(57)【要約】骨充填剤材料は生物活性物質の多数の粒子を含む。これらの粒子の大部分は個別的に生成された粒子である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性物質の多数の粒子を含み、これらの粒子の大部分が個別的に生成された粒子である、骨充填剤材料。
【請求項２】
下記骨充填剤材料中に存在する生物活性物質の実質的にすべてが個別的に生成された粒子であり、その骨充填剤材料が個別的に生成された粒子でない多くとも少ない割合の生物活性物質の粒子を含有する、請求項１に記載の骨充填剤材料。
【請求項３】
各々の個別的に生成された粒子が生物活性物質の本体からなり、その本体が規則正しい形、及び生物活性である外側表面を有する、請求項１又は請求項２に記載の骨充填剤材料。
【請求項４】
各々の個別的に生成された粒子が生物活性物質の本体からなり、その本体が不規則な形、及び生物活性である外側表面を有する、請求項１又は請求項２に記載の骨充填剤材料。
【請求項５】
個別的に生成された粒子の本体は、それらの最大の大きさが多くとも３ｍｍであるように寸法調整される、請求項３又は請求項４に記載の骨充填剤材料。
【請求項６】
生物活性物質が非−再吸収性である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の骨充填剤材料。
【請求項７】
生物活性物質がヒドロキシアパタイトである、請求項６に記載の骨充填剤材料。
【請求項８】
生物活性物質が部分的に再吸収性である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の骨充填剤材料。
【請求項９】
生物活性物質がヒドロキシアパタイト−燐酸三カルシウム複合物質である、請求項８に記載の骨充填剤材料。
【請求項１０】
生物活性物質が完全に再吸収性である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の骨充填剤材料。
【請求項１１】
生物活性物質が燐酸三カルシウムである、請求項１０に記載の骨充填剤材料。
【請求項１２】
少なくとも１つの空洞が各々の個別的に生成された粒子の本体に設けられており、その空洞が本体の外側表面と連通している、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の骨充填剤材料。
【請求項１３】
各々の個別的に生成された粒子の本体中の空洞が表面切り込みまたはくぼみの形にある、請求項１２に記載の骨充填剤材料。
【請求項１４】
各々の個別的に生成された粒子の本体中の表面切り込みまたはくぼみは、それが本体の表面中の小さなくぼみの形であるように半球形である、請求項１３に記載の骨充填剤材料。
【請求項１５】
複数の小さなくぼみが各々の個別的に生成された粒子の本体中に設けられている、請求項１４に記載の骨充填剤材料。
【請求項１６】
各々の個別的に生成された粒子の空洞の容量が粒子の容量の実質的な割合を構成する、請求項１２に記載の骨充填剤材料。
【請求項１７】
各々の個別的に生成された粒子の空洞の容量が、その粒子の容量の少なくとも５０％を構成する、請求項１６に記載の骨充填剤材料。
【請求項１８】
各々の個別的に生成された粒子の本体が球形であり、そして進入開口を有する中空球形シェルの形にあり、したがってそのシェルは生物活性物質のシェルである、請求項１７に記載の骨充填剤材料。
【請求項１９】
各々の個別的に生成された粒子の本体が不規則な形にあり、複数の空洞が本体内に設けられている、請求項１７に記載の骨充填剤材料。
【請求項２０】
本明細書中に実質的に記載され、そして例示されているとおりの新規な骨充填剤材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
この発明は骨充填剤材料に関する。
本発明に従えば、生物活性物質の多数の粒子を含む骨充填剤材料において、これらの粒子の大部分が個別的に生成された粒子である、骨充填剤材料が提供される。
【０００２】
生物活性物質の粒子に関して、“個別的に生成された”という用語は、各々のそのような粒子が特定の形状及び寸法を有するように、成形又は押し出しによるようにして、個別的に製造されたことを意味する。
【０００３】
（発明の開示）
本発明の骨充填剤材料はヒト又は動物における骨中の欠陥又は間隙のインビボ充填のために用いられる。その骨充填剤材料は、間隙又は空洞のような骨欠陥中に詰め込むために、そのままで用いられるか、又は結合剤として働く血液由来の製品のような他の成分と混合される。その材料は外科手術的に、即ち移植によるか、あるいは注入により詰め込まれるか又は入れられ、注入の場合において、それは注入可能な配合物の形で用いられる。
【０００４】
好ましくは、骨充填剤材料に存在する生物活性物質の実質的にすべて、即ち約１００％は個別的に生成された粒子であることができる。しかしながら、個別的に生成された粒子の磨砕又は粉砕から由来する粒子のような、個別的に生成された粒子でない少ない割合より多くない生物活性物質の粒子を含有することができることが認識されるだろう。したがって、典型的には、骨充填剤材料は生物活性物質の個別的に生成された粒子を少なくとも９５質量％、及び個別的に生成された粒子の磨砕又は粉砕から由来する、生物活性物質の粒子を５質量％又はそれ以下を含むことができる。
【０００５】
したがって、各々の個別的に生成された粒子は生物活性物質の本体からなり、その本体は前記特定の形状及び寸法を有し、そして生物活性である外側表面を有する。
【０００６】
個別的に生成された粒子の本体は不規則な形のものであってもよく、又は好ましくは立方体形、平行六面体形、円柱形又は球形のような規則正しい形のものであってもよい。
【０００７】
個別的に生成された粒子の本体は、それらの最大の大きさが多くとも約３ｍｍ、典型的には１〜２ｍｍであるように寸法調整されることができる。したがって、例えば、本体が立方体形状である場合、それらの各々の側面の長さが約１．５ｍｍであることができ、それらが円柱状である場合、その円柱の長さは約１ｍｍであることができ、そしてそれらの直径は約１ｍｍであることができ；それらが球形である場合、本体の外側直径は０．５〜１ｍｍであることができる。しかしながら、これらの大きさは、その材料が移植により骨中の欠陥又は間隙を充填するために使用することができるか、又は注入可能な配合物の形で用いられることができることを条件として、所望に応じて変化させることができる。
【０００８】
したがって、個別的に生成された粒子は、適当な生物活性の物質であり、そして骨伝導性（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ）である。個別的に生成された粒子は特定の配列の粒子、例えば一緒にしっかりと結合された、粒子のクラスター又はポケットおけるような骨誘導性（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ）でさえあることができる。本発明の１つの態様において、生物活性物質はヒドロキシアパタイトのような、非−再吸収性物質であることができる。本発明の他の態様において、生物活性物質はヒドロキシアパタイト−燐酸三カルシウム複合物質のような、部分的に再吸収性の物質であることができる。本発明のなお他の態様において、生物活性物質は燐酸三カルシウムのような完全に再吸収性の物質であることができる。
【０００９】
各々の個別的に生成された粒子の本体中に少なくとも１つの空洞が設けられることができ、その空洞は外側表面と連通している。
【００１０】
本発明の１つの態様において、各々の個別的に生成された粒子中の空洞又は各々の空洞は、表面切り込み又は凹み（くぼみ）の形であることができる。各々の表面切り込み又は凹み（くぼみ）はそれが小さいくぼみの形であるように半球形であることができる。小さいくぼみの半径は２００〜４００μｍ、又は可能ならば、それ以上でさえあることができる。好ましくは、使用される製造方法の制約に依存して、できるだけ多くの小さなくぼみが各々の個別的に生成された粒子上に設けられる。したがって、例えば、各々の個別的に生成された粒子が立方体形状であり、そして成形により製造される場合、小さいくぼみは本体の各々の側面に設けられることができる。しかしながら、各々の個別的に生成された粒子が立方体形状であり、そして押し出しにより製造される場合、小さいくぼみは典型的には側面の４つの面だけに設けられるだろう。
【００１１】
本発明の他の態様において、１個の空洞又は複数の空洞は粒子の容量の実質的な割合を占めることができる。言い換えれば、空洞の容量は、即ち１つの空洞の容量、又は粒子が１個より多くの空洞を有する場合の空洞の合併された容量は、粒子の容量の実質的な割合を構成する。典型的には、空洞容量は粒子の容量の少なくとも５０％を構成することができる。１つの変形において、本体は、そのときは球形であることができ、そして特に、進入開口（ａｃｃｅｓｓ ｏｐｅｎｉｎｇ）を有する中空球形シェルの形であることができ、したがってそのシェルは生物活性物質のシェルである。他の変形において、本体は不規則な形のものであることができ、そして複数の空洞が本体内に設けられることができる。骨充填剤材料は、そのような球形に形状化された、且つ不規則に形状化された個別的に生成された粒子の混合物からでさえ構成されることができる。そのときは、そのような混合物において、球形に形に造られた粒子は不規則な形に造られた粒子よりも小さいだろう。
【００１２】
さて、本発明は添付図面及び非限定的例を参照しながらさらに詳細に記載されるだろう。
【００１３】
（発明を実施するための最良の形態）
図１及び図２を参照して、参照数字１０は本発明の第１態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子を一般に示す。
【００１４】
粒子１０はヒドロキシアパタイトの非中空の立方体形状の本体１２からなる。本体１２は、表面１４、１６、１８、２０、２２及び２４を有する。端２６に沿って表面１４と１６とが出会っているその端２６のような、端に沿って隣接表面が出会っている該端は、約１．５ｍｍの長さである。
【００１５】
該表面の各々において、２００〜４００μｍの半径を有する半球形の小さなくぼみ２８が設けられている。
粒子１０は、参照数字３０により一般に示され、ダイス型に生成されている。
【００１６】
ダイス型、即ち型３０は４つの中実ダイスピース３２からなる。各々のダイスピース３２は平面図で見た場合に正方形であり、そして型又はダイスの面３４を有し、この面３４から丸い突起部３６が突き出ている。ダイスピース３２は、それらがそれらの間に型空洞３８を規定するように、配置されている。
【００１７】
ダイス型３０は、また、一対の対向するピストン４０を含む。各々のピストン４０はまた、ダイス面３４及び突起部３６を有する。
【００１８】
使用にあたって、約１μｍの平均粒子寸法を有するヒドロキシアパタイト粉末は、押し出し、射出成形又はプレスのための適当な熱可塑性結合剤と、１２０℃の高められた温度で、混合される。混合物は粉砕され、そしてふるいにかけられて３００μｍより小さい粒子を有する粗い粉末を得る。この粉末は、以後、“基礎材料”と称せられ、そして図１〜６に関して、本明細書において個別的に生成される粒子と称せられるすべての粒子を生成するために用いられた。
【００１９】
ダイス型３０は、かくして４個のダイスピース３２に水平方向に分割される。ダイスピース３２が一緒にされて組み立てられそして締め具で固定されたとき、正方形断面の型空洞３８が形成される。ダイス面３４上の各々の半球形の突起部３６は、ダイス型中でプレスされる圧縮体の対応する４つの側面に形成されるべき、切り込み、あるいは小さなくぼみ２８を生じさせるだろう。ピストン４０の各々は型空洞３８に滑り込んで適合する正方形断面部分４２を有する。該部分４２は、ダイス面３４及び半球形突起部３６が設けられており、その結果、これらの半球形突起部３６により、該空洞３８中でプレスされたときに、圧縮体の上面および底面に半球形の切り込み、あるいは小さなくぼみが形成されるだろう。
【００２０】
したがって、粒子１０を生成するために、ダイス型３０が一緒に組み立てられ、そして締め具で固定され（図示せず）、部分４２を有する適所に配置された底部ピストン４０は該空洞３８中に挿入され、該空洞３８に基礎材料が装入され、上部ピストン４０が挿入され、そして該粉末は該２つのピストンに水圧を適用することにより圧縮される。ダイスの組み立てを解体した際に、立方体の形で圧縮体が得られ、その圧縮体は、立方体本体の平らな表面の各々の上に切り込みを有する。圧縮体は炉に入れられ、そして焼成されて熱可塑性結合剤を除去し、そしてヒドロキシアパタイト粒子を焼結する。焼結後に本体は鋭い端及び角を除去するために、転がすことによる機械的磨耗に付されるか、又は酸処理に付される。これは数分間希薄なクエン酸に浸漬させ、水中でリンスしそして約５００℃の低い温度に焼成して本体を乾燥し、そして酸残留物を除去する。結果として得られた製造製品は個別的に生成された粒子１０である。
【００２１】
したがって、本発明に従う骨充填剤材料は、多数の粒子１０、即ち多量の粒子１０からなるだろう。言い換えれば、それは、粒子１０の少なくとも９５質量％、そして粒子１０の磨砕から由来する生物活性物質の粒子の５質量％又はそれ以下からなるだろう。充填剤材料は骨における欠陥または間隙を充填するために用いられる。これを達成させるために、その充填剤材料はそのままで用いられるか、又は結合剤として働く血液由来の生成物のような他の成分と混合され、そして間隙、空洞のような骨の欠陥中に詰め込まれる。その詰め込みは外科手術的に、即ち移植により行われることが出来るか、又は充填剤材料は注入可能な配合物に形成され、この配合物は次に注入により所定の位置に入れられる。
【００２２】
図３を参照して、参照数字５０は本発明の第２の態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子を一般に示す。
【００２３】
前に記載された粒子１０の部分と同じであるか、又はそれに類似している、粒子５０の部分は同じ参照数字で示される。
【００２４】
粒子５０は、それがその表面２２及びその表面２４において小さなくぼみ２８を有しない以外は粒子１０と同じである。これはその生成又は製造の方法の結果として生ずる。
【００２５】
粒子５０は、正方形オリフィスを有するノズル（図示せず）中に通過させて基礎材料を押し出して正方形断面の生地押し出し物の連続ストランド５２を生成することにより生成される。ノズルを出た際に、押し出し物は９０°離れた間隔で４つの作動可能なピン（図示せず）により切り込みがつけられ、そしてその後に、所望の長さに切断されるか又はカットされる。これは４つの面１４、１６、１８及び２０上に半球形の小さなくぼみ２８を有する立方体形の構成部分を生ずる。これらの構成部分は焼成され、そして鋭い端および角を除去するために、図１及び２に関して前に記載されたとおりに機械的磨耗に付されるか又は酸処理に付される。この様式で、個別的に生成された粒子５０が製造される。粒子５０は、それらが押し出しにより製造される事実に起因して、粒子５０は一般に立方体形状であるけれども、それらの本体が完全には対称的でないように、それらの本体は或る程度ねじ曲げられてもよい。
【００２６】
さらに、実際的考慮にあたって、作動可能なピンは通常同じ水準に配置されてはいなく、その結果、４つの切り込み、即ち小さなくぼみ２８は、通常は表面２２、２４から等しい距離に配置されないだろう。さらに、表面１４、１６、１８及び２０の１つ又はそれ以上は、生地押し出し物のカットが行われる場所に依存して、１つの小さなくぼみの部分又は２つの小さなくぼみの部分だけを含有することができる。
【００２７】
図４を参照して、参照数字６０は、本発明の第３の態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子を一般に示す。
【００２８】
前に記載された粒子１０、５０の部分と同じであるか又はそれに類似している、粒子６０の部分は同じ参照数字を用いて示される。
【００２９】
粒子６０は粒子５０と実質的に同じであり、そして同じ方法、即ち押し出しにより生成される；しかしながら、この場合において、円形押し出しノズルが用いられ、その結果、粒子６０の本体１２がその表面２２、２４の間に外側円柱状表面５２を有するように、粒子６０の本体１２は断面において円形である。したがって、粒子６０はその表面２２及び２４に小さなくぼみ２８を有しないが、しかしその外側円柱状表面５２上で円周に間隔を置いて離れて４つの小さなくぼみ２８を有する。これの代わりに、より多い数の又はより少ない数の小さなくぼみ（図示せず）が設けられることができる。
【００３０】
図５を参照して、参照数字７０は本発明の第４の態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子を一般に示す。
【００３１】
前に記載された粒子１０、５０、６０の部分と同じか又はそれに類似している、粒子７０の部分は同じ参照数字を用いて示される。
【００３２】
図５において示されるように、末端又は先端がフォーク状であるよりもむしろ丸いアームを有するマルタ十字架の形にあるオリフィスを押し出しノズルが有する以外は、粒子７０は粒子５０及び６０に類似の様式で形成される。基礎材料は、該オリフィス中を通過させて押し出されて、４つの溝または丸溝７２を含有する生地押し出し物の連続ストランドを形成する。ノズルを出た際、生地押し出し物は所望の長さに切断される。切断用刃（図示せず）は、粒子のそれぞれの末端で溝がつままれ、閉じられ（図示せず）、それにより形でほぼ半球形である４つの空洞７４を生成するように、押し出し物を変形させる。上部区分は次に焼成され、そして鋭い端及び角を除くために、図１及び図２に関して前に記載されたとおりにして、機械的磨耗に付されるか又は酸処理に付される。
【００３３】
図６を参照して、参照数字８０は、本発明の第５の態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子を一般に示す。
【００３４】
粒子８０は球形であり、そしてヒドロキシアパタイトの中空シェル８２からなる。粒子８０の容量の８０％より多くを実質的に占める空洞８４は、したがって、シェル８２内に設けられる。シェル８２は、進入開口（ａｃｃｅｓｓ ｏｐｅｎｉｎｇ）８６を有し、これにより空洞８４がシェル８２の外側表面と連通している。
【００３５】
粒子８０は基礎材料を、逃散性相材料（ｆｕｇｉｔｉｖｅ ｐｈａｓｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）、即ち焼成中に分解且つ揮発する材料、の大体において球形の粒子と混合することにより造られる。逃散性相材料は例えばステアリン酸球であることができる。得られた混合物は、基礎材料がコーティングとして逃散性相球に接着するように回転されるか又はかき混ぜられ、そして過剰の基礎材料は除去される。このようにしてコーティングされた球は、アルミナ繊維板のような吸収剤繊維板上に置かれ、そして焼成されて逃散性相を除去する。これはコーティングされた球の焼成中に溶融した逃散性材料の流出により生成される、大きな進入開口８６を有する中空の焼結されたシェルを生成する。粒子８０の実質的に球形の外側の形は充填剤材料の粒子の良好な流動性及び低い固体容量が有利である注入可能な配合物のために特に適していると信じられる。
【００３６】
所望ならば、複数の、例えば３つ又は４つの、粒子８０は、その粒子の焼成の前に、境を接した関係でお互いに隣接して配置されることができる。焼成の際に、隣接する粒子のシェル８２は一緒に焼結し、その一方で各々のシェルは大体においてそのままであり、したがって、その空洞８４および進入開口８６を維持する。この様式で、複数の空洞８４を有する不規則に形造られた個別的に生成された粒子が得られる。そのように不規則に形造られた個別的に生成された製品はまた、しっかりと一緒に結合された、複数の粒子１０のクラスター又はポケットであると考えられることができる。そのときは、本発明の骨充填剤材料は、球形粒子８０が不規則に形造られた粒子よりも小さい、球形粒子８０と不規則に形造られた粒子との混合物からなることができる。
【００３７】
従来では、骨充填剤材料は、生物活性又は生体適合性材料の顆粒からなっていた。顆粒は多孔質形の生物活性材料又は生体適合性材料を粉砕し、そして粉砕した生成物をふるいにかけて所望の寸法範囲内の断片を取り出すことにより得られる。このようにして得られた骨充填剤材料において、顆粒の形は推定することができず、その顆粒はそれらの外側表面上に多数の鋭い破砕点を有し、そして多くの材料が無駄となる。
【００３８】
それに対して、本発明に従う個別的に生成された粒子に関して、粒子の形及び寸法は推定でき、鋭い端は（たとえあったとしても）少なく、そして材料の廃物が最少である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の第１の態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子の立体図を示す。
【図２】
図１の粒子を生成又は製造するための装置の簡略化又は図式化分解立体図を、部分で示す。
【図３】
本発明の第２の態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子の立体図を示す。
【図４】
本発明の第３の態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子の立体図を示す。
【図５】
本発明の第４の態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子の立体図を示す。
【図６】
本発明の第５の態様に従う骨充填剤材料の個別的に生成された粒子を示す。
【国際公開パンフレット】
2004518466.tif 000002
2004518466.tif 000003
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2004518466.tif 000013
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2004518466.tif 000015
2004518466.tif 000016
2004518466.tif 000017
2004518466.tif 000018
【国際調査報告】
2004518466.tif 000019
2004518466.tif 000020
2004518466.tif 000021