(57)【要約】本発明は、一般化学式（Ｉ）を有する新規な化合物および薬剤的に許容されるそれらの塩に関する：【化１】2004537509.tif 000020
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般化学式（Ｉ）を有する化合物または薬剤的に許容されるそれらの塩：
【化１】
2004537509.tif 000016
ここで、Ｘは、アジン、オキシム、ヒドラゾン、芳香族ヒドラゾン、脂肪族ヒドラゾン、セミカルバゾン、グアニジニル基、および脂肪族もしくは芳香族イミンより成る群から選択される、酸素−、硫黄−、および窒素−含有基より成る群から選択され；
Ｙはハロゲン基から選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級ヒドロキシアルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級Ｏ−アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級アルキルカルボニル基（Ｃ２からＣ６まで）、低級アルキルオキシカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、ハロアルキルカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、およびアリールスルホニル基より成る群から選択され；
Ｘが硫黄、Ｒ１が水素、さらにＲ２が水素またはメチルの何れかである化学式（Ｉ）の化合物、およびＸがＯ、Ｒ１が水素、さらにＲ２が水素またはエチルの何れかである化学式（Ｉ）の化合物を除く。
【請求項２】
Ｘが酸素であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがフッ素であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１からＣ６までの低級アルキル基より成る群から選択されることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が水素原子であることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
薬剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤または担体と共に、活性成分として一般化学式（Ｉ）を有する化合物または薬剤的に許容されるそれらの塩を含む、任意の剤形の薬剤組成物：
【化２】
2004537509.tif 000017
ここで、Ｘは、アジン、オキシム、ヒドラゾン、芳香族ヒドラゾン、脂肪族ヒドラゾン、セミカルバゾン、グアニジニル基、および脂肪族もしくは芳香族イミンより成る群から選択される、酸素−、硫黄−、および窒素−含有基より成る群から選択され；
Ｙはハロゲン基から選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級ヒドロキシアルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級Ｏ−アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級アルキルカルボニル基（Ｃ２からＣ６まで）、低級アルキルオキシカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、ハロアルキルカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、およびアリールスルホニル基より成る群から選択される。
【請求項７】
ヒトおよび動物の治療のための薬剤として使用するための、一般化学式（Ｉ）を有する化合物または薬剤的に許容されるそれらの塩、あるいは請求項６記載の組成物：
【化３】
2004537509.tif 000018
ここで、Ｘは、アジン、オキシム、ヒドラゾン、芳香族ヒドラゾン、脂肪族ヒドラゾン、セミカルバゾン、グアニジニル基、および脂肪族もしくは芳香族イミンより成る群から選択される、酸素−、硫黄−、および窒素−含有基より成る群から選択され；
Ｙはハロゲン基から選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級ヒドロキシアルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級Ｏ−アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級アルキルカルボニル基（Ｃ２からＣ６まで）、低級アルキルオキシカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、ハロアルキルカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、およびアリールスルホニル基より成る群から選択される。
【請求項８】
一般化学式（Ｉ）を有する化合物または薬剤的に許容されるそれらの塩あるいは請求項６記載の組成物の抗生物質としての使用：
【化４】
2004537509.tif 000019
ここで、Ｘは、アジン、オキシム、ヒドラゾン、芳香族ヒドラゾン、脂肪族ヒドラゾン、セミカルバゾン、グアニジニル基、および脂肪族もしくは芳香族イミンより成る群から選択される、酸素−、硫黄−、および窒素−含有基より成る群から選択され；
Ｙはハロゲン基から選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級ヒドロキシアルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級Ｏ−アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級アルキルカルボニル基（Ｃ２からＣ６まで）、低級アルキルオキシカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、ハロアルキルカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、およびアリールスルホニル基より成る群から選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤組成物中に含まれる、特に抗生物質として有用な活性成分である新規な分類の化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
先行技術から、シプロフロキサシン（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニル)−３−キノリンカルボキシル酸）は、ジャイレース阻害剤として作用する効果的な抗菌剤であることが知られている。たとえばノルフロキサシンおよびオフロキサシンのような４−キノリノン−３−カルボン酸の他の誘導体も抗生物質として活性を有することが分かっている。たとえば特許文献１は、多くの抗菌活性を有するキノリンカルボン酸エステルを開示している。
【０００３】
非特許文献１は、４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の脱炭酸反応について開示している。しかしながら、そのような脱炭酸化合物に関して非特異的薬剤活性が開示されている。
【０００４】
非特許文献２は、３−ホルミルキノロン誘導体について開示している。
【０００５】
特許文献２は、新規なセファロスポリン化合物に関するものであり、それらの合成中間体として特定のキノリン誘導体について開示している。
【特許文献１】
独国特許出願公開第３５２５１０８号明細書
【特許文献２】
国際公開第９３／１５０８４号パンフレット
【非特許文献１】
M. Reuman, M.A. Eissenstat and J.D. Weaver III "Cyanide Mediated Decarboxylation of 1-Substituted-4-oxoquinoline and 4-oxo-1,8-naphthyridine-3- carboxylic Acids" Tetrahedron Letters, Vol.35, No.45, pp.8303-8306 (1994)
【非特許文献２】
H. Kondo, F. Sakamoto, K. Kawakami and G. Tsukamoto "Studies on Prodrugs. 7. Synthesis and Antimicrobial Activity of 3-Formylquinolone Derivatives", J. Med. Chem. 1988, 31, pp. 221-225
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
広範囲の抗生物質、すなわち抗菌剤が先行技術において利用可能であるが、特に多くの細菌が公知の抗生物質に対する耐性を有するため、抗菌作用を有する新規な物質の開発がなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、たとえばシプロフロキサシン等のような公知の群の化合物に構造的に関連するがそのような公知の活性物質全てに共通するカルボキシル酸またはエステル機能を持たない１つの群の化合物が、抗生物質として非常に効果的であるのみならず優れた抗菌効果を示すことが分かった。
【０００８】
従って、本発明は、一般化学式（Ｉ）を有する新規な分類の化合物および薬剤的に許容されるそれらの塩に関する：
【化１】
2004537509.tif 000002
【０００９】
ここで、Ｘは、アジン、オキシム、ヒドラゾン、芳香族ヒドラゾン、脂肪族ヒドラゾン、セミカルバゾン、グアニジニル基、および脂肪族もしくは芳香族イミンより成る群から選択される、酸素−、硫黄−、および窒素−含有基より成る群から選択され；
Ｙはハロゲン基から選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級ヒドロキシアルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級Ｏ−アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級アルキルカルボニル基（Ｃ２からＣ６まで）、低級アルキルオキシカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、ハロアルキルカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、およびアリールスルホニル基より成る群から選択され；
Ｘが硫黄、Ｒ１が水素、さらにＲ２が水素またはメチルの何れかである化学式（Ｉ）の化合物、およびＸがＯ、Ｒ１が水素、さらにＲ２が水素またはエチルの何れかである化学式（Ｉ）の化合物を除く。
【００１０】
好ましい群はフルオロキノリノンであり、すなわちＸは酸素でありかつＹはフッ素である。現在最も好ましい化合物は１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７(１−ピペラジニル)−キノリンであり、化合物（Ａ）と称される。
【００１１】
化学式（Ｉ）の化合物の適切な塩は、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、ステアリン酸、コハク酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルコン酸、酢酸、およびギ酸等の無機および有機酸の塩であるが、他の酸も同様に適切であると理解される。
【００１２】
本発明はまた、薬剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤または担体と共に、活性成分として一般化学式（Ｉ）を有する化合物または薬剤的に許容されるそれらの塩を含む、公知のあらゆる剤形の薬剤組成物に関する：
【化２】
2004537509.tif 000003
【００１３】
ここで、Ｘは、アジン、オキシム、ヒドラゾン、芳香族ヒドラゾン、脂肪族ヒドラゾン、セミカルバゾン、グアニジニル基、および脂肪族もしくは芳香族イミンより成る群から選択される、酸素−、硫黄−、および窒素−含有基より成る群から選択され；
Ｙはハロゲン基から選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級ヒドロキシアルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級Ｏ−アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級アルキルカルボニル基（Ｃ２からＣ６まで）、低級アルキルオキシカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、ハロアルキルカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、およびアリールスルホニル基より成る群から選択される。
【００１４】
さらには、本発明は、ヒトおよび動物の治療のための薬剤として使用するための、一般化学式（Ｉ）を有する化合物または薬剤的に許容されるそれらの塩、あるいは請求項６記載の組成物に関する：
【化３】
2004537509.tif 000004
【００１５】
ここで、Ｘは、アジン、オキシム、ヒドラゾン、芳香族ヒドラゾン、脂肪族ヒドラゾン、セミカルバゾン、グアニジニル基、および脂肪族もしくは芳香族イミンより成る群から選択される、酸素−、硫黄−、および窒素−含有基より成る群から選択され；
Ｙはハロゲン基から選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級ヒドロキシアルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級Ｏ−アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級アルキルカルボニル基（Ｃ２からＣ６まで）、低級アルキルオキシカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、ハロアルキルカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、およびアリールスルホニル基より成る群から選択される。
【００１６】
最後に本発明は、一般化学式（Ｉ）を有する化合物または薬剤的に許容されるそれらの塩、あるいは請求項６記載の組成物の抗生物質としての使用に関する：
【化４】
2004537509.tif 000005
【００１７】
ここで、Ｘは、アジン、オキシム、ヒドラゾン、芳香族ヒドラゾン、脂肪族ヒドラゾン、セミカルバゾン、グアニジニル基、および脂肪族もしくは芳香族イミンより成る群から選択される、酸素−、硫黄−、および窒素−含有基より成る群から選択され；
Ｙはハロゲン基から選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級ヒドロキシアルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級Ｏ−アルキル基（Ｃ１からＣ６まで）、低級アルキルカルボニル基（Ｃ２からＣ６まで）、低級アルキルオキシカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、ハロアルキルカルボニル基（Ｃ１からＣ６まで）、およびアリールスルホニル基より成る群から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
実験方法：
実施例に記載の化学式（Ｉ）の全ての例示的化合物の調製のために本発明において用いられる最初の出発原料は、シプロフロキサシン（ここでＲ＝ＣＯＯＨ；Ｒ２＝Ｈ；Ｙ＝Ｆ；Ｘ＝Ｏ）である。化合物（Ａ）はシプロフロキサシンから以下のように調製される：
【化５】
2004537509.tif 000006
【００１９】
ｎ−ブタノール（５０ｍｌ）中のシプロフロキサシン（５.０ｇ）とホルムアルデヒド（２５ｍｌ）との混合物を３時間還流した。溶媒を蒸発させた。沈殿した固形物をメタノールまたはエタノールから無色葉状結晶として結晶化させて、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７(１−ピペラジニル)−キノリン（本発明において化合物（Ａ）と称される）を得た。その化合物は、１８８−１９０℃のｍ.ｐ.を有し、４.１ｇの収量であり、出発原料から９４.５％の収率に相当する。化合物（Ａ）は、同じ実験条件下で、Ｃ１からＣ５までの低級アルキル基を有する他のアルコールを用いて調製できる。
【００２０】
この化合物の塩酸塩は、化合物（Ａ）（５.０ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）中で撹拌し、さらに塩酸溶液を用いて溶液のｐＨをｐＨ２.７−３.２に調整することによって調製した。沈殿した白色生成物を濾過によって分離し、６５℃で乾燥した。その生成物は３２１−３２３℃で分解すると共に融点を有する。いくつかの以下の分光技術を用いて化合物（Ａ）を確認した：
IR(KBr,cm-1):1257,1471,1500,1629,1757;
MS:M+(287),(M+-C2H4N),(M+-C3H7N),(M+-C4H9N);
NMR:
本発明の好ましい実施形態の化合物（Ａ）の塩は、Ｃ１からＣ３までの低級アルキル基のアルコールで化合物（Ａ）を消化することによって調製した。ｐＨを調整するために適切な酸を用いて、溶液のｐＨをｐＨ２.０−５.０に調整した（ｐＨ２.８−３.０で最大収率を有する）。得られた塩は、様々な量の水を含んでおり、６０−７０℃の範囲の温度でその塩を乾燥することによって得られた塩に１モルの水が含まれるように調整することができる。
【００２１】
前記化合物（Ａ）の塩酸塩は安定であり、塩酸シプロフロキサシンよりも水に溶解しやすい。両方の化合物を同じ実験条件下で試験した場合、化合物（Ａ）の塩酸塩は、塩酸シプロフロキサシンよりもグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対してより優れた抗菌効果をもたらした。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチルピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン（本発明において化合物（Ｂ）と称される）であり、Ｃ１からＣ６までの低級アルキル基の脂肪族アルデヒドと化合物（Ａ）とを反応させることによって良好な収率で形成される。化合物（Ｂ）の塩酸塩は、化合物（Ａ）の塩の調製で用いられたのと同じ方法で得られた。化合物（Ｂ）の塩酸塩は、塩酸シプロフロキサシンよりもグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対してより優れた抗菌効果をもたらした。化合物（Ａ）からの他の誘導体も本発明の実施例に示したように調製した。
【００２３】
以下の実施例は本発明を説明するために記載されており、いずれの態様でも本発明の範囲を限定しない。
【実施例１】
【００２４】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−(４−メチル)ピペラジニル)−キノリン
【化６】
2004537509.tif 000007
【００２５】
５.０ｇの化合物（Ａ）を２０ｍｌのホルムアルデヒド溶液と共に３時間還流した。分離した固形物をエタノールから結晶化させて、４.５ｇの収量で無色結晶として対応する１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−(４−メチル)ピペラジニル)−キノリン（化合物（Ｂ）と称される）をもたらした。化合物（Ｂ）は２３８−２４０℃のｍ.ｐ.を有する。化合物（Ａ）の塩酸塩の調製に用いたのと同じ方法によって化合物（Ｂ）の塩酸塩を調製した。
【００２６】
化合物（Ｂ）の塩のＩＲスペクトル(KBr,cm-1):1271,1471,1643,1743
MS:M+301
【実施例２】
【００２７】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−(４−クロロアセチル)−ピペラジニル)−キノリン
【化７】
2004537509.tif 000008
【００２８】
ピリジン（５ｍｌ）含有アセトン（２０ｍｌ）中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニル)−キノリン（化合物Ａ）（５.０ｇ）の溶液に、アセトン（１０ｍｌ）中のクロロアセチルクロライド（２.５ｍｌ）の溶液を撹拌しながら１５分間かけて添加した。沈殿生成物を濾過によって分離して、ｍ.ｐ.２６２−６４℃の無色結晶として対応する１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−(４−クロロアセチル)−ピペラジニル)−キノリンをもたらした。その塩酸塩は３０９−３１０℃で分解すると共に融点を有する。
【００２９】
塩のＩＲスペクトル(KBr,cm-1):1273,1350,1480,1500,1630,1730
【実施例３】
【００３０】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−(４−メトキシカルボニル)−ピペラジニル)−キノリン
【化８】
2004537509.tif 000009
【００３１】
表題の化合物は、クロロアセチルクロライドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例２で述べた方法に類似の方法によって化合物（Ａ）から合成した。生成物をｍ.ｐ.２０６−２０７℃の無色結晶として分離した。
【００３２】
ＩＲスペクトル(KBr,cm-1):1275,1300,1380,1480,1500,1635,1730,1750
【実施例４】
【００３３】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−ヒドラジン−７−(１−ピペラジニル)−キノリン
【化９】
2004537509.tif 000010
【００３４】
１５ｍｌのエタノール中の化合物（Ａ）（２.０ｇ）とヒドラジン水和物（４ｍｌ）との混合物を水浴上において２時間還流させた。沈殿固形物を濾過によって分離した。生成物をエタノールから再結晶化させてｍ.ｐ.２７０−２７２℃の無色結晶をもたらした。
【００３５】
ＩＲスペクトル(KBr,cm-1):1270,1320,1380,1480,1630,3400（広い）
MS: 301(M+)
【実施例５】
【００３６】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−グアニジノ−７−(１−ピペラジニル)−キノリン
【化１０】
2004537509.tif 000011
【００３７】
１０ｍｌの水中の塩酸グアニジン（１.５ｇ）の溶液をカルボン酸ナトリウム（１.０ｇ）含有エタノール（２０ｍｌ）中の化合物（Ａ）の溶液に添加した。その混合物を３時間還流した。沈殿固形物を濾過によって分離し、その固形物はｍ.ｐ.２４８−２５０℃を有していた。
【００３８】
ＩＲスペクトル(KBr,cm-1):1270,1320,1390,1480,1629,3400（広い）
【実施例６】
【００３９】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−(４−ｐ−トシル)−ピペラジニル)−キノリン
【化１１】
2004537509.tif 000012
【００４０】
表題の化合物は、ｐ−トリルスルホニルクロライド（ｐ−トシルクロライド）を用いて実施例２で述べた方法に類似の方法によって化合物（Ａ）から合成した。生成物をｍ.ｐ.２６４−２６６℃の浅黄色結晶として分離した。
【００４１】
ＩＲスペクトル(KBr,cm-1):1270,1350,1475,1495,1510,1630,1730
本発明の化合物の抗菌活性：
本発明において報告された化合物、すなわち化合物（Ａ）および化合物（Ｂ）の塩の水溶液を、確立された臨床方法(Mackie and McCartney: Practical Medical Microbiology, Churchill Livingstone, 1996, 14th edition, p159-163)に従って大腸菌および黄色ブドウ球菌に対してin vitroで試験した。結果は、これら化合物が、参照化合物としての塩酸シプロフロキサシンよりもグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して良好な抗菌効果をもたらすことを示す。以下の表１は、それぞれ塩酸塩において、シプロフロキサシンと比較した化合物（Ａ）の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す。
【表１】
2004537509.tif 000013
【００４２】
化合物（Ａ）およびシプロフロキサシンの最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、臨床において単離された微生物黄色ブドウ球菌および緑膿菌を用いても調べた。
【００４３】
表２は、細菌の再増殖を制御するのに必要な本発明の化合物の有効維持用量を報告する。確立された臨床方法(Mackie and McCartney, ibid)に従って、マウスにおいて実験的研究を実施した。得られた結果は、化合物（Ａ）が塩酸シプロフロキサシンよりも抗菌剤としてより高感度でかつ効果的であることを示す。この事実は、両方の化合物に関して陽性試料を１６時間までさらにインキュベートした後に解明された。結果は、塩酸シプロフロキサシンに関連した試料中の細菌の増殖速度が経時的に上昇するのに対して、化合物（Ａ）は０.０？μｇ／ｍｌの用量で非常に遅い細菌増殖を示した。このことは、本明細書で述べたのと同じ実験条件下で、化合物（Ａ）がシプロフロキサシンよりも細菌の増殖を実質的に阻害する能力を反映する。
【表２】
2004537509.tif 000014
【００４４】
両方の化合物のＬＤ５０も確立された臨床方法(Mackie and McCartney, ibid)に従ってマウスにおいて試験し、表３にその結果を報告する。
【表３】
2004537509.tif 000015
【００４５】
前記の記載および請求項において開示されている特徴は、別々におよびそれらを任意に組み合わせて、本発明をその多様な形態で認識するための要件となる。
【国際公開パンフレット】
2004537509.tif 000021
2004537509.tif 000022
2004537509.tif 000023
2004537509.tif 000024
2004537509.tif 000025
2004537509.tif 000026
2004537509.tif 000027
2004537509.tif 000028
2004537509.tif 000029
2004537509.tif 000030
2004537509.tif 000031
2004537509.tif 000032
2004537509.tif 000033
2004537509.tif 000034
2004537509.tif 000035
2004537509.tif 000036
2004537509.tif 000037
2004537509.tif 000038
2004537509.tif 000039
2004537509.tif 000040
【国際調査報告】
2004537509.tif 000041
2004537509.tif 000042
2004537509.tif 000043
2004537509.tif 000044