(57)【要約】埋込可能抗菌性医療装置は１つまたはそれより多くの抗菌物質レザバーを備え、そのようなレザバーのそれぞれは、抗菌物質を生体内における時限放出のためにあらかじめ定められた分布で取り込む１つまたはそれより多くの多孔質で疎水性のコアを含む。抗菌物質レザバーコアに取り込まれれた抗菌物質のあらかじめ定められた分布は、超臨界流体溶剤キャリアの使用により達成される。そのような溶剤キャリアからの抗菌物質の析出は、溶剤キャリアを、加熱または冷却するか、あるいは周囲圧力を低下させることにより、達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡散性抗菌物質レザバーにおいて：
多孔質で疎水性のレザバーコアを提供する工程；
拡散性抗菌物質を提供する工程；
超臨界抗菌物質溶液を得るために、超臨界二酸化炭素を含む流体溶剤に前記拡散性抗菌物質を溶解させる工程；
前記超臨界抗菌物質溶液と前記多孔質で疎水性のレザバーコアとを接触させる工程；
前記疎水性のレザバーコア上に前記拡散性抗菌物質の少なくとも一部を前記超臨界抗菌物質溶液から析出させる工程；及び
前記レザバーコアから超臨界二酸化炭素を含む前記流体溶剤を除去する工程；を特徴とするプロセスにより作成される拡散性抗菌物質レザバー。
【請求項２】
前記析出させる工程が前記溶液を加熱または冷却する工程を含むことを特徴とする請求項１記載の拡散性抗菌物質レザバー。
【請求項３】
前記析出させる工程が前記流体溶液の圧力を二酸化炭素の臨界圧より低下させる工程を含むことを特徴とする請求項１記載の拡散性抗菌物質レザバー。
【請求項４】
前記流体溶剤が少なくとも１つの補助溶剤または少なくとも１つの界面活性剤をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の拡散性抗菌物質レザバー。
【請求項５】
埋込可能医療装置を有する埋込可能抗菌性医療装置において：
前記埋込可能医療装置に結合された拡散性抗菌物質レザバーを備え；
前記レザバーが：
多孔質で疎水性のレザバーコアを提供する工程；
拡散性抗菌物質を提供する工程；
超臨界抗菌物質溶液を得るために、超臨界二酸化炭素を含む流体溶剤に前記拡散性抗菌物質を溶解させる工程；
前記超臨界抗菌物質溶液と前記多孔質で疎水性のレザバーコアとを接触させる工程；
前記疎水性のレザバーコア上に前記拡散性抗菌物質の少なくとも一部を前記超臨界抗菌物質溶液から析出させる工程；及び
前記レザバーコアから超臨界二酸化炭素を含む前記流体溶剤を除去する工程；を含むプロセスで作成されている；
ことを特徴とする埋込可能抗菌性医療装置。
【請求項６】
前記医療装置が人工心臓弁であることを特徴とする請求項５記載の埋込可能抗菌性医療装置。
【請求項７】
前記拡散性抗菌物質がリファンピン、ミノサイクリン、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項５または６記載の埋込可能抗菌性医療装置。
【請求項８】
前記抗菌物質レザバーがポリエステル布地を含むことを特徴とする請求項５，６または７記載の埋込可能抗菌性医療装置。
【請求項９】
前記疎水性のレザバーコアがポリテトラフルオロエチレン／シリコーンゴムフェルトを含むことを特徴とする請求項５，６または７記載の埋込可能抗菌性医療装置。
【請求項１０】
前記拡散性抗菌物質レザバーが浸透性カバーを介して前記埋込可能医療装置に結合されていることを特徴とする請求項５，６または７記載の埋込可能抗菌性医療装置。
【請求項１１】
埋込可能抗菌性医療装置を作成する方法において：
埋込可能医療装置を提供する工程；及び
抗菌物質レザバーを前記埋込可能医療装置に結合する工程；
を含み；
前記抗菌物質レザバーが：
多孔質で疎水性のレザバーコアを提供する工程；
拡散性抗菌物質を提供する工程；
超臨界抗菌物質溶液を得るために、超臨界二酸化炭素を含む流体溶剤に前記拡散性抗菌物質を溶解させる工程；
前記超臨界抗菌物質溶液と前記多孔質で疎水性のレザバーコアとを接触させる工程；
前記疎水性のレザバーコア上に前記拡散性抗菌物質の少なくとも一部を前記超臨界抗菌物質溶液から析出させる工程；及び
前記レザバーコアから超臨界二酸化炭素を含む前記流体溶剤を除去する工程；を含むプロセスで作成されている；
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記埋込可能抗菌性医療装置が人工心臓弁であることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記抗菌物質レザバーがポリエステル布地を含むことを特徴とする請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
前記疎水性のレザバーコアがポリテトラフルオロエチレン／シリコーンゴムフェルトを含むことを特徴とする請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１５】
前記抗菌物質がリファンピン、ミノサイクリン、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１１または１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
本発明は全般的には患者への埋込を目的とする医療装置に関する。さらに詳しくは、本発明は、埋込後の医療装置またはその近くにおける感染を阻止するための、医療装置における抗菌物質の取込みに関する。
【０００２】
埋込可能医療装置は人間の様々な疾患及びその他の状況の管理において極めて重要になっている。埋込後のそのような医療装置の表面上の微生物によるコロニー形成は比較的稀にしかおこらないが、埋め込まれた装置の取出し及び／または交換を行う必要を、二次感染の断固たる処置とともに含む、重篤で、費用のかかる合併症を生じ得る。
【０００３】
埋め込まれた医療装置に関係付けられる感染率は比較的に高くはないが、そのような感染がおこってしまった場合の、感染患者への脅威及び医療システムにかかる費用は重大である。例えば、心臓弁交換手術における最も重篤な合併症の１つは、人工弁性心内膜炎（ＰＶＥ）である。ＰＶＥは、埋込時に人工弁縫付けカフが取り付けられる解剖学的組織（輪）に縫付けカフが接する接合部またはその近くでの細菌感染の結果である。ＰＶＥの総合発生率は１年に患者１人当り約１％に過ぎないが、この状況には高い罹病率及び（６０％までの）死亡率がともなう。
【０００４】
埋め込まれた医療装置における感染の抑制に様々な手法が試みられたが、限られた成功しか得られていない。例えば、不動化された抗菌性化合物を含む被膜により実験室環境において装置の細菌コロニー形成が有効に抑えられることが報告されたが、臨床環境において同様の結果を再現することは困難であった。生体内で有効であるためには、医療装置の表面上に不動化された抗菌物質が、装置を汚染した、コロニーを形成する細菌と直接に接触しなければならない。あいにくなことに、病原性細菌はその中で細菌が成長する、バイオフィルムと呼ばれる、粘性保護物質をつくる。バイオフィルムは、とりわけ、細菌が付着する基板表面との細菌細胞の直接接触を妨げ、細菌を基板表面に存在し得る、バイオフィルムがなければ毒性の、材料に対して耐性にする。
【０００５】
実験室においては、ある程度の抗菌活性を与える目的で１つのまたは別の方法で処理された医療装置の抗菌効能が、装置を細菌培養に曝露することにより評価されることが多かった。そのような試験のための細菌の選択及び源が、（プランクトン様細菌と呼ばれる）細胞培養内に自由に浮遊する微生物が細菌培養容器または埋め込まれた医療装置のような基板に付着する細菌とは異なる挙動を示すことから、有意な結果を得るために極めて重要である。プランクトン様細菌は表面上に不動化された抗菌物質に対してバイオフィルム形成細菌より感受性が高い。したがって、不動化された抗菌物質で被覆された装置は、実験室ではプランクトン様細菌によるコロニー形成を有効に防止できるが、病原性のバイオフィルム形成細菌による生体内での装置感染を防止するには完全に無効であり得る。この結果、臨床感染からもたらされるバイオフィルム型細菌ではなく、実験室において培養されたプランクトン様細菌の実験使用により、バイオフィルム型細菌に対する臨床上の効能に欠ける医療装置が数多く商品化されることになった。
【０００６】
バイオフィルム型細菌の成長を有効に阻害するためには、抗菌物質がバイオフィルムを浸透すべきである。これを達成するためには、抗菌物質が埋込後に医療装置から周囲組織内に拡散できなければならない。したがって、医療装置の表面上に不動化された（すまわち拡散しない）抗菌物質は、多くの病原性微生物に対してほとんど有効ではない。より有効な医療装置は、拡散性抗菌物質を埋込後に局所的環境に送り出す能力をもつことになろう。
【０００７】
埋め込まれた医療装置の局所的環境内への抗菌物質の放出を可能にする態様で、抗菌物質を医療装置上に被覆するか、さもなければ医療層内に取り込むための、様々な方法が発表されている。例えば、本明細書に参照として含まれる、米国特許第５，６２４，７０４号明細書は、初めに抗菌物質を有機溶剤に溶かして抗菌性調合物を形成することによる、抗菌物質を非金属製医療インプラントに含浸させるための方法を開示している。その後、別の浸透薬及びアルカリ化薬が抗菌性調合物に添加される。得られた抗菌性調合物は次いで、埋込後の放出のために、調合物を医療装置の材料内に取り込むため、目的の医療装置に与えられる。
【０００８】
有機溶剤内の溶質として埋込可能医療装置に初めに与えられた抗菌物質は、理想的には、溶剤が除かれたときに、あらかじめ定められた分布で装置内に取り込まれたままでいるであろう。そのような装置内の所望のあらかじめ定められた分布の維持が、生体内（すなわち埋込後）における抗菌物質の予測可能な放出動態を得るに重要である。そのような予測可能な放出動態は、続いて、薬剤の過剰適用を回避しながら（すなわち、装置周囲におけるいかなる抗菌物質の過剰濃度をいかなるときにも回避しながら）、装置周囲に臨床上効能のある抗菌物質の阻害帯（ＺＯＩ）をある有効期間にわたって確立するために必須である。
【０００９】
従来の溶剤除去は一般に医療装置表面からの蒸発によっているため、有機溶剤の抽出中に装置内で溶質の濃度勾配が生じることは事実上不可避である。そのような勾配が存在すると、溶剤キャリアからの抗菌物質の析出が装置の周縁近傍でおこりがちであり、取り込まれた抗菌物質の量が目減りし、装置周囲の所望のあらかじめ定められた抗菌物質ＺＯＩをある期間の間維持するという課題が複雑化するであろう。埋込可能医療装置内に抗菌物質の濃度勾配が存在すると、生体内における装置からの抗菌物質の拡散効率が低くなり、したがって、埋込後の臨床上の抗菌効能が減じる。
【００１０】
埋込後の抗菌物質放出持続期間の間は少なくとも最小有効ＺＯＩを維持するための代表的な試みでは一般に、放出持続期間の少なくとも一部にわたる薬剤の（有毒であり得る）過剰適用がおこるであろう。対照的に、本発明は、溶剤抽出中の埋込可能抗菌性医療装置内における望ましくない溶質再分布を最小限に抑え、同時に、溶剤除去を最大化する。これらの条件は、埋込可能医療装置が毒性を生じる可能性を低めると同時に埋込可能医療装置の抗菌効能を高める上で、互いに補完する。
【００１１】
発明の開示
本発明は、非限定的例として、人工心臓弁、弁形成リング、ペースメーカー、ポンプ及びカテーテルのような、埋込可能抗菌性医療装置に関する方法及び装置を含む。本発明にしたがう埋込可能抗菌性医療装置は、少なくとも１つの多孔質で疎水性のレザバーコアに１つまたはそれより多くの抗菌物質を取り込んでいる少なくとも１つの拡散性抗菌物質レザバーに結合された埋込可能医療装置を含む。抗菌物質の所望の分布は、好ましくは超臨界二酸化炭素（ＳＣＯ２）を含む、少なくとも１つの超臨界流体または近超臨界流体を含む超臨界流体溶剤の使用により１つまたはそれより多くの抗菌物質を対応するレザバー部分に選択的に装荷することにより達成される。好ましい実施形態において、抗菌物質は、あらかじめ定められた非一様分布で、レザバーコアに存在する。
【００１２】
本発明にしたがう拡散性抗菌物質レザバー内の抗菌物質の分布により、臨床上有効な期間にわたり生体内の埋込可能抗菌性医療装置周囲に医療上有効なＺＯＩを維持するに十分な量の物質の時限放出がおこる。初めにＺＯＩを確立するには一般に、組織内抗菌物質濃度を有効レベルまで高めるため及び／または埋込中の感染因子汚染を消すために、レザバーからの比較的高速な抗菌物質の拡散が必要であろう。その後、臨床上有効な期間にわたり薬剤の過剰適用をおこすことなく臨床上有効なＺＯＩを維持するに十分に迅速に、１つまたはそれより多くの抗菌物質がレザバーから放出される。
【００１３】
後の生体内における拡散のために１つまたはそれより多くの多孔質で疎水性のレザバーコア内の１つまたはそれより多くの抗菌物質のあらかじめ定められた、好ましくは非一様な、分布を確立するための超臨界流体溶剤の使用により、埋込可能医療装置において従来は得られなかった実質的な臨床上の恩恵が得られる。所望の物質を材料に含浸させるための超臨界流体の使用は、医療分野外では発表されていた。特に、木材防腐剤及び／または木材の寸法安定性を高める材料を材木に含浸させるための超臨界二酸化炭素溶剤の使用が発表されている（米国特許第５，０９４，８９２号明細書を参照されたい）。しかし、本発明におけるような、拡散性抗菌物質レザバーを作成するための超臨界流体溶剤の使用の、医療分野に属さない研究による発表ないし示唆はこれまでなかった。
【００１４】
ＳＣＯ２は、脂質、油及びその他の低分子量有機化合物に対する強力な溶剤である。ＳＣＯ２は水に不溶であり、その溶媒和力は上記特許文献及び、例えば、本明細書にその全体が参照として含まれる、米国特許第５，５３３，５３８号明細書に開示されるように、温度及び／または圧力の変化により制御することができる。ＳＣＯ２は、種子及び農産食材から直接に香辛料及び油を抽出するために、工業的に用いられている。生理活性物質の微粒子の形成（例えば、本明細書に参照として含まれる、米国特許第５，６３９，４４１号明細書を参照されたい）、及びそのような粒子の人間または動物への直接投与（例えば、本明細書に参照として含まれる、米国特許第５，３０１，６６４号明細書を参照されたい）におけるＳＣＯ２の効用が開示されている、発行済特許もある。しかし、上掲の特許文献のいずれも、本発明におけるような、拡散性抗菌物質レザバーの作成におけるＳＣＯ２またはその他の超臨界流体の使用を開示していない。
【００１５】
ＳＣＯ２は、上掲の特許文献に言及されているように、補助溶剤（例：亞酸化窒素またはエタノール）及び／または界面活性剤（例：ポリソルベート８０またはジパルミトイルレシチン）のような、１つまたはそれより多くの佐剤と組み合されて使用されることが多い。二酸化炭素自体は環境に比較的優しく、よって二酸化炭素の使用により溶剤廃棄費用が低減される。本発明において、ＳＣＯ２を含むことが好ましい超臨界流体溶剤の溶媒和力は、そのような溶剤により運ばれる選択された抗菌物質の析出があらかじめ定められた抗菌物質レザバー内分布で生じるように制御される。本発明の１つより多くの抗菌物質が超臨界流体溶剤により運ばれる場合、そのような抗菌物質のそれぞれの選択的析出は溶媒温度及び溶媒周囲圧力の制御により得ることができる。
【００１６】
超臨界流体溶剤からの抗菌物質の選択的析出は、例えば、そのような溶剤を（運ばれる溶質に依存して）加熱または冷却することにより、及び／または溶剤化合物の臨界未満状態への復帰を生じさせるに十分に溶剤周囲圧力を低下させることにより、おこり得る。好ましい実施形態において、ＳＣＯ２及び（亞酸化窒素のような）超臨界補助溶剤は、抗菌物質の選択的析出をおこさせるために、同時にまたは続けて、超臨界状態から臨界未満状態に転換させることができる。すなわち、抗菌物質レザバーの予備加熱または予備冷却された部分を、選択された抗菌物質を優先的に取り込むためにつくることができる。
【００１７】
あるいは、抗菌物質レザバー内の好ましい位置に既に存在する超臨界流体溶剤から抗菌物質を析出させるために、加熱または冷却を選択的に適用することができる。さらに、抗菌物質レザバーの好ましい部分への抗菌物質の選択的装荷は、実質的に所定の位置への（すなわち、実質的な溶質再分布なしの）析出溶質の装荷を生じさせる溶剤周囲圧力の低下により達成することができる。抗菌物質レザバーコア内の動的な溶剤周囲圧力勾配の確立により、例えば、コア内の１つまたはそれより多くの好ましい位置における抗菌物質の析出が容易になり得る。
【００１８】
本発明の埋込可能抗菌性医療装置の埋込後、あらかじめ定められた期間にわたり感染因子に対して臨床上有効な装置に隣接する阻害帯（ＺＯＩ）をつくるために、少なくとも１つのレザバーから、少なくとも１つの既に取り込まれている拡散性抗菌物質が拡散する。したがって、埋込可能抗菌性医療装置は、術後期間のあらかじめ定められた部分の間、埋込レシピエントにおける感染性罹病率を改善する能力を有する。
【００１９】
本発明の埋込可能抗菌性医療装置は埋込可能医療装置に結合された１つまたはそれより多くの拡散性抗菌物質レザバーを備え、そのようなレザバーのそれぞれは少なくとも１つの多孔質で疎水性のレザバーコアを含み、レザバーコア自体は、例えばポリエステル布地及び／またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）／シリコーンゴムフェルトを含む。拡散性抗菌物質レザバーの医療装置への結合は、対応するレザバーコアの医療装置への直接結合により、あるいはそれ自体は対応するレザバーコアに結合されている浸透性レザバーコアカバーを医療装置に結合することにより達成される。好ましい実施形態において、抗菌物質レザバーは、人工心臓弁の縫付けカフに、及び弁形成リングの内部に、組み込まれる。
【００２０】
そのようなレザバーコアまたはレザバーコアの浸透性カバーの医療装置への結合は、例えば、接着、縫付け、締付け、融着、クリップ止め、及び当業者には既知の類似の技法により達成することができる。好ましい結合技法は、結合に必要な機械的強度及びそれぞれのレザバーコア及び／または存在し得るレザバーコアの何らかの浸透性カバーの固有の機械的強度に、ある程度依存するであろう。
【００２１】
抗菌物質レザバーの多孔質で疎水性のコアのそれぞれは、１つまたはそれより多くの拡散性抗菌物質を（例として、結晶化抗菌物質の吸着及び／または機械的閉込めにより）取り込む。そのような物質のそれぞれは、レザバーコアに浸透し、埋め込まれた装置に隣接する体液とも通じる、体液内の溶質として生体内で制御された放出を受ける。
【００２２】
拡散性抗菌物質が本発明の抗菌物質レザバーから放出される期間はあらかじめ、レザバー内に取り込まれた拡散性抗菌物質の分子量、極性、分布及び濃度に加えて、対応する疎水性コアのそれぞれの多孔度の選択によっても、ある程度定められる。拡散性抗菌物質の好ましい選択には、スルファジアジン銀、硝酸銀、リファンピン、ミノサイクリンまたは二酢酸クロルヘキシジンがあるが、これらには限定されない。生体内に有効なＺＯＩを得るためのそのような抗菌物質の放出動態を決定できるその他の要因には、関係する体液の流量に加えて、それを通して拡散がおこる組織及び／または体液の性質もある。
【００２３】
体液及び実質的に固体の組織のいずれとも接触するようにされている、心臓弁のような埋込可能装置は、２つまたはそれより多くの相異なる拡散性抗菌物質レザバーを備え得ることが好ましい。多数の拡散可能抗菌物質レザバー内に（必要に応じて）相異なる拡散速度を有する相異なる拡散性抗菌物質を取り込むことは、選択された用途において、埋め込まれた抗菌性医療装置に接触しているそれぞれの組織及び体液における微生物活動をより有効に阻害するために役立ち得る。すなわち、例えば、初期感染発症期間内（一般に埋込後６０日以内）に埋め込まれた装置に影響し得る臨床上重要な感染因子の、タイプ、位置及び出現順序に対して、より正確に微生物阻害を合せ込むことができる。
【００２４】
発明を実施するための最良の態様
本発明の一態様にしたがえば、生体内において抗菌特性を有する埋込可能医療装置を作成するための方法が提供される。そのような好ましい方法の１つは、超臨界抗菌物質溶液を形成するために、必要に応じて１つまたはそれより多くの補助溶剤または界面活性剤またはこれらの組合せを含む適当な超臨界流体溶剤に、１つまたはそれより多くの抗菌物質を溶かす工程を、一部に、含む。超臨界抗菌物質溶液は、その後、１つまたはそれより多くの抗菌物質があらかじめ定められた分布で析出する、１つまたはそれより多くの多孔質で疎水性のレザバーコアに取り込まれる。そのような析出は、超臨界抗菌物質溶液への加熱、冷却、または周囲圧力の低下の適用によりおこる。その後の、そのような析出をおこさせるために加熱または冷却だけが用いられた場合のいかなる超臨界溶剤化合物の除去、あるいはそのような析出をおこさせるために周囲圧力の低下が用いられた場合のいかなる臨界未満溶剤化合物の除去により、抗菌物質レザバーが得られる。
【００２５】
超臨界抗菌物質溶液の使用により、上記方法に関していくつかの利点が得られる。例えば、そのような溶液の粘度は比較的低く、よって、多孔質で疎水性のレザバーコアへの急速な溶液浸透が容易になる。また、レザバーコア内に析出した抗菌物質溶質の所望の（あらかじめ定められた）分布も、溶液の選択的加熱または冷却により、及び／または周囲圧力の全体的な低下により、得ることができる。いかなる超臨界抗菌物質溶液においても二酸化炭素からなる部分は、比較的容易に回収され、環境にも比較的優しく、したがって処理費用が低減される。
【００２６】
超臨界流体溶剤使用の欠点には、溶剤化合物の対応する超臨界状態に適合する温度及び圧力の達成及び維持に用いられる装置の費用が比較的高いことがある。臨界未満状態と超臨界状態との間の循環にともなうエネルギー費用もかなりの大きさになり得る。しかし、これらの費用は、超臨界抗菌物質溶液からの抗菌物質の析出が、超臨界流体溶剤化合物を臨界未満状態に転換するための周囲圧力の低下にはよらず、好ましくは、超臨界状態にある溶液の加熱または冷却により達成されるならば、低減することができる。
【００２７】
本発明にしたがえば、抗菌物質レザバーは、抗菌物質を取り込み、浸透性ポリエステル布地で覆われた、ポリテトラフルオロエチレンフェルトレザバーコアを含む。浸透性カバーは圧締リングにより人工心臓弁にクランプ止めされ、よってレザバーが人工心臓弁に結合される。
【００２８】
抗菌物質レザバーコア内または上への抗菌物質の取込みは、あらかじめ定められた有用な分布をとるようになされる。本発明にしたがう埋込可能抗菌性医療装置にそのように取り込まれた抗菌物質は、生体内環境への曝露後に、医療装置からの臨床上望ましい抗菌物質放出動態を示す。したがって、そのような医療装置には、埋込後の微生物コロニー形成が極めておこりにくい。
【００２９】
本明細書で用いられる“取り込まれた”及び“取り込んでいる”のような語句は、少なくとも何らかの拡散性抗菌物質が、抗菌物質レザバーに含まれる１つまたはそれより多くの多孔質で疎水性の構造体（レザバーコア）に浸透するか、付着するか、構造体内に滞留するか、あるいは何か別の形で構造体に結合されるようになることを意味する。すなわち、そのような拡散性抗菌物質は、コアの表面に（被膜内にあるように）主として結合されることができ、コアの細孔内または細孔間に浸透することができ、コア構造と共有結合またはイオン結合することができ、また他の存在態様をとることもできる。拡散性抗菌物質と本発明の抗菌物質レザバーコアとの間の結合の好ましい性質は、用いられる特定の拡散性抗菌物質、埋め込まれた抗菌性医療装置に望ましい（例えば放出動態を含む）抗菌活性、及び／または医療装置自体のタイプ及び構造に依存する。
【００３０】
埋め込まれた抗菌性医療装置の抗菌物質レザバーコア内または上に取り込まれた抗菌性物質の拡散性分画は、例えば、処置前後のコアまたは装置全体の質量分析により評価することができる。あるいは、処置後に残存する取り込まれた抗菌性物質は、初めに取り込まれた量との比較のために、適切な方法を用いて装置から抽出するか、さもなければ除去することができる。
【００３１】
本発明にしたがって作成及び／または使用される埋込可能抗菌性医療装置は、心臓血管装置、整形インプラント及びその他の様々なプロテーゼ装置を含む、開業医が利用できるタイプの数多くの装置のいずれからも選択することができる。そのような装置の例には、弁形成リング、心臓弁縫付けカフ、カテーテル縫付けカフ、心臓パッチ、移植血管、創傷包帯、縫合糸、外科用綿撤糸及びその他の同様な装置を含めることができるが、これらには限定されない。さらなる例には、固定器ピン、大腿プロテーゼ、股臼プロテーゼ、義歯等を含めることができる。
【００３２】
本明細書で用いられる“抗菌物質”は、１つまたはそれより多くの微生物の成長及び／または増殖の阻害に有効な、本質的にいかなる抗生物質、防腐薬、消毒薬等も、またはこれらの組合せも指す。数多くの抗生物質類が知られており、本発明にしたがう使用に適し得る。そのような抗生物質類には、テトラサイクリン類（例：ミノサイクリン）、リファマイシン類（例：リファンピン）、マクロライド類（例：エリスロマイシン）、ペニシリン類（例：ナフシリン）、セファロスポリン類（例：セファゾリン）、その他のβ−ラクタム抗生物質類（例：イミペネム及びアズトレオナム）、アミノ配糖体類（例：ゲンタマイシン）、クロラムフェニコール、スルホンアミド類（例：スルファメトキシアゾール）、グリコペプチド類（例：バンコマイシン）、キノロン類（例：シプロフロキサシン）、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ミューピロシン（ｍｕｐｒｏｃｉｎ）、ポリエン類（例：アンホテリシンＢ）、アゾート（ａｚｏｔｅ）類（例：フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ））、β−ラクタム阻害薬等があるが、必ずしもこれらには限定されない。
【００３３】
本発明にしたがって用いられ得る抗生物質の実例には、ミノサイクリン、リファンピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタマイシン、スルファメトキシアゾール、バノマイシン（ｖａｎｏｍｙｃｉｎ）、シプロフロキサン、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、テルコプラニン（ｔｅｌｃｏｐｌａｎｉｎ）、ミューピロシン、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、アミフロキサシン（ａｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、エノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）、フレロキサシン（ｆｌｅｒｏｘａｃｉｎ）、テルナフロキサシン（ｔｅｒｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、トスフロキサシン（ｔｏｓｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、スルバクタム、クラブラン酸、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール、ナイスタチン、及びその他の同様な化合物がある。本発明にしたがって用いられる抗生物質は一般に、比較的低い水溶度を有し、よって長時間かけて体液に溶解していくように、選ばれることになろう。さらに、広範囲な抗微生物活性を得るために相異なる作用態様を有する１つまたはそれより多くの抗生物質を抗菌物質レザバーに取り込むことが、多くの用途でおそらく望ましいであろう。
【００３４】
本発明での使用に適する防腐剤及び消毒薬には、例えば、ヘキサクロロフェン、陽イオン性ビスグアニド類（例：クロロヘキシジン（ｃｈｌｏｒｏｈｅｘｉｄｉｎｅ）、シクロヘキシジエン（ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｄｉｅｎｅ）等）、ヨウ素及びヨードフォア類（例：ポビドンヨード）、パラクロロメタキシレノール、医用フラン製剤（例：ニトロフラントイン、ニトロフラゾン）、メテナミン、アルデヒド類（グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド等）、アルコール等を含めることができる。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明にしたがう抗菌物質レザバーに取り込まれる抗菌物質は、ミノサイクリンまたはリファンピンあるいはこれらの混合物を含む。ミノサイクリンは、タンパク質合成を阻害することにより機能するテトラサイクリンから誘導された半合成抗生物質である。リファンピンは、糸状菌のストレプトミセス・メディタレイニク（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｕｃｅｓ ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｉｃ）により生成される大環状抗生化合物である、リファマイシンＢの半合成誘導体である。リファンピンは、細菌のＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を阻害し、本質上殺菌性である。ミノサイクリン及びリファンピンはいずれも市販されており、数多くの有機溶剤に可溶であり、広汎なグラム陽性及びグラム陰性の有機体に対して活性である。
【００３６】
本発明の抗菌物質レザバー内に抗菌物質を取り込むために、所望の抗菌物質がまず適切な超臨界流体溶剤に溶かされて、超臨界抗菌物質溶液が形成される。好ましい超臨界流体溶剤には、注目する抗菌物質を完全に溶解させ、抗菌物質レザバーコアへのあらかじめ定められた分布での、溶解された抗菌物質の内の少なくともいくらかの取込みを容易にするであろう、ＳＣＯ２を含む超臨界流体がある。所望の特性を得るため、必要に応じて、補助溶剤及び／または界面活性剤をＳＣＯ２に添加することができる。
【００３７】
本発明の超臨界流体溶剤は、溶剤が与えられる特定の抗菌物質レザバーコア上及び／または内に容易に広がるであろう超臨界流体溶剤から選ばれることが好ましい。この広がりの程度は、溶剤成分の表面張力効果により、また抗菌物質レザバーコアの材料の表面の特性及び形状により、影響され得る。本発明での使用に適する補助溶剤の実例には、Ｃ１〜Ｃ６アルコール類（例：メタノール、エタノール等）、Ｃ１〜Ｃ６エーテル類（例：テトラヒドロフラン）、Ｃ１〜Ｃ６アルデヒド類、非プロトン性複素環式化合物（例：ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド）、アセトニトリル及び酢酸があるが、必ずしもこれらには限定されない。
【００３８】
超臨界抗菌物質溶液内の抗菌物質濃度は、特に限定はされない。最適濃度範囲は、用いられる特定の抗菌物質及び溶剤、超臨界抗菌物質溶液が抗菌物質レザバーと接触させられる条件、及び抗菌物質レザバーコアの多孔度及び疎水性の強さに依存して変化するであろう。それにもかかわらず、最適濃度範囲は当業者により容易に決定され得る。一般に、超臨界抗菌物質溶液内の抗菌物質濃度が高くなるほど、他の全ての印加条件は一定の下で、抗菌物質レザバーコア内または上に取り込まれる量は多くなるであろう。しかし、一般に超臨界抗菌物質溶液と抗菌物質レザバーコアとの特定の組合せにより上限濃度が定まり、上限より高い濃度では抗菌物質のさらなる取込みが制限されることになろう。一般に、超臨界抗菌物質溶液内の抗菌物質濃度は、存在する抗菌物質のそれぞれについて本質的に約１ｍｇ／ｍｌから６０ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００３９】
本発明の超臨界抗菌物質溶液は、レザバーコアへの抗菌物質の取込みを行うために、注目する抗菌物質レザバーコアの少なくともある部分に与えられるか。さもなければ接触させられる。当業者には明らかであろうように、抗菌物質溶液を医療装置に接触させる手段は厳密である必要はなく、レザバーコアのタイプ、寸法及び形状等に依存して変わり得る。一般に、抗菌物質レザバーは単に超臨界抗菌物質溶液に浸漬されるだけであろう。あるいは、例えば、注入、フラッシング、吹付等により、超臨界抗菌物質溶液をレザバーに与えることができる。超臨界抗菌物質溶液を抗菌物質レザバーに接触させるためのその他の技法は、当業者には容易に明らかであろう。
【００４０】
超臨界抗菌物質溶液の抗菌物質レザバーコアとの接触後、抗菌物質溶液は一般に、レザバーコア内または上への所望の量の抗菌物質の取込みを生じるに有効な持続時間にわたり、またそれに有効な温度、圧力等の条件の下で、接触したままにされる。最適な接触が多くのパラメータ、例えば、用いられる特定の超臨界抗菌物質溶液、接触温度等に依存して変わり得ることは当然であり、これらのパラメータは全て当業者により容易に決定され得る。
【００４１】
本発明の抗菌物質レザバーは一般に、レザバーコアからいかなる残留溶剤成分も排除するため（超臨界抗菌物質溶液からの、所望のあらかじめ定められた分布での、抗菌物質の析出後）乾燥される。（例えば、自然乾燥、加熱、真空乾燥等による）乾燥後、レザバーコア内または上に取り込まれた抗菌物質は、生体内に埋め込まれるか、さもなければ同等の環境に曝露されるまでは、実質的な拡散をおこすことはない。取り込まれた抗菌物質が再び溶解するようになれば必ず、抗菌物質はレザバーから周囲の（流体の）環境に拡散することになる。
【００４２】
本発明の埋込可能抗菌性医療装置には本質的に、抗菌物質の有効な取込みが達成され得る１つまたはそれより多くの抗菌物質レザバーに結合されたいかなる埋込可能医療装置も含めることができる。そのような埋込可能医療装置には、ゴム、プラスチック、ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン樹脂、ＰＴＦＥ、ポリエチレンテレフタレート、ラテックス、エラストマー及びその他の同様な材料のような熱可塑性のまたは重合体の材料からなる医療装置を含めることができる。そのような埋込可能医療装置は、海綿状、すなわち多孔質の形状にある、金属（例えば、チタン、コバルト−クロム、ステンレス鋼）及びセラミック（水酸アパタイト、熱分解炭素）を含むこともできる。
【００４３】
そのような医療装置の多くは、抗菌物質レザバーコアを対応する医療装置に結合するだけでなく、コアを覆い、収め、コアに形をつけることができる、布地または布地様形態の少なくともいくつかの材料を含んでいる。そのような布地または布地様材料は、ＰＥＴＥ、ポリエチレンテレフタレート及び同様の材料からなる高分子材繊維を含むことが好ましい。上記の材料の少なくともいくつかを含むそのような装置の例には、弁形成リング、心臓弁縫付けカフ、カテーテル縫付けカフ、心臓パッチ、移植血管、創傷包帯、縫合糸、外科用綿撤糸等を含めることができるが、これらには限定されない。
【００４４】
患者の処置のための本発明の好ましい実施形態の使用に際しては、装置が生体内環境に曝露された後に、ある時間にわたる１つまたはそれより多くの抗菌物質の装置からの拡散を示す、埋込可能抗菌性医療装置が埋め込まれる。装置からの抗菌物質の放出動態は、様々な手法の内のいずれか１つを用いて評価することができる。
【００４５】
例えば、装置が浸されている溶液内への装置からの抗菌物質の拡散を、時間の経過にしたがって継続的に測定できる。溶液をある時点時点で交換し、様々な時点における抗菌物質の量を、高性能液体クロマトグラフィのような、適当な分析手法により評価することができる。阻害帯（ＺＯＩ）分析及び及びその変形を用いることもできる（例えば、シェレツ（Ｓｈｅｒｅｔｚ）等著，「抗菌剤及び化学療法」，１９８９年８月，ｐ．１１７４を参照されたい）。この手法を用いれば、成長しつつある細菌で覆われた寒天平板の上に埋込可能抗菌性医療装置が直接置かれる。装置周囲の寒天における細菌の成長の度合を決定するため、時間の経過にしたがって平板が評価される。例えば、本明細書で説明されるような、抗菌性人工心臓弁の縫付けカフを囲む（阻害帯と呼ばれる）無菌帯が、カフから周囲の寒天に拡散している物質による細菌成長の阻害を示す。
【００４６】
抗菌物質レザバーからの抗菌物質放出動態及び／または活性は一般に数日間、あるいは数週間も、維持される。このようにすれば、患者の術後感染への感受性を装置埋込後の臨床上妥当な期間にわたり低めることができる。
【００４７】
上に開示された特定の実施形態は、本明細書の教示の恩恵を有する当業者には明らかな、異なりはするが等価な態様で本発明が改変及び実施され得るから、例示に過ぎない。さらに、本明細書に示される構造または構成の詳細には、特許請求の範囲に述べられていることを除いて、何らかの限定を課す目的は全くない。したがって、上に開示された特定の実施形態が変更または改変され得ること、並びにそのような変形の全てが本発明の範囲及び精神内にあると見なされることは明白である。したがって本明細書で求められる保護は、特許請求の範囲に規定されるものである。
【国際公開パンフレット】
2004501683.tif 000002
2004501683.tif 000003
2004501683.tif 000004
2004501683.tif 000005
2004501683.tif 000006
2004501683.tif 000007
2004501683.tif 000008
2004501683.tif 000009
2004501683.tif 000010
2004501683.tif 000011
2004501683.tif 000012
2004501683.tif 000013
2004501683.tif 000014
2004501683.tif 000015
2004501683.tif 000016
【国際調査報告】
2004501683.tif 000017
2004501683.tif 000018
2004501683.tif 000019