(57)【要約】本発明は、インテグリン受容体が仲介する疾患、特にαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６などのインテグリン受容体によって仲介される疾患または状態などの疾患の予防および治療に有効な新規化合物を含む。本発明は、新規化合物、薬剤として許容されるその塩、薬剤組成物およびこのような疾患および障害を予防および治療する方法を包含する。本発明はまた、このような化合物を製造する方法ならびにこのような方法で有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
［式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０または１であり、
それぞれのＡｌｋは独立してアルキル基であり、
ＡおよびＱはそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールの基を表し、
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールの基を表し、ただし、最も短い配列を介してＥとＧを直接つなぐ原子の総数は３〜１２個であり、
それぞれのＸは独立してＯまたはＳであり、それぞれのＹは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１）、またはＮ（ＣＮ）であり、それぞれのｔは独立して１または２であり、
それぞれのＲ１は独立して水素またはアルキル基であり、
Ｒ２の基はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基であり、または２個の隣接するＲ２基はメチレンジオキシ、エチレンジオキシもしくはプロピレンジオキシ基を表し、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−アルキル−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−ＮＨ−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ３、−ＮＨ−アルキル−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３または−ＮＨ−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３基を表し、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−アルキルの基であり、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｇは下式の基であり、
【化１】
2004502635.tif 000249
Ｗ１は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、Ｗ２は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、Ｗ３は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、Ｗ４は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、またはＷ１とＷ２、Ｗ２とＷ３、もしくはＷ３とＷ４は一緒になって、縮合フェニル、縮合Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、環構成原子５〜６個の縮合ヘテロアリールもしくは環構成原子５〜７個の縮合ヘテロシクリルを表し、それぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換され、ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のうち２個以下がＮを表し、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の基はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、ニトロ、アミノ、−Ｒ９、−Ｃ（Ｙ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９の基であり、または、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１６とＲ１７、もしくはＲ１７とＲ１８は一緒になって、メチレンジオキシ、エチレンジオキシもしくはプロピレンジオキシ基を表し、ただし、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基を合わせた総数は０〜１個であり、
それぞれのＲ９は独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ６はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−ＣＨＲ６−または−ＣＨＲ７−基であり、
Ｚ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６であり、
Ｒ１０およびＲ１２はそれぞれ独立して、−Ｒ６、−Ｒ７、または−ＯＲ７基であり、
それぞれのＲ６は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロまたはシアノ基であり、それぞれのＲ７は独立して、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−アルキルの基であり、それぞれは場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｒ１０およびＲ１２中のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基を合わせた総数は０〜２個であり、
Ｒ４は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８の基によって置換されたアルキル基であり、それぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基により場合によって置換され、Ｒ８は、場合によってヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アリールまたはヘテロアリールのうち１〜２個の基によって置換されたアルキル基であり、アリールおよびヘテロアリール基は場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されている］
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩において、
それぞれのＡｌｋは独立してＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、
ＡおよびＱはそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、環構成原子５〜８個のヘテロシクリルもしくは環構成原子５〜１０個のヘテロアリールの基を表し、
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、環構成原子５〜８個のヘテロシクリルもしくは環構成原子５〜１０個のヘテロアリールの基を表し、ただし、最も短い配列を介してＥとＧを直接つなぐ原子の総数は３〜１２個であり、
それぞれのＸは独立してＯまたはＳであり、それぞれのＹは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１）またはＮ（ＣＮ）であり、それぞれのｔは独立して１または２であり、
それぞれのＲ１は独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２の基はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロ基１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ基１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基であり、または２個の隣接するＲ２基はメチレンジオキシ、エチレンジオキシもしくはプロピレンジオキシ基を表し、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ３、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３または−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は５〜１５個の環構成原子を有し、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｇは下式の基であり、
【化２】
2004502635.tif 000250
Ｗ１は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、Ｗ２は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、Ｗ３は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、Ｗ４は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、またはＷ１とＷ２、Ｗ２とＷ３、もしくはＷ３とＷ４は一緒になって、縮合フェニル、縮合Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、環構成原子５〜６個の縮合ヘテロアリールもしくは環構成原子５〜７個の縮合ヘテロシクリルを表し、それぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換され、ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のうち２個以下がＮを表し、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の基はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、ニトロ、アミノ、−Ｒ９、−Ｃ（Ｙ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９の基であり、またはＲ１５とＲ１６、Ｒ１６とＲ１７、もしくはＲ１７とＲ１８は一緒になって、メチレンジオキシ、エチレンジオキシもしくはプロピレンジオキシ基を表し、ただし、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基を合わせた総数は０〜１個であり、
それぞれのＲ９は独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ基１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ６はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−ＣＨＲ６−または−ＣＨＲ７−基であり、
Ｚ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６であり、
Ｒ１０およびＲ１２はそれぞれ独立して、−Ｒ６、−Ｒ７、または−ＯＲ７基であり、
それぞれのＲ６は独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ基１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロまたはシアノ基であり、それぞれのＲ７は独立して、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、それぞれは場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は５〜１０個の環構成原子を有し、ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｒ１０およびＲ１２中のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基を合わせた総数は０〜２個であり、
Ｒ４は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８の基によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、それぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基により場合によって置換され、Ｒ８は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アリールまたは環構成原子５〜１０個のヘテロアリールのうち１〜２個の基によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、アリールおよびヘテロアリール基は場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されている
前記化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩において、
それぞれのＡｌｋは独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
それぞれのＸはＯであり、それぞれのＹは独立してＯ、Ｎ（Ｒ１）またはＮ（ＣＮ）であり、それぞれのｔは２であり、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ３または−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は５〜１５個の環構成原子を有し、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｗ１は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、Ｗ２は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、Ｗ３は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、Ｗ４は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のうち２個以下がＮを表し、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の基はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、ニトロ、アミノ、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９の基であり、または、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１６とＲ１７、もしくはＲ１７とＲ１８は一緒になって、メチレンジオキシ、エチレンジオキシもしくはプロピレンジオキシ基を表し、ただし、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基を合わせた総数は０〜１個であり、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ６はそれぞれ独立して、−ＣＨＲ６−または−ＣＨＲ７−基であり、
Ｒ１０およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ４は、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ２Ｒ８の基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、それぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基により場合によって置換され、Ｒ８は、アリールまたは環構成原子５〜１０個のヘテロアリールの基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、アリールおよびヘテロアリール基は場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されている
前記化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩において、
それぞれのＡｌｋは独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
ＡおよびＱはそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、環構成原子５〜６個のヘテロシクリルもしくは環構成原子５〜６個のヘテロアリールの基を表し、
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたフェニル、環構成原子５〜６個のヘテロシクリルもしくは環構成原子５〜６個のヘテロアリールの基を表し、ただし、最も短い配列を介してＥとＧを直接つなぐ原子の総数は４〜９個であり、
Ｒ２の基はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基であり、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３または−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ３基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、ヘテロアリール基は５〜１５個の環構成原子を有し、アリールおよびヘテロアリール基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｗ１は、Ｃ−Ｒ１５であり、Ｗ２は、Ｃ−Ｒ１６であり、Ｗ３は、Ｃ−Ｒ１７であり、Ｗ４は、Ｃ−Ｒ１８であり、
Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８の基はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３の基であり、
Ｒ１６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９の基であり、
それぞれのＲ９は独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルの基であり、それぞれのフェニル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ６はそれぞれ独立して、−ＣＨＲ６−基であり、
Ｚ１はＣ−Ｒ６であり、
Ｒ１０およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、
それぞれのＲ６は独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、
Ｒ４は、カルボキシまたは−ＣＯ２Ｒ８の基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ８は、フェニル基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、フェニル基は場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されている
前記化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩において、
Ｇは下記式：
【化３】
2004502635.tif 000251
の基である、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩において、
Ｂは、結合、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−、または場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたフェニル基を表し、ただし、最も短い配列を介してＥとＧを直接つなぐ原子の総数は４〜７個であり、
それぞれのＲ１は独立して水素またはメチル基であり、
Ｒ２の基はそれぞれ独立して、ハロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ基であり、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−Ｒ１、−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＨ−Ｒ１、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＨ−Ｒ１または−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−Ｏ−ＣＨ３基を表し、
Ｒ３は、環構成原子５〜１５個のヘテロアリール基であり、場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８の基はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３の基であり、
Ｒ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９の基であり、
それぞれのＲ９は独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはフェニルの基であり、それぞれのフェニル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
それぞれのＲ６は水素基であり、
Ｒ４は、カルボキシまたは−ＣＯ２Ｒ８の基によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ２のアルキル基である
前記化合物。
【請求項７】
以下の化合物である請求項６に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩：
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（５−（２−ピリジルアミノ）ペント−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）メチル）ピペリジ−１−イル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）メチルフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（（６−メチル−２−ピリジル）アミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（６−アミノ−２−ピリジル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（（（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（２−（（２−（２−ピリジルアミノ）エチル）アミノ）アセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（２−（（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）アミノ）アセチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（２−（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）アセチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル−酢酸；
２−（２−（（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル）メチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−オキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒロドピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル｝メチル）−３−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン−５−イル）酢酸；
２−（３−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸；
２−（３−｛［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸；
２−（３−｛Ｎ−（５−（２−ピリジルアミノ）ペント−１−イル）カルバモイル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸；
２−｛３−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸；
２−｛３−（７−（２−ピリジルアミノ）ヘプタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−（２−アザ−２−シアノ−１（（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）アミノ）ビニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（（（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
３−（２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（（５Ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（（５Ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（（５Ｓ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（（５Ｓ）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）ブタノイル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−［２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブタノイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル］酢酸；
２−｛２−［Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−アゼピン−５−イル］酢酸；
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］２−アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（１，２，３，４テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（８−ベンジロキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（８−フェニル−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（４，５−ジハイドロイミダゾ−２−イル）アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−｛８−クロロ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−ブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛７，８−ジブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−カルボニルアミノ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（３−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
３−（２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
３−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
３−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
２−［３−（｛Ｎ−［５−（２−ピリジルアミノ）ペンチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸；
２−［３−（２−｛［４−（２−ピリジルアミノ）ブチル］アミノ｝アセチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸；
２−（２−｛Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（３−｛Ｎ−（２−（２−ピリジルアミノ）エチル）カルバモイル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸；
２−｛３−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸；
２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−［２−（Ｎ−｛４−［（４−メチル−２−ピリジル）アミノ］ブチル｝カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸；または
２−｛２−［Ｎ−（４−｛［ベンジルアミノ］カルボニルアミノ｝ブチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項９】
インテグリン受容体によって変調される疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
インテグリン受容体がビトロネクチン受容体αｖβ３、αｖβ５またはαｖβ６である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
インテグリン受容体によって変調される疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
インテグリン受容体がビトロネクチン受容体αｖβ３、αｖβ５またはαｖβ６である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
インテグリン受容体に拮抗する方法であって、有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
インテグリン受容体がビトロネクチン受容体αｖβ３、αｖβ５またはαｖβ６である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
インテグリン受容体に拮抗する方法であって、有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
インテグリン受容体がビトロネクチン受容体αｖβ３、αｖβ５またはαｖβ６である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、創傷治癒、癌、転移、骨吸収関連疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成またはウイルス感染の治療方法であって、有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、創傷治癒、癌、転移、骨吸収関連疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成またはウイルス感染の予防または治療方法であって、有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、その全体を参照により本明細書に組み込む１９９９年９月２７日出願の米国仮出願番号６０／１５６，１７４の特典を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、ビトロネクチンおよびフィブロネクチン受容体などのインテグリン受容体によって仲介される疾患、状態または障害などの疾患の治療に有用な新しい種類の化合物を含む。特に、本発明の化合物およびその薬剤組成物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、癌、骨粗鬆症などを含む疾患、状態または障害の予防および治療に有用である。本発明はまた、このような化合物の調製に有用な中間体および方法にも関する。
【０００３】
インテグリンは、ヘテロマーの細胞表面受容体であり、その多くはフィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノーゲンおよびオステオポンチンなどの細胞外（血漿およびマトリックス）タンパク質中に見いだされるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐトリペプチド（ＲＤＧ）と結合する細胞外ドメインを有している。フィブリノーゲン受容体であるｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａインテグリンは、出血創傷部位において血小板凝集および止血のための血餅の形成を仲介すると考えられている血小板表面受容体である（Ｂｌｏｏｄ、７１巻、８３１ページ、１９８８年）。
【０００４】
ビトロネクチン受容体である、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンは、内皮、平滑筋、破骨細胞、骨吸収、腫瘍および上皮細胞などの多くの細胞によって発現される。インテグリンαｖβ３は、骨吸収（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３７巻、２３４７〜５４ページ、１９９６年；Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１５４巻（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ４７〜Ｓ５６ページ、１９９７年）、細胞接着、伸展および遊走（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．、３１巻、５３９〜５４４ページ、１９９９年；Ｃａｒｒｅｉｔａｓ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、８０巻、２８５〜２９４ページ、１９９９年）、シグナル伝達、血管損傷に反応してアップレギュレートされる細胞間相互作用（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．、２９巻、７２１〜７２５ページ、１９９７年）、腫瘍細胞浸潤、血管形成、創傷治癒、アポトーシス細胞の食作用および炎症（Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．、１４４巻、７６７〜７７５ページ、１９９９年；Ｄｒｕｇ　Ｎｅｗｓ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１０巻、４５６〜４６１ページ、１９９７年；Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１４８巻、１４０７〜１４２１ページ、１９９６年）、腫瘍増殖および悪性の高カルシウム血症（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．、５８巻、１９３０〜１９３５ページ、１９９８年）、ヒト黒色腫細胞の腫瘍形成能（Ｎａｔａｌｉ他、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．、５７巻、１５５４〜６０ページ、１９９７年）、黒色腫転移（Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖ．、１４巻、２４１〜２４５ページ、１９９５年；Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖ．、１０巻、３〜１０ページ、１９９１年）、慢性関節リウマチおよび骨関節症などの疾患に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼ（ストロメライシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼなど）の軟骨細胞合成（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．、３８巻、１３０４〜１３１４ページ、１９９５年）、ファブリ病における腎損傷の進行（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、２７９巻、５５〜６８ページ、１９９９年）、およびウイルス感染（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、７２巻、３５８７〜３５９４ページ、１９９８年；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２０３巻、３５７〜６５ページ、１９９４年）に関与していると報告されている。Ｋｅｅｎａｎ他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、２２８９〜９２ページ、１９９７年）は、αｖβ３に対して血小板フィブリノーゲン受容体（αＩＩｂβ３）よりも選択的なαｖβ３阻害剤の例を開示している。
【０００５】
インテグリンαｖβ５（Ｓｍｉｔｈ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、１１００８〜１３ページ、１９９０年）は、ビトロネクチンの飲食作用および分解（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８巻、１１４９２〜５ページ、１９９３年）、ヒトケラチノサイトの細胞移動運動（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９巻、２６９２６〜３２ページ、１９９４年）、腫瘍細胞転移（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９９巻、１３９０〜１３９８ページ、１９９７年）、神経芽細胞腫転移の分化（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１５０巻、１６３１〜１６４６ページ、１９９７年）、およびウイルス感染（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（Ｎ．Ｙ．）、５巻、７８〜８２ページ、１９９９年；Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．、１２７巻、２５７〜６４ページ、１９９４年）に関与すると考えられている。
【０００６】
インテグリンαｖβ６は、ＲＧＤ、テネイシンおよびフィブロネクチン結合タンパク質であり（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７巻、５７９０〜６ページ、１９９２年）、癌および上皮細胞などの多くの細胞によって発現され、癌細胞増殖（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１２７巻、５４７〜５６ページ、１９９４年）、創傷治癒および細胞接着（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０６巻、４２〜８ページ、１９９６年）、喘息などの上皮性炎症（Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．、１３３巻、９２１〜９２８ページ、１９９６年）、ゼラチナーゼＢ分泌の誘発、プロテインキナーゼＣ経路の活性化、腫瘍細胞伸展および大腸癌細胞における増殖（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２４９巻、２８７〜２９１ページ、１９９８年；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、８１巻、９０〜９７ページ、１９９９年）、肺炎症および線維症の制御、ならびにトランスフォーミング増殖因子β１の結合および活性化（Ｍｕｎｇｅｒ他、Ｃｅｌｌ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ）、９６巻、３１９〜３２８ページ、１９９９年）、およびウイルス感染（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２３９巻、７１〜７７ページ、１９９７年）に関与すると考えられている。
【０００７】
ビトロネクチン受容体αｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６のアンタゴニストは、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、創傷治癒、癌（例えば、アポトーシスを誘発することによる腫瘍退縮）、転移、骨吸収関連疾患（例えば、骨粗鬆症）、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成およびウイルス疾患の治療および予防に有用であることが報告されている（例えば、ＷＯ９９／３０７１３；ＷＯ９９／３０７０９）。
【０００８】
ＷＯ９９／０５１０７は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして有用なベンゾシクロへプテニル酢酸化合物を開示している。
【０００９】
ＷＯ９８／１４１９２は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして有用なベンゾアゼピン−３−オン−４−イル酢酸化合物を開示している。
【００１０】
ＷＯ９６／２６１９０は、インテグリン受容体阻害剤としてベンゾジアゼピン−３−オンおよびベンゾアゼピン−３−オン化合物を開示している。
【００１１】
ＷＯ９９／１１６２６は、下式の化合物を開示している。
【００１２】
【化４】
2004502635.tif 000002
［式中、ｍ、Ａ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、その中で定義されている通りであり、インテグリン受容体阻害剤、特にフィブリノーゲン（αＩＩｂβ３）またはビトロネクチン（αｖβ３）受容体阻害剤として有用である。］
ＷＯ９７／０１５４０は、下式の化合物を開示している。
【００１３】
【化５】
2004502635.tif 000003
［式中、Ａ１、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、その中で定義されている通りであり、インテグリン受容体阻害剤、特にフィブリノーゲン（αＩＩｂβ３）またはビトロネクチン（αｖβ３）受容体阻害剤として有用である。］
ＵＳ５，５６５，４４９は、下式の化合物を開示している。
【００１４】
【化６】
2004502635.tif 000004
［式中、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸは、その中で定義されている通りであり、フィブリノーゲンＧＰＩＩｂＩＩＩａのインテグリン阻害剤として有用である。］
ＵＳ５，７０５，８９０は、血小板凝集（フィブリノーゲン結合）阻害剤として有用な三環式ベンゾジアゼピン化合物を開示している。
【００１５】
ＵＳ５，６７４，８６５は、血小板凝集（フィブリノーゲン結合）阻害剤として有用なベンゾジアゼピンジオン化合物を開示している。
【００１６】
ＷＯ９９／１５１７８およびＷＯ９９／１５１７０は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして有用なベンゾアゼピン酢酸化合物を開示している。
【００１７】
ＷＯ９９／１１６２６およびＷＯ９９／０６０４９は、フィブリノーゲンおよびビトロネクチン受容体アンタゴニストとして有用な三環式ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピンアセテートおよびベンゾアゼピンアセテート化合物を開示している。
【００１８】
ＷＯ９９／１５５０８は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして有用なジベンゾ［ａ，ｄ］シクロペプテン−１０−酢酸化合物を開示している。
【００１９】
ＷＯ９９／１５５０６およびＷＯ９９／１５５０７は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして有用なイミノ−ベンゾアズレン化合物を開示している。
【００２０】
ＷＯ９８／１８４６１は、インテグリン受容体アンタゴニストとして有用な４〜１０員単環式または多環式芳香族または非芳香族環系（０〜４個の酸素、イオウおよび／または窒素ヘテロ原子を含む）化合物を開示している。
【００２１】
ＷＯ９７／０１５４０は、インテグリン受容体アンタゴニストとして有用なジベンゾシクロヘプテン化合物を開示している。
【００２２】
ＷＯ９６／２６１９０は、インテグリン受容体阻害剤として有用なベンゾジアゼピン−３−オンおよびベンゾアゼピン−３−オン化合物を開示している。
【００２３】
発明の概要
本発明は、インテグリン受容体が仲介する疾患などの疾患の予防および治療に有用な新しい種類の化合物を含む。特に、本発明の化合物は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６などのインテグリン受容体によって仲介される疾患または状態の予防および治療に有用である。したがって、本発明はまた、化合物を含む薬剤組成物、癌、腫瘍増殖、転移、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、再狭窄、骨吸収、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス感染、創傷治癒などのインテグリン受容体が仲介する疾患を本発明の化合物および組成物を用いて予防および治療する方法、ならびに本発明の化合物を調製するのに有用な中間体および方法も含む。
【００２４】
本発明の化合物は、一般式
Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
によって表され、Ｅ、Ｂ、Ａｌｋ、Ｑ、Ａ、Ｇ、ｐおよびｑは以下で定義される。
【００２５】
前記のものは、単に本発明の特定の態様を要約したもので、いかなる形であっても本発明を制限することを意図しておらず、またそのように解釈するべきではない。本明細書中に引用される特許および他の印刷物はすべて、その全体を参照により本明細書中に組み込む。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、癌、腫瘍増殖、転移、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、再狭窄、骨吸収、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス感染、創傷治癒などを含む疾患状態、ならびに前記の疾患状態をもたらす同一経路、特にインテグリン受容体によって変調される経路およびインテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６などの関連経路に関係する他の疾患状態を治療するのに有用な新規化合物を提供する。
【００２７】
本発明によれば、式
Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
の化合物、または薬剤として許容されるその塩が提供される。
［式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０または１であり、
それぞれのＡｌｋは独立してアルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基であることが好ましく、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であることが最も好ましく、
ＡおよびＱはそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールの基を表し、
ＡおよびＱはそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、環構成原子５〜８個のヘテロシクリルもしくは環構成原子５〜１０個のヘテロアリールの基を表すことが好ましく、
ＡおよびＱはそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、環構成原子５〜６個のヘテロシクリルもしくは環構成原子５〜６個のヘテロアリールの基を表すことがより好ましく、
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールの基を表し、
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、環構成原子５〜８個のヘテロシクリルもしくは環構成原子５〜１０個のヘテロアリールの基を表すことが好ましく、
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｙ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−、またはそれぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたフェニル、環構成原子５〜６個のヘテロシクリルもしくは環構成原子５〜６個のヘテロアリールの基を表すことがより好ましく、
Ｂは、結合、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−、または場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されたフェニル基を表すことが最も好ましく、
ただし、最も短い配列を介してＥとＧを直接つなぐ原子の総数は３〜１２個であり、４〜９個であることが好ましく、４〜７個であることがより好ましく、
それぞれのＸは独立してＯまたはＳであり、Ｏであることが好ましく、
それぞれのＹは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１）、またはＮ（ＣＮ）であり、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、またはＮ（ＣＮ）であることが好ましく、
それぞれのｔは独立して１または２であり、２であることが好ましく、
それぞれのＲ１は独立して水素またはアルキル基であり、それぞれのＲ１は独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であることが好ましく、それぞれのＲ１は独立して水素またはメチル基であることが最も好ましく、
Ｒ２の基はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基であり、または２個の隣接するＲ２基はメチレンジオキシ、エチレンジオキシもしくはプロピレンジオキシ基を表し、
Ｒ２の基はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロ基１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ基１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基であり、または２個の隣接するＲ２基はメチレンジオキシ、エチレンジオキシもしくはプロピレンジオキシ基を表すことが好ましく、
Ｒ２の基はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基であることがより好ましく、
Ｒ２の基はそれぞれ独立して、ハロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ基であることが最も好ましく、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−アルキル−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−ＮＨ−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ３、−ＮＨ−アルキル−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３または−ＮＨ−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３基を表し、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ３、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３または−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３基を表すことが好ましく、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ３または−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３基を表すことがより好ましく、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ−Ｒ３または−ＮＨ−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ３基を表すことがより好ましく、
Ｅは、−Ｒ３、−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−Ｒ１、−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＨ−Ｒ１、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＨ−Ｒ１または−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−Ｏ−ＣＨ３基を表すことが最も好ましく、
あるいは、Ｅは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−Ｒ３、−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＨ−Ｒ３または下式の基を表し、
【００２８】
【化７】
2004502635.tif 000005
2004502635.tif 000006
2004502635.tif 000007
【００２９】
それぞれの式は、場合によって１〜２個のＲ２基によって置換され、ｎは１〜４であり、１〜３であることが好ましく、１〜２であることがより好ましく、
Ｅは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−Ｒ３、−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＨ−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＨ−Ｒ３または下式の基を表すことがより好ましく、
【００３０】
【化８】
2004502635.tif 000008
【００３１】
それぞれの式は、場合によって１〜２個のＲ２基によって置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−アルキルの基であり、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は５〜１５個の環構成原子を有し、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換されることが好ましく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は５〜１５個の環構成原子を有し、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換されることがより好ましく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、ヘテロアリール基は５〜１５個の環構成原子を有し、アリールおよびヘテロアリール基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換されることがより好ましく、
Ｒ３は、環構成原子５〜１５個のヘテロアリール基であり、場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換されることがより好ましく、
Ｒ３は、環構成原子５〜１０個のヘテロアリール基であり、場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換されることが最も好ましく、
Ｇは下式の基であり、
【００３２】
【化９】
2004502635.tif 000009
Ｇは下式の基であることが好ましく、
【００３３】
【化１０】
2004502635.tif 000010
Ｇは下式の基であることがより好ましく、
【００３４】
【化１１】
2004502635.tif 000011
あるいは、Ｇは下式の基であることがより好ましく、
【００３５】
【化１２】
2004502635.tif 000012
あるいは、Ｇは下式の基であることがより好ましく、
【００３６】
【化１３】
2004502635.tif 000013
【００３７】
Ｗ１は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、Ｗ２は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、Ｗ３は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、Ｗ４は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、またはＷ１とＷ２、Ｗ２とＷ３、もしくはＷ３とＷ４は一緒になって、縮合フェニル、縮合Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、環構成原子５〜６個の縮合ヘテロアリールもしくは環構成原子５〜７個の縮合ヘテロシクリルを表し、それぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換され、Ｗ１は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、Ｗ２は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、Ｗ３は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、Ｗ４は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであることが好ましく、Ｗ１は、Ｃ−Ｒ１５であり、Ｗ２は、Ｃ−Ｒ１６であり、Ｗ３は、Ｃ−Ｒ１７であり、Ｗ４は、Ｃ−Ｒ１８であることがより好ましく、ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のうち２個以下がＮを表し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のうち２個以下がＮを表すことが好ましく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の基はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、ニトロ、アミノ、−Ｒ９、−Ｃ（Ｙ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９の基であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の基はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、ニトロ、アミノ、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９の基であることが好ましく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の基はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３の基であることがより好ましく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の基はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３の基であることが最も好ましく、
Ｒ１６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、ニトロ、アミノ、−Ｒ９、−Ｃ（Ｙ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９の基であり、
Ｒ１６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アジド、アミジノ、ニトロ、アミノ、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９の基であることが好ましく、
Ｒ１６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９の基であることがより好ましく、
Ｒ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９の基であることが最も好ましく、
あるいは、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１６とＲ１７、またはＲ１７とＲ１８は一緒になって、メチレンジオキシ、エチレンジオキシもしくはプロピレンジオキシ基を表し、
ただし、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基を合わせた総数は０〜１個であり、
それぞれのＲ９は独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、
それぞれのＲ９は独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ基１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換されることが好ましく、
それぞれのＲ９は独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルの基であり、それぞれのフェニル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換されることがより好ましく、
それぞれのＲ９は独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはフェニルの基であり、それぞれのフェニル基は場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換されることが最も好ましく、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ６はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−ＣＨＲ６−または−ＣＨＲ７−基であり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ６はそれぞれ独立して、−ＣＨＲ６−または−ＣＨＲ７−基であることが好ましく、Ｘ２、Ｘ３およびＸ６はそれぞれ独立して、−ＣＨＲ６−基であることがより好ましく、
Ｚ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６であり、Ｚ１はＣ−Ｒ６であることが好ましく、
Ｒ１０およびＲ１２はそれぞれ独立して、−Ｒ６、−Ｒ７、または−ＯＲ７基であり、Ｒ１０およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であることが好ましく、Ｒ１０およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ２アルキル基であることがより好ましく、Ｒ１０およびＲ１２はそれぞれ水素基であることが最も好ましく、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｒ１０およびＲ１２中のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基を合わせた総数は０〜２個であり、０〜１個であることが好ましく、
それぞれのＲ６は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロまたはシアノ基であり、それぞれのＲ６は独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ基１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロまたはシアノ基であることが好ましく、それぞれのＲ６は独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ２アルキル基であることがより好ましく、それぞれのＲ６は水素基であることが最も好ましく、
それぞれのＲ７は独立して、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−アルキルの基であり、それぞれは場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、それぞれのＲ７は独立して、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、それぞれは場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は５〜１０個の環構成原子を有することが好ましく、それぞれのＲ７は独立して、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルの基であり、それぞれは場合によって、１〜３個のＲ２基によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は５〜６個の環構成原子を有することがより好ましく、
Ｒ４は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８の基によって置換されたアルキル基であり、それぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基により場合によって置換され、
Ｒ４は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８の基によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、それぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基により場合によって置換されていることが好ましく、
Ｒ４は、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ２Ｒ８の基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、それぞれが場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの基により場合によって置換されていることがより好ましく、
Ｒ４は、カルボキシまたは−ＣＯ２Ｒ８の基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であることがより好ましく、Ｒ４は、カルボキシまたは−ＣＯ２Ｒ８の基によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であることが最も好ましく、
Ｒ８は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アリールまたはヘテロアリールのうち１〜２個の基によって置換されたアルキル基であり、アリールおよびヘテロアリール基は場合によって１〜３個のＲ２基によって置換され、
Ｒ８は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アリールまたは環構成原子５〜１０個のヘテロアリールのうち１〜２個の基によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、アリールおよびヘテロアリール基は場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されることが好ましく、
Ｒ８は、アリールまたは環構成原子５〜１０個のヘテロアリールの基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、アリールおよびヘテロアリール基は場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されることがより好ましく、
Ｒ８は、フェニル基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、フェニル基は場合によって１〜３個のＲ２基によって置換されることがより好ましく、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であることがより好ましい。］
本発明の別の態様では、温血動物において腫瘍増殖、転移、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、再狭窄、骨吸収、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス疾患、創傷治癒などを含む疾患状態を治療的または予防的に治療する方法であって、それを必要とする温血動物に治療上または予防上有効な量の本発明の化合物または薬剤組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、１種類または複数のインテグリン受容体を変調、好ましくは阻害する方法であって、それを必要とする温血動物に有効な量の本発明の化合物または薬剤組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、１種類または複数のビトロネクチン受容体を変調、好ましくは阻害する方法であって、それを必要とする温血動物に有効な量の本発明の化合物または薬剤組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
関連する実施形態では、αｖβ３および／またはαｖβ５および／またはαｖβ６を変調、好ましくは阻害する方法であって、それを必要とする温血動物に有効な量の本発明の化合物または薬剤組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明のさらに好ましい実施形態には、温血動物においてインテグリン受容体が仲介する疾患状態を治療的または予防的に治療する方法であって、前記動物に治療上または予防上有効な量の本発明の化合物または薬剤組成物を投与することを含む方法が含まれる。例えば、本発明の化合物は、インテグリン受容体が仲介する反応を、例えば、１種類または複数のビトロネクチン受容体反応に拮抗することによって変調することができる。本実施形態では、αｖβ３および／またはαｖβ５および／またはαｖβ６受容体反応の阻害が特に好ましい。
【００４２】
本発明の化合物および薬剤組成物は、（１）１種類または複数のインテグリン受容体に拮抗することによるなどの１種類または複数のインテグリン受容体を変調することによりもたらされるか助長され、１種類または複数のインテグリン受容体によって誘発または助長される障害を含むがそれらに限定されない疾患および障害、（２）１種類または複数のビトロネクチ受容体に拮抗することによるなどの１種類または複数のビトロネクチン受容体を変調することによりもたらされるか助長され、１種類または複数のビトロネクチン受容体によって誘発または助長される障害を含むがそれらに限定されない疾患および障害、（３）αｖβ３および／またはαｖβ５および／またはαｖβ６受容体反応の阻害によるなどのαｖβ３および／またはαｖβ５および／またはαｖβ６受容体反応を変調することによりもたらされるか助長され、αｖβ３および／またはαｖβ５および／またはαｖβ６受容体反応によって誘発または助長される障害を含むがそれらに限定されない疾患および障害、または（４）腫瘍増殖；転移などの癌に関連する疾患状態；糖尿病性網膜症；黄斑変性；血管形成；再狭窄；骨粗鬆症、骨関節症、骨形成、骨損失、副甲状腺機能亢進症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、骨溶解病変、ベーチェット病、骨軟化症、骨過形成または大理石骨病などの骨吸収；アテローム性動脈硬化症；慢性関節リウマチ、疼痛、乾癬またはアレルギーなどの炎症；ウイルス疾患；創傷治癒などを含む疾患状態の予防および／または治療（哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、ウシなど）に有効な量のこのような化合物または組成物を投与することを含む）に有用である。
【００４３】
本明細書では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００４４】
「アルキル」は単独または組み合わせて、指定された炭素原子数を含む飽和または部分的に不飽和の（ただし、少なくとも２個の炭素原子がある）直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）を含むことが好ましく、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）を含むことがより好ましく、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）を含むことがより好ましく、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）を含むことがより好ましく、１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４）を含むことがより好ましく、１〜３個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ３）であることがより好ましく、１〜２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ２）であることが最も好ましい。このような基の例には、メチル、エチル、ビニル、ｎ−プロピル、アリル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブテニル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどが含まれる。部分的に不飽和のアルキルは、少なくとも１個の二重または三重結合を有することが好ましく、１〜３個の二重または三重結合を有することがより好ましく、１〜２個の二重または三重結合を有することがより好ましく、１個の二重結合または１個の三重結合を有することが最も好ましい。「アルキル」は、アリール−アルキル−などの２価のアルキル基を表すこともできる。
【００４５】
「アルコキシ」は単独または組み合わせて、「Ｒ−Ｏ−」型の基（式中、「Ｒ」は上記で定義するアルキル基であり、「Ｏ」は酸素原子である）を意味する。このようなアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アリルオキシなどが含まれる。
【００４６】
「アルキルチオ」は単独または組み合わせて、「Ｒ−Ｓ−」型の基（式中、「Ｒ」は上記で定義するアルキル基であり、「Ｓ」はイオウ原子である）を意味する。このようなアルキルチオ基の例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、アリルチオなどが含まれる。
【００４７】
用語「炭素環式」は単独または組み合わせて、環式骨格が炭素原子のみで構成される有機環式部分を意味し、一方、「複素環式」は単独または組み合わせて、環式骨格が窒素、酸素、またはイオウから選択される１個または複数、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含み、炭素原子を含んでいてもいなくてもよい有機環式部分を意味する。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は単独または組み合わせて、指示された炭素原子数、好ましくは３〜１２個の環構成原子、より好ましくは３〜８個の環構成原子、最も好ましくは３〜６個の環構成原子を含む飽和または部分的に不飽和な（好ましくは１〜２個の二重結合、より好ましくは１個の二重結合）炭素環式部分を意味する。例えば、用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、３個から１０個の炭素原子が、３、４、５、６、７、８、９または１０員環を形成する有機環式置換基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの環が含まれる。本明細書では、用語「シクロアルキル」はまた、縮合して、例えば、二環式、三環式、または他の同様な架橋化合物（例えば、ノルボルナニル、ノルボルネニル、アダマンタニルなど）を形成する２個以上の環式環系も意味する。
【００４９】
「アリール」は、単一の環、例えば、フェニル環、複数の環、例えば、ビフェニル、または少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環、例えば、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントリル、またはフェナントリルを有する芳香族炭素環式基を意味し、それらは無置換であっても上記で定義した１個または複数の（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個）他の置換基で置換されていてもよい。本発明の化合物においてアリール部分のフェニル環部分に結合する置換基は、オルト−、メタ−またはパラ−配向で構成することができる。本発明の範囲に含まれる典型的なアリール部分の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
【化１４】
2004502635.tif 000014
【００５１】
「アリール−アルキル」は単独または組み合わせて、ベンジルなどの水素基がアリール基で置き換えられた上記で定義したアルキル基を意味し、例えば、「アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は単独または組み合わせて、水素基がアリール基で置き換えられた上記で定義したＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。
【００５２】
「複素環」は、単一の環、複数の環、または複数の縮合環を有し、環の少なくとも１個に窒素、酸素またはイオウなどのうち少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和、または芳香族炭素環式基を意味する。「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である複素環を意味する。さらに、二環式または三環式ヘテロアリール部分は、完全にあるいは部分的に飽和されている少なくとも１個の環を含んでもよい。いずれのヘテロアリール基も無置換であるか、場合によって、上記で定義した１個または複数の基および１個または複数、好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の「オキソ」基で置換されていてもよい。「ヘテロシクリル」は、飽和または部分的に不飽和で、好ましくは１個の二重結合の単環式または二環式、好ましくは単環式であり、少なくとも１個、好ましくは１から４個、より好ましくは１から３個、さらにより好ましくは１〜２個の窒素、酸素またはイオウ原子環構成原子を含み、好ましくはそれぞれの環に３〜８個の環構成原子、より好ましくはそれぞれの環に５〜８個の環構成原子、さらにより好ましくはそれぞれの環に５〜６個の環構成原子を有する複素環基を意味する。「ヘテロシクリル」には、イオウ環構成原子のスルホンおよびスルホキシド誘導体ならびに三級窒素環構成原子のＮ−オキシド、および炭素環式縮合、好ましくは３〜６個の環炭素原子、より好ましくは５〜６個の環炭素原子が含まれることを意図している。いずれのヘテロシクリル基も無置換であるか、場合によって、上記で定義した１個または複数の基および１個または複数、好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の「オキソ」基で置換されていてもよい。
【００５３】
当業者が理解しているように、このような複素環部分は、いくつかの異性体で存在することがあり、そのすべてが本発明に包含される。例えば、１，３，５−トリアジン部分は、１，２，４−トリアジン基の異性体にあたる。このような位置異性体は、本発明の範囲内にあると考えるべきである。同様に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、本発明の化合物中の他の部分と結合することができる。他のこれらの部分との結合点は、本発明の範囲に制限されると解釈すべきではない。すなわち、例えば、ピリジル部分は、ピリジル基の２−、３−、または４−位によって他の基を結合してもよく、ピペリジニルは、ピペリジニル基の窒素または炭素原子によって他の基と結合することができる。これらの配置はすべて、本発明の範囲内にあると解釈すべきである。
【００５４】
本発明の範囲内に含まれる複素環式またはヘテロアリール部分の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
【化１５】
2004502635.tif 000015
【００５６】
複素環「縮合」は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基およびシクロアルキルまたはアリール基が２個の炭素を共有する、例えば、インドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、メチレンジオキシベンゼンなどの環系を形成する。
【００５７】
「ベンゾ」は単独または組み合わせて、ベンゼンに由来する二価の基Ｃ６Ｈ４＝を意味する。「ベンゾ縮合」は、ベンゼンおよびシクロアルキルまたはアリール基が２個の炭素を共有する、例えば、テトラヒドロナフチレンなどの環系を形成する。
【００５８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むヘテロ原子を意味する。好ましいハロ基には、クロロ、ブロモおよびフルオロが含まれ、クロロおよびフルオロが特に好ましい。
【００５９】
「ハロアルキル」は単独または組み合わせて、少なくとも１個、好ましくは１〜３個の水素原子がハロゲン基、より好ましくはフルオロまたはクロロ基で置き換えられた上記で定義したアルキル基を意味する。このようなハロアルキル基の例には、１，１，１，−トリフルオロエチル、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビス（トリフルオロメチル）メチルなどが含まれる。
【００６０】
以下の表は、本明細書中で用いる特定の構造略語を例によって定義している。
【００６１】
【化１６】
2004502635.tif 000016
2004502635.tif 000017
2004502635.tif 000018
【００６２】
本明細書中で用いる特定の記号は、以下の意味を有することを意図している。
【００６３】
【化１７】
2004502635.tif 000019
【００６４】
本発明の化合物は、環式および非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換のヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異性体で存在する可能性のある基を含んでおり、
【００６５】
【化１８】
2004502635.tif 000020
【００６６】
本明細書中では１種類の形が命名、説明、表示および／または特許請求の範囲に記載されているが、このような名称、説明、表示および／または特許請求の範囲にはすべての互変異性体が本質的に含まれることを意図していることに注意されたい。
【００６７】
本明細書では、「変調する」は、本発明の化合物が受容体、標的遺伝子または他の遺伝子産物と相互作用し、（ａ）その受容体、標的遺伝子もしくは他の遺伝子産物または生物学的作用を（例えば、アゴニストとして）アップレギュレートするか、（ｂ）受容体、標的遺伝子もしくは他の遺伝子産物または他の生物学的作用を、特に受容体、標的遺伝子または他の遺伝子産物に対するアンタゴニストとして作用することによりダウンレギュレートする能力を意味する。さらに、「変調する」には、本発明の化合物が、該当する受容体、標的遺伝子または他の遺伝子産物からのシグナル伝達経路における上流または下流の１個または複数のステップで反応が起きる場合であっても所望の生物学的反応をもたらす能力も包含される。すなわち、例えば、本発明の化合物は、インテグリン受容体、特にαｖβ３および／またはαｖβ５および／またはαｖβ６受容体などのビトロネクチン受容体と相互作用し、その受容体またはその受容体に対するシグナル伝達経路の上流あるいは下流のいくつかの地点においてアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、所望の治療的または予防的反応をもたらすことにより所望の作用を提供することができる。
【００６８】
本明細書では、「薬剤として許容される塩」は、温血動物の治療に有用な有機または無機塩を意味する。このような塩は、本発明の化合物の性質に応じて、酸性または塩基性の付加塩であってもよい。「薬剤として許容される塩」の例に関しては、Ｂｅｒｇｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻、１ページ（１９７７年）を参照されたい。本明細書では、「温血動物」には、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌ、ネコなどの哺乳類が含まれる。
【００６９】
本発明化合物中の酸性部分の場合には、本発明の化合物を塩基性化合物、特に無機塩基で処理することによって塩を生成することができる。好ましい無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属で生成される塩である。好ましい有機塩基塩には、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミンなどの塩が含まれる。酸性部分の他の塩には、例えば、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミンで生成される塩と、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸で生成される塩が含まれる。特に好ましい塩は、本発明の化合物のナトリウムまたはカリウム塩である。
【００７０】
塩基性部分に関しては、本発明の化合物を酸性化合物、特に無機酸で処理することによって塩を生成する。このタイプの好ましい無機塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの塩が含まれる。このタイプの好ましい有機塩には、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、ｄ−グルタミン酸、ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ソルビン酸、馬尿酸（ｐｕｒｉｃ　ａｃｉｄ）、安息香酸、ケイ皮酸などの有機酸が含まれる。このタイプの特に好ましい塩は、本発明の化合物の塩酸塩または硫酸塩である。
【００７１】
本発明の範囲には、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ体を含む薬剤として許容されるカルボン酸またはヒドロキシ含有基のエステルも包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血液濃度の増加を引き起こし、化合物の対応する非エステル化体の有効性を長引かせることができるエステルである。プロドラッグ体は、投与の際には活性な形の分子ではないが、代謝、例えば、酵素または加水分解による切断などのｉｎ　ｖｉｖｏ活性または生体内変化の後で治療上活性となるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ、Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６５ページ（１９８８年）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）を参照されたい。マスクされたカルボキシレートアニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが含まれる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、これらはｉｎ　ｖｉｖｏでエステラーゼによって切断され、遊離の薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２５０３ページ（１９８９年））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされてきた（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされてきた。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用法を開示している。本発明の化合物のエステルには、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシ含有部分との間で生成される他の適当なエステルが含まれる。代謝的に不安定なエステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｉｓｏ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）エチル、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ｉｓｏ−プロポキシエチルなどの基；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルが含まれる。
【００７２】
さらに、本発明の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有することがあり、したがって立体異性体として存在することがある。立体異性体はすべて本発明の範囲内に含まれることを意図している。本明細書では、「立体異性体」または「立体異性の」は、もう一方と同一の分子量、化学組成、および構造を有しているが、三次元空間におけるそれらの配向が異なるようにグループ化された原子を持つ化合物を意味する。このような立体異性体は鏡像異性体混合物、ジアステレオマーとして存在し、当業者によく知られている方法によって個々の立体異性成分（例えば、特定の鏡像異性体）に分割することができる。
【００７３】
同様に、本発明の化合物は、同一の分子式の化合物であるが、互いを比較すると原子が異なって配置されている異性体として存在することがある。当業者は、１個または複数の置換基が、分子中の他の原子に関して配向が逆転している本発明の化合物を調製できることを理解しているであろう。すなわち、挿入されるべき置換基は、逆の配向で分子中に挿入されている以外は、前述の置換基と同一であってもよい。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体が本発明の範囲内に包含されると解釈するべきであることを理解しているであろう。
【００７４】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの一般的溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在することができる。すなわち、結晶形の本発明の化合物は、親化合物の溶媒和物および／または水和物または薬剤として許容されるそれらの塩として存在することができる。このような形のすべては同様に、本発明の範囲内に入ると解釈するべきである。
【００７５】
本発明の化合物を単独で記載された方法で投与してもよいが、投与される化合物は通常、薬剤製剤中の活性成分として存在しなければならない。すなわち、本発明のもう１つの実施形態では、薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた本発明の化合物を含む製剤を提供する。
【００７６】
前述の治療方法で用いられる組成物は様々な形であってよい。これらには、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液体水剤または懸濁剤、リポソーム、注射用および注入用水剤などの固体、半固体および液体剤形が含まれる。好ましい形は、意図する投与方法および治療応用によって決まる。適当な製剤を調製するために考慮する事柄は当業者にはよく知られており、例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎ他編（１９９０年）；および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第１８版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編（１９９０年）に記載されている。投与の方法は、例えば、経口、局所、静脈内、腹腔内、または筋肉内投与についてその中で考察されている。薬剤として許容される担体、希釈剤、および賦形剤も同様に、その中で考察されている。典型的な担体、希釈剤、および賦形剤には、水（例えば、注射用の水）、緩衝液、ラクトース、デンプン、スクロースなどが含まれる。
【００７７】
前述のように、本発明の化合物は、経口的、局所的または非経口的（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下など）に投与するか、肺送達の場合には乾燥粉末、エアロゾル、または霧として吸い込ませることができる。このような形の本発明の化合物は、エアロゾルを作成するための従来の手段によるか、例えば、定量噴霧式吸入器、鼻腔噴霧器、乾燥粉末吸入器、ジェットネブライザー、または超音波ネブライザーを用いて乾燥粉末薬剤を投与することによって投与することができる。このような装置には、場合によって開口部の周囲に取り付けられたマウスピースが含まれる。ある種の環境では、本発明の所望の化合物を連続注入ポンプなどを介して連続注入によって投与するか、パッチなどの経皮送達装置を用いて投与することが望ましいことがある。
【００７８】
本発明の化合物はまた、エアロゾルとして投与することができる。用語「エアロゾル」には、気管支または鼻孔中に吸い込まれることが可能である本発明の化合物のいずれの気体性懸濁相も含まれる。具体的に、エアロゾルには、定量噴霧式吸入器もしくはネブライザー、または噴霧器中で生成できるような所望の化合物の小滴の気体性懸濁液が含まれる。エアロゾルにはまた、空気または他のキャリアーガス中に懸濁された本発明の化合物の乾燥粉末組成物も含まれ、例えば、吸入器装置から吹き込むことによって送達することができる。
【００７９】
本発明のエアロゾルを製造する際に用いられる溶液については、本発明の化合物の好ましい濃度範囲は、０．１〜１００ミリグラム（ｍｇ）／ミリリットル（ｍＬ）であり、０．１〜３０ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、１〜１０ｍｇ／ｍＬであることが最も好ましい。通常、リン酸塩または重炭酸塩などの生理学的に適合する緩衝液で溶液を緩衝する。通常のｐＨ範囲は約５から約９であり、約６．５から約７．８であることが好ましく、約７．０から約７．６であることがより好ましい。通常、塩化ナトリウムを加えて浸透圧を生理学的範囲、好ましくは等張性の１０％以内に調整する。エアロゾル吸入剤を作成するためのこのような溶液の処方は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、同上、に記載されており、ＧａｎｄｅｒｔｏｎおよびＪｏｈｅｎｓ、「Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｔｒａｃｔ」、Ｅｌｌｉｓ　Ｈｏｒｗｏｏｄ（１９８７年）；Ｇｏｎｄａ、「Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｉｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ」、６、２７３〜３１３ページ（１９９０年）；およびＲａｅｂｕｒｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２７巻、１４３〜１５９ページ、１９９２年も参照されたい。
【００８０】
本発明の化合物の溶液は、エアロゾル吸入薬剤を製造するために通常用いられ知られているいかなる手段によってもエアロゾルに変換することができる。一般に、このような方法は、加圧することまたは通常は不活性なキャリアーガスで溶液の容器を加圧する手段を提供すること、および加圧されたガスを小さな開口部から通過させ、それによって薬物を投与するべき動物の口および気管に溶液の小滴を吸い込ませることを含む。通常、開口部の出口にマウスピースを取り付け、口および気管への送達を容易にする。
【００８１】
一実施形態では、本発明の装置は、定量噴霧式吸入器、ジェットネブライザー、または超音波ネブライザーなどの、喘息薬剤でエアロゾルを作成するための従来の手段と連結されるかその中に収容された本発明の化合物の溶液を含む。このような装置は、場合によって開口部の周囲に取り付けられたマウスピースを含むことができる。
【００８２】
さらに、鼻腔噴霧器内に本発明の化合物の溶液を含む装置を提供する。
【００８３】
場合によって賦形剤と一緒に本発明の化合物を含む乾燥粉末はもう１つの実施形態である。これは、記載した粉末が入った薬物粉末吸入器によって投与することができる。
【００８４】
散剤は、適当な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース、デンプンなどによって生成することができる。点滴薬は水性基剤または非水性基剤と共に製剤化し、１種類または複数の分散化剤、懸濁化剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００８５】
本発明のいずれの製剤も、１種類または複数の保存剤または静菌剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどを含むことができる。さらに製剤は、他の活性成分を含有することができる。
【００８６】
本発明の薬剤製剤は、予防的および／または治療的治療のために非経口または経口投与によって投与することができる。薬剤組成物は、投与方法に応じ、様々な単位剤形で投与することができる。例えば、経口投与に適当な単位剤形には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、および糖衣錠が含まれる。
【００８７】
薬剤製剤は静脈内投与することができる。したがって、本発明はさらに、静脈内投与用の製剤であって、薬剤として許容される担体または希釈剤に溶解または懸濁された本発明の化合物を含む製剤を提供する。例えば、水、緩衝水または他の緩衝液、食塩水などの様々な水性担体を用いることができる。得られる水溶液は、そのまま用いるために包装するか、凍結乾燥し、凍結乾燥調製物は、投与の前に無菌水溶液と混合される。凍結乾燥製品用の無菌水溶液は、凍結乾燥製剤と共に使用するためにキットとして包装することができる。組成物は、投与を助け、模倣生理学的条件により近づけるための薬剤として許容される物質を含有することができる。このような物質には、例えば、酸、塩基または緩衝剤などのｐＨ調整剤、張性調整剤、湿潤剤などが含まれる。このような物質には、例えば、水酸化ナトリウム、塩酸、硫酸、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアートなど、またはｐＨを所望のレベルに維持するために当業者によく知られている他のいかなる手段も含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
固体製剤の場合には、当業者に知られている担体、希釈剤、および賦形剤を用いることができる。このような担体、希釈剤および賦形剤には、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石粉、セルロース、グルコース、スクロース、または他の固体ポリオール糖、炭酸マグネシウムなどが含まれる。経口投与の場合には、薬剤として許容される製剤は、本発明の化合物約０．１から約９５％と共に、前述した通常の担体、希釈剤、および賦形剤のいずれかを混合することによって調製する。
【００８９】
しかしながら、本発明の方法で用いるのに好ましい用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇであり、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、１日当たり４回までである。いかなる剤形であっても、当業者は、投与される用量は、年齢、体重、および関係する患者の状態などの要素に調整しなければならないことを理解しているであろう。当業者は、これらまたは他の要素に適応させるために用量を調製する方法をよく知っているはずである。
【００９０】
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが、抗血小板剤、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、癌治療剤、抗感染剤などの１種類または複数の薬剤と併用することができる。例えば、本発明の化合物は、急性冠虚血症候群などの予防および／または治療の場合には糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストと組み合わせ（その全体を参照により本明細書に組み込むＷＯ９７／３５６１５）、または慢性関節リウマチ、骨関節症などの予防および／または治療の場合にはｐ３８阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）などのＩＬ−１アンタゴニストと組み合わせて（Ａｒｎｅｒ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　＆　Ｐｈｅｕｍａｔｉｓｍ、３８巻、１３０４〜１４ページ、１９９５年）投与することができる。組み合わせて投与する場合には、治療剤を同一時間または異なる時間に投与する別個の組成物として製剤化するか、単一組成物として治療剤を投与してもよい。
【００９１】
化合物合成
本発明の化合物は、以下の１種類または複数の方法に従って合成することができる。一般手順は、不特定の立体化学を有する化合物の調製に関するように示されていることに注意されたい。しかしながら、このような手順は、特定の立体化学、例えば、ある基についての立体化学が（Ｓ）または（Ｒ）である化合物にも一般に適用できる。さらに、１つの立体化学（例えば、（Ｒ））を有する化合物は、よく知られている方法、例えば、反転を用い反対の立体化学（すなわち、（Ｓ））を有する化合物を製造するのに利用できることが多い。本発明の化合物は１個または複数の不斉炭素原子を有することがあるため、化合物は、光学異性体の形、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形で存在することができる。光学異性体は、従来の方法、例えば、光学活性な酸または塩基で処理することによるジアステレオ異性の塩の生成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、カンファースルホン酸などである。適当な塩基の例は、ブルシン、エフェドリン、ストリキニーネ、モルフィンなどである。結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離に続いて、これらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体を分離するためのもう１つの方法は、鏡像異性体の分離を最大限にするために最適に選択されたキラルなクロマトグラフィカラムを使用するものである。もう１つの利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることにより共有結合のジアステレオ異性の分子を合成するものである。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物とすることができる。本発明の光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料を利用することにより、またはキラルな試薬、キラルな触媒などのキラルな反応によって光学的に活性な合成中間体を生成することにより、または前述の方法を用い所望のキラルな合成中間体を単離することによっても同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基または塩の形であってもよい。
【００９２】
「脱離基」（Ｌ）は一般に、アミン、炭素、チオールまたはアルコール求核剤などの求核剤によって容易に置換される基を意味する。このような脱離基は、当技術分野でよく知られている。このような脱離基の例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい脱離基は、適切な場合には本明細書中で指示される。
【００９３】
「保護基」は一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択された反応性の基が、求核的、求電子的、酸化、還元などの望ましくない反応を受けるのを防ぐために用いられる当技術分野でよく知られている基を意味する（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９１年を参照されたい）。好ましい保護基は、適切な場合には本明細書中で指示される。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。アラルキルの例には、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルが含まれ、これらは場合によってハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで置換されていてもよく、さらにホスホニウムおよびアンモニウム塩などの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニルなどが含まれるがこれらに限定されるものではない。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル基の例は、６〜１０個の炭素原子を有することが好ましく、シクロヘキセニルメチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。適当な、アシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルなどが含まれる。保護基の混合物を用い、一級アミノ基などの同一のアミノ基をアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基はまた、それらが結合する窒素と共に複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成し、これらの複素環はさらに、隣接するアリールおよびシクロアルキル基を含むことができる。さらに、複素環式基は、ニトロフタルイミジルなどの一置換、二置換または三置換であってもよい。アミノ基はまた、酸化などの望ましくない反応から、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの塩を形成することによって保護することができる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適当である。例えば、アラルキル基。ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基はまた、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適当な基である。
【００９４】
シリル保護基は、場合によって１個または複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基によって置換されたケイ素原子である。適当なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬で処理することにより、別個の反応ステップまたはｉｎ　ｓｉｔｕでアルコール基との反応中に容易に行うことができる。適当なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはそれらのイミダゾールまたはＤＭＦとの結合生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去方法は、当業者によく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体を調製する方法はまた、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学に関わる当業者によく知られている。
【００９５】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去する。これらの方法は当技術分野でよく知られており、酸加水分解、水素化分解などが含まれる。好ましい方法は、アルコール、酢酸などまたはそれらの混合物などの適当な溶媒系において炭素上のパラジウムを利用する水素化分解によってベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去である。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を利用し、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適当な溶媒系で除去することができる。得られるアミノ塩は容易に中和され、遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者によく知られている加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、以下のスキームおよび合成実施例に記載するように調製することができる。
【００９７】
本発明の化合物、Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ−は、１種類または複数の以下のカップリング反応により、このようなカップリング反応に典型的な試薬、反応条件および溶媒を用いて調製することができる。
【００９８】
１．Ｅ　＋　Ｌ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２．Ｅ−ＯＨ　＋　Ｌ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
３．Ｅ−ＳＨ　＋　Ｌ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
４．Ｅ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
５．Ｅ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｃ（Ｙ）−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
６．Ｅ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｃ（Ｙ）−ＮＲ１−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
７．Ｅ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
８．Ｅ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＲ１−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
９．Ｅ−Ｌ　＋　ＨＯ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１０．Ｅ−Ｌ　＋　ＨＳ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１１．Ｅ−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１２．Ｅ−Ｃ（Ｙ）−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１３．Ｅ−ＮＲ１−Ｃ（Ｙ）−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１４．Ｅ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１５．Ｅ−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１６．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−ＯＨ　＋　Ｌ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１７．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−ＳＨ　＋　Ｌ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１８．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
１９．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｃ（Ｘ）−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２０．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｃ（Ｘ）−ＮＲ１−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２１．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２２．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＲ１−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２３．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｌ　＋　ＨＯ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２４．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｌ　＋　ＨＳ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２５．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２６．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｃ（Ｘ）−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２７．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−ＮＲ１−Ｃ（Ｘ）−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２８．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
２９．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−Ｇ
３０．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ｌ　＋　Ｇ
３１．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−ＯＨ　＋　Ｌ−Ｇ
３２．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−ＳＨ　＋　Ｌ−Ｇ
３３．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｇ
３４．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｃ（Ｘ）−Ｇ
３５．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｃ（Ｘ）−ＮＲ１−Ｇ
３６．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｇ
３７．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＨＲ１　＋　Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｔ−ＮＲ１−Ｇ
３８．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ｌ　＋　ＨＯ−Ｇ
３９．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ｌ　＋　ＨＳ−Ｇ
４０．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−Ｇ
４１．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ｃ（Ｘ）−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−Ｇ
４２．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１−Ｃ（Ｘ）−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−Ｇ
４３．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−Ｇ
４４．Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｌ　＋　ＨＮＲ１−Ｇ
［式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トシレート、メシレート、メトキシ、メチルチオール、フェノキシ、チオフェノキシなどの脱離基である。］
【００９９】
チオエーテルは、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤による酸化により、対応するスルフィニル基に酸化することができる。チオエーテルおよびスルフィニル基は、ペルオキシモノ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過酸化水素などの酸化剤による酸化により、対応するスルホニル基に酸化することができる。
【０１００】
Ｂが−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−基を表す場合などのアミジン基の調製は、当業者によく知られている（Ｂａａｔｉ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９２７〜９２９ページ、１９９９年；Ｄｕｎｎ、Ｃｏｍｐｒ．Ｏｒｇ．ｆｕｎｃｔ．Ｇｒｏｕｐ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ．、５巻、７４１〜８２および１１６１〜３０８ページ、１９９５年；およびＧａｕｔｉｅｒ他、Ｃｈｅｍ．Ａｍｉｄｉｎｅｓ　Ｉｍｉｄａｔｅｓ、Ｐａｔａｉ（編）、Ｗｉｌｅｙ、２８３〜３４８ページ、１９７５年を参照されたい）。Ｂが−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ１）−基を表す場合などのグアニジン基は、尿素基から（例えば、トルエンなどの有機溶媒中のＰＯＣｌ３および置換アミンとの反応により）、チオ尿素基から（例えば、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中のＣｕＳＯ４、ＳｉＯ２、および塩基（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３６巻、２８４１〜４ページ、１９９５年）またはジメチルホルムアミドおよび水中で塩基の存在下の過ヨウ素酸ナトリウム（Ｓｙｎｌｅｔｔ、１０５３〜４ページ、１９９７年）の存在下での置換アミンとの反応により）、置換シアナミド基、−Ｎ（Ｒ）−ＣＮから（例えば、置換アミンとの反応による）、イミノエステルアミン基、Ｒ’Ｏ−Ｃ（ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−から（例えば、置換アミンとの反応により）、またはイミノチオエステルアミン基、Ｒ’Ｓ−Ｃ（ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−から（置換アミンとの反応により（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２９巻、１７５７〜６６ページ、１９９９年）調製することができる。
【０１０１】
スキーム１および２は、Ｇがベンゾアゼピン型環系である本発明の化合物の調製を図示している。Ａ１−が基Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−または基Ｅ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−へ容易に変換することができる中間体基（Ｍ−Ｂ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−、Ｍ−（Ａｌｋ）ｐ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−、Ｍ−Ｑ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−、Ｍ−（Ａｌｋ）ｑ−Ａ−、Ｍ−Ａ−などで、Ｍは求電子剤、求核剤、脱離基などまたは求電子剤、求核剤、脱離基などに変換できる基である）を表す化合物（２１）および（２２）はそれぞれ、対応するアミン（２３）および（２５）から、Ａ１−Ｌ（Ｌは、ハロゲン化物、トシレート、メシレート、カルボン酸活性化基（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、カルボジイミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５巻、６８１３〜６８３０ページ、１９９９年）、ＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６３巻、９６７８〜９６８３ページ、１９９８年）など））によるアルキル化、アシル化、スルホン化などによって調製することができる。あるいは、化合物（２１）および（２２）はそれぞれ、（ａ）化合物（２４）および（２６）上の脱離基（Ｌ）のＡ１−ＮＨ２による求核置換、（ｂ）Ａ１−ＮＨ２および還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＰｔＯ２／Ｈ２など）を用いる化合物（２４）および（２６）（式中、Ｌ−Ｘ２−およびＬ−Ｘ３−は、ケトンまたはアルデヒドを表す）の還元的アミノ化、または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の混合によって調製することができる。Ａ１−ＮＨ２とＬ−Ｘ２−およびＬ−Ｘ３−との反応は、同時（ワンポット）または一連の段階的反応であってもよい。
【０１０２】
【化１９】
2004502635.tif 000021
【０１０３】
【化２０】
2004502635.tif 000022
【０１０４】
スキーム３および４は、化合物（２３）および（２４）を調製する際に有用な合成中間体の調製を図示している。スキーム３は、化合物のＸ２部分の調製を対象とし、スキーム４は、化合物のＸ３部分の調製を対象としている。
【０１０５】
【化２１】
2004502635.tif 000023
【０１０６】
化合物（２８ａ／ｂ）はそれぞれ、（２７ａ／ｂ）から、Ｓｗｅｒｎ酸化などによるヒドロキシ基のアルデヒドへの酸化、およびアルデヒドと有機金属試薬（（Ｒ４）２ＣｕＬｉ、Ｒ１０−Ｌｉなど）などの求核剤Ｒ４またはＲ１０との反応により、あるいは、ヒドロキシ基のカルボン酸への酸化、酸とＲ４−Ｌｉ、Ｒ１０−ＭｇＢｒなどの求核剤Ｒ４またはＲ１０との反応、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどによる得られたケトンのヒドロキシル基への還元によって調製することができる。アルコール（２８ａ／ｂ）は、ヒドロキシル基の脱離基（ハロゲン化物、トシレート、メシレート、トリフレートなど）への変換、チオール塩（硫化ナトリウムなど）による脱離基の求核置換、次いで得られたチオールの塩化スルホニルへの変換（Ｃｌ２／Ｈ２Ｏなど）によってスルホニル化合物（２９ａ／ｂ）へ変換することができる。アルコール（２７ａ／ｂ）および（２８ａ／ｂ）はそれぞれ、前述のヒドロキシ基の脱離基への変換と、続くシアン化物塩（シアン化ナトリウムなど）による脱離基の求核置換によりシアノ化合物（３０ａ／ｂ）および（３１ａ／ｂ）へ変換することができる。シアノ化合物（３１ａ／ｂ）は、シアノ化合物（３０ａ／ｂ）から、塩基の存在下のＲ４−ＬおよびＲ１０−Ｌによる求核置換反応によって調製することができる。シアノ化合物（３１ａ／ｂ）は、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓなどによりアミン（３２ａ／ｂ）に還元することができる。シアノ化合物（３０ａ／ｂ）および（３１ａ／ｂ）をそれぞれ加水分解してカルボン酸とし、次いでエステル化し（Ｐ２）、エステル（３３ａ／ｂ）および（３４ａ／ｂ）を生成するか、酸（３４ａ／ｂ）を活性エステル（３５ａ／ｂ）に変換することができる。シアノ化合物（３０ａ／ｂ）の場合のように、エステル化合物（３３ａ／ｂ）はそれぞれ、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下にＲ４−ＬおよびＲ１０−Ｌによる求核置換を受け、エステル（３４ａ／ｂ）を調製することができる。エステル（３３ａ／ｂ）および（３４ａ／ｂ）はそれぞれ、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｒ６，７−Ｃ（Ｏ）−Ｌ（Ｒ６，７−は、本明細書で定義されるＲ６−またはＲ７−を表す）との縮合反応と、続く加水分解および脱炭酸反応を受け、ケトン（３６ａ／ｂ）および（３７ａ／ｂ）を得ることができる。ケトン（３６ａ／ｂ）はそれぞれ、塩基の存在下にＲ４−ＬおよびＲ１０−Ｌによる求核置換を受け、ケトン（３７ａ／ｂ）を得ることができる。ケトン（３７ａ／ｂ）は、Ａ１−ＮＨ２またはＰＮ−ＮＨ２（式中、ＰＮ−は、ベンジル、ＢＯＣなどの窒素保護基である）による還元的アミノ化を受けるか、あるいは、還元して、対応するアルコールを保護基に変換し化合物（３８ａ／ｂ）を得ることができる。化合物（２１）の調製に使用すべきＸ２およびＸ３の部分の組み合わせの選択は、十分に当業者の技術の範囲にある。
【０１０７】
【化２２】
2004502635.tif 000024
【０１０８】
スキーム５、６および７は、化合物（２５）および（２６）の調製を図示している。スキーム５および６は、化合物のＸ２部分の調製を対象とし、スキーム７は、化合物のＸ３部分の調製を対象としている。化合物（４０）は、化合物（２８）について前述したようにアルデヒド（３９）から調製することができる。スキーム５では、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に化合物（３９）とＰ２Ｏ２ＣＣＨ２Ｒ１２（あるいは、対応するＷｉｔｔｉｇ試薬（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、８９巻、８６３〜９２７ページ、１９８９年）またはＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ縮合（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２４巻、４４０５〜４４０８ページ、１９８３年））の縮合により不飽和エステル（４１）が得られ、これはＭｉｃｈａｅｌ型求核反応を受けて（Ｒ４）２ＣｕなどによりＲ４−基を導入し、エステル（４２）を得ることができる。
【０１０９】
【化２３】
2004502635.tif 000025
【０１１０】
あるいは、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に化合物（４０）とＰ２Ｏ２ＣＣＨ２Ｒ１２の縮合により、エステル（４２）を直接得ることができる。エステル（４２）を活性エステル（４３）に変換し、Ａ１−ＮＨ２またはＰＮ−ＮＨ２と反応させることができる。あるいは、エステル（４２）はＲ６，７−Ｃ（Ｏ）−Ｌとの縮合反応と、続く加水分解および脱炭酸反応を受け、ケトン（４４）を得ることができる。ケトン（４４）は、Ａ１−ＮＨ２またはＰＮ−ＮＨ２による還元的アミノ化を受けるか、あるいは、還元して、対応するアルコールを保護基に変換し化合物（４５）を得ることができる。
【０１１１】
【化２４】
2004502635.tif 000026
【０１１２】
スキーム６では、エステル（３３ａ）および（３４ａ）はそれぞれ、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下のＲ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｌとの縮合反応と、続く加水分解および脱炭酸反応を受け、ケトン（４６）および（４７）を得ることができる。ケトン（４６）はまた、塩基の存在下にＲ４−Ｌの求核置換を受け、ケトン（４７）を得ることができる。ケトン（４７）を還元し、前述のように得られるアルコールを脱離基（ハロゲン化物、トシレート、メシレート、トリフレートなど）に変換すると、化合物（４８）が得られる。チオール塩（硫化ナトリウムなど）により化合物（４８）の脱離基を求核置換し、次いで得られたチオールをハロゲン化スルホニルへ変換（Ｃｌ２／Ｈ２Ｏなど）することにより、化合物（４９）を得ることができる。
【０１１３】
【化２５】
2004502635.tif 000027
【０１１４】
スキーム７では、ケトン（５０）は、対応するカルボン酸から、酸とＲ６，７−Ｌｉ、Ｒ６，７−ＭｇＢｒなどの求核剤Ｒ６，７との反応、あるいはＡｌＣｌ３などのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒存在下のＲ６，７−Ｃ（Ｏ）−Ｌによる芳香環のアシル化、あるいは芳香環の対応する有機金属塩とのＲ６，７−Ｃ（Ｏ）−ＬまたはＲ６，７−ＣＯ２Ｈの求核反応によって調製することができる。ケトン（５０）は、Ａ１−ＮＨ２またはＰＮ−ＮＨ２による還元的アミノ化を受けるか、あるいは、還元して、対応するアルコールを脱離基に変換し化合物（５１）を得ることができる。スルホニル化合物（５３）は、対応するハロゲン化物のチオール塩（硫化ナトリウムなど）による求核置換によって調製することができる対応するチオール（５２）から（Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ酸化などによって）調製することができる。
【０１１５】
【化２６】
2004502635.tif 000028
【０１１６】
あるいは、化合物（２１）および（２２）はそれぞれ、スキーム８および９に示すように、Ｈｅｃｋ環化（Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｔ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、１巻、２０８〜２４０ページ、１９９８年）によって調製することができる。不飽和エステル（５４）および（５５）（式中、Ｌ１は、ハロゲン化物、トリフレートなどの脱離基である）はそれぞれ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で環化され、化合物（５６）および（５７）を得ることができる。化合物（５６）および（５７）の二重結合を還元し（Ｐｄ／Ｃ触媒存在下の水素化、メタノール中のマグネシウムなどによる）、エステル基は、前述の方法および当業者によく知られている標準的方法を用い、Ｒ４−によって表される基に容易に変換することができる。不飽和エステル（５４）および（５５）はそれぞれ、市販または市販の出発材料から容易に調製することができるアミノ化合物（５９）および（６１）による化合物（５８）および（６０）の脱離基の求核置換によって調製することができる。窒素保護基の代わりにＰＮ−、Ａ１−または水素原子を用いてもよい。
【０１１７】
【化２７】
2004502635.tif 000029
【０１１８】
あるいは、化合物（５４）および（５５）はそれぞれ、ＡＩＢＮ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３２巻、２８２９〜２８３２ページ、１９９１年）などの適当な開始剤を利用するラジカル連鎖反応により、二重結合が飽和したエステル（５６）および（５７）に環化することができる。
【０１１９】
スキーム１０および１１は、Ｇがイミダゾロ縮合またはトリアゾロ縮合ベンゾアゼピン型環系である本発明の化合物の調製を図示している。スキーム１０および１１では、イミダゾロ縮合またはトリアゾロ縮合ベンゾアゼピン型環系（８０）および（８３）は、置換イミダゾールおよびトリアゾール（市販または市販の出発材料から容易に調製できる）から、アルキル化剤（７９）および（８１）によるイミダゾールまたはトリアゾール窒素のアルキル化により調製することができる。環化は、アルキル化剤のヒドロキシ基を脱離基に変換し、これがイミダゾールまたはトリアゾールのブロモ（あるいは、クロロまたはヨード）基のメタル化反応による求核置換を受けることにより行うことができる。当業者は、他の知られている方法、条件および方法を用いて環化を行うことができることを理解しているであろう。アルキル化剤（７９）および（８１）は、前述の方法に従って調製することができる。
【０１２０】
【化２８】
2004502635.tif 000030
【０１２１】
【化２９】
2004502635.tif 000031
【０１２２】
前述の反応は、反応剤がお互いに溶解できる、例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、ジオキサン、水、アセトニトリルなどを含む任意の数の溶媒中で行うことができる。一般に、−８０℃と１５０℃の間の温度で反応を行うが、室温が好ましい。ある場合には、本明細書中に提供される実施例で述べるように、反応の温度は、約３６０℃またはそれを超えることがある。
【０１２３】
生成物は、例えば、１種類または複数の簡単な溶媒蒸発、再結晶、蒸留、昇華、濾過、薄層クロマトグラフィ、ＨＰＬＣ（例えば、水、アセトニトリル、またはメタノールに溶かした希釈トリフルオロ酢酸混合物を溶出液として用いる逆相ＨＰＬＣ）、カラムクロマトグラフィ、フラッシュクロマトグラフィ、ラジアルクロマトグラフィを含むクロマトグラフィ、粉砕などを含む１種類または複数の標準的精製技法を用いて単離するか精製することができる。
【０１２４】
本発明の化合物の調製では、一般に出発化合物または中間体上の様々な反応性官能基を保護またはブロックしつつ分子の他の部分で所望の反応を行うことが必要であることを理解するであろう。通常は、所望の反応が完了した後、または所望の時間に、このような保護基を、例えば、加水分解または水素化分解の手段によって除去しなければならない。このような保護および脱保護ステップは、有機化学では普通である。本発明の化合物を調製する際に有用と思われる保護基の教示については、当業者は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＭｃＯｍｉｅ、編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ編、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ＮＹ（１９８１）を参照されたい。
【０１２５】
本発明の化合物を調製するための前述する以外の別の手段は当業者には明らかであり、述べた一般手順は本発明を限定するとして解釈すべきではない。本発明の化合物の調製方法を含む本発明をより完全に理解するために、以下の非限定的実施例を示す。読者は、本明細書中に記載されていない材料は、市販されているか、当技術分野で一般的に知られている方法により市販の化合物から調製できることを理解しているであろう。
【０１２６】
別に記述がない限り、すべての材料は、商用の供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、およびトルエン、ジオキサンなどの無水溶媒は、Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ瓶でＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または水分に敏感な化合物を含む反応はすべて、Ｎ２雰囲気中で行った。フラッシュクロマトグラフィは、ＩＣＮ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ（ＳｉｌｉＴｅｃｈ　３２−６３Ｄ　６０Ａ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、ＡｎａｌｔｅｃｋまたはＷｈａｔｍａｎシリカゲルＴＬＣプレート（２５０μｍ）で行った。分取用ＴＬＣは、ＷｈａｔｍａｎシリカゲルＴＬＣプレート（２０００μｍ）で行った。１ＨＮＭＲスペクトルは、４００および５００ＭＨｚで操作する超伝導ＦＴ　ＮＭＲ分光計で測定した。化学シフトは、内部のテトラメチルシランから低磁場側にｐｐｍで表す。重要な１ＨＮＭＲデータは以下の順序で報告する。多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｑｕｉｎ、五重線）、プロトン数、およびカップリング定数（Ｈｚ）。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡによって行った。融点は、Ｂｕｃｈｉ５３５キャピラリ融点装置で測定し、未補正である。低分解能マススペクトル（ＭＳ）は、ＡＰＣＩまたはＥＳイオン化法（陽イオンまたは陰イオン）を用いＰｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ−ＳＣＩＥＸ　ＡＰＩ　１６５質量分析計で測定した。高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、ＦＡＢイオン化を用いＭａｓｓ　Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、ＣＡによって行った。
【０１２７】
実施例１
【０１２８】
【化３０】
2004502635.tif 000032
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩の調製
ステップＡ：３−（（（２−ブロモフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オール
ジクロロエタン（０．４Ｍ）中の２−ブロモベンズアルデヒドの撹拌溶液に室温で窒素下に３−アミノプロパノール（１．５当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２当量）および酢酸（４当量）を添加した。５時間後、反応を慎重に炭酸ナトリウム２Ｍでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で抽出した。水性相を１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ステップＢ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルボキサミド
塩化メチレン（０．１Ｍ）中の３−（（（２−ブロモフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オールの撹拌溶液に炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１当量）を添加した。１時間後、溶剤を回転蒸発により除去し、残留物をエーテルおよび１Ｎ　ＨＣｌに分配した。エーテルの部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ステップＣ：（２Ｅ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）アミノ）ペント−２−エン酸メチル
塩化メチレン（０．１Ｍ）中のジメチルスルホキシド（３．８当量）の撹拌溶液に−７８℃で塩化オキサリル（１．８当量）を添加した。１０分後、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルボキサミド（１当量）を添加した。３０分の撹拌の後にジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、反応を室温まで加温した。３０分後、（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（１．２当量）を添加し、撹拌を１８時間継続した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
ステップＤ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イリデン）酢酸メチル
トルエン（０．１Ｍ）中の（２Ｅ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）アミノ）ペント−２−エン酸メチルの撹拌溶液にトリエチルアミン（１．５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を添加した。反応を４８時間、窒素下に還流し、室温まで冷却した。溶剤を回転蒸発により除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３２６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１３２】
ステップＥ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
メタノール（０．１Ｍ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イリデン）酢酸メチルの撹拌溶液にマグネシウムの削りくず（１０当量）を添加し、混合物を１８時間還流した。混合物をセライトを介して濾過し、回転蒸発により濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ２５％／ヘキサン）で精製した。ＥＩ−ＭＳ　Ｍ／Ｚ　３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
ステップＦ：２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルをジオキサン（０．２Ｍ）中の４ＭＨＣｌに溶解した。１８時間後、真空中で溶剤を除去し、続いてエーテルで粉砕すると、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例２
【０１３５】
【化３１】
2004502635.tif 000033
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（Ｎ−（３−アミノプロプ−１−イル）アミノ）ピリジン
ピリジン（０．５Ｍ）中の２−フルオロピリジンの撹拌溶液に１，３−プロパンジアミン（５当量）を添加し、溶液を一晩還流した。次いで溶液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウムに分配した。相を分離し、有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ処理すると（シリカ；ＥｔＯｈ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ　１０：１：１）、粘稠性の淡黄色油状物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
ステップＢ：２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩を塩化メチレン中に溶かし、１Ｎ　ＮａＯＨで洗った。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残留物を窒素下に、トルエン（０．１Ｍ）中のホスゲン２０％と共に１０分間撹拌した。回転蒸発による濃縮の後に、残留物をＴＨＦ（０．１Ｍ）中に溶かし、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）および２−（Ｎ−（３−アミノプロプ−１−イル）アミノ）ピリジン（１．２当量）を添加した。反応を１８時間、窒素下に撹拌し、続いて回転蒸発により濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（ＭｅＯＨ５％／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
ステップＣ：２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
メタノール（０．１Ｍ）中のメチル−２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）アセテートの撹拌溶液に１Ｎ　ＮａＯＨ（３当量）を添加した。１８時間後、反応を１０％ＨＣｌで中和し、回転蒸発で濃縮し、ＭｅＯＨ２％／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶により精製した。
【０１３８】
【化３２】
2004502635.tif 000034
【０１３９】
実施例３
２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
【０１４０】
【化３３】
2004502635.tif 000035
２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い、２−（Ｎ−（４−アミノブト−１−イル）アミノ）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１４１】
【化３４】
2004502635.tif 000036
【０１４２】
実施例４
【０１４３】
【化３５】
2004502635.tif 000037
２−（２−（Ｎ−（５−（２−ピリジルアミノ）ペント−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（５−（２−ピリジルアミノ）ペント−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い、２−（Ｎ−（５−アミノペント−１−イル）アミノ）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１４４】
【化３６】
2004502635.tif 000038
【０１４５】
実施例５
【０１４６】
【化３７】
2004502635.tif 000039
２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い、２−（Ｎ−（４−（メチルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１４７】
【化３８】
2004502635.tif 000040
【０１４８】
実施例６
【０１４９】
【化３９】
2004502635.tif 000041
２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い、２−（Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１５０】
【化４０】
2004502635.tif 000042
【０１５１】
実施例７
【０１５２】
【化４１】
2004502635.tif 000043
２−（２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）メチル）ピペリジ−１−イル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）メチル）ピペリジ−１−イル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い、２−（Ｎ−（ピペリジ−４−イルメチル）アミノ）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１５３】
【化４２】
2004502635.tif 000044
【０１５４】
実施例８
【０１５５】
【化４３】
2004502635.tif 000045
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）メチルフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）メチルフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い２−（Ｎ−（（３−アミノフェニル）メチル）アミノ）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１５６】
【化４４】
2004502635.tif 000046
【０１５７】
実施例９
【０１５８】
【化４５】
2004502635.tif 000047
２−（２−（Ｎ−（４−（（６−メチル−２−ピリジル）アミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（４−（（６−メチル−２−ピリジル）アミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い６−メチル−２−（Ｎ−（４−アミノブト−１−イル）アミノ）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１５９】
【化４６】
2004502635.tif 000048
【０１６０】
実施例１０
【０１６１】
【化４７】
2004502635.tif 000049
２−（２−（Ｎ−（４−（ピリミジニ−２−イルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（４−（ピリミジニ−２−イルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い６−メチル−２−（Ｎ−（４−アミノブト−１−イル）アミノ）ピリミジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１６２】
【化４８】
2004502635.tif 000050
【０１６３】
実施例１１
【０１６４】
【化４９】
2004502635.tif 000051
２−（２−（Ｎ−（３−（６−アミノ−２−ピリジル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸塩酸塩
２−（２−（Ｎ−（３−（６−アミノ−２−ピリジル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸塩酸塩を実施例２の方法に従い６−アミノ−２−（３−アミノプロプ−１−イル）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１６５】
【化５０】
2004502635.tif 000052
【０１６６】
実施例１２
【０１６７】
【化５１】
2004502635.tif 000053
２−（２−（Ｎ−（３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（３−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−アミノプロプ−１−イル）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１６８】
【化５２】
2004502635.tif 000054
【０１６９】
実施例１３
【０１７０】
【化５３】
2004502635.tif 000055
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例２の方法に従い３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イルアミンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピルアミンをＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．（ＷＯ９８／１８４６０号）に従い調製した。
【０１７１】
【化５４】
2004502635.tif 000056
【０１７２】
実施例１４
２−（２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
【０１７３】
【化５５】
2004502635.tif 000057
ステップＡ：（（４−（２−ピリジルアミノ）ブチル）アミノ）スルホン酸２−ヒドロキシフェニル
ジメチルホルムアミド（０．１５Ｍ）中のＮ−（２−ピリジル）−１，４−ブタンジアミンおよびトリエチルアミン（１．１当量）の撹拌溶液に０℃で塩化メチレン（０．１５Ｍ）中の硫酸カテコール（１．１当量）を添加した。３時間後、反応を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
ステップＢ：２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）スルホニル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）スルホン酸２−ヒドロキシフェニル（１当量）および２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）をジオキサン（０．１Ｍ）中に溶かし、窒素下に５時間還流させた。回転蒸発により溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィ処理（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ５％）すると、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
ステップＣ：２−（２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを実施例２の方法に従いけん化した。
【０１７６】
【化５６】
2004502635.tif 000058
【０１７７】
実施例１５
【０１７８】
【化５７】
2004502635.tif 000059
２−（２−（（（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（（（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例１４の方法に従い（（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）アミノ）スルホン酸２−ヒドロキシフェニルおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１７９】
【化５８】
2004502635.tif 000060
【０１８０】
実施例１６
２−（２−（２−（（２−（２−ピリジルアミノ）エチル）アミノ）アセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
【０１８１】
【化５９】
2004502635.tif 000061
ステップＡ：２−（２−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を添加した。反応を１５分間撹拌し、続いて臭化ブロモアセチル（１．１当量）を添加した。３０分後、反応を塩化メチレンで希釈し、１０％ＨＣｌ、水および塩水で洗った。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ５０％／ヘキサン）で精製した。
【０１８２】
ステップＢ：２−（２−（２−（（２−（２−ピリジルアミノ）エチル）アミノ）アセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の２−（２−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチルの撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）および２−（２−ピリジルアミノ）−１−アミノエタン（１．２当量）を添加した。反応を１８時間撹拌し、続いて回転蒸発により濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ１０％／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ステップＣ：２−（２−（２−（（２−（２−ピリジルアミノ）エチル）アミノ）アセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（２−（（２−（２−ピリジルアミノ）エチル）アミノ）アセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを実施例２の方法に従いけん化した。
【０１８４】
【化６０】
2004502635.tif 000062
【０１８５】
実施例１７
【０１８６】
【化６１】
2004502635.tif 000063
２−（２−（２−（（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）アミノ）アセチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（２−（（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）アミノ）アセチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例１６の方法に従い３−（２−ピリジルアミノ）−１−アミノプロパンおよび２−（２−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１８７】
【化６２】
2004502635.tif 000064
【０１８８】
実施例１８
【０１８９】
【化６３】
2004502635.tif 000065
２−（２−（２−（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）アセチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル−酢酸
２−（２−（２−（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）アセチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル−酢酸を実施例１６の方法に従い４−（２−ピリジルアミノ）−１−アミノブタンおよび２−（２−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０１９０】
【化６４】
2004502635.tif 000066
【０１９１】
実施例１９
【０１９２】
【化６５】
2004502635.tif 000067
２−（２−（（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル）メチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）カルバモイル）メチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）アセテートを実施例１６、ステップＢの方法と同様に３−（２−ピリジルアミノ）−１−（２−ブロモアセチルアミノ）プロパンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩から調製した。３−（２−ピリジルアミノ）−１−（２−ブロモアセチルアミノ）プロパンを実施例１６、ステップＡの方法と同様に３−（２−ピリジルアミノ）−１−アミノプロパンおよび臭化ブロモアセチルから調製した。
【０１９３】
【化６６】
2004502635.tif 000068
【０１９４】
実施例２０
【０１９５】
【化６７】
2004502635.tif 000069
２−（２−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−オキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（２−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−オキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
塩化メチレン（０．２Ｍ）中の２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩の撹拌溶液にジメチルアミノピリジン（２当量）および４−（２−ピリジルアミノ）ブチル４−ニトロフェニルカーボネート（１．１当量）を添加した。反応を窒素下に１８時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ処理（ＭｅＯＨ４％／ＣＨ２Ｃｌ２）により、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ステップＢ：２−（２−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−オキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−オキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを実施例２の方法に従いけん化した。
【０１９７】
【化６８】
2004502635.tif 000070
【０１９８】
実施例２１
【０１９９】
【化６９】
2004502635.tif 000071
２−（８−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルの調製
ステップＡ：２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル
硫酸（２当量）をメタノール（０．３０Ｍ）中の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１当量）の溶液に０℃で窒素下に添加した。溶液を室温まで加温し、次いで５時間還流した。室温まで冷却した後に、溶液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ　ＮａＯＨ溶液で洗った（２回）。合わせた水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮すると澄明な油状物として２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルが得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２４５、２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
ステップＢ：２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール
水素化アルミニウムリチウム（１．３当量）を少量ずつ、ジエチルエーテル（０．３５Ｍ）中の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル（１当量）の溶液に０℃、Ｎ２下に添加し、生じた混合物を室温まで撹拌下に５時間加温した。Ｈ２Ｏでクエンチし（１×ｇ　ＬＡＨ）、続いて順次１５％ＮａＯＨ溶液（３×ｇ　ＬＡＨ）およびＨ２Ｏ（３×ｇ　ＬＡＨ）でクエンチした。溶液をジエチルエーテルですすいだガラス漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮すると２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコールが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２３９、２４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２０１】
ステップＣ：２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム（１．２当量）を塩化メチレン（０．３０Ｍ）中の２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール（１当量）およびセライト（１．２当量）の溶液に室温で添加し、生じた混合物を窒素下に３時間撹拌した。混合物を塩化メチレンですすいだシリカのプラグを介して濾過し、真空中で濃縮すると、２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒドが白色の固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２３２、２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０２】
ステップＤ：３−（（（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オール
ジクロロエタン中の２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１当量）の撹拌溶液に３−アミノプロパノール（１．５当量）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）および酢酸（４当量）を添加し、生じた混合物を室温で窒素下に８時間撹拌した。反応混合物を慎重に２ＭＮａ２ＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル中に注いだ。相を分離し、有機相を１Ｎ　ＨＣｌ溶液で洗った。水性相を次いでジエチルエーテルで洗い、続いて１Ｎ　ＮａＯＨ溶液で塩基化した。水性相をジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３−（（（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オールが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２７４、２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
ステップＥ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１当量）を塩化メチレン（０．３０Ｍ）中の３−（（（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オール（１当量）の溶液に室温で添加し、生じた混合物を窒素下に２時間撹拌した。真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル２０〜３０％／ヘキサン）処理すると、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミンが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３７４、３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ステップＦ：（２Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチル）カルボニルアミノ）ペント−２−エン酸メチル
塩化オキサリル（１．８当量）を塩化メチレン（０．２５Ｍ）中のジメチルスルホキシド（３．８当量）の撹拌溶液に−７８℃で添加し、温度＜−６５℃を維持した。２０分後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミン（１当量）の溶液を添加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。Ｈｕｎｉｇ塩基（４当量）を添加し、反応を室温まで加温した。次いで混合物を１５℃まで冷却し、（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチルを添加した。生じた混合物を１２時間撹拌し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより（酢酸エチル１０〜２０％／ヘキサン）精製すると、（２Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチル）カルボニルアミノ）ペント−２−エン酸メチルが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４２８、４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ステップＧ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メトキシ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イリデン）酢酸メチル
トリエチルアミン（１．５当量）をアセトニトリル（０．１Ｍ）中の（２Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチル）カルボニルアミノ）ペント−２−エン酸メチル（１当量）、酢酸パラジウム（０．１０当量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２０等量）の溶液に添加し、生じた混合物をアルゴン下に４８時間還流させた。真空中で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル１０〜２０％／ヘキサン）で精製すると、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メトキシ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イリデン）酢酸メチル）が澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ステップＨ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メトキシ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
マグネシウムの削りくず（１０当量）をメタノール（０．１Ｍ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メトキシ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イリデン）酢酸メチル（１当量）に添加し、混合物を窒素下に２４時間還流した。室温まで冷却した後に混合物を１Ｎ　ＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−８−メトキシ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ステップＩ：２−（８−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メトキシ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）およびＨＣｌ／ジオキサン４．０Ｍ（１２当量）を室温で窒素下に３時間撹拌した。溶剤を回転蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン中に溶解させ、１Ｎ　ＮａＯＨで洗った。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、２−（８−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルが白色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例２２
【０２０９】
【化７０】
2004502635.tif 000072
２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（８−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）を窒素下にトルエン中の２０％ホスゲン（１．１当量）と共に１０分間撹拌した。過剰量のホスゲンを回転蒸発で除去し、粗製生成物をＴＨＦ（０．１０Ｍ）中に溶かし、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）および２−（４−アミノブト−１−イルアミノ）ピリジン（１．５当量）を添加した。反応を１２時間、室温で窒素下に撹拌し、真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ４〜７％／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ステップＢ：２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸
１Ｎ　ＮａＯＨ溶液（２当量）をメタノール（０．０５Ｍ）中の２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）の溶液に添加し、生じた混合物を窒素下に１２時間撹拌した。混合物を１Ｎ　ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝７に中和し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ２０％／ＣＨ３Ｃｌ８０％／ＡｃＯＨ１％）により精製すると、２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸が白色固体として得られた。
【０２１１】
【化７１】
2004502635.tif 000073
【０２１２】
実施例２３
【０２１３】
【化７２】
2004502635.tif 000074
２−（８−フルオロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルの調製
ステップＡ：３−（（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オール
Ｈｕｎｉｇ塩基（１．３当量）および３−アミノプロパン−１−オール（１．３当量）をアセトニトリル（０．６Ｍ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルブロミド（１当量）の溶液に添加し、生じた混合物を室温で窒素下に１２時間撹拌した。真空中で濃縮すると、３−（（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オールが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２６２、２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
ステップＢ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミン
炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１当量）を塩化メチレン（０．５０Ｍ）中の３−（（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オール（１当量）の溶液に室温で添加し、生じた混合物を窒素下に５時間撹拌した。真空中で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル２０〜３０％／ヘキサン）処理すると、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミンが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３６２、３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
ステップＣ：（２Ｅ）−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）アミノ）ペント−２−エン酸メチル
塩化オキサリル（１．８当量）を塩化メチレン（０．２５Ｍ）中のジメチルスルホキシド（３．８当量）の撹拌溶液に−７８℃で添加し、＜−６５℃の温度を維持した。２０分後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミン（１当量）の溶液を添加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。Ｈｕｎｉｇ塩基（４当量）を添加し、反応を室温まで加温した。次いで混合物を１５℃まで冷却し、（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチルを添加した。生じた混合物を１２時間撹拌し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル１０〜２０％／ヘキサン）により精製すると、（２Ｅ）−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）アミノ）ペント−２−エン酸メチルが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４７４、４７６（Ｍ−Ｈ＋ＨＯＡｃ）−。
【０２１６】
ステップＤ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イリデン）酢酸メチル
トリエチルアミン（１．５当量）をアセトニトリル（０．１Ｍ）中の（２Ｅ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）アミノ）ペント−２−エン酸メチル（１当量）、酢酸パラジウム（０．１０当量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２０当量）の溶液に添加し、生じた混合物をアルゴン下に４８時間還流した。真空中で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル５〜１０％／ヘキサン）により精製すると、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イリデン）酢酸メチルが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ステップＥ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
マグネシウムの削りくず（１０当量）をメタノール（０．１Ｍ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）の溶液に添加し、混合物を窒素下に２４時間還流した。室温まで冷却した後に混合物を１Ｎ　ＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮すると、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップＦ：２−（８−フルオロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）およびＨＣｌ／ジオキサン４．０Ｍ（１２当量）を室温で窒素下に３時間撹拌した。溶剤を回転蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン中に溶かし、１Ｎ　ＮａＯＨで洗った。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、２−（８−フルオロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例２４
【０２２０】
【化７３】
2004502635.tif 000075
２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（８−フルオロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）を窒素下にトルエン中の２０％ホスゲン（１．１当量）と共に１０分間撹拌した。過剰のホスゲンを回転蒸発により除去し、粗製生成物をＴＨＦ／ＤＭＦ１：１（０．２５Ｍ）中に溶かし、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）および３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピルアミン（１．１当量）を添加した。反応を１２時間、室温で窒素下に撹拌し、真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ２〜５％／ＣＨ３Ｃｌ）で精製すると、２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルが澄明な油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ステップＢ：２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸
１Ｎ　ＮａＯＨ溶液（３当量）をメタノール（０．１０Ｍ）中の２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）の溶液に添加し、生じた混合物を窒素下に１２時間撹拌した。混合物を１Ｎ　ＨＣｌ溶液でｐＨ＝７まで中和し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ４〜６％／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸が白色固体として得られた。
【０２２２】
【化７４】
2004502635.tif 000076
【０２２３】
実施例２５
【０２２４】
【化７５】
2004502635.tif 000077
２−（２−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル｝メチル）−３−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−グルタコン酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のグルタコン酸の撹拌溶液に０℃でＮａＨ（１当量）を添加した。１５分後、ヨードメタン（１．２当量）を添加し、混合物を室温まで一晩加温した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ処理（シリカ；ＭｅＯＨ１０％／ＣＨＣｌ３）すると、無色の粘稠性の油状物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１４３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２５】
ステップＢ：２−（Ｎ−（２−ブロモフェニルメチル）アミノ）酢酸ベンジル　ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の２−ブロモベンズアルデヒドの撹拌溶液にグリシンベンジルエステル（１．２当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２当量）および酢酸（４当量）を添加した。一晩撹拌した後に、溶液を１０％炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ３０〜４０％／ヘキサン）処理すると、淡黄色油状物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３３４、３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
ステップＣ：２−（Ｎ−（（３−メトキシカルボニル）プロペニ−１−イル）カルボニル）−Ｎ−（２−ブロモフェニルメチル）アミノ）酢酸ベンジル
２−（Ｎ−（２−ブロモフェニルメチル）アミノ）酢酸ベンジルをジクロロメタン（０．２Ｍ）中に溶かし、続いてｔｒａｎｓ−グルタコン酸メチルエステル（１．２当量）、トリエチルアミン（２当量）、ＥＤＡＣ（１．２当量）およびＨＯＡＴ（０．１当量）を添加した。２時間撹拌した後に、溶液を１０％ＨＣｌ、１０％炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ５０％／ヘキサン）処理により、粘稠性の油状物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４６０、４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
ステップＤ：２−（２−（（フェニルメトキシカルボニル）メチル）−３−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イリデン）酢酸メチル
２−（Ｎ−（（３−（メトキシカルボニル）プロペニ−１−イル）カルボニル）−Ｎ−（２−ブロモフェニルメチル）アミノ）酢酸ベンジルをトルエン（０．１Ｍ）中に溶かし、続いてトリエチルアミン（１．２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を添加し、溶液を還流下に一晩、撹拌した。反応を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ５０％／ヘキサン）処理すると、粘稠性の油状物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ステップＥ：２−（２−（カルボキシメチル）−３−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
オレフィンをメタノール中に溶かし、続いて炭素上の１０％パラジウム（１０重量％）を添加し、ｐａｒｒ振とう機で５０ｐｓｉで水素化した。８時間後、混合物をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮すると、粘稠性の油状物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
ステップＦ：２−（２−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル｝メチル）−３−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（カルボキシメチル）−３−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルをジクロロメタン（０．２Ｍ）中に溶かし、続いて２−（３−アミノプロプ−１−イルアミノ）ピリジン（１．２当量）、Ｈｕｎｉｇ塩基（１．５当量）およびＥＤＡＣ（１．２当量）を添加した。２時間の撹拌の後に、反応を１０％炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ＭｅＯＨ１０％／ＣＨＣｌ３）により無色の固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ステップＧ：２−（２−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル｝メチル）−３−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン−５−イル）酢酸
２−（２−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル｝メチル）−３−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン−５−イル）酢酸メチルをＭｅＯＨ中に溶かし、続いて１Ｎ　ＮａＯＨ（５当量）を添加し、溶液を一晩、撹拌した。１Ｎ　ＨＣｌ（５当量）を添加し、反応を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ＭｅＯＨ１０％／ＣＨＣｌ３）により、表題化合物が無色の固体として得られた。
【０２３１】
【化７６】
2004502635.tif 000078
【０２３２】
実施例２６
【０２３３】
【化７７】
2004502635.tif 000079
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸メチルの調製
ステップＡ：２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド
ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の２−ブロモフェニル酢酸の撹拌溶液にベンジルアミン（１．２当量）、トリエチルアミン（１．５当量）およびＥＤＡＣ（１．５当量）を添加した。２時間後、溶液を水、１０％ＨＣｌ、１０％炭酸ナトリウムおよび水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮すると無色の固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３０４／３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ステップＢ：Ｎ−（２−（２−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−フェニルメチル）アミン
２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミドをＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶かし、続いてＢＨ３・ＤＭＳ（３当量）を添加し、反応を撹拌下に還流まで加熱した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、過剰の１０％ＨＣｌでクエンチした。混合物を還流下に１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃで洗った後に、水性相を１０％炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕すると、無色の固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
ステップＣ：４−（Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）アミノ）ブト−２−エン酸メチル
Ｎ−（２−（２−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミンをアセトニトリル（０．２Ｍ）に溶かし、続いて４−ブロモクロトン酸メチル（１．２当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を添加し、反応を一晩還流した。室温まで冷却した後に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ５０％／Ｈｅｘ）により無色の油状物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３８８／３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
ステップＤ：２−（３−（フェニルメチル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピン−１−イリデン）酢酸メチル
４−（Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）アミノ）ブト−２−エン酸メチルをトルエン（０．１Ｍ）中に溶かし、続いてトリエチルアミン（１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）および炭酸ナトリウム２Ｍ（１５容量％）を添加した。混合物を還流まで一晩、激しい撹拌下に加熱した。室温まで冷却した後に、相を分離し、有機相を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、６Ｎ　ＨＣｌで５回抽出した。合わせた抽出物を１０％炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮すると、黄色の油状物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
ステップＥ：２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸メチル
２−（３−（フェニルメチル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピン−１−イリデン）酢酸メチルをＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に溶かし、続いてｐ−トルエンスルホン酸（１当量）および炭素上の１０％パラジウム（５０重量％）を添加し、混合物をｐａｒｒ振盪機で５０ｐｓｉで一晩水素化した。反応をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が無色の油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例２７
【０２３９】
【化７８】
2004502635.tif 000080
２−（３−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（３−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸メチル
アセトニトリル（０．２Ｍ）中の２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸メチルの撹拌溶液にＨｕｎｉｇ塩基（１．５当量）、続いてブロモ酢酸を添加した。２時間の撹拌の後に、２−（（４−アミノブト−１−イル）アミノ）ピリジン（１．２当量）、続いてＨｕｎｉｇ塩基（１．５当量）およびＥＤＡＣ（１．５当量）を添加し、撹拌を更に２時間継続した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ＭｅＯＨ１０％／ＥｔＯＡｃ）により無色の固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
ステップＢ：２−（３−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸
２−（３−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸メチルをＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に溶かし、続いて１Ｎ　ＮａＯＨ（５当量）を添加した。一晩撹拌した後に、１Ｎ　ＨＣｌ（５当量）を添加し、溶液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ１０％／ＣＨＣｌ３）により無色の固体が得られた。
【０２４１】
【化７９】
2004502635.tif 000081
【０２４２】
実施例２８
【０２４３】
【化８０】
2004502635.tif 000082
２−３−｛［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸
２−３−｛［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸を実施例２７の方法に従い、ブロモ酢酸、３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピルアミンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸メチルから調製した。
【０２４４】
【化８１】
2004502635.tif 000083
【０２４５】
実施例２９
【０２４６】
【化８２】
2004502635.tif 000084
２−（３−｛Ｎ−（５−（２−ピリジルアミノ）ペント−１−イル）カルバモイル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸
２−（３−｛Ｎ−（５−（２−ピリジルアミノ）ペント−１−イル）カルバモイル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸を実施例２の方法に従い２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸メチルおよび２−（（５−アミノペント−１−イル）アミノ）ピリジンから調製した。
【０２４７】
【化８３】
2004502635.tif 000085
【０２４８】
実施例３０
【０２４９】
【化８４】
2004502635.tif 000086
２−（３−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸
２−｛３−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸を実施例２の方法に従い２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸メチルおよび３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピルアミンから調製した。
【０２５０】
【化８５】
2004502635.tif 000087
【０２５１】
実施例３１
【０２５２】
【化８６】
2004502635.tif 000088
７−（２−ピリジルアミノ）ヘプタン酸
ピリジン（０．５Ｍ）中の７−アミノヘプタン酸の撹拌溶液に２−フルオロピリジン（２当量）および２Ｎ　ＮａＯＨ（１当量）を添加し、反応を一晩還流した。混合物を６Ｎ　ＨＣｌを用いて中性のｐＨに調節し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ　１０：１：１に懸濁し、シリカのプラグを介して濾過し、真空中で濃縮すると無色の固体が得られた。
【０２５３】
実施例３２
【０２５４】
【化８７】
2004502635.tif 000089
２−｛３−（７−（２−ピリジルアミノ）ヘプタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛３−（７−（２−ピリジルアミノ）ヘプタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸メチル
ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸メチルの撹拌溶液に７−（２−ピリジルアミノ）ヘプタン酸（１．２当量）、トリエチルアミン（１．５当量）およびＥＤＡＣ（２当量）を添加した。４時間後、反応を水、１０％炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状物が得られた。
【０２５５】
ステップＢ：２−｛３−（７−（２−ピリジルアミノ）ヘプタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸
２−｛３−（７−（２−ピリジルアミノ）ヘプタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸メチルをＭｅＯＨに溶かし、１Ｎ　ＮａＯＨ（５当量）を添加した。一晩撹拌した後に、１Ｎ　ＨＣｌ（５当量）を添加し、反応を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により無色の固体が得られた。化合物をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に溶かし、ＮａＯＭｅ（１．０当量、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を添加してナトリウム塩を調整し、真空中で濃縮すると、無色の固体が得られた。
【０２５６】
【化８８】
2004502635.tif 000090
【０２５７】
実施例３３
【０２５８】
【化８９】
2004502635.tif 000091
２−｛６−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：Ｎ−（（２−ブロモ（３−ピリジル））メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルアミン
１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の２−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（３．５３ｇ、１９．０ミリモル、１．０当量）（Ｍｅｌｎｙｋ他、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎ．２３（１９）：２７２７−２７３０，１９９３）の溶液に２−（１，３−ジオキソラニ−２−イル）エチルアミン（ＴＣＩ−ＧＲ、２．６７ｇ、２２．８ミリモル、１．２当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．６１ｇ、７６ミリモル、４．０当量）および氷酢酸（１．１４ｇ、１９ミリモル、１．０当量）を添加した。反応混合物を窒素下に室温で２時間撹拌した。反応を１．０Ｎ水性ＮａＯＨで約ｐＨ８までクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍｌ×３）。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１０％−ヘキサン）により表題化合物が無色の油状物として得られた。ＭＳ　ｍ／ｚ　３７７（Ｂｒ＝７９、Ｍ＋Ｈ）、３７９（Ｂｒ＝８１、Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
ステップＢ：Ｎ−（（２−ブロモ（３−ピリジル）メチル）−Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
Ｎ−（（２−ブロモ（３−ピリジル））メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルアミン（４．１５ｇ、１４．４ミリモル、１．０当量）、クロロギ酸ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．７０ｇ、２１．７ミリモル、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（３．０５ｇ、２８．８ミリモル、２．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）の二相混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ×３）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％−ヘキサン）により表題化合物が無色の油状物として得られた。ＭＳ　ｍ／ｚ　４２１（Ｂｒ＝７９、Ｍ＋Ｈ）、４２３（Ｂｒ＝８１、Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
ステップＣ：Ｎ−（（２−ブロモ（３−ピリジル）メチル）−Ｎ−（３−オキソブチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド：
５％水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）の混合物中のＮ−（（２−ブロモ（３−ピリジル）メチル）−Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミドの溶液を室温で２４時間撹拌した。アセトンを減圧下に除去し、水性反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ×３）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％−ヘキサン）により表題化合物が無色の油状物として得られた。ＭＳ　ｍ／ｚ　３７６（Ｂｒ＝７９、Ｍ＋Ｈ）、３７８（Ｂｒ＝８１、Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
ステップＤ：（２Ｅ）−５−｛Ｎ−（（２−ブロモ（３−ピリジル）メチル）−Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ｝ペント−２−エン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＮ−（（２−ブロモ（３−ピリジル）メチル）−Ｎ−（３−オキソブチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド（４．８３ｇ、１２．８ミリモル、１．０当量）の溶液に室温でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン（Ａｖｏｃａｄｏ、４．９２ｇ、１４．７ミリモル、１．１５当量）の溶液をカニューレにより添加した。反応混合物を窒素下に室温で６時間撹拌した。溶剤を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％−ヘキサン）により表題化合物が無色の油状物として得られた。ＭＳ　ｍ／ｚ　４３３（Ｂｒ＝７９、Ｍ＋Ｈ）、４３５（Ｂｒ＝８１、Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
ステップＥ：２−｛６−（ベンジルオキシカルボニル）−５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イリデン｝酢酸メチル
トルエン（２３．０ｍｌ）中の（２Ｅ）−５−｛Ｎ−（（２−ブロモ（３−ピリジル）メチル）−Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ｝ペント−２−エン酸メチル（６５０ｍｇ、１．５０ミリモル、１．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ、５８１ｍｇ、０．５０ミリモル、０．３３当量）、トリエチルアミン（５４０ｍｇ、４．５ミリモル、３．０当量）、水性炭酸ナトリウム（８ｍｌ、２．０Ｍ）の混合物を密封容器中で、１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、セライトのパッドに通した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下に乾燥させた。逆相高速液体クロマトグラフィ（ＴＦＡ０．１％−Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により表題化合物が無色の半固体として得られた。ＭＳ　ｍ／ｚ　３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
ステップＦ：２−（５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリジノ［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イリデン）酢酸メチル
溶剤の混合物（メタノール１０ｍｌおよびＨ２Ｏ５ｍｌ）中の２−｛６−（ベンジルオキシカルボニル）−５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イリデン｝酢酸メチル（１２７ｍｇ、０．３６ミリモル、１．０当量）、ギ酸アンモニウム（Ｓｉｇｍａ、１９２ｍｇ、２．７２ミリモル、８．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。メタノールを減圧下に除去した。残った水性相を水性炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィ（メタノール５％＋水酸化アンモニウム０．５％−ＣＨ２Ｃｌ２）により表題化合物が無色の半固体として得られた。ＭＳ　ｍ／ｚ　２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
ステップＧ：２−（５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イル）酢酸メチル
メタノール（１．６５ｍｌ）中の２−（５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリジノ［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イリデン）酢酸メチル（３５ｍｇ、０．１６ミリモル、１．０当量）およびマグネシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、粉末、４２ｍｇ、１．７３ミリモル、１１当量）の混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈した後に、セライトのパッドを通過させ、減圧下に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィ（メタノール５％＋水酸化アンモニウム０．５％−ＣＨ２Ｃｌ２）により表題化合物が無色の粘稠性の固体として得られた。ＭＳ　ｍ／ｚ　２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
ステップＨ：２−｛６−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イル｝酢酸メチル
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の２−（５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イル）酢酸メチル（１６ｍｇ、０．０７３ミリモル、１．０当量）の混合物にホスゲン（Ｆｌｕｋａ、１．０ｍｌ、トルエン中２０％）の溶液およびジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９ミリモル、４．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶剤を減圧下に除去した。新たに生成した中間体をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶かし、続いて３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピルアミン（０．２１２ｍｌ、ＴＨＦ／ＤＭＦ中１．１Ｍ、０．２３ミリモル、３．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９ミリモル、４．０当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。分取薄層クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ５％＋トリエチルアミン０．２５％−ＣＨ２Ｃｌ２）により表題化合物が無色の半固体として得られた。ＭＳ　ｍ／ｚ　４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
ステップＩ：２−｛６−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イル｝酢酸　エタノール（０．３０ｍｌ）中の２−｛６−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｅ］アザペルヒドロエピン−９−イル｝酢酸メチル（１１．１ｍｇ、０．２５４ミリモル、１．０当量）の溶液にＮａＯＨ（０．０２８ｍｌ、２．０Ｍ、０．０５５６ミリモル、２．２当量）の溶液を添加し、５５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（０．０２８ｍｌ、２．０Ｎ）で中和した後に、全ての溶剤を減圧下に除去した。粗製生成物をＭｅＯＨ１０％−ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物が無色の粘稠性の固体として得られた。
【０２６７】
【化９０】
2004502635.tif 000092
【０２６８】
実施例３４
【０２６９】
【化９１】
2004502635.tif 000093
　２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ−３−ニトロ−４−メチル）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（Ｎ−（４−アミノプロプ−１−イル）アミノ−３−ニトロ−４−メチル）ピリジン
ピリジン（０．５Ｍ）中の２−クロロ−３−ニトロ−４−メチルピリジンの撹拌溶液に１，４−ブタンジアミン（５当量）を添加し、かつ溶液を１８時間還流した。次いで溶液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウム中に分配する。相を分離し、有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィ処理（シリカ；ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ　１０：１：１）すると、粘稠性の淡黄色の油状物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ステップＢ：２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ−３−ニトロ−４−メチル）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩を塩化メチレンに溶かし、１Ｎ　ＮａＯＨで洗った。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残留物を窒素下にトルエン（０．１Ｍ）中の２０％ホスゲンと共に１０分間撹拌した。撹拌の後に反応を回転蒸発で濃縮し、残留物をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶かし、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）および２−（Ｎ−（４−アミノプロピル）アミノ−３−ニトロ−４−メチル）ピリジン（１．２当量）を添加した。反応を１８時間、窒素下に撹拌し、続いて回転蒸発で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ５％／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ステップＣ：２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ−３−ニトロ−４−メチル）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
メタノール（０．１Ｍ）中の２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ−３−ニトロ−４−メチル）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルの撹拌溶液に１Ｎ　ＮａＯＨ（３当量）を添加した。１８時間後、反応を１０％ＨＣｌで中和し、回転蒸発で濃縮し、ＭｅＯＨ２％／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶により精製した。
【０２７２】
【化９２】
2004502635.tif 000094
【０２７３】
実施例３５
【０２７４】
【化９３】
2004502635.tif 000095
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）ブチル−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸エチルの調製
２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸エチルを実施例３４の方法に従い２−（Ｎ−（４−アミノブト−１−イル）アミノ）ピリジンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸エチルから調製した。２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸エチルを、ＨＣｌおよびエタノールを用いて２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルをエステル交換することにより調製した。
【０２７５】
【化９４】
2004502635.tif 000096
【０２７６】
実施例３６
【０２７７】
【化９５】
2004502635.tif 000097
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸メチルの調製
ステップＡ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチル
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルをテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中に溶かした。溶液を−７８℃に窒素下に冷却し、リチウムジイソプロピルアミン（１当量）を添加した。１０分後、ヨウ化メチル（１当量）を添加し、温度を０℃に上げ、３０分間撹拌した。次いで反応を室温に加温し、水でクエンチした。溶剤を真空中で除去し、続いて酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで抽出した。溶剤を真空中で除去すると、生成物が無色の油状物として得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
ステップＢ：２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチル塩酸塩
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチルをジオキサン（０．２Ｍ）中の４Ｍ　ＨＣｌに溶かした。１８時間後、真空中で溶剤を除去し、続いてエーテルで粉砕すると、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップＣ：２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸メチル
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパノエートを実施例３４の方法に従い３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イルアミンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチルから調製した。３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イルアミンをＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．（ＷＯ９８／１８４６０号）に従い調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例３７
【０２８１】
【化９６】
2004502635.tif 000098
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸の調製
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸を実施例３４の方法に従い２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸メチルから調製した。
【０２８２】
【化９７】
2004502635.tif 000099
【０２８３】
実施例３８
【０２８４】
【化９８】
2004502635.tif 000100
２−（２−｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−ピリジルアミン
ピリジン（０．３Ｍ）中の２−フルオロピリジンおよび２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２当量）の混合物を１８時間還流し、次いで回転蒸発により濃縮した。次いで溶液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウムに分配した。相を分離し、有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を溶離剤としてＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ　１０：１：１を使用してフラッシュクロマトグラフィにより精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
ステップＢ：２−（２−｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチルを実施例３４の方法に従い（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−ピリジルアミンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチルから調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｓ　４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
ステップＣ：２−（２−｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
２−（２−｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸を実施例３４の方法に従いメチル２−（２−｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）から調製した。
【０２８７】
【化９９】
2004502635.tif 000101
【０２８８】
実施例３９
２−（２−｛Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルアミノ）ブチル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸の調製
【０２８９】
【化１００】
2004502635.tif 000102
ステップＡ：（４−アミノブチル）ピラジン−２−イルアミン
（４−アミノブチル）ピラジン−２−イルアミンをピリジン（５０ｍｌ）中で２−クロロピラジンおよび１，４−ジアミノブタンを１８時間還流させることにより調製した。次いで溶液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウムに分配した。相を分離し、有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。エタノール／水酸化アンモニウム／水　１０：１：１を使用するフラッシュクロマトグラフィにより所望の生成物が単離された。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
ステップＢ：２−（２−｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチルを実施例３４の方法に従い（４−アミノブチル）ピラジン−２−イルアミンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチルから調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップＣ：２−（２−｛Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルアミノ）ブチル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
２−（２−｛Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルアミノ）ブチル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸を実施例３４の方法に従い２−（２−｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０２９２】
【化１０１】
2004502635.tif 000103
【０２９３】
実施例４０
【０２９４】
【化１０２】
2004502635.tif 000104
２−｛２−［Ｎ−（３−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジニ−２−イルプロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ（２−ピリジル））−４−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ブタンアミド
４−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ブタン酸（１．１当量）を塩化メチレン（０．２Ｍ）中に溶かし、続いて１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＡ）（１．２当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を添加した。混合物を室温で窒素下に３０分間撹拌し、続いて２，３−ジアミノピリジンを添加した。次いで混合物を室温で４８時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、エーテルで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ処理した（ＭｅＯＨ１０％／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
ステップＢ：Ｎ−（３−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジニ−２−イルプロピル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ（２−ピリジル））−４−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ブタンアミドを酢酸（０．３Ｍ）に溶かし、１８時間還流した。生じた混合物を飽和炭酸ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（ＭｅＯＨ１０％／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ステップＣ：３−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジニ−２−イルプロピルアミンＮ−（３−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジニ−２−イルプロピル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中に溶かし、Ｐｄ１０％／Ｃを添加した。混合物に水素の泡を通し、バルーン雰囲気下に１８時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、高真空で濃縮すると所望の生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
ステップＤ：２−｛２−［Ｎ−（３−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジニ−２−イル−プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−｛２−［Ｎ−（３−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジニ−２−イル−プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルを実施例３４の方法に従い３−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジニ−２−イルプロピルアミンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチルから調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
ステップＥ：２−｛２−［Ｎ−（３−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジニ−２−イルプロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−｛２−［Ｎ−（３−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジニ−２−イルプロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸を実施例３４の方法に従い２−｛２−［Ｎ−（３−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジニ−２−イル−プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例４１
【０３００】
【化１０３】
2004502635.tif 000105
　２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：メチル−２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝アセテート
メチル−２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝アセテートを実施例３４の方法に従い（メチルエチル）（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチル）アミンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチルから調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
ステップＢ：２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸を実施例３４の方法に従いメチル−２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝アセテートから調製した。
【０３０２】
【化１０４】
2004502635.tif 000106
【０３０３】
実施例４２
【０３０４】
【化１０５】
2004502635.tif 000107
２−（２−アザ−２−シアノ−１（（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）アミノ）ビニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−アザ−３−フェノキシ−３−（（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）アミノ）プロペ−２−エンニトリル
２−アザ−３−フェノキシ−３−（（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）アミノ）プロペ−２−エンニトリルを、３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イルアミンおよび２−アザ−３，３−ジフェノキシプロペ−２−エンニトリルをアセトニトリル中で３時間還流することにより調製した。３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イルアミンはＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０号に従い調製した。
【０３０５】
ステップＢ：２−（２−アザ−２−シアノ−１−（（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）アミノ）ビニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−アザ−２−シアノ−１−（（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）アミノ）ビニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチルを、２−アザ−３−フェノキシ−３−（（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）アミノ）プロペ−２−エンニトリルおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルをイソプロピルアルコール中１８時間還流し、続いてフラッシュクロマトグラフィ処理（ＭｅＯＨ１０％／ＣＨ２Ｃｌ２）することにより調製した。
【０３０６】
ステップＣ：２−（２−アザ−２−シアノ−１（（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）アミノ）ビニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−アザ−２−シアノ−１（（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）アミノ）ビニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例３４の方法に従い２−（２−アザ−２−シアノ−１−（（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロピル）アミノ）ビニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０３０７】
【化１０６】
2004502635.tif 000108
【０３０８】
実施例４３
【０３０９】
【化１０７】
2004502635.tif 000109
２−（２−（Ｎ−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（２−（Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを、４−ニトロフェニルイソシアネートおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルをジメチルホルムアミド中、６０℃で１８時間反応させ、続いてフラッシュクロマトグラフィ処理（ＭｅＯＨ１０％／ＣＨ２Ｃｌ２）することにより調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
ステップＢ：２−（２−（Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを、２−（２−（Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルをＰｄ／Ｃを用いてメタノール中で水素化することにより調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
ステップＣ：２−（２−（Ｎ−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（Ｎ−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを、２−（２−（Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルおよびイソシアン酸ベンジルをジメチルホルムアミド中、６０℃で１８時間加熱し、続いてフラッシュクロマトグラフィ処理（ＭｅＯＨ１０％／ＣＨ２Ｃｌ２）することにより調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
ステップＤ：２−（２−（Ｎ−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例３４の方法に従い２−（２−（Ｎ−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。
【０３１３】
【化１０８】
2004502635.tif 000110
【０３１４】
実施例４４
【０３１５】
【化１０９】
2004502635.tif 000111
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（６−メチル（２−ピリジル））カルボキサミド
塩化メチレン（１．０Ｍ）中の２−アミノ−６−メチルピリジンの撹拌溶液にニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を添加し、溶液を４時間撹拌した。次いで溶液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ５０％／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
ステップＢ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（６−ブト−３−エニル（２−ピリジル））カルボキサミド
テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（６−メチル（２−ピリジル））カルボキサミドの撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（２．１当量）を−７８℃で添加し、溶液を２５℃に加温し、１時間撹拌した。次いで溶液を再び−７８℃に冷却し、続いて臭化アリル（１．５当量）を添加し、撹拌を１時間継続した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ５％／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
ステップＣ：Ｎ−［６−（３，４−ジヒドロキシブチル）（２−ピリジル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
テトラヒドロフラン／水（５当量／１当量）中の４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．１当量）および四酸化オスミウム（２．５当量）の撹拌溶液に（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（６−ブト−３−エニル（２−ピリジル））カルボキサミド（１．０当量）を２５℃で添加し、１８時間撹拌した。反応を硫酸水素ナトリウム（０．５Ｍ）および亜硫酸ナトリウム（１Ｍ）の溶液でクエンチし、３０分間撹拌した。反応を塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ５０％／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
ステップＤ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−（３−オキソプロピル）（２−ピリジル）］カルボキサミド
テトラヒドロフラン／水（１当量／１当量、０．１Ｍ）中のＮ−［６−（３，４−ジヒドロキシブチル）（２−ピリジル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの撹拌溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．３糖量）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応を室温に加温し、酢酸エチルで希釈した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
ステップＥ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−（３−（ヒドロキシイミノ）プロピル）（２−ピリジル）］カルボキサミド
メタノール（０．１Ｍ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−（３−オキソプロピル）（２−ピリジル）］カルボキサミドの撹拌溶液に酢酸ナトリウム（２．０当量）およびヒドロキシアミン塩酸塩を添加した。次いで反応を６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応を室温に冷却し、水で希釈した。反応をジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
ステップＦ：Ｎ−［６−（３−アミノプロピル）（２−ピリジル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
エタノール／酢酸（４当量／１当量、０．１Ｍ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−（３−（ヒドロキシイミノ）プロピル）（２−ピリジル）］カルボキサミドの溶液に窒素下に、炭素上の５％パラジウムを添加した。反応を水素下に６０ｐｓｉで１８時間撹拌した。反応をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
ステップＧ：２−｛２−［Ｎ−（３−（６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−ピリジル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩を塩化メチレンに溶かし、１Ｎ　ＮａＯＨで洗った。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残留物を窒素下にトルエン（０．１Ｍ）中の２０％ホスゲンと共に１０分間撹拌した。回転蒸発により濃縮した後に、残留物をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶かし、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）およびＮ−［６−（３−アミノプロピル）（２−ピリジル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１．２当量）を添加した。反応を窒素下に１８時間撹拌し、続いて回転蒸発で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ５％／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ステップＨ：２−（２−｛Ｎ−［３−（６−アミノ−２−ピリジル）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチル
２−｛２−［Ｎ−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−ピリジル｝プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルを４Ｍ　ＨＣＬ／ジオキサンに溶かし、３時間、室温で撹拌した。反応を回転蒸発により濃縮し、生成物をジエチルエーテルで粉砕することにより精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
ステップＩ：２−｛２−［Ｎ−（３−｛６−［ベンジルアミノ］−２−ピリジル｝プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
ジクロロエタン（０．４Ｍ）中の２−（２−｛Ｎ−［３−（６−アミノ−２−ピリジル）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸メチルの撹拌溶液に室温で窒素下にベンズアルデヒド（１．２当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２当量）および酢酸（４当量）を添加した。５時間後、反応を慎重に２Ｍ炭酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ１０％／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
ステップＪ：２−｛２−［Ｎ−（３−｛６−［ベンジルアミノ］−２−ピリジル｝プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
メタノール（０．１Ｍ）中の２−｛２−［Ｎ−（３−｛６−［ベンジルアミノ］−２−ピリジル｝プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルの撹拌溶液に１Ｎ　ＮａＯＨ（３当量）を添加した。１８時間後、反応を１０％ＨＣｌで中和し、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ２％／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶により精製した。
【０３２５】
【化１１０】
2004502635.tif 000112
【０３２６】
実施例４５
【０３２７】
【化１１１】
2004502635.tif 000113
２−（２−（（（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）エチル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
２−（２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）エチル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例１４の方法に従い３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチルアミンおよび２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチルアミンはＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０号に従い調製した。
【０３２８】
【化１１２】
2004502635.tif 000114
【０３２９】
実施例４６
【０３３０】
【化１１３】
2004502635.tif 000115
３−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチル塩酸塩の調製
ステップＡ：５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルとジイソブチルアルミウムヒドリド（３当量）とをトルエン（０．１Ｍ）中、０℃で１．５時間反応させることにより調製した。反応を１Ｎ　ＨＣｌで０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を付加的な１Ｎ　ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
ステップＢ：５−（２（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（２（（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを塩化トシル（１．１当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）と共に塩化メチレン中で２５℃で１８時間撹拌することにより調製した。塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＥＴＯＡｃ２５％／Ｈｅｘ）により生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
ステップＣ：５−（２−シアノエチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（２−シアノエチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、５−（２（（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジメチルスルホキシド（０．１Ｍ）中でシアン化ナトリウム（５当量）と共に２５℃で１８時間撹拌することにより調製した。酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３２３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３３】
ステップＤ：３−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチル塩酸塩
３−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチル塩酸塩を、５−（２−シアノエチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメタノール中で、過剰の４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサンの添加下に２４時間撹拌することにより調製した。真空中で濃縮すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例４７
【０３３５】
【化１１４】
2004502635.tif 000116
３−（２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）エチル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸の調製
３−（２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）エチル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸を実施例１４の方法に従い３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチルアミンおよび３−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）プロパン酸メチルから調製した。２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチリルアミンをＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０に従い調製した。
【０３３６】
【化１１５】
2004502635.tif 000117
【０３３７】
実施例４８
【０３３８】
【化１１６】
2004502635.tif 000118
５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾル−５−イルメチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレートの調製
ステップＡ：３−（（（２−ブロモフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オール
ジクロロエタン（０．４Ｍ）中の２−ブロモベンズアルデヒドの撹拌溶液に室温で窒素下に３−アミノプロパノール（１．５当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２当量）および酢酸（４当量）を添加した。５時間後、反応を慎重に２Ｍ　炭酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で抽出した。水性相を１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
ステップＢ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルボキサミド
塩化メチレン（０．１Ｍ）中の３−（（（２−ブロモフェニル）メチル）アミノ）プロパン−１−オールの撹拌溶液にジカーボネート−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１当量）を添加した。１時間後、溶剤を回転蒸発により除去し、残留物をエーテルおよび１Ｎ　ＨＣｌに分配した。エーテルポーションを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
ステップＣ：Ｎ−（（３Ｅ）−４−シアンブト−３−エニル（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）カルボキサミド
塩化メチレン（０．１Ｍ）中のジメチルスルホキシド（３．８当量）の撹拌溶液に−７８℃で塩化オキサリル（１．８当量）を添加した。１０分後、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルボキサミド（１当量）を添加した。３０分撹拌した後に、ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、反応を室温まで加温した。３０分後、（トリフェニルホスホルアニリデン）−アセトニトリル（１．２当量）を添加し、撹拌を１８時間継続した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル−５−（シアノメチレン）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレート
アセトニトリル（０．１Ｍ）中のＮ−（（３Ｅ）−４−シアンブト−３−エニル（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）メチル）カルボキサミドの撹拌溶液にトリエチルアミン（１．２当量）および酢酸パラジウム（０．０５当量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１当量）を添加した。反応を１８時間、窒素下に還流し、室温まで冷却した。溶剤を回転蒸発で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ２５％／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル−５−（シアノメチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレート
メタノール（０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル−５−（シアノメチレン）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレートの撹拌溶液にマグネシウムの削りくず（１０当量）を添加し、混合物を１８時間還流した。混合物をセライトを介して濾過し、回転蒸発により濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ２５％／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾル−５−イルメチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾル−５−イルメチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル−５−（シアノメチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレートとアジ化ナトリウム（１．８当量）および塩化トリメチルスズとをトルエン中、還流で４８時間反応させることにより調製した。溶剤を乾燥するまで蒸発させ、塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ　ＨＣｌで抽出した。溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ１０％／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３２８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４４】
ステップＧ：５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾル−５−イルメチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレート塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾル−５−イルメチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレートをジオキサン（０．２Ｍ）中の４Ｍ　ＨＣｌに溶かした。１８時間後、溶剤を真空中で除去し、続いてエーテルで粉砕すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例４９
【０３４６】
【化１１７】
2004502635.tif 000119
［５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾル−５−イルメチル））１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−２−イル）］−Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルボキサミドの調製
［５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾル−５−イルメチル））１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−２−イル）］−Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピル）カルボキサミドを実施例３４の方法に従い、３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イルアミンおよび５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾル−５−イルメチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−２−カルボキシレートから調製した。３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イルアミンをＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０号に従い調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例５０
【０３４８】
【化１１８】
2004502635.tif 000120
２−（（５Ｓ）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩の調製
ステップＡ：２−（（５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを実施例３４の方法に従い調製した。生成物を分離し、逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＥｔＯＨ２％／ヘキサン）によりＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ（２５０×４．６ｍｍ、内径）カラムで室温で、流速１．０ｍｌ／分で精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
ステップＢ：２−（（５Ｓ）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩
（＋）−２−（（５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルをジオキサン（０．２Ｍ）中の４Ｍ　ＨＣｌに溶かした。１８時間後、溶剤を真空中で除去し、続いてエーテルで粉砕すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２２０（Ｍ＋Ｈ）＋、旋光：＋０．１０４度。
【０３５０】
実施例５１
【０３５１】
【化１１９】
2004502635.tif 000121
２−（（５Ｒ）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩の調製
ステップＡ：２−（（５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを実施例３４の方法に従い調製した。生成物を分離し、逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＥｔＯＨ２％／ヘキサン）によりＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ（２５０×４．６ｍｍ、内径）カラムで室温で、流速１．０ｍｌ／分で精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
ステップＦ：２−（（５Ｒ）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩
（−）−２−（（５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルをジオキサン（０．２Ｍ）中の４Ｍ　ＨＣｌに溶かした。１８時間後、真空中で溶剤を除去し、続いてエーテルで粉砕すると生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２２０（Ｍ＋Ｈ）＋、旋光：−０．１１３度。
【０３５３】
実施例５２
【０３５４】
【化１２０】
2004502635.tif 000122
２−（（５Ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
２−（（５Ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例３４の方法に従い３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イルアミンおよび２−（（５Ｒ）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イルアミンはＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０号に従い調製した。
【０３５５】
【化１２１】
2004502635.tif 000123
【０３５６】
実施例５３
【０３５７】
【化１２２】
2004502635.tif 000124
２−（（５Ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
２−（（５ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）エチリル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例３４の方法に従い３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチルアミンおよび２−（（５ｒ）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチルアミンはＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０号に従い調製した。
【０３５８】
【化１２３】
2004502635.tif 000125
【０３５９】
実施例５４
【０３６０】
【化１２４】
2004502635.tif 000126
２−（（５Ｓ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
２−（（５Ｓ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を実施例３４の方法に従い３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチルアミンおよび２−（（５ｓ）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから調製した。３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）エチルアミンはＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０号に従い調製した。
【０３６１】
【化１２５】
2004502635.tif 000127
【０３６２】
実施例５５
【０３６３】
【化１２６】
2004502635.tif 000128
２−（（５Ｓ）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）ブタノイル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
２−メチル−（（５Ｓ）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）ブタノイル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）酪酸および２−（（５ｓ）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルから、これら２種の化合物をアセトニトリル（０．１Ｍ）中でトリエチルアミン（１．１当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）と共に１８時間室温で撹拌することにより調製した。反応を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製すると、２−メチル−（（５Ｓ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）アセテートが得られた。２−（（５ｓ）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジニ−７−イル）ブタノイル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酪酸を実施例３４に従い調製した。３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）酪酸をＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０に従い調製した。
【０３６４】
【化１２７】
2004502635.tif 000129
【０３６５】
実施例５６
【０３６６】
【化１２８】
2004502635.tif 000130
２−［２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブタノイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル］酢酸の調製
ステップＡ：　２−［２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ブタノイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル］酢酸メチル
実施例５５の方法に従い２−［２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ブタノイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル］酢酸メチルを調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
ステップＢ：２−［２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブタノイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル］酢酸
２−［２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ブタノイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル］酢酸メチルに、４．０Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温下１８時間撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、ＭｅＯＨで希釈した後、１ＮのＮａＯＨ（５当量）を加えた。混合物を４８時間室温で撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を真空下に濃縮し、所望の生成物を得た。
【０３６８】
【化１２９】
2004502635.tif 000131
【０３６９】
実施例５７
【０３７０】
【化１３０】
2004502635.tif 000132
２−（２−（（５−（（４，５−ジクロロイミダゾリル）メチル−２−フリル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
５−（（４，５−ジクロロイミダゾリル）メチル−２−フリル）カルボン酸および２−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルの２種の化合物を、アセトニトリル（０．１Ｍ）中トリエチルアミン（１．１当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）と共に室温で１８時間撹拌することにより、２−（２−（（５−（（４，５−ジクロロイミダゾリル）メチル−２−フリル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル］酢酸を調製した。反応物を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、２−（２−（（５−（（４，５−ジクロロイミダゾリル）メチル−２−フリル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを得た。実施例３４に従って２−（２−（（５−（（４，５−ジクロロイミダゾリル）メチル−２−フリル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を調製した。
【０３７１】
【化１３１】
2004502635.tif 000133
【０３７２】
実施例５８
【０３７３】
【化１３２】
2004502635.tif 000134
２−（２−（（５−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）−２−フリル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルの調製
５−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）−２−フリル）カルボン酸および２−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルの２種の化合物を、アセトニトリル（０．１Ｍ）中トリエチルアミン（１．１当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）と共に室温で１８時間撹拌することにより、２−（２−（（５−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）−２−フリル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを調製した。反応物を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、２−（２−（（５−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）−２−フリル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例５９
【０３７５】
【化１３３】
2004502635.tif 000135
２−（２−（（５−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）−２−フリル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
実施例３４に従って、２−（２−（（５−（（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ）フェニル）−２−フリル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸を調製した。
【０３７６】
【化１３４】
2004502635.tif 000136
【０３７７】
実施例６０
【０３７８】
【化１３５】
2004502635.tif 000137
２−［３−（３−｛Ｎ−［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニル］酢酸の調製
ステップＡ：２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド
２−（２−ブロモフェニル）酢酸のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液に、撹拌しながら（３−アミノフェニル）メタン−１−オール（１．２当量）、トリエチルアミン（１．５当量）、およびＥＤＡＣ（１．５当量）を加えた。２時間後、溶液を水、１０％ＨＣｌ、１０％炭酸ナトリウム、および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、無色固体を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３２０／３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
ステップＢ：（３−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）メタン−１−オール
２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミドをＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解した後、ＢＨ３・ＤＭＳ（３当量）を加え、反応物を撹拌しながら加熱還流した。２時間後、混合物を室温に冷却し、過剰の１０％ＨＣｌでクエンチした。混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃで洗浄後、水相を１０％炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、無色固体を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
ステップＣ：（２Ｅ）−４−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝２−ブテン酸メチル
（３−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）メタン−１−オールをアセトニトリル（０．２Ｍ）に溶解した後、４−ブロモクロトン酸メチル（１．２当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を加え、反応物を１８時間還流した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色オイルを得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４０３／４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
ステップＤ：２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニリデン｝酢酸メチル
（２Ｅ）−４−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝２−ブテン酸メチルをトルエン（０．１Ｍ）に溶解した後、トリエチルアミン（１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）、および２Ｍの炭酸ナトリウム（１５体積％）を加えた。混合物を激しく撹拌しながら１８時間加熱還流した。室温に冷却後、相分離し、有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、６ＮのＨＣｌで５回抽出した。合わせた抽出物を１０％炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色オイルを得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
ステップＥ：２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニル｝酢酸メチル
２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニリデン｝酢酸メチルをＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解した後、マグネシウムの削りかす（１０当量）を加え、混合物を１８時間還流した。混合物をセライトを通して濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
ステップＦ：２−［３−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニル］酢酸メチル
２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニル｝酢酸メチルを塩化メチレン（０．１Ｍ）に溶解した後、トリエチルアミン（１当量）、ジメチルスルホキシド（２当量）および三酸化硫黄−ピリジン（１当量）を加え、５時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
ステップＧ：２−［３−（３−｛Ｎ−［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニル］酢酸メチル
２−［３−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニル］酢酸メチルを窒素下室温で塩化メチレン（０．４Ｍ）に溶解した後、２−（Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ）ピリジン（１．５当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）、および酢酸（４当量）を加えた。５時間後、反応物を２Ｍの炭酸ナトリウムで慎重にクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を１Ｎの塩化水素酸で抽出した。水相を１Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
ステップＨ：２−［３−（３−｛Ｎ−［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニル］酢酸
２−［３−（３−｛Ｎ−［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニル］酢酸メチルのメタノール（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら１ＮのＮａＯＨ（３当量）を加えた。１８時間後、反応物を１０％のＨＣｌで中和し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化して精製した。
【０３８６】
【化１３６】
2004502635.tif 000138
【０３８７】
実施例６１
【０３８８】
【化１３７】
2004502635.tif 000139
２−［３−（｛４−［（アミジノアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸の調製
ステップＡ：（２Ｚ）−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−メチルチオ−２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチルチオカルボキサミジンの塩化メチレン（０．２Ｍ）溶液に、撹拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４当量）を加えた後、飽和炭酸ナトリウムを加えた。１８時間撹拌後、反応物を塩化メチレンで希釈し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、１０％のＣＨＣｌ３）により無色固体を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
ステップＢ：（２Ｅ）−３−アミノ−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｚ）−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−メチルチオ−２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解後、１ＮのＮＨ４ＯＨ（５当量）を加えた。終夜撹拌後、溶液を真空下に濃縮して、無色固体を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
ステップＣ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］イミノメチル｝−Ｎ−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］メチル｝カルボキサミド
（２Ｅ）−３−アミノ−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）に溶解した後、ＮａＨ（１当量）を加えた。５分間撹拌後、α，α’−ジブロモ−ｐ−キシレンのジメチルホルムアミド溶液を加えた。溶液を１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を真空下に濃縮して、無色発泡体を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
ステップＤ：２−［３−（｛４−［（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］イミノメチル｝カルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸メチル
２−（３−（フェニルメチル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピン−１−イリデン）酢酸メチルおよび（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］イミノメチル｝−Ｎ−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］メチル｝カルボキサミドをアセトニトリル（０．１Ｍ）に溶解した後、トリエチルアミン（１当量）を加えた。６０℃で１８時間撹拌後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。溶液を１０％炭酸水素ナトリウム、水および塩水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮して、無色発泡体を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、１００％ＥｔＯＡｃ）により無色固体を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
ステップＥ：２−［３−（｛４−［（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［カルボニルアミノ］イミノメチル｝カルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸
２−［３−（｛４−［（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］イミノメチル｝カルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸メチルのメタノール（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら１ＮのＮａＯＨ（３当量）を加えた。１８時間後、反応物を１０％ＨＣｌで中和し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化して精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４６６。
【０３９３】
ステップＦ：２−［３−（｛４−［（アミジノアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸
２−［３−（｛４−［（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［カルボニルアミノ］イミノメチル｝カルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、生成物をジエチルエーテルで摩砕して精製した。
【０３９４】
【化１３８】
2004502635.tif 000140
【０３９５】
実施例６２
【０３９６】
【化１３９】
2004502635.tif 000141
２−（３−｛Ｎ−［４−（アミジノアミノ）ブチル］カルバモイル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸の調製
ステップＡ：（２Ｅ）−３−［（４−アミノブチル）アミノ］−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｚ）−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルチオ−２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解した後、１，４−ジアミノブタン（５当量）を加えた。１８時間撹拌後、溶液を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とで分割した。有機層を分離し、１０％ＨＣｌで抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ　３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
ステップＢ：（２Ｅ）−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−｛［４−（｛１−［（メトキシカルボニル）メチル］（１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）｝カルボニルアミノ）ブチル］アミノ｝２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アザペルヒドロエピニル）酢酸メチル塩酸塩を塩化メチレンに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。過剰のホスゲン（２０％トルエン溶液）を加え、５分間撹拌した。過剰のホスゲンを留去し、残留物を窒素下にＤＭＦ（２．５ｍＬ）で希釈した。（２Ｅ）−３−［（４−アミノブチル）アミノ］−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリエチルアミンを事前にＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解して、この混合物に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、高真空下に濃縮し、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
ステップＣ：２−（３−｛Ｎ−［４−（アミジノアミノ）ブチル］カルバモイル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸
（２Ｅ）−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−｛［４−（｛１−［（メトキシカルボニル）メチル］（１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）｝カルボニルアミノ）ブチル］アミノ｝２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルをエタノール（４０ｍＬ）に溶解した後、１ＮのＮａＯＨ（７ｍＬ）を加えた。混合物を室温下終夜撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、高真空下に濃縮し、溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた。得られた生成物を４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、１８時間撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルに再溶解して過剰のＨＣｌを除去し、所望の生成物を得た。
【０３９９】
【化１４０】
2004502635.tif 000142
【０４００】
実施例６３
【０４０１】
【化１４１】
2004502635.tif 000143
２−｛２−［Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−（４−ブロモフェニル）エタンニトリル
２−ブロモベンジルブロミドのジメチルスルホキシド（１．０Ｍ）溶液に、撹拌しながら青酸ナトリウム（２当量）を加え、溶液を１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１０％ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を真空下に濃縮して、生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１９６，１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
ステップＢ：２−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）エチルアミン
２−（４−ブロモフェニル）エタンニトリルのメタノール／水（１当量／１当量、０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながらヒドロキシアミン塩酸塩（２．１当量）および炭酸ナトリウム（２．０当量）を加えた。反応物を６０℃で５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層を１０％塩化水素酸で洗浄し、分離した。水層を１０％炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２２９，２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
ステップＣ：（３Ｅ）−４−［（１Ｚ）−２−アミノ−１−アザ−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−１−エニルオキシ］３−ブテン酸フェニルメチル
２−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）エチルアミン（１．０当量）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら２５℃で２−プロピン酸フェニルメチル（２．０当量）を加え、３６時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３８９，３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
ステップＤ：２−［（２−ブロモフェニル）メチル］イミダゾール−４−カルボン酸フェニルメチル
（３Ｅ）−４−［（１Ｚ）−２−アミノ−１−アザ−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−１−エニルオキシ］３−ブテン酸フェニルメチルをジフェニルエーテル中２時間２００℃とした。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応物を１０％塩化水素酸で抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３６９／３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
ステップＥ：（２Ｅ）−４−｛２−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−［ベンジルオキシカルボニル］イミダゾリル｝２−ブテン酸メチル
２−［（２−ブロモフェニル）メチル］イミダゾール−４−カルボン酸フェニルメチルのジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム（１．２当量）を加えた。反応物を１０分間撹拌した後、４−ブロモクロトン酸メチルを加え、引き続き１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化水素酸で抽出し、水層を飽和炭酸ナトリウムで中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４０６／４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
ステップＦ：２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
（２Ｅ）−４−｛２−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−［ベンジルオキシカルボニル］イミダゾリル｝２−ブテン酸メチルのベンゼン溶液に、水素化トリブチルスズ（２当量）および２，２”−アゾビスイソブチロニトリル（２０重量％）を窒素下で加えた。反応物を窒素下２時間還流化に撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
ステップＧ：５−［（メトキシカルボニル）メチル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸
２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルをエタノールに溶解した後、１０％パラジウムカーボン（１０重量％）を加え、バルーン雰囲気下水素化した。３時間後、混合物をセライトを通して濾過し、真空下に濃縮して、粘稠性オイルを得た。
【０４０８】
ステップＨ：２−｛２−［Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
５−［（メトキシカルボニル）メチル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸および２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチルアミンを、トリエチルアミン（１．１当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）と共に塩化メチレン（０．１Ｍ）中溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
ステップＩ：２−｛２−［Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−｛２−［Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルのメタノール（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら１ＮのＮａＯＨ（３当量）を加えた。１８時間後、反応物を１０％ＨＣｌで中和し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化して精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例６４
【０４１１】
【化１４２】
2004502635.tif 000144
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
５−［（メトキシカルボニル）メチル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸および２−Ｎ−メチルエチル−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチルアミンを、トリエチルアミン（１．１当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）と共に塩化メチレン（０．１Ｍ）中に溶解し、室温下１８時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
ステップＢ：２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルのメタノール（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら１ＮのＮａＯＨ（３当量）を加えた。１８時間後、反応物を１０％ＨＣｌで中和し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化して精製した。
【０４１３】
【化１４３】
2004502635.tif 000145
【０４１４】
実施例６５
【０４１５】
【化１４４】
2004502635.tif 000146
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：（メチルエチル）（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミン
１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの乾燥ジクロロメタン（３２ｍＬ）溶液に、４゜Ａシーブス、硫酸ナトリウムおよびイソプロピルアミンを加えた。混合物を０℃に冷却した後、酢酸（３００μＬ）を加えた。得られた混合物を窒素下１８時間室温で撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
ステップＢ：２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
［（メトキシカルボニル）メチル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール［３，２−ｆ］アゼピン−２−カルボン酸を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）およびＥＤＣ（１．２当量）を加えた。メチルエチル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミンを塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
ステップＣ：２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルをメタノール（０．２Ｍ）に溶解した後、１ＮのＮａＯＨ（５当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、１ＮのＮａＯＨで酸性化し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。
【０４１８】
【化１４５】
2004502635.tif 000147
【０４１９】
実施例６６
【０４２０】
【化１４６】
2004502635.tif 000148
２−｛２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：ジメトキシピリジノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−イルメタン
Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０に従って調製した２−アミノピリジン−３−カルボアルデヒド、ピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール（４当量）およびＬ−プロリン（０．３当量）の混合物を、メタノール（０．２Ｍ）中窒素下２０時間還流した。混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、残留物を塩化メチレン（３２ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。
【０４２１】
【化１４７】
2004502635.tif 000149
【０４２２】
ステップＢ：ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメタン
ジメトキシピリジノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−イルメタンをメタノール（０．５Ｍ）に溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、バルーン雰囲気下で水素化を行った。混合物をセライトを通して濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
ステップＣ：１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメタンをトリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）に溶解し、窒素下１６時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濾過し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
ステップＤ：１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチルアミン
ヒドロキシアミン塩酸塩（２当量）、酢酸ナトリウム３水和物（２当量）および水（０．４Ｍ）を６０℃に加熱した。１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒドをメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に加えた。溶液が透明になるまで更にメタノールを加え、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。オキシムのトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（５．６当量）を数回に分けて加え、その間温度を１５〜２５℃に維持した。１５分間撹拌後、混合物を０℃で２ＮのＮａＯＨ（３９ｍＬ）水溶液と塩化メチレン（２１ｍＬ）との溶液に加え、更に１５分間撹拌した。反応物を濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
ステップＥ：２−｛２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
５−［（メトキシカルボニル）メチル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール［３，２−ｆ］アゼピン−２−カルボン酸を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）およびＥＤＣ（１．２当量）を加えた。１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチルアミンを塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
ステップＦ：２−｛２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルをＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（５当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を精製した。
【０４２７】
【化１４８】
2004502635.tif 000150
【０４２８】
実施例６７
【０４２９】
【化１４９】
2004502635.tif 000151
２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
［（メトキシカルボニル）メチル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール［３，２−ｆ］アゼピン−２−カルボン酸を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）およびＥＤＣ（１．２当量）を加えた。１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチルアミンを塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に加えた。反応物を４８時間室温で撹拌し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
ステップＢ：２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルをＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（５当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を精製した。
【０４３１】
【化１５０】
2004502635.tif 000152
【０４３２】
実施例６８
【０４３３】
【化１５１】
2004502635.tif 000153
２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
［（メトキシカルボニル）メチル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール［３，２−ｆ］アゼピン−２−カルボン酸を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）およびＥＤＣ（１．２当量）を加えた。１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチルアミンを塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に加えた。反応物を４８時間室温で撹拌し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
ステップＢ：２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルをＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（５当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を精製した。
【０４３５】
【化１５２】
2004502635.tif 000154
【０４３６】
実施例６９
【０４３７】
【化１５３】
2004502635.tif 000155
２−｛２−［Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛２−［Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
［（メトキシカルボニル）メチル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール［３，２−ｆ］アゼピン−２−カルボン酸を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）およびＥＤＣ（１．２当量）を加えた。１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチルアミンを塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に加えた。反応物を４８時間室温で撹拌し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
ステップＢ：２−｛２−［Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−｛２−［Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルをＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（５当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を精製した。
【０４３９】
【化１５４】
2004502635.tif 000156
【０４４０】
実施例７０
【０４４１】
【化１５５】
2004502635.tif 000157
２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルの調製
２−（８−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量、実施例５６に従い調製した）を窒素下トルエン中２０％ホスゲン（１．１当量）と共に１０分間撹拌した。過剰のホスゲンをロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物を１：１　ＴＨＦ／ＤＭＦ（０．２５Ｍ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）および３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピルアミン（１．１当量、Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０に従って調製した）を加えた。反応物を窒素下室温で１２時間撹拌し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ３Ｃｌ）により生成物を精製し、２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを透明オイルとして得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
実施例７１
２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸の調製
【０４４３】
【化１５６】
2004502635.tif 000158
２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）のメタノール（０．１０Ｍ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（３当量）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝７に中和し、真空下に濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（４〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸を白色固体として得た。
【０４４４】
【化１５７】
2004502635.tif 000159
【０４４５】
実施例７２
【０４４６】
【化１５８】
2004502635.tif 000160
２−（８−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸
２−（８−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量、実施例５６に従って調製した）の塩化メチレン（０．１Ｍ）溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（２当量）を加え、得られた混合物を窒素下で撹拌しながら室温に加温した。１０％ＨＣｌ溶液でクエンチし、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した後塩水で洗浄した。水層を集め、真空下に濃縮し、２−（８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸を白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
ステップＢ：２−（８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸（１当量）のメタノール（０．１Ｍ）溶液に、０℃で塩化チオニル（１．２当量）を加え、得られた混合物を窒素下で撹拌しながら室温に加温した。真空下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機物を乾燥し、真空下に濃縮して、２−（８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
ステップＣ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルの塩化メチレン（０．５０Ｍ）溶液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１当量）を加え、得られた混合物を窒素下で５時間撹拌した。真空下に濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを透明オイルとして得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
ステップＤ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ベンジルオキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）のＴＨＦ（０．１０Ｍ）溶液に、窒素下０℃でＮａＨ（１．２当量）を加えた。１０分後、臭化ベンジル（１．２当量）を加え、得られた混合物を撹拌しながら室温に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ベンジルオキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを透明オイルとして得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
ステップＥ：２−（８−ベンジルオキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ベンジルオキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）および４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５当量）を窒素下室温で３時間撹拌した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、２−（８−ベンジルオキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
ステップＦ：２−（８−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸塩
２−（８−ベンジルオキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）を、窒素下トルエン中２０％ホスゲン（１．１当量）と共に１０分間撹拌した。過剰のホスゲンをロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物を１：１　ＴＨＦ／ＤＭＦ（０．２５Ｍ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）および３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピルアミン（１．１当量、Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０に従って調製した）を加えた。反応物を窒素下室温で１２時間撹拌し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ３Ｃｌ）により生成物を精製し、２−（８−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを透明オイルとして得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
ステップＧ：２−（８−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸の調製
２−（８−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）のメタノール（０．１０Ｍ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（３当量）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝７に中和し、真空下に濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（４〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２−（８−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸を白色固体として得た。
【０４５３】
【化１５９】
2004502635.tif 000161
【０４５４】
実施例７３
【０４５５】
【化１６０】
2004502635.tif 000162
２−（８−フェニル−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量、実施例７２、ステップＣに従って調製した）および２，６−ルチジン（１．３当量）の塩化メチレン（０．１Ｍ）溶液に、０℃で無水トリフルオロ酢酸（１．１当量）を加え、得られた混合物を窒素下で１時間撹拌した。水を加え、有機層を集め、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に濃縮して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを透明オイルとして得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
ステップＢ：２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−８−フェニル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−８−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）、フェニルホウ酸（２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）、および炭酸カリウム（２当量）の混合物に脱気してトルエン（０．１Ｍ）を加え、得られた混合物を９０℃で１２時間加熱した。真空下に濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−８−フェニル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを透明オイルとして得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
ステップＣ：２−（８−フェニル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フェニル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）および４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５当量）を、窒素下室温で３時間撹拌した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、２−（８−フェニル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを透明オイルとして得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
ステップＤ：２−（８−フェニル−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸塩
２−（８−フェニル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）を、窒素下トルエン中２０％ホスゲン（１．１当量）と共に１０分間撹拌した。過剰のホスゲンをロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物を１：１　ＴＨＦ／ＤＭＦ（０．２５Ｍ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）および３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピルアミン（１．１当量、Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．　ＷＯ９８／１８４６０に従って調製した）を加えた。反応物を窒素下室温で１２時間撹拌し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ３Ｃｌ）により生成物を精製し、２−（８−フェニル−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを透明オイルとして得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
ステップＥ：２−（８−フェニル−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸の調製
２−（８−フェニル−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル（１当量）のメタノール（０．１０Ｍ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（３当量）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝７に中和し、真空下に濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（４〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２−（８−フェニル−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸を白色固体として得た。
【０４６０】
【化１６１】
2004502635.tif 000163
【０４６１】
実施例７４
【０４６２】
【化１６２】
2004502635.tif 000164
２−（２−｛Ｎ−［３−（２−アミノ−５Ｈ−１，３−チアゾール−４−イル）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：６−ブロモ−５−オキソヘキサン酸メチルの調製
４−アセチルブチル酸エチルをＭｅＯＨ（０．５Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。臭素（１．０当量）を滴下添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をエーテルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィ（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残留物を精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
ステップＢ：４−（２−アミノ−３Ｈ−１，３−チアゾール−４−イル）ブタン酸メチルの調製
６−ブロモ−５−オキソヘキサン酸メチルおよびチオ尿素（１．２当量）のエタノール（０．２Ｍ）溶液を１８時間還流した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）により残留物を精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
ステップＣ：４−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ブタン酸の調製
４−（２−アミノ−３Ｈ−１，３−チアゾール−４−イル）ブタン酸メチルを塩化メチレンに溶解後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１当量）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。得られた混合物を出発物が消費されるまで還流し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。このエステルをエタノールに溶解し、１ＮのＮａＯＨを加えた。反応物を１８時間撹拌した。その後１ＮのＨＣｌを加えた。混合物を真空下に濃縮した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２８５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６５】
ステップＤ：２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩を塩化メチレンに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。４−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ブタン酸、トリエチルアミン（２当量）のトルエン（０．２Ｍ）およびＤＰＰＡ（１．５当量）溶液を２時間還流し、２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチルを加えた。反応混合物を終夜還流し、室温にし、濃縮し、ジクロロメタンおよび水（１：１）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、高真空下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
ステップＥ：２−（２−｛Ｎ−［３−（２−アミノ−５Ｈ−１，３−チアゾル−４イル）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルのエタノール（６０ｍＬ）溶液と１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）とのけん化により、２−（２−｛Ｎ−［３−（２−アミノ−５Ｈ−１，３−チアゾール−４−イル）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸を調製した。混合物を室温で終夜撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、濃縮し、残留物をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で抽出した。有機溶媒を濃縮し、残留物を４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、室温で終夜撹拌した。混合物を高真空下に濃縮し、残留物をアセトニトリルに再溶解して、所望の生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例７５
【０４６８】
【化１６３】
2004502635.tif 000165
２−（２−（Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イル）アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（２−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
２−（１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩を塩化メチレンに溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残留物を窒素下トルエン中２０％ホスゲン（０．１Ｍ）と共に１０分間撹拌した。撹拌後、反応物を真空下に濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（０．１Ｍ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）および４−ｔｅｒｔブトキシカルバモイルブト−１−イルアミン（１．２当量）を加えた。反応物を窒素下６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１から１：０）により生成物を精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
ステップＢ：２−（２−（Ｎ−（４−アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを、ＨＣｌの酢酸エチル溶液（１．１７Ｍ、２０ｍＬ）中室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をエーテルで摩砕した。生成物を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム（０．５Ｍ）で抽出した。有機相を真空下に濃縮し、トルエンと共沸させ、生成物を白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
ステップＣ：２−（２−（Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イル）アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（４−アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル、４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イルメチルスルフィドヨウ化水素塩（２当量）、および炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）のジオキサン／水（３ｍｌ／２ｍｌ）溶液を、１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（１８ｍｇ）。
【０４７１】
【化１６４】
2004502635.tif 000166
【０４７２】
実施例７６
【０４７３】
【化１６５】
2004502635.tif 000167
２−（２−（Ｎ−（４−（２−プロピルカルバモイル）アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸の調製
ステップＡ：２−（２−（Ｎ−（４−アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチル
２−（２−（Ｎ−（４−アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルを実施例７５の方法に従って調製した。
【０４７４】
ステップＢ：２−（２−（Ｎ−（４−（２−プロピルカルバモイル）アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸
２−（２−（Ｎ−（４−アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸メチルおよび２−プロピルイソシアネート（１当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を６０℃で４８時間加熱した。真空下に溶媒を除去し、残留物をメタノール（０．１Ｍ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（３当量）に溶解した。混合物を６０℃で２４時間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体とした（ＴＦＡ塩、５５．５ｍｇ、５９％）。
【０４７５】
【化１６６】
2004502635.tif 000168
【０４７６】
実施例７７
【０４７７】
【化１６７】
2004502635.tif 000169
２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルの調製
ステップＡ：（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタン−１−オール
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（１当量）のテトラヒドロフラン（０．４Ｍ）溶液に、撹拌しながら窒素下０℃でＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ）（１．５当量）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、メタノールでクエンチした。反応混合物を真空下に濃縮して、生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
ステップＢ：２−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒド
（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタン−１−オール（１当量）の塩化メチレン（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら室温で塩化クロム酸ピリジニウム（２当量）を加えた。２時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
ステップＣ：３−｛［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝プロパン−１−オール
２−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒド（１当量）の塩化メチレン（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら室温で３−アミノ−１−プロパノール（２当量）を加えた。４時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）および酢酸（５当量）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、メタノールで慎重にクエンチした。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
ステップＤ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルボキサミド
３−｛［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝プロパン−１−オール（１当量）のテトラヒドロフラン（０．０７Ｍ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０当量）溶液に、撹拌しながら室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２当量）を加えた。４時間撹拌後、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
ステップＥ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−オキソプロピル）カルボキサミド
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルボキサミド（１当量）の塩化メチレン（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．２当量）を加えた。１．５時間撹拌後、反応混合物をエーテル、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、固体のチオ硫酸ナトリウムを加えた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
ステップＦ：（２Ｅ）−５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メチル］カルボニルアミノ｝２−ペンテン酸メチル
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−オキソプロピル）カルボキサミド（１当量）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液（０．０６Ｍ）に、撹拌しながら室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、反応溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとで分割した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
ステップＧ：（２Ｅ）−５−｛Ｎ−［（３−アミノ−６−ブロモフェニル）メチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ｝２−ペンテン酸メチル
（２Ｅ）−５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メチル］カルボニルアミノ｝２−ペンテン酸メチル（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液（０．１Ｍ）に、撹拌しながら室温で塩化スズ（ＩＩ）２水和物（１０当量）を加えた。３時間撹拌後、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとで分割した。混合物をセライトを通して濾過した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
ステップＨ：２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イリデン｝酢酸メチル
（２Ｅ）−５−｛Ｎ−［（３−アミノ−６−ブロモフェニル）メチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ｝２−ペンテン酸メチル（１当量）のトルエン溶液（０．０８Ｍ）に、撹拌しながら室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）およびトリエチルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、セライトを通して濾過した。反応溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとで分割した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
ステップＩ：２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イリデン｝酢酸メチルのエタノール２５ｍｌ溶液に、撹拌しながら室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１Ｍ）を加えた。反応物をバルーン雰囲気で水素化条件下撹拌した。４時間撹拌後、反応混合物をセライトを通して濾過した。反応溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例７８
【０４８７】
【化１６８】
2004502635.tif 000170
　２−｛８−クロロ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−クロロ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
塩化銅（ＩＩ）（１．２当量）の乾燥アセトニトリル溶液（０．３Ｍ）に、撹拌しながら室温で窒素下注射器によりｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．５当量）を加えた。得られた暗緑色懸濁液を６５℃で１５分間加熱した。２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル（１当量）のアセトニトリル（０．１３Ｍ）溶液を５分間ゆっくり加えた。得られた黒色溶液を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を塩化メチレンおよび水酸化アンモニウム水溶液で希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
ステップＢ：２−｛８−クロロ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−クロロ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル（１当量）の１．１７ＭのＨＣｌ／酢酸エチル（３０当量）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥器中で濃縮、乾燥した。得られた残留物を塩化メチレン（０．１５Ｍ）に溶解した後、窒素下ホスゲン／トルエン（２０％）（１０当量）を加えた。１時間撹拌後、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。残留物を１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０７Ｍ）に溶解した後、３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピルアミン（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。ロータリーエバポレーションにより反応溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５％メタノール／塩化メチレン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
ステップＣ：２−｛８−クロロ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
２−｛８−クロロ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル（１当量）のテトラヒドロフラン（０．０５Ｍ）および水（０．０５Ｍ）溶液に、撹拌しながら水酸化リチウム一水和物（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。１Ｍの塩化水素（１．５当量）を加え、真空下に反応溶媒を留去した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、沈殿物を濾過した。濾液を真空乾燥器中で２４時間濃縮、乾燥し、生成物を得た。
【０４９０】
【化１６９】
2004502635.tif 000171
【０４９１】
実施例７９
【０４９２】
【化１７０】
2004502635.tif 000172
２−｛８−ブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−ブロモ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
臭化銅（ＩＩ）（１．３）の乾燥アセトニトリル溶液（０．２２Ｍ）に、撹拌しながら室温で窒素下注射器によりｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．８当量）を加えた。得られた暗緑色懸濁液を６５℃で１５分間加熱した。２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル（１当量）のアセトニトリル（０．１Ｍ）溶液を５分間ゆっくり加えた。得られた黒色溶液を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を塩化メチレンおよび水酸化アンモニウム水溶液で希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
ステップＢ：２−｛８−ブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
実施例３４の方法に従って、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−ブロモ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−ブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルを調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
ステップＣ：２−｛８−ブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
実施例３４の方法に従って、２−｛８−ブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−ブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸を調製した。
【０４９５】
【化１７１】
2004502635.tif 000173
【０４９６】
実施例８０
【０４９７】
【化１７２】
2004502635.tif 000174
２−｛７，８−ジブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛７，８−ジブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−｛８−ブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルのカラムクロマトグラフィにおいて、２−｛７，８−ジブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルを得た。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
ステップＢ：２−｛７，８−ジブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
実施例３４の方法に従って、２−｛７，８−ジブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛７，８−ジブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸を調製した。
【０４９９】
【化１７３】
2004502635.tif 000175
【０５００】
実施例８１
【０５０１】
【化１７４】
2004502635.tif 000176
２−｛８−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル（１当量）の塩化メチレン（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら室温でメタンスルホニルクロリド（１．１当量）およびトリエチルアミン（５当量）を加えた。５時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレンで希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
ステップＢ：２−｛８−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
実施例３４の方法に従って、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルを調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
ステップＣ：２−｛８−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
実施例３４の方法に従って、２−｛８−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸を調製した。
【０５０４】
【化１７５】
2004502635.tif 000177
【０５０５】
実施例８２
【０５０６】
【化１７６】
2004502635.tif 000178
２−｛８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル（１当量）の塩化メチレン（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら室温でベンゼンスルホニルクロリド（１．１当量）およびトリエチルアミン（５当量）を加えた。５時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレンで希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
ステップＢ：２−｛８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
実施例３４の方法に従って、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルを調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
ステップＣ：２−｛８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
実施例３４の方法に従って、２−｛８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸を調製した。
【０５０９】
【化１７７】
2004502635.tif 000179
【０５１０】
実施例８３
【０５１１】
【化１７８】
2004502635.tif 000180
２−｛８−カルボニルアミノ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−｛［（４−ニトロフェニル）メトキシ］カルボニルアミノ｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル（１当量）の塩化メチレン（０．１Ｍ）溶液に、撹拌しながら室温でクロロギ酸４−ニトロベンジル（１．１当量）およびトリエチルアミン（５当量）を加えた。５時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレンで希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
ステップＢ：２−｛８−｛［（４−ニトロフェニル）メトキシ］カルボニルアミノ｝−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
実施例３４の方法に従って、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−８−｛［（４−ニトロフェニル）メトキシ］カルボニルアミノ｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−｛［（４−ニトロフェニル）メトキシ］カルボニルアミノ｝−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルを調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
ステップＣ：２−｛８−カルボニルアミノ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−｛８−｛［（４−ニトロフェニル）メトキシ］カルボニルアミノ｝−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルのエタノール（０．０５Ｍ）溶液に、撹拌しながら室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０Ｍ）を加えた。バルーン雰囲気で水素下４時間撹拌後、反応混合物をセライトを通して濾過した。ロータリーエバポレーションにより反応溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
ステップＤ：２−｛８−カルボニルアミノ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
実施例３４の方法に従って、２−｛８−カルボニルアミノ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−カルボニルアミノ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸を調製した。
【０５１５】
【化１７９】
2004502635.tif 000181
【０５１６】
実施例８４
【０５１７】
【化１８０】
2004502635.tif 000182
２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸の調製
ステップＡ：２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
２−｛８−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル（１当量）のベンゼン（０．０２Ｍ）溶液に、撹拌しながら室温でＰｄ／Ｃ（１０％）（２０重量％）およびＨＣＨＯ（３７％）（２０当量）を加えた。バルーン雰囲気で水素下４時間撹拌後、反応混合物をセライトを通して濾過した。ロータリーエバポレーションにより反応溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
ステップＢ：２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチル
実施例３４の方法に従って、２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルを調製した。ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
ステップＣ：２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸
実施例３４の方法に従って、２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸メチルから２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸を調製した。
【０５２０】
【化１８１】
2004502635.tif 000183
【０５２１】
実施例８５
上述した一般的な方法および上記実施例の方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【０５２２】
【表１】
2004502635.tif 000184
2004502635.tif 000185
2004502635.tif 000186
【０５２３】
実施例８６
上述した一般的な方法および上記実施例の方法を用いて、表１〜４の化合物（式中、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）が調製できる。
【０５２４】
【表２】
2004502635.tif 000187
2004502635.tif 000188
2004502635.tif 000189
2004502635.tif 000190
2004502635.tif 000191
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2004502635.tif 000193
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2004502635.tif 000195
2004502635.tif 000196
2004502635.tif 000197
2004502635.tif 000198
2004502635.tif 000199
2004502635.tif 000200
【０５２５】
【表３】
2004502635.tif 000201
2004502635.tif 000202
2004502635.tif 000203
2004502635.tif 000204
2004502635.tif 000205
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2004502635.tif 000207
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2004502635.tif 000210
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2004502635.tif 000212
2004502635.tif 000213
2004502635.tif 000214
【０５２６】
【表４】
2004502635.tif 000215
2004502635.tif 000216
2004502635.tif 000217
2004502635.tif 000218
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2004502635.tif 000220
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2004502635.tif 000227
2004502635.tif 000228
【０５２７】
【表５】
2004502635.tif 000229
2004502635.tif 000230
2004502635.tif 000231
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2004502635.tif 000237
2004502635.tif 000238
2004502635.tif 000239
2004502635.tif 000240
2004502635.tif 000241
2004502635.tif 000242
【０５２８】
実施例８７
上述した一般的な方法および上記実施例の方法を用いて、以下の表５の化合物が調製できる。Ｂ［２］Ａ、Ｂ［３］Ａ、ＩＢＡ（Ｉ）、ＩＢＡ（ＩＩ）、ＴＢＡ（Ｉ）およびＴＢＡ（ＩＩＩ）基は、上記に定義した環システムを示す。
【０５２９】
【表６】
2004502635.tif 000243
2004502635.tif 000244
2004502635.tif 000245
2004502635.tif 000246
2004502635.tif 000247
2004502635.tif 000248
【０５３０】
実施例８８
生物学的研究
本発明の化合物の生物学的活性能を特性決定するために、以下のアッセイを用いることができる。精製インテグリンαＶβ３は、Ｍａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚら（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｐｕｒｉｆ．８巻、６８〜７４ページ、１９９６年）およびＰｙｔｅｌａら（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１４４巻、４７５〜４８９ページ、１９８７年）の方法を用いて得ることができる。精製インテグリンαＶβ５は、Ｓｍｉｔｈら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５巻、１１００８〜１３ページ、１９９０年）の方法を用いて得ることができる。精製インテグリンαＶβ６は、Ｂｕｓｋら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７巻、５７９０〜６ページ、１９９２年）の方法を用いて得ることができる。
【０５３１】
本発明の化合物は細胞増殖および／または細胞接着を阻害することを示すために、原発性ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用することができる。
【０５３２】
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
１．５０μｌのＰＢＳ中室温で１時間、ビトロネクチン（内部で精製した）、フィブロネクチン（コーラボレーティブバイオームド　４０００８Ａ）またはフィブリノーゲン（カルビオケム　３４１５７８）を用いて、３のＮＵＮＣポリスチレン９６のウェルプレート（ＶＷＲ、６２４０９−１２０、フタ　６２４０９−１１８）を被覆する。
【０５３３】
２．ａ．５ｍｌのＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇなし）ですすぎ洗い、
ｂ．２ｍｌのトリプシン、除去し、
ｃ．１０ｍｌの成長培地
のＨＵＶＥＣをトリプシン処理する。
【０５３４】
３．２００μｌのＰＢＳ−／−中ビトロネクチンプレートを１回すすぎ洗い、１００μｌの成長培地（ＥＢＭ２（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，ＣＣ−３１５６）＋ＥＧＭ２ブレットキット（ＣＣ−４１７６））中１ウェルにつき３０００細胞を加える。
【０５３５】
４．３７℃で２４時間インキュベートして接着させる。
【０５３６】
５．成長培地を除去し、１００μｌ＋薬剤（２５μＭおよび最終ＤＭＳＯ濃度が０．２５％となるよう、ＤＭＳＯに５段階で落とす）を加える。
【０５３７】
６．３日間変化培地（＋薬剤）をインキュベートする。
【０５３８】
７．Ｒａｉｎｄａｎｃｅの１２ウェルプレート洗浄機で金曜日に非接着細胞を除去し、
８．２００μｌのＰＢＳ（＋ＭｇおよびＣａ）で２回洗浄する。
【０５３９】
９．過剰の液体をたたいて出す。
【０５４０】
１０．−７０℃で３０分間凍結させる。
【０５４１】
１１．プレートを解凍し、１５０μｌのＣｙＱｕａｎｔ蛍光染料（分子プローブＣ−７０２６）を加える。
【０５４２】
１２．４分後４８５λ（励起）、５３０λ（発光）で読み取る。
【０５４３】
ＨＵＶＥＣ接着アッセイ
１．３７℃で１時間、ＰＢＳ（−ＭｇおよびＣａ）中５０ｎｇ／ウェルにおいて、５０μｌのビトロネクチン（内部で精製した）を用いて、２枚のＮＵＮＣポリスチレン９６のウェルプレート（ＶＷＲ、６２４０９−１２０、フタ　６２４０９−１１８）を被覆する。
【０５４４】
２．ＰＢＳですすぎ洗い、３７℃で１時間、１５０μｌのＰＢＳ／１％ＢＳＡ（シグマＡ８９１８）でブロックする。
【０５４５】
３．ａ．１００％ＤＭＳＯ中４００倍濃縮
ｂ．０．２５％ＤＭＳＯ［アッセイ］最終
ｃ．１０ｍＭおよびそれ未満（２５μＭ最終およびそれ未満）
ｄ．１μｌの４００倍濃度を２００μｌの接着培地中に希釈し、
ｅ．５０μｌ／ウェルを用い、
薬剤希釈を調製する。
【０５４６】
４．ａ．５ｍｌのＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇなし）ですすぎ洗い、
ｂ．２ｍｌのトリプシン、除去し、
ｃ．１０ｍｌの成長培地
のＨＵＶＥＣをトリプシン処理する。
【０５４７】
５．１２００ｒｐｍで１０分間回転させる。
【０５４８】
６．アッセイプレートから遮断緩衝剤をすすぎ洗い、５０μｌの薬剤希釈を加える。
【０５４９】
７．接着培地に細胞を再懸濁し、計数し、５０μｌ（４ｅ５／ｍｌ）に２ｅ４細胞／ウェルに加える。
【０５５０】
８．３７℃で６０分間インキュベートする。
【０５５１】
９．Ｒａｉｎｄａｎｃｅの１２ウェルプレート洗浄機で非接着細胞を除去する。
【０５５２】
１０．２００μｌのＰＢＳ（＋ＭｇおよびＣａ）で２回洗浄する。
【０５５３】
１１．過剰の液体をたたいて出す。
【０５５４】
１２．−７０℃で３０分間から終夜凍結させる。
【０５５５】
１３．プレートを解凍し、１５０μｌのＣｙＱｕａｎｔ蛍光染料（分子プローブＣ−７０２６）を加える。
【０５５６】
１４．２〜５分後４８５λ（励起）、５３０λ（発光）で読み取る。
【０５５７】
接着培地：培地１９９（３６ｍＭのＣａＣｌ２および０．８ｍＭのＭｇＳＯ４）、０．５％のＢＳＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、および１ｍＭのＭｎＣｌ２を含む）
インテグリン結合アッセイ
ビトロネクチンの精製
Ｙａｔｏｈｇｏら（Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．１３巻、２８１〜２９２ページ、１９８８年）により記載されている方法を改良して、期限切れのヒト血漿からビトロネクチンを調製した。クエン酸チューブに集めた正常ヒト血液を遠心分離し、ＣａＣｌ２を加えて終夜凝固させた。血塊を遠心分離し、０．４５μｍで濾過し、ｐＨ７．７、１０ｍＭのＮａＰＯ４、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１３ＭのＮａＣｌで平衡化したヘパリンセファロースカラムに適応した。カラム貫流を単一のプールとして集め、尿素を加えて最終濃度を８Ｍとし、終夜混合した。サンプルを、ｐＨ７．７、１０ｍＭのＮａＰＯ４、５ｍＭのＥＤＴＡ、８Ｍの尿素（緩衝剤Ａ）で終夜平衡化したヘパリンセファロースでインキュベートした。ヘパリンセファロースを遠心分離による液から分離し、緩衝剤Ａ、緩衝剤Ａ＋０．１３ＭのＮａＣｌ、および緩衝剤Ａ＋０．１３のＮａＣｌおよび１０ｍＭのＢＭＥで１回洗浄した。緩衝剤Ａ＋０．５ＭのＮａＣｌを用いて、ビトロネクチンをカラムから溶出させた。ビトロネクチンを含むフラクションをＰＢＳ中に緩衝交換し、−７０℃で貯蔵した。
【０５５８】
ビトロネクチンおよびフィブリノーゲンのルテニウム化
精製ヒトビトロネクチンまたは精製ヒトフィブリノーゲン（カルビオケム）をｐＨ８．０で５０ｍＭのホウ酸塩、１００ｍＭのＮａＣｌ中で透析した。ルテニウム（ＩＩ）トリスビピリジンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（オリゲンＴＡＧ（登録商標）エステル、アイゲン社、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州）の原液を、１５０μｇのオリゲンＴＡＧ−ＮＨＳエステルに５０μＬのＤＭＳＯを加えることにより新たに調製した。５０μＬのオリゲンＴＡＧ−ＮＨＳエステルをマトリックスタンパク質に、モル比で５分の１となるよう加えた。２５℃で１時間インキュベーションした後、２Ｍのグリシン５０μＬを加えて反応を停止させた。導入されなかったルテニウムおよび過剰のグリシンを、０．０５％ＮａＮ３を含むＰＢＳ中で透析することにより除去した。マイクロ−ＢＣＡ（ピアス社、ロックフォード、イリノイ州）を用いてタンパク質濃度を決定した。オリゲンＴＡＧ導入を４５５ｎｍ（ｅ＝１３，７００Ｍ−１ｃｍ−１）で評価した。ビトロネクチン−Ｒｕおよびフィブリノーゲン−Ｒｕを必要になるまで−７０℃で貯蔵した。
【０５５９】
血小板フィブリノーゲン受容体αＩＩｂβ３の精製
期限切れの血小板１２単位をＰＢＳで洗浄し、低速で遠心分離してＲＢＣを除去した。洗浄した血小板を、４℃で２時間緩やかに撹拌しながら、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのｐｅｆａｂｌｏｃ、３％のオクチルグルコシドに溶解した。溶解物を１００，０００ｘｇで１時間遠心分離し、不溶性の細胞片にペレット化した。得られた上澄みをレンチルレクチン（ＥＹラボ）カラムに適用し、ＵＶのベースラインが安定になるまで、１％オクチルクルコシドを含む溶解緩衝剤（結合緩衝剤）で洗浄した。精製αＩＩｂβ３を、１０％ブドウ糖を含む結合緩衝剤を用いてカラムから溶出させた。精製αＩＩｂβ３を必要になるまで−７０℃で貯蔵した。
【０５６０】
αｖβ３およびαｖβ５の精製
凍結胎盤を４℃で終夜解凍し、１ｃｍ切片に切断し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＰＭＳＦ　ｐＨ７．５（緩衝剤Ａ）で洗浄した。３ｗ／ｖ％のオクチルグルコシドを加えて、胎盤を緩衝剤Ａ中で終夜インキュベートした。抽出したタンパク質を遠心分離により全組織から分離した。抽出物を０．４５μｍで濾過し、ＮａＮ３を加えて最終濃度を０．０２％とした。サンプルを抗−αｖβ３または抗−αｖβ５アフィニティーカラムに詰め、緩衝剤Ａプラス１ｗ／ｖ％のオクチルグルコシドで洗浄し、ジェントルエルーションバッファ（登録商標）（ピアス社）で溶出させた。αｖβ３またはαｖβ５を含むフラクションを、緩衝剤Ａプラス１％のオクチルグルコシドに移し、−７０℃で貯蔵した。精製αｖβ３およびαｖβ５もケミコンインターナショナル社より購入できた。
【０５６１】
常磁性ビーズ上へのαｖβ３、αｖβ５、またはαＩＩｂβ３の導入
αｖβ３、αｖβ５、またはαＩＩｂβ３常磁性ビーズを、被覆されていない４．５μのダイナビーズ（登録商標）（ダイナル社、レークサクセス、ニューヨーク州）から調製した。被覆されていないダイナビーズ（登録商標）を、リン酸緩衝塩水ｐＨ７．４（ＰＢＳ）で３回洗浄し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、および１ｍＭのＭｎＣｌ２、ｐＨ７．５（緩衝剤Ａ）に再懸濁させた。精製受容体αｖβ３、αｖβ５（ケミコン社）、またはαＩＩｂβ３を緩衝剤Ａで素早く希釈し、１０７個のビーズに対して５０μｇタンパク質の比で、被覆されていないダイナビーズ（登録商標）に加えた。ビーズ懸濁液を４℃で終夜撹拌しながらインキュベートした。ビーズを緩衝剤Ａ、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、再懸濁させた緩衝剤Ａ＋３％ＢＳＡで３回洗浄した。４℃で３時間後、緩衝剤Ａ、１％ＢＳＡ、０．０５％アジドで３回洗浄し、必要になるまで−７０℃で貯蔵した。
【０５６２】
固相結合アッセイ
全ての化合物を溶解し、ビトロネクチン−Ｒｕまたはフィブリノーゲン−Ｒｕおよび適切なインテグリン被覆常磁性ビーズを含むアッセイ緩衝剤（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ　ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＭｎＣｌ２、１％ＢＳＡ、０．０５％トゥイーン−２０）で最終的に希釈する前に、１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈した。アッセイ混合物を撹拌しながら２時間２５℃でインキュベートし、続いてオリゲンアナライザー（登録商標）（アイゲン社、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州）で読んだ。非特異性結合を１μＭのビトロネクチン、１μＭのフィブリノーゲンまたは５ｍＭのＥＤＴＡを用いて決定した。レーベンバーグマルクワルトアルゴリズム（ＸＬｆｉｔ（登録商標）　ＩＤ　Ｂｕｓｉｎｅｓｓ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）による４−パラメータフィットを用いてデータを調整した。ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２巻、３０９９〜３１０８ページ、１９７３年）を用いてＫｉ値を計算した。
【０５６３】
以下の化合物はＨＵＶＥＣ増殖アッセイおよび／またはＨＵＶＥＣ接着アッセイにおいて、ＩＣ５０値が３０μＭまたはそれ未満である活性を示す。
【０５６４】
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（５−（２−ピリジルアミノ）ペント−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）メチル）ピペリジ−１−イル）カルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）メチルフェニル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（（６−メチル−２−ピリジル）アミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（６−アミノ−２−ピリジル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（（（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（２−（（２−（２−ピリジルアミノ）エチル）アミノ）アセチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（２−（（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）アミノ）アセチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（２−（（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）アミノ）アセチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル）メチル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−オキシカルボニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒロドピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）プロプ−１−イル）カルバモイル｝メチル）−３−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸；
２−（３−（｛Ｎ−（４−（２−ピリジルアミノ）ブト−１−イル）カルバモイル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸；
２−（３−｛［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸；
２−（３−｛Ｎ−（５−（２−ピリジルアミノ）ペント−１−イル）カルバモイル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル）酢酸；
２−｛３−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸；
２−｛３−（７−（２−ピリジルアミノ）ヘプタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル｝酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−（２−アザ−２−シアノ−１（（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）アミノ）ビニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（（（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
３−（２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（（５Ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロプ−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（（５Ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（（５Ｓ）−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（（５Ｓ）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）ブタノイル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−［２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブタノイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル］酢酸；
２−｛２−［Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−アゼピン−５−イル］酢酸；
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］２−アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛２−［Ｎ−（メチルエチル）−Ｎ−（１，２，３，４テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−（２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−ピリジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ，５Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−（８−メトキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（８−ベンジロキシ−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（８−フェニル−２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３，ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（４−（４，５−ジハイドロイミダゾ−２−イル）アミノブト−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−｛８−クロロ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−ブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛７，８−ジブロモ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−カルボニルアミノ−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−｛８−（ジメチルアミノ）−２−［Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル｝酢酸；
２−（２−（Ｎ−（３−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジル）プロピル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（３−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
３−（２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
３−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピル）カルバモイル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
３−（２−（Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）プロパン酸；
２−［３−（｛Ｎ−［５−（２−ピリジルアミノ）ペンチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸；
２−［３−（２−｛［４−（２−ピリジルアミノ）ブチル］アミノ｝アセチル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸；
２−（２−｛Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］カルバモイル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−（３−｛Ｎ−（２−（２−ピリジルアミノ）エチル）カルバモイル｝−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル］酢酸；
２−｛３−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）酢酸；
２−（８−フルオロ−２−（Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザピン−５−イル）酢酸；
２−［２−（Ｎ−｛４−［（４−メチル−２−ピリジル）アミノ］ブチル｝カルバモイル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸；および
２−｛２−［Ｎ−（４−｛［ベンジルアミノ］カルボニルアミノ｝ブチル）カルバモイル］−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸。
【０５６５】
本発明の化合物は、ビトロネクチンαＶβ３結合アッセイにおいてビトロネクチンαＶβ３結合を阻害すること、および骨吸収ピットアッセイにおいて溶骨細胞媒介骨吸収を阻害することが、Ｗｏｏら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３００巻、１３１〜５ページ、１９９６年）、ＥＰ５２８５８７、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／１８４６１、およびＷＯ９９／３０７１３（それぞれは全体が参照により本明細書に組み入れられる）において記載されているように示されている。本発明の化合物は、ヒト大動脈平滑筋細胞移動アッセイにおいて平滑筋細胞移動阻害することが、ＷＯ９７／０１５４０およびＬｉａｗらのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５巻、７１３〜７２４ページ、１９９５年（それぞれは全体が参照により本明細書に組み入れられる）において記載されているように示されている。
【０５６６】
本発明の化合物は、ビトロネクチンαＶβ５およびαＶβ６結合アッセイにおいてビトロネクチンαＶβ５および／またはαＶβ６結合を阻害することが、ＷＯ９９／３０７０９およびＷＯ９９／３０７１３（それぞれは全体が参照により本明細書に組み入れられる）において記載されているように示されている。本発明の化合物は、α５β１インテグリン結合アッセイにおいてα５β１インテグリン結合を阻害することが、ＷＯ９９／５８１３９（全体が参照により本明細書に組み入れられる）において記載されているように示されている。
【０５６７】
本発明の化合物は、ラット動物モデルにおいて抗骨吸収能を有することが、ＷＯ９７／０１５４０およびＷｒｏｎｓｋｉらのＣｅｌｌｓ　ａｎｄ　Ｍａｔ．６９〜７４ページ、１９９１年（それぞれは全体が参照により本明細書に組み入れられる）において記載されているように示されている。本発明の化合物は、動物モデルにおいて抗−血管原性能を有することが、ＰａｓｓａｎｉｔｉらのＬａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６７巻、５１９〜５２８ページ、１９９２年（全体が参照により本明細書に組み入れられる）において記載されているように示されている。本発明の化合物は、ブタ再狭窄モデルにおいて再狭窄を阻害することが、ＳｃｈｗａｒｔｚらのＪ．Ａｍ．Ｃｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．１９巻、２６７〜２７４ページ、１９９２年（全体が参照により本明細書に組み入れられる）において記載されているように示されている。本発明の化合物は、マウス網膜症モデルにおいて網膜症を阻害することが、ＳｍｉｔｈらのＩｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．＆　Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３５巻、１０１〜１１１ページ、１９９４年（全体が参照により本明細書に組み入れられる）において記載されているように示されている。
【０５６８】
以上は本発明を単に説明するにすぎず、開示した化合物で本発明を制限するものではない。当業者に明らかな変形や変更は、特許請求の範囲に定義された本発明の適用範囲および本質内であるものとみなす。
【０５６９】
以上の説明から、当業者は、本発明の本質的特質を容易に確かめることができ、この精神および範囲から逸脱せずに、多くの用法および条件に適合するために本発明の多くの変更や修飾を行うことができる。
【国際公開パンフレット】
2004502635.tif 000252
2004502635.tif 000253
2004502635.tif 000254
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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