(57)【要約】本発明は、式Ｘの化合物及び当該化合物のエナンチオマーを調製する方法に関する。ここで、安息香酸残基はクロマン環の６位又は７位に結合し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中で定義されたとおりである。本発明はさらに、上記式Ｘの化合物の調製において有用な中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する式Ｘの化合物：
【化１】
2004518685.tif 000022
又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ５Ｒ６であり、ｑは０から４であり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルスルフィニル、フェニルスルフォニル、及び、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であってｎが０から２である基、で構成される群から独立に選択され、当該アルキル基、当該アルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル残基、及び、当該フェニルスルフィニル及びフェニルスルフォニル基のフェニル残基は、０から３個のフッ素原子基で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は、Ｒ２により置換されたフェニルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は５−１０員環のヘテロアリールであり、ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は、フェニル、Ｒ２の定義において示された基、及び、Ｒ２の定義において示された１又は２の基で置換されたフェニル、から独立に選択される１又は２の置換基により置換されている）
を調製する方法であって、式ＩＸの化合物：
【化２】
2004518685.tif 000023
又は、当該式Ｘの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＩＸの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りである）
を塩基で処理することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記塩基が水酸化物塩基水溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジル、又はフェネチルであり、Ｒ２が水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ３がフッ素原子、塩素原子、又は０から３個のフッ素原子で置換されたメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が水酸化リチウム水溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＸの化合物が（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステルであり、式Ｘの化合物が（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、
式ＩＸを有する化合物、又は、式ＩＸを有する当該化合物のエナンチオマーが、式ＶＩＩの化合物：
【化３】
2004518685.tif 000024
又は、当該式ＩＸの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＶＩＩの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義された通りであり、Ｘはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルスルフォネートである）
を、式ＶＩＩＩの化合物：
【化４】
2004518685.tif 000025
（ここで、Ｒ３は上記で定義された通りである）
とともに、塩基又はフッ化塩及びパラジウム触媒の存在下において処理することにより調製されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、
式ＶＩＩＩの化合物が、次式の化合物：
【化５】
2004518685.tif 000026
（ここで、Ｒ３は上記で定義された通りであり、点線はホウ素原子及び窒素原子間の分子内錯体を示し、ｎ及びｍは独立して２から５であり、Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）
を加水分解することにより調製されることを特徴とする方法。
【請求項８】
式ＩＸを有する化合物：
【化６】
2004518685.tif 000027
又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ５Ｒ６であり、ｑは０から４であり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルスルフィニル、フェニルスルフォニル、及び、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であってｎが０から２である基、で構成される群から独立に選択され、当該アルキル基、当該アルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル残基、及び、当該フェニルスルフィニル及びフェニルスルフォニル基のフェニル残基は、０から３個のフッ素原子基で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は、Ｒ２の定義において示された基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は５−１０員環のヘテロアリールであり、ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は、フェニル、Ｒ２の定義において示された基、及び、Ｒ２の定義において示された１又は２の基で置換されたフェニル、から独立に選択される１又は２の置換基により置換されている）
を調製する方法であって、式ＶＩＩの化合物：
【化７】
2004518685.tif 000028
又は式ＩＸの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＶＩＩの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義された通りであり、Ｘはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルスルフォネートである）
を、式ＶＩＩＩの化合物：
【化８】
2004518685.tif 000029
（ここで、Ｒ３は上記で定義された通りである）
とともに、塩基又はフッ化塩及びパラジウム触媒の存在下において処理することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
Ｒ１がベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジル、又はフェネチルであり；Ｒ２が水素原子又はフッ素原子であり；Ｒ３がフッ素原子、塩素原子又は０から３個のフッ素原子で置換されたメチルであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｘがハロゲン原子であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化バリウムから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記フッ化塩が、フッ化カリウム、フッ化セシウム及びフッ化テトラブチルアンモニウムから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記パラジウム触媒が、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム二量体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び炭素上１０％パラジウムから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記フッ化塩がフッ化カリウムであり、パラジウム触媒が、炭素上１０％パラジウムであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
式ＶＩＩの化合物が（３Ｓ，４Ｒ）−（７−ブロモ−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン）であり、式ＶＩＩＩの化合物が４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピル  ２−ボロン酸であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｖの化合物：
【化９】
2004518685.tif 000030
又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ５Ｒ６であり、ｑは０から４であり；Ｒ２は、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルスルフィニル、フェニルスルフォニル、及び、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であってｎが０から２である基、で構成される群から選択され、当該アルキル基、当該アルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル残基、及び、当該フェニルスルフィニル及びフェニルスルフォニル基のフェニル残基は、１から３個のフッ素原子基で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は、Ｒ２の定義において示された基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は５−１０員環のヘテロアリールであり、ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は、任意に、フェニル、Ｒ２の定義において示された基、及び、Ｒ２の定義において示された１又は２の基で置換されたフェニル、から独立に選択される１又は２の置換基により置換され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｒ２で置換されたフェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は、Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方はキラル残基であり；
Ｘはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルスルフォネートである）を調製する方法であって、式Ｖａの化合物：
【化１０】
2004518685.tif 000031
又は式Ｖの化合物のエナンチオマーの調製における当該式Ｖａの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１，Ｒ２及びＸは上記で定義された通りである）
を、式ＮＨＲ７Ｒ８のキラルアミン
（ここで、Ｒ７及びＲ８は上記で定義された通りである）
とともに処理することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
Ｒ１がベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジル、又はフェネチルであり；Ｒ２が水素原子又はフッ素原子であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｖの化合物が（２Ｒ，３Ｒ）−［Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム］−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−プロピオン酸であり、キラルアミンがＲ−α−メチルベンジルアミンであることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
下記の構造を有する式Ｘａの化合物：
【化１１】
2004518685.tif 000032
又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ５Ｒ６であり、ｑは０から４であり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルスルフィニル、フェニルスルフォニル、及び、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であってｎが０から２である基、で構成される群から選択され、当該アルキル基、当該アルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル残基、及び、当該フェニルスルフィニル及びフェニルスルフォニル基のフェニル残基は、１から３個のフッ素原子基で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は、Ｒ２の定義において示された基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は、５−１０員環のヘテロアリールであり、ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は、フェニル、Ｒ２の定義において示された基、及び、Ｒ２の定義において示された１又は２の基で置換されたフェニル、から独立に選択される０，１又は２の置換基により置換され；
ｎは２から４である）
を調製する方法であって、式Ｘの化合物：
【化１２】
2004518685.tif 000033
を、式ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２の化合物
（ここで、ｎは２から４である）
とともに処理することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
ｎが２であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
下記の構造を有する化合物：
【化１３】
2004518685.tif 000034
（ここで、Ｒ３は、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルスルフィニル、フェニルスルフォニル、及び、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であってｎが０から２である基、で構成される群から選択され、当該アルキル基、当該アルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル残基、及び、当該フェニルスルフィニル及びフェニルスルフォニル基のフェニル残基は、１から３個のフッ素原子基で置換されている）
を調製する方法であって、次式の化合物：
【化１４】
2004518685.tif 000035
（ここで、Ｒ３は上記で定義された通りであり、点線はホウ素原子及び窒素原子間の分子内錯体を示し、ｎ及びｍは独立して２から５であり、Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）
を加水分解することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
前記加水分解が酸水溶液により行われることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記酸水溶液が塩酸であることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記加水分解が、テトラヒドロフラン、及び、テトラヒドロフランとトルエンの混合物から選択される溶媒中で行われることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、置換クロマノール誘導体を調製する方法に関する。本発明の方法を用いて調製された置換クロマノール誘導体は、２０００年２月２３日に出願された米国特許出願第０９／５１１，４７５号、米国特許第５，５５２，４３５号及び第６，０９６，９０６号、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／１１９２５号（１９９６年４月２５日公開）、ＷＯ９６／１１９２０号（１９９６年４月２５日公開）、並びに、ＷＯ９３／１５０６６号（１９９３年８月５日公開）に開示されている。先行の米国特許出願及び特許、ＰＣＴ国際出願は、全体として、参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の方法を用いて調製された当該置換クロマノール誘導体は、米国特許第５，５５２，４３５号に開示されているように、ＬＴＢ４の作用を阻害するのに有効である。ＬＴＢ４アンタゴニストとして、置換クロマノールは、慢性関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、紅斑、そう痒、座瘡、卒中、移植拒絶、自己免疫病、喘息を含む炎症性疾患などのＬＴＢ４誘導性疾患の治療に有用である。
【０００３】
本発明は、置換クロマノール誘導体の調製方法の先行技術に対する、いくつかの改良を提供する。出願番号第０９／５１１，４７５号に開示されているように、置換クロマノール誘導体の７−ハロクロマノール中間体は、始めにアシル化キラル補助剤を生成し、芳香族アルデヒドとの不斉アルドール縮合を行い、キラル補助剤の還元的開裂に続く分子内環化反応を行うことにより調製される。アシル化キラル補助剤の生成に関して、出願番号第０９／５１１，４７５号に示された従来方法では、ｎ−ブチルリチウムなどの自然発火性かつ空気感受性の有機リチウム試薬を用い、これらは低温条件を用いることを必要とした。本発明では、代わりに、ＤＭＡＰ、トリエチルアミンなどのより便利で経済的な試薬を用いる。キラル補助剤の還元的開裂ではなく、本発明では、キラル補助剤を開裂するために加水分解反応を用い、当該補助剤の著しくより高い回収を可能にし、結晶化による、より簡単な単離を可能にする。加えて、本発明は、先行技術の方法で必要とされた試薬（水素化ホウ素リチウム）よりも、商業的規模でより容易に入手可能な試薬（すなわち、水素化ホウ素ナトリウム及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）を用いて、環化反応前の中間体をより高い収率で得ることを可能にする。
【０００４】
さらに、本発明は、置換クロマノールの前駆体として用いられる７−アリールクロマノールの生成において、重要な実用的利点を提供する。特に、７−ハロクロマノールとの鈴木クロスカップリング方法で必要とされるベンゼンボロン酸中間体を調製するための、ネオペンチルエステルではなく、イソプロピルベンゾイックエステルの使用が、出願番号第０９／５１１，４７５号で開示された方法においてみられたジイソプロピルアミド及びベンゾフェノン副生成物（出発エステル分子との縮合により上昇する）の望まれていない生成を予想外に抑制することが発見された。また、エステルのエステル交換も回避される。なぜならば、本開示において説明される新たな手段に従って、イソプロピルエステルがイソプロピルボロン酸とともに処理されるためである。
【０００５】
加えて、イソプロピルエステルの使用と溶媒の選択の改善によって、本発明は、ベンゼンボロン酸中間体のより純粋な生成と、結晶化による、より容易な生成物の単離というさらなる利点を有する。本手段のクロスカップリングステップは、より安定なパラジウムフォスフィン触媒、及び、著しくより大きな規模の置換クロマノールの調製を可能にする新たな溶媒の組み合わせの使用により、先行技術に対してさらに改善されている。本発明は、７−置換クロマノールの最後から２番目の中間体を生成するために、置換ハロベンゼンと置換クロマノール７−ボロン酸ではなく、置換ベンゼンボロン酸と置換７−ハロクロマノールとのカップリングにより、出願番号第０９／１１，４７５号に開示された方法におけるさらなる改良を提供する。当該イソプロピルエステルは、最終的なエステルの加水分解ステップのためのより高い安定性を有し、それによって、望まれていない時期尚早の加水分解を最小化するというさらなる利点を有する。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、下記の構造を有する式Ｘの化合物：
【化１５】
2004518685.tif 000002
又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、当該式Ｘの化合物において、Ｒ３で置換された安息香酸残基はクロマン環の炭素の６位又は７位に結合し；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ５Ｒ６であり、ｑは０から４であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルスルフィニル、フェニルスルフォニル、及び、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であってｎが０から２である基、で構成される群から独立に選択され、当該アルキル基、当該アルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル残基、及び、当該フェニルスルフィニル及びフェニルスルフォニル基のフェニル残基は、１から３個のフッ素原子基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は、Ｒ２の定義において示された基で置換されていてもよいフェニル、であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は５−１０員環のヘテロアリールであり、ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は、フェニル、Ｒ２の定義において示された基、及び、Ｒ２の定義において示された１又は２の基で置換されたフェニル、から独立に選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）
を調製する方法であって、式ＩＸの化合物：
【化１６】
2004518685.tif 000003
又は、当該式Ｘの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＩＸの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りであり、当該安息香酸基残基はクロマン環の６位又は７位に結合している）
を塩基で処理することを含む方法に関する。
【０００７】
当該式Ｘの化合物の調製方法において、当該式ＩＸの化合物は、好ましくは水酸化物塩基水溶液で処理され、Ｒ１は、好ましくはベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジル、又はフェネチルであり、Ｒ２は、好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ３は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は、１から３のフッ素原子で置換されていてもよいメチルである。最も好ましくは、当該式ＩＸの化合物は水酸化リチウム水溶液を含む塩基で処理され、当該式ＩＸの化合物は（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステルであり、ここで、当該式Ｘの化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸である。
【０００８】
本発明のさらなる態様において、当該式ＩＸの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りである）は、式ＶＩＩの化合物：
【化１７】
2004518685.tif 000004
又は当該式ＩＸの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＶＩＩの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義された通りであり、Ｘはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルスルフォネートであって、当該クロマン環の６位又は７位に結合している）
を、式ＶＩＩＩの化合物：
【化１８】
2004518685.tif 000005
（ここで、Ｒ３は上記で定義された通りである）
とともに、塩基又はフッ化塩及びパラジウム触媒存在下で処理することにより調製される。
【０００９】
式ＩＸの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３として好ましい置換基は、式Ｘの化合物を製造する当該工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様においては、式ＶＩＩＩにおけるＸがハロゲン原子であり、塩基又はフッ化塩が炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、及び、フッ化テトラブチルアンモニウムから選択され、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム二量体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及び、炭素上１０％パラジウムから選択される。最も好ましくは、塩基又はフッ化塩はフッ化カリウムであり、パラジウム触媒は炭素上１０％パラジウムであり、式ＶＩＩの化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−（７−ブロモ−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン）であり、式ＶＩＩＩの化合物は、４−トリフルオロメチル安息香酸イソプロピル  ２−ボロン酸である。
【００１０】
本発明のさらなる態様において、式ＶＩＩＩの化合物（ここでＲ３は上記で定義された通りである）は、式ＸＩの化合物：
【化１９】
2004518685.tif 000006
（ここで、Ｒ３は上記で定義された通りであり、点線はホウ素原子及び窒素原子間の分子内錯体を示し、ｎ及びｍは独立して２から５であり、Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）
を加水分解することにより調製される。Ｒ８は好ましくはＨであり、Ｒ３として好ましい置換基は、式ＶＩＩＩの化合物を製造する当該工程において上述された通りである。好ましくは、当該加水分解は塩酸などの酸水溶液によって行われ、ｎ及びｍはそれぞれ２である。最も好ましくは、式ＸＩの化合物は２−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステルである。
【００１１】
本発明のさらなる態様において、下記の構造を有する式Ｘａの化合物：
【化２０】
2004518685.tif 000007
又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式Ｘの化合物において定義された通りであり、ｎは２から４である）
を調製する方法であって、上述された式Ｘの化合物を、
式ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２の化合物（ここでｎは２から４である）とともに処理することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の状況において、Ｃ１−Ｃ８アルキルという用語は、直鎖状及び分枝状のアルキル鎖基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。当該アルキル基は、非置換、又は、１又はそれ以上の水酸基、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、アルキルアシル、アリールアシル、アルコキシカルボニル、又はアルキルスルフォキシド残基で置換されていてもよい。Ｃ１−Ｃ８アルコキシという用語は、本明細書において、置換及び非置換のいかなるＣ１−Ｃ８アルキルを含むエーテル残基をも包含する。アリールという用語は、本明細書において、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾピリジル及びチオフラニルを含むがこれらに限定されず、非置換、又は、１又はそれ以上のＣ１−Ｃ８アルキル、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、アルキルアシル、アリールアシル、アルコキシカルボニル、又はアルキルスルフォキシド残基で置換されていてもよい。アリールオキシという用語は、置換及び非置換の周知のいかなるアリール基を含むエーテル残基をも包含する。アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシという用語は、置換及び非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換及び非置換の周知のいかなるアリール基を含む残基をも包含する。アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと称される基の例は、ベンジル、トリルメチル、キシリルメチル、フルオロフェニルメチル、（４−エチルフェニル）メチル、２−（２−ピリジル）エチル、３−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル等を含む。アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシと称される基の例は、ベンジルオキシ、（３−トリル）メトキシ、ｐ−キシリルメトキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルブトキシ、ピリジルメトキシ、３−フェニルテトラヒドロフラニル等を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法は、下記のスキームにおいて説明される。以下の議論において、特に示されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは上記で定義された通りである。下記のスキーム及びそれに続く説明は、それぞれの化合物のエナンチオマーの生成においても適用できる。
スキーム１
2004518685.tif 000008
スキーム２
2004518685.tif 000009
スキーム３
2004518685.tif 000010
スキーム４
2004518685.tif 000011
【００１４】
本発明の一つの態様において、式ＶＩＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ１及びＲ２は上記で定義された通りである）は、式ＶＩを有するジオール：
【化２１】
2004518685.tif 000012
又は当該式ＶＩＩの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＶＩの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義された通りである）
を、塩基とともに処理することにより調製され、当該方法は添加した銅塩の存在下であってもよい。
【００１５】
式ＶＩＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ１及びＲ２として好ましい置換基は、式ＶＩＩＩの化合物を製造する工程において上述された通りである。もうひとつの好ましい具体的態様において、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸セシウム又は水酸化ナトリウムである。最も好ましくは、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、式ＶＩの化合物は（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジル−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオールである。
【００１６】
本発明のさらなる態様において、式ＶＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ１及びＲ２は上記で定義された通りである）は、式Ｖの化合物：
【化２２】
2004518685.tif 000013
又は当該式ＶＩの化合物のエナンチオマーの調製における当該式Ｖの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義された通りであり、Ｒ７及びＲ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｒ２で置換されたフェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ６−Ｃ１０アリールから独立に選択される）
をヒドリド還元剤で処理することにより調製される。
【００１７】
式ＶＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ１、Ｒ２及びＸとして好ましい置換基は、式ＶＩＩの化合物の製造工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様において、還元剤は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、又はボランジメチルスルフィド錯体の存在下における水素化ホウ素ナトリウムである。最も好ましくは、式Ｖの化合物は（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルアンモニウム−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸であり、還元剤は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体存在下における水素化ホウ素ナトリウムである。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、式Ｖの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ１及びＲ２は上記で定義された通りである）は、式ＩＶの化合物：
【化２３】
2004518685.tif 000014
又は当該式Ｖの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＩＶの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義された通りであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである）
を過酸化物存在下において塩基で処理し、次に還元剤で処理し、最後に式ＮＨＲ７Ｒ８のアミン
（ここでＲ７及びＲ８は独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｒ２で置換されたフェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ６−Ｃ１０アリールから選択される）
で処理することにより調製される。
【００１９】
式Ｖの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ１、Ｒ２及びＸとして好ましい置換基は、式ＶＩの化合物の製造工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様においては、塩基は水酸化リチウムであり、過酸化物は過酸化水素水溶液であり、又は過酸化物存在下における塩基はリチウムヒドロペルオキシドであってもよく；還元剤は亜硫酸ナトリウム又チオ硫酸ナトリウムであり、アミンはベンジルアミン、ジシクロへキシルアミン又は２−メチルベンジルアミンである。最も好ましくは、式ＩＶの化合物は［４Ｒ−［３（２Ｒ，３Ｒ）］］−４−ベンジル−３−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンであり、塩基は水酸化リチウムであり、過酸化物は過酸化水素水溶液であり、還元剤は亜硫酸ナトリウムであり、アミンはベンジルアミンである。
【００２０】
本発明のさらなる態様において、式Ｖの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ１、Ｒ２及びＸは上記で定義された通りであり、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方はキラル残基である）は、式Ｖａの化合物：
【化２４】
2004518685.tif 000015
又は当該式Ｖの化合物のエナンチオマーの調製における当該式Ｖａの化合物のエナンチオマー
（ここでＲ１、Ｒ２及びＸは上記で定義された通りである）
を、式ＮＨＲ７Ｒ８のアミン
（ここでＲ７及びＲ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｒ８で置換されたフェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ６−Ｃ１０アリールから独立に選択され、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方はキラル残基である）
とともに処理することにより調製される。
【００２１】
式Ｖの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ１、Ｒ２及びＸとして好ましい置換基は、式ＶＩの化合物の製造工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様において、式Ｖの化合物は（２Ｒ，３Ｒ）−［Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム］−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸であり、キラルアミンはＲ−α−メチルベンジルアミンである。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、式ＩＶの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは上記で定義された通りである）は、式ＩＩＩの化合物：
【化２５】
2004518685.tif 000016
又は式ＩＶの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＩＩＩの化合物のエナンチオマー
（ここでＲ１及びＲ４は上記で定義された通りである）
を、式ＩＩの化合物：
【化２６】
2004518685.tif 000017
（ここで、Ｒ２及びＸは上記で定義された通りである）
とともに処理することにより調製される。
【００２３】
式ＩＶの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸとして好ましい置換基は、式Ｖの化合物の製造工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様において、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ハロゲン化チタン（ＩＶ）で処理され、続いて第三級ジアミン塩基で処理され、それから１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、トリエチルリン酸及び２，２’−ジピリジルから選択されるドナーリガンドで処理され；最後にプロトン性クエンチで処理される。最も好ましくは、式ＩＩの化合物は２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドであり、式ＩＩＩの化合物は（Ｒ）−４−ベンジル−３−［３−フェニル−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンであり、ハロゲン化チタン（ＩＶ）は四塩化チタンであり、第三級ジアミン塩基はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンであり、ドナーリガンドは１−メチル−２−ピロリジノンであり、プロトン性クエンチは塩化アンモニウム水溶液である。
【００２４】
当該発明のさらなる態様において、式ＩＩＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ１及びＲ４は上記で定義されたとおりである）
は、式Ｉの化合物：
【化２７】
2004518685.tif 000018
（ここで、Ｒ１は上記で定義されたとおりであり、Ｙはハロゲン原子又は水酸基である）
を、式Ｉａの化合物：
【化２８】
2004518685.tif 000019
（ここで、Ｒ４は上記で定義されたとおりである）
とともに、第三級アミン塩基及び触媒添加剤の存在下で処理することにより調製される。
【００２５】
式ＩＩＩの化合物、又は当該式ＩＩＩの化合物のエナンチオマーの調製における当該式Ｉａの化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ１及びＲ４の好ましい置換基は、式ＩＶの化合物の製造工程において上述されたとおりである。もうひとつの好ましい具体的態様において、式ＩＩ及び式ＩＩＩ の化合物は、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンから選択される第三級アミン塩基；及び、ジメチルアミノピリジン及びＮ−メチルイミダゾールから選択される触媒添加剤とともに処理される。最も好ましくは、式Ｉの化合物は塩化３−フェニル−プロピオニルであり、式Ｉａの化合物は（Ｒ）−４−ベンジル−オサゾリジン−２−オンであり、Ｒ１はベンジルであり、Ｙは塩素原子であり、第三級アミン塩基はトリエチルアミンであり；触媒添加剤はジメチルアミノピリジンである。
【００２６】
当該発明のさらなる態様において、式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ３は上記で定義されたとおりである）は下記の構造を有する式ＸＩＩの化合物：
【化２９】
2004518685.tif 000020
（ここで、Ｒ３は上記で定義されたとおりである）
を、トリアルキルホウ酸塩の存在下で金属アミドと反応させることにより調製される。式ＶＩＩＩの化合物を調製する当該工程において、Ｒ３の好ましい置換基は、式ＸＩの化合物の調製工程において上述されたとおりであり；金属アミドはリチウムジイソプロピルアミド又はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンから選択され；トリアルキルホウ酸塩はトリイソプロピルホウ酸塩、トリエチルホウ酸塩およびトリメチルホウ酸塩から選択される。最も好ましくは、式ＸＩＩの化合物は（イソプロポキシカルボニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンであり、金属アミドがリチウムジイソプロピルアミドであり、トリアルキルホウ酸塩がトリイソプロピルホウ酸塩である。
【００２７】
当該発明のさらなる態様において、式ＸＩＩの化合物（ここで、Ｒ３は上記で定義されたとおりである）は下記の構造を有する式ＸＩＩＩの化合物：
【化３０】
2004518685.tif 000021
（ここで、Ｒ３は上記で定義されたとおりであり、Ｙは水酸基又はハロゲン原子である）
を、イソプロピルアルコール及びハロゲン化チオニルとともに処理することにより調製される。Ｒ３としての好ましい置換基は、式ＸＩの化合物の製造工程において上述されたとおりである。好ましくは、当該エステル化は塩化チオニル又は臭化チオニルを用いて行われる。最も好ましくは、式ＸＩＩＩの化合物は塩化３−トリフルオロメチル−ベンゾイルである。
【００２８】
本発明に従って、キラル補助剤ＩＩａは、スキーム１に示された経路の第一ステップにおいて、第三級アミン塩基の存在下で、式Ｉの塩化アシルによりアシル化される。当該塩基は、トリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミンであってもよく、好ましくはトリエチルアミンである。当該反応は、ジメチルアミノピリジン又はＮ−メチルイミダゾールなどの添加剤、好ましくはジメチルアミノピリジンの存在下で、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−２０℃ないし４０℃の間の温度、好ましくは約室温において、有利に遂行され、式ＩＩＩの化合物が得られる。
【００２９】
当該調製方法の第２ステップは、ジアステレオ選択的アルドール反応（スキーム１）である。アシル化されたキラル補助剤ＩＩＩは、ハロゲン化チタン（ＩＶ）、好ましくは四塩化チタンとともに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエンなどの非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約−８０℃ないし０℃、好ましくは−６０℃ないし−５０℃の温度において処理され、その後に、Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの第三級ジアミン塩基とともに、好ましくは、約−８０℃ないし０℃、好ましくは−６５℃ないし−５０℃の温度において処理される。その後、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、トリエチルリン酸又は２，２‘−ジピリジルなどのドナーリガンド、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノンとともに、約−８０℃ないし０℃、好ましくは−６５℃ないし−５０℃の温度において処理される。この混合物は、置換ベンジルアルデヒドＩＩとともに、約−８０℃ないし０℃、好ましくは−６５℃ないし−５０℃の温度において、約２時間に渡って処理され、そして約１ないし２４時間、好ましくは約４時間に渡って、０ないし３０℃、好ましくは１５℃の温度に温まる。この混合物は、非プロトン性クエンチ、好ましくは塩化アンモニウム水溶液とともに、０ないし３０℃、好ましくは１５℃の温度において処理され、アルコールＩＶが得られる。ドナーリガンドとの処理が行われると、アルコールＩＶは、ドナーリガンドとの結晶性溶媒和物として得られることがある。クエンチ反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）などの固体支持剤とともに約１２時間約２０℃で攪拌することにより、チタン副生成物の除去のための反応混合物のろ過が改善される。
【００３０】
スキーム１に示された第３ステップは、キラル補助剤ＩＩａを再生するための、キラルアルドール生成物ＩＶの加水分解である。化合物ＩＶは、水酸化リチウム及び過酸化水素水溶液、又は、リチウムヒドロペルオキシド、好ましくは水酸化リチウム及び過酸化水素水溶液の混合物とともに、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、０℃ないし４０℃の間の温度、好ましくは約室温において、５ないし４８時間、好ましくは約１５時間処理される。当該反応混合物は、亜硫酸ナトリウム又はチオ硫酸ナトリウムなどの還元剤、好ましくは亜硫酸ナトリウムとともに処理され、その後、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２−メチルベンジルアミンなどのアミン、好ましくはベンジルアミンとともに処理され、塩Ｖが得られる。化合物ＩＩａを母液から回収し、抽出及び結晶化により精製することができる。化合物ＶＩを得るために、先行技術の方法の当該工程が還元的開裂を用いたのに対して、本発明においては、ＩＶの加水分解が、当該キラル補助剤の開裂の目的にかなうものである。本工程のいくつかの利点の中で、補助剤ＩＩａの回収は非常に高率であり、また、より簡単である。なぜならば、用いられた条件下において、化合物ＸＩＶ（遊離酸として）が塩（Ｖ）として結晶化できる一方で、補助剤ＩＩａは塩を形成しないからである。化合物Ｖ及びＩＩａは簡単な結晶化により分離することができる。一具体的態様においては、ベンジルアミン塩（Ｖ）の形成は高収率である。キラルアミンの使用は、化合物ＸＩＶの光学活性を可能にする。それゆえ、もしＸＩＶなどの化合物が低いエナンチオマー過剰率で得られる場合には、ＸＶなどのキラルアミンの使用により、最終生成物ＸＶＩがより高いエナンチオマー過剰率で得られるであろう（スキーム４）。これは、式ＶＩの化合物を直接生成する従来の方法では、不可能であった。なぜならば、従来方法では塩が形成されなかったからである。
【００３１】
スキーム１における第４ステップは、カルボン酸の還元である。化合物Ｖは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤とともに、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体又はボランジメチルスルフィド錯体の存在下で、０℃ないし還流の間の温度、好ましくは３５−４０℃で、１０ないし４８時間、好ましくは約２９時間処理される。当該反応はクエン酸などの酸水溶液とともに処理され、式ＶＩのアルコールが得られる。
【００３２】
スキーム１における第５ステップは、分子内芳香族置換であり、それによってジオールＶＩの１位の水酸基がオルト位のフッ素原子に置換して、ＶＩＩのクロマノール環系を生成する。ジオールＶＩはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はカルボン酸セシウムなどの塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとともに、テトラヒドロフラン、又は１−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、周囲温度ないし１３０℃の間の温度、好ましくは約７０℃で、３０分ないし１２時間、典型的には約１時間処理され、クロマノールＶＩＩが得られる。
【００３３】
スキーム２には、その後のステップ、すなわちボロン酸の形成のための対象のイソプロピルエステル出発物質を調製する方法が示されている。スキーム２の第２ステップにおいて、イソプロピルエステルＸＩＩは、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどの金属アミド塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドとともに、トリイソプロピルホウ酸塩、トリエチルホウ酸塩などのトリアルキルホウ酸塩、好ましくはトリイソプロピルホウ酸塩の存在下で、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約−４０℃ないし室温の範囲以上の温度、好ましくは約０℃で処理される。１０分ないし５時間、典型的には約１時間の後、当該反応は酸水溶液によりクエンチされ、ボロン酸ＶＩＩＩが得られる。
【００３４】
スキーム２の第３ステップは、ボロン酸ＶＩＩＩのジエタノールアミン錯体ＸＩの形成である。この錯体形成は、スキーム３の第２ステップに進む前に、ボロン酸ＶＩＩＩを扱いやすくする目的にかなうものであり、その中で、ボロン酸ＶＩＩＩはジエタノールアミンとともに、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ヘキサン、トルエン、又は先述の溶媒の組み合わせ、などの溶媒、好ましくはヘキサンと併用するイソプロパノール中で、０℃ないし還流する範囲内の温度、好ましくは周囲温度において、１５分ないし１０時間、好ましくは１０時間、処理され、ジエタノールアミン錯体ＸＩが得られる。
【００３５】
スキーム３の第１ステップは、ジエタノールアミン錯体ＸＩのボロン酸ＶＩＩＩへの加水分解であり、当該方法は当業者に公知の方法に従う。このような方法は、１℃ないし６０℃の間の温度、好ましくは周囲温度において、１ないし１２時間、好ましくは約３．５時間、テトラヒドロフラン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、又は先述の溶媒の混合物などの溶媒、好ましくはテトラヒドロフランとトルエンの混合物中における、塩酸などの酸水溶液の使用を含む。ＸＩの生成の後、化合物ＶＩＩＩは、第２ステップにおけるＶＩＩとのカップリングに先立って、そのままで、又は固体として単離して、いずれでも用いることができる。化合物Ｘは、テトラヒドロフラン溶媒をヘキサン又は他の非極性溶媒に置換することにより、個体として単離される。当該イソプロピルエステルの使用は、化合物ＩＸの結晶化を可能にする。
【００３６】
スキーム３の第２ステップは、ボロン酸ＶＩＩＩとクロマノールＶＩＩの間の鈴木カップリングであり、ＩＸのビアリール結合を形成する。この工程を遂行するためには、ボロン酸ＶＩＩＩ、クロマノールＶＩＩ、パラジウム触媒（ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などであって、トリフェニルフォスフィン存在下であってもよく、好ましくはジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）である）、塩基（炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、又は水酸化ナトリウムなどであって、好ましくは炭酸ナトリウムである）、及び、トルエン、エタノール、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又は先述の溶媒の組み合わせなどの溶媒（水を含んでいてもよく、好ましくは水を含むトルエン及びテトラヒドロフランの混合物である）を含む混合物が調製され、周囲温度ないし還流温度の間の温度、好ましくは約８０℃で、約１０分ないし約６時間、好ましくは２−３時間で、ビアリールエステルＩＸが得られる。
【００３７】
スキーム３の第３ステップは、エステルの加水分解である。エステルＩＸは水酸化リチウム水溶液などの水酸化物塩基水溶液とともに、イソプロピルアルコールなどの溶媒中で、４０℃ないし還流温度の間の温度、好ましくは８０℃で、約１ないし約２４時間、好ましくは約６時間、処理される。当該反応混合物は周囲温度まで冷却され、塩基水溶液と、ヘキサン及びイソプロピルエーテルの混合物などの有機溶媒との間で分配される。当該水溶液は酸性化され、最終化合物Ｘがトルエンなどの有機溶媒中に抽出される。この有機溶媒での化合物Ｘの抽出方法は、中性のものを除去する。当該発明の好ましい具体的態様においては、ＩＸのＸへの加水分解において水酸化リチウムが用いられる。
【００３８】
スキーム４における好ましい具体的態様に示された工程は、カルボン酸ＸＩＶとキラルアミンの間のジアステレオマー塩の形成である。Ｒ−α−メチルベンジルアミンなどのキラルアミンは、室温で、有機溶媒中のＸＩＶ溶液に加えられうる。固体形成の後、当該ジアステレオマー塩は、ろ過、又は当該技術分野における他の周知技術により単離される。他の溶媒の組み合わせ、溶解剤、及び、温度範囲もまた、当業者にとって明白であろう。キラルアミンの使用は、結果として、Ｖａ中間体のエナンチオマーの一方、たとえばＸＩＶ、の光学活性を生じる。加えて、アミンのエナンチオマーの一方との優先的反応により、ラセミ体のアミンの使用もまた、優先的結晶化によるエナンチオ選択性を可能にする。したがって、Ｒ−α−メチルベンジルアミンはＸＩＶとの固体結晶を形成するが、同様の条件の下でも、当該キラルアミンの（Ｓ）−エナンチオマーは固体結晶を形成しない。
【００３９】
当該発明の工程により調製される化合物を、慢性関節リウマチ、骨関節症及び炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、紅斑、そう痒、座瘡、卒中、拒絶反応、自己免疫病及び喘息などの炎症性障害を含むＬＴＢ４誘導性疾患治療のために、経口、非経口及び局所を含む種々の経路により、及び、坐剤及び浣腸剤の使用を通じて、ヒトに投与することができる。経口投与においては、約０．５から１０００ｍｇ／ｄａｙ、有利には約５から５００ｍｇ／ｄａｙの投与量が、単回投与又は３回までの分割投与により与えられうる。静脈内投与のためには、投与量は、約０．１から５００ｍｇ／ｄａｙ、有利には約１．０から１００ｍｇ／ｄａｙである。静脈内投与は、継続的な点滴も含むことができる。当業者であれば理解されるであろうが、治療される対象の年齢、体重及び状態、及び、選択される特定の投与経路により、変動が必然的に生じるであろう。
【００４０】
当該発明の工程により調製される化合物は、単独でも投与されうるが、一般的には、対象とする投与経路及び標準的薬務に従って選択される薬学的担体とともに混合物として投与されるであろう。例えば、それらをスターチ又はラクトースなどの賦形剤を含む錠剤、又は、単独又は賦形剤との混合物としてのカプセルの形態として、又は、芳香剤又は着色剤を含むエリキシル剤又は懸濁剤の形態として、経口投与することができる。それらを例えば筋肉内、静脈内又は皮下に、非経口的に注射することができる。非経口投与のためには、溶液を等張にするために十分な塩又はグルコースなどの他の溶質を含むことのできる無菌水溶液の形態で最適に用いられる。
【００４１】
当該発明の工程により調製される化合物のＬＴＢ４活性は、モルモット脾臓膜におけるＬＴＢ４受容体特異的受容体サイトへの、放射性同位体で標識されたＬＴＢ４と競合する当該発明化合物の能力を比較することにより決定されうる。モルモット脾臓膜は、Ｃｈａｎｇらにより記載されたとおりに調製された（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２３２：８０， １９８５）。３Ｈ−ＬＴＢ４結合アッセイは、５０ｍＭトリスｐＨ７．３、１０ｍＭの塩化マグネシウム、９％メタノール、０．７ｎＭの３Ｈ−ＬＴＢ４（ＮＥＮ，約２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び０．３３ｍｇ／ｍｌモルモット脾臓膜を含む１５０μｌの中で行われた。非標識ＬＴＢ４は、非特異的結合を決定するため、５μＭの濃度で添加された。実験化合物は、３Ｈ−ＬＴＢ４結合に対する効果を評価するため、多様な濃度で添加された。反応は、４℃で３０分間インキュベートされた。膜に結合した３Ｈ−ＬＴＢ４は、ガラス繊維フィルターを通じたろ過により集められ、結合量は、シンチレーション計数により決定された。実験化合物のＩＣ５０値は、特異的３Ｈ−ＬＴＢ４結合の５０％が阻害される濃度である。
【００４２】
本発明は、以下の例により説明されるが、それらの内容に限定されない。
【００４３】
実施例１
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（３）
塩化メチレン（２５０ｍｌ）、トリエチルアミン（４７．５ｍｌ，０．３４ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４．１５ｇ，０．００３４ｍｏｌ）の混合物中の（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）溶液に、ほぼ周囲温度（最高３０℃）を維持しつつ、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の塩化ジヒドロシンナモイル（２８．１ｍｌ，０．１９ｍｏｌ）を添加した。当該反応を、周囲温度で２時間攪拌し、水（２５０ｍｌ）中へクエンチした。塩化メチレン層を分離し、１Ｎの塩酸（１５０ｍｌ）で洗った後、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗った。塩化メチレンを、ほぼ６５ｍｌの容積が残るまで蒸留により除去した。テトラヒドロフランを添加し（総量１５０ｍｌ）、塩化メチレンが完全に置換され、容積がほぼ６５ｍｌに戻るまで蒸留を続けた。それから、ヘキサン（１２０ｍｌ）を加え、当該混合物を攪拌し、固体をろ過し、乾燥し、４８．２５ｇ（９２．３％）のオフホワイトの固体としての生成物を得た。当該固体は、高性能液体クロマトグラフィーにより、高純度であること、及び、他の経路で調製された同じ化合物の試料と同一であることが示された。
【００４４】
実施例２
［４Ｒ−［３（２Ｒ，３Ｒ）］］−４−ベンジル−３−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（５）
塩化メチレン（１０００ｍｌ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ，０．３２ｍｏｌ）溶液に、−５０℃ないし−６０℃で、塩化メチレン中の四塩化チタン１Ｍ溶液（３９０ｍｌ，０．３９ｍｏｌ）を加えた。それから−５０℃ないし−５５℃を維持しつつ、テトラメチルエチレンジアミン（１４８ｍｌ，０．９８ｍｏｌ）を加え、その後、塩化メチレン（１００ｍｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（６２ｍｌ，０．６５ｍｏｌ）を加えた。この混合物に、−５０℃から−６５℃で、塩化メチレン（２５０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（６２．５ｇ，０．３１ｍｏｌ）をほぼ２時間に渡って加えた。当該反応を、それからほぼ１５℃に温め、水（５００ｍｌ）中の塩化アンモニウム（８０ｇ，１．４８ｍｏｌ）溶液で希釈した。結果として生じる二酸化チタンの沈殿をろ過し、当該メチレン溶液は、ＨＰＬＣにより測定され、９２％の生成物を含むことが示され、当該生成物は、次のステップのため、溶液中に保持された。
【００４５】
実施例３
（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルアンモニウム−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（６）及び（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジノン（２）の回収
テトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）中の［４Ｒ−［３（２Ｒ，３Ｒ）］］−４−ベンジル−３−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（２１．３６ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）溶液に、周囲温度で、リチウムヒドロペルオキシドの溶液を加えた。当該溶液は、１５５ｍｌの水に８．１ｇ（８３．４ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素及び２．６３ｇ（６２．２６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を順番に加えて生成された。当該混合物を周囲条件でほぼ１５時間攪拌した。残りの過酸化物は、亜硫酸ナトリウム２．６２ｇ及び酢酸エチル７０ｍｌを加え、その後１５ｍｌの濃塩酸を加えることにより破壊した。有機溶媒（上）層を分離し、一部を蒸留により濃縮した。酢酸エチルを加え、残留する水を除去するために蒸留を続けた。ベンジルアミン（５．０４ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を攪拌し、その後ろ過した。固体を乾燥し、１８．７ｇ（収率９７％）の（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルアンモニウム−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（６）を得た。
【００４６】
キラル補助剤（２）である（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジノンを、可能性のある再利用のため、ろ液から回収した。当該回収は、ろ液である有機溶媒を、１Ｎの水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）に続いて１Ｎの塩酸（１５ｍｌ）で洗い、有機層を約２０ｍｌに濃縮し、その後ヘキサン（５０ｍｌ）を加えることにより行われた。当該混合物を再び約２０ｍｌの容積に濃縮し、ヘキサン（５０ｍｌ）を再び加え、当該混合物を約２０ｍｌに濃縮し、ジイソプロピルエーテル（１８．５ｍｌ）を加え、その後、イソプロパノール（３．７ｍｌ）を加え、結果として生じる当該スラリーを粒状化し、ろ過し、乾燥し、５．４８ｇ（収率７４％）の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジノン化合物（２）を得た。
【００４７】
実施例４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジル−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（７）
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルアンモニウム−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（５０．０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（７．１４ｇ，１８４．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、周囲温度で、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（２７．２ｍｌ，２４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応を３５−４０℃で２９時間攪拌した後、４０％クエン酸水溶液（２５０ｍｌ）を加えた。当該混合物を２時間５８℃で攪拌し、周囲温度に冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル（２５ｍｌ）及び塩化ナトリウム（２０ｇ）を加えることにより抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水と水との１：１混合物で洗った後、水及び飽和重炭酸ナトリウムで、ｐＨが約５．０になるまで洗った。有機層をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通じてろ過し、濃縮し、黄色の油状物を得、当該油状物は放置により結晶化した。当該重量は３７．８７ｇ（理論値の１０３％）であった。生成物の１Ｈ  ＮＭＲは、［４Ｒ−［３（２Ｒ，３Ｒ）］］−４−ベンジル−３−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（７）の水素化ホウ素カルシウム還元により調製されるものと同一であった。
【００４８】
実施例５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−クロマン−４−オール（８）
無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジル−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（７）の混合物を５℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（２７．７６ｇ，２３５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を加熱し、１時間還流し、１５℃に冷却し、水（８０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍｌ）で洗い、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通じてろ過した。当該テトラヒドロフランを真空下で蒸留することによりジイソプロピルエーテルに置換した。結果として生じるスラリーを冷却し、粒状化し、ろ過し、乾燥し、２６．０ｇ（８１．５％）の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−クロマン−４−オール（８）を得た。これは１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＰＬＣにより基準試料と同一であった。
【００４９】
実施例６
対応するカルボン酸からのイソプロピルエステルＩＸの調製（Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）又は
対応する酸塩化物（４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイル）からのイソプロピルエステルＩＸの調製（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ１−Ｂ２）
４−トリフルオロメチル安息香酸（商業的に入手可能）から出発：
Ａ）４−トリフルオロメチル安息香酸からの直接的ＩＸの調製
きれいな乾燥され窒素浄化された５００ｍｌ丸底フラスコに、６７ｍｌのイソプロパノールを入れ、その後、６．７ｇの４−トリフルオロメチル安息香酸を加えた。当該混合物を５分間攪拌し、当該反応を３０℃未満の温度に維持しつつ、６．３ｇの塩化チオニルを加えた。当該添加を完了した後、当該反応を加熱し、還流し、１０時間、又は、完結する（ＬＣによりカルボン酸が４％未満となる）まで攪拌した。当該反応をその後２５℃未満に冷却し、４０ｍｌのヘキサンを加えた。この有機混合物に、重炭酸ナトリウム溶液（水８１ｍｌに対してＮａＨＣＯ３５．４ｇ）を加え、結果として生じるクエンチ溶液を２５℃未満で１時間攪拌した。下層である水層を除去し、廃棄した。次に、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（水８１ｍｌに対してＮａＨＣＯ３５．４ｇ）で洗った。下層である水層を除去し、廃棄した。有機層を減圧下で濃縮し、油状物を得た。結果として生じる油状物に２５ｍｌのヘキサンを加え、当該溶液を再び濃縮して油状物を得、残存するイソプロパノールを除去した。油状のＩＸは９５％の収率又は９９％より大きい有効性で典型的に単離され、直接次の製造ステップに用いられた。
【００５０】
Ｂ１）４−トリフルオロメチル安息香酸からの４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイルの調製
きれいな乾燥され窒素浄化された５００ｍｌ丸底フラスコに、６．７ｇの４−トリフルオロメチル安息香酸を入れ、１８ｇの塩化チオニルを加えた。当該混合物を５分間攪拌し、その後、加熱し、３時間、又は、完結する（ＬＣにより４−トリフルオロメチル安息香酸が２％未満になる）まで攪拌した。塩化チオニルをその後減圧下で蒸留により除去した。４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイルの濃縮された油状物は以下に記載されるエステル生成ステップに直接用いられた。
【００５１】
Ｂ２）４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイルからのＩＸの調製
きれいな乾燥され窒素浄化された５００ｍｌ丸底フラスコに、４９ｍｌのイソプロパノールを入れ、６．９ｇの４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイルを加えた。当該混合物を５分間攪拌し、その後、５０−５５℃に加熱し、２時間、又は、完結する（ＬＣによりカルボン酸塩化物が２％未満になる）まで攪拌した。当該反応をその後２５℃未満に冷却し、４０ｍｌのヘキサンを加えた。この有機混合物に、重炭酸ナトリウム溶液（水８１ｍｌに対してＮａＨＣＯ３５．４ｇ）を加え、結果として生じるクエンチ溶液を２５℃未満で１時間攪拌した。下層である水層を除去し、廃棄した。次に、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（水８１ｍｌに対してＮａＨＣＯ３５．４ｇ）で洗った。下層である水層を除去し、廃棄した。有機層を減圧下で濃縮し、油状物を得た。結果として生じる油状物に２５ｍｌのヘキサンを加え、当該溶液を再び濃縮し、油状物を得、残存するイソプロパノールを除去した。油状のＩＸは９５％の収率又は９９％より大きい有効性で典型的に単離され、直接次の製造ステップに用いられた。
【００５２】
実施例７
２−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１１）
リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、９０ｍｌのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン溶液（３７ｍｌ，０．２６ｍｏｌ）に０℃でヘキシルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液１００ｍｌ，０．２５ｍｏｌ）を加えることにより製造した。当該溶液をその後、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（９）（４０ｇ，０．１７ｍｏｌ）及びトリイソプロピルホウ酸塩（８０ｇ，０．２１ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４０分に渡って添加した。当該反応をヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、その後、水（２３０ｍｌ）及び濃塩酸（４０ｍｌ）の溶液を加えた。当該層を分離し、有機層を真空下で濃縮して化合物１０（油状）を得た。当該油状物をイソプロパノール（６０ｍｌ）に溶解し、その後ヘキサン（１１０ｍｌ）及びジエタノールアミン（１８．２ｇ，０．１９ｍｏｌ）を加えた。結果として生じる生成物である、２−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１１）をろ過し、乾燥し、５３．４ｇ（収率９０％）を得た。
【００５３】
実施例８
２−（２−メチル−エトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（１０）
テトラヒドロフラン（２５Ｌ）、トルエン（２５Ｌ）及び水（６０Ｌ）の混合物中の２−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１１）（１０．０ｋｇ，２９．０ｍｏｌ）に、濃塩酸（６．５Ｌ）を約５０分に渡って加えた。当該混合物を３．５時間攪拌し、層を分離した。有機層にヘキサン（５０Ｌ）を加え、当該混合物を約５Ｌに濃縮した。当該反応混合物のＧＣ分析が１％未満のテトラヒドロフラン及び５％未満のトルエンを示すまで、当該サイクルを繰り返した。結果として生じる固体を最短で２時間粒状化し、当該固体をろ過し、乾燥し、２−（２−メチル−エトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（６，８ｋｇ，８５％）を得た。
【００５４】
実施例９
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１２）
トルエン（３３．６Ｌ）及びテトラヒドロフラン（２１．０Ｌ）の混合物中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−クロマン−４−オール（８）（８．４０ｋｇ，２６．４ｍｏｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（５．６７ｋｇ）、水（３３．６Ｌ）、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（９４．２５ｇ，１３４．３ｍｍｏｌ）及び２−（２−メチル−エトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−ボロン酸（８．０１ｋｇ，２９．０ｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を８０℃で約２−３時間攪拌し、４０℃に冷却し、Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（商標）のろ過助剤のパッドを通じてろ過し、トルエン（約８Ｌ）で洗った。ろ液の層を分離し、有機層を濃縮し、油状物を得て、次のステップに直接用いた。
【００５５】
実施例１０
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１３）
イソプロピルアルコール（８４Ｌ）中の粗製の（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１２）（１０．５ｋｇ，２２．３ｍｏｌ）の溶液に、水（１６．８Ｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２．８ｋｇ，６６ｍｏｌ）を加えた。当該反応を８０℃で６時間攪拌し、４０℃に冷却し、水（７２Ｌ）及びヘキサン（５２．５Ｌ）を加えた。層を分離し、トルエン（５２．２Ｌ）を加え、濃塩酸（６Ｌ）を徐々に加えた（水層のｐＨは２未満）。当該水層を除去し、有機層を４０℃以下の温度で、真空下で濃縮し、油状物として、（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（９．０ｋｇ，９５％）を得た。
【００５６】
実施例１１
（２Ｒ，３Ｒ）−［Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム］−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸（ＸＶＩ）
酢酸エチル（６２．５ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸（１２．５ｇ／３５．４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｒ−α−メチルベンジルアミン（５．０ｍｌ／１．１等量）を攪拌しながら加えた。移動性をもたせるために酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後、短時間粒状化し、沈殿をろ過し、（２Ｒ，３Ｒ）−［Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム］−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸（１３．５ｇ／２８．５ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004518685.tif 000065
2004518685.tif 000066
2004518685.tif 000067
2004518685.tif 000068
2004518685.tif 000069