(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物および多形体に関する。これらの化合物は強力で選択的なＣＣＫ１受容体アゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004512334.tif 000022
の化合物、その溶媒和物、水和物、多形体および医薬的に許容される塩。
【請求項２】
カリウム塩の形態にある請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ａ）：ＨＯ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２ のエタノールアミン、または、
式（Ｂ）：ＨＯ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ のジエタノールアミン、または、
式（Ｃ）：（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＨ のジエチルアミン、または
式（Ｄ）：
【化２】
2004512334.tif 000023
のアダマンタンアミン
とで生成する、式（Ｉ）の３−アミノトリアゾール誘導体ならびにその多形体および溶媒和物（仮性多形体）の形態の塩。
【請求項４】
３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸 エタノールアミン塩。
【請求項５】
式：
【化３】
2004512334.tif 000024
の化合物を加水分解し；所望により、このようにして得られた式（Ｉ）の酸をその溶媒和物、水和物、多形体または医薬的に許容される塩に変換することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかの化合物の製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の酸またはその多形体もしくは溶媒和物（仮性多形体）を、
式（Ａ）のエタノールアミン、または、
式（Ｂ）のジエタノールアミン、または、
式（Ｃ）のジエチルアミン、または、
式（Ｄ）のアダマンタンアミン
と反応させることからなる、式（Ｉ）の酸ならびにその多形体および溶媒和物（仮性多形体）の形態の、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチルアミンまたはアダマンタンアミンとで生成する、塩の請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）の化合物を過剰に、好ましくは１．０〜１．２モル過剰で使用することからなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
反応を極性溶媒、好ましくは、エタノール、アセトンまたは酢酸エチル中で行うことからなる、請求項６および７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１１】
有効成分３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸 カリウム塩を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
有効成分３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸 エタノールアミン塩を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療がコレシストキニンＣＣＫ１受容体の刺激を必要とする疾病を抑制することを意図した医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
肥満を治療することを意図した医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なトリアゾール誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
これらの新規な化合物は、コレシストキニン（ＣＣＫ）のＣＣＫ１（ＣＣＫ−Ａとも呼ばれる）受容体の強力で、選択的なアゴニストである。
ＣＣＫは食物の摂取に対する応答におけるペプチドであり、末梢的に分泌され、多くの消化過程の調節に関与している（Ｃｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １９９４， １５（４）， ７３１−７３５）。
【０００２】
ＣＣＫは脳内で見出されたので、ＣＣＫ２−タイプ（ＣＣＫ−Ｂとも呼ばれる）受容体を刺激することにより、大脳の機能の神経刺激調節物質として作用する最も豊富な神経ペプチドであるかもしれない（Ｃｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １９９４， １５（４）， ７３１−７３５）。大脳神経系の中で、ＣＣＫはドーパミンが仲介している神経伝達と互いに作用する（Ｃｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら、ＩＳＩＳ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｓｃｉ．， Ｐｈａｒｍａｃ， １９８８， ８４−９０）。それはまた、アセチルコリン、ギャバ（４−アミノ酪酸）、セロトニン、オピオイド、ソマトスタチンおよびサブスタンスＰを含む機序において、ならびにイオンチャンネルにおいて役割も果たす。その投与は生理学的変化をもたらす：眼瞼下垂症、低体温症、高血糖症、カタレプシー； および行動変化：運動低下、探査行動の減退、痛覚消失、学習能力の変化、および性行動の変化および飽満。
【０００３】
ＣＣＫは、少なくとも２種類の受容体を介して、その生物的活性を発揮する：主に末梢に位置しているＣＣＫ１受容体、実質的に大脳皮質に存在しているＣＣＫ２。末梢−タイプのＣＣＫ１受容体は、最後野、孤束核および脚間核を含む中枢神経系のある一定の部位にも存在する（Ｍｏｒａｎ Ｔ．Ｈ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９８６， ３６２， １７５−１７９； Ｈｉｌｌ Ｄ．Ｒ．ら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， １９９０， １０， １０７０−１０８１）。
【０００４】
末梢部において、ＣＣＫ１受容体を介して（Ｍｏｒａｎ Ｔ．Ｈ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９８６， ３６２， １７５−１７９）、ＣＣＫは胃排液を遅らせ、腸運動を緩和し、小胞収縮を刺激し、胆汁分泌を増大させ、膵液分泌を制御する（ＭｃＨｕｇｈ Ｐ．Ｒ．ら、Ｆｅｄ． Ｐｒｏｃ．， １９８６， ４５， １３８４−１３９０； Ｐｅｎｄｌｅｔｏｎ Ｒ．Ｇ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９８７， ２４１， １１０−１１６）。
特許出願ＷＯ９８／５１６８６はＣＣＫ１受容体アゴニスト活性を有する一連のトリアゾール誘導体を記載している。
【０００５】
本発明は、式：
【化４】
2004512334.tif 000002
の３−アミノトリアゾール誘導体ならびにその溶媒和物、水和物、多形体および医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】
本発明の一つの特別な観点は、式（Ｉ）の化合物および有機または無機塩基で形成されるそれらの医薬的に許容される塩、例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはトロメタモール、アルギニンもしくはリジンのようなアミンで形成される塩により構成されている。本発明のもう一つの特別な観点は、式（Ｉ）の３−アミノトリアゾール誘導体の多形体および溶媒和物（仮性多形体（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ））形態と、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミンまたはアダマンタンとで生成する、式（Ｉ）の３−アミノトリアゾール誘導体ならびにその多形体および溶媒和物の塩で構成されている。
【０００７】
式（Ｉ）の３−アミノトリアゾール誘導体は、一つの化合物としては記載されていないが、特許出願ＷＯ９８／５１６８６に記載されている３−アミノトリアゾール誘導体の一般式に含まれる。
式（Ｉ）の化合物、それらの溶媒和物、多形体および塩は、先行技術に記載されているものより、はるかに強力なＣＣＫ１アゴニストである。
【０００８】
本発明の化合物は、実際は：
−　組換えヒトＣＣＫ１受容体を表すラット膵臓膜（ＣＣＫ１受容体）または３Ｔ３細胞に存在するその結合部位から［１２５Ｉ］−ＣＣＫを置換するためのそれらの潜在能力；
−　ＣＣＫ２受容体に対するそれらの選択性；
−　ヒトＣＣＫ１受容体を表す３Ｔ３細胞におけるインビトロ細胞内カルシウムの移動を誘発するそれらの能力を用いることによる、それらのＣＣＫ１受容体アゴニスト特性；
−　マウスの胃液分泌に対する経口によるそれらのアゴニスト効果、
を特徴とする目的のための研究の主題であった。
【０００９】
これらの研究は、先行技術の化合物との比較において、本発明の化合物が驚くべきことに、以下の種々の基準を同時に満たすことを示した：それらは、細胞内カルシウム移動および胃液分泌試験により実証されたＣＣＫ１受容体に対する高い親和性のみならず、（ＣＣＫ２受容体と比較して）ＣＣＫ１受容体に対する十分な選択性および強力なＣＣＫ１受容体アゴニスト活性をも備えている。これらの複合的な特性は、ＣＣＫ１受容体の刺激を必要とする疾患の抑制を意図した医薬としての、主要な治療的関心を本発明の化合物にもたせる。
【００１０】
本発明の化合物は、特許出願ＷＯ９８／５１６８６に記載の方法に従って製造され得る。以下のスキーム１はそれらの製造方法を説明する。
スキーム１
【化５】
2004512334.tif 000003
【００１１】
本発明のもう一つの主題は、式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、水和物、多形体および医薬的に許容される塩の製造方法である。この方法は：
式：
【化６】
2004512334.tif 000004
の化合物を加水分解し；
所望により、このようにして得られた式（Ｉ）の酸をその溶媒和物、水和物、多形体または医薬的に許容される塩に変換する
ことを特徴としている。
【００１２】
その製造方法によれば、好適なエステル（ＩＩ）を強塩基で加水分解し、その結果生成する塩から、強い鉱酸を用いることにより、式（Ｉ）の酸が遊離する。
驚くべきことに、式（Ｉ）の酸の析出の条件、析出温度、酸の添加速度、冷却勾配、撹拌機の回転速度に依存して、異なる多形体及び溶媒和物を得ることができる。その異なる多形体および溶媒和物は、結晶化により相互に変換され得る。適当な溶媒を用い、適当な物理的パラメーター（反応条件）を適用することにより、室温で最も安定な形態を得ることができる。
【００１３】
中間体（ＩＶ）の合成を以下のスキーム２により説明する：
スキーム２
【化７】
2004512334.tif 000005
【００１４】
スキーム３は中間体（ＩＩＩ）の製造を説明する：
スキーム３
【化８】
2004512334.tif 000006
【００１５】
上記のスキームでは、フェニルに対してＰｈ、ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ、４，５−ジメチル−６−メトキシ−２−インドールカルボン酸に対してＤＢＵの略語を用いている。
式（Ｉ）の化合物の多形体および溶媒和物、それらの物理的性質、およびそれらの製造条件を表１に示す。
【００１６】
表１　式（Ｉ）の酸の多形体
【表１】
2004512334.tif 000007
【表１のつづき１】
2004512334.tif 000008
【表１のつづき２】
2004512334.tif 000009
融点はボエティウス（Ｂｏｅｔｉｕｓ）ＰＨＭＫ ０５型装置で測定した。加熱速度：１０℃／分。
【００１７】
本発明は、
式（Ａ）のエタノールアミン：ＨＯ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、または、
式（Ｂ）のジエタノールアミン：ＨＯ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、または、
式（Ｃ）のジエチルアミン：（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＨ、または
式（Ｄ）のアダマンタンアミン：
【化９】
2004512334.tif 000010
とで生成する、式（Ｉ）の酸の新規な塩ならびにその多形体および溶媒和物にも関する。
【００１８】
本発明の新規な塩は化学量論定数を有し、それらは非吸湿性で、安定であり、医薬製剤製造のために有利な技術的特性を有する。式（Ｉ）の酸とは対照的に、本発明の新規な塩は、多形体を示さず、水性媒体へのそれらの溶解度は、遊離酸のそれより一桁高い。
【００１９】
本発明の新規な塩の最も有利な特性は、３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸 エタノールアミン塩により示される。
【００２０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の酸またはその多形体もしくは溶媒和物を、
式（Ａ）のエタノールアミン、または
式（Ｂ）のジエタノールアミン、または
式（Ｃ）のジエチルアミン、または
式（Ｄ）のアダマンタンアミン
と反応させることを含む、式（Ｉ）の酸、またはその多形体もしくは溶媒和物とエタノールアミン、ジエタノールアミン、エチルアミンまたはアダマンタンアミンとの間に形成される、新規な塩の製造方法に関する。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の化合物は、好ましくは１．０〜１．２モル過剰で用いられる。反応は、好ましくは極性溶媒中、好ましくは室温で行われる。極性溶媒としては、好ましくはエタノール、アセトンまたは酢酸エチルが用いられる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物はＥｕｒｏｐ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， ２３２， １３−１９に記載の方法を用いる、ＣＣＫ１およびＣＣＫ２受容体に対するインビトロ結合の研究に付された。実施例１の化合物は、ヒトＣＣＫ１受容体に対して非常に高い親和性（ＩＣ５０＝０．４ｎＭ） （ＩＣ５０：阻害濃度５０）で結合し、ヒトＣＣＫ２受容体に対しては低い親和性（ＩＣ５０＝２３４ｎＭ）であり、高いレベルの選択性をもたらす（ＣＣＫ１受容体の親和性対ＣＣＫ２受容体の親和性＞５００倍）。ＣＣＫ１受容体に対する化合物のアゴニスト活性は、Ｌｉｇｎｏｎ ＭＦら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ．， １９９３， ２４５， ２４１−２４５から導かれた技術に従って、細胞内カルシウム（［Ｃａ＋＋］ｉ）の移動を測定することにより、ヒトＣＣＫ１受容体を表す３Ｔ３細胞中、インビトロで評価された。カルシウム濃度［Ｃａ＋＋］ｉは二重励起波長法（ｄｏｕｂｌｅ ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ｍｅｔｈｏｄ）によるフラ（Ｆｕｒａ）−２で評価される。二つの波長で放出された蛍光の比は、校正後に［Ｃａ＋＋］ｉの濃度を与える（Ｇｒｙｎｋｉｅｗｉｅｚ Ｇ．ら、Ｊ． Ｂｉｏ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ２６０， ３４４０−３４５０）。
【００２２】
実施例１の化合物として：ＥＣ５０（有効濃度５０）がおよそ１ｎｍで、それゆえＣＣＫ１受容体アゴニストとして挙動する、ＣＣＫのような本発明の化合物は、ＣＣＫ−８Ｓのものと比較し得る効果で［Ｃａ＋＋］ｉ放出を刺激する。
胃排出に対する本化合物のアゴニスト効果のインビボ研究を以下のように行った。雌性スイスアルビノＣＤ１マウス（２０〜２５ｇ）を動かない固体上に１８時間置く。実験の日に、活性炭食事（マウス当たり、１０％活性炭粉末、５％アラビアゴムおよび１％カルボキシメチルセルロースの水性懸濁液０．３ｍｌ）の投与前６０分に、本化合物を経口投与する。マウスを５分後に頚部脱臼により犠牲にし、胃排出を、幽門括約筋を越えた腸内の活性炭の存在として定義する（Ｅｕｒｏｐ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， ２３２， １３−１９）。
【００２３】
ＣＣＫそれ自身のような式（Ｉ）の化合物は胃排出を阻害し、したがってＣＣＫ受容体アゴニストとして挙動する：実施例３の化合物は非常に低い投与量、２７μｇ／ｋｇ経口のＥＤ５０（有効投与量５０）で胃排出を阻害する。
本発明の化合物は特許出願ＷＯ９８／５１６８６に記載の分子よりはるかに強力なＣＣＫ１アゴニストである。実際に、さらに驚くべきことに、それらは次の異なる基準を同時に満たしている：それらは、細胞内カルシウム移動および胃液分泌試験により実証されたＣＣＫ１受容体に対する高い親和性を有するのみならず、（ＣＣＫ２受容体と比較して）ＣＣＫ１受容体に対する十分な選択性およびＣＣＫ１受容体に対する強力なアゴニスト活性をも有している。
【００２４】
それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、治療がコレシストキニンＣＣＫ１受容体の刺激を必要とする疾患の抑制を意図した医薬製造のための、ＣＣＫ１受容体アゴニストとして用いられる。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、胃腸領域のある障害（胆石の予防、腸過敏症候群など）、摂食障害、肥満ならびに糖尿病および高血圧のように付随した病状の治療を意図した医薬の製造に用いられる。化合物（Ｉ）は満腹の状態を引き起こし、したがって食欲を調節し、食物摂取を減じ、肥満を治療し、体重低下をもたらすために用いられる。化合物（Ｉ）は中枢神経系障害、特に記憶喪失の障害、性的障害および情動行動障害、精神病、そしてとりわけ精神分裂症、パーキンソン病、精神安定剤またはパーキンソン病および胃腸領域の種々の障害の治療に用いられる、ドーパミンアゴニストのようなその他の薬剤による治療に続いて引き起こされる遅発性ディスキネジーまたは顔面ディスキネジーのような運動異常にも有益である。それらは渇望障害、すなわち摂取するための欲求を調節すること−とりわけ、砂糖、脂肪、アルコール、薬物摂取、そしてさらに一般的には食欲誘発性成分摂取を治療するためにも用いられ得る。化合物（Ｉ）は、例えばコリン作動性神経および交感神経性または感覚神経のようなＮＧＦ−感受性神経の退行変性を含むあらゆる疾患の治療および／または予防処置用、より具体的には次の病状：記憶障害、血管性痴呆、脳炎後の障害、卒中後の障害、頭部外傷による外傷後の症候群、脳無酸素症に由来する疾患、アルツハイマー病、老年痴呆、エイズ誘発性痴呆、病的状態または交感神経もしくは感覚神経への損傷の結果としての神経障害、脳水腫および脊髄小脳変性のような中枢性疾患、および糖尿病性ニューロパシーの治療用にも有益である。
【００２５】
したがって、本発明は、本発明の化合物を好適な賦形剤と共に含む医薬組成物も提供する。
該賦形剤は、医薬形態および適当な投与方法により選択される：経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸内または眼内。これらの組成物は当業者に周知の技術に従って製造される。
【００２６】
各単位投与量は、有効成分を医薬賦形剤との組合せ中に０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ含むことができる。
この単位投与量は、０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５００ｍｇの１日投与量となるように１日１〜５回投与することができる。
本発明の医薬組成物は、ＣＣＫが治療的関心である種々の状態の治療または予防に用いられ得る。
本発明は、治療がコレストキニンＣＣＫ１受容体の刺激を必要とする疾患を抑制するために、本発明の化合物の有効投与量を用いることを含む治療方法にも関する。
【００２７】
以下の実施例は本発明を説明する。
製造例１
２，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸（化合物ＸＩＩ）
ａ） ２，５−ジメトキシ−４−メチルベンズアルデヒド
オキシ塩化リン２８０ｍｌをＮ−メチルホルムアニリド２１２ｍｌと混合する。室温で４時間後に、２，５−ジメトキシトルエン１１０ｇを加え、反応混合物を２時間７０℃にする。反応混合物を氷に滴下する。得られた析出物をろ過し、ジクロロメタン中に採取し、傾斜する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。黄色結晶１１６ｇを得る；ｍ．ｐ．＝８３℃。
【００２８】
ｂ） ２，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸
水５００ｍｌの溶液中の２，５−ジメトキシ−４−メチルベンズアルデヒド２３．８６ｇを７５℃に加熱し、水５００ｍｌの溶液中の過マンガン酸カリウム２９．３ｇを加える。反応混合物を７５℃で２時間放置し、その後１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１０に調節し、不溶物を熱時ろ去し、熱水８０ｍｌで３回洗浄する。ろ液を冷却し、形成された析出物をろ取し、真空下に４０℃で乾燥して白色結晶を得る；ｍ．ｐ．＝１２０℃；収率＝７１％。
１Ｈ ＮＭＲ：２．１５（ｓ， ３Ｈ）； ３．７３（ｓ， ６Ｈ）； ６．９４（ｓ， １Ｈ）； ７．１７（ｓ， １Ｈ）； １２．４０（ｓ， １Ｈ）。
【００２９】
製造例２
２，５−ジメトキシ−４−メチルベンズアミンドグアニジン（化合物ＸＩ）
トルエン３００ｍｌの懸濁液中の２，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸４３．４６ｇをジメチルホルムアミド１ｍｌと混合し、次いで塩化オキサリル２３．３ｍｌと一滴ずつ混合する。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。結晶性残渣をピリジン３５０ｍｌ中のアミノグアニジン炭酸水素塩３６．２ｇの懸濁液に０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間放置する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで残渣を水１８０ｍｌおよび水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液１４１ｍｌ中に採取する。室温で１８時間撹拌後に、析出物をろ取し、減圧下に乾燥してベージュ色の固体を得る；ｍ．ｐ．＝１９３℃；収率＝９３％。
【００３０】
製造例３
３−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（化合物Ｘ）
２，５−ジメトキシ−４−メチルベンズアミンドグアニジン２９．９８ｇをジフェニルエーテル４００ｍｌと混合し、次いで反応混合物を１７０℃で５分間加熱する。温度を８０℃に下げ、次いで析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して結晶を得る；ｍ．ｐ．＝２４８℃；収率＝８０％。
【００３１】
製造例４
３−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（化合物ＩＸ）
キシレン５０ｍｌおよびベンゾフェノンイミン４２ｍｌの懸濁液中の３−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン２２．４ｇを、アルゴン気流下に１４０℃で４８時間加熱する。温度を８０℃に下げ、次いで反応混合物をジイソプロピルエーテル１００ｍｌに注ぎ、形成された析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して黄色固体を得る；ｍ．ｐ．＝２２８℃；収率＝７９％。
【００３２】
製造例５
１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（化合物ＩＩＩ）
ａ） トリアゾールのＮ−アルキル化
ジメチルホルムアミド１００ｍｌの溶液中の３−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン８．８ｇを、炭酸カリウム４．５ｇおよび１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタン８ｍｌと順次混合し、反応混合物を７０℃で１８時間加熱する。酢酸エチル３００ｍｌを加え、混合物を２回水洗し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をトルエン／酢酸エチル混液（９５／５（ｖ／ｖ））で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、無色の油状物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ：０．６６−１．５２（ｍ， １３Ｈ）； ２．１２（ｓ， ３Ｈ）； ３．６７（ｓ， ６Ｈ）； ３．７４（ｔ， ２Ｈ）； ６．４６（ｓ， １Ｈ）； ６．９８（ｓ， １Ｈ）； ７．１３−７．７１（ｍ， １０Ｈ）。
【００３３】
ｂ） ジフェニルアミン官能基の加水分解
メタノール１００ｍｌの溶液中の上記で得られた油状物４．７ｇを、２Ｍ塩酸３５ｍｌと混合する。反応混合物を室温で１８時間放置し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。油状の残渣をジエチルエーテル中で濃縮し、得られる析出物をろ取し、減圧下に乾燥して白色結晶を得る；ｍ．ｐ．＝１６６℃（ＨＣｌ）；収率＝９０％。
１Ｈ ＮＭＲ：０．８２（ｍ， ２Ｈ）； １．０５（ｍ， ４Ｈ）； １．３−１．７（ｍ， ７Ｈ）； ２．２３（ｓ， ３Ｈ）； ３．７５（ｓ， ３Ｈ）； ３．７８（ｓ， ３Ｈ）； ３．８６（ｔ， ２Ｈ）； ７．１４（ｓ， ２Ｈ）； ７．２−７．５（ｍ， ２Ｈ）。
【００３４】
製造例６
エチル ４，５−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物ＶＩＩ）
−　工程１：アジドの製造
ナトリウム２．８ｇをエタノール７５ｍｌに少しずつ加える。この溶液を−２０℃で、エタノール３０ｍｌ中の２，３−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒド１０ｇおよびエチル アジドアセテート１５．５ｇの混合物に一滴ずつ混合する。−１５℃で４時間後に、反応混合物を１Ｍ塩酸４００ｍｌに注ぎ、形成された析出物をろ取する。それを減圧下に１８時間乾燥して黄色結晶を得る；ｍ．ｐ．＝８０℃；収率＝６５％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３１（ｔ， ３）； ２．０５（ｓ， ３Ｈ）； ２．１６（ｓ， ３Ｈ）； ３．７７（ｓ， ３Ｈ）； ４．３（ｑ， ２Ｈ）； ６．８３（ｄ， １Ｈ）； ７．０８（ｓ， １Ｈ）； ７．７２（ｄ， １Ｈ）。
−　工程２：アジドの環化
キシレン６０ｍｌの溶液中の工程１で得られた化合物７．９ｇを、１４０℃で加熱したキシレン１００ｍｌに滴下する。滴下が終了したら、反応混合物を１４０℃で５分間放置して、室温に戻す。得られた析出物をろ取し、乾燥して白色結晶を得る；ｍ．ｐ．＝１８５℃；収率＝８５％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３（ｔ， ３Ｈ）； ２．１（ｓ， ３Ｈ）； ２．３５（ｓ， ３Ｈ）； ３．７６（ｓ， ３Ｈ）； ４．２７（ｑ， ２Ｈ）； ６．６９（ｓ， １Ｈ）； ７．０８（ｓ， １Ｈ）； １１．５（ｓ， １Ｈ）。
【００３５】
製造例７
４，５−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（化合物ＶＩ）
メタノール１００ｍｌと１，４−ジオキサン１５０ｍｌの混液を、エチル ４，５−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート７ｇと混合し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２８ｍｌと混合する。反応混合物を室温で４８時間放置する。減圧下での溶媒の蒸発の後に、残渣を６Ｎ塩酸中に採取し、形成された析出物をろ取し、減圧下に乾燥して白色結晶の形態にある４，５−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る；ｍ．ｐ．＝２０８℃；収率＝９２％。
１Ｈ ＮＭＲ：２．１（ｓ， ３Ｈ）； ２．３５（ｓ， ３Ｈ）； ３．７６（ｓ， １Ｈ）； ６．６９（ｓ， １Ｈ）； ７．０３（ｓ， １Ｈ）； １１．３８（ｓ， １Ｈ）； １２．５（ｍ， １Ｈ）。
【００３６】
製造例８
ベンジル ４，５−ジメチル−６−メトキシ−１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキレート（化合物Ｖ）
工程１：ベンジル ４，５−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキレート
ジメチルホルムアミド２０ｍｌを、４，５−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸５．１７ｇおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン３．５ｍｌと順次混合する。反応混合物を０℃で４０分間放置し、次いでベンジルブロマイド３．９ｍｌを滴下する。室温で１８時間反応後に、反応混合物を水３００ｍｌに注ぎ、形成された析出物をろ取し、水洗し、次いで減圧下に５０℃で１８時間乾燥して黄色結晶を得る；ｍ．ｐ．＝１６１℃；収率＝９０％。
１Ｈ ＮＭＲ：２．１（ｓ， ３Ｈ）； ２．３５（ｓ， ３Ｈ）； ３．７６（ｓ， ３Ｈ）； ５．３２（ｓ， ２Ｈ）； ６．７０（ｓ， １Ｈ）； ７．１４（ｓ， １Ｈ）； ７．３−７．５５（ｍ， ５Ｈ）； １１．５７（ｓ， １Ｈ）。
【００３７】
工程２：
１，４−ジオキサン３６ｍｌの溶液中のベンジル ４，５−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキレート４．２４ｇを水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの４０％水溶液０．２２ｍｌおよびアクリロニトリル２．１８ｍｌと順次混合し、反応混合物を４時間加熱還流する。減圧下における溶媒の蒸発後に、残渣をジクロロメタン中に採取して水洗する。傾斜後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相の蒸発後に得られた残渣をジエチルエーテルを用いて濃縮し、乾燥してベージュ色の固体を得る；ｍ．ｐ．＝１４０℃；収率＝９５％。
１Ｈ ＮＭＲ：２．１（ｓ， ３Ｈ）； ２．３５（ｓ， ３Ｈ）； ２．９３（ｔ， ２Ｈ）； ３．８７（ｓ， ３Ｈ）； ４．８０（ｔ， ２Ｈ）； ５．３１（ｓ， ２Ｈ）； ７．０５（ｓ， １Ｈ）； ７．２９−７．５０（ｍ， ６Ｈ）。
【００３８】
製造例９
４，５−ジメチル−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（化合物ＩＶ．１）
ａ） ベンジル ４，５−ジメチル−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキレート
０℃でメタノール１００ｍｌを塩化水素ガスで飽和する。この溶液を−２０℃で、ジクロロメタン１００ｍｌの溶液中のベンジル ４，５−ジメチル−６−メトキシ−１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキレートと混合し、０℃で１８時間放置する。減圧下における溶媒の蒸発後に、残渣をメタノール６０ｍｌ、ジクロロメタン６０ｍｌおよび氷１０ｇの中に採取し、２０℃で３時間放置する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に採取し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してベージュ色の固体を得る；ｍ．ｐ．＝１９８℃；収率＝９２％。
ｂ） 上記で得られた化合物５．６９ｇを、エタノール５００ｍｌの懸濁液中の１０％パラジウム炭素３ｇに加える。シクロヘキセン４０ｍｌを加え、反応混合物を４時間加熱還流する。それを２０℃でろ過し、ろ液を濃縮してベージュ色の固体を得る；ｍ．ｐ．＝１９８℃；収率＝９０％。
【００３９】
実施例１
３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸、カリウム塩
ａ） メチル ３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオネート、化合物ＩＩ
ジクロロメタン５ｍｌの溶液中の４，５−ジメチル−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（化合物ＩＶ）０．７０６ｇを、ピリジン１．０８ｍｌおよびチオニルクロライド０．１９５ｍｌと順次混合する。１時間後にこの温度で、１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（化合物ＩＩＩ）０．９２９ｇを加え、反応混合物を２０℃で１８時間放置する。ジクロロメタンでの希釈後に水洗し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色結晶１．１ｇを得る；ｍ．ｐ．＝１７５℃；収率＝８３％。
１Ｈ ＮＭＲ：０．８（ｍ， ２Ｈ）； １．１（ｍ， ４Ｈ）； １．４−１．７（ｍ， ７Ｈ）； ２．１２（ｓ， ３Ｈ）； ２．２３（ｓ， ３Ｈ）； ２．３７（ｓ， ３Ｈ）； ３．５５（ｓ， ３Ｈ）； ３．７４（ｓ， ６Ｈ）； ３．８４（ｓ， ３Ｈ）； ３．９（ｔ， ２Ｈ）； ４．７３（ｔ， ２Ｈ）； ６．８９（ｓ， １Ｈ）； ６．９１（ｓ， １Ｈ）； ７．０６（ｓ， １Ｈ）； ７．５２（ｓ， １Ｈ）； １１．５４（ｓ， １Ｈ）。
【００４０】
ｂ） メタノール５ｍｌおよび１，４−ジオキサン１０ｍｌの混液の溶液中の上記で得られた化合物１．５９ｇを、１Ｍ水酸化カリウム溶液３ｍｌと混合し、反応混合物を２０℃で７２時間放置する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、ろ過し、乾燥してベージュ色の結晶１．５６ｇを得る；ｍ．ｐ．＝２３６℃；収率＝９７％。
１Ｈ ＮＭＲ：０．８（ｍ， ２Ｈ）； １．１（ｍ， ４Ｈ）； １．３５−１．６５（ｍ， ７Ｈ）； ２．１１（ｓ， ３Ｈ）； ２．２３（ｓ， ３Ｈ）； ２．３７（ｓ， ３Ｈ）； ２．３９（ｔ， ２Ｈ）； ３．７４（ｓ， ６Ｈ）； ３．８４（ｓ， ３Ｈ）； ３．８９（ｔ， ２Ｈ）； ４．５５（ｔ， ２Ｈ）； ６．８３（ｓ， １Ｈ）； ６．９１（ｓ， １Ｈ）； ７．０５（ｓ， １Ｈ）； ７．２７（ｓ， １Ｈ）； １０．５０（ｓ， １Ｈ）。
【００４１】
実施例２
３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸
水酸化カリウム２９．０８ｇの水（２２．３ｍｌ）およびエタノール（７１０ｍｌ）溶液に、実施例１工程Ａのエステル９５．０ｇを５０℃で加える。
撹拌３０分後に混合物をろ過し、水３４０ｍｌ中の濃塩酸３８ｍｌで酸性化する。析出物をろ取し、（塩素イオンがなくなるまで）水洗し、乾燥して酸９０．１ｇを得る；ｍ．ｐ．＝２２２−２２８℃；収率＝９６．６％。
【００４２】
実施例３
式（Ｉ）の酸６．１７ｇを１０倍量のエタノールに懸濁し、エタノールアミン０．６６ｇを加える。透明な溶液を得、結晶化させる。析出した塩をろ取し、エタノールで洗浄して乾燥する。３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸エタノールアミン塩６．２ｇを得る；ｍ．ｐ．＝１９９−２００℃。
ＮＭＲ：０．７９（ｍ， ２Ｈ）； １．０６（ｍ， ４Ｈ）； １．４−１．７（ｍ， ７Ｈ）； ２．１４（ｓ， ３Ｈ）； ２．２５（ｓ， ３Ｈ）； ２．３９（ｓ， ３Ｈ）； ２．４６（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．５ Ｈｚ）； ２．７９（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝５．２ Ｈｚ）； ３．５５（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝５．２ Ｈｚ）； ３．７７（ｓ， ３Ｈ）； ３．７８（ｓ， ３Ｈ）； ３．８３（ｓ， ３Ｈ）； ３．９２（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．５ Ｈｚ）； ４．６７（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝６．９ Ｈｚ）； ６．９０（ｓ， １Ｈ）； ６．９４（ｓ， １Ｈ）； ７．０８（ｓ， １Ｈ）； ７．４８（ｓ， １Ｈ）。
ＩＲ： ＫＢｒ， （ｃｍ−１）： ３２１５， ２９２８， ２８４６， ２６５１−２４１２， １６８０， １６２２， １５６１， １５２４， １４８５， １４４２， １４０６， １２６２， １２１６， １１８６， １１４４， １１０８， １０３９， ８６３， ７９５， ７４６。
【００４３】
実施例４
エタノール１５ｍｌ中のジエタノールアミン０．７ｇからできている溶液に、酸（Ｉ）３．７ｇを加える。混合物を室温で放置し、生じた結晶をろ取し、エタノールで洗浄する。３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸ジエタノールアミン塩３．７５ｇを得る；ｍ．ｐ．＝１７１−１７２℃。
ＮＭＲ：０．７８（ｍ， ２Ｈ）； １．０３−１．０７（ｍ， ４Ｈ）； １．４−１．７（ｍ， ７Ｈ）； ２．１３（ｓ， ３Ｈ）； ２．２３（ｓ， ３Ｈ）； ２．３８（ｓ， ３Ｈ）； ２．４６（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．５ Ｈｚ）； ２．８３（ｔ， ４Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝５．５ Ｈｚ）； ３．５６（ｔ， ４Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝５．５ Ｈｚ）； ３．７４（ｓ， ３Ｈ）； ３．７６（ｓ， ３Ｈ）； ３．８４（ｓ， ３Ｈ）； ３．９１（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．５ Ｈｚ）； ４．６３（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．５ Ｈｚ）； ６．９０（ｓ， １Ｈ）； ６．９３（ｓ， １Ｈ）； ７．０７（ｓ， １Ｈ）； ７．４１（ｓ， １Ｈ）。
ＩＲ： ＫＢｒ， （ｃｍ−１）： ３４３９， ２９２０， １６６７， １６２０， １５５９， １５２７， １４７８， １２７８， １２３０， １１４６， １１１２， １０４２， ８６２， ８０２， ７５６， ７２０。
【００４４】
実施例５
式（Ｉ）の酸６．２ｇを酢酸エチル１５ｍｌに懸濁し、１−アミノアダマンタン１．５ｇを加える。生じた透明な溶液を蒸発させる。残渣をヘキサン中で結晶化させ、３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸アダマンタンアミン塩を得る；ｍ．ｐ．＝１１９℃。
ＮＭＲ：０．８０（ｍ， ２Ｈ）； １．０４−１．０８（ｍ， ４Ｈ）； １．４−１．８（ｍ， ２５Ｈ）； ２．００（ｓ， ３Ｈ）； ２．１４（ｓ， ３Ｈ）； ２．２５（ｓ， ３Ｈ）； ２．３８（ｓ， ３Ｈ）； ２．４６（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．２Ｈｚ）； ３．７６（ｓ， ３Ｈ）； ３．７７（ｓ， ３Ｈ）； ３．８５（ｓ， ３Ｈ）； ３．９１（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．２Ｈｚ）； ４．６５（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．２Ｈｚ）； ６．８９（ｓ， １Ｈ）； ６．９２（ｓ， １Ｈ）； ７．０８（ｓ， １Ｈ）； ７．４４（ｓ， １Ｈ）； 〜１０．８（ｂ， １Ｈ）。
ＩＲ： ＫＢｒ， （ｃｍ−１）： ３４２５， ２９２１， ２８５１， １６７７， １６１９， １５６０， １４８９， １３９１， １２１７， １１４４， １１２３， １０４２， ８６３， ８０１， ７５７。
【００４５】
実施例６
アセトン中の式（Ｉ）の酸３．０７ｇの懸濁液に、ジエチルアミン０．４５ｇのアセトン（１１ｍｌ）溶液を加える。透明な溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し：３−［２−［［［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピオン酸ジエチルアミン塩３．２ｇを得る；ｍ．ｐ．＝１４３℃（分解）。
ＮＭＲ：０．７９（ｍ， ２Ｈ）； １．０３−１．２（ｍ， １０Ｈ）； １．４−１．７（ｍ， ７Ｈ）； ２．１５（ｓ， ３Ｈ）； ２．５２（ｓ， ３Ｈ）； ２．３９（ｓ， ３Ｈ）； ２．４９（ｍ， ２Ｈ）； ２．７５（ｑ， ４Ｈ）； ３．７６（ｓ， ３Ｈ）； ３．７８（ｓ， ３Ｈ）； ３．８５（ｓ， ３Ｈ）； ３．９２（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．１Ｈｚ）； ４．６７（ｔ， ２Ｈ， ３ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．１Ｈｚ）； ６．９１（ｓ， １Ｈ）； ６．９３（ｓ， １Ｈ）； ７．０９（ｓ， １Ｈ）； ７．４８（ｓ， １Ｈ）； 〜１０．８（ｂｓ， １Ｈ）。
ＩＲ： ＫＢｒ， （ｃｍ−１）： ３４１９， ２９２４， ２８５０， １６７５， １６２０， １５５５， １５１９， １４８７， １３９０， １２１７， １１４４， １１１２， １０４３， ８６７， ８０３， ７５７。
【００４６】
実施例７
式（Ｉ）の酸のメチルエステル６．３ｇを、水酸化カリウム２ｇを含む９６％エタノール５０ｍｌに溶解する。溶液を４５〜５０℃で４０分間維持する。木炭で透明にし、ろ過の後に、塩酸溶液でｐＨを３に調節する。生じた結晶をろ取し、十分に水洗する。式（Ｉ）の酸５．９ｇを得る。ＨＰＬＣによる純度：９８．９％；ｍ．ｐ．＝２３４℃。
【００４７】
実施例８
式（Ｉ）の酸のメチルエステル６．０３ｇを、水酸化ナトリウム１．２ｇを含む９６％エタノール６０ｍｌに溶解する。溶液を５０℃で１時間撹拌し、木炭で透明にし、ろ過し、温溶液を酸性にして冷却する。式（Ｉ）の酸６．０３ｇを得る。ＨＰＬＣによる純度：９９％；ｍ．ｐ．＝２１３℃（収縮）〜２３１℃（溶融）。
【００４８】
実施例９
式（Ｉ）の化合物の次の固体形態を、以下に示した試験方法を用いて測定した：
多形体類：
多形体（ＩＡ）
多形体（ＩＢ）
多形体（ＩＣ）
多形体（ＩＤｂ）
多形体（ＩＥ）
多形体（ＩＦ）
溶媒和物：
溶媒和物（仮性多形体） （ＩＧ）、それは多形体（ＩＥ）とＣＨＣｌ３との溶媒和物である。
混合形態：多形体（ＩＤ）、それは多分、多形体（ＩＤｂ）と、今のところ純粋な状態で得られていないもう一つの多形体との混合物である。
【００４９】
研究方法
【表２】
2004512334.tif 000011
【００５０】
研究方法（つづき）
【表２のつづき】
2004512334.tif 000012
【００５１】
【表３】
2004512334.tif 000013
【００５２】
【表３のつづき】
2004512334.tif 000014
【００５３】
【表４】
2004512334.tif 000015
【００５４】
【表４のつづき】
2004512334.tif 000016
【００５５】
【表５】
2004512334.tif 000017
【００５６】
【表５のつづき】
2004512334.tif 000018
【００５７】
【表６】
2004512334.tif 000019
【００５８】
【表６のつづき】
2004512334.tif 000020
【００５９】
【表７】
2004512334.tif 000021
【図１】
2004512334.tif 000025
【図２】
2004512334.tif 000026
【図３】
2004512334.tif 000027
【図４】
2004512334.tif 000028
【図５】
2004512334.tif 000029
【図６】
2004512334.tif 000030
【図７】
2004512334.tif 000031
【図８】
2004512334.tif 000032
【図９】
2004512334.tif 000033
【図１０】
2004512334.tif 000034
【図１１】
2004512334.tif 000035
【図１２】
2004512334.tif 000036
【図１３】
2004512334.tif 000037
【図１４】
2004512334.tif 000038
【図１５】
2004512334.tif 000039
【図１６】
2004512334.tif 000040
【図１７】
2004512334.tif 000041
【図１８】
2004512334.tif 000042
【図１９】
2004512334.tif 000043
【図２０】
2004512334.tif 000044
【図２１】
2004512334.tif 000045
【図２２】
2004512334.tif 000046
【図２３】
2004512334.tif 000047
【図２４】
2004512334.tif 000048
【図２５】
2004512334.tif 000049
【図２６】
2004512334.tif 000050
【図２７】
2004512334.tif 000051
【図２８】
2004512334.tif 000052
【国際公開パンフレット】
2004512334.tif 000053
2004512334.tif 000054
2004512334.tif 000055
2004512334.tif 000056
2004512334.tif 000057
2004512334.tif 000058
2004512334.tif 000059
2004512334.tif 000060
2004512334.tif 000061
2004512334.tif 000062
2004512334.tif 000063
2004512334.tif 000064
2004512334.tif 000065
2004512334.tif 000066
2004512334.tif 000067
2004512334.tif 000068
2004512334.tif 000069
2004512334.tif 000070
2004512334.tif 000071
2004512334.tif 000072
2004512334.tif 000073
2004512334.tif 000074
2004512334.tif 000075
2004512334.tif 000076
2004512334.tif 000077
2004512334.tif 000078
2004512334.tif 000079
2004512334.tif 000080
2004512334.tif 000081
2004512334.tif 000082
2004512334.tif 000083
2004512334.tif 000084
2004512334.tif 000085
2004512334.tif 000086
2004512334.tif 000087
2004512334.tif 000088
2004512334.tif 000089
2004512334.tif 000090
2004512334.tif 000091
2004512334.tif 000092
2004512334.tif 000093
2004512334.tif 000094
2004512334.tif 000095
2004512334.tif 000096
2004512334.tif 000097
2004512334.tif 000098
2004512334.tif 000099
2004512334.tif 000100
2004512334.tif 000101
2004512334.tif 000102
2004512334.tif 000103
2004512334.tif 000104
2004512334.tif 000105
2004512334.tif 000106
2004512334.tif 000107
2004512334.tif 000108
【国際調査報告】
2004512334.tif 000109
2004512334.tif 000110