(57)【要約】本発明は、アゴニストまたはアンタゴニストグレリン活性を有するペプチジル類似体、並びにそれらの治療的または非-治療的用途を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1  （I）：
ここで、A1は、Gly、Aib、Ala、β-Ala、またはAccであり；
A2は、Ser、Aib、Act、Ala、Acc、Abu、Act、Ava、Thr、またはValであり；
A3は、Ser、Ser(C(O)-R4)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Cys(S-R14)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Thr、Thr(C(O)-R5)、またはHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり；
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2Fua、1Nal、2Nal、2Pal、3Pal、4Pal、hPhe、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2Thi、3Thi、Trp、またはTyrであり；
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、またはValであり；
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、またはValであり；
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A9は、His、Apc、Aib、Acc、2Fua、2Pal、3Pal、4Pal、Taz、2Thi、3Thi、(X1,X2,X3,X4,X5-)Pheであるか、または欠失しており；
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle、Tle、Chaであるか、または欠失しており；
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A15は、Arg、hArg、Acc、Aib、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Valであるか、または欠失しており；
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A21は、Pro、Dhp、Dmt、Inc、3Hyp、4Hyp、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A23は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか、または欠失しており；
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか、または欠失しており；
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A28は、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、またはNH-X6-CH2-Z0であり、ここでX6は、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、そしてZ0は、-H、-OH、-CO2Hまたは-C(O)-NH2であり；
R2およびR3はそれぞれ、それぞれが存在する場合には独立して、H、(C1-C20)アルキルまたは(C1-C20)アシルであり；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR14のそれぞれは、それぞれが存在する場合には独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40) アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールまたは置換アリールであり；
R12およびR13はそれぞれ、それぞれが存在する場合には独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、または-C(NH)-NH2であり、ここでR12が(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、または-C(NH)-NH2である場合、R13はHまたは(C1-C40)アルキルであり；
nは、それぞれが存在する場合には独立して、1、2、3、4、または5であり；
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれが存在する場合には独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、またはCNであり；
ただし、ペプチドが、以下のもの：
A2は、Aib、Acc、またはActであり；
A3は、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、Glu(NH-ヘキシル)、またはCys(S-デシル)であり；
A5は、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、またはValであり；
A6は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、ThrまたはValであり；
A7は、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、ThzまたはTicであり；
A8は、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり；
A9は、Aib、Acc、Apc、2Fua、2Pal、3Pal、4Pal、Taz、2Thi、3Thi、または(X1,X2,X3,X4,X5-)Pheであり；そして
A10は、Acc、Aib、Asn、Asp、またはGluである；
からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含有し、
そしてさらに、ただし、ペプチドは(Lys8)hグレリン(1-8)-NH2または(Arg8)hグレリン(1-8)-NH2ではない、
である化合物、または、その医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
A1はGlyまたはAibであり；
A2はSer、Aib、A5c、Act、またはAvaであり；
A3はSer(C(O)-R4)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Dap(S(O)2-R10)、またはDab(S(O)2-R11)であり；
A4はPheであり；
A5はLeu、Acc、Aib、Cha、またはhLeuであり；
A6はSer、Abu、Act、Aib、またはThrであり；
A7はPro、Dhp、Dmt、4Hyp、Ktp、Pip、Tic、またはThzであり；
A8はGluまたはAibであり；
A9はHis、Aib、Apc、2Fua、2Pal、3Pal、4Pal、Taz、または2Thiであり；
A10はGlnまたはAibであり；
A11はArgであり；
A12はAib、ValまたはAccであり；
A13はGlnであり；
A14はGlnであり；
A15はArgまたはOrnであり；
A16はLysまたはApcであり；
A17はGluであり；
A18はSerであり；
A19はLysであり；
A20はLysであり；
A21はProであり；
A22はProであり；
A23はAlaであり；
A24はLysであり；
A25はLeuであり；
A26はGlnであり；
A27はProであり；そして
A28はArgである；
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、またはn-オクタノイルであり；
R4はオクチルであり；
R6はヘキシルであり；
R7はヘキシルであり；
R10はオクチルであり；そして
R11はオクチルであり、ここで
Accは、それぞれが存在する場合には独立して、A5cまたはA6cである、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
(Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c12)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib5)hグレリン(1-28)-NH2；
(hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c2, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Act2, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Act6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thz7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Fua9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Apc9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Act6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thz7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c5,12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Fua9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Apc9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dmt7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thz7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib5, A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(hLeu5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Cha5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Abu6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Pip7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dhp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ktp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Fua9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Apc9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib10, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dmt7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thz7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(hLeu5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Cha5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Abu6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Pip7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dhp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ktp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Fua9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Apc9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib10, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,12,Glu3(NH-ヘキシル),4Pal9,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5,12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1, Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1, Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ava2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(2-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
(Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
hグレリン(1-28)-NH2；
(Asp3(NH-ヘプチル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Asp3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
Cys3(S(CH2)9CH3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Lys5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,12,Glu3(NH-ヘキシル),4Pal9,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Cys3(S-デシル))hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式：
(des-Ser2)hグレリン(1-28)-NH2または
(des-Gly1, des-Ser2)hグレリン(1-28)-NH2の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩.
【請求項１０】
(Aib1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ser3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Thr3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Thr3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Ac-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
(Aib1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ser3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
(Aib1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ser3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
(Aib2, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Ac-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
GHS受容体に対して結合することができる化合物を同定するための方法であって、前記化合物が請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物が、前記受容体、前記受容体のフラグメント、前記受容体の前記フラグメントを含むポリペプチド、または前記ポリペプチドの誘導体に結合することに対して影響を与える能力を測定する工程を含む、前記方法。
【請求項１５】
被検体における有益な作用を実現するための方法であって、前記方法が前記被検体に対して有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含み、前記有効量が疾患または症状を治療しまたは予防する際に有益な作用を生み出すために有効な量である、前記方法。
【請求項１６】
成長ホルモンの分泌を刺激することが必要な被検体における成長ホルモンの分泌を刺激するための方法であって、前記方法が前記被検体に有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記化合物がグレリン受容体アゴニストであり、そして前記有効量が成長ホルモンの分泌の検出可能な増加を生み出すために十分な量および／または前記被検体において有益な作用を実現するために十分な量である、前記方法。
【請求項１７】
成長ホルモンの分泌の前記刺激が、被検体における成長ホルモンの欠損状態を治療するため、被検体における筋肉量を増大させるため、被検体における骨密度を増大させるため、被検体における性的機能障害を治療するため、被検体における体重増加を促進するため、被検体における体重の維持を促進するため、被検体における肉体的な機能性の維持を促進するため、被検体における肉体的機能の回復を促進するため、および／または被検体における食欲増進を促進するため、適応される、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
被検体が、被検体の体重減少を伴う疾患または症状を有しているか、または治療を行っている最中であり、そして被検体における体重増加を促進し、被検体における体重維持を促進し、または被検体における食欲増加を促進するための成長ホルモンの分泌の前記刺激が適応される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
体重減少を伴う前記疾患または症状が、食欲減退、食欲異常亢進、癌悪液質、AIDS、るいそう、悪液質、または虚弱高齢者におけるるいそうを含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
体重減少を伴う前記治療が、化学療法、放射線治療、一時的または永久的な不動化、または透析を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
成長ホルモンの分泌を抑制することが必要な被検体において成長ホルモンの分泌を抑制させるための方法であって、前記方法は前記被検体に対して有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記有効量は成長ホルモンの分泌の検出可能な減少を生み出すために十分な量であるかおよび／または被検体において有益な作用を実現するために十分な量である、前記方法。
【請求項２２】
成長ホルモンの分泌を抑制することが必要な被検体において成長ホルモンの分泌を抑制させるための方法であって、前記被検体に対して有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記化合物がグレリン受容体アンタゴニストであり、そして前記有効量が成長ホルモンの分泌の検出可能な減少を生み出すために十分な量であるかおよび／または被検体において有益な作用を実現するために十分な量である、前記方法。
【請求項２３】
成長ホルモンの分泌の前記抑制が、被検体における過剰な成長ホルモンの分泌により特徴づけられる疾患または症状の治療のため、被検体における体重減少を促進するため、被検体における食欲減退を促進するため、被検体における体重維持を促進するため、被検体における肥満の治療のため、被検体における糖尿病の治療のため、被検体における網膜障害を含む糖尿病合併症を治療するため、および／または被検体における心臓血管障害を治療するために、に適応される、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記過剰な体重が、高血圧、糖尿病、異脂肪症、心臓血管疾患、胆石、変形性関節症、または癌を含む疾患または症状に対する、要因である、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記体重減少の促進が、高血圧、糖尿病、異脂肪症、心臓血管疾患、胆石、変形性関節症、または癌を含む疾患または症状の可能性を減少させる、請求項23に記載の方法。
【請求項２６】
前記体重減少の促進が、高血圧、糖尿病、異脂肪症、心臓血管疾患、胆石、変形性関節症、または癌を含む疾患または症状についての治療の少なくとも一部を含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２７】
心臓血管障害を治療する必要がある被検体において、心臓血管障害を治療するための方法であって、前記方法は、前記被検体に対して有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記有効量は被検体において有益な作用を実現するために十分な量である、前記方法。
【請求項２８】
前記化合物がグレリン受容体アゴニストである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記心臓血管障害が重度の慢性心不全である、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、心筋細胞および／または内皮細胞におけるアポトーシスを阻害する請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
被検体においてグレリン受容体アゴニズムにより媒介される作用を引き起こすための方法であって、前記方法は前記被検体に対して有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記化合物がグレリン受容体アゴニストであり、そして前記量が被検体において前記作用を引き起こすために十分である、前記方法。
【請求項３２】
前記化合物が、1またはそれ以上の成長ホルモン分泌促進性受容体に結合する、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物中のA3が、Ser、Glu、Dap、またはDabである、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
前記作用が、1またはそれ以上の以下のもの：筋肉量の増加、骨密度の増加、性的機能の改善、体重増加、体重の維持、身体的機能の維持、身体的機能の回復、創傷治癒の促進、および食欲増進である、請求項31に記載の方法。
【請求項３５】
被検体においてグレリン受容体アンタゴニズムにより媒介される作用を引き起こすための方法であって、前記方法が、前記被検体に対して有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記化合物がグレリン受容体アンタゴニストであり、そして前記量が被検体において前記作用を引き起こすために十分な量である、前記方法。
【請求項３６】
前記化合物が、1またはそれ以上の成長ホルモン分泌促進性受容体に対して結合する、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物中のA3がSer、Glu、Dap、またはDabである、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
前記作用が、1またはそれ以上の以下の作用：体重減少、食欲抑制、および体重維持である、請求項35に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
脳下垂体成長ホルモン産生細胞からの成長ホルモンのパルス状放出は、2種類の視床下部ニューロペプチド：成長ホルモン放出ホルモンおよびソマトスタチンにより制御されている。成長ホルモン放出ホルモンは成長ホルモンの放出を刺激する一方、ソマトスタチンは成長ホルモンの分泌を阻害する（Frohman et al., Endocronol. Rev. 1986, 7, 223-253、およびStrobi et al., Pharmacol.Rev. 1994, 46, 1-34）。
【０００２】
脳下垂体成長ホルモン産生細胞からの成長ホルモンの放出は、成長ホルモン-放出性ペプチドによっても調節できる。ヘキサペプチド、His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-アミド（GHRP-6）は、ヒトを含む数種において濃度依存的な様式で成長ホルモン産生細胞から成長ホルモンを放出させることが見いだされた（Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545）。GHRP-6についてのその後の化学的研究により、GHRP-I、GHRP-2およびヘキサレリン（hexarelin）などの他の強力な成長ホルモン分泌促進物質が同定されるに至った（Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798、Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides, in Molecular and ClinicalAdvances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157、およびDeghenghi etal., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328）：
GHRP-I  Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
GHRP-2  D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2,
ヘキサレリン  His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
【０００３】
GHRP-I、GHRP-2、GHRP-6、およびヘキサレリンは、合成成長ホルモン分泌促進物質である。成長ホルモン分泌促進物質は、成長ホルモン放出ホルモンのメカニズムとは異なるメカニズムで成長ホルモンの分泌を刺激する（Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545、Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798、Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides in Molecular and ClinicalAdvances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157、およびDeghenghi et al.,Life Sci. 1994, 54, 1321-1328）。
【０００４】
ペプチジル成長ホルモン分泌促進物質の経口的な生物学的利用能が低い（＜1％）ことにより、下垂体においてGHRP-6の作用を模倣する非-ペプチド化合物の探索が促進された。数種のベンゾラクタム（benzolactam）およびスピロインダン（spiroindane）が、様々な動物種およびヒトにおいて成長ホルモンの放出を刺激することが報告された（Smith et al., Science1993, 260, 1640-1643、Patchett etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 7001-7005、およびChen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169）。低分子スピロインダンの具体的な事例は、MK-0677である（Patchett etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 7001-7005）。
【０００５】
【化１】
2006515271.tif 000002
【０００６】
上述した成長ホルモン分泌促進物質の作用は（ペプチドおよび非-ペプチドの両方とも）、特異的な成長ホルモン分泌促進性受容体（GHS受容体）により媒介されているようである（Howard et al., Science 1996, 273, 974-977、およびPong et al., MolecularEndocrinology 1996, 10, 57-61）。この受容体は、様々な哺乳動物種の下垂体および視床下部に存在し（GHSR1a）、そして成長ホルモン放出ホルモン受容体とは異なる。GHS受容体は、中枢神経系の他の領域において、および末梢性の組織において、例えば、副腎および甲状腺、心臓、肺、腎臓、および骨格筋においても、検出された（Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169、Howard et al., Science 1996, 273, 974-977、Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10,57-61、Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29、およびMcKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434）。GHSR1aの短縮版が報告された（Howard et al.,Science 1996, 273, 974-977）。
【０００７】
GHS受容体は、G-タンパク質結合型受容体である。GHS受容体活性化の作用には、カリウムチャンネルの脱分極および阻害、イノシトール3リン酸（IP3）の細胞内濃度の上昇、および細胞内カルシウム濃度の一過性上昇が含まれる（Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61、Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29、およびMcKee et al., Genomics 1997, 46,426-434）。
【０００８】
発明の概要
本発明は、GHS受容体において活性なグレリン類似体を特徴とする。グレリンは、天然に存在するペプチドであり、GHS受容体に対する内在性リガンドであると考えられている（Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660）。本発明の類似体は、GHS受容体に結合することができ、そして好ましくはシグナル伝達をもたらすことができる。グレリン類似体は、様々な異なる治療用途を有し、また研究用ツールとしての用途も有する。
【０００９】
数種の哺乳動物および非-哺乳動物種由来のグレリンの天然の構造が、知られている（Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448；国際特許出願PCT/JP00/04907（WO 01/07475））。n-オクタン酸によるアシル化に加えて、天然のグレリンは、n-デカン酸によってアシル化されることも観察された（Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448）。
【００１０】
グレリン中に存在するコアとなる領域は、GHS受容体での活性をもたらすことが見いだされた。コアとなる領域は、4つのN-末端アミノ酸を含み、ここで3番目のセリンはn-オクタン酸により修飾されている。
【００１１】
このように、本発明の第一の側面は、式（I）：
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1  (I),
に記載されたグレリン類似体、または、その医薬的に許容可能な塩について記載し、ここで：
A1はGly、Aib、Ala、β-Ala、またはAccであり；
A2はSer、Aib、Act、Ala、Acc、Abu、Act、Ava、Thr、またはValであり；
A3はSer、Ser(C(O)-R4)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Cys(S-R14)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Thr、Thr(C(O)-R5)、またはHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) であり；
A4はPhe、Acc、Aic、Cha、2Fua、1Nal、2Nal、2Pal、3Pal、4Pal、hPhe、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2Thi、3Thi、Trp、またはTyrであり；
A5はLeu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、またはValであり；
A6はSer、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、またはValであり；
A7はPro、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A8はGlu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A9はHis、Apc、Aib、Acc、2Fua、2Pal、3Pal、4Pal、Taz、2Thi、3Thi、(X1,X2,X3,X4,X5-)Pheまたは欠失しており；
A10はGln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A11はArg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A12はVal、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle、Tle、Chaであるか、または欠失しており；
A13はGln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A14はGln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A15はArg、hArg、Acc、Aib、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A16はLys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A17はGlu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A18はSer、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Valであるか、または欠失しており；
A19はLys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A20はLys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A21はPro、Dhp、Dmt、Inc、3Hyp、4Hyp、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A22はPro、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A23はAbu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか、または欠失しており；
A24はLys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A25はLeu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか、または欠失しており；
A26はGln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A27はPro、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A28はAcc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
R1は-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、またはNH-X6-CH2-Z0であり、ここでX6は(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニルであり、そしてZ0は-H、-OH、-CO2Hまたは-C(O)-NH2であり；
R2およびR3はそれぞれ、それぞれが存在する場合には独立して、H、(C1-C20)アルキルまたは(C1-C20)アシルであり；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR14はそれぞれ、それぞれが存在する場合には独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40) アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールまたは置換アリールであり；
R12およびR13はそれぞれ、それぞれが存在する場合には独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、または-C(NH)-NH2であり、ここでR12が(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、または-C(NH)-NH2である場合、R13はHまたは(C1-C40)アルキルであり；
nは、それぞれが存在する場合には独立して、1、2、3、4、または5であり；
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ、それぞれが存在する場合には独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、またはCNであり；
ただし、ペプチドは以下のもの：
A2はAib、Acc、またはActであり；
A3はDap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、Glu(NH-ヘキシル)、またはCys(S-デシル) であり；
A5はAbu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、またはValであり；
A6はAbu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、ThrまたはValであり；
A7はDhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、ThzまたはTicであり；
A8はAcc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) であり；
A9はAib、Acc、Apc、2Fua、2Pal、3Pal、4Pal、Taz、2Thi、3Thi、または(X1,X2,X3,X4,X5-)Pheであり；そして
A10はAcc、Aib、Asn、Asp、またはGluである；
からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含有し、
そしてさらに、ただし、ペプチドが(Lys8)hグレリン(1-8)-NH2または(Arg8)hグレリン(1-8)-NH2ではない。
【００１２】
式（I）の化合物の好ましいグループ、これをグループ1化合物と呼ぶが、これらは：
A1はGlyまたはAibであり；
A2はSer、Aib、A5c、Act、またはAvaであり；
A3はSer(C(O)-R4)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Dap(S(O)2-R10)、またはDab(S(O)2-R11) であり；
A4はPheであり；
A5はLeu、Acc、Aib、Cha、またはhLeuであり；
A6はSer、Abu、Act、Aib、またはThrであり；
A7はPro、Dhp、Dmt、4Hyp、Ktp、Pip、Tic、またはThzであり；
A8はGluまたはAibであり；
A9はHis、Aib、Apc、2Fua、2Pal、3Pal、4Pal、Taz、または2Thiであり；
A10はGlnまたはAibであり；
A11はArgであり；
A12はAib、ValまたはAccであり；
A13はGlnであり；
A14はGlnであり；
A15はArgまたはOrnであり；
A16はLysまたはApcであり；
A17はGluであり；
A18はSerであり；
A19はLysであり；
A20はLysであり；
A21はProであり；
A22はProであり；
A23はAlaであり；
A24はLysであり；
A25はLeuであり；
A26はGlnであり；
A27はProであり；そして
A28はArgである；
化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００１３】
式（I）の化合物のより好ましいグループを、これをグループ2化合物と呼ぶが、これらは：
R2およびR3のそれぞれが、独立して、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、またはn-オクタノイルであり；
R4はオクチルであり；
R6はヘキシルであり；
R7はヘキシルであり；
R10はオクチルであり；そして
R11はオクチルである；
化合物、またはその医薬的に許容可能な塩であって、ここでAccは、それぞれが存在する場合には独立して、A5cまたはA6cであるようなものである。
【００１４】
式（I）に従うさらに好ましい化合物は、これをグループ3化合物と呼ぶが、これらは、以下の式：
(Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c12)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib5)hグレリン(1-28)-NH2；
(hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c2, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Act2, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Act6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thz7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Fua9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Apc9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Act6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thz7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c5,12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Fua9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Apc9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dmt7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thz7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib5, A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(hLeu5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Cha5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Abu6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Pip7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dhp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ktp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Fua9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Apc9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib10, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dmt7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thz7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(hLeu5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Cha5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Abu6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Pip7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dhp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ktp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Fua9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Apc9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib10, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,12,Glu3(NH-ヘキシル),4Pal9,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5,12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1, Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1, Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ava2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(2-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；または
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００１５】
式（I）に従うさらにより好ましい化合物は、これをグループ4化合物と呼ぶが、これらは以下の式：
(Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
hグレリン(1-28)-NH2；
(Asp3(NH-ヘプチル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Asp3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
Cys3(S(CH2)9CH3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Lys5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,12,Glu3(NH-ヘキシル),4Pal9,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；または
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００１６】
式（I）に従うさらにより好ましい化合物は、これをグループ5化合物と呼ぶが、これらは以下の式：
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；または
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００１７】
式（I）に従う別のさらにより好ましい化合物は、これをグループ6化合物と呼ぶが、これらは以下の式：
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；または
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００１８】
式（I）に従う別の好ましい化合物は、これをグループ7化合物と呼ぶが、これらは以下の式：
(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；または
(Cys3(S-デシル))hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００１９】
式（I）に従うさらに別の好ましい化合物は、これをグループ8化合物と呼ぶが、これらは以下の式：
(des-Ser2)hグレリン(1-28)-NH2；または
(des-Gly1, des-Ser2)hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２０】
式（I）に従う別の好ましい化合物は、これをグループ9化合物と呼ぶが、これらは以下の式：
(Aib1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ser3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Thr3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Thr3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；または
(Ac-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２１】
式（I）に従うさらに別の好ましい化合物は、これをグループ10化合物と呼ぶが、これらは以下の式：
(Aib1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ser3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；または
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２２】
式（I）に従うさらに別の好ましい化合物は、これをグループ11化合物と呼ぶが、これらは以下の式：
(Aib1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ser3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；または
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２３】
式（I）に従うさらに別の好ましい化合物は、これをグループ12化合物と呼ぶが、これらは以下の式：
(Aib2, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；または
(Ac-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２４】
本明細書中で記載するグレリン類似体は、1またはそれ以上のGHS受容体において活性である。類似体は、受容体に結合することができ、そして受容体活性を刺激することが好ましい。グレリン類似体は、研究用ツールとして使用されること、そして治療的に使用されることを含む、様々な異なる用途を有する。
【００２５】
研究用ツールの用途は、一般的に、グレリン類似体の使用およびGHS受容体またはそのフラグメントの存在に関連する。GHS受容体は、哺乳動物被検体、全細胞、または膜フラグメントなどの異なる環境中に存在しうる。研究用ツールの用途の例には、GHS受容体において活性な化合物についてのスクリーニングすること、サンプルまたは調製物中のGHS受容体の存在を決定すること、 そしてグレリンの役割または作用を調べること、が含まれる。
【００２６】
グレリン類似体を使用して、グレリンアゴニストまたはグレリンアンタゴニストもいずれかに関してスクリーニングすることができる。グレリンアゴニストについてのスクリーニングは、たとえば、試験化合物との競合実験においてグレリン類似体を使用することにより、行うことができる。グレリンアンタゴニストについてのスクリーニングは、たとえば、グレリン類似体を使用してGHS受容体活性を産生することにより、そしてGHS受容体活性を変更する化合物の能力を測定することにより、行うことができる。
【００２７】
したがって、本発明の別の側面は、GHS受容体に結合することができる化合物についてスクリーニングする方法を特徴とする。この方法には、受容体、グレリン結合部位を含む受容体のフラグメント、そのフラグメントを含むポリペプチド、またはそのポリペプチドの誘導体のいずれかに対するグレリン類似体の結合に影響を与える、化合物の能力を測定する工程が含まれる。
【００２８】
本発明の別の側面は、被検体において有益な作用を得るための方法を特徴としており、前記方法は、有効量の1またはそれ以上の式（I）の化合物、より好ましくは、グループ1、グループ2、グループ3、グループ4、グループ5、グループ6、グループ7、グループ8、グループ9、グループ10、グループ11、および／またはグループ12の1またはそれ以上の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を、被検体に投与する工程を含み、ここで投与量は、疾患または症状を治療する（たとえば、治癒または重症度の減少）または予防する（たとえば、発症の可能性または重症度を減少させる）際に有益な作用を産生するために有効な量である。
【００２９】
グレリンは、他の下垂体ホルモンの放出を刺激することなく、濃度依存的な様式で、初代培養下垂体細胞からの成長ホルモンの放出を誘導する。麻酔をかけたラットに静脈内注射すると、グレリンは、成長ホルモンの拍動性の放出を刺激した（Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660）。
【００３０】
したがって、本発明の別の側面は、成長ホルモンの分泌を刺激することを必要とする被検体に対して、有効量の1またはそれ以上の式（I）の化合物、より好ましくはグループ1、グループ2、グループ3、グループ4、グループ5、グループ6、グループ7、グループ8、グループ9、グループ10、グループ11、および／またはグループ12の1またはそれ以上の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を投与する工程を含む、被検体において、成長ホルモンの分泌を刺激するための方法を特徴とし、ここで前記有効量は、少なくとも成長ホルモンの分泌の検出可能な増加を産生するために十分な量であり、そして好ましくは被検体において有益な作用を得るために十分な量である。
【００３１】
直前の方法の好ましい方法は、成長ホルモンの分泌の前記刺激が、成長ホルモン欠損状態の治療のため、筋肉量の増大のため、骨密度の増大のため、男性または女性の性的機能不全のため、体重増加を促進するため、体重の維持を促進するため、身体的機能の維持を促進するため、身体的機能の回復を促進するため、および／または食欲増進を促進するために適応される。
【００３２】
直前の方法の好ましい方法は、体重増加の促進、体重維持、および／または食欲増進が、疾患または症状を有するかまたは体重減少に付随する治療を受けている被検体に適応される。
【００３３】
直前の方法の好ましい方法は、体重減少に付随する前記疾患または症状には、食欲減退、食欲異常亢進、癌悪液質、AIDS、るいそう、悪液質、及び虚弱高齢者におけるるいそう、が含まれるものである。直前の方法のその他の好ましい方法は、体重減少に付随する治療が、化学療法、放射線治療、一時的または永久的な不動化、および／または透析を含むものである。
【００３４】
本明細書中に記載されるグレリン類似体は、in vitroおよびin vivoにおいてグレリンの作用をアンタゴナイズしてもよい。このように、本発明のさらにその他の側面は、被検体に対して、有効量の1またはそれ以上の式（I）の化合物、より好ましくは1またはそれ以上のグループ1、グループ2、グループ3、グループ4、グループ5、グループ6、グループ7、グループ8、グループ9、グループ10、グループ11、および／またはグループ12の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を投与する工程を含む、成長ホルモンの分泌の抑制が必要な被検体において、成長ホルモンの分泌を抑制するための方法を特徴とし、ここで前記有効量が、少なくとも成長ホルモンの分泌の検出可能な減少を生み出すために十分な量であり、そして好ましくは、被検体において有益な作用を実現するために十分な量である。
【００３５】
直前の方法の好ましい方法は、成長ホルモンの分泌の抑制が、過剰な成長ホルモン分泌により特徴づけられる疾患または症状を治療すること、体重減少を促進すること、食欲減退を促進すること、体重維持を促進すること、肥満を治療すること、糖尿病を治療すること、網膜症を含む糖尿病の合併症を治療すること、および／または心臓血管障害を治療することに適応される。
【００３６】
直前の方法の好ましい方法は、過剰な体重が、高血圧、糖尿病、異脂肪症、心臓血管疾患、胆石、変形性関節症および様々な癌を含む、疾患または症状の要因であるものである。直前の方法のさらに好ましい方法は、体重減少の促進が、そのような疾患または症状の可能性を減少させるものであるか、または体重減少の促進が、そのような疾患または症状の治療の少なくとも一部を含むものであるものである。
【００３７】
本発明のその他の側面は、心臓血管障害の治療を必要とする被検体に対して、有効量の1またはそれ以上のの式（I）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、より好ましくは、1またはそれ以上のグループ1、グループ2、グループ3、グループ4、グループ5、グループ6、グループ7、グループ8、グループ9、グループ10、グループ11、および／またはグループ12の化合物、そしてもっとも好ましくは、グレリン受容体アゴニストを投与することを含む、被検体において、心臓血管障害を治療するための方法を特徴とし、ここで有効量は、被検体において有益な作用を実現するために十分な量である。一態様において、心臓血管障害は、重症慢性心不全である。別の態様においては、この化合物は、心筋細胞および／または内皮細胞におけるアポトーシスを阻害する。
【００３８】
本発明の別の側面は、グレリン受容体アゴニズムにより媒介される被検体における作用を誘導する方法（たとえば、筋骨格の脆弱性を治療しまたは予防する方法、糖尿病を治療しまたは予防する方法、うっ血性心不全を治療しまたは予防する方法、肥満を治療しまたは予防する方法、加齢に伴う脆弱性または肥満に伴う脆弱性を治療しまたは予防する方法、インスリン耐性を治療する方法、骨折治癒を促進する方法、大手術後のタンパク質異化反応を減少させる方法、慢性疾患に起因する悪液質およびタンパク質喪失を減少させる方法、創傷治癒を促進する方法、やけど患者または大きな手術を経験した患者の回復を促進する方法、筋力または可動性を向上する方法、皮膚厚の維持を向上させる方法、代謝性ホメオスタシスを維持する方法、または腎臓ホメオスタシスを維持する方法）であって、前記化合物が、1またはそれ以上の成長ホルモン分泌促進性受容体に結合する前記方法であることを特徴とする。この方法には、有効量の1またはそれ以上の式（I）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、より好ましくは、1またはそれ以上のグループ1、グループ2、グループ3、グループ4、グループ5、グループ6、グループ7、グループ8、グループ9、グループ10、グループ11、および／またはグループ12の化合物、そしてもっとも好ましくは、A3がSer、Glu、Dap、またはDabである化合物であって、受容体に対するアゴニストであり、そして作用を誘導するために投与されるものを、被検体に対して投与する工程が含まれる。
【００３９】
本発明のさらに別の側面は、1またはそれ以上の成長ホルモン分泌促進性受容体に結合するグレリン受容体アンタゴニズム（たとえば、食欲抑制、体重減少、または代謝の減少）により媒介される被検体における作用を誘導させるための方法であることを特徴とする。この方法には、有効量の1またはそれ以上の式（I）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、より好ましくは、1またはそれ以上のグループ1、グループ2、グループ3、グループ4、グループ5、グループ6、グループ7、グループ8、グループ9、グループ10、グループ11、および／またはグループ12の化合物、そしてもっとも好ましくはA3がSer、Glu、Dap、またはDabである化合物であって、受容体のアンタゴニストでありそして作用を誘導するために十分な量で投与される化合物を、被検体に対して投与する工程が含まれる。
【００４０】
グレリン類似体を、被検体に対して投与することができる。“被検体”は、例えば、そして限定するものではないが、ヒト、ラット、マウス、または家畜動物を含む、哺乳動物または非-哺乳動物のことをいう。被検体との言及は、必ずしも疾患または症状が存在することを示していない。被検体という用語には、例えば、実験の一部としてグレリン類似体を投与される哺乳動物または非-哺乳動物、疾患または症状を緩和する補助とする様に治療される哺乳動物または非-哺乳動物、および疾患または症状の発症を遅らせるかまたは予防するために予防的に治療される哺乳動物または非-哺乳動物が含まれる。
【００４１】
グレリンアゴニストを使用して、1またはそれ以上の以下のもの：成長ホルモン欠損状態の治療、筋肉量の増大、骨密度の増大、男性または女性の性的機能不全の治療、体重増加の促進、体重の維持の促進、身体的機能の維持の促進、身体的機能の回復の促進、および／または食欲増進の促進、などの、被検体における有益な作用を実現することができる。体重増加の促進、体重の維持、または食欲増進は、体重減少に付随する疾患または症状を有するか、その治療を受けている患者にとって、特に有用である。体重減少に付随する疾患または障害の例には、食欲減退、食欲異常亢進、癌悪液質、AIDS、るいそう、悪液質、および虚弱高齢者におけるるいそうが含まれる。体重減少に付随する治療の例には、化学療法、放射線治療、一時的または永久的な不動化、および透析が含まれる。
【００４２】
グレリンアンタゴニストを使用して、被検体における有益な作用を実現することもできる。例えば、グレリンアンタゴニストを使用して、体重減少を促進し、食欲減退を促進し、体重維持を促進し、肥満を治療し、糖尿病を治療し、網膜症を含む糖尿病の合併症を治療し、および／または心臓血管障害を治療することができる。過剰な体重は、高血圧、糖尿病、異脂肪症、心臓血管疾患、胆石、変形性関節症および特定の癌の型を含む様々な疾患の要因である。例えば、体重減少をもたらすことを、そのような疾患の可能性を減少させるために使用し、およびそのような疾患の治療の一部として使用することができる。
【００４３】
本発明のその他の特徴および利点は、様々な実施例を含む、本明細書中で提供される追加の記載から明らかである。提供された実施例は、本発明を実施する際に有用な様々な構成要素および方法論を説明する。実施例は、請求項に記載の発明を限定しない。本明細書中の開示に基づいて、当業者は、本発明を実施する際に有用なその他の構成要素および方法論を同定しそして使用することができる。
【００４４】
それ以外に言及しない場合には、キラル中心を有するアミノ酸が、L-エナンチオマーとして提供される。“それらの誘導体”という言及により、対応するD-アミノ酸、N-アルキル-アミノ酸、β-アミノ酸、または標識アミノ酸などの修飾アミノ酸などを意味する。
【００４５】
詳細な説明
本発明は、GHS受容体において活性なグレリン類似体を特徴とする。ヒトグレリンは、セリンのヒドロキシル基がn-オクタン酸によりエステル化されている、28アミノ酸の修飾ペプチドである（Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660, およびKojima, Abstract at the Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keystone, Colorado, USA 2000, February 17-19）。
【００４６】
本発明の化合物中にみられる特定のアミノ酸は、本明細書中において以下の様に示される可能性がありそして示される：
Abuは、α-アミノ酪酸であり、
Aicは、2-アミノインダン-2-カルボン酸であり、
Accは、1-アミノ-1-シクロ（C3-C9）アルキルカルボン酸であり、
A3cは、1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸であり、
A4cは、1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸であり、
A5cは、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸であり、
A6cは、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸であり、
Actは、以下の構造式：
【００４７】
【化２】
2006515271.tif 000003
【００４８】
を有する4-アミノ-4-カルボキシテトラハイドロピランであり、
Aibは、α-アミノイソ酪酸であり、
AlaまたはAは、アラニンであり、
β-Alaは、β-アラニンであり、
Apcは以下の構造：
【００４９】
【化３】
2006515271.tif 000004
【００５０】
を示し、
ArgまたはRは、アルギニンであり、
hArgは、ホモアルギニンであり、
AsnまたはNは、アスパラギンであり、
AspまたはDは、アスパラギン酸であり、
Chaは、β-シクロヘキシルアラニンであり、
CysまたはCは、システインであり、
Dabは、2,4-ジアミノ酪酸であり、
Dapは、2,3-ジアミノプロピオン酸であり、
Dhpは、3,4-デヒドロプロリンであり、
Dmtは、5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸であり、
2Fuaは、β-(2-フリル)-アラニンであり、
GlnまたはQは、グルタミンであり、
GluまたはEは、グルタミン酸であり、
GlyまたはGは、グリシンであり、
HisまたはHは、ヒスチジンであり、
3Hypは、trans-3-ヒドロキシ-L-プロリン、すなわち、(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸であり、
4Hypは、4-ヒドロキシプロリン、すなわち、(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸であり、
IleまたはIは、イソロイシンであり、
Incは、インドリン-2-カルボン酸であり、
Inpは、イソニペコチン酸であり、
Ktpは、4-ケトプロリンであり、
LeuまたはLは、ロイシンであり、
hLeuは、ホモロイシンであり、
LysまたはKは、リジンであり、
MetまたはMは、メチオニンであり、
Nleは、ノルロイシンであり、
Nvaは、ノルバリンであり、
Oicは、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸であり、
Ornは、オルニチンであり、
2Palは、β-(2-ピリジニル)アラニンであり、
3Palは、β-(3-ピリジニル)アラニンであり、
4Palは、β-(4-ピリジニル)アラニンであり、
PheまたはFは、フェニルアラニンであり、
hPheは、ホモフェニルアラニンであり、
Pipは、ピペコリン酸であり、
ProまたはPは、プロリンであり、
SerまたはSは、セリンであり、
Tazは、以下の構造：
【００５１】
【化４】
2006515271.tif 000005
【００５２】
を有するβ-(4-チアゾリル)アラニンであり、
2Thiは、β-(2-チエニル)アラニンであり、
3Thiは、β-(3-チエニル)アラニンであり、
ThrまたはTは、トレオニンであり、
Thzは、チアゾリジン-4-カルボン酸であり、
Ticは、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり、
Tleは、tert-ロイシンであり、
TrpまたはWは、トリプトファンであり、
TyrまたはYは、チロシンであり、そして
ValまたはVは、バリンである。
【００５３】
本明細書中で使用する特定のその他の略記は、以下の通り定義する：
Bocは、tert-ブチルオキシカルボニルであり、
Bzlは、ベンジルであり、
DCMは、ジクロロメタンであり、
DICは、N,N-ジイソプロピルカルボジイミドであり、
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり、
Dmabは、4-{N-(1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル)-アミノ}ベンジルであり、
DMAPは、4-(ジメチルアミノ)ピリジンであり、
DMFは、ジメチルホルムアミドであり、
DNPは、2,4-ジニトロフェニルであり、
Fmocは、フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、
HBTUは、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム（uronium）ヘキサフルオロホスフェートであり、
cHexは、シクロヘキシルであり、
HOAtは、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
HOBtは、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールであり、
Mmtは、4-メトキシトリチルであり、
NMは、N-メチルピロリドンであり、
Pbfは、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニルであり、
tBuは、tert-ブチルであり、
TISは、トリイソプロピルシランであり、
TOSは、トシルであり、
trtは、トリチルであり、
TFAは、トリフルオロ酢酸であり、
TFFHは、テトラメチルフルオロホルムアミジニウム（foramidinium）ヘキサフルオロホスフェートであり、そして
Zは、ベンジルオキシカルボニルである。
【００５４】
N-末端アミノ酸以外は、本明細書中のこの開示におけるアミノ酸のすべての略語（たとえば、Ala）は、-NH-C(R)(R')-CO-の構造を意味し、ここで、RおよびR'はそれぞれ独立して、アミノ酸の水素または側鎖（たとえば、Alaについて、R = CH3およびR' = H）であり、またはRおよびR'は、一緒に環式系を形成してもよい。N-末端アミノ酸に関しては、略語は、(R2R3)-N-C(R)(R')-CO-の構造を意味し、ここでR2およびR3は、式（I）において定義された通りである。
【００５５】
本発明のペプチドはまた、本明細書中において別のフォーマット、たとえば、(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2により表示され、この場合、最初のカッコの組の間には天然のから置換された（1または複数の）アミノ酸を記載する（たとえば、hグレリンにおけるSer2に関してAib2）。2番目のカッコの組のあいだの数字は、ペプチド中に存在するアミノ酸の番号のことをいう（たとえば、hグレリン(1-18)は、ヒトグレリンのペプチド配列のアミノ酸1〜18のことをいう）。たとえば、(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2における“NH2”の表示は、ペプチドのC-末端がアミド化されていることを示す。(Aib2)hグレリン(1-28)、またはそれに代わる記載として(Aib2)hグレリン(1-28)-OHは、C-末端が遊離酸であることを意味する。
【００５６】
“アルキル”とは、1またはそれ以上の炭素原子を含有する炭化水素基のことをいい、ここで複数の炭素原子が存在する場合、それらは単結合により結合されている。アルキル炭化水素基は、直鎖であってもよく、または1またはそれ以上の分岐または環式基を含有していてもよい。
【００５７】
“置換アルキル”とは、炭化水素基の1またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン、（すなわち、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、1〜6個のハロゲンにより置換された-C1-2アルキル、-CF3、-OCH3、-OCF3、および-(CH2)0-4-COOHからなる群から選択された1またはそれ以上の置換基により置換されているアルキルのことをいう。異なる態様において、1、2、3または4個の置換基が存在する。-(CH2)0-4-COOHが存在することにより、結果として、アルキル酸の産生が起こる。-(CH2)0-4-COOHを含有するかまたはそれからなるアルキル酸の例には、2-ノルボルナン（norbornane）酢酸、tert-酪酸および3-シクロペンチルプロピオン酸が含まれる。
【００５８】
“ヘテロアルキル”とは、炭化水素基中の1またはそれ以上の炭素原子が以下の群：アミノ、アミド、-O-、またはカルボニルの1またはそれ以上により置換されるアルキルのことをいう。別の態様において、1または2個のヘテロ原子が存在する。
【００５９】
“置換ヘテロアルキル”とは、炭化水素基の1またはそれ以上の水素原子がハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、1〜6個のハロゲンにより置換された-C1-2アルキル、-CF3、-OCH3、-OCF3、および-(CH2)0-4-COOHからなる群から選択された1またはそれ以上の置換基により置換されているヘテロアルキルのことをいう。別の態様において、1、2、3または4個の置換基が存在する。
【００６０】
“アルケニル”とは、1またはそれ以上の炭素-炭素二重結合が存在する、2またはそれ以上の炭素からなる炭化水素基のことをいう。アルケニル炭化水素基は、直鎖であってもよく、または1またはそれ以上の分岐鎖または環式基を含有していてもよい。
【００６１】
“置換アルケニル”とは、1またはそれ以上の水素が、ハロゲン（すなわち、、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、1〜6個のハロゲンにより置換された-C1-2アルキル、-CF3、-OCH3、-OCF3、および-(CH2)0-4-COOHからなる群から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されている、アルケニルのことをいう。別の態様において、1、2、3または4個の置換基が存在する。
【００６２】
“アリール”とは、抱合体化pi-電子システムを有する少なくとも1つの環により場合により置換された芳香族基のことをいい、2つまでの抱合体化環システムまたは融合環システムを含有する。アリールには、炭素環状アリール、ヘテロ環状アリールおよび2環式基が含まれる。好ましくは、アリールは、5または6員環である。ヘテロ環式アリールのための好ましい原子は、1またはそれ以上のイオウ、酸素、および／または窒素である。アリールの例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インドール、キノリン、2-イミダゾール、および9-アントラセンが含まれる。アリール置換基は、-C1-4アルキル、-C1-4アルコキシ、ハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NO2、1〜5個のハロゲンにより置換された-C1-2アルキル、-CF3、-OCF3、および-(CH2)0-4-COOHからなる群から選択される。異なる態様において、アリールは、0、1、2、3、または4個の置換基を含有する。
【００６３】
“アルキルアリール”とは、“アリール”に結合した“アルキル”のことをいう。
“Glu(O-ヘキシル)”により意味されるものは、以下のものである。
【００６４】
【化５】
2006515271.tif 000006
【００６５】
“Glu(NH-ヘキシル)”により意味されるものは、以下のものである。
【００６６】
【化６】
2006515271.tif 000007
【００６７】
“Dap(1-オクタンスルホニル)”により意味されるものは、以下のものである。
【００６８】
【化７】
2006515271.tif 000008
【００６９】
“Cys(R15)”により意味されるものは、以下のものである。
【００７０】
【化８】
2006515271.tif 000009
【００７１】
“Cys(S-ヘプチル)”により意味されるものは、以下のものである。
【００７２】
【化９】
2006515271.tif 000010
【００７３】
“Dap(オクタノイル)”により意味されるものは、以下のものである。
【００７４】
【化１０】
2006515271.tif 000011
【００７５】
本発明には、ジアステレオマーならびにそのラセミ体および分割された鏡像異性的に純粋な形態も含まれる。グレリン類似体は、D-アミノ酸、L-アミノ酸またはそれらの組み合わせを含有していてもよい。好ましくは、グレリン類似体中に存在するアミノ酸は、L-光学異性体である。
【００７６】
本発明の類似体の好ましい誘導体は、D-アミノ酸、N-アルキル-アミノ酸、β-アミノ酸、および／または1またはそれ以上の標識されたアミノ酸（D-アミノ酸、N-アルキル-アミノ酸、またはβ-アミノ酸の標識化物を含む）を含む。標識された誘導体は、検出可能な標識でのアミノ酸またはアミノ酸誘導体の変化を示す。検出可能な標識の例には、発光的標識、酵素的標識、および放射性標識が含まれる。標識のタイプおよび標識の位置の両方ともが、類似体の活性に作用しうる。標識は、実質的にGHS受容体でのグレリン類似体の活性を変更しないように、選択しそして配置されなければならない。グレリン活性に対する、特定の標識および位置の作用は、グレリン活性および／または結合を測定するアッセイを使用して決定することができる。
【００７７】
C-末端カルボキシ基に共有結合する保護基は、in vivo条件下においてカルボキシ末端の反応性を減少させる。カルボキシ末端保護基は、好ましくは、最後のアミノ酸のα-カルボニル基に結合する。好ましいカルボキシ末端保護基には、アミド、メチルアミド、およびエチルアミドが含まれる。
【００７８】
実施例
以下に、本発明の特徴をさらに説明するために実施例を提供する。これらの実施例は、本発明を実施するための有用な方法論も説明する。これらの実施例は、請求項に記載の発明を限定しない。
【００７９】
合成
本発明の化合物は、本明細書中の実施例において開示された技術ならびに当該技術分野において周知の技術を使用して産生することができる。たとえば、グレリン類似体のポリペプチド領域は、化学的にまたは生化学的に合成しそして修飾することができる。細胞中への核酸の導入および核酸の発現を含む生化学的合成のための技術の例は、Ausubel（Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998）およびSambrookら（in Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989）中に提供されている。ポリペプチドの化学的合成のための技術は、当該技術分野において周知である（たとえば、Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery,New York, N.Y., Dekker, 1990を参照）。たとえば、本発明のペプチドは、標準的な固相ペプチド合成により調製することができる（たとえば、Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis(Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984)を参照）。
【００８０】
上述の一般式の置換基R2およびR3は、当該技術分野において標準的な方法により、N-末端アミノ酸の遊離のアミンに結合させることができる。たとえば、アルキル基、たとえば、(C1-C30)アルキル、は、還元的アルキル化を用いて結合させることができる。ヒドロキシアルキル基、たとえば、(C1-C30)ヒドロキシアルキル、も、還元的アルキル化を用いて結合させることができ、ここで遊離のヒドロキシ基は、t-ブチルエステルを用いて保護化する。アシル基、たとえば、COE1、は、完成された樹脂を、塩化メチレン中の3モル等量の遊離酸および3モル等量のジイソプロピルカルボジイミドと1時間混合することにより、遊離酸、たとえば、E1COOH、をN-末端アミノ酸の遊離アミンに対してカップリングさせることにより、結合させることができる。遊離酸が遊離のヒドロキシ基、たとえば、p-ヒドロキシフェニルプロピオン酸を含有する場合、カップリングは、追加の3モル等量のHOBtにより行わなければならない。
【００８１】
R1がNH-X2-CH2-CONH2（すなわち、Z0=CONH2）である場合、ペプチドの合成は、MBHA樹脂にカップリングされたBocHN-X2-CH2-COOHにより開始する。R1がNH-X2-CH2-COOH（すなわち、Z0=COOH）である場合、ペプチドの合成は、PAM樹脂にカップリングされたBoc-HN-X2-CH2-COOHにより開始する。この特定の工程のため、4モル等量のBoc-HN-X2-COOH、HBTUおよびHOBt、ならびに10モル等量のDIEAを用いる。カップリングの時間は、約8時間である。
【００８２】
保護化アミノ酸1-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-1-シクロヘキサン-カルボン酸（Boc-A6c-OH）は、以下の様にして合成した：19.1 g（0.133 mol）の1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸（Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA）を、200 mlのジオキサンおよび100 mlの水中に溶解した。これに対して、67 mlの2N NaOHを添加した。溶液を氷水浴中で冷却し、そして32.0 g（0.147 mol）のジ-tert-ブチル-ジカルボネートをこの溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。ついで、ジオキサンを減圧下にて除去し、200 mlのエチルアセテートを残りの水溶液に対して添加した。混合物を氷水浴中で冷却した。水層のpHは、4N HClを添加することにより約3に調整した。有機層を分離した。水層を、エチルアセテート（1×100 ml）を用いて抽出した。2つの有機層をあわせ、水（2×150 ml）で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて乾燥させて濃縮した。残留物をエチルアセテート／ヘキサンs中で再結晶化し、そして9.2 gの純粋な生成物が29％の収量で得られた。
【００８３】
Boc-A5c-OHは、Boc-A6c-OHと類似の方法で合成した。当業者は、その他の保護化されたAccアミノ酸を、本明細書中の教示により可能になるものとして、類似した方法で調製することができる。
【００８４】
A5c、A6c および／またはAibを含有する本発明のグレリン類似体の合成において、カップリング時間は、これらの残留物、そしてこれらの残留物のすぐ直後の残留物について2時間である。
【００８５】
実施例1：(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2
表題ペプチドを、Applied Biosystems（Foster City, CA）モデル433Aペプチド合成機で合成した。4-(2’,4’-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)-フェノキシアセトアミド-ノルロイシル-MBHA樹脂（Rink Amide MBHA樹脂, Novabiochem, San Diego, CA）を、0.72 mmol/gの置換物とともに使用した。Fmocアミノ酸（AnaSpec, San Jose, CA）を、以下の側鎖保護：Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、およびFmoc-Asp(OtBu)-OH、とともに使用した。Boc-Gly-OH（Midwest Bio-Tech, Fishers, IN）を、ポジション1において使用した。N-α-Fmoc-L-グルタミン酸γ-4-{N-(1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル)-アミノ}ベンジルエステル（Fmoc-Glu(ODmab)-OH）（Chem-Inpex International, Wood Dale, IL）を、ポジション3において使用した。合成を、0.25 mmolスケールで行った。N-メチルピロリドン（NMP）中の20％ピペリジンで30分間処理することにより、Fmoc基を取り除いた。それぞれのカップリング工程において、Fmocアミノ酸（1 mmol）を、はじめにDMF中のHBTU（0.9 mmol）およびHOBt（0.9 mmol）であらかじめ活性化させ、その後樹脂に添加した。ABI 433Aペプチド合成機を、以下の反応サイクル：（1）NMPでの洗浄、（2）NMP中20％ピペリジンによる30分間のFmoc保護基の除去、（3）NMPでの洗浄（4）あらかじめ活性化されたFmocアミノ酸と1時間のカップリング、を行うようにプログラムした。
【００８６】
Applied Biosystems（ABI）433Aペプチド合成機でのペプチド鎖の組み立ての最後に、樹脂をマニュアル合成のために震盪器上の反応容器中に移した。Glu残基の側鎖におけるDmab保護基を、DMF中2％ヒドラジン溶液で2時間、除去した。DMFでの洗浄の後、樹脂をジクロロメタン（DCM）中2.5 mmolのテトラメチルフルオロホルムアミジニウム（foramidinium）ヘキサフルオロホスフェート（TFFH)（Perseptive Biosystems, Warrington, UK）で25分間処理し、Glu残基の側鎖における遊離のカルボン酸官能基をその酸フロリドに変換した。混合物に対して、5.0 mmolのヘキサノール、2.5 mmolのO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HOAT）（Anaspec, San Jose, CA）、5.0 mmolのジイソプロピルエチルアミン（DIEA）（Aldrich, Milwaukee, WI）および触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）（Aldrich, Milwaukee, WI）を添加した。混合物を室温にて2時間震盪した。樹脂をDMFおよびDCMで洗浄し、2.5 mmolのN, N-ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）（Chem-Impex International, Wood Dale, IL）、2.5 mmolの1-ヘキサノール、2.5 mmolのHOBt、および0.025 mmolおよびDMAPにより一晩処理した。洗浄および乾燥の後、TFA（9.5 mL）、H2O（0.85 mL）およびトリイソプロピルシラン（TIS）（0.85 mL）の混合物を2時間使用することにより、ペプチドを樹脂から切り出した。樹脂を濾過で取り除き、そして濾過物を70 mLのエーテル中に注いだ。形成された沈殿物を濾過で取り除き、そしてエーテルで完全に洗浄した。この粗生成物を5％酢酸中に溶解し、そしてC18 DYNAMAX-100A0のカラム（4×43 cm）（Varian, Walnut Creek, CA）を使用した逆相分離用HPLC上で精製した。カラムを、75％のA液および25％のB液から55％のA液および45％のB液までの直線的勾配（ここでA液は水中0.1％ TFAであり、そしてB液はアセトニトリル中0.1％ TFAであった）で、1時間で溶出した。画分を、分析的HPLCにより確認した。純粋生成物を含有する画分をあわせ、そして透析した後、乾燥させた。化合物の純度は、92.8％であった。収率は、8.6％であった。エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ESI MS）分析の結果、生成物の分子量は3369.4であることがわかった（これは、分子量の計算値、3369.9と一致した）。
【００８７】
実施例2：(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2
表題ペプチドを、以下の点：Fmoc-Ser-OHをポジション3で使用し、Fmoc-Aib-OHをポジション2で使用し、そしてBoc-Gly-OHをポジション1で使用した点、以外は、(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2の合成について実施例1に記載された方法にしたがって合成した。ペプチド鎖を組み立てた後、ペプチド-樹脂を、DMF中25％ピペリジンを用いて、3×2時間処理した。樹脂をDMFを用いて洗浄し、そしてDMF中のオクタン酸（2.5 mmol、10倍過剰）、HBTU（2.2 mmol）、HOBt（2.2 mmol）およびDIEA（7.5 mmol）を用いて、2時間処理した。樹脂をDMFで洗浄し、その後DMF中オクタン酸（2.5 mmol）、DIC（2.5 mmol）、HOBt（2.5 mmol）およびDMAP（0.025 mmol）を用いて、2時間処理した。最終的な切断および精製手順は、実施例1の場合と同一であった。生成物は、分析的HPLCにより均一であることが確認され、99％の精製度で、18.5％の収率であった。エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ESI MS）分析の結果、生成物の分子量は3367.6であることがわかった（これは、分子量の計算値、3367.0と一致した）。
【００８８】
実施例3：(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2
表題ペプチドは、促進Boc-化学的固相ペプチド合成を行うように修飾されたApplied Biosystems（Foster City, CA）モデル430Aペプチド合成機で合成された（Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40:180 (1992)を参照）。4-メチルベンズヒドリルアミン（MBHA）樹脂（Peninsula, Belmont, CA）を、0.91 mmol/gの置換物とともに使用した。Bocアミノ酸（Midwest Bio-Tech, Fishers, IN; Novabiochem., San Diego, CA）を、以下の側鎖保護：Boc-Ala-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-His(DNP)-OH、Boc-Val-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gly-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Glu(OcHex)-OHおよびBoc-Pro-OH、とともに使用した。Fmoc-Glu(OtBu)-OH（Novabiochem., San Diego, CA）を、配列中のポジション3での残基として使用した。合成は、0.25 mmolスケールで行った。Boc基は、100％TFAで2×1分間処理することにより取り除いた。Bocアミノ酸（2.5 mmol）は、4 mLのDMF中HBTU（2.0 mmol）およびDIEA（1.0 mL）を用いてあらかじめ活性化されており、そしてペプチド-樹脂TFA塩の中性化をあらかじめ行うことなくカップリングした。カップリング時間は、5分間であった。
【００８９】
ABI 430Aペプチド合成機での最初の25残基の組み立ての最後に、そしてFmoc-Glu(OtBu)-OHのカップリングの前に、保護化ペプチド-樹脂を、マニュアル合成のために、震盪器の反応容器中に移した。100％TFAを2×1分間用い、そしてDMFで洗浄することによりBoc保護基を取り除いた後、樹脂を、4 mLのDMF中HBTU（2.0 mmol）、HOBt（2.0 mmol）およびDIEA（1.0 mL）を用いてあらかじめ活性化されたFmoc-Glu(OtBu)-OH（2.5 mmol）と混合した。混合物を、2時間震盪した。このカップリング工程を繰り返した。DMFで洗浄した後、樹脂を5％水および5％ TISを含有するTFA溶液で2時間処理し、Glu残基の側鎖におけるtBu保護基を取り除いた。樹脂を、DMF中10％DIEAで中性化し、そしてDMFおよびDCMで洗浄した。その後、樹脂を5mlのDCM中ヘキシルアミン（2.0 mmol）、DIC（2.0 mmol）、HOBt（2.0 mmol）で、2×2時間処理した。樹脂をDMFで洗浄し、そしてDMF中25％ピペリジンで30分間処理して、Fmoc保護基を取り除いた。DMFおよびDCMで洗浄した後、樹脂を、残りの2残基の組み立てのため、ABI 430Aペプチド合成機の反応容器中に移した。
【００９０】
全体のペプチド鎖の組み立ての最後に、樹脂を、DMF中20％メルカプトエタノール／10％DIEA溶液で2×30分間処理し、His側鎖のDNP基を取り除いた。その後、N-末端Boc基を、100％TFAで2×2分間処理することにより、取り除いた。ペプチド-樹脂を、DMFおよびDCMで洗浄し、そして減圧のもとで乾燥させた。1 mLのアニソールおよびジチオスレイトール（50 mg）を含有する10 mLのHF中ペプチド-樹脂を0℃にて75分間攪拌することにより、最終的な切断を行った。HFを、窒素フローにより取り除いた。残留物を、エーテルで洗浄し（6×10 mL）そして4N HOAcで抽出した（6×10 mL）。この粗生成物を、C18 DYNAMAX-100A0のカラム（4×43 cm）（Varian, Walnut Creek, CA）を使用して、逆相分離HPLC上で精製した。カラムを、75％A液および25％B液から55％A液および45％B液までの直線的勾配で（ここでA液は水中0.1％TFAであり、そしてB液はアセトニトリル中0.1％TFAであった）、10 mL/分の流速で、1時間で溶出した。画分を回収し、分析的HPLCで確認した。純粋な生成物を含有する画分をあわせ、透析して乾燥させた。31.8 mgの白色固体が得られた。純度は、分析的HPLC解析に基づいて、89％であった。エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ESI MS）分析の結果、生成物の分子量は3368.4であることがわかった（これは、分子量の計算値、3368.9と一致した）。
【００９１】
実施例4：(Cys3(S-デシル))hグレリン(1-28)-NH2
（i）表題ペプチドを、(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2の合成のために実施例3中に記載されている方法に以下の修飾をしたものにしたがって、合成した。Boc化学を用いて最初の25残基を組み立てた後、最後の3残基を、Fmoc化学を使用して組み立てた。以下の3種のFmocアミノ酸を使用した：N-α-Fmoc-S-(p-メトキシトリチル)-L-システイン（Fmoc-Cys(Mmt)-OH)、Fmoc-Ser(Bzl)-OHおよびおFmoc-Gly-OH（これらは、Novabiochem（San Diego, CA）から購入した）。Fmocアミノ酸（1 mmol）を、まずDMF中HBTU（0.9 mmol）およびHOBt（0.9 mmol）であらかじめ活性化し、その後ペプチド-樹脂にカップリングした。Fmocアミノ酸のための合成サイクルには：（1）NMPでの洗浄、（2）NMP中20％ピペリジンで30分間処理することによるFmoc保護基の除去、（3）NMPでの洗浄、および（4）あらかじめ活性化されたFmocアミノ酸との1時間のカップリング、が含まれる。
【００９２】
（ii）全体のペプチド鎖の組み立ての最後に、保護化されたペプチド-樹脂を、DMF中20％メルカプトエタノールおよび10％DIEA の溶液で2×30分間処理して、His残基の側鎖のDNP基を取り除く。その後、Cys残基の側鎖のMmt保護基をDCM中1％TFAおよび5％TISの溶液を用いて、30分間処理することにより取り除き、そしてペプチド-樹脂をDMFで洗浄した。
【００９３】
（iii）1-(2-ピリジルジチオ)デカンを、プロパノールおよびアセトニトリル（1/9, v/v）中2,2’-ジピリジルジスルフィド（1.06 g、4.8 mmol）、1-デカンチオール（0.83 mL、4 mmol）およびトリエチルアミン（2 mL）を室温にて約3時間攪拌することにより調製した（Carlsson et al.,Biochem. J.,1978, 173, 723-737を参照）。粗製の1-(2-ピリジルジチオ)デカンの精製は、フラッシュクロマトグラフィーを用いて行い、DCM/MeOH（10:0.4)の混合溶媒システムを用いて溶出した。
【００９４】
（iv）工程（ii）に由来するペプチド-樹脂を、DMF/1-プロパノール（7:3）の混合溶媒システム中、工程（iii）由来の1-(2-ピリジルジチオ)デカンおよびDIEA（3等量、0.75 mmol）を用いて一晩処理した。その後、樹脂をDMFで洗浄し、そしてN-末端Fmoc保護基をDMF中25％ピペリジンを用いて30分間処理することにより取り除いた。その後、ペプチド-樹脂をDMFおよびDCMを用いて洗浄し、そして減圧下にて乾燥させた。
【００９５】
（v）最終的な切断を、1 mLアニソールを含有する10 mLのHF中、ペプチド-樹脂を約0℃にて約70分間、攪拌することにより行った。精製方法は、実施例3において記載したものと同一であった。目的生成物（収率10.2％）が、分析的HPLCにより見いだされ、99.9％の純度を有していることがわかった。エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ESI-MS）分析の結果、生成物の分子量は3432.1であることがわかった（これは、分子量の計算値、3432.1と一致した）。
【００９６】
当業者は、表1に示される化合物と同様に、一般的に本明細書にて開示された方法と類似した合成法を用いて、および／または具体的に以下の実施例に開示される方法と類似した合成法を用いて、本発明のその他のペプチドを調製することができる。
【００９７】
【表１】
2006515271.tif 000012
【００９８】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のGHS受容体での活性は、以下で提供された実施例において記載された技術などの技術を使用して、決定することができまた決定した。別の態様において、グレリン類似体は、以下に記載した1またはそれ以上の機能活性アッセイを用いて決定した場合にグレリンと比較して、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、または少なくとも約90％の機能活性を有する；および／または以下に記載した受容体結合アッセイを用いた場合に、約1,000 nMよりも大きなIC50、約100 nMよりも大きなIC50、または約50 nMよりも大きなIC50を有する。IC50に関して、より大きな数字であることは、より強力であることを意味し、したがって結合阻害を実現するためにはより少ない量しか必要とされない。
【００９９】
化合物がGHS受容体に結合する活性を測定するためのアッセイは、GHS受容体、グレリン結合部位を含む受容体のフラグメント、そのようなフラグメントを含むポリペプチド、またはそのポリペプチドの誘導体を使用する。好ましくは、このアッセイは、GHS受容体またはそのフラグメントを使用する。
【０１００】
グレリンに結合するGHS受容体フラグメントを含むポリペプチドはまた、GHS受容体中には見いだされない1またはそれ以上のポリペプチド領域を含有する場合もある。そのようなポリペプチドの誘導体は、グレリンに結合すると同時に1またはそれ以上の非-ペプチド構成要素にも結合するGHS受容体フラグメントを含む。
【０１０１】
グレリン結合に関与するGHS受容体アミノ酸配列は、標識グレリンまたはグレリン類似体、および様々な受容体フラグメントを用いて容易に同定することができる。別の戦略を使用して、結合領域を限定するために試験すべきフラグメントを選択することができる。そのようなストラテジーの例には、N-末端から始まる約15アミノ酸の長さの連続したフラグメントを試験すること、そしてより長い長さのフラグメントを試験すること、が含まれる。より長いフラグメントを試験する場合、グレリンに結合するフラグメントは、グレリン結合領域をさらに探し出すために、細分化することができる。結合研究のために使用されるフラグメントは、組換え核酸技術を用いて生成することができる。
【０１０２】
結合アッセイを、個々の化合物または様々な数の化合物を含有する調製物を使用して行うことができる。GHS受容体に結合する能力を有する様々な数の化合物を含有する調製物は、GHS受容体に結合する化合物を同定するために試験することができる化合物のより小さなグループに分割することができる。本発明の一態様において、少なくとも10種の化合物を含有する試験調製物を、結合アッセイにおいて使用する。
【０１０３】
結合アッセイを、様々な環境中で存在する、組換え的に生成したGHS受容体ポリペプチドを使用して行うことができる。例えば、そのような環境には、組換え核酸または天然に存在する核酸から発現されたGHS受容体ポリペプチドを含有する細胞抽出物および精製された細胞抽出物が含まれる；そして例えば、組換え手段により生成された精製されたGHS受容体ポリペプチドまたは様々な環境中で導入される天然に存在する核酸由来の精製されたGHS受容体ポリペプチドを使用することも含まれる。
【０１０４】
GHS受容体活性化合物のスクリーニング
GHS受容体活性化合物のスクリーニングは、組換え的に発現された受容体を使用して、容易にされる。組換え的に発現されたGHS受容体を用いることにより、受容体を決められた細胞株において発現する能力などの、いくつかの利点が提供され、その結果、GHS受容体での化合物の反応性がその他の受容体での反応性とはより容易に区別することができる。たとえば、GHS受容体は、HEK 293、COS 7、およびCHOなどの通常は発現ベクターによる受容体を発現していない細胞株において発現させることができる。この場合、発現ベクターを持たない同一の細胞株を対照として作用させることができる。
【０１０５】
GHS受容体活性を減少させる化合物のスクリーニングは、アッセイにおいてグレリン類似体を使用することを通じて、容易にされる。スクリーニングアッセイにおいてグレリン類似体を使用することにより、GHS受容体活性が提供される。試験化合物のそのような活性に対する作用を、たとえば、アロステリック修飾分子およびアンタゴニストを同定するために測定することができる。
【０１０６】
GHS受容体活性は、GHS受容体の細胞内構造の変化を検出すること、G-タンパク質結合型活性の変化を検出すること、および／または細胞内メッセンジャーの変化を検出することなどの様々な技術を使用して測定することができる。好ましくは、GHS受容体活性を、細胞内Ca2+を測定するする技術などの技術を使用して測定する。Ca2+を測定するために利用することができる当該技術分野において周知の技術の例には、Fura-2などの色素を使用すること、そしてエクオリンなどのCa2+-生物発光感受性リポータータンパク質を使用することが、含まれる。エクオリンを使用してG-タンパク質活性を測定する細胞株の例は、HEK293/aeq17である（Button et al., Cell Calcium,1993. 14, 663-671、およびFeighner et al., Science, 1999, 284, 2184-2188）。
【０１０７】
異なるG-タンパク質に機能的に結合するグレリン結合領域を含有するキメラ受容体を使用して、GHS受容体活性を測定することができる。キメラGHS受容体は、N-末端細胞外ドメイン；膜貫通領域、細胞外ループ領域、および細胞内ループ領域からなる膜貫通ドメイン；および細胞内カルボキシ末端；を含有する。キメラ受容体を産生し、そしてG-タンパク質結合型反応を測定するための技術は、たとえば、国際出願公開番号WO 97/05252およびU.S.特許番号5,264,565中に提供される（これらの両方とも、本明細書中に参考文献として援用される）。
【０１０８】
GHS受容体活性の刺激
グレリン類似体を使用して、GHS受容体活性を刺激することができる。たとえば、このような刺激を使用して、GHS受容体修飾の作用を研究すること、成長ホルモン分泌の作用を研究すること、グレリンアンタゴニストを探すかまたは研究すること、または被検体における有益な作用を実現することができる。実現することができる有益な作用には、1またはそれ以上の以下のもの：成長ホルモン欠損状態を治療すること、筋肉量を増大させること、骨密度を増大させること、男性または女性の性的機能不全を治療すること、体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、身体的機能の維持を促進すること、身体的機能の回復を促進すること、および／または食欲増進を促進すること、が含まれる。
【０１０９】
体重の増加または食欲の増加は、低体重の被検体において、または疾患を有する患者もしくは体重または食欲に影響を与える治療を受けている患者において、体重を維持するため、または体重増加または食欲増進を生み出すために有用であり得る。たとえば、さらに、ブタ、ウシ、およびニワトリなどの家畜動物を処置して、体重を増加させることができる。
【０１１０】
低体重の被検体には、“正常な”体重範囲または肥満指数（Body Mass Index、“BMI”）の下限と比較して、約10％以下、20％以下、または30％以下の体重を有する被検体が含まれる。“正常な”体重範囲は、当該技術分野において周知であり、そして患者の年齢、身長、および体型などの因子を考慮する。
【０１１１】
BMIは、身長／体重比を測定する。身長（m）の二乗で割った体重（kg）を計算することにより決定される。BMIの“正常な”範囲は、19〜22である。
実施例5：受容体結合アッセイ
A.ヒト組換えGHS受容体を発現するCHO-K1細胞の調製
ヒト成長ホルモン分泌促進性受容体（hGHS-R1a、またはグレリン受容体）のためのcDNAを、鋳型としてのヒト脳RNA（Clontech, Palo Alto, CA）、hGHS-Rの完全長コード配列の両端に位置する遺伝子特異的プライマー（S: 5'-ATGTGGAACG CGACGCCCAG CGAAGAG-3'およびAS: 5'-TCATGTATTA ATACTAGATT CTGTCCA-3'）、およびAdvantage 2 PCR Kit（Clontech）を使用したポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によりクローニングした。PCR産物を、Original TA Cloning Kit（Invitrogen, Carlsbad, CA）を使用して、pCR2.1ベクター中にクローニングした。完全長ヒトGHS-Rを、哺乳動物発現ベクターpcDNA 3.1（Invitrogen）中にサブクローニングした。プラスミドを、Chinese hamster ovary細胞株、CHO-K1（American Type Culture Collection, Rockville, MD）中に、リン酸カルシウム法（Wigler, M et al., Cell 11, 223, 1977）によりトランスフェクトした。hGHS-Rを安定的に発現する一細胞クローンを、0.8 mg/ml G418（Gibco, Grand Island, NY）を含有する10％ウシ胎児血清および1 mMピルビン酸ナトリウムを添加したRPMI 1640培地でのクローニングリングにおいて増殖したトランスフェクトした細胞を選択することにより得た。
【０１１２】
B. GHS-R 結合アッセイ:
ヒト組換えGHS受容体を発現する上述したCHO-K1細胞を20 mlの氷冷50 mM Tris-HCl中でBrinkman Polytron（Westbury, NY）を用いてホモジナイズする（設定6、15秒間）ことにより、放射性リガンド結合研究のためのメンブレンを調製することができ、そして調製した。ホモジネートを2回の遠心分離（39,000 g／10分間）により洗浄し、そして最終ペレットを、2.5 mM MgCl2、および0.1％BSAを含有する50 mM Tris-HCl中で再懸濁した。アッセイのため、一部（0.4 ml）を、0.05 nM（125I）グレリン（約2000 Ci/mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA）とともに、0.05 mlの非標識競合試験ペプチドの存在下および非存在下にてインキュベートした。60分間のインキュベーション（4℃）の後、0.5％ポリエチレンイミン／0.1％BSA中にあらかじめ浸漬させたGF/Cフィルター（Brandel, Gaithersburg, MD）を通して迅速濾過をすることにより、結合した（125I）グレリンを遊離のものから分離した。ついで、フィルターを氷冷50 mM Tris-HClおよび0.1％ウシ血清アルブミンの5-ml分取物で3回洗浄し、そしてフィルター上に捕捉された結合した放射活性をγ線スペクトロメトリによりカウントした（Wallac LKB, Gaithersburg, MD）。特異的結合は、結合した全量（125I）グレリンから1000 nM グレリン（Bachem, Torrence, CA）の存在下にて結合したものを差し引いたものとして定義された。
【０１１３】
実施例6：GHS-R機能的活性アッセイ
A. In vitro GSH受容体媒介性細胞内iCa2+流動
ヒトGSH受容体を発現する上述したCHO-K1細胞を、0.3％EDTA／リン酸緩衝化塩類溶液（25℃）中でインキュベートすることにより回収し、そして遠心分離により2回洗浄した。洗浄した細胞を、蛍光Ca2+指示薬Fura-2AMをローディングするために、Hank’s-緩衝化塩類溶液（HBSS）中に再懸濁した。約106細胞/mlの細胞懸濁物を、2μMのFura-2AMとともに、約25℃にて30分間、インキュベートした。ロードされなかったFura-2AMを、HBBS中で2回遠心分離することにより除去し、そして最終懸濁物を磁性攪拌機構および温度制御キュベットホルダを備えた分光蛍光測定装置（Hitachi F-2000）に移した。37℃での平衡化の後、細胞内Ca2+流動を測定するためにグレリン類似体を添加した。励起波長および放射波長は、それぞれ340 nmおよび510 nmであった。
【０１１４】
B. In vivo GH放出／抑制
当該技術分野において周知であるように、化合物を、成長ホルモン（GH）の放出をin vivoにて刺激しまたは抑制するそれらの能力について試験することができる（たとえば、Deghenghi, R., et al., Life Sciences, 1994, 54, 1321-1328；国際出願公開番号WO 02/08250を参照）。このように、たとえば、GH放出をin vivoで刺激する化合物の能力を確認するため、化合物を、10日齢のラット皮下に、たとえば、300 mg/kgの用量で注射することができる。循環中GHは、たとえば、注射の15分後に決定することができ、そして溶媒対照を注射したラットにおけるGHレベルと比較することができる。
【０１１５】
同様に、化合物を、グレリン-誘導性GH分泌をin vivoでアンタゴナイズするその能力について試験することができる。このように、化合物を、10日齢のラット皮下に、たとえば、300 mg/kgの用量で、グレリンとともに注射することができる。再び、循環中GHは、たとえば、注射の15分後に決定することができ、そしてグレリン単独を注射したラットにおけるGHレベルと比較することができる。
【０１１６】
投与
グレリン類似体を製剤化し、本明細書中で提供されるガイダンスおよび当該技術分野において周知な技術を用いて、被検体に対して投与することができる。好ましい投与経路は、有効量の化合物が標的に到達することを確実にする。一般的な医薬投与のためのガイドラインは、たとえば以下の文献中に提供される（Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition,Ed. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins Publishing, 2000、およびModem Pharmaceutics 2nd Edition,Eds. Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990、これらは両方とも、本明細書中で参考文献として援用される）。
【０１１７】
グレリン類似体は、酸性塩または塩基性塩として調製することができる。医薬的に許容可能な塩（水溶性または油溶性もしくは分散可能な生成物の形状）には、形成される従来からの非毒性塩または第4級アンモニア塩、たとえば、無機酸または無機塩基もしくは有機酸または有機塩基由来のもの、が含まれる。そのような塩の例には、酸付加塩（例えば、アセテート、アジペート（adipate）、アルジネート（alginate）、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート（camphorate）、カンフルスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロ塩化物、ヒドロ臭化物、ヒドロヨウ化物、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート（nicotinate）、オキサレート（oxalate）、パモエート（pamoate）、ペクチネート（pectinate）、パースルフェート、3-フェニルプロピオネート、ピクラート（picrate）、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート（tartrate）、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノエート）；およびアンモニウム塩などの塩基性塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン）、およびアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸との塩、が含まれる。
【０１１８】
グレリン類似体は、経口、経鼻、注射、経皮、および経粘膜を含む、様々な経路を使用して投与することができる。経口的に懸濁液として投与される活性な有効成分は、医薬製剤の分野において周知な技術にしたがって調製することができ、そしてバルクをもたらすための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤／着香剤を含んでいてもよい。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸2カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／またはその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および潤滑剤を含んでいてもよい。
【０１１９】
鼻エアロゾルまたは吸入製剤により投与されるものは、例えば、塩類溶液中溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存剤を使用するものとして、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤を使用するものとして、フルオロカーボンを使用するものとして、および／またはその他の溶解補助剤または分散剤を使用するものとして、調製することができる。
【０１２０】
グレリン類似体は、静脈内（大量注射（bolus）および輸液の両方）の形態、腹腔内の形態、皮下の形態、閉塞を伴うかまたは伴わない局所の形態、または筋肉内の形態で、投与することもできる。注射により投与する場合、注射可能溶液または懸濁液を、適切な非-毒性、非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒（例えばリンゲル溶液または等張塩化ナトリウム溶液）、または適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む無菌、無刺激性の固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸）を用いて、製剤化することができる。
【０１２１】
適切な調薬処方は、投薬される被検体のタイプ；被検体の年齢、体重、性別、および医学的状態；投与経路；被検体の腎臓および肝臓の機能；所望の作用；および使用される特定の化合物；を含む当該技術分野において周知な因子を考慮して、決定されることが好ましい。
【０１２２】
毒性なく有効性を得られる範囲内の薬物の濃度を実現する際の最適な精密さには、標的部位に対する薬物の有効率のカイネティクスに基づく処方が必要とされる。これには、薬物の分布、薬物の平衡、および薬物の除去を考慮することを伴う。被検体に対する毎日の投与量は、被検体に1日当たり0.01〜1,000 mgが予想される。
【０１２３】
グレリン類似体は、キットにおいて提供することができる。そのようなキットは、典型的には、投与するための投与剤形における活性化合物を含有する。剤形は、通常の間隔（例えば1日に1〜6回）で、1日またはそれ以上の日数の経過の間、被検体に対して投与された場合、所望の作用を得ることができるように、十分な量の活性化合物を含有する。好ましくは、キットは、所望の作用を実現するための剤形の使用法および特定の期間にわたって摂取すべき剤形の量を示す指示書を含有する。
【０１２４】
本発明は、説明の様式で記載され、そして使用される専門用語は、限定ではなく、記載の語句の本質を意味するものであると理解すべきものである。本発明の多数の修飾およびバリエーションが、上述の教示にてらして可能であることは明らかである。したがって、添付される請求項の範囲内で、本発明は、具体的に記載されたものとは異なるように実施することができることは、理解されるべきである。
【０１２５】
本明細書中で言及される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を示す。本明細書中で引用されたすべての特許、特許公開およびその他の刊行物は、それらの全体を、参考文献として援用する。
【０１２６】
その他の態様
本発明は、発明の詳細な説明と関連して記載されるが、上述の記載は、説明を目的としたものであって、添付される請求項の範囲により定義される発明の範囲を限定するためのものではないことは、理解されるべきである。その他の側面、利点、および修飾は、この請求の範囲の範囲内のものである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月29日(2005.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1  （I）：
ここで、A1は、Gly、Aib、Ala、β-Ala、またはAccであり；
A2は、Ser、Aib、Act、Ala、Acc、Abu、Act、Ava、Thr、またはValであり；
A3は、Ser、Ser(C(O)-R4)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Cys(S-R14)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Thr、Thr(C(O)-R5)、またはHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり；
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2Fua、1Nal、2Nal、2Pal、3Pal、4Pal、hPhe、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2Thi、3Thi、Trp、またはTyrであり；
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、またはValであり；
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、またはValであり；
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A9は、His、Apc、Aib、Acc、2Fua、2Pal、3Pal、4Pal、Taz、2Thi、3Thi、(X1,X2,X3,X4,X5-)Pheであるか、または欠失しており；
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle、Tle、Chaであるか、または欠失しており；
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A15は、Arg、hArg、Acc、Aib、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Valであるか、または欠失しており；
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A21は、Pro、Dhp、Dmt、Inc、3Hyp、4Hyp、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A23は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか、または欠失しており；
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか、または欠失しており；
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており；
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており；
A28は、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか、または欠失しており；
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、またはNH-X6-CH2-Z0であり、ここでX6は、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、そしてZ0は、-H、-OH、-CO2Hまたは-C(O)-NH2であり；
R2およびR3はそれぞれ、それぞれが存在する場合には独立して、H、(C1-C20)アルキルまたは(C1-C20)アシルであり；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR14のそれぞれは、それぞれが存在する場合には独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40) アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールまたは置換アリールであり；
R12およびR13はそれぞれ、それぞれが存在する場合には独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、または-C(NH)-NH2であり、ここでR12が(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、または-C(NH)-NH2である場合、R13はHまたは(C1-C40)アルキルであり；
nは、それぞれが存在する場合には独立して、1、2、3、4、または5であり；
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれが存在する場合には独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、またはCNであり；
ただし、ペプチドが、以下のもの：
A2は、Aib、Acc、またはActであり；
A3は、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、Glu(NH-ヘキシル)、またはCys(S-デシル)であり；
A5は、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、またはValであり；
A6は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、ThrまたはValであり；
A7は、Dhp、Dmt、3Hyp、4Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、ThzまたはTicであり；
A8は、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり；
A9は、Aib、Acc、Apc、2Fua、2Pal、3Pal、4Pal、Taz、2Thi、3Thi、または(X1,X2,X3,X4,X5-)Pheであり；そして
A10は、Acc、Aib、Asn、Asp、またはGluである；
からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含有し、
そしてさらに、ただし、ペプチドは(Lys8)hグレリン(1-8)-NH2または(Arg8)hグレリン(1-8)-NH2ではない、
である化合物、または、その医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
A1はGlyまたはAibであり；
A2はSer、Aib、A5c、Act、またはAvaであり；
A3はSer(C(O)-R4)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Dap(S(O)2-R10)、またはDab(S(O)2-R11)であり；
A4はPheであり；
A5はLeu、Acc、Aib、Cha、またはhLeuであり；
A6はSer、Abu、Act、Aib、またはThrであり；
A7はPro、Dhp、Dmt、4Hyp、Ktp、Pip、Tic、またはThzであり；
A8はGluまたはAibであり；
A9はHis、Aib、Apc、2Fua、2Pal、3Pal、4Pal、Taz、または2Thiであり；
A10はGlnまたはAibであり；
A11はArgであり；
A12はAib、ValまたはAccであり；
A13はGlnであり；
A14はGlnであり；
A15はArgまたはOrnであり；
A16はLysまたはApcであり；
A17はGluであり；
A18はSerであり；
A19はLysであり；
A20はLysであり；
A21はProであり；
A22はProであり；
A23はAlaであり；
A24はLysであり；
A25はLeuであり；
A26はGlnであり；
A27はProであり；そして
A28はArgである；
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、またはn-オクタノイルであり；
R4はオクチルであり；
R6はヘキシルであり；
R7はヘキシルであり；
R10はオクチルであり；そして
R11はオクチルであり、ここで
Accは、それぞれが存在する場合には独立して、A5cまたはA6cである、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
(Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c12)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib5)hグレリン(1-28)-NH2；
(hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c2, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Act2, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12,Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Act6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thz7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Fua9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Apc9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Act6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thz7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A5c5,12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Fua9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Apc9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dmt7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thz7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib5, A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(hLeu5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Cha5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Abu6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Pip7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dhp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ktp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Fua9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Apc9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib10, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dmt7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thz7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(hLeu5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Cha5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Abu6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Pip7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dhp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ktp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Fua9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Apc9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib10, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,12,Glu3(NH-ヘキシル),4Pal9,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5,12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Fua9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1, Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1, Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ava2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hグレリン(2-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
(Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
hグレリン(1-28)-NH2；
(Asp3(NH-ヘプチル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Asp3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
Cys3(S(CH2)9CH3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Act6)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Act2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(A6c5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Lys5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Dap3(オクタンスルホニル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,12,Glu3(NH-ヘキシル),4Pal9,Orn15)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
(Aib2, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-5)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-6)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-7)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(n-オクタノイル-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
(Glu3(O-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2)hグレリン(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Cys3(S-デシル))hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式：
(des-Ser2)hグレリン(1-28)-NH2または
(des-Gly1, des-Ser2)hグレリン(1-28)-NH2の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩.
【請求項１０】
(Aib1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ser3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Thr3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Thr3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Thr3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Thr3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Ac-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
(Aib1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ser3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
(Aib1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,6, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(A5c5, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Thz7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Cha5)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Abu6)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Dhp7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,8, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Pip7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2,10, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hグレリン(1-8)-NH2；
(Ser3, Aib8)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, Taz9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 3Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Pal9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Aib2, Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 2Thi9)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ser3, 4Hyp7)hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Aib2, Ser3, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
(Aib2, Tic7)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1)hグレリン(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2；そして
(Ac-Gly1, Ser3)hグレリン(1-28)-NH2；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
GHS受容体に対して結合することができる化合物を同定するための方法であって、前記化合物が請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物が、前記受容体、前記受容体のフラグメント、前記受容体の前記フラグメントを含むポリペプチド、または前記ポリペプチドの誘導体に結合することに対して影響を与える能力を測定する工程を含む、前記方法。
【請求項１５】
被検体における有益な作用を実現するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含み、前記有効量が疾患または症状を治療しまたは予防する際に有益な作用を生み出すために有効な量である、前記医薬組成物。
【請求項１６】
成長ホルモンの分泌を刺激することが必要な被検体における成長ホルモンの分泌を刺激するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含み、前記化合物がグレリン受容体アゴニストであり、そして前記有効量が成長ホルモンの分泌の検出可能な増加を生み出すために十分な量および／または前記被検体において有益な作用を実現するために十分な量である、前記医薬組成物。
【請求項１７】
成長ホルモンの分泌の前記刺激が、被検体における成長ホルモンの欠損状態を治療するため、被検体における筋肉量を増大させるため、被検体における骨密度を増大させるため、被検体における性的機能障害を治療するため、被検体における体重増加を促進するため、被検体における体重の維持を促進するため、被検体における肉体的な機能性の維持を促進するため、被検体における肉体的機能の回復を促進するため、および／または被検体における食欲増進を促進するため、適応される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
被検体が、被検体の体重減少を伴う疾患または症状を有しているか、または治療を行っている最中であり、そして被検体における体重増加を促進し、被検体における体重維持を促進し、または被検体における食欲増加を促進するための成長ホルモンの分泌の前記刺激が適応される、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
体重減少を伴う前記疾患または症状が、食欲減退、食欲異常亢進、癌悪液質、AIDS、るいそう、悪液質、または虚弱高齢者におけるるいそうを含む、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
体重減少を伴う前記治療が、化学療法、放射線治療、一時的または永久的な不動化、または透析を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
成長ホルモンの分泌を抑制することが必要な被検体において成長ホルモンの分泌を抑制させるための医薬組成物であって、前記医薬組成物が有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含み、前記有効量は成長ホルモンの分泌の検出可能な減少を生み出すために十分な量であるかおよび／または被検体において有益な作用を実現するために十分な量である、前記医薬組成物。
【請求項２２】
成長ホルモンの分泌を抑制することが必要な被検体において成長ホルモンの分泌を抑制させるための医薬組成物であって、前記医薬組成物が有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含み、前記化合物がグレリン受容体アンタゴニストであり、そして前記有効量が成長ホルモンの分泌の検出可能な減少を生み出すために十分な量であるかおよび／または被検体において有益な作用を実現するために十分な量である、前記医薬組成物。
【請求項２３】
成長ホルモンの分泌の前記抑制が、被検体における過剰な成長ホルモンの分泌により特徴づけられる疾患または症状の治療のため、被検体における体重減少を促進するため、被検体における食欲減退を促進するため、被検体における体重維持を促進するため、被検体における肥満の治療のため、被検体における糖尿病の治療のため、被検体における網膜障害を含む糖尿病合併症を治療するため、および／または被検体における心臓血管障害を治療するために、に適応される、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記過剰な体重が、高血圧、糖尿病、異脂肪症、心臓血管疾患、胆石、変形性関節症、または癌を含む疾患または症状に対する、要因である、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記体重減少の促進が、高血圧、糖尿病、異脂肪症、心臓血管疾患、胆石、変形性関節症、または癌を含む疾患または症状の可能性を減少させる、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記体重減少の促進が、高血圧、糖尿病、異脂肪症、心臓血管疾患、胆石、変形性関節症、または癌を含む疾患または症状についての治療の少なくとも一部を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
心臓血管障害を治療する必要がある被検体において、心臓血管障害を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含み、前記有効量は被検体において有益な作用を実現するために十分な量である、前記医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物がグレリン受容体アゴニストである、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記心臓血管障害が重度の慢性心不全である、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、心筋細胞および／または内皮細胞におけるアポトーシスを阻害する請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
被検体においてグレリン受容体アゴニズムにより媒介される作用を引き起こすための医薬組成物であって、前記医薬組成物が有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含み、前記化合物がグレリン受容体アゴニストであり、そして前記量が被検体において前記作用を引き起こすために十分である、前記医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物が、1またはそれ以上の成長ホルモン分泌促進性受容体に結合する、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物中のA3が、Ser、Glu、Dap、またはDabである、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記作用が、1またはそれ以上の以下のもの：筋肉量の増加、骨密度の増加、性的機能の改善、体重増加、体重の維持、身体的機能の維持、身体的機能の回復、創傷治癒の促進、および食欲増進である、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
被検体においてグレリン受容体アンタゴニズムにより媒介される作用を引き起こすための医薬組成物であって、前記医薬組成物が有効量の請求項1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含み、前記化合物がグレリン受容体アンタゴニストであり、そして前記量が被検体において前記作用を引き起こすために十分な量である、前記医薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、1またはそれ以上の成長ホルモン分泌促進性受容体に対して結合する、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物中のA3がSer、Glu、Dap、またはDabである、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記作用が、1またはそれ以上の以下の作用：体重減少、食欲抑制、および体重維持である、請求項35に記載の医薬組成物。