(57)【要約】癌のような増殖性疾患の治療に使用するため及び増殖性疾患の治療に使用するための医薬の製造における使用のための式(I)のキナゾリン誘導体、及びそれらの製造方法、並びに活性成分としてそれらを含有する医薬組成物。X は O 又はNR6であり; R5 はアリール又はヘテロアリールであり、場合により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ビス(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C(O)NHR17、 NHC(O)R18 及びS(O)pR19 （p は0、 1若しくは2である）から独立して選択される１、２又は３個の置換基により置換されてもよい。その他の置換基は請求項１に記載した通りである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006526599.tif 000042
の化合物、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグであって、式中、
X は O 又はNR6であり;
R6 水素又はC1-4アルキルであり;
R1 は水素、ハロ、又は-X1R11であり;
X1 は直接結合、-O-、-NH- 又は-N(C1-6アルキル)-であり;
R11は水素、ヘテロシクリル、又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルからなる群から選択され、これらの基は、場合により、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ若しくは-NR9R10により置換されてもよい;
R2 は水素、ハロ、ニトロ、シアノ又は-X2R12であり; 
X2 は直接結合、-O-、-NH- 又は-N(C1-6アルキル)-であり;
R12 は水素、ヘテロシクリル、又はアリール、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、 C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ若しくは-NR15R16により置換されてもよく;
R3 は水素、ハロ又は-X3R13であり;
X3 は直接結合、-CH2=CH2-、 -O-、 -NH- 又は-N(C1-6アルキル)-であり;
R13 は水素、ヘテロシクリル、又は C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、 C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、-NR7R8、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ若しくはC1-4アルコキシにより置換されてもよく;
R7 及びR8は独立して水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、 C1-3アルコキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、 ヒドロキシC3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキル、ヒドロキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-3アルコキシC3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC3-6シクロアルキル、ハロC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シアノC1-4アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキルアミノC1-6アルキル及びビス (C1-3アルキル)アミノC1-6アルキルから選択され;
又はR7及びR8がそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この環は４〜７環原子を含み、そのうちの一つは窒素であり、別のものは、場合により、N、 NH、 O、 S、 SO及びSO2から選択され、その環は、場合により、炭素若しくは窒素上でC1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシC1-4アルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルコキシから独立して選択される１若しくは２の基により置換されてもよく、ここで、環-CH2- は場合により-C(O)-で置換され;
R4 は水素、ハロ又は-X4R14から選択され;
X4 は直接結合、-O-、-NH-又はN(C1-6アルキル)-であり;
R14 は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択され;
R5 はアリール又はヘテロアリールであり、場合により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ビス(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C(O)NHR17、 NHC(O)R18 及びS(O)pR19 （p は0、 1若しくは2である）から独立して選択される１、２又は３個の置換基により置換されてもよく;
R9、 R10、 R15 及びR16 は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル及びビス(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルから独立して選択され;
R17、R18及びR19は水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから独立して選択される。
【請求項２】
R5が場合により１若しくは２個のハロで置換されていてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその塩エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
R1が水素又はOR11であり、 R11 が水素、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリル、又はC1-4アルキル(場合により、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ若しくはビス(C1-4アルキル)アミノにより置換されていてもよい)である、請求項１に記載の化合物、又はその塩エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
R1が水素であり、R4 が水素である、請求項１に記載の化合物、又はその塩エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
R2が水素又はメトキシである、請求項１に記載の化合物、又はその塩エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
R3が-X3R13、 X3 が-CH2=CH2-、-O-又は-NH-及びR13が-NR7R8、ヘテロシクリル若しくはハロにより置換されたC1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその塩エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
R7及びR8 が水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シアノC1-4アルキル及びビス (C1-3アルキル)アミノC1-6アルキルから独立して選択されるか;又はR7 及びR8がそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、当該環が４〜７環原子を含み、そのうちの一つは窒素であり、別のものは、場合により、NHであり、環は、場合により、炭素又は窒素上で C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル及びヒドロキシC1-4アルコキシC1-4アルキルから選択される基により置換されてもよく、環-CH2- は、場合により、-C(O)-で置換されることができる、請求項１又は請求項６に記載の化合物、又はその塩エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
式(IA)
【化２】
2006526599.tif 000043
の化合物、又はその塩若しくはエステル。
式中、X、X1、X2、X3、R4及びR5は請求項１で定義した通りであり、そして
R1’ は水素、ハロ又は-X1R11’であり;
R11’は水素、ホスホノオキシ、ヘテロシクリル、又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、ホスホノオキシ、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ若しくは-NR9’R10’により置換されてもよい;
R2’は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又は-X2R12’であり; 
R12’は水素、ホスホノオキシ、ヘテロシクリル、又はアリール、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、ホスホノオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ若しくは-NR15’R16’により置換されていてもよい;
R3’水素、ハロ、又は-X3R13’であり;
R13’はホスホノオキシ又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、-NR7’R8’、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ホスホノオキシ若しくはC1-4アルコキシにより置換されていてもよい;
R7’及びR8’ は水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ホスホノオキシC1-6アルキル、C1-3アルコキシC1-6アルキル、ホスホノオキシC1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヒドロキシC3-6シクロアルキル、ホスホノオキシC3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキル、ホスホノオキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキル、ヒドロキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ホスホノオキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-3アルコキシC3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC3-6シクロアルキル、ハロC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シアノC1-4アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキアミノC1-6アルキル及びビス (C1-3アルキル)アミノC1-6アルキルから独立して選択され; 
或いはR7’ 及びR8’ はそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、当該環は４〜７個の環原子を含み、そのうちの一つは窒素であり、別のものは、場合により、N、NH、O、S、SO及びSO2から選択され、そしてその環は炭素又は窒素上でC1-4アルキル、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ホスホノオキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシC1-4アルキル、ホスホノオキシC1-4アルコキシC1-4アルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルコキシから独立して選択される１又は２個の基により置換され、環-CH2-は、場合により、-C(O)-で置き換えられ; 
R9’、R10’、R15’及びR16’は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ホスホノオキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル及びビス(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルから独立して選択され;
但し、式(IA)の化合物は少なくとも一つのホスホノオキシ基を有する。
【請求項９】
前記化合物が一つだけのホスホノオキシ基を有する、請求項８に記載の化合物又はその塩若しくはエステル。
【請求項１０】
R5 が、場合により、１又は２個のハロにより置換されたアリールである、請求項８に記載の化合物又はその塩若しくはエステル。
【請求項１１】
R1’が水素であり、R4が水素である、請求項８に記載の化合物又はその塩若しくはエステル。
【請求項１２】
R2’が水素又はメトキシである、請求項８に記載の化合物又はその塩若しくはエステル。
【請求項１３】
R3’が-X3R13’、X3 が-CH2=CH2-、-O-又は-NH-であり、R13’ が-NR7’R8’、 ヘテロシクリル若しくはハロにより置換されたC1-6アルキルである、請求項８に記載の化合物又はその塩若しくはエステル。
【請求項１４】
R7’が水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、C1-3アルコキシC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;R8’ がホスホノオキシC1-4アルキル又はホスホノオキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキルであり; 或いはR7’ 及びR8’ はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される複素環を形成し、当該環は炭素又は窒素上でホスホノオキシ、ホスホノオキシメチル及び2-ホスホノオキシエチルにより置換される、請求項８又は１３に記載の化合物又はその塩若しくはエステル。
【請求項１５】
請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグ、或いは、請求項８に記載の式(IA)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルを、医薬的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと共同して含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグ、或いは、請求項８に記載の式(IA)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステル。
【請求項１７】
癌のような異常増殖疾病の治療のための医薬の製造における請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグ、或いは、請求項８に記載の式(IA)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルの使用。
【請求項１８】
癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
癌のような異常増殖疾病の治療の必要なヒトに請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグ、或いは、請求項８に記載の式(IA)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルを投与する段階を含む、癌のような異常増殖疾病を罹患するヒトの治療方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグの製造法であって、式(II)
【化３】
2006526599.tif 000044
（式中、Lはクロロ、ブロモ、SMe等の適当な脱離基である。）の化合物を、ジオキサン中の塩酸の存在下で、式（III）
【化４】
2006526599.tif 000045
の化合物と反応させ、その後、必要なら
i)  式(I)の化合物を、別の式(I)の化合物に変換させ; 及び／又は
ii) 保護基が存在する場合除去し; 及び／又は
iii)その塩、エステル又はプロドラッグを形成する
上記式(I)の化合物、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグの製造法。
【請求項２１】
請求項８に記載の式(IA)の化合物又はその塩若しくはエステルの製造法であって、式(I)の適当な化合物のホスホリル化、それに続いてホスフェート基の脱保護を含む、式(IA)の化合物又はその塩若しくはエステルの製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、疾患、特に癌のような増殖性疾患の治療に使用するための及び増殖性疾患の治療に使用するための医薬の製造におけるキナゾリン誘導体、並びにそれらの製造法、さらに活性成分としてキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
癌（及びその他の異常増殖性疾患）は、制御できない細胞増殖によって特徴づけられる。細胞増殖の正常な調節のこの損失は、しばしば、細胞周期により増進を制御する細胞経路に対する遺伝子損傷の結果として起こると思われる。
【０００３】
真核生物において、タンパク質リン酸化反応の秩序あるカスケードは、細胞周期を制御すると考えられる。このカスケードに重要な役割を演じるプロティンキナーゼのいくつかのファミリーが今確認された。正常組織と比較すると、ヒト腫瘍においてこれらの多くのキナーゼの活性が高まる。これは、タンパク質の発現のレベルが高まることによる（例えば、遺伝子増殖の結果として）か、又はコアクチベータの発現若しくは阻害タンパク質の変化によるかのいずれかによりもたらされ得る。
【０００４】
これらの細胞周期調節が最初に確認され、そして細胞周期調節について最も広く研究されたものは、サイクリン依存性キナーゼ(cyclin dependent kinases: CDKs)であった。特定の時期の特定のCDKsの活性は細胞周期による開始及び組織的進行の双方について必須である。例えば、CDK4タンパク質は、網膜芽細胞種遺伝子産物をリン酸化する(pRb)ことにより細胞周期に入るのを制御するようである(G0-G1-S転移)。これは、pRbから転写因子E2Fの放出を刺激し、次いで、S期へ入るために必要な遺伝子の転写を増加するよう作用する。CDK4の触媒活性が、パートナータンパク質であるサイクリンDに結合することにより刺激される。癌及び細胞周期間の直接連結の最初の例証の一つは、サイクリンD1遺伝子が増幅され、多くのヒト腫瘍においてサイクリンDタンパク質レベルが増加し（それ故CDK4の活性が向上）という観察でなされた(Reviewed in Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677;  Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72)。他の研究(Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392)は、CDK作用の負の調節がこれらのキナーゼの不適切な活性化を再度もたらすヒト腫瘍において下降調節されるか又は削減されるということが示されてきた。
【０００５】
より最近では、CDKファミリーから構造的に異なるタンパク質キナーゼが確認され、これらのタンパク質キナーゼは細胞周期を調節するのに重大な役割を演じ、腫瘍形成において重要であるとも思われる。これらのタンパク質キナーゼにはハエ(Drosophila)のaurora及び出芽酵母(S. cerevisiae) Ip11 タンパク質のヒト相同体等がある。これらの遺伝子 Aurora-A、Aurora-B及びAurora-C（それぞれ、aurora２、aurora１及びaurora３としても知られている）の三種のヒト相同体は細胞周期調節セリン・トレオニンタンパク質キナーゼをエンコードする(summarised in Adams et al., 2001に要約されている, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54)。これらは、G2及び細胞分裂による発現及びキナーゼ活性のピークを示す。幾つかの観察が、癌におけるヒトauroraタンパク質の関与を示唆する。この証拠はAurora-Aに対して強力である。Aurora-A遺伝子は、乳腫瘍及び結腸腫瘍の双方を含むヒト腫瘍でしばしば増幅される染色体20q13領域にマップする。Aurora-A DNAが増殖され、主要ヒト結腸直腸癌の５０％を超えてmRNAが過剰発現されるので、Aurora-Aはこの単位複製配列(amplicon)の主要な目標遺伝子であり得る。これらの腫瘍では、Aurora-Aタンパク質レベルは隣接する正常組織に比較して非常に上昇していると思われる。加えて、ヒトAurora-Aをもつ齧歯類線維芽細胞のトランスフェクションは、柔らかい寒天中で増殖しヌードマウスの腫瘍を形成する能力を与える形質転換をもたらす(Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065)。その他の研究(Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93)は、Aurora-Aの人工的過剰発現が中心体数の増加と異数性の増加（癌の進展の公知の事象）をもたらすことを示している。別の研究は、正常細胞と比較したとき腫瘍細胞におけるAurora-B(Adams et al., 2001, Chromsoma. 110(2):65-74) 及びAurora-C (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40)の発現の増加を示している。
【０００６】
重要なことは、ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド処置によるAurora-A発現及び機能の阻止(WO 97/22702 及び WO 99/37788)が細胞周期停止をもたらし、これらの腫瘍細胞系に抗増殖作用を発揮することも示されていることである。加えて、Aurora-A及びAurora-Bの小さな分子インヒビターがヒト腫瘍細胞の抗増殖作用を有することが示されており(Keen et al. 2001, Poster #2455, American Association of Cancer research annual meeting)、siRNA処置によりAurora-B発現のみの選択的阻止が示されている(Ditchfield etal., 2003, Journal of Cell Biology, 161(2):267-280)。これは、Aurora-A及び／又はAurora-Bの機能の抑制が、ヒト腫瘍やその他の異常増殖性疾患の治療に有用であり得る抗増殖作用を示すことを表す。さらに、これらの疾患に対する療法アプローチとしてのAuroraキナーゼの抑制により、細胞周期の標的信号経路上流（例えば、上皮増殖生長因子受容体(EGFR)又はその他の受容体のような生長因子受容体チロシンキナーゼにより活性化されるもの）よりも顕著な利点を示し得る。細胞周期はこれらの広範な信号事象の総ての最下流にあるので、Auroraキナーゼの抑制のような細胞周期直接療法は総ての増殖性腫瘍細胞にわたって活性であることが予測され得ると同時に、特定の信号分子（例えば、EGFR）に直接アプローチすることはこれらの受容体を発現する腫瘍細胞の一部にのみ活性であると予測され得る。一成分の抑制により別の成分により補償され得ることを意味するこれらの信号経路間で有意な「クロストーク」が存在することも確信される。
【０００７】
多くのキナゾリン誘導体がAurora キナーゼの抑制に使用するために提案されてきている。例えば、WO 01/21594、 WO 01/21595 及びWO 01/215968はAurora-A キナーゼ阻止剤として一定のフェニル−キナゾリン化合物の使用を記載し、それらは増殖性疾患の治療に有用であり得、WO 01/21597は Aurora-A キナーゼの阻止剤としてその他のキナゾリン誘導体を開示する。加えて、WO 02/00649 は、５員環の複素環式芳香族環（ここで、環は特に置換チアゾール又は置換チオフェンである。）を有するキナゾリン誘導体を開示する。しかし、WO 02/00649の化合物にかかわらず、Auroraキナーゼ抑制特性を示す別の化合物の必要性は依然として存在する。
【０００８】
発明者等は、Auroraキナーゼ、特に、Aurora-Aキナーゼ及び／又はAurora-Bキナーゼの作用を抑制し、したがって、癌のような増殖性疾患の治療に用途を有する新規な一連の化合物を見出すのに成功した。特に、これらの化合物は充実性腫瘍又は血液腫瘍のいずれかを治療するのに使用でき、さらに、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、若しくは膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫を治療するのに使用できる。加えて、本発明の一局面では、これらの化合物を疾患の治療のための医薬製剤の形態で有用にする。
【０００９】
本発明の第１の態様では、式(I)
【００１０】
【化１】
2006526599.tif 000002
【００１１】
の化合物、又はそのエステル若しくはプロドラックが提供される。式中、
X は O 又はNR6であり;
R6 水素又はC1-4アルキルであり;
R1 は水素、ハロ、又は-X1R11であり;
X1 は直接結合、-O-、-NH- 又は-N(C1-6アルキル)-であり;
R11は水素、ヘテロシクリル、又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルからなる群から選択され、これらの基は、場合により、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ若しくは-NR9R10により置換されてもよい;
R2 は水素、ハロ、ニトロ、シアノ又は-X2R12であり; 
X2 は直接結合、-O-、-NH- 又は-N(C1-6アルキル)-であり;
R12 は水素、ヘテロシクリル、又はアリール、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、 C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ若しくは-NR15R16により置換されていてもよく;
R3 は水素、ハロ又は-X3R13であり;
X3 は直接結合、-CH2=CH2-、 -O-、 -NH- 又は-N(C1-6アルキル)-であり;
R13 は水素、ヘテロシクリル、又は C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、 C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、-NR7R8、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ若しくはC1-4アルコキシにより置換されてもよく;
R7 及びR8は水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、 C1-3アルコキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、 ヒドロキシC3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキル、ヒドロキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-3アルコキシC3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC3-6シクロアルキル、ハロC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シアノC1-4アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキルアミノC1-6アルキル及びビス (C1-3アルキル)アミノC1-6アルキルから独立して選択され;
又はR7及びR8はそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この環は４〜７個の環原子を含み、そのうちの一つは窒素であり、別のものは、場合により、N、 NH、 O、 S、 SO及びSO2から選択され、その環は、場合により、炭素若しくは窒素上でC1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシC1-4アルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルコキシから独立して選択される１若しくは２の基により置換されてもよく、ここで、環-CH2- は場合により-C(O)-で置換され;
R4 は水素、ハロ又は-X4R14から選択され;
X4 は直接結合、-O-、-NH-又は-N(C1-6アルキル)-であり;
R14 は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択され;
R5 はアリール又はヘテロアリールであり、場合により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ビス(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C(O)NHR17、 NHC(O)R18 及びS(O)pR19 （p は0、 1若しくは2である）から独立して選択される１、２又は３個の置換基により置換されてもよく;
R9、 R10、 R15 及びR16 は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル及びビス(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルから独立して選択され;
R17、R18及びR19は水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから独立して選択される。
【００１２】
別の態様として、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩が提供される。
別の態様では、本発明は式(IA)
【００１３】
【化２】
2006526599.tif 000003
【００１４】
の化合物又はその塩若しくはエステルが提供される。式中、
X、X1、X2、X3、R4及びR5は請求項１に関連して定義した通りであり、そして
R1’ は水素、ハロ又は-X1R11’であり;
R11’は水素、ホスホノオキシ、ヘテロシクリル、又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、ホスホノオキシ、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ若しくは-NR9’R10’により置換されてもよい;
R2’は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又は-X2R12’であり; 
R12’は水素、ホスホノオキシ、ヘテロシクリル、又はアリール、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、ホスホノオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ若しくは-NR15’R16’により置換されていてもよい;
R3’水素、ハロ、又は-X3R13’であり;
R13’はホスホノオキシ又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル及びC3-6cシクロアルケニルから選択される基であり、当該基は、場合により、-NR7’R8’、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ホスホノオキシ若しくはC1-4アルコキシにより置換されていてもよい;
R7’及びR8’ は水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ホスホノオキシC1-6アルキル、C1-3アルコキシC1-6アルキル、ホスホノオキシC1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヒドロキシC3-6シクロアルキル、ホスホノオキシC3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキル、ホスホノオキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキル、ヒドロキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ホスホノオキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-3アルコキシC3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC3-6シクロアルキル、ハロC3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シアノC1-4アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキアミノC1-6アルキル及びビス (C1-3アルキル)アミノC1-6アルキルから独立して選択され; 
或いはR7’ 及びR8’ はそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、当該環は４〜７個の環原子を含み、そのうちの一つは窒素であり、別のものは、場合により、N、NH、O、S、SO及びSO2から選択され、そしてその環は炭素又は窒素上でC1-4アルキル、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ホスホノオキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシC1-4アルキル、ホスホノオキシC1-4アルコキシC1-4アルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルコキシから独立して選択される１又は２個の基により置換され、環-CH2-は、場合により、-C(O)-で置き換えられ; 
R9’、R10’、R15’及びR16’は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ホスホノオキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル及びビス(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルから独立して選択され;
但し、式(IA)の化合物は少なくとも一つのホスホノオキシ基を有する。
【００１５】
好適な実施態様では、式(IA)の化合物は一つのみのホスホノオキシ基を含有する。
別の態様として、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩が提供される。
本明細書では、アルキルという用語は、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞又はその他の場合で使用されるとき、炭素原子及び水素原子からなる直鎖及び分枝鎖の飽和構造を含む。プロピルのような個々のアルキル基への言及は直鎖のみについての特定であり、tert-ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖のみについての特定である。類似の慣用例はアルケニルやアルキニルのようなその他の総括用語に適用する。
【００１６】
シクロアルキルは単環式アルキル基であり、シクロアルケニル及びシクロアルキニルはそれぞれ単環式アルケニル及びアルキニル基である。
Cm-nアルキル中の接頭辞Cm-n及びその他の用語(ここで、m及びnは整数である)には、基中に存在する炭素原子の範囲を示す、例えば、C1-3アルキルにはC1aアルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)及びC3アルキル(プロピル又はイソプロピル)等がある。
【００１７】
Cm-nアルコキシという用語は-O-Cm-nアルキル基を含む。
ハロという用語にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード等がある。
アリール基は、単環式又は二環式であることができる芳香族炭素環式基である。
【００１８】
特記しない限り、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を含有する単環式又は二環式芳香環であり、環原子のうちの１、２、３又は４環原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、環窒素又は環硫黄は酸化されていてもよい。
【００１９】
ヘテロシクリルは飽和、不飽和又は部分的に飽和され、４〜７個の環原子を含有する単環式又は二環式環であり、環原子のうちの１、２又は３環原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、環は炭素若しくは窒素でリンクされることができ、ここで、-CH2-基は、場合により、-C(O)-基により置き換えることができ;環窒素原子又は環硫黄原子は、場合により、酸化されてN-オキシド又はS-オキシド（複数個あってもよい）を形成してもよく;環-NH-は、場合により、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルにより置換されていてもよい。式(I)の基の定義内でヘテロシクリルという用語を使用するとき、このヘテロシクリル環は、場合により、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシ及びハロC1-4アルキルから選択される１又は２個の基により置換されてもよく、好ましくは、環はそのように置換されている。式(IA)の基の定義内でヘテロシクリルという用語を使用するとき、このヘテロシクリル環は、場合により、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ホスホノオキシC1-4アルキル、ヒドロキシ、ホスホノオキシ及びハロC1-4アルキルから選択される１又は２個の基により置換されてもよく、好ましくは、環はそのように置換されている。式(I)のR3の定義内でヘテロシクリルという用語を使用するとき、本発明の一態様では、ヘテロシクリルは４〜７個の環原子を含有する飽和単環式環であり、環原子のうちの１又は２個は窒素であり、環は、場合により、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル及びヒドロキシにより置換されていてもよい。式(IA)のR3’の定義内でヘテロシクリルという用語を使用するとき、本発明の一態様では、ヘテロシクリルは４〜７個の環原子を含有する飽和単環式環であり、環原子のうちの１又は２個は窒素であり、環は、場合により、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ホスホノオキシC1-4アルキル、ヒドロキシ及びホスホノオキシにより置換されていてもよい。
【００２０】
ホスホノオキシは、一態様では、式-OP(O)(OH)2である。しかし、ホスホノオキシという用語には、ナトリウムイオンやカリウムイオンのようなアルカリ金属イオン又は、例えば、カルシウムイオンやマグネシウムイオンのようなアルカリ土類金属と形成される塩のような塩も含む。
【００２１】
本明細書は、２以上の官能性を含む基を記載するために幾つかの複合用語の使用をする。このような用語は、当業界で理解されているように解釈されるべきである。例えば、Cm-nシクロアルキルCm-nアルキルはCm-nシクロアルキルにより置換されたCm-nアルキルから構成され、Cm-nアルコキシCm-nシクロアルキルCm-nアルキルはCm-nシクロアルキルにより置換されたCm-nアルキルから構成され、Cm-nシクロアルキルはCm-nアルコキシにより置換されている。
【００２２】
ハロCm-nアルキルは１、２又は３個のハロ置換基により置換されたCm-nアルキル基である。同様に、ハロCm-nシクロアルキル基及びハロCm-nシクロアルキルCm-nアルキル基のようなハロを含むその他の総括用語は１、２又は３個のハロ置換基を含むことができる。
【００２３】
ヒドロキシCm-nアルキルは１、２又は３個のヒドロキシ置換基により置換されたCm-nアルキル基である。同様に、ヒドロキシCm-nシクロアルキル基、ヒドロキシCm-nアルキルCm-nシクロアルキル基、ヒドロキシCm-nシクロアルキルCm-nアルキル基及びヒドロキシCm-nアルコキシCm-nアルキル基のようなヒドロキシを含むその他の総括用語は１、２又は３個のヒドロキシ置換基を含むことができる。
【００２４】
Cm-nアルコキシCm-nアルキルは１、２又は３個のCm-nアルコキシ置換基により置換されたCm-nアルキル基である。同様に、Cm-nアルコキシCm-nアルコキシ基、Cm-nアルコキシCm-nシクロアルキル基及びCm-nアルコキシCm-nシクロアルキルCm-nアルキル基のようなCm-nアルコキシを含むその他の総括用語は１、２又は３個のCm-nアルコキシ置換基を含むことができる。
【００２５】
任意置換基が、例えば、１若しくは２個、又は１、２、若しくは３個の基すなわち置換基から選択される場合、この定義には特定された置換基のうちの一つから選択される総ての置換基、すなわち、同じであるか又は特定の基の２以上の特定の基（すなわち、置換基が同じでない）から選択される総ての置換基が含まれると理解されるべきである。
【００２６】
特記しない限り、基の結合用原子は、例えば、プロピルがプロピ-1-イルやプロピ-2-イルを含むようなその基中のいずれかの原子であることができる。
本発明の化合物はコンピューターソフトウエアー(ACD/Name version 6.6 又は ACD Name Batch version 6.0)の助けで命名した。
【００２７】
いずれかのR基の適切な有用物又はこのような基の部分若しくは置換基には下記のようなものがある。すなわち、
C1-4アルキルについて:    メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチル;
C1-6アルキルについて:    C1-4アルキル、ペンチル、ネオペンチル、ジメチルブチル、及びヘキシル;
C2-4アルケニルについて:    ビニル、アリル、及びブテ-2-ニル;
C2-6アルケニルについて:    C2-4アルケニル、3-メチルブテ-2-ニル及び3-メチルペンテ-2-ニル;
C2-4アルキニルについて:    エチニル、プロパルギル及びプロピ-1-ニル;
C2-6アルキニルについて:    C2-4アルキニル、ペンチ-4-ニル及び2-メチルペンチ-4-ニル;
C3-6シクロアルキルについて:    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及び シクロヘキシル;
C3-6シクロアルケニルについて:    シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキセ-1,4-ジエニル;
C3-6シクロアルキルC1-3アルキルについて:    シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2-シクロプロピルエチル及び2-シクロブチルエチル;
C1-4アルコキシについて:    メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びtert-ブトキシ;
C1-3アルコキシC1-4アルキルについて:    メトキシメチル、2-メトキシエチル、2-メトキシプロピル及び2-エトキシエチル;
C1-3アルコキシC1-6アルキルについて:    C1-3アルコキシC1-4アルキル、4-メトキシブチル、3-エトキシブチル及び4,4-ジエトキシブチル;
C1-3アルコキシC3-6シクロアルキルについて:    2-メトキシシクロブチル、3-メトキシシクロペンチル及び3-エトキシシクロペンチル;
C1-3アルコキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキルについて:    2-メトキシシクロブチルメチル及び2-メトキシシクロペンチルメチル;
C1-4アルコキシC1-4アルコキシについて:    メトキシメトキシ、2-メトキシエトキシ及び2-エトキシエトキシ;
ヒドロキシC1-4アルキルについて:    ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2,2-ジヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル;
ヒドロキシC1-6アルキルについて:    ヒドロキシC1-4アルキル、3-ヒドロキシペンチル及び6-ヒドロキシヘキシル;
ヒドロキシC3-6シクロアルキルについて:    2-ヒドロキシシクロプロピル、2-ヒドロキシシクロブチル及び2-ヒドロキシシクロペンチル;
ヒドロキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキルについて:    2-ヒドロキシシクロプロピルメチル及び2-ヒドロキシシクロブチルメチル;
ヒドロキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキルについて:    1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル;
ヒドロキシC1-4アルコキシC1-4アルキルについて:    2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル;
ハロC1-6アルキルについて:    クロロメチル、トリフルオロメチル及び3,3,3-トリフルオロプロピル;
ハロC3-6シクロアルキルについて:    2-クロロシクロプロピル及び2-クロロシクロブチル;
ハロC3-6シクロアルキルC1-3アルキルについて：2-クロロシクロプロピルメチル及び2-クロロシクロブチルメチル；
シアノC1-4アルキルについて:    シアノメチル及び2-シアノエチル;
アミノC1-6アルキルについて:    アミノメチル、2-アミノエチル、2-アミノプロピル及び4-アミノブチル;
C1-3アルキルアミノC1-6アルキルについて:    2-(メチルアミノ)エチル及び3-(エチルアミノ)プロピル;
ビス(C1-3アルキル)アミノC1-6アルキルについて:    2-(ジメチルアミノ)エチル2-[メチル(エチル)アミノ]エチル及び2-(ジエチルアミノ)エチル;
C1-4アルキルアミノについて:    メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ;
ビス(C1-4アルキル)アミノについて:    ジメチルアミノ、メチル(エチル)アミノ及びジエチルアミノ;
C1-6アルキルアミノC1-6アルキルについて:    3- (メチルアミノ)プロピル、4-[メチルアミノ]ブチル及び2-(エチルアミノ)エチル;
ビス(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルについて:    3-(ジメチルアミノ)プロピル、4-[メチル(エチル)アミノ]ブチル及び2-(ジエチルアミノ)エチル;
アリールについて:    フェニル及びナフチル
ヘテロアリールについて:    フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びキノリニル
ヘテロシクリルについて:    アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル及びモルフォリニル.
ホスホノオキシC1-4アルキルについて:    ホスホノオキシメチル及び2-ホスホノオキシエチル;
ホスホノオキシC1-6アルキル:    ホスホノオキシC1-4アルキル及び3-ホスホノオキシペンチル;
ホスホノオキシC3-6シクロアルキルについて:    2-ホスホノオキシシクロプロピル及び2-ホスホノオキシシクロブチル;
ホスホノオキシC3-6シクロアルキルC1-3アルキルについて:    2-ホスホノオキシシクロプロピルメチル及び2-ホスホノオキシシクロブチルメチル;
ホスホノオキシC1-4アルキルC3-6cシクロアルキルについて:    1-(ホスホノオキシメチル)シクロペンチル;
ホスホノオキシC1-4アルコキシC1-4アルキル:    2-(2-ホスホノオキシエトキシ)エチル等がある。
【００２８】
本発明の範囲内では、本明細書中で定義した式(I)又は式(IA)の一定の化合物は、１以上の不斉炭素又は硫黄原子のため、光学活性体又はラセミ体で存在できる限り、本発明には、その定義中に、auroraキナーゼ抑制活性を有するような光学活性体又はラセミ体等を含み、特に、Aurora-Aキナーゼ及び／又はAurora-Bキナーゼ抑制活性を有するものがあるということが理解されるべきである。光学活性体の合成は当業界で周知の有機化学の標準的な技術により、例えば、光学活性出発物質からの合成又はラセミ体の分割により、行うことができる。同様に、上述の活性は、本明細書で言及する標準的な実験室技術を使用して評価できる。
【００２９】
本発明内で、式(I)又は式(IA)の化合物は互変異性の現象を示すことがあり、本明細書内の式描写は可能な互変異性体の一つのみを表している可能性があることが了解されるべきである。本発明は、Auroraキナーゼ抑制活性及び特にAurora-Aキナーゼ及び／又はAurora-Bキナーゼ抑制活性を有するいずれの互変異性体も包含し、式描写内に利用されるいずれか一つの互変異性体にのみ限定されるべきでないことが了解されるべきである。
【００３０】
式(I)又は式(IA)のうちの一定の化合物は、例えば、水和体のような溶媒和形態並びに無溶媒和形態で存在できることも了解されるべきである。本発明は、Auroraキナーゼ抑制活性及び特にAurora-Aキナーゼ及び／又はAurora-Bキナーゼ抑制活性を有するこのような総ての溶媒和形態を包含することが了解されるべきである。
【００３１】
本発明は、前記で定義した式(I)又は式(IA)の化合物並びにその塩に関する。医薬組成物に使用される塩は医薬的に許容できる塩であり得るが、しかし、式(I)又は式(IA)の化合物並びにその医薬的に許容できる塩の製造に有用であるその他の塩であってもよい。本発明の医薬的に許容できる塩は、例えば、そのような塩を形成するのに充分な塩基性である、上記で定義した式(I)又は式(IA)の化合物の酸付加塩を含むことができる。このような酸付加塩には、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩及びマレイン酸塩並びにリン酸及び硫酸と形成される塩等があるがこれらに限定されない。さらに、式(I)又は式(IA)の化合物が充分に酸性の場合、塩は塩基性塩であり、例にはナトリウム若しくはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン若しくはリシンのようなアミノ酸のような有機アミン塩等があるが、これらに限定されない。
【００３２】
式(I)又は式(IA)の化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとしても提供できる。カルボキシ基又はヒドロキシ基を含有する式(I)又は式(IA)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して親化合物の酸又はアルコールを生成する医薬的に許容可能なエステルである。このようなエステルは、投与、例えば、当該化合物を試験動物に対して静脈注射して、続いて、試験動物の体液を試験することにより確認することができる。
【００３３】
カルボキシについての適切な医薬的に許容できるエステルには、C1-6aアルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、例えば、1-シクロヘキシカルボニルオキシエチル; 1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、例えば、5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル;及びC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチル等があり、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基でも形成できる。
【００３４】
ヒドロキシについて適切な医薬的に許容できるエステルには、リン酸エステル（ホスホルアミジン酸環状エステルを含む）のような無機エステル及びα-アシルオキシアルキルエーテル並びにエステル分解のインビボ加水分解の結果として親化合物のヒドロキシ基を与える関連化合物等がある。α-アシルオキシアルキルエーテルの例にはアセトキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ等がある。ヒドロキシ基を形成するインビボ加水分解可能なエステルの選択にはC1-10アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、C1-10アルコキシカルボニル (アルキルカルボネートエステルを与える)、例えば、エトキシカルボニル、ジ-C1-4アルキルカルバモイル及びN-(ジ-C1-4アルキルアミノエチル)-N-C1-4アルキルカルバモイル(カルバメートを与える)、ジ-C1-4アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチル等がある。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、C1-4アルキルアミノメチル及びジ-(C1-4アルキル)アミノメチル、及びメチレン結合基を介して環窒素原子からベンゾイル環の3- 若しくは4-位に結合されるモルホリノ又はピペラジノ等がある。その他の興味のあるインビボ加水分解可能なエステルには、例えば、RAC(O)OC1-6アルキル-CO-等があり、ここで、RAは、例えば、ベンゾイルオキシ-C1-4アルキル、又はフェニル等がある。このようなエステル中のフェニル基上の適切な置換基には、例えば、4-C1-4ピペラジノ-C1-4アルキル、ピペラジノ-C1-4アルキル及びモルホリノ-C1-4アルキル等がある。
【００３５】
式(I)の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して式(I)の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与されることもできる。プロドラッグの例には、インビボで加水分解可能な式(I)の化合物のエステル等がある。当業界では種々の形態のプロドラッグが知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については以下を参照されたい。すなわち、
ａ）  H. Bundgaard編、Design of Prodrugs (Elsevier, 1985) 及びK. Widder等編、Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, (Academic Press, 1985);
ｂ）  Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard編、A Textbook of Drug Design and Development p.113 - 191 (1991)；
ｃ）  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
ｄ）  H. Bundgaard等、Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
ｅ）  N. Kakeya等、Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)である。
【００３６】
式(I)及び式(IA) の化合物のX、 R1、 R1’、 R2、 R2’、 R3、 R3’、 R4 及び R5 の特定の有用物は下記の通りである。このような有用物は、必要に応じて本明細書中で定義された定義、請求の範囲又は実施態様のいずれかで使用できる。
【００３７】
本発明の一態様では、XはNR6である。別の態様ではX is NHである。
本発明の一態様では、R6は水素又はメチルである。別の態様では、R6 は水素である。
本発明の一態様では、R1 は水素又は -OR11である。別の態様では、R1 水素である。
【００３８】
本発明の一態様では、X1 は直接結合又は-O-である。別の態様では、X1 は直接結合である。
本発明の一態様では、R11 は水素、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリル又はC1-4アルキル(場合により、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノC1-4アルキルアミノ若しくはビス (C1-4アルキル)アミノにより置換されていてもよい)。別の態様では、R11 水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシである。別の態様では、R11は水素である。
【００３９】
本発明の一態様では、R2 は水素又は-OR12である。別の態様では、R2 は水素又はメトキシである。別の態様では、R2は水素である。さらに別の態様では、R2 はメトキシである。
【００４０】
本発明の一態様では、X2 は直接結合又は-O-である。
本発明の一態様では、R12 は水素、C1-4アルキル(場合により、ヘテロシクリルにより置換されていてもよい)又はヘテロシクリルである。別の態様では、R12は水素又はC1-4アルキルである。本発明の別の態様では、R12 は水素である。本発明の別の態様では、R12はメチルである。
【００４１】
本発明の一態様では、R3 は-X3R13である。別の態様では、R3 は3-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)プロポキシ又は3-[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシである。
【００４２】
本発明の一態様では、X3 は-CH2=CH2-、-O-又は-NH-である。別の態様では、X3は-O-である。
本発明の一態様では、R13は-NR7R8、ヘテロシクリル又はハロにより置換されたC1-6アルキルである。本発明の別の態様では、R13はエチル又はプロピルであり、双方とも-NR7R8、ヘテロシクリル若しくはハロにより置換されている。本発明のさらに別の態様では、R13はクロロ、-NR7R8又はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリルにより置換されたプロピルであり、当該ヘテロシクリルは、場合により、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル若しくは2-ヒドロキシエチルにより置換されていてもよい。別の態様では、R13はクロロ又は-NR7R8により置換されたプロピルである。別の態様では、R13は-NR7R8により置換されたプロピルである。
【００４３】
本発明の一態様では、R7 及びR8 は、独立して、水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シアノC1-4アルキル及びビス (C1-3アルキル)アミノC1-6アルキルから選択され;あるいはR7及びR8それらが結合する窒素と一緒になって複素環式環を形成し、当該環は４〜７個の環原子を含み、その環原子のうちの一つは窒素であり、別のものは、場合により、NH であり、前記環は、場合により、炭素又は窒素上に、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル及びヒドロキシC1-4アルコキシC1-4アルキルから選択される基により置換されていてもよく、そして、環-CH2-は、場合により、-C(O)-により置き換えられていてもよい。別の態様では、R7及びR8 は、独立して、水素、メチル、、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、アリル、プロパルギル2-(ジメチルアミノ)エチル及び2-(ジエチルアミノ)エチルから選択され;或いはR7及びR8 はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル及びアゼチジニルから選択される複素環を形成し、当該環は、場合により、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル若しくは2-ヒドロキシエチルにより置換されていてもよい。さらに、別の態様では、R7及びR8 は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル又は3-ヒドロキシプロピルから選択され;或いはR7及びR8 はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環を形成し、当該環は、場合により、ヒドロキシメチル若しくは2-ヒドロキシエチルにより置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の一態様では、R4は水素である。
本発明の一態様では、R5は、場合により、１又は２個のハロにより置換されたアリールである。別の態様では、R5は、場合により、１又は２個のフルオロ又はクロロにより置換されたフェニルである。さらに別の態様では、R5は、場合により、１又は２個のフルオロにより置換されたフェニルである。さらに別の態様では、R5は2,3-ジフルオロフェニル又は3-フルオロフェニルである。
【００４５】
本発明の一態様では、R1’ は水素又は-OR11’である。別の態様では、R1’ は水素である。
本発明の一態様では、R11’ は水素、ピペリジニル若しくはピロリジニルから選択されるヘテロシクリル又はC1-4アルキル(場合により、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、C1-4アルコキシアミノ、C1-4アルキルアミノ若しくはビス(C1-4アルキル)アミノにより置換されていてもよい)である。別の態様では、R11’水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシである。別の態様では、R11’は水素である。
【００４６】
本発明の一態様では、R2’ は水素又は-OR12’である。別の態様では、R2’ は水素又はメトキシである。さらに別の態様では、R2’は水素である。さらに別の態様では、R2’はメトキシである。
【００４７】
本発明の一態様では、R12’水素、C1-4alkyl (場合により、ヘテロシクリルにより置換されていてもよい)又はヘテロシクリルである。別の態様では、R12’は水素又はC1-4アルキルである。本発明の別の態様では、R12’は水素である。本発明のさらに別の態様では、R12’はメチルである。
【００４８】
本発明の一態様では、R3’は-X3R13’である。
本発明の一態様では、R13’ は-NR7’R8’により置換されたC1-6アルキルである。本発明の別の態様では、R13’は-NR7’R8’により置換されたプロピルである。
【００４９】
本発明の一態様では、R7’ は水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、C1-3アルコキシC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル及びC3-6cシクロアルキルから選択される。別の態様では、R7’ エチル、プロピル、シクロブチル又は2-メトキシエチルである。
【００５０】
本発明の一態様では、R8’ はホスホノオキシC1-4アルキル又はホスホノオキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキルである。別の態様では、R8’は2-ホスホノオキシエチル又は1,1-ジメチル-3-ホスホノオキシプロピルである。
【００５１】
本発明の一態様では、R7’及びR8’ はそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環式環を形成し、当該環は炭素又は窒素上でホスホノオキシ、ホスホノオキシメチル及び2-ホスホノオキシエチルから選択される基により置換されている。さらに別の態様では、R7’及びR8’ はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジニル環を形成し、当該環は炭素上でホスホノオキシメチルにより置換されている。
【００５２】
化合物のうちの特定の種類は、式(I)を有し、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグである。ここで、式中
XはNR6であり;
R6 は水素又はメチルであり;
R1 は水素又は-OR11であり;
X1 直接結合又は-O-であり;
R11 は水素、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリル、又は、場合により、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ若しくはビス(C1-4アルキル)アミノにより置換されてもよいC1-4アルキルであり;
R2 は水素又は-OR12であり;
R12は水素、C1-4アルキル(場合により、ヘテロシクリルにより置換されていてもよい)又はヘテロシクリルであり;
R3 は-X3R13であり;
X3 は-CH2=CH2-、-O- 又は-NH-であり;
R13 は-NR7R8、ヘテロシクリル又はハロにより置換されたC1-6アルキルであり;
R7 及びR8 は水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シアノC1-4アルキル及びビス(C1-3アルキル)アミノC1-6アルキルから独立して選択され;或いはR7及びR8はそれらが結合する窒素と一緒になって複素環式環を形成し、当該環は４〜７個の環原子を含み、環原子のうちの一つは窒素であり、別のものは、場合により、NH であり、当該環は、場合により、炭素又は窒素上でC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル及びヒドロキシC1-4アルコキシC1-4アルキルから選択される基により置換されていてもよく、環-CH2-は、場合により、-C(O)-で置き換えられていてもよく;
R4 は水素であり;そして
R5 は、場合により、１又は２個のハロにより置換されていてもよい。
【００５３】
化合物のうちのさらに特定の種類は、式(I)を有し、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグである。ここで、式中
X はNHであり;
R1 は水素であり;
R2 は水素又はメトキシであり;
R3 は-X3R13であり;
X3 is -O-であり;
R13 はクロロ又は-NR7R8により置換されたプロピルであり;
R7 及びR8 水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチルヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、アリル、プロパルギル、2-(ジメチルアミノ)エチル及び2-(ジエチルアミノ)エチルから独立して選択され;或いはR7及びR8 はそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル及びアゼチジニルから選択される複素環式環を形成し当該環は、場合により、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル若しくは2-ヒドロキシエチルにより置換されていてもよく;
R4 は水素であり;そして
R5 は2,3-ジフルオロフェニル若しくは3-フルオロフェニルである。
【００５４】
化合物のうちの特定の種類は、式(IA)を有し、又はその塩若しくエステルである。ここで、式中、
X はNR6であり; 
R6 は水素又はメチルであり;
R1’ は水素又は-OR11’であり; 
R11’ は水素、ピペリジニル若しくはピロリジニルから選択されるヘテロシクリル、又は、場合により、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ若しくはビス (C1-4アルキル)アミノにより置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
R2’ は水素又は-OR12’であり; 
R12’ は水素、C1-4アルキル(場合により、ヘテロシクリルで置換されていてもよい)又はヘテロシクリルであり;
R3’ は-X3R13’であり; 
X3 は-CH2=CH2-、-O-又は-NH-であり;
R13’ は-NR7’R8’により置換されたC1-6アルキルであり;
R7’ は水素、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、C1-3アルコキシC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル及びC3-6cシクロアルキルから選択され;
R8’ はホスホノオキシC1-4アルキル又はホスホノオキシC1-4アルキルC3-6シクロアルキルであり;
又はR7’ 及びR8’はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環式環であり、当該環は炭素又は窒素上でホスホノオキシ、ホスホノオキシメチル及び2-ホスホノオキシエチルから選択される基により置換されており;
R4 は水素であり;そして
R5 は、場合により、１又は２個のハロにより置換されていてもよいアリールである。
【００５５】
化合物のうちのさらに特定の種類は、式(IA)を有し、又はその塩若しくはエステルである。ここで、式中、
XはNHであり;
R1’ は水素であり;
R2’ は水素又はメトキシであり;
R3’ は-X3R13’であり; 
X3 は-O-であり;
R13’ は-NR7’R8’により置換されたプロピルであり;
R7’ はエチル、プロピル、シクロブチル又は2-メトキシエチルであり;
R8’は2-ホスホノオキシエチル又は1,1-ジメチル-3-ホスホノオキシプロピルであり; 
又はR7’ 及びR8’はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環式環を形成し、当該環は炭素又は窒素上でホスホノオキシ、ホスホノオキシメチル及び2-ホスホノオキシエチルから選択される基により置換されており;
R4 は水素であり;そして
R5 は2,3-ジフルオロフェニル又は3-フルオロフェニルである。
【００５６】
本発明の特定の化合物は下記に記載のいずれかである。すなわち:
N-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル }アセトアミド;
N-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;
N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;
N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;
N-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル }アセトアミド;
N-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;
N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニン-1-イル]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド; 及び
N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグであり、そしてより特定的にはその医薬的に許容できる塩である。
【００５７】
その他の特定の化合物は下記に記載のいずれかである。すなわち:
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]キナゾリン-7-イル}オキシ)プロピル]ピロリジン-2-イル}メチルジハイドロジェンフォスフェイト;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]キナゾリン-7-イル}オキシ)プロピル]ピロリジン-2-イル}メチルジハイドロジェンホスフェート;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル }-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-イル}オキシ)プロピル]ピロリジン-2-イル}メチルジハイドロジェンホスフェート; 及び
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-イル}オキシ)プロピル]ピロリジン-2-イル}メチルジハイドロジェンホスフェート; 
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグであり、そしてより特定的にはその医薬的に許容できる塩である。
【００５８】
本発明は、式(I)の化合物又はその塩、エステル若しくはプロドラッグの製造方法を提供し、当該方法は式(II)
【００５９】
【化３】
2006526599.tif 000004
【００６０】
（式中、Lはクロロ、ブロモ、SMe等の適当な脱離基である。）の化合物を式(III)
【００６１】
【化４】
2006526599.tif 000005
【００６２】
の化合物とジオキサン中塩酸の存在下で反応させ、その後、必要に応じて、
i)  式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換させ;及び／又は
ii) 保護基がある場合保護基を除去し;及び／又は
iii)その塩、エステル若しくはプロドラッグを形成する。
【００６３】
反応は、ジメチルアセトアミドやイソプロパノールのような有機溶媒中で５０℃〜１２０℃の上昇させた温度で３０分間〜２時間にわたって適切に行う。
本発明の方法は、式(IV)
【００６４】
【化５】
2006526599.tif 000006
【００６５】
の化合物から当該化合物をホルマミジンアセテートのような試薬と2-メトキシエタノールのような溶媒中で還流下反応させ、式(V)
【００６６】
【化６】
2006526599.tif 000007
【００６７】
の化合物を得ることにより式(II)の化合物の製造方法をさらに含むことができ、次いで、塩化チオニルのような試薬とジメチルホルマミドのような溶媒中で上昇させた温度で反応させて、式(II)の化合物（式中、Lは、例えば、クロロである）を得ることができる。
【００６８】
式(IV)の化合物は当業界で公知であるか、又は当業界で公知のその他の化合物から文献より明らかである慣用的な方法により誘導できる。
本発明の方法は、式(III)の化合物の製造方法をさらに含むことができ、当該方法は、式(VI)
【００６９】
【化７】
2006526599.tif 000008
【００７０】
の化合物と式(VII)
【００７１】
【化８】
2006526599.tif 000009
【００７２】
の化合物との反応を含む。
この反応は、テトラヒドロフラン(THF)やジクロロメタン(DCM)のような有機溶媒中、０℃〜２５℃の温度で、水酸化ナトリウムやピリジンのような塩基の存在下で不活性雰囲気下１〜５時間にわたって適切に行う。
【００７３】
式(IA)の化合物又はその塩若しくはエステルの製造方法も提供され、当該方法は、式(I)の化合物及びテトラゾールをジ-tert-ブチルジエチルホスホルアミダイトと、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中、不活性雰囲気中で反応させ、次いで、（１〜５時間後）過酸化水素及びソジウムメタビサルファイトを添加することによる式(I)の適切な化合物のホスホリル化を含む。次いで、ホスフェートの脱保護により式(IA)の化合物を得る。脱保護は、周囲温度で６〜３０時間、ジオキサン又はジクロロメタン(DCM)中の塩酸を用いて行う。
【００７４】
適切な反応条件は本明細書中で例証する。
本発明の化合物中の種々の環置換基を標準的な芳香族置換反応により導入できるか、又は上述の製造方法の前若しくは直後に慣用的な官能基修正により形成でき、それ故、本発明の製造態様に含まれることが了解される。このような反応や修正には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化等がある。このような手順のための試薬や反応条件は化学分野で周知である。芳香族置換反応の特定の例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えば、フリーデルクラフツ条件下アシルハライド及びルイス酸（例えば、アルミニウムトリクロロライド）を用いるアシル基の導入、フリーデルクラフツ条件下アルキルハライド及びルイス酸（例えば、アルミニウムトリクロロライド）を用いるアルキル基の導入、並びにハロゲン基の導入等がある。修正の特定の例には、例えば、ニッケル触媒を用いる触媒的水素化又は加熱下塩酸の存在下の鉄での処理によるニトロ基のアミノ酸への還元、アルキルチオのアルキルスルフィニル若しくはアルキルスルホニルへの酸化等である。
【００７５】
本明細書で記載したいくつかの反応において、化合物中の感受性の基を保護することが必要であるか望ましいことが了解されよう。保護が必要か望ましい場合の例及び適切な保護の方法は当業者に知られている。慣用的な保護基を標準方法にしたがって使用できる(例えば、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照)。したがって、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記載した反応のいくつかにおいてこれらの基を保護するのが望ましい。
【００７６】
アミノ基又はアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはtert-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択によって変動する。したがって、例えば、アルカノイルやアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いる加水分解により除去できる。或いは、tert-ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸又はトリフルオロ酢酸のような適切な酸を用いる処理により除去でき、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上の水素化によるか、又はボロントリス（トリフルオロアセテート）のようなルイス酸を用いる処理により除去できる。一級アミノ基のための別の適切な保護基は、例えば、フタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンを用いるか、又はヒドラジンを用いる処理により除去できる。
【００７７】
ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択によって変動する。したがって、例えば、アルカノイルやアロイル基のようなアシル基は、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いる加水分解により除去できる。或いは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上の水素化により除去できる。
【００７８】
カルボキシ基のための適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、メチル基若しくはエチル基（これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を用いる加水分解により除去できる）又は、例えば、tert-ブチル基（例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸のような酸で処理することにより除去できる）、或いは、例えば、ベンジル基（炭素上パラジウムのような触媒上での水素化により除去できる）である。
【００７９】
保護基は、化学分野で周知の慣用技術を使用して合成の都合のよいいずれかの段階で除去できる。
本発明の別の態様では、式(I)の化合物、又は本明細書中で定義したその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグを医薬的に許容できる希釈剤若しくはキャリヤーと一緒に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８０】
さらに、式(IA)の化合物、又は本明細書中で定義したその医薬的に許容できる塩若しくはエステルを医薬的に許容できる希釈剤若しくはキャリヤーと一緒に含んでなる医薬組成物も提供される。
【００８１】
本発明の組成物は、経口用途（例えば、錠剤、ローゼンジ、硬カプセル若しくは軟カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ又はエリキシル）、局所用途（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液）、吸入投与（例えば、微細粉末若しくは液体エアロゾル）、通気(insufflation)投与（例えば、微細粉末）、又は非経口投与（例えば、静脈、皮下、筋肉内投与用の無菌水性若しくは油性溶液、又は直腸投与用の座剤）のための適切な形態であることができる。
【００８２】
本発明の組成物は、当業界で周知の慣用医薬賦形剤を使用して慣用手順により得ることができる。したがって、経口用途用組成物は、例えば、一種以上の着色剤、甘味剤、風味剤及び／又は防腐剤を含有できる。
【００８３】
錠剤用の適切な医薬的に許容できる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、トウモロコシ澱粉、アルギン酸のような顆粒化剤若しくは崩壊剤、澱粉のような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクのような滑沢剤、エチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤等がある。錠剤は未コーティングであるか、又は崩壊性及び続く活性成分の胃腸管内の吸収を修正するために、或いはそれらの安定性及び／又は外観を改良するために慣用のコーティング剤及び当業界で周知の方法を使用してコーティングすることができる。
【００８４】
経口用の組成物はゼラチン硬カプセルの形態であることができ、当該カプセル中では、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されており、或いは軟カプセル剤の形態であることができ、当該カプセル中では、活性成分が水若しくはピーナツ油、液体パラフィン、大豆油、ココナッツ油若しくはオリーブ油のような油又はその他の許容できるビヒクルと混合される。
【００８５】
水性懸濁液は、通例、微細粉末形態の活性成分と、一種以上の懸濁化剤、例えば、ソジウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；分散若しくは湿潤剤、例えば、レシチン若しくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）或いはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチルエノキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような縮合生成物、或いは、エチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのような縮合生成物、或いは、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような縮合生成物、或いは、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのような縮合生成物と共に含有する。水性懸濁液は一種以上の防腐剤（例えば、エチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、風味剤、及び／又は甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテーム）も含有できる。
【００８６】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油）又は鉱物油（例えば、液体パラフィン）中で活性成分を懸濁させることにより製剤化できる。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有させてもよい。上述したような甘味剤、及び風味剤を加えて口当たりのよい経口製剤を提供できる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して防腐ができる。
【００８７】
水の添加により水性懸濁液又は溶液の製剤に適している分散可能な又は凍結乾燥された粉末及び顆粒は、通例、活性成分と分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び一種以上の防腐剤とを含む。適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤は上で既に記載したものにより例示される。甘味剤、風味剤及び着色剤のような追加の賦形剤も存在できる。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルシヨンの形態であることもできる。油相はオリーブ油やラッカセイ油のような植物油、又は、例えば、液体ワックスのような鉱油、或いは、これらのうちのいずれかとの混合物であることができる。
適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴムやトラガカントゴムのような天然ゴム、大豆、レシチンのような天然ホスファチド、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル若しくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルションは、甘味剤、風味剤及び防腐剤も含有できる。
【００８９】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と製剤化することができ、保護剤、防腐剤、風味剤及び／又は着色剤も含有できる。
【００９０】
医薬組成物は、無菌注射可能な水性又は油性懸濁液、溶液、エマルション又は特定のシステムの形態をとることもでき、一種以上の適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の手順に従って製剤化することができ、既に上述した。無菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口投与に許容できる希釈剤又は溶媒、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液であってもよい。
【００９１】
座剤は、活性成分と適当な非−刺激性賦形剤とを混合することにより製造できる。この非−刺激性賦形剤は常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸中で溶けて薬物を放出する。適切な賦形剤には、例えば、ココア脂及びポリエチレングリコール等がある。
【００９２】
クリーム、軟膏、ゲル及び水性若しくは油性溶液又は懸濁液のような局所製剤は、通例、活性成分と慣用の、局所製剤として許容できるビークル若しくは稀釈剤とを当業界で周知の慣用の手順を使用して製剤化することにより得ることができる。
【００９３】
通気による投与用組成物は微細粉末の形態であることができ、当該粉末は、例えば、３０μｍ若しくはそれより相当小さく、好ましくは５μｍ若しくはそれ未満、より好ましくは、５μｍ〜１μｍの平均直径の粒子を含有し、当該粉末自身は活性成分単独で又はラクトースのような生理学的に許容できる１以上のキャリヤーで稀釈して含む。次いで、通気用粉末を、公知製剤であるクロモグリック酸ナトリウムの通気用に使用されるような、ターボ・インヘラー・デバイスを用いて使用するための、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に慣用的に保持される。
【００９４】
吸入による投与用の組成物は、微細固体又は液滴を含有するエアロゾルとして活性成分を投薬するように調整された慣用的な加圧エアロゾルの形態であることができる。揮発性フッ素化炭化水素や炭化水素のような慣用的なエアロゾルプロペラントを使用でき、エアロゾル器具は活性成分の定量を投薬するように都合よく調整される。
【００９５】
製剤の情報をさらに得るために、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【００９６】
したがって、本発明の別の態様では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグが治療用途のために提供される。さらに、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルが治療用途のために提供される。
【００９７】
さらに、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグが、医薬として使用されるために提供され、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルが、医薬として使用するために提供される。本発明の別の態様は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグを、癌、及び特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌若しくは膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫のような異常増殖疾患の治療のための医薬として使用されるために提供する。また、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルが、癌、及び特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌若しくは膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫のような異常増殖疾患の治療のための医薬として使用されるために提供される。
【００９８】
さらに、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグが、療法によるヒトのような温血動物の治療方法に使用するために提供される。式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルも、療法によるヒトのような温血動物の治療方法に使用するために提供される。本発明の別の態様は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグを、癌、及び特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌若しくは膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫のような異常増殖疾患の治療方法に使用されるために提供する。また、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルが、癌、及び特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌若しくは膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫のような異常増殖疾患の治療方法に使用されるために提供される。
【００９９】
本発明の別の態様では、一種以上のAuroraキナーゼの抑制が利益となる場合の疾病の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグの使用が提供される。また、一種以上のAuroraキナーゼの抑制が利益となる場合の疾病の治療のための医薬の製造における、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルの使用も提供される。特に、Aurora-Aキナーゼ及び／又はAurora-Bキナーゼの抑制が利益となることが想定される。好ましくは、Aurora-Bキナーゼの抑制が利益となる。
【０１００】
本発明の別の態様では、癌、及び特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌若しくは膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫のような異常増殖疾患の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグの使用が提供される。また、癌、及び特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌若しくは膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫のような異常増殖疾患の治療のための医薬の製造における、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルの使用も提供される。
【０１０１】
さらに別の態様では、一種以上のAuroraキナーゼの抑制が利益である疾病を罹患したヒトを治療する方法に使用するために、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグが提供され、当該方法は、その治療の必要なヒトに、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグの治療するのに有効な量を投与する段階を含む。さらに、一種以上のAuroraキナーゼの抑制が利益である疾病を罹患したヒトを治療する方法に使用するために、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルが提供され、当該方法は、その治療の必要なヒトに、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルの治療するのに有効な量を投与する段階を含む。特に、Aurora-Aキナーゼ及び／又はAurora-Bキナーゼの抑制が利益となることが想定される。好ましくは、Aurora-Bキナーゼの抑制が利益となる。さらに、癌、及び特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌若しくは膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫のような異常増殖疾患を罹患するヒトの治療方法に使用するために、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグが提供され、当該方法は、その治療の必要なヒトに、式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグの治療するのに有効な量を投与する段階を含む。また、癌、及び特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌若しくは膵臓癌又は白血病若しくはリンパ腫のような異常増殖疾患を罹患するヒトの治療方法に使用するために、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルが提供され、当該方法は、その治療の必要なヒトに、式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルの治療するのに有効な量を投与する段階を含む。上述したヒトを治療する方法のいずれかにおける式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグの使用も本発明の態様を形成する。さらに、上述したヒトを治療する方法のいずれかにおける式(IA)の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはエステルの使用も本発明の態様を形成する。
【０１０２】
上述療法用途のために、投与用量は、使用する化合物、投与形態、所望の治療、疾患並びに動物若しくは患者の年齢及び性によって変動し得る。したがって、用量サイズは周知の医療指針にしたがって算出される。
【０１０３】
治療目的又は予防目的のための式(I)又は式(IA)の化合物を使用する際に、例えば、0.05mg/kg〜50mg/kg体重の範囲の１日用量が受けられる（必要の場合、分割して投与される）ように、通例、投与される。概して、非経口経路で使用されるとき、より低い用量が投与される。したがって、例えば、静脈投与について、例えば、0.05mg/kg〜25mg/kg体重の範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与について、例えば、0.05mg/kg〜25mg/kg体重の範囲の用量が使用される。
【０１０４】
本明細書中で定義される治療は単独療法として施用でき、或いは、本発明の化合物に加えて、慣用の外科手術、放射線療法又は化学療法と関連させてもよい。このような化学療法には、下記の抗腫瘍剤の一種以上のカテゴリーがある。すなわち、
(i)  内科的腫瘍学に使用される、抗増殖性薬／抗腫瘍薬及びその組み合わせであり、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、抗葉酸剤、例えば、フルオロピリミジン類５−フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド並びにヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン類アドレアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；核分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド類ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン並びにタキソイド類タキソール及びタキソテ−ル）；並びにトポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン類エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン並びにカンポトテシン）；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲンレセプターダウンレギュレーター（例えば、フルベストラトラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、LHRH拮抗剤又はLHRH作動剤（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストロゲン（酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエクゼメスタン）並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼ；
(iii)癌細胞浸潤を抑制する薬剤（例えば、メタロプロテイナーゼインヒビター類マリマスタット及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能インヒビター）；
(iV) 成長因子機能のインヒビターには、例えば、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば、抗−erbb２抗体トラスツツマブ[HerceptinTM]及び抗-erbb１抗体セツキシマブ[C225]、ファネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター及びセリン−スレオニンキナーゼインヒビター、例えば、上皮成長因子ファミリーのインヒビター（例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼインヒビター、例えば、N-(3-クロロ -4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(gefitinib, AZD1839)、 N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(erlotinib, OSI-774) 及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033)）、例えば、血小板由来成長因子ファミリーのインヒビター並びに、例えば、肝細胞成長因子ファミリー；
(v)  血管内皮成長因子の作用を阻害するような血管新生阻害剤、（例えば、抗−血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[AvastinTM]、国際特許出願 WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856 及びWO 98/13354に開示されているような化合物）並びにその他のメカニズムにより作用する化合物（例えば、リノマイド、αｖβ３作用のインヒビター及びアンジオスタチン）；
(vi) コンブレタスタチンＡ４及び国際特許出願 WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434 及びWO 02/08213 に開示されている化合物のような血管損傷剤；
(vii)アンチセンス療法、例えば、上記で列挙した目標に向けられているもの、例えば、ISIS 2503、アンチ−ラス・アンチセンス;
(viii)例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ若しくは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもののような異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPTのような異常遺伝子を置き換えるアプロ−チ（遺伝子標的酵素プロドラッグ療法:gene-directed enzyme pro-drug therapy）アプローチ及び多数薬物抵抗遺伝子療法(multi-drug resistance gene theray)のような化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を向上させるアプローチを含む、遺伝子療法アプローチ；並びに
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いるトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエックスビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹脂状細胞のようなトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ及び抗イデオタイプ抗体を使用するアプローチを含む
化学療法である。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物、その医薬的に許容できる塩、エステル又はプロドラッグは、一種以上の細胞周期インヒビターと組み合わせて使用することができる。特に、bub1、BubR1又はCDKを阻止する細胞周期と使用できる。
【０１０６】
このような組み合わせ治療は、治療用の個々の化合物の同時投与、逐次投与又は別々の投与の方法により達成できる。このような組み合わせ製品は、本明細書中で記載した投与範囲内で本発明の化合物とその承認された投与範囲内のその他の医薬活性剤とを使用する。
【０１０７】
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式(I)の化合物、及びその医薬的に許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグは、新規な治療剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験用動物において細胞周期活性のインヒビターの作用の評価のために、インビトロ及びインビボ試験の開発及び標準化の薬学的ツールとしても有用である。
【０１０８】
上述のその他の医薬組成物、プロセス、方法、使用及び医薬製造の特徴において、本明細書中で記載した本発明の化合物の代替の及び好適な実施態様も適用する。
本発明の化合物は、Auroraキナーゼ、特に、Aurora-Aキナーゼ及び／又はAurora-Bキナーゼのセリン−スレオニンキナーゼ活性を阻止し、したがって、細胞周期及び細胞増殖を阻止する。これらの特性は、例えば、下記に示す一以上の方法により評価できる。
【０１０９】
(a)  インビトロAurora-Aキナーゼ阻止試験
この分析は、試験化合物のセリン−スレオニンキナーゼ活性を阻止する能力を決定する。Aurora-AをエンコードするDNAを総遺伝子合成によるか又はクローニングにより得ることができる。次いで、このDNAを適切な発現系において発現させ、セリン−スレオニンキナーゼ活性を持つポリペプチドを得ることができる。Aurora-Aの場合では、コード用配列をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によりｃDNAから単離し、バキュロウイルス発現ベクターpFastBac HTc ((GibcoBRL/Life technologies)のBamH1及びNot1制限エンドヌクレアーゼサイトにクローン化した。5' PCRプライマーは、Aurora-Aコード化配列に対する制限エンドヌクレアーゼBamH15'についての認識配列を含有した。これは、６−ヒスチジン残基、スペーサー領域及びpFastBac HTcベクターによりエンコード化されたrTEVプロテアーゼ開裂サイトをもつフレーム中にAurora-A遺伝子の挿入を可能にする。3' PCR プライマーはAurora-A終止コドンを追加のコード化用配列と置き換え、次いで、制限エンドヌクレアーゼNot1についての終止コドン及び認識配列と置き換えた。この追加のコード化用配列(5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’)は、ポリペプチド配列YPYDVPDYASについてエンコード化した。この配列は、インフルエンザ赤血球凝集タンパク質由来であり、特定のモノクローナル抗体を使用して同定され得るタグエピトープ配列としてしばしば使用される。したがって、組み換えpFastBacベクターは、N-末端６ヒス  タグ化、C-末端インフルエンザ赤血球凝集エピトープ  タグ化Aurora-Aタンパク質についてコード化する。組み換えDNA分子のアセンブリ方法の詳細は、標準的な教科書、例えば、Sambrook 等、1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2ndEdition, Cold Spring Harbor Laboratory press 及びAusubel 等、 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.に見出すことができる。
【０１１０】
組み換えウイルスの製造は、GibcoBRLによる製造者プロトコールにしたがって達成できる。簡単に述べれば、Aurora-A遺伝子を持つpFastBac-1ベクターをバキュロウイルスゲノム(bacmid DNA)を含有するE. coli DH10Bac細胞中に形質転換し、細胞中の転移事象を経て、ゲンタマイシン抵抗性遺伝子を含有するpFastBac ベクター及びバキュロウイルスポリヘドリンプロモーターを含有するAurora-A遺伝子の領域をbacmid DNA中に直接置き換えた。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びX-ガル上の選択により、得られた白色コロニーはAurora-Aをエンコードする組み換えbacmid DNAを含有するはずである。bacmid DNAを数BH10Bac白色コロニーの小規模培養物から抽出し、製造者の指示書にしたがって、CellFECTIN 試薬(GibcoBRL)を使用する10％血清を含有するTC100 培地(GibcoBRL)中で成長したSpodoptera frugiperda Sf21細胞中にトランスフェクトした。ウイルス粒子を、トランスフェクト７２時間後に細胞培養培地を集めることにより収穫した。０．５ｍｌの培地を使用して、1 x 107 細胞数/ml含有するSf21の 100 ml懸濁培養物を感染させた。細胞培養培地を感染４８時間後に収穫し、標準プラーク分析方法を使用してウイルスタイターを決定した。ウイルスストックを使用してSf9及び「High 5」細胞を３の感染多重度(MOI)で感染させ、組み換えAurora-Aタンパク質の発現を確定した。
【０１１１】
Aurora-Aキナーゼ大規模発現について、Sf21昆虫細胞を、２８℃で、3r.p.m.のWheatonローラー装置上の10％死滅子牛血清(Viralex)及び0.2％F68 Pluronic (Sigma)で補足したTC100培地中で成長させた。細胞密度が1.2×106細胞／ｍｌに到達したとき、それらを感染多重度１でプラーク−精製Aurora-A組み換えウイルスに感染させ、４８時間後に得た。その後の総ての精製工程を４℃で行った。総計2.0×108細胞を含有する冷凍昆虫細胞ペレットを解凍し、1.0 ml ／3 × 107細胞を使用して、溶解バッファー(25 mM HEPES (N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N’-[2-エタンスルホン酸])４℃でpH7.4、100 mM KCl、 25 mM NaF、1 mM Na3VO4、 1 mM PMSF (フェニルメチルスルホニルフロリド)、 2 mM 2-メルカプトエタノール、 2 mM イミダゾール、 1 μg/ml アプロチニン、 1 μg/ml ペプスタチン、 1 μg/ml ロイペプチン)で希釈した。Dounce ホモゲナイザーを使用して溶解を達成させ、その後、溶解物を３５分間、41,000g で遠心分離した。吸引した上澄みを、500μｌ  Ni NTA(nitro-tri-acetic acid) アガロース(Qiagen, product no. 30250)（これは、溶解バッファーに匹敵する）を含有する5ｍｍ直径クロマトグラフィーカラムにポンプ注入した。12ｍｌ溶解バッファー、次いで、7ｍｌ洗浄用バッファー(25ｍM  HEPES  4℃でｐH7.4、100ｍM  KCｌ、20ｍM  イミダゾール、2ｍM  2-メルカプトエタノール)でカラムを洗浄後、溶離液のUV吸光度ベースラインに達した。結合Aurora-Aタンパク質を溶離バッファー(25ｍM  HEPES  4℃でｐH7.4、100ｍM  KCｌ、400ｍM  イミダゾール、2ｍM  2-メルカプトエタノール)を使用してカラムから溶離した。UV吸光度のピークに相当する溶離分画(2.5ｍｌ)を集めた。活性Aurora-Aキナーゼを含有する溶離分画を透析バッファー(25 mM HEPES  4℃でpH7.4 、 45% グリセリン(v/v)、100 mM  KCl、0.25% Nonidet P40 (v/v)、1 mM ジチオスレイトール)に対して完全透析を行った。
【０１１２】
Aurora-A酵素の各新バッチを、酵素稀釈剤(25mM  Tris-HCl  pH7.5、12.5mM  KCl、0.6mM  DTT)で稀釈することにより分析において滴定した。典型的バッチについて、ストック酵素を酵素稀釈剤を用いて666中１に稀釈し、20μｌの稀釈酵素を各分析ウエルに使用する。試験化合物（ジメチルスルホキシド(DMSO)中10mM）を水で稀釈し、10μｌの稀釈化合物を分析プレートのウエルに移した。化合物の代わりに、「総」及び「ブランク」ウエルに2.5％DMSOを含有させた。20ミクロリットルの新たに稀釈した酵素を総てのウエル（ブランクは別にして）に加えた。20μｌの酵素稀釈物を「ブランク」ウエルに加えた。次いで、反応を開始させるために総ての試験ウエルに20μｌの反応ミックス(25mM  Tris-HCl、 78.4mM  KCl、2.5mM  NaF、0.6mM  ジチオスレイトール、6.25mM  MnCl2、6.25mM  ATP、0.2μCi [γ33P]ATP (Amersham Pharmacia、比活性≧2500Ci/mmol)を含有する7.5μM ペプチド基質[biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) を加えた。プレートを室温で60分間インキュベートした。反応を停止させるために、100μｌの20％  v/vオルトリン酸を総てのウエルに加えた。96-ウエルプレートハーベスター(TomTek)を使用して、ペプチド基質を、正電荷ニトロセルロースP30フィルターマット(Whatman)に捕捉させ、次いで、Betaプレートカウンターを用いて、33Pの組み込みについて分析した。「ブランク」（酵素を含まない）及び「トータル」（化合物を含まない）コントロール値を使用して50％阻止酵素活性を与える試験化合物の稀釈範囲を決定した。この試験では、本発明の化合物は、通常、１nM〜1000nMの濃度の50％阻止酵素活性を、特に、表１の化合物５は5μM濃度の50％阻止酵素活性を、表１の化合物８は6μM濃度の50％阻止酵素活性を与える。
【０１１３】
(b)  インビトロAurora-Bキナーゼ阻止試験
この分析は、試験化合物のセリン−スレオニンキナーゼ活性を阻止する能力を決定する。Aurora-BをエンコードするDNAを総遺伝子合成によるか又はクローニングにより得ることができる。次いで、このDNAを適切な発現系において発現させ、セリン−スレオニンキナーゼ活性を持つポリペプチドを得ることができる。Aurora-Bの場合では、コード用配列をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によりｃDNAから単離し、Aurora-Aについて上述したのと同様にして（すなわち、6-ヒスチジン目標化Aurora-Bタンパク質の発現に向けて）pFastBac系中にクローン化した。
【０１１４】
Aurora-Bキナーゼ大規模発現について、Sf21昆虫細胞を、２８℃で、3r.p.m.のWheatonローラー装置上の10％死滅子牛血清(Viralex)及び0.2％F68 Plironic (Sigma)で補足したTC100培地中で成長させた。細胞密度が1.2×106細胞／ｍｌに到達したとき、それらを感染多重度１でプラーク−精製Aurora-B組み換えウイルスに感染させ、４８時間後に得た。その後の総ての精製工程を４℃で行った。総計2.0×108細胞を含有する冷凍昆虫細胞ペレットを解凍し、1.0 ml ／2 × 107細胞を使用して、溶解バッファー(50 mM HEPES (N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N’-[2-エタンスルホン酸])４℃でpH7.5、1 mM Na3VO4、 1 mM PMSF (フェニルメチルスルホニルフロリド)、 1 mM ジチオスレイトール、1 μg/ml アプロチニン、 1 μg/ml ペプスタチン、 1 μg/ml ロイペプチン)で希釈した。超音波ホモゲナイザーを使用して溶解を達成させ、その後、溶解物を３５分間、41,000g で遠心分離した。吸引した上澄みを、1.0ｍｌCMセファロースFast Flow(Amersham Pharmacia Biotech)（これは、溶解バッファーに匹敵する）を含有する5ｍｍ直径クロマトグラフィーカラムにポンプ注入した。12ｍｌ溶解バッファー、次いで、7ｍｌ洗浄用バッファー(50ｍM  HEPES  4℃でｐH7.4、1ｍM  ジチオスレイトール)でカラムを洗浄後、溶離液のUV吸光度ベースラインレベルに達した。結合Aurora-Bタンパク質をグラジエント溶離バッファー(50ｍM  HEPES  4℃でｐH7.4、0.6M  NaCｌ、１ｍM  ジチオスレイトール、流速0.5ml/分で15分間にわたって0％溶離バッファー〜100％溶離バッファーを行う)を使用してカラムから溶離した。UV吸光度のピークに相当する溶離分画(1.0ｍｌ)を集めた。溶離分画を透析バッファー(25 mM HEPES  4℃でpH7.4 、 45% グリセリン(v/v)、100 mM  KCl、0.05% (v/v) IGEPAL CA630(Sigma Aldrich)、1 mM ジチオスレイトール)に対して完全透析を行った。透析分画をAurora-Bキナーゼ活性について分析した。
【０１１５】
Aurora-B酵素の各新バッチを、酵素稀釈剤(25mM  Tris-HCl  pH7.5、12.5mM  KCl、0.6mM  DTT)で稀釈することにより分析において滴定した。典型的バッチについて、ストック酵素を酵素稀釈剤を用いて40中１に稀釈し、20μｌの稀釈酵素を各分析ウエルに使用する。試験化合物（ジメチルスルホキシド(DMSO)中10mM）を水で稀釈し、10μｌの稀釈化合物を分析プレートのウエルに移した。化合物の代わりに、「総」及び「ブランク」ウエルに2.5％DMSOを含有させた。20μｌの新たに稀釈した酵素を総てのウエル（ブランクは別にして）に加えた。20μｌの酵素稀釈物を「ブランク」ウエルに加えた。次いで、反応を開始させるために総ての試験ウエルに20μｌの反応ミックス(25mM  Tris-HCl、 78.4mM  KCl、2.5mM  NaF、0.6mM  ジチオスレイトール、6.25mM  MnCl2、37.5mM  ATP、0.2μCi [γ33P]ATP (Amersham Pharmacia、比活性≧2500Ci/mmol)を含有する25μM ペプチド基質[biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) を加えた。プレートを室温で60分間インキュベートした。反応を停止させるために、100μｌの20％  v/vオルトリン酸を総てのウエルに加えた。96-ウエルプレートハーベスター(TomTek)を使用して、ペプチド基質を、正電荷ニトロセルロースP30フィルターマット(Whatman)に捕捉させ、次いで、Betaプレートカウンターを用いて、33Pの組み込みについて分析した。「ブランク」（酵素を含まない）及び「トータル」（化合物を含まない）コントロール値を使用して50％阻止酵素活性を与える試験化合物の稀釈範囲を決定した。この試験では、本発明の化合物は、通例、１nM〜1000nMの濃度の50％阻止酵素活性を、特に、表１の化合物５は2μM濃度の50％阻止酵素活性を、表１の化合物８は1μM濃度の50％阻止酵素活性を与える。
【０１１６】
(c)  インビトロ細胞増殖分析
この分析及びその他の分析を使用して、粘着性哺乳類細胞系、例えば、ヒト腫瘍細胞系SW620(ATCC CCL-227)の成長を阻止する試験化合物の能力を決定できる。この分析は、チミジン類似体、5’-ブロモ-2’-デオキシ-ウリジン(BrdU)の細胞DNAへの組み込みを阻止する試験化合物の能力を決定する。96ウエル組織培養処理96ウエルプレート(Costar)中のL-15培地と5％死子牛血清、1％L-グルタミン(100μｌ/ウエル)に、SW620又はその他の接着細胞が、典型的には、ウエル当たり１×105播種され、一夜接着性にされる。次の日、細胞に化合物（L-15(5%FCS、1%L-グルタミンを含有)を使用してDMSO中10ｍMストックから稀釈される）を投与される。未処理コントロールウエル及びBrdU組み込み100%阻止を与えることが知られている化合物を含有するウエルを各ウエルに含ませた。試験化合物の存在／不存在下４８時間後、2時間標識化期間にわたる細胞のBrdUを取り込む能力を、ベーリンガー(Roche)細胞増殖BrdU  ELISAキット(cat. No. 1 647 229)を製造者指示にしたがって使用して決定した。簡単に言えば、15μｌのBrdU標識化試薬（培地-L-15、5%FCS、1%L-グルタミン中に1:100に稀釈）を各ウエルに添加し、プレートを湿分(+5% CO2) 37℃インキュベーターに２時間戻した。２時間後、標識化試薬をデカントし、ペーパータオル上でプレートをタッピングすることにより除去した。Fix  Denat溶液(50μl/ウエル)を加え、振とうさせながら４５分間室温でプレートをインキュベートした。Fix  Denat溶液を、プレートをデカントし、ペーパータオル上で逆さまにしたプレートをタッピングすることにより除去した。次いで、プレートをリン酸バッファー生理食塩水(PBS)で一度洗浄し、100μl/ウエルの抗-BrdU-POD抗体溶液（抗体稀釈バッファー中に1:100に稀釈）を加えた。次いで、プレートを振とうさせながら９０分間室温でインキュベートした。未結合抗-BrdU-POD抗体を、プレートをデカントし、PBSで４回洗浄して除去し、それから吸い取り乾燥させた。TMB基質溶液を加え(100μl/ウエル)、色変化が現れるまで、振とうさせながら室温で約１０分間インキュベートさせた。次いで、ウエルの光学密度を、690nm波長でTitertek Multiscanプレートリーダーを使用して決定した。化合物処理、未処理及び100%阻止コントロールからの値を使用して、BrdU取り込みの50％阻止を与える試験化合物の稀釈範囲を決定した。本発明の化合物は、本試験で、通常、1nM〜100μMの活性である。
【０１１７】
(d)  インビトロ細胞周期分析
この分析は、細胞周期の特定の相に細胞を引き止める試験化合物の能力を決定する。多くの異なる哺乳類細胞系をこの分析に使用でき、SW620細胞をここに一例として含ませる。SW620細胞を、5ｍｌL-15(5%FCS、１％L-グルタミン)中のT25フラスコ(Costar)当たり7×105細胞を播種した。次いで、フラスコを5%CO2の湿分37℃インキュベーター中で一夜インキュベートした。翌日、DMSO中に可溶化された適切な濃度の試験化合物を有する5μlのL-15(5%FCS、1%L-グルタミン)をフラスコに加えた。化合物を含まないコントロール処理も含ませた(0.5%DMSO)。次いで、細胞を化合物と所定時間(24時間)インキュベートした。この時間経過後、培地を細胞から吸引し、細胞を5mlの予備加温(37℃)した無菌PBSAで洗浄し、次いで、トリプシンで短時間インキュベートし、無菌PBSA中の5ｍｌの1%牛血清アルブミン(BSA, Sigma-Aldrich Co.)中に再懸濁させることによりフラスコから引き離した。次いで、試料を2200rpmで１０分間遠心分離した。上澄み液を吸引して200μlのPBS/BSA溶液を残しておいた。得られたペレットをこの200μlの溶液中に10回ピペットで吸い込むことにより再懸濁させ、単細胞懸濁液を作製した。1ｍｌの氷冷80%エタノールを各細胞懸濁液にゆっくりと加え、−２０℃で一夜、或いはステインに要求されるまで試料を貯蔵した。遠心分離により細胞をペレット化し、エタノールを吸引して除き、ペレットを100μg/ml  RNAse(Sigma Aldrich)及び10μg/mlプロピジウムアイオダイド(Sigma Aldrich)を含有する200μlのPBS中で再懸濁させた。細胞懸濁液を37℃で30分間インキュベートし、さらに200μlのPBSを加え、試料を4℃で一夜、暗所に貯蔵した。
【０１１８】
次いで、各試料を21-ゲージ針を使用して１０回注入した。次いで、試料をLPS管に移し、細胞当たりのDNA含量を、FACScanフローサイトメーター( Flow Cytometer )(Becton Dickinson)を使用して蛍光抗体法(Fluorescence activated cell sorting:FACS)により分析した。典型的には、CellQuest v 1.1 ソフトウエア(Verity Software)を使用して、30,000事象を計数し、記録した。集団の細胞周期分布をModifitソフトウエア(Verity Software)を使用して計算し、2N(G0/G1)、２N-4N(S期)及び４N(G2/M)DNA含量の細胞の百分率として表現した。
【０１１９】
本発明の化合物は、通例、本試験で1nM〜10μMで通常活性である。
本発明を下記の実施例で例証する。これらの実施例では、当業界の化学者に公知の標準的な技術及びこれらの実施例中で記載した類似した技術を適切な場合に使用でき、そして、特に特記しない限り：
(i)  蒸発は減圧下ロータリーエバポレーターにより行い、仕上げ手順は、例えば、濾過による乾燥剤のような残留固形物の除去後に行った；
(ii) 操作は周囲温度(典型的には18 - 25℃)で特記しない限り、或いは、当業者がアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で操作する場合を除いて、空気中で行い；
(iii)カラムクロマトグラフィー（フラッシュ操作による）及び中圧液体クロマトグラフィー(medium pressure liquid chromatography: MPLC)はMerck Kieselgel silica (Art. 9385)上で行った；
(iv) 収率は例証のためにのみ示し、必ずしも最大限得られるものではなく；
(v)  式(I)の最終生成物の構造は、通例、核（通常、プロトン）磁気共鳴(NMR)及び質量分析技術により一般に確認し；プロトン核磁気共鳴化学シフト値を重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO d6)（特記しない限り）中でデルタスケール(テトラメチルシランからppmダウンフィールド)で測定した。測定は下記の４装置の１つで行った。
−300MHｚの磁場強度で操作するVarian Gemini 2000スペクトロメーター
−300MHｚの磁場強度で操作するBruker DPX300スペクトロメーター
−400MHｚの磁場強度で操作するJEOL EX 400スペクトロメーター
−500 MHｚの磁場強度で操作するBruker Avance 500スペクトロメーター
ピーク重複度を、ｓをシングレット、ｄをダブレット、ddを二重ダブレット、ｔをトリプレット、ｑをカルテット、quをクィンテット、ｂｒ sをブロードシングレットと示した；
(vi) ロボット合成を、Zymate Master Laboratory Stationによる溶液添加及び25℃のStem RS5000 Reacto-Stationによる攪拌を装備したZymate XPロボットを使用して行った；
(vii)ロボット合成からの反応混合物の仕上げ及び精製は下記のようにして行った：蒸発はGenevac HT 4を使用して減圧下で行った；カラムクロマトグラフィーは、Merck silica (60 μm、25 g)を充填した27 mm 直径カラムを使用するシリカにAnachem Sympur MPLCシステムを使用して行った；最終生成物の構造は、下記のものを使用するWaters 2890 / ZMD マイクロマスシステムのLCMS により確認し、分単位で保持時間(retention time:RT)を示した：
カラム:        waters symmetry C18  3.5 μm 4.6×50 mm
溶媒A:        H2O
溶媒B:        CH3CN
溶媒C:        MeOH + 5% HCOOH
流量:        2.5 ml / 分
実行時間:    5分(0〜100％Cの4.5分グラジエントを含む)
波長:        254 nm、バンド幅10 nm
質量検出器    ZMD micromass
注入量:        0.005 mlだった；
(viii)ロボット合成により製造されなかった化合物について分析的LCMSを下記のものを使用するWaters Alliance HTシステムで行い、分単位で保持時間(RT)を示した：
カラム:        2.0 mm × 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
溶媒A:        水
溶媒B:        アセトニトリル
溶媒C:        メタノール／１％ギ酸又は水／１％ギ酸
流量:        1.1 ml / 分
実行時間:    5分(0〜95％Bの4.5分グラジエントを含む)＋コンスタント5%溶媒C
波長:        254 nm、バンド幅10 nm
注入量:        0.005 ml
質量検出器    Micromass ZMDだった；
(ix) 製造的高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、
-Waters preparative LCMS装置で行い、保持時間(RT)を分単位で測定した：
カラム:        β-basic Hypercil (21×100 mm) 5μm
溶媒A:        水／0.1%炭酸アンモニウム
溶媒B:        アセトニトリル
流量:        25 ml / 分
実行時間:    10分(0〜100％Bの７.5分グラジエントを含む)
波長:        254 nm、バンド幅10 nm
注入量:        1〜1.5 ml
質量検出器:    Micromass ZMD だった；
- Gilson preparative HPLC
装置で行い、保持時間(RT)を分単位で測定した：
カラム:        21 mm×15 cm Phenomenex Luna2 C18
溶媒A:        水＋0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B:        アセトニトリル＋0.1%トリフルオロ酢酸
流量:        21 ml / 分
実行時間:    20分(5〜100％Bの種々の10分グラジエントを含む)
波長:        254 nm、バンド幅10 nm
注入量:        0.1〜4.0 mlだった
(x)  中間体は、通常、十分に特徴化せず、精製を薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外(IR)、MS又はNMR分析で評価した。
【０１２０】
【表１】
2006526599.tif 000010
【０１２１】
【表２】
2006526599.tif 000011
【０１２２】
実施例１−表１の化合物１の製造−N-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
ヨウ化カリウム(100 mg、 0.6 mmol)、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(147 mg、0.30 mmol)及びD-プロリノール(152 mg、1.5 mmol)をジメチルアセトアミド(1 ml)中で2.5時間90℃で加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(10 ml)で稀釈し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(100:5:0.5) 〜(100:25:2)で溶離した。減圧下、分画の蒸発により、澄明油状物を得、アセトニトリル：ジクロロメタン：イソヘキサンで粉砕化により結晶化させ、表１の化合物１ (83 mg、 53 % 収率) をクリーム色の固体として得た。
【０１２３】
【数１】
2006526599.tif 000012
【０１２４】
出発物質として使用される、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩を下記のようにして得た:
ａ）  2-アミノ-4-フルオロ安息香酸(15 g、96 mmol)を2-メトキシエタノール(97 ml)に溶解させた。酢酸ホルマミジン(20.13 g、193.4 mmol)を加え、得られた混合物を18時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、濃縮し、残留物を水酸化アンモニウム溶液(0.01 N、 250 ml)中で１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、水洗し、五酸化リン上で乾燥させ、オフホワイト固体として7-フルオロキナゾリン-4(3H)-オンを得た(10.35 g、65 %収率) :
【０１２５】
【数２】
2006526599.tif 000013
【０１２６】
ｂ）  水素化ナトリウム(14.6 g、365 mmol)をジメチルホルムアミド(70 ml)中の1,3-プロパンジオール(27.8 g、365 mmol)溶液に０℃で加えた。7-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(10 g、60.9 mmol)を少しずつ加え反応混合物を６０℃に加熱し、次いで、１１０℃で３時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、水(280 ml)でさまし、pH 5.9に調整した。得られた懸濁液を濾過し、水、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、５酸化隣上で乾燥させ、白色粉末として7-(3-ヒドロキシプロポキシ)キナゾリン-4(3H)-オンを得た(12.41 g、92 %収率) :
【０１２７】
【数３】
2006526599.tif 000014
【０１２８】
ｃ）  7-(3-ヒドロキシプロポキシ)キナゾリン-4(3H)-オン(10.5 g、47.7 mmol)及び塩化チオニル(100 ml、137 mmol)を合わせた。ジメチルホルムアミド(1 ml)を加え、反応混合物を１時間８５℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、トルエンで稀釈し、蒸発させて乾燥させた。総ての塩化チオニルが除去されるまでこれを繰り返した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濃縮すると黄色固体を得た。エーテルで粉砕化してより溶けにくい不純物を除去して、エーテルろ液を濃縮して、オフホワイト固体として4-クロロ-7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリンを得た(8.5 g、70 % 収率) :
【０１２９】
【数４】
2006526599.tif 000015
【０１３０】
ｄ）  ジオキサン(0.46 ml、1.85 mmol)中の4.0 N 塩酸を、５０℃で攪拌下のジメチルアセトアミド(5 ml)中の4-クロロ-7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン(475 mg、1.85 mmol)及び2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド(430 mg、1.85 mmol)溶液に滴加した。反応物を１時間７０℃に加熱し、周囲温度に冷却し、次いで、周囲温度で１時間、ジエチルエーテル(5 ml)で攪拌した。吸引濾過により沈殿した固体を採集した後、ジエチルエーテル及びアセトニトリルで洗浄し、真空中で長時間乾燥させて、青黄色固体として2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩を得た(919 mg、99 %収率):
【０１３１】
【数５】
2006526599.tif 000016
【０１３２】
反応１ｄ）の出発物質として使用される、2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミドを下記のようにして得た:
ｅ）  1.0 N水酸化ナトリウム水溶液(54 ml、54 mmol)を、攪拌下のジエチルエーテル(100 ml)中の3-フルオロアニリン(11.1 g、100 mmol)溶液に加え、反応物を℃に冷却した。０℃より低い温度に保ちながら２０分間にわたってジエチルエーテル(100 ml)中のブロモアセチルブロミド(10.2 ml, 117 mmol)を激しく攪拌しながら加えた。反応物を１０分間かけて周囲温度にしてから、ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。少量充填シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、ジクロロメタン：ジエチルエーテル(95:5)で溶離させた。カラムからの分画にイソヘキサンを加え、次いで、減圧下濃縮して、白色固体の沈殿物を得、この白色固体を吸引濾過により集め、減圧下で乾燥させると、白色結晶体として2-ブロモ-N-(3-フルオロフェニル)-アセトアミド得た(21.7 g、94 %収率):
【０１３３】
【数６】
2006526599.tif 000017
【０１３４】
ｆ）  ジクロロメタン中の2-ブロモ-N-(3-フルオロフェニル)-アセトアミド(2.78 g、12.0 mmol)溶液を、２℃で攪拌下のジクロロメタン(10 ml)中の1.0N水酸化ナトリウム水溶液(28.8 ml、28.8 mmol)、3-ニトロ-1H-ピラゾール(1.50 g、13.2 mmol)及びテトラ-n-ブチルアンモニウムサルフェート(4.88 g、14.4 mmol)懸濁液に滴加した。反応物を周囲温度に４時間にわたって暖め、その後、有機層を分離し、少量充填シリカゲルに通した(ジエチルエーテルで洗浄した)。有機層を合わせて減圧下蒸発させ、白色固体としてN-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1.41 g、45 %収率)を得た:
【０１３５】
【数７】
2006526599.tif 000018
【０１３６】
ｇ）  酢酸エチル(50 ml)及びエタノール(12.5 ml)中のN-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1.33 g、50.5 mmol)の溶液を、炭素(130 mg)上10％パラジウムの存在下で水素雰囲気下で４時間水素添加した。セライトによる濾過により触媒を除き、減圧下で溶媒を蒸発させて、白色結晶体として2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミドを得た(898 mg、76 %収率):
【０１３７】
【数８】
2006526599.tif 000019
【０１３８】
実施例２−表１の化合物２の製造−N-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
実施例１に記載したのと類似の反応であるが、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(147 mg、0.30mmol)及び2-(n-プロピルアミノ)エタノール(155 mg、1.5 mmol)を用いて出発させ、青黄色固体として表１の化合物２を得た(96 mg、61 %収率):
【０１３９】
【数９】
2006526599.tif 000020
【０１４０】
実施例３−表１の化合物３の製造−N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
実施例１に記載したのと類似の反応であるが、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(153 mg、0.30mmol)及びD-プロリノール(152 mg、1.5 mmol)を用いて出発させて、青黄色固体として表１の化合物３を得た(123 mg、76 %収率):
【０１４１】
【数１０】
2006526599.tif 000021
【０１４２】
出発物質として使用される、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ) キナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩を下記のようにして得た:
ａ）  実施例１ｅ）に記載したのと類似の反応であるが、2,3-ジフルオロアニリン(12.9 g、100 mmol)を用いて出発させ、白色固体として2-ブロモ-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミドを得た(23.9 g、96 %収率):
【０１４３】
【数１１】
2006526599.tif 000022
【０１４４】
ｂ）  実施例１ｆ）に記載したのと類似の反応であるが、2-ブロモ-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド(2.00 g、8.00 mmol)及び3-ニトロ-1H-ピラゾール(1.00 g、8.85 mmol)を用いて出発させ、白色結晶体としてN-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た(1.15 g、51 % 収率):
【０１４５】
【数１２】
2006526599.tif 000023
【０１４６】
ｃ）  実施例１ｇ）に記載したのと類似の反応であるが、N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1.13 g、4.00 mmol)を用いて出発させ、白色結晶体として2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミドを得た(934 mg、 93 %収率):
【０１４７】
【数１３】
2006526599.tif 000024
【０１４８】
ｄ）  実施例１ｄ）に記載したのと類似の反応であるが、4-クロロ-7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン(450 mg, 1.75mmol)及び2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド(440 mg、1.75 mmol)を用いて出発させ、白色固体として2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩を得た(800 mg、90 % 収率):
【０１４９】
【数１４】
2006526599.tif 000025
【０１５０】
実施例４−表１の化合物４の製造−N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
実施例１に記載したのと類似の反応であるが、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(153 mg、0.30mmol)及び2-(n-プロピルアミノ)エタノール(155 mg、1.5 mmol)を用いて出発し、青黄色固体として表１の化合物４を得た(112 mg、69%収率):
【０１５１】
【数１５】
2006526599.tif 000026
【０１５２】
実施例５−表１の化合物５の製造−N-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
実施例１に記載したのと類似の反応であるが、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(156 mg、0.30mmol)及びD-プロリノール(152 mg、 1.5 mmol)を用いて出発し、青黄色固体として表１の化合物５を得た (129 mg, 78 % yield):
【０１５３】
【数１６】
2006526599.tif 000027
【０１５４】
出発物質として使用される、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミドを下記のようにして得た:
ａ）  ジオキサン(100 ml)中の 2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンズアミド(10 g、0.04 mol) (J. Med. Chem. 1977, 20, 146−149にしたがって製造)及びGold's試薬(7.4 g、0.05 mol)の混合物を攪拌し、２４時間還流下加熱した。酢酸ナトリウム(3.02 g、0.037 mol)及び酢酸(1.65 ml、0.029 mol)を反応混合物に加え、それをさらに３時間加熱した。蒸発により揮発物を除去し、残留物に水を加え、濾過により固体を集め、水洗し、乾燥した。酢酸から再結晶させて、白色固体として、7-(ベンジルオキシ)-6-メトキシキナゾリン-4(3H)-オンを得た(8.7 g、84 % 収率)。
ｂ）  ピバル酸クロロメチル(225ml、1.56 mol)を、攪拌下のジメチルアセトアミド(5500 ml)中の7-(ベンジルオキシ)-6-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(400g、1.42 mol)及び炭酸カリウム(783 g、5.67 mol)混合物に滴加した。反応物を９０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、濾過して無機塩を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、粗tert-ブチル 2-[7-(ベンジルオキシ)-6-メトキシ-4-オキソ-3(4H)-キナゾリニル]アセテートを得た(562 g、100％収率):
【０１５５】
【数１７】
2006526599.tif 000028
【０１５６】
ｃ）  炭素(56 g, 53 mmol)上の10%パラジウムを、ジメチルアセトアミド(3500 ml)中のtert-ブチル2-[7-(ベンジルオキシ)-6-メトキシ-4-オキソ-3(4H)-キナゾリニル]アセタート(562 g、1.42 mmol)溶液に周囲温度で加え、水素雰囲気下(1 bar)で３時間攪拌した。反応物をセライトの濾過用シートに通して濾過し、減圧下溶媒を蒸発させた。残留固体をジクロロメタン中の20%メタノールに溶解させ、シリカゲルの濾過用シートに通した。減圧下溶媒を蒸発させた後、メタノールで粉砕化させて、tert-ブチル2-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-オキソ-3(4H)-キナゾリニル]アセテートを得た(188 g、43 %収率) :
【０１５７】
【数１８】
2006526599.tif 000029
【０１５８】
ｄ）  ジメチルホルムアミド(500 ml)中のtert-ブチル2-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-oxo-3(4H)-キナゾリニル]-アセテート(100g、0.327モル)、3-ブロモプロパノール(49.3 g、0.355 mol) 及び炭酸カリウム(133g, 0.967 mol)の混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応物を冷却して、減圧下、４分の１量まで濃縮した。残留物を氷／水(1500 ml)中に注ぎ、得られた固体を吸引濾過により集めた。エタノールにより結晶化させて精製し、ベージュ色固体として、粗tert-ブチル2-[7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-6-メトキシ-4-オキソ-3(4H)-キナゾリニル]アセテート(33.8 g、41 %収率)を得た:
【０１５９】
【数１９】
2006526599.tif 000030
【０１６０】
ｅ）  水酸化ナトリウム水溶液(100 ml、0.2 mol)を、メタノール(300 ml) 中のtert-ブチル 2-[7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-6-メトキシ-4-oxo-3(4H)-キナゾリニル]アセテート(33.8 g、93 mmol)溶液に加え、この溶液を加熱して１時間還流させた。減圧下、メタノールを蒸発させ、水性残留物を塩酸水溶液で酸性化し、次いで、重炭酸ナトリウムを加えた。吸引濾過により固体を集め、水洗し、乾燥させ、7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-6-メトキシ-4-キナゾロンを得た(26 g、95 % 収率) :
【０１６１】
【数２０】
2006526599.tif 000031
【０１６２】
ｆ）  7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-6-メトキシ-4-キナゾロン(25 g、100 mmol)を、塩化チオニル(250 ml)中のジメチルホルムアミド(1 ml)溶液にゆっくりと加えた。 混合物を加熱して４時間還流させ、次いで、冷却して、減圧下、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で溶解させ、重炭酸ナトリウム、ブライン中で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粉砕化、及び吸引濾過により固体を集め、黄色固体として、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-クロロオキシプロポキシ)キナゾリンを得た(19.5 g、68 %収率):
【０１６３】
【数２１】
2006526599.tif 000032
【０１６４】
ｇ）  実施例１ｄ）に記載したのと類似する反応であるが、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-クロロオキシプロポキシ)キナゾリン(531 mg、1.85mmol)及び2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド(430 mg、1.85 mmol)を用いて出発し、白色固体として、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩を得た(841 mg、86 %収率):
【０１６５】
【数２２】
2006526599.tif 000033
【０１６６】
実施例６−表１の化合物６の製造−N-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
実施例１に記載したのと類似する反応であるが、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(156 mg、0.30mmol)及び2-(n-プロピルアミノ)エタノール(155 mg、1.5 mmol)を用いて出発して、青黄色固体として表１の化合物６を得た(111 mg、67 %収率):
【０１６７】
【数２３】
2006526599.tif 000034
【０１６８】
実施例７−表１の化合物７の製造−N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
実施例１に記載したのと類似する反応であるが、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(162 mg、0.30mmol)及びD-プロリノール (152 mg、1.5 mmol)を用いて出発して、青黄色固体として表１の化合物７を得た(132 mg、78 %収率):
【０１６９】
【数２４】
2006526599.tif 000035
【０１７０】
出発物質として使用される、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩を下記のようにして得た:
ａ）  実施例１ｄ）に記載したのと類似の反応であるが、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-クロロオキシプロポキシ)キナゾリン(502 mg、1.75mmol)及び2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド(440 mg、1.75 mmol)を用いて出発して、白色固体として、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミドを得た(650 mg、69 %収率):
【０１７１】
【数２５】
2006526599.tif 000036
【０１７２】
実施例８−表１の化合物８の製造−N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
実施例１に記載したのと類似の反応であるが、2-(3-{[7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド(162 mg、0.30mmol)及び2-(n-プロピルアミノ)エタノール(155 mg、1.5 mmol)を用いて出発して、青黄色固体として表１の化合物８を得た(127 mg、75 %収率):
【０１７３】
【数２６】
2006526599.tif 000037
【０１７４】
実施例９−表２の化合物９の製造−{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル }-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]キナゾリン-7-イル}オキシ)プロピル]ピロリジン-2-イル}メチルジハイドロジェンホスフェート
ジ-tert-ブチルジエチルホスホルアミダイト(483 mg、1.94 mmol)を、ジメチルアセトアミド(1.5 ml)中のN-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド(252 mg、 0.486 mmol)及びテトラゾール(102 mg、1.46 mmol) の溶液に窒素下でゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。過酸化水素(248 μlの30%水溶液、2.19 mmol)を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(1.0 mlの5.0N水溶液、5 mmol)を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、水で稀釈し、炭酸水素カリウム水溶液でpHを７に調整した。反応混合物をジクロロメタン(2 x 5 ml)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離させ、次いで、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア(20:1:0.1〜20: 3: 0.2)に極性を上げ、青黄色油状物として、ジ (tert-ブチル) {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル }-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-キナゾリン-7-イル}オキシ)プロピル]ピロリジン-2-イル}メチルホスフェートを得た。この中間体をジオキサン(3 ml)中に溶解させ、ジオキサン中の 4.0 N塩酸溶液(0.73 μl、2.92 mmol)を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。固体を濾過し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下１８時間乾燥させ(50 ℃、0.1 mm Hg)、表２の化合物９を得た(213 mg、62 %収率):
【０１７５】
【数２７】
2006526599.tif 000038
【０１７６】
実施例１０−表２の化合物１０の製造−{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]キナゾリン-7-イル}オキシ)プロピル]ピロリジン-2-イル}メチルジハイドロジェンホスフェート
実施例９に記載したのと類似の反応であるが、N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド(243 mg、0.452 mmol)を用いて出発して、表２の化合物１０を得た(239 mg, 74 % yield) :
【０１７７】
【数２８】
2006526599.tif 000039
【０１７８】
実施例１１−表２の化合物１１の製造−{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-イル}オキシ)プロピル]ピロリジン-2-イル}メチルジハイドロジェンホスフェート
実施例９に記載したのと類似の反応であるが、N-(3-フルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド(278 mg、0.506 mmol)を用いて出発して、表２の化合物１１を得た(295 mg、79 %収率):
【０１７９】
【数２９】
2006526599.tif 000040
【０１８０】
実施例１２−表２の化合物１２の製造−{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-イル}オキシ)プロピル]ピロリジン-2-イル}メチルジハイドロジェンホスフェート
実施例９に記載したのと類似の反応であるが、N-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド(241 mg, 0.439 mmol)を用いて開始して、表２の化合物１２を得た(161 mg, 49 % 収率):
【０１８１】
【数３０】
2006526599.tif 000041
【国際調査報告】
2006526599.tif 000046
2006526599.tif 000047
2006526599.tif 000048
2006526599.tif 000049
2006526599.tif 000050