(57)【要約】式（Ｉ）（式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は本明細書に記載されるとおりである）で示される化合物、並びに該化合物を製造する方法及びカテプシンＫにより媒介される疾患又は状態を処置するための該化合物の使用。
2006526586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006526586.tif 000054
（式中、
ｍは１〜３であり、
ｎは１又は２であり、
Ａは、−（ＣＲaＲb2）p−、−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−、−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、ｐ及びｓは、各々個々に、０〜３であり、ｔは１〜３であり、そしてＲa、Ｒb及びＲcは、各々独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ1は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）q−Ｒd、ＮＲdＳ（Ｏ）q−Ｒe又は
−Ｓ（Ｏ）q−ＮＲdＲeであり、ここで、ｑは０〜２であり、Ｒdは水素、アルキル又は場合により置換されたフェニルであり、そしてＲeは水素、アルキル又はピリジニルメチルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立に、水素又はアルキルであり、そして
Ｒ6は、水素、アルキル、場合により置換されたベンジル、チエニルメチル、ピリジルメチル、シクロアルキル又は−（ＣＲfＲg）rＳ（Ｏ）q−Ｒhであり、ここで、Ｒf、Ｒg及びＲhは、各々独立に、水素又はアルキルであり、そしてｎは０〜２であり、
但し、Ｒ1がハロ又は場合により置換されたフェニルであるときは、Ｒ6は、場合により置換されたベンジル、チエニルメチル、ピリジルメチル又は−（ＣＲfＲg）rＳ（Ｏ）q−Ｒhであるものとする）
で示される化合物及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
ｍが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−（ＣＲaＲb2）p−である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
該化合物が、式（II）：
【化２】
2006526586.tif 000055
で示され、そして式中、Ａ、Ｒ1及びＲ6は請求項１で定義されるとおりである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
該化合物が、式（III）：
【化３】
2006526586.tif 000056
で示され、そして式中、Ａ、Ｒ1及びＲ6は請求項１で定義されるとおりである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
該化合物が、
４−クロロ−Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−チエン−３−イルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−チエン−３−イルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−チエン−３−イルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−エチルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［シアノ（シクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−チエン−３−イルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（｛［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（エチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−チエン−３−イルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−イソプロペニルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［シアノ（シクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
アリル  ４−（｛４−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［シアノ（シクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［シアノ（シクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−チエン−２−イルベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１，３−オキサゾール−４−イル）ベンズアミド；
４−（５−ブロモチエン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
４−（５−ブロモチエン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（２−フリル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−ピリジン−３−イルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［（５−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−｛［（５−メチルチエン−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（３−ピリジン−３−イルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−（３−ピリジン−４−イルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（３−ピリジン−４−イルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［（２−フリル−メチル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１，１−ジ−オキシドチオモルホリン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−チオモルホリン−４−イルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１，１，４−トリオキシドチオモルホリン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルエテニル］ベンズアミド；及び
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定型狭心症及び／又はプラーク破裂を処置する方法。
【請求項１３】
骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定型狭心症及び／又はプラーク破裂を処置する方法であって、該処置を必要としている対象に、有効量の請求項１記載の化合物を、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、ティルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレンドロン酸又はその薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物又はそれらの混合物から選ばれる有効量のホスホン酸又はホスホン酸エステルと組み合わせて、投与することを含む、骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定型狭心症及び／又はプラーク破裂を処置する方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物及び、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、ティルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレンドロン酸又はその薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物又はそれらの混合物から選ばれるホスホン酸又はホスホン酸エステルを含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療的に活性な物質として使用するための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定型狭心症及び／又はプラーク破裂を処置するための医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ａ）式（IV）
【化４】
2006526586.tif 000057
（式中、Ｘは離脱基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びｍは、請求項１で定義されているとおりである）
で示される化合物を、式（Ｖ）
【化５】
2006526586.tif 000058
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは請求項１で定義されているとおりである）
で示される化合物と反応させるか、又は
ｂ）式（VI）
【化６】
2006526586.tif 000059
（式中、Ｒ2、Ｒ3  Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１で定義されているとおりである）
で示される化合物を、式（VII）
【化７】
2006526586.tif 000060
（式中、Ｘは離脱基であり、そしてＲ1及びＡは請求項１で定義されているとおりである）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、請求項１記載の化合物を製造する方法。
【請求項１８】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
システインプロテアーゼは、最終タンパク質分解（terminal protein degradation）のリソソームメディエーターと考えられてきた。しかしながら、この酵素クラスのいくつかの新規に発見されたメンバーは、限定された組織発現を伴う調節されたプロテアーゼであり、これは細胞生理学における特異的役割を暗示しており、従って、一般的なリソソームタンパク質分解を妨害することなく、これらの活性の特異的ターゲッティングを可能とするであろう。特定のシステインプロテアーゼの阻害剤の開発は、免疫修飾のため、骨粗鬆症、神経変性、慢性炎症、がん及びマラリアのための新規な薬物を提供するのに有望である［Broemme, Drug News Perspect12: 73-82(1999); Chapman et al., Annu.Rev.Phys.59: 63-88(1997)］。
【０００２】
システインプロテアーゼは、２つのスーパーファミリー：インターロイキン１β変換酵素（ＩＣＥ）に関連した酵素のファミリー及びシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに分類することができる。現在、パパインファミリーの少なくとも１２のヒトプロテアーゼがあり、それから、配列が得られた（カテプシンＢ、Ｌ、Ｈ、Ｓ、Ｏ、Ｋ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、Ｖ（Ｌ２）、Ｚ（Ｘ）及びブレオマイシンヒドロラーゼ）。カテプシンＫが、ウサギ破骨細胞における重要なｃＤＮＡとして、最初に発見され、そしてＯＣ−２と呼ばれた［Tezuka et al., J.Biol.Chem.269: 1106-1109(1994)］。最近の観察は、カテプシンＫがこれまでに記載された、最も強力な哺乳動物エラスターゼであることを示している。カテプシンＫ、その外にカテプシンＳ及びＬも、強力なコラゲナーゼ及びゼラチナーゼである。マクロファージは、特定の環境下にエンドソーム及び／又はリソソームコンパートメント内の活性プロテアーゼを細胞表面に動員することができると思われる。この場合に、細胞表面／基質界面は、内因性阻害剤がそこから排除されるコンパートテメントとなり、そしてリソソームの生理学的拡張と考えることができる。この型の生理学は、破骨細胞、骨マクロファージの先天性の特性であり、そして炎症の状況において、他のマクロファージ又は細胞によっても利用されうる。破骨細胞にカテプシンＫが豊富にあることは、カテプシンＫが骨吸収において重要な役割を演じることを示唆する。カテプシンＫが破骨細胞における主要なシステインプロテアーゼであり、そしてヒト破骨細胞において特異的に発現されていることが研究により明らかとなった。システインプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収との間の相関関係が報告された［Lerner et al, J.Bone Min.Res.7: 433(1992); Everts et al., J.Cell.Physiol.150: 221(1992)］。カテプシンＫは、ＲＡ患者の滑液の繊維芽細胞において、その外にマウス肥厚性軟骨細胞において検出された［Hummel et al., J.Rheumatol.25: 1887-1894(1998)］。両結果は、軟骨侵食におけるカテプシンＫの直接の役割を示す。Libby et al.[J.Clin.Invest.102: 576-583(1998)]Hei/26.5.2004は、正常な動脈は、カテプシンＫ若しくはＳを殆ど又は全然含有しないが、これに対して、アテロームにおけるマクロファージは、多量の免疫反応性カテプシンＫ及びＳを含有することを報告した。アテローム性動脈硬化症のない動脈と比較してヒトアテロームと関連した組織抽出物の弾性組織分解活性の大部分は、Ｅ６４、非選択性システインプロテアーゼ阻害剤により阻害されうる。
【０００３】
腫瘍の進行及び転移は、隣接組織への腫瘍の進入、その外原発性腫瘍からのがん細胞の解離、及び転移細胞の器官への浸潤により特徴付けられる。これらの過程は、細胞外マトリックスタンパク質の分解と関連しており、したがってタンパク質分解活性を必要とする。カテプシンＫは、原発性乳癌、その外乳癌由来の骨転移［Littlewood-Evans et al., Cancer rRs.57: 5386-5390(1997)］及び前立腺がん［Brubaker etal., Journal of Bone and Mineral Research 18: 222-230(2003)］において同定された。
【０００４】
種々のクラスの化合物、例えばアルデヒド、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩、エポキシスクシニル化合物、ビニルスルホン、アミノケトン及びヒドラジドは、システインプロテアーゼ阻害剤として同定された［Schirmeister et al., Chem.Rev.97: 133-171(1997); Veber et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94: 14249-14254(1997)］。これらの化合物の欠点は、選択性の欠如、劣った溶解性、迅速な血漿クリアランス及び細胞毒性を含む。ゆえに、病理学的レベルのプロテアーゼ、特に、カテプシン、特に、カテプシンＫを含むシステインプロテアーゼにより引き起こされる疾患を処置するのに有用な新規な阻害剤に対する要求がある。
【０００５】
本発明は新規なベンズアミドニトリル誘導体、その製造および医薬としての使用に関する。特に、本発明は式（Ｉ）
【化８】
2006526586.tif 000003
（式中、
ｍは１〜３であり、
ｎは１又は２であり、
Ａは、−（ＣＲaＲb2）p−、−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−、−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでｐ及びｓは、各々個々に、０〜３であり、ｔは１〜３であり、そしてＲa、Ｒb及びＲcは、各々独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ1は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）q−Ｒd、ＮＲdＳ（Ｏ）q−Ｒe、又は
−Ｓ（Ｏ）q−ＮＲdＲeであり、ここでｑは０〜２であり、Ｒdは水素、アルキル又は場合により置換されたフェニルであり、そしてＲeは水素、アルキル又はピリジニルメチルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立に、水素又はアルキルであり、そして
Ｒ6は、水素、アルキル、場合により置換されたベンジル、チエニルメチル、ピリジルメチル、シクロアルキル又は−（ＣＲfＲg）rＳ（Ｏ）q−Ｒhであり、ここでＲf、Ｒg及びＲhは、各々独立に、水素又はアルキルであり、そしてｎは０〜２であり、
但し、Ｒ1がハロ又は場合により置換されたフェニルであるときは、Ｒ6は、場合により置換されたベンジル、チエニルメチル、ピリジルメチル又は−（ＣＲfＲg）rＳ（Ｏ）q−Ｒhであるものとする）
で示される新規ニトリル及びその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【０００６】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、更に特定的にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、なお一層特定的にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も特定的にはカテプシンＫに対する阻害活性を有する。驚くべきことに、カテプシンＫに対するこの阻害効果は他のカテプシンに関して選択性であることが見いだされた。一般式（Ｉ）の化合物はカテプシンＫを非常に有効に阻害するが、他のプロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＳ、カテプシンＬ及びカテプシンＢの阻害ははるかに弱い。故に、一般式（Ｉ）の新規な化合物は、カテプシンＫを特異的に阻害するのに有用である。したがって、それらは、システインプロテアーゼと関連している疾患、例えば、骨粗鬆症、変形性関節症、リューマチ性関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定型狭心症、発作（stroke）、プラーク破裂（plaque rupture）、一過性虚血発作、一過性黒内症（amaurosis fugax）、末梢動脈閉塞疾患（peripheral arterial occlusive disease）、血管形成術及びステント配置後の再発狭窄症、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞障害（ocular fundus tissue cytopathy）及び呼吸疾患の処置のために有用である。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、システインプロテアーゼと関連している疾患、例えば、骨粗鬆症、骨関節症、リューマチ性関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定型狭心症、発作、プラーク破裂、一過性虚血発作、一過性黒内症、末梢動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント配置後の再発狭窄症、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞障害及び呼吸疾患の予防及び／又は治療処置方法に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。更に、本発明は、システインプロテアーゼと関連した疾患の処置用の医薬を製造するためのこのような化合物の使用に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【０００７】
特記しないかぎり、下記の定義は、本明細書で本発明を説明するのに使用された種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【０００８】
本明細書において、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するのに使用される。
【０００９】
「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する分岐鎖状若しくは直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。
【００１０】
「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖状若しくは直鎖状一価アルキル基を表す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の如き基により例示される。
【００１１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する線状飽和ニ価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する分岐状飽和ニ価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１２】
「シクロアルキル」は、一環式又は２環式環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、各置換基は、特記しないかぎり、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（部分的に不飽和なその誘導体、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル等を含む）を含むが、それらに限定はされない。
【００１３】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ′−Ｒ″（式中、Ｒ′は本明細書で定義したアルキレンであり、そしてＲ″は本明細書で定義したシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００１４】
「アルキルアミノ」又は「モノアルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義された、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す）を意味する。代表的な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ等を含むが、それらに限定はされない。
【００１５】
「ジアルキルアミノ」は、基ＮＲＲ′（式中、Ｒ及びＲ′は、独立に、本明細書で定義された、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表す）を意味する。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノ等を含むが、それらに限定はされない。
【００１６】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
「ハロアルキル」は、１個以上の同じ又は異なるハロ原子により置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3等を意味する。
【００１８】
「ヘテロアルキル」は、１個、２個若しくは３個の水素原子が、独立に、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは０〜２の整数である）（ここで、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子によると理解され、式中、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルであり；Ｒb及びＲcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるときは、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるときは、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）よりなる群から選ばれる置換基で置換されている本明細書で定義されたアルキル基を意味する。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を含むが、それらに限定はされない。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれた１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである、少なくとも１つの芳香族環を有する５〜１２個の環原子を有する一環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上にあると理解する。ヘテロアリール環は、独立に１個以上の置換基、好ましくは１個若しくは２個の置換基で場合により置換されており、該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ（式中、Ｘは結合、Ｏ若しくはＮＲ′（式中、Ｒ′は水素若しくは低級アルキルである）であり、そしてＲは、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ″（式中、Ｒ′は水素若しくはアルキルであり、そしてＲ″はアルキル若しくはアルケニルである）、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルである）、ＮＲＳＯ2Ｒ′（式中、Ｒは水素若しくは低級アルキルであり、そしてＲ′はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロサイクリル−アルコキシ又は場合により置換されたフェニルから選ばれる。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換された、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアジナニル（thazinanyl）等を含むが、これらに限定はされず、これらは部分的に水素化された誘導体を含む。
【００２０】
相互に交換可能に使用されうる「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、基−ＲaＲb（式中、Ｒaはアルキレン基であり、そしてＲbは本明細書で定義したヘテロアリール基である）を意味し、例えば、チエニルメチル、ピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルプロピル等は、ヘテルアリールアルキルの例である。
【００２１】
「ヘテロサイクリル（heterocyclyl）」は、１個若しくは２個の環原子がＮ、Ｎ（Ｏ）、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（式中、ｎは０〜２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである、３〜８個の環原子を有する飽和若しくは不飽和非芳香族環式基を意味する。ヘテロサイクリル環は、独立に、１個、２個若しくは３個の置換基で場合により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノから選ばれる。ヘテロサイクリル部分の例は、場合により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むが、それらに限定はされず、これらは部分的に不飽和なそれらの誘導体を含む。
【００２２】
「ヘテロサイクリルアルキル」は、基−Ｒx−Ｒy（式中、Ｒxはアルキレン基であり、そしてＲyはヘテロサイクリル基である）を意味する。代表的な例は、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル等を含むが、それらに限定はされない。
【００２３】
「ヘテロサイクリル−アルコキシ」は、基−ＯＲx−Ｒy（式中、Ｒxはアルキレン基でありそしてＲyはヘテロサイクリル基である）を意味する。代表的な例は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エトキシ等を含むが、それらに限定はされない。
【００２４】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１個、２個若しくは３個のヒドロキシ基により置換された、本明細書で定義されたアルキル基を意味し、但し同じ炭素原子は１個より多くのヒドロキシ基を有していないものとする。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含むが、それらに限定はされない。したがって、本明細書で使用された「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するのに使用される。
【００２５】
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ″−Ｏ−（式中、Ｒ′はアルキルである）を表す。「低級アルコキシ」という用語は、基Ｒ″−Ｏ−（式中、Ｒ′は低級アルキルである）を表す。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、オレフィン結合及び２０個まで、好ましくは、１６個までの炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状炭化水素残基を、単独で若しくは他の基との組み合わせにおいて、表す。「低級アルケニル」という用語は、オレフィン結合及び７個まで、好ましくは、４個までの炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状炭化水素残基を表す。
【００２７】
「アリール」は、一環式若しくは二環式芳香族炭化水素基を意味し、該基は、好ましくは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又アルキルである）、アルコキシ、アロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシよりなる群から選ばれる１個以上の置換基、好ましくは、１個、２個若しくは３個の置換基で場合により置換されている。更に詳細には、アリールという用語は、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びその誘導体を含むが、それらに限定はされない。
【００２８】
相互に交換可能に使用されうる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲaＲb（式中、Ｒaはアルキレン基でありそしてＲbは本明細書に定義されたアリール基である）を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等はアリールアルキルの例である。
【００２９】
「薬学的に許容されうる塩」という用語は、生きている生物に無毒性である、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との式（Ｉ）の化合物の塩を含む。
【００３０】
「薬学的に許容されうるエステル」という用語は、ヒドロキシ基が、生きている生物に無毒性である、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と、対応するエステルに転換されている式（Ｉ）の化合物のエステルを包含する。
【００３１】
この開示に引用されたすべての参考文献、特許及び刊行物は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
一般に、本願で使用された命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法を発生させるためのAutoNom（登録商標）、Beilstein Institute computerized systemに基づいている。本明細書で示された化学構造は、ISIS（登録商標）version 2.2を使用して作成された。本明細書の構造式における炭素、窒素又は酸素上に示された、いかなる開いた原子価（open valency）も、水素の存在を示す。ニトリル又はシアノ基は、相互に交換可能に使用されうる、−ＣＮ及び−≡Ｎとして本明細書に示される。
【００３３】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼに対する阻害活性、更に特定的には、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼに対する阻害活性、なお一層特定的には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼに対する阻害活性、最も特定的にはカテプシンＫに対する阻害活性を有する。驚くべきことに、カテプシンＫに対するこの阻害効果は、他のカテプシンに関して選択性であることが見いだされた。一般式（Ｉ）の化合物はカテプシンＫを極めて有効に阻害するが、他のプロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＳ、カテプシンＬ及びカテプシンＢの阻害ははるかに弱い。ゆえに、一般式（Ｉ）の新規な化合物は、カテプシンＫを特異的に阻害するのに有用である。したがって、それらは、システインプロテアーゼと関連している疾患、例えば、骨粗鬆症、変形性関節症、リューマチ性関節症、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定型狭心症、発作、プラーク破裂、一過性虚血発作、一過性黒内症、末梢動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント配置後の再発狭窄症、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞障害及び呼吸疾患の処置のために使用することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg又はＲhのいずれかがアルキルである場合には、それらは、多くの態様において低級アルキル、即ち、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、更に詳細にはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００３５】
Ｒ1がアリールである態様では、それは、好ましくは場合により置換されたフェニルである。
【００３６】
Ｒ1がヘテロアリールである場合には、Ｒ1は、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれる、場合により置換されたヘテロアリールであることができる。ある態様では、Ｒ1は、ピロール−１−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル、２−［アミノピペリジン−（１−カルボキシレートアリルエステル）−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル、４−クロロメチル−１，３−チアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、オキサゾール−４−イル、チエン−２−イル、５−ブロモチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾリル、２−フリル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−２−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル及び１−メチルピラゾール−３−イルから選ぶことができる。
【００３７】
Ｒ1がヘテロサイクリルである態様では、Ｒ1は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チアジナニル（thiazinanyl）、オキシドチオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキシドチアジナニル（oxidothiazinanyl）、ジオキシドチアジナニル（dioxidothiazinanyl）及び１，１，３−トリオキシドチオモルホリニルから選ばれる、場合により置換されたヘテロサイクリルであることができる。ある態様では、Ｒ1は、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−（１−カルボキシレートアリルエステル）−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｎ−プロピルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル  ４−（１，１，４−トリオキシドチオモルホリン−４−イル）、４−（１，１−ジオシド−１，２−チアジナン−２−イル、ピロリジン−１−イル及び４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）から選ぶことができる。
【００３８】
Ｒ6がアルキルである本発明の態様では、Ｒ6はイソブチルであることができる。Ｒ6がシクロアルキルである場合には、Ｒ6は、ある態様では、シクロプロピルであることができる。Ｒ6がアリールである場合には、Ｒ6は、場合により置換されたベンジル、例えば、３，４−ジフルオロベンジル又は４−ニトロベンジルであることができる。Ｒ6がヘテロアリールアルキルである態様では、Ｒ6はチエニルメチル、例えば、チエン−３−イル−メチル、又はピリジルメチル、例えば、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル及びピリジン−４−イルメチルであることができ、これらは場合により置換されていてもよい。
【００３９】
１つの態様では、本発明は、ｍが２である式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２でありそしてｎが１である式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１でありそしてＡが−（ＣＲaＲb2）p−である式１の化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１でありそしてＡが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは０である式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１でありそしてＡが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは０であり、そしてＲ1がハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又は場合により置換されたフェニルである、式１の化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、そしてＡが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは０であり、そしてＲ1がクロロ、ブロモ、メトキシ、エチル、イソプロペニル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル又は４−メタンスルホンアミノフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、そしてＲ1がピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれたヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、そしてＲ1が、ピロール−１−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル、２−［アミノピペリジン−（１−カルボキシレートアリルエステル）−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル、４−クロロメチル−１，３−チアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、オキサゾール−４−イル、チエン−２−イル、５−ブロモチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾリル、２−フリル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−２−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル及び１−メチルピラゾール−３−イルから選ばれる、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、そしてＲ1がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チアジナニル、オキシドチオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキシドチアジナニル、ジオキシドチアジナニル及び１，１，３−トリオキシドチオモルホリニルから選ばれるヘテロサイクリルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、そしてＲ1が、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−（１−カルボキシレートアリルエステル）−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｎ−プロピルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル  ４−（１，１，４−トリオキシドチオモルホリン−４−イル）、４−（１，１−ジオシド−１，２−チアジナン−２−イル及び４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
他の態様では、ｍが２であり、ｎが１であり、そしてＡが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは０であり、そしてＲ1が−ＮＲdＳ（Ｏ）q−Ｒeであり、ここでＲｄは水素であり、ｑは２であり、そしてＲeはメチル又は４−メチルフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
１つの態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは１である、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは１であり、そしてＲ1がピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは１であり、そしてＲ1が５−メチルピリジン−３−イル又はイミダゾール−１−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは２である、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは２であり、そしてＲ1がピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは２であり、そしてＲ1が−ＮＲdＳ（Ｏ）q−Ｒeであり、ここでＲdは水素であり、ｑは２であり、Ｒeはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは２であり、そしてＲ1が、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チアジナニル、オキシドチオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキシドチアジナニル、ジオキシドチアジナニル及び１，１，３−トリオキシドチオモルホリニルから選ばれるヘテロサイクリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは３である、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは３であり、そしてＲ1がピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ａが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは３であり、そしてＲ1がピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はイミダゾール−１−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
１つの態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−である式Ｉ１の化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−でありそしてｓが０である、式１の化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−でありここでｓは０であり、そしてＲ1が場合により置換されたフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−であり、ここでｓは０であり、そしてＲ1が４−メタンスルホニルアミノフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−であり、ここでｓは０であり、そしてＲ1が、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−でありここでｓは０であり、そしてＲ1が４−メチルピリジン−３−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−であり、そしてｓが２である、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−であり、ここでｓは２であり、そしてＲ1がピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−であり、ここでｓは２であり、そしてＲ1が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロール−１−イル又はイミダゾール−１−イルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−でありここでｓは２であり、そしてＲ1がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チアジナニル、オキシドチオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキシドチアジナニル、ジオキシドチアジナニル及び１，１，３−トリオキシドチオモルホリニルから選ばれるヘテロサイクリルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−であり、ここでｓは２であり、そしてＲ1が、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−Ｉ−イルである、式１の化合物を提供する。
【００４８】
他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−であり、ここでｓは３である、式Ｉ１の化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−でありここでｓは３であり、そしてＲ1がピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−であり、ここでｓは３であり、そしてＲ1がピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−Ｏ−（ＣＲaＲb2）s−であり、ここでｓは３であり、そしてＲ1がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チアジナニル、オキシドチオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキシドチアジナニル、ジオキシドチアジナニル及び１，１，３−トリオキシドチオモルホリニルから選ばれるヘテロサイクリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
他の態様では、本発明は、ｍが２であり、ｎが１であり、そしてＡが−（ＣＲaＲb2）p−であり、ここでｐは０であり、そしてＲ1が−ＮＲdＳ（Ｏ）q−Ｒeであり、ここでＲdは水素であり、ｑは２であり、そしてＲeは４−ピリジン−１−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
１つの態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−である式Ｉ１の化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは１である、式Ｉ１の化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは１であり、そしてＲ1がピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは１であり、そしてＲ1が、ピリジン−３−イル、５−メチルチエン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、２−フリル、イミダゾール−１−イル及び１−メチルイミダゾール−２−イルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは１であり、そしてＲ1が場合により置換されたフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは１であり、そしてＲ1が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは２である、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは２であり、そしてＲ1がピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは２であり、そしてＲ1が、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チアジナニル、オキシドチオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキシドチアジナニル、ジオキシドチアジナニル及び１，１，３−トリオキシドチオモルホリニルから選ばれるヘテロサイクリルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは２であり、そしてＲ1がモルホリン−４−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは３である、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは３であり、そしてＲ1が、ピリジン−３−イル、５−メチルチエン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、２−フリル、イミダゾール−１−イル及び１−メチルイミダゾール−２−イルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＮＲc−（ＣＲaＲb2）t−であり、ここでｔは３であり、そしてＲ1が、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チアジナニル、オキシドチオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキシドチアジナニル、ジオキシドチアジナニル及び１，１，３−トリオキシドチオモルホリニルから選ばれるヘテロサイクリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
１つの態様では、本発明は、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ1が、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、ピリジニル及びピラゾリルから選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ1がピリジン−４−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
１つの態様では、本発明は、Ｒ6がアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ6がイソブチルである式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
１つの態様では、本発明は、Ｒ6がチエニルメチルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ6がチエン−３−イルメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
１つの態様では、本発明は、Ｒ6がシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ6がシクロプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
１つの態様では、本発明は、Ｒ6が−（ＣＲfＲg）rＳ（Ｏ）q−Ｒhである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ6が−（ＣＲfＲg）rＳ（Ｏ）q−Ｒhであり、ここでＲf及びＲgは水素であり、そしてＲhがアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ6が−（ＣＲfＲg）rＳ（Ｏ）q−Ｒhであり、ここでＲf及びＲgは水素であり、ｒは１であり、ｑは０であり、そしてＲhはエチルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ6が−（ＣＲfＲg）rＳ（Ｏ）q−Ｒhであり、ここでＲf及びＲgは水素であり、ｒは２であり、ｑは２であり、そしてＲhはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
１つの態様では、本発明は、Ｒ6が場合により置換されたベンジルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ6が２，３−ジフルオロベンジルである、式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ6が４−ニトロベンジルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
多くの態様において、ｍは２であり、ｎは１であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒf及びＲg  は水素であり、そして基Ｒ1−Ａ−は隣接したベンズアミド官能基に関して４−位置にある。このような態様では、本発明の化合物は、式（II）
【化９】
2006526586.tif 000004
（式中、Ａ、Ｒ1及びＲ6は本明細書で定義したとおりである）により表すことができる。或る態様では、本発明の化合物の立体化学は、化合物が式（III）
【化１０】
2006526586.tif 000005
（式中、Ａ、Ｒ1及びＲ6はやはり本明細書で定義したとおりである）であるような立体化学であることができる。
【００６０】
本発明に従う代表的な化合物は表１に示される。個々の化合物の製造と関連した実験的実施例（方法）は、表１に示す。
【００６１】
【表１】
2006526586.tif 000006
2006526586.tif 000007
2006526586.tif 000008
2006526586.tif 000009
2006526586.tif 000010
2006526586.tif 000011
【００６２】
方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、システインプロテアーゼと関連している疾患、例えば、骨粗鬆症、変形性関節症、リューマチ性関節症、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定型狭心症、発作、プラーク破裂、一過性虚血発作、一過性黒内症、末梢動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント配置後の再発狭窄症、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞障害及び呼吸疾患の予防処置及び／又は治療処置方法にも関する。
【００６３】
本発明は、システインプロテアーゼと関連している疾患、例えば、骨粗鬆症、変形性関節症、リューマチ性関節症、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定型狭心症、発作、プラーク破裂、一過性虚血発作、一過性黒内症、末梢動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント配置後の再発狭窄症、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞障害及び呼吸疾患の治療又は予防用の医薬を製造するための前記した化合物の使用も提供する。１つの態様では、本発明は、骨粗鬆症、不安定型狭心症又はプラーク破裂の治療又は予防用の医薬を製造するための前記した化合物の使用にも関する。このような医薬は上記した化合物を含む。
【００６４】
本発明の他の態様は、前記した化合物をヒト又は動物に投与することを含む、カテプシンＫが重要な病理学的役割を果たす疾患、例えば、骨粗鬆症、変形性関節症、リューマチ性関節症、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定型狭心症、発作、プラーク破裂、一過性虚血発作、一過性黒内症、末梢動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント配置後の再発狭窄症、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞障害及び呼吸疾患の予防的処置及び／又は治療的処置方法に関する。本発明の好ましい態様は、前記した化合物をヒト又は動物に投与することを含む、骨粗鬆症、不安定型狭心症又はプラーク破裂の予防的処置又は治療的処置方法に関する。
【００６５】
本発明は、治療を必要とする患者又は対象に、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の１種以上の追加の化合物と組み合わせて、又は１種以上の追加の活性成分と組み合わせて投与することを含む、組み合わせ治療及び方法も提供する。１つの態様では、本発明の組み合わせ治療方法は、対象又は患者に、式（Ｉ）の化合物を、治療的量のビスホスホン酸、ビスホスホン酸エステル又はその薬学的に許容されうる塩と組み合わせて投与することを含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせ治療において使用可能な、例示的ビスホスホン酸及びエステルは、例として、
US4,922,007、US5,019,651、US5,510,517及びUS5,648,491に記載の、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸（alendronic acid)）及び４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（アレンドロン酸一ナトリウム三水和物）；
US4,970,335に記載の、シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸（シマドロン酸（cimadronic acid））；
BE672, 205及びJ.Org.Chem 32: 4111(1967)に記載の、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロンドロン酸（clondronic acid））及びそのナトリウム塩；
１−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）；
１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸（etidronic acid））；
US4,927,814に記載の、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（イバンドロン酸（ibandronic acid））；
６−アミノ−１−ヒドロキシプロプリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロン酸（neridronic acid））；
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロン酸（olpadronic acid））；
３−アミノ−１−ヒドロキシプロプリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロン酸（pamidronic acid））；
US4,761,406に記載の、２−ピリド−２−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ピリドン酸（pyridonic acid））；
１−ヒドロキシ−２−ピリド−３−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸（risedronic acid））；
４−クロロフェニルスルファニルメチレンビスホスホン酸（ティルドロン酸（tiludronic acid））；及び
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロン酸（zoledronic acid））
を含む。
【００６６】
或る態様では、組み合わせ治療は、それを必要とする患者又は対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、ティルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレンドロン酸又はその薬学的に許容されうる塩又は溶媒和物（solvate）及びそれらの混合物と組み合わせて投与することを含むことができる。
【００６７】
本発明は、更に、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（IV）
【化１１】
2006526586.tif 000012
（式中、Ｘは離脱基、例えば、ハロ、アルコキシ又はトシルであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びｍは本明細書で定義されている）
で示される化合物を、式（Ｖ）
【化１２】
2006526586.tif 000013
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは本明細書で定義されているとおりである）
で示される化合物と反応させるか、又は
ｂ）式（VI）
【化１３】
2006526586.tif 000014
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書で定義されているとおりである）
で示される化合物を、式（VII）
【化１４】
2006526586.tif 000015
（式中、Ｘは離脱基であり、そしてＲ1及びＡは本明細書で定義されている）
の化合物と反応させて、上記式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法に関する。
【００６８】
これらの化合物を製造するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に、商業的供給者、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手可能であるか、又は文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-20; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsvier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40.に記載の方法に従う当業者に知られた方法により製造される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に説明するものであり、そしてこれらの合成反応スキームに対して種々の修飾がなされ得そして本願に含まれた開示を参照して、当業者に示唆されるであろう。
【００６９】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望により、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む（しかしそれらに限定はされない）慣用の技術を使用して、所望により単離及び精製することができる。このような物質は、物理的定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けることができる。
【００７０】
そうでないとの特定がなされないかぎり、本明細書に記載された反応は、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲の温度にわたり、最も好ましくは且つ便利には約室温（又は周囲の温度）（以後ＲＴ）、例えば、約２０℃で大気圧で行われる。
【００７１】
本発明は、薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルの製造を含む、上記した方法にも関する。エステル及び／又は塩の形成は、例えば、式（Ｉ）の化合物又は対応する出発物質に関して、方法の種々の段階で行うことができる。式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、当業者により知られている方法により行うことができる。反応は、化合物（IV）、化合物（Ｖ）、ＴＰＴＵ（Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びヒュニッヒ塩基（Huenigs base）（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）をアセトニトリル中に溶解し、そして混合物を室温で６〜１６時間攪拌することにより都合よく行うことができる。反応混合物を濃縮することができ、そして当業者により知られた方法により、例えば、抽出及びカラムクロマトグラフィーにより生成物を得ることができる。あるいは、式（IV）の化合物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）及びカルボジイミド、例えば、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下に、式（Ｖ）の化合物と室温で６〜１６時間反応させることができる。生成物を、それ自体既知の方法により、例えば抽出及びＨＰＬＣにより単離することができる。
【００７２】
式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、ＣＨ2Ｃｌ2中の化合物（IV）の溶液を調製し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中の化合物（Ｖ）の溶液を加えることにより都合よく行うことができる。この混合物に、トリエチルアミンを加え、室温で６〜１６時間振とうした後、ギ酸を加える。生成物を、それ自体既知の方法により、例えば、溶媒の蒸発及びＨＰＬＣにより単離及び精製することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物について、式（Ｉ）の化合物から出発して対応するエステル及び／又は塩を製造すること、又はより早い段階で、例えば、対応する出発物質の対応する塩及び／又はエステルを形成することが可能である。前記した薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルを製造する方法は、当該技術分野で知られている。
【００７４】
式（IV）の化合物は、当業者に知られた方法により製造される。便利には、環状βアミノ酸、例えば、所望の立体化学（酸部分が除去可能な保護基で適当に保護されている）の２−アミノシクロヘキサンカルボン酸を下記の実施例に記載の方法に類似した方法において−Ａ−Ｒ1で置換された所望の安息香酸に連結させることができる。得られる化合物（II）は、それ自体既知の方法、例えば、抽出及び溶媒の蒸発により単離される。
【００７５】
式（Ｖ）の化合物は、ＣＨ2ＣＬ2中の対応するアルデヒドの溶液をＨ2Ｏ及びＭｅＯＨ中のＮＨ4Ｃｌ及びＮａＣＮの溶液に０℃で加えることにより都合よく得ることができる。混合物を攪拌し、そして室温に加温させる。ＮＨ3溶液を添加し、そして反応を完了させた後、得られる式（Ｖ）の化合物を、当業者に知られた方法、例えば、抽出により単離しそして精製する。対応する塩酸塩もそれ自体既知の方法により製造することができる。
【００７６】
式（Ｖ）のキラル化合物は、炭酸水素アンモニウムを混合無水物（適当なｔ−ＢＯＣ保護されたアミノ酸及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートから製造された）に１５℃で加えることにより都合よく得ることができる。反応混合物を室温で１〜５時間攪拌する。反応の完了の後、得られるｔ−ＢＯＣで保護されたアミノ酸アミドを、当業者に知られた方法、例えば抽出により単離し、そして精製する。Ｂｏｃで保護されたアミノ酸アミド及びトリエチルアミンをＴＨＦ及び無水トリフルオロ酢酸中に０℃で溶解する。混合物を−１０℃で２時間攪拌する。得られる中間体生成物を、例えば溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーにより単離及び精製した後、ｔ−ＢＯＣ保護基を酢酸中のＨＣｌで開裂させて、所望の式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
【００７７】
式（VI）の化合物は、対応するｔ−ＢＯＣ保護されたアミノ酸を上記した方法と同様に式（Ｖ）の化合物と反応させることにより都合よく得ることができる。得られる中間体生成物を、例えば、溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーにより単離及び精製した後、ｔ−ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で開裂させて、トリフルオロ酢酸を伴なう所望の式（VI）の化合物を得ることができる。
【００７８】
式（VI）の化合物は、商業的に入手可能であるか又は当該技術分野で周知の慣用の方法により得ることができる。
【００７９】
本発明は、上記した方法の１つにより製造された式（Ｉ）のすべての化合物に関する。
【００８０】
本発明は、上記した化合物及び薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤又は希釈剤を含む医薬組成物を含む。組成物は、システインプロテアーゼと関連している疾患、例えば、骨粗鬆症、変形性関節症、リューマチ性関節症、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定型狭心症、発作、プラーク破裂、一過性虚血発作、一過性黒内症、末梢動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント配置後の再発狭窄症、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞障害及び呼吸疾患に関して使用するためである。１つの態様では、本発明は、骨粗鬆症、不安定型狭心症又はプラーク破裂に関して使用するための上記した化合物及び薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００８１】
一般に、本発明の化合物は、同様な有用性を満たす薬剤の許容された投与方式のいずれかにより治療的有効量で投与されるであろう。適当な投与量範囲は、多数のファクター、例えば、処置されるべき疾患のひどさ、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が向けられる適応症、及び関与する医師の好み及び経験に依存して、典型的には、１日当り１〜５００mg、好ましくは１日当り１〜１００mg、最も好ましくは１日当り１〜３０mgである。このような疾患を処置する医師は、過度の実験作業なしに、個人的な知識及び本願の開示を頼りとして、与えられた疾患のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【００８２】
一般に、本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣又は非経口（筋肉内、動脈内、包膜内、皮下及び静脈内を含む）投与に適当な医薬処方、又は吸入若しくはガス注入（insufflation）による投与に適当な形態の医薬処方を含む医薬処方として投与されるであろう。好ましい投与方式は、苦痛の程度に応じて調節することができる便利な日量養生法（daily dosage regimen）を使用する一般に経口投与である。
【００８３】
本発明の化合物（１つ又は複数）は、１種以上の慣用の佐剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物の形態及び単位剤形にすることができる。医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴なうか又は伴なわず、慣用の割合の慣用の成分からなることができ、そして単位剤形は、意図する、使用されるべき日量範囲と釣り合ったいかなる適当な有効量の活性成分も含有することができる。医薬組成物は、固体剤、例えば、錠剤若しくは充填されたカプセル剤、半固体剤、散剤（powders）、徐放性処方（sustained release formulations）又は液剤、例えば溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填されたカプセル剤として；あるいは、直腸若しくは膣投与用の坐剤の形態で；あるいは、非経口用の無菌注射剤の形態で使用することができる。したがって、錠剤当り活性成分約１ミリグラム又は更に広範には、約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する処方は適当な代表的な単位剤形である。
【００８４】
本発明の化合物は、広範囲の種類の経口投与剤形において処方することができる。医薬組成物及び剤形は、活性成分として、本発明の化合物（１つ又は複数）又はその薬学的に許容されうる塩を含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体であることができる。固形製剤（solid form preparations）は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散可能な顆粒剤（dispersible granules）を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤（flavoring agents）、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包材（encapsulating material）としても作用することができる１種以上の物質であることができる。散剤においては、担体は、一般に微細に分割された活性成分との混合物である微細に分割された固体である。錠剤においては、活性成分は、一般に、適当な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、そして所望の形状及びサイズに圧縮される（compacted）。散剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物約１〜約７０%を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等を含むが、それらに限定はされない。「製剤（preparation）」という用語は、担体としての被包材との活性化合物の処方を含むことを意図され、担体を伴なうか若しくは伴なわず、活性成分がそれと関連している担体により取り囲まれているカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、固体形態として、経口投与のために適当でありうる。
【００８５】
経口投与に適当な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤、又は使用の短時間前に液状製剤に転換させることが意図される固形製剤を含む。乳剤は、溶液中に、例えば水性プロピレングリコール溶液中に調製することができ、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシアを含有することができる。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適当な着色剤、香味料、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製されうる。水性懸濁剤は、微細に分割された活性成分を粘性物質、例えば、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製されうる。固形(液？)製剤は、溶液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、そして活性成分の外に、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人口及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば濃縮塊注射（bolus injection）又は連続的注入（continuous infusion）による）用に処方することができ、そしてアンプル、予め充填された注射器（pre-filled syringes）、小容積注入（small volume infusion）において単位剤形で又は加えられた保存剤を有する多回投与容器（multi-dose containers）で提供される。組成物は、油性若しくは水性賦形剤中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとることができる。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤（vehicles）の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして処方剤（formulatory agents）、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌単離により得られた粉末形態、又は使用前に、適当な賦形剤、例えば、無菌の、発熱物質を含まない水との構成のための溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形態にあることができる。
【００８７】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として又は経皮パッチとして表皮に局所的投与するために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加を伴なって、水性基剤又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性若しくは油性基剤と共に処方することができ、そして一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口内に局所投与するのに適当な処方は、香味料入り基剤、通常、スクロース及びアカシアム若しくはトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤（lozenges）；不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠（pastilles）；及び適当な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【００８８】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方することができる。低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を最初に溶融し、そして活性成分を、例えば、攪拌により均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を好都合なサイズのモールドに注ぎ、冷却させ、そして凝固させる。
【００８９】
本発明の化合物は、膣投与用に処方することができる。活性成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫剤（foams）又は噴霧剤。
【００９０】
本発明の化合物は、鼻投与用に処方することができる。溶液剤又は懸濁剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶（dropper）、ピペット又は噴霧により鼻腔に直接適用される。処方は、一回投与形態（single dose form）又は多回投与形態（multidose form）で提供されうる。滴瓶又はピペットの後者の場合に、これは、患者に適切な、所定の容積の溶液剤又は懸濁剤を投与することにより達成されうる。噴霧の場合には、これは、例えば、計量微粒化噴霧ポンプ（metering atomizing spray pump）によって達成されうる。
【００９１】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に、気道へのエーロゾル投与用に処方することができる。化合物は、一般に５ミクロン以下のオーダーの小さな粒度を有するであろう。このような粒度は、当該技術分野で知られた手段、例えば、微粒子化（micronization）によって得ることができる。活性成分は、適当な噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適当なガスと共に加圧されたパツク内に与えられる。エーロゾルは、便利にはレシチンの如き界面活性剤を含有することもできる。薬物の投与量は、計量式弁により制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適当な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンの例えばカプセル又はカートリッジにおいて、又はブリスター包装であって、それから粉末を吸入器によって投与することができるブリスター包装において、単位剤形で与えることができる。
【００９２】
所望により、処方は、活性成分の徐放性投与又は制御放出投与（sustained or controlled release administration）に適合した腸溶コーティングにより調製することができる。
【００９３】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態では、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位量に小分けされる。単位剤形は、包装された製剤であり、包装は、別個の部分からなる量（discrete quantities）の製剤、例えば、パケット化錠剤（packeted tablets）、カプセル剤、及びバイアル若しくはアンプル中の散剤を含む。単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であることもでき、又はそれは包装された形態におけるこれらいずれかの適当な数であることもできる。
【００９４】
他の適当な薬学的担体及びそれらの処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1955, edited by Martin, Mack Publishing Company, 9th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬処方は、下記の実施例に記載されている。
【００９５】
下記の実施例及び製造例は、当業者が本発明を明瞭に理解できそして実施できるように与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単に本発明を説明しそして表現するものとみなすべきである。実施例及び製造例で使用される出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野で知られた方法（例えば、DE2624290; WO98/0354; Chem.Pharm.Bull.38: 350-354(1990), Chiral Synthon Obtained with Pig Liver Esterase: Introduction of Chiral Centers into Cyclohexane Skeleton; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1: 1411-1415(1994), Asymmetric Synthesis of (-)-(1R, 2S)-Cis-pentacin and Related cis- and trans-2-Amino Cyclopentane- and Cyclohexane-1-carboxylic Acidsから）により得ることができるか、又は前記した方法に類似した方法で得ることができる。表２は、下記の実施例で使用される試薬及び溶媒の頭文字語のリストを与える。
【００９６】
【表２】
2006526586.tif 000016
【００９７】
Ａ．シクロプロピルグリシンアミド及びニトリルの製造
製造例１：Ｒ，Ｓ−シクロプロピルアミノニトリル
Ｒ，Ｓ−シクロプロピルアミノニトリルをＷＯ０１／９６２８５に従って製造した。
【００９８】
製造例２：（Ｓ）−シクロプロピルグリシンアミド
工程１：（Ｓ）−シクロプロピルグリシンメチルエステル
【化１５】
2006526586.tif 000017
【００９９】
無水メタノール（７５０mL）中の塩化チオニル（７．６mL、１０４ミリモル）の０℃溶液に、（Ｓ）−シクロプロピルグリシン（１０．０g、８６．９ミリモル、Eastman Chemical Company, Kingsport, TN）を加えた。反応混合物を室温に加温させ、次いで４時間還流し、次いで室温に冷却し、そして真空中で濃縮して、粗固体を得た。固体をアセトンで洗浄して、（Ｓ）−シクロプロピルグリシンメチルエステルＨＣＬ８．９４gを白色固体として得た。収率：６２%，ＭＳ：１３０（Ｍ＋Ｈ＋）、融点＝１３４．０〜１３５．９℃。
【０１００】
工程２：（Ｓ）−シクロプロピルグリシンアミド
【化１６】
2006526586.tif 000018
ボンベ中のメタノール（１００mL、７Ｍ）中のアンモニアの０℃溶液に、（Ｓ）−シクロプロピルグリシンメチルエステルＨＣｌ（５．０４g、３０．４ミリモル）を加えた。ボンベを密封し、そして７０℃の油浴中に２日間入れた。反応混合物を室温に冷却し、そして懸濁液が生成するまで濃縮した。懸濁液をろ過し、そして集めた固体をメタノール：アセトン（１：１）で洗浄した。固体の他の収穫物をこの方法で母液から得、そして一緒にした固体を乾燥して、生成物３．５２gを白色粉末として得た。
【表３】
2006526586.tif 000019
【０１０１】
製造例３：（Ｓ）−シクロプロピルグリシンニトリル
工程１：２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−３−メチル−ペンタンニトリル
【化１７】
2006526586.tif 000020
無水塩化メチレン５００mL中のシクロプロピルカルボキサルデヒド（１０．２７g、１４６．５ミリモル）の溶液に、（Ｒ）−フェニルグリシノール（２０．０６g、１４６．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでドライアイス／アセトン浴で−２６℃に冷却した。シアン化トリメチルシリル（３９．０mL、２９２ミリモル）を反応温度を−２３℃以下に保ちながら、注射器を介してゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、そして一夜攪拌した。メタノール１００mL及び１MＨＣｌ１５０mLを加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を１M水酸化ナトリウム１５０mLで中和し、有機層を分離し、水４００mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色液体を得た。塩化メチレン中の遊離アミンをエーテル中の１MＨＣｌで処理することにより、生成物を一塩酸塩として単離して、２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−３−メチル−ペンタンニトリル３４．２４gを白色固体（1ＨＮＭＲ分光法により決定して、グリシン立体中心における８３：１７Ｓ：Ｒ比を有する）ジアステレオマーの混合物として得た。収率：９３%，ＭＳ：２１７（Ｍ＋Ｈ＋）、融点＝１０６．０〜１０８．１℃。
【０１０２】
工程２：（Ｓ）−シクロプロピルグリシンニトリル
【化１８】
2006526586.tif 000021
メタノール７０mL及び塩化メチレン３５mL中の工程１のグリシノールアダクト（５．００g、１９．８ミリモル）の０℃溶液に、四酢酸鉛（９．１５g、２０．６ミリモル）を１分間にわたり一部分ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、得られる懸濁液をセライトのパッドを通してろ過した。集めた固体を塩化メチレン２×１００mLで洗浄し、そして有機層を分離し、水２００mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、透明な液体としてのイミン体（３．５５g、９７%）とした。エーテル中に溶解しそして氷浴中で１MＨＣＬで処理することにより、該イミン体を直接加水分解して、シクロプロピルグリシンニトリルを得た。加水分解は、イミンの消失を監視することによるＴＬＣで追跡した（Ｒｆ＝０．４３、１０：９０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。完全な加水分解の後、水性相を分離し、エーテルで洗浄し、次いでロータリーエバポレーターで注意深く濃縮し（３０〜４２℃水浴）、そして真空中で濃縮して、（Ｓ）−シクロプロピルグリシンニトリルを吸湿性白色固体として得た。
【０１０３】
Ｂ．カルボン酸の製造
製造例４：４−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸
対応する４−アミノ安息香酸メチルを還元アミノ化し、続いて加水分解することにより、４−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸、その外に下に記する他の安息香酸を製造した。
【化１９】
2006526586.tif 000022
ジクロロメタン８mL中に溶解した４−アミノ安息香酸メチル２００mg（１．３２１ミリモル）及び５−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド１６７mg（１．３２ミリモル）の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（sodium triacetoxyborohydride）４２０mg（１．９８ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。２０%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、４−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル３１６mg（１．２ミリモル）を得た。次いでこの生成物をメタノール１０mLに溶解し、そして水５mLに溶解された水酸化リチウム１２７mg（３．０ミリモル）で処理した。混合物を室温で一夜攪拌し、次いで酢酸エチルと１ＮＨＣｌとに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、４−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（表１の化合物６４の製造に使用された）２７６mg（９０%収率）を淡黄色固体として得た。
【０１０４】
上記の方法を使用して、化合物番号により示された表１の種々の化合物を製造するのに使用するための下記の酸を得た：
４−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（化合物６３）；
４−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（化合物６６）
４−［（ピラゾール−１−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（化合物６８）；
４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（化合物７２）；及び
４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（化合物８２）。
【０１０５】
製造例５
ＷＯ０１／５８８８６に報告された方法に従って、アミンによる４−フルオロ安息香酸メチルの求核置換、続いて上記したとおり加水分解して対応するカルボン酸とすることにより下記の酸を製造した：
４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（化合物２５及び２６）；
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（化合物２７及び２８）；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（化合物３３）；
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（化合物３６）；
４−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−安息香酸（化合物４６）；及び
４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−安息香酸（化合物８１）。
【０１０６】
製造例６
それぞれ、表１の化合物３４、３５、４８及び５０のために使用される、４−［１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸塩酸塩、４−［１−（２−エチル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸塩酸塩、及び４−［１−（２−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸塩酸塩を、ＷＯ０１／５８８８６に報告された方法に従い、続いて上記したとおり加水分解して対応するカルボン酸とすることにより製造した。
【０１０７】
製造例７
下記の酸を、ＷＯ００／４８９９３に報告された方法に従って製造し、そして示された化合物の製造のために使用した。
４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−安息香酸（化合物５２）；
４−（５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−安息香酸（化合物５３）；
４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−安息香酸（化合物６５）；及び
４−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−安息香酸（化合物７０及び７１）。
【０１０８】
製造例８
Synlett 2000, No. 6,826に報告された方法に従って、表１の化合物３１、３７及び３８の製造に使用された置換された安息香酸を製造した。
【０１０９】
製造例９
Almirante et al., Tetrahedron Lett.39: 3287(1998）により略述された方法を使用して、４−［２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸（化合物５９及び６２のために使用された）を製造した。
【０１１０】
製造例１０
Journal of Medicinal Chemistry 30: 1342-1347(1987）に報告された方法に従って、化合物７６のために使用された４−イミダゾール−１−イルメチル−安息香酸を製造した。
【０１１１】
製造例１１
Journal de la Societe Algerienne de Chimie 4: 171-177(1994)に従って、化合物７８のために使用された４−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）−安息香酸を製造した。
【０１１２】
製造例１２
DE3000377に従って、化合物８３のために使用された４−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−安息香酸を製造した。
【０１１３】
製造例１３
ＤＥ４３２６３４４に従って、化合物８４のために使用された４−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−安息香酸を製造した。
【０１１４】
製造例１４
Journal of Medicinal Chemistry 24: 1139〜1148(1981))により報告された方法に従って、化合物８５のために使用された４−（３−イミダゾ−ル−１−イル−プロピル）−安息香酸を製造した。
【０１１５】
製造例１５  ：４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−安息香酸
【化２０】
2006526586.tif 000023
Masahiro et al.(Pivsa-Art et al., Bull.Chem.Soc.Jpn.71, 1998, 467.)により略述された方法と同様な方法を使用して、４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステルを製造した。フラスコにおいて、真空中で１５０℃で１．５時間、Ｃｓ2ＣＯ3（３．２９g、１２ミリモル）を乾燥した。周囲の温度に冷却した後、Ｎ−メチルイミダゾール（０．５mL、６ミリモル）、４−ヨード−安息香酸メチル（３．２９g、１２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１４g、０．６ミリモル）、ＰＰｈ3（４．０９g、１２ミリモル）及びジメチルホルムアミド２０mL。混合物を窒素下に１４０℃で２４時間及び周囲の温度で更に１６時間攪拌した。混合物を、１０%水性ＮａＯＨに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。クロマトグラフィー（５%ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）による精製により、４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル０．５０g（３７%）を得た。４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル（２１６mg、１ミリモル）、水酸化リチウム（４４．０mg、１ミリモル）、テトラヒドロフラン（０．６mL）、水（０．６mL）及びメタノール（０．６mL）の溶液を、窒素下に周囲の温度で２４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥して、粗物質２４２gを得、これを、表１の化合物４２を製造するために、更に精製しないで取っておいた。
【０１１６】
製造例１６：  ４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−安息香酸  
【化２１】
2006526586.tif 000024
４−アセチル安息香酸メチル（７．５９g、４３ミリモル）及び酢酸（１００mL）の混合物を７０℃に加熱した。安息香酸エステルが溶解すると、反応を３０℃に冷却した。臭素（２．２mL、４３ミリモル）を３０分間にわたり滴加した。反応を窒素下に周囲の温度で１９時間攪拌した。氷浴で冷却すると、沈殿が生成した。沈殿をろ過し、そして１：１ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの冷溶液で洗浄した。粗物質（５．０５g）を更に精製することなく次の反応のために取っておいた。４−ブロモアセチル−安息香酸メチルエステル（０．５０g、１．９ミリモル）、エタノール（６．５mL）及びチオアセトアミド（０．２９mg、３．９ミリモル）の溶液を窒素下に５時間還流した。冷却した後、反応を水（７５mL）に注ぎ、１０分間攪拌した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。生成物を、淡黄色粉末０．４３g（９５%）として集めた。４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル（４００mg、１．７ミリモル）、水酸化リチウム（１０８mg、２．６ミリモル）、テトラヒドロフラン（２mL）、水（２mL）及びメタノール（１．５mL）の溶液を窒素下に周囲の温度で１６時間攪拌した。反応を濃縮し、水（１０mL）で希釈し、ＨＣＬ（４mL、１M）で酸性化し、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−安息香酸０．３５g（９４%）を得、これを表１の化合物４７の製造に使用した。
【０１１７】
製造例１７：（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化２２】
2006526586.tif 000025
ＤＭＦ５mL中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチル２００mgの溶液を、炭酸カリウム１gで処理し、続いてＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩５００mgで処理した。窒素雰囲気下に磁性攪拌しながら、反応を１００℃に８時間加熱し、次いで５０℃で５日間攪拌した。冷却した後、反応を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、次いでろ過し、溶媒を除去して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。この物質を表１の化合物１４及び１５の製造に使用するために持っていた。
【０１１８】
製造例１８：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド
【化２３】
2006526586.tif 000026
ジクロロメタン１０mLに溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（方法Ｃに従って製造された）９１２mg（５．０３ミリモル）及びピリジン８９５μl（１１．０７ミリモル）の溶液に、４−（フルオロスルホニル）ベンゾイルクロリド１．１２g（５．０３ミリモル）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、ジクロロメタンと１ＮＨＣｌとに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、1ＨＮＭＲにより純粋な粗生成物１．５４g（８４%収率）を得た。ジクロロメタン５mLに溶解した上記粗Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド１００mg（０．２７２ミリモル）及びトリエチルアミン１１４μl（０．８１７ミリモル）の混合物に、４−ピコリルアミン８８mg（０．８１７ミリモル）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、酢酸エチルと水とに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。２０：１ジクロロメタン：メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド５９mg（４８%収率）を得、これを表１の化合物５８の製造に使用した。
【０１１９】
実施例１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミドの合成（方法Ａの実施例）
【化２４】
2006526586.tif 000027
工程１：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１，１′−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化２５】
2006526586.tif 000028
ＤＭＦ６mLに溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルＨＢｒ塩１９１mg（０．７６ミリモル）［Xu et al., Tetrahedron: Asymmetry 9: 1635(1998)］に、４−ビフェニルカルボン酸１５０mg（０．７６ミリモル）、ＥＤＣｌ１４５mg（０．７６ミリモル）、ＨＯＢＴ１０２mg（０．７６ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン０．２９１mL（２．６５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチルと水とに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１，１′−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。
【０１２０】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１，１′−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
【化２６】
2006526586.tif 000029
工程１の粗反応混合物をメタノール１０mLに溶解し、そして水２mLに溶解した水酸化リチウム７９mg（１．８８ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、ジクロロメタンと１ＮＨＣｌとに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１，１′−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸２４２mgを得た。
【０１２１】
工程３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド
【化２７】
2006526586.tif 000030
ＤＭＦ５mLに溶解した上記酸２４２mg（０．７５ミリモル）に、アミノアセトニトリル塩酸塩６９mg（０．７５ミリモル）、ＥＤＣＩ１４３mg（０．７５ミリモル）、ＨＯＢＴ１０１mg（０．７５ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン０．２８８mL（２．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチルと水とに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中の１０%アセトンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド１８８mgを得た。
【０１２２】
上記の方法により製造された追加の化合物を表１に示す。
【０１２３】
実施例２：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの合成（方法Ｂの実施例）
【化２８】
2006526586.tif 000031
工程１：Ｎ−［２−（１−カルバモイル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化２９】
2006526586.tif 000032
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル］ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸を上記方法Ａに記載の如くして製造した。ＷＯ０１／５８８８６に報告された方法に従って、４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）安息香酸前駆体を製造した。ＤＭＦ５mLに溶解したこの酸２００mg（０．５４ミリモル）に、Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩８９mg（０．５４ミリモル）、ＨＯＢＴ７３mg（０．５４ミリモル）、ＥＤＣＩ１０４mg（０．５４ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン０．２０８ml（１．８９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチルと水とに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。
【０１２４】
工程２：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド  
【化３０】
2006526586.tif 000033
上記アミド及び無水ピリジン（４mL）の０℃溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．１５３ml、１．０８ミリモル）を滴加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで１M水性ＨＣｌ１５mLをゆっくりと加えた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、水性層が酸性になるまで、１M水性ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。２０：１ジクロロメタン：メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物（７５mg）をオフホワイトな固体として得た。
【０１２５】
上記方法により製造された追加の化合物を表１に示す。
【０１２６】
実施例３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミドの合成（方法Ｃの実施例）
【化３１】
2006526586.tif 000034
工程１：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化３２】
2006526586.tif 000035
ＴＨＦ３０mL及びトリエチルアミン３．２５mL（２３．７９ミリモル）に溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルＨＢｒ６．０g（２３．７９ミリモル）に、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５．７１g（２３．７９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチルと水とに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチル６．０５gを得た。
【０１２７】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
【化３３】
2006526586.tif 000036
メタノール２５mLに溶解した工程１のエステル６．０５グラム（２２．３ミリモル）に、水１０mLに溶解した水酸化リチウム一水和物２．６g（５５．７４ミリモル）を加えた。混合物を４８時間攪拌し、酢酸エチルと１ＮＨＣＬとに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸５．０５gを得た。
【０１２８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシルカルバメート
【化３４】
2006526586.tif 000037
ＤＭＦ４０mLに溶解した工程２の酸５．０５g（２０．７５ミリモル）に、アミノアセトニトリル塩酸塩１．９２g（２０．７５ミリモル）、ＥＤＣＩ３．９８g（２０．７５ミリモル）、ＨＯＢＴ２．８０g（２０．７５ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン７．９８mL（７２．６３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチルと水とに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシルカルバメート５．８３gを得た。
【０１２９】
工程４：（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化３５】
2006526586.tif 000038
工程３のニトリル化合物（５．８２g、２０．６８ミリモル）をギ酸６９mL（０．３M）に溶解し、そして完了まで５時間室温で攪拌した。ギ酸を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配し、新鮮な酢酸エチルで３回抽出を繰り返した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド２．２２gを得た。
【０１３０】
工程５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド
【化３６】
2006526586.tif 000039
ＤＭＦ１０mLに溶解した工程３からのアミン１０５mg（０．５８ミリモル）に、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］安息香酸（この酸はＷＯ０１／５８８８６に記載の方法に従って製造された）１７５mg（０．５８ミリモル）、ＥＤＣＩ１１０mg（０．５８ミリモル）、ＨＯＢＴ７８mg（０．５８ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン０．２２mL（２．０２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチルと水とに分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中の１０%メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド２７．８mgを得た。
【０１３１】
同様な方法で、ＷＯ０１／６８６４５に記載のとおりに製造されたＡｌｌｏｃで保護されたピペリジニルアミノ−５Ｈ−チアゾリル安息香酸を使用して、４−（｛４−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［シアノ（シクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸アリルを製造した。標準条件下の脱保護（Tet.Lett.1992, 447-480）により、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［シアノ（シクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミドトリフルオロアセテートを得た。
【０１３２】
上記方法により製造された追加の化合物を表１に示す。
【０１３３】
実施例４：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミドの合成（方法Ｄの実施例）
【化３７】
2006526586.tif 000040
工程１：（２−アセチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３８】
2006526586.tif 000041
塩化メチレン２５０mL中のシス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルＨＢｒ塩（２２．３４g、８８．６ミリモル）の０℃溶液に、クロロギ酸ベンジル（１２．６mL、８８．３ミリモル）及び水性炭酸ナトリウム溶液２５０mLを加えた。反応混合物を周囲の温度で２４時間攪拌した。有機層を分離し、そして水２５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗液体を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（１０〜５０：９０〜５０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（２−アセチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル２６．４５gを透明な液体として得た。収率：９８%、ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
工程２：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸
【化３９】
2006526586.tif 000042
工程１のエステル（２６．４５g、８６．６２ミリモル）をテトラヒドロフラン２５０mLに溶解しそして水２５０mL中の水酸化リチウム一水和物（１０．６５g、２５６ミリモル）の溶液で処理し、周囲の温度で２４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして１ＮＨＣＬ溶液３００mLで中和した。酢酸エチル（４００mL）を加え、そして有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗固体を得た。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製して、白色固体１９．６０gを得た。収率：８２%、ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）、融点＝１２０．１〜１２３．１℃。
【０１３５】
工程３：［２−（１−カルバモイル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４０】
2006526586.tif 000043
無水ＤＭＦ１００mL中の工程２のカルボン酸（１０．２g、３６．９ミリモル）、Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩（６．１８g、４０．５ミリモル）、ＥＤＣＩ塩酸塩（５．４８g、４０．６ミリモル）及びＨＯＢＴ（５．４８g、４０．６ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１２．０mL、１０９ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲の温度で２４時間攪拌し、次いで水３００mL及び酢酸エチル４００mLを加えた。有機層を分離し、０．５MＨＣｌ溶液２つの３００mL部分、水３００mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、［２−（１−カルバモイル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル１３．２gを白色固体として得た。収率：９２%、ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｎａ＋）、融点＝１８８．０〜１８９．５℃。
【０１３６】
工程４：［２−（１−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４１】
2006526586.tif 000044
無水ピリジン１５０mL中の工程３のアミド（１３．２g、３３．９ミリモル）の０℃溶液に、無水トリフルオロ酢酸（５．５０mL、３８．９ミリモル）を３分間にわたり、ゆっくりと滴下した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで氷と１ＮＨＣｌ溶液のスラリーに注いだ。混合物を酢酸エチル５００mLで抽出し、１ＮＨＣｌの３つの４００mL部分、水４００mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、［２−（１−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル１１．３gを白色固体として得た。収率：９０%、ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｎａ＋）、融点＝１０３．６〜１０６．５℃。
【０１３７】
工程５：２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−３−メチル−ブチル）−アミド
【化４２】
2006526586.tif 000045
酢酸エチル２５０mL中の工程４のカルバメート（１１．３g、３０．４ミリモル）及び活性炭上のパラジウム（１．０g、１０重量%）の溶液を水素雰囲気下に２４時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、次いでエーテル（３５mL）中のＨＣｌの１Ｎ溶液で処理した。得られる懸濁液をろ過し、そして乾燥して、２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−３−メチル−ブチル）−アミドの塩酸塩５．９６gを白色吸湿性粉末として得た。収率：７２%、ＭＳ：２３８（Ｍ＋Ｈ＋）、融点＝１３３．３〜１３５．０℃。
【０１３８】
工程６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド
【化４３】
2006526586.tif 000046
ＤＭＦ６．０mL中の上記アミン（１５７mg、０．６６ミリモル）、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（１３２mg、０．６９ミリモル）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１４５mg、０．７６ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０６mg、０．７８ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５mL、１．３６ミリモル）を加え、周囲の温度で２４時間攪拌した。反応混合物を水５０mLと酢酸エチル５０mLとに分配した。有機層を、１ＮＨＣｌ溶液の２つの５０mLの部分、水５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン、３：９７）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド１７０mgを白色固体として得た。収率：６３%、ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ＋）、融点＝１５６．０〜１５８．９℃。
【０１３９】
上記の方法により製造された追加の化合物を表１に示す。
【０１４０】
実施例５：４−クロロ−Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−チエン−３−イルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンズアミドの合成（方法Ｅの実施例）
【化４４】
2006526586.tif 000047
大きなガラスバブラー中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ−２，４−ジメトキシフェニル（４−ヒドロキシベンジル）カルバメートリンクポリスチレン樹脂５．０３３gに、２０%ピペリジン／ＤＭＦ（８０mL）を加えた。反応を窒素で３０分間泡立たせ、ろ過しそしてＣＨ2Ｃｌ2８０mLで３回、ＭｅＯＨで１回及びＣＨ2Ｃｌ2で再び洗浄した。ＮＭＰ中に懸濁された樹脂に、ＥＤＣＩ３当量（１．８g）、ＨＯＢＴ１当量（０．４２g）、ＮＭＰ９当量（３．１mL）及びＦＭＯＣ−３−チエニルＡｌａ３当量（３．７g）を加え、そして樹脂を窒素で一夜泡立てた。反応をろ過し、そしてＣＨ2Ｃｌ2８０mLで３回、次いでＭｅＯＨで及び次いで再びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。樹脂に、２０%ピペリジン／ＤＭＦ８０mLを加えた。反応を窒素で３０分間泡立て、ろ過し、そしてＣＨ2Ｃｌ2８０mLで３回、次いでＭｅＯＨで、そして再びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。樹脂に、ＥＤＣＩ３当量（１．８g）、ＨＯＢＴ１当量（０．４２g）、ＮＭＰ９当量（３．１mL）及びＦＭＯＣ−シクロヘキサンカルボン酸３当量（３．４g）を加えた。次いで樹脂をＮＭＰ（８０mL）中に懸濁させそして一夜泡立てた。次いで、反応をろ過し、そしてＣＨ2Ｃｌ2８０mLで３回、ＭｅＯＨで１回、そして再びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、そして真空デシケーター中で乾燥させた。
【０１４１】
固相抽出バイアル中のこの樹脂２５０mgに、２０%ピペリジン／ＤＭＦ（２．５mL）を加えた。反応を３０分間放置し、ろ過し、そしてＣＨ2Ｃｌ2４mLで３回、次いでＭｅＯＨで１回、そして再びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。樹脂に、ＤＩＣ３当量（４９μl）、ＤＭＡＰ０．０５当量（ＴＨＦ中の０．１１６Ｍ溶液４９μL）及び４−クロロ安息香酸３当量（４９mg）を加えた。次いで樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（２．５mL）に懸濁させそして一夜回転させた。次いで反応をろ過し、そしてＣＨ2Ｃｌ2４mLで３回、次いでＭｅＯＨで１回、そして再びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。次いで樹脂を１０%ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ml）で３０分間処理し、ろ過し、そしてＣＨ2Ｃｌ2２．５mLで２回洗浄した。ろ液をＳｐｅｅｄ−Ｖａｃ上で蒸発させ、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２．５mL）中に溶解した。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（２当量、５０mg）を加え、そして反応を一夜攪拌した。次いで反応をＳｐｅｅｄ−Ｖａｃで蒸発させ、そして逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ）−１−シアノ−２−チエン−３−イルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンズアミド３．７mgを９２%純度のサンプルとして得た。
【０１４２】
上記の方法により製造された追加の化合物を表１に示す。
【０１４３】
実施例６：カテプシンＫ、Ｓ、Ｌ及びＢに対する本発明の化合物の阻害活性
カテプシンＫ、Ｓ、Ｌ及びＢに対する本発明の化合物の阻害活性を、９６ウエルの不透明白色ポリスチレンプレート（Costar）で室温で試験した。カテプシンＫ阻害活性を下記のように試験した：
５mMリン酸ナトリウム、ＤＭＳＯ１%を含有するＮａＣｌ１５mM ｐＨ７．４中に希釈された阻害剤５μl（最終濃度：１０〜０．０００１μM）を、アッセイ緩衝液（ＥＤＴＡ５mM及びシステイン２０mMを含有する１００mM酢酸ナトリウム  ｐＨ５．５中に希釈されたヒト組換えカテプシンＫ３５μl（最終濃度：１nM）と１０分間予備インキュベーションした。アッセイ緩衝液中に希釈された発蛍光性基質Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＭＣＡ１０μl（最終濃度：５μM）を添加した後、蛍光の増加（３９０nmでの励起及び４６０nmでの発光）を、４５秒毎に７．５分間測定した。初期速度（ＲＦＵ／分）を、１１の読取点の線状適合（linear fit）から導いた。
【０１４４】
１nMの最終濃度のヒト肝臓カテプシンＢ（Calbiochem）を使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下に、カテプシンＢ阻害活性をアッセイした。
【０１４５】
３nMの最終濃度のヒト肝臓カテプシンＬ（Calbiochem）を使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下に、カテプシンＬ阻害活性をアッセイした。
【０１４６】
緩衝液がリン酸カリウム１００mM、ＥＤＴＡ５mM、ＤＴＴ５mM（新たに加えた）、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．０１%、ｐＨ６．５であり、そして発蛍光性基質がＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（Ｂａｃｈｅｍ）（最終濃度：２０μM）であることを除いて、カテプシンＫ阻害活性と同様にして、カテプシンＳ阻害活性をアッセイした。ヒト組換えカテプシンＳ（Wiederanders et al., Eur.J.Biochem.1997, 250, 745-750）を０．５nMの最終濃度で使用した。
【０１４７】
上記アッセイを使用して、本発明の化合物はカテプシンＫを選択的に阻害することが見出された。
【０１４８】
実施例７：  処方
種々の経路により送達するための医薬製剤を、下記の表に示されたとおりに処方する。表で使用された「活性成分」又は「活性化合物」は、１種以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０１４９】
経口投与用組成物
【表４】
2006526586.tif 000048
【０１５０】
成分を混合し、そして分散させて各々約１００mgを含有するカプセル剤とする。１つのカプセル剤は、おおよそ総１日量であろう。
【０１５１】
経口投与用組成物
【表５】
2006526586.tif 000049
【０１５２】
成分を一緒にし、そして溶媒、例えばメタノールを使用して顆粒化する。次いで処方物を乾燥し、そして適切な錠剤機で成形して錠剤（活性化合物約２０mgを含有する）とする。
【０１５３】
経口投与用組成物
【表６】
2006526586.tif 000050
【０１５４】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成させる。
【０１５５】
非経口処方
【表７】
2006526586.tif 000051
【０１５６】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次いで溶液を等張性とするのに十分な量の塩化ナトリウムを、攪拌しながら加える。溶液を、注射用の水の残りで所定の重量となるように構成し、０．２ミクロンメンブランフィルターでろ過し、そして無菌条件下に包装する。
【０１５７】
坐剤処方
【表８】
2006526586.tif 000052
【０１５８】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、そして全重量２．５gを含むモールドに注ぐ。
【０１５９】
局所処方
【表９】
2006526586.tif 000053
【０１６０】
水を除く成分のすべてを一緒にし、そして攪拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、約６０℃の十分な量の水を、激しく攪拌しながら加えて、成分を乳化させ、次いで約１００gとするのに十分な量の水を加える。
【０１６１】
鼻噴霧処方（nasal Spray Formulations）
活性化合物約０．０２５〜０．５%を含有するいくつかの水性懸濁剤を鼻噴霧処方物として調製する。この処方は、不活性成分、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等を場合により含有する。塩酸を加えてｐＨを調節することができる。鼻噴霧処方物は、典型的には作動当り処方物  約５０〜１００マイクロリットルを送達する鼻噴霧計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投与スケジュールは４〜１２時間毎に２〜４噴霧である。
【０１６２】
本発明をその特定の態様に関して説明してきたが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われ得ること及び均等物が置換され得ることは、当業者により理解されるべきである。更に、特定の状況、物質、物質の組成、方法、方法工程（１つ又は複数）を本発明の客観的精神及び範囲に適合させるように、多くの修正がされ得る。このような修正は、すべて特許請求の範囲内にあることを意図される。
【国際調査報告】
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