(57)【要約】本発明は、これらに限定されないが、てんかん、双極性障害、精神医学的疾患、片頭痛、疼痛、神経保護及び運動障害を含む種々の障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。    【化６８】2006503895.tif 000070
2006503895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に於ける片頭痛、てんかん又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）：
【化１】
2006503895.tif 000061
［式中、Ａは、シクロアルキル又は橋架けしたシクロアルキルであり、
Ｌは、単結合又はアルキレンであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは
【化２】
2006503895.tif 000062
であり、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環（但し、この複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルである）を形成し、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、および
ｎは、１〜６の整数である］
の化合物（但し、式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサンカルボキサミド以外である）又はこれらの医薬適合性のプロドラッグを投薬することを含む方法。
【請求項２】
Ａがシクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、およびＲ３及びＲ４が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、およびＲ３及びＲ４が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
２，３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
３−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
３，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド；
２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド又は
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロペンチルである）であり、Ｌが単結合であり、およびＲ３及びＲ４が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物がシクロペンタンカルボキサミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド又は
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロペンチルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキサミドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４が
【化３】
2006503895.tif 000063
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
【化４】
2006503895.tif 000064
であり、Ｒ７がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が水素であり、およびＲ８が複素環（但し、この複素環はイミダゾリルである）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
【化５】
2006503895.tif 000065
であり、Ｒ７がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が水素であり、およびＲ８が複素環（但し、この複素環はイミダゾリルである）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４がカルボキシアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４がカルボキシアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、（シス）（２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４がヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４がヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド又は（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個又は２個のシクロプロピル基によって場合により置換されたシクロプロピルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、２個のシクロプロピル基によって置換されたシクロプロピルである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が、１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボキサミド又はＮ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボキサミドである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌがアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、およびＲ３及びＲ４が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物が、２−シクロヘキシルアセトアミドである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌがアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、およびＲ３及びＲ４が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物が、
２−（３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アセトアミド又は
２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロペンチルである）であり、Ｌがアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、およびＲ３及びＲ４が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物が、２−シクロペンチルアセトアミドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌがアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−シクロヘキシルアセトアミドである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌがアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アセトアミド又は
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ａがシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロペンチルである）であり、Ｌがアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−シクロペンチルアセトアミドである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ａが橋架けしたシクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
Ａが橋架けしたシクロアルキル（但し、この橋架けしたシクロアルキルは、アダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はオクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンである）であり、Ｌが単結合であり、およびＲ３及びＲ４が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
式（Ｉ）の化合物が、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
１−アダマンタンカルボキサミド又は
ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキサミドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項４２】
Ａが橋架けしたシクロアルキル（但し、この橋架けしたシクロアルキルは、アダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はオクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンである）であり、Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−アダマンタンカルボキサミド又は
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキサミドである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ａが橋架けしたシクロアルキル（但し、この橋架けしたシクロアルキルは、アダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はオクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンである）であり、Ｌがアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物が、
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド；
２−（１−アダマンチル）アセトアミド又は
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）アセトアミドである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
哺乳動物に、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を投薬することを含む、哺乳動物に於ける精神医学的疾患、疼痛又は運動障害の治療方法。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物が、（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
哺乳動物に、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を投薬することを含む、哺乳動物に於いて神経保護を与える方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）の化合物が、（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式（ＩＩ）：
【化６】
2006503895.tif 000066
［式中、Ｌは、単結合又はアルキレンであり、
Ｒ３は、水素又はアルキルであり、
Ｒ４は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは
【化７】
2006503895.tif 000067
であり、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環（但し、この複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルである）を形成し、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、および
ｎは、１〜６の整数である］
の化合物又はこれらの医薬適合性のプロドラッグ。
【請求項５１】
Ｒ３が水素であり、およびＲ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６が水素である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
式（ＩＩ）の化合物が、
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド又は
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
式（ＩＩ）の化合物が、（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４がカルボキシアルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
式（ＩＩ）の化合物が、（シス）（２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４が
【化８】
2006503895.tif 000068
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４が
【化９】
2006503895.tif 000069
であり、Ｒ７が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はアルキルであり、およびＲ８が複素環（但し、この複素環はイミダゾリルである）である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５９】
式（ＩＩ）の化合物が、（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｌが単結合であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４がヒドロキシアルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項６１】
式（ＩＩ）の化合物が、
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド又は
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
哺乳動物に、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を投薬することを含む、神経障害及び炎症性疼痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロアルキルアミド及び酸、てんかん、双極性障害、精神医学的疾患、片頭痛、疼痛、運動障害を治療するためのこれらの化合物の使用、及び神経保護を与えるためのこれらの化合物の使用、並びにこれらの化合物の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳内の異常な放電からもたらされる突発性の再発性痙攣によって特徴付けられる、一般的な神経学的異常である。これは、世界人口のほぼ１％に影響を与える健康問題である（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ．、てんかんの薬物療法に於ける現状及び将来方向（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００２年、第２３（３）巻、第１１３−１１８頁）。てんかん発作は、二つの主なグループ、即ち、部分的又は全身化に分割される。部分的（病巣又は局部）発作は、脳の１個以上の局在化部分から起こり、他方、全身化発作は、両方の脳半球から同時に起こる。４０以上の区別されるてんかんが特定されており、発作の種類、病因、開始の年齢、重症度及びＥＥＧ特徴を含む種々の要因によって特徴付けられる（てんかんに対する国際連盟の分類及び命名法上の指示、てんかん及びてんかん症候群の改訂分類のための提案（Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，  Ｐｒｏｐｏｓａｌ  ｆｏｒ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、１９８９年、第３０（４）巻、第３８９−３９９頁）。てんかん異常には、抗てんかん薬又は抗痙攣薬（ＡＥＤ）治療に容易に応答する軽症及び良性状態から、再発性発作が薬物治療に対して治り難いままである重症で、衰弱性で、致命的でさえある状態までの広い範囲の重症度が包含される。
【０００３】
現在、てんかんの症候学的療法のために、多数の薬物が利用可能である。これらの中には、「第一世代」ＡＥＤ、例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール及びバルプロ酸塩がある。幾つかの新しいＡＥＤ又は「第二世代」薬物、例えば、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）、フェルバマート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）及びレベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）が、最近１５年間で市場に登場してきた（Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．、新しい抗てんかん薬の臨床薬理学及び治療的使用（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第１５巻、第４０５−４１７頁）。より新しいＡＥＤは利点を与えるけれども、顕著な効能及び安全性問題が残っている（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．、てんかんで１０年間使用後の、新しい抗てんかん薬の臨床的影響（Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｆｔｅｒ  ａ  ｄｅｃａｄｅ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．、２００２年、第５０（１−２）巻、第２１−３２頁；Ａｓｃｏｎａｐｅ，Ｊ．Ｊ．、抗てんかん薬の使用に於ける幾つかの共通の問題（Ｓｏｍｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２年、第２２（１）巻、第２７−３９頁；並びにＷａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｊ．、新しい抗てんかん薬、利点と欠点（Ｎｅｗｅｒ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ：  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ）、Ｂｒａｉｎ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００１年、第２３巻、第２７７−２８３頁）。例えば、てんかん患者の約三分の一が、発作を有し続けている（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ．及びＳｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．、抗てんかん薬の開発に於ける新しい限界（Ｎｅｗ  ｈｏｒｉｚｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．、２００２年、第５０（１−２）巻、第３−１６頁）。それで、改良された安全性及び効能を有する新規なＡＥＤについての緊急で満たされていない要求が存在している。
【０００４】
多くのＡＥＤの作用の機構は、十分に特徴付けられておらず、幾つかのものについては完全に知られていない。しかしながら、ＡＥＤは、ＣＮＳ内の抑制機構と興奮機構との間のバランスに首尾よく作用し、最終的に発作を予防することができる。細胞レベルで、この抗発作効果は、一般的に三つの主なカテゴリー、即ち、電位依存性イオンチャンネルのモジュレーション（ナトリウム、カルシウム及びカリウム）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）仲介阻害性神経伝達の間接的又は直接的増強及び興奮性（特にグルタマート仲介）神経伝達の阻害に分割される、幾つかの機構によってもたらされると思われる（Ｋｗａｎ，Ｐ．、Ｓｉｌｌｓ，Ｇ．、Ｂｒｏｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．、一般的に使用される抗てんかん薬の作用の機構（Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００１年、第９０巻、第２１−３４頁；Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．、抗痙攣薬：これらの作用機構の面（Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ、２００２年、第６巻（補遺Ａ）、第３−９頁）。多くのＡＥＤは、それらの作用を複数の機構を介して発揮する。更に、多数の他の余りよく特徴付けられていない機構も、これらの薬物の生物学的活性に作用し、寄与し得る。
【０００５】
ＡＥＤとして初期に開発された幾つかの薬物は、双極性障害、片頭痛、神経障害的疼痛及び運動障害を含む、多数の一般的な神経系及び精神医学的疾患に有利な効果を示す（Ｂｅｇｈｉ，Ｅ．、てんかん以外の神経系状態に於ける抗痙攣薬の使用（Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、第１１（１）巻、第６１−８２頁）。精神医学的疾患に於けるＡＥＤに関する使用のスペクトルは、拡大し続けている。現在ＡＥＤを利用している患者の三分の一は、てんかん以外の種々のＣＮＳ異常の治療のためにそうしている（Ｌｏｐｅｓ  ｄａ  Ｓｉｌｖａ，Ｆ．、Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｍ．、種々の他のＣＮＳ異常に於ける抗てんかん薬の効果の評価及び予想（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ａ  ｖａｒｉｅｔｙ  ｏｆ  ｏｔｈｅｒ  ＣＮＳ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、第５０（１−２）巻、第１９１−１９３頁）。ＡＥＤで認められつつある臨床的有用性の増加している異なる範囲が与えられると、広いスペクトルの抗痙攣性活性を示す新しい化学的本質が、また、種々の神経系及び精神医学的疾患の治療のために有利な効果を示すと考えられる。
【０００６】
幾つかのＡＥＤが、躁病から鬱病までの破壊的な気分の変動によって特徴付けられる慢性で周期性の疾患である、双極性障害の種々の面を治療するために臨床的に使用される。それは、米国人口の１％以上に影響を与える慢性疾患である。カルバマゼピンは、双極性障害を治療するために使用された最初のＡＥＤであった（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｐ．、Ｂａｒａｌｅ，Ｆ．、Ｓｏａｒｅｓ，Ｊ．Ｃ．、双極性障害の治療に於ける抗痙攣薬の使用の全体像（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４巻、第４２１−４４６頁）。バルプロ酸塩が更に最近出現し、現在、双極性障害、特にこの疾病に付随する躁エピソードを有する患者のための第一線治療として、リチウムと競合している（Ａｎｇｅｌ，Ｉ．及びＨｏｒｏｖｉｔｚ，Ｔ．、双極性障害とバルプロ酸（Ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＆  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（１９９９年）、第１（４）巻、第４６６−４６９頁；Ｂｏｗｄｅｎ，Ｃ．Ｌ．、Ｂｒｕｇｇｅｒ，Ａ．Ｍ．、Ｓｗａｎｎ，Ａ．Ｃ．、Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．、Ｊａｎｉｃａｋ，Ｐ．Ｇ．、Ｐｅｔｔｙ，Ｆ．、Ｄｉｌｓａｖｅｒ，Ｓ．Ｃ．、Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．、Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｊ．、Ｓｍａｌｌ，Ｊ．Ｇ．、Ｇａｒｚａ−Ｔｒｅｖｉｎｏ，Ｅ．Ｓ．、Ｒｉｓｃｈ，Ｓ．Ｃ．、Ｇｏｏｄｎｉｃｋ，Ｐ．Ｊ．、Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．Ｄ．、躁病の治療に於けるジバルプロエックス対リチウム及びプラシーボの効能（Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ  ｖｓ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｎｉａ）、デパコート躁病研究グループ（Ｔｈｅ  Ｄｅｐａｋｏｔｅ  Ｍａｎｉａ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ）、ＪＡＭＡ、１９９４年、第２７１（１２）巻、第９１８−２４頁）。ラモトリギンは、双極性鬱病の治療に於いて有利な効果を示した（Ｍｕｚｉｎａ，Ｄ．Ｊ．、Ｅｌ−Ｓａｙｅｇｈ，Ｓ．、Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．、ランダム化した制御した試行に於ける精神医学的病巣に於ける抗てんかん薬（Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ−ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ）、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、第５０（１−２）巻、第１９５−２０２頁；Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｍ．Ｄ．、Ｒａｐｐｏｒｔ，Ｄ．Ｊ．、Ｋｉｍｍｅｌ，Ｓ．Ｅ．、双極性障害及び新規な抗痙攣薬の有効性（Ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００２年、第６３巻（補遺３）、第５−９頁）。
【０００７】
双極性障害に加えて、多数の神経精神科学症候群及び異常を、ＡＥＤで治療することができる（Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，Ｓ．Ｉ．、Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．、Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．、Ｌｏｉｓｅａｕ，Ｐ．、Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．、新しい抗てんかん薬についての進歩報告：第６回エイラト会議の要約（ＥＩＬＡＴ  ＶＩ）（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ：  ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｉｘｔｈ  ｅｉｌａｔ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＥＩＬＡＴ  ＶＩ））、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．、２００２年、第５１巻、第３１−７１頁；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．、Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．、バルプロ酸塩の将来（Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、Ｉｎ：Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｌｏｅｓｃｈｅｒ  Ｗ．編、１９９９年、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ出版社、ボストン）。このような精神医学的疾患には、不安及びパニック異常症、外傷後ストレス障害、精神分裂病、エピソード的制御不全、物質乱用異常症、衝動制御異常症、種々の精神医学的疾患及び痴呆に付随する全身激昂並びに自閉症に付随する行動傷害が含まれる。
【０００８】
片頭痛は、頭内の疼痛（通常、片側性）、吐き気及び嘔吐、眩しがり症、音声恐怖症、目眩及び全身性衰弱によって特徴付けられる、周期的に起こる血管性頭痛として定義される。これは、エピソード並びに長期間の障害及び苦痛を伴う。片頭痛は、血管性頭痛の最も一般的な型であり、世界の人口の１５％のように多数に影響を与えている（Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｖ．、Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．、Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．、片頭痛のために新しく、出現した予防薬（Ｎｅｗ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｉｇｒａｉｎｅ）、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、２００２年、第１６（９）巻、第６１１−６３４頁）。バルプロ酸塩、ラモトリギン、ガバペンチン及びトピラマートを含む幾つかのＡＥＤは、片頭痛の予防に有効であることが示された（Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓ．Ｄ．、片頭痛に於ける抗てんかん薬治療（Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２年、第４巻、第３８３−３９４頁；Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｖ．、Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．、Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．、片頭痛のために新しく、出現した予防薬、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、２００２年、第１６（９）巻、第６１１−６３４頁）。多くのＡＥＤは、細胞過興奮性を減衰し、ＧＡＢＡ作動性阻害と興奮性アミノ酸仲介神経細胞興奮との間のバランス（片頭痛の病態生理学に於いて役割を演じ得る因子）を与えることによって作用する。
【０００９】
疼痛は、患者が医師に示す、一般的な疾患の症状及びよくある病訴である。疼痛は、一般的に、期間（急性対慢性）、強度（軽度、中度及び重度）及び疼痛の型（痛感性対神経障害的）によって区分される。神経障害性疼痛は、種々の病因の広範囲の疼痛症候群を包含し、神経系の損傷された領域に於ける神経細胞過興奮性によって特徴付けられる。糖尿病性神経障害、癌神経障害及びＨＩＶ疼痛は、神経障害性疼痛の最も一般的に診断される型である。神経障害性疼痛は、また、広範囲の、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、外傷性神経痛、幻想肢のような他の異常症並びに曖昧な又は未知の起源からの多数の他の痛みを伴った異常症に罹っている非常に多数の患者を苦しめている。患者は、一般的に、伝統的な疼痛治療アプローチに不十分に応答し、改善された効能、耐性及び安全性を有する新規な薬物が必要とされている。
【００１０】
カルバマゼピンは、神経障害性疼痛のための制御された試行に於いて試験された最初のＡＥＤであり、その結果は、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛及び糖尿病性神経障害に於ける発作性発作の治療でのその使用を支持している（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．、神経障害性疼痛に於ける抗痙攣薬：理論的根拠及び臨床的証拠（Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ、２００２年、第６巻（補遺Ａ）、第６１−６８頁）。制御された試行に於いて試験されたＡＥＤの中で、ガバペンチンは、ヘルペス後神経痛及び痛みを伴う糖尿病性神経障害を治療する際に鎮痛効果を明らかに示した（Ｔｒｅｍｏｎｔ−Ｌｕｋａｔｓ，Ｉ．Ｗ．、Ｍｅｇｅｆｆ，Ｃ．、Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．、神経障害性疼痛症候群のための抗痙攣薬：作用の機構及び治療の場所（Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）、Ｄｒｕｇｓ、第６０（５）巻、第１０２９−１０５２頁）。ラモトリギンは、他の治療にとって治り難い三叉神経痛に罹っている患者の疼痛を軽減する効能を示した（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ、神経障害性疼痛症候群のための抗痙攣薬（抗神経障害薬）（Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ（ａｎｔｉｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｓ）  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ、２０００年、第１６巻、第６７−７２頁）。ガバペンチンの後続化合物であるプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）は、糖尿病性神経障害のための臨床的試行に於いて効能を示した。更に、多数のＡＥＤは、種々の疼痛状態に関係する動物モデルに於いて、抗侵害受容性、抗異疼痛性又は抗痛覚過敏性活性を示す。それで、疼痛に苦しんでいる患者の利益になるために、新規なＡＥＤについての可能性が存在する。
【００１１】
ＡＥＤは、また、種々の運動障害を治療するために臨床的に使用されてきており（Ｍａｇｎｕｓ，Ｌ．、ガバペンチンの非てんかん的使用（Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、１９９９年、第４０巻（補遺６）、第６６−７２頁；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．、Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．、バルプロ酸塩の将来、Ｉｎ：Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｌｏｅｓｃｈｅｒ  Ｗ．編、１９９９年、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ出版社、ボストン；Ｃｕｔｔｅｒ，Ｎ．、Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｄ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｗｈｉｔｅｎｅｃｋ，Ｇ．、多発性硬化症、プラシーボ制御したランダム化した試行に於ける痙攣性へのガバペンチン効果（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  ａ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ）、２０００年、第８１巻、第１６４−１６９頁）、および運動障害の動物モデルに於いて正の効果を示した（Ｌｏｅｓｃｈｅｒ  Ｗ．、Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．、ピラセタム及びレベチラセタム、２個のピロリドン誘導体は、発作性筋緊張異常のハムスターモデルに於いて抗筋緊張異常活性を発揮する（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ  ａｎｄ  ｌｅｖｅｒｔｉｒａｃｅｔａｍ，  ｔｗｏ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，  ｅｘｅｒｔ  ａｎｔｉｄｙｓｔｏｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年、第３９１巻、第２５１−２５４頁）。運動障害には、下穏下肢症候群、本態性振戦、後天性眼振、後無酸素ミオクローヌス症（ｐｏｓｔ−ａｎｏｘｉｃ  ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ）、脊椎ミオクローヌス症、痙性、舞踏病及び筋緊張異常が含まれる。
【００１２】
多くのＡＥＤは、種々の虚血モデルに於いて神経保護活性の幾つかの証拠を示した（Ｐｉｔｋａｎｅｎ，Ａ．、てんかんモデルに於いて神経変性を保護するための現在の抗てんかん薬の効能（Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｍｏｄｅｌｓ）、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、第５０巻、第１４１−１６０頁）。これらの神経保護効果は、ＡＥＤが、発作の治療に於いて、心停止からの回復後の脳損傷を緩和する際に、及びてんかん発作を予防する際に有用であろうことを示している。
【００１３】
本発明は、抗痙攣剤であり、これらに限定されないが、てんかん、双極性障害、精神医学的疾患、片頭痛、疼痛、運動障害を含む種々の適応症を治療するために、及び神経保護を与えるために使用することができる化合物に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
その基本的実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物、特にヒトに於ける片頭痛、てんかん又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１０】
2006503895.tif 000003
［式中、Ａは、シクロアルキル又は橋架けしたシクロアルキルであり、
Ｌは、単結合又はアルキレンであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは
【００１６】
【化１１】
2006503895.tif 000004
であり、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環（但し、この複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルである）を形成し、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、および
ｎは、１〜６の整数である］
の化合物（但し、式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサンカルボキサミド以外である）又はこれらの医薬適合性のプロドラッグを投薬することを含む方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書中に引用した全ての特許、特許出願及び参考文献は、それら全体が参考として援用されている。
【００１８】
その基本的実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物、特にヒトに於ける片頭痛、てんかん又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）：
【００１９】
【化１２】
2006503895.tif 000005
［式中、Ａは、シクロアルキル又は橋架けしたシクロアルキルであり、
Ｌは、単結合又はアルキレンであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは
【００２０】
【化１３】
2006503895.tif 000006
であり、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環（但し、この複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルである）を形成し、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、および
ｎは、１〜６の整数である］
の化合物（但し、式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサンカルボキサミド以外である）又はこれらの医薬適合性のプロドラッグを投薬することを含む方法に関する。
【００２１】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキルであり、およびＬ、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）に於いて定義された通りである］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００２２】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、およびＲ３及びＲ４は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００２３】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、およびＲ３及びＲ４は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００２４】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はアルキルであり、ここで好ましいアルキルはメチルである］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００２５】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はアルキルであり、ここで好ましいアルキルはメチルである］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００２６】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは３，５−ジメチルシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はアルキルであり、ここで好ましいアルキルはメチルである］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００２７】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロペンチルである）であり、Ｌは単結合であり、およびＲ３及びＲ４は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００２８】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルはシクロペンチルである）であり、Ｌは単結合であり、およびＲ３及びＲ４は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００２９】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００３０】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００３１】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、２個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００３２】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは３，５−ジメチルシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００３３】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは３，５−ジメチルシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル（但し、この（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルは２−アミノ−２−オキソエチルである）である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００３４】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロペンチルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００３５】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルはシクロペンチルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００３６】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は
【００３７】
【化１４】
2006503895.tif 000007
であり、およびＲ７及びＲ８は式（Ｉ）に於いて定義された通りである］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００３８】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は
【００３９】
【化１５】
2006503895.tif 000008
であり、Ｒ７はＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６は水素であり、およびＲ８は複素環（但し、この複素環はイミダゾリルである）である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４０】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はカルボキシアルキルである］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４１】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はヒドロキシアルキルである］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４２】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はヒドロキシアルキルである］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４３】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは３，５−ジメチルシクロヘキシルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はヒドロキシアルキル（但し、このヒドロキシアルキルは２−ヒドロキシプロピルである）である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４４】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個又は２個のシクロプロピル基によって場合により置換されたシクロプロピルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４５】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個又は２個のシクロプロピル基によって置換されたシクロプロピルである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４６】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌはアルキレンであり、およびＲ３及びＲ４は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４７】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌはアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、およびＲ３及びＲ４は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４８】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロペンチルである）であり、Ｌはアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、およびＲ３及びＲ４は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００４９】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロヘキシルである）であり、Ｌはアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００５０】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａはシクロアルキル（但し、このシクロアルキルは、１個、２個又は３個のアルキル基によって場合により置換されたシクロペンチルである）であり、Ｌはアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００５１】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａは橋架けしたシクロアルキルであり、およびＬ、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）に於いて定義された通りである］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００５２】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａは橋架けしたシクロアルキル（但し、この橋架けしたシクロアルキルは、アダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はオクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンである）であり、Ｌは単結合であり、およびＲ３及びＲ４は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００５３】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａは橋架けしたシクロアルキル（但し、この橋架けしたシクロアルキルは、アダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はオクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンである）であり、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００５４】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａは橋架けしたシクロアルキル（但し、この橋架けしたシクロアルキルは、アダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はオクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンである）であり、Ｌはアルキレンであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００５５】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に於けるてんかん、片頭痛又は双極性障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効量の、式（Ｉ）［式中、Ａは橋架けしたシクロアルキル（但し、この橋架けしたシクロアルキルは、アダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はオクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンである）であり、Ｌはアルキレン（但し、このアルキレンはＣＨ２である）であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物を投薬することを含む方法に関する。
【００５６】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に、治療的に有効量の（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドを投薬することを含む、片頭痛、てんかん又は双極性障害の治療方法にかんする。
【００５７】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を投薬することを含む、精神医学的疾患、疼痛又は運動障害の治療方法に関する。
【００５８】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に、治療的に有効量の（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドを投薬することを含む、精神医学的疾患、疼痛又は運動障害の治療方法に関する。
【００５９】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を投薬することを含む、哺乳動物に於いて神経保護を与える方法に関する。
【００６０】
他の実施態様に於いて、本発明は、哺乳動物に、治療的に有効量の（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドを投薬することを含む、哺乳動物に於いて神経保護を与える方法に関する。
【００６１】
式（Ｉ）の代表的化合物には、これらに限定されないが、下記の化合物が含まれる。
【００６２】
２−（３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−アダマンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；
２−シクロペンチルアセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−シクロペンチルアセトアミド；
２−シクロヘキシルアセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−シクロヘキシルアセトアミド；
２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
４２４４３２  ２−（２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アセトアミド；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド；
２−（１−アダマンチル）アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）アセトアミド；
２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
２，３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
３−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
シクロペンタンカルボキサミド；
２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
３，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド；
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
１−アダマンタンカルボキサミド；
ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキサミド；
２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；及び
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，３，５−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミド又はこれらの医薬適合性のプロドラッグ。
【００６３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド又はその医薬適合性のプロドラッグである。
【００６４】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）：
【００６５】
【化１６】
2006503895.tif 000009
［式中、Ｌは、単結合又はアルキレンであり、
Ｒ３は、水素又はアルキルであり、
Ｒ４は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは
【００６６】
【化１７】
2006503895.tif 000010
であり、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環（但し、この複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルである）を形成し、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、および
ｎは、１〜６の整数である］
の化合物又はこれらの医薬適合性のプロドラッグに関する。
【００６７】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はアルキル（但し、好ましいアルキルはメチルである）である］の化合物に関する。
【００６８】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＬ、Ｒ５及びＲ６は式（ＩＩ）に於いて定義された通りである］の化合物に関する。
【００６９】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物に関する。
【００７０】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル（但し、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルは、２−アミノ−２−オキソエチルである）であり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物に関する。
【００７１】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はカルボキシアルキルである］の化合物に関する。
【００７２】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４は
【００７３】
【化１８】
2006503895.tif 000011
であり、およびＲ７及びＲ８は式（ＩＩ）に於いて定義された通りである］の化合物に関する。
【００７４】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４は
【００７５】
【化１９】
2006503895.tif 000012
であり、Ｒ８は複素環であり、およびＲ７は式（ＩＩ）に於いて定義された通りである］の化合物に関する。
【００７６】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４は
【００７７】
【化２０】
2006503895.tif 000013
であり、およびＲ７は−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６は独立に水素又はアルキルであり、およびＲ８は複素環（但し、この複素環はイミダゾリルである）である］の化合物に関する。
【００７８】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はヒドロキシアルキルである］の化合物に関する。
【００７９】
他の実施態様に於いて、本発明は、式（ＩＩ）［式中、Ｌは単結合であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はヒドロキシアルキル（但し、このヒドロキシアルキルは２−ヒドロキシプロピルである）であり、およびＲ５及びＲ６は水素である］の化合物に関する。
【００８０】
式（ＩＩ）の代表的化合物には、これらに限定されないが、下記の化合物が含まれる。
【００８１】
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（シス）（２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド、及び
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド、又はこれらの医薬適合性のプロドラッグ。
【００８２】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド又はこの医薬適合性のプロドラッグである。
【００８３】
用語の定義
本明細書及び付属する特許請求の範囲を通して使用されるとき、下記の用語は下記の意味を有する。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素を含有し、２個の水素の除去によって形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、これらに限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが含まれる。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれる。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書で定義されるような、他のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ及びメトキシメトキシが含まれる。
【００８７】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル及びメトキシメチルが含まれる。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義されるような、カルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、これらに限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００８９】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、これらに限定されないが、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれる。
【００９０】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシスルホニル」は、本明細書で定義されるような、スルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、これらに限定されないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル及びプロポキシスルホニルが含まれる。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが含まれる。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で定義されるような、カルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、これらに限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル及び１−オキソペンチルが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルカルボニルアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、これらに限定されないが、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル及び３−オキソペンチルが含まれる。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子単位を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、これらに限定されないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれる。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、１から１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で定義されるような、スルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、これらに限定されないが、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれる。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ及びヘキシルチオが含まれる。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルチオアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチルチオメチル及び２−（エチルチオ）エチルが含まれる。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、これらに限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが含まれる。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、単環式環系又は二環式若しくは三環式縮合環系（但し、縮合環の１個又は２個以上は芳香族である）を意味する。アリールの代表例には、これらに限定されないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。
【０１０１】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、−ＮＲＤＲＥ及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から独立に選択された、１個、２個又は３個の置換基によって場合により置換されていてよい。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、アリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル及び２−ナフト−２−イルエチルが含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用されるとき、用語「橋架けしたシクロアルキル」は、飽和二環式又は三環式環系を意味する。二環式環系は、シクロアルキル基の２個の非隣接炭素原子が、１から３個の炭素原子のアルキレン橋によって結合されている、本明細書で定義されるような、シクロアルキル基によって例示される。二環式環系の代表例には、これらに限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン及びビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれる。三環式環系は、二環式環の２個の非隣接炭素原子が、結合又は１から３個の炭素原子のアルキレン橋によって結合されている、二環式環系によって例示される。三環式環系の代表例には、これらに限定されないが、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が含まれる。
【０１０４】
本発明の橋架けしたシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、−ＮＲＤＲＥ及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から選択された、１個、２個、３個又は４個の置換基によって場合により置換されていてよい。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【０１０６】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、カルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、これらに限定されないが、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル及び３−カルボキシプロピルが含まれる。
【０１０８】
本明細書で使用されるとき、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【０１０９】
本明細書で使用されるとき、用語「シアノアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、シアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、シアノメチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピルが含まれる。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３から８個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基によって例示される単環式環系を意味する。シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
【０１１１】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、−ＮＲＤＲＥ及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から選択された、１個、２個、３個又は４個の置換基によって場合により置換されていてよい。
【０１１２】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、シクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び４−シクロヘプチルブチルが含まれる。
【０１１３】
本明細書で使用されるとき、用語「エチレンジオキシ」は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基（但し、エチレンジオキシ基の酸素原子は、５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合しており又はエチレンジオキシ基の酸素原子は、６員環を形成する２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している）を意味する。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【０１１５】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【０１１６】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で定義されるような、アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、少なくとも１種のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、これらに限定されないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。
【０１１７】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、少なくとも１種のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、これらに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【０１１８】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環」又は「複素環式」は、単環式、二環式又は三環式環系を意味する。単環式環系は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立に選択されたヘテロ原子を含有する全ての３員若しくは４員環又は１個、２個又は３個のヘテロ原子（但し、ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される）を含有する５員、６員若しくは７員環によって例示される。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員及び７員環は０〜３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例には、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキオサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル及びトリチアニルが含まれる。二環式環系は、本明細書で定義されるようなアリール基、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基又は他の単環式環系に縮合された、上記の単環式環系の全てによって例示される。二環式環系の代表例には、これらに限定されないが、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル及びチオピラノピリジルが含まれる。三環式環系は、本明細書で定義されるようなアリール基、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基又は単環式環系に縮合された、上記の二環式環系の全てによって例示される。三環式環系の代表例には、これらに限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアントレニル、チオキサンテニル及びキサンテニルが含まれる。
【０１１９】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、−ＮＲＤＲＥ及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から独立に選択された、１個、２個又は３個の置換基によって場合により置換されている。
【０１２０】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環アルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、複素環を意味する。複素環アルキルの代表例には、これらに限定されないが、ピリジン−３−イルメチル及び２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれる。
【０１２１】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【０１２２】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
【０１２３】
本明細書で使用されるとき、用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【０１２４】
本明細書で使用されるとき、用語「メルカプトアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、メルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例には、これらに限定されないが、２−メルカプトエチル及び３−メルカプトプロピルが含まれる。
【０１２５】
本明細書で使用されるとき、用語「メチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２Ｏ−基（但し、メチレンジオキシの酸素原子は、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している）を意味する。
【０１２６】
本明細書で使用されるとき、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１２７】
本明細書で使用されるとき、用語「−ＮＲＤＲＥ」は、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基ＲＤ及びＲＥを意味する。ＲＤ及びＲＥは、独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル又はホルミルである。−ＮＲＤＲＥの代表例には、これらに限定されないが、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１２８】
本明細書で使用されるとき、用語「（ＮＲＤＲＥ）カルボニル」は、本明細書で定義されるような、カルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、−ＮＲＤＲＥ基を意味する。（ＮＲＤＲＥ）カルボニルの代表例には、これらに限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれる。
【０１２９】
本明細書で使用されるとき、用語「（ＮＲ５Ｒ６）アルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、−ＮＲ５Ｒ６基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）アルキルの代表例には、これらに限定されないが、２−アミノエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル及び３−アミノプロピルが含まれる。
【０１３０】
本明細書で使用されるとき、用語「（ＮＲ５Ｒ６）カルボニル」は、本明細書で定義されるような、カルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、−ＮＲ５Ｒ６基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルの代表例には、これらに限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれる。
【０１３１】
本明細書で使用されるとき、用語「（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル」は、本明細書で定義されるような、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニル基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルの代表例には、これらに限定されないが、２−アミノ−２−オキソエチル、２−メチルアミノ−２−オキソエチル及び２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルが含まれる。
【０１３２】
本明細書で使用されるとき、用語「オキソ」は、＝Ｏ部分を意味する。
【０１３３】
本明細書で使用されるとき、用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−基を意味する。
【０１３４】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ）バージョン５．０（アドバンスド・ケミストリー・デベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．）、カナダ国オンタリオ州トロントによって開発された）によって命名されるか又はＡＣＤ命名法と一致する名称を与えられた。
【０１３５】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に依存して「Ｒ」又は「Ｓ」と指定される。本明細書で使用されるとき、用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ１９７４年、セクションＥ、基本立体化学についての勧告（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、第４５巻、第１３−３０頁により定義されたような配置である。本発明は、種々の立体異性体及びそれらの混合物を意図しており、特に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー及びエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉若しくはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に又はラセミ混合物の製造、それに続く当業者に公知の技術である分割により製造することができる。これらの分割方法は、（１）キラル補助物質へのエナンチオマーの混合物の付加、再結晶若しくはクロマトグラフィーによる得られるジアステレオマーの混合物の分離及び補助物質からの光学的に純粋の生成物の単離、（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学的エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（３）ジアステレオマー塩の生成、それに続くジアステレオマー塩の１種の選択的再結晶により例示される。
【０１３６】
略語
反応図式及び実施例の説明で使用した略語は、下記の通りである。ジメチルスルホキシドのためにＤＭＳＯ；トリエチルアミンのためにＴＥＡ；ウィスコンシン州ミルウォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）にあるアルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）のためにアルドリッチ；ニュージャージー州モリスプレインス（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ）にあるアクロス・オーガニックス社（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）のためにアクロス；ニューハンプシャー州ウィンドハム（Ｗｉｎｄｈａｍ）にあるランカスター・シンセシス社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）のためにランカスター及びペンシルベニア州キングオブプルシア（Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ）にあるベイケム・バイオサイエンス社（Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のためにベイケム。
【０１３７】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、種々の合成経路によって製造することができる。代表的手順を反応図式１に示す。
【０１３８】
【化２１】
2006503895.tif 000014
【０１３９】
一般式（３）（式中、Ａ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に定義された通りである）のアミドは、反応図式１に記載したようにして製造することができる。購入するか又は当業者に公知である化学反応を使用して製造した、一般式（１）の酸を、一般式（２）のアミン及びこれらに限定されないが、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩又は塩化チオニルを含むカップリング剤で処理して、一般式（３）のアミドを得ることができる。
【０１４０】
(実施例１)
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例１Ａ）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
３，５−ジメチル安息香酸（５００ｇ、３．３３モル、アクロスから購入した）及び酸化白金（ＩＶ）（２５ｇ、０．１１モル、アルドリッチから購入した）を、室温で酢酸（３．５Ｌ）中で一緒にし、４００ｐｓｉの水素下で約４５分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２１Ｌ）で希釈すると、沈殿が生成した。この固体を濾過によって集め（Ｈ２Ｏ洗浄）、乾燥させて、標題化合物（４６４ｇ、８９％収率）を得た。
【０１４１】
【化２２】
2006503895.tif 000015
【０１４２】
（実施例１Ｂ）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例１Ａからの生成物（３００ｇ、１．９２モル）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３１１ｇ、１．９２モル）を、ＤＭＦ（１．４Ｌ）中で一緒にし、室温で１時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、次いで２−アミノアセトアミド塩酸塩（２３４ｇ、２．１１モル、アルドリッチから購入した）で処理し、５０℃で２時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、追加のＨ２Ｏ（８．４Ｌ）で処理した。得られた沈殿を濾過によって集め（Ｈ２Ｏ洗浄）、乾燥させた。この固体を３：１Ｈ２Ｏ／イソプロパノール中にスラリー化し、濾過し（Ｈ２Ｏ洗浄）、および乾燥させて、標題化合物を固体として得た。
【０１４３】
【化２３】
2006503895.tif 000016
【０１４４】
(実施例２)
２−（３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
（実施例２Ａ）
（３−メチルシクロヘキシリデン）酢酸エチル
トルエン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．６５ｇ、９５％効力、１．０５当量）を、温度を３５から４５℃に保持しながら、滴下によりトリエチルホスホノアセタート（２２．５ｇ、１００ミリモル、アルドリッチから購入した）で処理した。添加が完結し、室温で１時間攪拌した後、この混合物を３−メチルシクロヘキサノン（１１．２ｇ、１００ミリモル、アクロスから購入した）で処理し、７５から８０℃で２時間加熱した。室温にまで冷却した後、この反応混合物をメタノール：水（１：２、１５０ｍＬ）で処理し、次いで、ヘプタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を一緒にし、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物を、トランス異性体：シス異性体の３：２混合物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１４５】
【化２４】
2006503895.tif 000017
【０１４６】
（実施例２Ｂ）
（３−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル
実施例２Ａからの生成物（１７．３ｇ、０．１０４モル）及び５％Ｐｄ／Ｃ（０．８５ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中で一緒にし、および４０ｐｓｉの水素で２時間処理した。この混合物を、エタノール（２０ｍＬ）を使用して濾過した。エタノール中に標題化合物を含有する濾液を、次の工程で使用した。
【０１４７】
（実施例２Ｃ）
（３−メチルシクロヘキシル）酢酸
実施例２Ｂからのエタノール溶液を、２０ｇの５０％ＮａＯＨ水溶液で室温で処理し、および１５時間攪拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、およびヘプタン（５０ｍＬ）で抽出した。水性相を０℃にまで冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２にまで酸性化し、ヘプタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。ヘプタン抽出液を一緒にし、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０１４８】
【化２５】
2006503895.tif 000018
【０１４９】
（実施例２Ｄ）
２−（３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
実施例２Ｃからの生成物（５．００ｇ、３２．１ミリモル）及びＣＤＩ（５．４４ｇ、３３．６ミリモル）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で一緒にし、室温で２時間攪拌した。次いで、この混合物を、２９％水酸化アンモニウム（６ｍＬ）で処理し、４０から４５℃で２時間加熱した。この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、クエン酸（３×５０ｍＬ）、水及びＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で順次洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および濾液を減圧下で濃縮して、固体を得、この固体を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させた。この固体を濾過によって集め、４０から４５℃で１５時間乾燥させて、標題化合物を得た。
【０１５０】
【化２６】
2006503895.tif 000019
【０１５１】
（実施例３）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
（３−メチルシクロヘキシル）酢酸（５．００ｇ、３２．１ミリモル）及びＣＤＩ（５．４４ｇ、３３．６）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で一緒にし、室温で２時間攪拌した。この溶液を２−アミノアセトアミド塩酸塩（３．７２ｇ、３３．７ミリモル）で処理し、７８から８０℃で８時間加熱した。この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、クエン酸（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンで結晶化させた。この結晶を濾過によって集め、４０から４５℃で１５時間乾燥させて、標題化合物（３．３ｇ、４９％収率）を得た。
【０１５２】
【化２７】
2006503895.tif 000020
【０１５３】
（実施例４）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
アルドリッチから購入した４−メチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例５）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
アルドリッチから購入した３−メチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１５５】
【化２８】
2006503895.tif 000021
【０１５６】
（実施例６）
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例６Ａ）
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
アルドリッチから購入した２，５−ジメチル安息香酸を、実施例１Ａに記載したように処理して、標題化合物を得た。この構造は、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリンのその誘導体のＸ線結晶学によって決定した。
【０１５７】
【化２９】
2006503895.tif 000022
【０１５８】
（実施例６Ｂ）
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例６Ａからの生成物を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１５９】
【化３０】
2006503895.tif 000023
【０１６０】
（実施例７）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例７Ａ）
２，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
アルドリッチから購入した２，３−ジメチル安息香酸を、実施例１Ａに記載したように処理して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１６１】
（実施例７Ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例７Ａからの生成物を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１６２】
【化３１】
2006503895.tif 000024
【０１６３】
（実施例８）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例８Ａ）
２−メチルシクロヘキサンカルボン酸
アルドリッチから購入した２−メチル安息香酸を、実施例１Ａに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１６４】
（実施例８Ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例８Ａからの生成物を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１６５】
【化３２】
2006503895.tif 000025
【０１６６】
（実施例９）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例９Ａ）
３，４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
アルドリッチから購入した３，４−ジメチル安息香酸を、実施例１Ａに記載したように処理して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１６７】
【化３３】
2006503895.tif 000026
【０１６８】
（実施例９Ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例９Ａからの生成物を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１６９】
【化３４】
2006503895.tif 000027
【０１７０】
（実施例１０）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例１０Ａ）
４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸
アルドリッチから購入した４−イソプロピル安息香酸を、実施例１Ａに記載したように処理して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７１】
（実施例１０Ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例１０Ａからの生成物を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例１１）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例１１Ａ）
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸
アルドリッチから購入した４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸を、実施例１Ａに記載したように処理して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１７３】
（実施例１１Ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例１１Ａからの生成物を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
（実施例１２）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（５．０ｇ、２５．７ミリモル、ランカスターから購入）及び５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を、メタノール（２００ｍＬ）中で一緒にし、および１２３ｐｓｉで水素ガスで超音波処理で３０分間処理した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、固体（５．３４ｇ）を得た。この固体を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中で一晩室温でスラリー化し、次いで濾過して、標題化合物（４．５５ｇ、９０％収率）を得た。
【０１７５】
【化３５】
2006503895.tif 000028
【０１７６】
（実施例１３）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−アダマンタンカルボキサミド
アルドリッチから購入した１−アダマンタンカルボン酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１７７】
【化３６】
2006503895.tif 000029
【０１７８】
（実施例１４）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキサミド
アクロスから購入したヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１７９】
【化３７】
2006503895.tif 000030
【０１８０】
（実施例１５）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例１５Ａ）
２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
アルドリッチから購入した２，４−ジメチル安息香酸を、実施例１Ａに記載したように処理して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１８１】
【化３８】
2006503895.tif 000031
【０１８２】
（実施例１５Ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例１５Ａからの生成物を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１８３】
【化３９】
2006503895.tif 000032
【０１８４】
（実施例１６）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例１Ａからの生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸塩を、アルドリッチから購入した（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩で置き換えて、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１８５】
【化４０】
2006503895.tif 000033
【０１８６】
（実施例１７）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例１Ａからの生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸塩を、ケム−インペックス・ツールス・フォア・ペプチド（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｔｏｏｌｓ  Ｆｏｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）及びソリッド・フェーズ・シンセシス（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）から購入した３−アミノプロパンアミド塩酸塩で置き換えて、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１８７】
【化４１】
2006503895.tif 000034
【０１８８】
（実施例１８）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例１Ａからの生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸塩をベイケムから購入した（２Ｒ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩で置き換えて、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１８９】
【化４２】
2006503895.tif 000035
【０１９０】
（実施例１９）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例１Ａからの生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸塩をベイケムから購入した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド二塩酸塩で置き換えて、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１９１】
【化４３】
2006503895.tif 000036
【０１９２】
（実施例２０）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例１Ａからの生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸塩をベイケムから購入した（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド塩酸塩で置き換えて、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１９３】
【化４４】
2006503895.tif 000037
【０１９４】
（実施例２１）
（シス）（２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
実施例１Ａからの生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸塩をベイケムから購入した（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸で置き換えて、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１９５】
【化４５】
2006503895.tif 000038
【０１９６】
（実施例２２）
２−シクロペンチルアセトアミド
アルドリッチから購入したシクロペンチル酢酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１９７】
【化４６】
2006503895.tif 000039
【０１９８】
（実施例２３）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−シクロペンチルアセトアミド
シクロペンチル酢酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０１９９】
【化４７】
2006503895.tif 000040
【０２００】
（実施例２４）
２−シクロヘキシルアセトアミド
アルドリッチから購入したシクロヘキシル酢酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２０１】
【化４８】
2006503895.tif 000041
【０２０２】
（実施例２５）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
シクロヘキシル酢酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２０３】
【化４９】
2006503895.tif 000042
【０２０４】
（実施例２６）
２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
アルドリッチから購入した（４−メチルシクロヘキシル）酢酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例２７）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
（４−メチルシクロヘキシル）酢酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２０６】
【化５０】
2006503895.tif 000043
【０２０７】
（実施例２８）
２−（２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
（実施例２８Ａ）
（２−メチルシクロヘキシル）酢酸
（２−メチルフェニル）酢酸を、実施例１Ａに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２０８】
【化５１】
2006503895.tif 000044
【０２０９】
（実施例２８Ｂ）
２−（２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
実施例２８Ａからの生成物を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２１０】
【化５２】
2006503895.tif 000045
【０２１１】
（実施例２９）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
（２−メチルシクロヘキシル）酢酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２１２】
【化５３】
2006503895.tif 000046
【０２１３】
（実施例３１）
２−（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
（実施例３１Ａ）
エチル（５−イソプロペニル−２−メチルシクロヘキシリデン）アセタート
アルドリッチから購入した（＋）−ジヒドロカルボンを、実施例２Ａに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２１４】
（実施例３１Ｂ）
エチル（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）アセタート
エチル（５−イソプロペニル−２−メチルシクロヘキシリデン）アセタートを、実施例２Ｂに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２１５】
（実施例３１Ｃ）
（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）酢酸
エチル（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）アセタートを、実施例２Ｃに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２１６】
【化５４】
2006503895.tif 000047
【０２１７】
（実施例３１Ｄ）
２−（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）酢酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２１８】
【化５５】
2006503895.tif 000048
【０２１９】
（実施例３２）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
（５−イソプロピル−２−メチルシクロヘキシル）酢酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２２０】
【化５６】
2006503895.tif 000049
【０２２１】
（実施例３３）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アセトアミド
（実施例３３Ａ）
エチル（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）アセタート
アルドリッチから購入した４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノンを、実施例２Ａに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２２２】
（実施例３３Ｂ）
エチル（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アセタート
実施例３３Ａからの生成物を、実施例２Ｂに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２２３】
（実施例３３Ｃ）
（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）酢酸
実施例３３Ｂからの生成物を、実施例２Ｃに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２２４】
【化５７】
2006503895.tif 000050
【０２２５】
（実施例３３Ｄ）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アセトアミド
（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）酢酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２２６】
【化５８】
2006503895.tif 000051
【０２２７】
（実施例３４）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アセトアミド
（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）酢酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２２８】
【化５９】
2006503895.tif 000052
【０２２９】
（実施例３５）
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド
アルドリッチから購入したビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル酢酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物をエンド異性体及びエキソ異性体の混合物として得た。
【０２３０】
【化６０】
2006503895.tif 000053
【０２３１】
（実施例３６）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル酢酸を、実施例３に記載したように処理することによって、標題化合物を製造できる。
【０２３２】
（実施例３７）
２−（１−アダマンチル）アセトアミド
アルドリッチから購入した１−アダマンチル酢酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２３３】
【化６１】
2006503895.tif 000054
【０２３４】
（実施例３８）
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）アセトアミド
１−アダマンチル酢酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２３５】
【化６２】
2006503895.tif 000055
【０２３６】
（実施例３９）
２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド
（実施例３９Ａ）
エチル（４，４−ジメチルシクロヘキス−２−エニリデン）アセタート
アルドリッチから購入した４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを、実施例２Ａに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２３７】
（実施例３９Ｂ）
エチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセタート
エチル（４，４−ジメチルシクロヘキス−２−エニリデン）アセタートを、実施例２Ｂに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２３８】
（実施例３９Ｃ）
（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸
エチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセタートを、実施例２Ｃに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２３９】
【化６３】
2006503895.tif 000056
【０２４０】
（実施例３９Ｄ）
２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド
（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸を、実施例２Ｄに記載したように処理することによって、標題化合物を製造することができる。
【０２４１】
（実施例４０）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド
（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸を、実施例３に記載したように処理することによって、標題化合物を製造することができる。
【０２４２】
（実施例４１）
１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボキサミド
（実施例４１Ａ）
エチル  １，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボキシラート
（１−シクロプロピルビニル）シクロプロパン（１．０当量、アルファ−ＤＭ社（Ａｌｆａ−ＤＭ）から市販されている）及び銅粉末（約１５重量％）を、メチルシクロヘキサン（約４Ｍ）中で一緒にし、１０５℃まで加熱した。ジアゾ酢酸エチル（１．１当量、アルドリッチから市販されている）を、８時間かけて、温度を１００から１０５℃に維持しながら、滴下により添加した。添加が完結して、この混合物を更に２時間加熱し、周囲温度にまで冷却し、更に１２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得、これを更に精製することなく使用した。
【０２４３】
（実施例４１Ｂ）
１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボン酸
水（約２Ｍ）中の実施例４１Ａからの生成物を、ＮａＯＨ（約１．５当量）で処理し、および還流下で約８時間加熱した。この反応混合物を、周囲温度にまで冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を、濃ＨＣｌを注意深く添加することによってｐＨ３にまで酸性にし、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を一緒にし、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４４】
（実施例４１Ｃ）
１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボキサミド
１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（実施例４２）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボキサミド
１，１’：１’，１”−テル（シクロプロパン）−２’−カルボン酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例４３）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２４７】
（実施例４４）
２，３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
２，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２４８】
（実施例４５）
４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
４−メチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２４９】
（実施例４６）
３−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
３−メチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２５０】
（実施例４７）
２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
２−メチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２５１】
（実施例４８）
シクロペンタンカルボキサミド
シクロペンタンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２５２】
（実施例４９）
２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例４９Ａ）
２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
標題化合物を、Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ａ．；Ｓｔａｎｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４９年、第７１巻、第８１−８３頁に記載された手順に従って、ジアステレオマーの混合物として製造した。
【０２５３】
【化６４】
2006503895.tif 000057
【０２５４】
（実施例４９Ｂ）
２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２５５】
（実施例５０）
３，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
３，４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２５６】
（実施例５１）
４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２５７】
（実施例５２）
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２５８】
（実施例５３）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２５９】
（実施例５４）
１−アダマンタンカルボキサミド
１−アダマンタンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２６０】
（実施例５５）
ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキサミド
ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２６１】
（実施例５６）
２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２６２】
（実施例５７）
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（実施例５７Ａ）
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸
アルドリッチから購入した２，４，６−トリメチル安息香酸を、実施例１Ａに記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２６３】
【化６５】
2006503895.tif 000058
【０２６４】
（実施例５７Ｂ）
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例２Ｄに記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２６５】
（実施例５８）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキサミド
シクロペンタンカルボン酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２６６】
（実施例５９）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
２，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２６７】
（実施例６０）
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス）（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸を、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得ることができる。
【０２６８】
（実施例６１）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を、２−アミノアセトアミド塩酸塩を、アルドリッチから購入した（２Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールで置き換えて、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２６９】
【化６６】
2006503895.tif 000059
【０２７０】
（実施例６２）
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス）（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を、２−アミノアセトアミド塩酸塩を、アルドリッチから購入した（２Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールで置き換えて、実施例３に記載したように処理して、標題化合物を得た。
【０２７１】
【化６７】
2006503895.tif 000060
【０２７２】
（実施例６３）
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，３，５−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミド
２−アミノアセトアミド塩酸塩をＮ−メチルアミンで置き換えた以外は、実施例１Ｂに記載した手順を使用して、標題化合物を製造できる。
【０２７３】
抗痙攣効果の測定
本発明の化合物の代表的数の抗痙攣効果を、下記の手順を使用して測定した。
【０２７４】
成熟した雄のＣＤ−１マウス（２２から２５グラム）を、チャールス・リバー・ラボラトリー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ミシガン州ポーテージ（Ｐｏｒｔａｇｅ））から入手し、アボット・ラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（アボット・パーク）で、午前６時に明かりをつけて、１２時間オン／１２時間オフの標準的照明条件下で収容した。食物及び水を任意量で与え、試験の開始時にマウスの体重は２５から３５グラムであった。
【０２７５】
化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２ｍｇ／ｍＬ、アボット・ラボラトリーズ）１ｍＬ当たり、１００μＬのトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）８０のビヒクル中に、それらを懸濁させることによって、経口投薬用に調製した。化合物溶液を１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．の体積で投薬した。
【０２７６】
最大電気ショック手順
使用した方法は、Ｅ．Ａ．Ｓｗｉｎｙａｒｄ著、一般的原則：抗痙攣薬の実験的選択、定量及び評価、抗てんかん薬（Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，  Ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ）、第３版、Ｒ．Ｌｅｖｅｙ他編、１９８９年刊行、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ：ニューヨークのものと同様であった。マウスを、電気刺激の３０分間前に、本発明の化合物で経口的に予備治療した。電気刺激は、痙攣を誘発するための角膜電極を介して適用した、パルス化電流（５０ｍＡ、０．４秒間、パルス幅０．５ミリ秒、６０パルス／秒）からなっていた。この刺激は、ＥＣＴユニット（ウゴ・バシル（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）＃７８０１）で付与した。このユニットの電極は、角膜との良好な接触を確保するために、心電図電解質（シグナ・クリーム（Ｓｉｇｎａ  Ｃｒｅｍｅ）、パーカー・ラブス（Ｐａｒｋｅｒ  Ｌａｂｓ）＃１７０８）で塗布されていた。マウスを、強直性発作の開始及び死に関して刺激後観察した。マウスは、後脚の延長した伸長（体の面から＞９０°）が存在した場合のみ、強直性発作を有していたと考えた。マウスを、「正」又は「負」のスコアに指定した。正のスコアは症状が存在したことを示し、負のスコアは症状が存在しなかったことを示した。発作を起こさなかったものを、保護されたと考えた。合計２０匹のマウスを、それぞれのグループで使用した。強直性発作からの保護パーセントを、保護されたマウスの数を、グループ内の全数で割ることによって計算した。化合物についてのＥＤ５０は、プロビット（ＰＲＯＢＩＴ）解析を使用して計算し、マウスの５０％が強直性発作から保護された用量を表す。バルプロ酸塩は、１．２ミリモル／ｋｇのＥＤ５０を表した。本発明の代表的化合物は、約０．７０ミリモル／ｋｇから約０．１３ミリモル／ｋｇまでの範囲内のＥＤ５０を示した。
【０２７７】
皮下ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）発作手順
使用した方法は、Ｅ．Ａ．Ｓｗｉｎｙａｒｄ著、一般的原則：抗痙攣薬の実験的選択、定量及び評価、抗てんかん薬、第３版、Ｒ．Ｌｅｖｅｙ他編、１９８９年刊行、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ：ニューヨークのものと同様であった。実験の間、マウスを、観察のために透明なポリカーボネートケージ内に個々に収容した。対照を除くマウスを、ＰＴＺ注射の３０分間前に、本発明の化合物で経口的に予備治療し、ＰＴＺの投薬の後で１５分間観察した。うなじの直ぐ下に、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ、８５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射することによって、発作を誘発した。間代発作及び強直性発作が示されるまでの時間並びに発作を示したマウスの数を記録した。合計２０匹のマウスを、それぞれのグループで使用した。化合物についてのＥＤ５０を、直線回帰を使用して計算し、これはマウスの５０％が強直性発作から保護された用量を表す。バルプロ酸塩は、１．８ミリモル／ｋｇのＥＤ５０を表した。本発明の代表的化合物は、約１．０ミリモル／ｋｇから約０．６０ミリモル／ｋｇまでの範囲内のＥＤ５０を示した。
【０２７８】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．、てんかんで１０年間使用後の、新しい抗てんかん薬の臨床的影響、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．、２００２年、第５０（１−２）巻、第２１−３２頁；Ａｓｃｏｎａｐｅ，Ｊ．Ｊ．、抗てんかん薬の使用に於ける幾つかの共通の問題、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２年、第２２（１）巻、第２７−３９頁；並びにＷａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｊ．、新しい抗てんかん薬、利点と欠点、Ｂｒａｉｎ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００１年、第２３巻、第２７７−２８３頁に記載されたようなてんかんを含む、発作を治療するために使用することができる。
【０２７９】
本発明の化合物は、Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｐ．、Ｂａｒａｌｅ，Ｆ．、Ｓｏａｒｅｓ，Ｊ．Ｃ．、双極性障害の治療に於ける抗痙攣薬の使用の全体像、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４巻、第４２１−４４６頁；Ａｎｇｅｌ，Ｉ．及びＨｏｒｏｖｉｔｚ，Ｔ．、双極性障害とバルプロ酸、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＆  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（１９９９年）、第１（４）巻、第４６６−４６９頁；Ｍｕｚｉｎａ，Ｄ．Ｊ．、Ｅｌ−Ｓａｙｅｇｈ，Ｓ．、Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．、ランダム化した制御した試行に於ける精神医学的病巣に於ける抗てんかん薬、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、第５０（１−２）巻、第１９５−２０２頁；並びにＣａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｍ．Ｄ．、Ｒａｐｐｏｒｔ，Ｄ．Ｊ．、Ｋｉｍｍｅｌ，Ｓ．Ｅ．、双極性障害及び新規な抗痙攣薬の有効性、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００２年、第６３巻（補遺３）、第５−９頁に記載されたような双極性障害を治療するために使用することができる。
【０２８０】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，Ｓ．Ｉ．、Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．、Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．、Ｌｏｉｓｅａｕ，Ｐ．、Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．、新しい抗てんかん薬についての進歩報告：第６回エイラト会議の要約（ＥＩＬＡＴ  ＶＩ）、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．、２００２年、第５１巻、第３１−７１頁；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．、Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．、バルプロ酸塩の将来、Ｉｎ：Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｌｏｅｓｃｈｅｒ  Ｗ．編、１９９９年、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ出版社、ボストン；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．、Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．、バルプロ酸塩の将来、Ｉｎ：Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｌｏｅｓｃｈｅｒ  Ｗ．編、１９９９年、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ出版社、ボストン；並びにＢａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．、Ｂｒｙｓｏｎ，Ｈ．Ｍ．、バルプロ酸：てんかん以外の徴候に於けるその薬理学的及び治療的能力のレビュー、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、１９９４年、第２（２）巻、第１４４−１７３頁に記載されているような、不安及びパニック異常症、外傷後ストレス障害、精神分裂病、エピソード的制御不全、物質乱用異常症、衝動制御異常症、種々の精神医学的疾患及び痴呆に付随する全身激昂並びに自閉症に付随する行動傷害を含む精神医学的疾患を治療するために使用することができる。
【０２８１】
本発明の化合物は、Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓ．Ｄ．、片頭痛に於ける抗てんかん薬治療、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２年、第４巻、第３８３−３９４頁；Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｖ．、Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．、Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．、片頭痛のために新しく、出現した予防薬、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、２００２年、第１６（９）巻、第６１１−６３４頁に記載されているような、古典的片頭痛及び普通片頭痛のような異なった種類の片頭痛を治療するために使用することができる。
【０２８２】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、Ｔｒｅｍｏｎｔ−Ｌｕｋａｔｓ，Ｉ．Ｗ．、Ｍｅｇｅｆｆ，Ｃ．、Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．、神経障害的疼痛症候群のための抗痙攣薬：作用の機構及び治療の場所、Ｄｒｕｇｓ、第６０（５）巻、第１０２９−１０５２頁；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．、神経障害的疼痛に於ける抗痙攣薬：理論的根拠及び臨床的証拠、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ、２００２年、第６巻（補遺Ａ）、第６１−６８頁；並びにＢａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．、Ｂｒｙｓｏｎ，Ｈ．Ｍ．、バルプロ酸：てんかん以外の徴候に於けるその薬理学的及び治療的能力のレビュー、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、１９９４年、第２（２）巻、第１４４−１７３頁；Ｈａｒｄｙ，Ｊ．Ｐ．、Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ａ．Ｊ．、Ｇｗｉｌｌｉａｍ，Ｂ．、Ｌｉｎｇ，Ｊ．、Ｂｒｏａｄｌｅｙ，Ｋ．、Ａ’Ｈｅｒｎ，Ｒ．、Ｊ．ｏｆ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎｅｇｅｍｅｎｔ、２００１年、第２１（３）巻、第２０４−２０９頁に記載されているような、糖尿病性神経障害、癌神経障害、ＨＩＶ疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、外傷性神経痛、幻想肢、重篤な難治性疼痛及び電撃痛を含む神経障害性疼痛を含む疼痛を治療するために使用することができる。
【０２８３】
本発明の化合物は、Ｐｉｔｋａｎｅｎ，Ａ．、てんかんモデルに於いて神経変性を予防するための現在の抗てんかん薬の効能、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、第５０巻、第１４１−１６０頁に記載されているような、神経保護を与えるために使用することができる。
【０２８４】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、Ｍａｇｎｕｓ，Ｌ．、ガバペンチンの非てんかん的使用、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、１９９９年、第４０巻（補遺６）、第６６−７２頁；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．、Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．、バルプロ酸塩の将来、Ｉｎ：Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｌｏｅｓｃｈｅｒ  Ｗ．編、１９９９年、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ出版社、ボストン；Ｃｕｔｔｅｒ，Ｎ．、Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｄ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｗｈｉｔｅｎｅｃｋ，Ｇ．、多発性硬化症に於ける痙攣性へのガバペンチン効果、２０００年、第８１巻、第１６４−１６９頁に記載されているような、下穏下肢症候群、睡眠の周期的四肢運動、本態性振戦、後天性眼振、後無酸素ミオクローヌス症、脊椎ミオクローヌス症、痙性、舞踏病及び失調症筋緊張異常を含む運動障害を治療するために使用することができる。
【０２８５】
本発明は、また、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、１種又は２種以上の無毒性の医薬適合性の担体と一緒に配合された本発明の化合物を含有する。
【０２８６】
本発明の医薬組成物は、ヒト及びその他の動物に、経口で、直腸で、非経口で、槽内で、膣内で、局所に（散剤、軟膏剤又は滴剤として）、口腔で又は口若しくは鼻スプレー剤として投薬することができる。本明細書で使用されるとき、用語「非経口で」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投薬の様式を指す。
【０２８７】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬適合性の担体」は、無毒性で不活性の固体、半固体又は液体の、全ての種類の充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は配合助剤を意味する。医薬適合性の担体として機能し得る材料の幾つかの例は、これらに限定されないが、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類；これらに限定されないが、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース並びにこれらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；これらに限定されないが、カカオバター及び坐剤ろうのような賦形剤；これらに限定されないが、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；これらに限定されないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；これらに限定されないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及び燐酸塩緩衝液並びにこれらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の無毒性相溶性滑剤であり、同様に着色剤、放出剤、被覆剤、甘味化、矯味・矯臭及び芳香付与剤、保存剤及び酸化防止剤を、処方者の判断に従って組成物に存在させることができる。
【０２８８】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、医薬適合性の滅菌水溶液若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン並びに使用の直前に滅菌注射溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末が含まれる。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）及びこれらの適切な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆物質を使用することにより、分散剤の場合に必要な粒子サイズを維持することにより及び界面活性剤を使用することにより維持することができる。
【０２８９】
これらの組成物には、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような添加剤を含有させることができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有させることによって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含有させることも望ましい。注射可能薬物剤形の延長された吸収は、吸収を遅延させる試薬、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含有させることによってもたらされる。
【０２９０】
ある場合には、薬物の効果を延長させるために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが、しばしば望ましい。これは、低い水溶解性を有する結晶性又は無定形物質の懸濁液を使用することによって達成できる。次いで、薬物の吸収速度は、続いて結晶サイズ及び結晶形に依存するその溶解速度に依存する。また、非経口で投薬される薬物形態の遅延した吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０２９１】
注射可能デポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。薬物のポリマーに対する比及び使用される特別のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ剤注射可能配合物はまた、体組織と親和性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによって製造される。
【０２９２】
注射可能配合物は、例えば、細菌保留フィルターを通して濾過することにより又は使用する直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を含有させることによって滅菌することができる。
【０２９３】
経口投薬のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。このような固体剤形に於いて、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性で医薬適合性の担体若しくは賦形剤並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような充填剤若しくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びグリセロールモノステアラートのような湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーのような吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤並びにこれらの混合物と混合することができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合に、剤形はまた緩衝剤を含有していてよい。
【０２９４】
類似の種類の固体組成物は、また、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような担体を使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
【０２９５】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬物配合技術分野で公知のその他のコーティングのようなコーティング及びシェルと共に製造することができる。これらは場合により不透明化剤を含有していてよく、またそれらが、腸管の一定の部位でのみ又は優先的に、場合により遅延された方法で、活性成分（群）を放出する組成物のものであってよい。使用することができる包埋組成物の例にはポリマー物質及びろうが含まれる。
【０２９６】
活性化合物は、また、適切な場合に、上記の担体の１種以上と共に、マイクロカプセル化形であってよい。
【０２９７】
経口投薬のための液体剤形には、医薬適合性のエマルジョン剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形には、例えば、水又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、粉砕ナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油（ｇｅｒｍ  ｏｉｌ）、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物のような、他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような当該技術分野で一般的に使用されている不活性の希釈剤が含有されていてよい。
【０２９８】
不活性の希釈剤の他に、経口組成物にはまた、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味化、矯味・矯臭及び芳香付与剤のような佐剤が含有されていてよい。
【０２９９】
懸濁剤には、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント並びにこれらの混合物のような懸濁化剤が含有されていてよい。
【０３００】
直腸又は膣投薬のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、室温では固体であるが、体温では液体であり、それで直腸又は膣腔内で溶融して、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ろうのような適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
【０３０１】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投薬することができる。当該技術分野で公知のように、リポソームは一般的にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された、モノ−又はマルチ−ラメラ水和物液晶によって形成される。リポソームを形成することができる全ての無毒性の生理学的に許容され、代謝可能である脂質を使用することができる。リポソーム形の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等が含有されていてよい。好ましい脂質は、別々に又は一緒に使用される、天然及び合成の、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０３０２】
リポソームの形成方法は当該技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、細胞生物学に於ける方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第ＸＩＶ巻、アカデミック・プレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク州ニューヨーク、（１９７６年）、第３３頁以降を参照。
【０３０３】
本発明の化合物の局所投薬のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬適合性の担体及び必要であるかもしれない全ての必要な保存剤、緩衝剤又はプロペラントと混合される。点眼配合剤、眼軟膏剤、散剤及び水剤も、本発明の範囲内であると意図される。
【０３０４】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特別の患者、組成物及び投薬の様式について所望の治療応答を得るために有効である活性化合物（群）の量を得るように変えることができる。選択された用量レベルは、特定の化合物の活性、投薬の経路、治療する状態の重症度並びに治療する患者の状態及び以前の病歴に依存する。
【０３０５】
上記及びその他の治療で使用するとき、治療的に有効量の本発明の化合物の１種を、純粋の形で又はそのような形が存在する場合、医薬適合性の塩、エステル若しくはプロドラッグ形で使用することができる。本発明の化合物の句「治療的に有効量」は、全ての医学治療に適用できる妥当な利点／危険比で、障害を治療するための化合物の十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日全用量は、健康医学判断の範囲内で主治医によって決定されるであることが理解される。全ての特別の患者についての特定の治療的に有効な用量レベルは、治療する障害及び障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年令、体重、一般的健康状態、性及び食事；投薬の時間、投薬の経路及び使用する特定の化合物の排泄速度；治療の期間；使用する特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物並びに医学技術分野で公知である同様の要因を含む種々の要因に依存する。
【０３０６】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬適合性のプロドラッグ」又は「プロドラッグ」は、健康医学判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答等無しに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するために適している、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、式（Ｉ）の化合物にまでインビボで急速に変換され得る。
【０３０７】
本発明は、合成手段によって形成される又はインビボ生体内変化によって形成される、式（Ｉ）の化合物を意図する。
【０３０８】
本発明の化合物は、非溶媒和形並びにヘミ水和物のような水和形を含む溶媒和形で存在してよい。一般的に、とりわけ水及びエタノールのような医薬適合性の溶媒による溶媒和形は、本発明の目的のために非溶媒和形と等価である。
【０３０９】
ヒト又は下等動物に投薬される本発明の化合物の１日全用量は、約０．００３から約９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であってよい。経口投薬の目的のために、更に好ましい用量は、約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であってよい。所望により、有効な１日用量は投薬の目的ために複数の用量に分割することができ、その結果、１回用量組成物には１日用量を構成するような量又はその約量が含有されていてよい。
【国際調査報告】
2006503895.tif 000071
2006503895.tif 000072
2006503895.tif 000073
2006503895.tif 000074
2006503895.tif 000075