(57)【要約】式（５）のＮ−保護２−アゼチジンメタノール化合物、とりわけＮ−（フェニルメチル）−２−アゼチジンメタノールおよびＮ−ＢＯＣ−２−アゼチジンメタノールのキラル異性体、特にその（Ｒ）−異性体、ならびにそのＯ−置換誘導体を調製する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004501064.tif 000006
［式中、Ｐ”は、フェニルメチルエーテル、安息香酸エステル、パラ−フェニル安息香酸エステルから成る群から選択される］
で表される化合物。
【請求項２】
Ｐ”が、パラ−フェニル安息香酸エステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2004501064.tif 000007
［式中、Ｐ”は、フェニルメチルエーテル、安息香酸エステル、およびｐ−フェニル安息香酸エステルから成る群から選択され、ＸおよびＸ’は独立して−ＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’はアルキル、ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群から選択される］
で表される化合物。
【請求項４】
Ｒ’がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐ”が、パラ−フェニル安息香酸エステルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化３】
2004501064.tif 000008
［式中、Ｐ”は、パラ−フェニル安息香酸エステルであり、Ｙは窒素保護基である］で表される（Ｒ）−Ｎ−保護−２−アゼチジンメタノール化合物を調製する方法であって：
（ａ）Ｓ−１，２，４−ブタントリオールを溶媒中アルデヒドまたはアセタールおよび酸触媒で処理して、アルコール置換環式ジオキサン化合物を得ること；
（ｂ）ジオキサン化合物の一級水酸基をヒドロキシ保護試薬で処理して、保護されたジオキサン化合物を得ること；
（ｃ）保護されたジオキサン化合物を加水分解処理して、ジオール化合物を得ること；
（ｄ）該ジオール化合物を活性化剤で処理して、二活性化化合物を得ること；
および
（ｅ）該二活性化化合物を一級アミンで処理して、Ｎ−保護、ヒドロキシ保護化合物を得ること
を含む方法。
【請求項７】
前記Ｙが、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｙが、アリールアルキルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｙが、ベンジルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該活性化剤が、メタンスルホニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｂ）において、該ヒドロキシ保護基が、フェニルメチルエーテル、安息香酸エステル、およびｐ−フェニル安息香酸エステルから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
Ｐ”が、パラ−フェニル安息香酸エステルである、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、キラル２−アゼチジンメタノール化合物の新規中間体ならびに合成および単離方法に関する。例としては、Ｎ−（フェニルメチル）−２−アゼチジンメタノールおよびＮ−ＢＯＣ−２−アゼチジンメタノール、特にその（Ｒ）−異性体、ならびにそのＯ−置換誘導体などが挙げられる。
【０００２】
発明の背景
ビス活性化ジオール系を用いるアゼチジンの合成は、以前にＤｕｒｅａｌｔ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９３、４９、４２０１）の研究などで報告されている。しかしながら、この研究および同様の研究における中間体はオイルである。大スケール合成においてオイルを組入れることは、精製が冗長となる可能性があって望ましくない。本発明は、独自の保護基組み込み方法によりスケールアップを可能にし、したがって化合物の結晶性中間体を介した精製を可能にして、アゼチジン誘導体に導く、新規化合物ならびに鏡像異性体に富む２−アゼチジンメタノール化合物を合成する方法を記載する。
【０００３】
発明の概要
本発明は、Ｎ−保護２−アゼチジンメタノール化合物、とりわけＮ−（フェニルメチル）−２−アゼチジンメタノールおよびＮ−ＢＯＣ−２−アゼチジンメタノールのキラル異性体、特にその（Ｒ）−異性体、ならびにそのＯ−置換誘導体を調製する方法に有用な新規中間体の合成を対象とする。これらの化合物は、コリン作動性チャネル調節剤の合成における中間体として有用である。コリン作動性チャネル調節剤は、鎮痛薬および神経保護薬などの中枢神経系作動薬として有用であり得る。
【０００４】
本発明は、スキームＩに示される新規中間体３および４に関する。中間体３は、式：
【０００５】
【化４】
2004501064.tif 000002
　［式中、Ｐ”は、ヒドロキシ保護基である］のジオール化合物である。
【０００６】
中間体４は、式：
【０００７】
【化５】
2004501064.tif 000003
［式中、Ｐ”は上記のとおりであり、ＸおよびＸ’は独立して−ＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’はアルキル、ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群から選択される］の化合物である。
【０００８】
本発明はまた、式（６）：
【０００９】
【化６】
2004501064.tif 000004
［式中、Ｙは窒素保護基である］の新規（Ｒ）−Ｎ−保護−２−アゼチジンメタノール化合物を調製するためのスキームＩの方法に関するものであって；前記方法は、Ｓ−１，２，４−ブタントリオールを溶媒中アルデヒドまたはアセタールおよび酸触媒で処理して、アルコール置換環式ジオキサン化合物（１）を得ること；ジオキサン化合物（１）の一級水酸基をヒドロキシ保護試薬で処理して、保護されたジオキサン化合物（２）を得ること；保護されたジオキサン化合物（２）を加水分解処理して、ジオール化合物（３）を得ること；ジオール化合物（３）を活性化剤で処理して、二活性化化合物（４）を得ることを含む。
【００１０】
さらに化合物（４）を高温で一級アミンで処理して活性基を置換し、閉環して、Ｐ”がヒドロキシ保護基であり、Ｙが窒素保護基である式（５）のＮ−保護、ヒドロキシ保護化合物を得ることができる。化合物（５）の好ましい窒素保護基として、限定しないが、アルキル、アリールおよびアリールアルキルが挙げられる。
【００１１】
Ｎ−保護、ヒドロキシ保護化合物（５）が得られたら、窒素原子を場合によっては脱保護および再保護してから水酸基部分を脱保護し、所望のキラル化合物（６）を単離できる。窒素原子の再保護は、１，１−ジメチルエトキシカルボニル基を用いて実施するのが好ましい。
【００１２】
置換環式ジオキサン化合物（１）を得るために酸触媒と共に用いられる溶媒は、限定しないが、トルエンおよびジクロロメタンから選択される。好ましい酸触媒はスルホン酸である。
【００１３】
Ｐ”は、エステル類、エーテル類、シリルエーテル類、カルバミン酸エステル類および炭酸エステル類から成る群から選択されるヒドロキシ保護基である。Ｐ”は、好ましくは安息香酸エステルおよびｐ−フェニル安息香酸エステルから成る群から選択される。
【００１４】
ＸおよびＸ’は独立して−ＳＯ２Ｒ’であり、式中Ｒ’はアルキル、ハロアルキルおよびアリールから成る群から選択される。好ましいＸおよびＸ’基は、スルホン酸エステル離脱基であり、好ましいＲ’は、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される。
【００１５】
【化７】
2004501064.tif 000005
【００１６】
本明細書に記載された全ての引用文献は、参照により本明細書に組み込む。
【００１７】
本開示における全ての置換基は、親分子部に対するリンカーが、命名において最終置換基として命名される。例えば、アルキルカルボニルとは、カルボニル部分を介してアリール化合物に付加したアルキル置換基を言う。
【００１８】
次の定義が本出願に使用される。ＢＯＣ、Ｂｏｃまたはｔ−Ｂｏｃは、１，１−ジメチルエトキシカルボニルの略語であり、ＣＢＺは、フェニルメトキシカルボニル（すなわち、ベンジルオキシカルボニル）の略語である。
【００１９】
置換ベンジルは、さらにアルキル基またはアリール基がメチル基に付加し得るフェニルメチル化合物か、またはアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシまたはハロゲンがフェニル基に付加し得るフェニルメチル化合物を言う。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、１個から１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を言う。アルキルの代表例としては、限定しないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、１−エチルプロピル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」とは、本明細書で定義されるオキシ部分を介して親分子部に付加した、本明細書で定義されるアルキル基を言う。アルコキシの代表例としては、限定しないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「アリール」とは、単環式炭素環系または１個または複数の芳香族環を有する二環式炭素環縮合環系を言う。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００２３】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アミドアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルホニル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、スルファミル、スルファミルアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換できる。
【００２４】
本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部に付加した、本明細書で定義されるアリール基を言う。アリールアルキルの代表例としては、限定しないが、ベンジル、２−フェニルエチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフト−２−イルエチルなどが挙げられる。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」とは、本明細書で定義されるオキシ部分を介して親分子部に付加した、本明細書で定義されるアリール基を言う。アリールオキシの代表例としては、限定しないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシなどが挙げられる。
【００２６】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部に付加した、本明細書で定義される少なくとも１個のハロゲンを言う。ハロアルキルの代表例としては、限定しないが、クロロメチル、トリクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−１−（メチル）エチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「ヒドロキシ−保護基」または「Ｏ−保護基」とは、本合成の合成手順中の望ましくない反応に対して水酸基を保護する置換基を言う。ヒドロキシ−保護基の例としては、限定しないが、置換および無置換ベンジルおよびベンジルエーテル類、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フェニルベンジル、ｐ−メチルベンジルなど；−置換エチルエーテル類、たとえば２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル；シリルエーテル類、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；−炭酸エステル類、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなど；およびカルバミン酸エステル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−フェニル、Ｎ−ベンジルエステルなどが挙げられる。一般に用いられるヒドロキシ−保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９１）に開示されている。保護基除去の的確な条件は、保護基の性質に依存し、これらはＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（前掲書中に）などの好適な引用文献源に十分に記載されている。
【００２８】
用語「ヒドロキシ−保護試薬」とは、ヒドロキシ部分の保護が生じるように反応を進行させる溶媒などの好適な媒体中の上記に定義された「ヒドロキシ−保護基」を言う。
【００２９】
用語「窒素保護基」とは、目的のために窒素原子上に置かれた基、またはアミンと試薬との望ましくない反応から中間体を保護する基を言う。窒素保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、アリール置換Ｃｂｚ、トリフルオロアセチル、ベンゼンスルホニル、アリール置換ベンゼンスルホニル、ベンジル、置換ベンジル、および一般に当業界に知られた他のもの（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９１）を参照）などの部分分子が挙げられる。Ｎ−脱保護の的確な条件は、保護基の性質に依存し、これらはＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（前掲書中に）などの好適な引用文献源、またはＳｙｎｏｐｓｙｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｙｎｏｐｓｙｓ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社、英国リーズ）などのコンピュータデータベースに十分記載されている。
【００３０】
出発物質は、Ｌ−リンゴ酸の還元から容易に入手できるＳ−１，２，４−ブタントリオールである。（１）の１−水酸基の選択的保護は、２ステップ法により達成され、第１のステップはトルエン、ベンゼン、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、ベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドのアセタールおよび酸触媒との反応による環式アセタール（２）として２，４−ジオールの保護であり、これにより保護１，２−ジオールに対し保護２，４−ジオールが６：１もの選択性となり得る。
【００３１】
（１）の一級水酸基を保護する第２のステップでは、好適な酸安定保護基が化合物（２）を得るのに必要である。例えば、フェニルメチルエーテル、安息香酸エステルまたはｐ−フェニル安息香酸エステルなどの保護基が使用できる。当業界に知られた他の保護基もまた使用できる（前掲書のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓを参照）。固体生成物を提供する保護基は、工程中の単離および精製を容易にするため好ましい。生成物が再結晶により容易に精製される白色固体であることから、１つの好ましい保護基はパラ−フェニル安息香酸エステルである。アセタール（２）の酸加水分解による脱保護により２，４−ジオール（３）を得る。（３）と塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−メトキシフェニルスルホニル、塩化チオニルなどの好適な活性化剤との処理により二活性化化合物（４）を得る。好ましい活性化剤は、塩化メタンスルホニルである。本反応は、限定しないが、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下実施され；または別途に、本反応はピリジン中のみで達成できる。
【００３２】
次いで化合物（４）は、２つの活性基を一級アミン、好ましくはフェニルメチルアミンと置換することにより保護アゼチジン化合物（５）に変換される。該反応は、塩化メチレン、または好ましくはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基存在下、例えば約６０℃から約７５℃の温度で約１２時間から約２４時間かけて実施される。
【００３３】
次いでアゼチジン（５）は、パラジウム炭素触媒上水素で処理するとベンジル保護基が除去でき、この新たに脱保護された中間体を、ｉｎ　ｓｉｔｕで二炭酸ジ−ｔ−ブチルで処理するとＮ−Ｂｏｃ保護化合物を得る。引き続きＮ−Ｂｏｃ保護化合物の加水分解的脱保護により、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンメタノール化合物が得られ、これはコリン作動性チャネル調節剤合成の中間体として有用である。
【００３４】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例と関連してよりよく理解されるであろうが、これらは、発明の例示として意図され、発明の範囲を限定するものではない。
【００３５】
実施例Ｉ
ステップ１ａ．２Ｓ，４Ｓ−４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン
Ｓ−１，２，４−ブタントリオール（２０ｇ；１８９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２２．１ｇ、２０８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３８０ｍｇ；２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０００ｍＬ）中、混合液をディーンスタークトラップを用いて加熱還流した。７時間後、反応液を室温まで冷却して１２時間攪拌した。４０％ＮａＨＳＯ３水（２０００ｍＬ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。有機層を分離して飽和重曹水で洗浄した。減圧濃縮により標題化合物（２５．８５ｇ、７１％収率）を黄／褐色オイルとして得た。
【００３６】
ステップ１ｂ．２Ｓ，４Ｓ−４−（１，１’−ジフェニル−４−カルボキシ）ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン
ステップ１ａの化合物（２５．７ｇ；１３２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２６．８ｇ；２６５ｍｍｏｌ）と共にＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解した。該反応混合液を氷浴中で冷却してから、塩化４−ビフェニルカルボニル（３０．１ｇ；１３９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。
【００３７】
反応液を室温に温めてから１時間攪拌した。該反応混合液を水洗し、減圧濃縮すると褐色液体残渣が残った。メタノールによりこの物質から塩化メチレンを追い出し、この残渣をメタノールから結晶化し、濾過および乾燥して標題化合物（２９．８５ｇ、６０％収率）を黄褐色結晶性固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）プロトン：１．６１〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．２８〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．５４（ｍ，８Ｈ）、７．６１〜７．６９（ｍ，４Ｈ）、８．１４（ｍ，２Ｈ）。炭素：２７．６７、６６．６２、６６．９２、７４．９０、１０１．２１、１２６．０７、１２７．０４、１２７．２５、１２８．１５、１２８．２３、１２８．６４、１２８．８６、１２８．９０、１３０．２２、１３８．２６、１３９．９３、１４５．８０、１６６．３０。
【００３８】
ステップ１ｃ．２Ｓ−１，２，４−ブタントリオール−１−（１，１’−ジフェニル−４−カルボキシレート）
ステップ１ｂの化合物（７０ｇ；１８７ｍｍｏｌ）を、酢酸（９００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に懸濁して４０℃に加熱した。３時間後、酢酸を減圧留去し、残渣の溶媒をトルエンで追い出した。得られた固体をトルエンから再結晶し、濾過し、トルエンで洗浄し、減圧オーブンにて乾燥すると標題化合物（３８．７ｇ、７２％収率）を白色結晶性固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）プロトン：１．４３〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７４〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２６〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）。炭素：３６．６５、５７．５８、５５．５５、６９．０６、１２６．９３、１２７．０４、１２８．４５、１２８．７５、１２９．１４、１３０．０２、１３８．９３、１４４．７２、１６５．６６。ＭＳ　ｍ／ｚ　２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００３９】
ステップ１ｄ．２Ｓ−２，４−ジメタンスルホニル−１，２，４−ブタントリオール−１−（１，１’−ジフェニル−４−カルボキシレート）
ステップ１ｃのジオール化合物（３５ｇ；１２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）とトリエチルアミン（３７．１ｇ；ｍｍｏｌ）に溶解した。氷浴冷却して、塩化メタンスルホニル（４２．０ｇ；３６７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。次に反応液を室温に温めて１時間攪拌した。該反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して混合液を水洗した。ＭｇＳＯ４により乾燥後、抽出液を減圧濃縮し、次いでメタノールで溶媒を追い出した。メタノールからの再結晶により、標題化合物（４３．１ｇ、８０％収率）を白色結晶性固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）プロトン：２．２２〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、４．３９〜４．５２（ｍ，３Ｈ）、４．６１〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．６１〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、８．１４（ｍ，２Ｈ）。炭素：３１．３１、３７．４８、３８．７９、６４．８４、６５．２１、７５．６３、１２７．２６、１２７．８０、１２８．３１、１２８．９６、１３０．２７、１３９．７２、１４６．３１、１６５．８０。
【００４０】
ステップ１ｅ．２Ｓ−Ｎ−ベンジル−２−アゼチジニルメトキシ（１，１’−ジフェニル−４−カルボキシレート）
ステップ１ｄのジメジラート化合物（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５．７ｇ；５６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．２ｇ）と共にアセトニトリルに溶解した。反応液を１７時間加熱還流した。該反応混合液を濃縮し、トルエンで溶媒を追い出した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標題化合物（４．０ｇ、９９％収率）を黄／褐色オイルとして得た。ＮＭＲ　ＣＤＣｌ３　プロトン：２．０６〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、３３８（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．２２〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００４１】
ステップ１ｆ．２Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジニルメトキシ（１，１’−ジフェニル−４−カルボキシレート）
ステップ１ｅの化合物（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）と共に含水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）／Ｃ（１２０ｍｇ、２０％）を加えて、容器を４０ｐｓｉのＨ２により充填した。５０℃で２４時間後、ＨＰＬＣ分析により、反応が完結したことが示された。触媒を濾過により除去後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２ｇ）をろ液に加えた。１時間攪拌後、ＴＨＦを留去して酢酸エチルに置き換えた。次いでこの溶液を１５％クエン酸、重曹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、オイルに濃縮した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）プロトン÷１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１　Ｈｚ）、４．５０〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１　Ｈｚ）、７．３８〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６１〜７．６９（ｍ，４Ｈ）、８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００４２】
ステップ１ｇ．２Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジニルメタノール
ステップ１ｆの化合物（１ｇ；２．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。これにＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ水中２８０ｍｇ）を加えた。反応液を２時間攪拌してから、スラリーに濃縮した。該スラリーを濾過し、濾取ケークを水洗した。水性ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液をオイルに濃縮し、これを酢酸エチルに取り、残った固体を除去するために濾過し、次いで濃縮して標題化合物を無色オイル（５３０ｍｇ；１０４％）として得た。分析データは、知られた参照化合物のものと一致した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）プロトン：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．３８〜４．５２（ｍ，１Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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