(57)【要約】式（１）（式中、Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表す；Ｒ１はＣ１−４アルキル基を表す；Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；Ｒ４はトリフルオロメチル基を表す；Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ６を表す；Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２を表す；ｍは０または１から３の整数である；ｎは１から３の整数である）、その医薬上許容される塩および溶媒和化合物；その調製方法およびタキキニンに介される病状の治療におけるその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004511544.tif 000016
（Ｉ）
［式中、Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ１はＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ４はトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ６を表す；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２を表す；
ｍは０または１から３の整数である；
ｎは１から３の整数である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
ピペリジン環の２−位の炭素原子がβ配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１または２、各Ｒが独立にフェニル環の２および／または４−位におけるハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２であり、基Ｒ４がフェニル環の３および５−位にある、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒが独立にフェニル環の２および／または４位におけるハロゲンまたはメチルであり、Ｒ４基が３および５−位にあり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が独立に水素またはメチルであり、Ｒ５がメチル、イソプロピル、またはＣ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２基であり、ｍが１または２であり、ｎが２である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ，Ｓ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ，Ｓ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−（Ｓ）−（４−シクロプロパノイル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド
４−（Ｒ）−（４−シクロプロパノイル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｓ）−［４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｒ）−［４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸，ジメチルアミド；
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−カルボン酸，メチルアミド；
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン；
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
から選択される化合物および医薬上許容されるその塩および溶媒和化合物。
【請求項７】
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドメタンスルホン酸塩。
【請求項８】
治療用の、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンによって介される病状の治療用薬物の調製のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンによって介される病状の治療用の請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
１または複数の医薬上許容される担体または賦形剤と混合された請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳類の治療方法、特にサブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンによって介される病状の治療方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物とピペラジン（ＩＩＩ）を好適な金属還元剤の存在下で反応させる工程、
【化２】
2004511544.tif 000017
その後必要な場合あるいは所望の場合、以下の１または複数の工程、
ｉ）該化合物のその塩または溶媒和化合物としての単離；
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその誘導体のそのエナンチオマーへの分離、
を含む、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピペリジン誘導体、その調製方法、それを含有する医薬組成物およびその医学上の使用に関する。
【０００２】
具体的には本発明は、サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンの強力かつ特異的なアンタゴニストである新規化合物に関する。
【０００３】
ＷＯ９７／１６４４０号には、下記の一般式を有する１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン誘導体
【化３】
2004511544.tif 000002
［式中ｎおよびｍは特に１であり、ｐは１である；Ｑは特に酸素である；Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ３の二価ラジカルである；Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキル基である；Ｒ１は特にＡｒ１である；Ｒ２は特にＡｒ２Ｃ１−６アルキル（ここでＡｒ２およびＡｒ１は特にそれぞれ独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルから選択される置換基で１、２または３置換されていてもよいフェニル基）であってよく、Ｌは特に水素、Ｃ１−６アルキルであっても、Ｌは式−ＣＨＲ４）ｒＣ（Ｏ）Ｙ１Ｒ７（ここでｒは０、１、２、３または４であり、Ｙ１は特にＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）基またはＹ１は共有結合であり、Ｒ７は特にＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである）のラジカルであってもよい）である］が記載されている。該化合物はタキキニンのアンタゴニストである。
【０００４】
本発明者らは今回、前記文献には具体的に開示されていない、特に有利な効果を有する特定のクラスの化合物を見出した。
【０００５】
本発明者らは特定の置換基（即ち、１−位においてフェニルアルキルアミド基によって置換され、２−位においてフェニル基によって置換される、ピペリジン環の４−位におけるピペラジン−１−イル置換基）を選択することにより、タキキニンに介される病状の治療に有用な性質を有する化合物のクラスが得られることを見出した。
【０００６】
本発明はしたがって下記式（Ｉ）の化合物
【化４】
2004511544.tif 000003
（Ｉ）
［式中、Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ１はＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ４はトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ６を表す；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２を表す；
ｍは０または１から３の整数である；
ｎは１から３の整数である］およびその医薬上許容される塩およびその溶媒和化合物を提供する。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩およびその溶媒和化合物を提供し、式中、
Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ１はＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ４はトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ６を表す；
Ｒ６はＣ１−４アルキルを表す；
ｍは０または１から３の整数である；
ｎは１から３の整数である。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物の好適な医薬上許容される塩には、医薬上許容される有機酸または無機酸によって形成される酸添加塩が含まれ、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が挙げられる。
【０００９】
溶媒和化合物は、例えば水和物である。
【００１０】
以下、本発明による化合物と称する場合、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸添加塩および医薬上許容される溶媒和化合物が含まれる。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物の好適な医薬上許容される塩は、結晶形態および／またはアモルファス形態またはその混合物として得られる。
【００１２】
当業者には、式（Ｉ）の化合物は少なくとも２つのキラル中心（即ち式（Ｉ）において＊として示される炭素原子）を含み、以下の式（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）によって表されることが理解されるであろう。
【化５】
2004511544.tif 000004
【００１３】
くさび型の結合は、該結合が紙面より上にあることを示し、これをβ配置と称する。破線の結合は、該結合が紙面より下にあることを示し、これをα配置と称する。
【００１４】
一般に、以下に命名する特定の化合物において、２位のβ配置はＲ配置に対応し、４位のβ配置はＳ配置に対応する。２位のα配置はＳ配置に対応し、４位のα配置はＲ配置に対応する。２位および４位のＲまたはＳ配置の指定は、Ｃａｈｎ， Ｉｎｇｏｌｄ および Ｐｒｅｌｏｇ ， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２， ８１の規則にしたがって行った。
【００１５】
式１ａおよび１ｂにおいて示すピペリジン環のキラル炭素原子の配置を以下、ａｎｔｉ 配置と称し、式１ｃおよび１ｄにおける配置をｓｙｎ 配置と称する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物においてさらなる不斉炭素原子があり得る。したがって、Ｒ２およびＲ３が同一の基でない場合は、式（Ｉ）の化合物は少なくとも３つの不斉炭素原子を有する。
【００１７】
あらゆるエナンチオマーおよびジアステレオマーおよびその混合物が本発明の枠内に含まれると考えられる。
【００１８】
本明細書において基または基の一部として用いられるアルキルという語は、１から４の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキル基を指す；そのような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔブチルが含まれる。
【００１９】
ハロゲンという語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００２０】
Ｃ３−７シクロアルキル基という語は、炭素原子３から７の非芳香族単環式炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のなかで好適なグループは、ピペリジン環の２−位の炭素原子がβ配置であるものである。このグループの中では、４−位の炭素原子がβ配置である化合物が特に好適である。
【００２２】
Ｒがハロゲンを表す場合、これは好ましくは塩素またはより好ましくはフッ素であり、ＲがＣ１−４アルキルの場合、これは好ましくはメチルまたはエチルであり、ここでｍは０または１か２の整数である。
【００２３】
好適なＲ２およびＲ３は水素、メチル、エチルまたはプロピル基を含む。
【００２４】
Ｒは好ましくはハロゲン（例えばフッ素）および／またはＣ１−４アルキル（例えばメチル）基であり、ｍは好ましくは０または１か２の整数である。
【００２５】
Ｒ１は好ましくはメチル基である。
【００２６】
Ｒ２は好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００２７】
Ｒ３は好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００２８】
Ｒ５は好ましくは水素原子、メチル、イソプロピルまたはＣ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２基である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の中で好適なクラスはそれぞれのＲが独立にハロゲン（例えばフッ素）またはＣ１−４アルキル（例えばメチル）基であり、ｍが０、１または２のものである。より好ましくはｍは１または２である。このクラスの中ではＲがフェニル環の２および／または４位であるものが特に好ましい。
【００３０】
ｎが２である式（Ｉ）の化合物は好適なクラスの化合物であり、このクラスの中では基Ｒ４がフェニル環の３および５位のものが好ましい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のうちさらに好適なクラスはＲ１がメチル、Ｒ２またはＲ３が独立に水素またはメチル基を表すものである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のうち、特に好適なグループは、それぞれのＲが独立に２および／または４位においてハロゲンまたはメチルであり、基Ｒ４が３および５位であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が独立に水素またはメチルであり、Ｒ５がメチル、イソプロピルまたはＣ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２基であり、ｍが１または２、ｎが２であるものである。
【００３３】
本発明による好ましい化合物は以下のもの：
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ，Ｓ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ，Ｓ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−（Ｓ）−（４−シクロプロパノイル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｒ）−（４−シクロプロパノイル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｓ）−［４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｒ）−［４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸，ジメチルアミド；
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−カルボン酸，メチルアミド；
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン；
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
および、その医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）またはその溶媒和化合物である。
【００３４】
本発明のさらに好適な化合物は以下のもの：
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドメタンスルホン酸塩；
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド硫酸塩；
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩；
である。
【００３５】
本発明の特に好適な化合物は、
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドメタンスルホン酸塩である。
【００３６】
本発明の化合物はインビトロおよびインビボの両方において、サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンのアンタゴニストであり、したがって、サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンに介される病状の治療に有用である。
【００３７】
ＮＫ１−受容体結合親和性を、インビトロでチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜に発現する組換えヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置換する化合物の能力によって測定した。
【００３８】
ＣＨＯ細胞膜はＤａｍ Ｔ および Ｑｕｉｒｉｏｎ Ｒ （Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ７：８５５−８６４， １９８６）に記載されている方法を改変して調製した。リガンド結合は、３ｍＭ　ＭｎＣｌ２、０．０２％　ＢＳＡ、０．５ｎＭ［３Ｈ］サブスタンスＰ（３０÷５６Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）、最終膜濃度２５μｇタンパク質／ｍｌおよび被験化合物を含有する０．４ｍｌの５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４中で行った。室温で４０分間インキュベートした。非特異的結合を過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）を用いて測定したところ、全結合の約６％であった。
【００３９】
本発明の化合物をさらにその阻害効果を測定するために機能アッセイにおいてキャラクタライズした。ヒト−ＮＫ１−ＣＨＯ細胞をサブスタンスＰによって刺激し、受容体の活性化を、ホスファチジルイノシトール二リン酸のリポヌクレオチド前駆体であるシチジンジホスホジアシルグリセロール（ＣＤＰ−ＤＡＧ）の蓄積を測定することによって評価した。ＣＤＰ−ＤＡＧはホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の受容体を介する活性化の結果としてＬｉ＋の存在下で蓄積する（Ｇｏｄｆｒｅｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ２５８：６２１−６２４， １９８９）。該方法はＦｅｒｒａｇｕｔｉ ｅｔ ａｌ． （Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ５：２６９−２７６， １９９４）によって詳細に記載されている。
【００４０】
本発明の化合物のＮＫ１受容体における作用は通常の試験を用いて測定することができる。したがって中枢神経系に入ってＮＫ１受容体に結合する能力が、スナネズミにおいてインビボで脳室内に投与したサブスタンスＰによって誘導される行動の変化に対する阻害効果によって示された。これは Ｒｕｐｎｉａｋ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｅｕｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９４，に記載されているスナネズミ足タッピングモデルにしたがって行われた。
【００４１】
本発明の化合物はＣＮＳ障害の治療に有用である。それは特に主要な抑鬱性障害の治療または予防、不安の治療およびパニック障害の治療に有用である。主要な抑鬱性障害には双極性鬱病、単極性鬱病、単発性または再発性の主要な抑鬱性症状発現が含まれ、精神病特徴、緊張特徴、鬱病特徴、非定型特徴または産後発症を伴うものも伴わないものもある。主要な抑鬱性障害という語に含まれるその他の気分障害には以下のものが含まれる；非定型特徴、神経症抑欝、外傷後ストレス障害および社会恐怖症を伴うものも伴わないものもある、早発性または遅発性の情緒異常障害；抑欝気分を伴う早発性または遅発性のアルツハイマー型痴呆；抑欝気分を伴う血管痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚発現物質、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬およびその他の物質によって誘導される気分障害；抑欝型の分裂情動性障害；そして抑欝気分を伴う適応障害。主要な抑鬱性障害は、限定されるものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などが含まれる一般的な医学上の状態の結果としても起こりうる。
【００４２】
本発明の化合物は通常の試験において抗不安薬活性を示すことも見出された。例えば、マーモセットヒト脅迫試験（Ｃｏｓｔａｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９８８）が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。それは特に以下のものの治療において有用である。手術後痛などの外傷性疼痛；腕神経叢などの外傷性裂離痛；骨関節炎、リウマチまたは乾癬性関節炎において起こるものなどの関節痛などの慢性疼痛；疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節または肋間神経痛、線維筋痛、灼熱痛、末梢神経痛、糖尿病性神経痛、化学療法誘導性神経痛、ＡＩＤＳ関連神経痛、後頭神経痛、膝状関節神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛などの神経因性疼痛；偏頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛、群発性頭痛などの様々な形態の頭痛；歯痛；癌性痛；内臓由来の疼痛；胃腸痛；神経捕捉痛；スポーツ傷害痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；くも膜炎；筋骨格痛；例えば脊髄狭窄症などの腰痛；椎間板脱出症；挫骨痛；アンギナ；強直性脊椎炎；通風；火傷；瘢痕痛；そう痒；そして脳卒中後視床痛などの視床痛。
【００４４】
本発明の化合物は、睡眠不全（ｄｙｓｏｍｎｉａ）、不眠症、睡眠時無呼吸、睡眠発作および概日リズム障害を含む睡眠障害の治療においても有用である。
【００４５】
本発明の化合物は認知障害の治療または予防のためにも有用である。認知障害には、痴呆、健忘性障害および他の用語では特定できないような認知障害が含まれる。
【００４６】
さらに本発明の化合物はまた、認知および／または記憶欠陥を伴わない健康なヒトにおいて、記憶および／または認知促進薬として有用である。
【００４７】
本発明の化合物はまた、数多くの物質に対する耐性および依存症の治療において有用である。例えば、それはニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）の依存症の治療、または、オピエート（例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピン類に対する耐性および依存症の治療、コカイン、鎮静催眠薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）の中毒の治療、またはそれらの組み合わせの治療において有用である。
【００４８】
本発明の化合物はまた、抗炎症薬としても有用である。特にそれは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症の治療；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および非ステロイド抗炎症薬誘導性障害などの消化管の炎症性疾患の治療；疱疹および湿疹などの皮膚の炎症性疾患；膀胱炎および緊急性失禁などの膀胱の炎症性疾患；および眼および歯の炎症の治療において有用である。
【００４９】
本発明の化合物はアレルギー性障害、特にじんま疹などの皮膚のアレルギー性障害、および鼻炎などの気道のアレルギー性障害の治療においても有用である。
【００５０】
本発明の化合物は、嘔吐、即ち、悪心、むかつきおよび嘔吐の治療においても有用である。嘔吐には急性嘔吐、遅発性嘔吐および予測的嘔吐が含まれる。本発明の化合物は原因を問わず、嘔吐の治療において有用である。例えば、嘔吐には以下のものによって誘導されるものがある；例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブチルといったアルキル化剤などの癌化学療法薬などの薬剤；例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシンなどの細胞障害性抗生物質；例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシルなどの抗代謝薬；例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド；シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアなどのその他のもの；そしてそれらの組み合わせ；放射線宿酔；例えば癌の治療におけるものなど胸部または腹部照射などの放射療法；毒物；代謝障害または例えば胃炎などの感染症によって起こる毒素、あるいは、細菌またはウイルスの消化管感染において放出される毒素などの毒素；妊娠；動揺病などの前庭障害；めまい、浮動性めまいおよびメニエール病；手術後病；消化管閉塞；消化管運動の低下；例えば心筋梗塞または腹膜炎などの内臓痛；偏頭痛；頭蓋間圧の上昇；頭蓋間圧の低下（例えば高山病）；モルヒネなどのオピオイド鎮痛薬；そして逆流性食道炎、酸性消化不良、食物または飲物の過度の摂取、酸性胃（ａｃｉｄ ｓｔｏｍａｃｈ， ｓｏｕｒ ｓｔｏｍａｃｈ）、胸やけ／反芻症、偶発性胸やけ、夜間性胸やけおよび食餌誘導性胸やけなどの胸やけ、そして消化不良。
【００５１】
本発明の化合物は以下のものの治療にも有用である；過敏性大腸症候群などの消化管障害；乾癬、そう痒症および日焼けなどの皮膚障害；アンギナ、血管性頭痛およびレノー病などの血管攣縮性疾患；くも膜下出血後の脳血管攣縮などの脳虚血；強皮症および好酸性肝蛭症などの線維質および膠原質疾患；全身性エリテマトーデスおよび結合組織炎などのリウマチ性疾患などの免疫増強または抑制による障害；そして咳。
【００５２】
本発明の化合物は特に抑欝状態の治療、不安およびパニック障害の治療に有用である。抑欝状態には主要な抑鬱性障害が含まれ、これには双極性鬱病、単極性鬱病、単発性または再発性の主要な抑鬱性症状発現が含まれ、精神病特徴、緊張特徴、鬱病特徴、非定型特徴または産後発症を伴うものも伴わないものもある。主要な抑鬱性障害には以下のものも含まれる；非定型特徴、神経症抑欝、および社会恐怖症を伴うものも伴わないものもある、早発性または遅発性の情緒異常障害；抑欝気分を伴う早発性または遅発性のアルツハイマー型痴呆；抑欝気分を伴う血管痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚発現物質、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬およびその他の物質によって誘導される気分障害；抑欝型の分裂情動性障害。
【００５３】
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬またはドーパミン作動性抗うつ薬などのその他の活性物質と組み合わせて投与してもよい。
【００５４】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な５ＨＴ３アンタゴニストには例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドが含まれる。
【００５５】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なセロトニンアゴニストにはスマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドが含まれる。
【００５６】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なＳＳＲＩにはフルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリンおよびジメルジンが含まれる。
【００５７】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なＳＮＲＩにはベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【００５８】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な三環系抗うつ薬にはイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【００５９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なドーパミン作動性抗うつ薬にはブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【００６０】
化合物の組み合わせまたは組成物は、（同じまたは別の医薬製剤形態において）同時に投与しても逐次に投与してもよいことが理解される。
【００６１】
それゆえ本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の治療における使用、特にヒト医薬としての使用を提供する。
【００６２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の、サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンによって介される病状の治療に用いられる薬物の調製における使用を、さらなる態様として提供する。
【００６３】
別のあるいはさらなる態様においてヒトを含む哺乳類の治療方法、特にサブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンによって介される病状の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。
【００６４】
治療という語は、予防および既存の症状の軽減も含む意図である。式（Ｉ）の化合物は未加工化学薬品として投与してもよいが、活性成分は医薬製剤として存在するのが好ましい。
【００６５】
したがって、本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、あらゆる通常の経路による投与用に製剤された医薬組成物を提供する。そのような組成物は好ましくは医薬、特にヒト医薬用に適した形態であり、１または複数の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて通常の方法で便宜に製剤することができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、経口、頬側、非経口、局所（眼および鼻を含む）、持効性、または直腸投与用に、あるいは吸入またはガス注入（口または鼻による）による投与に好適な形態に、製剤すればよい。
【００６７】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセルの形態のものがよく、医薬上許容される賦形剤とともに通常の方法によって調製することができる。賦形剤としては、結合剤（例えば、トウモロコシアルファ化デンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などが挙げられる。錠剤は当該技術分野で周知の方法によってコーティングしてもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態でもよく、使用前に水またはその他の好適な媒体との組成物とされる乾燥製品として存在してもよい。そのような液体調製物は医薬上許容される添加剤を用いて通常の方法によって調製すればよく、添加剤としては、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画化植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）などが挙げられる。該調製物は緩衝塩、香味料、着色料、および甘味料を適宜含んでいてもよい。
【００６８】
経口投与用調製物は活性化合物が徐放されるように製剤するのが好ましい。
【００６９】
頬側投与用組成物は、錠剤またはトローチ剤の形態でよく、これらは通常の方法で製剤される。
【００７０】
本発明の化合物は大量瞬時投与または持続性注入による非経口投与用に製剤してもよい。注射用製剤は、例えばアンプルなどの単位用量形態であっても、保存料を添加して多用量容器におけるものでもよい。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液の形態でもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に例えば無菌無発熱原水などの好適な媒体との組成物とされるような粉状形態のものでもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、局所投与用に、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、腟坐薬、エアロゾルまたは滴剤（例えば、点眼薬、点耳薬または点鼻薬）の形態に製剤してもよい。軟膏およびクリームは例えば、水性または油性基剤に好適な濃化および／またはゲル化剤を添加して製剤すればよい。眼投与用軟膏は、無菌成分を用いて無菌で製造すればよい。
【００７２】
ローションは水性または油性基剤を用いて製剤すればよく、一般に１または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤または着色剤も含む。滴剤は水性または非水性基剤を用いて製剤すればよく、これも１または複数の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤を含む。これも保存料を含んでいてもよい。
【００７３】
本発明の化合物は、例えばココアバターまたはその他のグリセリドなどの通常の坐薬基剤を含む、坐薬または持効性浣腸などの直腸用組成物として製剤してもよい。
【００７４】
本発明の化合物は持効性製剤調製物として製剤してもよい。そのような長期作用製剤は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与すればよい。したがって例えば本発明の化合物は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いて製剤してもよく、例えば徐々に溶解する塩などの、徐々に溶解する誘導体として製剤してもよい。
【００７５】
鼻腔内投与用の本発明の化合物は、好適に計量して、あるいは単位用量デバイスによって投与する溶液として製剤してもよく、好適な送達デバイスを用いる好適な投与のための担体と混合した粉末として製剤してもよい。
【００７６】
本発明の化合物において提案される用量は、１日当たり１から約１０００ｍｇである。患者の年齢および状態によってルーチン的に用量を変化させることが必要であることが理解される。正確な用量は最終的にはかかりつけの医師または獣医師が決定すべきである。用量は投与経路および選択した特定の化合物によっても変化する。
【００７７】
式（１）の化合物、その塩および溶媒和化合物は、以下に説明する一般方法によって調製することができる。以下の記載において、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは、特にことわりのない限り、式（Ｉ）の化合物について先に定義した意味である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な金属還元剤の存在下でジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中での、式（ＩＩ）の化合物の、ピペラジン誘導体（ＩＩＩ）による還元的Ｎ−アルキル化によって調製される。
【化６】
2004511544.tif 000005
（ＩＩ）
【化７】
2004511544.tif 000006
【００７９】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中でトリホスゲンで処理して中間体、塩化カルボニル化合物（Ｖ）を形成し、これを必要であれば単離し、その後、化合物（Ｖ）とアミン化合物（ＶＩ）とを反応させることによって調製される。
【化８】
2004511544.tif 000007
（ＩＶ）
【化９】
2004511544.tif 000008
（Ｖ）
【化１０】
2004511544.tif 000009
（ＶＩ）
【００８０】
反応は炭化水素、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素、テトラヒドロフランなどのエーテルなどの非プロトン性溶媒中で、随意に例えばジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンなどの塩基の存在下で簡単に起こる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物を塩、例えば医薬上許容される塩として単離することが望ましい場合は、これは遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物と適当な量の好適な酸を、アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）、エステル（例えば酢酸エチル）またはエーテル（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）などの好適な溶媒中で反応させることによって達成される。
【００８２】
医薬上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の、その他の医薬上許容される塩を含むその他の塩から通常の方法を用いて調製することもできる。
【００８３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、既知の化合物について用いられている類似の方法によって調製できる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒からの結晶化または適当な溶媒の蒸発によって対応する溶媒和化合物を得て、溶媒分子と会合した状態で簡単に単離できる。
【００８５】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが要求される場合は、これは例えば通常の方法を用いた式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得ることができる。
【００８６】
したがって、例えば式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーはキラルＨＰＬＣ法を用いて式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物から得ることができる。
【００８７】
また、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、本明細書において記載する一般的方法を用いて適当な光学活性中間体から合成することができる。
【００８８】
したがって例えば要求されるエナンチオナーは、化合物（ＩＶ）から式（Ｉ）の化合物を調製する上記の方法を用いて、対応する式（ＩＶ）のキラルピペリジン−４−オンによって調製でき、その後通常の方法を用いた式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物の分離によって得られる。
【００８９】
キラル化合物（ＩＶ）は対応するラセミ化合物（ＩＶ）から、好適な光学活性酸と塩を形成させ、その結果得られるジアステレオマー塩を、例えばクロマトグラフィーおよび結晶化などの通常の方法によって分離し、その後ジアステレオマー塩を加水分解するといった通常の方法によって調製できる。
【００９０】
本発明のさらなる態様において、キラル化合物（ＩＶ）はＪｏｕｒｎａｌ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９４，１１６， ４７１９−４７２８に記載されているコミン反応（Ｃｏｍｉｎｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を用い、その後２，３ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン誘導体からピペリジン−４−オン誘導体への還元によって調製できる。還元は、水素および例えばパラジウムなどの金属触媒を用いて、例えば炭素またはアルミナなどの好適な担体上で行うことができる。反応は、例えば酢酸エチルといったエステルなどの溶媒中で行う。
【００９１】
本発明のさらなる態様において式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、アミン（Ｖ）から式（Ｉ）の化合物の調製についての前述の方法を用いて、キラルアミン（ＶＩ）の反応によって調製できる。
【００９２】
キラルアミン（ＩＩＩ）は対応するラセミアミン（ＩＩＩ）から、好適な光学活性の酸との塩形成などの通常の方法を用いて調製できる。
【００９３】
本発明を、以下の中間体および実施例によってさらに詳細に説明するが、これは本発明を限定する意図のものではない。
【００９４】
中間体および実施例においてことわりのない限り以下の通りである：
融点（ｍ．ｐ．）はＢｕｃｈｉ　ｍ．ｐ．装置で測定し、未修正である。Ｒ．Ｔ．またはｒ．ｔ．は室温の意味である。赤外スペクトル（ＩＲ）はＦＴ−ＩＲ装置でクロロホルムまたはｎｕｊｏｌ溶液中で測定した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎ装置で４００または５００ＭＨｚで記録し、化学シフトは残留溶媒ラインを内部標準として用いてｐｐｍ（δ）で記録した。分裂パターンはｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロードを示す。マススペクトル（ＭＳ）はＶＧ　Ｑｕａｔｔｒｏマススペクトロメーターで得た。旋光度は２０℃でＪａｓｃｏ　ＤＩＰ３６０装置（ｌ＝１０ｃｍ，セル容積＝１ｍＬ，λ＝５８９ｎｍ）を用いて測定した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙによって供給されるシリカゲル２３０−４００メッシュを用いて行った。Ｔ．ｌ．ｃ．は０．２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４ Ｍｅｒｃｋ）での、ＵＶ光によって可視化した薄層クロマトグラフィーを指す。
【００９５】
溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
メチレンクロリドは水素化カルシウムで再蒸留し、テトラヒドロフランはナトリウムで再蒸留した。
【００９６】
以下の略語を本明細書において用いる。ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝メチレンクロリド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００９７】
中間体１
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−４−ピリドン
少量のヨウ素をｒ．ｔ．で窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のマグネシウムダライ粉（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（１３．２ｇ）の懸濁液に添加し、混合物を２０分間勢いよく還流した。この懸濁液に無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（５２．５ｍＬ）の１５％溶液を添加した。懸濁液を勢いよく還流しながら茶色が消えるまで加熱した。ブロミド溶液の残りの部分を還流下の懸濁液に１時間以上かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。このグリニャール試薬の溶液を次に、乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の、ベンジルクロロホーメート（４８．７ｍＬ）および４−メトキシピリジン（２５ｍＬ）から得たピリジニウム塩に−２３℃で滴下した。
【００９８】
得た溶液を−２０℃で１時間攪拌し、次に２０℃に昇温し、１０％塩酸溶液（５６０ｍＬ）を添加し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した（２ｘ７５０ｍＬ）。
【００９９】
混合有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）および塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、部分的に減圧濃縮した。
【０１００】
ＣＨ（４００ｍＬ）を２０℃で１時間以上かけて滴下し、その結果得た混合物を３０分間攪拌し、そしてろ過して表題の化合物を白色固体（６６ｇ）として得た。
【０１０１】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： １７２６ および １６５５ （Ｃ＝Ｏ）， １６０８ （Ｃ＝Ｃ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ８．１９ （ｄ， １Ｈ）； ７．３１−７．１８ （ｍ， ５Ｈ）； ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ６．９４ （ｄｔ， １Ｈ）； ５．７７ （ｄ， １Ｈ）； ５．３６ （ｄ， １Ｈ）； ５．１６ （２ｄ， ２Ｈ）； ３．２６ （ｄｄ， １Ｈ）； ２．３２ （ｄ， １Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝３４０ ［ＭＨ］＋．
【０１０２】
中間体２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
方法Ａ
２−メチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（４ｇ）を、乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中の４−アミノブタン−２−オンエチレンアセタール（３．８ｇ）の溶液に添加し、溶液をｒ．ｔ．で窒素雰囲気下で攪拌した。１時間後、混合物を還流下で１６時間加熱した後、放置してｒ．ｔ．まで冷却した。この溶液を、予めＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で１時間還流した、乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１０．６ｇ）の還流下の溶液にゆっくりと添加した。３．５時間後、粗溶液を冷却し炭酸カリウム飽和溶液で塩基性にし、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で処理した。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣として黄色の濃厚な油を得た（７．２３ｇ）。粗混合物の一部（３ｇ）を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間攪拌した。溶液を固体炭酸カリウムで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（５ｘ５０ｍＬ）。混合有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮して表題の化合物（２．５ｇ）を濃厚な黄色油として得た。
【０１０３】
方法Ｂ
Ｌ−セレクトリド（乾燥ＴＨＦ中１Ｍ溶液，２１０ｍＬ）を、予め窒素雰囲気下で−７２℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１０６５ｍＬ）中の中間体１（５０ｇ）の溶液に、８０分以上かけて滴下した。４５分後、２％炭酸水素ナトリウム溶液（９９４ｍＬ）を滴下し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した（３ｘ９９４ｍＬ）。混合有機相を水（２８４ｍＬ）および塩水（５６８ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で乾燥、濃縮し、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを淡黄色の濃厚な油として得た（９４ｇ）。これを粗生成物として用いた。
【０１０４】
この物質（９４ｇ）をＡｃＯＥｔ（７１０ｍＬ）に溶解し、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０．５ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。スラリーを１気圧で３０分間水素化した。混合物をセライトでろ過し、有機相を減圧下で濃縮し、粗２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを黄色油として得た。この物質をｒ．ｔ．でＡｃＯＥｔ（５１８ｍＬ）に溶解し、ラセミカンファースルホン酸（４８．３ｇ）を添加した。混合物をｒ．ｔで１８時間攪拌し、固体をろ過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、減圧下で１８時間乾燥して２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン，１０−カンファースルホン酸塩を淡黄色固体として得た（６８．５ｇ）。
（Ｍ．ｐ．： １６７−１６９℃ − ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ９．４３ （ｂｓ， １Ｈ）； ９．２３ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．６６ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ４．９７ （ｂｄ， １Ｈ）； ３．６ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）； ２．６６ （ｍ， １Ｈ）； ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３７ （ｓ ＋ ｄ， ４Ｈ）； ２．２２ （ｍ， １Ｈ）； １．９３ （ｔ， １Ｈ）； １．８ （ｍ， ２Ｈ）； １．２６ （ｍ， ２Ｈ）； １．０３ （ｓ， ３Ｈ）； ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１０５】
この物質（６８．５ｇ）をＡｃＯＥｔ（４８０ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム（２７４ｍＬ）とともに攪拌した。有機層を分離してさらに水（２７４ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で乾燥、濃縮し表題の化合物（３１ｇ）を黄橙色油として得た。
【０１０６】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．４９ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．００ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９７ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．２７ （ｍ， １Ｈ）； ２．８２ （ｄｔ， １Ｈ）； ２．７２ （ｂｍ， １Ｈ）； ２．４７ （ｍ， １Ｈ）； ２．４０ （ｍ， １Ｈ）； ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２５ （ｄｔ， １Ｈ）； ２．１８ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝２０８ ［ＭＨ］＋．
【０１０７】
中間体３
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したトリホスゲン（１．４３ｇ）の溶液を、予め窒素雰囲気下で０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２（２．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（８．４ｍＬ）の溶液に添加した。溶液を０℃で２時間攪拌し、そして（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（５．６３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．３４ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下でｒ．ｔ．で１４時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で処理し、冷却１Ｎ塩酸溶液（３ｘ２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ３：７）で精製して、表題の化合物を白色泡状物として得た（３．８５ｇ）。
【０１０８】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： １７２１ および １６４１ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９６ （ｓ， １Ｈ）； ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９０ （ｄｔ， １Ｈ）； ５．２２ （ｔ， １Ｈ）； ４．５９ （ｄ， １Ｈ）； ４．４３ （ｄ， １Ｈ）； ３．６３−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ ＝ ４９１ ［ＭＨ］＋．
【０１０９】
中間体４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４ａ）および
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４ｂ）
方法Ａ
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解したトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、予め窒素雰囲気下で０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μＬ）の溶液に滴下した。２時間後、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（５０３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ）を添加し、混合物を１６時間７０℃に加熱した。さらに、［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加し、混合物を７０℃でさらに４時間攪拌した。次に混合物を放置してｒ．ｔ．に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で処理し、１Ｎ塩酸冷却溶液（３ｘ１５ｍＬ）および塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ８：２）で精製して以下のものを得た：
１．中間体４ａ（２３０ｍｇ）白色泡状物
２．中間体４ｂ（２３１ｍｇ）白色泡状物
【０１１０】
中間体４ａ
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９８ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．７７ （ｂｓ， ２Ｈ）； ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８９ （ｍ， １Ｈ）； ５．２４ （ｔ， １Ｈ）； ５．１４ （ｑ， １Ｈ）； ３．６１ （ｍ， １Ｈ）； ３．５５ （ｍ， １Ｈ）； ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； １．５７ （ｄ， ３Ｈ）．
中間体４ｂ
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９６ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．７５ （ｂｓ， ２Ｈ）； ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９３ （ｄｔ， １Ｈ）； ５．２９ （ｑ， １Ｈ）； ５．２４ （ｔ， １Ｈ）； ３．５６ （ｍ， １Ｈ）； ３．４８ （ｍ， １Ｈ）； ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； １．５４ （ｄ， ３Ｈ）．
【０１１１】
中間体４ａ
方法Ｂ
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３２４ｍＬ）をＡｃＯＥｔ（３２４ｍＬ）中の中間体９（２１．６ｇ）の溶液に添加し、その結果得られた混合物を１５分間勢いよく攪拌した。水層をさらにＡｃＯＥｔ（２１６ｍＬ）で逆抽出し、混合有機抽出物を減圧下で乾燥、濃縮し、中間体８を黄色油として得、これをＴＥＡ（１９ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１１４ｍＬ）で処理した。得た溶液を予め窒雰囲気下で０℃に冷却したＡｃＯＥｔ（６４ｍＬ）中のトリホスゲン（８ｇ）の溶液に、４０分以上かけて温度を０℃から８℃に維持しながら滴下した。
【０１１２】
０℃で１時間、２０℃で３時間攪拌した後、［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（２９．７ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１９０ｍＬ）およびＴＥＡ（３８ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを還流して１６時間加熱した。
【０１１３】
溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（１８０ｍＬ）、１％塩酸溶液（４ｘ１５０ｍＬ）、水（３ｘ１８０ｍＬ）および塩水（１８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをシリカパッド（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ９：１）で精製し、表題の化合物（２１．５ｇ）を茶色の濃厚な油として得た。
【０１１４】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９７−７．７７ （ｂｓ ＋ ｂｓ， ３Ｈ）； ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８８ （ｔｄ， １Ｈ）； ５．２４ （ｍ， １Ｈ）； ５．１４ （ｑ， １Ｈ）； ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； １．５７ （ｄ， ３Ｈ）．
【０１１５】
中間体５
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（５ａ）および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（５ｂ）
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、予め窒素雰囲気下で０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μＬ）の溶液に添加した。２時間後、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（５１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ）の溶液を添加し、混合物を１６時間７０℃に加熱した。次にさらに［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０５μＬ）を添加した。さらに７０℃で４時間後、混合物を放置してｒ．ｔ．に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で処理し、１Ｎ塩酸冷却溶液（３ｘ１５ｍＬ）および塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮し、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ８：２）で精製し、以下のものを得た：
１．中間体５ａ（２３４ｍｇ）白色泡状物
２．中間体５ｂ（２４４ｍｇ）白色泡状物
【０１１６】
中間体５ａ
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９７−７．７７ （ｂｓ ＋ ｂｓ， ３Ｈ）； ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８８ （ｔｄ， １Ｈ）； ５．２４ （ｍ， １Ｈ）； ５．１４ （ｑ， １Ｈ）； ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； １．５７ （ｄ， ３Ｈ）．
中間体５ｂ
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９８ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．７７ （ｂｓ， ２Ｈ）； ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８９ （ｍ， １Ｈ）； ５．２４ （ｔ， １Ｈ）； ５．１４ （ｑ， １Ｈ）； ３．６１ （ｍ， １Ｈ）； ３．５５ （ｍ， １Ｈ）； ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； １．５７ （ｄ， ３Ｈ）．
【０１１７】
中間体６
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（６ａ）および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（６ｂ）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（３．６８ｇ）の溶液を、予め窒素雰囲気下で７０℃に加熱した乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のマグネシウム（５２５ｍｇ）およびヨウ素（１結晶）の混合物に３０分以上かけて滴下した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、次に放置してｒ．ｔ．に冷却した。
【０１１８】
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（−）−メンチルクロロホーメート（３．５３ｍＬ）の溶液を、予め窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（１．５２ｍＬ）の溶液に添加した。１５分後、４−フルオロ−２−メチル−フェニルマグネシウムブロミドを含有する溶液を滴下し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応を１Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ）を添加して停止させ、ｒ．ｔ．に昇温し２３℃で３０分間攪拌した。ＡｃＯＥｔ（２ｘ１５０ｍＬ）での抽出後、混合有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン８：１：１）で精製して以下のものを得た：
１．中間体６ａ（３．４４ｇ−黄色油）
２．中間体６ｂ（５３０ｍｇ−白色固体）
【０１１９】
中間体６ａ
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン ７：２：１， Ｒｆ＝０．５９．
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： １７１８ および １６７５ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ８．１４ （ｄ， １Ｈ）； ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．０２ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９５ （ｍ， １Ｈ）； ５．６８ （ｄ， １Ｈ）； ５．３４ （ｄ， １Ｈ）； ４．４７　（ｍ， １Ｈ）； ３．２６ （ｄｄ， １Ｈ）； ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）； １．７ （ｍ， ４Ｈ）； １．３３ （ｍ， ２Ｈ）； ０．８ （ｍ， １１Ｈ）．
中間体６ｂ
Ｍ．ｐ．： １１７−１２０℃．
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン ７：２：１， Ｒｆ＝０．５６．
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： １７１８ および １６６９ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ８．１７ （ｄ， １Ｈ）； ７．０４−６．９４ （ｍ， ３Ｈ）； ５．７０ （ｄ， １Ｈ）； ５．３５ （ｄ， １Ｈ）； ４．４２　（ｍ， １Ｈ）； ３．２６ （ｄｄ， １Ｈ）； ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）； １．５８−１．４０ （ｍ， ３Ｈ）； １．２−０．７ （ｍ， ８Ｈ）； ０．５１−０．３４ （ｂｓ， ６Ｈ）：
【０１２０】
中間体７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ）を、窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体６ｂ（１７０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を２時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）に分配した。層を分離し、水相をさらにＡｃＯＥｔ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮して表題の化合物（１４５ｍｇ）を淡黄色油として得た。
【０１２１】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．７１ （ｂｄ， １Ｈ）； ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．３８ （ｔ， １Ｈ）； ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８６ （ｄｄ， １Ｈ）； ４．７７ （ｄ， １Ｈ）； ２．４２ （ｄｄ， １Ｈ）； ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝２０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２２】
中間体８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
木炭上のパラジウム（１０％−７４ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体７（１４５ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を圧力反応器（２ａｔｍ）で一晩水素と反応させた。窒素を流した後、溶液をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１）で精製し、表題の化合物（２６ｍｇ）を黄色油として得た。
過剰のエナンチオマー（９０−９５％）をキラルＨＰＬＣによって検出した。
【０１２３】
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１， Ｒｆ＝０．２．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．４９ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．００ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９７ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．２７ （ｍ， １Ｈ）； ２．８２ （ｄｔ， １Ｈ）； ２．７２ （ｂｍ， １Ｈ）； ２．４７ （ｍ， １Ｈ）； ２．４０ （ｍ， １Ｈ）； ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２５ （ｄｔ， １Ｈ）； ２．１８ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝２０８ ［ＭＨ］＋．
［α］Ｄ ＝ ＋８２．１ （ｃ＝１．０７， ＤＭＳＯ）．
【０１２４】
中間体９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンマンデル酸
ＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中のＬ−（＋）−マンデル酸（２２．６ｇ）の溶液を、ＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中の中間体２（３１ｇ）の溶液に添加した。次にイソプロパノール（６１６ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で２７４ｍＬにまで濃縮した。溶液を次に０℃に冷却し、さらに冷却イソプロパノール（９６ｍＬ）を添加した。濃厚な沈殿を窒素下で０℃で５時間撹拌し、次にろ過し、冷却Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、表題の化合物を淡黄色固体として得た（２０．３ｇ）。
【０１２５】
Ｍ．ｐ．： ８２−８５℃．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．５１ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２６ （ｍ， １Ｈ）； ７．０ （ｍ， ２Ｈ）； ４．９５ （ｓ， １Ｈ）； ４．０４ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．３１ （ｍ， １Ｈ）； ２．８８ （ｍ， １Ｈ）； ２．４９−２．２ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
キラルＨＰＬＣ： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ システム； カラム Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ， ２５ ｃｍ ｘ ４．６ ｍｍ； 移動相： ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ９５：５ ＋ １％ ジエチルアミン； 流速： １．３ ｍｌ／分； 検出： ２４０／２１５ｎｍ； 保持時間 １２．０７ 分．
【０１２６】
中間体１０
２−（Ｒ）−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
方法Ａ
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１７ｍｇ）の溶液を、予め窒素雰囲気下で０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体８（２６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ）の溶液に添加した。２時間後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、放置して温度をｒ．ｔ．にし、ＤＣＭを窒素流下で蒸発させた。次に、アセトニトリル（３ｍＬ）中の３，５−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ）の溶液を添加し、混合物を２３℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸溶液（３ｘ５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ１：１）で精製して表題の化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１２７】
方法Ｂ
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３４８ｍＬ）を、ＡｃＯＥｔ（３４８ｍＬ）中の中間体９（２３．２ｇ）の溶液に添加し、その結果得られた混合物を１５分間勢いよく攪拌した。水層をさらにＡｃＯＥｔ（２３０ｍＬ）で逆抽出し、混合有機抽出物を減圧下で乾燥、濃縮して中間体８（１２．３１ｇ）を黄色油として得、これをＴＥＡ（２０．５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１２３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、予め窒素雰囲気下で０℃に冷却したＡｃＯＥｔ（６１ｍＬ）中のトリホスゲン（８ｇ）の溶液に、温度を０℃から８℃に維持しながら４０分以上かけて滴下した。
【０１２８】
２０℃で２時間攪拌した後、３，５−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（２８．１ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１８４ｍＬ）およびＴＥＡ（３３ｍＬ）を反応混合物に添加し、これをさらに２０℃で２時間攪拌した。
【０１２９】
溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（３ｘ１８５ｍＬ）および１％塩酸溶液（３ｘ１８５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して粗生成物（３８ｇ）を得、これをシリカパッド（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ９：１から１：１）で精製し、表題の化合物（２４．７ｇ）を無色の油として得た。
【０１３０】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９６ （ｓ， １Ｈ）； ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２６ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９０ （ｔｄ， １Ｈ）； ５．２３ （ｔ， １Ｈ）； ４．６１ （ｄ， １Ｈ）； ４．４１ （ｄ， １Ｈ）； ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝４９１ ［ＭＨ］＋．
【０１３１】
中間体１１
４−シクロプロパノイル−ピペラジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シクロプロパノイルクロリド（１１２μＬ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２００ｍｇ）および過剰の炭酸カリウムの混合物に、窒素雰囲気下で添加した。混合物をｒ．ｔ．で１８時間撹拌し、それをろ過して無機物を除いた。有機相をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を減圧下で乾燥、濃縮し、表題の化合物（２１０ｍｇ）を油として得た。
【０１３２】
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＡｃＯＥｔ， Ｒｆ＝０．４５．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ３．６４−３．２８ （ｍ， ８Ｈ）； １．９４ （ｍ， １Ｈ）； １．４ （ｓ， ９Ｈ）； ０．７ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝２５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３３】
中間体１２
１−シクロプロパノイル−ピペラジン
ＴＦＡ（９６５μＬ）を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１１（２１０ｍｇ）の溶液に添加した。溶液をｒ．ｔ．で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を減圧下で乾燥、濃縮して表題の化合物（１１０ｍｇ）を油として得た。
【０１３４】
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＡｃＯＥｔ， Ｒｆ＝０．１４．
ＩＲ （ＣＤＣｌ３， ｃｍ−１）： １６２６ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ） ３．７ （ｂｓ， １Ｈ）； ３．６３ （ｂｄ， ４Ｈ）； ２．８８ （ｂｄ， ４Ｈ）； １．７２ （ｍ， １Ｈ）； ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝１５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３５】
中間体１３
４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イソプロパノイルクロリド（１１２μＬ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２００ｍｇ）および過剰の炭酸カリウムの混合物に、窒素雰囲気下で添加した。混合物をｒ．ｔ．で１８時間撹拌し、それをろ過して無機物を除いた。有機相をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液によって塩基性にし、ＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を、減圧下で乾燥、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ１００％）で精製して表題の化合物（１３３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１３６】
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＡｃＯＥｔ， Ｒｆ＝０．５８．
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： １７０３ および １６３０ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ３．４５−３．４ （ｍ， ４Ｈ）； ３．３−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．８４ （ｍ， １Ｈ）； １．４ （ｓ， ９Ｈ）； ０．９７ （ｄ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
中間体１４
１−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン
ＴＦＡ（９００μＬ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１３（１３３ｍｇ）の溶液に添加した。溶液をｒ．ｔ．で３．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を減圧下で乾燥、濃縮して表題の化合物（５０ｍｇ）を油として得た。
【０１３８】
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＡｃＯＥｔ， Ｒｆ＝０．１２．
ＩＲ （ＣＤＣｌ３， ｃｍ−１）： １６２４ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ） ３．７ （ｂｓ， ２Ｈ）； ３．５ （ｂｓ， ２Ｈ）； ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．７８ （ｍ， １Ｈ）； １．１３ （ｄ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝１５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３９】
中間体１５
４−（Ｒ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ａ）および
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｂ）
乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の中間体１０（４００ｍｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（１５１．８ｍｇ）をｒ．ｔ．で３０分間窒素雰囲気下で攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１０ｍｇ）を添加し、混合物を２３℃で２４時間攪拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１から）で精製し、以下のものを得た：
１．中間体１５ａ（１８１ｍｇ）、
２．中間体１５ｂ（１５５ｍｇ）。
【０１４０】
中間体１５ａ：
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２ Ｒｆ＝０．３５．
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： １７０３ および １６５１ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９１ （ｓ， １Ｈ）； ７．６５ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２６ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．７９ （ｂｔ， １Ｈ）； ４．７８ （ｄｄ， １Ｈ）； ４．５２ （ｄ， １Ｈ）； ４．３７ （ｄ， １Ｈ）； ３．２５ （ｍ， ６Ｈ）； ３．０９ （ｍ， １Ｈ）； ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３７ （ｂｓ， ４Ｈ）； ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）； １．８６ （ｍ， １Ｈ）； １．７８ （ｍ， １Ｈ）； １．６８ （ｍ， ２Ｈ）； １．３５ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６６１ ［ＭＨ］＋．
中間体１５ｂ：
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２ Ｒｆ＝０．１４．
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： １７０２ および １６５４ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９０ （ｓ， １Ｈ）； ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１８ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８５ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．７３ （ｄｔ， １Ｈ）； ４．５９ （ｄ， １Ｈ）； ４．３２ （ｄ， １Ｈ）； ４．１ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．４１ （ｂｍ， １Ｈ）； ３．２１ （ｂｓ， ４Ｈ）； ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．６４ （ｔ， １Ｈ）； ２．５ （ｍ， １Ｈ）； ２．３９ （ｂｓ， ４Ｈ）； ２．３ （ｓ， ３Ｈ）； １．８２ （ｂｓ， １Ｈ）； １．７３ （ｍ， １Ｈ）； １．５６ （ｄｑ， １Ｈ）； １．３３ （ｓ， ９Ｈ）； １．３３ （ｑ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６６１ ［ＭＨ］＋．
【０１４１】
中間体１６
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−４−ピリドン
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のベンジルクロロホーメート（４８．７ｍＬ）の溶液を、予め窒素雰囲気下で−２３℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（２５ｍＬ）の溶液に添加した。
【０１４２】
混合物を−２３℃で５０分間攪拌し、次にｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ−４８．７ｍＬ）を添加した。溶液を−２０℃で１時間攪拌し、次にそれを２０℃に昇温し、１０％塩酸溶液（５６０ｍＬ）を添加した。水層をＡｃＯＥｔ（１０００ｍＬ）で抽出した。
【０１４３】
有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）および塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で部分的に濃縮した。
【０１４４】
ＣＨ（２００ｍＬ）を２０℃で１時間以上かけて滴下し、その結果得られた混合物をｒ．ｔ．で１０分間、次いで０℃で１．５時間攪拌した。得られた固体をろ過し、表題の化合物を白色固体として得た（５１．６ｇ）。
【０１４５】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ８．０５ （ｄ， １Ｈ）； ７．４−７．３ （ｍ， ５Ｈ）； ７．２４ （ｄｄ， ２Ｈ）； ７．１５ （ｔ， １Ｈ）； ５．７３ （ｄ， １Ｈ）； ５．２９ （ｄ， １Ｈ）； ５．２４ （ｄｄ， ２Ｈ）； ３．２５ （ｄｄ， １Ｈ）； ２．６２ （ｄ， １Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＩ／＋）： ｍ／ｚ＝３２５ ［Ｍ］＋．
【０１４６】
中間体１７
１−ベンジルオキシカルボニル２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン
Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６２ｍＬ）を、予め窒素雰囲気下で−７２℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体１６（２０ｇ）の溶液に、８０分以上かけて滴下した。４５分後、溶液を−３０℃に昇温し、２％炭酸水素ナトリウム溶液（２８０ｍＬ）を滴下した。溶液をＡｃＯＥｔ（３ｘ２８０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水（８０ｍＬ）および塩水（１６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で乾燥、濃縮し、表題の化合物を淡黄色油として得た（２７ｇ）。
【０１４７】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．２６ （ｍ， ７Ｈ）； ７．１７ （ｔ， ２Ｈ）； ５．５３ （ｂｔ， １Ｈ）； ５．１２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）； ３．４４ （ｍ， １Ｈ）； ３．０１−２．８４ （２ｄｄ， ２Ｈ）； ２．５４−２．３ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１４８】
中間体１８
２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン
中間体１７（９４ｇ）をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．８ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。スラリーを１気圧で３時間水素化した。混合物をセライトでろ過し、有機相を減圧下で濃縮して粗２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン（１０ｇ）を得た。
【０１４９】
この物質の一部（９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ７：３からＡｃＯＥｔ１００％）で精製して表題の化合物を黄色油として得た（５ｇ）。
【０１５０】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８６ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．２９ （ｍ， １Ｈ）； ２．８７ （ｂｓ， １Ｈ）； ２．８１ （ｍ， １Ｈ）； ２．４８ （ｍ， １Ｈ）； ２．４２ （ｍ， １Ｈ）； ２．３３ （ｍ， １Ｈ）； ２．１９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１５１】
中間体１９
２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン，Ｌ−（＋）−マンデル酸塩
Ｌ−（＋）−マンデル酸（２．６ｇ）を、ｒ．ｔ．でアセトン（５０ｍＬ）中の中間体１８（３．３ｇ）の溶液に添加した。混合物をｒ．ｔ．で３時間、０℃で３０分間撹拌し、固体をろ過して表題の化合物を白色固体として得た（４．４ｇ）。
【０１５２】
Ｍ．ｐ．： １２３−１２４ ℃
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２７ （ｔ， ２Ｈ）； ７．２ （ｔ， １Ｈ）； ７．１１ （ｔ， ２Ｈ）； ４．８６ （ｓ， １Ｈ）； ３．８３ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．３−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１５３】
中間体２０ａおよび２０ｂ
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（２０ａ）および
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（２０ｂ）
中間体１９（６００ｍｇ）を、飽和炭酸カリウム溶液（６０ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を減圧下で乾燥、濃縮して２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン（２６７ｍｇ）を得た。乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したトリホスゲン（２０５ｍｇ）の溶液を、予め窒素雰囲気下で０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン（２６７ｍｇ）およびＴＥＡ（８００μＬ）の溶液に滴下した。混合物を０℃で３時間攪拌し、この間に開始物質が完全に消失するまでさらにＴＥＡ（８００μＬ）およびトリホスゲン（２０５ｍｇ）を添加した。次に、乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中の［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（５６０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間７０℃に加熱した。混合物を放置してｒ．ｔ．まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で処理し、冷却１Ｎ塩酸溶液（３ｘ１５ｍＬ）および塩水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ７：３）で精製して以下のものを得た：
３．中間体２０ａ（１４０ｍｇ）黄色油
４．中間体２０ｂ（１９５ｍｇ）黄色油
【０１５４】
中間体２０ａ
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＣＨ／ＡｃＯＥｔ １：１， Ｒｆ＝０．６５．
ＩＲ （ｆｉｌｍ， ｃｍ−１）： １７１９ および １６３６ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ８．０ （ｓ， １Ｈ）； ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）； ７．３ （ｄｄ， ２Ｈ）； ７．１１ （ｔ， ２Ｈ）； ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．６８ （ｍ， １Ｈ）； ３．３６ （ｍ， １Ｈ）； ２．８ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５８ （ｍ， １Ｈ）； ２．３ （ｍ， １Ｈ）； １．５９ （ｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２０ｂ
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＣＨ／ＡｃＯＥｔ １：１， Ｒｆ＝０．４９．
ＩＲ （ｆｉｌｍ， ｃｍ−１）： １７２１ および １６３９ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９７ （ｓ， １Ｈ）； ７．８２ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２９ （ｄｄ， ２Ｈ）； ７．１ （ｄｄ， １Ｈ）； ５．２１ （ｑ， １Ｈ）； ５．１１ （ｔ， １Ｈ）； ３．６ （ｍ， １Ｈ）； ３．４６ （ｍ， １Ｈ）； ２．８５−２．７ （２ｄｄ， ２Ｈ）； ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５６ （ｍ， １Ｈ）； ２．３９ （ｍ， １Ｈ）； １．５４ （ｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
実施例１
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１ａ）
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１ｂ）
乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の中間体４ａ（１２０ｍｇ）、１−アセチルピペラジン（２９．８ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で２３℃で２４時間攪拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ７：３）で精製して以下のものを得た：
１．　４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４０．０ｍｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ６：４　Ｒｆ＝０．３７）、
２．　４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（３０．０ｍｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ６：４　Ｒｆ＝０．３６）。
【０１５６】
実施例２
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例１ａ（４０．０ｍｇ）の溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−１ｍＬ）で処理した。その結果得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮して表題の化合物を白色固体として得た（４１．２ｍｇ）。
【０１５７】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３４１６ （ＮＨ＋）， １６５２ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １０．３５ （ｂｓ， １Ｈ）； ８．００ （ｓ， １Ｈ）； ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）； ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．０１ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９３ （ｄｔ， １Ｈ）； ５．２５ （ｂｍ， １Ｈ）； ５．０６ （ｑ， １Ｈ）； ４．４４ （ｂｍ， １Ｈ）； ３．９９ （ｍ， １Ｈ）； ３．７０−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ３．２０−２．９０ （２ｍ， ４Ｈ）； ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）； １．９０−１．７５ （２ｍ， ３Ｈ）； ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）； １．５７ （ｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６１７ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．
【０１５８】
実施例３
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例１ｂ（３０．０ｍｇ）の溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−１ｍＬ）で処理した。その結果得られた混合物を２３℃で１５分間攪拌し、ろ過した。ろ液をさらに乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で処理し表題の化合物を白っぽい固体として得た（２６．５ｍｇ）。
【０１５９】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３３８３ （ＮＨ＋）， １６５０ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １１．１７ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．９８ （ｓ， １Ｈ）； ７．６７ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２１ （ｔ， １Ｈ）； ６．９４ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８２ （ｄｔ， １Ｈ）； ５．３ （ｑ， １Ｈ）； ４．４ （ｂｄ， １Ｈ）； ４．１８ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．９６−３．４２ （ｍ， ５Ｈ）； ３．１０−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）； ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．００ （ｓ， ３Ｈ）； １．７３−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）； １．４５ （ｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６１７ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．
【０１６０】
実施例４
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドメタンスルホン酸塩
アセトニトリル（１７７ｍＬ）中の中間体４ａ（７．７ｇ）の溶液を、アセトニトリル（１７．７ｍＬ）中の１−アセチル−ピペラジン（３．９ｇ）の溶液に添加し、その後窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．４ｇ）を添加した。
【０１６１】
反応混合物を室温で２４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（２３．１ｍＬ）および水（６１．６ｍＬ）によって反応を停止させた。その結果得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（２０８ｍＬ）を添加した；層を分離し、水層をさらにＡｃＯＥｔ（２ｘ７７ｍＬ）で逆抽出した。回収した有機相を塩水（２ｘ１１８ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮して、ｓｙｎおよびａｎｔｉジアステレオマー（ほぼ１：１）の粗混合物を白色泡状物として得た（９．５ｇ）。
【０１６２】
ＴＨＦ（８５．４ｍＬ）中のこの中間体の溶液を、ＴＨＦ（６．１ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０．８９０ｍＬ）の溶液にｒ．ｔ．で添加した。シード添加後、目的のｓｙｎジアステレオマーが沈殿し始めた。この結果得られた懸濁液を０℃で３時間攪拌し、窒素雰囲気下でろ過した。その結果得られた固形物を冷却ＴＨＦ（１５．４ｍＬ）で洗浄し、＋２０℃で４８時間減圧下で乾燥し、表題の化合物を白色固体として得た（４．４４ｇ）。
【０１６３】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ９．５２ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．９９ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．６８ （ｂｓ， ２Ｈ）； ７．２３ （ｍ， １Ｈ）； ６．９５ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８２ （ｍ， １Ｈ）； ５．３１ （ｑ， １Ｈ）； ４．４５ （ｂｄ， １Ｈ）； ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．９９ （ｂｄ， １Ｈ）； ３．６５−３．２５ （ｂｍ， ５Ｈ）； ３．１７ （ｍ， １Ｈ）； ２．９６ （ｍ， １Ｈ）； ２．８８−２．７９ （ｍ＋ｍ， ２Ｈ）； ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１３−２．０９ （ｂｄ＋ｂｄ， ２Ｈ）； ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）； １．８９−１．７３ （ｍ＋ｍ， ２Ｈ）； １．４６ （ｄ， ３Ｈ）．
ｍ．ｐ ２４３．０ ℃．
【０１６４】
化合物は結晶形態で単離される。
【０１６５】
実施例５
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド硫酸塩
硫酸９６％（０．０６ｍＬ）を、ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の実施例１ｂ（０．６５ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で２３℃で添加した。懸濁液を２３℃で１５時間攪拌し、次に４℃に冷却し、４時間攪拌してｒ．ｔ．に昇温した。固体をろ過し、２３℃で１８時間乾燥して表題の化合物を得た（０．６８１ｇ）。
【０１６６】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ９．５８ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．９９ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．６８ （ｂｓ， ２Ｈ）； ７．２３ （ｍ， １Ｈ）； ６．９５ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８３ （ｍ， １Ｈ）； ５．３１ （ｑ， １Ｈ）； ４．４５ （ｂｄ， １Ｈ）； ４．２０ （ｄ， １Ｈ）； ３．９８ （ｂｍ， １Ｈ）； ３．６５−３．３０ （ｂｍ， ５Ｈ）； ３．２０−２．７０ （ｂｍ， ４Ｈ）； ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１３ （ｂｄ， １Ｈ）； ２．０８ （ｂｄ， １Ｈ）； ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）； １．８７ （ｍ， １Ｈ）； １．７２ （ｍ， １Ｈ）； １．４６ （ｄ， ３Ｈ）．
ｍ．ｐ．２３７．４
【０１６７】
化合物は結晶形態で単離される。
【０１６８】
実施例６
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドｐ−トルエンスルホン酸塩
パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２０ｇ）を２３℃で窒素雰囲気下でＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の実施例１ｂ（０．６５ｇ）の溶液に添加した。イソオクタン（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を２３℃で２４時間攪拌した。固体をろ過し、２３℃で１８時間乾燥して表題の化合物を得た（０．５６７ｇ）。
【０１６９】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ９．５３ （ｂｓ， １Ｈ）； ８．００ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．６８ （ｂｓ， ２Ｈ）； ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２２ （ｂｍ， １Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９５ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８２ （ｍ， １Ｈ）； ５．３０ （ｑ， １Ｈ）； ４．４５ （ｂｄ， １Ｈ）； ４．１９ （ｄ， １Ｈ）； ３．９９ （ｂｍ， ５Ｈ）； ３．６５−３．０５ （ｍ， ３Ｈ）； ３．０５−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１２ （ｍ， １Ｈ）； ２．０７ （ｍ， １Ｈ）； ２．０２ （ｓ， ３Ｈ） １．８７ （ｍ， １Ｈ）； １．７２ （ｍ， １Ｈ）； １．４６ （ｄ， ３Ｈ）．
【０１７０】
実施例７
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（７ａ）
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（７ｂ）
乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の中間体１０（８６．７ｍｇ）、１−アセチルピペラジン（２２ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ）の溶液を窒素雰囲気下で２３℃で２４時間攪拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ７：３）で精製して以下のものを得た：
１．　４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（３４．６ｍｇ　以下化合物１）；
２．　４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１９ｍｇ　以下化合物２）。
【０１７１】
実施例７ａ
乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物１（３３ｍｇ）の溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．５ｍＬ）で処理した。その結果得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色泡状物として得た（３０ｍｇ）。
【０１７２】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３３９５ （ＮＨ＋）， １６３２ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １０．３５ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．９８ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．８ （ｂｓ， ２Ｈ）； ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．０ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９２ （ｍ， １Ｈ）； ５．２４ （ｍ， １Ｈ）； ４．５７ （ｄ， １Ｈ）； ４．４１ （ｄ， １Ｈ）； ４．４５ （ｂｍ， １Ｈ）； ３．９９ （ｂｍ， １Ｈ）； ３．８−３．４ （ｂｍ， ６Ｈ）； ３．２−２．８ （ｍ， ４Ｈ）； ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３４ （２Ｈ）； ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１７ （１Ｈ）； １．６９ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６０３ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．
【０１７３】
実施例７ｂ
乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物２（１９ｍｇ）の溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−１ｍＬ）で処理した。その結果得られた混合物を２３℃で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮して表題の化合物を白色泡状物として得た（１４ｍｇ）。
【０１７４】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３３８７ （ＮＨ＋）， １６５２ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １１．７７ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．９４ （ｓ， １Ｈ）； ７．５８ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２４ （ｔ， １Ｈ）； ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８１ （ｍ， １Ｈ）； ４．６２ （ｄ， １Ｈ）； ４．４ （ｄｄ， １Ｈ）； ４．３５ （ｄ， １Ｈ）； ４．１９ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．８−３．４ （ｍ， ４Ｈ）； ３．２−２．７ （ｍ， ４Ｈ）； ３．９−１．２５ （ｍ， ６Ｈ）； ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．００ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６０３ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋， ６２５ ［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｎａ］＋．
【０１７５】
実施例８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ，Ｓ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の中間体４ａ（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（２２μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ）の溶液を窒素雰囲気下で２３℃で６時間攪拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９５：５から８：２）で精製して、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ，Ｓ）−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（５７ｍｇ　Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ８：２，Ｒｆ＝０．２）を得、これを乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−２ｍＬ）で処理し、その結果得られた溶液を２３℃で５分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して個体を得、これをＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で粉砕して表題の化合物を白色固体として得た（３５．４ｍｇ）。
【０１７６】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３４０５ （ＮＨ２＋）， １６３９ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９５ （ｓ， ２Ｈ）； ７．７１ （ｓ， ２Ｈ）； ７．６７ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２６ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８７ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８２ （ｍ， １Ｈ）； ６．７４ （ｍ， １Ｈ）； ５．３２ （ｑ， １Ｈ）； ５．１６ （ｑ， １Ｈ）； ４．８４ （ｍ， １Ｈ）； ４．１２ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．５−３．０ （ｍ， ３Ｈ）； ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５−１．５ （ｍ， １２Ｈ）； １．５０ （ｄ， ３Ｈ）； １．４５ （ｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝５８９ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．
【０１７７】
実施例９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
乾燥１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中の中間体４ａ（１６０ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（６０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）の溶液を窒素雰囲気下で２３℃で２４時間攪拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ１：１から３：７）で精製して以下のものを得た：
１．　２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（７４ｍｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ１：１，Ｒｆ＝０．３５　以下化合物１）
２．　−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４８ｍｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ１：１，Ｒｆ＝０．１９　以下化合物２）
【０１７８】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２（４８ｍｇ）の溶液に０℃で滴下した。溶液を同じ温度で１時間、そしてｒ．ｔ．で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）に溶解した。その結果得られた溶液を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥した。減圧下での濃縮後、粗２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１８ｍｇ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、そして０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−２２０μＬ）で処理した。その結果得られた混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、ろ過してｎ−ペンタン中で粉砕して表題の化合物を白っぽい固体として得た（１５ｍｇ）。
【０１７９】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： １６５３ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９４ （ｓ， １Ｈ）； ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２２ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．７７（ｍ， １Ｈ）； ４．６２ （ｄ， １Ｈ）； ４．３６ （ｄ， １Ｈ）； ４．１３ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．４４ （ｍ， １Ｈ）； ３．３ （ｍ， １Ｈ）； ２．９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．６７ （ｍ， １Ｈ）； ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４ （ｂｍ， ４Ｈ）； ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）； １．８６ （ｂｄ， １Ｈ）； １．７７ （ｂｄ， １Ｈ）； １．６ （ｄｑ， １Ｈ）； １．３４ （ｑ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝５６１ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．
【０１８０】
実施例１０
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ，Ｓ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミドジ塩酸塩
乾燥１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体１０（１２０ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（４１μＬ）の溶液を窒素雰囲気下でｒ．ｔ．で１時間攪拌した。そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ）を添加し、混合物を２３℃で１８時間攪拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ１：１）で精製して、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ，Ｓ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−ベンジル−メチルアミド（１１５ｍｇ　Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ１：１，Ｒｆ＝０．０９）を得、これを乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、そして塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．５ｍＬ）で処理し、その結果得られた混合物を２３℃で５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して固体を得、これをＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で粉砕して表題の化合物を白っぽい固体として得た（１１５ｍｇ）。
【０１８１】
Ｍ．ｐ．： ２０８−９℃
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３３８４ （ＮＨ＋）， １６４５ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） ７．９ （ｓ， １Ｈ）； ７．７ （ｓ， １Ｈ）； ７．５９ （ｓ， １Ｈ）； ７．４ （ｓ， １Ｈ）； ７．２４ （ｔ， １Ｈ）； ６．９５−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．６３ （ｄ， １Ｈ）； ４．５９ （ｄ， １Ｈ）； ４．３６ （ｄ， １Ｈ）； ４．２１ （ｄ， １Ｈ）； ４．１９ （ｄ， １Ｈ）； ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７−１．０ （ｍ， １７Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝５７５ ［Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ］＋．
【０１８２】
実施例１１
４−（Ｒ）−（４−シクロプロパノイル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１１ａ）
４−（Ｓ）−（４−シクロプロパノイル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１１ｂ）
乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中の中間体４ａ（１００ｍｇ）および中間体１２（３１ｍｇ）の溶液を窒素雰囲気下でｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ）を添加し、混合物を２３℃で２４時間攪拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１）で精製して以下のものを得た：
実施例１１ａ（２ｍｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ８：２　Ｒｆ＝０．３３），
実施例１１ｂ（７ｍｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ８：２　Ｒｆ＝０．１６）。
【０１８３】
実施例１２
４−（Ｓ）−（４−シクロプロパノイル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例１７ｂ（７ｍｇ）の溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−４０μＬ）で処理した。その結果得られた混合物を２３℃で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮して表題の化合物を白っぽい固体として得た（７．２ｍｇ）。
【０１８４】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３３９５ （ＮＨ＋）， １６４４ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １０．１３ （ｂｓ， １Ｈ）； ８．０ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２３ （ｍ， １Ｈ）； ６．９６ （ｍ， １Ｈ）； ６．８４ （ｍ， １Ｈ）； ５．３１ （ｂｑ， １Ｈ）； ４．４４ （ｂｍ， ２Ｈ）； ４．２ （ｂｄ， １Ｈ）； ３．７−２．９ （ｂｍ， ５Ｈ）； ２．８ （ｔ， ４Ｈ）； ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）； １．９９ （ｍ， １Ｈ）； ２．０−１．５ （ｍ， ２Ｈ）； １．４７ （ｄ， ３Ｈ）； ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６４３ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．
【０１８５】
実施例１３
４−（Ｒ）−［４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１３ａ）
４−（Ｓ）−［４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１３ｂ）
乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の中間体４ａ（１００ｍｇ）および中間体１４（３０ｍｇ）の溶液を、窒素雰囲気下でｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ）を添加し、混合物を２３℃で２４時間攪拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１から８：２）で精製して以下のものを得た：
実施例１３ａ（１５ｍｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ８：２　Ｒｆ＝０．３３），
実施例１３ｂ（２７．５ｍｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ８：２　Ｒｆ＝０．２５）。
【０１８６】
実施例１４
４−（Ｓ）−［４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例１３ｂ（２７．５ｍｇ）の溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−６０μＬ）で処理した。その結果得られた混合物を２３℃で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン中で粉砕して表題の化合物を白っぽい固体として得た（２５．８ｍｇ）。
【０１８７】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３３９５ （ＮＨ＋）， １６４１ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １０．３７ （ｂｓ， １Ｈ）； ８．０ （ｓ， １Ｈ）； ７．６８ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２２ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９４ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８３ （ｂｔ， １Ｈ）； ５．３１ （ｂｑ， １Ｈ）； ４．４６ （ｂｍ， １Ｈ）； ４．１８ （ｂｄ， １Ｈ）； ４．１２ （ｍ， １Ｈ）； ３．６−３．４ （ｍ， ５Ｈ）； ３．１−２．７ （ｍ， ５Ｈ）； ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１８−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）； １．８９ （ｂｑ， １Ｈ）； １．７３ （ｑ， １Ｈ）； １．４６ （ｄ， ３Ｈ）； ０．９８ （ｂｓ， ６Ｈ）．
【０１８８】
実施例１５
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸，ジメチルアミド塩酸塩
ＴＥＡ（７４．６μＬ）およびトリホスゲン（１３．２ｍｇ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１７（５０ｍｇ）の溶液に添加した。溶液を２３℃で２時間攪拌し、ＤＩＰＥＡ（３１．９μＬ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液−４９μＬ）を添加した。混合物を２３℃で１８時間攪拌し、１Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を減圧下で乾燥、濃縮して、４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸，ジメチルアミド（６０ｍｇ）を得た。
【０１８９】
乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のこの化合物（６０ｍｇ）の溶液を、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−１００μＬ）で処理した。その結果得られた混合物を２３℃で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を石油中で粉砕して表題の化合物を白っぽい固体として得た（５２ｍｇ）。
【０１９０】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３３８２ （ＮＨ＋）， １６５２ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １０．３４ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．９５ （ｓ， １Ｈ）； ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２６ （ｍ， １Ｈ）； ６．９４ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８４ （ｍ， １Ｈ）； ４．６３ （ｄ， １Ｈ）； ４．３６ （ｄ， １Ｈ）； ４．２ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．６−３．４ （ｍ， ５Ｈ）； ３．４−３．１ （ｍ， ５Ｈ）； ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）； ２．７ （ｍ， １Ｈ）； ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）； １．９−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６３２ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．
【０１９１】
実施例１６
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−カルボン酸，メチルアミド塩酸塩
ＴＥＡ（７４．６μＬ）およびトリホスゲン（１３．２ｍｇ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１７（５０ｍｇ）の溶液に添加した。溶液を２３℃で２時間攪拌し、ＤＩＰＥＡ（３１．９μＬ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液−４９μＬ）を添加した。混合物を２３℃で１８時間攪拌し、１Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を減圧下で乾燥、濃縮して、４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−カルボン酸，メチルアミド（６５．３ｍｇ）を得た。
【０１９２】
乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のこの化合物（６０ｍｇ）の溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−１００μＬ）で処理した。その結果得られた混合物を２３℃で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を石油中で粉砕して表題の化合物を白っぽい固体として得た（５５ｍｇ）。
【０１９３】
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： ３３５１ （ＮＨ＋）， １６５２ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １０．３５ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．９５ （ｓ， １Ｈ）； ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２５ （ｍ， １Ｈ）； ６．９４ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８４ （ｍ， １Ｈ）； ６．６８ （ｂｓ， １Ｈ）； ４．６３ （ｄ， １Ｈ）； ４．３６ （ｄ， １Ｈ）； ４．１８ （ｄｄ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）； ３．６−３．４ （ｍ， ５Ｈ）； ３．１−２．９ （ｍ， ４Ｈ）； ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７３ （ｍ， １Ｈ）； ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）； １．９ （ｍ， １Ｈ）； １．７ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６１８ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．
【０１９４】
実施例１７
４−（Ｓ）−［１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１５ｂ（１５５ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を減圧下で乾燥、濃縮して表題の化合物（１０４ｍｇ）を油として得た。
【０１９５】
Ｔ．ｌ．ｃ．： ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２ Ｒｆ＝０．１２．
ＩＲ （ｎｕｊｏｌ， ｃｍ−１）： １６５３ （Ｃ＝Ｏ）．
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐｍ） ７．９４ （ｓ， １Ｈ）； ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２２ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．７７ （ｄｔ， １Ｈ）； ４．６２ （ｄ， １Ｈ）； ４．３６ （ｄ， １Ｈ）； ４．１３ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．４４ （ｄｔ， １Ｈ）； ３．３ （ｍ， １Ｈ）； ２．９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．６７ （ｍ， １Ｈ）； ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４ （ｂｍ， ４Ｈ）； ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）； １．８６ （ｂｄ， １Ｈ）； １．７７ （ｂｄ， １Ｈ）； １．６ （ｄｑ， １Ｈ）； １．３４ （ｑ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝５６１ ［ＭＨ］＋．
【０１９６】
実施例１８
４−（Ｒ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１８ａ）
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１８ｂ）
乾燥アセトニトリル（８ｍＬ）中の中間体２０ａ（１４０ｍｇ）、１−アセチルピペラジン（７３ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ）の溶液を窒素雰囲気下で２３℃で２４時間攪拌した。次にさらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）を添加し、溶液をさらに１時間攪拌した。溶液をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１から８：２）で精製して以下のものを得た：
−化合物１８ａ（４ｍｇ）Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ８：２　Ｒｆ＝０．４８）；
−化合物１８ｂ（２０ｍｇ）Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ８：２　Ｒｆ＝０．４０）。
【０１９７】
実施例１９
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の１８ｂ（２０ｍｇ）の溶液を−８℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．５ｍＬ）で処理した。その結果得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、ろ過した；ろ過物を乾燥ペンタン（２ｘ２ｍＬ）中で粉砕し、表題の化合物を白っぽい固体として得た（１４．７ｍｇ）。
【０１９８】
ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １０．１５ （ｂｓ， １Ｈ）； ７．９１ （ｓ， １Ｈ）； ７．６８ （ｓ， ２Ｈ）； ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）； ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）； ５．２８ （ｑ， １Ｈ）； ４．４ （ｂｄ， １Ｈ）； ４．０９ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．８−３．４ （ｍ， ５Ｈ）； ３．８−２．８ （ｍ， ４Ｈ）； ３．１−２．７ （ｍ， ４Ｈ）； ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２−１．８ （ｍ， ４Ｈ）； １．４７ （ｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳ／＋）： ｍ／ｚ＝６０３ ［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．
【０１９９】
製剤例
【表１】
Ａ．カプセル／錠剤
2004511544.tif 000010
活性成分をその他の賦形剤と混合する。混合物を用いてゼラチンカプセルを充填してもよいし、適当なパンチを用いて加圧して錠剤を形成してもよい。錠剤は通常の技術および被覆剤を用いてコーティングしてもよい。
【０２００】
【表２】
Ｂ．錠剤
2004511544.tif 000011
活性成分をラクトース、微晶質セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）の一部と混合する。混合物を好適な溶媒（即ち、水）中に分散させた後、ポピドンを用いて粒状化する。細粒を、乾燥および粉砕後、残りの賦形剤と混合する。混合物を好適なパンチを用いて加圧してもよく、錠剤を通常の技術および被覆剤を用いてコーティングしてもよい。
【０２０１】
【表３】
Ｃ．ボーラス
2004511544.tif 000012
製剤は、ゴム栓およびプラスチック／金属オーバーシール（バイアルのみ）を備えた、ガラスアンプルまたはバイアルおよびシリンジに充填すればよい。
【０２０２】
【表４】
Ｄ．注入液
2004511544.tif 000013
製剤はガラスバイアルまたはプラスチック袋に充填すればよい。
【０２０３】
本発明の化合物のＮＫ１受容体に対する親和性を、ＮＫ１−受容体結合親和性法を用いて測定した。これは、インビトロでチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜に発現した組換えヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置換する化合物の能力を測定するものである。親和性値は置換物リガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数（ｐＫｉ）として表す。
【０２０４】
本発明の代表的な化合物を用いた少なくとも２回の測定の平均として得たｐＫｉ値を以下の表に示す。
【表５】
2004511544.tif 000014
【０２０５】
本発明の化合物が中枢神経系に入ってｎｋ１受容体に結合する能力を、Ｒｕｐｎｉａｋ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｅｕｒ． Ｊｏｕｒ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９４に記載されているスナネズミ足タッピングモデルを用いて測定することが出来る。
【０２０６】
化合物を経口投与し、４時間後にＮＫ１アゴニスト（例えば、デルタ−アミノバレリル６［Ｐｒｏ９，Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］−サブスタンスＰ（７−１１））（脳室内５μＬ中３ｐｍｏｌ）を動物の脳室に直接注入した。ＮＫ１アゴニスト（例えば、デルタ−アミノバレリル６［Ｐｒｏ９，Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］−サブスタンスＰ（７−１１））によって誘導されるタッピングの保持をストップウォッチを用いて３分間連続的に記録した。ｍｇ／ｋｇで表される、ＮＫ１アゴニスト（例えば、デルタ−アミノバレリル６［Ｐｒｏ９，Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］−サブスタンスＰ（７−１１））によって誘導される後足タッピングを５０％阻害するのに必要な被験化合物の用量を、ＥＤ５０値と称する。あるいは、化合物を皮下または腹腔内投与してもよい。
【０２０７】
経口投与した場合に本発明の化合物について得られた代表的な結果を以下の表に示す。
【表６】
2004511544.tif 000015
【０２０８】
ＷＯ９７／１６４４０に記載の実施例番号４７、４９および５２は、ＮＫ１アゴニスト（例えば、デルタ−アミノバレリル６［Ｐｒｏ９，Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］−サブスタンスＰ（７−１１））（脳室内５μＬ中３ｐｍｏｌ）の投与４時間前に経口投与された場合、スナネズミ足タッピングモデルにおいて１ｍｇ／Ｋｇまで中枢神経系に入る能力がないことが示されている。
【０２０９】
本発明の化合物をスナネズミに医薬上活性用量投与した場合、有害作用は観察されなかった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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