(57)【要約】本発明は、認知欠陥障害の処置のための医薬の調製のための二重のヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト／ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとｍ２ムスカリン性アンタゴニスとの組み合わせの使用に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥障害または自閉症の処置における二重のアンタゴニストまたはアンタゴニストの組合せの使用に関する。本発明の二重のＨ３／ｍ２アンタゴニスト化合物は、好ましくは、二重のアンタゴニストおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物として投与される。別々のＨ３アンタゴニストおよびｍ２アンタゴニストが組合せて使用される場合、有効量のＨ３アンタゴニストとｍ２アンタゴニストとの組合せは、単一の薬学的組成物中の薬学的に受容可能なキャリアと併用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
認識欠損障害の処置のための医薬の調製のための、２つの部分からなるヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト／ｍ２ムスカリン様アンタゴニストの使用。
【請求項２】
前記２つの部分からなるＨ３／ｍ２アンタゴニストが、以下からなる群：
【化１−１】
2004529117.tif 000055
【化１−２】
2004529117.tif 000056
から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
認識欠損障害の処置のための医薬の調製のための、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびｍ２ムスカリン性アンタゴニストの組み合わせの処置のための使用。
【請求項４】
前記ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストが、チオペラミド、インプロミジン、ブリミイド（ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、インペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチジン（ｍｉｆｅｔｉｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン（ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、Ｒ−ソプロミジン、シプロキシファム（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｍ）、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＧＴ−２３３１、ＵＣＬ−１１９９、クロザピンおよび式ＶＩＩＩまたは式ＩＸの化合物からなる群より選択され、そして前記ｍ２ムスカリン様アンタゴニストが、式ＩＡ−１の化合物から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記ｍ２ムスカリン様アンタゴニストが、
【化２】
2004529117.tif 000057
である請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
有効量のヒスタミンＨ３アンタゴニストおよびｍ２ムスカリン様アンタゴニストの組み合わせ、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。
【請求項７】
前記ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストが、チオペラミド、インプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、インペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、シプロキシファム、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＧＴ−２３３１、ＵＣＬ−１１９９、クロザピンおよび式ＶＩＩＩまたは式ＩＸの化合物からなる群より選択され、そして前記ｍ２ムスカリン様アンタゴニストが、式ＩＡ−１の化合物から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ｍ２ムスカリン様アンタゴニストが、
【化３】
2004529117.tif 000058
である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
単一のパッケージ中に、薬学的に受容可能なキャリア中にＨ３アンタゴニストを含む１つの容器、および薬学的に受容可能なキャリア中にｍ２ムスカリン様アンタゴニストを含む別個の容器を含み、該Ｈ３アンタゴニストおよびｍ２アンタゴニストが、その組み合わせが認識欠損障害を処置するために有効である量で存在する、キット。
【請求項１０】
認識欠損障害の処置のための医薬の調製ための、アセチルコリンエステラーゼインヒビターの有効量と組みあわせた、２つの成分からなるヒスタミンＨ３アンタゴニスト／ｍ２ムスカリン様アンタゴニストまたは有効量のヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびｍ２ムスカリン様アンタゴニストの組合せの使用。
【請求項１１】
有効量の２つの成分からなるヒスタミンＨ３アンタゴニスト／ｍ２ムスカリン様アンタゴニストまたはヒスタミンＨ３アンタゴニストおよびｍ２ムスカリン様アンタゴニストの組み合わせを、アセチルコリンエステラーゼインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアとさらに組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項１２】
単一のパッケージ中に、２つの成分からなるヒスタミンＨ３アンタゴニスト／ｍ２ムスカリン様アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含む１つの容器、または薬学的に受容可能なキャリア中にヒスタミンＨ３アンタゴニストを含む別個の容器および薬学的に受容可能なキャリア中にｍ２ムスカリン様アンタゴニスト、ならびに薬学的に受容可能なキャリアの中にアセチルコリンエステラーゼインヒビター含む別の容器を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
本発明は、二重のヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト／ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとｍ２ムスカリン性アンタゴニストとの組合せを投与することによる認知欠陥障害の処置に関する。特に、本発明は、認知欠陥障害（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ））または他のＣＮＳ学習障害（例えば、注意欠陥障害および自閉症）の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願番号第０  ４２０  ３９６  Ａ２号およびＨｏｗｓｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２  Ｎｏ．１（１９９２），ｐｐ．７７〜７８は、Ｈ３アゴニストとしてアミジン基を有するイミダゾール誘導体を記載する。Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｇｒｏｏｔら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）Ｖｏｌ．２７，ｐｐ５１１〜５１７）は、ヒスタミンＨ３レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとしてヒスタミンのイソチオウレアアナログを記載し、そしてこれらのヒスタミンのイソチオウレアアナログは、上記で引用された２つの参考文献と一部重複する。Ｃｌａｐｈａｍら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ａｓｓｎ．ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌｙ  ２５〜２８  １９９３，Ａｂｓｔｒ．Ｂｏｏｋ），Ａ１７）は、ラットにおいて認知を向上し、そしてインビボでのアセチルコリンの放出を増加するヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Ｃｌａｐｈａｍら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．補遺，１９９３，１１０，要約６５Ｐは、チオペラミドが、ラットにおける短期間の記憶および逆転学習を向上し得、そして認知機能の調節におけるＨ３レセプターの関与に結び付け得ることを示す結果を表す。Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．２３４（１９９３）、ｐｐ１２９〜１３３は、いかにしてチオペラミドが、痙攣の各局面の持続時間を減少させ、そして電気性痙攣の閾値を上昇させるかを報告し、そしてこれらの発見および他の発見が、中枢のヒスタミン作動性システムが、発作の阻害に関与するという仮説を支持することを示唆する。ＷＯ９３０１８１２−Ａ１は、特に認知障害（例えば、アルツハイマー病および加齢性記憶障害）の処置のためのヒスタミンＨ３アンタゴニストとしてのＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−イソチオウレアの使用を記載する。Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒらは、多数のイミダゾリルアルキル化合物を記載し、ここでイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基またはアミド基（チオアミドおよび尿素を含む）に結合し、そしてこれらをチオペラミドと比較する。Ｌｅｕｒｓら、Ｐｒｏｇｒ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９２）ｖｏｌ．３９，ｐｐ．１２７〜１６５、およびＬｉｐｐら、Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｄｓ．：ＳｃｈｗａｒｔｚおよびＨａａｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２），ｐｐ．５７〜７２は、種々の合成Ｈ３レセプターアンタゴニストを再検討し、そしてＬｉｐｐら（同書）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストのために必要な構造的所要量を定義する。
【０００３】
様々なムスカリン性レセプターのサブタイプ（すなわち、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、およびｍ５）が同定されており、そして種々のサブタイプの潜在的な治療効果が、多くの刊行物の対象である。例えば、米国特許第５，４４６，０５７号を参照のこと：ここで、ｍ１レセプターは、胃液分泌を媒介するとして同定され；ｍ２およびｍ３レセプターは、鼻粘膜分泌を媒介するとして同定され；そしてｍ２は、心臓血管状態およびアセチルコリンの放出に関連するＣＮＳ状態（例えば、アルツハイマー病および他の痴呆）を媒介するとして同定された。一般に、ムスカリン性レセプターは、コリン作動性神経伝達の媒介物であると報告された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、認知欠陥障害の処置のための医薬の調製のための二重のヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト／ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとｍ２ムスカリン性アンタゴニスとの組み合わせの使用に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥障害または自閉症の処置における二重のアンタゴニストまたはアンタゴニストの組合せの使用に関する。
【０００５】
本発明の二重のＨ３／ｍ２アンタゴニスト化合物は、好ましくは、二重のアンタゴニストおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物として投与される。別々のＨ３アンタゴニストおよびｍ２アンタゴニストが組合せて使用される場合、有効量のＨ３アンタゴニストとｍ２アンタゴニストとの組合せは、単一の薬学的組成物中の薬学的に受容可能なキャリアと併用され得る。あるいは、Ｈ３アンタゴニストを含む薬学的組成物およびｍ２アンタゴニストを含む別の薬学的組成物が、同時または経時的に投与され得、ここで、個々のアンタゴニストは、組合せが認知欠陥障害を処置するために有効であるように選択された量で投与される。単一の容器中に別々のＨ３薬学的組成物およびｍ２薬学的組成物を含むキットもまた、企図される。
【０００６】
なお別の局面において、本発明は、認知欠陥障害または神経変性疾患の処置のための医薬の調製のために、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとさらに組合わされた、二重のヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト／ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとｍ２ムスカチン性アンタゴニストとの組み合わせの使用に関する。薬学的に受容可能なキャリア中にヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト／ｍ２ムスカリン性アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター、または薬学的に受容可能なキャリア中に別々のＨ３アンタゴニストおよびｍ２アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む薬学的組成物が、企図される。単一の容器中に、別々の二重のＨ３／ｍ２アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター薬学的組成物、ならびに別々のＨ３、ｍ２およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター薬学的組成物を含むキットもまた企図される。
【０００７】
本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物に、有効量の二重のヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト／ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとｍ２ムスカリン性アンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を包含する認知欠陥障害を処置する方法に関する。
【０００８】
なお別の局面において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとのさらなる組合せにおいて、処置を必要とする哺乳動物に、有効量の二重のヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト／ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとｍ２ムスカリン性アンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を包含する認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（詳細な説明）
本発明の二重のＨ３／ｍ２アンタゴニストは、以下の表に示される化合物によって例示される：
【００１０】
【化４−１】
2004529117.tif 000002
【００１１】
【化４−２】
2004529117.tif 000003
二重のＨ３／ｍ２アンタゴニスト活性を有する他の化合物は、以下に記載される試験方法を用いて、Ｈ３レセプターでの活性およびｍ２レセプターでの活性について化合物を評価することによって同定され得る。
【００１２】
一般に公知であるヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストは、化学的に容易に分類され得ないが、限定なしで以下が挙げられる：チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、イムペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチジン、クロザピン、Ｓ−ソプロミジン（ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、Ｒ−ソプロミジン（ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｍ）、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＧＴ−２３３１およびＵＣＬ−１１９９。
【００１３】
特定のＨ３アンタゴニストが、様々な米国特許に開示される。米国特許第５，４６３，０７４号は、以下の化合物：
【００１４】
【化５】
2004529117.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（Ａ）ｍは、０、１および２からなる群から選択される整数であり；
（Ｂ）ｎおよびｐは、整数であり、そしてｎとｐとの合計が２もしくは３であるように、０、１、２および３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
（Ｃ）各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、以下からなる群から独立して選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
（４）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９、ここでｑは、１〜７の整数であり、そしてＲ９は、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮおよび−ＳＲ１０からなる群から選択され、ここでＲ１０およびＲ１１は、以下のように定義され、そしてここで前記置換フェニル上の置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群からそれぞれ独立して選択され、そしてここで、前記置換フェニルは、１〜３の置換基を含み；
（Ｄ）Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル；
（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０’；ここでＲ１０’は、Ｒ１０’がＨでないことを除き以下に定義されるＲ１０と同様であり；
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；
（７）アリル；
（８）プロパギル；および
（９）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９、ここで、ｑおよびＲ９は、上記に定義されるとおりであるが、但しｑが１である場合、Ｒ９は−ＯＨまたは−ＳＨでなく；
（Ｅ）Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；そして置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１について、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、５、６、もしくは７個の原子を有する環を形成し得；
（Ｆ）点線（・・・・）は、ｍが１であり、そしてＴが５員環であり、そしてｎが０でなく、そしてｐが０でない場合、必要に応じて存在する二重結合を表し、そして前記二重結合が存在する場合、Ｒ２およびＲ８は存在せず；
（Ｇ）ｍが２である場合、各Ｒ１は、各ｍについて同じか、または異なる置換基であり、そして各Ｒ２は、各ｍについて同じか、または異なる置換基であり；
（Ｈ）ｎが、２または３である場合、各Ｒ３は、各ｎについて同じか、または異なる置換基であり、そして各Ｒ４は、各ｎについて同じか、または異なる置換基であり；そして
（Ｉ）ｐが、２または３である場合、各Ｒ６は、各ｐについて同じか、または異なる置換基であり、そして各Ｒ７は、各ｐについて同じか、または異なる置換基である。
【００１５】
米国特許第５，８０７，８７２号は、以下の化合物：
【００１６】
【化６】
2004529117.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（Ａ）ｍは、１または２であり；
（Ｂ）ｎおよびｐは、ｎとｐとの合計が４であり、そしてＴが６員環であるように０、１、２、３および４から独立して選択され；
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４は、環Ｔにおいて１つのＲ３基および１つのＲ４基のみがあるように同じか、または異なる環Ｔの炭素原子にそれぞれ独立して結合され、そして各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下からなる群から独立して選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；および
（３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ６、ここでｑは、１〜７の整数であり、そしてＲ６は、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＮおよび−ＳＲ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、以下のように定義され、そしてここで、前記置換フェニル上の置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群からそれぞれ独立して選択され、そしてここで、前記置換フェニルは、１〜３の置換基を含み；
（Ｄ）Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル；
（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７’；ここでＲ７’は、Ｒ７’がＨでないことを除き以下に定義されるＲ７と同様であり；
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；
（７）アリル；
（８）プロパギル；および
（９）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ６、ここで、ｑおよびＲ６は、上記に定義されるとおりであるが、但しｑが１である場合、Ｒ６はＯＨまたはＳＨでなく；
（Ｅ）Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（Ｆ）点線（・・・・）は、ｍが１であり、そしてｎが０でなく、そしてｐが０でない場合、必要に応じて存在する二重結合を表し、そして前記二重結合が存在する場合、Ｒ２は存在せず；そして
（Ｇ）ｍが２である場合、各Ｒ１は、各ｍについて同じか、または異なる置換基であり、そして各Ｒ２は、各ｍについて同じか、または異なる置換基であり、そして少なくとも２つの置換基Ｒ１および／またはＲ２がＨである。
【００１７】
米国特許第５，６３３，２５０号は、以下の化合物：
【００１８】
【化７】
2004529117.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（Ａ）ｎは、１または２であり；
（Ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（３）アリル；および
（４）プロパギル；
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４は、以下からなる群から独立して選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（３）アリル；
（４）プロパギル；および
（５）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、ここでｑは、１〜７の整数であり、そしてＲ５は、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮおよび−ＳＲ６からなる群から選択され、ここでＲ６およびＲ７は、以下のように定義され、そしてここで、前記置換フェニル上の置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群からそれぞれ独立して選択され、そしてここで、前記置換フェニルは、１〜３個の置換基を含み；
（Ｄ）Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；そして
（Ｅ）Ｒ３およびＲ４は、同じか、または異なる環Ｔの炭素原子にそれぞれ独立して結合される。
【００１９】
米国特許第５，５７８，６１６号は、以下の後変性型を含む化合物：
【００２０】
【化８】
2004529117.tif 000007
あるいは、その薬学的に受容可能な酸付加塩；
あるいは、ＧがＣＯ２Ｈである場合に塩基を有するその薬学的に受容可能な塩を開示し、ここで：
Ａは、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ１−ＣＯ−ＮＲ１−、−ＮＲ１−ＣＯ−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ１−、−ＣＯ−Ｏ−、および−Ｃ（：ＮＲ１）−ＮＲ１−から選択され；
上記で示された分子に２または３個のこのような基がある場合、同じであってもよく、または異なってもよいＲ１基は、Ｈ、および低級アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環式基およびヘテロ環式アリキル基、ならびに式−（ＣＨ２）ｙ−Ｇの基から選択され、ここでＧは、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、このフェニルは、必要に応じてハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルによって置換され、そしてｙは、１〜３の整数であり；
Ｒ２は、Ｈ原子およびハロゲン原子、ならびにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびトリフルオロメチル基、ならびに式ＯＲ３、ＳＲ３およびＮＲ３Ｒ４の基から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ならびに低級アルキル基およびシクロアルキル基から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ４は、介入窒素原子と一緒になって、１または２個の低級アルキル基で置換され得る４〜６個の炭素原子を含む飽和環を形成し得；
ただし、ｙが１であり、そしてＧがＯＲ３、ＳＲ３またはＮＲ３Ｒ４である場合、Ｒ３またはＲ４のいずれもＨでなく；
−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｒ１基は、３位または４位であり、そしてＲ２基は、任意のフリーポジションにあり；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
ｎは、０または１〜３の整数である。
米国特許第６，１００，２７９号は、以下の化合物：
【００２１】
【化９】
2004529117.tif 000008
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
Ｘは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖アルキル基または２〜４個の炭素原子を有するアルケン基もしくはアルキン基であり；ここでこのアルキル基またはアルケン基は、必要に応じて２つまでのＲ７基で置換されており；
ｎは、０、１、または２であり、
ｍおよびｐは０〜４であり；
ｍが０〜４である場合、Ｙは、−ＳＯ２−；−ＣＳ−；−ＣＯ−；−ＣＯＮＲ５−；−ＣＯ（ＣＨ２）ｗＯ−（ｗは、１〜４である）；−ＣＯＯ−；−ＣＯＮ（ＯＲ５）−；−Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５−；−ＳＯ２ＮＲ５−または−ＣＳＮＲ５−を示し；
ｍが２〜４である場合、Ｙは、上記のｍが０〜４である場合の全ての基を示し、さらに、Ｙは、−ＣＨＯＲ５−；−Ｏ−；ＮＲ５ＣＯＮＲ５−；−ＮＲ５ＣＯ−；−ＮＲ５−；−ＯＣＯＮＲ５−；−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５−；−ＮＲ５ＣＳＮＲ５；−ＮＲ５ＣＳ−または−ＮＲ５ＳＯ２−；−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−；あるいは−ＣＳＮＲ５−を示し；
各々のＲ５は、独立して、Ｈ、アルキルまたはベンジルを示し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、またはこの環中に１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式基を示し、ここでこのヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯより選択され、そしてここでこのＲ６基が、必要に応じて、以下に規定されるような置換基の１〜３つによって置換されており；
Ｙが−ＳＯ２−である場合、Ｒ６は、上記の基に加えて、１個〜７個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここでＲ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキルまたはトリハロメチルより選択される）も表し；
各々のＲ１は、独立して、Ｈ、アルキルまたはトリハロメチルであり；
各々のＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、トリハロメチル、フェニルまたはベンジルより選択され、ここでこのフェニルおよびベンジルは、必要に応じて、アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０またはＮＲ１０Ｒ１１より独立して選択される置換基の１〜３つによって置換され、ここでＲ１０およびＲ１１は、上で規定されるような基である。
【００２２】
米国特許第６，０３４，２５１号は、以下の化合物：
【００２３】
【化１０】
2004529117.tif 000009
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
二重結合（ａ）は、ＥまたはＺであり；
各々のＲ１は、独立して、Ｈ、低級アルキル、トリハロメチル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され；
各々のＲ７は、独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、または基ＯＲ１０からなる群より選択され、これによりＲ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、低級アルキルまたはトリハロメチルより選択され；
Ｘは、−ＣＯＮＲ５−；−ＳＯ２−、−Ｓ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ−；−ＣＮ（ＯＲ５）ＮＲ５−；−Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５−；−ＳＯＮＲ５−；−ＳＯ２ＮＲ５−であり；ただしｐが０でなく、Ｘはまた−Ｏ−；−ＮＲ５−；−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−；−ＯＣＯＮＲ５−；−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＲ５ＣＯ−であり得；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、１つの置換基Ｒ５によってこの基の任意の炭素原子で必要に応じて置換された；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１）２であり；ここで２つ以下のＲ１基は、Ｈ以外であり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールより選択され、ここでこのＲ基は、必要に応じて、１〜３つの置換基により置換されており；
各々のＲ５は、独立して、Ｈ、低級アルキルまたはポリ−ハロ低級アルキルを示し；そしてＲ１５は、Ｈまたは低級アルキル（例えば、メチル）を示す。
【００２４】
米国特許第５，９９０，１４７号は、以下の化合物：
【００２５】
【化１１】
2004529117.tif 000010
またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩もしくは溶媒和物（またはそれらの互換異性体）を開示し、ここで：
Ａは、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒは、基
【００２６】
【化１２】
2004529117.tif 000011
であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも２つが、Ｈでありそして他の２つが、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＮより選択され；ただし、Ａが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−でありそしてＲ１、Ｒ３、およびＲ４が全てＨである場合、Ｒ２は、Ｃｌであり得ない。
【００２７】
米国特許出願第０９／９７８，２６７号は、以下の化合物：
【００２８】
【化１３】
2004529117.tif 000012
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（１）Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、シクロアルキル、またはアルキルアリールより選択され；ここでこのＲ１基は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＣＦ３−、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで各々のＲ４は、同じかまたは異なる）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ２０）２、（ここで各々のＲ２０は、同じかまたは異なるＨもしくはアルキル基である）、または−ＣＮより独立して選択される置換基の１〜４つにより置換されており；あるいは、
（２）Ｒ１およびＸは、一緒になって、以下より選択される基を形成し：
【００２９】
【化１４】
2004529117.tif 000013
（３）Ｘは、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ３）、＝Ｃ（ＮＮＲ４Ｒ５）、
【００３０】
【化１５】
2004529117.tif 000014
より選択され；
（４）Ｍ１およびＭ２は、独立して、ＣまたはＮより選択され；
（５）Ｍ３およびＭ４は、独立して、ＣまたはＮより選択され；
（６）Ｙは、−ＣＨ２−、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ２０）、または＝Ｃ（Ｓ）より選択され；
（７）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；
（８）Ｒ２は、５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで、各々のＲ４は、同じかまたは異なる）、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）２、または−ＣＮより独立して選択される置換基の１〜３つにより置換されており；
（９）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、−（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（ここで、各々のＲ４は、同じかまたは異なる）、−（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０（ここでＲ３０は、
【００３１】
【化１６】
2004529117.tif 000015
を含むヘテロシクロアルキル基である）、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３より選択され、ここでこのアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびこのアリールアルキルのアルキル部分は、必要に応じて、以下より選択される置換基の１〜３つにより置換されており：ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２、ここで、各々のＲ４５は、独立して、以下より選択される：Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルアリール（ここでこのアリール部分は、独立して、−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮより選択される置換基の１〜３つにより置換されている）；
（１０）Ｒ４は、以下より選択され：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール（このアリール基およびアルキルアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ，−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２、または−ＣＮより選択される置換基の１〜３つにより置換されており；ここで、Ｒ４５は、上に規定される通りである）；
（１１）Ｒ５は、以下より選択され：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（ここで各々のＲ４は、独立して、選択され、そしてＲ４は、上に規定される通りである；
（１２）または、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する；
（１３）Ｒ６は、以下より選択され：アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで各々のＲ４は、同じ化合物または異なる）、または−ＣＮ；
（１４）Ｒ１２は、以下より選択され：アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロ；
（１５）Ｒ１３は、以下より選択され：アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロ；
（１６）ａは、０〜２であり；
（１７）ｂは、０〜２であり；
（１８）ｃは、０〜２であり；
（１９）ｅは、０〜５であり；
（２０）ｍは、１または２であり；
（２１）ｎは、１、２または３であり、ただしＭ１およびＭ２が両方窒素である場合、ｎは２または３であり；
（２２）ｐは、１、２または３であり、ただしＭ３およびＭ４が両方窒素である場合、ｐは２または３である。
【００３２】
米国特許仮出願第６０／２７５，４１７号は、以下の化合物：
【００３３】
【化１７】
2004529117.tif 000016
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（Ａ）Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｂ）２、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアリールまたは以下より選択される基であり：
【００３４】
【化１８】
2004529117.tif 000017
このアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分、式ＩＩａのフェニル環、式ＩＩＩａのフェニル環、式ＩＶＢａのフェニル環、または式ＩＶＤａのフェニル環は、ハロゲン；ヒドロキシル；低級アルコキシ；−Ｏアリール；−ＳＲ２２；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＣＨＦ２；−ＮＲ４Ｒ５；フェニル；ＮＯ２；−ＣＯ２Ｒ４；−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで、各々のＲ４は、同じか異なる）；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２（ここで各々のＲ２０は、同じか異なる）；−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；−ＣＮ；−ＣＨ２ＯＨ；−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２；アルキル；置換されたフェニル（ここでこのフェニルは、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨＦ２、−Ｏアルキルより独立して選択される置換基の１〜３つを有する）；−Ｏアルキル；−Ｏアルキルアリール（ここでこのアリール基は、１〜３つの独立して選択されるハロゲンを用いて必要に応じて置換されている）；またはフェニルより独立して選択される置換基の１〜３つにより必要に応じて置換されており；
（Ｂ）Ｘは、アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−より選択され；
（Ｃ）Ｙは、単結合を示すか：またはＹは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択され；ただし、Ｍ１がＮの場合、Ｙは−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ではなく；そしてＹが結合の場合、Ｍ１およびＭ２は、両方炭素であり；
（Ｄ）Ｍ１およびＭ２は、独立して、ＣまたはＮより選択され；
（Ｅ）Ｚは、以下より選択され：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−；
（Ｆ）Ｒ２は、以下より選択され：ＮまたはＮ−Ｏより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリール環（残りの環原子は、炭素である）；窒素、酸素、または硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環（残りの環原子は、炭素である）；アルキル基；アリール基（ここでこの置換フェニルが、ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ１０Ａ）２より選択される置換基の１〜３つにより置換されている）；−Ｎ（Ｒ１１Ａ）２（ここで各々のＲ１１Ａは、独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールより選択される）；式
【００３５】
【化１９】
2004529117.tif 000018
の基またはヘテロアリールヘテロアリール基；
この５員のヘテロアリール環または６員のヘテロアリール環は、必要に応じて、ハロゲン；ヒドロキシル；低級アルキル；低級アルコキシ；−ＣＦ３；−ＮＲ４Ｒ５；フェニル；−ＮＯ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（ここで各々のＲ４は、同じか異なる）；−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４；またはハロゲン、Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ１０Ａ）２より独立して選択される置換基の１〜３つにより置換されているフェニル、より選択される置換基の１〜３つにより置換されており；
（Ｇ）Ｒ３は、アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；アルキル；またはシクロアルキルより選択され；ここでこのアリールまたはヘテロアリールＲ３基は、ハロゲン；ヒドロキシル；低級アルコキシ；−Ｏアリール；−ＳＲ２２；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＣＨＦ２；−ＮＲ４Ｒ５；フェニル；−ＮＯ２；−ＣＯ２Ｒ４；−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで、各々のＲ４は、同じか異なる）；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２（ここで各々のＲ２０は、同じか異なる）；−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；−ＣＮ；−ＣＨ２ＯＨ；−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２；またはアルキルより独立して選択される置換基の１〜３つにより必要に応じて置換されており；
（Ｈ）Ｒ４は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキルアルキ；架橋二環式シクロアルキル環；アリール環に結合する縮合へテロシクロアルキル環を有するアリール；アリール；アリールアルキル；アルキルアリール；−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ１２Ａ）２（ここでｄは、１〜３であり、そして各々のＲ１２Ａは、独立して、フェニルまたは置換フェニルより選択され、この置換フェニルは、独立して、以下の置換基の１〜３つにより選択される：ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２）；ヘテロシクロアルキルへテロアリール；または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２２より選択され；
ここでアリールＲ４基、アリールアルキルＲ４基のアリール部分、またはアルキルアリールＲ４基のアリール部分は、必要に応じて、ハロゲン；ヒドロキシル；低級アルキル；低級アルコキシ；−ＣＦ３；−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２４）；フェニル；−ＮＯ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（ここで各々のＲ２０は、同じか異なる）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキル；−（ＣＨ２）ｑ−アリール；または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ２２より独立して選択される置換基の１〜３つにより必要に応じて置換されており；
（Ｉ）各々のＲ４Ｂは、Ｈ、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、式
【００３６】
【化２０】
2004529117.tif 000019
の基、アリールアルキルまたはアリールアルキル（ここでアリール部分は独立して：ハロゲンより選択される置換基の１〜３つにより置換されている）より独立して選択され；
（Ｊ）Ｒ５は、以下：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２より選択され（ここで、各々のＲ２０は、同じか異なる）；
（Ｋ）各々のＲ１０Ａは、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルより選択されるか、または各々のＲ１０Ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
（Ｌ）Ｒ１２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロより選択され、ただしＲ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２が、窒素に隣接する炭素に結合していないか；またはＲ１２は、一方の環炭素から他方の環炭素へとアルキル架橋を形成し；
（Ｍ）Ｒ１３は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロより選択され、ただしＲ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３が、窒素に隣接する炭素に結合していないか；またはＲ１３は、一方の環炭素から他方の環炭素へとアルキル架橋を形成し；
（Ｎ）Ｒ２０は、水素、アルキル、またはアリールより選択され、ここでこのアリール基は、必要に応じて、以下：ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシより独立して選択される１〜３つの基により置換されているか；または２つのＲ２０基が、存在する場合、この２つのＲ２０基は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
（Ｏ）Ｒ２２は、ヘテロシクロアルキル、アルキルまたはアリールより選択され、ここでこのアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシより独立して選択される１〜３つの基により必要に応じて置換されており；
（Ｐ）Ｒ２４は、水素、アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２、またはアリールより選択され、ここでこのアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシより独立して選択される１〜３つの基により必要に応じて置換されており；
（Ｑ）ａは、０〜２であり；
（Ｒ）ｂは、０〜２であり；
（Ｓ）ｋは、１〜５であり；
（Ｔ）ｍは、２〜５であり；
（Ｕ）ｎは、１、２、または３であり、ただしＭ１がＮである場合、ｎは１でなく；
（Ｖ）ｐは、１、２、または３であり、ただしＭ２がＮである場合、ｐは１でなく；
（Ｗ）ｑは、１〜５であり；そして
（Ｘ）ｒは、１、２、または３であり、ただしｒが２または３である場合、Ｍ２は、Ｃであり、ｐは１である。
【００３７】
他のＨ３レセプターアンタゴニストは、以下に記載される試験方法により同定され得る。
【００３８】
好ましいＨ３アンタゴニストは、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、インプロミジン（ｉｍｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、ＧＴ−２３３１、ＧＲ−１７５７３７、ＵＣＬ−１１９９、および米国特許第５，９９０，１４７号、米国特許出願第０９／９７８，２６７号および米国特許仮出願第６０／２７５，４１７号に開示されるアンタゴニストである。
【００３９】
ムスカリン様アンタゴニスト（特にｍ２活性を有するムスカリン様アンタゴニスト）は、いくつかの米国特許において開示される。米国特許第５，８８３，０９６号およびその分割である、米国特許第６，０３７，３５２号は、以下の化合物：
【００４０】
【化２１】
2004529117.tif 000020
（その全ての異性体および薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒和物を含む）を開示し、
ここでＹおよびＺの一方が、Ｎであり、そして他方がＮ、ＣＨ、またはＣ−アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＳ−、−Ｃ（ＯＲ５）２−、−Ｃ（ＳＲ５）２−、−ＣＯＮＲ２０−、−Ｃ（アルキル）２−、−Ｃ（Ｈ）（アルキル）−、−ＮＲ２０−ＳＯ２−、ＮＲ２０ＣＯ−、
【００４１】
【化２２】
2004529117.tif 000021
であり；
Ｒは、
【００４２】
【化２３−１】
2004529117.tif 000022
【００４３】
【化２３−２】
2004529117.tif 000023
、水素、アシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、２つまでのアルキル基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベンジル、独立して選択される３つまでのＲ３基により置換されているベンジル、シクロアルキルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ２０アルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、さらに、Ｘが−ＣＨ２−である場合、Ｒはまた、−ＯＨであり得；さらに、ＸがＮでない場合、Ｒはまた、ヒドロキシメチルであり得、さらに、ＲおよびＸは結合して、基Ｐｒｏｔ−（ＮＯＡＡ）ｒＮＨ−を形成し得、ここでｒは、１〜４の整数であり、Ｐｒｏｔは、窒素保護基であり、そしてｒが１である場合、ＮＯＡＡは、天然に存在するアミノ酸またそのエナンチオマーであるか、またはｒが２〜４の場合、各々のＮＯＡＡは、独立して選択される天然に存在するアミノ酸のペプチドまたはそのエナンチオマーであり；
Ｒ１およびＲ２１は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシグアニジノ、アルコキシカルボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニロキシアルキル、
【００４４】
【化２４】
2004529117.tif 000024
、Ｈ、−ＯＨ、（ただしＲ１およびＲ２１が両方とも−ＯＨであることはなく、そしてＹはＮでない）、ホルミル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアシル、−ＣＯアリール、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；さらに、Ｒ１およびＲ２１は、一緒になって基
【００４５】
【化２５】
2004529117.tif 000025
を形成し得、さらに、Ｒ１およびＲ２１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、基
【００４６】
【化２６】
2004529117.tif 000026
を形成し得るか、またはＲ１およびＲ２１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子およびＳ、Ｏ、およびＮＨより選択される１つの基を含む飽和へテロ環式環を形成し得；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、独立して選択されるＲ３基の１〜３つにより置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ２０アルキル、アルキニル、アルキルアミド、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ビシクロアルキル、アルキニル、アシルアミノアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アザビシクロ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ（アルキル）アルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ（アルキル）アルキル、ジアルキルアミノ、
【００４７】
【化２７−１】
2004529117.tif 000027
【００４８】
【化２７−２】
2004529117.tif 000028
であるか、またはＺが−ＣＨ−である場合、Ｒ２はまた、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２２、Ｒ２４、およびＲ２５は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルにより置換されたベンジルオキシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ、アシルオキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル；−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮ（アルキル）２、−ＮＨＣＯＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、またはモルホリノからなる群より選択され；
各々のＲ５およびＲ６は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ただしＸが、Ｃ（ＯＲ５）２またはＣ（ＳＲ５）２である場合、両方のＲ５基は、Ｈであり得ず、さらに、Ｘが、Ｃ（ＯＲ５）２またはＣ（ＳＲ５）２である場合、Ｘの中のこの２つのＲ５基は、結合して−（ＣＨ）ｐ−（ここでｐは、２〜４の整数である）を形成し得；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ならびに本明細書中に定義されるようなＲ３およびＲ４により置換されているアリールからなる群より選択され；
各々のＲ８は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルキルからなる群より選択されるか、または２つのＲ８基は、結合されて、アルキレン基を形成し得；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり；
Ｒ２０は、Ｈ、フェニルまたはアルキルであり；そして
Ｒ２７およびＲ２８は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル、およびインドリアルキルからなる群より選択され、さらにＲ２７およびＲ２８は、結合して、アルキレン基を形成し得る。
【００４９】
米国特許第５，８８９，００６号およびその分割出願の米国特許第６，０４３，２５５号は、以下の式の化合物：
【００５０】
【化２８】
2004529117.tif 000029
を開示し、ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２７、およびＲ２８は、米国特許第５，８８３，０９６号に記載されるが、Ｒ２は、以下：
【００５１】
【化２９】
2004529117.tif 000030
であり、ここで、
Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、−ＣＯ−アルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり；
Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−ＣＯＯＲ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２０）２またはシアノであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、Ｒ３０と同様であり、そしてさらに、２つのＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２基は、基−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、１〜６である）を形成し得、さらに加えて、Ｒ３１およびＲ３２はまた、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アシル、−Ｎ（Ｒ２０）アシル、−ＯＣＯＯＲ２０、または−ＯＣＯＮ（Ｒ２０）２であり得；
Ｒ３３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ３３がヘテロアリールである場合、ＣＯ−Ｒ３３結合は、Ｒ３３基中の炭素原子に対してであり；そして
Ｒ３４は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、さらに、Ｒ１およびＲ２１が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３〜７炭素原子およびＳ、Ｏ、およびＮ−Ｒ２０から独立して選択される２つの基を含有する飽和複素環式環を形成する場合、Ｒ３４はまた、Ｈであり得る。
【００５２】
米国特許第５，９５２，３４９号は、以下の化合物：
【００５３】
【化３０】
2004529117.tif 000031
またはその異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を開示し、ここで、
Ｘは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＲ７）２、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−、−ＣＯＮＲ１７、−ＮＲ１７ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ１７−または−ＮＲ１７ＳＯ２−であり；
Ｒは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【００５４】
【化３１】
2004529117.tif 000032
であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯ(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯ（アリール）、−ＣＯＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯＯ（(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール）、−ＣＯＯ（(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール）、−(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、−(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールまたは−ＣＯＮ（Ｒ１３）２であり；
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、ｔ−ブトキシカルボニル、または
【００５５】
【化３２】
2004529117.tif 000033
であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｒ１３ＣＯＮＨ−、Ｒ１４ＯＣＯＮＨ−、Ｒ１３ＮＨＣＯＮＨ−およびＮＨ２ＣＯＮＲ１３−からなる群より選択され；
Ｒ７は、両方のＲ７基がＨでないという条件で、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群より選択されるか；または２つのＲ７基が連結されて−（ＣＨ２）ｐ−を形成し得、ここで、ｐは、２〜４の整数であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＮＯ２もしくは−Ｎ（Ｒ１４）により置換されたベンジルオキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＨＣＯ、ポリハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）３Ｓｉ−、(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ０−２、アリールスルホニル、ヘテロアリール−スルホニル、アシル、(Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）ＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＣＯＯ−(Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯ−(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ヒドロキシ(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはモルホリノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、−(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、−(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールおよびアダマンチルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｒ１４）２ＮＣＯ−または−ＳＯ１−２−Ｒ１５であり；そして
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００５６】
米国特許第５，９３５，９５８号は、以下の化合物：
【００５７】
【化３３】
2004529117.tif 000034
を開示し、全ての立体異性体ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒和物を含み、ここで：
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＳＯ２−、−ＮＲ２０ＣＯ−、または−ＳＯ２−ＮＲ２０−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒは、
【００５８】
【化３４】
2004529117.tif 000035
であり：
Ｒ１およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、フェニルアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル、１〜３個の独立して選択されるＲ３基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、
【００５９】
【化３５】
2004529117.tif 000036
（ここで、Ｒｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル、ＳＯ２Ｒｚ、またはＣＯＲｚであり、ここで、Ｒｚは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである）であり、ただし、Ｚが、ＣＨまたはＣ−アルキルである場合にのみ、Ｒ２は、Ｒ３置換１−ピペリジニルであるか、またはＺが、ＣＨである場合、Ｒ２はまた、アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｒ９）（ヒドロキシアルキル）（ここで、Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルキルである）、もしくは−Ｎ（Ｒ９）２（ここで、２つのＲ９基は、結合されてアルキレン基を形成し得る）であり得；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２２、Ｒ２４、およびＲ２５は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルにより置換されたベンジルオキシ、ポリハロアルキル、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、アシルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮ（アルキル）２、−ＮＨＣＯＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、および１−モルホリニルからなる群より選択され；
Ｒ８は、水素、低級アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２０は、Ｈ、フェニルまたはアルキルであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群より選択され、さらに、Ｒ２７およびＲ２８は、結合されて、アルキレン基を形成し得；そして
ｎは、０または１〜３の整数である。
【００６０】
米国特許第６，０６６，６３６号は、以下の化合物：
【００６１】
【化３６】
2004529117.tif 000037
を開示し、全ての立体異性体ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を含み、
ここで、ＹおよびＺの１つは、−Ｎ−であり、他方は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
【００６２】
【化３７】
2004529117.tif 000038
であり；
Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、Ｒ８−アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルまたは
【００６３】
【化３８】
2004529117.tif 000039
であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、Ｒ９−アリールカルボニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、Ｒ９−アリールスルホニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、Ｒ９−アリールオキシ−カルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルまたはＲ９−アリールアミノカルボニルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルコキシもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基であるか、または２つの隣接するＲ８基は、結合されて、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンジオキシ基を形成し；そして
Ｒ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、ハロゲン、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基である。
【００６４】
米国特許第５，９７７，１３８号は、以下の化合物：
【００６５】
【化３９】
2004529117.tif 000040
またはその異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を開示し、ここで、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＲ７）２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−、−ＣＯＮＲ１７−、−ＮＲ１７ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ１７−または−ＮＲ１７ＳＯ２−であり；
Ｒは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【００６６】
【化４０】
2004529117.tif 000041
であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１８から独立して選択される１〜４個の基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは
【００６７】
【化４１】
2004529117.tif 000042
であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＯＨかならなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｒ１３ＣＯＮＨ−、（Ｒ１３）２ＮＣＯ−、Ｒ１３ＯＣＯＮＨ−、Ｒ１３ＮＨＣＯＮＨ−およびＮＨ２ＣＯＮＲ１３−からなる群より選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；または２つのＲ７基は、結合されて、−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｐ−を形成し得、ここで、ｐは、２〜４の整数であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＮＯ２もしくは−Ｎ（Ｒ１４）により置換されたベンジルオキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ポリハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＨＯ、ポリハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）３Ｓｉ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ０−２、アリールスルホニル、ヘテロアリール−スルホニル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）ＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはモルホリノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールおよびアダマンチルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基によって置換されるアリールおよびＲ３から独立して選択される１〜３個の基によって置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮＨ（Ｒ３−アリール）、−ＳＯ１−２−Ｒ１５、−ＳＯ１−２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２１、−ＳＯＮ（Ｒ１４）２、−ＣＯＳＲ１４または
【００６８】
【化４２】
2004529117.tif 000043
であり；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、独立して、ハロ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ１４）２および−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５からなる群より選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基によって置換されるアリールまたはＲ３から独立して選択される１〜３個の基によって置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、テトラヒドロフラニルまたはヘテロアリールであり、ここで、このアリール基またはヘテロアリール基は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基によって置換され；
ｍは、０〜３であり；そして
Ｒ２１は、Ｃ７〜Ｃ１０の架橋シクロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１０の架橋シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル部分は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは＝Ｏからなる群より選択される１または２個の置換基により置換される。
【００６９】
米国６，２９４，５５４  Ｂ１に開示される選択性ｍ２ムスカリン性アンタゴニストの属は、以下の構造式：
【００７０】
【化４３】
2004529117.tif 000044
またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を有し、ここで、
ＱおよびＱ１は、それぞれ−ＣＨ＝であるか、ＱおよびＱ１の１つは、−ＣＨ＝であり、そして他方は、−Ｎ＝であり；
Ｘは、−ＣＨ２−または
【００７１】
【化４４】
2004529117.tif 000045
であり；
ＹおよびＺは、独立して、−Ｃ（Ｒ５）＝からなる群より選択されるか、またはＹおよびＺの１つは、−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そして他方は、−Ｎ＝であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される独立した１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択される。
【００７２】
これらの化合物の好ましいものは、ＹおよびＺの両方が、−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そしてＲ５が、好ましくは、Ｈ、メチルまたはハロゲンである化合物である。さらに好ましいものは、Ｙが、−ＣＨ＝であり、Ｚが、−Ｎ＝であり、そしてＲ２が、水素である化合物である。Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン、より好ましくは、クロロ、またはメトキシであり、そして特には、Ｒ１は、３−クロロまたは４−メトキシである。ＱおよびＱ１は、好ましくはそれぞれ−ＣＨ＝である。好ましいＲ２置換基は、Ｃｌ、Ｆおよびメチルであり、３−メチルがより好ましい。Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれＨである。
【００７３】
２０００年１２月２２日に出願された米国仮出願６０／２５７，８５３は、以下の構造を有する化合物：
【００７４】
【化４５】
2004529117.tif 000046
またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を開示し、ここで、
Ｒ１は、Ｒ５−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ５−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−アリール、Ｒ５−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ５−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ６−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ６−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ６−ヘテロシクロアルキル、Ｒ６−（Ｃ６〜Ｃ１０）架橋シクロアルキル、またはＲ６−架橋ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４からなる群より選択される１〜４個の置換基であり；そして
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルからなる群より選択される１〜４個の置換基である。
【００７５】
２００１年１０月１０日に出願された米国仮出願番号６０／３２８，３５６は、以下の構造を有する化合物：
【００７６】
【化４６】
2004529117.tif 000047
を開示し、この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を含み、ここで：
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、または−ＣＳであり；
Ｒは、
【００７７】
【化４７】
2004529117.tif 000048
であり；
Ｒ２は、
【００７８】
【化４８】
2004529117.tif 000049
であり；
Ｒ３は、アルコキシまたはハロであり；
Ｒ４は、水素、アルキルまたはアルキルハライドであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル、およびインドリアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ２７およびＲ２８は、結合してアルキレン基を形成し得；
Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ３５であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルであり、そしてさらに、Ｒ３１およびＲ３２は、基−（ＣＨ２）ｒ−を形成し得（ここで、ｒは、１〜６である）、さらに加えて、Ｒ３１およびＲ３２はまた、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ３５）２、−Ｏ−アシル、−Ｎ（Ｒ３５）アシル、−ＯＣＯＯＲ３５、または−ＯＣＯＮ（Ｒ３５）２であり得；
Ｒ３３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ３３がヘテロアリールである場合、このＣＯ−Ｒ３３結合は、Ｒ３３基中の炭素原子に対してであり；そして
Ｒ３５は、Ｈ、アリールまたはアルキルである。
【００７９】
好ましいｍ２アンタゴニストは、米国特許第６，０４３，２５５号において主張されるものである。
【００８０】
特に好ましいｍ２アンタゴニストは、構造：
【００８１】
【化４９】
2004529117.tif 000050
を有する。
【００８２】
本明細書中に引用される米国特許および米国出願は、本明細書中に参考として援用される。
【００８３】
他のｍ２アンタゴニストは、以下に記載される試験方法によって同定され得る。
【００８４】
Ｈ３アンタゴニスト化合物およびｍ２アンタゴニスト化合物は、公知の方法によって調製される。上記に収載される二重のＨ３／ｍ２アンタゴニストは、上記に収載されるｍ２アンタゴニストの特許において記載される方法によって調製される。
【００８５】
Ｈ３アンタゴニストおよびｍ２アンタゴニストの組合わせはまた、１よりも多いＨ３アンタゴニスト（例えば、２〜３）および／または１よりも多いｍ２アンタゴニスト（例えば、２〜３）を含み得る。
【００８６】
アセチルコリンエステラーゼインヒビターと組合わせた二重のＨ３／ｍ２アンタゴニストの組合わせ、またはアセチルコリンエステラーゼインヒビターとＨ３アンタゴニストおよびｍ２アンタゴニストの組合わせに関する本発明の局面において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターの例としては、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ヘプチルフィソスチグミン（ｈｅｐｔｙｌｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、タクリン、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）およびガランタミンが挙げられる。
【００８７】
（試験方法）
化合物は、モルモットの脳膜アッセイおよびモルモットの神経性回腸収縮アッセイを含む（これらの両方は、米国特許第５，３５２，７０７号に記載される）公知の方法によってＨ３レセプターでの活性を決定するために容易に評価され得る。別の有用なアッセイは、ラットの脳膜を利用し、そしてＷｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８巻、６１０−６１３頁（１９９０）によって記載される。
【００８８】
特に有用なスクリーニングアッセイは、モルモットの脳膜における部位に対する結合を測定する。この試験は、Ｋｏｒｔｅら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈ３  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇｓ  ｂｙ  Ｎα−Ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１６８巻、９７９−９８６頁（１９９０）によって詳細に記載され、そして組織由来の結合した放射標識したＮα−メチルヒスタミンの候補化合物による置換を定量化する。結果は、ナノモーラー（ｎＭ）単位の「Ｋｉ」値として示され、この値は、Ｈ３レセプターシステムに関するＨ３アンタゴニストについての解離定数、またはこのレセプターについてのアンタゴニストの親和性の指標として考えられ得る。一般的には、薬剤が本発明におけるＨ３アンタゴニストとして有用であるためには、約２００ｎＭ未満のＫｉ値が必要と考えられる。より好ましくは、薬剤は、１００ｎＭ以下のＫｉ値を示す。
【００８９】
目的の化合物はまた、クローン化したヒトのｍ１、ｍ２およびｍ４のムスカリン性レセプターサブタイプに対する結合を阻害するその能力について試験される。これらの研究におけるレセプターの供給源は、それぞれのレセプターサブタイプを発現する、安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株由来の膜であった。増殖に続いて、この細胞は、ペレットにされ、引き続いて５０容量の冷やした１０ｍＭ  Ｎａ／Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（バッファーＢ）中でＰｏｌｙｔｒｏｎを用いてホモジネートした。このホモジネートは、４℃で２０分間４０，０００×ｇで遠心分離した。得られた上清は、廃棄され、そしてペレットは、１ｍｌあたり２０ｍｇの湿性組織の最終濃度でバッファーＢ中に再懸濁した。これらの膜は、以下に記載される結合アッセイにおいて使用されるまで−８０℃で貯蔵された。
【００９０】
クローン化ヒトムスカリン性レセプターに対する結合は、３Ｈ−キヌクリジニルベンジレート（ＱＮＢ）を用いて実施された（Ｗａｔｓｏｎら、１９８６）。簡単には、膜（ｍ１、ｍ２およびｍ４を含有する膜それぞれについて、約８μｇ、２０μｇ、および１４μｇのタンパク質アッセイ）は、３Ｈ−ＱＮＢ（１００〜２００ｐＭの最終濃度）および２ｍｌの最終容量中の増加濃度の非標識薬物と共に、２５℃で９０分間インキュベートされた。非特異的結合は、１μＭアトロピンの存在下でアッセイされた。このインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎ濾過装置を使用するＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通す減圧濾過によって終結され、そしてこのフィルターは、冷やした１０ｍＭ  Ｎａ／Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄された。シンチレーションカクテルは、フィルターに添加され、そしてこのバイアルは、一晩インキュベートされた。結合した放射リガンドは、液体シンチレーションカウンター（５０％効率）において定量化された。得られたデータは、ＥＢＤＡコンピュータープログラムを用いてＩＣ５０値（すなわち、５０％で結合を阻害するために必要な化合物の濃度）について分析された（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、１９８５）。
【００９１】
親和性値（Ｋｉ）は、以下の式；
【００９２】
【数１】
2004529117.tif 000051
を用いて決定される。従って、より低い値のＫｉは、より大きな結合親和性を示す。
【００９３】
ｍ２レセプターを結合するための化合物の選択性の程度を決定するために、ｍ１レセプターについてのＫｉ値は、ｍ２レセプター（またはｍ４レセプター）についてのＫｉ値によって割られた。より高い比率は、ｍ２ムスカリン性レセプターを結合するより大きな選択性を示す。
【００９４】
以下の手順は、化合物が、ｍ２アンタゴニストとして機能することを示すために使用される。
【００９５】
（外科処置）
これらの研究のために、雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（５４ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を使用して麻酔し、そしてＫｏｐｆ定位装置（ｓｔｅｒｏｔａｘｉｃ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）上に配置した。頭蓋を曝し、そして硬膜の０．２ｍｍ前方でかつブレグマの３．０ｍｍ側方を通る孔を空けた。これらの配置において、ガイドカニューレを、穿孔した開口部を通して硬膜の外縁に配置し、垂直に２．５ｍｍの深さまで下げ、そして歯科用セメントを用いて骨ネジ（ｂｏｎｅ  ｓｃｒｅｗ）に対し持続的に固定した。外科処置に続き、ラットに、アンピシリン（４０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を与え、そして改造したケージに個々に収容した。微小透析が行われる前に、約３〜７日の回復期間を与えた。
【００９６】
（微小透析：）
インビボ微小透析を行うために使用される設備および計測器のすべてを、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（ＢＡＣ）より得た。微小透析手順は、薄い、針のような灌流可能なプローブのガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２，３ｍｍ×０．５ｍｍ）を、ガイドの端部を越えて、線状体に深さ３ｍｍ挿入する工程を含んだプローブを、管状材料を用いて、微量注入ポンプ（ＣＭＡ／１００）に前もって連結した。ラットを固定し、束縛し、そしてプローブの挿入の後に、ラットを床材を有する大きく透明なプレキシガラスボールに入れ、食料および水に接触できるようにした。このプローブを、リンガー緩衝液（（ＮａＣｌ  １４７ｍＭ；ＫＣｌ  ３．０  ｍＭ；ＣａＣｌ２  １．２ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １．０ｍＭ）５．５ｍＭ  グルコース、０．２ｍＭ  Ｌ−アスコルビン酸、および１μＭ  ネオスチグミンブロミドを含み、ｐＨ７．４）を２μｌ／分で灌流した。安定なベースラインを達成するために、分画の回収に先立って、微小透析を、９０分間行った。分画（２０μｌ）を、冷却回収機（ＣＭＡ／１７０または２００）を使用して、１０分間隔で３時間にわたって得た。４〜５のベースライン分画を回収し、引き続いて、これを試験される薬物または薬物の組み合わせとして、動物に投与した。回収の終了時に、ラットの各々を、プローブの配置の正確さを決定するために剖検した。
【００９７】
（アセチルコリン（ＡＣｈ）分析：）
回収した微量透析のサンプルにおけるＡＣｈ濃度を、ＨＰＬＣ／電気化学検出を使用して決定した。サンプルを、重合体分析ＨＰＬＣカラム（ＢＡＳ、ＭＦ−６１５０）中に自動注入（Ｗａｔｅｒｓ７１２  Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）し、そして、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ８．５を使用して溶出した。細菌の増殖を阻止するため、Ｋａｔｈｏｎ  ＣＧ試薬（０．００５％）（ＢＡＳ）を、移動相に入れた。次いで、分離されたＡＣｈおよびコリンを含む、分析カラムからの溶離液を、カラムの出口に連結された固定化酵素反応器のカートリッジ（ＢＡＳ、ＭＦ−６１５１）に直ちに通した。この反応器は、ポリマー骨格に共有結合したアセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼの両方を含んだ。これらの酵素のＡＣｈおよびコリンへの作用は、化学量論的な収量の過酸化水素を与え、これを、作業電圧（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）５００ｍボルトのプラチナ電極を備える、Ｗａｔｅｒｓ４６０検出器を使用して電気化学的に検出した。データの取得を、マイクロチャンネルＩＥＥＥボードを備える、ＩＢＭモデル７０コンピュータを使用して行った。ピークの積分および定量を、「Ｍａｘｉｍａ」クロマトグラフィーソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して行った。１サンプルあたりの全実行時間は、流速１ｍｌ／分で１１分であった。アセチルコリンおよびコリンの保持時間は、それぞれ６．５分および７．８分であった。クロマトグラフィーの間における検出器の感度の考えられる変化を検出および補正するために、標準ＡＣｈを、サンプルキュー（ｑｕｅｕｅ）の各々のはじめ、中間および最後に入れた。
【００９８】
ＡＣｈレベルの増加は、シナプス前ｍ２レセプターの拮抗作用と一致する。
【００９９】
Ｈ３レセプターおよびｍ２レセプターについての親和力値を上記で特定された２つの部分からなるアンタゴニストについて決定した。この試験手順の結果を、以下に示す：
【０１００】
【表１】
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本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体かまたは液体のどちらかであり得る。固体形態の調製物として、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体のキャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与のために適切な、固体の投薬形態として使用され得る。
【０１０１】
坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ろうを、はじめに解かし、そして活性成分を、例えば攪拌によって均一に分散する。次いで、融解した均質な混合物を、都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
【０１０２】
液体形態の調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口的な注入のための水または水−プロピレングリコール溶液が言及される。
【０１０３】
液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液も含み得る。
【０１０４】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および散剤形態の固体を含み得、これらは、不活性な圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられ得る。
【０１０５】
さらに、経口または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物が、挙げられる。このような液体形態として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用の組成物は、クリーム、ローション剤、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、そして、この目的のために従来の当該分野と同様に、基剤の経皮パッチまたはレザバ型に含まれ得る。
【０１０７】
好ましくは、化合物または組み合わせは、経口的に投与される。
【０１０８】
好ましくは、２つの成分からなるＨ３／ｍ２アンタゴニストを含む薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）に細分される。
【０１０９】
単位用量の調製物中の活性な２つの部分からなるＨ３／ｍ２アンタゴニスト化合物の量は、特定の用途に従って約１ｍｇ〜１００ｍｇで、好ましくは約１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜２５ｍｇで変化し得るかまたは調整され得る。
【０１１０】
実際に使用される投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。個別の場合についての適切な投薬量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の適量に満たない、少ない投薬量を用いて始められる。その後、その状況下で最適な効果が達成されるまで、投薬量を、少しずつ増加する。便宜上、１日あたりの総投薬量は、分けられ得、そして所望の場合、１日の間に分けて投与され得る。
【０１１１】
本発明の２つの部分からなる化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮する主治医の判断に基づいて調節され得る。代表的に推薦される２つの部分からなるＨ３／ｍ２アンタゴニストについての投薬量レジメンは、経口投与で１〜３００ｍｇ／１日であり、好ましくは、１〜５０ｍｇ／１日であり、アルツマイマー病のような認識欠陥障害の軽減を提供するため２〜４に分割された用量が使用される。
【０１１２】
本発明が、別個のＨ３アンタゴニスト化合物およびｍ２アンタゴニスト化合物の組み合わせを含む場合、２つの活性成分は、同時にまたは引き続いて同時投与されるか、あるいは薬学的に受容可能なキャリアの中にＨ３アンタゴニストおよびｍ２アンタゴニストを含む、単独の薬学的組成物として投与され得る。組み合わせの構成成分は、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、点鼻薬などのような、任意の従来的な投薬形態として、個別にまたは一緒に投与され得る。Ｈ３アンタゴニストの投薬量は、公表された材料から決定され得、そして１用量当たり１〜１０００ｍｇにわたり得る。ｍ２アンタゴニストは、１ｍｇ〜約１００ｍｇの投薬範囲で投与され得、好ましくは約１ｍｇ〜５０ｍｇ、そしてより好ましくは約１ｍｇ〜２５ｍｇである。組み合わせて使用される場合、組み合わせによる有利な効果のために、個々の構成要素の投薬量レベルは、好ましくは推薦される個々の投薬量より低い。
【０１１３】
組み合わせにおいて使用されるアセチルコリンエステラーゼインヒビターの投薬量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重にわたり得る。
【０１１４】
別個のＨ３およびｍ２薬学的組成物が投与される場合、これらは、キットとして提供され得、このキットは、単一のパッケージ中に、薬学的に受容可能なキャリア中にＨ３アンタゴニストを含む１つの容器、および薬学的に受容可能なキャリア中にｍ２アンタゴニストを含む別個の容器を含み、Ｈ３アンタゴニストおよびｍ２アンタゴニストは、その組み合わせが認識欠損障害を処置するために有効である量で存在する。アセチルコリンエステラーゼインヒビターもまた投与される場合、薬学的に受容可能なキャリア中のアセチルコリンインヒビターを含む個別の容器はまた、このキットに加えられ得る。例えば、成分が、異なる時間間隔で投与されなければならない場合、または異なる投薬形態である場合、キットは、組み合わせを投与するために有利である。
【０１１５】
この投薬量範囲内で投与される場合、この化合物は、非毒性である。
【０１１６】
以下は、本発明の２つの部分からなる化合物を含む、薬学的投薬形態の実施例であるが、当業者は、類似の投薬形態が別個のＨ３およびｍ２アンタゴニストに対して、または別個の活性成分（ａｃｔｉｖｅ）の組み合わせに対して適切であることを認識する。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供される実施例によっては限定されない。
【０１１７】
（薬学的投与形態の実施例）
（実施例Ａ−錠剤）
【０１１８】
【表２】
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（製造方法）
品目第１番および第２番を、適切な混合機中で１０〜１５分間混ぜる。この混合物を品目第３番と共に、顆粒化する。必要であれば、湿った顆粒を、粗目篩（ｃｏａｒｓｅ  ｓｃｒｅｅｎ）（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）に通して製粉する。湿った顆粒を、乾かす。必要であれば、乾いた顆粒をふるいに掛け、そして品目第４番と１０〜１５分間混ぜる。品目第５番を加え、１〜３分間混ぜる。適切な大きさにするために混合物を圧縮し、そして適切な錠剤機で秤量する。
【０１１９】
（実施例Ｂ−カプセル）
【０１２０】
【表３】
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（製造方法）
品目第１番、第２番および第３番を、適切な混合機中で１０〜１５分間混ぜる。品目第４番を加え、１〜３分間混ぜる。混合物を、適切なカプセル化機器によって、適切なツーピースの硬質ゼラチンカプセル中に満たす。
【０１２１】
本発明は、上記の特定の実施形態に関連して記載してきたが、その多くの代替法、修正および改変は、当業者に明らかである。このような代替法、修正および改変の全ては、本発明の精神および範囲内に収まることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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