(57)【要約】入口ポートと、出口ポートと、該入口ポートと該出口ポートとの間に位置する弁部材とを含んでなるアクチュエータであって、該弁部材はアパーチュアを備えた可動式の膜を含み、該膜のアパーチュアが、開位置では前記入口ポートおよび前記出口ポートと一致し、閉位置では前記入口ポートおよび前記出口ポートの一方または両方と一致しないようになっているアクチュエータが説明されている。さらに、このアクチュエータを用いる吸入器システムと、このような吸入器システムを用いて患者に医薬品を投与する方法とが説明されている。
2004501722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
入口ポートと、出口ポートと、該入口ポートと該出口ポートとの間に位置する弁部材とを含んでなるアクチュエータであって、該弁部材はアパーチュアを備えた可動式の膜を含み、該膜のアパーチュアが、開位置では前記入口ポートおよび前記出口ポートと一致し、閉位置では前記入口ポートおよび前記出口ポートの一方または両方と一致しないようになっているアクチュエータ。
【請求項２】
前記膜の両側の間に圧力差が発生することにより、前記膜が動く請求項１に記載のアクチュエータ。
【請求項３】
患者の吸入により、前記圧力差が発生する請求項２に記載のアクチュエータ。
【請求項４】
前記膜を隔てて前記入口ポートと前記出口ポートとの間に圧力差が発生することにより、前記膜が前記閉位置から前記開位置へ動くか、その逆に前記開位置から前記閉位置へ動く請求項２に記載のアクチュエータ。
【請求項５】
弁機構が膨張チャンバの一側面に位置する膜を含んでなり、該膜を隔てた間に圧力差が発生すると、前記膜が前記閉位置から前記開位置へ動くようになっている請求項１に記載のアクチュエータ。
【請求項６】
前記膨張チャンバは第１の壁と第２の壁とを含んでなり、該第２の壁の寸法が前記第１の壁の寸法より大きい請求項５に記載のアクチュエータ。
【請求項７】
前記閉位置では、前記膜の一部分が前記膨張チャンバの外部に位置するようになっている請求項１に記載のアクチュエータ。
【請求項８】
前記膨張チャンバは半球状のチャンバを含んでなり、前記第２の壁が半球状またはアーチ状であり、前記第１の壁が平面状の壁である請求項５に記載のアクチュエータ。
【請求項９】
前記膜は一端が固定され、他端にバイアス手段が設けられており、該膜が前記膨張チャンバの平面状の壁に対して緊張した状態を維持するようになっている請求項５に記載のアクチュエータ。
【請求項１０】
前記膜を隔てた間に圧力差が発生すると、前記平面状の第１の壁に隣接する膜の側面に加わる圧力が、前記アーチ状の第２の壁に隣接する膜の側に加わる圧力より大きくなるようになる請求項５に記載のアクチュエータ。
【請求項１１】
前記アーチ状の第２の壁に加わる圧力が低くなることにより、圧力差が発生する請求項１に記載のアクチュエータ。
【請求項１２】
請求項１に記載のアクチュエータ機構を含んでなる圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項１３】
医薬品ディスペンサを保持できるように適合された本体と、医薬品を送達するためのオリフィスと、請求項１に記載のアクチュエータ機構とを含んでなる請求項１２に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項１４】
前記アクチュエータ機構が、前記本体と前記医薬品送達オリフィスとの間に位置し、前記膨張チャンバが、前記アクチュエータ機構から離れた位置にある請求項１３に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項１５】
前記膨張チャンバが、前記医薬品送達装置の本体の側面に取付けられている請求項１４に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項１６】
前記医薬品送達装置が吸入器であることを特徴とする請求項１２に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項１７】
前記吸入器が呼吸作動式の吸入器であることを特徴とする請求項１６に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項１８】
前記吸入器がＭＤＩであることを特徴とする請求項１６に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項１９】
前記アクチュエータ機構が、複数のアパーチュアを有する膜を含んでなる請求項１３に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項２０】
前記入口ポートおよび前記出口ポートの数は、前記アパーチュアの数に対応する請求項１９に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項２１】
前記膨張チャンバに１つ以上の空気入口オリフィスが設けられている請求項１３に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項２２】
ストリップ状の前記膜の先端部が固定され、前記膜の前記ディスペンサ導管に隣接する端部に負荷が加えられている請求項１３に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項２３】
１つ以上の導管が、マウスピースから前記膨張チャンバへつながっている請求項１５に記載の圧力作動式の医薬品送達装置。
【請求項２４】
請求項１２に記載の圧力作動式の医薬品送達装置を用いることを含んでなる医薬品の送達方法。
【請求項２５】
請求項１２に記載の圧力作動式の医薬品送達装置を用いて治療効果量の医薬品を投与することを含んでなる疾患を患う患者の治療方法。
【請求項２６】
前記疾患がインスリン依存性糖尿病であり、前記医薬品がインスリンであることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
添付の例および図面を参照して説明するものと実質的に同一であるアクチュエータまたは圧力作動式の医薬品送達装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な形の弁と、前記新規な弁を備える装置とに関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、アクチュエータ、例えば、呼吸式のアクチュエータのような圧力作動式のアクチュエータと、このようなアクチュエータを備える、例えば、吸入装置などの医薬品送達装置とに関する。
【０００３】
喘息およびその他の呼吸器疾患は、吸入により投与される医薬品によって治療できることが十分に確立されている。このような医薬品を乾燥粉末の形で投与するのは、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いてでき、溶液または懸濁液の形で投与するのは、加圧型定量式吸入器（ＭＤＩ）を用いてできる。ＭＤＩで生じる問題は、患者がかなりの調整努力を行わないと、加圧型エアゾールを作動させて、所定量の医薬品を取り出し、正しい瞬間に吸入することができないことである。この問題をさらに悪化させるのは、このような医薬品を服用する患者の多数が、しばしば子供または老人であるということである。
【０００４】
よって、患者が吸入すると同時に、エアゾールキャニスターが医薬品投与のために作動することを保証する、簡単であるが効果的な呼吸作動式の機構が、長い間求められている。これは、しばしば、呼吸作動式の弁を吸入器に組込むかまたは吸入器と一体的に形成して用いることにより達成されている。このような弁は例えば国際公開番号ＷＯ９８／４１２５４号公報に記載されている。この公報に記載されている呼吸作動式の弁は、折曲された閉位置から折曲されていない開位置へ可動する可撓性管を備えている。このような弁は簡単で、製造が安価であるが、その欠点は、医薬品の溶液または懸濁液が弁の管を通過しなければならないので、弁の管が、医薬品の沈着により閉塞する危険があることである。
【０００５】
我々が案出したのは、新規な形のアクチュエータであって、例えば、ＭＤＩなどの吸入器内の呼吸作動式のアクチュエータ弁として用いるのに特に適している。さらに、この弁アクチュエータの有用性は高く、例えば、従来知られている油送管、ガス管あるいは配水管などの多数の環境で使用することができる。
【０００６】
このようにして、本発明で我々が提供するのは、入口ポートと、出口ポートと、入口ポートと出口ポートとの間に位置する弁部材とを含んでなるアクチュエータであって、この弁部材はアパーチュア（開口部）を備えた可動式の膜を含み、これによって、開位置では、膜のアパーチュアが入口ポートおよび出口ポートと一致し、閉位置では、アパーチュアが入口ポートおよび出口ポートの一方または両方と一致しないようになっているアクチュエータである。
【０００７】
本発明のいくつかのアクチュエータ機構では、アパーチュアを備えた可動式の膜を機械的または電気的に動かすことができる。しかしながら、１つの最も好ましい実施形態では、膜の両側の間に圧力差を発生させることによって膜を動かす。例えば、呼吸作動式のアクチュエータ弁の場合、圧力差は、患者の吸入により発生させる。
【０００８】
このようにして、１つの好ましい実施形態では、我々が提供するのは、前述のようなアクチュエータであって、膜を隔てて入口ポートと出口ポートとの間に圧力差を発生させることによって、膜が閉位置から開位置へ動くか、その逆に開位置から閉位置へ動くアクチュエータである。
【０００９】
アクチュエータ機構は、膨張チャンバの一側面に設けられた膜を含んでなり、これによって、圧力差が膜を隔てた間に発生すると、膜が閉位置から開位置へ動くようになっている。膨張チャンバは第１の壁および第２の壁を備えており、この第２の壁の寸法、例えば表面積などは、第１の壁のものより大きい。膜の寸法は、第２の壁の寸法に類似であり、すなわち、第１の壁の寸法より大きい。よって、閉位置では、膜の一部分が膨張チャンバの外側に位置する。閉位置では、膜は実質的に第１の壁に保持され、これによって、膜のいずれのアパーチュアも、第１の壁に保持されて塞がれている。膜が開位置に動くと、圧力差の作用により膜は第１の壁から離れ、したがってアパーチュアが塞がれなくなり、物質がアパーチュアを経て入口ポートおよび出口ポートを流れる。圧力差が十分であると、膜は第２の壁に実質的に当たって位置するようになり、この場合、アパーチュアは、入口ポートおよび出口ポートと一致するようになる。したがって、閉位置では膨張チャンバの外部に位置する膜の部分は、開位置では膨張チャンバの中に引き込まれる。
【００１０】
１つの最も好ましい実施形態では、膨張チャンバは半球状チャンバを含んでおり、この場合、第２の壁は半球状またはアーチ状であり、第１の壁は平面状の壁である。半球状の壁には出口ポートが設けられ、平面状の壁には出口ポートが設けられている。
【００１１】
前記膜の一端は固定され、他端にはバイアス手段が設けられており、これによって、前記膜を前記膨張チャンバの前記平面状の壁に緊張させた状態で維持するようになっている。
【００１２】
このようにして、好ましくは、前記膜を隔てた間に発生する圧力差によって、平面状の第１の壁に隣接する膜の側面に加わる圧力が、アーチ状の第２の壁に隣接する側面に加わる圧力より大きくなる。
【００１３】
圧力差の発生は、平面状の第１の壁側に加わる圧力を高くするか、またはアーチ状の第２の壁側に加わる圧力を低くするかにより行われる。呼吸作動式の弁の場合、圧力差の発生は、患者の吸入によって、膜のアーチ状の第２の壁側に加わる圧力を低くすることにより行われる。
【００１４】
前述のように、本発明のアクチュエータ機構は、様々な分野で有用である。しかしながら、本発明のアクチュエータ機構が最も有用であるのは、例えばＭＤＩのような医薬品送達装置においてであり、この場合、呼吸作動式のＭＤＩが得られる。したがって、本発明の１つのさらなる特徴では、我々は、前述のようなアクチュエータ機構を備える圧力作動式の定量式医薬品送達装置を提供する。
【００１５】
このような圧力作動式の定量式医薬品送達装置は、例えば、エアゾールキャニスターなどの形の医薬品ディスペンサ（所定量の医薬品の取り出し器）を保持するように適合された本体と、医薬品を送達するためのオリフィスとを含んでなり、本発明のアクチュエータ機構は、一般に、医薬品ディスペンサと医薬品送達オリフィスとの間に位置するが、アクチュエータ機構を別の場所に位置させることも可能である。
【００１６】
１つの好ましい実施形態では、本発明の圧力作動式の医薬品送達装置は、本体と医薬品送達オリフィスとを備え、本体とオリフィスとの間に、前述のようにアクチュエータ機構が位置するが、膨張チャンバは弁機構から離れた場所に位置し、例えば膨張チャンバは本体の側面に取付けられている。
【００１７】
圧力作動式という用語は、圧力差の発生により作動することを意味する。よって、圧力差を、圧力を高くしたり低くしたりして発生させるのは、例えば、真空を形成することにより行い得、このように真空を形成することは、例えば、患者が吸い込んだり吸入したりして行い得る。
【００１８】
本発明の１つの好ましい態様では、我々は、前述のように弁機構を備える呼吸作動式の吸入器、例えばＭＤＩを提供する。
【００１９】
本発明の好ましいＭＤＩは、本体とマウスピースとを備え、本体とマウスピースとの間には、前述のようにアクチュエータ機構が位置し、膨張チャンバが、アクチュエータから離れた位置に設けられ、例えば本体の側面に取付けられている。
【００２０】
アクチュエータ機構は、単一のアパーチュアまたは複数のアパーチュアを有する膜を備えることもできる。複数のアパーチュアを用いる場合、対応する数の入口ポートおよび出口ポートを、医薬品ディスペンサとマウスピースとの間に設けることもできる。入口ポートおよび出口ポートは、医薬品ディスペンサとマウスピースとの間に位置する例えば１〜２ｍｍの直径の導管の形をとることもできる。複数の導管を設ける場合、導管を膜の両側でそれぞれ設け、これによって、膜を導管の組の間に挟むようにすることができる。このような機構では、アクチュエータを作動させると、膜アパーチュアが導管と一致するように動き、それまでは膜のアパーチュアが導管と一致しないように、これら導管を整列する。
【００２１】
膨張チャンバは、好ましくは、１つ以上の空気入口オリフィスを備え、この空気入口オリフィスは、膜の両側の間に圧力差を形成する助けとなる。空気入口オリフィスは、膨張チャンバの平面状の第１の壁内に位置する。任意の数の空気入口オリフィスを設けることができるが、我々が確認したところによると、１〜６つ、例えば４つが適する。
【００２２】
好ましくは、膜の一端は固定され、負荷物が他端に取付けられている。ＭＤＩで用いる場合、膜を固定する位置が、ディスペンサ用導管に隣接するようにし、他端に負荷を加えることも可能である。しかしながら、ストリップ状の膜の先端部を固定して、ディスペンサ用導管に隣接する膜の端部に負荷を加えることが好ましい。
【００２３】
吸入器のマウスピースは、アクチュエータ機構の膨張チャンバに直接につながることも可能である。しかしながら、膨張チャンバがＭＤＩ本体の側面に位置する１つの好ましい実施形態では、１つ以上の導管が、マウスピースから膨張チャンバにつながっている。
【００２４】
多数の異なった種類の材料を、アクチュエータ機構内の膜として用いることができる。この材料は、弁を通過する物質の性質に依存して変えることができる。例えば、アクチュエータ機構が油送管で用いられる場合、この材料は、石油と接触しても腐食しないものでなければならない。最も重要なのは、この材料が可撓性であり、非伸縮性であり、非多孔性であることである。より詳細には、アクチュエータ機構を作動するのに、例えば、呼吸作動式ＭＤＩにおいてガスの圧力差を用いる場合、膜の材料は、ガスに対して非透過性でなければならない。よって、プラスチック材料が、膜の材料として用いるのに良く適しており、ポリ酢酸ビニルは、このようなプラスチック材料の一例である。
【００２５】
様々な医薬品の投与を、本発明の吸入器を用いて行うことができる。このような医薬品は、一般に、抗生物質、気管支拡張剤あるいはその他の抗喘息薬である。このような医薬品には、次のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。すなわち、例えば、フェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）、フォルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール（ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ）、レプロテロール（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ）、リミテロール（ｒｉｍｉｔｅｒｏｌ）、サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）およびテルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）などのβ２アゴニストと、イソプレナリン（ｉｓｏｐｒｅｎａｌｉｎｅ）のような非選択性β刺激薬と、例えば、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、アミノフィリン（ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）およびコリンテオフィリン（ｃｈｏｌｉｎｅ ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎａｔｅ）などのキサンチン気管支拡張剤と、例えば、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）などの抗コリン作動薬と、例えば、クロモグリク酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）およびケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）などの肥大細胞安定薬と、例えば、ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ ｓｏｄｉｕｍ）などの気管支抗炎症薬と、例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）およびフルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）などのステロイドと、これらの組合せとを含む。
【００２６】
２つ以上の医薬品を投与するのは、本発明の範囲内にある。
【００２７】
述べるに値する、複数の医薬品の特定の組合せは、例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニドおよびフルニソリドのような複数のステロイドの組合せと、例えば、フォルモテロールおよびサルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）のようなβ２アゴニストの組合せが含まれる。同様に本発明の範囲内にあるものとして、前述のステロイドのうちの１つ以上と、前述のβ２アゴニストのうちの１つ以上との組合せなどがある。
【００２８】
述べるに値するさらなる医薬品には、インスリン、ヒト成長ホルモン、リュープリン（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）およびαインターフェロンのような例えばホルモンおよび伝達物質などの蛋白質性の化合物および／または巨大分子のような全身性の活性物質と、成長因子と、抗凝血薬と、免疫調整剤と、サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）と核酸とを含む。
【００２９】
本発明の範囲内には、前述の医薬品のうちの任意のものの組合せも含まれる。
【００３０】
本発明の１つのさらなる実施形態では、我々は、前述のように圧力作動式の医薬品送達装置を用いることを含んでなる医薬品の送達方法を提供する。
【００３１】
本発明のさらに別の１つの実施形態では、我々は、インスリン依存性糖尿病のような例えば呼吸器疾患または全身性疾患などの疾患を患う患者の治療方法であって、前述のように圧力作動式の医薬品送達装置を用いることにより、治療効果量の医薬品を投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００３２】
よって、我々が特に前述のように提供する１つの方法では、疾患はインスリン依存性糖尿病であり、医薬品はインスリンである。
【００３３】
本発明を、以下、添付図面を参照して例示的にのみ説明する。
【００３４】
図１および図２において、アクチュエータ機構１は、入口導管２ａを有する入口ポート部材２と、出口導管３ａを有する出口ポート部材３と、膜４とを備えている。入口ポート部材２の内面５は、ほぼ平面状であり、出口ポート部材３の内面６は、アーチ状である。膜４は、開口部の形の固定用受入れ点７を備え、この固定点７は、出口ポート部材３の内面６上の突出部の形の固定用差込み点８と係合できる。膜４を緊張状態に維持するために、膜４の、固定用受入れ点７に対して遠くに位置する端部にバイアス重り９を取付けている。出口ポート部材３のアーチ状の内面６は、固定用差込み点８に隣接して位置する平面１１を有する。また、平面１２は、アーチ状の表面の、固定用差込み点８に対して遠くに位置する端部に設けられている。このようにして、入口ポート部材２と出口ポート部材３とを一緒にすると、膜４は、入口ポート２の平面状の内面５に当って保持される。
【００３５】
図３および図４において、アクチュエータ機構が閉位置にある場合、膜４が、入口ポート部材２の平面状の内面５に当って保持される状態が、出口ポート部材３の平面状の部分１１および１２の作用により得られる。
【００３６】
入口ポート部材２と出口ポート部材３とを接合すると、平面状の内面５とアーチ状の内面６とで、膨張チャンバ１３が形成される。
【００３７】
バイアス重り９は、膜４の端部１０に取付けられ、膜４を緊張状態に維持する。圧力差を膜４を隔てた間に発生させると、例えば、低圧を出口ポート３に加え、（比較的）高圧を入口ポート２に加えると、フィルム材料すなわち膜は、閉位置から移動して、出口ポート部材３のアーチ状の内面６に当って位置するようになる。膜４は、その固定用受入れ点７によって固定されているので、膜４の遠くの端部１０は、膨張チャンバ１３内に入ることになる。
【００３８】
図５において、定量式吸入器（ＭＤＩ）１４は、医薬品を収容するエアゾール１６を内蔵するように適合された本体１５と、マウスピース１７とを備えている。本体１５の一側面には膨張チャンバ１９が設けられ、この膨張チャンバ１９は、導管２０を介してマウスピース１７に接続されている。膨張チャンバ１９は、アーチ状の内面２２を備え、膨張チャンバ１９の、本体１５に隣接する側には平面２１が形成されている。膜２３は、平面２１に隣接して位置し、アーチ状の部材２６の平面状の端面２５内に位置する点２４で固定されている。膜２３は、平面２７および２８と、マウスピース１７の内側部分との間に押込まれて締付けられることにより緊張状態に維持されている。
【００３９】
図６において、マウスピース１７の内側端部は、マウスピース１７を医薬品ディスペンサチャンバ３０につなぐ導管２９を備えている。膜２３は、膨張チャンバ１９の平面２１に当って固定されている。膜２３内のアパーチュア３３は、導管２ａに対して位置が合っていない。導管２９は２つの部分から成り、第１の部分は、マウスピース１７に隣接して位置し、第２の部分３２は、医薬品ディスペンサチャンバ３２に隣接して位置する。膜２３内のアパーチュア３３は、導管２９と位置合せされておらず、膜２３は、導管部材２９の第１のポート３１と第２のポート３２との間に押込まれて締付けられていることにより緊張状態に維持されている。この位置で、弁機構は閉じている。必要不可欠ではないが、膨張チャンバ１９は空気入口３４を備え、これによって、圧力差の発生を容易にする。
【００４０】
図７において、患者が医薬品収容エアゾール１６を押すと、医薬品（図示せず）を解放できるが、弁が閉位置にあるので、医薬品は一切取り出されない。患者がマウスピース１７を介して吸入すると、圧力差が膜２３を隔てた間に発生する。この動作は、入口３３が設けられているので容易に行われる。膜２３は、膨張チャンバ１９のアーチ状の表面６に当るように動かされる。これによって、膜２３の遠くの端部１０は、膨張チャンバ１９の方へ引っ張られる。したがって、膜２３のアパーチュア３３は、導管２９と位置が合い、これによって、弁機構が開位置となり、ひいては医薬品が自由に流れることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の弁の分解された状態の斜視図である。
【図２】
本発明の弁の正面図である。
【図３】
閉位置での本発明の弁の側面の断面図である。
【図４】
開位置での本発明の弁の側面の断面図である。
【図５】
本発明の弁を備える定量式吸入器の側面の断面図である。
【図６】
閉位置での本発明の弁を備える定量式吸入器の一部分を示す模式図である。
【図７】
開位置での本発明の弁を備える定量式吸入器の一部分を示す模式図である。
【国際公開パンフレット】
2004501722.tif 000003
2004501722.tif 000004
2004501722.tif 000005
2004501722.tif 000006
2004501722.tif 000007
2004501722.tif 000008
2004501722.tif 000009
2004501722.tif 000010
2004501722.tif 000011
2004501722.tif 000012
2004501722.tif 000013
2004501722.tif 000014
2004501722.tif 000015
2004501722.tif 000016
2004501722.tif 000017
2004501722.tif 000018
2004501722.tif 000019
2004501722.tif 000020
2004501722.tif 000021
2004501722.tif 000022
2004501722.tif 000023
【国際調査報告】
2004501722.tif 000024
2004501722.tif 000025
2004501722.tif 000026