(57)【要約】本発明はカルベジロールを含む新規処方ならびに高血圧、鬱血性心不全および狭心症を治療するためのこれらの処方を用いる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルベジロールと、医薬上許容される有機酸とを含む、マトリックス処方。
【請求項２】
医薬上許容される有機酸がクエン酸であるところの、請求項１記載の処方。
【請求項３】
カルベジロールと、医薬上許容される有機酸とを含む、腸溶性処方。
【請求項４】
医薬上許容される有機酸がクエン酸であるところの、請求項３記載の処方。
【請求項５】
カルベジロールと、医薬上許容される有機酸とを含む、薬物積層処方。
【請求項６】
医薬上許容される有機酸がアスパラギン酸であるところの、請求項５記載の処方。
【請求項７】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の請求項１ないし６のいずれか１つに記載の処方を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）の新規処方、およびかかる処方の、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療における使用に関する。
【０００２】
（技術分野）
１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールである化合物は「カルベジロール」の名称で知られており、１９８５年３月５日付け発行の米国特許第４５０３０６７号（０６７特許）の対象である。この化合物は以下：
【化１】
2004518734.tif 000002
の構造を有する。カルベジロールは高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療に有用である。
カルベジロールについて今市販されている処方は即時放出形態のものであり、一日に２回投与される。カルベジロールの即時放出性処方は、経口投与の後に迅速かつ広範囲に吸収され、その最終的な半減期は７−１０時間である。商業的にはカルベジロールの一日に一回投与される処方が望ましく、患者の投与計画を簡単にし、承諾の割合を改良することができる。
本発明によれば、カルベジロールを一日一回投与の新規な製剤に処方し得ることが見出された。
【０００３】
（発明の開示）
本発明はカルベジロールを含む処方における医薬上許容される有機酸の使用を提供する。
本発明はまた、かかる処方の、高血圧、鬱血性心不全および狭心症を治療するための使用を提供する。
【０００４】
（発明を実施するための形態）
本発明によれば、カルベジロールの組成物が噴霧乾燥した粉末形態にて、または標準的な薬材料形態にて提供される。噴霧乾燥した粉末組成物は、湿式粉砕を含む方法を用いて調製される。こうして調製された懸濁液は噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥されるかまたは流動床造粒機を用いて顆粒にされる。ついで、その組成物は、例えば、錠剤またはカプセルの形態に処方することができる。経口投与される処方が好ましい。
重要なことは、本発明がカルベジロールを含み、さらに医薬上許容される有機酸を含む、処方を提供することである。
【０００５】
本明細書中で用いる場合、「医薬上許容される有機酸」なる語は、それ自体が薬理学的作用を有さないものであって、許容される官能特性を有し、許容される密度を有し、極端なｐＨを有さず、好ましくは固体である、有機酸をいう。例えば、炭素数２ないし２５の、好ましくは２ないし１０のモノ一カルボン酸およびポリ−カルボン酸；単環式および多環式アリール酸、例えば、安息香酸；ならびに多価酸の一水素、二水素および金属塩が挙げられる。単一の医薬上許容される有機酸を用いてもよく、あるいは２またはそれ以上の医薬上許容される有機酸を組み合わせて用いてもよい。好ましくは、この有機酸は、１個、２個または３個のカルボキシル基を有し、所望により１またはそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、あるいは付加的に炭素鎖にてＣＯ基を有する、Ｃ（２−１０）アルキル−またはアルケニル−カルボン酸、例えば、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、アジピン酸、乳酸、レブリン酸、ソルビン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オレイン酸、グルタル酸、グリセリン、アルギニンまたは果汁酸、例えば、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはクエン酸、最も好ましくはクエン酸である。
【０００６】
本発明の湿式粉砕方法は当業者にとって周知であり、次の文献に記載されている：
Ｊ．Ａ．ＨｅｒｂｓｔおよびＪ．Ｌ．Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ ”Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｆｉｎｅ ａｎｄ Ｕｌｔｒａｆｉｎｅ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ａ Ｓｔｉｒｒｅｄ Ｂａｌｌ Ｍｉｌｌ” Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｏｗｄｅｒ ａｎｄ Ｂｕｌｋ Ｓｏｌｉｄｓ Ｈａｎｄｌｉｎｇ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ， ４５２， Ｍａｙ １９７８ および
Ｌ．Ｙ．Ｓａｄｌｅｒ ＩＩＩ， Ｄ．Ａ．ＳｔａｌｅｙおよびＤ．Ｒ．Ｂｒｏｏｌｓ ”Ａｔｔｒｉｔｉｏｎ Ｍｉｌｌ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ” Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２（１９７５）１９−２８。
【０００７】
粉砕組成物の噴霧乾燥はヤマトＧＡ−３２スプレードライヤー（Ｙａｍａｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．， Ｏｒａｎｇｅｂｕｒｇ， ＮＹ）などのスプレードライヤーを用いて行うのが最適である。また、粉砕組成物の顆粒化はグラット流動床造粒機などの流動床造粒機、または高剪断造粒機を用いて行うのが最適である。
ついで、こうして製造した噴霧乾燥粉末を単位用量にて経口投与に用いる。これらの経口用錠剤は、徐放性または腸溶性コーティングを有するか、さもなければ、例えば、ゲル形成ポリマーまたはマトリックス形成ワックスを配合することによるなどの、有効成分の放出を制御するように修飾した、錠剤などの一般的な放出制御処方を含む。
【０００８】
加えて、カルベジロール薬材料を有機酸と溶液または懸濁液のいずれかにて混合して薬物媒体を形成させ、その後でペレットまたは顆粒上に積層させる。ついで、薬物の積層したペレットまたは顆粒を、標準的なシールコート、腸溶性コートまたは胃液が通る徐放性コートからなるようにコーティングに付す。放出制御処方は、例えば、米国特許第４５２４０６０号（１９８５年６月１８日発行）および米国特許第４９８３４０１号（１９９１年１月８日発行）に記載されるように調製される。他の放出制御処方は第４８８０８３０号（１９８９年１１月１４日発行）および米国特許第５０６８１１２号（１９９１年１１月２６日発行）に記載されている。
カルベジロールおよび有機酸を含有する放出制御処方はまた、標準的なカプセルに圧縮されていない薬物積層のペレットを充填した形態であってもよい。ついで、このカプセルを放出を遅延させるために腸溶性コーティングに付し、その後で、カルベジロールの即時放出成分でコーティングし、２段階バーストシステムに付す。
【０００９】
経口投与用の錠剤またはカプセルは、通常、単位用量にて提供され、結合剤、充填剤および希釈剤（錠剤化または圧縮を目的とする）、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤および湿潤剤などの慣用的賦形剤を含有する。錠剤は当該分野にて周知の方法に従ってコーティングされる。
これらの経口的処方は、混合、充填、錠剤化などの慣用的方法により調製することができる。繰返し混合操作を用いて活性物質を多量の充填剤を利用する組成物全体に分配させることができる。かかる操作ももちろん当該分野にて周知である。
かくして、本発明はカルベジロールを含む処方における医薬上許容される有機酸の使用を提供する。該処方は経口投与に適する。該処方は単位用量にて投与される。かかる処方は一日に一回投与される。好ましい単位投与形態は２５ｍｇまたは５０ｍｇのカルベジロールを含む錠剤またはカプセルを包含する；しかし、本発明はまた６．２５ｍｇないし１００ｍｇの用量を包含する。
カルベジロールを本発明の指示に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は考えられない。
次に実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は上記した本発明の範囲および特許請求の範囲を限定するものではない。
【００１０】
（実施例）
実施例１＆２−カルベジロール５０ｍｇの放出制御された水性フィルムコーティング錠
カルベジロール５０ｍｇの放出制御（ＣＲ）された水性フィルムコーティング（ＡＦＣ）錠剤を、カルベジロール噴霧乾燥粉末を外部賦形剤および滑沢剤と混合し、圧縮し、最後に透明な水性フィルムコーティング剤で、つづいてオイドラギット（登録商標）をベースとするコーティング剤でコーティングすることで調製した。ＣＥ錠製品はフマール酸を用いて製造し、ＣＦ錠製品はクエン酸を用いて製造する。
【００１１】
【表１】
2004518734.tif 000003
【００１２】
１：「カルベジロール噴霧乾燥粉末」の９６％ラベルクレイムを基礎とする。これらのレベルは噴霧乾燥工程の間に達成される％ラベルクレイムによって変化し、混合工程の間に調整される。
２：噴霧乾燥工程の間に除去される。
３：乾燥の間に除去される。
【００１３】
実施例３＆４−カルベジロール５０ｍｇの放出制御されたマトリックス錠
カルベジロールの放出制御（ＣＲ）マトリックス錠（ＣＧおよびＣＨ製品）を、各々、カルベジロール噴霧乾燥粉末またはカルベジロール薬標準材料のいずれかを含有するカルベジロール顆粒より調製する。クエン酸顆粒を別個に調製する。所望のカルベジロール顆粒およびクエン酸顆粒を外部賦形剤と、最後に滑沢剤と一緒に混合して混合物を製造し、ついでその混合物を打錠する。
【００１４】
【表２】
2004518734.tif 000004
【００１５】
４：「カルベジロール噴霧乾燥粉末」の９６％ラベルクレイムを基礎とする。これらのレベルは噴霧乾燥工程の間に達成される％ラベルクレイムによって変化し、混合工程の間に調整される。
５：乾燥の間に除去される。
【００１６】
実施例５−カルベジロール２５ｍｇ放出制御カプセル
カルベジロール放出制御（ＣＲ）カプセルを、カルベジロール薬標準材料、アスパラギン酸およびオパドライクリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）を含有するカルベジロール薬積層ペレットから調製する。ついで、その薬積層ペレットを徐放性コーティング剤、アクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ）ＥＣＤ−３０でコーティングし、投与用の標準カプセル殻に充填する。
【００１７】
【表３】
2004518734.tif 000005
１：積層工程またはコーティング工程の間に除去される。
【００１８】
実施例６−カルベジロール２５ｍｇ放出制御カプセル
カルベジロール放出制御（ＣＲ）カプセルを、カルベジロール薬標準材料、アスパラギン酸およびオパドライクリアを含有するカルベジロール薬積層ペレットから調製する。２２．５ｍｇ重の薬積層ペレットを標準カプセル殻に充填する。そのカプセルを遅延放出部分について腸溶性コーティングに付し、ついで最初のバースト効果を得るために２．５ｍｇ重の即時放出性トップコーティングに付す。
【００１９】
【表４】
2004518734.tif 000006
１：薬積層工程またはコーティング工程の間に除去される。
【００２０】
処方のインビボ薬物動態学的評価
本発明の処方の生物学的利用能を健康なヒトボランティアで評価する。この実験は非盲検、単回投与、無作為化、４期間、不完全ブロック、交差実験である。被検体は、各々、無作為投与計画による４回の放出制御処方のうちの３回の単回経口用量に加えて、単回用量の即時放出処方を摂取する。この実験の投与計画を以下の表に示す：
【００２１】
【表５】
2004518734.tif 000007
【００２２】
血漿中カルベジロール濃度を測定するために薬物動態学的サンプリングを、各実験セッションにおける実験用薬物の投与の後の４８時間の期間にわたって行った。セッションにおける投与の間に少なくとも７日の洗浄期間を設ける。女性の被検体はフォローアップ妊娠試験での最後の実験セッションにおける投与から７−１０日で元に戻る。各被検体の関与の総合期間（スクリーニングから実験の終わりまで）は５ないし８週であろう。
主要評価項目はカルベジロールのＡＵＣである。副次的評価項目はデータパミットとしてのＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＴ１／２を包含する。
【００２３】
本発明は上記した具体例に限定されるものではなく、特許請求の範囲内にあるすべての修飾する権利も保存されていると解すべきである。本明細書にて引用されている種々の刊行物、特許および他の出版物は現状を構成し、仮に十分に開示されているとしても、出典を明示することにより本明細書の一部とされる。
【国際公開パンフレット】
2004518734.tif 000008
2004518734.tif 000009
2004518734.tif 000010
2004518734.tif 000011
2004518734.tif 000012
2004518734.tif 000013
2004518734.tif 000014
2004518734.tif 000015
2004518734.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004518734.tif 000017
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004518734.tif 000018
【国際調査報告】
2004518734.tif 000019
2004518734.tif 000020