(57)【要約】本発明は、治療剤の治療上の有効な単位用量およびその製薬学的に許容可能な担体媒体からなり、哺乳動物患者の皮膚と連続して接触させておいた時に、１０分未満の時間内に該治療剤の単位用量を哺乳動物患者の所望の皮膚面積に実質的に塗布するための粘稠度に軟化するように、周囲温度で固形状であり、３５℃以下の軟化点を有する哺乳動物に局所投与するための医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療剤の治療上の有効量の単位用量およびその製薬学的に許容可能な担体媒体からなり、哺乳動物患者の皮膚と連続して接触させておいた時に、１０分未満の時間内に該治療剤の単位用量を哺乳動物患者の所望の皮膚面積に実質的に塗布するための粘稠度に軟化するように、周囲温度で固形状であり、３５℃以下の軟化点を有する哺乳動物に局所投与するための医薬製剤。
【請求項２】
治療剤の治療上の有効量の単位用量およびその製薬学的に許容可能な担体媒体からなり、哺乳動物患者の皮膚温度以下の軟化点を有し、１：１（壁面：表面）より低いアスペクト比を有する哺乳動物に局所投与するための医薬製剤。
【請求項３】
治療剤の治療上の有効量の単位用量およびその製薬学的に許容可能な担体媒体からなり、哺乳動物患者の皮膚と連続して接触させておいた時に、１０分未満の時間内に該治療剤の単位用量を哺乳動物患者の所望の皮膚面積に実質的に塗布するための粘稠度に軟化される哺乳動物に局所投与するための医薬製剤。
【請求項４】
哺乳動物患者の皮膚温度以下の軟化点を有する治療剤の単位用量の成形顆粒およびその製薬学的に許容可能な担体媒体からなる哺乳動物に局所投与するための医薬製剤。
【請求項５】
成形顆粒が、成形前に１５℃以下の温度に冷却される請求項４の製剤。
【請求項６】
成形顆粒が、成形前に１０℃以下の温度に冷却される請求項４の製剤。
【請求項７】
成形顆粒が、成形前に０℃以下の温度に冷却される請求項４の製剤。
【請求項８】
１：１（壁面：表面）より低いアスペクト比を有する請求項１および３〜７の製剤。
【請求項９】
錠剤の形態である請求項７の製剤。
【請求項１０】
治療剤が局所活性剤であり、単位用量が哺乳動物の所望の皮膚面積を治療するのに有効である請求項１〜４、８および９の製剤。
【請求項１１】
錠剤である請求項８の製剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの平面を有する請求項１〜４および９の製剤。
【請求項１３】
少なくとも１凹面からなる請求項１〜４および９の製剤。
【請求項１４】
少なくとも１凸面からなる請求項１〜４および９の製剤。
【請求項１５】
２平面からなる請求項１〜４および９の製剤。
【請求項１６】
約５０ｍｇ〜１ｇ未満、好ましくは約１００〜９００ｍｇおよびより好ましくは約２５０〜７５０ｍｇの総重量を有する請求項１〜４および９の製剤。
【請求項１７】
３５℃以下の軟化点を有する請求項２〜４および９の製剤。
【請求項１８】
約３０〜３５℃以下の軟化点を有する請求項１〜４および９の製剤。
【請求項１９】
哺乳動物患者の皮膚と連続して接触させておいた時に、５分未満の時間内に該治療剤の単位用量を哺乳動物の所望の皮膚面積に実質的に塗布するための粘稠度に軟化される請求項１〜４および９の製剤。
【請求項２０】
治療されるべき哺乳動物患者の皮膚面積と連続して接触させておき、該面積に実質的に刺激をもたらさない塗布圧で該面積にすりこむ時に、５分未満の時間内に治療剤の単位用量を哺乳動物患者の所望の皮膚面積に実質的に塗布するために軟化または溶解する請求項１〜４および９の製剤。
【請求項２１】
皮膚の面積に塗布後、治療剤の単位用量を哺乳動物に投与するために、皮膚面積で実質的に吸収され得る粘稠度に軟化するように、周囲温度で実質的に固形状であり、哺乳動物の皮膚面積にそれを塗布する時に軟化可能であることによって特徴付けられる請求項１〜４および９の製剤。
【請求項２２】
周囲温度以上であるが哺乳動物患者の皮膚温度以下の温度で拡散粘稠度に転化される請求項１〜４および９の製剤。
【請求項２３】
最終製造中は固形状であり、哺乳動物患者の皮膚面積に塗布する前に皮膚面積への塗布に適した拡散粘稠度を有し、単位用量を分散させるために取りはずし可能または壊れやすい包囲物を有するプラスチック容器に個々に収容される哺乳動物患者に局所投与するのに適した少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する医薬製剤。
【請求項２４】
約５０ｍｇ〜１ｇ未満、好ましくは約１００〜９００ｍｇおよび最も好ましくは約２５０〜７５０ｍｇの総重量を有する請求項２３の製剤。
【請求項２５】
軟膏またはクリーム状の製薬学的に許容可能な担体媒体をさらに含み、周囲温度以下の拡散点を有する請求項２３および２４の製剤。
【請求項２６】
３０〜３５℃の範囲の温度で、実質的に固形状の剤形が軟化し、拡散粘稠度に転化される請求項２３による医薬製剤。
【請求項２７】
皮膚面積に塗布後、約５分未満の時間内で単位用量を実質的に投与するために、哺乳動物患者の皮膚面積で実質的に吸収され得る粘稠度に軟化することができる請求項２３〜２４の製剤。
【請求項２８】
製薬学的に許容可能な担体媒体と混合した治療剤からなり、約３０〜３５℃の軟化点を有する実質的に分離され、実質的に固形状の複数粒子。
【請求項２９】
担体媒体が医薬製剤の重量に基づいて約６０重量％以上を構成する請求項１〜４、９および２８のいずれかによる医薬製剤。
【請求項３０】
担体媒体が医薬製剤の重量に基づいて約８０重量％以上を構成する請求項２９による医薬製剤。
【請求項３１】
担体媒体が医薬製剤の重量に基づいて約９０重量％以上を構成する請求項３０による医薬製剤。
【請求項３２】
担体媒体が１以上のグリセリド、カカオ脂、シイオブローマ、１以上の高分子量ポリエチレングリコール、１以上のポリオキシエチレン、ラノリンおよびそれらの誘導体ならびに１以上の脂肪酸、脂肪アルコールおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される請求項１〜４、９および２９のいずれかによる医薬製剤。
【請求項３３】
担体媒体が１以上の有機油をさらに含む請求項３２による医薬製剤。
【請求項３４】
担体媒体が、１以上のグリセリドを含むかまたはから実質的になる請求項３２による医薬製剤。
【請求項３５】
担体媒体が１以上のＣ８−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルまたは１以上のポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｓｅｄ）グリセリドを含むかまたはから実質的になる請求項３４による医薬製剤。
【請求項３６】
担体媒体が、グリセリドがＣ１２−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルであるモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドからなる群から選択されるグリセリド混合物を含むかまたはから実質的になる請求項３５による医薬製剤。
【請求項３７】
担体媒体が、ウィテップゾールグレードの製品であるグリセリド混合物を含むかまたはから実質的になる請求項３６による医薬製剤。
【請求項３８】
担体媒体が、登録商標ウィテップゾールＨ５、ウィテップゾールＨ１５、ウィテップゾールＨ３２、ウィテップゾールＳ５１、ウィテップゾールＳ５５、ウィテップゾールＳ５８、ウィテップゾールＷ２５およびウィテップゾールＷ３２のいずれかで入手可能なウィテップゾールグレードの製品を含むかまたはから実質的になる請求項３７による医薬製剤。
【請求項３９】
ウィテップゾールグレードの製品が、登録商標ウィテップゾールＨ５、ウィテップゾールＨ１５、ウィテップゾールＳ５１およびウィテップゾールＳ５５のいずれかで入手可能である請求項３８による医薬製剤。
【請求項４０】
ウィテップゾールグレードの製品が、登録商標ウィテップゾールＨ１５で入手可能である請求項３９による医薬製剤。
【請求項４１】
担体媒体がウィテップゾールグレード製品から実質的になる請求項３７〜４０のいずれかによる医薬製剤。
【請求項４２】
担体媒体が登録商標ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）またはサポシア（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）のいずれかで入手可能である請求項３５による医薬製剤。
【請求項４３】
担体媒体が、グルシア３３／０１、グルシア３９／０１、グルシア ４３／０１、グルシア４４／１４、またはサポシア標準型、サポシア Ｎ型またはサポシア Ｐ型の製品のいずれかからなる群から選択される請求項４２による医薬製剤。
【請求項４４】
担体媒体がカカオ脂を含むかまたはから実質的になる請求項３２による医薬製剤。
【請求項４５】
少なくとも１つの治療剤が局所活性を有する請求項４４のいずれかによる医薬製剤。
【請求項４６】
治療剤が、乾癬、湿疹、ざ瘡、おむつかぶれおよび他の皮膚の炎症性疾患、皮膚の細菌感染または真菌感染、皮膚の悪性疾患ならびに疣贅からなる群から選択される皮膚疾患の治療に使用される請求項４５による医薬製剤。
【請求項４７】
少なくとも１つの治療剤が、局所麻酔薬、コルチコステロイド、抗菌剤、抗黴剤またはそれらの治療上有効な組み合わせからなる群から選択される請求項４６による医薬製剤。
【請求項４８】
少なくとも１つの治療剤が、テトラカイン、ベンゾカイン、リグノカイン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、ジプロプリオネート、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸フルチカゾン、イクタモール、コハク酸リチウム、コールタール、ジトラノール、過酸化ベンゾイル、トレチノイン、硫黄、ビタミンＤおよびそれらの誘導体、フラマイセチン、塩酸クロールテトラサイクリン、フシジン酸、クロトリマゾール、エコナゾール、アモロルフィンおよびターベナファインまたはそれらの治療上有効な組み合わせからなる群から選択される請求項４７による医薬製剤。
【請求項４９】
局所麻酔薬が、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロブロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカインおよびキシロカイン、ならびに麻酔的に活性誘導体、類似体およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項４７による医薬製剤。
【請求項５０】
治療剤がリグノカインである請求項４８による医薬製剤。
【請求項５１】
治療剤がヒドロコルチゾンである請求項４８による医薬製剤。
【請求項５２】
少なくとも１つの治療剤が非局所活性を有する請求項４４のいずれかによる医薬製剤。
【請求項５３】
少なくとも１つの治療剤が、血管拡張薬、動揺病の治療用作用物質、避妊薬、ホルモン補充剤、鎮痛剤および禁煙補助物またはそれらの治療上有効な組み合わせからなる群から選択される請求項５２による医薬製剤。
【請求項５４】
少なくとも１つの治療剤が、ニトログリセリン、スコポラミン、エストラジオール、ノルエチステロン、フェンタニールおよびニコチンまたはそれらの治療上有効ないかなる組み合わせからなる群から選択される請求項５３による医薬製剤。
【請求項５５】
少なくとも１つの治療剤が、医薬製剤の重量に基づいて、少なくとも０．０１重量％の治療上有効な濃度で存在する請求項１〜４および２９〜５４のいずれかによる医薬製剤。
【請求項５６】
繰り返しの取扱のために、汚染を未然に防ぐのに適した種類の防腐剤が実質的に存在しない請求項１〜４および２９〜５５のいずれかによる医薬製剤。
【請求項５７】
製造中の医薬製剤に、汚染を未然に防ぐための１以上の防腐剤をさらに含む請求項５６による医薬製剤。
【請求項５８】
酸化防止剤が実質的に存在しない請求項１〜４および２９〜５６のいずれかによる医薬製剤。
【請求項５９】
動物の患者の皮膚面積に適用する場合に、医薬製剤を実質的に覆うように配置することができる被覆部材および動物患者の皮膚面積に被覆部材を貼着するための手段と一緒に請求項２９〜５８のいずれかによる医薬製剤からなる医薬品。
【請求項６０】
哺乳動物患者が人間である請求項１〜４および２８による製剤。
【請求項６１】
（ａ）少なくとも１つの治療剤とその担体媒体を混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を成形し、１：１（壁面：表面）より低いアスペクト比を有する固形状製剤を得、その結果生じた医薬製剤が、哺乳動物の皮膚温度以下の軟化点を有し、哺乳動物患者の皮膚と連続して接触させておいた時、１０分未満の時間内に治療剤の単位用量を哺乳動物患者の所望の皮膚面積に実質的に塗布するための粘稠度に軟化される
ことからなり、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する動物患者に皮膚投与するための医薬製剤の製造方法。
【請求項６２】
成形が、ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を錠剤化することからなる請求項１による方法。
【請求項６３】
（ａ）哺乳動物患者への局所投与に適したなくとも１つの治療剤を哺乳動物患者の皮膚温度以下の軟化点を有するその担体媒体の大部分と混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）担体媒体の軟化点以下の温度で、ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を成形し、哺乳動物患者の皮膚温度以下の軟化点を有し、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する実質的に固形状のものを形成する
ことからなり、哺乳動物患者の皮膚温度以下の軟化点を有し、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する動物患者への局所投与に適した少なくとも１つの治療剤を局所投与するための医薬製剤の製造方法。
【請求項６４】
医薬製剤が周囲温度で実質的に固形状の剤形を有する請求項６１〜６３のいずれかによる方法。
【請求項６５】
ステップ（ａ）で得られた混合物の成形が、皮膚温度以下の軟化点を有する実質的に固形状剤形を形成する請求項６４による方法。
【請求項６６】
少なくとも１つの治療剤の単位用量を含む医薬製剤を提供するために、成形がステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を錠剤化することからなる請求項６１〜６５のいずれかによる方法。
【請求項６７】
錠剤化が、ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部をタブレット成形機に導入し、導入した混合物を圧縮して、実質的に固形状のものを得ることからなる請求項６６による方法。
【請求項６８】
実質的に固形状のものが少なくとも１つの治療剤を哺乳動物患者に皮膚投与するのに適した大きさおよび形態を有する実質的に固形状剤形からなる請求項６４〜６７のいずれかによる方法。
【請求項６９】
ステップ（ａ）で得られた少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体の混合物の少なくとも一部の冷却をさらに含む請求項６１〜６８のいずれかによる方法。
【請求項７０】
ステップ（ａ）で得られた少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体の混合物が成形する前および／または成形中に冷却される請求項６９による方法。
【請求項７１】
ステップ（ａ）で得られた少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体の混合物が成形する前および／または成形中に約１０℃以下の温度に冷却される請求項６９または７０による方法。
【請求項７２】
少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体の混合物が成形する前および／または成形中に約０℃以下の温度に冷却される請求項７１による方法。
【請求項７３】
順序が特定されている以下のステップ：
（ａ）哺乳動物患者への局所投与に適した少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体の提供に適した少なくとも１つの成分を混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物を冷却して、をれを実質的に凝固させ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた実質的に凝固した混合物の少なくとも一部を成形し、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する実質的に固形状の剤形を提供する
ことからなり、治療剤の単位用量を含有し、周囲温度で実質的に固形状の剤形を有し、哺乳動物患者に治療剤の単位用量を投与するために、哺乳動物患者の皮膚面積にそれを塗布した時に皮膚面積で吸収され得る粘稠度に軟化し得る哺乳動物患者への局所投与に適した少なくとも１つの治療剤を局所投与するための医薬製剤の製造方法。
【請求項７４】
ステップ（ａ）で得られた混合物が約１０℃以下の温度に冷却される請求項７３による方法。
【請求項７５】
ステップ（ａ）で得られた混合物が約０℃以下の温度に冷却される請求項７４による方法。
【請求項７６】
担体媒体が医薬製剤の重量に基づいて約６０重量％以上を構成する請求項６１〜７５のいずれかによる方法。
【請求項７７】
担体媒体が医薬製剤の重量に基づいて約８０重量％以上を構成する請求項７６による方法。
【請求項７８】
担体媒体が医薬製剤の重量に基づいて約９０重量％以上を構成する請求項７７による方法。
【請求項７９】
担体媒体が、１以上のグリセリド、カカオ脂、シイオブローマ、１以上の高分子ポリエチレングリコール、１以上のポリオキシエチレン、ラノリンおよびそれらの誘導体ならびに１以上の脂肪酸、脂肪アルコールおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される請求項６１〜７８のいずれかによる方法。
【請求項８０】
担体媒体が１以上の有機油をさらに含む請求項７９による方法。
【請求項８１】
担体媒体が１以上のグリセリドを含むかまたはから実質的になる請求項７９による方法。
【請求項８２】
担体媒体が１以上のＣ８−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルまたは１以上のポリグリコール化グリセリドを含むかまたはから実質的になる請求項８１による方法。
【請求項８３】
担体媒体が、グリセリドがＣ１２−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルであるモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドからなる群から選択されるグリセリド混合物を含むかまたはから実質的になる請求項８２による方法。
【請求項８４】
担体媒体が、ウィテップゾールグレード製品であるグリセリド混合物を含むかまたはから実質的になる請求項８３による方法。
【請求項８５】
担体媒体が、登録商標ウィテップゾールＨ５、ウィテップゾールＨ１５、ウィテップゾールＨ３２、ウィテップゾールＳ５１、ウィテップゾールＳ５５、ウィテップゾールＳ５８、ウィテップゾールＷ２５およびウィテップゾールＷ３２のいずれか１つで入手可能なウィテップゾールグレード製品を含むかまたはから実質的になる請求項８４による方法。
【請求項８６】
ウィテップゾールグレード製品が、登録商標ウィテップゾールＨ５、ウィテップゾールＨ１５、ウィテップゾールＳ５１およびウィテップゾールＳ５５のいずれか１つで入手可能である請求項８５による方法。
【請求項８７】
ウィテップゾールグレード製品が登録商標ウィテップゾールＨ１５で入手可能である請求項８６による方法。
【請求項８８】
担体媒体がウィテップゾールグレード製品から実質的になる請求項８４〜８７のいずれかによる方法。
【請求項８９】
担体媒体が登録商標ゲルシアまたはサポシアのいずれかで入手可能である請求項８２による方法。
【請求項９０】
担体媒体が、ゲルシア３３／０１、ゲルシア３９／０１、ゲルシア４３／０１、ゲルシア４４／１４、またはサポシア標準型、サポシア Ｎ型またはサポシアＰ型の製品のいずれかからなる群から選択される請求項８９による方法。
【請求項９１】
担体媒体がカカオ脂を含むかまたはから実質的になる請求項７９による方法。
【請求項９２】
無菌状態下で行われる上記請求項のいずれかによる方法。
【請求項９３】
医薬製剤が不活性雰囲気中で包装される上記請求項のいずれかによる方法。
【請求項９４】
（ｃ）治療剤をその製薬学的に許容可能な少なくとも１つの担体媒体を混合して、それらの混合物を得、
（ｄ）ステップ（ａ）で得られた混合物を約１５℃以下の温度に冷却し、
（ｅ）ステップ（ｂ）で得られた冷却混合物は半固形状該治療剤の単位用量を得るためのものであり、その製剤が動物患者の皮膚面積に塗布する前に、周囲温度で、動物の患者の皮膚面積への塗布に適した拡散粘稠度を有する
ことからなり、哺乳動物患者への皮膚投与に適した局所医薬製剤の単位用量の製造方法。
【請求項９５】
成形のステップが約０℃以下の温度で行われる請求項９４による方法。
【請求項９６】
ステップ（ｂ）で得られた治療剤およびその担体媒体の混合物の成形された部分が、そのための個々の密閉型容器に包装される請求項９４〜９５のいずれかによる方法。
【請求項９７】
包装は不活性雰囲気中で行われる請求項９６による方法。
【請求項９８】
ステップ（ａ）で得られた混合物が約１０℃以下の温度に冷却される請求項９４による方法。
【請求項９９】
ステップ（ａ）で得られた混合物が約０℃以下の温度に冷却される請求項９４による方法。
【請求項１００】
成形が約１５℃以下の温度で行われる請求項９４〜９９のいずれかによる方法。
【請求項１０１】
成形が約１０℃以下の温度で行われる請求項１００による方法。
【請求項１０２】
成形が約０℃以下の温度で行われる請求項１０１による方法。
【請求項１０３】
無菌状態下で行われる請求項９４〜１０２のいずれかによる方法。
【請求項１０４】
動物患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤の単位用量を動物患者に投与するために、請求項１〜４、９および２８のいずれか、請求項６１〜１０３のいずれかによる医薬製剤を動物患者に皮膚投与することによって動物患者を治療する方法。
【請求項１０５】
（ａ）製剤を哺乳動物患者の皮膚面積に塗布し、
（ｂ）製剤を患者の皮膚面積で塗布および／または吸収され得る粘稠度に軟化するために、患者の皮膚面積に接触させてステップ（ａ）の塗布された医薬製剤を維持する
ことからなる請求項１〜４、９および２８のいずれかによる医薬製剤で提供される少なくとも１つの治療剤を哺乳動物患者に皮膚投与する方法。
【請求項１０６】
患者が人間である請求項１０５の方法。
【請求項１０７】
所望の皮膚面積に医薬製剤を実質的にすりこむことによって、該面積を実質的に刺激することなく皮膚に製剤が塗布および／または吸収されることからなる請求項１〜４、９および２８のいずれかによる医薬製剤を哺乳動物に皮膚投与する方法。
【請求項１０８】
哺乳動物患者に局所または皮膚投与するための薬物の製造に使用するための請求項１〜４、９および２８のいずれかによる医薬製剤。
【請求項１０９】
治療剤が、皮膚状態、皮膚病または皮膚疾患を治療するために局所活性である請求項１〜６０の医薬製剤。
【請求項１１０】
化合物が、抗ウィルス剤、抗黴剤、抗生剤、防腐剤、駆虫薬、鎮痛剤、抗炎症剤、局所麻酔薬および抗疥癬および炎症緩和化合物からなる群から選択される請求項１０９の医薬組成物。
【請求項１１１】
治療剤が、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、ジフロラゾン、それらの製薬学的に許容可能な塩類およびそれらの混合物からなる群から選択されるステロイド化合物である請求項１０９の医薬組成物。
【請求項１１２】
治療剤が、全身的活性で、全身性治療効果を提供するために皮膚を介して十分な量で吸収される請求項１〜６０の医薬製剤。
【請求項１１３】
治療剤が、血圧降下剤、心血管剤、ホルモン剤および鎮痛剤からなる群から選択される請求項１１２の医薬製剤。
【請求項１１４】
製薬学的に許容可能な該担体が、グリセリルモノアセテート、ミニスチルアルコール、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、蜜蝋、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、アルミニウムモノステアレート、アルミニウムジステアレート、アルミニウムトリステアレート、ベントナイト、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびそれらを組み合わせたものからなる群から選択される請求項１〜６０の医薬製剤。
【請求項１１５】
製剤が最終製造中は固形状である請求項１〜６０の医薬組成物。
【請求項１１６】
製剤が圧縮された錠剤である請求項１〜６０の医薬組成物。
【請求項１１７】
製剤が防腐剤を含まない請求項１〜６０の医薬組成物。
【請求項１１８】
患者の皮膚に請求項１〜６０および１０９〜１１４の医薬組成物を塗布することからなる患者の治療方法。
【請求項１１９】
請求項１〜６０および１０９〜１１４の医薬製剤を患者の皮膚に塗布して、その後、該患者の皮膚に剤形をすりこむことからなる患者の治療方法。
【請求項１２０】
患者の皮膚患部に少なくとも１つの局所活性剤および製薬学的に許容可能な担体を含む周囲温度で実質的に固形状で、哺乳動物の正常な外面温度より低い軟化点を有するマトリックスからなる医薬製剤を塗布することからなる、その必要性がある患者の皮膚状態の治療方法。
【請求項１２２】
患者が人間の患者である請求項１１８〜１２０の方法。
【請求項１２３】
ここの実施例のいずれか１つに実質的に記載される医薬製剤または医薬品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、動物の患者に治療剤を皮膚投与するための医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、それを含有する医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）ならびにそのような医薬製剤および医薬品を使用する治療法に関する。
皮膚感染等のような局所疾患の治療において、多くの場合、局所または局部的な効果を有する形態での治療剤を処方することが望ましい。局所製剤は、クリーム、軟膏、液剤、ローション剤、懸濁剤、パスタ剤、乳剤、気泡剤等を含む様々な形態で入手可能である。水混和性クリームは、一般的に、湿潤性または滲出性損傷に使用されるのに対し、軟膏は、一般的に、乾燥性、苔筵性または鱗状損傷もしくはより閉塞作用が必要である場合に選択される。ローション剤は、一般的に、広い部分または髪の生えている部分への最小限の塗布が必要な場合または滲出性損傷の治療に有効である。
いかなる投与計画でも、正確な投与を行うことが重要であり、実質的に上述されるような局所製剤の場合、患者が注意深く指示に従うことによって副作用を避けることが特に重要である。例えば、一般に、使用に必要な製剤の正確な量を知ることが困難なため、そのような局所製剤で、誤って推奨用量よりも容易に高用量に達するかもしれない。
身体の特定部位に従来処方される局所製剤の適切な量は、以下のとおりである：
【０００２】
【表１】
2004501185.tif 000002
【０００３】
上記の量は、通常、成人にとって１日２回、１週間の塗布に適している。しかし、上述した推奨は全ての局所製剤に適用できず、局所製剤の多くの種類は、専門の投与計画が必要である。例えば、上述した推奨はコルチコステロイド製剤には適用できない。さらに詳しくは、強力なコルチコステロイド製剤について、皮膚経路の吸収は、重篤な脳下垂体‐副腎系の抑制およびクッシング症候群を引き起こすかもしれず、その双方とも処置される身体の面積および治療期間に依存するため、塗布する際に細心の注意が必要である。したがって、コルチコステロイド製剤は、通常、１日に１回または２回塗布し（それらを頻繁に塗布する必要はない）、身体の特定部位に従来処方される適切な量は、以下のとおりである：
【０００４】
【表２】
2004501185.tif 000003
【０００５】
さらに、手足または身体の重篤なアトピー性湿疹（または軽症から中程度の湿疹の発症）の治療は、多くの場合、依然としてさらなる配慮が必要である。例えば、治療は、場合によっては最初の１〜２週間、強力にまたは適度に効くコルチコステロイドの塗布が必要であり、次いで、状態が改善するにつれて弱い製剤にする。皮膚軟化剤も使用される。
局所製剤の以下の投与計画に細心の注意が必要であり、考慮されるべき特別な配慮は、治療の経過中、どのような治療剤にとっても許容できる極量であることは、上記から正しく認識できるであろう。例えば、以下は、特別な投与計画、特に極量が指示される先行技術の局所製剤の特定の例である。例は、以下である：
−塩酸ドキセピン、通常、１回の塗布につき最大３ｇの投与で、１日に３〜４回、薄く塗布するよう推奨され、１日に１２ｇの最大投与で、適切な適用範囲は身体表面の約１０％未満であるべきである、
−プロピオン酸クロベタゾール、通常、１週間につき、０．０５％製剤の約５０ｇの最大投与で、４週間まで、１日に１〜２回薄く塗布するよう推奨される、
−吉草酸ジフルコルトロン、通常、１週間につき、０．３％製剤の約６０ｇの最大投与で、４週間（０．１％製剤）または２週（０．３％製剤）まで、１日に１〜２回塗布するよう推奨される。
【０００６】
特に、極量がモニターされるべきであることはカルシポトリオール（Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）の局所製剤について、特に重要であることが分かってきた。例えば、カルシポトリオールの推奨される１週間の極量が限度を越えると、高カルシウム血症の危険性があることが分かってきた。不運にも、上述することは、カルシポトリオールの局所製剤が提供される患者の情報で必ずしも常に明確に説明されない。前記の高カルシウム血症の可能性に拘わらず、例えば、登録商標ドボネクス（Ｄｏｖｏｎｅｘ）で入手可能なカルシポトリオールの局所製剤は、自由な適用を勧めているので、理解され得るように、上述することは問題が多い。しかし、カルシポトリオールの局所製剤の推奨される投与計画は、１週間の極量が１００ｇで、１日に１または２回適用されるべきである。６歳以上の患者には、製剤は１日に２回塗布し、６〜１２歳の患者は１週間の極量が５０ｇで、１２歳以上の患者は１週間の極量が７５ｇであるべきである。
【０００７】
皮膚投与用の治療剤の極量を観察することが重要である治療計画が直面する問題を解決するために、そのような治療剤を患者に実質的に正確に皮膚投与するための手段を提供できることは有益であろう。そのような正確な投与で、極量が限度を越える場合に、従来観察された有害な副作用を回避するべきである。
過去に、上述した正確な投与を行うよう試みた時に直面する困難は、治療剤が局所製剤で皮膚に投与される場合に生じ、さらにそのような局所製剤の正確な量を測定することができることは患者にとって問題である。したがって、患者が治療剤の正確な用量を投与したか確認することは特に困難である。そのような局所製剤で患者の皮膚に塗布される治療剤の量を計量または投与する１つの方法は、患者がチューブのようなディスペンサーからそのような局所製剤を人差し指の指先から第１関節まで搾り出すことである。そのように投与すべき治療剤の量は指先単位（ＦＴＵ）として知られている。一般的に、１ＦＴＵは、局所製剤の約５００ｍｇに近く、一般的に、成人の掌の２倍の面積を覆うのに十分である。しかし、そのような投与では正確な投与量は従来得られなかった。特に、上述されたことは、ＦＴＵが唯一の適切な単位で、その量は患者によって変化するという点で問題である。
【０００８】
さらに、患者の皮膚に治療剤を含有する粘着性パッチを貼ることによって治療剤を経皮的に投与することが知られている。そのようなパッチは、通常、速度緩和膜、接着剤、裏地および裏うち材をさらに含む。接着剤は、そのようなパッチの他成分との適合性を確保する特別な処方が必要であり、この種の処方はしばしばパッチの費用を増加させる。さらに、全ての治療剤がそのようなパッチへの含有に適しているとは限らないので（通常、局部治療効果を有する治療剤は従来そのようなパッチに使用されていない）、そのようなパッチの使用では、そのような治療剤の皮膚投与が可能なルートは提供されなかった。
また、そのようなパッチは、製薬学的分野において「医薬プラスター」と呼ばれている。例えば、米国特許第４７６５９８６号には、担体物質に存在する薬物からなる医薬プラスターが記載されており、この担体物質は、多孔性で柔軟な合成材料に貼付される。
【０００９】
さらに、米国特許第５８６３９４１号は、治療剤の皮膚投与に関するもので、特に、内耳の病理学的症状の治療法を述べている。より詳しくは、米国特許第５８６３９４１号には、担体物質および治療剤の使用について述べており、後者は、担体物質の約０．５〜４０重量％量に存在する局所麻酔薬を含む。内耳治療に使用するための米国特許第５８６３９４１号に記載の担体物質および治療剤は、米国特許第４７６５９８６号に記載の形態をとってもよい。
液状での供給に適した治療剤の皮膚投与について、欧州特許第ＥＰ０３７５７６３Ｂ号は、医薬溶液のような液体を患者の皮膚に投与するための塗布器について述べている。欧州特許第ＥＰ０３７５７６３Ｂ号で記載されている器具は、その内部空洞が変形し得るマイクロメトリック・スクリュー投与メカニズムを備える。しかし、欧州特許第ＥＰ０３７５７６３Ｂ号に記載された種類の塗布器は、当然ながら溶液で供給することができる治療剤の使用にのみ適している。
本発明は、従来技術の改良であり、１以上の治療剤を動物患者に、皮膚投与するのに適した医薬製剤、それを含有する医薬品、そのような医薬製剤および医薬品の製造方法、ならびにそのような医薬製剤および医薬品を用いた動物患者の治療方法を提供する。特に、本発明は、医薬製剤、それを含有する医薬品、そのような医薬製剤および医薬品の製造方法および治療方法を提供し、それらはそれぞれ１以上の治療剤を動物患者の皮膚に正確に投与することができる。
【００１０】
ある実施形態において、本発明は、治療剤の治療上の有効量の単位用量およびその製薬学的に許容可能な担体媒体を含む、哺乳動物への局所投与用医薬製剤に関し、この医薬製剤は、室温で固形であり、３５℃以下の軟化点を有し、哺乳動物の患者の皮膚と連続して接触させておかれた場合に、１０分未満の時間内で治療剤の単位用量が哺乳動物の患者の所望の皮膚面積へ実質的な塗布をもたらす粘稠度に軟化する。
本発明のある実施形態は、治療剤の治療上の有効量の単位用量およびその製薬学的に許可可能な担体媒体を含む、哺乳動物への局所投与用医薬製剤に関し、この医薬製剤は、哺乳動物の患者の皮膚温度以下の軟化点を有し、１：１（壁面：表面）より低いアスペクト比を有する。
ある実施形態は、治療剤の治療上の有効量の単位用量およびその製薬学的に許容可能な担体媒体を含む、哺乳動物への局所投与用医薬製剤に関し、この製剤は、哺乳動物の患者の皮膚と連続して接触させておいた場合に、１０分未満の時間内で治療剤の単位用量が哺乳動物の患者の所望の皮膚面積へ実質的な塗布をもたらす粘稠度に軟化する。
ある実施形態は、治療剤の単位用量の成形された顆粒およびその製薬学的に許容可能な担体媒体を含む、哺乳動物への局所投与用医薬製剤に関し、この成形顆粒は、哺乳動物の患者の皮膚温度以下の軟化点を有する。
ある実施形態では、製剤は薬物の局所投与を容易にするような形状を有する。例えば、製剤は、少なくとも１つの平面、少なくとも１つの凹面、少なくとも１つの凸面、２つの平面、２つの凹面または２つの凸面を有していてもよい。製剤の形状は、標準の錠剤、球状または半球状の形態であってもよい。弾丸状および円錐形の製剤は本発明には好ましくない。
【００１１】
好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約５０ｍｇ〜１ｇ未満、好ましくは約１００〜９００ｍｇ、より好ましくは約２５０〜７５０ｍｇの総重量を有する。本発明の製剤は、望むならば、１ｇより重くてもよい。
人間の患者に好ましい医薬製剤では、剤形は人間の正常な外面温度（皮膚温度）以下の軟化点を有する。この温度は、通常、約３５℃以下である。ある実施形態では、医薬製剤は約３０〜３５℃以下の軟化点を有する。
ある実施形態は、哺乳動物の患者の局所投与に適した少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する医薬製剤に関し、この医薬製剤は、最終的な製造中に固形となり、哺乳動物の患者の皮膚面積に塗布する前は、皮膚面積への塗布に適した拡散粘稠度を有し、この医薬製剤は、単位用量を投薬するために取り外し可能または崩壊可能な内容物を有するプラスチック容器に個々に収容される。
ある実施形態では、剤形は、製薬学的に許容可能な担体媒体と混合された治療剤からなる、複数の実質的に分離した実質的に固形状の粒子であってもよく、この粒子は、約３０〜３５℃の軟化点を有する。粒子はサッシェ、カプセルまたはこの粒子の単位用量を投薬するのに適した容器に封入することができる。
【００１２】
ある実施形態において、本発明は動物の患者に皮膚投与するための、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する医薬製剤の製造方法を導く。その方法は、以下から構成される：
（ａ）少なくとも１つの治療剤をその担体媒体と混合して、それらの混合物を得、（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を成形し、１：１（壁面：表面）より低いアスペクト比を有する固形状製剤を得、その結果得られた製剤は、哺乳動物の皮膚温度以下の軟化点を有し、哺乳動物患者の皮膚と連続して接触させておかれると、１０分未満の時間内に治療剤の単位用量を哺乳動物患者の所望の皮膚面積に実質的に塗布するための粘稠度に軟化する。
【００１３】
他の実施形態は、哺乳動物患者に局所投与するのに適した少なくとも１つの治療剤を局所投与するのに有効な医薬製剤を製造する方法を導く。医薬製剤は治療剤の単位用量を含有し、周囲温度で実質的に固形状の剤形を有し、哺乳動物患者に治療剤の単位用量を投与するために、哺乳動物患者の皮膚面積に医薬製剤を塗布した時に皮膚面積で吸収され得る粘稠度に軟化可能である。その方法は、順序が特定されている以下のステップからなる：
（ａ）哺乳動物患者に局所投与するのに適した少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体を提供するのに適した少なくとも１つの成分を混合して、その混合物を得、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物を冷却して、それを実質的に凝固させ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた実質的に凝固した混合物の少なくとも一部を成形し、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する実質的に固形状の剤形を提供する。
他の実施形態は、哺乳動物患者に皮膚投与するのに適した局所医薬製剤の単位用量の製造方法を導く：
（ａ）治療剤をその製薬学的に許容可能な少なくとも１つの担体媒体と混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物を約１５℃以下の温度に冷却し、ステップ（ｂ）で得られた冷却混合物は半固形状の治療剤の単位用量を得るためのものである。その医薬製剤は、動物患者の皮膚面積に塗布する前に、周囲温度で、動物の患者の皮膚面積への塗布に適した拡散粘稠度を有する。
したがって、本発明は、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する動物患者に皮膚投与するための医薬製剤の製造方法を提供し、その方法は以下から構成される：
（ａ）少なくとも１つの治療剤をその担体媒体と混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を成形し、この医薬製剤を得る。
さらに詳しくは、本発明は少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有し、動物の患者に皮膚投与するのに適した少なくとも１つの治療剤を皮膚投与するための医薬製剤の製造方法を提供し、その工程は以下から構成される：
（ａ）少なくとも１つの治療剤をその担体媒体と混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を成形し、ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を錠剤化して成形し、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する医薬製剤を提供する。
【００１４】
さらに、本発明の第１観点は、動物患者に皮膚投与するのに適した少なくとも１つの治療剤を皮膚投与するための医薬製剤の製造方法を提供し、その医薬製剤は、通常、周囲温度で実質的に固形状の剤形で、実質的に以下により詳しく記載されるような動物患者の皮膚温度以下の軟化点を有し、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する。その工程は以下から構成される：
（ａ）少なくとも１つの治療剤を動物患者の皮膚温度以下の軟化点を有する担体媒体の大部分と混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）担体媒体の軟化点以下の温度で、ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を成形し、動物患者の皮膚温度以下の軟化点を有し、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する実質的に固形形状（通常、実質的に固形状の剤形）を形成する。
治療剤の単位用量を含む医薬製剤を提供するために、実質的に上述されるような少なくとも１つの治療剤および担体媒体の混合物の成形は、通常、実質的に上述されるようなあらゆるステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部の錠剤化からなる。通常、ここに記載されるような「錠剤化」は、少なくとも１つの治療剤の混合物の少なくと一部および本発明によって製造された担体媒体をタブレット成形機に導入し、導入した混合物を圧縮して、実質的に固形形状をもたらすことからなり得る。通常、実質的に固形状の剤形は、ここに実質的に記載されるような少なくとも１つの治療剤を皮膚投与するのに適した大きさおよび形態を有する。実際に、技術水準の一部を既に形成しているので、治療剤を含有する錠剤は、経口伝達用の医薬製剤の一般的な形状で、精巧に分配された成分の混合物を圧縮して製造され、用量の比較的正確さおよび再現性、所望の取扱特性および一般的に比較的安価な製造工程を考慮して有利であることが公知である。しかし、少なくとも１つの治療剤の単位用量を動物患者に皮膚投与するための本発明の錠剤は、技術水準の一部を形成しないが、実質的に上述されるような経口投与用の公知の錠剤に関連する利点を同様に有している。
【００１５】
本発明の医薬製剤の製造方法は、さらに、実質的に上述されるように製造される少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体の混合物の少なくとも一部を冷却し、その冷却により混合物の取扱特性を改善することができ、本発明によって行われるような錠剤化の速度をも増加させることができる。実質的に上述されるように、冷却は、少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体との混合物を成形する前および／または成形の間に行われることが適切であろう。好ましくは、混合物は、実質的に上述されるように成形する前および／または成形の間に、約１５℃以下の温度、有利には約１０℃以下、例えば、約０℃以下に冷却することができる。
適切には、本発明の方法で行われるような冷却は、冷却された打錠機を用いることによって、少なくとも部分的になされるであろう。有利には、少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体との混合物は、それを打錠機等に導入する前に冷却することもできる。
【００１６】
本発明の第１観点による好ましい方法では、動物患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤を皮膚投与するための医薬製剤の製造方法が提供され、その医薬製剤は、少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有し、周囲温度で実質的に固形状の剤形を有し、動物患者に治療剤の単位用量を投与するために、動物患者の皮膚面積にその医薬製剤を塗布した時に皮膚面積で吸収され得る粘稠度に軟化することができる。その方法は、順序が特定される以下のステップから構成される：
（ａ）動物の患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体の提供に適した少なくとも１つの成分を混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物を（好ましくは約１０℃以下、好ましくは約０℃以下の温度で）冷却して、それを実質的に凝固させ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた実質的に凝固した混合物の少なくとも一部を成形し、本発明の第１観点による医薬製剤の実質的に固形形状（通常、実質的に固形状の剤形）を提供する。
通常、本発明の第１観点の方法は、実質的に固形状の剤形に成形する前に、さらに（例えば、粒状化、小球化等によって）粒子の大きさを減じる工程を含む。ステップ（ｂ）で得られた実質的に凝固した混合物は、適切には、１００〜１０００ミクロン範囲の粒子の大きさの複数の粒子を提供するために粒状化することができる。
【００１７】
本発明で提供される医薬製剤は、より詳しく以下に実質的に記載されるように防腐剤が実質的に存在しないことが好ましいであろう。そのような場合、本発明の工程は無菌状態下で行われることが好ましい。
さらに、本発明で提供されるような医薬製剤は、より詳しく以下に実質的に記載されるように酸化防止剤が実質的に存在しないことが好ましいかもしれない。そのような場合、本発明の方法が医薬製剤の包装を含む際、少なくともそのような包装は窒素等のような実質的に不活性雰囲気中で行われる。
また、本発明は、少なくとも１つの治療剤の単位用量およびその担体媒体を含み、動物の患者に少なくとも１つの治療剤の単位用量を皮膚投与することができる医薬製剤を提供する。
【００１８】
上述される本発明の第１観点によれば、動物患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤を皮膚投与するための医薬製剤がさらに提供され、その医薬製剤は、周囲温度で実質的に固形剤形を有し、（より詳しく以下に実質的に記載されるように）動物患者の皮膚温度以下の軟化点を有し、動物の患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有する。
さらに詳しくは、上述される本発明の第１観点によれば、動物の患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤を皮膚投与するための医薬製剤が提供され、その医薬製剤は、周囲温度で実質的に固形状の剤形を有し、その担体媒体と混合した少なくとも１つの治療剤を含む。その医薬製剤は、固形状剤形で特徴付けられ、動物の患者の皮膚面積にそれを塗布した時に軟化することができることによって、皮膚面積に塗布後、固形状の剤形は、動物患者に治療剤の単位用量を投与するために皮膚面積で実質的に吸収することができる粘稠度に軟化される。
さらにより詳しくは、上述される本発明の第１観点は、動物の患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤を皮膚投与するための医薬製剤を提供し、その医薬製剤は、周囲温度で実質的に固形状の剤形を有し、その担体媒体と混合した少なくとも１つの治療剤の単位用量を含む。その製剤は、実質的に固形状の剤形で特徴付けられ、動物の患者の皮膚面積にそれを塗布する時に軟化し得ることによって、皮膚面積に塗布後、固形状の剤形は、動物の患者に治療剤の単位用量を実質的に完全に投与するために、皮膚面積で完全に吸収され得る粘稠度に軟化される。
【００１９】
本発明の第１観点による周囲温度での医薬製剤の実質的に固形状の剤形は、通常、実質的に上述されるような錠剤状で提供され、通常、実質的に上述されるように製造される。あるいは、本発明の第１観点による医薬製剤の実質的に固形状の剤形は、例えば、丸剤等の丸い製剤（ｒｏｌｌｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）の形状で提供されるであろう。
本発明の第１観点によれば、担体媒体、またはさらに詳しくは実質的に固形状剤形は、以下により詳しく実質的に記載されるように、上述の室温温度であるが、動物患者の皮膚温度以下の温度で（以下、拡散点と記載する）、拡散粘稠度に転化することが一般的に好ましいかもしれない。この場合、さらに、本発明の第１観点に従った方法の成形ステップは、担体媒体または実質的に固形状剤形のいずれかの拡散点以下の温度で行われることが一般的に好ましいかもしれない。
通常、本発明の第１観点による医薬製剤の担体媒体およびさらに詳しくは実質的に固形状剤形を軟化し、有利には、３０〜３７℃の範囲の温度で拡散粘稠度に転化することが好ましいであろう。このように、上述されるように、製剤を動物の患者の皮膚面積への塗布によって軟化し得ることにより、塗布後、製剤の実質的に固形状の剤形は、動物の患者に治療剤の単位用量を実質的に完全に投与するために、皮膚面積で実質的に完全に吸収され得る粘稠度に軟化される。
【００２０】
本発明の第１観点の医薬製剤は、皮膚面積に塗布した後、約１０分未満、好ましくは約５分未満、より好ましくは約３分未満、最も好ましくは約１分未満の時間内で、動物の患者に少なくとも１つの治療剤の単位用量を実質的に（好ましくは実質的に完全に）投与するために、動物の患者の皮膚面積で実質的に（好ましくは実質的に完全に）吸収され得る粘稠度に軟化できる周囲温度で、実質的に固形状剤形を有することが特に好ましい。
さらに詳しくは、実質的に固形状剤形の形状および形態は、ここに実質的に記載されるように、その軟化点で測定することが好ましい。本発明の製剤に使用される実質的に固形状剤形は、単一剤形からなり、もしくは、本発明の製剤に使用される実質的に固形状剤形は、実質的に上述されるように動物の患者の皮膚で吸収され得る（複数の顆粒等のような）実質的に分離した複数の実質的に固形状粒子からなり得ることが好ましいかもしれない。本発明の製剤に使用される実質的に固形状の剤形がここに記載されるような実質的に離散した複数粒子からなり得る場合、そのような分離粒子は、ここに実質的に記載されるように調剤でき、患者の皮膚に塗布することができる密閉部材（例えば、カプセル、サッシェ、ブリスターパッケージ等）に入れることが適切かもしれない。
【００２１】
また、本発明の第１観点による医薬製剤の実質的に固形状剤形の担体媒体は、ほぼ周囲温度以上の温度で、製剤の実質的に固形状剤形への組み込みのための成形に適していることによってさらに特徴付けられることが好ましいであろう。本発明のある観点では、本発明の第１観点による製剤の実質的に固形状の剤形の担体媒体は、１０℃未満、好ましくは０℃未満の温度で、製剤の実質的に固形状剤形に組み込むための成形に適していることによってさらに特徴付けられることが好ましいかもしれない。さらに詳しくは、実質的に固形状剤形の担体媒体は、１０℃未満、好ましくは０℃未満の温度で、ここに実質的に記載されるような技術を用いて錠剤化するのに適していることによってさらに特徴付けられることが好ましいであろう。
好ましくは、担体媒体は、本発明の第１観点による医薬製剤の重量に基づいて、約６０重量％以上、より好ましくは約８０重量％以上、さらにより好ましくは約９０重量％以上を構成する。
【００２２】
一般に坐薬に使用されるいかなる塩基成分は、動物、野菜またはミネラル源由来の成分および部分的または全体的に合成された物質を含む本発明の医薬製剤の塩基成分として用いることができる。そのような塩基成分の特別な例は、動物または野菜源の油および脂肪、例えば、オリーブ油、コーン油、ヒマシ油、綿実油、麦芽油、カカオ脂、硬化油等；炭化水素、例えば、スクアラン、ワセリン、固形パラフィン、液体パラフィン等；およびワックス、例えば、ホホバ油、カルナバワックス、蜜蝋、ラノリン等を含む。部分的または全体的に合成された脂肪酸エステルグリセロールとして、飽和線状脂肪酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等のような媒体または高級脂肪酸のモノ、ジまたはトリグリセリド、または例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の不飽和線状脂肪酸が挙げられる。これらの塩基成分の市販品は、（ダイナミットノーベルで製造される）ウィテップゾール、（日本油脂株式会社で製造される）ファーマゾル、（花王株式会社で製造される）イソカカオ、（太陽油脂株式会社で製造される）ＳＢ、（ヘンケルで製造される）ノバタ、（カッテフォース（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で製造される）スッポシア（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）等を含む。ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール、セトマクロゴール等並びにその誘導体、例えば、セトマクロゴールが、他の合成製品の例として挙げられる。
【００２３】
本発明の医薬製剤の所望の軟化点を得るために、必要であれば、軟化点を上昇または低下させるために、塩基を、別の塩基と組み合わせることができ、適切な製品を得ることができる。例えば、軟化点を低下させるために、可塑剤として適切な塩基、例えば、グリセリルモノアセテート、ミリスチルアルコール、ポリソルベート８０、プロピレングリコールまたはそれらを組み合わせたものを添加することができる。軟化点を上昇させるために、硬化剤として適した塩基、例えば、蜜蝋、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、アルミニウムモノステアレート、アルミニウムジステアレート、アルミニウムトリステアレート、ベントナイト、ステアリン酸マグネシウム、コロイド二酸化ケイ素およびそれらの組み合わせを添加することができる。
【００２４】
本発明の第１観点に従って使用するための担体媒体は、実質的に上述されるように、例えば、実質的に上述されるような錠剤への使用に適し、皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤の単位用量を皮膚投与するための所望の特性を有するいかなる成分のような医薬製剤への使用に適したどんな成分を含んでいてもよい。例えば、担体媒体は、セルロースを含んでいてもよく、坐薬の使用に適当なタイプの成分からなる群から選択される１以上の成分（例えば、１以上の飽和脂肪酸のグリセロールエステル又は１以上のポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｓｅｄ）グリセリドのような１以上のグリセリド、カカオ脂、セオブローマ等を含む）、１以上の高分子量ポリエチレングリコール、１以上のポリオキシエチレン、ラノリンおよびそれらの誘導体、ならびに１以上の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル（例えば、カプリル酸、トリカプリルグリセリル等を含む）、および１以上の有機油（例えば、硬化植物油を含む）等であってもよい。
本発明の第１観点の医薬製剤に用いられる担体媒体は、特に、１以上のＣ８−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルまたは１以上のポリグリコール化グリセリドを含有する１以上のグリセリドを含むか、または実質的に構成されるのが、多くの場合好ましい。
【００２５】
本発明の第１観点による医薬製剤の担体媒体は、グリセリドが１以上のモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドであり得る場合は、グリセリドの混合物を含むか、またはから実質的になることが適切である。適切には、グリセリド混合物は、グリセリドがＣ１２−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルであるモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドからなる群から選択されるグリセリドを含むことができ、ウィテップゾールグレードの製品が適切である。さらに詳しくは、担体媒体は、登録商標ウィテップゾールＨ５、ウィテップゾールＨ１５、ウィテップゾールＨ３２、ウィテップゾールＳ５１、ウィテップゾールＳ５５、ウィテップゾールＳ５８、ウィテップゾールＷ２５およびウィテップゾールＷ３２のいずれかで入手可能なウィテップゾールグレードの製品を含むかまたはから実質的になる。本発明による医薬製剤の担体媒体として使用するための特に好ましいウィテップゾールグレードの製品は、登録商標ウィテップゾールＨ５、ウィテップゾールＨ１５、ウィテップゾールＳ５１、およびウィテップゾールＳ５５のいずれかで入手可能であり、特に、登録商標ウィテップゾールＨ１５で入手できる。
【００２６】
本発明の第１観点による医薬品に使用される担体媒体は、実質的に上述されるようなウィテップゾールグレードの製品から実質的になることが多くの場合好ましい。
あるいは、本発明の第１観点による医薬製剤の担体媒体は、グリセリドの混合物を含むかまたはから実質的になり、グリセリドが、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドからなる群から選択することができる場合、Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルまたは１以上のポリグリコール化グリセリドを含む。適切には、そのようなグリセリド混合物は、登録商標ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）またはサポシア（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）で入手可能であり、通常、以下のゲルシア３３／０１、ゲルシア３９／０１、ゲルシア４３／０１、ゲルシア４４／１４のいずれか、またはサポシア標準型、サポシア Ｎ型またはサポシア Ｐ型の製品のいずれかであってもよい。
あるいは、本発明の第１観点による医薬製剤への使用に適した担体媒体は、カカオ脂を含むかまたはから実質的になる。
【００２７】
本発明で使用できる活性剤は、局所または全身性のいずれかの作用のために皮膚上または皮膚を通して送り出すことができる全ての薬物を含む。これらの化合物は、主用な治療面積の全てにおいて、ＡＣＥ阻害剤、腺下垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイドの生合成の抑制剤、α−アドレナリン作動薬、α−アドレナリン拮抗薬、選択性α−２−アドレナリン作動薬、鎮痛薬、解熱薬および抗炎症薬、アンドロゲン、局所および全身麻酔薬、抗耽溺剤、抗アンドロゲン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固薬、抗糖尿病薬、止しゃ薬、抗利尿薬、制吐薬およびプロケネティック剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗てんかん剤、抗エストロゲン、抗真菌剤、血圧降下剤、抗菌剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン、抗甲状腺剤、鎮咳薬、抗ウィルス薬、異型性抗鬱薬、アザスピロデカネジオン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾサイアジアザイド、β−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン拮抗薬、選択性β−１−アドレナリン作動薬、選択性β−２−アドレナリン作動薬、胆汁酸塩、体液の体積および組成に作用する薬剤、ブチロフェノン、石灰化に作用する薬剤、カルシウム拮抗薬、心血管薬、カテコールアミンおよび交感神経興奮薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ再賦活化薬、外皮用剤、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃液酸度の調節剤および消化性潰瘍の治療薬剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミン拮抗薬、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗薬、高リポタンパク血症の治療薬、睡眠薬および鎮静剤、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋遮断剤、有機硝酸塩、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害の治療剤、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断薬、痙性麻痺および急性筋痙攣用剤、スクシンイミド、チオキサンチン、血栓溶解剤、甲状腺剤、三環系抗鬱薬、有機化合物の尿細管輸送抑制薬、子宮運動に影響を与える薬物、血管拡張薬、ビタミン等を含む薬剤を含むが、それらに限定されるわけではない。
【００２８】
一例として、代表的な薬物は、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ドブタミン、イソプロテレノール、カルテロロール、ラベタロール、レボブノロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロル、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロル、ベタキソロール、エスモロール、メトプロロール、アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、リトドリン、テルブタリン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、コルチゾール、コルチゾン、コルチコステロン、デゾニド、デスオキシメタゾン、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デゾオキシコルチゾール、デキサメタゾン、ジフロラゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、メドリゾン、６アルファ−メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、テトラヒドロコルチゾール、トリアムシノロン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン、コカイン、ジブカイン、ジクロニン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパラカイン、テトラカイン、アルフェンタニル、コロフォーム、クロニジン、シクロプロパン、デスフルラン、ジエチルエーテル、ドロペリドール、エンフルラン、エトミデート、ハロタン、イソフルラン、ケタミン塩酸塩、メペリジン、メトヘキシタール、メトキシフルラン、モルヒネ、プロポフォール、セボフルラン、チアミラール、チオペンタール、アセトアミノフェン、アロプリノール、アパゾン、アスピリン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、コルヒチン、ジクロフェナク、ジフルニサール、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、チオリンゴ酸金ナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メセラミン、サリチル酸メチル、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルアミド、サリチル酸塩、サリチル酸、サルサラート、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、アセトフェナジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、メソリダジン、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフルオロペラジン、トリフルプロマジン、ジソピラミド、エンカイニド、フレカイニド、インデカイニド、メキシレチン、モリシジン、フェニトイン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、トカイニド、シサプリド、ドンペリドン、ドロナビノール、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ジフェノキシレート、ドロコード、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、ロペラミド、メプタジノール、メタドン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシブチニン、ペンタゾシン、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、テオフィリン、フェニレフリン、エフィドリン、ピロカルピン、フロセミド、テトラサイクリン、クロルフェニラミン、ケトロラク、ブロモクリプチン、グアナベンズ、プラゾシン、ドキサゾシンおよびフルフェナム酸を含むが、限定されるものではない。
【００２９】
他の代表的な薬物は、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム等；抗ムスカリン剤、例えばアニソトロピン、アトロピン、クリジニウム、シクロペントレート、ジシクロミン、フラボキセート、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、ホマトロピン、イプラトロピウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メタンテリン、オキシフェンシクリミン、ピレンゼピン、プロパンテリン、スコポラミン、テレンゼピン、トリジヘキセチル、トロピカミド等；エストロゲン、例えば、クロロトリアニセン、シエチルスチルベストロール、メチルエストラジオール、エストロン、エストロン硫酸ナトリウム、エストロピペート、メストラノール、キネストロール、ソディウムエキリンサルフェート、１７β−エストラジオール（またはエストラジオール）、例えば、エストラジオール−１７β−エナンタート、エストラジオール−１７β−バルレート、エストラジオール−３−ベンゾアート、エストラジオール−１７β−ウンデセノエート、エストラジオール１６，１７−ヘミスクシナートまたはエストラジオール−１７β−シピオネートなどの天然エストロゲンのエステルのような半合成エストロゲン誘導体、およびエチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール−３−スルホン酸イソプロピル等の１７−アルキルエストロゲン等；アンドロゲン、例えば、ダナゾール、フルオキシメステロン、メトアンドロステノロン、メチルテストステロン、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフェンプロピオネート、オキサンドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール、テストラクトン、テストステロン、テストステロンシピオネート、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン等；またはプロゲスチン、例えば、エチノジオールジアセテート、ゲストデン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲス、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、プロゲステロン等を含む。
【００３０】
活性薬物が局所作用を生じる実施形態では、薬剤は、抗ウィルス剤（例えば、アシクロビルおよびイドクスウリジン等）、抗真菌剤（例えば、アンフォテリシンＢ、クロトリマゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ミコロナゾール、ブトコウアゾール、ハロプロジン等）、抗生剤（ペニシリン、セファロスポリン、エリトロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、アミノグリコシド、クロラムフェニコール、ポリミキシンｂ、バシトラシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン等）、防腐剤（例えば、ポビドンヨード、塩化メチルベンゼトニウム等）、駆虫薬（例えば、リンデン、アントラリン等）、鎮痛剤（例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸、ディクロニン、アロエ等）、局所麻酔薬（例えば、ベンゾカイン、リドカイン、キシロカイン、ブタンベンピクラート等）、抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、ジフロラゾン等および非ステロイド性抗炎症薬のようなステロイド化合物）、抗疥癬および炎症緩和化合物（例えば、ジフェンヒドラミンのような抗ヒスタミン薬および乾癬治療薬）、火傷鎮静化合物（例えば、ｏ−アミノ−ｐ−トルエンスルホンアミド、モノアセタート等）、脱色剤（例えば、モノベンゾン）、およびホルモン剤（例えば、エストリオール）を含むが、（さらに上記の局所剤に加えて）それらに限定されるわけではない。
【００３１】
上に列挙した化合物を含有する本発明に用いることができる化合物は、製薬学的に許容可能な塩類および結合体の全てを含むことを意味する。
他の局所性活性化合物は、レミントンの薬科学、１７版、Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）、７７３〜７９１頁および１０５４〜１０５８頁（以下、レミントン）に記載され、ここに参照して組み込まれる。
さらに本発明の医薬製剤は、美容目的、例えば、発汗抑制剤、日焼け止め、表皮剥奪、皮膚軟化剤、芳香剤および抗ざ瘡製剤などの他の用途に用いることができる。
これらの医薬製剤は、ｐ−安息香酸ジメチルアミノのような日焼け止め、尿素のような皮膚軟化剤、サリチル酸のような角質溶解剤、過酸化ベンゾイルのようなざ瘡剤、香料等を含む。
適切な制汗組成物は収斂性塩類を含有する。収斂性塩類は、アルミニウム、ジルコニウム、亜鉛の有機および無機塩類ならびにそれらの混合物を含む。収斂性塩の陰イオンは、例えば、硝酸塩、塩化物、クロロヒドロキシド、ミョウバン、蟻酸塩、乳酸塩、ベンジルスルホネートまたはフェニルスルホネートであってもよい。制汗収斂性塩類の具体例は、ハロゲン化アルミニウム、アルミニウムヒドロキシハライド、ジルコニルオキシハライド、ジルコニルヒドロキシハライドおよびそれらの混合物を含む。
【００３２】
具体的なアルミニウム塩類は、塩化アルミニウムおよびアルミニウムヒドロキシハライドを含む。具体的なジルコニウム化合物は、ジルコニウムオキシ塩類およびジルコニウムヒドロキシ塩類を含み、さらに、ジルコニル塩類およびジルコニルヒドロキシ塩類と呼ばれる。
したがって、具体的な制汗性化合物は、アルミニウムブロモハイドレート、カリウムミョウバン、ナトリウムアルミニウムクロロヒドロキシラクテート、硫酸アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート、アルミニウム−ジルコニウムテトラクロロヒドレート、グリシンと複合したアルミニウム−ジルコニウムポリクロロヒドレート、アルミニウム−ジルコニウムトリクロロヒドレート、アルミニウム−ジルコニウムオクタクロロヒドレート、アルミニウムセスキクロロヒドレート、アルミニウムセスキクロロヒドレクスＰＧ、アルミニウムクロロヒドレクスＰＥＧ、アルミニウムジルコニウムオクタクロロヒドレクスグリシン　コンプレクス、アルミニウムジルコニウムペンタクロロヒドレクスグリシン　コンプレクス、アルミニウムジルコニウムテトラクロロヒドレクスグリシン　コンプレクス、アルミニウムジルコニウムトリクロロヒドレクスグリシン　コンプレクス、アルミニウムクロロヒドレクスＰＧ、ジルコニウムクロロヒドレート、アルミニウムジクロロヒドレート、アルミニウムジクロロヒドレクスＰＥＧ、アルミニウムジクロロヒドレクスＰＧ、アルミニウムセスキクロロヒドレクスＰＧ、塩化アルミニウム、アルミニウムジルコニウムペンタクロロヒドレートおよびそれらの混合物を含むが、それらに限定されるわけではない。他の多数の有用な制汗性化合物は、ＷＯ９１／１９２２２号およびＣｏｓｍｅｔｉｃ ａｎｄ Ｔｏｉｌｅｔｒｙ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ， Ｔｏｉｌｅｔｒｙ ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｉｎｃ，、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、５６頁、１９８９に記載され（以下、ＣＴＦＡ ハンドブック）、ここに参照して組み込まれる。
【００３３】
本発明の第１観点による医薬製剤は、以下により詳しく実質的に記載されるように皮膚投与に適したどのような治療剤と一緒に用いるのに適している。しかし、本発明の第１観点の医薬製剤は、特に、動物の患者に少なくとも１つの局所麻酔薬を皮膚投与するのに適しているため、本発明の第１観点の医薬製剤が、それによって皮膚投与されるべき治療剤として少なくとも１つの局所麻酔薬（特に、リドカインとしても知られているリグノカイン）を含むことが好ましいかもしれない。あるいは、本発明の第１観点の医薬製剤は、特に、動物の患者に少なくとも１つのコルチコステロイドを皮膚投与するのに適しているため、上述される本発明の第１観点の医薬製剤が、それによって皮膚投与されるべき治療剤として少なくとも１つのコルチコステロイド（特に、ヒドロコルチゾン）を含むことが好ましいであろう。
したがって、本発明の第１観点による特に好ましい医薬製剤は、動物の患者にリグノカインを皮膚投与するための医薬製剤を含み、周囲温度で、ウィテップゾールＳ５５を含む担体媒体と混合したリグノカインの単位用量を含む実質的に固形状の剤形を有する。その医薬製剤は、固形状の剤形で特徴付けられ、動物の患者の皮膚面積にそれを塗布する時に軟化し得ることによって、皮膚面積に塗布後、実質的に固形状剤形は、動物の患者にリグノカインの単位用量を実質的に（実質的に完全に）投与するために、皮膚面積で（実質的に完全に）吸収され得る粘稠度に軟化される。
【００３４】
本発明の第１観点による特に好ましい代替製剤は、動物の患者にヒドロコルチゾンを皮膚投与するための製剤を含み、周囲温度で、実質的にココア脂からなる担体媒体と混合したヒドロコルチゾンの単位用量を含む実質的に固形状の剤形を有する。その製剤は、実質的に固形状の剤形で特徴付けられ、動物の患者の皮膚面積にそれを塗布した時に軟化し得ることによって、皮膚面積に塗布後、実質的に固形状剤形は、動物の患者にヒドロコルチゾンの単位用量を実質的に（実質的に完全に）投与するために、皮膚面積で（実質的に完全に）吸収され得る粘稠度に軟化される。
なお、本発明の第１観点によるさらに特に好ましい代替製剤は、動物の患者にヒドロコルチゾンを皮膚投与するための製剤を含み、周囲温度で、実質的にウィテップゾールＨ１５からなる担体媒体と混合したヒドロコルチゾンの単位用量を含む実質的に固形状の剤形を有する。その製剤は、実質的に固形状剤形で特徴付けられ、動物の患者にそれを塗布する時に軟化し得ることによって、皮膚面積に塗布後、実質的に固形状剤形は、動物の患者にヒドロコルチゾンの単位用量を実質的に（実質的に完全に）投与するために、皮膚面積で（実質的に完全に）吸収され得る粘稠度に転化される。
【００３５】
上述された本発明の第１観点によって、動物の患者の皮膚面積に塗する場合に、医薬製剤を実質的に覆うように配置することができる被覆部材と共に実質的に上述されるような本発明の第１観点の医薬製剤を含む薬品およびその被覆部材を動物の患者の皮膚面積に貼着するための手段がさらに提供される。
好ましくは、本発明の第１観点の製品は、動物の患者の皮膚面積に塗布する場合に、医薬製剤を実質的に覆うのに適した実質的に軟質な基体と共に実質的に上述されるような本発明の第１観点の医薬製剤を含む医薬用経皮パッチの形状で提供される。その基体は、（通常、それに塗布される粘着性被覆剤の形状で）動物の患者の皮膚面積にそれを貼着するための接着手段を有する。パッチは動物の患者の皮膚面積に貼着することができるため、実質的に固形状の剤形の温度がその軟化点以上、皮膚で吸収され得る粘稠度まで上昇するように皮膚と接触させて、製剤の実質的に固形状剤形を保持し、動物の患者に治療剤の単位用量の投与を行う。
本発明の第１観点で提供されるような適切なパッチの基体は、製剤に実質的に浸透しない。適切には、その基体は、従来の硬膏剤への使用に適した種類のポリマーフィルムであってもよい。
【００３６】
上述される本発明の第１観点による製品の代替実施形態において、被覆部材が、患者の皮膚に塗布される場合に、使用時に製剤を重ねるために配置されているけれども、製品は、プラスチックフィルム状である必要があり、塗布した製剤と間隔をあけることによって、製剤が塗布された皮膚面積近傍に湿性の限局雰囲気が生じるかもしれない。このように、湿性の限局雰囲気は、患者の皮膚で吸収されるために実質的に固形状の剤形の軟化を助けることができる。
より詳しく以下に実質的に記載されるように、治療剤が皮膚の局所症状の治療用である場合、動物患者の皮膚の少なくとも外部表皮層による実質的な吸収は、患者の治療には十分であり、血流への実質的な経皮的経路が必要であるが、実際は、場合によって望ましくないであろうことが理解できるだろう。
例えば、接着防止剤（例えば、滑石等）から選択してもよい１以上の錠剤化補助物、フロー補助物（例えば、二酸化珪素等）および圧密補助物（例えば、微晶質セルロース、燐酸二カルシウム等）または錠剤化補助物として医薬製剤への使用に適した他のいかなる成分および上述される本発明の第１観点による方法を、実質的に上述されるような本発明の第１観点の医薬製剤、その結果として、本発明のその製造方法に使用することが有利であるかもしれない。
本発明はさらに、より詳しく以下に実質的に記載されるような少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有し、動物患者の皮膚面積に塗布する前は、周囲温度で、動物患者の皮膚面積への塗布に適した拡散粘稠度を有する製剤の提供に関することにより、塗布後、製剤は治療剤の単位用量を投与するために吸収されるであろう。
【００３７】
したがって、本発明はさらに、以下により詳しく実質的に記載されるような少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有し、動物の患者に皮膚投与するための軟膏またはクリームの提供に関する。
したがって、本発明の第２観点によれば、動物の患者の皮膚面積に塗布する前に、周囲温度で、動物患者の皮膚面積への塗布に適した拡散粘稠度を有する製剤（つまり、通常、周囲温度で軟膏およびクリーム状の製剤）の製造方法が提供され、その方法は、本発明の第１観点による方法に関して実質的に上述されるように、少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体の混合物を製造し、成形した後、混合物が拡散粘稠度を有する温度に到達させることから構成される（この温度は、ここで、本発明の製剤の拡散点と称し、以下により詳しく記載する）。
通常、本発明の第２観点の方法では、実質的に上述されるような混合物の少なくとも一部を成形する間、周囲温度以下の温度および通常、約１５℃以下、有利には約１０℃以下、例えば、約０℃以下の温度で拡散粘稠度に実質的に転化される実質的に固形状のものが製造される。
【００３８】
本発明の第２観点による方法では、実質的に固形状のものは、医薬製剤の拡散点未満の温度および通常、約１５℃以下、有利には約１０℃以下、例えば、約０℃以下の温度で成形することによって製造されることが一般的に好ましい。
本発明の第２観点の特定の実施形態によれば、動物患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有し、動物の患者の皮膚面積に塗布する前に、周囲温度で、動物患者の皮膚面積への塗布に適した拡散粘稠度を有する医薬製剤の製造方法が提供される。その方法は、以下から構成される：
（ａ）少なくとも１つの治療剤とそのための少なくとも１つの担体媒体を混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）約１５℃以下の温度で、ステップ（ａ）で得られた混合物の少なくとも一部を成形する。
成形のステップは、有利には、約１０℃以下、例えば、実質的に上述されるような約０℃以下の温度で行われる。有利には、ステップ（ｂ）で得られるように成形された部分は、より詳しく以下に実質的に記載されるように、例えば、そのための個々の密閉型容器に包装され、続いて、包装された部分は、適切には、周囲温度に実質的に温めることが可能である。
したがって、好ましくは、本発明の第２観点の方法は、さらに、実質的に固形状のものをその拡散点に実質的に温めさせる前に（つまり、実質的に固形状のものが拡散粘稠度に転化される温度に達する前に）、実質的に上述されるように製造された実質的に固形状のものを包装するステップを含む。このように、より詳しく以下に実質的に記載されるような包装用量、より詳しくは製剤の実質的に別々の複数の包装用量を本発明の第２観点により提供することができる。クリームまたは軟膏状の本発明の第２観点による医薬製剤のそのような包装用量または別々の包装用量は、患者または付添い医師により扱い易く、塗布しやすいのと同時に、それによって投与されるべき１以上の治療剤の比較的正確な投与がさらに可能である。
【００３９】
本発明の第２観点による特に好ましい工程は、順序が特定されている以下から構成される：
（ａ）動物の患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤およびその担体媒体を混合して、それらの混合物を得、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物を（好ましくは約１０℃以下、好ましくは約０℃以下の温度で）冷却して、それを実質的に凝固させ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた実質的に凝固した混合物の少なくとも一部を成形し（通常、約１５℃以下の温度、有利には約１０℃以下、例えば、約０℃以下の温度で）、実質的に固形状のものを提供し、
（ｄ）その結果、ステップ（ｃ）で得られた実質的に固形状のものを周囲温度に到達させて、拡散粘稠度に転化する。
ここに実質的に記載されるように、本発明で提供されるような医薬製剤が、以下により詳しく実質的に記載されるように防腐剤が実質的に存在しないことが好ましいであろう。そのような場合、本発明の方法は無菌状態下で行われることが好ましい。
【００４０】
さらに実質的にここに記載されるように、本発明で提供されるような医薬製剤が、より詳しく以下に実質的に記載されるように酸化防止剤が実質的に存在しないことが好ましいかもしれない。そのような場合、本発明の方法が医薬製剤の包装を含む場合、そのような包装は窒素等のような実質的に不活性雰囲気中で行われることが好ましい。
本発明の第２観点によれば、動物の患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤の単位用量を含有し、動物患者の皮膚面積に塗布する前に、周囲温度で、動物患者の皮膚面積への塗布に適した拡散粘稠度を有する医薬製剤がさらに提供される。
さらに詳しくは、動物患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤の単位用量およびその担体媒体の大部分からなる軟膏またはクリームも提供され、その軟膏またはクリームは、周囲温度以下の拡散点を有する。
さらに、本発明の第２観点による医薬製剤の複数の別個用量からなり、各用量が、動物患者の皮膚温度以下の温度で拡散粘稠度を有し、さらに詳しくは、通常、周囲温度の拡散粘稠度、より一般的には、約１５℃以下、例えば、約１０℃以下の温度で拡散粘稠度を有する薬剤が提供される。
【００４１】
本発明の第２観点の特に好ましい実施形態によれば、動物患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤の皮膚投与用の医薬製剤が提供され、その薬剤は、それぞれが少なくとも１つの治療剤を含有する複数の別個用量からなり、各剤形は以下：
少なくとも１つの治療剤の単位用量および
動物患者の皮膚面積に塗布する前に、周囲温度で、皮膚面積への塗布に適した拡散粘稠度を有する担体媒体
を含む混合物からなる。
それによって、動物患者の皮膚面積への塗布後、用量は、動物患者の皮膚面積で実質的に（実質的に完全に）吸収することができ、動物患者に治療剤の単位用量を実質的に（実質的に完全に）投与される。
好ましくは、本発明の第２観点による医薬製剤に使用されるような担体媒体、より詳しくは、本発明の第２観点による医薬製剤は、約１５℃以下の拡散点を有するかもしれない。有利には、本発明の第２観点の医薬製剤に用いられるような担体媒体、より詳しくは、本発明の第２観点による医薬製剤は、約１０℃以下、例えば、約０℃以下の拡散点を有するかもしれない。したがって、本発明の第２観点によるそのような医薬製剤は、周囲温度以下の拡散点を有するかもしれない。拡散点が周囲温度以下の場合、医薬製剤が、周囲温度で貯蔵または塗布される時は固形状ではないであろうことが理解できるだろう。一般的に、そのような医薬製剤は、実質的に上述されるような拡散点以下の温度で実質的に固形製剤として製造されるであろうが、実質的に上述されるように再度充填後、拡散点を越える温度に温めてもよい。
【００４２】
好ましくは、担体媒体は、本発明の第２観点の医薬製剤の重量に基づいて、約６０重量％以上、より好ましくは約８０重量％以上およびより一層好ましくは約９０重量％を構成する。
本発明の第２観点による医薬製剤に使用するための担体媒体は、実質的に上述されるような皮膚使用に許容され得る適切ないかなる物質であってもよい。皮膚温度でクリーム状であるべき製剤の場合、担体媒体は乳濁液を含んでもよい。皮膚温度で軟膏状であるべき製剤の場合は、担体媒体は油を含んでもよい。
本発明の医薬製剤への使用に適した担体媒体は、坐薬（例えば、飽和脂肪酸の１以上のグリセロールエステルまたは１以上のポリグリコール化グリセリドのような１以上のグリセリド、カカオ脂、シイオブローマ等を含有する）、１以上の高分子量ポリエチレングリコール、１以上のポリオキシエチレン、ラノリンおよびそれらの誘導体、１以上の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル（例えば、カプリル酸、トリカプリルグリセリル等を含有する）および１以上の有機油（例えば、硬化植物油を含有する）等への使用に適した種類の成分からなる群から選択されるかもしれない。
本発明の第２観点による医薬製剤に使用するのに特に適した担体媒体は、実質的に、カカオ脂および例えば、ヒマシ油または扁桃油のような少なくとも１つの有機油のような完全な混合物からなる。
本発明は、ここに記載されるような動物患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤の単位用量を動物患者に投与するために、実質的に上述されるような製剤を動物患者に皮膚投与することで動物の患者を治療する方法をさらに提供する。
【００４３】
さらに詳しくは、本発明は、動物患者に少なくとも１つの治療剤を皮膚投与する方法を提供し、その治療剤は、実質的に上述されるように本発明の第１観点の医薬製剤によって提供され、その投与方法は、以下から構成される：
実質的に上述されるように本発明の第１観点による医薬製剤の実質的に固形状の剤形を動物患者の皮膚面積に塗布し、
実質的に固形状の剤形を動物患者の皮膚面積で（実質的に完全に）吸収され得る粘稠度に軟化させるために、動物患者の皮膚面積に接触する塗布された医薬製剤を維持し、
それによって、治療剤の単位用量を動物患者に（実質的に完全に）投与する。
さらに本発明は、動物患者に少なくとも１つの治療剤を皮膚投与する方法を提供し、その治療剤は、実質的に上述されるような本発明の第２観点による医薬製剤で提供され、その方法は、以下から構成される：
実質的に上述されるような本発明の第２観点の医薬製剤を動物患者の皮膚面積に塗布し（通常、実質的に上述されるような本発明の第２観点の医薬品から動物患者への皮膚投与に適した少なくとも１つの治療剤を施すことによって）、
実質的に上述されるような本発明の第２観点の塗布した製剤（または少なくとも１つの施された別個の用量）を動物患者の皮膚面積に実質的にすりこむことによって、実質的に上述されるような本発明の第２観点による塗布した製剤（または少なくとも１つの施された別個の用量）は皮膚で（実質的に完全に）吸収することができ、
それによって、治療剤の単位用量を動物の患者に（実質的に完全に）投与する。
【００４４】
本発明により、動物患者への皮膚投与用の薬物の製造に使用するために、実質的に上述されるような医薬製剤がさらに提供され、製剤またはここの実施例のいずれか１つに実質的に記載されるような医薬品もさらに提供される。
ここで用いられるような用語「治療剤」は、動物患者（特に人間）への皮膚投与に適し、（本発明の第１または第２観点のいずれかで）本発明のどんな医薬製剤または製品への使用にも適したいかなる活性物質を意味し、動物（特に人間）の体に所望の薬理学的治療効果を及ぼすように、上述されるようにそういうものとして皮膚投与することができるいかなる活性物質を通常含んでいてもよい。ここで用いられるような用語「治療剤」は、例えば、製薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたはそれらの代謝産物のような製薬学的に許容可能なそれらと同等のいかなるものをさらに含む。開示された薬剤の全ての異性体もこの開示により含まれる。
ここで用いられるような用語「皮膚投与する」または「皮膚投与」は、（ｉ）以下により詳しく実質的に記載されるように皮膚疾患の局部または局所的治療のために本発明への使用に適した治療剤の投与および（ｉｉ）非局所治療のため、つまり、より詳しく以下に実質的に記載されるような全身療法のための動物（特に人間）の患者の血流への投与のために本発明への使用に適した治療剤の投与を含む。
【００４５】
ここで用いられる用語「治療」は、慢性状態の治療およびその予防を意味する。本発明によるいかなる医薬製剤、医薬品または方法についての正確な治療状態は、当然治療されるべき症状の正確な性質、動物（特に人間）の患者の年齢および性別次第であり、結局、付き添い医師の判断にまかされるであろう。
上述したように、本発明に従って用いるための治療剤は、局部活性（多くの場合これが好ましい）または非局部活性を有するかもしれない。
本発明のいかなる観点に従って用いるための局部活性を有する治療剤は、例えば、皮膚疾患の治療に使用する作用物質を含む。一例として、そのような疾患は、乾癬、湿疹、ざ瘡、おむつかぶれおよび他の皮膚の炎症性疾患、皮膚の細菌感染または真菌感染、皮膚の悪性疾患、疣贅等を含む。
有利には、本発明に従って用いるための局部活性を有する治療剤は、局所麻酔薬、コルチコステロイド、抗菌剤、抗黴剤またはそれらの治療学上効果的ないかなる組み合わせからなる群から選択することができる。
より詳しくは、本発明に従って用いるための局部活性を有する治療剤は、テトラカイン、ベンゾカイン、リグノカイン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、ジプロプリオネート、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸フルチカゾン、イクタモール、コハク酸リチウム、コールタール、ジトラノール、過酸化ベンゾイル、トレチノイン、硫黄、ビタミンＤおよびそれらの誘導体、フラマイセチン、塩酸クロルテトラサイクリン、フシジン酸、クロトリマゾール、エコナゾール、アモロルフィンおよびターベナファインまたはそれらの治療学上効果的ないかなる組み合わせからなる群から選択することができる。
本発明は、以下により詳しく実質的に記載されるようにリグノカインまたはヒドロコルチゾンの局部への送達を行うのに特に適している。
【００４６】
本発明のいかなる観点に従って用いるための非局部活性を有する治療剤は、例えば、様々な全身性疾患およびそれらの症状、例えば、心臓血管系疾患、筋肉または関節の異常、臓器の疾患の治療または予防に用いる作用物質を含む。より詳しくは、本発明のいかなる観点によって用いるための非局部活性を有する治療剤は、例えば、血管拡張薬として使用する作用物質、動揺病の治療用作用物質、避妊薬、ホルモン補充剤、鎮痛剤および禁煙補助物またはそれらの治療学上効果的ないかなる組み合わせを含む。
本発明のいかなる観点に従って用いるための非局部活性を有する治療剤は、有利には、ニトログリセリン、スコポラミン、エストラジオール、ノルエチステロン、フェンタニールおよびニコチンまたはそれらの治療学上効果的ないかなる組み合わせからなる群から選択される。
本発明に使用される治療剤は、治療学上効果的な濃度、例えば、医薬製剤の全重量に基づいて少なくとも０．０１重量％で存在すべきである。一般的に、治療剤は、医薬製剤の全重量に基づいて１０重量％以下、有利には２重量％以下、より有利には５重量％以下、好ましくは１重量％以下、より好ましくは０．０５重量％以下の量で存在するであろう。
適切には、本発明の医薬製剤は、適切であれば、例えば、１以上の硬化剤、１以上の可塑剤等の付加成分をさらに含んでいてもよい。適切な硬化剤は、例えば、蜜蝋、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト等を含む。適切な可塑剤は、例えば、モノステアリン酸グリセリル、ミニスチルアルコール、ポリソルベート８０、プロピレングリコール等を含む。
適切には、本発明の医薬製剤は、適切であれば、例えば、治療剤用の１以上の浸透向上剤（界面活性剤、アルコール、エステル、グリコール等または他の適したいかなる浸透相乗剤であってもよい）、湿潤剤、（陽イオン、非イオン、陰イオンまたは高分子であってもよい）界面活性剤、乳化剤、酸化防止剤、防腐剤、粘土、泡消し剤、展着剤、皮膚軟化薬、バリア、可溶化剤等のような付加成分をさらに含んでいてもよい。
【００４７】
しかし、本発明の特定の観点において、通常、本発明の医薬製剤は一般的に皮膚投与のための医薬製剤に含まれる種類の防腐剤が実質的に存在しないことが好ましく、または皮膚投与のための製剤に通常必要な量以下のそのような防腐剤を少なくとも含んでいてもよく、もしくは以下に実質的に記載されるように病気にかかりやすい患者に実質的なアレルギー性反応を一般的に引き起こさない量の防腐剤のようなものを少なくとも含むであろうことが好ましい。一般的に皮膚投与のための製剤に使用されるそのような防腐剤は、そのような製剤が繰り返し取り扱われるので、そのような皮膚用製剤の汚染を予防するために存在し、本発明で得ることができる皮膚上の単位用量により、本発明で必要ではないかもしれない。実際は、度々の取扱により汚染を未然に防ぐためのそのような防腐剤の使用は、患者によっては、病気にかかりやすい患者にアレルギー性反応を引き起こすので有害であり、本発明は、病気にかかりやすい患者のそのようなアレルギー性反応を防ぐので有益であるかもしれない。アレルギー性反応と関連した防腐剤は、クロロクレゾール、ヒドロキシベンゾエート（パラベン）、ポリソルベート、ソルビン酸等を含み、例えば、以下の登録商標、ドラポレン（Ｄｒａｐｏｌｅｎｅ）、メディカイド（Ｍｅｄｉｃａｉｄ）、シオペル（Ｓｉｏｐｅｌ）、スプリオン（Ｓｐｒｉｌｏｎ）、オーラックス（Ｅｕｒａｘ）、エフコルテラン（Ｅｆｃｏｒｔｅｌａｎ）、マイルディソン（Ｍｉｌｄｉｓｏｎ）、フシジンＨ（Ｆｕｃｉｄｉｎ Ｈ）、ニスタフォーム（Ｎｙｓｔａｆｒｏｍ）、キノコート（Ｑｕｉｎｏｃｏｒｔ）、テラ−コートリル（Ｔｅｒｒａ−Ｃｏｒｔｒｉｌ）、ナイスタチン（Ｎｙｓｔａｔｉｎ）、チモジン（Ｔｉｍｏｄｉｎｅ）、ロコイド（Ｌｏｃｏｉｄ）、ロコイドクレロ（Ｌｏｃｏｉｄ Ｃｒｅｌｏ）、モドラソン（Ｍｏｄｒａｓｏｎｅ）、プロパデルム（Ｐｒｏｐａｄｅｒｍ）、ベトノベート（Ｂｅｔｎｏｖａｔｅ）、ベトノメートＲＤ（Ｂｅｔｎｏｖａｔｅ ＲＤ）、ジプロソン（Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ）、デルモベート（Ｄｅｒｍｏｖａｔｅ）、オイモベート（Ｅｕｍｏｖａｔｅ）、トリモベート（Ｔｒｉｍｏｖａｔｅ）、ネリソン（Ｎｅｒｉｓｏｎｅ）、ハーラン（Ｈａｅｌａｎ）、シナラル（Ｓｙｎａｌａｒ）、ウルトララナムプライン（Ｕｌｔｒａｌａｎｕｍ Ｐｌａｉｎ）、ゾラック（Ｚｏｒａｃ）、カルボ−ドーム（Ｃａｒｂｏ−Ｄｏｍｅ）、エクソレックス（Ｅｘｏｒｅｘ）、ジフェリン（Ｄｉｆｆｅｒｉｎ）、エクセルデルム（Ｅｘｅｌｄｅｒｍ）等のいずれかで入手可能な製剤を含む先行技術の多くの局所製剤に存在することが公知である。
【００４８】
しかし、本発明の医薬製剤は、製造中、本発明の医薬製剤の汚染を実質的に防ぐために通常含まれるフェノキシエタノール等のような１以上の防腐剤をさらに含むが、上述されるように手使用のため、一般的に、感染を防ぐために使用される種類のものではない。
さらに本発明の医薬製剤は、皮膚投与用の製剤に一般的に含有される種類の酸化防腐剤が実質的に存在しないであろうことが好ましく、または皮膚投与のための製剤に通常必要な量以下のそのような酸化防腐剤を少なくとも含んでいてもよく、もしくは以下に実質的に記載されるように病気にかかりやすい患者に実質的なアレルギー性反応を一般的に引き起こさない量の酸化防腐剤のようなものを少なくとも含むであろうことが好ましいかもしれない。一般的に皮膚投与のための製剤に使用されるそのような酸化防腐剤は、そのような酸敗性の製剤に存在する脂肪を防ぐために一般的に存在し、一般的な保管に有効で、使用において主に開封後の酸化を防ぐために存在するであろう。そのような酸化防腐剤は、本発明で得ることができる皮膚上の単位用量により、本発明で必要ではないかもしれないし、または先行技術の製剤で使用されるより少ない程度に、少なくとも必要であり、もしくはより詳しくは、病気にかかりやすい患者に実質的なアレルギー性反応を通常引き起こさない濃度で使用されるかもしれない。そのような酸化防止剤の使用は、患者によっては、病気にかかりやすい患者にアレルギー性反応を引き起こすので有害であり、本発明は、病気にかかりやすい患者のそのようなアレルギー性反応を未然に防ぐので有益であるかもしれない。アレルギー性反応と関連した酸化防止剤は、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン等を含み、例えば、登録商標イムダーム（Ｉｍｕｄｅｒｍ）、シオペル（Ｓｉｏｐｅｌ）等のいずれかで入手可能なこれらの製剤等の先行技術の局所製剤で入手できることが公知である。
【００４９】
ここで用いられるような用語「軟化点」は、医薬製剤中の治療剤の単位用量を患者に投与するために、上述されるように、本発明の第１観点による医薬製剤に使用されるような実質的に固形状の剤形が、患者の皮膚で吸収され得る粘稠度に軟化し始める温度のことを言う。
実質的に上述されるような本発明の第１観点による医薬製剤の実質的に固形状の剤形の「軟化点」は、実質的に固形状の剤形が患者の皮膚で吸収され得る粘稠度に軟化し始める温度として可視的に測定することができ、それ自体は、有利には、患者の皮膚上に望ましくない残渣を実質的に残さないように、患者の皮膚で実質的に完全に吸収され得る。
有利には、実質的に上述されるような本発明の第１観点による医薬製剤の実質的に固形状の剤形の「軟化点」は、適切には５ｋｇの重量計を備えるＴＡ−ＸＴ２質感分析器を用いて測定することができる。装置を（−６０℃〜２００℃の範囲で操作可能な）温度調節チャンバーに入れる。本発明の錠剤または他の実質的に固形状の剤形は、特定温度で少なくとも１０分間チャンバーに入れていてもよい。３ｍｍの平面プローブを、１ｍｍの間隔で、０．１ｍｍ／秒の速度で本発明の錠剤または他の実質的に固形状剤形に押入れる。
増加温度１℃で測定を繰り返すことができ、（Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｅｘｃｅｅｄ ｓｏｆｔｗａｒｅで測定されるような）記録済の最大抵抗力が本発明の「固形状」錠剤または他の実質的に固形状剤形の抵抗力の５０％以下に下降する温度で、錠剤または他の剤形は「軟化する」と考えられる。
【００５０】
本発明の第１または第２観点のいずれかによる医薬製剤に関するここで用いられるような用語「拡散点」は、例えば、製剤そのものの重量で流れ出るかもしれないし、または例えば、指圧を用いて動物患者の皮膚上に少なくとも薄く塗ることができる製剤が「拡散」粘稠度を有する温度のことを言う。拡散粘稠度を有する製剤の流動性は、皮膚に向かって治療剤を移動させて、例えば、拡散によって皮膚への治療剤の吸収を促進するであろう。製剤の拡散点は、軟化点の測定に関して上述されるＴＡ−ＸＴ２質感分析器を用いて測定してもよく、製剤の拡散点は、この分析器を用いて、平面プローブが調製剤中に入れられる前に製剤の外部流出が最初に観察される温度である。
用語「単位用量」は、例えば、治療上の活性剤または美容薬剤のような投与すべき薬剤の有効量を含有する単回投与に適した製剤を意味する。
本発明の医薬製剤は、いわゆるブリスターパックに包装することができる。ブリスターパックは、包装産業でよく知られており、製薬学的な単位剤形の包装に広く用いられている。一般的に、ブリスターパックは、好ましくは透明なプラスチック材のホイルで覆われた比較的硬質素材のシートからなる。包装工程中、陥凹がプラスチックホイルに形成される。陥凹は、包装されるべき製剤の大きさおよび形状を有する。本発明の医薬製剤を陥凹に入れることができ、比較的硬質素材のシートを、陥凹が形成された方向と逆のホイル面のプラスチックホイルに対して密閉する。その結果、製剤はプラスチックホイルおよびシートの間の陥凹で密閉される。好ましくは、シートの強度は、製剤を陥凹に手で加圧してブリスターパックから取り出すことができるような強度であることにより、開口部が、製剤全体に影響を及ぼすことなく、陥凹の場所のシートに形成される。他の実施形態では、ホイルは剥がすことができる。したがって、本発明の製剤は開口部を介して取り出すことができる。
【００５１】
例えば、そのように特定された製剤を塗布すべき規制日数と一致する数の形で、ブリスターパック上に記憶補助物を備えることが望ましいかもしれない。そのような記憶補助物の別の例は、以下のような例えば、「第１週、月曜日、火曜日等、第２週目、月曜日、火曜日」等のようなカード上に印刷されたカレンダーである。他の様々な記憶補助物は、容易に理解できるであろう。「１日量」は、所定日に塗布すべき１つの製剤またはいくつかの製剤であり得る。
本発明の医薬製剤は、最終の製造工程および包装中、好ましくは投与時に固形状であることが好ましい。
現在、本発明は以下の実施例でさらに例証されるであろうが、決して本発明を限定するものではない。
【００５２】
実施例１
錠剤成分：
リグノカイン　　　　　　　　　　　　　　　２％
トウィーン６２（乳化剤）　　　　　　　　　　５％
ウィテップゾール　Ｓ５５＊　　　　　　　　　　９３％
＊低溶解（３３〜３５℃）トリグリセリド。
百分率比は、組み合わせた成分の全重量に基づいた重量である。
製造方法：
１．　成分を高せん断ミキサー配合機中で５分間混合し、顆粒状混合物を形成する。混合物を容器に含まれるドライアイスに浸漬して冷却した。
２．　錠剤を１０ｍｍの平面ジルコニア工具を用いてＭａｎｅｓｔｙ Ｆ 圧縮機で圧縮した。混合物を圧縮下で凝縮し、次いで、凝固して錠剤を形成した。
【００５３】
実施例２
錠剤成分：
ヒドロコルチゾン　　　　　　　　　　　　　０．００５ｇ
カカオ脂　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２７５ｇ
製造方法：
カカオ脂を、均一に溶けるまで徐々に溶解した。次いで、ヒドロコルチゾンを添加し、徐々に加熱しながら混合した。混合物を冷却し、次いで、冷蔵庫で一晩放置して硬化させた。一旦硬化し、次いで、固形物を砕いて粒状化した。
錠剤を、１０ｍｍ平面のステンレス製スチール／ジルコニア工具を用いてＴＡ−ＸＴ２で圧縮した。混合物を圧縮下で凝縮し、次いで凝固して錠剤を形成した。
【００５４】
実施例３
錠剤成分：
ヒドロコルチゾン　　　　　　　　　　　　　０．００５ｇ
ウィテップゾール　Ｈ１５　　　　　　　　　　 ０．３３４ｇ
製造方法：
ウィテップゾール Ｈ１５を均一に溶けるまで徐々に溶解した。次いで、ヒドロコルチゾンを添加し、徐々に加熱しながら混合した。混合物を冷却し、次いで、冷蔵庫で一晩放置して硬化させた。一旦硬化し、次いで、固形物を砕いて粒状化した。
錠剤を、１０ｍｍ平面のステンレス製スチール／ジルコニア工具を用いてＴＡ−ＸＴ２で圧縮した。混合物を圧縮下で凝縮し、次いで、凝固して錠剤を形成した。
【００５５】
実施例４
投与量の成分
ヒドロコルチゾン
担体
４つの異なる担体製剤を、以下のように実施例４に従って製造された投与量で使用した。
製剤１：
５０％ヒマシ油
５０％カカオ脂
製剤２：
６０％ヒマシ油
４０％カカオ脂
製剤３：
７０％ヒマシ油
３０％カカオ脂
製剤４：
７０％扁桃油
３０％カカオ脂
【００５６】
製造方法
製剤１〜４に記載されるようなカカオ脂および選択された油を均一に溶けるまで徐々に溶解した。次いで、ヒドロコルチゾンを添加し、徐々に加熱しながら混合した。混合物を冷却し、次いで、冷蔵庫で放置して硬化させた。一旦硬化し、固形物を砕いて、次いで低温で粒状化した。
投与量は、１０ｍｍ平面のステンレス製スチール／ジルコニア工具を用いてＴＡ−ＸＴ２で圧縮することによって調製された。混合物を圧縮下０〜−４℃の温度で凝縮および凝固して、室温に到達させ、実質的に軟化した固形投与量を形成した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004501185.tif 000082
2004501185.tif 000083
2004501185.tif 000084
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