(57)【要約】炎症性サイトカイン前駆体である腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）及び／又はインターロイキン−６（ＩＬ−６）及び／又は酵素シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）及び／又はインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）を阻害する、置換されたイソキノリン、イソクロマノン、およびイソチオクロマノン。これら化合物を含有する組成物、並びに炎症、炎症性疾患、免疫疾患、更にはＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２および／またはＩＬ−１０により媒介される他の疾患の治療および／または予防における上記化合物の使用方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ〜Ｘより選択される構造式を有する化合物：
【化１】
2004511465.tif 000063
【化２】
2004511465.tif 000064
【化３】
2004511465.tif 000065
ここで、
星印（＊）が付された立体中心は、Ｒ−またはＳ−であってよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、
Ｈ；クロロアルキルもしくはフルオロアルキルを含む任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ２０アルキル；任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ２０アルケニル；任意に置換されたＣ６−Ｃ２０のアリール、直鎖状もしくは分岐状アルキルアリール、直鎖状もしくは分岐状アルケニルアリール；ＣＯＯＲ［ここでＲはＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニルもしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン等のような薬学的に許容可能な他の対イオンである］；ＣＯＮＲ’Ｒ’’［ここでＲ’およびＲ’’は、独立にＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであるか、またはＮＲ’Ｒ’’はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン等のような環式部分を表す］；ＮＨ２；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルアミノ、ビス（アルキルアミノ）、シクロアルキルアミノ、もしくは環式アミノ；ＯＨ；トリフルオロメトキシ等を含む任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルカノイル；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アシルオキシ；ハロ；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；シアノ；ニトロ；ＳＯ２ＮＲ’’’Ｒ’’’’［ここでＲ’’’およびＲ’’’’は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリールである］；ＳＯ２Ｒ’’’［ここでＲ’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリールである］；ＳＯ３Ｒ’’’［ここでＲ’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリール、またはテトラゾイル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、インドリル等のようなＣ４−Ｃ８ ヘテロ環である］であるか；
または個々の芳香環に隣接して置換基が存在する場合、これらの置換基が連結されて、ラクトンやラクタムを含むメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基等のような環を形成してもよく；
Ｒ７は、
Ｈ（化合物が互変異性型であり得る場合）、またはクロロアルキルもしくはフルオロアルキルを含んだ任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ８は、
Ｈ；ＯＨ（または、式Ｉの化合物の場合はＯ）；クロロアルキルもしくはフルオロアルキルを含む、任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ２０アルキル；任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ２０アルケニル；任意に置換されたＣ６−Ｃ２０のアリール、直鎖状もしくは分岐状アルキルアリール、直鎖状もしくは分岐状アルケニルアリール；ＣＯＯＲ［ここでＲはＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン等のような薬学的に許容可能な他の対イオンである］；ＣＯＮＲ’Ｒ’’［ここでＲ’およびＲ’’は独立にＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであるか、またはＮＲ’Ｒ’’はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン等のような環式部分、または任意に置換されたアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキルアリールもしくはアルケニルアロイルである］；「Ａ−」は、塩素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオンのような薬学的に許容可能な対イオン等を表すか；
または、Ｒ８は存在しない（この場合に窒素は正電荷を帯びておらず、対イオン「Ａ−」も存在せず；
ＹおよびＹ’は、独立に、
Ｈ；クロロアルキルもしくはフルオロアルキルを含む、任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ２０アルキル；任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ２０アルケニル；任意に置換されたＣ６−Ｃ２０のアリール、直鎖状もしくは分岐状アルキルアリール、直鎖状もしくは分岐状アルケニルアリール；ＣＯＯＲ［ここでＲはＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン等のような薬学的に許容可能な他の対イオンである」；ＣＯＮＲ’Ｒ’’［ここでＲ’およびＲ’’は独立にＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、またはＮＲ’Ｒ’’はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン等のような環式部分を表す］；ＮＨ２；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルアミノ、ビス（アルキルアミノ）、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ；ＯＨ；トリフルオロメトキシ等を含む任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルカノイル；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アシルオキシ；ハロ；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；シアノ；ニトロ；ＳＯ２ＮＲ’’’Ｒ’’’’［ここでＲ’’’およびＲ’’’’は、独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリールである］；ＳＯ２Ｒ’’’［ここでＲ’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリールである；ＳＯ３Ｒ’’’、ここでＲ’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリール、またはテトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、インドリル等のようなＣ４−Ｃ８ヘテロ環である］であるか；
または、ＹおよびＹ’は一緒になって、ラクトン、ラクタム等のようなヘテロ環を含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような環に結合されてもよく；
Ｚは、
ＯＨ；トリフルオロメトキシ等を含む任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；ＮＲ’Ｒ’’［ここでＲ’およびＲ’’は独立にＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、またはＮＲ’Ｒ’’は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン等のような環式機能基を表す］；またはＳＲ’’’’’［ここでＲ’’’’’はＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである］であり；
Ｚ’は、
Ｏ；Ｓ；またはＮＲ’’’’’［ここでＲ’’’’’はＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、または任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである］である：
但し、式Ｉにおいては、
ＹがＨである場合は、ＺはＯＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６−メトキシではなく；Ｙがメチルもしくは置換されたベンジルである場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６，７−ジメトキシもしくは５，６，７−トリメトキシもしくは６，７，８−トリメトキシを含まず；ＺがＯＨである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく、
式ＩＩにおいては、
ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、Ｚ’はＯであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６−メトキシではなく；ＹがＨであり、Ｙ’がメチルもしくは置換されたベンジルである場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６，７−ジメトキシもしくは５，６，７−トリメトキシもしくは６，７，８−トリメトキシを含まず；Ｚ’がＯである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではなく、
式ＩＩＩにおいては、
ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、ＺはＯＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６−メトキシではなく；ＹがＨであり、Ｙ’がメチルもしくは置換されたベンジルである場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６，７−ジメトキシもしくは５，６，７−トリメトキシもしくは６，７，８−トリメトキシを含まず；ＺがＯＨまたは、アルコキシである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく、
式ＩＶにおいては、
ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、ＺはＯＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６−メトキシではなく；ＹがＨであり、Ｙ’がメチルもしくは置換されたベンジルである場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６，７−ジメトキシもしくは５，６，７−トリメトキシもしくは６，７，８−トリメトキシを含まず；ＺがＯＨである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではなく、
式Ｖにおいては、
Ｚ’がＯであり、Ｙ及び／又はＹ’がフェニルである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；Ｚ’がＯであり、Ｙ及び／又はＹ’がアルコキシである場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はアミノエチルではなく；Ｚ’がＯであり、ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、Ｒ７はＨではなく、
式ＶＩにおいては、
ＺがＯＨであり、Ｙ及び／又はＹ’がフェニルである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく、
式ＶＩＩにおいては、
Ｚがメチルまたはフェニルである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではなく；ＺがＯＨであり、Ｙ及び／又はＹ’がフェニルである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；ＺがＯＨであり、Ｙ及び／又はＹ’がアルコキシである場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はアミノエチルではなく；ＺがＯＨであり、ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、Ｒ７はＨではなく、
式ＶＩＩＩにおいては、
Ｙ及び／又はＹ’が置換されたアルキル、アリールアミドもしくはＣＯＯＲであり、Ｒ１およびＲ２が６，７−ジメチルもしくは５，６−ジヒドロキシである場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；Ｚ’がＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではない場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は７−メトキシを含まず、
式ＩＸにおいては、
Ｙ及び／又はＹ’が置換されたアルキル、アリールアミド、もしくはＣＯＯＲであり、Ｒ１およびＲ２は６，７−ジメチルもしくは５，６−ジヒドロキシを含む場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；ＺがＯＨまたはアルコキシである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は７−メトキシを含まず、
式Ｘにおいては、
Ｙが置換されたアルキル、アリールアミド、もしくはＣＯＯＲであり、Ｒ１およびＲ２が６，７−ジメチルもしくは５，６−ジヒドロキシを含む場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；ＺがＨである場合は、Ｙ、Ｙ’、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６少なくとも１つはＨではなく；ＺがＯＨである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではない；ことを条件とし、
更に、式ＩＸまたは式Ｘの化合物の場合、ＺはＨでもよいことを条件とする。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
請求項１記載の式ＩＩの化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項５】
請求項１記載の式ＩＶの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｖの化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式ＶＩの化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式ＶＩＩの化合物。
【請求項９】
請求項１記載の式ＶＩＩＩの化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の式ＩＸの化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の式Ｘの化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ１〜Ｒ６のうち２〜４つは低級アルコキシであり、残りは水素であり；Ｒ８はＨ、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルであり；ＹはＨ、低級アルキル、または低級アルコキシであり；Ｚは、ＯＨ、低級アルコキシ、またはＮＨ２である化合物。
【請求項１３】
請求項１２記載の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はメトキシであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は水素であり；Ｙは水素であり、かつＺはＯＨである化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式ＩＩの化合物であって、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも２つは低級アルコキシであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨ、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルであり；ＹおよびＹ’はＨ、低級アルキル、または低級アルコキシであり；かつＺ’はＯである化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はメトキシであり；Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素であり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨ、またはエトキシカルボニルであり、ＹおよびＹ’は水素であり、Ｚ’はＯである化合物。
【請求項１６】
下記の群より選択される請求項１に記載の化合物：
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキノリン−４−オール塩酸塩、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキノリン、
５−（４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−イソキノリン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル塩酸塩、
７−メトキシ−３−フェニル−イソキノリン−４−オール、
８−メトキシ−３−フェニル−イソキノリン−４−オール、
５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−イソキノリン−４−オール、
３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキノリン−４，７，８−トリオール、
７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソキノリン−４−オール、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン塩酸塩、
５−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル塩酸塩、
７−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
８−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
５−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
６−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
１，３−ジメチル−３−フェニル−７−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
７，８−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
８−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
６−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−オール、
４−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７，８−ジオール、
４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル、
１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−オール、
６−メトキシ−３−フェニル−イソクロマン−４−オン、
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−トリフルオロメトキシ−イソクロマン−４−オン、
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソクロマン−４−オン、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソクロマン−４−オン、
６−メチル−３−フェニル−イソクロマン−４−オン、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソクロマン−４−オン、
４−（４，７，８−トリメトキシ−１−メチル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）−フェノール、
４−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−イソクロメン、
４，７，８−トリメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソクロメン、
６−メトキシ−３−フェニル−イソクロマン−４−オール、
４，７−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソクロマン、
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−イソクロマン−４−オール、
６−メチル−３−フェニル−イソクロマン−４−オール、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソクロマン−４−オール、
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−トリフルオロメトキシ−イソチオクロマン−４−オン、
６−メトキシ−３−フェニル−イソチオクロマン−４−オン、
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−トリフルオロメトキシ−イソチオクロマン−４−オン、
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソチオクロマン−４−オン、
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−イソチオクロマン−４−オン、
３，６−ジメチル−３−フェニル−イソチオクロマン−４−オン、
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−イソチオクロマン−４−オン、
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−３−メチル−イソチオクロマン−４−オン、
７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソチオクロメン−４−オール、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソチオクロメン−４−オール、
６−メトキシ−３−フェニル−イソチオクロマン−４−オール、
４−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメトキシ−イソチオクロマン、
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−イソチオクロマン−４−オール、
３，６−ジメチル−３−フェニル−イソチオクロマン−４−オール、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソチオクロマン−４−オール、
３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）１，１，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、その塩酸塩が次式により表される化合物：
【化４】
2004511465.tif 000066
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、その塩酸塩が次式により表される化合物：
【化５】
2004511465.tif 000067
【請求項１９】
次式により表される請求項１に記載の化合物：
【化６】
2004511465.tif 000068
【請求項２０】
次式により表される請求項１に記載の化合物：
【化７】
2004511465.tif 000069
【請求項２１】
次式により表される請求項１に記載の化合物：
【化８】
2004511465.tif 000070
【請求項２２】
次式により表される請求項１に記載の化合物：
【化９】
2004511465.tif 000071
【請求項２３】
次式により表される請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2004511465.tif 000072
【請求項２４】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＣＯＸ−２の少なくとも１つの活性を阻害する方法であって、このような阻害を必要とする哺乳類に対し、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
炎症、炎症性疾患、およびＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０ならびにＣＯＸ−２の少なくとも１つにより媒介された他の疾患を治療する方法であって、このような処置を必要とする哺乳類に対し、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物を、その薬学的に許容可能な担体とともに含む、単位投与量形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の薬物学的組成物。
【請求項２７】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＣＯＸ−２の少なくとも１つの活性を阻害する方法であって、このような阻害を必要とする哺乳類に対し、有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
炎症、炎症性疾患、およびＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０ならびにＣＯＸ−２の少なくとも１つにより媒介された他の疾患を治療する方法であって、このような処置を必要とする哺乳類に対し、有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
請求項１６に記載の化合物を、その薬学的に許容可能な担体とともに含む、単位投与量形態の薬物学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、２０００年１０月１０日に提出された仮出願番号６０／２３８，４７５に基づくものであり、この出願の内容を本明細書の一部として本願に援用する。
【０００２】
【発明の分野】
本発明は、炎症性サイトカイン前駆体（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）である腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、及び／又はインターロイキン−６（ＩＬ−６）、及び／又は酵素であるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、及び／又はサイトカインであるインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）を阻害する三環式化合物、すなわち置換されたイソキノリン、イソクロマノン、およびイソチオクロマノンに関する。また本発明は、そのような化合物を含む組成物、並びにそのような化合物を炎症、炎症性疾患、免疫疾患およびＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及び／又はＣＯＸ−２により媒介される他の疾患の治療及び／又は予防のために使用する方法に関する。
【０００３】
【発明の背景】
本発明は、炎症性サイトカイン前駆体およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）が関与する細胞信号伝達経路の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）に関する。サイトカインは、免疫反応の媒介において重要な免疫細胞により分泌される。サイトカインの産生は、他のサイトカインの分泌、細胞機能の変化、細胞分裂、または分化を導き得る。炎症は、負傷や感染に対する身体の正常な反応である。しかしリウマチ性関節炎のような炎症性疾患では、病理学的炎症性作用は病的状態（ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）や死亡をもたらすことがある。サイトカインである腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、炎症性反応における中心的な役割を担い、炎症性疾患における介入点（ｐｏｉｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）としてターゲッティングされている。ＴＮＦ−αは、活性化されたマクロファージおよび他の細胞により放出されたポリペプチドホルモンである。ＴＮＦ−αは、低濃度では白血球を活性化し、また炎症の血管外部位への白血球の遊走を促進することにより防御的炎症性反応に関与する（Ｍｏｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，８３；４４４−５５，１９８９）。ＴＮＦ−αは、より高濃度では有効な発熱物質として作用し、他の炎症性サイトカイン前駆体の生成を誘発することが可能である（Ｈａｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２１；２５７５−７９，１９９１；Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２：２４４−７，１９８９）。またＴＮＦ−αは急性期蛋白質（ａｃｕｔｅ−ｐｈａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）の合成を促す。米国人口の成人の約１％が冒されている慢性および進行性の炎症性疾患であるリウマチ性関節炎の場合、ＴＮＦ−αは、関節の損傷や破壊を導くサイトカインカスケードを媒介する（Ａｒｅｎｄ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，３８；１５１−６０，１９９５）。最近では、リウマチ性関節炎の治療のための医薬として、可溶性のＴＮＦ受容体（エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ））（Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ，２１；７５−８７，１９９９）や抗ＴＮＦ−α抗体（インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ））（Ｌｕｏｎｇ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，３４；７４３−６０，２０００）を含むＴＮＦ−αの阻害剤が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可された。
【０００４】
ＴＮＦ−αのレベル上昇もまた、悪液質（Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ，，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２５６；Ｒ６５９−６５，１９８９）、敗血症ショック症候群（Ｔｒａｃｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，２００；２３３−９，１９９２）、変形性関節炎（Ｖｅｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、３６；８１９−２６，１９９３）、クローン病疾患ならびに潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患（Ｍｕｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ，３２；９１３−７，１９９１）、ベーチェット病疾患（Ａｋｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，１７：１１０７−８，１９９０）、カワサキ病疾患（Ｍａｔｓｕｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ，５６：２９−３６，１９９０）、脳マラリア（Ｇｒａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３２０；１５８６−９１，１９８９）、成人呼吸窮迫症候群（Ｍｉｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２；７１２−４，１９８９）、アスベスト肺ならびに珪肺（Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１３：３２９−３９，１９８９）、肺サルコイドーシス（Ｂａｕｇｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ，１１５：３６−４２，１９９０）、喘息（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ，２５；１０３８−４４，１９９５）、ＡＩＤＳ（Ｄｅｚｕｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｃｑｕｉｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ Ｓｙｎｄｒ，５；１０９９−１０４，１９９２）、髄膜炎（Ｗａａｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１；３５５−７，１９８７）、乾癬（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，４２；８２９−３０，２０００）、移植片対宿主反応（Ｎｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１７５；４０５−１３，１９９２）、多発性硬化症（Ｓｈａｒｉｅｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３２５；４６７−７２，１９９１）、全身性紅斑性狼瘡（Ｍａｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅａｃｔ，１１：１８９−９３，１９８９）、および糖尿病（Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９；８７−９１，１９９３）を含む、他の多くの障害や疾患状態に関連している。
【０００５】
上記の参考文献から、ＴＮＦ−αの阻害剤が広範囲の疾患の治療に潜在的に有用であることが伺える。ＴＮＦ−αを阻害する化合物は、米国特許第６，０９０，７６３号；第６，０８０，５８０号；第６，０７５，０４１号；第６，０５７，３６９号；第６，０４８，８４１号；第６，０４６，３１９号；第６，０４６，２２１号；第６，０４０，３２９号；第６，０３４，１００号；第６，０２８，０８６号；第６，０２２，８８４号；第６，０１５，５５８号；第６，００４，９７４号；第５，９９０，１１９号；第５，９８１，７０１号；第５，９７７，１２２号；第５，９７２，９３６号；第５，９６８，９４５号；第５，９６２，４７８号；第５，９５８，９５３号；第５，９５８，４０９号；第５，９５５，４８０号；第５，９４８，７８６号；第５，９３５，９７８号；第５，９３５，９７７号；第５，９２９，１１７号；第５，９２５，６３６号；第５，９００，４３０号；第５，９００，４１７号；第５，８９１，８８３号；第５，８６９，６７７号、およびその他に記載されている。
【０００６】
インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、多面的作用（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｙ）および作用の冗長性を呈するもう１つの炎症性サイトカイン前駆体である。ＩＬ−６は、免疫反応、炎症、および血液新生に関与する。これは肝臓の急性期反応の強力な誘導物質であり、グルココルチコイドによる負の制御下にある視床下部−下垂体−副腎軸に対する強力な刺激物質である。ＩＬ−６は成長ホルモンを分泌するが、甲状腺刺激ホルモンの放出を阻害する。ＩＬ−６のレベル上昇は幾つかの炎症性疾患で見受けられ、ＩＬ−６ サイトカインサブファミリーの阻害が、リウマチ性関節炎の治療を改善するための方策として提案されている（Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ，４７；１−７，１９９８）。さらに、ＩＬ−６は、アテローム性動脈硬化症の進行や、冠状動脈性心疾患の病原に関連すると見られている（Ｙｕｄｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１４８：２０９−１４，１９９９）。ＩＬ−６の過剰生成はまた、副甲状腺機能亢進症や性ステロイド欠乏症の場合のような、ステロイド禁断症候群、バソプレシン分泌に関連した病状、および骨吸収の増大に関連した骨粗鬆症において見受けられる（Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１２８；１２７−３７，１９９８）。
【０００７】
ＩＬ−６の過剰生成は幾つかの疾患状態に関連するため、ＩＬ−６分泌を阻害する化合物の開発が強く望まれている。ＩＬ−６を阻害する化合物は、米国特許第６，００４，８１３号；第５，５２７，５４６号および第５，１６６，１３７号に記載されている。
【０００８】
シクロオキシゲナーゼは、炎症や痛みの重要な媒介物質（ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）であるプロスタグラジンの生合成における律速段階を触媒する酵素である。この酵素は、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）という少なくとも２つの別個の異性体として存在する。ＣＯＸ−１異性体は、胃粘膜、血小板、および他の細胞において構成的に発現し、消化管の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）の保護を含む哺乳類の恒常性維持に関与する。一方、ＣＯＸ−２異性体は構成的に発現するのではなく、むしろサイトカイン、マイトジェン、ホルモン、および成長物質のような様々な物質により誘導される。特にＣＯＸ−２は炎症性反応の際に誘導される（ＤｅＷｉｔｔ ＤＬ，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１０８３；１２１−３４，１９９１；Ｓｅｉｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，４；１７−２３，１９９４）。アスピリンおよび従来の他の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の双方の非選択的阻害剤である。これらは炎症性の痛みや腫脹の低減に効果的であり得るが、ＣＯＸ−１の保護作用を阻むため、消化管病理の望ましくない副作用を引きおこす。したがって、ＣＯＸ−１を阻害せずにＣＯＸ−２を選択的に阻害する作用物質が、炎症性疾患の治療には好ましい。最近では、リウマチ性関節炎の治療のために、ＣＯＸ−２を特異的に阻止するジアリールピラゾールサルファ剤（セレコキシブ）がＦＤＡにより認可された（Ｌｕｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，３４；７４３−６０，２０００；Ｐｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，４０：１３４７−６５，１９９７）。ＣＯＸ−２もまた多くの癌や前癌性病変において発現し、選択的なＣＯＸ−２阻害剤が結腸直腸癌や他の癌の治療および予防に有用であり得ることを示す証拠が増大しつつある（Ｔａｋｅｔｏ ＭＭ，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，９０；１６０９−２０，１９９８；Ｆｏｕｒｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｕｐｐｌ，３４；９７−１０２，２０００）。１９９９年、セレコキシブは、家族性大腸腺腫症（治療せずに放置されると一般的には結腸直腸癌に至る状態）の患者に対する通常看護への補助剤（ａｄｊｕｎｃｔ）として、ＦＤＡにより認可された。
【０００９】
ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物は、米国特許第５，３４４，９９１号；第５，３８０，７３８号；第５，４３４，１７８号；第５，４６６，８２３号；第５，４７４，９９５号；第５，５１０，３６８号；第５，５２１，２０７号；第５，５２１，２１３号；第５，５３６，７５２号；第５，５５０，１４２号；第５，５５２，４２２号；第５，６０４，２６０号；第５，６３９，７８０号；第５，６４３，９３３号；第５，６７７，３１８号；第５，６９１，３７４号；第５，６９８，５８４号；第５，７１０，１４０号；第５，７３３，９０９号；第５，７８９，４１３号；第５，８１１，４２５号；第５，８１７，７００号；第５，８４９，９４３号；第５，８５９，２５７号；第５，８６１，４１９号；第５，９０５，０８９号；第５，９２２，７４２号；第５，９２５，６３１号；第５，９３２，５９８号；第５，９４５，５３９号；第５，９６８，９５８号；第５，９８１，５７６号；第５，９９４，３７９号；第５，９９４，３８１号；第６，００１，８４３号；第６，００２，０１４号；第６，００４，９５０号；第６，００４，９６０号；第６，００５，０００号；第６，０２０，３４３号；第６，０３４，２５６号；第６，０４６，１９１号；第６，０４６，２１７号；第６，０５７，３１９号；第６，０７１，９３６号；第６，０７１，９５４号；第６，０７７，８５０号；第６，０７７，８６８号；第６，０７７，８６９号、および第６，０８３，９６９号に記載されている。
【００１０】
免疫調節サイトカインであるインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）は、特異的な炎症性サイトカイン前駆体の強力な下方調節物質（ｐｏｔｅｎｔ ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）であるが、炎症性疾患および免疫障害におけるその役割は複雑である。ＩＬ−１０の投与または過剰生成は、多くの場合、炎症性サイトカイン前駆体の作用を相殺し、よって炎症性疾患を改善すると考えられる（Ｖｅｒｈｏｅｆ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２８；１９６０−６，２００１；Ｍｃｌｎｎｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６７；４０７５−８２，２００１；Ｌａｍｂｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１０７；７３９−４１，２００１；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｓｕｒｇ，６７；２３７−４１，２００１）。他のケースでは逆説的に、ＩＬ−１０の生成または過剰発現は、全身性紅斑性狼瘡（Ａｌａｒｃｏｎ−Ｓｅｇｏｖｉａ，Ｉｓｒ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ Ｊ，３；１２７−３０，２００１；Ｂｕｓｓｏｌａｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２２：４７１−６，２０００；Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｍａｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ，１１：３９５−４０２，１９９８；Ｋａｌｅｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５９；２６５８−６７，１９９７；Ｍｏｎｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４６；４０６−１２，１９９７；Ｈｏｕｓｓｉａｕ ｅｔ ａｌ，Ｌｕｐｕｓ ４；３９３−５，１９９５）、多発性硬化症（Ｎａｋａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，１１１；６４−７，２０００；Ｎａｖｉｋａｓ ｅｔ ａｌ，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４１：１７１−８，１９９５）、重症筋無力症（Ｏｓｔｌｉｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６６：４８５３−６２，２００１；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１１８：３０４−８，１９９９）、および関節炎（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６７；３５０５−１２，２００１）を含む、炎症性疾患または免疫障害の促進との相関関係を有する。
【００１１】
ＩＬ−１０のレベル上昇は幾つかの疾患状態に関連づけられるため、ＩＬ−１０を阻害する化合物は潜在的な治療的有用性を有する。ＩＬ−１０を阻害するための組成物および方法は、米国特許第６，２５１，８７８号；第６，２３９，２６０号；第６，２０７，１５４号；第６，１８４，３７２号；第６，１８４，２４６号および第５，８３７，２３２号に記載されている。
【００１２】
上記の検討から、ＣＯＸ−２、および炎症性サイトカイン前駆体であるＴＮＦ−α、およびＩＬ−６の双方を阻害する化合物は、これらの物質により媒介される疾患、特にリウマチ性関節炎等のような炎症性疾患の治療における潜在的な有用性について強く望まれるであろうことが理解できる。また、ＩＬ−１０を阻害する化合物が、同様の疾患、特に自己免疫障害の治療において潜在的な使用を望まれることも明らかであろう。
【００１３】
シノメニン（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１８；５２９−４３，１９９６）、ブキチンギン（ｂｕｋｉｔｔｉｎｇｇｉｎｅ）（Ｐａｎｔｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ，６４；５３０−５，１９９８）、テトランジン、およびベルバミン（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ，３６；１１２−８，１９９２）のようなアルカロイドは、それらの抗−炎症性活性についてよく知られている。また、実証された、または潜在的な抗炎症性の特徴を有するイソキノリン誘導体も記載されている（ｖａｎ Ｍｕｉｊｌｗｉｊｋ−Ｋｏｅｚｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，４３；２２２７−３８，２０００；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ，６２；１０２５−７，１９９９；Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，４２；３８６０−７３，１９９９；ｖａｎ Ｍｕｉｊｌｗｉｊｋ−Ｋｏｅｚｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，４１：３９８７−９３，１９９８；ｖａｎ Ｍｕｉｊｌｗｉｊｋ−Ｋｏｅｚｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，４１：３９９４−４０００，１９９８）。キノリンおよび関連構造に基づく疾患調節性の抗リウマチ薬（ｄｒｕｇ）（ＤＭＡＲＤ）も知られている（Ｂａｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ［Ｔｏｋｙｏ］，４７：９９３−９，１９９９；Ｂａｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，３９；５１７６−８２，１９９６）。ベルベリンは、ネギ科およびキンポウゲ科に属する植物に天然に存在するイソキノリンアルカロイドである。これらの植物からの抽出物は、炎症や高血圧の療法のための民間薬として、東洋では数世紀に亘り使用されてきた。ベルベリンや、ベルベリンを含む抽出物の抗炎症性効果もまた、動物モデル（Ｉｖａｎｏｖｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１８：５５３−６１，１９９６；Ｙａｓｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ［Ｔｏｋｙｏ］，３９：１４６２−５，１９９１；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｕｎｇ Ｋｕｏ Ｙａｏ Ｌｉ Ｈｓｕｅｈ Ｐａｏ，１０：１７４−６，１９８９；Ａｋｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｍｅｄ Ｒｅｓ、６５；１３３−４１，１９７７）、およびインビトロ研究（Ｃｋｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４７；１０２９−３１，１９９５）において実証されている。本発明は、天然のベルベリンとは化学的に異なるものであるが、天然のベルベリンと同様の構造的特徴を有する新規な置換イソキノリンについて記述する。
【００１４】
【発明の概要】
本発明は、炎症性サイトカイン前駆体である腫瘍壊死因子−α、インターロイキン−６、酵素シクロオキシゲナーゼ−２、及び／又はインターロイキン−１０の生成及び／又は活性を阻害し、よって炎症、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫障害、および上記の物質により媒介される他の疾患の予防及び／又は治療に有用な化合物に関する。特に、本発明は、次式Ｉ〜ＩＶの置換イソキノリン類、次式Ｖ〜ＶＩＩのイソクロマノン類、および次式ＶＩＩＩ〜Ｘのイソチオクロマノン類、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩を開示する；
【化１１】
2004511465.tif 000002
【化１２】
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【化１３】
2004511465.tif 000004
ここで、
星印（＊）が付された立体中心は、Ｒ−またはＳ−であってよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、
Ｈ；クロロアルキルもしくはフルオロアルキルを含む任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ２０アルキル；任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ２０アルケニル；任意に置換されたＣ６−Ｃ２０のアリール、直鎖状もしくは分岐状アルキルアリール、直鎖状もしくは分岐状アルケニルアリール；ＣＯＯＲ［ここでＲはＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニルもしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン等のような薬学的に許容可能な他の対イオンである］；ＣＯＮＲ’Ｒ’’［ここでＲ’およびＲ’’は、独立にＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであるか、またはＮＲ’Ｒ’’はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン等のような環式部分を表す］；ＮＨ２；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルアミノ、ビス（アルキルアミノ）、シクロアルキルアミノ、もしくは環式アミノ；ＯＨ；トリフルオロメトキシ等を含む任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルカノイル；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アシルオキシ；ハロ；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；シアノ；ニトロ；ＳＯ２ＮＲ’’’Ｒ’’’’［ここでＲ’’’およびＲ’’’’は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリールである］；ＳＯ２Ｒ’’’［ここでＲ’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリールである］；ＳＯ３Ｒ’’’［ここでＲ’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリール、またはテトラゾイル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、インドリル等のようなＣ４−Ｃ８ ヘテロ環である］であるか；
または個々の芳香環に隣接して置換基が存在する場合、これらの置換基が連結されて、ラクトンやラクタムを含むメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基等のような環を形成してもよく；
Ｒ７は、
Ｈ（化合物が互変異性型であり得る場合）、またはクロロアルキルもしくはフルオロアルキルを含んだ任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ８は、
Ｈ；ＯＨ（または、式Ｉの化合物の場合はＯ）；クロロアルキルもしくはフルオロアルキルを含む、任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ２０アルキル；任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ２０アルケニル；任意に置換されたＣ６−Ｃ２０のアリール、直鎖状もしくは分岐状アルキルアリール、直鎖状もしくは分岐状アルケニルアリール；ＣＯＯＲ［ここでＲはＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン等のような薬学的に許容可能な他の対イオンである］；ＣＯＮＲ’Ｒ’’［ここでＲ’およびＲ’’は独立にＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであるか、またはＮＲ’Ｒ’’はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン等のような環式部分、または任意に置換されたアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキルアリールもしくはアルケニルアロイルである］；「Ａ−」は、塩素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオンのような薬学的に許容可能な対イオン等を表すか；
または、Ｒ８は存在しない（この場合に窒素は正電荷を帯びておらず、対イオン「Ａ−」も存在せず；
ＹおよびＹ’は、独立に、
Ｈ；クロロアルキルもしくはフルオロアルキルを含む、任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ２０アルキル；任意に置換された直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ２０アルケニル；任意に置換されたＣ６−Ｃ２０のアリール、直鎖状もしくは分岐状アルキルアリール、直鎖状もしくは分岐状アルケニルアリール；ＣＯＯＲ［ここでＲはＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン等のような薬学的に許容可能な他の対イオンである」；ＣＯＮＲ’Ｒ’’［ここでＲ’およびＲ’’は独立にＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、またはＮＲ’Ｒ’’はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン等のような環式部分を表す］；ＮＨ２；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルアミノ、ビス（アルキルアミノ）、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ；ＯＨ；トリフルオロメトキシ等を含む任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルカノイル；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アシルオキシ；ハロ；任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；シアノ；ニトロ；ＳＯ２ＮＲ’’’Ｒ’’’’［ここでＲ’’’およびＲ’’’’は、独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリールである］；ＳＯ２Ｒ’’’［ここでＲ’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリールである；ＳＯ３Ｒ’’’、ここでＲ’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはアリール、またはテトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、インドリル等のようなＣ４−Ｃ８ヘテロ環である］であるか；
または、ＹおよびＹ’は一緒になって、ラクトン、ラクタム等のようなヘテロ環を含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような環に結合されてもよく；
Ｚは、
ＯＨ；トリフルオロメトキシ等を含む任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；ＮＲ’Ｒ’’［ここでＲ’およびＲ’’は独立にＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、またはＮＲ’Ｒ’’は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン等のような環式機能基を表す］；またはＳＲ’’’’’［ここでＲ’’’’’はＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、もしくは、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである］であり；
Ｚ’は、
Ｏ；Ｓ；またはＮＲ’’’’’［ここでＲ’’’’’はＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、または任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである］である：
但し、式Ｉにおいては、
ＹがＨである場合は、ＺはＯＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６−メトキシではなく；Ｙがメチルもしくは置換されたベンジルである場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６，７−ジメトキシもしくは５，６，７−トリメトキシもしくは６，７，８−トリメトキシを含まず；ＺがＯＨである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく、
式ＩＩにおいては、
ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、Ｚ’はＯであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６−メトキシではなく；ＹがＨであり、Ｙ’がメチルもしくは置換されたベンジルである場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６，７−ジメトキシもしくは５，６，７−トリメトキシもしくは６，７，８−トリメトキシを含まず；Ｚ’がＯである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではなく、
式ＩＩＩにおいては、
ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、ＺはＯＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６−メトキシではなく；ＹがＨであり、Ｙ’がメチルもしくは置換されたベンジルである場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６，７−ジメトキシもしくは５，６，７−トリメトキシもしくは６，７，８−トリメトキシを含まず；ＺがＯＨまたは、アルコキシである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく、
式ＩＶにおいては、
ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、ＺはＯＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６−メトキシではなく；ＹがＨであり、Ｙ’がメチルもしくは置換されたベンジルである場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６，７−ジメトキシもしくは５，６，７−トリメトキシもしくは６，７，８−トリメトキシを含まず；ＺがＯＨである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではなく、
式Ｖにおいては、
Ｚ’がＯであり、Ｙ及び／又はＹ’がフェニルである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；Ｚ’がＯであり、Ｙ及び／又はＹ’がアルコキシである場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はアミノエチルではなく；Ｚ’がＯであり、ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、Ｒ７はＨではなく、
式ＶＩにおいては、
ＺがＯＨであり、Ｙ及び／又はＹ’がフェニルである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく、
式ＶＩＩにおいては、
Ｚがメチルまたはフェニルである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではなく；ＺがＯＨであり、Ｙ及び／又はＹ’がフェニルである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；ＺがＯＨであり、Ｙ及び／又はＹ’がアルコキシである場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はアミノエチルではなく；ＺがＯＨであり、ＹがＨであり、Ｙ’がＨである場合は、Ｒ７はＨではなく、
式ＶＩＩＩにおいては、
Ｙ及び／又はＹ’が置換されたアルキル、アリールアミドもしくはＣＯＯＲであり、Ｒ１およびＲ２が６，７−ジメチルもしくは５，６−ジヒドロキシである場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；Ｚ’がＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではない場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は７−メトキシを含まず、
式ＩＸにおいては、
Ｙ及び／又はＹ’が置換されたアルキル、アリールアミド、もしくはＣＯＯＲであり、Ｒ１およびＲ２は６，７−ジメチルもしくは５，６−ジヒドロキシを含む場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；ＺがＯＨまたはアルコキシである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は７−メトキシを含まず、
式Ｘにおいては、
Ｙが置換されたアルキル、アリールアミド、もしくはＣＯＯＲであり、Ｒ１およびＲ２が６，７−ジメチルもしくは５，６−ジヒドロキシを含む場合は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；ＺがＨである場合は、Ｙ、Ｙ’、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６少なくとも１つはＨではなく；ＺがＯＨである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではない；ことを条件とし、
更に、式ＩＸまたは式Ｘの化合物の場合、ＺはＨでもよいことを条件とする。
【００１５】
本発明のもう一つの側面は、動物に、より好ましくは哺乳類に、最も好ましくはヒトに投与するのに適した、前記式Ｉ〜Ｘの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００１６】
本発明のさらなる側面においては、炎症、炎症性疾患、免疫疾患、およびＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２及び／又はインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）により媒介される他の疾患を治療及び／又は予防するための、式Ｉ〜Ｘの化合物を使用する方法が開示される。
【００１７】
【発明の詳細な記述】
本発明は、ここに記載した化合物が炎症性サイトカインＴＮＦ−α、インターロイキン−１０、およびＩＬ−６の生成及び／又は活性を阻害し、かつ酵素ＣＯＸ−２の活性を阻害すると思われる、という発見に基づく。
【００１８】
＜定義＞
本文に使用される次に挙げる用語は特に指示されない限り、次の意味を有すると理解されるべきである：
「アルキル」は、単独または組合せにおいて、好ましくは１−２０炭素原子、より好ましくは１−１０炭素原子、最も好ましくは１−６炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル等が含まれる。
【００１９】
「アルケニル」は、単独または組合せにおいて、一以上の二重結合、好ましくは１−２の二重結合、より好ましくは一つの二重結合を有し、かつ好ましくは２−２０炭素原子、より好ましくは２−１０炭素原子、なお好ましくは２−６炭素原子を含んだ直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル等が含まれる。
【００２０】
「アルコキシ」は、単独または組合せにおいて、「Ｒ−Ｏ−」型の基を意味し、ここで「Ｒ」は先に定義したアルキル基であり、「Ｏ」は酸素原子である。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」は、単独または組合せにおいて、「Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」型の基を意味し、ここで「Ｒ−Ｏ−」は先に定義したアルコキシ基であり、「Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基である。例示的なアルコキシカルボニル群には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。
【００２２】
「アルカノイル」は、単独または組合せにおいて、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」の型の基を意味し、ここで「Ｒ」は先に定義したアルキル基であり、「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基である。例示的なアルカノイル基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等が含まれる。
【００２３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または組合せにおいて、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード基を意味する。
【００２４】
「アリール」は、単独または組合せにおいて、約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環基であって、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アルカノイルアミノ、アミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アラルキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、オキソ等から選択される１以上の置換基で任意に置換される芳香族炭素環基を意味する。例示的なアリール基には、フェニル、ｏ−トリル、４−メトキシフェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、２−アミノ−３−（アミノメチル）フェニル、６−メチル−２−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、４，６−ジメチル−２−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、４−（２−メトキシフェニル）フェニル、２−アミノ−１−ナフチル、２−ナフチル、１−メチル−３−アミノ−２−ナフチル、２，３−ジアミノ−１−ナフチル、４，８−ジメトキシ−２−ナフチル等が含まれる。
【００２５】
前記式Ｉ〜Ｘの化合物の定義における「任意に置換された」との言及は、化合物の活性に否定的に影響しない何れかの置換基が含まれることを意図する。典型的な置換基には、例えば塩素、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホンアミド、シアノ等のようなハロゲンが含まれる。
【００２６】
＜好ましい態様＞
本発明は、先に記載した式Ｉ〜Ｘの化合物を広く想定しているが、好ましい化合物群は式Ｉにより代表され、ここではＲ１−Ｒ６の２〜４つ、好ましくは３つが低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシであり、残りのＲ１〜Ｒ６は水素であり；Ｒ８はＨ、低級アルキルもしくは低級アルコキシカルボニルであり；ＹはＨ、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり；ＺはＯＨ、低級アルコキシまたはＮＨ２である。「低級アルキル」および「低級アルコキシ」との言及により、１〜８の炭素数（ｃｏｎｔｅｎｔｓ）が炭素を含むことを想定していることが理解される。式Ｉによる特に好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がメトキシであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり、Ｙが水素であり、ＺがＯＨの化合物である。
【００２７】
対応する好ましいサブグループの化合物は、式ＩＩに従うものであり、ここではＲ１〜Ｒ６の少なくとも２つ、好ましくは３つが低級アルコキシ、とりわけメトキシもしくはエトキシであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨ、低級アルキルもしくは低級アルコキシカルボニルであり；ＹおよびＹ’はＨ、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり、Ｚ’はＯ（オキソ）である。特に好ましいのは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がメトキシ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ７がＨであり；Ｒ８がＨまたはエトキシカルボニルであり；ＹおよびＹ’が水素であり、Ｚ’がＯである式ＩＩの構造の化合物である。
【００２８】
一般的には、Ｙが水素であり、ＺがＯＨまたはＺ’がＯであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６がメトキシである式Ｉ〜Ｘの化合物が特に好ましい。
【００２９】
以下の化合物は、本発明による式Ｉ〜Ｘの化合物についての代表的な好ましいサブグループである。
【００３０】
式Ｉ
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキノリン−４−オール塩酸塩（化合物Ｂ）
【化１４】
2004511465.tif 000005
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキノリン（化合物Ｃ）
【化１５】
2004511465.tif 000006
５−（４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−イソキノリン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル塩酸塩（化合物Ｇ）
【化１６】
2004511465.tif 000007
７−メトキシ−３−フェニル−イソキノリン−４−オール（化合物Ｈ）
【化１７】
2004511465.tif 000008
８−メトキシ−３−フェニル−イソキノリン−４−オール（化合物Ｊ）
【化１８】
2004511465.tif 000009
５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−イソキノリン−４−オール（化合物Ｋ）
【化１９】
2004511465.tif 000010
３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキノリン−４，７，８−トリオール（化合物Ｌ）
【化２０】
2004511465.tif 000011
７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソキノリン−４−オール（化合物Ｍ）
【化２１】
2004511465.tif 000012
式ＩＩ
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｄ）
【化２２】
2004511465.tif 000013
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン塩酸塩（化合物Ｅ）
【化２３】
2004511465.tif 000014
５−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル塩酸塩（化合物Ｆ）
【化２４】
2004511465.tif 000015
７−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物Ｎ）
【化２５】
2004511465.tif 000016
８−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物Ｐ）
【化２６】
2004511465.tif 000017
５−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物Ｑ）
【化２７】
2004511465.tif 000018
６−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物Ｒ）
【化２８】
2004511465.tif 000019
１，３−ジメチル−３−フェニル−７−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物Ｓ）
【化２９】
2004511465.tif 000020
７，８−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物Ｔ）
【化３０】
2004511465.tif 000021
７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物Ｖ）
【化３１】
2004511465.tif 000022
８−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物Ｗ）
【化３２】
2004511465.tif 000023
３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物ＮＡ）
【化３３】
2004511465.tif 000024
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物ＮＢ）
【化３４】
2004511465.tif 000025
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）１，１，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物ＮＣ）
【化３５】
2004511465.tif 000026
式ＩＩＩ
６−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−オール（化合物Ｘ）
【化３６】
2004511465.tif 000027
４−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７，８−ジオール（化合物Ｙ）
【化３７】
2004511465.tif 000028
式ＩＶ
４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物Ａ）
【化３８】
2004511465.tif 000029
１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−オール（化合物Ｚ）
【化３９】
2004511465.tif 000030
式Ｖ
６−メトキシ−３−フェニル−イソクロマン−４−オン（化合物ＯＡ）
【化４０】
2004511465.tif 000031
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−トリフルオロメトキシ−イソクロマン−４−オン（化合物ＯＢ）
【化４１】
2004511465.tif 000032
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソクロマン−４−オン（化合物ＯＣ）
【化４２】
2004511465.tif 000033
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソクロマン−４−オン（化合物ＯＤ）
【化４３】
2004511465.tif 000034
６−メチル−３−フェニル−イソクロマン−４−オン（化合物ＯＥ）
【化４４】
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソクロマン−４−オン
（化合物ＯＦ）
2004511465.tif 000035
【化４５】
2004511465.tif 000036
式ＶＩ
４−（４，７，８−トリメトキシ−１−メチル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）−フェノール（化合物ＯＧ）
【化４６】
2004511465.tif 000037
４−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−イソクロメン（化合物ＯＨ）
【化４７】
2004511465.tif 000038
４，７，８−トリメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソクロメン（化合物ＯＪ）
【化４８】
2004511465.tif 000039
式ＶＩＩ
６−メトキシ−３−フェニル−イソクロマン−４−オール（化合物ＯＫ）
【化４９】
2004511465.tif 000040
４，７−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソクロマン（化合物ＯＬ）
【化５０】
2004511465.tif 000041
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−イソクロマン−４−オール（化合物ＯＭ）
【化５１】
2004511465.tif 000042
６−メチル−３−フェニル−イソクロマン−４−オール（化合物ＯＮ）
【化５２】
2004511465.tif 000043
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソクロマン−４−オール（化合物ＯＰ）
【化５３】
2004511465.tif 000044
式ＶＩＩＩ
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−トリフルオロメトキシ−イソチオクロマン−４−オン（化合物ＳＡ）
【化５４】
2004511465.tif 000045
６−メトキシ−３−フェニル−イソチオクロマン−４−オン（化合物ＳＢ）
【化５５】
2004511465.tif 000046
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−トリフルオロメトキシ−イソチオクロマン−４−オン（化合物ＳＣ）
【化５６】
2004511465.tif 000047
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソチオクロマン−４−オン（化合物ＳＤ）
【化５７】
2004511465.tif 000048
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−イソチオクロマン−４−オン（化合物ＳＥ）
【化５８】
2004511465.tif 000049
３，６−ジメチル−３−フェニル−イソチオクロマン４−オン（化合物ＳＦ）
【化５９】
2004511465.tif 000050
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−イソチオクロマン−４−オン（化合物ＳＧ）
【化６０】
2004511465.tif 000051
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−３−メチル−イソチオクマン−４−オン（化合物ＳＨ）
【化６１】
2004511465.tif 000052
式ＩＸ
７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソチオクロメン−４−オール（化合物ＳＪ）
【化６２】
2004511465.tif 000053
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソチオクロメン−４−オール（化合物ＳＫ）
【化６３】
2004511465.tif 000054
式Ｘ
６−メトキシ−３−フェニル−イソチオクロマン−４−オール（化合物ＳＬ）
【化６４】
2004511465.tif 000055
４−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメトキシ−イソチオクロマン（化合物ＳＭ）
【化６５】
2004511465.tif 000056
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−イソチオクロマン−４−オール（化合物ＳＮ）
【化６６】
2004511465.tif 000057
３，６−ジメチル−３−フェニル−イソチオクロマン−４−オール（化合物ＳＰ）
【化６７】
2004511465.tif 000058
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソチオクロマン−４−オール（化合物ＳＱ）
【化６８】
2004511465.tif 000059
本発明の化合物は、当業において知られた合成方法により得ることができる。本発明の化合物を調製するための、好ましい反応スキームを以下に示す：
スキームＩ　式ＩおよびＩＩの化合物の合成
【化６９】
2004511465.tif 000060
スキームＩＩ　式ＩＩおよびＩＶの化合物の合成
【化７０】
2004511465.tif 000061
上記手順の変形例は当業者に明白であるので、本発明は上記の反応スキームに限定されないことが理解されるであろう。
【００３１】
本発明の幾つかの化合物は一以上のキラル中心を有し、各中心は異なる配置で存在し得る。よって式Ｉ〜Ｘの化合物は立体異性体を形成することができる。本発明は、個々の異性体、およびラセミ化合物を含む混合物の双方を包含する。さらに本発明は、立体特異的合成技術による個々の異性体の調製と、異性体混合物の調製（これはその後に従来の方法で分解され得るか、又はそのまま用いてもよい）双方を想定している。
【００３２】
本発明の多くの化合物は、水和物やアルコラートのような溶媒和物、ならびに酸付加塩および塩基付加塩のような薬学的に許容可能な塩を形成することができる。このような薬学的に許容可能な塩および溶媒和物の全てが、本発明によって想定され、かつ本発明に包含される。式ＩおよびＩＩの遊離塩基化合物の代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫化物、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。
【００３３】
アルギン酸塩等や、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のようなアミノ酸の塩もまた、本発明によって想定されている。
【００３４】
酸付加塩は、従来の方法により、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、または芳香族酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸等のような有機酸を用いて形成されてよい。
【００３５】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、従来の方法により、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のような金属、または、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン等のようなアミンを用いて形成されてよい。
【００３６】
本発明の範囲内にある化合物は、炎症性サイトカイン前駆体である腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１０（ＩＬ１０）の産生及び／又は活性に対する阻害剤であると同様に、酵素であるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の活性に対する選択的阻害剤である。ここに開示した化合物は有用な薬理学的活性を呈し、よって薬学的組成物に組込むことができ、炎症、炎症性疾患、免疫障害、伝染病、悪性疾患、および、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、及び／又は ＣＯＸ−２により媒介される他の症状の治療及び／又は予防に用いることができる。限定されない例として、本発明の範囲内にある化合物は、次の症状の治療に用いることができる：リウマチ性関節炎、悪液質、敗血症性ショック症候群、変形性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病疾患、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病疾患、カワサキ病疾患、脳マラリア、成人呼吸窮迫症候群、アスベスト肺、珪肺、肺サルコイドーシス、喘息、ＡＩＤＳ、髄膜炎、乾癬、接触性皮膚炎、アレルギー、移植片対宿主反応、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、ハンセン病、過中毒性肺胞損傷（ｈｙｐｅｒｔｏｘｉｃ ａｌｖｅｏｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ）、再潅流障害、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、ステロイド中止後症候群、バソプレシン分泌障害、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、性ステロイド欠乏症、家族性大腸腺腫症、および結腸直腸癌。
【００３７】
本発明の化合物は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトに対して、静脈内、皮内、筋肉内、皮下、経口、腸内、経皮、局所的、吸入等を含む便宜な投与技術を用いて投与すればよい。デリバリーされる投与量は、医師または有資格の医療専門家により決定されればよく、また投与経路、所望する治療的効果、処置の期間、および患者の状態によるであろうが、一般的には１〜５００ｍｇ／７０ｋｇヒト体重／日の範囲であろう。
【００３８】
本発明の化合物は、例えば水、アルコール、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ベジタブルオイル、ポリアルキレングリコール等のような薬学的に許容可能な担体を使用しすることにより、経腸または非経腸投与のための製剤に用いることができる。この化合物は、例えば、錠剤、カプセル、糖衣剤、並びに座薬のような固体形態、または、例えば溶液、懸濁液、並びに乳状液のような液体の形態で調剤することができる。
【００３９】
以下の例は例示として提示されるものであり、如何なる意味でも本発明を限定するものではない。
【００４０】
例１　代表的化合物の合成
それぞれ式ＩおよびＩＩの代表的化合物である化合物ＢおよびＥを、下記スキームＩＩＩを使用した方法を用いて合成した。
【００４１】
２，３−ジメトキシベンジルアミン（６．０６ｍＬ，４１．０ｍｍｏｌ）を、無水イソプロパノール（５０ｍＬ）中に室温で溶解させ、濃縮したＨＣｌ（３．３ｍＬ，１．０当量）をよく攪拌しながら一度に添加した。次いで４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｍＬ，１．０当量）を、続いてシアン化ナトリウム（２．４ｇ，１．２当量）を添加した。フラスコに栓をし、一晩室温で撹拌した。この溶剤を回転蒸発させ（注意：気体ＨＣＮ）、残渣を３００ｍＬ ＥｔＯＡｃを用いて粉砕し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した（注意：固体は過剰のＮａＣＮを含む）。濾液を蒸発させた。残渣を６５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＨＣｌ（６５ｍＬ，ジオキサン中に４Ｎ）を添加した。フラスコに栓をし、２日間室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発させた。残留物に、６５ｍＬ Ｈ２Ｏを、２時間撹拌しながら添加した。沈殿物をブフナー漏斗に回収し、イソプロパノール、次いでＥｔＯＡｃを用いて濯ぎ、空気乾燥させた。生成物は浅黄色の固体であり、７．５ｇの５２％純度の化合物Ｅであった。
【００４２】
２リットルの三角フラスコを大気にｏｐｅｎし、化合物Ｅ（２５ｇ）、続いて無水エタノール（５００ｍＬ）、および脱イオン水（５００ｍＬ）を添加し、この混合物を４８時間室温で撹拌した。溶剤を、ほぼ乾燥するまで減圧下でゆっくりと蒸発させた。残渣を、最小限の量の無水エタノール（３００〜４００ｍＬ）中に煮沸させることにより溶解させ、次いで、溶液を４８時間０℃で培養して再結晶化させた。得られた化合物Ｂの結晶を濾過し、濾液が無色になるまでヘキサンを用いて濯ぎ（〜５００ｍＬ）、次いでオーブンで５０℃にて一晩乾燥させた。乾燥させ、精製した化合物Ｂ（１５．７ｇ，黄色の固体，ＨＰＬＣ 純度〜９９％）を、最後の段階で６２．８％収率で得た（スキームＩＩＩを参照されたい）。
【００４３】
分析：１Ｈ−ＮＭＲ， ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【００４４】
スキームＩＩＩ
【化７１】
2004511465.tif 000062
例２　ＴＮＦ−α誘発性（Ｉｎｄｕｃｅｄ）細胞死の阻害
培養したマウス線維肉腫細胞のＴＮＦ−α誘発死に対する、化合物ＢおよびＥの阻害能について試験した。ＷＥＨＩ−１３ＶＡＲ細胞を、３％ＦＢＳを含んだ緩衝ＲＰＭＩ−１６４０培地中で成長させ、Ｋｈａｂａｒ ｅｔ ａｌ．（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ４６：１０７−１０，１９９５）の記載のように、ＴＮＦ−α誘発性細胞死について試験した。細胞を、１００ｐｇ／ｍＬ（図１Ａ）もしくは１ｐｇ／ｍＬ（図１Ｂ）のＴＮＦ−α、および１００ｇ／ｍＬのベルベリン、化合物Ｂもしくは化合物Ｅとともに、２０時間共培養（ｃｏ−ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。対照群には、ＴＮＦ−αを投与されるが薬剤は投与されない細胞、並びにＴＮＦ−αを投与しないでＮＰ−４０溶解バッファを用いるか、または用いずに処理された細胞が含められた。記載されているように、細胞の生存能（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を、色素ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチオゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物）を用いて試験した。図１に示されるように、化合物ＥまたはＢとの共培養は、非処理の細胞またはベルベリン処理した細胞に関連するＴＮＦ−α誘発性細胞死を阻害した（すなわち細胞の生存能が増大した）。
【００４５】
例３　ＴＮＦ−α誘発性細胞の阻害の投与量応答性
投与量応答性を、培養したマウスの線維肉腫細胞のＴＮＦ−α誘発性死滅に対する化合物Ｂの阻害能について測定した。この実験において、化合物Ｂの阻害作用を、免疫グロブリン重鎖のＦｃ部分に融合された（ｆｕｓｅｄ）可溶ＴＮＦ受容体を含んだキメラ組み換え蛋白二量体（Ｍｏｈｌｅｒ ＫＭ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５１：１５４８−６１，１９９３）、即ち、ＴＮＦ−α媒介細胞死滅の公知のアンタゴニストの阻害作用と比較した。ＷＥＨＩ−１３ＶＡＲ細胞を、３％ＦＢＳを含んだ緩衝ＲＰＭＩ−１６４０培地中で成長させ、Ｋｈａｂａｒ ｅｔ ａｌ．（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ４６：１０７−１０，１９９５）に記載されているようにして、ＴＮＦ−α誘発性細胞死について試験した。細胞を、１００ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬのＴＮＦ−α、もしくはＴＮＦ−αなし、および様々な濃度の可溶ＴＮＦ受容体／Ｆｃキメラ（図２Ａ）もしくは化合物Ｂ（図２Ｂ）と共に、２０時間供培養した。色素ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチオゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物）を用い、記載されているようにして細胞生存能を試験した。図２Ｂに示されるように、試験した両方の濃度のＴＮＦ−αでは、ＴＮＦ−α誘発性細胞死の阻害（すなわち細胞生存能の増大）は化合物Ｂの投与量に比例し、１０μＭの濃度に至って最大限の阻害能が達成された。
【００４６】
例４　ＬＰＳ−誘発性ＴＮＦ−α産生の阻害
化合物ＢのＴＮＦ−α産生阻害能を、炎症の標準のインビトロモデル−リポ多糖類（ＬＰＳ）を用いて活性化されたネズミのマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７において試験した。ＲＡＷ２６４．７細胞を、３％ＦＢＳを含んだＲＰＭＩ−１６４０培地中で成長させ、１時間３７℃において、種々の濃度（１，３，１０，３０または１００ｐＭ）の化合物Ｂと共にプレインキュベートした。次いでＬＰＳ（０．１μｇ／ｍＬ）を添加し、細胞をさらに６時間３７℃にて、５％二酸化炭素雰囲気中にてインキュベートした。
【００４７】
次いで細胞浮遊物を回収し、等分し（ａｌｉｑｕｏｔｅｄ）、抗−ＴＮＦ−α抗体を用いたＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αについて試験した。図３に示すように、化合物Ｂを用いた処理により、ＬＰＳ−誘発性ＴＮＦ−α産生の略５０％が阻害された。
【００４８】
例５　ＬＰＳ−誘発性ＩＬ−６産生の阻害
ＩＬ−６産生に対する化合物Ｂの阻害能についても、ＬＰＳ−活性化ＲＡＷ細胞において試験した。ＲＡＷ２６４．７細胞を、３％ＦＢＳを含んだＲＰＭＩ−１６４０培地中で成長させ、１時間３７℃で様々な濃度（１，３，１０，３０または１００μＭ）の化合物Ｂとと共にプレインキュベートした。次いでＬＰＳ（０．１ｐｇ／ｍＬ）を添加し、細胞をさらに６時間、３７℃で５％二酸化炭素雰囲気中にてインキュベートした。次いで細胞浮遊物を回収し、等分し、抗−ＩＬ−６ 抗体を用いたＥＬＩＳＡにより、ＩＬ−６について試験した。図３に示すように、化合物Ｂを用いた処理により、ＬＰＳ−誘発性ＩＬ−６産生は６０％にまで阻害された。
【００４９】
例６　ＬＰＳ−誘発性ＣＯＸ−２活性に対する選択的阻害
ＣＯＸ−２活性に対する化合物Ｂの選択的阻害能についても、ＬＰＳ−活性化されたＲＡＷ細胞において試験した。この実験において、化合物Ｂの阻害作用を、ＣＯＸ−２発現の強力な阻害剤であるデキサメタゾンの阻害作用と比較した。ＲＡＷ２６４．７細胞を、３％ＦＢＳを含んだＲＰＭＩ−１６４０培地中で成長させ、３７℃で１時間、化合物Ｂ（１，３，１０，３０または１００μＭ）、デキサメタゾン（Ｄｅｘ，１μＭ）と共に、または薬剤無しでプレインキュベートした。１時間後にＬＰＳ（０．１μｇ／ｍＬ）を添加し、細胞を更に６時間、３７℃でインキュベートした。対照細胞には、薬剤もＬＰＳも投与しなかった。細胞を回収し、溶解し、原則的にＢｒｉｄｅａｕ ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ ４５：６８−７４，１９９６）の方法に従って、シクロオキシゲナーゼ活性について試験した。ＣＯＸ−２活性を、ＢｉｏｔｒａｋプロスタグラジンＥ２（ＰＧＥ２） ＥＩＡ キットを用いて測定し、ＣＯＸ−１活性を、ＢｉｏｔｒａｋトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）ＥＩＡ キット（どちらもＡｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ）から入手）を用いて測定した。デキサメタゾンを用いた処理では、より高い濃度の化合物Ｂを用いたプレインキュベーションは、完全かつ選択的に誘導性ＣＯＸ−２活性を排除したが（図５Ａ）、構成的に発現したＣＯＸ−１活性には影響しなかった（図５Ｂ）。
【００５０】
例７　マウスにおけるコラーゲン−誘発性関節炎の抑制
化合物Ｂの、関節炎の動物モデルにおける炎症を減少する能力についても研究した。関節炎は、７週齢のオスのＤＢＡ／１ Ｌａｃ マウスにおける完全アジュバント中のコラーゲン（１００μｇ／マウス）の皮内投与により誘発された。不完全アジュバント中のブースター免疫（１００μｇ／マウス）を、２１日目に皮内で行った。２日後、関節炎スコアが略１であったときに、動物を２つの群に分けた。第１の群には、５０ ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物Ｂを経口で１７日間毎日投与した。第２の群には水中の１０％ＰＥＧを投与し、ベヒクル処置群として用いた。治療期間中、薬剤投与後に体重（図６，パネルＡ）、臨床スコア（図６，パネルＢ）、冒された関節の数（図６，パネルＣ）、および足の厚さ（ｐａｗ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）（図６，パネルＤ）を２４時間監視した。図６に示すように、化合物Ｂを用いて治療したマウスは、ベヒクル処置した群に比べ有意に、臨床スコアはより低く、冒された関節の数はより少なく、かつ足の厚さは低減された。ベヒクル群と処置群との間に体重の違いは観察されなかった。
【００５１】
例８　ヒトＰＢＣにおけるＬＰＳ−誘発性ＩＬ−１０産生に対する阻害
ヒトの血液から、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ 分離培地（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用い、製造者の推奨する作法に従って精製した。遠心分離の後、中心のＰＢＭＣ層を回収し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を用いて二度洗浄し、次いで、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中において、２ｘ１０５細胞／ウェルの密度で９６−ウェルプレートに撒いた。細胞を、デキサメタゾン（１μＭ）または化合物Ｂ（１、１０、３０または１００μｍ）を用いて１時間プレインキュベートし、次いで、ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）を２０時間抗原投与した。薬剤処理を受けず、且つＬＰＳを用いてまたは用いずにインキュベートされた細胞を対照群とした。細胞浮遊物を回収し、各々のＩＬ−１０の量を標準のＥＬＩＳＡにより測定した。図７に示すように、化合物Ｂを用いた細胞のプレインキュベーションは、ＬＰＳ誘発性ＩＬ−１０産生に対して投与量に依存した阻害をもたらした。観察されたＩＬ−１０の増加が細胞毒性によるものではないことを確認するために、ＰＢＭＣを別のプレートに撒き、同範囲の量の化合物Ｂを投与して２０時間インキュベートし、標準のＭＴＳ色素排除試験（ＭＴＳを用いて４時間インキュベート）により細胞生存能を評価した。試験した投与量範囲にわたって（データは示されず）、細胞生存能の有意な損失はなかった。
【００５２】
上記の説明から、ここに記載した特定の例を超える本発明の種々の改変が想定されることが理解されるであろう。従って、本発明は特許請求の範囲によって定義されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、それぞれ式ＩおよびＩＩに従う化合物に対応する化合物ＢおよびＥの、ＴＮＦ−α誘発性細胞死についてのインビトロアッセイにおけるＴＮＦ−α活性の阻害能を示している。
【図２】
図２は、ＴＮＦ−α誘発性細胞死のインビトロアッセイにおいて、化合物ＢがＴＮＦ−α活性を阻害する阻害能力の投与量応答性を示している。
【図３】
図３は、インビトロ炎症モデルにおいて、ＬＰＳ−刺激によるＴＮＦ−α産生を阻害する化合物Ｂの阻害能を示している。
【図４】
図４は、インビトロ炎症モデルにおいて、ＬＰＳ−刺激によるＩＬ−６ 産生を阻害する化合物Ｂの阻害能を示している。
【図５】
図５は、インビトロ炎症モデルにおいて、ＬＰＳ−刺激によるＣＯＸ−２活性を選択的阻害する化合物Ｂの阻害能を示している。
【図６】
図６は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎における化合物Ｂの抑制能を示している。
【図７】
ＬＰＳ−誘発性のＩＬ−１０産生における化合物Ｂの阻害効果を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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2004511465.tif 000142
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004511465.tif 000143
【国際調査報告】
2004511465.tif 000144
2004511465.tif 000145
2004511465.tif 000146