(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）  【化１】2006526611.tif 000053［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＬは、明細書中でそれについて規定された意義のいずれかを有する］のベンゾ［ｂ］チオフェン、およびその薬学的に許容しうる塩を提供し、これらは、炎症性疾患、心臓血管疾患、および癌を含む疾患および状態の処置における薬剤として有用である。１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もまた提供される。
2006526611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006526611.tif 000052
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
式中、Ｒ2およびＲ3は、
（ｉ）Ｒ2がメトキシであり、そしてＲ3が、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される；
（ｉｉ）Ｒ2がメチルであり、そしてＲ3がメトキシである；
（ｉｉｉ）Ｒ2が−Ｏ−ＣＨＦ2であり、そしてＲ3がメチルである；
（ｉｖ）Ｒ2が−ＯＨであり、そしてＲ3がメチルである；
（ｖ）Ｒ2がシクロプロピルオキシであり、そしてＲ3が、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される；
（ｖｉ）Ｒ2が−Ｏ−ＣＨＦ2であり、そしてＲ3がシクロプロピルオキシである；そして
（ｖｉｉ）Ｒ2がエトキシであり、そしてＲ3がメチルである；
からなる群より選択され、
式中、Ｒ4は、ＨまたはＣＨ3であり；
式中、Ｒ5は、ＨまたはＣＨ3であり；
式中、Ｌは、存在しないか、Ｃ1−Ｃ4アルキレンまたはＣ1−Ｃ4アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり；
式中Ｒ1は、基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）で置換される置換フェニルであるか；または
Ｒ1は、ナフタレニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、およびインダニルからなる群より選択される場合により置換された基であり、ここで該場合により置換された基は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）で置換されることができ；
ここで該基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）は、
（ａ）Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−（ｔ−ブチル）、Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｈからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基；
（ｂ）Ｊ−Ｒ8である１個の置換基
［ここでＪは、存在しないか、−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、もしくはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｓ−であり、
ここで、Ｒ8は、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラニル、５員ヘテロシクロアルキル、もしくは６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される場合により置換される基であり、該基は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）−
Ｃ（ＣＨ3）2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチルからなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換される］；
（ｃ）Ｚ−Ｒ9である１個の置換基
［ここで、Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ1−Ｃ4アルキレン−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｏ−、もしくはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、Ｒ9は、４個のメチル基、もしくは＝Ｏ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、ピペリジニル、および１，３−ジオキソラン−２−イルからなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されるＣ4−Ｃ7シクロアルキルである］；ならびに
（ｄ）（ａ）より独立して選択される１もしくは２個の置換基、および（ｂ）もしくは（ｃ）の１個の置換基；
である。
【請求項２】
Ｒ2が、メトキシ、エトキシ、または−Ｏ−ＣＨＦ2であり、そしてＲ3がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）で置換される置換フェニルであり；ここで該基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）が、
（ａ）Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−（ｔ−ブチル）、Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、およびＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基；
（ｂ）Ｊ−Ｒ8である１個の置換基
［ここで、Ｊは、存在しないか、−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｓ−であり、
ここで、Ｒ8は、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラニルからなる群より選択される場合により置換された基であり、該基は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換される］；
（ｃ）Ｚ−Ｒ9である１個の置換基
［ここで、Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｏ−、またはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、Ｒ9は、＝Ｏ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されるＣ4−Ｃ7シクロアルキルである］；ならびに
（ｄ）（ａ）より独立して選択される１または２個の置換基および（ｂ）または（ｃ）からの１個の置換基；
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項４】
｛４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
３−（４−イソプロピル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−シクロペンチルオキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−［４−（１−カルバモイル−シクロペンチル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（２−ニトロ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（２−クロロ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；および
３−（２−シアノ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、メトキシ、メチル、または−ＯＨであり、そしてＲ3が、メトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）で置換される置換フェニルであり、ここで該基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）は、
（ａ）Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−（ｔ−ブチル）、Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、およびＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基；
（ｂ）Ｊ−Ｒ8である１個の置換基
［ここで、Ｊは、存在しないか、−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｓ−であり、
ここでＲ8は、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラニルからなる群より選択される場合により置換された基であり、該基は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換される］；
（ｃ）Ｚ−Ｒ9である１個の置換基
［ここで、Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｏ−、またはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここでＲ9は、＝Ｏ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されるＣ4−Ｃ7シクロアルキルである］；ならびに
（ｄ）（ａ）より独立して選択される１または２個の置換基、および（ｂ）または（ｃ）からの１個の置換基；
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；または
３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がメトキシであり、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸疾患、気管支炎、ぜん息、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される疾患に罹患している被験体に、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を投与することを含む、該被験体の治療方法。
【請求項１０】
癌、結腸癌、神経膠芽細胞腫、子宮内膜腫、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病からなる群より選択される疾患に罹患している被験体に、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を投与することを含む、該被験体の治療方法。
【請求項１１】
心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、冠動脈疾患、呼吸疾患、気管支炎、ぜん息、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される疾患に罹患している被験体に、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を投与することを含む、該被験体の治療方法。
【請求項１２】
化合物が、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願番号６０／４７５,９７０（２００３年６月５日出願、その教示は、本明細書に参照によって加入する）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスホイノシトールを３’−ＯＨにおいてリン酸化してＰＩ−３−Ｐ（ホスファチジルイノシトール３−リン酸）、ＰＩ−３，４−Ｐ２およびＰＩ−３，４，５−Ｐ３を生成する脂質キナーゼのファミリーである。成長因子により刺激されるＰＩ３Ｋの１つのクラス。ＰＩ３Ｋの別のクラスは、Ｇタンパク質共役レセプターにより活性化され、ＰＩ３Ｋγを含む。成長因子に刺激されるＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）は、細胞増殖および癌への関与が示唆されてきた。ＰＩ３Ｋγは、シグナル伝達カスケードに関与することが示されてきた。例えば、ＰＩ３Ｋγは、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＡＤＰおよびＩＬ−８のようなリガンドに応じて活性化される。さらに、ＰＩ３Ｋγは、免疫疾患への関与が示唆されてきた（Ｈｉｒｓｃｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００；２８７：１０４９−１０５３）。ＰＩ３Ｋγを無効にしたマクロファージは、低下した走化性応答および炎症に対する低下した抵抗力を示す（Ｈｉｒｓｃｈら、２０００、前出）。さらに、ＰＩ３Ｋγはまた、血栓崩壊性疾患（例えば、血栓塞栓症、虚血性疾患、心臓発作、および卒中）への関与が示唆されてきた（Ｈｉｒｓｃｈら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２０００；１５（１１）：２０１９−２０２１；およびＨｉｒｓｃｈら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，２００１年７月９日；１０．１０９６／ｆｊ．００−０８１０ｆｊｅ（本明細書中にＨｉｒｓｃｈら，２００１として引用される）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＰＩ３Ｋのメンバーの阻害剤は、ヒト疾患の処置のために開発されている（例えば、ＷＯ０１／８１３４６；ＷＯ０１／５３２６６；およびＷＯ０１／８３４５６を参照のこと）。薬剤として使用するためにＰＩ３Ｋを阻害することができるさらなる化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006526611.tif 000003
［式中、Ｒ2およびＲ3は、
（ｉ）Ｒ2がメトキシであり、そしてＲ3が、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される；
（ｉｉ）Ｒ2がメチルであり、そしてＲ3がメトキシである；
（ｉｉｉ）Ｒ2が−Ｏ−ＣＨＦ2であり、そしてＲ3がメチルである；
（ｉｖ）Ｒ2が−ＯＨであり、そしてＲ3がメチルである；
（ｖ）Ｒ2がシクロプロピルオキシであり、そしてＲ3が、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される；
（ｖｉ）Ｒ2が−Ｏ−ＣＨＦ2であり、そしてＲ3がシクロプロピルオキシである；ならびに
（ｖｉｉ）Ｒ2がエトキシであり、そしてＲ3がメチルである；
からなる群より選択され、
式中、Ｒ4は、ＨまたはＣＨ3であり；
式中、Ｒ5は、ＨまたはＣＨ3であり；
式中、Ｌは、存在しないか、Ｃ1−Ｃ4アルキレンまたはＣ1−Ｃ4アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり；
式中Ｒ1は、基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）で置換される置換フェニルであるか；または
Ｒ1は、ナフタレニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、およびインダニルからなる群より選択される場合により置換された基であり、ここで該場合により置換された基は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）で置換され得；
【０００５】
ここで該基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）は、
（ａ）Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−（ｔ−ブチル）、Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｈからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基；
（ｂ）Ｊ−Ｒ8である１個の置換基
［ここでＪは、存在しないか、−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、もしくはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｓ−であり、
ここで、Ｒ8は、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラニル、５員ヘテロシクロアルキル、もしくは６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される場合により置換される基であり、該基は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチルからなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換される］；
（ｃ）Ｚ−Ｒ9である１個の置換基
［ここで、Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ1−Ｃ4アルキレン−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｏ−、もしくはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、Ｒ9は、４個のメチル基、もしくは＝Ｏ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、ピペリジニル、および１，３−ジオキソラン−２−イルからなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されるＣ4−Ｃ7シクロアルキルである］；ならびに
（ｄ）（ａ）より独立して選択される１もしくは２個の置換基、および（ｂ）もしくは（ｃ）の１個の置換基；である］
のベンゾ［ｂ］チオフェンまたはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ2はメトキシであり、そしてＲ3はメチルである−式ＩＩ：
【化２】
2006526611.tif 000004
の化合物。
【０００７】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ1は、置換フェニルである。式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ1は、基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）：
（ａ）Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−（ｔ−ブチル）、Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、およびＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基；
（ｂ）Ｊ−Ｒ8である１個の置換基
［ここで、Ｊは、存在しないか、−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン，Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｓ−であり、
ここでＲ8は、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラニルからなる群より選択される場合により置換された基であり、該基は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換される］；
（ｃ）Ｚ−Ｒ9である１個の置換基
［ここで、Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｏ−、またはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここでＲ9は、＝Ｏ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されるＣ4−Ｃ7シクロアルキルである］；ならびに
（ｄ）（ａ）より独立して選択される１または２個の置換基、および（ｂ）または（ｃ）の１個の置換基；
で置換される置換フェニルである。
【０００８】
式ＩＩの化合物の例としては、
｛４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
３−（４−イソプロピル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−シクロペンチルオキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−［４−（１−カルバモイル−シクロペンチル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（２−ニトロ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（２−クロロ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；および
３−（２−シアノ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ2はメトキシであり、そしてＲ3はメトキシである−式ＩＩＩ：
【化３】
2006526611.tif 000005
の化合物。
【００１０】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ1は置換フェニルである。式ＩＩＩの化合物の例は、３−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである。
【００１１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ2は、メチルであり、そしてＲ3はメトキシである−式ＩＶ：
【化４】
2006526611.tif 000006
の化合物。
【００１２】
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｒ1は、置換フェニルである。式ＩＶの化合物の例は、３−（３−シアノ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである。
【００１３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ2は、−Ｏ−ＣＨＦ2であり、そしてＲ3は、メチルである−式Ｖ：
【化５】
2006526611.tif 000007
の化合物。
【００１４】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ1は、置換フェニルである。式Ｖの化合物の例は、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ジフルオロメトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである。
【００１５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ2は−ＯＨであり、そしてＲ3はメトキシである−式ＶＩ：
【化６】
2006526611.tif 000008
の化合物。
【００１６】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ1は、置換フェニルである。式ＶＩの化合物の例は、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである。
【００１７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ2はメトキシであり、そしてＲ3はＨである−式ＶＩＩ：
【化７】
2006526611.tif 000009
の化合物。
【００１８】
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｒ1は、置換フェニルである。式ＶＩＩの化合物の例は、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである。
【００１９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ2は、シクロプロピルオキシであり、そしてＲ3は、Ｈ、メチル、メトキシからなる群より選択される；−式ＶＩＩＩ：
【化８】
2006526611.tif 000010
の化合物。
【００２０】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ1は、置換フェニルである。式Ｖの化合物の例は、３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである。
【００２１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ2は、−Ｏ−ＣＨＦ2であり、そしてＲ3はシクロプロピルオキシである−式ＩＸ：
【化９】
2006526611.tif 000011
の化合物。
【００２２】
式ＩＸの特定の実施態様において、Ｒ1は、置換フェニルである。式ＩＸの化合物の例は、３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−６−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである。
【００２３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ2はエトキシであり、そしてＲ3はメチルである−式Ｘ：
【化１０】
2006526611.tif 000012
の化合物。
【００２４】
式Ｘの特定の実施態様において、Ｒ1は置換フェニルである。式Ｘの化合物の例は、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−エトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである。
【００２５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ1は置換フェニルである−式ＸＩ：
【化１１】
2006526611.tif 000013
［式中、Ｒ6は、上述した基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）より選択される基である］の化合物。式ＸＩの特定の実施態様において、Ｒ2またはＲ3はメトキシである。式ＸＩの他の実施態様において、Ｌは、Ｃ1−Ｃ4アルキレンまたはＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−である。式ＸＩの化合物の例は、３−（２−シアノ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである。
【００２６】
特定の実施態様において、Ｒ1は、非置換フェニルである−式ＸＩＩ：
【化１２】
2006526611.tif 000014
［式中、Ｌは、Ｃ2−Ｃ4アルキレンまたはＣ2−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物。
【００２７】
式ＸＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2はメトキシでありそしてＲ3はメトキシである。式ＩＩの化合物の例としては、
５，６−ジメトキシ−３−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−（３−フェニル−プロポキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；および
５，６−ジメトキシ−３−（２−メチル−２−フェニル−プロポキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
別の局面において、本発明は、治療有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、これらの組成物は、ＰＩ３Ｋ媒介障害または状態の処置において有用である。本発明の化合物はまた、癌、血栓崩壊性疾患、心臓疾患、卒中、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、または別のＰＩ３Ｋ媒介障害の処置に有用である化合物をさらに含む医薬組成物に配合され得る。
【００２９】
別の局面において、本発明は、ＰＩ３Ｋ媒介障害または状態に罹患している被験体に、治療有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋ媒介障害または状態に罹患している被験体を処置する方法を提供する。特定の実施態様において、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患からなる群より選択される。他の実施態様において、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患からなる群より選択される。さらに他の実施態様において、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽細胞腫、子宮内膜腫、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病からなる群より選択される。なお別の実施態様において、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、ＩＩ型糖尿病からなる群より選択される。さらに他の実施態様において、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、呼吸疾患、気管支炎、ぜん息、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される。特定の実施態様において、被験体はヒトである。
【００３０】
定義
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に指定がなければそれが有するとされる意味を有する。
【００３１】
「ＰＩ３Ｋ媒介障害または状態」は、障害または状態の、開始、１つもしくはそれ以上の症状もしくは疾患マーカーの発現、重篤度または進行における１つまたはそれ以上のＰＩ３ＫまたはＰＩ３Ｐホスファターゼ（例えば、ＰＴＥＮ）の関与により特徴づけられる。ＰＩ３Ｋ媒介障害および状態としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、肺線維症、自己免疫疾患、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、冠動脈疾患、癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、子宮内膜腫、肝細胞癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、神経膠腫、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、ＩＩ型糖尿病、呼吸疾患、気管支炎、ぜん息、および慢性閉塞性肺疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシトールの３’−ＯＨをリン酸化してＰＩ３Ｐを生成することができる酵素である。ＰＩ３Ｋとしては、ＰＩ３Ｋα、Ｐ１３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδが挙げられるがこれらに限定されない。ＰＩ３Ｋは、典型的には、少なくとも１つの触媒サブユニット（例えば、ｐ１１０γ）を含み、そして調節サブユニット（例えば、ｐｌ０１など）をさらに含み得る。
【００３３】
用語「アルキル基」または「アルキル」は、直鎖および分枝鎖の炭素鎖ラジカルを含む。用語「アルキレン」とは、非置換アルカンまたは置換アルカンのジラジカルをいう。例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基の例としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、および−（ＣＨ2）1-6が挙げられるがこれらに限定されない。アルキレン基は、アルキルについて以下に述べる基で置換され得る。
【００３４】
さらに、用語アルキルは、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素上の水素と置き換わる（例えば、１、２、３、４、５または６個の炭素上の水素と置き換わる）置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基としては、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、スルフヒドリル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｓ−、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＲ70Ｒ72を挙げることができるがこれらに限定されず、ここでＲ70およびＲ72は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキルよりそれぞれ独立して選択される。
【００３５】
従って、典型的な置換アルキル基は、アミノメチル、２−ニトロエチル、４−シアノブチル、２，３−ジクロロペンチル、および３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、およびペンタフルオロエチルである。
【００３６】
「アルコキシ」とは、酸素を介して結合している上述のアルキル基をいい、その例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。さらに、アルコキシとは、Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3などのようなポリエーテルを指す。用語「アルコキシ」は、置換アルコキシ基および非置換アルコキシ基の両方を含むことが意図される。アルコキシ基は、アルキルについて上述される基のような基で炭素原子上を置換され得る。典型的な置換アルコキシ基としては、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシなどが挙げられる。
【００３７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００３８】
「アルケニル」は、２つまたはそれ以上の炭素原子を有しそして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、置換アルケニル基および非置換アルケニル基の両方を含むことを意図される。「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基である。アルケニル基は、アルキルについて上述した基のような基で置換され得る。用語「アルケニレン」とは、置換または非置換のアルケンのジラジカルをいう。アルケニレン基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、および−（ＣＨ2）1-6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３９】
「アルキニル」は、２個またはそれ以上の炭素原子を有しそして少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖炭化水素ラジカルおよび分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、そしてエチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、置換アルキニル基および非置換アルキニル基の両方を含むことが意図される。アルキニル基は、アルキルについて上述した基のような基で置換され得る。特定の実施態様において、直鎖または分枝鎖のアルキニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格に有する（例えば、直鎖についてはＣ2−Ｃ6、分枝鎖についてはＣ3−Ｃ6）。用語Ｃ2−Ｃ6は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。用語「アルキニレン」とは、置換または非置換のアルキンのジラジカルをいう。アルキニレン基の例としては、−ＣＨ≡ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、および−（ＣＨ2）l-6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４０】
「炭素環」または「シクロアルキル」は、単環式または二環式の炭素環式環官能基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［５．２．０］ノナニルが挙げられるがこれらに限定されず；ここでシクロアルキル基は、１つまたは２つの二重結合を場合により含有し得（すなわち、シクロアルキレニル）、これらとしてはシクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられるがこれらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基の両方を含むことが意図される。シクロアルキル基およびシクロヘキシル基は、アルキルについて上述した基のような基で置換され得る。他に指示がなければ、用語「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基をいう。従って、用語「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素を含有する単環式シクロアルキル基、および６〜８個の炭素を含有する二環式シクロアルキル基を包含する。置換シクロアルキル基の例としては、２−メチル−シクロヘキシル、３−メチル−シクロヘキシル、および４−メチル−シクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
語句「３〜８員ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子、およびＳ、ＮまたはＯより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する安定な環式基を意味し、ここで２個のＯ原子、または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、２個のＯ原子、または１個のＯ原子および１個のＳ原子はそれぞれ互いに結合していない。場合により、３〜８員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有し得る。３〜８員ヘテロシクロアルキルの具体例としては、アジリジン−１−イル、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘキサ−１−イル、２−オキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イル、および４−メチル−ピペラジン−２−イルが挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、置換ヘテロシクロアルキル基および非置換ヘテロシクロアルキル基の両方を含むことが意図される。ヘテロシクロアルキル基は、アルキルについて上述された基のような１〜４個の基で置換され得る。置換３〜８員ヘテロシクロアルキルの具体例としては、２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタン−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イル、および１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルが挙げられる。
【００４３】
他に指示がなければ、前述のヘテロシクロアルキルは、可能でありそして安定な構造を結果として生じる場合、Ｃで結合されてもＮで結合されてもよい。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎで結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃで結合）であり得る。
【００４４】
用語「ヘテロシクロアルキル」には、１つの炭素−炭素二重結合または１つの炭素−窒素二重結合を環中に有する５員環（例えば、２−ピロリニル、３−ピロリニルなど）および１つの炭素−炭素二重結合または１つの炭素−窒素二重結合を環中に有する６員環（例えば、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジンなど）が包含される。
【００４５】
「３員ヘテロシクロアルキル」は、２個の炭素原子ならびに１Ｏ；１Ｓ；および１Ｎからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する安定な３員の単環式シクロアルキル環である。安定な３員ヘテロシクロアルキルの具体例としては、オキシラニル、アジリジニル、およびチイラニルが挙げられる。
【００４６】
「４員ヘテロシクロアルキル」は、３個の炭素原子ならびに１Ｏ；１Ｓ；および１Ｎからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する安定な４員の単環式シクロアルキル環である。安定な４員ヘテロシクロアルキルの具体例としては、オキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニルが挙げられる。
【００４７】
「５員ヘテロシクロアルキル」は、２〜４個の炭素原子と１Ｏ；１Ｓ；１Ｎ；２Ｎ；３Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ；１Ｓおよび２Ｎ；１Ｏおよび１Ｎ；ならびに１Ｏおよび２Ｎからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを有する安定な５員の単環式シクロアルキル環である。安定な５員ヘテロシクロアルキルの具体例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、および３−ピロリニルが挙げられる。
【００４８】
「６員ヘテロシクロアルキル」は、３〜５個の炭素原子と１Ｏ；２Ｏ；１Ｓ；２Ｓ；１Ｎ；２Ｎ；３Ｎ；１Ｓ、１Ｏ、および１Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ；１Ｓおよび２Ｎ；１Ｓおよび１Ｏ；１Ｓおよび２Ｏ；１Ｏおよび１Ｎ；ならびに１Ｏおよび２Ｎからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを有する安定な６員の単環式シクロアルキル環である。安定な６員ヘテロシクロアルキルの具体例としては、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、およびトリチアニルが挙げられる。
【００４９】
「７員ヘテロシクロアルキル」は、４〜６個の炭素原子と、１Ｏ；２Ｏ；１Ｓ；２Ｓ；１Ｎ；２Ｎ；１Ｓ、１Ｏ、および１Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ；１Ｓおよび２Ｎ；１Ｓおよび１Ｏ；１Ｓおよび２Ｓ；１Ｏおよび１Ｎ；ならびに１Ｏおよび２Ｎからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを有する安定な７員の単環式シクロアルキル環である。安定な７員ヘテロシクロアルキルの具体例としては、アゼパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、オキセパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピニル、チエパニル、および２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−チエピニルが挙げられる。
【００５０】
「８員ヘテロシクロアルキル」は、５〜７個の炭素原子と１Ｏ；２Ｏ；３Ｏ；１Ｓ；２Ｓ；３Ｓ；１Ｎ；２Ｎ；３Ｎ；１Ｓ、１Ｏ、および１Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ；１Ｓおよび２Ｎ；１Ｓおよび１Ｏ；１Ｓおよび２Ｏ；１Ｏおよび１Ｎ；ならびに１Ｏおよび２Ｎからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを有する安定な８員の単環式シクロアルキル環である。安定な８員ヘテロシクロアルキルの具体例としては、アゾカニル、チオカニル、オキソカニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシニルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「３〜８員ヘテロシクロアルキル」は、飽和「３〜８員ヘテロシクロアルキル」および不飽和「３〜８員ヘテロシクロアルキル」を含む。「３〜８員ヘテロシクロアルキル」は、アルキルについて上述したように置換されてもよい。
【００５２】
用語「６〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル」とは、飽和または不飽和のいずれかであり、そして５員、６員、もしくは７員のヘテロシクロアルキルと３員、４員、５員、６員、もしくは７員のヘテロシクロアルキル；または５員、６員、もしくは７員のヘテロシクロアルキルとＣ3-7−シクロアルキルとの縮合の結果である（ここで、縮合連結部は、隣接する環原子である）、安定な環構造をいう。用語「６〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル」は、飽和「６〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル」および不飽和「６〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル」を含む。「６〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル」は、アルキルについて上述したように置換されてもよい。「６〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル」の例としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［４．１．０］−ヘプタニルが挙げられる。
【００５３】
用語「６〜１１員橋かけ二環式ヘテロシクロアルキル」とは、飽和または不飽和のいずれかであり、そして５員、６員、もしくは７員のヘテロシクロアルキルと４員、もしくは５員のヘテロシクロアルキル；または５員、６員、もしくは７員のヘテロシクロアルキルとＣ5-7−シクロアルキルとの縮合の結果である（ここで、縮合連結部は、１〜３個の介在する環原子を有する）、安定な環構造をいう。用語「６〜１１員橋かけ二環式ヘテロシクロアルキル」は、飽和「６〜１１員橋かけ二環式ヘテロシクロアルキル」および不飽和「６〜１１員橋かけ二環式ヘテロシクロアルキル」を含む。「６〜１１員橋かけ二環式ヘテロシクロアルキル」は、アルキルについて上述されるように置換されてもよい。「６〜１１員橋かけ二環式ヘテロシクロアルキル」の例としては、３−アザビシクロ［４．２．１］ノナニルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
【００５４】
アリール基は、芳香族炭化水素ラジカルである。さらに、用語「アリール」は、多環式アリール基、例えば、ナフチルのような二環式アリール基を含む。典型的なアリール基としては、フェニル、およびナフチルが挙げられる。フェニルは、非置換でも、アルキルについて上で記載した置換基のような置換基（ただしこれに限定されない）で１つまたはそれ以上の位置で置換されてもよい。典型的な置換フェニル基としては、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノ−４−ニトロフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−ヘキシル−フェニル、４−シアノ−フェニル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。ナフタレニルのような多環式アリール基は、非置換でも、アルキルについて上で記載した置換基のような置換基（ただしこれらに限定されない）で１つまたはそれ以上の位置で置換されてもよい。用語「アリール」は、置換フェニル基および非置換フェニル基の両方を含むことが意図される。
【００５５】
「９〜１２員二環式アリール」は、ベンゼン環と：
（１）Ｃ5-8単環式シクロアルキル（例えば、インダニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル；６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルなどを生じる）；
（２）５〜７員ヘテロシクロアルキル（例えば、ベンゾオキサジン、ベンズチアジン、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニルなどを生じる）；または
（３）別のベンゼン環（例えば、ナフタレニルなどを生じる）；
との縮合により形成される安定環構造であって、ここで、縮合連結部は、ベンゼン環上の隣接する炭素である。
【００５６】
「５員ヘテロアリール」は、１〜４個の炭素原子と１Ｏ；１Ｓ；１Ｎ；２Ｎ；３Ｎ；４Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ；１Ｓおよび２Ｎ；１Ｏおよび１Ｎ；ならびに１Ｏおよび２Ｎからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを有する安定な５員の単環式芳香族環ラジカルである。安定な５員ヘテロアリールの具体例としては、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、２−、３−、または４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５７】
「６員ヘテロアリール」は、３〜５個の炭素原子と１Ｎ；２Ｎ；および３Ｎからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを有する安定な６員の単環式芳香族環ラジカルである。安定な６員ヘテロアリールの具体例としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、およびピラジン−２−イルが挙げられる。
【００５８】
「８〜１２員二環式ヘテロアリール」は、５員もしくは６員ヘテロアリールと：
（１）独立して選択される５員ヘテロアリール；
（２）独立して選択される６員ヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニルなどを生じる）；
（３）Ｃ5-8単環式シクロアルキル；
（４）５〜７員ヘテロシクロアルキル；または
（５）ベンゼン環（例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、およびイソキノリニルを生じる）、
との縮合により形成される安定環構造であって、ここで、縮合結合部は、隣接する環原子である。縮合結合部は、５〜６員ヘテロアリール中の窒素原子（例えば、インドリジン）でも炭素原子でもよい。
【００５９】
ヘテロアリールはまた、環炭素上を１つまたはそれ以上の−ＯＨ官能基（互変異性化して環Ｃ＝Ｏ基を生じ得る）で置換され、そして／または環硫黄原子上を１または２個の酸素原子（それぞれ、Ｓ＝Ｏ基またはＳＯ2基を生じる）により置換される環系を含み得る。
【００６０】
本発明における化合物のいくつかは、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体を含む立体異性体として存在し得る。幾何異性体は、アルケニル基を有する本発明の化合物を含み、これらは、ｅｎｔｇｅｇｅｎ配座またはｚｕｓａｍｍｅｎ配座として存在し得、この場合、全てのその幾何形態、即ちｅｎｔｇｅｇｅｎおよびｚｕｓａｍｍｅｎの両方、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、ならびにその混合物が、本発明の範囲内である。本発明のいくつかの化合物は、シクロアルキル基を有し、１より多くの炭素原子において置換されてもよく、この場合、その全てのその幾何形態、即ちｃｉｓおよびｔｒａｎｓの両方、ならびにその混合物が、本発明の範囲内である。これらの形態の全て（（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、（Ｅ）、（Ｚ）、互変異性体、およびその混合物を含む）が、本発明の化合物と考えられる。
【００６１】
発明の詳細な説明
Ｉ．導入
本発明は、式Ｉ〜ＸＩＩ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＬは、明細書中でそれについて定義された意義のいずれかを有する］のベンゾ［ｂ］チオフェン、およびその薬学的に許容しうる塩に関し、これらは、炎症性疾患、心臓血管疾患、および癌を含む疾患および状態の処置における薬剤として有用である。式Ｉ〜ＸＩＩの１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物もまた提供される。
【００６２】
ＩＩ．化合物の製造
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物）は、当該分野で公知の合成方法論および以下に記載されるスキームにおいて概説される合成方法論を適用することにより製造することができる。
【００６３】
【化１３】
2006526611.tif 000015
【００６４】
スキーム１において、酸塩化物４（例えば、３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド）を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＲa−ＯＨ（例えば、フェノール、イソプロピルアルコール、メタノールなど）、ピリジンまたはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と反応させて、エステル６（例えば、３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル）を得る。Ｒa−ＯＨは、任意の適切なアルコールであり得、ここでＲaは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、イソプロピル、メチルなどであり、カルボン酸基を保護し、そして塩基加水分解により後で除去することができる。式４の酸塩化物は、当該分野で周知の方法を使用して合成することができる（例えば、ＰａｋｒａｙおよびＣａｓｔｌｅ（１９８６）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２３：１５７１−１５７７；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４５９７−４６１４；Ｃｏｎｎｏｒら（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：９５８−９６５を参照のこと）。
【００６５】
次いでエステル６を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＣＨ2Ｃｌ2、および過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を使用して酸化し、１−オキソ化合物８（例えば、３−クロロ−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル）とする。次いで、水素化ナトリウム処理した１０（Ｒ1−Ｌ−ＯＨ）をジオキサン中の８の不均一混合物に加えて、１２（例えば、５−メトキシ−１−オキソ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル）を得る。別法として、８を、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中でブチル−リチウム処理した１０と反応させて、１２を得ることができる。Ｒ1およびＬは、本明細書中で定義されるとおりである。種々のＲ1−Ｌ−ＯＨ化合物を使用することができ、フェノール、ビフェニル−３−オール、３−メチル−フェノール、３−ニトロ−フェノール、３−アセチルアミノ−フェノール、ナフタレン−２−オール、３−エチル−フェノール、３−モルホリン−４−イル−フェノール、３−イソプロピル−フェノール、３−イソプロピル−５−メチル−フェノール、２−エチル−フェノール、４−シクロヘキシル−フェノール、およびフェニルメタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
次いで、アセトニトリル中の１２を、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）続いてクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）で処理して、１４（例えば、５−メトキシ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル）を得る。次いで１４を、ＭｅＯＨおよびＴＨＦ；ジオキサンおよび水；またはメタノールおよび水の溶液中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような無機塩基で鹸化して、１６（例えば、５−メトキシ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。次いでカルボン酸１６を、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）のような非プロトン性溶媒中、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理し、続いて５−アミノテトラゾールを加えて、カルボキサミド１８（例えば、５−メトキシ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。
【００６７】
別法として、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の１６（例えば、５−メトキシ−６−メチル−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を触媒量のＤＭＦ、続いて塩化オキサリルで処理することができる。次いで、アセトニトリルをこの混合物に加え、続いて５−アミノテトラゾールおよびトリエチルアミンを加えて、１８（例えば、５−メトキシ−６−メチル−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。
【００６８】
【化１４】
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【００６９】
スキーム２において、化合物４（例えば、３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド）を、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）中５−アミノテトラゾールおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）と共に還流して２０（例えば、３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。次いで２０を、ＣＨ2Ｃｌ2およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で水性Ｈ2Ｏ2を使用して酸化し、２２（例えば、３−クロロ−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。
【００７０】
２２を、ジオキサン中１０と混合し、次いで２当量のＮａＨと反応させて、２４（例えば、３−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。次いで２４を、アセトニトリル中ヨウ化ナトリウムと混合し、続いてクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）を加えて、２６（例えば、３−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。
【００７１】
【化１５】
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【００７２】
スキーム３において、アセトニトリル中の３０（例えば、３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）を、ジ−イソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）続いて３１（例えば、３−ブロモベンジルブロミド）で処理して、３２（例えば、３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）を得る。式３０の化合物（例えば、３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）を、米国特許第３,９５４,７４８号に記載される手順のような手順に従って製造することができる。３１（Ｒc−Ｂｒ）の例としては、３，４−ジフルオロ−ベンジルブロミド、４−ブロモメチル−ビフェニル、１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン、１−ブロモメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼン、１−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン、２−ブロモメチル−１，３，４−トリフルオロ−ベンゼン、および２−ブロモメチル−ナフタレンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒc−Ｂｒは、式Ｒ1−Ｌ−Ｂｒ［ここで、Ｌは、Ｃ1−Ｃ4アルキレンまたはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ1は、本明細書中で定義される意義のいずれか１つを有する］の化合物である。
【００７３】
次いで３２を、スキーム１に記載されるような無機塩基を用いて鹸化し、カルボン酸３４（例えば、３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。次いでＤＭＦ中の３４を、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾトリアゾール）および５−アミノテトラゾールで処理して、カルボキサミド３６（例えば、３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。
【００７４】
【化１６】
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【００７５】
スキーム４において、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）を、４０（例えば、３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）のＴＨＦ溶液に、窒素ガス下で加える。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を加え、続いてＲb−ＯＨを加えて、４２（例えば、５，６−ジメトキシ−３−フェネチルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）を得る。３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルのような化合物を、米国特許第３，９５４，７４８号に記載される方法により製造することができる。Ｒb−ＯＨは、式Ｒ1−Ｌ−ＯＨ［式中、Ｌは、Ｃ1−Ｃ4アルキレンまたはＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ1は、本明細書中で定義される意義のいずれか１つを有する］の化合物である。
【００７６】
メタノール中のエステル４２を、水酸化カリウムのような無機塩基を使用して加水分解して、対応するカルボン酸４４（例えば、５，６−ジメトキシ−３−フェネチルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。４４を、スキーム１における１６から１８への変換と類似の様式で、カルボキサミド４６（例えば、５，６−ジメトキシ−３−フェネチルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）に変換する。
【００７７】
【化１７】
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【００７８】
スキーム５において、５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン５０（例えば、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の三臭化ホウ素を使用して、対応する５−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン  ５２（例えば、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）に変換する。
【００７９】
５−ジフルオロメチル−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン５４は５２から得ることができる。ジオキサンおよび水中の無機塩基（例えば、ＮａＯＨ）およびクロロジフルオロメタン（ＣＦ2ＣｌＨ）で５２を処理することにより、５４（例えば、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ジフルオロメトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。次いで、５２または５４を、スキーム１に記載されるように５−アミノテトラゾールとカップリングさせて、それぞれ５２の対応するアミノテトラゾール誘導体（例えば、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）または５４の対応するアミノテトラゾール誘導体（例えば、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ジフルオロメトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。
【００８０】
【化１８】
2006526611.tif 000020
【００８１】
スキーム６において、６２の２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミドを、式６０の２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミドから生成することができる。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド６０（例えば、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を、ジクロロメタン中、Ｈｕｎｉｇ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）で処理し、続いてハロゲン化メチル（例えば、ヨウ化メチル）を加えて６２（例えば、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。
【００８２】
【化１９】
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【００８３】
スキーム７において、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸７０を、スキーム１における１６から１８への変換と類似の様式でオキサリルクロリドを使用して処理し、酸塩化物を形成し、続いて５−アミノ−テトラゾールの代わりにシアナミドを加えて式７２の化合物（例えば、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）を形成する。
【００８４】
次いで７２を、ＤＭＦ中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような水素化物塩基およびハロゲン化メチル（例えば、ヨウ化メチル（ＭｅＩ））で処理して、７４（例えば、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）を得る。次いでトルエン中７４をアジド（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化トリ−ｎ−ブチルすず、またはトリメチルシリルアジドなど）、および塩化トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＣｌ）または塩化アンモニウムと反応させて、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド７６を得る。
【００８５】
【化２０】
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【００８６】
スキーム８において、５−シクロプロピルオキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェン８８を、示されるように生成することができる。６−シクロプロピルオキシベンゾ［ｂ］チオフェンはまた、類似の様式で生成することができる。５−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン８０を、米国特許出願第２００１００２９２９７号に記載される手順のような当該分野で公知のシクロプロパン化手順に付すことができる。ベンゾチオフェン８０を、（１−ヨード−シクロプロパ−１−イル）フェニルスルフィドおよび炭酸銀のような塩基と反応させて８２を得ることができる。次いで８２を、ＴＨＦまたはエーテルのような非プロトン性溶媒中、金属ナフタレニド（例えば、リチウムナフタレニド）とおよそ−８０℃の温度で反応させて、式８４の化合物を得ることができる。別法として、８２のフェニルチオ基を、塩素化炭化水素溶媒（例えば、クロロホルム）中で、酸化アルミニウムの存在下におけるオゾンのような試薬を用いて室温で酸化することができる。結果として得られたフェニルスルホニル基は、メタノールのようなアルコール溶媒中、オルトリン酸水素二ナトリウムの存在下ナトリウムアマルガムを用いて除去し、８４を得ることができる。次いでエステル８４を、スキーム１に記載されるように鹸化して酸８６とする。８６を、スキーム１に記載されるようにアミノテトラゾールとカップリングして８８を得ることができる。
【００８７】
ＩＩＩ．化合物の評価
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物およびその薬学的に許容しうる塩）を、ＰＩ３Ｋを阻害するそれらの能力についてアッセイすることができる。これらのアッセイの例は、以下に記載され、ＰＩ３Ｋ活性のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを含む。
【００８８】
本発明の特定の実施態様において、１つまたはそれ以上の酵素（環状ヌクレオチド依存性プロテインキナーゼ、ＰＤＧＦ、チロシンキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、サイクリン依存性プロテインキナーゼが挙げられるがこれらに限定されない）と比較した場合に１つまたはそれ以上のＰＩ３Ｋを選択的に阻害する化合物である。本発明の他の実施態様において、別のＰＩ３Ｋと比較した場合に１つのＰＩ３Ｋを選択的に阻害する化合物である。例えば、特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋβと比較した場合にＰＩ３Ｋγを選択的に阻害する能力を示す。第１の酵素に対するその化合物のＩＣ50が、第２の化合物に対するその化合物のＩＣ50より低い場合、化合物は、第２の酵素と比較した場合に第１の酵素を選択的に阻害する。ＩＣ50は、例えば、インビトロＰＩ３Ｋアッセイで測定することができる。
【００８９】
現在好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ活性を阻害するそれらの能力についてインビトロまたはインビボアッセイ（以下を参照のこと）で評価することができる。
【００９０】
ＰＩ３Ｋアッセイは、ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の存在下または不在下で実行され、そして酵素活性の量は、そのＰＩ３Ｋ阻害性化合物の阻害活性の決定のために比較される。
【００９１】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物を含有しないサンプルは、相対的ＰＩ３Ｋ活性値を１００とされる。ＰＩ３Ｋ活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の存在下におけるＰＩ３Ｋ活性が、コントロールサンプル（すなわち、阻害性化合物無し）より低い場合に達成される。化合物のＩＣ50は、コントロールサンプルの活性の５０％を示す化合物の濃度である。特定の実施態様において、本発明の化合物は、約１００μＭより低いＩＣ50を有する。他の実施態様において、本発明の化合物は、約１μＭ以下のＩＣ50を有する。さらに他の実施態様において、本発明の化合物は、約２００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
【００９２】
ＰＩ３Ｋγアッセイは、当該分野において記載されている（例えば、Ｌｅｏｐｏｌｄｔら  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８；２７３：７０２４−７０２９を参照のこと）。典型的には、ｐ１０１およびｐ１１０γタンパク質の複合体を含有するサンプルは、Ｇβタンパク質およびＧγタンパク質（例えば、Ｇタンパク質β1／γ2サブユニット）と混合される。次いで、放射標識ＡＴＰ（例えば、γ−32Ｐ−ＡＴＰ）をこの混合物に添加する。ＰＩＰ2含有脂質ミセルを作成することにより脂質基質が形成される。次いで、この脂質と酵素の混合物を加えることにより反応を開始し、そしてＨ3ＰＯ4を加えて停止する。次いで脂質産物をグラスファイバーフィルタープレートに移し、そしてＨ3ＰＯ4で数回洗浄する。放射活性脂質産物（ＰＩＰ3）の存在は、当該分野で周知の放射分析法を使用して測定することができる。
【００９３】
成長因子により調整されるＰＩ３Ｋの活性はまた、脂質キナーゼアッセイを使用して測定することができる。例えば、ＰＩ３Ｋαは、調節サブユニットおよび触媒サブユニットを含むサンプルを使用してアッセイすることができる。活性化ペプチド（例えば、ｐＹペプチド、ＳｙｎＰｅｐ  Ｃｏｒｐ．）を、放射標識ＡＴＰを含むサンプルに加える。次いで、ＰＩＰ2含有脂質ミセルをこのサンプルに加えて反応を開始する。反応を後処理し、そして直前に記載したＰＩ３Ｋγアッセイについて記載されたように分析する。アッセイはまた、細胞抽出物を使用して実行することができる（Ｓｕｓａら  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９２；２６７：２２９５１−２２９５６）。
【００９４】
ＩＶ．薬学的に許容しうる塩および溶媒和物
本発明において使用されるべき化合物は、非溶媒和形態でも水和形態を含む溶媒和形態でも存在することができる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されることを意図される。
【００９５】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物）は、酸付加塩および／または塩基性塩（ただしこれらに限定されない）を含む両方の薬学的に許容しうる塩をさらに形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、その酸付加塩および塩基性塩（二塩（ｄｉｓａｌｔｓ）を含む）を含む。適切な塩の例は、例えばＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）；ならびにＢｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７；６６：１−１９に見ることができる。
【００９６】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ）などのような無機酸から誘導される非毒性塩、ならびに脂肪族一カルボン酸および脂肪族二カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩が挙げられる。従って、このような塩としては、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、カプリル酸塩、カンシル酸塩（カンファスルホン酸塩）、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エジシラート（１，２−エタン二スルホン酸塩）、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、エシラート（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イソ酪酸塩、リン酸一水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート（メタンスルホン酸塩）、メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシラート（２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サッカラート、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩  硫酸塩、亜硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トシラート（トルエンスルホン酸塩）、およびキシナホ酸塩などが挙げられる。アルギナート、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのようなアミノ酸の塩も意図される。
【００９７】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、従来の様式で十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより製造される。遊離塩基形態は、従来の様式で塩形態を塩基と接触させて遊離塩基を単離することにより再生され得る。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的特性においていくらかそれぞれの塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のためにはそれぞれの遊離塩基と等価である。
【００９８】
薬学的に許容しうる塩基付加塩は、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物のような金属もしくはアミンを用いて、または有機アミンから形成される。カチオンとして使用される金属の例は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどである。適切なアミンの例としては、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオラミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、グリシン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、プロカイン（ベンザチン）、およびトロメタミンが挙げられる。
【００９９】
酸性化合物の塩基付加塩は、従来の様式で遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて塩を生成することにより製造される。遊離酸形態は、従来の様式で、塩形態を酸と接触させ、そして遊離酸を単離することにより再生され得る。遊離酸形態は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的特性においていくらかそれぞれの塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のためにはそれぞれの遊離酸と等価である。
【０１００】
Ｖ．医薬組成物および投与方法
本発明はまた、治療有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、それらのための薬学的に許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。語句「医薬組成物」とは、医療用途または獣医学用途における投与に適切な組成物をいう。語句「治療有効量」は、特定の被験体または被験体集団において、単独かまたは別の薬剤または処置と共に投与される場合に、処置される障害もしくは状態を抑制するか、停止するかまたは障害もしくは状態における改善を可能にするのに十分な、化合物またはその薬学的に許容しうる塩の量を意味する。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量は、特定の疾患および処置される被験体について、実験室もしくは臨床環境において実験的に決定することができるか、または米国食品医薬品局もしくは等価な外国の機関のガイドラインにより定められた量であり得る。
【０１０１】
投与の適切な投薬形態、投薬量、および投与経路の決定は、医薬および医療分野における通常の技術レベル内であり、以下に記載される。
【０１０２】
本発明の化合物を、シロップ剤、エリキシル、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ剤、水溶液、クリーム、軟膏、ローション剤、ゲル、乳剤などの形態で医薬組成物として処方することができる。好ましくは、本発明の化合物は、定量的または定性的に測定した場合に、ＰＩ３Ｋ媒介障害に関連する症状または疾患の徴候の減少を生じる。
【０１０３】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、薬学的に許容しうる担体は、固体または液体のいずれでもあり得る。固形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材としても作用し得る１つまたはそれ以上の物質であり得る。
【０１０４】
散剤において、担体は微細に分割された固体であり、微細に分割された活性成分との混合物の状態である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、そして所望の形状および大きさに成形される。
【０１０５】
散剤および錠剤は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。特定の実施態様において、活性化合物は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲である。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「製剤」は、カプセルを提供する担体としてカプセル化材を用いた活性化合物の処方を含むことを意図され、このカプセルにおいて、他の担体と共にまたは他の担体無しで活性成分は、担体に取り囲まれており、それ故担体と結合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適切な固体投薬形態として使用することができる。
【０１０６】
坐剤を製剤するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ろうは、まず融解され、そして例えば撹拌により活性成分がその中に均一に分散される。次いで溶融均一混合物を、都合のよい大きさの鋳型に注ぎ、放冷して、それにより凝固させる。
【０１０７】
液体形態製剤としては、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注入のために、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に処方することができる。
【０１０８】
経口用途に適切な水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして所望の場合、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定薬、および増粘剤を加えることにより製造することができる。経口用途に適切な水性懸濁剤は、微細に分割した活性成分を、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質、および他の周知の懸濁化剤と共に水に分散することにより製造することができる。
【０１０９】
使用の少し前に経口投与用の液体形態製剤へと変えられることを意図される固形製剤もまた含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定薬、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、濃厚剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１１０】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投薬形態は、パッケージングされた製剤であり得、そのパッケージは、小さな包みにされた錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような、個別の量の製剤を含む。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ自体であり得、または適切な数のこれらのいずれかのパッケージ形態であり得る。
【０１１１】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１．０ｍｇ〜１００ｍｇ、または単位用量の１％〜９５％（ｗ／ｗ）に変動しても調整されてもよい。組成物はまた、所望の場合、他の適合性治療剤を含有することができる。
【０１１２】
薬学的に許容しうる担体は、投与される特定の組成物により部分的に、さらにその組成物を投与するために使用される特定の方法により決定される。従って、本発明の医薬組成物の多種多様の適切な処方が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏら編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、２０００を参照のこと）。
【０１１３】
本発明の化合物は、単独かまたは他の適切な成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアロゾル処方物（すなわち、これらは「噴霧され得る」）に製造することができる。エアロゾル処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン  窒素などのような加圧許容噴射剤中に入れることができる。
【０１１４】
例えば、静脈内経路、筋内経路、皮内経路、および皮下経路のような非経口投与に適した処方としては、水性および非水性の等張性滅菌注入液剤（抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液とその処方物を等張性にする溶質を含有することができる）、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁剤（懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定薬および保存薬を含むことができる）が挙げられる。本発明の実施において、組成物を、例えば、静脈内輸液、経口、局所的、腹腔内、膀胱内または髄腔内に投与することができる。化合物の処方物を、アンプルおよびバイアルのような、単回用量または複数回用量の密封容器で提示することができる。注入液剤および注入懸濁剤を、以前に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から製造することができる。
【０１１５】
本発明の状況において、被験体に投与される用量は、長期にわたってその被験体において有益な治療応答を引き起こすのに十分であるべきである。用語「被験体」とは、哺乳類綱のメンバーをいう。哺乳動物の例としては、ヒト、霊長類、チンパンジー、げっ歯動物、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジ、およびウシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
用量は、使用される特定の化合物の効力および被験体の状態、さらに処置される被験体の体重または表面積により決定される。用量範囲はまた、特定の被験体における特定の化合物の投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質、および程度により決定される。処置される障害の処置または予防において投与される化合物の有効量を決定する際に、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物毒性、および／または疾患の進行などのような因子を評価することができる。一般的に、化合物の線量当量は、典型的な被験体について約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。多くの異なる投与方法が、当業者に公知である。
【０１１７】
投与に関して、本発明の化合物は、被験体の質量および全体の健康に適用した場合の、化合物のＬＤ50、化合物の薬物動態プロフィール、禁忌薬物、および種々の濃度における化合物の副作用を挙げることができるがこれらに限定されない因子により決定される速度で投与され得る。投与は、単回用量または分割した用量で達成され得る。
【０１１８】
典型的な錠剤、非経口およびパッチの処方例は、以下を含む：
錠剤処方例１                        
錠剤処方                          
成分                                    量        
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物                  ５０ｍｇ
ラクトース                            ８０ｍｇ
コーンスターチ（混合用）              １０ｍｇ
コーンスターチ（ペースト用）            ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（１％）        ２ｍｇ    
１５０ｍｇ
【０１１９】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩）を、ラクトースおよびコーンスターチ（混合用）と混合し、そして均一にブレンドして粉末にすることができる。コーンスターチ（ペースト用）を、６ｍＬの水に懸濁し、そして撹拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを混合した粉末に添加し、そしてこの混合物を顆粒化する。湿性顆粒をＮｏ．８の硬質篩に通し、そして５０℃で乾燥する。この混合物に１％ステアリン酸マグネシウムの滑沢剤を入れ、そして圧縮して錠剤とする。錠剤は、ＰＩ３Ｋ媒介障害または状態の処置のために１日に１〜４個の速度で患者に投与される。
【０１２０】
非経口液剤処方例１
７００ｍＬのプロピレングリコールおよび２００ｍＬの注射用水の溶液中に、２０．０ｇの本発明の化合物を添加することができる。この混合物を撹拌し、そして塩酸を用いてｐＨを５．５に調整する。体積を注射用水で１０００ｍＬに調整する。この溶液を滅菌し、５．０ｍＬのアンプルに満たし（それぞれ、２．０ｍＬ（４０ｍｇの本発明の化合物）を含有する）、そして窒素下で密封する。この液剤を、ＰＩ３Ｋ媒介障害または状態に罹患し、そして処置を必要とする被験体に注射により投与する。
【０１２１】
パッチ処方例１
１０ミリグラムの本発明の化合物を、１ｍＬのプロピレングリール、および樹脂架橋剤を含有する２ｍｇのアクリル系ポリマー接着剤と混合することができる。この混合物を、不透過性裏材（３０ｃｍ2）に塗布し、そしてＰＩ３Ｋ媒介障害または状態の徐放性処置のために患者の上背部に貼り付ける。
【０１２２】
Ｖ．ＰＩ３Ｋ媒介障害および状態を処置するための方法
本発明の化合物、および本発明の化合物を含む医薬組成物を、ＰＩ３Ｋ媒介障害または状態に罹患した被験体に投与することができる。ＰＩ３Ｋ媒介障害および状態は、その障害または状態の性質に応じて、本発明の化合物を使用して予防的、急性および慢性的に処置され得る。典型的には、これらの各方法における宿主または被験体は、ヒトであるが、他の哺乳動物も、本発明の化合物の投与から利益を得る。
【０１２３】
治療適用において、本発明の化合物を、多種多様な経口および非経口の投薬形態で製造し、投与することができる。用語「投与する」とは、化合物を被験体と接触させる方法をいう。従って、本発明の化合物を、注射により、すなわち、静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内、腸管外に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）、または腹腔内に投与することができる。また、本明細書中に記載される化合物を、吸入により、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物を、経皮的に、局所的に、および移植物を介して投与することができる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的に送達される。また化合物を、直腸に、口腔内に、膣内に、眼に、食事で（ａｎｄｉａｌｌｙ）、またはガス注入により、送達することができる。
【０１２４】
本発明の薬学的方法において利用される化合物を、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で投与することができる。特定の実施態様において、日用量範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、投薬量は、被験体の要求、処置される状態の重篤度、および使用される化合物に依存して変動し得る。特定の状況についての適切な投薬量の決定は、開業医の技術範囲内である。一般的に、処置は、より少ない投薬量から始められ、これは、化合物の最適な用量より少ない。その後、投薬量は、状況下で最適の効果が達成されるまで少量ずつ増加される。便宜上、１日の総投薬量は、所望の場合、その日の間に数回に分割して投与される。用語「処置」は、処置される障害に関連するかまたは処置される障害により引き起こされる少なくとも１つの症状または特徴の、急性、慢性または予防的な縮小または軽減を含む。例えば、処置は、障害のいくつかの症状の縮小、障害の病理学的進行の抑制、または障害の完全な根絶を含むことができる。本発明の化合物を、被験体に同時投与することができる。用語「同時投与」は、同じ医薬組成物または別々の医薬組成物で組み合わせて被験体に投与される、２つまたはそれ以上の異なる薬剤または処置（例えば、放射線治療）の投与を意味する。従って、同時投与は、２つまたはそれ以上の薬剤を含む単一の医薬組成物を同時に投与すること、または同じ被験体に同時かまたは異なる時に２つまたはそれ以上の異なる組成物を投与することを含む。例えば、本発明の化合物を含む第１の投薬を午前８時に受け、次いで同日の１〜１２時間後（例えば、午後６時）にＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）を投与される被験体は、本発明の化合物とＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）とを同時投与されている。あるいは、例えば、被験体に、本発明の化合物およびＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）を午前８時に１回で投与することができ、ここで該被験体は、本発明の化合物およびＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）を同時投与されている。
【０１２５】
従って、本発明の化合物はまた、癌の処置に有用な化合物（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、タキソテール、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（細胞傷害性薬物、例えばイマチニブメシレート）、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、またはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎｕｍ）、エトポシド、およびビンクリスチンのようなアルカロイド、ファルネシル転移酵素阻害薬、エンドスタチンおよびアンジオスタチン、ＶＥＧＦ阻害薬、およびメトトレキサートのような代謝拮抗物質）と同時投与することができる。本発明の化合物はまた、タキサン誘導体、白金配位錯体、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害薬、またはアロマターゼ阻害薬と組み合わせて使用され得る。放射線治療もまた、癌の処置のために本発明の化合物と同時投与することができる。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、血栓崩壊性疾患、心臓疾患、卒中などの処置に有用な化合物（例えば、アスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン賦活剤、ウロキナーゼ、抗凝固薬、抗血小板薬（例えば、ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）；クロピドグレルビスルフェート）、スタチン（例えば、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；（アトルバスタチンカルシウム）、ＺＯＣＯＲ（登録商標）（シンバスタチン）、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）（ロスバスタチン）など）、β遮断薬（例えば、アテノロール）、ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）（ベシル酸アムロジピン）、およびＡＣＥ阻害薬（例えば、Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）（塩酸キナプリル）、リシノプリルなど）と同時投与することができる。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、ＡＣＥ阻害薬、スタチン、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム）のような脂質低下剤、ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）（ベシル酸アムロジピン）のようなカルシウムチャネル遮断薬のような化合物と、高血圧の処置のために同時投与することができる。本発明の化合物はまた、フィブラート、β遮断薬、ＮＥＰＩ阻害薬、アンギオテンシン−２レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻害薬と組み合わせて使用され得る。
【０１２８】
慢性関節リウマチを含む炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物は、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体（例えば、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、ＣＤＰ−８７０およびＨＵＭＩＲＡTM（アダリムマブ））のようなＴＮＦ−α阻害薬、およびＴＮＦレセプター−免疫グロブリン融合分子（例えば、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、ＩＬ−１阻害薬、レセプターアンタゴニストまたは可溶性ＩＬ−ＩＲα（例えばＫＩＮＥＲＥＴTMまたはＩＣＥ阻害薬）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン  イブプロフェン、フェナメート、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））（セレコキシブ）、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）およびエトリコキシブ、メタロプロテアーゼ阻害薬（好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害薬）、ＮＥＵＲＯＴＩＮ（登録商標）、プレガバリン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金のような薬剤と同時投与され得る。
【０１２９】
本発明の化合物は、変形性関節症の処置のための既存の治療剤と同時投与され得る。組み合わせて使用されるのに適切な薬剤としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン）、フェナメート（例えば、メフェナム酸）、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン（例えば、フェニルブタゾン）、サリチレート（例えば、アスピリン）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）のような標準的な非ステロイド性抗炎症剤（本明細書中では以後ＮＳＡＩＤという）、鎮痛薬および関節内治療（例えば、コルチコステロイド）およびヒアルロン酸（例えば、ヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）およびシンビスク）が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤（例えば、ビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル）、および防腐化合物（例えば、Ｖａｌａｎｔ）と同時投与され得る。
【０１３１】
本発明の化合物はさらに、抗うつ薬（例えば、セルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニール、Ｌ−ドパ、レキップ、ミラペックス、セレジリン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）およびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害薬、タスマーのようなｃｏｍＰ阻害薬、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再摂取阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経性一酸化窒素シンターゼの阻害薬）、ならびに抗アルツハイマー薬、例えばドネペジル、タクリン、ＮＥＵＲＯＴＩＮ（登録商標）、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリンまたはメトリホナート（ｍｅｔｒｙｆｏｎａｔｅ）のようなＣＮＳ薬と同時投与され得る。
【０１３２】
本発明の化合物はさらに、骨粗しょう症薬（例えば、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（塩酸ラロキシフェン）、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックス）および免疫抑制剤（例えば、ＦＫ−５０６およびラパマイシン）と同時投与され得る。
【実施例】
【０１３３】
実施例Ａ．１〜Ａ．１６
【表１】
2006526611.tif 000023
【０１３４】
【表２】
2006526611.tif 000024
【０１３５】
【表３】
2006526611.tif 000025
【０１３６】
【表４】
2006526611.tif 000026
【０１３７】
中間体１  ３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド
メトキシ桂皮酸（１５．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えたアルゴンパージした丸底フラスコ中のピリジン（０．６４３ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６．１６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）、およびクロロベンゼン（１０５ｍＬ）の混合物に溶解した。塩化チオニル（３１．４ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）を、シリンジでこの混合物に加えた。反応系を撹拌し、そして４８時間激しく加熱還流させた。反応系を室温まで放冷させ、次いで真空で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（約４０ｍＬ）に溶解し、次いで過剰のヘキサンで希釈した。希釈物を約２分の１の体積まで濃縮して沈殿物を得た。固体沈殿物を濾過し、集め、そして真空乾燥して３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（中間体１、９．８ｇ、収率４５％）を橙色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２，１１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
中間体２  ３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル
中間体１（９．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、フェノール（１７．７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、ピリジン（約６ｍＬ）、および４−ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と共にＣＨ2Ｃｌ2（４７ｍＬ）中室温で周囲大気下で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）に溶解し、５％クエン酸水溶液で洗浄し、続いてブライン洗浄し、ついでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（１：４）］で生成して、３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル（中間体２、７．８７９ｇ、収率６６％）を固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３１９．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
中間体３  ３−クロロ−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の中間体２（６．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（６．４ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた。反応系を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で９０分間撹拌した。この混合物を０℃に再び冷やし、次いで０℃の飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液に滴下して加えた。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４次いで２：３）］で精製して、３−クロロ−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル（中間体３、３．０１ｇ、収率４８％）を固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３３５．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄｄ、２．４４、８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。微量分析（Ｃ16Ｈ11Ｏ4ＳＣｌ）：計算値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，３．３１；Ｎ，０．００．実測値：Ｃ，５７．３９；Ｈ，３．１６、Ｎ，＜０．０５。
【０１４０】
中間体４  ５−メトキシ−１−オキソ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル
フェノール（０．１０２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０２３７ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１５分間撹拌し、次いでジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３（０．３００ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の不均一混合物に滴下して加えた。この混合物は均一になった。反応系を室温で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、セライト濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：４９次いで１：２０）］で精製して、５−メトキシ−１−オキソ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル（中間体４、０．１６７ｇ、収率４７％）を透明なガラス状物質として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３９３．２（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，９Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。元素分析計算値Ｃ22Ｈ16Ｏ5Ｓ：Ｃ，６７．３３；Ｈ，４．１１；Ｎ，０．００。実測値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，４．１４、Ｎ，＜０．０５。
【０１４１】
中間体５  ５−メトキシ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル
中間体４（０．１５７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．１８０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで氷−水浴で０℃に冷やした。クロロトリメチルシラン（０．１０１ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。氷−水浴を外し、そして反応系を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（約４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、セライト濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン］で精製して、５−メトキシ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル（中間体５、０．１２６ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３７７．２（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４２】
中間体６  ５−メトキシ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
中間体５（０．１２０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．６３８ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）、およびＴＨＦ（２．２５ｍＬ）と共に室温で１６時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで２回洗浄した。水性部分を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。次いで、酸性化した水性部分をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、セライト濾過し、そして濃縮して、５−メトキシ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（中間体６、０．０９１ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３０１．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
実施例Ａ．１．  ５−メトキシ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
中間体６（０．０８６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、カルボニルジイミダゾール（０．０９７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と共に、アルゴンパージしたフラスコ中の蒸留したばかりのＴＨＦ（６ｍＬ）中室温で１６時間撹拌した。５−アミノテトラゾール（０．０５６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を激しく還流して５時間撹拌した。反応系を室温まで放冷させ、次いでＨ2Ｏ（約１５ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを、固体が沈殿するまで滴下して加えた。この固体を濾過し、そしてＨ2Ｏで洗浄した。このケーキ物質を集め、そして分取スケールＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製して、５−メトキシ−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（実施例Ａ．１、中間体７、０．００６２ｇ、収率６％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３６８．２（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６．１０（ｓ，ｌＨ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
実施例Ａ．２〜Ａ．８の表題化合物を、中間体４の合成におけるフェノールを適切に置換されたフェノールまたは他のアルコール（例えば、ピリジン−オール）と置き換えることにより実施例Ａ．１と同様の様式で合成した。
【０１４５】
実施例Ａ．２．  ３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１４６】
実施例Ａ．３．  ５−メトキシ−３−ｍ−トリルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１４７】
実施例Ａ．４．  ５−メトキシ−３−（３−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１４８】
実施例Ａ．５．  ５−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１４９】
実施例Ａ．６．  ３−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１５０】
実施例Ａ．７．  ３−（３−アセチル−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１５１】
実施例Ａ．８．  ３−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１５２】
中間体８  ３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
中間体１（２．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、５−アミノテトラゾール（０．７１９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（３８ｍＬ）中で９０分間還流させた。反応系を室温まで放冷させて、固体を沈殿させた。この混合物を濾過し、そしてケーキをアセトニトリルおよびジエチルエーテルですすいだ。このケーキを真空乾燥して、３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（中間体８、１．７２ｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３１０．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６．２９（ｓ，１Ｈ）、１２．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
中間体９  ３−クロロ−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
中間体８（５．１２  １６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（３．７５ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた。反応系を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で６０分間撹拌した。この混合物を再び０℃に冷やし、次いで０℃の飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液に滴下して加えた。固体が沈殿し、これを濾過した。ケーキをＨ2Ｏですすぎ、次いで真空乾燥して、３−クロロ−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（中間体９、４．８９ｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３２６．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６．３１（ｓ，１Ｈ）、１２．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
中間体１０  ３−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
中間体９（０．２００ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、３，５−ジメチルフェノール（０．０９０ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）とジオキサン（６ｍＬ）中で混合した。水素化ナトリウム（０．０３８９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。濃縮物を、ジエチルエーテル（約１５ｍＬ）および酢酸（約０．５ｍＬ）中のスラリーにし、次いで濾過した。ケーキをジエチルエーテルですすいだ。ケーキを集め、最小量のアセトニトリルに溶解し、そしてＨ2Ｏでトリチュレーションした。得られた固体を濾過し、Ｈ2Ｏでリンスし、そして真空乾燥して３−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（中間体１０、０．０９３ｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝４１２．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５．７１（ｓ，１Ｈ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０１５５】
実施例Ａ．９  ３−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
３−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−メトキシ−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（０．０８９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中、ヨウ化ナトリウム（０．０９８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と室温で２分間混合撹拌した。クロロトリメチルシラン（０．０５１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応系を室温で２分間撹拌し、次いで１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で赤色が消えるまでクエンチした。クエンチした反応系を固体が沈殿するまでＨ2Ｏで希釈した。この固体を濾過し、そして真空乾燥して、３−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（実施例Ａ．９、中間体１１）を定量的収率で得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３９６．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６．０８（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝．８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０１５６】
実施例Ａ．１０〜Ａ．１６の表題化合物を、３，５−ジメチルフェノールを適切に置換されたフェノールまたは他のアルコール（例えば、ナフタレン−２−オール）と置き換えることにより実施例Ａ．９と類似の様式で合成した。
【０１５７】
実施例Ａ．１０．  ５−メトキシ−３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１５８】
実施例Ａ．１１．  ３−（３−エチル−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１５９】
実施例Ａ．１２．  ５−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１６０】
実施例Ａ．１３．  ３−（３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１６１】
実施例Ａ．１４．  ３−（３−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１６２】
実施例Ａ．１５．  ３−（２−エチル−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１６３】
実施例Ａ．１６．  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１６４】
実施例Ｂ．１〜Ｂ．７５
【表５】
2006526611.tif 000027
【０１６５】
【表６】
2006526611.tif 000028
【０１６６】
【表７】
2006526611.tif 000029
【０１６７】
【表８】
2006526611.tif 000030
【０１６８】
【表９】
2006526611.tif 000031
【０１６９】
【表１０】
2006526611.tif 000032
【０１７０】
【表１１】
2006526611.tif 000033
【０１７１】
【表１２】
2006526611.tif 000034
【０１７２】
【表１３】
2006526611.tif 000035
【０１７３】
【表１４】
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【０１７４】
【表１５】
2006526611.tif 000037
【０１７５】
実施例Ｂ．１．  ５−メトキシ−６−メチル−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドを、以下の例外を除いて実施例Ａ．１と類似の様式で合成した：
３−メトキシ−４−メチル桂皮酸を、メトキシ−桂皮酸（上記の中間体１の合成を参照）の代わりに用いた。３−メトキシ−４−メチル桂皮酸を、以下のように合成した：
【０１７６】
中間体１２  ３−メトキシ−４−メチル桂皮酸
３−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アクリル酸出発物質を、以下の反応に従って製造した：３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（２０．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を、マロン酸（２７．２ｇ、２０６ｍｍｏｌ）と共にピペリジン（６ｍＬ）およびピリジン（２００ｍＬ）の混合物中で２．５時間還流させた。この混合物を半分の体積まで濃縮した。Ｈ2Ｏ（約２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（約６ｍＬ）を加えて固体沈殿物を得た。この固体を濾過し、そして１Ｎ  ＨＣｌですすぎ、次いでＨ2Ｏですすぎ、次いで真空乾燥して３−メトキシ−４−メチル桂皮酸（中間体１２）を定量的収率で得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝１９３．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
中間体２の合成と類似の反応において、イソプロパノールおよびトリエチルアミンを、それぞれフェノールおよびピリジンの代わりに用いて、中間体２のフェニルエステルの代わりにイソプロピルエステルを得た。
【０１７８】
Ｂ．１の合成における工程の残りを、５−アミノ−テトラゾールカップリング工程まで実施例Ａ．１と類似のやり方で実行した。最終工程の５−アミノテトラゾールカップリングを、以下の条件下で実行した：５−メトキシ−６−メチル−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．３７９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、アルゴンパージしたフラスコ中の無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）に溶解した。触媒量のＤＭＦ、続いてオキサリルクロリド（０．１５８ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた。反応系を室温で３０分間撹拌した。アセトニトリル（６ｍＬ）次いで５−アミノテトラゾール（０．１５５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０６ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３０分間還流させ、次いで室温まで放冷させた。この反応系をＨ2Ｏで希釈し、そして固体が沈殿するまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、そしてＨ2Ｏですすいだ。フィルターケークを最小量のＭｅＯＨ中のスラリーにし、そして再度濾過し、そして真空乾燥して５−メトキシ−６−メチル−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（実施例Ｂ．１、中間体１３、０．２９９ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３８２．１（ＡＰＣＩ）．1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６．１２（ｓ，１Ｈ）、１１．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
実施例Ｂ．２．  ３−（３−エチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドを、中間体１２から開始し、そして３，５−ジメチルフェノールを３−エチル−フェノールに置き換えて実施例Ａ．９と類似の様式で合成した。
【０１８０】
実施例Ｂ．３およびＢ．５〜Ｂ．３５の表題化合物を、３−エチル−フェノールを適切に置換されたフェノールまたは他のアルコールに置き換えて実施例Ｂ．２と類似の様式で合成した。
【０１８１】
実施例Ｂ．４、およびＢ．３６〜Ｂ．７５の表題化合物を、Ｒ1−Ｌ−ＯＨとしてのフェノールを適切に置換されたフェノールまたは他のアルコールに置き換えて実施例Ｂ．１と類似の様式で合成した。
【０１８２】
実施例Ｂ．３．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１８３】
実施例Ｂ．４．  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１８４】
実施例Ｂ．５．  ３−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１８５】
実施例Ｂ．６．  ｛４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０１８６】
実施例Ｂ．７．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１８７】
実施例Ｂ．８．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１８８】
実施例Ｂ．９．  ３−（３−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１８９】
実施例Ｂ．１０．  ３−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９０】
実施例Ｂ．１１．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９１】
実施例Ｂ．１２．  ３−（４−イソプロピル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９２】
実施例Ｂ．１３．  ３−（４−ブチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９３】
実施例Ｂ．１４．  ３−（４−ヘキシルオキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９４】
実施例Ｂ．１５．  ３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９５】
実施例Ｂ．１６．  ３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９６】
実施例Ｂ．１７．  ３−（４−シクロペンチルオキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９７】
実施例Ｂ．１８．  ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９８】
実施例Ｂ．１９．  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０１９９】
実施例Ｂ．２０．  ３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２００】
実施例Ｂ．２１．  ３−（４−シクロヘプチルオキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２０１】
実施例Ｂ．２２．  ３−（４−シクロヘキシルオキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２０２】
実施例Ｂ．２３．  ３−（３，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２０３】
実施例Ｂ．２４．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２０４】
実施例Ｂ．２５．  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−エチル）−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２０５】
実施例Ｂ．２６．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（１−メチル−シクロヘキシル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２０６】
実施例Ｂ．２７．  ３−［４−（１，４−ジメチル−シクロヘキシル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２０７】
実施例Ｂ．２８．  ３−（４−シクロヘキシル−２−メチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２０８】
実施例Ｂ．２９．  ３−（４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２０９】
実施例Ｂ．３０．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２１０】
実施例Ｂ．３１．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２１１】
実施例Ｂ．３２．  ３−（４−シクロペンチルメチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２１２】
実施例Ｂ．３３．  ３−（４−シクロブトキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２１３】
実施例Ｂ．３４．  ３−（３−シクロペンチルオキシ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２１４】
実施例Ｂ．３５．  ３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
（中間体１４）
【０２１５】
実施例Ｂ．３６．  ３−［（４−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
水素化ホウ素ナトリウム（０．００５５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、中間体１４（０．０５８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６ｍＬ）およびＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の溶液に加えた。反応系を室温で１０分間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約１ｍＬ）でクエンチした。クエンチした反応系をＨ2Ｏ（約５ｍＬ）で希釈した。得られた固体沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏでリンスし、そして真空乾燥して３−［（４−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（０．０５７ｇ、収率９８％）を得た。
【０２１６】
実施例Ｂ．３７．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２１７】
施例Ｂ．３８．  ３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２１８】
実施例Ｂ．３９．  ３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２１９】
実施例Ｂ．４０．  ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２２０】
実施例Ｂ．４１．  ３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２２１】
実施例Ｂ．４２．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２２２】
実施例Ｂ．４３．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２２３】
実施例Ｂ．４４．  ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。
【０２２４】
実施例Ｂ．４５．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２２５】
実施例Ｂ．４６．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２２６】
実施例Ｂ．４７．  ３−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２２７】
実施例Ｂ．４８．  ３−［４−（シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル−メチル−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２２８】
実施例Ｂ．４９．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（３−メチル−シクロペンチル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２２９】
実施例Ｂ．５０．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２３０】
実施例Ｂ．５１．  ３−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２３１】
実施例Ｂ．５２．  ３−［４−（３−ブチル−シクロヘキシル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２３２】
実施例Ｂ．５３．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（４−ピペリジン−４−イル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２３３】
実施例Ｂ．５４．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５イル）−アミド
【０２３４】
実施例Ｂ．５５．  ３−［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５イル）−アミド
【０２３５】
実施例Ｂ．５６．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（２−フェニル−プロポキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２３６】
実施例Ｂ．５７．  ３−（４−シクロヘプチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミド
【０２３７】
実施例Ｂ．５８．  ３−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミド
【０２３８】
実施例Ｂ．５９．  ５−メトキシ−３−［４−（１−メトキシメチル−シクロペンチル）−フェノキシ］−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２３９】
実施例Ｂ．６０．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミ。
【０２４０】
実施例Ｂ．６１．  ［２−（４−｛４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４１】
実施例Ｂ．６２．  ３−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミド
【０２４２】
実施例Ｂ．６３．  ３−［４−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−イル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２４３】
実施例Ｂ．６４．  ３−［４−（１−カルバモイル−シクロペンチル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２４４】
実施例Ｂ．６５．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２４５】
実施例Ｂ．６６．  ３−［４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２４６】
実施例Ｂ．６７．  ５−メトキシ−６−メチル−３−［４−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２４７】
実施例Ｂ．６８．  ３−［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２４８】
実施例Ｂ．６９．  ３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェノキシ］−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２４９】
実施例Ｂ．７０．  ５−メトキシ−６−メチル−３−（２−ニトロ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２５０】
実施例Ｂ．７１．  ３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２５１】
実施例Ｂ．７２．  ３−（２−メトキシ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２５２】
実施例Ｂ．７３．  ３−（２−クロロ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２５３】
実施例Ｂ．７４．  ３−（２−ブロモ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２５４】
実施例Ｂ．７５．  ３−（２−シアノ−４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２５５】
実施例Ｃ．１〜Ｃ．３５
【表１６】
2006526611.tif 000038
【０２５６】
【表１７】
2006526611.tif 000039
【０２５７】
【表１８】
2006526611.tif 000040
【０２５８】
【表１９】
2006526611.tif 000041
【０２５９】
【表２０】
2006526611.tif 000042
【０２６０】
中間体１６  ５，６−ジメトキシ−３−フェネチルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体１５、０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（米国特許第３,９５４,７４８号に記載されるように製造した）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、Ｎ2下、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）（１．３８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０．３７ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２５分撹拌し、続いてフェネチルアルコール（０．２５ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を５分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして２．５時間撹拌した。樹脂を濾過し、そしてジエチルエーテルおよび塩化メチレン（それぞれ３×５０ｍＬ）で交互に洗浄した。得られたろ液を濃縮して、表題生成物の粗製明黄色ペースト（１．０４ｇ）とし、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２６１】
中間体１７．  ５，６−ジメトキシ−３−フェネチルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
水酸化カリウム（０．７４６ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を、中間体１６（１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（４２ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を加熱還流して橙色溶液を形成し、そして終夜撹拌した。室温まで冷却した後、溶液をｐＨ約３まで濃ＨＣｌで酸性化し、次いで過剰の水で希釈して、ベージュ色沈殿物を得た。固体を濾過し、水ですすぎ、そして乾燥して０．４８９ｇの表題生成物を得た。
【０２６２】
実施例Ｃ．１．  ５，６−ジメトキシ−３−フェネチルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
中間体１７を、中間体７の合成と類似の様式で表題生成物（０．０４４９ｇ、収率７３％）に変換した。
【０２６３】
中間体１８．  ３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（８ｍｌ）中の中間体１５（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ジ−イソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）（０．０９７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼン（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で終夜撹拌した。この混合物を冷却し、そしてＥｔ2ＯとＨ2Ｏとの間で分配した。これらの層を分離し、そして有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。Ｅｔ2Ｏで再結晶して、０．０８ｇ（２４％）の表題生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝４３７．０（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．０（ｍ，３Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９６、（ｓ，３Ｈ）、３．８７、（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
中間体１９．  ３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
中間体１８（０．０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）と共に室温で１６時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで２回洗浄した。水性部分を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。酸を１：１ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥して、表題生成物（０．０３ｇ、４３％収率）を得た。ＭＳ：Ｍ−ＣＯ2＝３７５．９（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３６  ６．８９（ｍ，５Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７６。
【０２６５】
実施例Ｃ．２．  ３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１９（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ（０．０１１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．００７４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および５−アミノテトラゾール（０．００６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、そして生成物を１：１Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、次いで乾燥した。表題生成物を、メタノールから再結晶して０．００５ｇ（２０％）を得た。微量分析：計算値：Ｃ，４６．５４；Ｈ，３．２９；Ｎ，１４．２８．実測値：Ｃ，４６．３６；Ｈ，３．２６；Ｎ，１３．８８。ＭＳ：Ｍ＋１＝４９２．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３６  ６．８９（ｍ，Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７６。
【０２６６】
実施例Ｃ．１０〜Ｃ．３５の表題化合物を、適切に置換されたアルコールを中間体１７の合成におけるフェネチルアルコールの代わりに用いることにより実施例Ｃ．１と類似の様式で合成した。
【０２６７】
実施例Ｃ．３〜Ｃ．９を、適切に置換されたブロモメチルベンゼンまたはブロモメチルナフタレンを１−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼンの代わりに用いることにより実施例Ｃ．２と類似の様式で合成した。
【０２６８】
実施例Ｃ．３．  ３−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２６９】
実施例Ｃ．４．  ３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７０】
実施例Ｃ．５．  ５，６−ジメトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７１】
実施例Ｃ．６．  ３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７２】
実施例Ｃ．７．  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７３】
実施例Ｃ．８．  ５，６−ジメトキシ−３−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７４】
実施例Ｃ．９．  ５，６−ジメトキシ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７５】
実施例Ｃ．１０．  ５，６−ジメトキシ−３−（（Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７６】
実施例Ｃ．１１．  ５，６−ジメトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７７】
実施例Ｃ．１２．  ５，６−ジメトキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７８】
実施例Ｃ．１３．  ３−（２，２−ジフェニル−エトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２７９】
実施例Ｃ．１４．  ５，６−ジメトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８０】
実施例Ｃ．１５．  ５，６−ジメトキシ−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８１】
実施例Ｃ．１６．  ３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８２】
実施例Ｃ．１７．  ５，６−ジメトキシ−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８３】
実施例Ｃ．１８．  ５，６−ジメトキシ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８４】
実施例Ｃ．１９．  ３−（３−ジメチルアミノ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８５】
実施例Ｃ．２０．  ３−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８６】
実施例Ｃ．２１．  ５，６−ジメトキシ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８７】
実施例Ｃ．２２．  ５，６−ジメトキシ−３−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８８】
実施例Ｃ．２３．  ５，６−ジメトキシ−３−（（Ｓ）−２−フェニル−プロポキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２８９】
実施例Ｃ．２４．  ５，６−ジメトキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９０】
実施例Ｃ．２５．  ３−（３−シクロペンチルオキシ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９１】
実施例Ｃ．２６．  ３−（３−シクロヘキシルメトキシ−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９２】
実施例Ｃ．２７．  ３−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エトキシ］−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９３】
実施例Ｃ．２８．  ５，６−ジメトキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９４】
実施例Ｃ．２９．  ５，６−ジメトキシ−３−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９５】
実施例Ｃ．３０．  ３−（４−シクロヘキシル−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９６】
実施例Ｃ．３１．  ３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９７】
実施例Ｃ．３２．  ３−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−エトキシ］−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９８】
実施例Ｃ．３３．  ５，６−ジメトキシ−３−（３−フェニル−プロポキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０２９９】
実施例Ｃ．３４．  ５，６−ジメトキシ−３−（２−メチル−２−フェニル−プロポキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０３００】
実施例Ｃ．３５．  ５，６−ジメトキシ−３−（（Ｒ）−２−フェニル−プロポキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０３０１】
実施例Ｄ．１〜Ｄ．９
【表２１】
2006526611.tif 000043
【０３０２】
【表２２】
2006526611.tif 000044
【０３０３】
実施例Ｄ．１．  ６−メトキシ−５−メチル−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドを、以下の例外を除いて、実施例Ａ．１と類似の様式で合成した：
３−（３−メチル−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸（中間体２０）出発物質を、中間体１２の合成と類似の様式で３−メチル−４−メチルオキシベンズアルデヒドから製造した。ＭＳ：Ｍ＋１＝１９３．１（ＡＰＣＩ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ1３）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
実施例Ｄ．２〜Ｄ．９を、Ｒ1−Ｌ−ＯＨとしてのフェノールを適切に置換されたフェノールまたは他のアルコールと置き換えて実施例Ｄ．１と類似の様式で合成した。
【０３０５】
実施例Ｄ．２．  ３−（３−ホルミル−フェノキシ）−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０３０６】
実施例Ｄ．３．  ３−（３−シアノ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０３０７】
実施例Ｄ．４．  ３−（３−カルバムイミドイル−フェノキシ）−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
無水ＨＣｌガスを、実施例Ｄ．３（０．０３４ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に５分間通気した。次いで反応系を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。次いで残留物を２．０ＭのＮＨ3エタノール溶液（４ｍＬ）中で室温にて１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して、表題化合物（０．０２４ｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ：Ｍ−１＝４２２．１（ＡＰＣＩ）。
【０３０８】
実施例Ｄ．５．  ３−（４−エトキシ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０３０９】
実施例Ｄ．６．  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０３１０】
実施例Ｄ．７．  ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【０３１１】
実施例Ｄ．８．  ３−｛４−［３−（４−クロロフェニル（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｅｎｙｌ））スルファニルプロピル］フェノキシ｝−６−メトキシ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾリル）アミドトリフルオロ酢酸塩
中間体２０を、中間体１を製造するために使用した条件と同じ条件下で３−クロロ−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（中間体２１）に変換した。３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）スルファニルプロピル］フェノキシ｝−６−メトキシ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾリル）アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例Ｄ．８）を、４−［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−フェノールをフェノールの代わりに用いて実施例Ａ．９と類似の様式で中間体２１から製造した。
【０３１２】
実施例Ｄ．９．  ３−｛４−［３−（４−シクロヘキシル）スルファニルプロピル］フェノキシ｝−５−メトキシ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾリル）アミドトリフルオロ酢酸塩を、４−（２−シクロヘキシルスルファニル−エチル）−フェノールを４−［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−フェノールの代わりに用いて実施例Ｄ．８と類似の様式で合成した。
【０３１３】
実施例Ｈ．１およびＨ．２
【表２３】
2006526611.tif 000045
【０３１４】
実施例Ｈ．１．  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
三臭化ホウ素（０．８３７ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を、−７８℃の３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（実施例Ｂ．４の合成のように製造された、０．７００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加えた。反応系を、−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温で４５分間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素（０．８００ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を室温で４０分間撹拌した。反応系を、１：１ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏを滴下して注意深くクエンチした。クエンチした混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、そして室温で１時間撹拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を濾過し、そして濃縮した。残留物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレーションして（titurate）、固体沈殿物を得た。固体を濾過し、そして乾燥して３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（中間体２１、０．５１０ｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋ｌ＝３８３．１（ＡＰＣＩ）。中間体１３の合成のように、中間体２１を５−アミノテトラゾールとカップリングさせて表題生成物を得た。
【０３１５】
実施例Ｈ．２．  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ジフルオロメトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
ＮａＯＨ（１．６ｍＬのＨ2Ｏに１．６ｇを溶解した）を、−７８℃に冷却したコールドフィンガーを備えた三ツ口フラスコ中の中間体２１（０．３１０ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の０℃ジオキサン（８ｍＬ）溶液に加えた。クロロジフルオロメタン（約１０ｍＬ）を、フラスコ中に凝縮した。反応系を（コールドフィンガーを−７８℃に維持しながら）７５℃に４時間加熱した。この反応系を室温まで放冷させ、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。反応系をＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、セライト濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％アセトン−ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶出）で精製して、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ジフルオロメトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．２０２ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋ｌ＝４３３．０（ＡＰＣＩ）。３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ジフルオロメトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を、中間体１３の合成におけるように５−アミノテトラゾールとカップリングして表題生成物を得た。
【０３１６】
実施例Ｋ．１〜Ｋ．２
【表２４】
2006526611.tif 000046
【０３１７】
実施例Ｋ．１．  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（０．４００ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、実施例Ｂ．４）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２０ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）と共に室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、そしてヨウ化メチル（０．０９６ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を外し、そして反応系を室温で３．５時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ）およびヨウ化メチル（０．０２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ）およびヨウ化メチル（０．０２０ｍＬ）を加え、そして反応系を室温でさらに１８時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、次いで濃縮した。粗製生成物を、４５％ジエチルエーテル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムに通した。集めた物質を濃縮し、そしてジエチルエーテルでトリチュレーションして表題生成物（０．０７０ｇ、収率３７％）を得た。
【０３１８】
実施例Ｋ．２．  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（実施例Ｂ．４において製造されたとおり）を、シアナミドをアミノ−テトラゾールの代わりに用いたことを除いて実施例Ｂ．１の５−アミノ−テトラゾールカップリング反応と類似の様式で、３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドに変換した。
【０３１９】
３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（０．１１５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（０．００８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０６９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ中で２時間還流させた。反応系を、一定の窒素気流下で１６時間送風乾燥した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン→２０％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）で精製して３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（０．１１０ｇ、収率９３％）を得た。
【０３２０】
３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（０．１５８ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（０．０７１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いで塩化トリエチルアンモニウム（０．１５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を２．５時間加熱還流した。この混合物を室温まで放冷させ、そしてＨ2Ｏで希釈した。数滴の濃ＨＣｌを加え、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。分析は、未反応の出発物質が残留していることを示していた。粗製生成物を、再度同一の反応条件に付して、次いで前のように後処理した。この粗製生成物を、最小量のＭｅＯＨ中でスラリーにし、そして濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで控えめにリンスした。固体フィルターケーキ物質を集め、そして高真空下で乾燥して、白色固体として表題化合物を得た（０．０７５ｇ、収率４３％）。
【０３２１】
実施例Ｌ．１：
【化２１】
2006526611.tif 000047
【０３２２】
中間体２２  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．２５ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）氷冷溶液に、ＢＢｒ3をシリンジで滴下して加えた。この混合物を０℃で撹拌し、そして周囲温度まで昇温させた。１２時間後、水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。溶液を０℃に冷却し、そして固体が析出した。この固体を濾過し、水で洗浄し、高真空ポンプ下で乾燥して、表題生成物（０．２２ｇ、収率９５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３６５．１（−ＯＨ）（ＡＰＣＩ）．Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０３２３】
中間体２３  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−エトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体２２（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液、および炭酸セシウム（０．４７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（０．５０ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。１２時間後、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。この溶液を０℃に冷却し、そして固体が沈殿した。この固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題生成物（０．２４ｇ、収率９５％）をオフホワイトとして得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９．１（ＡＰＣＩ）。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，４Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．３８−１．２０（ｍ，９Ｈ）。
【０３２４】
中間体２４  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−エトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
中間体２３（０．２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．３０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。水性部分を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。冷却すると固体が析出し、これを濾過し、そして水で洗浄し、高真空ポンプ下で乾燥して、表題生成物（０．２１ｇ、９５％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝４１１．１（ＡＰＣＩ）。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｑ、２Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．３９−１．１７（ｍ，８Ｈ）。
【０３２５】
実施例Ｌ．１  ３−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−５−エトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
中間体２４（０．１５ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦを加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、次いでトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）および５−アミノテトラゾール（０．０８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。１２時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥するまでエバポレートしてオイルを得、これは放置していると固化した。この固体を分取ＨＰＬＣ（勾配２０％Ｈ2Ｏ〜６０％ＣＨ3ＣＮ、１％ＴＦＡを含む）により精製して、表題生成物を白色固体（３０ｍｇ、１７％）として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝４７８．１（ＡＰＣＩ）。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｑ、２Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．５３−１．２１（ｍ，８Ｈ）。
【０３２６】
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋγタンパク質発現および精製プロトコル
ＥＳＦ９２１培地中で増殖させたＳｐｏｄｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞に、バキュロウイルス発現ｇｌｕ−タグ化ｐ１０１およびバキュロウイルス発現ＨＡ−タグ化ｐ１１０γを、３：１のｐ１０１バキュロウイルス対ｐ１１０γバキュロウイルスの比で同時感染させた。Ｓｆ９細胞を、１０Ｌのバイオリアクター中、１×１０7個の全細胞／ｍＬまで増殖させ、そして感染後４８〜７２時間で採取した。次いで、感染した細胞のサンプルを、ｐ１０１／ｐ１１０γＰＩ３キナーゼの発現について、免疫沈降法およびウエスタンブロット分析法（以下を参照のこと）により試験した。
【０３２７】
ＰＩ３Ｋγを精製するために、細胞ペースト１グラムあたり４容量の室温低張性溶解緩衝液（１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ、０．５μＭ  アプロチニン、５μＭ  ロイペプチン、２μＭ  ペプスタチン、５μＭ  Ｅ６４、ｐＨ  ８）を、凍結細胞ペレット上に撹拌しながら注ぎ、次いで窒素「ボム（ｂｏｍｂ）」で４００ｐｓｉにて溶解した（５９９ＨＣＴ３１６、Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ、Ｍｏｌｉｎｅ、ＩＬ）。ＮａＣｌを１５０ｍＭまで加え、そしてコール酸ナトリウムを１％まで加え、そしてさらに４５分間混合した。溶解物を、２５分間１４，０００ｒｐｍで遠心分離することにより清澄化した。次いで溶解物を、５０ｇの細胞ペーストあたり２０ｍＬの樹脂を使用して、抗ｇｌｕ連結タンパク質−Ｇセファロースビーズ（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ）上にローディングした。カラムを１５容量の洗浄緩衝液（１ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ、０．５μＭ  アプロチニン、５μＭ  ロイペプチン、２μＭ  ペプスタチン、５μＭ  Ｅ６４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  コール酸ナトリウム、ｐＨ８）で洗浄した。ＰＩ３Ｋγを、ｇｌｕタグの結合に関して競合するペプチドを１００μｇ／ｍＬ含有する、６カラム容量の洗浄緩衝液で溶出した。溶出したタンパク質（ＯＤ280読み取りにより決定した）を含むカラム画分を集め、そして０．２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ、５μＭ  ロイペプチン、０．５％コール酸ナトリウム、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および５０％  グリセロール（ｐＨ８）中で透析した。画分を、さらに使用するまで−８０℃で保存した。
【０３２８】
生物学的実施例２
Ｇタンパク質サブユニット発現
Ｓｐｏｄｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞に、バキュロウイルス発現ｇｌｕ−タグ化Ｇタンパク質β1およびバキュロウイルス発現Ｇタンパク質β2を、１：１のｇｌｕ−タグ化Ｇタンパク質β1バキュロウイルス対Ｇタンパク質β2バキュロウイルスの比で同時感染させた。Ｓｆ９細胞を、１０Ｌのバイオリアクターで増殖させ、そして感染後４８〜７２時間で採取した。感染した細胞のサンプルを、以下に記載されるように、ウェスタンブロット分析によりＧタンパク質β1／β2発現について試験した。細胞溶解物を均一化し、そして生物学的実施例１のようにｇｌｕ−タグ化ビーズのカラム上にローディングし、そしてカラムをｇｌｕペプチドを用いて競合させ、そして生物学的実施例１に記載されるように処理した。
【０３２９】
生物学的実施例３
ウエスタンブロット分析
タンパク質サンプルを、８％Ｔｒｉｓ−グリシンゲル上で展開し、そして４５μＭニトロセルロース膜に移した。次いで、ブロットを、ＴＢＳＴ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０、ｐｈ  ７．４）中の５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および５％オボアルブミンで１時間室温でブロックし、そして０．５％のＢＳＡを含むＴＢＳＴで１：１０,０００希釈された一次抗体と共に４℃で終夜インキュベートした。ｐ１１０γ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ８５α、Ｇタンパク質β1、およびＧタンパク質γ2サブユニットについての一次抗体を、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡから購入した。ｐ１０１サブユニット抗体は、ｐ１０１ペプチド抗原に基づいてＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｉｎｃ．、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬにおいて開発された。
【０３３０】
一次抗体と共にインキュベーション後、ブロットをＴＢＳＴ中で洗浄し、そして０．５％のＢＳＡを含むＴＢＳＴで１：１０００希釈されたヤギ−抗−ウサギＨＲＰ結合体（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、製品番号１７０−６５１５）と共に、２時間室温でインキュベートした。抗体を、ＥＣＬTM検出試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を用いて検出し、そしてＫｏｄａｋ  ＩＳＯ４００Ｆスキャナーで定量した。
【０３３１】
生物学的実施例４
免疫沈降法
生物学的実施例１または２からの１００μＬの細胞ペーストを解凍し、そして４００μＬの低張性溶解緩衝液（２５ｍＭ  ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ、５μＭ  ロイペプチン、５μＭ  Ｅ−６４（Ｒｏｃｈｅ）、１％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０、ｐＨ７．５〜８）を用いて氷上で溶解させた。溶解物をｇｌｕ−タグ化ビーズ（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ、製品番号ＡＦＣ−１１５Ｐ）と共に２時間室温でインキュベートした。このビーズを洗浄緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．８〜８、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ2、０．５％  ＮＰ４０）で３回洗浄し、そして２倍のサンプル緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、製品番号ＬＣ１６７６）中で加熱することによりタンパク質をビーズから溶出した。
【０３３２】
生物学的実施例５
ＰＩ３Ｋγインビトロキナーゼアッセイ
表１の化合物の阻害特性を、インビトロＰＩ３Ｋアッセイでアッセイした。９６−ウェルポリプロピレンプレートにおいて、各ウェルにＤＭＳＯ中の所望の最終濃度の５０倍の化合物を２μＬスポッティングした。各反応について精製された組み換えｐ１０１／ｐ１１０γタンパク質（０．０３μｇ；約２．７ｎＭ）およびＧタンパク質β1／γ2サブユニット（０．０９μｇ；約５７．７ｎＭ）を、アッセイ緩衝液中（３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１ｍＭ  ＤＴＴ）で混合した。ＡＴＰおよび［γ−32Ｐ−ＡＴＰ］（０．０９μＣｉ）を、反応系の最終ＡＴＰ濃度が２０Ｍになるようにこの混合物に加えた。アッセイ緩衝液中のホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ2）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、およびＮａ−コール酸を１０分間超音波処理し、ＭｇＣｌ2を加え、そして氷上で２０分間インキュベートすることにより、脂質ミセルを形成した。ここで、反応系の最終濃度は２５μＭ  ＰＩＰ2、３００μＭ  ＰＥ、０．０２％  Ｎａ−コール酸、および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2であった。総容量５０μＬ中、等容量の脂質および酵素混合物を加えることにより反応を開始させ、２０分間室温で放置し、そして１００μＬの７５ｍＭ  Ｈ3ＰＯ4で停止させた。脂質産物をグラスファイバーフィルタープレートに移し、そして７５ｍＭ  Ｈ3ＰＯ4で数回洗浄した。放射性脂質産物（ＰＩＰ3）の存在を、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ混合物を各ウェルに加え、そしてＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｔｒｉｌｕｘプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ  ０２１１８）で計数することにより測定した。試験した各化合物についてのＩＣ50を、μＭで表１に報告する：
【０３３３】
【表２５】
2006526611.tif 000048
【０３３４】
【表２６】
2006526611.tif 000049
【０３３５】
【表２７】
2006526611.tif 000050
【０３３６】
【表２８】
2006526611.tif 000051
【０３３７】
本明細書中に記載される実施例および実施態様は、例示目的のみであり、そしてそれを考慮した種々の改変または変更が、当業者により示唆され得、そして本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に包含されるべきであることが理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、それらの全体があらゆる目的のために本明細書に参考として援用される。
【国際調査報告】
2006526611.tif 000054
2006526611.tif 000055