(57)【要約】一般構造式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の塩および溶媒和物の治療薬としての使用を提供する。
2004518730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2004518730.tif 000083
（ここで、Ｒ０は
ハロ、
Ｃ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３―８シクロアルキル、
Ｃ３―８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３―８シクロアルキルＱ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１―４アルキレンＯＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１―４アルキレンＨｅｔ、
ＯＲａ、
ＯＣ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
ＯＣ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ１―４アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ１―４アルキレンＯＲａ、
ＯＣ１―４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｎ（ＳＯ２Ｃ１―４アルキル）２、
ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１―４アルキル）、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
シアノ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯＲａ、
ＳＲａ、および
ＯＳＯ２ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３―８シクロアルキル環、任意に置換されたＣ３―８ヘテロシクロアルキル環、任意に置換された二環式環からなる群より選択され、
【化２】
2004518730.tif 000084
ここで融合環Ａは飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員環であり、かつ炭素原子と酸素、イオウおよび窒素から任意に選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、
水素、
Ｃ１―６アルキル、
アリールＣ１―３アルキル、
Ｃ１―３アルキレンアリール、
ハロＣ１―６アルキル、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ３―８シクロアルケニル、
Ｃ３―８ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１―３アルキレンＱＲａ、
Ｃ２―６アルケニレンＱＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＱＣ１―４アルキレンＱＲａ
【化３】
2004518730.tif 000085
および
【化４】
2004518730.tif 000086
の構造であるスピロ置換基を含み；
Ｒ２は
水素、
Ｃ１―６アルキル、
Ｃ３―８シクロアルキル、
Ｃ３―８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ２―６アルケニル、
Ｃ１―３アルキレンアリール、
アリールＣ１―３アルキル、
ヘテロアリールＣ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、
Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｃ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１―４アルキレンＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンアリール、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンヘテロアリール、
１つまたは２つ以上のＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１―４アルキレンＮＲａＲｂおよびＯＣ１―４アルキレンＮＲａＲｂで置換されたＣ１―４アルキレンアリール、
Ｃ１―４アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンアリール、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ１―４アルキレンＯＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１―４アルキレンＯＣ１―４アルキレンＯＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａおよび
Ｃ１―４アルキレンＯＣ１―４アルキレンＯＣ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
Ｒ３は
水素、
Ｃ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１―３アルキル、
Ｃ１―３アルキレンアリール、
Ｃ１―３アルキレンＨｅｔ
Ｃ３―８シクロアルキルおよび
Ｃ３―８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘは
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）、
Ｃ（＝Ｓ）、
ＳＯ、
ＳＯ２、
ＳＯ２Ｃ（Ｒａ）＝ＣＲａ、
ＣＲａＲｂ、
ＣＲａ＝ＣＲａ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａおよび
Ｃ（＝Ｎ−ＯＲａ）からなる群より選択され；
Ｙは
（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、
（ＣＨ２）ｎアリール、
Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎＲｃ、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｃ、
Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
Ｃ（Ｒａ）＝ＮＲｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、
Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
【化５】
2004518730.tif 000087
およびＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃからなる群より選択され、ＸがＳＯ２Ｃ（Ｒａ）＝ＣＲａであるとき、Ｙは特別にアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒａは水素、Ｃ１―６アルキル、シアノ、アリール、アリールＣ１―３アルキル、Ｃ１―３アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１―３アルキルおよびＣ１―３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは水素、Ｃ１―６アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ１―３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリール、アリールＣ１―３アルキル、Ｃ１―３アルキレンアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ＲＣは
水素、
Ｃ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１―３アルキル、
ヘテロアリールＣ１―３アルキル、
Ｃ１―３アルキレンＮ（Ｒａ）２、
Ｃ１―６アルキレンアリール、
Ｃ１―６アルキレンＨｅｔ、
ハロＣ１―６アルキル、
Ｃ３―８シクロアルキル、
Ｃ３―８ヘテロシクロアルキル、
Ｈｅｔ、
Ｃ１―３アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１―６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよび
Ｃ１―３アルキレンＣ３―８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
またはＲａとＲＣは５もしくは６員環を形成するために共に用いられ、任意に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
ＱはＯ、ＳまたはＮＲｄであり；
ＢはＯ、ＳまたはＮＲｄであり；
ＣはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
ＤはＣＲａまたはＮであり；
ＥはＣＲａ、Ｃ（Ｒａ）２またはＮＲｄであり；
Ｒｄは官能基が何も存在しないか、または
水素、
Ｃ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１―３アルキル、
ヘテロアリールＣ１―３アルキル、
Ｃ１―３アルキレンアリール、
Ｃ１―３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｈｅｔは酸素、窒素またはイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１―４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲａで置換された、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員のヘテロ環を表し；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２、３または４である）を有する化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩および水和物。
【請求項２】
以下の構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩および水和物。
【化６】
2004518730.tif 000088
【請求項３】
ｑが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ０が
アリール、
Ｈｅｔ、
ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＮＲａＲｂ、
Ｃ３―８シクロアルキル、
Ｃ３―８シクロアルキルＱ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂおよび
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
Ｃ１―４アルキレンＱＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＱＣ１―４アルキレンＱＲａ、
Ｃ３―８シクロアルキル、
Ｃ３―８シクロアルケニル、
Ｃ１―６アルキル、
【化７】
2004518730.tif 000089
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が任意に以下の二環式環である請求項１の化合物。
【化８】
2004518730.tif 000090
【請求項７】
Ｒ１が
【化９】
2004518730.tif 000091
であり、かつｍが整数である１または２であり、Ｇが独立してＣ（Ｒａ）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲａである請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化１０】
2004518730.tif 000092
【化１１】
2004518730.tif 000093
【化１２】
2004518730.tif 000094
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が
水素、
アリール、
ヘテロアリール、
ＯＲａ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＲＣ、
Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、
Ｃ１―４アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１―４アルキレンアリール、
Ｃ１―６アルキル、
Ｃ２―６アルケニル、
アリールＣ１―３アルキル、
ヘテロアリールＣ１―３アルキル、
Ｃ３―８シクロアルキル、
Ｃ３―８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａおよび
ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、Ｃ１―６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが
ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ、
（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲａ
（ＣＨ２）ｎアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＲＣであるときにＹが
Ｃ（Ｒａ）＝ＮＲｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｎ（Ｒｃ）、
Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎ（Ｒｃ）、
Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｃおよび
アリールからなる群より選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素、Ｒ３が水素である請求項１４に記載の化合物
【請求項１６】
Ｒ１が
【化１３】
2004518730.tif 000095
【化１４】
2004518730.tif 000096
からなる群より選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｑが０で、Ｒ０がハロ、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
Ｒ１が
【化１５】
2004518730.tif 000097
【化１６】
2004518730.tif 000098
からなる群より選択され；
Ｒ２が水素、Ｃ１―６アルキル、ＮＲａＲＣおよびＣ１―４アルキレンＨｅｔからなる群より選択され；
Ｒ３が水素またはＣ１―６アルキルであり；
ＸがＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）およびＳＯ２ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択され；
Ｘが
ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ、
（ＣＨ２）ｎアリール、
（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよび
（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＲＣのとき、
Ｙが
Ｃ（Ｒａ）＝ＮＲＣ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（ＲＣ）、
Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎ（Ｒｃ）、
Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、
Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＲＣおよび
アリールからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが
【化１７】
2004518730.tif 000099
【化１８】
2004518730.tif 000100
【化１９】
2004518730.tif 000101
【化２０】
2004518730.tif 000102
からなる群より選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
（１Ｒ）―２―（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―イル）―２―オキソ―Ｎ―フェニルアセタミド、
（１Ｒ）―１―（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸ベンジルアミド、
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボン酸（１Ｓ）―（フェニルエチル）アミド、
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボン酸（１Ｒ）―（フェニルエチル）アミド、
Ｎ―（（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン２―カルボニル）ベンザミド、
１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボン酸ベンジルエステル、
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボン酸ベンジルエステル、
（１Ｒ）―１―（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―３―イル）―２―シクロヘキシリデン―エタノン、
（１Ｒ）―１―（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―イル）―３―フェニルプロパン―１，３―ジオン、
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸２―クロロベンジルアミド、
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸２，４―ジクロロベンジルアミド、
（１Ｒ）―１―（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（（Ｓ）―１―フェニルエチル）アミド、
（１Ｒ）―４―［［（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオイル）アミノ］メチル］安息香酸
（１Ｒ）―３―［［（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオイル）アミノ］メチル］安息香酸
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（４―クロロ―３―トリフルオロメチルフェニル）アミド、
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（２―トリフルオロメチルフェニル）アミド、
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸４―クロロベンジルアミド、
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸３―フルオロベンジルアミド、
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸３，４―ジクロロベンジルアミド、
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸４―フルオロベンジルアミド、
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸３―クロロベンジルアミド、
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸３，４―ジメチルベンジルアミド、
Ｎ―［（１―（２Ｈ―ベンゾ［ｄ］１，３―ジオキソラン―５―イル）（１，２，３，４―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―イル）チオキソメチル］ベンザミド、
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（ナフタレン―１―イルメチル）アミド、
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イルメチル）アミド、
１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―２―（２―フェニルエテンスルフォニル）―２，３，４，９―テトラヒドロ―１Ｈ―β―カルボリン、
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―２―（２―フェニルエテンスルフォニル）―２，３，４，９―テトラヒドロ―１Ｈ―β―カルボリン
からなる群より選択される化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。
【請求項２０】
【化２１】
2004518730.tif 000103
【化２２】
2004518730.tif 000104
【化２３】
2004518730.tif 000105
【化２４】
2004518730.tif 000106
【化２５】
2004518730.tif 000107
【化２６】
2004518730.tif 000108
【化２７】
2004518730.tif 000109
の構造式を有する化合物。
【請求項２１】
請求項１の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益な状態にある雄性または雌性動物の治療方法であり、請求項１の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
状態が雄性の勃起不全である請求項２２の方法。
【請求項２４】
治療が経口治療である請求項２３の方法。
【請求項２５】
状態が雌性の覚醒障害である請求項２２の方法。
【請求項２６】
治療が経口治療である請求項２５の方法。
【請求項２７】
状態が自発性狭心症、労作狭心症、異形狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉鎖性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、うっ血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、十二指腸潰瘍、腸運動障害、経皮経腔後冠状動脈血管形成、頸動脈血管形成、バイパス手術後移植片狭窄、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大および過敏性腸症候群からなる群より選択される、請求項２２の方法。
【請求項２８】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益な状態にあるヒトまたは非ヒト動物身体の治療方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を該身体に投与することを含む方法。
【請求項２９】
雄性の勃起不全または雌性の覚醒障害を治療的または予防的に処置する方法であって、有効用量の請求項１の化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物を動物に投与することを含む方法。
【請求項３０】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益な状態を治療的または予防的に処置するための医薬の製造への請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の化合物、それら化合物の調製方法、それら化合物を含む医薬組成物、治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術として記載すべきものはない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が解決しようとする課題は、様々な治療領域において有用性を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般構造式（Ｉ）：
【０００５】
【化２８】
2004518730.tif 000003
ここで、Ｒ０は
ハロ、
Ｃ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３―８シクロアルキル、
Ｃ３―８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３―８シクロアルキルＱ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１―４アルキレンＯＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１―４アルキレンＨｅｔ、
ＯＲａ、
ＯＣ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
ＯＣ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ１―４アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ１―４アルキレンＯＲａ、
ＯＣ１―４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｎ（ＳＯ２Ｃ１―４アルキル）２、
ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１―４アルキル）、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
シアノ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯＲａ、
ＳＲａ、および
ＯＳＯ２ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３―８シクロアルキル環、任意に置換されたＣ３―８ヘテロシクロアルキル環、任意に置換された二環式環からなる群より選択され、
【０００６】
【化２９】
2004518730.tif 000004
ここで融合環Ａは飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員環であり、かつ炭素原子と酸素、イオウおよび窒素から任意に選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、
水素、
Ｃ１―６アルキル、
アリールＣ１―３アルキル、
Ｃ１―３アルキレンアリール、
ハロＣ１―６アルキル、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ３―８シクロアルケニル、
Ｃ３―８ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１―３アルキレンＱＲａ、
Ｃ２―６アルケニレンＱＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＱＣ１―４アルキレンＱＲａ
【０００７】
【化３０】
2004518730.tif 000005
および
【０００８】
【化３１】
2004518730.tif 000006
の構造であるスピロ置換基を含み；
Ｒ２は
水素、
Ｃ１―６アルキル、
Ｃ３―８シクロアルキル、
Ｃ３―８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ２―６アルケニル、
Ｃ１―３アルキレンアリール、
アリールＣ１―３アルキル、
ヘテロアリールＣ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、
Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｃ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１―４アルキレンＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンアリール、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンヘテロアリール、
１つまたは２つ以上のＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１―４アルキレンＮＲａＲｂおよびＯＣ１―４アルキレンＮＲａＲｂで置換されたＣ１―４アルキレンアリール、
Ｃ１―４アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンアリール、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１―４アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ１―４アルキレンＯＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１―４アルキレンＯＣ１―４アルキレンＯＲａ、
Ｃ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａおよび
Ｃ１―４アルキレンＯＣ１―４アルキレンＯＣ１―４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
Ｒ３は
水素、
Ｃ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１―３アルキル、
Ｃ１―３アルキレンアリール、
Ｃ１―３アルキレンＨｅｔ
Ｃ３―８シクロアルキルおよび
Ｃ３―８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘは
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）、
Ｃ（＝Ｓ）、
ＳＯ、
ＳＯ２、
ＳＯ２Ｃ（Ｒａ）＝ＣＲａ、
ＣＲａＲｂ、
ＣＲａ＝ＣＲａ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａおよび
Ｃ（＝Ｎ−ＯＲａ）からなる群より選択され；
Ｙは
（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、
（ＣＨ２）ｎアリール、
Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎＲｃ、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｃ、
Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
Ｃ（Ｒａ）＝ＮＲｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、
Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
【０００９】
【化３２】
2004518730.tif 000007
およびＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃからなる群より選択され、ＸがＳＯ２Ｃ（Ｒａ）＝ＣＲａであるとき、Ｙは特別にアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒａは水素、Ｃ１―６アルキル、シアノ、アリール、アリールＣ１―３アルキル、Ｃ１―３アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１―３アルキルおよびＣ１―３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは水素、Ｃ１―６アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ１―３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリール、アリールＣ１―３アルキル、Ｃ１―３アルキレンアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ＲＣは
水素、
Ｃ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１―３アルキル、
ヘテロアリールＣ１―３アルキル、
Ｃ１―３アルキレンＮ（Ｒａ）２、
Ｃ１―６アルキレンアリール、
Ｃ１―６アルキレンＨｅｔ、
ハロＣ１―６アルキル、
Ｃ３―８シクロアルキル、
Ｃ３―８ヘテロシクロアルキル、
Ｈｅｔ、
Ｃ１―３アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１―６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよび
Ｃ１―３アルキレンＣ３―８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
またはＲａとＲＣは５もしくは６員環を形成するために共に用いられ、任意に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
ＱはＯ、ＳまたはＮＲｄであり；
ＢはＯ、ＳまたはＮＲｄであり；
ＣはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
ＤはＣＲａまたはＮであり；
ＥはＣＲａ、Ｃ（Ｒａ）２またはＮＲｄであり；
Ｒｄは官能基が何も存在しないか、または
水素、
Ｃ１―６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１―３アルキル、
ヘテロアリールＣ１―３アルキル、
Ｃ１―３アルキレンアリール、
Ｃ１―３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｈｅｔは酸素、窒素またはイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１―４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲａで置換された、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員のヘテロ環を表し；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２、３または４である）を有する化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩および水和物に向けられる。
【００１０】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は指示された数の炭素原子を有する直鎖および分岐炭化水素基、典型的にはメチル、エチル、直鎖および分岐鎖プロピルおよびブチル基を含む。炭化水素基は１６個までの炭素原子を含むことができる。「アルキル」という用語は「架橋アルキル」、すなわち、例えばノルボニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、またはデカヒドロナフチルといったＣ６―Ｃ１６二環式または多環式炭化水素基を含む。「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルといった環状Ｃ３―Ｃ８炭化水素基として定義される。
【００１１】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は炭素−炭素二重結合および炭素−炭素三重結合を含むという点を除いて、「アルキル」と同一に定義される。「シクロアルケニル」は環の中に炭素−炭素二重結合が存在する点を除いてシクロアルキルと同様に定義される。
【００１２】
「アルキレン」という用語は置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１―３アルキレンアリール」という用語は、１個から３個の炭素原子を含み、かつアリール基で置換されたアルキル基を指す。ここで用いられる「アルケニレン」という用語も同様に定義され、指示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を有し、かつエチエニレンのような直鎖および分岐鎖アルキレン基を含む。
【００１３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ここではフッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むように定義される。
【００１４】
「ハロアルキル」という用語は、ここではフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組み合わせの１つまたはそれ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基と定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【００１５】
「アリール」という用語は、ここでは単独で、または組み合わせで、単環状または多環状芳香族基、好ましくは、例えばフェニルまたはナフチルといった単環系または二環系芳香族基と定義される。特に断りのない限り「アリール」基は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上、特に１つから３つのハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルフォニルで置換される。典型的なアリール基としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２―クロロフェニル、３―クロロフェニル、４―クロロフェニル、２―メチルフェニル、４―メトキシフェニル、３―トリフルオロメチルフェニル、４―ニトロフェニル等が挙げられる。「アリールＣ１―３アルキル」と「ヘテロアリールＣ１―３アルキル」という用語は、Ｃ１―３アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基と定義される。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは１つまたは２つの芳香環を有し、かつ少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウの原子を芳香環中に有する単環式または二環式環系と定義され、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上、特に１つから３つのハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルフォニルのような置換基で置換される。ヘテロアリール基の例としてはチエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、チオシアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。
【００１７】
「Ｈｅｔ」という用語は酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する単環式、二環式および三環式環系と定義される。「Ｈｅｔ」基は１つのオキソ基（＝Ｏ）を環に有することもある。「Ｈｅｔ」基には１，３―ジオキソラン、２―ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピロリン、２Ｈ―ピラン、４Ｈ―ピラン、モルフォリン、チオフォリン、ピペリジン、１，４―ジチアンおよび１，４―ジオキサンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
「ヒドロキシ」という用語は―ＯＨと定義される。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は―ＯＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２０】
「アルコキシアルキル」という用語は水素がアルコキシ基に置換されたアルキル基と定義される。
【００２１】
「ヒドロキシアルキル」という用語はアルキル基に付随するヒドロキシ基と定義される。
【００２２】
「アミノ」という用語は―ＮＨ２と定義され、また「アルキルアミノ」という用語は―ＮＲ２と定義され、ここで少なくとも１つのＲがアルキルであり、かつ２番目のＲがアルキルまたは水素である。
【００２３】
「アシルアミノ」という用語はＲＣ（＝Ｏ）Ｎと定義され、ここでＲはアルキルまたはアリールである。
【００２４】
「アルキルチオ」という用語は―ＳＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２５】
「アルキルスルフィニル」という用語はＲ―ＳＯ２と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２６】
「アルキルスルフォニル」という用語はＲ―ＳＯ３と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２７】
「ニトロ」という用語は―ＮＯ２と定義される。
【００２８】
「トリフルオロメチル」という用語は―ＣＦ３と定義される。
【００２９】
「トリフルオロメトキシ」という用語は―ＯＣＦ３と定義される。
【００３０】
「スピロ」という用語は、ここではＲ１が結合した炭素原子に直接結合する２個の炭素原子をもつ置換基をいう。
【００３１】
「シアノ」という用語は―ＣＮと定義される。
【発明の効果】
【００３２】
本発明は、環状グアノシン３´，５´―１リン酸特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）、とりわけＰＤＥ５の強力な選択的阻害剤であり、心血管障害および勃起不全の治療を含む、そのような阻害が有益であると考えられる様々な治療領域において有用性を有する化合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明の化合物の好ましい具体例において、一般構造式（Ｉ）のｑは０である。他の好ましい具体例においては、Ｒ０はアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１―４アルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―８シクロアルキルＱ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる群より選択される。
【００３４】
一般構造式（Ｉ）の好ましい化合物群において、Ｒ１は
【００３５】
【化３３】
2004518730.tif 000008
と表される。
【００３６】
ここで二環式環は、例えばナフタレンもしくはインデン、またはベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンジソキサゾール、ベンジミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェンもしくはベンゾフラン、または
【００３７】
【化３４】
2004518730.tif 000009
のようなヘテロ環として表すことができる。ここでｍは整数である１または２であり、Ｇは独立してＣ（Ｒａ）２、Ｏ、ＳまたはＮＲａである。Ｒ１置換基を有する二環式環は、典型的にはフェニル環の炭素原子により分子の残りの部分と結合する。
【００３８】
一般構造式（Ｉ）の好ましいもう一つの化合物群において、Ｒ１は任意に置換された二環式環
【００３９】
【化３５】
2004518730.tif 000010
によって表される。ここでｍは１または２であり、Ｇは独立してＣ（Ｒａ）２またはＯである。特に好ましいＲ１置換基には
【００４０】
【化３６】
2004518730.tif 000011
が含まれる。この化合物群内で、二環式環の置換基としてはハロゲン（例えば塩素）、Ｃ１―３アルキル（例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）、ＯＲａ（例えばメトキシ、エトキシまたはヒドロキシ）、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチルまたはハロメトキシ（例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロおよびＮＲａＲｂが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｒ１は
【００４１】
【化３７】
2004518730.tif 000012
でありうる。
【００４２】
別の好ましい具体例として、Ｒ１はＣ１―４アルキレンＱＲａ、Ｃ１―４アルキレンＱＣ１―４アルキレンＱＲａ、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―８シクロアルケニル、Ｃ１―６アルキル、
【００４３】
【化３８】
2004518730.tif 000013
【００４４】
【化３９】
2004518730.tif 000014
からなる群より、任意に選択され置換される。
【００４５】
構造式（Ｉ）のより好ましい化合物群において、Ｒ１は
【００４６】
【化４０】
2004518730.tif 000015
Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―８シクロアルケニル、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―４アルキレンＱＲａおよびＣ１―４アルキレンＱＣ１―４アルキレンＱＲａによって表される。好ましいＱは酸素である。
【００４７】
好ましいＲ１置換基は
【００４８】
【化４１】
2004518730.tif 000016
【００４９】
【化４２】
2004518730.tif 000017
である。この化合物群内で、好ましいＲａ置換基には水素、Ｃ１―６アルキルおよびベンジルが含まれる。
【００５０】
好ましい具体例として、Ｒ２は水素、アリール、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲＣ、Ｃ１―４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１―４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１―４アルキレンアリール、Ｃ１―６アルキル、Ｃ２―６アルケニル、アリールＣ１―３アルキル、ヘテロアリールＣ１―３アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―８ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択される。
【００５１】
好ましい具体例として、Ｒ３は水素、Ｃ１―６アルキル、またはヘテロアリールである。
【００５２】
特に好ましい具体例において、ｑは０、またはＲ０はハロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
Ｒ１は
【００５３】
【化４３】
2004518730.tif 000018
【００５４】
【化４４】
2004518730.tif 000019
からなる群より選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１―６アルキル、ＮＲａＲＣ、およびＣ１―４アルキレンＨｅｔからなる群より選択され；
ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、およびＳＯ２ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択され；
ＸがＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、（ＣＨ２）ｎアリール、および（ＣＨ２）ｎ      Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであるとき、ＹはＣ（Ｒａ）＝ＮＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｎ（Ｒｃ）、Ｎ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｎ（Ｒｃ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＲＣ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲＣ、アリールからなる群より選択される。
【００５５】
他の好ましい具体例として、Ｙは
【００５６】
【化４５】
2004518730.tif 000020
【００５７】
【化４６】
2004518730.tif 000021
【００５８】
【化４７】
2004518730.tif 000022
【００５９】
【化４８】
2004518730.tif 000023
【００６０】
【化４９】
2004518730.tif 000024
からなる群より選択される。
【００６１】
構造式（Ｉ）の一般的範囲内にある化合物のうち、特に好ましいサブクラスは、構造式（ＩＩ）の化合物
【００６２】
【化５０】
2004518730.tif 000025
並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物（例えば、水和物）によって表される。
【００６３】
構造式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、それ故立体異性体として存在しうる。本発明は構造式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物および分離した個々の立体異性体の両者を含む。構造式（Ｉ）の化合物は互変異性形態で存在することもでき、本発明は互変異体の混合物および個々の互変異体の両者を含む。
【００６４】
構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は薬学的に許容しうる酸と共に形成される酸付加塩でありうる。適切な塩として塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパラ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。構造式（Ｉ）の化合物は塩基と共に薬学的に許容しうる金属塩、特にアルカリ金属塩とアルカリ土類金属塩も提供しうる。例としてナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物はｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤である。従って、構造式（Ｉ）の化合物は治療における使用、特にＰＤＥ５の選択的阻害が有効と考えられる様々な状態の治療において興味深いものである。
【００６６】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は環状アデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）や環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）のような環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。ＰＤＥは少なくとも７種のアイソザイム・ファミリーに分類され、多くの組織中に存在する（Ｊ．Ａ．Ｂｅａｖｏ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，７５，ｐ．７２５（１９９５））。
【００６７】
ＰＤＥ５の阻害は特に魅力的な標的である。ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤は血管拡張、弛緩および利尿効果を提供し、これら効果のすべては様々な疾患状態の治療において有益である。この領域の研究はｃＧＭＰの基本構造に基づいて、いくつかのクラスの阻害剤に至っている（Ｅ．Ｓｙｂｅｒｔｚｅｔａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，７，ｐ．６３１（１９９７））。
【００６８】
ＰＤＥ５阻害剤の生化学的、生理学的および臨床的効果は平滑筋、腎臓、止血、炎症および／または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。従って、構造式（Ｉ）の化合物は自発性、労作性および異形（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態（例えば、経皮経腔後冠状動脈もしくは頸動脈血管形成、またはバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、十二指腸潰瘍、男性の勃起不全、女性の性的不全、並びに腸の運動障害（例えば、過敏性腸症候群）の治療における有用性を有する。
【００６９】
特に重要な用途は、性交不能の一形態であり、かつ一般的な医学的問題である男性勃起不全の治療である。性交不能は、男性においては性交能力の欠如と定義され、陰茎勃起もしくは射精、またはその両者の達成の不能を含みうる。勃起不全の発生率は年齢と共に増加し、４０歳を超える男性の約５０％がある程度の勃起不全を患う。
【００７０】
加えて、さらに重要な用途は女性の覚醒障害の治療である。女性の覚醒障害は、性的行為の完了までの性的興奮の適切な潤滑／湿潤応答の獲得または維持の再発性不能と定義される。この覚醒応答は骨盤における血管収縮、膣潤滑、並びに外部生殖器の拡張および湿潤からなる。
【００７１】
従って、構造式（Ｉ）の化合物は男性の勃起不全および女性の覚醒障害の覚醒障害の治療において有用であることが想像される。このように、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起不全および雌性動物における覚醒障害の治療もしくは予防のための医薬の製造への構造式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、もしくはそれらのうちのいずれかを含む医薬組成物の使用に関する。
【００７２】
「治療」という用語は、治療される状態または症状の進行または苦しさの防止、軽減、停止または逆転を含む。そのようなものとして、「治療」という用語は医学的治療および／または予防管理の両者を適切に含む。
【００７３】
「構造式（Ｉ）の化合物」またはそれらの生理学上許容しうる塩もしくは溶媒和物は、正味の化合物として、またはいずれかの化合物を含む医薬組成物として投与することができるとも理解される。
【００７４】
本発明の化合物は、主として男性の勃起不全や女性の覚醒障害といったヒトにおける性的不全の治療用であると想像されるが、その他の疾患状態の治療にも用いることができる。
【００７５】
従って、本発明のさらなる側面は、自発性、労作性および異形（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態（例えば、ＰＴＣＡ後またはバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、男性および女性の勃起不全、または腸の運動障害（例えば、ＩＢＳ）の治療において、構造式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００７６】
本発明のもう一つの側面によると、上記状態および疾患を治療ための医薬の製造への構造式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００７７】
さらなる側面においては、本発明はヒトおよび非ヒト動物身体における上記状態および疾患を治療する方法であって、治療上有効量の構造式（Ｉ）の化合物を該身体に投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本化合物は適切な経路、例えば経口、口腔、吸入、舌下、経腸、経膣、経尿道、経鼻腔、局所、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）すなわち経皮膚（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口的（静脈内、筋肉内、皮下および環状動脈内を含む）投与によって投与することができる。非経口投与は針とシリンジを用いることにより、またはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）のような高圧技術を用いることによって達成することができる。
【００７９】
本発明の化合物は経口投与が好ましい経路である。経口投与は最も便利であり、かつ他の投与経路に関する不利益が回避される。嚥下障害または経口投与後の薬物吸収の障害を患う患者に対しては、例えば舌下投与または口腔投与のような非経口的投与によって薬物を投与することができる。
【００８０】
本発明において用いるのに適する化合物および医薬組成物には、意図した目的を達成するのに有効な量の活性成分が投与されるものが含まれる。より具体的には、「治療上有効な量」とは被験者の発症の防止、または既存の症状の軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、特にここで提供される詳細な開示に鑑みると、十分に当該技術分野の熟練者の能力範囲内にある。
【００８１】
「治療上有効な用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。そのような化合物の毒性および治療効果は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％に対する治療上有効量）を決定するといった、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手段によって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。高い治療指数を示す化合物が望ましい。そのようなデータから得られる結果は、ヒトにおける用量範囲を明確にするために使用される。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、または全くなくＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが望ましい。用いられる投与形態および利用される投与経路に依存して、投与量はこの範囲内を変化しうる。
【００８２】
正確な処方、投与経路および投与量は個々の医師が患者の状態に合わせて選ぶことができる。投与量および投与間隔は、治療効果を維持するために十分である活性部位の血漿レベルを提供するように、個々に調製することができる。
【００８３】
投与される組成物量は治療を受ける被験者、被験者の体重、苦痛の重篤度、投与方式および処方する医師の判断に依存する。
【００８４】
具体的には、上記で確認される状態および疾患の治療的または予防的処置におけるヒトへの投与について、構造式（Ｉ）の化合物の経口投与量は平均的な成人患者（体重７０ｋｇ）に対して、一般的には１日あたり０．５から約１０００ｍｇである。従って、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤またはカプセルは、単回または複数回用量で１日に１回または数回投与するため、適切な薬学的に許容しうる賦係薬または担体中で、０．２から５００ｍｇの活性化合物を含む。静脈内、口腔または舌下投与における投与量は、典型的には１回の用量あたり０．１から５００ｍｇである。実際には、個々の患者にとって最も適した正確な投与計画は医師が決定し、投与量はその患者の年齢、体重および反応によって変化する。上記投与量は平均的な事例を例示するものであるが、より多いまたはより少ない投与量が適切である個々の場合が存在し、それらは本発明の範囲内にある。
【００８５】
ヒトでの使用について、構造式（Ｉ）の化合物は単独で投与することもできるが、一般的には目的とする投与経路および標準的な薬学実務に関して選択される医薬担体との混合物として投与される。従って、本発明の通りに使用する医薬組成は、構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に使用しうる製剤に加工することを容易にする１種またはそれ以上の種類の生理学的に許容しうる賦形剤および助剤を用いる通常の方法によって処方することができる。
【００８６】
これらの医薬組成物は通常の方法、例えば混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル封入、エントラッピングまたは親水化工程によって製造することができる。適切な処方は選択される投与経路に依存する。治療上有効量の本発明の化合物を経口投与する場合、組成物は典型的には錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態となる。錠剤の形態で投与する場合、組成物はゼラチンや添加剤といった固体の担体を任意に含む。錠剤、カプセルおよび粉末は約５％から約９５％本発明の化合物を含有し、好ましくは約２５％から約９０％本発明の化合物を含有する。液体の形態で投与する場合、水、石油または動物もしくは植物由来の油といった液体の担体が加えられる。液体形態の組成物はさらに生理食塩水、デキストロースもしくはその他の糖類溶液、またはグリセロールを含有しうる。液体形態で投与する場合、組成物は約０．５％から約９０重量％本発明の化合物を含有し、好ましくは約１％から約５０重量％本発明の化合物を含有する。
【００８７】
治療上有効量の本発明の化合物を静脈内、皮膚または皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質を含まない、注射薬として許容しうる水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性等に関して注射薬として許容しうる溶液の調製は、当該技術分野における技術の範囲内である。静脈内、皮膚または皮下注射用として好ましい組成物は、典型的には本発明に加えて等張性賦形剤を含む。
【００８８】
経口投与については、構造式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において公知である薬学的に許容しうる担体と組み合わせることによって、容易にこれらの化合物を処方することが可能である。このような担体は、治療を受ける患者が経口摂取するために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することを可能とする。経口で用いる医薬調製品は構造式（Ｉ）の化合物に固体賦形剤を添加し、得られた混合物を任意に粉砕し、必要であれば適切な助剤を添加した後、錠剤または糖衣錠の核を得るために顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤として、例えば充填剤およびセルロース調製品が含まれる。必要であれば崩壊剤を添加することも可能である。
【００８９】
吸入による投与については、適切な噴射剤を用いることにより、加圧容器または噴霧器からエアロゾル・スプレーの形態で本発明の化合物を容易に射出することが可能である。加圧エアロゾルの場合、規定量を射出するのにバルブを用いることによって投与単位を決定することができる。化合物および乳糖またはデンプンのような粉末基剤を含む、吸入器または散布器に使用するため、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することが可能である。
【００９０】
注入、例えば大量瞬間注入または連続注入による非経口的投与用に化合物を処方することが可能である。注入用の処方は保存剤を添加した単位用量形式、例えばアンプルまたは多用量容器という形式で表すことができる。組成物は油性または水性賦形剤中で、懸濁液、溶液または乳剤のような形態をとることが可能であり、かつ懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤のような配合剤を含有することが可能である。
【００９１】
非経口投与用の医薬組成には水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性注入懸濁液として調製することも可能である。適切な親油性溶媒または賦形剤には脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入用懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。この懸濁液は適切な安定化剤、または化合物の溶解性を増大させ、高濃度溶液の調製を可能とするための薬剤を任意に含有することが可能である。別の方法として、本発明の組成物は使用前に適切な賦形剤、例えば発熱性物質を含まない滅菌水を用いて調製するための粉末形態であってもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、通常の座剤基剤を含む座剤または保持浣腸のような直腸用組成物に処方することも可能である。前述した処方に加え、これらの化合物はデポ製剤として処方することも可能である。このような長時間作用性処方は移植（例えば皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することが可能である。従って、例えばこれらの化合物は適切な高分子性もしくは疎水性物質（例えば許容しうる油中の乳剤）、またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩を用いて処方することが可能である。
【００９３】
本発明の化合物の多くは薬学的に許容しうる対イオンと共に塩として供給される。このような薬学的に許容しうる塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持しており、かつ適切な無機または有機塩基との反応によって得られる。
【００９４】
特に、構造式（Ｉ）の化合物はデンプンや乳糖といった賦形剤を含む錠剤の形態で、またはカプセルもしくはオビュール（ｏｖｕｌｅ）中に単独で、もしくは賦形剤と混合して、または香料もしくは着色料を含むエリキシル剤もしくは懸濁液の形態で、経口、口腔もしくは舌下投与することが可能である。こうした液体調製品は懸濁剤のような薬学的に許容しうる添加剤を用いて調製することが可能である。化合物はまた非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下または環状動脈内に投与することも可能である。非経口投与には、溶液を血液と等張にするために他の物質、例えば塩類またはマンニトールもしくはグルコースのような単糖類を含むことができる滅菌水溶液の形態で、化合物は最善に用いられる。
【００９５】
獣医学的用途として、構造式（Ｉ）の化合物またはその無毒な塩を、通常の獣医学的実務に従って適切に許容しうる処方として投与される。獣医師は特定の動物に、最も適した投与計画および投与経路を容易に決定することができる。
【００９６】
従って、さらなる側面において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物を提供する。さらに、構造式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に混合することを含む方法も本発明によって提供される。
【００９７】
特定の具体例において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含有する、ヒトを含む雄性動物における勃起不全または雌性動物における覚醒障害の、治療的または予防的処置のための医薬組成物を含む。
【００９８】
構造式（Ｉ）の化合物は当該技術分野において公知のあらゆる適切な方法によって、または本発明の一部を形成する下記の工程によって調製することが可能である。下記の方法において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、並びにＸ、ＹおよびＺは上記構造式（Ｉ）において定義される通りである。特に、構造式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例によって調製することが可能である。
【００９９】
構造式（Ｉ）の化合物を得るために合成有機化学の一般原則に従って保護基を使用しうることが理解されている。ベンジルクロロフォルメイトやトリクロロエチルクロロフォルメイトのような保護基形成試薬は、当該技術分野における熟練者にはよく知られており、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｅｔａｌ．，¨ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｈｉｏｎ，¨ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９９９）を参照のこと。これら保護基は必要なときに、当該技術分野における熟練者に公知の適切な塩基性、酸性および還元状態で除去される。従って、ここでは明確には例示されていない構造式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野における熟練者に調製可能である。
【０１００】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物は別の構造式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。つまり、例えば特定のＲ置換基はもう一つの適切な構造式（Ｉ）の化合物を調製するために内部転換されうる。適切な内部変換の例として、適切な手段（例えば、ＳｎＣｌ２またはパラジウム−炭素のようなパラジウム触媒を用いる）ことによりＯＲａを水酸基に、または標準的なアシル化もしくはスルホニル化状態を用いてアミノ基をアシルアミノ基もしくはスルホアミノ基のような置換アミノ基に変換することが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
上記の方法により、構造式（Ｉ）の化合物は個々の立体異性体として、またはラセミ混合物として調製することが可能である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えばハイパーシルナフチル尿素のようなキラルカラムでのＨＰＬＣ、または立体異性体の塩類の分離という、当該技術分野においてラセミ混合物を各構成立体異性体に分離するための公知の方法を用いることにより、ラセミ体から分離することが可能である。本発明の化合物は適切な溶媒からの結晶化、溶媒のエバポレーションによって、溶媒分子と関連して分離することが可能である。
【０１０２】
塩基性中心を含む構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は通常の方法により調製することが可能である。例えば、遊離塩基の溶液を、そのものまたは適切な溶媒中で適切な酸で処理することが可能であり、得られた塩は濾過または反応溶媒を減圧下エバポレートすることにより単離される。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様の方法で構造式（Ｉ）の化合物を適切な塩基で処理することにより得ることが可能である。両タイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成または相互転換されうる。従って、本発明のさらなる側面によると、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（例えば水和物）を調製し、ついで（ｉ）塩形成または（ｉｉ）溶媒和物（例えば水和物）形成する方法が提供される。
以下、実施例においては次の補足的略語を使用する：ｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｓａｔ（飽和）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍｐ（融点）、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）、ｅｑ（当量）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｍ（モル）、Ｎ（規定）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１０３】
以下の実施例の多くは構造式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち、１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―２，３，４，９―テトラヒドロ―１Ｈ―β―カルボリンから調製される。Ｂｏｍｂｒｕｎ米国特許第６，１１７，８８１号は、全体を参照することによりここに組み込まれるが、化合物（ＩＩＩ）の合成法を開示する。異なるＲ１基を有する化合物（ＩＩＩ）に類似した化合物は、適切なＲ１ＣＨＯ出発物質を使用することにより独自のまたは化合物（ＩＩＩ）と同様の方法で合成することが可能である。
【０１０４】
【化５１】
2004518730.tif 000026
（実施例１）
（１Ｒ）―２―（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―イル）―２―オキソ―Ｎ―フェニルアセトアミド
【０１０５】
【化５２】
2004518730.tif 000027
実施例１は、下記合成系列によりカルボリン（ＩＩＩ）から調製した。
Ｎ―フェニルオキザラム酸エチルエステル（中間体１）の調製
【０１０６】
【化５３】
2004518730.tif 000028
アニリン（３．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解させ、エチルクロロオキソアセテート（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ溶液に加えた。混合溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。化合した有機抽出物を１ＮＨＣｌ、水、食塩水を用いて洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、静置すると結晶化する油５．８ｇ（８１％）が得られるまで濃縮した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１．３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、４．３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１―７．８（ｍ，５Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ１９４．２（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ１９２．３（ｐ―１）。
Ｎ―フェニルオキザラム酸（中間体２）の調製
【０１０７】
【化５４】
2004518730.tif 000029
水（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解させたＫＯＨ（１．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）溶液を中間体１（５．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）に加え、混合溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液は水で希釈し、その後ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水層を氷冷し、１ＮＨＣｌを用いて酸性とした後、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、無色の固体３．８ｇ（７７％）が得られるまで減圧下で濃縮した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：７．１―７．８（ｍ，６Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ１６６．０（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ１６４．１（ｐ―１）。Ｃ８Ｈ７ＮＯ３の計算上の元素分析値：Ｃ，５８．１８；Ｈ，４．２７；Ｎ，８．４８。実測値：Ｃ，５７．９９；Ｈ，４．２５；Ｎ，８．４６。
実施例１の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させた化合物（ＩＩＩ）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、中間体２（５６１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１―（３―ジメチルアミノプロピル）―３―エチルカルボジイミド塩酸塩（６７１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、および４―ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応溶液は水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、１．４ｇの粗生産物を与えるまで減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により４５０ｍｇ（３０％）の実施例１が得られる。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、６．７―７．８（ｍ，１３Ｈ）、９．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４４０．２（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４３８．２（ｐ―１）。Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算上の元素分析値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，４．８２；Ｎ，９．５６。実測値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．４。シラルＨＰＬＣ（シラルセルＯＤ、ヘプタン中濃度５―５０％のイソプロピルアミンで３０分以上）：＞９５％ｅｅ。
【０１０８】
実施例１は以下の合成系列によっても調製可能である。
【０１０９】
【化５５】
2004518730.tif 000030
（実施例２ａおよび２ｂ）
【０１１０】
【化５６】
2004518730.tif 000031
実施例２ａおよび２ｂは、化合物（ＩＩＩ）を出発物質として用い、チオ尿素と反応させる以下の一般的方法によって合成することができる。
【０１１１】
【化５７】
2004518730.tif 000032
一般的方法
イソチオシアネート（３．４ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を氷冷した５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物（ＩＩＩ）スラリーに加えた。氷を取り除き、混合溶液を室温で３時間撹拌した。全ての固体を溶解させるのに充分な量の塩化メチレンを混合溶液に加え、反応溶液を１ＭＨＣｌ  ２５ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液２５ｍＬを用いて洗浄した。有機層はＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、生じたスラリーを濾過した。粗生産物が得られるまで溶媒を減圧下で濾液から除去した。精製はＥｔＯＨからの再結晶またはクロマトグラフィーにより達成した。エナンチオ過剰の分析は、シラルＨＰＬＣ（シラルセルＯＤ、ヘプタン中濃度５―５０％のイソプロピルアミンで３０分以上）を用いて実施した。
実施例２ａの調製
化合物（ＩＩＩ）にベンジルイソチオシアネートを添加すると１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸ベンジルアミド（実施例２ａ）が８３％の収率で得られた：ｍｐ１９７℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４―７．２８（ｍ，８Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、４．８８（重複ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１―３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．９４―２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４４２（ｐ＋１）、ＭＳＥＳ―ｍ／ｅ４４０（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：１５１８，１５０３，１４８７；元素分析：Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，７０．７２；Ｈ，５．２５；Ｎ，９．５１。実測値：Ｃ，７０．３０；Ｈ，５．２７；Ｎ，９．４２。
実施例２ｂの調製
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸ベンジルアミド
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―２，３，４，９―テトラヒドロ―１Ｈ―β―カルボリン（化合物（ＩＩＩ）の１Ｒ異性体）にベンジルイソチオシアネートを付加すると実施例２ｂが８０％の収率で得られた：ｍｐ２０５―２０７℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４―７．２８（ｍ，８Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、４．８８（重複ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１―３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．９４―２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４４２（ｐ＋１）、ＭＳＥＳ―ｍ／ｅ４４０（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：１５１８，１５０３，１４８７；元素分析：Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，７０．７２；Ｈ，５．２５；Ｎ，９．５１。実測値：Ｃ，７０．３０；Ｈ，５．２７；Ｎ，９．４２；７４％ｅｅ。
（実施例３）
【０１１２】
【化５８】
2004518730.tif 000033
実施例３は、実施例２ａおよび２ｂを得るために用いる方法と基本的には同じ以下の反応によって調製した。
【０１１３】
【化５９】
2004518730.tif 000034
（実施例４）
【０１１４】
【化６０】
2004518730.tif 000035
実施例４は、化合物（ＩＶ）とベンジルイソシアネートを用いて実施例３と同じ方法で調製した。
【０１１５】
【化６１】
2004518730.tif 000036
化合物（ＩＶ）は、ベンジルアルデヒドをピペロナールの置換基として用いて化合物（ＩＩＩ）と同じ方法で調製した。
（実施例５）
【０１１６】
【化６２】
2004518730.tif 000037
実施例５は、化合物（ＩＶ）とフェニルイソシアネートを用いて実施例４と同じ方法で調製した。
（実施例６）
【０１１７】
【化６３】
2004518730.tif 000038
実施例６は、化合物（ＩＶ）と１―ナフチルイソシアネートを用いて実施例４と同じ方法で調製した。
（実施例７）
【０１１８】
【化６４】
2004518730.tif 000039
実施例７は、化合物（ＩＩＩ）とシクロヘキシルイソシアネートを用いて実施例３と同じ方法で調製した。
（実施例８および９）
【０１１９】
【化６５】
2004518730.tif 000040
【０１２０】
【化６６】
2004518730.tif 000041
実施例８および９は、実施例１〜７と同様の方法で調製した。
（実施例１０）
【０１２１】
【化６７】
2004518730.tif 000042
実施例１０の調製
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボン酸（１Ｓ）―（フェニルエチル）アミド
化合物（ＩＩＩ）に（Ｓ）―α―メチルベンジルイソシアネートを付加させると実施例１０が８５％の収率で得られた：ｍｐ１２０―１２１℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．９２，１０．９０（重複ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９―６．９７（ｍ，８Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７，５．９８，５．９９（重複２，２Ｈ）、４．９６（ｄｑ，Ｊ＝７．０，７．６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄｑ，Ｊ＝７．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ブロードｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２―３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８９―２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＦＡＢ４３９（ｍ＋）、；１００％ｅｅ。
（実施例１１）
【０１２２】
【化６８】
2004518730.tif 000043
実施例１１の調製
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボン酸（１Ｒ）―（フェニルエチル）アミド
化合物（ＩＩＩ）に（Ｒ）―α―メチルベンジルイソシアネートを付加させると実施例１１が８３％の収率で得られた：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．９２，１０．９０（重複ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９―６．９７（ｍ，８Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７，５．９８，５．９９（重複ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｄｑ，Ｊ＝７．０，７．６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄｑ，Ｊ＝７．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ブロードｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２―３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８９―２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４４０（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４３８（ｐ―１）；８２％ｅｅ。
【０１２３】
下式が化合物（ＩＩＩ）を出発物質として用い、チオ尿素と反応させる一般的調製方法である。
【０１２４】
【化６９】
2004518730.tif 000044
室温の５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌した化合物（ＩＩＩ）のスラリーにイソシアネートＲａＮ＝Ｃ＝Ｏ（３．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応溶液をクロマトグラフィー（ヘキサン中濃度１０％のＣＨ２Ｃｌ２、次いでヘキサン中濃度５０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。求める生産物のみを含む化合分画から溶媒を除去することにより生産物を単離した。
（実施例１２）
【０１２５】
【化７０】
2004518730.tif 000045
Ｎ―（（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボニル）ベンズアミド（実施例１２）の調製
化合物（ＩＩＩ）の（Ｒ）―異性体にベンゾイルイソシアネートを付加させると実施例１２が７９％の収率で得られた：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．４０（ブロードｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３―７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２―７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ブロードｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３８―３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９８―２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４４０（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４３８（ｐ―１）；Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算上の元素分析値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，４．８１；Ｎ，９．５６。実測値：Ｃ，７１．０１；Ｈ，４．９２；Ｎ，９．５０；９０％ｅｅ。
（実施例１３）
【０１２６】
【化７１】
2004518730.tif 000046
実施例１３は、化合物（ＩＩＩ）とベンゾイルイソシアネートを用いて実施例１２と同様の方法で調製した。
（実施例１４）
【０１２７】
【化７２】
2004518730.tif 000047
実施例１４は、以下の合成方法によって調製した。
【０１２８】
【化７３】
2004518730.tif 000048
（実施例１５ａおよび１５ｂ）
【０１２９】
【化７４】
2004518730.tif 000049
１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボン酸ベンジルエステル（実施例１５ａ）の調製
実施例１５ａは、化合物（ＩＩＩ）を用い、アシル化化合物と反応させる以下の一般的調製方法によって調製した。
【０１３０】
室温の１３ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌した化合物（ＩＩＩ）のスラリーにベンジルクロロフォルメート（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応溶液は１ＭＨＣｌ  １５ｍＬを用いて反応を停止させた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５ｍＬを用いて洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で除去することにより白い泡状の粗製実施例１５ａを得た。フラッシュクロマトグラフィーを用いた精製により実施例１５ａを６２％の収率で得た：ｍｐ１６５―１６６℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２―７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８―３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４２７（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４２５（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）１６８７。
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボン酸ベンジルエステル（実施例１５ｂ）の調製
【０１３１】
【化７５】
2004518730.tif 000050
実施例１５ｂは、化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体から実施例１５ａの合成と同じ方法を用いて調製し、白い泡状の実施例１５ｂ  １．４１ｇ（収率９７％）を得た：ｍｐ９８―１０１℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２―７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８―３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４２７（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４２５（ｍ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）１６８７；Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算上の元素分析値：Ｃ，７３．２２；Ｈ，５．１９；Ｎ，６．５６。実測値：Ｃ，７３．２９；Ｈ，５．２６；Ｎ，６．５８；９３％ｅｅ。
（実施例１６）
【０１３２】
【化７６】
2004518730.tif 000051
シクロヘキシリデン酢酸エチルエステル（中間体３）の調製
【０１３３】
【化７７】
2004518730.tif 000052
トリエチルホスホノ酢酸（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで覆いながら−７８℃まで冷却した。ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中濃度１．６Ｍ、１３．９ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて一滴ずつ加え、続いて１，３―ジメチル―３，４，５，６―テトラヒドロ―２―（１Ｈ）―ピリミジノン（３ｍＬ）を加えた。反応溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。シクロヘキサノン（１．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応溶液を室温になるまで静置し、１８時間撹拌した。反応溶液を１ＮＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した後、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮することにより１．７ｇ（収率８９％）の油状の中間体３を得た；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５（ｂｒｓ，６Ｈ）、２．２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、５．６（ｓ，１Ｈ）。
シクロヘキシリデン酢酸（中間体４）の調製
【０１３４】
【化７８】
2004518730.tif 000053
ＫＯＨ（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）水溶液（２５ｍＬ）と中間体３（１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨＨ溶液（５ｍＬ）の混合溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を１時間還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水相を１ＮＨＣｌを用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮することにより１．３ｇ（収率１００％）の中間体４を得た；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１．５５（ｂｒｓ，６Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、５．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ―ｍ／ｅ１３９．１（ｐ―１）。
（１Ｒ）―１―（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―３―イル）―２―シクロヘキシリデン―エタノン（実施例１６）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に中間体４を付加させることにより１．０４ｇ（収率７４％）の固体の実施例１６を得た。ｍｐ１１６―１１８℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１．５２（ｍ，６Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、６．６―７．５（ｍ，８Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４１５．２（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４１３．３（ｐ―１）。
（実施例１７）
【０１３５】
【化７９】
2004518730.tif 000054
３―オキソ―３―フェニルプロピオン酸（中間体５）の調製
【０１３６】
【化８０】
2004518730.tif 000055
水酸化カリウム（１．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶かし、その後ＫＯＨ溶液にベンゾイル酢酸（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌し、氷冷し、１ＮＨＣｌをゆっくりと滴下することによって酸性とした。生じた無色の沈殿を濾過することにより１．４ｇ（収率６７％）の固体の中間体５を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ２．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５―８．０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ１６５．０（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ１６３．１（ｐ―１）；Ｃ９Ｈ８Ｏ２の計算上の元素分析値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，４．９１。実測値：Ｃ，６５．６６；Ｈ，４．７５。
（１Ｒ）―１―（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―イル）―３―フェニルプロパン―１，３―ジオン（実施例１７）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に３―オキソ―３―フェニルプロピオン酸４を付加させることにより９５０ｍｇ（収率６３％）の泡状の実施例１７を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、６．６―８．０（ｍ，１５Ｈ）、；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４３９．２（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４３７．２（ｐ―１）；シラルＨＰＬＣ＞９５％ｅｅ。
（実施例１８−２３）
【０１３７】
【化８１】
2004518730.tif 000056
【０１３８】
【化８２】
2004518730.tif 000057
【０１３９】
【化８３】
2004518730.tif 000058
実施例１８−２３は、実施例１−１７と同様の方法で化合物（ＩＩＩ）から調製した。
（実施例２４）
【０１４０】
【化８４】
2004518730.tif 000059
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸２―クロロベンジルアミン（実施例２４）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に２―クロロベンジルイソチオシアネートを付加させることにより収率９２％で実施例２４を得た。ｍｐ１２３―１２８℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９―７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１２―６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１，６．００（重複ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７―３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０１，２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４７６（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４７４（ｐ―１）；１９％ｅｅ。
（実施例２５）
【０１４１】
【化８５】
2004518730.tif 000060
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸２，４―ジクロロベンジルアミン（実施例２５）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に２，４―クロロベンジルイソチオシアネートを付加させることにより収率１００％で実施例２５を得た。ｍｐ１２４―１２７℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２―６．９８（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１，６．００（重複ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ブロードｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８―３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０１，２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ５１１（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ５０９（ｐ―１）；１９％ｅｅ。
（実施例２６）
【０１４２】
【化８６】
2004518730.tif 000061
実施例２６は、２―フルオロベンジルイソチオシアネートを用いて実施例２５と同じ方法で調製した。
（実施例２７）
【０１４３】
【化８７】
2004518730.tif 000062
（１Ｒ）―１―（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（（ｓ）―１―フェニルエチル）アミド（実施例２７）の調製
実施例２７（７５０ｍｇ、収率４８％）は、化合物（ＩＩＩ）と（Ｌ）―α―メチルベンジルイソチオシアネートから実施例２３と同じ方法により調製した。ｍｐ１１７―１２１℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５―６．７（ｍ，１３Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４５６．１（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４５４．３（ｐ―１）。
（実施例２８）
【０１４４】
【化８８】
2004518730.tif 000063
実施例２８は、下記合成系列により調製した。
４―イソチオネートメチル安息香酸メチルエステル（中間体６）の調製
【０１４５】
【化８９】
2004518730.tif 000064
１，２―ジクロロベンゼン（１００ｍＬ）中に懸濁させた４―ブロモメチル安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（２．２３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、および１８―クラウン―６（１５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合液を還流しながら２時間加熱した。混合液を冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、濾過して固形物を除去した。濾液をエバポレートし、精製することなく使用する粗製中間体６（８ｇ）を得た。
（１Ｒ）―４―［［（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオリル）―アミノ］メチル］安息香酸メチルエステル（中間体７）の調製
【０１４６】
【化９０】
2004518730.tif 000065
粗製中間体６（４ｇ）および化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、混合溶液を冷却することなく１８時間撹拌した。その後、混合溶液を水で１回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）にかけ、３７０ｍｇ（収率４４％）の泡状の中間体７を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５―６．７（ｍ，１２Ｈ）、６．０（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ＡＢｑ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｄｔ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｔ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ５００．１（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４９８．２（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：１７１９，１５２１，１５０３，１４８８；Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，６７．３１；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．４１。実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．１９。
（１Ｒ）―４―［［（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオリル）―アミノ］メチル］安息香酸（実施例２８）の調製
３０％ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶解させた中間体７（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合溶液を還流しながら２時間加熱した。ＬｉＯＨ（１４ｍｇ）を溶液に加え、更に２時間還流した。混合溶液を冷却し、水および１ＮＨＣｌを用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて１回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）にかけ、３００ｍｇ（収率８８％）の無色で固体の実施例２８を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｔ，５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９―６．７３（ｍ，１２Ｈ）、６．０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ＡＢｑ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｄｔ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｔ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４８６．１（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４８４．２（ｐ―１）；Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，４．７７；Ｎ，８．６５。実測値：Ｃ，６６．８１；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．３８。
（実施例２９）
【０１４７】
【化９１】
2004518730.tif 000066
実施例２９は、下記合成系列により調製した。
３―イソチオネートメチル安息香酸メチルエステル（中間体８）の調製【０１４８】
【化９２】
2004518730.tif 000067
中間体８は、３―ブロモメチル安息香酸メチルエステルを用いて中間体７の調製と同じ方法により調製した。粗製中間体８は更に精製することなく使用した。
（１Ｒ）―３―［［（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオリル）―アミノ］メチル］安息香酸メチルエステル（中間体９）の調製【０１４９】
【化９３】
2004518730.tif 000068
中間体９は、中間体７と同じ方法により調製した。粗製物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）にかけ、８００ｍｇ（収率４７％）の泡状の中間体９を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９―６．７（ｍ，１２Ｈ）、６．０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９（ＡＢｑ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｄｔ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９（ｄｔ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ５００．１（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４９８．２（ｐ―１）。
（１Ｒ）―３―［［（１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオリル）―アミノ］メチル］安息香酸（実施例２９）の調製
実施例２９は、実施例２８と同じ方法により調製した。粗製物をＥｔＯＡｃから再結晶させ、１８０ｍｇ（２３％）の無色で固体の実施例２９を得た。ｍｐ２１８―２２０℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９―６．７（ｍ，１２Ｈ）、６．０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９（ＡＢｑ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｄｔ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９（ｄｔ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ５００．１（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４９８．２（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：１６８３，１５３８，１４８４；Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，６６．７９；Ｈ，４．７７；Ｎ，８．６５。実測値：Ｃ，６６．３９；Ｈ，４．６２；Ｎ，８．４１。
（実施例３０）
【０１５０】
【化９４】
2004518730.tif 000069
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（４―クロロ―３―トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例３０）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に４―クロロ―３―トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを付加させ、収率７９％で実施例３０を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．１（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９０―７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７６―７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３―６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２，６．０１（重複ｓ，２Ｈ）、４．６２（ブロードｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ５３０（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ５２８（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：３４６２，１５０３，１４８８，１４４６；８２％ｅｅ。
（実施例３１）
【０１５１】
【化９５】
2004518730.tif 000070
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（２―トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例３１）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に１―トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを付加させ、収率７０％で実施例３１を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．９（ｓ，１Ｈ）、９．３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６５―７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４５―７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０―６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．８―６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．９４―５．９３（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３―３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１―２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４９６（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４９４（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：１５１３，１５０３，１４８８；Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，４．０６；Ｎ，８．４７。実測値：Ｃ，６２．９４；Ｈ，３．８０；Ｎ，８．３９；１００％ｅｅ。
【０１５２】
８２％ｅｅ。
（実施例３２）
【０１５３】
【化９６】
2004518730.tif 000071
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸４―クロロベンジルアミド（実施例３２）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に４―クロロメチルベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率７９％で実施例３２を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２―７．００（ｍ，９Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０―３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８０―２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４７６（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４７４（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：１５２０，１５０３，１４８９；５３％ｅｅ。
（実施例３３）
【０１５４】
【化９７】
2004518730.tif 000072
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸―３―フルオロベンジルアミド（実施例３３）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に３―フルオロベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率１００％で実施例３３を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８―７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１５―６．９９（ｍ，７Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１，６．００（重複ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ブロードｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５―３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９６―２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４６０（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４５８（ｐ―１）；７７％ｅｅ。
（実施例３４）
【０１５５】
【化９８】
2004518730.tif 000073
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸―３，４―ジクロロベンジルアミド（実施例３４）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に３，４―ジクロロベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率９４％で実施例３４を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５２―７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５―６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ブロードｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０―３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．００―２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ５１０（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ５０８（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：１５２０，１５０３，１４８８；Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，６１．１７；Ｈ，４．１４；Ｎ，８．２３。実測値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，４．１８；Ｎ，８．２９；３０％ｅｅ。
（実施例３５）
【０１５６】
【化９９】
2004518730.tif 000074
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸―４―フルオロベンジルアミド（実施例３５）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に４―フルオロベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率６０％で実施例３５を得た。ｍｐ１３７―１３９℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７―７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１６―６．９８（ｍ，５Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１，６．００（重複ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ブロードｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０―３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．００―２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４６０（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４５８（ｐ―１）；９％ｅｅ。
（実施例３６）
【０１５７】
【化１００】
2004518730.tif 000075
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸３―クロロベンジルアミド（実施例３６）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に３―クロロベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率９５％で実施例３６を得た。ｍｐ１８９―１９１℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６―７．２２（ｍ，６Ｈ）、７．１２―６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１，６．００（重複ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ブロードｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６―３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９６―２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４７７（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４７５（ｐ―１）；Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，６５．６０；Ｈ，４．６５；Ｎ，８．８２。実測値：Ｃ，６５．７５；Ｈ，４．６１；Ｎ，８．７１；１７％ｅｅ。
（実施例３７）
【０１５８】
【化１０１】
2004518730.tif 000076
（１Ｒ）―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸３，４―ジメチルベンジルアミド（実施例３７）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に３，４―ジメチルベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率１００％で実施例３７を得た。ｍｐ１３８―１４２℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２―６．９９（ｍ，８Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１，６．００（重複ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ブロードｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２―３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９３―２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４７０（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４６８（ｐ―１）；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，７６．６１；Ｈ，５．９７；Ｎ，８．９４。実測値：Ｃ，７１．７３；Ｈ，５．８０；Ｎ，８．９９。
（実施例３８）
【０１５９】
【化１０２】
2004518730.tif 000077
Ｎ―［（１―（２Ｈ―ベンゾ［１，３］ジオキソラン―５―イル）（１，２，３，４―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―イル）チオキソメチル］ベンズアミド（実施例３８）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体にベンゾイルイソチオシアネートを付加させ、収率８８％で実施例３８を得た。ｍｐ２０７―２０８℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４６―７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４―７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．８―７．０（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０―３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．９０―３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４５６．３（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４５４．１（ｐ―１）。
（実施例３９）
【０１６０】
【化１０３】
2004518730.tif 000078
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（ナフタレン―１―メチル）アミド（実施例３９）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体にα―ナフチルメチルイソチオシアネートを付加させ、収率８１％で実施例３９を得た。ｍｐ１１１―１１３℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｑ，Ｊ＝４，２２Ｈｚ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、６．７―８．５（ｍ，１６Ｈ）、８．５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４９２．２（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４９０．３（ｐ―１）、ＭＳＦＤｍ／ｅ４９１．２。
（実施例４０）
【０１６１】
【化１０４】
2004518730.tif 000079
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―１，３，４，９―テトラヒドロ―β―カルボリン―２―カルボチオ酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―メチル）アミド（実施例４０）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に３，４―メチレンジオキシベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率３８％で実施例４０を得た。ｍｐ９７―１００℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ２．７（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄｑ，Ｊ＝４，１８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６―７．７（ｍ，１２Ｈ）、８．４２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４８６．２（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４８４．２（ｐ―１）。
（実施例４１ａおよび４１ｂ）
【０１６２】
【化１０５】
2004518730.tif 000080
１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―２―（２―フェニルエテンスルフォニル）―２，３，４，９―テトラヒドロ―１Ｈ―β―カルボリン（実施例４１ａ）の調製
化合物（ＩＩＩ）に塩化２―フェニルエテンスルフォニルを加え、収率６０％で実施例４１ａを得た。ｍｐ１９１―１９２℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４６―７．２２（ｓ，９Ｈ）、７．０８―６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０―３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９７―２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４５９（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４５７（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：３４６２，１５０３，１４８８，１４４６。
（１Ｒ）―１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―２―（２―フェニルエテンスルフォニル）―２，３，４，９―テトラヒドロ―１Ｈ―β―カルボリン（実施例４１ｂ）の調製
化合物（ＩＩＩ）のＲ―異性体に塩化２―フェニルエテンスルフォニルを付加させ、収率４４％で実施例４１ｂを得た。ｍｐ１９３―１９４℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４６―７．２２（ｓ，９Ｈ）、７．０８―６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０―３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９７―２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４５９（ｐ＋１）、ＥＳ―ｍ／ｅ４５７（ｐ―１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）：３４６２，１５０３，１４８８，１４４６；Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算上の元素分析値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，４．８３；Ｎ，６．１０。実測値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．０９；９２％ｅｅ。
【０１６３】
本発明の化合物は経口投与用の錠剤に処方することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、参照することによりここに組み込まれるＢｕｔｌｅｒ米国特許第５，９８５，３２６号に規定される共沈殿法により、高分子担体との分散物とすることが可能である。この共沈分散物は賦形剤を配合し、その後錠剤に打錠することができ、任意にフィルムコートすることもできる。
【０１６４】
構造式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ５阻害能力について試験した。化合物のＰＤＥ５阻害能力は、その化合物のＩＣ５０値、すなわち酵素活性の５０％を阻害するために必要な阻害剤の濃度と合致する。構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値は組み換えヒトＰＤＥ５を用いて測定した。
【０１６５】
本発明の化合物は、典型的には組み換えヒトＰＤＥ５に対して約５０μＭ未満、好ましくは約２５μＭ未満、より好ましくは約１５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物は、典型的には組み換えヒトＰＤＥ５に対して約１μＭ未満、しばしば約０．０５μＭ未満のＩＣ５０値を示すこともある。本発明の完全な有効性を達成するために、本発明のＰＤＥ５阻害剤は約０．１ｎＭから約１５μＭのＩＣ５０値を有する。
【０１６６】
組み換えヒトＰＤＥ５の産生およびＩＣ５０の測定は、当該技術分野において周知の方法で実行することができる。典型的な方法を以下に示す：
ヒトＰＤＥの発現
サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉｅａ）（酵母）における発現
ヒトＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５およびＰＤＥ７の組み換え体産生は、Ｐｒｉｃｅｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１８５，ｐｐ．３０８―３１８（１９９０）に記載された基本ＡＤＨ２プラスミドから誘導され、組み込まれた酵母ＡＤＨ２プロモーターおよびターミネーター配列並びにサッカロミセス・セレビシエ宿主が１９９８年８月３１日にバージニア州マナサスのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに受付番号ＡＴＣＣ７４４６５で寄託されたプロテアーゼ欠失株ＢＪ２―５４である酵母形質転換ベクターを用いたことを除いて、米国特許第５，７０２，９３６号（参照することによりここに組み込まれる）の実施例７に記載されたものと同様に実施した。形質転換された宿主細胞はｐＨ６．２で遷移金属およびビタミンを含む２倍強度ＳＣ―ｌｅｕ培地により成長させた。２４時間後、ＹＥＰ（ＹｅａｓｔＥｘｔｒａｃｔａｎｄＢａｃｔｏｐｅｐｕｔｏｎｅ）培地含有グリセロールを２倍強度ＹＥＴ（ＹｅａｓｔＥｘｔｒａｃｔａｎｄＴｒｙｐｔｏｎｅ）／３％グリセロールの最終濃度まで添加した。約２４時間後、細胞を回収し、洗浄し、−７０℃で保存した。
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製品のホスホジエステラーゼ活性は以下のように測定した。基本的には木炭分離技術を用いるＰＤＥ測定を、Ｌｏｕｇｈｎｅｙ等（１９９６）に記載されるとおりに実施した。この測定法において、存在するＰＤＥ活性量に比例して、ＰＤＥ活性が［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたは［３２Ｐ］ｃＧＭＰを対応する［３２Ｐ］５´―ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５´―ＧＭＰに変換する。次に［３２Ｐ］５´―ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５´―ＧＭＰをヘビ毒５´―ヌクレオチダーゼの作用によって遊離［３２Ｐ］リン酸と非標識アデノシンまたはグアノシンへと定量的に変換した。それ故、遊離した［３２Ｐ］リン酸の量は酵素活性に比例する。この測定は３０℃で、４０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ８．０）、１μＭＺｎＳＯ４、５ｍＭＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍＬ牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（最終濃度）を含有する１００μＬ反応溶液中で実施した。ＰＤＥ酵素は、基質の総加水分解の３０％以下をもたらす量で存在していた（線形測定条件）。測定は基質（１ｍＭ［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）の添加によって開始し、混合液は１２分間加温した。次に、クロタラス・アトロックス（Ｃｒｏｔａｌｕｓａｔｒｏｘ）ヘビ毒７５μｇを加え、３分間加温を続けた（合計１５分）。活性炭（０．１ＭＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ４中で２５ｍｇ／ｍＬ懸濁液）を添加することによって反応を停止させた。遠心（７５０ｘｇで３分間）して活性炭を沈殿させた後、シンチレーションカウンターで放射活性を測定するため上清を採取し、ＰＤＥ活性を算出した。
Ｓ．セレビシエからのＰＤＥ５の精製
細胞ペレット（２９ｇ）を等量の溶解緩衝液（２５ｍＭトリス塩酸、ｐＨ８、５ｍＭＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭＤＴＴ、１ｍＭベンザミジンおよび１０μＭＺｎＳＯ４）と共に氷上で解凍した。細胞をＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）（ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＣｏｒｐ．）中、窒素圧２０，０００ｐｓｉで溶解させた。溶解物を遠心し、０．４５μｍのディスポ・フィルターを通して濾過した。濾液はＱＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標）Ｆａｓｔ―ｆｌｏｗ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の１５０ｍＬカラムに適用した。カラムは緩衝液Ａ（２０ｍＭビストリスプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭＤＴＴおよび１０μＭＺｎＳＯ４）を用いて洗浄し、緩衝液Ａ中の１２５ｍＭＮａＣｌの段階的勾配、次いで緩衝液Ａ中の１２５―１０００ｍＭＮａＣｌの直線勾配で溶出させた。直線勾配からの活性分画は緩衝液Ｂ（２０ｍＭビストリスプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭＤＴＴ、１０μＭＺｎＳＯ４および２５０ｍＭＫＣｌ）中で１８０ｍＬヒドロキシアパタイトカラムに適用した。積載後、カラムを２倍容量の緩衝液Ｂで洗浄し、緩衝液Ｂ中の０―１２５ｍＭリン酸カルシウムの直線勾配で溶出させた。活性分画をプールし、６０％硫酸アンモニウムを用いて沈殿させ、緩衝液Ｃ（２０ｍＭビストリスプロパン、ｐＨ６．８、０．５ｍＭＤＴＴおよび１０μＭＺｎＳＯ４）中に再懸濁させた。そのプールをＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｓ―３００ＨＲの１４０ｍＬカラムに適用し、緩衝液Ｃを用いて溶出させた。活性分画を５０％グリセロ−ル溶液になるように希釈し、−２０℃で保存した。
【０１６７】
結果的に得られた調製品はＳＤＳ―ＰＡＧＥで約８５％の純度であった。これら調製品はタンパク質ｍｇ当たり毎分約３μｍｏｌのｃＧＭＰを加水分解する比活性を有していた。
ｃＧＭＰ―ＰＤＥに対する阻害
本発明の化合物のｃＧＭＰ―ＰＤＥ活性は、Ｗｅｌｌｓｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，３８４，４３０（１９７５）から適合させた単工程測定法によって測定した。反応媒体は５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．５、５ｍＭ酢酸マグネシウム、２５０μｇ／ｍＬ５´―ヌクレオチダーゼ、１ｍＭＥＧＴＡ（ｅｔｈｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ―ｂｉｓ（β―ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ―ｅｔｈｅｒ）―Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１―ｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ）、および０．１５μＭ８―［Ｈ３］―ｃＧＭＰを含有していた。特に表示されていなければ、使用された酵素はヒト組み換えＰＤＥ５（ＩＣＯＳＣｏｒｐ．，Ｂｏｔｈｅｌｌ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）であった。
【０１６８】
本発明の化合物を、測定において最終的に２％となるようにＤＭＳＯに溶解させた。加温時間は３０分であり、その間総基質変換は３０％を超えなかった。
【０１６９】
被験化合物のＩＣ５０値は、１０ｎＭから１０μＭの濃度範囲における濃度−応答曲線から典型的に算出された。標準方法論を用いる他のＰＤＥ酵素に対する試験は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ酵素に選択的であることを示した。
生物学的データ
本発明による化合物は５００ｎＭ（例えば、０．５μＭ）未満のＩＣ５０値を典型的に示すことが見出された。本発明の代表的化合物のイン・ビトロ試験結果は、以下の表１および表２に示されている：
【０１７０】
【表１】
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【０１７１】
【表２】
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明らかに、前述した本発明の多くの変更および変形は、その趣旨および目的から逸脱することなく実施することができ、従って、添付した請求の範囲に示されるような制限のみが課されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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