(57)【要約】癌治療及び／または癌予防に用いることができる化合物は、次の化学式（Ｉ）2004502696.tif 000008で表され、但し、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、飽和もしくは不飽和の、炭素環式もしくは複素環式の基を表す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式（Ｉ）
2004502696.tif 000007
で表されるルテニウム（ＩＩ）化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、飽和もしくは不飽和の、炭素環式もしくは複素環式の基を表し、前記基は、３−構成から８−構成までの炭素環または複素環を、３つ以下含み、但し、それぞれの前記炭素環または複素環は、１つ乃至複数の他の炭素環または複素環に融合されていてもよく、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｃ’はＣ１からＣ１２までのアルキレンであり、Ｃ’は必要に応じ、アルキレン鎖内またはアルキレン鎖上で置換されてもいてもよく、Ｃ’は２つのＡ基に結合されており、
ｐは０または１であり、ｐが０のときｒは１となり、ｐが１のときｒは２となり、
Ａ、Ｂはそれぞれ個別的に、Ｏ−供与、Ｎ−供与もしくはＳ−供与の配位子であり、Ａ、Ｂの一方がハロであってもよい
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物であって、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は何れもＨを表す
化合物。
【請求項３】
請求項１または２の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、アントラセンを表す
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４−ジヒドロアントラセン（１，４−ｄｉｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項５】
請求項３に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセン（１，４，９，１０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの両方がＲ１１−ＣＮであり、Ｒ１１がアルキルを表す
化合物。
【請求項７】
請求項１乃至５の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの一方はＲ１２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）基であり、他方はハロである
化合物。
【請求項８】
請求項１乃至５の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂは合わせてＮＲ７Ｒ８−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ１４、Ｒ１５は水素であるか、または、Ｒ１４、Ｒ１５は同じ炭素原子の位置もしくは付近の炭素原子の位置で連結されて炭素環を構成し、
ｎは１から４までの整数である
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載された化合物であって、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は何れもＨを表す
化合物。
【請求項１０】
請求項８または９の何れかに記載された化合物であって、　Ｒ１４、Ｒ１５の両方がＨであり、ｎが２である
化合物。
【請求項１１】
請求項８乃至１０の何れかに記載された化合物であって、
ｐは０である
化合物。
【請求項１２】
請求項８乃至１０の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ８は不在であり、
ｐは１であり、
Ｃ’はＣ４〜Ｃ１０の直鎖状アルキレンである
化合物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物であって、医療用の化合物。
【請求項１４】
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物の使用方法であって、癌治療及び／または癌予防のための薬剤の調製に使用する方法。
【請求項１５】
調剤組成物であって、
調剤上受容可能な、１乃至複数の賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とともに、
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物を含む
調剤組成物。
【請求項１６】
癌治療及び／または癌予防の方法であって、
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物、または、請求項１５に記載された調剤組成物を、治療上有効な量だけ被験体に投与することを含む
方法。
【請求項１７】
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物を調製するための方法であって、
化学式［η６−Ｃ６（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）ＲｕＸ２］で表される化合物の反応を含み、前記化合物は必要に応じ二量体の形態であり、
Ａ、Ｂは、必要に応じＹｑ−の存在下にあり、かつ、反応に適した溶媒中にあり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、Ｂ、ｑ及びＹは、請求項１で定められた通りである
方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ルテニウム（ＩＩ）化合物と、そのルテニウム（ＩＩ）化合物を医療で使用する方法、特に癌の治療及び／または予防方法と、ルテニウム（ＩＩ）化合物の調製方法とに関する。
【０００２】
（背景技術）
癌治療用としては、これまで、あるルテニウム（ＩＩ）錯体（ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が提案されてきた。例えば、米国特許４９８０４７３号公報には、ルテニウム（ＩＩ）とコバルト（ＩＩＩ）との１，１０−フェナントロリン錯体が開示されており、この錯体は被験体の腫瘍細胞の治療に有益である旨記載されている。
【０００３】
ＧｕｏらのＩｎｏｒｇａｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２７３（１９９８年），１−７においては、抗腫瘍活性を示す他のルテニウム（ＩＩ）及びルテニウム（ＩＩＩ）の錯体、特にトランス−［ＲｕＣｌ２（ＤＭＳＯ）４］と、トランス−［ＲｕＣｌ２（イミダゾール）２］−と、トランス−［ＲｕＣｌ４（インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌｅ））２］−とが言及されている。Ｇｕｏらの上記文献には、これらの錯体の最も興味深い特徴は抗−準安定性（ａｎｔｉ−ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）である旨開示されている。Ｃｌａｒｋｅらは、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９９年， ９９， ２５１１−２５３３において、抗癌性、特にルテニウム錯体の抗−準安定性について論じている。また、Ｓａｖａは、Ｍｅｔａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｓ Ｐ Ｆｒｉｃｋｅｒ，Ｃｈａｐｍａｎ及びＨａｌｌ， Ｌｏｎｄｏｎ １９９４年）の第６５頁〜第９１頁で、抗−準安定性について論じている。
【０００４】
Ｄａｌｅらは、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ （１９９２）， ７， ３−１４において、ルテニウム（ＩＩ）メトロニダゾール錯体、すなわち［（η６−Ｃ６Ｈ６）ＲｕＣｌ２（メトロニダゾール）］、並びに、その錯体がＤＮＡとＥコイルの成長率とに及ぼす影響について述べている。メトロニダゾールは、放射線に対する低酸素腫瘍細胞の感度を増大させるものであって、Ｄａｌｅらの錯体の本質的な構成要素である。Ｄａｌｅらの上記文献には、これらの錯体がメトロニダゾール配位子を備えていなくても有効である旨の記載は全くない。
【０００５】
ＫｒａｍｅｒらのＣｈｅｍ Ｅｕｒ Ｊ．，１９９６年， ２， Ｎｏ．１２の第１５１８頁〜第１５２６頁には、アミノエステルを備えた半サンドイッチ状ルテニウム錯体が開示されている。
【０００６】
現在利用できる化合物の代替物として利用し得る新規な抗癌性化合物が要求されている。
【０００７】
（発明の開示）
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なクラスのルテニウム錯体（ＩＩ）を提供する。
【０００８】
本発明によれば、次の化学式（Ｉ）
2004502696.tif 000002
で表されるルテニウム（ＩＩ）化合物が提供される。
【０００９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、飽和もしくは不飽和の、炭素環式もしくは複素環式の基を表し、前記基は、３−構成から８−構成までの炭素環または複素環を、３つ以下含み、但し、それぞれの前記炭素環または複素環は、１つ乃至複数の他の炭素環または複素環に融合されていてもよく、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、Ｒ’は上記のように定められ、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｃ’はＣ１からＣ１２までのアルキレンであり、Ｃ’は必要に応じ、アルキレン鎖内またはアルキレン鎖上で置換されてもいてもよく、Ｃ’は２つのＡ基に結合されており、
ｐは０または１であり、ｐが０のときｒは１となり、ｐが１のときｒは２となり、
Ａ、Ｂはそれぞれ個別的に、Ｏ−供与、Ｎ−供与もしくはＳ−供与の配位子であり、Ａ、Ｂの一方がハロであってもよい。
【００１０】
適切には、Ａ、Ｂについて、
Ａ、Ｂがそれぞれ個別的にＮ−供与ニトリル配位子であるか、
または、
Ｂがハロであり、ＡがＮ−供与ピリジン配位子であり、Ａが必要に応じ、ピリジン環の１つ乃至複数の炭素原子において置換されていてもよく、
または、
Ｂがハロであり、ＡがＯ−供与カルボキシレート配位子であるか、
または、
Ｂがハロであり、ＡがＳ−供与スルホニル配位子であるか、
または、
ｐが０であり、ＡがＮＲ７Ｒ８であり、ＢがＮＲ９Ｒ１０であり、但しＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は個別的にＨもしくはアルキルを表し、Ａ、Ｂはアルキレン鎖により連結されており、Ａ、Ｂは必要に応じ、アルキレン鎖内もしくはアルキレン鎖上で置換されてもいてもよく、
または、
ｐが１であり、ＡがＮＲ７であり、ＢがＮＲ９Ｒ１０であり、但しＲ７、Ｒ９、Ｒ１０は上記のように定められ、Ａ、Ｂはアルキレン鎖により連結されており、Ａ、Ｂは必要に応じ、置換されていてもよい。
【００１１】
本発明に係る化合物は、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）及び／またはプロドラッグの形態であってもよい。プロドラッグは本発明に係る化合物の変形例であり、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で化学式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
【００１２】
化学式（Ｉ）の化合物は、１つ乃至複数のキラル中心を有していてもよい。化学式（Ｉ）の化合物が１つ乃至複数のキラル中心を有している場合、化学式（Ｉ）の化合物は１つの鏡像異性体の形態であってもよいし、１つの鏡像異性体に調製されていてもよいし、または、ラセミ混合体（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）であってもよい。
【００１３】
ここで用いられる用語「アルキル」は、Ｃ１からＣ６までのアルキル基を含む。このアルキル基は、分岐していてもよいし、分岐していなくてもよい。また、アルキル基は、開状鎖（ｏｐｅｎ ｃｈａｉｎ）でもよいし、Ｃ３からＣ６までの場合、環状（ｃｙｃｌｉｃ）でもよい。無分岐状かつ開状鎖のアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを含む。分岐状かつ開状鎖のアルキル基は、例えば、２−プロピル、２−ブチル、２−（２−メチル）プロピルを含む。環状のアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。本発明の化合物におけるアルキル基は、必要に応じ、置換されていてもよい。置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）は、１つ乃至複数の更なるアルキル基、及び／または、１つ乃至複数の更なる置換基、例えばシアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）、−ＣＯ２アルキル、ハロ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（例えばＳ−アルキル）、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）などを含んでいてもよい。
【００１４】
用語「アルキレン」は、用語「アルキル」の定義と同様に定義される。用語「アルキレン」は、Ｃ２からＣ１２までのアルキル基を含み、鎖状に連結された２つもしくはそれ以上（例えば２つから１２つまで）の炭素原子から分離されたラジカルを備えた二価種（ｄｉｖａｌｅｎｔ ｓｐｅｃｉｅｓ）である。好ましくは、このアルキレン基は、直鎖状の基である。アルキレン基は、必要に応じアルキレン鎖内で置換されており、好ましくは、１つ乃至複数のフェニレン（例えば１，４−フェニレン）、及び／または、−ＣＯＮＲ１ａ−基、及び／または、−ＮＲ２ａ−基で置換されている。Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、個別的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはアルカリルを表す。好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、Ｈ、または、Ｃ１からＣ３までのアルキルである。
【００１５】
ここで用いられる用語「アリール」は、フェニル、ナフチル等の芳香炭素環と、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、イミダゾル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）などの複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇｓ）を含む。アリール基は、必要に応じ、１つ乃至複数の置換基、例えば、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）、−ＣＯ２アルキル、ハロ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（例えばＳ−アルキル）、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）などで置換されていてもよい。
【００１６】
用語「アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）」とは、ベンジルなどのアリールで置換されたアルキルを意味する。
【００１７】
用語「アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）」とは、−Ｏ−または−Ｓ−の何れかで置換されたアルキル（例えばＯ−アルキル）を意味する。
【００１８】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードから選択されたハロゲンラジカルを意味する。
【００１９】
用語「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」とは、１つ乃至複数のハロ基で置換されたアルキル、例えばトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）を意味する。
【００２０】
用語「カルボキシエステル」とは、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アリール、−ＯＣＯアルキルまたは−ＯＣＯアリールを意味し、好ましくは、−ＣＯ２アルキルまたは−ＯＣＯアルキルを意味する。
【００２１】
ここで用いられる用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」とは、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−構成（好ましくは、５−、６−もしくは７−構成）の、飽和もしくは不飽和の環を意味する。この環は、芳香族であってもよいし、芳香族でなくてもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓから個別的に選択された１つ乃至３つのヘテロ原子を含んでいてもよい（例えばインドール）。
【００２２】
ここで用いられる用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」とは、飽和もしくは不飽和の環を意味する。この環は、芳香族であってもよいし、芳香族でなくてもよく、３つから８つまでの炭素原子（好ましくは５つから７つまでの炭素原子）を含んでいてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００２３】
一つの態様では、Ｒ１、Ｒ２はそれらが化学式（Ｉ）の化合物内で結合している環とともに、オルト−もしくはペリ−融合された炭素環もしくは複素環の系を表していてもよい。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、完全に炭素環式融合された環系を表していてもよい。このような環系としては、２つもしくは３つの融合炭素環を含む環系が挙げられる。例えば、必要に応じて置換され、かつ、必要に応じて水素添加されたナフタリンもしくはアントラセン等である。
【００２５】
別の態様では、Ｒ１、Ｒ２はそれらが化学式（Ｉ）の化合物内で結合している環とともに、融合された三環系の環を表していてもよい。このような環としては、アントラセン、または、モノ、ジ、トリ、テトラもしくはそれ以上に水素添加されたアントラセン誘導体などが挙げられる。例えば、Ｒ１、Ｒ２が、化学式（Ｉ）の化合物内で結合している環とともに、アントラセン、１，４−ジヒドロアントラセン、または、１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセンを表していてもよい。
【００２６】
更に別の態様では、Ｒ１、Ｒ２はそれらが化学式（Ｉ）の化合物内で結合している環とともに、次のような化学式
2004502696.tif 000003
を表していてもよい。
【００２７】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がＨ基を表していてもよい。
【００２８】
一つの態様では、化学式（Ｉ）の化合物におけるＡ、Ｂの両者が、Ｒ１１−ＣＮを表している。Ｒ１１はアルキルであり、好ましくはＣ１からＣ３までのアルキルであり、より好ましくはメチルである。
【００２９】
もう一つの態様では、化学式（Ｉ）の化合物におけるＡ、Ｂのうち、一方がＲ１２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）基を表しており、他方がハロ、好ましくはクロロを表している。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキルであり、好ましくはメチルである。
【００３０】
更に別の態様では、Ａ、Ｂが合わせてＮＲ７Ｒ８−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０を表していてもよい。但し、Ｒ１４、Ｒ１５は個別的に水素もしくはアルキルであるか、または、Ｒ１４、Ｒ１５基は同じ炭素原子の位置もしくは付近の炭素原子の位置で連結されて炭素環を構成する。更に、ｎは１から４までの整数である。好ましくは、Ｒ１４、Ｒ１５の両方が水素であり、かつ、ｎが２もしくは３であり、より好ましくは２である。好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素もしくはメチルであり、より好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が何れも水素である。
【００３１】
Ｒ８がＡ内に存在する場合、ｐは０である。Ｒ８が存在しない場合、ｐは１であり、かつ、Ｃ’がＲ８の代わりとなる。
【００３２】
本発明の更にもう一つの態様では、Ｒ８がＡ内に存在せず、かつ、ｐが１であり、かつ、Ｃ’がＣ４〜Ｃ１０の直鎖状アルキレン（例えばヘキシレン（ｈｅｘｙｌｅｎｅ））である。この態様の化合物は、一錯体あたり２つのルテニウム原子を含んでいる二重核状錯体（ｄｉｎｕｃｌｅａｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）と呼ばれる。
【００３３】
本発明に係る二重核状錯体の他の例としては、Ａ、Ｂが連結部Ｃ’とともに次のような化学式
2004502696.tif 000004
で表されるものが挙げられる。但し、ｎ’、ｎ’’、ｘ’、ｘ’’、ｙ’は、それぞれ個別的に、１から１２までの整数、好ましくは１から６までの整数を表す。
【００３４】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｙｑ−は対イオンであり、金属イオンを含んでいる錯体が電荷を帯びているときのみ、Ｙｑ−は化学式（Ｉ）の化合物中に存在する。Ｙｑ−は、好ましくは、ＰＦ−６などの非求核陰イオンである。
【００３５】
Ｒ’、Ｒ’’は、好ましくはアルキルである。最も好ましくは、Ｒ’、Ｒ’’の両方がメチルである。
【００３６】
薬物耐性細胞株に対して活性を示し得る、化学式（Ｉ）の化合物に係る特定のサブグループにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は何れも水素であり、Ｒ１、Ｒ２は、それらが結合しているフェニル環とともに、必要に応じて水素添加されたアントラセン環系（例えばＣ１４Ｈ１４、Ｃ１４Ｈ１２など）を構成し、Ｘはハロであり、Ａ、ＢはＮ−供与配位子であり、ｐは０であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｙｑ−は、ＰＦ−６などの非求核イオンである。好ましくは、Ａ、Ｂがともに、Ｃ２からＣ６までのアルキレン鎖により連結されたＮＨ２基である。より好ましくは、Ａ、Ｂはともに、Ｃ２アルキレン鎖により連結されたＮＨ２基であり、すなわち、エチレンジアミンを表わす。
【００３７】
化学式（Ｉ）の化合物は医療に用いることができる。特に、化学式（Ｉ）の化合物は癌の治療及び／または予防に用いることができる。
【００３８】
それゆえ、更に本発明では、本発明の化合物（すなわち化学式（Ｉ）の化合物）の使用方法であって、癌の治療及び／または予防のための薬剤の調製に使用する方法が提供される。
【００３９】
更に本発明では、癌の治療及び／または予防の方法であって、被験体に本発明の化合物を、治療上有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００４０】
本発明の化合物は、腫瘍に対して直接に使用してもよい。その化合物は、選択的にまたは追加的に、転移の予防もしくは抑制、並びに／または、二次腫瘍の消去に使用してもよい。転移の予防もしくは抑制は、ここで用いられている用語「癌予防」に含まれることが理解されよう。
【００４１】
本発明の化合物は、他の細胞毒性薬剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｒｕｇｓ）、例えばシスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）等に対して耐薬性を示す細胞により生じる腫瘍を、治療及び／または予防するのに有効であり得る。
【００４２】
更に本発明では、調剤上受容可能な、１乃至複数の賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とともに、本発明の１乃至複数の化合物を含む調剤組成物が提供される。適した賦形剤は、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）及び／またはキャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む。
【００４３】
本発明の化合物は、多数の経路を通して投与され得る。例えば、経口的投与、非経口的投与（例えば筋肉注射、静脈内注射、皮下注射など）、局所投与、鼻投与、緩効性マイクロキャリアなどである。従って、本発明の調剤組成物で用いるのに適した賦形剤には、生理食塩水、滅菌水、クリーム剤、軟膏剤、水剤、ゲル剤、パスタ剤、乳剤、ローション剤、オイル、固体状キャリア（ｓｏｌｉｄ ｃａｒｒｉｅｒｓ）及びエアゾール剤が含まれる。
【００４４】
本発明の組成物は、単位または補助単位の剤形に処方され得る。このような剤形には、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、並びに、非経口的投与に適した形態の組成を含んでいる容器が含まれる。
【００４５】
本発明に係る化合物及び組成物の具体的な投与量は、多数の要因により定められよう。これらの要因には、用いられる化合物の生物活性、並びに、被験体の年齢、体重及び性別が含まれる。被験体が人間であるかまたは哺乳類動物であるかについても考慮されよう。
【００４６】
本発明の化合物及び組成物は、単独で、または、他の化合物と組み合わせて投与され得る。このような他の化合物は、本発明の化合物の活性を補うような生物活性、例えば、腫瘍殺傷作用を増強する生物活性、または、本発明の化合物による副作用を低減する生物活性などを有していてもよい。
【００４７】
更に本発明では、本発明に係る化合物を調製するための方法が提供される。この方法は、化学式［η６−Ｃ６（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）ＲｕＸ２］で表される化合物の反応を含み、この化合物は単量体または二量体の形態であってもよい。Ａ、Ｂは、必要に応じＹｑ−の存在下にあり、かつ、反応に適した溶媒中にある。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、Ｂ及びＹは、先に本発明の化合物について定めた通りである。
【００４８】
化学式［η６−Ｃ６（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）ＲｕＸ２］で表される化合物のうち、本発明の調製方法において出発材料（出発ルテニウム錯体）として用いるのに適した化合物としては、［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ２］２、［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＢｒ２］２、［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＩ２］２、［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＣｌ２］２、［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＢｒ２］２、［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＩ２］２が挙げられる。これらの化合物は、本明細書で開示される方法により調製することができる。
【００４９】
本発明の化合物においてＡ及びＢがＲ１１−ＣＮである場合、反応用の溶媒としてＲ１１−ＣＮそれ自体を用いてもよい。好ましい反応条件としては、生じるＮＨ４Ｃｌ沈殿物を濾し取りながら、上述のように溶媒としてのＲ１１−ＣＮ中、６０℃で出発ルテニウム錯体を攪拌する。そして、濾液を蒸発させて生成物を得る。反応混合物は、Ｙｑ−の供給源として、化学式（ＮＨ ＋４）Ｙｑ−で表される化合物、例えばＮＨ４ＰＦ６を含む。
【００５０】
化学式（Ｉ）の化合物であって、Ａ、Ｂが合わせてＮＲ７Ｒ８−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ７−Ｃ’−ＮＲ７−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０を表す化合物は、本発明の方法により、次のように生成することができる。小過剰量のＮＲ７Ｒ８−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９ＮＲ１０、または等モル量のＮＲ９Ｒ１０−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ７−Ｃ’−ＮＲ７−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０の存在下で、出発ルテニウム錯体を攪拌する。この攪拌処理は、適切な溶媒、好ましくはメタノールなどのアルコール性溶媒中で行う。反応は、充分な量の生成物が生成されるまで、室温、または加温（例えば３０℃〜９０℃）下で行なえばよい。この反応処理は、必要ならば反応混合物を冷却した後に行ってもよい。反応混合物は、Ｙｑ−の供給源として、化学式（ＮＨ ＋４）Ｙｑ−で表される化合物、例えばＮＨ４ＰＦ６を含む。
【００５１】
化学式（Ｉ）の化合物であって、Ａ、Ｂの何れかがＮ−供与ピリジン配位子である化合物は、本発明の方法により、次のように得ることができる。出発ルテニウム錯体と、過剰量（例えば１．５〜３倍のモル過剰）のピリジン化合物との混合物を加熱する。この加熱処理は、充分な量の生成物が生成されるまで、適当な溶媒、例えばベンゼン中で行う。反応は、還流条件下で行ってもよい。
【００５２】
化学式（Ｉ）の化合物であって、Ａ、Ｂの何れかがＳ−供与スルホニル配位子である化合物は、本発明の方法により、次のように得ることができる。スルホニル化合物、例えばジメチル・スルホキシドの溶液中に、出発ルテニウム錯体を溶解させる。そして、得られた有色の溶液を、適切な溶媒、例えばジエチルエーテルで拡散させる。
【００５３】
本発明の方法で生成される沈殿物は、本発明の化合物を含むか、または本発明の化合物でなる。反応混合物から本発明の化合物を単離するには、（例えば濾過により）液相から沈殿物を分離し、（例えば減圧下で）沈殿物から溶媒を除去すればよい。このようにして生成され、本発明の化合物を含むか、または本発明の化合物でなる固体は、必要に応じて精製してもよい。この精製処理は、例えば、適切な溶媒を用いた再結晶により行うことができる（本発明の或る化合物の場合、再結晶に用いられる溶媒は、アセトニトリルもしくはアセトニトリル／エーテル（Ａ及びＢがＲ１１−ＣＮであり、かつ、Ｒ１１がメチルであるとき）、並びに、メタノール／エーテルを含む）。
【００５４】
限定するものではないが、次の実施例により、本発明を説明する。
【００５５】
（実施例）
Ａ．総論
＜全般＞
エチレンジアミンとしては、Ｎａ金属で蒸留したばかりのものを用いた。エタノール及びメタノールとしては、Ｐ２Ｏ５で乾燥させたものを用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）としては、Ｎａ−ベンゾフェノンからの蒸留により乾燥させたものを用いた。
【００５６】
＜出発材料＞
１，４，５，８，９，１０−ヘキサヒドロアントラセン（Ｃ１４Ｈ１６）１の調製
最近乾燥させたＴＨＦ（２００ｍｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）中に、アントラセン（４．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を溶解させた。この混合物を、液体ＮＨ３（５００ｍｌ）に加えた。液体ＮＨ３は、デュワー凝縮器（Ｄｅｗａｒ ｃｏｎｄｅｎｓｅｒ）、冷却浴（ドライアイス／アセトン）及び機械式攪拌器を備えた１リットルフラスコ内に、アルゴン下で凝縮されたものである。２０分間にわたり、ナトリウム（１０．４０ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、小片として加えた。更に５０分間、−６０℃で攪拌した後、冷却浴を外し、攪拌しながらアルゴン流下でアンモニアを蒸発させた。得られた残留物に、５０ｍｌの水をゆっくりと加えて余分のナトリウムを分解させた後、更に１５０ｍｌの水を加えた。これを、ジエチルエーテル（４ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、混合エーテル層を、飽和ＮａＣｌ溶液（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。ロータリーエバポレーターによりジエチルエーテルを除去すると、白色の固体が得られた。この白色固体について、まず、ベンゼン−クロロホルム（１：１）を用いて再結晶（２ｘ）を行い、次にベンゼンで再結晶を行うと、白色の針状生成物（１ＨのＮＭＲ法で測ると純度９８％）のみが得られた。この生成物は、それ以上精製せずに用いた。
収量：１．５４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、３７．３％
【００５７】
１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセン（Ｃ１４Ｈ１４）２の調製
ＴＨＦ３００ｍｌ中に溶かされた９，１０−ジヒドロアントラセン（５．０ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）を、還流アンモニアに加えた。還流アンモニアは、デュワー凝縮器、冷却浴（ドライアイス／アセトン）及び機械式攪拌器を備えた１リットルフラスコ内に、アルゴン下で凝縮されたものである。２０分間にわたり、リチウムワイヤ（０．４８ｇ、６９．３５ｍｍｏｌ）を、小片として加えた。攪拌しながら還流を４時間行った後、反応混合物にエタノール６０ｍｌを加え、次に水１２０ｍｌを加え、そしてアンモニアを蒸発させた。これを、ジエチルエーテル（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、混合エーテル層を、飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。ロータリーエバポレーターによりエーテルを除去すると、淡黄色の固体が得られた。この淡黄色固体について、ベンゼンで再結晶（２ｘ）を行い、これにより、ヘキサヒドロアントラセン（Ｃ１４Ｈ１６）の大部分を、白色の針状物として除去した。アセトンを用いてさらに再結晶を行うと、白色板状物のテトラヒドロアントラセン（Ｃ１４Ｈ１４）（１ＨのＮＭＲ法で測ると純度９７％）が得られた。この生成物は、それ以上精製せずに用いた。
収量：１．５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、２９．７％
【００５８】
［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ２］ ３２の調製
乾燥エタノール（６０ｍｌ）によるＲｕＣｌ３３Ｈ２Ｏ（０．８４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の濾過溶液に、１，４，５，８，９，１０−ヘキサヒドロアントラセン（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱して、アルゴン下で還流を４８時間行った。温かい反応混合物を濾過すると、茶黄色の固体が残った。この茶黄色固体を、少量のエタノールで洗浄した後、ジエチルエーテル（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧乾燥（ｄｒｉｅｄ ｉｎ ｖａｃｕｏ）させた。
収量：０．９６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、８．５％
【００５９】
［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＣｌ２］２の調製
乾燥エタノール（４５ｍｌ）によるＲｕＣｌ３３Ｈ２Ｏ（０．４８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の濾過溶液に、１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセン（０．４５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱して、アルゴン下で還流を４８時間行った。温かい反応混合物を濾過すると、茶色の固体が残った。この茶色固体を、少量のエタノールで洗浄した後、ジエチルエーテル（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空乾燥させた。
収量：０．５７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、８８．５％
【００６０】
＜実施例１＞
［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ（ｅｎ）］＋ＰＦ６の調製
６０℃、アルゴン下、乾燥メタノール（２５ｍｌ）中で［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ２］２（０．２０５ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を攪拌した。エチレンジアミン（ｅｎ）（４８μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。反応物を、６０℃で３時間攪拌し、それから濾過し、ＮＨ４ＰＦ６（０．４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ロータリーエバポレーターにより体積を減らして約６ｍｌとした。４℃で一晩放置した後、黄色の微結晶性固体を収集した。この微結晶性固体を少量のメタノールで洗浄した後、エーテルで洗浄し、そして真空乾燥させた。これをメタノール／エーテルで再結晶させた。
収量：０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３２．９％
Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦ６Ｎ２ＰＲｕ（５２３．８５）
計算値　％Ｃ＝３６．６８　％Ｈ＝４．２３　％Ｎ＝５．３５
実測値　％Ｃ＝３６．２０　％Ｈ＝４．１７　％Ｎ＝５．３４
【００６１】
＜実施例２＞
［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ２（ＤＭＳＯ）］３の調製
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ２］２（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を溶かし、そして濾過すると、深赤色の溶液が得られた。得られたこの溶液中にジエチルエーテルをゆっくりと拡散させると、Ｘ線回析に適した輝赤色の結晶が生成した。この結晶を収集し、ジエチルエーテル（４ｘ１０ｍｌ）で充分に洗浄した。
収量：０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４９．５％
Ｃ１６Ｈ２０Ｃｌ２ＯＲｕＳ（４３２．３７）
計算値　％Ｃ＝４４．４５　％Ｈ＝４．６６
実測値　％Ｃ＝４４．４１　％Ｈ＝４．５１
【００６２】
＜実施例３＞
［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ（ＣＨ３ＣＮ）２］＋ＰＦ −６の調製
アセトニトリル１０ｍｌ中に［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ２］２（０．１０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を懸濁させた。アセトニトリル２ｍｌに溶かしたＮＨ４ＰＦ６（４７．１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。空気を遮断する特別な措置を施すことなしに、６０℃で反応物を攪拌した。４８時間後、薄茶色の沈殿物を濾し取り、オレンジ色の濾液を蒸発させると、オレンジ色の固体が得られた。この固体についてアセトニトリル／エーテルで再結晶を行うと、オレンジ色の結晶が得られた。
収量：０．１３ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、８２．８％
Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦ６Ｎ２ＰＲｕ（５４５．８６）
計算値　％Ｃ＝３９．６０　％Ｈ＝３．６９　％Ｎ＝５．１３
実測値　％Ｃ＝３９．１７　％Ｈ＝３．４８　％Ｎ＝５．４７
【００６３】
＜実施例４＞
［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＣｌ（ｅｎ）］＋ＰＦ −６の調製
６０℃、アルゴン下、乾燥メタノール１０ｍｌ中で［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＣｌ２］２（０．１０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を攪拌した。エチレンジアミン（ｅｎ）（２４μｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。反応物を６０℃に保ちながら５時間攪拌し、それから濾過した。ロータリーエバポレーターにより体積を減らして約４ｍｌとし、それから、メタノール２ｍｌによるＮＨ４ＰＦ６（０．２０ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合溶液を短時間振ると、黄色の固体が沈殿した。４℃で一晩放置した後、この固体を収集して少量のメタノールで洗浄し、それからジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥させた。これを　ベンジルアルコール／エーテルで再結晶させた。
収量：０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６７．５％
Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＦ６Ｎ２ＰＲｕ（５２１．８３）
計算値　％Ｃ＝３６．８２　％Ｈ＝３．８６　％Ｎ＝５．３７
実測値　％Ｃ＝３６．５０　％Ｈ＝３．８５　％Ｎ＝５．３８
【００６４】
＜実施例５＞
［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＣｌ２（ＤＭＳＯ）］の調製
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＣｌ２］２（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を溶かし、そして濾過すると、バラ赤色の溶液が得られた。得られたこの溶液中にジエチルエーテルをゆっくりと拡散させると、Ｘ線回析に適した輝赤色の結晶が生成した。この結晶を収集し、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で充分に洗浄した。
収量：０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、４１．４％
Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２ＯＲｕＳ（４３０．３５）
計算値　％Ｃ＝４４．６５　％Ｈ＝４．２１
実測値　％Ｃ＝４４．０８　％Ｈ＝４．１８
【００６５】
＜実施例６＞
［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＣｌ（ＣＨ３ＣＮ）２］＋ＰＦ −６の調製
アセトニトリル１０ｍｌ中に［（η６−Ｃ１４Ｈ１２）ＲｕＣｌ２］２（０．１０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を懸濁させた。アセトニトリル２ｍｌに溶かしたＮＨ４ＰＦ６（４８．６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。空気を遮断する特別な措置を施すことなしに、６０℃で反応物を攪拌した。２５時間後、薄茶色の沈殿物を濾し取り、オレンジ色の濾液を蒸発させると、オレンジ色の固体が得られた。この固体についてアセトニトリル／エーテルで再結晶を行うと、オレンジ色の結晶が得られた。
収量：０．１２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８１％
Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ６Ｎ２ＰＲｕ（５４３．８５）
計算値　％Ｃ＝３９．７５　％Ｈ＝３．３４　％Ｎ＝５．１５
実測値　％Ｃ＝３９．４２　％Ｈ＝３．３３　％Ｎ＝５．１４
【００６６】
＜実施例７＞
｛［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ］２［Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）６ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’］｝２＋．２ＰＦ −６の調製
出発材料［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ２］２は、先に述べたように調製した。エチレンジアミン及びトリエチルアミンとしては、Ｎａで蒸留したばかりのものを用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）としては、Ｎａ−ベンゾフェノンからの蒸留により乾燥させたものを用いた。トリフェニルメチル塩化物（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（９９％）、アジフォイル塩化物（ａｄｉｐｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（９８％）は、Ａｒｃｏｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． から購入した。他の化学薬品は、何れもＡＲ級のものであり、入手したときに使用した。
【００６７】
（ａ）Ｎ−トリチルエチルジアミン
室温で攪拌しながら、ジクロロメタン（７５ｍｌ）によるエチレンジアミン（８ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２５ｍｌ）によるトリチル塩化物（５．５７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。この処理を１時間以内に完了させ、一晩中、反応物を攪拌した。白い塩を濾し取り、そして、その濾液を水で洗浄し、無水ナトリウム硫酸塩により乾燥させた。ロータリー蒸発法によりジクロロメタンを除去し、その残留物をメタノールに溶かした。短時間振った後、白色の沈殿物が生成し始めた。この混合物を、冷蔵庫内に５時間放置し、その後、濾過した。メタノール濾液の体積を減らして１０ｍｌとし、冷蔵庫内に一晩中放置した。すると、白色の固体が沈殿した。これを、目的の生成物として収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥（ｄｒｉｅｄ ｉｎ ｖａｃｕｏ）させた。
収量：４．５ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、７４．４％
【００６８】
（ｂ）Ｎ，Ｎ’−ビス（２’トリチルアミノエチル）−１，６−ジアミドヘキサン
Ｎ−トリチルエチルジアミン（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）とを、クロロホルム（３５ｍｌ）に溶かし、氷浴で冷却した。この溶液に対し、クロロホルム（１０ｍｌ）に溶かしたアジフォイル塩化物（０．３６ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらゆっくりと加えた。この後、混合物を２時間還流し、室温になるまで冷ました。これを濾過すると、透明なクロロホルム濾液（下記参照）が得られた。濾し取られた沈殿物は、ジクロロメタンに溶かした。これを水で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして無水ナトリウム硫酸塩により乾燥させた。ロータリー蒸発法により溶媒を除去すると、白い生成物が得られた。クロロホルム濾液についても、水で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして無水ナトリウム硫酸塩により乾燥させた。クロロホルムを除去した後、もう一つの生成物が得られた。
収量：１．４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７７％
Ｃ４８Ｈ５Ｏ２Ｎ４Ｈ２Ｏ（７３２．９６）
計算値　％Ｃ＝７８．６６　％Ｈ＝７．１５　％Ｎ＝７．６４
実測値　％Ｃ＝７８．８１　％Ｈ＝６．７３　％Ｎ＝７．５５
【００６９】
（ｃ）Ｎ，Ｎ’−ビス（２’トリチルアミノエチル）−１，６−ジアミノヘキサン
アルゴン下において、乾燥ＴＨＦによるＮ，Ｎ’−ビス（２’トリチルアミノエチル）−１，６−ジアミドヘキサン（１．３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）によるＬｉＡｌＨ４（０．６９ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、強く攪拌しながら加えた。この後、反応物を加熱して攪拌しながら、穏やかな還流を２５時間行った。これを４℃まで冷却した。Ｈ２Ｏ（０．６９ｍｌ）を一滴ずつ加え、次に１５％（重量／体積）のＮａＯＨ溶液（０．６９ｍｌ）を一滴ずつ加え、それに続いてＨ２Ｏ（２．０７ｍｌ）を一滴ずつ加えることによって、反応生成物及び余分の水素化物が分解された。強く３０分間攪拌した後、混合物を吸引（ｓｕｃｔｉｏｎ）により濾過し、得られたケーク（ｃａｋｅ）を、ジクロロメタンで充分に洗浄した。濾液は、ロータリーエバポレーターにより濃縮して乾燥させ、得られた残留物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした。これを水で洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして無水ナトリウム硫酸塩により乾燥させた。ロータリーエバポレーターによりジクロロメタンを除去すると、無色の固体が得られた。
収量：１．２０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、９６％
【００７０】
（ｄ）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，６−ジアミノヘキサン テトラヒドロ塩化物
Ｎ，Ｎ’−ビス（２’トリチルアミノエチル）−１，６−ジアミノヘキサン（１．０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、６ＭのＨＣｌ（３０ｍｌ）との混合物を、３時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を、減圧（ｏｖｅｒ ｖａｃｕｏ）により約３ｍｌに濃縮した。濃縮された溶液にメタノールを加えると、白色の塩が得られた。
収量：０．４６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９２％
Ｃ１０Ｈ２６Ｎ４．４ＨＣｌ（３４８．０９）
計算値　％Ｃ＝３４．４８　％Ｈ＝８．６８　％Ｎ＝１６．０９
実測値　％Ｃ＝３４．２６　％Ｈ＝８．７７　％Ｎ＝１６．２４
【００７１】
（ｅ）｛［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ］２　　［Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）６ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’］｝２＋．２ＰＦ −６
メタノール１０ｍｌに溶かした［（η６−Ｃ１４Ｈ１４）ＲｕＣｌ２］２（０．１５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、６０℃で攪拌した。この懸濁液に、メタノールによるＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，６−ジアミンヘキサン（０．２１３ｍｍｌ）の溶液を加えた。（但し、このＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，６−ジアミンヘキサンは、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，６−ジアミンヘキサン テトラヒドロ塩化物（７３．９７ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ−ＭｅＯＨ溶液（１．６９７ｍｌ、０．５００８Ｎ）で処理することにより得られたものである。）それに続いて１．５時間、６０℃でこの混合物を攪拌した。これを熱い間に濾過し、それから６ｍｌに濃縮した。濃縮された溶液にＮＨ４ＰＦ６（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えると、黄色の沈殿物が得られた。これを、メタノール／エーテルにより再結晶させた。収量：０．０９ｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ、３７．４％
Ｃ３８Ｈ５４Ｃｌ２Ｆ１２Ｎ４Ｐ２Ｒｕ２（１１２９．８５）
計算値　％Ｃ＝４０．３９　％Ｈ＝４．８１　％Ｎ＝４．９５
実測値　％Ｃ＝４０．３０　％Ｈ＝４．４９　％Ｎ＝４．２１
【００７２】
Ｂ．生物学的データ
１．Ｒｕ化合物の試験を行う手順
化合物は、２４−ウェル（ｗｅｌｌ）型トレイに対して試験する。フラスコ内で成長する細胞を、融合する直前に取り出し、ヘモシトメーター（ｈａｅｍｏｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）により細胞数を計数し、培地により細胞濃度を、１×１０４細胞数／ｍｌに薄める。そして、２４−ウェル型トレイに１×１０４細胞数／ウェルの密度で、これらの細胞を植え付ける（すなわち、それぞれのウェルに、薄められた細胞浮遊液（ｃｅｌｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）の１ｍｌを加える）。それから、プレート・ダウン（ｐｌａｔｅ ｄｏｗｎ）して細胞を７２時間成長させた後、本発明の化合物を加える。
【００７３】
Ｒｕ錯体を秤量し、そして脱イオン水で濃度１ｍｇ／ｍｌに調製し、その後、超音波をあてて溶解させ、溶液とする。適当な体積のＲｕ溶液を、５ｍｌの培地に加えて、それぞれの薬物について濃度１００μＭに調整する。それから、この１００μＭ溶液を連続的に希釈して、１０μＭ溶液、１μＭ溶液及び０．１μＭ溶液を調製する。
【００７４】
細胞から培地を取り去り、薬物を添加した培地１ｍｌに取り替える。それぞれの濃度が同一となるように調整する。但し、それぞれのプレートについて、制御された１組のウェルを、薬物なしの培地を入れたままにしておく。
【００７５】
細胞を、薬物に２４時間さらしておき、それから、リン酸塩による緩衝生理食塩水で細胞を洗浄し、その後、新しい培地を加える。
【００７６】
それに続いて３日間細胞を成長させた後、コールタ−・カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いて細胞数を計数する。
【００７７】
細胞数を計数するには、次のように細胞を処理する。
【００７８】
培地を取り去り、細胞に１ｍｌのＰＢＳを加える。
【００７９】
トリプシン２５０ｍｌを加え、定温器に数分間細胞を入れて、複数の単層に分離させる。
【００８０】
トリプシン化し、それぞれのウェルに培地２５０ｍｌを加えてトリプシンを中性化する。この浮遊液のうち、２００μｌをＮａＣｌ溶液１０ｍｌに加えて計数を行う。
【００８１】
２．結果
上述の手順を用い、Ａ２７８０卵巣癌細胞株に対して本発明に係る複数の化合物を試験した。結果は次の通りである。
2004502696.tif 000005
【００８２】
実験を繰り返し、これにより、Ａ２７８０細胞株の薬物耐性変異体に対する本発明の化合物の効果を調べると、次のような結果が得られた。
2004502696.tif 000006
＊は、シスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）に対して耐性を示すＡ２７８０変異体である。＊＊は、アドリオマイシン（ａｄｒｉｏｍｙｃｉｎ）に対して耐性を示すＡ２７８０変異体である。この細胞株は、多剤耐性を有する（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）細胞株であり、ｐ−糖蛋白質（ｐ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）についても耐性を示す。
【００８３】
従って、本発明の化合物は、他の薬物による治療に対して耐性を有する癌細胞に対し、細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）を示す。
参考文献
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【国際公開パンフレット】
2004502696.tif 000009
2004502696.tif 000010
2004502696.tif 000011
2004502696.tif 000012
2004502696.tif 000013
2004502696.tif 000014
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2004502696.tif 000017
2004502696.tif 000018
2004502696.tif 000019
2004502696.tif 000020
2004502696.tif 000021
2004502696.tif 000022
2004502696.tif 000023
2004502696.tif 000024
2004502696.tif 000025
2004502696.tif 000026
2004502696.tif 000027
2004502696.tif 000028
2004502696.tif 000029
2004502696.tif 000030
2004502696.tif 000031
2004502696.tif 000032
2004502696.tif 000033
2004502696.tif 000034
2004502696.tif 000035
2004502696.tif 000036
2004502696.tif 000037
2004502696.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成14年4月26日(2002.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式（Ｉ）
2004502696.tif 000039
で表される医療用のルテニウム（ＩＩ）化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、飽和もしくは不飽和の、炭素環式もしくは複素環式の基を表し、前記基は、３−構成から８−構成までの炭素環または複素環を、３つ以下含み、但し、それぞれの前記炭素環または複素環は、１つ乃至複数の他の炭素環または複素環に融合されていてもよく、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｃ’はＣ１からＣ１２までのアルキレンであり、Ｃ’は必要に応じ、アルキレン鎖内またはアルキレン鎖上で置換されてもいてもよく、Ｃ’は２つのＡ基に結合されており、
ｐは０または１であり、ｐが０のときｒは１となり、ｐが１のときｒは２となり、
Ａ、Ｂはそれぞれ個別的に、Ｏ−供与、Ｎ−供与もしくはＳ−供与の配位子であり、Ａ、Ｂの一方がハロであってもよい
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物であって、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は何れもＨを表す
化合物。
【請求項３】
請求項１または２の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、アントラセンを表す
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４−ジヒドロアントラセン（１，４−ｄｉｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項５】
請求項３に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセン（１，４，９，１０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの両方がＲ１１−ＣＮであり、Ｒ１１がアルキルを表す
化合物。
【請求項７】
請求項１乃至５の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの一方がＲ１２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）基であり、他方がハロである
化合物。
【請求項８】
請求項１乃至５の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂは合わせてＮＲ７Ｒ８−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ１４、Ｒ１５は水素であるか、または、Ｒ１４、Ｒ１５は同じ炭素原子の位置もしくは付近の炭素原子の位置で連結されて炭素環を構成し、
ｎは１から４までの整数である
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載された化合物であって、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は何れもＨを表す
化合物。
【請求項１０】
請求項８または９の何れかに記載された化合物であって、　Ｒ１４、Ｒ１５の両方がＨであり、ｎが２である
化合物。
【請求項１１】
請求項８乃至１０の何れかに記載された化合物であって、　ｐは０である
化合物。
【請求項１２】
請求項８乃至１０の何れかに記載された化合物であって、　Ｒ８は不在であり、
ｐは１であり、
Ｃ’はＣ４〜Ｃ１０の直鎖状アルキレンである
化合物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物の使用方法であって、癌治療及び／または癌予防のための薬剤の調製に使用する方法。
【請求項１４】
調剤組成物であって、
調剤上受容可能な、１乃至複数の賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とともに、
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物を含む
調剤組成物。
【請求項１５】
癌治療及び／または癌予防の方法であって、
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物、または、請求項１４に記載された調剤組成物を、治療上有効な量だけ被験体に投与することを含む
方法。
【請求項１６】
次の化学式（ＩＩ）
2004502696.tif 000040
で表されるルテニウム（ＩＩ）化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、アントラセン、または、モノ−水素添加、ジ−水素添加もしくはトリ−水素添加されたアントラセン誘導体を表し、但し、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ａ、Ｂはそれぞれ個別的に、Ｏ−供与、Ｎ−供与もしくはＳ−供与の配位子であり、Ａ、Ｂの一方がハロであってもよい
化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、アントラセンを表す
化合物。
【請求項１８】
請求項１６に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４−ジヒドロアントラセン（１，４−ｄｉｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項１９】
請求項１６乃至１８の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの両方がＲ１１−ＣＮであり、Ｒ１１がアルキルを表す
化合物。
【請求項２０】
請求項１６乃至１８の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの一方がＲ１２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）基であり、他方がハロである
化合物。
【請求項２１】
次の化学式（ＩＩＩ）
2004502696.tif 000041
で表されるルテニウム（ＩＩ）化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、テトラもしくはそれ以上に水素添加されたアントラセン誘導体を表し、但し、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
ＡはＮＲ７Ｒ８であり、ＢはＮＲ９Ｒ１０であり、但し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は個別的に、Ｈまたはアルキルを表しており、Ａ、Ｂはアルキレン鎖により連結されており、Ａ、Ｂは必要に応じ、アルキレン鎖内またはアルキレン鎖上で置換されていてもよい
化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセン（１，４，９，１０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項２３】
請求項１６乃至１８または請求項２１もしくは２２の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂは合わせてＮＲ７Ｒ８−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ１４、Ｒ１５は水素であるか、または、Ｒ１４、Ｒ１５は同じ炭素原子の位置もしくは付近の炭素原子の位置で連結されて炭素環を構成し、
ｎは１から４までの整数である
化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載された化合物であって、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は何れもＨを表す
化合物。
【請求項２５】
請求項２３または２４の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ１４、Ｒ１５の両方がＨであり、ｎが２である
化合物。
【請求項２６】
次の化学式（Ｉ）
2004502696.tif 000042
で表されるルテニウム（ＩＩ）化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、飽和もしくは不飽和の、炭素環式もしくは複素環式の基を表し、前記基は、３−構成から８−構成までの炭素環または複素環を、３つ以下含み、但し、それぞれの前記炭素環または複素環は、１つ乃至複数の他の炭素環または複素環に融合されていてもよく、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｃ’はＣ１からＣ１２までのアルキレンであり、Ｃ’は必要に応じ、アルキレン鎖内またはアルキレン鎖上で置換されてもいてもよく、Ｃ’は２つのＡ基に結合されており、
ｐは１であり、ｒは２であり、
Ａ、Ｂはそれぞれ個別的に、Ｏ−供与、Ｎ−供与もしくはＳ−供与の配位子であり、Ａ、Ｂの一方がハロであってもよい
化合物。
【請求項２７】
請求項２６に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、アントラセンを表す
化合物。
【請求項２８】
請求項２６に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４−ジヒドロアントラセン（１，４−ｄｉｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項２９】
請求項２６に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセン（１，４，９，１０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項３０】
請求項２６乃至２９の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂは合わせてＮＲ７−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ１４、Ｒ１５は水素であるか、または、Ｒ１４、Ｒ１５は同じ炭素原子の位置もしくは付近の炭素原子の位置で連結されて炭素環を構成し、
ｎは１から４までの整数である
化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載された化合物であって、
Ｃ’はＣ４〜Ｃ１０の直鎖状アルキレンである
化合物。
【請求項３２】
請求項３０または３１の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０は何れもＨを表す
化合物。
【請求項３３】
請求項３０乃至３２の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ１４、Ｒ１５の両方がＨであり、ｎが２である
化合物。
【請求項３４】
請求項１６乃至３３の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は何れもＨを表す
化合物。
【請求項３５】
請求項１６乃至３４の何れかに記載された化合物を調製するための方法であって、
化学式［（η６−Ｃ６（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６））ＲｕＸ２］で表される化合物の反応を含み、前記化合物は必要に応じ二量体の形態であり、
Ａ、Ｂは、必要に応じＹｑ−の存在下にあり、かつ、反応に適した溶媒中にあり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、Ｂ、ｑ及びＹは、請求項１６、請求項２１または請求項２６で定められた通りである
方法。
【手続補正書】
【提出日】平成14年8月21日(2002.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式（Ｉ）
2004502696.tif 000043
で表される医療用のルテニウム（ＩＩ）化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、飽和もしくは不飽和の、炭素環式もしくは複素環式の基を表し、前記基は、３−構成から８−構成までの炭素環または複素環を、３つ以下含み、但し、それぞれの前記炭素環または複素環は、１つ乃至複数の他の炭素環または複素環に融合されていてもよく、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｃ’はＣ１からＣ１２までのアルキレンであり、Ｃ’は必要に応じ、アルキレン鎖内またはアルキレン鎖上で置換されてもいてもよく、Ｃ’は２つのＡ基に結合されており、
ｐは０または１であり、ｐが０のときｒは１となり、ｐが１のときｒは２となり、
Ａ、Ｂはそれぞれ個別的に、Ｏ−供与、Ｎ−供与もしくはＳ−供与の配位子であり、Ａ、Ｂの一方がハロであってもよい
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物であって、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は何れもＨを表す
化合物。
【請求項３】
請求項１または２の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、アントラセンを表す
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４−ジヒドロアントラセン（１，４−ｄｉｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項５】
請求項３に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセン（１，４，９，１０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの両方がＲ１１−ＣＮであり、Ｒ１１がアルキルを表す
化合物。
【請求項７】
請求項１乃至５の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの一方がＲ１２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）基であり、他方がハロである
化合物。
【請求項８】
請求項１乃至５の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂは合わせてＮＲ７Ｒ８−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ１４、Ｒ１５は水素であるか、または、Ｒ１４、Ｒ１５は同じ炭素原子の位置もしくは付近の炭素原子の位置で連結されて炭素環を構成し、
ｎは１から４までの整数である
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載された化合物であって、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は何れもＨを表す
化合物。
【請求項１０】
請求項８または９の何れかに記載された化合物であって、　Ｒ１４、Ｒ１５の両方がＨであり、ｎが２である
化合物。
【請求項１１】
請求項８乃至１０の何れかに記載された化合物であって、　ｐは０である
化合物。
【請求項１２】
請求項８乃至１０の何れかに記載された化合物であって、　Ｒ８は不在であり、
ｐは１であり、
Ｃ’はＣ４〜Ｃ１０の直鎖状アルキレンである
化合物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物の使用方法であって、癌治療及び／または癌予防のための薬剤の調製に使用する方法。
【請求項１４】
調剤組成物であって、
調剤上受容可能な、１乃至複数の賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とともに、
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物を含む
調剤組成物。
【請求項１５】
癌治療及び／または癌予防の方法であって、
請求項１乃至１２の何れかに記載された化合物、または、請求項１４に記載された調剤組成物を、治療上有効な量だけ被験体に投与することを含む
方法。
【請求項１６】
次の化学式（ＩＩ）
2004502696.tif 000044
で表されるルテニウム（ＩＩ）化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、アントラセン、または、モノ−水素添加、ジ−水素添加もしくはトリ−水素添加されたアントラセン誘導体を表し、但し、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ａ、Ｂはそれぞれ個別的に、Ｏ−供与、Ｎ−供与もしくはＳ−供与の配位子であり、Ａ、Ｂの一方がハロであってもよい
化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、アントラセンを表す
化合物。
【請求項１８】
請求項１６に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４−ジヒドロアントラセン（１，４−ｄｉｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項１９】
請求項１６乃至１８の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの両方がＲ１１−ＣＮであり、Ｒ１１がアルキルを表す
化合物。
【請求項２０】
請求項１６乃至１８の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂの一方がＲ１２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）基であり、他方がハロである
化合物。
【請求項２１】
次の化学式（ＩＩＩ）
2004502696.tif 000045
で表されるルテニウム（ＩＩ）化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、テトラもしくはそれ以上に水素添加されたアントラセン誘導体を表し、但し、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ａ、Ｂは合わせてＮＲ７Ｒ８−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ１４、Ｒ１５は水素であるか、または、Ｒ１４、Ｒ１５は同じ炭素原子の位置もしくは付近の炭素原子の位置で連結されて炭素環を構成し、
ｎは１から４までの整数である
化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセン（１，４，９，１０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項２３】
請求項２１または２２の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は何れもＨを表す
化合物。
【請求項２４】
請求項２１乃至２３の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ１４、Ｒ１５の両方がＨであり、ｎが２である
化合物。
【請求項２５】
次の化学式（ＩＶ）
2004502696.tif 000046
で表されるルテニウム（ＩＩ）化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、飽和もしくは不飽和の、炭素環式もしくは複素環式の基を表し、前記基は、３−構成から８−構成までの炭素環または複素環を、３つ以下含み、但し、それぞれの前記炭素環または複素環は、１つ乃至複数の他の炭素環または複素環に融合されていてもよく、それぞれの環は必要に応じ、アルキル、アリール、アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、ハロ（ｈａｌｏ）、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、スルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、スルホンアミド、アルキエーテル（ａｌｋｅｔｈｅｒ）から個別的に選択された１つ乃至複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は個別的に、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ’、アリールまたはアルカリルを表し、但しアリール、アルカリルは必要に応じ、芳香族環上で置換されてもいてもよく、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）、Ｒ’ＣＯ −２、または、（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｃ＝Ｏであり、但しＲ’’はアルキル、アリールまたはアルカリルを表し、
Ｙは、対イオンであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｃ’はＣ１からＣ１２までのアルキレンであり、Ｃ’は必要に応じ、アルキレン鎖内またはアルキレン鎖上で置換されてもいてもよく、Ｃ’は２つのＡ基に結合されており、
ｐは１であり、ｒは２であり、
Ａ、Ｂはそれぞれ個別的に、Ｏ−供与、Ｎ−供与もしくはＳ−供与の配位子であり、Ａ、Ｂの一方がハロであってもよい
化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、アントラセンを表す
化合物。
【請求項２７】
請求項２５に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４−ジヒドロアントラセン（１，４−ｄｉｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項２８】
請求項２５に記載された化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している環とともに、１，４，９，１０−テトラヒドロアントラセン（１，４，９，１０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）を表す
化合物。
【請求項２９】
請求項２５乃至２８の何れかに記載された化合物であって、
Ａ、Ｂは合わせてＮＲ７−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ１４、Ｒ１５は水素であるか、または、Ｒ１４、Ｒ１５は同じ炭素原子の位置もしくは付近の炭素原子の位置で連結されて炭素環を構成し、
ｎは１から４までの整数である
化合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載された化合物であって、
Ｃ’はＣ４〜Ｃ１０の直鎖状アルキレンである
化合物。
【請求項３１】
請求項２９または３０の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０は何れもＨを表す
化合物。
【請求項３２】
請求項２９乃至３１の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ１４、Ｒ１５の両方がＨであり、ｎが２である
化合物。
【請求項３３】
請求項１６乃至３２の何れかに記載された化合物であって、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は何れもＨを表す
化合物。
【請求項３４】
請求項１６乃至３３の何れかに記載された化合物を調製するための方法であって、
化学式［（η６−Ｃ６（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６））ＲｕＸ２］で表される化合物の反応を含み、前記化合物は必要に応じ二量体の形態であり、
Ａ、Ｂは、必要に応じＹｑ−の存在下にあり、かつ、反応に適した溶媒中にあり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、Ｂ、ｑ及びＹは、請求項１６、請求項２１または請求項２５で定められた通りである
方法。
【国際調査報告】
2004502696.tif 000047
2004502696.tif 000048