(57)【要約】一般式（Ｉ）：Ａ−（Ｂ）ｂｏ−（Ｃ）ｃｏ−ＮＯ２ ［Ａは抗炎症性又は鎮痛活性を有する薬剤のラジカルを含み、Ｂは前駆体が出願に記載される試験を満たす必要のある二価の結合基であり、Ｃは本発明に定義される二価の結合基である］を有する化合物又はその塩の糖尿病治療のための使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：Ａ−（Ｂ）ｂｏ−（Ｃ）ｃｏ−ＮＯ２　（Ｉ）
［式中、
ｃ０は整数で、０又は１であり；
ｂ０は整数で、０又は１であり；但し、ｃ０〜ｂ０の少なくとも１つはゼロとは異なり；
Ａ＝ Ｒ−Ｔ１−、ここで
Ｒは薬剤のラジカルであり、かつ
Ｔ１＝ （ＣＯ）ｔ又は（Ｘ）ｔ’　（Ｘ＝ Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｃ、Ｒ１ｃはＨ又は１〜５個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキル、又は遊離の原子価であり、ｔ及びｔ’は整数で、ゼロ又は１に等しく、但し、ｔ’＝０のときにｔ＝１であり；ｔ’＝１のときにｔ＝０である）；
Ｂ＝ −ＴＢ−Ｘ２−ＴＢＩ−、ここで
ＴＢとＴＢＩは、等しいか異なっており；
ＴＢは、薬剤前駆体の反応性官能基が−ＯＨ又は−ＮＨ２である際に （ＣＯ）であり；薬剤前駆体の反応性官能基が−ＣＯＯＨである際に、上記のとおりＸであり；
ＴＢＩ ＝ （ＣＯ）ｔｘ又は（Ｘ）ｔｘｘ （ｔｘ及びｔｘｘは０又は１の値である）；但し、ｔｘｘ＝ ０である時にはｔｘ＝ １であり、ｔｘｘ＝ １である時にはｔｘ＝ ０であり；Ｘは上記のとおりであり；Ｘ２は後述する二価の結合基であり；
Ｃは、二価のラジカル−Ｔｃ−Ｙ−であり、
ｔｘ＝ ０のときにＴｃ＝ （ＣＯ）であり、ｔｘｘ＝ ０であるときにＴｃ＝ Ｘであり（Ｘは上記のとおり）；
Ｙは、
Ｙｐ：
【化１】
2004511456.tif 000043
（ｎＩＸは、０〜３の範囲の整数で、好ましくは１であり；ｎＩＩＸは１〜３の範囲の整数で、好ましくは１であり；ＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’は、互いに等しいか異なって、Ｈ又は線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４アルキルであり；好ましくはＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’はＨであり、
Ｙ３は、１又は２個の窒素原子を含む、５又は６原子を有する飽和、不飽和又は芳香族の複素環式環である）であるか、又は
Ｙは、
アルキレンオキシ基Ｒ’０ （Ｒ’は、好ましくは２〜６炭素原子を有するＣ１−Ｃ２０の線状、又は可能であれば分枝状であるか、又は５〜７炭素原子を有するシクロアルキレンで、シクロアルキレン環において１以上の炭素原子はヘテロ原子で置換され、環は、Ｒ’型（Ｒ’は上記のとおり）の側鎖を有することができる）、又は以下の基のひとつ
【化２】
2004511456.tif 000044
（ｎｆ’は、１〜６、好ましくは１〜４の整数である）；
【化３】
2004511456.tif 000045
（Ｒ１ｆ＝ Ｈ、ＣＨ３かつｎｆは１〜６、好ましくは１〜４の整数である）
から選択されるＹ０であってもよく、あるいは、
Ｙは、ＹＡｒで、
【化４】
2004511456.tif 000046
（ｎ３は０〜３の整数で、ｎ３’は１〜３の整数である）；
【化５】
2004511456.tif 000047
（ｎ３とｎ３’は、上記の意味を有する）
から選択され、
Ｘ２は二価のラジカルで、Ｂ、− ＴＢ−Ｘ２−ＴＢＩ− （ＴＢとＴＢＩの遊離の原子価は、ＯＺ、Ｚ又は−Ｎ（ＺＩ）（ＺＩＩ）でそれぞれ飽和し、Ｚ＝ Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル、線状、又は可能であれば分枝状、ＺＩ、ＺＩＩは等しいか異なって、ｔ、ｔ’、ｔｘ及びｔｘｘの値に関連してＴＢ及び／又はＴＢＩ＝ ＣＯ又はＸであるとの事実に応じて上記のＺ値を有する）の対応する前駆体であり；
式（Ｉ）においてｂ０＝ １である際に、
−　上記のＢの前駆体が後述の試験４Ａを満たし、試験５を満たさない際には、ｃ０＝ ０であり；
−　Ｂの前駆体が後述の試験４Ａと５の双方を満たすが、試験４を満たさない際には、ｃ０＝ ０又は１で、Ｙは好ましくはＹ０であり；
−　Ｂの前駆体が試験４を満たす際には、ｃ０＝ １かつＹは好ましくはＹ０であり；
式（Ｉ）においてｂ０＝ ０である際に、ｃ０＝ １かつ Ｙ ＝ Ｙｐ又はＹＡｒであり；
Ｒは、抗炎症性及び／又は鎮痛活性を有する薬剤前駆体のラジカルで、
【化６】
2004511456.tif 000048
（ＲＸＩＩは、
【化７】
2004511456.tif 000049
から選択されるか、又はＲＸＩＩは、ＲＸと
【化８】
2004511456.tif 000050
のラジカルを形成する）
の式を有し、
ＲＸＩＩと式（ＡＩＩ）の環の１位の炭素原子との結合は、１−（ＲＸＩＩ）で示され、式（ＡＸＸＸ）において、ＲＸと組み合わさったＲＸＩＩによって形成されるラジカルを用いて１位と２位それぞれで炭素原子の結合が示され；記号
【化９】
2004511456.tif 000051
は、式中、Ｔ１と上記の式（Ｉ）のラジカルＡとの結合を示し；
式（ＡＸＬ）において、ｓは整数で、ゼロ又は１であり；
式（ＡＶ）において、Ｒ２ｐはＣＨ３、ＣＦ３であり；
式（ＡＸＸ）において、Ｒ１ＡはＨ、ＣＨ３であり；
式（ＡＩＩ）の環の２位の置換基Ｒｘは、ＲＸＩＩが（ＡＸＬ）と異なる意味を有する際に存在し；Ｒｘがある場合には、Ｒ１ではなく；
ＲＸＩＩが式（ＡＸＸ）のラジカルである際には、ＲｘはＨ又は上記の（δ）であり；又はそれは、式（ＡＸＸＸ）のラジカルをＲＸＩＩと形成し；
ＲＸＩＩが（ＡＸＬ）の意味を有する際には、置換基Ｒ１は存在し；Ｒ１がある際には、Ｒｘではなく、かつＲ１は２位とは異なる位置にあり、２位の炭素原子は水素で飽和され；Ｒ１がＨ、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＣＯＮＨＣＯＲ３であり、Ｒ３は
−　メチル、エチル又は線状もしくは分枝状のＣ３−Ｃ５アルキル、
−　−　Ｈ；ＯＨ；ハロゲン、好ましくは臭素又はフッ素から選択されるラジカルａ）；１〜４炭素原子で、線状、又は可能であれば分枝状のアルキルＲ４；−ＯＲ４；−ＣＯＲ４； 線状、又は可能な場合に分枝状の１〜４炭素原子のパーフルオロアルキル、例えばトリ−フルオロメチル；ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＳＯ３Ｈ、アセチルアミノ；−ＣＯＮＨ２；好ましくは２位のヒドロキシ基又は４位のアセチルアミノ、
−　好ましくは２位にある、アセチルオキシ、
−　Ｏ、Ｎ及びＳから個々に選択される１以上のヘテロ原子を含む、芳香族、部分的又は完全に水素化され得る５又は６原子を有する環を１つのみ有する複素環式残基
から選択される１以上の基、好ましくはひとつの基でオルト、メタ又はパラ位で任意に置換される、５又は６炭素原子、好ましくは６炭素原子を有する芳香族環であり、
または、Ｒ１は、上記のラジカルａ）について定義される意味を有し、好ましくはエトキシであり；
または、Ｒ１は、フェニル、フェニル環が１以上のハロゲン原子で任意に置換されるフェニルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、Ｒ３が芳香族環であるときに、Ｒ３のラジカルａ）置換基について上記する意味を有し；さらに、以下の意味
【化１０】
2004511456.tif 000052
を有することができ、
式（ＡＶ−Ｉ）、（ＡＶＩ−Ｉ）及び（ＡＬＸＸ−Ｉ）において、式（ＡＩＩ）の環の炭素原子とのＲ２の結合は、酸素原子を介して生じ；
但し、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）のとき、Ｒ１とＲ２は同時に水素ではなく；
Ｍは、ＣＨ基又は窒素である］
を有する化合物又はその塩の、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病の治療用薬剤の製造のための使用であって、
−　Ｂの前駆体化合物によって満たす必要のある試験４Ａは、ウィスター雄性ラットから標準的な方法によって単離した赤血球を、リン酸緩衝液とｐＨ ７．４で緩衝した生理溶液に４日間４℃で懸濁するインビトロの試験であり；懸濁液のアリコートを１０００ｒｐｍで５分遠心分離した後、最後に、遠心分離した赤血球０．１ｍｌをリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ ７．４を用いて５０ｍｌに希釈し、そこから各３．５ｍｌのアリコート（Ｎｏ．５試料）を採取し、クメンハイドロパーオキシド（エタノール中２７０μＭ）の存在下で３７℃でインキュベートし、細胞を溶解させることにより、懸濁液中の濁度を増して、３０分間隔で７１０ｎｍで測定し、溶血又は濁度が最大になる（溶血１００％）時間（Ｔｍａｘ）を設定し；Ｂの前駆体の２ｍＭエタノール溶液を、遠心分離後に調製した赤血球の希釈懸濁液の３．５ｍｌアリコートと３０分予備インキュベートし（Ｂの各前駆体に対し５試料について試験を行った）、クメンハイドロパーオキシドを加え、試料懸濁液の吸光度とクメンハイドロパーオキシドのみを含む懸濁液の吸光度との比として示される時間Ｔｍａｘで試料中の溶血％を測定し；Ｂの前駆体が、１５％より高い％でクメンハイドロパーオキシドによって誘導される溶血を阻害する際には、試験４Ａを満たし；
−　試験５は、水中２ｍＭのデソキシリボース溶液、１００ｍＭリン酸緩衝液及び１ｍＭ複合塩ＦｅＩＩ（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を含む溶液にＢの前駆体の１０−４Ｍメタノール溶液のアリコートを加えて行われる分析測定であり；３７℃で１時間溶液をサーモスタットで調温した後、トリクロロ酢酸２．８％とチオバルビツール酸０．５Ｍのアリコートをこの順序で加え、１００℃で１５分加熱し、試験溶液の吸光度を５３２ｎｍで読み取り；次いで、ラジカル生産に対するＢの前駆体の阻害％を、式：（１−Ａｓ／Ａｃ）×１００ ［式中、ＡｓとＡｃは、それぞれ、試験化合物と鉄塩を含む溶液の吸光度値、ならびに鉄塩のみを含む溶液の吸光度値である］ によって算出し、Ｂの前駆体について上記の阻害％が５０％以上であれば、化合物は試験５を満たし；
−　試験４は、ＤＰＰＨ（２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル）のメタノール溶液に１０−４Ｍ濃度のＢの前駆体のメタノール溶液のアリコートを加えて行われる分析測定であり；室温で溶液を維持し、３０分遮光した後、試験溶液及び同量のＤＰＰＨのみを含む溶液の吸光度を５１７ｎｍの波長で読み取り；ＤＰＰＨによって誘導されるラジカル生産に対するＢの前駆体の阻害％を、式：（１−Ａｓ／Ａｃ）×１００ ［式中、ＡｓとＡｃは、それぞれ、試験化合物とＤＰＰＨを含む溶液及びＤＰＰＨのみを含む溶液の吸光度値である］によって測定し、；
この試験による化合物の容認基準は、上記の阻害％が５０％以上であるときに試験４がＢの前駆体化合物によって満たされることである、使用。
【請求項２】
Ｒの前駆体として使用される化合物が、
−　ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ＝ ０である式（ＡＩＩ）の化合物、ここで
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が水素、Ｒ２が２位においてヒドロキシル基であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、サリチル酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２が水素、Ｒ１が−ＣＨ３ＣＯＮＨＣＯ−であり、それは環の２位にあり、かつ遊離の原子価がＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、サラセトアミドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２がＣＯＮＨ２で、環の２位にあり、Ｒ１がＨであり、かつ遊離の原子価がＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、サリチルアミドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭが窒素、Ｒ１が水素、Ｒ２が環の３位のメチルであり、かつ遊離の原子価がＮＨ２基で飽和されるとき、化合物は、２−アミノ−ピコリンとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が水素、Ｒ２が環の２位の−ＯＳＯ３Ｈ基であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、サリチルスルファ酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２が水素、Ｒ１が環の２位の−ＯＣＯＲ３基（Ｒ３＝メチル）であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、アセチルサリチル酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２が５位の臭素原子、Ｒ１が２位の−ＯＣＯＲ３基（Ｒ３＝メチル）であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、５−ブロモサリチル酸アセテートとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２が水素、Ｒ１が２位にあり、−ＯＣＯＲ３基（Ｒ３は２−（アセチルオキシ）フェニルに等しい）であり、式（ＡＩＩ）のフェニルラジカルの遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、アセチルサリチルサリチル酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が２位にあり、−ＯＣＯＲ３残基（Ｒ３は２−（ヒドロキシ）フェニル）であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はサルサレートとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が２位にあり、−ＣＯＯＲ３残基（Ｒ３はフェニル）であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＯＨ基で飽和されるとき、化合物はサリチル酸フェニルとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が２位にあり、−ＣＯＯＲ３残基（Ｒ３は４−（アセチルアミノ）フェニル基）であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＯＨ基で飽和されるとき、化合物はアセトアミノサロールとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の２位の（３−トリフルオロメチル）フェニルアミノ基であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はフルフェナミン酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の２位の（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ基であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はメクロフェナミン酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の２位の（２，３−ジメチルフェニル）アミノ基であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はメフェナミン酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の２位の（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ基であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はトルフェナミン酸として知られ、
−　ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ＝ １である式（ＡＩＩ）の化合物、ここで
−　式（ＡＩＩ）においてＲ１＝ Ｈであり、Ｒ２が環の４位の−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり　、Ｍ＝ ＣＨかつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はイブプロフェンとして　知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の４位にあり、フェニルであり、Ｒ２が３位のフッ素原子であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はフルビプロフェンとして知られ、
−　ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＸ）、Ｍ＝ 窒素原子、Ｒ２＝ Ｈ、Ｒｘ＝ （δ）である式（ＡＩＩ）の化合物、ここで
−　式（ＡＸＸ）のＲ１ＡがＨであり、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はニフルミン酸として知られ、
−　式（ＡＸＸ）のＲ１ＡがＣＨ３であり、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はフルニキシンとして知られ、
−　ＲＸＩＩ＝ （ＡＶ）、ＲＸ＝ Ｈ、Ｒ２は式（ＡＩＩ）の環の４位の（ＡＶ−１）、Ｍ＝ ＣＨである式（ＡＩＩ）の化合物、ここで
−　式（ＡＶ）のＲ２ＰがＣＨ３で、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は（Ｓ）−ベンゼンプロパン酸，４−［２−（２−ベンズオキサゾリル−メチルアミノ）エトキシ］−α−（２−エトキシ）として知られ、
−　式（ＡＶ）のＲ２ＰがＣＦ３で、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は（Ｓ）−ベンゼンプロパン酸，４−［２−（２−ベンズオキサゾリル−メチルアミノ）エトキシ］−α−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＶＩ）、ＲＸ ＝ Ｈ、Ｒ２が式（ＡＩＩ）の環の４位の（ＡＶＩ−１）であり、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はＬ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル］として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸ）、ＲＸ ＝ Ｒ２＝ Ｈ、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はミチグリニドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＬＶＸ）、ＲＸ ＝ Ｒ２ ＝Ｈ、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はナテグリニドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＬＸＸ）、ＲＸ ＝ Ｈ、Ｒ２＝ （ＡＬＸＸ−１）で４位にあり、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はファルグリタザールとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ ＝ ０、Ｒ１＝ エトキシ；Ｒ２ ＝ ４位の（ＡＩＸ−１）、Ｒ１＝ Ｈ、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はレパグリニドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ ＝ ０、Ｒ１＝ Ｈ；Ｒ２ ＝ ４位の（ＡＶＩＩＩ−１）、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジンＮ，Ｎ−ジベンジルアセトアミドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２＝ Ｆで４位にあり、ＲＸは 式（ＡＸＸＸ）のラジカルをＲＸＩＩとともに形成し、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はスリンダックとして知られ、
−　式（ＡＶＩＩ）：
【化１１】
2004511456.tif 000053
のプロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン−１−酸，１１−オキソ（５Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ）（１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジン）
−　ＪＴＴ−６０８（４，ケト−４−ｐ．メチルシクロヘキシル−酪酸）
【化１２】
2004511456.tif 000054
である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
試験４を満たす必要があるＢの前駆体化合物（式（Ｉ）のラジカルＸ２の前駆体）が、以下の化合物群：
−　Ｌ−カルノシン、アンセリン、セレノシステイン、セレノメチオニン、ペニシルアミン、Ｎ−アセチルペニシルアミン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン又はそのエステル、好ましくはエチル又はイソプロピルエステルから選択されるアミノ酸、
−　没食子酸、フェルラ酸、ゲンチシン酸、クエン酸、カフェイン酸、ｐ−クマル酸、バニリン酸から選択されるヒドロキシ酸、
−　ノルヒドログアイアレチン酸、ケルセチン、カテキン、ケンフェロール、スルファレチン、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン、ゴシポール、レダクチン酸、メトキシヒドロキノン、ヒドロキシヒドロキノン、没食子プロピル、サッカロース、ビタミンＥ、３，５−ジ−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルチオグリコレート、ｐ−クマルアルコール、４−ヒドロキシ−フェニルエチルアルコール、コニフェリルアルコールから選択される芳香族の、複素環式モノアルコール及びポリアルコール、
−　３，３’−チオジプロピオン酸、フマル酸、ジヒドロキシマレイン酸、チオクト酸、エデチン酸、ビリルビンから選択される少なくとも１つの遊離酸官能基を含む化合物
から選択される、請求項１〜２に記載の使用。
【請求項４】
試験５を満たす必要のあるＢの前駆体化合物が、
−　アミノ酸：アスパラギン酸、ヒスチジン、５−ヒドロキシトリプトファン、４−チアゾリジンカルボン酸、２−オキソ−４−チアゾリジンカルボン酸；
−　モノアルコール及びポリアルコール又はチオール：２−チオウラシル、２−メルカプト−エタノール、ヘスペリジン、セカルシフェロール、１−α−ＯＨビタミンＤ２、フロカルシトリオール、２２−オキサカルシトリオール、２４，２８−メチレン−１α−ヒドロキシビタミンＤ２、
−　コハク酸
から選択される請求項１〜２に記載の使用。
【請求項５】
試験４Ａを満たし、試験５を満たさないＢの前駆体化合物が、１，４−ブタンジオール、６−ヒドロキシヘキサン酸、４−ヒドロキシ酪酸、Ｎ−メチルジエタノールアミン、ジエチレングリコール、チオジエチレングリコール、１，４−ジオキサン−２，６−ジメタノール、テトラヒドロピラン−２，６−ジメタノール、４Ｈ−ピラン−１，４−２，６−ジメタノール、テトラヒドロチオピラノ−２，６−ジメタノール、１，４−ジチアン−２，６−ジメタノール、シクロヘキセン−１，５−ジメタノール、チアゾール−２，５−ジメタノール、チオフェン−２，５−ジメタノール、オキサゾール−２，５−ジメタノール、好ましくはＮ−メチルジエタノールアミン、ジエチレングリコール、チオジエチレングリコールから選択される請求項１〜２に記載の使用。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）において、Ｙ３が、
【化１３】
2004511456.tif 000055
から選択される請求項１〜５に記載の使用。
【請求項７】
Ｙ３が、１つの窒素原子を含む６原子を有し、かつ、ヘテロ原子に関して２及び６位、又は２及び３位、又は２及び５位にそれぞれ２つの遊離の原子価を有する芳香族環である請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ｙ３が、２及び６位で置換されるＹ１２（ピリジル）で、不斉位置に結合も有する請求項７に記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）においてｃＯ＝ ０かつｂ０＝ １であるとき、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）、Ｍ＝ ＣＨである式（ＡＩＩ）のラジカルＲにおいて、ｓ＝ ０、Ｒ１＝ ＨかつＲ２は芳香族環の２位でＯＨであるか、又はＲ１が環の２位のアセチルオキシであり、かつＲ２＝ Ｈ、Ｂが芳香族ポリアルコール、好ましくはヒドロキシメチルフェノールの残基であり；
式（Ｉ）においてｃＯ＝ １かつｂ０＝ ０であるとき、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）、Ｍ＝ ＣＨである式（ＡＩＩ）のラジカルＲにおいて、ｓ＝ ０、Ｒ１＝ ＨかつＲ２は芳香族環の２位でＯＨであるか、又はＲ１が環の２位のアセチルオキシであり、かつＲ２＝ Ｈ、ＣがＹｐ（Ｙｐは好ましくはビス（ヒドロキシメシル）ピリジンの残基である）であり；
式（Ｉ）においてｃＯ＝ １かつｂ０＝ １であるとき、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）、Ｍ＝ ＣＨである式（ＡＩＩ）のラジカルＲにおいて、
−　ｓ＝ ０、Ｒ１＝ ＨかつＲ２が芳香族環の２位にあり、ＯＨであるか、又はＲ１が環の２位のアセチルオキシであり、Ｒ２がＨであるときに、Ｂがフェルラ酸残基であり、かつＹがＹ０、好ましくはＣ４アルキレンであり；
−　ｓ＝ １、Ｒ１＝ ＨかつＲ２が芳香族環の４位にあり、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるときに、ＢがＮ−アセチルシステイン残基であり、かつＹがＹ０、好ましくはＣ４アルキレンである、請求項１〜８に記載の使用。
【請求項１０】
化合物が、２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、２−アセチルオキシ安息香酸３−ニトロオキシメチルフェニルエステル、２−アセチルオキシ安息香酸４−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、２−アセチルオキシ安息香酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩から選択される請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、対応する塩に変換される請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１２】
式（ＡＣ）：
【化１４】
2004511456.tif 000056
［式中、Ｑは
【化１５】
2004511456.tif 000057
の２つの置換基の１つであり、
Ｑが（ＡＣ−１）であるときには、化合物はピオグリタジオンとして知られ、
Ｑが（ＡＣ−２）であるときには、化合物はロシグリタゾンとして知られる］
の化合物の硝酸塩の、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病の治療用薬剤の製造のための使用。
【請求項１３】
化合物又はその塩が、非経口、経口及び局所使用のための相当する医薬製剤で用いられる、請求項１〜１２に記載の使用。
【請求項１４】
化合物が、低血糖化薬剤、好ましくはインスリンで既に治療中の患者に投与される請求項１〜１２に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒの前駆体化合物が、以下：
−　ＲＸＩＩ＝ （ＡＶ）、ＲＸ＝ Ｈ、Ｒ２は式（ＡＩＩ）の環の４位の（ＡＶ−１）、Ｍ＝ ＣＨである式（ＡＩＩ）の化合物、ここで
−　式（ＡＶ）のＲ２ＰがＣＨ３で、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は（Ｓ）−ベンゼンプロパン酸，４−［２−（２−ベンズオキサゾリル−メチルアミノ）エトキシ］−α−（２−エトキシ）として知られ、
−　式（ＡＶ）のＲ２ＰがＣＦ３で、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は（Ｓ）−ベンゼンプロパン酸，４−［２−（２−ベンズオキサゾリル−メチルアミノ）エトキシ］−α−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＶＩ）、ＲＸ ＝ Ｈ、Ｒ２が式（ＡＩＩ）の環の４位の（ＡＶＩ−１）であり、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はＬ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル］として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸ）、ＲＸ ＝ Ｒ２＝ Ｈ、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はミチグリニドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＬＶＸ）、ＲＸ ＝ Ｒ２ ＝Ｈ、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はナテグリニドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＬＸＸ）、ＲＸ ＝ Ｈ、Ｒ２＝ （ＡＬＸＸ−１）で４位にあり、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はファルグリタザールとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ ＝ ０、Ｒ１＝ エトキシ；Ｒ２ ＝ ４位の（ＡＩＸ−１）、Ｒ１＝ Ｈ、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はレパグリニドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ ＝ ０、Ｒ１＝ Ｈ；Ｒ２ ＝ ４位の（ＡＶＩＩＩ−１）、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジンＮ，Ｎ−ジベンジルアセトアミドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２＝ Ｆで４位にあり、ＲＸは 式（ＡＸＸＸ）のラジカルをＲＸＩＩとともに形成し、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はスリンダックとして知られ、
−　式（ＡＶＩＩ）：
【化１６】
2004511456.tif 000058
のプロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン−１−酸，１１−オキソ（５Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ）（１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジン）
−　ＪＴＴ−６０８（４，ケト−４−ｐ．メチルシクロヘキシル−酪酸）
【化１７】
2004511456.tif 000059
である式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
式（ＡＣ）
【化１８】
2004511456.tif 000060
［式中、Ｑは
【化１９】
2004511456.tif 000061
の２つの置換基の１つである］
の化合物であって、
−　Ｑが（ＡＣ−１）であるときには、化合物はピオグリタジオンとして知られ、
−　Ｑが（ＡＣ−２）であるときには、化合物はロシグリタゾンとして知られる化合物の硝酸塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特定の化合物群及び糖尿病治療のためのその使用に関する。
より詳細には、本発明は、ＩＩ型糖尿用の治療に関する。
【０００２】
周知であるように、従来、糖尿病は、主に若い人にみられるＩ型糖尿病と年配者に影響を及ぼすＩＩ型糖尿病の２種に通常分けられる。
Ｉ型糖尿病は、インスリンで成功裏に治療されており；一方、ＩＩ型糖尿病はインスリン治療に対して部分的にのみ有効である。ＩＩ型糖尿病は、特に年配者では最も頻繁である。６５才以上の人口の約１８〜２０％が、それに罹患している（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｄａｔａ Ｇｒｏｕｐ ”Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａ” 第２版、Ｈａｒｒｉｓ Ｍ．編集、Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，１９９５）。人口の高齢化を考慮すると（現在、６５才以上の人は、人口の１５％以上を占める）、この糖尿病の治療が優先的な医療上及び社会上の要求であることは明らかである。
Ｉ型とＩＩ型が同時に存在する糖尿病形態もある。
【０００３】
インスリン耐性は、初期の疾患及びその合併症（血管性疾患、網膜症、多発性神経炎、胃腸疾患、ネフロパシーなど）（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｐ．３４２，１９９６）に関連して有意な臨床上の重要性を有する（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． ２１， ２５９−２６５， ２０００）。
最近の文献（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． ２１， ２５９−２６５， ２０００）にも明記されるように、疾患とその合併症に有効に対向できる薬剤がないため、上記の要求は依然として不十分である。
糖尿病治療で使用される薬剤は、インスリン耐性の病原役割に基づいて明らかにされた以下の治療剤群に属す（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． ２１， ２５９−２６５， ２０００）：インスリン、スルファニルユレア、メトホルミン、α−グリコシダーゼの阻害剤（アカルボース）及びチアゾリジンジオンの阻害剤（トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））。
【０００４】
インスリンは、最も公知の薬剤で、基準となる薬剤である。インスリン治療は、以下の欠点を示す：
−　薬剤が非経口経路でしか投与できない、
−　血糖症レベルを絶えず制御する必要がある、
−　局所アレルギー反応が生ずる、
−　インスリン耐性が、期間中、薬剤用量を有意に増加させる、
−　局所認容性が低い。
【０００５】
また、他の治療方法に欠点がないことはなく、時として目立つことすらある。例えば、単独で、又はインスリンもしくは他の経口低血糖化薬剤と組み合わせて投与されるスルファニルユレアは、低血糖を生ずることができる。単独で、又はスルファニルユレアと組み合わせて用いられるメトホルミンは、腎臓と肝臓の疾患の存在下では禁忌となっており、乳酸アシドーシスの状態を誘発し得る。アカルボースは、食事後の血糖レベルを低減するために単独で又はスルファニルユレアと組み合わせて用いられるが、しばしば胃腸系レベルで副作用を誘発する。インスリンとのみ組み合わせて用いられるトログリタゾンは、肝臓に有害な作用を誘発し得る。
【０００６】
低血糖化薬剤、好ましくはインスリンで治療中の糖尿病患者にも投与でき、直接的な抗糖尿病作用、つまり膵臓レベルでの作用を増大でき、糖尿病の合併症、特に血管性疾患、網膜症、神経障害、胃腸疾患、ネフロパシーなどを低減できる薬剤を利用可能にする必要があった。
ここで、意外なことに、かつ予期しなかったことに、この技術的問題が、後述する薬剤群を用いて解決できることが見出された。
【０００７】
本発明の対象は、一般式：Ａ−（Ｂ）ｂｏ−（Ｃ）ｃｏ−ＮＯ２　（Ｉ）
［式中、
ｃ０は整数で、０又は１であり；
ｂ０は整数で、０又は１であり；但し、ｃ０〜ｂ０の少なくとも１つはゼロとは異なり；
Ａ＝ Ｒ−Ｔ１−、ここで
Ｒは薬剤のラジカルであり、かつ
Ｔ１＝ （ＣＯ）ｔ又は（Ｘ）ｔ’　（Ｘ＝ Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｃ、Ｒ１ｃはＨ又は１〜５個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキルであり、ｔ及びｔ’は整数で、ゼロ又は１に等しく、但し、ｔ’＝０のときにｔ＝１であり；ｔ’＝１のときにｔ＝０である）；
【０００８】
Ｂ＝ −ＴＢ−Ｘ２−ＴＢＩ−、ここで
ＴＢとＴＢＩは、等しいか異なっており；
ＴＢは、薬剤前駆体の反応性官能基が−ＯＨ又は−ＮＨ２である際に （ＣＯ）であり；薬剤前駆体の反応性官能基が−ＣＯＯＨである際に、上記のとおりＸであり；
ＴＢＩ ＝ （ＣＯ）ｔｘ又は（Ｘ）ｔｘｘ （ｔｘ及びｔｘｘは０又は１の値である）；但し、ｔｘｘ＝ ０である時にはｔｘ＝ １であり、ｔｘｘ＝ １である時にはｔｘ＝ ０であり；Ｘは上記のとおりであり；Ｘ２は後述する二価の結合基であり；
【０００９】
Ｃは、二価のラジカル−Ｔｃ−Ｙ−であり、
ｔｘ＝ ０のときにＴｃ＝ （ＣＯ）であり、ｔｘｘ＝ ０であるときにＴｃ＝ Ｘであり（Ｘは上記のとおり）；ｂ０＝ １である際には
ｔ＝ ０のときにＴｃ＝ ＣＯであり、ｔ’＝ ０であるときにＴｃ＝ Ｘであり（Ｘは上記のとおり）；ｂ０＝ ０である際には；
Ｙは、
Ｙｐ：
【００１０】
【化２０】
2004511456.tif 000002
【００１１】
（ｎＩＸは、０〜３の範囲の整数で、好ましくは１であり；ｎＩＩＸは１〜３の範囲の整数で、好ましくは１であり；ＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’は、互いに等しいか異なって、Ｈ又は線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４アルキルであり；好ましくはＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’はＨであり、
Ｙ３は、１又は２個の窒素原子を含む、５又は６原子を有する飽和、不飽和又は芳香族の複素環式環である）であるか、又は
【００１２】
Ｙは、
アルキレンオキシ基Ｒ’０ （Ｒ’は、好ましくは２〜６炭素原子を有するＣ１−Ｃ２０の線状、又は可能であれば分枝状であるか、又は５〜７炭素原子を有するシクロアルキレンで、シクロアルキレン環において１以上の炭素原子はヘテロ原子で置換され、環は、Ｒ’型（Ｒ’は上記のとおり）の側鎖を有することができる）、又は以下の基のひとつ
【００１３】
【化２１】
2004511456.tif 000003
（ｎｆ’は、１〜６、好ましくは１〜４の整数である）；
【００１４】
【化２２】
2004511456.tif 000004
（Ｒ１ｆ＝ Ｈ、ＣＨ３かつｎｆ’は１〜６、好ましくは１〜４の整数である）
から選択されるＹ０であってもよく、あるいは、
【００１５】
Ｙは、ＹＡｒで、
【化２３】
2004511456.tif 000005
（ｎ３は０〜３の整数で、ｎ３’は１〜３の整数である）；
【００１６】
【化２４】
2004511456.tif 000006
（ｎ３とｎ３’は、上記の意味を有する）
から選択され、
【００１７】
Ｘ２は二価のラジカルで、Ｂ、− ＴＢ−Ｘ２−ＴＢＩ− （ＴＢとＴＢＩの遊離の原子価は、ＯＺ、Ｚ又は−Ｎ（ＺＩ）（ＺＩＩ）でそれぞれ飽和し、Ｚ＝ Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル、線状、又は可能であれば分枝状、ＺＩ、ＺＩＩは等しいか異なって、ｔ、ｔ’、ｔｘ及びｔｘｘの値に関連してＴＢ及び／又はＴＢＩ＝ ＣＯ又はＸであるとの事実に応じて上記のＺ値を有する）の対応する前駆体であり；
【００１８】
式（Ｉ）においてｂ０＝ １である際に、
−　上記のＢの前駆体が後述の試験４Ａを満たし、試験５を満たさない際には、ｃ０＝ ０であり；
−　Ｂの前駆体が後述の試験４Ａと５の双方を満たすが、試験４を満たさない際には、ｃ０＝ ０又は１で、Ｙは好ましくはＹ０であり；
−　Ｂの前駆体が試験４を満たす際には、ｃ０＝ １かつＹは好ましくはＹ０であり；
式（Ｉ）においてｂ０＝ ０である際に、ｃ０＝ １かつ Ｙ ＝ Ｙｐ又はＹＡｒであり；
【００１９】
Ｒは、
【化２５】
2004511456.tif 000007
【００２０】
（ＲＸＩＩは、
【化２６】
2004511456.tif 000008
から選択されるか、又はＲＸＩＩは、ＲＸと
【化２７】
2004511456.tif 000009
のラジカルを形成する）
の式を有する薬剤前駆体のラジカルであり、
【００２１】
ＲＸＩＩと、式（ＡＩＩ）の環の１位の炭素原子との結合は、１−（ＲＸＩＩ）で示され、式（ＡＸＸＸ）において、ＲＸと組み合わさったＲＸＩＩによって形成されるラジカルを用いて１位と２位でそれぞれ炭素原子の結合が示され；記号
【化２８】
2004511456.tif 000010
は、式中、Ｔ１と上記の式（Ｉ）のラジカルＡとの結合を示し；
【００２２】
式（ＡＸＬ）において、ｓは整数で、ゼロ又は１であり；
式（ＡＶ）において、Ｒ２ｐはＣＨ３、ＣＦ３であり；
式（ＡＸＸ）において、Ｒ１ＡはＨ、ＣＨ３であり；
式（ＡＩＩ）の環の２位の置換基Ｒｘは、ＲＸＩＩが（ＡＸＬ）と異なる意味を有する際に存在し；Ｒｘがある場合には、Ｒ１ではなく；
【００２３】
ＲＸＩＩが式（ＡＸＸ）のラジカルである際には、ＲｘはＨ又は上記の（δ）であり；又はそれは、式（ＡＸＸＸ）のラジカルをＲＸＩＩと形成し；
ＲＸＩＩが（ＡＸＬ）の意味を有する際には、置換基Ｒ１は存在し；Ｒ１がある際には、Ｒｘではなく、かつＲ１は２位とは異なる位置にあり、２位の炭素原子は水素で飽和され；Ｒ１がＨ、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＣＯＮＨＣＯＲ３であり、
【００２４】
Ｒ３は
−　メチル、エチル又は線状もしくは分枝状のＣ３−Ｃ５アルキル、
−　 −　Ｈ；ＯＨ；ハロゲン、好ましくは臭素又はフッ素から選択されるラジカルａ）； １〜４炭素原子で、線状、又は可能であれば分枝状のアルキルＲ４；−ＯＲ４；−ＣＯＲ４； 線状、又は可能な場合に分枝状の１〜４炭素原子のパーフルオロアルキル、例えばトリ−フルオロメチル；ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＳＯ３Ｈ、アセチルアミノ；−ＣＯＮＨ２；好ましくは２位のヒドロキシ基又は４位のアセチルアミノ、
−　好ましくは２位にある、アセチルオキシ、
−　Ｏ、Ｎ及びＳから個々に選択される１以上のヘテロ原子を含む、芳香族、部分的又は完全に水素化され得る５又は６原子を有する環を１つのみ有する複素環式残基
から選択される１以上の基、好ましくはひとつの基でオルト、メタ又はパラ位で任意に置換される、５又は６炭素原子、好ましくは６炭素原子を有する芳香族環であり、
【００２５】
または、Ｒ１は、上記のラジカルａ）について定義される意味を有し、好ましくはエトキシであり；
または、Ｒ１は、フェニル、フェニル環が１以上のハロゲン原子で任意に置換されるフェニルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチルから選択され；
【００２６】
Ｒ２は、Ｒ３が芳香族環であるときに、Ｒ３のラジカルａ）置換基について上記する意味を有し；さらに、以下の意味
【化２９】
2004511456.tif 000011
を有することができ、
【００２７】
式（ＡＶ−Ｉ）、（ＡＶＩ−Ｉ）及び（ＡＬＸＸ−Ｉ）において、式（ＡＩＩ）の環の炭素原子とのＲ２の結合は、酸素原子を介して生じ；
但し、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）のとき、Ｒ１とＲ２は同時に水素ではなく；
Ｍは、ＣＨ基又は窒素である］
を有する化合物又はその塩の、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病の治療での使用であって、
【００２８】
−　Ｂの前駆体化合物によって満たす必要のある試験４Ａは、ウィスター雄性ラットから標準的な方法によって単離した赤血球を、リン酸緩衝液でｐＨ ７．４に緩衝した生理溶液に４日間４℃で懸濁するインビトロの試験であり；懸濁液のアリコートを１０００ｒｐｍで５分遠心分離した後、最後に、遠心分離した赤血球０．１ｍｌをリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ ７．４を用いて５０ｍｌに希釈し、そこから各３．５ｍｌのアリコート（Ｎｏ．５試料）を採取し、クメン（ｃｕｍｅｎｅ）ハイドロパーオキシド（エタノール中２７０μＭ）の存在下で３７℃でインキュベートし、細胞を溶解させることにより、懸濁液中の濁度を増して、３０分間隔で７１０ｎｍで測定し、溶血又は濁度が最大になる（溶血１００％）時間（Ｔｍａｘ）を設定し；Ｂの前駆体の２ｍＭエタノール溶液を、遠心分離後に調製した赤血球の希釈懸濁液の３．５ｍｌアリコートと３０分予備インキュベートし（Ｂの各前駆体に対し５試料について試験を行った）、クメンハイドロパーオキシドを加え、試料懸濁液の吸光度とクメンハイドロパーオキシドのみを含む懸濁液の吸光度との比として示される時間Ｔｍａｘで試料中の溶血％を測定し；Ｂの前駆体が、１５％より高い％でクメンハイドロパーオキシドによって誘導される溶血を阻害する際には、試験４Ａを満たし；
【００２９】
−　試験５は、水中２ｍＭのデソキシリボース溶液、１００ｍＭリン酸緩衝液及び１ｍＭ複合塩ＦｅＩＩ（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を含む溶液にＢの前駆体の１０−４Ｍメタノール溶液のアリコートを加えて行われる分析測定であり；３７℃で１時間溶液をサーモスタットで調温した後、トリクロロ酢酸２．８％とチオバルビツール酸０．５Ｍのアリコートをこの順序で加え、１００℃で１５分加熱し、試験溶液の吸光度を５３２ｎｍで読み取り；次いで、ラジカル生産に対するＢの前駆体の阻害％を、式：（１−Ａｓ／Ａｃ）×１００ ［式中、ＡｓとＡｃは、それぞれ、試験化合物と鉄塩を含む溶液の吸光度値、ならびに鉄塩のみを含む溶液の吸光度値である］ によって算出し、Ｂの前駆体について上記の阻害％が５０％以上であれば、化合物は試験５を満たし；
【００３０】
−　試験４は、ＤＰＰＨ（２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル）のメタノール溶液に１０−４Ｍ濃度のＢの前駆体のメタノール溶液のアリコートを加えて行われる分析測定であり；室温で溶液を維持し、３０分遮光した後、試験溶液及び同量のＤＰＰＨのみを含む溶液の吸光度を５１７ｎｍの波長で読み取り；ＤＰＰＨによって誘導されるラジカル生産に対するＢの前駆体の阻害％を、式：（１−Ａｓ／Ａｃ）×１００ ［式中、ＡｓとＡｃは、それぞれ、試験化合物とＤＰＰＨを含む溶液及びＤＰＰＨのみを含む溶液の吸光度値である］によって測定し；
この試験による化合物の容認基準は、上記の阻害％が５０％以上であるときに試験４がＢの前駆体化合物によって満たされることである。
【００３１】
Ｒの前駆体として使用される好ましい化合物は、下記のように定義される：
−　ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ＝ ０である式（ＡＩＩ）の化合物、ここで
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が水素、Ｒ２が２位においてヒドロキシル基であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、サリチル酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２が水素、Ｒ１が−ＣＨ３ＣＯＮＨＣＯ−であり、それは環の２位にあり、かつ遊離の原子価がＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、サラセトアミド（ｓａｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２がＣＯＮＨ２で、環の２位にあり、Ｒ１がＨであり、かつ遊離の原子価がＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、サリチルアミドとして知られ、
【００３２】
−　式（ＡＩＩ）においてＭが窒素、Ｒ１が水素、Ｒ２が環の３位のメチルであり、かつ遊離の原子価がＮＨ２基で飽和されるとき、化合物は、２−アミノ−ピコリンとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が水素、Ｒ２が環の２位の−ＯＳＯ３Ｈ基であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、サリチルスルファ酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２が水素、Ｒ１が環の２位の−ＯＣＯＲ３基（Ｒ３＝メチル）であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、アセチルサリチル酸として知られ、
【００３３】
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２が５位の臭素原子、Ｒ１が２位の−ＯＣＯＲ３基（Ｒ３＝メチル）であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は、５−ブロモサリチル酸アセテートとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２が水素、Ｒ１が２位にあり、−ＯＣＯＲ３基（Ｒ３は２−（アセチルオキシ）フェニルに等しい）であり、式（ＡＩＩ）のフェニルラジカルの遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物は、アセチルサリチルサリチル酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が２位にあり、−ＯＣＯＲ３残基（Ｒ３は２−（ヒドロキシ）フェニル）であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はサルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）として知られ、
【００３４】
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が２位にあり、−ＣＯＯＲ３残基（Ｒ３はフェニル）であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＯＨ基で飽和されるとき、化合物はサリチル酸フェニルとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が２位にあり、−ＣＯＯＲ３残基（Ｒ３は４−（アセチルアミノ）フェニル基）であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＯＨ基で飽和されるとき、化合物はアセトアミノサロール（ａｃｅｔｏａｍｉｎｏｓａｌｏｌ）として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の２位の（３−トリフルオロメチル）フェニルアミノ基であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はフルフェナミン酸として知られ、
【００３５】
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の２位の（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ基であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はメクロフェナミン酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の２位の（２，３−ジメチルフェニル）アミノ基であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はメフェナミン酸として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の２位の（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ基であり、Ｒ２が水素であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はトルフェナミン酸として知られ、
【００３６】
−　ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ＝ １である式（ＡＩＩ）の化合物、ここで
−　式（ＡＩＩ）においてＲ１＝ Ｈであり、Ｒ２が環の４位の−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり　、Ｍ＝ ＣＨかつ遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はイブプロフェンとして知　られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ１が環の４位にあり、フェニルであり、Ｒ２が３位のフッ素原子であり、かつ遊離の原子価がＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はフルビプロフェンとして知られ、
【００３７】
−　ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＸ）、Ｍ＝ 窒素原子、Ｒ２＝ Ｈ、Ｒｘ＝ （δ）である式（ＡＩＩ）の化合物、ここで
−　式（ＡＸＸ）のＲ１ＡがＨであり、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はニフルミン酸として知られ、
−　式（ＡＸＸ）のＲ１ＡがＣＨ３であり、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はフルニキシンとして知られ、
【００３８】
−　ＲＸＩＩ＝ （ＡＶ）、ＲＸ＝ Ｈ、Ｒ２は式（ＡＩＩ）の環の４位の（ＡＶ−１）、Ｍ＝ ＣＨである式（ＡＩＩ）の化合物、ここで
−　式（ＡＶ）のＲ２ＰがＣＨ３で、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は（Ｓ）−ベンゼンプロパン酸，４−［２−（２−ベンズオキサゾリル−メチルアミノ）エトキシ］−α−（２−エトキシ）として知られ、
−　式（ＡＶ）のＲ２ＰがＣＦ３で、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は（Ｓ）−ベンゼンプロパン酸，４−［２−（２−ベンズオキサゾリル−メチルアミノ）エトキシ］−α−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）として知られ、
【００３９】
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＶＩ）、ＲＸ ＝ Ｈ、Ｒ２が式（ＡＩＩ）の環の４位の（ＡＶＩ−１）であり、遊離の原子価がＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はＬ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル］として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸ）、ＲＸ ＝ Ｒ２＝ Ｈ、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＬＶＸ）、ＲＸ ＝ Ｒ２ ＝Ｈ、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＬＸＸ）、ＲＸ ＝ Ｈ、Ｒ２＝ （ＡＬＸＸ−１）で４位にあり、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）として知られ、
【００４０】
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ ＝ ０、Ｒ１＝ エトキシ；Ｒ２ ＝ ４位の（ＡＩＸ−１）、Ｒ１＝ Ｈ、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）として知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつｓ ＝ ０、Ｒ１＝ Ｈ；Ｒ２ ＝ ４位の（ＡＶＩＩＩ−１）、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物は（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジンＮ，Ｎ−ジベンジルアセトアミドとして知られ、
−　式（ＡＩＩ）においてＭ＝ ＣＨ、Ｒ２＝ Ｆで４位にあり、ＲＸは 式（ＡＸＸＸ）のラジカルをＲＸＩＩとともに形成し、遊離の原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、化合物はスリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）として知られ、
【００４１】
−　式（ＡＶＩＩ）：
【化３０】
2004511456.tif 000012
のプロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン−１−酸，１１−オキソ（５Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ）（１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジン）
【００４２】
−　ＪＴＴ−６０８（４，ケト−４−ｐ．メチルシクロヘキシル−酪酸）
【化３１】
2004511456.tif 000013
【００４３】
糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病の治療に使用できる他の化合物は、式（ＡＣ）
【化３２】
2004511456.tif 000014
［式中、Ｑは
【化３３】
2004511456.tif 000015
【００４４】
の２つの置換基の１つであり、（ＡＣ−１）において、ピリジン環の２位の結合は、式（ＡＣ）の脂肪族鎖に対するＱの結合部位を示し；同じことが、（ＡＣ−２）の三級脂肪族窒素原子に対する結合について当てはまる］の化合物で、
Ｑが（ＡＣ−１）であるときには、化合物はピオグリタジオンとして知られ、
Ｑが（ＡＣ−２）であるときには、化合物はロシグリタゾンとして知られる化合物の硝酸塩である。
【００４５】
試験４を満たす必要があるＢの前駆体化合物（式（Ｉ）のラジカルＸ２の前駆体）は、以下の化合物群から選択することが好ましい：
−　Ｌ−カルノシン、アンセリン、セレノシステイン、セレノメチオニン、ペニシルアミン、Ｎ−アセチルペニシルアミン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン又はそのエステル、好ましくはエチル又はイソプロピルエステルから選択されるアミノ酸、
−　没食子酸、フェルラ酸、ゲンチシン酸、クエン酸、カフェイン酸、ｐ−クマル酸、バニリン酸から選択されるヒドロキシ酸、
【００４６】
−　ノルヒドログアイアレチン酸、ケルセチン、カテキン、ケンフェロール、スルファレチン（ｓｕｌｐｈｕｒｅｔｈｙｎｅ）、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン、ゴシポール、レダクチン酸、メトキシヒドロキノン、ヒドロキシヒドロキノン、没食子プロピル、サッカロース、ビタミンＥ、３，５−ジ−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルチオグリコレート、ｐ−クマルアルコール、４−ヒドロキシ−フェニルエチルアルコール、コニフェリルアルコールから選択される芳香族の、複素環式モノアルコール及びポリアルコール、
−　３，３’−チオジプロピオン酸、フマル酸、ジヒドロキシマレイン酸、チオクト酸、エデチン酸、ビリルビンから選択される少なくとも１つの遊離酸官能性を含む化合物。
【００４７】
好ましくは、試験５を満たす必要のあるＢの前駆体化合物は、以下の化合物：
−　アミノ酸：アスパラギン酸、ヒスチジン、５−ヒドロキシトリプトファン、４−チアゾリジンカルボン酸、２−オキソ−４−チアゾリジンカルボン酸；
−　モノアルコール及びポリアルコール又はチオール：２−チオウラシル、２−メルカプト−エタノール、ヘスペリジン、セカルシフェロール、１−α−ＯＨビタミンＤ２、フロカルシトリオール、２２−オキサカルシトリオール、２４，２８−メチレン−１α−ヒドロキシビタミンＤ２、
−　コハク酸
から選択される。
【００４８】
式（Ｉ）において、試験４Ａを満たし、試験５を満たさないＢの前駆体化合物は、例えば１，４−ブタンジオール、６−ヒドロキシヘキサン酸、４−ヒドロキシ酪酸、Ｎ−メチルジエタノールアミン、ジエチレングリコール、チオジエチレングリコール、１，４−ジオキサン−２，６−ジメタノール、テトラヒドロピラン−２，６−ジメタノール、４Ｈ−ピラン−１，４−２，６−ジメタノール、テトラヒドロチオピラン−２，６−ジメタノール、１，４−ジチアン−２，６−ジメタノール、シクロヘキセン−１，５−ジメタノール、チアゾール−２，５−ジメタノール、チオフェン−２，５−ジメタノール、オキサゾール−２，５−ジメタノール、好ましくはＮ−メチルジエタノールアミン、ジエチレングリコール、チオジエチレングリコールである。
【００４９】
上記の群のＢの前駆体化合物は、従来技術で知られており、例えば参照によりここに導入される”Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”第１２版（１９９６）に記載される方法にしたがって製造される。利用可能な際には、対応する異性体及び光学異性体を使用できる。ＥＰ ５７８，４９４によれば、２４，２８−メチレン−１α−ヒドロキシビタミンＤ２が製造される。
より詳細には、上記に報告した試験は、以下のとおりである：
【００５０】
試験４は、ＤＰＰＨ（２，２−ジフェニル−１−ピクリル−ヒドラジル）からのラジカルの生産をＢの前駆体が阻害しうるかどうかを確認できる比色試験である（Ｍ．Ｓ．Ｎｅｎｓｅｔｅｒら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ． １５， １３３８−１３４４， １９９５）。メタノール中の試験物質の溶液１００μＭを調製し、該溶液の各アリコートをメタノール中０．１Ｍ ＤＰＰＨ溶液に加える。室温で溶液を保存し、３０分遮光した後、吸光度を５１７ｎｍの波長で読み取る。同一のＤＰＰＨ濃度を含む溶液に対する吸光度の低下を測定する。ラジカル生産阻害における試験化合物の有効性は、式：（１−Ａｓ／Ａｃ）×１００ （ＡｓとＡｃは、それぞれ、ＤＰＰＨとともに試験化合物を含む溶液の吸光度値、及びＤＰＰＨのみを含む溶液の吸光度値である）によって示される。
上記のとおり、ラジカル生産抑制におけるその有効性が示した濃度（１０−４Ｍ）で５０％以上であれば、Ｂの前駆体は試験４を満たす。
【００５１】
試験５は、メタノール中１０−４Ｍ濃度のＢの前駆体の溶液のアリコート０．１ｍｌを、２ｍＭ ＨＣｌ中の０．２ｍｌの２ｍＭデソキシリボース、０．４ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ ７．４、１００ｍＭ 及び０．１ｍｌの１ｍＭ ＦｅＩＩ（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２によって形成した溶液に加える比色試験である。反応混合物を含む試験管を、次いで１時間３７℃で維持する。次に、トリクロロ酢酸の水中２．８％溶液０．５ｍｌ及びチオバルビツール酸の０．１Ｍ水性溶液０．５ｍｌを各試験管にこの順序で加える。試験化合物がない同一のメタノール０．１ｍｌのアリコートを加えて、基準のブランクをつくる。試験管を密閉し、１５分１００℃の油浴で加熱する。ピンク色が発色する。その強度は、デソキシリボースの酸化分解に比例する。溶液を室温で冷却し、その吸光度を５３２ｎｍで測定する。ラジカル生産に対するＢの前駆体の阻害％を、式：（１−Ａｓ／Ａｃ）×１００により算出する。ここで、ＡｓとＡｃは、それぞれ、試験化合物と鉄塩を含む溶液の吸光度値、ならびに鉄塩のみを含む溶液の吸光度値であり、Ｂの前駆体について上記したラジカル生産に対する阻害％が５０％以上であるとき、化合物は試験５を満たす。
【００５２】
試験４Ａは、Ｒ．Ｍａｆｆｅｉ Ｆａｃｉｎｏ， Ｍ．Ｃａｒｉｎｉ Ｇ．Ａｌｄｉｎｉ， Ｍ．Ｔ．Ｃａｌｌｏｎｉ， Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ． Ｃｌｉｎ． Ｒｅｓ． ＸＸＩＩＩ（５／８） １５７−１６５， １９９７に記載される方法によって行われる。試験４Ａは、ウィスター雄性ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）から標準的な方法によって単離した赤血球を、リン酸緩衝液でｐＨ ７．４に緩衝した生理溶液に４日間４℃で懸濁するインビトロの試験である。この後、懸濁液のアリコートを採取し、１０００ｒｐｍで５分遠心分離し、遠心分離した赤血球０．１ｍｌをリン酸ナトリウム緩衝液で５０ｍｌに希釈し、０．２％容量の赤血球懸濁液を得る。希釈した懸濁液各３．５ｍｌのＮｏ．５のアリコートを、クメンハイドロパーオキシド（エタノール中２７０μＭ）の存在下で３７℃でインキュベートする。この化合物が細胞を溶解させ、これにより、懸濁液の濁度が増す；溶血又は濁度が最大になる時間（Ｔｍａｘ）を決定するために３０分間隔で読み取ることにより、細胞溶解の進行を７１０ｎｍでの濁度により追跡できる；こうして決定されたＴｍａｘは、赤血球溶解１００％に相当する時間であると想定される。クメンハイドロパーオキシドによって誘導される溶血の阻害を測定するために、前駆体Ｂの２ｍＭエタノール溶液を、上記のようにして調製した赤血球の懸濁液の３．５ｍｌアリコート（Ｂの各化合物前駆体に対しＮｏ．５の試料）と３０分予備インキュベートし、クメンハイドロパーオキシドを上記の同量で加え、試験した試料懸濁液の吸光度とクメンパーヒドロキシドのみを含む懸濁液の吸光度との比としてＴｍａｘで試料中の溶血％を測定する；Ｂの前駆体が、１５％より高い％でクメンヒドロパーオキシドによって誘導される溶血を阻害する際には、試験を満たす；
【００５３】
好ましくは、Ｙ３は、
【化３４】
2004511456.tif 000016
から選択される。
【００５４】
好ましくは、Ｙ３は、１つの窒素原子を含む６原子を有する芳香族環で、ヘテロ原子に関して２及び６位、又は２及び３位又は２及び５位にそれぞれ２つの遊離の原子価を有する。
好ましいＹ３は、上記のように置換されるＹ１２（ピリジル）である。結合は、不斉位置にあってもよく、例えばＹ１２（ピリジル）は、２及び３位で置換されてもよく；Ｙ１（ピラゾール）は、３，５−二置換されることができる。
【００５５】
一般に、式Ｒ＝ （ＡＩＩ）の前駆体化合物は、当該分野で周知である。ＲＸＩＩ＝ （ＡＶ）かつＲ２＝ （ＡＶ−１）である式（ＡＩＩ）の前駆体化合物は、ＷＯ９７／２５０４２にしたがって製造できる。ＲＸＩＩ＝ （ＡＶＩ）かつＲ２＝ （ＡＶＩ−１）である式（ＡＩＩ）の化合物は、ＷＯ ９７／３１９０７にしたがって製造できる。ファルグリチザール（ｆａｒｇｌｉｔｉｚａｒ）として公知の前駆体化合物は、”Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ” ２００１， ２６（４） ３５４−３６３にしたがって製造できる。ｓ＝ ０であるＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）かつＲ２＝ （ＡＶＩＩＩ−１）である式（ＡＩＩ）の前駆体化合物は、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ １９９９， ９６（１１） ６１０２にしたがって製造できる。レパグリニドとして公知の前駆体化合物は、”Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ” １９９６， ２１， ６９４にしたがって合成される。ミチグリニド、ナテグリニド、ＪＴＴ−６０８として公知の化合物は、”Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ” ２０００， ２５（１０） １０３４−１０４２， ６９４にしたがって合成される。化合物ピオグリタジオン及びロシグリタジオンは、”Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ” １９９８， ２３（９） ９７７にしたがって合成できる；これらの化合物の対応する硝酸塩は、遊離の塩基形態の化合物を得て、次いでＷＯ ９９／４５００４に記載されるように硝酸で塩化して製造することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、対応する塩に変換することができる。例えば、塩の製造経路は、以下のとおりである：塩化されるのに十分塩基性の窒素原子が分子に存在する場合、式（Ｉ）の化合物を、有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン中で等モル量の相当する有機酸又は無機酸と反応させる。
有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。
無機酸の例は、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。塩酸塩と硝酸塩が好ましい。
【００５７】
式（Ｉ）においてｃＯ＝ ０かつｂ０＝ １であるとき、好ましい化合物は、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）、Ｍ＝ ＣＨである式（ＡＩＩ）のラジカルＲにおいて、ｓ＝ ０、Ｒ１＝ ＨかつＲ２は芳香族環の２位でＯＨであるか、又はＲ１が環の２位のアセチルオキシであり、かつＲ２＝ Ｈ、Ｂが芳香族ポリアルコール、好ましくはヒドロキシメチルフェノールの残基である化合物である。
式（Ｉ）においてｃＯ＝ １かつｂ０＝ ０であるとき、好ましい化合物は、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）、Ｍ＝ ＣＨである式（ＡＩＩ）のラジカルＲにおいて、ｓ＝ ０、Ｒ１＝ ＨかつＲ２は芳香族環の２位でＯＨであるか、又はＲ１が環の２位のアセチルオキシであり、かつＲ２＝ Ｈ、ＣがＹｐ（Ｙｐは好ましくはビス（ヒドロキシメシル）ピリジンの残基である）である化合物である。
【００５８】
式（Ｉ）においてｃＯ＝ １かつｂ０＝ １であるとき、好ましい化合物は、ＲＸＩＩ＝ （ＡＸＬ）、Ｍ＝ ＣＨである式（ＡＩＩ）のラジカルＲにおいて、
−　ｓ＝ ０、Ｒ１＝ ＨかつＲ２が芳香族環の２位にあり、ＯＨであるか、又はＲ１が環の２位のアセチルオキシであり、Ｒ２がＨであるときに、Ｂがフェルラ酸残基であり、かつＹがＹ０、好ましくはＣ４アルキレンである化合物、
−　ｓ＝ １、Ｒ１＝ ＨかつＲ２が芳香族環の４位にあり、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるときに、ＢがＮ−アセチルシステイン残基であり、かつＹがＹ０、好ましくはＣ４アルキレンである化合物である。
【００５９】
この発明による好ましい化合物は、薬剤が式（ＡＩＩ）を有し、式（Ｉ）の化合物が２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、２−アセチルオキシ安息香酸３−ニトロオキシメチルフェニルエステル、２−アセチルオキシ安息香酸４−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、２−アセチルオキシ安息香酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩の化合物である。
【００６０】
上記のとおり、本発明のニトロ誘導体は、Ｉ型及びＩＩ型双方、又は双方が存在している症例（いわゆる中間的な糖尿病形態）の糖尿病罹患患者に投与される。本発明の化合物は、低血糖化薬剤、好ましくはインスリンで既に治療中の患者にも投与できる。本発明の化合物は、直接的な抗糖尿病作用を膵臓の段階で強化でき、１以上の糖尿病合併症、特に血管性疾患、網膜症、神経障害、胃腸疾患、ネフロパシー合併症などを低減できる。
本発明の化合物は、完全に十分な市販品がなかったＩＩ型糖尿病の治療に特に有効である。
本発明の化合物は、後述の合成法によって合成される。
【００６１】
各方法について反応の選択は、薬剤分子、Ｂの前駆体化合物及びＣの前駆体化合物に存在する反応基に依存している。
反応は、上記のとおり薬剤、Ｂの前駆体化合物及びＣの前駆体化合物に結合を生ずることのできる、従来技術で周知の方法によって行われる。
薬剤の反応性官能基（例えば−ＣＯＯＨ、−ＯＨ）が共有型結合、例えばエステル、アミド、エーテル型の結合に関与している際には、官能基は従来技術で周知の方法によって回復することができる。
【００６２】
本発明の化合物を得るための幾つかの合成スキームを以下に示す：
Ａ）　式（Ｉ）の化合物の合成
１．　薬剤とＢの前駆体化合物との反応で得られる化合物の合成
１ａ．　薬剤分子がカルボキシル官能性（一般式：Ｒ−ＣＯＯＨ）を含み、カルボキシル官能性に結合するＢの前駆体化合物の官能基が式ＸＺ （Ｘは上記のとおり、かつＺ＝ Ｈ）を有する際には、生じる反応は、Ｂの前駆体化合物に存在する第二の反応基の性質に依存する。
【００６３】
１ａ．１　Ｂの前駆体化合物に存在する第二反応基がカルボキシル基である際、合成の一般スキームから、薬剤アシルハライドＲ−ＣＯＨａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ）の最初の形成と、その後のＢの前駆体化合物のＨＸ基との反応が予想される：
【数１】
2004511456.tif 000017
［Ｘ２、ＴＢは上記のとおり］
２つの化合物において、他の官能基ＣＯＯＨ及び／又はＨＸが存在する際には、例えばＴｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ： ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｈａｒｗａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， １９８０により記載される従来技術で公知の方法による反応前に官能基を保護する必要がある。
【００６４】
ＲＣＯＨａｌアシルハライドは、例えばトルエン、クロロホルム、ＤＭＦなどの反応条件下の不活性溶媒中、例えばチオニル又はオキサリルクロライド、ＰＩＩＩ又はＰＶのハライドによって、従来技術で公知の方法にしたがって製造される。
特に、Ｂの前駆体化合物のＨＸ基がＮＨ２又はＯＨ又はＳＨであれば、式Ｒ−ＣＯＯＨの薬剤は、上記のとおり対応するアシルハライドＲＣＯＨａｌに最初に変換され、次いで０〜２５℃の温度でトルエン、テトラヒドロフランなどの反応条件下で不活性な溶媒を用いて、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下でＢの前駆体化合物のＨＸ基と反応される。
【００６５】
前記の合成に代えて、式Ｒ−ＣＯＯＨの薬剤は、−５〜５０℃の温度範囲で、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルムなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択されるカルボキシル基を活性化する剤で処理することができ、式（ＩＡ．１）の化合物を得るために、得られた化合物をＢの前駆体化合物の反応性官能基とその場で反応させる。
【００６６】
１ａ．２　Ｂの前駆体化合物が、互いに等しいか異なる２つの官能基ＸＺ（Ｘは上記のとおり、かつＺ＝Ｈ）を含む際には、式Ｒ−ＣＯＯＨの薬剤を、１ａ．１に上記したように、カルボキシル基を活性化する剤で最初に処理し、次いで、例えばアセチル又はターブチルオキシカルボニルで２つの反応基ＨＸの１つを保護した後、Ｂの前駆体化合物で処理し、最初の官能基を合成の最後に回復する。スキームは、以下のとおりである：
【００６７】
【数２】
2004511456.tif 000018
［式中、Ｘ、ＴＢ、Ｘ２は上記のとおりであり、かつＧはＨＸ官能基の保護基である］
あるいは、Ｂの２つの官能基が２つのヒドロキシル基である際には、合成スキームは、薬剤アシルはライドの最初の形成とスキーム：
ＲＣＯＨａｌ＋Ｈ−Ｏ−Ｘ２−ＯＨ −−→ Ｒ−ＴＢ−Ｘ２−ＯＨ 　（ＩＡ．２’）
による反応条件下で不活性な有機溶媒中の塩基の存在下におけるＢの前駆体化合物との反応を意味する。
【００６８】
２．　ニトロオキシ誘導体の合成
２ａ．１　先の工程１ａ．の最後に得た化合物が式（ＩＡ．１）を有する際、酸を対応するナトリウム塩に変換でき、次いで例えば合成スキーム：
【数３】
2004511456.tif 000019
［式中、ＴＢ、Ｘ２、ＴＢＩ、ＴＣは上記のとおりであり、Ｒ４はＣｌ、Ｂｒから選択され、Ｙは上記のとおりであり、Ｘ１は酸素原子のないＹラジカルであり、Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、ヨウ素、ＯＨである］の１つにしたがって最終化合物を製造するために従来技術で公知の方法を行うことができる。Ｒ３＝ ＯＨであるとき、式（１Ａ．１ｂ）の化合物を、例えばＰＢｒ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２、ＰＰｈ３＋Ｉ２を用いてハロゲン化に付し、次いで、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中でＡｇＮＯ３と反応させる。Ｒ３がＣｌ、Ｂｒ、ヨウ素であるとき、式（１Ａ．１ｂ）の化合物を、上記のように直接ＡｇＮＯ３と反応させる：
【００６９】
【数４】
2004511456.tif 000020
［式中、Ｒ５＝ ＯＨ又はＮＨＲ１ｃ、Ｒ１ｃ、Ｒ３及び他の記号は上記のとおり］
Ｘ１が線状のＣ４アルキルであるとき、相当する酸Ｒ−ＴＢ−Ｘ２−ＣＯＯＨをテトラヒドロフラン中のＣＢｒ４又はＮ−ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤の存在下でトリフェニルホスフィンと反応させ、Ｒ３＝Ｂｒである化合物（１Ａ．１ｃ）を生じる。
【００７０】
２ａ．２　先の工程１ａの最後に得た化合物が式（ＩＡ．２）を有する際には、対応するニトロオキシ誘導体は、式Ｈａｌ−Ｘ１−ＣＯＯＨ （Ｘ１は上記のとおり）のハロゲン−カルボン酸を１Ａ．１に記載されるカルボキシル基活性化剤で最初に処理し、次いで式（Ｉａ．２）の化合物で処理して、ハロゲン誘導体を得て、これを単離し、次いで有機溶媒に溶解し（２ａ．１段落参照）、硝酸銀で処理して得られる。全体的な反応スキームは、以下のとおりである：
【００７１】
【数５】
2004511456.tif 000021
［式中、ＴＢ、Ｘ２、ＴＢＩ、ＴＣ、Ｙは上記のとおり］。
あるいは、ハライドＨａｌ−Ｘ１−ＣＯＣｌ （Ｈａｌは好ましくは臭素である）を用いることができ、これを式（ＩＡ．２）の化合物と反応させる。
【００７２】
２ａ．３　工程１ａ．１の最後に得た化合物が式ＩＡ２’）を有する際には、相当するニトロオキシ誘導体は、無水条件かつ不活性雰囲気下、硝酸とは異なる無機酸の存在下で発煙硝酸、又は有機酸、又は１つもしくは２つの有機酸の無水物で処理しても得ることができる。
１ｂ．　薬剤の反応性官能基が−ＯＨ（一般式：Ｒ−ＯＨ）であれば、Ｂの前駆体化合物に存在する２つの官能基は、以下であってもよい：
【００７３】
１ｂ．１　薬剤のＯＨ官能基と反応するカルボキシル基、及びＨＸ基（Ｂの前駆体化合物の後者の反応基は、薬剤官能基と同じか異なる）。Ｂの前駆体化合物の式は、Ｈ−Ｘ−Ｘ２−ＣＯＯＨ 型（Ｘ及びＸ２は上記のとおり）である。
Ｂの前駆体化合物のＨ−Ｘ−官能性は、従来技術の公知の方法に従って保護され、カルボキシルは、スキーム：
【数６】
2004511456.tif 000022
にしたがって上記のとおり反応される。
反応の最後に、Ｂの前駆体化合物のＨＸ官能性が回復される。
【００７４】
１ｂ．２　Ｂの前駆体化合物が２つのカルボキシル基を含む際、それを、１ａ．１に前述したような条件下で等モル量のカルボキシル基活性化剤で処理し、次いで薬剤分子の反応性ＯＨ官能基と反応させる。２つの化合物に存在するＨＸ型の他の潜在的な反応性官能基は、前記のように適当に保護される必要がある。最後に、式Ｒ−ＴＢ−Ｘ２−ＣＯＯＨ（１Ｂ．２）の化合物が得られる。
２ｂ．　ニトロオキシ誘導体の合成
２ｂ．１　１ｂ．１に記載する合成の最後に得らえる式Ｒ−ＴＢ−Ｘ２−Ｘ−Ｈ（１Ｂ．１）の化合物を原料として最終的なニトロオキシ誘導体を得るために、化合物（１Ｂ．１）を、１ａ．１段落に前述したように処理した式Ｈａｌ−Ｘ１−ＣＯＯＨのハロゲン酸、又は対応するハロゲン酸塩化物と反応させ、得られた化合物を有機溶媒、例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフランに溶解し、硝酸銀と反応させる。
【００７５】
２ｂ．２　１ｂ．２に記載する合成の最後に得られる、式Ｒ−ＴＢ−Ｘ２−ＣＯＯＨ（１Ｂ．２）の化合物を原料として最終的なニトロオキシ誘導体を得るために、酸を対応するナトリウム塩に変え、段落２ａ．１の反応スキームＡに前記した化合物Ｒ４−Ｘ１−Ｒ３と反応させ、そこに示したのと同一の方法にしたがって最終的なニトロオキシ誘導体を得る。あるいは、Ｘ１が線状のＣ４アルキルである際には、酸（１Ｂ．２）をテトラヒドロフラン中のＣＢｒ４又はＮ−ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤の存在下でトリフェニル−ホスフィンと反応させ、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中に溶解した、得られた化合物を、硝酸銀と反応させる。
【００７６】
２ｂ．３　あるいは、１ｂ．１及び２ｂ．１による合成法に代わって、第一工程で、Ｂの前駆体化合物ＨＸ−Ｘ２−ＣＯＯＨ のＨＸ−官能基を、式Ｈａｌ−Ｘ１−ＣＯＣｌ（Ｈａｌは好ましくはＢｒである）のハロゲン酸のアシルクロライドと反応させ、次いで、得られた化合物のカルボキシル官能性を式Ｒ−ＯＨの薬剤と反応させることができる。第三工程及び最終工程で、−Ｈａｌ基は２ｂ．１に記載される方法にしたがって−ＯＮＯ２で置換される。反応スキームは、以下のとおりである：
【００７７】
【数７】
2004511456.tif 000023
［式中、ＴＣ、ＴＢＩ、ＴＢ、Ｘ２、Ｘ１、Ｙは上記のとおり］。
前記のスキームでは、硝化は、代わりに式（２Ｂ．３）の酸化合物について行うことができる。
【００７８】
本発明の対象化合物は、通常の賦形剤とともに、分野で周知の技術にしたがって非経口、経口及び局所使用のための対応する医薬組成物に製剤化される（例えば”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１５版”参照）。
これらの製剤中の有効成分のモルベース量は、対応する薬剤前駆体の抗炎症性及び／又は鎮痛薬剤として使用される製剤に対して、同量か、少量である。
１日に投与可能な用量は、抗炎症性及び／又は鎮痛性薬剤前駆体の用量か、又は任意にそれより少量である。１日の用量は、例えば”Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”のような当該分野の出版物に見出すことができる。
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明を限定するものとしてみなされるべきではない。
【００７９】
実施例１
式：
【化３５】
2004511456.tif 000024
の２−アセトキシ安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
【００８０】
Ａ）　２，６−ビス（クロロメチル）ピリジンの合成
０℃に冷却した塩化チオニル（１１．６ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）に、２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジン（４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を極めてゆっくりと加える。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで過剰な塩化チオニルを減圧で蒸留する。得られた残渣をクロロホルムで処理し、減圧で再蒸留し、塩化チオニルの残渣を除く。粗生物をクロロホルムで処理し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、乾燥させ、ｍ．ｐ．７６〜７８℃の白色固体として生成物４．８１ｇを得る。
【００８１】
Ｂ）　２−アセチルオキシ安息香酸６−（クロロメチル）−２−メチルピリジニルエステルの合成
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のアセチルサリチル酸（１．６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら、エチレートナトリウム（０．６４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、得られた溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２，６−ビス（クロロメチル）ピリジン（４．７２ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。溶液を７日間室温に置き、攪拌しながら、エチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。分離した有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。反応粗生物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３で溶出して精製する。生成物１．７ｇを黄色の油状物として得る。
【数８】
2004511456.tif 000025
【００８２】
Ｃ）　２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの合成
攪拌下に維持したアセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−アセチルオキシ安息香酸６−（クロロメチル）−２−メチルピリジニルエステル（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（１．３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を遮光下に維持し、３０時間攪拌しながら、８０℃に加熱する。生じた塩化銀を濾過し、溶媒を蒸留する。反応粗生物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３で溶出して精製する。生成物１．２ｇが、黄色の油状物として得られる。
【数９】
2004511456.tif 000026
【００８３】
Ｄ）　２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
０℃に冷却した酢酸エチル（２０ｍｌ）中の２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの溶液（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル／ＨＣｌ ５Ｍの溶液を攪拌しながら滴下する。それを０℃で１時間置き、次いで、温度を室温に達しさせる。生じた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄する。固体生成物９００ｍｇが得られる。
【数１０】
2004511456.tif 000027
【００８４】
実施例２
２−アセトキシ安息香酸の３−ニトロオキシメチルフェニルエステルの合成
【化３６】
2004511456.tif 000028
【００８５】
Ａ）　２−アセトキシ安息香酸の３−ヒドロキシメチルフェニルエステルの製造
３−ヒドロキシメチルフェノール（１０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を、トリエチルアミン（９．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を含むトルエン（５０ｍｌ）に溶解する。こうして得た溶液に、トルエン（５０ｍｌ）中のアセチルサリチル酸クロライド（１６ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら５〜１０℃の温度で加える。混合物を２時間攪拌しながら上記温度範囲内で維持し、次いで水に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出する（２ｘ１００ｍｌ）。有機相を分離し、２５％ｗ／ｖの炭酸カリウム液、水、３％塩化水素溶液、最後に再度水で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を真空蒸留する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。２−アセトキシ安息香酸の３−ヒドロキシメチルフェニルエステル（４５．８ｇ、０．１６ｍｏｌ、収率８０％）が得られる。Ｍ．ｐ． ７９〜８１℃
【数１１】
2004511456.tif 000029
【００８６】
Ｂ）　２−アセトキシ安息香酸の３−ヒドロキシメチルフェニルエステルのニトロ化
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の発煙硝酸溶液（３．９２ｇ、６２．２ｍｍｏｌ及び反応中のヒドロキシエステルのモルに対し３ｍｏｌ）及び硫酸９６％（６．１０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、反応中のヒドロキシエステルのモルに対し３ｍｏｌ）を０℃に冷却し、攪拌しながら窒素雰囲気下、ジクロロメタン２５ｍｌ中２−アセトキシ安息香酸の３−ヒドロキシメチルフェニルエステル（６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液と１時間で加える。次いで、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、氷水（１００ｇ）に注ぐ。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水化し、真空下で溶媒を蒸留する。残渣をイソプロパノールから結晶化して、２−アセトキシ安息香酸の３−ニトロオキシメチルフェニルエステルを得る（５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ、収率８２％）。Ｍ．ｐ． ６１〜６２℃
【数１２】
2004511456.tif 000030
【００８７】
実施例３　比較
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−（ニトロキシメチル）フェニルエステルの合成
【化３７】
2004511456.tif 000031
【００８８】
Ａ）　１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−ホルムフェニルエステルの合成
クロロホルム（２００ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸（２０．０８ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．８２ｇ、５５．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．６ｇ、５６．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３０６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をこの順序で加える。混合物を、６時間室温で攪拌しながら維持する。沈殿物を濾過し、有機相を水で洗浄し（１００ｍｌｘ２）、硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。粗生物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶出して精製する。２０．９９ｇの１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−ホルミルフェニルエステルが得られる。収率８１％
【００８９】
Ｂ）　１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルの合成
酢酸エチル（２００ｍｌ）中の１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−ホルミルフェニルエステルの溶液（２０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、約２．５ａｔｍの水素圧を用いて攪拌しながら室温で５％パラジウム炭（２ｇ）の存在下で水素化する。３０分後、反応器を解放して、窒素雰囲気下のろ過により触媒を除く。溶媒を減圧で蒸留し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで塩化メチレン／酢酸（９５：５ ｖ／ｖ）で溶出して精製する。１４ｇの１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルが黄色固体として得られる。収率７３％
【００９０】
Ｃ）　１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−（クロロメチル）フェニルエステルの合成
氷浴で冷却した、クロロホルム（２００ｍｌ）中の１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−（ヒドロキシメチル）フェニルエステル（１３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（５０ｍｌ）中のＳＯＣｌ２溶液（２．０６ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を氷浴中で３０分かつ室温で２０時間攪拌しながら維持する。溶液を最初に重炭酸溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、塩化メチレン／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）で溶出して精製する。９．８６ｇの１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−（クロロメチル）フェニルエステルを黄色固体として得る。Ｍ．ｐ． １４７〜１５０℃　収率７３％
【００９１】
Ｄ）　１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−（ニトロキシメチル）フェニルエステルの合成
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−（クロロメチル）フェニルエステルの溶液（９．８６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）に、硝酸銀（４．８７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間攪拌しながら８０℃で加熱する。それを冷却し、沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、塩化メチレン／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）で溶出して精製する。９．８３ｇの１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸３’−（ニトロキシメチル）フェニルエステルが得られる。Ｍ．ｐ． １１５〜１１９℃　収率　９４．５％
【数１３】
2004511456.tif 000032
【００９２】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−アセチル−［α−メチル［４−（２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチル］システイン４−（ニトロキシ）ブチルエステルの合成
【化３８】
2004511456.tif 000033
【００９３】
Ａ）　（Ｓ）−Ｎ−アセチル−［α−メチル［４−（２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチル］システインの合成
クロロホルム（１００ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中のα−メチル［４−（２−メチルプロピル）ベンゼン］酢酸（１０ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．８６ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、得られた溶液を（Ｓ）−Ｎ−アセチルシステイン（７．９１ｇ、４８．４７ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間室温に置く。反応混合物をＨＣｌ ５％、次いで水、最後にブラインで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、減圧で蒸留する。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出して精製する。１３．３ｇの予定生成物が、油状物の形態で得られる。
【数１４】
2004511456.tif 000034
【００９４】
Ｂ）　 （Ｓ）−Ｎ−アセチル−［α−メチル［４−（２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチル］システイン４−（ブロモブチル）エステルの合成
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｓ−［α−メチル［４−（２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチル］システイン（１２．８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２８．６５ｇ、１０９．２３ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３６．２３ｇ、１０９．２３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で４８時間攪拌させる。溶媒を減圧で蒸留して除く。得られた粗生物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル１／１で溶出して精製する。エステル５．７９ｇが油状物の形態で得られる。
【００９５】
Ｃ）　 （Ｓ）−Ｎ−アセチル−［α−メチル［４−（２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチル］システイン４−（ニトロキシ）ブチルエステルの合成
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の先の工程の最後に得たエステル（５．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（２．６９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を遮光した還流下で２４時間加熱する。生じた塩をろ過で除き、溶液を減圧で蒸留する。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル７／３で溶出して精製する。１．１８ｇの（Ｓ）−Ｎ−アセチル−［α−メチル［４−（２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチル］システイン４−（ニトロキシ）ブチルエステルが、油状物の形態で得られる。
【数１５】
2004511456.tif 000035
【００９６】
実施例５
トランス−３−［４−［２−（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（ニトロキシ）ブチルエステルの合成
【化３９】
2004511456.tif 000036
【００９７】
Ａ）　トランス−３−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステルの合成
水浴に冷却したＴＨＦ（４００ｍｌ）中のフェルラ酸（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２７．０１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３４．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をこの順序で加える。混合物を室温で５時間攪拌しながら維持する。反応が終了したら、生じたトリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（７：３ ｖ／ｖ）で溶出して精製する。７．７５ｇのトランス−３−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステルが、白色固体として得られる。Ｍ．ｐ．８６〜８９℃　収率４６％
【００９８】
Ｂ）　 トランス−３−［４−［２−（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステルの合成
ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中のトランス−３−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステル（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のアセチルサリチル酸（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を加え、０℃で冷却する。次いで、ＤＣＣ（１．５０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７４ｍｇ、６ｘ１０−３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３０分同温に置き、次いで室温に達しさせ、この最後の温度を１６時間維持する。沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）に溶解し、水とＮａＣｌで洗浄する。有機相を無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（８：２ ｖ／ｖ）で溶出して精製し、トランス−３−［４−［２−（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステルを得る（１．１ｇ、収率３７％）。
【数１６】
2004511456.tif 000037
【００９９】
Ｃ）　 トランス−３−［４−［２−（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ニトロキシブチルエステルの合成
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の−３−［４−［２−（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステル（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（０．５３０ｇ、３．１１ｍｏｌ）を攪拌しながら遮光して加える。それを８時間８０℃で加熱し、最後に室温に冷却する。沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（７：３ ｖ／ｖ）で溶出して精製し、白色固体として−３−［４−［２−（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ニトロキシブチルエステル（５０６ｍｇ）を得る。収率５２．６％
【数１７】
2004511456.tif 000038
【０１００】
実施例６
２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ニトロキシメチル）フェニルエステルの合成
【化４０】
2004511456.tif 000039
【０１０１】
Ａ）　２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ホルミル）フェニルエステルの合成
不活性窒素雰囲気下で攪拌下に維持し、−５〜０℃の温度に冷却した塩化メチレン（３００ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．７５ｇ、０．１７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチルサリチロイル（４１．２５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を１時間少量ずつ加える。添加終了から１５分後、水（２５０ｍｌ）を加え、相を分離する。水相を回収し、塩化メチレンで抽出する。有機相を共に入れ、５％炭酸溶液で洗浄し（１５０ｍｌｘ２）、次に水で洗浄する（１２５ｍｌｘ２）。漂白炭素の存在下で硫酸ナトリウムを用いて有機相を無水化する。それを真空下で濾過し、４０℃以下の浴温で、溶媒を減圧で蒸留し、４８．２ｇの２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ホルミル）フェニルエステルを得る。反応粗生物を、さらに精製せずに用いる。
【０１０２】
Ｂ）　２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルの合成
酢酸エチル（５００ｍｌ）中の２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ホルミル）フェニルエステル（４８．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液を、約２．５ａｔｍの水素圧を用いて攪拌しながら室温で５％パラジウム炭（４ｇ）の存在下で水素化する。約３０分後に反応器を放出し、窒素雰囲気下のろ過により触媒を除く。
有機相を５％重炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄する。硫酸ナトリウムでそれを無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。残渣をさらに精製せずに用いる。
【０１０３】
Ｃ）　２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（クロロメチル）フェニルエステルの合成
攪拌下に維持した２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ヒドロキシメチル）フェニル（５１．５ｇ、０．１８ｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（１５３ｍｌ）の混合物に、ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）を室温で加え、１時間攪拌下に維持する。最後に、塩化チオニルを４０℃未満の浴温で減圧で蒸留する。化合物中の塩化チオニルの痕跡を、固体残渣をトルエンで処理して（６０ｍｌｘ２）除く。溶媒を４０℃未満の浴温で減圧で蒸留して除く。粗生物をイソプロピルエーテルを用いる結晶化により精製し、２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（クロロメチル）フェニルエステル（３２．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）を得る。収率６０％
【数１８】
2004511456.tif 000040
【０１０４】
Ｄ）　２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ニトロキシメチル）フェニルエステルの合成
アセトニトリル中の２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（クロロメチル）フェニルエステル（３２．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（２２．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、遮光して攪拌しながら加える。それを４時間７０℃で加熱し、次いで室温で冷却する。沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。
シリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（７：３ ｖ／ｖ）で溶出して残渣を精製し、２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ニトロキシメチル）フェニルエステル（１６．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を得る。Ｍ．ｐ． ８６〜８８℃　収率５０％
【数１９】
2004511456.tif 000041
【０１０５】
薬理実施例
実施例Ｆ１
インスリンの抗糖尿病活性に対する本発明の薬剤の強化作用を評価するため、フルクトースリッチな食餌で動物（ラット）を処理する（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７５， Ｒ７８８−Ｒ７９２， １９９８）。こうして、インスリン耐性を動物に誘導する。このような条件下、動物は、通常のインスリン用量には全く反応しない。
薬理試験はインビトロ試験で、上記のようにして処理した動物から採取した単離管（大動脈）で測定される、本発明の生成物によって誘導される脈管弛緩（ｖａｓｏｒｅｌａｘｉｎｇ）活性の測定からなる。インビトロの試験は、脈管弛緩作用が保護内因性物質（酸化窒素）に依存しているかどうかを確認するために、酸化窒素シンセターゼの不可逆的阻害剤であるＬＮＮＡ（Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニン）の存在下と不在下の双方で行なわれる。
【０１０６】
このような実験上の糖尿病症状（フルクトースリッチな食餌での動物、及びＬＮＮＡで処理した動物又はＬＮＮＡ未処理の動物）において、脈管保護物質の存在下と不在下の双方での脈管弛緩作用を発揮する本発明の化合物の能力は、試験化合物の抗糖尿病作用を評価できる指数である。
薬理実験では、上記のように、フルクトースリッチな食餌を４週間与えて誘発されるインスリン耐性症状を生じたラットから採取した単離管を用いる。
【０１０７】
組織の調製
平均体重が１５０〜２００ｇに等しい雄性のスプローグ−ドーレイラットを殺し、放血させた。腹部大動脈を除き、Ｖｏｇｅｌ Ｇ．Ｈ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓａｙｓ ３２頁、１９９６によって記載される方法にしたがってインビトロでの筋肉弛緩活性を測定するために、適切に調製した。
試験片の一部をＬＮＮＡで処理する。
組織をフェニルフェリン（１０μＭ）と予備接触させ、本発明の化合物又は参照標準の存在下もしくは不在下で弛緩を測定した。化合物はジメチルスルホキシドに溶解し、管の状態を有意には変えない用量で（通常の食餌に付した）非インスリン耐性動物で試験した。結果を表１に示し、対照で測定される管弛緩作用に対する％として示す。
【０１０８】
表１で、比較例３の化合物は、ｍ−ニトロキシメチルフェノールとのインドメタシンエステルであり、実施例６の化合物は、ｐ−ニトロキシメチルフェノールとのアセチルサリチル酸エステルであり、実施例２の化合物は、ｍ−ニトロキシメチルフェノールとのアセチル−サリチル酸エステルであり、実施例１の化合物は、６−（ニトロキシメチル）−２−ヒドロキシメチルピリジンとのアセチルサリチル酸エステルである。
【０１０９】
表に含まれる薬理試験の結果は、本発明の化合物が、実験上の糖尿病症状において、管保護物質（酸化窒素）の存在下及び不在下の双方で管弛緩作用を誘導できることを示している。
ともにＮＯ−ドナー化合物であるインドメタシンエステル（比較例３）及びシアン化ニトロナトリウムは、逆に、活性化しなかった。
糖尿病治療に用いられる薬剤であるメトホルミンは、ＮＯ合成阻害剤の不在下でのみ活性である。
【０１１０】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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