(57)【要約】本発明は、７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび／または７−ケト−ＤＨＥＡおよび少なくとも一つのカロテノイドを含む組成物、および当該組成物の使用、特に化学線による皮膚老化の兆候を予防または処置するための使用に関する。特に、生理学的に許容できる媒体中に、（ａ）７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび７−ケト−ＤＨＥＡから選択される少なくとも一つのＤＨＥＡ誘導体、および（ｂ）少なくとも一つのカロテノイドを含むことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に許容できる媒体中に、
（ａ）７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび７−ケト−ＤＨＥＡから選択される少なくとも一つのＤＨＥＡ誘導体、および
（ｂ）少なくとも一つのカロテノイド
を含む組成物。
【請求項２】
７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡが７α−ＯＨ−ＤＨＥＡであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡが７β−ＯＨ−ＤＨＥＡであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記カロテノイドが天然または合成由来のカロテノイドから選択されることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記カロテノイドが、プロビタミンＡ活性を有するカロテノイドおよびプロビタミンＡ活性を有しないカロテノイドから選択されることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記プロビタミンＡ活性を有するカロテノイドがβ−カロテンおよびα−カロテンから選択されることを特徴とする、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記プロビタミンＡ活性を有しないカロテノイドがゼアキサンチン、ルテイン、およびリコペンから選択されることを特徴とする、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
前記カロテノイドがリコペンであることを特徴とする、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
皮膚に対する局所的適用に適していることを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物の全重量に対して、０．００００００１から１０重量％のＤＨＥＡ誘導体を含むことを特徴とする、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
組成物の全重量に対して、０．００００１から５重量％のＤＨＥＡ誘導体を含むことを特徴とする、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
組成物の全重量に対して、１０−８重量％から１０重量％のカロテノイドを含むことを特徴とする、請求項９ないし１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
経口経路による投与に適していることを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
化学線老化のような、皮膚老化の兆候の予防または処置のための、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の組成物の美容的使用。
【請求項１５】
皺の形成の予防または制御、および／または皮膚の色調の改善、および／または皮膚の引き締まりの増加のための、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の組成物の美容的使用。
【請求項１６】
皮膚に対する紫外線の有害な影響を予防または制御するための、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の組成物の美容的使用。
【請求項１７】
皮膚に対する紫外線の有害な影響を予防または制御するための組成物の製造のための、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび／または７−ケト−ＤＨＥＡおよび少なくとも一つのカロテノイドを含む組成物、および当該組成物の使用、特に化学線による皮膚老化の兆候を予防または処置するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＨＥＡ、すなわちデヒドロエピアンドロステロンは、主に副腎腺（ｃｏｒｔｉｃｏａｄｒｅｎａｌ  ｇｌａｎｄｓ）により産生される天然ステロイドである。局所的または経口的に投与される外因性のＤＨＥＡは、表皮の角質化を促進する（ＪＰ−０７１９６４６７）、およびその内的生成および皮脂の分泌を増加しかつ皮膚のバリア効果を補強することにより乾燥肌を処置する（ＵＳ−４４９６５５６）能力が知られている。特許ＵＳ−５８４３９３２には、コラーゲンと結合組織の損失を阻害することにより真皮の萎縮を処置するためのＤＨＥＡの使用も記載されている。最後に、本願出願人は、ＤＨＥＡの、皮膚の乾燥した外観を制御する能力（ＦＲ００／００３４９）、皮膚および髪の着色を変更する能力（ＦＲ９９／１２７７３）、および表皮の萎縮を制御する能力（ＦＲ００／０６１５４）を示した。これらのＤＨＥＡの特性は、ＤＨＥＡを抗老化活性剤としての選択肢とする。
【０００３】
ＤＨＥＡの代謝産物の中では、ここ数年においては、７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡが特に注目されてきた。ＤＨＥＡのホルモン活性を有しないこの代謝産物は、繊維芽細胞の増殖およびヒトケラチン細胞の生存能を増大させることを可能にし、抗フリーラジカル効果を有することが証明された（ＷＯ９８／４００７４）。また、ラットにおいて（ＷＯ００／２８９９６）、７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡが、真皮の厚み、並びに皮膚のエラスチンおよびコラーゲン含量を増大することも証明された。かくして、皮膚に対する紫外線の有害な影響を予防および／または処置するため、皺を制御するため、皮膚の引き締まり（ｆｉｒｍｎｅｓｓ）および色調を増大させるために、ＤＨＥＡのこの代謝産物を使用することが示唆されてきた。
【０００４】
７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡは、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオールと共に、ＤＨＥＡの主要な代謝産物であり、ＤＨＥＡに対する７α−ヒドロキシラーゼの作用により得られる。ＤＨＥＡの副次的な代謝産物の中では、ＤＨＥＡに対する７β−ヒドロキシラーゼの作用により得られる７β−ヒドロキシ−ＤＨＥＡ、および自身が７β−ヒドロキシ−ＤＨＥＡの代謝産物である７−ケト−ＤＨＥＡを挙げることができる。
【０００５】
以下の記載において、“７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡ”という表現は、区別をすることなく、７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡと７β−ヒドロキシ−ＤＨＥＡを指すために用いられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本願出願人は、７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび／または７−ケト−ＤＨＥＡとカロテノイドとの組み合わせが、特に化学線老化または光老化の皮膚老化の兆候をより効果的に予防または治療することを可能にすることを見出した。
【０００７】
本発明の主題は、生理学的に許容できる媒体中に、
（ａ）７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび７−ケト−ＤＨＥＡから選択された少なくとも一つのＤＨＥＡ誘導体、および
（ｂ）少なくとも一つのカロテノイド
を含む組成物である。
【０００８】
７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡは、好ましくは７α−ＯＨ−ＤＨＥＡである。この化合物を調製する方法は、特に、特許出願ＦＲ−２７７１１０５とＷＯ９４／０８５８８に記載されている。しかしながら、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡも、本発明における使用に適している。
【０００９】
本発明にかかる組成物におけるＤＨＥＡ誘導体の濃度は、有利には、組成物の全重量に対して、０．００００００１から１０重量％、好ましくは０．００００１から５重量％である。
【００１０】
本発明にかかる組成物は、ＤＨＥＡ誘導体と組み合わせて、少なくとも一つのカロテノイドを含む。
【００１１】
カロテノイドという表現は、本発明では、プロビタミンＡ活性を有するカロテノイドとプロビタミンＡ活性を有しないカロテノイドの両方を意味すると解される。プロビタミンＡ活性を有するカロテノイドの中では、例えば、β−カロテンまたはα−カロテンが挙げられる。プロビタミンＡ活性を有しないカロテノイドの中では、例えば、ゼアキサンチン、ルテインまたはリコペンを挙げることができる。
【００１２】
本発明で用いられるカロテノイドは、天然または合成由来のものとすることができる。天然由来という表現は、天然成分から得られた、純粋な状態または溶液の状態（溶液中におけるカロテノイドの濃度を問題としない）の、カロテノイドを意味すると解される。合成由来という表現は、化学合成により得られた、純粋な状態または溶液の状態（溶液中におけるカロテノイドの濃度を問題としない）の、カロテノイドを意味すると解される。
【００１３】
カロテノイドが天然由来の場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで培養された、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養から誘導された全植物（ｗｈｏｌｅ  ｐｌａｎｔ）から誘導された植物材料から得られる。ｉｎ  ｖｉｖｏ培養という表現は、通常のタイプのあらゆる培養、すなわち屋外または温室の土壌中での、あるいは土壌を用いない培養、を意味すると理解される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養という表現は、人工的に植物または植物の一部の生成を可能にする、当業者に公知の全ての技術を意味すると解される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの植物細胞の成育中の物理化学的条件により付与される選択圧は、ｉｎ  ｖｉｖｏで培養された植物とは異なって、一年を通して利用可能な標準植物材料を得ることを可能にする。
【００１４】
本発明では、好ましくは、ｉｎ  ｖｉｖｏ培養から誘導された植物が使用される。
【００１５】
当業者に公知のあらゆる抽出方法が、本発明に用いられるカロテノイドの調製に用いられる。カロテノイドは、アルコール性、特にエタノール性の、溶液形態とすることができる。カロテノイドは、脂質（油）または脂質−アルコール溶液形態とすることもできる。
【００１６】
本発明にかかる好ましいカロテノイドは、β−カロテンおよびリコペンである。最も好ましくは、リコペンが用いられる。
【００１７】
リコペンは、成熟した果実、特にトマトに見られる天然顔料である。その構造は、β−カロテンの構造に近い。これは、シスまたはトランス形態をとることができる。
【００１８】
例えば、本発明によれば、Ｍｅｔａｐｈａｒ社により調製されているリコペンに富んだトマト抽出物であって、６％純粋リコペンを含有するオレオレジン抽出物（脂肪相）からなるＬｙｃＯＭａｔｏ（登録商標）の商品名で市販されているものが使用される。本発明によれば、リコペンの生物利用能を改善することを目的としたリコペンを含有するあらゆる調製物、および新規製造方法により得られるリコペンを含有するあらゆる新規原料物質を用いることも可能である。
【００１９】
本発明に用いることができるカロテノイドの量は、当然に、所望の効果に依存し、且つ、大幅に変化させることができる。
【００２０】
大きさを示すために、本発明にかかる組成物では、純粋な状態のカロテノイドは、組成物の全重量の１０−１２％から２０％、好ましくは組成物の全重量の１０−８％から１０％を占める量である。
【００２１】
当然、当業者であれば、溶液の形態のカロテノイド、例えば植物抽出物を用いる場合、最終的な組成物中のカロテノイドの量が、使用することのできる上記の量と一致するように、組成物中に用いる溶液の量を調節する方法を理解できる。
【００２２】
リコペンは、特に、抗フリーラジカル剤として知られている（ＪＰ−Ａ−８−２８３１３６）。
【００２３】
しかしながら、上述したように、局所的経路で適用された７α−ＯＨ−ＤＨＥＡは、特にその抗フリーラジカル効果により、皮膚老化の兆候に対する活性をそれ自身で有する。
【００２４】
それゆえ、特に化学線皮膚老化の兆候を予防または処置することに関する場合に、本発明にかかるＤＨＥＡ誘導体とカロテノイドとの組み合わせが、それらを含む組成物の抗老化効果を補強可能にすることが認識されるであろう。
【００２５】
本発明にかかる組成物は、好ましくは、皮膚に対する局所的適用に適している。これは、この種の適用に通常用いられる全てのガレノス形態（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍ）で、特に、水性または油性溶液、水中油型または油中水型または多重エマルション、シリコーンエマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルション、水性または油性ゲル、または液状、ペースト状または固形状無水産物の形態で提供することができる。
【００２６】
この組成物は、様々な程度に流動的であってよく、かつ、白色または着色した、クリーム、軟膏、乳液、ローション、セラム、ペースト、ムースまたはゲルの外観を有することができる。任意に、エアゾール形態で皮膚に適用されてもよい。また、固体形態、例えばスティック形態で提供されてもよい。皮膚のケア製品および／またはメイクアップ製品として用いられてもよい。
【００２７】
周知の方法で、本発明の組成物は、化粧および皮膚科学の分野で慣例的なアジュバント、例えば親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、香料、フィラー、スクリーニング剤、顔料、消臭剤および着色物質などを含むこともできる。これら種々のアジュバントの量は、当該技術分野で通常用いられる量であり、例えば組成物の全重量の０．０１から２０％である。これらのアジュバントは、その性質に依存して、脂肪相または水相に導入することができる。これらのアジュバントおよびその濃度は、本発明にかかるＤＨＥＡ誘導体またはカロテノイドの有利な特性に不利な影響を与えないようなものとすべきである。
【００２８】
本発明にかかる組成物がエマルションである場合、脂肪相の比率は、組成物の全重量に対して５から８０重量％、好ましくは５から５０重量％の範囲とすることができる。エマルション形態の組成物に用いられる脂肪物質、乳化剤および補助乳化剤は、当該技術分野で通常用いられるものから選択される。乳化剤および補助乳化剤は、好ましくは組成物の全重量に対して０．３から３０重量％、さらに好ましくは０．５から２０重量％の範囲の比率で組成物中に存在する。
【００２９】
本発明で用いることができる脂肪物質として、油、特に鉱油（流動パラフィン）、植物由来の油（アボカド油、ダイズ油）、動物由来の油（ラノリン）、合成油（ペルヒドロスクアレン）、シリコーン油（シクロメチコーン）、およびフッ化油（ペルフルオロポリエーテル）を用いることができる。また、脂肪物質として、セチルアルコールのような脂肪アルコール、脂肪酸、ロウおよびゴム、そして特にシリコーンゴムを用いることもできる。
【００３０】
本発明で用いることができる乳化剤および補助乳化剤としては、例えば、脂肪酸とポリエチレングリコールとのエステル、例えばＰＥＧ−１００ステアラート、ＰＥＧ−５０ステアラート、およびＰＥＧ−４０ステアラート；脂肪酸とポリオールとのエステル、例えばグリセリルステアラート、ソルビタントリステアラート、オキシエチレン化ソルビタンステアラート、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）６０の商品名で入手可能なもの；およびこれらの混合物を挙げることができる。
【００３１】
親水性ゲル化剤としては、特に、カルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリルコポリマー、例えばアクリラート／アルキルアクリラートコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、天然ゴムおよびクレーを挙げることができ、また、親油性ゲル化剤としては、ベントンのような変性クレー、脂肪酸の金属塩、および疎水性シリカを挙げることができる。
【００３２】
本発明の一つの変形によれば、組成物は、経口経路により投与されるのに適していてもよい。この場合、シロップ、懸濁液、溶液、エマルション、顆粒、カプセルまたは錠剤などの形態で提供できる。
【００３３】
経口経路により投与されるＤＨＥＡ誘導体の一日当たりの投与量は、１〜１００ｍｇ／日、好ましくは２５〜７５ｍｇ／日とすることができる。好ましくは、ＤＨＥＡ誘導体は、本発明にかかる組成物中に、５０〜１００ｍｇ／日の投与を可能にする量で存在し、当該投与量が、５０ｍｇの単位投与量で、１回または複数回の投与で得られる。
【００３４】
経口経路で投与されるカロテノイドの一日当たりの投与量は、含まれるカロテノイドに従って、場合に応じて決められるべきである。特に、βカロテンまたはリコペンの場合には、投与される一日当たりの投与量は、１〜５００ｍｇ／日、好ましくは１〜５０ｍｇ／日とすることができる。
【００３５】
いずれの場合も、本発明にかかる組成物および／またはそれから得られる調製物は、生理学的に許容できる媒体中に、所望の効果を得るのに十分な、有効量のＤＨＥＡ誘導体と有効量のカロテノイドとを含む。
【００３６】
本発明にかかる組成物は、特に、化学線老化のような、皮膚老化の兆候の予防および処置に、適用を見出すことができる。
【００３７】
それゆえ、本発明は、特に、化学線老化のような、皮膚老化の兆候の予防または処置のための、上記組成物の美容的使用にも関する。
【００３８】
特に、皺の形成の予防または制御、および／または皮膚の色調の改善、および／または皮膚の引き締まりの増加のための、上記組成物の美容的使用に関する。
【００３９】
また本発明は、皮膚に対する紫外線の有害な影響を予防または制御するための、上記組成物の美容的使用にも関する。
【００４０】
最後に、皮膚に対する紫外線の有害な影響を予防または制御するための調製物の製造のための、上記組成物の使用に関する。
【００４１】
本発明を、以下の非限定的な実施例によって例証する。これらの実施例では、分量が重量パーセントで示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
実施例１  経口投与用組成物
以下の組成を有する柔軟なゼラチンカプセルを、当業者に慣例的な方法で調製した：
水素化ダイズ油                                                ４０ｍｇ
コムギ油                                                      ９５ｍｇ
大豆レシチン                                                    ２０ｍｇ
天然トコフェロール                                              ５ｍｇ
アスコルビン酸                                                ３０ｍｇ
βカロテン                                                    １０ｍｇ
７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ                                            ５０ｍｇ
【００４３】
実施例２  経口投与用組成物
以下の組成を有する柔軟なゼラチンカプセルを、当業者に慣例的な方法で調製した：
水素化ダイズ油                                                ４０ｍｇ
コムギ油                                                      ９５ｍｇ
大豆レシチン                                                    ２０ｍｇ
天然トコフェロール                                              ５ｍｇ
アスコルビン酸                                                ３０ｍｇ
リコペン                                                          ６ｍｇ
７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ                                            ５０ｍｇ
【００４４】
実施例３  局所適用用組成物
以下の組成を有するケアクリーム（水中油型エマルション）を、当業者に慣例的な方法で調製した：
６％のリコペン                                                １０−４％
７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ                                            ０．１％
グリセリルステアレート                                            ２％
ポリソルバート６０（ＩＣＩ社から市販されているＴｗｅｅｎ  ６０（登録商標））      １％
ステアリン酸                                                  １．４％
トリエタノールアミン                                          ０．７％
カーボマー                                                    ０．４％
シアバターの液体画分                                            １２％
ペルヒドロスクアレン                                            １２％
香料                                                          ０．５％
防腐剤                                                            適量
水                                            全体を１００％とする量
【国際公開パンフレット】
2004518645.tif 000002
2004518645.tif 000003
2004518645.tif 000004
2004518645.tif 000005
2004518645.tif 000006
2004518645.tif 000007
2004518645.tif 000008
2004518645.tif 000009
2004518645.tif 000010
2004518645.tif 000011
2004518645.tif 000012
【国際調査報告】
2004518645.tif 000013
2004518645.tif 000014
2004518645.tif 000015
2004518645.tif 000016
2004518645.tif 000017
2004518645.tif 000018