(57)【要約】本発明は、抗菌剤として有用なチアジンオキサゾリジノンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004501150.tif 000011
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載のＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド。
【請求項３】
哺乳動物に対する細菌感染の治療用医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４】
請求項１記載の化合物が、非経口的、局所的、直腸的または鼻腔内投与される請求項２記載の使用。
【請求項５】
請求項１記載の化合物が経口投与される請求項２記載の使用。
【請求項６】
非経口投与が、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、髄腔内、眼内、脳室内注射である請求項４記載の使用。
【請求項７】
該化合物が、約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される請求項３記載の使用。
【請求項８】
該化合物が、約１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される請求項３記載の使用。
【請求項９】
該感染が皮膚感染である請求項３記載の使用。
【請求項１０】
該感染が眼感染である請求項３記載の使用。
【請求項１１】
該哺乳動物がヒトである請求項３記載の使用。
【請求項１２】
該哺乳動物が動物である請求項３記載の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体のＩＶ投与用の水性医薬組成物。
【請求項１５】
該水性組成物が溶液である請求項１４記載の水性医薬組成物。
【請求項１６】
該溶液が無菌性である請求項１５記載の水性医薬組成物。
【請求項１７】
該ＩＶ医薬組成物が、容器−溶液接触表面材料が少なくとも５０％のポリオレフィンで調製された容器中に存在する請求項１４記載の水性医薬組成物。
【請求項１８】
該容器が、バッグ、ボトル、バイアル、大容量非経口投与薬（ｌａｒｇｅ ｖｏｌｕｍｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、小容量非経口投与薬（ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、プレフィルシリンジまたはカセットである請求項１７記載の水性医薬組成物。
【請求項１９】
該容器が、バッグ、ボトル、バイアルまたはプレフィルシリンジである請求項１８記載の水性医薬組成物。
【請求項２０】
該容器−溶液接触表面が、ポリオレフィンで調製されたか、または主としてポリオレフィンで調製された請求項１７記載の水性医薬組成物。
【請求項２１】
該容器−溶液接触表面が、約５０ないし約１００％のポリオレフィンで調製された請求項２０記載の水性医薬組成物。
【請求項２２】
該容器−溶液接触表面が、約７０ないし約９０％のポリオレフィンで調製された請求項２０記載の水性医薬組成物。
【請求項２３】
該容器−溶液接触表面がポリオレフィンで調製された請求項２０記載の水性医薬組成物。
【請求項２４】
該ポリオレフィンが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソプレンおよびポリペンテンならびにその共重合体および混合物よりなる群から選択される請求項２３記載の水性医薬組成物。
【請求項２５】
（ａ）医薬上有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上有効な塩；および（ｂ）哺乳動物における細菌感染を治療するための医薬上有効量の少なくとも１つの抗生物質またはその医薬上有効な塩の使用。
【請求項２６】
該抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム（Ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル（Ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフロキシム、ロラカルべフ（Ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ）、セフジニル（Ｃｅｆｄｉｎｉｒ）、セフィキシム（Ｃｅｆｉｘｉｍｅ）、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォドキシム（Ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフタジジム、セフチブテン（Ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフトゾキシム（Ｃｅｆｔｏｚｏｘｉｍｅ）、セフトリアキソン、セフェピム（Ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン（Ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン（Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（Ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、アラトロフロキサシン（Ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ガチフロキサシン（Ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、モキシフロキサシン（Ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム（Ａｚｔｒｅｏｎａｍ）、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン（Ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）、ホスホマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、トリメトプリムまたはバンコマイシンである請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
当該哺乳動物に、（ａ）医薬上有効量の請求項１に示される式Ｉの化合物またはその医薬上有効な塩；および（ｂ）医薬上有効量の少なくとも１つの抗生物質またはその医薬上有効な塩を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるグラム陽性細菌により惹起された細菌感染を治療するための使用。
【請求項２８】
該抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルべフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、リファンピン、トリメトプリムまたはバンコマイシンである請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
当該哺乳動物に、（ａ）医薬上有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上有効な塩；および（ｂ）医薬上有効量の少なくとも１つの抗生物質またはその医薬上有効な塩を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるグラム陰性細菌により惹起された細菌感染を治療するための使用。
【請求項３０】
該抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルべフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、アモキシシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、ニトロフラントインまたはトリメトプリムである請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
式Ｉで表される化合物および他の該抗生物質が、非経口的、局所的、直腸的または鼻腔内投与される請求項２５〜３０のいずれか１記載の使用。
【請求項３２】
式Ｉで表される化合物および他の該抗生物質が経口投与される請求項２５〜３０のいずれか１記載の使用。
【請求項３３】
非経口投与が、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、髄腔内、眼内、脳室内注射である請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
該感染が皮膚感染である請求項２５〜３０のいずれか１記載の使用。
【請求項３５】
該哺乳動物がヒトである請求項２５〜３０のいずれか１記載の使用。
【請求項３６】
該哺乳動物が動物である請求項２５〜３０のいずれか１記載の使用。
【請求項３７】
式Ｉで表される化合物および該抗生物質が同時投与される請求項３１記載の使用。
【請求項３８】
式Ｉで表される化合物および該抗生物質が同時投与される請求項３１記載の使用。
【請求項３９】
（ａ）医薬上有効量の請求項１に示された式Ｉの化合物またはその医薬上有効な塩；（ｂ）医薬上有効量の１以上の抗生物質またはその医薬上有効な塩；および（ｃ）医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項４０】
該抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルべフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン、ホスホマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、トリメトプリムおよびバンコマイシンである請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
（ａ）医薬上有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩；および（ｂ）医薬上有効量の、アミカシン、アゼトレオナム（Ａｚｅｔｒｅｏｎａｍ）、ゲンタマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セフォテタン、セフォキシチン、セフロキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、ミノサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、セファゾリン、ペニシリンＧ、ナフシリン、オフロキサシンおよびオキサキシリン（Ｏｘａｘｉｌｌｉｎ）よりなる群から選択される少なくとも１つの抗生物質を含むＩＶ投与用の水性医薬組成物。
【請求項４２】
該水性組成物が溶液である請求項４１記載の水性医薬組成物。
【請求項４３】
該溶液が無菌性である請求項４１記載の水性医薬組成物。
【請求項４４】
該ＩＶ医薬組成物が、容器−溶液接触表面材料が少なくとも５０％のポリオレフィンで調製された容器中に存在する請求項４１記載の水性医薬組成物。
【請求項４５】
該容器が、バッグ、ボトル、バイアル、大容量非経口投与薬、小容量非経口投与薬、プレフィルシリンジまたはカセットである請求項４４記載の水性医薬組成物。
【請求項４６】
該容器が、バッグ、ボトル、バイアルまたはプレフィルシリンジである請求項４５記載の水性医薬組成物。
【請求項４７】
該容器−溶液接触表面が、ポリオレフィンで調製されたか、または主としてポリオレフィンで調製された請求項４４記載の水性医薬組成物。
【請求項４８】
該容器−溶液接触表面が、約５０ないし約１００％のポリオレフィンで調製された請求項４４記載の水性医薬組成物。
【請求項４９】
該容器−溶液接触表面が、約７０ないし約９０％のポリオレフィンで調製された請求項４４記載の水性医薬組成物。
【請求項５０】
該容器−溶液接触表面がポリオレフィンで調製された請求項４４記載の水性医薬組成物。
【請求項５１】
該ポリオレフィンが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリペンテンまたはその共重合体もしくは混合物である請求項５０記載の水性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、グラム陽性およびグラム陰性の細菌により惹起された感染疾患に対する新しい抗菌性コンビネーション療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、および経口および静脈内投与に特に有用な組成物を記載する。
【０００２】
本発明の背景
オキサリジノン抗菌剤は、多耐性のブドウ球菌および連鎖球菌のごとき好気性グラム陽性細菌、Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ． ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓのごとき好気性グラム陰性細菌、ならびにバクテロイデスおよびクロストリジウムのごとき嫌気性細菌、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍのごとき抗酸菌を含めた多数のヒトおよび獣医学的病原体に対して広範囲の活性を持つ新規の合成クラスの抗菌剤である。また、化合物クラスとしてのオキサゾリジノンは、一般的には、内因性および食事性のアミン、チラミン、ならびに他の交感神経様作用アミンによる急性の血圧上昇を防止するのを担う酵素のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）をいくらかの程度まで阻害することが知られている。従って、関連した副作用を潜在的な薬物間相互作用から消失させるために最小のＭＡＯ阻害活性を所有するオキサゾリジノン抗生物質を発見する要求が存在する。
【０００３】
本発明は、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを提供する。本化合物は、グラム陽性のヒトおよび獣医学的な病原体に対して強力な活性を有する。特に、それは予期せぬことに弱いＭＡＯ阻害活性を有し、これは、モノアミンオキシダーゼの強力な阻害の結果、通常それによって代謝される他の化合物についてのクリアランス速度を変更し得るので、本化合物は薬物間相互作用を最小化または消失させる能力を有することを示す。
【０００４】
加えて、多数のグラム陽性細菌は、他の抗生物質に対する有意なレベルの耐性を構築してきた。しかしながら、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは、他のグラム陽性の抗生物質に耐性であるグラム陽性の病原体に対して強力な活性を示す。従って、広範囲の対象および相乗作用を達成するために本発明の化合物と他のグラム陽性の抗生物質とを合わせることは医学的処置において利益をもたらす。本発明は、個々に、または他のグラム陽性抗生物質と組み合わせてのいずれかにて本発明の化合物を用いて、哺乳動物におけるグラム陽性感染を治療する方法を提供する。
【０００５】
さらに、医学的処置において、医師は、しばしば、該感染がグラム陽性細菌、またはグラム陰性細菌あるいは双方のいずれかであるかを確実には知らない。従って、ある種の必要性が、潜在的に混り合った感染においてすべての病原体の範囲を保証するコンビネーション療法に依然として存在する。本発明は、他のグラム陽性抗生物質と組み合わせて、本発明の化合物を用いるコンビネーション療法を提供する。
【０００６】
さらに、本発明は、経口および静脈内投与に適する組成物を提供する。
【０００７】
米国特許第５，８８０，１１８号は、置換オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗菌剤を開示する。米国特許第６，９６８，９６２号は、４〜８員の複素環にＣ−Ｃ結合を有するフェニルオキサゾリジノンを開示する。米国特許第５，９８１，５２８号は、抗生物質オキサゾリジノン誘導体を開示する。ＰＣＴ特許出願シリアル番号ＰＣＴ／ＵＳ００／２８８７２は、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）および他の抗菌剤の混合剤を開示する。
【０００８】
前記に引用された引用文献には、本発明の化合物、そのコンビネーション療法およびその新規な組成物を考えているものはない。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2004501150.tif 000002
で表される新規なオキサゾリジノン化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、治療されるべき動物に、個々に、または他のグラム陽性抗生物質と組み合せてのいずれかにて、医薬上有効量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、グラム陽性細菌感染を治療するための方法を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、少なくとも１つの他のグラム陽性抗生物質と組み合わせて、治療されるべき哺乳動物への医薬上有効量の式Ｉの化合物の投与を含む、グラム陽性およびグラム陰性の細菌感染を治療する方法を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、グラム陽性細菌感染を治療するための組成物を提供し、ここに、該組成物は医薬上有効量の式Ｉで表される化合物および少なくとも１つの他のグラム陽性抗生物質を含む。
【００１３】
さらに、本発明は、グラム陽性およびグラム陰性の細菌感染を治療するための組成物を提供し、ここに、該組成物は医薬上有効量の式Ｉで表される化合物および少なくとも１つの他のグラム陰性抗生物質を含む。
【００１４】
さらに、本発明は、グラム陽性および／またはグラム陰性の細菌感染の治療用の静脈内投与に適する水性組成物を提供し、ここに、該組成物は、医薬上有効量の式Ｉで表される化合物および少なくとも１つの他のグラム陰性抗生物質を含む。
【００１５】
さらに、本発明は、グラム陽性および／またはグラム陰性の細菌感染の治療用の経口投与に適する組成物を提供し、ここに、該組成物は、医薬上有効量の式Ｉで表される化合物および少なくとも１つの他のグラム陰性抗生物質を含む。
【００１６】
さらに、本発明は、グラム陽性および／またはグラム陰性の細菌感染の治療用医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１７】
発明の詳細な記載
定義
「抗生物質」なる用語は、本発明の化合物以外の抗菌剤をいう。
特に、それらは、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム（Ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル（Ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフロキシム、ロラカルべフ（Ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ）、セフジニル（Ｃｅｆｄｉｎｉｒ）、セフィキシム（Ｃｅｆｉｘｉｍｅ）、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォドキシム（Ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフタジジム、セフチブテン（Ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフトゾキシム（Ｃｅｆｔｏｚｏｘｉｍｅ）、セフトリアキソン、セフェピム（Ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン（Ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン（Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（Ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、アラトロフロキサシン（Ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ガチフロキサシン（Ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、モキシフロキサシン（Ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン、ホスホマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、トリメトプリムおよびバンコマイシンをいう。それらのすべてが公知である。それらは、商業的に入手されるか、またはＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、第５３版（１９９９）および米国ＦＤＡのオレンジブック（Ｏｒａｎｇｅ ｂｏｏｋ）に引用された参考文献に従って調製できる。
【００１８】
「グラム陽性抗生物質」なる用語は、グラム陽性細菌微生物に対して活性な抗菌剤をいう。
「グラム陰性抗生物質」なる用語は、グラム陰性細菌微生物に対して活性な抗菌剤をいう。
【００１９】
調製法
本発明の化合物、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは、後記の手順に従って調製できる。
方法１
工程１　　４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリンの調製
２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩（９９２ｍｇ、３．２３ミリモル）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、次いで、チオモルホリン（０．４８７ｍｌ（４．８５ミリモル））で滴下処理する。次いで、反応物を窒素下、１６時間加熱還流（７０℃）する。次いで、反応物を室温まで冷却させ、窒素下、週末（５６時間）の間攪拌する。この時点にて、該反応は薄層クロマトグラフィーによって完了していると判明する。反応混合物を減圧下にて濃縮して、黄色固体を得、次いで、シリカゲル（２５ｇ）に吸収させる。次いで、該物質を、さらなるシリカゲル（７５ｇ、ヘキサンで充填）のクロマトグラフィーに付し、５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、固体として５３５ｍｇ（６４％）の表題化合物を得る。ｍｐ：１０４−１０５℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）２６０（Ｍ＋、８１）、２６０（８１）、２４５（２４）、２１３（３１）、１８６（９９）、１５６（１８）、１４０（１８）、１３９（１４）、７４（１５）、５６（２６）、４６（３２）．
【００２０】
工程２　３，５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニルカルバミン酸ベンジルの調製
４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン（２７．５ｇ、０．１０６モル）を８０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次いで、それを水スラリー中の６．０ｇのラネーニッケル触媒を含むＰａｒｒ容器に移す。また、１８０ｍｌの３０％の水／テトラヒドロフランを、該Ｐａｒｒ容器に添加する。次いで、反応混合物をパールシェーカー（Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ）で４０ｐｓｉにて水素添加する。さらなる水素を該反応の経過中に何回か添加しなければならない。翌朝、反応は薄層クロマトグラフィーにより示されるごとく完了する。触媒をＣｅｌｉｔｅを通して濾去し、テトラヒドロフランで濾過ケーキを洗浄する。さらに５０ｍｌの水を添加し、テトラヒドロフラン／水溶液を氷浴で０℃まで冷却する。固体の炭酸水素ナトリウム（３５．５ｇ、４２３モル）およびベンジルクロロホルメート（２７．０４ｇ、２２．６ｍｌ、．１５８モル）の添加後、氷浴を取り去り、反応混合物を窒素下にて週末の間撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出する。これらの相を分離し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗いオレンジ−茶色固体を得る。粗製物質を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出する。適当な画分を合わせ、濃縮して、固体として、２４．２３ｇ（６３％）の表題化合物を得る。ｍｐ：１３２．５−１３４．５℃ ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３６３（Ｍ−Ｈ）−。
【００２１】
工程３　Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（２当量、４．５４ｇ、２３．４２ミリモル）と共に３，５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニルカルバミン酸ベンジル（４．２７ｇ、１１．７１ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。得られた溶液を無水メタノール（２当量、０．７５ｇ、０．９５ｍｌ、２３．４２ミリモル）で処理し、続いてシリンジポンプを介してリチウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、３５．１３ｍｌ、３５．１３ミリモル）を２時間にわたって添加する。次いで、２相反応混合物を窒素下、室温にて一晩攪拌する。翌日、反応物を酢酸（２当量、１．４１ｇ、１．３４ｍｌ、２３．４２ミリモル）でクエンチし、次いで、１３ｍｌのメタノールを添加して、ヘキサン相の外に生成物を抽出する。該相を分離し、ヘキサン相を４：１のメタノール：水溶液で３回洗浄する。メタノール抽出物を元来のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド層と合わせ、合わせた層を塩化メチレンおよび水で抽出する。次いで、塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン、次いで、２％および５％メタノール／塩化メチレン溶液で溶出させて、灰色がかった白色固体として３．４３ｇ（７９％）の表題化合物を得る。ｍｐ：１８７−１８８．５℃ ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｎａ）＋、ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）−。
【００２２】
工程４　Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの調製
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（１３．３６ｇ、３５．９７ミリモル）を２５％の水／アセトン溶液に溶解し、次いで、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（３当量、１２．６４ｇ、１０７．９１ミリモル）、触媒量の四酸化オスミウム（２．８ｍｌ）で順次処理する。反応物を窒素下、室温にて一晩攪拌する。その朝、さらに２ｍＬの四酸化オスミウムを添加する。さらなる２当量の４−メチルモルホリン Ｎ−オキシドおよび２．５ｍＬの四酸化オスミウムを数時間後に添加する。再度、反応物を窒素下、一晩攪拌する。翌朝、反応が完了する。反応混合物をハイドロサルファイト溶液でクエンチし、次いで、塩化メチレンで３回抽出する。有機層をハイドロサルファイトおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン、次いで、２％および５％メタノール／塩化メチレン溶液で溶出する。適当な画分を合わせ、濃縮して、白色固体として、１１．９９ｇ（８３％）の表題化合物を得る。ｍｐ：１８７−１８９．５℃
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）−。
【００２３】
方法２
工程１　４−（２，６−ジフルオロフェニル）チオモルホリン １，１−ジオキシドの調製
塩化アルミニウム（３１０ｇ、２．３モル）をクロロベンゼン（２．５Ｌ）に添加して、曇った緑色の懸濁液を得る。ビニルスルホン（２３０ｍｌ、２．３モル）を漏斗を介して添加する。２，６−ジフルオロアニリン（２５０ｍｌ、２．３モル）を漏斗を介して添加する。薄茶色溶液を１１０℃まで加熱する。完了に際して、加熱を取り去り、黒色溶液を７０℃まで自己冷却させる。反応混合物を塩化メチレン（４Ｌ）および氷水（５Ｌ）でクエンチする。水相を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、分岐オクタン（３Ｌ）を添加し、次いで、０℃まで３０分間冷却する。固体を濾過し、分岐オクタン（２×５００ｍＬ）で洗浄する。該粗製の黒色固体を塩化メチレン（３Ｌ）に溶解させ、次いで、ＳｉＯ２プラグ（１．８ｋｇ）に負荷する。カラムを澄むまでジクロロメタン（１６Ｌ）で溶出する。塩化メチレン溶液を濃縮して、薄茶色の固体（３８７ｇまたは６８％収量）を得る。固体を熱酢酸エチル（３Ｌ）に溶解させ、続いてヘキサン（９００ｍｌ）を添加する。その黒色溶液を室温まで一晩自己冷却させる。薄い琥珀色の結晶針状物質を濾過し、ヘキサン（４×２５０ｍｌ）で洗浄する。固体を真空下５０℃にて一晩乾燥させて、３１４ｇの表題化合物を得る（５５％、再結晶された第１収量の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ）：７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）。
【００２４】
工程２　４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン １，１−ジオキシドの調製
３Ｌの酢酸中の実施例１の生成物（３００ｇ、１．２１モル）の懸濁液に硝酸（２５５ｍｌ、約５モル、発煙、９０％）を室温にて３０分間にわたって添加する。黄色沈殿物が数分以内に形成し、やがて増加する。反応物は６Ｌの水に注ぐ前に、室温に１８時間保つ。２時間攪拌後、その黄色懸濁物を濾過する。沈殿物を水（１．５Ｌ×３）およびＥｔＯＨ（０．５Ｌ×２）で洗浄し、５０℃にて乾燥機で一晩乾燥させて、固体として、３３３ｇ（９４％）の表題化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ）：８．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）．
【００２５】
工程３　４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロアニリンの調製
オートクレーブに実施例２の生成物（７．０ｋｇ、２４モル、１．０当量）を入れる。ラネーニッケル（１．４ｋｇ）を活性化し、４ＬのＴＨＦ中に懸濁する。該スラリーをオートクレーブに入れ、次いでＴＨＦ（６６Ｌ）を添加する。この混合物を完了するまで４０℃にて、４０ｐｓｉ Ｈ２下で加熱する。この混合物を濾過し、濾液を直接的に次の工程に用いる。小部分の濾液を濃縮させ、イソプロパノール中で再結晶させて、表題化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ）：６．１７（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）．
【００２６】
工程４　　４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチルの調製
ＴＨＦ溶液中の実施例３の生成物（１２．６ｋｇ、４８モル、１．０当量）を含有する４００Ｌの並べられたガラス製反応器に、４７％炭酸カリウム溶液（１４．１ｋｇ、４８モル、１．０当量）を添加する。混合物を約４５℃まで加熱する。イソブチルクロロホルメート（７．２ｋｇ、５３モル、１．１当量）を反応温度を４５℃および５５℃間の反応温度に維持しつつ、混合物に添加する。反応物を４５℃および５５℃にて攪拌する。一旦完了したと見なされると、反応物を水（４５Ｌ）を１５分間にわたってゆっくり添加することによりクエンチする。反応混合物を２５℃まで冷却し、相を分離する。ＴＨＦ溶液を１５０Ｌのイソプロパノールおよび５０Ｌの水懸濁液に変える。スラリーをゆっくり５℃まで冷却する。次いで、黄色スラリーを濾過し、ケーキを冷イソプロパノール（２×３０Ｌ）で洗浄する。黄色固体を６０℃のＮ２で乾燥させて、固体として表題化合物（１４．２ｋｇ、８２％収量）として表題化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ）：７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、６Ｈ）．
【００２７】
工程５　　Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの調製
乾燥した窒素でパージした４００Ｌの並べられたガラス製反応器に、ＬｉＯｔＢｕ（６．９６ｋｇ、８７モル、３．０当量）、実施例４の生成物（１０．５０ｋｇ、２９モル、１．０当量）および分岐オクタン（７０Ｌ）を添加する。該スラリーを約２０℃まで冷却させる。次いで、ＤＭＦ（１０Ｌ）をゆっくり２５分間にわたり添加し、スラリーを３０分間攪拌する。メタノール（１．８６ｋｇ、５８モル、２．０当量）を２５分間にわたりゆっくり添加する。そのラインを分岐オクタン（１Ｌ）ですすぎ、スラリーを約１５℃にて攪拌する。乾燥した窒素でパージした２００Ｌのガラス製の並んだ反応器に、（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（１１．２２ｋｇ、５８モル、２．０当量）およびＤＭＦ（９．４Ｌ）を添加する。（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミドは当該技術分野において知られ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．４４， ｐｐ． ７９３７−７９４０およびＷＯ ９９２４３９３に記載された手法に従って調製できる。該溶液を完全な固体溶解のために約２５℃ないし３０℃にて１時間攪拌する。１５℃および１６℃間の温度を維持しつつ、この薄黄色溶液を該スラリーに１．５時間にわたってゆっくり添加する。そのラインを分岐オクタン（２０Ｌ）ですすぐ。１５時間にて、ＨＰＬＣアッセイは、約９４％変換を示した。氷酢酸（３．４８ｋｇ、５８モル、２．０当量）をゆっくり３０分間にわたって添加し、続いてラインをメタノール（１４Ｌ）ですすぐ。二相溶液を１時間撹拌し、次いで分離する。上部の有機相をメタノール（１４Ｌ）およびＤＷ水（４．７Ｌ）で再抽出する。層を分離する。合わせた下部水性有機相ＣＨ２Ｃｌ２（３２Ｌ）およびＤＷ水（３２Ｌ）を添加する。二相溶液を撹拌し、層を分離する。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１１Ｌ）で２回抽出する。次いで、合わせた有機層を真空下にて約７０Ｌまで蒸留し、次いで、ｎ−ＢｕＯＨ（２１０Ｌ）を蒸留および総容量の約８０Ｌを維持しつつゆっくり添加する。一旦添加が完了したならば、スラリーを最終容積の約５８Ｌまで濃縮し、約４０℃まで冷却する。イソプロピルアルコール（５３Ｌ）を３０分間にわたりゆっくりスラリーに添加し、次いで、さらに０°まで２時間にわたりゆっくり冷却する。３０分間攪拌後、固体を濾過し、ケーキを冷イソプロパノール（３×５３Ｌ）で３回洗浄する。黄色固体を６０℃のＮ２で乾燥させて、固体として表題化合物（９．３ｋｇ、７９％収量）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．７８（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）．
【００２８】
活性データ
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、米国ペンシルバニア州ビラノーバのＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓにより１９９３年に発行された「Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」第３版に記載される寒天希釈法による最小阻止濃度（ＭＩＣ）のごとき標準的試験手法を用いて評価できる。本発明の化合物のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに対する活性を表１に示す。
【００２９】
ＭＡＯ−Ａを阻害する能力が弱いか、または全くないオキサゾリジノンは、潜在的な薬物間相互作用を最小化または消失させる可能性を有する。本発明の化合物を後記の手順を用いることによりそれらのＭＡＯ阻害活性につき試験した。
【００３０】
ヒトＭＡＯ−Ａに対する酵素アッセイは、酵素による着色反応生成物の形成に依拠する。本生成物は、４２１ｎｍにて分光光度計により検出される。色素物質は、１−メチル−４−（１−メチル−２−ピロール）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンであった。膜結合のヒト胎盤性ＭＡＯ−Ａを記載のごとく可溶化および精製し、濃縮溶液（５ナノモル／ｍｌ）として用いた。Ｆｌａｈｅｒｔｙ Ｐ， Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ Ｋ， Ｗａｎｇ Ｙ−Ｘ， Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ Ｊｒ． Ｎ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ３９， ｐ． ４７５６， （１９９６） 参照。
【００３１】
貯蔵液−リン酸ナトリウムを３７℃にてｐＨ７．３の５０ｍＭ貯蔵液として調製した。試験化合物の貯蔵液（５０ｍＭ）をＤＭＳＯで調製した。該５０ｍＭ貯蔵液の連続希釈をＤＭＳＯで作成して、２０ｍＭないし０．３１２５ｍＭの範囲のさらなる貯蔵溶液を形成した。次いで、これらの貯蔵物を必要とされるまで凍結した。貯蔵物をアッセイの時点にて最終酵素アッセイ容積に１／１００で希釈した。該色素物質の１０ｍＭ貯蔵液を５０ｍＭリン酸緩衝液で調製し、等分し、次いで使用時まで凍結した。
【００３２】
酵素アッセイ−初期速度（Ｉｎｉｔｉａｌ ｖｅｌｏｃｉｔｙ）アッセイをＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ ２５０ マイクロプレート分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ．）において行った。該アッセイ溶液の最終組成物は、ｐＨ７．３の０．０５Ｍリン酸ナトリウム、８０ｍＭ基質、５００ｍＭまでの濃度範囲の阻害剤、１％ＤＭＳＯおよび０．００１５−０．００２／分の４２１ｎｍでの吸光度変化を生じるのに十分な酵素である。該反応は３７℃にて試行した。反応に続いて、４２１ｎｍでの吸光性における増加を記録した。阻害剤を反応を開始するに先立ち１５分間反応混合物中のＭＡＯ−Ａで予めインキュベートした。Ｋｉ値を以下の式を用いる初期速度データから決定した。Ｓｅｇｅｌ， Ｉ． Ｈ．， Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ． Ｖｏｌ． ９５７， ｐ． １０５， （１９７５）． Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ． ＮＹ．， ＮＹ参照。 ％阻止＝１００＊［Ｉ］／（［Ｉ］＋Ｋｉ（１＋［Ｓ］／Ｋｍ（Ｓ））。また、その結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
2004501150.tif 000003
【００３４】
医薬上の塩
式Ｉで表される化合物をその本来の形態または塩として用いることができる。適当な非毒性の酸または塩基塩を形成することが望ましい場合において、医薬上許容される塩としての化合物の投与は適当であろう。医薬上許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成した有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩およびグリセロリン酸塩である。また、適当な無機塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めて形成できる。
【００３５】
医薬上許容される塩は、当該技術分野においてよく知られた標準的な手法を用いて得ることができ、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物と、適当な酸とを反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることができる。また、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も調製できる。
【００３６】
個別／コンビネーション療法のための用量
グラム陽性細菌により惹起された感染疾患と戦うのに、式Ｉの化合物を個々に、またはグラム陽性微生物に対して活性である他の抗生物質と組み合わせてのいずれかで用いることができる。また、いくらかのグラム陽性抗生物質はグラム陰性細菌に対して活性を有し得る。かかるグラム陽性抗生物質を表２に列記する。
【００３７】
【表２】
2004501150.tif 000004
【００３８】
【表３】
2004501150.tif 000005
【００３９】
【表４】
2004501150.tif 000006
【００４０】
【表５】
2004501150.tif 000007
【００４１】
グラム陽性およびグラム陽性細菌によって惹起された感染疾患と戦うのに、式Ｉで表される化合物をグラム陰性細菌に対して活性であある他の抗生物質と組み合わせて用いることができる。かかるグラム陰性抗生物質の例を表３に列記する。また、いくらかのグラム陰性抗生物質は、グラム陽性細菌に対して活性を有し得る。
【００４２】
【表６】
2004501150.tif 000008
【００４３】
【表７】
2004501150.tif 000009
【００４４】
【表８】
2004501150.tif 000010
【００４５】
表２および３において、「低用量」なる用語は、本発明のコンビネーション療法用に推奨された低用量を意味する。それは、治療されるべき各対象の必要性および細菌感染の重篤度に依存してさらに低く調整できる。最低用量の可能性は、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせる場合０．１ｍｇで有り得る。「高用量」なる用語は、コンビネーション療法における推奨された最高用量を意味する。それは、米国ＦＤＡ標準に従って後記にて変更できる。「標準用量」なる用語は、本発明のコンビネーション療法につき推奨された標準用量を意味する。それは、治療されるべき各対象の必要性および細菌感染の重篤度に依存してさらに低く調整できる。特定の抗生物質は、１を超える推奨された用量範囲を有し得る。
【００４６】
一般的には、個々にまたは他の抗生物質と組み合わせてのいずれかで投与される抗菌的有効量の本発明の式Ｉの化合物の用量は、約０．１ないし約４００、より好ましくは、約１．０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。有効成分の用量は、治療されるべき各対象の必要性および細菌感染の重篤度に依存して変更できると理解されるべきである。
【００４７】
所望の用量は、単回投与、または適当な間隔、例えば、１日当り２、３、４以上のサブ用量にて投与される複数用量に分割されて都合よく存在できる。該サブ用量、それ自体は、例えば、吸入器からの複数の吸入のごときまたは複数の滴を眼に適用により多数の区別される大まかに間隔を設けた投与にさらに分割できる。
【００４８】
投与される初期用量は、所望の血漿中濃度を迅速に達成するために前記の上部レベルを超えて増大させてもよいと理解されるべきである。他方、初期用量は、至適なものより小さくてもよく、毎日用量は、特定の状況に依存して処置の経過中に漸次増大できる。
【００４９】
コンビネーション療法では、式Ｉの化合物を他の抗生物質と同時または併用して投与できる。「同時」なる用語は、治療されるべき態様が他の薬物を服用した約５分以内にある薬物を服用することを意味する。「併用して」なる用語は、治療されるべき対象が他の薬物を服用する同一治療期間内に、ある薬物を服用することを意味する。同一治療期間は、好ましくは、１２時間内で、４８時間までである。
【００５０】
コンビネーション療法では、式Ｉで表される化合物、および１以上の他の抗生物質を同一物理的形態または別々にて投与でき、すなわち、それらは、同一送達ビヒクル中で、または異なる送達ビヒクル中で投与できる。
【００５１】
コンビネーション療法では、いくらかの抗生物質をβ−ラクタマーゼ阻害剤と共にさらに用いることができる。例えば、イミペネムをシラスタチンと共に用いることができ、アンピシリンをスルバクタムと共に用いることができ、ピペラシリンをタゾバクタム（ｔａｚｏｂａｃｔａｍ）と共に用いることができ、アンピシリンをスルバクタムと共に用いることができる。
【００５２】
特に、本発明のコンビネーション治療は、アミカシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ゲンタマイシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、スペクチノマイシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、トブラマイシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、イミペネム／シラスタチンとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００５３】
特に、本発明のコンビネーション治療は、メロペネムとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セファドロキシルとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セファゾリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セファレキシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セファクロルとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００５４】
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフォテタンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフォキシチンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフプロジルとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフロキシムとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ロラカルべフとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００５５】
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフジニルとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフィキシムとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフォペラゾンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフォタキシムとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフォドキシムとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００５６】
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフタジジムとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフチブテンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフトゾキシムとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフトリアキソンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、セフェピムとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００５７】
特に、本発明のコンビネーション治療は、アジスロマイシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、クラリスロマイシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ジリスロマイシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ペニシリンＧとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、クロキサシリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００５８】
特に、本発明のコンビネーション治療は、ジクロキサシリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ナフシリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、オキサシリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、アモキシシリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、アモキシシリン／クラブラン酸との本発明の式Ｉの化合物である。
【００５９】
特に、本発明のコンビネーション治療は、アンピシリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、アンピシリン／スルバクタムとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、メズロシリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ピペラシリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ピペラシリン／タゾバクタムとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００６０】
特に、本発明のコンビネーション治療は、チカルシリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、チカルシリン／クラブラン酸塩との本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ナリジクス酸との本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、シプロフロキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、エノキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００６１】
特に、本発明のコンビネーション治療は、ロメフロキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ノルフロキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、オフロキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、レボフロキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、スパルフロキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００６２】
特に、本発明のコンビネーション治療は、アラトロフロキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ガチフロキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、モキシフロキサシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、トリメトプリム／スルファメトキサゾールとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、スルフィソキサゾール との本発明の式Ｉの化合物である。
【００６３】
特に、本発明のコンビネーション治療は、スルファメトキサゾールとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ドキシサイクリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ミノサイクリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、テトラサイクリンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、アズトレオナムとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００６４】
特に、本発明のコンビネーション治療は、クロラムフェニコールとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、クリンダマイシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）との本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、ホスホマイシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、メトロニダゾールとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００６５】
特に、本発明のコンビネーション治療は、ニトロフラントインとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療はリファンピンとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、トリメトプリムとの本発明の式Ｉの化合物である。
特に、本発明のコンビネーション治療は、バンコマイシンとの本発明の式Ｉの化合物である。
【００６６】
投与経路
哺乳動物（すなわち、ヒトおよび動物）における細菌感染を治療するか、またはそれと戦うための治療上の使用において、個々に、または他の抗生物質と組み合わせて式Ｉで表される化合物を経口的、非経口的、局所的、直腸的または鼻腔内的に投与できる。
【００６７】
非経口投与には、全身的効果を生じる注射または罹患領域に対する直接的な注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、髄腔内、眼内、脳室内および一般的な注射技術である。
【００６８】
局所投与には、局所適用、例えば、眼、外耳および中耳を含めた耳、膣、開放創および縫合されたかまたは閉じた傷ならびに皮膚によって容易に到達できる感染領域または器官の治療が含まれる。また、それには全身的効果を生じる経皮送達が含まれる。
【００６９】
直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。
鼻腔内投与には、鼻用エアロゾルまたは吸入適用が含まれる。
好ましい投与経路は、経口または静脈内である。
個々に、または他の抗生物質と組み合わせてのいずれかでの式Ｉの化合物の医薬組成物は、当該技術分野においてよく知られている方法、例えば、通常の混和、溶解、造粒、糖衣調製、研和、乳化、カプセル化、エントラッピング（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥の工程または噴霧乾燥により調製できる。
【００７０】
本発明による使用に従う医薬組成物は、医薬上用いることができる製剤への活性化合物の加工を促す賦形剤および補助剤を含む１以上の生理学的に許容される担体を用いて通常の方法で処方化できる。適切な処方は、選定された投与経路に依存する。
経口投与では、該化合物は、該活性化合物と、当該技術分野においてよく知られた医薬上許容される担体とを混合することによって処方できる。かかる担体は、患者による経口摂取のために本発明の化合物を錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣剤、カプセル剤、液体、溶液、乳剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤等として処方できる。担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても機能できる少なくとも１つの物質を含むことができる。かかる担体または賦形剤の例には、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、低融点ワックス、カカオ脂または粉末、ポリエチレングリコールのごときポリマーおよび他の医薬上許容される物質が含まれる。
【００７１】
糖衣剤の芯は、適当なコーティングを供される。この目的では、濃縮した糖溶液を用いることができ、それらは、所望により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含むこともできる。色素または顔料を識別のためまたは活性化合物の用量の異なる組合せを特徴付けるために錠剤または糖衣剤コーティングに加えることもできる。
【００７２】
経口的に用いることができる医薬組成物には、ゼラチンよりなるプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのごとき可塑剤よりなる軟らかい密閉カプセルが含まれる。該プッシュ−フィットカプセルは、ラクトースのごとき充填剤、デンプンのごとき結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤と共に混合剤中で有効成分を含有できる。軟カプセルにおいて、該活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、液状ポリエチレングリコール、クレモホル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、キャプムル（ｃａｐｍｕｌ）、媒体または長鎖のモノ、ジもしくはトリグリセリドのごとき適当な液体に溶解または懸濁できる。また、安定化剤をこれらの処方に加えることもできる。
【００７３】
液体形態組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、水ならびに水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解された本発明の液剤が提供され、それらは所望により適当な通常の着色剤、矯味剤、安定化剤および増粘剤を含有してもよい。
【００７４】
また、該化合物は、例えば、注射、ボーラス注射または連続注入によって非経口投与のために処方できる。非経口投与用の製剤は、添加された保存剤と共に、単位投与形態、例えば、アンプル、または複数用量容器中で存在できる。該組成物は、油状または水性ビヒクル中で懸濁剤、液剤または乳剤のごとき形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のごとき処方化材料を含有できる。
【００７５】
注射では、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的適合性の緩衝液または生理食塩水緩衝液中で処方化できる。適当な緩衝剤には、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンが含まれる。
【００７６】
また、化合物または組成物は、注入または注射により静脈内または腹腔内投与できる。該活性化合物またはその塩の溶液を所望により非毒性の界面活性剤と混合した水で調製できる。また、分散剤は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物中ならびに油中で調製できる。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【００７７】
注射または注入に適当な医薬投与形態には、無菌の水溶液または分散剤もしくは無菌散剤が含まれ、それらは、所望によりリポソーム中に包まれた無菌の注射可能または注入可能な液剤または分散剤の即時調製に適合する有効成分を含む。すべての場合、最高の投与形態は、製造および貯蔵の条件にて無菌、流動性でまたは安定であるべきである。該液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびその適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。該適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散剤の場合の必要な粒子サイズの維持または界面活性剤の使用により維持できる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射組成物の持続性吸収は吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によりもたらすことができる。
【００７８】
無菌注射溶液は、前記に列記された様々な他の成分と共に適当な溶媒中での必要量にて該有効成分を組込み、必要ならば、続けて濾過滅菌により調製できる。無菌注射溶液の調製のための無菌散剤の場合には、好ましい調製法は、該有効成分＋従前に滅菌濾過溶液中に存在するさらなる所望の成分を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【００７９】
また、他の非経口投与には、限定なくして、該活性化合物の塩のごとき水溶性形態の水溶液が含まれる。加えて、該活性化合物の懸濁剤は、脂溶性ビヒクル中で調製できる。適当な脂溶性ビヒクルには、胡麻油のごとき脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドのごとき合成脂肪酸エステル、またはリポソームのごとき物質が含まれる。水性注射懸濁剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのごとき懸濁剤の粘度を増大させる物質を含有できる。また、所望により、該懸濁剤は、高度に濃縮された溶液の調製を可能とするように該化合物の溶解性を増大させる適当な安定化剤および／または剤を含むことができる。
【００８０】
あるいは、該有効成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、無菌の、発熱物質がない水との構築のため粉末形態で有り得る。
【００８１】
また、坐剤投与では、該化合物は、該剤と、室温にて固体であるが、直腸温度にて液体であって、従って薬物を放出するように直腸中で溶融するであろう適当な非刺激性賦形剤とを混合することにより処方できる。かかる物質には、カカオ脂、密蝋および他のグリセリドが含まれる。
【００８２】
吸入による投与では、本発明の化合物は、液剤、乾燥散剤またはクリーム剤の形態のエアロゾルスプレーを介して都合よく送達できる。該エアロゾルは、圧力パックまたはネブライザーおよび適当な高圧ガス（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を用いることができる。加圧されたエアロゾルの場合には、該用量単位は、定量を送達するためにバルブを供して制御できる。例えば、吸入器で用いるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、ラクトースまたはデンプンのごとき粉末基材を含有して処方できる。
【００８３】
局所適用では、該医薬組成物は、１以上の担体に懸濁または溶解された該活性化合物を含有する適当な軟膏中で処方できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、限定されるものではないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、該医薬組成物は、１以上の医薬上許容される担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する懸濁剤、乳剤、またはクリーム剤のごとき適当なローション中で処方できる。適当な担体には、限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００８４】
眼科および耳炎使用では、該医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのごとき保存剤の有無にてｐＨ調整された等張性の滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁剤、または好ましくは、ｐＨ調整された等張性の滅菌生理食塩水中の液剤として処方できる。あるいは、眼科使用では、該医薬組成物は、ワセリンのごとき軟膏中で処方できる。
【００８５】
また、従前に記載のごとき処方に加えて、該化合物は、持続性製剤として処方できる。かかる長時間作用型製剤は、埋込み剤の形態で有り得る。本発明の化合物は、適当なポリマー、疎水性物質と共に、または限定されることなく、やや溶けにくい塩のごときやや溶けにくい誘導体としてこの投与経路につき処方できる。
【００８６】
加えて、該化合物は、徐放性システムを用いて送達できる。種々の徐放性物質が確立され、それらは当業者によりよく知られている。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、２４時間から数日まで該化合物を放出できる。該治療薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、蛋白質安定化のためのさらなる戦略を使用できる。
【００８７】
式Ｉで表される化合物またはそのコンビネーション療法は、水溶液の形態にて静脈内投与できる。このＩＶ水溶液に適当な抗生物質は、アミカシン、アゼトレオナム（Ａｚｅｔｒｅｏｎａｍ）、ゲンタマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セフォテタン、セフォキシチン、セフロキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、ミノサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、セファゾリン、ペニシリンＧ、ナフシリン、オフロキサシンおよびオキサキシリン（Ｏｘａｘｉｌｌｉｎ）である。
【００８８】
式Ｉで表される化合物に好ましいＩＶ溶液は：
式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　２．０ｍｇ／ｍｌ
クエン酸ナトリウム二水和物（ＵＳＰ）　１．６４ｍｇ／ｍｌ
クエン酸、無水（ＵＳＰ）　　　　　　　０．８５ｍｇ／ｍｌ
デキストロース一水和物（ＵＳＰ）　　　５０．２４ｍｇ／ｍｌ
塩酸（１０％）　　　　　　　ｐＨ４．８（ｐＨ４．６〜５．０）まで適量
水酸化ナトリウム（１０％）　ｐＨ４．８（ｐＨ４．６〜５．０）まで適量
注射用水（ＵＳＰ）　　　　　　　１．０ｍｌまで十分に
【００８９】
式Ｉで表される化合物用のＩＶ溶液は、６０°まで水を加熱することにより処方する。次に、クエン酸ナトリウム、クエン酸およびデキストロースを添加し、溶解するまで攪拌する。式Ｉで表される化合物の水性スラリーを先の混合物に添加し、溶解するまで攪拌する。該混合物を攪拌しつつ２５°まで冷却する。そのｐＨを測定し、必要ならば調整する。最後に、混合物を必要ならば注射用水で該容積までもってくる。混合物を濾過し、注入容器に充填し、包装し、最終的に湿式加熱滅菌する。
【００９０】
ＩＶ投与用水溶液をバッグ、ボトル、バイアル、大容量非経口投与薬（ｌａｒｇｅ ｖｏｌｕｍｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、小容量非経口投与薬（ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、プレフィルシリンジまたはカセットよりなる群から選択される容器に入れることができる。バイアルはボトルであると明確に理解される。しかしながら、当業者は、「ボトル」なる用語を用いてより大きなボトルをいい、「バイアル」を用いてより小さなボトルをいう。該容器はバッグ、ボトル、バイアルまたはプレフィルシリンジであることが好ましい。該容器はバッグまたはボトルであることがより好ましい。該容器はバッグであることが最も好ましい。該容器の形および／またはサイズは重要ではない。該容器は、２５ないし２，０００ｍＬのＩＶ溶液を保持するのに十分なバックであることが好ましい。式Ｉの化合物の混合物は、１００、２００または３００ｍＬの溶液量でバック中に入れることが好ましいが、より少量または多量が許容される。
【００９１】
ＩＶ溶液は無菌であることは当業者によく知られている。ＩＶ溶液を滅菌する多数の方法が存在するが、式Ｉで表される化合物のＩＶ溶液を最終的に湿式加熱滅菌または蒸気滅菌するのが好ましい。最終的に「湿式加熱滅菌する」なる用語を用いる場合、それは、蒸気滅菌をいい、蒸気滅菌を含む。
【００９２】
ＩＶ溶液を最終的に湿式加熱滅菌する場合、（１）該溶液を貯蔵する容器に入れ、次いで、該溶液を最後に投与する容器に移してか、あるいは（２）該溶液を貯蔵する容器に入れ、次いで、同一容器から最後に投与して、患者にＩＶ溶液を送達する。従って、式Ｉの化合物は、該容器と反応せず、ここに、それは、最終的に湿式加熱滅菌され、貯蔵／貯蔵−投与されなければならない。
【００９３】
該容器−溶液接触表面は少なくとも５０％のポリオレフィンよりなる場合、最終的な湿式加熱滅菌中またはその後に式Ｉで表される化合物の非常に少ない損失であることが判明した。本質的なことは、該容器−溶液接触表面材料が主としてポリオレフィンであり；該容器の残りが、ポリオレフィンまたは他の材料から作成できるということである。該コンテナー−溶液接触表面が約５０ないし約１００％のポリオレフィンでできているのが好ましい。該コンテナー−溶液接触表面が約７０ないし約９０％のポリオレフィンでできていることがより好ましい。該コンテナー−溶液接触表面が約８０％からのポリオレフィンでできていることが最も好ましい。該コンテナー−溶液接触表面がポリオレフィンでできているのがさらにより好ましい。
【００９４】
ポリオレフィンには、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソプレンおよびポリペンテンならびにその共重合体および混合物が含まれる。該ポリオレフィンは、ポリエチレンおよびポリプロピレンよりなる群から選択されるのが好ましい。該ポリオレフィンは、ポリプロピレン、またはポリプロピレンおよびポリエチレンの混合物であるのがより好ましい。
【００９５】
該水性医薬組成物の正確な用量および投与頻度は、式Ｉで表される化合物および用いられる抗菌剤の特定の組合せ、治療されるべき特定の疾患、治療されるべき疾患の重篤度、特定の患者の年齢、体重、一般的な身体条件、当業者によく知られるような個人が受けている他の薬物療法に依存し、それは、患者の血液中の抗菌剤の血中レベルまたは濃度および／または治療されるべき特定の疾患に対する患者の応答を測定することにより正確に決定できる。
【００９６】
定義
全ての温度は摂氏温度である。
生理食塩水とは、０．９％塩化ナトリウム水溶液をいう。
溶媒ペアを用いる場合、用いた溶媒の比は、容積／容積（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固体の溶解度を用いる場合、固体−対−溶媒比は重量／容積（ｗｔ／ｖ）である。
十分に（ｑｓａｄ）とは、特定の容積まで最終組成をもたらすためのその物質の十分な量の添加をいう。
【００９７】
実施例
さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、先の記載を用いて、その十分な範囲まで本発明を実施できる。以下の詳細な例は、種々の化合物を調製するおよび／または本発明の種々の製法を行う方法を記載し、単に例示として構築され、何ら前記の開示を限定するものではない。当業者ならば、反応物ならびに反応の条件および技術の双方に関する適当な変形を即座に認識するであろう。
【００９８】
調製例１　式Ｉで表される化合物の無菌溶液：
式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　２．０ｍｇ／ｍｌ
クエン酸ナトリウム二水和物（ＵＳＰ）　１．６４ｍｇ／ｍｌ
クエン酸、無水（ＵＳＰ）　　　　　　　０．８５ｍｇ／ｍｌ
デキストロース一水和物（ＵＳＰ）　　　５０．２４ｍｇ／ｍｌ
塩酸（１０％）　　　　　　　ｐＨ４．８（ｐＨ４．６〜５．０）まで適量
水酸化ナトリウム（１０％）　ｐＨ４．８（ｐＨ４．６〜５．０）まで適量
注射用水（ＵＳＰ）　　　　　　　１．０ｍｌまで十分に
【００９９】
実施例１　式Ｉの化合物および硫酸ゲンタマイシン
式Ｉの化合物の無菌液剤（調製例１）を市販ゲンタマイシン濃縮液と混合する。一方の混合物を４°にて、他方を２３°にて貯蔵する。該混合物を１、３、５および７日にてサンプリングした。該試料はを化学的および物理的安定性の双方につき試験した。両温度に対する試料の結果は、４°にて７日間、２３°にて５日間にわたり良好な化学的および物理的な安定性があることを示す。式Ｉの化合物および市販ゲンタマイシン濃縮液の混合物はヒト使用に許容されるというのが結論である。
【０１００】
実施例２　式Ｉの化合物および硫酸トブラマイシン
実施例１の一般的な手順に従い、重要でない変形を施し、式Ｉの化合物の無菌溶液（調製例１）を市販トブラマイシン濃縮液と混合する。両温度に対する試料の結果は、４°にて７日間、２３°にて１日間にわたり良好な化学的および物理的な安定性があることを示す。式Ｉの化合物および市販トブラマイシン濃縮液の混合物がヒト使用に許容されるというのが結論である。
【０１０１】
実施例３　式Ｉの化合物およびアズトレオナム
実施例１の一般的な手順に従い、重要でない変形を施し、式Ｉの化合物の無菌溶液（調製例１）を市販の再構成アズトレオナムと混合する。両温度に対する試料の結果は、４°にて７日間、２３°にて７日間にわたり良好な化学的および物理的な安定性があることを示す。式Ｉの化合物および市販の再構成アズトレオナムの混合物がヒト使用に許容されるというのが結論である。
【０１０２】
実施例４　式Ｉの化合物およびセファゾリンナトリウム
実施例１の一般的な手順に従い、重要でない変形を施し、式Ｉの化合物の無菌溶液（調製例１）を市販の再構成セファゾリンと混合する。両温度に対する試料の結果は、４°にて７日間、２３°にて３日間にわたり良好な化学的および物理的な安定性があることを示す。式Ｉの化合物および市販セファゾリン濃縮液の混合物がヒト使用に許容されるというのが結論である。
【０１０３】
実施例５　式Ｉの化合物およびセフタジジム
実施例１の一般的な手順に従い、重要でない変形を施し、式Ｉの化合物の無菌溶液（調製例１）を市販の再構成セフタジジムと混合する。両温度に対する試料の結果は、４°にて７日間、２３°にて１日間にわたり良好な化学的および物理的な安定性があることを示す。式Ｉの化合物および市販セフタジジム濃縮液の混合物がヒト使用に許容されるというのが結論である。
【０１０４】
実施例６　式Ｉの化合物およびピペラシリンナトリウム
実施例１の一般的な手順に従い、重要でない変形を施し、式Ｉの化合物の無菌溶液（調製例１）を市販の再構成ピペラシリンと混合する。両温度に対する試料の結果は、４°にて７日間、２３°にて３日間にわたり良好な化学的および物理的な安定性があることを示す。式Ｉの化合物および市販ピペラシリン濃縮液の混合物がヒト使用に許容されるというのが結論である。
【０１０５】
実施例７　式Ｉの化合物およびシプロフロキサシン
実施例１の一般的な手順に従い、重要でない変形を施し、式Ｉの化合物の無菌溶液（調製例１）を市販シプロフロキサシン濃縮液と混合する。試料の結果は、２３°にて７日間にわたり良好な化学的および物理的な安定性があることを示す。式Ｉの化合物および市販シプロフロキサシン濃縮液の混合物がヒト使用に許容されるというのが結論である。
【０１０６】
実施例８　式Ｉの化合物およびオフロキサシン
実施例１の一般的な手順に従い、重要でない変形を施し、式Ｉの化合物の無菌溶液（調製例１）を市販オフロキサシン濃縮液と混合する。両温度に対する試料の結果は、４°にて７日間、２３°にて７日間にわたり良好な化学的および物理的な安定性があることを示す。式Ｉの化合物および市販オフロキサシン濃縮液の混合物がヒト使用に許容されるというのが結論である。
【０１０７】
実施例９　式Ｉの化合物およびレボフロキサシン
実施例１の一般的な手順に従い、重要でない変形を施し、式Ｉの化合物の無菌溶液（調製例１）を市販レボフロキサシン濃縮液と混合する。両温度に対する試料の結果は、４°にて７日間、２３°にて７日間にわたり良好な化学的および物理的な安定性があることを示す。式Ｉの化合物および市販レボフロキサシン濃縮液の混合物がヒト使用に許容されるというのが結論である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004501150.tif 000052
【国際調査報告】
2004501150.tif 000053
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