(57)【要約】本発明は、式I：【化１】2004529139.tif 000019で示される化合物および医薬的に許容される塩を提供する。式Iの化合物は有糸分裂の停止を誘導することにより抗癌剤として有用になる。式Iの化合物は、有糸分裂の停止を誘導することにより治療し得る他の疾患の治療にも有用である。
2004529139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2004529139.tif 000018
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物
［式中、R1は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選ばれる;
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5は、独立してH、ハロゲン、低級アルキル、Oアルキル、Oアリール、NHアルキル、NHアリール、Nアルキルアルキル、Nアルキルアリール、Nアリールアリールからなる群から選ばれる(ただし、Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5の少なくとも1つはアリールまたはヘテロアリールである。)；
R4はアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、COR5、CO2R5、およびCONR5R6からなる群から選ばれる；
R5およびR6は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選ばれる；
Zは、O、S、およびNR8からなる群から選ばれる;
R8は、H、CN、スルホンアミド、OR7、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる;
R7は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる。]。
【請求項２】
Y2がアリールまたはヘテロアリールである請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Y2が所望により置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピロール、またはジアゾリルである請求項2記載の化合物。
【請求項４】
該置換基がハロ、アルキル、またはハロアルキルである請求項3記載の化合物。
【請求項５】
該置換基がBr、Cl、F、メチル、エチル、またはCF3である請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R4がアルキル、アリールアルキル、CO2R5、またはCONR5R6である請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R1がアルキルであり、
R4がアルキル、アリールアルキル、CO2R5、およびCONR5R6からなる群から選ばれ、
R5およびR6が、独立してH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選ばれ、
ZがO、S、およびNR8からなる群から選ばれ、
R8がHおよびCNからなる群から選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4がCO2R5であり、ZがOである請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R4がCONR5R6であり、ZがOである請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R4がアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ、
ZがOである請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R1がCH3であり、
R4がCO2R5であり、
R5がアルキルであり、
ZがOである請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
6-(3-ビフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルエステル;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-チエニル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルエステル;
6-(3-ビフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
6-(3-(4-クロロフェニル)フェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-チエニル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-チエニル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸,1-(2,2,2-トリフルオロ)エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-イソプロピルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸,1-(2,2,2-トリフルオロ)エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-イソプロピルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロブチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)- ピリミジンカルボン酸, 1-シクロペンチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルメチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-ピロール)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸,1-(2,2,2-トリフルオロ)エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-5-オキサ-2,3-ジアゾール)フェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(5-オキサ-4-トリフルオロメチル-2,3-ジアゾール)フェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド;
6-(2-(4-クロロフェニル)フェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド; および
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(2-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミドからなる群から選ばれる化合物。
【請求項１３】
請求項1記載の化合物の有効量を哺乳動物種に投与することを含む有糸分裂の停止を誘導することにより増殖性疾患を治療する方法。
【請求項１４】
患者に少なくとも1つの他の抗癌剤を該化合物と組み合わせて投与することをさらに含む請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
該抗癌剤がシスプラチン、ドキソルビシン、トポイソメラーゼIIインヒビター、エトポシド、トポイソメラーゼIインヒビター、CPT-11、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、チミジレートシンターゼインヒビター、および代謝拮抗剤である請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
増殖性疾患が癌である請求項11記載の方法。
【請求項１７】
治療を必要とする哺乳動物種に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含むEg5モータータンパク質関連疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂を妨げることにより癌のような増殖性疾患の処置(治療)に有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖およびプログラムされた細胞死は、有機体(生物)の成長と発達において重要な役割を果たす。癌のような増殖性疾患において、細胞増殖および／またはプログラムされた細胞死のプロセスはしばしば混乱する。例えば、癌細胞は、おそらく突然変異による細胞周期の正の調節因子の過剰発現または細胞周期の負の調節因子の損失のいずれかにより細胞分裂が制御されていないかもしれない。あるいはまた、癌細胞は、アポトーシスの負の調節因子の過剰発現によりプログラムされた細胞死を受ける能力を失ったのかもしれない。したがって、癌細胞のチェックポイントコントロールおよびプログラムされた細胞死の過程を回復する新しい化学療法剤を開発する必要がある。
【０００３】
ヒトの癌の治療に対する1つのアプローチは、細胞周期の進行に不可欠なタンパク質を標的にすることがである。細胞周期がある期から次に進むには、ある必須の事象が完結しなければならない。事象および期の正しい順序を実行する細胞周期内のチェックポイントがある。そのようなチェックポイントの1つは、有糸分裂の中期段階で発生する紡錘体チェックポイントである。有糸分裂において本質的機能を有するタンパク質を標的にする低分子は、細胞の有糸分裂を停止させる紡錘体チェックポイントを開始するかもしれない。細胞の有糸分裂を停止させる低分子のうち、臨床で抗腫瘍活性を示すものは、アポトーシス(プログラムされた細胞死と関連する形態的変化)を引き起こす。癌を治療するための有効な化学療法剤は、チェックポイントコントロール、次いでプログラムされた細胞死を引き起こすものであるかもしれない。
【０００４】
有糸分裂の停止とアポトーシスをもたらすということが知られているほとんどの化合物はチューブリン結合物質として作用する。これら化合物は、微小管の動的不安定を変化させ、有糸分裂紡錘体の機能/構造を間接的に変化させることにより有糸分裂の停止を生じる。これら化合物のほとんどはすべての微小管の成分であるチューブリンタンパク質を標的にするので、それらは微小管が役割を果たす正常な細胞のプロセスにも影響を及ぼすかもしれない。したがって、増殖細胞と関連するタンパク質を特に標的とする低分子、例えばEg5が存在する必要がある。
【０００５】
Eg5は、いくつかのキネシン様モータータンパク質(紡錘体に局在し、双極性紡錘体の形成および／または機能に必要なことが知られている数種のキネシン様モータータンパク質の1つである。最近、紡錘体の双極性を妨げる低分子に関する報告がある(Mayer, T. U.ら、1999. Science 286 (5441) 971-4)。より具体的では、低分子は、微小管のモノアストラル(monoastral)アレーが中心体の中心対から生じ、染色体が微小管の遠位端に結合した、異常な紡錘体の形成を誘導した。小さな分子は、モノアストラルアレー後の「モナストロール(monastrol)」と呼ばれた。このモノアストラルアレー表現型は、以前にEg5モータータンパク質を免疫枯渇させた(immunodepleted)有糸分裂細胞に観察された。
【０００６】
特徴的なモノアストラルアレー表現型は、Eg5の潜在的抑制剤としてのモナストロールの確認を促した。確かに、モナストロールは、in vitroアッセイにおける微小管のEg5モーター性運動を阻害することがさらに示された。さらに、モナストロールは、関連キネシンモーターまたは細胞内のゴルジ装置の移動を担うモーターに対する明らかな効果はなかった。Eg5の免疫枯渇またはEg5のモナストロール抑制を通してモノアストラルアレー表現型を表現する細胞は細胞周期のM期で停止する。しかしながら、残念なことに、これらメカニズムのいずれかにより誘導された有糸分裂の停止は一時的である(Kapoor, 2000. J. Cell. Biol. 150 (5) 975-80)。モノアストラルアレー表現型およびモナストロール誘導細胞周期停止はともに可逆的である。細胞は、正常な双極性紡錘体の形成、有糸分裂の完結、および細胞周期および正常な細胞増殖の進行を回復する。これは、一時的な有糸分裂の停止を誘発するEg5の低分子インヒビターが癌細胞増殖の治療に有効でないかもしれないことを示唆する。それでもなお、モナストロールが細胞分裂の停止を引き起こすという発見は興味をそそるので、さらに研究し、ヒト癌の治療に有効なようにEg5モータータンパク質を調節するのに用いることができる化合物を同定する必要がある。これら化合物と他の抗腫瘍薬を組み合わせた使用を検討する必要がある。
【０００７】
要約
本発明の化合物は、有糸分裂の停止を引き起こすので増殖性疾患の治療に用いることができる。例えば、本発明の化合物は、増殖抑制剤および抗癌剤として用いることができる。より具体的には、本発明は式I：
【化１】
2004529139.tif 000003
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む
［式中、R1は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選ばれる;
R2およびR3は、それぞれ独立してH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれるか、または
R2およびR3は、一緒になって炭素環または複素環を形成することもできよう；
R4は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5、およびCONR5R6からなる群から選ばれる;
R5およびR6は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選ばれるか、または一緒になってN-R5R6、ヘテロシクロアルキルを形成する；
Zは、O、S、およびNR8からなる群から選ばれる;
R8は、H、CN、スルホンアミド、OR7、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる;そして
R7は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる。]。
【０００８】
ある態様によれば、本発明の化合物は、式IA：
【化２】
2004529139.tif 000004
を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む
[式中、Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5は、独立してH、ハロゲン、低級アルキル、O-アルキル、O-アリール、NH-アルキル、NH-アリール、N-アルキルアルキル、N-アルキルアリール、N-アリールアリールからなる群から選ばれる(ただし、Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5の少なくとも1つはアリールまたはヘテロアリールである。)。残りの基は前記と同意義である。]。
【０００９】
(発明の詳細な説明)
本発明は、上記式IおよびIAの化合物、該化合物を用いる医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。
【００１０】
本発明化合物を説明するのに用いる種々の用語の定義を以下に列記する。これら定義は、(特記しない限り)個々にかまたはより大きな基の部分として本明細書を通して用いる用語に適用する。
【００１１】
本明細書において用語「アルキル」は、単独または別の基の部分として、特記しないがきり、炭素数1〜12の1価アルカン(炭化水素)由来ラジカルを表す。アルキル基は所望により置換された直鎖、分岐鎖、または環状飽和炭化水素基である。置換されている場合、アルキル基は、利用可能なあらゆる結合点で、4個までの上記置換基、Rで置換されていてよい。アルキル基がアルキル基で置換されているというときは、これは「分岐鎖アルキル基」と互換性に用いる。非置換のそのような基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ペプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。置換基の例には、限定されるものではないが、アリール、ハロ(例えば、F、Cl、Br、I)、ハロアルキル(例えば、CCl3またはCF3)、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ(-COOH)、アルキルオキシカルボニル(-C(O)R)、アルキルカルボニルオキシ(-OCOR)、アミノ(-NH2)、カルバモイル(-NHCOOR-または-OCONHR-)、尿素(-NHCONHR-)、またはチオール(-SH)が含まれる。定義したアルキル基には、1またはそれ以上の炭素と炭素の二重結合、または1またはそれ以上の炭素と炭素の三重結合も含むかもしれない。
【００１２】
本明細書において用語「アルケニル」は、単独または別の基の部分として、炭素数2〜12の、少なくとも1個の炭素と炭素の二重結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素ラジカルを表す。
【００１３】
本明細書において用語「アルキニル」は、単独または別の基の部分として、炭素数2〜12の、少なくとも1個の炭素と炭素の三重結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素ラジカルを表す。
【００１４】
記号「C」の後の下付き数字は、特定の基が含み得る炭素数を表す。例えば、「C1-6アルキル」は、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖飽和炭素鎖を意味し、例としてメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、およびn-ヘキシルを含む。文脈に応じて、「C1-6アルキル」は、2つの基を架橋するC1-6アルケンを表すこともでき、例として、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-メチル-ブタン-1,4-ジイルなどが含まれる。「C2-6アルケニル」は、少なくとも1個の炭素‐炭素二重結合を有する、炭素数2〜6の直鎖または分岐鎖炭素鎖を意味し、例にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。文脈に応じて、「C2-6アルケニル」は、2つの基を架橋するC2-6アルケンジイルも表すことができ、例にはエチレン‐1,2-ジイル(ビニレン)、2-メチル-2-ブテン-1,4-ジイル、2-ヘキセン-1,6-ジイルなどが含まれる。「C2-6アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する炭素数2〜6の直鎖または分岐鎖炭素鎖を表し、例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、およびヘキシニルが含まれる。
【００１５】
本明細書において用語「シクロアルキル」は、炭素原子間に交互または共鳴二重結合を含まない炭素数3〜15のアルキル種である。該シクロアルキルは1〜4個の環を含んでいてよい。非置換のそのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどが含まれる。置換基の例には、1またはそれ以上の以下の基が含まれる：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ。
【００１６】
本明細書において用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、単独または別の基の部分として、それぞれ酸素結合(-O-)または硫黄結合(-S-)を介して結合した上記アルキル基を示す。
【００１７】
本明細書において用語「アルキルオキシカルボニル」は、単独または別の基の部分として、カルボニル基を介して結合した上記アルコキシ基を示す。アルコキシカルボニル基は、式：-C(O)OR(ここで、R基は直鎖または分岐鎖C1-6アルキル基である。)で示される。
【００１８】
本明細書において用語「アルキルカルボニル」は、単独または別の基の部分として、カルボニル基を介して結合したアルキル基を表す。
【００１９】
本明細書において用語「アルキルカルボニルオキシ」は、単独または別の基の部分として、酸素結合を介して結合したアルキルカルボニル基を表す。
【００２０】
本明細書において用語「アリールアルキル」は、単独または別の基の部分として、上記アルキル基と結合した芳香族環を表す。
【００２１】
本明細書において用語「アリール」は、単独または別の基の部分として、単環式または二環式芳香族環、例えばフェニル、置換フェニルなど、および融合している基、例えばナプチル、フェナントレニルなどを表す。すなわち、アリール基は、隣り合った炭素原子または適切な異種原子間に交互(共鳴)二重結合を有する少なくとも6原子を有する少なくとも1個の環を含み、このような環が5個まで(その中の炭素数は22まで)存在する。アリール基は、所望により、限定されるものではないがハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルS(O)m(m=O、1、2)、またはチオールを含む1またはそれ以上の基で置換されていてよい。
【００２２】
本明細書において用語「アミノ」は、単独または別の基の部分として-NH2を表す。「アミノ」は、所望により、同じかまたは異なる1または2個の置換基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニル、またはカルボキシルで置換されていてよい。これら置換基は、カルボン酸、本明細書に記載のあらゆるアルキルまたはアリール置換基でさらに置換されていてよい。いくつかの態様において、アミノ基は、カルボキシルまたはカルボニルで置換され、N-アシルまたはN-カルバモイル誘導体が形成される。
【００２３】
本明細書において用語「炭素環(carbocyclic ring)」は、単独または別の基の部分として、安定な、飽和もしくは部分的不飽和の、炭素数3〜7の単環式環ヒドロカルビル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロペプチルを表す。炭素環は、所望により置換されていてよく、炭素環が1またはそれ以上の置換可能な環の位置で、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは、低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ[低級]アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは、低級アルコキシ[低級]アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは、低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ)、およびアリール(好ましくはフェニル)(ここで、該アリールは所望によりハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換されている)から独立して選ばれる1またはそれ以上の基によって置換されていてよいことを意味する。
【００２４】
本明細書において用語「シクロアルキル」は、単独または別の基の部分として、炭素数3〜9、好ましくは3〜7の、完全飽和および部分的不飽和炭化水素環を表す。さらに、シクロアルキルは置換されていてよい。置換シクロアルキルは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、-CO2H、-C(=O)H、CO2-アルキル、C(=O)アルキル、ケト、=N-OH、=N-O-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、5もしくは6員のケタール(すなわち、1,3-ジオキソランもしくは1,3-ジオキサン)、-NR'R”、-C(=O)NR'R”、-CO2NR'R”、-C(=O)NR'R”、-NR'CO2'R”、-NR'C(=O)R”、-SO2NR'R”、および-NR'SO2'R”(ここで、R'およびR"はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから選ばれるか、またはR'およびR”は一緒になってヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成する。)からなる群から選ばれる1、2、または3個、好ましくは1個の置換基を有するそのような環を表す。
【００２５】
本明細書において用語「ヘテロアリール」は、単独または別の基の部分として、少なくとも1個の環中に少なくとも1個の異種原子(O、S、またはN)を有する、置換および非置換芳香族の、5または6員の単環式環、9または10員の二環式基、および11〜14員の三環式基を表す。異種原子を含むヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素原子または硫黄原子、および/または1〜4個の窒素原子を含みうる(ただし、各環中の異種原子の総数は4またはそれ以下であり、各環は少なくとも1個の炭素原子を有する。)。二環式基および三環式基を完成する融合環は、炭素原子のみを含んでよく、また飽和、部分飽和、または不飽和であってよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化していてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1個の完全な芳香族環を含んでいなければならないが、他の融合環または環(複数)は芳香族または非芳香族であってよい。ヘテロアリール基は、あらゆる環のあらゆる利用可能な窒素または炭素原子と結合していてよい。ヘテロアリール環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、-CO2H、-C(=O)H、-CO2-アルキル、-C(=O)アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、-NR'R”、-C(=O)NR'R”、-CO2NR'R”、-C(=O)NR'R”、-NR'CO2'R”、-NR'C(=O)R”、-SO2NR'R”、および-NR'SO2'R”(ここで、R'およびR"はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから選ばれるか、またはR'およびR”が一緒になってヘテロシクロ環もしくはヘテロアリール環を形成する。)からなる群から選ばれる0、1、2、または3個の置換基を含んでいてよい。
【００２６】
単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【００２７】
二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００２８】
三環式ヘテロアリール環は、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
【００２９】
本明細書において用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独または別の基の部分として、環中の炭素原子の1個が、O、S、またはNから選ばれる異種原子で置換されており、また、3個までのさらなる炭素原子が該異種原子で置換されていてよいシクロアルキル基(非芳香族)を表す。
【００３０】
本明細書において用語「複素環(heterocyclic ring)」は、単独または別の基の部分として、炭素原子、ならびに窒素、硫黄、および／または酸素から選ばれる他の原子の5〜7環メンバーを含む安定な、飽和または部分不飽和単環系を表す。好ましくは、ヘテロシクリルは、5または6員の単環(monocyclic ring)であり、窒素、酸素、および／または硫黄から選ばれる1、2、または3個の異種原子を含む。複素環は所望により置換されていてよく、これは複素環がアルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは、低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくは、ジ[低級]アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくは、トリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル アミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは、低級アルコキシ[低級]アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは、低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ)、およびアリール(好ましくはフェニル)(ここで、該アリールは所望によりハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換されている)から独立して選ばれる1またはそれ以上の基により1またはそれ以上の置換可能な環の位置で置換されていてよいことを意味する。そのような複素環の例には、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニル、およびトリアゾリルがある。複素環は、安定な構造を生じるヘテロシクリルのあらゆる異種原子、もしくは炭素原子を介して親構造と結合していてよい。
【００３１】
本明細書において用語「ヘテロシクリル」は、単独または本明細書で用いている別の基の部分として、炭素原子、および窒素、硫黄、および／または酸素から選ばれる他の原子を含む、安定な、飽和もしくは部分不飽和の、単環式、架橋単環式、二環式、およびスピロ環系を表す。好ましくは、ヘテロシクリルは、炭素原子からなり、窒素、硫黄、および／または酸素から選ばれる1、2、または3個の異種原子を含む5または6員の単環式環、または8−11員の二環式環である。本明細書で「ヘテロシクリル」と呼ぶ用語「所望により置換された」は、ヘテロシクリル基が1またはそれ以上の置換可能な環の位置で、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは、低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくは、ジ[低級]アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくは、トリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは、低級アルコキシ[低級]アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは、低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ)、およびアリール(好ましくはフェニル)(ここで、該アリールは所望によりハロ、低級アルキル、および低級アルコキシ基で置換されている。)から独立して選ばれる1またはそれ以上の基により置換されていてよいことを示す。そのようなヘテロシクリル基の例には、イソキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニル、およびトリアゾリルがある。ヘテロシクリル基は、安定な構造を生じるヘテロシクリルのあらゆる異種原子、もしくは炭素原子を介して親構造と結合してよい。
【００３２】
用語「異種原子」は独立して選ばれるO、S、またはNを意味する。原子価が満たされていないあらゆる異種原子は原子価を満たすための水素原子を有するとみなすことに注意すべきである。
【００３３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、独立して選ばれる塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を表す。
【００３４】
官能基が「保護された」というときは、これは、保護された部位における望ましくない副反応を排除するためその基が修飾形であることを意味する。本発明化合物のための適切な保護基は、当業者の水準を考慮し本出願から、また標準的教科書、例えばGreene, T. W.ら, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y.(1991)から認識されよう。
【００３５】
本明細書で用いている用語「患者」は、すべての哺乳動物種を含む。
本発明化合物の無機酸または有機酸との塩の適切な例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホネート、マレイン酸塩、フマル酸塩、およびリン酸塩がある。医薬的使用に適さないが、例えば遊離化合物Iまたはその医薬的に許容される塩の単離または精製に用い得る塩も含まれる。
【００３６】
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物、または純粋もしくは実質的に純粋な形が予期される。本発明化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびその混合物を包含し、特に特定の活性を持つラセミ形および単離された光学異性体を包含する。ラセミ形は、例えばジアステレオマー誘導体の分画結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィによる分離といった物理的方法により分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸を用いる塩形成、次いで結晶化といった常套的方法によりラセメートから得ることができる。
【００３７】
本発明は式Iの化合物のプロドラッグ形を含むと理解すべきである。種々の形のプロドラッグが当該分野で良く知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については、
(a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985); およびMethods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, K. Widderら編 (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章,「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaard, pp. 113-191(1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, pp. 1-38 (1992);
(d) H. Bundgaardら, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285 (1988); および
(e) N. Kayekaら, Chem. Phar. Bull., 32,692 (1984)を参照のこと。
【００３８】
一般に、本発明は、式I：
【化３】
2004529139.tif 000005
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む
［式中、R1は、水素、アルキル、またはシクロアルキルである。R2およびR3は、それぞれ独立してH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。あるいはまた、R2およびR3は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成する。R4は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、COR5、CO2R5、またはCONR5R6である。R5およびR6は、それぞれ独立してH、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、または一緒になってN-R5R6、ヘテロシクロアルキルを形成する。Zは、O、S、またはNR8である。R8は、H、CN、スルホンアミド、OR7、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。R7は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。]。
【００３９】
本発明のある好ましい態様は、上記式Iの化合物を含む(ここで、R1はアルキルである。R2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。R3はHである。R4は、アルキル、アリールアルキル、CO2R5、およびCONR5R6からなる群から選ばれる。R5およびR6は、独立してH、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアミノ、およびアリールアルキルからなる群から選ばれる。Zは、O、S、およびNR8からなる群から選ばれる。R8は、HおよびCNからなる群から選ばれる。)。
【００４０】
別の好ましい態様において、本発明は、R2がヘテロアリールである式Iの化合物を含む。好ましいヘテロアリール基は、所望により置換されたチオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびフラニルを含む。好ましい置換基は、メチル、エチル、ハロ、ハロアルキル、例えばCF3、またはアリール基、例えばフェニルまたは置換フェニルを含む。好ましいフェニル置換基は、アルキル基、例えばメチル、アルコキシ基、例えばメトキシ、ハロ(F、Cl、またはBr)、ハロアルキル、例えばCF3、アミノ基、例えばジメチルアミノ、またはアルコキシアルキル基、例えばエトキシメチル基を含む。
【００４１】
別の好ましい態様において、本発明はR4がアルキル、アリールアルキル、CO2R5、およびCONR5R6からなる群から選ばれる、上記式Iの化合物を含む。
【００４２】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、R4がCO2R5であり、ZがOであり、R5がエチルである上記式Iの化合物を含む。
【００４３】
さらに好ましい態様において、本発明は、R4がCONR5R6であり、ZがOであり、R5がHであり、R6がメチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、チオフェニル、または2−プロピレンである上記式Iの化合物を含む。
【００４４】
さらに好ましい態様において、本発明は、R1がCH3であり、R2がアリールであり、R4がCO2R5であり、R5がアルキルであり、ZがOである上記式Iの化合物を含む。
【００４５】
さらに好ましい態様において、本発明は、R1がCH3であり、R2がアリールであり、R4がCONR5R6であり、R5がアルキルであり、R6がHであり、Zが0である上記式Iの化合物を含む。
【００４６】
ある態様によれば、本発明は、式IA：
【化４】
2004529139.tif 000006
で示される化合物を含み、またそのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む
［式中、R1は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選ばれる;
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5は、独立してH、ハロゲン、低級アルキル、Oアルキル、Oアリール、NHアルキル、NHアリール、Nアルキルアルキル、Nアルキルアリール、Nアリールアリールからなる群から選ばれる(ただし、Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5の少なくとも1つはアリールまたはヘテロアリールである。)；
R4はアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、COR5、CO2R5、およびCONR5R6からなる群から選ばれる；
R5およびR6は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選ばれる；
Zは、O、S、およびNR8からなる群から選ばれる;
R8は、H、CN、スルホンアミド、OR7、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる;
R7は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる。]。
【００４７】
いくつかの好ましい態様において、Y2はアリールまたはヘテロアリールである。好ましい態様において、Y2は所望により置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピロリル、またはジアゾリルである。好ましい置換基には、Br、Cl、F、メチル、エチル、またはCF3が含まれる。
【００４８】
本発明の好ましい態様によれば、化合物はR4がアルキル、アリールアルキル、CO2R5、またはCONR5R6である式IAを含む。
【００４９】
別の態様によれば、本発明は、R1がアルキルであり、R4がアルキル、アリールアルキル、CO2R5、およびCONR5R6からなる群から選ばれ、R5およびR6が独立してH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選ばれ、ZがO、S、およびNR8からなる群から選ばれ、R8がHおよびCNからなる群から選ばれる式IAの化合物を含む。
【００５０】
別の好ましい態様によれば、本発明はR4がCO2R5またはCO2NR5R6であり、ZがOである式IAの化合物を含む。
【００５１】
他の態様において、本発明はR4がアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ、ZがOである式IAの化合物を含む。
さらに別の態様において、本発明は、R1がCH3であり、R4がCO2R5であり、R5がアルキルであり、ZがOである式IAの化合物を含む。
【００５２】
さらに本発明は、上記式IまたはIAの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。所望により、該医薬組成物はさらに固定用量として製剤化した少なくとも1つの他の抗癌剤を含んでよい。
【００５３】
本発明は、治療を必要とする哺乳動物種に有効量の、少なくとも1つの上記式Iの化合物を投与することを含む、Eg5モータータンパク質の調節および／またはアポトーシスの誘導を介した増殖性疾患の治療方法も提供する。別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物種に有効量の少なくとも1つの上記式IまたはIaの化合物を少なくとも1つの抗癌剤と組み合わせて(同時にまたは連続して)投与することを含むEg5モータータンパク質の調節を介した増殖性疾患の治療方法を提供する。
【００５４】
式Iのある化合物は、一般に下記反応式および当業者の知識に従って製造することができよう。式IおよびIAの化合物の溶媒和物(例えば水和物)も本発明の範囲内にある。溶媒和の方法は一般に当該分野で知られている。したがって、本発明化合物は遊離形または水和物形であってよく、下記反応式に例示した方法により得ることができよう。
【００５５】
反応式I
【化５】
2004529139.tif 000007
【００５６】
ZがSである式Iの化合物は反応式Iに従って製造することができよう。ケトンまたはアルデヒドI(例えば、R2がフェニルであり、R3がHであるベンズアルデヒド)をアセトアセトアミドIIIと縮合させて、異性体混合物としてKnoevenagel生成物IVを得る。S-パラメトキシベンジルチオ尿素との反応により保護されたジヒドロピリミジンチオンVを得る。脱水剤、例えばBurgess試薬(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム、不活性塩を用いて、Vの一級アミド基を脱水し、VI中のシアノ置換基とする。R4X(ここで、R4はアルキルまたはアシルであり、Xは脱離基であるか、またはR4Xはイソシアネートまたはハロホルメートである)と反応させてN3置換基を導入する。水の存在下で酸で処理して保護基を除去し、ZがSである式Iの化合物を得る。
【００５７】
反応式II
【化６】
2004529139.tif 000008
【００５８】
ZがO、NH、またはNR8である式Iの化合物をKnoevenagel生成物IVとO-メチルイソ尿素の反応物から調製し、O-メチルジヒドロピリミジンVIIIを得る。一級アミドを、脱水剤、例えばBurgess試薬を用いてニトリル基に変換する。N3置換基は、R4X(ここで、R4はアルキルまたはアシルであり、Xは脱離基であるか、またはR4Xはイソシアネートまたはハロホルメートである。)との反応により導入する。メチルエーテル保護基を、水存在下で酸で処理して除去し、ZがOである式Iの化合物を得る。あるいはまた、式Xの化合物を、エタノール中の酢酸アンモニウムまたはシアナミドの存在下で水酸化アンモニウムで処理してZがNHまたはNR8である式Iの化合物を得る。
【００５９】
式Iの化合物はBignelli反応(D. J. Brown in The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962,440)を用いて製造することもできよう。
【００６０】
反応式III
固相合成
【化７】
2004529139.tif 000009
【００６１】
式Iの化合物は反応式IIIに概説したように固体支持体を用いて製造してよい。出発化合物XIは、●で示したMerrifield樹脂および2-メトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから調製し、次いでアルデヒドを還元剤、例えばNaBH4で還元した固体支持体合成に用いる樹脂結合ベンジルアルコールを示す。該ベンジルアルコールをTHF中のヘキサアルコールエタンおよびトリフェニルホスフィンのような物質を用いて塩化ベンジルに変換し、式XIIの樹脂を形成する。クロリドをチオ尿素で置換し、イソチオ尿素樹脂XIIIを形成する。得られる樹脂を、式：R2COR3のケトンまたは式：R2CHOのアルデヒドの存在下で過剰のケトアミド、例えばアセトアミド(III、R1はCH3である)で処理し、式XIVの樹脂結合ピリミジンチオンを形成する。N3置換基を、塩基の存在下でR4X(ここで、Xは脱離基であり、R4はアルキルまたはアシルであるか、またはR4Xはイソシアネートまたはハロホルメートである)を用いて導入し、式XVの構造を形成する。一級アミドをBurgess試薬のような試薬を用いて脱水してシアノ基に脱水し、式XVIの化合物を形成することができる。生成物を種々の条件を用いて樹脂から開裂させ、式I(ここで、Zは用いる開裂法により決定される)の化合物を形成することができる。水性酸存在下の開裂は、ZがOである式Iの化合物を形成するであろうが、無水酸条件下の開裂はZがSである式Iの化合物を形成するであろう。あるいはまた、酢酸アンモニウム存在下における構造XVIの樹脂の水酸化アンモニウムによる処理はZがNHである式Iの化合物を形成するであろうが、シアナミドによる処理はZがNHCNである式Iの化合物をもたらすであろう。
【００６２】
反応式IV
【化８】
2004529139.tif 000010
【００６３】
式XVIIIの化合物は、反応式IVに示す方法を用いて3-アミノ-3-アルキルアクリロニトリルXVIIから製造することができよう。式XVIIの化合物を水性酸、例えば塩化水素酸と反応させ、次いでトリエチルオルソホルメートで処置して式XVIIIの化合物を得る。式XVIIIの化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でO-メチルイソ尿素と反応させて式XIXのピリミジンを得る。式XIXのピリミジンを、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中の有機金属種、例えばGrignard試薬、R3MgBrと反応させ、R2がHである式IXの化合物である式XXのピリミジンを得る。反応式IIと同様に、式XXの化合物を、R4がエトキシカルボニルであり、R2がHである式Iの化合物である式XXIIの化合物に変換することができよう。
【００６４】
あるいはまた、Z=Oである式Iの化合物は反応式Vに従って製造することができよう。E. H. Huら(J. Org. Chem, 1998,63,3454-3457)の方法に従って、式Iaのカルボニル化合物を尿素、塩化第一銅、および三フッ化ホウ素エテレートの存在下で式IIIのアシルアセトアミドと縮合させて中間体XXIIIを得る。ピリジン中のトリフルオロ酢酸無水物で脱水しニトリルXXIVを得る。N3置換基をR4X(ここで、R4はアルキルまたはアシルであり、Xは脱離基であるか、またはR4Xはイソシアネートまたはハロホルメートである)と反応させて導入し、式Iの化合物を得る。非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中の塩基、例えば水素化ナトリウムまたはLDAを用いて脱プロトン化する。
【００６５】
反応式V
【化９】
2004529139.tif 000011
【００６６】
さらに別の方法において、Z=Oである式Iの化合物は反応式VIに従って製造することができよう。式IIのカルボニル化合物を、尿素およびポリホスフェート(polyphopate)エステルの存在下で式IIIのアシルアセトアミドと縮合させる。反応式V記載の方法に次いでN3置換基を導入する。R4がアミノカルボニルである式Iの化合物は、最初に反応性中間体、例えば式XXVのニトロフェニルカルバメートを形成し、次いでアミンと反応させることにより得ることもできよう。
【００６７】
反応式VI
【化１０】
2004529139.tif 000012
【００６８】
上記反応式すべてにおいて、式IIIの化合物を2-アシルアセトニトリル誘導体、すなわちR1COCH2CNに置き換えてよい。
【００６９】
反応式VII(実施例116−117)
【化１１】
2004529139.tif 000013
【００７０】
R4がカルバメートである式Iaの化合物は反応式VIIに従って製造することができよう。方法1の方法に従い、適切なアルデヒドを、ポリリン酸エステル(PPE)の存在下でアセトアセトアミドおよび尿素と縮合させ、高収率でジヒドロピリミドン生成物を得ることができよう。方法2の方法に従ってこの化合物をリチウムジイソプロピルアミドおよびエチルクロロホルメートと反応させて主としてN-1カルバメートを得、次いでこれをアリールまたはヘテロアリールボロン酸を用いるパラジウム触媒Suzukiカップリング反応にかけて方法3に記載の本発明化合物を得る。
【００７１】
反応式VIII(実施例118−121)
【化１２】
2004529139.tif 000014
【００７２】
同様に、R4が尿素である式Iaの化合物は反応式VIIIに従って製造することができよう。方法1の方法に従って得られたジヒドロピリミドン化合物を、方法4の方法に従って水素化ナトリウムおよびエチルイソシアネートと反応させてN-1尿素のみを得、次いでこれを方法3に記載のごとくアリールまたはヘテロアリールホウ酸を用いるパラジウム触媒Suzukiカップリング反応にかけて本発明化合物を得る。
【００７３】
反応式IX(実施例122−139、144−145)
【化１３】
2004529139.tif 000015
【００７４】
代わりの反応系列を反応式IXに記載する(ここで、パラジウム触媒カップリング反応はジヒドロピリミドン環のN-1位に環外尿素部分を加える前に行う)。すなわち、方法1のジヒドロピリミドン生成物を方法5に従ってパラジウム触媒存在下で適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸と反応させ、よい収率で本発明化合物を得る。種々のイソシアネート試薬は、方法6を用いて塩化チオニルおよびアジ化ナトリウムで処理することにより対応するカルボン酸前駆体から製造することができよう。
【００７５】
反応式X(実施例140−141)
【化１４】
2004529139.tif 000016
【００７６】
反応式IXの工程の変化には、方法1により製造したジヒドロピリミドンのボロン酸誘導体の形成が含まれ、これを反応式Xに示す。このボロン酸誘導体は、パラジウム触媒存在下で適切なハロゲン化アリールをビス(ピナコレート)二ホウ素と反応させて製造することができよう。次いで、方法7の方法に従って、さらなるパラジウム触媒存在下で適切なハロゲン化アリールと反応させることにより所望のビアリール化合物を得る。次に、方法4の方法に従って水素化ナトリウムの存在下でイソシアネートと反応させることによりよい収率で本発明化合物を得る。
【００７７】
反応式XI(実施例142−143)
【化１５】
2004529139.tif 000017
【００７８】
式IAのオキサチアゾール置換化合物は、反応式Xに従って製造することができよう。方法8の方法に従って、適切なアリールアルデヒドを、三フッ化ホウ素存在下でアセトアセトアミドおよび尿素と縮合させ、次いでトリフルオロ酢酸無水物で脱水してデヒドロピリミドン化合物を得る。このジヒドロピリミドンを、方法4の方法に従ってイソシアネートおよび水素化ナトリウムと反応させてN-1置換尿素を得、これをさらに方法9に記載のごとく水酸化リチウムと反応させてカルボン酸を得る。該カルボン酸をヒドラジンおよびBOP試薬で処理して対応するアシルヒドラジドを得、これを方法10に記載のごとくトリエチルオルソアセテートまたはアルキル酸で環化して本発明化合物を得る。
【００７９】
背景の項に記載したように、Eg5は細胞周期の有糸分裂時の紡錘体の二極性を促すキネシン様モータータンパク質である。より具体的には、Eg5タンパク質は有糸分裂時に紡錘体の微小管を取り出し、束ねるように作用する。したがって、Eg5は細胞周期のM期における紡錘体チェックポイントを通して細胞周期の調節に関与する。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、本発明化合物はEg5インヒビターとして作用すると考えられる。本発明化合物は微小管の一極性アストラルアレー(モノアストラル表現型)を誘導し、Eg5活性を欠くとモノアストラル表現型を形成することが示されているのでこのように理論づけられる。作用機序に関わらず、本発明化合物は双極性紡錘体の崩壊、紡錘体チェックポイントの開始、有糸分裂の停止、プログラムされた細胞死、および腫瘍細胞の増殖抑制を引き起こすことが示された。さらに、本発明化合物は、一時的ではなくプログラムされた細胞死に進行する、有糸分裂における細胞周期の停止を誘導する。該化合物は、低μM範囲またはそれ以下の濃度でin vitroでヒト細胞の有糸分裂の停止およびアポトーシスを誘導する高い有効性も有する。さらに、微小管物質とは反対に、該化合物は微小管の動的不安定性は崩壊させない。したがって、本発明は、増殖細胞の紡錘体をより特異的に標的にするので、現存する抗癌剤と異なる毒性プロフィールをもたらすことができよう。
【００８０】
本発明化合物は薬理学的特性を有し、特に式Iの化合物は有糸分裂の停止を誘導し、Eg5インヒビターであると考えられる。すなわち、式Iの新規化合物は、種々の増殖性疾患(限定されるものではないが、Eg5モータータンパク質関連疾患を含む)、例えば癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経変性性障害、および心血管疾患の治療に有用である。
【００８１】
より具体的には、式Iの化合物は、限定されるものではないが以下のものを含む種々の癌の治療に有用である：
a)膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆のう癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌(扁平上皮細胞癌を含む)を含む癌、
b)白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血系腫瘍、
c)急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄系造血系腫瘍、
d)繊維肉腫および黄紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍、
e)星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍、
f)メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、ケラトクタントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【００８２】
一般に細胞増殖の調節におけるモータータンパク質の重要な役割により、インヒビターは異常な細胞増殖を特徴とするあらゆる疾患過程、例えば、両性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経芽細胞腫、動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶、エンドトキシンショック、および真菌感染の治療に有用な可逆的細胞増殖抑制剤として作用するかもしれない。
【００８３】
式IおよびIaの化合物はアポトーシスを誘導する。アポトーシス反応は種々のヒト疾患で異常である。式Iの化合物はアポトーシスの調節因子(モジュレーター)として癌(限定されるものではないが、本明細書で先に記載の種類のものを含む)、ウイルス感染(限定されるものではないがヘルペスウイルス、ポックスウィルス、エプスタイン‐バーウイルス、Sindbis(シンドビス)ウイルス、およびアデノウィルスを含む)の治療(処置)、HIV感染個体におけるAIDS発現、自己免疫疾患(限定されるものではないが全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む)、神経変性性障害(限定されるものではないがアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮症、および小脳変性症を含む)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞症、卒中、および再潅流傷害関連の虚血性傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患(限定されるものではないが慢性貧血および再生不良性貧血を含む)、筋骨格系の変性疾患(限定されるものではないが骨粗鬆症および関節炎を含む)、アスピリン過敏性鼻・副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、および癌の痛みの予防に有用であろう。
【００８４】
式IおよびIaの化合物は、細胞のRNAおよびDNA合成を調節することができよう。したがって、これら物質は、ウイルス感染(限定されるものではないがHIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウィルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウィルスを含む)の治療に有用であろう。
【００８５】
式IおよびIaの化合物は、癌の化学予防に有用である。化学予防は、初期の突然変異事象をブロックするか、またはすでに傷害を受けている前癌状態の細胞の進行をブロックするかまたは腫瘍の再発を阻害することにより浸潤癌の発生を阻害(抑制)することと定義される。
【００８６】
式Iの化合物は、腫瘍の血管形成および転移を阻害するのにも有用かもしれない。
【００８７】
本発明は、例えば、限定されるものではないがXklp2、MKLP1、CHO1、クロモキネシン、Nod、Cenp-E、MCAK、BimCファミリーのメンバー、およびKar3ファミリーのメンバーを含む他のモータータンパク質を阻害することもできよう。さらに、本発明の方法に用いる化合物は、他のキネシンまたはキネシン様タンパク質のインヒビターとしても作用し得るので、他のキネシンまたはキネシン様タンパク質関連疾患の治療に有効かもしれない。
【００８８】
本発明の化合物は、既知抗癌治療、例えば放射線療法、または、腫瘍抑制剤もしくは細胞毒性剤、例えば限定されるものではないがDNA相互作用剤、例えばシスプラチンまたはドキソルビシンなど；エトポシドのようなトポイソメラーゼIIインヒビター；トポイソメラーゼIインヒビター、例えばCPT-11またはトポテカン；チューブリン相互作用剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン(天然または合成)；ホルモン剤、例えばタモキシフェン；チミジレートシンターゼインヒビター、例えば5-フルオロウラシル；および代謝拮抗剤、例えばメトックストレキセート(methoxtrexate)と組み合わせて(一緒にまたは連続して投与)も有用かもしれない。
【００８９】
固定用量として製剤化する場合、そのような併用製品には、下記用量範囲内の本発明化合物とその承認された用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤または処置を用いる。併用製剤が不適当なときは、式IおよびIaの化合物を既知抗癌剤または細胞毒性剤と連続的に投与することもできよう。本発明は投与順序に限定されず、式IおよびIaの化合物を既知抗癌剤または細胞毒性剤投与の前または後に投与することができよう。
【００９０】
アッセイ
本発明化合物の薬理学的特性は多くの薬理学的アッセイにより確認することができよう。以下に例示した薬理学的アッセイは本発明化合物およびその塩を用いて行った。式IおよびIaの化合物は抗増殖活性を示した。好ましい化合物は約10μMに等しいかそれ以下のIC50値を示す。
【００９１】
細胞培養
細胞株は10%ウシ胎児血清含有RPMI-1640にて維持する。
【００９２】
72時間増殖アッセイ
用いる細胞株に応じ、細胞を96ウェルプレート中で3,000-6,000個／ウェルの密度で培養した。培養を一夜増殖させた。次に、細胞をトリプリケートで7濃度用量反応曲線で処理した。DMSOの最大濃度は0.5%を決して越えなかった。細胞を72時間化合物に曝露した。増殖は、XTTまたはMTS(Promega)を用いて測定した。本アッセイに使用した卵巣癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、およびヒト結腸直腸癌の細胞株には、限定されるものではないが、例えばA2780S、SKBR3、MDA-MB-231、PC3、LX-1、K562、HT-29、WiDr、HCT-15、およびHCT116を含んだ。式Iの化合物は72時間細胞増殖アッセイで活性を示し、1またはそれ以上の上記細胞株の細胞増殖を約10μMに等しいかそれ以下のIC50で阻害した。
【００９３】
クローン原性成長アッセイ
標準的クローン原性アッセイを用い、A2780卵巣癌細胞についてコロニー成長阻害を測定した。簡単には、細胞200個／ウェルを6ウェル組織培養プレート(Falcon, Franklin Lakes, NJ)に蒔き、18時間付着させた。アッセイ培地は10%ウシ胎児血清含有RPMI-1640から成った。次に、細胞をデュプリケートで6濃度用量反応曲線で処理した。DMSOの最大濃度は0.25%を決して越えなかった。細胞を4、8、24時間化合物に曝露した。次に、化合物を除去し、細胞を2容量のPBSで洗浄した。次いで、正常成長培地を交換した。コロニーに3日毎に新鮮培地を供給した。コロニー数をOptimax画像ステーションを用いて第10−14日にスコア付けした。コロニー形成を50%または90%阻害するのに必要な化合物濃度(それぞれ、IC50またはIC90)を非線型回帰分析によって決定した。分散係数(SD/平均、n=3)=30%。細胞を24時間曝露したとき、式IおよびIAの化合物はクローン原性アッセイで活性を示した。
【００９４】
併用試験-クローン原性成長アッセイ
式IおよびIaのEg5インヒビターと他の抗腫瘍剤との併用を試験する併用試験は、化合物処理以外は標準的コロニー成長アッセイと本質的に同じに行った。併用試験において、細胞を式IおよびIaの化合物と別の抗腫瘍剤の両方で処理した。化合物を同時または連続的に投与し、処置の順序と長さ(1〜24時間)の両方を変えた。データ評価は、アイソボログラム分析、および併用処置と単剤処置の生存率を比較する線の多重性を用いる加算性のエンベロープ(envelpe)に基づいた。
【００９５】
細胞周期分析
式IおよびIa の化合物で処理した細胞の細胞周期プロフィールをフローサイトメトリーによりモニターした。簡単には、A2780卵巣癌細胞を標準的6ウェル培養プレートに2x105個／ウェルの密度で蒔き、17時間増殖させた。次に、細胞を種々の濃度の式IおよびIaの化合物に2〜24時間曝露した。曝露後、細胞ポピュレーションを回収し、DNA含量を測定するためにヨウ化プロピジウムで染色し、次いで例えば抗ホスホスレオニンプロリン、抗M期ホスホプロテイン2(MMP2)、および抗p85PARPを含む、有糸分裂およびアポトーシスのタンパク質バイオマーカー用の適切な免疫学的試薬で染色した。式IおよびIaの化合物は細胞周期プロフィール分析アッセイで活性を示し、該細胞ポピュレーションの有糸分裂およびアポトーシス分画の有意な増加をもたらした。
【００９６】
免疫組織化学アッセイ
A2780卵巣癌細胞またはPTK2カンガルーネズミ腎上皮細胞を、4チャンバーガラススライド中で200〜2000個／ウェルの密度でインキュベーションし、一夜付着させた。次に、細胞を100nM〜50μMの濃度の式IおよびIIの化合物で4〜30時間別々に処理し、固定し、浸透化(permeabilize)し、次いで染色した。染色試薬には、例えばヨウ化プロピジウム、DAPI、ローダミンパロイジン、抗αチューブリン、抗βチューブリン、抗γチューブリン、および適切な蛍光標識二次抗体が含まれる。細胞を蛍光および共焦点顕微鏡により画像化した。式IおよびIAの化合物は双極性紡錘体形成を阻害し、微小管のモノアストラルアレーを誘導した。
【００９７】
本発明のさらなる対象には、少なくとも1つの上記式IまたはIAの化合物、または少なくとも1つのその薬理学的に許容される酸付加塩を含む癌、炎症、および関節炎の調節を含む上記使用のための医薬、および癌、炎症、および/または関節炎を含む先に記載の増殖性疾患に対する活性を有する医薬を製造するための上記式IおよびIAの化合物の使用も含まれる。
【００９８】
下記実施例および製造例は、本発明の製造および使用方法および過程を説明するが、これは例示であって限定ではない。本明細書に添付した請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲内にある他の態様があるかも知れないことを理解すべきである。
【実施例】
【００９９】
実施例1
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-チオキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
A. 工程1
トルエン30mL中の、アセトアセトアミド6.42g、3-ニトロベンズアルデヒド8.0g、酢酸0.61mL、およびピペリジン0.21mLの混合物を加熱還流した。Dean Stark(ディーンスターク)トラップを用いて生じた水を共沸させた。2時間還流後、反応混合物を室温に冷却すると多くの固体が生じ、これをEtOAc 300mLおよびMeOH 25mLの溶液で処理し、次いで固体をろ過し、EtOAc 15mLで二回リンスし、所望の生成物3.1gを得た(収率25%)。
【０１００】
B. 工程2
DMF 3.6mL中の、実施例1、工程1の化合物200mg、2-(4-メトキシベンジル)-2-チオシュード尿素HCl塩198mg、酢酸ナトリウム84mgの混合物を85℃で15時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた反応混合物を、(YMC S5 ODS 20x100mm)カラムを用いるプレパラティブHPLCにより精製し、所望の分画を濃縮乾燥した。飽和NaHCO3(50mL)を加え、EtOAc(3x50mL)で抽出し、混合EtOAc抽出物を塩水30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮して所望の生成物126.1mgを得た(収率36%)。
【０１０１】
C. 工程3
無水THF 7.0mL中の、実施例1、工程2の化合物86.5mgおよびBurgess(バージェス)試薬150mgの混合物を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮し、次いでYMC S5(ODS 20x100mm)カラムを用いるプレパラティブHPLCにより精製し、87%の収率で所望の生成物80.8mgを得た。
【０１０２】
D. 工程4
CH2Cl2の0.6mL中の、実施例1、工程3の化合物(60mg)およびピリジン(0.1mL)の溶液に、エチルクロロホルメート17μLを加え、2.5時間撹拌後、別のエチルクロロホルメート22μLを加え、反応混合物を2時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸0.3mLを加え、得られた混合物をさらに1時間撹拌し、減圧濃縮し、DMF、MeOH、および少量のCH2Cl2で希釈し、ろ過し、次いで(YMC S5 ODS 20X100mm)カラムを用いるプレパラティブHPLCで精製して42.7%の収率で生成物22.5mgを得た。MS(M-H)+＝345。HPLC RT=2.85min(YMC S5 ODSカラム 4.6x50mm、0.2%リン酸含有10-90%水性メタノール(4分間)、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１０３】
実施例2
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
A. 工程1
DMF(100mL)中の、実施例1、工程1の化合物7.83gおよびo-メチルイソ尿素 硫酸水素塩7.48gの溶液に、10.92gのNaHCO3を分割して加えた(ガスの放出がみられた)。反応混合物を2時間撹拌し、次いで65℃で一夜加熱し、EtOAc 800mLで希釈し、次いで水(2x100mL)および塩水(1x100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を、EtOAc-CH2Cl2-ヘキサン中でトリチュレートして固体として所望の生成物5.48gを得た(56%)。
【０１０４】
B. 工程2
CH2Cl2(5mL)およびTHF(10mL)中の、実施例2、工程1の化合物(209mg)およびBurgess試薬(274.5mg)の混合物を一夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc 150mLで希釈し、次いで飽和NaHCO3(2x30mL)および塩水(1x30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、所望の生成物136mg(69.4%)を得た。
【０１０５】
C. 工程3
ピリジン1.23mLを、0℃、アルゴン下でCH2Cl2(30mL)中の実施例2、工程2の化合物2.075gの溶液に加え、次いでエチルクロロホルメート0.87mLを徐々に加えた。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌し、飽和NaHCO3(50mL)および塩水(50mL)の混合物で希釈し、EtOAcで3回抽出し、次いで、混合層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィで精製して所望の生成物2.57g(98%)を得た。
【０１０６】
D. 工程4
TFA 2.5mLを、CH3CN(25mL)およびH2O(2.5mL)中の実施例2、工程3の化合物1.44gの溶液に加え、反応混合物を2時間撹拌すると多くの白色固体が生じた。該固体をろ過し、CH3CN(3x20mL)およびヘキサン(2x20mL)でリンスし、空気乾燥して所望の生成物860mg(62.2%)を得た。濾液を減圧濃縮し、固体をCH3CN中で再結晶して生成物をさらに320mg(23.2%)得た。MS(M-H)+＝329。HPLC RT=2.53min(YMCS5 ODS カラム 4.6x50mm、0.2%リン酸を含む10-90%水性メタノール(4分間)、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１０７】
実施例3
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルアミド
【０１０８】
A. 工程1
ジクロロエタン(40mL)中の、実施例2、工程の化合物(100mg;0.37mmol)およびピリジン(0.74mmol、18μL)の溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(81mg、0.40mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(30mL)で希釈し、s酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、次いで減圧濃縮して白色泡沫状物を得た。クロマトグラフィ(SiO2：20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色泡沫状の所望の化合物を得た(99mg、62%)。
【０１０９】
B. 工程2
THF(0.1mL)中の実施例3、工程1の化合物(12mg;27μmol)の溶液に、室温でTHF溶液(15μL、30mmol)中の2Mエチルアミンを一度に加え、得られた黄色溶液を30分間撹拌した。反応混合物をメタノール(1.8mL)で希釈して黄色の固体を得、これを吸引ろ過により回収し、プレパラティブHPLCで精製して白色固体の標記化合物を得た(20mg、22%)。
上記実施例2の方法と違って、この場合、単離および精製時に2-メトキシ基を加水分解し、TFAで処理する(実施例2、工程4)必要なくジヒドロピリミジノン環が得られる。
【０１１０】
実施例4
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1-(1-オキソブチル)-(2H)-ピリミジン
A. 工程1
塩化ブチリル23.7μLを、無水CH2Cl20.6mL中の、実施例2、工程2の化合物52mgおよびピリジン0.15mLの溶液に加え、反応混合物を1時間撹拌し、次いで塩化ブチリル24μLを加え、反応物を1.5時間撹拌し、次いで、YMC S5(ODS 20x100mm)カラムを用いるプレパラティブHPLCで精製して所望の生成物30mgを得た。
【０１１１】
B. 工程2
CH3CN 1.2mL中の、実施例4、工程1の化合物30mg、H2O 0.2mL、およびTFA 0.2mLの溶液を1.5時間撹拌し、次いで、さらにTFA 0.1mLを加えた後、さらに2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、YMC S5(ODS 20x100mm)カラムを用いるプレパラティブHPLCにより精製し、所望の生成物11.8mgを得た。MS(M-H)+＝327。HPLC RT=3.06min(YMC S5 ODS カラム 4.6x50mm、0.2%リン酸を含む10-90%水性メタノール(4分間)、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１１２】
実施例5
エナンチオ 5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸性、1‐エチルエステル(エナンチオマーA)
実施例2、工程4の化合物53mgを無水EtOHに溶解し、プレパラティブキラル分離をChiralcel OD-H S5(4.6x250mm)カラムを用いて行い、エナンチオマーA 20mgおよびエナンチオマーB 27mgを得た。MS(M-H)+＝329。HPLC-Chiral RT=10.44min(Chiralcel OD-H、S5、カラム 4.6 x250mm、10%MeOH/10%EtOH/ヘプタン、1.0mL/min、220nmでモニター、94.7%ee)。
【０１１３】
実施例6
エナンチオ 5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル(エナンチオマーB)
MS(M-H)+＝329。HPLC-Chiral RT=12.92min(Chiralcel OD-H、S5、カラム 4.6 x250mm、10%MeOH/10%EtOH/ヘプタン、1.0mL/min、220nmモニター、99.64%ee)。
【０１１４】
実施例7
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-アミノフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
エタノール中の実施例1、工程4の化合物 12mgの溶液を塩化スズ(II) 100mgで処理し、アルゴン下で90分間加熱還流し、反応物を冷却し、飽和NaHCO3溶液で減衰させ、次いでEtOAc(3x50mL)で抽出した。混合有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。これをヘキサンおよびエーテルでトリチュレートし、粗生成物8mgを得、これをさらにプレパラティブHPLCで精製し、所望の生成物 3mgをTFA塩としてえた。MS(M+H)+＝301。HPLC RT=1.685min(YMC S5 ODSカラム 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(4分間)、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１１５】
実施例8
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(N,N-ジメチル)アミノフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
CH3CN(1mL)中の実施例7の化合物の12mgの溶液に、パラホルムアルデヒド(40mg)、ナトリウムシアノボロヒドリド(30mg)、次いで酢酸2滴を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液で減衰させ、EtOAcで3回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた残基をプレパラティブHPLCで精製し、TFA塩として所望の生成物3.2mgを得た。MS(M+H)+＝329。HPLC RT=1.76min(YMC S5 ODS カラム 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(4分間)、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１１６】
実施例9〜15は、実施例2の方法を用い、工程1の適切なベンズアルデヒドを置き換えて製造した。
【０１１７】
実施例9
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
2.84分間でHPLC-HI 100%(YMC S5 ODS カラム 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
MS:[M+H]+＝354。
【０１１８】
実施例10
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(2,3-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
3.2分間でHPLC-HI 100%(YMC S5 ODS カラム 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
MS[M+H]-＝352。
【０１１９】
実施例11
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
2.42分間でHPLC-HI 100%(YMC S5 ODS カラム 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
SM:[M+H]+＝316。
【０１２０】
実施例12
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)=ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
3.26分間でHPLC-HI 87%(YMC S5 ODS カラム 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
MS[M+H]-＝352。
【０１２１】
実施例13
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
3.197分間でHPLC-HI 100%(YMC S5 ODS カラム 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
MS[M+H]-＝352。
【０１２２】
実施例14
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-シアノフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
2.32分間でHPLC-HI 93%(YMC S5 ODS カラム 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
MS:[M+H]+＝311。
【０１２３】
実施例15
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
2.55分間でHPLC-HI 100%(YMC S5 ODS カラム 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
MS:[M+H]+＝316。
【０１２４】
実施例16
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(4-メチルフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
A. 工程1
Et2O(500mL)中の3-アミノクロトノニトリル(41g、0.5mol)の濁った溶液を、15%HCl溶液(115mL)に0℃で30分間勢いよく撹拌しながら加え、次いで反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次に、水性溶液を分離し、 Et20(2x125mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4で乾燥した。添加漏斗および蒸留セットを装備した500mL 3首フラスコ中のトリエチルオルソホルメート(83mL)を60℃-65℃の油浴中で撹拌し、上記エーテル溶液を、添加速度が蒸留速度と同じになるように滴加した。エーテル溶液を半分加え終わったら、トリエチルオルソホルメート83mLをさらに反応液に加え、油浴温度を徐々に100℃に上げ、次いで反応混合物を5時間撹拌した。蒸留により150-155℃/2mgHgで所望の赤色固体生成物26.6g(38%)を得た。
【０１２５】
B. 工程2
O-メチルイソ尿素サルフェート(9.9g、80mmol)、実施例16、工程1の化合物1(7.4g、53mmol)、およびエタノール(90mL)の混合物に、Et3N(11mL、80mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで66℃で3時間撹拌し、濃縮してEtOHを除去した。EtOAc(80ml)およびH2O(80ml)を加え、水性層を分離し、EtOAc(2x80ml)で抽出し、混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して褐色固体を得、これをEtOAcに溶解し、シリカゲルパッドでろ過し、EtOAc/ヘプタン(1/1)で洗浄して暗色を除去し、次いで混合ろ液を濃縮した。こうして得られた固体をヘプタン/EtOAc中で再血書し黄色結晶5.18gを得た(収率65%)。
【０１２６】
C. 工程3
エーテル(1M、1mL、1mmol)中のp-トリルマグネシウムブロミドの溶液を、0℃、アルゴン下でTHF(2mL)中の実施例16、工程2の化合物(75mg、0.5mmol)の溶液に滴加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、さらにGrignard試薬3mLを-78℃で加え、反応物を徐々に室温に温め、2分間撹拌した。飽和NH4Cl(5mL)およびH2O(5mL)を加え、混合物をEtOAc(2x15mL)で抽出し、混合有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにかけて所望の生成物45.6mgを得た(91%)。
【０１２７】
D. 工程4
実施例16、工程3の化合物(109mg、0.45mmol)の溶液に、乾燥CH2Cl2(5mL)中のピリジン(0.2mL、2.5mmol)、次いでエチルクロロホルメート(0.1mL、1.05mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。MeOHを加え、得られた混合物を15分間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにかけて無色油状の所望の生成物100mgを得た(71%)。
【０１２８】
E. 工程5
実施例15、工程4の化合物(100mg、0.32mmol)、H2O(0.7mL)、CH3CN(0.5mL)、およびTFA(7mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。次いで溶液を濃縮してCH3CNを除去し、飽和NaHCO3を加えて混合物を塩基性にし、次いで白色沈殿物をろ過し、H2Oで洗浄し、乾燥して所望の生成物(64mg)を得た。粗生成物を乾燥し、EtOH/H2Oから再結晶して、別の、白色固体の所望する生成物20mgを得た。
MS(M+H)+＝300。HPLC RT=3.40min(YMC S5 ODSカラム4.6x50mm、0.2%リン酸を含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
【０１２９】
実施例17
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-シクロヘキシル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
THF(1.2mL)中の実施例16、工程2の化合物(30mg、0.2mmol)の溶液に、-44℃、アルゴン下でシクロヘキシルマグネシウムクロリド(エーテル中2M、1.0mL、2mmol)を加え、反応物を徐々に室温に温め、10分間撹拌した。飽和NH4Clを加え、得られた混合物をEtOAcで数回抽出し、混合有機層を乾燥し、シリカゲルパッドでろ過し、次いで濃縮して黄色油状物を得た。油状物をCH2Cl2(2mL)に溶解し、次いでピリジン(80μL、0.9mmol)およびエチルクロロホルメート(50μL、0.5mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、さらに10分間撹拌し、次いでH2O(25μL)およびEtOAcを加え、次いで混合物をNa2SO4で乾燥し、シリカゲルパッドでろ過し、次いで濃縮して黄色油状物を得た。油状物をCH3CN(2mL)に溶解し、H2O(0.3mL)およびTFA(0.2mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHC03溶液およびEtOAcを加え、水性層を分離し、EtOAcで抽出し、混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィにかけて黄色泡沫状の所望の生成物35mgを得た(60%)。MS(M+H)+＝392。HPLC RT=3.60min(YMC S5 ODSカラム4.6x50mm、0.2%リン酸を含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
【０１３０】
実施例18
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-フェニル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
乾燥THF(2mL)中の実施例16、工程2の化合物(55mg、0.37mmol)の溶液に、-78℃、アルゴン下でフェニルマグネシウムクロリド(THF中2M、2mL、4mmol)を加えた。添加後、反応物を徐々に室温に温め、出発物質が消失するまで約10分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液およびH2Oを加え、混合物をEtOAcで2回抽出し、混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィにかけて固体の中間体を得た。該固体をCH2Cl2(5mL)に溶解し、ピリジン(0.15mL、1.8mmol)およびエチルクロロホルメート(0.1mL、1mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応物をH2O 50μLで減衰させ、EtOAc 5mLで希釈し、次いで得られた混合物をNa2SO4で乾燥し、次いでシリカゲルカラムでろ過して油状の中間体を得た。油状物をCH3CN(5mL)に溶解し、H2O(0.5mL)およびTFA(0.4mL)を加え、次いで反応混合物を1.5時間撹拌し、減圧濃濃縮した。飽和NaHC03溶液を加えて混合物を中和し、次いで沈殿物をろ過し、空気乾燥した。EtOAc/ヘプタン中で再結晶して固体の生成物70mgを得た(収率66%)。MS(M+H)+＝286。HPLC RT=1.28分。(Phenom-Prime S5 C18 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(5分間)、5mL/min、220nmでモニター)。
実施例19〜24は、実施例18の方法を用い、適切なアリールマグネシウムハリドに置き換えて製造した。
【０１３１】
実施例19
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
MS(M+H)+＝300。HPLC RT=1.41分。(Phenom-Prime S5 C18 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(2分間)、5mL/min、220nmでモニター)。
【０１３２】
実施例20
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
MS(M+H)+＝320。HPLC RT=1.43分。(Phenom-Prime S5 C18 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(2分間)、5mL/min、220nmでモニター)。
【０１３３】
実施例21
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
MS(M+H)+＝304。HPLC RT=1.29分。(Phenom-Prime S5 C18 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(2分間)、5mL/min、220nmでモニター)。
【０１３４】
実施例22
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
MS(M+H)+＝320。HPLC RT=1.44分。(Phenom-Prime S5 C18 4.6x50mm、0.1%TFAを含む10-90%水性メタノール(2分間)、5mL/min、220nmでモニター)。
【０１３５】
実施例23
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
MS(M+H)+＝304。HPLC RT=3.21min(YMC S5 ODSカラム4.6x50mm、0.2%リン酸を含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
【０１３６】
実施例24
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸、1‐エチルエステル
MS(M+H)+＝304。HPLC RT=3.05min(YMC S5 ODSカラム4.6x50mm、0.2%リン酸を含む10-90%水性メタノール(4分間)、4mL/min、220nmでモニター)。
【０１３７】
実施例25
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
A. 工程1
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アミド。3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.42g、10.0mmol)、アセトアセトアミド(1.01g、10.0mmol)、尿素(0.90g、15.0mmol)、塩化銅(0.1g、1.0mmol)、三フッ化ホウ素エテレート(0.09mL)、AcOH(0.04mL)、およびTHF(20mL)の混合物を65℃で18時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈澱物を真空ろ過により回収し、THFで洗浄し、空気乾燥してオフホワイト固形の標記化合物を得た(1.33g、36%)。
【０１３８】
B. 工程2
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボニトリル。0℃の工程1の化合物(1.10g、3.0mmol)およびピリジン(12mL)の混合物に、10分にわたり徐々に無水トリフルオロ酢酸(1.3mL、9.0mmol)を加えた。反応混合物は透明褐色溶液となり、これを18時間撹拌し、水に注いだ。得られるオフホワイトの沈澱物を真空ろ過にて回収し、水で洗浄し、次いで空気乾燥して淡褐色固体の標記化合物を得た(1.06g、100%)。
【０１３９】
C. 工程3
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル。-78℃に冷却したTHF(2mL)中の工程2の化合物(60.0mg、0.17mmol)の溶液に、LDA(0.15mL、0.30mmol、ヘキサン中2.0M)を加えた。生じた混合物を-78℃で15時間撹拌し、15分間-25℃に温め、-78℃に再冷却してエチルクロロホルメート(20□L、0.20mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、室温に温め、1時間撹拌し、MeOHで減衰させて減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(メタノール/水)で精製し、生成物の分画を混合し、次いで減圧濃縮してオフホワイト固体の標記化合物を得た(28.4mg、40%)。
1H-NMR(DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.17 (t, 3 H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 444 (M+Na)+。
【０１４０】
実施例26
6-ブチル-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
A. 工程1
4-ヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル
ポリリン酸エステル(1.15g、3.89mmol、0.30eq)を、アルゴン下でTHF(15mL)中の、尿素(1.17g、19.4mmol)、バレルアルデヒド(1.38mL、12.9mmol)、およびアセトアセトアミド(1.31g、12.9mmol)の溶液を含む密封チューブに加え、75℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ポリリン酸エステル(8.80g、29.8mmol)を加え、反応混合物を4時間85℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷上に注いだ。水性溶液を1N NaOHで中和し、次いでクロロホルム(3X100mL)で抽出した。混合有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、次いで減圧濃縮して標記化合物を得た(0.940g、97%)。:HRMS 192.1143 (M-H)-。該生成物をさらに精製することなく次に工程に用いた。
【０１４１】
B. 工程2
6-ブチル-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル。
LDA(0.585mL、1.17mmol、ヘキサン中2.0M)を、-78℃、THF(5mL)中の工程1の化合物(0.150g、0.777mmol)の溶液に滴加した。反応混合物を-78℃で20分間撹拌し、次いでエチルクロロホルメート(0.111mL、1.17mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(35mL)で減衰させ、次いで該溶液をクロロホルム(3X100mL)で抽出した。混合有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィ(2/1酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、固体の標記化合物を得た(0.110g、53%)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 0.86 (t, 3H, J = 6.79), 1.21-1.33 (m, 7H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.68 (t, 1H, J = 6.42), 10.33 (s, 1H)。
MS 264 (M-H)-。HRMS 266.1506 (M+H)+。
【０１４２】
実施例27
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸メチルアミド
A. 工程1
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 4-ニトロフェニルエステル。
-78℃、THF(15mL)中の6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボニトリル(0.43g、1.7mmol、実施例26、工程1記載の方法により製造、収率77%)の懸濁液に、LDA(1.25mL、2.5mmol、ヘキサン中2.0M)を加えた。得られた混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで15分間-25℃に温め、-78℃に再冷却して4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.50g、2.5mmol)を一度に加えた。反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、徐々に室温に温め、水で減衰させ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで減圧濃縮した。残渣を、50%〜70%酢酸エチル‐ヘキサンを溶離剤に用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、淡黄色固体の標記化合物を得た(0.38g、53%)。
【０１４３】
B. 工程2
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸メチルアミド。
THF(1mL)中の工程1の化合物(12.5mg、0.03mmol)の溶液に、メチルアミン(4.1uL、0.033mmol、EtOH中8M)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(メタノール/水)で精製した。生成物分画を混合し、減圧濃縮し、次いで凍結乾燥して、無色固体の標記化合物を得た(8.2mg、87%)。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz):δ 8.22 (m, 1H), 8.17 (t, 1H, J = 1.8Hz), 7.76 (m, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.9Hz), 6.30 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC/MS (ES+)338 (M+Na)+。
【０１４４】
実施例28
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
室温、アルゴン下の、テトラヒドロフラン4mL中の6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル(100mg、0.47mmole、実施例26、工程1に記載の方法により得た、収率65%)の溶液に、油状遊離水素化ナトリウム(17mg、0.70mmole)を得た。10分間撹拌した後、エチルイソシアネート(50mg、0.70mmole)を加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希クエン酸、水、および飽和塩水で洗浄した。乾燥(無水硫酸マグネシウム)有機抽出物を減圧濃縮し、生成物を酢酸エチル/ヘキサン(3:2)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、白色固体の標記化合物100mg(75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.51 (br s, 1H); 8.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.22-7.48 (m, 5H); 6.09 (s, 1H); 3.10-3.25 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (ES+)285 (M+H)+。
【０１４５】
実施例29
5-シアノ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 2-メトキシ-エチルエステル
3,5-ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従って標記化合物を全体の収率3%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δδ 10.59 (s, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 1.6Hz), 7.31 (d, 2H, J = 1.6Hz), 5.90 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s,3H)。LC/MS (ES+) 384 (M+H)+。
【０１４６】
実施例30
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法の変法に従って、標記化合物を全収率3%で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δδ 8.68 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz)。LC/MS(ES+) 353 (M+H)+, 375(M+Na)+。
【０１４７】
実施例31
5-シアノ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
3,5-ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法の変法に従って標記化合物を全収率5%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 10.56 (s, 1H), 8.76 (t, 1H, J = 5.3Hz), 7.63 (t, 1H, J = 1.8Hz), 7.27 (d, 2H, J = 1.8Hz), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0Hz)。LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+。
【０１４８】
実施例32
3-ブチリル-4-(3,5-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル
3,5-ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従って標記化合物を全収率7%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δδ 10.63 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 1.6Hz), 7.26 (d, 2H, J = 1.6Hz), 6.04 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.86 (t, 3H, J=7.1Hz)。
【０１４９】
実施例33
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従って標記化合物を全収率8%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz):δ 7.64 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.43(m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.56 (t, 1H, J = 6.2Hz), 2.32 (s, 6H), 2.15 (d, 3H, J = 0.9Hz); LC/MS (ES+) 396 (M+H)+。
【０１５０】
実施例34
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボチオ酸 S-エチルエステル
3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法の変法に従って標記化合物を全収率3%で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.26 (d, 3H, J = 0.9Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.5Hz)。LC/MS (ES+) 392 (M+Na)+。
【０１５１】
実施例35
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法の変法に従って標記化合物を全収率15%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.63 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). LC/MS (ES+) 369 (M+H)+。
【０１５２】
実施例36
4-(3,5-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3-(チオフェン-2-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル
3,5-ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従って標記化合物を全収率5%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 4.8Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.1Hz), 7.64 (t, 1H, J = 1.8Hz), 7.36 (d, 2H, J = 1.8Hz), 7.17 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC/MS (ES+) 415 (M+Na)+。
【０１５３】
実施例37
5-シアノ-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
中間体IXを、3,5-ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従って得た。実施例3の方法に従って標記化合物を28%の収率で得た。
1H-NMR (CD3Cl, 400 MHz): δ 6.77 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 10.4Hz)。LC/MS (ES+) 321(M+H)+。
【０１５４】
実施例38
5-シアノ-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
3,5-ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従って標記化合物を最終2工程で36%の収率で得た。
1H-NMR (CD3Cl, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 5.80 (s, 1 H), 4.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 10.4Hz)。LC/MS (ES+) 322 (M+H)+。
【０１５５】
実施例39
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル
中間体IXを、3,5-ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従って得た。実施例3の方法に従って標記化合物を30%の収率で得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.01 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 4), 1.28 (m, 4H). LC/MS (ES+) 361 (M+H)+。
【０１５６】
実施例40
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル
中間体IXを、3,5-ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従って得た。実施例3の方法に従って標記化合物を18%の収率で得た。
1H-NMR (CD30D, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.82 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.67 (t,2H, J = 7.9Hz), 5.77 (s, 1H), 2.29-3.30 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.77 (m, 4)。LC/MS (ES+) 355 (M+H)+。
【０１５７】
実施例41
5-シアノ-4-メチル-6-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
ナフタレン-1-カルボキシアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを44%の収率で得、標記化合物を22%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.98 (d, 1H,J = 7.9Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.61 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.0Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.0Hz), 6.73 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0Hz)。LC/MS (ES+) 336 (M+H)+。
【０１５８】
実施例42
5-シアノ-4-メチル-6-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
ナフタレン-1-カルボキシアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを44%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を67%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.83 (t, 1H, J = 5.3Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.96 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, 1H, J = 7.0Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.36 (d, 1H, J = 6.2Hz), 7.14 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 7.5Hz)。LC/MS (ES+) 335(M+H)+, 357 (M+Na)+。
【０１５９】
実施例43
6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
3-ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを25%の収率で得、標記化合物を80%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0Hz)。LC/MS (ES+) 364 (M+H)+。
【０１６０】
実施例44
6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
3-ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを25%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を88%の収率で得た。
1H-NMR (COCl3, 400 MHz): δ 8.65 (t, 1H, J = 5.3Hz), 7.91 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.10 (s,3H), 1.10 (t, 3H, J= 7.0Hz)。LC/MS (ES+) 363 。
【０１６１】
実施例45
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(2-トリフルオロメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを43%の収率で得、標記化合物を30%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.58 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.58 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.06 (d, 1H, J = 0.9Hz), 4.06 (m, 2H), 2.05 (d, 3H, J= 0.9Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 354 , 376(M+Na)+。
【０１６２】
実施例46
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(2-トリフルオロメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
2-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを43%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を26%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.64 (d, 1H,J = 7.9Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.9Hz), 6.48 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.06 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS(ES+) 353 , 375 (M+Na)+。
【０１６３】
実施例47
5-シアノ-6-(3-メトキシカルボニルフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
メチル 3-ホルミルベンゾエートを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを30%の収率で得、標記化合物を50%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.02 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 344 , 366 (M+Na)+。
【０１６４】
実施例48
3-(5-シアノ-3-エチルカルバモイル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-4-イル)安息香酸メチルエステル
メチル 3-ホルミルベンゾエートを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを30%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を40%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.9Hz), 6.15 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 343 , 365 (M+Na)+。
【０１６５】
実施例49
6-ブチル-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
1-ブテルアルデヒド(1-buteraldehyde)を用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを97%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を55%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz): δδ 0.85 (t, 3H, J = 6.7), 1.07 (t, 3H, J = 7.2), 1.23-1.29 (m, 4H), 1.44-1.60 (m,2H), 2.05 (s, 3H), 3.17-3.32 (m, 2H), 5.04 (t, 1H, J = 6.0), 8.70 (t, 1H, J = 5.5), 10.30 (s, 1H). MS 263 (M-H)-。
【０１６６】
実施例50
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
3,5-ビス-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを100%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を50%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H, J = 5.3Hz), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 421 。
【０１６７】
実施例51
6-(2,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
2,5-ビス-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを25%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を38%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.94 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.75 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (d, 3H, J = 0.9Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.0Hz).LC/MS (ES+) 421 , 443 (M+Na)+。
【０１６８】
実施例52
6-(2,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2,5-ビス-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを25%の収率で得、標記化合物を55%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.23 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.22 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 422 。
【０１６９】
実施例53
5-シアノ-6-(3-エチルカルバモイルフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
実施例48の生成物で出発し、標記化合物を、エステル加水分解(水性メタノール中の水酸化リチウム)、および得られたカルボン酸のエチルアミン(アセトニトリル中の水溶性カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール)とのカップリングにより57%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.65 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.13(m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.0Hz).LC/MS (ES+) 356 。
【０１７０】
実施例54
5-シアノ-6-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン1-カルボン酸エチルアミド
3-シアノ-4-フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを62%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を51%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3,500 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.22 (t, 1H,J = 8.2Hz), 6.32 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J= 7.2Hz). LC/MS (ES+) 328 , 350 (M+Na)+。
【０１７１】
実施例55
5-シアノ-6-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
3-シアノ-4-フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを62%の収率で得、標記化合物を30%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.71 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 8.3Hz), 5.93 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.20 (d, 3H, J = 0.9Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 329。
【０１７２】
実施例56
5-シアノ-6-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
2,2-ジメチルプロピオンアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを57%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を54%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 0.92 (s, 9H), 1.06 (t, 3H, J = 7.15Hz), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 8.60 (m,1H), 10.42 (s, 1H). MS 277 (M-H)-。
【０１７３】
実施例57
5-シアノ-6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
シクロプロパンカルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを83%の収率で得、標記化合物を36%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 0.35-0.65 (m, 4H), 1.10-1.21 (m,1H), 1.23 (t, 3H, J = 7.09Hz), 2.05 (s, 3H), 4.18-4.21 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J = 8.13Hz), 10.36 (s, 1H). MS 248 (M-H)-。
【０１７４】
実施例58
5-シアノ-6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
シクロプロパンカルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを83%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を15%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 0.36-0.51 (m, 4H), 1.05-1.09 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 8.30Hz), 8.74 (m,1H), 10.36 (s, 1H). MS 247 (M-H)-。HRMS 247.1195 (M-H)-。
【０１７５】
実施例59
5-シアノ-6-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25に記載の方法に従って中間体XXIVを41%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を75%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H, J = 4.8Hz), 7.60 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 9.2Hz), 6.41 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.18 (d, 3H, J = 0.9Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 371 , 393 (M+Na)+。
【０１７６】
実施例60
5-シアノ-6-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25に記載の方法に従って中間体XXIVを41%の収率で得、標記化合物を38%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 9.2Hz), 6.03 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.20 (d, 3H, J = 0.9Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.0Hz).LC/MS (ES+) 372 , 394 (M+Na)+。
【０１７７】
実施例61
5-シアノ-6-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
シクロプロパンカルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを76%の収率で得、標記化合物を23%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 0.88-0.92 (m, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.10Hz), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.51 (d, 1H, J = 6.82Hz), 10.37 (s, 1H). MS: 250 (M-H)-。
【０１７８】
実施例62
5-シアノ-4-メチル-6-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
ナフタレン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを64%の収率で得、標記化合物を39%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.3Hz), 5.98 (s, 1H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 336 。
【０１７９】
実施例63
5-シアノ-6-[3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-フェニル]-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
実施例48の生成物で出発し、標記化合物を、エステル加水分解(水性メタノール中の水酸化リチウム)および得られたカルボン酸の2-アミノエタノール(アセトニトリル中の水溶性カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール)とのカップリングにより60%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.73 (t, 1H, J = 5.3Hz), 8.03 (s, 1H), 7.75 (t, 1H, J= 1.8Hz), 7.68 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.00 (t, 1H,J = 4.8Hz), 6.29 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.59 (q, 2H, J = 4.8Hz), 3.31 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 372 , 394 (M+Na)+。
【０１８０】
実施例64
5-シアノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを17%の収率で得、標記化合物を28%の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 0.6Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.33 (m, 1H). MS 316 。
【０１８１】
実施例65
5-シアノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
2-メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを17%の収率で得た。実施例27の方法を用いて標記化合物を8%の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (dd, J1 = 1.5Hz, J2 = 7.6 Hz,1H), 7.3 (dt, J1 = 1.7 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 8.7 (bs, 1H). MS 315 。
【０１８２】
実施例66
6-(2-アリルオキシフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-アリルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを33%の収率で得、標記化合物を43%の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.30 (d, J = 10.4 Hz,1H), 5.36 (d, J = 16.0Hz), 6.0 (s,1H), 6.1 (m, 1H), 6.9(m, 3H), 7.25 (m, 2H). MS 342 。
【０１８３】
実施例67
6-(2-アリルオキシフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
2-アリルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを33%の収率で得た。実施例27の方法を用いて標記化合物を23%の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.1 (m,1H), 6.38 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 8.7 (bs, 1H). MS 341 。
【０１８４】
実施例68
6-(2-ブロモフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを50%の収率で得、標記化合物を31%の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 364 。
【０１８５】
実施例69
6-(2-ブロモフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
2-ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを50%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を46%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.55 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 7.1Hz).LC/MS (ES+) 364 (M+H+)。
【０１８６】
実施例70
5-シアノ-6-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
3-メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従って中間体XXIVを66%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を62%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 8.79 (t, 1H, J = 5.5Hz), 7.32 (t, 1H, J= 7.7Hz), 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 7.7Hz), 6.75 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 7.1Hz).LC/MS (ES+) 315 (M+H+)。
【０１８７】
実施例71
6-(2-ベンジルオキシフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-ベンジルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを47%の収率で得、標記化合物を54%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.04 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 31.2 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 5H). MS 392 。
【０１８８】
実施例72
6-ベンジルオキシメチル-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
2-ベンジルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを45%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を30%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : δδ 1.10 (t, 3H, J = 7.33Hz), 2.07 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.90 (br m,1H), 8.75(br m, 1H). MS: 327 (M-H)-. HRMS 327.1450 (M-H)-。
【０１８９】
実施例73
6-ベンジルオキシメチル-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-ベンジルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを45%の収率で得、標記化合物を80%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δδ 1.28 (t, 3H, J = 7.13), 2.05 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.97-4.99 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H). MS: 328 (M-H)-. 328.1297 HRMS (M-H)-。
【０１９０】
実施例74
6-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを99%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を69%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.75 (t, 1H, J = 5.3Hz), 7.55 (m, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 8.8Hz), 7.33 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0Hz). LC/MS (ES+) 381 (M+H+)。
【０１９１】
実施例75
6-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸シクロプロピルアミド
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを99%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を54%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.46 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 8.8Hz), 6.04 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.42 (m, 1H), 0.37 (m, 1H). LC/MS (ES+) 393 (M+H+)。
【０１９２】
実施例76
6-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを71%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を70%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.11 (d, 3H, J = 2.2Hz), 1.11 (m, 3H)。
【０１９３】
実施例77
6-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸シクロプロピルアミド
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを71%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を70%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (d, 3H, J = 1.6Hz), 0.70 (m, 2H), 0.51 (m, 1H), 0.44 (m, 1H)。
【０１９４】
実施例78
5-シアノ-6-(3,5-ジブロモフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
3,5-ジブロモベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを46%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を83%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10 60 (br s, 1H); 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.85 (t, J = 1.6 Hz, 1H); 7.42 (d,J = 1.7 Hz, 2H) ; 6.08 (s, 1H); 3.18-3.26 (m,2H); 2.08 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).LC/MS (ES+) 441 。
【０１９５】
実施例79
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸シクロプロピルメチルアミド
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を53%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 1.6Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.7Hz), 6.29 (s, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 7.1Hz), 3.09 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.20 (m,2H). LC/MS (ES+) 356 (M+H+)。
【０１９６】
実施例80
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-フェネチルオキシメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-フェネチルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを38%の収率で得、標記化合物を18%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.23 (t, 3H, J = 7.1Hz), 2.00 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J= 6.7Hz), 3.59-3.85 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.81 (br m, 1H), 7.19-7.27 (m, 5H), 10.26 (s, 1H). MS 342 (M-H)-. HRMS 342.1458(M-H)-。
【０１９７】
実施例81
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-フェネチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
3-フェニルプロピオンアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを58%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を42%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.80-2.03 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.51-2.75 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 5.12 (br m, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H), 8.70 (br m,1H), 10.36 (s, 1H). MS 311(M-H)-. HRMS 311.1493 (M-H)-。
【０１９８】
実施例82
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-チオフェン-3-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
チオフェン-3-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを50%の収率で得、標記化合物を30%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 10.48 (s, 1H). MS 292 (ES+): 292。
【０１９９】
実施例83
5-シアノ-4-メチル-6-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
5-メチルイソキサゾール-3-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを27%の収率で得、標記化合物を67%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (q, 2H, J= 7.0Hz), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.0Hz).13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 170.87,161.63,151.86,150.57,147.09,116.44,99.35, 81.29,63.08,49.55,16.85,13.68,11.56. MS(ESI), 291 。
【０２００】
実施例84
5-シアノ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを74%の収率で得、標記化合物を47%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz):δ10.56 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J= 7.0Hz), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz).13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 167.03,157.45,152.17,147.60,146.95,116.44,113.45, 81.58,62.96,48.58,16.77,13.64,10.50,9.57. MS(ESI), 305 。
【０２０１】
実施例85
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-チオフェン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
チオフェン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを41%の収率で得、標記化合物を58%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.02 (m,1H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 10.58 (s, 1H). MS (ESI) 290 (M-H)-. HRMS(ESI) 290.0598 (M-H)-。
【０２０２】
実施例86
5-シアノ-4-メチル-6-(3-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
3-メチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを33%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を17%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 6.41 (s,1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H). MS(ESI) 303 (M-H)-. HRMS(ESI) 303.0927(M-H)-。
【０２０３】
実施例87
5-シアノ-4-メチル-6-(3-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
3-メチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを33%の収率で得、標記化合物を14%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H). MS (ESI) 304 (M-H). HRMS (ESI) 304.0746 (M-H)-。
【０２０４】
実施例88
5-シアノ-4-メチル-6-(2-メチルチアゾール-4-イル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-メチルチアゾール-4-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを26%の収率で得、標記化合物を16%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 6.9Hz);13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 168.13, 152.34, 151.77, 149.06, 147.71, 116.31, 115.88, 85.39, 64.24, 35.87, 19.17, 17.81, 14.09. MS(ES1) 307 。
【０２０５】
実施例89
6-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
4-ブロモチオフェン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを68%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を49%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H). MS (ES+) 369 .
HRMS(ESI): 366.9876 。
【０２０６】
実施例90
6-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
4-ブロモチアゾール-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを68%の収率で得、標記化合物を45%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). MS (ESI) 368 [M-H]-. HRMS(ESI) 367.9697 。
【０２０７】
実施例91
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-チアゾール-4-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-4-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを17%の収率で得、標記化合物を31%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J= 8.2Hz), 7.89 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.78 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1Hz);13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 166.18, 154.51, 152.00, 149.60, 142.48, 135.79, 130.05, 129.78, 126.45, 125.96, 124.71, 122.30. 117.75, 116.84, 82.69, 62.83, 52.82, 16.87, 13.66. MS(ESI), 437 。
【０２０８】
実施例92
6-[5-(4-クロロフェニル)-オキサゾール-4-イル]-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-4-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを22%の収率で得、標記化合物を16%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J= 8.6Hz), 7.64 (d, 2H, J= 8.6Hz), 6.14 (s, 1H), 4.01 (q, 2H, J= 7.1Hz), 2.05 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1Hz);13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.07, 151.98, 149.50, 147.60, 143.20, 133.40, 133.20129.01, 127.58, 125.33, 116.82, 81.25, 62.71, 49.80, 16.80, 13.20. MS(ESI), 387 。
【０２０９】
実施例93
6-(2-ブロモチアゾール-5-イル)-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
2-ブロモチアゾール-5-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを44%の収率で得、標記化合物を41%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 7.72 (s,1H), 6.15 (s,1H), 4.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1Hz);13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.49, 151.78, 147.11, 141.99, 140.14, 137.93, 116.70, 82.49, 63.91, 50.06, 17.52, 14.18. MS(ESI), 371. 0 。
【０２１０】
実施例94
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
4-ブロモチオフェン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを68%の収率で得た。4-ブロモチエニル中間体を、Suzuki反応により91%の収率で4-フェニルチエニル中間体に変換した。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を33%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H). MS(ESI) 365 . HRMS (ESI) 365.1064 。
【０２１１】
実施例95
6-[5-(4-クロロフェニル)-フラン-2-イル]-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
5-(4-クロロフェニル)フラン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを16%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を43%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δδ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H). MS(ESI) 383 .
HRMS(ESI) 383.0913 。
【０２１２】
実施例96
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(4-トリフルオロメチルチアゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルエステル
4-トリフルオロメチルチアゾール-5-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを63%の収率で得、標記化合物を52%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.45 (s,1H), 4.15 (q, 2H, J= 5.7Hz), 2.06 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 5.7Hz).13C-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 165.51, 151.90, 149.88, 146.79, 142.70, 138.70, 116.10, 83.68, 63.78, 50.42, 17.44, 13.94; MS(ESI) 361 。
【０２１３】
実施例97
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(4-トリフルオロメチルチアゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
4-トリフルオロメチルチアゾール-5-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを63%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を59%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s,1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.15 (m,1H), 2.06 (s, 3H), 1.01 (t, 3H, J = 7.0Hz);13C-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 155.54, 151.46, 150.25, 149.38, 143.23, 138.70, 115.63, 82.55, 47.93, 34.83, 16.87, 14.34. MS(ESI) 360 。
【０２１４】
実施例98
5-シアノ-6-[5-(4-メタンスルホニルフェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
5-(4-メタンスルホニルフェニル)オキサゾール-4-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを22%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を63%の収率で得た。
1H-NMR (DMF-d7, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.96 (t, J = 4.8 Hz,1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(ESI) 430 。
【０２１５】
実施例99
6-[5-(4-クロロフェニル)-オキサゾール-4-イル]-5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-4-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを40%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を58%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J= 8.5Hz), 7.62 (d, 2H, J= 8.5Hz), 6.38 (s, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2Hz).13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.99, 152.51, 152.11, 149.30, 143.70, 134.17, 129.52, 128.13, 126.40, 117.20, 81.80, 48.09, 35.17, 17.28, 14.95. MS(ESI), 386 。
【０２１６】
実施例100
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-オキサゾール-4-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
5-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを31%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を52%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.91 (d, 2H, J= 8.1Hz), 6.46 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2Hz);13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.53, 152.31, 151.52, 149.03, 142.70, 134.96, 130.69, 126.41, 125.88, 116.62, 81.03, 47.69, 34.65, 16.75, 14.41; MS(ESI), 420.13。
【０２１７】
実施例101
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(5-フェニルオキサゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
実施例99の生成物の触媒還元(10%Pd/C、還流アセトニトリル中のギ酸アンモニウム)により45%の収率で標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2Hz)。
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 152.40, 152.13, 150.25, 146.90, 132.60, 129.50, 129.12, 126.79, 116.57, 80.93, 48.25, 35.70, 17.87, 14.72; MS(ESI), 352.16 。
【０２１８】
実施例102
5-シアノ-4-メチル-6-[5-(4-ニトロフェニル)-オキサゾール-4-イル]-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
5-(4-ニトロフェニル)オキサゾール-4-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを36%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を70%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s,1H), 8.79 (m, 1H), 8.56 (s,1H), 8.38 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2Hz)。
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 153.04, 152.37, 151.51, 149.13, 146.97, 136.16, 132.85, 126.72, 124.19, 116.57, 80.93, 47.87, 34.70, 16.81, 14.45. MS(ESI) 397 。
【０２１９】
実施例103
5-(4-クロロフェニル)-2-(5-シアノ-3-エチルカルバモイル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-フラン-3-カルボン酸エチルエステル
3-エトキシカルボニル-5-(4-クロロフェニル)フラン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを59%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を42%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 1.02 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.67 (t, J = 5.5Hz, 1H), 10.76 (s, 1H). MS(ESI) 455. HRMS(ESI) 455.1114。
【０２２０】
実施例104
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(5-ピリジン-3-イルオキサゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
5-(3-ピリジニル)オキサゾール-4-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを62%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を41%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 10.53 (s, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2Hz).13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): □□ 152.76, 152.52, 151.75, 149.97, 149.19, 146.73, 134.73, 133.60, 124.06, 123.45, 116.94, 81.41, 47.81, 34.88, 16.99, 14.63; MS(ESI), 353.18 。
【０２２１】
実施例105
5-シアノ-4-メチル-2-オキソ-6-(4-フェニルチアゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド
4-フェニルチアゾール-5-カルボキシアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを70%の収率で得た。実施例28に記載の方法に従って標記化合物を27%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 10.70 (s, 1H), 9.08 (s,1H), 8.71 (m, 1H), 7.73 (2H, m), 7.47 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2Hz);13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): □□ 152. 79, 151.97, 151.74, 150.61, 148.43, 133.87, 116.12, 83.68, 34.77, 16.69, 14.39. MS(ESI) 368 。
【０２２２】
実施例106
[5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸 tert-ブチルエステル
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得、標記化合物を52%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.28 (m, 1H), 8.22 (t, 1H, J = 1.8Hz), 7.76 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.62 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.23 (d, 1H, J = 17.6Hz), 3.44 (d, 1H, J = 17.6Hz), 2.16 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LC/MS (ES+) 395 (M+Na)+。
【０２２３】
実施例107
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 イソプロピルアミド
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得た。実施例27に記載の方法に従って標記化合物を29%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.3Hz), 8.17 (t, 1H, J = 1.8Hz), 7.74 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.65 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.6Hz). LC/MS (ES+) 344 , 366 (M+Na)+。
【０２２４】
実施例108
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 プロピルアミド
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得た。実施例27に記載の方法に従って標記化合物を22%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.09 (t, 1H, J = 5.3Hz), 8.22 (m, 1H), 8.17 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.75 (d,1H, J=7.9Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.9Hz), 6.30 (s, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.5Hz). LC/MS (ES+) 344 , 366 (M+Na)+。
【０２２５】
実施例109
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 フェニルアミド
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得た。実施例27に記載の方法に従って標記化合物を10%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.65(m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.31 (t, 2H, J = 8.3Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.3Hz), 6.40 (s, 1H), 2.23 (s, 3H). LC/MS (ES+) 378 , 400 (M+Na)+。
【０２２６】
実施例110
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 チアゾール-2-イルアミド
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得た。実施例27に記載の方法に従って標記化合物を33%の収率で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.23 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.0Hz), 7.03 (d, 1H, J = 4.0Hz), 6.36 (s, 1H), 2.24 (d, 3H, J = 0.9Hz). LC/MS (ES+) 385 , 407 (M+Na)+。
【０２２７】
実施例111
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 (2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得た。実施例27に記載の方法に従って標記化合物を25%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): □□ 10.77 (s, 1H), 9.23 (t, 1H, J = 6.0Hz), 8.21 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 2.10 (s,3H)。
【０２２８】
実施例112
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸シクロプロピルアミド
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得た。実施例27に記載の方法に従って標記化合物を19%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δδ 10.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 1.6Hz), 7.73 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 0.64 (m,2H), 0.46 (m,2H)。
【０２２９】
実施例113
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得た。実施例27に記載の方法に従って標記化合物を23%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δδ 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 7.9Hz), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.9Hz), 6.86 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). LC/MS (ES+) 346 。
【０２３０】
実施例114
3-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル
実施例113の生成物から(還流テトラヒドロフラン中のバージェス試薬)71%の収率で製造。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.10 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7. 9Hz), 6.19 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).LC/MS (ES+) 328 。
【０２３１】
実施例115
5-シアノ-4-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-カルボン酸 アリルアミド
3-ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従って中間体XXIVを92%の収率で得た。実施例27に記載の方法に従って標記化合物を36%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δδ 10.65 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J = 5.5Hz), 8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H). LC/MS (ES+) 342 , 364 (M+Na)+。
【０２３２】
実施例116
6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリジン
方法1
3-ブロモベンズアルデヒド(13.0g、70mmol)、アセトアセトアミド(7.08g、70mmol)、尿素(5.26g、87.5mmol)、ポリリン酸エステル(9.1g、21mmol)、およびTHF(150mL)を密封チューブ中、75℃で18時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、さらにポリリン酸エステル(60.6g、140mmol)を加え、さらに5時間加熱を再開した。反応混合物を室温に冷却し、水(800mL)に注ぎ入れ、18時間撹拌した。得られた沈殿物を減圧ろ過して回収し、水およびエーテルで洗浄し、淡黄色固体の6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンを得た(16.25g、79%)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.32 (d,1H, J= 7.9Hz), 5.14 (s, 1H), 2.02 (s, 3H)。
【０２３３】
6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルエステル
方法2
-78℃に冷却したTHF(5mL)中の6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジン(0.29g、1mmol)の溶液にLDA(0.55mL、1.1mmol、2.0M、THF中)を加えた。得られた黄色懸濁液を0.5時間撹拌し、-20℃に0.5時間温め、-78℃に再冷却し、次いでエチルクロロホルメート(0.14mL、1.5mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を20分間撹拌し、室温に温め、次いでEtOAcで減衰させた。この混合物を水性NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(10%-30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、溶媒を蒸発させて無色固体の6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルエステルを得た(0.29g、80%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0Hz); LC/MS (ES+) 364 (M+H+)。
【０２３４】
6-(3-ビフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルエステル
方法3
6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸、1-エチルエステル(36mg、0.1mmol)、フェニルボロン酸(24mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)、EtOH(2mL)、水(1mL)、およびトルエン(4mL)の混合物を窒素ガスで数回フラッシュし、次いでパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(5mg)を導入した。反応混合物を窒素下で1時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでEtOAcで希釈した。この混合物を水で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(50%-70% EtOAc/ヘキサン)で精製し、溶媒を蒸発させて無色固体の標記化合物を得た(26mg、72%)。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7.48 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J= 7.0Hz);LC/MS (ES+) 362 (M+H+)。
【０２３５】
実施例117
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-チエニル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルエステル
方法3の方法に従い、淡褐色固体の標記化合物を、6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルエステルおよび2-チオフェンボロン酸から85%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7.52 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.29 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.99 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz);LC/MS (ES+) 368 (M+H+), 390(M+Na+)。
【０２３６】
実施例118
6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4
THF(30mL)中の6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリジン(2.92g、10mmol)の溶液に95%水素化ナトリウム(0.30g、12mmol)を加えた。ガス放出停止後、エチルイソシアネート(0.44mL、12mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、水で減衰させ、EtOAcで2回抽出した。混合抽出物を0.5N水性NaOH、水、および塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(25%-35%EtOAc/ヘキサン)で精製し、溶媒を蒸発させて無色固体の6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミドを得た(2.91g、80%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (t, 3H, J = 5.3Hz), 7.91 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.24 (s, 1H), 3.25 (m,2H), 2.10 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0Hz) ; LC/MS (ES+) 363 (M+H+)。
【０２３７】
6-(3-ビフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法3の方法に従い、淡黄色固体の標記化合物を6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミドおよびフェニルボロン酸から44%の収率で得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.70 (t, 1H, J = 5.3Hz), 7.55 (m, 4H), 7.43 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.19 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz); LC/MS (ES+)361 (M+H+)。
【０２３８】
実施例119
6-(3-(4-クロロフェニル)フェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法3の方法に従い、帯褐色固体の標記化合物を、6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミドおよび4-クロロフェニルボロン酸から42%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7.57 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.21 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 7. 0Hz); LC/MS (ES+) 395 (M+H+)。
【０２３９】
実施例120
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-チエニル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法3の方法に従い、淡黄色固体の標記化合物を、6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミドおよび2-チオフェンボロン酸を58%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.70 (t, 1H, J = 5.3Hz), 7.54 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.12 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz); LC/MS (ES+) 367 (M+H+)。
【０２４０】
実施例121
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-チエニル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法3の方法に従い、無色固体の標記化合物を、6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミドおよび3-チオフェンボロン酸から14%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7.52 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.11 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J= 7.0Hz); LC/MS (ES+) 367 (M+H+)。
【０２４１】
実施例122
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリジン
方法5
6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリジン(1.62g、5.5mmol)、ピリジン-4-ボロン酸(0.75g、6.1mmol)、炭酸カリウム(2.28g、16.5mmol)、およびDMF(10mL)の混合物を、窒素ガスで数回フラッシュし、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(50mg)を導入した。反応混合物を窒素下で64時間95℃に加熱し、室温に冷却し、次いでCelite(セライト)でろ過した。濾液をMeOHで希釈し、AG 50W-X2樹脂と共に10分間撹拌した。樹脂を減圧ろ過して回収し、MeOHで洗浄し、次いでMeOH中の2M NH3で溶出した。このNH3-MeOH溶液を減圧濃縮して褐色固体の5-シアノ-3,6-ジヒドロ-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリジンを得た(1.61g、32%)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J = 2.2Hz), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.69 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 7.9Hz), 5.22 (s, 1H), 2.03 (d, 3H, J = 2.2Hz)。
【０２４２】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従って、淡黄色固体の、標記化合物のHCl塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンおよびエチルイソシアネートから26%の収率で得た。LC/MS (ES+) 362 (M+H+)。
【０２４３】
実施例123
2,2,2-トリフルオロエチルイソシアネート
方法6
3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(10.2g、80mmol)および塩化チオニル(5.8mL、80mmol)の混合物を3時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。この混合物を蒸留し、無色液体の3,3,3-トリフルオロプロピオニルクロリドを得た(7.12g、61%)。3,3,3-トリフルオロプロピオニルクロリド(6.3g、43mmol)、アジ化ナトリウム(2.8g、43mmol)、およびトルエン(10mL)の混合物を室温で18時間撹拌し、1.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却してトルエン中の2,2,2-トリフルオロエチルイソシアネートの溶液(ベンジルアミンを用いたタイトレーションで約1.2M)を得、これをこのまま次の反応に使用した。
【０２４４】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-(2,2,2-トリフルオロ)エチルアミド
方法4の方法に従って、オフホワイト固体の標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンおよび2,2,2-トリフルオロエチルイソシアネートから45%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz) δδ 9.51 (t, 1H, J = 6.6Hz), 8.86 (d, 2H, J = 6.6Hz), 8.30 (d, 2H, J = 6.6Hz), 7.93 (d, 1H,J = 7.7Hz), 7.90 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.7Hz), 6.29 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); LC/MS (ES+) 416 (M+H+)。
【０２４５】
実施例124
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-イソプロピルアミド
方法4の方法に従って、無色固体の標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリジンおよびイソプロピルイソシアネートを44%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8.87 (d, 2H, J = 7.0Hz), 8.34 (d, 2H, J = 7.0Hz), 7.94 (d, 1H,J = 7.5Hz), 7.89 (s, 1H), 7.68 (t, 1H,J = 7.5Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.27 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.12 (d,3H, J = 6.6Hz);LC/MS (ES+) 376 (M+H+)。
【０２４６】
実施例125
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド
方法4の方法に従って、無色固体の標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(4-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンおよびイソプロピルイソシアネート(方法6の方法を用いてシクロプロパンカルボニルクロリドから製造)から42%の収率で得た。
1H NMR(MeOH-d4, 500 MHz) δ 8.51 (d, 2H, J = 6.0Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.60 (m, 3H), 7.46 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.7Hz), 6.15 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.43 (m, 1H), 0.36 (m, 1H);LC/MS (ES+) 374 (M+H+)。
【０２４７】
実施例126
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジン
方法5の方法に従って、オフホワイト固体の5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンを、6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびピリジン-3-ボロン酸, 1,3-プロパンジオールサイクリックエステルから76%の収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 9.51 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 2.6Hz), 8.53 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.57 (d, 1H, J= 1.8Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 2.6Hz), 5.15 (s, 1H), 1.97 (s, 3H)。
【０２４８】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のHCl塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリジンおよびエチルイソシアネートから淡黄色固体として53%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.86 (d, 2H, J = 5.3Hz), 8.19 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.51 (d, 1H, J= 7.5Hz), 6.24 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 7.0Hz); LC/MS (ES+) 362 (M+H+)。
【０２４９】
実施例127
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-(2,2,2-トリフルオロ)エチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンおよび2,2,2-トリフルオロエチルイソシアネートから無色固体として40%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.51 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J = 6.6Hz), 8.04 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 7.7Hz), 6.27 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.17 (d, 3H, J = 2.7Hz); LC/MS (ES+) 416 (M+H+)。
【０２５０】
実施例128
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-イソプロピルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンおよびイソプロピルイソシアネートから無色固体として46%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δδ 9.09 (d, 1H, J = 1.8Hz), 8.79 (d, 1H, J = 5.3Hz), 8.74 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.24 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.6Hz) ; LC/MS (ES+) 376 (M+H+)。
【０２５１】
実施例129
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のHCl塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリジンおよびイソプロピルイソシアネートからオフホワイト固体として40%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 8.2Hz), 8.77 (d, 1H, J = 5.5Hz), 8.09 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.67 (s, 1h), 7.55 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.7Hz) 6.15 (s, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 0.62(m, 2H), 0.43 (m, 1H), 0.36 (m, 1H); LC/MS (ES+) 374 (M+H+)。
【０２５２】
実施例130
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-シクロブチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンおよびシクロブチルイソシアネート(方法6の方法を用いてシクロブタンカルボニルクロリドから製造)からオフホワイト固体として88%の収率で得た。1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz) δ 8.99 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.9Hz), 8.63 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.95 (m, 1H), 7.66 (d, 1H, J= 7.7Hz), 7.62 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J= 7.7Hz), 7.38 (d,lH, J=7.7Hz), 6.12 (s, 1H), 4.09(m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.63 (m, 2H); LC/MS (ES+) 388 (M+H+)。
【０２５３】
実施例131
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロペンチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリジンおよびシクロペンチルイソシアネートからオフホワイト固体として46%の収率で得た。LC/MS (ES+) 402 (M+H+)。
【０２５４】
実施例132
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルメチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリジンおよびシクロプロピルメチルイソシアネート(方法6の方法を用いシクロプロピル酢酸から製造)からオフホワイト固体として62%の収率で得た。LC/MS (ES+) (M+H+)。
【０２５５】
実施例133
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジン
方法5の方法に従って、5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンを6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリジンおよび2-トリブチルスタンニルピリジンからオフホワイト固体として26%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 500MHz). 8.71 (d, 1H, J=5.0Hz), 8.25(m, 1H), 8.09 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.93 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.7Hz), 5.29 (s, 1H), 2.13 (s, 3H); LC/MS (ES+) 291 (M+H+)。
【０２５６】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンおよびエチルイソシアネートを無色固体として25%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) □ 8.61 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.82 (d,lH, J=7.9Hz), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 7.0Hz);LC/MS (ES+) 362 (M+H+)。
【０２５７】
実施例134
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-t-ブトキシカルボニルピロール)フェニル)-(2H)-ピリミジン
方法5の方法に従って、5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-ブトキシカルボニルピロール)フェニル)-(2H)-ピリミジを6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよび1-(t-ブトキシカルボニル)ピロール-2-ボロン酸から淡黄色泡沫状固体として43%の収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.34 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.23 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.19 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.28 (s,9H)。
【０２５８】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-ピロール)フェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従い、次いでCH2Cl2中のTFAで3時間処理して標記化合物を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(3-(2-t-ブトキシカルボニルピロール)フェニル)-(2H)-ピリミジンおよびエチルイソシアネートから淡褐色固体として21%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) □ 7.49 (m, 2H), 7.32 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.80 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.14 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 7.0Hz); LC/MS (ES+) 350(M+H+)。
【０２５９】
実施例135
6-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジン
方法1の方法に従って、6-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンを3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド、尿素、およびアセトアセトアミドから淡黄色固体として99%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.62 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J= 6.6Hz), 7.44 (t, 1H, T = 8.8Hz), 7.38 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.03 (s, 3H)。
【０２６０】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジン
方法5の方法に従って、5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンを6-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびピリジン-3-ボロン酸, 1,3-プロパンジオールサイクリックエステルから暗褐色固体として44%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δδ 9.58 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (m,2H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.02 (s, 3H)。
【０２６１】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびエチルイソシアネートから無色固体として52%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δδ 8.95 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J = 4.9Hz), 8.58 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.98 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.06(s, 3H), 1.02 (t, 3H, J= 7.1Hz); LC/MS (ES+)380 (M+H+)。
【０２６２】
実施例136
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-(2,2,2-トリフルオロ)エチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよび2,2,2-トリフルオロエチルイソシアネートから無色固体として31%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz) □1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δδ 9.48 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, 1H,J = 8.2Hz), 8.00 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 2.17 (d, 3H, J=1.6Hz) ;LC/MS (ES+) 434 (M+H+)。
【０２６３】
実施例137
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびシクロプロピルイソシアネートからオフホワイト固体として39%の収率で得た。LC/MS (ES+) 392 (M+H+)。
【０２６４】
実施例138
6-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジン
方法1の方法に従って、6-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンを5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド、尿素、およびアセトアセトアミドから72%の収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 2.02 (d, 3H, J = 3.1Hz)。
【０２６５】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジン
方法5の方法に従って、5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンを6-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびピリジン-3ボロン酸, 1,3-プロパンジオールサイクリックエステルからオフホワイト固体として59%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.62 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J = 1.8Hz), 8.58 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.01 (d, 3H, J = 0.9Hz)。
【０２６６】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のHCl塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびエチルイソシアネートから僅かに黄色の固体として34%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J = 8.2Hz), 8.86 (d, 1H, J = 4.4Hz), 8.19 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.12 (d, 3H, J= 2.2Hz), 1.09 (m, 3H); LC/MS (ES+)380 (M+H+)。
【０２６７】
実施例139
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のHCl塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-6-(2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびシクロプロピルイソシアネートから淡黄色固体として32%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz) □□ 9.19 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J = 8.2Hz), 8.85 (d, 1H, J = 5.5Hz), 8.17 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.69 (m, 2H), 0.51 (m, 1H), 0.42 (m, 1H);LC/MS (ES+) 392 (M+H+)。
【０２６８】
実施例140
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニル)-2-オキソ-(2H)-ピリミジン
方法7
6-(3-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジン(1.46g、5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.40g、5.5mmol)、酢酸カリウム(1.47g、16.5mmol)、およびDMF(5mL)の混合物を窒素ガスで数回フラッシュし、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(50mg)を導入した。反応混合物を窒素下で18時間95℃に加熱し、室温に冷却し、次いでCeliteでろ過した。濾液をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、次いで濃縮して暗色粘性油状物を得た。この物質をDMF(5mL)に再溶解し、窒素下、95℃で5-ブロモ-2-メチルピリジン(0.66g、3.8mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(50mg)、および炭酸カリウム(2.07g、15mmol)と18時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、次いでAG 50W-X2樹脂と5分間撹拌した。樹脂を減圧ろ過して回収し、MeOHで洗浄し、次いでMeOH中の2M NH3で溶出した。このNH3-MeOH溶液を減圧濃縮して褐色固体の5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニル)-2-オキソ-(2H)-ピリジンを得た(0.69g、45%)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 6.2Hz), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.57 (s, 1H), 7.51 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.33 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.01 (s,3H)。
【０２６９】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のHCl塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニル)-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびエチルイソシアネートから僅かに黄色の固体を33%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz) δ 8.99 (d, 1H, J = 2.2Hz), 8.75 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.73 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.49 (d, 1H,J = 7.7Hz), 6.23 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (t,3H, J = 7.1Hz);LC/MS (ES+) 376(M+H+)。
【０２７０】
実施例141
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-シクロプロピルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニル)-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびシクロプロピルイソシアネートを無色固体として17%の収率で得た。
1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz) δδ 8.95 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.93 (d, 1H, J= 8.3Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.72 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.23 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.71 (m, 2H), 0.51 (m, 1H), 0.46 (m, 1H); LC/MS (ES+) 388 (M+H+)。
【０２７１】
実施例142
6-(3-カルボメトキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジン
方法8
3-カルボメトキシベンズアルデヒド(4.15g、25.3mmol)、アセトアセトアミド(2.56g、25.3mmol)、尿素(2.28g、38.0mmol)、三フッ化ホウ素エテレート(0.25mL)、塩化銅(0.25g、2.5mmol)、酢酸(0.1mL)、およびTHF(50mL)の混合物を18時間65℃に加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を減圧ろ過して回収し、THFで洗浄し、次いで空気乾燥して7.48gのオフホワイト固体を得た。0℃の、この固体とピリジン(100mL)の混合物に、無水トリフルオロ酢酸(10.6mL、7.5mmol)をシリンジで徐々に加えた。得られた褐色溶液を2.5時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れて沈殿物を得た。沈殿物を減圧ろ過して回収し、水およびCH2Cl2で洗浄し、次いで空気乾燥して6-(3-カルボメトキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンを淡黄褐色固体として得た(4.57g、67%)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δδ 9.62 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
【０２７２】
6-(3-カルボメトキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従って、6-(3-カルボメトキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミドを6-(3-カルボメトキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびエチルイソシアネートから無色固体として52%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δδ 8.94 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.9Hz), 6.15 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (t, 3H, J=7.0Hz), LC/MS (ES+) 343 (M+H+), 365(M+Na+)。
【０２７３】
6-(3-カルボキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-l-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法9
0℃の、6-(3-カルボメトキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド(0.34g、1.0mmol)、MeOH(9mL)、および水(3mL)の混合物に、水酸化リチウム(0.84g、20.0mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1N HClでpH2に酸性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、次いで減圧濃縮して6-(3-カルボキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミドを無色固体として得た(0.30g、92%)。
1H NMR (MeOH-d4, 400MHz) δ 8.98 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.12 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０２７４】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(4-メチル-5-オキサ-2,3-ジアゾール)フェニル)-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法10
6-(3-カルボキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド(0.03g、0.1mmol)、BOP試薬(0.07g、0.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.03mL、0.15mmol)、ヒドラジン(5□L、0.15mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をトリエチルオルソアセテート(1mL)とともに18時間80℃に加熱し、淡赤色溶液を得た。この溶液を減圧濃縮し、残渣の精製をプレパラティブHPLCで行った。適切な分画を混合し、次いで減圧濃縮して標記化合物をオフホワイト固体として得た(0.02g、55%)。
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δδ 10.54 (s, 1H), 8.80 (t, 1H, J= 5.5Hz), 7.93 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.84 (s, 1H), 7.64 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.50 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.18 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.1Hz); LC/MS (ES+) 367 (M+H+) ; 399 (M+Na+)。
【０２７５】
実施例143
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-6-(3-(5-オキサ-4-トリフルオロメチル-2,3-ジアゾール)フェニル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法10の方法に従って、標記化合物を6-(3-カルボキシフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリジンカルボン酸, 1-エチルアミド、ヒドラジン、およびトリフルオロ酢酸から無色固体として42%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δδ 10.54 (s, 1H), 8.79 (t, 1H, J = 5.5Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.75 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J= 7.7Hz), 7.51 (d, 1H, J = 7.7Hz), 6.13 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J= 7.1Hz);19F NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δδ-73.35。
【０２７６】
実施例144
6-(2-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジン
方法1の方法に従って、6-(2-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンを2-ブロモアルデヒド、アセトアセトアミド、および尿素から淡黄色固体として85%の収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 2.01 (s,3H)。
【０２７７】
6-(2-(4-クロロフェニル)フェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジン
方法5の方法に従って、6-(2-(4-クロロフェニル)フェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンを6-(2-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよび4-クロロフェニルボロン酸から無色固体として53%の収率で得た。
【０２７８】
6-(2-(4-クロロフェニル)フェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物を6-(2-(4-クロロフェニル)フェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびエチルイソシアネートから無色固体として47%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4,400 MHz) 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.12 (d,1H, J=6. 6Hz), 6.17 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (m, 3H, J = 7. 0Hz); LC/MS (ES+) 395 (M+H+)。
【０２７９】
実施例145
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(2-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジン
方法5の方法に従って、5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(2-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンを6-(2-ブロモフェニル)-5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-(2H)-ピリミジンおよびピリジン-3-ボロン酸, 1,3-プロパンジオールサイクリックエステルから無色粘性油状物として29%の収率で得た。
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8.44 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.14 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.12 (s, 1H), 1.88 (d, 3H, J = 1.3Hz)。
【０２８０】
5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(2-(3-ピリジル)フェニル)-1-(2H)-ピリミジンカルボン酸, 1-エチルアミド
方法4の方法に従って、標記化合物のTFA塩を5-シアノ-3,6-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-6-(2-(3-ピリジル)フェニル)-(2H)-ピリミジンおよびエチルイソシアネーから淡黄色固体として53%の収率で得た。LC/MS(ES+) 362(M+H+)。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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