(57)【要約】本発明は本願明細書に例示するホスホジエステラーゼ４−特異的阻害剤を投与することにより線維症性疾患を予防または治療するための組成物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維症性疾患を発病する危険性のある患者の治療方法であって、有効量のＰＤＥ４阻害剤を単独で、または医薬上許容される担体と混合して投与することを含む方法。
【請求項２】
線維症性疾患の患者の治療方法であって、有効量のＰＤＥ４阻害剤を単独で、または医薬上許容される担体と混合して投与することを含む方法。
【請求項３】
線維症性疾患が肺線維症である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
患者が喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患していない、請求項１ないし３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
線維症性疾患が肝線維症である、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
患者が喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患していない、請求項５記載の方法。
【請求項７】
線維症性疾患が腎線維症である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
患者が喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患していない、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＰＤＥ４阻害剤がシス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸またはロフルミラストである、請求項１ないし８のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は本明細書中に例示されるホスホジエステラーゼ４−特異的阻害剤を投与することによる線維症性疾患の予防または治療用組成物および方法に関する。
【０００２】
（従来技術）
線維芽細胞は細胞外結合組織マトリックスの主源であり、これら細胞の補充および活性化が創傷治癒および線維症の発病の両方において重要な役割を果たしていると考えられる。線維芽細胞の蓄積を遮断することのできる薬剤が線維症の制御において治療薬としての役割を果たすことができた。この度、ある種のＰＤＥ４阻害剤が線維症および線維増殖性疾患の調節において治療薬としての役割を果たすことが見出された。
【０００３】
（発明の開示）
本発明は、本明細書中に定義する特定の治癒比を有する、有効量のＰＤＥ４−特異的阻害剤を線維症性疾患の予防または治療を必要とする患者に投与することにより哺乳動物における該疾患を予防または治療する方法に関する。
【０００４】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の意図する療法は、ＰＤＥ４−特異的阻害剤を投与し、線維症性疾患の発病を防止するか、あるいは線維症性疾患を治療することを含む。これらの障害は、例えば遺伝的異常により惹起される強皮症にて、例えば肝硬変または肺線維症あるいは火傷の後の瘢痕のように環境（感染性／職業性／毒性／外傷性）物質が原因で、または血管形成術後の血管の再狭窄、癌治療後の肺線維症、眼の手術の後の瘢痕のように医療介入に対する組織応答が原因で、ある種の形態の新生児の肝線維症にて、内因的に起こり得る。他の線維症性障害は、肝線維症および硬変、腎線維症、骨髄線維症およびケロイド；または心臓組織または心臓血管系への損傷または創傷の結果として生じる可能性のある線維症を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０００５】
塵肺症は、有機または無機粒子および化学物質のフュームおよび蒸気を吸入することにより誘発される肺での広汎性線維症性反応によって特徴付けられる一群の疾患である。線維症の発生病理は線維形成誘導性の化学伝達物質の放出によるものである。例えば、炭坑夫の塵肺症、珪肺症、石綿症およびバガス肺症がその一例である。錫、鉄およびベリリウムの金属フュームは線維症性物質である。
線維芽細胞は細胞外結合組織マトリックスの主源であり、これら細胞の補充および活性化が創傷治癒および線維症の発病の両方において重要な役割を果たしていると考えられる。線維芽細胞の蓄積を遮断することのできる薬剤が線維症の制御において治療薬としての役割を果たすことができた。ＰＤＥ４阻害剤が線維症の調節において治療薬としての役割を果たすことが見出された。また、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５阻害剤を除いて、本明細書に記載されている阻害剤と同様のＰＤＥ４特異的阻害剤は、コラーゲンの分解、特にＴＮＦ−αに起因する分解およびヒト好中球エラスターゼ刺激分解を有意に減少させることも見出された。
【０００６】
本発明において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが分っているか、あるいはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出された化合物であり、ＰＤＥ４だけの阻害剤であって、ＰＤＥ４と同様にＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。一般に、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）と高いアフィニティーで結合する触媒形態のＰＤＥＩＶのＩＣ５０を、ロリプラムと低いアフィニティーで結合する形態のＩＣ５０で割った場合にＩＣ５０比が約０．１またはそれ以上であるＰＤＥ４アンタゴニストを用いることが好ましい。
【０００７】
テオフィリンおよびペントキシフィリンなどのＰＤＥ阻害剤はあらゆる組織中にあるすべてのＰＤＥイソ酵素またはほとんどすべてのＰＤＥイソ酵素を区別することなく阻害する。これらの化合物はあらゆる組織中にあるすべてのＰＤＥイソ酵素種を無差別に阻害するため、該化合物は明らかに副作用を示す。かかる化合物で標的とする疾患を効果的に治療することができるが、望ましくない別の作用があるかもしれず、もしその作用を回避または最小限にすることができるならば、この方法の全体的な治療剤としての効果は特定の疾患を治療することにまで向上するであろう。例えば、抗鬱剤として開発された、選択的ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムを用いての臨床試験から、ロリプラムは向精神薬活性を有するが、胃腸作用、例えば、胸焼け、吐き気および嘔吐を生じることがわかる。
【０００８】
この開示の目的のため、ＲおよびＳのロリプラムと低いアフィニティーで結合するｃＡＭＰの触媒部位を「低アフィニティー」結合部位（ＬＰＥＤ４）と称し、ロリプラムと高いアフィニティーで結合する他の形態のこの触媒部位を「高アフィニティー」結合部位（ＨＰＤＥ４）と称する。この「ＨＰＤＥ４」なる語はヒトＰＤＥ４を示すのに用いられる「ｈＰＤＥ４」なる語と混同すべきではない。
最初の実験は［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合アッセイを確立しかつ確認するために行われた。この操作の詳細を以下の実施例１に示す。
【０００９】
高アフィニティー結合活性および低アフィニティー結合活性の両方が同一の遺伝子産物に存するかどうかを測定するために、酵母を既知の方法で形質転換し、組換えＰＤＥ４の発現を６時間の発酵期間にわたって追跡した。ＰＤＥ４に拮抗する方向性の抗体を用いるウェスタンブロット分析は、ＰＤＥの発現量が時間と共に増え、３時間の増殖後に最大に達することを示した。加えて、９０％より多くの免疫反応性産物が酵母ライゼートを高速（１０００００ｘｇ）処理した上澄中にあった。［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合活性およびＰＤＥ活性を蛋白発現と一緒にモニター観察した。ＰＤＥ４活性はロリプラム結合活性と一緒に現れ、そのことは両方の機能が同じ遺伝子産物に存在することを示す。ウェスタンブロット分析の結果と同様に、８５％より大きなロリプラムを阻害することが可能なＰＤＥ活性および［３Ｈ］−ロリプラム結合活性が酵母上澄フラクション中に存在することが見出された。
【００１０】
全般的に、この系にて発現される組換えＰＤＥ４の大部分はＬＰＤＥ４として存在し、ほんのわずかなフラクションがＨＰＤＥ４として存在する。その結果、組換えＰＤＥ４触媒活性の阻害は主に化合物のＬＰＤＥ４での作用を反映することとなる。かくして、ＰＤＥ４触媒活性の阻害は化合物のＬＰＤＥ４での効能の指標として用いることができる。化合物のＨＰＤＥ４での効能は［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムに対するその競合する能力を試験することにより評価することができる。低アフィニティーと高アフィニティーの両方のロリプラム結合部位についてのＳＡＲを明らかにするために、選択された化合物の効能を２つのアッセイ系して測定した。標準化合物を用いる実験からの結果を表にした。予想通り、他の部位（その部位ではロリプラムは低アフィニティー結合剤である）と比較した場合にロリプラムが高アフィニティー結合を示す部位にて、特定の化合物が［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムとの競合においてより強力であることは明らかである。高アフィニティー結合と低アフィニティー結合との間のＳＡＲ相関性は乏しく、高アフィニティーの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合を阻害するためのＳＡＲは低アフィニティーのロリプラムの結合部位に結合させるためのＳＡＲと異なると結論付けられた。
【００１１】
阻害剤が相互作用するヒト単球組換えＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）には少なくとも２つの結合形態のあることは現在では公知である。これらの観察を説明する１つがｈＰＤＥ４が２つの異なる形態にて存在するということである。一方の形態はロリプラムおよびデンブフィリンなどと高いアフィニティーで結合するが、他方はこれら化合物と低いアフィニティーで結合する。本発明における使用に好ましいＰＤＥ４阻害剤は、有益な治癒比を有する化合物、すなわち、ｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害する化合物であって、この酵素はロリプラムと低いアフィニティーで結合し、そのためにロリプラムと高いアフィニティーで結合する形態の阻害と関連していると思われる副作用は減少するであろう。言いかえれば、好ましい化合物とは、ロリプラムと高いアフィニティーで結合するＰＤＥＩＶ触媒形態についてのＩＣ５０を、ロリプラムと低いアフィニティーで結合する形態についてのＩＣ５０で割った場合に約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有するものである。
【００１２】
この基準のさらに微細な点はＰＤＥ４阻害剤が約０．１またはそれより大きなＩＣ５０比を有するものである点にあり；その比とは１ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムが高いアフィニティーでロリプラムと結合する一の形態のＰＤＥ４に結合することと競合することについてのＩＣ５０値の、１μＭ［３Ｈ］−ｃＡＭＰを基質として用いてロリプラムが低いアフィニティーで結合する一の形態のＰＤＥＩＶ触媒活性を阻害することについてのＩＣ５０に対する比である。この試験についてのさらなる説明は同時係続している米国特許第５９９８４２８号に見ることができ、本発明を実施するのに不可欠である内容についてはそのテキストを出典明示することにより本明細書の一部とする。
【００１３】
最も好ましいのは、０．５よりも大きなＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤、特に１．０よりも大きな比を有する化合物である。好ましい化合物はシス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（アリフロ（登録商標）（Ａｒｉｆｌｏ））である。加えて、以下のＰＤＥ４阻害剤：アストラ（Ａｓｔｒａ）からのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら、１５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（９月６日ないし１０日、エディンバラ）１９９８、要約９８頁）；ＮＣＳ−６１３と称される９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）；キロサイエンス・アンド・シェアリング−プラウ（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）からのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８と同定されたベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７；パルケ−ダビス／ワーナー−ランバート（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ９９１６７６６に開示の協和発酵のベンゾジオキソール誘導体；ナップ（Ｎａｐｐ）からのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ（９月１９日ないし２３日、ジェノバ）１９９８］１９９８、１２（Ｓｕｐｐｌ． ２８）：要約２３９３頁）；ロフルミラスト（ＣＡＳ照合番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（ＷＯ９９４７５０５）（Ｂｙｋ−グルデン（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）から由来）；またはＴ−４４０と同定された化合物（田辺製薬；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、１９９８、２８４（１）：１６２）も本発明の実施に有用である。
【００１４】
適当に投与することで、臨床疾患の改善が得られ、特に線維細胞性瘢痕組織の大きさが阻止または縮小し、あるいは血清中のプロコラーゲンペプチドのレベルなどのその分泌する生成物が減少する。治療すべき線維増殖性瘢痕組織を解剖学的に位置選定することは、これら化合物の投与方法および医薬調製物にとって唯一の最も重要な決定因子である。肝線維症および肝硬変は胃から出て肝門部の血液から肝臓により速やかに抽出される経口的に活性な化合物を必要とする。他方で、肺線維症は静脈内投与された薬剤によってより直接的に処理され、あるいはエアロゾル化された化合物の吸引を組み合わせるが、肺線維症の治療にある種のＰＤＥ４−特異的阻害剤を経口投与することができる。血管再狭窄または皮膚瘢痕は局所塗布方法により処理することができる。
【００１５】
本発明の化合物および経口投与した場合に活性である医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセル、放出制御製剤またはロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般に、該化合物または塩の、矯味矯臭剤または着色剤を含む、液体担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の懸濁液または溶液からなる。該組成物が錠剤の形態である場合、固体処方の調製に慣用的に使用される医薬担体を用いることができる。かかる担体として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。該組成物がカプセルの形態である場合、例えば、上記した担体をハードゼラチンカプセル殻中に用いる、いずれの慣用的なカプセル化も適している。該組成物がソフトゼラチンカプセル殻のカプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を考慮し、それらをソフトゼラチンカプセル殻中に配合することができる。
【００１６】
典型的な非経口用組成物は、化合物または塩の、所望により非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中の溶液または懸濁液からなる。
吸入用の典型的組成物は、乾燥粉末として、または慣用的な噴射剤、例えばトリクロロフルオロメタンなどのフッ素化炭化水素を用いる
好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤の組成物は、錠剤またはカプセルなどの単位剤形あるいは放出制御調製物である。
所望の活性を示すのに十分な量にて、活性成分を一日に１ないし６回投与することができる。好ましくは、その活性成分を一日に約１回または２回、より好ましくは一日に２回投与する。
薬剤の投与量については、ＰＤＥ４阻害剤に関して、成人当たり一日に１ないし２００ｍｇの量にて投与されると考えられる。
次に実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明を制限するものではない。
【００１７】
（実施例）
実施例１
アリフロを用いる線維芽細胞の化学走性の弱化
ホスホジエステラーゼ４阻害剤である、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（アリフロ（登録商標））が走化性因子であるフィブロネクチンに向かう線維芽細胞の化学走性を弱めうることが見出された。ＰＤＥ４阻害剤の活性は内因的環状ＡＭＰレベルに依存するはずであるから、内因的プロスタグランジンの産生により細胞がアリフロの作用に敏感となるかどうかを測定するように実験を設計した。この操作を行うために、ヒト胎児肺線維芽細胞を培養し、全面成長に達した後、インドメタシン（２ｘ１０−６Ｍ）と共におよび無しで６０分間インキュベートし、シクロオキシゲナーゼを阻害した。ついで、線維芽細胞をトリプシン処理に付し、ボイデン（Ｂｏｙｄｅｎ）のブラインドウェルの化学走性チャンバーの上部に置いた。フィブロネクチン、２０μｇ／ｍｌを、走化性因子として、該チャンバーの下部に置いた。インドメタシン（２ｘ１０−６Ｍ）を該化学走性チャンバーの上側に加えた。インドメタシンは単独で、わずかではあるが、可変的な化学走性の刺激をもたらした（対照と比べて１５９±３３％、ｐ＜０．０５）。線維芽細胞を制御するのに加えられたアリフロは濃度依存的に化学走性を阻害した。３回の別々の実験で、化学走性を５０％まで阻害するのに必要なアリフロの濃度は４．９±２．５μｇ／ｍｌであった。インドメタシンの存在下では、１０μｇ／ｍｌの高濃度で試験したアリフロだけが化学走性を阻害し、その応答をインドメタシンと比べて対照の５８．７±２１．０％（ｐ＜０．００５）まで減少させた。したがって、この実験で、ＰＤＥ４阻害剤であるアリフロは、少なくとも部分的に、線維芽細胞の化学走性に対して阻害効果を発揮するために、内因的シクロオキシゲナーゼ活性、そしておそらくはＰＧＥ産生に依存していることが明らかにされた。インドメタシンの存在下であってもアリフロが活性であるということは、環状ＡＭＰを刺激する別の機構がまた一定の役割を果たしていることを示唆する。シクロオキシゲナーゼ活性およびプロスタグランジン産生は炎症環境にある種々の伝達物質により調節され得るため、そのような環境下にある線維芽細胞は特にアリフロの阻害作用に対して感受的である可能性がある。かかる作用は線維症性障害において治療価値がある。
【００１８】
実施例２−ホスホジエステラーゼおよびロリプラム結合アッセイ
実施例２Ａ
単離したヒト単球ＰＤＥ４およびｈｒＰＤＥ（ヒト組換えＰＤＥ４）は主に低アフィニティー形態にて存在することが測定された。かくして、試験化合物の低アフィニティー形態のＰＤＥ４に対する活性は、基質として１μＭの［３Ｈ］ｃＡＭＰを用いるＰＤＥ４触媒活性についての標準的アッセイにて評価することができる（Ｔｏｒｐｈｙら、Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２６７巻、Ｎｏ．３、１７９８−１８０４頁、１９９２）。
ラット脳を高速処理した上澄を蛋白源として用い、比活性が２５．６Ｃｉ／ミリモルまでの［３Ｈ］−ロリプラムの両方のエナンチオマーを調製した。標準的なアッセイ条件は、５０ｍＭ トリス塩酸（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｎＭの［３Ｈ］−ロリプラムとする、最後のｃＡＭＰを除き、ＰＤＥアッセイ条件と同じ公開操作を修飾した（Ｔｏｒｐｈｙら、Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２６７巻、Ｎｏ．３、１７９８−１８０４頁、１９９２）。該アッセイを３０℃で１時間行った。反応を終え、結合したリガンドをブランデル細胞収穫装置を用いて遊離リガンドと分離した。高アフィニティー結合部位についての競合作用を、［３Ｈ］−ｃＡＭＰおよび５’ＡＭＰがないことを除き、低アフィニティーＤＰＥ活性を測定するために使用した条件と同じ条件下で評価した。
【００１９】
実施例２Ｂ
ホスホジエステラーゼ活性の測定
ＰＤＥ活性を供給者（アメルシャム・ライフ・サイエンス）が記載の［３Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡまたは［３Ｈ］ｃＧＭＰシンチレーション近接分析（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＳＰＡ）酵素アッセイを用いてアッセイした。反応を、９６−ウェルプレート上、室温で、５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．５）、８．３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ ＥＧＴＡ、［３Ｈ］ｃＡＭＰまたは［３Ｈ］ｃＧＭＰ（略２０００ｄｐｍ／ピコモル）、酵素および種々の濃度の阻害剤を（最終濃度にて）含有する０．１ｍｌの反応緩衝液中で行った。このアッセイを１時間続行し、硫酸亜鉛の存在下で５０μｌのＳＰＡイットリウムシリケートビーズを添加してアッセイを終了した。プレートを振盪し、室温で２０分間放置した。シンチレーション分光測定法により放射性標識した産物の形成を評価した。ＰＤＥ３およびＰＤＥ７の活性を０．０５μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰを用いて評価したのに対して、ＰＤＥ４を基質として１μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰを用いて評価した。ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２およびＰＤＥ５の活性を基質として１μＭ［３Ｈ］ｃＧＭＰを用いて評価した。
【００２０】
［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合アッセイ
［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合アッセイをシュナイダーおよびその共同研究者らの方法を修飾することにより行った。Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１２巻、１９−２７頁（１９９１）およびＭｃＨａｌｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９巻、１０９−１１３頁（１９９１）を参照のこと。Ｒ−ロリプラムはＰＤＥ４の触媒部位に結合する。Ｔｏｒｐｈｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９巻、３７６−３８４頁（１９９１）を参照のこと。したがって、［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合についての競合作用は標識されていない競合物質のＰＤＥ４阻害剤の効能の独立した確認を提供する。該アッセイを、３０℃で１時間、（最終濃度の）５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ウシ血清アルブミン、２ｎＭ［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム（５．７ｘ１０４ｄｐｍ／ピコモル）および種々の濃度の非放射性標識の阻害剤を含有する０．５μｌの緩衝液中で行った。２．５ｍｌの氷冷反応緩衝液（［３Ｈ］−Ｒ−ロリプラム不含）を添加し、０．３％ポリエチレンイミンに浸したホワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通す急速真空濾過（ブランデル・セル・ハーベスター）により反応を停止した。フィルターをさらに７．５ｍｌの冷緩衝液で洗浄し、乾燥し、液体シンチレーション分光測定法により計数した。
【００２１】
実施例３−放出制御した錠剤の調製
放出制御した処方を表に示す成分を用いて調製した。
【表１】
2004502643.tif 000002
【００２２】
ブレンドおよび圧縮方法
ブレンド方法
賦形剤および薬物をブレンダーの中に入れ、混合した。ついで、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに３分間混合した。ブレンド操作の間、賦形剤および薬物を混合し、スクリーンに通し、再度混合する。
圧縮方法
各々約３５０ｍｇの混合物を打錠する。標的とする打錠強度として１０ｋｐを用いた。
オパドライホワイトを精製水に懸濁させ、その懸濁液を用いて錠剤を被覆し；その被覆操作の間に水を除去し、最終製品の一部を形成させなかった。
【００２３】
実施例４−即時放出錠剤の調製
表２に示す成分を含有する即時放出錠剤を標準的手段により調製した。
【表２】
2004502643.tif 000003
【００２４】
実施例５−塵肺炎の治療
珪肺症と診断された患者に実施例２に従って調製した３０ｍｇのアリフロを含有する放出制御した錠剤を一日に２回投与する。病理発生の原因である線維形成誘導性化学伝達媒体の放出を処理するのに適当であると顧問医が考える期間、治療を続ける。
【国際公開パンフレット】
2004502643.tif 000004
2004502643.tif 000005
2004502643.tif 000006
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2004502643.tif 000010
2004502643.tif 000011
2004502643.tif 000012
2004502643.tif 000013
【国際調査報告】
2004502643.tif 000014
2004502643.tif 000015