(57)【要約】本出願は、喘息および他のアレルギー疾患の予防に有用である式（Ｉ）：【化１】2004516237.tif 000246で表されるＣＣＲ３調節剤、またはその医薬的に許容される塩について記述する。
2004516237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004516237.tif 000236
［式中、
Ｍは存在せず、またはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＱはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＫはＣＨ２、ＣＨＲ５およびＣＨＲ６から選択され；
ＪおよびＬは独立してＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ６、ＣＲ６Ｒ６およびＣＲ５Ｒ６から選択され；
ただし、１）Ｍ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＱの少なくとも１つがＲ５を含み、
２）Ｍが存在しないとき、ＪはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ１ａ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＨ（ＮＯ２）、およびＣＨＣＮから選択され；
Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１ｂＲ１ｂ， ＯＲ１ｂ， ＣＮ，ＮＯ２、および（ＣＨ２）ｗフェニルから選択され；
Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−、−（ＳＯ２）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−、
【化２】
2004516237.tif 000237
【化３】
2004516237.tif 000238
環ＡはＣ３−８炭素環残基であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、および０〜５個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒａは各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｃ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＲｃ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（ＣＨ２）ｒＣＨ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒｂは各々Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒｃは各々Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３は（ＣＨ２）ｒＮ（ＣＨ３）２、０〜５個のＲ１５で置換された（ＣＲ３’Ｒ３”）ｒ−Ｃ３−８炭素環残基、０〜４個のＲ１５で置換された（ＣＲ３’Ｒ３”）ｒ−Ｃ９−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｒ３”）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３’およびＲ３”は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ５は０〜５個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｒ５”）ｔ−Ｃ３−１０炭素環残基およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１６で置換されている（ＣＲ５’Ｒ５”）ｔ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５’およびＲ５”は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ６は各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、および０〜３個のＲ６ｃで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＲ６ｄから選択され；
Ｒ６ｄは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ただし、Ｊ、ＫまたはＬのいずれかがＣＲ６Ｒ６で、Ｒ６がハロゲン、シアノ、ニトロであるか、またはヘテロ原子を通して結合している炭素に結合する場合は、他方のＲ６はハロゲン、シアノでなく、またはヘテロ原子と結合している炭素に結合しない；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ９ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環残基から選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、、０〜５個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は結合しているＮと共にＮＲ９ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ９ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＣ（Ｏ）Ｒ９ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ， （ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ９ｆ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ９ｆ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、および０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３個のＲ９ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｃで置換された５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、該（ＣＨ２）ｒフェニルにおけるフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆから選ばれる０〜５個の置換基を有し；
Ｒ９ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ９ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｈ、およびＳＯ２Ｒ９ｈから選択され；
Ｒ９ｈは各々Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１０ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＲ１０ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１０ｃで置換された（ＣＨ２）ｒＣ３−１０ア炭素環基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、、０〜５個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１０ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１０ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ， （ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１０ｆ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１０ｆ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、および０〜３個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１０ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、および０〜３個のＲ１０ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ１０ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１０ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｆ、ＳＯ２Ｒ１０ｈ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｈから選択され；
Ｒ１０ｈは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
または、Ｒ９およびＲ１０は結合して＝Ｏ、またはＣ３−１０シクロアルキル、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１０ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環から選ばれる環状構造を形成し；
ただし、Ｒ９およびＲ１０のいずれかがヘテロ原子を通して結合している炭素に結合する場合は、他方のＲ９またはＲ１０はハロゲン、シアノでなく、またはヘテロ原子と結合している炭素に結合しない；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲ’Ｒ１７）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１１ｄ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｑＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ，（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１１ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｃで置換されている（ＣＲ’Ｒ１７）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１１ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１１ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１１ｆ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１１ｆ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、および０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、および０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ１１ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；該（ＣＨ２）ｒフェニル上のフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、およびＮＲ１１ｆＲ１１ｆおから選ばれる０〜５個の置換基を有し；
Ｒ１１ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｈ，およびＳＯ２Ｒ１１ｈから選択され；
Ｒ１１ｈは各々、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨＲ’）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨＲ’）ｑＯＲ１２ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１２ｄ、（ＣＨＲ’）ｑＮＲ１２ａＲ１２ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ，（ＣＨ２）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１２ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２ａＲ１２ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１２ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１２ｃで置換されている（ＣＲ’Ｒ１７）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１２ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１２ａおよびＲ１２ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１２ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１２ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１２ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１２ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１２ｆＲ１２ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１２ｆ）ＮＲ１２ｆＲ１２１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１２ｆ）ＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１２ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１２ｂ、および０〜３個のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１２ｄは各々、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１２ｅで置換されたＣ２−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、および０〜３個のＲ１２ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ１２ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１２ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｈ，およびＳＯ２Ｒ１２１ｈから選択され；
Ｒ１２ｈは各々、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
またはＲ１１およびＲ１２は結合してＣ３−６シクロアルキル、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環から選ばれる環状構造を形成し；
Ｒ１３は各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｗＣＦ３、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨＲ’）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）ｐＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されている（ＣＨ２）ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ１３ｄＲ１３ｄから選択され；
Ｒ１３ｄは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は，各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ａＲ１４ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ） ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１４ｆ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１４ｆ）ＮＲ１４ｆＲ１４ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；または環Ａにおける隣接する原子上の２個のＲ１４置換基が結合してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムを形成し；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１４ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＲ１４ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１５は各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（＝ＮＲ１５ｆ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１５ｆ）ＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＲ’Ｒ１７）ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１５ｈ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１５ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１５ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、２−シアノエチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜１個のＲ１５ｇで置換されているへテロ環から選択され、該へテロ環がイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、およびテトラゾールから選ばれ；
Ｒ１５ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１５ｇはＨ，メチル、エチル、アセチル、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ１５ｈはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｉ、およびＳＯ２Ｒ１５ｉから選択され；
Ｒ１５ｉは各々Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１６は各々、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１６ｆ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１６ｆ）ＮＲ１６ｆＲ１６ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３，０〜３個のＲ１６ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＲ１６ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１７は各々、独立して、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ’は各々Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
ｇは０、１、２、３、および４から選択され；
ｖは０、１、および２から選択され；
ｔは１および２から選択され；
ｗは０および１から選択され；
ｒは０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｑは１、２、３、４、および５から選択され；および
ｐは０、１、および２から選択される］
で示される化合物、その立体異性体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＺがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＮ）、およびＮ（ＣＯＮＨ２）から選択され；
Ｒ２がＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６が各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、および０〜３個のＲ６ｃで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＲ６ｄから選択され；
Ｒ６ｄが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３が各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＯＨ、（ＣＨ２）ＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＮＲ１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＮＲ１３ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されている（ＣＨ２）ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＮＲ１３ｄＲ１３ｄから選択され；
Ｒ１３ｄが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ｖが０、１および２から選択され；
ｑが１、２、および３から選択され；および
ｒが０、１、２、および３から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、 −（ＳＯ２）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、
【化４】
2004516237.tif 000239
Ｒ３が、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、０〜５個のＲ１５で置換された（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−炭素環残基（炭素環残基はフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ナフチル、およびアダマンチルから選択される）、および０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択され；
Ｒ５が０〜５個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−フェニル；および０〜３個のＲ１６で置換されている（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が式：
【化５】
2004516237.tif 000240
で示され、
Ｒ１６が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１６ｂ、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’が、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｂが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｄが、各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１６ｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１６ｆが、各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される、
請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が式：
【化６】
2004516237.tif 000241
で示され、
Ｒ１６が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１６ｂ、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’が、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｂが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｄが、各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１６ｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１６ｆが、各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される、
請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２フェニルであり、
Ｅが、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、または
【化７】
2004516237.tif 000242
ｒが０、１、および２から選択される、
請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、または
【化８】
2004516237.tif 000243
Ｒ５が０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２フェニルであり、
ｒが０、１、および２から選択される、
請求項１〜３または５に記載の化合物。
【請求項８】
ＪがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＫがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＬがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
Ｒ３が０〜３個のＲ１５で置換された（ＣＨ３）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基（炭素環残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、およびアダマンチルから選択される）、および０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
請求項１〜４および６に記載の化合物。
【請求項９】
ＫがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＬがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
Ｒ３が０〜３個のＲ１５で置換された（ＣＨ３）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基（炭素環残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、およびアダマンチルから選択される）、および０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
請求項１〜３，５および７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが存在しないか、またはＣＨ２から選択され；
ＱがＣＨ２であり；
ＪがＣＨ２であり；
ＫおよびＬが独立してＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＺがＯ、Ｓ，ＮＣＮ，またはＮＣＯＮＨ２であり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が（ＣＨ２）ｒＮ（ＣＨ３）２、０〜３個のＲ１５で置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基（炭素環残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、およびアダマンチルから選択される）、および０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択され；
Ｒ５が０〜５個のＲ１６で置換されたＣＨ２−フェニル、および０〜３個のＲ１６で置換されたへテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化９】
2004516237.tif 000244
［式中、
Ｊ、ＫおよびＬが独立してＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＺがＯおよびＮ（ＣＮ）から選択され；
Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−、または
【化１０】
2004516237.tif 000245
環Ａが、シクロヘキシルであり；
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｒＮ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、０〜２個のＲ１５で置換されたフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５で置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システム（該へテロ環システムがモルホリニル、ピリジニル、およびチアゾリルから選ばれる）から選択され；
Ｒ５が０〜２個のＲ１６で置換された−（ＣＨ２）−フェニルから選択され；
Ｒ９がＨ、ＯＨ、Ｎ（ＣＯ）ＣＨ３、およびＮＲ９ａＲ９ａ’から選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は、各々、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルから選択され；
または、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は結合してシクロヘキシルを形成し；
Ｒ１１がＨ、メチル、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲ１１ａＲ１１ａ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｂ、および（ＣＨ２）−へテロ環システム（該へテロ環システムがモルホリニルおよびピペリジニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択され；
または、Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は結合しているＮと共に５〜６員のヘテロ環システムを形成し、該ヘテロ環システムがモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アザパニル、およびＮ−メチルピペラジニルから選ばれ；
Ｒ１１ｂがＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ１１ｇがＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｈ、およびＳＯ２Ｒ１１ｈから選択され；
Ｒ１１ｈがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択され；
Ｒ１２がＨであり；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合してシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾシクロペンチル、ベンゾシクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、またはＮＲ１１ｇを含んだピロリジンおよびピペリジンから選ばれる５〜６員飽和へテロ環を形成し；
Ｒ１５が各々、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され、該へテロ環システムが、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびイソキサゾリルから選ばれ；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されているへテロ環システム（該へテロ環システムがモリホリニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ１５ｂがメチルおよびベンジルから選択され；
Ｒ１５ｅがメチル、エチル、および２−シアノエチルから選択され；
Ｒ１６が各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦから選択され；
ｖが０または１であり；
ｒが０、１、または２である］
で示される化合物、その立体異性体、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜４、６および８に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物から選択される請求項１の化合物：
Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル）−Ｎ’−［３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ”−シアノ−Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル−Ｎ’−［３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−グアニジン；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ”−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−グアニジン；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−（４−ピリジニル）−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ウレア；
Ｎ”−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−グアニジン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−２−チアゾリル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［３，５−ビス（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［３，５−ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［３，５−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロペンチル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−２−チアゾリル）−Ｎ’−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ウレア；
Ｎ−［３，５−ビス（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
（アルファ−１Ｓ，３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−アルファ−［［［［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ガンマ−オキソ−１−ピペリジンブタン酸，フェニルメチルエステル；
（アルファ−１Ｓ，３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−アルファ−［［［［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ガンマ−オキソ−１−ピペリジンブタンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
３−［［［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］アミノ］カルボニル］アミノ］−安息香酸，エチルエステル；
３−［［［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］アミノ］カルボニル］アミノ］−安息香酸；
Ｎ−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−Ｎ’−［３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［３−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
３−［［［［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−Ｎ’−［２−メトキシ−５−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソ−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
−（アルファ−１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−アルファ−［［［［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ガンマ−オキソ−１−ピペリジンブタンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソ−１−（１−ピペリジニルカルボニル）プロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−ウレア；
３−［［［［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−１−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ”−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−グアニジン；
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アルファ−［［［［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ガンマ−オキソ−（アルファ−１Ｓ，３Ｓ）−１−ピペリジンブタンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（｛［（３−アセチルアニリノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（｛［（３−アセチルアニリノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；
３−［（｛［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）−ウレア；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−ウレア；
３−［（｛［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−４−メトキシ安息香酸 ベンジル；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−（１−ピペリジニルメチル）プロピル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
３−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル−Ｎ’−｛（１Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（１Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−｛（２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−｛１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（メチル）アミノ］ メチル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
（２Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−４−オキソブタンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−｛［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（１−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝ シクロプロピルｌ）−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−｛［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ メチル｝−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（｛［（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ カルボニル｝アミノ）メチル］−２−［（３Ｓ）−３−（４− フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛（２Ｒ）−２−（ジイソブチルアミノ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（ジイソブチルアミノ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４− フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（１Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−（４−ピリジニル）−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−ｌ−メチル−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロヘキシル）−ウレア；
３−（｛［（１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピル）−Ｎ’−［２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルｌ）−Ｎ’−［３−（５−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；および
Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−２−オキソエチル｝ウレア。
【請求項１３】
医薬的に許容できる担体と請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量とからなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、喘息の治療または予防方法。
【請求項１６】
医薬的に許容できる担体と請求項１〜１２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量とからなる医薬組成物。
【請求項１７】
該化合物の有効に抑制しうる量を、ＣＣＲ受容体と接触させることにより、ケモカイン受容体活性を調節する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症疾患の治療または予防方法。
【請求項１９】
該疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、類天疱瘡、寄生虫感染、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球蜂窩織炎、好酸球肺炎、好酸球筋膜炎、好酸球胃腸炎、薬剤誘発好酸球増加症、ＨＩＶ感染、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、および結腸癌から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該疾患が喘息である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、広く、ケモカイン受容体活性の調節剤、同剤を含有する医薬組成物、および炎症性疾患（例えば喘息、アレルギー性疾患など）の治療・予防剤としての同剤の使用方法、同様に自己免疫疾患（例えば関節リュウマチ、アテローム性動脈硬化症など）の治療・予防剤としての同剤の使用方法に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
ケモカインは分子量が６〜１５ｋＤａの走化性サイトカインであり、他の細胞タイプの中で、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球および好中球を誘引し、活性化するため、広く様々な細胞で放出される（ラスターにおけるレビューなど［ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８） および Ｒｏｌｌｉｎｓ， Ｂｌｏｏｄ， ９０， ９０９−９２８ （１９９７）］）。ケモカインには２つの大きな分類、ＣＸＣとＣＣがあり、これらはアミノ酸配列の最初の２つのシステインが単一のアミノ酸で分離するか（ＣＸＣ）隣接するか（ＣＣ）によって分類される。ＣＸＣケモカインは、例えばインターロイキン−８ （ＩＬ−８）、ニュートロピン活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性化タンパク質（ＭＧＳＡ）などがあり、ニュートロピンおよびＴリンパ球については本来走化性であるが、一方ＣＣケモカインは、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）およびエオタキシン（−１、−２、および−３）などがあり、他の細胞タイプの中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、および好塩基球について走化性である。またケモカイン リンパタクチン−１（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ−１）、リンパタクチン−２（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ−２）（両者いずれもＣケモカイン）、およびフラクタルカイン（ＣＸＸＸＣケモカイン）も存在し、これらは主要なケモカインサブファミリーのいずれにも分類されない。
【０００３】
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれているＧタンパク質共役の７回膜貫通領域タンパク質に属する特定の細胞表面受容体と結合する（ホルクによりレビューされている［ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｈｏｒｕｋ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １５， １５９−１６５ （１９９４）］）。ケモカイン受容体は、同族のリガンドと結合して、関連する三量体Ｇタンパク質を通して、細胞内信号を伝達する。その結果、他の反応の中で特に、細胞内カルシウム濃度が素早く増加し、細胞形状が変化し、細胞接着分子の発現が増加し、脱顆粒し、細胞遊走を促進する。ヒトケモカイン受容体は少なくとも１０種あり、以下の特徴的なパターンでＣＣケモカインと結合または反応している：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（ベン・バーラッチらの文献［Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７２， ４１５−４２５ （１９９３）， Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）］）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（チャロらの文献［Ｃｈａｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９１， ２７５２−２７５６ （１９９４）， Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）］）；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］（コンバディアらの文献［Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １６４９１−１６４９４ （１９９５）， Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）］）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（パワーらの文献［Ｐｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １９４９５−１９５００ （１９９５）， Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）］）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（サンソンらの文献［Ｓａｎｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３５， ３３６２−３３６７ （１９９６）］）；ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」または「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］（ババらの文献［Ｂａｂａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２， １４８９３−１４８９８ （１９９７）］）；ＣＣＲ−７（または「ＣＫＲ−７」または「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］（ヨシーらの文献［Ｙｏｓｈｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ６２， ６３４−６４４ （１９９７）］）；ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」または「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９、ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１β］（ナポリタノらの文献［Ｎａ���ｏｌｉｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５７， ２７５９−２７６３ （１９９６）， Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２８， ５８２−５８８ （１９９８）］）；およびＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（ボニニらの文献［Ｂｏｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ， ＤＮＡ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １６， １２４９−１２５６ （１９９７）］）。
【０００４】
哺乳類ケモカイン受容体に加えて、哺乳類サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスも、感染した細胞において、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示されている（ウェルらによってレビューされている［ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｂｙ Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ８， ７４１−７４８ （１９９７）］）。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３のようなヒトＣＣケモカインは、これらのウイルス性にコード化された受容体を介して、素早いカルシウム動員を引き起こすことができる。受容体の発現は、通常の免疫システム監視および感染との反応を破壊することで、感染を許容し得る。さらに、ヒトケモカイン受容体、例えばＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８は、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と共に微生物によって起こる哺乳類細胞の感染のための、共受容体として機能し得る。
【０００５】
ケモカイン受容体は、喘息およびアレルギー性疾患、並びに関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患を含む、炎症、感染症および免疫調節障害および疾患の重要なメディエーターとして含意される。例えば、ケモカイン受容体ＣＣＲ−３は、アレルギー炎症の部位に好酸球を引きつけ、その後これらの細胞を活性化するのに中心的な役割を担っている。ＣＣＲ−３に対するケモカインリガンドは、細胞内カルシウム濃度の素早い増加、細胞接着分子の増加した発現、細胞脱顆粒、および好酸球遊走を誘発する。従って、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、かかる障害および疾病に有用である。さらに、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、例えばＨＩＶによる細胞発現するＣＣＲ３感染をブロックすることによって感染症にも有用であり、またはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞反応の処置を防ぐのにも有用である。
【０００６】
本技術は、置換されたピペリジンおよびピロリジンに関して、過去数十年かけて蓄積されてきている。これらの化合物は様々な障害の治療に関与してきている。
【０００７】
ケモカイン受容体の調節剤として有用なスピロ置換のアザシクロ化合物：
【化１１】
2004516237.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルで、適宜−ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ６とＲ７はさらにヒドロキシ、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルで置換されたフェニルであってもよい）のような官能基で置換されている］は、ＷＯ ９８／２５６０４に開示されている。かかるスピロ化合物は本発明の範囲ではない。
【０００８】
ＷＯ ９５／１３０６９には、ピペリジン、ピロリジン、および一般式：
【化１２】
2004516237.tif 000004
（式中、Ａは置換アルキルまたはＺ置換されたアルキルであり、Ｚ＝ＮＲ６ａまたはＯである）で表されるヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン化合物について開示している。このタイプの化合物は、ヒトおよび動物において成長ホルモンの放出を促進すると言われている。
【０００９】
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストおよびアンタゴニストとしてのピロロベンゾオキサジン誘導体：
【化１３】
2004516237.tif 000005
（式中、Ａは低級アルキレンで、Ｒ４は適宜ハロゲンで置換されたフェニルであってあってもよい）はＷＯ ９３／０６１０８に開示されている。
【００１０】
ピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルが４−フェニル環の３位に結合して含有している１，４−ジヒドロピリジン：
【化１４】
2004516237.tif 000006
（式中、ＢはＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、または結合であってよく、Ｒ７は置換されたフェニル、ベンジル、フェネチルおよびその類似体であってもよい）を含む神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストは、米国特許第５，６６８，１５１号に開示されている。
【００１１】
ＥＰ特許公開０９０３３４９Ａ２には、下記構造：
【化１５】
2004516237.tif 000007
（式中、ＴおよびＵは共に窒素であるか、またはＴおよびＵの一方が窒素で他方が炭素であり、Ｅは−ＮＲ６ＣＯＮＲ５−ほかである）を有する環状アミン類からなるＣＣＲ−３受容体アンタゴニストが開示されている。
【００１２】
これらの引例化合物は、ウレアの官能基性の特性、結合鎖、または本発明の可能な置換のいずれかによって、容易に構造的に分類される。当該先行技術では、ケモカイン受容体への活性を有する、これら新規なピペリジンおよびピロリジンを具体化するような構造的フラグメントの独創的な組合せについて、開示していないし、示唆もしていない。
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、新規なＣＣＲ−３のアゴニストまたはアンタゴニスト、その医薬的に許容される塩またはそのプロドラックを提供することを目的とする。
【００１４】
本発明の他の目的は、医薬的に許容される担体と、本発明の化合物の少なくとも一つまたはその医薬的に許容される塩またはそのプロドラックの治療上の有効量とからなる医薬組成物を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の少なくとも一つまたはその医薬的に許容される塩またはそのプロドラックの治療上の有効量を、治療が必要な宿主に投与することからなる炎症性疾患およびアレルギー障害の治療方法を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、治療に使用するために新規なピペリジンアミド類を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、アレルギー障害の治療用薬物の製造用おける、新規なピペリジンアミド類の使用を提供することである。
【００１８】
これらおよび他の目的は、以下の詳述で明らかになるが、式（Ｉ）：
【化１６】
2004516237.tif 000008
（式中、Ｅ、Ｚ、Ｍ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は以下に記載されている）の化合物または立体異性体またはその医薬的に許容される塩が、ケモカイン活性の効果的な調節剤であるという発明者の発見によって成し遂げられている。
【００１９】
（発明の開示）
［１］最初の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１７】
2004516237.tif 000009
［式中、
Ｍは存在せず、またはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＱはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＫはＣＨ２，ＣＨＲ５およびＣＨＲ６から選択され；
ＪおよびＬは独立してＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ６、ＣＲ６Ｒ６およびＣＲ５Ｒ６から選択され；
ただし、１）Ｍ，Ｊ，Ｋ，Ｌ，又はＱの少なくとも１つがＲ５を含み、
２）Ｍが存在しないとき、ＪはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ１ａ、Ｃ（ＣＮ）２，ＣＨ（ＮＯ２），およびＣＨＣＮから選択され；
Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１ｂＲ１ｂ， ＯＲ１ｂ， ＣＮ，ＮＯ２、および（ＣＨ２）ｗフェニルから選択され；
Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−、−（ＳＯ２）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−；
【化１８】
2004516237.tif 000010
【化１９】
2004516237.tif 000011
環ＡはＣ３−８炭素環残基であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、および０〜５個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒａは各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｃ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＲｃ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（ＣＨ２）ｒＣＨ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒｂは各々Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒｃは各々Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３は（ＣＨ２）ｒＮ（ＣＨ３）２、０〜５個のＲ１５で置換された（ＣＲ３’Ｒ３”）ｒ−Ｃ３−８炭素環残基、０〜４個のＲ１５で置換された（ＣＲ３’Ｒ３”）ｒ−Ｃ９−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｒ３”）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３’およびＲ３”は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ５は０〜５個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｒ５”）ｔ−Ｃ３−１０炭素環残基およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１６で置換されている（ＣＲ５’Ｒ５”）ｔ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５’およびＲ５”は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ６は各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、および０〜３個のＲ６ｃで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＲ６ｄから選択され；
Ｒ６ｄは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ただし、Ｊ、ＫまたはＬのいずれかがＣＲ６Ｒ６で、Ｒ６がハロゲン、シアノ、ニトロであるか、またはヘテロ原子を通して結合している炭素に結合する場合は、他方のＲ６はハロゲン、シアノでなく、またはヘテロ原子と結合している炭素に結合しない；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ９ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環残基から選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、、０〜５個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は結合しているＮと共にＮＲ９ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ９ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＣ（Ｏ）Ｒ９ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ， （ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ９ｆ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ９ｆ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、および０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３個のＲ９ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｃで置換された５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、該（ＣＨ２）ｒフェニルにおけるフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆから選ばれる０〜５個の置換基を有し；
Ｒ９ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ９ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｈ、およびＳＯ２Ｒ９ｈから選択され；
Ｒ９ｈは各々Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１０ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＲ１０ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１０ｃで置換された（ＣＨ２）ｒＣ３−１０ア炭素環基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、、０〜５個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１０ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１０ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ， （ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１０ｆ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１０ｆ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、および０〜３個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１０ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、および０〜３個のＲ１０ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ１０ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１０ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｆ、ＳＯ２Ｒ１０ｈ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｈから選択され；
Ｒ１０ｈは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
または、Ｒ９およびＲ１０は結合して＝Ｏ、またはＣ３−１０シクロアルキル、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１０ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環から選ばれる環状構造を形成し；
ただし、Ｒ９およびＲ１０のいずれかがヘテロ原子を通して結合している炭素に結合する場合は、他方のＲ９またはＲ１０はハロゲン、シアノでなく、またはヘテロ原子と結合している炭素に結合しない；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲ’Ｒ１７）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１１ｄ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｑＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ，（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１１ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｃで置換されている（ＣＲ’Ｒ１７）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１１ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１１ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１１ｆ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１１ｆ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、および０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、および０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ１１ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；該（ＣＨ２）ｒフェニル上のフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、およびＮＲ１１ｆＲ１１ｆおから選ばれる０〜５個の置換基を有し；
Ｒ１１ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｈ，およびＳＯ２Ｒ１１ｈから選択され；
Ｒ１１ｈは各々、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨＲ’）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨＲ’）ｑＯＲ１２ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１２ｄ、（ＣＨＲ’）ｑＮＲ１２ａＲ１２ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ，（ＣＨ２）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１２ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２ａＲ１２ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１２ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１２ｃで置換されている（ＣＲ’Ｒ１７）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１２ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１２ａおよびＲ１２ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１２ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよよく；
Ｒ１２ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１２ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１２ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１２ｆＲ１２ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１２ｆ）ＮＲ１２ｆＲ１２１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１２ｆ）ＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１２ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１２ｂ、および０〜３個のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１２ｄは各々、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１２ｅで置換されたＣ２−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、および０〜３個のＲ１２ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ１２ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１２ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｈ，およびＳＯ２Ｒ１２１ｈから選択され；
Ｒ１２ｈは各々、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
またはＲ１１およびＲ１２は結合してＣ３−６シクロアルキル、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環から選ばれる環状構造を形成し；
Ｒ１３は各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｗＣＦ３、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨＲ’）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）ｐＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されている（ＣＨ２）ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ１３ｄＲ１３ｄから選択され；
Ｒ１３ｄは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は，各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ａＲ１４ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ） ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１４ｆ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１４ｆ）ＮＲ１４ｆＲ１４ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；または環Ａにおける隣接する原子上の２個のＲ１４置換基が結合してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムを形成し；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１４ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＲ１４ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１５は各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＣ（＝ＮＲ１５ｆ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１５ｆ）ＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＲ’Ｒ１７）ｒＮＲ１５ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＲ’Ｒ１７）ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１５ｈ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１５ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１５ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、２−シアノエチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜１個のＲ１５ｇで置換されているへテロ環から選択され、該へテロ環がイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、およびテトラゾールから選ばれ；
Ｒ１５ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１５ｇはＨ，メチル、エチル、アセチル、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ１５ｈはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｉ、およびＳＯ２Ｒ１５ｉから選択され；
Ｒ１５ｉは各々Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１６は各々、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１６ｆ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１６ｆ）ＮＲ１６ｆＲ１６ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３，０〜３個のＲ１６ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＲ１６ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１７は各々、独立して、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ’は各々Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
ｇは０、１、２、３、および４から選択され；
ｖは０、１、および２から選択され；
ｔは１および２から選択され；
ｗは０および１から選択され；
ｒは０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｑは１、２、３、４、および５から選択され；および
ｐは０、１、および２から選択される］
で示される新規な化合物、その立体異性体、またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
【００２０】
［２］他の態様では、本発明は、式（Ｉ）において、ＺがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＮ）、およびＮ（ＣＯＮＨ２）から選択され；
Ｒ２がＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６が各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、および０〜３個のＲ６ｃで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＲ６ｄから選択され；
Ｒ６ｄが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３が各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＯＨ、（ＣＨ２）ＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＮＲ１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＮＲ１３ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されている（ＣＨ２）ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＮＲ１３ｄＲ１３ｄから選択され；
Ｒ１３ｄが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ｖが０、１および２から選択され；
ｑが１、２、および３から選択され；および
ｒが０、１、２、および３から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２１】
［３］他の態様では、本発明は、式（Ｉ）において、Ｅが、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、 −（ＳＯ２）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、
【化２０】
2004516237.tif 000012
Ｒ３が、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、０〜５個のＲ１５で置換された（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−炭素環残基（炭素環残基はフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ナフチル、およびアダマンチルから選択される）、および０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択され；
Ｒ５が０〜５個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−フェニル；および０〜３個のＲ１６で置換されている（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２２】
［４］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）：
【化２１】
2004516237.tif 000013
で示される化合物であり、
Ｒ１６が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１６ｂ、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’が、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｂが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｄが、各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１６ｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１６ｆが、各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２３】
［５］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）：
【化２２】
2004516237.tif 000014
で示される化合物であり、
Ｒ１６が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１６ｂ、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’が、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｂが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｄが、各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１６ｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１６ｆが、各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２４】
［６］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）において、Ｒ５が０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２フェニルであり、
Ｅが、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、または
【化２３】
2004516237.tif 000015
ｒが０、１、および２から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２５】
［７］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）において、Ｅが、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、または
【化２４】
2004516237.tif 000016
Ｒ５が０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２フェニルであり、
ｒが０、１、および２から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２６】
［８］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）において、ＪがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＫがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＬがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
Ｒ３が０〜３個のＲ１５で置換された（ＣＨ３）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基（炭素環残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、およびアダマンチルから選択される）、および０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２７】
［９］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）において、ＫがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＬがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
Ｒ３が０〜３個のＲ１５で置換された（ＣＨ３）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基（炭素環残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、およびアダマンチルから選択される）、および０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２８】
［１０］他の態様では、本発明は、式（Ｉ）において、Ｍが存在しないか、またはＣＨ２から選択され；
ＱがＣＨ２であり；
ＪがＣＨ２であり；
ＫおよびＬが独立してＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＺがＯ、Ｓ，ＮＣＮ，またはＮＣＯＮＨ２であり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が（ＣＨ２）ｒＮ（ＣＨ３）２、０〜３個のＲ１５で置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基（炭素環残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、およびアダマンチルから選択される）、および０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択され；
Ｒ５が０〜５個のＲ１６で置換されたＣＨ２−フェニル、および０〜３個のＲ１６で置換されたへテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２９】
［１１］他の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２５】
2004516237.tif 000017
［式中、
Ｊ、ＫおよびＬが独立してＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＺがＯおよびＮ（ＣＮ）から選択され；
Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−、または
【化２６】
2004516237.tif 000018
環Ａが、シクロヘキシルであり；
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｒＮ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、０〜２個のＲ１５で置換されたフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５で置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システム（該へテロ環システムがモルホリニル、ピリジニル、およびチアゾリルから選ばれる）から選択され；
Ｒ５が０〜２個のＲ１６で置換された−（ＣＨ２）−フェニルから選択され；
Ｒ９がＨ、ＯＨ、Ｎ（ＣＯ）ＣＨ３、およびＮＲ９ａＲ９ａ’から選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は、各々、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルから選択され；
または、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は結合してシクロヘキシルを形成し；
Ｒ１１がＨ、メチル、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲ１１ａＲ１１ａ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｂ、および（ＣＨ２）−へテロ環システム（該へテロ環システムがモルホリニルおよびピペリジニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択され；
または、Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は結合しているＮと共に５〜６員のヘテロ環システムを形成し、該ヘテロ環システムがモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アザパニル、およびＮ−メチルピペラジニルから選ばれ；
Ｒ１１ｂがＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ１１ｇがＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｈ，およびＳＯ２Ｒ１１ｈから選択され；
Ｒ１１ｈがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択され；
Ｒ１２がＨであり；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合してシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾシクロペンチル、ベンゾシクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、またはＮＲ１１ｇを含んだピロリジンおよびピペリジンから選ばれる５〜６員飽和へテロ環を形成し；
Ｒ１５が各々、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され、該へテロ環システムが、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびイソキサゾリルから選ばれ；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されているへテロ環システム（該へテロ環システムがモリホリニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ１５ｂがメチルおよびベンジルから選択され；
Ｒ１５ｅがメチル、エチル、および２−シアノエチルから選択され；
Ｒ１６が各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦから選択され；
ｖが０または１であり；
ｒが０、１、または２である］
で示される化合物、その立体異性体、またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
【００３０】
［１２］他の態様では、本発明は、以下の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物を提供するものである：
Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル）−Ｎ’−［３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ”−シアノ−Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル−Ｎ’−［３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−グアニジン；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ”−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−グアニジン；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−（４−ピリジニル）−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ウレア；
Ｎ”−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−グアニジン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−２−チアゾリル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［３，５−ビス（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［３，５−ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［３，５−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロペンチル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−２−チアゾリル）−Ｎ’−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ウレア；
Ｎ−［３，５−ビス（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
（アルファ−１Ｓ，３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−アルファ−［［［［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ガンマ−オキソ−１−ピペリジンブタン酸，フェニルメチルエステル；
（アルファ−１Ｓ，３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−アルファ−［［［［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ガンマ−オキソ−１−ピペリジンブタンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
３−［［［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］アミノ］カルボニル］アミノ］−安息香酸，エチルエステル；
３−［［［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］アミノ］カルボニル］アミノ］−安息香酸；
Ｎ−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−Ｎ’−［３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［３−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
３−［［［［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］−Ｎ’−［２−メトキシ−５−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソ−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
−（アルファ−１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−アルファ−［［［［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ガンマ−オキソ−１−ピペリジンブタンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソ−１−（１−ピペリジニルカルボニル）プロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−ウレア；
３−［［［［１−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロプロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−１−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ”−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−グアニジン；
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アルファ−［［［［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ガンマ−オキソ−（アルファ−１Ｓ，３Ｓ）−１−ピペリジンブタンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（｛［（３−アセチルアニリノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（｛［（３−アセチルアニリノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；
３−［（｛［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）−ウレア；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−ウレア；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］−ウレア；
３−［（｛［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−４−メトキシ安息香酸 ベンジル；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−（１−ピペリジニルメチル）プロピル］−ウレア；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
３−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル−Ｎ’−｛（１Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（１Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−｛（２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−｛１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（メチル）アミノ］ メチル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
（２Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−４−オキソブタンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−｛［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（１−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝ シクロプロピルｌ）−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−｛［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ メチル｝−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（｛［（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ カルボニル｝アミノ）メチル］−２−［（３Ｓ）−３−（４− フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛（２Ｒ）−２−（ジイソブチルアミノ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（ジイソブチルアミノ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４− フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（１Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−（４−ピリジニル）−ウレア；
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−ｌ−メチル−３−オキソプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロヘキシル）−ウレア；
３−（｛［（１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピル）−Ｎ’−［２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−（１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルｌ）−Ｎ’−［３−（５−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル）フェニル］−ウレア；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］−ウレア；および
Ｎ−（３，５−ジアセチルフェニル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−メチル−２−オキソエチル｝ウレア。
【００３１】
他の態様では、本発明は、医薬的に許容できる担体と本発明の化合物の治療上有効量とからなる医薬組成物を提供するものである。
【００３２】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供するものである。
【００３３】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００３４】
他の態様では、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、類天疱瘡、寄生虫感染、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球蜂窩織炎、好酸球肺炎、好酸球筋膜炎、好酸球胃腸炎、薬剤誘発好酸球増加症、ＨＩＶ感染、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、および結腸癌から選択される疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００３５】
他の態様では、式（Ｉ）の化合物が、式：
【化２７】
2004516237.tif 000019
で示される化合物である。
【００３６】
他の態様では、式（Ｉ）の化合物が、式：
【化２８】
2004516237.tif 000020
で示される化合物である。
【００３７】
他の態様では、ＪがＣＨ２であり、ＫがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され、
ＬがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され、それらＫまたはＬの少なくとも１つがＲ５を含んでいるものである。
【００３８】
他の態様では、ＫがＣＨＲ５から選択され、ＬがＣＨ２である。
他の態様では、ＬがＣＨＲ５から選択され、ＫがＣＨ２である。
【００３９】
他の態様では、Ｅが−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−、
【化２９】
2004516237.tif 000021
【化３０】
2004516237.tif 000022
である。
【００４０】
他の態様では、Ｅが−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−、
【化３１】
2004516237.tif 000023
である。
【００４１】
他の態様では、Ｅが−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−、−（ＳＯ２）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−、
【化３２】
2004516237.tif 000024
である。
【００４２】
他の態様では、Ｅが−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）Ｖ−（ＣＲ１１Ｒ１２ ）−である。
【００４３】
他の態様では、Ｅが
【化３３】
2004516237.tif 000025
である。
【００４４】
他の態様では、ＺがＯおよびＮ（ＣＮ）から選択される。
【００４５】
他の態様では、Ａがシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、またはフェニルである。
【００４６】
他の態様では、Ａがシクロヘキシルである。
【００４７】
他の態様では、Ｒ２がＨである。
【００４８】
他の態様では、Ｒ３が０〜５個のＲ１５で置換された（ＣＲ３’Ｒ３”）ｒ−Ｃ３−８炭素環残基、０〜４個のＲ１５で置換された（ＣＲ３’Ｒ３”）ｒ−Ｃ９−１０炭素環残基、およびＮ，Ｏ，およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｒ３”）ｒ−５〜１０員へテロ環システムである。
【００４９】
他の態様では、Ｒ３が（ＣＨ２）ｒＮ（ＣＨ３）２である。
【００５０】
他の態様では、Ｒ３が０〜５個のＲ１５で置換された（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−Ｃ３−８炭素環残基（該炭素環残基はフェニル、（ＣＨ２）−Ｃ３−６シクロアルキル、ナフチル、およびアダマンチルから選ばれる）、および０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＲ３’Ｈ）ｒ−へテロ環システム（該ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される。
【００５１】
他の態様では、Ｒ３が０〜２個のＲ１５で置換されたフェニルおよびＮ，Ｏ，およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５で置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システム（該ヘテロ環システムはピリジニル、チアゾリルから選択される）、そしてｒは０または１である。
【００５２】
他の態様では、Ｒ５が０〜５個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−フェニル、および０〜３個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−へテロ環システム（該ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される。
【００５３】
他の態様では、Ｒ５が１〜５個のＲ１６で置換されたＣＨ２−Ｃ３−１０炭素環残基、および０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２−へテロ環システム（該ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される。
【００５４】
他の態様では、Ｒ５が０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２−フェニルである。
【００５５】
他の態様では、Ｒ１１およびＲ１２が結合して、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾシクロペンチル、ベンゾシクロヘキシル、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフラン、またはＮＲ１１ｇを含有する５〜６員飽和へテロ環、ピロリジン、およびピペリジン環を形成する。
【００５６】
他の態様では、ｖが０である。
【００５７】
本発明のいかなるおよびすべての態様は他の態様と合わせて本発明のより好ましい態様をもさらに記載しうるものと理解すべきである。さらに、ある態様の１つの要素をいかなる態様のいかなるおよびすべての要素と組合わせることにより追加の態様を記載しうる。
【００５８】
（定義）
本明細書で記述される化合物は、不斉中心を有していてもよい。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離されてもよい。光学活性体をいかに調製するかの技術、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による技術はよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、および類似体の多くの幾何異性体もまた、本明細書で記述される化合物に存在してもよく、かかるすべての安定な異性体は本発明に予定されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記述されており、異性体の混合物として、または分割された異性体として単離されていてもよい。すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体は、特定の立体化学または異性体が明確に示されていなくても、意図されている。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「置換されている」とは、指定された原子上のいずれか一つまたはそれ以上の水素が、示された基からの選択官能基で置換され、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物となるように調製されることを意味する。置換基がケト体で（すなわち、＝Ｏ）ある場合は、原子上の２つの水素が置換されることである。
【００６０】
あらゆる記号（例えば、Ｒａ）が化合物のあらゆる構成や式で複数回発生するとき、各場合での定義は他のすべての場合の定義と独立している。従って、例えば、基が０〜２個のＲａで置換されることが示されるとき、当該基は適宜２以下のＲａ基で置換されていてもよく、各場合のＲａはＲａの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００６１】
置換基への結合が環上の２つの原子を結ぶ結合にクロスして示されている場合は、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が示された式の化合物の残基との結合で介される原子を指定せずに、置換基が記述されている場合、かかる置換基は、かかる置換基のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００６２】
本明細書で用いられる「Ｃ１−８アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、これらに含まれる例は、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。Ｃ１−８アルキルはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８アルキル基を含むことを意味する。「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和三重炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエチニル、プロピニルなどが挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、環に特定の数の炭素原子を有する飽和環基を含み、単環、二環、またはポリ環システムを含むことを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＣ７シクロアルキルの場合はシクロヘプチルが挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むことを意味する。
【００６３】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、、ブロモ、およびヨードをいう。そして「ハロアルキル」とは、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、例えばＣＦ３で、特定の数の炭素原子を有し、１またはそれ以上のハロゲン（例えば、−ＣｖＦｗ、式中ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１））で置換されていることを意味する。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「５〜６員環上ケタール」とは、２，２−二置換−１，３−ジオキソランまたは２，２−二置換−１，３−ジオキサンおよびそれらの誘導体を意味するものである。
【００６５】
本明細書で用いられる「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれの安定な３、４、５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環または三環を意味し、それらはいずれも飽和、部分的な不飽和、または芳香族であってよい。かかる炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環システム」とは、安定な５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、または１０員の二環性へテロ環リングを意味し、それらは飽和、部分的な不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳから構成される基から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子から成っており、上述のヘテロ環リングのいずれかがベンゼン環と縮合した二環基のいずれも含むことを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。ヘテロ環リングはいずれかのヘテロ原子または炭素原子にその付属基が結合し、結果として安定な構造を取ってもよい。本明細書で記述されるヘテロ環リングは、生じる化合物が安定であるなら、炭素上または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環上の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環上のＳおよびＯの全数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが望ましい。本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環システム」とは、安定な５〜７員の単環または二環、または７〜１０員の二環式へテロ環芳香族リングを意味し、それらは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから構成される基から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子から成っていることを意味する。
【００６７】
ヘテロ環の例としては、これらに限られないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル， ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、 イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが含まれる。好適なヘテロ環としては、これらに限られないが、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソイドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル��ピラジニル、およびピリミジニルが含まれる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００６８】
語句「医薬的に許容される」とは、健全な医学的評価の範囲の下、ヒトおよび動物の組織に用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および／または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【００６９】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、開示されている化合物で、その親化合物がその酸性または塩基性塩を生成することで修飾されている化合物の誘導体をいうものである。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限られないが、無機物、またはアミンのような塩基性残基の有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩、およびその類似体が含まれる。医薬的に許容される塩は、既存の無毒性塩、または例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる既存の無毒性塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩が含まれ、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二硫酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【００７０】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から既存の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または２つの溶媒の混液中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が調製される）、これらの化合物のフリーな酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論の量で反応することで調製される。適当な塩のリストは、レミントンの書籍など［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ． １４１８］に記載されており、これらの開示は、本明細書の引例を構成する。
【００７１】
プロドラッグは薬学分野（例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、工業化など）の多くの望ましい特質を高めることで知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態で輸送してもよい。従って、本発明は現に請求される化合物のプロドラッグ、同プロドラッグの輸送方法および同プロドラッグを含む組成をカバーすることを意味する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類被検に投与されるとき、本発明の活性な元の薬剤をインビボで放出するような共有結合している担体を含む意味である。本発明のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボのいずれかで、開裂して親化合物になる修飾であるように、化合物にある官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、化合物に含まれるヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がいずれかの基と結合し、本発明のプロドラッグが哺乳類被検に投与されるとき、開裂してフリーのヒドロキシ、フリーのアミノ、またはフリーのスルフヒドリル基にそれぞれ形成する本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。
【００７２】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度への単離精製および効き目のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。
【００７３】
（合成）
式Ｉの化合物は、以下に記述する反応および技術を用いて調製することができる。反応は、用いられる試薬および物質に適し、効果のある変換に適した溶媒中で行われる。有機合成の当業者に理解されているように、分子に存在する官能基は、提示される変換と一致すべきである。このことは、本発明の目的の化合物を得るために、合成過程の順番を変更し、または一つの特定の工程反応式を別のものに優先して選択する判断が時として要求される。本分野におけるあらゆる合成過程の計画でもう一つの重大な配慮が、本発明に記述されている化合物に存在する反応性のある官能基の保護に使われる保護基の賢明な選択であることも認識されていることである。熟練の実務者に対して多くの選択肢が書かれている権威のある記述書は、グリーンとウッツの著書［Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）］である。
【００７４】
一般的に、本明細書の範囲に記載されている化合物は、反応式１に記述のルートで合成することができる。注目点として、立証目的にわずか１つの置換パターンが示されているが、本発明の技術的範囲で規定されるように、ピロリジンまたはピペリジン環上により多くの置換基が存在することができる。すなわち、適当に置換されたピロリジン（ｎ＝０）またはピペリジン（ｎ＝１）１は、塩基または酸除去剤の存在下、Ｎが保護された酸クロリドまたはスルホニルクロリド２（Ｘ＝Ｃｌおよび式中、Ｅは、本明細書の範囲内において、当業者に理解されている適当な保護基を伴った最終まで合成された形状、または当業者によく知られた方法によって後に最終形状に合成され得る前駆体で記述されている結合鎖を表す）によってアシル化またはスルホン化され、ピペリジニルもしくはピロリジニルカルボニルまたはピぺリジニルもしくはピロリジニルスルホニルで保護されたアミン３を生成する。カップリング反応（結合反応）は、−７８℃から溶媒の還流温度で行うことができる。水性塩基、たとえばＮａＯＨ、ＫＯＨ等は、ショッテン−バウマン条件下で使用しうる。またアミン塩基、たとえばヒュニッヒ（Ｈｅｕｎｉｇ）塩基またはトリエチルアミンも、不活性溶媒中で使用することができる。また酸除去剤、たとえばこれらに限定されないが、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等も使用できる。カップリング反応は、当業者によく知られている種々の方法により、遊離のカルボン酸およびピロリジン／ピペリジン塩基を経由して行うこともできる。幾つかのカップリング試薬としては、これらに限定されないが、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（Ｎ−エチル、Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）、ＢＯＰ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート］、ＰｙＢＯＰ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート］、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート］、ＴＢＴＵ［Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート］等が挙げられ、不活性溶媒、たとえばＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン等中で用いる。また非ジイミドのカップリング試薬も、トリエチルアミン、ヒュニッヒ塩基等の存在を要するかも知れない。保護基は続いて除去し、アミン４が得られる。保護基には、当業者に知られている反応で、ヒドラジンによって除去できるフタルイミド；当業者にいずれもが知られている手法で、適当な溶媒に溶解したＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかで除去できるビス−Ｂｏｃ；当業者に知られた条件で還元してアミンを生成することができるアミンに代わるニトロ基；２，４−ジメチルピロール（ブロイケルマンらの文献［Ｓ． Ｐ． Ｂｒｅｕｋｅｌｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８４， ２８０１］）；Ｎ−１，１，４，４−テトラメチル−ジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）（ジュリックらの文献［Ｓ． Ｄｊｕｒｉｃ， Ｊ． Ｖｅｎｉｔ， ａｎｄ Ｐ． Ｍａｇｎｕｓ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ １９８１， ２２， １７８７］）およびその他の保護基が含まれる。イソシアネートまたはイソチオシアネート５（Ｚ＝Ｏ、Ｓ）との反応は、尿素またはチオ尿素６を生成する。ｏ−、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートまたはフェニルクロロホルメート（またはそれらのチオカルボニル等価体）のようなクロロホルメートまたはクロロチオホルメート７（Ｚ＝Ｏ、Ｓ）との反応、続くアミン９による置換反応で、対応する尿素またはチオ尿素６を生成する。同様に、カルバメート８（Ｘ＝Ｈ、または２−または４−ＮＯ２）と二置換アミン１０との反応で、三置換尿素またはチオ尿素１２を生成する。アミン４とＮ，Ｎ−二置換カルバモイルクロリド１１（またはそのチオカルボニル等価体）との反応で、対応するＮ，Ｎ−二置換尿素またはチオ尿素１２を生成する。アミン４はまた還元的アミノ化をして、当業者に知られた条件および以下のアブデル−マジッドらの文献の条件［Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ， Ａ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１，（３９） ５５９５−５５９８］によって１３を生成することもできる。この二級アミンは、続いてイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応して三置換尿素１４を生成するか、またはカルバモイルクロリドと反応して四置換尿素１５を生成することができる。
反応式１
【化３４】
2004516237.tif 000026
【００７５】
アミン４は、イソシアネート、イソチオシアネート、カルバモイルクロリドまたはそのチオカルボニル等価体にも変換できる（イソシアネート：ノワコウスキらの文献［Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ， Ｊ． Ｊ Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ／Ｃｈｅｍ−Ｚｔｇ １９９６， ３３８ （７）， ６６７−６７１； Ｋｎｏｅｌｋｅｒ， Ｈ．−Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９９５， １０７ （２２）， ２７４６−２７４９； Ｎｏｗｉｃｋ， Ｊ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１（１１）， ３９２９−３９３４； Ｓｔａａｂ， Ｈ． Ａ．； Ｂｅｎｚ， Ｗ．； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９６１， ７３］、イソチオシアネート：ストレコウスキらの文献［Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋｉ Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３３ （６）， １６８５−１６８８； Ｋｕｔｓｃｈｙ， Ｐｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ． １９９７， （３）， ２８９−２９０］、カルバモイルクロリド：ヒンツェらの文献［Ｈｉｎｔｚｅ， Ｆ．； Ｈｏｐｐｅ， Ｄ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９２） １２， １２１６−１２１８］、チオカルバモイルクロリド：リードらの文献［Ｒｉｅｄ， Ｗ．； Ｈｉｌｌｅｎｂｒａｎｄ， Ｈ．； Ｏｅｒｔｅｌ， Ｇ．； Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ Ｃｈｅｍ １９５４， ５９０］）（これらの反応は、反応式１に示していない）。そして、これらのイソシアネート、イソチオシアネート、カルバモイルクロリドまたはチオカルバモイルクロリドは、Ｒ２Ｒ３ＮＨと反応して、二または三置換尿素またはチオ尿素１２が得られる。別の尿素体形成反応には、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ロミネらの文献［Ｒｏｍｉｎｅ， Ｊ． Ｌ．； Ｍａｒｔｉｎ， Ｓ． Ｗ．； Ｍｅａｎｗｅｌｌ， Ｎ． Ａ．； Ｅｐｐｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｒ．； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４ （８）， ８４６−８５０］）と４との反応、続く中間体のイミダゾリド体と９との反応、または逆の手順（９＋ＣＤＩ、それに続く４）が含まれる。イミダゾリド中間体の活性化は尿素体の形成も促進する（バイレイらの文献［Ｂａｉｌｅｙ， Ｒ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９８， ３９， ６２６７−６２７０］）。１３および１０もＣＤＩと共に用いることができる。尿素体形成反応は、非プロトン性不活性溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦなど中、室温から該溶媒の還流温度で行い、必要な場合は炭酸塩、重炭酸塩、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ヒュニッヒ塩基、ＤＭＡＰなどの酸除去剤または塩基を使用することができる。また、尿素化合物（またはチオ尿素化合物）を製造することができ、すなわち、アミンＲ２Ｒ３ＮＨのフェニルカルバメート（またはチオカルバメート）、すなわち、Ｒ２Ｒ３Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＰｈ（またはＲ２Ｒ３Ｎ−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＰｈ）（および置換フェニルカルバメート、たとえばニトロフェニルカルバメート）を用い、次いでこれらを４または１３と反応させて、尿素またはチオ尿素１５を得ることができる（この操作は反応式１には示されていないが、４をカルバメート８、次いで尿素６に変換する概念と同様である）。
【００７６】
置換されたピロリジンおよびピペリジン１は、市販品から得るかまたは反応式２の例に示されたように調製することができる。購入可能なＮ−ベンジルピペリド−３−オン１６は、当業者に知られた反応を用いて、脱ベンジル化およびＢＯＣ基での保護を行うことができる。続くウィッティヒ反応、続く還元および脱保護で当業者に知られた反応を用いて、ピペリジン２０を生成する。置換されたピロリジンは同様の反応手順で製造することができる。他の異性体およびピペリジン環の類似体も同様の反応手順で製造することができる。キラルなピロリジン体／ピペリジン体は、キラルな触媒（パーシャルらの文献［Ｐａｒｓｈａｌｌ， Ｇ． Ｗ． Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： １９８０， ｐｐ． ４３−４５； Ｃｏｌｌｍａｎ， Ｊ． Ｐ．， Ｈｅｇｅｄｕｓ， Ｌ． Ｓ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｍｉｌｌ Ｖａｌｌｅｙ， ＣＡ， １９８０， ｐｐ． ３４１−３４８］参照）を用いて、１８の不斉水素化反応で合成することができる。
反応式２
【化３５】
2004516237.tif 000027
【００７７】
シアノグアニジン体（Ｚ＝Ｎ−ＣＮ）は、アトワールらの文献［Ｋ． Ｓ． Ａｔｗａｌ， ｅｔ ａｌ．］およびその中に含まれる引例［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９８） ４１， ２１７−２７５］の方法で合成することができる。ニトロエチレン類似体（Ｚ＝Ｃ−ＮＯ２）は、モイマスらの文献［Ｆ． Ｍｏｉｍａｓ， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５， ５０９−５１０］およびその中の引例の方法で合成できる。マロノニトリル類似体（Ｚ＝Ｃ（ＣＮ）２）は、サッショらの文献［Ｓ． Ｓａｓｈｏ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ５７２−５７９］の方法で合成できる。
【００７８】
グアニジン（Ｚ＝ＮＲ１ａ）は反応式３に概説した方法によって合成することができる。化合物２１（式中、Ｚ＝Ｓ）はメチル化して、メチルイソチオ尿素２２が得られる。アミンを用いたＳＭｅ基の置換反応で、置換されたグアニジン２３が得られる（キングらの文献［Ｈ． Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｉ． Ｍ． Ｔｏｎｋｉｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４６， １０６３］および該文献の引例参照）。別法として、トリエタノールアミンおよびＨ２Ｓの除去を促進する「ラック硫黄（ｌａｃ ｓｕｌｆｕｒ）」の存在下、アミンを用いたチオ尿素２１の反応で、置換されたグアニジン２３が得られる（ラマダスらの文献［Ｋ． Ｒａｍａｄａｓ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９６， ３７， ５１６１］および該文献の引例）。最後に、カーボンイミドイルジクロリド２４、または２５を用い、続く一連のアミンによる置換反応で、対応する置換されたグアニジン２３が得られる（ナガラジャンらの文献［Ｓ． Ｎａｇａｒａｊａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９９２， ２２， １１９１−８］および該文献の引例）。同様の方法で、カーボンイミドイルジクロリド体、Ｒ２−Ｎ＝Ｃ（Ｃｌ）２（反応式３には示していない）およびＲ３−Ｎ＝Ｃ（Ｃｌ）２（示していない）もまたアミンと連続して反応して、二および三置換グアニジン２３が得られる。
反応式３
【化３６】
2004516237.tif 000028
【００７９】
多置換のピロリジンおよびピペリジンは、反応式４に概説する方法で合成することができる。ＬＤＡまたはヘキサメチルジシラザンカリウムを用いたエノレートを経由する２６のモノアルキル化、または最初に２６をエナミンに変換してのモノアルキル化、または他の塩基を用いて、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ベンゼン、または適当な非プロトン性溶媒中、−７８℃から室温で、ヨードメタン、ベンジルブロミドなどのアルキル化剤（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、トリフレートなどの脱離基である）を用いて行うすべてで、生成物２７が得られる。この生成物は続いて、熱力学的または速度論的条件下、再度アルキル化することができ、その後必要に応じて、２以上のアルキル化を行って、２７の三および四置換類似体が生成できる。熱力学的または速度論的条件で、位置選択的にアルキル化された生成物が得られる（熱力学的対速度論的アルキル化についての論文に関するハウスの著書［Ｈ． Ｈｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． （Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡ： １９７２） ｃｈａｐｔｅｒ ９］参照）。
反応式４
【化３７】
2004516237.tif 000029
【００８０】
続くウィッティヒオレフィン化で化合物２８を得る。水素化反応（非対称な水素化反応はここで選択可能である。パーシャルらの文献［Ｐａｒｓｈａｌｌ， Ｇ． Ｗ． Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： １９８０， ｐｐ． ４３−４５； Ｃｏｌｌｍａｎ， Ｊ． Ｐ．， Ｈｅｇｅｄｕｓ， Ｌ． Ｓ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｍｉｌｌ Ｖａｌｌｅｙ， ＣＡ， １９８０， ｐｐ． ３４１−３４８］）で、ピロリジンまたはピペリジン２９が得られ、これは結晶化、クロマトグラフィー技術、または当業者に知られたその他の方法のいずれかにより、本工程または後の合成工程で、相対的および／または絶対的な異性体を分割することができる。アミン２９は続いて、先に記述された方法（反応式１）により、本発明の化合物へと合成され得る。反応式４のカルボニルを含んだ中間体２７もまた、ウォルフ−キッシュナー還元およびその改良法、または当業者に知られた他の方法により、メチレン類似体に還元することができる。カルボニル基はＯＨ基に還元することができ、それはＲ６基の合成反応と同様に当業者に公知の置換反応を行うことができる。このピペリジンまたはピロリジンは、脱保護して、先に述べた方法により本発明の化合物へと合成することができる。従って、モノ、ジ、トリ、またはテトラアルキル化したカルボニルを含むピロリジンまたはピペリジンは、合成することができ、またウォルフ−キッシュナー還元またはその他の方法を用いて対応する−ＣＨ２−類似体へと還元できる。
【００８１】
反応式５
【化３８】
2004516237.tif 000030
ジェミナル置換したピロリジン体およびピペリジン体の合成の別法は、反応式５に示される。当業者に理解されているように、本反応式中のいくつかの工程は再配置され得る。また、ジェミナル置換反応は、ピペリジン環上の単に一つの位置でしか示せないが、同様の変換は、ピペリジンおよびピロリジンの両方とも他の炭素原子上で起こり得ることである。従って、３−カルボエトキシピペリジン３０は、Ｂｏｃ保護され、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンなどの溶媒中、−７８℃から室温で、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＤＭＳなどのような塩基を用い、アルキル化剤Ｒ６Ｘ［Ｘはハライド（ハライド＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシレート、トシレートまたはトリフレート］を用いてアルキル化して、３２が得られる。例えば、ＤＩＢＡＬを用いた還元、そして必要ならスワン酸化（ハングらの文献［Ｓ． Ｌ． Ｈｕａｎｇ， Ｋ． Ｏｍｕｒａ， Ｄ． Ｓｗｅｒｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７６， ４１， ３３２９−３２］）のような酸化をその後行うことで、アルデヒド３３が得られる。ウィッティヒオレフィン化反応（３４）、続く脱保護で、先に述べたような本発明の化合物に合成可能な３５が得られる。ウィッティヒ付加体３４の還元反応で３６が得られ、そして脱保護して３７が得られ、このものも先に述べたように本発明の化合物に合成することができる。アルデヒド体３３のアルキルリチウムまたはグリニャール試薬による反応で、アルコール３８が得られ、もしＲ５＊（Ｒ５＊はＲ５またはその前駆体）が芳香族であり得るなら、それを触媒的にまたはＥｔ３ＳｉＨ／ＴＦＡ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６９， ３４， ４； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２２２６）で還元して、３９が得られる。もしＲ５＊が芳香族でない場合は、そのときはＯＨはバートンの方法［Ｂａｒｔｏｎ， Ｄ． Ｈ． Ｒ．； Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉ， Ｊ． Ｃ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ２６１９ および該文献の引例］で還元することができる。トシル化すれば、該アルコールはまたジアルキルリチウムクプレートで置換もされ得る（明示せず。ハネシアンらの文献［Ｈａｎｅｓｓｉａｎ， Ｓ． ； Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ， Ｂ．； ＤｅＨｏｆｆ， Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ５８３１］）。必要なら脱保護すれば、先に述べたような本発明の化合物に合成できる４０が得られる。
反応式６
【化３９】
2004516237.tif 000031
【００８２】
アルキル基、アリールアルキル基、アリル基、プロパルギル基などのアルキル化、およびピロリジニルおよび／またはピペリジニルα炭素上（環上の窒素原子からα位）へ作用する他の様々な親電子体のアルキル化の方法は、反応式６に示したようにピーター・ビークらの研究によって述べられている。当業者に理解されているように、Ｒ５およびＲ１３基は、その前駆体、保護体または最終体のいずれかにある。Ｒ５基一つだけが、ピペリジン／ピロリジン４１に置換され得ることが示されている。しかしながら、当業者に理解されているように、前駆体、保護体または最終体のいずれかにおいて環上に付加的な官能基性が存在することはあり得る。従って、ｎ−ＢｕＬｉまたは記述しているようなｓ−ＢｕＬｉのようなアルキルリチウム試薬を用いたリチウム化、それに続くＲ５ＸまたはＲ１３Ｘ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、トリフレートなどの脱離基であり、Ｒ５およびＲ１３は前駆体、保護体または最終体）ような親電子種によるクエンチによって、モノアルキル化したピペリジン／ピロリジン４２が得られる。当該アルキル化反応は、スパルテインがキラリティ源（ビークらの文献［Ｐ． Ｂｅａｋ ａｎｄ Ｗ． Ｋ． Ｌｅｅ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ５５， ２５７８−２５８０］）として含まれているなら、立体選択的に（ビークらの文献［Ｐ． Ｂｅａｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９４， １１６， ３２３１−３２３９］）またはエナンチオ選択的に起こり得る。アルキル化の工程は、反応式６に示したように、３回以下若しくはそれ以上繰り返して、α位に二、三、および四置換することができる。
【００８３】
Ｒ９およびＲ１０が環状の３、４、５、６、または７員環を形成している化合物は、反応式７に開示の方法で合成できる。これら同じ方法は、マロン酸エステル誘導体の逐次アルキル化により、Ｒ９がＲ１０と異なるジェミナル置換された化合物を合成するのにも用いられる。もちろん、この反応式はＲ１０がＨおよびＲ９＝Ｒ１０の化合物を合成するのに用いてもよい。例えば、シクロヘキシルが縮合したマロン酸エステル体は、ＮａＨ／ＤＭＦを用いてマロン酸ジエチルによるＩ（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＣＯ２ＣＨ３のミカエル付加およびアルキル化で合成でき（デスマーレらの文献［Ｄｅｓｍａｅｌｅ， Ｄ．； Ｌｏｕｖｅｔ， Ｊ．−Ｍ．； Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ １９９４， ３５ （１６）， ２５４９−２５５２］）、またはダブルミカエル付加で合成でき（レッディらの文献［Ｒｅｄｄｙ， Ｄ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ． ２４ （１９９２） １， ２１−２６，Ｄｏｗｎｅｓ， Ａ． Ｍ．； Ｇｉｌｌ， Ｎ． Ｓ．； Ｌｉｏｎｓ， Ｆ．； Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ］）、またはアルキル化、続くヨードアルデヒド体を用いた第２の分子内アルキル化によって合成でき（スアミらの文献［Ｓｕａｍｉ， Ｔ．； Ｔａｄａｎｏ， Ｋ．； Ｋａｍｅｄａ， Ｙ．； Ｉｉｍｕｒａ， Ｙ．； Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ １９８４， １９１９］）、またはアルキル化、続くアルキルジハライドを用いた第２の分子内アルキル化（コーンズらの文献［Ｋｏｈｎｚ， Ｈ．； Ｄｕｌｌ， Ｂ．； Ｍｕｌｌｅｎ， Ｋ．； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９８９， １０１ （１０）， １３７５］）などによって合成できる。
反応式７
【化４０】
2004516237.tif 000032
【００８４】
続くモノけん化反応（パライらの文献［Ｐａｌｌａｉ， Ｐ． Ｖ．， Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｓ．， Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ， Ｒ． Ｓ．， Ｇｏｏｄｍａｎ， Ｍ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． １９８３， ２１， ８４−９２； Ｍ． Ｇｏｏｄｍａｎ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． １９８３１， １７， ７２−８８］）、標準的なピロリジン／ピペリジン１との結合反応で、４８が得られる。ＬｉＢＨ４による還元で４９が得られ、これは次いでアミン５０に、その後上述の方法または当業者に公知の他の方法で本発明の化合物へ変換される。また、アルコール４９はアルデヒドに変換することができ、該アルデヒドは当業者に公知の方法で置換基Ｒ１１およびＲ１２の導入を可能ならしめる。またアルコール４９は、そのトシレート、メシレートまたはトリフレートを経由して、シアニドイオンで置換してニトリルを形成することができる。このニトリルは必要に応じて、アルファ炭素をモノまたはジアルキル化され、次いでアミンに還元されて、余分の炭素原子を持つ５０の類似体を生成することができる。またニトリルを加水分解してカルボン酸とし、これをクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応、次いで加水分解によってアミンに変換することにより、アルファ炭素原子が非置換またはモノもしくはジ置換された５０を生成することができる。エステル４８を加水分解して、カルボン酸とすることができる。クルチウス転位反応、次いで加水分解により、炭素原子が１つ少ない５０を得る。これら生成したアミンは全て、反応式１と同様に反応させることにより、本発明の化合物を得ることができる。
【００８５】
反応式８に、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって、シクロアルキル基を形成する化合物の別の合成法を記載している。アミノアルコール５２は文献で公知である（ＣＡＳ登録番号：ｎ＝０、１、２、３に対して、それぞれ４５４３４−０２−４、２０４１−５６−７、２２３９−３１−８、２０４１−５７−８）。これらの化合物は容易にＢＯＣ基（またはＣＢＺまたは他の適合性のあるいずれかの保護基）を用いて、当業者に知られた公知の方法で保護され、アルコール５３が得られる。該アルコールはその後、当業者に知られた方法で酸化および上述のカップリング反応のための活性化に付され、次いで反応式１に記載の条件でピロリジン／ピペリジン１とカップリングして、５５を得ることができる。続く脱保護反応でアミン５６が得られ、これらは上述のように本発明の化合物に合成することができる。
反応式８
【化４１】
2004516237.tif 000033
【００８６】
Ｒ１１Ｒ１２でのシクロアルキル基の導入の方法を、反応式９に示す。購入可能な化合物５７の窒素の保護で、当業者に知られた方法により、５８が得られる（保護基はＢＯＣ、ＣＢＺ、または他の適合性のある保護基）。これら５８はその後、上述と同様にカップリング反応させて１とし、および脱保護に付し、次いで本発明化合物に合成することができる。当業者に知られた多くの方法（例えばハッスナーらの方法［Ａ． Ｈａｓｓｎｅｒ ａｎｄ Ｖ． Ａｌｅｘａｎｉａｎ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ， １９７８， ４６， ４４７５−８］）のいずれかによるエステル化、それに続くＤＩＢＡＬ（または別法として、例えばＬｉＢＨ４によるアルコールの還元、続くスワン酸化（前記引例））による還元で、アルデヒド５９が得られる。ウィッティヒ反応、続くビニルエーテルの加水分解を経由した１増炭した類似体反応で、アルデヒド６１が得られる。酸化後、１への標準カップリングを行って６２を得た後、脱保護してアミン６３を得、次いで上述の方法で本発明化合物に合成することができる。
反応式９
【化４２】
2004516237.tif 000034
【００８７】
アミノアルキルスルホニルクロリドは、反応式１０に記載の方法により合成しうる。保護されたアルコール６４を、当業者に公知のＳｎ２置換によりアセチルチオ誘導体６５に変換する。たとえば、６４をアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの適当な溶媒中、トシレート、メシレート、トリフレート等に変換し、次いでＫＳＡｃで置換することができる。他の方法は、ミツノブ反応である。別法として、ラジカル化学（ｒａｄｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）により二重結合にアセチルチオ基を付加しうる［Ａｂｂｅｎａｎｔｅ  Ｇ． 、Ｐｒａｇｅｒ  Ｒ．Ｈ．の「Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．」（４５、１８０１−１８１０、１９９２年）］。６５のスルホニルクロリド６６への変換は、たとえば塩化メチレンなどの不活性溶媒中、塩素ガスおよび水を用いて達成しうる［Ａｂｂｅｎａｎｔｅ  Ｇ．、Ｐｒａｇｅｒ  Ｒ．Ｈ．の「Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．」（４５、１８０１−１８１０、１９９２年）］。カップリング（６７）および脱保護（６８）並びに本発明の反応式１およびその他で上述した右手側の尿素または尿素同配体の形成により、本発明化合物が得られる。
反応式１０
【化４３】
2004516237.tif 000035
【００８８】
Ｒ５においてＮ置換されたヘテロ環の合成方法は、反応式１１に示される。該ヘテロ環は、ＮａＨまたは当業者に知られた他の塩基により、ＤＭＦ、ＴＨＦのような溶媒中、または別の適当な非プロトン性の溶媒中脱プロトン化し、ピペリジンまたはピロリジン６９と室温から該溶媒の灌流温度で反応することができる。先に記述のような脱保護および合成法で、Ｒ５がＮ置換されたヘテロ環を含んでいる化合物が得られる。もしヘテロ環の窒素原子が十分に求核性を有するなら、その場合は溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、またはメチルエチルケトンを用いて、特にＫ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３のような酸除去剤が、ＮａＨの代わりとして用いることができる。この場合、室温から該溶媒の灌流温度において、メタノール、エタノールのような水酸基性の溶媒を用いてもよい。化合物６９は他の位置異性体と同様に、例えば、購入可能な４−ヒドロキシメチルピペリジン、２−、３−、および４−カルボエトキシピペリジン、Ｌ−またはＤ−プロリンエチルエステルから入手可能であり、当業者に知られた方法および本明細書で先に記述されているような方法で、１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸メチルエステルから入手可能である。
反応式１１
【化４４】
2004516237.tif 000036
【００８９】
Ｒ５においてＣ置換されたヘテロ環の合成方法は、反応式１２に示される。反応式１２に示されているヘテロ環のような多くのヘテロ環は、これらに限られないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉなどの強い塩基でメタル化して、対応するアニオン種が得られる。これらのアニオンも、ｎ−ＢｕＬｉまたは他のアルキルリチウム試薬を用いて、ハロゲン−メタル交換反応により生成される。これらの反応は、−７８℃から室温でＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼンなどの溶媒中行うことができる。
反応式１２
【化４５】
2004516237.tif 000037
これらのメタル化およびハロゲン−メタル交換反応のレビューとしては、文献［Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．， Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， １９９３， ｐｐ． １７−３９； Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｌｉｎｋ， ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．， Ｓｐｒｉｎｇ １９９３， ｐｐ． ２−１７； ｎ−Ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｃｏｒｐ． ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ， １９８２， ｐｐ． ８−１６； Ｇ． Ｈｅｉｎｉｓｃｈ， Ｔ． Ｌａｎｇｅｒ， Ｐ． Ｌｕｋａｖｓｋｙ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ３４， １７−１９］を参照できる。該アニオンはその後、求電子体６９またはその位置異性体とクエンチして、対応するＣアルキル化されたへテロ環が置換されているピロリジンまたはピペリジン７１を得ることができる。
反応式１３
【化４６】
2004516237.tif 000038
【００９０】
Ｃ置換されたヘテロ環が置換されているメチルピロリジンまたはピペリジンの合成の別法は、反応式１３に示される。保護されたアルデヒド体７２は、ヘテロ環（先に記述のように生成される）のアニオンと、−７８℃から室温で、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼンなどの不活性な溶媒中、ＣｅＣｌ３を加えても加えなくても反応し、カルビノール７３が得られる。該アルコールの触媒下の水素化反応で、対応するメチレン化合物７１が得られる。他の還元方法には、当業者に知られているものとして特にＥｔ３ＳｉＨ／ＴＦＡ［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６９， ３４， ４； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２２２６］が含まれる。当業者に理解されているように、アルデヒド基は、例えば反応式１３に記載の化合物７２におけるピペリジンの４位に代わって他の位置に配置することができる。他のヘテロ環も反応式１２および１３に示したヘテロ環に代わって用いてもよいことは、理解され得ることである。
【００９１】
メチル置換したヘテロ環のアニオンもまた、Ｂｏｃで保護したピペリドンまたはピロリドン（７４）と反応して、反応式１４に示すようなアルコール７５が得られる（引例としてのメタル化の上述のレビュー参照）。ＯＨは、バートンの方法で還元して、ピペリジンおよびピロリジン７６を生成しうる［Ｂａｒｔｏｎ  Ｄ．Ｈ．Ｒ．、Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉ  Ｊ．Ｃ．の「Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．」（３０、２６１９、１９８９年）およびその参考文献］。これらについては、続いて先に記述のように、本発明の化合物にすることができる。当業者に理解されているように、カルボニル基は、例えば反応式１４に記載の化合物７４におけるピペリジンの４位に代わって他の位置に配置できる。他のヘテロ環も反応式１４に示したヘテロ環に代わって用いてもよいことは、理解され得ることである。
反応式１４
【化４７】
2004516237.tif 000039
【００９２】
また、ＴＭＥＤＡを用いても用いなくても、ＴＨＦ、エーテルなどの非プロトン性溶媒中、ｎ−またはｓ−またはｔ−ＢｕＬｉを用いたハロゲン−メタル交換またはオルトメタル化（スニクスらの文献［Ｓｎｉｅｃｋｕｓ， Ｖ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９０， ９０， ８７９−９３３］）のいずれかによって、アリール（フェニル、ナフチルなど）アニオンが生成され、これらのアニオンは化合物６９、７２、および７４との反応、続く合成によって、反応式１１−１４に記述の方法で本発明の化合物が得られる。
【００９３】
Ｃ置換へテロ環の別の調製方法は、反応式１５に示される。保護されたピペリドン７４は、ヘテロ環状リンイリドとウィッティヒ反応を行って、７７が得られる。アルコール性の溶媒中、Ｐｄのような貴金属触媒による水素化反応で、適宜活性な遷移金属触媒（前掲引用書中のパーシャルおよびコレマンの引例 非対称の水素化を参照）を用いることで７６が得られ、これはさらに先に記述の方法で、本発明の化合物に合成することができる。当業者に認識されているように、カルボニル基は、例えば反応式１５に記載の化合物７４におけるピペリジンの４位に代わって他の位置に配置できる。他のヘテロ環も反応式１５に示したヘテロ環に代わって用いてもよいことは、理解され得ることである。
反応式１５
【化４８】
2004516237.tif 000040
【００９４】
アミン９、１０、およびイソシアネートまたはイソチオシアネート５の前駆体であるアミン体またはフェニルカルバメートもしくはチオカルバメート（これらの全ては反応式１に関して既に記載）の合成について、以下記述する。例えば、３−ニトロベンゼンホウ酸（７９：反応式１６）は市販されており、広く様々な置換したヨウ化または臭化アリール（フェニル、ナフタレンなどのアリール）、ヘテロ環、アルキル、アルケニル（モレノ−マナスらの文献［Ｍｏｒｅｎｏ−ｍａｎａｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ６０， ２３９６］）、またはアルキンとスズキカップリング（スズキらの文献［Ｓｕｚｕｋｉ， Ａ． Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ６３， ４１９］）することができる。それは、アリール、ヘテロ環等のトリフレートとも結合することができる（フーらの文献［Ｆｕ， Ｊ．−ｍ， Ｓｎｉｅｃｋｕｓ， Ｖ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１， １６６５−１６６８］）。上記の反応のどちらも、一酸化炭素気流の存在下、カルボニル挿入することもできる（イシヤマらの文献［Ｉｓｈｉｙａｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４， ７５９５］）。これらのニトロ基を含む化合物（８１および８３）は、その後触媒による水素化またはＺｎ／ＣａＣｌ２（ソウィッキらの文献［Ｓａｗｉｃｋｉ， Ｅ． Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９５６， ２１］）のような多くの化学的方法のいずれかにより、対応するアミン体に還元することができる。カルボニル挿入化合物（８４）はまた、該カルボニル基の還元で、すでに記述の方法（ＮａＢＨ４またはＥｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡなど）によりＣＨＯＨまたはＣＨ２結合鎖のいずれかを形成することもできる。これらのアミン体はその後、以下の方法でイソシアネート５に変換され（ノワコウスキィらの文献［Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ， Ｊ． Ｊ Ｐｒａｋｔ Ｃｈｅｍ／Ｃｈｅｍ−Ｚｔｇ １９９６， ３３８ （７）， ６６７−６７１； Ｋｎｏｅｌｋｅｒ， Ｈ．−Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９９５， １０７ （２２）， ２７４６−２７４９； Ｎｏｗｉｃｋ， Ｊ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６， ６１ （１１）， ３９２９−３９３４； Ｓｔａａｂ， Ｈ． Ａ．； Ｂｅｎｚ， Ｗ．； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９６１， ７３］）；以下の方法でイソチオシアネート５に変換され（ストレコウスキィらの文献［Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋｉ Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈｅｍ １９９６， ３３ （６）， １６８５−１６８８； Ｋｕｔｓｃｈｙ， Ｐｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９７， （３）， ２８９−２９０］）；カルバモイルクロリド１１に変換（８２または８４がＲ２基で還元的アミノ化した後）され（ヒンツェらの文献［Ｈｉｎｔｚｅ， Ｆ． ； Ｈｏｐｐｅ， Ｄ．； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９２） １２， １２１６−１２１８］）；チオカルバモイルクロリド１１に変換（８２または８４がＲ２基で還元的アミノ化した後）され（リードらの文献［Ｒｉｅｄ， Ｗ．； Ｈｉｌｌｅｎｂｒａｎｄ， Ｈ．； Ｏｅｒｔｅｌ， Ｇ．； Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ Ｃｈｅｍ １９５４， ５９０］）；または９または１０（８２または８４がＲ２基で還元的��ミノ化した後）として単に用いられ、反応式１に記述の方法で本発明の化合物に合成される。
ニトロ安息香酸化合物は、Ｎ−モノ置換ニトロベンズアミドへの前駆体であって、後者は、Ｄｕｎｃｉａ  Ｊ．Ｖ．らの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（５６、２３９５−２４００、１９９１年）に記載の方法、またはＴｈｏｍａｓ  Ｅ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（７６７−７６８、１９９３年）に記載の方法（および当業者に公知の他の方法）によって、テトラゾール化合物に変換することができる。これらテトラゾール含有ニトロベンゼン化合物は、還元して対応するアニリン化合物とし、次いで本発明化合物を製造する反応式１で記述したのと同様に、カップリング反応させて、尿素化合物および尿素同配体化合物（すなわち、式Ｉ中、Ｚは酸素でない）を製造する。上記テトラゾール−置換アニリン化合物の合成において同様に、当業者に公知の反応を用い、新たに類似の手法で他のヘテロ環−置換アニリン化合物も製造することができる。
反応式１６
【化４９】
2004516237.tif 000041
【００９５】
同様に、保護されたアミノブロモベンゼンまたはトリフレート体、または保護されたアミノブロモへテロ環またはトリフレート体８５（反応式１７）は、アリールホウ酸またはヘテロ環状のホウ酸（８６）とスズキカップリングがされる。これらと同様の臭化物またはトリフレート８５もまた、アリール、ビニルまたはヘテロ環状のスタンナン８９とスチルカップリングがされる（エカバレンらの文献［Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎ， Ａ． Ｍ．， Ｓｔｉｌｌｅ， Ｊ． Ｋ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８７， １０９， ５４７８−５４８６］）。臭化物またはトリフレート８５もまた、他のアリールまたはヘテロ環状の臭化物９０とネギシカップリングがされる（ネギシらの文献［Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｅ． Ａｃｃｔｓ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９８２， １５， ３４０； Ｍ． Ｓｌｅｔｚｉｎｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８５， ２６， ２９５１］）。該アミノ基の脱保護でアミンが得られ、該アミンは、上述および反応式１に記載の尿素体および他のＺを含む結合鎖を形成するよう結合される。アミノ保護基には、フタルイミド、２，４−ジメチルピロール（ブロイケルマンらの文献［Ｓ． Ｐ． Ｂｒｅｕｋｅｌｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８４， ２８０１］）、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリル−アザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）（ジュリックらの文献［Ｓ． Ｄｊｕｒｉｃ， Ｊ． Ｖｅｎｉｔ， ａｎｄ Ｐ． Ｍａｇｎｕｓ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ １９８１， ２２， １７８７］）および当業者に知られたその他が含まれる。
反応式１７
【化５０】
2004516237.tif 000042
【００９６】
多くのアミン体は購入可能で、９、１０として使用でき、またイソシアネートまたはイソチオシアネート５の前駆体として用いることができる。市販品でないアミンについては、当業者に知られた多くの合成方法がある。例えば、アルデヒドおよびケトンは、Ｏ−ベンジルオキシムに変換して、その後ＬＡＨで還元してアミンを形成することができる（ヤマザキらの文献［Ｙａｍａｚａｋｉ， Ｓ． ； Ｕｋａｊｉ， Ｙ．； Ｎａｖａｓａｋａ， Ｋ．； Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｊｐｎ １９８６， ５９， ５２５］）。ケトン体およびトリフルオロメチルケトンはＴｉＣｌ４の存在下、続くＮａＣＮＢＨ３の存在下還元的アミノ化をしてアミン体が得られる（バーネイらの文献［Ｂａｒｎｅｙ， Ｃ． Ｌ．， Ｈｕｂｅｒ， Ｅ． Ｗ．，ＭｃＣａｒｔｈｙ， Ｊ． Ｒ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１， ５５４７−５５５０］）。アルデヒド体およびケトン体は、先に記述のとおり、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨとの還元的アミノ化をしてアミン体が得られる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ， Ａ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１ （３９） ５５９５−５５９８）。アミン体はまた、芳香族およびヘテロ環のＯＨ基（例えば、フェノール）からスマイル転位により合成することもできる（ウェイドナーらの文献［Ｗｅｉｄｎｅｒ， Ｊ． Ｊ．， Ｐｅｅｔ， Ｎ． Ｐ． Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ３４， １８５７−１８６０］）。ハライド、トシレート、メシレート、トリフレート等のアジドおよびニトリル置換、続くＬＡＨまたは他のタイプのものでの処理または還元方法によって、アミン体が得られる。ジホルミルアミドナトリウム（インリンらの文献［Ｙｉｎｇｌｉｎ， Ｈ．， Ｈｏｎｇｗｅｎ， Ｈ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９ １２２］）、フタルイミドカリウム、およびビス−Ｂｏｃ−アミンアニオンはすべて、当業者に知られた方法、すなわちハライド、トシレート、メシレート等と置換し、続く標準的な脱保護方法でアミン体が得られる。さらに複雑なアミンの他の合成方法は、ピクテット−スペングラー反応（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、イミン／インモニウムイオン ディールス−アルダー反応（ラーセンらの文献［Ｌａｒｓｅｎ， Ｓ． Ｄ．； Ｇｒｉｅｃｏ， Ｐ． Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８５， １０７， １７６８−６９； Ｇｒｉｅｃｏ， Ｐ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， ３６５８−３６６２； Ｃａｂｒａｌ， Ｊ． Ｌａｓｚｌｏ， Ｐ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ７２３７−７２３８］）、アミドの還元（例えば、ＬＡＨまたはジボランを用いる）、イミンの有機金属付加反応（ボコウムらの文献［Ｂｏｃｏｕｍ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． １９９３， １５４２−４］）および当業者に知られた他のすべての方法が含まれる。
【００９７】
ピペリジン／ピロリジン環の窒素のα位にアルコール側鎖を含む化合物は、反応式１８に示したように合成できる。ピペリジンの場合についてのみ例示しているが、α置換ピロリジンが、同様のルートで合成できることは、当業者の理解されるところである。ピペリジン／ピロリジン環上に適当な置換基が存在してもよいことも理解されるところである。４−ベンジルピペリジン９１はＢＯＣ基で保護される。ＢＯＣ−ピペリジン９２はその後ビークらの方法［Ｐ． Ｂｅａｋ ａｎｄ Ｗ．−Ｋ． Ｌｅｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ５５， ２５７８−２５８０， およびその引例］と同様の条件でメタル化され、アルデヒドでクエンチしてアルコール９３が得られる。メタル化反応は、スパルテインを用いてエナンチオ選択的に行うこともできる（ビークらの文献［Ｐ． Ｂｅａｋ， Ｓ． Ｔ． Ｋｅｒｒｉｃｋ， Ｓ． Ｗｕ， Ｊ． Ｃｈｕ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９４， １１６， ３２３１−３２３９］）。このアルコールはＮａＨで脱プロトン化して、カルバメート９４に環化して、エリトロおよびトレオ異性体の構造の帰属ができる。ヒドロキシル基の保護（９３ａ）の後、塩基による脱保護を行って、ピペリジン９６を得る。我々は、立証目的のためピペリジンのみを選択した。続いて、Ｅ基によるアシル化またはスルホン化、尿素もしくはその同配体化合物への合成、最後にヒドロキシル基の脱保護を行って、本発明化合物を得る。
反応式１８
【化５１】
2004516237.tif 000043
【００９８】
ＺがＮ−ＣＮ、ＣＨＮＯ２、およびＣ（ＣＮ）２である化合物は、反応式１９に示された方法により合成できる。従って、アミン１００はマロン酸ニトリル９９と、ニートまたは不活性な溶媒中、室温から該溶媒の灌流温度または固形物／固形物の混合物の融点で反応して、マロン酸ニトリル９８が得られる。また、これは次いでアミン９７と前文で定める同様の条件で反応して、マロン酸ニトリル１０１が得られる。同様に、同様の反応手順で、１０４および１０７を製造できる｛Ｚ＝Ｃ（ＣＮ）２の場合、例えばトラックスラーらの文献［Ｐ． Ｔｒａｘｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９７）， ４０， ３６０１−３６１６］参照；Ｚ＝Ｎ−ＣＮの場合、アトワールらの文献［Ｋ． Ｓ． Ａｔｗａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９８） ４１， ２７１］参照；Ｚ＝ＣＨＮＯ２の場合、ホフマンらの文献［Ｈｏｆｆｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９８３） ２６， １４０−１４４］参照｝。反応式１９における前記尿素同配体の全ての場合、反応手順を逆にすることがてきる。たとえば、マロン酸ニトリル９９を最初に９７と反応させた後、１００と反応させて１０１を得る。同様なことが、ニトロエチレン１０２およびシアノグアニジン中間体１０６の場合にも適用できる。
反応式１９
【化５２】
2004516237.tif 000044
【化５３】
2004516237.tif 000045
【００９９】
Ｒ１１およびＲ１２が共に合して複素環式環（たとえば１０８−１１１において）を形成する化合物の合成を、下記反応式２０で概説する。すなわち、ＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵなどの一般的アミド形成試薬を用い、１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ピペリジン酢酸１１２［スズキＴ．イマニシＮ．イタハナＨ．ワタヌキＳ．オウタＭ．マセＴ．の「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．」（２８、７０１−７１２、１９９８年）］を、（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンにカップリング反応させて、アミド１１３を得る。１１３のＣＢＺ基は、水素化反応で除去できる。３−アセチルベンゼンイソシアネートとカップリング反応させて、１０８を得る。また、この工程でカルバミン酸フェニルエステルを用いることにより、他の尿素類似体を得ることもできる。さらに、この特別な合成工程で、反応式１９に記述した適当な出発物質を用いることにより、本発明でカバーされる他の尿素同配体（シアノグアニジン体、ニトロエチレン体等）も合成することができる。次いで、１０８のＢＯＣ基をＴＦＡにより、あるいは当業者に公知の他の方法で除去して１０９を得た後、還元的アミノ化を行って、１１０を得る。また還元的アミノ化は、他のアルデヒドと共に行なうことにより、化合物１１０の類似体を得ることもできる。化合物１０９をメチルスルホニルクロリドで処理して、メタンスルホンアミド１１１を得ることができる。同様に、Ｉの工程で他のスルホニルクロリドを用いることによっても、種々の異なるスルホンアミド誘導体を得ることができる。また、広範囲にわたる種々のカルボン酸に対し、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬を用いて、アミン１０９をカップリング反応させることにより（ショッテン−バウマン反応）、アミド誘導体（示さず）を生成することもできる。
反応式２０
【化５４】
2004516237.tif 000046
【０１００】
Ｒ１１およびＲ１２がカルボキサミド（たとえば化合物１１５において）である化合物の合成を、下記反応式２１に示す。注目点として、１１６のＣＯＯＨ基の保護基が他のＣＯＯＨ基に移動すると、Ｒ９またはＲ１０がカルボキサミドである化合物を合成することができる。すなわち、（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンおよびＣＢＺ−Ｌ−ＡＳＰ（ＯＨ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕを、ＢＯＰ、ＨＡＴＵおよびＴＢＴＵなどの一般的アミド形成試薬で処理して、カップリング生成物１１７を得る。１１７のＣＢＺ基は、水素化反応で除去した。次いで遊離アミンを［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］カルバミン酸フェニルエステルと縮合させて、１１９を得る。他のカルバミン酸フェニルエステルを用いて、他の尿素類似体を得ることができる。また、この特別な合成工程で、反応式１９で記述した適当な出発物質を用いることにより、本発明でカバーされる他の尿素同配体（シアノグアニジン体、ニトロエチレン体等）も合成できる。次いで、１１９のｔ−ブチル基をＴＦＡにより、あるいは当業者に公知の他の方法で除去した後、ＢＯＰ（またはｐｙＢＯＰ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどの他のカップリング試薬）の存在下、ジエチルアミンとカップリング反応させて、最終生成物１１５を得る。注目点として、ジエチルアミン以外の他のアミンをカップリング反応させて、広範囲にわたる種々のアミドを得ることができる。アルコールとのカップリング反応により、多種のエステルが得られる。
反応式２１
【化５５】
2004516237.tif 000047
【０１０１】
Ｒ１１およびＲ１２がアミン（たとえば１２０において）である化合物の合成を、下記反応式２２で概説する。注目点として、１２１のＣＯＯＨ基の保護基が他のＣＯＯＨ基に移動すると、Ｒ９またはＲ１０がアミンである化合物を合成することができる。すなわち、ＣＢＺ−Ｌ−Ａｓｐ（ｔ−ブチル）−ＯＨ１２１を、ＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いてモルホリンと縮合させる（注目点として、この工程でモルホリン以外の他のアミンの使用可、さらに、他のカップリング試薬、たとえばｐｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ等も使用可）。得られるアミド１２２を還元して対応アミンとした後、ＴＦＡで処理して、カルボン酸１２３を得る。次いで、この酸を、ＢＯＰ（または前記カップリング試薬のいずれか）を用いて（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンとカップリング反応させて、１２４を得る。１２４のＣＢＺ基を水素化反応で除去する。［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステルとの縮合で、１２０を得る。他のカルバミン酸フェニルエステルの使用により、他の尿素類似体を得ることができる。また、この特別な合成工程で、反応式１９に記述した適当な出発物質を用いることにより、本発明でカバーされる他の尿素同配体（シアノグアニジン体、ニトロエチレン体等）も合成できる。
反応式２２
【化５６】
2004516237.tif 000048
反応式２３
【化５７】
2004516237.tif 000049
【０１０２】
化合物１２４および１２７の合成を、上記反応式２３で説明する。ＰｙＢＯＰまたは他のペプチドカップリング試薬を用いる、ピロリジン／ピペリジン１とクロトン酸誘導体のカップリング反応により、Ｒ１１またはＲ１２がオレフィンに直接結合する炭素原子を含有する１２１を得る。理解すべき点は、Ｒ１１またはＲ１２がその最終形状または保護された形状もしくは前駆体の形状にあることである。Ｄａｖｉｅｓらの条件下［Ｍ．Ｅ．Ｂｕｎｎａｇｅ、Ａ．Ｎ．Ｃｈｅｒｎｅｇａ、Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ、Ｃ．Ｊ．Ｇｏｏｄｗｉｎの「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（Ｐ１、２３７３−２３８４、１９９４年）］、キラルベンジル−（α−メチルベンジル）アミンのミカエル型付加反応により、１２２を得る。中間体をディビス・オキサジリジン試薬でクエンチすると、α−ヒドロキシル化１２５が得られる。Ｐｄ（ＯＨ）２などの貴金属触媒上の接触水素添加により、アミド１２３および１２６が得られる。上述のカップリング反応を行って、１２４および１２７を得る。また、Ｒがこれらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどのエステルであるクロトン酸誘導体１２８に対しても、上述の操作を行ってもよい。最後にエステルを加水分解し、次いで１にカップリング反応させて、アミド１２２および１２５を得る。以上の合成によって、１２４および１２７が得られる。
反応式２４
【化５８】
2004516237.tif 000050
【０１０３】
Ｒ９が変性アミノ基である化合物（Ｒ１０＝Ｈ）の合成を、上記反応式２４に示す。ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵなどの一般的アミド形成試薬を用い、化合物１を保護されたジアミノプロピオン酸１２８にカップリング反応させて、アミド１２９を得ることができる。保護基Ｐ１の選択的除去によりアミン１３０を得、次いで該アミンを、反応式１および１９に記載の一般法により、尿素体（Ｚ＝Ｏ）またはチオ尿素体（Ｚ＝Ｓ）または他の尿素模擬体（Ｚ＝Ｎ−ＣＮ、ＣＨＮＯ２、およびＣ（ＣＮ）２）として、１３１に変換することができる。１３１のアミノ基の脱保護により、アミン１３２を得る。次いで遊離アミンを、当業者に公知の手順により、アミド、スルホンアミド、二級もしくは三級アミン等として、１３３に変換することができる。
【０１０４】
（実施例）
実施例１
パ−トＡ：３−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５９】
2004516237.tif 000051
Ｎ−ベンジル−３−ピペリドン塩酸塩一水和物（４．２ ｇ， １８．６ ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．８ ｇ）の脱気したメタノール溶液（２００ ｍＬ）中、水素ガスを５５ｐｓｉで加えた。反応混合液を１６時間攪拌し、次いでセライトパッドで濾過した。セライトをメタノール（２００ ｍＬ）で洗った。濾液を合わせて、減圧濃縮して、無色の油状物を得た。該油状物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、それから二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（５．２７ ｇ，２４．１ ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ ｍＬ）で処理した。反応液を４時間攪拌し、それから減圧濃縮して白色の固形物を得た。固形物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分液した。有機層を分離し、１Ｎ ＮａＯＨと食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発して、無色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、無色の油状物として生成物を得た（２．９３ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６． ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１０５】
パートＢ：３−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６０】
2004516237.tif 000052
（４−フルオロフェニルメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１７．６８ ｇ，４３．５ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（１４．６ ｍＬ， ３６．５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間０℃に加温して、パートＡからのピペリドン体（３．４６ ｇ， １７．４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ ｍＬ）溶液を加えた。反応混液を室温で１時間攪拌し、１６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。反応液を酢酸エチル （１００ ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて、薄黄色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色の油状物としてＥおよびＺ異性体の混合物を得た（３．８２ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４−６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ０．３３Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ０．６７Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １．３４ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ０．６６Ｈ） ３．５０ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ５． ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ０．６６ Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １．３４Ｈ）， １．７５−１．６８ （ｍ， １．３４Ｈ）， １．６５−１．５７ （ｍ， ０．６６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１０６】
パートＣ：３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６１】
2004516237.tif 000053
パートからのオレフィン体（３．８２ ｇ，１３． １ ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．７６ ｇ）の脱気したメタノール（２００ ｍＬ）中、水素ガスを５５ｐｓｉで加えた。反応混合液を１６時間攪拌し、次いでセライトパッドで濾過した。セライトをメタノール（２００ ｍＬ）で洗った。濾液を合わせて、減圧濃縮して、無色の油状物として生成物を得た（２．７６ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．１２−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５−１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０７】
パートＤ−１：３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンの合成
【化６２】
2004516237.tif 000054
Ｎ−ＢＯＣ−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（５ ｇ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（３０ ｍＬ）に溶かした。最初ガスが発生し、その後沈殿が生じた。１時間後反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ジオキサンを蒸発留去した。残渣を次いでエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発留去して、無色の油状物としてフリーのアミン体を得た（２．６ｇ）。この粗物質を用いてジアステレオマー塩を生成した。
【０１０８】
パートＤ−２：３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンの合成
【化６３】
2004516237.tif 000055
クルードなラセミ体３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（２．０ ｇ）を、アセトニトリル（２５ ｍＬ）に溶かし、加熱還流した。反応液は濁った。これに、アセトニトリル（１５ ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−（−）マンデル酸（１．５６ ｇ，１ 当量）を加えた。最初冷えた溶液を加えたとき沈殿物が生じたが、灌流を再開したとき溶解した。加熱を止め、少量のエナンチオピュアな塩を温度が降下中加えた。最初種晶は解けたが、温度が７５℃まで降下したとき、攪拌溶液中それらは懸濁した。さらに数℃冷却した後、結晶が明らかに成長した。冷却を１℃／分の速度で続けた。５０℃で溶液を濾取し、塩を０．９ｇ回収した（融点：１６４℃）。それをアセトニトリルで２回再結晶して、（Ｓ）−（＋）− ３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン マンデル酸塩を得た（９８％ｅｅ，融点：１６８−１７１℃）。
【０１０９】
２−ｃｂｚ−ＮＨ−シクロヘキシルメタノールの合成は、米国特許出願第０９／４６６，４４２号に開示されており、これにより合成法の開示として引例をなす。
【０１１０】
パートＥ−１：トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンの合成
【化６４】
2004516237.tif 000056
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサン（Ｒ，Ｒ）アミノアルコール（［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ５５０２−５５０３］およびそれの引例）（１．９ ｇ， １４．７ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．４ ｇ， ２８．９ ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ ｍＬ）を加える。攪拌しながら、ベンジルクロロホルメート（２．５１ ｇ， １４．７ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間室温で攪拌する。有機層を分液し、水および食塩水で洗浄する。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）でクロマトグラフし、白色の固形物として、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンを得る（３．１ ｇ，１２ ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．４０−７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｂｄ， １ Ｈ）， ３．７６−３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３−３．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００−１．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０−１．０９ （ｍ， ８ Ｈ）．
ＭＳ ＡＰ＋ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ２６４．３ （１００ ％）
【０１１１】
パートＥ−２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサルデヒドの合成
【化６５】
2004516237.tif 000057
ジメチルスルホキシド（２．９６ ｍＬ， ４１．８ ｍｍｏｌ， ２．２ 当量）の塩化メチレン溶液を、−６０℃ 窒素雰囲気下で、２．０Ｍシュウ酸クロリド（１８．９９ ｍＬ， ３８．０ ｍｍｏｌ， ２ 当量）の塩化メチレン溶液を含んだフラスコに、滴下して加え、次いで内容物を１５分間攪拌した。次いでトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサン（５．００ ｇ， ９．０ ｍｍｏｌ，１ 当量）の塩化メチレン溶液を滴下して加え、反応混合物を３０分間攪拌した。トリエチルアミン（７．９４ ｍＬ， ５７．０ ｍｍｏｌ， ３ 当量）の塩化メチレン溶液を、続いて滴下して加え、反応液を０℃に加温した。反応液をワークアップし、塩化メチレン層を水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで溶媒を除去して油状物を得た。これをシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルを９：１その後３：１）で精製した。生成物としてコハク色の油状物を得た（２．５０ ｇ）。
マススペクトル 検出 ２６２ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．５０−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２０−５．００ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９０−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−１．００ （ｍ， ８Ｈ）．
【０１１２】
パートＦ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の合成
【化６６】
2004516237.tif 000058
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサルデヒド（５００ ｍｇ， １．９１ ｍｍｏｌ， １ 当量）、レゾルシノ−ル（２７４，２．４９ ｍｍｏｌ， １．３ 当量）、酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（４ ｍＬ， ｐＨ＝３．５，イオン強度＝０．１）、およびアセトニトリル（５ ｍＬ）を混ぜて、窒素雰囲気下０℃で攪拌した。次いで亜塩素酸ナトリウム（２６８ ｍｇ， ２．３７ ｍｍｏｌ， １．２４ 当量）水溶液（４ｍＬ）を滴下して加えた。１６時間後反応液をワークアップし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。アセトニトリルを留去し、水溶混合液をクロロホルムで３回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去して、油状物を得て、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルを３：１、その後１：１、その後１００％ 酢酸エチル）で精製した。生成物として白色固形物を得た（１４８ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 ２７８ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２０−４．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ −３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．００ （ｍ， ８Ｈ）．
【０１１３】
パートＧ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンアミドの合成
【化６７】
2004516237.tif 000059
（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（パートＤからフリー塩基として得たもの）（３５ ｍｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ， １ 当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（５０ ｍｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ， １ 当量）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）（１０３ ｍｇ， ０．１９８ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）および塩化メチレン（５ ｍＬ）を、２５℃ 窒素雰囲気下混ぜた。反応液を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン （５０ μＬ， ０．３６１ ｍｍｏｌ， ２ 当量）の塩化メチレン溶液を滴下して加えた。１６時間後ワークアップして、溶媒を留去し、次いで残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルを３：１、その後１：１、その後１００％ 酢酸エチル）で精製した。生成物として灰白色固形物を得た（５０ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 ４５３ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．４０−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０−６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２０−４．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．００ （ｍ， １０Ｈ）．
【０１１４】
パートＨ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジルピペリジンアミドの合成
【化６８】
2004516237.tif 000060
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンアミド（５０ ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ ｍｇ）およびメタノールを５０ ＰＳＩで終夜水素化した。反応液を窒素雰囲気下ファイバーグラス濾紙で濾過した。濾液から溶媒を留去し、生成物として無色の油状物を得た（３４ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 ３１９ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．２０−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ −３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−０．８０ （ｍ， １５Ｈ）．
【０１１５】
パートＩ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（アセチル）フェニルアミノカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンアミドの合成
【化６９】
2004516237.tif 000061
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジルピペリジンアミド（２５ ｍｇ， ０．００７８５ ｍｍｏｌ， １ 当量）を、２５℃ 窒素雰囲気下ＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶かした。３−アセチルフェニルイソシアネート（１１ μＬ， ０．００７８５ ｍｍｏｌ， １ 当量）を加え、内容物を攪拌した。３時間後ワークアップし、溶媒を留去し、次いで粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルを３：１、その後１：１、その後１００％ 酢酸エチル）で精製した。生成物として白色アモルファスガラス状物を得た（３３ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 ４８０ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０−８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ −７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−６．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８０−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２０−１．００ （ｍ， １１Ｈ）．
【０１１６】
実施例８
パートＡ：Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミドの合成
【化７０】
2004516237.tif 000062
４−ニトロベンゾイルクロリド（７．００ ｇ， ３８ ｍｍｏｌ， １ 当量）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶かし、０℃で２．０ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（４１．５ ｍＬ， ８３ ｍｍｏｌ， ２．２ 当量）に加えた。３時間後ワークアップし、酢酸エチルを加えて１Ｎ ＮａＯＨで３回、食塩水で１回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して、生成物として灰白色の固形物を得た（２．２５ ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ｄ６） δ ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ８．０６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）． ２．８６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１１７】
パートＢ：１−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
【化７１】
2004516237.tif 000063
Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド（２．２５ ｇ， １２．５ ｍｍｏｌ， １ 当量）およびＰＣｌ５（２．６０ ｇ， １２．５ ｍｍｏｌ， １ 当量）を、ＮａＯＨトラップをつないだ小型の真空器を用いるとともに、安全シールドをして融解した。融解は１００℃で起こった。１３０℃で１時間加熱した後、クゲールロール蒸留（０．１ｍｍＨｇ，１３０℃）で精製した。（注意：本化合物に爆発性があるとは知られていない）イミノイルクロリド（１２．５ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を、ＮａＮ３のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に２５℃で加え、終夜攪拌した。酢酸エチルを加えて反応液をワークアップし、水で３回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除いて、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１００％酢酸エチル）で精製して、黄色の固形物を得た。生成物として得られた黄色の固形物は１．２１ｇであった。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ８．４６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ４．２７ （Ｓ， ３Ｈ）．
【０１１８】
パートＣ：４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）− フェニルアミンの合成
【化７２】
2004516237.tif 000064
１−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール （４７０ ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（９４ ｍｇ）、および１： １ メタノール／酢酸エチル（２５ ｍＬ）を、１時間５０ ＰＳＩで水素化した。反応液を窒素雰囲気下ファイバーグラス濾紙で濾過した。濾液から溶媒を除いて、生成物として黄色の固形物を得た（３８３ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 １７６ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．５７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （Ｍ， ２Ｈ）．
【０１１９】
パートＤ：［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−カルバミン酸フェニルエステルの合成
【化７３】
2004516237.tif 000065
４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（１９０ ｍｇ， １． ０８ ｍｍｏｌ， １ 当量）、トリエチルアミン （０．１４ ｍＬ， １．０８ ｍｍｏｌ， １ 当量）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下０℃に冷却した。フェニルクロロホルメート（０．１４ ｍＬ， １．０８ ｍｍｏｌ， １ 当量）を、滴下ロートを用いて、滴下して加えた。１６時間後酢酸エチルを加えてワークアップし、次いで水で３回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで溶媒を除いて、黄色の固形物を得て、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１００％酢酸エチル）で精製した。生成物として白色の固形物を得た（９３ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 ２９６ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．４４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１２０】
パートＥ：１−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレアの合成
【化７４】
2004516237.tif 000066
［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（２８ ｍｇ， ０．００９４２ ｍｍｏｌ， １ 当量）、 （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジルピペリジンアミド（実施例１参照）（３０ ｍｇ， ０．００９４２ ｍｍｏｌ， １ 当量）をＤＭＦ中２５℃窒素雰囲気下で、終夜攪拌した。酢酸エチルを加えてワークアップし、次いで水で３回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで溶媒を除いて、固形物を得て、これをクロロホルム／ジエチルエーテルの１：１の混液中（１０ ｍＬ）攪拌した。不溶固形物を濾別し、高真空のポンプで処理し、生成物として灰白色の固形物を得た（１５ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 ５２０ （Ｍ ＋ Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．３０−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１５−５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−０．８０ （ｍ， １６Ｈ）．
【０１２１】
実施例２
パートＡ：カルバミジン酸 Ｎ’−シアノ−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−，フェニル−エステルの合成
【化７５】
2004516237.tif 000067
４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（５００ ｍｇ， ２．８５ ｍｍｏｌ， １ 当量）およびジフェニルシアノカルボンイミデート（６８０ ｍｇ， ２．８５ ｍｍｏｌ， １ 当量）を、窒素雰囲気下終夜で、アセトニトリル中（１０ ｍＬ）加熱還流した。固形物が沈殿し、濾別し、高真空のポンプで処理し、生成物として白色の固形物を得た（８５ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．５５−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）． ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１２２】
パートＢ：Ｎ”−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−グアニジンの合成
【化７６】
2004516237.tif 000068
Ｎ’−シアノ−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−カルバミジン酸フェニルエステル（３０ ｍｇ， ０．００９４２ ｍｍｏｌ， １ 当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジルピペリジンアミド（実施例１参照）（３０ ｍｇ， ０．００９４２ ｍｍｏｌ， １ 当量）をＤＭＦ中２５℃窒素雰囲気下で、終夜攪拌した。酢酸エチルを加えてワークアップし、次いで水で３回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで溶媒を除いて、油状物を得て、これをシリカゲル（１００％ 酢酸エチルからクロロホルム／メタノール４：１混液）で精製した。生成物として油状物を得た（８ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 ５４４ （Ｍ ＋ Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １０．２０−９．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０−７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０−７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０−５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．００−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．００ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００−１．２０ （ｍ， １１Ｈ）．
【０１２３】
実施例 ３
パートＡ：ｔｅｒｔ−１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルカルバメートの合成
【化７７】
2004516237.tif 000069
氷水冷却した（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（１００ ｍｇ， ０．５１７ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（１０９．３ ｍｇ， ０．５４３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ試薬（２０４ ｍｇ， ０．５４３ ｍｍｏｌ）を加え、続いてヒューニッヒ塩基（０．１４２ ｍＬ， ０．８１５ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を次いで室温まで加温し、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル（２５ ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水で洗浄した。該溶液を次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
マススペクトル （ＥＳ） 検出 ３７７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） ： δ ７．１５−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．４２−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１−２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２−１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８−１．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｂｓ， １Ｈ）．
【０１２４】
パートＢ：１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルアミンの合成
【化７８】
2004516237.tif 000070
ｔｅｒｔ−１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルカルバメート（１９０ ｍｇ）の塩化メチレン溶液に（１．５ ｍＬ）、室温でトリフルオロ酢酸（１． ５ ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で１．０時間攪拌した。溶媒を留去し、真空乾燥した。
【０１２５】
パートＣ：Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−（１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルウレアの合成
【化７９】
2004516237.tif 000071
氷水で冷却した１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルアミン ＴＦＡ塩（２０ ｍｇ， ０．０５１２ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に（０． ２ ｍＬ）、ｐＨが１０〜１１になるまでヒューニッヒ塩基を加えた。生じた溶液を次いで、３−アセチルフェニルイソシアネート（８．３ ｍｇ）で処理した。反応混合物を氷浴で１．０時間攪拌し、濃縮した。残渣をすぐに逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物を得た（２６．１ ｍｇ）。
マススペクトル （ＥＳ） 検出 ４３８．１ （Ｍ ＋ Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ７．９７−７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．１６−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．１２−４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｂｓ， ３Ｈ）， １．２２−１．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０８−０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−０．８３ （ｍ， １Ｈ）．
【０１２６】
実施例３ａ
パートＡ：（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（２Ｅ）−１−オキソ−２−ブテニル］−ピペリジンの合成
【化８０】
2004516237.tif 000072
（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリジン（４．００ ｇ， ２０．７ ｍｍｏｌ， １ 当量）、クロトン酸（１．７８ ｇ， ２０．７ ｍｍｏｌ， １ 当量）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ試薬）（１１．８５ ｇ， ２２．８ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）を０℃窒素雰囲気下、塩化メチレン（７５ ｍＬ）に溶かし、次いでトリエチルアミン（５．５７ ｍＬ， ４１．４ ｍｍｏｌ， ２ 当量）を最後に加えた。反応混合物を２５℃に加温した。１６時間後反応液から溶媒を留去し、次いでシリカゲル（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物として無色の油状物を得た（５．４０ ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．２０−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０−６．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０−１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０−１．００ （ｍ， ３Ｈ）．
マススペクトル 検出 ２６２ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１２７】
パートＢ：（α１Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−β−オキソ−α−［（１Ｒ）−１−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］（フェニルメチル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンエタノール
【化８１】
2004516237.tif 000073
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミン（６．９２ ，３３．１ ｍｍｏｌ， １．６ 当量）を窒素雰囲気下２５℃でＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１９．３７ ｍＬ， ３１．０ ｍｍｏｌ， １．５ 当量）を、温度を１０℃以下に保ちながらその中へ添加して加えた。反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、−７０℃に冷却し、その後（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（２Ｅ）−１−オキソ−２−ブテニル］−ピペリジン（５．４０ ｇ， ２０．７ ｍｍｏｌ， １ 当量）をＴＨＦに溶かして、温度を−６５℃以下に保ちながら、滴下して加えた。反応混合物を次いでさらに１．５時間、−７０℃で攪拌した。（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（７．５８ ｇ， ３３．１ ｍｍｏｌ， １．６ 当量）をニートで、１回で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで０℃に加温した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。水を加えて、次いで塩化メチレンで３回抽出した。有機層を集めて、乾燥し、コハク色の油状物を得て、シリカゲル（１００％クロロホルム、続いて９：１ クロロホルム／酢酸エチル）で精製した。油状物が得られ、次いでエーテル中攪拌した。固形物を濾別し、エーテル上精の溶媒を留去し、生成物として粘着性のガラス状物を得た（６．１３ ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．６０−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０−７．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１０−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５０−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０−０．６０ （ｍ， １２Ｈ）．
（注意：もし（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンを加えないなら、対応する脱ＯＨ化合物が合成される。）
【０１２８】
パートＣ：（α１Ｒ，３Ｓ）−α−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−β−オキソ−１−ピペリジンエタノールの合成
【化８２】
2004516237.tif 000074
２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ ｍｇ）、（α１Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−β−オキソ−α−［（１Ｒ）−１−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］（フェニルメチル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンエタノール（５００ ｍｇ， １．０２ ｍｍｏｌ， １ 当量）および酢酸（１０ ｍＬ）のメタノール（１０ ｍＬ）溶液を、５０ ＰＳＩで終夜水素化した。反応液を窒素雰囲気下ファイバーグラス濾紙で濾過した。濾液から溶媒を留去し、無色の油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチルの１：１の混液（２０ ｍＬ）を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を加え、分液して、不純物を除いた。水層に１ＮのＮａＯＨを加えて、ｐＨ＝１０に調整し、次いで塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン層を合わせて乾燥し、溶媒を留去して、生成物としてほとんど無色の油状物を得た（３６０ ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０−６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６０−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００−１．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．００−０．８０ （ｍ， ４Ｈ）．
マススペクトル 検出 ２９５ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１２９】
パートＤ：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソプロピル］−Ｎ’− ［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレアの合成
【化８３】
2004516237.tif 000075
（α１Ｒ，３Ｓ）−α−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−β−オキソ−１−ピペリジンエタノール（５０ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ， １ 当量）および［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（５０ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ， １ 当量）を、２５℃窒素雰囲気下アセトニトリル中（３ ｍＬ）攪拌した。１６時間後、反応液から溶媒を留去し、次いでシリカゲル（１００％ 酢酸エチル）で精製した。生成物として白色ガラス状物が得られた（６０ ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．９０−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ −５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．００ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０−０．８０ （ｍ， ４Ｈ）．
マススペクトル 検出 ４９６ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１３０】
実施例４５
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニルメチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−（１−ピペリジニルカルボニル）プロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレアの合成
【化８４】
2004516237.tif 000076
工程１：
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＨ）−Ｏ−Ｂｎ（３８１．５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液に（２．７ｍＬ）、０℃でＨＡＴＵ（４４８．６ｍｇ）、続いてヒューニッヒ塩基（０．３０８ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−ピペリジンを乾燥ＤＭＦ（２．０ ｍＬ）に溶かして加えた。反応液を次いで０℃で３０分間、室温で３時間、そして５０℃に上げて３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウムと酢酸エチルで分液した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ、４回）抽出した。有機層を合わせてＨ２０、 １０％クエン酸、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た（６０６ｍｇ）。十分にピュアであったので、すぐに次の工程に用いた（２工程）。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ４９９．２ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１３１】
工程２：
アミド体（６０６ｍｇ；上記で調製）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で５０分間攪拌した。溶媒を減圧留去して、トリフルオロ酢酸塩としてクルードな固形物を得た（６０９ｍｇ）。十分にピュアであったので、すぐに次工程に用いた。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ３９９．２ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１３２】
工程３：
アミン体（６０９ｍｇ；上記で調製）の乾燥アセトニトリル（４．０ｍＬ）攪拌溶液に、［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（２９２．３ｍｇ）、続いてヒューニッヒ塩基（５１７μＬ）を加えて、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、生じたクルード体をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％ メタノール／塩化メチレン）で精製し、固形物を得た。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ６００．２ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１３３】
工程４：
ベンジルエステル体（１．０ｍｇ；上記で調製）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液に、触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、水素バルーン下（１気圧）で２時間水素化した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮してクルードな酸を得た（８００ｍｇ）。十分にピュアであったので、次工程に用いた。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ５１０．０ （Ｍ ＋ Ｈ）； ５３２．１ （Ｍ ＋ Ｎａ）．
【０１３４】
工程５：
酸化合物（１００ｍｇ；上記で調製）の乾燥ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）の攪拌溶液中、０℃でＢＯＰ（１０４ｍｇ）、続いてヒューニッヒ塩基（０．１ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌後、ピペリジン（９７μＬ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を氷／飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ、４回）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ塩酸、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、クルードな油状物を得た（１７０ｍｇ）。クルードな物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％ メタノール／塩化メチレン）で精製し、最終の固形物を得た（１６．８ ｍｇ）。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ５９９．３ （Ｍ ＋ Ｈ） ；
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （ＣＤ３０Ｄ）： ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２ （ｍ， Ｈ） ４．２ （ｓ， ３Ｈ） ３．８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４ （ｍ， Ｈ）， ３．２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０ （ｍ， Ｈ）， ２．８５ （ｍ， Ｈ）， ２．７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１３５】
実施例： ５５
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニルメチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−（１−モルホリン）ブチルｌ−Ｎ’−［３−（Ｎ−メチルアミド）フェニル］−ウレアの合成
【化８５】
2004516237.tif 000077
工程１：
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＨの乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、ＢＯＰ（８．１６ｍｇ）、続いてヒューニッヒ塩基（７５ｍＬ）を０℃で加えた。これを８〜１０分間攪拌し、モルホリン（３．２５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を次いで５０％重炭酸ナトリウムと氷に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水および食塩水（各１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、残留する粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（５０％ヘキサン／石油エーテルで溶出）で精製し、結晶性の白色固形物を得た（３．８７ｍｇ）。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ３９３．３ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１３６】
工程２：
上記から調製したアミド体（９３０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（５．９９ｍＬ）を０℃で１０以上かけて滴下して加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を氷浴で０℃に冷却し、ガスの発生が完全におさまるまで水（５．０ｍＬ）を滴下して加えてクエンチした。ＴＨＦを減圧留去し、水層を塩化メチレン（１００ｍＬ、３回）に抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（３３％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生じた油状物（４００ｍｇ）を次工程に用いた。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ３７９．３ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１３７】
工程３：
上記で調製したアミド体（４００ｍｇ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５０分間攪拌した。溶媒を次いで減圧留去し、塩化メチレンに懸濁させ、減圧留去（２回）し、生じた固形物をトリチュレート（１５％エーテル／石油エーテル）し、真っ白な固形物を得た（４８０ｍｇ）。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ３２３．２ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１３８】
工程４：
ＨＡＴＵ（５８４ｍｇ）とヒューニッヒ塩基（１．１ｍＬ）を、上記で調製したアミン体（５５８ ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で加えた。反応混合液を１０分間攪拌し、次いで（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン（２６０ｍｇ）を加え、反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応液を氷／飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。生じたクルードな油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜３％メタノール／塩化メチレン）で精製して、固形物（５２５ｍｇ）を得た。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ４９８．２ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１３９】
工程５：
１０％パラジウム炭素（７５ｍｇ）を、上記で調製したアミド体（５２０ｍｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を水素ガスの１気圧（バルーン）で水素化した。パラジウム触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し、生じた白色の泡状物（３７０ｍｇ）は、十分にピュアであったので、次工程に用いた。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ３６４．３ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１４０】
工程６：
アミン体（２５ｍｇ；上記で調製）の乾燥ＤＭＦ（０．２２７ｍＬ）溶液に、［３−（Ｎ− メチルカルボキサミド）フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（２２．３ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水（２．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ、３回）に抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、最終生成物として固形物を得た（２１．４ｍｇ）。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ５４０．１ （Ｍ ＋ Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ７．８５ （ｓ， Ｈ）， ７．５５ （ｍ， Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５ （ｍ， Ｈ）， ４．３ （ｍ， Ｈ）， ３．８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８ （ｍ， Ｈ）， ２．６ （ｍ， Ｈ）， ２．５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１４１】
実施例６３
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニルメチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−２−メチル−１−（１−モルホニルカルボニル）プロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾール− ５−イル） フェニル］−ウレアの合成
【化８６】
2004516237.tif 000078
工程１：
Ｋ２ＣＯ３（１２．８２ｍｇ）およびＣＨ３Ｉ（５．７７ｍＬ）を、Ｎ−Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＨ（１５．０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１１６ｍＬ）溶液に、室温で連続して加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。不溶な固形物は濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ、３回）に抽出した。有機層を水（５０ｍＬ、３回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧濃縮した。クルードな油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（１５〜３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、最終油状物を得た（１６．０ｍｇ）。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ３６０．３ （Ｍ ＋ Ｈ）
【０１４２】
工程２：
ＬｉＨＭＳＤ（１８．６７ｍＬ）を、上記で調製したエステル体（３．０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で滴下して加えた。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで徐々に−３０℃まで温度を上げた。再び−７８℃まで冷却し、その後ＣＨ３Ｉを３分以上滴下して加えた。反応液を−７８℃で攪拌し、徐々に２時間以上かけて−２０℃に昇温した。−７８℃で反応液を１０％クエン酸（１０ｍＬ）でクエンチし、氷／飽和ＮａＣｌに注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ、３回）に抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１５〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生じた油状物（２．９ｍｇ）は、十分にピュアであったので、次工程に用いた。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ３７８．２ （Ｍ ＋ Ｎａ）．
【０１４３】
工程３
上記で調製したエステル体（２．０ｍｇ）の塩化メチレン（１８．２ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で９０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、塩化メチレンで再溶解し、溶媒を減圧留去した（３回）。生じた生成物（１．６ｍｇ）は、十分にピュアであったので、次工程に用いた。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ３４８．２ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１４４】
工程４：
ＨＢＴＵ（６７４ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．７７ｍＬ）を、酸化合物（５００ ｍｇ；上記で調製）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で加えた。反応混合液を１０分間攪拌し、次いで（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン（３００ｍｇ）を加え、反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応液を氷／飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（１００ ｍＬ、３回）に抽出した。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。生じたクルード油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（３３〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、固形物（５００ｍｇ）が得られ、次工程に用いた。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ４９４．３ （Ｍ ＋ Ｎａ）．
【０１４５】
工程５：
ＬｉＯＨ溶液（１．９ｍＬ， ２．５Ｍ）をアミド体（２００ｍｇ；上記で調製）のメタノール（４．０ｍＬ）の溶液に０℃で加え、反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、エーテル（５ｍＬ、１回）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２〜３の酸性にし、酢酸エチル （３０ｍＬ、３回）に抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧濃縮し、生じた白色の泡状物（１６９ｍｇ）は、十分にピュアであったので、次工程に用いた。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ４５４．４ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１４６】
工程６：
酸化合物（１６５ｍｇ；上記で調製）の乾燥ＤＭＦ（１．３ｍＬ）攪拌溶液に、ＢＯＰ（２０７ｍｇ）、続いてヒューニッヒ塩基（０．２０３ｍＬ）を０℃で加えた。これを８〜１０分間攪拌し、次いでモルホリン（０．０６８ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。次いで反応液を５０％ ＮａＨＣＯ３および氷に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ、３回）に抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ塩酸、水、食塩水で洗浄し（それぞれ１回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、クリアーな油状物を得た（１９０ｍｇ）。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ５２６．３ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１４７】
工程７：
１０％パラジウム炭素（７０ｍｇ）を上記で調製したアミド体（１９０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を水素ガス（バルーン）の１気圧の下、２．０時間水素化した。パラジウム触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し、生じた白色の泡状物（１２０ｍｇ）は、十分にピュアであったので、次工程に用いた。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ３９２．３ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１４８】
工程８：
アミン体（２０ｍｇ；上記で調製）の乾燥アセトニトリル（０．１７ｍＬ）攪拌溶液に、［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（１８．８ｍｇ）、続いてヒューニッヒ塩基（２２μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、生じた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、最終生成物として固形物を得た（２０．３ｍｇ）。
エレクトロスプレーマススペクトル ｍ／ｅ ６００．２ （Ｍ ＋ Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３０Ｄ）： ７．９５ （ｓ， Ｈ）， ７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１ （ｍ， Ｈ）， ４．４ （ｍ， Ｈ）， ４．２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０ （ｍ， Ｈ）， ３．４−３．９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２ （ｔ， ３Ｈ）．
【０１４９】
実施例７４
パートＡ：（１Ｒ）−１−（アミノメチル）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバミン酸ベンジルの合成
【化８７】
2004516237.tif 000079
（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（０．２０ ｇ， ０．５２ ｍｍｏｌ）の乾燥 ＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液に、ＰｙＢｏｐ（０．５４ｇ，１．０４ ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１８ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−α−Ｃｂｚ−Ｎ−β−Ｂｏｃ−Ｄ−ジアミノプロピオン酸（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体を得た（０．４３ ｇ）。
ＭＳ ＡＰ＋ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ５１４．３．
該中間体は次いで、塩化メチレンとＴＦＡの容積比１：１の混液で、室温で１時間処理した。次いで溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かして、飽和Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、生成物を得た（０．３４ ｇ）。
ＭＳ ＡＰ＋ （２Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ８２７．８
【０１５０】
パートＢ：（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−｛［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾ−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチルカルバミン酸ベンジルの合成
【化８８】
2004516237.tif 000080
（１Ｒ）−１−（アミノメチル）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチルカルバミン酸ベンジル（０．１７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（０．２３ ｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ ｍＬ）の溶液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去してワークアップし、次いで粗生成物をシリカゲル（１：１ ヘキサン／酢酸エチル、その後１００％酢酸エチル）で精製した。生成物として固形物を得た（０．１４ ｇ）。
マススペクトル 検出 ６１５．６ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１５１】
パートＣ：Ｎ−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］ウレアの合成
【化８９】
2004516237.tif 000081
（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−｛［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾ−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチルカルバミン酸ベンジル（０．１４ ｇ，０．２３ ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．０３０ ｇ）の脱気したメタノール（１５ ｍＬ）溶液中に、５５ ｐｓｉで水素ガスを加えた。反応液を１２時間攪拌し、次いでセライトパッドで濾過した。セライトをメタノール（１０ ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、生成物を得た（０．１０ ｇ）。
ＭＳ ＡＰ＋ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４８１
【０１５２】
パートＤ：Ｎ−（（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−１−｛［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ− テトラアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
【化９０】
2004516237.tif 000082
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］ウレア（０．０５３ｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２ ｍＬ）溶液に、トリメチルアセチルクロリド（０．０７ ｍＬ， ０．５７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＰＳ−トリスアミン（０．３３ｇ，１．５ｍｍｏｌ，アルゴノート テクノロジー社）を加えて、１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ポリマーを塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせて減圧濃縮した。残渣をさらに逆層ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（３．２ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 ５６５．６ （Ｍ ＋ Ｈ）．
１Ｈ ＭＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０−４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５−１．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１５３】
実施例７７
パートＡ：（１Ｒ）−１−（アミノメチル）−２−［（３Ｓ）−３− （４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化９１】
2004516237.tif 000083
（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（２．０ ｇ， １０．２ ｍｍｏｌ）の乾燥 ＤＭＦ（５０ ｍＬ）溶液に、ＰｙＢｏｐ（１０．６３ｇ， ２０．４３ ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９．０ ｍＬ， ５１ ｍｍｏｌ）およびＮ−α−Ｂｏｃ−Ｎ−β−Ｆｍｏｃ−Ｄ−ジアミノプロピオン酸（８．７１ ｇ， ２０．４３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を次いで、室温で２時間、ピペリジンとＤＭＦの容積比１：３の混液で処理した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（１：１ ヘキサン／酢酸エチル、続いて１００％酢酸エチル、その後４：１：０．１ 酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、生成物を得た（５．０ｇ）。
ＭＳ ＡＰ＋ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ３８０．３
【０１５４】
パートＢ：Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝ウレアの合成
【化９２】
2004516237.tif 000084
（１Ｒ）−１−（アミノメチル）−２−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ ｇ， ０．３９ ｍｍｏｌ）、５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルカルバミン酸フェニル（０．２２ ｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去してワークアップし、次いで粗生成物をシリカゲル（１：１ ヘキサン／酢酸エチル、続いて１００％酢酸エチル、その後４：１：０．１ 酢酸エチル／メタノール／アンモニア）で精製した。精製した中間体を次いで、室温で１時間、塩化メチレンとＴＦＡの容積比１：１の混液で処理した。溶媒を蒸発させ、生成物を得た（０．０９ｇ）。
ＭＳ ＡＰ＋ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４６２．３
【０１５５】
パートＣ：Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛（２Ｒ）−２−（ジイソブチルアミノ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝ウレアの合成
【化９３】
2004516237.tif 000085
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝ウレア（０．０８９ ｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ ｍＬ）溶液に、イソブチルアルデヒド（０．１４ ｍＬ， １．９５ ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７ ｇ， １．２７ ｍｍｏｌ）および酢酸（４０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をすぐに逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物を得た（２４．１ ｍｇ）。
マススペクトル 検出 ５７４．３ （Ｍ ＋ Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ） δ ７．２０−６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５０−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−１．００ （ｍ， １０ Ｈ）， １．０５−０．９０ （ｄ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）．
【０１５６】
実施例７９
パートＡ：（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−ブタン酸メチルエステルの合成
【化９４】
2004516237.tif 000086
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸 ベータ−メチルエステル（シグマ製）（２．００ ｇ， ８．０９ ｍｍｏｌ， １ 当量）を、窒素雰囲気下２５℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした。１．０ＭボランのＴＨＦ溶液（２４．２７ ｍＬ， ２４．３ ｍｍｏｌ， ３ 当量）を、０℃で１０分以上かけて滴下して加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで注意深くメタノールを滴下して加え、続いて酢酸（２ ｍＬ）を加えてクエンチした。反応混合物から溶媒を留去し、油状物を得て、これを水（１０ｍＬ）で処理し、続いてＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機層合わせて、乾燥し、溶媒を留去して、無色の油状物を得て、これをシリカゲル（３：１ ヘキサン／酢酸エチルから１００％ 酢酸エチル）で精製した。生成物として無色の油状物を得た（１．０８ ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．６３ （ｓ， ９Ｈ）
マススペクトル 検出 ２３４ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１５７】
パートＢ：（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−ブタン酸メチルエステルの合成
【化９５】
2004516237.tif 000087
（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−ブタン酸メチルエステル（５００ ｍｇ， ２．１４ ｍｍｏｌ， １ 当量）のエーテル（１０ ｍＬ）溶液に、２５℃窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．３９ ｍＬ， ２．７９ ｍｍｏｌ， １．３ 当量）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１８ ｍＬ， ２．３６ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）を加えた。反応液を終夜攪拌した。デカンテーションにより液体を固形物から除き、次いで液体を留去し油状物を得て、シリカゲル（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物として無色の油状物を得た（４６４ ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ５．３０−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１５８】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヨード−ブタン酸メチルエステルの合成
【化９６】
2004516237.tif 000088
（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−ブタン酸メチルエステル（０．４６ ｇ， １．４８ ｍｍｏｌ， １ 当量）を窒素雰囲気下２５℃でアセトン（１０ ｍＬ）に溶かし、ＮａＩ（１．１１ｇ，７．３９ｍｍｏｌ， ５当量）をその中に加えた。反応混合液を１時間加熱還流した。固形物を濾別し、濾液から溶媒を留去して、油状物を得て、シリカゲル（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物としてコハク色の油状物を得た（１６４ ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ５．２０−５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１５９】
パートＤ：（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタン酸メチルエステルの合成
【化９７】
2004516237.tif 000089
（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヨード−ブタン酸メチルエステル（８．５０ ｇ， ２４．８ ｍｍｏｌ， １ 当量）、トリエチルアミン（３．４５ ｍＬ， ２４．８ ｍｍｏｌ， １ 当量）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２ （２．００ ｇ）を、窒素雰囲気下メタノール（１００ ｍＬ）中混ぜ合わせ、次いでパール水素化装置にて終夜５０ ＰＳＩで水素化した。反応液を窒素雰囲気下、ファイバーグラス濾紙で濾過した。濾液から溶媒を留去し、油状物を得て、シリカゲル（１００ ％ クロロホルムから１：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物としてコハク色の油状物を得た（５．３０ ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ４．８０−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， ３Ｈ）．
【０１６０】
パートＥ：（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ） カルボニル］アミノ］−ブタン酸の合成
【化９８】
2004516237.tif 000090
（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタン酸メチルエステル（５．３０ ｇ， ２４．４ ｍｍｏｌ， １ 当量）を２５℃でＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶かし、次いで０．５Ｎ ＬｉＯＨ（９７．６ ｍＬ，４８．８ｍｍｏｌ， ２ 当量）を加えた。０．５時間後反応液をワークアップし、１Ｎ塩酸（６０ ｍＬ）を加えて、ｐＨ＝３に調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて乾燥し、溶媒を留去して、生成物として油状物を得た（４．９５ ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ４．１０−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
マススペクトル 検出 ２０３ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１６１】
パートＦ：［（１Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１−メチル−３−オキソプロピル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの合成
【化９９】
2004516237.tif 000091
（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタン酸（４１１ ｍｇ， ２．０２ ｍｍｏｌ， １ 当量）、４−フルオロベンジル）ピペリジン（ＸＸＸからのフリー塩基として得たもの）（３９１ ｍｇ， ２．０２ ｍｍｏｌ， １ 当量）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ試薬）（１．１６ ｇ， ２．２２ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）を、窒素雰囲気下０℃で塩化メチレン中混ぜ合わせ、続いて最後にトリエチルアミン（０．５６ ｍＬ， ４．０４ ｍｍｏｌ， ２ 当量）を加えた。内容物を２５℃まで加温した。１６時間後、反応液から溶媒を留去し、次いでシリカゲル（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物としてコハク色の油状物を得た（７５０ ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．２０−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０−５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．９０−１．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ） １．５０−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．００ （ｍ， ３Ｈ）．
【０１６２】
パートＧ：（α１Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−α−メチル−γ−オキソ−１−ピペリジンプロパンアミンの合成
【化１００】
2004516237.tif 000092
［（１Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１−メチル−３−オキソプロピル］−カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（７５０ ｍｇ）の塩化メチレン（３ ｍＬ）溶液に、２５℃窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加えた。４時間後反応液をワークアップし、溶媒を留去し、次いで残渣を塩化メチレンから２回再ロータリーエバポレートした。次いで、残渣を塩化メチレンに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで３回、食塩水で１回すすいだ。有機層を乾燥し、溶媒を留去して、生成物としてコハク色の油状物を得た（３５０ ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．２０−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６０−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ −２．００ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０−１．００ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１６３】
パートＨ：Ｎ−［（１Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１−メチル−３−オキソプロピル］−Ｎ’− ［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレアの合成
【化１０１】
2004516237.tif 000093
（α１Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−α−メチル−γ−オキソ−１−ピペリジンプロパンアミン（３０ ｍｇ， ０．１０８ ｍｍｏｌ， １ 当量）および［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（３２ ｍｇ， ０．１０８ ｍｍｏｌ， １ 当量）を、窒素雰囲気下２５℃でアセトニトリル中攪拌した。１６時間後反応液から溶媒を留去し、次いでシリカゲル（１００％ 酢酸エチル、次いで４：１ クロロホルム／メタノール）で精製した。生成物として白色のガラス状物を得た（３２ ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．６０−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．７− （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−２．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．００−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ −１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３０−１．００ （ｍ， ３Ｈ）．
マススペクトル 検出 ４８０ （Ｍ ＋ Ｈ）
【０１６４】
以下の表１の化合物は、上述の方法または当業者に知られた方法で合成した。
【表１】
2004516237.tif 000094
【表２】
2004516237.tif 000095
【表３】
2004516237.tif 000096
【表４】
2004516237.tif 000097
【表５】
2004516237.tif 000098
【表６】
2004516237.tif 000099
【表７】
2004516237.tif 000100
【表８】
2004516237.tif 000101
【表９】
2004516237.tif 000102
【表１０】
2004516237.tif 000103
【表１１】
2004516237.tif 000104
【表１２】
2004516237.tif 000105
【表１３】
2004516237.tif 000106
【表１４】
2004516237.tif 000107
【表１５】
2004516237.tif 000108
【表１６】
2004516237.tif 000109
【０１６５】
以下の表には、本発明の代表的な実施例が含まれており、上述の方法または当業者に知られた方法で調製され得るものである。各表の各化合物番号は、表の先頭にある各構造式と対応していることを意味する。例えば、表４の化合物番号１は、式１ａ〜２２１の各化合物と対応し、その中で式１ａ〜２２１の各々は、記載された各Ｘであることを意味している。
【表１７】
2004516237.tif 000110
【表１８】
2004516237.tif 000111
【表１９】
2004516237.tif 000112
【表２０】
2004516237.tif 000113
【表２１】
2004516237.tif 000114
【表２２】
2004516237.tif 000115
【表２３】
2004516237.tif 000116
【表２４】
2004516237.tif 000117
【表２５】
2004516237.tif 000118
【表２６】
2004516237.tif 000119
【表２７】
2004516237.tif 000120
【表２８】
2004516237.tif 000121
【表２９】
2004516237.tif 000122
【表３０】
2004516237.tif 000123
【表３１】
2004516237.tif 000124
【表３２】
2004516237.tif 000125
【表３３】
2004516237.tif 000126
【表３４】
2004516237.tif 000127
【表３５】
2004516237.tif 000128
【表３６】
2004516237.tif 000129
【表３７】
2004516237.tif 000130
【表３８】
2004516237.tif 000131
【表３９】
2004516237.tif 000132
【表４０】
2004516237.tif 000133
【表４１】
2004516237.tif 000134
【表４２】
2004516237.tif 000135
【表４３】
2004516237.tif 000136
【表４４】
2004516237.tif 000137
【表４５】
2004516237.tif 000138
【表４６】
2004516237.tif 000139
【表４７】
2004516237.tif 000140
【表４８】
2004516237.tif 000141
【表４９】
2004516237.tif 000142
【表５０】
2004516237.tif 000143
【表５１】
2004516237.tif 000144
【表５２】
2004516237.tif 000145
【表５３】
2004516237.tif 000146
【表５４】
2004516237.tif 000147
【表５５】
2004516237.tif 000148
【表５６】
2004516237.tif 000149
【表５７】
2004516237.tif 000150
【表５８】
2004516237.tif 000151
【表５９】
2004516237.tif 000152
【表６０】
2004516237.tif 000153
【表６１】
2004516237.tif 000154
【表６２】
2004516237.tif 000155
【表６３】
2004516237.tif 000156
【表６４】
2004516237.tif 000157
【表６５】
2004516237.tif 000158
【表６６】
2004516237.tif 000159
【表６７】
2004516237.tif 000160
【表６８】
2004516237.tif 000161
【表６９】
2004516237.tif 000162
【表７０】
2004516237.tif 000163
【表７１】
2004516237.tif 000164
【表７２】
2004516237.tif 000165
【表７３】
2004516237.tif 000166
【表７４】
2004516237.tif 000167
【表７５】
2004516237.tif 000168
【表７６】
2004516237.tif 000169
【表７７】
2004516237.tif 000170
【表７８】
2004516237.tif 000171
【表７９】
2004516237.tif 000172
【表８０】
2004516237.tif 000173
【表８１】
2004516237.tif 000174
【表８２】
2004516237.tif 000175
【表８３】
2004516237.tif 000176
【表８４】
2004516237.tif 000177
【表８５】
2004516237.tif 000178
【表８６】
2004516237.tif 000179
【表８７】
2004516237.tif 000180
【表８８】
2004516237.tif 000181
【表８９】
2004516237.tif 000182
【表９０】
2004516237.tif 000183
【表９１】
2004516237.tif 000184
【表９２】
2004516237.tif 000185
【表９３】
2004516237.tif 000186
【表９４】
2004516237.tif 000187
【表９５】
2004516237.tif 000188
【表９６】
2004516237.tif 000189
【表９７】
2004516237.tif 000190
【表９８】
2004516237.tif 000191
【表９９】
2004516237.tif 000192
【表１００】
2004516237.tif 000193
【表１０１】
2004516237.tif 000194
【表１０２】
2004516237.tif 000195
【表１０３】
2004516237.tif 000196
【表１０４】
2004516237.tif 000197
【表１０５】
2004516237.tif 000198
【表１０６】
2004516237.tif 000199
【表１０７】
2004516237.tif 000200
【表１０８】
2004516237.tif 000201
【表１０９】
2004516237.tif 000202
【表１１０】
2004516237.tif 000203
【表１１１】
2004516237.tif 000204
【表１１２】
2004516237.tif 000205
【表１１３】
2004516237.tif 000206
【表１１４】
2004516237.tif 000207
【表１１５】
2004516237.tif 000208
【表１１６】
2004516237.tif 000209
【表１１７】
2004516237.tif 000210
【表１１８】
2004516237.tif 000211
【表１１９】
2004516237.tif 000212
【表１２０】
2004516237.tif 000213
【表１２１】
2004516237.tif 000214
【表１２２】
2004516237.tif 000215
【表１２３】
2004516237.tif 000216
【表１２４】
2004516237.tif 000217
【表１２５】
2004516237.tif 000218
【表１２６】
2004516237.tif 000219
【表１２７】
2004516237.tif 000220
【表１２８】
2004516237.tif 000221
【表１２９】
2004516237.tif 000222
【表１３０】
2004516237.tif 000223
【表１３１】
2004516237.tif 000224
【表１３２】
2004516237.tif 000225
【表１３３】
2004516237.tif 000226
【表１３４】
2004516237.tif 000227
【表１３５】
2004516237.tif 000228
【表１３６】
2004516237.tif 000229
【表１３７】
2004516237.tif 000230
【表１３８】
2004516237.tif 000231
【表１３９】
2004516237.tif 000232
【表１４０】
2004516237.tif 000233
【表１４１】
2004516237.tif 000234
【表１４２】
2004516237.tif 000235
【０１６６】
（有用性）
ケモカイン受容体活性調節剤としての本発明に従った化合物の有用性は、ポナスらの文献［Ｐｏｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８３， ２４３７−２４４８ （１９９６） ａｎｄ Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １００， １１３７−１１４３ （１９９７）］に開示されているように、例えばＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３リガンド結合のような当該技術で公知である方法論によって説明される。興味のある受容体を発現する株細胞は、ＥＯＬ−３またはＴＨＰ−１のようなケモカイン受容体を本来発現するものを含み、または例えばインターロイキン−５の存在を伴った酪酸で処理したＨＬ−６０またはＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞のような化学的付加またはタンパク試薬によってケモカイン受容体を発現するよう誘発されたものを含み、またはＣＨＯまたはＨＥＫ−２９３のような組換えケモカイン受容体を発現するよう誘導する細胞が含まれる。結局、血液または組織細胞、例えばハンセルらの文献［Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １４５， １０５−１１０ （１９９１）］に記載のような方法を用いて単離されたヒト末梢血中好酸球が、かかるアッセイに利用される。特に、本発明の化合物は、前記のアッセイにおいて、ＣＣＲ−３受容体への結合活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、前記のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果は、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。一般的な結合のプロトコールは以下に示す。
【０１６７】
ＣＣＲ３受容体結合のプロトコール
ミリポアフィルタープレート（＃ＭＡＢＶＮ１２５０）を、リン酸緩衝生理食塩水中のプロタミン（５μｇ／ｍｌ，ｐＨ７．２）で１０分間室温で処理する。プレートをリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、３０分間室温にてリン酸緩衝生理食塩水でインキュベートする。結合するには、結合緩衝液（ＲＰＭＩ１６４０培地中の０．５％ウシ血清アルブミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液および５ｍＭ塩化マグネシウム）５０μｌが、公知の濃度で存在する化合物の試験濃度の有無にかかわらず、１２５Ｉ標識されたヒトエオタキシン５０μｌ（最終的な濃度は１５０ｐＭの放射性リガンドになる）、および全部で５×１０５の細胞を含む結合緩衝液の細胞懸濁液５０μｌと化合する。かかる結合アッセイに用いられる細胞には、ドーエティら［Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ． （１９９６）］によって報告されているようなＣＣＲ３を発現する遺伝子でトランスフェクトされた細胞株、ハンセルら［Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ． （１９９１）］によって報告されているような単離されたヒト好酸球、またはティファニーら［Ｔｉｆｆａｎｙ ｅｔ ａｌ． （１９９８］によって報告されているような酪酸で分化した後のＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞株が含まれる。化合物、細胞および放射性リガンドの混合物は、室温で３０分間インキュベートする。プレートは、真空多岐管に置き、真空対応とし、０．５Ｍ ＮａＣｌ添加の結合緩衝液で３回洗浄する。プラスティックの縁は、プレートから除かれ、プレートは空気乾燥され、壁は打ち出され、ＣＰＭカウントされる。結合阻害のパーセントは、競合する化合物またはケモカインリガンドがまったくない状態で得られる全カウント、および試験化合物に１００ｎＭのエオタキシンを添加して得たバッググランド結合を用いて計算される。
【０１６８】
好酸球の遊走の阻害剤またはケモカイン受容体を発現する細胞株としての本発明に従った化合物の有用性は、バコンらの文献［Ｂａｃｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ９５， ９６６−９７４ （１９８８）］で開示された走化性アッセイのような当該技術で公知である方法論によって説明される。特に、本発明の化合物は、前記のアッセイにある好酸球の遊走の阻害活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、前記のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果は、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。ヒト好酸球走化性アッセイのプロトコールは以下に示す。
【０１６９】
ヒト好酸球走化性アッセイ
ニューロプローブ社のポリビニルピロリドン−フリーポリカルボネートＰＦＤ５５ミクロンフィルターを適所に備えたニューロプローブ社のＭＢＡ９６ ９６穴走化性チャンバーを、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。ハンセルら［Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ． （１９９１）］が開示しているような方法に従い単離した、単離してすぐのヒト好酸球を、１×１０６ 細胞／ｍｌになるよう０．１％ウシ血清アルブミンを含んだＲＰＭＩ１６４０に懸濁させ、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。０．１％ウシ血清アルブミンを含んだＲＰＭＩ１６４０中の２０ｎＭにしたヒトエオタキシン溶液を、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。該好酸球懸濁剤と２０ｎＭのエオタキシン溶液を、試験化合物の希釈液（目的の最終濃度の２倍）を含めてまたは含めずに、０．１％ウシ血清アルブミンを含有するあらかじめ温めたＲＰＭＩ１６４０と共に１：１で混合する。これらの混合物は、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。フィルターをあらかじめ温めたニューロプローブ社の走化性チャンバーから分離し、エオタキシン／化合物の混合物を、ニューロプローブ社の走化性チャンバーの底部分に位置するポリフィルトロニクス社のＭＰＣ ９６穴プレートに付す。およその体積は３７０マイクロリッターであり、分配後凸形である。フィルターを９６穴プレートの上に置き、ゴムガスケットを上部チャンバーの底部に取り付け、チャンバーを組み立てる。細胞懸濁／化合物の混合物の２００μｌの量を上部チャンバーの適当な穴に加える。上部チャンバーをプレートシーラーで覆い、組み立てた単位を３７℃のインキュベーターに４５分間置いた。インキュベート後、プレートシーラーを除き、残った細胞懸濁液すべてを吸引除去する。チャンバーを取り外し、フィルターを９０度の角度でサイドに留めながら、移動しなかった細胞を、注射ビンから分取したリン酸緩衝生理食塩水の弱い蒸気で洗い流し、それからフィルターをゴムトラップスキージでふく。フィルターを完全に乾燥し、ライト・ギムザ染色に３０〜４５分間完全に浸す。フィルターを蒸留水で７分間すすぎ、素早く水で１回すすぎ、乾燥する。遊走した細胞は顕微鏡で数を数える。
【０１７０】
哺乳類のケモカイン受容体は、哺乳類（例えばヒト）の免疫細胞機能を干渉し、活性化するターゲットを提供する。ケモカイン受容体機能を阻害または活性化する化合物は、治療目的として免疫細胞機能を調節するのに特に有用である。従って、本発明は、広く様々の炎症性、感染症、および喘息およびアレルギー性疾患を含む免疫調節性の障害および疾患、病原性微生物による感染症（定義によりウイルスを含む）、同様に関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患の予防および／また治療に有用である化合物を示している。
【０１７１】
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えばヒトケモカイン受容体）の１またはそれ以上の機能を阻害する本化合物は、炎症または感染症の疾患を阻害する（すなわち、弱めるまたは予防する）のに投与してもよい。結果として、１またはそれ以上の炎症性の進行、例えば白血球遊出、接着化、走化、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの開口分泌）または炎症性の媒介体放出が阻害される。例えば、炎症性の部位への好酸球の浸潤（例えば、喘息またはアレルギー性鼻炎において）は、本方法に従い阻害され得る。特に、以下に述べる実施例の化合物は、上述のアッセイにおいて、適当なケモカインを用いてＣＣＲ−３受容体を発現する細胞の遊走をブロックする活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、上述のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果も、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。
【０１７２】
同様に、哺乳類のケモカイン受容体（例えばヒトケモカイン）の１またはそれ以上の機能を活性化する本化合物は、免疫性または炎症性の反応、例えば白血球遊出、接着化、走化、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの開口分泌）または炎症性の媒介体放出を刺激する（誘発するまたは亢進する）ために投与され、結果として炎症の進行の有益な刺激となる。例えば、好酸球は寄生による感染症に抵抗するために、補充することができる。また、もしケモカイン受容体の内部移行の誘発、または細胞遊走の誤った指示となる哺乳類における化合物の送達を通じて、細胞の受容体発現の喪失を引き起こす十分な量の化合物の送達が意図されるなら、上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療は、本発明の化合物が哺乳類のケモカイン受容体の１またはそれ以上の機能を活性化することも意図され得る。
【０１７３】
ヒトのような霊長類に加えて、他の様々な哺乳類も本発明の方法に従って治療されることができる。例えば、哺乳類には、これらに限られないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ属の動物、ヒツジ類、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ゲッ歯動物またはネズミ類が含まれ、これらが治療され得る。しかしながら、本方法は、鳥類のような他の類にも実施され得る。上述の方法で治療される対象は、哺乳類であり、オスまたはメスを問わず、またケモカイン受容体活性の調節が必要な哺乳類である。本明細書で用いられる「調節」とは、拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）、作動作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）および／または部分的作動作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｍ）を包含することを示す。
【０１７４】
ケモカイン受容体機能の阻害剤を用いて治療され得るヒトまたは他の類の疾患または症状には、これらに限られないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球蜂窩織炎（例えば、ウェル症候群）、好酸球肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球肺炎）、好酸球筋膜炎（例えば、シュールマン症候群）， 遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）のような呼吸性アレルギー性疾患を含む炎症性のまたはアレルギー性の疾患および症状；
全身アナフィラキシーまたは過敏症反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン）、不純物を含んだトリプトファンの摂取による好酸球増多・筋肉痛症候群、虫刺アレルギー；
関節リュウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症性糖尿病のような自己免疫疾患；
糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；
同種移植片拒絶または移植片対宿主病を含む移植片拒絶（たとえば、移植において）；
クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；
脊椎関節症；
強皮症；
乾癬（Ｔ細胞媒介の乾癬を含む）および炎症性の皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；
血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性血管炎）；
好酸球増多・筋肉痛、好酸球筋膜炎；
皮膚または組織の白血球浸潤を伴った癌；
を含む。望ましくない炎症性反応が阻害されるべき他の疾病または症状は、これらに限られないが、再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、血液学的悪性疾患、サイトカイン誘発型毒性（例えば、感染性ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて治療することができる。ケモカイン受容体機能の阻害剤を用いて治療され得るヒトまたは他の類の感染疾患または症状には、これらに限らないが、ＨＩＶが含まれる。
【０１７５】
ケモカイン受容体機能の活性化剤を用いて治療され得るヒトまたは他の類の感染疾患または症状には、これらに限られないが、ＡＩＤＳまたは他のウイルス感染のような免疫不全症候群であるもの、放射線治療、化学療法、自己免疫疾患治療または薬物療法（例えば、副腎皮質ステロイド療法）を受けるものの疾患または症状（これらが免疫抑制を引き起こす）のような免疫抑制；
受容体機能における先天性欠乏症または他の原因による免疫抑制；
寄生による疾患のような感染疾患で、これらに限られないが、線虫（回虫）のような蠕虫感染を含む疾患；
（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鈎虫症、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫症）；
吸虫 （住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫、嚢虫症）；
内臓内虫、内臓内幼虫による偏頭痛（例えばトキソカラ属）、好酸球胃腸炎 （例えば、アニサキス属、フォカネマ属（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ ｓｐ．））、皮膚性幼虫（ブラジル鉤虫症、イヌ鉤虫症）による偏頭痛；
を含む。本発明の化合物は従って、広く様々な炎症性、感染症および免疫調節性の障害および疾患の予防および治療に有用である。また、もしケモカイン受容体の内部移行の誘発、または細胞遊走の誤った指示となる哺乳類における化合物の送達を通じて、細胞の受容体発現の喪失を引き起こす十分な量の化合物の送達が意図されるなら、上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療は、ケモカイン受容体の機能の活性化剤も意図され得る。
【０１７６】
別の観点から、本発明は、受容体と結合するＧタンパクの、推定上の特定のアゴニストまたはアンタゴニストを評価するのに用いてもよい。本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの調製および遂行に、これらの化合物の使用を意図している。さらに、本発明の化合物は、他の化合物のケモカイン受容体への結合部位を実施または決定するのに有用である（例えば、拮抗的な阻害、または化合物への公知の活性と未知の活性と比較するアッセイでの参考として）。新たなアッセイまたはプロトコールを開発する場合は、本発明に従った化合物を、その有効性を試験するのに用いることができる。特にかかる化合物は、市販用キット、例えば上述の疾病を含む医薬の研究用で提供してもよい。本発明の化合物は、ケモカイン受容体の、推定上の特定の調節剤の評価にも有用である。また、ケモカイン受容体であると考えられていない受容体と結合するＧタンパクの特異性を試験するのに、本発明の化合物を用いることができ、これらは結合しない化合物の例としてか、または相互作用の特定の部位を定める助けとなるこれらのレセプターにおいて、活性を有する化合物の構造変異体として供給される。
【０１７７】
喘息およびアレルギー性疾患はもとより、関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患および上述したような症状を含む炎症性、感染性および免疫調節性障害・疾患の、予防および治療のための併用療法は、本発明の化合物と、かかる利用として知られている他の化合物の組合せで説明される。例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物は、抗炎症剤または鎮痛剤、例えば、アヘンアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１のようなインターロイキン阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と連結して、また例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、インターフェロンアルファなどの化合物と共に用いてもよい。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムのような賦活剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデソキシ−エフェドリンのようなうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンのような鎮咳薬；利尿剤；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤と共に投与してもよい。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用となる疾患または症状の治療／予防／抑制または改善に用いられる他の薬剤との組合わせに用いてもよい。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、共通して使用される経路および量で投与してもよい。本発明の化合物が１またはそれ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合は、本発明の化合物に添加して、かかる他の薬剤を含む医薬組成物であることが好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に添加して、１またはそれ以上の他の活性成分も含むようなものが含まれる。本発明の化合物と組合わしてもよい他の活性成分の例は、別々にまたは同一医薬組成物で投与される場合にも、以下のものが含まれる。ただし、これらに限定されない。（ａ）セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＬＡ−４のようなインテグリンアンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンのようなステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型の免疫抑制剤のような免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェンピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどのような抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテラール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロウトン、ＢＡＹ−１００５）のような非ステロイド抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベンキサプロフェン（ｂｅｎｘａｐｒｏｆｅｎ）、バクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびジメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸エステル（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）のような非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼ タイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコトン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコールのようなコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）のような抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロン（インターフェロン アルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロン アルファ−Ｎ３、インターフェロン ベータ−１ａ、インターフェロン ベータ１ｂ、インターフェロン ガンマ−１ｂ）の製剤；（ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビンのような抗ウイルス化合物；（ｏ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラックのようなその他の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンのような代謝拮抗剤、および細胞毒性癌化学療法剤。本発明の化合物の別の活性成分に対する重量比は変更してよいが、それぞれの成分の有効用量に依ることとなる。一般には、それぞれの有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組合わされる場合、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般的に前記の範囲内であるが、それぞれの場合、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【０１７８】
本化合物は治療上の有効量で哺乳類に投与される。「治療上の有効量」とは、式Ｉの化合物が哺乳類に、単独または別の治療剤と組合せて投与される場合、血栓塞栓性疾患の症状または病気の進行を、防ぎまたは改善する効果がある量を意味する。
【０１７９】
製剤および剤形
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または限時開放剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、 懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口投与剤で、投与され得る。該化合物はまた、静脈内（大量瞬時投与または点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内、そして製剤技術分野の当業者によく知られた剤形に使われるすべてで投与してもよい。該化合物は単独でも投与できるが、通常は選択された投与経路および標準的な薬学的経験に基づいて、選択される医薬的担体と共に投与される。
【０１８０】
本発明の化合物の投与計画は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような公知のファクター（すなわち、受療者の種、年齢、性別、健康状態、医療上の状態および体重；症状の種類および範囲；併用している治療の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および目的の効果）に基づいて変化する。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を防ぎ、押し止め、停止する薬剤の有効量を決定し、処方できる。
【０１８１】
一般的な手引きによれば、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、効果を示すには、体重あたり約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重あたり１日約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１．０から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与として最も好ましい用量は、定速の点滴で約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回での用量として投与してもよく、または１日の全量としての用量で、１日２、３、または４回に分けて投与してもよい。
【０１８２】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内投与器具の局所の使用での鼻腔内投与形態で、または経皮パッチを用いる経皮経路で投与できる。経皮輸送システムの形態で投与される場合、製剤の投与は、もちろん投与計画の間、間欠的というよりむしろ連続的である。
【０１８３】
該化合物は、投与形態（すなわち、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して相当に選択される適当な医薬的な希釈剤、賦形剤、またはキャリアー（これらは医薬的なキャリア−として本明細書の引例を集合的に構成する）との混合物で投与されるのが典型的であり、従来の医薬的実施と一致したものである。
【０１８４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性主薬成分は、経口の、無毒性の、医薬的に許容される不活性な担体、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと化合することができ、また液剤の形態での経口投与においては、経口の主薬成分は、あらゆる経口の、無毒性の、医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと化合することができる。さらに、望みならまたは必要なら、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も混合物に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはβ−乳糖のような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然または人工のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。本製剤に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限られないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンゴムなどが含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物は、小さな単層の小胞、大きな単層の小胞、および複層の小胞のようなリポソーム輸送システムの形態でも投与される。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成される。
【０１８６】
本発明の化合物は、目標を定めることができる薬剤の担体として、可溶なポリマーと結合していてもよい。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラギン酸アミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物には、薬剤のコントロールされた放出を行うのに有用な生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性ブロック共重合体と結合してもよい。
【０１８７】
投与に適した製剤（医薬組成物）には、製剤単位あたり、約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約０．５〜９５％の量が存在する。
【０１８８】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに使うことができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間薬剤を継続した放出を提供できる徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、好まざる味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができ、消化管で選択的に崩壊する腸用のコートをすることができる。
【０１８９】
経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【０１９０】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（ブドウ糖液）および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウムも用いることができる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。
【０１９１】
適当な医薬的担体は、レミントンの薬化学［Ｒｅｍｉｎｃｒｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ］に記載されており、本分野で標準的な参考書である。
【０１９２】
本発明の化合物の投与に対し典型的で有用な医薬剤形は、以下に記述できる。
【０１９３】
カプセル剤
標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分（１００ミリグラム）、乳糖（１５０ミリグラム）、セルロース（５０ミリグラム）、およびステアリン酸マグネシウム（６ミリグラム）を充填することで、大量の単位のカプセルを調製することができる。
【０１９４】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような植物油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分１００ミリグラムを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。
【０１９５】
錠剤
錠剤は、製剤の成分単位が活性成分（１００ミリグラム）、コロイド状の二酸化ケイ素（０．２ミリグラム）、ステアリン酸マグネシウム（５ミリグラム）、微晶質のセルロース（２７５ミリグラム）、デンプン（１１ミリグラム）および乳糖（９８．８ミリグラム）であるように、常法で調製できる。適当なコーティングは、味をよくすることまたは吸収を遅らせるのに適用してもよい。
【０１９６】
注射剤
注射による投与に適した非経口剤の構成は、活性成分（重量比１．５％）をプロピレングリコール（重量比１０％）および水の混液中攪拌して、調製できる。該溶液は塩化ナトリウムで等張とし、滅菌しなければならない。
【０１９７】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、５ｍＬあたり微細化した活性成分（１００ｍｇ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２００ｍｇ）、安息香酸ナトリウム（５ｍｇ）、ソルビトール溶液（１．０ｇ）、Ｕ．Ｓ．Ｐ．およびバニリン（０．０２５ｍＬ）を含むよう経口投与用に調製することができる。
【０１９８】
本発明の化合物を他の抗凝血剤と組合せる場合、例えば一日あたりの用量は、患者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物が約０．１から１００ミリグラムであり、もう一方の抗凝血剤が約１から７．５ミリグラムでよい。錠剤の製剤形では、本発明の化合物が一般的に、製剤単位あたり約５から１０ミリグラムの量で存在し、もう一方の抗凝血剤が製剤単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在してよい。
【０１９９】
上述のもう一方の治療薬を２以上、式Ｉの化合物と合わせて投与する場合、一般的に典型的な一日あたりの用量および典型的な製剤形における各成分の量は、単独で投与する場合の薬剤の通常の用量と比較して、合剤で投与する場合の治療薬の相加または相乗効果の観点から、減らしてもよい。
【０２００】
特に、合剤を単一の製剤単位で提供する場合、組合わされた活性成分の間で化学的相互作用をする可能性がある。この理由から、式Ｉの化合物およびもう一方の治療薬を単一製剤単位で組合わせる場合、活性成分は単一製剤単位で組合わされているが、活性成分間の物理的な接触は最小限（すなわち減らす）になるよう製剤化される。例えば、一方の活性成分は腸溶性のコートをする。活性成分の一つを腸溶性にコートすることで、組合わされた活性成分の間の接触を最小限にすることを可能にするばかりでなく、これらの成分のうち一つの放出を胃腸管内において制御することが可能となる（たとえば、これらの成分の一つは胃では放出されないが、腸で放出される）。活性成分の一つを胃腸管を通して徐放性の効果があり、組合わされた活性成分の間で物理的な接触も最小限にするような物質でコートしてもよい。さらに、徐放性成分は、付加的に腸溶性のコートをして、該成分の放出を腸でのみ起こさせることができる。さらに別のアプローチでは、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーでコートし、もう一方の成分を低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該技術分野で公知の適当な他の物質のようなポリマーでコートすることも含まれる。ポリマーコートは、他の成分との相互作用に付加的なバリアーを形成するのに用いられる。
【０２０１】
本発明の合剤での成分間の接触を最小限にする他の方法と同様に、単一の製剤形で投与するか、別々の形態で同一の方法で同時でないように投与するかどうかについては、本発明の開示をもってすれば当業者に自明である。
【０２０２】
当業者に明らかなように、本発明の非常に多くの修正や変更は上述の技術から考えて可能である。従って、書き添えた請求項の範囲内において、本発明は特に本明細書で記述された以外の別の方法で実行してもよい。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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