(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：【化１】2004516298.tif 000035［式中、Ｒ１はアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（これらは一フッ化または多フッ化されていてよい）、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルメチルもしくはヘテロシクリルメチル（このヘテロシクリル部分は芳香族である）を示し；Ｒ２は水素、メチルまたはエチルを示し；そして結合【化２】2004516298.tif 000036は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示し、上記のアルキル基は直鎖または分枝鎖に１〜６個の炭素原子を有し、そして上記のアルケニルおよび／またはアルキニル基は直鎖または分枝鎖に３〜６個の炭素原子を有する］で表されるＡ群ストレプトグラミン誘導体に関する。これらの誘導体は、特に興味深い抗菌剤である。
2004516298.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2004516298.tif 000020
［式中、
−  Ｒ１はアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（これらはモノ−またはポリフルオロ基であってよい）、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニルメチル基もしくはヘテロシクリルメチル基（このヘテロシクリル部分は芳香族である）を示し、
−  Ｒ２は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を示し、そして
−  結合
【化２】
2004516298.tif 000021
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示し、
上記のアルキル基は直鎖または分枝鎖に１〜６個の炭素原子を有し、そして上記のアルケニルおよび／またはアルキニル基は直鎖または分枝鎖に３〜６個の炭素原子を有する］
で表されるＡ群ストレプトグラミン誘導体。
【請求項２】
−  Ｒ１がアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示し、
−  Ｒ２がメチル基を示し、そして
−  結合
【化３】
2004516298.tif 000022
が単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す
ことを特徴とする、請求項１に記載のストレプトグラミン誘導体。
【請求項３】
一般式：
Ｒ１−Ｘ                （ＩＩａ）
（式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりであり、そしてＸはハロゲン原子、またはメチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す）で表される誘導体を、相間移動剤の存在下に、一般式：
【化４】
2004516298.tif 000023
［式中、Ｒ２は請求項１で定義したとおりであり、そして結合
【化５】
2004516298.tif 000024
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］
で表されるストレプトグラミンのジヒドロキシ誘導体（この誘導体において、１４位のヒドロキシル官能基および／または８位のアミド官能基は場合により予め保護されている）と反応させ、次いで適切ならば保護基を除去することを特徴とする、請求項１に記載のＡ群ストレプトグラミン誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式：
【化６】
2004516298.tif 000025
［式中、Ｒ２は請求項１で定義したとおりであり、結合
【化７】
2004516298.tif 000026
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示し、基Ｒ３は保護基を示し、そしてＲ４はシリル基を示す］
で表されるシリルおよび１４−Ｏ−アリル誘導体を脱シリル化し、次いで請求項２で定義した一般式（ＩＩａ）の誘導体により３７−Ｏ−アルキル化したのち、分子の残余に影響しない公知方法に従ってアリル基および保護基Ｒ３を除去することによる方法を行うことを特徴とする、請求項１に記載のＡ群ストレプトグラミン誘導体の製造方法。
【請求項５】
基Ｒ３がｔ−ブトキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式：
【化８】
2004516298.tif 000027
（式中、結合
【化９】
2004516298.tif 000028
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項３で定義したとおりである）に相当することを特徴とする、Ａ群ストレプトグラミン誘導体。
【請求項７】
請求項１に記載のＡ群ストレプトグラミン誘導体を、純粋な形態で、または少なくとも１種のＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせた形態で、および／または１種またはそれ以上の適合性があり製薬上許容される希釈剤または助剤と組み合わせた形態で含む医薬組成物。
【請求項８】
Ｂ群ストレプトグラミン誘導体が、次の天然成分：プリスチナマイシンＩＡ、プリスチナマイシンＩＢ、プリスチナマイシンＩＣ、プリスチナマイシンＩＤ、プリスチナマイシンＩＥ、プリスチナマイシンＩＦ、プリスチナマイシンＩＧ、ヴァージニアマイシンＳ１、Ｓ３もしくはＳ４、ベルナマイシンＢもしくはＣ、エタマイシンから、
または一般式：
【化１０】
2004516298.tif 000029
［式中：
１）Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは水素原子またはジメチルアミノ基であり、そしてＲａは構造式−ＣＨ２Ｒ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（または−４−）チオであり、これらはアルキル、アルキルチオ［これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりメルカプトまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい）で置換されているか、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されている］で置換されていてもよく、またはそのほかに、Ｒａは構造式＝ＣＨＲ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−アミノ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）アミノ、ピロリジニル−３−オキシ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）オキシ、ピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）チオであり、これらの環はアルキルで置換されていてもよく、またはＲ’ａはアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりジアルキルアミノで置換される）で、またはトリアルキルアンモニオ、４−もしくは５−イミダゾリルで、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは−３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されているか、または
Ｒａはキヌクリジニル−３−（または−４−）チオメチル基であり、またはそのほかに、
２）Ｒａは水素原子であり、そして
ａ）Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２の場合］を示すか、
ｂ）またはＲｂ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキル、アミノジアルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはトリハロメチル基であるか、
ｃ）またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはトリハロメチル基であるか、
ｄ）またはＲｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリハロメチル基であるか、
ｅ）またはＲｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表される半合成誘導体から、
またはそのほかに、一般式：
【化１１】
2004516298.tif 000030
［式中：
Ｙは窒素原子または基＝ＣＲ３−であり、
Ｒ１は水素原子、アルキル基（炭素数１〜８）、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜８）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であってよく、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有する３〜８員の、場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、ベンジル基、フェニル基、またはＲ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基で］置換されたヘテロ環を形成してもよく、
またはそのほかに、Ｙが基＝ＣＲ３−であるならば、Ｒ１はハロメチル、ヒドロキシメチル、アルキルオキシメチル、アルキルチオメチル（これらのアルキル部分は場合によりＮＲ’Ｒ”で置換されている）、アルキルスルフィニルメチル、アルキルスルホニルメチル、アシルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シクロプロピルアミノメチルまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ’およびＲ”は上記で定義したとおりである）であってもよく、またはそのほかに、Ｒ３が水素原子であるならば、Ｒ１はホルミル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は上記で定義したとおりである）であってもよく、
またはそのほかに、Ｙが窒素原子であるならば、Ｒ１は基−ＸＲｏ（Ｘは酸素もしくは硫黄原子、スルフィニルもしくはスルホニル基、またはＮＨ基であり、そしてＲｏはアルキル基（炭素数１〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、ヘテロシクリルメチル基（３〜８員）（このヘテロシクリル部分は炭素原子を介してメチル基に結合している）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は上記で定義したとおりであり、ｎは２〜４の整数である）であり、またはそのほかに、ＸがＮＨを示すならば、Ｒｏは水素原子を示してもよく、
Ｒ２は水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であり、
Ｒ３は水素原子、またはアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくは構造式−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は上記で定義したとおりである）のカルバモイル基であり、
Ｒａはメチルまたはエチル基であり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄは水素原子、またはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基であり、
２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｃは水素、塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）を示し、そしてＲｄは基−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル基、ヒドロキシアルキル基（炭素数２〜４）またはアルケニル基（炭素数２〜８）を示し、これらは場合によりフェニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル基、ベンジル基、置換されたベンジル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、ヘテロシクリルメチル基またはヘテロシクリルエチル基で置換されており、これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和であり、５員または６員であり、そして場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、フェニル基、Ｒ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基、またはベンジル基で］置換されている硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するか、またはそのほかに、Ｒ’’’はシアノメチル基または基−ＣＨ２ＣＯＲｅを示し、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであり、Ｒ’ｅは水素、アルキル（炭素数１〜６）、アルケニル（炭素数２〜６）、ベンジルまたはヘテロシクリルメチル（このヘテロシクリル部分は５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する）であるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノ基（これらのヘテロシクリル部分は飽和であり、５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、場合によりアルキル、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル基で置換されている）であり、
３）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］を示し、
４）ＲｂおよびＲｄは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
５）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチル基であり、
６）Ｒｂは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）基であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）Ｒｃは水素原子であり、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表される半合成誘導体、ならびにその塩から、
またはそのほかに、一般式：
【化１２】
2004516298.tif 000031
［式中、Ｒは基−ＮＲ１Ｒ２または−ＳＲ３を示し、ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、Ｈ、場合によりＯＨで置換されたアルキル（炭素数１〜８）、アルケニル（炭素数３〜８）、シクロアルキル（炭素数３〜８）、アルキルオキシ（炭素数１〜８）、ジアルキルアミノ、場合により［１個またはそれ以上のハロゲン、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシもしくはジアルキルアミノで］置換されたフェニルアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のヘテロシクリルアルキル（３〜８員）を示すか、またはそのほかに、Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択される別のヘテロ原子を含有し、そして場合により［１個またはそれ以上のＯＨ、アルキル、場合によりハロゲン原子で置換されたフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル（アルケニルは炭素数２〜４を有する）、ヒドロキシアルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルカルボニル（これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和（４〜６員）であり、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する）で］置換された飽和、部分飽和または不飽和の単環または多環式ヘテロ環（３〜１２員）を形成し、Ｒ３はアルキル（炭素数１〜８）またはシクロアルキル（炭素数３〜８）であり、これらは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、Ｈまたはアルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、上記で定義したヘテロ環を形成する）で置換されているか、またはそのほかに、Ｒ３は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有し、そして場合によりアルキル基で置換された飽和または不飽和のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチル（３〜７員）であり、
【化１３】
2004516298.tif 000032
は、５γ位が置換されていない不飽和環の残基：
【化１４】
2004516298.tif 000033
または５γ位がフルオロ基で置換された飽和環の残基：
【化１５】
2004516298.tif 000034
を示し、
ＲａはＭｅまたはＥｔ基であり、そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはＨ、またはＭｅＮＨもしくはＮＭｅ２基であり、
２）ＲｂはＨであり、ＲｃはＨ、ＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）であり、そしてＲｄは−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル、ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４）もしくはアルケニル（炭素数２〜８）、フェニルアルケニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロシクリルメチルまたはヘテロシクリルエチルであるか、またはそのほかに、Ｒ’’’は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＯＲｅもしくは−ＣＨ２ＣＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノであり、
３）ＲｂはＨであり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃはＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］であり、
４）ＲｂおよびＲｄはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチルであり、
５）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチルであり、
６）ＲｂはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）ＲｃはＨであり、そしてＲｂおよびＲｄはＣＨ３である］で表される半合成誘導体、ならびに存在する場合はその塩から、
選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に有利な抗菌活性を有する一般式：
【化１６】
2004516298.tif 000003
で表されるＡ群ストレプトグラミン（Ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ） 誘導体に関する。
【０００２】
公知のストレプトグラミン類のなかで、ストレプトマイセス・プリスチネスピラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｒｉｓｔｉｎａｅｓｐｉｒａｌｉｓ） により産生される天然由来の抗菌剤であるプリスチナマイシン（Ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）（ＲＰ ７２９３） は、１９９５年に最初に単離された。Ｐｙｏｓｔａｃｉｎｅ（登録商標） の名称で販売されているプリスチナマイシンは、プリスチナマイシンＩＡと組み合わせたプリスチナマイシンＩＩＡから主としてなっている。
【０００３】
ストレプトグラミンのクラスの別の抗菌剤であるヴァージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）は、ストレプトマイセス・ヴァージニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）ＡＴＣＣ １３１６１ から単離された ［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ５， ６３２ （１９５５）］。ヴァージニアマイシン（Ｓｔａｐｈｙｌｏｍｙｃｉｎｅ （登録商標））は、Ｓ因子（ＶＳ）と組み合わせたＭ１因子（ＶＭ１）から主としてなっている。
Ｆ． Ｌｅ Ｇｏｆｆｉｃ ら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ， １６（１）， ６９−７２ （１９８１） には、プリスチナマイシンＩＩＡのジヒドロキシ誘導体の製造が開示されている。
【０００４】
特許出願 ＧＢ−Ａ−２ ２０６ ８７９ には、構造式：
【化１７】
2004516298.tif 000004
で表される改変されたＡ群ストレプトグラミン誘導体が開示されているが、これらの誘導体は経口では活性を示さない。
【０００５】
本発明者らは、一般的式（Ｉ）において：
−  Ｒ１がアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（これらはモノ−またはポリフルオロ基であってよい）、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニルメチル基もしくはヘテロシクリルメチル基（このヘテロシクリル部分は芳香族である）を示し、
−  Ｒ２が水素原子、またはメチルもしくはエチル基を示し、そして
−  結合
【化１８】
2004516298.tif 000005
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示し、
上記のアルキル基は直鎖または分枝鎖に１〜６個の炭素原子を有し、そして上記のアルケニルおよび／またはアルキニル基は直鎖または分枝鎖に３〜６個の炭素原子を有するＡ群ストレプトグラミン誘導体が、単独でまたはＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて、特に有利な抗菌活性を有することを見出した。
【０００６】
本発明によれば、Ｒ１がヘテロシクリルメチル基である場合、ヘテロシクリル基は、有利にはピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリルおよびピリジルから選択される。
【０００７】
本発明によれば、Ｒ１がフッ素原子で一置換または多置換されたアルキルである場合、アルキル基は好ましくは１個または２個の炭素原子を有し；Ｒ１がアルケニルである場合、それは好ましくはアリルを示し、そしてＲ１がアルキニルである場合、それは好ましくはプロパルギルを示す。
【０００８】
一般的式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、一般式：
Ｒ１−Ｘ                （ＩＩａ）
（式中、Ｒ１は上記で定義したとおりであり、そしてＸはハロゲン原子、またはメチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す）で表される誘導体を、相間移動剤の存在下に、一般式：
【化１９】
2004516298.tif 000006
［式中、Ｒ２は上記で定義したとおりであり、そして結合
【化２０】
2004516298.tif 000007
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表されるストレプトグラミンのジヒドロキシ誘導体（この誘導体において、１４位のヒドロキシル官能基および／または８位のアミド官能基は場合により予め保護されている）に作用させ、次いで適切ならば保護基を除去することにより製造することができる。
【０００９】
好ましくは、Ｘがハロゲン原子である場合、Ｘが臭素またはヨウ素原子である一般式（ＩＩａ）の誘導体を反応させる。
相間移動剤は、有利には四級アンモニウム誘導体（例えば塩化物、臭化物または硫酸塩のようなテトラアルキルアンモニウムまたはトリアルキルベンジルアンモニウムの塩）から選択される。
【００１０】
この反応は一般的に、塩基性媒質中で、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下に、または炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムの存在下に、１０℃〜６０℃の温度で、水性−有機性媒質中で、例えば炭化水素（例えばトルエン）、ハロゲン化溶剤（例えばジクロロメタン）またはエステル（特に酢酸エチル）の中で行われる。この方法は好ましくは約２０℃で行われる。同様に好ましくは、この方法は過剰の一般式（ＩＩａ）の誘導体の存在下に行われる。
【００１１】
１４位のヒドロキシル基または８位のアミド基の保護および脱保護は、分子の残余に影響しない常法に従って、特に Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ および Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （第２版）， Ａ． Ｗｉｌｅｙ − Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ （１９９１） または Ｍｃ Ｏｍｉｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３） に記載された方法を適用することにより行われる。例えば、ヒドロキシル基の保護は、アリル基を用いて行われ、この基は以下の実施例に記載する方法と同様に導入および除去される。アミドの保護は、特にｔ−ブトキシカルボニル基を用いて行うことができる。
【００１２】
反応が１４−および１６−Ｏ−アルキル異性体の混合物を生成する場合、これらの異性体は、分子の残余に影響しない常法に従って、特にクロマトグラフィー［順相もしくは逆相上、キラル相もしくは非キラル相上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー］によるか、または結晶化により分離することができる。
【００１３】
本発明によれば、一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、一般式：
【化２１】
2004516298.tif 000008
［式中、Ｒ２は上記で定義したとおりであり、結合
【化２２】
2004516298.tif 000009
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示し、基Ｒ３は保護基を示し、そしてＲ４はシリル基を示す］で表されるシリルおよび１４−Ｏ−アリル誘導体を脱シリル化し、次いで一般式（ＩＩａ）の誘導体を用いて３７−Ｏ−アルキル化したのち、分子の残余に影響しない公知方法に従ってアリル基および保護基Ｒ３を除去することによっても製造することができる。
【００１４】
保護基Ｒ３は、有利にはｔ−ブトキシカルボニルである。
シリル基Ｒ４は、特にトリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリルおよびアルキルジフェニルシリル（例えばｔ−ブチルジフェニルシリルまたは ｔ−ブチルジメチルシリル）から選択することができる。
【００１５】
脱シリル化は、分子の残余に影響しない常法に従って行われる。この方法は特に、フッ化テトラ−ｔ−ブチルアンモニウムまたはフッ化水素酸／アミン錯体（このアミンは例えばトリエチルアミンまたはピリジンであってよい）のようなフッ化物イオン源の存在下に行われる。反応は塩素化溶剤（例えばジクロロメタン）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）の中で、２０℃〜８０℃の温度で行われる。
【００１６】
３７−Ｏ−アルキル化反応は、上記で定義した一般式（ＩＩａ）の誘導体を一般式（ＩＩＩ）の脱シリル化されたストレプトグラミンに作用させることにより行われる。好ましくは、この方法は不活性雰囲気下（例えば窒素またはアルゴン下）に、塩基性媒質中で、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム）ヘキサメチルジシリルアミドの存在下に、または有機リチウム試薬（例えばｎ−ブチルリチウム）の存在下に、またはそのほかに、アミド（例えばリチウムジイソプロピルアミド）の存在下に、アミド（例えばジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、−２０℃〜６０℃の温度で行われる。
【００１７】
アリル基の除去は、例えば４−メチルフェニルスルフィン酸のようなプロトン供与体の存在下に、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下に、塩素化溶剤（例えばジクロロメタン）の中で、０℃〜６０℃の温度で行われる。この方法は、上記で引用した文献に記載された方法に従って行うことも可能である。ｔ−ブトキシカルボニル基は、分子の残余に影響しない方法に従って、特にジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはジフェニルエーテルのような溶剤中で、１３０℃〜１７０℃の温度で除去される。
【００１８】
一般式（ＩＩＩ）のストレプトグラミン誘導体は、３６−Ｏ−アリル化および３７−Ｏ−シリル化、および基Ｒ３での８位のアミドの保護により製造することができる。
アリル化は、上記の文献で引用された常法に従って行われる。特に、このアリル化は、ハロゲン化（好ましくは臭化）アリル、またはメチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ誘導体を、炭酸塩（特に炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）のような塩基の存在下に、ケトン（例えばメチルエチルケトン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）または炭化水素（特にトルエン）のような溶剤中で、４０℃〜８０℃、好ましくは７０℃の温度で作用させることにより行われる。
【００１９】
シリル化は、分子の残余に影響しない方法に従って、特にシリル基Ｒ４のハロゲン化物（好ましくは塩化物）を用いて行われる。例えばこの方法は、塩化トリアルキルシリル、塩化ジアルキルフェニルシリルまたは塩化アルキルジフェニルシリル（例えば塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルまたは塩化ｔ−ブチルジメチルシリル）を用い、塩素化溶剤（例えばジクロロメタン）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）またはニトリル（例えばアセトニトリル）の中で、０℃〜６０℃の温度、好ましくは室温で処理することにより行われる。
【００２０】
保護基Ｒ３の導入は、上記の方法に従って行われる。例えば、過剰のジ−ｔ−ブチルジカルボネート、塩基（トリエチルアミンまたはピリジン）および場合により ４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下に、塩素化溶剤（ジクロロメタン）またはエーテル（テトラヒドロフラン）の中で、０℃〜８０℃の温度で行われる。
【００２１】
一般式（ＩＩＩ）のジヒドロキシル化されたＡ群ストレプトグラミン誘導体は、一般式：
【化２３】
2004516298.tif 000010
［式中、Ｒ２は上記で定義したとおりであり、そして結合
【化２４】
2004516298.tif 000011
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表される天然プリスチナマイシン成分の選択的還元、次いで１６Ｓエピマー形態の分離により得ることができる。
【００２２】
この還元は有利には、水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に、塩素化溶剤（例えばジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、テトラヒドロフラン、酢酸、およびメタノール、エタノールまたは２−プロパノールのようなアルコールから選択される有機溶剤中で、−７８℃〜４０℃の温度で行われる。
【００２３】
１６Ｒエピマー形態および１６Ｓエピマー形態の分離は、常法に従って行われ；例えば、エピマー形態の分離は、キラル相または非キラル相上でのクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または遠心分配クロマトグラフィー（ＣＰＣ）により、１６Ｒおよび１６Ｓエピマーの混合物から出発して行われる。
【００２４】
一般式（ＩＶ）のプリスチナマイシン誘導体は、それぞれ天然プリスチナマイシンの公知成分であるプリスチナマイシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）、プリスチナマイシンＩＩＢ（ＰＩＩＢ）、プリスチナマイシンＩＩＣ（ＰＩＩＣ）、プリスチナマイシンＩＩＤ（ＰＩＩＤ）、プリスチナマイシンＩＩＦ（ＰＩＩＦ）およびプリスチナマイシンＩＩＧ（ＰＩＩＧ）に相当する。成分 ＰＩＩＦ および ＰＩＩＧ は欧州特許 ＥＰ−Ａ−０ ６１４ ９１０ に開示されている。プリスチナマイシンＩＩＣ（ＰＩＩＣ）およびプリスチナマイシンＩＩＤ（ＰＩＩＤ）は Ｊ．Ｃ． Ｂａｒｒｉｅｒｅ ら， Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， ３（２）， １１５−３１ （１９９４） に記載されたようにして得ることができる。
一般式（ＩＩＩ）のプリスチナマイシン誘導体は新規な生成物である。
【００２５】
天然Ａ群ストレプトグラミン成分［一般式（ＩＶ）のストレプトグラミン］の製造および分離は、発酵果実汁（ｍｕｓｔ） からの成分を、Ｊ． Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ら， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， 第２巻， ５８５ （１９６８） または欧州特許 ＥＰ−Ａ−０ ６１４ ９１０ に記載の方法に従うかまたはそれと同様に発酵させ、そして単離することにより行われる。別法として、天然Ａ群成分の製造は、特許出願 ＦＲ−Ａ−２ ６８９ ５１８ に開示されたように特定の発酵により行うことができる。
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、適切ならば結晶化、クロマトグラフィーまたはＣＰＣのような物理的方法により精製することができる。
【００２６】
本発明に係るストレプトグラミン誘導体は、抗菌特性、およびＢ群ストレプトグラミン誘導体の抗菌活性に関して相乗的特性を有する。これらは、それらの強力な活性のために、単独でまたは組み合わせて特に有利である。
【００２７】
それらをＢ群ストレプトグラミン成分または誘導体と組み合わせる場合、この成分または誘導体は、経口的または非経口的投与のための形態を得ることが望ましいかどうかに応じて、次の天然成分：プリスチナマイシンＩＡ、プリスチナマイシンＩＢ、プリスチナマイシンＩＣ、プリスチナマイシンＩＤ、プリスチナマイシンＩＥ、プリスチナマイシンＩＦ、プリスチナマイシンＩＧ、ヴァージニアマイシンＳ１、Ｓ３もしくはＳ４、ベルナマイシンＢもしくはＣ、エタマイシンから、または特許もしくは特許出願 ＵＳ−Ａ−４ ６１８ ５９９、ＵＳ−Ａ−４ ７９８ ８２７、ＵＳ−Ａ−５ ３２６ ７８２、ＥＰ−Ａ−０ ７７２ ６３０ または ＥＰ−Ａ−０ ７７０ １３２ に記載された半合成誘導体、特に一般式：
【化２５】
2004516298.tif 000012
【００２８】
［式中：
１）Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは水素原子またはジメチルアミノ基であり、そしてＲａは構造式−ＣＨ２Ｒ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（または−４−）チオであり、これらはアルキル、アルキルチオ［これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりメルカプトまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい）で置換されているか、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されている］で置換されていてもよく、またはそのほかに、Ｒａは構造式＝ＣＨＲ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−アミノ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）アミノ、ピロリジニル−３−オキシ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）オキシ、ピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）チオであり、これらの環はアルキルで置換されていてもよく、またはＲ’ａはアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりジアルキルアミノで置換される）で、またはトリアルキルアンモニオ、４−もしくは５−イミダゾリルで、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されているか、または
Ｒａはキヌクリジニル−３−（または−４−）チオメチル基であり、またはそのほかに、
【００２９】
２）Ｒａは水素原子であり、そして
ａ）Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］を示すか、
ｂ）またはＲｂ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキル、アミノジアルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはトリハロメチル基であるか、
ｃ）またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはトリハロメチル基であるか、
【００３０】
ｄ）またはＲｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリハロメチル基であるか、
ｅ）またはＲｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表されるストレプトグラミン誘導体から、
【００３１】
またはそのほかに、一般式：
【化２６】
2004516298.tif 000013
［式中：
Ｙは窒素原子または基＝ＣＲ３−であり、
Ｒ１は水素原子、アルキル基（炭素数１〜８）、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜８）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であってよく、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有する３〜８員の、場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、ベンジル基、フェニル基、またはＲ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基で］置換されたヘテロ環を形成してもよく、
【００３２】
またはそのほかに、Ｙが基＝ＣＲ３−であるならば、Ｒ１はハロメチル、ヒドロキシメチル、アルキルオキシメチル、アルキルチオメチル（これらのアルキル部分は場合によりＮＲ’Ｒ”で置換されている）、アルキルスルフィニルメチル、アルキルスルホニルメチル、アシルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シクロプロピルアミノメチルまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ’およびＲ”は上記で定義したとおりである）であってもよく、またはそのほかに、Ｒ３が水素原子であるならば、Ｒ１はホルミル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は上記で定義したとおりである）であってもよく、
【００３３】
またはそのほかに、Ｙが窒素原子であるならば、Ｒ１は基−ＸＲｏ（Ｘは酸素もしくは硫黄原子、スルフィニルもしくはスルホニル基、またはＮＨ基であり、そしてＲｏはアルキル基（炭素数１〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、ヘテロシクリルメチル基（３〜８員）（このヘテロシクリル部分は炭素原子を介してメチル基に結合している）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は上記で定義したとおりであり、ｎは２〜４の整数である）であり、またはそのほかに、ＸがＮＨを示すならば、Ｒｏは水素原子を示してもよく、
【００３４】
Ｒ２は水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であり、
Ｒ３は水素原子、またはアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくは構造式−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は上記で定義したとおりである）のカルバモイル基であり、
Ｒａはメチルまたはエチル基であり、そして
【００３５】
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄは水素原子、またはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基であり、
２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｃは水素、塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）を示し、そしてＲｄは基−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル基、ヒドロキシアルキル基（炭素数２〜４）またはアルケニル基（炭素数２〜８）を示し、これらは場合によりフェニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル基、ベンジル基、置換されたベンジル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、ヘテロシクリルメチル基またはヘテロシクリルエチル基で置換されており、これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和であり、５員または６員であり、そして場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、フェニル基、Ｒ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基、またはベンジル基で］置換されている硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するか、またはそのほかに、Ｒ’’’はシアノメチル基または基−ＣＨ２ＣＯＲｅを示し、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであり、Ｒ’ｅは水素、アルキル（炭素数１〜６）、アルケニル（炭素数２〜６）、ベンジルまたはヘテロシクリルメチル（このヘテロシクリル部分は５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する）であるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノ基（これらのヘテロシクリル部分は飽和であり、５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、場合によりアルキル、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル基で置換されている）であり、
【００３６】
３）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］を示し、
４）ＲｂおよびＲｄは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
５）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチル基であり、
【００３７】
６）Ｒｂは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）基であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）Ｒｃは水素原子であり、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表されるＢ群ストレプトグラミンの半合成誘導体、ならびにその塩から、
【００３８】
またはそのほかに、一般式：
【化２７】
2004516298.tif 000014
［式中、Ｒは基−ＮＲ１Ｒ２または−ＳＲ３を示し、ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、Ｈ、場合によりＯＨで置換されたアルキル（炭素数１〜８）、アルケニル（炭素数３〜８）、シクロアルキル（炭素数３〜８）、アルキルオキシ（炭素数１〜８）、ジアルキルアミノ、場合により［１個またはそれ以上のハロゲン、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシもしくはジアルキルアミノで］置換されたフェニルアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のヘテロシクリルアルキル（３〜８員）を示すか、またはそのほかに、Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択される別のヘテロ原子を含有し、そして場合により［１個またはそれ以上のＯＨ、アルキル、場合によりハロゲン原子で置換されたフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル（アルケニルは炭素数２〜４を有する）、ヒドロキシアルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルカルボニル（これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和（４〜６員）であり、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する）で］置換された飽和、部分飽和または不飽和の単環または多環式ヘテロ環（３〜１２員）を形成し、Ｒ３はアルキル（炭素数１〜８）またはシクロアルキル（炭素数３〜８）であり、これらは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、Ｈまたはアルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、上記で定義したヘテロ環を形成する）で置換されているか、またはそのほかに、Ｒ３は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有し、そして場合によりアルキル基で置換された飽和または不飽和のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチル（３〜７員）であり；
【００３９】
【化２８】
2004516298.tif 000015
は５γ位が置換されていない不飽和環の残基：
【化２９】
2004516298.tif 000016
または５γ位がフルオロ基で置換された飽和環の残基：
【化３０】
2004516298.tif 000017
を示し；
【００４０】
ＲａはＭｅまたはＥｔ基であり、そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはＨ、またはＭｅＮＨもしくはＮＭｅ２基であり、
２）ＲｂはＨであり、ＲｃはＨ、ＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）であり、そしてＲｄは−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル、ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４）もしくはアルケニル（炭素数２〜８）、フェニルアルケニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロシクリルメチルまたはヘテロシクリルエチルであるか、またはそのほかに、Ｒ’’’は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＯＲｅもしくは−ＣＨ２ＣＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノであり、
【００４１】
３）ＲｂはＨであり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃはＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］であり、
４）ＲｂおよびＲｄはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチルであり、
５）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチルであり
【００４２】、
６）ＲｂはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）ＲｃはＨであり、そしてＲｂおよびＲｄはＣＨ３である］で表されるＢ群ストレプトグラミンの半合成誘導体、ならびに存在する場合はその塩から、
選択することができる。
【００４３】
本発明に係る誘導体から、およびＢ群ストレプトグラミンから形成される組み合わせも、本発明の文脈内に包含されることが理解される。
構造式（Ｂ）のＢ群ストレプトグラミン誘導体は、国際特許出願 ＰＣＴ／ＦＲ ９９／００４０９ に開示された方法に従って製造することができる。構造式（Ｃ）のＢ群ストレプトグラミン誘導体は、国際特許出願 ＰＣＴ／ＦＲ ００／０２１４６ に開示された方法に従って製造することができる。
【００４４】
インビトロで黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＩＰ８２０３ に対して、本発明に係るストレプトグラミン誘導体は、０．０６〜３２μｇ／ｍｌの濃度で、単独でまたはプリスチナマイシンＩＢのようなＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて活性であることが示された；それらはインビボで、黄色ブドウ球菌 ＩＰ８２０３ によるマウスの実験感染症において３２〜１５０ｍｇ／ｋｇの経口的用量（ＤＣ５０）で、プリスチナマイシンＩＢの抗微生物活性を相乗的に高める。
【００４５】
最後に、本発明に係る生成物は、それらの毒性が低いために特に有利である。何れの生成物も、黄色ブドウ球菌 ＩＰ８２０３ に対して１５０ｍｇ／ｋｇの用量で、マウスにおける１日２回の皮下または経口的投与で毒性を示さなかった。
【００４６】
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体において：
−  Ｒ１がアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示し、
−  Ｒ２がメチル基を示し、そして
−  結合
【化３１】
2004516298.tif 000018
が単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す、誘導体が特に興味深く、
そしてこれらの生成物のなかでも、下記の実施例に記載する生成物がよりいっそう興味深い。
【００４７】
本発明に係るＡ群ストレプトグラミン誘導体のなかでも、下記の一般式（Ｉ）の生成物も挙げられる：
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−トリフルオロメトキシプリスチナマイシンＩＩＢ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−トリフルオロメトキシプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−ジフルオロメトキシプリスチナマイシンＩＩＢ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−ジフルオロメトキシプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−フルオロメトキシプリスチナマイシンＩＩＢ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−フルオロメトキシプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−シクロプロピルオキシプリスチナマイシンＩＩＢ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−シクロプロピルオキシプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−シクロブチルオキシプリスチナマイシンＩＩＢ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−シクロブチルオキシプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−イソプロピルオキシプリスチナマイシンＩＩＢ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−イソプロピルオキシプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−（２−フルオロプロペン−３−イルオキシ）−プリスチナマイシンＩＩＢ
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−（２−フルオロプロペン−３−イルオキシ）−プリスチナマイシンＩＩＡ 。
【００４８】
黙示的に限定することなく記載する以下の実施例により本発明を説明する。
以下の実施例において、１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＡ（またはＩＩＢ）の命名は、１６位のケトン官能基が２個の水素原子で置き換えられていることを示す。クロマトグラフィーを行う場合に、全ての画分を Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカプレート上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分析する。ＴＬＣ上の同じスポットに相当する画分を併せ、次いで減圧下（３０℃；２．７ｋＰａ）に濃縮乾固する。こうして得られた残留物を通常の分光技術（ＮＭＲ；ＩＲ；ＭＳ）により分析すると、予想生成物を同定することができる。
【００４９】
実施例１
（１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢ
１５ｃｍ３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．６ｇの （１６Ｒ）−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢの溶液を、２．５時間煮沸する。反応混合物を２００ｃｍ３の氷冷した水に注ぎ、次いで水相を１００ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を併せ、２００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して０．６５ｇの黄色油状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積比９０／５／５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに０．１６ｇの黄色泡状物が得られ、これを３ｃｍ３の熱アセトニトリルから再結晶して、０．１３ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢを約１２４℃で溶融（分解）する白色粉末の形態で与える。
【００５０】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４−７ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７５〜４．８５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ５．３７ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８ および ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０（ｓ， １Ｈ）。
【００５１】
（１６Ｒ）−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
２．４ｃｍ３の１Ｎ塩酸を０℃でアルゴン雰囲気中で、１４ｃｍ３のジクロロメタン中の０．４１ｇのｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウムの溶液に加え、次いでこの混合物を１５分間にわたって室温に温まらせる。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで２０℃でアルゴン雰囲気中で、１８ｃｍ３のジクロロメタン中の０．９３ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢおよび０．３１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの溶液に注ぐ。室温で３０分間撹拌したのち、反応混合物を１００ｃｍ３の水に注ぎ、次いで沈降させて相を分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して１．６６ｇの黄色油状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９５／２．５／２．５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに０．６３ｇの黄色泡状物が得られ、これを５ｃｍ３のペンタン中で撹拌し、次いで濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に乾燥して、０．６ｇの （１６Ｒ）−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢを淡黄色固体の形態で与える。
【００５２】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｍｔ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５〜２．１５ （ｍｔ， ７Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０〜３．９５ （ｍｔ， ３Ｈ）， ４．１２ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝１４ および ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８ および ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−９ および ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）。
【００５３】
（１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
０．１９ｃｍ３のヨードメタンおよび０．０４３ｇの石油ゼリー中５０％水素化ナトリウムを２５℃でアルゴン雰囲気中で、５ｃｍ３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した０．４ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢに加える。４時間撹拌したのち、反応混合物を２０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、次いで４０ｃｍ３の水に注ぐ。沈降が起こったのちに有機相を分離し、次いで４０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して０．３１ｇの黄色油状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９５／２．５／２．５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのち、０．０６ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢが白色固体の形態で得られる。
【００５４】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０〜２．１５ （ｍｔ， ７Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０〜３．８５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ３．９８ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝１２ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１５ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１５ および ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ＝８ および ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄｄ， Ｊ＝１８ および １Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８．５ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）。
【００５５】
（１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
９０ｃｍ３のトリエチルアミン三フッ化水素酸塩を、８０ｃｍ３のジクロロメタンに溶解した１６．０５ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−１６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢに加える。４０℃で１７時間撹拌したのち、反応混合物を１００ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、次いで３００ｃｍ３の水に注ぐ。重炭酸ナトリウムを徐々に加えて水相のｐＨを８に調節する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して１６．５ｇの黄色油状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９３／３．５／３．５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのち、１０．２３ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢが黄色泡状物の形態で得られる。
【００５６】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｍｔ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５〜２．１５ （ｍｔ， ６Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄ ｍｔ， Ｊ＝１５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０〜３．９５ （ｍｔ， ３Ｈ）， ４．０６ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝１２ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｏｕｂｌｅｄ ｔ， Ｊ＝９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５ および ９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ＝８ および ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ＝１７．５ および １Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）。
【００５７】
（１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−１６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
０．２０ｃｍ３のトリエチルアミンおよび０．１２ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを、３０ｃｍ３のジクロロメタン中の１ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−１６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢおよび３．４ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの溶液に２５℃で加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、３０ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、次いで６０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。沈降が起こったのちに有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して１．６５ｇの黄色油状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積比６０／４０）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのち、０．７１ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢが濃厚な淡黄色油状物の形態で得られる。
【００５８】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｍｔ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０〜２．１０ （ｍｔ， ７Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝１３ および ６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ３．９９ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝１３ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．２５〜４．３５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ＝８ および ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ＝１８ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−９ および ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）。
【００５９】
（１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−１６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
３．０６ｃｍ３のジイソプロピルエチルアミンおよび０．４３ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを、２０℃でアルゴン雰囲気中で、１５ｃｍ３のジクロロメタン中の２ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢおよび２．６４ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランの溶液に加える。１７時間撹拌したのち、反応混合物を５０ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、次いで５０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。沈降が起こったのちに有機相を分離し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して残留物を与え、これを３０ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中で２時間撹拌する。濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に乾燥したのち、１．５７ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−１６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢが白色粉末の形態で得られる。
【００６０】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０ （ｍｔ， １Ｈ）， １．７５〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１２ および ６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０〜４．０５ （ｍｔ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７０〜４．８５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１７．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）。
【００６１】
（１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
３６．５７ｇの炭酸カリウムおよび６５．３５ｃｍ３の臭化アリルを、４５０ｃｍ３の２−ブタノン中の２０ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢの溶液に２０℃で加える。反応混合物を７６時間還流する。２０℃に冷却して濾過したのち、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮する。残留物を２００ｃｍ３のジクロロメタンに取り、次いで順次に１００ｃｍ３の水で２回、および３００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して２７．８ｇの黄色泡状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９４／３／３）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのち、７．８０ｇの （１６Ｒ）−１４−Ｏ−アリル−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢが黄色泡状物の形態で得られる。
【００６２】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ６Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１６−１０ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０〜３．９５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ３．９５〜４．１０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．４５〜４．６０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ＝９ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ＝１８ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−１０ および ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５〜６．００ （ｍｔ， ２Ｈ）， ６．２２ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）。
【００６３】
（１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
５５０ｃｍ３のジクロロメタン中の１１．３５ｇの水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液を２０分間還流する。次いで６８．６ｃｍ３の酢酸を約３０分間にわたって滴下したのち、２３０ｃｍ３のジクロロメタン中の５２．７５ｇのプリスチナマイシンＩＩＢの溶液（硫酸ナトリウム上で予め乾燥する）を約４５分間にわたって加える。反応混合物を還流下に４．５時間、次いで２０℃で１６時間撹拌する。次いで５００ｃｍ３のジクロロメタンおよび１５００ｃｍ３の水を反応混合物に加える。沈降が起こったのちに有機相を分離し、水相を５００ｃｍ３の塩化メチレンで抽出する。有機相を併せ、１０００ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨを８に調節する。得られた有機を順次に１０００ｃｍ３の水および１０００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで３Ｓ植物性活性炭で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して５０ｇの淡黄色固体を与える。３７８ｃｍ３の０．５Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を、９００ｃｍ３の塩化メチレン中の上記の固体の溶液に２０℃で加える。２０℃で１６時間撹拌したのち、沈降が起こったのちに有機相を分離し、１０００ｃｍ３の水および１０００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して４６ｇの淡黄色固体を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／メタノール勾配（体積比９８／２および９７／３）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのち、８．５７ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢが約１４０℃（分解）で溶融するオフホワイトの泡状物の形態で得られる。
【００６４】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄｍ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ６Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５〜２．２０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ＝９ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．４４ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄｄ， Ｊ＝９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）。
【００６５】
実施例２
（１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢ
１．２ｇの水酸化ナトリウム、０．５０ｇの臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび４．７０ｃｍ３のヨードメタンを、４０ｃｍ３のジクロロメタンおよび４０ｃｍ３の水中の８ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢの溶液（実施例１に記載したように調製する）に２５℃で加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで沈降が起こったのちに相を分離する。有機相を１００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮して１０．７ｇのクリーム色泡状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９５／２．５／２．５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに１．２ｇの淡黄色泡状物が得られ、この生成物を７ｃｍ３の熱アセトニトリルから再結晶して、１．１５ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＢを約１２５℃（分解）で溶融する白色結晶の形態で与える。
【００６６】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４−７ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７５〜４．８５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ５．３６ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８ および ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）。
【００６７】
実施例３
（１６Ｒ）−１６−アリルオキシ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢ
１．０６ｇの水酸化ナトリウム、０．４０ｇの臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび１１．４９ｃｍ３の臭化アリルを、５０ｃｍ３のジクロロメタンおよび５０ｃｍ３の水中の７ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢの溶液（実施例１に記載したように調製する）に２５℃で加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで沈降が起こったときに相を分離する。有機相を１００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮して７．１５ｇの黄色泡状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９５／２．５／２．５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに１．２ｇの白色泡状物が得られ、この生成物を５ｃｍ３の熱アセトニトリルから再結晶して、０．６８ｇの （１６Ｒ）−１６−アリルオキシ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢを約１１４℃（分解）で溶融する白色結晶の形態で与える。
【００６８】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５−７．５ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８．５ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．００ （分解 ｄｄ， Ｊ＝１２．５ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （分解 ｄｄ， Ｊ＝１２．５ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−９ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ＝９ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ＝１７．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．１１ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．１７ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）。
【００６９】
実施例４
（１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−（プロパ−２−イニルオキシ）プリスチナマイシンＩＩＢ
実施例２に記載の方法と同様の方法で処理するが、４０ｃｍ３のジクロロメタンに溶解した７ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＢから出発し、１．７ｇの臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、１．０６ｇの水酸化ナトリウム、４０ｃｍ３の水および５ｃｍ３の臭化プロパルギルを、２０℃でアルゴン雰囲気中で加える。１８時間撹拌して仕上げ処理したのちに７．２３ｇの橙色固体が得られ、この生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積比９５／２．５／２．５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに１．５８ｇの黄色固体が得られ、この生成物を４０ｃｍ３の熱アセトニトリルから再結晶する。４０ｃｍ３のアセトニトリルと共に Ｎｏ．４焼結ロートに通して結晶を濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に乾燥したのち、１．３６ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−（プロパ−２−イニルオキシ）プリスチナマイシンＩＩＢが約１１２℃で分解を伴って溶融する白色結晶の形態で得られる。
【００７０】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−７．５ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄｍ， Ｊ＝１６ および ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．６５〜４．８０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８．５ および ５Ｈｚ １Ｈ）， ５．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０〜６．２５ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．１８ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）。
【００７１】
実施例５
（１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＡ
実施例２に記載の方法と同様の方法で処理するが、４０ｃｍ３のジクロロメタンおよび４０ｃｍ３の水に溶解した８ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＡから出発し、１．２ｇの水酸化ナトリウム、０．４９ｇの臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび４．７ｃｍ３のヨウ化メチルを２５℃で加える。９６時間撹拌して仕上げ処理したのち、そしてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９６／２／２）］により精製し、予想生成物を含む画分を濃縮したのちに０．３８ｇの泡状物が得られ、これを４０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、次いで順次に２０ｃｍ３の０．１Ｎ塩酸溶液、２０ｃｍ３の水および２０ｃｍ３の飽和水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮して、０．１５ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−メトキシプリスチナマイシンＩＩＡを約１５１℃で分解を伴って溶融する白色粉末の形態で与える。
【００７２】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）： ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ． Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−１０．５ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５〜２．１０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ２．６０〜２．９０ （ｍｔ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１４ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （非常に大きなブロード ｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５〜４．４５ （ｍｔ， ３Ｈ）， ４．５３ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．８６ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−５ および ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｔ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５〜７．４０ （ｍｆ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）。
【００７３】
（１６Ｒ）−１６−ヒドロキシプリスチナマイシンＩＩＡは Ｆ． Ｌｅ Ｇｏｆｆｉｃｍ−Ｌ． Ｃａｐｍａｕ， Ｊ． Ａｂｂｅ， Ｌ． Ｃｈａｒｌｅｓ および Ｊ． Ｍｏｎｔａｓｔｉｅｒ； ＥＵＲ． Ｊ． ＭＥＤ． −ＣＨＩＭＩＣＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＡ： ＪＡＮＵＡＲＹ−ＦＥＢＲＵＡＲＹ， １９８１−１６， Ｎｏ． １． ｐｐ． ６９−７２ に従って製造することができる。
【００７４】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明に係るストレプトグラミン誘導体を、純粋形態で、少なくとも１種のＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて、適切ならば塩の形態で、および／または１種またはそれ以上の適合性で製薬上許容される希釈剤または助剤と組み合わせた形態で含む医薬組成物に関する。
【００７５】
本発明に係る組成物は、経口的、非経口的、局所的に、直腸内に、またはエアゾールとして使用することができる。
使用できる経口的投与のための固体組成物としては、錠剤、ピル、ゲルカプセル、粉末および顆粒が挙げられる。これらの組成物において、本発明に係る活性生成物は、一般的に組み合わせた形態で、１種またはそれ以上の不活性希釈剤または助剤、例えばショ糖、乳糖または澱粉と混合されている。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑剤、または制御放出を意図したコーティングを含むことができる。
【００７６】
使用できる経口的投与のための液体組成物としては、水または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含む製薬上許容される溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルが挙げられる。これらの組成物も希釈剤以外の物質、例えば湿潤、甘味または矯味矯臭用の生成物を含むことができる。
【００７７】
非経口的投与のための組成物は無菌の溶液またはエマルジョンであってよい。使用できる溶剤またはビヒクルとしては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。これらの組成物も助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むことができる。
【００７８】
滅菌は幾つかの方法で、例えば細菌フィルターを用いたり、照射または加熱により行うことができる。組成物は、使用時に滅菌水または任意の他の注射可能な無菌媒質に溶解できる無菌の固体組成物の形態で製造することもできる。
局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアゾールであってよい。
【００７９】
直腸内投与のための組成物は、有効成分のほかに、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。
【００８０】
組成物はエアゾールであってもよい。液体エアゾール形態で使用するために、組成物は安定な無菌溶液、または使用時に非発熱性の（ａｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）滅菌水、生理食塩水または任意の他の製薬上許容されるビヒクルに溶解される固体組成物であってよい。直接吸入用の乾燥エアゾール形態で使用するために、有効成分は微粉砕され、そして３０〜８０μｍの粒径を有する固体の水溶性希釈剤またはビヒクル、例えばデキストラン、マンニトールまたは乳糖と混合される。
【００８１】
ヒトの治療において、本発明に係る新規なストレプトグラミン誘導体は、細菌に由来する感染症の処置に特に有用である。用量は所望の効果および処置の期間に依存する。医師は、処置に応じて最も適切と考える用量を、年令、体重、感染の程度および処置される個体に特定な他の因子の関数として決定するであろう。一般的に用量は、成人について経口的または非経口的経路により、１日当たり２回または３回の投与において、０．５〜３ｇの活性生成物である。
以下の実施例により本発明に係る組成物を説明する。
【００８２】
実施例
２５０ｍｇ用量の活性生成物を含有し、そして下記の組成を有する錠剤を通常の技術に従って製造する：
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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