(57)【要約】式Ｉの新規スルホンを開示する。前記の新規化合物は、γ−セクレターゼの作用を調節し、それ故アルツハイマー病の治療又は予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬適合性の担体中に、式Ｉ：
【化１】
2004531517.tif 000044
［式中、
Ａｒ１は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ａｒ２は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｒ１は、Ｈを表わすか、若しくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されており；
Ｒ２は、６個までの炭素原子の飽和又は不飽和炭化水素結合基を表わし；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−を表わし；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルキニルを表わし、それらのいずれかがハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ａｒ、ヘテロシクリル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ４、又はＣＯＮ（Ｒ４）２で置換されていてもよく、若しくはＲ３はＡｒ又はヘテロシクリルを表わし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒを表わすか、若しく２個のＲ４基が、それらが互いに結合している窒素原子と共にＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択される０個から３個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わし；
ｍ及びｎは、ｎ＝０であればｍ＝０であることを条件として、各々０又は１であり；
使用されるあらゆる場合に「ヘテロシクリル」は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味し；及び
使用されるあらゆる場合に「ヘテロアリール」は、構成環の少なくとも１個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する］
の化合物、又は医薬適合性のその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
ｍ及びｎがいずれも１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３がメチルであり、及びＡｒ１がフェニルであるとき、Ａｒ２が４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルではないことを条件とする、請求項１で定義した式Ｉの化合物。
【請求項３】
ｍ及びｎがいずれも０であり、及びＲ３がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはＡｒ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯ２Ｒ４で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍ及びｎがいずれも１であり、Ｒ２が線状又は分枝アルキレン基であり、Ｘがエステル、アミド又はカルバメート結合であり、及びＲ３がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはＡｒ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯ２Ｒ４で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが０であり、ｎが１であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり、及びＲ３がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはＡｒ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯ２Ｒ４で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル及び６−クロロ−３−ピリジルから選択され；及びＡｒ２が、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル及び２−ヒドロキシメチル−５−フルオロフェニルから選択される、請求項２から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
人体の治療における使用のための、請求項２から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
前記治療が、β−アミロイドの沈着に関連する状態のためである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病を治療する又は予防するための薬剤の製造における、請求項２から６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する可能性が高い対象者に、請求項２から６のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、アルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する可能性が高い対象者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規クラスの化合物、それらの塩、それらを含有する医薬組成物、それらを製造するための方法及び人体の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、それ故アルツハイマー病の治療又は予防において有用である新規スルホンに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は痴呆の最も一般的な形態である。６５歳以上の母集団の１０％が罹患する、主に高齢者の疾患であるが、ＡＤはまた、遺伝的素因を有する重要な数の若年層も冒す。臨床的には記憶と認知機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には罹患者の皮質及び連合野領域における細胞外タンパク様斑の沈着によって特徴付けられる、神経変性疾患である。これらの斑は主としてβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の線維状凝集塊を含み、ＡＤの初期症状と進行における斑の正確な役割は十分には理解されていないが、Ａβの分泌を抑制する又は減弱させることは、疾患の状態を軽減する又は予防する有望な手段であることが一般に認められている。（例えば、ＩＤ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｌｅｒｔ  １９９６  １（２）：１−７；ＩＤ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｌｅｒｔ  １９９７  ２（１）：１−８；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ＣＰＮＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９  １（３）：３２７−３３２；及びＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  Ｂｒｉｔａｉｎ，２０００年１月、２８−３１参照）。
【０００３】
Ａβは、はるかに大きなアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解によって形成される、３９個から４３個のアミノ酸残基を含むペプチドである。このアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質尾部を備えた受容体構造を持つ。単一遺伝子内の３つのエクソンの選択的スプライシングからＡＰＰの様々なアイソフォームが生じ、それらはそれぞれ６９５、７５１及び７７０アミノ酸を有する。
【０００４】
ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両方の部分を含み、それ故その放出は、ＮＨ２末端及びＣＯＯＨ末端を生じる２つの異なるタンパク質分解事象の存在を意味する。膜からＡＰＰを放出し、可溶性のＣＯＯＨ末端が切断された形態のＡＰＰ（ＡＰＰｓ）を生成する、少なくとも２つの分泌機序が存在する。膜からＡＰＰとそのフラグメントを放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と称される。大部分のＡＰＰｓは、Ａβドメイン内（Ｌｙｓ１６残基とＬｅｕ１７残基の間）で開裂してα−ＡＰＰｓを放出し、無傷Ａβの放出を排除する、推定上のα−セクレターゼによって放出される。ＡβのＮＨ２末端近くで開裂して、Ａβドメイン全体を含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成する、少量のＡＰＰｓがβ−セクレターゼによって放出される。細胞外区画でこれらのフラグメントが見出されることは、正常状態下で、ＡβのＣＯＯＨ末端を生成しうるもう１つのタンパク質分解活性（γ−セクレターゼ）が存在することを示唆する。
【０００５】
γ−セクレターゼ自体は、その活性のためにプレセニリン−１に依存すると考えられている。まだ十分には理解されていない様式で、プレセニリン−１は自己開裂を受けると思われる。
【０００６】
細胞ベースのアッセイで測定されるような、β−又はγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物についての文献中の報告は比較的少ない。これらは上記で言及した論文の中で検討されている。該当する化合物の多くはペプチド又はペプチド誘導体である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、その結果Ａβの産生を停止させることにより、ＡＤの治療又は予防において有用な、新規クラスの非ペプチド化合物を提供する。
【０００８】
日本公開特許第５６−２６８４７号は、反応中間体として、ある種の４−（４’−ハロフェニル）−４−フェニルスルホニルブチレートエステルを開示している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、医薬適合性の担体中に、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2004531517.tif 000002
［式中、
Ａｒ１は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ａｒ２は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｒ１は、Ｈを表わすか、若しくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されており；
Ｒ２は、６個までの炭素原子の飽和又は不飽和炭化水素結合基を表わし；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−を表わし；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルキニルを表わし、それらのいずれかがハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ａｒ、ヘテロシクリル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ４、又はＣＯＮ（Ｒ４）２で置換されていてもよく、若しくはＲ３はＡｒ又はヘテロシクリルを表わし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ４基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択される０個から３個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わし；
ｍ及びｎは、ｎ＝０であればｍ＝０であることを条件として、各々０又は１であり；
使用されるあらゆる場合に「ヘテロシクリル」は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味し、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される０個から３個の置換基を担い；及び
使用されるあらゆる場合に「ヘテロアリール」は、構成環の少なくとも１個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する］
の化合物、又は医薬適合性のその塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、ｍ及びｎがいずれも１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３がメチルであり、及びＡｒ１がフェニルであるとき、Ａｒ２が４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルではないことを条件とする、上記で定義した式Ｉに従った化合物、又は医薬適合性のその塩を提供する。
【００１２】
式Ｉ又はその置換基において２回以上の変化が起こる場合、その変化の個々の発生は、特に異なる記載がない限り、互いに独立している。
【００１３】
ここで使用するとき、ｘが１より大きい整数を表わす「Ｃ１〜ｘアルキル」は、構成炭素原子の数が１〜ｘまでの範囲内である、直鎖又は分枝アルキル基を意味する。特定アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」及び「Ｃ１〜６アルコキシ」のような派生する表現は、同様に解釈されるべきである。
【００１４】
ここで使用するとき「Ｃ３〜９シクロアルキル」の表現は、３個から９個の環原子を含む、非芳香族単環式又は縮合ニ環式炭化水素環系を意味する。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む。
【００１５】
ここで使用するとき「Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル」の表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルを包含する。
【００１６】
ここで使用するとき「Ｃ６〜１０アリール」の表現は、フェニル及びナフチルを包含する。
【００１７】
ここで使用するとき「ヘテロシクリル」の表現は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも１個の環原子が炭素以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する。好ましくは３個以下の環原子が炭素以外である。ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルを含む。特に異なる記載がない限り、ヘテロシクリル基は、存在する場合は環の炭素原子又は環の窒素原子を通して結合されていてもよい。「Ｃ−ヘテロシクリル」は炭素を通しての結合を示し、「Ｎ−ヘテロシクリル」は窒素を通しての結合を示す。
【００１８】
ここで使用するとき「ヘテロアリール」の表現は、構成環の少なくとも１個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも１個の環原子が炭素以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する。好ましくは３個以下の環原子は、炭素以外である。ヘテロアリール環が炭素ではない２個又はそれ以上の原子を含む場合、前記原子の１個以下が窒素以外であってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリル基及びそれらのベンゾ縮合類似体を含む。ヘテロアリール基のさらなる例は、１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを含む。
【００１９】
ここで使用するとき「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含し、それのうちでフッ素及び塩素が好ましい。
【００２０】
薬剤における使用のために、式Ｉの化合物は、好都合には医薬適合性の塩の形態でありうる。他の塩も、しかしながら、式Ｉの化合物又はそれらの医薬適合性の塩の製造において有用でありうる。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬適合性の酸の溶液と混合することによって形成されうる酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担う場合、それらの適切な医薬適合性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機配位子で形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含みうる。
【００２１】
本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらは、従って、鏡像異性体として存在しうる。本発明による化合物は２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらは、従って、ジアステレオ異性体として存在しうる。すべてのそのような異性体及びあらゆる比率でのそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは明白である。
【００２２】
式Ｉでは、Ａｒ１は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担う。好ましくは、Ａｒ１は、場合によっては置換されたフェニル又はヘテロアリールを表わす。Ａｒ１の典型的なヘテロアリール実施態様は、場合によっては置換されたピリジル、特に場合によっては置換された３−ピリジルを含む。好ましくは、Ａｒ１は、好ましくはスルホン基に対してパラ位置に、０個から２個の置換基、より好ましくは１個又は２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基を担う。典型的な置換基は、ハロゲン（特に塩素及びフッ素）、Ｃ１〜４アルコキシ（メトキシなど）及びＣＦ３を含む。Ａｒ１によって表わされる基の例は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル及び６−クロロ−３−ピリジルを含む。最も好ましくは、Ａｒ１は、４−クロロフェニルを表わす。
【００２３】
Ａｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担う、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わす。好ましくは、Ａｒ２は、上述したような１個又は２個の置換基を担うフェニルを表わし、最も好ましくは、Ａｒ２は２，５−二置換フェニルを表わす。好ましい置換基は、ハロゲン（特に塩素及びフッ素）及びヒドロキシメチルのような置換アルキルを含む。Ａｒ２によって表わされる基の例は、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル及び２−ヒドロキシメチル−５−フルオロフェニルを含む。極めて適切には、Ａｒ２は２，５−ジフルオロフェニルを表わす。
【００２４】
Ｒ１は、Ｈを表わすか、若しくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されている。典型的には、Ｒ１は、Ｈ、非置換アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロプロピルなど）又は非置換アルケニル（アリルなど）を表わす。好ましくは、Ｒ１はＨ、メチル又はアリルを表わし、最も好ましくはＲ１はＨを表わす。
【００２５】
Ｒ２は、６個までの炭素原子の飽和又は不飽和炭化水素結合基を表わす。従って、Ｒ２は、炭素及び水素原子だけを含む、最大６個までの炭素原子の二価基であるが、これらの制約の中で、場合によっては１又はそれ以上の二重及び／又は三重結合を含む、線状、分枝及び環状構造のいかなる組合せも包含しうる。典型的には、Ｒ２は（存在する場合は）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２を表わす。
【００２６】
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−を表わし、Ｒ４は前記で定義したとおりである。これに関して、Ｒ４は好ましくはＨである。典型的には、Ｘは、エーテル結合−Ｏ−、エステル結合−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アミド結合−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、若しくはカルバメート結合−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−を表わす。好ましくは、Ｘは（存在する場合は）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−を表わす。
【００２７】
ｍ及びｎは、ｎが０であればｍは０でなければならないという条件で、個々に０又は１である。従って、Ｘが同時に存在しない限りＲ２は存在し得ないが、ＸはＲ２が存在するか否かに関わらず存在しうる。
【００２８】
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルキニルを表わし、それらのいずれかがハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ａｒ、ヘテロシクリル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ４、又はＣＯＮ（Ｒ４）２で置換されていてもよく、若しくはＲ３はＡｒ又はヘテロシクリルを表わす。典型的には、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルのようなＣ１〜６アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキル；シクロブチルメチル及びシクロプロピルメチルのようなＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル；アリル、ホモアリル及びペント−１−エン−５−イルのようなＣ２〜６アルケニル；又は１−フェニルエチル、ピリジルメチル、３−（イミダゾール−１−イル）プロピル、１−メチル−３−（モルホリン−４−イル）プロピル、３−ヒドロキシプロピル及び３−カルボキシプロパン−２−イルのような、Ａｒ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯ２Ｒ４で置換されたＣ１〜６アルキルを表わす。
【００２９】
式Ｉに従った化合物の第一サブクラスでは、ｍ及びｎはいずれも０である。このサブクラス内で、Ｒ３は、好ましくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはＡｒ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯ２Ｒ４で置換されている。
【００３０】
式Ｉに従った化合物の第二のサブクラスでは、ｍ及びｎはいずれも１である。このサブクラス内で、Ｒ２は、好ましくは線状又は分枝アルキレン基であり、Ｘは、好ましくはエステル、アミド又はカルバメート結合であり、及びＲ３は、好ましくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはＡｒ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯ２Ｒ４で置換されている。
【００３１】
式Ｉに従った化合物の３番目のサブクラスでは、ｍは０であり、ｎは１である。このサブクラス内で、Ｘは、好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり、及びＲ３は、好ましくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはＡｒ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯ２Ｒ４で置換されている。
【００３２】
本発明による化合物の例は、Ａｒ１が４−クロロフェニルを表わし、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルを表わし、及びｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸが下記の表：
【００３３】
【表１】
2004531517.tif 000003
2004531517.tif 000004
に示すとおりであるもの、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。
【００３４】
式Ｉの化合物は、γセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの調節因子としての活性を有する。
【００３５】
本発明はまた、１又はそれ以上の式Ｉの化合物又は医薬適合性のそれらの塩、及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下又は直腸投与用、若しくは吸入又はガス注入による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エーロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、オートインジェクター装置又は坐薬のような単位投与形態である。錠剤のような固体組成物を製造するためには、主有効成分を医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ニカルシウム又はゴムのような従来の成形成分、若しくはモノオレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、ポリエチレングリコール、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又は医薬適合性のその塩の均一な混合物を含有する固体プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物を均一と称するときは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセルのような等しく有効な単位投与形態へと容易に細分されうるように、その有効成分が組成物全体に均等に分散されていることを意味する。この固体プレ製剤組成物を、次に、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上述した種類の単位投与形態に細分する。典型的な単位投与形態は、１ｍｇから１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの前記有効成分を含有する。該新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続作用の利点を与える投与形態を提供するように被覆するか若しくは調合することができる。例えば、前記錠剤又は丸剤は、内側投与成分と外側投与成分を含有することができ、後者は前者に対する膜の形態をとる。これら２つの成分は、胃での崩壊に抗する働きをし、内側成分を無傷のまま十二指腸内へと通過させる又は内側成分の放出を遅延させることができる、腸溶層によって分けることができる。様々な材料がそのような腸溶層又は腸溶剤皮のために使用でき、そのような材料は、多くの高分子酸、及びシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と高分子酸の混合物を包含する。
【００３６】
本発明はまた、人体の治療方法における使用のための式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩を提供する。好ましくは、前記治療は、β−アミロイドの沈着に関連する状態のための治療である。好ましくは、前記状態は、アルツハイマー病のような関連するβ−アミロイド沈着を伴う神経疾患である。
【００３７】
本発明はさらに、アルツハイマー病を治療する又は予防するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩の使用を提供する。
【００３８】
また、アルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する可能性が高い対象者に、式Ｉに従った化合物又は医薬適合性のその塩の有効量を投与することを含む、前記対象者の治療方法を開示する。
【００３９】
本発明の新規組成物を経口投与又は注射による投与のために組み込むことができる液状形態は、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油による着香乳剤、ならびにエリキシル及び同様の医薬賦形剤を包含する。水性懸濁液のための適切な分散剤又は沈殿防止剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンのような合成及び天然ゴムを包含する。
【００４０】
アルツハイマー病を治療する又は予防するために、適切な用量レベルは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。該化合物は、１日当り１回から４回の投与プログラムで投与しうる。一部の場合には、しかしながら、これらの限界を超える用量が使用しうる。
【００４１】
式Ｉの化合物は、ベンジルスルホン（１）と式（２）の化合物：
【００４２】
【化２】
2004531517.tif 000005
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持ち、Ｌは、ハロゲン化物、特に塩化物、臭化物又はヨウ化物のような脱離基を表わす］
の反応によって合成しうる。この反応は、典型的には、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で実施する。
【００４３】
Ｒ１がＨである前記スルホン（１）は、チオエーテルＡｒ２−ＣＨ２−ＳＡｒ１（３）の酸化によって製造され、このチオエーテルは、チオールＡｒ１ＳＨ（４）とベンジル誘導体Ａｒ２ＣＨ２−Ｌ（５）［式中、Ｌ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］の反応によって形成される。（４）と（５）の間の反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下にジクロロメタンのような不活性溶媒中で起こり、一方（３）から（１）への酸化は、同様にジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸によって好都合に実施される。Ｒ１がＨ以外である前記スルホン（１）は、Ａｒ２ＣＨ２ＳＯ２Ａｒ１のＲ１ａ−Ｌによるアルキル化によって製造され、前記式中、Ｒ１ａは、Ｈ以外であるＲ１ａであり、Ｌ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ。前記アルキル化は、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で好都合に実施される。選択的に、Ｒ１ａ−Ｌによるアルキル化は、（２）によるスルホン（１）（Ｒ１＝Ｈ）のアルキル化の後に実施しうる。
【００４４】
ｍ及びｎがいずれも１であり、Ｘが−ＣＯ−Ｏ−であり、及びＲ２が−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ２−［式中、ＲはＨ又はＣ１〜４アルキルを表わす］である式Ｉの化合物の合成に適する選択的な方法は、α，β−不飽和エステル（６）：
【００４５】
【化３】
2004531517.tif 000006
［式中、Ｒ及びＲ３は上記と同じ意味を持つ］へのスルホン（１）の塩基触媒添加を含む。この反応は、周辺温度でカリウムｔ−ブトキシドの存在下にＴＨＦ中で実施しうる。
【００４６】
ｍが０であり、ｎが１であり、及びＸが−ＣＯ−Ｏ−である式Ｉの化合物の合成に適するさらなる選択的な方法は、α−ブロモエステルＡｒ２−ＣＨＢｒ−ＣＯ２Ｒ３からの臭素をＡｒ１−ＳＨで求核置換すること、その後生じたチオエーテルを酸化すること、及び場合によってはＲ１ａ−Ｌでアルキル化することを含み、前記式中、Ａｒ１、Ａｒ２Ｒ１ａ及びＲ３は上記と同じ意味を持つ。前記置換は、周辺温度でジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で実施でき、一方酸化及び任意のアルキル化は上述したように実施しうる。
【００４７】
上述した経路によって製造される式Ｉの個々の化合物は、既知の合成手法の適用を通して、式Ｉに従った種々の化合物に変換しうる。例えば、エステル（７）は、アミンＨＮ（Ｒ４）Ｒ３：
【００４８】
【化４】
2004531517.tif 000007
［式中、ｍ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を持つ］
で処理することによってアミド（８）に変換しうる。
【００４９】
選択的に、エステル（７）は、対応するカルボン酸に加水分解し（例えばＴＨＦ水溶液中ＬｉＯＨで還流することによって）、次にそれをアルコールＲ３ＯＨ又はアミンＨＮ（Ｒ４）Ｒ３とカップリングさせ、それぞれエステル（７）とアミド（８）を提供することができ、前記式中、Ｒ３及び／又はＲ４が表わすものは様々である。酸を酸塩化物に変換し、その後塩基の存在下にアルコール又はアミンで処理すること、又はジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤を使用することのような、標準カップリング手法のいずれかが使用しうる。
【００５０】
前記エステル（７）はまた、対応する第一級アルコール（９）：
【００５１】
【化５】
2004531517.tif 000008
［式中、ｍ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を持つ］
に還元しうる（例えば０℃でＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４で処理することによって）。アルコール（９）は、実際上、ｍ＝ｎ＝０であり、及びＲ３がヒドロキシアルキルである式Ｉの化合物である。前記ヒドロキシ基は様々な求核試薬によって（場合によってはヨウ化物、メシラート、トシラート又は同様のものへの変換後に）、特に（Ｒ４）２ＮＨによって置換しうる。典型的な方法では、前記アルコール（９）を、０℃でアセトニトリルとエーテルの混合物中イミダゾールの存在下にヨウ素及びトリフェニルホスフィンと反応させてヨウ化物を生成させ、その後それを周辺温度でアセトニトリル中アミン（Ｒ４）２ＮＨによって処理する。
【００５２】
選択的に、アルコール（９）をホスゲン又は４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、その後アルコールＲ３ＯＨ又はアミンＨＮ（Ｒ４）Ｒ３で処理して、それぞれカルボネート（１０）及びカルバメート（１１）：
【００５３】
【化６】
2004531517.tif 000009
［式中、ｍ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を持つ］
を生成することができる。その全体的な作用は、従って、１個のメチレンによって（７）のＲ２基を伸長すること、カルボネート又はカルバメート結合によって（７）のエステル結合を置換すること、及び場合によってはＲ３の表わすものを変化させることである。
【００５４】
上述した合成スキームの中で用いる出発材料及び試薬は、それら自体が市販されていない場合、有機合成の標準的手法を市販材料に適用することによって入手しうる。
【００５５】
上述した合成スキームの多くが立体異性体の混合物を生じうることは了解される。そのような混合物は、分別結晶及び分取クロマトグラフィーのような従来の手段によって分離しうる。
【００５６】
本発明による一部の化合物は、１又はそれ以上のキラル中心が存在するため又は分子の全体的な不斉性の故に、光学異性体として存在しうる。そのような化合物は、ラセミ体として製造しうるか、若しくは個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成によって又は分割によって製造しうる。該新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような標準的手法、又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によって、それらの成分鏡像異性体に分割しうる。該新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去によっても分割しうる。
【００５７】
上記合成段階のいずれにおいても、関連する分子上の感受性基又は反応基を保護する必要がありうる及び／又は保護することが望ましい。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ウィレー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），１９９１に述べられているような、従来の保護基によって実施しうる。前記保護基は、この技術分野から既知の方法を用いてその後の都合のよい段階で除去しうる。
【００５８】
本発明の化合物の活性のレベルを測定するために使用できる典型的なアッセイは次のとおりである：
（１）ヒトａｐｐ６９５を発現するマウス神経芽細胞腫ｎｅｕｒｏ  ２ａ細胞を、無菌１０ｍＭ酪酸ナトリウムの存在下に５０％から７０％の集密度で培養する。
（２）細胞を、最小必須培地（ＭＥＭ）（フェノールレッド不含）＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）、１％グルタミン、０．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８抗生物質、１０ｍＭ酪酸ナトリウム中、３０，０００／穴／１００μＬで９６穴平板に接種する。
（３）化合物平板の希釈を行う。原液を５．５％ＤＭＳＯ／１１０μＭ化合物に希釈する。化合物を強く混合し、使用時まで４℃で保存する。
（４）１０μＬ化合物／穴を加える。平板を手早く混合し、３７℃のインキュベーター中に１８時間放置する。
（５）培養上清９０μＬを取り、氷冷２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ．３）、０．１％ＢＳＡ、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ（＋広域プロテアーゼ阻害因子反応混液；９６穴平板にあらかじめ分配しておく）で１：１に希釈する。混合し、氷上に保持するか又は−８０℃で凍結する。
（６）温かいＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１％グルタミン、０．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、１０ｍＭ酪酸ナトリウム  １００μＬを各々の穴に戻し加えて、平板を３７℃インキュベーターに戻す。
（７）例えばＥＬＩＳＡアッセイによって、アミロイドペプチドレベルを測定するために必要な試薬を準備する。
（８）化合物が細胞傷害性であるかどうかを調べるため、化合物投与後の細胞の生存可能性をレドックス染料還元の使用によって評価する。典型的な例は、レッドクス染料ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子カップリング試薬ＰＥＳの組合せである。この混合物を製造者の指示に従って調製し、室温で放置する。
（９）標準ＥＬＩＳＡ手法により、適切な容量の希釈培地を使用してアミロイドβ４０及び４２ペプチドを定量する。
（１０）１５μＬ／穴のＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を前記細胞に加える；混合し、３７℃で放置する。
（１１）吸光度の値が約１．０であるときに平板を読み取る（還元したホルマザン生成物を分散させるため、読取りの前に手早く混合する）。
【００５９】
他の選択的なアッセイは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９（３０）、８６９８−８７０４に述べられている。
【００６０】
本発明の実施例はすべて、上記アッセイの少なくとも１つにおいて、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＤ５０を有していた。
【００６１】
下記の実施例は本発明を例示する。
【００６２】
（実施例）
中間体１
【００６３】
【化７】
2004531517.tif 000010
【００６４】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−クロロチオフェノール（３．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を２，５−ジフルオロベンジルブロミド（５．１７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９ｍｌ、０．０２８ｍｏｌ）で処理し、反応物を２時間攪拌して、その後ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）で洗った。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカのプラグに通すことによって精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。５．１２ｇ。
【００６５】
【化８】
2004531517.tif 000011
【００６６】
このチオエーテル（５．１２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１４．３ｇ、０．０４２ｍｏｌ（５０％ｗ／ｗ））で処理して、２時間攪拌した。次の前記反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ５（５％溶液、１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。このスルホン生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。３．６ｇ。
【００６７】
【化９】
2004531517.tif 000012
【実施例１】
【００６８】
【化１０】
2004531517.tif 000013
【００６９】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の中間体１（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．３３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液  ０．７３ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４８時間加熱した。次にその反応物を水で希釈し、その生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に抽出して、有機相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。０．１２ｇ。
【００７０】
【化１１】
2004531517.tif 000014
【実施例２】
【００７１】
【化１２】
2004531517.tif 000015
【００７２】
２−ヨードプロパンの代わりにブロモメチルシクロブタンを使用して、実施例１で述べたように製造した。０．１１ｇ。
【００７３】
【化１３】
2004531517.tif 000016
【実施例３】
【００７４】
【化１４】
2004531517.tif 000017
【００７５】
２−ヨードプロパンの代わりにブロモシクロペンタンを使用して、実施例１で述べたように製造した。０．１５ｇ。
【００７６】
【化１５】
2004531517.tif 000018
【実施例４】
【００７７】
【化１６】
2004531517.tif 000019
【００７８】
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の中間体１（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びクロトン酸メチル（０．３５ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液  ３．６４ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌した。次のその反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配し、有機相を分離して、ブライン（５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。
【００７９】
【化１７】
2004531517.tif 000020
【実施例５】
【００８０】
【化１８】
2004531517.tif 000021
【００８１】
テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の実施例４からのエステル（０．６４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）中のＬｉＯＨ（０．１２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１８時間加熱した。その反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。０．５２ｇ。
【００８２】
【化１９】
2004531517.tif 000022
【実施例６】
【００８３】
【化２０】
2004531517.tif 000023
【００８４】
メタノール中の実施例４からのエステル（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃でモノメチルアミンによって飽和させ、密封して、１８時間攪拌した。次にその反応物を蒸発乾固させ、その生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。０．０６ｇ。
【００８５】
【化２１】
2004531517.tif 000024
【実施例７】
【００８６】
【化２２】
2004531517.tif 000025
【００８７】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の実施例４からのエステル（０．３２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．６５ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理して、室温に温めながら２時間攪拌した。その反応物をＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍｌ）で反応停止させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離して、ブライン（５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。０．１２ｇ。
【００８８】
【化２３】
2004531517.tif 000026
【実施例８】
【００８９】
【化２４】
2004531517.tif 000027
【００９０】
実施例７からのアルコール（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したアセトニトリル／エーテル（１：２、３ｍｌ）に溶解し、ヨウ素（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理して、１２時間攪拌した。次に溶媒を除去し、その残留物を再びジクロロメタンに溶解して、水（５０ｍｌ）で洗った。有機相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。６９ｍｇ。
【００９１】
【化２５】
2004531517.tif 000028
【００９２】
生じたヨウ化物（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、モルホリン（１３．３μｌ、０．１５ｍＭ）で処理して、３０分間攪拌した。その反応物を蒸発乾固させ、その生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、その生成物をジアステレオ異性体の混合物として単離した。
【００９３】
【化２６】
2004531517.tif 000029
【実施例９】
【００９４】
【化２７】
2004531517.tif 000030
【００９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．５ｍｌ）中の中間体１（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（７３ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、１．８２ｍｍｏｌ）、次いで臭化アリル（２１６μｌ、２．４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、さらなる分量の水素化ナトリウム（３６ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５時間半、室温での攪拌を続けた。その反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出して、併合有機物をブライン（飽和、１００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、橙色の油（５０６ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０％から５％酢酸エチルで溶出して、生成物１９９ｍｇを得た。
【００９６】
【化２８】
2004531517.tif 000031
【実施例１０】
【００９７】
【化２９】
2004531517.tif 000032
【００９８】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の実施例９からのモノアリル誘導体（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を臭化アリル（１４μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。次にカリウムｔ−ブトキシド（１６１μｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、０．１６ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、次いでブライン（飽和、３０ｍｌ）で洗って、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、粗生成物３９ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、生成物１０．６ｍｇを得た。
【００９９】
【化３０】
2004531517.tif 000033
【実施例１１】
【０１００】
【化３１】
2004531517.tif 000034
【０１０１】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体１（１．０１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１３４ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、３．３４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下し、その混合物を４−ブロモ−１−ブテン（５０８μｌ、５．０１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１時間半攪拌した。その反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、１５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗生成物１．０５ｇを得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中０％から５％酢酸エチルで溶出し、生成物７２０ｍｇを得た。
【０１０２】
【化３２】
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【実施例１２】
【０１０３】
【化３３】
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【０１０４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例１１からのホモアリル誘導体（７２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、５．０６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下した。その混合物を臭化アリル（８７５μｌ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６４時間攪拌して、その後水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、２００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗生成物９１０ｍｇを得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中０％から５％酢酸エチルで溶出し、生成物（７９４ｍｇ）を得た。この物質の一部（４４ｍｇ）を分取ＴＬＣによってさらに精製し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物３６ｍｇを得た。
【０１０５】
【化３４】
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【実施例１３】
【０１０６】
【化３５】
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【０１０７】
エタノール（４００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロフェニル酢酸（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）に濃硫酸（２０ｍｌ）を加えた。その溶液を還流で１８時間加熱し、その後濃縮した。その残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させ、エチルエステルを得た。
【０１０８】
４０℃に温めた、四塩化炭素（１５０ｍｌ）中の前記エステル（１９．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシニミド（２０．６ｇ）、次いでアゾイソブチロニトリル（１００ｍｇ）を加え、その反応物を１２時間還流した。冷却後、その反応物をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、α−ブロモエステルを淡黄色の油（９．５ｇ）として得た。
【０１０９】
窒素下で０℃の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−クロロチオフェノール（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中の前記ブロモエステル（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を放置して室温に温め、１８時間攪拌して、ジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、チオエーテルを橙色の油（１．２５ｇ）として得、それをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解して、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理した。３時間後、その反応物を水、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（４：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
【０１１０】
【化３６】
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【実施例１４】
【０１１１】
【化３７】
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【０１１２】
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の中間体１（１．３７ｇ、４．５３ｍＭ）及び２−ブロモプロピオン酸エチルエステル（０．８５ｍｌ、９．０７ｍＭ）を炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０７ｍＭ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。次にその反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。
【実施例１５】
【０１１３】
【化３８】
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【０１１４】
実施例９の手順により、実施例１４からのエステルの還元によって製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ３６１（３６２）。
【実施例１６】
【０１１５】
【化３９】
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【０１１６】
アセトニトリル（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例１５からのアルコール（０．１１ｇ、０．３１ｍＭ）を、ピリジン（０．０２６ｍｌ、０．３３ｍＭ）及びｐ−ニトロフェニルクロロホルメートで処理した。その反応物を１８時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルとブラインに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その粗ホルメートを再びアセトニトリル／テトラヒドロフラン（１：１、１０ｍｌ）に溶解し、１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール（０．１５ｍｌ、１．２４ｍＭ）で処理して、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルと炭酸カリウム（飽和）に分配して、有機相を分離し、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その化合物をＳｉＯ２で精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア混合物で溶出した。
【０１１７】
【化４０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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