(57)【要約】本発明は本類の現在利用可能な薬剤と比較して改善された抗菌有効性を有した特殊に置換されたアゾール化合物の誘導体並びにその製造方法に関する。本発明は哺乳類、特に人の菌性感染症の治療及び／又は予防に利用される本発明の化合物を含有した薬剤とその利用法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造式Ｉの化合物及びその薬学的に有効な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物であって、
2004518667.tif 000016
（化学構造式Ｉ）
構造式中ＸはＣＨ２、ＣＯ、ＣＳ及びＳＯ２で成る群から選択され、
Ａｒはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基及びハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基（例えば、２，４―ジフルオロフェニル、２，４―ジクロロフェニル、４―クロロフェニル、４―フルオロフェニル、２―クロロフェニル、２―フルオロフェニル、４―トリフルオロメチルフェニル、２―フルオロ―４―クロロフェニル、２―クロロ―４―フルオロフェニル、４―トリフルオロメトキシフェニル、２，４，６―トリフルオロフェニル、４―ブロモフェニル）から独立して選択される１個から３個の置換基を有した置換フェニル基であり、
Ｒ１とＲ２はハロゲン、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ＳＯ２Ｒ'で成る群からそれぞれ独立して選択されるものであり、Ｒ'は水素、アルキル基またはアリル基であり、
Ｙは、非置換あるいはハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ヒドロキシ基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基及びＳＯ２Ｒ'で成る群からそれぞれ独立して選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニル基であって、Ｒ'は水素、アルキル基またはアリル基であり、
Ｒ３は水素、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基及びＳＯ２Ｒ'で成る群から選択されるものであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは水素ハロゲン、ニトロ基、シアン基、アミノ基、スルフォニル基、アリル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基及びカルボキシル基または保護カルボキシル基で成る群から独立して選択されるものである、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
化学構造式ＩＩの化合物及びその薬学的に有効な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物であって、
2004518667.tif 000017
（化学構造式ＩＩ）
構造式中ＸはＣＨ２、ＣＯ、ＣＳ及びＳＯ２で成る群から選択され、
Ａｒはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基及びハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基（例えば、２，４―ジフルオロフェニル、２，４―ジクロロフェニル、４―クロロフェニル、４―フルオロフェニル、２―クロロフェニル、２―フルオロフェニル、４―トリフルオロメチルフェニル、２―フルオロ―４―クロロフェニル、２―クロロ―４―フルオロフェニル、４―トリフルオロメトキシフェニル、２，４，６―トリフルオロフェニル、４―ブロモフェニル）から独立して選択される１個から３個の置換基を有した置換フェニル基であり、
Ｒ１とＲ２はハロゲン、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ＳＯ２Ｒ'で成る群からそれぞれ独立して選択されるものであり、Ｒ'は水素、アルキル基またはアリル基であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは水素ハロゲン、ニトロ基、シアン基、アミノ基、スルフォニル基、アリル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基及びカルボキシル基または保護カルボキシル基で成る群から独立して選択されるものである、
ことを特徴とする化合物。
【請求項３】
２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―４―｛４―［４―（４―クロロフェニル）―１―ピペリジニル］フェニル｝―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン（化合物Ｎｏ．１）と、
２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―１―［４―（４―メトキシフェニル）］―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン（化合物Ｎｏ．２）と、
２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―４―（２'，２'，３'，３―テトラフルオロプロポキシ―フェニル）―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン（化合物Ｎｏ．３）と、
で成る群から選択される化合物。
【請求項４】
請求項１から３の化合物と薬学的に有効な運搬体とを含んで成る薬剤組成物。
【請求項５】
請求項１から３の化合物または生理学的に利用可能なその酸追加塩の適量と薬学的に有効な運搬体とを含んで成る薬剤組成物。
【請求項６】
哺乳類の菌性感染症を治療または予防する方法であって、化学構造式Ｉの化合物及びその薬学的に有効な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物を哺乳類に投与するステップを含んでおり、
2004518667.tif 000018
（化学構造式Ｉ）
構造式中ＸはＣＨ２、ＣＯ、ＣＳ及びＳＯ２で成る群から選択され、
Ａｒはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基及びハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基（例えば、２，４―ジフルオロフェニル、２，４―ジクロロフェニル、４―クロロフェニル、４―フルオロフェニル、２―クロロフェニル、２―フルオロフェニル、４―トリフルオロメチルフェニル、２―フルオロ―４―クロロフェニル、２―クロロ―４―フルオロフェニル、４―トリフルオロメトキシフェニル、２，４，６―トリフルオロフェニル、４―ブロモフェニル）から独立して選択される１個から３個の置換基を有した置換フェニル基であり、
Ｒ１とＲ２はハロゲン、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ＳＯ２Ｒ'で成る群からそれぞれ独立して選択されるものであり、Ｒ'は水素、アルキル基またはアリル基であり、
Ｙは、非置換あるいはハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ヒドロキシ基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基及びＳＯ２Ｒ'で成る群からそれぞれ独立して選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニル基であって、Ｒ'は水素、アルキル基またはアリル基であり、
Ｒ３は水素、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基及びＳＯ２Ｒ'で成る群から選択されるものであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは水素ハロゲン、ニトロ基、シアン基、アミノ基、スルフォニル基、アリル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基及びカルボキシル基または保護カルボキシル基で成る群から独立して選択されるものである、
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
哺乳類の菌性感染症を治療または予防する方法であって、化学構造式ＩＩの化合物及びその薬学的に有効な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物を哺乳類に投与するステップを含んでおり、
2004518667.tif 000019
（化学構造式ＩＩ）
構造式中ＸはＣＨ２、ＣＯ、ＣＳ及びＳＯ２で成る群から選択され、
Ａｒはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基及びハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基（例えば、２，４―ジフルオロフェニル、２，４―ジクロロフェニル、４―クロロフェニル、４―フルオロフェニル、２―クロロフェニル、２―フルオロフェニル、４―トリフルオロメチルフェニル、２―フルオロ―４―クロロフェニル、２―クロロ―４―フルオロフェニル、４―トリフルオロメトキシフェニル、２，４，６―トリフルオロフェニル、４―ブロモフェニル）から独立して選択される１個から３個の置換基を有した置換フェニル基であり、
Ｒ１とＲ２はハロゲン、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ＳＯ２Ｒ'で成る群からそれぞれ独立して選択されるものであり、Ｒ'は水素、アルキル基またはアリル基であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは水素ハロゲン、ニトロ基、シアン基、アミノ基、スルフォニル基、アリル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基及びカルボキシル基または保護カルボキシル基で成る群から独立して選択されるものである、
ことを特徴とする方法。
【請求項８】
化学構造式Ｉの化合物及びその薬学的に有効な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物の製造方法であって、
2004518667.tif 000020
（化学構造式Ｉ）
構造式中ＸはＣＨ２、ＣＯ、ＣＳ及びＳＯ２で成る群から選択され、
Ａｒはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基及びハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基（例えば、２，４―ジフルオロフェニル、２，４―ジクロロフェニル、４―クロロフェニル、４―フルオロフェニル、２―クロロフェニル、２―フルオロフェニル、４―トリフルオロメチルフェニル、２―フルオロ―４―クロロフェニル、２―クロロ―４―フルオロフェニル、４―トリフルオロメトキシフェニル、２，４，６―トリフルオロフェニル、４―ブロモフェニル）から独立して選択される１個から３個の置換基を有した置換フェニル基であり、
Ｒ１とＲ２はハロゲン、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ＳＯ２Ｒ'で成る群からそれぞれ独立して選択されるものであり、Ｒ'は水素、アルキル基またはアリル基であり、
Ｙは、非置換あるいはハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ヒドロキシ基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基及びＳＯ２Ｒ'で成る群からそれぞれ独立して選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニル基であって、Ｒ'は水素、アルキル基またはアリル基であり、
Ｒ３は水素、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基及びＳＯ２Ｒ'で成る群から選択されるものであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは水素ハロゲン、ニトロ基、シアン基、アミノ基、スルフォニル基、アリル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基及びカルボキシル基または保護カルボキシル基で成る群から独立して選択されるものであり、
化学構造式ＩＩＩ（方法Ｉ）のオキソ化合物（Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは前記のものと同一）を化学構造式Ｖ（方法Ｉ）の改質ラウエッセン試薬と反応させて望む化学構造式Ｉの化合物を得るステップをさらに含んでいることを特徴とする方法。
【請求項９】
化学構造式ＩＩの化合物及びその薬学的に有効な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物を製造する方法であって、
2004518667.tif 000021
（化学構造式ＩＩ）
構造式中ＸはＣＨ２、ＣＯ、ＣＳ及びＳＯ２で成る群から選択され、
Ａｒはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基及びハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基（例えば、２，４―ジフルオロフェニル、２，４―ジクロロフェニル、４―クロロフェニル、４―フルオロフェニル、２―クロロフェニル、２―フルオロフェニル、４―トリフルオロメチルフェニル、２―フルオロ―４―クロロフェニル、２―クロロ―４―フルオロフェニル、４―トリフルオロメトキシフェニル、２，４，６―トリフルオロフェニル、４―ブロモフェニル）から独立して選択される１個から３個の置換基を有した置換フェニル基であり、
Ｒ１とＲ２はハロゲン、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ＳＯ２Ｒ'で成る群からそれぞれ独立して選択されるものであり、Ｒ'は水素、アルキル基またはアリル基であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは水素ハロゲン、ニトロ基、シアン基、アミノ基、スルフォニル基、アリル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基及びカルボキシル基または保護カルボキシル基で成る群から独立して選択されるものであり、
化学構造式ＩＶ（方法ＩＩ）のオキソ化合物（Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは前記のものと同一）を化学構造式Ｖ（方法ＩＩ）の改質ラウエッセン試薬と反応させて望む化学構造式ＩＩの化合物を得るステップをさらに含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１０】
２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル］―４―（２'，２'，３'，３―テトラフルオロプロポキシ―フェニル）―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン及びその薬学的に利用可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物を製造する方法であって、
２―［（１Ｒ，２Ｒ）―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル］―４―（２'，２'，３'，３―テトラフルオロプロポキシフェニル）―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―トリアゾロンであるオキソ化合物をラウエッセン試薬と反応させるステップを含んでいることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はこの種の現在入手できる抗菌剤と比較して改善された抗菌活性（有効性）を有した特殊変換されたアゾール化合物の誘導体及びその製造方法に関する。本発明はまた哺乳動物、特に人における菌性感染症を治療及び／又は予防する本発明の化合物を含有した薬剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
生命を脅かす全身系菌性感染症は今日の健康管理にとって依然として大きな問題を提起する。特に、糖尿病、癌、長期ステロイド治療、内蔵移植抗拒絶反応治療、エイズまたは他の生理学的または免疫学的な症候群の結果としての免疫不全患者には菌性感染症が発症しやすい。
【０００３】
１９５０年代並びに１９６０年代以降から近年まで臨床医が戦わなくてはならなかった主たる病原体は日和見感染症のカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルスフミガタス（Ａｓｐｅｒｉｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）及び接合菌類（ｚｙｇｏｍｉｙｃｅｔｅｓ）であった。これらは特に糖尿病患者の急性致死感染症である糸状菌症を発症させる。今日、非アルビカンス系カンジダは他のアスペルギルス種同様に頻発するようになった。カンジダ種は病院血流感染症の４番目に最も一般的な原因であり、非常に高い致死率である４０％に関与する。１９８０年から１９９０年にかけて米国の病院での細菌性感染症数は退院患者の２．０％から３．８％へとほぼ倍増した。細菌性感染率の最も際立った増加は移植病棟や腫瘍センターばかりか外科病棟でも起きた。これらの現象は細菌性感染症が最も厳格に免疫抑制された患者に限定されないことを物語っている。
【０００４】
この２０年間で異なるカンジダ種のためにカンジダ症の表皮感染症に大きな変化が現われた。１９６０年代及び１９７０年代にはカンジダアルビカンスはカンジダ症の８５％から９０％を占めていた。しかし１９９９年にはたった４２％がカンジダアルビカンスによって発症し、非アルビカンス系カンジダが残りを発症させた。
【０００５】
クリプトコッカス症はエイズ患者の代表的な罹患原因の１つである。これら患者の生命を脅かすクリプトコッカス感染症の発症率は１０％から３０％であると推定されている。初期治療中に１０％から２０％の患者は死亡し、３０％から６０％の患者は１年以内に死亡する。ペニシリウムマルネフェイ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉ）は、特に東南アジアのＨＩＶ陽性患者から頻繁に単離されてきた。
【０００６】
糸状菌症の最も一般的な因果剤（ｃａｕｓａｔｉｖｅａｇｅｎｔ）は全ての有機物質で生存する通常のパンカビであるクモノスカビである。他の病原体にはケカビ類やアブシディア類が存在する。接合菌類には２０種の異なる菌類が存在し、組織学的には同一に現われる。厳格に免疫制御（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）された患者は呼吸処置を介して接合菌類に感染しやすい。
【０００７】
フザリウムは最も一般的な植物性菌類であり、人の病原菌であると認識されている。フザリウム感染は免疫適応または免疫抑制された個人に発生する。フザリウム感染は生命を脅かすものであり、予後措置に問題があると発症しやすい。
【０００８】
ペニシリウムマルネフェイは免疫抑制患者に重大な生命を脅かす感染症を発症させる可能性を有している。ペニシリウムマルネフェイはエイズ汎流行時に特に注目を浴びた。なぜならそれは伝染したヒストプラズマ症とは臨床的に区別できない病気を発症させるかも知れないからである。
【０００９】
侵略性アスペルギルス病も、特に急性白血病患者や骨髄移植患者及びその症状の細胞毒治療後患者の重要な致死原因になった。またエイズや慢性肉芽種患者にも発症する。現在、アンフォテリシンＢとイトラコナゾールのみがアスペルギルス病の治療に有効である。試験管内での活性能にも拘わらず、生体内のアスペルギルスフミガツスに対するこれら薬剤の効果は薄く、その結果侵略性アスペルギルス病の致死率は高いままである。
【００１０】
この３０年間で全身性真菌感染症の治療において重要な進展があった。フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）やヨウ化カリウム等の化学治療剤は特定の真菌性症状に対しては効果的であるが、全身性真菌病の治療に使用される主要な薬剤はアンフォテリシンＢとアゾール化合物である。アンフォテリシンＢの一般的な薬効にも拘わらず、その薬剤にはいくつかの合併症や使用を制限する独特な毒性が関与する。さらに、その薬剤は胃腸からの吸収性に乏しく、静脈投与が必要である。さらに、アンフォテリシンＢは正常及び炎症髄膜の脳脊髄液（ＣＳＦ）内への浸透性に乏しい。
【００１１】
アンフォテリシンＢに関わる諸問題は新薬に対する探索を要求した。真菌感染症を治療する現在利用可能な薬剤の中でアゾール類は最も可能性を秘めているように思われる。この類の化合物は菌細胞膜の主成分である菌類のエルゴステロール生合成を抑制する。様々な代表的抗菌剤の中で、使用されてきた初期のアゾールはクロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、ミコナゾール及びチコナゾールであった。それらは人に対する広範な病原菌に有効であった。クロトリマゾールは実験及び人の糸状病菌に対して効果的な最初の経口アゾールであった。しかし、クロトリマゾールでの簡単な治療は肝臓顆粒酵素の発生を招く。この酵素は薬剤の代謝を増加させ、抗菌活性を低下させる。一方、クロトリマゾールと同時期に利用可能になったミコナゾールは急速には代謝されず、多くの全身系菌性疾患の静脈投与治療に効果的である。しかし、残念なことにミコナゾールの使用はいくつかの毒性のために制限される。
【００１２】
クロトリマゾール、ミコナゾール及びチオコナゾールの試験管内活性は、経口利用性の欠如と代謝性のために生体内モデルでも有効であるとは証明されなかった。ケトコナゾールは全身性真菌感染症に対して使用可能な最初の薬剤であり、経口的に投与された。しかし、代謝性不活性化の問題は残り、恐らくは人のチトクロームＰ４５０酵素に対する活性のために性的不能と性欲減退を引き起こした。
【００１３】
ケトコナゾールの出現にも拘わらず、改良抗菌アゾール剤の探求は継続した。部分的にはケトコナゾールに関連する毒性と脳髄液（ＣＳＦ）への乏しい浸透性のためであった。幾種類かのアゾールは主として表在性カンジダ及び皮膚糸状菌感染症を対象とした局所剤として開発された。
【００１４】
フルコナゾールはカンジダとカンジダネオフォルマンスにより引き起こされる劇症感染症に対して現在利用されている治療剤である。しかし、フルコナゾールはアスペルギルス種の単離物に対して活性が弱い（最低抑制濃度（ＭＩＣ）値４００μｇ／ｍｌ）。なぜなら、この薬剤はイアノステロール１４α―ｄｅ―メチラーゼ、すなわち菌内の標的酵素に対して低薬効性（ＩＣ５０＝４．８μＭ）だからである。別なトリアゾール抗菌化合物であるイトラコナゾールは一般的にアスペルギルス症の治療においてフルコナゾールよりも活性が高いが、臨床的有効性は、動物実験で卵巣癌を引き起こすことに加えて、その可変経口有効性、低溶解性及び非常に高い蛋白質結合性のために確立していない。
【００１５】
ＳＣＨ３９３０４（ゲノコナゾール）、ＳＣＨ４２４２７（サペラコナゾール）及びＢＡＹＲ８７８３（エレクトラゾール）を含有した初期の化合物の開発は安全面の問題で中止された。別の有効なトリアゾールであるＤ０８７０はフルコナゾールの派生物であるが、弱性抗アスペルギルス活性を有していること以外に血漿薬動的に大きな変動性を示した。開発段階での他のフルコナゾール派生物にはボリコナゾールとＥＲ３０３４６（ＢＭＳ２０７１４７）が含まれる。ボリコナゾールもその眼性毒性に関するもの以外に非線形薬動性を示す。試験管及び生体内でのＥＲ３０３４６の抗アスペルギルス活性はせいぜいイトラコナゾール活性と等しい程度である。ＳＣＨ５６５９２は試験管内及び生体内活性を有するイトラコナゾールの水酸化類似物であるが、治療の数日後の血清薬物濃度が最も抵抗性が高いカンジダネオフォルマンス用のＭＩＣの２５倍から１００倍であってもＣＳＦで検出できない。よって、カンジダネオフォルマンス用のＳＣＨ５６５９２の活性は中枢神経の感染部位の低濃度によって部分的に否定される。アゾール類の前述の候補は以下の文献で紹介されている。
【００１６】
よって、市販の抗菌剤は毒性、限定された有効性範囲及び殺菌性というよりも菌性停止作用を提供するごとき弱点を有している。それらの一部は薬間相互作用をも発生させ、その結果治療は複雑化する。免疫抑制患者の菌性感染症の高発症率及びそのような患者の増加傾向に鑑み、有効性領域が広く、良好な薬動特性を備えた新抗菌剤に対する需要が高まっている。好ましい薬動性を備え、安全で効果的な薬効性範囲が広い抗菌剤に対する継続的な需要は、新全身活性抗菌トリアゾールの設計と開発を促している。
【００１７】
フルコナゾールとイトラコナゾールの治療効果にも拘わらず、改善され、幅広い薬効性を有し、菌性停止作用ではなく殺菌性で、薬効が長く、毒性が弱く、安全であり、標的菌の抵抗力を高めることのない抗菌化合物の大きな需要が存在する。よって、抗菌剤の開発は依然として大きな課題である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は哺乳動物、特に人の菌性感染症を治療及び／又は予防するのに利用が可能な新型変換アゾール化合物に関する。
【００１９】
本発明の第１の特徴によれば、化学構造式Ｉの化合物及びその薬学的に利用できる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物が提供される。
【００２０】
【化１】
2004518667.tif 000002
化学構造式Ｉ
ＸはＣＨ２、ＣＯ、ＣＳ及びＳＯ２で成る化合物群から選択されたものである。
【００２１】
Ａｒは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１―Ｃ４アルキル、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基およびハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基（例えば、２，４―ジフルオロフェニル、２，４―ジクロロフェニル、４―クロロフェニル、４―フルオロフェニル、２―クロロフェニル、２―フルオロフェニル、４―トリフルオロメチルフェニル、２―フルオロ―４―クロロフェニル、２―クロロ―４―フルオロフェニル、４―トリフルオロメトキシフェニル、２，４，６―トリフルオロフェニル、４―ブロモフェニルから独立的に選択された１から３の置換基を有した置換（変換）フェニル基である。
【００２２】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基及びＳＯ２Ｒ’で成る群から独立的に選択される。Ｒ’は水素、アルキル基またはアリル基である。
【００２３】
Ｙはフェニル基であり、非置換または１から３の置換基で置換されたものであり、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基及びＳＯ２Ｒ’で成る群から独立的に選択される。Ｒ’は水素、アルキル基またはアリル基である。
【００２４】
Ｒ３は水素、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基及びＳＯ２Ｒ’で成る群から選択される。Ｒ’は水素、アルキル基またはアリル基である。
【００２５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアン基、アミノ基、スルフォニル基、アリル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基及びカルボキシル基あるいはカルボキシル保護基で成る群から独立的に選択される。
【００２６】
Ｒ１が水素ではない場合、構造式Ｉは２つの非対称中心を有し、４つの可能なエナンンチオマー、すなわち、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲ及びＳＳが存在する。本発明はエナンチオマーの混合物と個々の異性体に関係する。この場合、最も好適な異性体はＲＲである。
【００２７】
本発明の第２の特徴によれば、化学構造式ＩＩの化合物と、その薬学的に利用可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物が提供される。
【００２８】
【化２】
2004518667.tif 000003
化学構造式ＩＩ
Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは前述のものと同じである。
【００２９】
Ｒ１が水素ではない場合、構造式ＩＩは２つの非対称中心を有し、４つの可能なエナンチオマーであるＲＲ、ＲＳ、ＳＲ及びＳＳが存在する。本発明はエナンチオマーの混合物と個々の異性体に関係する。この場合に最も好適な異性体はＲＲである。
【００３０】
２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―４―（２’，２’，３’，３’―テトラフルオロプロポキシフェニル）―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロンは、増大した有効性範囲に加えて臨床的に重要な菌性炎症に対する予期せぬ有効活性を有していることが発見された。この化合物は糸状菌に対して殺菌効果があることが示された。
【００３１】
化学構造式ＩとＩＩである本発明の化合物の薬学的に利用可能で、無害な酸追加塩は従来技術によって無機酸または有機酸で生成できる。
【００３２】
本発明の１目的はそれら新規な化合物の合成方法の提供である。
【００３３】
本発明の別目的は菌性感染症の治療に利用できる本発明のそれら新規な化合物を含有した組成物の提供である。
【００３４】
本発明は化学構造式ＩとＩＩの化合物のプロドラッグをも提供する。一般的に、そのようなプロドラッグはそれら化合物の官能性派生物であり、生体内で知られた化合物に容易に変換される。適したプロドラッグの選択と製造の従来手法は知られている。
【００３５】
本発明は薬学的に利用できる運搬体とオプションの補形剤と組み合わされる薬学的に利用可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグ及び代謝産物をも含む。
【００３６】
本発明の他の利点は以下の詳細な説明で解説されている。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本発明の前述の特徴と目的を達成するため、化学構造式Ｉ及びＩＩの化合物の合成方法が提供される。Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは前述に準ずる。化学構造式ＩＩＩとＩＶの開始化合物はＰＣＴ出願のＷＯ０１／６６５５１及び米国特許第５３７１１０１号においてそれぞれ開示されている。
方法Ｉ
2004518667.tif 000004
方法Ｉにおいて、上記の化学構造式Ｉの化合物、その薬学的に利用可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物の製造方法が提供される。
【００３８】
ＸはＣＨ２、ＣＯ、ＣＳ及びＳＯ２で成る群から選択される。
【００３９】
Ａｒは、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１―Ｃ４アルキル、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基及び２，４―ジフルオロフェニル、２，４―ジクロロフェニル、４―クロロフェニル、４―フルオロフェニル、２―クロロフェニル、２―フルオロフェニル、４―トリフルオロメチルフェニル、２―フルオロ―４―クロロフェニル、２―クロロ―４―フルオロフェニル、４―トリフルオロメトキシフェニル、２，４，６―トリフルオロフェニル、４―ブロモフェニル等のハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基から独立的に選択された１から３の置換基を有した置換（変換）フェニル基である。
【００４０】
Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基及びＳＯ２Ｒ’で成る群からそれぞれ選択される。Ｒ’は水素、アルキル基またはアリル基である。
【００４１】
Ｙは、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基、ヒドロキシ基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基及びＳＯ２Ｒ’で成る群からそれぞれ独立的に選択された１から３の置換基で置換あるいは非置換であるフェニル基である。Ｒ’は水素、アルキル基またはアリル基である。
【００４２】
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシ置換基及びＳＯ２Ｒ’で成る群から選択される。Ｒ’は水素、アルキル基またはアリル基である。
【００４３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは、水素、ハロゲン、ニトロ基、シアン基、アミノ基、スルフォニル基、アリル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基およびカルボキシル基またはカルボキシル保護基でなる群から独立的に選択される。
【００４４】
Ｒ１がハロゲンではない場合、化学構造式Ｉは２つの非対称中心を有し、４つの異なるエナンチオマーであるＲＲ、ＲＳ、ＳＲ及びＳＳが存在する。本発明はエナンチオマーの混合物と個別の異性体に関する。最も好適な異性体はＲＲである。
【００４５】
本発明の方法は、化学構造式ＩＩＩの適当なオキソ化合物（Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚは前記のもの）を化学構造式Ｖの改質ラウェッセン試薬と反応させ、化学構造式Ｉの望む化合物を合成するステップを含んでいる。化学構造式ＩＩＩのオキソ化合物はＰＣＴ出願であるＷＯ０１／６６５５１に開示されている方法で製造できる。改質ラウエッセン試薬はマサタカ・ヨコハマその他の論文“合成”（８２７から８２９ページ、１９８４年）で開示された手法で準備される。
【００４６】
2004518667.tif 000005
【００４７】
方法ＩＩにおいて、化学構造式ＩＩの化合物、その薬学的に利用可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ―オキシド、プロドラッグまたは代謝産物の製造方法が提供される。
ＸはＣＨ２、ＣＯ、ＣＳ及びＳＯ２で成る群から選択される。
【００４８】
Ａｒはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１―Ｃ４アルキル、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基及び２，４―ジフルオロフェニル、２，４―ジクロロフェニル、４―クロロフェニル、４―フルオロフェニル、２―クロロフェニル、２―フルオロフェニル、４―トリフルオロメチルフェニル、２―フルオロ―４―クロロフェニル、２―クロロ―４―フルオロフェニル、４―トリフルオロメトキシフェニル、２，４，６―トリフルオロフェニル、４―ブロモフェニル等のハロゲン化低級アルコキシ基から独立的に選択された１から３の置換基を有した置換フェニル基である。
【００４９】
Ｒ１とＲ２はハロゲン、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキシル基、カルボキシル保護基及びＳＯ２Ｒ’で成る群からそれぞれ独立的に選択される。Ｒ’は水素、アルキル基またはアリル基である。
【００５０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアン基、アミノ基、スルフォニル基、アリル基、Ｃ１―Ｃ４アルキル基、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ基及びカルボニル基またはカルボニル保護基でなる群から独立的に選択される。
【００５１】
Ｒ１がハロゲンではない場合には、化学構造式ＩＩは２つの非対称中心を有しており、４つの可能なエナンチオマーであるＲＲ、ＲＳ、ＳＲ及びＳＳが存在する。本発明はエナンチオマーの混合物並びに個々の異性体に関連する。この場合に特に好適な異性体はＲＲである。この方法は化学構造式ＩＶのオキソ化合物（Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＺは前述）を化学構造式Ｖの改質ラウエッセン試薬と反応させ、望む化学構造式ＩＩの化合物を合成させるステップを含んでいる。化学構造式ＩＶの開始物質は米国特許第５３７１１０１号の開示に従って提供される。
【００５２】
以上の方法においては、特定の溶剤と特定の改質ラウエッセン試薬の利用が記載されている場合であっても、他の溶剤やラウエッセン試薬または改質試薬も利用が可能である。同様に、反応温度や反応時間は必要に応じて調整が可能である。方法Ｉ及び方法ＩＩで提供される本発明の化合物の説明用リストは次を含む。
【００５３】
化合物Ｎｏ．１：２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―４―｛４―［４―（４―クロロフェニル）―１―ピペリジニル］フェニル｝―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン
【００５４】
化合物Ｎｏ．２：２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―１―［４―（４―メトキシフェニル）］―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン
【００５５】
化合物Ｎｏ．３：２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―４―（２’，２’，３’，３’―テトラフルオロプロポキシフェニル（―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
以下の実施例は一般的な合成方法並びに好適化合物の特定製造方法を示す。それら実施例は本発明の詳細を説明するためのものであり、発明を限定するものではない。
【００５７】
化合物はＮＭＲ，ＩＲを使用して特徴付けられ、クロマトグラフィーで純化された。未精製製品は固定相としてのシリカゲル（１００から２００または６０から１２０メッシュ）を使用してカラムクロマトグラフィー純化処理された。
【実施例１】
【００５８】
化学構造式Ｉの化合物の典型的な製造方法
トルエン（１４０ｍＬ）内で適当なオキソ化合物（１．１５ｍｍｏｌ）と改質ラウエッセン試薬（６．３４ｍｍｏｌ）との混合物が１２０℃（浴槽温度）で３．５時間加熱処理された。反応混合物は室温にまで冷却され、溶剤は真空内で除去された。得られた残留物はジクロロメタンで数回洗浄された。そのジクロロメタン溶解性物質は真空内で組み合わされて濃縮処理された。カラムクロマトグラフィー（１００から２００メッシュシリカゲル、１０から１５％エチルアセテート／ジクロロメタン）による純化処理により望む硫黄同族体が４４．５％生産量にて９０％までのＨＰＬＣ純度で得られた。無水エタノールでの再結晶化で純粋な化合物が約９８％純度（ＨＰＬＣ）で得られた。
【実施例２】
【００５９】
化学構造式ＩＩの化合物の典型的な製造方法
オキソ化合物（１ｍｏｌ）とラウエッセン試薬（２ｍｏｌ等価）が高真空下で１０分間乾燥され、窒素で灌流処理され、トルエン内で１５時間加熱されて還流処理された。反応混合物は乾燥状態に濃縮され、ジクロロメタンに溶解され、ジクロロメタン―エチルアセテート混合物（９．５：０．５から６：４の範囲）を使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００から２００メッシュ）で純化処理され、望む産物が約１０％生産量で得られた。
【実施例３】
【００６０】
２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―４―（２’，２’，３’，３’―テトラフルオロプロポキシフェニル）―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロンの製造方法
【００６１】
２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―４―（２’，２’，３’，３’―テトラフルオロプロポキシフェニル）―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン（１．４１ｇ）とラウエッセン試薬（２．０８ｇ、２．０ｍ等量）の混合物がトルエン内で３から１５時間加熱されて還流処理された。
【００６２】
反応混合物は真空下で濃縮され、黄色の半固体が得られた。その半固体は１０分間ジクロロメタンと攪拌された。固体は濾過処理され、ジクロロメタンで洗浄された。濾過と洗浄の組み合わせ物は真空下で濃縮され、黄色半固体が得られた。それはカラムクロマトグラフィ（まずシリカゲル、６０から１２０メッシュを使用し、続いて活性アルミナ、塩基を使用）で純化処理された。望ましい化合物として白色綿状固体が得られた（０．３ｇ）。
【００６３】
ＲＲ／ＳＳの指定は１ＨＮＭＲ分析を基礎として実施された。
【００６４】
前述の方法で合成された本発明の化合物の一部の例示的リストは１ＨＮＭＲデータと共に以下において提供されている。全１ＨＮＭＲスペクトルは溶剤としてのＣＤＣｌ３と内部基準としてのＴＭＳを使用したブルッカーＡＭＸ３００ＮＭＲ機（３００ＭＨＺ）に記録された。全値はｐｐｍで提供されている。
【００６５】
それら例に使用されている記号は次の意味を有する。ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｄｄ：二重二重項、ｍ：多重項、ｂｒ：幅広、Ｊ：結合定数
【００６６】
化合物Ｎｏ．１：２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ｝―４―｛４―［４―（４―クロロフェニル）―１―ピペリジニル］フェニル｝―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン
ｍ．ｐ．：
１２９から１３０℃
１Ｒ（ＫＢｒ）：
３４２１、２９１６、２８４７、１６１４、１５９５／ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ―ＣＨ３）、３．３３から３．４２（ｍ，８Ｈ，ピペラジン―Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２―トリアゾール）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，ＣＨ２―トリアゾール）、５．１９（ｂｓ，１Ｈ，―ＯＨ）、５．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ―ＣＨ３），６．８１から６．９０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ―Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ―Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ―Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ―Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ，２，４―ジフルオロフェニル―Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ，チオトリアゾロン―Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール―Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール―Ｈ）
質量：
ｍ／ｚ６２３．１（Ｍ＋１）
【００６７】
化合物Ｎｏ．２：２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（４，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―１―［４―（４―メトキシフェニル）］―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン
ｍ．ｐ．：
１６６〜１７０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：
３４３６、２９２４、１６１５、１５１１、１４７６、１２５８、９６２及び８３５／ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ１．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ；ＣＨ―ＣＨ３）、３．８７３（ｓ，３Ｈ；ＯＣＨ３）、４．３５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ；トリアゾール―ＣＨ２）、５．７０３―５．２０２（ｍ，２Ｈ；トリアゾール―ＣＨ２＆ＯＨ）、５．９３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ―ＣＨ３）、６．８１―６．８７（ｍ，２Ｈ；Ａｒ―Ｈ）、７．０３４―７．０７（ｄ，２Ｈ：Ａｒ―Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ―Ｈ）、及び７．９２７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ―Ｈ）
質量：
ｍ／ｚ４５９．０（Ｍ＋１）
【００６８】
化合物Ｎｏ．３：２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―４―［（２’，２’，３’，３’―テトラフルオロプロポキシフェニル）―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン
ｍ．ｐ．：
７６．８〜８４．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：
３４４７、１６１８，１５１５，１４２３，１１３５，１１１０及び８６７．６／ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ；ＣＨ―ＣＨ３）、４．４１（ｍ，３Ｈ；ＯＣＨ２ＣＦ２及びトリアゾール―ＣＨ２）、５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ；トリアゾール―ＣＨ２）、５．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ；ＣＨ―ＣＨ３）、６．０７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝５３．４及び３．４Ｈｚ，ＣＦ２ＣＦ２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）及び８．２６（ｓ，１Ｈ）
質量：
ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋１）
【００６９】
薬理学活性
構造式ＩとＩＩの化合物とそれらの塩は、人を含む動物の菌性感染症の治療または予防に有効である。例えば、それらはカンジダ、トリコフィトン、アルビカン起因の粘膜性感染症におけるミクロスポルムまたはエピデモフィトン等の有機物によって引き起こされる人の局部的菌性感染症の治療に有効である。それらはカンジダ、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスペルギルスフミガツス、フサリウム、リゾプス、ペニシリウムマルネフェイ等によって引き起こされる全身系菌性感染症の治療にも使用可能である。
【００７０】
本発明の化合物は利用範囲を増大させることに加えて、臨床的に重要な糸菌種に対して予想外の効能を有していることが発見された。その化合物は殺菌性である。
【００７１】
それら化合物の抗菌活性の試験管評価は表１に示されるように最小有効濃度を決定することで実行される。これは３―（モルフォリノ）プロパンスルフォン酸（ＭＯＰＳ）でｐＨ７にバッファされたローズウェルパークメモリアルインスティチュート（ＲＰＭＩ）１６４０液体媒質での実験化合物の濃度であり、特定菌に対する抗菌性が示されている。カンジダとクリプトコッカス及びアスペルギルスＭ３８Ｐに関する連邦委員会の臨床実験基準（ＮＣＣＬＳ）Ｍ２７Ａ文献がイースト菌及び糸状菌に対してＭＩＣ（最低有効濃度）を決定するために使用された。他の糸状菌に対する皮膚糸状菌に関しては適当な変更が施された。ＭＩＣが決定されるごとに３つの品質管理菌株が含まれ、読み取り値は品質管理結果が許容範囲内であった場合にのみ記録された。ＭＩＣ結果が記録された後、菌成長を示さないそれぞれの井戸から１００μｌがサボウラウドデクストローズアガー（ＳＤＡ）上に降り掛けられ、最小菌密度（ＭＦＣ）が決定された（表２）。
【００７２】
化合物の生体内評価は、最低致死量のカンジダアルビカンス、クリプトコッカスネオフォルマンズまたはアスペルギルスフミガツスで尻尾静脈から静脈摂取処理された鼠への一連の経口または静脈注射投与によって実行できる。効能は非処理鼠が死滅した後の処理鼠の生存率に基いて評価される。アスペルギルスとクリプトコッカス感染に関しては、標的内臓が治療後に培養され、効能のさらなる評価のために感染症から回復した鼠の数が調べられた。
【００７３】
人での使用のためには本願の抗菌化合物及びその塩は単独投与が可能であるが、一般的には意図する投与方法及び標準薬学実務に則して選択される運搬体との混合形態で投与される。例えば、それらはスターチやラクトース等の補形剤を含有した錠剤やカプセルの形態で経口投与できる。または、エリキシル剤や風味剤あるいは着色剤を含有した溶液でよい。それらは非経口的、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射で投与できる。非経口投与には、例えば充分な塩またはグルコースのごときを含有して血液と等浸透性となった無菌水溶液の形態が最良である。
【００７４】
適当な薬剤を製造するにあたり、化学構造式ＩとＩＩの化合物の水性媒質内の溶解度は、チクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体との複合化で改善できる。
【００７５】
人患者への経口及び非経口投与においては、化学構造式ＩとＩＩの抗菌化合物及びそれらの塩の投与量は０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ（１回または複数回）であろう。よって、その化合物のタブレットまたはカプセルは５ｍｇから０．５ｍｇの有効化合物を単独あるいは複数錠に含むであろう。医師は個々の患者にとって最も適した投与量を決定する。その量は年齢、体重および反応敏感性によって左右される。上記の投与量は平均的なものである。
【００７６】
あるいは、構造式ＩとＩＩの抗菌化合物は座薬またはペッサリの形態で投与することもできる。また、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉末状でも投与できる。例えば、ポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水性乳剤で成るクリームに混合させたり、１から１０％の濃度で白ワックスまたは白軟パラフィンで成る軟膏に安定剤や保存剤と共に混合させることができる。
【００７７】
【表１】
2004518667.tif 000006
目立った成長減少は合衆国臨床実験基準委員会（ＮＣＣＬＳ）Ｍ２７ＡとＭ３８ＰのＭＩＣ終了と考えられた。
ペシロミセスバリオティは４８時間で良く成長する。
【００７８】
【表２】
2004518667.tif 000007
【００７９】
本発明の化合物２―｛［１Ｒ，２Ｒ］―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル｝―４―［（２’，２’，３’，３’―テトラフルオロプロポキシフェニル）―３―（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―チオトリアゾロン］（化合物３）と２―［（１Ｒ，２Ｒ）―２―（２，４―ジフルオロフェニル）―２―ヒドロキシ―１―メチル―３―（１Ｈ―１，２，４―トリアゾール―１―ｙｌ）プロピル］―４―（２’，２’，３’，３’―テトラフルオロプロポキシフェニル）―３（２Ｈ，４Ｈ）―１，２，４―トリアゾロン（ＴＡＫ１８７）及び標準拘禁薬剤との生体外並びに生体内での生物活性データの比較は以下の通りである。
【００８０】
2004518667.tif 000008
【００８１】
2004518667.tif 000009
【００８２】
2004518667.tif 000010
【００８３】
2004518667.tif 000011
【００８４】
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【００８５】
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【００８６】
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【００８７】
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【００８８】
化合物Ｎｏ．３の生体内抗菌作用：５０％有効投与量の決定（ＥＤ５０）
方法：アスペルギルスフミガトス菌株について、非治療動物の１００％を殺傷する充分量の菌細胞がスイスアルビノマウス（２０±２グラム）に静脈注射（尻尾静脈）された。全ての場合に１群を６匹で構成させた。２倍希釈範囲を利用して５回投与量レベルが２５から１．５６ｍｇ／ｋｇＢＷの範囲で測定ごとに採用された。注射後３０分を経過してからの薬剤投与が５日間実施された。１００％の致死性が非治療全群で観察された。治療動物は１４日間毎日２回づつ観察され、ＥＤ５０が計算された。
【００８９】
結果
体重（ｍｇ／ｋｇ）に対するＥＤ５０
薬剤                      注射後７日目          注射後１４日目
化合物Ｎｏ．３              ２．３３          ６．２５
イタコナゾール          ８．８４              ２１．０２
ＴＡＫ  １８７          １０．０８              ２０．３９
感染コントロール            ―      ―
【００９０】
本発明をいくつかの実施例を通じて説明した。それら実施例の改良及び変更は本発明の想定範囲内である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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