(57)【要約】式（Ｉ）の新規化合物が、開示される。式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物もまた、開示される。種々の疾患または状態（例えば、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、およびうっ血（例えば、鼻のうっ血））を、式（Ｉ）の化合物を使用して処置する方法もまた、開示される。種々の疾患または状態（例えば、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、およびうっ血（例えば、鼻のうっ血））を、Ｈ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を使用して処置する方法もまた、開示される。
2004511553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2004511553.tif 000206
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、ここで：
（１）Ｒ１は、以下（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）アリール；
（ｂ）ヘテロアリール；
（ｃ）ヘテロシクロアルキル；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）シクロアルキル；または、
（ｆ）アルキルアリール；
から選択され、ここで、該Ｒ１基は、以下（１）〜（１３）：
（１）ハロゲン；
（２）ヒドロキシル；
（３）低級アルコキシ；
（４）−ＣＦ３；
（５）ＣＦ３Ｏ−；
（６）−ＮＲ４Ｒ５；
（７）フェニル；
（８）−ＮＯ２；
（９）−ＣＯ２Ｒ４；
（１０）−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで、各Ｒ４は、同じかまたは異なる）；
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ２０）２（ここで、各Ｒ２０は、同じかまたは異なって、Ｈまたはアルキル基であり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、そしてより好ましくは、メチルである）；
（１２）−ＣＮ；または、
（１３）アルキル；
から独立して選択される、１〜４個の置換基で必要に応じて置換されているか；あるいは、
（２）Ｒ１およびＸは一緒になって、以下：
【化２】
2004511553.tif 000207
から選択される基を形成し；
（３）Ｘは、以下：＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ３）、＝Ｃ（ＮＮＲ４Ｒ５）、
【化３】
2004511553.tif 000208
から選択され；
（４）Ｍ１は、炭素であり；
（５）Ｍ２は、ＣまたはＮから選択され；
（６）Ｍ３およびＭ４は、独立して、ＣまたはＮから選択され；
（７）Ｙは、−ＣＨ２−、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ２０）（ここで、Ｒ２０は、上記で定義される通りである）、または＝Ｃ（Ｓ）から選択され；
（８）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；
（９）Ｒ２は、５員または６員のヘテロアリール環であり、該６員のヘテロアリール環は、１個または２個の窒素原子を含み、残存する環原子は、炭素原子であり、そして該５員のヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、１個または２個のヘテロ原子を含み、残存する環原子は、炭素であり：該５員または６員のヘテロアリール環は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで、各Ｒ４は、同じかまたは異なる）、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）２、または−ＣＮから独立して選択され；
（１０）Ｒ３は、以下（ａ）〜（ｋ）：
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（ｃ）アリール；
（ｄ）ヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロシクロアルキル；
（ｆ）アリールアルキル；
（ｇ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（ここで、各Ｒ４は、同じかまたは異なる）；
（ｈ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；
（ｉ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０（ここで、Ｒ３０は、ヘテロシクロアルキル基（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル（以下：
【化４】
2004511553.tif 000209
を含む））；
（ｊ）−ＣＦ３；または、
（ｋ）−ＣＨ２ＣＦ３；
から選択され、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアリール、および該アリールアルキルのアリール部分は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、以下：ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２（ここで、各Ｒ４５は、独立して、以下：Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルアリール（ここで、該アリール部分は、−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から選択され；
（１１）Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキルから選択され、該アリールおよびアリールアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２、または−ＣＮから選択される、１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；ここで、Ｒ４５は、上記で定義される通りであり；
（１２）Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（ここで、各Ｒ４は、独立して選択され、そしてＲ４は、上記で定義される通りである）から選択されるか；あるいは、
（１３）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
（１４）Ｒ６は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで、各Ｒ４は、同じかまたは異なる）、または−ＣＮから選択され；
（１５）Ｒ１２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され；
（１６）Ｒ１３は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され；
（１７）ａは、０〜２であり；
（１８）ｂは、０〜２であり；
（１９）ｃは、０〜２であり；
（２０）ｅは、０〜５であり；
（２１）ｍは、１または２であり；
（２２）ｎは、１、２または３であり；そして、
（２３）ｐは、１、２または３であり、但しＭ３とＭ４との両方が窒素である場合、ｐは、２または３である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、以下（Ａ）〜（Ｅ）：
（Ａ）フェニル；
（Ｂ）置換フェニル（ここで、該置換フェニル上の置換基は、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルから独立して選択される）；
（Ｃ）ピリジル；または、
（Ｄ）以下の式：
【化５】
2004511553.tif 000210
の置換ヘテロアリール；あるいは、
（Ｅ）Ｒ１がＸと一緒になる場合、一部が、
【化６】
2004511553.tif 000211
であり、ここで、ｃは０または１であり、ｃが１の場合、Ｒ６はフルオロである、
化合物。
【請求項３】
Ｘが＝Ｃ（ＮＯＲ３）であり、Ｒ３が、Ｈまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
（１）Ｍ２は、窒素であり；そして、
（２）Ｍ３は、炭素であり、そしてＭ４は、窒素であり；
ｎは、２であり；
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｃは、０または１であり、Ｃが１の場合、Ｒ６は、ハロであり；
ｅは、１〜５であり；そして、
ｐは、２であり；
Ｙは、＝Ｃ（Ｏ）であり；そして、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｚが、
【化７】
2004511553.tif 000212
である、化合物。
【請求項６】
Ｒ２が６員のヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
（１）Ｒ１は、以下（Ａ）〜（Ｅ）：
（Ａ）アリール；
（Ｂ）置換アリール（ここで、該置換アリール上の置換基は、（１）ハロ；もしくは（２）アルキル；もしくは（３）置換アルキル、から選択される）；
（Ｃ）ヘテロアリール；または、
（Ｄ）置換ヘテロアリール；または、
（Ｅ）Ｒ１がＸと一緒になる場合、一部が、
【化８】
2004511553.tif 000213
であり；
（２）Ｘは、＝Ｃ（ＮＯＲ３）であり；
（３）Ｒ３は、Ｈまたはアルキルから選択され；
（４）Ｍ２は、窒素であり；
（５）Ｙは、＝Ｃ（Ｏ）であり；
（６）Ｍ３およびＭ４は、（１）一方が炭素であり、そして他方が窒素であるか、もしくは、（２）両方が窒素であり；
（７）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；そして、
（８）Ｒ２は、６員のヘテロアリール環である、
化合物。
【請求項８】
以下：化合物２３、３０、３１、３２、３３、４１、４４、４５、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７Ａ、５９、６５、７５、７６、８０、８２、８３、８８、９２、９９、１０４、１０５、１１０、１１１、１１７、１２１、１２３、１２７、１２８、２００〜２４１、２４４〜２７３、２７５、２７８〜２８２、２８７、２９６、３０１〜４３９または４４６から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式：
【化９】
2004511553.tif 000214
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的組成物であって、以下：
（ａ）有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、および薬学的に有効なキャリア；または、
（ｂ）有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、および有効量のＨ１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリア、
を含有する、薬学的組成物。
【請求項１１】
以下：アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、うっ血、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性、ならびに酸性物質の分泌、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、ならびに片頭痛を処置する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、およびうっ血を処置する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用、ならびにＨ１レセプターアンタゴニストの使用。
【請求項１３】
前記Ｈ１レセプターアンタゴニストが、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、またはセチリジンから選択される、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願に対する参照）
本出願は、２０００年１０月１７日に出願された米国特許仮出願番号６０／２４０９０１の利益を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
１９９５年５月２６日に公開されたＷＯ９５／１４００７は、イミダゾール型のＨ３レセプターアンタゴニストを開示する。
【０００３】
１９９９年５月２０日に公開されたＷＯ９９／２４４０５は、イミダゾール型のＨ３レセプターリガンドを開示する。
【０００４】
１９９９年２月９日に発行された米国特許第５，８６９，４７９号は、少なくとも１つのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの組み合わせを使用するアレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物を開示する。
【０００５】
Ｈ３レセプターに影響する化合物における当該分野の興味の観点において、Ｈ３レセプターのアゴニストである新規な化合物は、当該分野に対するありがたい寄与である。本発明は、まさにこのような寄与を提供する。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの新規な化合物
【０００７】
【化１０】
2004511553.tif 000003
【０００８】
またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで：
（１）Ｒ１は、以下：
（ａ）アリール；
（ｂ）へテロアリール；
（ｃ）ヘテロシクロアルキル；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）シクロアルキル；または
（ｆ）アルキルアリール；
より選択され、ここで、このＲ１基は、以下：
（１）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ、好ましくはＦまたはＣｌ）；
（２）ヒドロキシル（すなわち、−ＯＨ）；
（３）低級アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、より好ましくはメトキシ）；
（４）−ＣＦ３；
（５）ＣＦ３Ｏ−；
（６）−ＮＲ４Ｒ５；
（７）フェニル；
（８）−ＮＯ２；
（９）−ＣＯ２Ｒ４；
（１０）−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで、各Ｒ４は、同じかまたは異なる）；
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ２０）２（ここで、各Ｒ２０は、同じかまたは異なって、Ｈまたはアルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、そしてより好ましくはメチルである）；
（１２）−ＣＮ；または
（１３）アルキル、
より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、
（２）Ｒ１およびＸは、一緒になって、以下：
【０００９】
【化１１】
2004511553.tif 000004
【００１０】
から選択される基を形成し、
（３）Ｘは、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ３）、＝Ｃ（ＮＮＲ４Ｒ５）、
【００１１】
【化１２】
2004511553.tif 000005
【００１２】
から選択され、
（４）Ｍ１は、炭素であり；
（５）Ｍ２は、ＣまたはＮから選択され；
（６）Ｍ３およびＭ４は、ＣまたはＮから独立して選択され；
（７）Ｙは、−ＣＨ２−、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ２０）（ここで、Ｒ２０は、上に定義される通りである）、または＝Ｃ（Ｓ）より選択され；
（８）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；
（９）Ｒ２は、５員または６員のヘテロアリール環であり、この６員のヘテロアリール環は、１〜２個の窒素原子を含み（残りの環原子は炭素である）、そしてこの５員のヘテロアリール環は、以下：窒素、酸素、またはイオウから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み（残りの環原子は炭素である）；この５員または６員のヘテロアリール環は、以下：ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで、各Ｒ４は、同じかまたは異なる）、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）２、または−ＣＮより独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
（１０）Ｒ３は、以下：
（ａ）水素；
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（ｃ）アリール；
（ｄ）へテロアリール；
（ｅ）ヘテロシクロアルキル；
（ｆ）アリールアルキル（例えば、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｗアリール（ここで、ｗは、１〜４、好ましくは１または２、そして最も好ましくは１（例えば、−ＣＨ２フェニルまたは−ＣＨ２置換フェニルのような）））；
（ｇ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（ここで、各Ｒ４は、同じかまたは異なる）；
（ｈ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；
（ｉ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０（ここで、Ｒ３０は、
【００１３】
【化１３】
2004511553.tif 000006
【００１４】
を含む、へテロシクロアルキル基（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニル）である）
（ｊ）−ＣＦ３；または
（ｋ）−ＣＨ２ＣＦ３
より選択され、ここで、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびこのアリールアルキルのアリール部分は、以下：ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２より選択される１〜３個（好ましくは１個）の置換基で必要に応じて置換され、ここで、各Ｒ４５は、独立して、以下：Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルアリール（ここで、このアリール部分は、−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ２または−ＣＮより独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）より選択され；
（１１）Ｒ４は、以下：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリールより選択され、このアリール基およびアルキルアリール基は、以下：ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２、または−ＣＮより選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、ここで、Ｒ４５は、上に定義される通りであり；
（１２）Ｒ５は、以下：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここで、各Ｒ４は、独立して選択され、そしてＲ４は、上に定義される通りであり；
（１３）Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環（例えば、モルホリン）を形成し；
（１４）Ｒ６は、以下：アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（ここで、各Ｒ４は、同じかまたは異なる）、または−ＣＮより選択され；
（１５）Ｒ１２は、以下：アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロより選択され；
（１６）Ｒ１３は、以下：アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロより選択され；
（１７）ａ（Ｒ１２の添え字）は、０〜２であり；
（１８）ｂ（Ｒ１３の添え字）は、０〜２であり；
（１９）ｃ（Ｒ６の添え字）は、０〜２であり；
（２０）ｅは、０〜５であり；
（２１）ｍは、１または２であり；
（２２）ｎは、１、２、または３であり；そして
（２３）ｐは、１、２、または３であり、但し、Ｍ３およびＭ４が共に窒素である場合、ｐは、２または３である（すなわち、Ｍ３およびＭ２が共に窒素である場合、ｐは１ではない）。
【００１５】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、以下：アレルギー、アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答、うっ血（例えば、鼻のうっ血）、高血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性、ならびに酸性物質の分泌、肥満症、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠、およびナルコレプシー）、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害ＡＤＨＤ、中枢神経系の低活性および過剰活性（例えば、激越およびうつ病）、および他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛）を処置する方法をさらに提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物をこのような処置が必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明はさらに、以下：アレルギーを処置する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物をこのような処置が必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に投与する工程を包含する。
【００１８】
本発明はさらに、以下：アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物をこのような処置が必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に投与する工程を包含する。
【００１９】
本発明はさらに、以下：うっ血（例えば、鼻のうっ血）を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物をこのような処置が必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明はさらに、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、有効量の式Ｉの化合物、および有効量のＨ１レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、以下：アレルギー、アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答、およびうっ血（例えば、鼻のうっ血）を処置する方法を提供し、この方法は、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて、有効量の式Ｉの化合物を、このような処置が必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に投与する工程を包含する。
【００２２】
本発明はさらに、以下：アレルギーを処置する方法を提供し、この方法は、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて、有効量の式Ｉの化合物を、このような処置が必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に投与する工程を包含する。
【００２３】
本発明はさらに、以下：アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答を処置する方法を提供し、この方法は、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて、有効量の式Ｉの化合物を、このような処置が必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明はさらに、以下：うっ血（例えば、鼻のうっ血）を処置する方法を提供し、この方法は、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて、有効量の式Ｉの化合物を、このような処置が必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に投与する工程を包含する。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。
【００２６】
アルキル（アルコキシおよびアルキルアリールのアルキル部分を含む）は、直鎖または分枝鎖の炭素を表し、そして１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。
【００２７】
アルキルアリールは、アリール基に結合した（下に定義されるような）アルキル基（上に定義されるような）を表し、ここで、このアリール基は、分子の残りに結合している。
【００２８】
アリール（アルキルアリールのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原子を含み、そして少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリールは、フェニル環である）を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な炭素原子は、結合の可能な地点として意図される。
【００２９】
アリールアルキルは、アルキル基に結合した（上に定義されるような）アリール基（上に定義されるような）を表し、ここで、このアルキル基は、分子の残りに結合している。
【００３０】
シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子、好ましくは、３〜７個の炭素原子の飽和炭素環式環を表す。
【００３１】
ハロ（ハロゲン）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【００３２】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する環式基を表し、このヘテロ原子は、炭素環式構造を中断し、そして芳香族特徴を提供するのに十分な数の非局在化π電子を有し、この芳香族複素環式基は、好ましくは、２〜１４個の炭素原子を含む。例としては、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、トリアゾニル、チアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−ピリジルＮ−オキシド、３−ピリジルＮ−オキシド、または４−ピリジルＮ−オキシド）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、キノキソリニル、ナフチリジニル（ここで、このピリジルＮ−オキシドは、以下：
【００３３】
【化１４】
2004511553.tif 000007
【００３４】
のように表され得る）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３５】
ヘテロシクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含む飽和した炭素環式環を表し、この炭素環式環は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４０−より選択される１〜３個のヘテロ基によって妨げられ、ここで、Ｒ４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２（ここで、Ｒ４５は、上に定義される通りであり、そして各Ｒ４５は、独立して選択される）を表す。例としては、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニルまたは３−テトラヒドロチエニル、２−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル、２−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）または３−ピペリジニル、２−ジオキサニルまたは４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロへプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
低級アルキルは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、アルキル基（上に定義されるような）を表す。
【００３７】
低級アルコキシは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、アルコキシ基を表す。
【００３８】
＝Ｃ（Ｏ）は、
【００３９】
【化１５】
2004511553.tif 000008
【００４０】
を表す。
【００４１】
＝Ｃ（ＮＯＲ３）は、
【００４２】
【化１６】
2004511553.tif 000009
【００４３】
を表し、ここで、（１）は、オキシム異性体の混合物を表し；（２）は、オキシムの１つの幾何異性体を表し、ここで、−ＯＲ３基は、炭素原子の左側の基と同じ側の二重結合上にあり；（３）は、オキシムの１つの幾何異性体を表し、ここで、−ＯＲ３基は、炭素原子の右側の基と同じ側の二重結合上にあり；そして（１）はまた、以下：
【００４４】
【化１７】
2004511553.tif 000010
【００４５】
のように表され得る。
【００４６】
＝Ｃ（ＮＮＲ４Ｒ５）は、
【００４７】
【化１８】
2004511553.tif 000011
【００４８】
を表し、そして異性体の混合物
【００４９】
【化１９】
2004511553.tif 000012
【００５０】
を表す。
【００５１】
−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）２は、
【００５２】
【化２０】
2004511553.tif 000013
【００５３】
を表す。
【００５４】
構造
【００５５】
【化２１】
2004511553.tif 000014
【００５６】
中の
【００５７】
【化２２】
2004511553.tif 000015
【００５８】
は、環の４つの非縮合位置（すなわち、以下：
【００５９】
【化２３】
2004511553.tif 000016
【００６０】
に示される位置１、２、３または４）の少なくとも１つに位置する窒素原子を表す。
【００６１】
ＡｃＯＨは、酢酸を表す；
ｔ−ＢＯＣは、ｔ−ブチルオキシカルボニルを表す；
Ｃｉ／ｍｍｏｌは、キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）を表す；
ｍ−ＣＰＢＡは、ｍ−クロロ過安息香酸を表す；
ＣＳＡは、ショウノウスルホン酸を表す；
ＣＢＺは、カルボニルベンジルオキシ（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を表す；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを表す；
ＤＢＮは、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンを表す；
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを表す；
Ｄｉｂａｌ−Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムを表す；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表す；
ＤＭＡＰは、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを表す；
ＤＥＣは、２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩を表す；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表す；
ＥＤＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを表す；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す；
ＥｔＯＨは、エタノールを表す；
ＦＭＯＣは、９−フルオレニルメトキシカルボニルを表す；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを表す；
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析を表す；
Ｋｉは、基質／レセプター複合体についての阻害定数を表す；
ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムである；
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す；
ＬＲＭＳは、低分解能質量分析を表す；
ＭｅＯＨは、メタノールを表す；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを表す；
ＮａＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムを表す；
ＮａＢＨ３ＣＮは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す；
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド（ｓｏｄｉｕｍ　ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌ　ｄｉｓｉｌｙｌａｚｉｄｅ）を表す；
ｎＭは、ナノモル濃度を表す；
ｐＡ２は、Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），第２９４巻、３２９〜３３５頁によって定義されるような、−ｌｏｇＥＣ５０を表す；
ＰＣＣは、クロロクロム酸ピリジニウムを表す；
ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表す；
ＴＥＭＰＯは、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカルを表す；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す；
ＴＭＡＤは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを表す；
ＴＭＥＤＡは、テトラメチルエチレンジアミンを表す；
Ｔｒは、トリフェニルメチルを表す；
Ｔｒｉｓは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを表す；そして
ｐ−ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸を表す。
【００６２】
また、本明細書中において使用される場合、「上気道」とは、通常、上部呼吸器系（すなわち、鼻、咽喉、および関連する構造）を意味する。
【００６３】
また、本明細書中において使用される場合、「有効量」とは、一般に、治療的に有効な量を意味する。
【００６４】
環中に描かれた線は、示された結合が、置換可能な環炭素原子のいずれにも結合し得ることを示す。
【００６５】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび構造異性）形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態と混合物（ラセミ混合物を含む）との両方の、このような異性体の全てを意図する。エノール形もまた意図される。
【００６６】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターに対するリガンドである。本発明の化合物はまた、Ｈ３レセプターのアンタゴニストとして、またはＨ３アンタゴニストとして記載され得る。
【００６７】
本発明の化合物は、塩基性であり、そして薬学的に受容可能な塩を、有機酸および無機酸と形成する。このような塩形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩は、遊離塩基形態を、塩を形成するために十分な量の所望の酸と、従来の様式で接触させることによって、調製される。これらの遊離塩基形態は、その塩を、適切な希薄塩基水溶液（例えば、希薄な水性の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム）で処理することによって、再生され得る。これらの遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒に対する溶解度）が、それらの対応する塩形態といくらか異なるが、これらの塩は、本発明の目的で、その他の点では、その対応する遊離塩基形態と等価である。
【００６８】
式Ｉの化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態（水和形態（例えば、半水和）を含む）で存在し得る。一般に、（水、エタノールなどのような薬学的に受容可能な溶媒と）溶媒和した形態は、本発明の目的で、溶媒和していない形態と等価である。
【００６９】
本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられ得る（すなわち、本発明の化合物は、薬学的組成物中でＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられ得るか、または本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと共に投与され得る）。
【００７０】
多数の化学物質が、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知である。多くの有用な化合物は、エタノールアミン、エチレンジアミン、アルキルアミン、フェノールジアジンまたはピペリジンとして分類され得る。代表的なＨ１レセプターアンタゴニストとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ＳＣＨ−３４１１７としてもまた公知）、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン。他の化合物は、公知の方法によって、Ｈ１レセプターにおける活性（単離されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮性の応答の特異的な遮断を含む）を決定するために、容易に評価され得る。例えば、１９９８年２月１９日に公開された、ＷＯ９８／０６３９４を参照のこと。
【００７１】
従って、式Ｉの化合物が有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられる、本発明の方法において、このＨ１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジン。
【００７２】
また、式Ｉの化合物が有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられる、本発明の方法において、このＨ１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノラステミゾール、またはテルフェナジン。
【００７３】
また、式Ｉの化合物が有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられる、本発明の方法において、このＨ１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：アザタジン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン（ＳＣＨ−３４１１７としてもまた公知）、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノラステミゾール。
【００７４】
また、式Ｉの化合物が、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられる、本発明の方法において、このＨ１レセプターアンタゴニストは、ロラタジンである。
【００７５】
また、式Ｉの化合物が、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられる、本発明の方法において、このＨ１レセプターアンタゴニストは、デスカルボエトキシロラタジンである。
【００７６】
また、式Ｉの化合物が、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられる、本発明の方法において、このＨ１レセプターアンタゴニストは、フェキソフェナジンである。
【００７７】
また、式Ｉの化合物が、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられる、本発明の方法において、このＨ１レセプターアンタゴニストは、セチリジンである。
【００７８】
好ましくは、上記方法において、アレルギーにより誘導される気道応答が処置される。
【００７９】
また、好ましくは、上記方法において、アレルギーが処置される。
【００８０】
また、好ましくは、上記方法において、鼻腔のうっ血が処置される。
【００８１】
好ましくは、式Ｉの化合物（Ｈ３アンタゴニスト）とＨ１アンタゴニストとの組み合わせを使用する上記方法において、このＨ１アンタゴニストは、以下から選択される：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジン。最も好ましくは、このＨ１アンタゴニストは、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである。
【００８２】
本発明のＨ３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）の組み合わせがＨ１アンタゴニストと共に投与される、本発明の方法において、これらのアンタゴニストは、同時にか、連続して（１つの後に、比較的短時間以内に他方）か、または順番に（第１のもの、次いで他方をある期間にわたって）投与され得る。一般に、アンタゴニストが連続的かまたは順番に投与される場合、本発明のＨ３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）が、最初に投与される。
【００８３】
従って、本発明の１つの実施形態は、有効量の化合物３２および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、有効量の化合物５４および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、有効量の化合物５５および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、有効量の化合物２５３Ａおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、有効量の化合物２８７および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、有効量の化合物３２０および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギーに誘導される気道応答、うっ血、低血圧症、心臓血管疾患、低血圧症、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに酸性物質（ａｃｉｄｉｃ）の分泌、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、ならびに片頭痛を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２を投与する工程を包含する。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギーに誘導される気道応答、うっ血、低血圧症、心臓血管疾患、低血圧症、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに酸性物質の分泌、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、ならびに片頭痛を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５４を投与する工程を包含する。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギーに誘導される気道応答、うっ血、低血圧症、心臓血管疾患、低血圧症、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに酸性物質の分泌、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、ならびに片頭痛を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５５を投与する工程を包含する。
【００９２】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギーに誘導される気道応答、うっ血、低血圧症、心臓血管疾患、低血圧症、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに酸性物質の分泌、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、ならびに片頭痛を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２５３Ａを投与する工程を包含する。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギーに誘導される気道応答、うっ血、低血圧症、心臓血管疾患、低血圧症、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに酸性物質の分泌、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、ならびに片頭痛を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２８７を投与する工程を包含する。
【００９４】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギーに誘導される気道応答、うっ血、低血圧症、心臓血管疾患、低血圧症、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに酸性物質の分泌、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、ならびに片頭痛を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２０を投与する工程を包含する。
【００９５】
本発明の別の実施形態は、アレルギーに誘導される気道応答を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２を投与する工程に関する。
【００９６】
本発明の別の実施形態は、アレルギーに誘導される気道応答を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５４を投与する工程に関する。
【００９７】
本発明の別の実施形態は、アレルギーに誘導される気道応答を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５５を投与する工程に関する。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、アレルギーに誘導される気道応答を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２５３Ａを投与する工程に関する。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、アレルギーに誘導される気道応答を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２８７を投与する工程に関する。
【０１００】
本発明の別の実施形態は、アレルギーに誘導される気道応答を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２０を投与する工程に関する。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、アレルギーまたは鼻のうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２を投与する工程に関する。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、アレルギーまたは鼻のうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５４を投与する工程に関する。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、アレルギーまたは鼻のうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５５を投与する工程に関する。
【０１０４】
本発明の別の実施形態は、アレルギーまたは鼻のうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２５３Ａを投与する工程に関する。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、アレルギーまたは鼻のうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２８７を投与する工程に関する。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、アレルギーまたは鼻のうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２０を投与する工程に関する。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、有効量の化合物３２、有効量のＨ１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、有効量の化合物５４、有効量のＨ１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。本発明の別の実施形態は、有効量の化合物５５、有効量のＨ１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、有効量の化合物２５３Ａ、有効量のＨ１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、有効量の化合物２８７、有効量のＨ１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。本発明の別の実施形態は、有効量の化合物３２０、有効量のＨ１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギーに誘導される気道応答、およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２を、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１１２】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギーに誘導される気道応答、およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５４を、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５５を、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２５３Ａを、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２８７を、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２０を、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）またはトリプロリジン。
【０１１７】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５４を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジン。
【０１１８】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５５を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジン。
【０１１９】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２５３Ａを、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジン。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２８７を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジン。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２０を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジン。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジン。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５４を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジン。
【０１２４】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５５を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジン。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２５３Ａを、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジン。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２８７を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジン。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２０を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジン。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジン。
【０１２９】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５４を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジン。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物５５を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジン。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２５３Ａを、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジン。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物２８７を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジン。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答およびうっ血を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の化合物３２０を、以下から選択される有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する：ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジン。
【０１３４】
Ｒ１は、以下から選択される：
（Ａ）アリール（最も好ましくは、フェニル）；
（Ｂ）置換アリール（例えば、置換フェニル）、ここでこの置換アリール上の置換基は、最も好ましくは、（１）ハロ（例えば、モノハロまたはジハロ）、より好ましくは、クロロまたはフルオロ、さらにより好ましくは、モノクロロ、ジクロロ、モノフルオロまたはジフルオロ；あるいは（２）アルキル、より好ましくは非分枝鎖（すなわち、直鎖、例えば、メチル）アルキル、さらにより好ましくは、置換アルキル、なおより好ましくは、ハロ（例えば、１、２または３個のハロ原子（例えば、ＣｌまたはＦ））で置換されたアルキル、なおさらに好ましくは、フルオロ原子で置換されたアルキル、なおより好ましくは、トリフルオロメチル；
（Ｃ）ヘテロアリール、最も好ましくは５または６員のヘテロアリール環、より好ましくは、６員のヘテロアリール環、なおより好ましくは、ピリジル、ヘテロアリール環の例としては、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピリジルＮ−オキシドが挙げられ、最も好ましいヘテロアリール環は、以下により例示される：
【０１３５】
【化２４】
2004511553.tif 000017
【０１３６】
ここで、
【０１３７】
【化２５】
2004511553.tif 000018
【０１３８】
がより好ましい；
（Ｄ）置換ヘテロアリール、最も好ましくは、ハロ置換ヘテロアリールまたはアルキル置換ヘテロアリール（例えば、ハロピリジル（例えば、フルオロピリジル）およびアルキルチアゾリル）、より好ましくは、置換ヘテロアリール。ここでこれらの置換基は、独立して、同じかまたは異なるアルキル基（なおより好ましくは１つの直鎖アルキル基、例えば、メチル）、さらにより好ましくは、アルキル置換チアゾリル、およびなおさらに好ましくは、
【０１３９】
【化２６】
2004511553.tif 000019
【０１４０】
そしてなおさらに好ましくは、
【０１４１】
【化２７】
2004511553.tif 000020
【０１４２】
である；
（Ｅ）Ｒ１が、Ｘと一緒になる場合、この部分は、
【０１４３】
【化２８】
2004511553.tif 000021
【０１４４】
であり、ここで、ｃは、最も好ましくは、０または１であり、ｃが１である場合、Ｒ６は、最も好ましくは、ハロであり、ｃが１である場合、Ｒ６は、より好ましくはフルオロである。
【０１４５】
Ｘは、好ましくは、＝Ｃ（ＮＯＲ３）であり、ここで、Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、アルキルまたはハロ置換アルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）から選択され、最も好ましくは、アルキルであり、より好ましくは、メチルまたはエチルであり、さらにより好ましくは、メチルである。
【０１４６】
好ましくは、Ｍ２は、窒素である。
【０１４７】
ｎは、好ましくは、２である。
【０１４８】
ａは、好ましくは、０または１であり、最も好ましくは、０である。
【０１４９】
ｂは、好ましくは、０または１であり、最も好ましくは、０である。
【０１５０】
ｃは、好ましくは、０または１であり、最も好ましくは、０であり、ｃが１である場合、Ｒ６は、好ましくは、ハロであり、ｃが１である場合、Ｒ６は、最も好ましくは、フルオロである。
【０１５１】
ｅは、好ましくは、１〜５である。
【０１５２】
Ｙは、好ましくは、＝Ｃ（Ｏ）（すなわち、＝Ｃ＝Ｏ）である。
【０１５３】
Ｍ３およびＭ４は、好ましくは、以下のように選択される：（１）一方が炭素であり他方が窒素である；または（２）両方が窒素である。Ｍ３は、最も好ましくは、炭素である。
【０１５４】
ｐは、好ましくは、２である。
【０１５５】
Ｚは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、最も好ましくは、
【０１５６】
【化２９】
2004511553.tif 000022
【０１５７】
である。
【０１５８】
Ｒ２は、好ましくは、６員のヘテロアリール環であり、最も好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニルもしくは置換ピリミジニルであり、より好ましくは、ピリジル、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたピリジル、ピリミジニルもしくは−ＮＲ４Ｒ５で置換されたピリミジニルであり、さらにより好ましくは、ピリジル、−ＮＨ２（すなわち、Ｒ４およびＲ５が、Ｈである）で置換されたピリジル、ピリミジニルもしくは−ＮＨ２（すなわち、Ｒ４およびＲ５が、Ｈである）で置換されたピリミジニルであり、さらにより好ましくは、
【０１５９】
【化３０】
2004511553.tif 000023
【０１６０】
であり、なおさらに好ましくは、
【０１６１】
【化３１】
2004511553.tif 000024
【０１６２】
である。
【０１６３】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈまたはアルキルであり、最も好ましくは、Ｈまたはメチルである。
【０１６４】
Ｒ４は、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルであり、最も好ましくは、Ｈまたはメチルであり、より好ましくは、Ｈである。
【０１６５】
Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、最も好ましくは、Ｈまたはメチルであり、より好ましくは、Ｈである。
【０１６６】
Ｒ１２は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシルまたはフルオロであり、最も好ましくは、Ｈである。
【０１６７】
Ｒ１３は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシルまたはフルオロであり、最も好ましくは、Ｈである。
【０１６８】
本発明の代表的な化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：化合物２３、３０、３１、３２、３３、４１、４４、４５、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７Ａ、５９、６５、７５、７６、８０、８２、８３、８８、９２、９９、１０４、１０５、１１０、１１１、１１７、１２１、１２３、１２７、１２８、２００〜２４１、２４４〜２７３、２７５および２７８〜２８２、２８７、２９６、３０１〜４３９および４４６。
【０１６９】
従って、本発明の代表的な化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：化合物２３、３０、３１、３２、３３、４４、４５、４９、５０、５３、５４、５５、５９、７５、７６、８３、８８、９２、９９、１０４、１１０、１１７、１２８、２００、２０１、２０３〜２１５、２１７〜２４１、２４４〜２４６、２４６Ａ、２４７〜２５３、２５３Ａ、２５４〜２７３、２７５、２７８、および２８０〜２８２、３１７、３３４および４０３。
【０１７０】
本発明の好ましい化合物は、以下から選択される：化合物２３、３０、３１、３２、３３、５０、５３、５４、５５、５６、５７Ａ、５９、９２、２１２、２１５、２１８、２１９、２２０、２２４、２２５、２２６、２２７、２２９、２３３、２３５、２３７、３３８、２４６、２４６Ａ、２４７、２４８、２５１、２５３、２５３Ａ、２６８〜２７３、２７５、２７８〜２８１、２８７、２９６、３０１、３０４〜３０７、３０９、３１２、３１４〜３１８、３２０〜３５６、または３５８〜３７６。
【０１７１】
本発明の最も好ましい化合物は、以下から選択される：化合物３０、３１、３２、３３、５４、５５、５６、５７Ａ、２２５、２３７、２４６Ａ、２５３Ａ、２７３、２８０、２８７、２９６、３０１、３０４〜３０７、３０９、３１２、３１４〜３１８、３２０〜３４８、３５０〜３５６、３５９〜３７２、および３７４〜３７６。
【０１７２】
従って、本発明の一実施形態は、化合物３２に関する。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、化合物５４に関する。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、化合物５５に関する。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、化合物２５３Ａに関する。
【０１７６】
本発明の別の実施形態は、化合物２８７に関する。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、化合物３２０に関する。
【０１７８】
上記化合物の構造は、以下の実施例および以下の表１〜３に見出される。
【０１７９】
本発明のより好ましい化合物は、以下の式の化合物である：
【０１８０】
【化３２】
2004511553.tif 000025
【０１８１】
本発明はまた、以下の式の化合物を提供する：
【０１８２】
【化３３】
2004511553.tif 000026
【０１８３】
本発明はまた、以下の式の化合物を提供する：
【０１８４】
【化３４】
2004511553.tif 000027
【０１８５】
化合物３２Ａおよび３２Ｂはまた、本発明の薬学的組成物および方法において使用され得る。
【０１８６】
以下のプロセスは、本発明の化合物を生成するために用いられ得る。
【０１８７】
１つの合成経路は、所望の化合物を得るための反応の線形順序、すなわち、
Ａ＋Ｂ→ＡＢ＋Ｃ→ＡＢＣ＋Ｄ→ＡＢＣＤ
を含む。
【０１８８】
本発明の化合物を合成するためのこの線形順序は、以下に例示される。例示される手順において、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり；Ｘ＝ケトン、オキシムまたは置換オキシムであり；Ｍ１＝Ｍ３＝炭素であり；Ｍ２＝Ｍ４＝窒素であり；Ｙは、Ｃ＝Ｏであり；Ｚ＝ＣＨＲであり；Ｒ２は、ヘテロアリールであり；そしてｎおよびｍは２である（ｎおよびｍが１であるものはまた、この手順で調製され得る）。
【０１８９】
（工程１：ケトン８の合成）
【０１９０】
【化３５】
2004511553.tif 000028
【０１９１】
上記式において、ＰＧは、保護基を表し、そしてＭは、ＬｉまたはＭｇＸ１（ここで、Ｘ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）を表す。
【０１９２】
式１および２において、グリニャール試薬２は、適切な非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）中で、求電子剤（例えば、アルデヒド１またはニトリル４）と反応する。ＰＧは、保護基を表す。適切な保護基としては、例えば、メチルおよびベンジルが挙げられる。ニトリル４の場合、酸性ワークアップは、ケトン８を直接与える。アルコール３は、多数の異なる試薬によって酸化されて、８を与え得る。あるいは、アミド７は、有機金属試薬と反応して、ケトン８を直接与え得る。この工程のための適切な保護基としては、カルバメートまたはアミドなどが挙げられる。従って、式３の保護基の例としては、ｔ−ＢＯＣ、ＣＢＺおよびＦＭＯＣが挙げられる。
【０１９３】
（工程２：８の脱保護）
【０１９４】
【化３６】
2004511553.tif 000029
【０１９５】
保護基（ＰＧ）がメチルである場合、このメチル基は、試薬（例えば、クロロホルム）を使用して除去され得る；ＰＧがカルバメート（例えば、ｔ−Ｂｏｃ基）である場合、希酸（例えば、ＨＣｌ）によって除去され得る。
【０１９６】
（工程３：１１の合成）
【０１９７】
【化３７】
2004511553.tif 000030
【０１９８】
アミン９を、当該分野で周知の多くの方法（例えば、ＤＣＣまたはＰｙＢＯＰ）を使用して、酸１０に結合させ得る。あるいは、酸１０は、酸塩化物または混合無水物（ｍｉｘｅｄ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）への変換によって活性化され得、次いで、アミン９と反応して、１１を与え得る。１０に対する適切な保護基としては、例えば、ｔ−Ｂｏｃが挙げられる。
【０１９９】
（工程４：アミン１２の合成）
【０２００】
【化３８】
2004511553.tif 000031
【０２０１】
保護基がｔ−ＢＯＣである化合物１１は、ジオキサン中のＨＣｌまたはＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのような酸性条件下で、脱保護されて、アミン１２を与え得る。
【０２０２】
（工程５：化合物１４の合成）
【０２０３】
【化３９】
2004511553.tif 000032
【０２０４】
１３におけるＲ３０は、アルキル基を表す。Ｅは、脱離基、ハロゲンを表すか、またはＥは、カルボニル基である。
【０２０５】
化合物１４は、アミン１２を１３と反応させることによって調製され得る。Ｅがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表す場合、１２および１３は、モレキュラーシーブの存在下でＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で合わされる。反応が完了した後（例えば、１〜１０時間）、還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）が添加される。あるいは、Ｅがハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）である場合、１２および１３は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、第３級アミン塩基の存在下で合わされて、生成物１４を得る。適切な保護基としては、例えば、ｔ−Ｂｏｃ、フタロイイルが挙げられる。
【０２０６】
（工程６：化合物１６の合成）
【０２０７】
【化４０】
2004511553.tif 000033
【０２０８】
化合物１４は、１４を、ピリジン中、４０〜６０℃でＨ２ＮＯＲ３・ＨＣｌと合わせることによって、オキシム１５に変換され得る。あるいは、１４を、アルコール溶媒中、塩基（例えば、ＮａＯＡｃ）の存在下でＨ２ＮＯＲ３・ＨＣｌと合わせて１５を得ることができる。
【０２０９】
式Ｉの化合物の合成への代替のアプローチは、分子の２つの半分の合成、続くこの２つの部分の結合を含む。すなわち、
Ａ＋Ｂ　→　ＡＢ
Ｃ＋Ｄ　→　ＣＤ
ＡＢ＋ＣＤ　→　ＡＢＣＤ
この場合に、ＡＢフラグメントの合成は、上記の合成と同じである。ＣＤフラグメントの合成は、以下に与えられる。
【０２１０】
（工程１：化合物１７の合成）
【０２１１】
【化４１】
2004511553.tif 000034
【０２１２】
Ｒ３０は、上に定義された通り（すなわち、アルキル）である。Ｒ３５は、メチルまたはエチルである。
【０２１３】
化合物１７は、化合物１４の合成について記載された様式と同じ様式で合成される。
【０２１４】
（工程２：化合物１８の合成）
【０２１５】
【化４２】
2004511553.tif 000035
【０２１６】
Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、またはＫを表す。
【０２１７】
化合物１７は、混合溶媒（例えば、（１）ＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨおよび水、または（２）ＴＨＦ、水、およびＭｅＯＨ）中で、アルカリ金属塩基（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）を使用して、５０〜１００℃の温度でけん化されて、塩１８を与える。
【０２１８】
化合物１８は、上記のように、化合物９と合わされて、１４を与え得る。残りの工程は、同じである。
【０２１９】
本発明において有用な化合物は、以下の実施例によって例示される。これらの実施例は、開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替的な力学的経路およびアナログの構造は、当業者に明らかであり得る。
【０２２０】
（実施例１）
（工程１）
【０２２１】
【化４３】
2004511553.tif 000036
【０２２２】
２５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中の１０．８１ｇ（１００ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−メチルピリジンの溶液に、２６．１９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のＢＯＣ無水物を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、シリカゲルに充填して、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から０〜２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、白色固体として、１５．２５ｇ（７３．３２ｍｍｏｌ；７３％）の１Ａを生成した。
【０２２３】
（工程２）
【０２２４】
【化４４】
2004511553.tif 000037
【０２２５】
ＴＨＦ（１．４Ｌ）中の１Ａ（３５．９６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ヘキサン中の１．４Ｍ　ＢｕＬｉ溶液（２７２ｍｌ、３８１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって一部ずつ添加した。次いで、反応混合物を温めさせ、そして２時間室温で攪拌し、オレンジ色の沈殿物の形成を生じさせた。この混合物を、−７８℃に冷却し戻し、そして予め乾燥された酸素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅカラムを通した）を、温度を−７８℃で維持しながら、６時間、この懸濁液を通してバブリングした。反応混合物の色は、この時間の間に黄色に変化した。次いで、これを、−７８℃で、５１．４ｍｌ（７００ｍｍｏｌ）のＭｅ２Ｓ、続いて、２２ｍｌ（３８４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨを用いてクエンチした。反応混合物を温めさせ、そして４８時間室温で攪拌した。水での希釈およびＥｔＯＡｃでの抽出に続いて、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、２０．１５ｇ（９０ｍｍｏｌ；５２％）のアルコール２Ａを淡黄色固体として得た。
【０２２６】
（工程３）
【０２２７】
【化４５】
2004511553.tif 000038
【０２２８】
６４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１９．１５ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）のアルコール２Ａの溶液に、８．６２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および４４４ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＮａＢｒの飽和水溶液を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、そして１４０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＴＥＭＰＯを導入した。激しく攪拌しながら、１２２ｍｌの０．７Ｍ（８５．４ｍｍｏｌ）の市販の漂白溶液（ＮａＯＣｌ中５．２５％）を、一部ずつ、４０分かけて添加した。さらに２０分の０℃の後に、反応混合物を、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そして室温に温めさせた。水での希釈およびＣＨ２Ｃｌ２での抽出に続いて、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から０〜２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、１５．９７ｇ（７１．９ｍｍｏｌ；８４％）のアルデヒド３Ａをオフホワイト色の固体として得た。
【０２２９】
（工程４）
【０２３０】
【化４６】
2004511553.tif 000039
【０２３１】
３７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１１．８７ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）のアルデヒド３Ａの溶液に、９．０７ｍｌ（５８．８ｍｍｏｌ）のエチルイソニペコテート、続いて、４滴のＡｃＯＨを添加した。次いで、反応混合物を４０分間室温で攪拌し、その後、２２．６８ｇ（１０７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を導入した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４％飽和ＮＨ３）によって、１９．０９ｍｇ（５２．６ｍｍｏｌ）の４Ａをオフホワイト色の固体として得た。
【０２３２】
（工程５）
【０２３３】
【化４７】
2004511553.tif 000040
【０２３４】
１０ｍｌのＴＨＦ−水−メタノールの３：１：１混合物中の１．５７ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のエステル４Ａの溶液に、０．１２５ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、高減圧に曝して、１．５９ｇの粗製の酸５Ａを、黄色がかった固体として得、これを、さらなる精製なしで使用した。
【０２３５】
（実施例２）
【０２３６】
【化４８】
2004511553.tif 000041
【０２３７】
ＣＣｌ４（４００ｍｌ）中の化合物６Ａ（４２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１２６ｍｍｏｌ）およびＢｚ２Ｏ２（４．２ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃で５時間還流し、冷却し、そして室温で一晩攪拌した。反応物を濾過し、そして濃縮し、そして残留物をフラッシュカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の化合物７Ａ（３．１ｇ、２３％）を得た。
【０２３８】
（実施例３）
（工程１）
【０２３９】
【化４９】
2004511553.tif 000042
【０２４０】
塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の８Ａ（１０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、二塩化フタロイル（１６．１ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。一晩攪拌した後に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、化合物９Ａを黄色固体（２０ｇ、９９．８％）として得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２４１】
（工程２）
【０２４２】
【化５０】
2004511553.tif 000043
【０２４３】
実施例２に記載される様式と同様な様式で、化合物９Ａ（２０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を化合物１０Ａに変換した。
【０２４４】
（工程３）
【０２４５】
【化５１】
2004511553.tif 000044
【０２４６】
化合物１０Ａ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（エタノール中０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を合わせ、そして室温で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、そして残留物をフラッシュカラム（酢酸エチル中の３％メタノール）で精製して、化合物１１Ａ（０．２ｇ、６６％）を得た。
【０２４７】
（実施例４）
（工程１）
【０２４８】
【化５２】
2004511553.tif 000045
【０２４９】
化合物１２Ａ（２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および１３Ａ（３．５ｇ、２２ｍｍｏ）を、塩化メチレンに溶解させ、そして室温で１時間攪拌した。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（５．４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で５時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、そして残留物をフラッシュカラム（酢酸エチル中の２％メタノール）によって精製した。化合物１４Ａを得た（４．５ｇ、９９％）。
【０２５０】
（工程２）
【０２５１】
【化５３】
2004511553.tif 000046
【０２５２】
実施例１、工程５に記載される様式と類似の様式で、化合物１４Ａ（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、化合物１５Ａ（０．３１ｇ、１００％）に変換した。
【０２５３】
（実施例５）
（工程１）
【０２５４】
【化５４】
2004511553.tif 000047
【０２５５】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロベンジルアルデヒド（１６Ａ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、グリニャール試薬１７Ａ（ＴＨＦ中、１．３３Ｍ、３０ｍｌ）を添加し、そして、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で３回抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、所望の化合物１８Ａ（１．８ｇ、２７％）を得た。
【０２５６】
（工程２）
【０２５７】
【化５５】
2004511553.tif 000048
【０２５８】
化合物１８Ａ（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＮＨＯＨ・ＨＣｌ（０．９５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）を合わせ、そして６０℃まで一晩加熱した。ピリジンを減圧下で除去し、そして残留物を、塩化メチレンおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。有機層を分離し、乾燥し、そして濃縮して、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９Ａ（１．４ｇ、８２％）を得た。
【０２５９】
（工程３）
【０２６０】
【化５６】
2004511553.tif 000049
【０２６１】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（０．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ゆっくりと、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１９Ａの溶液（１．３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応物を７０〜７５℃で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで２回そしてＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の２０Ａを得、これを、さらなる精製なしで使用した（１．０４ｇ、８７％）。
【０２６２】
（工程４）
【０２６３】
【化５７】
2004511553.tif 000050
【０２６４】
ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の化合物２０Ａ（４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２−クロロエチルクロロホルメート（６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートさせ、Ｅｔ２Ｏを残留物に添加し、そして未反応の開始物質を濾過により除いた。濾液を濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨ中に再溶解し、そして３０分間還流した。メタノールの除去によって、生成物２１（０．３ｇ）を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２６５】
（工程５）
【０２６６】
【化８８】
2004511553.tif 000051
【０２６７】
化合物２１（１．６４ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ（１．６４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．９２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を添加し、そして反応物を週末にわたって、室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を添加し、そして反応物を２回ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、化合物２２（１．０４ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
【０２６８】
（工程６）
【０２６９】
【化８９】
2004511553.tif 000052
【０２７０】
化合物２２（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（３ｍＬ）および塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解させ、そして室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレーションによって除去し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、そして混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２３（０．１１ｇ、６８％）を得た。
【０２７１】
（実施例６）
（工程１）
【０２７２】
【化９０】
2004511553.tif 000053
【０２７３】
ジオキサン（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）中の２４（５０ｇ、３８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１０ｍＬ）の溶液を４℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（９３ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。冷却浴を除去し、そして溶液を室温に温めさせた。２１時間後、容積を、減圧下で３分の２に減少させた。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に注いだ。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）を添加し、そして有機相を分離し、そして捨てた。水相を、１０％ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮して、２５を白色粉末として得た（８２ｇ、９４％）。
【０２７４】
（工程２）
【０２７５】
【化９１】
2004511553.tif 000054
【０２７６】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の化合物２５（４０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４℃で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、塩酸塩（３４ｇ）、ＥＤＣｌ（４４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．４ｇ）、およびＤＩＰＥＡ（１２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温に温め、そして一晩攪拌した。次いで、反応物を、減圧下で半分の容積に濃縮し、そして１：１酢酸エチル：水に注いだ。有機層を分離し、そして水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した。濃縮によって、２６を、明るい黄色の油状物（４６．７ｇ、９９％）として得た。
【０２７７】
（工程３）
【０２７８】
【化９２】
2004511553.tif 000055
【０２７９】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１７．６ｍＬ，０．１８４ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１１５ｍＬのヘキサン中の１．６Ｍ溶液、０．１８４ｍｏｌ）を１５分にわたって、滴下した。さらに３０分間この温度で攪拌した後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２６（２５ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたって滴下した。反応物を冷却浴から除去し、そして油浴に入れ、そして１．５時間６０℃に加熱した。次いで、反応物を４℃に冷却し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（約５ｍＬ）で処理した。この混合物を、Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに移し、そしてさらなるエーテル（７００ｍＬ）で希釈した。さらなる飽和水性Ｎａ２ＳＯ４を添加し、続いて固体Ｎａ２ＳＯ４を添加した。この混合物を、固体Ｎａ２ＳＯ４のプラグを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）によって、化合物２７を黄色油状物として得た（１６．８５ｇ、６３％）。
【０２８０】
（工程４）
【０２８１】
【化９３】
2004511553.tif 000056
【０２８２】
メタノール（５０ｍＬ）中の２７（３．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ　ＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて処理し、そして室温で１．５時間攪拌した。減圧下での溶媒の除去によって、黄褐色の粉末として２８を得た（３ｇ、１００％）。
【０２８３】
（工程５）
【０２８４】
【化９４】
2004511553.tif 000057
【０２８５】
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の化合物５Ａ（１７．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、化合物２８（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）、およびジイソプピルエチルアミン（３４．６ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＯＢＴ（７．８３ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８．５４ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブを添加した。この混合物を、４０時間室温で攪拌し、塩化メチレン（６００ｍＬ）および０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。沈殿物を、さらなる０．５Ｎ　ＮａＯＨおよび塩化メチレンを用いて完全に洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、そして２回、シリカゲル（１：１ヘキサン：塩化メチレン〜塩化メチレン中の、メタノール中６％飽和ＮＨ３）でクロマトグラフィーにかけて、２９（２２．３ｇ）を黄褐色固体として得、これを、次の工程にそのまま使用した。
【０２８６】
（工程６）
【０２８７】
【化９５】
2004511553.tif 000058
【０２８８】
塩化メチレン（１２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）中の２９（２２．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、７時間室温で攪拌した。反応物を濃縮し、３時間高減圧に曝し、トルエンに溶解させ、そして濃縮し、次いで、再び、高減圧に曝した。このように得られた粗製の褐色油状物を、さらなる精製なしで、次の工程に使用した。
【０２８９】
（工程７）
【０２９０】
【化９６】
2004511553.tif 000059
【０２９１】
化合物３０（約１７．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）をピリジン（４２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２ＮＯＣＨ３・ＨＣｌ（２１．７８ｇ、２６４ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃まで１４時間加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そして残留物を塩化メチレン（５００ｍＬ）および２Ｎ　ＮａＯＨ（５００ｍＬ）の混合物中にとった。有機相を分離し、そして水相をさらなる塩化メチレン（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮し、そして残留物をＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１３％　ＮＨ３／ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、黄色固体（９．２６ｇ）を生成した。カラムからのこの混合画分を再びクロマトグラフィーにかけて、さらなる３．２３ｇの所望の物質を得た。総収量１２．４９ｇ（最後の２つの工程にわたって６５％収率）。
【０２９２】
（工程８）
【０２９３】
【化９７】
2004511553.tif 000060
【０２９４】
エタノール（１５ｍＬ）中の化合物３１（１ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＡＤカラム（２０ｍｍ×５００ｍｍ）（溶出液：７５：２５　ヘキサン／イソプロパノールおよび０．５％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン；流速：５０ｍＬ／分；２５４ｎＭでのＵＶ検出）を使用して、純粋な異性体に分離して、化合物３２（０．６ｇ）および化合物３３（０．４ｇ）を得た。３２および３３について、［Ｍ＋Ｈ］＋４３７。
【０２９５】
あるいは、化合物３２は、好ましくは、実施例２８の工程３における化合物２８７について記載される様式と類似の様式で化合物５Ａから調製され得る。
【０２９６】
（実施例７）
（工程１）
【０２９７】
【化９８】
2004511553.tif 000061
【０２９８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３４（２．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３５（１．３Ｍ溶液の２６ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を一晩室温で攪拌した。次いで、２Ｎ　ＨＣｌを、ｐＨ＜２になるまで添加し、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。ｐＨを、１Ｎ　ＮａＯＨの添加によって中和し、そして水相をＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを用いて抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨ）にかけて、３６（１．０３ｇ、２８％）を得た。
【０２９９】
（工程２）
【０３００】
【化９９】
2004511553.tif 000062
【０３０１】
３６（１．０３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を含有する１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．７６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をエーテルで洗浄した。固体の残渣を濾過により除去し、そしてエーテルをエバポレーションにより除去して、油状物を得、これをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして２時間加熱還流した。溶媒の除去により３７（１．４ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３０２】
（工程３）
【０３０３】
【化１００】
2004511553.tif 000063
【０３０４】
化合物３７（０．９８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃイソニペコチン酸（ｉｓｏｎｉｐｏｃｏｔｉｃ　ａｃｉｄ）（０．８７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．１１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で混合し、そして室温にて一晩攪拌した。次いで、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（１０％ヘキサン含有ＥｔＯＡｃ）に供して３８（１．６１ｇ、９１％）を得た。
【０３０５】
（工程４）
【０３０６】
【化１０１】
2004511553.tif 000064
【０３０７】
化合物３８（１．６１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を、１Ｎ　ＨＣｌ含有ジオキサン（５．２ｍＬ）で処理し、そして室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、３９（１．６５ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０８】
（工程５）
【０３０９】
【化１０２】
2004511553.tif 000065
【０３１０】
化合物３９（１．６５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、７（１．２９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で混合し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水で４回洗浄した。有機層を乾燥および濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）により精製して４０を得た（０．６ｇ、４７％）。
【０３１１】
（工程６）
【０３１２】
【化１０３】
2004511553.tif 000066
【０３１３】
４０（０．３１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含有するピリジン（５ｍＬ）の溶液を、Ｈ２ＮＯＭｅ・ＨＣｌ（０．０９２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、そして一晩６０℃まで加熱した。この反応物を１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（１０〜１５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）により精製して４１（０．０９ｇ）を得た。
【０３１４】
（実施例８）
（工程１）
【０３１５】
【化１０４】
2004511553.tif 000067
【０３１６】
実施例７、工程３〜４に記載されるのと同様の様式で、化合物４２を化合物４３に変換した。
【０３１７】
（工程２）
【０３１８】
【化１０５】
2004511553.tif 000068
【０３１９】
４３（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の溶液に４Åモレキュラーシーブおよび４−ホルミルピリジン（０．６８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて３時間攪拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間攪拌した。この反応物を、ＮＨ４Ｃｌの添加、その後の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥および濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）に供した。化合物４４を得た（２．３ｇ、８７％）。
【０３２０】
（工程３）
【０３２１】
【化１０６】
2004511553.tif 000069
【０３２２】
実施例７、工程６に記載されるのと同様の様式で、化合物４４を化合物４５に変換した。
【０３２３】
（実施例９）
（工程１）
【０３２４】
【化１０７】
2004511553.tif 000070
【０３２５】
実施例８、工程２に記載されるのと同様の様式で、化合物４６（１．１３ｇ、６ｍｍｏｌ）を化合物４７（１．７ｇ、１００％）に変換した。
【０３２６】
（工程２）
【０３２７】
【化１０８】
2004511553.tif 000071
【０３２８】
実施例７、工程４に記載されるのと同様の様式で、化合物４７（１．７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を化合物４８（１．９ｇ、１００％）に変換した。
【０３２９】
（工程３）
【０３３０】
【化１０９】
2004511553.tif 000072
【０３３１】
化合物４８（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）および化合物４２（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．９５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を−４０℃まで冷却した。トリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）（０．２ｇ）を添加し、そして反応物を−４０℃にて２時間および室温にて４８時間攪拌した。次いで、この反応物を１Ｎ　ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥した。濃縮により、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）により精製して４９を得た（０．１４ｇ、５５％）。
【０３３２】
（工程４）
【０３３３】
【化１１０】
2004511553.tif 000073
【０３３４】
実施例７、工程６に記載されるのと同様の様式で、化合物４９（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を化合物５０に変換した。
【０３３５】
（実施例１０）
（工程１）
【０３３６】
【化１１１】
2004511553.tif 000074
【０３３７】
実施例７、工程３〜４に記載されるのと同様の様式で、化合物２８（２．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を化合物５１（１．１ｇ）に変換した。
【０３３８】
（工程２）
【０３３９】
【化１１２】
2004511553.tif 000075
【０３４０】
実施例７、工程５に記載されるのと同様の様式で、化合物５１（１．１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を化合物１１（０．５９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物５２（０．５３ｇ）を得た。
【０３４１】
（工程３）
【０３４２】
【化１１３】
2004511553.tif 000076
【０３４３】
実施例６、工程７に記載されるのと同様の様式で、化合物５２（０．５３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を化合物５３（０．４８ｇ）に変換した。
【０３４４】
（工程４）
【０３４５】
【化１１４】
2004511553.tif 000077
【０３４６】
実施例６、工程８に記載されるのと同様の様式で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＡＤカラム（７５：２５　ヘキサン：ＥｔＯＡｃおよび０．５％Ｅｔ２ＮＨ）を用いて化合物５３の４つのジアステレオマーを獲得することができた。より早く溶出した２つの化合物（５４および５５）はＥ−オキシム異性体であり、そしてより遅く溶出した化合物（５６および５７Ａ）はＺ−オキシム異性体であった。
【０３４７】
【化１１５】
2004511553.tif 000078
【０３４８】
（実施例１１）
（工程１）
【０３４９】
【化１１６】
2004511553.tif 000079
【０３５０】
ｎ−ＢｕＬｉ（４．２ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液）を含有するＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液を、−２５℃にて（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（０．６９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで−７０℃まで冷却した。化合物４Ａ（０．８２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（５ｍＬ）を滴下し、そしてこの反応物を−７０℃にて２時間、および−５０℃にて２時間攪拌した。この反応物を−７０℃まで再度冷却し、そして（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（１．０４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。この反応物を−７０℃にて２時間攪拌し、そして一晩かけてゆっくり室温まで温めた。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して５７（０．４４ｇ、５１％）を得た。
【０３５１】
（工程２）
【０３５２】
【化１１７】
2004511553.tif 000080
【０３５３】
実施例１、工程５に記載されるのと同様の様式で、化合物５７（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を化合物５８（０．４ｇ）に変換した。
【０３５４】
（工程３）
【０３５５】
【化１１８】
2004511553.tif 000081
【０３５６】
実施例６、工程５〜８に記載されるのと同様の様式で、化合物５８（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を化合物５９（０．１ｇ）に変換した。
【０３５７】
（実施例１２）
（工程１）
【０３５８】
【化１１９】
2004511553.tif 000082
【０３５９】
化合物６０（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を含有するエーテル（１５０ｍＬ）の溶液を、−７８℃にて、ＴＭＥＤＡ（１１．８ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）およびｓ−ＢｕＬｉ（５８．５ｍＬの１．３Ｍヘキサン溶液、７６ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、そしてこの反応物をこの温度で６時間攪拌した。次いで、ニートなＣＨ３ＳＯ４ＣＨ３（１２．８ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を一晩かけて室温までゆっくりと温めた。飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、そして有機層を分離した。この水層をエーテルで３回抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）に供して６１（８．０ｇ、７５％）を得た。
【０３６０】
（工程２）
【０３６１】
【化１２０】
2004511553.tif 000083
【０３６２】
６１（８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を、０℃にて、ＢＨ３・ＴＨＦの溶液（４５．４ｍＬの１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液、４５．４ｍｍｏｌ）を滴下した処理し、そして反応物を一晩室温にてゆっくり温めた。この反応を０℃まで再度冷却し、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）、ｐＨ＝７緩衝液（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温にて一晩攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を水およびＣＨ２Ｃｌ２中に注いだ。１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、そして有機層を分離した。水層を、さらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥および濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）に供して６２（３ｇ）を得た。
【０３６３】
（工程３）
【０３６４】
【化１２１】
2004511553.tif 000084
【０３６５】
６２（２．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＮａＢｒ（１．２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有する飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、ＮａＯＣｌ（１７．４４ｍＬ）を添加し、そして混合物を３時間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、そして１Ｎ　ＨＣｌの添加によりｐＨを５〜６に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を乾燥および濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）に供して化合物６３（２．１ｇ、７６％）を得た。
【０３６６】
（工程４）
【０３６７】
【化１２２】
2004511553.tif 000085
【０３６８】
ＰＣＣ（０．９５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の冷却した（０℃）懸濁物に、６３（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。そしてこの混合物を室温にて一晩攪拌した。さらにＰＣＣ（１当量）を添加し、そして混合物を２時間加熱還流した。この反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、そして濃縮して粗６４（１．５ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６９】
（工程５）
【０３７０】
【化１２３】
2004511553.tif 000086
【０３７１】
実施例５、工程５、実施例７、工程４、実施例１、工程４、および実施例６、工程６および７に記載されるのと同様の様式で、６４（０．７３ｇ、３ｍｍｏｌ）を６５（０．１ｇ）に変換した。
【０３７２】
（実施例１３）
（工程１）
【０３７３】
【化１２４】
2004511553.tif 000087
【０３７４】
オキシ塩化リン（１５０．０ｍＬ；１．６１ｍｏｌ）を１５分かけてＤＭＦ（３１０．４ｍＬ；４．０１ｍｏｌ）に滴下し、その後氷槽中で冷却することにより調製された、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ塩の０℃の溶液に、マロン酸（４０．１ｇ；０．３９ｍｏｌ）を４５分間かけて一部ずつ添加した。次いで、この反応混合物を１００℃に加熱し、そして攪拌を４８時間継続した。次いで、この反応混合物を室温まで冷まし、そしてこれを水中のＮａＨＣＯ３（８０８ｇ；９．６２ｍｏｌ）の懸濁液にゆっくり注ぐことによりクエンチした。この溶液を過剰なＮａＨＣＯ３をデカントし、そして減圧下で乾固するまで濃縮した。高減圧下に２日間曝した後、固体残渣を、ＴＬＣが生成物の完全な除去を示すまでＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して４１．０ｇの暗茶色の油状物を得、これを次の工程に直接使用した。
【０３７５】
（工程２）
【０３７６】
【化１２５】
2004511553.tif 000088
【０３７７】
３２．５ｇ（２５６ｍｍｏｌ）の粗マロンジアルデヒド６６を含有する６５０ｍｌの無水エタノールの溶液に、２４．５ｇ（２５６ｍｍｏｌ）のグアニジンヒドロクロリドおよび１７．４ｇ（２５６ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加した。この反応混合物を４時間還流し、室温まで冷まし、濃縮し、そして減圧下でシリカゲルに乾燥充填（ｄｒｙ　ｌｏａｄｅｄ）した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、明黄色固体として１１．０ｇ（８９．４ｍｍｏｌ；マロン酸（２工程）から２３％）のピリミジン６７を得た。
【０３７８】
（工程３）
【０３７９】
【化１２６】
2004511553.tif 000089
【０３８０】
１０ｍＬのＴＨＦ中の１６６ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のアミノピリミジン６７、１７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、および４１８μＬ（３．００ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎの混合物に、５８９ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の（ＢＯＣ）２Ｏを添加した。この混合物を室温にて５時間攪拌し、濃縮−シリカゲルに乾燥充填し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１〜３％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、透明油状物として１１７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ；２７％）の６８を得た。
【０３８１】
（工程４）
【０３８２】
【化１２７】
2004511553.tif 000090
【０３８３】
１１７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のアルデヒド６８を含有する７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、６７μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）のエチルニペコテートおよび５μＬの酢酸を添加した。３０分後、１５３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を導入した。この混合物を室温にて一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥および濃縮し、そして粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％の飽和ＮＨ３含有ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、白色薄膜として１３３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ；８１％）の６９を得た。
【０３８４】
（工程５）
【０３８５】
【化１２８】
2004511553.tif 000091
【０３８６】
エステル６９を含有する５ｍＬのＴＨＦ−水−メタノールの３：１：１混合物の溶液を、１１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、乾固するまで濃縮し、そして高減圧に曝して、黄色がかった固体として１３４ｍｇの粗酸７０を得、これを精製することなく使用した。
【０３８７】
（実施例１４）
（工程１）
【０３８８】
【化１２９】
2004511553.tif 000092
【０３８９】
２．３６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のピコリン１Ａを含有する７０ｍＬのＴＨＦの−７８℃溶液に、１６．３ｍＬの１．４Ｍ　ＢｕＬｉ溶液（２２．８ｍｍｏｌ）含有ヘキサンを１０分かけて一部添加した。次いで、反応混合物を温め、次いで、室温にて２時間攪拌し、オレンジ色沈殿物が形成した。この混合物を−７８℃まで冷却し、そしてエチレンオキシドをこの溶液を通して１分間バブリングし、その後５分間攪拌した。この２工程系列を８回繰り返した。次いで、この混合物を−５０℃まで温め、この温度で４０分間攪拌し、１．３４ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨでクエンチし、そして室温まで温めた。水で希釈し、その後ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮し、そして粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色固体として１．５０ｇ（５．９５ｍｍｏｌ；５３％）の７１を得た。
【０３９０】
（工程２）
【０３９１】
【化１３０】
2004511553.tif 000093
【０３９２】
６２８μＬ（７．２ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを含有する２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の−６０℃溶液に、１．０３ｍＬ（１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯを滴下した。この混合物を−５５℃にて１５分間攪拌した後、１．５０ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）のアルコール７１を含有する２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の溶液を１５分間かけて導入した。添加を完了した後、この混合物を−５５℃にて３０分間攪拌し、その後４．１８ｍＬ（３０．０ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを添加し、そしてさらに１５分間攪拌した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして水で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１〜１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、オフホワイトの固体として１．００ｇ（４．００ｍｍｏｌ；６７％）の７２を得た。
【０３９３】
（工程３）
【０３９４】
【化１３１】
2004511553.tif 000094
【０３９５】
１．００ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のアルデヒド７２を含有する２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、６１７μＬ（４．８ｍｍｏｌ）のエチルイソニペコテート（ｅｔｈｙｌ　ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｔｅ）を添加し、その後ＡｃＯＨを１滴添加した。次いで、反応混合物を室温にて４０分間攪拌し、その後、１．７０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を導入した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％飽和ＮＨ３含有ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により白色固体として１．４１ｇ（３．６ｍｍｏｌ；９０％）の７３を得た。
【０３９６】
（工程４）
【０３９７】
【化１３２】
2004511553.tif 000095
【０３９８】
４ｍＬのＴＨＦ−水−メタノールの３：１：１混合物中の５３４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のエステル７３の溶液に、６０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、乾固するまで濃縮し、そして高減圧に曝し、白色固体として５４０ｍｇの粗酸７４を得、これを精製することなく使用した。
【０３９９】
（実施例１５）
【０４００】
【化１３３】
2004511553.tif 000096
【０４０１】
実施例６、工程５、６、および７に記載されるのと同様の様式で、７０を７５に変換した。
【０４０２】
（実施例１６）
【０４０３】
【化１３４】
2004511553.tif 000097
【０４０４】
実施例６、工程５、６、および７に記載されるのと同様の様式で、７４を７６に変換した。
【０４０５】
（実施例１７）
（工程１）
【０４０６】
【化１３５】
2004511553.tif 000098
【０４０７】
７７（０．７３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．４１ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を４０℃にて３時間維持した。次いで、この反応物を濃縮して茶色固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．５６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温にて一晩攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥および濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製して、７８（３．２ｇ、８４％を得た）。
【０４０８】
（工程２）
【０４０９】
【化１３６】
2004511553.tif 000099
【０４１０】
実施例５、工程１および４に記載されるのと同様の様式で、７８（０．５７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を７９（０．５９ｇ）に変換した。
【０４１１】
（工程３）
【０４１２】
【化１３７】
2004511553.tif 000100
【０４１３】
実施例６、工程５、６、および７に記載されるのと同様の様式で、７９（０．３８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を８０（０．２４ｇ）に変換した。
【０４１４】
（実施例１８）
（工程１）
【０４１５】
【化１３８】
2004511553.tif 000101
【０４１６】
実施例６の工程７に記載の様式と類似の様式で、８１（０．３６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ；化合物３０と同じ様式で合成された）を、８２（０．３４ｇ、６３％）に変換する。
【０４１７】
（工程２）
【０４１８】
【化１３９】
2004511553.tif 000102
【０４１９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の８２（０．１１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％の分散、０．０３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間後、ＣＦ３ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＦ３（０．０６９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で３回抽出して、ＤＭＦを除去した。有機層を乾燥し、そして濃縮して残渣を得、この残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ／ＮＨ３）によって精製し、８３を得た（０．０８ｇ、３０％）。
【０４２０】
（実施例１９）
（工程１）
【０４２１】
【化１４０】
2004511553.tif 000103
【０４２２】
１７（０．２１モル、１００ｍｌ　ＴＨＦ、−１０℃）の溶液に、８４（０．１４モル）を５分間にわたって添加し、そしてこの反応混合物は、非常に粘性になった。さらなるＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加し、黄色懸濁物を、約２．５時間にわたって−１０℃から１０℃に温めた。この反応物を１００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌおよび１００ｍｌの水の添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で１回抽出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）によって８回抽出した。固体ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでフラッシュして（３〜１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）、８５（１１ｇ、収率３８％）を得た。
【０４２３】
（工程２）
【０４２４】
【化１４１】
2004511553.tif 000104
【０４２５】
８５（９．２ｇ）とＭｎＯ２（４２ｇ）との混合物に、２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるＭｎＯ２（２０ｇ）を添加し、この反応物をさらに２４時間攪拌した。このＭｎＯ２を濾過して除き、そしてこの反応物を濃縮してシリカゲルでフラッシュして（５％および１０％のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）、８６（３．１ｇ、収率３３％）を得た。
【０４２６】
（工程３）
【０４２７】
【化１４２】
2004511553.tif 000105
【０４２８】
実施例７の工程２に記載の様式と類似の様式で、８６（３．１ｇ）を８７（２．０ｇ、収率６８％）に変換した。
【０４２９】
（工程４）
【０４３０】
【化１４３】
2004511553.tif 000106
【０４３１】
実施例７の工程３、４、５および６に記載の様式と類似の様式で、８７を８８に変換した。
【０４３２】
（実施例２０）
（工程１）
【０４３３】
【化１４４】
2004511553.tif 000107
【０４３４】
化合物８９のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．５４ｇ）を添加し、そしてこの反応物を０℃にて２５分間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。４０％のＮＨ４ＯＨ（１２ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌した。水相を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で抽出した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、９０（０．６７ｇ、８０％）を得た。
【０４３５】
（工程２）
【０４３６】
【化１４５】
2004511553.tif 000108
【０４３７】
９０（０．６５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、−１０℃でＴＦＡ（６ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間にわたって、−１０℃から０℃まで攪拌した。濃縮し、トルエン（２０ｍｌ）で２回共沸し、そして濃縮乾燥して、粘着性油状物として９１を得、これをそのまま使用した。
【０４３８】
（工程３）
【０４３９】
【化１４６】
2004511553.tif 000109
【０４４０】
実施例７の工程５に記載の様式と類似の様式で、９１を９２に変換した。
【０４４１】
（実施例２１）
（工程１）
【０４４２】
【化１４７】
2004511553.tif 000110
【０４４３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の９３（５．１７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−５０℃でｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ溶液の３８．４ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−４０℃で１．５時間後、この反応物を−５０℃に再冷却して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９５（４．８４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。−５０℃で２．７５時間後、氷酢酸を添加し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物を室温まで温め、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して残渣を得、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜３％のＭｅＯＨ／ＮＨ３）によって精製して９５（６．３５ｇ、６３％）を得た。
【０４４４】
（工程２）
【０４４５】
【化１４８】
2004511553.tif 000111
【０４４６】
実施例１２の工程３に記載の様式と類似の様式で、９５（５．３４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を９６（４．７１ｇ、７５％）に変換した。
【０４４７】
（工程３）
【０４４８】
【化１４９】
2004511553.tif 000112
【０４４９】
実施例６の工程４に記載の様式と類似の様式で、９６（３．７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を９７（３．０８ｇ、＞１００％）に変換し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０４５０】
（工程４）
【０４５１】
【化１５０】
2004511553.tif 000113
【０４５２】
化合物９７（０．７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＮＯＣＨ３・ＨＣｌ（０．９４ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．４７ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を、１−ペンタノール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）と合わせ、そして２日間加熱して還流した。この反応物を室温まで冷却し、そして０．５Ｎ　ＮａＯＨを添加した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、さらなる水（１５ｍＬ）を添加して、そしてこの反応物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％　ＥｔＯＨ（１８０ｍＬの総容積）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして濃縮して９８（０．５５ｇ、９２％）を得た。
【０４５３】
（工程５）
【０４５４】
【化１５１】
2004511553.tif 000114
【０４５５】
実施例６の工程５、６および７に記載の様式と類似の様式で、９８を９９に変換した。
【０４５６】
（実施例２２）
（工程１）
【０４５７】
【化１５２】
2004511553.tif 000115
【０４５８】
７５ｍＬの氷酢酸中の１００（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％ｗ／ｗの木炭担持白金（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｏｎ−ｃｈａｒｃｏａｌ）の０．５ｇの存在下で、５時間水素化した。この反応混合物を濾過して触媒を除去し、そして濾液を減圧下でエバポレーションによって濃縮して、固体残渣を得、この残渣を０．５Ｎ　ＮａＯＨで塩基性化し、そして塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）で抽出した。塩化メチレン抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中、１０％〜３０％の７Ｎ　ＮＨ３−ＭｅＯＨを用いて溶出して精製し、０．８２ｇの１０１（ｍｐ　１５８〜１６３℃）を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　２４０（ＭＨ＋）。
【０４５９】
（工程２）
【０４６０】
【化１５３】
2004511553.tif 000116
【０４６１】
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７ｍＬ）中の１０１（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５Ａ（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．６７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を水で希釈して、得られた沈殿を濾過して、０．２６ｇの１０２を、白色固体として得た（ｍｐ　１１０〜１１５℃）。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　５５７（ＭＨ＋）。
【０４６２】
（工程３）
【０４６３】
【化１５４】
2004511553.tif 000117
【０４６４】
３ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル（０．３４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７０℃で、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の無水メチルスルホキシド（０．４４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。−７０℃で１０分間攪拌した後、この反応混合物に、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１０２（１．２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌混合物を０．５時間、−７０℃に維持し、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と混合し、次いでそれ自体で周囲温度まで温めさせた。この混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮してガラスとして１．１８ｇの１０３を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　５５５（ＭＨ＋）。
【０４６５】
（工程４）
【０４６６】
【化１５５】
2004511553.tif 000118
【０４６７】
４０ｍＬのエタノールおよび４０ｍＬのピリジン中の１０３（０．８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、環流下で１８時間加熱した。この混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチル／エーテル中に取って、水で洗浄した。この有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．６５ｇの粘性残渣を得、これを８ｍＬのトリフルオロ酢酸および８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣を１Ｎ　ＮａＨＣＯ３で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粘着性残渣を得た。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中、５％〜８％の７Ｎ　ＮＨ３−ＭｅＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ゴム状物として０．１５１ｇの１０４（ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　４８４（ＭＨ＋））およびガラスとして０．１４６ｇの１０５（ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　５５６（ＭＨ＋））を得た。
【０４６８】
酢酸エチル中０．０５６ｇの１０４の遊離塩基溶液と酢酸エチル中０．０４ｇのマレイン酸溶液とを混合して、沈殿物を得た。この沈殿物を濾過によって単離して、０．０６ｇの１０４のジマレイン酸塩１０４（ｍｐ　１５５〜１６０℃）を得た。
【０４６９】
（実施例２３）
（工程１）
【０４７０】
【化１５６】
2004511553.tif 000119
【０４７１】
１０６（２．４ｇ、１０．ｍｍｏｌ）を実施例２２の工程１に記載の様式と類似の様式で還元し、半固体として１．５ｇの１０７を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　２４０（ＭＨ＋）。
【０４７２】
（工程２）
【０４７３】
【化１５７】
2004511553.tif 000120
【０４７４】
１０７（１．５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を実施例２２の工程２に記載の様式と類似の様式で３とカップリングし、固体として３ｇの１０８（ｍｐ　１０４〜１０６℃）を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　５５７（ＭＨ＋）。
【０４７５】
（工程３）
【０４７６】
【化１５８】
2004511553.tif 000121
【０４７７】
１０８（１．１７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を実施例２２の工程３に記載の様式と類似の様式で酸化し、ガラスとして０．７ｇの１０９を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　５５７（ＭＨ＋）。
【０４７８】
（工程４）
【０４７９】
【化１５９】
2004511553.tif 000122
【０４８０】
１０９（０．３２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、メトキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と、実施例２２の工程４に記載の様式と類似の様式で反応させ、ゴム状物として０．０６５ｇの１１０（ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　４８４（ＭＨ＋））およびガラスとして０．１２ｇの１１１（ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　５５６（ＭＨ＋））を得た。
【０４８１】
（実施例２４）
（工程１）
【０４８２】
【化１６０】
2004511553.tif 000123
【０４８３】
８０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１１２（１８ｇ、７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２ｇ、７４ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＤＥＣ（１４．２ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１％　ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して油状物として１１３（１５．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　２８７（ＭＨ＋）。
【０４８４】
（工程２）
【０４８５】
【化１６１】
2004511553.tif 000124
【０４８６】
３０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−ブロモピリジン（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、７．５ｍＬのヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ　２．５Ｍ溶液を、０．５時間にわたって滴下して添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、この反応混合物に１５ｍＬのＴＨＦ中の１１３（５．１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を周囲温度で４８時間攪拌させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と混合し、そしてエーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として５．７ｇの１１４を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　３０５（ＭＨ＋）。
【０４８７】
（工程３）
【０４８８】
【化１６２】
2004511553.tif 000125
【０４８９】
３０ｍＬのエタノールおよび３０ｍＬのピリジン中の１１４（３．１５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（３．４７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で１８時間加熱した。この混合物を濃縮し、そして残渣をエーテル中に取り、水で洗浄した。この有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として２．５ｇの１１５を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　３３４（ＭＨ＋）。
【０４９０】
（工程４）
【０４９１】
【化１６３】
2004511553.tif 000126
【０４９２】
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２０ｍＬのトリフルオロ酢酸中の２２（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、ガラスとして１．４１ｇの２３を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　２３４（ＭＨ＋）。
【０４９３】
（工程５）
【０４９４】
【化１６４】
2004511553.tif 000127
【０４９５】
２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１１６（０．４６６ｇ、２ｍｍｏｌ）、５Ａ（０．５１７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＥＣ（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を２５〜４５℃の浴温度で、減圧下のエバポレーションによって濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中、４％（７Ｎ　ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ）でクロマトグラフィーにかけて、０．４８ｇのシロップを得、これを１５ｍＬのＥｔＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１　ｖ）に溶解させ、そして１０ｍＬのＥｔＡｃ−ＥｔＯＨ（１：１）中０．２６のマレイン酸溶液と混合した。得られた沈殿物を濾過して、１１７のマレイン酸塩０．３５ｇを得た（ｍｐ　１６０〜１６３℃）。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　４５１（ＭＨ＋）。
【０４９６】
（実施例２５）
（工程１）
【０４９７】
【化１６５】
2004511553.tif 000128
【０４９８】
８０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１Ａ（４．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、１７ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ溶液を、２５分間かけて滴下して添加した。−７８℃から室温まで１時間攪拌した後、この反応混合物に、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の２６（６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１８時間維持した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と混合し、ＥｔＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６．１ｇの１１８を得た（ｍｐ　１４６〜１４９℃）。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　４２０（ＭＨ＋）。
【０４９９】
（工程２）
【０５００】
【化１６６】
2004511553.tif 000129
【０５０１】
４０ｍＬのピリジンおよび４０ｍＬのエタノール中の１１８（３．７１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（３．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で２日間加熱した。この混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、ガラスとして２．６ｇの１１９を得た。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　４２１（ＭＨ＋）。
【０５０２】
（工程３）
【０５０３】
【化１６７】
2004511553.tif 000130
【０５０４】
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中の１１９（０．９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、固体残渣を得、これをＣＨ３ＣＮで粉砕し、そして濾過して０．２９ｇの１２０を得た（ｍｐ　２００〜２０５℃）。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　３２１（ＭＨ＋）。
【０５０５】
（工程４）
【０５０６】
【化１６８】
2004511553.tif 000131
【０５０７】
１２０（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および５Ａ（０．８３ｇ、０．３５）を、実施例２４の工程５と同じ様式でカップリングし、１２１のマレイン酸塩０．１２ｇを得た（ｍｐ　１７０〜１７３℃）。ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ　５３８（ＭＨ＋）。
【０５０８】
（実施例２６）
（工程１）
【０５０９】
【化１６９】
2004511553.tif 000132
【０５１０】
実施例６の工程７と類似の様式で、１２２（０．２６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１２３（０．０８ｇ、４０％）に変換した。
【０５１１】
（実施例２７）
（工程１）
【０５１２】
【化１７０】
2004511553.tif 000133
【０５１３】
エーテル（２０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．８３ｇ、２２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１２４（３．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応物を０℃で１．５時間攪拌し、そして水（０．８ｍＬ）、２０％水性ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を１５分間攪拌し、濾過し、そしてフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮して油状物を得、これをエーテル（３０ｍＬ）中に溶解して、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、減圧下で濃縮して１２５（２．５ｇ）を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０５１４】
（工程２）
【０５１５】
【化１７１】
2004511553.tif 000134
【０５１６】
（工程３）
【０５１７】
【化１７２】
2004511553.tif 000135
【０５１８】
実施例２２の工程３ならびに実施例１の工程４，５および６と類似の様式で、１２５を１２６に変換した。
【０５１９】
（工程４）
【０５２０】
【化１７３】
2004511553.tif 000136
【０５２１】
実施例６の工程５と類似の様式で、１２６を１２７に変換した。
【０５２２】
（工程５）
【０５２３】
【化１７４】
2004511553.tif 000137
【０５２４】
実施例６の工程７と類似の様式で、１２７を１２８に変換した。
【０５２５】
表１（第一欄）の化合物を、本質的に上記の実施例と同じ手順に従って、表１の最終欄の化合物から調製する。表１において、「Ｃｍｐｄ．Ｎｏ．」は、「化合物番号」をいう。
【０５２６】
【表１】
2004511553.tif 000138
【０５２７】
2004511553.tif 000139
【０５２８】
2004511553.tif 000140
【０５２９】
2004511553.tif 000141
【０５３０】
2004511553.tif 000142
【０５３１】
2004511553.tif 000143
【０５３２】
2004511553.tif 000144
【０５３３】
2004511553.tif 000145
【０５３４】
2004511553.tif 000146
【０５３５】
2004511553.tif 000147
【０５３６】
2004511553.tif 000148
【０５３７】
2004511553.tif 000149
【０５３８】
2004511553.tif 000150
【０５３９】
以下の異性体２４６Ａおよび２５３Ａを、当業者に周知の技術によって、上記の、それぞれ２４６および２５３から分離し得る。
【０５４０】
【化１７５】
2004511553.tif 000151
【０５４１】
（実施例２８）
（工程１）
【０５４２】
【化１７６】
2004511553.tif 000152
【０５４３】
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のピリミジンアルデヒド６７（実施例１３の工程２）の１．００ｇ（８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．３６ｍＬ（１０．５８ｍｍｏｌ）のイソニペコチン酸エチルおよび２滴の酢酸を添加した。この混合物を室温で４０分間攪拌し、その後、２．５８ｇ（１２．１７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。次いで、この反応混合物を、室温で２０時間攪拌し、ＮａＯＨ水溶液（ｐＨは１１に調整した）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃ１２で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮し、そしてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の４−８％の約３ＮのＮＨ３）にかけ、１．５５ｇ（５．８７ｍｍｏｌ；７２％）のアミン２８５を黄色がっかた固体として得た。
【０５４４】
（工程２）
【０５４５】
【化１７７】
2004511553.tif 000153
【０５４６】
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏの３：１：１の混合物（６０ｍｌ）中の、３．８３ｇ（１４．５１ｍｍｏｌ）のエステル２８５の溶液に、１．２２ｇ（２９．０２ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ一水和物を添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、濃縮し、そして、この残渣を高減圧下で乾燥して、３．８４ｇの粗酸２８６のリチウム塩を黄色固体として得た。この物質を、直接的に使用してし得るか、またはこの物質を、シリカゲルプラグを通過させ、ＭｅＯＨ中の約３ＮのＮＨ３で溶出することによって、精製し得た。
【０５４７】
（工程３）
【０５４８】
【化１７８】
2004511553.tif 000154
【０５４９】
４０ｍＬのＤＭＦ中の３．３２ｇ（１４．０５ｍｍｏｌ）の酸２８６および４．０７ｇ（１４．０５ｍｍｏｌ）の４−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）−２−ピリジニルメチル］ピペリジンジヒドロクロリド（以下の化合物４４７を参照のこと）の混合物に、８．９４ｍＬ（７０．２５ｍｍｏｌ）の４−エチルモルホリンおよび１４．０ｍＬ（２３．５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中の５０ｗｔ％溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物を添加した。この反応混合物を、５０℃で４．５時間攪拌し、その後、室温で１４時間攪拌した。この混合物を濃縮して、２４時間の高減圧に曝露し、残余ＤＭＦを取り除いた。この残渣を、ＮａＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮し、そして、この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の５−１５％約３ＮのＮＨ３）にかけ、４．６０ｇ（１０．５１ｍｍｏｌ；７５％）のアミド２８７を淡黄褐色発泡体として得た。ＭＳ４３８（Ｍ＋１）。
【０５５０】
（実施例２９）
（工程１）
参考文献：Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，１９６６，３，２５２．
【０５５１】
【化１７９】
2004511553.tif 000155
【０５５２】
３，４ピリジン−ジカルボキサミド２８８（１０．０ｇ；６７．５ｍｍｏｌ）を、１６２ｇの１０％ＮａＯＨ水溶液に溶解し、そしてこの溶液を、氷塩浴中で７℃の内部温度まで冷却した。臭素（３．６ｍｌ；７０ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加後に、この溶液を８０〜８５℃の浴温度で４５分間加熱した。次いで、この黄色の溶液を、内部温度３７℃まで冷却し、次いで、１７ｍｌの氷酢酸をｐＨ５．５となるまで滴下した。この得られた混合物を、冷蔵庫の中に一晩貯蔵した。この形成された固体を濾過し、そしてこの固体を５ｍｌの水および５ｍｌのメタノールで洗浄した。この反応によって、６．３５ｇの生成物２８９が生成し、これは２８０〜２８５℃（分解）で融解した。
【０５５３】
（工程２）
【０５５４】
【化１８０】
2004511553.tif 000156
【０５５５】
固体化合物２８９（９．５ｇ；６９ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（９．５ｇ；２５０ｍｍｏｌ）のスラリーに３つのアリコートで注意深く添加した。この得られた熱い混合物を、室温にて２日間攪拌した。氷浴中での冷却後に、この反応を、１０ｍｌの水、その後の、１０ｍｌの１５％ＮａＯＨ水溶液、次いで３０ｍｌの水を非常に注意深く連続滴下することによってクエンチした。この得られた固体をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通して濾過し、そしてこれらを、ＴＨＦで数回洗浄した。溶媒の蒸発後に得られたオイルを、放置して凝固させた。この反応混合物を、溶離液として５％　ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６．２１（７２％）の化合物２９０を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２５（Ｍ＋１）。
【０５５６】
（工程３）
【０５５７】
【化１８１】
2004511553.tif 000157
【０５５８】
二酸化マンガン（２９ｇ；３３４ｍｍｏｌ）を、１度に、室温で添加して、５００ｍｌのクロロホルム中の３−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン２９０（５．０ｇ；４０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、よく攪拌しつつ添加した。二日後、この固体を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通して濾過し、そしてクロロホルムで洗浄した。減圧を使用してこの溶媒を除去することによって４．２ｇ（８５％）の化合物２９１を、黄色固体として得た。
【０５５９】
（工程４）
【０５６０】
【化１８２】
2004511553.tif 000158
【０５６１】
イソニペコチン酸エチル（１２．５ｇ；７９．５ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン−４−カルボキシアルデヒド２９１（３．３３ｇ；２７．３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液を、室温にて１時間攪拌し、次いで、６０ｇの活性化した３Åモラキュラーシーブを添加した。この混合物を、さらに９０分間攪拌し、次いで、２０ｇ（９６．４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムを、１度に室温にて添加した。３日間の攪拌の後に、この固体を、セライトのパッドを通して濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。この溶液を、１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と共に１５分間攪拌し、次いで、この水層から分離した。この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回より多く洗浄して、次いで、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒の蒸発の後に、得られたオイルを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）を溶離液として使用する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この手順によって、６．８ｇ（９４％）の化合物２９２を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋１）。
【０５６２】
（工程５）
【０５６３】
【化１８３】
2004511553.tif 000159
【０５６４】
エチル−１−［（３−アミノ−４−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジンカルボキシレート２９２（４．７５ｇ；１８．０４ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌのメタノール中の１．５１ｇ（３６ｍｍｏｌ）の水素化リチウム一水和物と共に、室温にて２４時間攪拌した。減圧を使用するこの溶媒の除去によって、化合物２９３を白色固体として得た。
【０５６５】
（工程６）
【０５６６】
【化１８４】
2004511553.tif 000160
【０５６７】
４−（２−ピリジニルカルボニル）ピペリジン２８（実施例６の工程４）（０．３ｇ；１．５８ｍｍｏｌ）、リチウム−１−［（３−アミノ−４−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジンカルボキシレート２９３（０．３４ｇ；１．４ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．３８ｇ；２．０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０．２７ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で室温にて２日間攪拌した。この反応を、５０ｍｌの０．５Ｎ　ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、次いで、この溶液を、ジクロロメタンで抽出した。この合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この生成物２９５を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）（５０：４５：５）を使用する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収量：０．２７ｇ（４７％）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）。
【０５６８】
（工程７）
【０５６９】
【化１８５】
2004511553.tif 000161
【０５７０】
１−［［［１−［（３−アミノ−４−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジニル］カルボニル］−４−（２−ピリジニルカルボニル）ピペリジン２９５（０．１９６ｇ；０．４８）およびメトキシアミン塩酸塩（０．４０１ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を、６．０ｍｌの乾燥ピリジン中の浴温７０℃で、Ｎ２下にて２４時間加熱した。このピリジンを減圧を使用して除去した後に、この残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。この得られた混合物を、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これらの反応混合物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した。このプレートをＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）（６０：３５：５）を用いて溶出して、そしてこの生成物２９６を１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃで抽出した。収量：０．１５ｇ（７１％）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）。
【０５７１】
（実施例３０）
（工程１）
【０５７２】
【化１８６】
2004511553.tif 000162
【０５７３】
１：１の水−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２９７の混合物（１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（２．８ｇ，１３　ｍｍｏｌ）で４℃にて処理し、１日間、２０℃まで暖めた。次いで、この溶媒を真空中で除去した。この残渣を、１：１の水−酢酸エチル中に溶解し、そしてこの有機層を廃棄した。この水層を１ＮのＨＣ１水溶液で酸性し、そして、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して２９８を白色固体（１．８ｇ，９０％）として得た。
【０５７４】
（工程２）
【０５７５】
【化１８７】
2004511553.tif 000163
【０５７６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２９８（１．８ｇ，９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６ｇ，２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（５ｇ，２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ，１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で一晩攪拌した。次いで、この反応物を、減圧下で半分の容積まで濃縮し、水の中に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、濃縮して２９９を透明なオイル（２．１ｇ，９８％）として得た。
【０５７７】
（工程３）
【０５７８】
【化１８８】
2004511553.tif 000164
【０５７９】
−７８℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１．２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の８ｍＬの１．６Ｍ溶液，１２ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴下した。さらに、３０分間、−７８℃で攪拌した後に、２９９（１ｇ，４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加した。次いで、この反応物を６０℃まで１時間加熱した。２０℃まで冷却した後に、この反応物を、エーテルで溶出し、飽和Ｎａ２ＳＯ４のプラグを通して水溶液でクエンチし、そして、固体Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この混合物を、固体Ｎａ２ＳＯ４で濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって、３００を黄色オイル（０．１２ｇ，１１％）として得た。
【０５８０】
（工程４）
【０５８１】
【化１８９】
2004511553.tif 000165
【０５８２】
実施例６の工程４〜７に類似の手順に従って、化合物３０１を得た。ＭＳ　４０９（Ｍ＋１）。
【０５８３】
上記の実施例に類似の手順に従って、表２の化合物を調製した。
【０５８４】
【表２】
2004511553.tif 000166
【０５８５】
2004511553.tif 000167
【０５８６】
2004511553.tif 000168
【０５８７】
2004511553.tif 000169
【０５８８】
2004511553.tif 000170
【０５８９】
2004511553.tif 000171
【０５９０】
2004511553.tif 000172
【０５９１】
2004511553.tif 000173
【０５９２】
2004511553.tif 000174
【０５９３】
2004511553.tif 000175
【０５９４】
2004511553.tif 000176
【０５９５】
2004511553.tif 000177
【０５９６】
2004511553.tif 000178
【０５９７】
本実施例に記載される実施例と類似の手順に従う場合、表３の「構造」の欄の化合物は、表３に列挙される出発物質を使用して得られる。表３の各化合物は、オキシム異性体の混合体であり、このオキシム窒素とＯＨ部分またはＯＣＨ３部分との間の結合
【０５９８】
【数１】
2004511553.tif 000179
【０５９９】
によって表現される。表中の「ＣＭＰＤ」は、「化合物」を意味する。
【０６００】
【表３】
2004511553.tif 000180
【０６０１】
2004511553.tif 000181
【０６０２】
2004511553.tif 000182
【０６０３】
2004511553.tif 000183
【０６０４】
2004511553.tif 000184
【０６０５】
2004511553.tif 000185
【０６０６】
2004511553.tif 000186
【０６０７】
2004511553.tif 000187
【０６０８】
2004511553.tif 000188
【０６０９】
（実施例３１）
（工程１）
【０６１０】
【化１９０】
2004511553.tif 000189
【０６１１】
ＴＨＦ中（３００ｍＬ）のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、２３３ｍＬ、０．４６６モル）の溶液に、ＴＨＦ中（約４００ｍＬ）の化合物４４０（１００ｇ、０．３８９モル）の溶液を、０℃にて１時間にわたって滴下した。赤橙色の溶液を０℃にて３０分間攪拌し、次いであらかじめ冷やした（０℃）乾燥ＴＨＦ中（約６００ｍＬ）のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１５３ｇ、０．４８５モル）の溶液にカニューレにより移した。この反応混合物を、０℃にて３０分間、ついで室温にて１８時間攪拌した。全溶媒の体積を、約１／３まで減少させ、そしてＥｔＯＡｃ（約１Ｌ）を添加した。この溶液を、水、０．１Ｎ　ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗製液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による分離によって、化合物４４１（９３．５ｇ、８７％）を得た。
【０６１２】
（工程２）
【０６１３】
【化１９１】
2004511553.tif 000190
【０６１４】
実施例６、工程４に記載されるのと同様の様式で、化合物４４１を化合物４４２に転換した。
【０６１５】
（工程３）
【０６１６】
【化１９２】
2004511553.tif 000191
【０６１７】
実施例１、工程４に記載されるのと同様の様式で、化合物４４２を化合物４４３に転換した。
【０６１８】
（工程４）
【０６１９】
【化１９３】
2004511553.tif 000192
【０６２０】
実施例１、工程５に記載されるのと同様の様式で、化合物４４３を化合物４４４に転換した。
【０６２１】
（工程５）
【０６２２】
【化１９４】
2004511553.tif 000193
【０６２３】
実施例６、工程５に記載されるのと同様の様式で、化合物５を化合物４４５に転換した。
【０６２４】
（工程６）
【０６２５】
【化１９５】
2004511553.tif 000194
【０６２６】
実施例６、工程６に記載されるのと同様の様式で、化合物４４５を化合物４４６に転換した。
【０６２７】
上記の実施例において、化合物４−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）−２−ピリジニルメチル］ピペリジン二塩酸塩：
【０６２８】
【化１９６】
2004511553.tif 000195
【０６２９】
を、本発明の化合物の調製に使用し得る（例えば、実施例６および２８を参照のこと）。好ましくは、化合物４４７は、式：
【０６３０】
【化１９７】
2004511553.tif 000196
【０６３１】
の化合物および式４４９：
【０６３２】
【化１９８】
2004511553.tif 000197
【０６３３】
の化合物から調製される。
【０６３４】
Ｒ５０は、アルキル基またはアリール基であり、ｆは０〜４であり、Ｒ５１は、アルキル基であり、そしてＱはハロ基であり、ここで、上記アルキル基、アリール基、およびハロ基は上に規定される。
【０６３５】
化合物４４７は、以下の工程により４４８および４４９から調製され得る：
（ａ）式４４９の化合物をそのグリニャール形態（４４９Ａ）に転換する工程
【０６３６】
【化１９９】
2004511553.tif 000198
【０６３７】
（ｂ）式４４８の化合物と式４４９Ａの化合物とを反応させて、式４５０
【０６３８】
【化２００】
2004511553.tif 000199
【０６３９】
の化合物を得る工程
（ｃ）式４５０の化合物と式４５１
【０６４０】
【化２０１】
2004511553.tif 000200
【０６４１】
の適切なアルキルクロロホルメートとを反応させて、式４５２：
【０６４２】
【化２０２】
2004511553.tif 000201
【０６４３】
の化合物を得る工程
（ｄ）塩（式４５３）：
【０６４４】
【化２０３】
2004511553.tif 000202
【０６４５】
を形成する工程
（ｅ）式４５３の化合物とアルコキシアミン（ＮＨ２ＯＲ５１）またはその塩酸塩とを反応させて、式４５４：
【０６４６】
【化２０４】
2004511553.tif 000203
【０６４７】
のオキシムを得る工程、ならびに
（ｆ）強酸で処理することにより式４５４の化合物を異性化し、そして同時に濃縮Ｅ異性体を用いて、式４５４の所望の酸性塩に転換する工程、ここで、Ｅ異性体は、少なくとも９０：１０の比率で、Ｚ異性体よりも優勢である。式４５４の化合物においてｆが０であり、Ｒ５１はメチルであり、そして異性化のために使用される酸がＨＣｌである場合、最終生成物は、式４４７の化合物である。
【０６４８】
この調製は以下によって表示され得る：
【０６４９】
【化２０５】
2004511553.tif 000204
【０６５０】
。
【０６５１】
上記のプロセスに従って、化合物４４７を以下のように調製し得る：
【０６５２】
【化２０６】
2004511553.tif 000205
【０６５３】
。
【０６５４】
化合物４６１の化合物４４７への転換は、主に化合物４４７のＥ異性体を、高立体化学的純度および高収率で生じる。酸触媒によるフェニル化合物の混合物の異性化は、Ｔ．Ｚｓｕｚｓａｎｎａ　ｅｔ　ａｌ，Ｈｕｎｇ．Ｍａｇｙ．Ｋｍ．Ｆｏｌｙ．，７４（３）（１９６８），１１６〜１１９により議論されている。
【０６５５】
上記のプロセスは、化合物４４９で開始する。工程１において、４−ハロ−１−アルキルピペリジン（または４−ハロ−１−アリールピペリジン）を、マグネシウムと反応させることによりそのグリニャールアナログ（４４９Ａ）に転換する。この反応を、一般に約−１０℃〜還流の温度で実施した。一般に、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）または上に列挙されるような炭化水素のエーテル（例えば、Ｃ５〜Ｃ１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１．２−ジエトキシエタン、ダイグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）との混合物は、この反応に適切である。この溶液を、約−１０℃〜約１０℃に冷却し、次いで、適切な２−シアノピリジン（４４８）と約１０〜１２０分間反応させた。適切な２−シアノピリジンの例としては、２−シアノピリジン、４−メチル−２−シアノピリジン、４−エチル−２−シアノピリジン、４−フェニル−２−シアノピリジンなどが挙げられる。２−シアノピリジンおよび４−メチル−２−シアノピリジンが、好ましい。グリニャール化合物は、一般に式４４８の化合物に対して約１〜４モル等量、好ましくは約１〜３モル等量そして代表的には約１．５〜２．５モル等量で使用される。式４５０の生成物は、当該分野で周知の手順によって単離され得、例えば、酸（例えば、ＨＣｌ）を用いる処理；好ましくは、適切な溶媒中（例えば、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル）で処理される。
【０６５６】
次の工程において、式４５０の生成物を、アルキルクロロホルメートと反応させ得る。適切なアルキルクロロホルメートは、例えば、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、プロピルクロロホルメートなどであり、好ましくは、メチルクロロホルメートまたはエチルクロロホルメートである。一般的に、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、またはエーテル（例えば、Ｃ５〜Ｃ１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１．２−ジエトキシエタン、ダイグライム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）との上に列挙される炭化水素の混合物が、この反応に適切である。この反応は一般的に、約２５〜１００℃、好ましくは約４０〜９０℃、そして代表的には約５０〜８０℃にて約１〜５時間実施される。反応後、一般的に生成した酸を洗浄除去し、そして式４５２の生成物を有機溶媒抽出により単離し得る。
【０６５７】
次いで式４５２の化合物を、酸（例えば、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸など）で、一般的には、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度にて、溶媒中で処置することにより、その酸性塩に転換し得る。適切な溶媒としては、炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）が挙げられる。式４５２の化合物は２つの窒素原子を有し、一般的に、この塩は１モルの化合物４５２に対して２モルの酸を有する。
【０６５８】
次いで、式４５３の化合物を、通常、水性溶液形態中でアルコキシアミン（またはその塩酸塩）と反応させることによって、式４５４のアルキルオキシムに転換させ得る。例えば、適切なアルコキシアミンは、メトキシアミン、エトキシアミンなどである。メトキシアミンが好ましい。アルコキシアミン（または、その塩酸塩）は、通常、約１〜約４モル等量であり、好ましくは、約１〜約３モル等量であり、そして代表的には、約１〜約２モル等量で使用される。一般的に、この反応は、例えば、弱酸（酢酸、蟻酸などまたはそれらの混合物）によって触媒される。共溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、またはそれらの混合物）を添加し得る。後処理の後、式４５４の生成物は、Ｚ−異性体およびＥ−異性体の混合物であり、その比率を、当該分野に周知の技術（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて、その立体化学的構成について分析し得る。
【０６５９】
以下に記載の反応条件下での、式４５４の化合物の強酸での処理は、Ｚ−異性体およびＥ−異性体の混合物を主にＥ−異性体に異性化する。一般的に、式４５４の化合物を、溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、炭化水素（例えば、ヘプタン、ヘキサン、トルエンなど）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルなど））、またはそのような溶媒の混合物中に溶解し得る。次いで、溶解した化合物を、強酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４など）で、２０〜１００℃の範囲の温度にて約１〜２０時間処置する。酸を、一般的に約１〜約８モル等量、好ましくは、約１〜約６モル等量、そして代表的には約２〜約４モル等量で使用する。後処理により、主として式４５４の化合物のＥ−異性体の酸性塩が、代表的に形成され、これは実際には、４５４において、Ｒ５１がメチルであり、ｎは０であり、そして酸性塩はＨＣｌである場合の式４４７の化合物である。
【０６６０】
上記のプロセスにおける種々の工程の生成物は、当業者に周知な慣習的な技術（例えば、濾過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈殿、昇華など）によって単離および精製し得る。この生成物は、当業者に周知な慣習的な技術（例えば、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量分析、元素分析など）によって分析および／または純度を検査し得る。
【０６６１】
（Ｈ３−レセプター結合アッセイ）
本実験におけるＨ３レセプターの供給源は、モルモットの大脳であった。この動物の体重は４００〜６００ｇであった。大脳組織を５０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）の溶液でホモジナイズした。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％　ｗ／ｖであった。このホモジェネートを、組織の凝集物およびデブリを除去するために、１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、膜を沈殿させるために、得られた上清を、５０，０００×ｇにて２０分間遠心分離し、次いで均質化緩衝液（５０，０００×ｇ、各２０分間）中で３回洗浄した。膜を凍結し、そして必要になるまで−７０℃で貯蔵した。
【０６６２】
試験すべき全ての化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、次いで結合緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）に希釈した（０．１％　ＤＭＳＯを用いて最終濃度は２μｇ／ｍｌであった）。次いで、膜（４００μｇのタンパク質）を反応チューブに添加した。この反応を、３ｎＭ［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加によって開始し、そして３０分間、３０℃にてインキュベーションし続けた。結合リガンドを、濾過によって結合していないリガンドから分離し、膜に結合した放射活性リガンドの量を、液体シンチレーション分光法により定量した。すべてのインキュベーションを、２連で実施し、そして標準誤差はいつも１０％未満であった。レセプターに対する放射活性リガンドの特異的結合の７０％より多くを阻害する化合物を、連続的に希釈しＫｉ（ｎＭ）を決定した。
【０６６３】
化合物２３、３０、３１、３２、３３、４４、４５、４９、５０、５３、５４、５５、５６、５７Ａ、５９、７５、７６、８３、８８、９２、９９、１０４、１１０、１１７、１２８、２００、２０１、２０３〜２１５、２１７〜２４１、２４４〜２４６、２４６Ａ、２４７〜２５３、２５３Ａ、２５４〜２７３、２７５、２７８、２８０〜２８２、２８７、２９６、３０１〜３１０および３１２〜３７９は、約０．２５〜約３７０ｎＭの範囲内でＫｉを有した。
【０６６４】
好ましい化合物２３、３０、３１、３２、３３、５０、５３、５４、５５、５６、５７Ａ、５９、９２、２１２、２１５、２１８、２１９、２２０、２２４、２２５、２２６、２２７、２２９、２３３、２３５、２３７、２３８、２４６、２４６Ａ、２４７、２４８、２５１、２５３、２５３Ａ、２６８〜２７３、２７５、２７８〜２８１、２８７、２９６、３０１、３０４〜３０７、３０９、３１２、３１４〜３１８、３２０〜３５６および３５８〜３７６は、約０．２５〜約３３ｎＭの範囲内でＫｉを有した。
【０６６５】
最も好ましい化合物３０、３１、３２、３３、５４、５５、５６、５６Ａ、２２５、２３７、２４６Ａ、２５３Ａ、２７３、２８０、２８７、２９６、３０１、３０４〜３０７、３０９、３１２、３１４〜３１８、３２０〜３４８、３５０〜３５６、３５９〜３７２および３７４〜３７６は、約０．２５〜約１６ｎＭの範囲内でＫｉを有した。
【０６６６】
より好ましい化合物３２は、０．８３ｎＭのＫｉを有した。
【０６６７】
より好ましい化合物５４、５５、２５３Ａ、２８７、３２０は、約１．０５〜約９．７５ｎＭの範囲内でＫｉを有した。
【０６６８】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物の調製のために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、液体または固体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当該分野に公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが挙げられる。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。種々の組成物のための薬学的に受容可能なキャリアおよび製造方法の例示は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出され得る。
【０６６９】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口的な注射に対する水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口的な溶液、懸濁液およびエマルジョンに対する甘味料および乳白剤の添加が言及される。液体形態調製にはまた、鼻腔内投与に対する溶液が含まれ得る。
【０６７０】
吸入に適切なエアゾール調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、窒素のような不活性な圧縮ガス）との組み合わせであり得る。
【０６７１】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態調製物に加工することが意図される固体形態調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０６７２】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野において慣習的なマトリックスもしくは貯蔵型の経皮的パッチに含まれ得る。
【０６７３】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０６７４】
好ましくは、薬学的調製物は、単回投与形態である。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量（所望の目的を達成するのに有効な量）を含む適切なサイズの単回用量に細分される。
【０６７５】
調製物の単回用量における活性化合物の量は、特定の用途によって、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇに変更または調整され得る。
【０６７６】
実際に使用される投薬量は、患者の希望および治療される状態の重篤度に依存して改変され得る。特定の状況のための適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲である。便宜上、全１日投薬量は、必要に応じて１日の間で分割および部分投与され得る。
【０６７７】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、かかりつけの臨床医が、患者の年齢、症状およびサイズならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮した判断に従って調節される。経口投与のための代表的に推薦される１日投薬レジメンは、２〜４回に分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０６７８】
式Ｉの化合物を用いる上記に記載される本発明の方法はまた、１つ以上の式Ｉの化合物の使用を含み、そしてＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて式Ｉの化合物を用いる上記に記載される本発明の方法にはまた、１つ以上のＨ１レセプターアンタゴニストの組み合わせにおける１つ以上の式Ｉの化合物の使用が含まれる。
【０６７９】
本発明は、上記の特定の実施形態とともに記載されているが、その多くの変更、改変およびバリエーションは当業者に明らかである。全てのこのような変更、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内であることが意図されている。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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