(57)【要約】本発明は、治療有効量の一般式Iの化合物を、眼高圧症または緑内障を有する動物に投与することを含んで成る眼高圧症または緑内障の治療法を提供する：【化１】2004529166.tif 000017［式中、陰影線はα配置を表し、三角はβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；AおよびBは、独立に、O、SおよびCH2から成る群から選択され、但し、AまたはBの少なくとも1つはSであるものとし；Dは、共有結合またはCH2、O、SまたはNHを表わし；Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2または【化２】2004529166.tif 000018であり；Yは、O、OH、OCOR2、ハロゲンまたはシアノであり；Zは、CH2または共有結合であり；Rは、HまたはR2であり；R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；R2は、C1〜C5低級アルキルであり；R3は、C1〜C5n−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］。
2004529166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の下記一般式Iの化合物を、眼高圧症または緑内障を有する動物に投与することを含んで成る眼高圧症または緑内障の治療法：
【化１】
2004529166.tif 000011
［式中、
陰影線はα配置を表し、三角はβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
AおよびBは、独立に、O、SおよびCH2から成る群から選択され、但し、AまたはBの少なくとも1つはSであるものとし；
Dは、共有結合またはCH2、O、SまたはNHを表わし；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2または
【化２】
2004529166.tif 000012
であり；
Yは、O、OH、OCOR2、ハロゲンまたはシアノであり；
Zは、CH2または共有結合であり；
Rは、HまたはR2であり；
R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルであり；
R3は、C1〜C5n−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］。
【請求項２】
該化合物が下記一般式IIで示される請求項1に記載の方法：
【化３】
2004529166.tif 000013
【請求項３】
該化合物が下記一般式IIIで示される請求項2に記載の方法：
【化４】
2004529166.tif 000014
【請求項４】
AおよびBが両方ともSである請求項1に記載の方法。
【請求項５】
Dが共有結合を表すかまたはCH2である請求項1に記載の方法。
【請求項６】
XがCO2Rである請求項1に記載の方法。
【請求項７】
Rが、H、メチルおよびi−プロピルから成る群から選択される請求項6に記載の方法。
【請求項８】
RがHである請求項1に記載の方法。
【請求項９】
R1がHである請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
Dが共有結合を表す請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
R3がフェニルである請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
該化合物が下記から成る群から選択される請求項1に記載の方法：
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル；
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル；
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル；および
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸。
【請求項１３】
非毒性の眼用に許容される液体賦形剤と合わせて、治療有効量の下記一般式Iの化合物を含んで成り、計量適用に好適な容器に充填された眼用液剤：
【化５】
2004529166.tif 000015
［式中、
陰影線はα配置を表し、三角はβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
AおよびBは、独立に、O、SおよびCH2から成る群から選択され、但し、AまたはBの少なくとも1つはSであるものとし；
Dは、共有結合またはCH2、O、SまたはNHを表わし；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2または
【化６】
2004529166.tif 000016
であり；
Yは、O、OH、OCOR2、ハロゲンまたはシアノであり；
Zは、CH2または共有結合であり；
Rは、HまたはR2であり；
R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルであり；
R3は、C1〜C5n−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］。
【請求項１４】
計量形態で該容器の含有物を投与するのに適合した容器、および該容器中の請求項13に記載の眼用液剤を含んで成る医薬製品。
【請求項１５】
下記から成る群から選択される新規化合物：
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル；
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル（13）；
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸（14）；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル；および
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本特許出願は、2001年5月8日に出願された出願番号第09／851296号の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、緑内障の処置に特に好適な、強力な眼降圧薬としての3，7または3および7チアまたはオキサプロスタン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
眼降圧薬は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の眼高圧エピソードおよび緑内障のような種々の眼高圧症状の治療において、および手術前補助薬として、有効である。
【０００４】
緑内障は、眼内圧上昇を特徴とする眼疾患である。緑内障は、その病因に基づいて、原発性または続発性に分類される。例えば、成人における原発性緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内症、または急性または慢性閉塞隅角緑内障である。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大白内障のような既に存在する眼疾患から生じる。
【０００５】
原発性緑内障の根本病因は解明されていない。眼内圧上昇は、房水流出の閉塞による。慢性開放隅角緑内障において、前房およびその解剖学的構造は正常であると考えられるが、房水の排出が妨げられている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、虹彩角膜角が狭くなり、虹彩がシュレム管の入口で小柱網を塞ぐ場合がある。瞳孔の拡大は、虹彩根を隅角に向かって前方に押し、瞳孔閉鎖を生じ、それによって急性発作に陥らせる場合がある。狭い前房隅角を有する眼は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作の素因となる。
【０００６】
続発性緑内障は、後房から前房、次にシュレム管への房水の流れの何らかの障害によって生じる。前区域の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全虹彩後癒着を生じることによって房水の排出を妨げる場合があり、排水路を滲出液で塞ぐ場合がある。他の一般的な原因は、眼内腫瘍、拡大白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
【０００７】
全ての種類を考慮すると、緑内障は、40才以上の人の約2％に発症し、急速な視力低下に進む前に何年間にもわたって無症候性である。手術を必要としない場合、局所b−アドレナリン作用性受容体拮抗薬は一般に、緑内障の治療に最適な薬剤である。
【０００８】
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼降圧活性を有することが報告されており、緑内障治療に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよびその誘導体は、多くの生物学的に重要な化合物、例えば、プロスタグランジンおよびその誘導体を包含する。プロスタグランジンは、下記の構造式で示されるプロスタン酸の誘導体であると言える：
【化１】
2004529166.tif 000003
【０００９】
構造およびプロスタン酸骨格の脂環式環上の置換基に依存して、種々のプロスタグランジンが既知である。他の分類は、プロスタグランジンの一般型の後の下付き数字によって示される側鎖における不飽和結合の数（例えば、プロスタグランジンE1（PGE1）プロスタグランジンE2（PGE2））、およびαまたはβによって示される脂環式環上の置換基の位置（例えば、プロスタグランジンF2α（PGF2β））に基づく。
【００１０】
プロスタグランジンは、以前、強力な眼昇圧薬であると考えられたが、過去10年間ほどにわたって収集された証拠は、いくつかのプロスタグランジンは極めて有効な眼降圧薬であり、緑内障の長期治療に極めて適していることを示している（例えば、Bito, L.Z.Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M.編、Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, p.231−252；およびBito, L.Z.,Applied Pharmacology in the Medical Treatment Glaucomas, Drance, S.M.およびNeufeld, A.H.編、New York, Grune & Stratton, 1984, p.477−505参照）。そのようなプロスタグランジンは、PGF2α、PGF1α、PGE2、およびそのような化合物のある種の脂質溶解性エステル、例えばC1〜C2アルキルエステル、例えば1−イソプロピルエステルを包含する。
【００１１】
正確なメカニズムは解明されていないが、実験結果は、プロスタグランジン誘発眼内圧降下が、増加したブドウ膜強膜流出から生じることを示している（Nilssonら、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.（suppl）, 284（1987））。
【００１２】
PGF2αのイソプロピルエステルは、おそらくは、そのより効果的な角膜透過の故に、親化合物よりかなり高い降圧効力を有することが示されている。1987年に、この化合物は、「これまでに報告された最も強力な眼降圧薬」として記載された（例えば、Bito, L.Z.,Arch. Ophthalmol. 105, 1036（1987）、およびSieboldら、Prodrug5 3（1989）参照）。
【００１３】
プロスタグランジンは、重大な眼内副作用を有さないと考えられるが、眼表面（結膜）充血および異物感は、人におけるそのような化合物、特にPGF2αおよびそのプロドラッグ、例えばその1−イソプロピルエステルの局所眼使用に一貫して伴う。眼圧上昇に関連した疾患、例えば緑内障の治療における、プロスタグランジンの臨床可能性は、これらの副作用によりかなり制限される。
【００１４】
Allergan, Inc.に譲渡された一連の同時係属中の米国特許出願において、副作用を伴わないかまたはかなり減少した副作用を伴う増加した眼降圧活性を有するプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属中の米国特許出願第596430号（1990年10月10日出願、現在の米国特許第5446041号）は、特定の11−アシル−プロスタグランジン、例えば、11−ピバロイル、11−アセチル、11−イソブチリル、11−バレリルおよび11−イソバレリルPGF2αに関する。眼内圧降下性の15−アシルプロスタグランジンは、同時係属中の米国特許出願第175476号（1993年12月29日出願）に開示されている。プロスタグランジンの11,15−、9,15−および9,11−ジエステル、例えば11,15−ジピバロイルPGF2αも、眼降圧活性を有することが既知である。同時係属中の米国特許出願第385645号（1989年7月7日出願、現在の米国特許第4994274号）、第584370号（1990年9月18日出願、現在の米国特許第5028624号）、および第585284号（1990年9月18日出願、現在の米国特許第5034413号）参照。これらの全ての特許出願に開示されている内容は特に、参照として本明細書に組み入れられる。
【００１５】
ある種の3,7ジチアプロスタン酸誘導体は、下記の特許に開示されており、それらに開示されている全ての内容は参照として本明細書に組み入れられる：Maruyamaらの米国特許第6043275号；Maruyamaらの米国特許第5892099号；ヨーロッパ特許第0855389号；ヨーロッパ特許第0985663号；日本国特許出願公開第2000−1472および日本国特許出願公開第10−265454号。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、治療有効量の式Iの化合物を、眼高圧症を有する哺乳動物に投与することを含んで成る眼高圧症の治療法に関する：
【化２】
2004529166.tif 000004
［式中、
陰影線はα配置を表し、三角はβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
AおよびBは、独立に、O、SおよびCH2から成る群から選択され、但し、AまたはBの少なくとも1つはSであるものとし；
Dは、共有結合またはCH2、O、SまたはNHを表わし；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2または
【化３】
2004529166.tif 000005
であり；
Yは、O、OH、OCOR2、ハロゲンまたはシアノであり；
Zは、CH2または共有結合であり；
Rは、HまたはR2であり；
R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルであり；
R3は、C1〜C5n−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］。
【００１７】
さらに他の局面において、本発明は、下記を含んで成る医薬製品に関する：
その含有物を計量形態で投与するように適合させた容器；および
前記に定義した眼用溶液。
【００１８】
最後に、前記式で示され、下記に開示され、本発明の方法に使用される特定の化合物は、新規であり、知られていない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、3，7または3および7チアまたはオキサプロスタン酸誘導体の、眼降圧薬としての使用に関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Iによって示される：
【化４】
2004529166.tif 000006
【００２０】
本発明化合物の好ましい群は、下記の構造式IIで示される化合物を包含する：
【化５】
2004529166.tif 000007
【００２１】
他の好ましい群は、式IIIで示される化合物を包含する：
【化６】
2004529166.tif 000008
上記の式において、置換基および記号は、前記のように定義される。
【００２２】
前記の式において、
好ましくは、AおよびBは両方ともSであり；
好ましくは、Dは、共有結合を表すか、またはCH2であり；
好ましくは、RはHであり；
好ましくは、R1はHであり；
好ましくは、R3はフェニルであり；
好ましくは、Dが共有結合を表すとき、R3はn−ブチルまたは1−プロピルシクロブチルであり；
好ましくは、Y＝Oであり；
好ましくは、XはCO2Rであり、より好ましくは、Rは、H、メチルおよびi−プロピルから成る群から選択される。
【００２３】
前記の本発明化合物は、当分野で既知の方法によるか、または後記の実施例によって製造しうる。下記の化合物は、本発明化合物の特に好ましい例である：
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル；
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル；
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル；および
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸。
【００２４】
医薬組成物は、活性成分としての、治療有効量の少なくとも1つの本発明化合物または医薬的に許容されるその酸付加塩、および一般的な眼用に許容される医薬賦形剤を合わせ、局所眼使用に好適な単位投与形態を形成することによって製造しうる。治療有効量は一般に、液体配合物中に約0.0001〜約5％（w／v）、好ましくは約0.001〜約1.0％（w／v）である。
【００２５】
眼適用に関しては、生理食塩水を主要賦形剤として使用して液剤を製造するのが好ましい。そのような眼用液剤のpHは、適切な緩衝剤系を使用して6.5〜7.2に維持するのが好ましい。配合物は、一般的な医薬的に許容される防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有しうる。
【００２６】
本発明の医薬組成物に使用しうる好ましい防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、それらに限定されない。好ましい界面活性剤は、例えば、Tween 80である。種々の好ましい賦形剤も、本発明の眼用調製物に使用しうる。これらの賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、それらに限定されない。
【００２７】
必要であるかまたは好都合であれば、張度調整剤を添加してもよい。それらは、限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他のあらゆる好適な医薬的に許容される浸透圧調整剤を包含する。
【００２８】
得られる調製物が眼用に許容される限り、pHを調節する種々の緩衝剤および手段を使用してよい。従って、緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、燐酸塩緩衝剤および硼酸塩緩衝剤を包含する。必要であれば、酸または塩基を使用してこれらの配合物のpHを調節してもよい。
【００２９】
同様に、本発明に使用される眼用に許容される酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されない。
【００３０】
眼用調製物に含有しうる他の賦形剤成分は、キレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデテート二ナトリウムであるが、他のキレート化剤を、それの代わりに、またはそれと共に、使用することもできる。
【００３１】
成分は一般に、下記の量で使用される：
2004529166.tif 000009
【００３２】
本発明の活性化合物の実際の用量は、特定化合物および治療される症状に依存し、適切な用量の選択は、充分に当業者の知識の範囲内である。
【００３３】
本発明の眼用配合物は、スポイト付き容器のような計量適用に好適な形態に充填して、眼への適用を容易にするのが好都合である。滴下投与に好適な容器は一般に、不活性、非毒性プラスチック材料から作られ、一般に約0.5mL〜約15mLの液剤を含有する。
【００３４】
図1〜3の反応式に概説されている下記の非制限的実施例によって、本発明をさらに説明する（化合物は、実施例および図面の両方において、同じ番号で示される）。
【実施例】
【００３５】
＜実施例１＞
（R）−4−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロペンタ−2−エノン（2）
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（9.4mg、0.027mmol）を、CH2Cl2（10mL）中の、Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 18, 1996, p.3083−6によって製造した（1S,4R）−4−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロペンタ−2−エノール（118.6mg、0.54mmol）、4−メチルモルホリンN−オキシド（94.9mg、0.81mmol）および4Å篩（270mL）の混合物に添加した。混合物を30分間撹拌し、CH2Cl2を使用してシリカゲルのプラグに通した。濾液を真空濃縮して、標記化合物100mg（86％）を得た。
【００３６】
＜実施例２＞
（R）−4−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−6−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2−オン（3）
過酸化水素（4.5mL、46.3mmol、30wt％）および1N NaOH（46μL、0.046mmol）を、MeOH（30mL）中のエノン2（2.5g、11.5mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、混合物を真空濃縮し、NH4Cl飽和水溶液で洗浄し、CH2Cl2で（3回）抽出した。合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得た。
【００３７】
＜実施例３＞
（｛3−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソシクロペンタ−1−エニルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル（5）
前記のように製造したエポキシド3をCH2Cl2（30mL）で希釈し、Chem. Pharm. Bull. 28（2）, 1980, 558−566によって製造した（3−メルカプトプロピルスルファニル）酢酸メチルエステル4（1.93g、10.7mmol）を添加し、溶液を0℃に冷却した。塩基性アルミナ（11.9g）を添加し、反応混合物を室温に温めた。18時間撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、6：1ヘキサン／EtOAc）によって精製して、標記化合物3.6g（80％）を得た。
【００３８】
＜実施例４＞
（3−｛（1R，2S，3R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−2−［（S）−（E）−3−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）オクタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル（7）
tert−ブチルリチウム（ペンタン中の1.7M溶液1.47mL、2.5mmol）を、Et2O（6.0mL）中のtert−ブチル［（S）−1−（（E）−2−ヨードビニル）ヘキシルオキシ］ジメチルシラン6（462.5mg、1.25mmol）の溶液に、−78℃で滴下した。30分間撹拌した後、リチウム2−チエニルシアノキュプレート（THF中の0.25M溶液6.0mL、1.5mmol）を添加し、反応を−78℃でさらに30分間撹拌した。Et2O（1mL）中のエノン5（430mg、1.1mmol）の溶液を添加し、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を、0℃に冷却したNH4Cl飽和水溶液にすばやく注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。直ぐに、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；100％ヘキサン、次に8：1ヘキサン／EtOAc）によって精製して、標記化合物270mg（39％）を得た。
【００３９】
＜実施例５＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル（8）
弗化水素−ピリジン（220μL）を、CH3CN（2.0mL）中のビス−TBDMSエーテル7（70mg、0.11mmol）の溶液に0℃で添加した。反応系を室温に温め、1時間撹拌し、再び0℃に冷却した。気体の放出が止むまでNaHCO3飽和水溶液を使用して反応を鎮めた。混合物をCH2Cl2で（4回）抽出した。合わした有機物質を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；100％CH2Cl2、次に30：1 CH2Cl2：MeOH）によって精製して、標記化合物40mg（90％）を得た。
【００４０】
＜実施例６＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸（9）
メチルエステル8（50mg、0.124mmol）を、CH3CN（10μL）に溶解し、pH7.2の燐酸塩緩衝剤（3.0mL）を添加した。混合物をPLE（400μL、1.34μmol／μL）で処理し、23℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで（3回）抽出した。合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、100％EtOAc）によって精製して、標記化合物5.3mg（11％）を得た。
【００４１】
＜実施例７＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル（10）
イソプロピル−p−トリルトリアゼン（200μL）を、アセトン（5.0mL）中のカルボン酸9（10.5mg、0.026mmol）の溶液に23℃で滴下した。1時間撹拌した後、反応を1N HClで停止し、溶媒を真空下に除去した。残渣をCH2Cl2（2X）で抽出した。合わせた有機物質を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、4：1ヘキサン／EtOAc）によって精製して、標記化合物4.3mg（38％）を得た。
【００４２】
＜実施例８＞
（3−｛（1R，2S，3R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−2−［（E）−4−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル（12）
前記実施例4に記載した手順によって、エノン5（303mg、0.775mmol）およびtert−ブチル−［（E）−4−ヨード−1−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−3−エニルオキシ］ジメチルシラン11（328mg、0.777mmol）を使用して、標記化合物150mg（29％）を製造した。
【００４３】
＜実施例９＞
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル（13）
前記実施例5に記載した手順によって、エノン12（30mg、0.045mmol）から標記化合物7.9mg（40％）を製造した。
【００４４】
＜実施例１０＞
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸（14）
前記実施例6に記載した手順によって、エステル13（10mg、0.023mmol）から標記化合物4.1mg（42％）を製造した。
【００４５】
＜実施例１１＞
（3−｛（1R，2S，3R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−2−［（E）−3−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）−4−フェニルブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル（H）。
（3−｛（1R，2S，3R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−2−［（E）−3−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）−4−フェニルブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル（L）。
実施例4の方法において、tert−ブチル［（S）−1−（（E）−2−ヨードビニル）ヘキシルオキシ］ジメチルシランの代わりに、tert−ブチル−（（E）−3−ヨード−1−フェニルメチルアリルオキシ）ジメチルシランを使用して、標記化合物を製造する。FCCにより、それぞれHおよびLと称される高Rf化合物および低Rf化合物が得られる。
【００４６】
＜実施例１２−１＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル（H）
実施例4の標題化合物の代わりに実施例11（H）の標題化合物を使用して、実施例5の方法によって、標記化合物を製造する。
【００４７】
＜実施例１２−２＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル（L）
実施例4の標題化合物の代わりに実施例11（H）の標題化合物を使用して、実施例5の方法によって、標記化合物を製造する。
【００４８】
＜実施例１３−１＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸（H）
実施例5の標題化合物の代わりに実施例12−1（H）の標題化合物を使用して、実施例6の方法によって、標記化合物を製造する。
【００４９】
＜実施例１３−２＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸（L）
実施例5の標題化合物の代わりに実施例12−1（H）の標題化合物を使用して、実施例6の方法によって、標記化合物を製造する。
【００５０】
＜実施例１４＞
（3−｛（1R，2S，3R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−2−［（E）−3−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）−4−フェニルペンタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル（H）。
（3−｛（1R，2S，3R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−2−［（E）−3−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）−4−フェニルペンタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル（L）。
実施例4の方法において、tert−ブチル［（S）−1−（（E）−2−ヨードビニル）ヘキシルオキシ］ジメチルシランの代わりに、tert−ブチル−（（E）−3−ヨード−1−フェニルエチルアリルオキシ）ジメチルシランを使用して、標記化合物を製造する。FCCは、それぞれHおよびLと称される高Rf化合物および低Rf化合物を与える。
【００５１】
＜実施例１５−１＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル（H）
実施例4の標題化合物の代わりに実施例14−1（H）の標題化合物を使用して、実施例5の方法によって、標記化合物を製造する。
【００５２】
＜実施例１５−２＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル（L）
実施例4の標題化合物の代わりに実施例14−1（H）の標題化合物を使用して、実施例5の方法によって、標記化合物を製造する。
【００５３】
＜実施例１６−１＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸（H）
実施例5の標題化合物の代わりに実施例15−1（H）の標題化合物を使用して、実施例6の方法によって、標記化合物を製造する。
【００５４】
＜実施例１６−２＞
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（E）−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸（L）
実施例5の標題化合物の代わりに実施例15−２（H）の標題化合物を使用して、実施例6の方法によって、標記化合物を製造する。
【００５５】
眼内圧に対する本発明化合物の作用も下記の表に示す。化合物は、0.1％ポリソルベート80および10Mm TRIS塩基を含んで成る賦形剤中に前記濃度で調製した。眼表面に25μLを投与することによってイヌを処置し、反対側の眼は対照として賦形剤で処置した。圧平空気眼圧測定法によって、眼内圧を測定した。イヌの眼内圧を、薬剤投与の直前、および投与後6時間で測定した。
【００５６】
化合物9および10を試験し、それらは、イヌおよび緑内障カニクイザルにおいて顕著な眼降圧作用を示した。0.1％w／vの用量の化合物9は、眼内圧（IOP）を50％減少させ、0.01％w／vの用量はIOPを45％減少させた。
【００５７】
実施例5、6、7、12−1、12−2、13−1、13−2、15−1、15−2および16−2も、哺乳動物、例えばヒトにおける高眼内圧を降下させるのに有効である。
【００５８】
化合物を、下記のような生体外試験に付す。結果を表に示す。
【表１】
2004529166.tif 000010
【００５９】
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を詳細に説明し、考えられる最善の方式を示すものである。しかし、必要とされる薬理学的特性を有する他の化合物を類似した方法によって製造することもでき、開示した化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によって得ることもできることは、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を製造し、使用して、実質的に同じ効果を得ることもできる。このように、本文中、前記の説明がいかに詳細であっても、本発明の全般的範囲を限定するものと解釈すべきでなく、本発明の範囲は、請求の範囲の合法的解釈によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図1は、本発明の化合物の化学合成に有用なある中間体の化学合成を示す概略図である。
【図２】図2は、実施例5〜7に開示されている本発明の特定化合物の化学合成を示す概略図である。
【図３】図3は、実施例9および10に開示されている本発明の特定化合物の化学合成を示す概略図である。
【図１】
2004529166.tif 000019
【図２】
2004529166.tif 000020
【図３】
2004529166.tif 000021
【国際公開パンフレット】
2004529166.tif 000022
2004529166.tif 000023
2004529166.tif 000024
2004529166.tif 000025
2004529166.tif 000026
2004529166.tif 000027
2004529166.tif 000028
2004529166.tif 000029
2004529166.tif 000030
2004529166.tif 000031
2004529166.tif 000032
2004529166.tif 000033
2004529166.tif 000034
2004529166.tif 000035
2004529166.tif 000036
2004529166.tif 000037
2004529166.tif 000038
2004529166.tif 000039
2004529166.tif 000040
2004529166.tif 000041
2004529166.tif 000042
2004529166.tif 000043
2004529166.tif 000044
2004529166.tif 000045
2004529166.tif 000046
2004529166.tif 000047
2004529166.tif 000048
2004529166.tif 000049
2004529166.tif 000050
2004529166.tif 000051
2004529166.tif 000052
2004529166.tif 000053
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529166.tif 000054
2004529166.tif 000055
【国際調査報告】
2004529166.tif 000056
2004529166.tif 000057
2004529166.tif 000058
2004529166.tif 000059
2004529166.tif 000060