(57)【要約】ケモカインレセプター活性を調節する化合物が、開示される。これらの化合物は、好ましくは、テトラヒドロキノリンおよびベンズイミダゾールを含む第３級アミンである。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用である。本発明の他の実施形態は、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニストとして、およびこれらの化合物が、これらのレセプターへのケモカインの結合を阻害する能力に関連した、他の生物学的活性として働く化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2004512336.tif 000364
の化合物ならびにその塩およびプロドラッグ形態であって、
環Ａは、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み；
点線は、任意の不飽和を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、非干渉置換基であり；
ｋは、０〜４であり；
ｌは、０、１または２であり；
Ｘは、非置換または置換のＣまたはＮ；あるいはＯまたはＳであり；
Ａｒは、芳香族部分またはへテロ芳香族部分の残基であり；
各ｎは、独立して、０〜２であり；
各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）であり；
ｊは、０〜３であり；そして、
各Ｙは、独立して、ＣＲ２ＮＲ（ＣＲ２）ｎＢ以外の、任意の非干渉置換基であり、ここで、Ｂは、芳香族またはへテロ芳香族または他の複素環である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、各Ｙは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮを含まない１〜２０Ｃ原子の有機部分であり、ここで、このような２個のＹは、Ａｒと結合して、縮合環を形成するか、または、以下：
−（ＣＲ２）ｍＣＮ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−ＣＨ＝Ｎ−Ｚ、
−（ＣＲ２）ｍＺ、
−ＮＲ（ＣＲ２）ｍＺ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＯＨ、
（ＣＲ２）ｍＣＯＮＲＯＨ、および、
（ＣＲ２）ｍＣＲ＝ＮＯＨ、
からなる群より選択され、
そして、ここで、ＹはグアニジノまたはＮＨＮＨＲ、またはアミジノを含み；
ここで、Ｚは、５〜１２環員を含む、必要に応じて置換された芳香族部分またはへテロ芳香族部分であり；そして、
ここで、Ｒは、請求項１に定義される通りであり、各ｍは、独立して、０〜４であり、そしてＲ４および各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル（１〜６Ｃ）、アルケニル（１〜６Ｃ）、アルキニル（１〜６Ｃ）またはアシル（１〜６Ｃ）であり、各々必要に応じて、１つ以上の非芳香族置換基、非複素環式置換基によって置換されており、そしてここで、２つのＲ５は結合して、環式アミンを形成し得、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む、
化合物。
【請求項３】
環Ｅが、該分子の残基に２位で結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、ベンゾ置換基を形成している、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮであり、そして環Ｅが１つのＮに結合したπ結合を含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが飽和であり、ｌが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｋが０〜１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａを含む環系が、テトラヒドロキノリンまたはその置換形態である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（ＣＲ２）ａｎおよび（ＣＲ２）ｂｎの一方がＣＨ２であり、他方が結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（ＣＲ２）ａｎが結合であり、（ＣＲ２）ｂｎがＣＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１つのＹが−ＣＨ２ＮＨ．２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがベンゼン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ベンズトリアゾール、チアゾール、ピリジンまたはピリミジンの残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の治療学的に有効な量を含むケモカインレセプター活性を調節するための、薬学的組成物。
【請求項１４】
ケモカインレセプターによって媒介される状態を処置するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の、使用。
【請求項１５】
ＨＩＶまたはＦＩＶを処置するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の、使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、仮出願６０／２３２，８９１（２０００年９月１５日に出願）；６０／２３４，５１０（２０００年９月２２日に出願）；０／２３３，０８７（２０００年９月１５日に出願）；および６０／２３４，８１６（２０００年９月２２日に出願）からの優先権を主張する。これらの出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、一般に、新規の化合物、薬学的組成物およびそれらの使用に関する。本発明は、より詳細には、ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５を含むケモカインレセプターに結合し、かつヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対する保護効果を示す新規の複素環式化合物に関する。
【０００３】
（発明の背景）
複合体を調節し、リンパ系細胞の運動、血管外遊走および誘発剤（ｉｎｃｉｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）に対する白血球の組織浸潤のために重要な生物学的活性の１対を重ね合わせることによって、少なくとも部分的に機能する、およそ４０個のヒトケモカインが記載されている（例えば、Ｐ．Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７：１〜１８，１９９８；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．Ｎａｔｕｒｅ　３９２，５６５〜５６８（１９９８）；Ｌｏｃａｔｉら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．５０，４２５−４０（１９９９）を参照のこと）。これらの走化性サイトカインまたはケモカインは、およそ８〜１０ｋＤａのサイズのタンパク質のファミリーを構成する。ケモカインは、三次構造を維持することに関与する４個の保存性システインからなる、共通の構造的モチーフを共有するようである。ケモカインの２つの主要なサブファミリーが存在する；「ＣＣ」すなわちβ−ケモカイン、および「ＣＸＣ」すなわちα−ケモカイン。これらのケモカインのレセプターは、レセプターの天然リガンドを構成するケモカインに基づいて分類される。β−ケモカインのレセプターは、「ＣＣＲ」と表わされ、一方、α−ケモカインのレセプターは、「ＣＸＣＲ」と表わされる。
【０００４】
ケモカインは、炎症の開始および維持における主要な媒介物であると考えられている（Ｈｕｍａｎａ　Ｐｒｅｓｓ（１９９９）によって公開されたＣｈｅｍｏｋｉｎｅｓ　ｉｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃ．　Ｈｅｒｂｅｒｔ編；Ｍｕｒｄｏｃｈら、Ｂｌｏｏｄ　９５，３０３２〜３０４３（２０００）を参照のこと）。より詳細には、ケモカインは、内皮細胞機能（損傷後の脈管形成および再エンドセリンゼーション（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）の間の増殖、遊走および分化を含む）の調節の際に、重要な役割を果たすことが見出されている（Ｇｕｐｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，７：４２８２〜４２８７（１９９８）；Ｖｏｌｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４２，４６〜５３（１９９８））。２つの特定のケモカインは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の原因に関係している。
【０００５】
ほとんどの場合において、ＨＩＶは、初めは、そのｇｐ１２０エンベロープタンパク質を介して、標的細胞のＣＤ４レセプターに結合する。コンホメーション変化は、ｇｐ１２０において起き、これは、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ５）への後の結合を生じるようである（Ｗｙａｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１８８４〜１８８８（１９９８）；Ｒｉｚｚｕｔｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１９４９〜１９５３（１９９８）；Ｂｅｒｇｅｒら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：６５７〜７００（１９９９））。感染において引き続き生じるＨＩＶ−１単離体は、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプターに結合する。
【０００６】
ＨＩＶによるＣＤ４への初めの結合後に、ウイルス細胞融合（これは、ケモカインレセプターファミリーのメンバーによって媒介される）は、マクロファージ向性（Ｍ−ｔｒｏｐｉｃ）およびＴ細胞株向性（Ｔ−ｔｒｏｐｉｃ）のＨＩＶ−１単離体についての融合補助因子として働く異なるメンバーを用いて、生じる（Ｃａｒｒｏｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６：２７３〜２７６　１９９７；Ｆｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７２，８７２〜８７７（１９９６）；Ｂｌｅｕｌら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，８２９〜８３３（１９９６）；Ｏｂｅｒｌｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，８３３〜８３５（１９９６）；Ｃｏｃｃｈｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７０，１８１１〜１８１５（１９９５）；Ｄｒａｇｉｃら、Ｎａｔｕｒｅ　３８１，６６７〜６７３（１９９６）；Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ　３８１，６６１〜６６６（１９９６）；Ａｌｋｈａｔｉｂら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７２，１９５５〜１９５８，１９９６）。患者内での感染の経過の間、ＨＩＶ粒子の大部分は、Ｍ−ｔｒｏｐｉｃウイルス表現型から、より病原性のＴ−ｔｒｏｐｉｃウイルス表現型に変化するようである（Ｂｌａａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７，１２６９〜１２７４（２０００）；Ｍｉｅｄｅｍａら、Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．，１４０：３５（１９９４）；Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７０，８３５５〜８３６０（１９９６）；Ｔｅｒｓｍｅｔｔｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６２，２０２６〜２０３２，１９８８）；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｉ．，Ｈｏ，Ｄ．Ｄ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８，４４００〜４４０８（１９９４）；Ｓｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６，１３５４〜１３６０（１９９２））。Ｍ−ｔｒｏｐｉｃウイルス表現型は、ＣＣＲ５レセプターへの結合後に細胞に侵入する、ウイルスの能力に関連するが、Ｔ−ｔｒｏｐｉｃウイルス表現型は、ＣＸＣＲ４レセプターへの結合およびＣＸＣＲ４レセプターとの膜融合後の細胞へのウイルス侵入に関連する。臨床学的観察は、ＣＣＲ５における遺伝子変異を有する患者がＨＩＶ感染に対して耐性であるか、またはあまり感受性でないようであることを示唆する（Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ　８６，３６７〜３７７（１９９６）；Ｓａｍｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，７２２〜７２５（１９９６）；Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄ．３，３３８〜３４０（１９９７）；Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２，６０４０〜６０４７（１９９８）；Ｏｂｒｉｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ　３４９，１２１９（１９９７）；Ｚｈａｎｇら、ＡＩＤＳ　Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ　１３，１３５７〜１３６６（１９９７）；Ｒａｎａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１，３２１９〜３２２７（１９９７）；Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕら、Ｌａｎｃｅｔ　３４９，１２１９〜１２２０（１９９７））。ＨＩＶが細胞への侵入を媒介することが報告されているケモカインレセプタの数にもかかわらず、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４は、広範な種々の主要な臨床学的ＨＩＶ−１株によって使用される生理学的に関連するコレセプターのみであるようである（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２，９３０７〜９３１２（１９９８）；Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３，３４４３〜３４４８（１９９９）；Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２，８４５３〜８４５７（１９８８））。ＣＸＣＲ４を使用するＴ−ｔｒｏｐｉｃウイルスの融合および侵入は、天然のＣＸＣ−ケモカイン間質性細胞誘導第１因子によって阻害されるが、ＣＣＲ５を使用するＭ−ｔｒｏｐｉｃウイルスの融合および侵入は、天然のＣＣ−ケモカイン（すなわち、Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｏｎ　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｔ−ｃｅｌｌ　Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ａｎｄ　Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）（ＲＡＮＴＥＳ）、およびマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β））によって阻害される。
【０００７】
ＨＩＶ侵入のための補助因子としての作用に加えて、ウイルス関連ｇｐ１２０の、ＣＸＣＲ４との直接的な相互作用は、ＣＤ８＋Ｔ細胞アポトーシスおよび神経細胞アポトーシスの誘導によるＡＩＤＳ関連痴呆の起こりうる理由として、現在示唆されている（Ｈｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８，５９５〜５９８（１９９８）；Ｈｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．７，１１２〜１２１（１９９７）；Ｈｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、「Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｂｒａｉｎ」ｉｎ　Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ　ｉｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｈｕｍａｎａ　Ｐｒｅｓｓ（１９９９）によって刊行），Ｃ．Ｈｅｒｂｅｒｔ編；Ｈｅｒｂｅｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ　３９５，１８９〜１９４（１９９８）；Ｂｕｔｔｉｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄ．４，４４１〜４４６（１９９８）；Ｏｈａｇｅｎら、Ｊ　Ｖｉｒｏｌ．７３，８９７〜９０６（１９９９）；Ｂｉａｒｄ−Ｐｉｅｃｈａｃｚｙｋら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　２６８，３２９〜３４４（２０００）；Ｓａｎｄｅｒｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓ．５９，６７１〜６７９（２０００）；Ｂａｊｅｔｔｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７３，２３４８〜２３５７（１９９９）；Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３，８２５６〜８２６７（１９９９））。
【０００８】
しかしながら、ケモカインレセプターの、それらの天然リガンドへの結合は、ＨＩＶ感染の媒介物としてのみよりも、より進化的に働きかつ中心的な役割を果たすようである。天然リガンド、プレＢ細胞（ｐｒｅ−Ｂ−ｃｅｌｌ）増殖刺激因子／間質性細胞誘導因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）の、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプターへの結合は、重要なシグナル伝達機構を提供する：ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１ノックアウトマウスは、小脳、心臓および胃腸管の異常および子宮内での死を示す（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ，３９３：５９１〜５９４（１９９８）；Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９３：５９１〜５９４（１９９８）；Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，６３５〜６３８（１９９６））。ＣＸＣＲ４−欠失性マウスはまた、造血性欠失（Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，６３５〜６３８（１９９６））；ＣＸＣＲ４発現白血球の遊走を示し、ＳＤＦ−１に対する造血性前駆体は、骨髄においてＢ細胞系統を維持し、そしてＣＤ３４＋前駆体細胞を局在化するために重要であるようである（Ｂｌｅｕｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７，７５３〜７６２（１９９８）；Ｖｉａｒｄｏｔら、Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７７，１９５〜１９７（１９９８）；Ａｕｉｔｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５，１１１〜１２０（１９９７）；Ｐｅｌｅｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２８３，８４５〜８４８（１９９９）；Ｑｉｎｇら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　１０，４６３〜４７１（１９９９）；Ｌａｔａｉｌｌａｄｅら、Ｂｌｏｏｄ　９５，７５６〜７６８（１９９９）；Ｉｓｈｉｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３，３６１２〜３６２０（１９９９）；Ｍａｅｋａｗａら、Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　３９，９０〜１００（２０００）；Ｆｅｄｙｋら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂｉｏｌ．６６，６６７〜６７３（１９９９）；Ｐｅｌｅｄら、Ｂｌｏｏｄ　９５，３２８９〜３２９６（２０００））。
【０００９】
ＣＸＣＲ４への結合の際にＳＤＦ−１によって提供されるシグナルはまた、腫瘍細胞増殖および腫瘍増殖に関連する脈管形成の調節に重要な役割を果たし得（「Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ　ａｎｄ　Ｃａｎｃｅｒ」（Ｈｕｍａｎａ　Ｐｒｅｓｓ（１９９９）によって刊行）；Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓ編；Ａｒｅｎｂｕｒｇら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂｉｏｌ．６２，５５４〜５６２（１９９７）；Ｍｏｏｒｅら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．４６，１１３〜１２０（１９９８）；Ｍｏｏｒｅら、Ｔｒｅｎｄｓ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．８，５１〜５８（１９９８）；Ｓｅｇｈａｌら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．６９，９９〜１０４（１９９８）を参照のこと）；公知の血管形成増殖因子ＶＥＧ−ＦおよびｂＦＧＦは内皮細胞におけるＣＸＣＲ４レベルをアップレギュレートし、そしてＳＤＦ−１は、インビボで新血管新生を誘導し得る（Ｓａｌｃｅｄｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５４，１１２５〜１１３５（１９９９））；ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞は、遊走し、そしてリンパ節およびＳＤＦ−１を発現する骨髄間質性細胞に付着する（Ｂｕｒｇｅｒら、Ｂｌｏｏｄ　９４，３６５８〜３６６７（１９９９）；Ａｒａｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．６４，３２３〜３３２（２０００）；Ｂｒａｄｓｔｏｃｋら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ　１４，８８２〜８８８（２０００））。
【００１０】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合はまた、アテローム性動脈硬化症（Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６，１３１〜１３８（２０００））、腎臓同種移植拒絶（Ｅｉｔｎｅｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　６６，１５５１〜１５５７（１９９８））、ぜん息およびアレルギー性気道炎症（Ｙｓｓｅｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ａｌｌｅｒｇｙ　２８，１０４〜１０９（１９９８）；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４，５９３５〜５９４３（２０００）；Ｇｏｎｚａｌｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５，４９９〜５０８（２０００））、アルツハイマー病（Ｘｉａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ　５，３２〜４１（１９９９））、ならびに関節炎（Ｎａｎｋｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４，５０１０〜５０１４（２０００））の病因論に関係している。
【００１１】
ケモカインとそれらのレセプターとの間の関係を、より理解するための試みにおいて、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプターによるＨＩＶの融合、侵入および複製をブロックする近年の実験は、モノクローナル抗体または有用な治療学的ストラテジーを示唆するようである小分子の使用を介して実行された（Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１３８３〜１３８８（１９９７）；Ｓｃｈｏｌｓら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　３５：１４７〜１５６（１９９７）；Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，３９７１〜３９８１（１９９９）；Ｂｒｉｄｇｅｒら、「Ｂｉｃｙｃｌａｍ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｓ　ＨＩＶ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　第３巻，ｌ６１〜２２９頁；ＪＡＩ　ｐｒｅｓｓ（１９９９）によって刊行；Ｅ．Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑ編）。ビシクラム（ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）のような小分子は、ＣＸＣＲ４に特異的に結合するが、ＣＣＲ５には結合しないようである（Ｄｏｎｚｅｌｌａら、Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４：７２〜７７（１９９８））。これらの実験は、インビトロで標的細胞へのＨＩＶ侵入と膜融合との相互作用を示した。より最近では、ビシクラムはまた、侵入のためにＣＸＣＲ４を使用するネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）の融合および複製を阻害することが示された（Ｅｇｂｅｒｉｎｋら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３，６３４６〜６３５２（１９９９））。
【００１２】
さらなる実験は、ビシクラムが、用量に依存して、１２５Ｉ−標識化ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合、および（細胞内カルシウムの増加によって示される）ＳＤＦ−１に対する単一形質導入を阻害することを示している。従って、ビシクラムはまた、アンタゴニストとして、間質性誘導因子またはＳＤＦ−１α、天然ケモカインの、ＣＸＣＲ４への結合から生じる単一形質導入に対して機能的であった。ビシクラムはまた、非ＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ　ｇｐ１２０（エンベロープ）誘導アポトーシスを阻害した（Ｂｌａｎｃｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４４，５１〜５６（２０００））。
【００１３】
米国特許第５，５８３，１３１号；同第５，６９８，５４６号；同第５，８１７，８０７号；同第５，０２１，４０９号；および同第号６，００１，８２６（これらは、本明細書中でその全体が参考として援用される）は、インビトロ試験においてＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対して活性である環式化合物を開示している。それは、続いて発見され、そしてさらに、係属中の米国特許出願番号第０９／１１１，８９５および同第６０／１７２，１５３に開示され、これらの化合物は、特定の細胞の免疫系の表面上に発現されるケモカインレセプターＣＸＣＲ４に結合することによって、抗ＨＩＶ活性を示す。従って、この競合的な結合は、侵入のためにＣＸＣＲ４レセプターを使用するＨＩＶによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４、ケモカイン間質性細胞誘導第１α因子（ＳＤＦ−１）に対する天然リガンドの結合、シグナル伝達および走化性効果を拮抗させる。本発明者らは、さらに、これらの新規な化合物が、インビトロでのＣＣＲ５レセプターへの結合によって、標的細胞のＨＩＶ感染に対して保護効果を示すことを開示した。
【００１４】
さらに、本発明者らは、米国特許出願第０９／４９５，２９８号に、上記特許に記載されるこれらの環式ポリアミノ抗ウイルス剤が、白血球の産生を促進し、かつ抗ウイルス特性を阻害する効果を有することを開示している。従って、これらの薬剤は、化学療法の副作用を制御し、骨髄移植の成功を高め、創傷治癒および火傷処置を向上させ、そして白血病において細菌感染と闘うために有用である。
【００１５】
より最近では、本発明者らは、米国特許出願第０９／５３５，３１４号において、免疫系の特定の細胞の表面上で発現されるケモカインレセプターＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５に結合することによって抗ＨＩＶ活性を示す、一連の複素環式化合物を開示した。それによって、この競合的な結合は、侵入のためにＣＸＣＲ４レセプターまたはＣＣＲ５レセプターを使用するＨＩＶによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンド、ケモカイン間質性細胞誘導第１α因子（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンド、ケモカインＲＡＮＴＥＳの結合、シグナル伝達および走化性効果と拮抗する。
【００１６】
本明細書中において、本発明者らは、新規の化合物を開示しており、この化合物は、以前に開示された大環式化合物と同じ様式で、ケモカインレセプターＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５に結合することによって、標的細胞のＨＩＶ感染に対する保護効果を示す。さらに、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンド、ケモカイン間質性細胞誘導第１α因子（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンド、ケモカインＲＡＮＴＥＳの結合、シグナル伝達および走化性効果と拮抗する。
【００１７】
上記書類の引用は、前出のいずれもが適切な従来技術であるという承認として意図されていない。日付に関する全ての記載またはこれらの書類の内容に関する表示は、出願人に入手可能な情報に基づいており、これらの書類の日付または内容の正確さに関する、いずれの承認も構成しない。さらに、本願の全体を通して参照される全ての書類は、それら全体が本明細書中で参考として援用される。
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は、ケモカインレセプターに結合し、このケモカインレセプターへの天然リガンドの結合を阻害する新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用である。本発明の他の実施形態は、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニストとして、およびこれらの化合物が、これらのレセプターへのケモカインの結合を阻害する能力に関連した、他の生物学的活性として働く化合物である。
【００１９】
本発明の化合物は、式（１）の化合物であり、薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグ形態を含む。式（１）の化合物は、以下の式：
【００２０】
【化２】
2004512336.tif 000002
の化合物であり、
ここで：
環Ａは、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み；
点線は、任意の不飽和を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、非干渉置換基であり；
ｋは、０〜４であり；
ｌは、０、１または２であり；
Ｘは、非置換または置換のＣまたはＮ；あるいはＯまたはＳであり；
Ａｒは、芳香族部分またはへテロ芳香族部分の残基であり；
各ｎは、独立して、０〜２であり；
各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）であり；
ｊは、０〜３であり；そして、
各Ｙは、独立して、ＣＲ２ＮＲ（ＣＲ２）ｎＢ以外の、本明細書中で定義される任意の置換基であり、ここで、Ｂは、芳香族またはへテロ芳香族または他の複素環である。
【００２１】
好ましくは、各Ｙは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ、ＳＯ２、または１〜２０Ｃ原子の有機部分（Ｎを含まない）であり、ここで、このような２個のＹは、Ａｒと結合して、縮合環を形成するか、または、以下：
−（ＣＲ２）ｍＣＮ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−ＣＨ＝Ｎ−Ｚ、
−（ＣＲ２）ｍＺ、
−ＮＲ（ＣＲ２）ｍＺ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＯＨ、
（ＣＲ２）ｍＣＯＮＲＯＨ、および、
（ＣＲ２）ｍＣＲ＝ＮＯＨ、
からなる群より選択され、
そして、ここで、ＹはグアニジノまたはＮＨＮＨＲ、またはアミジノを含み；
ここで、Ｚは５〜１２環員を含む、必要に応じて置換された芳香族部分またはへテロ芳香族部分であり；そして、
ここで、Ｒは、上記で定義される通りであり、各ｍは、独立して、０〜４であり、そしてＲ４および各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル（１〜６Ｃ）、アルケニル（１〜６Ｃ）、アルキニル（１〜６Ｃ）またはアシル（１〜６Ｃ）であり、各々必要に応じて、１つ以上の非芳香族、非複素環式置換基によって置換されており、そしてここで、２つのＲ５は結合して、環式アミンを形成し得、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む。
【００２２】
本発明の化合物は、特に、ＹがＣＲ２ＮＲ（ＣＲ２）ｎＢ（ここで、Ｂは、芳香族またはへテロ芳香族または他の複素環である）である実施形態を除く。
【００２３】
任意の置換基は、以下に定義される。
【００２４】
本発明は、式（１）の化合物の治療学的に有効な量を含有する、薬学的組成物；このような薬学的組成物を投与する工程を包含する、人体または他の哺乳動物の体の疾患を処置する方法、およびケモカインレセプターの、その天然リガンドへの結合をブロックまたは阻害するための方法（上記ケモカインレセプターを式（１）の化合物の有効な量と接触させる工程を包含する）、を包含する。
【００２５】
本発明はまた、ケモカインレセプターの、その天然リガンドとの結合をブロックまたは阻害することが有効である疾患を処置するための医薬の製造における式（１）の化合物の使用に関し、ここで、本方法は、式（１）の化合物の治療学的に有効な量を含有する組成物を処方する工程を包含し得る。本発明はまた、ケモカインレセプター（病原性因子によるこのケモカインレセプターへの結合は、疾患または病理を生じる）を有する標的細胞を保護する方法を提供し、この方法は、式（１）の化合物の治療学的に有効な量を包含する薬学的組成物を、哺乳動物被験体に投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」の形態、すなわち、化合物の保護形態（患者への投与後に化合物を放出する）であり得る。例えば、この化合物は、体液（例えば、血流）中の加水分解によって分離され、従って、活性化合物を放出するか、または体液中で酸化されるか、または還元されてこの化合物を放出する、保護基を有し得る。プロドラッグの議論は、「Ｓｍｉｔｈ　ａｎｄ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ」，Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗｒｉｇｈｔ，第２版，Ｌｏｎｄｏｎ　１９８８において見出され得る。
【００２７】
薬学的に受容可能である酸付加塩（例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩など）もまた、本発明に含まれる。無機塩基との塩の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。有機塩基との塩の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本文脈における無毒性は、処置をしていない感染患者についての予後を参照して考慮されなければならない。
【００２８】
（本発明を行う様式）
本発明は、ケモカインレセプター活性を調節する薬剤として働き得る、式（１）の化合物に関する。このようなケモカインレセプターとしては、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ならびにＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５、好ましくはＣＸＲ４および／またはＣＣＲ５が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
これらの化合物は、天然リガンドまたはケモカインの、レセプター（例えば、標的細胞のＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５）への結合に影響を与える。
【００３０】
従って、これらの化合物は、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ならびにＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５）に影響を与え（ここで、このようなケモカインレセプターは、多数のヒト炎症性疾患、ならびに免疫調節性疾患および癌の重要な媒介物として関連する）、このような疾患を処置または予防するために有用であるように、このようなケモカインレセプターの活性を調節する。
【００３１】
特に、式１の化合物は、ケモカインレセプターに特異的に結合するような様式で、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を有する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「モジュレータ」は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的なアンタゴニストおよび／または部分的なアゴニスト、インヒビターならびに活性化剤を含むことが意図される。本発明の好ましい実施形態において、式１の化合物は、ＨＩＶの、ケモカインレセプター（例えば、標的細胞のＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５）への結合を阻害することによって、ＨＩＶ感染に対する保護効果を示す。本発明は、標的細胞を、ケモカインレセプターへの結合を阻害する際に有効な量の化合物と接触させる工程を包含する方法を、包含する。
【００３３】
用語「治療学的に有効な量」とは、細胞、組織、器官、系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答（研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探究されている）を誘発する被験体化合物の量を意味する。
【００３４】
目的の化合物の「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および／または「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、本発明の化合物（本発明の化合物のプロドラッグを含む）を処置の必要な個体に提供することとして意味されることが理解されるべきである。
【００３５】
ケモカインレセプターを阻害する本発明の化合物は、造血に関連する疾患の予防的処置および治療的処置の両方のために使用され得る（化学療法の副作用を制御すること、骨髄移植の成功を高めること、創傷治癒および火傷処置を促進すること、ならびに白血病における細菌性感染と闘うことを含むがこれらに限定されない）。
【００３６】
ケモカインレセプターの活性および機能を阻害する本発明の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない炎症に関連した疾患を処置するために使用され得る：炎症性疾患またはアレルギー性疾患（例えば、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に関連するＩＬＤ））；全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の刺傷アレルギー；自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病）；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｔｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）、移植片拒絶（同種移植拒絶または対宿主性移植片病を含む）；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）、ならびに炎症性皮膚病（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（例えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、および過敏性脈管炎））；好酸球性骨肉芽腫（ｅｏｓｉｎｐｈｉｌｉｃ　ｍｙｏｔｉｓ）、好酸球性筋膜炎；ならびに癌。
【００３７】
ケモカインレセプター機能を活性化させるか、または促進させる本発明の化合物は、以下に関連した疾患を処置するために使用され得る：化学療法、放射線療法、増強した創傷治癒および火傷処置、自己免疫疾患のための治療もしくは他の薬物療法（例えば、コルチコステロイド療法）、または自己免疫疾患および移植片拒絶／移植拒絶（これらは、免疫抑制を引き起こす）の処置の際に使用される従来の薬物の組み合わせ、を受ける個体などの免疫抑制；レセプター機能または他の原因における先天性欠乏症に起因する免疫抑制；ならびに感染症（例えば、寄生虫病（蠕虫感染（例えば、線虫（回虫））を含むがこれに限定されない））；鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症；吸虫；内蔵の寄生虫、内臓幼虫移行症（例えば、トキソカラ属）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ　ｓｐｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ　ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ　ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　ｃａｎｉｎｕｍ）；マラリアを引き起こす原虫である、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｖｉｖａｘ、ヒトサイトメガロウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ　ｓａｉｍｉｒｉ、およびカポージ肉腫ヘルペスウイルス（ヒトヘルペスウイルス８としても公知）、ならびにポックスウイルスＭｏｌｕｓｃｕｍ　ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ。
【００３８】
式１の１つ以上の化合物は、任意の他の薬学的組成物と組み合わせて使用され得、ここで、このような併用治療は、ケモカインレセプター活性を調節し、それによって、造血、炎症、自己免疫、炎症性皮膚病、癌、炎症性腸疾患および免疫調節性障害に関連した疾患を予防および処置する。
【００３９】
本発明は、ＨＩＶの予防または処置において有用な１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得ることもまた、考えられる。このような薬剤の例としては、以下が挙げられる：
（１）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、アデフォビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ　ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、フォジブジントドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ　ｔｏｄｏｘｉｌ）など）
（２）非ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（抗酸化活性を有する薬剤（例えば、イミュノカル（ｉｍｍｕｎｏｃａｌ）、オルチプラズ（ｏｌｔｉｐｒａｚ）などを含む）（例えば、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、ロビライド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、イミュノカル、オルチプラズなど）；ならびに、
（３）プロテアーゼインヒビター（例えば、サキナビル、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）など）。
【００４０】
式（１）の化合物とＨＩＶ薬剤との組み合わせの範囲は、（１）、（２）および／または（３）に限定されないが、主に、ＨＩＶの処置のために有用な任意の薬学的組成物とのいずれかの組み合わせを含有する。さらに、このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他のＨＩＶ薬剤は、別々にかまたは併用して投与され得る。さらに、１つのエレメントの投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であり得る。
【００４１】
式（１）の化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、大槽内の注射または注入、皮下注射、あるいは移植）に、吸入噴霧、鼻、膣、直腸、舌下または局所的な投与経路によって、投与され得、そして各投与経路に適切な従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投薬単位処方において、単独でかまたは一緒に処方され得る。
【００４２】
式１の化合物は、全て活性であり、動物（マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルを含むがこれらに限定されない）を処置するために使用される。本発明の化合物はまた、ヒトにおいて使用するために有効である。
【００４３】
式１の化合物は、水和物または溶媒和物の形態であり得る。位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）、立体異性体、配座異性体またはジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）形態として存在し得る、これらの式１の化合物は、このような形態の混合物として生じ得る。混合物は、所望の場合、公知の分離方法および精製方法を使用して、個々の異性体を単離するように、処理され得る。例えば、式（１）の化合物がラセミ化合物である場合、この化合物は、光学分割によって、（Ｓ）−化合物と（Ｒ）−化合物とに分離され得る。個々の光学異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤、および有効量の式１の化合物を含有する薬学的組成物に関する。式１の化合物は、単独で投与され得るか、または薬学的に受容可能なキャリア（例えば、固形処方物（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤など）；液状処方物（例えば、シロップ、注射剤など）の混合物として、経口投与または非経口投与され得る。非経口処方物の例としては、注射剤、点滴剤、坐剤、ペッサリーが挙げられる。
【００４５】
ケモカインレセプター調節を必要とする状態を処置または予防する際に、適切な投薬量レベルは、一般的に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５００ｍｇであり、これは、単回用量または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投薬量レベルは、約０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日である。任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投薬頻度は変更され得、そして使用される特定の化合物の活性、代謝安定性、および化合物の活性の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物併用、患者の状態の重篤度、ならびに患者の受ける治療を含む、種々の因子に依存することが理解される。
【００４６】
本発明はさらに、ケモカインレセプターに結合し、このケモカインレセプターへの天然リガンドの結合を阻害する、新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用である。本発明の化合物はまた、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニスト、ならびにこれらの化合物がケモカインの、これらのレセプターへの結合を阻害する能力に関連した他の生物学的活性として有用である。
【００４７】
（置換基のさらなる記載）
式１の化合物において、Ｒは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり得るか、または環式であり得、そして必要に応じて、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１〜２個の置換基によって置換され得る。好ましくは、各Ｒは、Ｈまたは低級直鎖アルキル（１〜４Ｃ）、好ましくは、メチルである。
【００４８】
Ａｒは、単環系または縮合環系を含む芳香族部分またはヘテロ芳香族部分の残基であり、これは、単環式系において５〜６環員を含み、そして縮合環系において９〜１２環員を含む。この残基は、必要に応じて置換され得る。必要に応じて置換される芳香族基およびヘテロ芳香族基の例としては、以下が挙げられる：ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナタサレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、イミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリンおよびベンゾピラン。窒素および硫黄を含むヘテロ芳香族環のオキシドもまた、本発明に含まれる。特に好ましい形態のＡｒは、フェニレン、ピリジレンまたはピリジニレンである。
【００４９】
式（１）の化合物が「必要に応じて置換され（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」ている元素を含む場合、これらの置換基は、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、必要に応じて置換されたアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基、必要に応じて置換されたヒドロキシル基、必要に応じて置換されたチオール基、必要に応じて置換されたアミノ基、必要に応じて置換されたアシル基、必要に応じて置換されたカルボキシレート基、カルバメート基、カルボキサミド基またはスルホンアミド基、あるいは必要に応じて置換された芳香族基または複素環式基である。
【００５０】
ハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、フッ素および塩素が好ましい。
【００５１】
必要に応じて置換されたアルキルの例としては、Ｃ１−１０アルキル（メチル、エチル、エチルプロピルなどを含む）が挙げられ；必要に応じて置換されたアルケニル基の例としては、Ｃ２−１０アルケニル（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど）が挙げられ；そして、必要に応じて置換されたシクロアルキル基の例としては、Ｃ３−１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）が挙げられる。これらの場合において、Ｃ１−６アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。任意の置換基はまた、必要に応じて置換されたアラルキル（例えば、フェニルＣ１−４アルキル）、またはヘテロアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、など）であり得る。複素環式基は、１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員環であり得る。
【００５２】
必要に応じて置換されたヒドロキシル基およびチオール基の例としては、置換基が、必要に応じて置換されたアルキル（例えば、Ｃ１−１０アルキル）（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなど、好ましくは、（Ｃ１−６）アルキル）；必要に応じて置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３−７シクロアルキルなど）（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど））；必要に応じて置換されたアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル、フェネチルなど））であるものが挙げられる。ここで、２個の隣接したヒドロキシル置換基またはチオール置換基が存在する場合、ヘテロ原子は、アルキレン基（例えば、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯおよびＳ（ＣＨ２）ｎＳ（ここで、ｎ＝１〜５））によって結合され得る。例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。チオ−エーテル基のオキシド（例えば、スルホキシドおよびスルホン）もまた、含まれる。
【００５３】
必要に応じて置換されたヒドロキシル基のさらなる例としては、必要に応じて置換されたＣ２−４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、ならびに必要に応じて置換された芳香族カルボニル基および複素環式カルボニル基（ベンゾイル、ピリジンカルボニルなどを含む）が挙げられる。
【００５４】
必要に応じて置換されたアミノ基上の置換基は、互いに結合して環式アミノ基（例えば、５〜６員の環式アミノなど（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど））を形成し得る。上記環式アミノ基は置換され得、そしてこれらの置換基の例としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、必要に応じてハロゲン化されたＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、必要に応じてハロゲン化されたＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ２−４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどが挙げられ、好ましい置換基の数は１〜３個である。
【００５５】
アミノ基はまた、例えば、必要に応じて置換されたアルキル基（Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）を含む）；必要に応じて置換されたアルケニル基（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど）、または必要に応じて置換されたシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルなど）の基で、１回または２回（第二級アミンまたは第三級アミンを形成するために）置換され得る。これらの場合において、Ｃ１−６アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。アミン基はまた、必要に応じて、芳香族基または複素環式基、アラルキル（例えば、フェニルＣ１−４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）で置換され得る。複素環式基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する、５員環または６員環であり得る。「必要に応じて置換されたアミノ基」の任意の置換基は、「必要に応じて置換された環式アミノ基」について、上で定義された置換基と同じである。
【００５６】
アミノ基は、必要に応じて置換された　Ｃ２−４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、またはＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、あるいはカルボニルまたはスルホニル置換された芳香族環または複素環式環（例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなど）で置換され得る。複素環は、上で定義される通りである。
【００５７】
必要に応じて置換されたアシル基の例としては、以下に結合しているカルボニル基、またはスルフィニル基もしくはスルホニル基が挙げられる：水素；必要に応じて置換されたアルキル（例えば、Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなど）；必要に応じて置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３−７シクロアルキルなど（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど））；必要に応じて置換されたアルケニル（例えば、Ｃ２−１０アルケニル（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニルなど）、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなど）；必要に応じて置換されたシクロアルケニル（例えば、Ｃ３−７シクロアルケニルなど（例えば、２−シクロペンチニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンチニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど））；必要に応じて置換された５〜６員の単環式芳香族基（例えば、フェニルピリジルなど）。
【００５８】
必要に応じて置換されたカルボン酸基（エステル基）の例としては、以下が挙げられる：必要に応じて置換されたアルキル（例えば、Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、好ましくは低級（Ｃ１−６）　アルキルなど）；必要に応じて置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３−７シクロアルキルなど（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど））；必要に応じて置換されたアルケニル（例えば、Ｃ２−１０アルケニル（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど）、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなど）；必要に応じて置換されたシクロアルケニル（例えば、Ｃ３−７シクロアルケニルなど（例えば、２−シクロヘキセニルメチルなど））；必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ならびにＣ１−４アリール（例えば、ベンジル、フェネチルなど）。メトキシメチル、メトキシエチルなどのような基もまた含まれる。
【００５９】
必要に応じて置換されたカルボキサミド基およびスルホンアミド基の例としては、上で定義された「必要に応じて置換されたアミノ基」のようなアミンの定義の点から同一である。
【００６０】
必要に応じて置換された芳香族基または複素環式基の例としては、フェニル、ナフチル、または１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環が挙げられる。任意の置換基は、上記で列挙されたものと本質的に同一である。
【００６１】
不干渉（ｎｏｎｉｎｔｅｒｆｅｒｒｉｎｇ）置換基であるＲ１、Ｒ２およびＲ３は、「任意の置換基」として示されるものと類似している。好ましくは、Ｒ１は、上記の任意の置換基、好ましくは、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヒドロキシル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のチオール、および置換または非置換のアシルから選択される。好ましくは、ｋは０〜２であり、好ましくは０〜１であり、そしてより好ましくは０である。
【００６２】
置換基Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、すぐ上に列挙されたＲ１の好ましい実施形態から選択されるか、またはより好ましくは、連結して飽和または不飽和の環系、好ましくはベンゾ環系を形成し得る。
【００６３】
上式１において、環Ａを含む、必要に応じて置換された環系の例としては、以下が挙げられる：ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン。イオウ含有複素環のオキシドもまた、本発明に包含される。環Ａを含む、上記環系において、任意の窒素原子は、水素、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはアリール基で置換され得るか、または、カルボキサミド、カルバメートもしくはスルホンアミドの窒素原子であり得る。ｌが、ｌ＝１の場合が好ましく、環Ａが飽和であるのが好ましい。最も好ましい組み合わせは、テトラヒドロキノリンである。
【００６４】
上式１において、Ｘは、ＣＨ（ピロール）、Ｏ（オキサゾール）、Ｓ（チアゾール）、ＮＨまたはＮＲ（イミダゾール）であり得、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル基、またはアシル、スルホニル基である。式１において、２つの隣接したＲ１ならびに／またはＲ２およびＲ３は、連結して、必要に応じて置換され縮合した５〜７員環を形成し得る。縮合環系の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：インドール、テトラヒドロインドール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、テトラヒドロベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール。Ｒ２およびＲ３から得られる好ましい環系としては、ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールを生じるものが挙げられる。
【００６５】
式１の化合物において、環Ａを含む環系と環Ｅを含む環系との間の（ＣＲ２）ｎリンカーの１つがｎ＝０（すなわち、結合が単に共有結合である）場合が、好ましい。また、本文脈において（ＣＲ２）ｎの好ましい実施形態は、エチレンまたはメチレン、好ましくは、メチレンである。最も好ましい実施形態において、式１で示される窒素と環Ａとの間の結合（ｌｉｎｋａｇｅ）は、結合（ｂｏｎｄ）であり、示される窒素と環Ｅとの間の結合は、ＣＨ２である。示されるように、環Ｅは、任意の位置（好ましくは、２位、４位または５位、最も好ましくは、２位）を介してリンカーに結合され得る。
【００６６】
式１の化合物において、ｊの好ましい値は０〜２であり、好ましくは１〜２である。Ｙの実施形態は、Ｙが特定の窒素でない限り広範に変更され得る。従って、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ、ＳＯ２などであり得るか、または１〜２０個の炭素（必要に応じて、１個以上の炭素、ヘテロ原子（例えば、ＯまたはＳ）の置換基として含有する）であり得る。ＮがＹに存在しない、好ましい実施形態としては、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヒドロキシル、必要に応じて置換されたチオール、および必要に応じて置換されたカルボキシレート、および飽和環または不飽和環が挙げられる。これらの置換基は上に記載されている。ＮがＹに含まれる場合、Ｙは、本明細書中上記に示される部分から選択される。これらの置換基において、「Ｚ」は、５〜１２環員を含有する芳香族部分またはヘテロ芳香族部分である。従って、Ｙは、単環または縮合環を含み得る。「Ｚ」の好ましい形態の例は、一価であること以外は、上記の芳香族残基「Ａｒ」に関して示されるものと同一である。
【００６７】
示されるように、特定の実施形態において、Ｈまたはアルキル（１−６Ｃ）として定義されるＲは、Ｒ４およびＲ５によって置換され、これらは、より広い定義を有し、そしてＲおよび上記のような具体的に必要に応じて置換されたアルケニル、アリールなどの実施形態を含み得る。Ｒ４およびＲ５の好ましい形態は、Ｒおよび必要に応じて置換されたアルケニルによって類型化されたものを含む。２個のＲ５が結合して環式アミン（１個以上のさらなるヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ）を含むものが挙げられる）を形成する実施形態もまた、好ましい。
【００６８】
ＹがＮを含む場合の、Ｙの好ましい形態は、Ｒが全ての場合においてＨまたはメチル、好ましくはＨであり、かつ２個のＲ５が結合している形態である。以下の式の形態：
−（ＣＲ２）ｍＣＮ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２、
−（ＣＲ２）ｍＺ、および、
−ＮＲ（ＣＲ２）ｍＺ、
およびＹがグアニジノもしくはＮＨＮＨＲ、またはアミジノを含む形態：特に、（ＣＲ２）ｍがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはｍが０である場合、Ｒ４もしくはＲ５がＨであるか、もしくは低級アルキル、アルケニルもしくはヒドロキシルであるか、またはＲ５の両方が同一である形態が、特に好ましい。
【００６９】
−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２などが、特に好ましい。
【００７０】
好ましいＺは、必要に応じて置換された、ベンゼン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、チオフェン、テトラジン、ピリミジン、ピリジンなどの残基である。
【００７１】
本発明の式１の新規化合物は、薬学的組成物として処方され得、これは局所的；経皮的（静脈内を含む）；経口的に；および他の標準的な薬学的投薬経路によって、慣用的な臨床的実施によって決定されるように、哺乳動物被験体に投与され得る。
【００７２】
ここで、本発明を一般的に記載してきたが、以下の実施例（例示によって提供されるが、特定化されなければ、本発明を限定することを意図しない）を参照することによって、本発明はより容易に理解される。
【００７３】
（実験）
中間体８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、Ｂｒｉｄｇｅｒ等の米国特許出願ＵＳＳＮ０９／５３５，３１４号（参照として本明細書に組み入れられる）に記載の手順に従って製造した。中間体Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンは、Ｂｒｉｄｇｅｒ等の米国特許出願ＵＳＳＮ６０／２３２，８９１号および同ＵＳＳＮ６０／２３４，５１０号（参照として本明細書に組み入れられる）に記載の手順に従って製造した。中間体１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾールは、Ａｎ，Ｈ．；Ｗａｎｇ，Ｔ．：Ｍｏｈａｎ，Ｖ．；Ｇｒｉｆｆｅｙ，Ｒ．Ｈ．；Ｃｏｏｋ，Ｐ．Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９９８，５４，３９９９−４０１２に記載のようにして製造した。
【００７４】
（一般的手順）
（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンのメシラートまたはアルキルクロライドによるＮ−アルキル化の一般的手順）
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（もしくはアミン）（１〜１．４当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（もしくはＫ２ＣＯ３）（１．５〜２当量）およびＫＩ（０．０５〜０．１６当量）のＣＨ３ＣＮ（濃度：約０．１〜０．２Ｍ）中溶液に、メシラートまたはアルキルクロライド（たとえば１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール）（１〜１．４当量）を添加し、この混合物を、分析用薄層クロマトグラフィーでモニターしながら、５０〜７０℃で３〜２５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し（１０ｍＬ／ｍｍｏｌのアミン）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中またはブライン中のいずれかに注いだ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌアルコール）。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）。１つに集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーにより精製して、目的のＮ−アルキル化生成物を得た。
【００７５】
（一般的手順Ａ：ＮａＢＨ３ＣＮによる直接還元アミノ化）
アミン（１当量）の無水メタノール中の撹拌溶液（濃度：約０．１Ｍ）に、室温で、カルボニル化合物（約１〜２当量）を一度に添加した。このカルボニルが溶解したら（約５分）、ＮａＢＨ３ＣＮ（約２〜４当量）を一度に添加し、得られた溶液を室温にて撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ／ｍｍｏｌのアミン）とブラインまたは１．０Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）を添加した。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）。１つに集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーにより精製した。
【００７６】
（一般的手順Ｂ：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ４による直接還元アミノ化）
アミン（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌溶液（濃度：約０．２Ｍ）に、室温で、カルボニル化合物（約１〜２当量）、氷酢酸（０〜２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（約１．５〜３当量）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液または１．０Ｍ　ＮａＯＨ水溶液のいずれかに注いだ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）。１つに集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーにより精製した。
【００７７】
同様に、アミン（１当量）の無水ＭｅＯＨ中の撹拌溶液（濃度：約０．１Ｍ）に、室温で、カルボニル化合物（１当量）を添加した。得られた溶液を、４〜２４時間にわたり室温で撹拌するか、または加熱還流した。ＮａＢＨ４（１〜２当量）を添加し、得られた混合物を室温で約２０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で順次洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回）、１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
【００７８】
（一般的手順Ｃ：アルコールと塩化メタンスルホニルの反応）
アルコール（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．５〜２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（またはＴＨＦ）中の撹拌溶液（濃度：約０．１Ｍ）に、室温（または０℃）で、塩化メタンスルホニル（約１．５当量）を添加し、この反応液を室温で、０．５〜１時間撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液または飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌアルコール）のいずれかに注いだ。分層し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）。１つに集めた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。この粗製物質は、クロマトグラフィーにより精製するか、または更に精製を行わないＮ−アルキル化工程のいずれかで用いた。
【００７９】
（一般的手順Ｄ：酢酸中で飽和ＨＢｒ（気体）を使用する塩の形成）
遊離塩基の氷酢酸（２ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ（気体）の酢酸（２ｍＬ）飽和溶液を添加した。次に多量のエーテル（２５ｍＬ）を加えて固体を析出させ、これをフラスコの底に沈殿させ、上清溶液をデカントした。この固体を、エーテルでデカンテーションすることにより洗浄し（３回×２５ｍＬ）、残留している微量の溶媒を減圧除去した。更に精製するために、この固体をメタノールに溶解し、多量のエーテルで再析出させた。この固体をエーテルでのデカンテーションにより洗浄し、続いてこの固体を減圧（０．１Ｔｏｒｒ）乾燥して、目的の化合物を得た。
【００８０】
（中間体）
（４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの調製）
テレフタルジカルボキシアルデヒド（３０．０２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）、パラジウム担持活性炭（１０％、３．０２ｇ）および２−（アミノメチル）ピリジン（２．３ｍＬ、２２ｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ当量）を水素化反応槽内で混合し、この反応混合物をＰａｒｒ水素化装置（Ｐａｒｒ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）で、４０ｐｓｉの水素下で２．５時間振盪した。この混合物をセライトで濾過し、固形物をメタノールで洗浄し、溶出液の溶媒を減圧除去した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製して、表題の化合物（２３．８ｇ、７８％）を白色固体として得た。
【００８１】
【化３】
2004512336.tif 000003
８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１３．９６ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に、活性二酸化マンガン（純度８５％、８２．２２ｇ、８０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質な混合物を１８時間撹拌したら、その時点で、その黒色スラリーを、セライト固形物で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３回×５０ｍＬ）。１つに集めた洗浄液を濃縮して、１１．２７ｇ（８２％）の表題に化合物を淡黄色固体として得た。この化合物は、更に精製を行わずに次の反応に使用した。
【００８２】
【化４】
2004512336.tif 000004
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（７．３４ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１３．２２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．４１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃、３．５時間撹拌した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１、続いて９７：３および９６：４）により精製して、この中間体アミン（６．３８ｇ、３４％）を橙色の粘性のある油状物として得た。
【００８３】
【化５】
2004512336.tif 000005
（（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
（２−アミノメチル）ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物（５．９６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、６、７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（３．９９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６９時間撹拌した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、この混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回×５０ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１、続いて９８：２および９６：４）により精製して、中間体アミン（３．５９ｇ、５０％）を黄色泡状物として得た。
【００８４】
【化６】
2004512336.tif 000006
（ＡＭＤ９６７９：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミンの調製）
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（６．４３ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温にて、３−シアノベンズアルデヒド（５．６９ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間撹拌した。反応を１Ｎ　ＮａＯＨ（２００ｍＬ）でクエンチさせ、分相した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、黄色油状物（１１．７ｇ）を得た。これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９７：３　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−３−シアノベンジルアミン（９．１０ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。
【００８５】
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：上記で得られた物質（４．１７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１６０ｍＬ）中溶液を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（Ａｎ，Ｈ．；Ｗａｎｇ，Ｔ．：Ｍｏｈａｎ，Ｖ．；Ｇｒｉｆｆｅｙ，Ｒ．Ｈ．；Ｃｏｏｋ，Ｐ．Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９９８　５４，３９９９−４０１２により記載されているようにして製造したもの）（４．２２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、アルキル化生成物（６．８６ｇ、８８％）を黄色泡状物として得た。
【００８６】
上記で得られた物質（６．８６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＮＨ３飽和メタノール（１００ｍＬ）中の溶液Ｐａｒｒボトル（Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）内にラネーニッケル（約１ｇ）を加え、この混合物をＰａｒｒ水素化装置内で、５０ｐｓｉの水素下で１７時間水素化した。混合生成物をセライト５２１を通して濾過し、溶出液の溶媒を減圧除去した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０、続いて１８：１：１）によって精製して、ＡＭＤ９６７９（４．３６ｇ、７９％）を黄色泡状固体として得た。
【００８７】
【化７】
2004512336.tif 000007
（ＡＭＤ９７２０：（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（２−アミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
（［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）］−（２−シアノベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
【００８８】
【化８】
2004512336.tif 000008
一般的手順Ｂに従って：［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１９７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および２−シアノベンズアルデヒド（９１．２ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一夜撹拌した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１５ｇシリカ、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、目的の中間体（１６７ｍｇ、６５％）を得た。
【００８９】
【化９】
2004512336.tif 000009
上記で得られた物質（１０１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＮＨ３飽和ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）中溶液（Ｐａｒｒボトル内）にラネーニッケル（２００ｍｇ）を加え、この混合物をＰａｒｒ水素化装置内で５０ｐｓｉの水素下で１６時間水素化した。混合生成物をセライトを通して濾過し、溶出液の溶媒を減圧除去した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、脱保護された遊離塩基（３０ｍｇ、３７％）を得た。
【００９０】
一般的手順Ｄに従って：上記で得られたアミン（３０ｍｇ）を臭化水素酸塩へ転換して、ＡＭＤ９７２０（３９ｍｇ、７７％）を得た。
【００９１】
【化１０】
2004512336.tif 000010
（ＡＭＤ１１０９０：（２−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（塩酸塩）の調製）
（２−（フタルアミド−メチル）−ベンズアルデヒドの調製）
２−シアノベンズアルデヒド（１０．４ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の冷却撹拌溶液（０℃）に、ＬＡＨ（１４．３ｇ、３７７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。このスラリーを、室温にてＮ２下で１５時間撹拌した。反応を蒸留水（１５ｍＬ）、続いて１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ（１５ｍＬ）、続いて追加の蒸留水（４５ｍＬ）で、ゆっくりとクエンチした。この混合物を２０分間撹拌し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、綿毛状の白色沈殿物を濾過除去した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。得られたアミノアルコール（１２．６ｇ）は、更に精製を行わずに次の反応に使用した。
【００９２】
上記で得られたアルコール（約７９ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（１２．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）の２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中溶液を還流下で１９時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（８ｃｍの内径、３００ｇシリカゲル、１％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製し、加熱ジクロロメタンで再結晶させて、目的のアルコールを淡ピンク色の固体（２段階で７．１１ｇ、３４％）として得た。
【００９３】
ＴＰＡＰ（４６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）および３オングストロームモレキュラーシーブス（１４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）中の撹拌スラリーに、上記で得られたアルコール（７．１１ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴下した。添加後、４０分間にわたり、この黒色スラリーをＮ２下で撹拌し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８ｃｍの内径、３００ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、純粋な表題化合物を白色固体（５．７５ｇ、８２％）として得た。
【００９４】
【化１１】
2004512336.tif 000011
（（２−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（塩酸塩）（ＡＭＤ１１０９０）の調製：）
一般的手順Ｂを用いて：上記で得られた２−（フタルアミド−メチル）−ベンズアルデヒド（５．４４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０Ｌ）中でＳ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３．３４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（８ｃｍの内径、２５０ｇのシリカゲル、５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により、純粋な第二級（２０）アミンを白色泡状物（６．８３ｇ、８４％）として得た。
【００９５】
上記で得られたアミン（６．８３ｇ、１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−２−クロロメチルベンズイミダゾール（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１４５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下にて６０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８ｃｍの内径、３００ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて未反応の塩化物を除去し、次に２％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で目的生成物を取り出す）により精製して、純粋な目的のアミン（７．６ｇ、７０％）を得た。
【００９６】
上記で得られたアミン（４．４４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）およびジクロロメタン（溶解性のため２ｍＬ）中の溶液を、ヒドラジン一水和物（２．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。次に、この混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５ｃｍの内径、８０ｇのシリカゲル、３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）により精製して、保護されていないアミンを白色泡状固体（２．０５ｇ、７３％）として得た。
【００９７】
上記で得られたアミン（２．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌガスを撹拌下で１０分間通気させた。この溶液を室温で５分間撹拌した後、強く撹拌しながらジエチルエーテル（２００ｍＬ）をゆっくりと滴下した。得られたスラリーをガラスフィルターの漏斗で吸引濾過し、濾過物のケクをジエチルエーテル（５回×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮オーブン内で４０℃で６０時間乾燥し、ＡＭＤ１１０９０を白色固体（２．７１ｇ、９６％）として得た。
【００９８】
【化１２】
2004512336.tif 000012
ＡＭＤ１１０９０の鏡像体純度は、下記の条件を用いたキラルＨＰＬＣにより１００％であると測定された。：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ　１１００　ＨＰＬＣ（ＶＷＤ４）；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ　ＯＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ：０．１％ＤＥＡを含有　９５：５　ヘキサン／メタノール、Ｂ：ヘキサン；アイソクラテック：８０％Ａ、２０％Ｂ；総実行時間：４５分；流速：０．５ｍＬ／分；温度４０℃；検出器：ＵＶ＠２７０ｎｍ；注入容量：１０μＬ。
Ｓ鏡像体の保持時間＝２８．７分
Ｒ鏡像体の保持時間＝３２．６分
（実施例：４）
【００９９】
【化１３】
2004512336.tif 000013
（ＡＭＤ１１０８３：（３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノールの調製）
（４−ブロモメチル−３−シアノ−安息香酸メチルエステルの調製）
【０１００】
【化１４】
2004512336.tif 000014
１，２−ジブロモエタン（０．０１６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、亜鉛末（２８８ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液に添加し、この混合物を７０℃まで１０分間加熱した。混合物を室温まで放置冷却し、ＴＭＳＣｌ（０．０１６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌を続けた。この混合物を０℃に冷却し、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（８４２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を２時間かけて添加し、０℃で２時間撹拌を継続した。この混合物を−７８℃まで冷却し、シアン化トシル（５７１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、無色の結晶（３７９ｍｇ）を得た。この物質は、１Ｈ　ＮＭＲにより、３−シアノ−４−メチル−安息香酸メチルエステルと未同定の副生成物との混合物と同定され、更に精製せずに次工程で用いた。
【０１０１】
上記のニトリル（３７９ｍｇ）、ＮＢＳ（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１１ｍＬ）中混合物を、４日間にわたり加熱還流した後、室温まで冷却した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の結晶（１００ｍｇ、１２％）を得た。
【０１０２】
【化１５】
2004512336.tif 000015
２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−３−シアノ−安息香酸メチルエステル（９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲル（５００：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、黄色油状物（２１３ｍｇ、１００％）を得た。
【化１６】
2004512336.tif 000016
２−｛［（２−シアノ−４−メトキシカルボニル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の飽和ＮＨ３（気体）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で、ラネー（登録商標）ニッケル（１．５ｇ）の懸濁液と共に水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）で１７時間振盪した。触媒を濾過除去し、濾液を減圧濃縮して、緑色泡状物（１９５ｍｇ）を得た。
【０１０３】
上記で得られた粗製アミン（１９５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で３日間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（６００：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で濾過して、黄色泡状物（１３０ｍｇ）を得た。
【０１０４】
上記で得られた粗製エステル（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、続いて１０％ＨＣｌ（水溶液）（１ｍＬ）を添加した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）で塩基性にし、次にＣＨ２Ｃｌ２（４回×１２ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮し、黄色泡状物（１１６ｍｇ）を得た。
【０１０５】
上記で得られた粗製アルコール（１１６ｍｇ）の３：１　ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液を、室温で５０分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と１Ｎ　ＮａＯＨ（水溶液）（１５ｍＬ）との間で分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１〜５０：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ＡＤＭ１１０８３を黄色泡状物（２５ｍｇ、１２％）として得た。
【０１０６】
【化１７】
2004512336.tif 000017
（ＡＭＤ１１１２０：（２−アミノメチル−３−メトキシ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
２−メトキシ−６−メチル安息香酸エチル（１．２３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（５８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．４６７ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物を水（０．４５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ）、水（１．３５ｍＬ）で順次処理した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ケークをエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、０．９６ｇ（９９％）の２−メトキシ−６−メチルベンジルアルコールを黄色固体として得た。
【０１０７】
【化１８】
2004512336.tif 000018
２−メトキシ−６−メチルベンジルアルコール（０．９６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．９０ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４０℃で４５分間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３回×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体（１．１２ｇ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、フタルイミドカリウム（２．６２ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。分相し、有機相を１．０Ｎ　ＮａＯＨ（６回×１０ｍＬ）およびブライン（２回×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体をヘキサン（３回×１０ｍＬ）でリンスし、１．１８ｇ（６６％）の（２−メトキシ−６−メチルベンジル）フタルイミドを白色固体として得た。
【０１０８】
【化１９】
2004512336.tif 000019
（２−メトキシ−６−メチルベンジル）フタルイミド（０．２８６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）中溶液に、再結晶化したＮ−ブロモスクシンイミド（０．１７７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０分間加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、濾紙を通して濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．３１ｇ（８６％）の（６−（ブロモメチル）−２−メトキシベンジル）フタルイミドを白色固体として得た。
【０１０９】
【化２０】
2004512336.tif 000020
（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２０２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、続いて（６−（ブロモメチル）−２−メトキシベンジル）フタルイミド（０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中懸濁液を添加した。得られた混合物を６０℃まで１８時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）により精製して、０．２１２ｇ（６０％）の白色固体を得た。
【０１１０】
上記で得られた固体（０．２１ｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．３１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を残渣に添加した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過し、ケークをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と１．０Ｎ　ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、３０ｍｇ（２２％）の表題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。
【０１１１】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた固体（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩へ転換させた後、その中間体の固体をメタノール／エーテルから再沈澱させて、ＡＭＤ１１１２０（３４ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０１１２】
【化２１】
2004512336.tif 000021
（ＡＭＤ９９０３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−［（１−アミノメチル）−ベンズオキサゾール−３−イルメチル］）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチル］−３−ヒドロキシメチルオキサゾールの調製：）
【０１１３】
【化２２】
2004512336.tif 000022
Ｐ．Ｗｉｐｆ等の手順（Ａ．Ｊ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｙ．Ｕｔｏ，Ｐ．Ｗｉｐｆ，Ｍ．Ｊ．ＲｅｎｏおよびＤ．Ｒ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ　Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２（８），１１６５−１１６８）を用いて、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ（１７０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液（−２０℃）を、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフオライド（０．１２５ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）で処理した。次に、得られた溶液を−２０℃で３０分間撹拌し、ブロモトリクロロメタン（０．２１２ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（０．３３０ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を０℃まで温め、その温度で５時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。水層と有機層とを分離させた後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。次に、１つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２％メタノール）により精製することにより、メチル−１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチル］−オキサゾール−３−カルボキシレートを油状物（１２３ｍｇ、７８％）として得た。
【０１１４】
【化２３】
2004512336.tif 000023
０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中の上記エステル（１７８ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジクロロメタン中　１Ｍ、２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌した後で、５％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（８ｍＬ）で処理した。この混合物を（水層と有機層とが明瞭になるまで）３０分間高速で撹拌し、次に層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。次いで、１つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中　５％メタノール）により精製して、１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチル］−３−ヒドロキシメチルオキサゾールを油状物（４５ｍｇ、２８％）として得た。
【０１１５】
【化２４】
2004512336.tif 000024
１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチル］−３−ヒドロキシメチルオキサゾール（４５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０２３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。次に、１つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的のメシラートを得た。これは、更に精製せずに、直ちに次の反応に直接使用した。
【０１１６】
【化２５】
2004512336.tif 000025
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：Ｏ−メタンスルホニル−１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチル］−３−ヒドロキシメチルオキサゾール（０．１９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と共に６０℃で４時間撹拌した。次に、この反応液を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンにとり、塩化アンモニウム水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０：１　ジクロロメタン：メタノール）により精製して、［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−｛［１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチル］−ベンズオキサゾール−３−イルメチル｝−アミン（２３ｍｇ、１９％）を得た。
【０１１７】
【化２６】
2004512336.tif 000026
［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−｛［１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチル］−ベンズオキサゾール−３−イルメチル｝−アミン（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）にとり、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（１ｍＬ）を添加した。次に、手順Ｄと同様にして、この混合物を撹拌し、析出させ、単離して、ＡＭＤ９９０３を白色結晶固体（１４ｍｇ）として得た。
【０１１８】
【化２７】
2004512336.tif 000027
（実施例：７）
【０１１９】
【化２８】
2004512336.tif 000028
ＡＭＤ９９８６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（１−ベンジル−２−アミノメチル）−イミダゾール−５−イルメチル］］−アミンの製造
２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ベンズイミダゾールの製造：
【０１２０】
【化２９】
2004512336.tif 000029
Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ等の手順（Ｓ．Ｃ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｋ．Ｄ．ＣｒａｍｅｒおよびＡ．Ａ．Ｇａｌａｎ　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２５６−１２６４）を用いて、Ｎ−ベンジルイミダゾール（１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（３７％水溶液　６０ｍＬ）で処理し、そこに氷酢酸（８ｍＬ）および酢酸ナトリウム（１０．５ｇ）を添加した。得られた混合物を均一になるまで撹拌し、次に肉厚のガラス管に移し、封止し、１４０℃の油浴に１２時間置いた。次にこの管を冷却し、濃縮し、１０Ｎ　ＮａＯＨでアルカリにし、１０：１のイソプロパノール：クロロホルム混合物で２回抽出した。次に、１つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノールの７％ジクロロメタン溶液）により精製して、２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ベンズイミダゾールを白色結晶固体（４．９ｇ、２４％）として得た。
【０１２１】
【化３０】
2004512336.tif 000030
２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ベンズイミダゾール（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を室温で一夜（１６時間）撹拌した。次に、この反応物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、分相した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。１つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノールの５％ジクロロメタン溶液）により精製して、モノアセテートである２−アセトキシメチル−５−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンズイミダゾールを白色粉末（３００ｍｇ、５８％）として得た。
【０１２２】
【化３１】
2004512336.tif 000031
２−アセトキシメチル−５−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンズイミダゾール（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０４６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。次に、１つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的のメシラートを得た。これは、更に精製せずに、直ちに次の反応に直接使用した。
【０１２３】
【化３２】
2004512336.tif 000032
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：ｏ−メタンスルホニル−２−アセトキシメチル−５−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンズイミダゾール（０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とともに６０℃で４時間撹拌した。次に反応物を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンにとり、塩化アンモニウム水溶液で抽出、乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０：１　ジクロロメタン：メタノール）により精製して、［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（２−アセトキシメチル−Ｎ−ベンジルイミダゾール５−イル）−メチル］−アミン、ならびに酢酸エステル基の分解により生じた生成物を得た（混合物、１３８ｍｇ）。
【０１２４】
上記で得られた混合物（１３８ｍｇ）を、メタノール（５ｍＬ）中で炭酸カリウム（１００ｍｇ）で処理し、この懸濁液を室温で８時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として２０：１のジクロロメタン：メタノール混合物を使用）により精製して、［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（２−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンジルイミダゾール−５−イル）−メチル］−アミンを淡黄色泡状物（２段階で１００ｍｇ、４３％）として得た。
【０１２５】
【化３３】
2004512336.tif 000033
［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（２−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンジルイミダゾール−５−イル）−メチル］−アミン（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０４０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。１つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的のメシラートを得た。これは、更に精製を行わずに、直ちに次の反応に直接使用した。
【０１２６】
このメシラート（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却後、この溶液を１Ｎ　ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。次に、１つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として２０：１のジクロロメタン：メタノール混合物を使用）により精製して、［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（２−アザメチル−Ｎ−ベンジルイミダゾール−５−イル）−メチル］−アミンを白色泡状物（２段階で３４ｍｇ、４０％）として得た。
【０１２７】
【化３４】
2004512336.tif 000034
［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（２−アザメチル−Ｎ−ベンジルイミダゾール−５−イル）−メチル］−アミン（３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、５％パラジウム担持炭酸カルシウム（Ｌｉｎｄｌａｒ’ｓ触媒　３０ｍｇ）を添加した。次に、この懸濁液を１気圧の水素ガス圧力下に置き、室温で１２時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（２−アミノメチル−Ｎ−ベンジルイミダゾール−５−イル）−メチル］−アミン（２３ｍｇ、７１％）を白色泡状物として得た。
【０１２８】
【化３５】
2004512336.tif 000035
［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（２−アミノメチル−Ｎ−ベンジルイミダゾール−５−イル）−メチル］−アミン（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）にとり、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（１ｍＬ）を添加した。次に、手順Ｄと同様にして、この混合物を撹拌し、析出させ、単離して、ＡＭＤ９９８６を白色結晶固体（１９ｍｇ）として得た。
【０１２９】
【化３６】
2004512336.tif 000036
2004512336.tif 000037
（実施例：８）
【０１３０】
【化３７】
2004512336.tif 000038
ＡＭＤ９８１３：６−アミノメチルピリジン−３−イルメチル−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの製造
３−ヒドロキシメチル−６−シアノピリジンの製造：
【０１３１】
【化３８】
2004512336.tif 000039
６−シアノニコチン酸エチル（Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｓ．Ｋａｎｅｄａ，Ｓ．ＮｉｓｈｉｍｕｒａおよびＨ．Ｙａｍａｎａｋａ　Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，５６５と同様にして製造したもの）（１．５８ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で８時間撹拌した。溶剤除去後、残渣を１５％ＮａＯＨ（５ｍＬ）中に取り、２０分間撹拌した。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出し、１つに集めた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製して、３−ヒドロキシメチル−６−シアノピリジン（４１４ｍｇ、３４％）を得た。
【０１３２】
【化３９】
2004512336.tif 000040
一般的手順Ｃを用いて：３−ヒドロキシメチル−６−シアノピリジン（３０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０２２ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６０分間撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、目的のメシラートを淡黄色固体（２２ｍｇ、４７％）として得た。
【０１３３】
【化４０】
2004512336.tif 000041
Ｎ−アルキル化の一般的手順を用いて：上記で得られたメシラート（２２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃まで４時間加熱した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、６−シアノピリジン−３−イル−（１Ｈ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３２ｍｇ、６３％）を得た。
【０１３４】
【化４１】
2004512336.tif 000042
ラネーニッケル（６５％水スラリー　６５ｍｇ）を６−シアノピリジン−３−イル−（１Ｈ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に添加し、この溶液を無水アンモニアで飽和した。この混合物をＰａｒｒボトル内で５０ｐｓｉにて６時間水素化し、この混合物をセライトで濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。溶出液の溶剤を減圧除去し、得られた粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（８５％ＣＨ２Ｃｌ２、１２％ＭｅＯＨ、３％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、６−アミノメチルピリジン−３−イル−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンを白色泡状物（１８ｍｇ、７０％）として得た。
【０１３５】
【化４２】
2004512336.tif 000043
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られたアミン（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩へと転換して、ＡＭＤ９８１３（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１３６】
【化４３】
2004512336.tif 000044
（実施例：９）
【０１３７】
【化４４】
2004512336.tif 000045
ＡＭＤ９７３９：［４−（２−アミノ−エチル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
【０１３８】
【化４５】
2004512336.tif 000046
４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１０．０９ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（６．４２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）および臭化セチルトリメチルアンモニウム（１．５９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のベンゼン／水（２：１、１８７．５ｍＬ）中混合物を５時間にわたり加熱還流し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−シアノメチル−安息香酸メチルエステルを無色固体（４．６４ｇ、６０％）として得た。
【０１３９】
【化４６】
2004512336.tif 000047
Ｐａｒｒボトル内の上記で得られたニトリル化合物（１．５７ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＮＨ３飽和ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中溶液にラネーニッケル（５ｇ）を添加し、この混合物をＰａｒｒ水素化装置内で、４５ｐｓｉの水素下にて６７時間水素化した。この混合生成物をセライトで濾過し、溶出液の溶剤を減圧除去して、緑色液体（１．３０ｇ）を得た。この緑色液体（１．２９ｇ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．９０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。この粗製物質をシリカゲル（２０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸メチルエステル（１．３７ｇ、５５％）を無色結晶として得た。
【０１４０】
【化４７】
2004512336.tif 000048
上記で得られたエステル（６０６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液（０℃）に、ジイソブチルアルミニウム水和物（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に水を添加し、続いて１０％ＨＣｌ水溶液を酸性（ｐＨ１〜２）になるまで添加した。この混合物を１Ｎ　ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ、６８％）を無色結晶として得た。
【０１４１】
【化４８】
2004512336.tif 000049
上記で得られたアルコール（２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ２（８１４ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６９時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、固形物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶剤を濾液から減圧除去して、目的のアルデヒドを無色結晶（１７５ｍｇ、８８％）として得た。
【０１４２】
【化４９】
2004512336.tif 000050
一般的手順Ｂを用いて：［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．０１７ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４６時間撹拌した。この粗製黄色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３００：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、無色の泡状物（１５３ｍｇ）を得た。
【０１４３】
この無色泡状物の１：１トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液を、室温で４５分撹拌し、次に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：５：１　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、無色の油状物（３８ｍｇ、３５％）を得た。
【０１４４】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた無色の油状物（３８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩へ転換して、ＡＭＤ９７３９（５０ｍｇ、７９％）を無色固体として得た。
【０１４５】
【化５０】
2004512336.tif 000051
（実施例：１０）
【０１４６】
【化５１】
2004512336.tif 000052
ＡＭＤ９７５６：［４−（３−アミノ−プロピル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
【０１４７】
【化５２】
2004512336.tif 000053
３−（４−クロロメチル−フェニル）−プロピオニトリルの製造：
ｎ−ブチルリチウム（２．４ｍ　ヘキサン溶液、１．９６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液（−７８℃）にアセトニトリル（０．３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間撹拌した。α、α’−ジクロロ−ｐ−キシレン（２．４８５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（−７８℃）を添加して、黄色の濁った溶液を得た。この混合物を−７８℃下で更に１時間撹拌し、ＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させた後、室温まで戻した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回×２００ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固体（２．４５ｇ）を得た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０：１−ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、目的のニトリル（１．４９ｇ、６０％）を明黄色シロップとして得た。
【０１４８】
【化５３】
2004512336.tif 000054
一般的なアルキル化手順Ｃを用いて：３−（４−クロロメチル−フェニル）−プロピオニトリル（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中撹拌溶液にＫＩ（２．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で２４時間加熱した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：１：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、目的の結合化合物（１２８ｍｇ、７７％）を黄色シロップとして得た。
【０１４９】
【化５４】
2004512336.tif 000055
２−｛［［４−（２−シアノ−エチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、ＮＨ３（気体）で飽和させた。ラネーニッケル（約２ｇ、過剰量）をＭｅＯＨ（３回）ですすぎ、このニトリル化合物が入った水素化フラスコに移し、その混合物を４５ｐｓｉで１６時間水素化した。この混合生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、溶出液から溶剤を減圧除去した。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：１：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、目的のアミン（５１ｍｇ、５０％）を白色泡状物として得た。
【０１５０】
【化５５】
2004512336.tif 000056
一般的手順Ｄに従って：上記で得られた泡状物（５１ｍｇ）を臭化水素酸塩へ転換して、ＡＭＤ９７５６を得た。
【０１５１】
【化５６】
2004512336.tif 000057
（実施例：１１）
【０１５２】
【化５７】
2004512336.tif 000058
ＡＭＤ９７６８：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ヒドロキシアミンの製造
４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を室温で４５分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して、黄色固体（３６３ｍｇ）を得た。
【０１５３】
上記で得られた粗製オキシム（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の６：１　ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を飽和ＨＣｌ／１，４−ジオキサンでｐＨ４に調整した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次に追加のＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をｐＨ４に調整した。この混合物を１５分間撹拌し、次に１Ｎ　ＮａＯＨ（水溶液）を用いて塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回×１５ｍＬ）で抽出した。１つに集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ＡＭＤ９７６８（６７ｍｇ、６８％）を無色泡状物として得た。
【０１５４】
【化５８】
2004512336.tif 000059
（実施例：１２）
【０１５５】
【化５９】
2004512336.tif 000060
ＡＭＤ１１０８８：（５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノールの製造
２−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造：
【０１５６】
【化６０】
2004512336.tif 000061
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１．５１ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（触媒）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を１７時間にわたり還流加熱した後、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、黄色結晶（１．６２ｇ、９９％）を得た。
【０１５７】
【化６１】
2004512336.tif 000062
５−アミノ−２−メチル−安息香酸メチルエステルの製造：
【０１５８】
【化６２】
2004512336.tif 000063
２−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の４：１　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液を、１０％　Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液と共に水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で室温にて２時間振盪した。触媒を濾過により除去、濾液を減圧濃縮して、橙色油状物（１．６４ｇ、９９％）を得た。
【０１５９】
【化６３】
2004512336.tif 000064
５−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステルの製造：
【０１６０】
【化６４】
2004512336.tif 000065
５−アミノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を室温にてゆっくり添加した。追加のＨ２Ｏ（７ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃にて撹拌しながら、ＮａＮＯ２（４５９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を滴下した。このアミンが完全に溶解したら、Ｋ２ＣＯ３（固体）をゆっくりと０℃にて、溶液が中和されるまで添加した。
【０１６１】
シアン化第一銅（６５１ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をＮａＣＮ（７１２ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．２ｍＬ）中溶液に溶解し、その溶液を６０℃に加熱した。冷却中和ジアゾニウム塩溶液を、強く撹拌しながらシアン化物溶液に６０℃で滴下した。この混合物を１１０℃で３０分加熱し、次に室温まで放置冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４回×１２ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色結晶（８９６ｍｇ、８５％）を得た。
【０１６２】
【化６５】
2004512336.tif 000066
２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステルの製造：
【０１６３】
【化６６】
2004512336.tif 000067
５−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（８９４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．００ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１２５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中混合物を、３日間加熱還流し、次に室温まで放置冷却した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色結晶（８００ｍｇ、６２％）を得た。
【０１６４】
【化６７】
2004512336.tif 000068
２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．７ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲル（５００：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、黄色泡状物（３６０ｍｇ、９８％）を得た。
【０１６５】
【化６８】
2004512336.tif 000069
2004512336.tif 000070
２−｛［（４−シアノ−２−メトキシカルボニル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５６ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の飽和ＮＨ３（気体）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、ラネー（登録商標）ニッケル（１．５ｇ）の懸濁液と共に水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）で室温にて２０時間振盪した。触媒を濾過から除去し、濾液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲル（１００：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で濾過して、黄色油状物（２０３ｍｇ、６９％）を得た。
【０１６６】
【化６９】
2004512336.tif 000071
５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（１９２ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（０．０１６ｍＬ）を添加し、続いて１５％ＮａＯＨ（水溶液）（０．０１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０４８ｍＬ）を添加した。この混合物を室温まで戻し、次に濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ＡＭＤ１１０８８を無色泡状物（２９ｍｇ、１５％）として得た。
【０１６７】
【化７０】
2004512336.tif 000072
（実施例：１３）
【０１６８】
【化７１】
2004512336.tif 000073
ＡＭＤ１１０７１：２−アミノメチル−５−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェノール（臭化水素酸塩）の製造
２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾニトリルを、Ｍａｋｏｔｏ　ＡｄａｃｈｉおよびＴｓｕｔｏｍｕ　Ｓｕｇａｓａｗａ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　１９９０，２０，７１−８４）が報告している手順の変法に従って製造した。ＢＣｌ３（１．０Ｍヘプタン溶液、１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロメタンの中の冷（０℃）溶液に、ニートなｍ−クレゾール（１．００ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＨ３ＳＣＮ（０．８３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１．３８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を４Ｎ　ＮａＯＨ（３５ｍＬ）に注ぎ、その混合物を８０℃で４５分間加熱し、次に室温まで冷却した。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×５０ｍＬ）で抽出した。水相を６Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテル（３回×５０ｍＬ）で抽出した。１つに集めたエーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．１６ｇ（９１％）の２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾニトリルを白色固体として得た。
【０１６９】
【化７２】
2004512336.tif 000074
２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾニトリル（０．５３６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中溶液に無水酢酸（０．６０ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２回×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、０．７２ｇ（９７％）の酢酸（２−シアノ−５−メチル−フェニル）を白色固体として得た。
【０１７０】
【化７３】
2004512336.tif 000075
酢酸（２−シアノ−５−メチル−フェニル）（０．７２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中溶液に、再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（０．７６７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２．５時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．３１ｇ（３０％）の酢酸（５−ブロモメチル−２−シアノ−フェニル）を無色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１７１】
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．３７５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（５−ブロモメチル−２−シアノ−フェニル）（０．３１８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を６０℃まで１５時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、次に残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間に分配した。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２８ｇ（５１％）の黄褐色泡状物を得た。
【０１７２】
上記で得られた泡状物（０．２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮＨ３飽和メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（１４０ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒ振盪機（Ｐａｒｒ　ｓｈａｋｅｒ）で、５０ｐｓｉのＨ２下にて１７時間にわたり静置した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。溶出液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物の遊離塩基７６ｍｇ（３３％）を黄色泡状物として得た。
【０１７３】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩へ転換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ１１０７１（７３ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０１７４】
【化７４】
2004512336.tif 000076
（実施例：１４）
【０１７５】
【化７５】
2004512336.tif 000077
ＡＭＤ１１０７７：（４−アミノメチル−３−メトキシ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾニトリル（０．４６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２９２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて硫酸ジメチル（０．５０ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３回×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．４５６ｇ（９０％）の２−メトキシ−４−メチルベンゾニトリルを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＥＳ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
２−メトキシ−４−メチルベンゾニトリル（０．４３８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６ｍＬ）中溶液に、再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（０．５４４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４５分間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．４６ｇ（６８％）の４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾニトリルを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１７７】
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．３８６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、続いて４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾニトリル（０．３６３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１５時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で分配した。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、２：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．３０ｇ（５６％）の白色泡状物を得た。
【０１７８】
上記で得られた泡状物（０．２９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮＨ３飽和メタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（３００ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒ振盪機内で５０ｐｓｉのＨ２下にて７時間静置した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。溶出液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物の遊離塩基０．１９７ｇ（８３％）を白色固体として得た。
【０１７９】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた固体（１８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩へ転換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ１１０７７（２６８ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０１８０】
【化７６】
2004512336.tif 000078
（実施例：１５）
【０１８１】
【化７７】
2004512336.tif 000079
ＡＭＤ９９２３：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２，４−ビス−アミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
【０１８２】
【化７８】
2004512336.tif 000080
４−ブロモメチル−イソフタロニトリルの調製：
４−メチル−イソフタロニトリル（Ｋｌｅｍｅｎｔ，Ｉ．；Ｌｅｎｎｉｃｋ，Ｋ．；Ｔｕｃｋｅｒ，Ｃ．Ｅ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，４６２３−４６２６に記載の方法で調製したもの）（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（４ｍＬ）中撹拌溶液に、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（１．２５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８時間にわたり加熱還流したら、その時点で室温まで冷却し、減圧濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−メチル−イソフタロニトリルおよび４−ブロモメチル−イソフタロニトリル（モル比３：１）の混合物４５７ｍｇを得た。４−ブロモメチル−イソフタロニトリルは、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で、δ２．０４（ｓ，２Ｈ）、７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）を示した。
【０１８３】
【化７９】
2004512336.tif 000081
２−｛［（２，４−ジシアノ−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
一般的なＮ−アルキル化手順に従って：先の工程で得られた４−メチル−イソフタロニトリルと４−ブロモメチル−イソフタロニトリルとの混合物（４７５ｍｇ）と（１Ｈ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）との３：１混合物を、以下の量の試薬および溶剤を用いて、対応するアルキル化生成物に転換した：ジイソプロピルエチルアミン（２３７μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）。この場合の反応時間は３日間であり、反応温度は４０℃とした。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、３２６ｍｇ（９３％）の２−｛［（２，４−ジシアノ−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１８４】
【化８０】
2004512336.tif 000082
２−｛［［２，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
水素化フラスコにラネーニッケル（３００ｍｇ）の５０％水スラリーを充填し、次にメタノール（３回×１０ｍＬ）で洗浄した。次に、２−｛［（２，４−ジシアノ−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を加え、その溶液にＮＨ３ガスを５分間通気させた。得られた不均一な混合物を、Ｐａｒｒ振盪機で５０ｐｓｉにて１８時間水素化した；この時点で、この粗混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（３回×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、次に１０：１　ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけることにより、１２４ｍｇ（４６％）のＡＭＤ９９２３の遊離塩基を白色固体として得た；しかし、この物質を燃焼分析したところ、シリカゲルが混入していることが判明し、濾過とクロマトグラフィー（セライト、フロリジル、シリカゲル、塩基性アルミナ）を繰り返したが、その混入物を除去できなかった。そこで、この化合物（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（３滴）の混合物に取り、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、この時点で炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出し、次に１つに集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。こうして得られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、７１ｍｇ（６９％）の２−｛［［２，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た。
【０１８５】
【化８１】
2004512336.tif 000083
付随するＢＯＣの脱保護およびＨＢｒ塩の形成については一般的手順Ｄに従って、先の工程の油状物（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＨＢｒ飽和酢酸（１ｍＬ）で処理し、４８ｍｇ（６０％）のＡＭＤ９９２３のＨＢｒ塩を白色固体として得た。
【０１８６】
【化８２】
2004512336.tif 000084
（実施例：１６）
【０１８７】
【化８３】
2004512336.tif 000085
ＡＭＤ１１０３８：５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（臭化水素酸塩）の調製
２−｛［（４−シアノ−２−メトキシカルボニル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の飽和ＮＨ３（気体）／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を、室温でラネー（登録商標）ニッケル（１．２ｇ）の懸濁液と共に、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて１７時間振盪した。触媒をセライトでの濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲル（２０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で濾過して、白色泡状物（４１６ｍｇ、７１％）を得た。
【０１８８】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた白色泡状物（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩へ転換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ１１１３８（５１ｍｇ、６９％）を無色固体として得た。
【化８４】
2004512336.tif 000086
（実施例：１７）
【０１８９】
【化８５】
2004512336.tif 000087
ＡＭＤ１１１６３：３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸臭化水素酸塩の調製
ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の脱イオン水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＡＭＤ１１１４０（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。この混合物を５０℃に加熱し、１５時間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去した。１Ｎ　ＨＣｌ（１．７ｍＬ）をゆっくり添加し、その水溶液をＣＨＣｌ３（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。淡黄色固体（７５ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｃｍの内径、７ｇのシリカゲル、１０％　ＮＨ４ＯＨ／１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出）により精製して、目的のアミノ酸を白色固体（３２ｍｇ）として得た。
【０１９０】
上記で得られたアミノ酸（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＢｒ飽和酢酸溶液（０．５ｍＬ）を滴下し、撹拌を１時間継続した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）をすばやく加え、生じた白色析出物を沈殿させた。エーテルをデカンデーションし、白色固体をジエチルエーテル（５回×２５ｍＬ）で繰り返し洗浄し、残存するエーテルを減圧除去した。残渣を真空オーブン内で５０℃にて８５時間乾燥して、ＡＭＤ１１１６３を白色固体（２工程で３５ｍｇ、２８％）として得た。
【０１９１】
【化８６】
2004512336.tif 000088
（実施例：１８）
【０１９２】
【化８７】
2004512336.tif 000089
ＡＭＤ１１１７７：３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド臭化水素酸塩の調製
金属ナトリウム（４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＡＭＤ１１１４０（１５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（６ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱還流した。１６時間後、その溶液を濃縮し、残留する残渣をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）と脱イオン水（１０ｍＬ）で分配した。水層をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。この淡黄色固体（１８５ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３ｃｍの内径、１５ｇのシリカゲル、１０％　ＮＨ４ＯＨ／１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出）、続いてラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶出）により精製して、目的のヒドロキシ−アミドを白色固体（６３ｍｇ）として得た。
【０１９３】
上記で得られたヒドロキシ−アミド（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中撹拌溶液にＨＢｒの飽和酢酸溶液（３ｍＬ）を滴下し、撹拌を１０分間継続した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）をすばやく加え、生じた白色析出物を沈殿させた。エーテルをデカンデーションし、白色固体をジエチルエーテル（５回×５０ｍＬ）で繰り返し洗浄し、残存するエーテルを減圧除去した。残渣を真空オーブン内で５０℃にて４２時間乾燥して、ＡＭＤ１１１７７を白色固体（２工程で８０ｍｇ、２８％）として得た。
【０１９４】
【化８８】
2004512336.tif 000090
（実施例：１９）
【０１９５】
【化８９】
2004512336.tif 000091
ＡＭＤ１１１８０：３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド臭化水素酸塩の調製
３−シアノ−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミドの調製：
ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の脱イオン水（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２−｛［（２−シアノ−４−メトキシカルボニル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。この混合物を５０℃に加熱し、１７時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、濃縮しＴＨＦを除去し、１Ｎ　ＨＣｌで中和した。この水溶液をＣＨＣｌ３（３回×２５ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、目的の酸を黄色固体（２２４ｍｇ）として得た。
【０１９６】
上記で得られた酸（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）中撹拌溶液を、塩化オキサリル（０．４１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間にわたり加熱還流した。この赤色溶液を室温まで冷却し、アンモニアガスをその撹拌溶液に１０分間通気させた。その粗製混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨＣｌ３（５回×１０ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。橙色泡状物（２００ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｃｍの内径、１０ｇのシリカ、５％　ＮＨ４ＯＨ／５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して、表題化合物を橙色泡状物（２工程で１０６ｍｇ、５０％）として得た。
【０１９７】
【化９０】
2004512336.tif 000092
３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド臭化水素酸塩（ＡＭＤ１１１８０）の調製：
３−シアノ−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をラネーニッケル（５０ｍｇ、触媒）で処理し、振盪機内で５０ｐｓｉのＨ２下に３．５時間静置した。このスラリーを珪藻土で濾過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３ｃｍの内径、２０ｇのシリカ、５％　ＮＨ４ＯＨ／５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して、目的のアミド（３５ｍｇ）を得た。
【０１９８】
上記で得られたアミド（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（２ｍＬ）を滴下し、撹拌を１０分間継続した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）をすばやく加え、生じた白色析出物を沈殿させた。エーテルをデカンデーションし、白色固体をジエチルエーテル（５回×５０ｍＬ）で繰り返し洗浄し、残存するエーテルを減圧除去した。残渣を真空オーブン内で５０℃にて１７時間乾燥して、ＡＭＤ１１１８０を白色固体（４９ｍｇ、２工程で２５％）として得た。
【０１９９】
【化９１】
2004512336.tif 000093
（実施例：２０）
【０２００】
【化９２】
2004512336.tif 000094
ＡＭＤ１１１９０：３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸ヒドラジド（臭化水素酸塩）
（２−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−５−ヒドラジノカルボニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、１０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで一夜撹拌した。次にそれを冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）で反応中止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４回×５ｍＬ）で洗浄した。１つに集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、黄色油状物を得た。シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：９８、続いて２：１：９７を使用）により精製して、生成物を粗製白色固体（６０ｍｇ）として得た。これは、更に精製せずに使用した。
【化９３】
2004512336.tif 000095
３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）アミノ］−メチル｝−安息香酸ヒドラジド（臭化水素酸塩）の調製：
上記で得られた固体（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）中溶液に、臭化水素酸の酢酸（０．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。次にジエチルエーテルをＡＭＤ１１１９０が析出するまで添加して、その析出物を白色固体（３５ｍｇ、７７％）として得た。
【０２０１】
【化９４】
2004512336.tif 000096
（実施例：２１）
【０２０２】
【化９５】
2004512336.tif 000097
ＡＭＤ１１１７５：（２−アミノメチル−５−フルオロベンジル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルの調製：
ＣｕＣＮ（４．４５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（３．９１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を６０℃に加熱した。４−フルオロ−２−メチルアニリン（５．１６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中懸濁液を、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性にした。追加のＨ２Ｏ（約５０ｍＬ）を、得られた懸濁液が自由に撹拌されるまで添加し、この混合物を氷／塩の水浴で０℃未満に冷却した。ＮａＮＯ２（３．１９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を、砕いた氷とともに滴下し、氷は常にこのジアゾニウム塩溶液中に存在していることを確実にした。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に粉末Ｋ２ＣＯ３（６．６２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加して、溶液を中和した。次に、得られた明橙色溶液を６０℃のシアン化物溶液に何回かに分けて約４０分かけて添加した。得られた緑色懸濁液を１１０℃で４５分間加熱し、一旦室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ、３回）でこの粘ちょうな黒色溶液を抽出したが、目的物は得られなかった。
【０２０３】
この反応の還流時の間に凝縮器内で昇華していたことが判っている橙色固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）ですすぎだし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×２回）で抽出し、１つに集めた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して、ニトリルを黄色固体（３．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、５４％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５５（ｓ，３Ｈ）、６．９４−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ）。ＩＲ（薄膜、ＫＢｒ）ν２２２３ｃｍ−１。
２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリルの調製：
ｏ−トルニトリル（１．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（８０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１．３３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、窒素下で３時間にわたり加熱還流し、次に２回目のＮＢＳ（１．２５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を更に２時間にわたり加熱還流し、一旦冷却し、この溶液をＨ２Ｏ（２回×８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９）により精製して、臭化物を橙色固体（７２１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２８％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ）。
２−｛［（２−シアノ−５−フルオロベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
臭化ベンジル（２６３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３８１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中溶液を、窒素下で６０℃にて１７時間撹拌した。一旦室温まで冷却したら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回×２５ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製して、第三級アミンを淡黄色泡状物（４１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、８０％）として得た。
【０２０４】
【化９６】
2004512336.tif 000098
２−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゾニトリルの調製：
５０ｍＬ容丸底フラスコ内のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に窒素ガスを通気させたものに、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。このニトリル（２０１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液を添加し、続いてラネーＮｉ（０．０７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を５０％Ｈ２Ｏ懸濁液として添加した（Ｋｌｅｎｋｅ，Ｂ．；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｉ．Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２４８０−２４８３に記載のようにした）。Ｈ２をフラスコに通気させ、４５℃で１５時間加熱した。一旦室温まで冷却し、窒素を通気させ、この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）にとり、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３回）で抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧留去させて、遊離のベンズイミダゾールを淡黄色固体（１５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０２０５】
【化９７】
2004512336.tif 000099
ＡＭＤ１１１７５の調製：
このニトリル（１５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮＨ３飽和ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に加えたものを、ラネーニッケル下、５０ｐｓｉにて４時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１、続いて９：１：０．０５）により精製して、白色固体（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２９％）としての第一級アミン、ならびに回収したニトリル（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１６％）を得た。
【０２０６】
このアミン（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒの飽和ＨＯＡｃ溶液（０．５ｍＬ）を加え、この溶液を室温で３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、析出物を沈殿させ、溶剤をデカンデーションした。析出物をＥｔ２Ｏ（５回×１ｍＬ）で洗浄し、９０℃で減圧乾燥して、ＡＭＤ１１１７５を薄茶色の固体（６６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、９５％）として得た。
【０２０７】
【化９８】
2004512336.tif 000100
（実施例：２２）
【０２０８】
【化９９】
2004512336.tif 000101
ＡＭＤ１１１４０：３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルの調製
４−ブロモメチル−３−シアノ−安息香酸メチルエステルの調製：
亜鉛末（７９２ｍｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（４４μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液を７０℃で１０分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン（４５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２．３１４ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液を０℃で２時間かけて添加し、０℃で更に２時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、シアン化トシル（１．５５６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。分相し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回×５０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、目的のニトリル（９７３ｍｇ）を１６：１の混合物（目的生成物／副生成物）として得た。
【０２０９】
上記のニトリル（９７３ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０８７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１８．５ｍＬ）中溶液を４日間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮した。黄色シロップをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、続いて４０：３）により精製して、目的の臭素化物（８００ｍｇ、２工程で３７％）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０２１０】
（２−｛［（２−シアノ−４−メトキシカルボニル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：）
４−ブロモメチル−３−シアノ−安息香酸メチルエステル（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３１．５ｍＬ）中溶液を、６０℃で一夜加熱した。この反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた褐色シロップをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回×５０ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。この褐色泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、目的のメチルエステル（１．７４ｇ、１００％）を薄茶色泡状物として得た。
【０２１１】
【化１００】
2004512336.tif 000102
２−｛［（２−シアノ−４−メトキシカルボニル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（約１５ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（過剰量）で処理し、Ｐａｒｒ振盪機（Ｐａｒｒ　ｓｈａｋｅｒ）で４５ｐｓｉのＨ２下にて１６時間静置した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトで濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄し、１つに集めた濾液を減圧濃縮した。得られたシロップをシリカゲルのプラグ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：２：１）により精製して、目的のアミン化合物（７２０ｍｇ）を得た。これは、更に精製せずに、次の反応に使用した。
【０２１２】
上記で得られたアミン（６４ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られたシロップをＨ２Ｏに溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（ｐＨ８）で塩基性にした。ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を添加し、相を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２回×７５ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。この黄色泡状物を、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１００：１：１、続いて２００：３：１）により精製して、ＡＭＤ１１１４０（２工程で３９ｍｇ、４３％）を白色泡状物として得た。
【０２１３】
【化１０１】
2004512336.tif 000103
（実施例：２３）
【０２１４】
【化１０２】
2004512336.tif 000104
（ＡＭＤ１１１５８：（２−アミノメチル−４−メトキシ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
（２−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシメチル−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：）
２−｛［（２−アミノメチル−４−メトキシカルボニル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（約１５ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（過剰量）で処理し、Ｐａｒｒ振盪機で４５ｐｓｉのＨ２下にて１６時間静置した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトで濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄し、１つに集めた濾液を減圧濃縮した。得られたシロップを、シリカゲルのプラグ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：２：１）で濾過して、目的アミン化合物（７２０ｍｇ）を得た。これは、更に精製せずに、次の反応に使用した。
【０２１５】
０℃に冷却した上記で得られたアミン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液、１．８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮し、これを更に２回繰り返した。この明黄色泡状物（４１０ｍｇ）は、更に精製せずに次の反応に使用した。
【０２１６】
上記で得られたアルコール（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（２０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。黄色泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：２：１）により精製して、目的のアミン（３段階で２３０ｍｇ、３０％）を明黄色泡状物として得た。
【０２１７】
【化１０３】
2004512336.tif 000105
２−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシメチル−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％の鉱油分散液、１３．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を室温にて３０分撹拌した。ヨードメタン（０．１２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２回×５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。黄色泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、２００：１：１、続いて２００：２：１）により精製して、目的の生成物（９７ｍｇ）を得た。これは、更に精製せずに次の反応に使用した。
【０２１８】
上記で得られたアミン（９６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、このシロップをＨ２Ｏに溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（ｐＨ８）で塩基性にした。ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を添加し、相を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２回×７５ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。黄色泡状物を、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１００：１：１、続いて２００：３：１）により精製して、ＡＭＤ１１１５８（２工程で２０．２ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
【０２１９】
【化１０４】
2004512336.tif 000106
（実施例：２４）
【０２２０】
【化１０５】
2004512336.tif 000107
（ＡＭＤ９８５２：Ｎ−（２−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−グアニジンの調製）
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（２−アミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（ＡＭＤ９７２０を参照）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一夜撹拌した。この反応液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、目的の生成物（５１ｍｇ、６４％）を淡色泡状物として得た。
【０２２１】
【化１０６】
2004512336.tif 000108
（一般的手順Ｄの使用）：上記で得られた泡状物（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩へ転換して、ＡＭＤ９８５２を白色固体（１０８ｍｇ）として得た。
【０２２２】
【化１０７】
2004512336.tif 000109
（実施例：２５）
【０２２３】
【化１０８】
2004512336.tif 000110
（ＡＭＤ９５９６：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−グアニジン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１、４−ベンゼンジメタンアミン（３９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、この混合物を酢酸エチル（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１９：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ’、Ｎ’’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−グアニジンを淡色泡状物（４２６ｍｇ、６７％）として得た。
【０２２４】
【化１０９】
2004512336.tif 000111
（一般的手順Ｄの使用）：上記で得られた物質（１０６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩へ転換すると同時に、Ｂｏｃ基を取り外すことにより、ＡＭＤ９５９６（１０８ｍｇ）を白色結晶固体として得た。
【０２２５】
【化１１０】
2004512336.tif 000112
（実施例：２６）
【０２２６】
【化１１１】
2004512336.tif 000113
（ＡＭＤ９７３５：Ｎ’−（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩の調製）
ピラゾール（１．０１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびジメチルシアナミド（１．２０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｎ　１，４−ジオキサン溶液、３．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間にわたり加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、無水エーテル（１５ｍＬ）で希釈して、黄色固体を沈殿させた。得られた沈殿物をフラスコの底に沈殿させ（一夜）、上清溶液をデカンデーションした。この固体を減圧乾燥し、表題化合物（２．０１ｇ、７８％）を得た。ＥＳ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．２２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（０．２５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、水相のｐＨを希ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて約４に調整した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。水相を減圧濃縮し、得られた無色油状物を１０Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。この塩基性水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４回×１０ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、１：１：１　ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、白色固体（１４７ｍｇ）を得た。
【０２２８】
（一般的手順Ｄの使用）：上記の遊離塩基（１２４ｍｇ）を臭化水素酸塩へ転換した後、この中間体の固体をメタノール／エーテルで再沈殿させて、ＡＭＤ９７３５（１２１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２２９】
【化１１２】
2004512336.tif 000114
（実施例：２７）
【０２３０】
【化１１３】
2004512336.tif 000115
（ＡＭＤ９７７７：［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノメチルベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（臭化水素酸塩）の調製）
２−ピリジンスルホニルクロリド（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中溶液を１０分間撹拌した後、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、目的のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミジン（２３ｍｇ、３２％）を得た。
【０２３１】
【化１１４】
2004512336.tif 000116
（一般的手順Ｄをの使用）：上記で得られた物質（２３ｍｇ）を臭化水素酸塩へ転換して、ＡＭＤ９７７７（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２３２】
【化１１５】
2004512336.tif 000117
（実施例：２８）
【０２３３】
【化１１６】
2004512336.tif 000118
（ＡＭＤ９７８３：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ベンズアミジン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｓ−ベンジルチオベンズイミデート臭化水素酸塩の調製：）
チオベンズアミド（０．３０７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中溶液に、臭化ベンジル（０．２６ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２時間にわたり加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた黄色固体を減圧乾燥して、Ｓ−ベンジルチオベンズイミデート臭化水素酸塩（０．５７３ｇ、８５％）を得た。
【０２３４】
【化１１７】
2004512336.tif 000119
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、Ｓ−ベンジルチオベンズイミデート臭化水素酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。この混合物をＨＢｒ飽和酢酸（３ｍＬ）で処理した。エーテル（５０ｍＬ）を添加して白色固体を沈殿させ、フラスコの底に沈殿させ、上清溶液をデカンデーションした。固体をエーテル（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、残存している微量のエーテルを減圧除去した。固体をＮａＯＨ溶液（１０Ｎ、５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で分配した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（４回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、２０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、５０ｍｇ（３２％）の表題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。
【０２３５】
（一般的手順Ｄの使用）：この遊離塩基（５０ｍｇ）を臭化水素酸塩へ転換した後、この中間体の固体をメタノール／エーテルで再沈殿させて、ＡＭＤ９７８３（５６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２３６】
【化１１８】
2004512336.tif 000120
（実施例：２９）
【０２３７】
【化１１９】
2004512336.tif 000121
（ＡＭＤ９７８４：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アセタミジン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｓ−ベンジルチオアセトイミデート臭化水素酸塩の調製：）
チオアセトアミド（０．４７８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１６ｍＬ）中溶液に、臭化ベンジル（０．７６ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２時間にわたり加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した。エーテル（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を氷水浴で冷却して、白色固体を沈殿させた。上清溶液をデカンデーションし、固体をエーテル（２回×５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧濃縮して、１．４４ｇ（９２％）のＳ−ベンジルチオアセトイミデート臭化水素酸塩を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６３（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，５Ｈ），１１．８９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１５４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、Ｓ−ベンジルチオ−アセトイミデート臭化水素酸塩（０．０９９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨＢｒ飽和酢酸（３ｍＬ）で処理した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をＮａＯＨ溶液（１０Ｎ、５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で分配した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、１：１：１　ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物の遊離アミン９７ｍｇ（５７％）を白色固体として得た。
【０２３９】
（一般的手順Ｄの使用）：この遊離塩基（９７ｍｇ）を臭化水素酸塩へ転換した後、この中間体の固体をメタノール／エーテルで再沈殿させて、ＡＭＤ９７８４（１１３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２４０】
【化１２０】
2004512336.tif 000122
（実施例：３０）
【０２４１】
【化１２１】
2004512336.tif 000123
（ＡＭＤ９６８９：Ｎ−イソブチル−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
イソブチルアルデヒド（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中でＮ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１、４−ベンゼンジメタンアミン（１５２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）と１７時間縮合させ、得られたイミンをＮａＢＨ４（８１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）で１時間還元した（一般的手順ＡとＢを参照）。その粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのＴＬＣプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、遊離アミン（４３ｍｇ、２５％）を得た。
【０２４２】
（一般的手順Ｄの使用）：上記で得られた物質（４３ｍｇ）を臭化水素酸塩へ転換して、白色固体のＡＭＤ９６８９（５２ｍｇ、７５％）を得た。
【０２４３】
【化１２２】
2004512336.tif 000124
（実施例：３１）
（ＡＭＤ９７７６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ピペリジン−２−イル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）（臭化水素酸塩）の調製）
【０２４４】
【化１２３】
2004512336.tif 000125
（４−［（１−ブチオキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］−ベンズアルデヒド：
【０２４５】
【化１２４】
2004512336.tif 000126
の調製：）
Ｐａｒｒ水素化フラスコ内の４−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド（１．０３６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９５％、３．１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．４８ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（５７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０ｐｓｉ　Ｈ２にて４０時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄し、溶出液から溶媒を減圧除去した。得られた黄色固体を１Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、エーテル（４回×５０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、粗製の１−（ヒドロキシメチル）−４−（ピペリジン−２−イル）−ベンゼン（０．９８ｇ）を白色固体として得た。この固体のＴＨＦ（２５ｍＬ）、トリエチルアミン（１０滴）および水（１０滴）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中にとり、食塩水（３回×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、粗製の１−（ヒドロキシメチル）−４−［（１−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］−ベンゼン（１．８７ｇ）を油状物として得た。
【０２４６】
上記で得られた油状物（１．８７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（８５％、５．９０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、溶出液から溶媒を減圧除去した。この粗生成物（１．５０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇのシリカ、９９：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（０．９８ｇ、６０％）。
【０２４７】
【化１２５】
2004512336.tif 000127
（一般的手順Ｂに従う）：４−［（１−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］−ベンズアルデヒド（１８９ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）および［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１３８ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一夜撹拌した。この粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、４０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により、続いてラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのＴＬＣプレート、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、目的の遊離塩基を得た（５９ｍｇ、２９％）。
【０２４８】
（一般的手順Ｄに従う）：上記で得られた油状物（５９ｍｇ）を臭化水素酸に転換して、ＡＭＤ９７７６を得た（５９ｍｇ、７５％）。
【０２４９】
【化１２６】
2004512336.tif 000128
（実施例：３２）
【０２５０】
【化１２７】
2004512336.tif 000129
（ＡＭＤ９７１３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（一般的手順Ａの使用）：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（ＡＭＤ９８８２）（１４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ピペリジン（０．０４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびシアン化水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５時間撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１）により精製して、目的の付加物（５０ｍｇ、３０％）を白色泡状物として得た。
【０２５１】
（一般的手順Ｄの使用）：上記で得られた泡状物（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換した後、メタノール／エーテルで中間体の固体を再沈殿させて、ＡＭＤ９７１３（４０ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。
【０２５２】
【化１２８】
2004512336.tif 000130
（実施例：３３）
【０２５３】
【化１２９】
2004512336.tif 000131
（ＡＭＤ９７２２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチルアミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（一般的手順Ｂの使用）：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（ＡＭＤ９８８２）（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（２．０Ｍのメタノール溶液、１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。固体ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この混合物を室温で更に３０分撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物の遊離塩基（７４ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
【０２５４】
（一般的手順Ｄの使用）：この遊離塩基（７４ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再沈殿させて、ＡＭＤ９７２２（１１１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２５５】
【化１３０】
2004512336.tif 000132
（実施例：３４）
【０２５６】
【化１３１】
2004512336.tif 000133
（ＡＭＤ９７２４：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（２，２，２−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イル−エタノンの調製（Ｘｕ、Ｄ．；Ｒｅｐｉｃ，Ｏ，；Ｂｌａｃｋｌｏｃｋ，Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９９５，４１，７３５７−７３６０）：）
ピペラジン（１．４４４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸エチルエステル（２．０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、所望の一保護ピペラジン付加物（１．７７ｇ、５８％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），２．９０〜２．９４（ｍ，４Ｈ），３．５６〜３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６４〜３．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
（一般的手順Ａの使用）：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（ＡＭＤ９８８２）（２６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（１７２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびシアン化水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一夜撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）により、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１）により精製して、所望の付加物（６８ｍｇ、１８％）を白色泡状物として得た。
【０２５８】
上記で得られたＴＦＡ保護した付加物（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、粉末Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流にて１．５時間、そして室温で一夜撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水層をＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回×１５ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１００：１：１、次に５０：１：１）により精製して、目的の付加物（５４ｍｇ、９７％）を透明油状物として得た。
【０２５９】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ９７２４（３５ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０２６０】
【化１３２】
2004512336.tif 000134
（実施例：３５）
【０２６１】
【化１３３】
2004512336.tif 000135
ＡＭＤ９７３３：［４−（４−アリル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
１−アリル−ピペラジンの調製：
２，２，２−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（５１５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、臭化アリル（０．３２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。この反応物を減圧下濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回×２０ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の２ヶ所保護されたピペラジン（０．５５４ｇ）を得た。これは、さらに精製せずに次の反応で用いた。
【０２６２】
上記で得られたＴＦＡ保護したピペラジン（０．５５４ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、粉末化したＫ２ＣＯ３（０．６８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流にて１．５時間、そして室温で一晩撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、相分離し、水層をＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回×１５ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物（０．１３２ｇ、４２％）を淡黄色油状物として得た。
【０２６３】
【化１３４】
2004512336.tif 000136
一般的手順Ｂを用いて：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（ＡＭＤ９８８２）（２６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１−アリル−ピペラジン（１３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５：４：１）により精製して、目的の付加物（２６７ｍｇ）を透明油状物として得た。
【０２６４】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた油状物（２３３ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ９７３３（３３５ｍｇ、２段階で５６％）を黄色固体として得た。
【０２６５】
【化１３５】
2004512336.tif 000137
2004512336.tif 000138
（実施例：３６）
【０２６６】
【化１３６】
2004512336.tif 000139
ＡＭＤ９７３４：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
一般的手順Ｂを用いて：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（ＡＭＤ９８８２）（１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液、０．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と一晩反応させた後、この粗製物質をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物の遊離塩基（７２ｍｇ、４３％）を無色油状物として得た。
【０２６７】
一般的手順Ｄを用いて：上記の遊離塩基（７２ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ９７３４（７７ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２６８】
【化１３７】
2004512336.tif 000140
（実施例：３７）
【０２６９】
【化１３８】
2004512336.tif 000141
ＡＭＤ９７７５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［４−（１，２，４−トリアゾール−４−イルイミノメチル）−ベンジル］−アミン（臭化水素酸塩）の調製
一般的手順Ｂを用いて：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（ＡＭＤ９８８２）（２０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１，２，４−トリアゾール（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）および酢酸（０．１２ｍＬ）中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２２３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と一晩反応させた後、この粗製物質をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物の遊離塩基８７ｍｇ（３６％）を無色油状物として得た。
【０２７０】
一般的手順Ｄを用いて：上記の遊離塩基（８７ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ９７７５（８３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２７１】
【化１３９】
2004512336.tif 000142
（実施例：３８）
【０２７２】
【化１４０】
2004512336.tif 000143
ＡＭＤ９６７１：Ｎ’−（４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ）−メチル｝−ベンジル−エタン−１，２−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製
一般的手順Ｂを用いて：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２５０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）および（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．３ｍＬ）中の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２２時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、無色油状物（４７ｍｇ）を得た。
【０２７３】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた油状物（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ９６７１（７２ｍｇ、１４％）を無色固体として得た。
【０２７４】
【化１４１】
2004512336.tif 000144
（実施例：３９）
【０２７５】
【化１４２】
2004512336.tif 000145
ＡＭＤ９７０１：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ブトキシアミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１６５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を還流にて３０分加熱した。この溶液を室温まで放置冷却し、１０％　Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を水素雰囲気下（１気圧）で室温にて２０時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液の溶媒を減圧下除去した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ＡＭＤ９７０１（１６ｍｇ、８％）を無色泡状物として得た。
【０２７６】
【化１４３】
2004512336.tif 000146
（実施例：４０）
【０２７７】
【化１４４】
2004512336.tif 000147
ＡＭＤ９７２５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ジアリルアミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。臭化アリル（３５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２回×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮して、明黄色の泡状物（１００ｍｇ）を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：１：１、続いて１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、続いてシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１０００：１：１−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ＡＭＤ９７２５（２４．５ｍｇ、１４％）を明黄色の泡状物として得た。
【０２７８】
【化１４５】
2004512336.tif 000148
（実施例：４１）
【０２７９】
【化１４６】
2004512336.tif 000149
ＡＭＤ９７２６：（４−アリルアミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（約４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。臭化アリル（３５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（約９．６ｍＬ）に溶解し、そのアミン混合物に５．５ｍＬ／時の速度で添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：１：１、続いて１００：１：１−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）、続いてシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（２５０：１：１−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ＡＭＤ９７２５（３６ｍｇ、２１％）を明黄色の泡状物として得た。
【０２８０】
【化１４７】
2004512336.tif 000150
（実施例：４２）
【０２８１】
【化１４８】
2004512336.tif 000151
ＡＭＤ９７５４：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
一般的手順Ｂを用いて：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この粗製白色泡状物（２０５ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：１：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、９６％）を白色泡状物として得た。
【０２８２】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物を臭化水素酸塩に変換することにより、ＡＭＤ９７５４を白色固体として得た。
【０２８３】
【化１４９】
2004512336.tif 000152
（実施例：４３）
【０２８４】
【化１５０】
2004512336.tif 000153
ＡＭＤ９７２３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
一般的手順Ａを用いて：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（０．２８５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、モルホリン（０．０６８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この粗生成物を２ｍｍ　ＴＬＣグレードのシリカゲルプレートでの円形クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）により精製して、所望の生成物（２３ｍｇ、７％）を無色油状物として得た。
【０２８５】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた油状物（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換することにより、ＡＭＤ９７２３を白色固体として得た（３６ｍｇ）。
【０２８６】
【化１５１】
2004512336.tif 000154
（実施例：４４）
【０２８７】
【化１５２】
2004512336.tif 000155
ＡＭＤ９６９８：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−アミンの調製
一般的手順Ａに従って：４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（５１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、次の量の試薬および溶剤を用いて、対応する還元アミノ化生成物に変換した：シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）。この場合の反応時間は５時間とした。こうして得られた粗製物質を円形クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：２：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、６３ｍｇ（２６％）のＡＭＤ９６９８を白色泡状物として得た。
【０２８８】
【化１５３】
2004512336.tif 000156
（実施例：４５）
【０２８９】
【化１５４】
2004512336.tif 000157
ＡＭＤ１１１７３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（２−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル）−アミン（ＨＢｒ塩）の調製
一般的手順Ｂの｛ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いる直接還元アミノ化｝を用いて：フタル酸ジカルボキシアルデヒド（０．９６０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．９９１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と６５時間反応させた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および４Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で撹拌して、粗生成物を得た。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３７ｇのシリカ、３０：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製して、ベンジルアルデヒドとベンジルアルコールの生成物の混合物１．２１ｇ（４５％）を得た。
【０２９０】
このアルデヒドとアルコールとの混合物（１．２１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（１．９９０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理し、４８時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５１ｇのシリカ、６０：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製して、９４２ｇ（３段階かけて６６％）のｏ−ベンジルアルデヒド中間体を黄色泡状物として得た。
【０２９１】
上記で得られたアルデヒド（０．１１９ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）中でシクロプロピルアミン（３２μＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）と共に１時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３回×１０ｍＬ）で洗浄した。１つに集めた水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１回×１５ｍＬ）。１つに集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、０．０６６ｇ（５０％）の白色泡状物を得た。
【０２９２】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（６６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ１１１７３（１００ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
【０２９３】
【化１５５】
2004512336.tif 000158
（実施例：４６）
【０２９４】
【化１５６】
2004512336.tif 000159
ＡＭＤ１１１７３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（２−アリルアミノメチル−ベンジル）−アミン（ＨＢｒ塩）の調製
一般的手順Ｂの｛ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いる直接還元アミノ化｝を用いて：フタル酸ジカルボキシアルデヒド（０．９６０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．９９１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と６５時間反応させた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および４Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で撹拌して、粗生成物を得た。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３７ｇのシリカ、３０：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製して、ベンジルアルデヒドとベンジルアルコールの生成物の混合物１．２１ｇ（４５％）を得た。このアルデヒドとアルコールとの混合物（１．２１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（１．９９０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理し、４８時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５１ｇのシリカ、６０：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製して、９４２ｇ（３段階かけて６６％）のｏ−ベンジルアルデヒド中間体を黄色泡状物として得た。上記で得られたアルデヒド（０．１５０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）中のアリルアミン（４２μＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）と共に１８時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）で処理した。９０分後、この混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３回×１５ｍＬ）で洗浄した。１つに集めた水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１回×１５ｍＬ）。１つに集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、５３ｍｇ（３２％）の白色泡状物を得た。
【０２９５】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（５３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ１１１７４（７７ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０２９６】
【化１５７】
2004512336.tif 000160
（実施例：４７）
【０２９７】
【化１５８】
2004512336.tif 000161
ＡＭＤ１１１３３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［２−（Ｒ）−（２−アミノプロピオンアミジルメチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｌ−アラニン（３７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、次の順序で添加した：ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（（ＨＯＢＴ）３２ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（２−アミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（６２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（（ＥＤＡＣ）４５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）。次に、得られた溶液を、窒素下で室温にて一晩撹拌した。次に、この溶液を塩化アンモニウム水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮し、溶離液として２０：１　ジクロロメタン：メタノール溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノプロピオンアミジルメチル］−ベンジル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンを２つのジアステレオマーの混合物として６１ｍｇ（６９％）の収量で得た。
【０２９８】
【化１５９】
2004512336.tif 000162
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノプロピオンアミジルメチル］−ベンジル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（６１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）中にとり、そこにＨＢｒの飽和酢酸溶液（１ｍＬ）を添加した。次に、手順Ｄのようにして、この混合物を撹拌し、析出させ、単離して、ＡＭＤ１１１３３を白色結晶固体として６４ｍｇの収量で得た。
【０２９９】
【化１６０】
2004512336.tif 000163
（実施例：４８）
【０３００】
【化１６１】
2004512336.tif 000164
ＡＭＤ９８７２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−アミノベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（２−アミノベンジル）−アミンの調製：
一般的手順Ｂを用いて：２−アミノベンジルアミン（０．３６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．４３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６４時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（２−アミノベンジル）−アミン（０．３９ｇ、５２％）を黄色油状物として得た。
【０３０１】
【化１６２】
2004512336.tif 000165
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（２−アミノベンジル）−アミン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ、４０μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）溶液を、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と７０℃で１６時間反応させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２５０：１）により精製した後に、Ｎ−アルキル化生成物（０．１６ｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。
【０３０２】
【化１６３】
2004512336.tif 000166
上記で得られた物質（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、２ｍＬ）溶液を０．５時間撹拌し、この溶液を減圧下濃縮した。この反応物を１５％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で分配し、分相し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８）により精製して、ＡＭＤ９８７２（４８ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。
【０３０３】
【化１６４】
2004512336.tif 000167
（実施例：４９）
【０３０４】
【化１６５】
2004512336.tif 000168
（ＡＭＤ９８８３：（２−アミノベンジル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの製造）
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（２−アミノベンジル）−アミン（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中溶液を、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（０．１４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と７０℃で１６時間反応させ、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８）により精製した後に、１箇所がＮ−アルキル化された生成物（６５ｍｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。
【０３０５】
【化１６６】
2004512336.tif 000169
上記で得られた物質（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、１ｍＬ）中溶液を０．５時間撹拌し、この溶液を減圧濃縮した。この反応物を１５％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で分配し、分相し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：１５０）により精製して、ＡＭＤ９８８３（３３ｍｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。
【０３０６】
【化１６７】
2004512336.tif 000170
（実施例：５０）
【０３０７】
【化１６８】
2004512336.tif 000171
（ＡＭＤ９７３６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（２−シアノ−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造）
中間体［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（２−シアノ−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（ＡＭＤ９７２０を参照）（７２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を６Ｎ　ＨＣｌ（５ｍＬ）中で１６時間還流した。溶媒を減圧除去し、残留する塩を蒸留水（０．８ｍＬ）およびエタノール（９５％、０．８ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．１４８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を９０℃まで２時間加熱し、室温で６４時間撹拌した。この二相系を水（４ｍＬ）で希釈し、エーテル（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して、白色粉末を得た。この固体をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのＴＬＣプレート、６０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、目的の遊離塩基（４８ｍｇ、８４％）を得た。
【０３０８】
一般的手順Ｄに従って：上記で得られた物質（４８ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換して、ＡＭＤ９７３６（４５ｍｇ、６４％）を得た。
【０３０９】
【化１６９】
2004512336.tif 000172
（実施例：５１）
【０３１０】
【化１７０】
2004512336.tif 000173
（ＡＭＤ１１０９１：２−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−安息香酸エチルエステル（臭化水素酸塩）の製造）
６−メチルサリチル酸エチル（１．２７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．５９４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、硫酸ジメチル（１．００ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４回×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．２３ｇ（９１％）の２−メトキシ−６−メチル安息香酸エチルを白色固体として得た。
【０３１１】
【化１７１】
2004512336.tif 000174
２−メトキシ−６−メチル安息香酸エチル（０．８１３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（８ｍＬ）中溶液に、再結晶したＮ−ブロモスクシンアミド（０．７５１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過酸化ベンゾイル（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃まで加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（８：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．６８ｇ（６０％）の６−（ブロモメチル）−２−メトキシ安息香酸エチルを無色油状物として得た。
【０３１２】
【化１７２】
2004512336.tif 000175
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．４０９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６−（ブロモメチル）−２−メトキシ安息香酸エチル（０．４５４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を６０℃まで２２時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で分配した。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×１０ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）により精製した後、更にシリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）およびシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によりクロマトグラフィー精製して、０．３８ｇ（６２％）の白色固体を得た。
【０３１３】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた固体（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、ＢＯＣ保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させることにより、ＡＭＤ１１０９１（３５ｍｇ、５１％）を黄金色固体として得た。
【０３１４】
【化１７３】
2004512336.tif 000176
（実施例：５２）
【０３１５】
【化１７４】
2004512336.tif 000177
（ＡＭＤ９８３７：（６−アミノピリジン−３−イルメチル）−（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造）
６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシメチルピリジンの製造：
６−アミノニコチン酸（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および濃硫酸（１４ｍＬ）中の溶液を濃縮し、１６時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×５０ｍＬ）。１つに集めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、６−アミノニコチン酸エチルエステル（２．１８ｇ、９２％）を白色粉末として得た。
【０３１６】
【化１７５】
2004512336.tif 000178
６−アミノニコチン酸エチルエステル（１．１８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液に、リチウムアルミニウム水和物（０．４１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を０℃で１０分かけて添加し、この混合物を１．５時間撹拌した。この反応物に、０．５ｍＬのＨ２Ｏ、０．５ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液および１．５ｍＬのＨ２Ｏを順次添加し、得られたスラリーを濾過した。濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、６−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン（０．６１ｇ、６９％）を無色結晶として得た。
【０３１７】
【化１７６】
2004512336.tif 000179
６−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１２．４ｇ、１６ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、粗製残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題のアルコール（０．４２ｇ、７７％）を白色固体として得た。
【０３１８】
【化１７７】
2004512336.tif 000180
一般的手順Ｃを用いて：６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシメチルピリジン（０．４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、目的のメシラート（０．２３ｇ、４２％）を得た。
【０３１９】
【化１７８】
2004512336.tif 000181
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：上記で得られたメシラート（０．２２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中溶液を、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と７０℃で１６時間反応させた。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８）により精製して、Ｎ−アルキル化生成物（１８０ｍｇ、４０％）をフレーク状の白色固体として得た。
【０３２０】
【化１７９】
2004512336.tif 000182
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた固体（３０ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Ｂｏｃ基を取り外すことにより、ＡＭＤ９８３７（０．０３４ｇ）を白色固体として得た。
【０３２１】
【化１８０】
2004512336.tif 000183
（実施例：５３）
【０３２２】
【化１８１】
2004512336.tif 000184
（ＡＭＤ９８４０：（２−アミノピリジン−３−イルメチル）−（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造）
２−アミノニコチン酸アルデヒドの製造：
２−アミノニコチン酸（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および濃硫酸（１４ｍＬ）中溶液を、１６時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×５０ｍＬ）。１つに集めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２−アミノニコチン酸エチルエステルを黄色固体として得た（１．７４ｇ、７４％）。
【０３２３】
【化１８２】
2004512336.tif 000185
２−アミノニコチン酸エチルエステル（１．７４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、リチウムアルミニウム水和物（０．６０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液を、０℃で１５分かけて添加し、この混合物を１．５時間撹拌した。この反応物に、０．６ｍＬのＨ２Ｏ、０．６ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液および１．８ｍＬのＨ２Ｏを順次添加し、得られたスラリーを濾過した。濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン（１．０３ｇ、７９％）を黄色結晶固体として得た。
【０３２４】
【化１８３】
2004512336.tif 000186
上記で得られたアルコール（０．１０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、活性化ＭｎＯ２（０．７０ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、固形物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液から溶媒を減圧除去して、２−アミノニコチン酸アルデヒド（０．１０ｇ、９９％）を淡黄色結晶固体として得た。
【０３２５】
【化１８４】
2004512336.tif 000187
一般的手順Ｂを用いて：２−アミノニコチン酸アルデヒド（４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、目的とするＮ−アルキル化生成物（６８ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０３２６】
【化１８５】
2004512336.tif 000188
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた物質（２５ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Ｂｏｃ基を取り外すことにより、ＡＭＤ９８４０（０．０２５ｇ）を白色固体として得た。
【０３２７】
【化１８６】
2004512336.tif 000189
（実施例：５４）
【０３２８】
【化１８７】
2004512336.tif 000190
（ＡＭＤ９６８１：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−グアニジン（臭化水素酸塩）の製造）
４−アミノベンジルアルコール（０．１２７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，３３８９）を添加し、得られた混合物を室温で２６時間撹拌した。この混合物をヘキサン（１ｍＬ）で希釈し、短いシリカゲルカラムを通して濾過した（１００％ヘキサンの後、１：１ヘキサン／酢酸エチル）。適当な画分を濃縮して、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−グアニジン（０．３０９ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３２９】
上記で得られたアルコール（０．２８２ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解し、活性化ＭｎＯ２（０．６９６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、固形物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液から溶媒を減圧除去して、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（４−ホルミル−フェニル）−グアニジン（０．２６０ｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０３３０】
【化１８８】
2004512336.tif 000191
一般的手順Ｂを用いて：Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（４−ホルミル−フェニル）−グアニジン（０．１６７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１５１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中で４．５時間反応させた後、その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、２０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、目的とする第三級アミン（０．１０１ｇ、３３％）を白色固体として得た。
【０３３１】
一般的手順Ｄを用いて：この白色固体（１０１ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、ＢＯＣ保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ９６８１（６６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３３２】
【化１８９】
2004512336.tif 000192
（実施例：５５）
【０３３３】
【化１９０】
2004512336.tif 000193
（ＡＭＤ９７３０：（４−アミノ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造）
（４−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
【０３３４】
【化１９１】
2004512336.tif 000194
４−アミノベンジルアルコール（６０７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｍｏｌ）中溶液を室温で２４時間撹拌し、次に濃縮した。粗製物質をシリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油状物（９０６ｍｇ、８２％）を得た。
【０３３５】
【化１９２】
2004512336.tif 000195
上記で得られたアルコール（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ２（９１６ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、固形物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液から溶媒を減圧除去して、表題の化合物を無色結晶（１７０ｍｇ、８６％）として得た。
【０３３６】
【化１９３】
2004512336.tif 000196
一般的手順Ｂを用いて：［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（４−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．０１７ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した。その粗製黄色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３００：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、無色の泡状物（１２８ｍｇ）を得た。
【０３３７】
上記で得られた泡状物の１：１トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液を室温で４５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに集めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（６００：５：１　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、無色の泡状物（４９ｍｇ、５３％）を得た。
【０３３８】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた無色泡状物（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換することにより、ＡＭＤ９７３０（５６ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。
【０３３９】
【化１９４】
2004512336.tif 000197
（実施例：５６）
【０３４０】
【化１９５】
2004512336.tif 000198
（ＡＭＤ９７７４：Ｎ’−（｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの製造）
Ｏ−メタンスルホニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノベンジルアルコールの製造：
一般的手順Ｃを用いて：４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノベンジルアルコール（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で６０分間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物（３２０ｇ、５６％）を油状物として得た。
【０３４１】
【化１９６】
2004512336.tif 000199
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：上記で得られたメシラート（２１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で４時間撹拌した。その粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｈ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１２６ｍｇ、３９％）を得た。
【０３４２】
【化１９７】
2004512336.tif 000200
（１Ｈ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（６２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、１５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。１つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、次に、粗製の（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−アミノベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンを、塩化２−ピリジンスルホニル（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中にとり、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。次に、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０：１：０．１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ’−（｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（２１ｍｇ、４７％）を得た。
【０３４３】
【化１９８】
2004512336.tif 000201
一般的手順Ｄを用いて：Ｎ’−（｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（２１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換することにより、ＡＭＤ９７７４（１４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３４４】
【化１９９】
2004512336.tif 000202
（実施例：５７）
【０３４５】
【化２００】
2004512336.tif 000203
（ＡＭＤ９６８５：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒドオキシムの製造）
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１、４−ベンゼンジメタンアミン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、固体タングステン酸ナトリウム二水和物（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過酸化水素の３５ｗｔ％水溶液（２．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を３時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を添加した。分相し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回×１０ｍＬ）、次に１つに集めた有機抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７５：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
【０３４６】
【化２０１】
2004512336.tif 000204
（実施例：５８）
【０３４７】
【化２０２】
2004512336.tif 000205
（ＡＭＤ９７７３：［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノメチル］−ベンズアミジン（臭化水素酸塩）の製造）
一般的手順Ｂを用いて：４−シアノベンズアルデヒド（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−アルキル化した生成物（０．２６ｇ、７２％）を白色固体として得た。
【０３４８】
【化２０３】
2004512336.tif 000206
上記で得られた物質（０．２６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中溶液（０℃）に、ＨＣｌガスを３０秒間通気させ、その混合物を室温で更に４時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル（３回×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、目的のエトキシイミンＨＣｌ塩を得た。これは、直ちに次の反応に用いた。
【０３４９】
【化２０４】
2004512336.tif 000207
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−エトキシイミンベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩（上記で得られたもの）の無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、炭酸アンモニウム（０．２４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、シリカゲルのプラグによるクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５：１０：７５）により精製して、目的のベンズアミジン（０．１０ｇ、４８％、２段階での収量）を白色粉末として得た。
【０３５０】
【化２０５】
2004512336.tif 000208
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた物質（１００ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換することにより、ＡＭＤ９７７３（７０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３５１】
【化２０６】
2004512336.tif 000209
（実施例：５９）
【０３５２】
【化２０７】
2004512336.tif 000210
（ＡＭＤ９７１７：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルアルコールの製造）
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（５．５６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド（７．２２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．８５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を３回に分けて４５分かけて添加し、この反応混合物を２４時間撹拌して、淡黄色油状物を得た。これは、更に精製せずに次の工程で用いた（一般的手順Ｂを参照）。
【０３５３】
上記で得られた油状物（７．６４ｇ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（７．９８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液として添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で６０℃にて一夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回×５０ｍＬ）、１つに集めた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。
【０３５４】
上記で得られた粗製物質のＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸（２：１、３０ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回×３０ｍＬ）、１つに集めた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、褐色泡状物を得た。この粗製物質の一部（１１１ｍｇ）を１ｍｍ　ＴＬＣ等級シリカゲルプレートでのラジアルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）により精製して、遊離塩基であるＡＭＤ９７１７（３１．４ｍｇ、２８％）を白色泡状物として得た。
【０３５５】
【化２０８】
2004512336.tif 000211
（実施例：６０）
【０３５６】
【化２０９】
2004512336.tif 000212
（ＡＭＤ９８８２：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒドの製造）
上記で得られたアルコールである４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルアルコール（ＡＭＤ９７１７）（９．２９ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＭｎＯ２（２０．３ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した。次に、追加分のＭｎＯ２（８．５ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ケークをＣＨＣｌ３で洗浄し、得られた濾液を減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３、続いて９６：４）で精製することにより、アルデヒド（５．０８ｇ、３４％、５段階）を淡黄色固体として得た。
【０３５７】
【化２１０】
2004512336.tif 000213
（実施例：６１）
【０３５８】
【化２１１】
2004512336.tif 000214
ＡＭＤ９７１１：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルの製造
一般的手順Ｂに従って：（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（６８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−ホルミル安息香酸メチル（２９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた粗製物質をニートＴＦＡ（２ｍＬ）中にとり、３時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を慎重に添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回×２０ｍＬ）で抽出し、１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：２：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製することにより、表題化合物（５６５ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０３５９】
【化２１２】
2004512336.tif 000215
（実施例：６２）
【０３６０】
【化２１３】
2004512336.tif 000216
ＡＭＤ９７３８：（Ｒ，Ｓ）−４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒロドキシ−ベンズアミドの製造
４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（ＡＭＤ９７１１）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化カリウム（３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１８時間撹拌し、この時点で、水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。分相し、水層を水酸化アンモニウム飽和水溶液の添加によりｐＨ７に調整し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×１０ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、１０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物（５２ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。
【０３６１】
【化２１４】
2004512336.tif 000217
（実施例：６３）
【０３６２】
【化２１５】
2004512336.tif 000218
ＡＭＤ９７４３：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸ヒドラジドの製造
４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（ＡＭＤ９７１１）（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃にて２４時間加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、分相し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×１０ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。この粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、７５：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物（８２ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
【０３６３】
【化２１６】
2004512336.tif 000219
（実施例：６４）
【０３６４】
【化２１７】
2004512336.tif 000220
ＡＭＤ９７６９：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸（臭化水素酸塩）の製造
４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（ＡＭＤ９７１１）（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍ、０．３０ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１６時間加熱した後、その溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回×５０ｍＬ）。水層をＮａＣｌ（固形）で飽和させた１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで酸性にし、生じた生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×７５ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、明黄色の泡状物を得た。
【０３６５】
【化２１８】
2004512336.tif 000221
一般的手順Ｄに従って：上記で得られた泡状物を臭化水素酸塩に転換ことにより、ＡＭＤ９７６９を得た。
【０３６６】
【化２１９】
2004512336.tif 000222
（実施例：６５）
【０３６７】
【化２２０】
2004512336.tif 000223
ＡＭＤ９７７０：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミドの製造
４−ホルミルベンズアミドの製造：
【０３６８】
【化２２１】
2004512336.tif 000224
ニート塩化チオニル（１．９４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、４−ホルミル安息香酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴下した。得られたスラリーを１８時間撹拌し、この時点で、溶媒および過剰な塩化チオニルを減圧除去した。残留固体を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に再溶解し、その溶液にアンモニアガスを１５分間通気させることにより、白色析出物が形成された。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍＬ）を添加した。分相し、水層をＣＨＣｌ３（３回×３０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物（８５ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
【０３６９】
【化２２２】
2004512336.tif 000225
一般的手順Ｂに従って：（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−ホルミルベンズアミド（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１８時間撹拌した。得られた粗製物質をニートＴＦＡ（２ｍＬ）中にとり、３時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を慎重に添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回×２０ｍＬ）、次に１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物（６６ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
【０３７０】
【化２２３】
2004512336.tif 000226
（実施例：６６）
【０３７１】
【化２２４】
2004512336.tif 000227
ＡＭＤ１１１３０：（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ（臭化水素酸塩）の製造
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：Ｎ−［６−（ブロモメチル）−２−ピリジル］ピバルアミド（Ｈａｒａｔａ，Ｍ．；Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｋ．；Ｊｉｔｓｕｋａｗａ，Ｋ．；Ｍａｓｕｄａ，Ｈ．；Ｅｉｎａｇａ，Ｈ．Ｂｕｌｌ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ　１９９８，７１，１０３１−１０３８に記載のようにして製造したもの）（０．１２９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１７６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で６０℃にて３．７５時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２、続いて９６：４）により精製して、アルキル化生成物（０．１４８ｇ、５４％）を褐色油状物として得た。
【０３７２】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られたアミン（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Ｂｏｃ基を取り外すことにより、ＡＭＤ１１１３０（４１ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
【０３７３】
【化２２５】
2004512336.tif 000228
（実施例：６７）
【０３７４】
【化２２６】
2004512336.tif 000229
ＡＭＤ１１１５７：（２−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノール（遊離塩基）の製造
一般的手順Ｂを用いて｛ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いる直接還元アミノ化｝：フタル酸ジカルボキシアルデヒド（０．１３９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１８３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５０４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）と２０時間反応させた後、その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、１００：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）により精製して、０．１０８ｇ（４５％）の白色泡状物を得た。この泡状物（０．１０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で９０分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１．０Ｍ、約１０ｍＬ）に溶解して、水相が塩基性（ｐＨ１４）になるようにした。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×１０ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、０．０７９ｇ（９１％）のＡＭＤ１１１５７を白色固体として得た。
【０３７５】
【化２２７】
2004512336.tif 000230
（実施例：６８）
【０３７６】
【化２２８】
2004512336.tif 000231
ＡＭＤ１１１５６：Ｏ−（２−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ヒドロキシルアミン（臭化水素酸塩）の製造
２−（２−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオンの製造：
【０３７７】
【化２２９】
2004512336.tif 000232
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．６０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、α，α’−ジブロモ−ｏ−キシレン（３．３０ｇ、０．０１２５ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した。得られた褐色沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、有機相をブライン（１回×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４：１　ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５８１ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。
【０３７８】
【化２３０】
2004512336.tif 000233
一般的なアルキル化手順を用いて：２−（２−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（０．３０８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２７４ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で６０℃にて２．７５時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２、続いて９６：４）により精製して、アルキル化生成物（０．３２ｇ、６９％）を白色泡状物として得た。
【０３７９】
上記で得られた泡状物（２１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９６％、５ｍＬ）中溶液にヒドラジン一水和物（０．１０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で３日間撹拌した。この混合物を濾過し（生じた白色固体を取り出すため）、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）により精製して、目的の脱保護されたアミン（４４ｍｇ、３１％）を白色泡状物として得た。
【０３８０】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られたアミン（３９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換することにより、ＡＭＤ１１１５６（５９ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０３８１】
【化２３１】
2004512336.tif 000234
（実施例：６９）
【０３８２】
【化２３２】
2004512336.tif 000235
ＡＭＤ１１１９１：（４−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
一般的手順Ｂを用いて：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２５２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および（３−ホルミル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖｅｎｕｔｉ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，Ｒ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１：２１３６−２１４５に記載のようにして製造したもの）（２０６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた粗製黄色泡状物（０．３０ｇ）の５Ｎ　ＨＣｌ／ＴＨＦ（１：１、６ｍＬ）中溶液を３日間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、１０Ｎ　ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でアルカリ性（ｐＨ＞１０）にした。分相し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で洗浄した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１、次に５０：１：１、次に２０：１：１）により精製して、遊離アミン（２段階で１００ｍｇ、２９％）を透明油状物として得た。
【０３８３】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られたアミン（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換することにより、ＡＭＤ１１１９１（１２０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０３８４】
【化２３３】
2004512336.tif 000236
（実施例：７０）
【０３８５】
【化２３４】
2004512336.tif 000237
ＡＭＤ１１０６５：２−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−５−シアノ−安息香酸メチルエステルの製造
２−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造：
【０３８６】
【化２３５】
2004512336.tif 000238
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１．９１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（触媒）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を１６時間加熱還流し、次に、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２回×４０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、黄色結晶（１．５０ｇ、７３％）を得た。
【０３８７】
【化２３６】
2004512336.tif 000239
５−アミノ−２−メチル−安息香酸メチルエステルの製造：
【０３８８】
【化２３７】
2004512336.tif 000240
２−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の４：１　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液と共に、水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で、室温で１７時間振盪した。その触媒をセライトで濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して、淡黄色油状物（１．２９ｇ、９９％）を得た。
【０３８９】
【化２３８】
2004512336.tif 000241
５−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステルの製造：
【０３９０】
【化２３９】
2004512336.tif 000242
５−アミノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．２９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を室温でゆっくり添加した。追加のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で撹拌しながら、ＮａＮＯ２（５９２ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．２ｍＬ）中溶液を滴下した。このアミンが完全に溶解したら、その溶液が中和されるまでＫ２ＣＯ３（固形）を０℃でゆっくり添加した。
【０３９１】
シアン化第一銅（８３８ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を、ＮａＣＮ（９１８ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．９ｍＬ）中溶液に溶解し、この溶液を６０℃に加熱した。強く撹拌したこのシアニド溶液に、中和した冷ジアゾニウム塩溶液を６０℃で滴下した。この混合物を１１０℃まで１時間加熱し、次に室温まで放置冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×２０ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲル（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濾過して、黄色結晶（９９０ｍｇ、７２％）を得た。
【０３９２】
【化２４０】
2004512336.tif 000243
２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステルの製造：
【０３９３】
【化２４１】
2004512336.tif 000244
５−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（９１３ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．０２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１２８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中混合物を、２４時間加熱還流し、次に、室温まで放置冷却した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色結晶（７２０ｍｇ、５５％）を得た。
【０３９４】
【化２４２】
2004512336.tif 000245
２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（５１１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）中混合物を６０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）で希釈した。分相し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回×２０ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲル（５００：１０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、白色泡状物（９３５ｍｇ、８４％）を得た。
【０３９５】
上記で得られた精製物質（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、次に、減圧濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。分相し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回×１５ｍＬ）で抽出し、次に１つに集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、ＡＭＤ１１１６５を黄色泡状物として得た。
【０３９６】
【化２４３】
2004512336.tif 000246
（実施例：７１）
【０３９７】
【化２４４】
2004512336.tif 000247
ＡＭＤ１１１７９：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−３−シアノ−ベンズアミドの製造
０．５ｍＬのラネーニッケル（水中）に、２−｛［（２−シアノ−４−メトキシカルボニル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を添加した。次に、この溶液をアンモニアガスで１０分間飽和させた。次に、反応槽を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で１６時間強く振盪した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（８８：１２　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、アミド（０．２０ｇ、３６％）を得た。
【０３９８】
【化２４５】
2004512336.tif 000248
（実施例：７２）
【０３９９】
【化２４６】
2004512336.tif 000249
ＡＭＤ９６４３：［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
３−（ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンジルアルコールの製造：
イソテレフタル酸モノメチルエステル（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１２ｍＬ）中溶液を８０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、イソテレフタル酸モノメチルエステルクロライド（１．０６ｇ、９７％）を得た。
【０４００】
【化２４７】
2004512336.tif 000250
２−ニトロアニリン（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびイソテレフタル酸モノメチルエステルクロライド（１．０６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）およびピリジン（１．１ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３回×２０ｍＬ）。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（２−ニトロフェニル）−イソテレフタラミン酸メチルエステル（０．７０ｇ、５２％）を黄色固体として得た。
【０４０１】
【化２４８】
2004512336.tif 000251
（２−ニトロフェニル）−イソテレフタラミン酸メチルエステル（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（８ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（＜５μｍメッシュ、０．３５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１．５時間にわたり加熱還流した。この混合物を冷却し、室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配し、分相し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、環化したメチル３−（ベンズイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．５９ｇ、１００％）を得た。
【０４０２】
【化２４９】
2004512336.tif 000252
３−（ベンズイミダゾール−２−イル）−安息香酸エステル（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（４．０ｍＬ、１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで戻し、０．５時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。この二相混合物を強く１時間撹拌し、分相し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３−（ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンジルアルコール（０．１２ｇ、６７％）を得た。
【０４０３】
【化２５０】
2004512336.tif 000253
一般的手順Ｃを用いて：３−（ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンジルアルコール（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（５５μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。得られたメシラート（０．１５ｇ、９１％）は、さらなる精製を行わずに、次の反応に用いた。
【０４０４】
【化２５１】
2004512336.tif 000254
一般的なアルキル化手順を用いて：上記で得られたメシラート（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液を、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と６０℃で３時間反応させた。粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、目的のＮ−アルキル化生成物（０．１７ｇ、６０％）をフレーク状の白色固体として得た。
【０４０５】
【化２５２】
2004512336.tif 000255
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた物質（５０ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換することにより、ＡＭＤ９５７５（０．０６２ｇ）を薄茶色固体として得た。
【０４０６】
【化２５３】
2004512336.tif 000256
（実施例：７３）
【０４０７】
【化２５４】
2004512336.tif 000257
（ＡＭＤ９９０２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（イミダゾール−２−イル）−メチルアミン（臭化水素酸塩）の調製）
標準的な還元的アミノ化条件Ａを用いて、１Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（２０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液と共に４８時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮した。残渣をクロロメタン中にとり、１Ｎ　水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０：１　ジクロロメタン：メタノール）により精製して、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（イミダゾール−２−イル）−メチルアミン（６９ｍｇ、５６％）を得た。
【０４０８】
【化２５５】
2004512336.tif 000258
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（イミダゾール−２−イル）−メチルアミン（５６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）中にとり、そこに酢酸（１ｍＬ）中のＨＢｒの飽和溶液を添加した。次いで、手順Ｄと同様にして、この混合物を撹拌し、沈殿させ、そして単離して、ＡＭＤ９９０２を白色結晶固体（３９ｍｇ）として得た。
【０４０９】
【化２５６】
2004512336.tif 000259
（実施例：７４）
【０４１０】
【化２５７】
2004512336.tif 000260
（ＡＭＤ９５９２：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−２，６−ジクロロピリジン（臭化水素酸塩）の調製）
（メタンスルホン酸２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチルエステルの調製）
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の２，６−ジクロロイソニコチン酸（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、この混合物を還流下で６５時間撹拌した。この反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、この溶液を再濃縮した。この手順を５回繰り返し、得られた白色固体（２３０ｍｇ、８９％）を、更に精製を行わずに、次の工程で用いた。
【０４１１】
一般的手順Ｃを用いて：ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の上記で得られた物質（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。所望の粗メシラート（３４０ｍｇ）を、淡黄色固体として得、更に精製を行わずに次の工程で用いた。
【０４１２】
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：ＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中の上記で得られた物質（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（４７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と一晩反応させた。この粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３：１　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望のアミン（４００ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として提供した。
【０４１３】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた物質（２６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換すると同時に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することにより、ＡＭＤ９５９２（２８０ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。
【０４１４】
【化２５８】
2004512336.tif 000261
（実施例：７５）
【０４１５】
【化２５９】
2004512336.tif 000262
（ＡＭＤ９７８２：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ベンゾキサゾール−５−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
（５−ブロモメチル−ベンゾオキサゾールの調製：）
【０４１６】
【化２６０】
2004512336.tif 000263
ＣＣｌ４（３ｍＬ）中の５−メチルベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を２２時間にわたり還流下で加熱した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その粗物質をシリカゲル（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を無色結晶（１２６ｍｇ、３９％）として得た。
【０４１７】
【化２６１】
2004512336.tif 000264
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の５−ブロモメチルベンゾオキサゾール（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１５２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）と６０℃で２２時間反応させた。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４００：５：１　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、黄色泡状物（１２４ｍｇ、６０％）を得た。
【０４１８】
３：１トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のこの黄色泡状物（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色泡状物（３２ｍｇ、８９％）として得た。
【０４１９】
【化２６２】
2004512336.tif 000265
（実施例：７６）
【０４２０】
【化２６３】
2004512336.tif 000266
（ＡＭＤ９７８６：ピリジン−２−イルメチル−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製）
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：２−ブロモメチルピリジン塩酸塩（１０４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液と共に１０分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１３０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で２時間加熱した。この暗色溶液を冷却し、濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、そして炭酸アンモニウム水溶液で洗浄した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ピリジン−２−イルメチル−（１Ｈ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（３２ｍｇ、２０％）を白色泡状物として得た。
【０４２１】
【化２６４】
2004512336.tif 000267
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換することにより、ＡＭＤ９７８６（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４２２】
【化２６５】
2004512336.tif 000268
（実施例：７７）
【０４２３】
【化２６６】
2004512336.tif 000269
（ＡＭＤ９７８７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
（６−ブロモメチル−ベンゾオキサゾールの調製：）
【０４２４】
【化２６７】
2004512336.tif 000270
ＣＣｌ４（６．３ｍＬ）中の６−メチルベンゾオキサゾール（４２２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６７７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を２２時間にわたり還流下で加熱した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗物質をシリカゲル（４％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を無色結晶（２５７ｍｇ、３８％）として得た。
【０４２５】
【化２６８】
2004512336.tif 000271
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：ＣＨ３ＣＮ（４．４ｍＬ）中の６−ブロモメチルベンゾオキサゾール（１１３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１６８ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）と６０℃で１６時間反応させた。この粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この粗物質をシリカゲル（６００：５：１　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、黄色油状物（１７９ｍｇ、７９％）を得た。
【０４２６】
３：１トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のこの黄色油状物（１７３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物ＡＭＤ９７８７を黄色泡状物（１１８ｍｇ、７９％）として得た。
【０４２７】
【化２６９】
2004512336.tif 000272
（実施例：７８）
【０４２８】
【化２７０】
2004512336.tif 000273
（ＡＭＤ９８２９：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
【０４２９】
【化２７１】
2004512336.tif 000274
（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍＬ）中の２，３−ジアミノトルエン（１．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルソギ酸トリメチル（４．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で順次洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、赤褐色の固体（１．０７ｇ、９７％）に濃縮した。
【０４３０】
【化２７２】
2004512336.tif 000275
（４−ブロモメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮して、褐色のシロップを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：３−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色シロップ（１．６６ｇ、９１％）として得た。
【０４３１】
【化２７３】
2004512336.tif 000276
ＣＣｌ４（７ｍＬ）中の４−メチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７３０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間にわたり還流下で加熱した後、それを濾過し、濃縮して、黄色／橙色のシロップおよび結晶（１．４ｇ）を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：１５−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の表題化合物を黄色シロップ（６３５ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）、７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、１．７１（ｓ、９Ｈ）。
【０４３２】
一般的なＮ−アルキル化手順を用いて：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＩ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃で３時間（３ｄ）加熱した。得られた泡状物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物に溶解した。３時間後、この溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（約１ｍＬ）に再溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨで塩基性化した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、明褐色の泡状物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：３：２−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、１００：１：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望の生成物を明黄色の泡状物（３８ｍｇ、２３％）として得た。
【０４３３】
【化２７４】
2004512336.tif 000277
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（３８ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換することにより、ＡＭＤ９８２９を得た。
【０４３４】
【化２７５】
2004512336.tif 000278
（実施例：７９）
【０４３５】
【化２７６】
2004512336.tif 000279
（ＡＭＤ９７８０：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピリジン−４−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
一般的手順Ｂに従って：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１８時間撹拌した。得られた粗物質をニートなＴＦＡ（１ｍＬ）中にとり、３時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、白色固体として表題化合物（８３ｍＬ、７０％）を得た。
【０４３６】
【化２７７】
2004512336.tif 000280
（実施例：８０）
【０４３７】
【化２７８】
2004512336.tif 000281
（ＡＭＤ９７８１：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
一般的手順Ｂに従って：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，３−（メチレンジオキシ）−ベンズアルデヒド（５７ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）および［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１４０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩撹拌した。得られた油状物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのＴＬＣ、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−アルキル化アミン（１０５ｍｇ）を得た。ＴＦＡ（２ｍＬ）中のこのアミンの溶液を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そして得られた粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。これらの相を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのＴＬＣプレート、１２５：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ＡＭＤ９７８１（２段階で４５％）を得た。
【０４３８】
【化２７９】
2004512336.tif 000282
（実施例：８１）
【０４３９】
【化２８０】
2004512336.tif 000283
（ＡＭＤ９７８９：ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
一般的手順Ｂを用いて：ＨＦ（３．３ｍＬ）中の［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ピペロナール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴ溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁物を室温で１６時間撹拌した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（約２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（約２ｍＬ）との混合物に溶解した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（約２ｍＬ）に再溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨで塩基性化した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色シロップを得た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：１：１　ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を白色泡状物（４５ｍｇ、３３％）として得た。
【０４４０】
【化２８１】
2004512336.tif 000284
（実施例：８２）
【０４４１】
【化２８２】
2004512336.tif 000285
（ＡＭＤ９８１７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂに従って：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシアルデヒド（５３．６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１３６ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１２ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのＴＬＣプレート、１２５：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望の遊離塩基（４８ｍｇ、３３％）を得た。
【０４４２】
一般的手順Ｄに従って：上記で得られたアミン（２８ｍｇ、３８％）を変換して、ＡＭＤ９８１７を得た。
【０４４３】
【化２８３】
2004512336.tif 000286
（実施例：８３）
【０４４４】
【化２８４】
2004512336.tif 000287
（ＡＭＤ９８１８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂに従って：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−ピリジン−カルボキシアルデヒド（２９ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１０３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩撹拌した。この粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのＴＬＣプレート、８０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望の遊離塩基（６４ｍｇ、５０％）を得た。
【０４４５】
一般的手順Ｄに従って：上記で得られたアミン（６４ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換して、ＡＭＤ９８１８（６９ｍｇ、７８％）を得た。
【０４４６】
【化２８５】
2004512336.tif 000288
（実施例：８４）
【０４４７】
【化２８６】
2004512336.tif 000289
（ＡＭＤ９８２８：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
【０４４８】
【化２８７】
2004512336.tif 000290
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの調製：）
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ベンズイミダゾールカルボン酸（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下して添加した。この反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した後、５０℃で更に２４時間加熱した。ＭｅＯＨ（４×５ｍＬ）を添加し、それぞれの添加の間にその溶液を濃縮した。得られた褐色シロップを３時間減圧下で乾燥した。このシロップを１００：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨに溶解し、セライトで濾過し、濃縮して、明褐色の泡状物（３００ｍｇ、６６％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中のこの粗アルコール（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（８５％、２．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を４０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液（ｆｉｌｔｒａｎｔ）を濃縮して明黄色の泡状物（２６０ｍｇ）を得た。この粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：１：１−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を白色粉末（１３９ｍｇ、６０％）として得た。
【０４４９】
【化２８８】
2004512336.tif 000291
一般的手順ＢＡを用いて：ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド（８１ｍｇ、０，５７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁物を室温で２４時間撹拌した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（約２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（約２ｍＬ）との混合物に溶解した。３時間後、反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（約２ｍＬ）に再溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨで塩基性化した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の泡状物を得た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：２：１−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を明黄色泡状物（５２ｍｇ、２４％）として得た。
【０４５０】
【化２８９】
2004512336.tif 000292
一般的手順Ｄに従って：上記で得られた泡状物（５２ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換して、ＡＭＤ９８２８を得た。
【０４５１】
【化２９０】
2004512336.tif 000293
（実施例：８５）
【０４５２】
【化２９１】
2004512336.tif 000294
（ＡＭＤ９８４４：ビス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的なＮ−アルキル化手順に従って：無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（７．６５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をアルゴン雰囲気下で６０℃で４時間撹拌した。この粗黄色油状物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。この濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。２ｍｍ　ＴＬＣ等級のシリカゲルプレートでのラジアルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１、続いて５０：１：１）により精製して、ジベンズイミダゾール付加物（１３４ｍｇ、４９％、２段階）を無色油状物として得た。
【０４５３】
一般的手順Ｄを用いて：この遊離塩基（１３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換して、ＡＭＤ９８４４をベージュ色の固体（１９２ｍｇ）として得た。
【０４５４】
【化２９２】
2004512336.tif 000295
（実施例：８６）
【０４５５】
【化２９３】
2004512336.tif 000296
ＡＭＤ９８７５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
一般的手順Ｂを用いて：４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．０５５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１５４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液と２４時間反応させた後、この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、２０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、０．０９９ｇ（５０％）の目的の第三級アミンを白色固体として得た。
【０４５６】
一般的手順Ｄを用いて：この白色固体（９９ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、ＢＯＣ−保護基を除去した後、この中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させることにより、ＡＭＤ９８７５（９７ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４５７】
【化２９４】
2004512336.tif 000297
（実施例：８７）
【０４５８】
【化２９５】
2004512336.tif 000298
ＡＭＤ９５７５：［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
４−（ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズアルデヒドの製造
２−ニトロアニリン（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−クロロカルボニル安息香酸メチル（０．６５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍＬ）およびピリジン（０．８ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、分相し、水相をＥｔＯＡｃ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して、（２−ニトロフェニル）−テレフタラミン酸メチルエステルを黄色固体（０．７０ｇ、７８％）として得た。
【０４５９】
【化２９６】
2004512336.tif 000299
（２−ニトロフェニル）−テレフタラミン酸メチルエステル（０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２．５ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（＜５μｍメッシュ、０．１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下で１時間撹拌した。この混合物を冷却し、室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で分配し、分相し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、環化した４−（ベンズイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチル（０．１６３ｍｇ、８６％）を得た。
【０４６０】
【化２９７】
2004512336.tif 000300
４−（ベンズイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチル（０．２３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｍｏｌ）中溶液（０℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．０ｍＬ、１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を室温まで戻し、１時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で反応停止させた。この二層混合物を１時間強く撹拌し、分相し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、４−（ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンジルアルコール（０．１７５ｇ、８７％）を得た。
【０４６１】
【化２９８】
2004512336.tif 000301
上記で得られた４−（ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンジルアルコール（０．１７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、活性化ＭｎＯ２（０．６８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、固形物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を溶出液から減圧除去して、４−（ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド（９２ｍｇ、４２％）を得た。
【０４６２】
【化２９９】
2004512336.tif 000302
一般的手順Ｂを用いて：４−（ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド（３９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、酢酸（９０μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で３時間撹拌した。この粗生成物を、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（０．７％　ＭｅＯＨ／０．５％　ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、目的とする［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンジル］−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３０ｍｇ、３９％）をフレーク状の白色固体として得た。
【０４６３】
【化３００】
2004512336.tif 000303
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた物質（３０ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換して、ＡＭＤ９５７５（０．０２６ｇ）を白色固体として得た。
【０４６４】
【化３０１】
2004512336.tif 000304
（実施例：８８）
【０４６５】
【化３０２】
2004512336.tif 000305
ＡＭＤ９７１９：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ピリド−２−イル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
一般的手順Ｂに従って：（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１７４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）および４−ピリド−２−イル−ベンゼンカルボキシアルデヒド（１６１ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一夜撹拌した。この粗製物質を、ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのＴＬＣプレート、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、遊離塩基（０．１３５ｇ、６６％）を得た。
【０４６６】
一般的手順Ｄに従って：上記で得られた物質（１３５ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換して、ＡＭＤ９７１９（０．１５４ｇ、６９％）を得た。
【０４６７】
【化３０３】
2004512336.tif 000306
（実施例：８９）
【０４６８】
【化３０４】
2004512336.tif 000307
ＡＭＤ９７５０：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（オキサゾール−２−イル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
４−（オキサゾール−２−イル）−ベンジルアルコールの製造（Ｂ．Ａ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，８６３４）：
【０４６９】
【化３０５】
2004512336.tif 000308
オキサゾール（０．２８５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液（−７８℃）に、ｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍ　ヘキサン溶液を１．８３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に塩化亜鉛（１Ｍ　ＴＨＦ溶液を１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物をゆっくりと０℃まで戻し、４５分間撹拌した。４−ブロモ安息香酸メチル（０．８６０ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加し、続いて塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍ　ヘキサン溶液を０．１７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加した。得られた暗褐色の混合物を暖め還流し、１時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次に水（１回×２０ｍＬ）および食塩水（１回×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（９８：２　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、目的とする４−（オキサゾール−２−イル）−安息香酸メチル（３４０ｍｇ、４２％）を黄色油状物として得た。
【０４７０】
【化３０６】
2004512336.tif 000309
４−（オキサゾール−２−イル）−安息香酸メチル（０．２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液（０℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ　ジクロロメタン溶液を４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次に酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、この二層混合物を高速で６０分間撹拌した。分相し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×１０ｍＬ）。１つに集めた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、表題のアルコール（０．１５６ｇ、８９％）を得た。
【０４７１】
【化３０７】
2004512336.tif 000310
一般的手順Ｃを用いて：４−（オキサゾール−２−イル）−ベンジルアルコール（１５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１０２ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。得られたメシラートは、白色微粉末として得た。これは、更に精製をせずに、次の反応に直接用いた。
【０４７２】
【化３０８】
2004512336.tif 000311
一般的なアルキル化手順を用いて：上記で得られたメシラート（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−アルキル化された生成物（８９ｍｇ、９３％）を得た。
【０４７３】
【化３０９】
2004512336.tif 000312
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られたアミン（８９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換して、ＡＭＤ９７５０（１４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４７４】
【化３１０】
2004512336.tif 000313
（実施例：９０）
【０４７５】
【化３１１】
2004512336.tif 000314
ＡＭＤ９７５５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
一般的手順Ｂを用いて：４−（イミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（０．０７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と２４時間反応させた後、その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、０．０９１ｇ（５８％）の目的の第三級アミンを白色固体として得た。
【０４７６】
一般的手順Ｄを用いて：この白色固体（９１ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、ＢＯＣ保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させて、ＡＭＤ９７５５（８９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４７７】
【化３１２】
2004512336.tif 000315
（実施例：９１）
【０４７８】
【化３１３】
2004512336.tif 000316
ＡＭＤ９７５７：［４−（チアゾール−２−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
４−（２−チアゾリル）−ベンズアルデヒドの製造：
２−ブロモチアゾール（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（０．４８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ、０，０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１６時間にわたり還流下で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、４−（２−チアゾリル）−ベンズアルデヒド（４５ｍｇ、１５％）を得た。
【化３１４】
2004512336.tif 000317
一般的手順Ｂを用いて：４−（２−チアゾリル）−ベンズアルデヒド（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８）により精製して、目的のアミン（３４ｍｇ、２８％）をフレーク状の白色固体として得た。
【０４７９】
【化３１５】
2004512336.tif 000318
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた固体（３４ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換することにより、ＡＭＤ９７５７（３４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４８０】
【化３１６】
2004512336.tif 000319
2004512336.tif 000320
（実施例：９２）
【０４８１】
【化３１７】
2004512336.tif 000321
ＡＭＤ９５９５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
【０４８２】
【化３１８】
2004512336.tif 000322
４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンジルアルコールの製造：
４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−安息香酸メチル（Ａ．Ｂｒｅｍｂｉｌｌａ，Ｄ．ＲｏｉｚａｒｄおよびＰ．Ｌｏｃｈｏｎ　Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，２０，３３７９に記載のようにして製造したもの）（１．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｍｏｌ）中溶液（０℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＴＨＦ溶液を２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次に酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液を添加し、この二層混合物を高速で６０分間撹拌した。分相し、水層をエーテル（３回×２０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（０．６９ｇ、７５％）を得た。
【０４８３】
【化３１９】
2004512336.tif 000323
一般的手順Ｃを用いて：４−（ベンゾチアゾリル−２−イル）−ベンジルアルコール（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０９２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。メシラートは白色の微粉末として収集し、更に精製をせずに、次の反応で用いた。
【０４８４】
【化３２０】
2004512336.tif 000324
一般的なアルキル化手順を用いて：上記で得られたメシラート（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を、７０℃で３時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、アルキル化生成物である（１Ｈ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３５４ｍｇ、７１％）を得た。
【０４８５】
【化３２１】
2004512336.tif 000325
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた物質（８０ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することにより、ＡＭＤ９５９５（１４ｍｇ）を白色結晶固体として得た。
【０４８６】
【化３２２】
2004512336.tif 000326
（実施例：９３）
【０４８７】
【化３２３】
2004512336.tif 000327
ＡＭＤ９６１５：［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
４−（ベンゾキサゾール−２−イル）−ベンジルアルコールの製造：
２−ニトロフェノール（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−クロロカルボニル安息香酸メチル（０．７９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびピリジン（０．９ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、分相し、水相をＥｔＯＡｃ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、（２−ニトロフェニル）−テレフタル酸ジエステルを黄色固体（１．０３ｇ、９６％）として得た。
【０４８８】
【化３２４】
2004512336.tif 000328
（２−ニトロフェニル）−テレフタル酸ジエステル（１．０２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１１ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（＜５μｍメッシュ、０．５１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１．５時間にわたり還流下で撹拌した。この混合物を冷却し、室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で分配し、分相し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（ヒドロキシフェニル）−テレフタラミン酸メチルエステル（０．３７ｇ、４４％）を得た。
【０４８９】
【化３２５】
2004512336.tif 000329
２−（ヒドロキシフェニル）−テレフタラミン酸メチルエステル（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のポリリン酸（約５ｍＬ）中溶液を３時間にわたり加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、ｐＨが７〜９になるまで固体Ｋ２ＣＯ３を導入した。残渣を酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、環状化された４−（ベンゾキサゾール−２−イル）−安息香酸メチル（０．１５ｇ、４５％）を薄茶色の粉末として得た。
【０４９０】
【化３２６】
2004512336.tif 000330
４−（ベンゾキサゾール−２−イル）−安息香酸メチル（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．０ｍｍｏｌ、１０ＭのＴＨＦ溶液、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を室温まで戻し、１時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）で反応停止させた。この二層混合物を強く１時間撹拌し、分相し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題のアルコール（０．１６ｇ、８９％）を得た。
【０４９１】
【化３２７】
2004512336.tif 000331
一般的手順Ｃを用いて：４−（ベンゾキサゾール−２−イル）−ベンジルアルコール（０．１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（７５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メシラート（０．２０ｇ、９３％）を淡黄色結晶固体として得た。
【化３２８】
2004512336.tif 000332
一般的なアルキル化手順を用いて：上記で得られたメシラート（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中溶液を、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と６０℃で４時間反応させた。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−アルキル化されている生成物（０．２３ｇ、５９％）をフレーク状の白色固体として得た。
【０４９２】
【化３２９】
2004512336.tif 000333
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた物質（９０ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換することにより、ＡＭＤ９６１５（０．１０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
【０４９３】
【化３３０】
2004512336.tif 000334
2004512336.tif 000335
（実施例：９４）
【０４９４】
【化３３１】
2004512336.tif 000336
ＡＭＤ９７１６：［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
メチル［（Ｎ−スルホン酸ジメチルアミド）−イミダゾール−２−イル］−ベンジルアルコールの製造：
イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１．０３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．９ｍＬ）中溶液（−７８℃）に、ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、２．４２Ｍ　ＴＨＦ溶液）を添加し、この溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。この混合物に、塩化亜鉛（０．８０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加し、反応物を室温まで戻し、０．５時間撹拌した。得られた混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸メチル（０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）中溶液および塩化亜鉛（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を６時間加熱還流した。この反応物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止させ、分相し、有機層を食塩水（１回×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、［（Ｎ−スルホン酸ジメチルアミド）−イミダゾール−２−イル］−安息香酸メチル（０．５６ｇ、４７％）を褐色固体として得た。
【０４９５】
【化３３２】
2004512336.tif 000337
［（Ｎ−スルホン酸ジメチルアミド）−イミダゾール−２−イル］−安息香酸メチル（０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（９．１ｍＬ、１０Ｍ　ＴＨＦ溶液）の溶液を添加した。この反応物を室温まで戻し、１時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）で反応停止させた。この二層混合物を強く１時間撹拌し、分相し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メチル［（Ｎ−スルホン酸ジメチルアミド）−イミダゾール−２−イル］−ベンジルアルコール（０．３９ｇ、７６％）を得た。
【０４９６】
【化３３３】
2004512336.tif 000338
一般的手順Ｃを用いて：上記で得られたアルコール（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。得られたメシラート（０．５０ｇ）は、更に精製を行わずに、次の反応に用いた。
【０４９７】
【化３３４】
2004512336.tif 000339
一般的なアルキル化手順を用いて：上記で得られたメシラート（０．２９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ、４０μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）中溶液を、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と６０℃で１６時間反応させた。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、目的のアミン（０．２５ｇ、４８％）をフレーク状の白色固体として得た。
【０４９８】
【化３３５】
2004512336.tif 000340
上記で得られた保護されたイミダゾリル−アミン（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の２Ｍ　ＨＣｌ（４ｍＬ）中溶液を１６時間にわたり加熱還流した。この混合物をＮａＯＨの１５％水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を分離させ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、目的のアミン（０．１０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０４９９】
【化３３６】
2004512336.tif 000341
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた固体（１００ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換することにより、ＡＭＤ９７１６（０．１２５ｇ）を白色固体として得た。
【０５００】
【化３３７】
2004512336.tif 000342
（実施例：９５）
【０５０１】
【化３３８】
2004512336.tif 000343
ＡＭＤ９８４１：（２’−アミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
一般的なアルキル化手順を用いて：（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１９４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（０．３０３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃まで２５時間加熱した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、１００：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、黄褐色の泡状物（７９ｍｇ）を得た。
【０５０２】
上記で得られた中間体の泡状物（７９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ水素化ボトル内でＮＨ３飽和メタノール（３ｍＬ）に溶解した。ラネーニッケル（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３回）ですすぎ、ニトリルを含む水素化ボトルに移し、この混合物を５０ｐｓｉにて２４時間水素化した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。溶出液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製して、３６ｍｇ（５４％）の表題化合物の遊離塩基を白色泡状物として得た。
【０５０３】
一般的手順Ｄを用いて：その白色泡状物（３６ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させることにより、ＡＭＤ９８４１（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５０４】
【化３３９】
2004512336.tif 000344
（実施例：９６）
【０５０５】
【化３４０】
2004512336.tif 000345
ＡＭＤ９７８５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の製造
【０５０６】
【化３４１】
2004512336.tif 000346
２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドの製造
４−ブロモベンズアルデヒド（２１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンボロン酸（１８８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＴＨＦ（５ｍＬ、４：１）中の抜気した撹拌溶液に、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．６ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にアルゴンを通気させ、アルゴン下で維持しながら、８５℃で一晩加熱した。次に、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、８０：２０）で精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、９２％）を透明油状物として得た。
【０５０７】
【化３４２】
2004512336.tif 000347
一般的手順Ｂを用いて：（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望のアミン（７５ｍｇ、５２％）を透明油状物として得た。
【０５０８】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた油状物（３４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させることにより、ＡＭＤ９７８５（２５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
【０５０９】
【化３４３】
2004512336.tif 000348
（実施例：９７）
【０５１０】
【化３４４】
2004512336.tif 000349
ＡＭＤ９７９１：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−オキサゾール−５−イル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
４−（オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒドの調製：
４−（オキサゾール−５−イル）ベンジルアルコール（Ｔａｎａｋａ，Ａ．；Ｔｅｒａｓａｗａ，Ｔ．；Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｈ．；Ｓａｋｕｍａ，Ｙ．；Ｉｓｈｉｂｅ，Ｎ．；Ｓａｗａｄａ，Ｍ．；Ｔａｋａｓｕｇｉ，Ｈ．，Ｔａｎａｋａ，Ｈ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０−２４１０に記載のようにして調製したもの）（０．２３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１、１０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（１．０１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製アルデヒドを薄茶色の固体（０．１６４ｇ）として得た。これは、更に精製せずに次の反応に用いた。
【０５１１】
【化３４５】
2004512336.tif 000350
一般的手順Ｂを用いて：（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−（オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた粗製油状物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、この混合物を２時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗製泡状物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（ｒａｄｉａｌ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（２ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、遊離アミン（５０ｍｇ、３３％、２段階）を黄色の泡状物として得た。
【０５１２】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させることにより、ＡＭＤ９７９１（７０ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。
【０５１３】
【化３４６】
2004512336.tif 000351
（実施例：９８）
【０５１４】
【化３４７】
2004512336.tif 000352
ＡＭＤ９７９２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
【０５１５】
【化３４８】
2004512336.tif 000353
４−チオフェン−２−イル−ベンズアルデヒドの調製
４−ブロモベンズアルデヒド（３７１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−ボロン酸（２８７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（５ｍＬ、４：１）中の脱気した撹拌溶液に、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３溶液（３．０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にアルゴンを通気させ、アルゴン下で維持しながら、８５℃で２日間加熱した。次に、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、表題化合物（２９３ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
【０５１６】
【化３４９】
2004512336.tif 000354
一般的手順Ｂを用いて：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−チオフェン−２−イル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、５０：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望のアミン（１３３ｍｇ、５７％）を黄色泡状物として得た。
【０５１７】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させることにより、ＡＭＤ９７９２（１３４ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。
【０５１８】
【化３５０】
2004512336.tif 000355
（実施例：９９）
【０５１９】
【化３５１】
2004512336.tif 000356
ＡＭＤ９７７８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（１７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド（Ｂｏｌｄ，Ｇ．；Ｆａｓｓｌｅｒ，Ａ．；Ｃａｐｒａｒｏ，Ｈ．−Ｇ．；Ｃｏｚｅｎｓ，Ｒ．；Ｋｌｉｍｋａｉｔ，Ｔ．；Ｌａｚｄｉｎｓ，Ｊ．；Ｍｅｓｔａｎ，Ｊ．；Ｐｏｎｃｉｏｎｉ，Ｂ．；Ｒｏｓｅｌ，Ｊ．；Ｓｔｏｖｅｒ，Ｄ．；Ｔｉｎｔｅｌｎｏｔ−Ｂｌｏｍｌｅｙ，Ｍ．；Ａｃｅｍｏｇｌｕ，Ｆ．；Ｂｅｃｋ，Ｗ．；Ｂｏｓｓ，Ｅ．；Ｅｓｃｈｂａｃｈ，Ｍ．；Ｈｕｒｌｉｍａｎｎ，Ｔ．；Ｍａｓｓｏ，Ｅ．；Ｒｏｕｓｓｅｌ，Ｓ．；Ｕｃｃｉ−Ｓｔｏｌｌ，Ｋ．；Ｗｙｓｓ，Ｄ．；Ｌａｎｇ，Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３３８７−３４０１＋に記載のようにして調製したもの）（２２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。これ以後、最初の黄色−橙色の懸濁液は、暗橙色の均一な溶液になった。この混合物を減圧濃縮し、１Ｈ　ＮＭＲで分析し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＮａＢＨ４（８５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた橙色の抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、橙色−褐色の油状物（４２２ｍｇ）を得た。これは、更に精製せずに、次の反応に用いた。
【０５２０】
一般的なアルキル化手順に従って：上記で得られた第二級アミン（２０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（１６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。得られた褐色油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２、次に９６：４）により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製して、所望のアルキル化アミン（２段階で４４ｍｇ、４３％）を褐色泡状物として得た。
【０５２１】
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させることにより、ＡＭＤ９７７８（４５ｍｇ、８７％）を淡褐色固体として得た。
【０５２２】
【化３５２】
2004512336.tif 000357
（実施例：１００）
【０５２３】
【化３５３】
2004512336.tif 000358
ＡＭＤ９７１５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−テレフタラメートの調製：　２−アミノアセトフェノン（５１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液（０℃）に、４−クロロカルボニル−安息香酸メチル（５９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。次に、この溶液を室温まで温め、９０分間撹拌した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、所望のメチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−テレフタラメートを淡黄色結晶（８３５ｍｇ、９４％）として得た。
【０５２４】
【化３５４】
2004512336.tif 000359
４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−安息香酸メチルの調製（Ｗｉｐｆ，Ｐ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃ．Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３６０４に記載されているようにして行った）：
トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌した。メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−テレフタラメート（２９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１回×１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１回×１５ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１：１　ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物であるメチル４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−安息香酸メチルを黄色油状物（６９ｍｇ、２４％）として得た。
【０５２５】
【化３５５】
2004512336.tif 000360
４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−安息香酸メチル（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ　ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を−７８℃で９０分間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）を反応物に添加し、この混合物を室温まで温めた。この二層混合物を高速で６０分間撹拌し、分相し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、所望のアルコールである２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−フェニルオキサゾールを淡黄色油状物（４６ｍｇ、９８％）として得た。
【０５２６】
【化３５６】
2004512336.tif 000361
一般的手順Ｃに従って：上記で得られたアルコール（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。この所望の粗製２−（４−（メタンスルホネートメチルフェニル））−５−フェニルオキサゾールは、淡黄色油状物として得られ、これを、更に精製を行わずに次の反応に用いた。
【０５２７】
一般的なアルキル化手順に従って：上記で得られたメシラート（０．５ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２６４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。粗製残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、所望の第三級アミンである（１Ｈ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンを淡黄色泡状物（２０９ｍｇ、６８％）として得た。
【０５２８】
【化３５７】
2004512336.tif 000362
一般的手順Ｄを用いて：上記で得られた泡状物（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール／エーテルで再析出させることにより、ＡＭＤ９７１５（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５２９】
【化３５８】
2004512336.tif 000363
（実施例：１０１）
（ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって測定されるケモカイン誘導Ｃａ動員（ｆｌｕｘ）の抑制）
（試薬：）
ローディング色素（ｌｏａｄｉｎｇ　ｄｙｅ）：Ｆｌｕｏ−３、ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ　Ｆ−１２４１）を無水ＤＭＳＯに溶解し、アリコートに分けて凍結保存する。ローディング媒体中でのこの色素の溶解度を増大させるために、Ｆｌｕｏ−３ストック溶液に１０％（ｗ／ｖ）のプルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ　Ｆ−１２７）を使用直前に添加する。
【０５３０】
（動員用緩衝液）
ＨＢＳＳ＋２０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液＋０．２％ＢＳＡ、ｐＨ７．４、ＨＢＳＳ　１０×［（ｗ／ｏフェノールレッドおよび重炭酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ　１４　０６５−０４９））］；Ｈｅｐｅｓ緩衝液　１Ｍ（Ｇｉｂｃｏ　１５　６３０−０５６）、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ　Ａ３６７５）。この動員用緩衝液（ｆｌｕｘ　ｂｕｆｆｅｒ）を、減圧濾過し、最大５日間まで冷蔵保存する。実験で使用する直前に、この緩衝液を湯浴内で３７℃で温める。
【０５３１】
（アンタゴニスト）
試験化合物を動員用緩衝液で希釈し、ブラックマイクロプレート（ｂｌａｃｋ　ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ）の４つのウェルに加えた（１化合物当たり４つを並行して測定する）。以下のコントロールウェルを用いた：１００％応答のコントロール（抑制なし）では、動員用緩衝液を添加し；１００％抑制の対照では、Ｃａ動員を誘導するのに必要な濃度の５倍のケモカインを添加した。
【０５３２】
（アゴニスト（ケモカイン）プレートの調製）
ケモカインを、動員用緩衝液で、細胞を刺激するのに必要な目的濃度よりも４倍高い濃度に希釈する（すなわち、ＳＤＦ−１αについては２．５ｎＭ）。ケモカインを、未処理の９６−ウェルＳｅｒｏウェル複合プレート（Ｓｅｒｏ　ｗｅｌｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｐｌａｔｅ）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｔｅｒｉｌｉｎコード６１１Ｆ９６）に加えた。ネガティブコントロールウェル（ベースラインをモニターする）では、ケモカインの代わりに動員用緩衝液を加える。色素のローディング効率をチェックするためのポジティブ対照ウェルでは、２０μＭのジギトニン（最終濃度）もまた含めた。アゴニストプレートを、ＦＬＩＰＲ（３７℃）内で１５〜３０分間インキュベートした。
【０５３３】
（ＳＵＰ−Ｔ１細胞においてＳＤＦ−１α誘導Ｃａ動員の抑制を測定するための細胞ローディングプロトコール）
ＳＵＰ−Ｔ１細胞は、室温（ＲＴ）で遠心分離し、ローディング培地（２％ＦＢＳおよび４μＭ　Ｆｌｕｏ−３、ＡＭを含むＲＰＭＩ−１６４０）に再懸濁した。細胞を室温で４５分間インキュベートし、次に、動員用緩衝液で２回洗浄し、次に動員用緩衝液中で室温にて１０分間インキュベートした。細胞を遠心分離し、動員用緩衝液に、３×１０６個／ｍＬの密度で再懸濁した。この細胞懸濁液のアリコート１００μＬ（３×１０５個の細胞）を、ブラックマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ　３６０３）の各ウェルに加えた。これらのウェルは、既に５０μＬの試験化合物溶液（所望の最終化合物濃度より３倍高い濃度）を含んでいる。次に、このマイクロプレートを室温で穏やかに遠心分離する。次に、細胞がマイクロプレートのウェルの底部に均一に広がったことを顕微鏡で確認し、試験を行う前に、そのマイクロプレートをＦＬＩＰＲ内（３７℃）で１０分間インキュベートした。
【０５３４】
（ＦＬＩＰＲにおける時間の関数としての蛍光測定値）
ＦＬＩＲＰの設定（カメラの露光時間およびレーザー出力）は、８，０００〜１０，０００ユニットの初期蛍光値が得られるように調整する。２０秒でのベースラインをモニターした後、ブラックピペット先端部を備える自動ピペッティング装置によりアゴニスト（ケモカイン）（５０μＬ）を加える。蛍光は、（始めの２分間は）２秒毎に、その後（更に２分間）は６秒毎に、マイクロプレートの全てのウェルで同時に測定する。４つの同一ウェルからなる各セット（１種類の試験化合物）について測定した平均Ｃａ動員を、ＦＬＩＰＲソフトウェアにより算出した。
【０５３５】
上記の方法を用いると、本発明の化合物は、ＳＵＰ−Ｔ１細胞において、固定濃度５μｇ／ｍＬにおいて、ＳＤＦ−１α誘導Ｃａ動員を０〜１００％抑制することが判明した。
【０５３６】
（実施例１０２）
（ＭＴ−４細胞におけるＨＩＶ−１（ＮＬ４．３）複製の抑制についてのアッセイ）
ＨＩＶ−１　ＮＬ４．３（またはＩＩＩＢ）の複製の抑制についてのアッセイを、先に記載されているようにして行った（Ｂｒｉｄｇｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３９７１−３９８１；Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、１９９２，８９，５２８６−５２９０；Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９４，３８，６６８−６７４；Ｂｒｉｄｇｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６６−３７８）。抗ＨＩＶ活性および細胞障害性の測定を、並行して行った。それらは、各種濃度の試験化合物の存在下での、ＨＩＶに感染させてあるＭＴ−４細胞の生存率に基づく。ＭＴ−４細胞を５日間増殖させた後、テトラゾリウムベースの比色的３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）法により、９６ウェルマイクロトレイにおける生細胞の数を定量した。これらの全てのアッセイにおいて、ウイルスインプット（ウイルスの感染多重度、ＭＯＩ）は０．０１、または５０％細胞培養感染量（ＣＣＩＤ５０）の１００倍とした。ＥＣ５０は、ウイルス感染細胞の５０％をウイルスの細胞壊死性（ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃｉｔｙ）から防護するのに必要な濃度として定義した。
【０５３７】
本発明の化合物をＭＴ−４細胞内でＨＩＶ−１　ＮＬ４．３またはＩＩＩＢ複製の抑制について試験した場合、それらは０．００２〜２０．０μｇ／ｍＬのＥＣ５０値を示すことが判った。
【０５３８】
以下の式１の化合物もまた、上記で述べた方法と同様にして調製される：
（４−アミノメチル−ピリジン−３−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（３−アミノメチル−ピリジン−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
１−（３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エタノン
１−（５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エタノン
３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド
５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ヒドロキシルアミン
Ｎ−（５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ヒドロキシルアミン
Ｎ−（３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
Ｎ−（５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
（４−アミノメチル−２−メトキシメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−メトキシメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
Ｎ−（２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ホルムアミド
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ホルムアミド
Ｎ−（２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ヒドロキシルアミン
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２，６−ビス−アミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（３−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノール
（２−アミノメチル−６−メトキシメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
Ｎ−（３−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ヒドロキシルアミン
Ｎ−（３−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
［２−アミノメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
［２−アミノメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
［２−アミノメチル−４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
［２−アミノメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
［２−アミノメチル−４−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
［２−アミノメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−フラン−２−イル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
［２−アミノメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
［２−アミノメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
［２−アミノメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−ピペリジン−２−イル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−３−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノール
（２−アミノメチル−５−メトキシメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−５−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタノール
（４−アミノメチル−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４，６−ビス−アミノメチル−ピリジン−３−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アリルアミノメチル−２−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アリルアミノメチル−４−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−２−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−５−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−５−ブロモ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−５−ニトロ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
４−アミノメチル−３−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル
（５−アミノ−２−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−ブロモ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−ニトロ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル
（４−アミノ−２−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−トリフルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−２−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−２−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−２−ブロモ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−２−ニトロ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル
（２−アミノ−４−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（５−アミノメチル−チオフェン−２−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−チオフェン−３−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−フラン−３−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（３−アミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（３−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（５−アミノメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（５−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（５−アミノメチル−チアゾール−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（５−アミノメチル−ピリミジン−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（５−アミノメチル−ピリダジン−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（５−アリルアミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノール
（３−アリルアミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノール
（４−アリルアミノメチル−２−メトキシメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（３−アリルアミノメチル−４−メトキシメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−５−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−メタノール
４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−メタノール
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−シクロプロピルアミノメチル−２−メトキシメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２−シクロプロピルアミノメチル−４−メトキシメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸ヒドラジド
５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２，４−ビス−アリルアミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アリルアミノメチル−２−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アリルアミノメチル−４−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２，４−ビス−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（２−アミノメチル−４−プロピル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アリル−２−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
酢酸３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルエステル
酢酸５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルエステル
酢酸４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−３−シクロプロピルアミノメチル−ベンジルエステル
酢酸２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−５−シクロプロピルアミノメチル−ベンジルエステル
酢酸３−アリルアミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルエステル
酢酸５−アリルアミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルエステル
５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒドオキシム
３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒドオキシム
Ｎ−（５−アミノメチル−２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アセトアミド
Ｎ−（３−アミノメチル−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アセトアミド
Ｎ−（３−（アセチルアミノ−メチル）−４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アセトアミド
Ｎ−（２−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アセトアミド
（６−アミノメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（４−アミノメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン
（７−アミノメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イルメチル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004512336.tif 000551
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