(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のスルホンアミド置換キサンチン誘導体、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグに関する（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、明細書中と同義である）。式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩又はプロドラッグは、糖新生のモジュレーターとして活性を示す。
2006515337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006515337.tif 000183
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル及び
ハロゲン置換フェニルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、低級アルキル及び
低級シクロアルキルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ3は、下記式：
【化２】
2006515337.tif 000184
で示される基よりなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ5は、低級アルキル、
アミノ低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルケニル、
フェニル、
フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
下記式：
【化３】
2006515337.tif 000185
（ここで、Ａｒは、
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環、及び
０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環（この縮合６員芳香環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される）で示される基
よりなる群から選択され；そして
Ｒ6は、Ｈ、
１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環（この６員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される〕で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2006515337.tif 000186
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル及び
ハロゲン置換フェニルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、低級アルキル及び
低級シクロアルキルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ3は、下記式：
【化５】
2006515337.tif 000187
で示される基よりなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ5は、低級アルキル、
アミノ低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルケニル、
フェニル、
フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
下記式：
【化６】
2006515337.tif 000188
（ここで、Ａｒは、
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環、及び
０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環（この縮合６員芳香環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される）で示される基
よりなる群から選択され；そして
Ｒ6は、Ｈ、
１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環（この６員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される〕で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、低級アルキルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、フェニルにより置換されている低級アルキルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（IA）：
【化７】
2006515337.tif 000189
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、低級アルキルである、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、ｎ−ブチルである、請求項７記載の式（IA）の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、下記式：
【化８】
2006515337.tif 000190
で示される、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、Ｈである、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が、１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が、下記式：
【化９】
2006515337.tif 000191
〔ここで、Ａｒは、
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環、及び
０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環（この縮合６員芳香環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される〕で示される基である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が、低級アルキル又はフェニルにより置換されている低級アルキルである、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5が、フェニルにより置換されている低級アルケニルである、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5が、フェニルである、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が、ハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１８記載の式（IA）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5が、フェニル（低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されている）である、請求項１８記載の式（IA）の化合物。
【請求項２１】
フェニル基が、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、２つ又は３つの置換基を有する、請求項１８記載の式（IA）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が、下記式：
【化１０】
2006515337.tif 000192
で示される基である、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ6が、１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２２記載の式（IA）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ6が、１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環（この６員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２２記載の式（IA）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3が、下記式：
【化１１】
2006515337.tif 000193
で示される基である、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ4が、Ｈであり、そしてＲ5が、１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２５記載の式（IA）の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2が、シクロアルキルにより置換されている低級アルキルである、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項２８】
式（IB）：
【化１２】
2006515337.tif 000194
で示される、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3が、下記式：
【化１３】
2006515337.tif 000195
で示される基である、請求項２８記載の式（IB）の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4が、Ｈである、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３１】
Ｒ5が、２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３２】
Ｒ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３３】
Ｒ5が、１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３４】
Ｒ5が、低級アルキルである、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３５】
Ｒ4が、低級アルキルである、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３６】
化合物が、下記：
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛３−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−（５−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩、
３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
キノリン−８−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−（４−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ−酢酸塩、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−メタンスルホンアミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イル−べンゼンスルホンアミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド及び
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化１４】
2006515337.tif 000196
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜３６のいずれか１項と同義である〕で示される化合物の環化を行い、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３８】
請求項３７記載の方法により製造される、請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４２】
２型糖尿病の処置のための、請求項４１記載の使用。
【請求項４３】
２型糖尿病の処置方法であって、治療有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグを、このような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項４４】
実質的に本明細書に記載の、新規な化合物、製造法及び方法並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１５】
2006515337.tif 000003
【０００３】
で示されるスルホンアミド置換キサンチン誘導体に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうるその塩及びプロドラッグは、糖新生のモジュレーターであり、２型糖尿病の治療に有用である。
【０００５】
グルコース産生の制御は、抗糖尿病治療の重要な側面の１つである。２型糖尿病では、食後及び空腹時血糖値が上昇している（Consoli, A., Nurjhan, N., Capani, F.及びGerich, J. Diabetes 38, 550-7, 1989；Shulman, GI Am. J. Card. 84 (Suppl. 1A):3J-10J, 1999）。過度の肝グルコース産生（ＨＧＰ）が、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の患者において観察される空腹時高血糖に寄与する（Gastadelli, A., Baldi S., Pettiti M., Toschi, E., Camastra, S., Natali, A., Landau, B.R.及びFerranini, E., Diabetes 49:1367-1373, 2000）。糖新生は、このグルコース産生上昇への主要な経路であると考えられている（Defronzo, R.A., Bonadonna, R.C.及びFerrannini, E., Diabetes Care 15:318-367, 1992）。
【０００６】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）は、糖新生経路における重要な調節酵素である。ＰＥＰＣＫは、この経路の流量制御性の律速酵素であると考えられている（Cimbala, A.N., Lamers, W.H., Nelson, J.E., Monahan, J.E., Yoo-Warren, H.及びHanson, R.W., J. Biol. Chem. 257:7629-7636, 1982）ため、この酵素の阻害は、グルコース恒常性を改善するための新規な方法を意味する。糖新生の阻害を介して肝グルコース産生を制御するための以前の試みは、ＨＧＰを阻害するメトホルミンのようなビグアニド類に限られていた（Defronzo, R.A., Diabetes Reviews 6:89-131, 1998）。メトホルミンには、胃腸（ＧＩ）障害及び乳酸アシドーシスのような副作用がある。ＰＥＰＣＫの阻害は、優れた効力を提供し、そして副作用の軽減と相俟って、２型糖尿病の新規な治療法を意味する。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１６】
2006515337.tif 000004
【０００９】
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル及び
ハロゲン置換フェニルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、低級アルキル及び
低級シクロアルキルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ3は、下記式：
【００１０】
【化１７】
2006515337.tif 000005
【００１１】
で示される基よりなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ5は、低級アルキル、
アミノ低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルケニル、
フェニル、
フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
下記式：
【００１２】
【化１８】
2006515337.tif 000006
【００１３】
（ここで、Ａｒは、
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環、及び
０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環（この縮合６員芳香環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される）で示される基
よりなる群から選択され；そして
Ｒ6は、Ｈ、
１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環（この６員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される〕で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグに関する。
【００１４】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）は、糖新生経路における重要な調節酵素である。上述されるように、ＰＥＰＣＫは、この経路の流量制御性の律速酵素であると考えられているため、この酵素の阻害は、グルコース恒常性を改善するための新規な方法を意味する。糖新生の阻害を介して肝グルコース産生（ＨＧＰ）を制御するための以前の試みは、ＨＧＰを阻害するが、未知の機序による、メトホルミンのようなビグアニド類に限られていた。治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に有効なその塩の投与により、糖新生経路にあることが知られている、ある酵素、ＰＥＰＣＫを特異的に目標とすることによるＨＧＰの阻害は、代替の治療法である。更に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与によるＰＥＰＣＫの阻害は、優れた効力を提供し、そして副作用の軽減と相俟って、２型（インスリン非依存性）糖尿病の新規な治療法を意味する。
【００１５】
本発明はまた、治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明は更に、２型糖尿病の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグを、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法に関する。
【００１７】
本説明において使用される一般用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現するか、組合せとして出現するかに関係なく当てはまる。
【００１８】
「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチルなどのような、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖両方の炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ブチル及びイソプロピルである。ｎ−ブチルが特に好ましい。
【００１９】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてこれが酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２０】
「低級アルケニル」とは、少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する、低級アルキルに関するものと同義の炭化水素鎖、例えば、ビニル、アリル、ブテニルなどを意味する。
【００２１】
「低級シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどのような、３〜７個の間の炭素原子を有する環状飽和炭化水素を意味する。シクロプロピル、及びシクロブチルが好ましく、シクロプロピルが更に好ましい。これらのシクロアルキル基は、非置換であっても、又は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル基は非置換である。
【００２２】
「カルボキシ低級アルキル」とは、少なくとも１個の炭素がカルボキシ基を持つ、１〜７個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖両方の炭化水素基を意味する。
【００２３】
「アミノ低級アルキル」とは、少なくとも１個の炭素がアミノ基で置換されている、１〜７個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖両方の炭化水素基を意味する。
【００２４】
「非置換」という用語は、水素の他には鎖又は環に結合している他の原子がないことを意味する。置換アルキル、置換フェニル又は置換芳香族複素環におけるような「置換」という用語は、１つ以上の位置に置換があってもよく、そして特に断りない限り、各置換部位の置換基が、明記されたオプションから独立に選択されることを意味する。「少なくとも１つの」置換基という用語は、１、２、３、４又は５つの置換基を意味する。
【００２５】
本明細書において使用されるとき、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である。
【００２６】
本説明において使用される他の化学及び構造の用語は、有機化学の分野におけるその通常の意味により解釈すべきである。「アミノ」という用語及び式「−ＮＨ2」は、互換的に使用することができる。
【００２７】
「アルキルアミノ」は、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ又はイソプロピルアミノのような、１つ又は２つの低級アルキル基で置換されているアミノ基を意味する。「アセトアミド」は、アセチルアミノ基を意味する。
【００２８】
「５員芳香族複素環」という用語は、窒素、硫黄及び酸素よりなる群から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香環を意味する。これらの５員芳香族複素環残基の典型例は、フラン、ピロール及びチオフェンである。
【００２９】
「１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環」という用語は、２、３、又は４位で環結合しているピリジン、或いは結合点が１個又は２個のＮ原子に隣接しているピリダジン、ピリミジン又はピラジンを意味する。
【００３０】
「２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環」という用語は、２個のヘテロ原子（その１個が常にＮである）を有する芳香環を意味する。これらの５員芳香族複素環の典型例は、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾールなどである。
【００３１】
「１個、２個又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環」という用語は、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾールなどのような基を意味する。
【００３２】
「０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環」という用語は、ナフタレン、キノリン及びイソキノリン残基を包含する。
【００３３】
「薬学的に許容しうる塩」とは、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び性質を保持しており、そして適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。典型的な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されるもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものを含む。典型的な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような第４級アンモニウム水酸化物から誘導されるものを含む。塩への薬剤化合物（即ち、薬物）の化学修飾は、化合物の物理及び化学安定性、吸湿性、流動性及び溶解性の改善を得るために、製薬化学者には周知の技術である。例えば、H. Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995）のpp. 196及び1456-1457を参照のこと。
【００３４】
「プロドラッグ」は、生理条件下で、又は加溶媒分解により、薬学的に活性な化合物に変換することができる化合物を意味する。プロドラッグは、対象に投与されるとき不活性であってよいが、インビボで活性化合物に変換される。即ち、プロドラッグは、インビトロの細胞に基づく測定法では不活性種であってよいが、対象中でインビボで活性種に変換することができる。
【００３５】
「治療有効量」は、処置される対象の疾患の症候を予防、軽減又は改善するか、或いは生存を延長させるのに有効である量を意味する。治療有効量の決定は、当該分野の技能の範囲内である。
【００３６】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００３７】
【化１９】
2006515337.tif 000007
【００３８】
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル及び
ハロゲン置換フェニルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、低級アルキル及び
低級シクロアルキルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ3は、下記式：
【００３９】
【化２０】
2006515337.tif 000008
【００４０】
で示される基よりなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ5は、低級アルキル、
アミノ低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルケニル、
フェニル、
フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
下記式：
【００４１】
【化２１】
2006515337.tif 000009
【００４２】
（ここで、Ａｒは、
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環、及び
０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環（この縮合６員芳香環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される）で示される基
よりなる群から選択され；そして
Ｒ6は、Ｈ、
１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環（この６員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される〕で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグに関する。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の１つの好ましい実施態様において、Ｒ1は、低級アルキルである。
【００４４】
特に好ましいのは、Ｒ1が低級アルキルであり、そしてＲ2が低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。このような化合物の例には、以下がある：
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸〔４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アミド；及び
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の１つの好ましい実施態様において、Ｒ1は、フェニルにより置換されている低級アルキルである。特に好ましいのは、Ｒ1がフェニルにより置換されている低級アルキルであり、そしてＲ2が低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
この式（Ｉ）の好ましい化合物の典型的な化合物は、下記：
４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−メタンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００４７】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、式（IA）：
【００４８】
【化２２】
2006515337.tif 000010
【００４９】
で示される構造を有する。
【００５０】
式（IA）の好ましい化合物は、Ｒ2が低級アルキルであるものである。
【００５１】
式（IA）の更に好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであるものである。
【００５２】
式（IA）の更に一層好ましい化合物は、Ｒ2が低級アルキル、即ち、ｎ−ブチルであり、そしてＲ3が、下記式：
【００５３】
【化２３】
2006515337.tif 000011
【００５４】
で示される基であるものである。
【００５５】
この実施態様において、Ｒ4は好ましくはＨである。
【００５６】
特に好ましいのは、Ｒ5が、１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、この実施態様内の化合物である。
【００５７】
これらの式（IA）の好ましい化合物の典型的な化合物は、下記：
チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；
３−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；及び
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
よりなる群から選択される。
【００５８】
更に、この実施態様内の好ましい化合物は、Ｒ5が、２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【００５９】
これらの式（IA）の好ましい化合物の典型的な化合物は、下記：
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩；及び
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
よりなる群から選択される。
【００６０】
式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【００６１】
これらの式（IA）の化合物の典型例は、６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドである。
【００６２】
Ｒ2がｎ−ブチルである、式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ5が、下記式：
【００６３】
【化２４】
2006515337.tif 000012
【００６４】
で示される基であり、そしてＡｒが、
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環；及び
０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環（この縮合６員芳香環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択されるものである。
【００６５】
これらの好ましい化合物を代表する化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−１−ナフタレンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；
ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；及び
ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
よりなる群から選択される。
【００６６】
式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、低級アルキル又はフェニルにより置換されている低級アルキルであるものである。
【００６７】
これらの好ましい化合物を代表する化合物は、下記：
プロパン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；及び
エタンスルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
よりなる群から選択される。
【００６８】
式（IA）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、フェニルにより置換されている低級アルケニルであるものである。
【００６９】
この好ましい実施態様を代表する化合物は、２−フェニル−エタンスルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドである。
【００７０】
式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5がフェニルであるものである。この化合物の代表は、Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドである。
【００７１】
Ｒ2がｎ−ブチルである、式（IA）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【００７２】
式（IA）の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、フェニル上の１つの置換基により置換されている）であるものである。
【００７３】
この実施態様の更に好ましい化合物は、この１つの置換基がハロゲンであるものである。
【００７４】
フェニルが１つのハロゲン置換基を有する、好ましい化合物を代表する化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００７５】
式（IA）の別の好ましい実施態様は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、フェニル（低級アルキル及びハロゲンにより置換されている低級アルキルよりなる群から選択される、１つの置換基により置換されている）であるものである。
【００７６】
この式（IA）の好ましい実施態様の代表は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００７７】
式（IA）の別の好ましい実施態様は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、フェニル（ニトロ、アルコキシ及びハロゲンにより置換されているアルコキシよりなる群から選択される、１つの置換基により置換されている）であるものである。
【００７８】
この式（IA）の好ましい実施態様の代表は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００７９】
式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、２つの置換基により置換されている）であるものである。
【００８０】
１つの更に好ましい実施態様において、これら２つの置換基は、ハロゲンである。更に別の好ましい実施態様は、２つのハロゲン置換基がクロロであるものである。
【００８１】
２つのハロゲン置換基がクロロである好ましい化合物の代表は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００８２】
式（IA）の化合物の別の好ましい実施態様は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、２つのハロゲン置換基により置換されているフェニル（そして特にハロゲン置換基の一方がクロロであり、かつハロゲン置換基のもう一方がフルオロであるとき）であるものである。
【００８３】
この好ましい実施態様の典型的な化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００８４】
式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、２つのハロゲン置換基により置換されているフェニル（特にハロゲン置換基の両方がフルオロであるとき）であるものである。
【００８５】
この好ましい化合物の典型的な化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００８６】
式（IA）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、２つの置換基により置換されており、特に２つのフェニル置換基の一方がハロゲンであり、かつもう一方のフェニル置換基が低級アルキルである）であるものである。
【００８７】
この好ましい化合物の典型的な化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００８８】
式（IA）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、２つの置換基により置換されており、特に２つのフェニル置換基が、低級アルキル、低級アルコキシル及びニトロよりなる群から選択される）であるものである。
【００８９】
この好ましい実施態様の典型的な化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００９０】
式（IA）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、３つの置換基により置換されている）であるものである。フェニル上に３つの置換基を有する更に好ましい化合物は、３つの置換基が、低級アルキル及びハロゲンから選択されるものである。
【００９１】
この好ましい化合物を代表する化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００９２】
式（IA）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、そしてＲ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、４つの置換基により置換されている）であるものである。フェニル上に４つの置換基を有する更に好ましい化合物は、４つの置換基が、低級アルキル及びハロゲンから選択されるものである。
【００９３】
この好ましい化合物の典型的な化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，３，５，６−テトラメチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００９４】
式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、Ｒ3が、下記式：
【００９５】
【化２５】
2006515337.tif 000013
【００９６】
で示される基であり、そしてＲ6が、１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【００９７】
この好ましい化合物を代表する化合物は、下記：
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【００９８】
式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、Ｒ3が、下記式：
【００９９】
【化２６】
2006515337.tif 000014
【０１００】
で示される基であり、そしてＲ6が、１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環（この６員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【０１０１】
この好ましい化合物の典型的な化合物は、下記：
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド；及び
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される。
【０１０２】
式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ2がｎ−ブチルであり、Ｒ3が、下記式：
【０１０３】
【化２７】
2006515337.tif 000015
【０１０４】
で示される基であり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【０１０５】
この好ましい化合物の代表は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミドである。
【０１０６】
式（IA）の別の好ましい化合物は、Ｒ2が、シクロブチルにより置換されている低級アルキルであり、Ｒ3が、下記式：
【０１０７】
【化２８】
2006515337.tif 000016
【０１０８】
で示される基であり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【０１０９】
この好ましい化合物の代表は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミドである。
【０１１０】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、式（IB）：
【０１１１】
【化２９】
2006515337.tif 000017
【０１１２】
で示される。
【０１１３】
好ましい式（IB）の化合物は、Ｒ3が、下記式：
【０１１４】
【化３０】
2006515337.tif 000018
【０１１５】
で示される基であり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【０１１６】
式（IB）の更に別の好ましい化合物は、２個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環が、２つの低級アルキル置換基を有するものである。
【０１１７】
この好ましい化合物の典型例は、下記：
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；及び
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
よりなる群から選択される。
【０１１８】
式（IB）の更なる好ましい化合物は、２個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環が、１つの低級アルキル置換基を有するものである。
【０１１９】
この好ましい化合物の代表は、下記：
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、及び
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
よりなる群から選択される。
【０１２０】
式（IB）の更に別の好ましい化合物は、２個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環が、１つの低級アルキル置換基及び１つのアミノ置換基を有するものである。
【０１２１】
この好ましい化合物の典型例は、化合物：２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩である。
【０１２２】
式（IB）の更に別の好ましい化合物は、２個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環が、１つの低級アルキル置換基及び１つのアセトアミド置換基を有するものである。
【０１２３】
この好ましい化合物の典型例は、Ｎ−（５−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドである。
【０１２４】
式（IB）の別の好ましい化合物は、２個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環が、１つの低級アルキル置換基及び１つのハロゲン置換基を有するものである。
【０１２５】
この好ましい化合物の典型例は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドである。
【０１２６】
式（IB）の別の好ましい化合物は、２個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環が、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、３つの置換基を有するものである。
【０１２７】
この好ましい化合物の典型例は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛３−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドである。
【０１２８】
式（IB）の別の好ましい化合物は、Ｒ3が、下記式：
【０１２９】
【化３１】
2006515337.tif 000019
【０１３０】
で示される基であり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【０１３１】
式（IB）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、１個のハロゲンにより置換されているフェニルであるものである。
【０１３２】
この好ましい化合物の典型例は、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドである。
【０１３３】
式（IB）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、１つのアルコキシにより置換されているフェニルであるものである。この好ましい化合物の典型例は、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドである。
【０１３４】
式（IB）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、１つのアセトアミドにより置換されているフェニルであるものである。この好ましい化合物の典型例は、Ｎ−（４−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミドである。
【０１３５】
式（IB）の別の好ましい化合物は、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【０１３６】
式（IB）の好ましい化合物は、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、１個のＮを有する非置換６員芳香族複素環であるものである。この好ましい化合物の典型例は、ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩である。
【０１３７】
式（IB）の別の好ましい化合物は、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、２つのハロゲン置換基により置換されている、１個のＮを有する６員芳香族複素環であるものである。この好ましい化合物の典型例は、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドである。
【０１３８】
式（IB）の別の好ましい化合物は、Ｒ3が、下記式：
【０１３９】
【化３２】
2006515337.tif 000020
【０１４０】
で示される基であり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、低級アルキルであるものである。この好ましい化合物の典型例は、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メタンスルホンアミドである。
【０１４１】
式（IB）の別の好ましい化合物は、Ｒ3が、下記式：
【０１４２】
【化３３】
2006515337.tif 000021
【０１４３】
で示される基であり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、低級アルキルアミノであるものである。この好ましい化合物の典型例は、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドである。
【０１４４】
式（IB）の別の好ましい化合物は、Ｒ3が、下記式：
【０１４５】
【化３４】
2006515337.tif 000022
【０１４６】
で示される基であり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5が、下記式：
【０１４７】
【化３５】
2006515337.tif 000023
【０１４８】
〔ここで、Ａｒは、１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）よりなる群から選択される〕で示される基であるものである。
【０１４９】
この好ましい化合物の典型例は、キノリン−８−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドである。
【０１５０】
式（IB）の別の好ましい化合物は、Ｒ3が、下記式：
【０１５１】
【化３６】
2006515337.tif 000024
【０１５２】
で示される基であり、Ｒ4が低級アルキルであり、そしてＲ5が、２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）であるものである。
【０１５３】
この好ましい化合物の典型例は、下記：
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド；及び
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
よりなる群から選択される。
【０１５４】
特に好ましいのは、下記：
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛３−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−（５−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ−酢酸塩、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
キノリン−８−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−（４−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ−酢酸塩、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−メタンスルホンアミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド及び
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【０１５５】
本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の好ましい実施態様である。上に定義されるように、プロドラッグは、生理条件下で、又は加溶媒分解により、薬学的に活性な化合物に変換することができる化合物である。プロドラッグは、当該分野では一般に知られている。例えば、「プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）」, Bundgaard, Hans編, Neth (1985), 360pp., Elsevier, Amsterdam, Nethを参照のこと。これにより、本発明の化合物は、そのプロドラッグ型を更に含む。
【０１５６】
更に別の実施態様において、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、そしてこの方法は、式（II）：
【０１５７】
【化３７】
2006515337.tif 000025
【０１５８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜３６のいずれか１項と同義である〕で示される化合物の環化を行い、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【０１５９】
更に別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１６０】
更に別の実施態様において、本発明は、治療活性物質としての式（Ｉ）の化合物の使用、特にホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、そして更に特定して２型糖尿病の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１６１】
生物学的試験：
ＧＳＴ−ＰＥＰＣＫの精製
ＧＳＴ−ＰＥＰＣＫを発現する大腸菌（E. coli）細胞を、５容量の溶解緩衝液（５０mMトリス−ヒドロキシメチル−アミノメタン（ＴＲＩＳ）、１５０mM塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、１０mMエチレン−ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、５mMジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１％ノニデット（Nonidet）Ｐ−４０、ｐＨ７．４）にプロテアーゼインヒビターの存在下で懸濁して、２００マイクログラム/mlのリゾチームと共に室温で３０分間インキュベートして、４℃で４×３０秒間、音波処理した。不溶性物質を除去するために１２，０００×ｇで２０分間遠心分離後、上清をグルタチオンセファロース（ファルマシア（Pharmacia））に装填し、溶解緩衝液で洗浄し、続いてＮＰ−４０の非存在下で溶解緩衝液で洗浄した。ＧＳＴ−ＰＥＰＣＫは、２０mMグルタチオンを含む同一緩衝液で溶出した。溶出タンパク質を濃縮して、２５mM  Ｈｅｐｅｓ（Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕ピペラジン−Ｎ′〔２−エタンスルホン酸）、１５０mM  ＮａＣｌ、２．５mM  ＥＤＴＡ、５mM  ＤＴＴ、３０％グリセロール、ｐＨ７．４に対して透析して、−２０℃で貯蔵した。
【０１６２】
ＰＥＰＣＫ酵素測定法
ＰＥＰＣＫ酵素活性に及ぼす本発明の化合物の阻害効果は、ＧＳＴ融合物として大腸菌から発現及び精製した、組換えヒト細胞質ＰＥＰＣＫを用いて測定した。グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）及びマンガン依存性ＰＥＰＣＫ酵素活性は、オキサル酢酸の脱炭酸を触媒することにより、グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）及びホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）の生成を導いた。この反応は、ピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ触媒反応に共役し、そして全体の反応速度は、３４０nMの吸光度の変化を測定することにより求めた（Chang, H.C.とLane M.D., J. Biol. Chem. 241:2413-2420, 1966）。このプロトコールに以下の修飾を加えた：組換えヒト細胞質グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−ＰＥＰＣＫ  ２．５μgを室温で反応混合物〔０．３mM  ＧＴＰ、０．３mMオキサロ酢酸（ＯＡＡ）、３mM塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、０．０７５mM塩化マンガン（ＭｎＣｌ2）、３０mMリン酸カリウム（Ｋ2ＰＯ4）、ｐＨ７．６、１mMジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．２mMアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、１mM還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、０．９単位/mlそれぞれピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ並びに１mg/mlウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む〕に加えた。試験化合物は、ＤＭＳＯの最終濃度が１０％となるように加えた。反応は２０分間行った。
【０１６３】
ＧＴＰ及びＯＡＡのＫm値は、Cornish-Bowden（酵素反応速度論の原理, 1995）に記述されているようにミカエリス・メンテン（Michaelis-Menten）条件により、本質的には上述の連結測定法条件で求めた。試験化合物が酵素を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）を求めるために、ＧＴＰ及びＯＡＡを算出したＫm値のそれぞれ３倍及び１０倍含む反応混合物を利用した。試験化合物は、一定範囲の濃度にわたって反応物に加え、酵素速度に対するインヒビター濃度のプロットからＩＣ50を算出した。このＩＣ50値の決定方法は、ＰＥＰＣＫの細胞測定法に基づく計算にも同等に適用可能である。
【０１６４】
合成経路の概要
ＰＥＰＣＫスルホンアミド誘導体
本明細書に提供される一般式を持つ化合物は、スキーム１〜７に略述される適切な変換の適用により調製することができる。利用される典型的な方策は、１，３，８−三置換キサンチンのアニリン含有誘導体を調製し、次にこれをスルホニルクロリドと反応させることにより、所望のスルホンアミド誘導体を生成することであった。生じるスルホンアミド誘導体も反応性官能基を含むならば、標準的化学技術の適用により更に誘導体化することができる。適切に置換されたアニリン含有１，３，８−三置換キサンチンとスルホニルクロリドとの反応により所望のスルホンアミド誘導体を組立ることができなかった場合には、所望の誘導体は、スルホンアミド成分を前もって組立て、そして保護アニリン又はアニリン前駆体の代わりにこの成分を合成スキームに組み込むことにより調製した。
【０１６５】
幾つかのアニリン置換基含有１，３，８−三置換キサンチン誘導体（これは次にスルホンアミド誘導体の調製に使用した）を調製するために使用される１つの方法は、スキーム１に示される。市販の６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２）から出発して、一般構造（３）の化合物を得るための３位の窒素のアルキル化は、Tetrahedron Lett. 1991, 32(45), 6539に記載されたMuellerの方法を用いて達成した。一般式（２）の化合物は、市販の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）中で触媒量の市販の硫酸アンモニウムの存在下で加熱することにより、過シリル化誘導体に変換した。一般式（２）のこの中間体過シリル化誘導体は、高真空下の濃縮により単離して、直ちに所望の市販のアルキル化剤及び触媒量の市販の元素ヨウ素と還流しながら反応させた。反応は、一般式（３）の３−置換誘導体への良好なレベルの変換が達成されて（薄層クロマトグラフィーにより判定）、かつ有意な量の望ましくない副産物が生成される前に完了したと判断した。
【０１６６】
【化３８】
2006515337.tif 000026
【０１６７】
一般式（３）の３−置換−６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンのニトロシル化は、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載されたMuellerらの方法と類似の方法の使用により実施した。一般式（３）の化合物は、１Mol塩酸水溶液中で加熱して、市販の亜硝酸ナトリウムで処理することにより、橙色〜赤色の一般式（４）の６−アミノ−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンが生成したが、これは、反応混合物がｐＨ＝５になるまで１Mol水酸化アンモニウム水溶液でこの反応混合物を処理した後に、固体として単離した。この粗生成物を沈殿させ、濾過により単離して、更に精製することなく使用した。この一般式（４）の６−アミノ−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンは、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載されたMuellerらの方法と類似の方法の使用により、一般式（５）の５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンに還元した。
【０１６８】
市販のジヒドロ亜硫酸ナトリウムを、約９０℃で水中の一般式（４）のニトロソ誘導体の懸濁液に少量ずつ加えた。ニトロソ化合物の色が完全に消えたとき、反応が完了したと判断した。一般式（５）の５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンは、比較的不安定であったため、更に精製することなく直ちに合成経路の次の工程に使用した。
【０１６９】
一般式（５）の５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンのアシル化は、J. Med. Chem. 1993, 36(10), 1333に記載されたJacobsonらの方法により実施した。一般式（５）のジアミンの混合物を、適切に置換されたアリール又はヘテロアリール酢酸誘導体及び市販の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）で処理することにより、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの５位に選択的にアミド形成が起こって、一般式（６）のアミド誘導体を得た。この工程において使用したアリール及びヘテロアリール酢酸類は、市販されていたか、又はスキーム６及び７に略述される経路により調製した。
【０１７０】
一般式（６）の５−アセトアミド−６−アミノウラシル誘導体は、Synthesis 1995, 1295に記載されたMuellerらの方法と同様に、ＤＭＦ中の無水炭酸カリウムと一緒の適切なアルキル化剤の使用によって、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの１位で選択的にアルキル化することにより、一般構造（７）の化合物を得た。一般式（７）の化合物中のＲ3がＢｏｃ保護基であり、そして環原子Ｘが水素の結合した炭素である場合には、このＢｏｃ保護基は、市販のｐ−ジオキサン溶液中の４Mol塩化水素で処理することにより脱離した。この一般式（８）の粗塩酸塩は、反応混合物から沈殿させて、濾過により単離して、更に精製することなく使用した。一般式（８）の５−アセトアミド−６−アミノ誘導体は、MuellerらによりSynthesis 1995, 1295に記載された方法と同様に、１０％水酸化ナトリウム水溶液を含むメタノール中で約５０℃に加熱することにより環化して、一般式（９）の１，３，８−三置換キサンチンが生成した。反応は、一般式（８）の全ての出発５−アセトアミド−６−アミノ誘導体が消費されるまで、ＴＬＣによりモニターした。一般式（９）のアニリン含有１，３，８−三置換キサンチン誘導体は、抽出及び濃縮により、次の化学修飾に充分な純度で反応混合物から単離した。
【０１７１】
一般式（７）の化合物において、Ｒ3がスルホニル基であり、そして環原子Ｘが窒素である場合には、一般式（１０）の化合物への環化もまた、前述のように１０％水酸化ナトリウム水溶液を含むメタノール中で約５０℃に加熱することにより達成した。
【０１７２】
次にスルホンアミド基に誘導体化するのに適したアニリン置換基、又は前もって生成したスルホンアミド基のいずれかを有する１，３，８−三置換キサンチン誘導体の調製に使用した別の経路が、スキーム２に示される。市販のシアノ酢酸エチル（１２）及び適切に置換された市販の単置換尿素（１１）は、J. Org. Chem. 1951, 16, 1879に記載されたPapeschとSchroederの方法により、ナトリウムエトキシドの存在下で還流エタノール中で縮合させることによって、一般式（１３）の１−置換−６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０１７３】
【化３９】
2006515337.tif 000027
【０１７４】
一般式（１３）の置換−６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンは次に、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載されたMuellerらの方法の適用により、３位でアルキル化した。この方法は、一般式（２）の化合物が一般式（３）の化合物に変換されるスキーム１に上述された方法と同様であり、適切なアルキル化剤での一般式（１３）の化合物の過シリル化誘導体のモノ−アルキル化を伴い、これによって一般式（１４）の１，３−ジアルキル化化合物を得た。
【０１７５】
一般式（１４）の１，３−二置換−６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンのニトロシル化は、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載されたMuellerらの方法により実施した。一般式（１４）の化合物は、酢酸水溶液中で加熱して、市販の亜硝酸ナトリウムで処理することにより、橙色〜赤色の一般式（１５）の６−アミノ−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを得て、これを０℃に冷却後、濾過により固体として単離した。
【０１７６】
この６−アミノ−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１５）は、約９０℃で１０％水酸化アンモニウム水溶液中の市販のジヒドロ亜硫酸ナトリウムにより、一般式（１６）の５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンに還元した。この方法は、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341にMuellerらにより記載された方法に基づく。この反応は、ニトロソ化合物の色が完全に消えたとき完了したと判断した。一般式（１６）の５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンは、比較的不安定であったため、更に精製することなく直ちに合成経路の次の工程に使用した。
【０１７７】
一般式（１６）の５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンのアシル化は、J. Med. Chem. 1993, 36(10), 1333に記載されたJacobsonらの方法により実施した。一般式（１６）のジアミンと適切に置換されたフェニル又は複素環酢酸誘導体との混合物を市販の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）で処理することにより、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン環の５位に選択的にアミド形成が起こって、一般式（１７）の化合物を得た。一般式（１７）のアミド誘導体は安定な生成物であったが、これは典型的には粗反応生成物の単離後に精製しなかった。Ｒ6＝−ＮＲ3Ｒ4である場合には、一般式（１７）の化合物は、一般式（７）の化合物と同一であり、同様に（スキーム１に示されるように）誘導体化することができた。Ｒ6＝−Ｎ（Ｂｏｃ）Ｒ4である場合には、この保護アニリンは、キサンチン環化工程まで残って、一般式（１８）の化合物が生成し、次いで脱離した（スキーム４を参照のこと）。Ｒ6はまた、スルホンアミド基であってもよく、これは窒素を介してアリール又はヘテロアリール環に結合している。更に、Ｒ6は、スルホンアミド基であってもよく、これは硫黄を介してフェニル環（Ｘ＝ＣＨ）に結合している。必要なスルホンアミド置換アリール酢酸は、スキーム６に略述されたように調製した。一般式（１７）の５−アセトアミド−６−アミノ誘導体は、MuellerらによりSynthesis 1995, 1295に記載された方法と同様に、１０％水酸化ナトリウム水溶液を含むメタノール中で約５０℃に加熱することにより環化して、一般式（１８）の１，３，８−三置換キサンチンが生成した。この反応は、一般式（１７）の全ての出発５−アセトアミド−６−アミノ誘導体が消費されるまで、ＴＬＣによりモニターした。クロマトグラフィー、結晶化又は粉砕のような標準的な化学の精製法を用いて、純粋な生成物を得た。
【０１７８】
本出願において特許請求される幾つかの１，３，８−三置換キサンチン誘導体を調製するために使用された第３の経路は、スキーム３に示される。市販の６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１９）から出発して、Heterocycles 1990, 31(9), 1641に記載されたIshikawaらと同様の方法の使用により、適切なアルキル化剤でのピリミジン環の１位の窒素の選択的アルキル化を達成することにより、一般式（２０）の化合物を得た。同じ反応条件及び第２のアルキル化剤（又は第１のアルキル化剤の第２の均等物）を用いて、次に置換基をピリミジン環の３位に導入することにより、一般式（２１）の化合物を得た。
【０１７９】
【化４０】
2006515337.tif 000028
【０１８０】
一般式（２１）の化合物からの塩化物を、７５℃でＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで置換することにより、一般式（２２）の化合物の形成が起こる。これらの手順は、事実上MuellerらによりJ. Med. Chem. 1993, 36, 3341に、そしてShaminらによりJ. Med. Chem. 1989, 32(6), 1231（ここでは同様の変換は、Ｎ1−非置換ウラシルで行われる）に以前報告されたものと同様であった。
【０１８１】
市販の亜硝酸イソアミルでの一般式（２２）の化合物の処理により、一般式（２３）の化合物のように、ウラシル環の５位にニトロソ基の導入が起こった。
【０１８２】
一般式（２４）の三置換キサンチンへの一般式（２３）の５−ニトロソ−６−アミノ置換ウラシル誘導体の環化は、スキーム３に示されるように還流ｎ−ブタノール中で行われた。一般式（２４）の化合物は次に、亜鉛末及び水性メタノール中の塩化アンモニウムにより一般式（２５）の対応するアニリンに還元した。
【０１８３】
スキーム２からの最終生成物である一般式（１８）の化合物が、Ｂｏｃ保護アニリンである場合には、この保護基は、アニリン窒素の更なる官能基化の前に脱離しなければならなかった。スキーム４に示されるように、一般式（２６）の化合物のように保護基がＢｏｃであるとき、このアニリンは、市販のｐ−ジオキサン溶液中の４Ｍ塩化水素で処理することにより遊離して、一般式（２７）のアニリンを得た（これは塩酸塩として単離した）。一般式（２７）のアニリンは、それぞれスキーム１及び３に示されるように調製した一般式（９）及び（２５）のアニリンと同等であった。これら３つの経路のいずれかにより調製したアニリンとスルホニルクロリドとの反応により、一般式（２８）のスルホンアミド誘導体の形成が起こった。Ｒ5が化学反応性基を含む場合には、適切な標準的化学技術の適用により、この残基の更なる修飾が可能であった。
【０１８４】
【化４１】
2006515337.tif 000029
【０１８５】
また、スキーム５に示されるように、キサンチンへの環化の前に一般式（８）のアニリンによりスルホンアミドを形成することも可能であった。この一般式（２９）のスルホンアミド含有５−アセトアミド−６−アミノウラシル誘導体は、前述の標準条件を用いて一般式（３０）のスルホンアミド含有キサンチン誘導体へと環化した。
【０１８６】
【化４２】
2006515337.tif 000030
【０１８７】
スキーム２において、一般式（１６）のジアミンをアシル化するのに使用されたアリール酢酸成分が、硫黄を介してアリール環に結合しているスルホンアミド基を含むとき、このアリール酢酸成分は、スキーム６に示されるように調製した。（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸エチルエステル（化合物３２）は、市販のフェニル酢酸エチルエステルから、Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(7), 1132に記載されたKawashimaらの方法により、市販のクロロスルホン酸を用いて調製した。一般式（３２）のスルホニルクロリドは、ピリジン中で０〜室温の間で、又は５０℃に温めることにより、アミン誘導体と縮合して一般式（３３）のスルホンアミドを得た。このエチルエステルは、エタノール中で水酸化カリウムと共に加熱し、続いて塩酸水溶液で処理することにより除去して、一般式（３４）のカルボン酸を生成した。
【０１８８】
【化４３】
2006515337.tif 000031
【０１８９】
スキーム１及び２において、それぞれ一般式（５）及び（１６）のジアミンをアシル化するのに使用された酢酸成分が、スルホンアミド置換ピリジン環に結合しているとき、このヘテロアリール酢酸成分は、スキーム７に略述された方法の適用により調製した。マロン酸ジベンジルのカリウム塩を使用して、９５℃のジメチルスルホキシド中で市販の２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンから塩化物を置換した。一般式（３６）の化合物中のニトロ基の還元は、メタノール水溶液中での亜鉛末及び塩化アンモニウムの使用により達成して、一般式（３７）の５−アミノ−ピリジンを得た。一般式（３７）の５−アミノ−ピリジンは、次にスルホニルクロリド誘導体と標準条件下で縮合することにより、一般式（３８）のスルホンアミドを得た。１気圧の水素及び１０％パラジウム担持炭素触媒を用いる水素化分解に付すと、一般式（３８）のマロン酸ジベンジルは、一般式（３９）のスルホンアミド置換２−ピリジル酢酸誘導体に変換する。
【０１９０】
【化４４】
2006515337.tif 000032
【０１９１】
実施例
実施例１
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０１９２】
【化４５】
2006515337.tif 000033
【０１９３】
この化合物を、スキーム１及び４に概説した経路により調製した。
【０１９４】
工程１：  ６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１９５】
【化４６】
2006515337.tif 000034
【０１９６】
４−アミノ−２，６−ジヒドロキシピリミジン（１０ｇ、７９．０mmol）、硫酸アンモニウム（５７０mg、３．９５mmol）及びヘキサメチルジシリザン（６０mL、２９２．３mmol）との混合物を、３．２５時間加熱還流した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮して白色の固体を得た。固体をアルゴン下、トルエン（１２mL）と混合し、次に２−フルオロベンジルブロミド（１２．６mL、１０２．７mmol）及びヨウ素（４７０mg、１．５８mmol）で処理した。この混合物を２時間加熱還流した。褐色の懸濁液が形成された。反応を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を０℃に冷却し、次にチオ硫酸ナトリウム溶液（水４０ml中の２．４７ｇ）で処理した。形成された非常に高粘度の懸濁液は、手で撹拌する必要があった。固体をスパーテルで粉砕した。次に混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００mL）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水、トルエン、次にエーテルで充分に洗浄した。次に固体を真空下で乾燥させて、６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２０．８０ｇ、定量）を、黄褐色の固体として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+＝２３６。
【０１９７】
工程２：  ６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１９８】
【化４７】
2006515337.tif 000035
【０１９９】
１．０N塩酸水溶液中の６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．４ｇ、１０．６mmol）の混合物を、水（１０mL）中の亜硝酸ナトリウム溶液（０．９５ｇ、１３．７８mmol）で、２５℃にて処理した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。この時点で、反応を１．０N水酸化アンモニウム水溶液での処理によりｐＨ＝５にした。得られた固体を濾過により回収し、冷水で洗浄して、６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．５８ｇ、９２％）を得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ９ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）+＝２６５。
【０２００】
工程３：  ５，６−ジアミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０２０１】
【化４８】
2006515337.tif 000036
【０２０２】
水中の６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの混合物を、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（５．９４ｇ、３４．１６mmol）で８０℃にて処理した。反応を８０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応混合物を０℃に１０分間冷却した。得られた固体を濾過により回収し、冷水及び冷エーテルですすぎ、真空下で乾燥させて、５，６−ジアミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．３４ｇ、９６％）を得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）+＝２５１。
【０２０３】
工程４：  （４−｛〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２０４】
【化４９】
2006515337.tif 000037
【０２０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−酢酸の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩で、アルゴン下、２５℃にて処理した。反応を２５℃で５分間撹拌した。この時点で、反応を５，６−ジアミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン及び４−ジメチルアミノピリジンで処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残留物を水（７５mL）で希釈し、次に１．０N塩酸水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、水及び冷エーテルですすぎ、真空下で乾燥させて、（４−｛〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１０ｇ、９１％）を、黄色の固体として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）+＝５３８。
【０２０６】
工程５：  （４−｛〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２０７】
【化５０】
2006515337.tif 000038
【０２０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.５ｇ、５.１７mmol）中の（４−｛〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、炭酸カリウム（６．４３ｇ、４６．５３mmol）で、続いてシクロプロピルメチルブロミド（７５２mg、７．７６mmol）で、アルゴン下、２５℃で処理した。懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残留物を水（１００mL）と１．０N塩酸水溶液（３１mL）の溶液で希釈した。得られた懸濁液を、クロロホルムで希釈し、１．０N塩酸水溶液で中和した。層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９７／３  塩化メチレン／メタノール）に付して、（４−｛〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、５２％）を、橙色の泡状物として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ５Ｏ５（Ｍ＋）の計算値５３７.２３８７、実測値５３７.２３８７。
【０２０９】
工程６：  Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド、塩酸塩の調製
【０２１０】
【化５１】
2006515337.tif 000039
【０２１１】
ジオキサン（３７．０mL）中に４．０N塩酸水溶液を含む溶液中の（４−｛〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２０ｇ、４．１０mmol）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。この間に懸濁液が形成された。反応混合物を０℃に冷却した。得られた固体を、濾過により回収し、ジオキサン及び冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド、塩酸塩（１．７３ｇ、８９％）を得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）+＝４３８。
【０２１２】
工程７：  ８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０２１３】
【化５２】
2006515337.tif 000040
【０２１４】
メタノール（２０mL）中のＮ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド（８５０mg、１．７９mmol）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０．７mL）で２５℃にて処理した。反応混合物を５５℃で４．５時間加熱した。この時点で、反応をクロロホルム（１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５mL）で希釈した。層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、１．０N塩酸水溶液で中和し、次にクロロホルムで再抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−プリン−２，６−ジオン（６０７ｍｇ、８１％）を、淡黄色の固体として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ７Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+＝６３０。
【０２１５】
工程８：  ５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドの調製
【０２１６】
ピリジン（３０mL）中の８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（２．０ｇ、４．７７mmol）の溶液を、５−クロロ−１，３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（１．３１ｇ、５.７２mmol）で、アルゴン下、２５℃で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレン（５００mL）で希釈し、１．０N塩酸水溶液（３×１００mL）で洗浄した。合わせた水層を塩化メチレン（１×２５０mL）で抽出した。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を、アセトニトリル（２５mL）中で２０分間撹拌し、次に冷凍庫に１時間置いた。固体を濾過により回収し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（２．５３ｇ、８７％）を、黄色の固体として得た；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６１２．１５９６、実測値６１２.１５８５。
【０２１７】
実施例２〜６で引用した化合物は、実施例１に記載された同様の方法で得た。
【０２１８】
実施例２
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０２１９】
【化５３】
2006515337.tif 000041
【０２２０】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）の計算値５６３．１７５１、実測値５６３．１７５２。
【０２２１】
実施例３
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０２２２】
【化５４】
2006515337.tif 000042
【０２２３】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−メトキシ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。白色の固体；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋）の計算値５８９.１７９５、実測値５８９.１８０１。
【０２２４】
実施例４
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【０２２５】
【化５５】
2006515337.tif 000043
【０２２６】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−フルオロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。黄褐色の固体；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）の計算値５７７.１５９５、実測値５７７.１５９９。
【０２２７】
実施例５
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０２２８】
【化５６】
2006515337.tif 000044
【０２２９】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−フルオロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。ピンク色の固体；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２３ＢｒＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６７３.０４３０、実測値６７３.０４３９。
【０２３０】
実施例６
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛３−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０２３１】
【化５７】
2006515337.tif 000045
【０２３２】
８−（３−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドから調製した。明黄色の固体；（ＥＳ）＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２７ＢｒＣｌＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６３４.１４１１、実測値６３４.１４１０。
【０２３３】
実施例７
１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０２３４】
【化５８】
2006515337.tif 000046
【０２３５】
塩化メチレン（１２５mL）及びメタノール（１２５mL）中の５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（３００mg、０．４９mmol）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）及び酢酸ナトリウム（１３４mg、１．２２mmol）で、２５℃にて処理した。得られた混合物を、Parr装置（Parr bomb）中、５０psiで２４時間水素化した。この時点で、反応をセライトパッドで濾過し、８／２  塩化メチレン／メタノール溶液（２００mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、白色の固体を得た。この固体を、５／９５  メタノール／塩化メチレン溶液に溶解した。有機物を水（１×２５mL）で洗浄した。次に水層を、クロロホルム（１×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（１８４mg、６５％）を、白色の固体として得た；（ＥＳ）＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５７８.１９８０、実測値５７８.１９８７。
【０２３６】
実施例８
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０２３７】
【化５９】
2006515337.tif 000047
【０２３８】
この化合物を、スキーム１、２及び４に概説した経路の組み合わせにより調製した。
【０２３９】
工程１：  ６−アミノ−１，３−ジメチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０２４０】
【化６０】
2006515337.tif 000048
【０２４１】
市販の６−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１０mmol）を、１：１  水／氷酢酸（総量５０mL）に８０℃で溶解し、亜硝酸ナトリウム（２０mmol）を少量ずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。氷中で３０分間冷却し、次に濾過し、水で洗浄した。沈殿物を真空下で乾燥させて、粗６−アミノ−１，３−ジメチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、赤−紫色の固体として得、それは更なる精製をせずに後続の使用に充分に純粋であった（８９％）。
【０２４２】
工程２：  ５，６−ジアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０２４３】
【化６１】
2006515337.tif 000049
【０２４４】
粗６−アミノ−１，３−ジメチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５mmol）を、水（７mL）に４０℃で懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウム（１７．５mmol）で処理した。４０℃で２０分後、反応混合物を８０℃に３０分間温め、次に氷中で３０分間冷却した。沈殿物を濾過により単離し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗５，６−ジアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、明ベージュ色の固体として得、それは更なる精製をせずに後続の使用に充分に純粋であった（８０％）。
【０２４５】
工程３：  ｛４−〔（６−アミノ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル）−メチル〕−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２４６】
【化６２】
2006515337.tif 000050
【０２４７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−酢酸（０．８２５mmol）及び粗５，６−ジアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．７５mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８２５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１５mmol）を、アルゴン下、２５℃で加えた。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残留物を水で粉砕し、得られた固体を濾過により回収し、水で充分に洗浄し、真空下で乾燥させて、粗｛４−〔（６−アミノ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル）−メチル〕−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、明ベージュ色の固体として得、それは更なる精製をせずに後続の使用に充分に純粋であった（８７％）。
【０２４８】
工程４：  Ｎ−（６−アミノ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩の調製
【０２４９】
【化６３】
2006515337.tif 000051
【０２５０】
粗｛４−〔（６−アミノ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル）−メチル〕−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５mmol）を、ｐ−ジオキサン（１０mL）中の塩化水素４M溶液に加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。沈殿物を濾過により単離し、ｐ−ジオキサン及びエーテルで洗浄し、次に真空下で乾燥させて、粗Ｎ−（６−アミノ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩を、明ベージュ色の固体として得、それは更なる精製をせずに後続の使用に充分に純粋であった（定量）。
【０２５１】
工程５：  ８−（４−アミノ−ベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０２５２】
【化６４】
2006515337.tif 000052
【０２５３】
メタノール（３５mL）中の粗Ｎ−（６−アミノ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（０．６８mmol）の溶液に、１０％w/v水酸化ナトリウム水溶液（３．４mL）を加え、混合物を５０℃に７時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して乾燥させ、残留物を温テトラヒドロフランで粉砕し、濾過して、不溶性無機物質を除去した。濾液を真空下で濃縮し、粗８−（４−アミノ−ベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを得、それは更なる精製をせずに後続の使用に充分に純粋であった（５８％）。
【０２５４】
工程６:  ５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドの調製
【０２５５】
ピリジン（２mL）中の粗８−（４−アミノ−ベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（０．２mmol）の溶液に、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．２mmol）を０℃で加え、混合物を撹拌し、周囲温度に一晩ゆっくりと温めた。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、全てのピリジンが有機相から除去されるまで１M塩酸水溶液で洗浄し、合わせた水性洗浄剤を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色の固体を得た。温アセトニトリルで粉砕により精製して、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドを、淡橙色の固体（５１％）として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）の計算値４７７.０９８６、実測値４７７.０９９４。
【０２５６】
実施例９
１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸〔４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アミド
【０２５７】
【化６５】
2006515337.tif 000053
【０２５８】
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（０．０８２mmol）を、メタノール（７０mL）及びジクロロメタン（１０mL）に溶解し、１０％パラジウム担持炭（１００mg）を加える前に、反応器をアルゴンでフラッシュした。反応器に５０psiで水素ガスを充填し、２４時間振とうした。更なる１０％パラジウム担持炭（５０mg）を加え、水素化分解を水素ガス圧５０psiで更に２４時間続けた。この時点で、出発材料は全く残留していなかった。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、クロロホルム中の１０％v/vメタノールで溶離するシリカを使用してクロマトグラフィーにより精製し、真空下で濃縮した後、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸〔４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アミドを、無色の固体（３８％）として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）の計算値４４３.１３７６、実測値４４３.１３６４。
【０２５９】
実施例１０
Ｎ−（５−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド
【０２６０】
【化６６】
2006515337.tif 000054
【０２６１】
工程１：  ２−〔４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−フェニル〕−Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミドの調製
【０２６２】
【化６７】
2006515337.tif 000055
【０２６３】
ピリジン（１．６mL）中のＮ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド（実施例１と同様に調製した、７５mg、０．１６mmol）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。次にこの溶液を、２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルクロリド（４４mg、０．１７mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を、塩化メチレン（５０mL）と１．０N塩酸水溶液（１０mL）との混合物に注いだ。この混合物を、１/９  メタノール/塩化メチレン溶液（１×５０mL）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７／９３  メタノール／塩化メチレン）に付して、２−〔４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−フェニル〕−Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミド（５６．４mg、５４％）を、オフホワイトの固体として得た；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ７Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋）の計算値６５５.１６８３、実測値６５５.１６７９。
【０２６４】
工程２：  Ｎ−（５−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドの調製
【０２６５】
５０℃に温めたメタノール中の２−〔４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−フェニル〕−Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミド（５６mg、０．０８５mmol）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３４mL、０．０８５mmol）で処理した。反応を５０℃で６時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮し、水で希釈し、１．０N塩酸水溶液（０．９mL）でｐＨ＝２に酸性化した。この混合物を氷浴で冷却した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。ＨＰＬＣ（２０〜８０％  アセトニトリル／水）に付して、Ｎ−（５−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（１６．１mg、２９．７％）を、白色の固体として得た；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ７Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３８.１６５６、実測値６３８.１６４１；並びに２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ−酢酸塩（５．４mg、１０％）を白色の固体として得た；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９６.１５５０、実測値５９６.１５４７。
【０２６６】
実施例１１〜１８で引用した化合物は、実施例１０に記載された同様の方法で得た。
【０２６７】
実施例１１
アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ−酢酸塩
【０２６８】
【化６８】
2006515337.tif 000056
【０２６９】
２−〔４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−フェニル〕−Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミドから調製した。白色の固体；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９６.１５５０、実測値５９６.１５４７。
【０２７０】
実施例１２
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０２７１】
【化６９】
2006515337.tif 000057
【０２７２】
Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アセトアミドから調製した。白色の固体；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５７９.１８２６、実測値５７９.１８２２。
【０２７３】
実施例１３
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０２７４】
【化７０】
2006515337.tif 000058
【０２７５】
Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アセトアミドから調製した。白色の固体；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５７８.１９８６、実測値５７８.１９７６。
【０２７６】
実施例１４
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０２７７】
【化７１】
2006515337.tif 000059
【０２７８】
Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アセトアミドから調製した。白色の固体；  ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４。
【０２７９】
実施例１５
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド塩酸塩
【０２８０】
【化７２】
2006515337.tif 000060
【０２８１】
Ｎ−〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アセトアミドから調製した。白色の固体；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５６６.１９８６、実測値５６６.１９７１。
【０２８２】
実施例１６
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２８３】
【化７３】
2006515337.tif 000061
【０２８４】
Ｎ−〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アセトアミドから調製した。白色の固体；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６
【０２８５】
実施例１７
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０２８６】
【化７４】
2006515337.tif 000062
【０２８７】
Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔４−（３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アセトアミドから調製した。オフホワイトの固体；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５２７.１８７７、実測値５２７.１８５８。
【０２８８】
実施例１８
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０２８９】
【化７５】
2006515337.tif 000063
【０２９０】
工程１：  〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル〕−酢酸の調製
【０２９１】
【化７６】
2006515337.tif 000064
【０２９２】
メタノール（１０mL）中の〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル〕−酢酸メチルエステル（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 19, 2759に記載されたHayらの手順に従って調製した）の溶液（２.６８mmol）に、１．０M水酸化リチウム水溶液（１３．７mL）を加え、混合物を５０℃に３５分間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、次にエーテル（２５mL）で洗浄し、氷浴中で撹拌及び冷却しながら、３．０M塩酸水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル〕−酢酸を、無色の固体（７０％）として得た。
【０２９３】
工程２：  （４−｛〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２９４】
【化７７】
2006515337.tif 000065
【０２９５】
（４−｛〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、工程４）の調製のために記載された同様の手順により調製したが、ただし〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル〕−酢酸を、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−酢酸の代わりに使用した。粗（４−｛〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、黄色の固体として得、それは更なる精製をせずに後続の使用に充分に純粋であった。
【０２９６】
工程３：  （４−｛〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２９７】
【化７８】
2006515337.tif 000066
【０２９８】
（４−｛〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、工程５）の調製のために記載された同様の手順により調製したが、ただし（４−｛〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（４−｛〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用した。クロロホルム中の３％v/vメタノールで溶離するシリカを使用し、クロマトグラフィーにより精製して、（４−｛〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、無色の固体泡状物（〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル〕−酢酸から、収率６３％）として得た。
【０２９９】
工程４：  Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−メチルアミノ−フェニル）−アセトアミド、塩酸塩の調製
【０３００】
【化７９】
2006515337.tif 000067
【０３０１】
Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド、塩酸塩（実施例１、工程６）の調製のために記載された同様の方法により調製したが、ただし（４−｛〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（４−｛〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用した。Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−メチルアミノ−フェニル）−アセトアミド；塩酸塩を、緑色の固体として得、それは更なる精製をせずに後続の使用に充分に純粋であった。
【０３０２】
工程５：  Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−｛４−〔（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アセトアミドの調製
【０３０３】
【化８０】
2006515337.tif 000068
【０３０４】
ピリジン（２．５mL）中のＮ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−メチルアミノ−フェニル）−アセトアミド；塩酸塩（０．２４６mmol）の溶液に、５−クロロ−１，３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．２９５mmol）を加え、混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、１．０M塩酸水溶液で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中の３％v/vメタノールで溶離するシリカを使用し、クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−｛４−〔（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アセトアミドを、オフホワイトの固体（５３％）として得た。
【０３０５】
工程６：  ５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミドの調製
【０３０６】
メタノール（２mL）中のＮ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−｛４−〔（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アセトアミド（０．１１９mmol）の溶液に、１０％w／v水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を加え、混合物を５０℃に１.５時間加熱した。メタノールを真空下で除去し、水性残留物を１．０M塩酸水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。水性懸濁液をクロロホルムで抽出し、合わせたクロロホルム抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで粉砕して、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミドを、無色の固体（５０％）として得た；（ＥＳ）＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６４８.１５６６、実測値６４８.１５６６。
【０３０７】
実施例１９
キノリン−８−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０３０８】
【化８１】
2006515337.tif 000069
【０３０９】
この化合物を、スキーム２及び４に概説した経路により調製した。
【０３１０】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、８−塩化キノリンスルホニルと標準条件下で縮合させて、前述のスルホンアミドを得た。アセトニトリルからの再結晶化により、純粋な生成物をオフホワイトの固体（５３％）として得た；
【０３１１】
【表１】
2006515337.tif 000070
【０３１２】
実施例２０
Ｎ−（４−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド
【０３１３】
【化８２】
2006515337.tif 000071
【０３１４】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、４−塩化アセトアミドベンゼンスルホニルと、前記の条件下で縮合させて、前述のスルホンアミドを得た。アセトニトリルから再結晶化させて、純粋な生成物をオフホワイトの固体（６８％）として得た；
【０３１５】
【表２】
2006515337.tif 000072
【０３１６】
実施例２１
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３１７】
【化８３】
2006515337.tif 000073
【０３１８】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、４−塩化トルエンスルホニルと、前記の条件下で縮合させて、前述のスルホンアミドをオフホワイトの固体（５９％）して得た；
【０３１９】
【表３】
2006515337.tif 000074
【０３２０】
実施例２２
ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ−酢酸塩
【０３２１】
【化８４】
2006515337.tif 000075
【０３２２】
エタノール（５０mL）中の５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（実施例５と同様にして調製した、３７．５mg、０．０５６mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０mg）で２５℃にて処理した。反応混合物を、Parr装置（Parr bomb）中、48psiで１時間水素化条件に付した。この時点で、反応混合物をセライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄し、続いて９０／１０  塩化メチレン／エタノールの温溶液で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をトリエチルアミン（０．０１５mL、０．１１mmol）との反応条件に再び付し、４日間水素化した。この時点で、反応をセライトパッド上で濾過し、溶媒で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＨＰＬＣ（２０〜７０％  アセトニトリル／水）により精製して、ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ−酢酸塩（５．２mg、１３．８％）を得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１。
【０３２３】
実施例２３
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０３２４】
【化８５】
2006515337.tif 000076
【０３２５】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、塩化メタンスルホニルと前記の条件下で縮合させて、前述のスルホンアミドをオフホワイトの固体（２８％）として得た；
【０３２６】
【表４】
2006515337.tif 000077
【０３２７】
実施例２４
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−メタンスルホンアミド
【０３２８】
【化８６】
2006515337.tif 000078
【０３２９】
８−（４−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、塩化メタンスルホニルと前記の条件下で縮合させて、前述のスルホンアミドを、淡褐色の固体（３５％）として得た；
【０３３０】
【表５】
2006515337.tif 000079
【０３３１】
実施例２５
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド
【０３３２】
【化８７】
2006515337.tif 000080
【０３３３】
この化合物を、スキーム１及び７に概説した経路により調製した。
【０３３４】
工程１：  ２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジベンジルエステルの調製
【０３３５】
【化８８】
2006515337.tif 000081
【０３３６】
ジメチルスルホキシド中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を、ジベンジルマロネートで処理した。この混合物を９５℃で１０分間撹拌した。この時点で、反応を２−クロロ−５−ニトロピリジンの溶液で処理した。得られた混合物を９５℃で１．５時間撹拌した。この時点で、反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２０／８０  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジベンジルエステル（４５％）を、鮮黄色の固体として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ６（Ｍ−Ｈ）＋＝４０５。
【０３３７】
工程２：  ２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジベンジルエステルの調製
【０３３８】
【化８９】
2006515337.tif 000082
【０３３９】
メタノール、テトラヒドロフラン及び水との混合物中の２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジベンジルエステルの溶液を、塩化アンモニウム（２５当量）及び亜鉛末（>１０ミクロン、１０当量）で処理した。混合物を２５℃で４０分間撹拌した。この時点で、反応をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。水性残留物を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジベンジルエステルを、黄色の粘性油状物（８９％）として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
【０３４０】
工程３：  ２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−マロン酸ジベンジルエステルの調製
【０３４１】
【化９０】
2006515337.tif 000083
【０３４２】
０℃に冷却したピリジン中の２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジベンジルエステルの溶液を、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドで処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応混合物を０℃に冷却し、３．０M塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を１．０Ｍ塩酸水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、６５／３５  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−マロン酸ジベンジルエステル（５５％）を、無色の固体として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９／５７１。
【０３４３】
工程４：  〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−酢酸の調製
【０３４４】
【化９１】
2006515337.tif 000084
【０３４５】
酢酸エチル中の２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−マロン酸ジベンジルエステルの溶液を、１０％パラジウム担持炭で処理した。混合物を、出発材料が全く残留しなくなるまで、水素下、１気圧で２５℃にて水素化した。この時点で、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−酢酸（９４％）を、無色の固体として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５／３４７。
【０３４６】
工程５:  Ｎ−〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−アセトアミドの調製
【０３４７】
【化９２】
2006515337.tif 000085
【０３４８】
２−〔４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−フェニル〕−Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミド（実施例１０、工程１）と同様に調製したが、ただし〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−酢酸及び５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを使用した。Ｎ−〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−アセトアミドを精製せずに（９１％）使用した；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ８Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+=６３３/６３５。
【０３４９】
工程６：  ５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０３５０】
Ｎ−（５−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（実施例１０、工程２）と同様に調製したが、ただし５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸６−ピリジン−３−イル−アミド類似体を使用した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５／９５  メタノール／塩化メチレン）に付して、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド（４９％）を、オフホワイトの固体として得た；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ８Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６１５.１７０５、実測値６１５.１６９１。
【０３５１】
実施例２６
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド
【０３５２】
この化合物を、スキーム１に示した経路により調製した。
【０３５３】
工程１：  Ｎ−〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−アセトアミドの調製
【０３５４】
【化９３】
2006515337.tif 000086
【０３５５】
２−〔４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−フェニル〕−Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミド（実施例１０、工程１）と同様にして調製したが、だだしカップリングは、１〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をカップリング試薬として使用し、そして〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−酢酸と５，６−ジアミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンとをカップリングの相手として使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１０／９０  メタノール／クロロホルム）に付して、Ｎ−〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−アセトアミド（４２％）を、オフホワイトの固体として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７/５７９。
【０３５６】
工程２：  Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロブチルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−アセトアミドの調製
【０３５７】
【化９４】
2006515337.tif 000087
【０３５８】
Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド中のＮ−〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−アセトアミドの溶液を、炭酸カリウム（４．０当量）及びブロモメチル）シクロブタン（２．０当量）で処理した。反応混合物を４０℃に１６時間加熱した。この時点で、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドを真空下で除去した。残留物を、クロロホルムで、次にメタノールで粉砕して不純物を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１０／９０  メタノール／クロロホルム）に付して、Ｎ−〔６−アミノ−１−シクロブチルメチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル〕−アセトアミド（１５％）を、明褐色の固体として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４５。
【０３５９】
工程３：  ５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０３６０】
Ｎ−（５−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（実施例１０、工程２）と同様に調製したが、ただし５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸６−ピリジン−３−イル−アミド類似体を使用した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１０／９０  メタノール／クロロホルム）に付して、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド（６２％）を、オフホワイトの固体として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＮ８Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６２７.１７００、実測値６２７.１７０７。
【０３６１】
実施例２７
１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０３６２】
【化９５】
2006515337.tif 000088
【０３６３】
メタノール（２０mL）中の５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（実施例１８に記載と同様に調製した、２０ｍｇ、０.０３２mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）で２５℃にて処理した。反応混合物を、Parr装置（Parr bomb）中、４８psiで２日間水素化条件に付した。この時点で、反応混合物をセライトパッドで濾過し、９０／１０  塩化メチレン／メタノール溶液（７５mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水）で精製して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（７.０mg、３７％）を、白色の固体として得た；（ＥＳ）＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ７Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１４.１９５６、実測値６１４.１９５５。
【０３６４】
実施例２８
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０３６５】
【化９６】
2006515337.tif 000089
【０３６６】
この化合物を、スキーム２及び６に概説された一般手順に従って調製した。
【０３６７】
工程１：  〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸エチルエステルの調製
【０３６８】
【化９７】
2006515337.tif 000090
【０３６９】
乾燥ピリジン（５．０mL）中の２−アミノピリジン（２８２mg、３．０mmol）の撹拌した溶液を、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸エチルエステル（Chem. Pharm. Bull. 1995, 43 (7), 1132に記載されたKawashimaらの手順に従って調製した）の滴加により、アルゴン下、０〜５℃で処理した。添加完了後すぐに、反応を２５℃にゆっくりと温めた。出発材料が全く残留しなくなるまで、反応を２５℃で撹拌した。この時点で、反応を０℃に冷却し、１．０M塩酸水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／９７  メタノール／塩化メチレン）に付して、〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸エチルエステル（０．２６ｇ、２７％）を、無色の固体として得た；
【０３７０】
【表６】
2006515337.tif 000091
【０３７１】
工程２：  〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸の調製
【０３７２】
【化９８】
2006515337.tif 000092
【０３７３】
無水エタノール（１０mL）中の〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸エチルエステル（０．２６ｇ、０．８１３mmol）の溶液を、１．０M水酸化カリウムエタノール溶液（２．０mL、２．０mmol）で処理した。反応混合物をアルゴン下、３．５時間加熱還流した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水に溶解し、セライトで濾過した。濾液を、１．０M塩酸水溶液でｐＨ＝４．５に酸性化した。得られた沈殿物を、濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸（１５５mｇ、６５％）を、オフホワイトの固体として得た；
【０３７４】
【表７】
2006515337.tif 000093
【０３７５】
工程３:   Ｎ−〔１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−アセトアミドの調製
【０３７６】
【化９９】
2006515337.tif 000094
【０３７７】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０.６mg、０.１mmol）及び〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸（２９.２mg、０.１mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（６１mL、０.３５mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート（３７.９mg、０.１mmol）で処理した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、０，０１M塩酸水溶液でｐＨ＝５．０に酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−〔１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−アセトアミド（８６％）として得た；
【０３７８】
【表８】
2006515337.tif 000095
【０３７９】
工程４：  ４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３８０】
メタノール（５mL）中の粗Ｎ−〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−アセトアミド（５０mg、０．８６mmol）の溶液を、１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム水溶液（０．１mL、０．２５mmol）で処理した。得られた溶液を、全ての出発材料が消費されるまで加熱還流した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５／９５  メタノール／塩化メチレン）に付し、続いて冷メタノールで粉砕して、４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（１４．７mg、〔４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸から２６％）を、無色の固体として得た；
【０３８１】
【表９】
2006515337.tif 000096
【０３８２】
実施例２９〜３３で引用した化合物は、実施例２８に記載された方法と同様の方法で得た。
【０３８３】
実施例２９
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０３８４】
【化１００】
2006515337.tif 000097
【０３８５】
５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０．６mg、０．１mmol）及び〔４−（ピリジン−４−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸から調製した。４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た；
【０３８６】
【表１０】
2006515337.tif 000098
【０３８７】
実施例３０
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０３８８】
【化１０１】
2006515337.tif 000099
【０３８９】
５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０．６mg、０．１mmol）及び〔４−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸から調製した。４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た；
【０３９０】
【表１１】
2006515337.tif 000100
【０３９１】
実施例３１
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０３９２】
【化１０２】
2006515337.tif 000101
【０３９３】
５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０．６mg、０．１mmol）及び〔４−（ピリミジン−２−スルホニルアミノ）−フェニル〕−酢酸から調製した。４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た；
【０３９４】
【表１２】
2006515337.tif 000102
【０３９５】
実施例３２
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３９６】
【化１０３】
2006515337.tif 000103
【０３９７】
５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０．６mg、０．１mmol）及び〔４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸から調製した。４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た；
【０３９８】
【表１３】
2006515337.tif 000104
【０３９９】
実施例３３
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０４００】
【化１０４】
2006515337.tif 000105
【０４０１】
５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０．６mg、０．１mmol）及び〔４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル〕−酢酸から調製した。４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た；
【０４０２】
【表１４】
2006515337.tif 000106
【０４０３】
実施例３４
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０４０４】
【化１０５】
2006515337.tif 000107
【０４０５】
この化合物を、スキーム３及び４に概説した経路により調製した。
【０４０６】
工程１:  １−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０４０７】
【化１０６】
2006515337.tif 000108
【０４０８】
この化合物を、Heterocycles 1990, 31 (9), 1641に記載されたIshikawaらの方法により調製した。
【０４０９】
クロロ−ウラシル（Lancaster）（２３．３６ｇ、０．１６moL）を、ジメチルスルホキシド（１００mL）に溶解し、炭酸カリウム（１１．２ｇ、０．０８moL）及び１−ヨードブタン（Aldrich）（５２．８mL、０．４８moL）で処理した。２３℃で１８時間撹拌した後、次に反応を水と混合し、酢酸エチル（３×）で抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を希塩化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、粗生成物を、オフホワイトの固体（２７．３４ｇ、８５％）として得た。 
【０４１０】
【表１５】
2006515337.tif 000109
【０４１１】
工程２：  １−ブチル−６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０４１２】
【化１０７】
2006515337.tif 000110
【０４１３】
工程１からの粗生成物（３．０ｇ、１４．８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）に溶解し、炭酸カリウム（４．０８ｇ、２９．６mmol）及び２−フルオロベンジルブロミド（Aldrich）（１．８mL、１４．８mmol）で処理した。反応を２３℃で２時間撹拌し、次に４８℃で３時間撹拌した。反応を希ブラインと混合し、酢酸エチル（３×）で抽出した。次に合わせた酢酸エチル抽出物を、希塩化ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固して、１−ブチル−６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、黄色の油状物として得た（４．０７ｇ、８９％）。
【０４１４】
【表１６】
2006515337.tif 000111
【０４１５】
工程３:  １−ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０４１６】
【化１０８】
2006515337.tif 000112
【０４１７】
Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン（２００mL）中の２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（Fluka）（７．８５ｇ、３８．７mmol）、１−ブチル−６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８．０ｇ、２５．８mmol）及びトリエチルアミン（１０．７mL、７７mmol）との混合物を、７５℃で１６時間撹拌した。次に反応を水と混合し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーに付して、１−ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（４．７ｇ、４１％）を、固体として得た。
【０４１８】
【表１７】
2006515337.tif 000113
【０４１９】
工程４:  ３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−８−（４−ニトロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０４２０】
【化１０９】
2006515337.tif 000114
【０４２１】
ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．３ｇ、５．２mmol）を、エタノール（２０mL）に溶解し、亜硝酸イソアミル（Aldrich）（３．６mL、２６mmol）で処理した。濃塩酸水溶液（１mL）を、反応混合物に加えた。反応を２３℃で４０分間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。次に固体残留物をｎ−ブタノール（１５mL）に溶解し、混合物を３０分間還流した。室温に冷却した後、１−ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンが、淡黄色の結晶に分離し、それを濾過により回収した（１．９１ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４５２.２４. 
【０４２２】
工程５:  ８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０４２３】
【化１１０】
2006515337.tif 000115
【０４２４】
ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．０ｇ、４．４６mmol）を、メタノール（１００mL）に溶解し、亜鉛末（<１０μm、Aldrich；２．９１ｇ）で処理し、続いて水（５０mL）中の塩化アンモニウム（５．９６ｇ、１１２mmol）の溶液の添加により処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮してメタノールを除去し、残留水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、淡黄色の固体として得た（１．６４ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４２２.１８。
【０４２５】
工程６:  ５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドの調製
【０４２６】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（２０mg、０．４７mmol）を、ピリジン（０．５mL）に溶解し、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（Maybridge、１６mg、０．０７mmol）で処理した。反応を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝６１５.２。
【０４２７】
実施例３５〜９３で引用した化合物は、実施例３４に記載された同様の方法で得た。
【０４２８】
実施例３５
プロパン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０４２９】
【化１１１】
2006515337.tif 000116
【０４３０】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及びプロパン−２−スルホニルクロリドから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５２７.６に基づく）＝８４％。
【０４３１】
実施例３６
エタンスルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０４３２】
【化１１２】
2006515337.tif 000117
【０４３３】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び塩化エタンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５１３.６に基づく）＝９１％。
【０４３４】
実施例３７
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【０４３５】
【化１１３】
2006515337.tif 000118
【０４３６】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び塩化ベンジルスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５７５.７に基づく）＝８０％。
【０４３７】
実施例３８
フェニル−エタンスルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０４３８】
【化１１４】
2006515337.tif 000119
【０４３９】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２−フェニル−塩化エタンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５８７.７に基づく）＝９７％。
【０４４０】
実施例３９
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
【０４４１】
【化１１５】
2006515337.tif 000120
【０４４２】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５６１.６に基づく）＝９５％。
【０４４３】
実施例４０
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【０４４４】
【化１１６】
2006515337.tif 000121
【０４４５】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２−フルオロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５７９.６に基づく）＝８０％。
【０４４６】
実施例４１
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４４７】
【化１１７】
2006515337.tif 000122
【０４４８】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒロドロプリン−２，６−ジオン及び２−（トリフルオロメチル）−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６２９.６に基づく）＝９０％。
【０４４９】
実施例４２
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０４５０】
【化１１８】
2006515337.tif 000123
【０４５１】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２−クロロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５９６.１に基づく）＝７０％。
【０４５２】
実施例４３
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４５３】
【化１１９】
2006515337.tif 000124
【０４５４】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２−メチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（  ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５７５.７に基づく）＝８２％。
【０４５５】
実施例４４
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０４５６】
【化１２０】
2006515337.tif 000125
【０４５７】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−クロロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５９６.１に基づく）＝９０％。
【０４５８】
実施例４５
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４５９】
【化１２１】
2006515337.tif 000126
【０４６０】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−（トリフルオロメチル）−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６２９.６に基づく）＝９７％。
【０４６１】
実施例４６
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０４６２】
【化１２２】
2006515337.tif 000127
【０４６３】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−ニトロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６０６.６に基づく）＝７５％。
【０４６４】
実施例４７
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４６５】
【化１２３】
2006515337.tif 000128
【０４６６】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−メチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５７５.７に基づく）＝９３％。
【０４６７】
実施例４８
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド
【０４６８】
【化１２４】
2006515337.tif 000129
【０４６９】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−ブロモ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６４０.５に基づく）＝１００％。
【０４７０】
実施例４９
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０４７１】
【化１２５】
2006515337.tif 000130
【０４７２】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−ニトロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６０６.６に基づく）＝９８％。
【０４７３】
実施例５０
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０４７４】
【化１２６】
2006515337.tif 000131
【０４７５】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−クロロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５９６.１に基づく）＝９７％。
【０４７６】
実施例５１
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド
【０４７７】
【化１２７】
2006515337.tif 000132
【０４７８】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−ヨード−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６８７.５に基づく）＝１００％。
【０４７９】
実施例５２
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
【０４８０】
【化１２８】
2006515337.tif 000133
【０４８１】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−イソプロピル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６０３.７に基づく）＝９７％。
【０４８２】
実施例５３
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０４８３】
【化１２９】
2006515337.tif 000134
【０４８４】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−メトキシ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５９１.７に基づく）＝９４％。
【０４８５】
実施例５４
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４８６】
【化１３０】
2006515337.tif 000135
【０４８７】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−（トリフルオロメチル）−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６２９.６に基づく）＝９４％。
【０４８８】
実施例５５
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４８９】
【化１３１】
2006515337.tif 000136
【０４９０】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−エチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５８９.７に基づく）＝９０％。
【０４９１】
実施例５６
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０４９２】
【化１３２】
2006515337.tif 000137
【０４９３】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−（トリフルオロメトキシ）−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６４５.６に基づく）＝８７％。
【０４９４】
実施例５７
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【０４９５】
【化１３３】
2006515337.tif 000138
【０４９６】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−フルオロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５７９.６に基づく）＝９３％。
【０４９７】
実施例５８
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０４９８】
【化１３４】
2006515337.tif 000139
【０４９９】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，４−ジクロロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６３０.５に基づく）＝９１％。
【０５００】
実施例５９
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０５０１】
【化１３５】
2006515337.tif 000140
【０５０２】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，５−ジメトキシ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６２１.７に基づく）＝９０％。
【０５０３】
実施例６０
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５０４】
【化１３６】
2006515337.tif 000141
【０５０５】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−クロロ−４−メチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６１０.１に基づく）＝９８％。
【０５０６】
実施例６１
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５０７】
【化１３７】
2006515337.tif 000142
【０５０８】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２−メトキシ−５−メチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６０５.７に基づく）＝９４％。
【０５０９】
実施例６２
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５１０】
【化１３８】
2006515337.tif 000143
【０５１１】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，５−ジクロロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６３０.５に基づく）＝６０％。
【０５１２】
実施例６３
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５１３】
【化１３９】
2006515337.tif 000144
【０５１４】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−クロロ−２−メチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６１０.１に基づく）＝８０％。
【０５１５】
実施例６４
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５１６】
【化１４０】
2006515337.tif 000145
【０５１７】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，６−ジクロロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６３０.５に基づく）＝８０％。
【０５１８】
実施例６５
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５１９】
【化１４１】
2006515337.tif 000146
【０５２０】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，３−ジクロロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６３０.５に基づく）＝７０％。
【０５２１】
実施例６６
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０５２２】
【化１４２】
2006515337.tif 000147
【０５２３】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３，４−ジメトキシ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６２１.７に基づく）＝９４％。
【０５２４】
実施例６７
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５２５】
【化１４３】
2006515337.tif 000148
【０５２６】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２−クロロ−６−メチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６１０.１に基づく）＝７０％。
【０５２７】
実施例６８
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５２８】
【化１４４】
2006515337.tif 000149
【０５２９】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３，５−ジクロロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６３０.５に基づく）＝９７％。
【０５３０】
実施例６９
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５３１】
【化１４５】
2006515337.tif 000150
【０５３２】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３，４−ジクロロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６３０.５に基づく）＝１００％。
【０５３３】
実施例７０
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５３４】
【化１４６】
2006515337.tif 000151
【０５３５】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，５−ジメチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５８９.７に基づく）＝８５％。
【０５３６】
実施例７１
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５３７】
【化１４７】
2006515337.tif 000152
【０５３８】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び５−フルオロ−２−メチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５９３.７に基づく）＝９２％。
【０５３９】
実施例７２
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５４０】
【化１４８】
2006515337.tif 000153
【０５４１】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２−クロロ−４−フルオロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６１４.１に基づく）=９３％。
【０５４２】
実施例７３
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５４３】
【化１４９】
2006515337.tif 000154
【０５４４】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２,４−ジフルオロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５９７.６に基づく）＝９５％。
【０５４５】
実施例７４
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５４６】
【化１５０】
2006515337.tif 000155
【０５４７】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２−メチル−５−ニトロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６２０.７に基づく）＝８８％。
【０５４８】
実施例７５
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５４９】
【化１５１】
2006515337.tif 000156
【０５５０】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−クロロ−４−フルオロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６１４.１に基づく）＝９５％。
【０５５１】
実施例７６
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５５２】
【化１５２】
2006515337.tif 000157
【０５５３】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，６−ジフルオロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５９７.６に基づく）＝８０％。
【０５５４】
実施例７７
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５５５】
【化１５３】
2006515337.tif 000158
【０５５６】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３，４−ジフルオロ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５９７.６に基づく）＝９５％。
【０５５７】
実施例７８
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５５８】
【化１５４】
2006515337.tif 000159
【０５５９】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，４，６−トリメチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６０３.７に基づく）＝６０％。
【０５６０】
実施例７９
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５６１】
【化１５５】
2006515337.tif 000160
【０５６２】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−クロロ−２，５−ジメチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６２４.１に基づく）＝９３％。
【０５６３】
実施例８０
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５６４】
【化１５６】
2006515337.tif 000161
【０５６５】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，４−ジクロロ−６−メチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６４４.６に基づく）＝８５％。
【０５６６】
実施例８１
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５６７】
【化１５７】
2006515337.tif 000162
【０５６８】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，４−ジクロロ−５−メチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６４４.６に基づく）＝８２％。
【０５６９】
実施例８２
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，３，５，６−テトラメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５７０】
【化１５８】
2006515337.tif 000163
【０５７１】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２，３，５，６−テトラメチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６１７.７に基づく）＝８０％。
【０５７２】
実施例８３
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５７３】
【化１５９】
2006515337.tif 000164
【０５７４】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６３３.７に基づく）＝８０％。
【０５７５】
実施例８４
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−１−ナフタレンスルホンアミド
【０５７６】
【化１６０】
2006515337.tif 000165
【０５７７】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及びナフタレン−１−スルホニルクロリドから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６１１.７に基づく）＝８１％。
【０５７８】
実施例８５
ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０５７９】
【化１６１】
2006515337.tif 000166
【０５８０】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び５−ジメチルアミノ−１−塩化ナフタレンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６５４.８に基づく）＝９０％。
【０５８１】
実施例８６
ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾ−ル−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０５８２】
【化１６２】
2006515337.tif 000167
【０５８３】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及びベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾ−ル−４−スルホニルクロリドから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６０３.６に基づく）＝９５％。
【０５８４】
実施例８７
ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０５８５】
【化１６３】
2006515337.tif 000168
【０５８６】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及びベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルクロリドから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６１９.７に基づく）＝８０％。
【０５８７】
実施例８８
クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０５８８】
【化１６４】
2006515337.tif 000169
【０５８９】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５９７.１に基づく）＝９８％。
【０５９０】
実施例８９
チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０５９１】
【化１６５】
2006515337.tif 000170
【０５９２】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び２−チオ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝５６７.７に基づく）＝６７％。
【０５９３】
実施例９０
クロロチオフェン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０５９４】
【化１６６】
2006515337.tif 000171
【０５９５】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び５−クロロ−２−チオ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６０２.１に基づく）＝９６％。
【０５９６】
実施例９１
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０５９７】
【化１６７】
2006515337.tif 000172
【０５９８】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び５−ブロモ−２−チオ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６４６.６に基づく）＝９２％。
【０５９９】
実施例９２
４,５−ジブルオモチオフェン−２−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０６００】
【化１６８】
2006515337.tif 000173
【０６０１】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び４，５−ジブロモ−２−チオ−塩化ベンゼンスルホニルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝７２５.５に基づく）＝９７％。
【０６０２】
実施例９３
３−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６０３】
【化１６９】
2006515337.tif 000174
【０６０４】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び３−クロロスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。純度（ＥＬＳＤ、ＭＷ＝６２５.７に基づく）＝９２％。
【０６０５】
実施例９４
４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０６０６】
【化１７０】
2006515337.tif 000175
【０６０７】
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（実施例３４）のために記載された同様の方法により調製したが、ただし工程２において、ベンジルブロミドを２−フルオロベンジルブロミドの代わりに使用し、そして工程３において、４−（２−アミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミドを２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の代わりに使用した。４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８。２７。
【０６０８】
インビトロ効力により表わされる前述のＰＥＰＣＫ酵素アッセイにおける本発明の幾つかの代表的な好ましい化合物のインビトロ生物活性を、下記表１に示す。
【０６０９】
【表１８】
2006515337.tif 000176
2006515337.tif 000177
2006515337.tif 000178
【０６１０】
本発明による化合物の治療上有効な量は、広範囲で変わることができ、当該技術で既知の方法により決定されてよい。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、並びに治療される患者などのそれぞれ特定の事例における個別の要件に適合される。一般に、体重約７０ｋｇの成人に非経口投与する場合は、約１０mg〜約１０，０００mg、好ましくは約２００mg〜約１，０００mgの１日投与量が適切であり、必要性が示される場合、上限を超えることが可能である。
【０６１１】
１日投与量は、単回用量としてか、又は分割した用量で投与されうるか、或いは非経口投与では、連続注入として与えられてよい。加えて、エリキシル剤、錠剤、カプセル剤、坐剤の形態での投与を想定しており、そして本発明の範囲内である。下記の実施例は例示的であり、本発明を制限するものではない。
【０６１２】
【表１９】
2006515337.tif 000179
【０６１３】
製造手順：
項目１、２及び３を適切なミキサーで１５分間混合する。
工程１からの粉末混合物を、２０％ポリビニルピロリドンＫ３０溶液（項目４）を用いて顆粒化する。
工程２からの顆粒を５０℃で乾燥させる。
工程３からの顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
項目５を工程４の摩砕顆粒に加え、３分間混合する。
工程５からの顆粒を適切な成形機で圧縮する。
【０６１４】
【表２０】
2006515337.tif 000180
【０６１５】
製造手順：
項目１、２及び３を適切なミキサーで１５分間混合する
項目４及び５加え、３分間混合する。
適切なカプセルに充填する。
【０６１６】
【表２１】
2006515337.tif 000181
【０６１７】
製造手順：
項目１を項目２に溶解する。
項目３、４及び５を項目６に加え、分散するまで混合し、次に均質化する。
工程１からの溶液を、工程２からの混合物に加え、分散液が半透明になるまで均質化する。
滅菌フィルターを０．２μmのフィルターに通し、バイアルに充填する。
【０６１８】
【表２２】
2006515337.tif 000182
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月19日(2005.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006515337.tif 000197
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル及び
ハロゲン置換フェニルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、低級アルキル及び
低級シクロアルキルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ3は、下記式：
【化２】
2006515337.tif 000198
で示される基よりなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ5は、低級アルキル、
アミノ低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルケニル、
フェニル、
フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
下記式：
【化３】
2006515337.tif 000199
（ここで、Ａｒは、
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環、及び
０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環（この縮合６員芳香環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される）で示される基
よりなる群から選択され；そして
Ｒ6は、Ｈ、
１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環（この６員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される〕で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2006515337.tif 000200
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル及び
ハロゲン置換フェニルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、低級アルキル及び
低級シクロアルキルにより置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ3は、下記式：
【化５】
2006515337.tif 000201
で示される基よりなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ5は、低級アルキル、
アミノ低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルキル、
フェニルにより置換されている低級アルケニル、
フェニル、
フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、
１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
下記式：
【化６】
2006515337.tif 000202
（ここで、Ａｒは、
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環、及び
０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環（この縮合６員芳香環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される）で示される基
よりなる群から選択され；そして
Ｒ6は、Ｈ、
１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）、及び
１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環（この６員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される〕で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、低級アルキルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、フェニルにより置換されている低級アルキルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（IA）：
【化７】
2006515337.tif 000203
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、低級アルキルである、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、ｎ−ブチルである、請求項７記載の式（IA）の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、下記式：
【化８】
2006515337.tif 000204
で示される、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、Ｈである、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が、１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が、下記式：
【化９】
2006515337.tif 000205
〔ここで、Ａｒは、
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、第２のヘテロ原子がＮであり、そして第３のヘテロ原子がＯ及びＳよりなる群から選択される）を有する、６員環に縮合している５員芳香族複素環、及び
０個又は１個のＮヘテロ原子を有する、６員環に縮合している６員芳香環（この縮合６員芳香環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）
よりなる群から選択される〕で示される基である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が、低級アルキル又はフェニルにより置換されている低級アルキルである、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5が、フェニルにより置換されている低級アルケニルである、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5が、フェニルである、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項９記載の式（IA）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が、ハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１８記載の式（IA）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5が、フェニル（低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されている）である、請求項１８記載の式（IA）の化合物。
【請求項２１】
フェニル基が、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、２つ又は３つの置換基を有する、請求項１８記載の式（IA）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が、下記式：
【化１０】
2006515337.tif 000206
で示される基である、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ6が、１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２２記載の式（IA）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ6が、１個又は２個のＮヘテロ原子を有する６員芳香族複素環（この６員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２２記載の式（IA）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3が、下記式：
【化１１】
2006515337.tif 000207
で示される基である、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ4が、Ｈであり、そしてＲ5が、１個又は２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ及びＳよりなる群から選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２５記載の式（IA）の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2が、シクロアルキルにより置換されている低級アルキルである、請求項６記載の式（IA）の化合物。
【請求項２８】
式（IB）：
【化１２】
2006515337.tif 000208
で示される、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3が、下記式：
【化１３】
2006515337.tif 000209
で示される基である、請求項２８記載の式（IB）の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4が、Ｈである、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３１】
Ｒ5が、２個のヘテロ原子（第１のヘテロ原子がＮであり、そして第２のヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立に選択される）を有する５員芳香族複素環（この５員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３２】
Ｒ5が、フェニル（低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３３】
Ｒ5が、１個のＮを有する６員芳香族複素環（この６員芳香族複素環は、非置換であるか、或いは、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びアセトアミドよりなる群から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている）である、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３４】
Ｒ5が、低級アルキルである、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３５】
Ｒ4が、低級アルキルである、請求項２９記載の式（IB）の化合物。
【請求項３６】
化合物が、下記：
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛３−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−（５−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩、
３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
キノリン−８−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−（４−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドトリフルオロ−酢酸塩、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−メタンスルホンアミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛６−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イル−べンゼンスルホンアミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド、
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド及び
４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化１４】
2006515337.tif 000210
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜３６のいずれか１項と同義である〕で示される化合物の環化を行い、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３８】
請求項３７記載の方法により製造される、請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４２】
２型糖尿病の処置のための、請求項４１記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2006515337.tif 000211
2006515337.tif 000212