(57)【要約】本発明は新規インドールフェニルスルホンアミド誘導体、その製造方法、並びに心臓血管疾患、特に異脂肪血症および冠動脈心臓疾患の予防および／または処置のための、特に強力なＰＰＡＲデルタ活性化化合物としての医薬におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006515596.tif 000050
［式中、
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたはＮ、Ｏおよび／もしくはＳの群から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、モノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびＮ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよい；
Ｒ２はフェニルまたはＮ、Ｏおよび／もしくはＳの群から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよいか；
または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、その各々はモノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（ヒドロキシル、アミノまたはシアノにより置換されていてもよい）、およびＮ、Ｏおよび／もしくはＳの群から２個までのヘテロ原子を有し、そして（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい５員ないし６員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により置換されていてもよい；
Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
そしてＲ８は水素または対応するカルボン酸に分解され得る加水分解性の基である］
の化合物並びに医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＸがＯまたはＳであり；
Ｒ１がフェニルまたはＮ、Ｏおよび／もしくはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、アセチル、（Ｃ１−Ｃ４）-アルコキシカルボニル、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよい；
Ｒ２がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フリルもしくはチエニルであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいか；
または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルであり、その各々はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペラジノの群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで記載したヘテロシクリルは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ３が水素またはメチルであり；
Ｒ４が水素またはメチルであり；
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素または塩素であり；
Ｒ６およびＲ７が同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素またはメチルであり； 
そしてＲ８が水素である；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
ＸがＯであり；
Ｒ１がフッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオおよびジメチルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２がチアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチルまたは式−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０の基
（ここでＲ９およびＲ１０は同一であるかまたは異なっており、そして各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはＮ'−メチルピペラジン環を形成する）
であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素またはメチルであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６およびＲ７が各々水素であり；
そしてＲ８が水素である；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2006515596.tif 000051
［式中、
Ｒ２はチアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチルまたは式−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０の基
（ここでＲ９およびＲ１０は同一であるかまたは異なっており、そして各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはＮ'−メチルピペラジン環を形成する）
であり；
そしてＲ１１はフッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである］
の化合物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化３】
2006515596.tif 000052
（ここでＲ２およびＲ３は各々請求項１で定義したとおりであり；
そしてＹは塩素または臭素である）
の化合物を最初に一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2006515596.tif 000053
（ここでＸ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々請求項１で定義したとおりであり；
そしてＴはベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
の化合物を用いて不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
【化５】
2006515596.tif 000054
（ここでＴ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々請求項１で定義したとおりである）
の化合物に変換し、
次いで後者を不活性溶媒中、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下、一般式（Ｖ）
【化６】
2006515596.tif 000055
（ここでＲ１は請求項１で定義したとおりであり；そして
Ｒ１２は水素もしくはメチルであるか、または双方のラジカルが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物とのカップリング反応で反応させ、一般式（Ｉ−Ｂ）
【化７】
2006515596.tif 000056
（ここでＴ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々請求項１で定義したとおりである）
の化合物が得られ、
次いで化合物（Ｉ−Ｂ）を酸もしくは塩基と反応させるか、またはＴがベンジルである場合、水素添加分解によっても一般式（Ｉ−Ｃ）
【化８】
2006515596.tif 000057
（ここでＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々請求項１で定義したとおりである）
の対応するカルボン酸が得られ、
そしてカルボン酸（Ｉ−Ｃ）を場合によってはエステル化のための公知の方法により修飾して、さらに一般式（Ｉ）の化合物が得られる；
ことを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患を予防および処置するための請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項７】
請求項１および請求項４に各々記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の少なくとも１つの化合物、並びに不活性の、無毒性の、医薬的に適当な担体、賦形剤、溶媒、ベヒクル、乳化剤および／または分散剤を含む医薬。
【請求項８】
疾患を未然に予防し、そして処置するための請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物および医薬の使用。
【請求項９】
医薬を製造するための請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１０】
冠動脈心臓疾患および異常脂質血症の予防および処置のため、心筋梗塞の予防のため、並びに冠動脈血管形成またはステント留置の後の再狭窄の処置のための医薬を製造するための請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１および請求項４に記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物を生体に作用させることを特徴とする疾患を予防および処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は新規のインドールフェニルスルホンアミド置換誘導体、その製造のための方法、並びに心臓血管障害、特に異脂肪血症および冠動脈心臓疾患の予防および／または処置のための、特に強力なＰＰＡＲデルタ活性化化合物としての医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
多くの治療の成功にも関わらず、冠動脈疾患（ＣＨＤ）は依然深刻な公衆衛生問題である。スタチンでの処置はＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻止により、ＬＤＬコレステロールの血漿濃度を非常に見事に低下させ、そしてこれは危険な状態にある患者の死亡率の有意な低下を招くが、現在のところ、ＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比が好ましくない、および／または高トリグリセリド血症を有する患者の治療の処置計画には成功していない。
【０００３】
今日まで、フィブラートはこれらの危険な群の患者のための治療の形態しか構成しない。これらはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature 1990, 347, 645-50）。今日承認されているフィブラートの不都合は、その受容体との相互作用が非常に弱く、そして高い１日用量および明確な副作用に至るという点である。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）デルタに関しては（Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41）、動物モデルにおける最初の薬理学的知見により、強力なＰＰＡＲデルタアゴニストは同様にＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比および高トリグリセリド血症における改善に至り得ることが示されている。
【０００５】
ＷＯ００／２３４０７は肥満、アテローム性動脈硬化症および／または糖尿病の処置のためのＰＰＡＲ調節因子を開示している。ＷＯ９３／１５０５１および欧州特許第６３６６０８−Ａ１号は種々の障害の処置のためのバソプレッシンおよび／またはオキシトシンアンタゴニストとしての１−ベンゼンスルホニル１,３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体について記載している。抗ウイルス活性を有するインドールフェニルスルホンアミド置換誘導体がＷＯ０１／３４１４６に記載されている。
【０００６】
ＰＰＡＲデルタ調節因子として使用することができる新規化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
この度、一般式（Ｉ）
【化１】
2006515596.tif 000002
（式中、
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたはＮ、Ｏおよび／もしくはＳの群から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、モノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびＮ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよい；
Ｒ２はフェニルまたはＮ、Ｏおよび／もしくはＳの群から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよいか；
または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、その各々はモノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（ヒドロキシル、アミノまたはシアノにより置換されていてもよい）、およびＮ、Ｏおよび／もしくはＳの群から２個までのヘテロ原子を有し、そしてそれ自体（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい５員ないし６員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により置換されていてもよい；
Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
そしてＲ８は水素または対応するカルボン酸に分解され得る加水分解性の基である）
の化合物並びに医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物；
は薬理作用を呈し、そして医薬としてまたは医薬製剤の製造のために用いることができることが見出された。
【０００８】
本発明の局面では、Ｒ８の定義において、加水分解性の基は特に体内で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８部分の対応するカルボン酸（Ｒ８＝水素）への変換に至る基を意味する。かかる基は例えば、そして好ましくは：ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシにより同一にまたは異なって、一もしくは多置換されていることもあるか、または特にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシにより同一にまたは異なって、一もしくは多置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００９】
本発明の局面では、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルラジカルが好ましい。好ましい実例には：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１０】
本発明の局面では、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは２から６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルケニルラジカルを表す。２から４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルケニルラジカルが好ましい。好ましい実例には：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルが挙げられる。
【００１１】
本発明の局面では、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは３から８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルを表す。好ましい実例には：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１２】
本発明の局面では、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは好ましくは６から１０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを表す。好ましいアリールラジカルはフェニルおよびナフチルである。
【００１３】
本発明の局面では、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルコキシラジカルが好ましい。好ましい実例には：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１４】
本発明の局面では、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルは各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している直鎖状または分岐したアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。好ましい実例には：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキカルボニル、イソプロポキカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００１５】
本発明の局面では、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノは各々アルコキシラジカルに１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している直鎖状または分岐したアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノが好ましい。好ましい実例には：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキカルボニアミノルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
【００１６】
本発明の局面では、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルは各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、そして１位に二重結合した酸素原子を担持し、そして１位を介して結合している直鎖状または分岐したアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノイルラジカルが好ましい。好ましい実例には：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイルが挙げられる。
【００１７】
本発明の局面では、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシは各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、そして１位に二重結合した酸素原子を担持し、そして別の酸素原子を介して１位で結合している直鎖状または分岐したアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシラジカルが好ましい。好ましい実例には：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ピバロイルオキシおよびｎ−ヘキサノイルオキシが挙げられる。
【００１８】
本発明の局面では、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびモノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノは各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したモノアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましい実例には：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられる。
【００１９】
本発明の局面では、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノは各々の場合で各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一のまたは異なる直鎖状または分岐したアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各々の場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したジアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましい実例には：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
【００２０】
本発明の局面では、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノは１個ないし６個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している直鎖状または分岐したアルカノイル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし２個の炭素原子を有するアシルアミノが好ましい。好ましい実例には：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミドが挙げられる。
【００２１】
本発明の局面では、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオは１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルチオラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルチオラジカルが好ましい。好ましい実例には：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオが挙げられる。
【００２２】
本発明の局面では、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルは１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルスルホニルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルスルホニルラジカルが好ましい。好ましい実例には：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００２３】
本発明の局面では、各々Ｓ、Ｎおよび／またはＯの群から３個まで、および２個までの同一のまたは異なるヘテロ原子を各々有する５員ないし１０員のおよび５員ないし６員のヘテロアリールは、好ましくは、ヘテロ芳香族の環状炭素原子を介して、または適切な場合、ヘテロ芳香族の環状窒素原子を介して結合している単環式、または場合によっては二環式芳香族ヘテロ環を表す。実例には：フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールラジカル、例えばフリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルが好ましい。
【００２４】
本発明の局面では、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロシクリルは環状炭素原子を介して、または適切な場合、ヘテロ環の環状窒素原子を介して結合している飽和ヘテロシクリルを表す。好ましい実例には：テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００２５】
本発明の局面では、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。塩素またはフッ素が好ましい。
【００２６】
置換パターンに依存して、本発明の化合物は像および鏡像のように挙動する（エナンチオマー）か、または像および鏡像のように挙動しない（ジアステレオマー）のいずれかで立体異性体の形態で存在し得る。本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその各々の混合物の双方に関する。ジアステレオマーのようにラセミ体を公知の様式で立体異性的に均一の成分に分離することができる。
【００２７】
さらに、特定の化合物は互変異性体で存在し得る。これは技術分野の技術者に公知であり、そしてかかる化合物は同様に本発明の範囲に包含される。
【００２８】
本発明による化合物はまた塩として存在することもできる。本発明の局面では、生理的に許容し得る塩が好ましい。
【００２９】
本発明の化合物の塩は無機または有機酸との生理的に許容し得る塩でよい。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩、または有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【００３０】
生理的に許容し得る塩はまた本発明の化合物の塩基との塩、例えば金属またはアンモニウム塩でもよい。好ましい実例はアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩）、それからアンモニアまたは有機アミンから誘導されるアンモニウム塩であり、例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ−メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンである。
【００３１】
本発明の化合物およびその塩はまたその溶媒和物の形態、特にその水和物の形態で存在することもできる。
【００３２】
式中、
ＸがＯまたはＳであり；
Ｒ１がフェニルまたはＮ、Ｏおよび／もしくはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、アセチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよい；
Ｒ２がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フリルもしくはチエニルであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいか；
または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルであり、その各々はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペラジノの群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで記載したヘテロシクリルは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ３が水素またはメチルであり；
Ｒ４が水素またはメチルであり；
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素または塩素であり；
Ｒ６およびＲ７が同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素またはメチルであり；
そしてＲ８が水素である、
一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３３】
特に、式中、
ＸがＯであり；
Ｒ１はフッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオおよびジメチルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２がチアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチルまたは式−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０の基
（ここでＲ９およびＲ１０は同一であるかまたは異なっており、そして各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはＮ'−メチルピペラジン環を形成する）
であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素またはメチルであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６およびＲ７が各々水素であり；
そしてＲ８が水素である、
一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３４】
式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2006515596.tif 000003
［式中、
Ｒ２はチアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチルまたは式−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０の基
（ここでＲ９およびＲ１０は同一であるかまたは異なっており、そして各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはＮ'−メチルピペラジン環を形成する）
であり；そして
Ｒ１１はフッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである］
の化合物は特に重要である。
【００３５】
一般的にまたは選好の範囲内に規定した、前記で列挙したラジカルの定義を式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の最終生成物並びに対応して、各々の場合の製造に必要な出発材料および中間物質の双方に適用した。
【００３６】
さらに本発明の化合物を製造するために、
一般式（ＩＩ）
【化３】
2006515596.tif 000004
（ここでＲ２およびＲ３は各々前記で定義したとおりであり；
そしてＹは塩素または臭素である）
の化合物を最初に一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2006515596.tif 000005
（ここでＸ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々前記で定義したとおりであり；
そしてＴはベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
の化合物を用いて不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
【化５】
2006515596.tif 000006
（ここでＴ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々前記で定義したとおりである）
の化合物に変換し、
次いで後者を不活性溶媒中、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下、一般式（Ｖ）
【化６】
2006515596.tif 000007
（ここでＲ１は前記で定義したとおりであり；
Ｒ１２は水素もしくはメチルであるか、または双方のラジカルが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物とのカップリング反応で反応させ、一般式（Ｉ−Ｂ）
【化７】
2006515596.tif 000008
（ここでＴ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々前記で定義したとおりである）
の化合物が得られ［例えばW. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64参照］、
次いで化合物（Ｉ−Ｂ）を酸もしくは塩基と反応させるか、またはＴがベンジルである場合、水素添加分解によっても一般式（Ｉ−Ｃ）
【化８】
2006515596.tif 000009
（ここでＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々前記で定義したとおりである）
の対応するカルボン酸が得られ、
そしてカルボン酸（Ｉ−Ｃ）を場合によってはエステル化のための公知の方法により修飾して、さらに一般式（Ｉ）の化合物が得られる；
ことを特徴とする方法が見出された。
【００３７】
カップリング反応工程［（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）参照］およびエステル切断［（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）参照］はまた、場合によっては前記した反応順序の逆の順で起こりえる；カップリング反応の経過中に原位置で塩基性エステル切断を行うことが同等に可能である。
【００３８】
方法工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはピリジンのようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは２−ブタノンが好ましい。
【００３９】
方法工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。場合によっては触媒量（およそ１０モル％）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン、ピリジンもしくはエチルジイソプロピルアミンのようなアミン塩基が特に好ましい。
【００４０】
この反応では、一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モルに基づいて、塩基を１から５モル、好ましくは１から２.５モルの量で用いる。
【００４１】
一般に０℃から＋１５０℃、好ましくは＋２５℃から＋１００℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して（例えば０.５から５バール）で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
【００４２】
方法工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、あるいは水のようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが好ましい。
【００４３】
方法工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが特に好ましい。
【００４４】
この反応では、一般式（ＩＶ）の化合物の１モルに基づいて、塩基を１から５モル、好ましくは２から３モルの量で用いる。
【００４５】
実施に用いられる、方法工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）のための適当な触媒はパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物、例えば塩化［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］パラジウム（ＩＩ）もしくは塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、または適当なパラジウム供給源から原位置で作製することができるもの、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）もしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および適当なホスフィンリガンドである。
【００４６】
一般に０℃から＋１５０℃、好ましくは＋２０℃から＋１００℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して（例えば０.５から５バール）で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
【００４７】
方法工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えばジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロリジノンピロリドンのようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。メタノールまたはエタノールのようなアルコールが好ましい。
【００４８】
方法工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）のための適当な塩基は通例的に無機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩が挙げられる。水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムが特に好ましい。
【００４９】
この反応では、一般式（Ｉ−Ｂ）の化合物の１モルに基づいて、塩基を１から５モル、好ましくは１から３モルの量で用いる。
【００５０】
方法工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）のための適当な酸は通例的に無機酸、例えば塩酸、硫酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸である。
【００５１】
一般に−２０℃から＋１００℃、好ましくは０℃から＋３０℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して（例えば０.５から５バール）で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
【００５２】
一般式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、または文献の方法に類似して、例えば一般式（ＶＩ）
【化９】
2006515596.tif 000010
（ここでＹは前記で定義したとおりである）
の化合物を
最初に酸の存在下、亜硝酸ナトリウムおよび塩化スズ（ＩＩ）を用いて一般式（ＶＩＩ）
【化１０】
2006515596.tif 000011
（ここでＹは前記で定義したとおりである）
のヒドラジン誘導体に変換し、
そして続いて酸またはルイス酸の存在下、場合によっては不活性溶媒中、後者を式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2006515596.tif 000012
（ここでＲ２およびＲ３は各々前記で定義したとおりである）
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００５３】
方法工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のための不活性溶媒は、例えばジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンもしくは水のようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。好ましい溶媒は水である。
【００５４】
方法工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のための適当な酸は通例的に無機または有機酸である。好ましくはこれには塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸が挙げられる。同時に溶媒として提供される半濃縮から濃縮塩化水素酸水溶液が特に好ましい。
【００５５】
一般に−３０℃から＋８０℃、好ましくは−１０℃から＋２５℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して（例えば０.５から５バール）で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
【００５６】
方法工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＩ）のための不活性溶媒は、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、またはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはアセトニトリルもしくは水のようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。溶媒なしで反応を実施することも可能である。溶媒なしで反応を実施することが好ましい。
【００５７】
方法工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＩ）のための適当な酸は通例的に無機または有機酸である。好ましくはこれには塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸が挙げられる。これに代えて、通例的にルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウムまたは塩化亜鉛もまた適当である。この反応では、一般式（ＶＩＩ）の化合物の１モルに基づいて、酸を１から１０モルの量で用いる。塩化亜鉛は化合物（ＶＩＩ）の１モルに基づいて、１から２モルの量で用いるのが好ましい。
【００５８】
一般に＋２０℃から＋２５０℃の温度範囲内で、好ましくは＋１３０℃から＋２００℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して（例えば０.５から５バール）で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
【００５９】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、または文献の方法に類似して、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＸ）
【化１２】
2006515596.tif 000013
（ここでＲ４、Ｒ５およびＸは各々前記で定義したとおりである）
の化合物を、最初に一般式（Ｘ）
【化１３】
2006515596.tif 000014
（ここでＲ６、Ｒ７およびＴは各々前記で定義したとおりである）
の化合物を用いて一般式（ＸＩ）
【化１４】
2006515596.tif 000015
（ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＴは各々前記で定義したとおりである）
の化合物に変換し、そして次に後者をクロロスルホン酸と反応させることにより製造することができる［例えばP.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294参照］。
【００６０】
方法工程（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）のための不活性溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロリジノンのようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。ジメチルホルムアミドまたはアセトンが好ましい。
【００６１】
方法工程（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。炭酸カリウムが特に好ましい。
【００６２】
この反応では、一般式（ＩＸ）の化合物の１モルに基づいて、塩基を１から５モル、好ましくは１から２モルの量で用いる。
【００６３】
−２０℃から＋１５０℃、好ましくは０℃から＋８０℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して（例えば０.５から５バール）で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
【００６４】
一般式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）は市販により入手可能であり、文献から公知であるか、または文献の方法に類似して製造することができる。
【００６５】
Ｒ２は式−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０
（ここでＲ９およびＲ１０は同一であるか、または異なっており、そして各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはＮ'−メチルペペラジン環を形成する）
の基であり、そして
Ｒ３は水素である；
本発明の一般式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物もまた最初に文献の方法［例えばW. Zhang, M. LoCurcio, C.-C. Lin, L.S. Jimenez, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1647-1652］に類似して、四塩化スズの存在下、ジクロロメチルメチルエーテルと反応させることにより、
一般式（ＸＩＩ）
【化１５】
2006515596.tif 000016
（ここでＹは前記で定義したとおりである）
の化合物を変換させて、一般式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
2006515596.tif 000017
（ここでＹは前記で定義したとおりである）
の化合物を得て、次いで前記したカップリング反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）に類似して後者を式（Ｖ）の化合物と反応させて一般式（ＸＩＶ）
【化１７】
2006515596.tif 000018
（ここでＲ１は前記で定義したとおりである）
の化合物を得て、次いで式（ＩＩＩ）の化合物を用いて、前記した反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に類似して一般式（ＸＶ）
【化１８】
2006515596.tif 000019
（ここでＴ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々前記で定義したとおりである）
の化合物に変換し、次いで適当な還元剤、例えばシアノホウ化水素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下、一般式（ＸＶＩ）
【化１９】
2006515596.tif 000020
（ここでＲ９およびＲ１０は各々前記で定義したとおりである）
の化合物と反応させて一般式（ＸＶＩＩ）
【化２０】
2006515596.tif 000021
（ここでＴ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は各々前記で定義したとおりである）
の化合物を得て、そして最終的に酸もしくは塩基を用いて、またはＴがベンジルである場合、水素添加分解によっても、変換して一般式（Ｉ−Ｄ）
【化２１】
2006515596.tif 000022
（ここでＸ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は各々前記で定義したとおりである）
の対応するカルボン酸を得ることにより製造することもできる。
【００６６】
方法工程（ＸＩＩＩ）＋（Ｖ）→（ＸＩＶ）のための不活性溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリルあるいは水のようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが好ましい。
【００６７】
方法工程（ＸＩＩＩ）＋（Ｖ）→（ＸＩＶ）のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが特に好ましい。
【００６８】
この反応では、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物の１モルに基づいて、塩基を１から５モル、好ましくは２から３モルの量で用いる。
【００６９】
実施に用いられる、方法工程（ＸＩＩＩ）＋（Ｖ）→（ＸＩＶ）のための適当なパラジウム触媒はパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物、例えば塩化［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］パラジウム（ＩＩ）もしくは塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、または適当なパラジウム供給源から原位置で作製することができるもの、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）もしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および適当なホスフィンリガンドが好ましい。
【００７０】
一般に０℃から＋１５０℃、好ましくは＋２０℃から＋１００℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して（例えば０.５から５バール）で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
【００７１】
方法工程（ＸＩＶ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＶ）のための不活性溶媒は、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンもしくはピリジンのようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは２−ブタノンが好ましい。
【００７２】
方法工程（ＸＩＶ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＶ）のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。場合によっては触媒量（およそ１０モル％）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン、ピリジンもしくはエチルジイソプロピルアミンのようなアミン塩基が特に好ましい。
【００７３】
この反応では、一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モルに基づいて、塩基を１から５モル、好ましくは１から２.５モルの量で用いる。
【００７４】
一般に０℃から＋１５０℃、好ましくは＋２５℃から＋１００℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して（例えば０.５から５バール）で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
【００７５】
反応（ＸＶ）＋（ＸＶＩ）→（ＸＶＩＩ）は、場合によっては酸、例えば酢酸、および／または脱水剤、例えば硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムもしくは分子ふるいの存在下、反応条件下で不活性であり、そして通例的に還元的アミン化のためのものである溶媒中で行われる。通例的な溶媒には例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメタンのようなハロ炭化水素、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素が挙げられる。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。酢酸の添加が適切である場合、メタノール、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロメタンが好ましい。
【００７６】
反応（ＸＶ）＋（ＸＶＩ）→（ＸＶＩＩ）に適当な還元剤は水素化アルミニウムまたはホウ化水素の複合体、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素テトラブチルアンモニウムである。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムが好ましい。
【００７７】
この反応では、一般式（ＸＶ）の化合物の１モルに基づいて、還元剤を１から５モル、好ましくは１から２モルの量で用いる。一般式（ＸＶＩ）のアミンは化合物（ＸＶ）の１モルに基づいて、１から２モルの量で用いるのが好ましい。
【００７８】
一般に０℃から＋１００℃、好ましくは＋２０℃から＋８０℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して（例えば０.５から５バール）で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
【００７９】
方法工程（ＸＶＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）に適当な溶媒および塩基または酸は方法工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）に関して前記したものに相当する。
【００８０】
一般式（ＸＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物は市販により入手可能であり、文献から公知であるか、または文献の方法に類似して製造することができる。
【００８１】
本発明による方法を以下の反応スキーム１および２により説明することができる。
【００８２】
スキーム１
【化２２】
2006515596.tif 000023
ａ）ＮａＮＯ2、ＳｎＣｌ2、ＨＣｌ；ｂ）ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ、室温；ｃ）ＺｎＣｌ2、１７０℃、３０分；ｄ）Ｋ2ＣＯ3、２−ブタノン、還流；ｅ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、ＤＭＦ、Ｎａ2ＣＯ3水溶液、１００℃、１５時間。
【００８３】
スキーム２
【化２３】
2006515596.tif 000024
ａ）ＳｎＣｌ4、Ｃｌ2ＣＨＯＣＨ3；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、ＤＭＦ、Ｎａ2ＣＯ3水溶液、１００℃、１５時間；ｃ）Ｋ2ＣＯ3、２−ブタノン、還流；ｄ）Ｒ'Ｒ''ＮＨ、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、ＣＨ2Ｃｌ2、４０℃、２時間；ｅ）ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦ、１時間、室温。
【００８４】
本発明の化合物は驚くべき、そして価値ある作用の薬理学的スペクトルを呈し、そして従って多用途な医薬として用いることができる。特にこれらは冠動脈心臓疾患の処置、心筋梗塞の予防および冠動脈血管形成またはステント留置の後の再狭窄の処置に適当である。好ましくは本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症の処置、病理学的に低いＨＤＬレベルの上昇および高トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの低下に適当である。加えて、これらを用いて肥満、糖尿病の処置、代謝症候群（耐糖能障害、高インスリン血症、異常脂質血症およびインスリン抵抗による高血圧）、肝繊維症および癌を処置することができる。
【００８５】
新規活性成分を単独で、または必要な場合、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病薬、抗酸化剤、細胞増殖抑制剤、カルシウムアンタゴニスト、抗高血圧薬、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺擬似物質、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ発現の阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、灌流促進剤（perfusion promoters）血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、アルドラーゼリダクターゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、食欲抑制薬、リパーゼ阻害剤並びにＰＰＡＲ−αおよび／またはＰＰＡＲ−γアゴニストの群からのその他の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００８６】
本発明の化合物の活性を例えばインビトロで実験のセクションで記載する転写促進アッセイにより試験することができる。
【００８７】
本発明の化合物の活性を例えばインビボで実験のセクションで記載する研究により試験することができる。
【００８８】
本発明の化合物の投与に有用な投与形態は全ての通例的な投与形態、すなわち経口、非経口、吸入、鼻、舌下、直腸、外用（例えば経皮）、または局所（例えばインプラントまたはステントの場合）である。非経口投与の場合、特に静脈内、筋肉内または皮下投与、例えば皮下デポーに言及すべきである。経口または非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【００８９】
活性成分を単独で、または製剤の形態で投与することができる。経口投与に適当な製剤には錠剤、カプセル、ペレット、コーティング錠剤、丸剤、顆粒、固体および液体エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液および溶液が挙げられる。この場合、活性成分は治療作用が達成されるような量で存在しなければならない。一般に活性成分は０.１から１００重量％、特に０.５から９０重量％、好ましくは５から８０重量％の濃度で存在し得る。特に活性成分の濃度は０.５から９０重量％であるべきであり、すなわち活性成分は特定の用量範囲に達するのに十分な量で存在すべきである。
【００９０】
この目的のために、活性成分を本質的に公知の様式で通例の製剤に変換することができる。これは不活性な、無毒性の、医薬的に適当な担体、賦形剤、溶媒、ベヒクル、乳化剤、および／または分散剤を用いて行われる。
【００９１】
賦形剤の実例には：水、無毒性有機溶媒、例えばパラフィン、植物油（例えばゴマ油）、アルコール（例えばエタノール、グリセロール）、グリコール（例えばポリエチレングリコール）、天然または合成粉末鉱物（例えばタルクまたはケイ酸塩）のような固体担体、糖（例えばラクトース）、乳化剤、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えば硫酸マグネシウム）が挙げられる。
【００９２】
経口投与の場合、錠剤もまたもちろんクエン酸ナトリウムのような添加剤をデンプン、ゼラチン等のような添加剤と一緒に含み得る。経口投与用の水性製剤を香味改善剤または色素と混合してもよい。
【００９３】
経口投与の場合、０.００１から５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.００５から３ｍｇ／ｋｇ体重の投与量を２４時間毎に投与するのが好ましい。
【００９４】
以下の実施例は本発明を例示説明する。本発明は実施例に限定されるものではない。
【００９５】
略語：
【表１】
2006515596.tif 000025
【００９６】
ＬＣ−ＭＳ法
方法１：
装置：Micromass Quattro ＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：Symmetry Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸、溶出液Ｂ：水＋０.１％ギ酸；グラジエント：１０％Ｂで０.０分→９０％Ｂで４.０分→９０％Ｂで６.０分；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９７】
方法２：
装置：Micromass Platform  ＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：Symmetry Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸、溶出液Ｂ：水＋０.１％ギ酸；グラジエント：１０％Ｂで０.０分→９０％Ｂで４.０分→９０％Ｂで６.０分；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９８】
方法３：
装置：Micromass Platform  ＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：Symmetry Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸、溶出液Ｂ：水＋０.１％ギ酸；グラジエント：１０％Ａで０.０分→９０％Ａで４.０分→９０％Ａで６.０分；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９９】
方法４：
装置：Micromass Platform  ＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：Symmetry Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：アセトニトリル＋０.５％ギ酸、溶出液Ｂ：水＋０.５％ギ酸；グラジエント：９０％Ａで０.０分→１０％Ａで４.０分→１０％Ａで６.０分；オーブン：５０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１００】
方法５：
装置：Micromass ＺＱ；カラム：Symmetry Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸、溶出液Ｂ：水＋０.０５％ギ酸；グラジエント：９０％Ａで０.０分→１０％Ａで３.５分→１０％Ａで５.５分；オーブン：５０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０１】
方法６：
装置：Micromass ＺＱ；カラム：Symmetry Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：アセトニトリル＋０.５％ギ酸、溶出液Ｂ：水＋０.５％ギ酸；グラジエント：９５％Ａで０.０分→１０％Ａで４.５分→１０％Ａで５.５分；オーブン：５０℃；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０２】
実施例：
実施例１
［４−（｛３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化２４】
2006515596.tif 000026
【０１０３】
段階ａ）：
１−（４−ブロモフェニル）ヒドラジン
【化２５】
2006515596.tif 000027
【０１０４】
４−ブロモアニリン５０ｇ（２９０.６ミリモル）を濃塩酸１９０ｍｌ中８０℃まで３０分間加熱する。５℃まで冷却した後、水９５ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム２０ｇ（２９０.６ミリモル）を３０分かけて滴加する。５℃で３０分攪拌した後、反応混合物を濃塩酸１９０ｍｌ中塩化スズ３８４ｇ（２モル）の溶液に４５分以内で滴加する。室温でさらに４５分の後、５０％水酸化ナトリウム溶液で懸濁液をアルカリ性にする。沈殿物を濾過し、そしてジクロロメタンおよび酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮する。望ましい生成物３７.５ｇ（理論値の６８％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.０１（ｄ,２Ｈ）,７.２６（ｄ,２Ｈ）,８.１８（ｓ,２Ｈ）
【０１０５】
段階ｂ）：
５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール
【化２６】
2006515596.tif 000028
【０１０６】
１−（４−ブロモフェニル）ヒドラジン５ｇ（２６.７３ミリモル）をエタノール１４ｍｌに懸濁し、そしてイソ吉草酸アルデヒド２.９ｇ（３４.７５ミリモル）と混合する。室温で３０分間攪拌した後、減圧下溶媒を除去し、そして中間産物をさらに精製することなく無水塩化亜鉛４ｇ（２９.４ ミリモル）と共に１７０℃で溶融する。３０から４５分後、溶融物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに取り、そして希塩酸および水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下溶媒を除去する。粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶出液:シクロヘキサン／酢酸エチル  ９:１）。望ましい生成物２.７ｇ（理論値の４３％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,アセトン−ｄ６）：δ＝１.３１（ｄ,６Ｈ）,３.１９（ｍ,１Ｈ）,７.１８（ｍ,２Ｈ）,７.３２ｄ,（１Ｈ）,７.７２（ｓ,１Ｈ）
【０１０７】
段階ｃ）：
２−メチルフェノキシ酢酸エチル
【化２７】
2006515596.tif 000029
【０１０８】
２−メチルフェノール１０.８１ｇ（０.１０モル）および炭酸カリウム１３.８２ｇ（０.１０モル）を Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに懸濁し、そして５０℃で１時間攪拌する。続いて、ブロモ酢酸エチル１８.３７ｇ（０.１１モル）を滴加し、そして混合物を５０℃で一晩攪拌する。室温まで冷却した後、減圧下、混合物を濃縮し、酢酸エチルで取り、そして水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下、溶媒を除去する。クーゲルロールでの残留物の蒸留により望ましい生成物１８.５ｇ（理論値の９５％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.２９（ｔ,３Ｈ）,２.２９（ｓ,３Ｈ）,４.２６（ｑ,２Ｈ）,４.６２（ｓ,２Ｈ）,６.７０（ｄ,１Ｈ）,６.８９（ｄｔ,１Ｈ）,７.２２（ｔ,１Ｈ）,７.２５（ｄ,１Ｈ）
【０１０９】
段階ｄ）：
［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル
【化２８】
2006515596.tif 000030
【０１１０】
最初に２−メチルフェノキシ酢酸エチル１１０ｇ（０.５モル）をクロロノルム２５０ｍｌに加え、そして０℃まで冷却する。クロロスルホン酸３３０ｇ（２.８モル）を溶液にゆっくりと滴加する。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下溶媒を除去する。望ましい生成物１５３ｇ（理論値の９３％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.３１（ｔ,３Ｈ）,２.３６（ｓ,３Ｈ）,４.２８（ｑ,２Ｈ）,４.７５（ｓ,２Ｈ）,６.８１（ｍ,２Ｈ）,７.８５（ｍ,２Ｈ）
【０１１１】
段階ｅ）：
｛４−［（５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸エチル
【化２９】
2006515596.tif 000031
【０１１２】
５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール０.１０ｇ（０.４２ミリモル）を２−ブタノン５ｍｌ中、［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル０.２２ｇ（０.７５ミリモル）および無水炭酸カリウム０.１７ｇ（１.２６ミリモル）と懸濁し、そして２日間加熱還流する。濾過した後、減圧下溶媒を除去し、そして生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する（ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ  ５／１５μｍ；溶出液Ａ：水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。望ましい生成物０.１４ｇ（理論値の６７％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝５.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.２４（ｔ,３Ｈ）, １.３０（ｄ,６Ｈ）,２.２４（ｓ,３Ｈ）,３.０２（ｍ,１Ｈ）,４.２３（ｑ,２Ｈ）,４.６２（ｓ,２Ｈ）,６.６５（ｓ,１Ｈ）,７.２７（ｍ,１Ｈ）,７.３８（ｄｄ,１Ｈ）,７.６４（ｍ,３Ｈ）,７.８（ｄ,１Ｈ）
【０１１３】
段階ｆ）：
［４−（｛３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化３０】
2006515596.tif 000032
【０１１４】
｛４−［（５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸エチル０.０９ｇ（０.１８ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、そしてアルゴン下、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）６.３ｍｇ（０.００９ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸４４.９ｍｇ（０.２３ミリモル）と混合する。７０℃で３０分間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を加える。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱する。室温まで冷却した後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。減圧下溶媒を除去し、そして分取ＨＰＬＣにより粗製生成物を精製する（ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ  ５／１５μｍ；溶出液Ａ：水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。望ましい生成物６０ｍｇ（理論値の６２％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝５.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例２
［４−（｛３−アセチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化３１】
2006515596.tif 000033
【０１１６】
段階ａ）：
｛４−［（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸エチル
【化３２】
2006515596.tif 000034
【０１１７】
３−アセチル−５−ブロモインドール１.２ｇ（５.０４ミリモル）を２−ブタノン５ｍｌ中、［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル２.６ｇ（９.０７ミリモル）および無水炭酸カリウム２.１ｇ（１５.１２ミリモル）と懸濁し、そして一晩加熱還流する。濾過した後、減圧下溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣにより生成物を精製する（ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ  ５／１５μｍ；溶出液Ａ：水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。望ましい生成物２.２ｇ（理論値の８８％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.２５（ｔ,３Ｈ）,２.１６（ｓ,３Ｈ）,２.５５（ｓ,３Ｈ）,４.２２（ｑ,２Ｈ）,４.６５（ｓ,２Ｈ）,６.７１（ｄ,１Ｈ）,７.４７（ｍ,１Ｈ）,７.７７（ｍ,３Ｈ）,８.１５（ｓ,１Ｈ）,８.５１（ｄ,１Ｈ）
【０１１８】
段階ｂ）：
［４−（｛３−アセチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化３３】
2006515596.tif 000035
【０１１９】
｛４−［（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸エチル８０ｍｇ（０.１６ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、そしてアルゴン下塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）５.６ｍｇ（０.００８ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸３９.９ｍｇ（０.２１ミリモル）と混合する。７０℃で３０分間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１ｍｌを加える。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱する。室温まで冷却した後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。減圧下溶媒を除去し、そして分取ＨＰＬＣにより粗製生成物を精製する（ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ  ５／１５μｍ；溶出液Ａ：水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。望ましい生成物５４ｍｇ（理論値の６３％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝５.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
実施例３
［２−メチル−４−（｛３−（１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸
【化３４】
2006515596.tif 000036
【０１２１】
段階ａ）：
５−ブロモ−３−（１,３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化３５】
2006515596.tif 000037
【０１２２】
ジエチルエーテル中３Ｍヨウ化メチルマグネシウム溶液１０.２ｍｌ（３０.６ミリモル）を最初に無水トルエン４０ｍｌに加え、そして無水トルエン２５ｍｌ中５−ブロモインドール５ｇ（２５.５ミリモル）と混合する。室温で１０分間攪拌した後、２−ブロモチアゾール２ｇ（１２.７ミリモル）を滴加する。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで水と混合し、そして酢酸エチルで２回抽出する。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残留物をジエチルエーテルから再結晶する。望ましい生成物１.６ｇ（理論値の２２％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３２（ｄｄ,１Ｈ）,７.４６（ｄ,１Ｈ）,７.５６（ｄ,１Ｈ）,７.８３（ｄ,１Ｈ）,８.１５（ｓ,１Ｈ）,８.４０（ｄ,１Ｈ）,１１.９（ｓ,１Ｈ）
【０１２３】
段階ｂ）：
（４−｛［５−ブロモ−３−（１,３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル
【化３６】
2006515596.tif 000038
【０１２４】
５−ブロモ−３−（１,３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール１ｇ（３.５８ミリモル）を２−ブタノン２５ｍｌ中、［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル１.９ｇ（６.４５ミリモル）および無水炭酸カリウム１.５ｇ（１０.７４ミリモル）と懸濁し、そして一晩加熱還流する。濾過した後、溶液を水と混合し、そして酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥した後、減圧下溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル混合物から再結晶する。望ましい生成物１.３ｇ（理論値の６９％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１４（ｔ,３Ｈ）,２.１９（ｓ,３Ｈ）,４.１１（ｑ,２Ｈ）,４.９３（ｓ,２Ｈ）,７.０３（ｄ,１Ｈ）,７.６１（ｄｄ,１Ｈ）,７.８０（ｄ,１Ｈ）,７.９８（ｍ,４Ｈ）,８.４９（ｄ,１Ｈ）,８.５６（ｓ,１Ｈ）
【０１２５】
段階ｃ）：
［２−メチル−４−（｛３−（１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸
【化３７】
2006515596.tif 000039
【０１２６】
（４−｛［５−ブロモ−３−（１,３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル８０ｍｇ（０.１５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、そしてアルゴン下、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）５.２ｍｇ（０.００７ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸３６.８ｍｇ（０.１５ミリモル）と混合する。７０℃で３０分間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１ｍｌを加える。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱する。室温まで冷却した後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。減圧下溶媒を除去し、そして分取ＨＰＬＣにより粗製生成物を精製する（ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ  ５／１５μｍ；溶出液Ａ：水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。望ましい生成物７１ｍｇ（理論値の８２％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝５.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.１７（ｓ,３Ｈ）,４.２１（ｓ,２Ｈ）,６.７９（ｄ,１Ｈ）,７.８２（ｍ,４Ｈ）,７.９１（ｍ,４Ｈ）,７.９８（ｄ,１Ｈ）,８.１３（ｄ,１Ｈ）,８.５２（ｓ,１Ｈ）,８.５９（ｓ,１Ｈ）
【０１２７】
実施例４
［［２−メチル−４−（｛３−（４−チオモルホリニルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸
【化３８】
2006515596.tif 000040
【０１２８】
段階ａ）：
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【化３９】
2006515596.tif 000041
５−ブロモインドール１ｇ（５ミリモル）を最初に無水ジクロロメタン３ｍｌに加え、アルゴンで覆い、そして−６０℃まで冷却する。四塩化スズ２.６ｇ（１０.２ミリモル）およびジクロロメチルメチルエーテル０.７ｇ（６.１ミリモル）を逐次的に滴加する。反応混合物を室温まで加温し、１Ｎ塩酸で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で繰り返し洗浄する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下溶媒を除去し、そして分取ＨＰＬＣにより残留物を精製する（ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ  ５／１５μｍ；溶出液Ａ：水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。望ましい生成物０.４ｇ（理論値の３２％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,アセトン−ｄ６）：δ＝７.４５（ｄｄ,２Ｈ）,８.２７（ｓ,１Ｈ）,８.３９（ｓ,１Ｈ）,１０.０２（ｓ,１Ｈ）
【０１２９】
段階ｂ）：
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【化４０】
2006515596.tif 000042
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド１.４ｇ（６.３ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、そしてアルゴン下、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０.２ｇ（０.３ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸１.５ｇ（８.２ミリモル）と混合する。７０℃で３０分間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を加える。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱する。室温まで冷却した後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。減圧下溶媒を除去し、そして分取ＨＰＬＣにより粗製生成物を精製する（ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ  ５／１５μｍ；溶出液Ａ：水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。望ましい生成物０.３７ｇ（理論値の２０％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.６４（ｓ,２Ｈ）,７.８２（ｄ,２Ｈ）,７.９１（ｄ,２Ｈ）,８.３６（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｓ,１Ｈ）,９.９９（ｓ,１Ｈ）,１２.２５（ｓ,１Ｈ）
【０１３０】
段階ｃ）：
［４−（｛３−ホルミル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチル
【化４１】
2006515596.tif 000043
【０１３１】
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド０.３５ｇ（１.３ミリモル）を２−ブタノン１０ｍｌ中、［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル０.６５ｇ（２.２ミリモル）および無水炭酸カリウム０.５ｇ（３.７ミリモル）と懸濁し、そして３時間加熱還流する。濾過した後、減圧下溶媒を除去し、そして分取ＨＰＬＣにより生成物を精製する（ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ  ５／１５μｍ；溶出液Ａ：水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。望ましい生成物０.４８ｇ（理論値の７２％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）： Ｒｔ＝５.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１８（ｔ,３Ｈ）,２.２２（ｓ,３Ｈ）,４.１２（ｑ,２Ｈ）,４.９３（ｓ,２Ｈ）,７.１（ｄ,１Ｈ）,７.８８（ｍ,５Ｈ）,８.００（ｍ,２Ｈ）,８.１０（ｄ,１Ｈ）,８.４０（ｄ,１Ｈ）,８.９１（ｓ,１Ｈ）,１０.１２（ｓ,１Ｈ） 
【０１３２】
段階ｄ）：
［２−メチル−４−（｛３−（４−チオモルホリニルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸エチル
【化４２】
2006515596.tif 000044
【０１３３】
［４−（｛３−ホルミル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル５０ｍｇ（０.０９ミリモル）およびチオモルホリン９.５ｍｇ（０.０９ミリモル）を最初にジクロロメタン３ｍｌに加え、そしてトリアセトキシホウ化水素ナトリウム２７.２ｍｇ（０.１３ミリモル）と混合する。反応混合物を５０℃まで一晩加熱する。炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解した後、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、減圧下溶媒を除去する。さらに別の精製を行うことなく、生成物を反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
段階ｅ）：
［２−メチル−４−（｛３−（４−チオモルホリニルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸
【化４３】
2006515596.tif 000045
【０１３５】
［２−メチル−４−（｛３−（４−チオモルホリニルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸エチル５５ｍｇ（０.０９ミリモル）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、そして５０％水酸化ナトリウム溶液１滴と混合する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、そして続いて濃塩酸で加水分解する。酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥し、そして減圧下溶媒を除去する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する（ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ  ５／１５μｍ；溶出液Ａ：水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。望ましい生成物４４ｍｇ（理論値の８３％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.８８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.２２（ｓ,３Ｈ）,２.９７（ｍ,２Ｈ）,３.２１（ｍ,２Ｈ）,３.４４（ｍ,２Ｈ）,３.６０（ｍ,２Ｈ）,４.５２（ｓ,２Ｈ）,４.８１（ｓ,２Ｈ）,７.０１（ｄ,１Ｈ）,７.９２（ｍ,８Ｈ）,８.３３（ｄ,２Ｈ）
【０１３６】
以下の表に列挙した実施例は類似の様式で得られる：
表１：
【表２】
2006515596.tif 000046
【０１３７】
【表３】
2006515596.tif 000047
【０１３８】
【表４】
2006515596.tif 000048
【０１３９】
【表５】
2006515596.tif 000049
【０１４０】
実施例Ａ
細胞転写促進アッセイ：
試験原理：
細胞アッセイを用いてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲデルタ）の活性化因子を同定する。
【０１４１】
哺乳動物細胞は結果の明白な解釈を困難にし得る種々の内因性核受容体を含有するので、ヒトＰＰＡＲδ受容体のリガンド結合ドメインが酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合している確立されたキメラ系を用いる。このように形成されたＧＡＬ４−ＰＰＡＲδキメラは同時トランスフェクトされ、そしてレポーター構築物を有するＣＨＯ細胞において安定して発現される。
【０１４２】
クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδ発現構築物はＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（アミノ酸４１４−１３２６）を含有し、これをＰＣＲ増幅し、そしてベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローン化する。このベクターはすでにベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を含有する。レポーター構築物はチミジンキナーゼプロモーターの上流のＧＡＬ４結合部位の５個のコピーを含有し、活性化およびＧＡＬ４−ＰＰＡＲδの結合の後、ホタルルシフェラーゼ（フォチナス・ピラリス）を発現する。
【０１４３】
細胞転写促進アッセイ（ルシフェラーゼレポーター）：
ＣＨＯ（チャイニーズ・ハムスター卵巣）細胞を、２.５％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を補充したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（GIBCO）に、３８４ウェルプレート（Greiner）の２×１０３セルの細胞密度で撒く。細胞を３７℃で４８時間培養し、そして次に刺激する。このために試験する物質を前記した培地に取り、そして細胞に加える。２４時間の刺激の後、ビデオカメラを用いてルシフェラーゼ活性を測定する。測定した相対光単位により、物質濃縮との関数としてＳ字状刺激曲線が得られる。コンピュータープログラムGraphPad PRISM（バージョン３.０２）を用いてＥＣ５０値を計算する。
【０１４４】
この試験で、実施例１−２２は５ｎＭから５μＭの範囲のＥＣ５０値を呈する。
【０１４５】
実施例Ｂ
ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）でトランスフェクトしたトランスジェニックマウスの血清においてＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を上昇させ、および／または脂肪ｏｂ、ｏｂマウスの代謝症候群に影響を及ぼし、そしてその血糖濃度を低下させる薬理学的に活性な物質を見出すための試験の記載：
【０１４６】
ＨＤＬ−Ｃ増加活性に関してインビボで試験する物質を雄トランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験を開始する１日前に、動物を無作為に同数の動物、一般にｎ＝７−１０の群に分ける。実験の期間中、動物は飲料水および飼料を自由に摂取する。物質を経口的に１日１回７日間投与する。このために、試験物質をSolutol  ＨＳ１５＋エタノール＋生理食塩水（０.９％）（１＋１＋８の比率）の溶液、またはSolutol  ＨＳ１５＋生理食塩水（０.９％）（２＋８の比率）の溶液に溶解する。胃チューブを用いて溶解した物質を１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量で投与する。正確に同一の様式で処置したが、被験物質を含まず溶媒のみを投与されている（１０ｍｌ／ｋｇ体重）動物を対照群として提供する。
【０１４７】
物質の最初の投与の前に、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）（ゼロ値）を決定するために、各マウスからの血液サンプルを眼窩後静脈叢の穿刺により採取する。続いて、胃チューブを用いて、被験物質を動物に初回投与する。物質の最後の投与の２４時間後（すなわち処置開始後８日）に、同一のパラメーターを決定するために、別の血液サンプルを各動物から眼窩後静脈叢の穿刺により採取する。血液サンプルを遠心し、そして血清が得られた後、ＥＰＯＳ  Analyzer  ５０６０（Eppendorf-Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg）を用いてコレステロールおよびＴＧを光度測定により決定する。市販の酵素試験（Boehringer Mannheim, Mannheim
）を用いて決定を行う。
【０１４８】
ＨＤＬ−Ｃを決定するために、０.２Ｍグリシンバッファー（ｐＨ１０）中２０％ＰＥＧ  ８０００を用いて非ＨＤＬ−Ｃ分画を沈殿させる。市販の試薬（Ecoline 25, Merck, Darmstadt）を用いて９６ウェルプレートでＵＶ光度測定により（BIO-TEK Instruments、米国）上澄からコレステロールを決定する。
【０１４９】
サンドウィッチＥＬＩＳＡ法でポリクローナル抗ヒトＡｐｏＡ１抗体およびモノクローナル抗ヒトＡｐｏＡ１抗体（Biodesign International、米国）を用いてヒト−マウスＡｐｏＡ１を決定する。ＵＶ光度測定により（BIO-TEK Instruments、米国）ペルオキシダーゼ結合抗マウスＩＧＧ抗体（ＫＰＬ、米国）およびペルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ、米国）を用いて定量を行う。
【０１５０】
１回目の血液サンプルに関して測定した値（ゼロ値）を２回目の血液サンプル（処置後）に関して測定した値から引くことにより、被験物質のＨＤＬ−Ｃ濃度に及ぼす影響を決定する。１群の全ＨＤＬ−Ｃ値の差の平均を決定し、そして対照群の差の平均と比較する。
【０１５１】
均一性に関して分散を確認した後、Studentのｔ検定を用いて統計学的評価を行う。
【０１５２】
統計学的に有意な（ｐ＜０.０５）様式で、対照群の値と比較して、少なくとも１５％まで処置動物のＨＤＬ−Ｃを上昇させる物質を薬理学的に有効であると考える。
【０１５３】
代謝症候群に及ぼすその影響に関して物質を試験することができるために、インスリン抵抗を有し、そして血糖値が上昇した動物を用いる。このために、トランスジェニックＡｐｏＡ１マウスに関するものと同一のプロトコールを用いてＣ５７Ｂ１／６Ｊ  Ｌｅｐ〈ｏｂ〉マウスを処置する。前記したように血清脂質を決定する。これらの動物では、血糖に関するパラメーターとしてさらに血清グルコースを決定する。市販により入手可能な酵素試験（Boehringer Mannheim）を用いてＥＰＯＳ  Analyzer  ５０６０（前記を参照）で酵素的に血清グルコースを決定する。
【０１５４】
１回目の動物の血液サンプルに関して測定した値（ゼロ値）を同一動物の２回目の血液サンプル（処置後）に関して測定した値から引くことにより、被験物質の血糖低下効果を決定する。１群の全血清グルコース値の差の平均を決定し、そして対照群の差の平均と比較する。
【０１５５】
均一性に関して分散を確認した後、Studentのｔ検定を用いて統計学的評価を行う。
【０１５６】
統計学的に有意な（ｐ＜０.０５）様式で、対照群の値と比較して、少なくとも１０％まで処置動物の血清グルコース濃度を低下させる物質を薬理学的に有効であると考える。
【国際調査報告】
2006515596.tif 000058
2006515596.tif 000059
2006515596.tif 000060
2006515596.tif 000061
2006515596.tif 000062
2006515596.tif 000063