(57)【要約】式（Ｉ）の化合物が開示されている。この化合物はγ−セクレターゼの作用を阻害することから、アルツハイマー病の治療および予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
2004511474.tif 000023
［式中、
ｎは０〜３であり；
各Ｒｘは独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ポリフルオロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたはＣ１−４アルコキシを表し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒａを表し：ＲａはＲ１と一体となって、縮合イミダゾールまたは４，５−ジヒドロイミダゾール環を形成しており；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはポリフルオロＣ１−６アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２によって置換されていても良く；あるいはＸがＮ−Ｒａである場合、Ｒ１はＲａと一体となって、縮合イミダゾールまたは４，５−ジヒドロイミダゾール環を形成しており；
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ水素を表すか、あるいはＲ２とＲ２ａが一体となって、４〜７員の縮合ラクタム環を形成しており；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ポリフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ６は独立に、Ｈ、ポリフルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルを表し；それは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、フェニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキルまたは−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていても良く；あるいは１個の窒素原子に結合した２個のＲ６基が、その窒素を含む３〜１２員の複素環を形成していても良く、残りの原子はＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、その環はＣ１−６アルキル、ポリフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２から独立に選択される３個以下の置換基を有していても良く；
Ｒ７は、Ｈ以外のＲ６を表し；
「アリール」は、５〜７員の飽和環または不飽和環に縮合していても良いフェニルを指し；前記環は炭素環であることができるか、あるいは窒素、酸素および硫黄から選択される３個以下のヘテロ原子を有することができ、オキソ置換されていても良く；前記フェニルおよび縮合していても良い環は一体で、Ｃ１−６アルキル［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキルまたは−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていても良い］、ポリフルオロＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６および−Ｎ（Ｒ６）２から独立に選択される０〜３個の置換基を有しており；
「ヘテロアリール」は、少なくとも１員が窒素、酸素または硫黄であり、残りが炭素である５員または６員のヘテロ芳香環を指し；前記環は５〜７員の飽和環または不飽和環に縮合していても良く；前記環は炭素環であることができるか、あるいは窒素、酸素および硫黄から選択される３個以下のヘテロ原子を有することができ、オキソ置換されていても良く；前記ヘテロ芳香環および縮合していても良い環は一体で、Ｃ１−６アルキル［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキルまたは−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていても良い］、ポリフルオロＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６および−Ｎ（Ｒ６）２から独立に選択される０〜３個の置換基を有している。］
【請求項２】
式Ｉにおいて星印（＊）を施した位置での立体化学が、下記式Ｉａで示したものである請求項１に記載の化合物。
【化２】
2004511474.tif 000024
【請求項３】
下記式ＩＩの請求項１または２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化３】
2004511474.tif 000025
［式中、
Ｒｙ、Ｒｚ、ＲｖおよびＲｗは独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｙ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１ａはＨ、ポリフルオロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであり、それは−ＯＨ、−ＣＮ、カルバモイルまたはジメチルアミノによって置換されていても良い。］
【請求項４】
下記式ＩＩＩの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化４】
2004511474.tif 000026
［式中、
ｍは１または２であり；
Ｒｙ、Ｒｚ、ＲｖおよびＲｗは独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｙ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１ａはＨ、ポリフルオロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであり、それは−ＯＨ、−ＣＮ、カルバモイルまたはジメチルアミノによって置換されていても良い。］
【請求項５】
Ｒｚがハロゲンであり；ＲｖおよびＲｗの一方がＨであり、他方がハロゲンである請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−（３−［モルホリン−４−イル］プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−２−オキソ−１−（３−［ピロリジン−１−イル］プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド塩酸塩；
（±）−４−｛３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩；
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−（３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−Ｎ−［２−オキソ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド；
（±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−Ｎ−［２−オキソ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド；
４−［３−｛［（３Ｓ）−３−フェニルブチリル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−フェニルプロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（２，３−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（３−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（４−メチルフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛（２，４−ジクロロフェノキシアセチル）アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（２，５−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド；
（±）−４−［３−｛［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の１以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒトまたは動物の身体の治療または療法で使用される請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病の治療または予防用の医薬品製造における請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病を患う患者またはアルツハイマー病の傾向がある患者の治療方法であって、その患者に有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な種類の化合物、それの塩、それを含む医薬組成物、それの製造方法ならびにヒト身体の治療法におけるそれの使用に関する。詳細には本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を調節することから、アルツハイマー病の治療または予防において有用な化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的な痴呆の形態である。主として６５歳を超える人口の１０％にまで影響する高齢者の疾患であるが、ＡＤは遺伝的素因を有するかなりの数の若年患者にも影響を与えている。それは、臨床的には記憶および認識機能の進行性の喪失を特徴とし、病理的には罹患者の皮質および関連脳領域における細胞外蛋白性プラークの沈着を特徴とする神経変性障害である。このプラークは主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の線維性凝集物を含み、ＡＤの発症および進行におけるそのプラークの詳細な役割については十分には解明されていないが、Ａβ分泌の抑制または減弱がその状態の緩和または予防の手段となり得ることが一般に認められている（例えば、ＩＤ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｌｅｒｔ １９９６ １（２）： １−７； ＩＤ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｌｅｒｔ １９９７ ２（１）： １−８； Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ Ｄｒｕｇｓ １９９９ １（３）： ３２７−３３２； およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｂｒｉｔａｉｎ， Ｊａｎ． ２０００， ２８−３１参照）。
【０００３】
Ａβは、相対的にかなり大きいアミロイド前駆蛋白の蛋白分解によって形成される３９〜４３アミノ酸残基を有するペプチドである。そのアミロイド前駆蛋白（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きい外部領域（ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ）、膜横断（ｓｐａｎｎｉｎｇ）領域および短かい細胞質尾部を有する受容体様構造を有する。ＡＰＰの異なるイソ形は、単一遺伝子における３種類のエキソンのオールタナティブスプライシングによって生じるものであり、それぞれ６９５、７５１および７７０アミノ酸を有する。
【０００４】
Ａβ領域はＡＰＰの細胞外領域および膜横断領域の両方の一部を含むことから、それの放出は２種類の異なる蛋白分解事象が存在して、それのＮＨ２−およびＣＯＯＨ−末端が生じることを示唆している。膜からＡＰＰを放出し、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ−切断型（ＡＰＰｓ）を発生する少なくとも２つの分泌機構が存在する。膜からＡＰＰおよびそれの断片を放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と称される。ほとんどのＡＰＰｓが、Ａβ領域（残基Ｌｙｓ１６と残基Ｌｅｕ１７の間）内で開裂してα−ＡＰＰｓを放出し、未変化のＡβの放出を防止する推定α−セクレターゼによって放出される。ＡβのＮＨ２末端付近で開裂を行い、全Ａβ領域を含むＣＯＯＨ−末端断片（ＣＴＦｓ）を生じるβ−セクレターゼによっては、ＡＰＰｓのごくわずかな部分が放出される。細胞外区画においてこれらの断片が認められることから、通常の条件下で、ＡβのＣＯＯＨ末端を生じさせることができる別の蛋白分解活性（γ−セクレターゼ）が存在することが示唆される。
【０００５】
γ−セクレターゼ自体がその活性を、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）−１の存在に依存していると考えられている。どのような形であるかは完全には解明されていないが、全長のプレセニリン−１はＣ末端断片およびＮ末端断片への開裂を起こす。
【０００６】
細胞に基づくアッセイで測定してβ−またはγ−セクレターゼに対する阻害活性を有する化合物については、文献的な報告は比較的少ない。それらについては、上記で引用の論文に総説がある。関連する化合物の多くが、ペプチドまたはペプチド誘導体である。
【０００７】
ＷＯ　９５／１４４７１およびＷＯ　９５／１４６７６には、抗不整脈薬である３−アシルアミノベンゾジアゼピン類の群が開示されているが、γ−セクレターゼの阻害は開示されていない。
【０００８】
ＷＯ　９８／２８２６８には、ある種の３−アシルアミノ−５−アリール−１，４−ベンゾジアゼピン類など、γ−セクレターゼ阻害薬としての広範囲の化合物が開示されているが、本発明による化合物は開示されていない。
【０００９】
（発明の開示）
本発明によれば、下記式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
【化５】
2004511474.tif 000002
式中、
ｎは０〜３であり；
各Ｒｘは独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ポリフルオロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたはＣ１−４アルコキシを表し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒａを表し：ＲａはＲ１と一体となって、縮合イミダゾールまたは４，５−ジヒドロイミダゾール環を形成しており；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはポリフルオロＣ１−６アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２によって置換されていても良く；あるいはＸがＮ−Ｒａである場合、Ｒ１はＲａと一体となって、縮合イミダゾールまたは４，５−ジヒドロイミダゾール環を形成しており；
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ水素を表すか、あるいはＲ２とＲ２ａが一体となって、４〜７員の縮合ラクタム環を形成しており；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ポリフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ６は独立に、Ｈ、ポリフルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルを表し；それは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、フェニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキルまたは−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていても良く；あるいは１個の窒素原子に結合した２個のＲ６基が、その窒素を含む３〜１２員の複素環を形成していても良く、残りの原子はＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、その環はＣ１−６アルキル、ポリフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２から独立に選択される３個以下の置換基を有していても良く；
Ｒ７は、Ｈ以外のＲ６を表し；
「アリール」は、５〜７員の飽和環または不飽和環に縮合していても良いフェニルを指し；前記環は炭素環であることができるか、あるいは窒素、酸素および硫黄から選択される３個以下のヘテロ原子を含むことができ、オキソ置換されていても良く；前記フェニルおよび縮合していても良い環は一体で、Ｃ１−６アルキル［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキルまたは−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていても良い］、ポリフルオロＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６および−Ｎ（Ｒ６）２から独立に選択される０〜３個の置換基を有しており；
「ヘテロアリール」は、少なくとも１員が窒素、酸素または硫黄であり、残りが炭素である５員または６員のヘテロ芳香環を指し；前記環は５〜７員の飽和環または不飽和環に縮合していても良く；前記環は炭素環であることができるか、あるいは窒素、酸素および硫黄から選択される３個以下のヘテロ原子を含むことができ、オキソ置換されていても良く；前記ヘテロ芳香環および縮合していても良い環は一体で、Ｃ１−６アルキル［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキルまたは−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていても良い］、ポリフルオロＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６および−Ｎ（Ｒ６）２から独立に選択される０〜３個の置換基を有している。
【００１１】
（発明を実施するための最良の形態）
式Ｉまたはそれの置換基においてある変数が複数ある場合、別段の断りがない限り、その変数は個々の場合で互いに独立である。
【００１２】
本明細書で使用される場合に、ｘが１より大きい整数である「Ｃ１−ｘアルキル」という表現は、構成炭素原子数が１〜ｘの範囲である直鎖および分岐のアルキル基を指す。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルがある。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」という派生表現は、同様に解釈すべきである。
【００１３】
本明細書で使用される「ポリフルオロＣ１−６アルキル」という表現は、少なくとも１個の−ＣＦ２−および／または−ＣＦ３基を含む上記で定義のアルキル基を指す。
【００１４】
本明細書で使用される「Ｃ２−７アシル」という表現は、カルボニル基を含む７個以下の炭素原子の芳香族または直鎖、分岐もしくは環状脂肪族ケト基を指す。ハロゲン化誘導体が包含される。例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ｎ−プロパノイル、イソプロパノイルおよびシクロペンタノイルなどがある。
【００１５】
ｘが３より大きい整数である本明細書で使用される「Ｃ３−ｘシクロアルキル」という表現は、３〜ｘ個の環原子を含む非芳香族炭化水素環系を指す。指定数の環原子が許容する場合、その定義にはスピロ環状、オルト縮合（ベンゾ縮合を含む。ただし、シクロアルキル基の結合は非芳香環を介したものである。）ならびに架橋二環系などの多環系が含まれる。「スピロ環」とは、１個の原子を共有する環のペアを指す。「オルト縮合」とは、２個の隣接する原子を共有する環のペアを指す。「架橋二環」とは、少なくとも３個の隣接する原子を共有する環のペアを指す。従ってシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル、デカリニルおよびビシクロ［２，２，１］ヘプト−１−イルなどがある。
【００１６】
本明細書で使用される「複素環」という表現は、炭素、酸素、窒素および硫黄から選択される環原子を含んでなる、少なくとも１個の環原子が炭素以外である単環式環系を指す。例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンなどがある。
【００１７】
本明細書で使用される「アリール」という表現は、５〜７員の飽和環または不飽和環に縮合していても良いフェニルを指し、その環は炭素環であることができるか、あるいは窒素、酸素および硫黄から選択される３個以下のヘテロ原子を含むことができ、オキソ置換されていても良く、前記フェニルおよび縮合していても良い環は一体で、前記で定義の０〜３個の置換基を有する。そこでその定義には、置換および未置換のフェニル基およびナフチル基が含まれ、飽和または不飽和の炭素環または複素環に縮合したフェニル環を有する基も含まれ、ただしアリール基の結合はフェニル環を介したものである。縮合環はオキソ置換されていても良いことから、環状ラクトンまたはラクタムであることができる。従ってアリール基の例には、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、インドリルおよび２−オキソイソインドリルも含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という表現は、少なくとも１員が窒素、酸素または硫黄であり、残りが炭素である５員または６員のヘテロ芳香環を指し、前記環は５〜７員の飽和環または不飽和環に縮合していても良く、前記環は炭素環であることができるか、あるいは窒素、酸素および硫黄から選択される３個以下のヘテロ原子を含むことができ、オキソ置換されていても良く、前記ヘテロ芳香環および縮合していても良い環は一体で、前記で定義の０〜３個の置換基を有する。通常は、ヘテロ芳香環の４個以下、好ましくは３個以下の原子が炭素以外である。ヘテロ芳香環が炭素ではない原子を２個以上含む場合、その原子のうち窒素以外であることができるのは１個以下である。ヘテロ芳香環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンなどがある。縮合していても良い環は飽和または不飽和であることができ、それ自体が（ヘテロ）芳香族である環が含まれる。そこで例えば、上記ヘテロ芳香環のベンゾ縮合誘導体（それが可能である場合）はその定義の範囲に含まれる。ただし、ヘテロアリール基の結合はヘテロ芳香環を介したものである。
【００１９】
ヒドロキシ置換基がヘテロ芳香環上に存在し、しかもケト−エノール互変異性が可能である場合、両方の互変異性体が本発明の範囲に含まれるものと考える。
【００２０】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００２１】
医薬で使用する場合、式Ｉの化合物は有利には、薬学的に許容される塩の形態とすることができる。しかしながら他の塩が、式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の製造において有用な場合がある。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と本発明による化合物の溶液を混合することで形成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子によって形成される塩などがあり得る。
【００２２】
本発明による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、その化合物はそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、その化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。理解すべき点として、そのような全ての異性体およびいずれかの割合でのそれの混合物は本発明の範囲に包含される。しかしながら、式Ｉにおいて星印（＊）を施した位置での立体化学は好ましくは、下記式Ｉａで示したものである。
【００２３】
【化６】
2004511474.tif 000003
式Ｉの化合物においてｎは、好ましくは０〜２であり、最も好ましくは０または１である。
【００２４】
Ｒｘは、好ましくはハロゲンまたはＣ１−６アルキル、最も好ましくはハロゲン、特には塩素である。ｎが１である場合、置換基Ｒｘは好ましくは７位にある（すなわち、Ｒ１に結合した窒素原子に関してパラ）。
【００２５】
ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒａを表し、ＲａはＲ１と一体となって縮合イミダゾールまたは４，５−ジヒドロイミダゾール環を形成している。典型的にはＸはＯまたはＮ−Ｒａであり、好ましくはＸはＯである。
【００２６】
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−または−Ｏ−である。
【００２７】
典型的にはＲ１は、Ｈ、ポリフルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、それはハロゲン、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で置換されていても良く、アリール、ヘテロアリールおよびＲ６は上記で定義の通りであり、あるいはＲ１はＸと一体となって縮合イミダゾールまたは４，５−ジヒドロイミダゾール環を形成している。好ましくはＲ１は、Ｈ、ポリフルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルキルを表し、それは−ＣＮ、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ６ａ）２で置換されていても良く、各Ｒ６ａは独立にＨまたはＣ１−６アルキルを表し、あるいは２個のＲ６ａ基が一体となって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成しており、あるいはＲ１がＸと一体となって縮合イミダゾールまたは４，５−ジヒドロイミダゾール環を形成している。Ｒ１の具体的な実施形態には、Ｈ、メチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−メトキシベンジル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、シアノメチル、カルバモイルメチル、５−クロロ−１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル、３−ヒドロキシプロピルおよび３−ジメチルアミノプロピルなどがある。最も好ましくはＲ１は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを表す。
【００２８】
Ｒ２およびＲ２ａは両方が水素であるか、あるいは一体となって完全に飽和しているか不飽和を有していても良い４〜７員の縮合ラクタム環を形成している。好ましくは、Ｒ２およびＲ２ａによって形成される縮合ラクタム環は５員または６員である。好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａは両方が水素であるか、あるいは一体となって縮合ピロリジノン環またはピペリジノン環を形成している。
【００２９】
Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ポリフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルを表すことができるが、典型的にはポリフルオロＣ１−６アルキル（例えば、ＣＦ３など）、アリールまたはヘテロアリールを表す。詳細にはＲ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲン原子から独立に選択される３個以下、好ましくは２個以下の置換基を有していても良いフェニルを表す。Ｒ３の好ましい実施形態には、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェニルおよびジフルオロフェニルなどがある。特に好ましい実施形態には、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニルおよび３，４−ジフルオロフェニルなどがある。
【００３０】
式Ｉの化合物の１小群は、下記式ＩＩによって定義される。
【００３１】
【化７】
2004511474.tif 000004
式中、
Ｒｙ、Ｒｚ、ＲｖおよびＲｗは独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｙ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１ａはＨ、ポリフルオロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであり、それは−ＯＨ、−ＣＮ、カルバモイルまたはジメチルアミノによって置換されていても良い。
【００３２】
式Ｉの化合物の別の小群は、下記式ＩＩＩによって定義される。
【００３３】
【化８】
2004511474.tif 000005
式中、
ｍは１または２であり；
Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｙ１およびＲ１ａは上記で定義の通りである。
【００３４】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、好ましくはＲｚはハロゲンであり、ＲｖおよびＲｗの一方がＨであり、他方がハロゲンである。最も好ましくはＲｚおよびＲｗは、両方が塩素であるか両方がフッ素であり、ＲｖはＨである。Ｒｙは好ましくはＨまたは塩素であり、最も好ましくはＨである。
【００３５】
本発明による化合物の例には、本明細書に記載の実施例に開示のものならびにそれの薬学的に許容される塩などがある。
【００３６】
本発明はさらに、１以上の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物をも提供するものである。好ましくはその組成物は、経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは経直腸投与用あるいは吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌の非経口液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、経皮貼付剤、自動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体製剤を製造するには、主要有効成分を、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガム類などの従来の打錠成分またはソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールなどの界面活性剤ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩の均一混合物を含む固体予備製剤組成物を得る。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物を同等の効果を有する錠剤、丸薬およびカプセルなどの単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次に、その固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分けする。典型的な単位製剤には、有効成分を１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ含有させる。前記新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行って、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もしくは丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を覆う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立ち、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることができる腸溶層によって、これら２種類の成分を分離することができる。そのような腸溶層またはコーティング層には各種材料を用いることができ、そのような材料には、多くのポリマー酸および例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物などがある。
【００３７】
本発明の新規組成物を組み込んだ、経口投与用または注射用の液剤製剤には、水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との芳香を付けた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。
【００３８】
本発明の化合物は、β−アミロイドペプチドの産生を停止させる能力を有する強力なγ−セクレターゼ阻害薬であることから、β−アミロイドの沈着が関与する疾患の治療または予防において有用である。
【００３９】
従って本発明のさらに別の態様では、β−アミロイドの沈着に関連する状態の治療または予防における、式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００４０】
好ましくはその状態は、アルツハイマー病のような関係するβ−アミロイド沈着を有する神経障害である。
【００４１】
本発明はさらに、アルツハイマー病の治療または予防用の医薬製造における、式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４２】
アルツハイマー病を患う患者またはアルツハイマー病になる傾向を有する患者の治療方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩をその患者に投与する段階を有する方法も開示される。
【００４３】
アルツハイマー病の治療または予防においては、好適な用量レベルは１日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇである。その化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる。しかしながら場合によっては、上記範囲外の用量を用いることができる。
【００４４】
Ｘ＝Ｏであり、Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈである式Ｉの化合物は、下記式ＩＶの化合物と下記式Ｖの化合物との反応によって製造することができる。
【００４５】
【化９】
2004511474.tif 000006
式中、Ｚはベンジルオキシカルボニルなどの保護基を表し、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＹは前記と同じ意味を有する。この方法には、酸（例：ＨＢｒの酢酸溶液）処理による保護基Ｚの脱離と、その後の得られた１級アミンとカルボン酸Ｖとのカップリングが関与する。ジクロロメタン中での１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンによる処理、あるいはアセトニトリル中でのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびトリエチルアミンによる処理などの標準的なカップリング方法を用いることができる。
【００４６】
保護アミンＩＶは、ベンゾジアゼピンジオンＶＩとグリニャル試薬ＶＩＩとを反応させて付加物ＶＩＩＩを形成する段階：
【００４７】
【化１０】
2004511474.tif 000007
【００４８】
ＶＩＩＩを保護アミンＩＸに変換する段階：
【００４９】
【化１１】
2004511474.tif 000008
【００５０】
ＩＸのオキサゾリジン基をカルボン酸に変換してＸを形成する段階：
【００５１】
【化１２】
2004511474.tif 000009
ならびにＸのカルボン酸基をカルボキサミドに変換してＩＶを形成する段階を有する方法によって製造することができる。これらの式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｚ、Ｒｘ、ｎおよびＲ１は前記と同じ意味を有する。
【００５２】
式ＶＩのジオンはＷＯ９７／４９６９０に開示の方法によって入手可能であり、グリニャル試薬ＶＩＩは文献（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７４， ３９， ２７９０）に記載の方法によって入手可能である。付加物ＶＩＩＩは、ＴＨＦ中−７８℃でのＶＩとＶＩＩとの反応と、それに続くＨＣｌガスおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液による処理によって形成される。ＶＩＩＩの保護アミンＩＸへの変換には、−７８℃でＴＨＦ中強塩基（例：カリウムヘキサメチルジシラジド）存在下でのトリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドとＶＩＩＩとの反応と、それに続く得られたアジドのアミンへの還元および保護基Ｚの付加が関与する。Ｐｄ／Ｃ触媒での水素化などの標準的な還元方法を用いることができる。オキサゾリジン基のカルボン酸への変換は、ＩＸを希ＨＣｌ、塩化アセチルおよび希ＮａＯＨの順で処理することで行うことができる。最後に、カルボン酸基のカルボキサミドへの変換は、ＤＭＦ溶液中での塩化アンモニウム、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびトリエチルアミンによるＸの処理など、従来の経路によって行うことができる。
【００５３】
保護アミンＩＶの別途製造方法は、ベンゾフェノンＸＩをＮ−保護ベンゾトリアゾリルグリシンＸＩＩと反応させてベンゾジアゼピン誘導体ＸＩＩＩを形成する段階；
【００５４】
【化１３】
2004511474.tif 000010
【００５５】
適宜にＸＩＩＩをＮ−アルキル化して１−置換ベンゾジアゼピンＸＩＶを形成する段階；
【００５６】
【化１４】
2004511474.tif 000011
ならびにＸＩＩＩまたはＸＩＶの臭素原子をカルバモイル基に置き換えてＩＶを提供する段階を有する。上記式中において、Ｂｔはベンゾトリアゾール−１−イルを表し、Ｒ１ｂはＨ以外であるＲ１を表し、Ｒｘ、ｎおよびＺは前記と同じ意味を有する。
【００５７】
ベンゾフェノンＸＩは、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９９５， ２０３−２１２記載の方法に従って製造することができ、グリシン誘導体ＸＩＩはＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５５， ２２０６ （１９９０）に記載の方法に従って製造することができ、ＸＩＩＩを形成する反応はＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６０， ７３０−４ （１９９５）に記載の方法に従って行うことができる。ＸＩＩＩのＮ−アルキル化は、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムとＲ１ｂ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハライドなどの脱離基を表し、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を有する）との反応など、従来の手段によって行うことができる。ＸＩＶの臭素原子のカルバモイル基による置き換えは、ＤＭＦ溶液での酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび３級アミン存在下での一酸化炭素およびヘキサメチルジシラザンとＸＩＶとの反応、それに続く酸加水分解によって行うことができる。
【００５８】
Ｘ＝Ｏであり、Ｒ２およびＲ２ａが縮合ラクタム環を形成している化合物は、塩化物ＸＶとボロン酸誘導体ＸＶＩとの反応によって製造することができる。
【００５９】
【化１５】
2004511474.tif 000012
式中、ｐは０、１、２または３であり；各Ｒは独立にＨまたはＣ１−６アルキルであるか、あるいは２個のＲ基が一体となってボロラン環を形成しており；Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＹは前記と同じ意味を有する。詳細にはＲ基は個別にＨを表すことができるか、あるいは一体となって４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン環を形成することができる。この反応は、密閉容器中、高温にてＤＭＦ溶液中でＰｄ（０）触媒存在下に行う。
【００６０】
塩化物ＸＶは、グリシン誘導体ＸＩＩとアミノベンズアミドＸＶＩＩをカップリングさせてアミドＸＶＩＩＩを形成する段階；
【００６１】
【化１６】
2004511474.tif 000013
【００６２】
ＸＶＩＩＩを環化させてベンゾジアゼピンジオンＸＩＸを形成する段階；
【００６３】
【化１７】
2004511474.tif 000014
【００６４】
ＸＩＸをカルボン酸ＶとカップリングさせてアミドＸＸを形成する段階：
【００６５】
【化１８】
2004511474.tif 000015
ならびにＸＸをホスホリルクロライドで処理して塩化物ＸＶを形成する段階を有する方法によって入手可能である。これらの式中、Ｚ、Ｂｔ、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＹは前記と同じ意味を有する。
【００６６】
ＸＩＩのＸＶＩＩとのカップリングは、ＸＩＩのカルボン酸基を酸塩化物に変換し（例えば、オキサリルクロライドで処理することで）、それからＸＶＩＩのアミノ基と反応させることで最も容易に行うことができる。ＸＶＩＩＩの環化は、ＤＭＳＯ中約１８０℃で加熱することで行う。ＸＩＸのＶとのカップリングは、ＩＶとＶとの反応と同じ条件下で行うことができる。ＸＸのＸＶへの変換は、塩化ホスホリル中にて短時間（約１０分間）還流させることで行う。
【００６７】
Ｒ１がＨまたはポリフルオロアルキルを表す実施形態に特に好適なクロライドＸＶの別途合成は、無水イサト酸ＸＸＩを２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで開環してアミドＸＸＩＩを形成する段階；
【００６８】
【化１９】
2004511474.tif 000016
【００６９】
ＸＸＩＩをブロモアセチルブロマイドと反応させてベンゾジアゼピンジオンＸＸＩＩＩを形成する段階；
【００７０】
【化２０】
2004511474.tif 000017
【００７１】
ＸＸＩＩＩをＮ−アルキル化してＸＸＩＶを得る段階；
【００７２】
【化２１】
2004511474.tif 000018
【００７３】
ＸＸＩＶをアジドＸＸＶに変換し、それを還元してアミンＸＸＶＩとする段階；
【００７４】
【化２２】
2004511474.tif 000019
【００７５】
アミンＸＸＶＩをカルボン酸Ｖとカップリングさせてから、トリメトキシベンジル基を開裂させてＸＸを得る段階；ならびにＸＸを塩化ホスホリルで処理して前述のクロライドＸＶを得る段階を有する。これらの式中、ＴＭＢは２，４，６−トリメトキシベンジルを表し；Ｒｘ、ｎおよびＲ１ｂは前記と同じ意味を有する。
【００７６】
ＸＸＩの開環は、３級アミン存在下に酢酸エチルなどの溶媒中、トリメトキシベンジルアミンとともに還流することで行うことができる。ＸＸＩＩの環化は、アルカリ存在下に低温でブロモアセチルブロマイドで処理し、得られたブロモアセトアニリド中間体をナトリウムイソプロポキシド溶液中で還流させることで行うことができる。ＸＸＩＩＩのＮ−アルキル化は従来の手段によって行うことができるが、Ｒ１ｂが２，２，２−トリフルオロエチルを表す場合、特に好適な方法は、約５５℃の温度でＤＭＦ中にて２，２，２−トリフルオロエチルヨージドおよび炭酸セシウムでＸＸＩＩＩを処理する段階を有する。ＸＸＩＶのアジドＸＸＶへの変換は、ＴＨＦ中−７８℃でカリウムｔ−ブトキシドおよび２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドで処理することで行うことができ、他方でアジドを還元してアミンＸＸＶＩを得る反応は、従来の経路、特には水系ＴＨＦ中トリフェニルホスフィンで処理することで行うことができる。アミンＸＸＶＩとカルボン酸Ｖとのカップリングは、前述の従来法によって行うことができ、他方でＴＭＢ基の開裂にはトリフルオロ酢酸、水およびジメチルスルフィドの混合物での処理（容量比約９０／５／５）が関与する。
【００７７】
式Ｉによるある化合物を、公知の合成法を適用することで式Ｉの別の化合物に変換可能であることは、明らかであろう。例えば、ＸがＳを表す式Ｉの化合物を、ＸがＯを表す相当する化合物をローソン試薬で処理することで製造することができる。別法として、そして有利にはこの反応を、式ＩＶの化合物などのそのような化合物の合成前駆体について行うことができる。その反応は、ＷＯ　９５／１４６９３に記載の方法に従って行うことができる。ＸがＮ−Ｒａを表す式Ｉの化合物またはそれの前駆体は、ＸがＳを表す相当する化合物から、ＷＯ　９５／１４６９３に開示の方法を用いて製造することができる。
【００７８】
同様に、Ｒ１がヒドロキシアルキルを表す式Ｉの化合物またはそれの前駆体は、メタンスルホニルクロライドとの反応によってメシレートに変換し、１級または２級アミンによる求核置換を行って、相当するアミノアルキル誘導体を得ることができる。
【００７９】
市販されていない原料Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩおよびＸＸＩは、当業界で公知の標準的な手順によって、あるいは本明細書に詳細に記載の方法と同様にして製造することができる。
【００８０】
ある反応から複数の異性体が得られる可能性がある場合、その得られる異性体混合物は従来の手段によって分離することができることは明らかであろう。
【００８１】
本発明の化合物の製造についての前述の方法が立体異性体の混合物を生じる場合、それらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの従来法によって分離することができる。その新規化合物はラセミ体で製造される場合があるか、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成または分割によって製造することができる。前記新規化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成とそれに続く分別結晶および遊離塩基発生などの標準法によって、それの構成成分であるエナンチオマーに分割することができる。前記新規化合物は、ジアステレオマーのエステルまたはアミドを形成し、次にクロマトグラフィー分離およびキラル補助部の脱離によっても分割することができる。
【００８２】
上記の合成手順の際に、関係するいずれかの分子の感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ．， Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３およびＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。
【００８３】
本発明の化合物の活性レベルを確認するのに用いることができるアッセイは、文献に開示されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０００， ３９（３０）， ８６９８−８７０４）。
【００８４】
これらのアッセイの少なくとも一つで、本発明の実施例化合物はいずれも１０μＭ未満のＥＤ５０を有しており、好ましい場合には１μＭ未満、最も好ましい場合には１００ｎＭ未満であった。
【００８５】
実施例
以下の図式は、本発明の化合物を製造するのに用いられる方法の代表的なものである。
【００８６】
手順
【００８７】
【化２３】
2004511474.tif 000020
【００８８】
図式１
段階１Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７４， ３９， ２７９０）（９．１５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素下で撹拌しながら、それにマグネシウム削片（９５０ｍｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および数個のヨウ素結晶を加えた。高撹拌した混合物を、反応が開始するまで緩やかに昇温させた。混合物を２０分間自己還流させ、室温でさらに１時間撹拌した。得られた深褐色溶液をカニューレを用いて１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ　９７／４９６９０）（９．５０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃としたものに加え、−７８℃で２０分間撹拌した。冷却浴を外し、反応液をさらに２時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；エーテル）によって精製して、付加物１２．０５ｇ（７９％）をオフホワイト固体として得た（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）［回転体の約４：１混合物として存在−主要回転体についてのデータのみ報告］８．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８，６Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８，４Ｈｚ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）１．４０（９Ｈ、ｓ）および１．３９（６Ｈ、ｓ）。
【００８９】
Ｂｏｃ保護アミン（１２．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６００ｍＬ）溶液を−５０℃に冷却して撹拌しながら、それにＨＣｌガスを２．５時間吹き込んだ。その後、溶媒を留去して固体を得て、それをＴＨＦ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）の混合物に再度溶かした。混合物を１時間高撹拌し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで２回）。脱水（ＭｇＳＯ４）および溶媒留去によって、生成物を固体として得た（８．９ｇ、９９％）。（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）７．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．４３（３Ｈ、ｓ）および１．４０（６Ｈ、ｓ）。
【００９０】
段階１Ｂ
ベンゾジアゼピノン（１０．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、それにカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液８６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液としての２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１０．８６ｇ、３５ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて加え、反応液をさらに１０分間撹拌した。酢酸（４ｍＬ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）の混合液を加え、冷却浴を外し、混合物を９０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して固体を得た。それをエーテルで磨砕して、所望のアジドを無色固体として得た（９．１ｇ、７７％）。（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）７．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、３．４９（３Ｈ、ｓ）および１．４０（６Ｈ、ｓ）。
【００９１】
アジド（５．９５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を、窒素を１０分間吹き込むことで脱気し、５％パラジウム／活性炭（１００ｍｇ）を加え、混合物を約０．２４ＭＰａ（３５ｐｓｉ）のＨ２で６０分間水素化した。混合物をセライト層で濾過し、エタノールで十分洗浄し、合わせた有機層を溶媒留去して、アミンを得た（５．５ｇ、９９％）。（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）７．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）および１．４０（６Ｈ、ｓ）。
【００９２】
アミン（５．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．９７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）混合液中溶液を０℃で撹拌しながら、それにクロロギ酸ベンジル（２．４ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で７５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して生成物を泡状物として得た（７．７ｇ、９９％）。（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）７．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５〜７．５９（３Ｈ、ｍ）、７．３９〜７．２３（８Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ＡＢｑ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）および１．４０（６Ｈ、ｓ）。
【００９３】
段階１Ｃ
オキサゾリン（７．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）および１Ｍ　ＨＣｌ（１５０ｍＬ）の混合物に溶かし、室温で２４時間撹拌した。その後、混合物を炭酸ナトリウム溶液で注意深く塩基性とし、酢酸エチル（１５０ｍＬで３回）および塩化メチレン塩化メチレン（１００ｍＬで２回）抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去し、次に塩化メチレン（１００ｍＬ）に再溶解した。溶液を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．６６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の混合物に取り、混合物をさらに１８時間撹拌した。その後、溶液をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を１Ｎ　ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して生成物を油状物として得た（３．５ｇ、５１％）。（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）８．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７５〜７．５９（４Ｈ、ｍ）、７．４１〜７．２４（７Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ＡＢｑ）および３．４８（３Ｈ、ｓ）。
【００９４】
段階１Ｄ
カルボン酸（４．２５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに塩化アンモニウム（５．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．２１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．５６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、１Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して黄色粉末を得た。それをエーテルで磨砕して、オフホワイト粉末を得た（２．７ｇ、６４％）。（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７５〜７．５９（４Ｈ、ｍ）、７．４１〜７．２３（７Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ＡＢｑ）および３．４８（３Ｈ、ｓ）。
【００９５】
そのベンジルカーバメート（１．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）にＨＢｒ（４５％酢酸溶液、９ｍＬ）を加え、全ての原料が溶解するまで（３５分間）、混合物を室温で撹拌した。得られた明橙赤色溶液を氷冷エーテル（１５０ｍＬ）に投入し、０℃で１０分間高撹拌し、濾過した。得られた淡黄色固体を４Ｎ　ＮａＯＨ（７５ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）との間で分配し、分液を行い、水層を別の塩化メチレン（１００ｍＬで３回）および１０体積％メタノール／塩化メチレン（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して黄色半固体を得た。それをエーテルで磨砕して、生成物をオフホワイト粉末として得た（８５０ｍｇ、８４％）。（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．４９（１Ｈ、ｓ）および３．４８（３Ｈ、ｓ）。
【００９６】
段階１Ｅ：代表的手順
（ｉ）ベンゾジアゼピンアミン（０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレンまたはＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を窒素下に撹拌しながら、それにカルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２〜２４時間撹拌した。混合物を別の塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ　ＨＣｌ（２５ｍＬ）［この洗浄は塩基性中心部を有する生成物では省略］、１Ｎ　ＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、適切な溶離液を用いるシリカでのＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
【００９７】
（ｉｉ）ベンゾジアゼピンアミン（０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を窒素下に撹拌しながら、それにカルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２〜２４時間撹拌した。混合物を凍結乾燥し、残留物を適切な溶離液を用いるＨＰＬＣによって精製した。
【００９８】
段階１Ｄからの生成物（Ａと称する）は別法にて、図式２に示した経路によって製造することができた。
【００９９】
【化２４】
2004511474.tif 000021
【０１００】
図式２
段階２Ａ：［５−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
２−アミノ−４′−ブロモベンゾフェノン（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９９５， ２０３−２１２）および２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０， ５５， ２２０６）を文献（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ７３０−４）記載の方法と同様に反応させて、標題化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）５．０２〜５．０７（３Ｈ、ｍ）、７．２５〜７．６７（１４Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）。
【０１０１】
段階２Ｂ：［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
段階２Ａからの生成物（８ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、６０％水素化ナトリウムの鉱油中分散品（７６０ｍｇ、０．０１９ｍｏｌ）で処理し、次にヨウ化メチル（２．９４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）で処理して、室温で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）で停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ジエチルエーテル／塩化メチレン）と次にエーテルでの磨砕による精製を行って、標題化合物を得た（３．５ｇ、４３％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．３８（３Ｈ、ｓ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、５．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４〜７．６８（１３Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）。
【０１０２】
段階２Ｃ：［５−（４−カルバモイル−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
段階２Ｂからの生成物（３．５ｇ、０．００７３ｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３０５ｍｇ、０．０００７３ｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラン（１０．８ｍＬ、０．０１４６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、０．０１４６）のＤＭＦ溶液を、窒素を１０分間吹き込むことで脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６２ｍｇ、０．０００７３ｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。一酸化炭素ガスを室温で反応混合物に５分間吹き込み、１１０℃で６時間経過させた。その後、反応混合物を冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を別の塩化メチレンで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）と２Ｍ　ＨＣｌ（３０ｍＬ）の混合物に取り、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）と２Ｍ　ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に留去した。クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって標題化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．３１（３Ｈ、ｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、５．１２（１Ｈ、ｄ）、７．３０〜７．８０（１２Ｈ、ｍ）、７．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４４３。
【０１０３】
段階２Ｄ：４−（３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
段階２Ｃからの生成物（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、臭化水素（４５重量％酢酸溶液、２ｍＬ）を加え、溶解が完了するまで（３０分間）混合物を撹拌した。その後、橙赤色溶液を氷冷エーテル（２０ｍＬ）に投入し、１０分間高撹拌した。得られた沈殿を濾過し、冷エーテルで洗浄して標題化合物を得た（２２０ｍｇ、８０％）。
【０１０４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．０８（３Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｓ）、５．７０（１Ｈ、ｖｂｒｓ）、６．１５（１Ｈ、ｖｂｒｓ）７．２０〜７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．５７〜７．８５（５Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝３０９。
【０１０５】
【化２５】
2004511474.tif 000022
【０１０６】
図式３
段階３Ａ：ベンゾトリアゾール−２−イル−［（２−カルバモイル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０， ５５， ２２０６）（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に０℃で、オキサリルクロライド（２．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、８１ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、２−（メチルアミノ）ベンズアミド（２３ｇ、０．１５ｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３８ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を４０℃で終夜撹拌してから濾過した。残留物を水と温酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を最初の濾液と合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。酢酸エチルで磨砕して、生成物を白色粉末として得た（２３ｇ、３３％）。母液を溶媒留去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、追加の生成物を得た（２１ｇ、３０％）。（１Ｈ　ＮＭＲ、ＤＭＳＯ）９．３（１Ｈ、ｄ）、８．８（１Ｈ、ｄ）、８．１５〜６．９０（１５Ｈ、ｍ）、４．９２〜４．７５（２Ｈ、ｍ）、３．１２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）。
【０１０７】
段階３Ｂ：（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
段階３Ａからの生成物（２３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を１８０℃のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）に加えた。反応混合物を１８０℃で２０分間撹拌し、冷却し、１Ｍ　ＮａＯＨ（水溶液）およびエーテルで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し（５回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、溶媒留去した。カラムクロマトグラフィー精製によって、生成物（５．８ｇ、３４％）を黄色固体として得た。（１Ｈ　ＮＭＲ、ＤＭＳＯ）９．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、９．０（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．７５〜７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５〜７．４１（１Ｈ、ｍ）、５．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４（３Ｈ、ｓ）。
【０１０８】
段階３Ｃ：３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド
段階３Ｂからの生成物（３．２７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ−ＡｃＯＨに溶かし、３５分間撹拌した。反応混合物を大量の氷冷エーテルに投入した。得られた沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。生成物を白色固体として得た（２．６５ｇ、９６％）。（１Ｈ　ＮＭＲ、ＤＭＳＯ）８．７３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．７４〜７．３２（１０Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）。ＭＨ＋＝３４０、ＭＮａ＋＝３５２。
【０１０９】
この生成物を標準的な条件下で３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸とカップリングさせて、所望の生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．７３（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｄ）、７．７４〜７．３１（７Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｄｄ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、２．９３〜２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．５１（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ＝４０７（Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｃｌ２Ｏ３＋Ｈ＋）。
【０１１０】
段階３Ｄ：Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド
段階３Ｃからの生成物（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を微粉砕し、ＰＯＣｌ３（約２０ｍＬ）に懸濁させ、９５℃の油浴に入れた。約１０分後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、氷を含むＮａＨＣＯ３の氷冷溶液にゆっくり加えた。混合物を激しく振盪した。水層を分液し、有機層をＮａＨＣＯ３（２回）、ブラインで十分洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して橙赤色固体を得た。エーテルで磨砕して、イミドリルクロライドを得た（０．７ｇ、６７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）、７．８７〜７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．４８〜７．３３（３Ｈ、ｍ）、５．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、２．９０〜２．８６（２Ｈ、ｍ）、２．６１〜２．５５（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ＝４２４〜４２８（クラスター）（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｃｌ３Ｏ２＋Ｈ＋）。
【０１１１】
段階３Ｅ：代表的手順
厚壁フラスコ中、段階３Ｄからの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、リン酸トリカリウム（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、容器を密閉し、９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、水／酢酸エチルに取った。有機層を洗浄し（水、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。酢酸エチルを溶離液とするフラッシュシリカカラムによる精製で、標題化合物を得た。
【０１１２】
略称
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
【０１１３】
実施例１
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−（３−［モルホリン−４−イル］プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した経路の変法によって製造した。段階１Ａにおける出発物質は、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ　９７／４９６９０と同様にして製造）であった。段階１Ｃにおいては、シリル保護基を開裂させ、得られた１級ヒドロキシルを、標準法を用いてメシレートを経由してモルホリン−１−イル官能基に変換した。段階１Ｅを、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を用いて実施した。
【０１１４】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．６９（１Ｈ、ｍ）、２．１５（４Ｈ、ｍ）、２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８，６．８）、３．６０（４Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２）、５．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．２１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５）；
ＭＳ（ＣＩ＋）：ＭＨ＋＝６２２。
【０１１５】
実施例２
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−２−オキソ−１−（３−［ピロリジン−１−イル］プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド塩酸塩
図式１に示した経路の変法によって製造した。段階１Ａにおける出発物質は、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ　９７／４９６９０と同様にして製造）であった。段階１Ｃにおいては、シリル保護基を開裂させ、得られた１級ヒドロキシルを、標準法を用いてメシレートを経由してピロリジン−１−イル官能基に変換した。段階１Ｅを、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を用いて実施した。
【０１１６】
（１Ｈ、ＤＭＳＯ）１．８２（４Ｈ、ｍ）、２．６２〜２．７９（４Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｍ）、３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．５９（４Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．３７（４Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６）、７．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）、８．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、１０．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）；
ＭＳ（ＣＩ＋）：ＭＨ＋＝６０６。
【０１１７】
実施例３
（±）−４−｛３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩
図式１に示した経路の変法によって製造した。段階１Ａにおける出発物質は、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ　９７／４９６９０と同様にして製造）であった。段階１Ｃにおいては、シリル保護基を開裂させ、得られた１級ヒドロキシルを、標準法を用いてメシレートを経由してジメチルアミノ官能基に変換した。段階１Ｅを、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を用いて実施した。
【０１１８】
（１Ｈ、ＤＭＳＯ）１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２）、２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２）、２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．９２（３Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｍ）、５．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７）、７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）、７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）、８．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７）、１０．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）；
ＭＳ（ＣＩ＋）：ＭＨ＋＝５８０。
【０１１９】
実施例４
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した経路の変法によって製造した。段階１Ａにおける出発物質は、１−（４−メトキシベンジル）−プロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ　９７／４９６９０と同様にして製造）であり、段階１Ｅを３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を用いて実施した。
【０１２０】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、広いｓ）、６．１２（１Ｈ、広いｓ）、６．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３〜７．２５（４Ｈ、ｍ）、７．３４〜７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：６１５。
【０１２１】
実施例５
（±）−４−（３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド
図式１に示した経路の変法によって製造した。段階１Ａにおける出発物質は、１−（４−メトキシベンジル）−プロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ　９７／４９６９０と同様にして製造）であった。段階１Ｅを３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸を用いて行い、段階１Ｅの生成物中に存在する４−メトキシベンジル基を標準的な条件下で硝酸セリウムアンモニウムを用いて脱離させた。
【０１２２】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、６．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１８（５Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９）、７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）、９．３（１Ｈ、ｓ）；
ＭＳ（ＣＩ＋）：ＭＨ＋＝４９５。
【０１２３】
実施例６
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した経路の変法によって製造した。段階１Ａにおける出発物質は、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ　９７／４９６９０と同様にして製造）であった。
【０１２４】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）１．６（１Ｈ、ｍ）、１．８（１Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．３，７．６，７．６）、３．０９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６，７．６）、３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、４．５１（１Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、５．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２）、７．４９〜７．６３（５Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）；
ＭＳ（ＣＩ＋）：ＭＨ＋＝５５３。
【０１２５】
実施例７
（±）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−Ｎ−［２−オキソ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド
図式３に示した経路によって製造した。段階３Ｅを、２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロランを用いて行った。
【０１２６】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）９．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、７．７５〜７．３４（１０Ｈ、ｍ）、５．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）、４．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、４．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、２．９４〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．６１（２Ｈ、ｍ）；
ＭＳ（電気スプレー）：ＭＨ＋＝５２０。
【０１２７】
実施例８
（±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−Ｎ−［２−オキソ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド
図式３に示した経路によって製造した。段階３Ｅを、２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロランを用いて行った。
【０１２８】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）９．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７７〜７．３４（９Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）、３．４０〜３．３５（５Ｈ、ｍ）、２．９４〜２．９１（４Ｈ、ｍ）、２．６７〜２．６２（２Ｈ、ｍ）；
ＭＳ（電気スプレー）：ＭＨ＋＝５３４。
【０１２９】
実施例９
４−［３−｛［（３Ｓ）−３−フェニルブチリル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび（Ｓ）−３−フェニル酪酸の反応によって製造した。
【０１３０】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、単一ジアステレオマー）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、単一ジアステレオマー）、２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．６９（１Ｈ、ｍ）、３．３７（１Ｈ、ｍ）、３．４６（３Ｈ、ｓ、単一ジアステレオマー）、３．４７（３Ｈ、ｓ、単一ジアステレオマー）、５．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、単一ジアステレオマー）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、単一ジアステレオマー）、５．６３（１Ｈ、広いｓ）、６．１２（１Ｈ、広いｓ）、７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：４５５。
【０１３１】
実施例１０
（±）−４−［３−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１３２】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ、広いｓ）、６．１７（１Ｈ、広いｓ）、６．９３（１Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）。
【０１３３】
実施例１１
（±）−４−［３−｛［３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１３４】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ、広いｓ）、６．２１（１Ｈ、広いｓ）、７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．１７〜７．２９（４Ｈ、ｍ）、７．３９（３Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１３５】
実施例１２
（±）−４−［３−｛［３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１３６】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ、広いｓ）、６．１２（１Ｈ、広いｓ）、６．９７（２Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．３９〜７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．８４（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：４５９。
【０１３７】
実施例１３
（±）−４−［３−｛［３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１３８】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ、広いｓ）、６．１６（１Ｈ、広いｓ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：４７５。
【０１３９】
実施例１４
（±）−４−［３−｛［３−フェニルプロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−フェニルプロピオン酸の反応によって製造した。
【０１４０】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、広いｓ）、６．１２（１Ｈ、広いｓ）、７．１９〜７．４１（８Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：４４１。
【０１４１】
実施例１５
（±）−４−［３−｛［３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１４２】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、広いｓ）、６．１０（１Ｈ、広いｓ）、７．２４〜７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．６０〜７．６４（６Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５７７。
【０１４３】
実施例１６
（±）−４−［３−｛［３−（２，３−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（２，３−ジクロロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１４４】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ、広いｓ）、６．２５（１Ｈ、広いｓ）、７．１０〜７．４６（７Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５０９。
【０１４５】
実施例１７
（±）−４−［３−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１４６】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ、広いｓ）、６．１５（１Ｈ、広いｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４〜７．４１（６Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５０９。
【０１４７】
実施例１８
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１４８】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、広いｓ）、６．０５（１Ｈ、広いｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ）、７．２４〜７．４１（６Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５０９。
【０１４９】
実施例１９
（±）−４−［３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１５０】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．２０（２Ｈ、広いｓ）、７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５０９。
【０１５１】
実施例２０
（±）−４−［３−｛［３−（３−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１５２】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ、広いｓ）、６．２０（１Ｈ、広いｓ）、６．７４〜６．８５（３Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．４１（５Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：４７１。
【０１５３】
実施例２１
（±）−４−［３−｛［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：４７１。
【０１５４】
実施例２２
（±）−４−［３−｛［３−（４−メチルフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１５５】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ、広いｓ）、６．１７（１Ｈ、広いｓ）、７．１０〜７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：４５５。
【０１５６】
実施例２３
（±）−４−［３−｛（２，４−ジクロロフェノキシアセチル）アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび２，４−ジクロロフェノキシ酢酸の反応によって製造した。
【０１５７】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）３．５１（３Ｈ、ｓ）、４．６３（２Ｈ、Ａｂｑ、Ｊ＝３６．４，１４．４Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ、広いｓ）、６．１２（１Ｈ、広いｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２２〜７．４５（５Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５１１。
【０１５８】
実施例２４
（±）−４−［３−｛［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１５９】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、広いｓ）、６．２８（１Ｈ、広いｓ）、６．６４（１Ｈ、ｍ）、６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２５〜７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：４７７。
【０１６０】
実施例２５
（±）−４−［３−｛［３−（２，５−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（２，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１６１】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ、広いｓ）、６．１９（１Ｈ、広いｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ）、７．２４〜７．３１（４Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５０９。
【０１６２】
実施例２６
（±）−４−［３−｛［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピオン酸の反応によって製造した。
【０１６３】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、４．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ、広いｓ）、６．１８（１Ｈ、広いｓ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）、７．２３〜７．３１（３Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１，０．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５２５。
【０１６４】
実施例２７
（±）−４−［３−｛［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
図式１に示した段階１Ｅの手順を用いて、アミンＡおよび３，４−ジクロロフェノキシ酢酸の反応によって製造した。
【０１６５】
（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）３．４８（３Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２４．８，１４．７Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ、広いｓ）、６．１９（１Ｈ、広いｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．２７〜７．４４（４Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５１１。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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