(57)【要約】式（Ｉ）を有する化合物は、タンパク質チロシンキナーゼを阻害するために有用である。本発明はまた、本化合物及び本化合物を含有する組成物を調製する方法も開示する。2006526648.tif 000144
2006526648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2006526648.tif 000143
又は治療上許容可能なその塩。
（式中、
Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ及び−ＮＲｃＲｄからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４のうち１つは、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、他方は水素であり（ここで、Ａ−Ｘ−Ｒ５は、その左端で親分子部分と結合している。）；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ａは、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ及びハロアルキルからなる群から独立に選択される、１個又は２個の置換基で置換されている。）からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）及びＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒａ及びＲｂは、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され、ｍ及びｎは、独立に０又は１であり、各基は、その左端でＡに結合しており、その右端でＲ５に結合している。）からなる群から選択される。）
【請求項２】
Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）及びＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
４−（４−フェノキシフェニル）−１−イソインドリノン；
４−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−イソインドリノン；
４−（２−アニリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−イソインドリノン；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］チオ尿素；
４−（２，５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
４−（３−ブロモフェニル)−Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；及び
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−１−イソインドリノンからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素以外である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（７−アミノ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝グリシンアミド；
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−メトキシエトキシ)−Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシエトキシ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
（｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝オキシ）酢酸；
Ｎ−［４−（７−ヒドロキシ−1−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−1−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル]−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
（｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝オキシ）酢酸；
Ｎ−｛４−［７−（２−メトキシエトキシ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
ベンジル  ７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルカルバメート；
Ｎ−［４−（６−メトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ベンズアミド；
３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（６−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（６−アミノ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；及び
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝アセトアミドからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていない。）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素；及び
Ｎ−［２−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、一置換されている。）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていない。）からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−メチルフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メチルフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−メトキシフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−メトキシフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−フルオロフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−クロロフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
メチル  ３−［（｛［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［６−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−ピリジニル］尿素；
Ｎ−（５−メチル−３−ピリジニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；及び
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−チエニル］尿素からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、一置換されている。）からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［２−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−エチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；及び
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−エチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、二置換されている。）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていない。）からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；及び
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、一置換されている。）からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル)−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル)−Ｎ’−［２−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル)−Ｎ’−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−エチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；及び
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−エチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
治療上許容可能な担体と組み合わせた、請求項１に記載の化合物又は治療上許容可能なその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
タンパク質キナーゼの阻害の処置が必要であると認められる患者における、請求項１に記載の化合物又は治療上許容可能なその塩の治療上許容可能な量を該患者に投与することを含む、タンパク質キナーゼを阻害するための方法。
【請求項２３】
癌の治療が必要であると認められる患者における、請求項１に記載の化合物又は治療上許容可能なその塩の治療上許容可能な量を該患者に投与することを含む、癌を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼを阻害するために有用な化合物、該化合物又は該化合物を含有する組成物を調製する方法及び該化合物を使用して治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞性タンパク質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。酵素自体であることが多いこれらの基質タンパク質のこの翻訳後修飾は、細胞の増殖、活性化又は分化を調節する分子スイッチとして作用する。異常又は過剰なＰＴＫ活性は、良性及び悪性の増殖性疾患、ならびに免疫系の不適切な活性化により起こる疾患（例えば自己免疫疾患）、同種移植拒絶反応及び移植片対宿主病を含む多くの疾患状態で観察されている。さらに、内皮細胞の特定の受容体ＰＴＫｓ、例えばＫＤＲ及びＴｉｅ−２などは、血管形成プロセスを媒介し、従って、癌及び不適切な血管新生を含む他の疾患（例えば糖尿病性網膜症、加齢に伴う黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症及び乳児の血管腫）の進行を支持することに関与する。
【０００３】
従って、異常又は不適切な細胞の増殖、分化又は代謝を調節及び変化させるように、チロシンキナーゼの活性を変化させることによりシグナル伝達及び細胞増殖を特異的に阻害する、効果的な小さな化合物の同定が望まれている。特に、血管形成プロセス、又は浮腫、腹水、浸出液、滲出物、ならびに巨大分子の管外遊出及び基質沈着、さらには関連する疾患をもたらす血管透過性亢進の成立に必須であるチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法及び化合物の同定は有益であると思われる。
【発明の開示】
【０００４】
第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化２】
2006526648.tif 000003
の化合物又は治療上許容可能なその塩を提供する。（式中、
Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ及び−ＮＲｃＲｄからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４のうち１つは、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、他方は水素であり（ここで、Ａ−Ｘ−Ｒ５は、その左端で親分子部分と結合している。）；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ａは、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ及びハロアルキルからなる群より独立に選択される、１個又は２個の置換基で置換されている。）からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）及びＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒａ及びＲｂは、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され、ｍ及びｎは、独立に０又は１であり、各基は、その左端でＡに結合しており、その右端でＲ５に結合している。）からなる群から選択される。）。
【０００６】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【０００７】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【０００８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）及びＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【０００９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎである、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎであり、Ｒａ及びＲｂが水素であり、ｍ及びｎが０である、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ２が水素以外である、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは置換されていない。）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは一置換されている。）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは一置換されている。）からなる群から選択され、Ａがアリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは置換されていない。）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは一置換されている。）からなる群から選択され、Ａがアリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは一置換されている。）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは二置換されている。）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは二置換されている。）からなる群から選択され、Ａがアリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは置換されていない。）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ａ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｒ４が水素であり、Ｘが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは二置換されている。）からなる群から選択され、Ａがアリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは一置換されている。）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、治療上許容可能な担体と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又は治療上許容可能なその塩を含有する医薬組成物を提供する
別の実施形態において、本発明は、タンパク質キナーゼの阻害の処置が必要であると認められる患者における、式（Ｉ）の化合物又は治療上許容可能なその塩の治療上許容可能な量を該患者に投与することを含む、タンパク質キナーゼを阻害するための方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、癌の治療が必要であると認められる患者における、式（Ｉ）の化合物又は治療上許容可能なその塩の治療上許容可能な量を該患者に投与することを含む、癌を治療するための方法を提供する。
【００２１】
本発明の詳細な説明
本明細書中で引用する、全ての公表物、交付済み特許、特許出願は、本明細書に参照により組み込まれる。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、次の用語は、指示された意味を有する。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシアルコキシ」という用語は、別のアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシアルコキシ基を意味する。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシアルコキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシアルコキシアルキル基を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシアルキル基を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、１個から１０個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される基を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、、「アルキルスルファニル」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、フェニル基、又は、二環式もしくは三環式の縮合環系（この縮合環のうちの１つもしくはそれ以上がフェニル基である。）を意味する。二環式の縮合環系の例は、本明細書中で定義される単環シクロアルケニル基、本明細書中で定義される単環シクロアルキル基又は別のフェニル基へ縮合されたフェニル基である。三環式の縮合環系の例は、本明細書中で定義される単環シクロアルケニル基、本明細書中で定義される単環シクロアルキル基又は他のフェニル基に融合した二環縮合環である。アリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。本発明のアリール基は、場合によっては、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、第二アリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールスルファニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ及びＮＲｃＲｄ（ここで、第二アリール基ならびにアリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールスルファニルのアリール部分、ヘテロアリールならびにヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、ヘテロシクリルならびにヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、場合によっては、さらに、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換され得る。）からなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換され得る。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「アリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリール基を意味する。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアリールアルコキシ基を意味する。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を意味する。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「アリールアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアリールアルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアリール基を意味する。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「アリールスルファニル」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に結合しているアリール基を意味する。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「カルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシ」という用語は−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合しているカルボキシ基を意味する。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合しているカルボキシ基を意味する。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、「シアノ」という用語は−ＣＮを意味する。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「シアノアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合しているシアノ基を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、３個から１０個の炭素原子及び１個から３個の環を有する非芳香族の環式又は二環式の環系を表し、ここで、各５員環は１個の二重結合を有し、各６員環は１個又は２個の二重結合を有し、各７及び８員環は１個から３個の二重結合を有し、各９から１０員環は１個から４個の二重結合を有する。シクロアルケニル基の例には、これらに限定されるものではないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル及びノルボルニレニルが含まれる。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３個から１２個の炭素原子を有する、単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基の例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル及びアダマンチルが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１、２、３又は４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、残りの原子が炭素である、芳香族の５又は６員環を意味する。これらの５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。これらのヘテロアリール基は、この環の置換可能な炭素又は窒素原子を介して親分子基に結合している。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ヘテロアリール環が、フェニル基、本明細書中で定義される単環シクロアルケニル基、本明細書中で定義される単環シクロアルキル基、本明細書中で定義されるヘテロシクリル基又はさらなるヘテロアリール基に縮合している二環系及び、二環系がフェニル基、本明細書中で定義される単環シクロアルキル基、本明細書中で定義されるヘテロシクリル基又はさらなるヘテロアリール基に縮合している三環系も含まれる。ヘテロアリールの例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル及びトリアジニルなどが含まれる。本発明のヘテロアリール基は、場合によっては、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールスルファニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ及びＮＲｃＲｄ（ここで、上述のアリール、ならびに上述のアリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールスルファニルのアリール部分、上述の第二ヘテロアリール基ならびに上述のヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、及び、上述のヘテロシクリルならびに上述のヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、場合によっては、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基でさらに置換され得る。）からなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換され得る。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロアリール基を意味する。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているヘテロアリール基を意味する。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有する、環状で非芳香族の５、６又は７員環を意味する。これらの５員環は０又は１個の二重結合を有し、６及び７員環は０、１又は２個の二重結合を有する。本発明のヘテロシクリル基は、この環の置換可能な炭素又は窒素原子を介して親分子基に結合している。「ヘテロシクリル」という用語にはまた、ヘテロシクリル環がフェニル基、本明細書中で定義される単環シクロアルケニル基、本明細書中で定義される単環シクロアルキル基、又はさらなる単環ヘテロシクリル基に縮合している二環系及び、二環系がフェニル基、本明細書中で定義される単環シクロアルケニル基、本明細書中で定義される単環シクロアルキル基又はさらなる単環ヘテロシクリル基に縮合している三環系も含まれる。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル及びチオモルホリニルが含まれる。本発明のヘテロシクリル基は、場合によっては、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールスルファニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ及びＮＲｃＲｄ（ここで、上述のアリールならびに上述のアリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールスルファニルのアリール部分、上述のヘテロアリールならびに上述のヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、上述の第二のヘテロシクリル基ならびに上述のヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、場合によっては、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基でさらに置換され得る。）からなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換され得る。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親部分に結合したヘテロシクリル基を意味する。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親部分に結合したヘテロシクリル基を意味する。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親部分に結合したヘテロシクリル基を意味する。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨを意味する。 
本明細書中で使用される場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を意味する。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「−ＮＲｃＲｄ」という用語は、窒素原子を通じて親分子部分に結合している２個の基、Ｒｃ及びＲｄを表す。Ｒｃ及びＲｄは、水素、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＲｅＲｆ）（式中、ｎは、０、１又は２であり、Ｒｅ及びＲｆは、水素及びアルキルからなる群から独立に選択される。）からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上述のアリールならびに上述のアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル及びアリールカルボニルのアリール部分、上述のヘテロアリールならびに上述のヘテロアリールアルキル及びへテロアリールカルボニルのヘテロアリール部分、上述のヘテロシクリルならびに上述のヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル及びニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によってはさらに置換され得る。
【００６２】
本発明の化合物は、治療上許容可能な塩として存在し得る。本明細書中で使用される場合、「治療上許容可能な塩」という用語は、水もしくは油に可溶性又は分散可能であり、適切でない毒性、刺激及びアレルギー応答を伴わず、疾患の治療に適しており；合理的な便益／リスク比に相応し、意図する用途に効果的な、本発明の化合物の塩又は双性イオンの形態を表す。これらの塩は、本化合物の最終的な単離及び精製中に調製することができるか、又は、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより別に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本発明の化合物の適切な窒素原子は、メチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル塩化物、臭化物及びヨウ化物；ならびにベンジル及びフェネチル臭化物で四級化され得る。治療上許容可能な付加塩を形成するために使用することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。
【００６３】
塩基付加塩は、カルボキシ基を適切な塩基、例えば金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩など、又はアンモニアもしくは有機第一級、第二級又は第三級アミンと反応させることにより、本化合物の最終的な単離及び精製中に調製することができる。治療上許容可能な塩の陽イオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム、ならびに無毒の第四級アミン陽イオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
【００６４】
本化合物は、治療上許容可能なプロドラッグとして存在することもできる。「治療上許容可能なプロドラッグ」という用語は、適切ではない毒性、刺激及びアレルギー応答を伴わずに、患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益／リスク比に相応し、意図する用途にとって効果的な、プロドラッグ又は双性イオンを表す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中における加水分解により、インビボで迅速に式（Ｉ）の親化合物に変換される化合物を表す。
【００６５】
本発明の治療方法及び医薬組成物によると、本化合物は、単独で、又は他の抗癌剤と組み合わせて投与され得る。これらの化合物を使用する場合、ある特定の患者に対する具体的な治療学的有効用量レベルは、治療される疾患及び疾患の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される具体的な組成；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別及び摂食状態；投与時間；投与経路；使用される化合物の排泄速度；治療期間；及び、使用される本化合物と組み合わせて用いられる薬剤又は同時に用いられる薬剤などの要因に依存するであろう。これらの化合物は、担体、佐剤、希釈剤、ビヒクルもしくはこれらの組み合わせを含有する投薬単位製剤の形態で、経口的に、非経口的に、浸透圧を利用して（鼻内噴霧）、経直腸的に、経膣的に又は局所的に投与することができる。「非経口的」という用語は、注入、ならびに皮下注射、静脈注射、筋肉注射及び胸骨内注射を含む。
【００６６】
非経口的に投与される本化合物の水性又は油性懸濁液は、分散剤、湿潤剤又は懸濁化剤とともに処方することができる。この注射可能な薬剤はまた、希釈剤又は溶剤中における注射可能な溶液又は懸濁液でもあり得る。中でもとりわけ使用される許容可能な希釈剤又は溶剤は、水、食塩水、リンゲル液、緩衝液、モノグリセリド、ジグリセリド、オレイン酸などの脂肪酸、及びモノグリセリド又はジグリセリドなどの不揮発性油である。
【００６７】
非経口的に投与される化合物の抗癌作用は、これらの化合物の吸収を減速させることにより延長することができる。特定の化合物の吸収を減速させるある方法は、結晶性、非結晶性又は他の状態で水に不溶性の形態を為す本化合物の懸濁液を含む、注射可能なデポ剤の形態で投与することである。化合物の吸収速度は、この化合物の溶解速度に依存し、言い換えると、この化合物の物理的な状態に依存する。特定の化合物の吸収を減速させる別の方法は、油性溶液又は懸濁液として本化合物を含む、注射可能なデポ剤の形態で投与することである。特定の化合物の吸収を減速させるさらに別の方法は、リポソーム、マイクロエマルジョン又は生分解性ポリマー（例えばポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステル又はポリ無水物など）内に封入された本化合物のマイクロカプセルマトリックスを含む、注射可能なデポ剤の形態で投与することである。薬剤とポリマーとの比及びポリマーの組成に応じて、薬剤の放出速度を制御することができる。
【００６８】
経皮的なパッチ剤によっても、本化合物を制御送達させることができる。吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、又は、ポリマーマトリックス又はゲルに本化合物をトラップすることにより減速させることができる。逆に、吸収を高めるため、吸収促進剤を使用することもできる。
【００６９】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。これらの固体剤形において、活性化合物は、場合によっては、スクロース、ラクトース、デンプン、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末などの希釈剤、錠剤化用滑沢剤、及びステアリン酸マグネシウム又は微結晶性セルロ−スなどの錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤は緩衝剤も含み得、錠剤及び丸剤は、腸溶性コーティング又は他の放出制御コーティングとともに調製され得る。粉末及び噴霧剤も、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末又はこれらの混合物などの賦形剤を含み得る。噴霧剤は、さらに、通常の推進剤、例えばクロロフルオロ炭化水素（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）又はこの代替物などを含み得る。
【００７０】
経口投与用の液体剤形には、水などの不活性な希釈剤を包含する乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。これらの組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料及び香料などの佐剤も含むことができる。
【００７１】
局所剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤及び経皮的パッチが含まれる。本化合物を、無菌条件下で担体及びあらゆる必要な保存剤又は緩衝剤と混合する。これらの剤形にはまた、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ−ル、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの賦形剤も含まれ得る。直腸又は膣投与用の坐剤は、それぞれ、通常の温度では固体であるが、直腸又は膣内で流動体となる、カカオバター又はポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性の賦形剤と、本化合物を混合することにより調製することができる。点眼剤、眼軟膏、粉末及び溶液を含む眼科用製剤も、本発明の範囲内にあるものとして意図されている。
【００７２】
１回又は分割して宿主に投与される本化合物の１日の総量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約２００ｍｇ／ｋｇ体重まで、又は、好ましくは約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重までの量であり得る。単回量組成物はこれらの量を含み得るか、又は、全体で上述の１日量を構成するこれらの量の約数の量を含有し得る。
【００７３】
本発明の好ましい化合物は、式中、Ｒ１が水素であり、ＸがＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）であり、Ｒａ及びＲｂが水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
生物学的活性の決定
これらのタンパク質キナーゼ阻害における、化合物のインビトロでの効力は、以下で詳述されている手順により決定することができる。
【００７５】
化合物の効力は、対照と相対的な、試験化合物による外因性基質（例えば合成ペプチド（Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３７３：５３６−５３９））のリン酸化の阻害量によって決定することができる。
【００７６】
バキュロウイルス系を用いるＫＤＲチロシンキナーゼの生成：
ＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡを用いたＰＣＲにより、ヒトＫＤＲ細胞内ドメイン（ａａ７８９−１３５４）に対するコード配列を得た。また、このタンパク質のＮ−末端にポリ−Ｈｉｓ６配列を導入した。この断片を、Ｘｂａ１及びＮｏｔ１部位において、トランスフェクションベクター、ｐＶＬ１３９３にクローニングした。ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を用いて共トランスフェクションを行い、組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を作製した。組換えＢＶをプラーク精製し、ウェスタン分析により確認した。タンパク質を産生させるため、ＳＦ−９細胞をＳＦ−９００−ＩＩ培地内において２×１０６／ｍＬで増殖させ、０．５プラーク形成単位／細胞（ＭＯＩ）で感染させた。感染から４８時間後に細胞を収集した。
【００７７】
ＫＤＲの精製
１Ｌの細胞培養から得られた細胞ペレットにＴｒｉｔｏｎＸ−１００溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロ−ル、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍＬ  アプロチニン、１μｇ／ｍＬ  ロイペプチン）５０ｍＬを加えることにより、（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９−１３５４）を発現するＳＦ−９細胞を溶解した。Ｓｏｒｖａｌ  ＳＳ−３４ローターにおいて、４℃で３０分間、この溶解液を１９０００ｒｐｍで遠心した。５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３Ｍ  ＮａＣｌで平衡化した５ｍＬのＮｉＣｌ２キレートセファロースカラムに、この細胞溶解物を添加した。０．２５Ｍのイミダゾールを含有する同じ緩衝液を用いてＫＤＲを溶出した。これらのカラム分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びキナーゼ活性を測定するＥＬＩＳＡアッセイ（以下）により分析した。この精製ＫＤＲを２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ緩衝液中に移し、−８０℃で保管した。
【００７８】
本発明の化合物は、約０．００７μＭから約５０μＭの間のＩＣ５０でＫＤＲを阻害した。好ましい化合物は、約０．００７μＭから約０．５μＭの間のＩＣ５０でＫＤＲを阻害した。最も好ましい化合物は、約０．００７μＭから約０．１μＭの間のＩＣ５０でＫＤＲを阻害した。
【００７９】
ヒトＴｉｅ−２キナーゼの産生及び精製
テンプレートとしてヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを用いてＰＣＲを行い、ヒトＴｉｅ−２細胞内ドメイン（ａａ７７５−１１２４）に対するコード配列を得た。Ｎ−末端にポリ−Ｈｉｓ６配列を導入し、このコンストラクトを、Ｘｂａ１及びＮｏｔ１部位において、トランスフェクションベクター  ｐＶＬ  １９３９にクローニングした。ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を用いて共トランスフェクションを行い、組換えＢＶを得た。組換えＢＶをプラーク精製し、ウェスタン分析により確認した。タンパク質を産生させるため、ＳＦ−９００−ＩＩ培地において２×１０６／ｍＬでＳＦ−９昆虫細胞を増殖させ、０．５のＭＯＩで感染させた。スクリ−ニングに使用するＨｉｓ−タグ付加キナーゼの精製は、ＫＤＲに対して説明されているものと同様の方法を用いた。
【００８０】
ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの産生及び精製
バキュロウイルス発現ベクター  ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒ  Ｍｉｎｇｅｎ、Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｓ、ＣＡ）を使用した。ポリ−Ｈｉｓ６をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＦｌｔ−１の細胞内キナーゼドメイン全体（アミノ酸７８６〜１３３８）をコードするヌクレオチド領域に対して５’の位置へ配置した。このキナーゼドメインをコードするヌクレオチド配列は、ＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡライブラリーを用いたＰＣＲにより得た。これらのヒスチジン残基により、ＫＤＲ及びＺＡＰ７０の場合と同様に、タンパク質のアフィニティー精製が可能となった。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５の多重度で感染させ、感染から４８時間後に回収した。
【００８１】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼの供給源
ＥＧＦＲはＳｉｇｍａ（Ｃａｔ＃Ｅ−３６４１；５００ユニット／５０μｌ）から購入し、ＥＧＦリガンドはＯｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｃａｔ＃ＰＦ０１１−１００）から入手した。
【００８２】
タンパク質キナーゼの供給源
Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ及びＬｙｎ、ならびにこれらの末端を切断した形態は、購入（例えば、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．（Ｓａｒａｎａｃ  Ｌａｋｅ、Ｎ．Ｙ）及びＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、Ｃａ）より。）でき、又は、従来の方法を用いて、既知の天然又は組換え体のソースから精製することができる。
【００８３】
ＰＴＫｓの酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて、チロシンキナーゼ活性の存在を検出及び測定した。ＥＬＩＳＡは、例えば、Ｒｏｓｅ及びＦｒｉｅｄｍａｎ編集の「Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（臨床免疫学マニュアル））」第２版、ｐｐ３５９−３７１（Ａｍ．Ｓｏｃ．ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）のＶｏｌｌｅｒら（１９８０）による「Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ（酵素結合免疫吸着アッセイ）」に記載の、既知のプロトコールに従って実施した。
【００８４】
開示されているプロトコールを、特定のＰＴＫに関する活性を決定できるように変更した。例えば、ＥＬＩＳＡ実験を実施するための好ましいプロトコールを以下で示す。受容体ＰＴＫファミリーの他のメンバー、ならびに非受容体チロシンキナーゼに対する化合物の活性を決定するためのこれらのプロトコールの変更は、充分に当業者の能力の範囲内である。阻害剤の選択性を決定するため、ユニバーサルＰＴＫ基質（例えば、ポリ（Ｇｌｕ４  Ｔｙｒ）のランダム共重合体、２０，０００〜５０，０００ＭＷ）を、このアッセイにおける見掛けのＫｍ値の約２倍の濃度で、ＡＴＰ（通常、５μＭ）と共に使用した。
【００８５】
以下の手順により、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１−Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ｆｇｒ、Ｆｙｎ及びＺＡＰ７０チロシンキナーゼ活性における本発明の化合物の阻害効果をアッセイした。
【００８６】
緩衝液及び溶液：
ＰＧＴポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１
粉末を−２０℃で保管する。５０ｍｇ／ｍＬ溶液になるように粉末をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解する。１ｍＬの分注液を−２０℃で保管する。プレートを調製する際に、Ｇｉｂｃｏ  ＰＢＳで２５０μｇ／ｍＬに希釈する。
反応緩衝液：１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡ、２００μＭ  ＮａＶＯ４、ｐＨ７．１０。
ＡＴＰ：１００ｍＭの分注液を−２０℃で保管する。水で２０μＭに希釈する。
洗浄緩衝液：０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ
抗体希釈緩衝液：ＰＢＳ中、０．１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
ＴＭＢ基質：使用する直前に９：１の割合でＴＭＢ基質と過酸化物溶液とを混合するか、又はＮｅｏｇｅｎ社のＫ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。
停止液：１Ｍ  リン酸。
【００８７】
手順
１．プレートの調製：
ＰＧＴストック（５０ｍｇ／ｍＬ、凍結）をＰＢＳで希釈し、２５０μｇ／ｍＬにする。Ｃｏｒｎｉｎｇの処理済み平底高親和性ＥＬＩＳＡプレート（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｆｌａｔ  ｂｏｔｔｏｍ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＥＬＩＳＡ  ｐｌａｔｅｓ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃２５８０５−９６）の各ウェルに１２５μｌを添加する。ブランク用のウェルに１２５μｌのＰＢＳを添加する。密封テープでカバーし、３７℃にて一晩インキュベーションする。２５０μｌの洗浄緩衝液で１回洗浄し、３７℃のドライインキュベーター内で約２時間乾燥させる。コーティングされたプレートを密封バッグに入れ、使用するまで４℃で保管する。
【００８８】
２．チロシンキナーゼ反応：
−水中の２０％ＤＭＳＯで、阻害剤溶液を４ｘ濃度に調製する。
−反応緩衝液を調製する。
−所望のユニットが５０μｌ中に存在するように、例えばＫＤＲの場合、１ｎｇ／μｌとし、反応系において、ウェル毎に合計で５０ｎｇが存在するように、酵素溶液を調製する。氷上で保管する。
−１００ｍＭのストックから、２０μＭになるように水で希釈し、４ｘＡＴＰ溶液を調製する。氷上で保管する。
−各ウェルに酵素溶液  ５０μｌを添加する（キナーゼの比活性に依存して、通常は、５から５０ｎｇ  酵素／ウェル）。
−２５μＬの４ｘ阻害剤を加える。
−阻害剤アッセイ用に２５μｌの４ｘＡＴＰを加える。
−室温にて１０分間インキュベ−ションする。
−各ウェルに５０μｌの０．０５Ｎ  ＨＣｌを加えることにより反応を停止させる。
−プレートを洗浄する。
＊＊反応での最終濃度：５μＭ  ＡＴＰ、５％  ＤＭＳＯ
【００８９】
３．抗体の結合
−ＰＹ２０−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）抗体（ホスホチロシン抗体）の１ｍｇ／ｍＬの分注液を、２段階希釈（１００ｘ、次いで２００ｘ）により、０．１％ＢＳＡを含有するＰＢＳで５０ｎｇ／ｍＬに希釈する。
−各ウェルに１００μＬのＡｂを添加する。室温にて１時間インキュベーションする。４℃にて１時間インキュベーションする。
−プレートを４回洗浄する。
【００９０】
４．呈色反応
−ＴＭＢ基質を調製し、各ウェルに１００μＬを添加する。
−ＯＤが０．６に達するまで、ＯＤを６５０ｎｍで監視する。
−１Ｍのリン酸で反応を停止させる。プレートリーダー上で振盪する。
−４５０ｎｍで直ちにＯＤを読み取る。
最適インキュベーション時間及び酵素反応条件は、酵素の調製によって僅かに異なり、各ロットに対して実験により決定される。
【００９１】
Ｌｃｋの場合、使用した反応緩衝液は、同様のアッセイ条件下における、１００ｍＭ  ＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．２％  ＢＳＡ、２００ｍＭ  ＮａＶＯ４であった。
【００９２】
本発明の化合物は、本明細書中で述べていないものを含む同定されているタンパク質チロシンキナーゼ及び未同定のタンパク質チロシンキナーゼ両方に関与する疾患の治療において、治療上有用であり得る。
【００９３】
Ｃｄｃ２の供給元
ヒト組換え酵素及びアッセイ緩衝液は、購入（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ．ＵＳＡ）することができ、又は、通常の方法を用いて、既知の天然又は組換え体のソ−スから精製することができる。
【００９４】
Ｃｄｃ２アッセイ
使用できるプロトコールは、購入した試薬に添付されていたプロトコールにわずかに変更を加えたものである。簡単に説明すると、この反応は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ／ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｂｒｉｊ、５％  ＤＭＳＯ及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなる緩衝液（市販の緩衝液）に、最終濃度で、新鮮な３００μＭのＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍＬ）及び３０μｇ／ｍＬのヒストン  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩｓｓを添加した緩衝液中で実施される。種々のユニットの酵素を含有する８０μＬの反応体積において、阻害剤の存在下又は非存在下において、２５℃で２０分間反応を進行させる。１０％酢酸  １２０μＬを加えることにより、この反応を停止させる。この混合物をホスホセルロ−ス紙上にスポッティングし、続いて、７５ｍＭのリン酸で５分間ずつ３回洗浄することにより、取り込まれなかった標識から基質を分離する。液体シンチラントの存在下において、ベータカウンターによりカウントを測定する。
【００９５】
ＰＫＣキナーゼの供給元
ＰＫＣの触媒サブユニットは、購入することができる（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）。
【００９６】
ＰＫＣキナーゼアッセイ
公表されている手順（Ｙａｓｕｄａ，Ｉ．，Ｋｉｒｓｈｉｍｏｔｏ，Ａ．、Ｔａｎａｋａ，Ｓ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｓａｋｕｒａｉ，Ａ．、Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ３：１６６、１２２０−１２２７（１９９０））に従って、放射性キナーゼアッセイを行う。簡単に説明すると、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００μＭ  ＡＴＰ、８μＭ  ペプチド、５％  ＤＭＳＯ及び３３Ｐ  ＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）からなるキナーゼ緩衝液中において、全ての反応を行う。反応容器内で化合物と酵素とを混合し、ＡＴＰと基質との混合物を添加することにより反応を開始させる。１０μＬの停止緩衝液（７５ｍＭのリン酸中の５ｍＭ  ＡＴＰ）を添加することにより反応を停止させた後、この混合物の一部をホスホセルロースフィルター上にスポッティングする。スポッティングした試料を、室温にて５分から１５分間、７５ｍＭ  リン酸中で３回洗浄する。放射能標識の取り込みを液体シンチレーションカウントにより定量する。
【００９７】
Ｅｒｋ２酵素の供給元
組換えマウス酵素及びアッセイ緩衝液は、購入（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ．ＵＳＡより。）でき、又は、通常の方法を用いて、既知の天然又は組換え体のソースから精製できる。
【００９８】
Ｅｒｋ２酵素アッセイ
簡単に説明すると、製造者の推奨する条件下において、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｂｒｉｊ、５％  ＤＭＳＯ及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなる緩衝液（市販の緩衝液）に新鮮な１００μＭのＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍＬ）及び３０μＭのミエリン塩基性タンパク質を補給した緩衝液中で反応を行う。反応体積及び取り込まれた放射能のアッセイ方法は、ＰＫＣアッセイで説明されている通りである（上記参照）。
【００９９】
細胞性受容体ＰＴＫアッセイ
以下の細胞アッセイを用いて、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２における、本発明の様々な化合物の活性レベル及び効果を決定した。特異的なリガンド刺激を用いる同様の受容体ＰＴＫアッセイを、当技術分野において公知の技術を使用する他のチロシンキナーゼの場合と同じ方針で設計することができる。
【０１００】
ウェスタンブロット法により測定した場合の、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＶＥＧＦ誘導ＫＤＲのリン酸化：
１．ＨＵＶＥＣ細胞（プールしたドナー由来）はＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入し、製造業者の指示に従って培養することができる。このアッセイでは、初期の継代（３から８）のもののみを使用する。細胞は、完全ＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を用いて、１００ｍｍ  ディッシュ（Ｆａｌｃｏｎ  組織培養用；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ；Ｐｌｙｍｏｕｔｈ、Ｅｎｇｌａｎｄ）内で培養する。
【０１０１】
２．化合物の阻害活性を評価するために、細胞をトリプシン処理し、６−ウェルクラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）の各ウェルに０．５から１．０×１０５細胞／ウェルとなるように播種する。
【０１０２】
３．播種の３日から４日後、プレートは、通常、９０％から１００％  コンフルエントの状態になる。全ウェルから培地を除去し、細胞を５ｍＬから１０ｍＬのＰＢＳですすぎ、補給物を加えていない（即ち、血清飢餓）ＥＢＭ基礎培地  ５ｍＬとともに１８時間から２４時間インキュベーションする。
【０１０３】
４．阻害剤の系列希釈物をＥＢＭ培地  １ｍＬに添加し（細胞に対し、２５μＭ、５μＭ又は１μＭの最終濃度）、３７℃で１時間インキュベーションする。次に、ＥＢＭ培地  ２ｍＬ中で５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度になるように、ヒト組換えＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を全ウェルに添加し、３７℃で１０分間インキュベーションする。未処理の、又はＶＥＧＦのみで処理した対照細胞を使用し、バックグラウンドリン酸化及びＶＥＧＦによるリン酸化誘導を評価する。
【０１０４】
次に、１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を含有する冷ＰＢＳ  ５ｍＬから１０ｍＬで全ウェルをすすぎ、細胞を溶解し、プロテアーゼ阻害剤（ＰＭＳＦ  １ｍＭ、アプロチニン  １μｇ／ｍＬ、ペプスタチン  １μｇ／ｍＬ、ロイペプチン  １μｇ／ｍＬ、バナジン酸Ｎａ  １ｍＭ、フッ化Ｎａ  １ｍＭ）及び１μｇ／ｍＬ  Ｄｎａｓｅ（化学物質は全て、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手。）を含有するＲＩＰＡ緩衝液  ２００μＬ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）ｐＨ７、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＮＰ−４０、０．２５％  デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で擦り取る。核を排除するために、この溶解物を１４，０００ｒｐｍで３０分間遠心する。
【０１０５】
次に、冷（−２０℃）エタノール（２体積）を加えることにより、最短で１時間又は最長で一晩、等量のタンパク質を沈殿させる。５％−メルカプトエタノールを含有するＬａｅｍｌｉ試料緩衝液（ＢｉｏＲａｄ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）中でペレットを再溶解し、５分間沸騰させる。これらのタンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳動（６％、１．５ｍｍ  Ｎｏｖｅｘ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）により分離し、Ｎｏｖｅｘシステムを用いてニトロセルロース膜上へ移す。ウシ血清アルブミン（３％）を用いてブロッキングした後、４℃において、抗−ＫＤＲポリクロ−ナル抗体（Ｃ２０、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）又は抗−ホスホチロシンモノクロ−ナル抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）を用いてこれらのタンパク質を一晩プローブ処理する。洗浄し、ヤギ−抗ウサギ又はヤギ−抗マウスＩｇＧのＨＲＰ−共役Ｆ（ａｂ）２で１時間インキュベーションした後、発光ケミルミネセンス（ＥＣＬ）システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ）を用いてこれらのバンドを視覚化する。
【０１０６】
インビボ子宮浮腫モデル
このアッセイにより、化合物が、エストロゲン刺激後の最初の数時間で起こるマウスの子宮重量の急激な増加を阻害する能力を測定する。この子宮重量増加の早期の発現は、子宮脈管系の透過性が増大することで起こる浮腫によるものであることが知られている。Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅ及びＫｏｓｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９３）、１３３：８２９−８３７）は、エストロゲン刺激性子宮浮腫と子宮におけるＶＥＧＦ  ｍＲＮＡの発現増加との間に密接な時間的関係があることを示した。これらの結果は、ＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体を使用し、この中和抗体がエストロゲン刺激後の子宮重量の急激な増加を有意に低減させた、ということにより確認されている（ＷＯ第９７／４２１８７号）。従って、この系は、ＶＥＧＦのシグナリング及びこれに関連した透過性亢進、ならびに浮腫のインビボにおける阻害に対するモデルとして機能し得る。
【０１０７】
材料：ホルモンは全て、凍結乾燥粉末品としてＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）又はＣａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から購入し、供給業者の指示に従って調製することができる。ビヒクル成分（ＤＭＳＯ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ）はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入することができる。マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、８週齢から１２週齢）はＴａｃｏｎｉｃ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）から購入し、制度化されている、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って、無菌の動物用施設で飼育することができる。
【０１０８】
方法：
第１日：Ｂａｌｂ／ｃマウスに、妊馬血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）１２．５ユニットを複腔内（ｉ．ｐ．）注射する。
第３日：マウスに、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）１５ユニットをｉ．ｐ．投与する。
第４日：マウスを無作為に５匹から１０匹の群に分ける。１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、溶解度及びビヒクルに応じてｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．又はｐ．ｏ．経路により、試験化合物を投与する。ビヒクル対照群はビヒクルのみを投与し、２つの群は非処置とする。
【０１０９】
３０分後、実験群とビヒクル群と、非処置群のうちの１群とに、１７−エストラジオール（５００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射を行う。２〜３時間後、これらの実験動物をＣＯ２吸入により屠殺する。正中切開後、各子宮を分離し、子宮頸の直下及び子宮と卵管との接合部を切断して取り出す。子宮を傷付けないように注意しながら脂肪及び結合組織を取り除いた後、計量（湿重量）する。子宮を２枚の濾紙の間に挟み、水を充填した１リットルのガラス瓶で圧迫することにより、子宮から液体を吸い取って除去する。吸い取った後の子宮の重量（吸い取り後重量）を計量する。湿性重量と吸い取り後重量との差を子宮の液体含量とする。処置群の平均液体含量を、非処置群又はビヒクル処置群と比較する。スチューデント検定によって有意差を検定する。非刺激対照群を用いてエストラジオール反応をモニタリングする。
【０１１０】
血管形成性受容体チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の特定の化合物は、新血管形成のＭａｔｒｉｇｅｌ移植モデルにおいても活性があることを示すことができる。このＭａｔｒｉｇｅｌ新血管形成モデルは、前血管形成因子産生腫瘍細胞が存在することにより誘発される、皮下に移植された細胞外基質の透明なマーブル（ｍａｒｂｌｅ）内での新規血管の形成を含む（例えば、Ｐａｓｓａｎｉｔｉ，Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．（１９９２）、６７（４）、５１９−５２８；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．（１９９７）、２４９（１）、６３−７３；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）、６３（５）、６９４−７０１；Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９５）、１５（１１）、１８５７−６を参照のこと）。このモデルを用いた実験は、好ましくは３日から４日間行い、測定項目には、移植物除去後の、阻害剤による処理を行わなかった動物由来の対照と比較した、新血管形成の肉眼的視覚／画像による評価、顕微鏡による微小血管密度の測定、及びヘモグロビンの定量（Ｄｒａｂｋｉｎ法）が含まれる。このモデルでは、あるいは、刺激剤としてｂＦＧＦ又はＨＧＦを使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼが介在する状態の治療、例えば免疫系の良性及び腫瘍性の増殖性疾患及び障害などの治療に使用することができる。このような疾患には、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、甲状腺炎、１型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症及び全身性エリテマトーデスなど；乾癬、臓器移植拒絶反応（例えば、腎臓拒絶反応、移植片対宿主病）、良性及び腫瘍性の増殖性疾患、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌及び直腸癌、ならびに造血性悪性疾患（白血病及びリンパ腫）などのヒトの癌、膠芽細胞腫、乳児血管腫及び不適切な血管形成を含む疾患（例えば、ヒトにおける、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢に伴う黄斑変性による脈絡膜血管新生、及び乳児血管腫）が含まれる。このような阻害剤は、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷及び成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むＶＥＧＦ介在性の浮腫、腹水、浸出液及び滲出物を含む障害の治療に有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、肺性高血圧、特に血栓塞栓性疾患の患者の肺性高血圧の治療に有用であり得る（Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２００１、１２２（１）、６５−７３）。
【０１１２】
合成方法
以下のスキーム及び実施例の説明で使用されている略語は次の通りである：ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィン、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトン、ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＤＣＣは、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシニミド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸及びＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートである。
【０１１３】
本発明の化合物及びプロセスは、本発明の化合物を調製し得る方法を説明する以下の合成スキームと関連付けることによって、よりよく理解されるであろう。出発物質は市販品を購入できるか、又は、当業者にとって公知の、充分に確立された文献記載の方法により調製することができる。基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、以下で別段の断りがない限り、上記で定義した通りである。
【０１１４】
本発明は、合成プロセス又は代謝プロセスにより調製された場合に式（Ｉ）を有する化合物を包含すべく意図されている。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製には、ヒトもしくは動物の身体（インビボ）又はインビトロで起こるプロセスにおいて生じるものが含まれる。
【０１１５】
【化３】
2006526648.tif 000004
【０１１６】
スキーム１で示すように、式（２）の化合物（式中、Ｘ’はＢｒ又はＩである。）を、水酸化アンモニウムで処理して、式（３）の化合物を得ることができる。パラジウム触媒及び場合によっては塩基の存在下で、有機金属のカップリングパートナー（Ｍ−Ａ−ＮＨ２、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル又はアルキルスタンナンなどの金属である。）を用いて処理することにより、式（３）の化合物を式（４）の化合物に変換することができる。パラジウム触媒の例には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２及びＰＰｈ３などのリガンドを伴うＰｄ２（ｄｂａ）３が含まれる。代表的な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムが含まれる。
【０１１７】
硫酸存在下で硝酸を用いて処理することにより、Ｒ２が水素である、式（３）の化合物を、Ｒ２がニトロである式（３）の化合物に変換することができる。上述の方法により、Ｒ２がニトロである式（３）の化合物を、Ｒ２がニトロである式（４）の化合物に変換することができる。
【０１１８】
【化４】
2006526648.tif 000005
【０１１９】
スキーム２は、式（５）の化合物の合成を示す。Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下で、式（４）の化合物をイソシアネート又はチオイソシアネートで処理して、ＸがＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）又はＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）である、式（５）の化合物を得ることができる。
【０１２０】
あるいは、標準的なカップリング条件下で式（４）の化合物を適切に置換されたカルボン酸とカップリングさせて、ＸがＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）である、式（５）の化合物を得ることができる。標準的なカップリング条件には、ＥＤＣＩ又はＤＣＣなどのカップリング剤、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンなどの塩基、場合によってはＨＯＢＴが含まれる。
【０１２１】
当業者にとって公知の条件下（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃによる処理）で還元することにより、Ｒ２がニトロである式（５）の化合物を、Ｒ２がＮＨ２である式（５）の化合物に変換することができる。塩基存在下でのアルキル化剤又はアシル化剤との反応を介して、Ｒ２がＮＨ２である式（５）の化合物をさらに官能化することができる。
【０１２２】
【化５】
2006526648.tif 000006
【０１２３】
スキーム３で示すように、スキーム１で述べた条件下で、Ｘ’がＢｒ又はＩである、式（３）の化合物を、適切に置換された有機金属カップリングパートナー（Ｍ−Ａ−Ｘ−Ｒ５、ここで、Ｍは，ボロン酸、ボロン酸エステル又はアルキルスタンナンなどの金属である。）とカップリングさせることにより、式（５）の化合物を得ることができる。
【０１２４】
【化６】
2006526648.tif 000007
【０１２５】
式（５）の化合物の合成をスキーム４に示す。スキーム１で述べた条件下で、適切に置換されたハロゲン化物（Ｘ’−Ａ−Ｘ−Ｒ５、Ｘ’は、Ｂｒ又はＩである。）で処理することにより、式（６）の化合物（Ｒａはアルキル基である。）を式（５）の化合物に変換することができる。
【０１２６】
【化７】
2006526648.tif 000008
【０１２７】
式（５）の化合物の代替的な合成法をスキーム５に示す。スキーム１で述べた条件を用いて、式（６）の化合物を適切に置換されたハロゲン化物（Ｘ’−Ａ−ＮＨ２、Ｘ’は、Ｂｒ又はＩである。）にカップリングさせて、式（７）の化合物を得ることができ、スキーム２で述べた条件を用いて、それを式（５）の化合物に変換することができる。
【０１２８】
【化８】
2006526648.tif 000009
【０１２９】
スキーム６で示すように、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下においてアルキル化剤で処理することにより、式（３）の化合物を式（８）の化合物（式中、Ｒ１は、アルキル基である。）に変換することができる。前述の方法により、式（８）の化合物を、式（９）の化合物（式中、Ｒ１は、アルキル基である。）に変換することができる。
【０１３０】
適切な出発物質に置き換えることにより、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＡ−Ｘ−Ｒ５である式（Ｉ）の化合物を調製するためにも、上述の方法を使用することができる。
【０１３１】
次に、本発明を特定の好ましい実施形態と結び付けて説明するが、これらの実施形態は、本発明の範囲を制限すべく意図されるものではない。むしろ、本発明は、特許請求の範囲内に包含できるすべての代替物、変更及び均等物をカバーする。従って、好ましい実施形態を含む以下の実施例は、本発明の好ましい実施を説明するが、これらの実施例は、特定の好ましい実施形態を説明するためのものであり、本発明の手順及び概念的な側面についての最も有用で容易に理解されると確信されるものを提供すべく提示されていることを理解されたい。
【０１３２】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  バージョン５．０（Ａｄｖｅｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａにより開発された。）により命名した。
【実施例１】
【０１３３】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
【０１３４】
（実施例１Ａ）
メチル３−ブロモ−２−メチルベンゾエート
塩化チオニル（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチル安息香酸（９．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間、６０℃に加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をメタノール  ５０ｍＬに懸濁し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１２．７ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、室温に温め、濃縮した。酢酸エチルと水との間で残渣を分配し、有機相をＮａＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、所望する生成物７．３９ｇを得た。Ｒｆ＝０．５（１０％  酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１３５】
（実施例１Ｂ）
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート
ベンゼン（１００ｍＬ）中の実施例１Ａ（７．４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．７８２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流温度で５時間撹拌し、０℃に冷却し、濾過した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過液を１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ２０ｍＬ）及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。５％から１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、所望する生成物  ９．３２ｇを得た。Ｒｆ＝０．２（５％  酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１３６】
（実施例１Ｃ）
４−ブロモ−１−イソインドリノン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例１Ｂ（８．３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、濃ＮＨ４ＯＨ（９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、室温で２日間撹拌し、３０ｍＬの水で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、所望する生成物  ３．３４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３７】
（実施例１Ｄ）
４−（４−アミノフェニル）−１−イソインドリノン
ＤＭＥ（６８ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）中の実施例１Ｃ（２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃にて１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、元の体積の３分の１になるまで濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、所望する生成物  １．２５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３８】
（実施例１Ｅ）
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
ＴＨＦ（４４ｍＬ）中の実施例１Ｄ（１．９４ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液を、Ｎ−メチルモルホリン（０．９５ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）及び３−メチルフェニルイソシアネート（１．１２ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）で連続して滴下処理した。この混合物を１時間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、室温にて３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で反応を停止させた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を５％  メタノール／ジクロロメタンに懸濁し、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、所望する生成物  ２．９４ｇを得た。
【０１３９】
【化９】
2006526648.tif 000010
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２】
【０１４０】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
【０１４１】
（実施例２Ａ）
４−ブロモ−７−ニトロ−１−イソインドリノン
１０ｍＬ  硫酸中の実施例１Ｃ（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、追加の漏斗を介して１０ｍＬ  硫酸中の濃硝酸（１．５５ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌し、氷上に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを水及びジエチルエーテルで洗浄し、次に、乾燥させ、所望する生成物  ５．３９ｇを得た。
【０１４２】
【化１０】
2006526648.tif 000011
【０１４３】
（実施例２Ｂ）
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例２Ａで、及び、実施例１Ｄの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１４４】
【化１１】
2006526648.tif 000012
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３】
【０１４５】
Ｎ−［４−（７−アミノ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
水素雰囲気下のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例２（１．２９ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び１０％  炭素担持Ｐｄ（１００ｍｇ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。その混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ））を介して濾過し、そのパッドをメタノールで洗浄した。濾過液を濃縮し、水で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを水及びジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥させ、所望する生成物  ０．８８ｇを得た。
【０１４６】
【化１２】
2006526648.tif 000013
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例４】
【０１４７】
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アセトアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３（０．０８８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、シリンジを介した塩化アセチル（０．０１７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、室温にて一晩撹拌し、水で反応停止させ、０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、所望する生成物７７ｍｇを得た。
【０１４８】
【化１３】
2006526648.tif 000014
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５】
【０１４９】
Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２−メチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより所望する生成物を調製した。
【０１５０】
【化１４】
2006526648.tif 000015
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６】
【０１５１】
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−メチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１５２】
【化１５】
2006526648.tif 000016
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７】
【０１５３】
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２−メトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１５４】
【化１６】
2006526648.tif 000017
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８】
【０１５５】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−メトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより所望する生成物を調製した。
【０１５６】
【化１７】
2006526648.tif 000018
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９】
【０１５７】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−メトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１５８】
【化１８】
2006526648.tif 000019
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０】
【０１５９】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２−フルオロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１６０】
【化１９】
2006526648.tif 000020
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１】
【０１６１】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−フルオロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１６２】
【化２０】
2006526648.tif 000021
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２】
【０１６３】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−フルオロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１６４】
【化２１】
2006526648.tif 000022
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１３】
【０１６５】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２−クロロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１６６】
【化２２】
2006526648.tif 000023
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１４】
【０１６７】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１６８】
【化２３】
2006526648.tif 000024
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１５】
【０１６９】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１７０】
【化２４】
2006526648.tif 000025
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１６】
【０１７１】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２−ブロモフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１７２】
【化２５】
2006526648.tif 000026
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２２，４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１７】
【０１７３】
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−ブロモフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１７４】
【化２６】
2006526648.tif 000027
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２２，４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１８】
【０１７５】
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−ブロモフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１７６】
【化２７】
2006526648.tif 000028
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２２，４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１９】
【０１７７】
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１７８】
【化２８】
2006526648.tif 000029
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２０】
【０１７９】
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−フェノキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１８０】
【化２９】
2006526648.tif 000030
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２１】
【０１８１】
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１８２】
【化３０】
2006526648.tif 000031
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２２】
【０１８３】
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−フェノキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１８４】
【化３１】
2006526648.tif 000032
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２３】
【０１８５】
Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−ベンジルオキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１８６】
【化３２】
2006526648.tif 000033
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２４】
【０１８７】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２，３−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１８８】
【化３３】
2006526648.tif 000034
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２５】
【０１８９】
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２，４−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１９０】
【化３４】
2006526648.tif 000035
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２６】
【０１９１】
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２，５−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１９２】
【化３５】
2006526648.tif 000036
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２７】
【０１９３】
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３，４−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１９４】
【化３６】
2006526648.tif 000037
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２８】
【０１９５】
Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２，３−ジメトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１９６】
【化３７】
2006526648.tif 000038
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２９】
【０１９７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２，４−ジメトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０１９８】
【化３８】
2006526648.tif 000039
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３０】
【０１９９】
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２，５−ジメトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２００】
【化３９】
2006526648.tif 000040
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３１】
【０２０１】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３，４−ジメトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２０２】
【化４０】
2006526648.tif 000041
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３２】
【０２０３】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジメトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２０４】
【化４１】
2006526648.tif 000042
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３３】
【０２０５】
Ｎ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを５−イソシアネートインダンで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２０６】
【化４２】
2006526648.tif 000043
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３４】
【０２０７】
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを５−イソシアネート−１，３−ベンゾジオキソールで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２０８】
【化４３】
2006526648.tif 000044
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３５】
【０２０９】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２，３−ジクロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２１０】
【化４４】
2006526648.tif 000045
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３６】
【０２１１】
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２，５−ジクロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２１２】
【化４５】
2006526648.tif 000046
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３７】
【０２１３】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３，４−ジクロロフェニル イソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２１４】
【化４６】
2006526648.tif 000047
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３８】
【０２１５】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジクロロフェニル イソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２１６】
【化４７】
2006526648.tif 000048
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３９】
【０２１７】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２１８】
【化４８】
2006526648.tif 000049
（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４４４（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例４０】
【０２１９】
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロ−４−メトキシフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２２０】
【化４９】
2006526648.tif 000050
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４１】
【０２２１】
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−ブロモ−３−メチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２２２】
【化５０】
2006526648.tif 000051
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４２】
【０２２３】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２２４】
【化５１】
2006526648.tif 000052
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４３】
【０２２５】
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル)−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２２６】
【化５２】
2006526648.tif 000053
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４４】
【０２２７】
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２２８】
【化５３】
2006526648.tif 000054
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４５】
【０２２９】
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−エチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２３０】
【化５４】
2006526648.tif 000055
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４６】
【０２３１】
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−シアノフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２３２】
【化５５】
2006526648.tif 000056
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４７】
【０２３３】
メチル３−［（｛［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートをメチル３−イソシアネートベンゾエートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２３４】
【化５６】
2006526648.tif 000057
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４８】
【０２３５】
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３−アセチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２３６】
【化５７】
2006526648.tif 000058
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４９】
【０２３７】
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２３８】
【化５８】
2006526648.tif 000059
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５０】
【０２３９】
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝グリシンアミド
実施例４において、塩化アセチルをＮ，Ｎ−ジメチルグリシルクロリドで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２４０】
【化５９】
2006526648.tif 000060
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５１】
【０２４１】
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ニコチンアミド
実施例４において、塩化アセチルをニコチノイルクロリドで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２４２】
【化６０】
2006526648.tif 000061
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５２】
【０２４３】
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−２−フェニルアセトアミド
実施例４において、塩化アセチルをフェニルアセチルクロリドで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２４４】
【化６１】
2006526648.tif 000062
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例５３】
【０２４５】
２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アセトアミド
実施例４において、塩化アセチルを（２−メトキシエトキシ）アセチルクロリドで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２４６】
【化６２】
2006526648.tif 000063
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５４】
【０２４７】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［６−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−ピリジニル］尿素
【０２４８】
（実施例５４Ａ）
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−イソインドリノン
ＤＭＦ（３９０ｍＬ）中の実施例１Ｃ（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１５．２３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明な黄色の溶液が得られるまで撹拌した。次にその溶液を酢酸カリウム（１４．７２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で脱気し、［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム［ＩＩ］・ＣＨ２Ｃｌ２（７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩９０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ））を介して濾過し、濃縮した。その濃縮物を水と酢酸エチルとの間で分配し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ））を介して濾過した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１００％  酢酸エチルで溶出し、ヘキサンから摩砕し、所望する生成物  ４．５６ｇ（３５％  回収率）を得た。ｍ．ｐ．：１８１−１９１℃。
【０２４９】
（実施例５４Ｂ）
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［６−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−ピリジニル］尿素
トルエン（６ｍＬ）及びエタノール（６ｍＬ）中の実施例５４Ａ（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素（３６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（実施例１Ｅの方法に従い、２−アミノ−４−ブロモピリジン及びｍ−トリルイソシアネートから調製。）の溶液を、Ｎ２を用いて脱気し、次に、水（３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（５０９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）で連続して処理し、還流温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾過ケーキを水、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。合わせた濾過液を濃縮し、所望する生成物  ５１ｍｇを得た。
【０２５０】
【化６３】
2006526648.tif 000064
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５５】
【０２５１】
４−（４−フェノキシフェニル）−１−イソインドリノン
【０２５２】
（実施例５５Ａ）
４−ヨード−１−イソインドリノン
実施例１Ａ、１Ｂ及び１Ｃの３−ブロモ−３−メチル安息香酸を３−ヨード−２−メチル安息香酸で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２７７（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０２５３】
（実施例５５Ｂ）
４−（４−フェノキシフェニル）−１−イソインドリノン
ＤＭＥ（１０ｍＬ）、水（４．８ｍＬ）及びエタノール（２．４ｍＬ）中の実施例５５Ａ（３０１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（２７１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で４５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ）で処理し、一晩、８０℃に加熱した。この懸濁液を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を温エタノールで摩砕し、所望する生成物  １８３ｍｇを得た。
【０２５４】
【化６４】
2006526648.tif 000065
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５６】
【０２５５】
４−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−イソインドリノン
実施例５５Ｂにおいて、４−フェノキシフェニルボロン酸をＮ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミンで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２５６】
【化６５】
2006526648.tif 000066
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５７】
【０２５７】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０２５８】
（実施例５７Ａ）
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−イソインドリノン
実施例５５Ｂにおいて、４−フェノキシフェニルボロン酸及び実施例５５Ａを実施例５４Ａ及び４−ブロモ−２−フルオロアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
（実施例５７Ｂ）
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例５７Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２６０】
【化６６】
2006526648.tif 000067
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５８】
【０２６１】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例５７Ａで、及び、３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２６２】
【化６７】
2006526648.tif 000068
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５９】
【０２６３】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例５７Ａで、及び、３−メチルフェニルイソシアネートを３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２６４】
【化６８】
2006526648.tif 000069
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６０】
【０２６５】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例５７Ａで、及び、３−メチルフェニルイソシアネートを４−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２６６】
【化６９】
2006526648.tif 000070
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６１】
【０２６７】
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例５７Ａで、及び、３−メチルフェニルイソシアネートを３−ブロモフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２６８】
【化７０】
2006526648.tif 000071
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３９．９，４４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６２】
【０２６９】
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例５７Ａで、及び、３−メチルフェニルイソシアネートを３，４−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２７０】
【化７１】
2006526648.tif 000072
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６３】
【０２７１】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
【０２７２】
（実施例６３Ａ）
４−［４−アミノ−３−（トリフルオロメトキ）フェニル］−１−イソインドリノン
実施例５５Ｂにおいて、４−フェノキシフェニルボロン酸及び実施例５５Ａを、実施例５４Ａ及び２−トリフルオロメトキシ−４−ブロモアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
（実施例６３Ｂ）
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例６３Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２７４】
【化７２】
2006526648.tif 000073
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６４】
【０２７５】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例６３Ａで、及び、３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２７６】
【化７３】
2006526648.tif 000074
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６５】
【０２７７】
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２７８】
【化７４】
2006526648.tif 000075
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６６】
【０２７９】
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートをフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２８０】
【化７５】
2006526648.tif 000076
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３４２．１（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例６７】
【０２８１】
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、３−メチルフェニルイソシアネートを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２８２】
【化７６】
2006526648.tif 000077
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６８】
【０２８３】
Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０２８４】
（実施例６８Ａ）
４−（４−アミノ−３−メチル−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
実施例５５Ｂにおいて、４−フェノキシフェニルボロン酸及び実施例５５Ａを、実施例５４Ａ及び２−メチル−４−ブロモアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８５】
（実施例６８Ｂ）
Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例６８Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２８６】
【化７７】
2006526648.tif 000078
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６９】
【０２８７】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例６８Ａで、及び、３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２８８】
【化７８】
2006526648.tif 000079
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７０】
【０２８９】
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例６８Ａで、及び、３−メチルフェニルイソシアネートを３，４−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２９０】
【化７９】
2006526648.tif 000080
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７１】
【０２９１】
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例６８Ａで、及び、３−メチルフェニルイソシアネートを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２９２】
【化８０】
2006526648.tif 000081
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７２】
【０２９３】
Ｎ−（５−メチル−３−ピリジニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素塩酸塩
水（２．３ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２．７５ｍＬ）中の５−メチルニコチノヒドラジド（３５３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の−５℃溶液を、水（２．３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液の滴下により処理し、−５℃にて３０分間撹拌し、１０％  Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＞７に調整し、濾過した。濾過ケーキを真空下で室温にて乾燥させ、アシルアジドを得た。トルエン（６ｍＬ）中のこの中間体の一部（６３ｍｇ）を、１時間、還流温度に加熱し、冷却し、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１Ｄ（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液で処理した。この反応物を室温にて一晩撹拌し、濾過した。６％  メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより濾過ケーキを精製した。精製した生成物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液とともに撹拌し、濾過して、所望する生成物  ５３ｍｇを得た。
【０２９４】
【化８１】
2006526648.tif 000082
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７３】
【０２９５】
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
【０２９６】
（実施例７３Ａ）
４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１−イソインドリノン
実施例１Ｄにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び実施例１Ｃを実施例５４Ａ及び３−メチル−４−ブロモアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
（実施例７３Ｂ）
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３，４−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０２９８】
【化８２】
2006526648.tif 000083
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７４】
【０２９９】
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３００】
【化８３】
2006526648.tif 000084
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７５】
【０３０１】
Ｎ−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７３Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３０２】
【化８４】
2006526648.tif 000085
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７６】
【０３０３】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３０４】
【化８５】
2006526648.tif 000086
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７７】
【０３０５】
Ｎ−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３０６】
【化８６】
2006526648.tif 000087
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７８】
【０３０７】
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−メチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３０８】
【化８７】
2006526648.tif 000088
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７９】
【０３０９】
Ｎ−［２−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０３１０】
（実施例７９Ａ）
４−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−イソインドリノン
実施例１Ｄにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び実施例１Ｃを実施例５４Ａ及び２−クロロ−４−ブロモアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ  ２５９，２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１１】
（実施例７９Ｂ）
Ｎ−［２−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７９Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３１２】
【化８８】
2006526648.tif 000089
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８０】
【０３１３】
Ｎ−［２−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７９Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３１４】
【化８９】
2006526648.tif 000090
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８１】
【０３１５】
Ｎ−［２−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７９Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３１６】
【化９０】
2006526648.tif 000091
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８２】
【０３１７】
Ｎ−［２−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例７９Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートをフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３１８】
【化９１】
2006526648.tif 000092
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８３】
【０３１９】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０３２０】
（実施例８３Ａ）
４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１−イソインドリノン
実施例１Ｄにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び実施例１Ｃを実施例５４Ａ及び３−クロロ−４−ブロモアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ  ２５９，２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２１】
（実施例８３Ｂ）
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例８３Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３２２】
【化９２】
2006526648.tif 000093
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８４】
【０３２３】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例８３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３２４】
【化９３】
2006526648.tif 000094
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８５】
【０３２５】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例８３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３２６】
【化９４】
2006526648.tif 000095
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８６】
【０３２７】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例８３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３２８】
【化９５】
2006526648.tif 000096
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８７】
【０３２９】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例８３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３３０】
【化９６】
2006526648.tif 000097
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８８】
【０３３１】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
【０３３２】
（実施例８８Ａ）
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−イソインドリノン
実施例１Ｄにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び実施例１Ｃを実施例５４Ａ及び３−フルオロ−４−ブロモアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ  ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３３】
（実施例８８）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例８８Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３３４】
【化９７】
2006526648.tif 000098
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３９４．０（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例８９】
【０３３５】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例８８Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３３６】
【化９８】
2006526648.tif 000099
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋.
【実施例９０】
【０３３７】
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例８８Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３３８】
【化９９】
2006526648.tif 000100
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９１】
【０３３９】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０３４０】
（実施例９１Ａ）
４−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−イソインドリノン
実施例１Ｄにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び実施例１Ｃを実施例５４Ａ及び２−トリフルオロメチル−４−ブロモアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４１】
（実施例９１Ｂ）
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９１Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３４２】
【化１００】
2006526648.tif 000101
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９２】
【０３４３】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９１Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３４４】
【化１０１】
2006526648.tif 000102
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９３】
【０３４５】
Ｎ−［４−フルオロ−（３−トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０３４６】
（実施例９３Ａ）
４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
実施例１Ｄにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び実施例１Ｃを実施例５４Ａ及び３−トリフルオロメチル−４−ブロモアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
（実施例９３Ｂ）
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３４８】
【化１０２】
2006526648.tif 000103
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９４】
【０３４９】
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９１Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３５０】
【化１０３】
2006526648.tif 000104
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９５】
【０３５１】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３５２】
【化１０４】
2006526648.tif 000105
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９６】
【０３５３】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９３Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３５４】
【化１０５】
2006526648.tif 000106
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９７】
【０３５５】
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３，４−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３５６】
【化１０６】
2006526648.tif 000107
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９８】
【０３５７】
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９３Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３５８】
【化１０７】
2006526648.tif 000108
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９９】
【０３５９】
Ｎ−［２−エチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０３６０】
（実施例９９Ａ）
４−（４−アミノ−３−エチルフェニル）−１−イソインドリノン
実施例１Ｄにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び実施例１Ｃを実施例５４Ａ及び２−エチル−４−ブロモアニリンでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６１】
（実施例９９Ｂ）
Ｎ−［２−エチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９９Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３６２】
【化１０８】
2006526648.tif 000109
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１００】
【０３６３】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−エチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９９Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３−クロロフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３６４】
【化１０９】
2006526648.tif 000110
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４０４．１（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１０１】
【０３６５】
Ｎ−［２−エチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９９Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３６６】
【化１１０】
2006526648.tif 000111
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０２】
【０３６７】
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−エチル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例９９Ａで、及び３−メチルフェニルイソシアネートを３，５−ジメチルフェニルイソシアネートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３６８】
【化１１１】
2006526648.tif 000112
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０３】
【０３６９】
４−（２−アニリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−イソインドリノン
【０３７０】
（実施例１０３Ａ）
５−ブロモ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
ピリジン（２０ｍＬ）中のチオカルボニルジイミダゾール（１．０２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、アニリン（０．４９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃にて１．５時間撹拌し、２−アミノ−４−ブロモアニリン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌し、次に、ＥＤＣＩ（１．２３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間、５０℃に加熱した。この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、２０−７５％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出して残渣を精製し、所望する生成物  ３７５ｍｇ（２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
（実施例１０３Ｂ）
４−（２−アニリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−イソインドリノン
実施例１Ｄにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び実施例１Ｃを実施例５４Ａ及び実施例１０３Ａでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３７２】
【化１１２】
2006526648.tif 000113
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３４１．１（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１０４】
【０３７３】
Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシエトキシ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０３７４】
（実施例１０４Ａ）
４−ブロモ−６−メトキシ−１−イソインドリノン
実施例１Ｂ−Ｃにおいて、メチル３−ブロモ−２−メチルベンゾエートをメチル３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，１６９５−１７０４に記載されている方法に従って調製。）で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２４２，２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
（実施例１０４Ｂ）
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−１−イソインドリノン
ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の実施例１０４Ａ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の−７８℃の懸濁液を、ジクロロメタン中の１Ｍ  ＢＢｒ３（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、−７８℃にて１時間撹拌し、室温にて２時間撹拌した。その混合物をさらなるジクロロメタン中の１Ｍ  ＢＢｒ３（０．８ｍＬ）で処理し、還流温度に一晩加熱し、次に、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望する生成物  ９１ｍｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／２２６，２２８（Ｍ−Ｈ）−．
【０３７６】
（実施例１０４Ｃ）
４−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−１−イソインドリノン
ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の実施例１０４Ｂ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０４５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、６０℃に温め、室温にて一晩撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望する生成物  １２８ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２８６，２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
（実施例１０４Ｄ）
Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシエトキシ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例１０４Ｃで、及び、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３７８】
【化１１３】
2006526648.tif 000114
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０５】
【０３７９】
（｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝オキシ）酢酸
【０３８０】
（実施例１０５Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［（７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）オキシ］アセテート
ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の実施例１０４Ｂ（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルブロモアセテート（０．０７５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩撹拌し、水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、所望する生成物  １５４ｍｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３４２，３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
（実施例１０５Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル（｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝オキシ）アセテート
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例１０５Ａで、及び、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８２】
（実施例１０５Ｃ）
（｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝オキシ）酢酸
ＴＦＡ（４ｍＬ）中の実施例１０５Ｂ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌し、次に、濃縮し、所望する生成物を得た。
【０３８３】
【化１１４】
2006526648.tif 000115
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４３０．１（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１０６】
【０３８４】
Ｎ−［４−（７−ヒドロキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０３８５】
（実施例１０６Ａ）
メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルベンゾエート
濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−２−メチルベンゾエート（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液を、温度が−１５℃以下に維持される速度で濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の濃ＨＮＯ３（２．７５ｍＬ）溶液を滴下して処理した。次に、その反応物を０℃にて３０分間撹拌し、氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ニトロ化生成物  ９．３２ｇを得た。その未精製生成物を、濃ＨＣｌ（３４ｍＬ）及びメタノール（５２ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（３２．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を室温にて４時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に調整し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ））を介して濾過した。そのパッドをジエチルエーテル及びジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾過液を濃縮した。１０−２０％  酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮物を精製し、所望する生成物  ３．５９ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４３（Ｍ−Ｈ）−．
【０３８６】
（実施例１０６Ｂ）
メチル３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート
水（６ｍＬ）中の実施例１０６Ａ（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液を、水（１．２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２８５ｍｇ）の溶液の滴下により処理し、０℃にて１５分間撹拌し、次に、水（４ｍＬ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）の９０℃の溶液にゆっくりと添加した。この反応物を９０℃にて４５分間撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望する生成物  ０．８７ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２２６（Ｍ−Ｈ）−．
【０３８７】
（実施例１０６Ｃ）
メチル６−（アセチルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルベンゾエート
ピリジン（３ｍＬ）中の実施例１０６Ｂ（１．０５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（０．８２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間で撹拌し、酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び食塩水で有機相を連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望する生成物  １．１９ｇ（９７％  回収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３０４，３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８８】
（実施例１０６Ｄ）
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソインドリノン
実施例１Ｂ及び１Ｃにおいて、実施例１Ａを実施例１０６Ｃで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２６，２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８９】
（実施例１０６Ｅ）
Ｎ−［４−（７−ヒドロキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例１０６Ｄで、及び、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３９０】
【化１１５】
2006526648.tif 000116
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０７】
【０３９１】
Ｎ−［４−（７−メトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０３９２】
（実施例１０７Ａ）
４−ブロモ−７−メトキシ−１−イソインドリノン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例１０６Ｄ（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３時間撹拌し、次に、水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、所望する生成物７６ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２４２，２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９３】
（実施例１０７Ｂ）
Ｎ−［４−（７−メトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例１０７Ａで、及び、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３９４】
【化１１６】
2006526648.tif 000117
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０８】
【０３９５】
ナトリウム（｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝オキシ）アセテート
【０３９６】
（実施例１０８Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［（７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］アセテート
実施例１０５Ａにおいて、実施例１０４Ｂを実施例１０６Ｄで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ３４２，３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９７】
（実施例１０８Ｂ）
ナトリウム（｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝オキシ）アセテート
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例１０８Ａで、及び、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換え、メタノールをトルエンに置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０３９８】
【化１１７】
2006526648.tif 000118
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０９】
【０３９９】
Ｎ−｛４−［７−（２−メトキシエトキシ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１０４Ｃ及び実施例１０４Ｄにおいて、実施例１０４Ｂを実施例１０６Ｄで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４００】
【化１１８】
2006526648.tif 000119
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１０】
【０４０１】
Ｎ−［４−（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０４０２】
（実施例１１０Ａ）
４−ブロモ−２−メチル−１−イソインドリノン
メタノール（１６ｍＬ）中の実施例１Ｂ（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１．１ｇ、１６．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０時間還流させ、室温に冷却し、４分の１の体積まで濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望する生成物  ７０７ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
（実施例１１０Ｂ）
Ｎ−［４−（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例１１０Ａで、及び、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換え、メタノールをトルエンで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４０４】
【化１１９】
2006526648.tif 000120
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１１】
【０４０５】
ベンジル７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルカルバメート
【０４０６】
（実施例１１１Ａ）
メチル５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチル−３−ニトロベンゾエート
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のメチル５−アミノ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，３８６に記載の方法に従い調製。）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、クロロギ酸ベンジル（０．６５ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃にて３０分間撹拌し、室温に２時間温め、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望する生成物１．７ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３４３（Ｍ−Ｈ）−．
【０４０７】
（実施例１１１Ｂ）
メチル５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヨード−２−メチルベンゾエート
水中の鉄粉（０．８３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．３３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エタノール中の実施例１１１Ａ（１．７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液の滴下により処理し、８０℃にて６時間撹拌し、室温に冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ））を介して濾過した。そのパッドを温メタノールで洗浄し、濾過液を濃縮した。濃縮液を酢酸エチルと水との間で分配した。その抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、中間体アミン  １．４９ｇを得た。その未精製生成物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ（２．４ｍＬ）、次に、水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３２７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液の滴下により処理した。その溶液を０℃にて３０分間撹拌し、ＫＩ（７８８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）で分割して処理し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃にて２時間撹拌し、３０分間室温に温め、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望する生成物  ０．８６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０４０８】
（実施例１１１Ｃ）
ベンジル７−ヨード−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルカルバメート
実施例１Ｂ及び１Ｃにおいて、実施例１Ａを実施例１１１Ｂで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２６（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０４０９】
（実施例１１１Ｄ）
ベンジル７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルカルバメート
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例１１１Ｃで、及び、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４１０】
【化１２０】
2006526648.tif 000121
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ５０５．０（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１１２】
【０４１１】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｄ及び１Ｅにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）アニリンを３−アミノフェニルボロン酸で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４１２】
【化１２１】
2006526648.tif 000122
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１３】
【０４１３】
Ｎ−［４−（６−メトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例１０４Ａで、及び、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４１４】
【化１２２】
2006526648.tif 000123
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１４】
【０４１５】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝フェニル）尿素
【０４１６】
（実施例１１４Ａ）
４−ブロモ−７−（３−クロロプロポキシ）−１−イソインドリノン
０℃の、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１０６Ｄ（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパノール（０．０９５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＥＡＤ（０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して処理した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、一晩室温に温め、濃縮した。５０−６０％  酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した所望する生成物  ２２７ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３０４，３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１７】
（実施例１１４Ｂ）
４−ブロモ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−１−イソインドリノン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１１４Ａ（２２７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、密封反応容器中で１００℃に一晩加熱し、水に注ぎ、濾過した。濾過液を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１％  トリメチルアミンを含有する５−７％  メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその濃縮物を精製し、所望する生成物  １３０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５５，３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１８】
（実施例１１４Ｃ）
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝フェニル）尿素
実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃを実施例１１４Ｂで、及び、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４１９】
【化１２３】
2006526648.tif 000124
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１５】
【０４２０】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］アセトアミド
【０４２１】
（実施例１１５Ａ）
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモフェニル酢酸（５０２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイジン(０．２５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（３５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．５１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣＩ（４９６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌し、氷水に注いだ。得られた白色の沈殿物を濾過により回収して、所望する生成物  ６７２ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３０４，３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２２】
（実施例１１５Ｂ）
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］アセトアミド
実施例５４Ｂにおいて、Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素を実施例１１５Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４２３】
【化１２４】
2006526648.tif 000125
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１６】
【０４２４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例１Ｄ（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で連続して処理し、７０℃に２時間加熱し、濃縮した。濃縮物をＴＨＦ（３ｍＬ）に再懸濁し、Ｎ−メチルトルイジンで処理し、室温にて１８時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。２％  メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望する生成物７６ｍｇ（２０％  回収率）を得た。
【０４２５】
【化１２５】
2006526648.tif 000126
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１７】
【０４２６】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１１６において、Ｎ−メチルトルイジンを３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４２７】
【化１２６】
2006526648.tif 000127
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３９０（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１１８】
【０４２８】
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ベンズアミド
実施例４において、塩化アセチルを塩化ベンゾイルで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４２９】
【化１２７】
2006526648.tif 000128
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４７５（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１１９】
【０４３０】
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ベンズアミド
実施例４において、塩化アセチルを３−ジメチルアミノベンゾイルクロリドで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４３１】
【化１２８】
2006526648.tif 000129
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１２０】
【０４３２】
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
実施例１１５Ａにおいて、４−ブロモフェニル酢酸及びｍ−トルイジンを１，３−チアゾール−２−カルボン酸及び実施例１Ｄでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４３３】
【化１２９】
2006526648.tif 000130
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３３４（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１２１】
【０４３４】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］チオ尿素
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１Ｄ（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍ−トリルイソチオシアネート（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌し、次に０℃に冷却し、水で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。３％  メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望する生成物  ７２ｍｇを得た。
【０４３５】
【化１３０】
2006526648.tif 000131
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１２２】
【０４３６】
Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
【０４３７】
（実施例１２２Ａ）
４−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１−イソインドリノン
実施例５４Ｂにおいて、Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素を４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，２１１５）で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３８】
（実施例１２２Ｂ）
Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例１２２Ａで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４３９】
【化１３１】
2006526648.tif 000132
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２３】
【０４４０】
４−（２，５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
実施例１１５Ａにおいて、４−ブロモフェニル酢酸及びｍ−トルイジンを４−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸及び実施例１Ｄでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４４１】
【化１３２】
2006526648.tif 000133
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１２４】
【０４４２】
４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
実施例１１５Ａにおいて、４−ブロモフェニル酢酸及びｍ−トルイジンを４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸及び実施例１Ｄでそれぞれ置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４４３】
【化１３３】
2006526648.tif 000134
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４８８（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１２５】
【０４４４】
４−（４−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−１−イソインドリノン
【０４４５】
（実施例１２５Ａ）
［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−チオ尿素
アセトン（５ｍＬ）中のアンモニウムチオイソシアネート（７８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ベンゾイル（０．１１８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度に２０分間加熱し、熱から下ろし、実施例１Ｄ（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度にて１時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、灰白色の固体  ２９５ｍｇを得て、５％  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）に添加した。その懸濁液を３０分間、８０℃に加熱し、室温に冷却し、１Ｎの冷ＨＣｌに注いだ。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液でその溶液のｐＨをｐＨ８に調整し、濁った混合液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させ、所望する生成物  １９４ｍｇ（７７％  回収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８２（Ｍ−Ｈ）−．
【０４４６】
（実施例１２５Ｂ）
４−（４−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−１−イソインドリノン
エタノール（３ｍＬ）中の実施例１２５Ａ（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）エタノン（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流温度で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをエタノール及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、臭化水素酸塩として所望する生成物  １１８ｍｇ（９０％  回収率）を得た。
【０４４７】
【化１３４】
2006526648.tif 000135
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２６】
【０４４８】
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−１−イソインドリノントリフルオロアセテート
ピリジン（８ｍＬ）中のチオカルボニルジイミダゾール（４４２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ピリジン（８ｍＬ）中の実施例１Ｄ（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、０℃にて１．５時間撹拌し、室温に温め、１，２−ジアミノベンゼン（２４１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌し、ＥＤＣＩ（５１３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に一晩加熱し、濃縮した。酢酸エチル／ＴＨＦと水との間で残渣を分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５％  メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮物を精製し、次に、流速４０ｍＬ／分、８分間にわたり（１０分間の稼動時間）、１０％から１００％  アセトニトリル：０．１％  ＴＦＡ水の勾配で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラム（２５ｍｍ  ｘ１００ｍｍ、７μｍ  粒子サイズ）において、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、所望する生成物  １７ｍｇを得た。
【０４４９】
【化１３５】
2006526648.tif 000136
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３３９（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１２７】
【０４５０】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−チエニル］尿素
【０４５１】
（実施例１２７Ａ）
メチル５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−チオフェンカルボキシレート
実施例５４Ｂにおいて、Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素をメチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレートで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。Ｒｆ＝０．４５（１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）．
【０４５２】
（実施例１２７Ｂ）
５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）中の実施例１２７Ａ（０．３４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、室温にて５時間撹拌し、次に、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させ、所望する生成物  ２８８ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５８（Ｍ−Ｈ）−．
【０４５３】
（実施例１２７Ｃ）
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−チエニル］尿素
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の実施例１２７Ｂ（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液をジフェニルホスホリルアジド（０．０７２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、３−メチルアニリン（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。３％  メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮物を精製し、所望する生成物（１３％  回収率）を得た。
【０４５４】
【化１３６】
2006526648.tif 000137
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２８】
【０４５５】
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（６−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］尿素
【０４５６】
（実施例１２８Ａ）
メチル４’−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシレート
実施例１Ａ（２０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却し、内部温度が１０℃以下に維持される速度でＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を滴下して処理した。その反応混合物を−３０℃に冷却し、内部温度が−１２℃以下に維持される速度で硝酸（５．７ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。添加終了後、その反応フラスコを氷浴中に３０分間置き、砕いた氷上に注いだ。得られた懸濁液をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、メチル３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロベンゾエート及びメチル３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロベンゾエートの混合物  ２３ｇを得た。実施例１Ｄにおいて、実施例１Ｃをこの混合物に置き換え、次に１０−４０％  酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物を得た。
【０４５７】
【化１３７】
2006526648.tif 000138
【０４５８】
（実施例１２８Ｂ）
メチル４’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１２８Ａ（１．６０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１８時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過により除去し、濾過液を濃縮した。２０−３０％  酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮物を精製し、所望する生成物  １．３６ｇを得た。ｍ．ｐ．１３１−１３２℃．
【０４５９】
（実施例１２８Ｃ）
４−（４−アミノフェニル）−６−ニトロ−１−イソインドリノン
ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニルカルバメート（０．２７６ｇ、実施例１Ｂ及び１Ｃにおいて、実施例１Ａを実施例１２８Ｂで置き換えることにより調製。）の溶液を室温にて１時間撹拌し、次に濃縮し、所望する生成物  ０．０８５ｇを得た。
【０４６０】
【化１３８】
2006526648.tif 000139
【０４６１】
（実施例１２８Ｄ）
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−（６−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−フェニル］尿素
実施例１Ｅにおいて、実施例１Ｄを実施例１２８Ｃで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４０１（Ｍ−Ｈ）−；
【０４６２】
【化１３９】
2006526648.tif 000140
【実施例１２９】
【０４６３】
Ｎ−［４−（６−アミノ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例３において、実施例２を実施例１２８Ｄで置き換えることにより、所望する生成物を調製した。
【０４６４】
【化１４０】
2006526648.tif 000141
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１３０】
【０４６５】
Ｎ−｛７−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝アセトアミド
実施例４において、実施例３を実施例１２９で置き換えることにより、所望する生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４１３（Ｍ−Ｈ）−．
【０４６６】
【化１４１】
2006526648.tif 000142
【０４６７】
本発明は上記の例示的な実施例に限定されないこと、及び本発明をその本質的属性から逸脱することなく他の特定形態で具体化しうることは当業者には明白である。それ故、実施例はあらゆる意味において例示であって非制限的とみなされることが望ましく、参照は上記実施例ではなく付属の特許請求の範囲に対して為されるべきであり、及びそれ故、特許請求の範囲の意味及び等価性の範囲内に含まれる全ての変更は、特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
2006526648.tif 000145
2006526648.tif 000146
2006526648.tif 000147