(57)【要約】本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用、特に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、飽和または不飽和の所望により置換されたＣ３−８シクロアルキルであるか、あるいは、３〜８員の、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の群からの１〜４個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていることもある、飽和、不飽和または部分的不飽和の複素環であり；Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２である］の使用に関する。また、本発明は、骨粗鬆症を処置するために使用する薬剤を製造するための、該化合物の塩、異性体および水和物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用。
【請求項２】
骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、以下の式（Ｉ）で示される化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物の使用：
【化１】
2004512366.tif 000004
［式中、Ｒ１は、飽和または不飽和の所望により置換されたＣ３−８シクロアルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からの１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、所望により置換されていることもある、飽和、不飽和または部分的不飽和の３〜８員の複素環であり；
Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２である］。
【請求項３】
骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、
Ｒ１が、所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロプロピルもしくは１−（フルオロメチル）シクロプロピル基、または、所望により置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリルもしくはチオモルホリニルであり、
Ｒ２がＨまたはＮＨ２である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の請求項２に記載の使用。
【請求項４】
骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、
Ｒ１がシクロプロピル基であり、
Ｒ２がＨである化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の請求項２に記載の使用。
【請求項５】
骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、
Ｒ１がモルホリニルであり、
Ｒ２がＮＨ２である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の請求項２に記載の使用。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、有機ニトレートまたはＮＯドナーと組合せて使用する請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、サイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）の分解を抑制する化合物と組合せて使用する請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
骨粗鬆症は、骨溶解（即ち、骨量の減少）を特徴とする、骨格の全身性障害である。これは、骨組織の微細構造の質の低下および骨折の危険の増加につながる。
【０００３】
異なる形態の骨粗鬆症が存在する。約５％の患者は、特に内分泌、腎臓および肝臓障害の結果である二次骨粗鬆症に罹患している（例えば、クッシング症候群）。しかし、大部分の患者（９５％）は、一次骨粗鬆症に罹患している。ここでは、一次特発性骨粗鬆症、Ｉ型骨粗鬆症およびＩＩ型骨粗鬆症の間で区別が為されている。一次特発性骨粗鬆症は、子供または若い成人を冒す。Ｉ型骨粗鬆症およびＩＩ型骨粗鬆症は、それぞれ閉経後骨粗鬆症および老人性骨粗鬆症とも称される。これら型の骨粗鬆症は、特に比較的高年齢において発生し、この障害の開始の可能性は、加齢とともに増加する。
【０００４】
現在、骨粗鬆症を処置するために、フッ素またはカルシウム調製物（骨新形成を刺激するため）、エストロゲン、ゲスタゲンまたはカルシトニン（骨吸収を抑制するため）、ビホスホネート、例えばアレンドロネート（骨分解を減少させるため）、あるいは、比較的高年齢では同化促進薬も使用されている。
【０００５】
骨粗鬆症は、破骨細胞による骨物質の分解の増加によって引き起こされると考えられる。破骨細胞は、ＨＣｌを分泌するように特殊化された細胞であり、従って骨物質を分解する。通常、身体における骨物質の永続的な修復に関連して、骨組織は破骨細胞によって分解され、骨が骨芽細胞によって再生される。骨粗鬆症などの骨溶解疾患は、骨形成と骨分解（即ち、主に破骨細胞による骨分解）の間のアンバランスによって誘発される。骨分解は、破骨細胞の数および活性の変化によって制御される［Ｓｕｄａら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ． １２ （１９９７）， ８６９−８７９を参照］。これに関連して、哺乳動物細胞における最も重要なトランスダクション系の１つであるサイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）が、重要な役割を果たしているとの指摘が存在する。
【０００６】
内皮から放出され、ホルモン性および機械的シグナルを変換（ｔｒａｎｓｄｕｃｅ）する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、ｃＧＭＰはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。このファミリーの既知の代表例は、構造的特徴およびリガンドの種類の両方に応じて、２つの群に分類することができる。即ち、天然の利尿ペプチドによって刺激される特有グアニル酸シクラーゼおよびＮＯによって刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼである。この可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、１つのヘテロ二量体あたりに１つのヘムを含んでなる可能性が極めて高い（これが、調節中心の一部である）。これは、活性化メカニズムの中心をなす重要な部分である。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、こうして酵素の活性を相当に高めることができる。対照的に、ヘムを含まない調製物は、ＮＯによって刺激することができない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子を攻撃することができるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによる刺激よりも相当に低い。
【０００７】
ｃＧＭＰの形成ならびにその結果としてのホスホジエステラーゼ、鉄チャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板の凝集および血小板の付着および神経シグナルのトランスダクションにおいて、さらに、上記過程の乱れに基づく疾患において、決定的な役割を果たす。
【０００８】
ＮＯシンターゼを抑制することにより、破骨細胞の活性を、相当に高めることができ、骨分解の増加を導きうることが示されている［Ｋａｓｔｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１ （１９９４）， ３５６９−３５７３］。さらに、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による加水分解に安定であるｃＧＭＰ類似体が、骨分解を減少させうることも示されている［Ｄｏｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７３ （１９９９）， ４７８−４８７］。これらの結果は、ｃＧＭＰが、破骨細胞の活性を下方調節するシグナルであることを示すものである。
【０００９】
これまで、有機ニトレートなどの化合物（その作用はＮＯに基づく）が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されていた。ＮＯが生物変換によって生成し、これがヘムの中心鉄原子を攻撃することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。その副作用に加えて、耐性の出現が、この種の処置の決定的な欠点の１つである。
【００１０】
最近の数年間に、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に刺激する（即ち、ＮＯの事前放出を伴わない）いくつかの物質が記載されている。これらは、例えば、３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−１−ベンジルインダゾール［ＹＣ−１、Ｗｕら、Ｂｌｏｏｄ ８４ （１９９４）， ４２２６； Ｍｕｅｌｓｃｈら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １２０ （１９９７）， ６８１］、脂肪酸［Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２５２ （１９７７）， １２７９］、ジフェニルヨードニウム ヘキサフルオロホスフェート［Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １１６ （１９８５）， ３０７］、イソリクイリチゲニン［Ｙｕら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １１４ （１９９５）， １５８７］、ならびに、種々の置換ピラゾール誘導体［国際特許出願公開ＷＯ９８／１６２２３］などである。
【００１１】
さらに、国際特許出願公開ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ００／２１９５４は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、ピラゾロピリジン誘導体を記載している。
【００１２】
（発明の開示）
本発明の目的は、骨粗鬆症を処置する方法を見い出すことであった。
本発明によれば、この目的は、請求項１に記載の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用によって達成される。
【００１３】
好ましい態様によれば、本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、以下の式（Ｉ）で示される化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物の使用に関する：
【化２】
2004512366.tif 000002
［式中、Ｒ１は、飽和または不飽和の所望により置換されたＣ３−８シクロアルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からの１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、所望により置換されていることもある、飽和、不飽和または部分的不飽和の３〜８員の複素環であり；
Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２である］。
【００１４】
本発明によれば、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロプロピルもしくは１−（フルオロメチル）シクロプロピル基、または、所望により置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリルもしくはチオモルホリニルであり、
Ｒ２がＨまたはＮＨ２である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための使用が好ましい。
【００１５】
また、本発明によれば、式（Ｉ）において、
Ｒ１がシクロプロピル基であり、
Ｒ２がＨである化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための使用が好ましい。
【００１６】
さらに、本発明によれば、式（Ｉ）において、
Ｒ１がモルホリニルであり、
Ｒ２がＮＨ２である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための使用が好ましい。
【００１７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物は、その塩の形態で存在することもできる。ここで、一般に、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【００１８】
本発明においては、生理学的に許容しうる塩が好ましい。本発明に係る化合物の生理学的に許容しうる塩は、本発明に係る物質と無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であることができる。例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩が特に好ましい。
【００１９】
また、生理学的に許容しうる塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明に係る化合物の金属塩またはアンモニウム塩であることもできる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから導かれるアンモニウム塩が特に好ましい。
【００２０】
本発明に係る化合物は、対応する像および鏡像である立体異性体（エナンチオマー）、あるいは、対応する像および鏡像ではない立体異性体（ジアステレオマー）のどちらかで存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびこれらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態を、ジアステレオマーと同様、既知の方法で、例えばクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に均一な成分に分離することができる。本発明に係る化合物中に存在する二重結合は、シスまたはトランス立体配置（Ｚ型またはＥ型）にあることができる。
【００２１】
さらに、ある種の化合物は、互変異形態で存在することができる。このことは、当業者には既知であり、このような化合物も同じように本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明に係る化合物は、その水和物の形態で存在することができ、分子に結合する水分子の数は、特定の本発明に係る化合物に依存する。
【００２２】
本発明において、他に示すことがなければ、置換基は、通常は以下の定義の通りである。
シクロアルキルは、通常、３〜８個の炭素原子を有する環式の炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。挙げることができる例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【００２３】
本発明において、複素環は、通常、飽和、不飽和または芳香族の３〜８員（例えば５または６員）の複素環を表し、これは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含むことができ、また、窒素原子の場合には、これを介して結合させることもできる。挙げることができる例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」（または「ヘトアリール」）なる用語は、芳香族の複素環基を指す。
【００２４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の合成は、国際特許出願公開ＷＯ００／０６５６８およびＷＯ００／０６５６９に記載されている（これら公開文書の関連部分は本明細書の一部を構成する）。
【００２５】
さらに、本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物と、有機ニトレートおよびＮＯドナーとの組合せの使用を包含する。
【００２６】
本発明において、有機ニトレートおよびＮＯドナーとは、通常、ＮＯまたはＮＯ種を放出することによって、その治療作用を現す物質である。ニトロプルシドナトリウム、グリセロール トリニトレート、イソソルビド ジニトレート、イソソルビド モノニトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
【００２７】
さらに、本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物と、サイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）の分解を抑制する化合物との組合せの使用を包含する。このようなサイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）の分解を抑制する化合物は、特に、ホスホジエステラーゼの１、２および５［この命名は、ＢｅａｖｏおよびＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ （１９９０） ＴｉＰＳ １１， ｐ．１５０−１５５による］の抑制物質である。このような抑制物質は、本発明に係る化合物の効果を高め、所望の薬理学的効果を増強する。
【００２８】
本発明によれば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質を、医薬調製物で投与することができる。この調製物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物に加えて、非毒性の不活性な薬学的に許容しうる賦形剤を含有する。
活性化合物（適切であれば、１またはそれ以上の上記の賦形剤中にある）は、マイクロカプセル封入された形態で存在することもできる。
【００２９】
上記の医薬調製物において、治療活性な化合物、特に一般式（Ｉ）の化合物は、全混合物の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物に加えて、上記の医薬調製物は、さらに別の薬学的に活性な化合物を含有することもできる。
【００３０】
一般に、ヒト医薬および獣医薬の両方において、本発明に係る活性化合物を、２４時間あたり約０．０１〜７００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、適切であれば複数の個々の用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることがわかった。個々の用量は、本発明に係る活性化合物を、好ましくは約０．１〜８０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。
【００３１】
（実施例）
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質を添加した後の骨形成の増加の証明
４週間にわたり、表１に挙げた２種類の化合物の１つを、それぞれの場合に表１に挙げた濃度のいずれかで、１日１回で胃管により、ＨｓｄＣｐｂ：Ｗｕ系統の１０匹の雄性および１０匹の雌性ラットに投与した。化合物１を５０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の濃度で投与したとき、あるいは、化合物２を５ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の濃度で投与したときには、全ての試験動物が、試験期間後に、大管骨の骨端弓の近位および遠位の海面質の領域において骨形成の増加を示した。骨形成の増加は、骨柱の広がりを特徴とするが、生理学的な海面質構造は保存された。病理学的な骨内膜または骨膜の変化は認められなかった。
【００３２】
【表１】
2004512366.tif 000003
【国際公開パンフレット】
2004512366.tif 000005
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【国際調査報告】
2004512366.tif 000019
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2004512366.tif 000021
2004512366.tif 000022
2004512366.tif 000023
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