(57)【要約】  本発明は、ニコチン等の活性剤の経粘膜的な経口投与に有用なガラス状マトリックス経口固形製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)ガラス状構造を形成可能な少なくとも１種の実質的に非吸湿性の糖アルコールを含むガラス状マトリックス；
b)該ガラス状マトリックスの所望の口内溶解速度を得るのに十分な量の水溶性ゲル化ガム；および
c)活性剤
を含む、該活性剤の経粘膜的な経口投与に有用な経口固形製剤。
【請求項２】
前記活性剤が、薬剤、風邪薬、咳止め薬、喉薬、ビタミン、亜鉛、メントール、ユーカリ、ヘキシルレゾルシノール、カフェイン、歯用ホワイトニング剤、歯垢防止剤、口臭清涼剤およびニコチンからなる群より選択される１種以上のものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記活性剤がニコチン活性剤である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記水溶性ゲル化ガムが、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、アルギン酸塩およびカラギーナンからなる群より選択される１種以上のものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記ガムがキサンタンガムである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記溶解速度が、前記ニコチンの少なくとも50％を胃内に取り込まれる前に口腔粘膜を介して送達させるのに十分な速度である、請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
前記ニコチンの少なくとも75％が口腔粘膜を介して送達される、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記ガムが、前記製剤を約10〜15分間にわたって口内で溶解させるのに十分な量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記ガムが、約0.5〜約5.0重量％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ガムが、約1.0〜約4.0重量％の量で存在する、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ガムが、約1.0〜約3.5重量％の量で存在する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記糖アルコールが、約99：1〜約1：99の重量比で1,6-GPS(6-O-α-D-グルコピラノシル-D-ソルビトール)および1,1-GPM(1-O-α-D-グルコピラノシル-D-マンニトール)の混合物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
製剤の重量に基づき少なくとも約50％の糖アルコールを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
製剤の重量に基づき少なくとも約70％の糖アルコール混合物を含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
製剤の重量に基づき少なくとも約85％の糖アルコール混合物を含む、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ニコチン活性剤が、ニコチン、ニコチン誘導体、およびそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記ニコチン活性剤が、ニコチン油、重酒石酸ニコチン、ニコチン・ポラクリレックス(nicotine polacrilex)、およびそれらの組合せから選択される、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
前記ニコチン活性剤を投薬量単位当たり約0.5 mg〜約5 mg含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
前記糖アルコールが、約70:30〜約30:70の重量比で1,6-GPSおよび1,1-GPMの混合物を含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項２０】
前記糖アルコールが、約60:40〜約40:60の重量比で1,6-GPSおよび1,1-GPMの混合物を含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項２１】
前記糖アルコール混合物がイソマルト(ISOMALT)である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項２２】
アルカリ性の口内唾液pHを得るのに有効な量の緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記緩衝剤が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、およびそれらの組合せから選択される、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記緩衝剤が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびそれらの組合せから選択される、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
前記ガラス状マトリックスが、製剤の重量に基づき約１％〜約20％のショ糖、ソルビトールおよびキシリトールからなる群より選択される１つ以上の化合物をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２６】
急速なニコチン渇望緩和を得るのに有効な感覚信号をもたらす非薬理学的成分をさらに含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項２７】
ロゼンジの形態である、請求項３に記載の製剤。
【請求項２８】
請求項３に記載の製剤を、ニコチン渇望の抑制を必要とする人物に経口投与することを含む、ニコチン渇望の抑制方法。
【請求項２９】
前記製剤の経口投与の開始後に少なくとも約6 ng/mlのニコチン活性剤血漿濃度が得られる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
組成物の経口投与の開始後に約6 ng/ml〜約35 ng/mlの持続したニコチン活性血漿濃度が得られる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項３に記載の製剤を、タバコ利用の抑制を必要とする人物に経口投与することを含む、タバコ利用の抑制方法。
【請求項３２】
ニコチン活性剤の経粘膜的な経口投与に有用な経口固形製剤であって、製剤の経口投与の開始後に少なくとも約6 ng/mlのニコチン活性剤血漿濃度をもたらす、製剤。
【請求項３３】
ニコチン活性剤の経粘膜的な経口投与に有用な経口固形製剤であって、製剤の経口投与の開始後に約6 ng/ml〜約35 ng/mlの持続したニコチン活性剤血漿濃度をもたらす、製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2002年9月16日に出願された米国特許出願第10/244,782号の一部継続出願である。
【０００２】
発明の分野
本発明は、例えばニコチン等の活性剤を含む経口固形製剤(solid, oral dosage form)に関し、これは、口腔粘膜への活性剤の放出の改変が望まれる場合に有用である。本発明は、特に、ニコチン活性剤の経口経粘膜送達によりニコチン渇望(nicotine cravings)を抑制または予防するのに有用なニコチン含有製剤に関する。本発明はまた、このような組成物を使用して、ニコチン渇望またはタバコ利用(tabacco usage)を抑制または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
タバコ、葉巻およびパイプタバコ等のタバコ製品の直接喫煙および間接喫煙は利用者および二次喫煙に曝されている人に重大な健康上の危険をもたらすことがことが一般的に知られている。噛みタバコ等の他の形態のタバコが、利用者に重大な健康上の危険をもたらすことも知られている。さらに、公共の場でのタバコ製品の使用は、禁止されつつあるか、または社会的に許容されなくなってきている。 
タバコの利用を抑えるかまたは止めることが、タバコ利用の常習者にとって非常に難しい場合が多いことも認識されている。この難しさは、ニコチンの中毒性質に大部分起因する。従って、タバコ利用者の渇望を満たすがタバコの利用(特に喫煙)に伴う健康上の危険を回避するためにニコチン代替品を提供するための努力が行われてきた。
【０００４】
最近では、ニコチン代替療法(NRT)が喫煙または他の形態のタバコ利用を抑えるかまたは止める手段として商業化され成功を収めている。このような商業的NRTとしては、ニコチンガム(例えば、NICORETTE)、およびニコチン経皮パッチ(例えば、NICODERM)が挙げられる。このような手段が喫煙を抑えるかまたは止める助けとして有用である一方で、改善されたまたは代替的なNRTを提供することのニーズが継続している。例えば、利用者は、チューイングガムまたは経皮パッチ以外の形態を使用することを好むかもしれない。特定の利用者はガムを噛むことが苦手または不可能であるかもしれなく、利用者は経皮パッチで典型的に得られるよりも速い渇望緩和を望んでいるかもしれない。
【０００５】
さらに、ニコチンロゼンジは、例えばSTOPPERSおよびNICOTINELL商標ロゼンジとして、米国以外で市場売買されている。本発明者らが承知している限り、このようなロゼンジは圧縮錠剤の形態である。さらに、米国特許第5,593,684号；同第5,721,257号および同第5,362,496号(Bakerら)は、ニコチンの経粘膜投与により一過性の渇望を満たすと共に経皮ニコチン送達を利用して基準ニコチン血漿レベルを得る、禁煙のための方法および治療システムを開示している。一つの好適な経粘膜送達システムは、吸収賦形剤中に分散されたニコチン、および非栄養甘味剤を含む(好ましくは、直接圧縮により作製される)口腔送達用のロゼンジである。
【０００６】
可能性のある代替NRT形態を提供する一方で、このような圧縮ロゼンジは、性能的または感覚的な理由から特定の利用者には魅力的でない場合もある。例えば、圧縮錠剤は、相対的にざらざらとした質感を持つ。さらに、本発明者らが承知している市販の錠剤は、相対的に長い溶解時間を有するように設計されているため、所望されるほど渇望緩和が速くない。 
ニコチン糖菓(confectionary)形態が、米国特許第6,082,368号(Brown)および同第5,048,544号(Mascarelliら)に開示されている。Brownは、タバコ形状のパッケージに入ったニコチンキャンディーを開示している。このキャンディーは、任意の標準的な硬質糖キャンディーに溶解または分散したβ-ピリジル-α-N-メチルピロリジンまたは粉末化タバコ葉を使用し得る。硬質キャンディーを作るための糖の例としては、コーンシュガー、グラニュー糖および糖を含まない代替物質リカシン(Lycasin)が挙げられる。Mascarelliらは、ニコチンの入った食用部分(例えば、好ましくは硬質または半硬質キャンディーを有する従来のロリーポップキャンディー(lollypop)の形態のもの)を有するタバコ代替物を開示している。
【０００７】
2002年3月22日に出願された、「ニコチン含有経口製剤(Nicotine-Containing Oral Dosage Form)」(C75119)と称される同時係属中のPCT国際出願PCT/US02/08914は、水溶性ゲル化剤(例えば、ガム)を含まず、糖アルコールのガラス状マトリックスまたは糖アルコールの混合物(例えば、イソマルト)を含むニコチン用のハードボイルド(hard-boiled)経口製剤を開示している。これらのハードボイルド製剤は、上記従来のロゼンジよりも速く溶解するように設計されていた。しかし、これらは好ましく審美的に魅力的な製剤である一方で、混合物の放出速度が、口腔粘膜を横切って移行するニコチンの速度を著しく上回る結果、消化管での望ましくないレベルのニコチン吸収が生じることが分かった。
【０００８】
活性成分(例えば、ニコチン)の放出が改変されたハードボイルド経口製剤が、当該分野で有用な進歩(addition)となろう。
【発明の開示】
【０００９】
本発明に従って、活性成分(例えば、ニコチン)の新規の改良放出ハードボイルド経口固形製剤が開示される。活性物質の経粘膜的な経口投与に有用な経口固形製剤は：
a)ガラス状構造を形成可能な少なくとも１種の実質的に非吸湿性の糖アルコールを含むガラス状マトリックス；
b)該ガラス状マトリックスの所望の口内溶解速度を得るのに十分な量の水溶性ゲル化ガム；および
c)活性成分
を含む。
【００１０】
活性成分は、ニコチンのソースであることが好ましい。本発明は、本経口製剤を調製する新規方法、および活性剤がニコチンの場合の本経口製剤を使用したニコチン置換療法の新規方法をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書において引用する特許および特許出願を含む(がこれらに限定されない)全ての文献は、参照により全体を転載するものとして援用する。
【００１２】
特に明記しない限り、本明細書に記載する部および％は全て、関連する組成物の重量に基づく重量％である。
【００１３】
特に明記しない限り、本明細書において単数形は、それが修飾する構成要素の１つ以上を指す。
【００１４】
本発明は、特に明記しない限り、以下に記載する成分を含むか、それらから本質的に構成されるか、またはそれらから構成される。上述したように、同時係属出願PCT/US02/08914(C75119)は、ニコチン置換療法で使用するのに適したニコチンの経口投与のためのハードボイルドマトリックスを開示している。この組成物は、好ましくは、実質的に非吸湿性の糖(例えば、イソマルト)と、ニコチン渇望を抑制するのに十分な量のニコチンとの混合物である。これは、従来技術のロゼンジよりもニコチンを速く放出する一方で、コンプライアンスを高めると予想される、より好ましく口に合う製剤を提供するように設計された。これらの従来の製剤ではガムは避けられていた。なぜなら、ガムはハードボイルドプロセス工程の間に燃えやすく、水分を保持しがちであるからである。残念ながら、このような製剤は、口腔粘膜を介する吸収速度に適応し得るよりも速くニコチンを放出し、許容できないほど高いレベルの混合物が消化管に吸収された。
【００１５】
本発明によれば、このようなガラス状マトリックス製剤を製造するためのハードボイルドプロセスに有害な影響を与えることなく、かかる製剤に少量の水溶性ゲル化ガムを添加できることが分かった。その結果、よりゆっくりと溶解し、より多くの活性剤(例えば、ニコチン)を口腔粘膜を介して吸収させる経口製剤が得られる。
【００１６】
従って、本発明の経口固形製剤は：
ａ)ガラス状構造を形成可能な少なくとも１種の実質的に非吸湿性の糖アルコールを含むガラス状マトリックス；
b)該ガラス状マトリックスの所望の口内溶解速度を得るのに十分な量の水溶性ゲル化ガム；および
c)有効量の活性剤
を含むことが好ましい。
【００１７】
本経口製剤を使用することにより、口腔粘膜を介して吸収されることが望ましい場合に任意の活性剤または治療薬を送達できる。以下、本発明をニコチンの投与に関して議論するが、他の活性剤も補助的または代替的に採用され得ることが理解されよう。限定しない例としては、薬剤、咳止め薬/風邪薬/喉薬、ビタミン、亜鉛、メントール、ユーカリ、ヘキシルレゾルシノール、カフェイン、歯用ホワイトニング剤、歯垢防止剤、口臭清涼剤、および粘滑薬等が挙げられる。
【００１８】
組成物は、口内で溶解可能であり、典型的に吸ったり、舐めたり、および/または噛んでから、食べる任意の形態(ロゼンジ、スティック、ケイン(canes), ポップ(pops)等)であり得る。ロゼンジが好ましい形態である。本発明のロゼンジは、口内に維持されることを意図した経口製剤であり、典型的にしゃぶられるものである。例えば、ロゼンジは、口腔内または舌下に維持され得る。ロゼンジは、平坦、円形、八角形および両凸面形等、様々な形状を取り得る。
【００１９】
マトリックス(ベース、基剤とも呼ぶ)は、ニコチン活性剤および任意のアジュバント用の担体であり、典型的に組成物の約50％〜約100％を構成する。製品マトリックスは、ガラス状(すなわち、非晶質)の物理学的状態にある。理論に限定されたりさもなくば束縛されることを意図しないが、ガラス状マトリックス構造は、ニコチン活性剤(ニコチンおよびその誘導体等)、ならびに水分に対して不安定になりがちな、可能性のある他の成分を、例えば、経口製剤への水の浸透を低減することにより安定化すると考えられる。ガラス状マトリックス構造はまた、利用者に見た目にもより魅力的である傾向があり(例えば、望ましいくらいに滑らかで感覚を刺激する(organoleptic)感触を有する)、これは利用者のコンプライアンスを高め得る。さらに、ガラス状マトリックス構造は、本発明者らが承知している市販の圧縮ニコチン錠剤よりも速く溶解する傾向があるので、潜在的にこのような錠剤よりも速い渇望緩和を提供する。しかし、少量の水溶性ゲル化ガムの添加により、本製剤は、消化管よりも口内で吸収されるニコチンの量を増大させるような制御された速度で溶解する。
【００２０】
ガラス状構造は、Ｘ線回折等の従来技術を使用して当業者により容易に決定できる。例えば、Settle, Frank A.ら, Handbook of Instrumental Techniques for Analytical Chemistry, Prentice Hall PTR (1997)を参照のこと。ガラス状状態の形成は、典型的に、透明な外観をも特徴とする。当業者に認められるように、物理的状態は、成分(特に、糖アルコールおよび他の糖成分)の性質および製品の製造プロセスにより影響を受け、当業者は適切な成分およびプロセスを選択することが可能である。 
上記したように、水溶性ゲル化ガムの量は、ハードボイルドプロセスにより生成された所望のガラス状マトリックスを維持しながら、口中においてロゼンジの所望の溶解速度をもたらす都合のよい任意の量であり得る。これは、本製剤中に１種以上の水溶性ゲル化ガムを約0.5〜約5重量％を含むことが好ましい。本製剤は、１〜４％含むことがより好ましい。
【００２１】
あるいはまた、含まれる水溶性ゲル化ガムの量は、本発明によるガラス状マトリックス製剤が、少なくとも50％のニコチン活性剤を口腔粘膜を介して吸収させるような溶解速度を提供するのに十分なガムを含むという機能的観点から見ることもできる。より好ましくは少なくとも70％、最も好ましくは少なくとも80％のニコチン活性剤が、飲み込みによる消化管での吸収ではなく口腔粘膜を介して吸収される。
【００２２】
本明細書に記載するハードボイルドプロセスに組み込むことができ、最終生成物の所望の溶解速度を提供することができる限り、あらゆる製薬上許容可能な水溶性ゲル化ガムが本発明により使用され得る。キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、アルギン酸塩およびカラギーナンが実例であり特に有用と考えられており、キサンタンガムが好ましい。
【００２３】
糖アルコールの非吸湿性は、ニコチン活性剤(ニコチンおよびその誘導体)、そして感湿性であり得る、可能性のある他の成分の安定性に寄与し、経口製剤が湿気に曝された際に粘着力を増す傾向を抑制するとも考えられている。本明細書で使用する「実質的に非吸湿性」という用語は、糖アルコールが25℃/80％相対湿度(rh)の条件下で水分を吸収する傾向が低いこと(例えば、２週間の間25℃/80％rhの条件に曝された場合に、最大50％、好ましくは最大約30％、より好ましくは最大約20％、より好ましくは最大約10％(例えば、約８％まで)、特に最大約５％(または約２％または約１％まで)の水分重量増加)を意味する。
【００２４】
本発明での使用に適しているガラス状構造を形成可能な実質的に非吸湿性の糖アルコールの例としては、約1:99〜約99:1、より好ましくは約70:30〜約30:70、さらに好ましくは約40:60〜60:40の重量比で1,6-GPS(6-O-α-D-グルコピラノシル-D-ソルビトール)および1,1-GPM(1-O-α-D-グルコピラノシル-D-マンニトール)を含む糖アルコール混合物が挙げられる。特に好適な実施形態では、比率は約43％〜約57％の1,1-GPMおよび約57％〜約43％の1,6-GPS(約1:1を含む)である; 例えば、イソマルト製品に含まれる糖アルコール混合物。イソマルト(ISOMALT)は、本発明において特に好ましい。このような糖アルコール混合物は、他の糖アルコールおよびオリゴ糖類、例えば、1,1-GPS(1-O-α-D-グルコピラノシル-D-ソルビトール)、ソルビトールもしくはマンニトールを好ましくは少量で(例えば、約10％未満、特に約５％未満)を含み得る。
【００２５】
本発明に使用するのに適した糖アルコール混合物は、Palatinit of America, Inc.,( Morris Plains, NJ, USA)から市販されている。適切な混合物は、EP 0625578 B1にも記載されている。
【００２６】
実質的に非吸湿性の糖アルコールは、ニコチン活性剤および任意のアジュバントのための担体(または充填剤)として作用する。経口固形製剤は、製剤の重量に基づき、典型的には少なくとも約40％の糖アルコール、好ましくは少なくとも約50％、より好ましくは少なくとも約70％、最も好ましくは少なくとも約85％の糖アルコールを含む。
【００２７】
本明細書で使用する「ニコチン活性剤」とは、ニコチン、ニコチンの誘導体(塩およびニコチン複合体等)、タバコ抽出物、タバコ葉、およびニコチンの渇望を抑制するのに有用な他の薬理的に活性な化合物(ロベリン等)から選択される１種以上の化合物を指す。本明細書に使用する「ニコチンの渇望」とは、喫煙および噛みタバコ等のタバコの利用に関する渇望を含む。
【００２８】
様々なニコチン活性剤が当該分野で周知であり、市販されている。本発明での使用に適したニコチン活性剤の具体的な例としては、ニコチン油、重酒石酸ニコチン(nicotine bitartrate)、およびシクロデキストリンまたはポリマー樹脂と複合化されたニコチン(例えば、ニコチン・ポラクリレックス)が挙げられる。好ましいニコチン活性剤は、重酒石酸ニコチン、ニコチン・ポラクリレックス、ニコチン油、およびそれらの組合せであり、特に重酒石酸ニコチンである。ニコチン活性剤は、当該分野で周知の１種以上の異なる物理的形態(遊離塩基(free base)形態、カプセル化形態、イオン化形態、および噴霧乾燥形態が挙げられる)で使用され得る。
【００２９】
経口製剤は、１種以上のニコチン活性剤を、好ましくは経口投与の開始から１時間以内でニコチン渇望を抑えるのに有効な量で含む。好適な実施形態では、ニコチン渇望を、迅速に(例えば、約10分以内、好ましくは約５分以内に)抑えるのに有効であるか、持続した期間にわたり(例えば、少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも２時間の間)抑えるのに有効であるか、または両方について有効である（好ましくは両方について有効である）量のニコチン活性剤を含む製品構成である。このような迅速かつ持続した渇望緩和の組合せは、ニコチン活性剤自体、またはニコチン活性剤と急性もしくは持続性のニコチン渇望を抑える他の手段(例えば、風味、冷却、チクチク感(tingling)、発泡等、不活性成分から得られる非薬理学的感覚信号(味覚、触覚、嗅覚信号を含む))との組合せによりもたらされ得る。例えば、組成物は、迅速な渇望緩和をもたらすために１種以上の風味料を含み、持続性の渇望を緩和するのに有効な量のニコチン活性剤を含み得る。
【００３０】
一般的に、ニコチン活性剤の量は、具体的なニコチン活性剤について推奨または許可される治療投薬量に応じて異なり得る。このような投薬量は、医薬分野の当業者に知られているか、または従来の方法により確認可能である。組成物は、単位投薬形態当たり約0.5 mg〜約5 mgのニコチン活性剤を含むことが好ましく、単位投薬形態当たり約１〜約４ mgのニコチン活性剤を含むことがより好ましい。
【００３１】
ニコチン活性剤は、ガラス状マトリックスに実質的に含まれることが好ましく、マトリックス全体にわたり均一に分布されるか、マトリックスの１つ以上の領域に分布され得る。
【００３２】
本発明の経口製剤は、１種以上の任意の成分(当該分野で公知の成分(例えば、緩衝剤、風味料、糖、他の糖アルコール、強度の甘味料、着色料、ビタミンおよび抗酸化剤)等が挙げられる)を含み得る。このような任意の成分は、アジュバントとして、またはニコチン活性剤および任意の成分についての共担体(co-carriers)として使用され得る(例えば、糖および糖アルコールは共担体であり得る)。
【００３３】
１種以上の緩衝物質は、ニコチン活性剤(ニコチンおよびニコチン誘導体等)の経粘膜吸収を促すために特に望ましい。緩衝剤は、このようなニコチン活性剤の経粘膜吸収の向上に貢献するアルカリ性の口内唾液pHを提供する。適切な緩衝物質としては、約7.0〜約12.0、好ましくは約7.0〜約11.0、より好ましくは約7.5〜約10.0、また約7.5〜約9.0の口内唾液pHをもたらすことが可能な無機または有機塩基が挙げられる。適切な緩衝物質としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、および三塩基性リン酸カリウムが挙げられる。緩衝剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはそれらの混合物を含むことが好ましい。
【００３４】
経口投与中に経口製剤が口中に保持されている間、口内唾液pHがアルカリ性となりそのまま維持されるのに十分な緩衝剤を使用することが好ましい。使用の際、組成物は約0.2％〜約5.0％(例えば、約0.5％〜約1.5％)の緩衝剤を該して含む。
【００３５】
１つ以上の糖または他の糖アルコールが使用され得る(例えば、充填剤として)。適切な他の糖成分としては、ショ糖、ソルビトールおよびキシリトールが挙げられ、好適な実施形態ではソルビトールである。
【００３６】
経口製剤はそれ自体が実質的に非吸湿性でガラス状であることが好ましい。従って、任意の他の糖成分の種類および量は、経口製剤が実質的に非吸湿性かつガラス状であるように選択されることが好ましい。好適な実施形態では、経口製剤は、25℃/80％ rhの条件下に２週間曝された場合に、最大で約30重量％の水、より好ましくは最大で約20重量％の水、さらに好ましくは最大で約10重量％の水(例えば、約８重量％まで)、より好ましくは最大で約５重量％の水(特に、最大で約１〜２重量％)を吸収する。典型的に、経口製剤は、０％〜約20％(例えば、約１％〜約20または約10％〜約20％)のこのような他の糖成分を含む(必要とされる糖アルコール成分中に存在し得る任意の成分を含む)。組成物は、マトリックス構造および吸湿性が許容可能であるということを条件として、そのような他の糖成分をより高いレベルで含み得る。
【００３７】
強度の甘味料は、組成物の甘味プロファイルを改善するのに有用である(例えば、グラニュー糖と同様の甘味の程度を提供する)。強度の甘味料は当該分野で周知であり、可溶性サッカリン塩(例えば、ナトリウム、カルシウム塩)、サッカリンの遊離酸形態、シクラミン酸塩、アスパルテーム、アセスルファーム-K(3,4-ジヒドロ-6-メチル-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-ジオキシドのカリウム塩)、および3,4-ジヒドロ-6-メチル-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-ジオキシドのナトリウム、アンモニウムまたはカルシウム塩が挙げられる。好ましい強度の甘味料はアセスルファム-Kおよびアスパルテームであり、特にアセスルファームKである。強度の甘味料は使用される場合、典型的に組成物の約0.001％〜約５％、より典型的には組成物の約0.5重量％含まれる。
【００３８】
風味剤は、当該分野で公知の任意の天然または合成風味料であり得、ミント類(例えば、ペパーミント、スペアミント)、メントール、シトラス(例えば、オレンジ、レモン)、その他のフルーツ風味料、バニラ、シナモン、チョコレート、コーヒーおよびタバコ風味料が挙げられる。使用の際には、組成物は、１種以上の風味料を典型的に合計で約0.25〜約５重量％で含む。
【００３９】
着色料としては、色素、天然食用色素、ならびに食品および薬物用途に適した染料が挙げられる(例えば、F.D.C.染料およびレーキ)。着色料は、典型的に、組成物の約0.001％〜約0.05％を構成する。
【００４０】
ビタミンＣおよびＥ等のビタミンが含まれていてもよい。
【００４１】
加工を助けるために、より具体的には組成物が装置および鋳型等に付着するのを防ぐための付着防止剤/潤滑剤として、少量の植物油(例えば、ゴマ油)を組成物に添加してもよい。このような油は、典型的に、組成物の重量に基づいて約１％までの量で使用され得る。
【００４２】
例えば、加工中の組成物の変色を予防するために、少量のクエン酸が含まれていてもよい。
【００４３】
経口固形製剤は、製薬上許容可能なポリマーおよび結合剤、ならびに/またはこのようなポリマーおよび結合剤の混合物も含み得る。このようなポリマーおよび結合剤としては以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：
N-ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、例えばポリビニルピロリドン(PVP)、ビニルエステル(特に酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニル)とN-ビニルピロリドンとのコポリマー。酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分鹸化ポリ酢酸ビニルまたはポリビニルアルコール；
セルロース誘導体、例えばセルロースエーテル、特にメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース。フタル酸セルロース等のセルロースエステル；
ポリマー結合剤として同様に適切なのは、アクリレートまたはメタクリレートベースのポリマー(例えば、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、アクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、またはポリヒドロキシアルキルアクリレートもしくはメタクリレート)であり；
同様に適切なのは、ポリアクチド、ポリグリコリド、ポリアクチド-ポリグリコリド、ポリジオキサン、ポリ無水物、ポリスチレンスルホン酸、ポリ酢酸、ポリカプロラクトン、ポリ(オルト)エステル、ポリアミン、ポリヒドロキシアルカノエートまたはアルギネートであり；
適切なマトリックス成分は、デンプン、分解デンプン、例えばマルトデキストリン、および必要に応じて塩基性または酸性の性質を有し得るゼラチン、キチンまたはキトサン等の天然または半合成結合剤であってもよい。
【００４４】
ポリマーおよび結合剤の混合物を使用してもよい。特に好ましい混合物としては、イソマルトを有する熱可塑的に加工可能なポリマーが挙げられる。
【００４５】
経口固形製剤は、硬質糖菓(例えば、ハードボイルド糖菓子)の分野で公知の方法により適切に調製され得る。硬質糖菓の調製についての一般的な議論は、H.A. Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (1980), Marcel Dekker, Inc., NY, NY, 特にpp. 339-469において知ることができる。経口製剤を製造するための具体的な装置としては、糖菓製造分野において公知の調理および混合装置が挙げられ、適切な装置は当業者には明らかである。
【００４６】
一般的に、経口固形製剤の調製は以下のことを伴う：
(1)混合および加熱により、実質的に非吸湿性の糖アルコールならびに任意に他の糖成分および/または水等の希釈剤の溶融物を形成すること；
(2)溶融物を調理する(cooking)こと;
(3)溶融物から過剰な水分を除去すること(例えば、約２％未満の水分まで)；
(4)溶融物を、溶融物がプラスチック様の後処理可能な(workable)塊になるまで混合しながら冷やすこと；
(5)溶融物がプラスチック様の塊である間に、ニコチン活性剤、１種以上の水溶性ゲル化ガム、および残りの任意の成分を配合すること；ならびに
(6)プラスチック様混合物を、所望の大きさおよび形状を有する経口固形製剤に成形すること。
【００４７】
硬質糖菓製造の分野で公知の方法としては、加熱調理器具(fire cooker)、真空調理器具(vacuum cooker)、および削り表面調理器具(scraped-surface cookers)(高速大気調理器具(high speed atmospheric cooker)としても知られる)を利用するものが挙げられる。
【００４８】
例えば、１つの適切な加熱調理器具方法では、所望の量の実質的に非吸湿性の糖アルコール、および任意の他の糖成分を、溶解するまでヤカンで加熱することにより水に溶解させる。追加の糖成分を添加し、約145〜165℃の最終温度に達するまで調理する。次いで、混合物を冷却してプラスチック様の塊をもたらし、ニコチン活性剤、ガムおよび任意の成分(風味料、着色料、緩衝剤等)と混合する。
【００４９】
適切な真空調理器具方法では、糖成分を約125〜132℃の温度にて煮沸し、真空状態にして、それ以上加熱せずに追加の水を煮沸して取り除く。調理終了時、塊はプラスチック様のコンシステンシーを持つ半固体である。この時点で従来方法により、ニコチン活性剤、ガムおよび任意の成分を塊に混ぜ込む。
【００５０】
削り表面調理器具を使用する適切な方法では、糖成分の混合物の膜を熱交換表面に広げ、数分以内で約165〜170℃まで加熱する。次いで、組成物を約100〜120℃まで急速冷却してプラスチック様の塊もたらし、ニコチン活性剤、ガムおよび任意の成分を混ぜ込む。
【００５１】
上記方法では、調理温度は、混合物から水を出すのに十分に高いものでなければならない。真空を採用する場合、典型的に低温度が使用され得る。糖成分の変色を回避するために、緩衝剤を、130℃未満の温度、例えば80℃〜130℃、より好ましくは120℃〜125℃にて添加し得る。透明生成物を形成し易くするために、緩衝剤を溶液として添加してもよい。ニコチン活性剤を、糖または糖アルコール成分を含むプレブレンドとして添加して、投薬量を確実に均一にすることが好ましい。１つ以上のガムは、このプレブレンドに配合してもよいし、または単独で添加してもよい。成分は、均一な混合物を得るために一定期間、典型的に約4〜約10分間、混合する。組成物が適切に調整されたら(tempered)、後処理可能な分割物に切断してもよく、さもなくば当該分野で公知の形成技術等を使用して所望の形状および大きさに成形してもよい。
【００５２】
当業者は、所望の構造(単層、または２以上の層(例えば３層)を有する多層を含む)を有する固形製剤、および中心コアを有する製剤を得るために、調製プロセスを改変することができる。例えば、ニコチン活性剤は、１以上の層または層の一部に分布され得るか、中心コアに含まれるか(例えば、好ましくはガラス状マトリックスを含む別の組成物により完全にまたは部分的に囲まれる)、さもなくば経口製剤の１つ以上の領域に濃縮され得る。
【００５３】
好適な実施形態では、経口製剤は、例えば、活性剤と緩衝剤との間の反応の可能性を低くするために、緩衝剤およびニコチン活性剤が実質的に分離されるように構成される。このような実施形態は、ニコチン活性剤の経粘膜吸収を促すように、例えば、緩衝剤およびニコチン活性剤がほぼ同時に放出されるように構成されることが好ましい。例えば、緩衝剤およびニコチンは、経口製剤の別個の外層に存在し得、それらの層の間に１以上の他の層が任意に挟まれていてもよい。このようなサンドイッチ層は、活性剤およびニコチン活性剤に対して不活性であることが好ましい。あるいはまた、緩衝剤またはニコチン活性剤のいずれかが中心コアに存在し、他方の成分が、コアを完全にまたは部分的に囲む、好ましくはガラス状マトリックスを含む、組成物中に(例えば、コアを囲む外環中に)存在してもよい。別の実施形態では、緩衝剤は層の一部に含まれ、ニコチン活性剤はその層の別の部分に含まれ得る(例えば、半分緩衝剤、半分活性剤)。
【００５４】
本発明の経口製剤は、タバコ代替物として、ならびにタバコ利用(喫煙タバコ(タバコ、パイプタバコ、葉巻)および噛みタバコを含む)を抑制または止める手段として有用である。経口製剤は、タバコの完全または部分的な代替物として使用され得、計画立ったタバコ抑制プログラムにおいて(例えば、タバコ利用を止める前にタバコの利用を減らす間)タバコと併用され得る。
【００５５】
従って、本発明は、タバコの利用を抑制する方法にも関し、該方法は、本発明の経口固形製剤をこのような抑制を必要とする人物に経口投与することを含む。本発明はまた、ニコチン渇望を抑制する方法にも関し、該方法は、本発明の経口固形製剤をニコチン渇望抑制を必要とする人物に経口投与することを含む。「必要」とは、タバコ利用またはニコチン渇望をそれぞれ抑制したいという人物の願望を含むことを意図する。ニコチン渇望またはタバコ利用の抑制とは、ニコチン渇望またはタバコ利用をそれぞれ止めることを含む。
【００５６】
一般的に、これらの方法において、経口製剤は、推奨または許容される限界範囲内で、ニコチン渇望を予防または抑制するのに必要なだけ投与される。経口製剤は、ニコチン活性剤が主に口中で経粘膜的に送達されるように典型的に投与される。有用な投与計画としては、約6 ng/ml〜約35 ng/mlの持続したニコチン血漿濃度が得られるものが挙げられ得る。迅速な渇望緩和は、例えば、少なくとも約6 ng/ml、特に少なくとも約12 ng/mlのニコチン血漿濃度が投与開始から約10分以内、特に投与開始から約５分以内に得られるように組成物を構成した場合に利用者により認知され得る。
【００５７】
例えば、ロゼンジ形態については、4 mgのニコチンまたはその等価物を含むロゼンジが一日当たりに約15個まで使用され得る。１日当たりに使用するロゼンジの数は、同等の投与計画を得るために、単位投薬強度の大小に応じてそれぞれ減らすかまたは増やすことができる。
【実施例】
【００５８】
これ以上詳述することなく、当業者は、先の記載を使用して本発明を最大限利用することができると考える。従って、以下の実施例は、あくまで例示のものであり、本発明の範囲を限定しない。
【００５９】
(実施例１〜９)
本発明によるロゼンジの９つのバッチを以下に記載するように用意した。
【００６０】
600 KgのイソマルトＭ型粉末を、300 Kgの水に溶解し、160℃まで加熱し、Hamac-Hansellaキャンディ加工機で真空状態に３分間置いて、溶融ベースを形成した。その後、溶融ベースを約125℃まで冷却し、ニコチン・ポラクリレックス、キサンタンガム、アセスルファームK、炭酸ナトリウムおよび風味料を混合した。このようにして形成した混合物をRuffinatti混練テーブルに移し、混練した。その後、混合物を形成し、回転させ、１本のロープに大きさを整え、これからBosch Uniplast機を用いてロゼンジを穴あけした。
【表１】
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【００６１】
(実施例１０)
溶解プロファイルを、上記実施例３の3.5％キサンタンガムを含むニコチンロゼンジについて、5.0％キサンタンガムを含む以外は上記実施例３のものと同様のニコチンロゼンジについて、および2002年3月22日に出願された上記同時係属中PCT国際特許出願第PCT/US02/08914号の非ゲル化ガム製剤(本明細書の実施例３と同様であるがガムを含まない)について測定した。
【００６２】
溶解プロファイルは、口腔中の状態を模倣するようにpH 7.4に緩衝化された溶液にロゼンジを標準的速度で浸して、基準USP 3 Bio.Dis.を使用して決定される。図１の表は、アッセイ、対、時間(分)によるニコチン放出の％をプロットしている。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】ガムを含まないニコチン製剤と、本発明によるニコチン製剤とを比較した、溶解プロファイルを示す図である(ニコチン放出％、対、時間)。
【図１】
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【国際調査報告】
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