(57)【要約】エアロゾル適用による送達のためのマクロライド処方物（例えば、エリスロマイシルアミン処方物）が記載される。濃縮されたエリスロマイシルアミン処方物は、感受性細菌によって引き起こされる感染を処置するのに有効な量のエリスロマイシルアミンを含む。生理学的に受容可能なキャリア中にマクロライド抗生物質の処方物を含む容器を有する単位用量デバイスもまた記載される。主に１〜５μｍの間の大きさのメジアン空気力学的直径を有するエアロゾルとして送達される処方物（液体溶液、懸濁液、または乾燥粉末）による肺感染の処置のための方法もまた記載される。
2004502736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支内感染に罹患する被験体の気管支内空間における感受性細菌の阻害のためのエアロゾル処方物であって、
該処方物は、大きさが１μｍと５μｍとの間の大きさのメジアン空気力学的直径を有するエアロゾル粒子を生成し得るジェット噴霧器、超音波噴霧器、振動多孔性プレート噴霧器または乾燥粉末吸入器を使用して、エアロゾル形態で投与され得る、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇのマクロライド抗生物質および薬学的に受容可能なキャリアを含む、エアロゾル処方物。
【請求項２】
前記マクロライド抗生物質が、エリスロマイシルアミン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンＡ、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、およびロキシスロマイシンからなる群より選択される、請求項１に記載のエアロゾル処方物。
【請求項３】
前記マクロライド抗生物質がエリスロマイシルアミンである、請求項１に記載のエアロゾル処方物。
【請求項４】
５．０〜７．０の範囲に存在するｐＨを有する、請求項１に記載のエアロゾル処方物。
【請求項５】
前記噴霧器がジェット噴霧器である、請求項１に記載のエアロゾル処方物。
【請求項６】
前記噴霧器が超音波噴霧器である、請求項１に記載のエアロゾル処方物。
【請求項７】
前記噴霧器が振動多孔性プレート噴霧器である、請求項１に記載のエアロゾル処方物。
【請求項８】
前記感受性細菌が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅからなる群より選択される、請求項１に記載のエアロゾル処方物。
【請求項９】
前記ｐＨが６．０である、請求項８に記載のエアロゾル。
【請求項１０】
前記噴霧器がジェット噴霧器である、請求項９に記載のエアロゾル。
【請求項１１】
前記噴霧器が超音波噴霧器である、請求項９に記載のエアロゾル。
【請求項１２】
前記噴霧器が振動多孔性プレート噴霧器である、請求項９に記載のエアロゾル。
【請求項１３】
処置が必要な被験体に、吸入のためのエアロゾル処方物を投与することにより、感受性細菌の気管支内感染を処置するための方法であって、
該処方物は、大きさが１μｍと５μｍとの間の大きさのメジアン空気力学的直径を有するエアロゾル粒子を生成し得るジェット噴霧器、超音波噴霧器、振動多孔性プレート噴霧器または乾燥粉末吸入器を使用して、エアロゾル形態で投与され得る、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇのマクロライド抗生物質および薬学的に受容可能なキャリアを含む、方法。
【請求項１４】
前記マクロライド抗生物質が、エリスロマイシルアミン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンＡ、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、およびロキシスロマイシンからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記マクロライド抗生物質がエリスロマイシルアミンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記エアロゾル処方物のｐＨが５．０〜７．０の範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記エアロゾル処方物の投与のために使用される前記噴霧器がジェット噴霧器である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記エアロゾル処方物の投与のために使用される前記噴霧器が超音波噴霧器である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記エアロゾル処方物の投与のために使用される前記噴霧器が振動多孔性プレート噴霧器である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記感受性細菌が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１３に記載の方法であって、約５０〜約１５０ｍｇ／ｍｌのマクロライド抗生物質を含む約２．０ｍｌ未満の用量の噴霧液体エアロゾル処方物が、約１０分未満で前記被験体に投与される、方法。
【請求項２２】
前記用量が、約１．５ｍｌ未満の前記噴霧エアロゾル処方物を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記用量が、約１．０ｍｌ未満の前記噴霧エアロゾル処方物を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記エアロゾル処方物が、約７０〜約１３０ｍｇ／ｍｌの前記マクロライド抗生物質を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
単位用量デバイスであって、液体の生理学的に受容可能なキャリア中に約５０〜約１５０ｍｇ／ｍｌのマクロライド抗生物質を含む、約２．０ｍｌ未満のマクロライド抗生物質処方物を含む容器を備える、単位用量デバイス。
【請求項２６】
約１．５ｍｌの前記マクロライド抗生物質処方物を備える、請求項２５に記載の単位用量デバイス。
【請求項２７】
約１．０ｍｌの前記マクロライド抗生物質処方物を備える、請求項２５に記載の単位用量デバイス。
【請求項２８】
前記マクロライド抗生物質処方物が、約７０〜約１３０ｍｇ／ｍｌの前記マクロライド抗生物質を備える、請求項２５に記載の単位用量デバイス。
【請求項２９】
前記マクロライド抗生物質処方物が、約９０〜約１１０ｍｇ／ｍｌの前記マクロライド抗生物質を備える、請求項２５に記載の単位用量デバイス。
【請求項３０】
前記マクロライド抗生物質が、エリスロマイシルアミン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンＡ、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、およびロキシスロマイシンからなる群より選択される、請求項２５に記載の単位用量処方物。
【請求項３１】
前記マクロライド抗生物質がエリスロマイシルアミンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２５に記載の単位用量デバイスであって、約２０〜約２００ｍｇ／ｍｌのエリスロマイシルアミンを含む、約２．０ｍｌ未満のマクロライド抗生物質処方物を備える、単位用量デバイス。
【請求項３３】
単位用量デバイスであって、乾燥粉末の生理学的に受容可能なキャリア中に約２５〜約２５０ｍｇのマクロライド抗生物質を含む、マクロライド抗生物質処方物を含む容器を備える、単位用量デバイス。
【請求項３４】
前記マクロライド抗生物質処方物が、約５０〜約２００ｍｇの前記マクロライド抗生物質を備える、請求項３３に記載の単位用量デバイス。
【請求項３５】
前記マクロライド抗生物質処方物が、約７５〜約１５０ｍｇの前記マクロライド抗生物質を備える、請求項３３に記載の単位用量デバイス。
【請求項３６】
前記マクロライド抗生物質が、エリスロマイシルアミン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンＡ、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、およびロキシスロマイシンからなる群より選択される、請求項３３に記載の単位用量デバイス。
【請求項３７】
前記マクロライド抗生物質がエリスロマイシルアミンである、請求項３３に記載の単位用量デバイス。
【請求項３８】
前記マクロライド抗生物質処方物が、約５０重量％〜約９０重量％の前記マクロライド抗生物質を備える、請求項３３に記載の単位用量デバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、吸入による送達のための新規なマクロライド処方物および改善されたマクロライド処方物（例えば、エリスロマイシルアミン処方物）、ならびに感受性の急性または慢性の気管支内感染の処置のための改善された方法に関する。詳細には、本発明は、生理学的に受容可能な液体溶液または乾燥粉末形態で、少なくとも１つの濃縮されたマクロライド抗生物質を含む処方物に関連する。これらの処方物は、液体エアロゾルまたは乾燥粉末形態で、マクロライド抗生物質（例えば、エリスロマイシルアミン）の肺の気管支内気道空間への送達に適し、ここで、処方物のエアロゾル化した液滴または粒子の実質的な部分は、１〜５μｍの間の大きさのメジアン空気力学的直径を有する。処方されそしてエアロゾル送達される有効な量のマクロライドは、急性および慢性の気管支内感染ならびに肺炎（特に、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされるもの）の処置および／または予防に効果的である。新規な処方物は、少量であるが、有効量のマクロライド抗生物質を感染部位へ送達する。なお別の局面において、本発明は、エアロゾル吸入による送達のためのマクロライド抗生物質の新しい単位用量処方物および改善された単位用量処方物に関連する。
【０００２】
（発明の背景）
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａおよび他の定型および非定型病原体は、慢性的な閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患する個体の肺における気管支内空間に感染する［Ｓ．Ｃｈｏｄｏｓｈら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　１９９８；２７：７３０−７３８］。ＣＯＰＤは、慢性気管支炎（ＣＢ）および気腫として最も一般的に明らかである。
【０００３】
慢性気管支炎は、肺組織の炎症および進行性の破壊によって特徴付けられる肺疾患である。ＣＢ患者における肺の衰弱は、慢性の咳、増加した日毎の痰生産、および損なわれた肺機能によって引き起こされる慢性気管支内感染の結果として生成される化膿性の痰の蓄積に関連する。慢性気管支炎の急性再燃（ＡＥＣＢ）は、しばしば、漸増性の咳、化膿性の痰生産、ならびにＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、およびＭｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによって引き起こされる臨床的悪化によって特徴付けられる。肺炎はまた、新たにかまたはＣＯＰＤの合併症としてかのいずれかで、これらの生物による感染から生じ得る。ＣＢ、特にＣＢの急性再燃の処置のための抗菌治療の妥当性に対する論争にも関わらず、Ｓａｉｎｔら（ＪＡＭＡ　１９９５；２７３：９５７−９６０）は、経口抗菌治療が、未治療と比較した場合に、いくつかの臨床的利点を提供することを実証した。さらに、抗菌剤の用量は、再発する時間に関して重要であった。従って、より高い用量の経口抗菌剤は、より高い正中無感染間隔に関連した（Ｓ．Ｃｈｏｄｏｓｈら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　１９９８；２７：７３０−７３８）。
【０００４】
現在、定型および非定型の病原体に対して活性なマクロライド系抗生物質およびフルオロキノロン類の経口投与は、ＣＢの処置のために選択される。しかし、マクロライド抗生物質の経口投与は、有害な副作用を有する。経口／非経口のマクロライド抗生物質の処置に関連する最も一般的な副作用は、下痢／緩い排便、悪心、腹痛および嘔吐である（Ｒ．Ｎ．Ｂｒｏｇｄｅｎ　Ｄ．Ｐｅｔｅｒｓ，Ｄｒｕｇｓ，１９９４；４８：５９９−６１６およびＨ．Ｄ．Ｌａｎｇｔｒｙ，Ｒ．Ｎ．Ｂｒｏｇｄｅｎ　Ｄｒｕｇｓ　１９９７；５３：９７３−１００４および本明細書中に引用される参考文献）。さらに、偽膜性の大腸炎は、経口マクロライド治療を含む経口抗生物質治療に関連する重篤な副作用である（Ｓ．Ｈ．Ａｈｍａｄら、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９９３，６０：５９１−５９４）。経口投与後のマクロライドの肺組織への浸透は、用量および組成に従って変化する（Ｒ．Ｎ．Ｂｒｏｇｄｅｎ　Ｄ．Ｐｅｔｅｒｓ，Ｄｒｕｇｓ，１９９４；４８：５９９−６１６およびＨ．Ｄ．Ｌａｎｇｔｒｙ，Ｒ．Ｎ．Ｂｒｏｇｄｅｎ　Ｄｒｕｇｓ　１９９７；５３：９７３−１００４および本明細書中に引用される参考文献）。さらに、マクロライドは、肝臓のチトクロームベースの代謝系との相互作用に起因して、無関係の薬物（例えば、テオフィリン）の全身的濃度の変化に関連する。このような薬物−薬物相互作用は、しばしば、投与量調節または処置レジメンからの１つの成分の除去を必要とする。
【０００５】
エリスロマイシルアミンは、抗生物質のエリスロマイシンファミリーに属する１４員環マクロライドであり、そしてエリスロマイシンＡに対して同様のインビトロ抗生物質スペクトルを有し、そしてエリスロマイシンＡのように、定型および非定型の肺炎の効果的な処置である。エリスロマイシルアミンは、エリスロマイシンＡにおいて見出されるＣ−９カルボニル基の代わりにＳ構造を有するＣ−９アミノ官能基を有する。エリスロマイシルアミンの１つの重要な制限は、その経口吸収の欠如であり、従って、有用な治療的濃度を達成するために、プロドラッグ（ジリスロマイシン）を開発した。エリスロマイシルアミンのプロドラッグは、ジリスロマイシンであり、これは、Ｃ−９アミノ基とＣ−１１水酸基との間の架橋したアセタール官能基を特徴とする（図１を参照のこと）。環状アセタールは、非酵素学的プロセスによって血漿中で迅速に加水分解される（約３０分の半減期）。ジリスロマイシンは、ＣＢを有する患者において生じる再燃を首尾良く処置することが示されている（Ｍ．Ｃａｚｚｏｌａら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；１９９８；９２：８９５−９０１）。エリスロマイシルアミンの主要な利点は、その長い半減期（３０〜４４時間）である（Ｒ．Ｎ．Ｂｒｏｇｄｅｎ　Ｄ．Ｐｅｔｅｒｓ，Ｄｒｕｇｓ，１９９４；４８：５９９−６１６）。不幸なことに、ジリスロマイシンの経口バイオアベイラビリティーは、主にエリスロマイシルアミンとしての糞便中に高い排出（６２〜８１％）を有し、ヒトにおいてたった１０〜１４％である。エリスロマイシルアミンは吸収されず、そのプロドラッグ（ジリスロマイシン）は吸収が悪いので、制限された量の活性薬物が、定型および非定型の細菌によって引き起こされる肺感染を処置するために全身的に利用可能である。十分なエリスロマイシルアミンが、治療的効果を提供するために、感染部位で濃縮するが、薬物の濃度は制限される。ジリスロマイシンのより高い経口用量またはより頻繁な投薬が、作用部位における薬物濃度を増加させる；しかし、増加した有害な事象が生じるようであり、そして患者の窮状および合併症を増加させ得る。
【０００６】
肺感染の処置のためのエアロゾル化抗生物質を使用する最初の研究の１つは、Ｌａｎｃｅｔ，２２：１３７７−９（１９８１）において報告された。２０人のＣＦ患者に対する制御された二重盲験によって、カルベニシリンおよびアミノグリコシドゲンタマイシンのエアロゾル投与がＣＦ患者の健康を改善し得ることが実証された。その時以来、文献における散発した報告により、一般にアミノグリコシドおよび特にトブラマイシンのエアロゾル送達が調査されている（例えば、米国特許第５，５８０，２６９号を参照のこと）。しかし、これらの研究の評価および比較は、抗生物質の処方、呼吸技術、噴霧器および圧縮機における差異のために、しばしば、困難である。さらに、エアロゾル送達は、処方物、エアロゾル送達デバイス、投薬量、粒子サイズ、レジメンなどにおける差異のために、しばしば、評価することが困難である。例えば、大きさのメジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）は、５μｍより大きい場合、粒子は、定型に、上気道に沈着し、下気道における感染部位に送達される抗生物質の量を減少させる。Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ．，６８：７８８（１９９３）において公開された論文によって、ＣＦ患者への薬物のエアロゾル投与における標準化手順および改善についての必要性を強調される。
【０００７】
効果的なエアロゾル投与は、添加物がなくかつ生理学的に適合性の処方物の欠如によって、そして特に、特定の噴霧器が小さくかつ均一な粒子サイズを生成することができないことによって、現在損なわれている。薬物を気管支内空間、肺周辺、感染部位に送達するために必要なエアロゾル化粒子の大きさの範囲は、約１μｍと５μｍの間である。治療剤（アミノグリコシドを含む）をエアロゾル化する多数の噴霧器は、１μｍ未満または５μｍより大きいサイズを有する多数のエアロゾル粒子を生成する。治療的に効果的であるために、多数のエアロゾル化抗生物質粒子は、５μｍより大きいＭＭＡＤを有するべきではない。エアロゾルが、５μｍより大きいＭＭＡＤを有する多数の粒子を含む場合、より大きいサイズの粒子は、上気道に沈着し、下気道における感染部位に送達される抗生物質の量を減少させる。
【０００８】
現在、３つの型の利用可能な噴霧器（ジェット噴霧器、振動多孔性プレート噴霧器、および超音波噴霧器）が、１〜５μｍの間の直径サイズ（肺の細菌感染の処置に好ましい粒子サイズ）を有するエアロゾル粒子を生成および送達し得る。従って、ジェット噴霧器、振動多孔性プレート噴霧器、および超音波噴霧器中で効率的にエアロゾル化され得るマクロライド処方物を提供することは、非常に有利である。さらに、乾燥粉末形態での治療剤の送達のために有用である機械的押し出しおよび受動的かつ能動的な乾燥粉末吸入器を含む、より新しいエアロゾル生成技術が現在利用可能である。
【０００９】
受容可能な処方物のための別の必要条件は、適切な貯蔵期間である。一般的に、抗生物質、特に静脈内投与のための抗生物質溶液は、効力を維持するためそして分解産物の生成を最小化するために、フェノールまたは他の保存剤を含む。しかし、フェノールおよび他の保存剤は、エアロゾル化される場合、気管支痙攣（慢性気管支炎のような肺疾患を有する患者における不要な発生）を誘導し得る。
【００１０】
液体または乾燥粉末エアロゾルの形態での吸入のための、マクロライド抗生物質（例えば、エリスロマイシルアミン）の投与は、プロドラッグに関連する乏しい経口バイオアベイラビリティーを克服する利点を有し、経口経路または静脈内経路のいずれによっても達成され得ない有効濃度の抗生物質を肺へ提供する。エリスロマイシルアミンのエアロゾル送達のさらなる利点は、肺組織に対する固有の高い親和性および血漿区画（長い血漿／組織半減期）における耐性である。高濃度のエアロゾル送達、長い血漿／組織半減期および高い肺親和性の組み合わせは、より安全なマクロライド治療を可能にし、この治療は、単回エアロゾル用量の投与後に、気管支内感染を根絶または実質的に減少させ得る。
【００１１】
従って、分解を遅らせるかまたは防止するレベルに調整されたｐＨで、保存剤を含まず、そして患者にとって耐容性であり、そして商業的な流通、貯蔵および使用に適した適切な半減期を提供する、マクロライド抗生物質処方物（例えば、エリスロマイシルアミン処方物）を提供することは、非常に有利である。
【００１２】
従って、例えば、ジェット噴霧器、振動多孔性プレート噴霧器、もしくは超音波噴霧器、または乾燥粉末注入器を用いることにより、主に１〜５μｍの範囲内のエアロゾル粒子サイズに、効率的にエアロゾル化され得る１つの形態中において、有効濃度のマクロライド抗生物質を含む、マクロライド抗生物質（例えば、エリスロマイシルアミン、エリスロマイシンＡ、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシン）の濃縮された処方物を提供することは、本発明の目的である。
【００１３】
（発明の要旨）
本発明に従って、気管支内感染（例えば、細菌のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、および／または非定型の病原体Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、および／またはＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染）に罹患するかもしくはその危険性のあるヒトおよび非ヒト動物被験体は、エアロゾル生成に適切な液体溶液または乾燥粉末形態で、抗菌的に有効量のマクロライド抗生物質（例えば、エリスロマイシルアミン、エリスロマイシンＡ、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、またはクラリスロマイシン）を吸入することによって、被験体に投与することにより、効果的かつ効率的に処置され得ることが、現在発見されている。
【００１４】
従って、本発明の１つの局面は、細菌の肺感染に罹患するかまたはその危険性のある被験体の気管支内空間への、マクロライド抗菌性薬物（例えば、エリスロマイシルアミン、エリスロマイシンＡ、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシン）の、吸入による効果的な送達に適する濃縮された処方物に関連する。
【００１５】
本発明の別の局面は、細菌のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、および／または非定型の病原体Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、および／またはＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの肺感染に罹患する被験体の気管支内空間に、マクロライド抗菌性薬物（例えば、エリスロマイシルアミン、エリスロマイシンＡ、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシン）の効率的な送達に適した処方物を提供する。
【００１６】
本発明の別の局面は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、および／または非定型の病原体Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、および／またはＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる、患者における肺感染の危険性を防止するかまたは実質的に減少させるために、被験体の気管支内空間に、マクロライド抗菌性薬物（例えば、エリスロマイシルアミン、エリスロマイシンＡ、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシン）の効率的な送達に適した処方物を提供する。
【００１７】
本発明のなお別の局面は、０．５〜５ｍｌの生理学的に受容可能なキャリア（例えば、通常の生理食塩水の４分の１の強度に希釈された生理食塩水）中に、等量の５０〜７５０ｍｇのマクロライド抗菌性薬物（例えば、エリスロマイシルアミン、エリスロマイシンＡ、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシン）を含む液体処方物を提供し、ここで、この処方物は、生理学的に耐性な浸透圧、塩分、およびｐＨを有し、そしてエアロゾル吸入による濃縮された形態での被験体への送達に適している。
【００１８】
本発明のなお別の局面は、エアロゾル吸入による濃縮された形態での被験体への送達のための生理学的に受容可能な乾燥粉末キャリア中に、等量の２５〜２５０ｍｇのマクロライド抗菌性薬物（例えば、エリスロマイシルアミン、エリスロマイシンＡ、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシン）を含む乾燥粉末処方物を提供し、ここで、この乾燥粉末処方物は、約５０〜９０重量％のマクロライド抗菌性薬物を含む。
【００１９】
本発明のなお別の局面は、生理学的に適合性の液体溶液または乾燥粉末形態で処方された、抗菌的に有効量のマクロライド抗菌性薬物（例えば、エリスロマイシルアミン、エリスロマイシンＡ、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシン）を含むエアロゾル処方物を吸入することによって、このような処置が必要な被験体に投与することによって、感受性の細菌によって引き起こされる肺感染の処置のための方法を提供し、ここで、エアロゾル処方物中の粒子の大きさのメジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）は、主に１〜５μｍの間である。
【００２０】
他の局面において、本発明は、高効率吸入システムと関連した使用のために適合した単位用量処方物および単位用量デバイスを提供し、この単位用量デバイスは、比較的少量の本発明のマクロライド抗生物質処方物を保持および貯蔵し、そしてエアロゾル形態で被験体へ送達するための吸入デバイスへ処方物を送達するように設計された容器を備える。１つの局面において、本発明の単位用量デバイスは、生理学的に受容可能な液体キャリア中に約５０〜約１５０ｍｇ／ｍｌのマクロライド抗生物質を含む約２．０ｍｌ未満の液体マクロライド抗生物質処方物を含む、密封された容器（例えば、アンプル）を含む。あるいは、単位用量デバイスの容器は、約１．５ｍｌ未満または約１．０ｍｌ未満の液体マクロライド抗生物質処方物を含み得、そしてこのマクロライド抗生物質処方物は、約８０〜約１８０ｍｇ／ｍｌ、または約９０〜約１２０ｍｇ／ｍｌのマクロライド抗生物質を含み得る。別の局面において、本発明の単位用量デバイスは、生理学的に受容可能な乾燥粉末キャリア中に、約２０〜約２５０ｍｇのマクロライド抗生物質を含む乾燥粉末マクロライド抗生物質処方物を含む、密封された容器（例えば、アンプル）を備える。本発明の密封された単位用量容器は、好ましくは、エアロゾル化および被験体による吸入のための高効率吸入デバイスにマクロライド抗生物質処方物を送達するように適合されている。
【００２１】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
エリスロマイシルアミンおよびジリスロマイシンは、図１に示される化学構造を有する、マクロライドである。ジリスロマイシンは、エリスロマイシルアミンのプロドラッグであり、ＡＥＣＢおよび肺炎の処置に使用される、広範なスペクトルのマクロライド抗生物質である。本発明において有用なマクロライド抗生物質としては、例えば、エリスロマイシルアミン、ジリスロマイシン（エリスロマイシルアミンのプロドラッグ）、エリスロマイシンＡ、クラリスロマイシン（６−Ｏ−メチルエリスロマイシン）、アジスロマイシン、およびロキシスロマイシンが、挙げられる。より新しい他のマクロライド（例えば、ケトライド（例えば、ＡＢＴ−７７３（３９ｔｈ　ＩＣＡＡＣ（１９９９）、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２６〜２９、要約Ｆ−２１３３−２１４１）およびＨＭＲ−３６４７（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ、２３、５９１（１９９８）、３８ｔｈ　ＩＣＡＡＣ（１９９８）、Ｓｅｐｅｔｅｍｂｅｒ　２４〜２７、要約Ａ−４９）、ならびにアンハイドロライド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１６５１〜１６５９および１６６０〜１６７０を参照のこと））もまた、本発明の実施において使用され得る。本発明の１つの局面において、本明細書中に記載されるエアロゾル処方物中で使用されるマクロライド抗生物質は、エリスロマイシルアミンまたはジリスロマイシンである。エリスロマイシルアミンおよびジリスロマイシンは、図１に示される化学構造を有する。
【００２２】
本発明に従って、処置が必要な被験体（例えば、気管支内感染に罹患している被験体）の処置のための方法が提供され、この方法は、吸入によって、その被験体に、抗菌的に有効な量のマクロライド抗生物質処方物を投与する工程を包含する。本発明のこの局面は、感受性の微生物感染を処置するためにマクロライドを気管支内空間へと効果的に送達するために望ましいマクロライドエアロゾル粒子サイズ１〜５μｍを生成するために、小体積の呼吸作動性の高出力速度および高効率の吸入器によるエアロゾル化するための、濃縮マクロライド（例えば、エリスロマイシルアミン）の処方物に、特に適切である。その処方物は、好ましくは、小容量の生理学的に受容可能な溶液（例えば、患者により十分に許容されるが望ましくない二次的副作用（例えば、気管支痙攣および咳）の発生を防ぐマクロライドエアロゾル粒子の生成を可能にするように調整された塩分を有する、水溶液）中に処方された、最小量であるがなお有効な量のマクロライドを含む。例えば、４分の１生理食塩水溶液が、この目的のために有用である。本発明により提供されるマクロライド処方物のより効率的な投与によって、従来の投与レジメンよりかなり小体積のマクロライドが、かなり短い時間で投与され、それによって、投与コストおよび薬物廃棄物を減少し、かつ患者のコンプライアンスの見込みをかなり高める。
【００２３】
従って、本発明の１つの局面に従って、処置が必要な被験体（例えば、感受性気管支内感染に罹患している被験体）の処置のための方法が提供され、この方法は、吸入によって、その被験体に、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇのマクロライドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、一定用量の噴霧エアロゾル処方物を投与する工程を包含する。本発明の１つの局面において、本発明の実施において投与されるエアロゾル処方物は、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌのマクロライド抗生物質、好ましくは約７０ｍｇ／ｍｌ〜約１３０ｍｇ／ｍｌのマクロライド抗生物質、そしてより好ましくは約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌのマクロライド抗生物質を含む、液体処方物であり得る。好ましくは、小体積のエアロゾル処方物が、その被験体に投与される。従って、この局面において、約２．０ｍｌ未満の用量の噴霧液体エアロゾル処方物が、その被験体に投与される。別の局面において、約１．５ｍｌ未満の用量の噴霧液体エアロゾル処方物が、その被験体に投与される。なお別の局面において、約１．０ｍｌ未満の用量の噴霧液体エアロゾル処方物が、その被験体に投与される。
【００２４】
他の局面において、本発明のマクロライド化合物は、乾燥粉末として、エアロゾル送達のために処方され得る。本明細書中で使用される場合、用語「粉末」とは、自由流動しかつ吸入デバイス中で容易に分散されその後被験体により吸入され得、その粒子が肺に到達して末梢気道中での浸透および沈着が可能である、微小分散固体粒子からなる組成物を意味する。従って、本発明の粉末処方物は、「呼吸可能である」といわれる。好ましくは、その平均粉末粒子サイズは、直径が約１０μｍ未満で、比較的均一な回転楕円体である。より好ましくは、その直径は、約７．５μｍ未満であり、最も好ましくは、約５．０μｍである。通常は、その粒子サイズ分布は、直径約０．１μｍ〜約５μｍであり、特に、約１μｍ〜約５μｍである。本発明の乾燥粉末処方物は、その粒子が吸入デバイス中で容易に分散可能でありエアロゾルを形成するような、水分含量を有する。この水分含量は、一般には、約１０重量％（％ｗ）未満の水、通常は、約５％ｗ未満の水、そして好ましくは、約３％ｗ未満の水である。
【００２５】
本発明の乾燥粉末処方物は、一般には、治療有効量の本発明のマクロライド化合物を、薬学的に受容可能なキャリアとともに含む。本発明の乾燥粉末処方物は、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇのマクロライド抗生物質、好ましくは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇのマクロライド抗生物質、そしてより好ましくは約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのマクロライド抗生物質を含み得る。本発明のこの局面において、この乾燥粉末処方物は、約５０重量％〜約９０重量％のこのマクロライド抗生物質、好ましくは約６０重量％〜約８８重量％のこのマクロライド抗生物質、そしてより好ましくは約７５重量％〜約８５重量％のこのマクロライド抗生物質を含み得る。
【００２６】
適切な、薬学的に受容可能なキャリアとしては、肺に対して重要で有害な毒物学的影響を伴わずに、患者の肺へと取り込まれ得るキャリアが挙げられ、それは、例えば、安定剤、充填剤、緩衝剤、塩などである。十分な量のその薬学的に受容可能なキャリアが、その必要がある被験体への均一な肺送達を確実にするために望まれる、安定性特性、分散性特性、粘稠度特性、およびバルキング特性を得るために使用される。使用される薬学的に受容可能なキャリアの実際の量は、約０．０５％ｗ〜約９９．９５％ｗであり得る。より好ましくは、約５％ｗ〜約９５％ｗの薬学的に受容可能なキャリアが、使用される。最も好ましくは、約１０％ｗ〜約９０％ｗの薬学的に受容可能なキャリアが、使用される。
【００２７】
本発明においてキャリアとして有用な薬学的賦形剤としては、安定剤（ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ））、充填剤（糖質、アミノ酸およびポリペプチド）；ｐＨ調整剤または緩衝剤；塩（例えば、塩化ナトリウム）などが、挙げられる。これらのキャリアは、結晶形態でもまたは非晶性形態でもあり得、あるいは、これら２つの混合物でもあり得る。好ましい充填剤としては、適合性の糖質、ポリペプチド、アミノ酸、またはこれらの組み合わせが挙げられる。適切な糖質としては、単糖類（ガラクトース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど）；二糖類（ラクトース、トレハロースなど）；シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；ならびに多糖類（例えば、ラフィノース、マルトデキストリン、デキストリンなど）；アルジトール（例えば、マンニトール、キシリトールなど）が、挙げられる。好ましい糖質群としては、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、およびマンニトールが、挙げられる。適切なポリペプチドとしては、アスパルテームが挙げられる。アミノ酸としては、アラニンおよびグリシンが挙げられ、グリシンが好ましい。添加剤は、本発明の乾燥粉末処方物の少量成分として含まれ得るが、噴霧乾燥の間の立体構造安定性のため、およびその粉末の分散性を改善するために、含まれ得る。これらの添加剤としては、疎水性アミノ酸（例えば、トリプトファン、チロシン、ロイシン、フェニルアラニンなど）が挙げられる。適切なｐＨ調整剤または緩衝剤としては、有機酸と塩基とから調製された有機塩（例えば、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなど）が挙げられ、クエン酸ナトリウムが好ましい。
【００２８】
他の局面において、本発明は、気管支内空間へのエアロゾル化によるマクロライドの有効送達に適した、濃縮マクロライド処方物（例えば、濃縮エリスロマイシルアミン処方物）に関する。本発明は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ感染、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ感染、およびＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ感染、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染を処置するために気管支内空間へとエリスロマイシルアミンを有効に送達するのに好ましい、１μｍ〜５μｍのエリスロマイシルアミンエアロゾル粒子サイズを生成する、ジェット噴霧器、振動多孔性プレート噴霧器、超音波噴霧器または乾燥粉末噴霧器によるエアロゾル化用の濃縮エリスロマイシルアミンの処方物に適切である。その処方物は、好ましくは、患者により十分に許容されるが望ましくない二次的副作用（例えば、気管支痙攣および咳）の発生を防ぐエリスロマイシルアミンエアロゾル粒子の生成を可能にするように調整された、塩分を有する比較的小容量の生理学的に受容可能な溶液、または乾燥粉末に処方された、最小量であるがなお有効な量のエリスロマイシルアミンを含む。
【００２９】
すべてのエアロゾル処方物についての主要な要件は、その安全性および効力である。さらなる利点は、より低い処置コスト、使用の実用性、長い貯蔵寿命、貯蔵、噴霧器の最適化である。
【００３０】
そのエアロゾル処方物は、噴霧されて、終末細気管支および呼吸細気管支（ここに、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓおよびＭｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、ならびに非定型細菌であるＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたは他の感受性細菌が、慢性気管支炎および肺炎を有する患者に存在する）に送達され得る粒子サイズへと大部分がなる。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓおよびＭｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、気道（気管支、再気管支および肺実質を含む）全体に存在する。しかし、これらは、終末細気管支および呼吸細気管支中にて最も優勢である。感染の憎悪の間、細菌は、肺胞にも存在し得る。従って、１つの局面において、本発明は、気管支内の樹枝状分岐（ｔｒｅｅ）から終末再気管支まで、そして最終的には実質組織までの全体にわたって送達される、処方物を提供する。
【００３１】
エアロゾル化したエリスロマイシルアミン処方物は、肺気管支内腔へエリスロマイシルアミンを効率的に送達するために処方される。特定のジェット噴霧器、振動多孔性プレート噴霧器または超音波噴霧器は、エリスロマイシルアミンエアロゾル粒子（大きさのメジアン空気力学的直径（ｍａｓｓ　ｍｅｄｉａｎ　ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ　ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、顕著には、１〜５μｍの間である）の形成を可能にするために選択される。処方され、送達されたエリスロマイシルアミンの量は、気管支内感染（特に、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓおよびＭｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒａｌｉｓならびに非定型肺炎Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにより引き起こされる感染）の処置および／または予防に有効である。この処方物は、患者に十分寛容されるエリスロマイシルアミンエアロゾルの生成を可能にするように塩分調節される。さらに、この処方物は、適切な容量オスモル濃度を有する。この処方物は、少量のエアロゾル化可能な容積を有し、感染部位へ有効用量のエリスロマイシルアミンを送達し得る。さらに、このエアロゾル化した処方物は、所望でない副作用を生じることによって、気道の機能をネガティブに悪化させない。
【００３２】
この抗生物質処方物は、比較的高速のエアロゾル噴出量、高い発射用量効率、および患者により実際の吸入期間に制限された発射を有する吸入デバイスを使用して投与され得る。従って、従来のエアージェット噴霧器は、３μｌ／秒の大きさのエアロゾル噴出速度を示すが、本発明の実施における使用に有用な吸入デバイスは、代表的には、約５μｌ／秒以上、より好ましくは、約６．５μｌ／秒以上、そして最も好ましくは、約８μｌ／秒以上のエアロゾル噴出速度を示す。さらに、従来のエアージェット噴霧器は、比較的低い発射用量効率を有し、代表的には、エアロゾルとして名目上の用量の約５５％（以下）しか放出しない一方で、本発明の実施における使用に有用な吸入デバイスは、代表的には、被験体による吸入のためのエアロゾルとして負荷された用量の少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約８５％を放出する。他の局面において、従来のエアージェット噴霧器は、代表的には、被験体が呼吸周期の吸入期、呼出期、または静止期にあるか否かに拘らず、エアロゾル化した薬物を送達期間全体を通して連続して放出し、それにより、負荷薬物用量の実質的な部分が無駄になる。対照的に、本発明の実施における使用に好ましい吸入デバイスは、呼吸により作動され、マクロライド処方物のエアロゾル化した粒子の送達が被験体による実際の吸入期間に制限される。上記の基準を満たし、本発明の実施における使用に適切な代表的吸入デバイスは、ＡｅｒｏｄｏｓｅＴＭ吸入器（Ａｅｒｏｇｅｎ，　Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，　Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから市販される）である。ＡｅｒｏｄｏｓｅＴＭ吸入器は、圧電発振器により駆動される多孔性膜を用いてエアロゾルを発生させる。エアロゾル送達は、呼吸により作動され、呼吸周期の吸入相に制限される（すなわち、エアロゾル化は、呼吸周期の呼出期には生じない）。気流路設計は、呼吸こらえ（ｂｒｅａｔｈ−ｈｏｌｄ）吸入器と比較して、通常の吸入−呼出の呼吸を可能にする。さらに、ＡｅｒｏｄｏｓｅＴＭ吸入器は、携帯型、自給式かつ容易に輸送される吸入器である。圧電発振器エアロゾル生成器（例えば、ＡｅｒｏｄｏｓｅＴＭ吸入器）は、現在本発明の実施における使用に好ましいが、上記性能基準を満たし、比較的短い期間内に比較的高効率の沈着速度で、本発明の少量の投薬容積を送達し得る他の吸入器または噴霧器デバイスが用いられ得る。
【００３３】
本発明の他の局面において、単位用量処方物およびデバイスは、前記の本発明の方法に従って、吸入器を用いた被験体へのマクロライド系抗生物質処方物の投与を提供する。好ましい単位投薬デバイスは、比較的少量の、本発明のマクロライド系抗生物質処方物を保持および貯蔵し、エアロゾル形態で患者に送達するために吸入デバイスにこの処方物を送達するように設計された容器を備える。１つの局面において、本発明の単位用量容器は、本発明のマクロライド系抗生物質処方物で満たされ、滅菌条件下で密封されたプラスチックアンプルを含む。好ましくは、この単位用量アンプルには、アンプルの開封および吸入デバイスへのマクロライド系抗生物質処方物の送達のためのねじり開封（ｔｗｉｓｔ−ｏｆｆ）タブまたは他の容易に開封されるデバイスが設けられる。薬物処方物を含むためのアンプルは、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，４０９，１２５号、同第５，３７９，８９８号、同第５，２１３，８６０号、同第５，０４６，６２７号、同第４，９９５，５１９号、同第４，９７９，６３０号、同第４，９５１，８２２号、同第４，５０２，６１６号および同第３，９９３，２２３号（これらの開示は、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。本発明の単位用量容器は、本発明の吸入デバイスに、そして最終的には被験体に、この含まれたマクロライド系抗生物質処方物を送達するために、この吸入デバイスに直接挿入されるように設計され得る。
【００３４】
本発明のこの局面に従うと、約５．０ｍｌ未満、好ましくは約３．０ｍｌ未満、最も好ましくは約２．０ｍｌ未満の液体マクロライド系抗生物質処方物（生理学的に受容可能なキャリア中に約５０〜約１５０ｍｇ／ｍｌのマクロライド系抗生物質を含む）を含む密封容器を備える単位用量デバイスが提供され、この密封容器は、マクロライド系抗生物質処方物をエアロゾル化するための吸入デバイスに送達するように適合されている。本発明のこの局面で使用するための適切なマクロライド系抗生物質としては、上記で詳細に記載されるマクロライド系抗生物質が挙げられる。現在好ましい実施形態において、本発明の単位用量デバイスにおいて用いられるマクロライド系抗生物質は、エリスロマイシルアミンである。本発明の他の局面において、本発明の単位用量デバイスは、液体マクロライド系抗生物質処方物（約７０〜約１３０ｍｇ／ｍｌのマクロライド系抗生物質を含む）を含み得る。本発明のなお他の局面において、本発明の単位用量デバイスは、液体マクロライド系抗生物質処方物（約９０〜約１１０ｍｇ／ｍｌのマクロライド系抗生物質を含む）を含み得る。
【００３５】
本発明の好ましい液体単位用量処方物において、生理学的に受容可能なキャリアは、患者によって十分に寛容されるエリスロマイシルアミンエアロゾルの生成を可能にするが、二次的な所望されない副作用（例えば、気管支痙攣および咳）の発生を実質的に妨げるように塩分調節された、４分の１強度の通常生理食塩水溶液のような生理食塩水溶液を含み得る。
【００３６】
本発明のなお他の局面において、本発明の乾燥散剤処方物は、乾燥散剤吸入による単位投薬処置のために、本発明のマクロライド系抗生物質化合物を被験体に提供するに十分な量で適切な単位用量貯蔵容器（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）内に入れられる。好ましい乾燥散剤単位投薬貯蔵容器は、気流への分散によりマクロライドベースの乾燥散剤組成物をエアロゾル化してエアロゾルを形成し、次いで、このように生成されたエアロゾルを、処置が必要な被験体によるその後の吸入のためにマウスピースが取り付けられたチャンバに捕捉する適切な吸入デバイス内に適合される。このような投薬貯蔵容器としては、当該分野で公知の処方物を閉じ込めた任意の容器（例えば、気流（例えば、空気流）を、乾燥散剤処方物を分散させるように容器へ方向付ける取り外し可能な部分を有するゼラチンカプセルまたはプラスチックカプセル）が挙げられる。このような容器は、米国特許第４，２２７，５２２号、同第４，１９２，３０９号、および同第４，１０５，０２７号に示されるものにより例示される。適切な容器としてはまた、ＧｌａｘｏのＶｅｎｔｏｌｉｎ　Ｒｏｔｏｈａｌｅｒブランドの散剤吸入器またはＦｉｓｏｎのＳｐｉｎｈａｌｅｒブランドの散剤吸入器とともに用いられる容器が挙げられる。優れた水分障壁を提供する別の適切な単位用量容器は、アルミニウムホイルプラスチック薄板から形成される。マクロライド散剤は、形成可能なホイル中に低圧（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）で重量または容積単位で充填され、ホイル−プラスチック薄板の覆いで密封される。散剤吸入デバイスとともに使用するためのこのような容器は、米国特許第４，７７８，０５４号に記載され、ＧｌａｘｏのＤｉｓｋｈａｌｅｒ．ＲＴＭ．（米国特許第４，６２７，４３２号、同第４，８１１，７３１号；および同第５，０３５，２３７号）とともに使用される。これらの参考文献全てが、本明細書中に参考として援用される。
【００３７】
本発明のこの局面によると、乾燥散剤処方物（生理学的に受容可能な乾燥散剤キャリア中に約２５〜約２５０ｍｇのマクロライド系抗生物質、好ましくは、約５０〜約２００ｍｇのマクロライド系抗生物質、より好ましくは、約７５〜約１５０ｍｇのマクロライド系抗生物質を含む）を含む密閉容器を備える単位用量デバイスが提供され、この密閉容器は、エアロゾル化のために吸入デバイスへマクロライド系抗生物質処方物を送達するように適合されている。本発明のこの局面において、この乾燥散剤処方物は、約５０重量％〜約９０重量％のマクロライド系抗生物質、好ましくは、約６０重量％〜約８８重量％のマクロライド系抗生物質、より好ましくは、約７５重量％〜約８５重量％のマクロライド系抗生物質を含み得る。
【００３８】
（エアロゾルエリスロマイシルアミン処方物）
水溶液中のエリスロマイシルアミンの安定性を評価するために、この抗生物質の３つの塩形態を調製し、種々の条件の温度、時間、濃度およびｐＨに供した。エリスロマイシルアミン濃度を、ＨＰＬＣ方法論により決定した。これらの安定性研究のデータを図２−７に示し、いくつかの重要な知見が明らかになっている。第１に、塩酸エリスロマイシルアミンの安定性は、予測どおり、溶液の温度に正比例した（図２−５を参照のこと）。第２に、エリスロマイシルアミン溶液は、酸性ｐＨの５および６より、中性ｐＨ７でより安定であった（図５）。この結果は、マクロライド系抗生物質の分解に対するｐＨの既知の影響と一致する。主な分解経路の１つは、中性糖、クラジノースの喪失である（Ｊ．Ｃｈｒｏｍ．Ａ，８１２ｍ　１９９８，２５５−２８６を参照のこと）。第３に、酢酸エリスロマイシルアミンの溶液は、ｐＨ６および７で対応する塩酸塩および硫酸塩より、同じｐＨで安定であった（図７と図５および６とを比較のこと）。
【００３９】
本発明に従う液体処方物および乾燥散剤処方物は、１用量あたり約５０〜約７５０ｍｇ、好ましくは、約７５〜約６００ｍｇ、最も好ましくは、約１００〜約５００ｍｇ　のマクロライド系抗生物質薬物（例えば、酢酸エリスロマイシルアミン）を含む。これは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの気管支内腔における感染を抑制するためのエリスロマイシルアミンの最小でありながら有効な量に相当する。
【００４０】
本発明に従う現在好ましい液体エアロゾルエリスロマイシルアミン処方物は、４分の１濃度の通常生理食塩水１ｍｌあたり約９０〜約１１０ｍｇの硫酸エリスロマイシルアミンを含む。これは、ＡＥＣＢの細菌感染を抑制するためのエリスロマイシルアミンの代表的な有効量に相当する。
【００４１】
患者およびエアロゾル生成デバイスの両方が、処方物の浸透圧、ｐＨ、およびイオン強度に敏感である。この問題は、４分の１濃度の通常生理食塩水（これは、０．２２５％の塩化ナトリウムを含む生理食塩水であり、この４分の１濃度の通常生理食塩水は、気管支内腔へエリスロマイシルアミンの送達するための適切なビヒクルである）中にエリスロマイシルアミン溶液を処方することにより従来のように解決されることがいまや発見された。
【００４２】
慢性気管支炎患者および慢性気管支内感染を有する他の患者は、気管支痙攣性気道または喘息性気道が高い発生率で生じる。これらの気道は、低張性または高張性のエアロゾル、透過性イオン（特にクロリドのようなハライド）の濃度、および酸性または塩基性のエアロゾルに敏感である。気道を刺激する効果は、臨床的には、咳または気管支痙攣により現れ得る。これらの状態はともに、気管支内腔へのエアロゾル化したエリスロマイシルアミンの効率的送達を妨げ得る。
【００４３】
酢酸エリスロマイシルアミン、塩酸エリスロマイシルアミンおよび硫酸エリスロマイシルアミンの処方物（４分の１濃度の通常生理食塩水１ｍｌあたり６０〜１００ｍｇのエリスロマイシルアミンを含む）は、１３０−４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する。これは、慢性気管支炎患者に投与されるエアロゾルの安全な範囲内にある（表１）。
【００４４】
【表１】
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この処方物のｐＨは、エアロゾル送達に同等に重要である。以前に注記したように、エアロゾルが酸性または塩基性のいずれかである場合、エアロゾルは気管支痙攣および咳を生じ得る。ｐＨの安全性範囲は相対的であり；幾人かの患者は、他の患者では気管支痙攣を生じる温和な酸性のエアロゾルを耐容する。４．５未満のｐＨを有する任意のエアロゾルは、通常過敏な個体では気管支痙攣を誘導する；４．５と５．０との間のｐＨを有するエアロゾルは、この問題をたまに生じる。５．０と７．０との間のｐＨを有するエアロゾルは、安全であると考えられる。１０．０より大きいｐＨを有する任意のエアロゾルは、回避されるべきである。なぜなら気管支痙攣を生じる刺激が生じ得るからである。エアロゾル処方物に対する至適ｐＨは、ｐＨ５．０と７．０との間であることが決定された。
【００４５】
１つの局面において、本発明の液体処方物は、好ましくは主に、細菌が存在する末端細気管支および呼吸細気管支、ならびに気道下部への、この薬物の送達を可能にする粒子サイズに噴霧される。エアロゾルによる肺気管支内気道へのエリスロマイシルアミンの効率的な送達のためには、主に１〜５μｍの間の大きさのメジアン空気力学的直径を有するエアロゾル粒子の処方物が必要である。気管支内感染（特に細菌であるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって起こる感染）の処置および予防のためのエリスロマイシルアミンの処方された量および送達された量は、気管支内表面を効率的に標的しなければならない。処方物の送達された用量は、好ましくは、感染の部位へ有効な用量のエリスロマイシルアミンを送達できるのに最小である粒子エアロゾール化可能な容積を有する。好ましい処方物は、気道の機能に有害に影響しない条件をさらに提供する。結果として、好ましい処方物は、望ましくない反応は回避しながら、薬物の効率的な送達を可能にする条件下で処方されたその薬物の十分な量を含む。本発明による新規な処方物は、これらの要求の全てを満たす。
【００４６】
本発明に従って、エリスロマイシルアミンは、慢性気管支炎および肺炎を有する患者による吸入療法のために意図された投薬形態に処方される。患者は世界中に存在するので、この処方物は合理的に長期の保存期間を有することが所望される。従って、保管条件および処方物の安定性は重要となる。
【００４７】
上記で考察したように、この溶液のｐＨは重要である。保管およびより長期間の保存期間の観点から、５．０と７．０の間のｐＨ、好ましくは約６．０のｐＨが至適である。
【００４８】
この処方物は代表的に、１〜２ミリリットルの低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バイアル中に保管される。このバイアルは、吹き込み充填シール（ｂｌｏｗ−ｆｉｌｌ−ｓｅａｌ）プロセスを用いて無菌的に充填される。このバイアルは、ホイルオーバーパウチ（ｆｏｉｌ　ｏｖｅｒｐｏｕｃｈ）で密閉（シール）される。
【００４９】
酸化に関するこの処方物の安定性は、別の非常に重要な問題である。この薬物がエアロゾル化の前に分解される場合、肺に送達される薬物はさらに少量になり、従って、送達された用量が非常に少なくなるので、処置を障害し、そしてエリスロマイシルアミンに対する耐性の発現を導き得る条件を誘発する。さらに、エリスロマイシルアミン分解産物は、気管支痙攣および咳を誘発し得る。エリスロマイシルアミンの酸化的分解を防止するため、そして受容可能な安定性を提供するため、ホイルオーバーパウチ（１オーバーパウチあたり６バイアル）を含む酸素保護包装（パッケージ）中にこのＬＤＰＥバイアルをパッケージングすることによって、低酸素含量の製品を生産する。バイアル充填の前に、混合タンク中の溶液を窒素噴霧し、そして環状のオーバーパウチの頭部空隙を窒素パージする。この方法で、エリスロマイシルアミンの加水分解および酸化の両方を防ぐ。
【００５０】
（ＩＩ．エアロゾル化デバイス）
本発明の実施に有用なエアロゾル化デバイス（例えば、ジェット噴霧器、振動多孔性（ビブレーティングポーラス）プレート噴霧器、または超音波噴霧器）は一般に、本発明の処方物を、主に１〜５μｍの範囲のエアロゾル粒子に噴霧できる。主にとは、本出願では、全ての生成されたエアロゾル粒子の少なくとも７０％、ただし好ましくは９０％より多くが１〜５μｍの範囲内であることを意味する。
【００５１】
噴霧器（例えば、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、振動多孔性（ビブレーティングポーラス）プレート噴霧器）、および高電圧乾燥粉末吸入器（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの感染の処置に至適である、粒子サイズ１と５μｍとの間の粒子を生成し送達し得る）は、現在利用可能であるか、または公知の方法および材料を用いて作製され得る。ジェット噴霧器は、空気圧によって働き、液体溶液をエアロゾル小滴に破壊する。振動多孔性（ビブレーティングポーラス）プレート噴霧器は、素早く振動する多孔性プレートによって生成される音波減圧を用いることにより働いて、多孔性プレートを通って溶媒小滴を押し出す。超音波噴霧器は、液体を小さいエアロゾル小滴に分割する圧電性結晶によって働く。しかし、エリスロマイシルアミンのいくつかの処方物しか、これらの３つの噴霧器によって効率的に噴霧され得ない。なぜならこれらのデバイスは処方物のｐＨおよびイオン強度に感受性であるからである。
【００５２】
種々のデバイスが利用可能であるが、これらの噴霧器の限られた数しか本発明の目的に適切でない。本発明において有用な好ましい噴霧器としては、例えば、ＡｅｒｏＮｅｂＴＭおよびＡｅｒｏＤｏｓｅＴＭ振動多孔性プレート噴霧器（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｇａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）噴霧器（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ　Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ　Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ　ＬＣ　Ｐｌｕｓ（登録商標）およびＰａｒｉ　ＬＣ　Ｓｔａｒ（登録商標）ジェット噴霧器（Ｐａｒｉ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、およびＡｅｒｏｓｏｎｉｃＴＭ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ　Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ　Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ、Ｈｅｉｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＵｌｔｒａＡｉｒｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ　Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波噴霧器が挙げられる。
【００５３】
（ＩＩＩ．エアロゾルの薬物動態）
エリスロマイシルアミンの溶液をＩＶおよび吸入経路でラットに投与し、そして血漿および肺中の薬物濃度を測定した。これらの研究からのデータを図８および９に示す。吸入送達経路について２つの用量レベル１．７ｍｇ／ｋｇおよび０．７ｍｇ／ｋｇを選択し、単回静脈用量（２５ｍｇ／ｋｇ）に対して比較した。
【００５４】
ＩＶ（２５ｍｇ／ｋｇ）、吸入（１．７ｍｇ／ｋｇ）、および（０．７ｍｇ／ｋｇ）についての肺におけるエリスロマイシルアミンの用量正規化ＡＵＣは、それぞれ、２４．２１μｇ・ｈ／グラム、１０６７．８４μｇ・ｈ／グラムおよび８４８．３４μｇ・ｈ／グラムであった。従って、吸入経路を介して肺へエリスロマイシルアミンを直接投与することにより、達成された肺の薬物レベルは、静脈経路による送達よりもミリグラムベースで約４０倍高かった。従って、吸入による抗生物質療法は、経口経路またはＩＶ経路による処置よりもさらに有効であるはずである。
【００５５】
（ＩＶ．エアロゾールの有効性）
エリスロマイシルアミンは、静脈内投与およびエアロゾール投与の両方で非常に有効であった。試験した最低の用量（１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ）で、静脈内エリスロマイシルアミンは、実施例７に示すように、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａの肺負荷を検出限界（１０ＣＦＵ／肺のグラム数）以下まで減じた。エアロゾールはまた、非常に有効であって（図１０を参照のこと）、５ｍｇ／ｍｌのエアロゾール溶液（計算した用量は１日あたり０．１３ｍｇ／ｋｇ）でＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａの検出可能な回復しか伴わなかった。さらに、エリスロマイシルアミンは、３日間、単回毎日用量のために必要な濃度より大きい濃度で単回エアロゾール用量として投与された場合、非常に有効であった。０．１３ｍｇ／ｋｇの単回用量は、３日連続して、０．１３ｍｇ／ｋｇ（５ケタの大きさの低下）と比較して有効性が低かった（ＣＦＵ／グラムとして２ケタより小さい大きさの低下）。しかし、０．６７ｍｇ／ｋｇの単回用量によって、肺組織からの生物体のほぼ完全なクリアランスが達成された。この効果は複数の用量有効性に類似しており、このことは、この濃度では、第二および第三の用量によってほとんど価値が得られないことを示す（図１１を参照のこと）。
【００５６】
エアロゾル化されたエリスロマイシルアミンの薬物動態的な評価が示唆し、そして有効性のデータが示すのは、複数の毎日ＩＶ用量、経口用量、またはエアロゾール用量に対して等価な肺濃度が、単回エアロゾール用量によって達成され得ること、およびこの単回用量が、３回の毎日用量と同様の有効性に必要であるより約３〜５倍大きいということである。
【００５７】
（有用性）
本発明の有用性の１つの局面は、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシルアミン）の少ない容積、高濃度の処方物が、適切な噴霧器とともに用いられ得、慢性気管支炎、気管支拡張症、および肺炎（マクロライド感受性細菌または他の感染によって起きる）を有する人の気管支内空隙に有効用量のエリスロマイシルアミンを送達することである。この処方物は安全でありそして非常にコスト効果的である。さらに、この処方物は、商業的流通に適切な保存期間を提供するために、耐性について制御されたｐＨを伴う、窒素環境下で保持され得る。
【００５８】
（実施例１）
（エリスロマイシルアミン塩の調製のための一般的手順：酢酸エリスロマイシルアミンの合成）
１０．０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のエリスロマイシルアミンを含有する１００ｍＬのＭｅＯＨ（氷槽中で冷却した）の溶液に、１．５６ｍＬ（２７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の氷酢酸を滴下して加えた。この溶液を３０分間にわたって環境温度まで暖め、次いで減圧下で溶媒を除いた。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、スラリーを濃縮した。これを繰り返して、白色粉末として１１．５２ｇ（９６．９％）の１水和酢酸エリスロマイシルアミンを得た；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）１７１８，１５６０，１４０６，１１６８，１０８０，１０５５，１０１２；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６−１．３２（ｍ，２７Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，８Ｈ），２．０３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８８−５．０１（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ　７３５．６（Ｍ＋−２ＡｃＯＨ−２Ｈ２Ｏ）；ＫＦ　２．３３％Ｈ２Ｏ。
【００５９】
Ｃ４１Ｈ８０Ｎ２Ｏ１７の分析計算値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，９．２４；Ｎ，３．２１。実測値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，９．２１；Ｎ，３．１６。
【００６０】
（実施例２）
（硫酸エリスロマイシルアミンの合成）
１０．０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のエリスロマイシルアミンを含有する１００ｍＬのＭｅＯＨ（氷槽中で冷却した）の溶液に、０．７３ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃硫酸を滴下して加えた。この溶液を３０分間にわたって環境温度まで暖め、次いで減圧下で溶媒を除いた。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、スラリーを濃縮した。これを繰り返して、白色粉末として１１．１３ｇ（９６．１％）の１水和硫酸エリスロマイシルアミンを得た；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）１７１８，１３８４，１１６８，１１２２，１０７８，１０１２；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０８−１．３２（ｍ，２７Ｈ）、１．４５−１．６３（ｍ，７Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．８９（５Ｈ）、２．９９−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．８７−４．９９（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ　７３５．７（Ｍ＋−Ｈ２ＳＯ４−２Ｈ２Ｏ）；ＫＦ　２．９３％Ｈ２Ｏ。
【００６１】
Ｃ３７Ｈ７４Ｎ２Ｏ１６Ｓの分析計算値：Ｃ，５２．２２；Ｈ，８．７６；Ｎ，３．２９。実測値：Ｃ，５２．５５；Ｈ，８．９１；Ｎ，３．２７。
【００６２】
（実施例３）
（エリスロマイシルアミン塩酸塩の合成）
氷浴中で冷却したＭｅＯＨ１００ｍＬ中の１０．０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のエリスロマイシルアミン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｌａｍｉｎｅ）の溶液に、２．３４ｍＬ（２７．２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の３７％塩酸を滴下した。この溶液を、３０分間かけて周囲温度まで暖め、次いでこの溶媒を減圧下で除去した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてスラリーを濃縮した。これを、白色粉末として１１．２４ｇ（９７．９％）のエリスロマイシルアミン塩酸塩二水和物を得るまで繰り返した；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）１７１８，１４６６，１３８３，１１７０，１０７８，１０５５，１０１１；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８７−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．３１（ｍ，２７Ｈ），１．４３−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．１０（ｍ，８Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，８Ｈ），３．５７−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．６１−５．００（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ　７３５．６（Ｍ＋−２ＨＣｌ−２Ｈ２Ｏ）；ＫＦ　４．３８％Ｈ２Ｏ。
【００６３】
分析．Ｃ３７Ｈ７６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ１２についての計算値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，９．０８；Ｎ，３．３２。実測値：Ｃ，５２．２１；Ｈ，９．１８；Ｎ，３．２０。
【００６４】
（実施例４）
（水性処方物およびエリスロマイシルアミン塩の安定性）
（溶液の調製）エリスロマイシルアミン（９．０ｇ，１２．２ｍＭ）遊離塩基を、風袋を計った１００ｍＬのＥｒｌｅｍｎｅｙｅｒフラスコに添加した。脱イオン水（２５ｍＬ）を、マグネチックスターラーで攪拌しながらこのフラスコに添加した。１Ｎの硫酸（２４．５ｍＬ，２当量）を、攪拌しながら徐々に添加した。この溶液が透明になったときに、このフラスコを攪拌プレートから取り除き、そして再秤量した。脱イオン水を滴下して、６２．９ｇの最終溶液重量を得た。この溶液を、３つの２０ｍＬの部分に分割し、そしてこのｐＨを、ｐＨメーターでモニタリングしながら、１Ｎの水酸化ナトリウムまたは硫酸の滴下によって所望の値（５．０、６．０、または７．０）に調整した。上記の手順を使用して、エリスロマイシルアミンの重量（６．０ｇおよび３．６ｇ）ならびに１Ｎの硫酸の容量（１６．３ｍＬおよび９．８ｍＬ）を調整することによって、１００ｍｇ／ｍＬおよび６０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
【００６５】
１５０、１００および６０ｍｇ／ｍＬのエリスロマイシルアミンの酢酸塩および塩酸塩の溶液を、１Ｎの酢酸および１Ｎの塩酸（２当量）を添加して塩を調製しそしてｐＨを調整することを除いて、上記のようにして調製した。
【００６６】
各濃度および各ｐＨでの各塩形態のアリコートを、４、４０、および６０℃、ならびに環境温度で貯蔵した。
【００６７】
（安定性の決定）全ての溶液を、調製の直後（ｔ＝０）、調製の２４時間後、４８時間後、８日後、１５日後、および２２日後に分析した（ただし、８日目に実質的に分解したサンプルは、引き続く分析から除外した）。
【００６８】
冷蔵したサンプルおよび加熱したサンプルを、サンプル調製の前に、少なくとも１時間にわたって環境温度まで平衡化した。全てのサンプルについての最終希釈容量は、１０ｍＬであった。全てのサンプルについての希釈剤は、５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）とアセトニトリルとの８０：２０（ｖ／ｖ）の混合物からなる。
【００６９】
適切な量のサンプル（１５０ｍｇ／ｍＬの溶液については４０マイクロリットル、１００ｍｇ／ｍＬについては５０マイクロリットル、または６０ｍｇ／ｍＬの溶液については１００マイクロリットル）を、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移した。１０ｍＬの希釈剤をこのバイアルに添加し、そして徹底的に混合した。
【００７０】
（標準物質の調製）標準物質を二連で調製し、そして最大３日間で使用した。Ｅｒｙ−アミン遊離塩基（３０ｍｇ）を、風袋を計った５０ｍＬのメスフラスコに移し、そして正確な重量を記録した。サンプル希釈剤（４５ｍＬ）を添加し、そして溶解するまで簡単に超音波処理した。この標準物質を冷却し、そして希釈剤を用いて容量まで希釈した。
【００７１】
（サンプルおよび標準物質の分析）サンプルおよび標準物質を、逆相高速液体クロマトグラフィーによって分析した。５ミクロンの粒子サイズの２５０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｌｕｎａ　ＣＮカラムを使用して、分離を行った。全ての分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ＨＰ　１１００　クロマトグラフィーシステムで行い、そしてＡｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎデータシステムを使用してデータを収集し、そして記録した。分析パラメーターは、以下の表２に示す通りであった。
【００７２】
（表２）
流速　　　　　１．０ｍＬ／分
カラム温度　　３０℃
注入容量　　　２０μＬ
検出器　　　　ＵＶ吸光度（２００ｎｍ）
実行時間　　　１０分
移動相Ａ　　　５０ｍＭホスフェート　ｐＨ２．１
移動相Ｂ　　　アセトニトリル
組成　　　　　８０／２０　Ａ／Ｂ。
【００７３】
（実施例５）
（エリスロマイシルアミン塩溶液の浸透圧重量モル濃度）
３部分のエリスロマイシルアミンＨＣｌ塩（０．６ｇ，１．０ｇおよび１．５ｇ）を、別個の１０ｍＬメスフラスコに計り入れた。Ｅａｓｙｐｕｒｅ　ＵＶ水（８ｍＬ）を各フラスコに添加し、そして完全に溶解するまで超音波処理し、次いで容量まで希釈した。この手順を、エリスロマイシルアミン硫酸塩および酢酸塩について繰り返した。各溶液のｐＨおよび浸透圧重量モル濃度を測定し、そして測定した浸透圧重量モル濃度を理論値と比較した。
【００７４】
実施例４で調製した塩（４℃）を、室温まで平衡化させ、そして浸透圧重量モル濃度を測定した。結果を表３に示す。
【００７５】
（表３）
【００７６】
【表２】
2004502736.tif 000004
（実施例６）
（ラットへのエリスロマイシルアミンのエアロゾル送達：）
（エアロゾルの薬物動力学の特徴付け）
（静脈内の薬物動力学）：エリスロマイシルアミン（２５０ｍｇ）を、５ｍＬのＤＩ水に溶解し、そして１２ｍＬの濃硫酸を添加した。この溶液に希硫酸の溶液（１：１０　ｖ／ｖ）を徐々に添加して、薬物を完全に溶解した。希硫酸の溶液を徐々に添加して、溶液のｐＨを６．８〜７．２にした。ＤＩ水の添加によって、溶液の総容量を８ｍＬにした。エリスロマイシルアミン硫酸塩の溶液２００μｌ（２５ｍｇ／ｋｇ）を、側方尾静脈を介する静脈内投与によって、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１１８０　Ｃ　Ｄａｙ　Ｒｏａｄ，Ｇｉｌｒｏｙ，ＣＡ　９５０２０）に送達した。動物を１〜４％のイソフルランで麻酔し、そして肺および血液のサンプルを、３匹のラットから、投薬の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後に収集した。血液サンプルを、抗凝固剤としてヘパリンを使用して、心臓の穿刺を介して収集した。肺を、血液のサンプリングの後に外科的に取り出し、そして気管支および気管を除去し、そして処分した。残った肺組織を、以下のように処理した。肺および血液のサンプルの両方を、すぐに氷上に置き、そして血液サンプルを収集の直後に遠心分離して、血漿サンプルを収集した。肺および血漿のサンプルの両方を、アッセイするまで−８０℃で保管した。
【００７７】
血漿および肺（肺組織１ｇ当たり）エリスロマイシルアミンの濃度を、確認されたＬＣ−ＭＳ法を使用して決定した。血漿サンプル（１００μｇ）を、抽出の前に、オレアンドマイシン（内部標準、１μｇ／ｍＬ）でスパイクした。血漿サンプル（１００μＬ）を、３．３％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いてタンパク質を除去した。サンプルを遠心分離（１０，０００ｒｐｍ，１０分）し、そして遠心濾過（ｃｅｎｔｒｉｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（１０，０００ｒｐｍ，１０分）のために、上清をＨＰＬＣ遠心濾過器（ｃｅｎｔｒｉｆｉｌｔｅｒ）に移した。移動相は、０．１％酢酸−アセトニトリル（７０：３０，ｖ／ｖ，ｐＨ＝３．２）溶液（０．５ｍｌ／分の流速で３分間）、続いて０．１％酢酸−アセトニトリル（６０：４０，ｖ／ｖ）（０．８ｍｌ／分の流速で３分間）からなる。ステンレス鋼の分析用カラム（Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ１８，２．１ｍｍ　ＩＤ×１５０．０ｍｍ，５μｍおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカートリッジガードカラム）を、固定相として使用した。カラム温度は、５０℃であった。エリスロマイシルアミンの定量化を、ＨＰ　１１００　ＬＣ／ＭＳＤ　ＡＰＩ　Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。データの取得を、選択的イオンモニタリングモードに設定した。この方法は、０．０１〜５０μｇ／ｍＬの濃度範囲において、線形（ｒ＞０．９９９０）であった。絶対回復（ａｂｓｏｌｕｔｅ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ）は、９５．０±２．１９％であった。
【００７８】
肺サンプルを、ＤＩ水を用いてホモジナイズした。内部標準として、オレアンドマイシンをこのサンプルに添加した。このホモジネートを、０．９ＭのＴＣＡを用いてタンパク質を除去した。サンプルを、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、そして遠心濾過のために、この上清をＨＰＬＣ遠心濾過器に移した。移動相は、０．１％酢酸−アセトニトリル（７０：３０，ｖ／ｖ，ｐＨ＝３．２）（０．５ｍｌ／分の流速で３分間）、続いて０．１％酢酸−アセトニトリル（６０：４０，ｖ／ｖ）（０．８ｍｌ／分の流速で３分間）からなった。ステンレス鋼の分析用カラム（Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ１８，２．１ｍｍ　ＩＤ×１５０．０ｍｍ，５μｍおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカートリッジガードカラム）を、固定相として使用した。カラム温度は５０℃であった。エリスロマイシルアミンの定量化を、ＨＰ　１１００　ＬＣ／ＭＳＤ　ＡＰＩ−Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。データの取得を、選択的イオンモニタリングモードに設定した。このアッセイの直線性（ｒ＞０．９９９０）は、０．１〜２００μｇ／ｇの範囲であった。抽出効率は、９３．８±２．５４％であった。
【００７９】
薬物動態学的パラメーター、曲線下面積（ＡＵＣ）および平均滞留時間（ＭＲＴ）を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭ　Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　Ｖｅｒｓｉｏｎ　２．０ソフトウエア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、統計学的モーメント理論に基づいて推定した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）は推定しなかったが、観察した。
【００８０】
（吸入の薬物動力学）：６０ｍｇ／ｍＬの溶液について、５０ｍｌのメスフラスコ中の４３ｍＬのＤＩ水および４．２７ｍＬ（４．２７ｍｍｏｌ）の１Ｍ硫酸に、３．１９１ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のエリスロマイシルアミン（純度９４％）を添加した。次いで、この溶液を、さらなる５３μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）の１Ｍ硫酸の添加によってｐＨ６．５に調整した。さらなるＤＩ水を用いて、容量を５０ｍＬにした。６０ｍｇ／ｍＬ溶液を通常の生理食塩水で１／２に希釈することによって、３０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。得られた溶液の浸透圧重量モル濃度は、Ｔｈｅ　ＡｄｖａｎｃｅｄＴＭ　Ｍｉｃｒｏ−Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒモデル３３００（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｗｏｏｄ，Ｍａｓｓ．）を使用して決定した場合、１４８ｍＯｓｍであった。
【００８１】
ラットを、３２ポートの鼻部のみのげっ歯類曝露システム（３２−ｐｏｒｔ　ｎｏｓｅ−ｏｎｌｙ　ｒｏｄｅｎｔ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｓｙｓｔｅｍ）（Ｂａｔｔｅｌｌｅ，Ｒｉｃｈｌａｎｄ，ＷＡ）において吸入を介して３０分間、エリスロマイシルアミン硫酸塩の３０ｍｇ／ｍＬまたは６０ｍｇ／ｍＬの溶液のいずれかに１度曝露した。このＢａｔｔｅｌｌｅシステムの鼻部のみのげっ歯類曝露システムは、Ｃａｎｎｏｎ　Ｆｌｏｗ−Ｐａｓｔ　Ｎｏｓｅ　ｏｎｌｙシステム（Ａｍ．Ｉｎｄ　Ｈｙｇ　Ａｓｓｏｃ　Ｊ　１９８３　Ｄｅｃ；４４（１２）９２３−８）に基づき、そして合計３２ポートの４つの積み重ね可能なステンレス鋼の層で構成される。このシステムは、入口流および排出流のモニタリングおよび制御を備え、エアロゾルデータは、Ｂａｔｔｅｌｌｅによって提供されるＮＯＲＥＳバージョン１．１．４ソフトウエアを使用して収集された。エリスロマイシルアミン溶液を、ＰＡＲＩ　ＬＣ　ＳＴＡＲＴＭネブライザーを使用してエアロゾル化した。平均エアロゾル濃度を、曝露開始の１０および２０分後に採取したフィルターサンプルの重量分析によって決定した。平均エアロゾル濃度は、３０ｍｇ／ｍＬ溶液および６０ｍｇ／ｍＬ溶液についてそれぞれ、０．５４±０．０６および１．３６±０．３０ｍｇ／Ｌであった。
【００８２】
肺および血液のサンプルを、上記のように投薬の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後に３匹のラットから収集した。この吸入研究についてのサンプルの収集および取り扱い手順は、静脈内研究についてと同様であった。
【００８３】
吸入研究についての生物分析（ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ）アッセイの手順は、静脈内研究についての手順と同様であった。肺における算出した沈着した用量（肺用量）は、３０ｍｇ／ｍＬまたは６０ｍｇ／ｍＬのエリスロマイシルアミン溶液の３０分にわたる吸入用量後、それぞれ、約０．７０ｍｇ／ｋｇまたは１．７７ｍｇ／ｋｇであった。肺における肺用量を、以下のように算出した：
ＬＤＤ＝ＭＡＣ×ＭＶ×ＤＥ×ＦＬＤ÷ＭＢＷ
ここで、
ＬＤＤ＝肺に沈着した用量
ＭＡＣ＝平均エアロゾル濃度＝　３０および６０ｍｇ／ｍＬの溶液について、それぞれ、０．５４および１．３６ｍｇ／Ｌ
ＭＶ＝毎分換気量＝０．１Ｌ／分
ＤＥ＝曝露の持続時間＝３０分
ＦＬＤ＝肺沈着の画分＝０．１
ＭＢＷ＝平均体重＝０．２３ｋｇ。
【００８４】
エリスロマイシルアミンの静脈内投与および吸入投与後の肺における薬物動態学的パラメーターを、以下の表４に要約する：
（表４）
（ラットにおける静脈内投薬または２つの吸入投与後の、肺におけるエリスロマイシルアミンの薬物動態学的パラメーター（Ｎ＝３））
【００８５】
【表３】
2004502736.tif 000005
１．投薬後０〜２４時間で見積られる曲線下面積
２．１ｍｇ／ｋｇに対して用量規格化された曲線下面積
３．投薬後０〜２４時間で見積られる平均滞留時間
ｎ．ｅ．：見積りされず。
【００８６】
（実施例７）
（感染のＳ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉａラット肺モデルにおけるエリスロマイシルアミンのエアロゾルおよび静脈内（ＩＶ）での効力）
（方法）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、寒天ビーズ中に調製された５０〜１００マイクロリットルのＳ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ　Ａ６６（株番号ＰＧＯ４７１６）を気管内投与することによって感染させた。この接種材料を、融解寒天中のＰＧＯ４７１６のブロス培養物に懸濁し、この寒天懸濁物を無菌鉱油中に混合しつつ懸濁して、この細菌を含有した寒天の小さなビーズを生成することによって調製した。このビーズを遠心分離によって回収し、無菌生理食塩水に再懸濁し、そして気管切開を介した肺への直接注射によって各動物に投与した。
【００８７】
エリスロマイシルアミン溶液を、無菌生理食塩水中に調製する。抗生物質を、尾部静脈への静脈内注射によってか、またはエアロゾル曝露によってかのいずれかで投与した。このエアロゾル曝露を、Ｉｎ−Ｔｏｘ　Ａｅｒｏｓｏｌ　Ｅｘｐｏｓｕｒｅ　Ｓｙｓｔｅｍ（モデル番号０４−１１００）を使用して、鼻部のみの曝露によって達成した。このシステムは、１つの端（鼻部ポート）においてこの系に対して開放しており、そしてシステム保全を維持するために残りの端において密閉されている、プラスチィックチューブに固定されたげっ歯類を曝露するために設計された、閉鎖エアロゾル送達システムである。このエアロゾルは、約６．５リットル／分の流量でＰａｒｉ　ＬＣ　ＳｔａｒＴＭエアジェットネブライザーによって生成される。吸引を９リットル／分に設定し、その結果、より希薄な空気を用いてこのシステムを通過する総流量は、７．５リットル／分である。
【００８８】
処置は、感染後２４時間にて開始され、そして１日につき１回で、３日間継続する。エアロゾルを、毎日３０分間投与した。感染後第４日目かつ最終の投薬後１２時間において、動物を屠殺し、そして肺を外科的に取り出した。この切除の後、肺をホモジェナイズし、希釈し、定量的に血液寒天上にプレートした。プレートを、２４時間インキュベートし、そしてＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのコロニーを計数して、細菌の取り込みを決定する。この結果を表５に示す：
（表５）
（ラットＰｎｅｕｍｏｎｉａｅモデルにおけるＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対するエリスロマイシルアミンの効力）
【００８９】
【表４】
2004502736.tif 000006
＊ＢＱＬ＝定量の限界より下
（実施例８）
（エリスロマイシルアミンの単回投薬処置後の感染のＳ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉａラット肺モデルにおけるエリスロマイシルアミンのエアロゾルの効力）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、実施例７に記載のように、感染させ、そしてエアロゾル処置に曝露した。この単回処置を、３０分間にわたって示される用量で投与されたエアロゾルにて感染後２４時間で開始した。さらなる処置を行わず、そして動物を外科手術まで観察した。感染後第４日目（投薬後、第３日目）において、この動物を屠殺し、これらの肺を外科的に取り出した。この切除の後、肺をホモジェナイズし、希釈し、定量的に血液寒天上にプレートした。プレートを、２４時間インキュベートし、そしてＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのコロニーを計数し、細菌の取り込みを決定する。単回用量投与後の結果を、図１１に示す。さらなる結果を、表６に示す：
（表６）
（ラットＰｎｅｕｍｏｎｉａｅモデルにおけるＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対するエリスロマイシルアミンの効力）
【００９０】
【表５】
2004502736.tif 000007
ＢＱＬ＝定量の限界より下。
【００９１】
（実施例９）
（イヌへのエリスロマイシルアミンのエアロゾル送達：）
（エアロゾルの薬物動力学の特徴付け）
（吸入の薬物動力学：）
６０ｍｇ／ｍＬの溶液について、５０ｍｌのメスフラスコ中の４３ｍＬのＤＩ水および４．２７ｍＬ（４．２７ｍｍｏｌ）の１Ｍ硫酸に、３．１９１ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のエリスロマイシルアミン（純度９４％）を添加した。次いで、この溶液を、さらなる５３μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）の１Ｍ硫酸の添加によってｐＨ６．５に調整した。さらなるＤＩ水を用いて、容量を５０ｍＬにした。イヌを、吸入マスク曝露システム（Ｉｎｖｅｒｅｓｋ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ）を介して３０分間にわたって、エリスロマイシルアミン硫酸塩の６０ｍｇ／ｍＬ溶液に１度曝露した。
【００９２】
これらのイヌを、イヌ保有領域にあるその囲いから連れ出し、そして投薬実験室に移した。投薬の間、これらの動物を、動物係員によってか、または、吊なわ／ハーネスシステムのいずれかで拘束した。吸入投薬は、投薬の開始に先だって適切に特徴付けられたネブライザーに接続し密閉フェイスマスクを使用して行われた。この投薬装置は、可撓性のあるチューブに付着されたフェイスマスクおよびマウスピースを組み込み、このチューブはネブライザーデバイスに接続された。このマウスピースを、これらの動物の口腔内の舌上に位置付け、そしてゴム製のスリーブによってこのフェイスマスクをイヌ鼻先の周りで密閉した。このマスクからの排気バルブを、排気システムに接続した。この投薬装置が完全に組立てられ、そしてイヌに適合された場合、吸気が、可撓性チューブを通過するイヌへのエアロゾルの動きによって示される。
【００９３】
肺サンプルを、投薬後、２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、および１２０時間において、２匹のイヌから収集した。肺を、このイヌから外科的に切除し、各葉（右尾方（右下葉）、左尾方（左下葉）、右頭方（右上葉）、左頭方（左上葉）、右中央（右中葉）、および副葉）を、アッセイのために分離した。血漿サンプルを、２時間、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、および１２０時間後に、全ての生存している動物から収集した。
【００９４】
血漿および肺（肺組織１ｇ当たり）のエリスロマイシルアミンの濃度を、ＬＣ−ＭＳ法を使用して決定した。血漿サンプル（１００μｇ）を、抽出の前に、オレアンドマイシン（内部標準、１μｇ／ｍＬ）でスパイクした。血漿サンプル（１００μＬ）を、３．３％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いてタンパク質を除去した。サンプルを遠心分離（１０，０００ｒｐｍ，１０分）し、そして遠心濾過（ｃｅｎｔｒｉｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（１０，０００ｒｐｍ，１０分）のために、上清をＨＰＬＣ遠心濾過器（ｃｅｎｔｒｉｆｉｌｔｅｒ）に移した。移動相は、０．１％酢酸−アセトニトリル（７０：３０，ｖ／ｖ，ｐＨ＝３．２）溶液（０．５ｍｌ／分の流速で３分間）、その後０．１％酢酸−アセトニトリル（６０：４０，ｖ／ｖ）（０．８ｍｌ／分の流速で３分間）からなる。ステンレス鋼の分析用カラム（Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ１８，２．１ｍｍ　ＩＤ×１５０．０ｍｍ，５μｍおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカートリッジガードカラム）を、固定相として使用した。カラム温度は、５０℃であった。エリスロマイシルアミンの定量化を、ＨＰ　１１００　ＬＣ／ＭＳＤ　ＡＰＩ　Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。データの取得を、選択的イオンモニタリングモードに設定した。この方法は、０．０１〜５０μｇ／ｍｌの濃度範囲において、線形（ｒ＞０．９９９０）であった。絶対回復（ａｂｓｏｌｕｔｅ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ）は、９０％を超えた。
【００９５】
肺サンプルを、ＤＩ水を用いてホモジナイズした。内部標準として、オレアンドマイシンをこのサンプルに添加した。このホモジネートから、０．９ＭのＴＣＡを用いてタンパク質を除去した。サンプルを、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、そして遠心濾過のために、この上清をＨＰＬＣ遠心濾過器に移した。移動相は、０．１％酢酸−アセトニトリル（７０：３０，ｖ／ｖ，ｐＨ＝３．２）（０．５ｍｌ／分の流速で３分間）、その後０．１％酢酸−アセトニトリル（６０：４０，ｖ／ｖ）（０．８ｍｌ／分の流速で３分間）からなった。ステンレス鋼の分析用カラム（Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ１８，２．１ｍｍ　ＩＤ×１５０．０ｍｍ，５μｍおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカートリッジガードカラム）を、固定相として使用した。カラム温度は５０℃であった。エリスロマイシルアミンの定量化を、ＨＰ　１１００　ＬＣ／ＭＳＤ　ＡＰＩ−Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。データの取得を、選択的イオンモニタリングモードに設定した。このアッセイの線形性（ｒ＞０．９９）は、肺については、２〜１００μｇ／ｇの範囲であった。抽出効率は、９０％を超えた。
【００９６】
薬物動態学的パラメーター、曲線下面積（ＡＵＣ）および平均滞留時間（ＭＲＴ）ならびに半減期（Ｔ１／２）を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭ　Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　Ｖｅｒｓｉｏｎ　３．１ソフトウエア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、統計学的モーメント理論に基づいて推定した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）は見積らなかったが、観察した。
【００９７】
イヌにおける、エリスロマイシルアミンの投与後の肺吸入および血漿吸入における薬物動態学的パラメーターは、以下の表７、ならびに図１３および図１４で要約される：
（表７）
（イヌにおける６０ｍｇ／ｍＬ溶液の３０分間吸入投与後の、肺および血漿におけるエリスロマイシルアミンの薬物動態学的パラメーター（Ｎ＝２））
【００９８】
【表６】
2004502736.tif 000008
１．平均滞留時間
ｎ．ｅ．：見積りされず。
【００９９】
（実施例１０）
（エリスロマイシルアミンの液体エアロゾル送達）
１／４（ｑｕａｔｅｒ）標準生理食塩水（ｐＨ７．０）中のエリスロマイシルアミン硫酸塩の溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）を、先述した実施例の一般的な手順に従って調製する。この溶液の１．０ｍＬ用量を、急性増悪期にある慢性気管支炎（ＡＥＣＢ）に罹患するヒト被験体へ、ＡｅｒｏＧｅｎ　ＡｅｒｏｄｏｓｅＴＭ吸入器を用いて１０分未満のエアロゾル吸入によって投与する。ＡＥＣＢおよびＡＥＣＢの症状に関与する細菌の低減が観察される。
【０１００】
（実施例１０）
（エリスロマイシルアミンの乾燥粉末エアロゾル送達）
エリスロマイシルアミン硫酸塩の乾燥粉末処方物（１００ｍｇ）および乾燥粉末キャリア（等部の、ラクトース、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、マンニトール、およびアスパルテーム；総質量２５ｍｇ）を、調製する。この処方物を、急性増悪期にある慢性気管支炎（ＡＥＣＢ）に罹患するヒト被験体に、Ｇｌａｘｏ　Ｖｅｎｔｏｌｉｎ　ＲｏｔｏｈａｌｅＴＭ吸入器を用いて２分間未満のエアロゾル吸入によって投与する。ＡＥＣＢおよびＡＥＣＢの症状に関与する細菌の低減が観察される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態が例示され、そして記載されるが、種々の変化が、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、それらにおいてなされ得ることが理解される。
【図面の簡単な説明】
本発明の上記の局面および付属する利点の多くは、本発明が、添付の図面とともに解釈されたときに、上記の詳細な説明を参照することによってより良く理解される場合に、より容易に理解される。
【図１】
図１は、エリスロマイシルアミンおよびジリスロマイシンの化学構造を示す。
【図２】
図２は、実施例４に記載されるような、４℃における６０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬおよび１５０ｍｇ／ｍＬ、かつｐＨ５．０、ｐＨ６．０およびｐＨ７．０の水溶液中での塩酸エリスロマイシルアミンの安定性のグラフ表示である。
【図３】
図３は、実施例４に記載されるような、２５℃における６０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬおよび１５０ｍｇ／ｍＬ、かつｐＨ５．０、ｐＨ６．０およびｐＨ７．０の水溶液中での塩酸エリスロマイシルアミンの安定性のグラフ表示である。
【図４】
図４は、実施例４に記載されるような、４０℃における６０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬおよび１５０ｍｇ／ｍＬ、かつｐＨ５．０、ｐＨ６．０およびｐＨ７．０の水溶液中での塩酸エリスロマイシルアミンの安定性のグラフ表示である。
【図５】
図５は、実施例４に記載されるような、６０℃における６０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬおよび１５０ｍｇ／ｍＬ、かつｐＨ５．０、ｐＨ６．０およびｐＨ７．０の水溶液中での塩酸エリスロマイシルアミンの安定性のグラフ表示である。
【図６】
図６は、実施例４に記載されるような、６０℃における６０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬおよび１５０ｍｇ／ｍＬ、かつｐＨ５．０、ｐＨ６．０およびｐＨ７．０の水溶液中での硫酸エリスロマイシルアミンの安定性のグラフ表示である。
【図７】
図７は、実施例４に記載されるような、６０℃における６０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬおよび１５０ｍｇ／ｍＬ、かつｐＨ５．０、ｐＨ６．０およびｐＨ７．０の水溶液中での酢酸エリスロマイシルアミンの安定性のグラフ表示である。
【図８】
図８は、実施例６に記載されるような、２５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内用量または３０ｍｇ／ｍｌ溶液または６０ｍｇ／ｍｌ溶液の３０分間にわたる単回吸入用量（０．７ｍｇ／ｋｇ肺用量または１．７７ｍｇ／ｋｇ肺用量）後の、ラット（ｎ＝３）中でのエリスロマイシルアミンの平均血漿濃度を示す。
【図９】
図９は、実施例６に記載されるような、２５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内用量または３０ｍｇ／ｍｌ溶液または６０ｍｇ／ｍｌ溶液の３０分間にわたる単回吸入用量（０．７ｍｇ／ｋｇ肺用量または１．７７ｍｇ／ｋｇ肺用量）後の、ラット（ｎ＝３）中でのエリスロマイシルアミンの平均肺濃度を示す。
【図１０】
図１０は、実施例７に記載されるような、ラット（ｎ＝３）に対して、５ｍｇ／ｍＬ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）、２５ｍｇ／ｍＬ（０．２７ｍｇ／ｋｇ）および５０ｍｇ／ｍＬ（１．３ｍｇ／ｋｇ）吸入用量を含む１日３０分間の吸入投与を３日間行った後の、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ肺感染モデルにおけるエリスロマイシルアミンの効力を示す。
【図１１】
図１１は、実施例８に記載されるような、ラット（ｎ＝３）に対して、１ｍｇ／ｍＬ（０．０３ｍｇ／ｋｇ）、５ｍｇ／ｍＬ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）、２５ｍｇ／ｍＬ（０．２７ｍｇ／ｋｇ）および５０ｍｇ／ｍＬ（１．３ｍｇ／ｋｇ）吸入用量を含む単回用量として３０分間の吸入投与後の、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ肺感染モデルにおけるエリスロマイシルアミンの効力を示す。
【図１２】
図１２は、実施例９に記載されるような、イヌ中で６０ｍｇ／ｍＬ硫酸塩溶液を、単回用量の３０分間吸入投与した後の、エリスロマイシルアミンの平均血漿濃度および平均全肺濃度を示す。
【図１３】
図１３は、実施例９に記載されるような、イヌ中で６０ｍｇ／ｍＬ硫酸塩溶液を、単回用量の３０分間吸入投与した後の、個々の肺葉におけるエリスロマイシルアミンの平均肺濃度を示す。
【図１】
2004502736.tif 000009
【図２】
2004502736.tif 000010
【図３】
2004502736.tif 000011
【図４】
2004502736.tif 000012
【図５】
2004502736.tif 000013
【図６】
2004502736.tif 000014
【図７】
2004502736.tif 000015
【図８】
2004502736.tif 000016
【図９】
2004502736.tif 000017
【図１０】
2004502736.tif 000018
【図１１】
2004502736.tif 000019
【図１２】
2004502736.tif 000020
【図１３】
2004502736.tif 000021
【国際公開パンフレット】
2004502736.tif 000022
2004502736.tif 000023
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004502736.tif 000069
2004502736.tif 000070
【国際調査報告】
2004502736.tif 000071
2004502736.tif 000072
2004502736.tif 000073