(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のコルヒノール誘導体又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグに関する（ここで、置換基は明細書本文に記載のものである）。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物及び温血動物に血管損傷効果を生じさせることに用いる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ：
【化１】
2004502766.tif 000047
（式中：Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシ、ホスホリルオキシ（−ＯＰＯ３Ｈ２）、Ｃ１−４アルコキシ又は生体内で加水分解可能なヒドロキシのエステルであり；ただしＲ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも２つがＣ１−４アルコキシであり；Ｒ４及びＲ６はそれぞれ水素、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ，フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され；Ｒ５は以下のグループの１つから選択され：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：ＡはＣ１−４アルキレン又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−であり（式中ｐは０，１，又は２でありＱはフェニレン又はチエニレンである）；Ｘ１は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−であり（式中Ｒ１０は水素、Ｃ１−３アルキル，ヒドロキシＣ２−３アルキル，アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｒ１２又は−ＮＨＣ（Ｒ１３）ＣＯＯＨであり；（式中Ｒ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個又は２個の環へテロ原子を有する５−６員飽和へテロ環基（炭素または窒素を介して結合）であり、当該へテロ環基が以下から選択される１個又は２個の置換基で置換されていても良い：オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノＣ１−３アルキル、カルバモイルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル及びＲ１４（ここでＲ１４は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１又は２個の環へテロ原子を有する５−６員飽和へテロ環基（炭素または窒素を介して結合）であり、当該へテロ環基を以下から選択する１個又は２個の置換基で置換されていても良く：オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル））；Ｒ１３はアミノ酸の側鎖である）；
２）下記式のグループ：
【化２】
2004502766.tif 000048
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５により置換され；Ｘ２は−ＣＯ−または式−（ＣＨ２）ｒ−（式中ｒは０、１、２又は３）であり、そしてＲ１５は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個又は２個の環へテロ原子を有する５−６員飽和へテロ環基（炭素または窒素を介して結合）であり、当該へテロ環基が以下から選択する１個又は２個の置換基で置換されていても良く：オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノＣ１−３アルキル、カルバモイルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル及びＲ１４（ここでＲ１４は前記のものである）；ただしヘテロ環基（Ｒ１５）はＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；３）−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５のグループ
（式中ａは０、１、２、３又は４であり；ｂは０、１、２、３又は４であり；Ｙ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−であり（式中Ｒ１６は水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、ここで１個又は２個の（ＣＨ２）ａ又は（ＣＨ２）ｂ基がヒドロキシ及びアミノから選択される１個又は２個の置換基で置換されていても良く、Ｒ１５は前記の基であり；ただしａが０の場合Ｙ２は単一直接結合である）；
４）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ
（式中アルキル基は以下から選択する１個又は２個の置換基によって置換されていても良い：アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシ、スルホ及びホスホリルオキシ）；ただし：
ａ）ＡがＣ１−４アルキレンでありＸ１が式−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）−である場合、ＢがＲ１２であるときに、Ｒ１２は前記でＲ１５のために定義したものであり；
ｂ）ＡがＣ１−４アルキレンでありＸ１が式−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、Ｂはカルボキシではなく；
ｃ）ＡがＣ１−４アルキレンでありＸ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である場合、Ｂはカルボキシ、ヒドロキシ、ホスホリルオキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−アルキルアミノではなく）；
Ｒ８は−Ｙ３Ｒ１７基であり（式中Ｙ３は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−ＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＲ１８−であり（式中Ｒ１８は水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、そしてＲ１７は以下の４グループの１つから独立して選択され：
１）水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−４アルキルＹ４Ｃ１−４アルキル（式中Ｙ４は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−である（式中Ｒ１９は水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである））；
［式中アルキル、アルキルＹ４アルキル又はフェニル基は以下から選択される１個又は２個の置換基で置換されていても良い：ハロゲノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ（Ｒ２３）Ｒ２４（式中Ｒ２３及びＲ２４は水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル及びＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルから独立して選択される）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、スルホ、ホスホリルオキシ、Ｒ１２（式中Ｒ１２は前記のものである）及び−Ｙ５Ｒ２０［式中Ｙ５は−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり（式中Ｒ２１は水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、そして Ｒ２０はＣ１−４アルキル又はＲ２２基（式中Ｒ２２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される合計１−４個の環へテロ原子を有する５−６員芳香族ヘテロ環基であって、当該芳香族ヘテロ環基が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６及び−ＮＲ２５ＣＯＲ２７（式中Ｒ２５及びＲ２６は、同一であっても異なっていても良く、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり、Ｒ２７はＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである））］］；
２）Ｒ２２（式中Ｒ２２は前記のものである）
３）Ｒ２２−Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ２２は前記のものである）；又は
４）Ｒ１２Ｙ７Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ１２は前記のものであり、Ｙ７は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｃ１−４アルキルである（式中Ｒ２３は前記のものである）））；そしてＲ９は水素又はＣ１−３アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が全てメトキシである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物、又はプロドラッグ（式中：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は全てＣ１−４アルコキシであり；Ｒ４及びＲ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルより独立して選択され；Ｒ５は以下のグループの１つから選択され：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：Ａはエチレン又はフェニレンであり、Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−であり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、又は式−Ｒ１２ である（ここでＲ１２は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、それぞれ環の炭素又は環の窒素原子を介して結合し、各環はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されていても良い）；
２）下記式のグループ
【化３】
2004502766.tif 000049
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５ａにより置換され；Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり；ｒは０、１及び２であり；そしてＲ１５ａはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであってこれらの基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良く；そしてＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５ｂのグループ（式中：ａは２、又は３であり；ｂは０、１、又は２であり；そしてＹ２は直接単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；そしてＲ１５ｂはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであってこれらの基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良く；そしてＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；あるいは
４） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ、（式中：アルキル基はアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、スルホ及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）；そして
Ｒ８は−Ｙ３Ｒ１７基（式中Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ１７は以下の４グループから選択され：
１）水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、又はＣ１−４アルキルＹ４Ｃ１−４アルキルのグループ（式中Ｙ４は−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−であり）；［式中アルキル、アルキルＹ４アルキル又はフェニル基は以下より選択される１個又は２個の置換基で置換されていても良い：ハロゲノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、ホスホリルオキシ、Ｒ１２ａ（式中Ｒ１２ａは、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、各環は環の炭素又は窒素原子を介して結合されており、各環はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）、−Ｙ５−Ｒ２０である［式中Ｙ５は−ＮＨＣＯ−であり；Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキル又はＲ２２ａである（式中Ｒ２２ａはイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル又はピラジニルであり、各基はＣ１−４アルキルで置換されていても良い）］］；
２）Ｒ２２ａ（式中Ｒ２２ａは前記のものである）；
３）Ｒ２２ａ−Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ２２ａは前記のものである）；又は
４）Ｒ１２ａＹ７Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ１２は前記ものであり、Ｙ７は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＯＮＨ−である））；そしてＲ９は水素である）。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物、又はプロドラッグ
（式中：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は全てメトキシであり；Ｒ４及びＲ６は水素、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルより独立して選択され；Ｒ５は以下のグループの１つから選択され：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：Ａはエチレン又はフェニレンであり；Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−（式中Ｒ１０は請求項１に記載のもの）であり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、又は−式Ｒ１２である （ここでＲ１２は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、それぞれ環の炭素又は環の窒素原子を介して結合し、各環はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されていても良い）；
２）下記式のグループ
【化４】
2004502766.tif 000050
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５ｃにより置換され；Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり；ｒは０、１及び２であり；そしてＲ１５ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良いモルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり；そしてＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５ｄのグループ
（式中：ａは２、又は３であり；ｂは０、又は１であり；そしてＹ２は直接単結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；そしてＲ１５ｄはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良いモルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり；そしてＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；あるいは
４） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ
（式中：アルキル基はアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、スルホ及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）；そしてＲ８は−Ｙ３Ｒ１７基（式中Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ１７は以下の４グループから選択され：
１）Ｃ１−４アルキル（式中アルキル基は、フルオロ、クロロ及びブロモより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）；
２）Ｒ２２ｂ（式中Ｒ２２ｂはイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル又はピラジニルであり、各基がＣ１−４アルキルにより置換されていても良い）；
３）Ｒ２２ｂ−Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ２２ｂは前記のものである）；又は
４）Ｒ１２ｂＹ７Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ１２ｂはモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、各基がメチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル又は２−ヒドロキシエチルで置換されていても良く；Ｙ７は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＯＮＨ−である））；そしてＲ９は水素である）。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物、又はプロドラッグ
【化５】
2004502766.tif 000051
（式中Ｒ５及びＲ８は請求項１に記載のものである）。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
【化６】
2004502766.tif 000052
（式中Ｒ５は以下のグループの１つから選択される：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ、（式中：Ａはエチレン又はフェニレンであり、Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、又は式−Ｒ１２ である）（ここでＲ１２は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、それぞれ環の炭素又は環の窒素原子を介して結合し、各環がＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されていても良い）；
２）下記式のグループ：
【化７】
2004502766.tif 000053
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５により置換され；Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり；ｒは０，１及び２であり；そしてＲ１５は、Ｒ１２のために直前に定義した置換基により置換されていても良いモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくても１つの基により置換されている）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５のグループ：
（式中：ａは２又は３であり；ｂは０、１又は２であり；そしてＹ２は直接単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨである）；あるいは
４） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ
（式中：アルキル基はアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、スルホ及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い））。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグ：（式中Ｒ５は以下のグループの１つから選択される：１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：Ａはエチレン又はフェニレンであり；Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、又は式Ｒ１２ である）（ここでＲ１２は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、それぞれは環の炭素又は環の窒素原子を介して結合し、各環がＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されていても良い）；
２）下記式のグループ：
【化８】
2004502766.tif 000054
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５により置換され；Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり；ｒは１及び２であり；そしてＲ１５ａは請求項３に記載の基である）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５ｂのグループ：
（式中：ａは２又は３であり；ｂは０であり；そしてＹ２は直接単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨである）；そしてＲ１５ｂは、請求項３に記載の基である；又は
４） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ
（式中アルキル基はアミノ、ヒドロキシ、及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物、あるいは薬剤学的に受容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ（式中Ｒ５は以下のグループの１つから選択される：１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：Ａはフェニレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；Ｙ１はメチレン又はエチレンであり；Ｂはそれぞれ環の窒素原子を介して結合しているピペラジノ又はモルホリニルであり、各環はメチル基又はアセチル基の１つにより置換されていても良い）；
２）下記式のグループ：
【化９】
2004502766.tif 000055
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５ｅにより置換され；Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり； ｒは１であり；そしてＲ１５ｅはそれぞれ環の窒素原子を介して結合しているピペラジノ又はモルホリニルであり、各環はメチル基又はアセチル基の１つにより置換されていても良い）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５ｆのグループ
（式中：ａは２又は３であり；ｂは０であり；そしてＹ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１５ｆはそれぞれ環の窒素原子を介して結合しているピペラジノ又はモルホリニルであり、各環はメチル基又はアセチル基の１つにより置換されていても良い）；又は
４） ２−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル］エチル−又は３−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル］プロピル−のグループ（式中Ｃ１−４アルキル基は１つのヒドロキシル基により置換されていても良い）。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグ：
（ここでＲ５は２−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル］エチル−又は３−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル］プロピル−のグループ（式中Ｃ１−４アルキル基は１つのヒドロキシル基により置換されていても良い））。
【請求項１０】
以下のものより選択される化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグ：
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニルアミノ］ベンゾアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（４−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルＮ−アセチルピペリジン−１−イルカルボキシラート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］プロパノアート；及び
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ブタノアート。
【請求項１１】
薬剤学的に受容できる担体と組み合わせた、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
温血動物において血管損傷効果を生じさせるための医薬の製造における、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
【請求項１３】
温血動物において血管損傷効果を生じさせるための分割投与用医薬の製造における、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ７、ｐ、及びｒが請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は少なくとも１つの官能基が保護された式（Ｉ）の化合物の以下の方法を含む製造法：
（ａ） 式（Ｘ）の化合物と式Ｒ５−ＣＯＯＨの化合物又はその活性化誘導体を反応させる；
【化１０】
2004502766.tif 000056
（ｂ） Ｒ５が以下の式で表される場合：
【化１１】
2004502766.tif 000057
式（ＸＩ）の化合物とＲ１５を反応させる：
【化１２】
2004502766.tif 000058
（式中Ｌ１は脱離基である）；
（ｃ） Ｒ１２又はＲ１５における環窒素原子に置換基を導入する；
（ｄ） 式（Ｉ）の化合物の１つから式（Ｉ）の他の化合物に変換する；
（ｅ） ホスホリルオキシ基が望ましい場合、対応するヒドロキシ化合物を亜リン酸アミダイトと反応させる；（ここでいずれの官能基も保護されていても良い）そして反応後、必要であれば、
ｉ） 式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ） いずれの保護基も除去する；
ｉｉｉ） 薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグに変換する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、血管損傷剤、ヒトなどの温血動物において抗血管新生効果を生じさせるために用いる医薬の製造における本発明化合物の使用、かかる化合物の製造法、かかる化合物を活性成分として含む医薬組成物、血管新生に伴う疾病状態の治療法、及びこのような化合物の医薬としての使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胎児の発育、創傷治癒、及び女性生殖機能のいくつかの構成要素を含む種々の課程で重要な役割を果たしている。糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リュウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫を含む疾病状態は、好ましくないかあるいは病的な血管新生と関連している（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ， １９９５ Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．１６： ５７−６６； Ｆｏｌｋｍａｎ， １９９５， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １： ２７−３１）。血管新生による新しい脈管構造の形成は、いくつかの疾患の重要な病理学的特徴である（Ｊ． Ｆｏｌｋｍａｎ， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３３， １７５７−１７６３（１９９５））。例えば、固形癌が成長するためには、癌自身にとって決定的に重要な酸素及び栄養素の供給を依存する血液供給を構築しなければならず、もしこの血液供給が機械的に遮断されれば、癌は壊死を起こす。血管新生はまた、乾癬の皮膚障害、リュウマチ様関節炎患者の関節における侵襲性パンヌス、及びアテローム斑の臨床的特長でもある。網膜の血管新生は、黄斑変性及び糖尿病性網膜症における疾病状態である。
【０００３】
新規に形成した血管内皮を損傷して血管新生を阻害することにより有益な治療効果が得られると期待される。本発明は３環性化合物が意外にも、宿主種の正常で既存の血管内皮に影響を与えることなく新規形成脈管構造を特異的に損傷し、癌、糖尿病、乾癬、リュウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、不正子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患などの疾病状態の治療に価値を有するという発見に基づく。
【０００４】
本発明の化合物はコルヒノール（ｃｏｌｃｈｉｎｏｌ）誘導体である。例えばＮ−アセチル−コルヒノールなどのコルヒノール誘導体は公知である。動物モデルでの抗癌効果が記載されている（例えば、Ｊｎｌ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． １９５２， １３， ３７９−３９２を参照の事）。しかしながら、研究された効果は全体の損傷（出血、軟化、および壊死）についてであり、新脈管構造の破壊による異常血管新生の治療法の示唆はなされていない。
【０００５】
本発明の化合物を用いることにより、例えば癌の脈管構造などの、新規に形成された脈管構造は損傷を受け、これにより、一度脈管構造が形成されてしまうと効果が減少する傾向にある公知の抗血管新生剤と比較して血管新生を効果的に阻害できると考えられるが、本発明をこれに限定するものではない。
【０００６】
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物、又はプロドラッグを提供する：
【０００７】
【化１３】
2004502766.tif 000002
【０００８】
式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシ、ホスホリルオキシ（−ＯＰＯ３Ｈ２）、Ｃ１−４アルコキシ又は生体内で加水分解可能なヒドロキシのエステルであり；ただしＲ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも２つがＣ１−４アルコキシであり；Ｒ４及びＲ６はそれぞれ水素、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ，フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され；Ｒ５は以下のグループの１つから選択され：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：ＡはＣ１−４アルキレン又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−であり（式中ｐは０，１，又は２でありＱはフェニレン又はチエニレンである）；Ｘ１は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−であり（式中Ｒ１０は水素、Ｃ１−３アルキル，ヒドロキシＣ２−３アルキル，アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ（アルキル化アミノ基中のＣ１−アルキル基はヒドロキシ又はアミノで置換されていても良い）、Ｒ１２又は−ＮＨＣ（Ｒ１３）ＣＯＯＨであり；（式中Ｒ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個又は２個の環へテロ原子を有する５−６員飽和へテロ環基（炭素または窒素を介して結合）であり、当該へテロ環基が以下から選択される１個又は２個の置換基で置換されていても良い：オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノＣ１−３アルキル、カルバモイルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル及びＲ１４（ここでＲ１４は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１又は２個の環へテロ原子を有する５−６員飽和へテロ環基（炭素または窒素を介して結合）であり、当該へテロ環基を以下から選択する１個又は２個の置換基で置換されていても良く：オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル））；Ｒ１３はアミノ酸の側鎖である）；
２）下記式のグループ：
【０００９】
【化１４】
2004502766.tif 000003
【００１０】
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５により置換され；Ｘ２は−ＣＯ−または式−（ＣＨ２）ｒ−（式中ｒは０、１、２又は３）であり、そしてＲ１５は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個又は２個の環へテロ原子を有する５−６員飽和へテロ環基（炭素または窒素を介して結合）であり、当該へテロ環基が以下から選択する１個又は２個の置換基で置換されていても良く：オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノＣ１−３アルキル、カルバモイルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル及びＲ１４（ここでＲ１４は前記のものである）；ただしヘテロ環基（Ｒ１５）はＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；３）−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５のグループ（式中ａは０、１、２、３又は４であり；ｂは０、１、２、３又は４であり；Ｙ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−であり（式中Ｒ１６は水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、ここで１個又は２個の（ＣＨ２）ａ又は（ＣＨ２）ｂ基がヒドロキシ及びアミノから選択される１個又は２個の置換基で置換されていても良く、Ｒ１５は前記の基であり；ただしａが０の場合Ｙ２は単一直接結合である）；
４）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ
（式中アルキル基は以下から選択する１個又は２個の置換基によって置換されていても良い：アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシ、スルホ及びホスホリルオキシ）；
ただし：
ａ）ＡがＣ１−４アルキレンでありＸ１が式−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）−である場合ＢがＲ１２であるときに、Ｒ１２は前記でＲ１５のために定義したものであり；
ｂ）ＡがＣ１−４アルキレンでありＸ１が式−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、Ｂはカルボキシではなく；
ｃ）ＡがＣ１−４アルキレンでありＸ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である場合、Ｂはカルボキシ、ヒドロキシ、ホスホリルオキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−アルキルアミノではなく）；
Ｒ８は−Ｙ３Ｒ１７基であり
（式中Ｙ３は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−ＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＲ１８−であり（式中Ｒ１８は水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、そしてＲ１７は以下の４グループの１つから独立して選択され：
１）水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−４アルキルＹ４Ｃ１−４アルキル（式中Ｙ４は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−である（式中Ｒ１９は水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである））；
［式中アルキル、アルキルＹ４アルキル又はフェニル基は以下から選択される１個又は２個の置換基で置換されていても良い：ハロゲノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ（Ｒ２３）Ｒ２４（式中Ｒ２３及びＲ２４は水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル及びＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルから独立して選択される）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、スルホ、ホスホリルオキシ、Ｒ１２（式中Ｒ１２は前記のものである）及び−Ｙ５Ｒ２０［式中Ｙ５は−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり（式中Ｒ２１は水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、そして Ｒ２０はＣ１−４アルキル又はＲ２２基（式中Ｒ２２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される合計１−４個の環へテロ原子を有する５−６員芳香族ヘテロ環基であって、当該芳香族ヘテロ環基が以下から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６及び−ＮＲ２５ＣＯＲ２７（式中Ｒ２５及びＲ２６は、同一であっても異なっていても良く、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり、Ｒ２７はＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである））］］；
２）Ｒ２２（式中Ｒ２２は前記のものである）
３）Ｒ２２−Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ２２は前記のものである）；又は
４）Ｒ１２Ｙ７Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ１２は前記のものであり、Ｙ７は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｃ１−４アルキル（式中Ｒ２３は前記のものである）））；そしてＲ９は水素又はＣ１−３アルキルである）。
【００１１】
他の側面において、本発明は、前記で定義した式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に受容できるその塩に関する。
本明細書において、”アルキル”という一般名は、直鎖及び分枝鎖のアルキル基を共に含む。しかしながら、各アルキル基を例えば”プロピル”などと呼ぶときは、直鎖名のみに限定し、各分枝鎖アルキル基を”イソプロピル”などと呼ぶときは、分枝鎖名のみに限定する。他の一般名にも同様な慣例を適用する。
【００１２】
Ｒ１３はアミノ酸側鎖である。これは天然及び非天然のアミノ酸由来のアミノ酸側鎖を含み、アミノ酸のプロリンにおけるように、Ｒ１３がＮＨ基と結合して環を形成する可能性を含む。これはαーアミノ酸、βーアミノ酸及びγーアミノ酸を含む。さらに、このアミノ酸はＬ体でもＤ体でも良いが、Ｌ体が好ましい。好ましいアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、βーアラニン及びオルニチンを含む。さらに好ましいアミノ酸は、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、βーアラニン及びリジンを含む。特に好ましいアミノ酸は、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、アラニン、及びβーアラニンを含む。Ｒ１２の特定例は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、チオＣ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、グアジニノＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル及びイミダゾリルＣ１−４アルキル、並びにＮＨ基とピロリジニル環を形成するＲ１２を含む。Ｒ１３の好ましい例は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、チオＣ１−４アルキル、グアジニノＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル及びアミノＣ１−４アルキルを含む。
【００１３】
本明細書において、ヘテロアリールという用語は、完全飽和へテロ環基を記載するために用いる。５−員又は６−員のヘテロアリール環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、及びオキサゾリルを含む。
【００１４】
前記で定義した式（Ｉ）の特定の化合物が、１以上の不斉炭素原子により光学活性体あるいはラセミ体として存在するとき、本発明は、血管損傷活性を有するいずれの光学活性体あるいはラセミ体もその定義中に含むと理解されなければならない。光学活性体の製造は、当業界に公知の有機化学の通常法により、例えば光学活性な出発物質からの合成又はラセミ体の分割により、行なうことができる。同様に、前記の活性は以下に記載する通常の実験法により評価することができる。
【００１５】
前記の一般基の適切な例は以下に述べる例を含む。本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩は互変異性現象を示す可能性があり、本明細書中の化学式図は可能な互変異性体の１例のみ表すことができると理解されなければならない。本発明は血管損傷活性を有するいずれの互変異性体も含むと理解されなければならないし、化学式図中に用いた１つの互変異性体のいずれにも限定してはならない。
【００１６】
式（Ｉ）の特定化合物及びその塩は、溶媒和をしていないものと共に、例えば水和物などのように溶媒和物としても存在できるということも理解されなければならない。本発明は、血管損傷活性を有する全てのこのような溶媒和物を含むと理解されなければならない。
【００１７】
本発明は、前記で定義した式（Ｉ）の化合物と共にその塩にも関する。医薬組成物に用いる塩には、薬剤学的に受容できる塩があるが、式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に受容できるその塩の製造において他の塩も有用である。本発明の薬剤学的に受容できる塩は、塩を形成するために十分な塩基性を有する前記で定義した式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を含む。このような酸付加塩は、薬剤学的に受容できるアニオンを生成する、ハロゲン化水素（特に塩化水素又は臭化水素、このうち特に好ましくは塩化水素）、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸，又はマレイン酸などの無機酸又は有機酸との塩を含む。適切な塩は、塩酸塩、臭酸塩、燐酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硫酸アルキルエステル塩、硫酸アリールエステル塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩及び酒石酸塩を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物が十分な酸性を有する場合、薬剤学的に受容できるカチオンを生成する無機又は有機の塩基と塩を形成することができる。このような無機又は有機の塩基との塩は、例えばナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩を含む。
【００１８】
種々の形のプロドラッグが当業界に公知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、以下を参照のこと：
ａ）　Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｈ． Ｂｕｎｇａａｒｄ 編集、（Ｅｌｓｖｉｅｒ， １９８５） 、及び Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６， Ｋ Ｗｉｄｄｅｒ 他、編集 （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；
ｂ）　Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ 編集及びＨ． Ｂｕｎｇａａｒｄ， 第５章”プロドラッグのデザイン及び応用” （Ｈ． Ｂａｎｇａａｒｄ ｐ． １１３−１９１ （１９９１））；
ｃ）　 Ｈ． Ｂａｎｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８， １−３８ （１９９２）；
ｄ）　 Ｈ． Ｂｕｎｇａａｒｄ， 他、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ７７， ２８５ （１９８８）；
そして
ｅ）　 Ｎ． Ｋａｋｅｙａ， 他、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ， ３２， ６９２ （１９８４）。
【００１９】
このようなプロドラッグの例を、生体内で加水分解可能な式（Ｉ）の化合物のエステルの形成に用いることができる。カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルには、例えば、ヒト又は動物体で加水分解されてもとの酸を生成する、薬剤学的に受容できるエステルがある。カルボキシ基の薬剤学的に受容できる適切なエステルは、例えばメトキシメチルなどのＣ１−６アルコキシメチルエステル；例えばピバロイルオキシメチルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのＣ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル；例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルなどの１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル；及び例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを含み；本発明化合物のいずれのカルボキシ基と生成させても良い。
【００２０】
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、又はＲ１６の適切な例、あるいはＤ、Ｒ１２、Ｒ１４又はＲ１５の種々の適切な置換基の例は以下のものを含む：ハロゲノ：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；Ｃ１−３アルキル：　メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル；Ｃ１−４アルキル：　メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ：　メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、およびブチルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ：　ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；Ｃ２−４アルカノイル：　アセチル及びプロピオニル；Ｃ２−４アルカノイルアミノ：　アセトアミド、プロピオンアミド；Ｃ１−４アルコキシ：　メトキシ及びエトキシ；Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル：　メトキシエチル、及びエトキシプロピル；シアノＣ１−４アルキル：　シアノメチル及び２−シアノエチル；Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル：　Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル：　Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；Ｃ１−４アルキルスルホニルアルキル：　メチルスルホニルメチル及びエチルスルホニルメチル；ヒドロキシＣ１−４アルキル：　適切には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；ヒドロキシＣ２−３アルキル：　適切には、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル：　適切には、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；アミノＣ１−４アルキル：適切には、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル及び３−アミノプロピル；アミノＣ２−３アルキル：適切には、２−アミノエチル、１−アミノエチル及びアミノプロピル；Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル：適切には、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチルアミノプロピル；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル：適切には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；カルボキシＣ１−４アルキル：適切には、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル及び４−カルボキシブチル；Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル：　メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル及び３−エトキシカルボニルプロピル；Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ：　メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノ；カルバモイルＣ１−４アルキル：　カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、及び３−カルバモイルプロピル；
５−員又は６−員の飽和へテロ環の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニルを含む。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも２つはメトキシである。
好ましくは、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３の全てがＣ１−４アルコキシである。
最も好ましくは、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は全てメトキシである。
【００２２】
好ましくは、Ａはエチレン、プロピレン、ベンジレン、又はフェニレンである。さらに好ましくは、Ａはエチレン又はフェニレンである。
さらに好ましくは、Ａはフェニレンである。
【００２３】
最も好ましくは、Ａは１，４−フェニレンである。
好ましくは、Ｘ１は−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００２４】
最も好ましくは、Ｘ１は−ＣＯ−又は−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−である。
好ましくは、Ｒ１０は水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ１０は水素である。
【００２５】
好ましくは、Ｙ１はプロピレン又はエチレンである。
さらに好ましくは、Ｙ１はエチレンである。
好ましくは、Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ又は−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、前記で定義した基である。
【００２６】
よりさらに好ましくは、Ｂはホスホリルオキシ又は−Ｒ１２である。最も好ましくは、Ｂは−Ｒ１２である。
好ましくは、Ｒ１２はＮ及びＯから選択される１個又は２個の環へテロ原子を有する５員又は６員の飽和へテロ環基である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１２はＮ及びＯから選択される１個又は２個の環へテロ原子を有する６員の飽和へテロ環基である
好ましくは、Ｒ１２は少なくとも１つの環窒素原子を含む。
【００２８】
好ましくは、−Ｒ１２は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジル、又はピペリジニルであり、各基は、環の炭素又は環の窒素原子を介して結合しており、各環は１個又は２個の前記の−Ｒ１２のための置換基で置換されていても良い。
【００２９】
好ましくは、−Ｒ１２は環の窒素原子を介して結合している。
さらに好ましくは、−Ｒ１２はピペラジノ又はモルホリノであり、各環は１個又は２個の前記の−Ｒ１２のための置換基で置換されていても良い。
【００３０】
４級化する場合を除き、飽和へテロ環基は環の炭素原子又は環の窒素原子の位置で置換されていても良い。
飽和へテロ環基がＹ１と結合していない環の窒素原子を有する場合、この環の窒素原子は置換していることが好ましい。
【００３１】
Ｒ１２における飽和へテロ環基の好ましい置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルを含む。
【００３２】
Ｒ１２における飽和ヘテロ環基のさらに好ましい置換基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルカノイル、カルバモイル、およびヒドロキシＣ２−３アルキルを含む。
Ｒ１２における飽和ヘテロ環基のよりさらに好ましい置換基は、メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル、及び２−ヒドロキシエチルを含む。
【００３３】
飽和へテロ環基の最も好ましい置換基は、メチル、アセチル、及びカルバモイルを含む。
好ましくは、−Ｒ１２における飽和へテロ環基は、無置換であるか又は１置換である。
【００３４】
−Ｒ１２における飽和へテロ環基がモルホリノの場合、飽和へテロ環基は、無置換が好ましい。−Ｒ１２における飽和へテロ環基がピペラジノの場合、飽和へテロ環基は、無置換かあるいは環の窒素原子が１つの置換基により置換されていることが好ましい。
【００３５】
最も好ましくは、Ｒ１２はモルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルである。
好ましくは、Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−である。
【００３６】
好ましくは、ｒは０、１及び２である。
最も好ましくは、ｒは１である。
他の側面においてｒは０である。
【００３７】
１つの側面において、−Ｘ２−Ｒ１５置換基は、Ｒ５におけるフェニル環の３位に位置する。
他の側面において、−Ｘ２−Ｒ１５置換基は、Ｒ５におけるフェニル環の４位に位置する。
【００３８】
好ましくは、Ｒ１５は、前記でＲ１２のために定義した置換基で置換されていても良いモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている。
【００３９】
さらに好ましくは、Ｒ１５は、環の炭素又は窒素原子で結合したモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり、前記でＲ１２のために定義した置換基で置換されていても良く、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている。
【００４０】
さらに好ましくは、Ｒ１５はモルホリノ又はピペラジノであり、各環はＣ２−３アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルより選択される１つの置換基により置換されている。
【００４１】
よりさらに好ましくは、Ｒ１５はアセチル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択される１つの置換基により４位で置換されたピペラジン−１−イルである。
【００４２】
好ましくは、−Ｘ２−Ｒ１５は、４−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル又は４−アセチルピペラジン−１−イルメチルである。
好ましくは、ａは０、１、２又は３である。
【００４３】
さらに好ましくは、ａは２又は３である。
最も好ましくは、ａは２である。
好ましくは、ｂは０、１又は２である。
【００４４】
さらに好ましくは、ｂは０又は１である。
最も好ましくは、ｂは０である。
好ましくは、Ｙ２は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−である。
【００４５】
さらに好ましくは、Ｙ２は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−である。
最も好ましくは、Ｙ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
好ましくは、Ｒ１６は水素である。
【００４６】
好ましくは、Ｒ５におけるＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキルのアルキル基は、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、スルホ及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い。
【００４７】
さらに好ましくは、Ｒ５におけるＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキルのアルキル基は、アミノ、ヒドロキシ及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い。
【００４８】
よりさらに好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキルのアルキル基は、１つのヒドロキシ置換基により置換されていても良い。
１つの側面においてＲ５はグループ１）より選択される。
【００４９】
他の側面においてＲ５はグループ２）より選択される。
さらに他の側面においてＲ５はグループ３）より選択される。
さらに他の側面においてＲ５はグループ４）より選択される。
【００５０】
Ｒ５がグループ１）より選択される場合、Ｒ５は好ましくは、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルカルボニルアミノ］フェニル、４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチルカルボニルアミノ］フェニル、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニルアミノ］フェニル、又は４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニルアミノ］フェニルである。
【００５１】
Ｒ５がグループ２）から選択される場合、Ｒ５は好ましくは４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル又は３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルである。
【００５２】
Ｒ５がグループ３）から選択される場合、Ｒ５は好ましくは、２−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル又は３−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロピルである。
【００５３】
Ｒ５がグループ４）から選択される場合、好ましくは、Ｒ５はＮ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルＣ１−４アルキルである。
Ｒ５がグループ４）から選択される場合、最も好ましくは、Ｒ５は２−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチル又は３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］プロピルである。
【００５４】
好ましくは、Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−である。さらに好ましくは、Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
最も好ましくは、Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１８は水素、メチル、２−ヒドロキシエチル又は２−アミノエチルである。
最も好ましくは、Ｒ１８は水素である。
【００５６】
好ましくは、Ｒ１９は水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ１９は水素である。
好ましくは、Ｙ４は−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−である。
【００５７】
Ｒ１７におけるアルキル、アルキルＹ４アルキル及びフェニル基の好ましい選択置換基は、ハロゲノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、ホスホリルオキシ、Ｒ１２（ここでＲ１２は前記で定義した基である）、−Ｙ５Ｒ２０［ここでＹ５は−ＮＨＣＯ−であり；Ｒ２０はＣ１−４アルキル又はＲ２２（ここでＲ２２は前記で定義した基）である］を含む。
【００５８】
アルキル、アルキルＹ４アルキル及びフェニル基のさらに好ましい選択置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、メトキシ、メトキシカルボニルアミノ、アセチル、ホスホリルオキシ、Ｒ１２（ここでＲ１２は前記で定義した基である）、−Ｙ５Ｒ２０［ここでＹ５は−ＮＨＣＯ−であり；Ｒ２０はメチル、エチル又はＲ２２（ここでＲ２２は前記で定義した基）である］を含む。
【００５９】
Ｒ１７におけるアルキル、アルキルＹ４アルキル及びフェニル基のよりさらに好ましい選択置換基は、フルオロ、クロロ及びブロモを含む。最も好ましくは、Ｒ１７におけるアルキル及びアルキルＹ４アルキル基は無置換である。
【００６０】
好ましくは、Ｒ２１は水素である。
好ましくは、Ｒ２２は置換されていても良いイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、又はピラジニルである。
【００６１】
さらに好ましくは、Ｒ２２は置換されていても良いイミダゾリルである。
Ｒ２２における芳香族へテロ環基の好ましい選択置換基はＣ１−４アルキルである。
【００６２】
Ｒ２２における芳香族へテロ環基のさらに好ましい選択置換基はメチルである。
Ｒ２２における芳香族へテロ環基は無置換であっても良い。
好ましくはＲ２３及びＲ２４は、独立して水素又はメチルである。
【００６３】
さらに好ましくは、Ｒ２３及びＲ２４は水素である。
好ましくは、Ｒ２５及びＲ２６は、独立して水素及びメチルより選択される。さらに好ましくは、Ｒ２５及びＲ２６は水素である。
【００６４】
好ましくは、Ｒ２７は、Ｃ１−３アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ２７はメチルである。
好ましくは、Ｒ８のグループ３）におけるＲ２２−Ｃ１−４アルキルは、Ｒ２２−メチレン、Ｒ２２−プロピレンである。さらに好ましくは、Ｒ２２−Ｃ１−４アルキルは、Ｒ２２−エチレンである
好ましくは、Ｙ７は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＯＮ（Ｒ２３）−である。さらに好ましくは、Ｙ７は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＯＮＨ−である。
【００６５】
好ましくは、Ｒ１７はメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。さらに好ましくは、Ｒ１７はメチルである。
最も好ましくは、Ｒ８はアセチルである。
【００６６】
最も好ましくは、Ｒ９は水素である。
好ましい化合物のクラスは、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物、又はプロドラッグである：
式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４及びＲ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ５は以下のグループの１つから選択され：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：Ａはエチレン又はフェニレンであり；Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−であり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、又は式−Ｒ１２ である（ここでＲ１２は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、それぞれ環の炭素又は環の窒素原子を介して結合し、各環はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されていても良い）；
２）下記式のグループ
【００６７】
【化１５】
2004502766.tif 000004
【００６８】
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５ａにより置換され；Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり；ｒは０、１及び２であり；そしてＲ１５ａはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであって、これらの基はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良く；そしてＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５ｂのグループ
（式中：ａは２、又は３であり；ｂは０、１、又は２であり；そしてＹ２は直接単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；そしてＲ１５ｂはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであって、これらの基はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良く；そしてＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；あるいは
４） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ
（式中：アルキル基はアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、スルホ及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）；そして
Ｒ８は−Ｙ３Ｒ１７基（式中Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１７は以下の４グループから選択され：
１）水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、又はＣ１−４アルキルＹ４Ｃ１−４アルキルのグループ（式中Ｙ４は−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−であり）；［式中アルキル、アルキルＹ４アルキル又はフェニル基は以下より選択される１個又は２個の置換基で置換されていても良い：ハロゲノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、ホスホリルオキシ、Ｒ１２ａ（式中Ｒ１２ａは、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、各環は環の炭素又は環の窒素原子を介して結合されており、各環はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）、−Ｙ５−Ｒ２０である［式中Ｙ５は−ＮＨＣＯ−であり； Ｒ２０はＣ１−４アルキル又はＲ２２ａである（式中Ｒ２２ａはイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル又はピラジニルであり、各基はＣ１−４アルキルで置換されていても良い）］；
２）Ｒ２２ａ（式中Ｒ２２ａは前記のものである）；
３）Ｒ２２ａ−Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ２２ａは前記のものである）；又は
４）Ｒ１２ａＹ７Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ１２は前記ものであり、Ｙ７は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＯＮＨ−である）］；そしてＲ９は水素である）。
【００６９】
他の好ましい化合物のクラスは、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩、溶媒和物、又はプロドラッグである
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は全てメトキシであり；
Ｒ４及びＲ６は水素、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルより独立して選択され；
Ｒ５は以下のグループの１つから選択され：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：Ａはエチレン又はフェニレンであり；Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−であり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、又は−式Ｒ１２である （ここでＲ１２は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、それぞれ環の炭素又は環の窒素原子を介して結合し、各環はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されていても良い）；
２）下記式のグループ
【００７０】
【化１６】
2004502766.tif 000005
【００７１】
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５ｃにより置換され；Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり；ｒは０、１及び２であり；そしてＲ１５ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良いモルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり；そしてＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５ｄのグループ
（式中：ａは２、又は３であり；ｂは０、又は１であり；そしてＹ２は直接単結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；そしてＲ１５ｄはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良いモルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり；そしてＣ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）；あるいは
４） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ、
（式中：アルキル基はアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、スルホ及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）；そして
Ｒ８は−Ｙ３Ｒ１７基（式中Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ１７は以下の４グループから選択され：
１）Ｃ１−４アルキル（式中アルキル基は、フルオロ、クロロ及びブロモより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）；
２）Ｒ２２ｂ（式中Ｒ２２ｂはイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル又はピラジニルであり、各基がＣ１−４アルキルにより置換されていても良い）；
３）Ｒ２２ｂ−Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ２２ｂは前記のものである）；又は
４）Ｒ１２ｂＹ７Ｃ１−４アルキル−（式中Ｒ１２ｂはモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、各基がメチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル又は２−ヒドロキシエチルで置換されていても良く；Ｙ７は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＯＮＨ−である））；
そしてＲ９は水素である）。
【００７２】
好ましい本発明化合物は式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグである：
【００７３】
【化１７】
2004502766.tif 000006
【００７４】
（式中Ｒ５及びＲ８は前記で定義した基である）。
他の好ましい化合物のクラスは、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは薬剤学的に受容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグである：
【００７５】
【化１８】
2004502766.tif 000007
【００７６】
（式中Ｒ５は以下のグループの１つから選択される：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：Ａはエチレン又はフェニレンであり、Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、又は式−Ｒ１２ である）（ここでＲ１２は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、それぞれ環の炭素又は環の窒素原子を介して結合し、各環がＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されていても良い）；
２）下記式のグループ：
【００７７】
【化１９】
2004502766.tif 000008
【００７８】
（式中：
フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５により置換され；
Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり；
ｒは０、１及び２であり；そして
Ｒ１５は、Ｒ１２のために直前に定義した置換基により置換されていても良いモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルより選択される少なくても１つの基により置換されている）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５のグループ：
（式中：ａは２又は３であり；ｂは０、１又は２であり；そしてＹ２は直接単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨである）；あるいは
４） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ、（式中：アルキル基はアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、スルホ及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い））。
【００７９】
他の好ましい化合物のクラスは、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグである：
（式中Ｒ５は以下のグループの１つから選択される：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ
（式中：Ａはエチレン又はフェニレンであり；Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；Ｂはカルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、又は式Ｒ１２ である）（ここでＲ１２は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、それぞれは環の炭素又は環の窒素原子を介して結合し、各環がＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されていても良い）；
２）下記式のグループ：
【００８０】
【化２０】
2004502766.tif 000009
【００８１】
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５ａにより置換され；Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり；ｒは１及び２であり；そしてＲ１５ａは前記の基である）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５ｂのグループ：
（式中：ａは２又は３であり；ｂは０であり；そしてＹ２は直接単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨである）；そしてＲ１５ｂは、前記の基である；又は
４） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキル−のグループ（式中アルキル基はアミノ、ヒドロキシ及びホスホリルオキシより選択される１個又は２個の置換基により置換されていても良い）。
【００８２】
他の好ましい化合物のクラスは、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグである：
（式中Ｒ５は以下のグループの１つから選択される：
１）式−Ａ−Ｘ１−Ｙ１−Ｂのグループ：
（式中：Ａはフェニレンであり；Ｘ１は−ＣＯ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；Ｙ１はメチレン又はエチレンであり；Ｂはそれぞれ環の窒素原子を介して結合しているピペラジノ又はモルホリニルであり、各環はメチル基又はアセチル基の１つにより置換されていても良い）；
２）　下記式のグループ：
【００８３】
【化２１】
2004502766.tif 000010
【００８４】
（式中：フェニル環は３位又は４位で−Ｘ２−Ｒ１５ｅにより置換され；Ｘ２は−（ＣＨ２）ｒ−であり；ｒは１であり；そしてＲ１５ｅは環の窒素原子を介して結合しているピペラジノ又はモルホリニルであり、各環はメチル基又はアセチル基の１つにより置換されていても良い）；
３）式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５ｆ のグループ：
（式中：ａは２又は３であり；ｂは０であり；そしてＹ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１５ｆは、それぞれ環の窒素原子を介して結合しているピペラジノ又はモルホリニルであり、各環はメチル基又はアセチル基の１つにより置換されていても良い）；又は
４） ２−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル］エチル−又は３−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル］プロピル−のグループ：
（式中：Ｃ１−４アルキル基は１つのヒドロキシル基により置換されていても良い））。【００８５】
さらに他の好ましい化合物のクラスは、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグである：
（式中：Ｒ５は２−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル］エチル−又は３−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル］プロピル−であり、ここでＣ１−４アルキル基は１つのヒドロキシル基により置換されていても良い）。
【００８６】
本発明の特定の化合物は以下の化合物、及びその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含む：
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニルアミノ］ベンゾアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（４−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルＮ−アセチルピペリジン−１−イルカルボキシラート；
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］プロパノアート；及び
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ブタノアート。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の製造法
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載するいくつかの一般法及び実施例中の特定例により製造できる。式（Ｉ）の新規化合物の製造法は、本発明のさらなる特徴を提供し、以下に記載される。必要な出発物質は有機化学の通常法を用いて得ることができる。このような出発物質の製造法は、実施例に付随して記載するが、これに限定するものではない。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者に公知の方法として記載されている類似の方法により入手可能である。
【００８８】
本発明の他の側面によれば、最低１つの官能基が保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を生成させることができる。例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、又はホスホリルオキシ基は式（Ｉ）の製造に用いる製造工程中に保護しても良い。
【００８９】
一般に、当該基の保護のために適切として知られる、文献記載の、あるいは化学界に公知の、どのような適切な基からも保護基を選択することが出来、通常法により導入できる。
【００９０】
当該保護基の除去のために適切として知られる、文献記載の、あるいは化学界に公知の、どのような便利な方法を用いても保護基は除去できるが、分子中の他の基への副反応を最小限に抑えて保護基を除去できる方法を選ぶ。
【００９１】
ヒドロキシ基の適切な保護基には、例えば、アリ−ルメチル基（特別には、ベンジル）、トリ−（１−４Ｃ）アルキルシリル基（特別には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、アリールジ−（１−４Ｃ）アルキルシリル基（特別には、ジメチルフェニルシリル）、ジアリール−（１−４Ｃ）アルキルシリル基（特別には、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、（１−４Ｃ）アルキル基（特別には、メチル）、（２−４Ｃ）アルケニル基（特別には、アリル）、（１−４Ｃ）アルコキシメチル基（特別には、メトキシメチル）、又はテトラヒドロピラニル基（特別には、テトラヒドロピラン−２−イル）がある。
【００９２】
前記の保護基の脱保護条件は、どのような保護基を選択するかによって必然的に変化する。したがって、例えば、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム／カーボンなどの触媒による接触水素化により除去できる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はジメチルフェニルシリル基などのトリアルキルシリル基又はアリールジアルキルシリル基は、例えば、塩酸、硫酸、燐酸又はトリフルオロ酢酸などの適切な酸、あるいは、フッ化ナトリウム、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化アルカリ金属又はフッ化アンモニウム、による処理により除去できる。あるいは、アルキル基は、例えば、ナトリウムチオエトキシドなどのアルカリ金属（１−４Ｃ）アルキルスルフィドの処理により、あるいは例えばリチウムジフェニルホスフィドなどのアルカリ金属ジアリールホスフィド、あるいは、例えば、３臭化ホウ素などの、３ハロゲン化ホウ素又は３ハロゲン化アルミニウムによる処理により除去できる。あるいは、（１−４Ｃ）アルコキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基は、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの適切な酸による処理により除去できる。
【００９３】
あるいは、ヒドロキシ基の適切な保護基には、例えば、アシル基があり、例えば（２−４Ｃ）アルカノイル基（特別には、アセチル）又はアロイル基（特別には、ベンゾイル）がある。前記保護基の脱保護条件は、選択する保護基に従って、必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアロイル基などのアシル基は、例えば、水酸化リチウムあるいは水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属など、適切な塩基による加水分解により除去できる。
【００９４】
アミノ基、イミノ基、又はアルキルアミノ基の適切な保護基には、例えばアシル基があり、例えば、（２−４Ｃ）アルカノイル基（特別には、アセチル）、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基（特別には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（特別には、ベンジルオキシカルボニル）又はアロイル基（特別には、ベンゾイル）がある。前記保護基の脱保護条件は、選択した保護基に従って、必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアロイルなどのアシル基は、例えば、水酸化リチウムあるいは水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属など、適切な塩基による加水分解により除去できる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、燐酸あるいはトリフルオロ酢酸などの適切な酸を用いる加水分解により除去でき、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラヂウム／カーボンなどの触媒を用いる接触水素化により除去できる。
【００９５】
カルボキシ基の適切な保護基には、例えば、エステル化基があり、例えば、（１−４Ｃ）アルキル基（特別には、メチル又はエチル）があり、これは水酸化リチウムあるいは水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属などの適切な塩基による処理により除去でき、あるいは例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基があり、これは例えば、塩酸、硫酸、燐酸又はトリフルオロ酢酸などの適切な酸による処理により除去できる。
【００９６】
以下の製造法の記載において、特記しない限り、Ｒ１−Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ａ、及びｂは前記の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に関連して記載した基を表すと理解されなければならない。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物、又は少なくとも１つの官能基が保護された式（Ｉ）の化合物は、以下の方法の１つを用いて製造できる：
（ａ） 式（Ｘ）の化合物と式Ｒ５−ＣＯＯＨの化合物又はその活性化誘導体を反応させる；
【００９８】
【化２２】
2004502766.tif 000011
【００９９】
（ｂ） Ｒ５が以下の式で表される場合：
【０１００】
【化２３】
2004502766.tif 000012
【０１０１】
式（ＸＩ）の化合物とＲ１５を反応させる：
【０１０２】
【化２４】
2004502766.tif 000013
【０１０３】
（式中Ｌ１は脱離基である）；
（ｃ） Ｒ１２又はＲ１５における窒素原子に置換基を導入する；
（ｄ） 式（Ｉ）の化合物の１つから式（Ｉ）の他の化合物に変換する；
（ｅ） ホスホリルオキシ基が望ましい場合、対応するヒドロキシ化合物を亜リン酸アミダイトと反応させる；
（ここでいずれの官能基も保護されていても良い）
そして反応後、必要であれば、
ｉ） 式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ） いずれの保護基も除去する；
ｉｉｉ） 薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグに変換する。
【０１０４】
式（Ｘ）の化合物と、式Ｒ５ＣＯＯＨの化合物又はその活性化誘導体との反応は、標準的カップリング条件を用いて行なうことができる。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、トリエチルアミン又はＤＭＡＰなどの有機塩基など、塩基を任意に用いて行なう。反応は、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒あるいはトリクロロメタン又はジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で、約−３０℃から約６０℃の間の温度で行なうのが好都合である。好都合には、周囲温度付近で行なう。
【０１０５】
Ｘ２が−（ＣＨ２）ｒである場合、式（ＸＩ）の化合物とＲ１５の反応は、アセトニトリルなどの不活性有機溶媒中、０℃から６０℃の温度範囲で、通常は周囲温度で行なうのが好都合である。適切な脱離基（Ｌ１）はハロゲノ、メシルオキシ及びトシルオキシを含む。好ましくはハロゲノであり、特別にはクロロ又はヨードである。
【０１０６】
Ｘ２が−ＣＯ−である場合、Ｌ１は通常はクロロであり、反応は通例、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で行なう。この反応はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃から６０℃の間の温度で、通常は周囲温度付近で、行なう。
【０１０７】
当業界に公知の、アミノ基のアルキル化又はアシル化の通常条件を用いて、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルカノイル基、カルバモイル基、及びアルキル化カルバモイル基などの置換基を、Ｒ１２又はＲ１５の環窒素原子に導入できる。アルキル化は通常、Ｒ１２又はＲ１５に含まれる環の窒素と、例えばハロゲン化アルキル、トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキルなどの適切なアルキル化剤を反応させて行なう。アルキル化反応は、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、水素化ナトリウムなどの水素化物、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシドなど、無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒など、適切な溶媒中で、−１０℃から８０℃の温度で行なうことができる。
【０１０８】
Ｒ１２又はＲ１５における環の窒素のアシル化は、トリエチルアミンなどの３級アミンなど塩基の存在下、ジクロロメタンなどの炭化水素などの溶媒中で、−３０℃から１２０℃の間の温度で、好都合には周囲温度付近で、ハロゲン化アシル又は酸無水物などのアシル化剤と飽和へテロ環を反応させて行なう。
【０１０９】
ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、飽和へテロ環をイソシアン酸トリ（アルキル）シリルと反応させて、カルバモイル基を導入することができる。
化学修飾を用いて、式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物から製造することもできる。このような化学修飾の例は、通常のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ホスホニル化、芳香族ハロゲン化及びカップリング反応を含む。これらの反応を、新しい置換基の導入又は既存の置換基の修飾に用いることができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物の既存の置換基を、酸化、還元、脱離、加水分解又は他の分解反応を用いて修飾して、式（Ｉ）の他の化合物を得ることができる。例えば、前記の、環のアルキル化又はアシル化と同様な方法を用いてＲ１２における環の窒素原子に置換基を導入することができる。
【０１１０】
他の一般的な例において、アルコキシ基を、ジクロロメタンなど、塩素化溶媒などの溶媒中で、−７８℃などの低温で３臭化ホウ素と反応させ分解して、対応するヒドロキシ基にすることができる。
【０１１１】
Ｒ１２又はＲ１５の環窒素原子のアルキル化又はアシル化の反応条件と同様な反応条件を用いてアミノ基をアルキル化又はアシル化することができる。
ヒドロキシ基を有する化合物は、例えばテトラゾールなどの適切な触媒の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピル亜リン酸アミダイト又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチル亜リン酸アミダイトと処理することにより対応するホスホリルオキシ化合物に変換することができる。−４０℃から４０℃の温度範囲で、好都合には周囲温度付近で、テトラヒドロフランなど、エーテル溶媒などの溶媒を用いることが出来、次いで３−クロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することができる。反応を、−７８℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは−４０℃から１０℃の温度範囲で行なう。得られたリン酸トリエステル中間体を、ジクロロメタンなど、塩素化溶媒などの溶媒中で−３０℃から４０℃の温度範囲で、好都合には０℃付近で、トリフルオロ酢酸などの酸で処理してホスホリルオキシ化合物を得る。
【０１１２】
中間体の製造
式（Ｘ）の化合物は、当業界に公知の物質であるか又は以下の方法により製造できる：
（ｆ）　式（ＸＩＩ）の化合物を式Ｌ２−Ｒ８の化合物（式中Ｌ２は脱離基である）と反応させる：
【０１１３】
【化２５】
2004502766.tif 000014
【０１１４】
（式中Ｐ２はヒドロキシ保護基である）。
式（ＸＩＩ）の化合物と式Ｌ２−Ｒ８の化合物の反応は、通常のアシル化又はスルホニル化の条件を用いて好都合に行なうことができる。通常は、Ｌ１はクロロ、又はブロモなどのハロゲノ、ヒドロキシ、メシルオキシ又はトシルオキシ、あるいは’活性化’ヒドロキシ基である。正確な条件は主にＲ８の性質に依存する。
【０１１５】
例えばＹ３が−ＣＯ−の場合、Ｌ２はヒドロキシであって良く、通常、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、反応を行なう。例えばトリエチルアミンといった有機塩基などの塩基を任意に用いることができる。適切な溶媒には通常は、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒あるいはトリクロロメタン又はジクロロメタンなどの塩素化溶媒がある。温度は通常は約−３０℃から約６０℃の範囲であり、好都合には周囲温度付近である。
【０１１６】
Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の場合、Ｌ２は通常は’活性化’ヒドロキシ基である。この基はヒドロキシと同様に脱離基として働くが、ヒドロキシ基の場合よりは不安定である。この基は現場で生成させることができる。活性化ヒドロキシ基には例えば４−ニトロフェノキシがあり、この場合は、ヒドロキシ基（Ｒ１７−ＯＨ）とクロロ蟻酸４−ニトロフェニルを反応させて化合物Ｒ８−Ｌ２を生成させることができる。この反応は、通常ジクロロメタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、約−２０℃から溶媒の環流温度の温度範囲で行なうことができる。なお、通常トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基を存在させる。代わりに、式（ＸＩＩ）の化合物を、クロロ蟻酸４−ニトロフェニルと反応させ、Ｌ２が４−ニトロフェノキシである式Ｒ８−Ｌ２の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させる前記の場合と同様な条件で、得られた中間体を、Ｒ１７−ＯＨと反応させることができる。
【０１１７】
Ｙ３が−ＣＯＮ（Ｒ１８）−の場合、Ｌ２は好ましくは、ハロゲノであり、特別にはクロロである。あるいは、−Ａ−が−ＣＯＮＨ−の場合、式（ＸＩＩ）の化合物を、式Ｃ≡Ｎ−Ｒ１７のイソシアン酸塩と反応させることができる。これらの反応は、塩基の存在下、特別にはトリエチルアミン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒又はジクロロメタンなどの塩素化溶媒と言った溶媒中で、−２０℃から溶媒の環流温度の間の温度で好都合に行なう。代わりに、式（ＸＩＩ）の化合物をクロロ蟻酸４−ニトロフェニルと反応させ、式（ＸＩＩ）の化合物とＬ２が４−ニトロフェノキシである式Ｒ８−Ｌ２の化合物との前記反応条件と同様な条件で、得られた中間体をＲ１７−ＮＨ２と反応させることができる。
【０１１８】
−Ｘ１−が式−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）の場合、Ｌ２は好ましくはハロゲノであり、例えばクロロである。ジメチルアニリンなどの塩基の存在下、トリクロロメタンなどの塩素化溶媒中で、約−２０℃から約６０℃の温度範囲で反応を好都合に行なう。さらに好ましくは、ピリジン中で、約−２０℃から約６０℃の範囲の温度で行なう。式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への前記製造条件と同様な条件を用いて、式（Ｘ）の化合物とＬ１−Ｘ２−フェニル−ＣＯＯＨの化合物（ここで、Ｌ１は保護されているかあるいはＬ１の前駆物質を用いる）を反応させて製造できる。
【０１１９】
Ｌ１を脱保護し、あるいは前駆物質をＬ１に変換し、次いで式（Ｘ）の化合物とカップリングさせることができる。
式（Ｉ）の化合物の前記製造条件と同様な条件を用いて、Ｒ８が水素である式（Ｘ）又は式（ＸＩ）の化合物から式（ＸＩＩ）の化合物を製造できる。
【０１２０】
式Ｒ５−ＣＯＯＨの化合物は、当業界に公知であるか、あるいは、当業界に公知の方法又は、本実施例に記載の方法と同様な方法を用いて製造できる。以下に、式Ｒ５−ＣＯＯＨの化合物の一般製造法をいくつか記載する。
【０１２１】
Ｒ５が式−Ａ−Ｘ１Ｙ１−ＢでありＸ１が−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）である場合、一般的なアミド製造条件を用いて、式Ｐ１ＯＯＣ−Ａ−ＮＨＲ１９の化合物（式中Ｐ１はカルボキシ保護基である）と式ＨＯＯＣ−Ｙ１−Ｂの化合物を反応させるか、あるいは式Ｐ１ＯＯＣ−Ａ−ＣＯＯＨの化合物と式ＮＨ（Ｒ１０）−Ｙ１−Ｂの化合物を反応させて式Ｒ５−ＣＯＯＨの化合物を製造できる。同様に、Ｘ１が式−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−の場合、公知のスルホンアミド製造条件を用いて、適切なアミンと塩化スルホニルを反応させて、式Ｒ５−ＣＯＯＨの化合物を製造できる。また同様に、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、適切なカルボン酸とアルコールを反応させることにより、またＸ１が−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、適切なアミンとＲＯＣ（Ｏ）ＯＲ化合物を反応させることにより、Ｒ５−ＣＯＯＨの化合物を製造できる。
【０１２２】
Ｒ５が式Ｒ１５−Ｘ２−フェニルである場合、式（ＸＩ）の化合物とＲ１５との反応条件と同様な条件を用いて、Ｌ１−（ＣＨ２）ｒ−あるいはＬ１−ＣＯ−置換安息香酸（式中、安息香酸のカルボン酸は反応工程中保護されている）とＲ１５を反応させ、式Ｒ５−ＣＯＯＨの化合物を製造できる。
【０１２３】
Ｒ５が式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１５であり、ａが２又は３であり、ｂが０の場合、Ｒ１５と無水コハク酸又は無水グルタル酸を必要に応じて選択し反応させて、式Ｒ５ＣＯＯＨの化合物を製造できる。一般的に、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、０℃から６０℃の温度範囲で、通常は周囲温度付近で反応を行なう。
【０１２４】
Ｒ５がＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−４アルキルであり、Ｃ１−４アルキルがエチル又はプロピルである場合、式ＨＮ（Ｃ１−４アルキル）２の化合物と無水コハク酸又は無水グルタル酸を必要に応じて選択して反応させ、式Ｒ５ＣＯＯＨの化合物を製造する。一般的に、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、０℃から６０℃の温度範囲で、通常は周囲温度付近で反応を行なう。
【０１２５】
式（Ｉ）の遊離塩基の溶液又は縣濁液に約１当量の薬剤学的に受容できる酸を加える慣用法により、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を製造する。式（Ｉ）の遊離酸の溶液又は縣濁液に、約１当量の薬剤学的に受容できる有機又は無機の塩基を加える慣用法により、式（Ｉ）の有機又は無機塩基との塩を製造する。あるいは、元の化合物を、適切なイオン交換樹脂を通常条件で処理し、酸付加塩及び塩基との塩を共に製造できる。この塩の単離には、通常の濃縮及び再結晶の技術を用いる。
【０１２６】
本発明の化合物は、通常の成熟脈管構造には影響を与えずに、癌脈管構造などの新しく形成された脈管構造を損傷することができる。選択的にかつ望ましくは強力に新生脈管構造を損傷する化合物の確認が望ましく、これが本発明の主題である。このような活性を有する化合物の能力は、例えば以下に述べる１以上の方法を用いて評価することができる。
【０１２７】
（ａ）　癌脈管構造損傷活性の放射性トレーサによる測定
本検定法により、癌脈管構造を選択的に損傷する化合物の能力を示すことができる。
１２−１６週齢のマウス背部皮下に、約１０６個の生きた癌細胞縣濁液を０．０５ｍｌ注射して、皮下ＣａＮＴ癌を植え込んだ。約３−４週間後、ガンの幾何平均径が５．５−６．５ｍｍに達したとき、処置のためのマウスを選択した。化合物を滅菌生理食塩水に溶解し、体重１０ｇあたり０．１ｍｌの容量を腹腔内に注射した。腹腔内投与の６時間後に、８６ＲｂＣｌ抽出法（Ｓａｐｉｒｓｔｅｉｎ， Ａｍｅｒ． Ｊｎｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， １９５８， １９３， １６１−１６８）により、癌、腎臓、肝臓、皮膚、筋肉、消化管、及び脳における血流量を測定した。８６ＲｂＣｌの静脈注射の１分後に測定した組織の放射能を、心拍出量の比としての相対血流量を算出するために用いた（Ｈｉｌｌ ａｎｄ Ｄｅｎｅｋａｍｐ， Ｂｒｉｔ． Ｊｎｌ． Ｒａｄｉｏｌ．， １９８２， ５５， ９０５−９１３）。対照群及び処置群には５匹のマウスを用いた。結果は、ビヒクル処置マウスの対応する組織における血流量の比として表した。
【０１２８】
（ｂ） 癌脈管構造損傷活性の蛍光色素による測定
本検定法により、癌脈管構造を損傷する化合物の能力を示すことができる。Ｓｍｉｔｈ等の方法（Ｂｒｉｔ． Ｊｎｌ． Ｃａｎｃｅｒ １９８８， ５７， ２４７−２５３）により、蛍光色素ヘキスト３３３４２を用いて、ＣａＮＴ癌を持ったマウスにおける癌機能性血管容積を測定した。５匹のマウスを対照群及び処置群に用いた。蛍光色素を６．２５ｍｇ／ｍｌの濃度で生理食塩水に溶解し、腹腔内投与の２４時間後に１０ｍｇ／ｋｇで静注した。１分後にマウスを殺し、癌を摘出し凍結し；異なる３レベルの１０μｍの切片を切り出し、エピフロレッセンス法を装備したオリンパス顕微鏡を用いてＵＶ照射下観察した。蛍光輪郭により血管を確認し、Ｃｈａｌｋｌｅｙによる記載のものをベースにした得点システムにより血管容積を測定した（Ｊｎｌ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， １９４３， ４， ４７−５３）。全ての測定値は、３つの異なるレベルの断片における１００領域の最小値に基ずく。
【０１２９】
哺乳動物チューブリン試料への化合物の結合能は、文献に記載のいくつかの方法により評価することができるが、例えば、物質の存在下および非存在下における、温度開始チューブリン重合の濁度を測定することにより評価できる（例えばＯ． Ｂｏｙｅ ｅｔ ａｌ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．， １９９１， １， １４２−１５０ を参照のこと）。
【０１３０】
Ｎ−［３−アミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］アセトアミド（Ｖ． Ｆｅｒｎｈｏｌｚ Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｇｓ Ａｎｎ．， １９５０， ５６８， ６３−７２） の癌脈環構造に対する活性を前記の蛍光色素法により測定した。この化合物の５０ｍｇ／ｋｇでの腹腔内投与により、コントロールと比較して潅流血管容積が８８％減少した。チューブリン重合検定法におけるこの化合物のＩＣ５０値は、５８マイクロモルであった（Ｏ． Ｂｏｙｅ ｅｔ ａｌ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １９９１， １， １４２−１５０）。
【０１３１】
（ｃ） ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）剥離検定法
この検定法により、ＨＵＶＥＣの組織培養プラスチックへの接着における化合物の効果を測定した。
０．２％のゼラチンをコーティングした１２ウエル組織培養プレートの各ウエルに、ＨＵＶＥＣを１ｍｌのＴＣＳ培地に３ｘ１０４細胞の濃度で縣濁して加えた。２４時間後、細胞が約３０％集合した時点で、化合物を細胞に加え、３７℃、５％ＣＯ２で４０分間インキュベーションした。次いで、ピペットを用いて薬物を含む培地を除き、さらに細胞を２ｍｌのＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液、バイオテクノロジー社（英国、ペイズリー）；カタログ番号２４０２０−０８３を購入）中で接着していない細胞を全て除くために軽く洗浄した。次に洗浄液を除き、接着して残った細胞を、３００μｌの１ｘＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ 液（バイオテクノロジー社（英国、ペイズリー）；カタログ番号４３５００−０１９）を用いて周囲温度で２分間トリプシン処理した。次いでトリプシン処理した細胞を１ｍｌのＴＣＳ生体媒質に縣濁させ、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。細胞ペレットを次に５０μｌのＴＣＳ生体媒質に再縣濁した。血球計算板上で細胞数を計算することにより、全細胞数を得た。接着して残った細胞数と比較し、次いで非投与対照ウエルの細胞数と比較して、剥離細胞数を計算した。
【０１３２】
（ｄ） Ｈラス５壊死モデル
ハーベイ（Ｈａｒｖｅｙ）ラスにより形質移入されたＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞であるクローン５（Ｈラス５細胞）を、ウシ胎児血清（１０％）及びグルタミン（１％）を含むダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ ｍｅｄｉｕｍ； ＤＭＥＭ） 中、二酸化炭素（７．５％）及び酸素（９２．５％）の雰囲気下３７℃の加湿インキュベータ中で、継代培養した。２ｘ１０５細胞／マウスの接種量で雄のヌードマウス（８−１０週齢）の左脇腹の皮下に細胞を移植した。移植後９−１４日に、キャリパーを用いて癌を測定し、無作為に２−４匹のグループに分けた。無作為化した日に、静注又は腹腔内投与のいずれかで、マウスに化合物を一回投与し、投与後２４時間で殺した。２０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含むｐＨ７の生理食塩水に化合物を溶解し、体重１０ｇあたり０．１ｍｌの容量で投与した。癌を摘出し、重量を測定し、緩衝化ホルマリン中に入れた。病理学者によるヘマトキシリン−エオシン染色スライドから各癌の壊死面積を評価し、０（有意な変化がないことを意味する）から１０（９１−１００％の壊死を意味する）まで点数を付けた。実施例５−７の化合物（以下に記載する）の癌脈管構造に対する活性を前記の蛍光色素法により測定した。実施例１の化合物の２５ｍｇ／ｋｇ投与における点数は、６．６であった。
【０１３３】
本発明のさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグと賦形剤又は担体と組み合わせた医薬組成物を提供する。
【０１３４】
本組成物は、錠剤又はカプセル剤などの経口投与剤、粉剤又は液剤などの経鼻投与又は吸入投与剤、滅菌溶液、滅菌縣濁液又は滅菌乳濁液などの注射剤 （静脈注射、皮下注射、筋肉注射、血管注入法又は輸液を含む） 、軟膏剤又はクリーム剤などの局所投与剤、あるいは座剤などの直腸投与剤に適した剤形にすることができる。一般的に、前記の組成物は慣用の賦形剤を用いて慣用法で製造できる。
【０１３５】
本発明の組成物は、単位投与剤とするのが都合が良い。通常、１平方体面積あたり５−５０００ｍｇの範囲の、即ち約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投薬量を温血動物に投与する。例えば、１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの単位投与量が考えられ、通常これが治療的有効量である。錠剤又はカプセル剤などの単位投薬剤は通常例えば１−２５０ｍｇの活性成分を含む。
【０１３６】
前記のように、特定の疾患状態の治療処置又は予防処置に必要な投薬量は、治療受容者、投与経路及び処置する疾患の重篤度に従って必然的に変化する。好ましくは、１−５０ｍｇ／ｋｇの１日量を用いる。しかしながら、１日量は治療受容者、特定の投与経路及び処置する疾患の重篤度に従って必然的に変化する。従って、特定の患者が誰であっても、治療している医師が適切投与量を決めることができる。本発明のさらなる側面によれば、本発明は、ヒト又は動物体の治療における治療法に使用する前記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグを提供する。
【０１３７】
本発明のさらなる特徴は、医薬として使用する式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグであり、好都合には、ヒトなどの温血動物に血管損傷効果を生じさせる医薬として使用する式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグである。
【０１３８】
従って、本発明のさらなる側面によれば、本発明は、ヒトなどの温血動物に血管損傷効果を生じさせることに使用する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグの使用を提供する。
【０１３９】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明は、前記で定義した、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグを投与することを含む治療を必要とするヒトなどの温血動物に血管損傷効果を生じさせる方法を提供する。
【０１４０】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は、単回投与よりも分割投与のほうがより強力な抗癌効果を生じさせる場合における、好ましくは医薬組成物の形の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグを提供する。
【０１４１】
本発明の治療法の抗癌効果は、腫瘍増殖の抑制、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の減少、治療停止における癌再成長時間の増加、及び癌の進行の遅延などを含むが、これに限定されない。固形癌を含む癌の治療を必要とするヒトなどの温血動物に本発明の治療法を適用する場合、この治療法が、例えば、抗癌効果の範囲、応答速度、癌の進行時間及び生存率などの１以上の点で評価される効果を生じさせると期待される。
【０１４２】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグの有効量を、好ましくは医薬組成物の形で分割量投与することを含む、ヒトなどの温血動物に脈管損傷効果を生じさせる方法を提供する。
【０１４３】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグの有効量を、好ましくは医薬組成物の形で分割量投与することを含む、ヒトなどの温血動物に固形癌を含む癌の治療法を提供する。
【０１４４】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は、ヒト又は動物体の治療における治療法に用いる分割量投与のための、合計で総１日量となる、２以上の投与分画の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグを含む医薬を提供する。
【０１４５】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は、分割量投与のための、総量で１日量となる、好ましくは医薬組成物の形の、２以上の投与分画の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグを含むキットを提供する。
【０１４６】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は：
ａ）分割量投与のための単位投与剤で、総量で１日量となる、２以上の投与分画の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグ；及び
ｂ） 前記の投与剤を入れる容器
を含むキットを提供する。
【０１４７】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は：
ａ） 分割量投与のための単位投与剤で、薬剤学的に受容できる賦形剤又は担体と共に、総量で１日量となる、２以上の投与分画の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグ；及び
ｂ） 前記の投与剤を入れる容器；
を含むキットを提供する。
【０１４８】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は、ヒトなどの温血動物に血管損傷効果を生じさせるために使用する分割量投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグの使用を提供する。
【０１４９】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は、ヒトなどの温血動物に抗癌効果を生じさせるために使用する分割量投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５０】
本発明のさらなる側面によれば、本発明は、ヒトなどの温血動物に抗腫瘍効果を生じさせるために使用する分割量投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物あるいはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５１】
分割量（ｄｉｖｉｄｅｄ ｄｏｓｅｓ； ｓｐｌｉｔ ｄｏｓｅｓ とも言う）は、任意の１日時間（例えば深夜から深夜までの２４時間）における、ヒトなどの温血動物への総投与量を２以上の分画に分割することを意味し、これらの分画を、各分画間の間隔を約０時間以上から約１０時間の間、好ましくは、約１時間から約６時間の間、さらに好ましくは２時間から４時間の間で投与する。総投与量の分画はおよそ均等であっても又は不均等であっても良い。
【０１５２】
好ましくは、総投与量を、およそ均等であっても又は不均等であっても良い２つの分画に分割する。
投与間隔を例えば以下から選択する：
約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間及び約６時間。
【０１５３】
投与間隔は０分以上６００分の間の、好ましくは４５分から３７５分の間の、任意の分数（非整数を含む）であって良い。２回以上の投与の場合、各投与の間隔はおよそ均等でも不均等でも良い。
【０１５４】
好ましくは、１時間以上６時間以内の間隔で２回投与する。
さらに好ましくは、２時間以上５時間以内の間隔で２回投与する。
よりさらに好ましくは、２時間以上４時間以内の間隔で２回投与する。
【０１５５】
特別には、約２時間以上約４時間以内の投与間隔で、およそ均等であるか不均等である２つの分画に総投与量を分割して投与する。
さらに特別には、約２時間以上約４時間以内の投与間隔で、およそ均等である２つの分画に総投与量を分割して投与する。
【０１５６】
不確実性を避けるために、時間の記載における’約’という用語は、記載した時間の前後１５分間を意味し、従って例えば、約１時間は４５−７５分を意味し、約１．５時間は７５−１０５分を意味する。それ以外では、’約’という用語は通常の辞書に記載の意味で用いる。
【０１５７】
前記で定義した、抗血管新生治療は、単独療法として適用できるが、本発明化合物と共に１以上の他の化合物及び／又は他の治療法と併用して適用することもできる。このような併用療法は、各治療用化合物の同時投与、遂時投与又は分離投与により実施できる。医療腫瘍学の分野においては、癌を有する各患者の治療のために、異なる治療法を併用するのが通常の慣行である。医療腫瘍学においては、前記で定義した抗血管新生治療と併用するこのような併用療法の他の構成要素には、外科療法、放射線療法又は化学療法がある。このような化学療法は以下の範疇の化学療法剤を対象とすることができる：
（ｉ） 前記で定義したものと異なるメカニズムで作用する他の抗血管新生剤（例えばリノミド、インテグリンαυβ３機能阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）及び血管形成誘導因子（ＶＥＤＦ）受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）（例えば国際特許公開Ｎｏ． ＷＯ９７／２２５９６， ＷＯ９７／３００３５， ＷＯ９７／３２８５６ 及びＷＯ９８／１３３５４ に開示された記載は全て本明細書に引用して援用する）；
（ｉｉ）　抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エクゼメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、抗プロゲストゲン、抗男性ホルモン（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、黄体化ホルモン放出ホルモンの作動薬及び拮抗薬（例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）、抗湿潤剤（例えばマリマスタットなどのメタロープロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤）、及び成長因子機能阻害剤（このような成長因子は例えば上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子などを含み、このような阻害剤は成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）などの細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ） 生物学的応答調節剤（例えばインターフェロンなど）；
（ｉｖ） 抗体（例えばエドレコロマブ（ｅｄｏｒｅｃｏｌｏｍａｂ）など）；及び
（ｖ） 代謝拮抗剤（例えばメトトレキセートなどの葉酸拮抗物質、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、シトシンアラビノシドなどのプリン及びアデノシンのアナログ）；抗腫瘍性抗生物質（例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、およびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロフォスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；細胞分裂抑制剤（例えばビンクリスチンなどのビンカアルカロイド及びタキソール、タキソテレなどのタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンなどのエピポドフィロトキシン）などの医療腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬及びその併用剤。
【０１５８】
前記の様に、本発明で定義した化合物は、その血管損傷効果という興味ある特徴を有する。本発明の化合物は、癌、糖尿病、乾癬、リュウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、不正子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患などを含む、好ましくない血管形成を伴う広範囲な疾病状態の予防及び治療に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物は、例えば結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び皮膚癌などの原発性及び再発性の固形癌の増殖を効果的に遅延させることが期待される。
【０１５９】
治療薬としての用途に付け加えて、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に受容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグは、新規治療剤探索研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウスなどの実験動物における血管損傷剤の評価のためのインビボ及びインビトロ試験システムの開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１６０】
本明細書における”エーテル”という用語は、いずれもジエチルエーテルを指すと理解されなければならない。
【０１６１】
以下の実施例において本発明を説明するが、これに限定するものではない。特記しない限り、
（ｉ） ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を溜去し、乾燥剤などの残存固形物を濾過により除去した後、後処理を行なった；
（ｉｉ） 操作は、周囲温度で、即ち１８−２５℃の温度で、アルゴン又は窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行なった；
（ｉｉｉ） 収率は単に例としてあげたものであり、必ずしも達成しうる最大限ではない；
（ｉｖ） 式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴法（ＮＭＲ、一般的にはプロトンＮＭＲ）及び質量スペクトル法により確認し；プロトンの化学シフト値はデルタ値で測定し、ピーク多重度は以下のように示した：ｓ、１重線；ｄ、２重線、ｔ、３重線、ｍ、多重線、ｂｒ、ブロード；ｑ、４重線；ｑｕｉｎ 、５重線；
（ｖ） 中間体は一般的に完全には構造確認せず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外分析法（ＩＲ）及びＮＭＲ分析法により評価した；
略語
４−ジメチルアミノピリジン＝ＤＭＡＰ
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド＝ＥＤＣＩ
ジメチルスルホキシド＝ＤＭＳＯ
トリフルオロ酢酸＝ＴＦＡ
【０１６２】
実施例１
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノアート
【０１６３】
【化２６】
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【０１６４】
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸（０．３０８ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２４４ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０３６ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下３０分攪拌した。次いで、Ｎ−アセチルコルヒノール［国際特許出願Ｎｏ． ＰＣＴ／ＧＢ９８／０１９７７］ （０．３５０ ｇ； ０．９８ ｍｍｏｌ） を加え、混合物を終夜攪拌した。溶媒を溜去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９５／５）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適切な分画の溶媒を溜去し、エーテル／ペンタンで粉末化して表題化合物を得た。
【０１６５】
【化２７】
2004502766.tif 000016
【０１６６】
出発物質は以下のように製造した。
【０１６７】
【化２８】
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【０１６８】
無水グルタル酸（１．６ ｇ； １４ ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチルピペラジン（１．５ ｇ； １２ｍｍｏｌ） のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を終夜攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、白色固体の５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸を得た。
【０１６９】
【化２９】
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【０１７０】
実施例２
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノアート
【０１７１】
【化３０】
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【０１７２】
実施例１と同様な方法で、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸の代わりに４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸を用いて、表題化合物を得た。
【０１７３】
【化３１】
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【０１７４】
出発物質は以下のように製造した。
【０１７５】
【化３２】
2004502766.tif 000021
【０１７６】
無水コハク酸（１．７２ｇ；１７ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチルピペラジン（２ｇ；１５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を終夜攪拌した。溶媒を溜去し、残渣をエーテル／ペンタンで粉末化して、固体の４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸を得た。
【０１７７】
【化３３】
2004502766.tif 000022
【０１７８】
実施例３
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアート
【０１７９】
【化３４】
2004502766.tif 000023
【０１８０】
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−クロロメチルベンゾアート（０．４０８ｇ；０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン（０．１４４ｇ；１．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ；０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下室温で終夜攪拌した。溶媒を溜去し、混合物をジクロロメタン／エタノール（９２／８）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィ−で精製し、白色固体の表題化合物を得た。
【０１８１】
【化３５】
2004502766.tif 000024
【０１８２】
実施例４
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニルアミノ］ベンゾアート
【０１８３】
【化３６】
2004502766.tif 000025
【０１８４】
実施例と同様な方法を用いて、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸の代わりに４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸を用いて表題化合物を得た。
【０１８５】
【化３７】
2004502766.tif 000026
【０１８６】
出発物質を以下のように製造した。
【０１８７】
【化３８】
2004502766.tif 000027
【０１８８】
４−アミノ安息香酸メチル（０．７６ｇ；５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２５ｇ；６．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ；１ｍｍｏｌ）、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸（１．４９ｇ；７．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０５ｍｌ；７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下２日攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溜去し、ジクロロメタン／メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィ−により精製し、４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸メチルを得た。
【０１８９】
【化３９】
2004502766.tif 000028
【０１９０】
４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸メチル（０．６９ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．２５ｍｌ；２．４８ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間処理した。溶媒を溜去し、残渣をアセトンで粉末化した。不溶物を水に溶解し、２Ｎ塩酸を加えて、ｐＨを６．５に調節した。溶媒を溜去し、残渣をアセトンにより粉末化して、固体の４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸を得た。
【０１９１】
【化４０】
2004502766.tif 000029
【０１９２】
実施例５
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（４−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアート
【０１９３】
【化４１】
2004502766.tif 000030
【０１９４】
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアート（０．２ｇ；０．３５７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルイソシアナート（０．２９０ｍｌ；２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を周囲温度で終夜攪拌した。溶媒を溜去し、残渣をジクロロメタン／エタノール（８５／１５）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィ−により精製し、表題化合物を得た。
【０１９５】
【化４２】
2004502766.tif 000031
【０１９６】
出発物質を以下のように製造した。
【０１９７】
【化４３】
2004502766.tif 000032
【０１９８】
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−クロロメチルベンゾアート（０．７１４ｇ；１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．４１７ｇ；２．２４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．２１ｇ；１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下４５℃で２４時間攪拌した。溶媒を溜去し、残渣をジクロロメタン／エタノール（９５／５）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアートを得た。
【０１９９】
【化４４】
2004502766.tif 000033
【０２００】
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアート（０．７１１ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に２．５Ｎ塩酸／エーテル（３．５ｍｌ）を加え、周囲温度で１時間処理した。溶媒を溜去し、残渣を水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを５に調節し、この溶液を、４０−５０％メタノール／炭酸アンモニウム緩衝液（２ｇ／ｌ、ｐＨ７）の勾配溶離液を用いる逆相シリカクロマトグラフィーにより精製して、（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアートを得た。
【０２０１】
【化４５】
2004502766.tif 000034
【０２０２】
実施例６
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルＮ−アセチルピペリジン−１−イルカルボキシラート
【０２０３】
【化４６】
2004502766.tif 000035
【０２０４】
実施例１と同様な方法を用いて、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸の代わりに４−アセチルピペリジン−１−イルカルボン酸を用いて、表題化合物を製造した。
【０２０５】
【化４７】
2004502766.tif 000036
【０２０６】
実施例７
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］プロパノアート
【０２０７】
【化４８】
2004502766.tif 000037
【０２０８】
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−［Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］プロパノアート（０．７ｇ；０．９０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、、アルゴン雰囲気下３℃で２．４Ｎの硫酸メタノール溶液（４ｍｌ）を加えた。３℃で４５分間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）の混合物を加えた。有機相を水で洗浄し、乾燥し、ジクロロメタン／メタノール（９２／８）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０２０９】
【化４９】
2004502766.tif 000038
【０２１０】
出発物質を以下のように製造した。
【０２１１】
【化５０】
2004502766.tif 000039
【０２１２】
Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アミン［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９９７）， ６， ６４３−６４８］（８ｇ；０．０２４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、アルゴン雰囲気下、無水コハク酸（２．６４ｇ；０．０２６ｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌した。不溶物を濾過で除き、濾液を溜去し乾燥して、３−［Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］プロパン酸を得た。
【０２１３】
【化５１】
2004502766.tif 000040
【０２１４】
３−［Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］プロパン酸（０．５５２ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２４４ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０３６ｇ；０．２９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下３０分攪拌した。Ｎ−アセチルコルヒノール（０．３５ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を周囲温度で終夜攪拌した。溶媒を溜去し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（７０／３０を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−［Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］プロパノアートを得た。
【０２１５】
【化５２】
2004502766.tif 000041
【０２１６】
実施例８
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ブタノアート
【０２１７】
【化５３】
2004502766.tif 000042
【０２１８】
（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル３−［Ｎ，Ｎ−ジ［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］プロパノアートの代わりに、（５Ｓ）−５−アセチルアミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル４−［Ｎ，Ｎ−ジ［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］ブタノアートを用いて、実施例７と同様な方法により表題化合物を製造した。
【０２１９】
【化５４】
2004502766.tif 000043
【０２２０】
出発物質を以下のように製造した。
【０２２１】
【化５５】
2004502766.tif 000044
【０２２２】
無水グルタル酸（０．７５３ｇ；６．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジ［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アミン（２ｇ；６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）を終夜攪拌した。溶媒を溜去し、ペンタンにより粉末化し、オイルの４−［Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］ブタン酸を得た。
【０２２３】
【化５６】
2004502766.tif 000045
【０２２４】
３−［Ｎ，Ｎ−ジ［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］プロパン酸の代わりに４−［Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］ブタン酸を用いて、実施例７と同様な条件で、４−［Ｎ，Ｎ−ジ［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］カルバモイル］ブタン酸とＮ−アセチルコルヒノールを反応させた。
【０２２５】
【化５７】
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【国際公開パンフレット】
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2004502766.tif 000121
2004502766.tif 000122
【国際調査報告】
2004502766.tif 000123
2004502766.tif 000124
2004502766.tif 000125
2004502766.tif 000126