(57)【要約】次の段階を含むＲ（＋）α−リポ酸の合成製法：ａ）Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンを含むラセミ体６，８−ハロ−オクタン酸の塩化；ｂ）Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンの結晶化したジアステレオマー塩の濾過による分離；ｃ）Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンのジアステレオマー塩の再結晶化による精製；ｄ）２〜１０重量％の間の稀釈液を含む強い鉱酸水溶液を含む前記塩の反応によるＲ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸を得るジアステレオ異性体塩の分離；ｅ）Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のエステル化に伴って得られたアルキルエステル；ｆ）相間移動触媒のための化合物がある状態でのアルカリジスルフィド水溶液を含む有機溶媒中のＲ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルの反応；ｇ）Ｒ（＋）α−リポ酸のエステルの加水分解。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の段階を含むＲ（＋）α−リポ酸の合成製法：
ａ）Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンを含むラセミ体６，８−ハロ−オクタン酸の塩化、そのモル比率はＳ（−）α−メチルベンジルアミン／ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸で０．４５〜０．６５の間にある；
ｂ）Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンの結晶化したジアステレオマー塩の濾過による分離；
ｃ）Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンのジアステレオマー塩の再結晶化による精製；
ｄ）２〜１０重量％の間の稀釈液を含む強い鉱酸水溶液を含む前記塩の反応によるＲ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸を得るジアステレオ異性体塩の分離；
ｅ）Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のエステル化に伴って得られたアルキルエステル；
ｆ）第四級アンモニウムから成る群から選ばれた相間移動触媒のための化合物又は次の一般式で示されるホスホニウム塩がある状態でのアルカリジスルフィド水溶液を含む有機溶媒中のＲ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルの反応
【化１】
2004511477.tif 000003
式中：
Ａは窒素又はリンであり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４ｅＨ２ＰＯ４から成る群から選ばれ、
及び置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｅＲ４は、炭素原子１〜２０（Ｃ１−Ｃ２０）を有する直鎖状又は枝分かれ状アルキル基から成る群から選ばれ、前記置換基は同一又は互いに異なって、又は前記置換基のうちの１つだけが次式−（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ５　ｎ＝１−１６を有するアリールアルキル基から成る群から選ばれる；
ｇ）Ｒ（＋）α−リポ酸のエステルの加水分解。
【請求項２】
ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸の前記ハロゲン置換基は、同一又は互いに異なってＣｌ、Ｂｒ又はＩから成る群から選ばれる請求項１による製法。
【請求項３】
ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸が、６，８−ジ−ハロオクタン酸である請求項２による製法。
【請求項４】
段階ａ）の塩化で、Ｓ（−）α−メチルベンジルアミン／ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のモル比率が、０．４８〜０．６０の間にある請求項１による製法。
【請求項５】
Ｓ（−）α−メチルベンジルアミン／ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のモル比率が、０．５０〜０．５８の間にある請求項４による製法。
【請求項６】
段階ａ）で塩化されるラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸の濃度は、溶媒の１０〜４０％ｗ／ｖである請求項１による製法。
【請求項７】
ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸の濃度が、溶媒の１５〜３５％ｗ／ｖである請求項６による製法。
【請求項８】
ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸の濃度が、溶媒の２０〜３０％ｗ／ｖである請求項７による製法。
【請求項９】
段階ｄ）のジアステレオ異性体塩の分離では、鉱酸水溶液は４〜８重量％の間の稀釈液を含む硫酸である請求項１による製法。
【請求項１０】
硫酸が５重量％に希釈されたものである請求項９による製法。
【請求項１１】
前記Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルが、直鎖状又は枝分かれ状のＣ１−Ｃ６のエステルである請求項１による製法。
【請求項１２】
前記Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルが、直鎖状又は枝分かれ状のＣ１−Ｃ３のエステルである請求項１１による製法。
【請求項１３】
前記Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルが、メチルエステル又はエチルエステルである請求項１２による製法。
【請求項１４】
段階ｆ）で起こる反応のＲ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルの量は、有機溶媒に関して５〜６０重量％である請求項１による製法。
【請求項１５】
Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルの量は、有機溶媒に関して１０〜４０重量％である請求項１４による製法。
【請求項１６】
Ｒ（＋）６、８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルの量は、有機溶媒に関して１５〜３０重量％である請求項１５による製法。
【請求項１７】
段階ｆ）で起こる反応で使用される有機溶媒は、水で混合することができない溶媒であり、ハロゲン、ニトロ基又はニトリル基から成る群から選ばれる置換基をも有する直鎖状又は枝分かれ状のＣ５−Ｃ１０の脂肪族炭化水素又はＣ５−Ｃ１０の芳香族炭化水素、脂肪族又は芳香族カルボン酸のエステル；直鎖状又は環状のエーテル；直鎖状又は環状のＣ４−Ｃ１０のケトン；二硫化炭素；四塩化炭素から成る群から選ばれる請求項１による製法。
【請求項１８】
前記溶媒はベンゼン又はトルエンである請求項１７による製法。
【請求項１９】
アルカリジスルフィドが、二硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２）か二硫酸カリウム（ＫＳ２）又はそれらの混合物である請求項１による製法。
【請求項２０】
前記アルカリジスルフィドが二硫酸ナトリウムである請求項１９による製法。
【請求項２１】
段階ｆ）で起こる反応で、アルカリジスルフィド／Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルのモル比率は、０．８〜１．２の間にある請求項１による製法。
【請求項２２】
前記モル比率は０．９〜１．１の間にある請求項２１による製法。
【請求項２３】
前記モル比率は０．９５〜１．０の間にある請求項２２による製法。
【請求項２４】
第四級アンモニウム又はホスホニウム塩は、テトラブチルアンモニウム臭化物、テトラブチルホスホニウム臭化物、メチルトリオクチルアンモニウム塩化物（登録商標：ＡＬＩＱＵＡＴ　３３６）、メチル−（Ｃ８−Ｃ１０）−トリアルキルアンモニウム塩化物（登録商標：ＡＤＯＧＥＮ　４６４）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩から成る群から選ばれる請求項１による製法。
【請求項２５】
前記第四級塩がテトラブチルアンモニウム臭化物又はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である請求項２４による製法。
【請求項２６】
第四級アンモニア又はホスホニウム塩が、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルに関してモル比率で０．５〜１０％の量である請求項１による製法。
【請求項２７】
前記第四級塩が、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルに関してモル比率で１〜５％の量である請求項２６による製法。
【請求項２８】
前記第四級塩が、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルに関してモル比率で２〜４％の量である請求項２７による製法。
【請求項２９】
段階ｆ）で起こる反応温度が２０〜１３０℃の間にある請求項１による製法。
【請求項３０】
前記温度が６０〜１００℃の間にある請求項２９による製法。
【請求項３１】
前記温度が８０〜９０℃の間にある請求項３０による製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、α−メチルベンジルアミンの光学異性体を含むラセミ体６，８−ジ−ハロオクタン酸のジアステレオ異性体塩の形成、Ｒ（＋）−ジハロオクタン酸の分離及びその変換に伴うα−リポ酸の相間移動触媒によるＲ（＋）α−リポ酸の合成製法に関する。
【０００２】
（従来の技術）
ラセミ混合物又はラセミ化合物の分解製法、すなわちそれを構成する鏡像異性体中のラセミ化合物の分離の従来の技術は良く知られている。ラセミ化合物は、最初に光学活性体を含む反応によってジアステレオ異性体混合物に変換される。それによって得られたジアステレオ異性体は、溶解度の異なる物理的性質によって特性づけられ、一般に分別結晶作用によって分離される。最初のラセミ混合物の鏡像異性体は、前記ジアステレオ異性体の分離の簡単な化学反応によって前記の分離されたジアステレオ異性体から得られる。
【０００３】
米国特許５，２８１，７２２号には、α−メチルベンジルアミン光学異性体を含む反応によってα−リポ酸の純粋な鏡像異性体から得られたジアステレオ異性体塩について記述されている。前記ジアステレオ異性体塩の調製方法及びそれらが使用するα−リポ酸の光学活性な鏡像異性体のＲ（＋）体及びＳ（−）体の両方にあるチオクト酸のラセミ混合物の中間生成物分離方法の公知の方法が記述されている。このラセミ体チオクト酸の分解製法、特にＲ（＋）α−リポ酸鏡像異性体の分離は低収率である（米国特許５，２８１，７２２号の例７及び８を参照）。
【０００４】
実際、従来の技術で記述された精製工程は、ジアステレオ異性体塩のためにＲ（＋）α−リポ酸異性体塩の低い鏡像異性体の濃縮を行っている。これは、酸による分離反応前にジアステレオマー塩で行われた再結晶化の高い値によって更に確認される。
【０００５】
出願人によって行われた試験により、２つに分離されるα−リポ酸の光学活性な鏡像異性体のＲ（＋）体及びＳ（−）体を得るために、例えば１Ｎ塩化水素酸のような鉱酸である無機酸の追加による精製されたジアステレオ異性体塩の分離は、米国特許５，２８１，７２２号に記述されるように、α−リポ酸の低品質鏡像異性体（重合体の存在）に起因することを示した。
【０００６】
従来の技術で、α−リポ酸のＲ（＋）及びＳ（−）異性体の分離によって光学活性な塩基を含む反応を用いてα−リポ酸鏡像異性体から得られたジアステレオマー塩の使用について記述した。しかしながら、その製法は従来の技術で記述され、出願人によって確認されたように、中間ジアステレオ異性体塩の精製のための複雑で長い方法によって特性づけられ、ラセミ化合物の分解が低収率と同様に、このように得られた光学異性体の品質が満足いかないものである。
【０００７】
その結果、ラセミ体チオクト酸の反応中間生成物として含む従来の技術での製法に代わって表わすことができるα−リポ酸のＲ（＋）光学異性体の合成製法の必要があった。特に、高品質と高純度のα−リポ酸の光学異性体を高収率で与えることができる合成製法の必要があった。
【０００８】
（要約）
それは、光学活性な塩基（Ｓ）α−メチルベンジルアミンを含むラセミ体６，８−ジ−ハロオクタン酸の分解、及び相間移動触媒によるエステル化された鏡像異性体アルカリＲ（＋）６，８−ジ−ハロオクタン酸塩に伴うアルカリジスルフィドを含む反応によるＲ（＋）α−リポ酸の合成の新しい製法を発見し、前記製法は、得られた光学異性体が複雑で、低収率及び低品質のような従来の技術の製法で特性づけられる不都合を克服する。
【０００９】
全く意外なことでかつ驚くほどに、出願人は（＋）−６，８−ジ−ハロオクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンのジアステレオ異性体塩を得る光学活性な塩基Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンを含む６，８−ジ−ハロオクタン酸の塩化による新しいＲ（＋）α−リポ酸の合成製法を発見し、それは酸を含む塩の分別結晶作用及び分離による精製が行われ、このようにして鏡像異性体（＋）６，８−ジ−ハロオクタン酸を得て、エステル化された後に、エステル化されたＲ（＋）α−リポ酸を得るためにアルカリジスルフィド水溶液で相間移動触媒によって反応させられる。
【０００１０】
（発明の詳細な説明）
従って、本発明の目的は、次の段階を含むＲ（＋）α−リポ酸の合成製法である：
ａ）Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンを含むラセミ体６，８−ハロオクタン酸の塩化、そのモル比率はＳ（−）α−メチルベンジルアミン／ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸で０．４５〜０．６５の間にある；
ｂ）Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンの結晶化したジアステレオマー塩の濾過による分離；
ｃ）Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンのジアステレオマー塩の再結晶化による精製；
ｄ）２〜１０重量％の間の稀釈液を含む強い鉱酸水溶液を含む前記塩の反応によるＲ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸を得るジアステレオ異性体塩の分離；
ｅ）Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のエステル化に伴って得られたアルキルエステル；
ｆ）第四級アンモニウムから成る群から選ばれた相間移動触媒のための化合物又は次の一般式で示されるホスホニウム塩がある状態でのアルカリジスルフィド水溶液を含む有機溶媒中のＲ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルの反応
【００１１】
【化２】
2004511477.tif 000002
式中：
Ａは窒素又はリンであり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４ｅＨ２ＰＯ４から成る群から選ばれ、
及び置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｅＲ４は、炭素原子１〜２０（Ｃ１−Ｃ２０）を有する直鎖状又は枝分かれ状アルキル基から成る群から選ばれ、前記置換基は同一又は互いに異なって、又は前記置換基のうちの１つだけが次式−（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ５　ｎ＝１−１６を有するアリールアルキル基から成る群から選ばれる；
ｇ）Ｒ（＋）α−リポ酸のエステルの加水分解。
【００１２】
ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のハロゲン置換基は、同一又は互いに異なって、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから成る群から選ばれる。
【００１３】
前記ラセミ体６，８−ジ−ハロ−オクタン酸は、好ましくは６，８−ジクロロオクタン酸であり、市場で容易に見つけることができる生成物で、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．７９巻、１９５７年、６４８３−６４８７ページにある記述によって生産した。
【００１４】
本発明に記述された合成製法によれば、段階ａ）で塩化されるＳ（−）α−メチルベンジルアミン／ラセミ体６，８−ジ−ハロオクタン酸のモル比率は、０．４８〜０．６０の間が好ましく、更に好ましく０．５０〜０．５８の間である。段階ａ）での塩化は、大気圧下の有機溶媒、好ましくは酢酸エチルで、２０〜４０℃の間、好ましくは２５〜３０℃の間の温度で行われる。段階ａ）で塩化されるラセミ体６，８−ジ−ハロオクタン酸の濃度は、溶媒の１０〜４０％ｗ／ｖの間、好ましくは１５〜３５％ｗ／ｖの間、更に好ましくは２０〜３０％ｗ／ｖの間である。
【００１５】
段階ｂ）すなわちジアステレオマー塩の濾過による分離は、０〜１０℃、好ましくは２℃の温度で行われる。
【００１６】
段階ｃ）すなわちＲ（＋）６，８−ジ−ハロオクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンのジアステレオ異性体塩の再結晶による精製であり、使用される溶媒は、Ｃ１−Ｃ３のアルキルの脂肪族又は芳香族カルボン酸のアルキルエステルで、好ましくは炭素原子２〜４つ有する脂肪族カルボン酸のアルキルエステルであり、加熱温度は４０〜６５℃の間、好ましくは４５〜６０℃の間、更に好ましくは５０〜５５℃の間である。
【００１７】
段階ｄ）すなわちジアステレオ異性体塩の分離であり、鉱酸水溶液は好ましくは４〜８重量％の間の稀釈液を含む硫酸で、更に好ましくは５重量％に希釈された硫酸である。
【００１８】
段階ｅ）すなわちＲ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のエステル化であり、脂肪族又は芳香族のアルコールを含む脂肪族カルボン酸のエステル化の分野で良く知られた方法によるエステル化の反応を含む。
【００１９】
本発明によれば、Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルは、直鎖状又は枝分かれ状のＣ１−Ｃ６のエステル、好ましくは直鎖状又は枝分かれ状のＣ１−Ｃ３のエステル、更に好ましくは枝分かれ状のメチルエステル及びエチルエステルである。
【００２０】
本発明によれば、段階ｆ）で起こる反応でのＲ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルの量は、有機溶媒に関して５〜６０重量％の間、好ましくは１０〜４０重量％の間、更に好ましくは１５〜３０重量％の間である。
【００２１】
段階ｆ）で起こる反応で使用される有機溶媒は、水で混合することができない溶媒であり、次のものから成る群から選ばれる：ハロゲン、ニトロ基又はニトリル基から成る群から選ばれる置換基をも有する直鎖状又は枝分かれ状のＣ５−Ｃ１０の脂肪族炭化水素又はＣ５−Ｃ１０の芳香族炭化水素；脂肪族又は芳香族カルボン酸のエステル；直鎖状又は環状のエーテル、直鎖状又は環状のＣ４−Ｃ１０のケトン；二硫化炭素；四塩化炭素。溶媒は、好ましくはベンゼン又はトルエンである。
【００２２】
本発明によればＲ（＋）α−リポ酸の合成製法は、Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルを含んでいる水で混合することができない有機相に伴いアルカリジスルフィドを含んでいる水溶液からのジスルフィドイオンの位相転送を含む。アルカリジスルフィドの水溶液は、硫黄（Ｓ）を伴うアルカリスルフィドを水中で反応することにより調製することができる。
【００２３】
好ましいアルカリジスルフィドは、二硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２）及び二硫酸カリウム（ＫＳ２）又はそれらの混合物、更に好ましくは二硫酸ナトリウムである。
【００２４】
本発明によるＲ（＋）α−リポ酸の合成製法の段階ｆ）で起こる反応で、アルカリジスルフィド／Ｒ（＋）６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルのモル比率は、０．８〜１．２の間、好ましくは０．９〜１．１の間、更に好ましくは０．９５〜１．０の間にある。
【００２５】
本発明の目的であるＲ（＋）α−リポ酸の合成のために使用された、相間移動触媒のための好ましい化合物は、テトラブチルアンモニウム臭化物、テトラブチルホスホニウム臭化物、メチルトリオクチルアンモニウム塩化物（登録商標：ＡＬＩＱＵＡＴ　３３６）、メチル−（Ｃ８−Ｃ１０）−トリアルキルアンモニウム塩化物（登録商標：ＡＤＯＧＥＮ　４６４）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩から成る群から選ばれ；更に好ましくは、テトラブチルアンモニウム臭化物及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
【００２６】
本発明に記述された合成製法によれば、段階ｆ）で起こる反応での相間移動触媒のための化合物、第四級の塩は、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のアルキルエステルに関して、モルで０．５〜１０％の間、好ましくはモルで１〜５％の間、更に好ましくは２〜４％の間の量である。
【００２７】
段階ｆ）で起こる反応の温度は、２０〜１３０℃の間、好ましくは６０〜１００℃の間、更に好ましくは８０〜９０℃の間にある。
【００２８】
段階ｇ）すなわちＲ（＋）α−リポ酸のエステルの加水分解であり、それは０〜１００℃の間の温度で、体積比率９５：５〜５０：５０の水で混合することができるアルコールと多価アルコール、エステルと水酸基エステル、ケトンと水酸基ケトンのような有機溶媒がある状態でのアルカリ／アルカリ土類水酸化物を含む加水分解である。エステル濃度は有機溶媒に関して５〜５０％ｗ／ｖの間であり、またエステル／水酸化物のモル比率は０．５〜１の間にある。フリーＲ（＋）α−リポ酸は、１〜２０重量％に希釈された鉱酸水溶液又は有機酸水溶液を含む処理で回復することができる。
【００２９】
反応生成物と中間生成物は、１Ｈ−ＮＭＲ、質量及びＨＰＬＣ分析で特性づけられる。
【００３０】
以下に示すいくつかの例は、本発明をなんら制限しない。
【００３１】
例１
ａ）ラセミ体６，８−ジクロロオクタン酸４０ｇ（０．１８７モル）は、２５−３０℃で酢酸エチル１５０ｍｌに溶解される。この溶液は、Ｓ（−）α−メチルベンジルアミン１２．３ｇ（０．１０１モル）を加えられる。前記溶液を最初に１８−２０℃まで冷却して沈澱を開始させ、そしてその後０−５℃に冷却した。得られた固形物は、濾過され、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄され、これにより（＋）６，８−ジクロロオクタン酸−Ｓ（−）メチルベンジルアミンの湿った塩を１５．３ｇ得る。
【００３２】
ｂ）段階ａ）で起こる結晶化に起因する母溶液は、水の位相のｐＨ値が１であることをチェックして、５重量％の硫酸１００ｍｌで抽出される。有機相は水２０ｍｌで２度洗浄され、次に、１３０−１４０ｍｌの体積に達するまで大気圧下で溶媒蒸留によって濃縮させられる。溶液はＲ（＋）α−メチルベンジルアミン９．７５ｇ（０．０８モル）を加えられ、最初に１８−２０℃まで冷却して沈澱を開始させ、そしてその後０−５℃に冷却した。固形物は濾過され、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄され、これにより（−）−６，８−ジクロロオクタン酸−Ｒ（＋）メチルベンジルアミンの湿った塩を８．２ｇ得る。
【００３３】
ｃ）段階ｂ）で起こる結晶化に起因する母溶液は、５％重量の硫酸５０ｍｌで抽出され、水の位相のｐＨ値が≦１であることをチェックする。有機相は、水２０ｍｌで２度洗浄され、次に、４０−４５ｍｌの体積に達するまで大気圧下で溶媒蒸留によって濃縮させられる。溶液は酢酸エチル５０ｍｌ及びＳ（−）メチルベンジルアミン９．８ｇ（０．０８１モル）を加えられ、最初に１８−２０℃まで冷却して沈澱を開始させ、そしてその後０−５℃に冷却した。固形物は濾過され、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄され、これにより（＋）−６，８−ジクロロオクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンの湿った塩を１２ｇ得る。
【００３４】
ｄ）段階ａ）及びｃ）で得られた（＋）−６，８−ジクロロオクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミンの湿った塩は結合し、そして１回ごとに酢酸エチル５５ｍｌで、２回結晶化する。湿った生成物１６ｇが得られ、そして真空下で乾燥して、これにより（＋）−６，８−ジクロロオクタン酸−Ｓ（−）α−メチルベンジルアミン塩を１３．５ｇ得る。前記塩は、水（６０ｍｌ）及びトルエン（６０ｍｌ）の混合物中で懸濁され、ｐＨ＝１まで５重量％の硫酸で酸性化される。有機相は真空下で分離及び濃縮され、これにより（＋）−６，８−ジクロロオクタン酸を９ｇ得る（収率＝４５％）。
［α］２４Ｄ＝２６．５（ｃ＝２，エタノール）
【００３５】
例２
（＋）６，８−ジクロロオクタン酸９ｇ（０．０４２モル）は、３７重量％の塩化水素酸水溶液を０．４５ｍｌ含んでいるメタノール１２０ｍｌで溶解される。溶液は２時間再溶解され、その溶媒は減圧下で蒸発し、トルエン１７ｍｌを加えて、そして得られた溶液は水１０ｍｌで２度洗浄される。トルエン相は真空下で濃縮され、これによりメチル（＋）−６，８−ジクロロオクタン酸塩を９．４ｇ得る（収率＝９８．６％）。
［α］２０Ｄ＝２６．５（ｃ＝１，トルエン）
【００３６】
例３
６０重量％の硫化ナトリウムの５．６５ｇ（０．０４３モル）、硫黄１．１８ｇ（０．０３７モル）及び水の２０ｍｌから成る混合物を８５℃で３０分間加熱した。その後に、不溶性部分を除去するために濾過し、８２℃で維持して溶液をメチル（＋）−６，８−ジクロロオクタン酸塩９．４ｇ（０．０４１モル）、テトラブチルアンモニウム臭化物０．３７ｇ（０．００１１モル）及びトルエン１８．５ｍｌのから成る溶液を３時間かけ添加した。混合物は１時間再溶解され（９０℃）、そして３０℃で冷却し、有機相は分離され、水５ｍｌで洗浄される。全体を真空下で濃縮し、これによりＲ（＋）α−リポ酸のメチルエステルを８．６ｇ得る（収率＝９４．４％）。
【００３７】
最終生成物は、１Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析を用いて特性づけられる：
・１Ｈ−ＮＭＲ−δ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４（２Ｈ，ｍ）；１．６７（４Ｈ，ｍ）；１．８３（１Ｈ，ｔｄ）；２．２４（２Ｈ，ｔ）；２．４（１Ｈ，ｔｄ）；３．１（２Ｈ，ｍ）；３．５（１Ｈ，ｍ）；３．６６（３Ｈ，ｓ）。
・質量（Ｅｌ）：２２０（Ｍ＋）；１８９（−ＣＨ３Ｏ）。
［α］２０Ｄ＝８８（ｃ＝１．８トルエン）
【００３８】
例４
Ｒ（＋）α−リポ酸のメチルエステル８．６ｇ（０．０３９モル）を、９０重量％の水酸化カリウム２．３６ｇ（０．０４２モル）、メタノール１９ｍｌ及び水３．８ｍｌから成る溶液に添加する。得られた混合物は、５０℃で２時間加熱され、３０℃で冷却し、そしてトルエン４０ｍｌを添加した。全体は、１０重量％のリン酸で酸性化され、３０℃以下の温度に維持される。有機相は、分離され、１回ごとに１０重量％の塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで３回洗浄される。溶液は硫酸ナトリウムで脱水され、そして真空下の溶解力のある溶媒による乾燥で濃縮される。酢酸エチル３．３ｍｌ及びシクロヘキサン４１ｍｌが添加され、溶液は４０℃で加熱され、脱色炭処理され、そして得られた透明な溶液は、０℃でゆっくり冷却されます。固形物は濾過され、そしてシクロヘキサン５ｍｌで洗浄され、これによりＲ（＋）α−リポ酸を３．６ｇ得る（収率＝４５％）。
［α］２０Ｄ＝１１９．１（ｃ＝１，エタノール）
ｅ．ｅ．＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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