(57)【要約】本発明は、薬物性および生物作用性を持つ化合物、それらの医薬組成物ならびに使用方法を提供する。具体的には、本発明は、アミドピペラジン誘導体に関する。これらの化合物は、単独で使用しても、他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤またはHIV進入阻害剤と併用しても、ユニークな抗ウイルス活性を持つ。より具体的には、本発明はHIVおよびAIDSの処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）：
【化１】
2004527538.tif 000097
［式中、
Qは、
【化２】
2004527538.tif 000098
である；
--は、結合を表しうる；
Aは、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールは単環式または二環式であってよく、C、N、NR9、OおよびSからなる群より選択される3〜11個の原子からなることができ、前記フェニルおよびヘテロアリールの各環は、所望であれば、R19〜R23からなる群より選択される1〜5個の同じまたは異なる置換基で置換される；
Tは、
【化３】
2004527538.tif 000099
である；
Uは、NR7、OまたはSである；
Vは、C(H)kR1、OまたはN(R7')kである；
Wは、CR3またはNR10である；
Xは、CR4またはNR10である；
Yは、CR5またはNR10である；
Zは、CR6またはNR10である；
kは、0または1である；
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、結合、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、X'R24、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C4-7シクロアルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、C(O)NR28R29およびCO2R25からなる群より、それぞれ独立して選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C4-7シクロアルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基は、所望であれば、1〜9個の同じまたは異なるハロゲンで置換されるか、または基Fを含む置換基から選択される1〜5個の同じまたは異なる置換基で置換される；
R7およびR7'は、結合および(CH2)rH（rは0〜6である）からなる群より、それぞれ独立して選択される；
m、nおよびpは、それぞれ独立して0、1または2であるが、m、nおよびpの和は1または2でなければならないものとする；
Fは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ベンジル、N-アミド、NR30R31、C1-6アルキルC(O)NR30R31、C(O)NR30R31、COOR32およびC1-6アルキルCOOR32からなる群より選択される；
R8およびR8'は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノおよびフルオロからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはR8およびR8'は全体として＝O、＝S、＝NOR9もしくは＝NHを形成する；
R9は、水素またはC1-6アルキルである；
R10は-(O)q（qは0または1である）である；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素またはC1-3アルキルから、それぞれ独立して選択される；
X'は、NR9、OおよびSからなる群より選択される；
R19、R20、R21、R22およびR23は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、シアノ、X'R26、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より、それぞれ独立して選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルのそれぞれは、所望であれば、ハロゲンおよびC1-6アルキルから選択される1〜3個の同じまたは異なる置換基で置換される；
R24は、水素またはC1-6アルキルである；
R25は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択される；
R26は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびC(O)R27からなる群より選択される；
R27は、C1-6アルキル、NH2および-NHC1-3アルキルからなる群より選択される；
R28およびR29は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素脂環式基からなる群より独立して選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基は、所望であれば、1〜9個の同じまたは異なるハロゲンまたはC1-6アルキル基で置換される；
R30およびR31は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールからなる群より、独立して選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびアリールは、所望であれば、1〜9個の同じまたは異なるハロゲンで置換される；
R32は、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択される；
ただし、W、X、YおよびZからなる群より選択される要素の一つがNR10であるなら、W、X、YおよびZからなる群より選択される残りの要素はNR10ではないものとし、
UがOまたはSであるなら、VはC(H)kR1またはN(R7')kであるものとし、
UがNR7であり、VがC(H)kR1であり、WがCR2であり、XがCR3であり、YがCR4であり、ZがCR5であり、mが1であり、nが0であり、かつpが1であるなら、R2は結合ではないものとし、
UがNR7であり、VがC(H)kR1であり、W、X、YおよびZから選択される可変部分の1つがNR10であり、mが1であり、nが0であり、かつpが0または1であるなら、R2は結合ではないものとし、
VがOであるなら、--は結合を表さないものとし、
--が結合を表すなら、kは0であるものとし、
どんなときでも、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR7'からなる群より選択される要素のうち1つだけが結合であるものとし、さらに前記結合は、式Iの化合物中の隣接する炭素原子への結合点であるものとする］。
【請求項２】
Tが、
【化４】
2004527538.tif 000100
であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18が、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルであり、
--が結合を表し、
Aが、フェニルまたはヘテロアリールである、
請求項１の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）。
【請求項３】
UがNR7であり、
R8およびR8'が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはシアノ（ただしR8とR8'のうち一方だけがシアノであるものとする）である、
請求項２の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）。
【請求項４】
mが1であり、nが0であり、かつpが1である、請求項３の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）。
【請求項５】
Uが、OまたはSであり、
Vが、CHまたはNであり、かつ
R8およびR8'が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはシアノ（ただしR8とR8'は一方だけがシアノであるものとする）である、
請求項２の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）。
【請求項６】
mが1であり、nが0であり、かつpが1である、請求項５の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）。
【請求項７】
Uが-NR7であり、かつVがNである、請求項３の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）。
【請求項８】
UがNHであり、nが0であり、かつR2がQへの結合点である、請求項７の化合物。
【請求項９】
W、X、YおよびZがCである、請求項４の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）。
【請求項１０】
mが1であり、nが0であり、かつpが0である、請求項３の化合物。
【請求項１１】
R2がQへの結合点であり、かつVがCHである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
W、X、YおよびZがCである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
R2がQへの結合点であり、VがCHであり、mが0であり、さらにR8およびR8'のうち一方が水素であり、かつ他方がヒドロキシである、請求項３の化合物。
【請求項１４】
W、X、YおよびZがCである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
R2がQへの結合点であり、VがCHであり、mが0であり、かつR8およびR8'がそれぞれ水素である、請求項３の化合物。
【請求項１６】
W、X、YおよびZがCであり、かつR7がHである、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
R2がQへの結合点であり、VがCHであり、mが0であり、さらにR8およびR8'のうち一方が水素であり、かつ他方がシアノである、請求項２の化合物。
【請求項１８】
UがNR7である、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載した式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の抗ウイルス有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
（a）AIDS抗ウイルス剤、
（b）抗感染剤、
（c）免疫調節剤、および
（d）HIV進入阻害剤
からなる群より選択されるAIDS処置剤の抗ウイルス有効量をさらに含む、HIVによる感染の処置に有用な請求項１９の医薬組成物。
【請求項２１】
ウイルスに感染した哺乳動物を処置する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１〜１８のいずれかに記載した式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の抗ウイルス有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記哺乳動物に、式Iの化合物の抗ウイルス有効量を、AIDS抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤およびHIV進入阻害剤からなる群より選択されるAIDS処置剤の抗ウイルス有効量と組み合わせて投与することを含む、請求項２１の方法。
【請求項２３】
前記ウイルスがHIVである、請求項２１の方法。
【請求項２４】
前記ウイルスがHIVである、請求項２２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物性および生物作用性を持つ化合物、それらの医薬組成物ならびに使用方法を提供する。具体的には、本発明は、ユニークな抗ウイルス活性を持つ新しい複素環式アミドピペラジン誘導体に関する。より具体的には、本発明はHIVおよびAIDSの処置に役立つ化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス1）感染は今なお大きな医学的問題であり、全世界で3360万人の感染者がいると見積もられている。HIVおよびAIDS（後天性免疫不全症候群）の症例数は急激に増加した。1999年には、560万例の新規感染が報告され、260万人がAIDSで死亡した。現在利用できるHIV処置薬には、6つのヌクレオシド逆転写酵素（RT）阻害剤（ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカビル）、3つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツ）ならびに6つのペプチドミメティックプロテアーゼ阻害剤（サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルおよびロピナビル）が含まれる。これらの薬物は、それぞれ単独で使用した場合には、ウイルス複製を一過性に抑制することしかできない。しかし、これらの薬物を併用すると、ウイルス血症および疾患進行に対して顕著な効果が得られる。実際、併用療法の広範な適用の結果として、AIDS患者の死亡率の有意な低下が、最近、立証されている。しかし、これらの見事な結果にもかかわらず、複合薬療法は患者の30〜50％で最終的には失敗することになる。感受性ウイルスの抑制が不完全になる理由としては、薬効が不十分であること、服薬不履行、組織浸透性が限られていること、および一部の細胞タイプにおける薬物特異的な制限事項（例えば大半のヌクレオシド類似体は休止細胞内ではリン酸化され得ない）を挙げることができる。さらに、HIV-1の高い複製速度および迅速なターンオーバーが、頻繁な突然変異の組み込みと相まって、薬物耐性変種の出現をもたらし、薬物濃度が最適未満である場合には、処置を失敗に終わらせる（LarderおよびKemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jonesら；Schinaziら；VaccaおよびCondra；Flexner；BerkhoutおよびRenら；文献6〜14）。したがって、より多くの処置選択肢を提供するために、他とは異なる耐性パターンおよび有利な薬物動態ならびに安全性プロファイルを示す新規抗HIV剤が必要である。
【０００３】
現在市販されているHIV-1薬ではヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはペプチドミメティックプロテアーゼ阻害剤が優勢である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）がHIV感染の治療に果たす役割は最近徐々に重要になりつつある（PedersenおよびPedersen, 文献15）。文献には少なくとも30種類のNNRTIが記載されており（De Clercq, 文献16）、いくつかのNNRTIは臨床試験で評価されている。ジピリドジアゼピノン（ネビラピン）、ベンゾオキサジノン（エファビレンツ）およびビス(ヘテロアリール)ピペラジン誘導体（デラビルジン）は、その臨床使用が承認されている。しかし、NNRTIの開発と応用にとって大きな障害は、組織細胞培養でも処置を受けている個体（特に単剤療法を受けている患者）でも、薬物耐性株が迅速に出現する傾向があるということである。そのため、耐性が出現しにくいNNRTIの同定にはかなりの関心が持たれている（PedersenおよびPedersen, 文献15）。「Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives on novel therapeutic compounds and strategies for the treatment of HIV infection（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：新規治療化合物の展望およびHIV感染処置の戦略）」（Buckheit, Robert W., Jr., Expert Opinion on Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442）では最近の総括がなされている。NRTIとNNRTIの両方を扱った総説も公表されている（Balzarini, J.；De Clercq, E., Antiretroviral Therapy 2001, 31-62）。HIV薬の現状に関する概要も刊行されている（E.De clercq Journal of Clinical Virology, 2001, 22, 7389）。
【０００４】
インドール-3-スルホン類、ピペラジノインドール類、ピラジノインドール類および5H-インドロ[3,2-b][1,5]ベンゾチアゼピン誘導体を含むいくつかのインドール誘導体が、HIV-1逆転写酵素阻害剤として報告されている（Greenleeら, 文献1；Williamsら, 文献2；Romeroら, 文献3；Fontら, 文献17；Romeroら, 文献18；Youngら, 文献19；Geninら, 文献20；Silvestriら, 文献21）。インドール2-カルボキサミド類も細胞接着とHIV感染の阻害剤として記載されている（Boschelliら, 米国特許第5,424,329号, 文献4）。さらに、3-置換インドール天然物（セミコクリオジノール（Semicochliodinol）AおよびB、ジデメチルアステリキノンおよびイソコクリオジノール）が、HIV-1プロテアーゼの阻害剤として開示されている（Fredenhagenら, 文献22）。
【０００５】
構造上関連するアザ-インドールアミド誘導体は先に開示されている（Katoら, 文献23；Levacherら, 文献24；Dompe Spa, WO-09504742, 文献5(a)；SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, 文献5(b)；Schering Corp., US-05023265, 文献5(c)）。しかし、これらの構造は、それらが非対称アザ-インドールピペラジンジアミン誘導体ではなくアザ-インドールモノ-アミドである点で、本発明の構造とは異なっており、これらの化合物をウイルス感染症の処置、特にHIVの処置に使用することは言及されていない。本発明の新規化合物およびHIV感染の阻害を目的とするそれらの使用は、これらの文献には開示も示唆もされていないと解釈することができる。
【０００６】
特許文献
１．Greenlee, W.J.；Srinivasan, P.C.「Indole reverse transcriptase inhibitors（インドール逆転写酵素阻害剤）」米国特許第5,124,327号明細書
２．Williams, T.M.；Ciccarone, T.M.；Saari, W.S.；Wai, J.S.；Greenlee, W.J.；Balani, S.K.；Goldman, M.E.；Theohrides, A.D.「Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase（HIV逆転写酵素阻害剤としてのインドール類）」欧州特許第530907号明細書
３．Romero, D.L.；Thomas, R.C.「Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals（抗AIDS薬としての置換インドール類の製造）」国際公開第93/01181号パンフレット
４．Boschelli, D.H.；Connor, D.T.；Unangst, P.C.「Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion（細胞接着阻害剤としてのインドール-2-カルボキサミド類）」米国特許第5,424,329号明細書
５．（a）Mantovanini, M.；Melillo, G.；Daffonchio, L.「Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents（鎮咳剤としてのトロピル7-アザインドール-3-イルカルボキシアミド類）」国際公開第95/04742号パンフレット（Dompe Spa）（b）Cassidy, F.；Hughes, I.；Rahman, S.；Hunter, D.J.「Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity（5HT 2C/2Bアンタゴニスト活性を持つビスヘテロアリール-カルボニルおよびカルボキサミド誘導体）」国際公開第96/11929号パンフレット（c）Scherlock, M.H.；Tom, W.C.「Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides（置換1H-ピロロピリジン-3-カルボキサミド類）」米国特許第5,023,265号明細書
【０００７】
非特許文献
６．Larder, B.A.；Kemp, S.D.「Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT)（HIV-1逆転写酵素中の多重突然変異がジドブジン（AZT）に対する高レベルな耐性を付与する）」Science, 1989, 246, 1155-1158
７．Gulick, R.M.「Current antiretroviral therapy: An overview（最新の抗レトロウイルス療法：概要）」Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474
８．Kuritzkes, D.R.「HIV resistance to current therapies（現行治療法に対するHIVの耐性）」Antiviral Therapy, 1997, 2(Supplement 3), 61-67
９．Morris-Jones, S.；Moyle, G.；Easterbrook, P.J.「Antiretroviral therapies in HIV-1 infection（HIV-１感染における抗レトロウイルス療法）」Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061
１０．Schinazi, R.F.；Larder, B.A.；Mellors, J.W.「Mutations in retroviral genes associated with drug resistance（薬物耐性に関係するレトロウイルス遺伝子中の突然変異）」International Antiviral News, 1997, 5, 129-142
１１．Vacca, J.P.；Condra, J.H.「Clinically effective HIV-1 protease inhibitors（臨床的に有効なHIV-1プロテアーゼ阻害剤）」Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272
１２．Flexner, D.「HIV-protease inhibitors（HIVプロテアーゼ阻害剤）」Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292
１３．Berkhout, B.「HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness（プロテアーゼ阻害剤の圧力下でのHIV-1の進化：ウイルス適応度の階段を登る）」J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305
１４．Ren, S.；Lien, E.J. 「Development of HIV protease inhibitors: A survey（HIVプロテアーゼ阻害剤の開発：概観）」Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31
１５．Pedersen, O.S.；Pedersen, E.B.「Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：NNRTIブーム）」Antiviral Chem. Chemother.1999, 10, 285-314
１６．（a）De Clercq, E.「The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection（HIV-1感染の治療における非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）の役割）」Antiviral Research, 1998, 38, 153-179（b）De Clercq, E.「Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection（HIV感染の治療における非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）の展望）」IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45
１７．Font, M.；Monge, A.；Cuartero, A.；Elorriaga, A.；Martinez-Irujo, J.J.；Alberdi, E.；Santiago, E.；Prieto, I.；Lasarte, J.J.；Sarobe, P. およびBorras, F.「Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase（HIV-1逆転写酵素の非ヌクレオシド類似体阻害剤としてのインドール類およびピラジノ[4,5-b]インドール類）」Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971
１８．Romero, D.L.；Morge, R.A.；Genin, M.J.；Biles, C.；Busso, M,；Resnick, L.；Althaus, I.W.；Reusser, F.；Thomas, R.C.およびTarpley, W.G.「Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[(1-methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine monomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate（ビス(ヘテロアリール)ピペラジン（BHAP）逆転写酵素阻害剤：新規置換インドール類似体の構造活性相関および第2世代臨床候補1-[(5-メタンスルホンアミド-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-4-[3-[(1-メチルエチル)アミノ]ピリジニル]ピペラジン・モノメタンスルホネート（U-90152S）の同定）」J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508
１９．Young, S.D.；Amblard, M.C.；Britcher, S.F.；Grey, V.E.；Tran, L.O.；Lumma, W.C.；Huff, J.R.；Schleif, W.A.；Emini, E.E.；O'Brien, J.A.；Pettibone, D.J.「2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase（HIV逆転写酵素の阻害剤としての2-複素環インドール-3-スルホン類）」Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496
２０．Genin, M.J.；Poel, T.J.；Yagi, Y.；Biles, C.；Althaus, I.；Keiser, B.J.；Kopta, L.A.；Friis, J.M.；Reusser, F.；Adams, W.J.；Olmsted, R.A.；Voorman, R.L.；Thomas, R.C.およびRomero, D.L.「Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs（新規ビス(ヘテロアリール)ピペラジン（BHAP）逆転写酵素阻害剤の合成および生物活性：新規置換ピリジン類似体の構造活性相関および代謝安定性の増加）」J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275
２１．Silvestri, R.；Artico, M.；Bruno, B.；Massa, S.；Novellino, E.；Greco, G.；Marongiu, M.E.；Pani, A.；De Montis, A.およびLa Colla, P.「Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126（ヒト免疫不全ウイルス1型逆転写酵素阻害剤L-737,126のコンフォメーション制約型類似体として設計された5H-インドロ[3,2-b][1,5]ベンゾチアゼピン誘導体の合成および生物学的評価）」Antiviral Chem. Chemother.1998, 9, 139-148
２２．Fredenhagen, A.；Petersen, F.；Tintelnot-Blomley, M.；Rosel, J.；Mett, H.およびHug, P.J.「Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium merdarium（セミコクリオジノールAおよびB：真菌類クリソスポリウム・メルダリウムが産生するアステリキノン類に関係するHIV-1プロテアーゼおよびEGF-Rタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤）」Antibiotics, 1997, 50, 395-401
２３．Kato, M.；Ito, K.；Nishino, S.；Yamakuni, H.；Takasugi, H.「New 5-HT3(Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives（新しい5-HT3（セロトニン-3）受容体アンタゴニストIV．アザビシクロアルカンアセトアミド誘導体の合成および構造活性相関）」Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357
２４．Levacher, V.；Benoit, R.；Duflos, J；Dupas, G.；Bourguignon, J.；Queguiner, G.「Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives（キラルおよび非キラルピロロ[2,3-b]ピリジン誘導体を使ったNADHモデルの範囲の拡張）」Tetrahedron, 1991, 47, 429-440
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（発明の概要）
【０００８】
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤、およびHIVなどのウイルスに感染しているまたは感染しやすい患者におけるそれらの使用を含む。式Iの化合物（その無毒性の薬学的に許容できる塩および/または水和物を含む）は、以下に示す式および意味を持つ。本発明のある側面の各態様は、別段の表示がない限り、その前に説明した態様に従属する。
【０００９】
本発明の第1側面の第1態様は、式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）である：
【化１】
2004527538.tif 000002
［式中、
Qは、
【化２】
2004527538.tif 000003
である；
--は、結合を表しうる；
Aは、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールは単環式または二環式であってよく、C、N、NR9、OおよびSからなる群より選択される3〜11個の原子からなることができ、前記フェニルおよびヘテロアリールの各環は、所望であれば、R19〜R23からなる群より選択される1〜5個の同じまたは異なる置換基で置換される；
Tは、
【化３】
2004527538.tif 000004
である；
Uは、NR7、OまたはSである；
Vは、C(H)kR1、OまたはN(R7')kである；
Wは、CR3またはNR10である；
Xは、CR4またはNR10である；
Yは、CR5またはNR10である；
Zは、CR6またはNR10である；
kは、0または1である；
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、結合、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、X'R24、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C4-7シクロアルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、C(O)NR28R29およびCO2R25からなる群より、それぞれ独立して選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C4-7シクロアルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基は、所望であれば、1〜9個の同じまたは異なるハロゲンで置換されるか、または基Fを含む置換基から選択される1〜5個の同じまたは異なる置換基で置換される；
R7およびR7'は、結合および(CH2)rH（rは0〜6である）からなる群より、それぞれ独立して選択される；
m、nおよびpは、それぞれ独立して0、1または2であるが、m、nおよびpの和は1または2でなければならないものとする；
Fは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ベンジル、N-アミド、NR30R31、C1-6アルキルC(O)NR30R31、C(O)NR30R31、COOR32およびC1-6アルキルCOOR32からなる群より選択される；
R8およびR8'は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノおよびフルオロからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはR8およびR8'は全体として＝O、＝S、＝NOR9もしくは＝NHを形成する；
R9は、水素またはC1-6アルキルである；
R10は-(O)q（qは0または1である）である；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素またはC1-3アルキルから、それぞれ独立して選択される；
X'は、NR9、OおよびSからなる群より選択される；
R19、R20、R21、R22およびR23は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、シアノ、X'R26、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より、それぞれ独立して選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルのそれぞれは、所望であれば、ハロゲンおよびC1-6アルキルから選択される1〜3個の同じまたは異なる置換基で置換される；
R24は、水素またはC1-6アルキルである；
R25は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択される；
R26は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびC(O)R27からなる群より選択される；
R27は、C1-6アルキル、NH2および-NHC1-3アルキルからなる群より選択される；
R28およびR29は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素脂環式基からなる群より独立して選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基は、所望であれば、1〜9個の同じまたは異なるハロゲンまたはC1-6アルキル基で置換される；
R30およびR31は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールからなる群より、独立して選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびアリールは、所望であれば、1〜9個の同じまたは異なるハロゲンで置換される；
R32は、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択される；
ただし、W、X、YおよびZからなる群より選択される要素の一つがNR10であるなら、W、X、YおよびZからなる群より選択される残りの要素はNR10ではないものとし、
UがOまたはSであるなら、VはC(H)kR1またはN(R7')kであるものとし、
UがNR7であり、VがC(H)kR1であり、WがCR2であり、XがCR3であり、YがCR4であり、ZがCR5であり、mが1であり、nが0であり、かつpが1であるなら、R2は結合ではないものとし、
UがNR7であり、VがC(H)kR1であり、W、X、YおよびZから選択される可変部分の1つがNR10であり、mが1であり、nが0であり、かつpが0または1であるなら、R2は結合ではないものとし、
VがOであるなら、--は結合を表さないものとし、
--が結合を表すなら、kは0であるものとし、
どんなときでも、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR7'からなる群より選択される要素のうち1つだけが結合であるものとし、さらに前記結合は、式Iの化合物中の隣接する炭素原子への結合点であるものとする］。
【００１０】
本発明の第1側面の第2態様は、
Tが、
【化４】
2004527538.tif 000005
であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18が、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルであり、
--が結合を表し、
Aが、フェニルまたはヘテロアリールである、
式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）である。
【００１１】
本発明の第1側面の第3態様は、
UがNR7であり、
R8およびR8'が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはシアノ（ただしR8とR8'のうち一方だけがシアノであるものとする）である、
式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）である。
【００１２】
本発明の第1側面の第4態様は、
mが1であり、nが0であり、かつpが1である、
式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）である。
【００１３】
第1側面の第2態様に従属する本発明の第1側面の第5態様は、
Uが、OまたはSであり、
Vが、CHまたはNであり、かつ
R8およびR8'が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはシアノ（ただしR8とR8'のうち一方だけがシアノであるものとする）である、
式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）である。
【００１４】
第1側面の第5態様に従属する本発明の第1側面の第6態様は、
mが1であり、nが0であり、かつpが1である、
式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）である。
【００１５】
第1側面の第3態様に従属する本発明の第1側面の第7態様は、
Uが-NR7であり、かつVがNである、
式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）である。
【００１６】
第7態様のもう一つの態様は、UがNHであり、nが0であり、かつR2がQへの結合点である化合物である。
【００１７】
第4態様のもう一つの態様は、W、X、YおよびZがCである化合物である。
【００１８】
第3態様のもう一つの態様は、mが1であり、nが0であり、かつpが0である化合物である。
【００１９】
上記態様のもう一つの態様は、R2がQへの結合点であり、かつVがCHである化合物である。
【００２０】
上記態様のもう一つの態様は、W、X、YおよびZがCである化合物である。
【００２１】
第3態様のもう一つの態様は、R2がQへの結合点であり、VがCHであり、mが0であり、さらにR8およびR8'のうち一方が水素であり、かつ他方がヒドロキシである化合物である。
【００２２】
上記態様のもう一つの態様は、W、X、YおよびZがCである化合物である。
【００２３】
第3態様のもう一つの態様は、R2がQへの結合点であり、VがCHであり、mが0であり、かつR8およびR8'がそれぞれ水素である化合物である。
【００２４】
上記態様のもう一つの態様は、W、X、YおよびZがCである化合物である。
【００２５】
第2態様のもう一つの態様は、R2がQへの結合点であり、VがCHであり、mが0であり、R8およびR8'のうち一方が水素であり、かつ他方がシアノである化合物である。
【００２６】
上記態様のもう一つの態様は、UがNR7である化合物である。
【００２７】
本発明の第2側面の第1態様は、本発明の第1側面の上記態様のいずれかに定義した式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の抗ウイルス有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物である。
【００２８】
本発明の第2側面の第2態様は、HIVによる感染の処置に有用な第2側面の第1態様の医薬組成物であって、AIDS抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤およびHIV進入阻害剤からなる群より選択されるAIDS処置剤の抗ウイルス有効量をさらに含む組成物である。
【００２９】
本発明の第3側面の第1態様は、ウイルスに感染した哺乳動物を処置する方法であって、前記哺乳動物に、本発明の第1側面の上記態様のいずれかに定義した式Iの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の抗ウイルス有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを投与することを含む方法である。
【００３０】
本発明の第3側面の第2態様は、前記哺乳動物に、式Iの化合物の抗ウイルス有効量を、AIDS抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤およびHIV進入阻害剤からなる群より選択されるAIDS処置剤の抗ウイルス有効量と組み合わせて投与することを含む、第3側面の第1態様の方法である。
【００３１】
本発明の第3側面の第3態様は、前記ウイルスがHIVである、第3側面の第1態様または第2態様の方法である。
（発明の詳細な説明）
【００３２】
本発明の化合物は不斉中心を持つ場合があり、したがってジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明は、式Iの化合物の個々のジアステレオマー型およびエナンチオマー型ならびにその混合物を包含する。
【００３３】
定義
「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を指す。
【００３４】
「アリール」基は、完全に共役したπ電子系を持つ全炭素単環式または縮合環多環式（すなわち隣り合った炭素原子の対を共有している複数の環）基を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルであるが、これらに限るわけではない。
【００３５】
本明細書にいう「ヘテロアリール」基は、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個または複数個の原子を持つと共に、完全に共役したπ電子系を持つ、単環式または縮合環式（すなわち隣り合った原子の対を共有している複数の環）基を指す。ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズチアゾリル（benzthiazolyl）、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリルおよびピラジニルであるが、これらに限るわけではない。
【００３６】
本明細書にいう「複素脂環式」基は、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個または複数個の原子を持つ単環式または縮合環式基を指す。これらの環は、1個または複数個の二重結合を持っていてもよい。しかし、これらの環は完全に共役したπ電子系を持たない。複素脂環式基の例は、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルであるが、これらに限るわけではない。
【００３７】
「アルキル」基は、直鎖基および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は1〜20個の炭素原子を持つ（本明細書で、例えば「1〜20」のように数の範囲を述べる場合、それは常に、その基が、この場合はアルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、以下同様に最高20個まで（20個を含む）の炭素原子を含有しうることを意味する）。より好ましくは、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を持つ中サイズのアルキルである。例えば、本明細書および本願特許請求の範囲で使用する「C1-6アルキル」という用語は、別段の指定がない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどの直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【００３８】
「シクロアルキル」基は、飽和全炭素単環式または縮合環式（すなわち隣り合った炭素原子の対を共有している複数の環）基であって、そのうちの1個または複数個の環が完全に共役したπ電子系を持たない基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびアダマンタンであるが、これらに限るわけではない。
【００３９】
「シクロアルケニル」基は、全炭素単環式または縮合環式（すなわち隣り合った炭素原子の対を共有している複数の環）基であって、そのうちの1個または複数個の環は1個または複数個の炭素-炭素二重結合を持つが、完全に共役したπ電子系は持たない基を指す。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテン、シクロヘキサジエンおよびシクロヘプタトリエンであるが、これらに限るわけではない。
【００４０】
「アルケニル」基は、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素二重結合とからなる、本明細書に定義するアルキル基を指す。
【００４１】
「アルキニル」基は、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素三重結合とからなる、本明細書に定義するアルキル基を指す。
【００４２】
「ヒドロキシ」基は、-OH基を指す。
【００４３】
「アルコキシ基」は、本明細書に定義する-O-アルキル基と-O-シクロアルキル基の両方を指す。
【００４４】
「O-カルボキシ」基は、R''C(O)O-基を指し、R''は本明細書の定義に従う。
【００４５】
「アミノ」基は、-NH2基を指す。
【００４６】
「N-アミド」基は、RxC(＝O)NRy-基を指し、Rxは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素脂環式基からなる群より選択され、Ryは水素またはアルキルから選択される。
【００４７】
「シアノ」基は、-CN基を指す。
【００４８】
ヘテロアリール系内の窒素原子は「ヘテロアリール環二重結合に参加している」状態をとることができ、これが、5員環ヘテロアリール基を構成する2つの互変異性構造をとる二重結合の形態を指すことは、当技術分野では知られている。これは、当技術分野の化学者にはよく理解されているとおり、窒素を置換することができるかどうかを決定する。本明細書および本願特許請求の範囲は化学結合の既知の一般原理に基づく。本願特許請求の範囲は、不安定であることまたは存在し得ないことが文献からわかっている構造を包含しないと解釈される。
【００４９】
本明細書に開示する化合物の生理学的に許容できる塩およびプロドラッグは本発明の範囲に包含される。本明細書および本願特許請求の範囲で使用する「薬学的に許容できる塩」という用語は、無毒性の塩基付加塩を包含するものとする。好適な塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸など（ただしこれらに限らない）の有機酸および無機酸から誘導されるものが含まれる。本明細書で使用する「薬学的に許容できる塩」という用語は、酸性基の塩、例えばアンモニウムなどの対イオンを持つカルボン酸塩、アルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムまたはマグネシウム塩、ならびに低級アルキルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン）などの適切な有機塩基との塩、または置換低級アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどのヒドロキシル置換アルキルアミン）との塩、またはピペリジンまたはモルホリンなどの塩基との塩も包含するものとする。
【００５０】
本発明の方法において、「抗ウイルス有効量」という用語は、意味のある患者利益（すなわちHIV感染の阻害を特徴とする急性状態の治癒）を示すのに十分であるような、本方法の各活性成分の総量を意味する。この用語を、単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、この用語はその成分のみを指す。この用語を併用療法に適用する場合は、その併用投与が逐次的に行われるか、同時に行われるかに関わらず、この用語は、治療効果をもたらす活性成分の合計量を指す。本明細書および本願特許請求の範囲で使用する「処置（する）」という用語は、HIV感染に関係する疾患を予防または改善することを意味する。
【００５１】
本発明は、上記化合物と、AIDSの処置に有用な1つまたは複数の薬剤との組み合わせにも向けられる。例えば、本発明の化合物は、暴露後であれ暴露前であれ、次の表に示すようなAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤またはワクチンの有効量と組み合わせて、効果的に投与することができる。
【００５２】
抗ウイルス剤
【表１】
2004527538.tif 000006
2004527538.tif 000007
2004527538.tif 000008
【００５３】
免疫調節剤
【表２】
2004527538.tif 000009
2004527538.tif 000010
【００５４】
抗感染剤
【表３】
2004527538.tif 000011
【００５５】
さらに本発明の化合物は、HIV進入阻害剤と呼ばれるもう一つの種類のAIDS処置剤と併用することもできる。そのようなHIV進入阻害剤の例は、Drugs Of The Future 1999, 24(12), 1355〜1362頁；Cell, 第9巻, 243〜246頁（1999年10月29日）およびDrug Discovery Today, 第5巻, 第5号（2000年5月）183〜194頁に論じられている。
【００５６】
本発明の化合物とAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、HIV進入阻害剤またはワクチンとの組み合わせの範囲が、上記の表の一覧に限定されず、原則として、AIDSの処置に役立つ任意の医薬組成物との任意の組み合わせが包含されることは、いうまでもないだろう。
【００５７】
好ましい組み合わせは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤とによる、同時処置または交互処置である。所望によりこの組み合わせに加えることができる第4の成分は、HIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、例えばAZT、3TC、ddCまたはddIなどである。好ましいHIVプロテアーゼ阻害剤はインジナビルである。インジナビルは、N-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル))ペンタンアミド・エタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは一般に800mgの投薬量で1日に3回投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤にネルフィナビルおよびリトナビルがある。もう一つの好ましいHIVプロテアーゼ阻害剤はサキナビルで、これは600または1200mgの投薬量で1日3回投与される。HIV逆転写酵素の好ましい非ヌクレオシド阻害剤にはエファビレンツがある。ddC、ddIおよびAZTの製造はEPO 0,484,071にも記載されている。これらの組み合わせは、HIVの伝播および感染程度の制限に対して、予想外の効果を持ちうる。好ましい組み合わせには、次の薬剤による組み合わせが含まれる。（1）インジナビルとエファビレンツ、所望であれば、さらにAZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC、（2）インジナビルと、AZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特にインジナビルとAZTと3TC、（3）スタブジンと3TCおよび/またはジドブジン、（4）ジドブジンとラミブジンと141W94と1592U89、（5）ジドブジンとラミブジン。
【００５８】
そのような組み合わせでは、本発明の化合物と他の活性剤とを、別個に投与しても、一緒に投与してもよい。また、ある要素の投与は、他の薬剤の投与に先立って行っても、他の薬剤の投与と同時に行っても、他の薬剤の投与の後で行ってもよい。
【００５９】
式Iの新規複素環式アミドピペラジン誘導体の製造方法と抗HIV-1活性とを以下に要約する。
【００６０】
略号
本発明の説明および実施例では以下の略号を使用する。これらの大半は当業者によく知られている通常の略号である。使用する略号の一部を以下に挙げる。
h＝時間
rt＝室温
mol＝モル
mmol＝ミリモル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mL＝ミリリットル
TFA＝トリフルオロ酢酸
DCE＝1,2-ジクロロエタン
CH2Cl2＝ジクロロメタン
TPAP＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
THF＝テトラヒドロフラン
DEPBT＝3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP＝4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC＝ポリマー担持型1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDC＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ（Hunig's）塩基＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン
mCPBA＝メタクロロ過安息香酸
アザインドール＝1H-ピロロピリジン
PMB＝4-メトキシベンジル
DDQ＝2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
OTf＝トリフルオロメタンスルホンオキシ
NMM＝4-メチルモルホリン
PIP-COPh＝1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド
EDAC＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS＝トリメチルシリル
DCM＝ジクロロメタン
DCC＝1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
【００６１】
化学
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤、およびHIV感染を起こしているまたはHIV感染を起こしやすい患者におけるそれらの使用を含む。式Iの化合物には、その薬学的に許容できる塩が包含される。式Iの化合物およびそれらの合成に役立つ中間体を構築するための一般的手順を以下の反応式で説明する。
【００６２】
中間体の合成
多くの場合、反応は、中間体または式Iの化合物の一つの位置、例えばR6位などについてしか描かれていないことに注意されたい。いうまでもなく、そのような反応は他の位置、例えばさまざまな中間体または式Iの化合物のR1〜R4またはR7でも使用することができるだろう。具体例で示す反応条件および方法は、他の置換基を持つ化合物にも、また本願の他の変換にも、広く適用することができる。
【００６３】
一般式QC(O)OR'またはQC(O)L1の複素環式カルボキシレート（本明細書の反応式1Aの式IIaまたは反応式1の式IIの複素環式カルボキシレートなど）またはその適切な代用物は、市販されているか、合成することができる。R'は通常は単純なアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。単純なC1-C6アルキルエステルまたはフェニルもしくは置換フェニルエーテルも好適である。L1は脱離基を表し、ここではOR'を表してもよい。式IIaまたは式IIの複素環式カルボキシレートは、2つの基本的戦略により、数多くの文献記載の方法または本願に記載の方法を使って製造することができる。第1の戦略ではカルボン酸エステル基を持つ適当な複素環の合成が行われ、一方、第2の戦略では、親複素環の合成が行われた後、親複素環上にカルボン酸エステル部分が取り付けられる。以下の反応式I-1〜I-17は、式Iの化合物を製造するための便利な中間体として役立ちうるさまざまな複素環式カルボキシレートを表す。これらの複素環式カルボキシレートから式Iの化合物を製造するために使用される方法は、反応式1、1Aおよび2に記載の方法である。
【００６４】
反応式I-1〜I-12は、カルボキシレート部分を含むインドールまたはアザインドールを合成する第1の戦略に従って、アザインドールカルボキシレートおよびインドールカルボキシレートを合成する方法およびその条件を表す。
【００６５】
反応式I-1
【化５】
2004527538.tif 000012
【００６６】
アザインドールカルボキシレートおよびインドールカルボキシレートの製造は、当技術分野で知られている手順で達成することができる。例えば、Chikvaidze, I.；Megrelishvili, N.；Samsoniya, S.A.；Suvorov, N.N.,Khim Geterotsikl Soedin1991, 11, 1508-1511、Murakami, Y.；Takahashi, H.；Nakazawa, Y.；Koshimizu, M.ら,Tetrahedron Lett.1989, 30, 2099、Rydon, H.N.；Siddappa, S.,J. Chem. Soc.1951, 2462、Justoni, R.；Pessina, R.；Farmaco, Ed. Sci. 1955, 10, 356、Ishii, H.；Murakami, Y.；Hosoya, K.；Takeda, H.ら,Chem. Pharm. Bull.1973, 21, 1481、およびSpeicher, A.；Eicher, T.；Tevzadze, L.M.；Khoshtariya, T.E.,J. Prakt Chem/Chem-Ztg1997, 339(7), 669-671などの文献に記載されている方法を使って、上記式I-1に示すように、インドールカルボキシレートまたはアザインドールカルボキシレート（W、X、YまたはZのうちの一つがNR10であるもの）を製造することができる。
【００６７】
もう一つのインドール-2-カルボキシレートまたはアザインドール-2-カルボキシレート合成方法を下記の式I-2に示す。W、X、YおよびZがそれぞれCR2、CR3、CR4およびCR5であるインドール-2-カルボキシレートの製造は、数多くの参考文献に記載されている方法に従って行うことができる。それらの参考文献には、Martin, P.；Winkler, T.,Helv Chim Acta1994, 77(1), 111-120、Jones, G.B.；Moody, C.J.,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11989, 2455、Gairns, R.S.；Grant, R.D.；Moody, C.J.；Rees, C.W.；Tsoi, S.C.,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11986, 483、Mackenzie, A.R.；Moody, C.J.；Rees, C.W.,Tetrahedron1986, 42, 3259、Hemetsberger, H.；Knittel, D.；Weidmann, H.,Monatsh Chem1970, 101, 161、Kawase, M.；Sinhababu, A.K.；Borchardt, R.T.,Chem. Pharm. Bull.1990, 38(11), 2939-2946、Watanabe, T；Takahashi, H.；Kamakura, H.；Sakaguchi, S.；Osaki, M.；Toyama, S.；Mizuma, Y.；Ueda, I.；Murakami, Y.、Chem. Pharm. Bull.1991, 39(12), 3145-3152、Molina, P.；Tarraga, A.；Ferao, A.；Gaspar, C.,Heterocycles1993, 35(1), 427-432、Bolton, R.E.；Moody, C.J.；Rees, C.W.；J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11989, 2136、Bolton, R.E.；Moody, C.J.；Rees, C.W.；Tojo, G.J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11987, 931、Samanta, S.S.；Ghosh, S.C.；De, A.,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11997, 24, 3673-3677、Romero, A.G.；Leiby, J.A.；McCall, R.B.；Piercey, M.F.；Smith, M.W.；Han, F.,J. Med. Chem.1993, 36(15), 2066-2074、およびBoger, D.L.；Coleman, R.S.；Invergo, B.J.,J. Org. Chem.1987, 52, 1521などがある。Molina, P.；Alajarin, M.；Sanchez-Andrada, P.,Synthesis1993, 2, 225-228に記載されているように、同様の方法論を拡張して、W、X、YおよびZのうちの一つがNR10であるアザインドール-2-カルボキシレートを合成することができる。
【００６８】
反応式I-2
【化６】
2004527538.tif 000013
【００６９】
もう一つのインドール-2-カルボキシレートまたはアザインドール-2-カルボキシレート製造方法を、下記の反応式I-3に示す。この方法では、反応式に示したアルケニルエステル部分でニトロ基を還元的に環化して、反応式に示すようにインドール-2-カルボキシレートまたはアザインドール-2-カルボキシレートを得る。W、X、YおよびZがそれぞれCR3、CR4、CR5およびCR6であるインドール-2-カルボキシレートの製造は、反応式に示した条件に従って、Akazome, M.；Kondo, T.；Watanabe, Y.,J. Org. Chem.1994, 59(12), 3375-3380、Kametani, T.；Nyu, K.；Yamanaka, T.；Yagi, H.；Ogasawara, K.,Tetrahedron Lett.1969, 1027、Crotti, C.；Cenini, S.ら,J. Chem. Soc., Chem. Commun.1986, 10, 784、およびMali, R.S.；Yadav, V.J.,Synthesis1984, 10, 862などの参考文献に詳述されているように行うことができる。同じ方法論を拡張して、W、X、YおよびZの一つがNR10であるアザインドール-2-カルボキシレートを合成することができる。
【００７０】
反応式I-3
【化７】
2004527538.tif 000014
【００７１】
インドール-2-カルボキシレートまたはアザインドール-2-カルボキシレートのもう一つのよく似た合成を下記の反応式I-4に示す。この合成は、Yakhontov, L.N.；Azimov, V.A.；Lapan, E.I.,Tetrahedron Lett.1969, 1909；Scott, A.I.；Townsend, C.A.；Okada, K.；Kajiwara, M.,J. Am. Chem. Soc.1974, 96, 8054、Frydman, B.；Baldain, G.；Repetto, J.C.,J. Org. Chem.1973, 38, 1824、およびFisher, M.H.；Matzuk, A.R.,J. Heterocycl. Chem.1969, 6, 775などの参考文献に記載されている方法に従って行うことができる。
【００７２】
反応式I-4
【化８】
2004527538.tif 000015
【００７３】
反応式I-5
【化９】
2004527538.tif 000016
【００７４】
上記の反応式I-5は、W、X、YおよびZがそれぞれCR3、CR4、CR5およびCR6であるインドール-2-カルボキシレートの形成を表している。これは、Boes, M.；Jenck, F.；Martin, J.R.；Moreau, J.L.；Mutel, V.；Sleight, A.J.；Widmer, U.,Eur. J. Med. Chem.1997, 32(3), 253-261、Robertson, A.,J. Chem. Soc.1927, 1937に記載されている方法などに従って、塩基が誘発するエステル中間体の環化反応によって達成することができる。対応するアザインドール-2-カルボキシレートは、Willette, R.E.,Adv. Heterocycl. Chem.1968, 9, 27に記載の方法に従って製造することができる。
【００７５】
W、X、YおよびZがそれぞれCR3、CR4、CR5およびCR6であるインドール-2-カルボキシレートの製造は、下記の反応式I-6に示すように、パラジウムを触媒とする環化反応によって、Koerber-Ple, K.；Massiot, G.,Synlett.1994, 9, 759-760、およびChen, C.；Lieberman, D.R.；Larsen, R.D.；Verhoeven, T.R.；Reider, P.J.,J. Org. Chem.1997, 62(9), 2676-2677に記載されているような方法に従って達成することもできる。W、X、YおよびZの一つがNR10であるアザインドール-2-カルボキシレートの製造は、Morris, J.J.；Hughes, L.R.；Glen, A.T.；Taylor, P.J.,J. Med. Chem.1991,34(1), 447-455、およびKutney, J.P.；Noda, M.；Lewis, N.G.；Monteiro, B.ら,Heterocycles1981, 16, 1469に記載されている方法などに従って達成することができる。
【００７６】
反応式I-6
【化１０】
2004527538.tif 000017
【００７７】
以下の反応式は、インドール類またはアザインドール類などの複素環化合物にカルボキシエステル基を付加する方法を使って、インドールカルボキシレートまたはアザインドールカルボキシレートなどの複素環式カルボキシレートを製造する第2の戦略を表す。出発インドール中間体またはカルボメトキシル化の前駆体は既知であるか、または文献の方法、例えばGribble, G.W.「Recent developments in indole ring synthesis methodology and applications（インドール環の合成方法および応用に関する最近の進歩）」Contemp. Org. Synth.1994, 1, 145-72およびGribble, G.,J. Chem Soc. Perkin Trans 1, 2000, 1045-1075に記載されている方法などに従って、すぐに製造することができる。
【００７８】
インドール類またはアザインドール類は、臭化ビニルマグネシウムをアリールまたはヘテロアリールニトロ基と反応させて含窒素5員環を形成させる周知のバルトリ（Bartoli）反応によって製造することができる。この変換に関する参考文献には、例えば、Bartoliら, a）Tetrahedron Lett.1989, 30, 2129、b）J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11991, 2757、c）J. Chem. Soc. Perkin Trans. II1991, 657、およびd）Synthesis(1999), 1594などがある。Pindur, U.；Adam, R.,J. Heterocyclic Chem.1988, 25, 1、またはRichard A. Sundbergの著書「The Chemistry of Indoles」（1970, Academic Press, ロンドン）には、他のインドール合成法も記載されている。他のインドール中間体の製造方法には、例えばライムグルーバー-バッチョ（Leimgruber-Batcho）インドール合成（R.D. Clarkら,Heterocycles, 1984, 22, 195）、フィッシャーインドール合成（参考文献：D. Hughes,Organic Preparations and Procedures1993, 609、Guy, A.ら,Synthesis1980, 222）、またはGassmanが開発した2,3-転位プロトコール（Gassman, P.G.；Van Bergen, T.J.；Gilbert, D.P.；Cue, B.W., Jr,J. Am. Chem. Soc.1974, 96(17), 5495-508）、ピロール類の縮環（Muratakeら,Heterocycles1990, 31, 683）、スズによる環化（Fukuyama, T.ら,J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 3127）、およびラロック（Larock）パラジウムによる2-アルキニルアニリン類の環化などがある。Hamel, P.；Zajac, N.；Atkinson, J. G.；Girard, Y.,J. Org. Chem.1994, 59(21), 6372-6377には、2-置換インドール類の製造方法が記載されている。
【００７９】
インドール合成および3-ピペラジン含有誘導体を操作し合成するための方法論は、2件のPCT特許出願に開示されている（Blair, Wade S.；Deshpande, Milind；Fang, Haiquan；Lin, Pin-fang；Spicer, Timothy P.；Wallace, Owen B.；Wang, Hui；Wang, Tao；Zhang, Zhongxing；Yeung, Kap-sun「Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives（インドールオキソアセチルピペラジン誘導体の製造）」PCT国際出願（2000）165頁, WO 0076521 A1、およびWallace, Owen B.；Wang, Tao；Yeung, Kap-Sun；Pearce, Bradley C.；Meanwell, Nicholas A.；Qiu, Zhilei；Fang, Haiquan；Xue, Qiufen May；Yin, Zhiwei「Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives（置換インドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体の組成物および抗ウイルス活性）」PCT国際出願（2002）WO 0204440 A1）。公開されたこれらの出願にはインドール類を官能化するための方法論が記載されており、当業者がこれを有益に利用することができるように、これらは参考文献として本明細書の一部を構成するものとする。1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルは市販されており、Scifinderではさまざまな置換を持つインドール類の4-カルボキシエステルが900以上見つかる。これは、当技術分野の化学者が、請求項1の化合物を製造するために、さまざまな置換を持つそのような誘導体を製造する能力を持っていることを示している。同様に、1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステルも市販されており、Scifinderではさまざまな置換を持つインドール類の5-カルボキシエステルが1600以上見つかる。また、インドール-6-カルボン酸メチルエステルも市販されており、さまざまな置換を持つインドール類の6-カルボキシエステルが、同じ情報源を検索することにより、1000以上見いだされる。1H-インドール-7-カルボン酸メチルエステルは市販されており、Scifinderではさまざまな置換を持つインドール類の7-カルボキシエステルが400以上見つかる。1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステルは市販されており、Scifinderではさまざまな置換を持つインドール類の2-カルボキシエステルが8000以上見つかる。
【００８０】
上述のように、アザインドール類は、臭化ビニルマグネシウムがニトロ基を持つピリジンと反応してアザインドールの含窒素5員環を形成するバルトリ反応によって製造することができる。置換アザインドール類は文献に記載の方法によって製造するか、または市販されているものを入手することができる。アザインドール類の合成には、例えば以下の参考文献（下記のa〜k）に記載されているものがある：a）Prokopov, A.A.；Yakhontov, L.N.,Khim.-Farm. Zh.1994, 28(7), 30-51、b）Lablache-Combier, A.「Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer」1988, Pt.C, 134-312、c）Saify, Zafar Said.Pak. J. Pharmacol.1986, 2(2), 43-6、d）Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem.1972, 4, 439-45、e）Yakhontov, L.N.Usp. Khim.1968, 37(7), 1258-87、f）Willette, R.E.Advan. Heterocycl. Chem.1968, 9, 27-105；g) Mahadevan, I.;
Rasmussen, M.Tetrahedron1993,49 (33), 7337-52；h) Mahadevan, I.；Rasmussen, M.J. Heterocycl. Chem.1992, 29(2), 359-67、i）Spivey, A.C.；Fekner, T.；Spey, S.E.；Adams, H.J. Org. Chem.1999, 64(26), 9430-9443、j）Spivey, A.C.；Fekner, T.；Adams, H.Tetrahedron Lett.1998, 39(48), 8919-8922、k）Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol.52, p.235-236およびその引用文献。インドール化合物およびアザインドール化合物にカルボキシレート部分を導入するには、例えばKondo, Y.；Yoshida, A.；Sakamoto, T.,J. Chem. Soc., Perkin Trans 11996, 19, 2331-2332［一酸化炭素、MeOH、PdCl2、LiCl、CH3C(O)ONa三水和物、トリエチルアミン、R'＝(CH3)2NCH2］、Tollari, S.ら,J. Organomet. Chem.1997, 527(1-2), 93［パラジウム触媒、MeOH、COガス、4当量のトリエチルアミン、R'＝(CH3)2NCH2］に記載されている方法に従って、または1）Li2PdCl4、CH3C(O)ONa、エタノール、2）メタノール、CO、トリエチルアミンを使って、反応式I-7に示すように、パラジウム触媒法を利用することができる。
【００８１】
反応式I-7
【化１１】
2004527538.tif 000018
【００８２】
アザインドール合成および3位ピペラジン含有誘導体を製造する方法が、あるPCT特許出願に開示されている（Wang, Tao；Wallace, Owen B.；Zhang, Zhongxing；Meanwell, Nicholas A.；Bender, John A.「Preparation of antiviral azaindole derivatives（抗ウイルス性アザインドール誘導体の製造）」PCT国際出願（2001）WO 0162255 A1）。公開されたこの出願にはアザインドール類を官能化するための方法論が記載されており、当業者がこれを有益に利用することができるように、これは参考文献として本明細書の一部を構成するものとする。
【００８３】
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成は、Daviesら, PCT特許出願（2002）WO 0208224 A1に記載されており、Scifinderではさまざまな置換を持つそのようなアザインドール類の2-カルボキシエステルが34以上見つかる。
【００８４】
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸メチルエステルの合成は、Allegrettiらの文献、Synlett (2001), (5), 609-612に記載されている。
【００８５】
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステルの合成は、Biereらの文献、Liebigs Ann. Chem. (1987), (6), 491-4に記載されている。
【００８６】
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステルは、Doddらにより、PCT特許出願（1992）WO 9221680 A1に記載されている。また、置換基が追加された同様のエステルも文献に記載されており、Scifinderを使って見つけることができる。
【００８７】
アニオンを形成させ、それを二酸化炭素または他のエステル前駆体（クロロギ酸エステルまたはシアノギ酸アルキルなど）で捕捉することによって、インドール類をインドールカルボン酸エステル類に変換する、さらなる方法論が、以下の文献に記載されている。そのような方法の一つは、Sundberg, R.J.；Broome, R.；Walters, C.P.；Schnur, D.,J. Heterocycl. Chem.1981, 18, 807に記載されており、W、X、YおよびZがそれぞれCR3、CR4、CR5およびCR6であるインドール誘導体の場合、この方法は下記の反応式I-8に示すように行われる。この化学反応は、Desarbre, E.；Coudret, S.；Meheust, C.；Merour, J.-Y.,Tetrahedron1997, 53(10), 3637-3648に記載の方法に従って、W、X、YおよびZの一つがNR10であるアザインドール-2-カルボキシレートを製造するためにも利用することができる。
【００８８】
反応式I-8
【化１２】
2004527538.tif 000019
【００８９】
グリニャール試薬、二酸化炭素およびジアゾメタンを使ってカルボメトキシ基を取り付ける方法を下記の反応式I-9に示す。この方法は、J. Organomet. Chem.1997, 527(1-2), 93-102に記載の手順に従って行うことができる。
【００９０】
反応式I-9
【化１３】
2004527538.tif 000020
【００９１】
1-メトキシインドールまたは1-メトキシアザインドールの2位にカルボメトキシ基を導入する方法を下記の反応式I-10に示す。この反応は、1-メトキシインドールまたは1-メトキシアザインドールを、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、n-ブチルリチウムなどの強塩基で処理し、その結果生成したアニオンを炭酸メチルと反応させることによって達成することができる。使用する条件は、Heterocycles1991, 32(2), 221-227に詳述されているとおりである。
【００９２】
反応式I-10
【化１４】
2004527538.tif 000021
【００９３】
2-カルボキシメチル-3-メチル(アザ)インドール誘導体の製造を下記の反応式I-11に示す。この製造は、Synth. Commun.1988, 18(10), 1151-65に記載されているような手順に従って達成することができる。アニオンの生成と捕捉を利用してインドールおよびアザインドールカルボキシレート類を得る他の参考文献には、例えばKawasaki, T.；Kodama, A.；Nishida, T.；Shimizu, K.；Somei, M.,Heterocycles1991, 32(2), 221-227、およびKatritzky, A.R.；Akutagawa, K.；Jones, R.A.、Synth. Commun.1988, 18(10), 1151-65などがある。
【００９４】
反応式I-11
【化１５】
2004527538.tif 000022
【００９５】
Fukuda, T.；Maeda, R.；Iwao, M.,Tetrahedron1999, 55(30), 9151-9162には、インドール窒素またはアザインドール窒素を配向基で保護し、7位を官能化した後、インドール窒素またはアザインドール窒素から保護基を除去するための方法論が記載されている。この方法は、下記の反応式I-12に示すように、C-7にカルボン酸エステルまたは酸誘導体を取り付けるために使用することができる。これらのC-7誘導体は、これを手がかりとして、ほとんど任意の官能基に変換することができ、または反応式1、1Aおよび2に関して本明細書で説明する方法を使って適当なシアノメチルピペラジン誘導体と反応させて、式Iの化合物を得ることができる。
【００９６】
反応式I-12
【化１６】
2004527538.tif 000023
反応式I-13およびI-14は、反応式1、1Aおよび2に関して本明細書に説明する方法を使って式Iの化合物を合成する際に便利な中間体として役立ちうるベンゾイソオキサゾールまたはアザベンゾイソオキサゾールカルボキシレート類の製造を表す。反応式I-13は、2-ヒドロキシ安息香酸誘導体または対応するピリジン誘導体（W、X、YおよびZの一つがNであるもの）を対応するベンゾイソオキサゾールカルボキシレートに変換する一般的方法を表す。反応式I-13の工程eは、Can. J. Chem.1988, 66(6), 1405-1409に記載されているように、メタノール中、酸を硫酸で処理してグリオキシル酸メチル誘導体を得ることによって行うことができる。別法として、工程eは、まずヒドロキシ酸誘導体を塩化チオニルで処理した後、シアン化ナトリウムと臭化テトラブチルアンモニウムで処理し、次に塩酸と水で処理してグリオキシル酸化合物を得て、それを標準的条件下でエステル化してグリオキシル酸エステル誘導体とすることによって達成することもできる。反応式I-13の工程fは、エタノールなどの適当な溶媒中、グリオキシル酸メチル誘導体をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって達成することができる。次に、そのようにして得たオキシム誘導体は、工程gに示すように、Heterocycles1987, 26(11), 2921に詳述されているとおりに、トリクロロアセチルイソシアネートまたは塩化チオニルで処理すると、対応する(アザ)ベンゾイソオキサゾールに変換されうる。
【００９７】
反応式I-13
【化１７】
2004527538.tif 000024
【００９８】
式I-14は、メチル-7-メトキシ-4-アザベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレートの合成を示している。反応式I-14の工程a〜dは、Tetrahedron1998, 54, 12745-12774の12750頁にShimano, M.らが記載しているようにして達成した。反応式I-14の工程aは、塩基としてのカリウムt-ブトキシドの存在下で、テトラヒドロフラン-ジメチルホルムアミド中、3-ヒドロキシピリジンを塩化メトキシメチルでO-アルキル化することによって行った。次に、そのメトキシメチルエーテルを、ジエチルエーテル中、−78℃にて、t-ブチルリチウムおよび1,2-ジブロモテトラフルオロエタンで処理することにより、工程bに示すように臭素化した。その臭化物を、メタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、工程cに示すように、対応するメトキシ誘導体に変換した。次に、t-ブチルリチウムで処理した後、−78℃にて、テトラヒドロフラン中のドライアイス（CO2）で処理し、次に塩酸水溶液で反応をクエンチすることにより、工程dに示すように、カルボン酸を製造した。次に、反応式I-13の工程e、fおよびgについて説明したのと同じ方法に従って、工程e、fおよびgを行う。
【００９９】
反応式I-14
【化１８】
2004527538.tif 000025
【０１００】
式Iの化合物の製造に役立つベンゾイソオキサゾール中間体を製造するために使用することができる代替反応スキームを反応式I-14-2に示す。工程aでは、J. Med. Chem.1974, 17, 1065に記載の方法に従って、3-ヒドロキシピリジン化合物をヨウ素化することができる。次に、そのヨード誘導体を、Heterocycles1987, 26(11), 2921に記載の方法に従って、工程bに示すようにシアノ誘導体に変換し、続いてChem. Pharm. Bull.1977, 25, 1150に記載の方法に従って、工程cに示すようにアセチル誘導体に変換することができる。次に、Tetrahedron Lett.1994, 35(48), 8955-6に記載の方法に従って、そのアセチル誘導体を、二酸化セレンおよびピリジンで処理した後、ジアゾメタンで処置することにより、対応するシュウ酸メチル誘導体に変換することができる。次に、反応式I-14-2の工程fおよびgを、反応式I-14について上述したように行うことができる。
【０１０１】
反応式I-14-2
【化１９】
2004527538.tif 000026
【０１０２】
反応式I-14-3は、7-メトキシ-4-アザベンゾイソオキサゾールなどのアザベンゾイソオキサゾール誘導体を製造するために使用することができる代替方法を表す。3-ヒドロキシ-4-メトキシピリジンを、J. Med. Chem.1974, 17, 1065に記載の手順に従って、工程aに示すようにヨウ素化する。次に、J. Mol. Catal.1986, 34(3), 317-319に記載のパラジウム触媒法を使って、工程（b）に示すように、シュウ酸メチル側鎖を導入する。そのシュウ酸メチル部分は、反応式I-14およびI-14-2の工程fおよびgに関して上述したように、ヒドロキシルアミンと反応させた後、環化することができる。
【０１０３】
反応式I-14-3
【化２０】
2004527538.tif 000027
【０１０４】
複素環式カルボキシレートは、反応式I-15に示すように、環外メチル基を持つ複素環から製造することもできる。反応式I-15の工程aは環外メチル基の臭素化を表しており、この臭素化は、J. Med. Chem.1997, 40, 2706-2725に記載の方法に従って、式QCH3の化合物とN-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルの混合物を四塩化炭素などの適切な溶媒中で加熱することによって行うことができる。次に、式QCH2Brのブロモメチル複素環は、工程bに示すように、過酸化カリウムで処理することにより、式QCH2OHのヒドロキシメチル複素環に変換することができる。次に、ヒドロキシメチル誘導体のスワン（Swern）酸化を行った後、メタノール中、硝酸銀で処理し、さらにジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合液中、ジアゾメタンで処理することにより、反応式I-15の工程cに示すように、ヒドロキシメチル誘導体から式QCO2CH3の複素環式カルボキシレートを製造することができる。別法として、反応式I-15の工程dに示すように、1.2当量のピリジンN-オキシドで処理した後、メタノール中、硝酸銀で処理し、次に、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合液中、ジアゾメタンで処理することにより、ブロモメチル複素環を複素環式カルボキシレートに直接変換することもできる。
【０１０５】
反応式I-15
【化２１】
2004527538.tif 000028
【０１０６】
反応式I-16は、対応する反応式I-15の工程a〜dに関して上述した方法に従って製造された(アザ)ベンゾイソオキサゾール-3-カルボン酸メチルの製造を表している。次に、本明細書の反応式1、1Aおよび2に記載する方法に従い、反応式I-15および反応式I-16に記載の方法論によって製造された複素環式カルボキシレートを使って、式Iの化合物を製造することができる。
【０１０７】
反応式I-16
【化２２】
2004527538.tif 000029
【０１０８】
反応式I-16-2は、反応式I-16の出発物質として使用することができる3-メチル4-アザベンゾイソオキサゾール誘導体の製造を表している。式1の工程a、bおよびcは、反応式I-14-2に関して上述したように行うことができる。次に、工程dに示すようにアセチル誘導体をヒドロキシルアミンで処理してオキシムとし、それを工程eに示すように環化して（それぞれ反応式I-14の工程fおよびgに関して説明したとおりである）、図示した3-メチル-4-アザベンゾイソオキサゾールを得ることができる。反応式I-16-2の式2では、3-ヒドロキシ-4-メトキシピリジンをまずアセチル化し（工程a）、次に、上述のようにヒドロキシルアミンで処理し、環化して、3-メチル-7-メトキシ-4-アザベンゾイソオキサゾールを得る。
【０１０９】
反応式I-16-2
【化２３】
2004527538.tif 000030
【０１１０】
反応式I-17は4-メトキシベンゾフラン-3-カルボン酸メチルの製造を表している。この4-メトキシベンゾフラン-3-カルボン酸メチルは、反応式1、1Aおよび2に関して説明する方法を使って式Iの化合物を製造するために使用することができる。1,3-シクロヘキサンジオンを水酸化カリウム水溶液で処理した後、メタノール中のブロモピルビン酸で処理し、次に塩酸で処理することにより、図示したフランカルボン酸誘導体を得る。次に、そのフランカルボン酸誘導体を、還流デカリン中、10％パラジウム-炭素および1-ドデセンで処理して、3-カルボキシ-4-ヒドロキシベンゾフランを得る。次に、その3-カルボキシ-4-ヒドロキシベンゾフランは、約60℃のジメチルスルホキシド中、ヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで処理することにより、対応するメトキシメチルエステル誘導体に変換することができる。別法として、室温のテトラヒドロフラン/ジエチルエーテル中、ジアゾメタンで処理することによって、同じ変換を行うこともできる。次に、このベンゾフラン誘導体を使用して、反応式1、1Aおよび2に関して後述する方法に従って式Iの化合物を製造することができる。
【０１１１】
反応式I-17
【化２４】
2004527538.tif 000031
【０１１２】
反応式I-18は、式Iの化合物の製造に便利な中間体として役立ちうるグリオキシル酸中間体の製造を表す。式QCH3のメチル含有複素環のメチル基は、工程bに示すように、N-ブロモスクシンイミドで臭化物に変換することができる。この臭素化反応に適した条件としては、例えばJ. Med. Chem.1997, 40, 2706-2725に記載の条件が挙げられ、QCH3とN-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルの混合物を四塩化炭素中で加熱することによって行うことができる。工程cに示すシアン化物による臭化物の置換は、臭化物とシアン化銅またはシアン化カリウムの混合物をジメチルホルムアミドまたは水性エタノール中で加熱してニトリルを得ることによって行うことができる。工程dに示すように、ニトリルを加水分解してから、エステル化を行えば、メチルエステルが得られる。ニトリルの酸性または塩基性加水分解を使用することができる。得られた酸のエステル化は標準的条件下で行うか、またはジアゾメタンなどの試薬を使って行うことができる。次に、工程eに示すように、メチルエステルの酸化を行って、シュウ酸エステルにすることができる。この酸化は、二酸化セレンを使って、シュウ酸エステルの生成まで1段階で行うことができる。別法として、メチルエステルを低温のテトラヒドロフラン中、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの強塩基で処理した後、しょうのうスルホニルオキサジリジンで処理して、対応するα-ヒドロキシエステルとし、それをデス-マーチン（Dess-Martin）試薬で酸化してシュウ酸エステルを得ることもできる。次に、そのシュウ酸エステルを、工程fに示すように、標準的条件下で加水分解して、シュウ酸誘導体を得ることができる。次に、そのシュウ酸誘導体を適当なピペラジン誘導体とカップリングして、式Iの化合物を得ることができる。工程dによって製造される式QCH2CO2CH3の酢酸メチル誘導体を加水分解して式QCH2CO2Hの酢酸誘導体とすることもでき、さらにその酢酸誘導体を適当なピペラジン誘導体とカップリングして式Iの化合物を得ることもできることは、いうまでもない。
【０１１３】
反応式I-18
【化２５】
2004527538.tif 000032
【０１１４】
反応式I-19は、式Iの化合物の製造に使用することができるイソチアゾロベンゼンまたはイソチアゾロピリジングリオキシル酸誘導体の製造を表す。3-メチルイソチアゾロピリジン類は、Taurins, A.；Khouw, V.T.Can. J. Chem.1973, 5l(11), 1741-1748に記載されている方法論を使って、工程aに示すように、製造することができる。例えば、イソチアゾロ[3,4-b]ピリジンは、2-アミノニコチノニトリルから次の3段階で合成した：NH3およびH2Sとの反応により、2-アミノチオニコチンアミドを得る；H2O2による酸化的環化で3-アミノイソチアゾロ[3,4-b]ピリジンを得る；次にジアゾ化および次亜リン酸による還元を行う。3-アミノイソチアゾロ[4,3-b]ピリジンは3-アミノピコリノニトリルから3-アミノチオピコリンアミドを経由して同様の方法で製造した。イソチアゾロ[5,4-b]ピリジンは2-クロロニコチノニトリルから次の3段階で合成した：ラネーニッケルの存在下にHCO2Hで還元して2-クロロニコチンアルデヒドを得る；それを2-チオシアノニコチンアルデヒドに変換する；NH3で環化してイソチアゾロ[5,4-b]ピリジンを得る。3-メチルイソチアゾロ[5,4-c]ピリジンは、4-アセチル-3-チオシアノピリジンをNH3で環化することによって製造した。別法として、3-メチルイソチアゾロピリジン類は、Chimichi, S.；Giomi, D.；Tedeschi, P.Synth. Commun.1993, 23(1), 73-78に記載されているように、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、シアノメルカプトピリジンをメチルリチウムで処理して3-メチルイソチアゾロピリジン誘導体とすることにより、一段階法で製造することもできる。反応式I-18に関して上述したように、メチル基は工程bに示すように、N-ブロモスクシニミドで臭化物に変換することができる。工程cに示すようにシアン化物による臭化物の置換を行った後、工程dに示すように加水分解およびエステル化を行うことにより、メチルエステルが得られる。次に、工程cに示すように、メチルエステルを酸化して、シュウ酸エステルにすることができる。この酸化は二酸化セレンを使ってシュウ酸エステルが生成するまで一段階で行うことができる。別法として、メチルエステルを低温のテトラヒドロフラン中、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの強塩基で処理した後、しょうのうスルホニルオキサジリジンで処理して、対応するα-ヒドロキシエステルとし、それをデス-マーチン試薬で酸化してシュウ酸エステルを得ることもできる。次に、そのシュウ酸エステルを、工程fに示すように、標準的条件下で加水分解して、シュウ酸誘導体を得ることができる。次に、そのシュウ酸誘導体を適当なピペラジン誘導体とカップリングして、式Iの化合物を得ることができる。
【０１１５】
反応式I-19
【化２６】
2004527538.tif 000033
【０１１６】
反応式I-20は、式Iの化合物の製造に適したグリオキシル酸中間体の製造に関するもう一つの例である。使用する方法は、反応式I-18および反応式I-19の対応する工程について上述したものと同じである。Rは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基を表す。工程dに示すエステルのヒドロキシル化は、リチウムビストリメチルシリルアミドおよび10-しょうのうスルホニルオキサリジリジンを使って行うか、あるいは臭素で処理した後、アセトニトリル中、酢酸カリウムおよび18-クラウン-6で処理し、次にシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行い、最後に65℃にて、5％炭酸ナトリウム、メタノールで処理することによって行うことができる。次に、そのα-ヒドロキシエステルを、工程eに示すように、デス-マーチン試薬で酸化するか、または重クロム酸ピリジニウムもしくは三酸化クロムピリジン錯体で酸化して、グリオキシル酸エステルとし、次にそれを、工程fに示すように、標準的条件下で加水分解して、グリオキシル酸誘導体を得ることができる。
【０１１７】
反応式I-20
【化２７】
2004527538.tif 000034
【０１１８】
反応式I-21は、式Iの化合物の製造に中間体として役立つグリオキシル酸誘導体の代替製造法を表す。反応式I-21（式1）の工程aは、式Q-Hの複素環へのグリオキシル酸側鎖（Rはメチルまたはエチル）の導入を表す。工程aは、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒中、三塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の存在下に、複素環をメチル塩化オキサリル（methyl oxyalyl chloride）またはエチル塩化オキサリル（ethyl oxalyl chloride）で処理して、グリオキシル酸エステルQC(O)CO2Rを得ることによって、行うことができる。次に、そのグリオキシル酸エステルは、工程bに示すように、エタノールまたメタノールなどの適切な溶媒中、グリオキシル酸エステルを水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基水溶液で処理した後、さまざまなモル濃度の塩酸水溶液（1M HClが好ましい）で酸性化することによって、加水分解することができる。水酸化リチウムまたは水酸化カリウムも使用することができ、さまざまな量の水を上記アルコールに加えることができるだろう。プロパノール類およびブタノール類も溶媒として使用することができるだろう。周囲温度では十分でない場合には、最高で溶媒の沸点までの高温を利用してもよい。別法として、加水分解は、CH2Cl2またはTHFなどの無極性溶媒中、Triton Bの存在下で行うこともできる。−70℃から溶媒の沸点までの温度を使用してよいが、−10℃が好ましい。エステル加水分解の他の条件は、Theodora W. GreeneおよびPeter G.M. Wuts「Protective groups in organic synthesis」（第3版, ニューヨーク, Wiley, 1999）に列挙されており、エステル加水分解用の条件の多くは、当技術分野の通常の技術を有する化学者にはよく知られている。反応式I-21の式2は、複素環の3位でのグリオキシル化を表し、式1に関して説明した方法に従って行われる。次に、グリオキシル酸誘導体を、適当に置換された式H-TC(O)Aのピペラジン誘導体とカップリングして、式Iの化合物を得ることができる。
【０１１９】
反応式I-21
【化２８】
2004527538.tif 000035
【０１２０】
反応式I-22は、やはり式Iの化合物の製造に役立つ中間体であるグリオキシル酸塩化物誘導体の製造を表している。式QC(O)C(O)Clのグリオキシル酸塩化物誘導体は、式Q-Hの適当な複素環を、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中、三塩化アルミニウムなどの適当なルイス酸触媒の存在下に、塩化オキサリルで処理することによって製造することができる。式2は、式1に記載の方法を使った複素環の3位へのグリオキシル酸塩化物側鎖の導入を表している。次に、そのグリオキシル酸塩化物誘導体を、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基の存在下に、式H-TC(O)Aの適当に置換されたピペラジン誘導体と反応させると、式Iの化合物を得ることができる。-C(O)C(O)TC(O)A部分を適当な複素環に取り付けるためのさらなる方法論は、世界特許庁が2000年12月21日に公開したWO-0076521に記載されている。
【０１２１】
反応式I-22
【化２９】
2004527538.tif 000036
【０１２２】
以下の複素環化合物は、式Iの範囲に包含される化合物の製造に便利な中間体として役立ちうる化合物の例である。これらの化合物は、本明細書に記載の方法または当技術分野で知られている方法を使って、式Iの範囲に包含される化合物に変換することができる。
【０１２３】
【化３０】
2004527538.tif 000037
ベンゾフランの4位に酸素化された官能基を持ち、かつ7位にアルデヒドという手がかりを持つ化合物、例えば上記のベンゾフラン誘導体は、L. ReneらがBull. Chim. Fr.1975, (11-12 Pt.2), 2763-6に示すように製造されている。フェノール性ヒドロキシは、ジアゾメタンまたはヨードメタンとDMSO中のKOHで、メチルエーテルに変換することができる。7位のアルデヒドは数多くの他の官能基に変換することができる。次に、これらの化合物は、本明細書に記載の方法により、式Iの化合物に変換することができる。
【０１２４】
【化３１】
2004527538.tif 000038
7-クロロ-6-アザインドールは、1996年に公開されたViaudとその共同研究者らによる欧州特許出願EP737685に記載されているように製造することができる。S. ShiotaniおよびH. Morita,J. Heterocyclic Chem.1982, 19, 1207にも製造が記載されている。これは、反応式4Cに記載の化学反応を使って、式Iの化合物に変換することができる。このクロロ基は、後述する方法論を使って、アルコキシ基、複素環、シアノ、アミド、またはアリール基が取り付けられるように置換することができる。
【０１２５】
【化３２】
2004527538.tif 000039
上記6-アザベンゾイソオキサゾールは、A. Compariniとその共同研究者らがHeterocycles, 1982, 19(8), 1511-15に記載しているように製造することができる。これは、反応式4、4Aおよび4Bに記載の化学反応を使って、本発明の化合物に変換することができる。上記6-アザベンゾイソチアゾールの製造も文献に記載されている。6員環にクロロ基を持つ関連6-アザベンゾイソオキサゾール誘導体および関連6-アザベンゾイソチアゾール誘導体は、後述する方法論を使って、アルコキシ基、複素環、シアノ、アミドまたはアリール基が取り付けられるように、置換することができる。
【０１２６】
【化３３】
2004527538.tif 000040
上記3つのシュウ酸誘導体またはこれに対応する酸塩化物は、Da Settimo, F.らがEur J. Med. Chem.1996, 31, 951-956に記載している。これらの化合物を製造する方法は、この論文に参考文献が挙げられているので、さらに置換されたベンゾチオフェン類またはベンゾフラン類にも応用することができるだろう。反応式3に関して本明細書に説明する条件に従って、これらのベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を、適当に置換されたピペラジン誘導体とカップリングすれば、式Iに包含される化合物を得ることができる。
【０１２７】
インダゾール類は、Han-Cheng Zhang,J. Med. Chem.2001, 44, 1021-1024に記載されているように、インドール類またはアザインドール類から、一段階で製造することができる。得られたアルデヒドは、PCC、炭酸銀、緩衝NaClO2、硫酸中のCrO3、またはジョーンズ試薬で酸化することができる。得られた酸をジアゾメタンまたはMeOH、HClでエステル化することにより、エステルを得ることができる。得られたエステルは、本願に別途記載するα-シアノピペラジン法を使って、本発明の化合物に変換することができる。別法として、本願にインダゾールに関して別途説明するように、酸を脱カルボキシル化し、インダゾール類似体を所望のジカルボニル誘導体に変換することもできる。
【化３４】
2004527538.tif 000041
【０１２８】
1H-インダゾール-6-カルボン酸メチルエステルの合成は7件の異なる参考文献に記載されており、Battら,J. Med. Chem.(2000), 43(1), 41-58はその一例である。
【０１２９】
1H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成は3件の異なる参考文献に記載されている。Battら,J. Med. Chem.(2000), 43(1), 41-58はその一例である。
【０１３０】
1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステルの合成は4件の異なる参考文献に記載されており、Battら,J. Med. Chem.(2000), 43(1), 41-58はその一例である。
【０１３１】
1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルエステルは市販されている。さらに置換されている同様のエステルは文献に記載がある。
【０１３２】
式Iの化合物の製造
反応式1は、式Iの化合物の多くを合成するのに適した一般的方法を表している。反応式1に示すように、式VIの適切な保護ピペラジン誘導体PG-TH（式中、PGは適当なアミン保護基である）を適当なアシル化剤AC(O)L（式中、Lは適切な脱離基である）でアシル化して、式Vの保護アシル化ピペラジン誘導体を得る。次に、標準的な方法を使って、化合物Vを脱保護して、式IVのアシル化ピペラジンを得る。例えば、PGがt-ブトキシカルボニルを表す場合は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸で処理することにより、式Vの化合物を脱保護して式IVの化合物を得ることができる。また、PGがベンジルを表す場合は、水素化によって脱保護を達成することができる。次に、THFなどの適当な溶媒中、トリエチルアミン、4-メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、式IVのアシルピペラジン誘導体を2-クロロアセトニトリルでアルキル化して、式IIIのシアノメチルアシルピペラジン誘導体を得る。式IIの複素環式誘導体（式中、L1はOCH3などの適当な脱離基である）を式IIIのシアノメチルアシルピペリジンのアニオンと反応させると、式Iaのシアノメチルアミド誘導体が得られる。式Iaのシアノメチルアミド誘導体を酸化して式Ibのケトアミド誘導体にする反応は、メタクロロ過安息香酸（mCPBA）などの過酸を使って選択的に行われる。安価で単純な酸化剤である次亜塩素酸ナトリウム溶液（一般的漂白剤）も役立つ。
【０１３３】
式Iaの化合物を酸化して式Ibの化合物にする反応には他の過酸、例えば系内で生成させたペルオキシ酢酸なども利用することができるだろう。表Aに他の酸化方法を示す。表Aは、通常好ましいワンポット縮合/酸化プロセスを表している。
【０１３４】
表A．酸化条件
【化３５】
2004527538.tif 000042
酸化条件
mCPBA（1当量）
mCPBA（1.5当量）
mCPBA（2当量）
オキソン（Oxone）（2当量および水）
H2O2（2当量, 30％水溶液）
H2O2-尿素（2当量）
AcOOH（2当量, 32％AcOH溶液）
Clorox（商標）（2当量, 5.25％NaOCl）
【０１３５】
式IIの化合物はエステル、好ましくはメチルエステルであることができるが、他の単純なアルキルエステル、または酸塩化物、酸無水物もしくはワインレブ（Weinreb）アミドなどの活性化酸誘導体も、図示する化合物の製造には役立つだろう。
【０１３６】
反応式1
式Iの化合物の一般的合成方法
【化３６】
2004527538.tif 000043
【化３７】
2004527538.tif 000044
反応式1に示す化学反応の一部に関する一般的参考文献は、Takahashi, K.；Shibasaki, K.；Ogura, K.；Iida, H.,Chem Lett.1983, 859である。
【０１３７】
反応式1〜9はさまざまな式Iの化合物を製造するための一般的反応スキームを表す。これらの反応式はきわめて一般的であるが、例えば置換基R1〜R7への1つまたは複数の前駆体を反応式の最後まで保持しておき、それを最後の工程で式Iの化合物に変換するなどといった他の順列も、考えられる本発明の方法である。そのような戦略の例を下記の反応式に示すが、本発明はこれらの例に限定されるわけではない。反応式1Aは、反応式1に記載の方法論を用いて式Iの化合物の多くを合成するのに適した一般的方法を表している。反応式1に示すように、テトラヒドロフランなどの適当な非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下に、式IVのピペラジン誘導体をクロロアセトニトリルでアルキル化して、式IIIのシアノメチルピペラジン誘導体を得ることができる。この工程には、4-メチルモルホリンなどの他の3級アミン塩基も使用することができる。適切な式IIの複素環式カルボン酸エステルを、シアノメチルピペラジン誘導体のアニオンと反応させると、式Iaのシアノメチルエステルが得られる。シアノメチルピペラジン誘導体のアニオンは、シアノメチルピペラジン誘導体の溶液をナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）などの適当な塩基で処理することによって、生成させることができる。式IIのエステルは、好ましくはメチルエステルであるが、他の単純なアルキルエステル、または酸塩化物、酸無水物もしくはワインレブアミドなどの活性化酸誘導体も有用だろう。式Iaのα-シアノケトンを酸化して式Ibのケトアミドにする反応は、メタクロロ過安息香酸などの過酸酸化剤を使って選択的に行われる。IaからIbへの酸化には例えば系内で生成させたペルオキシ酢酸などの他の過酸も役立ちうる。反応式1に示す化学反応の一部に関する一般参考文献は、Takahashi, K.；Shibasaki, K.；Ogura, K.；Iida, H.,Chem Lett.1983, 859である。
【０１３８】
反応式1A
式Iの化合物の一般的合成方法
【化３８】
2004527538.tif 000045
【０１３９】
反応式2
より具体的な式Iの化合物の合成
【化３９】
2004527538.tif 000046
【０１４０】
反応式2は、上記反応式1および反応式1Aに記載した経路による式Iの化合物の合成のさらなる一例である。式IVaのベンゾイルピペラジン誘導体をテトラヒドロフラン中、トリエチルアミンの存在下に、2-クロロアセトニトリルでまずアルキル化して、式IIIaのシアノメチル誘導体を得る。次に、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、式IIIaの中間体をナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）で処理することにより、シアノメチル誘導体のアニオンを生成させる。次に、そのようにして生成させたアニオンを、式IIaの複素環式カルボキシレート中間体と反応させて、式Icの(2-オキソ-1-シアノエチル)ベンゾイルピペラジン誘導体を得る。次に、3-クロロ過安息香酸（mCPBA）などの適当な酸化剤を使って、式Icの化合物を酸化して、式Idの化合物を得ることができる。
【０１４１】
別法として、下記反応式3に示すように、式Ibの化合物は、標準的なペプチドカップリング条件下で式VII（QC(O)CO2H）の複素環式グリオキシル酸誘導体と式IV（HTC(O)A）のピペラジン誘導体とを反応させて式Ibの化合物を得ることによって製造することもできる。標準的なペプチドカップリングとは、DCC、PyBop、EDCまたはDEPBTなどのアミノ酸カップリング試薬の存在下でアミンをカルボン酸とカップリングすることを指す。DEPBTの製造は、Li, H.；Jiang, X.；Ye, Y.-H.；Fan, C.；Romoff, T.およびGoodman, M.が、Organic Lett., 1999, 1, 91-93に記載している。
【０１４２】
ここでのT基は
【化４０】
2004527538.tif 000047
である。
【０１４３】
この反応の好ましい実施方法の一つは、ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミンを含む溶媒DMF中で試薬3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン（DEPBT）とアミンHTC(O)Aとを用いることである。もう一つの好ましい方法は、適当な溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、試薬1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を使用することである。具体例には典型的な化学量論を記載するが、これらの比は変更することができる。反応式3に記載のアミド結合構築反応は、本明細書に記載する特化された条件を使って行うか、あるいは文献に記載のアミド結合構築用の条件またはカップリング試薬を応用することによって行うことができる。本願には本発明を限定しないいくつかの具体例を記載する。
【０１４４】
反応式3
式Ibの化合物を製造するためのグリオキシル酸法
【化４１】
2004527538.tif 000048
【０１４５】
式Ibの化合物のもう一つの合成方法を下記の反応式4に示す。式VIIIの複素環式オキソ酢酸エステル中間体の加水分解による式VIIの複素環式オキソ酢酸の形成を、反応式4の工程1に示す。通常の条件では、メタノール性またはエタノール性水酸化ナトリウムを使用し、次に、さまざまなモル濃度の塩酸水溶液（1M HClが好ましい）で酸性化する。水酸化リチウムまたは水酸化カリウムも使用することができ、アルコールにはさまざまな量の水を加えることができるだろう。プロパノール類またはブタノール類も溶媒として使用することができるだろう。周囲温度では十分でない場合には、溶媒の沸点までの高温を利用してもよい。別法として、加水分解は、CH2Cl2またはTHFなどの無極性溶媒中、Triton Bの存在下で行うこともできる。−70℃から溶媒の沸点までの温度を使用してよいが、―10℃が好ましい。エステル加水分解の他の条件は、平均的な技術を持つ当技術分野の化学者にはよく知られている。他の複素環式オキソ酢酸エステル位置異性体にもこれらの加水分解条件を応用できることは、いうまでもない。次に、式VIIのグリオキシル酸誘導体は、上記反応式3に示すように、式Ibの化合物に直接変換することができる。別法として、反応式4の工程2が示すように、式VIIのグリオキシル酸誘導体を、対応する式IXのグリオキシル酸塩化物に変換することもできる。この変換は、塩化チオニルを利用するか、塩化オキサリルとの反応を利用するか、または当技術分野で知られる他の方法を利用して行うことができる。別法として、反応式I-22に関して上述した方法で、式IXの中間体を得ることもできる。ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基性溶媒中で、または塩基としてのピリジンまたは他の3級アミン塩基の存在下に不活性溶媒中で、式IXの中間体グリオキシル酸塩化物へのピペラジン誘導体H-T-C(O)Aのカップリングを行って、式Ibの化合物を得ることができる。このカップリングにはショッテン-バウマン条件も使用できるだろう（水性塩基）。
【０１４６】
反応式4
グリオキシル酸塩化物法
【化４２】
2004527538.tif 000049
【０１４７】
反応式4Aも本発明の化合物を製造するために使用される経路を表している。式1では、適当な複素環を、ジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中、三塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の存在下に、塩化オキサリルで処理する。次に、中間体複素環式塩化オキサリル誘導体を、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）などの適切な塩基の存在下で、式HTC(O)Aのピペラジン誘導体にカップリングして、式Iに包含される化合物を得ることができる。別法として、ジクロロメタンなどの適当な非プロトン性溶媒中、三塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の存在下に、複素環をエチル塩化オキサリルまたはメチル塩化オキサリルで処理して、対応する複素環式シュウ酸エステル（式2の工程a）を得ることもできる。次に、そのシュウ酸エステルを加水分解（式2の工程b）して、対応するシュウ酸誘導体とし、それを、表示した条件（式2の工程c）を使って、または上述した他の標準的ペプチドカップリング法を使って、式HTC(O)Aのピペラジン誘導体にカップリングすることができる。
【０１４８】
反応式4A
【化４３】
2004527538.tif 000050
【０１４９】
下記の反応式4Bは、反応式4および反応式4Aに関して上述した方法による、式Iの範囲に包含されるベンゾフラン誘導体の製造を表している。出発ベンゾフラン誘導体は、Hertel, L.らがPCT出願WO 0000198に記載した方法によって製造することができる（例えばR3がFであり、R6がCH3である場合）。
【０１５０】
反応式4B
【化４４】
2004527538.tif 000051
【０１５１】
下記の反応式4Cの式1は、反応式4、4Aおよび4Bに関して上述した方法による、式Iの範囲に包含されるアザベンゾフラン誘導体の製造を表している。出発7-クロロ-4-アザベンゾフランは、Shiotani, S.らがJ. Heterocyclic Chem.1996, 33, 1051に記載した方法で製造した。次に、クロロ基は、式2に示すように、鈴木カップリングまたはスティレ（Stille）カップリングなどの当技術分野で周知の方法を使って、アリールまたはヘテロアリール置換基に変換することができる。鈴木型カップリングまたはスティレ型カップリングに使用することができる典型的な条件は反応式6の式4〜6に関して後述する。
【０１５２】
反応式4C
【化４５】
2004527538.tif 000052
【０１５３】
式Iの化合物の代替製造法（3段階法）を下記の反応式5に示す。式Xの既知の複素環式酢酸誘導体または合成された複素環式酢酸誘導体を、標準的ペプチドカップリング条件下で、式IVのピペラジン誘導体と反応させると、所望する式Ieのアミドが得られる。好ましいペプチドカップリング条件には、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのEDCの使用が含まれる。アミド誘導体Ieをリチウムジイソプロピルアミド（LDA）などの強塩基で処理した後、(±)-デービス（Davis）試薬でクエンチすると、対応する式Ifのα-ヒドロキシアミド誘導体が得られる。最後に、式Ifのα-ヒドロキシアミドを、デス-マーチン試薬などの酸化剤で酸化すると、所望する式Ibのα-ケトアミドが得られる。
【０１５４】
式Ibのα-ケトアミドを得るために使用することができる代替経路では、式Ieのアセトアミド誘導体の直接酸化を行う。好ましい方法は、式Ieのアセトアミド誘導体を、ジオキサンなどの極性溶媒中、二酸化セレン（SeO2）などの酸化剤で処理して、所望する式Ibのα-ケトアミドを得ることである。
【０１５５】
【化４６】
2004527538.tif 000053
【０１５６】
式Iの化合物またはその前駆体の可変部分Qによって表される複素環式部分上に存在する一定の官能基を当技術分野で知られる変換によって他の基に変換できることは、当業者には理解されるだろう。さまざまな式Iの化合物を製造するのに役立つ変換の例を、反応式6〜9に示すが、本発明はこれらの例に限定されるわけではない。反応式6〜9では、一般式中のQで表される複素環部分のR6位に関して、さまざまな官能基変換を示す（結合点はR1〜R5位の一つにある）。複素環部分のR1〜R6位のどの位置でも（この場合、結合点はそのR1〜R6位以外の位置である）同じ官能基変換を適用できることは、いうまでもない。反応式6〜9に示す変換は、これを中間体に適用して、その中間体を式Iの化合物に変換することもできるし、反応式6〜9に示す変換を式Iの化合物に適用することもできる。
【０１５７】
反応式6
ハロゲン化物の変換
【化４７】
2004527538.tif 000054
【０１５８】
上記の反応式6は、他のさまざまな官能基への臭化物の変換を表している。式1では、臭化物を、THFなどの非プロトン性溶媒中、n-ブチルリチウムなどの強塩基で処理した後、ジメチルホルムアミドで処理して、図示したアルデヒドを得る。
【０１５９】
反応式6の式2は、シアノ誘導体への臭化物の変換を表している。この変換は、臭化物を、ジメチルホルムアミド中、シアン化ナトリウム、シアン化銅またはシアン化亜鉛などの試薬で処理することによって達成することができる。
【０１６０】
反応式6の式3および4は、適切なブロモ誘導体が、さまざまなスタンナンまたはボロン酸誘導体により、金属を介したカップリングを起こしうることを示している。式3に示すスティレ型カップリングの条件は当技術分野ではよく知られており、適当な溶媒中、適当なパラジウム触媒の存在下で、アリール、ヘテロアリールまたはビニルスタンナンによる臭化物（またはヨウ化物またはトリフレート）の処理が行われる。使用されるパラジウム触媒には、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムや、酢酸パラジム(II)などがあるが、これらに限るわけではない。適当な溶媒としては、例えばジオキサンおよび1-メチル-2-ピロリジノンなどの極性溶媒が挙げられるが、これらに限るわけではない。スティレ反応を行うための条件の例は、Farina, V.；Roth G.P.,Adv. Met.-Org. Chem.1996, 5, 1-53、Farina, V.；Krishnamurthy, V.；Scott, W.J.,Org. React.(N.Y.) 1997, 50, 1-652、およびStille, J.K.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986, 25, 508-524などの参考文献に、数多く見いだすことができる。
【０１６１】
反応式6の式4は、臭化物と適当なボロン酸誘導体との鈴木型カップリングを表している。適当なボロン酸誘導体には、アリールおよびヘテロアリールボロン酸誘導体が含まれる。この変換は、ジメチルホルムアミドおよび水などの溶媒または溶媒混合物中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの適当なパラジウム触媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行うことができる。鈴木型反応を行うための典型的な反応条件は、Miyaura, N.；Suzuki, A.,Chem. Rev.1995, 95, 2457に見いだすことができる。
【０１６２】
反応式6の式3および4に示す変換と同様の変換を行うために、当業者は代替的方法を利用することもできる。例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフレートまたはホスホネート基を持つ一般式Qの置換アザベンゾオキサゾール類または他の複素環式基は、ボロン酸エステルとのカップリング反応（鈴木型反応）またはスタンナンとのカップリング反応を起こして、対応する置換複素環を生成する。トリフレートとボロン酸エステルは、標準的な文献の方法によって、対応するヒドロキシ含有複素環から製造される。置換複素環は、金属を介したカップリングを起こして、例えばR6がアリール、ヘテロアリールまたは複素脂環式基である式Iの化合物を生成することができる。ブロモ複素環式中間体（または複素環式トリフレートまたは複素環式ヨウ化物）は、式3に示すように、ヘテロアリールスタンナンとスティレ型カップリングを起こすことができる。この反応の条件は当技術分野ではよく知られており、次の3つは参考文献の例である：a）Farina, V.；Roth, G.P.「Recent advances in the Stille reaction（スティレ反応の最近の進歩）」Adv. Met.-Org. Chem.1996, 5, 1-53、b）Farina, V.；Krishnamurthy, V.；Scott, W.J.「The Stille reaction（スティレ反応）」Org. React.(N.Y.) 1997, 50, 1-652、およびc）Stille, J.K.Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986, 25, 508-524。一般的カップリング条件に関する他の参考文献は、Richard C. Larockの文献「Comprehensive Organic Transformations」（第2版, 1999, John Wiley and Sons, ニューヨーク）にも挙げられている。これらの参考文献にはいずれも、反応式6の式3および4に記載されているような変換を行うために当業者が自由に使用することのできる数多くの条件が記載されている。複素環式スタンナンを複素環式-またはアリール-ハロゲン化物またはトリフレートにカップリングしても式Iの化合物を構築できることは、十分に理解することができる。ブロモ複素環中間体と適切なボロン酸エステルとの鈴木カップリング（Norio MiyauraおよびAkiro Suzuki,Chem Rev.1995, 95, 2457）も使用することができるだろう。
【０１６３】
反応式6の式5に示すようにクロロ複素環中間体との鈴木カップリングも行うことができる。標準的な条件でうまくいかない場合には、特化させた新しい触媒と条件を使用することができる。アリール塩化物およびヘテロアリール塩化物とのカップリングに役立つ触媒が記載されている参考文献（およびそこに挙げられている文献）には、例えばLittke, A.F.；Dai, C.；Fu, G.C.J. Am. Chem. Soc.2000, 122(17), 4020-4028、Varma, R.S.；Naicker, K.P.Tetrahedron Lett.1999, 40(3), 439-442、Wallow, T.I.；Novak, B.M.J. Org. Chem.1994, 59(17), 5034-7、Buchwald, S.；Old, D.W.；Wolfe, J.P.；Palucki, M.；Kamikawa, K.；Chieffi, A.；Sadighi, J.P.；Singer, R.A.；Ahman, J., PCT国際出願WO 0002887（2000）、Wolfe, J.P.；Buchwald, S.L.Angew. Chem., Int. Ed.1999,38(23), 3415、Wolfe, J.P.；Singer, R.A.；Yang, B.H.；Buchwald, S.L.J. Am. Chem. Soc.1999, 121(41), 9550-9561；Wolfe, J.P.；Buchwald, S.L.Angew. Chem., Int. Ed.1999, 38(16), 2413-2416；Bracher, F.；Hildebrand, D.,Liebigs Ann. Chem.1992, 12, 1315-1319、およびBracher, F.；Hildebrand, D.,Liebigs Ann. Chem.1993, 8, 837-839などがある。
【０１６４】
別法として、当技術分野で知られている方法によって複素環式部分にボロン酸エステルまたはスタンナンを形成させて、アリールまたはヘテロアリールに基づくハロゲン化物またはトリフレートとのカップリングを、逆の形で行ってもよい。
【０１６５】
α-クロロ含窒素複素環に、または含窒素複素環のNオキシドに、アリールまたはヘテロアリール有機金属試薬を直接付加する方法が知られており、本明細書に記載の化合物にもこれを応用することができる。Shiotaniら,J. Heterocyclic Chem.1997, 34(3), 901-907、Fourmigueら,J. Org. Chem.1991, 56(16), 4858-4864は、その一例である。
【０１６６】
下記の反応式7は、R6位にあるカルボン酸基のさまざまな変換を表している。式1では、カルボン酸基が、標準的なペプチドカップリング技術を使って、アミドに変換されている。標準的なペプチドカップリングとは、DCC、PyBop、EDCまたはDEPBTなどのアミノ酸カップリング試薬の存在下で、アミンをカルボン酸にカップリングすることを指す。
【０１６７】
反応式7
カルボン酸の変換
【化４８】
2004527538.tif 000055
【０１６８】
反応式7の式2は、カルボン酸を、ジクロロメタンなどの適当な非プロトン性溶媒中、EDCなどのペプチドカップリング剤およびDMAPなどの塩基の存在下に、メチルスルホンアミドまたはフェニルスルホンアミドなどの1級スルホンアミドで処理することによる、カルボン酸基からアシルスルホンアミド基への変換を表している。
【０１６９】
カルボン酸基は、塩化チオニル（ニートもしくは不活性溶媒中）、またはベンゼン、トルエン、THFもしくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中の塩化オキサリルで処理することにより、反応式7の式3に示すように、対応する酸塩化物に変換することもできる。次に、その酸塩化物をさらに、ベンゼン、トルエン、THFまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、例えば過剰量のアンモニア、1級アミンまたは2級アミンと反応させて、対応するアミドを得ることができる。酸塩化物は、トリエチルアミン、4-メチルモルホリン、2,6-ルチジンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、化学量論量のアミンと反応させてもよい。別法として、水を含む（場合によってはジオキサンまたはTHFなどの混和性共溶媒をも含む）塩基性条件下（通常は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）で、酸塩化物をアミンと反応させてもよい。
【０１７０】
カルボン酸基は、当技術分野で周知の標準的条件を使って、反応式7の式4に示すように、エステル化することもできる。例えば酸は、メタノール/ベンゼン中のトリメチルシリルジアゾメタンまたはジアゾメタンで処理することにより、メチルエステルに変換することができる。例えばRichard C. Larock著「Comprehensive Organic Transformations」（第2版, 1999, John Wiley and Sons, ニューヨーク）またはTheodora W. GreeneおよびPeter G.M. Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」（第3版, 1999, Wiley, ニューヨーク）などに記載されているような他の標準的エステル化条件も使用することができる。
【０１７１】
反応式7の式5は、酸がさまざまな複素環の形成に汎用性のある前駆体として使用されることを示している。酸は、ShawaliがJ. Heterocyclic Chem.1976, 13, 989に記載している方法により、臭化ヒドラゾニルに変換し、次いでピラゾールに変換することができる。一般的複素環合成法の一つは、標準的方法によって酸塩化物に変換し、ジアゾメタンと反応させ、最後にHBrと反応させることにより、酸をα-ブロモケトンに変換することだろう。α-ブロモケトンは多くの複素環または式Iの他の化合物に変換することができるので、α-ブロモケトンを使って多種多様な式Iの化合物を製造することができるだろう。α-アミノケトンは臭化物をアミンで置換することによって製造することができる。あるいは、アルデヒドまたは酸から直接的には入手することができない複素環を製造するために、α-ブロモケトンを使用することもできるだろう。例えば、HultonらがSynth. Comm.1979, 9, 789に記載した条件を使ってα-ブロモケトンを反応させると、オキサゾール類が得られるだろう。Pattanayak, B.K.らがIndian J. Chem.1978, 16, 1030に記載した方法でα-ブロモケトンを尿素と反応させると、2-アミノオキサゾール類が生成するだろう。α-ブロモケトンは、Chemische Berichte1902, 35, 1545およびChemische Bericte1911, 44,493に記載されているようにβ-ケトエステルを使ってフラン類を、またはIndian J. Chem.1973, 11,1260に記載されているように（β-ジカルボニルから）ピロール類を、またはRoomiらがCan. J. Chem.1970, 48, 1689に記載しているようにチアゾール類を、またはSorrel, T.N.がJ. Org. Chem.1994, 59, 1589に記載しているようにイソオキサゾール類およびイミダゾール類を生成させるためにも使用することができるだろう。上述の酸塩化物をN-メチル-O-メチルヒドロキシルアミンとカップリングすると「ワインレブアミド」が生成し、これを使ってアルキルリチウムまたはグリニャール試薬と反応させることにより、ケトンを得ることができる。ワインレブアニオンとヒドロキシルアミンのジアニオンとを反応させると、Nitz, T.J.ら,J. Org. Chem.1994, 59, 5828-5832に記載されているようにイソオキサゾール類が生成するだろう。アセチレンリチウム化合物（acetylenic lithium）または他のカルボアニオンと反応させると、アルキニルインドールケトン類が生成するだろう。このアルキニル中間体とジアゾメタンまたは他のジアゾ化合物との反応は、Bowden, K.ら,J. Chem. Soc.1946, 953に記載されているように、ピラゾール類を与えるだろう。アジドまたはヒドロキシルアミンとの反応は、水の脱離後に複素環を与えるだろう。ニトリルオキシドはアルキニルケトンと反応して、Chimichi, S.Synth. Comm.1992, 22, 2909に記載されているように、イソオキサゾール類を生成するだろう。例えば塩化オキサリルもしくは塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン/四塩化炭素などを使った最初の酸の反応によって酸塩化物を生成させると、上述のように有用な中間体が得られる。酸塩化物をα-エステル置換イソシアニドおよび塩基と反応させると、ScholkopfらがAngew. Int. Ed. Engl.1971, 10(5), 333に記載したように、2-置換オキサゾール類が得られるだろう。これらは、標準的な還元反応またはホフマン/クルチウス型転位反応を使って、アミン、アルコールまたはハロゲン化物に変換することができるだろう。
【０１７２】
反応式8の式1は、対応するカルボン酸への複素環式アルデヒドの酸化を表している。アルデヒドから酸への変換には数多くの方法が適しており、それらの多くは当業者に周知であり、Richard C. Larockc著「Comprehensive Organic Transformations」（第2版, 1999, John Wiley and Sons, ニューヨーク）などの標準的な有機化学の教科書に記載されている。好ましい方法の一つは、水性メタノールまたは無水メタノール中、25℃の温度または還流温度で、1〜48時間、硝酸銀または酸化銀を使用することである。別法として、アルデヒドは、KMnO4またはCrO3/H2SO4などの他の標準的酸化剤を使って酸に酸化することもできるだろう。
【０１７３】
反応式8の式2は、エタノールなどの適切な溶媒におけるアルデヒドとヒドロキシルアミン（R＝H）またはヒドロキシルアミン誘導体（R＝アルキルまたは置換アルキル）との反応による、図示したオキシム類の生成を表している。
【０１７４】
反応式8
アルデヒド類の変換
【化４９】
2004527538.tif 000056
【０１７５】
反応式8の式3は、メタノール中、炭酸カリウムの存在下に、TOSMICを使って行われる、アルデヒド基からオキサゾール類への変換を示している。反応式8の式4に示すように、アルデヒドを金属試薬（RM）またはグリニャール試薬（RMgX, X＝ハロゲン化物）と反応させて2級アルコールとし、それを対応するケトンに酸化することもできるだろう。反応式4の第2工程に示す2級アルコールから対応するケトンへの酸化は、TPAP、MnO2またはPCCなどの酸化剤を使って達成することができる。
【０１７６】
反応式9
ニトリル類の変換
【化５０】
2004527538.tif 000057
【０１７７】
反応式9の式1は、対応するカルボン酸へのニトリル基の加水分解を表している。この加水分解を行うのに適した条件では、水とエタノールの混合液中で水酸化カリウムと共にニトリル類を1〜100時間加熱還流して酸を得る。
【０１７８】
反応式9の式2は、DMF中でニトリル類を塩化アンモニウムおよびアジ化ナトリウムと反応させることによる、ニトリル類からテトラゾール類への変換を表している。次に、テトラゾール類は、炭酸カリウムの存在下にハロゲン化アルキルなどの求電子剤で処理するか、あるいはメタノール/ベンゼン中のトリメチルシリルジアゾメタンなどの試薬で処理することによって、アルキル化することができる。
【０１７９】
反応式9の式3は、ヒドロキシルアミンを添加した後、ホスゲンで処理して閉環させることによる、ニトリル類からのオキサジアゾールの製造を表している。次に、オキサジアゾールは、メタノールとベンゼンの混合液中のトリメチルシリルジアゾメタン（TMSCHN2）を使ってメチル化することができる。
【０１８０】
反応式10
【化５１】
2004527538.tif 000058
【０１８１】
反応式10は、mが0であり、nが1であり、pが1であり、R8＝R8'＝水素である式Iの化合物を製造するために使用することができる方法を表している。ケトアミド化合物を氷酢酸中でp-トルエンスルホニルヒドラジドなどの適切なヒドラジドと反応させると、所望のヒドラジドアミドが得られる。この反応を行うには加熱が必要であることが多く、時には90℃に加熱する必要がある。次に、そのヒドラジドアミドを、THFなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、所望のメチレンアミドを得る。p-トルエンスルホンヒドラゾン中間体を経由してカルボニルをメチレンに還元するための、実施例10の順序で行われる手順は、Guan, X.；Borchardt, R.T.Tetrahedron Lett., 1994, 35, 19, 3013-3016を応用したものである。
【０１８２】
【化５２】
2004527538.tif 000059
【０１８３】
反応式11は、mが0であり、nが1であり、pが1であり、R8またはR8'のうち一方がヒドロキシであり、かつ他方が水素である式Iの化合物を製造するために使用することができる方法を表している。水素化ホウ素ナトリウム（最善の反応収率を得るには1〜10当量が必要だろう）によるケトアミド化合物の還元。上記実施例11に記載の手順の一例は、Dillard, R.D.；Bach, N.J.；Draheim, S.E.；Berry, D.R.；Carlson, D.G.；Chirgadze, N.Y.；Clawson, D.K.；Hartley, L.W.；Johnson, L.M.；Jones, N.D.；McKinney, E.R.；Mihelich, E.D.；Olkowski, J.L.；Schevitz, R.W.；Smith, A.C.；Snyder, D.W.；Sommers, C.D.；Wery, J.-P.J. Med. Chem., 1996, 39, 5119-5136（文献の例21a）に見いだすことができる。
【０１８４】
実験手順
下記の実施例は上に概説した式Iの化合物の典型的な合成を表す。これらの実施例は単なる例示であって、決して本発明を限定しようとするものではない。当業者は試薬および出発物質を容易に入手することができる。
【０１８５】
化学
典型的な手順および選択した実施例の特徴づけ
別段の表示がない限り、溶媒および試薬は購入したものをそのまま使用し、反応は窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル60（粒径0.040〜0.063；EM Science）で行った。1H NMRスペクトルにはBruker DRX-500fを使用して500MHz（または表示のとおりBruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300を使用して300MHz）で記録した。化学シフトはδTMS＝0に対するδとしてppmの単位で記録した。以下の溶媒中の残留プロトンに関して次の内部標準を使用した：CDCl2（δH7.26）、CD3OD（δH3.30）およびDMSO-d6 (δH2.50）。多重線パターンの説明には標準的な頭字語を使用した：s（一重線）、d（二重線）、t（三重線）、q（四重線）、m（多重線）、b（幅広い）、app（見かけ上）。カップリング定数（J）の単位はヘルツである。液体クロマトグラフィー（LC）データはすべて島津LC-10AS液体クロマトグラフでSPD-10V UV-Vis検出器を使って記録し、質量分析（MS）データはMicromass Platform for LCをエレクトロスプレーモードで使って決定した。
【０１８６】
LC/MS法（すなわち化合物同定）
カラムA：YMC ODS-A S7 3.0×50mmカラム
カラムB：PHX-LUNA C18 4.6×30mmカラム
カラムC：XTERRA ms C18 4.6×30mmカラム
カラムD：YMC ODS-A C18 4.6×30mmカラム
カラムE：YMC ODS-A C18 4.6×33mmカラム
カラムF：YMC C18 S5 4.6×50mmカラム
カラムG：XTERRA C18 S7 3.0×50mmカラム
カラムH：YMC C18 S5 4.6×33mmカラム
カラムI ：YMC ODS-A C 18 S7 3.0×50mmカラム
勾配：100％溶媒A/0％溶媒B→0％溶媒A/100％溶媒B
勾配時間：2分
保持時間：1分
流速：5mL/分
検出器波長：220nm
溶媒A：10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸
溶媒B：10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸
【０１８７】
分取HPLCで精製した化合物は、メタノール（1.2mL）に希釈し、下記の方法により、島津LC-10A自動分取HPLCシステムを使って精製した。
【０１８８】
分取HPLC法（すなわち化合物精製）
精製法：初期勾配（40％B、60％A）から最終勾配（100％B、0％A）まで20分かけて増加し、3分間保持（100％B、0％A）。
溶媒A：10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸
溶媒B：10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸
カラム：YMC C18 S5 20×100mmカラム
検出器波長：220nm
【０１８９】
中間体の製造
製造例1
【化５３】
2004527538.tif 000060
tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（15.0g, 80.5mmol）および安息香酸（8.94g, 73.2mmol）のCH2Cl2（500mL）溶液にDMAP（9.84g, 80.5mmol）およびEDC（15.39g, 80.5mmol）を加えた。その反応混合物を室温で17時間撹拌した後、過剰量の塩酸（250mL×5, 1N水溶液）および水（350mL）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮したところ、製造例1をオフホワイト色固体（21g, 99％）として得た。1H NMR：(300MHz, CD3OD)δ7.46 (m, 5H), 3.80-3.30 (bm, 8H), 1.47 (s, 9H)；LC/MS：(ES+) m/z (M+H)+＝291, (2M+H)+＝581, HPLC Rt＝1.430。
【０１９０】
製造例2
【化５４】
2004527538.tif 000061
製造例1にHClのジオキサン溶液（80mL, 4M）を投入し、その混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、製造例2の塩酸塩を白色固体（反応率100％）として得た。1H NMR：(300 MHz, CD30D)δ 7.5 (m, 5H), 4.0-3.7 (b, 4H), 3.7-3.6 (b m, 4H)；LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+＝191, (2M+H)+＝381, HPLC Rt＝0.210。
【０１９１】
製造例3
【化５５】
2004527538.tif 000062
tert-ブチル-1-(2-(R)-メチルピペラジン)カルボキシレート（15.0g, 80.5mmol）および安息香酸（8.94g, 73.2mmol）から出発し、製造例1および2と同様の方法で製造した。1H NMR：(300MHz, CD3OD)δ 7.47 (m, 5H), 4.50 (app d,J＝10.6, 1H), 3.59 (bs, 1H), 3.14-2.57 (bm, 5H), 1.15-0.97 (bm, 3H)；LC/MS：(ES+) m/z (M+H)+＝205, (2M+H)+＝409, HPLC Rt＝0.310。
【０１９２】
製造例4〜5
製造例4および5は、下記の一般的手順に従って、以下に詳述するように製造した。
一般的手順：
【化５６】
2004527538.tif 000063
【０１９３】
1-カルボニル-4-シアノメチルピペラジン誘導体を製造するための典型的手順：式HTC(O)A（10.5mmol）のピペラジン誘導体のTHF（100mL）溶液とEt3N（10mL）に、過剰量のクロロアセトニトリル（7mL）を加えた。次に、その反応を10時間撹拌し、飽和NaHCO3（100mL）でクエンチした。水層をEtOAc（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して得た残渣を、精製することなく以降の反応に使用した。
【０１９４】
製造例4
【化５７】
2004527538.tif 000064
1-ベンゾイルピペラジン（2g, 10.5mmol）のTHF（100mL）溶液とEt3N（10mL）に、過剰量のクロロアセトニトリル（7mL）を加えた。その反応を10時間撹拌した後、飽和NaHCO3（100mL）でクエンチした。水層をEtOAc（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して得た残渣（製造例4）を、精製することなく以降の反応に使用した。
【０１９５】
上述と同じ方法で製造された化合物の特徴づけ
【化５８】
2004527538.tif 000065
【０１９６】
製造例5
【化５９】
2004527538.tif 000066
1-ベンゾイル-3-(R)-ピペラジン（2g, 10.5mmol）のTHF（100mL）溶液およびEt3N（10mL）に過剰量のクロロアセトニトリル（7mL）を加えた。反応を10時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液（100mL）でクエンチした。水相をEtOAc（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して得た残渣（製造例5）を、精製することなく以降の反応に使用した。
【０１９７】
製造例6
【化６０】
2004527538.tif 000067
密封管中で、Kneen, G.；Maddocks, P.J.,Syn. Comm.1986, 1635の方法に従って製造した3-カルボキシ-4-ヒドロキシベンゾフラン（250mg, 1.40mmol）、K2CO3（500mg, 3.62mmol）、アセトン（10mL）およびヨードメタン（6mL）を混合し、60℃に3日間加熱した。反応を冷却し、濃縮し、Et2Oでスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮し、分取用薄層クロマトグラフィー（SiO2, 9：1 ヘキサン類/EtOAc（2回溶出））で精製したところ、製造例6（184mg, 0.89mmol, 64％）を白色固体として得た。1H NMR：(500MHz, CDCl3)δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (dd,J＝8.2, 8.2Hz, 1H), 7.15 (d,J＝8.3Hz, 1H), 6.77 (d,J＝8.1Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)；13C NMR：(125MHz, CDCl3)δ 163.1, 157.3, 154.5, 150.3, 126.4, 114.7, 113.9, 105.3, 104.8, 56.1, 51.8。MS：m/z (M+H)+（C11H10O4として）計算値：207.06；実測値：207.09。HPLC保持時間：1.36分（カラムB）。
【０１９８】
式Iの化合物の製造
実施例
実施例1〜4
実施例1〜4は、以下の一般的手順に従って、実施例1について説明するように製造した
シアノ-ケトン誘導体を製造するための一般的手順：
【化６１】
2004527538.tif 000068
【０１９９】
式AC(O)TCH2CNのアミドシアノメチルピペラジン誘導体（0.44mmol）および式QC(O)ORのカルボキシレート（Rはメチルまたはエチル, 0.44mmol）のTHF溶液に、NaHMDS（1.75mL, 1.0M THF溶液）を加えた。反応を室温で10時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を島津自動分取HPLCシステムを使って精製したところ、一般式QC(O)CH(CN)TC(O)Aの生成物を得た。
【０２００】
実施例1
【化６２】
2004527538.tif 000069
上記の一般的手順によるN-(ベンゾイル)-N'-[2-(インドール-2-イル)-2-オキソ-1-シアノ-エチル]-ピペラジンの製造は次のとおりである：1-ベンゾイル-4-シアノメチルピペラジン（100mg, 0.44mmol）および市販のメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート（83mg, 0.44mmol）のTHF溶液に、NaHMDS（1.75mL, 1.0M THF溶液）を加えた。反応を室温で10時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を島津自動分取HPLCシステムを使って精製したところ、1-(ベンゾイル)-4-[2-(インドール-2-イル)-2-オキソ-1-シアノエチル]ピペラジンを得た。
【０２０１】
実施例2は、上記の一般的手順に従い、6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸メチルおよび1-ベンゾイル-4-シアノメチル-3-メチルピペラジンから出発して、実施例1の製造と同様に製造した。実施例3および4は、上記の一般的手順に従い、4-メトキシベンゾフラン-3-カルボン酸メチル（製造例6）および1-ベンゾイル-4-シアノメチルピペラジン（製造例4）または1-ベンゾイル-4-シアノメチル-3-(R)-メチルピペラジン（製造例5）からそれぞれ出発して、実施例1の製造と同様に製造した。
【０２０２】
【化６３】
2004527538.tif 000070
【０２０３】
実施例5〜14
実施例5〜14は、次の一般的手順に従って、実施例5および6について説明するように製造した。
オキソアセチルピペラジン誘導体を製造するための一般的手順：
【化６４】
2004527538.tif 000071
【０２０４】
オキソアセチルピペラジン類を製造するための一般的手順：THFなどの適当な溶媒に溶解した式AC(O)TCH2CNの適当なシアノメチルピペラジン誘導体（0.44mmol）と式QCO2R1の適当な複素環式カルボキシレート（R'はメチルまたはエチル, 0.44mmol）に、NaHMDS（1.75mL, 1.0M THF溶液）を加えた。反応を室温で10時間撹拌した後、mCPBA（200mg, ＞77％）を加え、得られた混合物を室温でさらに10時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、島津自動分取HPLCシステムを使って、またはカラムクロマトグラフィーもしくは薄層クロマトグラフィーによって、残渣を精製したところ、式QC(O)C(O)TC(O)Aのオキソアセチルピペラジン誘導体を得た。
【０２０５】
実施例5
【化６５】
2004527538.tif 000072
オキソアセチルピペラジン類を製造するための典型的手順：1-(ベンゾイル)-4-[(インドール-2-イル)-2-オキソアセチル]ピペラジンの製造：1-ベンゾイル-4-シアノメチルピペラジン（製造例4, 100mg, 0.44mmol）と市販の1H-インドール-2-カルボン酸メチル（83mg, 0.44mmol）のTHF溶液に、NaHMDS（1.75mL, 1.0M THF溶液）を加えた。反応を室温で10時間撹拌した後、mCPBA（200mg, ＞77％）を加え、得られた混合物を室温でさらに10時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、島津自動分取HPLCシステムを使って残渣を精製したところ、1-(ベンゾイル)-4-[(インドール-2-イル)-2-オキソアセチル]ピペラジン（3.9mg）を得た。
【０２０６】
実施例6
【化６６】
2004527538.tif 000073
1-(ベンゾイル)-4-[(ベンゾフラン-3-イル)-2-オキソアセチル]ピペラジンの製造：4-メトキシベンゾフラン-3-カルボン酸メチル（製造例6, 128mg, 0.62mmol）と1-ベンゾイル-4-シアノメチルピペラジン（製造例4, 149mg, 0.65mmol）の撹拌THF（10mL）溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（1.0M THF溶液, 1.90ml, 1.90mmol）を滴下し、室温で16時間撹拌した。次に、m-クロロ過安息香酸（純度約75％, 290mg, 1.25mmol）のTHF（3mL）溶液を反応混合物に加え、撹拌を30分間続けた。その粘稠な溶液をTHF（4mL）およびCH2Cl2（4mL）で希釈し、30分間撹拌した後、CH2Cl2（40mL）と飽和NaHCO3水溶液（40mL）に分配した。水層をCH2Cl2（30mL×2）でさらに抽出し、合わせた有機物を食塩水（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（SiO2, EtOAc）で精製したところ、標題の化合物（24mg, 約20％の未知不純物が混入している, 0.05mmol, 8％）を黄色固体として得た。1H NMR：(500MHz, CDCl3)δ 8.34 (s, 1H), 7.55-7.36 (m, 5H), 7.35 (dd,J＝8.2, 8.2Hz, 1H), 7.19 (d,J＝8.3Hz, 1H), 6.80 (d,J＝8.1Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05-3.28 (m, 8H). MS m/z (M+H)+（C22H20N2O5として）計算値：393.14；実測値：393.13。HPLC保持時間：1.38分（カラムB）。
【０２０７】
実施例7〜14
実施例7〜14は、上記の一般的手順に従い、一般式QCO2R'の適当な複素環式カルボキシレートおよび適当なアミドシアノメチルピペラジン誘導体から出発して製造した。化合物は下記表4に示す特徴を持っていた。
【０２０８】
表４
【化６７】
2004527538.tif 000074
**(M＋H)+ではなく(M＋メタノール＋H)+
*(M＋H)+ではなく(M＋Na)+
【０２０９】
実施例15〜19
実施例15〜19は、下記の一般的手順に従って、対応するグリオキシル酸化合物およびベンゾイルピペラジン化合物から製造した。
【化６８】
2004527538.tif 000075
【０２１０】
グリオキシル酸誘導体（QCOCOOH, 1当量）のDMF溶液に、3-(R)-メチル-1-ベンゾイルピペラジン塩酸塩（実施例15〜17の場合, 1.5当量）または1-ベンゾイルピペラジン塩酸塩（実施例18〜19の場合, 1.5当量）およびジイソプロピルエチルアミン（3当量）を加えた。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、粗生成物を分取HPLCで精製した。化合物は表５または下記の実施例に示す特徴を持っていた。
【０２１１】
表５
【化６９】
2004527538.tif 000076
【０２１２】
実施例18
【化７０】
2004527538.tif 000077
1-(ベンゾイル)-4-[(ベンゾチオフェン-3-イル)-2-オキソアセチル]ピペラジン：1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.74 (d, 1H,J＝7.8Hz), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, 1H,J＝8.1Hz), 7.27 (m, 7H), 3.65 (m, 8H). MS m/z：(M+H)+（C21H19N2O3Sとして）計算値：379.11；実測値：379.07。HPLC保持時間：1.64分（カラムA）。
【０２１３】
実施例19
【化７１】
2004527538.tif 000078
1-(ベンゾイル)-4-[(ベンゾチオフェン-3-イル)-2-オキソアセチル]ピペラジン：1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 8.00 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (m, 7H), 4.0 (m, 8H)。
【０２１４】
実施例20
【化７２】
2004527538.tif 000079
1-(ベンゾイル)-4-[(インダゾール-3-イル)-2-オキソアセチル]-ピペラジン：インダゾール（1.0g）のTHF（50mL）溶液に、3.1mLのヨウ化メチルマグネシウム（3.0Mジエチルエーテル溶液）を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、ZnCl2（1.0Mジエチルエーテル溶液）を加えた。次に、反応混合物を1時間撹拌した後、過剰量の塩化オキサリル（7.39mL）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した後、溶媒と過剰の塩化オキサリルを除去するために減圧下で濃縮したところ、塩化(1H-インダゾール-3-イル)-2-オキソアセチルを含む残渣を得た。
【０２１５】
塩化(1H-インダゾール-3-イル)-2-オキソアセチルを含む粗製残渣（50mg）を乾燥CH3CN（7mL）に溶解し、得られた溶液に3-(R)-メチル-1-ベンゾイルピペラジン（50mg）とピリジン（1mL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を島津自動分取HPLCシステムを使って精製したところ、1-(ベンゾイル)-4-[(1H-インダゾール-3-イル)-2-オキソアセチル]ピペラジン（2.5mg）を得た。1H NMR (500MHz, MeOD)δ 8.42 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 5.00-3.00 (m, 8H), 1.30 (m, 3H). MS m/z：(M+H)+（C21H21N4O3として）計算値：377.16；実測値：377.28。HPLC保持時間：1.49分（カラムA）。
【０２１６】
【化７３】
2004527538.tif 000080
【０２１７】
実施例21
【化７４】
2004527538.tif 000081
N-(ベンゾイル)-N'-[(4-フルオロ-インドリン-3-イル)-アセチル]-ピペラジンの製造：N-(ベンゾイル)-N'-[(4-フルオロ-インドール-3-イル)-2-オキソアセチル]-ピペラジン（500mg）をEt3SiH（1ml）のTFA（10ml）溶液に溶解した。反応を10時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、島津自動分取HPLCシステムを使って残渣を精製したところ、N-(ベンゾイル)-N'-[(4-フルオロ-インドリン-3-イル)-アセチル]-ピペラジン（2.5mg）を得た。
【０２１８】
【化７５】
2004527538.tif 000082
【０２１９】
実施例22
【化７６】
2004527538.tif 000083
1-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-(1H-インドール-4-イル)-エタン-1,2-ジオンの製造：1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル（0.048g, 0.27mmol）と(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-アセトニトリル（63mmol, 0.27mmol）の撹拌THF（3mL）溶液にNaHMDS（1.0M THF溶液1.3mL, 1.3mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。mCPBA（最大77％を0.01g, 0.43mmol）を反応混合物に加え、1日撹拌し、溶液を食塩水（15mL）とEtOAc（10mL×3）に分配した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮し、島津自動分取HPLCシステムを使って精製したところ、1-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-(1H-インドール-4-イル)-エタン-1,2-ジオン（0.028mg, 77mmol, 29％）を黄色固体として得た。MS m/z：(M+H)+（C21H19N3O3として）計算値：362.14；実測値：362.09。HPLC保持時間：1.13分（カラムA）。
【０２２０】
実施例23〜25
1H-インドール-7-カルボン酸メチルエステル、1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル、または1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用した点以外は、実施例22で生成物と中間体について説明した方法によって、以下の化合物を製造した。
【０２２１】
次の基本構造を持つ中間体および最終生成物の特徴づけ：
【化７７】
2004527538.tif 000084
【０２２２】
実施例26
【化７８】
2004527538.tif 000085
1,2-ジクロロエタン（30ml）中の4-メトキシ-7-シアノインドールZ1（603mg, 3.50mmol）の混合物に、室温で、塩化オキサリル（3.5ml, 40mmol）を滴下し、得られた混合物を100℃で16時間還流した（参考文献：Taber, D.F.；Sethuraman M.R.J. Org. Chem.2000,65, 254）。次に、過剰の試薬と揮発物を減圧下で留去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させた。THF（20ml）中の粗製残渣の混合物に、室温で、ベンゾイルピペラジン塩酸塩（965mg, 4.26mmol）を加えた。その混合物を約10分間撹拌し、0℃に冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.0ml, 17.2mmol）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を1N塩酸とジクロロメタンに分配した。有機混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取TLC（5％MeOH/CH2Cl2）で精製した。再使用可能な密封管中の精製物（80mg）にHClの1,4-ジオキサン溶液（2.3ml, 4N）を加え、次にエタノール（0.46ml, 200プルーフ, 無水）を加えた。得られた反応混合物を−5℃に冷却した後、乾燥HClガスを50分間吹き込んだ。次に混合物を室温まで温め、きつく閉じた密封管中で一晩撹拌した。その混合物を丸底フラスコに移し、蒸発させて、粗製帯黄色油状物を得た。エタノール（2.0ml, 200プルーフ, 無水）中の粗製油状物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（77mg, 0.6mmol）と酢酸ヒドラジド（69mg, 0.93mmol, 使用前に高真空下で乾燥）を加えた。反応混合物を60℃で17時間撹拌し、酢酸ヒドラジド（69mg, 0.93mmol）を加えた。次に、その混合物を80〜95℃で約30時間、105℃で2日間にわたってさらに撹拌した後、蒸発させて残渣を得た。その残渣から、分取TLC（5％MeOH/CH2Cl2）によって実施例26の生成物を単離した。1H NMR：(CDCl3)δ 10.55 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.41 (bs, 5H), 7.34 (bs, 1H), 6.55 (bd, 1H), 4.00-3.30 (bm, 8H), 3.89 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝445；HPLC Rt＝1.047（HPLC条件：出発％B＝0, 最終％B＝100, 勾配時間＝2分, 流速＝5mL/分, 波長＝220nm, 溶媒A＝10％MeOH/90％H20/0.1％TFA, 溶媒B＝90％MeOH/10％H20/0.1％TFA, カラムYMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm）。
【０２２３】
実施例27〜29を製造するための一般的手順
【化７９】
2004527538.tif 000086
【０２２４】
代表的手順：
インドールZ1（650mg, 3.78mmol）のTHF（6mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸無水物（1.8ml, 12.7mmol）を加えた。反応フラスコを氷冷浴で冷却し、その混合物にピリジン（0.35ml, 4.33mmol）を加えた後、室温で約30時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させて粗製帯黄色固体とし、それをMeOHで摩砕し、固体を濾過して、トリフルオロメチルケトンZ2を得た。
【０２２５】
反応フラスコを開口した状態で、DMF（4ml）中のトリフルオロメチルケトンZ2（302mg, 1.15mmol）の混合物を、室温で約10分間撹拌した。次に、その混合物を、DMF（4ml）に懸濁したNaH（318mg, 13.3mmol）に滴下し、得られた混合物を60℃で30分間撹拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、過剰量の1N塩酸を加えた。沈殿物を濾過し、乾燥したところ、酸Z3を得た。濾液をエーテルで抽出（12回）した。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣をMeOHで洗浄して、追加の酸Z3を得た（参考文献：Delgado, A.；Clardy, J.,Tetrahedron Lett.1992, 33, 2789）。
【０２２６】
アミドZ4は、EDC（1.8当量）、DMAP（2当量）およびNMM（4.6当量）を使ってDMF中、室温で（またはポリマー担持型シクロヘキシルカルボジイミド（3当量, Novabiochem）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（5当量）を使ってCH2Cl2中で）、対応するアミン（1.5当量）へのカップリングを行うことによって製造した。反応混合物を一晩撹拌し、1N塩酸を加え、EtOAcで抽出（6回）した。合わせた有機抽出物を1N塩酸で逆洗浄し、減圧下で蒸発させて粗製残渣とし、それを逆相分取HPLCで精製した。
【０２２７】
他のインドール類似物、例えば4-フルオロインドール類および7-ブロモインドール類も、同様に製造した。
【０２２８】
【化８０】
2004527538.tif 000087
【化８１】
2004527538.tif 000088
【０２２９】
実施例27〜29のHPLC条件：出発％B＝0, 最終％B＝100, 勾配時間＝2分, 流速＝5mL/分, 波長＝220nm, 溶媒A＝10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B＝90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA, カラム XTERRA C 18 S7 3.0×50mm。
【０２３０】
実施例30
1H-インドール-7-カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用した点以外は、実施例22で生成物と中間体について説明した方法によって、以下の化合物を製造した。
【０２３１】
次の基本構造を持つ中間体または最終生成物の特徴づけ：
【化８２】
2004527538.tif 000089
【０２３２】
実施例31
3-[2-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチルアミドの製造
工程A
3-[2-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-1-パラトルエンスルホン酸ヒドラゾノ-2-オキソ-エチル]-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチルアミド
【化８３】
2004527538.tif 000090
2,2,2-トリフルオロエタノール（5mL）に懸濁した3-[2-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-アセチル]-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチルアミド（A''', 0.400g, 0.92mmol）を、p-トルエンスルホンヒドラジド（0.256g, 1.37mmol）と氷酢酸（0.5mL）で処理し、還流温度（油浴, 90℃）で加熱した。懸濁液は温めると溶液になった。反応を窒素雰囲気下に還流温度で36時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、粗製残渣を、酢酸エチル：メタノール（100：0から90：10に変化）を溶離液とするフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。syn付加生成物とanti付加生成物の混合物を合わせて、ロータリーエバポレーターで乾燥したところ、標題の化合物（B'''）を黄色固体として得た（0.335g, 0.55mmol, 収率59.8％）。1H-NMR (500MHz, d-6 DMSO)：12.02および11.85 (s, 1H)；11.01および10.89 (s, 1H)；8.60 (br, 1H, CONH)；7.8-7.4 (m, 10H, 芳香族)；7.14 (br s, 1H, C2-H)；6.93 (m, 1H, C5-H)；3.9-3.4 (2×br, 8H, ピペラジン)；3.17 (s, 3H, CH3Ph)；2.85および2.83 (d, 3H, CH3）。LRMS (ES+) m/z [M+H]+＝605.2, (ES-) m/z [M-H]-＝603.3。
【０２３３】
3-[2-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチルアミド（実施例31）
【化８４】
2004527538.tif 000091
窒素雰囲気下の無水テトラヒドロフラン（12mL）に懸濁したB'''（0.270g, 0.45mmol）を、水素化ホウ素ナトリウム（1.678g, 9.0mmol）で処理し、懸濁液を還流温度まで温めた（油浴, 90℃）。この高温で、反応混合物を最少量の無水メタノール（溶解が起こるまで滴下）で処理し、反応を還流下に一晩撹拌した。冷却後、氷酢酸（3mL）を加え、反応混合物全体を短いシリカゲルカラムにかけて、まずはジクロロメタンで、次に1：10メタノール：ジクロロメタンで溶出させることにより、素早く通過させた。生成物を含む画分を真空乾燥し、残渣を、ジクロロメタンおよび1：20メタノール：ジクロロメタンを溶離液とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物は淡黄色固体として回収された（0.018g, 0.043mmol, 収率9.6％）。1H-NMR (300MHz, d-4 メタノール)：8.4 (br, 0.4H, NH)；7.53-7.42 (m, 7H, 芳香族)；7.17 (s, 1H, C2-H)；6.71 (m, 1H, C5-H) ；4-3.4 (2×br, 8H, ピペラジン)；3.35 (m, 2H, CH2CO)；2.94 (d, 3H, CH3)。LRMS (ES+) m/z [M+H]+＝423.14, (ES-) m/z [M-H]-＝421.2。
【０２３４】
注：p-トルエンスルホンヒドラゾン中間体を経由してカルボニルをメチレンに還元する手順は、Guan, X.；Borchardt, R.T.Tetrahedron Lett., 1994, 35, 19, 3013-3016の応用したものである。
【０２３５】
実施例32
【化８５】
2004527538.tif 000092
3-[2-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-エチル]-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチルアミド（2）：窒素雰囲気下の無水エタノール（5mL）に懸濁した3-[2-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-アセチル]-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチルアミド（A''', 0.260g, 0.60mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（0.031g, 0.8mmol）で処理した。懸濁液は数分以内に溶液になった。反応を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル：メタノール（100：0から90：10まで変化）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分をプールし、真空乾燥したところ、標題の化合物（実施例32, 0.106g, 0.24mmol, 収率40％）を得た。1H-NMR (300MHz, d-6 DMSO)：11.33 (s, 1H インドールNH)；8.51 (d, 1H, CONH)；7.7-7.1 (m, 7H, 芳香族)；6.85 (m, 1H, C5-H)；5.70 (b, 1H, OH)；5.27 (d, 1H, CHCO)；3.8-3.3 (2×br, 8H, ピペラジン)；2.83 (d, 3H, CH3)。LRMS (ES+) m/z [M+Na]+＝460.9, (ES-) [M-H]-＝437.0。
【０２３６】
Dillard, R.D.；Bach, N.J.；Draheim, S.E.；Berry, D.R.；Carlson, D.G.；Chirgadze, N.Y.；Clawson, D.K.；Hartley, L.W.；Johnson, L.M.；Jones, N.D.；McKinney, E.R.；Mihelich,. E.D.；Olkowski, J.L.；Schevitz, R.W.；Smith, A.C.；Snyder, D.W.；Sommers, C.D.；Wery, J.-P.J. Med. Chem., 1996, 39, 5119-5136（例21a）を応用した手順。
【０２３７】
生物学的活性化合物の特徴づけ
生物学
表６および以下の説明では、次の定義が適用される。
・「μM」はマイクロモル濃度を意味する。
・「ml」はミリリットルを意味する。
・「μl」はマイクロリットルを意味する。
・「mg」はミリグラムを意味する。
【０２３８】
表６に記載する結果を得るために使用した材料および実験手順を以下に説明する。
【０２３９】
細胞：
・ウイルス産生−10％ウシ胎仔血清（FBS, Sigma, ミズーリ州セントルイス）を含むダルベッコ変法イーグル培地（Life Technologies, メリーランド州ゲイサーズバーグ）で増殖させたヒト胎児腎細胞株293。
・ウイルス感染−HIV-1受容体CD4およびCCR5を発現させるヒト上皮細胞株HeLaを、10％ウシ胎仔血清（FBS, Sigma, ミズーリ州セントルイス）を含むダルベッコ変法イーグル培地（Life Technologies, メリーランド州ゲイサーズバーグ）に0.2mg/mlジェネティシン（Life Technologies, メリーランド州ゲイサーズバーグ）および0.4mg/mlゼオシン（Invitrongen, カリフォルニア州カールスバッド）を添加した培地で増殖させた。
【０２４０】
ウイルス−HIV-1エンベロープDNA発現ベクターと、エンベロープ欠失突然変異およびHIV-1 nef 配列の代わりに挿入されたルシフェラーゼレポーター遺伝子を持っているプロウイルス cDNAとを、ヒト胎児腎293細胞に同時トランスフェクトすることにより、単階回感染性（single-round infectious）レポーターウイルスを作出した（Chenら, 参考文献41）。トランスフェクションはlipofectAMINE PLUS試薬を使って製造者（Life Technologies, メリーランド州ゲーサーズバーグ）の説明どおりに行った。
【０２４１】
実験
1．96穴プレートに入れた10％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地100μlに5×104細胞/ウェルの細胞密度で播種したHeLa CD4 CCR5細胞に、化合物を＜20μMの濃度で添加した。
【０２４２】
2．次に、ダルベッコ変法イーグル培地中の単回感染性レポーターウイルス100μlを、播種した細胞および化合物に、およそ0.01の感染多重度（MOI）で添加した。これにより、1ウェルあたりの最終液量は200μl、最終化合物濃度は＜10μMになった。
【０２４３】
3．感染の72時間後に試料を収集した。
【０２４４】
4．感染細胞中のウイルスDNAからのルシフェラーゼ発現を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット（Roche Molecular Biochemicals, インディアナ州インディアナポリス）を使って測定することによって、ウイルス感染をモニターした。感染細胞の上清を取り出し、ダルベッコ変法イーグル培地（フェノールレッドなし）50μlおよび製造者（Roche Molecular Biochemicals, インディアナ州インディアナポリス）の説明どおりに復元したルシフェラーゼアッセイ試薬50μlを各ウェルに加えた。次に、Wallacマイクロベータシンチレーションカウンターを使って発光を測定することによって、ルシフェラーゼ活性を定量した。
【０２４５】
5．EC50は本発明化合物の抗ウイルス効力を比較する手段になる。50％阻害の有効濃度（EC50）をMicrosoft Excel Xlfitカーブフィッティングソフトウェアで計算した。各化合物について、10種類の濃度で計算した阻害率から、4変数ロジスティックモデル（モデル205）を使って、曲線を作成した。得られたEC50データを下記の表６に示す。表６では、5μMを超えるEC50を持つ化合物をC群と呼び、1μM〜5μMのEC50を持つ化合物をB群と呼び、1μM未満のEC50を持つ化合物をA群と呼ぶ。また、0.5μMを超える効力を持ち、EC50値を決定するために高用量側での評価をしなかった化合物をD群と呼ぶ。
【０２４６】
表６
【化８６】
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【化８７】
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【化８８】
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【化８９】
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【０２４７】
本発明の化合物は、通常の無毒性の薬学的に許容できる担体、佐剤および希釈剤を含む単位用量剤として、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む）、吸入スプレーによる投与、または直腸投与をすることができる。
【０２４８】
したがって、本発明によれば、HIV感染およびAIDSなどのウイルス感染を処置する方法およびウイルス感染を処置するための医薬組成物も提供される。この処置は、そのような処置を必要とする患者に、医薬担体と治療有効量の本発明の化合物とを含む医薬組成物を投与することを伴う。
【０２４９】
医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤または錠剤、スプレー式点鼻薬、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性もしくは油性懸濁剤、または坐剤の形をとることができる。
【０２５０】
懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、製薬技術分野で周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当技術分野で知られる甘味料/着香料を含みうる。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖および/または当技術分野で知られる賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含みうる。
【０２５１】
注射用溶液または懸濁液は、既知の技術に従い、適切な無毒性の非経口投与に許容できる希釈剤または溶剤、例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、または等張食塩溶液、または適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤、例えば合成モノ-またはジ-グリセリドおよびオレイン酸などの脂肪酸を含む滅菌無刺激不揮発性油を使って製剤化することができる。
【０２５２】
本発明の化合物は、1〜100mg/kg体重の範囲の用量を分割して、ヒトに経口投与することができる。好ましい用量範囲は1〜10mg/kg体重の経口分割投与である。もう一つの好ましい用量範囲は1〜20mg/kg体重の分割投与である。しかし、ある特定の患者に合わせた用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり、例えば使用する化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与の方式および時間、排出速度、併用薬、その状態の重症度、および治療を受けているホストなどを含む種々の因子に依存することは、いうまでもない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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