(57)【要約】酢酸中において下記の式（Ｉ）（上式でＲは水素原子またはフェニル基）で表されるアミドオキシム誘導体を亜鉛で還元する工程を含む、下記の式（ＩＩ）（上式でＲは水素原子またはフェニル基）で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造方法。【化１】2004518683.tif 000012
2004518683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折法において回折角２θ（ｏ）が１２．２、１３．５、１６．５、１８．５、１９．２、２０．５、２２．０、２２．８、２３．６、２４．７、２５．１、２５．５、２６．１、２９．８、３３．１、および３３．７で主ピークを示す３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩水和物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折法において回折角２θ（ｏ）が１６．２、１７．１、１８．３、１９．０、２０．５、２１．１、２２．７、２３．２、２４．７、２５．６、２８．４、２９．５、３３．２、３４．３、および３５．８で主ピークを示す３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩の結晶。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化１】
2004518683.tif 000009
で表される、請求項１に記載の３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩三水和物の結晶。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004518683.tif 000010
で表される３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸メチルまたはその塩をエチルアセトイミデート塩酸塩と反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004518683.tif 000011
（上式でｘは０〜３を表す）で表される３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸メチルまたはその塩とした後に、前記メチルエステルを酸で加水分解しそして得られた水解物に中和、再結晶化による精製、および水分調整を施す、
ことを含む、請求項１に記載の３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩水和物の製造方法。
【請求項５】
３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩を水に溶解して溶液を形成し、そして前記溶液にアルコールを加えることを含む、請求項１に記載の結晶の製造方法。
【請求項６】
３０％以下の水を含有してもよい酢酸中に３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩を溶解させて溶液を形成し、そして前記溶液にアルコールを加えることを含む、請求項２に記載の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩に関する。より詳細には本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（以後「ＦＸａ」と略記する）の新規な選択的阻害剤の原薬として有用な３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩およびその製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
従来、血栓抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、この抗トロンビン剤は抗凝固作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作用も併せて抑制することから出血傾向を来す危険性のあることが知られており、凝固能のコントロールを容易に行えるものではなかった。そこでトロンビン阻害作用以外の作用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、この中から、優れたＦＸａ阻害作用を有する抗凝固剤として国際公開特許公報ＷＯ９９／２６９１８に記載のビフェニルアミジン誘導体が見出されている。
【０００３】
ところで、一般的に単一化合物が固体である場合、結晶と非晶質の状態が存在し、さらに、結晶には結晶多形が存在する。それぞれの状態で、その化合物の安定性、溶解性は異なるため、医薬品原薬として化合物を製造する場合には、安定なひとつの結晶形を選択し、このものを恒常的に生産する必要がある。
【０００４】
しかし、国際公開特許公報ＷＯ９９／２６９１８に記載のビフェニルアミジン誘導体の製造法では、最終物はカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことによって得られ、しかも得られた化合物については無晶形の塩である。一般に無晶形の塩は吸湿性が高く大量での取り扱いが困難な傾向があることから、安定なひとつの結晶形を与え、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要としない工業的大量生産が可能な手法の開発が望まれていた。
【０００５】
発明の開示
本発明の目的は、国際公開特許公報ＷＯ９９／２６９１８に記載の臨床応用可能なＦＸａ抑制剤としての生理活性を有する化合物群のうちから、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸について、医薬品原薬としての必要条件である、安定なひとつの結晶形およびその製造法を提供することである。本発明者等は、上述した必要条件を満たしつつ、医薬品として必要な高純度の化合物を取得でき、大量生産にも耐えうる方法について鋭意研究した結果、この化合物が二塩酸塩である場合に結晶化し、さらにこの二塩酸塩が安定なひとつの結晶形を与える条件を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明は、粉末Ｘ線回折法において回折角２θ（ｏ）が１２．２、１３．５、１６．５、１８．５、１９．２、２０．５、２２．０、２２．８、２３．６、２４．７、２５．１、２５．５、２６．１、２９．８、３３．１、および３３．７で主ピークを示す３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩水和物の結晶およびその製造方法を提供する。
【０００７】
本発明はまた、下記の式（ＩＩ）：
【化４】
2004518683.tif 000003
【０００８】
で表される３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］安息香酸メチルまたはその塩をエチルアセトイミデート塩酸塩と反応させて下記の式（ＩＩＩ）：
【０００９】
【化５】
2004518683.tif 000004
【００１０】
（上式でｘは０〜３を表す）
で表される３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸メチルまたはその塩とした後、酸でそのメチルエステルを加水分解し、そして得られた水解物に中和、再結晶化による精製、および水分調整を施すことを含む、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］安息香酸二塩酸塩水和物の製造方法を提供する。
【００１１】
発明の実施の形態
上記の式（ＩＩ）の化合物を上記の式（ＩＩＩ）の化合物に転化する反応は、アミンの存在下でアルコール溶液中でエチルアセトイミデート塩酸塩を反応させる方法によって行う。溶媒としてはメタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒を用いることができる。これらの溶剤のなかではエタノールおよびメタノールが好ましく、特にメタノールが好ましい。反応に用いることができるアミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンを用いることができる。これらのアミンのなかではトリエチルアミンが好ましい。反応はまたピリジンの共存状態で行うこともできる。上記の式（ＩＩ）で表される化合物が塩化亜鉛との複合体の場合は、トリエチルアミンとピリジンの組合せが好ましい。上記の式（ＩＩＩ）で表される化合物の加水分解反応は、酸性溶液中で行われる。酸としては塩酸、硫酸、および硝酸を用いることができる。これらの酸のなかでは塩酸が好ましい。
【００１２】
酸による加水分解後の中和反応は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはその水溶液、あるいは塩基性イオン交換樹脂を用いて行うことができる。これらの塩基のなかでは水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。中和反応は温度０〜９５℃の範囲で行うことができるが、望ましい生成物は低温で凝固するので不溶分の分離が困難になる。中和操作を温度３５〜６０℃の範囲で水溶液中で行う場合、濾過によって不溶分のみを分離することが可能になり、したがって温度３５〜６０℃の範囲内の中和操作が好ましい。
【００１３】
さらに水溶液のｐＨは、良好な収率で３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩を得るため、好ましくは５．０〜６．０の範囲の値を維持する。３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩の精製および結晶化においては中和操作の後、まず３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩を得るためにその溶液にアルコールを加える。加えられるアルコールは、好ましくはエタノールまたはイソプロピルアルコールである。これらのアルコールのなかではイソプロピルアルコールが好ましい。
【００１４】
３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩の純度向上のための再結晶化による精製は、アルコール、水、および酢酸を組み合わせて用いて行う。結晶化に用いられるアルコールは、好ましくはエタノールまたはイソプロピルアルコールである。これらのアルコールのなかではエタノールが好ましい。再結晶化は、カラムクロマトグラフィを用いずに精製することを可能にする。酢酸とアルコールを組み合わせて用いることによって得られる結晶は、水を用いることによって得られる結晶よりも水に対して高い溶解度を有する。
【００１５】
したがって分解がほとんど起こらない低温において、水から得られる結晶よりも少量の結晶で水溶液を調製することができる。再結晶化に用いられる酢酸は４０％以下、また好ましくは３０％以下の量の水を含有していてもよい。
最終の再結晶化は、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩を水に溶解した後、貧溶媒の添加による再沈殿法または蒸気置換法を用いることによって行う。得られた結晶に減圧下での有機溶剤の除去および水分の制御を施すことによって、安定な結晶形の３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩水和物を得ることを可能にする。
【００１６】
この場合、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩水和物は、０．５〜３．５水和物、好ましくは２．５〜３．５水和物の範囲で水を含有する。再結晶化に用いられる貧溶媒の例にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、およびアセトンがある。これらの貧溶媒のなかでは、エタノールおよびイソプロピルアルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。
【００１７】
３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩の結晶は、大気中で安定であり、長期間の保存に耐えることができるので製剤用の原薬として有用である。さらに、本発明の３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩には、さまざまな薬学的に許容できる溶媒和化合物および結晶多形性を示す事が可能なものが含まれる。
【００１８】
本発明はまた、粉末Ｘ線回折法において回折角２θ（ｏ）が１６．２、１７．１、１８．３、１９．０、２０．５、２１．１、２２．７、２３．２、２４．７、２５．６、２８．４、２９．５、３３．２、３４．３、および３５．８で主ピークを示す３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸の結晶を提供し、この結晶はアルコールを加える前に３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸を酢酸に溶解することを含む再結晶化法によって得られ、この酢酸は前述の諸方法のなかでは３０％以下の水を含有してもよい。
【００１９】
本発明はまた、粉末Ｘ線回折法において回折角２θ（ｏ）が１２．２、１３．５、１６．５、１８．５、１９．２、２０．５、２２．０、２２．８、２３．６、２４．７、２５．１、２５．５、２６．１、２９．８、３３．１、および３３．７で主ピークを示し、製剤用の原薬として有用な３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸水和物の結晶を提供し、この結晶は上記の方法によって得られる。
【００２０】
本発明はまた、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩水和物が下記の式（Ｉ）：
【化６】
2004518683.tif 000005
によって表される３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸三水和物である。
【００２１】
実施例
本発明を下記の実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれには限定されない。
実施例１．３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩（請求項２の化合物）
３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸メチルの１．５塩化亜鉛三塩酸塩二水和物（国際公開第ＷＯ９９／２６９１８号の明細書に記載の化合物から周知の手順により得られる）９７．９３ｇをメタノール１Ｌに溶解し、ピリジン７２．５ｍＬ、エチルアセトイミデート塩酸塩７０．５ｇ、およびトリエチルアミン２０３ｍＬを加え、続いて室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮した。濃縮した混合物に濃（３５〜３７％）塩酸５００ｍＬを加え、続いて室温で１４時間攪拌した。
【００２２】
その後、反応混合物を９５℃に加熱し、８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮した混合物に水５５０ｍＬを加え、次いで溶解させた。混合物を４０〜４５℃に加熱しながら４モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１４２ｍＬを加えて混合物のｐＨを５．４〜５．６の範囲の値に調整した。中和の結果析出した不溶分を濾過により除去した。
【００２３】
濾液を８０℃に加熱した後にイソプロピルアルコール１．４８Ｌを加えた。溶液を攪拌しながらゆっくり室温まで冷却し、次いでさらに１４時間室温で攪拌した。イソプロピルアルコールの添加により析出した結晶を８０℃で酢酸３１０ｍＬに溶解した。この溶液にエタノール１．２Ｌを加え、続いて室温で１４時間攪拌した。エタノールの添加によって析出した結晶を５０℃で減圧下で乾燥して表題の化合物１４１．５ｇを得た。得られた粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示し、またＩＲおよびＮＭＲ解析データを下記に示す。
【００２４】
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）；１６８０、１６２６、１５７０、１３８３。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）；１．３９〜１．４８ （ｍ， ２Ｈ）、２．０１〜２．０５ （ｍ， ２Ｈ）、２．１８〜２．２１ （ｍ， １Ｈ）、２．３２ （ｓ， ３Ｈ）、３．０１ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）、３．１７〜３．２２ （ｍ， １Ｈ）、３．２８〜３．３４ （ｍ， １Ｈ）、４．０５〜４．１０ （ｍ， ２Ｈ）、４．２９ （ｓ， ２Ｈ）、７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝８．４および７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、８．０３ （ｓ， １Ｈ）、８．０７ （ｓ， １Ｈ）、８．１１ （ｄｔ， Ｊ＝８．４および１．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．１７ （ｔ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．３３ （ｓ， １Ｈ）。
【００２５】
実施例２．３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩水和物（請求項１の化合物）
５０℃に加熱した水１２ｍＬ中に３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩３．０６ｇを溶解した。温かい状態に保ちながら不溶分を濾過によって除去し、エタノール４８ｍＬを加え、続いて温度５０℃を維持しながら４時間攪拌した。析出した結晶を濾過によって回収し、減圧下で乾燥し、結晶の重量が一定になるまで７５％の一定湿度に保った槽中に放置したままにして表題の化合物２．７４ｇを得た。得られた粉末Ｘ線回折スペクトルを図２に示し、またＩＲ、ＮＭＲ、および元素分析データを下記に示す。
【００２６】
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）；１７０５、１５７０、１３９１、７００。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）；１．３９〜１．４８ （ｍ， ２Ｈ）、２．０１〜２．０５ （ｍ， ２Ｈ）、２．１８〜２．２１ （ｍ， １Ｈ）、２．３２ （ｓ， ３Ｈ）、３．０１ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）、３．１７〜３．２２ （ｍ， １Ｈ）、３．２８〜３．３４ （ｍ， １Ｈ）、４．０５〜４．１０ （ｍ， ２Ｈ）、４．２９ （ｓ， ２Ｈ）、７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝８．４および７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、８．０３ （ｓ， １Ｈ）、８．０７ （ｓ， １Ｈ）、８．１１ （ｄｔ， Ｊ＝８．４および１．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．１７ （ｔ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．３３ （ｓ， １Ｈ）。
（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・２．８Ｈ２Ｏ）の元素分析；計算値Ｃ（５２．０４）、Ｈ（６．９５）、Ｎ（１３．１９）、Ｃｌ（１３．３６）；実測値Ｃ（５１．９７）、Ｈ（６．９１）、Ｎ（１２．６８）、Ｃｌ（１３．２５）。
【００２７】
実施例３．３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩三水和物
９０℃に加熱した水１０ｍＬ中に３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩０．９９ｇを溶解した。同じ温度を保ちながらエタノール３５ｍＬを加えた。攪拌を止めた後、混合液を室温までゆっくり冷却し、２日間放置したままにすることによって結晶化を引き起こした。溶媒を除去した後に残分を減圧下で乾燥し、結晶の重量が一定になるまで７５％の一定湿度に保った槽中に放置したままにすることによって水分の制御を行って表題の化合物０．７７ｇを得た。結晶サイズは０．１０×０．０５×０．２０ｍｍ３であった。分子構造を図３に示し、１Ｈ−ＮＭＲ解析データおよびＸ線結晶解析データを下記に示す。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲは、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩三水和物１．００ｍｇを０．５ｍＬのメタノール−ｄ４に溶解して測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）；１．３９〜１．４８ （ｍ， ２Ｈ）、２．０１〜２．０５ （ｍ， ２Ｈ）、２．１８〜２．２１ （ｍ， １Ｈ）、２．３２ （ｓ， ３Ｈ）、３．０１ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）、３．１７〜３．２２ （ｍ， １Ｈ）、３．２８〜３．３４ （ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．１０ （ｍ， ２Ｈ）、４．２９ （ｓ， ２Ｈ）、７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝８７．４および７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、８．０３ （ｓ， １Ｈ）、８．０７ （ｓ， １Ｈ）、８．１１ （ｄｔ， Ｊ＝８．４および１．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．１７ （ｔ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．３３ （ｓ， １Ｈ）。
【００２９】
結晶学的データ；
空間群Ｃ２／ｃ
Ｚ＝８
ａ＝３０．６７７ （６）Å
ｂ＝７．２３４ （５） Å
ｃ＝２４．９６２ （５） Å
β＝１０９．２２ （１）°
Ｖ＝５２３０ （４） Å３
全反射４３３８
特異的３８８５
Ｒ１＝０．０７４
Ｘ線結晶解析データ；
【００３０】
【表１】
2004518683.tif 000006
【００３１】
【表２】
2004518683.tif 000007
【００３２】
【表３】
2004518683.tif 000008
【００３３】
実施例４．３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩三水和物
３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩三水和物７．７７ｍｇを小型容器（試料瓶）に詰め、水０．５ｍＬに溶解した。アセトン７ｍＬを広口コニカルフラスコに充填し、試料瓶を試料瓶の外側部分が浸漬する（水溶液がアセトンと直接混ざらない）ようにコニカルフラスコ中に配置した。
【００３４】
コニカルフラスコの開口部をパラフィンで覆ってコニカルフラスコをシールし、フラスコをそのまま４週間放置した。コニカルフラスコ中で蒸発したアセトンの一部は水溶液中に吸収され、結晶の解析に必要なサイズを有する結晶を得ることができた。分析に用いられる結晶のサイズは０．１×０．１×０．１ｍｍ３であった。結晶学的データは下記のとおりである。
【００３５】
空間群Ｃ２／ｃ
Ｚ＝８
ａ＝３０．６３ （１）Å
ｂ＝７．２３１ （９）Å
ｃ＝２４．９５ （１）Å
β＝１０９．２３ （３）°
Ｖ＝５２１８ （７）Å３
全反射４３４０
特異的３８８４
Ｒ１＝０．０７４
結晶解析データおよびＮＭＲデータは、得られた結晶が実施例３と同じ構造を有することを示している。
【００３６】
産業上の利用可能性
本発明によれば臨床的に利用できるＦＸａ阻害剤としての生理活性を有する化合物である３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸を、カラムクロマトグラフィによる精製を行わずに高品質かつ安定な結晶形で大量に調製することができる。したがって本発明は産業上有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図２】
図２は、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図３】
図３は、３−（３−アミジノフェニル）−５−［（ ｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝ アミノ）メチル］ 安息香酸二塩酸塩三水和物の分子構造を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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