(57)【要約】筋肉タンパク質合成の促進又は癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための方法及び栄養的又は薬学的組成物。
2006503105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離型及び／又は塩型のロイシン及び遊離型及び／又は塩型の少なくともイソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン又はヒスチジンのうちの一つを含む組成物であって、遊離型又は塩型のロイシンが、全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約１０から約３５重量％の量で存在する、組成物。
【請求項２】
遊離型及び／又は塩型のロイシン及び遊離型及び／又は塩型の少なくともイソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン又はヒスチジンのうちの一つを含む組成物であって、全ロイシンが、全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約２０から約３５重量％の量で存在する、組成物。
【請求項３】
ａ）遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸、場合によっては必須アミノ酸及び条件的必須アミノ酸、並びに
ｂ）完全タンパク質、
の組み合わせを含む組成物であって、全必須アミノ酸、場合によっては全必須アミノ酸及び全条件的必須アミノ酸が、全アミノ酸の重量に基づき約５５から約７５重量％の量で存在する、組成物。
【請求項４】
ａ）が、遊離型及び／又は塩型のロイシン及び遊離型及び／又は塩型の少なくともイソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン又はヒスチジンのうちの一つを含む、請求項３の組成物。
【請求項５】
全ロイシンが、全アミノ酸の重量に基づき約２０から約３５重量％の量で存在する、請求項４の組成物。
【請求項６】
全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約５から約４０重量％の量の遊離型及び／もしくは塩型のアルギニン、並びに／又は少なくとも約０．５から約５重量％の量の遊離型及び／もしくは塩型のメチオニンをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
ｎ−３多価不飽和脂肪酸をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
ｎ−３多価不飽和脂肪酸が、アルファ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のうちの少なくとも一つより選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
一食分当たり少なくとも約１ｇのＥＰＡ又は１日用量当たり少なくとも約２ｇのＥＰＡを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
トコフェロール及び／又はトコトリエノールをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
一食分当たり少なくとも約５０ｍｇのビタミンＥ（アルファ−トコフェロール）又は１日用量当たり少なくとも約１５０ｍｇのビタミンＥを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
１日用量当たり約６ｇから約１８ｇの遊離型及び／又は塩型のアミノ酸を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
１日用量当たり約５から約１０ｇの遊離型及び／又は塩型のロイシンを含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
一食分当たり約６から約２１ｇの全必須アミノ酸及び／又は条件的必須アミノ酸を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の組成物及び薬学的又は栄養的に許容される担体を含む、薬学的もしくは栄養的組成物又は食事補助剤。
【請求項１６】
一つ以上の抗癌薬と併せて、別々に、連続的に又は同時に投与するための、先行請求項のいずれかに記載の組成物を含むキット。
【請求項１７】
医薬として使用するための、先行請求項のいずれかに記載の組成物又はキット。
【請求項１８】
悪液質及び／もしくは食欲不振のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための、ヒトにおける筋肉タンパク質合成の刺激もしくは筋肉の減損の寛解のための、又は栄養失調の食事管理のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
悪液質及び／もしくは食欲不振のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための、ヒトにおける筋肉タンパク質合成の刺激もしくは筋肉の減損の寛解のための、又は栄養失調の食事管理のための方法であって、そのような治療を必要とするヒトへ、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物を経腸投与することを含む方法。
【請求項２０】
悪液質及び／もしくは食欲不振のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための、ヒトにおける筋肉タンパク質合成の刺激もしくは筋肉の減損の寛解のための、又は栄養失調の食事管理のための医薬の製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
筋肉タンパク質合成の促進又は癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための方法及び栄養的組成物が開示される。
【背景技術】
【０００２】
悪液質とは、食欲不振、即ち、食欲の欠如又は重度の減損、体重減少及び筋萎縮を特徴とする、重度の栄養失調及び負の窒素バランスの状態である。悪液質における生理学的、代謝的及び行動的な変化は、虚弱、疲労、胃腸障害、睡眠／覚醒攪乱、疼痛、無関心、息切れ、嗜眠、抑うつ、倦怠、並びに家族及び友人への負担となることの恐怖といった患者の愁訴に関連している。悪液質は、古典的には、慢性感染及び悪性状態に関連付けられていたが、広範囲の外傷及び敗血症の後の患者、並びに発育不良（ｆａｉｌｕｒｅ  ｔｏ  ｔｈｒｉｖｅ）症候群を有する高齢者においても確認されている。癌悪液質に関連した除脂肪体重の減損は、個体を衰弱させ、日常生活の営みを困難にするのみならず、化学療法及び／又は放射線療法を受ける体力を有しない程度にまで患者を衰弱させ得る。食欲の減損、及び栄養摂取の欠如単独から予想されるより大きな速度での優先的な筋肉の減損を引き起こすストレスに対する代謝的応答という二つの主要な要素が、癌悪液質に寄与する。従って、癌患者における筋肉量の減損の速度を寛解させる栄養補助剤は、重要な臨床的影響を有する。
【０００３】
本発明者らは、食事摂取が生理学的又は病態生理学的な理由のため最適レベル未満に制限された場合、食事補助剤が、通常の食品摂取より効果的に利益を提供するに違いないことを見出した。これは、この状況において、食事補助剤が与えられた場合、通常の食品摂取が、カロリー的に等価な量まで、低下する可能性が高いためである。従って、癌悪液質を制限するために設計された補助剤は、通常の食品摂取より大きな程度に筋肉タンパク質合成を刺激するはずであり、かつ食事摂取に対する応答を妨げないはずである。
【０００４】
癌悪液質を有する患者における従来の栄養補助剤の試験は、体重増加又は生活の質に関して認め得る程度の利益を示すことができていない。従って、癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少及び／又は食欲不振を治療もしくは予防するか又はその影響を寛解させることができる効果的な栄養的アプローチが、緊急に必要とされている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明者らは、完全タンパク質よりも遊離の必須アミノ酸を含有している製剤が、最適であることを今見出した。特に、そして予想外にも、本発明者らは、完全タンパク質よりも遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸の混合物を含み、特に多量のロイシンを含む栄養的組成物が、筋肉タンパク質合成を効果的に刺激することを見出した。
【０００６】
悪液質、例えば、癌悪液質及び／又は食欲不振の治療又は予防のための、例えば、食事手段、例えば、補助剤、又は栄養的もしくは薬学的製剤の形態の本発明の組成物は、有害な副作用のリスクなしに、長期にわたり自己投与され得、さらに、悪液質、例えば、癌悪液質を逆転させ、かつ／又は生活の質に影響を与える関連症状を改善する可能性を有している。以下に記載されるような組成物は、優れた食味を有しており、従って、投与及び摂取がより容易となるため、患者にとっての利便性及び患者による許容が、特に良好である。
【０００７】
本発明の一つの側面において、以後、本発明の組成物と呼ばれる、遊離型及び／又は塩型、例えば、薬学的もしくは栄養的に許容される塩型のイソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン又はヒスチジンのうちの少なくとも一つを含む組成物、例えば、ロイシン及び少なくともイソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン又はヒスチジンのうちの一つを含み、ロイシンが、アミノ窒素源の重量に基づき、少なくとも約１０から約９５％、例えば、約１０から約６０％、例えば、少なくとも約１５、２０、２５、３０又は３５％から約４０、４５、５０又は５５％の量で存在する、組成物が、提供される。
【０００８】
「アミノ窒素源」という用語は、本明細書において使用されるように、単独、又は、例えば、完全タンパク質に添加されたような組み合わせにおける、遊離型又は塩型のアミノ酸、例えば、必須アミノ酸、条件的必須アミノ酸又は非必須アミノ酸をさす。
【０００９】
本明細書において使用されるように、「完全タンパク質」という用語は、タンパク質、例えば、加水分解されたタンパク質、例えば、部分加水分解されたタンパク質、及びペプチド、例えば、遊離型又は塩型でないアミノ酸をさす。
【００１０】
本発明によると、「完全タンパク質」は、カゼイン、乳清タンパク質、ダイズタンパク質、コラーゲン又はコムギタンパク質のうちの少なくとも一つより選択され得る。
【００１１】
一つの側面において、遊離型及び／又は塩型のロイシンが、全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約１０から約３５重量％、例えば、約１１、１２、１３、１４又は１５から約２０、２５又は３０重量％、例えば、少なくとも約１４又は１５重量％の量で存在する、本発明の組成物が、提供される。
【００１２】
本発明のさらなる側面において、ロイシンが、遊離型及び／又は塩型のアミノ酸の重量に基づき少なくとも約２０から約８０重量％、例えば、約２０から約６５重量％、例えば、約２５、３０又は３５重量％から約４０、４５、５０又は５５重量％、例えば、約６５重量％の量で、遊離型及び／又は塩型で存在する、本発明の組成物が、提供される。
【００１３】
「アミノ酸」という用語は、本明細書において使用されるように、特記しない限り、必須アミノ酸、例えば、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンもしくはヒスチジン、条件的必須アミノ酸、例えば、チロシン、システイン、アルギニンもしくはグルタミン、又は非必須アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、プロリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、タウリンもしくはカルニチンのうちの少なくとも一つより選択された遊離型及び／又は塩型のアミノ酸をさす。
【００１４】
さらなる側面において、ロイシンが、遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸の重量に基づき少なくとも約２０から約９５重量％、例えば、約２５、３０、３５、４０又は４５重量％から約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０重量％、例えば、約９５重量％の量で、遊離型及び／又は塩型で存在する、本発明の組成物が、提供される。
【００１５】
「必須アミノ酸」（ＥＡＡ）という用語は、本明細書において使用されるように、特記しない限り、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン及びヒスチジンのうちの少なくとも一つより選択された遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸をさす。「ロイシン」とは、本明細書において使用されるように、特記しない限り、遊離型及び／又は塩型のロイシンをさすことが理解されるべきである。
【００１６】
「全ロイシン」又は「全アミノ酸、例えば、必須アミノ酸もしくは条件的必須アミノ酸もしくは非必須アミノ酸」という用語は、本明細書において使用されるように、遊離型及び／又は塩型のロイシン又はアミノ酸と、完全タンパク質に由来するか又は完全タンパク質内に結合しているロイシン又はアミノ酸とを合わせたものをさす。
【００１７】
さらなる側面において、全ロイシン、即ち、遊離型及び／又は塩型のロイシンと、完全タンパク質に由来するロイシンとの合計が、全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約１０から約４０重量％、例えば、少なくとも１５から約３５重量％、例えば、少なくとも２０から約３０、例えば、約２１、２２、２３、２４又は２５重量％、例えば、約２２重量％である、本発明の組成物が、提供される。本発明の組成物の全ロイシン含有量は、全必須アミノ酸の約２５から約４５、例えば、約３０から約４０重量％、例えば、約３６重量％であり得る。本発明の組成物は、約３：１から約１：３の比率で、例えば、約２：約１の比率で、遊離型及び／又は塩型のロイシン：完全タンパク質の形態のロイシンを含み得る。本発明の一つの側面において、約３：１から約１：３、例えば、約１．５：１の比率の全ロイシン：遊離型及び／又は塩型のロイシンを含む、本発明の組成物が、提供される。
【００１８】
さらなる側面において、本発明は、ロイシン、例えば、全ロイシンの量が、他のいかなる必須アミノ酸、例えば、全必須アミノ酸の最も高い量より３倍高い、本発明の組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、アミノ窒素源、例えば、全アミノ酸の重量に基づき約３０から６０重量％、例えば、約３５から５５重量％、例えば、約３０又は３５から４５重量％の量で、遊離型及び／又は塩型、及び／又は完全タンパク質の形態の分枝鎖アミノ酸、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン又はそれらの混合物をさらに含む組成物にも関する。
【００２０】
本発明のさらなる側面において、低下した量、例えば、アミノ窒素源、例えば、全アミノ酸の重量に基づき約５重量％未満、例えば、約３重量％未満の遊離型及び／又は塩型及び／又は完全タンパク質の形態のトリプトファン又はヒドロキシトリプトファンを含む本発明の組成物が、提供される。
【００２１】
本発明は、アミノ窒素源、例えば、全アミノ酸の重量に基づき約３又は５から約１１重量％の量で、遊離型及び／又は塩型及び／又は完全タンパク質の形態のトレオニンをさらに含む本発明の組成物にも関する。
【００２２】
さらなる側面において、本発明は、アミノ窒素源の重量に基づき、例えば、全アミノ酸の重量に基づき約６重量％から約１６重量％、例えば、約８から約１０重量％の量で、遊離型及び／又は塩型及び／又は完全タンパク質の形態のバリンをさらに含む本発明の組成物に関する。
【００２３】
本発明のさらなる側面において、本発明の組成物は、アルギニン、グルタミン、チロシン及びシステインのうちの少なくとも一つより選択された、遊離型及び／又は塩型及び／又は完全タンパク質の形態の条件的必須アミノ酸をさらに含み得る。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の組成物は、例えば、アミノ窒素源、例えば、全必須アミノ酸及び全条件的必須アミノ酸の重量に基づき約５重量％又は１０重量％から約４０重量％、例えば、約１５重量％から約２５重量％、３０重量％又は３５重量％、例えば、約１５から２０重量％の量で、遊離型及び／又は塩型のアルギニンを含む。一つの側面において、遊離アルギニンは、本発明の組成物の全アミノ酸の約５重量％から約１０重量％、例えば、約７％を構成する。
【００２５】
本発明のさらにもう一つの実施態様において、本発明の組成物、例えば、薬学的又は栄養的組成物は、以下のアミノ酸組成を有し得る：アミノ窒素源、例えば、全アミノ酸の重量に基づき２０から３５重量％、例えば、３０重量％のロイシン、３から６重量％、例えば、３から４重量％のイソロイシン、５から１５重量％、例えば、８から１２重量％のバリン、０．５から７重量％、例えば、２から５重量％のメチオニン、８から１２、例えば、９から１０重量％のフェニルアラニン、１０から１４重量％、例えば、１２から１３重量％のリジン、８から１２重量％、例えば、９から１１重量％のトレオニン、８から１２重量％、例えば、８から１１重量％のヒスチジン、５から１５重量％のアルギニン。さらなる側面において、本発明の組成物は、以下の濃度範囲のアミノ酸を含み得る（％モル濃度基準）：ロイシン２０から４０％、例えば、約３５から４０％、イソロイシン３から１０％、例えば、約７％、バリン５から１５％、例えば、約１０％、メチオニン０．５から７％、例えば、約５％、フェニルアラニン５から１２、例えば、約５％、リジン８から２０％、例えば、約９％、トレオニン６から１２％、例えば、約６％、ヒスチジン３から８％、例えば、約３％、トリプトファン０から４％、例えば、約１％、アルギニン５から１５％、例えば、約１３％。アミノ酸は、遊離型及び／又は塩型及び／又は完全タンパク質の形態、例えば、遊離型、又は主に遊離型であり得る。特に、本発明の組成物は、例えば、アミノ窒素源、例えば、全アミノ酸の重量に基づき約５重量％から約１５重量％のアルギニン、約１０重量％から約３０重量％のロイシン、及び約０．５重量％から約５重量％のメチオニンの量で、遊離型及び／又は塩型のアルギニン、ロイシン及びメチオニンを含み得る。さらなる側面において、本発明の組成物は、約０．１から約５：約０．５から約１０：約０．０１から約１の比率、例えば、約０．５：約１：約０．０５の比率で、遊離型及び／又は塩型のアルギニン：ロイシン：メチオニンを含み得る。
【００２６】
本発明のさらなる側面において、本発明の組成物は、さらに、例えば、１日用量当たり約４から９ｇの量で、グルタミン、例えば、グルタミンペプチドを含み得る。
【００２７】
本発明のさらなる側面において、本発明の組成物は、さらに、完全タンパク質、例えば、カゼイン、乳清タンパク質、ダイズタンパク質、コラーゲン又はコムギタンパク質のうちの少なくとも一つより選択されたタンパク質を含み、好ましくは、乳清タンパク質及び／又はダイズタンパク質及び／又はカゼインが使用され得る。例えば、本発明は、遊離型及び／又は塩型のロイシンが、完全タンパク質の重量に基づき約１０重量％、１５重量％又は２０重量％から約２５重量％、３０重量％又は３５重量％、例えば、約１５重量％から約２０重量％、例えば、約１８重量％の量で存在する、遊離型及び／又は塩型のロイシン並びに完全タンパク質を含む組成物を提供する。本発明の組成物は、約１０：１から約１：１０の比率、例えば、約５：１から約１：５の比率、例えば、約５：１の比率で、完全タンパク質：遊離型及び／又は塩型のロイシンを含み得る。全アミノ酸：全ロイシンの比率は、約３：１から約６：１、例えば、約４から５：１であり得る。
【００２８】
一つの側面において、本発明者らは、
ａ）遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸、場合によっては必須アミノ酸及び条件的必須アミノ酸、並びに
ｂ）完全タンパク質、の組み合わせを含む全必須アミノ酸、場合によっては全必須アミノ酸及び全条件的必須アミノ酸の、全アミノ酸への比率が、約０．４から約０．９５、例えば、約０．４５、０．５、０．５５又は０．６から約０．７、０．７５、０．８又は０．９、例えば、約０．６５である組成物を使用して、特に高いレベルの必須アミノ酸、場合によっては必須アミノ酸及び条件的必須アミノ酸が提供され得ることを見出した。一つの側面において、本発明に係る組成物は、約０．６５：約０．４５の比率の、全必須アミノ酸、場合によっては全必須アミノ酸及び全条件的必須アミノ酸と、全非必須アミノ酸とを提供する。さらなる側面において、本発明の組成物は、全アミノ酸の重量に基づき約４０から約９５重量％、例えば、約４５、５０、５５又は６０重量％から約７０、７５、８０又は９０重量％、例えば、約６５重量％の、全必須アミノ酸、場合によっては全必須アミノ酸及び全条件的必須アミノ酸を含む。
【００２９】
本発明のもう一つの特定の実施態様において、本発明の組成物は、遊離型及び／又は塩型のみの必須アミノ酸の混合物、例えば、遊離型及び／又は塩型のみのロイシン、並びに少なくとも一つの遊離型及び／又は塩型のみの必須アミノ酸を含む。
【００３０】
本発明によると、本発明の組成物は、食事手段、例えば、補助剤又は栄養的製剤の形態、例えば、医用の食用もしくは飲用の製品の形態で、例えば、完全食、食事の一部の形態で、食品添加剤として、もしくは溶解用の粉末として、又は薬学的製剤の形態で、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）もしくはカプセル剤の形態で提供され得る。
【００３１】
本発明のさらなる側面において、本発明の組成物を含む、医用の食用もしくは飲用の製品、食事補助剤、又は栄養的もしくは薬学的製剤が、提供される。
【００３２】
食事手段、例えば、補助剤、又は薬学的製剤の形態の本発明の組成物は、もっぱら、本発明の組成物、場合によっては本発明の組成物及び薬学的又は栄養的に許容される担体からなり得る。
【００３３】
本発明の組成物は、医用の食用又は飲用の製品の形態、例えば、溶解用の粉末の形態であり得る。粉末は、消費する準備ができている（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｓｕｍｅ）組成物、例えば、飲む準備ができている（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｄｒｉｎｋ）組成物又はインスタント飲料を得るため、例えば、約１から約５という粉末の液体への比率で、液体、例えば、水、又は牛乳もしくは果汁のようなその他の液体と組み合わせられ得る。
【００３４】
場合により、本発明に係る組成物は、栄養的に完全であってもよい、即ち、必要とされる１日量のビタミン、ミネラル、炭水化物、脂肪及び／又は脂肪酸、タンパク質等を本質的に全て供給する唯一の栄養源として使用され得るよう、窒素、炭水化物及び脂肪及び／又は脂肪酸の起源は、もちろんのこと、ビタミン、ミネラル、微量元素を含んでいてもよい。従って、本発明の組成物は、例えば、経鼻胃管、経鼻十二指腸管（ｎａｓｏｄｕｏｄｅｎａｌ）、食道造瘻術管、胃造瘻術管もしくは空腸造瘻術管、又は末梢もしくは完全非経口栄養法による、例えば、経口又は経管栄養法に適した、栄養的にバランスのとれた完全食の形態で提供され得る。好ましくは、本発明の組成物は、経口投与用である。
【００３５】
驚くべきことに、及び予想外に、本発明者らは、筋肉タンパク質合成の促進又は悪液質、例えば、癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための特に有用な組成物が、前記のような単独の又は完全タンパク質と組み合わせられた遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸の混合物を、単独の又は相互に組み合わせられた、アルファ−リノレン酸（ＬＮＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含むが、これらに限られないｎ−３多価不飽和脂肪酸と組み合わせることにより、入手され得ることを見出した。そのような組み合わせの効果は、一方のタイプの組み合わせパートナー単独で達成され得る効果より大きい、即ち、単独のもしくは完全タンパク質と組み合わせられた遊離型及び／もしくは塩型の必須アミノ酸の混合物、又は本明細書において定義されるような（１個以上の）ｎ−３脂肪酸のみを使用した栄養療法の効果より大きい。
【００３６】
従って、一つの側面において、本発明は、例えば、筋肉タンパク質合成の促進又は悪液質、例えば、癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための、ロイシンが、遊離型及び／又は塩型のロイシン並びに完全タンパク質に由来するロイシンの組み合わせの形態で存在し得、（１個以上の）ｎ−３脂肪酸が遊離型又は油もしくは脂肪の形態で存在し得る、
（ａ）ロイシン、例えば、全ロイシンが、アミノ窒素源、例えば、全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約１０から約４０重量％、例えば、少なくとも約１５から約３５重量％、例えば、少なくとも約２０から約３０、例えば、約１５重量％から約２５重量％、例えば、約２２重量％である、遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸の混合物、並びに
（ｂ）アルファ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸より選択された少なくとも一つのｎ−３脂肪酸、
を含む組み合わせにさらに関係している。
【００３７】
好ましくは、本発明の組成物は、ＥＰＡ及びＤＨＡ、例えば、約２：１から１：２、例えば、１．５：１のＥＰＡ：ＤＨＡの比率のＥＰＡ及びＤＨＡを含み得る。
【００３８】
本発明のさらなる側面において、本発明の組成物は、一食分当たり少なくとも約６００ｍｇから約２ｇ、例えば、約１．５ｇから約１．８ｇの量で、単独の又は組み合わせられたＥＰＡ及びＤＨＡ、例えば、単独のＥＰＡを含み得る。組み合わせられる場合、ＥＰＡは、一食分当たり約５００ｍｇから約１．５ｇ、例えば、約１ｇの量で存在し得、ＤＨＡは、約２５０ｍｇから約１．５ｇ、例えば、約５００ｍｇから約７５０ｍｇ、例えば、約６５０ｍｇの量で存在し得る。
【００３９】
本発明のさらなる側面において、本発明の組成物は、例えば、約０．１：１から約１：０．１、例えば、約０．２、０．５又は０．８から約１、１．２又は１．５、例えば、約１．１：１のｎ−６多価不飽和脂肪酸：ｎ−３多価不飽和脂肪酸の比率で、ｎ−６多価不飽和脂肪酸、例えばリノール酸、並びに、例えば、リノレン酸、ＥＰＡ及びＤＨＡより選択されたｎ−３多価不飽和脂肪酸の混合物を含み得る。
【００４０】
さらなる側面において、本発明の組成物は、一食分当たり約２ｇ又は２．５ｇから約３．５ｇ、例えば、約２．５ｇ又は３ｇの一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）及び一食分当たり約３ｇ又は３．５ｇから約４ｇ又は６ｇ、例えば、約４．５ｇ又は５ｇの多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含み得る。
【００４１】
本発明の組成物を含む栄養的製剤、例えば、医用の食用又は飲用の製品は、遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸の混合物、場合によっては、遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸の混合物、並びに（１個以上の）ｎ−３脂肪酸に加え、その他の栄養要素、例えば、脂肪及び／又は炭水化物を含む。食用油が、本発明の栄養的組成物の調製において使用され得る。食用油には、以下に制限はされないが、キャノーラ油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、魚油、ダイズ油、ダイズレシチン、トウモロコシ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、高オレイン酸ベニバナ油、オリーブ油、ボリジ油、クロフサスグリ油、マツヨイグサ油及びアマニ油が含まれる。好ましくは、魚油、例えば、例えば、既知であり、Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ（Ｎｏｒｗａｙ）より商標ＥＰＡＸ（登録商標）４５１０の下で商業的に入手可能であるような、約４５％のＥＰＡ及び約１０％のＤＨＡを含む油、又は、例えば、約７０％のＥＰＡを含む濃縮魚油が使用され得る。
【００４２】
一食分当たりの食用油の用量は、例えば、魚油の形態において、例えば、約０．５ｇから約３ｇ、例えば、約１．５ｇから約２ｇのｎ−３多価不飽和脂肪酸を含み得る。
【００４３】
一食分当たりの食用油の用量は、例えば、約２．５ｇ、３．５ｇ又は４．５ｇから約５．５ｇ、６．５ｇ又は７．５ｇ、例えば、約５．５ｇの魚油、及び／又は約０．５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ又は２．５ｇから約３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ又は５ｇ、例えば、約１ｇから約３ｇ、例えば、約１ｇの中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含み得る。
【００４４】
本発明によると、最高５又は６食分、例えば、約２から３食分が、１日に与えられ得る。
【００４５】
本発明のさらなる側面において、本発明の組成物、例えば、栄養的組成物は、可溶性繊維、例えば、寒天、アルギン酸塩、カルビン（ｃａｒｕｂｉｎ）、ペクチン及びその誘導体、例えば、果実及び野菜に由来するペクチン、より好ましくは、柑橘類及びリンゴに由来するペクチン、オートムギベータ−グルカンのようなベータ−グルカン、カラギーナン、例えば、カッパカラギーナン、ラムダカラギーナン、イオータカラギーナン、ファーセレラン、イヌリン、アラビノガラクタン、セルロース及びその誘導体、スクレログルカン、オオバコ種子皮のようなオオバコ種子、粘液並びにゴムをさらに含み得る。本発明によると、ゴム及び粘液は、好ましくは、植物滲出物である。特に、「ゴム」という用語は、本明細書において使用されるように、一般的に入手可能な野菜ゴム、より詳細には、コンニャクゴム、キサンタンゴム、グアーゴム（グアランゴム）、イナゴマメゴム、タラビーン（ｔａｒａ  ｂｅａｎ）ゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ガティゴム、ジェランゴム及びその他の関連するゴウシュウアオギリ属（ｓｔｅｒｃｕｌｉａ）ゴム、アルファルファ、クローバー、コロハ、タマリンド粉をさす。天然の可溶性繊維、及び修飾された、例えば、加水分解された可溶性繊維が、本発明に従い使用され得る。本発明によると、好ましくは、グアーゴム、例えば、加水分解されたグアーゴムが使用され得る。
【００４６】
本発明の組成物は、さらに、１日当たり約５ｇから約１５ｇ、例えば、１日当たり約９ｇの可溶性繊維を、例えば、イヌリン及び加水分解されたグアーゴムの形態で、例えば、約３ｇの３食で、送達し得る。
【００４７】
本発明の一つの実施態様において、アミノ窒素源の１日送達量は、少なくとも約１０ｇから約６０ｇ、例えば、約１５ｇから約５５ｇ、例えば、約２０から約５０ｇ、例えば、約４４から約５４ｇであり得る。最適には、１日用量当たり少なくとも約６ｇから約１８ｇ、例えば、約１０ｇから約１２ｇの全アミノ窒素源が、遊離型及び／又は塩型のアミノ酸である。１日用量当たり少なくとも約３ｇから最高約１５ｇ、例えば、約６ｇ、７．５ｇ、８ｇ又は８．５ｇから約１２ｇ、例えば、約８ｇの全アミノ窒素源が、遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸である。例えば、約１５ｇの、例えば、遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸という１日用量が、１日３回、例えば、等しい有効性を有する約５ｇの３食で、与えられ得る。一つの側面において、遊離型及び／又は塩型のロイシンの１日送達量は、約５ｇから約１０ｇ、例えば、約８ｇの量であり得る。全ロイシンの１日送達量は、約１０ｇから約２０ｇ、例えば、約１２ｇから約１５ｇ、例えば、約１２ｇであり得る。本発明の一つの側面において、全必須アミノ酸、場合によっては全必須アミノ酸及び全条件的必須アミノ酸は、一食分当たり約６から約２１ｇ、例えば、一食分当たり約６から約１２ｇの量で送達され得る。
【００４８】
上に言及された任意の栄養素の１日送達は、個体の体重、性別、年齢及び／又は医学的状態に依存して変動し得る。従って、前記に示された割合は、全て、好ましい又は個々に発明的な教示を示すものに過ぎず、最も広い側面において本発明を制限するものではないことが、理解されるべきである。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様において、栄養的製品は、１日用量につき、ビタミン及びミネラルの米国ＲＤＡの少なくとも１００％、例えば、１００％を提供する。
【００５０】
本発明者らは、筋肉タンパク質合成の促進又は悪液質、例えば、癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための前記のような組成物において、特に多量のビタミンＥが有用であることを見出した。
【００５１】
従って、さらなる側面において、本発明は、例えば、約５０又は１００ｍｇの３食分として、１日用量当たり約５０ｍｇから約４００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ又は２００ｍｇから約３００ｍｇ、例えば、約１５０、２４０ｍｇ又は３００ｍｇの量で、トコフェロール及び／又はトコトリエノール、例えば、ビタミンＥ（アルファ−トコフェロール）をさらに含む本発明の組成物にも関係している。
【００５２】
本発明の組成物、例えば、栄養的組成物のカロリー密度は、約１．５ｋｃａｌ／ｍＬ、例えば、１日当たり約２から約５又は６食分の形態の、１日当たり約６００から約１５００ｋｃａｌ、例えば、１日当たり約７２０から約９００ｋｃａｌ、例えば、約３１０ｋｃａｌの３食分であり得る。適切な一食分は、約２０から約５００ｍｌ、好ましくは、約５０から約２５０ｍｌの範囲内、例えば、約２００又は２４０ｍｌであり得る。本発明の組成物は、例えば、１日２食のような少ない回数で利益を提供し得る。アミノ窒素源、例えば、完全タンパク質もしくはアミノ酸、例えば、必須アミノ酸、又は脂肪酸又は炭水化物のリットル基準でのレベルは、合理的な容量が本発明に従い推奨された量を供給するのであれば、重大ではない。本発明に従い有用な典型的な栄養的組成物は、アミノ窒素源、例えば、タンパク質、例えば、完全タンパク質と組み合わせられた遊離型及び／又は塩型のアミノ酸から約１２から約２４％、例えば、約２３％、例えば、マルトデキストリン及びショ糖の形態の炭水化物から約４０から約６５％、例えば、約４６％、並びに、例えば、魚油及び野菜油の形態の脂肪から約１０から約３５％、例えば、約３０％というカロリー分布を有している。
【００５３】
本発明に係る栄養的組成物は、医用の食用又は飲用の製品として、例えば、経口栄養形態で、例えば、健康飲料として、既製の飲料として、場合によっては、ジュース、ミルクセーキ、ヨーグルト飲料、スムージー又はダイズに基づく飲料を含むソフトドリンクとして、バーで、又は焼成製品、シリアルバー、乳製品バー、軽食、スープ、朝食用シリアル、ムースリ、キャンディー、タブ、クッキー、ビスケット、（ライスクラッカーのような）クラッカー及び乳製品のような任意の種類の食品に分散させられて、提供され得る。
【００５４】
好ましくは、本発明の組成物は、栄養的製剤として、例えば、食事の一部として、例えば、健康飲料、例えば、使用する準備ができている（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）飲料の形態で投与され得る。
【００５５】
本発明に係る栄養的組成物は、全ての要素、例えば、必須アミノ酸、脂肪酸及び／もしくは可溶性繊維を含有している単一組成物の形態で投与されてもよいし、又は各要素が個々に投与されてもよい。例えば、シロップ、懸濁液、乳濁液又は溶液の形態の液状の栄養的製剤は、必須アミノ酸を除く、例えば、存在するのであれば分枝鎖アミノ酸及び／又はグルタミン、例えば、グルタミンペプチドを除く、全ての要素を含有し得る。例えば、分枝鎖アミノ酸及び／又はグルタミン、例えば、グルタミンペプチドは、存在する場合、固形経口投与剤形の形態で、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、糖衣錠又はサシェ剤の形態で投与され得る。
【００５６】
固形経口投与剤形は、自体既知の様式で、例えば、従来の混合、造粒、糖剤化（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｇ）、溶解又は凍結乾燥の過程によって調製される。
【００５７】
例えば、経口投与用の組成物は、活性成分を固形担体と組み合わせること、場合によっては、得られた混合物を造粒すること、及び、所望又は必要であれば、適切な賦形剤の添加の後、錠剤又は糖衣錠のコアを形成するために混合物又は顆粒を加工することにより入手され得る。
【００５８】
適切な生理学的に許容される担体は、特に、糖、例えば、乳糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えば、第三リン酸カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムのような増量剤、並びに、例えば、トウモロコシ、コムギ、コメ又はジャガイモのデンプンを使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンのような結合剤、並びに、所望であれば、前述のデンプン及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤であり得る。本発明の一つの側面において、本発明の組成物は、乳糖不含有であり得る。さらなる賦形剤は、特に、流動性調整剤（ｆｌｏｗ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒｓ）及び滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムのようなその塩及び／又はポリエチレングリコールであり得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが施され、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／もしくは二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液、又は適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液が使用される。色素又は顔料が、例えば、識別目的のため、又は活性成分の異なる用量を示すため、錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加されてもよい。
【００５９】
その他の経口投与可能な組成物は、ゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤からなる、硬ゼラチンカプセル剤又は軟密閉カプセル剤の形態であり得る。硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、乳糖のような増量剤、デンプンのような結合剤及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、並びに、所望であれば、安定剤と混合された顆粒の形態の本発明の組成物を含み得る。軟カプセル剤において、本発明の組成物は、好ましくは、脂肪油、パラフィン油又は液状ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解又は懸濁させられ、安定剤を添加することも可能である。
【００６０】
保存剤、キレート化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤又はｐＨ調整剤、発泡剤、甘味剤、例えば、人工甘味剤、風味剤、着色剤、矯昧剤、酸味剤、乳化剤、安定剤、濃化剤、懸濁化剤、分散又は湿潤剤、抗酸化剤、酸味剤、質感調整剤（ｔｅｘｔｕｒｉｓｅｒｓ）、消泡剤等より選択されたものを含む、従来の添加剤が、本発明の組成物に含まれていてもよい。
【００６１】
上記に加え、本発明は、個々の要素を完全に混合すること、及び、必要であれば、得られた組成物を、食用又は飲用の製品、例えば、既製の飲料、又は単位剤形へと調合（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ）すること、例えば、該組成物をゼラチンカプセル剤へと充填することを含む、前記定義のような組成物、例えば、栄養的又は薬学的な製剤の作製の方法も提供する。
【００６２】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とするヒトに、本明細書に開示された組成物を経腸投与することを含む、悪液質、例えば、癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制、例えば、悪液質、例えば、癌悪液質及び／又は食欲不振の治療もしくは予防又はその影響の寛解のための方法を提供する。
【００６３】
さらなる側面において、本発明は、そのような治療を必要とするヒトに本発明の組成物を経腸投与することを含む、ヒトにおける筋肉タンパク質合成の促進もしくは刺激又は筋肉の減損の寛解を提供する。
【００６４】
さらなる側面において、本発明は、そのような治療を必要とするヒトに本発明の組成物を投与することを含む、代謝的ストレスを受けている患者における異化の防止及びタンパク質合成の増加の方法を提供する。
【００６５】
本発明は、さらに、栄養失調、例えば、タンパク質−エネルギー栄養失調の食事管理のための、本明細書に記載されたような組成物の使用を提供する。
【００６６】
本発明のさらにもう一つの側面において、ヒトにおける悪液質、例えば、癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少及び／又は食欲不振の治療及び／又は予防、悪液質、例えば、癌悪液質及び／又は食欲不振の影響の寛解、筋肉タンパク質合成の刺激又は筋肉の減損の寛解のための医薬品の製造における本発明の組成物の使用が提供される。
【００６７】
本発明の特許請求の範囲に記載されたような治療又は使用の方法は、種々の癌、例えば、肝臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、胃腸癌又は膵臓癌に罹患しているヒト患者における癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少又は食欲不振に適用可能である。悪液質又は食欲不振は、疾患自体又は治療の効果に関するものであり得る。
【００６８】
本発明に係る治療又は使用の方法は、例えば、悪液質、例えば、癌悪液質及び／又は食欲不振に関連した身体的及び感情的な症状を治療し管理するため、薬理学的な代替／補足療法及び／又は教育的介入と組み合わせられ得る。例えば、本発明の組成物は、５−フルオロウラシル、マイトマイシン−Ｃ、アドリアマイシン、クロロエチルニトロソ尿素及びメトトレキサートのような抗癌薬と組み合わせられ得る。さらなる側面において、組成物はインターロイキン−１５と組み合わせられ得る。
【００６９】
本発明のさらなる側面において、本発明の組成物及び一つ以上の抗癌薬を含む、悪液質、例えば、癌悪液質及び／又は食欲不振の治療又は予防のため、同時に、別々に又は連続的に使用するための、組み合わせられた薬学的製剤が提供され得る。
【００７０】
本発明の組成物の適用の形態、即ち、完全食、食事の一部、食品添加剤、飲料、サシェ剤、錠剤又はカプセル剤のいずれであるかに依存して、本発明の組成物は、１日１回から１日５又は６回摂取され得る。通常の食事への補助剤として本発明の組成物を使用する患者にとって、１日用量は、１日２食であり得る。完全な１日栄養摂取として本発明の組成物を受容する患者にとっては、最高１日６食が推奨され得る。本発明の組成物は、時刻の制限なしに、例えば、主な食事と共に、好ましくは食間に服用され得る。
【００７１】
本発明の組成物は、専門医の監督下で投与されてもよいし、又は自己投与されてもよい。
【００７２】
悪液質、例えば、癌悪液質のような腫瘍により誘導された体重減少及び／又は食欲不振の臨床的な監督の下での治療のためには、抗癌薬のような従来の薬学的療法と栄養的アプローチを組み合わせることが可能である。抗癌薬は、差し支えなく本発明の組成物と共に標準的な薬学的投与形態に製剤化され得る。本発明のさらなる側面において、本発明の組成物は、一つ以上の抗癌薬と併せて、別々に、連続的に又は同時に投与するためのキットの形態で提供され得る。
【００７３】
最適には、本発明の組成物、例えば、栄養的組成物又は食事補助剤は、患者の看護及び治療の期間にわたり、例えば、体重が回復するか又は除脂肪体重が増加するまで、消費される。これらの製剤の消費は安全であるため、悪液質又は食欲不振の患者は、必要とされる限り、例えば、正常な体重又は除脂肪体重が取り戻されるまで、これらの補助剤を摂取し続けることができる。早期の介入は、悪液質、例えば、癌悪液質を有する患者におけるより良い結果のための重大な成功要因であり得る。
【００７４】
腫瘍により誘導された体重減少、例えば、悪液質及び／もしくは食欲不振のリスクを有していると認められたいかなる者、又は悪液質、例えば、癌悪液質及び／もしくは食欲不振に既に罹患している患者が、本発明の組成物の摂取から利益を得ることができる。本発明の組成物は、悪液質を有しているか又はそれを発症するリスクを有している、固形腫瘍を有する患者にとって、特に必要であり得る。筋肉タンパク質同化を刺激することにより、本発明の組成物は、腫瘍により誘導された体重減少、例えば、悪液質の速度を低下させるか又はそれを逆転させ、体重増加を促進し、筋肉増殖を刺激し、免疫機能を増強し、代謝バランスを回復させ、感染に対する増加した抵抗性、癌療法に対する改善された耐性、癌療法に対する増強された応答を補助し、死亡率を低下させ、虚弱、疲労、胃腸障害、睡眠／覚醒攪乱、疼痛、無関心、息切れ、嗜眠、抑うつ、倦怠のような生活の質に影響を与える関連症状を改善する可能性を有している。
【００７５】
本特許請求の範囲に記載されたような本発明によれば、腫瘍により誘導された体重減少、例えば、悪液質及び／又は食欲不振に関連した症状及び状態を、いかなる重度の副作用も示さない天然化合物によって効果的に寛解させることが可能である。さらに、本発明の方法は、よく容認され、例えば、いかなる不快感又は悪心を引き起こすことがなく、適用が容易である。
【００７６】
全ての本発明の組成物の有用性は、哺乳動物、例えば、成体のための、標準的な動物モデルにおける、例えば、約０．０５から約０．３ｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０８５から約０．２５ｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．１もしくは０．１５から約０．２ｇ／ｋｇ体重／日の範囲の投薬量の遊離型及び／もしくは塩型のアミノ酸を使用した、又は一食分当たり約６から約１２ｇもしくは最高約２１ｇ、もしくは１日当たり約３６から約７２ｇの全必須アミノ酸という範囲の投薬量の全必須アミノ酸を使用した、例えば前記のような適応症における標準的な臨床試験において観察され得る。本発明の組成物の、腫瘍により誘導された体重減少、例えば、悪液質の予防及び治療に対する効果は、当業者に既知の任意の方法、例えば、食品摂取、体重、人体計測的測定、脂質、脂肪酸、アミノ酸の血清レベル、血清学的マーカーのレベル、セロトニン、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦアルファ、ＩＬ−１、腫瘍の形態学の変化によってモニタリングされ得る。
【００７７】
一つのヒト臨床試験は、以下のように実施され得る：
例えば、約０．０５から約０．３ｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０８５から約０．２５ｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．１もしくは０．１５から約０．２ｇ／ｋｇ体重／日の範囲の投薬量の遊離型及び／もしくは塩型のアミノ酸、並びに約０．０５から約０．３ｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０６から約０．２ｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．０６から約０．１３もしくは０．１５ｇ／ｋｇ体重／日の範囲の投薬量のｎ−３多価不飽和脂肪酸を使用した、又は一食分当たり約６から約１２ｇもしくは最高約２１ｇ、もしくは１日当たり約３６から約７２ｇの範囲の投薬量の全必須アミノ酸を使用した本発明の組成物を、標準的な栄養補助剤と比較する無作為化二重盲検が、除脂肪体重に対する効果の比較、血清及び尿中のメディエーター、炎症誘発性サイトカイン及び筋肉代謝に対する効果の査定、並びに動作状態、生活の質及び生存の変化の査定を目標として、進行膵臓癌を有する患者において実施され得る。１治療群当たり１２５人の患者が、例えば、以下のパラメーター：基準時と１２週目との間の除脂肪体重の変化、体重、栄養摂取及び脂肪酸分析を査定して、試験され得る。さらに、患者４０人の亜群に関して、基準時対３週目の調査が、尿タンパク質分解誘導因子（Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎｄｕｃｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ）、急性期タンパク質応答（Ｃ反応性タンパク質濃度）及び炎症誘発性サイトカイン、ユビキチン代謝（１５人の患者における筋肉生検）、並びに生成物の許容性、例えば、食味、並びに治療計画への遵守に関して実施され得る。
【００７８】
以下、実施例により、本発明をさらに例示する。
【実施例１】
【００７９】
あるアミノ酸混合物が筋肉タンパク質合成を刺激するためには、非必須アミノ酸、即ち、１日必要量を提供するのに十分な速度で体内で合成されるアミノ酸が必要とされるのか否かを決定するため、健康な高齢対象（χ＝７１±２歳）において、実験を実施した。経口的に与えられた必須アミノ酸（ＥＡＡｓ）１８ｇ又はバランス（ｂａｌａｎｃｅｄ）アミノ酸（ＢＡＡ、ＥＡＡｓ＋２２ｇの非必須アミノ酸）４０ｇのいずれかに対する筋肉タンパク質代謝の応答を、３ｈの期間にわたり比較した。筋肉タンパク質代謝は、Ｌ−２Ｈ５−フェニルアラニン注入、大腿動脈及び静脈カテーテル法並びに筋肉生検を使用して、基底状態において、及び経口アミノ酸の間、測定した。試験された正確なアミノ酸の混合物は、表１に示される。
【００８０】
表１  二つの高齢対象群に投与された二つの補助剤のアミノ酸含有量
補助剤は結晶アミノ酸から作成され、無糖の風味剤を含有している水５４０ｍｌに溶解させられた。
【００８１】
【表１】
2006503105.tif 000003
【００８２】
結果  （フェニルアラニン動態学により反映された）正味筋肉タンパク質合成は、筋肉タンパク質合成が同様に増加し（ＢＡＡ：４３±から６７±１１；ＥＡＡ：６２±６から７５±１０ｎｍｏｌ・ｍｉｎ−１・１００ｍｌ  ｌｅｇ−１）（ｐ＜０．０１）、分解が変化しなかったため、両方の群において同様に基底から増加した（ＢＡＡ：−１６±５から１６±４；ＥＡＡ：−１８±５から１４±１３ｎｍｏｌ・−１・１００ｍｌ  ｌｅｇ−１）（ｐ＜０．０１）。その結果は、必須アミノ酸のみが、アミノ酸により誘導される筋肉タンパク質同化の刺激を担っていることを示している。
【実施例２】
【００８３】
筋肉タンパク質合成刺激に対する遊離必須アミノ酸の混合物の効果を、同量のタンパク質の効果と比較した。高齢有志者（ｎ＝５）に、一度は、遊離必須アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、リジン及びトレオニン）１５ｇを与え、もう一度は、乳清タンパク質１５ｇを与えた。その結果は図１及び２に示される。正味筋肉タンパク質合成、即ち、タンパク質の合成と分解との間のバランスは、参考文献によってここに組み込まれるＢｉｏｌｏら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６７（３９）：Ｅ４６７−４７４，１９９４に記載されるようにして、Ａ−Ｖバランス技術及び安定同位体トレーサーを使用して測定した。乳清タンパク質は、カゼインのようなその他のタンパク質と比較して急速に吸収されるタンパク質であるが、血漿フェニルアラニン濃度（全てのＥＡＡｓの代表）の変化は、軽度かつ一過性であった（図１）。対照的に、遊離ＥＡＡｓの摂取後は、フェニルアラニン濃度が、急速に、かつはるかに高い濃度でピークに達した（図２）。正味タンパク質合成の応答も、図１及び２に示される。正味バランスのパターンは、濃度の変化に対応していた。匹敵する量のＮが摂取されたにも関わらず、ＥＡＡ飲料に対する全応答は、完全タンパク質の２倍超であった（図３）。結果は、ＥＡＡの摂取が、ストレスを受けていない高齢個体における正味筋肉タンパク質合成の刺激において、匹敵する量の完全タンパク質の摂取より効果的であることを示している。
【実施例３】
【００８４】
正味筋肉タンパク質合成を刺激するための最適な遊離アミノ酸の混合物を調査するため、体重約４．５ｋｇのニュージーランド（Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）ホワイトウサギにおいて一連の研究を実施した。正味筋肉タンパク質バランスは、脚血流をフロープローブ（ｆｌｏｗ  ｐｒｏｂｅ）により測定したことを除き、参考文献によってここに組み込まれるＢｉｏｌｏら、Ｊ  Ｐａｒｅｎｔ  Ｅｎｔｅｒａｌ  Ｎｕｔｒ  １６：３０５−３１５，１９９２に記載されたようなヒト研究のために使用されたものと類似した技術により定量した。この動物モデルは、試料を収集するために必要とされる外科的手技により誘導されたストレスモデルを表すよう設計されており、従って、重篤な癌患者の良好なモデルであると考えられる。種々のアミノ酸混合物をウサギへ注入し、筋肉の応答を定量した。
【００８５】
群は以下の通りであった：
対照：アミノ酸なし
ＡＡ群：全てのアミノ酸を含有しているバランスＡＡ溶液（１０％Ｔｒａｖａｓｏｌ（登録商標））（２７．３ｕｍｏｌ・ｋｇ−１・ｍｉｎ−１）
ＥＡＡ群：必須アミノ酸のみ（２７．３ｕｍｏｌ・ｋｇ−１・ｍｉｎ−１）
Ｌｅｕ（２５％）＋ＡＡ群：全窒素の２５％を占めるようロイシンがバランスＡＡ溶液に添加され、他と同じ全窒素群で注入された（２７．３ｕｍｏｌ・ｋｇ−１・ｍｉｎ−１）
Ｌｅｕ（３５％）＋ＡＡ群：同上、但し、Ｌｅｕが全量の３５％を構成していた
Ｌｅｕのみ：８．３ｕｍｏｌ・ｋｇ・ｍｉｎでロイシンのみ
各混合物のアミノ酸組成は表２に示される。
【００８６】
【表２】
2006503105.tif 000004
【００８７】
表３は、全Ｎの関数としての注入されたロイシンの量を比較したものである。
【００８８】
【表３】
2006503105.tif 000005
【００８９】
結果は表４に示される。
【００９０】
【表４】
2006503105.tif 000006
【００９１】
バランス溶液もＥＡＡ溶液も、与えられた投薬量で正味筋肉合成を刺激しなかった。対照的に、混合物がロイシンについて豊富に含まれる場合には、合成に対する刺激効果が観察された。
【実施例４】
【００９２】
癌患者における筋肉の減損の寛解において効果的な栄養補助剤のためのＥＡＡｓ＋アルギニンの混合物。値は全アミノ酸に対する％である（モル濃度基準）。
【００９３】
【表５】
2006503105.tif 000007
【実施例５】
【００９４】
易飲性の組成物の形態の癌用補助剤。
【００９５】
【表６】
2006503105.tif 000008
【００９６】
【表７】
2006503105.tif 000009
【００９７】
方法：水を１６０Ｆに加熱し、ＥＰＡＸ（登録商標）４５１０、ＤＨＡゴールド（登録商標）、風味剤、スクロロース、塩化ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム及び乳酸を除く全ての成分を添加する。その混合物を１００Ｆ未満に冷却し、乳酸によりｐＨを６．５に調整する。その混合物を撹拌下で１４０Ｆに加熱し、５分間の保持時間の後、２５００ｐｓｉでホモジナイズする。残りの成分を添加し、その混合物を１５０Ｆに予熱し、４秒間２９０Ｆで加熱し、２５００ｐｓｉでホモジナイズする。
【００９８】
ビタミン／ミネラルプレミックスとして、以下の組成物が使用され得る。
【００９９】
【表８】
2006503105.tif 000010
【０１００】
キャノーラ油は、コロンブスフーヅ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｆｏｏｄｓ）（ＵＳ）製である。
ＭＣＴ油は、ステパンカンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）製である。
ＥＰＡＸ（登録商標）４５１０（マリンオイル）は、プロノババイオケア（Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ）（Ｌｙｓａｋｅ，Ｎｏｒｗａｙ）製である。
ＤＨＡゴールド（登録商標）（アルゲオイル）は、マーテック（Ｍａｒｔｅｋ）（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）製である。
Ｃａカゼイネートは、ニュージーランドミルクプロダクツ（Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｍｉｌｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）製である。
ベネファイバー（登録商標）は、ノバルティスニュートリションコーポレーション（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製である。
Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅは、味の素株式会社（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）（ＪＰ）製である。
コーンシロップ（２５ＤＥ）は、カーギル（Ｃａｒｇｉｌｌ）製である。
風味剤としては、バニラ風味剤が使用される。
Ｖｉｔ／ｍｉｎプレミックスは、フォーティテック（Ｆｏｒｔｉｔｅｃｈ）製である。
モノ及びジグリセリドは、アメリカンイングリーディエンツ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）製である。
消泡剤は、ダウコーニング（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）製である。
【実施例６】
【０１０１】
飲む準備ができている組成物の形態の癌用補助剤。組成物は、実施例５に記載された方法に従い調製される。
【０１０２】
【表９】
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１００ｍｌ当たり０．０３２７ｇのビタミンＥを利用しても、等価な組成物が入手され得る。
【０１０３】
実施例は、例えば、１日当たり２００ｍｌの１から６食の投与で、例えば、タンパク質−エネルギー栄養失調に対抗するためのアミノ酸の源を提供するため、タンパク質合成及び筋肉構築能を最適化するため、筋肉の体積及び重量の回復及び維持を援助するため、癌治療に対する潜在的に改善された応答を補助するため、及び生活の質を改善するために有用な組成物を例示している。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】乳清タンパク質１５ｇの摂取に対する血漿フェニルアラニン濃度及び正味バランス（正味タンパク質合成の反映）の応答を示す。
【図２】必須アミノ酸（ＥＡＡｓ）の溶液１５ｇに応答した血漿フェニルアラニン濃度及び正味バランスを示す。
【図３】ＥＡＡ対乳清タンパク質に対する正味筋肉タンパク質合成の全応答の比較を示す。有意差あり、ｐ＜０．００１。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年7月26日(2004.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ窒素源を含む組成物であって、アミノ窒素源が、タンパク質、遊離型及び／又は塩型のロイシン及び遊離型及び／又は塩型の少なくともイソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン又はヒスチジンのうちの一つを含み、かつ遊離型又は塩型のロイシンが、全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約１０から約３５重量％の量で存在する、組成物。
【請求項２】
アミノ窒素源を含む組成物であって、アミノ窒素源が、タンパク質、遊離型及び／又は塩型のロイシン及び遊離型及び／又は塩型の少なくともイソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン又はヒスチジンのうちの一つを含み、かつ全ロイシンが、全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約２０から約３５重量％の量で存在する、組成物。
【請求項３】
ａ）遊離型及び／又は塩型の必須アミノ酸、場合によっては必須アミノ酸及び条件的必須アミノ酸、並びに
ｂ）完全タンパク質、
の組み合わせを含む組成物であって、全必須アミノ酸、場合によっては全必須アミノ酸及び全条件的必須アミノ酸が、全アミノ酸の重量に基づき約５５から約７５重量％の量で存在する、組成物。
【請求項４】
ａ）が、遊離型及び／又は塩型のロイシン及び遊離型及び／又は塩型の少なくともイソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン又はヒスチジンのうちの一つを含む、請求項３の組成物。
【請求項５】
全ロイシンが、全アミノ酸の重量に基づき約２０から約３５重量％の量で存在する、請求項４の組成物。
【請求項６】
全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約５から約４０重量％の量の遊離型及び／もしくは塩型のアルギニン、並びに／又は少なくとも約０．５から約５重量％の量の遊離型及び／もしくは塩型のメチオニンをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
ｎ−３多価不飽和脂肪酸をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
ｎ−３多価不飽和脂肪酸が、アルファ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のうちの少なくとも一つより選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
一食分当たり少なくとも約１ｇのＥＰＡ又は１日用量当たり少なくとも約２ｇのＥＰＡを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
トコフェロール及び／又はトコトリエノールをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
一食分当たり少なくとも約５０ｍｇのビタミンＥ（アルファ−トコフェロール）又は１日用量当たり少なくとも約１５０ｍｇのビタミンＥを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
１日用量当たり約６ｇから約１８ｇの遊離型及び／又は塩型のアミノ酸を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
１日用量当たり約５から約１０ｇの遊離型及び／又は塩型のロイシンを含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
一食分当たり約６から約２１ｇの全必須アミノ酸及び／又は条件的必須アミノ酸を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の組成物及び薬学的又は栄養的に許容される担体を含む、薬学的もしくは栄養的組成物又は食事補助剤。
【請求項１６】
一つ以上の抗癌薬と併せて、別々に、連続的に又は同時に投与するための、先行請求項のいずれかに記載の組成物を含むキット。
【請求項１７】
医薬として使用するための、先行請求項のいずれかに記載の組成物又はキット。
【請求項１８】
悪液質及び／もしくは食欲不振のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための、ヒトにおける筋肉タンパク質合成の刺激もしくは筋肉の減損の寛解のための、又は栄養失調の食事管理のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
悪液質及び／もしくは食欲不振のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための、ヒトにおける筋肉タンパク質合成の刺激もしくは筋肉の減損の寛解のための、又は栄養失調の食事管理のための方法であって、そのような治療を必要とするヒトへ、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物を経腸投与することを含む方法。
【請求項２０】
悪液質及び／もしくは食欲不振のような腫瘍により誘導された体重減少の抑制のための、ヒトにおける筋肉タンパク質合成の刺激もしくは筋肉の減損の寛解のための、又は栄養失調の食事管理のための医薬あるいは栄養剤の製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【国際調査報告】
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