(57)【要約】式（ＩＩ）の中間化合物の製造法であって（式中Ｘは明細書で定義したとおりであり、Ｒ１はハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は明細書で定義したとおりの有機基である）、該方法が式（ＩＩＩ）の化合物の芳香化を含み（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ及びＲ５は式（ＩＩ）に関連して定義したとおりであり、そしてＲ４’はＲ４基又はその前駆基である）、しかる後必要であるかあるいは所望であれば、以下のステップの１以上を行なう製造法：（ｉ） 全てのヒドロキシ保護基の除去；（ｉｉ）前駆基Ｒ４’のＲ４基への変換、あるいはＲ４’がＲ４基である場合、異なるこのような基への変換。得られる化合物は、例えば、フルベストラントの製造における有用な中間体である。また、新規中間体も請求する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の中間化合物
【化１】
2004511567.tif 000027
（式中、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ６、Ｎ（Ｏ）Ｒ６、（ＰＯ）Ｒ６、ＮＲ７、ＣＯＯ、ＮＲ７ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＣＳＮＲ６、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６、ＮＲ７ＣＳ、ＮＲ７ＣＯＮＲ６、ＳＯ２ＮＲ６あるいはＣＯであり、ここでＲ６は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルでありそしてＲ８ はシアノ、水素又はニトロであり、
ｎは３から１４の整数であり；
Ｒは水素又はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ１はハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０シクロアルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール［例えばフェニル］、アリール（Ｃ１−１０）アルキル［例えばフェニル（Ｃ１−１０）アルキル］又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、カルボキシＣ１−１０アルカノイルオキシ又はアロイルオキシ（ベンゾイルオキシなど）であり；
Ｒ５はＣ１−６アルキルである）
の製造法であって、式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
2004511567.tif 000028
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ及びＲ５は式（ＩＩ）に関連して定義したとおりであり、そしてＲ４’はＲ４またはその前駆基である）の芳香化を含み、そしてしかる後必要であるかあるいは所望であれば以下の１以上のステップを行なう前記製造法：
（ｉ）任意のヒドロキシ保護基Ｒの除去；
（ｉｉ）前駆基Ｒ４’のＲ４への変換、あるいはＲ４’がＲ４である場合、異なるこのような基への変換。
【請求項２】
Ｒがアシル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがアセチル基である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４’がＯＲ１０基であり、ここでＲ１０がヒドロキシ保護基である前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１０がアルカリ加水分解で除去可能なアシル基である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ及びＲ１０が共にアセチルであり、随意ステップ（ｉ） 及び（ｉｉ）を共に単一の脱アセチルステップにより行なう請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の化合物の芳香化を無水酢酸の存在下で行なってＲがアセチルである式（ＩＩ）の化合物を製造する前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
銅塩を用いて芳香化を行なう前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
【請求項９】
銅塩が臭化銅である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
芳香化反応をアルカリ金属塩の存在下で行なう請求項８又は請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
芳香化の後、チオ尿素を用いて銅廃棄物を沈殿させる請求項８から１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物
【化３】
2004511567.tif 000029
（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’及びＲ５は請求項１で定義したとおりである）と式（Ｖ）の化合物
【化４】
2004511567.tif 000030
（式中ｎ、Ｘ及びＲ１は請求項１で定義したとおりであり、Ｚは脱離基である）を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を製造する、前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｖ）の化合物において、Ｚは式Ｒ１１−Ｍのハロゲン化金属であり、ここでＭは金属イオンでありＲ１１はハロゲン原子である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｍがマグネシウムである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
カップリング反応を触媒量の第一銅塩の存在下で行なう請求項１２から１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
第一銅塩が塩化第一銅である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の化合物において、ＸがＳであり、次いでこれを酸化してＳＯにする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１８】
酸化を過酸化水素又は化ヨウ素酸塩を用いて行なう請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１で定義の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項２０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物である請求項１９に記載の化合物
【化５】
2004511567.tif 000031
（式中Ｒ１２は保護基である）。
【請求項２１】
Ｒ１２がアセチル基である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１８から２１のいずれか一つに記載の製造法であって、式（ＩＶ）の化合物
【化６】
2004511567.tif 000032
（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’ 及びＲ５は請求項１で定義したとおりである）と式（Ｖ）の化合物
【化７】
2004511567.tif 000033
（式中ｎ、Ｘ及びＲ１は請求項１で定義したとおりであり、Ｚは脱離基である）を反応させることを含む、前記方法。
【請求項２３】
式（Ｖ）の化合物において、Ｚは式Ｒ１１−Ｍのハロゲン化金属であり、ここでＭは金属イオンでありＲ１１はハロゲン原子である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｍがマグネシウムである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
カップリング反応を触媒量の第一銅塩の存在下で行なう請求項２２−２４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２６】
第一銅塩が塩化第一銅である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式（ＩＩＡ）の化合物
【化８】
2004511567.tif 000034
の請求項１に記載の製造法であって、請求項２０で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物の芳香化及び保護基Ｒ１２の除去を含む、前記製造法。
【請求項２８】
請求項１に記載のフルベストラントの製造法であって、式（ＶＩＩ）の化合物
【化９】
2004511567.tif 000035
（式中Ｒ１２は保護基である）と式（Ｘ）の化合物
【化１０】
2004511567.tif 000036
（式中Ｌは適切な脱離基である）をカップリングさせ、得られる生成物に以下の３ステップを行なうことを含む、前記製造法
（１）Ａ環の芳香化
（２）保護基Ｒ１２の除去
（３）スルフィドのスルホキシドへの酸化によるフルベストラントの生成。
【請求項２９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2004511567.tif 000037
（式中Ｒ１２は保護基である）の請求項２２に記載の製造法であって、式（ＶＩＩ）の化合物
【化１２】
2004511567.tif 000038
（式中Ｒ１２は保護基である）と式（Ｘ）の化合物
【化１３】
2004511567.tif 000039
（式中Ｌは適切な脱離基である）をカップリングさせることを含む、前記製造法。
【請求項３０】
式（Ｘ）の化合物が式（ＸＩ）の化合物である請求項２９に記載の方法
【化１４】
2004511567.tif 000040
（式中Ｍは金属原子でありＲ１１はハロ原子である）。
【請求項３１】
式（Ｉ）のフルベストラント
【化１５】
2004511567.tif 000041
あるいはその薬剤学的に受容できる塩又はエステル、あるいはこれらのいずれかの水和物の製造法であって、以下のステップを含む前記製造法
（ａ） 請求項２７で定義の式（ＩＸ）の化合物と前記の式（ＸＩ）の化合物を、第一銅塩を加え、全てを適切な溶媒に溶解して、カップリングすることによる式（ＶＩＩＩ）の化合物の生成；
【化１６】
2004511567.tif 000042
（ｂ） Ａ環の芳香化；
（ｃ） 保護基Ｒ１２の除去；そして
（ｄ） スルフィド基のスルホキシドへの酸化によるフルベストラントの生成。
【請求項３２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１７】
2004511567.tif 000043
（式中Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式（ＩＩ）に関連して定義したとおりである） の製造法であって、式（ＸＩＶ）の化合物
【化１８】
2004511567.tif 000044
（式中Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式（ＩＩ）に関連して定義したとおりであり、そしてＲ２０は水素又は保護基であり、とりわけアセチル基である）を無水酢酸の存在下で銅塩と反応させ、次いでこの反応により生じるアセチルオキシ基を加水分解する、前記製造法。
【請求項３３】
式（ＸＩＩＩＡ）の化合物
【化１９】
2004511567.tif 000045
の請求項３２に記載の製造法であって、式（ＸＩＶＡ）の化合物
【化２０】
2004511567.tif 000046
（式中Ｒ２０は水素又は保護基であり、とりわけアセチル基である）を無水酢酸の存在下で銅塩と反応させ、次いでこうして得られるアセチルオキシ基を加水分解する、前記製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）などの医薬品の製造に有用な新規方法、並びにこの方法に用いる新規中間体に関する。
ＵＳ４６５９５１６は抗エストロゲン活性を有する一群のステロイド誘導体を記載している。
【０００２】
フルベストラント （ファスロデックス（登録商標）、ＺＤ９２３８、ＩＣＩ １８２，７８０）（Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ． Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９０ｃ；　　　３７：７７１−５， Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９８７；１１２：Ｒ７−１０ 及びＷａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８８；３：１４１−７） は、このようなステロイド誘導体の特別な例であり、現在利用可能なタモキシフェンのような抗エストロゲン薬に伴う部分アゴニスト即ちエストロゲン様活性をまったく持たない新しいクラスに属する、初めての強力な純粋抗エストロゲン薬である。
【０００３】
フルベストラントは、タモキシフェン治療経験を有する乳癌が進行した女性の第２相試験において既に有効性が実証されている （Ｈｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ， １９９５， ３４５． ２９−３０） 。フルベストラントは、エストロゲン受容体ダウンレギュレーターと記載される新規な作用メカニズムを有し、進行乳癌における抗腫瘍活性の明確な証拠を有する。
【０００４】
フルベストラントの化学名は、７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールであり、これは式（Ｉ）で表される。
【０００５】
【化２１】
2004511567.tif 000002
【０００６】
ＵＳ ４６５９５１６の第４コラム以下を参照すれば、フルベストラントと同様なタイプの化合物の一般製造ルートが記載されている。これをフルベストラントの製造へ適用する場合の一般製造法の概略をスキーム１に記載する。以下のスキーム１に示したものと同様な製造ルートがＢｏｗｌｅｒ Ｊ． （ＵＳ ４６５９５１６の共同発明者） Ｓｔｅｒｏｉｄｓ （１９８９） ７１−９９ にも記載されている。
【０００７】
本出願人は、特に、これらの化合物への改良製造ルートを見出した。
本発明によれば、式（ＩＩ）の中間化合物の製造法が提供され、
【０００８】
【化２２】
2004511567.tif 000003
【０００９】
（式中Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ６、Ｎ（Ｏ）Ｒ６、（ＰＯ）Ｒ６、ＮＲ７、ＣＯＯ、ＮＲ７ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＣＳＮＲ６、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６、ＮＲ７ＣＳ、ＮＲ７ＣＯＮＲ６、ＳＯ２ＮＲ６又はＣＯであり、ここでＲ６ は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ８ はシアノ、水素又はニトロであり、
ｎは３から１４の整数であり；
Ｒは水素またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ１はハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０シクロアルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール（フェニルなど）、アリール（Ｃ１−１０）アルキル（例えばフェニル（Ｃ１−１０）アルキル）又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、カルボキシＣ１−１０アルカノイルオキシ又はアロイルオキシ（例えばベンゾイルオキシ）であり；
Ｒ５はＣ１−６アルキルである）；
該方法が式（ＩＩＩ）の化合物
【００１０】
【化２３】
2004511567.tif 000004
【００１１】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ及びＲ５は式（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　 に関連して定義したものと同じであり、そしてＲ４’はＲ４又はその前駆基である） の芳香化を含み、そしてしかる後、必要であるかあるいは所望であれば、以下のステップの１以上を行なう製造法が提供される：（ｉ）全てのヒドロキシ保護基Ｒの除去；（ｉｉ）前駆基Ｒ４’のＲ４基への変換、あるいはＲ４’ がＲ４基である場合、異なるこのような基への変換。
【００１２】
とりわけ、Ｒ４’はＲ１０が保護基であるＯＲ１０基であり、例えばアシルオキシなどのヒドロキシ保護基であり、とりわけアセチルオキシである。この場合において、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （第二版、Ｇｒｅｅｎ 他著、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ発行）などに記載の慣用法を用いて保護基を除去する。とりわけ、例えば加水分解により、好ましくは水酸化アルカリ金属などを用いるアルカリ加水分解により、脱保護してＲ１７がヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００１３】
式（ＩＩＩ）の化合物の芳香化は、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ （１９８９） ７１９９ 及びＳｔｅｒｏｉｄｓ （１９９４） ６２１−６２７に記載されているような種々の慣用法を用いて行なうことができる。特に好ましい実施態様において、反応は臭化銅などの銅塩を用いて行なう。最も好ましくは、反応はアシル化剤など（例えば無水酢酸など）の存在下で行なう。式（ＩＩＩ）の化合物のアセトニトリルなどの有機溶媒溶液に、例えば約０−４０℃の、そして好都合には、約２０℃の中程度の温度で、銅塩を、そして好ましくは無水酢酸も共に適切に加える。適切には、銅塩の可溶化を助けて溶媒の必要量を減らすために、塩を、とりわけ臭化リチウムなどのハロゲン化アルカリ金属を、同時に加える。
【００１４】
芳香化ステップにおける無水酢酸などのアセチル化剤の使用は、フェノールをその場で保護し、ハロゲン化不純物、とりわけ式（Ａ）の２−ブロモ不純物などの２−ハロ不純物の生成を抑制する。
【００１５】
【化２４】
2004511567.tif 000005
【００１６】
これは、中間体においてヒドロキシ基の代わりにアセチルオキシ基が生成するという事実の結果と思われる。例えば、以前に公表されたフルベストラントへの製造ルートを用いて、２−Ｂｒ不純物が生成することが見出された。
【００１７】
【化２５】
2004511567.tif 000006
【００１８】
フルベストラントの精製において、この不純物は結晶化による除去が大変に困難であることが見出された。本方法に無水酢酸を用いることにより、この生成物の形成が大幅に削減される。
【００１９】
さらに、この反応においてアセチル化剤を用いることにより、芳香化反応の生成物は、Ｒがアセチルである式（ＩＩ）の化合物である。この基は随意ステップ（ｉ）において便利に除去することができ、Ｒ１２も同様にアセチルなどのアシル基である場合、このステップは、単一反応によりステップ（ｉｉ）と合わせて行なうことができる。
【００２０】
さらに好ましい実施態様において、芳香化反応に続いてチオ尿素を加え、脱アセチル化ステップの前に反応混合物から銅廃棄物を沈殿させる。
【００２１】
従ってさらなる実施態様において、本発明は式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造法を提供し、
【００２２】
【化２６】
2004511567.tif 000007
【００２３】
（式中Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式（ＩＩ）に関連して定義したとおりである）式（ＸＩＶ）の化合物
【００２４】
【化２７】
2004511567.tif 000008
【００２５】
（式中Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式（ＩＩ）に関連して定義したとおりであり、Ｒ２０は水素又は保護基であり、とりわけアセチル基である）と銅塩を無水酢酸の存在下で反応させ、次いでこの反応により生成したアセチルオキシ基を加水分解する製造法を提供する。
【００２６】
本発明の方法により製造できる式（ＩＩ）の特別な化合物は、式（Ｉ）のフルベストラントの製造に使用する中間体である。かかる化合物は式（ＩＩＡ）の化合物である。
【００２７】
【化２８】
2004511567.tif 000009
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物は新規中間体であり、本発明のさらなる側面を形成する。
これらの化合物は、式（ＩＶ）の化合物
【００２９】
【化２９】
2004511567.tif 000010
【００３０】
（式中Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式（ＩＩ）に関連して定義したとおりであり、Ｒ４’は式（ＩＩＩ）に関連して定義したとおりである）と式（Ｖ）の化合物
【００３１】
【化３０】
2004511567.tif 000011
【００３２】
（式中、ｎ、Ｘ及びＲ１は式（ＩＩ）に関連して定義したとおりであり、Ｚは脱離基である）を反応させて適切に製造される。
【００３３】
適切なＺ脱離基は、ハロ、メシラート及びトシラートなどの慣用基であるが、特に好ましい実施態様において、Ｚは、Ｍが金属イオンでありＲ１１がハロゲン原子である式Ｒ１１−Ｍのハロゲン化金属である。
【００３４】
好ましくは、Ｍはマグネシウム、亜鉛、アルミニウム及びチタニウムから選択される。好ましい金属原子Ｍはマグネシウムである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１１は塩素、臭素及びヨウ素から選択される。好ましいハロＲ１１は臭素である。従って好ましい実施態様において、式（Ｖ）の化合物は有機金属試薬であり、とりわけグリニャール試薬である。
【００３６】
有機金属試薬（Ｖ）及び式（ＩＶ）の化合物の間のカップリング反応は、適切な溶媒に全て溶解した、硫黄又はリンを含む配位子により配位されていても良いハロゲン化物又はシアン化物（ここで、好ましくは、塩は塩化物である）などの第一銅塩の添加により促進される。
【００３７】
特別な実施態様において、例えばただ０．０１モル等量未満の触媒量の第一銅塩しか必要としないことが見出されている。適切な溶媒はエーテルであり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００３８】
この反応を用いるとき、式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい異性体の生成がより優勢であることが見いだされている。具体的に言えば、以下の式（ＩＩＩ）のコピーにおいて、星印により示された結合により２つの立体配置が可能であり、化合物のα体及びβ体を生じる。
【００３９】
【化３１】
2004511567.tif 000012
【００４０】
とりわけフルベストラントの場合においては、α体が好ましいことが見出されている。以前に公表されたこの化合物への製造ルートは、α／β体の混合物を約１．９：１で得ているが、前記の式（Ｖ）の有機金属化合物を用いれば、例えば２．５：１のα／β比で、好ましいα体をより高い比率で得ることが可能である。
【００４１】
式（Ｖ）の化合物が有機金属試薬である場合、テトラヒドロフラン又はエーテルなどの適切な溶媒中、式（ＶＩ）のハロゲン化アルキル
【００４２】
【化３２】
2004511567.tif 000013
【００４３】
（式中ｎ、Ｒ１及びＸは式（ＩＩ）に関連して定義したとおりであり、Ｒ１１は式（Ｖ）に関連して定義したとおりである）に元素金属Ｍを加えることにより便利に生成される。
【００４４】
Ｚが脱離基である式（Ｖ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、既知化合物（例えばＷＯ９３／０６１２４の実施例４ｃを参照のこと）であるか、あるいは慣用法により既知化合物より製造できるものであるかのいずれかである。
【００４５】
式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物の間の反応は新規方法であり、本発明のさらなる側面を形成する。
【００４６】
とりわけ、前記化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）において、Ｒ１はハロアルキル基であり、とりわけ式−（ＣＨ２）３ＣＦ２ＣＦ３基である。
【００４７】
Ｒ２の適切な例は水素又はＣ１−３アルキルであるが、好ましくは水素である。
好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００４８】
適切なＲ４基の特別な例は、ヒドロキシであるか又はアセトキシなどのアルカノイルオキシである。これらの化合物の中でとりわけＲ４はヒドロキシでありＲ４’はアセトキシである。
【００４９】
適切なＲ５はＣ１−３アルキル基であり、とりわけメチルである。
これらの化合物の中ではまた、好ましくは、ｎは９である。
【００５０】
このましいＸ基は、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。しかしながら本出願の目的のための特に好ましいＸ基はＳである。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は治療用ステロイド誘導体であるか、あるいはこのような化合物の製造に用いる中間体である。特に、ＸがＳである式（ＩＩ）の化合物は、特に過酸化水素あるいは過ヨウ素酸塩などの酸化剤を用いて酸化してＸ基をＳＯ基に変換し、しかる後必要に応じてさらに精製することができる。生成物は、遊離化合物、薬剤学的に受容できるその塩、そのエステルあるいはこれらのいずれかの任意で可能な溶媒和物の形で得ることができる。
【００５２】
本発明の方法及び中間体は、フルベストラントを含む特定のステロイド誘導体の新規で経済的な合成ルートを形成する。このフルベストラント製造ルートは、以下のスキーム２に便利に要約してある。
【００５３】
スキーム１ルートはスキーム２ルートと比較するとき、以下の不利な点を有する：
１．高価な”ジエノン”中間体から７ステップがある。
２．出発物質から最終生成物までの間に結晶性中間体が存在しない。従って、ステップ間における単離と精製が困難である。
３．収率が低いため、重量比で１のフルベストラントを生成するために約１１のジエノンを必要とする。
４．ジエノンステロイドの７位に側鎖を加えるステップは、好ましいα位が不必要なβ位と比較して１．９：１と優位に生成する。
【００５４】
スキーム２の方法は、スキーム１の方法と比較していくつかの利点を提供する。
１．ジエノン中間体からはただの４ステップがあるだけである。
２．フルベストラントの場合、中間体で結晶化できるものは無く、これが単離と精製を困難にしているが、最終生成物が得られるまで全反応を溶液中で実施することができ、最終生成物は溶液から晶出させることができる。
３．収率が大幅に改善し、重量比で１のフルベストラントを生成するために約２のジエノンを必要とする。
４．α／β比は約２．５：１に改善されている。
酸化ステップの後、再結晶による精製の前の最終ステップとして、不必要なフルベストラントのβ体を除く。
【００５５】
特別な実施態様において、本発明の方法は、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させ保護基Ｒ１２を除去することにより、前記の式（ＩＩＡ）の化合物を製造することに用いられる。この場合、適切にはＲ１２はアセチルであり、これはアルカリ加水分解により除去される。
【００５６】
従って、さらなる側面において、本発明は式（ＶＩＩ）の化合物
【００５７】
【化３３】
2004511567.tif 000014
【００５８】
（式中Ｒ１２は保護基である）と式（Ｘ）の化合物
【００５９】
【化３４】
2004511567.tif 000015
【００６０】
（式中Ｌは適切な脱離基である）をカップリングさせて得られる生成物に以下の３ステップを行なうことを含むフルベストラントの製造法を提供する
（１）Ａ環の芳香化
（２）保護基Ｒ１２の除去
（３）スルフィドのスルホキシドへの酸化によるフルベストラントの生成。
【００６１】
とりわけＬは前記の式（Ｖ）に関連して定義した脱離基Ｚである。
好ましいＲ１２保護基はアセチルなどのアシル基である。
【００６２】
前記のように、Ａ環の芳香化は無水酢酸などのアセチル化剤の存在下で適切に行なわれる。このアセチル化剤はフェノール環をその場で保護し、さらに、式（ＩＸ）の中間体を生成する
【００６３】
【化３５】
2004511567.tif 000016
【００６４】
（式中ＲはアセチルでありそしてＲ１２は前記で定義のものである）。次いで特にＲ１２基がアセチルの場合、Ｒ基はステップ（２）においてＲ１２基と同時に除去される。
【００６５】
酸化ステップもまた、当業者により公知の技術を用いて実施できる。スルホンの生成を防ぐために反応剤と条件の選択には注意を必要とする。スルフィドからスルホキシドへの酸化のために当業界に公知のいずれの反応剤も使用できるが、例えば、過酸化水素、過酸（過ヨウ素酸塩又は３−クロロ過安息香酸あるいは過酢酸など）、白金又はハロゲン及び次亜塩素酸ナトリウムなどの活性ハロゲン供給源の存在下におけるガス状酸素並びにセリウム（ＩＶ）塩が使用できる。過度の酸化の恐れを防ぐために一般的に酸化はできるだけ穏やかな条件で実施する。好ましい方法において、２．０モル当量の過酸化水素を用いる。
【００６６】
本発明のさらなる特別な特徴は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造法であって、
【００６７】
【化３６】
2004511567.tif 000017
【００６８】
（式中Ｒ１２は保護基である）式（ＶＩＩ）の化合物
【００６９】
【化３７】
2004511567.tif 000018
【００７０】
（式中Ｒ１２は保護基である）と式（Ｘ）の化合物
【００７１】
【化３８】
2004511567.tif 000019
【００７２】
（式中Ｌは適切な脱離基である）を前記のようにカップリングさせることを含む製造法である。
【００７３】
特に、式（Ｘ）の化合物は式（ＸＩ）の化合物である
【００７４】
【化３９】
2004511567.tif 000020
【００７５】
（式中Ｍは金属原子でありＲ１１はハロゲン原子である）。反応は式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物の間の反応に関連して記載した前記のように適切に行なう。従って、好ましくは、Ｍはマグネシウム、亜鉛、アルミニウム及びチタンから選択される。好ましい金属原子はマグネシウムである。好ましくは、Ｒ１１は塩素、臭素及びヨウ素から選択される。好ましくは、ハロＲ１１は臭素である。好ましくは、有機金属試薬はグリニャール試薬である。
【００７６】
式（ＸＩ）の有機金属試薬と式（ＩＸ）の化合物とのカップリング反応は、全てを適切な溶媒により溶解した硫黄又はリンを含む配位子により配位されていても良いハロゲン化物又はシアン化物（ここで好ましくは、塩は塩化物である）などの第一銅塩の添加により促進される。触媒量の第一銅塩しか必要としない事が見いだされている。
【００７７】
適切な溶媒はエーテルであり、好ましくはテトラヒドロフランである。
有機金属試薬（ＸＩ）は式（ＸＩＩ）のハロゲン化アルキル
【００７８】
【化４０】
2004511567.tif 000021
【００７９】
（式中Ｒ１１は前記で定義したとおりである）に、テトラヒドロフラン又はエーテルなどの適切な溶媒中で、元素金属Ｍを加えることにより便利に生成される。
【００８０】
本発明はさらに、フルベストラントあるいはその薬剤学的に受容できる塩又はエステル、あるいはこれらのいずれかの水和物の製造法であって、以下のステップを含む製造法を提供する
（ａ）前記で定義の式（ＩＸ）の化合物と前記で定義の式（ＸＩ）の化合物とを、第一銅塩を添加し、全てを適切な溶媒に溶解し、カップリングさせる式（ＶＩＩＩ）の化合物の生成
【００８１】
【化４１】
2004511567.tif 000022
【００８２】
（ｂ） Ａ環の芳香化
（ｃ） 保護基Ｒ１２の除去、そして
（ｄ） スルフィド基のスルホキシドへの酸化によるフルベストラントの生成。
【００８３】
よりさらなる特定の実施態様は、芳香化及び脱アセチル化によるフルベストラント中間体の製造を含む。特に、かかる実施態様は、式（ＸＩＩＩＡ）の化合物の製造法を含み、それは
【００８４】
【化４２】
2004511567.tif 000023
【００８５】
式（ＸＩＶＡ）の化合物
【００８６】
【化４３】
2004511567.tif 000024
【００８７】
（式中Ｒ２０は水素又は保護基であり、とりわけアセチル基である）を無水酢酸の存在下で銅塩と反応させ、次いでこの反応により生成するアセチルオキシ基を加水分解することによる。
【００８８】
本発明を以下の非限定的な実施例により説明するが、ここでＥＡＳ及びＰＨＳなどの表記は下記のスキーム２に示すものを指す。
【００８９】
実施例１
グリニャール開始剤の製造法
相対量及び相対重量という用語は臭化物の重量を指す。
マグネシウム屑（１．１５モル当量）及びテトラヒドロフラン（２．０相対量）に臭化物（０．２モル当量）を加え、次いでヨウ素（０．００１相対重量）を加えて反応を開始する。さらにテトラヒドロフラン（２．７５相対量）を混合物に加え、温度を約４５℃に上昇させる。さらに臭化物（０．８モル当量）を数回に分けて加える。混合物を冷却し、放置して過剰のマグネシウムを沈降させ、次のステップに使用する前にグリニャール試薬開始剤の溶液を静かに移す。
【００９０】
実施例２
フルベストラントＥＡＳの製造法
相対量という用語はジエノンの重量を指す。
グリニャール試薬開始剤溶液（約０．０５モル当量）に、窒素雰囲気を維持しながらマグネシウム屑（２．１９モル当量）及びテトラヒドロフラン（８．４相対量）を加え、混合物を約４５℃に加熱する。臭化物（０．２４７モル当量）を加えて反応を開始させ、次いで混合物をテトラヒドロフラン（２．２相対量）で希釈し、温度を約４５℃に維持しながらさらに臭化物（１．５４モル当量）を数回に分けて加える。混合物を冷却し、放置して過剰のマグネシウムを沈降させる。次のグリニャール試薬バッチの反応を開始するために溶液の１７％を残し、次のステップに使用するために８３％の残りの溶液を静かに移す。
【００９１】
グリニャール試薬（１．３５モル当量）のテトラヒドロフラン溶液をテトラヒドロフラン（２．１相対量）でさらに希釈し、−３４℃に冷却する。塩化第一銅（０．０７８モル当量）を加え、次いでジエノン（１．００モル当量）のテトラヒドロフラン（４．７相対量）溶液を加える。酢酸（４．４７モル当量）のテトラヒドロフラン（１．３相対量）溶液を加えて反応を停止し、混合物を２０℃に加温し、次いで水（７．０相対量）で希釈する。テトラヒドロフランを溜去し、さらに水（３．０相対量）を加えた後、生成物をイソヘキサン（５．０相対量）に転溶する。有機層を分離し、２５％ｗ／ｖ の塩化カリウム水溶液（４．９相対量）で洗浄する。かくして得られるフルベストラントＥＡＳのイソヘキサン溶液は、次のステップでの直接使用に適する。フルベストラントＥＡＳの収率は、９０−９５％の範囲である。
【００９２】
実施例３
フルベストラントＰＨＳの製造法
相対量という用語はフルベストラントＥＡＳの重量を指す。
フルベストラントＥＡＳ溶液（名目上で１．００モル当量とする）からイソヘキサンを溜去して、アセトニトリル（３．０相対量）に置換する。温度を約２０℃に維持しながら、臭化銅（２．３６モル当量）、臭化リチウム（１．６６モル当量）及び無水酢酸（１．１５モル当量）のアセトニトリル（３．０相対量）溶液を約３時間かけて加える。無水酢酸の追加部分（０．８５モル当量）を加え、４時間後、１０℃以下に冷却したチオ尿素（３．７８モル当量）、トルエン（３．０相対量）及び水（５．０相対量）の混合物にこの溶液を注ぐ。混合物のｐＨをリン酸水素二カリウム（２．２０モル当量）を加えて約３に調整し、沈殿した銅錯体を濾過により除く。濾過ケーキをトルエン（４．０相対量）で洗浄し、フルベストラントアセチルＰＡＳを含むトルエン溶液を、約６０℃で、１０％ｗ／ｖ の塩化ナトリウム溶液（３．０相対量）で３回洗浄する。トルエンを溜去してメタノール（３．０相対量）で置換する。４７％ｗ／ｗ の水酸化ナトリウム溶液（２．８０モル当量）を加えて、混合物を５時間３０℃に維持する。加水分解の終了時に、この水性メタノール溶液をイソヘキサン（２．７相対量）で３回抽出し、酢酸（２．３７モル当量）で中和する。メタノールを溜去して、残渣を水（１．３相対量）及び酢酸エチル（４．０相対量）の間で分配する。有機層を溜去して濃縮し、次のステップでの直接使用に適するフルベストラントＰＨＳの約５０％酢酸エチル溶液を得る。フルベストラントＰＨＳの収率は８０−８５％）の範囲である。
【００９３】
実施例４
フルベストラントの製造法
相対量という用語はフルベストラントＰＨＳの重量を指す。
フルベストラントＰＨＳ（名目上で１．００モル当量とする）の酢酸エチル溶液を酢酸エチル（２．５相対量）で希釈する。酢酸（６．００モル当量）を加え、次いで１７％ｗ／ｖ の過酸化水素水溶液（２．００モル当量）を加え、混合物を２３℃で８時間撹拌する。酢酸エチル（２．０相対量）の追加部分を加え、亜硫酸ナトリウム（１．５０モル当量）の水（３．５相対量）溶液を加えて過剰の過酸化水素を分解する。混合物を希水酸化ナトリウム水溶液（６．３モル当量）で中和し、有機層を分離して、水（２．０相対量）で洗浄する。酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸留で濃縮し（約２．５相対量まで）、次いで結晶化を促進するために結晶の種を加えて１０℃に冷却する。固体を濾過により分離し、冷酢酸エチル（１．０相対量）で洗浄する。酢酸エチル（約２．５相対量）からさらに再結晶を行い、所望の純度を得る。ジエノンからのフルベストラントの全収率は約３０％である。
【００９４】
【化４４】
2004511567.tif 000025
【００９５】
【化４５】
2004511567.tif 000026
【国際公開パンフレット】
2004511567.tif 000047
2004511567.tif 000048
2004511567.tif 000049
2004511567.tif 000050
2004511567.tif 000051
2004511567.tif 000052
2004511567.tif 000053
2004511567.tif 000054
2004511567.tif 000055
2004511567.tif 000056
2004511567.tif 000057
2004511567.tif 000058
2004511567.tif 000059
2004511567.tif 000060
2004511567.tif 000061
2004511567.tif 000062
2004511567.tif 000063
2004511567.tif 000064
2004511567.tif 000065
2004511567.tif 000066
2004511567.tif 000067
2004511567.tif 000068
2004511567.tif 000069
2004511567.tif 000070
2004511567.tif 000071
2004511567.tif 000072
【国際調査報告】
2004511567.tif 000073
2004511567.tif 000074
2004511567.tif 000075