(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004516277.tif 000013〔式中、Ｒは、炭素鎖中に１以上の１，２−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ／又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルであり、１，２−シクロプロピレンは、３位の炭素原子に適切な置換基を有してもよく、Ｘは、単結合又はアルキレンであり、炭素の総数からシクロプロパン環の数を引くと１０〜２５である。〕のシクロプロパン環を有するカルボン酸化合物及びその医薬上許容され得る塩を提供する。化合物（Ｉ）は、シナプス伝達のＬＴＰ様増強を示し、生体での代謝の遅延を可能とし、シナプス伝達の安定なＬＴＰ様増強を示し、シナプス伝達のＬＴＰ様増強剤、認識向上薬、又は痴呆、学習及び記憶障害、並びに神経伝達物質放出障害の予防及び治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004516277.tif 000009
〔式中、
Ｒは、炭素鎖中に１以上の１，２−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ／又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルであり、１，２−シクロプロピレンは、３位の炭素原子に適切な置換基を有してもよく、
Ｘは、単結合又はアルキレンであり、
炭素の総数からシクロプロパン環の数を引くと１０〜２５である。〕
で表される、１以上のシクロプロパン環を有するカルボン酸化合物又はその医薬上許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒが、炭素鎖中に１以上の１，２−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ／又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが
【化２】
2004516277.tif 000010
〔式中、
Ｒ’は、水素又はアルキルであり、
Ｙは、単結合又はアルキレンであり、
Ａは、１，２−シクロプロピレン又はビニレンであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
但し、ｍが２〜５のとき、Ａは、同一又は異なっているべきである。〕
である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが
【化３】
2004516277.tif 000011
から選択される基であり、
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−である
〔式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｒは各々整数であり、ｐとｎの合計は６〜２１であり、ｑ、ｒ、ｎの合計は４〜１９である。〕、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが
【化４】
2004516277.tif 000012
から選択される基であり、
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−である
〔式中、ｓ、ｎは各々整数であり、その合計は３〜１８である。〕、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｓが４であり、ｎが７である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を、医薬上許容され得る担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項８】
医薬としての、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項９】
シナプス伝達のＬＴＰ様増強剤又は認識向上薬としての、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１０】
痴呆、学習及び記憶障害、又は神経伝達物質放出障害の予防及び治療処置用の医薬としての、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１１】
痴呆が、老人性痴呆、アルツハイマー痴呆、脳血管性痴呆、外傷後痴呆、脳腫瘍により生じる痴呆、慢性硬膜下血腫により生じる痴呆、正常圧脳水腫により生じる痴呆、髄膜炎後痴呆、及びパーキンソン痴呆からなる群より選択される疾患である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
痴呆、学習及び記憶障害、又は神経伝達物質放出障害の治療及び／又は予防の方法であって、ヒト又は動物に請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬として有用な新規カルボン酸化合物及びその医薬上許容され得る塩に関する。
【０００２】
背景技術
１９７３年、Ｂｌｉｓｓらは、海馬歯状回内に神経終末を有する貫通線維に対するテタニー性電気刺激により、シナプス後細胞である歯状回の電気刺激に対する引き続く応答が持続的に増強することを解明した。この現象はＬＴＰ（長期増強）と呼ばれ、学習及び記憶の細胞モデルとして認識されており（Ｔ．Ｖ．Ｐ． Ｂｌｉｓｓ及び Ｇ． Ｌ． Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ， Ｎａｔｕｒｅ Ｖｏｌ． ３６１， ３１頁， １９９３）、このモデルでは、学習及び記憶は、特定のＲＮＡ又はペプチドに保存されるのではなく、シナプス伝達効率の長期増強に基づくと考えられている。ＬＴＰは、学習及び記憶の役割を担う中枢神経系の可塑性形成プロセスモデルである、神経伝達の長期増強により生じると考えられている。ＬＴＰはまた、例えばてんかん、虚血性脳障害、アルツハイマー病などの種々の神経及び精神疾患の発症に関与すると考えられている。従って、ＬＴＰ発現を誘導する物質は、痴呆を含むこれらの神経及び精神疾患の治療薬又は予防薬となる可能性を有する。
【０００３】
ＬＴＰ発現の制御に関与すると考えられる種々の因子の１つは、アラキドン酸である（Ｊ． Ｈ． Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ． Ｍｅｄｉａｔ． Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．， Ｖｏｌ． １４， ３３１頁， １９９６）。アラキドン酸は、膜脂質の１つであるホスファチジルコリンのホスホリパーゼＡ２による加水分解で生じる不飽和脂肪酸であり、プロテインキナーゼＣの活性化経路との相互作用は、ＬＴＰ発現の制御への関与について注目を集めてきた（Ｙ． Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ， ＦＡＳＥＢ Ｊ， Ｖｏｌ． ９， ４８４頁， １９９５）。また、アラキドン酸は、ニューロンのニコチン性アセチルコリンレセプターの活性化を延長させることによって、シナプス伝達のＬＴＰ様増強に関与することが示唆されている（Ｔ． Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ ｅｔ． ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ｖｏｌ． ６９， ｐｐ． ２６３−２７２， １９９９）。
【０００４】
アラキドン酸は、生体で産生され、急速に代謝される。従って、長時間にわたる安定な効果は期待できない。
この問題を克服するために、体内での代謝の遅延を可能とし、且つシナプス伝達の安定なＬＴＰ様増強を持続できる、シナプス伝達のＬＴＰ様増強を有する化合物が望まれていた。
【０００５】
発明の要旨
従って、本発明の目的は、シナプス伝達のＬＴＰ様増強を示し、生体での代謝の遅延を可能とし、シナプス伝達の安定なＬＴＰ様増強を持続でき、且つシナプス伝達のＬＴＰ様増強剤、認識向上薬、又は痴呆、学習及び記憶障害、並びに神経伝達物質放出障害の予防及び治療剤として有用である、シクロプロパン環を有する新規カルボン酸化合物及びその医薬上許容され得る塩を提供することである。
本発明の別の目的は、活性成分として、カルボン酸化合物又はその医薬上許容され得る塩を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、シナプス伝達のＬＴＰ様増強剤、認識向上薬、又は痴呆、学習及び記憶障害、並びに神経伝達物質放出障害の予防及び治療剤としての、カルボン酸化合物及びその医薬上許容され得る塩の使用を提供することである。
本発明のなお別の目的は、ヒト又は動物における痴呆、学習及び記憶障害、又は神経伝達物質放出障害の予防及び治療の方法を提供することである。
【０００６】
本発明によれば、下記式（Ｉ）：
【０００７】
【化５】
2004516277.tif 000002
【０００８】
〔式中、
Ｒは、炭素鎖中に１以上の１，２−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ／又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルであり、１，２−シクロプロピレンは、３位の炭素原子に適切な置換基を有してもよく、
Ｘは、単結合又はアルキレンであり、
炭素の総数からシクロプロパン環の数を引くと１０〜２５である。〕
で表されるカルボン酸化合物（本明細書中以降、化合物（Ｉ）という）及びその医薬上許容され得る塩は、シナプス伝達のＬＴＰ様増強を有すること、生体での代謝の遅延を可能とすること、シナプス伝達の安定なＬＴＰ様増強を示すこと、シナプス伝達のＬＴＰ様増強剤、認識向上薬、又は痴呆、学習及び記憶障害、並びに神経伝達物質放出障害の予防及び治療剤として有用であることが見出された。
従って、本発明は、上記式（Ｉ）のシクロプロパン環を有するカルボン酸化合物又はその医薬上許容され得る塩を提供する。
【０００９】
好ましくは、式（Ｉ）では、Ｒは、炭素鎖中に１以上の１，２−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ／又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルである。
【００１０】
より好ましくは、Ｒは、
【００１１】
【化６】
2004516277.tif 000003
【００１２】
〔式中、
Ｒ’は、水素又はアルキルであり、
Ｙは、単結合又はアルキレンであり、
Ａは、１，２−シクロプロピレン又はビニレンであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
但し、ｍが２〜５のとき、Ａは、同一又は異なっているべきである。〕
である。
【００１３】
更により好ましくは、Ｒは、
【００１４】
【化７】
2004516277.tif 000004
【００１５】
から選択される基であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−である
〔式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｒは各々整数であり、ｐとｎの合計は６〜２１であり、ｑ、ｒ、ｎの合計は４〜１９である。〕。
【００１６】
一層より好ましくは、Ｒは、
【００１７】
【化８】
2004516277.tif 000005
【００１８】
から選択される基であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−である
〔式中、ｓ、ｎは各々整数であり、その合計は３〜１８であり、特に好ましくは、Ｓは４であり、ｎは７である。〕。
【００１９】
本発明はまた、化合物（Ｉ）又はその医薬上許容され得る塩を、医薬上許容され得る担体とともに含有する医薬組成物を提供する。
本発明は更に、医薬（例えば、シナプス伝達のＬＴＰ様増強剤、認識向上薬、痴呆、学習及び記憶障害、並びに神経伝達物質放出障害の予防及び治療剤）などとしての、化合物（Ｉ）の使用を提供する。
【００２０】
発明の詳細な説明
本明細書の上記及び下記の説明において、本発明がその範囲として含むことを意図する種々の定義の適切な例及び例示を、以下の通り詳細に説明する。
本発明において、ＬＴＰ（長期増強）発現とは、シナプス伝達効率がテタニー性刺激（高頻度刺激）により２時間以上にわたって増強されることを意味する。
本発明において、シナプス伝達のＬＴＰ様増強とは、テタニー性刺激（高頻度刺激）が無くとも、シナプス伝達効率が特定の薬物によって２時間以上にわたって増強されることを意味する。
本発明において、認識向上とは、認識機能がシナプス伝達効率の増大により改善されることを意味する。
本発明において、神経伝達物質放出障害としては、ニューロンの変性及び消失を伴う、神経伝達物質（例えば、アセチルコリン、グルタミン酸、ＧＡＢＡ、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンなど）の合成の減少又は前シナプス終末からの神経伝達物質の放出の減少が挙げられ、当該障害の疾患状態としては、アルツハイマー痴呆、老人性痴呆、パーキンソン痴呆などが挙げられる。
【００２１】
Ｒでのアルキルは直鎖又は分岐鎖であり、当該アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、エイコサニル、ドコサニルなどが挙げられる。アルキルは、炭素鎖中に１，２−シクロプロピレンを、且つ／又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよい。アルキルがｎ−ペンチルの場合に１，２−シクロプロピレンが炭素鎖中に存在すると、例えば、１，２−シクロプロピレンがｎ−ペンチルの２位と３位の炭素原子の間に存在している場合には２−（２−プロピルシクロプロパン−１−イル）エチルを意味する。２以上の１，２−シクロプロピレンが存在していてもよい。アルキルがｎ−ペンチルの場合にシクロプロピレンが鎖末端に存在すると、シクロプロピルがｎ−ペンチルの末端炭素原子（５位の炭素原子）に存在する場合には５−シクロプロピルペンタン−１−イルを意味する。本発明におけるアルキルは、炭素鎖中に１，２−シクロプロピレンを、且つ／又は鎖末端にシクロプロピルを有するアルキル（例えば、２−（２−（３−シクロプロピルプロピル）−シクロプロパン−１−イル）エチル）を包含する。炭素鎖中に１，２−シクロプロピレンを、鎖末端にシクロプロピルを有するＲでのアルキルの例としては、好ましくは、オクチル、（２−ペンチルシクロプロパン−１−イル）メチル、（２−（（２−エチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル、（２−（（２−（（２−ペンチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）−シクロプロパン−１−イル）メチル、（２−（（２−ペンチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチルが挙げられ、オクチル、（２−ペンチルシクロプロパン−１−イル）メチルが特に好ましい。
【００２２】
Ｒでのアルケニルは直鎖又は分岐鎖であり、当該アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、エイコセニル、ドコセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、エイコサジエニル、ドコサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル、エイコサトリエニル、ドコサトリエニル、オクタテトラエニル、ノナテトラエニル、デカテトラエニル、ウンデカテトラエニル、ドデカテトラエニル、トリデカテトラエニル、テトラデカテトラエニル、ペンタデカテトラエニル、ヘキサデカテトラエニル、ヘプタデカテトラエニル、オクタデカテトラエニル、エイコサテトラエニル、ドコサテトラエニルなどが挙げられる。アルケニルは、炭素鎖中に１，２−シクロプロピレンを、且つ／又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよい。アルケニルが１−ペンテニルの場合に１，２−シクロプロピレンが炭素鎖中に存在すると、例えば、１，２−シクロプロピレンが１−ペンテニルの２位と３位の炭素原子の間に存在する場合には２−（２−プロピルシクロプロパン−１−イル）エテニルを意味する。２以上の１，２−シクロプロピレンが存在していてもよい。アルケニルが１−ペンテニルの場合にシクロプロピルが鎖末端に存在すると、シクロプロピルが１−ペンテニルの末端炭素原子（５位の炭素原子）に存在する場合には５−シクロプロピル−１−ペンテニルを意味する。本発明におけるアルケニルは、炭素鎖中に１，２−シクロプロピレンを、鎖末端にシクロプロピルを有するアルケニル（例えば、２−（２−（３−シクロプロピルプロピル）シクロプロパン−１−イル）エテニル）を包含する。炭素鎖中に１，２−シクロプロピレンを、且つ／又は鎖末端にシクロプロピルを有するＲでのアルケニルは、好ましくはオクテニルである。
【００２３】
Ｒでの１，２−シクロプロピレンは、アルキルなどの適切な置換基を３位の炭素原子に有していてもよい。
Ｒでの１，２−シクロプロピレンの３位の炭素原子でのアルキルの例としては、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００２４】
Ｘでのアルキレンは直鎖又は分岐鎖であり、当該アルキレンとしては、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン、ヘキサデカメチレン、ヘプタデカメチレン、オクタデカメチレン、ノナデカメチレン、エイコサメチレンなどが挙げられる。ヘプタメチレン、トリメチレン、テトラメチレンが好ましい。
【００２５】
本発明の化合物（Ｉ）では、炭素の総数からシクロプロパン環の数を引くと、１０〜２５、好ましくは１８〜２２であるべきである。ｐ、ｑ、ｒ、ｍ、ｎ、ｓは各々、整数（０を含む）である。
【００２６】
本発明の化合物（Ｉ）の好ましい様式は、Ｒが
【００２７】
【化９】
2004516277.tif 000006
【００２８】
〔式中、
Ｒ’は、水素又はアルキルであり、
Ｙは、単結合又はアルキレンであり、
Ａは、１，２−シクロプロピレン又はビニレンであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
但し、ｍが２〜５のとき、Ａは、同一又は異なっているべきである。〕
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
より好ましい様式は、Ｒが
【００３０】
【化１０】
2004516277.tif 000007
【００３１】
から選択される基であり、
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−である
〔式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｒは各々整数であり、ｐとｎの合計は６〜２１であり、ｑ、ｒ、ｎの合計は４〜１９である。〕、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
なおより好ましい様式は、Ｒが
【００３３】
【化１１】
2004516277.tif 000008
【００３４】
から選択される基であり、
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−である
〔式中、ｓ、ｎは各々整数であり、その合計は３〜１８である。〕、
式（Ｉ）の化合物である。本発明の化合物（Ｉ）の特に好ましい様式は、ｓが４であり、ｎが７である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）は、下記実施例１〜６で示される方法によって製造できる。
化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子や二重結合に起因する１以上の立体異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体）を含んでいてもよいことに注意されるべきであり、このような異性体及びそれらの混合物の全てが本発明の範囲に含まれる。
化合物（Ｉ）及びその医薬上許容され得る塩としては、溶媒和物［例、包接化合物（例、水和物など）］が挙げられる。
【００３６】
目的化合物（Ｉ）の適切な医薬上許容され得る塩は、慣用の無毒性の塩であり、当該医薬上許容され得る塩としては、例えば、無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば、有機アミン塩（例、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；塩基性アミノ酸（例、アルギニンなど）との塩が挙げられる。
【００３７】
化合物（Ｉ）及びその医薬上許容され得る塩は、シナプス伝達のＬＴＰ様増強を示す。従って、これらは、哺乳動物において、シナプス伝達のＬＴＰ様増強剤；認識向上薬；痴呆（例、老人性痴呆；アルツハイマー痴呆；脳血管性痴呆、外傷後痴呆、脳腫瘍により生じる痴呆、慢性硬膜下血腫により生じる痴呆、正常圧脳水腫により生じる痴呆、髄膜炎後痴呆、パーキンソン痴呆などの種々の疾患により生じる痴呆）、学習及び記憶障害（例、脳発達障害に伴う学習及び記憶障害）、神経伝達物質放出障害などを含む種々の疾患の予防及び治療剤として有用である。
本明細書で使用するとき、哺乳動物とは、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ラット、マウスなどを意味する。
【００３８】
化合物（Ｉ）の有用性を説明するために、代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。
試験化合物
化合物Ａ：８−（２−（（２−ペンチルシクロプロパン−１−イル）メチル）−シクロプロピル）オクタン酸（実施例１の化合物）
実験例１
（１）方法
集合電位（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｐｉｋｅ： ＰＳ）記録のため、マウスの頭部を、ウレタン麻酔薬下（初回用量１．２ ｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）、続いて、必要に応じて補充的に０．２〜０．６ ｇ／ｋｇを注射）にて耳棒で固定し、記録用ガラス電極を歯状顆粒細胞の細胞体層内に配置した（座標＝ブレグマの後方２．０〜２．５ ｍｍ、中央線から横方向に１．０〜１．５ ｍｍ、脳表面から下に１．５〜２．０ ｍｍ）。貫通枝の陰極刺激（７．０〜９．０ Ｖ、０．１ Ｈｚ、持続時間０．１ ｍｓ）を用いて、最初の応答を得た。刺激用電極と記録用電極の両方を適切に配置し、集合電位を得た後、ベースラインを３０分間安定化させ、次いでベースラインを記録した。体温は３７℃に維持した。化合物Ａを５０％ポリエチレングリコールに溶解し、水で希釈し、濃度０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇでそれぞれ腹腔内（ｉ．ｐ．）に注射した。化合物Ａの腹腔内投与後、集合電位振幅（ＰＳ ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）を５分毎に測定し、化合物Ａのｉ．ｐ．投与開始時点での集合電位振幅に対する得られた値の百分率における割合（集合電位振幅増加率 （ｂａｓａｌ ＰＳ ａｍｐｌｉｔｕｄｅ ％））を算出した。
【００３９】
（２）結果
化合物Ａ（１ ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）は、基礎値のおよそ２００％まで集合電位振幅を増強し、注射後１２０分であってもなお歴然としていた。同様の増強が、低濃度の化合物Ａ（０．１ ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で得られたが、より高濃度の化合物Ａ（１０ ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）では、はるかに低い増強しか生じなかった（図１）。これらの知見は、ＬＴＰを誘導するテタニー性刺激が無くとも、薬物（化合物Ａ）が、海馬神経伝達のシナプス伝達のＬＴＰ様増強をおそらくベル型の用量依存性様式で誘導することを示唆する。従って、これは、化合物Ａが認識向上薬として開発されうる可能性を提起する。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、直腸、経肺（経鼻又はバッカル吸入）、点眼、外用（局所）、経口又は非経口（皮下、静脈内、筋肉内を含む）投与に適切な有機又は無機の担体又は賦形剤などの慣用の医薬上許容され得る担体とともに、活性成分として化合物（Ｉ）又はその医薬上許容され得る塩を含有する医薬製剤の形態（例えば、固形、半固形又は液状の形態）で使用できる。
【００４１】
活性成分は、例えば、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤又は坐剤；クリーム剤；軟膏剤；エアロゾル剤；散剤などの固体形態において、液剤、乳剤、又は懸濁剤；服用剤；点眼剤などの液体形態において、及び使用に適した他の任意の形態において、慣用の無毒性の医薬上許容され得る担体と混合できる。必要に応じて、上記製剤に、安定化剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤；香料若しくは緩衝剤；又は一般的に使用される他の任意の添加剤などの補助物質を含ませることができる。
化合物（Ｉ）又はその医薬上許容され得る塩は、進行又は疾患状態に対し所望の効果を生じさせるのに十分な量において医薬組成物に含まれる。
【００４２】
当該組成物のヒト又は動物への適用に際しては、静脈内、筋肉内、肺又は経口投与、あるいは吸入によって適用するのが好ましい。化合物（Ｉ）の治療有効量の投薬量は、治療する各々の個別の患者の年齢及び状態に応じて変動するが、静脈内投与の場合には、化合物（Ｉ）の１日用量としてヒト又は動物の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇ、筋肉内投与の場合には、化合物（Ｉ）の１日用量としてヒト又は動物の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇ、経口投与の場合には、化合物（Ｉ）の１日用量としてヒト又は動物の体重１ｋｇ当たり０．５〜１００ｍｇが、上記疾患の予防及び／又は治療のために一般的に与えられる。
【００４３】
本発明をより詳細に説明するために、以下の実施例を記載する。
実施例１
（１）リノール酸メチルエステル （２．５ ｇ） とジクロロメタン （５０ ｍｌ） の混合物に、０．９９Ｍ ジエチル亜鉛のｎ−ヘキサン溶液 （１０３ ｍｌ） を窒素雰囲気下加えた。混合物を氷水浴 （−５℃〜０℃） で冷却し、この温度で１時間撹拌した。この混合物にジヨードメタン （１６．４ ｍｌ） を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応混合物を、酢酸エチル （ＥＡ） と塩化アンモニウム飽和水溶液の混合物に溶解した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン中１％ ＥＡで溶出） で精製した。８−（２−（（２−ペンチルシクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸メチルエステルを含む画分を集め、減圧下で濃縮し、８−（２−（（２−ペンチルシクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸メチルエステル （２．８１ ｇ） を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６−１．７ （ｍ， ３４Ｈ）， ２．３１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
【００４４】
（２）８−（２−（（２−ペンチルシクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸メチルエステル （４．８９ ｇ）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液 （３３．４ ｍｌ） 及びジオキサン （３３ ｍｌ） の混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチル （ＥＡ） と塩化アンモニウム飽和水溶液の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン中２０％ ＥＡで溶出） で精製した。８−（２−（（２−ペンチルシクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸を含む画分を集め、減圧下で濃縮し、８−（２−（（２−ペンチルシクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸 （４．０１ ｇ） を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．３０（ｍ， ２Ｈ）， ０．６−１．７（ｍ， ３０Ｈ）， １．６４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．３１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
質量スペクトル （ｍ／ｅ） ： ３０７（Ｍ−Ｈ）−， ６１５（２Ｍ−Ｈ）−．
【００４５】
実施例２
（１）二塩化オキサリル （１８．８５ ｍｌ） とジクロロメタン （６０ ｍｌ） の混合物に、ジメチルスルホキシド （２．９９ ｍｌ） を窒素雰囲気下加えた。混合物を氷水浴で冷却し、その中で１５分間撹拌した。９−ヒドロキシノナン酸メチルエステル （２．００ ｇ） を混合物に加えた。混合物を１時間撹拌し、トリエチルアミン （１０．８ ｍｌ） を反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸エチル （ＥＡ） と塩化アンモニウム飽和水溶液の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン中５％ ＥＡで溶出） で精製した。８−ホルミルノナン酸メチルエステルを含む画分を集め、減圧下で濃縮し、８−ホルミルノナン酸メチルエステル （１．６９ ｇ） を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５３（ｂｒｓ， ６Ｈ）， １．８２（ｂｒ．ｔ， ４Ｈ）， ２．５２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．６４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．８７（ｓ， ３Ｈ）， ９．９８（ｓ， １Ｈ）．
【００４６】
（２）２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．６２ ｇ）とテトラヒドロフラン （ＴＨＦ， ２０ ｍｌ） の混合物に、１Ｍ ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの水溶液 （１６．３ ｍｌ） を窒素雰囲気下で加えた。混合物をドライアイス−アセトニトリル浴で冷却し、室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を、液体窒素−メタノール浴中で−９０℃に冷却し、次いで８−ホルミルノナン酸メチルエステル （１．６０ ｇ） とＴＨＦ （１０ ｍｌ） の混合物を１分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を、氷、酢酸エチル （ＥＡ） 及び塩化アンモニウム飽和水溶液の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン中１０％ ＥＡで溶出） で精製した。１１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−９−（Ｚ）−ウンデセン酸メチルエステルを含む画分を集め、減圧下で濃縮し、１１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−９−（Ｚ）−ウンデセン酸メチルエステル （１．４９ ｇ） を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３０（ｍ， ８Ｈ）， １．６１（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ２．３０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．４３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ３．６７（ｓ， ３Ｈ）， ３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ４．８８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．４（ｍ， １Ｈ）， ５．５（ｍ， １Ｈ）．
【００４７】
（３）１１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−９−（Ｚ）−ウンデセン酸メチルエステルを用いて、実施例１（１）と同様に、８−（（２−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸メチルエステルを油状物 （０．４４ ｇ） として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．１８（ｍ， １Ｈ）， ０．６−０．９（ｍ， ３Ｈ）， １．１−１．８５（ｍ， １４Ｈ）， ２．３０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．６７（ｓ， ３Ｈ）， ３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ４．９４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【００４８】
（４）８−（（２−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸 メチルエステル （０．４２ ｇ）、酢酸 （１６ ｍｌ） 及び水 （４ ｍｌ） の混合物を、６０℃で 一晩撹拌した。反応混合物を、氷、ジエチルエーテル及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン中５％ 酢酸エチルで溶出） で精製した。８−（２−（ホルミルメチル）シクロプロピル）オクタン酸メチルエステルを含む画分を集め、減圧下で濃縮し、８−（２−（ホルミルメチル）シクロプロピル）オクタン酸メチルエステル （０．１１ ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．１２（ｍ， １Ｈ）， ０．７−１．７（ｍ， １５Ｈ）， ２．３１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．３−２．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７（ｓ， ３Ｈ）， ９．８２（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【００４９】
（５）８−（２−（ホルミルメチル）シクロプロピル）オクタン酸メチルエステルを用いて、実施例２（２）と同様に、８−（２−（２−（Ｚ）−オクテニル）シクロプロピル）オクタン酸メチルエステルを油状物 （８８ ｍｇ） として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．１２（ｍ， １Ｈ）， ０．６２（ｍ， １Ｈ）， ０．７０（ｍ， ２Ｈ）， ０．８９（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， １．１５−１．４５（ｍ， １６Ｈ）， １．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０（ｍ， ４Ｈ）， ２．３１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．６７（ｓ， ３Ｈ）， ５．３９（ｍ， １Ｈ）， ５．４５（ｍ， １Ｈ）．
【００５０】
（６）８−（２−（２−（Ｚ）−オクテニル）シクロプロピル）オクタン酸メチルエステル及び、１Ｎ 水酸化リチウムの代わりに０．５Ｎ 水酸化リチウムを用いて、実施例１（２）と同様に、８−（２−（２−（Ｚ）−オクテニル）シクロプロピル）オクタン酸を油状物 （５６．３ ｍｇ） として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．２５（ｍ， １Ｈ）， ０．６２（ｍ， １Ｈ）， ０．７０（ｍ， ２Ｈ）， ０．８９（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， １．１５−１．４５（ｍ， １６Ｈ）， １．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０（ｍ， ４Ｈ）， ２．３６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ５．４０（ｍ， １Ｈ）， ５．４３（ｍ， １Ｈ）．
質量スペクトル （ｍ／ｅ） ： ５８７．５ （２Ｍ−Ｈ）−．
【００５１】
実施例３
８−（（２−オクチル）シクロプロピル）オクタン酸 ２−（２−（メトキシ）エトキシ）エチルエステルを用いて、実施例１（２）と同様に、８−（（２−オクチル）シクロプロピル）オクタン酸を油状物 （１８ ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．３５（ｍ， １Ｈ）， ０．５−０．７（ｍ， ３Ｈ）， ０．８８（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， １．０５−１．７（ｍ， ２６Ｈ）， ２．３５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
質量スペクトル （ｍ／ｅ） ： ２９５．２（Ｍ−Ｈ）−．
【００５２】
実施例４
（１）９， １２， １５−オクタデカトリエン酸エチルエステルを用いて、実施例１（１）と同様に、８−（２−（（２−（（２−エチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸エチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．０５（ｍ， ３Ｈ）， ０．８−２．０（ｍ， ３３Ｈ）， ２．６１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．４５（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【００５３】
（２）８−（２−（（２−（（２−エチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸エチルエステルを用いて、実施例１（２）と同様に、８−（２−（（２−（（２−エチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）オクタン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．０４８（ｍ， ３Ｈ）， ０．８−２．０（ｍ， ３０Ｈ）， ２．６７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
質量スペクトル （ｍ／ｅ） ： ６３９．５ （２Ｍ−Ｈ）−， ３１９．２ （Ｍ−Ｈ）−．
【００５４】
実施例５
（１）５， ８， １１， １４−エイコサテトラエン酸エチルエステルを用いて、実施例１（１）と同様に、８−（２−（（２−（（２−（（２−ペンチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）ブタン酸エチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．０５９（ｍ， ４Ｈ）， ０．８−２．２（ｍ， ３６Ｈ）， ２．６５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．４３（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【００５５】
（２）８−（２−（（２−（（２−（（２−ペンチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）ブタン酸 エチルエステルを用いて、実施例１（２）と同様に、８−（２−（（２−（（２−（（２−ペンチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）ブタン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．２５（ｍ， ４Ｈ）， ０．５５−１．７（ｍ， ３３Ｈ）， ２．３７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
質量スペクトル （ｍ／ｅ） ： ３１９ （Ｍ−Ｈ）−．
【００５６】
実施例６
（１）６， ９， １２−オクタデカトリエン酸エチルエステルを用いて、実施例１（１）と同様に、８−（２−（（２−（（２−ペンチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）ペンタン酸エチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．２５（ｍ， ３Ｈ）， ０．５５−１．７（ｍ， ３３Ｈ）， ２．３１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．１２（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【００５７】
（２）８−（２−（（２−（（２−ペンチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）ペンタン酸エチルエステルを用いて、実施例１（２）と同様に、８−（２−（（２−（（２−ペンチル−シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−イル）メチル）シクロプロピル）ペンタン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −０．２１（ｍ， ３Ｈ）， ０．５５−１．８５（ｍ， ３０Ｈ）， ２．４１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
質量スペクトル （ｍ／ｅ） ： ７１９．６ （２Ｍ−Ｈ）−， ３５９．３ （Ｍ−Ｈ）−．
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、マウスにおける、化合物Ａ（実施例１の化合物）によるシナプス伝達のＬＴＰ様増強を示すグラフである。横軸は、化合物Ａ投与からの時間経過（分）であり、縦軸は、化合物Ａ投与前の集合電位振幅に対する各時点での集合電位振幅の割合（集合電位振幅増加率）である。○は、化合物Ａ ０．１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）投与時の値を示し、●は、化合物Ａ １ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）投与時の値を示し、■は、化合物Ａ １０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）投与時の値を示す。
【図１】
2004516277.tif 000014
【国際公開パンフレット】
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2004516277.tif 000016
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【国際調査報告】
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2004516277.tif 000039