(57)【要約】本発明は、逆転写酵素インヒビター又はモジュレーターの製造における、式（Ｉ）；のピラゾール誘導体及び薬学的に許容されうるその塩とその溶媒和物の使用、特定の新規のそのようなピラゾール誘導体、並びにその調製方法及びそのような新規な誘導体を含む組成物の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004502760.tif 000134
〔式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換され、そして
Ｒ２は、Ｈ又は−Ｙ−Ｚであるか、或いは
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、一緒の場合、非分岐鎖状Ｃ３−Ｃ４アルキレン（これは場合により、前記Ｃ３−Ｃ４アルキレンのメチレン基１個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりＲ５又はＲ８で置換されている）を表わすかのいずれかであり；
Ｙは、直接結合又はＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｚは、Ｒ１０であるか又はＹがＣ１−Ｃ３アルキレンの場合、Ｚは、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯＲ１０又は−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換され；
Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ場合によりＲ６、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の２個が同じ窒素原子に結合している場合、これら２個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により−ＣＯＲ７又は−ＳＯ２Ｒ７により、Ｒ５基２個と一緒になって環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり；
Ｒ６は、（ｉ）窒素ヘテロ原子１〜４個、又は（ｉｉ）窒素ヘテロ原子１個若しくは２個及び酸素ヘテロ原子１個若しくは硫黄ヘテロ原子１個、又は（ｉｉｉ）酸素若しくは硫黄ヘテロ原子１若しくは２個を含む４〜６員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＲ７又はハロで置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ８は、フェニル、フェノキシ、ピリジル又はピリミジニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＣ結合Ｒ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の逆転写酵素インヒビター若しくはモジュレーターの調製における使用。
【請求項２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置する薬剤の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ又は−ＯＲ５で置換されている、請求項３記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、場合によりフルオロ又は−ＯＨで置換されている、請求項４記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラン−２−イルである、請求項５記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１がエチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２（４−シアノフェニル）である、請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ結合Ｒ６）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ（Ｃ結合Ｒ６）又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２又はＲ６で置換されている、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ６が、２，４−ジヒドロキシピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、１，５−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、３−ヒドロキシピリダジニル、２−ヒドロキシピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル又は１，２，３−チアジアゾリルである、請求項９〜１１のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯ（２，６−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（１−メチルイミダゾール−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−１−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−ヒドロキシピリジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はアゼチジン−３−イルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ又はアゼチジン−３−イルである、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７又は−ＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５又は−ＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＲ５で置換されている、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＨで置換されている、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロプ−２−イル又はトリフルオロメチルである、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ３がエチルである、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ４が、場合によりＲ６、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜２１のいずれか１項記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ４が、ハロ、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ又はメチルで置換されているフェニルである、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ４が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジシアノフェニル又は３，５−ジメチルフェニルである、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ４が、（ｉ）フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより３位で置換されているフェニル、又は（ｉｉ）フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基２個により３位及び５位で置換されているフェニルである、請求項２３記載の使用。
【請求項２７】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である、請求項１〜２６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２８】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
Ｘが−ＣＨ２−又は−Ｓ−である、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物が、
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３−クロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
エチル〔４−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
Ｎ１−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝エタンジアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジンカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−１．５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
２−〔（アミノカルボニル）アミノ〕−Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−エトキシアセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−ピラジンカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝テトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−３−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
２−シアノ−Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−Ｎ’−プロピルウレア；
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝尿素；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−｛４−〔（４−クロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
エチル〔４−（３−クロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
エチル〔４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（３−クロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタンアミン；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（ジメチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジメチルベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−（２−フリル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
（３，５−ジクロロフェニル）〔３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノン；
（±）−２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）（メトキシ）メチル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
２−〔４−（２，６−ジフルオロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチルカルバマート；
メチル３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロパノアート；
エチル３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロパノアート；
３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロパンアミド；
３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕−１−プロパノール；
〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕メタノール；
〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕メチルカルバマート；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタンアミン；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
エチル４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート；
４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
２−〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕−１−プロパンアミン；
２−〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド；
〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕メチルフェニルイミドジカルボナート；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−Ｎ’−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンスルホンアミド；
エチル４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；
〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセトニトリル；
〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセトニトリル；
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
エチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマート；
Ｎ−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−メトキシアセトアミド；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−（ジメチルアミノ）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
エチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバマート；
２−〔３−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
２−〔５−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
５−｛〔３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチル｝イソフタロニトリル；
５−〔（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル〕イソフタロニトリル；
５−｛〔１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチル｝イソフタロニトリル；
２−｛４−〔（３，５−ジブロモフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；及び
５−｛〔３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕スルファニル｝イソフタロニトリル、並びに薬学的に許容されうるその塩及びその溶媒和物から選択される、請求項１又は２記載の使用。
【請求項３１】
式（Ｉａ）：
【化２】
2004502760.tif 000135
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６又はＲ８であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル及びベンジルが、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６又はＲ８で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＣ結合Ｒ１２であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル及びベンジルは、場合により−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０又はＲ１２で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４又はＲ１６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル及びベンジルが、場合によりハロ、−ＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４又はＲ１６で置換され；
Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いはそのような基の２個が同じ窒素原子に結合している場合、これら２個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されるかのいずれかであり；
Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１６は、それぞれ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、場合によりオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はハロで置換されている５員若しくは６員複素環基であり；そして
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の逆転写酵素インヒビターの調製における使用。
【請求項３２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置する薬剤の製造における、請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の使用。
【請求項３３】
逆転写酵素インヒビターとして使用される、請求項１若しくは３〜３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置に使用される、請求項１若しくは３〜３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
逆転写酵素を阻害することにより処置可能な疾患の処置方法であって、請求項１若しくは３〜３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置方法であって、請求項１若しくは３〜３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2004502760.tif 000136
〔式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換され、そして
Ｒ２は−Ｙ−Ｚであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒の場合、非分岐鎖状Ｃ３−Ｃ４アルキレン（これは場合により、前記Ｃ３−Ｃ４アルキレンのメチレン基１個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりＲ５又はＲ８で置換されている）を表わすかのいずれかであり、そして
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されているか、或いは
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はハロ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、そしてＲ２はＨであるが、
但し、
（ａ）（ｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３は両方ともにＨではなく、
（ｂ）（ｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３は、両方ともに、本明細書で定義されているように、場合により置換されているフェニルではなく、
（ｃ）（ｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３が両方ともメチルの場合、Ｒ２は、フェニル又はメチルではなく、そして
（ｄ）（ｉｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３は両方ともにメチルではなく；
Ｙは、直接結合又はＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｚは、Ｒ１０であるか又はＹがＣ１−Ｃ３アルキレンの場合、Ｚは、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯＲ１０又は−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基の少なくとも１個で置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の２個が同じ窒素原子に結合している場合、これら２個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により、Ｒ５基２個と一緒になって−ＣＯＲ７又は−ＳＯ２Ｒ７により環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり；
Ｒ６は、（ｉ）窒素ヘテロ原子１〜４個、又は（ｉｉ）窒素ヘテロ原子１個若しくは２個及び酸素ヘテロ原子１個若しくは硫黄ヘテロ原子１個、又は（ｉｉｉ）酸素若しくは硫黄ヘテロ原子１若しくは２個を含む４〜６員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＲ７又はハロで置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ８は、フェニル、ピリジル又はピリミジニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記フェニル、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され；
Ｒ１０は、（ａ）ベンジル又はＣ結合Ｒ６であり、前記ベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されているか、或いは（ｂ）Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はハロ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の場合、Ｒ１０は、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている）であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ又は−ＯＲ５で置換されている、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、場合によりフルオロ又は−ＯＨで置換されている、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラン−２−イルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１がエチルである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２（４−シアノフェニル）である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ結合Ｒ６）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ（Ｃ結合Ｒ６）又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている、請求項３７〜４３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２又はＲ６で置換されている、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が、２，４−ジヒドロキシピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、１，５−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、３−ヒドロキシピリダジニル、２−ヒドロキシピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル又は１，２，３−チアジアゾリルである、請求項４４〜４６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯ（２，６−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（１−メチルイミダゾール−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−１−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−ヒドロキシピリジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である、請求項４６記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はアゼチジン−３−イルである、請求項３７記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ又はアゼチジン−３−イルである、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７又はＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている、請求項３７〜５０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７又は−ＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＲ５で置換されている、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＨで置換されている、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２である、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロプ−２−イル又はトリフルオロメチルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３がエチルである、請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基の少なくとも１個で置換されているフェニルである、請求項３７〜５６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４が、ハロ、−ＣＮ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基の少なくとも１個で置換されているフェニルである、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ及びメチルから選択される置換基の少なくとも１個で置換されているフェニルである、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジシアノフェニル又は３，５−ジメチルフェニルである、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ４が、（ｉ）フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより３位で置換されているフェニル、又は（ｉｉ）フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基２個により３位及び５位で置換されているフェニルである、請求項５８記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である、請求項３７〜６１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘが、−ＣＨ２−又は−Ｓ−である、請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
請求項３０に記載の化合物。
【請求項６６】
請求項３７〜６５のいずれか１項記載の式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物を、薬学的に許容されうる賦形剤、稀釈剤若しくは担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項６７】
それぞれ薬剤として使用するための、請求項３７〜６５及び６６のいずれか１項記載の式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物又はその組成物。
【請求項６８】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯＮＲ５Ｒ５であるか、又は許されるならば、場合により置換されうるＣ結合Ｒ６のいずれかである）の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2004502760.tif 000137
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は請求項３７に記載のとおりである）の化合物、又は官能的にそれと等価な化合物、特に式（ＩＶ）：
【化５】
2004502760.tif 000138
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ１は、適切な離脱基、好ましくはジメチルアミノである）の化合物、又は式（Ｖ）：
【化６】
2004502760.tif 000139
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ２は、適切な離脱基、好ましくはジメチルアミノである）の化合物；或いは
（ｂ）式（ＸＸＸ）：
【化７】
2004502760.tif 000140
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＸは請求項３７に記載のとおりである）の化合物；或いは（ｃ）式（ＸＸＸＩＩ）：
【化８】
2004502760.tif 000141
（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＸは請求項３７に記載のとおりである）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004502760.tif 000142
（式中、Ｒ２は、請求項３７に記載のとおりである）の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物と反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項６９】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＲ７である）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、式（ＸＶＩＩ）：
【化１０】
2004502760.tif 000143
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ４は、適切な離脱基、好ましくはトリフルオロメタンスルホナートである）の化合物、又は式（ＸＸＩ）：
【化１１】
2004502760.tif 000144
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ４は、適切な離脱基、好ましくはトリフルオロメタンスルホナートである）の化合物を、式（ＸＸＶ）：
【化１２】
2004502760.tif 000145
（式中、Ｒ７は請求項３７に記載のとおりである）の化合物と、適切な触媒、好ましくは適切なパラジウム触媒の存在下で反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７０】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＲ７である）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１３】
2004502760.tif 000146
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりである）の化合物、又は式（ＸＸＩＩ）：
【化１４】
2004502760.tif 000147
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりである）の化合物を、式（ＸＸＶ）：
【化１５】
2004502760.tif 000148
（式中、Ｒ７は請求項３７に記載のとおりである）の化合物と、脱水条件下、好ましくはジエチルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下で反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７１】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＲ７である）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、請求項７０記載の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又は請求項７０記載の式（ＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＸ）：
【化１６】
2004502760.tif 000149
（式中、Ｒ７は請求項３７と同義であり、Ｌ７は適切な離脱基、好ましくはハロである）の化合物と反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７２】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５である）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、請求項７０記載の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又は請求項７０記載の式（ＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＶＩ）：
【化１７】
2004502760.tif 000150
（式中、Ｒ５は請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ５は適切な離脱基、好ましくはクロロである）の化合物、又は式（ＸＸＶＩＩ）：
【化１８】
2004502760.tif 000151
（式中、Ｒ５は請求項３７に記載のとおりである）の化合物と反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７３】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｘは、−ＣＯ−又は−ＣＨＲ１０−であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルコキシである）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、
（ａ）式（ＸＸＸＩＶ）：
【化１９】
2004502760.tif 000152
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項３７に記載のとおりである）の化合物を酸化するか、又は
（ｂ）上記と同義の式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化２０】
2004502760.tif 000153
（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ８は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物と反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７４】
−ＯＨ、−ＮＨ−又は−ＮＨ２基を含む請求項３７記載の式（Ｉｂ）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、−ＯＰ１、−ＮＰ１−又は−ＮＨＰ１基（ここで、基Ｐ１は適切な保護基である）をそれぞれ有する対応する化合物を脱保護し、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７５】
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
２−〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；及び
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノールから選択される、請求項６５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、逆転写酵素インヒビター又はモジュレーターの製造におけるピラゾール誘導体の使用、特定の新規のそのようなピラゾール誘導体、並びにその調製方法及びそのような新規誘導体を含む組成物の調製方法に関する。
【０００２】
本発明のピラゾール誘導体は、酵素逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特にそのインヒビターである。逆転写酵素は、ＨＩＶの感染周期に影響を与え、この酵素の機能に干渉する化合物が、ＡＩＤＳを含む状態の処置において有用性を示してきた。ウイルスが突然変異してその効果に対して抵抗性を持つことができるため、ＨＩＶ逆転写酵素の新規でより良いモジュレーター、特にインヒビターの必要性が一貫して存在する。
【０００３】
本発明のピラゾール誘導体は、逆転写酵素が影響を与える障害を含む多様な障害の処置に有用である。該当する障害には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及び遺伝学的に関連するレトロウイルスにより引き起こされる障害、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が含まれる。
【０００４】
欧州特許出願ＥＰ ０ ７８６ ４５５ Ａ１は、ＨＩＶの増殖を阻害するイミダゾール化合物類を開示している。逆転写酵素インヒビターとして作用するＮ−フェニルピラゾール類が、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ４３， １０３４に開示されている。米国特許第３，３０３，２００号では、抗ウイルス活性は、Ｎ−（ヒドロキシエチル）ピラゾール誘導体類に起因するとされている。
【０００５】
本発明によると、式（Ｉ）：
【０００６】
【化２１】
2004502760.tif 000002
【０００７】
〔式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換され、そして
Ｒ２は、Ｈ又は−Ｙ−Ｚであるか、或いは
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、一緒の場合、非分岐鎖状Ｃ３−Ｃ４アルキレン（これは場合により、前記Ｃ３−Ｃ４アルキレンのメチレン基１個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりＲ５又はＲ８で置換されている）を表わすかのいずれかであり；
Ｙは、直接結合又はＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｚは、Ｒ１０であるか又はＹがＣ１−Ｃ３アルキレンの場合、Ｚは、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯＲ１０又は−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されているか、或いは
Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ場合によりＲ６、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の２個が同じ窒素原子に結合している場合、これら２個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により−ＣＯＲ７又は−ＳＯ２Ｒ７により、Ｒ５基２個と一緒になって環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり；
Ｒ６は、（ｉ）窒素ヘテロ原子１〜４個、又は（ｉｉ）窒素ヘテロ原子１個若しくは２個及び酸素ヘテロ原子１個若しくは硫黄ヘテロ原子１個、又は（ｉｉｉ）酸素若しくは硫黄ヘテロ原子１若しくは２個を含む４〜６員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＲ７又はハロで置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ８は、フェニル、フェノキシ、ピリジル又はピリミジニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＣ結合Ｒ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の（ａ）逆転写酵素インヒビター若しくはモジュレーター又は（ｂ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置する薬剤の調製における使用を提供する。
【０００８】
本発明は、また、式（Ｉｂ）：
【０００９】
【化２２】
2004502760.tif 000003
【００１０】
〔式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換され、そして
Ｒ２は−Ｙ−Ｚであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒の場合、非分岐鎖状Ｃ３−Ｃ４アルキレン（これは場合により、前記Ｃ３−Ｃ４アルキレンのメチレン基１個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりＲ５又はＲ８で置換されている）を表わすかのいずれかであり、そして
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されているか、或いは
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はハロ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、そしてＲ２はＨであるが、
但し、
（ａ）（ｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３は両方ともにＨではなく、
（ｂ）（ｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３は、両方ともに、本明細書で定義されているように、場合により置換されているフェニルではなく、
（ｃ）（ｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３が両方ともメチルの場合、Ｒ２は、フェニル又はメチルではなく、そして
（ｄ）（ｉｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３は両方ともにメチルではなく；
Ｙは、直接結合又はＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｚは、Ｒ１０であるか又はＹがＣ１−Ｃ３アルキレンの場合、Ｚは、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯＲ１０又は−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基の少なくとも１個で置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の２個が同じ窒素原子に結合している場合、これら２個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により−ＣＯＲ７又は−ＳＯ２Ｒ７により、Ｒ５基２個と一緒になって環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり；
Ｒ６は、（ｉ）窒素ヘテロ原子１〜４個、又は（ｉｉ）窒素ヘテロ原子１個若しくは２個及び酸素ヘテロ原子１個若しくは硫黄ヘテロ原子１個、又は（ｉｉｉ）酸素若しくは硫黄ヘテロ原子１若しくは２個を含む４〜６員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＲ７又はハロで置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ８は、フェニル、ピリジル又はピリミジニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記フェニル、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され；
Ｒ１０は、（ａ）ベンジル又はＣ結合Ｒ６であり、前記ベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されているか、或いは（ｂ）Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はハロ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の場合、Ｒ１０は、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている）であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである〕で示される新規化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。特にことわりのない限り、必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン及びアルコキシ基は、非分岐鎖状又は分岐鎖状であることができる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。アルケニルの例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イル又は２−メチルプロペン−３−イルが含まれる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イルが含まれる。アルキレンの例としては、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレン及び１，３−プロピレンが含まれる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。Ｒ１０の定義において使用される「Ｃ結合」は、Ｒ１０置換基が環炭素原子を介して結合していることを意味する。Ｒ１及びＲ２が一緒になって、それらが結合しているピラゾール環の窒素原子及び炭素原子と共に、５員又は６員環を形成する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容されうる塩には、その酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
【００１３】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。
【００１４】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩である。
【００１５】
適切な塩を再検討するには、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．， ６６， １−１９， １９７７を参照すること。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容されうる溶媒和物、並びにそれらの塩には、その水和物が含まれる。
【００１７】
また、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物の本発明の範囲内に含まれるものは、その多形体である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物は、不斉炭素原子を１個以上含んでよく、したがって、立体異性体の形態で２個以上存在する。本発明には、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物の個別の立体異性体が、適切な場合、個別のその互変異性体及びその混合物と一緒に含まれる。
【００１９】
ジアステレオ異性体の分離は、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉｂ）の化合物、又はその適切な塩若しくはその誘導体を、従来の技術により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付して達成してよい。式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物の個別の鏡像異性体は、また、対応する光学的に純粋な中間体から、或いは分割、例えば適切なキラル支持体を使用して対応するラセミ化合物をＨＰＬＣに付すか、又は対応するラセミ化合物を、必要に応じて適切な光学的に活性な酸若しくは塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体の塩の分別結晶により調製してよい。
【００２０】
本発明による好ましい個別の化合物には、下記の実施例が含まれる。
【００２１】
本発明による特に好ましい個別の化合物には、
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
２−〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；及び
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノーが含まれる。
【００２２】
下記の本発明の好ましい特徴は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物の両方に関する。
【００２３】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、場合によりハロ又は−ＯＲ５で置換されている。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、場合によりフルオロ又は−ＯＨで置換されている。好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラン−２−イルである。好ましくは、Ｒ１はエチルである。好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２（４−シアノフェニル）である。
【００２４】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ結合Ｒ６）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ（Ｃ結合Ｒ６）又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２又はＲ６で置換されている。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯ（２，６−ジフフルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（１−メチルイミダゾール−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−１−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−ヒドロキシピリジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はアゼチジン−３−イルである。好ましくは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ又はアゼチジン−３−イルである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７又はＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている。好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５又は−ＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＲ５で置換されている。好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＨで置換されている。好ましくは、Ｒ３は、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２である。好ましくは、Ｒ３は、メチル、エチル、プロプ−２−イル又はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ３はエチルである。
【００２６】
好ましくは、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である。好ましくは、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である。好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−又−Ｓ−である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ６は、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホニニル、ピペラジニル、ジアゼピニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、それぞれ場合により−ＯＲ５−、−ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＲ７又はハロで置換されている。好ましくは、Ｒ６は、フラン−２−イル、２，４−ジヒドロキシピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、１，５−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、３−ヒドロキシピリダジニル、２−ヒドロキシピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル又は１，２，３−チアジアゾリルである。好ましくは、Ｒ６は、２，４−ジヒドロキシピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、１，５−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、３−ヒドロキシピリダジニル、２−ヒドロキシピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル又は１，２，３−チアジアゾリルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はＣ結合Ｒ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルは、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている。好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はＣ結合Ｒ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルは、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている。好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及びフェニルは、場合によりフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２又はＲ６で置換されている。好ましくは、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、１，５−ジメチルピラゾール−３−イル、−ＣＨ２（テトラゾール−１−イル）、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、２−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシピリダジン−６−イル、２−ヒドロキシピリジン−６−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル又は１，２，３−チアジアゾール−４−イルである。好ましくは、Ｒ１０は、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はアゼチジン−３−イルである。
【００２９】
下記の本発明の好ましい特徴は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
好ましくは、Ｒ４は、場合によりＲ６、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ又はメチルで置換されているフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３，５−ジブロモフェニル又は３，５−ジメチルフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、（ｉ）フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより３位で置換されているフェニル、又は（ｉｉ）フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基２個により３位及び５位で置換されているフェニルである。
【００３１】
下記の本発明の好ましい特徴は、式（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００３２】
好ましくは、Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基の少なくとも１個で置換されているフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基の少なくとも１個で置換されているフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ及びメチルから選択される置換基の少なくとも１個で置換されているフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３，５−ジブロモフェニル又は３，５−ジメチルフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、（ｉ）フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより３位で置換されているフェニル、又は（ｉｉ）フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基２個により３位及び５位で置換されているフェニルである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は、すべて従来の経路、例えば下記の一般的方法で記載される手順、又は実施例の項で記載される特定の方法、又はそれらと同様の方法により調製することができる。本発明は、また、式（Ｉｂ）の化合物を調製するこれらの方法のいずれか１つ以上を包含する。
【００３４】
下記の一般的方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、特にことわりのない限り、式（Ｉｂ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物についての前記の定義と同義である。
【００３５】
式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯＮＲ５Ｒ５であるか、又は許されるならば、場合により置換されうるＣ結合Ｒ６のいずれかである）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００３６】
【化２３】
2004502760.tif 000004
【００３７】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００３８】
Ｈ２ＮＮＨＲ２　　　（ＩＩＩ）
【００３９】
の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基の存在下で反応させて調製してよく、塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である。典型的な手順において、エタノールのような適切な溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくはその水和物及び使用する場合は、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物の官能同等物も、この反応に使用してよい。これらには、式（ＩＶ）又は（Ｖ）（式中、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ適切な離脱基、好ましくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、最も好ましくは−Ｎ（ＣＨ３）２である）の化合物が含まれる。
【００４１】
【化２４】
2004502760.tif 000005
【００４２】
したがって、式（Ｉｂ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基（ここで塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である）の存在下、縮合することにより調製してよい。典型的な手順において、酢酸のような適切な溶媒中の式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の溶液を、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくはその水和物及び使用する場合は、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、特に式（Ｉｂ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１又はＲ３は、それぞれＨである）の合成に適切である。
【００４３】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ１はＨであり、Ｌ１は、ジメチルアミノである）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと高温、好ましくは約１００℃で反応させて調製してよい。式（Ｖ）（式中、Ｒ３はＨであり、Ｌ２はジメチルアミノである）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を同様の条件下で反応させて調製してよい。式（ＩＶ）又は（Ｖ）（式中、Ｌ１又はＬ２はジメチルアミノである）の他の化合物を同様に調製してよい。
【００４４】
【化２５】
2004502760.tif 000006
【００４５】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又は当該技術において周知の方法により調製してよい。例えば、ＸがＳの場合、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【００４６】
Ｒ３ＣＯＣＨ２Ｂｒ　　　（ＶＩＩＩ）
【００４７】
の化合物を、式（ＩＸ）：
【００４８】
Ｒ４ＳＨ　　　（ＩＸ）
【００４９】
の化合物と反応させて調製してよい。
【００５０】
典型的な手順において、アセトンのような適切な溶媒中の式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を、式（ＩＸ）の化合物で処理し、場合により炭酸カリウムのような塩基で処理し、場合によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのような触媒で処理する。反応は、好ましくは室温で実施される。
【００５１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は式（Ｘ）：
【００５２】
Ｒ１ＣＯＣＨ２Ｂｒ　　　（Ｘ）
【００５３】
及び式（ＩＸ）の化合物から、式（ＶＩ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製される方法と同様に調製されるかのいずれかである。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１（式中、Ｌ３は、適切な離脱基、好ましくはクロロである）で示される経路を使用して調製してよい。
【００５５】
【化２６】
2004502760.tif 000007
【００５６】
スキーム１において、式（ＩＩ）（式中、Ｘは−ＣＨ２−である）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を、適切な還元剤、例えば（ａ）パラジウム触媒の存在下では、水素、（ｂ）パラジウム触媒及び亜鉛塩の存在下では、ジフェニルシラン、又は（ｃ）トリフルオロ酢酸のような酸の存在下では、トリエチルシランで還元して調製してよい。典型的な手順において、エタノール又はエタノールと酢酸エチルの混合物のような適切な溶媒中の式（ＸＩ）の化合物の溶液を、水素雰囲気下、５％ｗ／ｗパラジウム担持硫酸バリウムで処理する。他の典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式（ＸＩ）の化合物の溶液を、ジフェニルシラン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び塩化亜鉛で処理する。更なる典型的な例において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式（ＸＩ）の化合物の溶液を、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸で処理する。
【００５７】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＶ）：
【００５８】
Ｒ４ＣＨＯ　　　（ＸＶ）
【００５９】
の化合物、又はアセタールのような官能的にそれと等価な化合物により、場合により酢酸とピペリジンの混合物のような適切な触媒の存在下で縮合して調製してよい。典型的な手順において、トルエンのような適切な溶媒中の式（ＸＩＩ）の化合物の溶液を、式（ＸＶ）の化合物、酢酸及びピペリジンで処理し、室温から溶媒の還流温度の温度で加熱する。好ましくは、反応混合物を、ディーン・スターク装置を使用して、還流下で加熱する。このような方法で調製されるＲ１及びＲ３が異なる式（ＸＩ）の化合物は、通常、立体異性体の混合物として形成される。そのような混合物を、その後に続く変換に直接使用してよいか、又はその個別の立体異性体に分離し、次にそれを別個に使用してよい。
【００６０】
あるいはまた、式（ＩＩ）（式中、Ｘは−ＣＨ２−である）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【００６１】
Ｒ４ＣＨ２Ｌ６　　　（ＸＸＶＩＩＩ）
【００６２】
（式中、Ｌ６は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード又はパラトルエンスルホナートである）の化合物と、適切な塩基の存在下で反応させて調製してよい。典型的な手順において、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中の式（ＸＩＩ）の化合物の溶液を、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基及び式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物で、場合により加熱して処理する。好ましい組み合わせは、溶媒として２−ブタノン及び塩基として水素化ナトリウムである。
【００６３】
式（ＸＩＩ）の化合物及び式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。
【００６４】
式（ＩＩ）（式中、Ｘは−ＣＨＲ１０−である）（Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルコキシであるもの以外−この化合物の調製は下記を参照すること）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切な還元剤、例えば（ａ）パラジウム触媒の存在下では、水素、（ｂ）パラジウム触媒及び亜鉛塩の存在下では、ジフェニルシラン、又は（ｃ）トリフルオロ酢酸のような酸の存在下では、トリエチルシランで還元して調製してよい。典型的な手順において、エタノール又はエタノールと酢酸エチルの混合物のような適切な溶媒中の式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液を、水素雰囲気下、５％ｗ／ｗパラジウム担持硫酸バリウムで処理する。他の典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液を、ジフェニルシラン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び塩化亜鉛で処理する。更なる典型的な例において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液を、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸で処理する。
【００６５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＶＩ）：
【００６６】
Ｒ４ＣＯＲ１０　　　（ＸＶＩ）
【００６７】
の化合物、又はケタールのような官能的にそれと等価な化合物により、場合により酢酸とピペリジンの混合物のような適切な触媒の存在下、縮合して調製してよい。典型的な手順において、トルエンのような適切な溶媒中の式（ＸＩＩ）の化合物の溶液を、式（ＸＶＩ）の化合物、酢酸及びピペリジンで処理し、室温から溶媒の還流温度の温度で加熱する。好ましくは、反応混合物を、ディーン・スターク装置を使用して、還流下で加熱する。このような方法で調製されるＲ１及びＲ３が異なる、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、通常、立体異性体の混合物として形成される。そのような混合物を、その後に続く変換に直接使用してよいか、又はその個別の立体異性体に分離し、次にそれを別個に使用してよい。
【００６８】
式（ＩＩ）（式中、Ｘは−Ｓ−である）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させて調製してよい。典型的な手順において、アセトンのような適切な溶媒中の式（ＸＩＶ）の化合物の溶液を、式（ＩＸ）の化合物で処理し、場合により炭酸カリウムのような塩基で処理し、場合によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのような触媒で処理する。反応は、好ましくは室温で実施される。
【００６９】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、適切な活性化剤、例えばＬ３がクロロの場合、塩化スルフリルのような塩素化剤と反応させて調製してよい。典型的な手順において、Ｌ３がクロロの場合、式（ＸＩＩ）の化合物を、塩化スルフリルで、場合によりジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下で処理する。
【００７０】
式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＲ７である）は、スキーム２（式中、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ４は適切な離脱基、好ましくはトリフルオロメタンスルホナートである）で示される経路を使用して調製してよい。
【００７１】
【化２７】
2004502760.tif 000008
【００７２】
スキーム２において、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲ７である）は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＶ）：
【００７３】
Ｒ７ＯＨ　　　（ＸＸＶ）
【００７４】
のアルコールと、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒及び一酸化炭素の存在下、反応させて調製してよい。典型的な手順において、式（ＸＶＩＩ）の化合物、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドのような適切なパラジウム触媒、式（ＸＸＶ）のアルコール及び場合によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の混合物を、好ましくは約５０℃に、一酸化炭素の雰囲気下、好ましくは３４５ｋＰａの圧力下で加熱する。
【００７５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を誘導体化して調製してよい。Ｌ４がトリフルオロメタンスルホナートの場合、適切な誘導体化剤は、フェニルトリフルアミドである。典型的な手順において、Ｌ４がトリフルオロメタンスルホナートの場合、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物及び適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基の溶液を、フェニルトリフルアミドで処理する。
【００７６】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基（ここで塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である）の存在下で反応させて調製してよい。典型的な手順において、エタノールのような適切な溶媒中の式（ＸＩＸ）の化合物の溶液を、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくはその水和物、及び使用するならば、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。
【００７７】
式（ＸＩＸ）の化合物は、上記に記載された、式（ＩＩ）の化合物が式（ＸＩＩ）の化合物の誘導体化により調製される方法と同様にして、式（ＸＸ）の化合物を誘導体化して調製してよい。
【００７８】
式（ＸＸ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。
【００７９】
スキーム２において、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は−ＯＲ７である）は、上記に記載された、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲ７である）が式（ＸＸ）の化合物から調製される方法と同様にして、必要な変更を加えて、式（ＸＸＩＶ）の化合物から調製されてもよい。
【００８０】
当業者には、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＸＩＩ）の化合物が、数種の互変異性型のうちの１種として存在することが理解されるであろう。
【００８１】
あるいはまた、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＲ７である）は、それぞれ、式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸＩＩ）の化合物から、脱水条件下、例えば光延反応を使用し、式（ＸＸＶ）の化合物と反応させて調製してよい。典型的な手順において、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中の式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸＩＩ）の化合物の溶液を、ジアルキルアゾジカルボキシラート、好ましくはジエチルアゾジカルボキシラート、トリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン及び式（ＸＸＶ）の化合物で処理する。
【００８２】
あるいはまた、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＲ７である）は、それぞれ、式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸＩＩ）の化合物から、式（ＸＸＩＸ）：
【００８３】
Ｒ７Ｌ７　　（ＸＸＩＸ）
【００８４】
（式中、Ｌ７は、適切な離脱基、好ましくはハロである）の化合物と、場合により適切な塩基の存在下で反応させて調製してよい。典型的な手順において、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はエタノールのような適切な溶媒中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物又は式（ＸＸＩＩ）の化合物の溶液を、ナトリウムエトキシド又は炭酸ナトリウムのような塩基及び式（ＸＸＩＸ）の化合物により、場合により加熱して処理する。
【００８５】
式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１又はＲ３はハロである）は、それぞれ、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物又は式（ＸＸＩＩ）の化合物を適切なハロゲン化剤と反応させて調製してよい。典型的な手順において、式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸＩＩ）の化合物をＰＯＣｌ３で、場合によりジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の存在下で処理して、式（Ｉｂ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１又はＲ３はそれぞれクロロである）を得る。
【００８６】
式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５である）は、それぞれ、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物又は式（ＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＶＩ）：
【００８７】
Ｒ５Ｒ５ＮＣＯＬ５　　　（ＸＸＶＩ）
【００８８】
（式中、Ｌ５は適切な離脱基、好ましくはクロロである）の化合物と、又はＲ５基のうちの１個がＨの場合、式（ＸＸＶＩＩ）：
【００８９】
Ｒ５Ｎ＝Ｃ＝Ｏ　　　（ＸＸＶＩＩ）
【００９０】
の化合物と反応させて調製してよい。
【００９１】
式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＮＨ２である）は、スキーム３で示される経路により調製してよい。
【００９２】
【化２８】
2004502760.tif 000009
【００９３】
スキーム３において、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＮＨ２である）は、式（ＸＸＸ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基（ここで塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である）の存在下、反応させて調製してよい。典型的な手順において、エタノールのような適切な溶媒中の式（ＸＸＸ）の化合物の溶液を、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくはその水和物、及び使用するならば、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。
【００９４】
式（ＸＸＸ）の化合物は、上記に記載された、式（ＩＩ）の化合物が式（ＸＩＩ）の化合物から調製される方法と同様にして、式（ＸＸＸＩ）の化合物から調製してよい。
【００９５】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。
【００９６】
スキーム３において、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は−ＮＨ２である）は、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＮＨ２である）が式（ＸＸＸＩ）の化合物から調製される方法と同様にして、必要な変更を加えて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から調製してよい。
【００９７】
式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＯ−又は−ＣＨＲ１０−であり、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである）は、スキーム４（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルである）で示される経路により調製してよい。
【００９８】
【化２９】
2004502760.tif 000010
【００９９】
スキーム４において、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＣＯ−である）の化合物（例えば、式（Ｉｃ）の化合物）は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を酸化して調製してよい。典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式（ＸＸＸＩＶ）の化合物の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（ＶＩＩ）で処理する。
【０１００】
式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＣＨＲ１０−であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルコキシである）の化合物（例えば、式（Ｉｄ）の化合物）は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物をアルキル化して調製してよい。典型的な手順において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の式（ＸＸＸＩＶ）の化合物の溶液を、水素化ナトリウムのような塩基及び式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【０１０１】
ＲｂＬ８　　　（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【０１０２】
（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ８は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物で処理する。
【０１０３】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＸＶ）の化合物を適切な金属又は有機金属試薬と反応させ、有機金属中間体を形成し、それを式（ＸＶ）の化合物と反応させて調製してよい。好ましい金属はマグネシウムである。典型的な手順において、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中の式（ＸＸＸＶ）の化合物の溶液を、塩化アルキルマグネシウム、例えば塩化イソプロピルマグネシウムで、好ましくは氷浴中で冷却しならがら処理し、式（ＸＶ）の化合物を加える。
【０１０４】
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を適切な塩基、好ましくは水素化ナトリウムと反応させ、式（ＸＸＸＩＸ）：
【０１０５】
Ｒ２Ｌ９　　　（ＸＸＸＩＸ）
【０１０６】
（式中、Ｌ９は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード又はトシラート基である）の化合物を加えて調製してよい。典型的な手順において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の式（ＸＸＸＶＩ）の化合物の溶液を、最初に水素化ナトリウムのような適切な塩基、次に式（ＸＸＸＩＸ）の化合物で処理する。次に好ましくは反応を加熱し、最も好ましくは５０℃に加熱する。Ｒ２が遊離−ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＮＨ−基を含む場合、保護基は、好ましくはそのような官能性を遮断するために使用される。適切な保護基の例は、当業者に明白であろう〔例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， １９９１． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照〕。保護基は、直ちに除去されるか、又は上記で記載のように、その後の工程を通過し、最終工程で除去されてよい（下記を参照）。
【０１０７】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を適切なヨウ化剤と反応させて調製してよい。典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の溶液を、好ましくはＮ−ヨードスクシンイミドである適切なヨウ化剤で処理する。
【０１０８】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製されるかのいずれかである。そのような化合物は、例えば上記に示された方法と同様にして、例えばジケトン（ＸＩＩ）を、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物と反応させて調製してよい。
【０１０９】
多くの場合、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を、官能基変換により、それぞれ式（Ｉｂ）又は式（Ｉ）の他の化合物に変換してよいことが、当業者に理解されるであろう。例えば、
（ａ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ２はＨである）の化合物を、適切なアルキル化剤で反応させて、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ２は場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物に変換してよい。典型的な手順において、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ２はＨである）の化合物の溶液を、臭化アルキル及びナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムのような塩基で処理し、室温から溶媒の還流温度の温度で加熱する。好ましい組み合わせは、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩基として水素化ナトリウム及び温度として室温である。特定のアルキル化剤の例は、ブロモアセトニトリル、エチル４−クロロアセトアセタート、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル及びクロロエチルアミン塩酸塩を含む。更なる特定のアルキル化剤の使用は、下記の実施例で説明されている。
（ｂ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ２はエステル官能性として含む）の化合物を、水素化リチウムアルミニウムのような適切な還元剤で還元して、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシ基を含む）の対応する化合物を得てよい。典型的な手順において、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中の式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ２はエステル基を含む）の化合物の溶液を、水素化リチウムアルミニウムで、好ましくは−７８℃〜０℃の温度に冷却しながら処理する。
（ｃ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＮＨ２である）の化合物を、適切なアルデヒド又はケトンにより還元アミノ化して、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、それぞれ、−ＮＨＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はベンジルである）である）の化合物に変換してよい。典型的な還元アミノ化において、反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、場合により酢酸のような酸の存在下で進行する。更なる還元アミノ化を式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＮＨＲｃである）の化合物で実施して、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、それぞれ、−ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｒｃは、上記と同義であり、Ｒｃはそれぞれ同一又は異なってよい）である）の化合物を得てよい。
（ｄ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＮＨＲ５である）の化合物を、ジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中、場合により塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、適切なアシル化又はスルホニル化剤で反応させて、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（それぞれ、式中、Ｒ１は、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７若しくは−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７であるか、又はＲ３は、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７若しくは−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７である）の化合物に変換してよい。
（ｅ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＣＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ以外である）である）の化合物を、加水分解により、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、それぞれ、−ＣＯ２Ｈである）の化合物に変換してよい。典型的には、反応は、エタノール水溶液又は１，４−ジオキサン水溶液のような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で実施される。そのような酸を、アンモニア及びカルボジイミドのような適切なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、第一級アミドに変換してよい。次にそのような第一級アミドを、塩化ホスホリルのような適切な脱水剤で脱水することにより、ニトリルに変換してよい。
（ｆ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＣＯ２Ｈである）の化合物を、クルチウス転位により、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、それぞれ、−ＮＨ２である）の化合物に変換してよい。典型的な手順において、反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジドのような試薬の存在下で実施される。
（ｇ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｓ−である）の化合物を、メタクロロペルオキシ安息香酸のような適切な酸化剤で酸化して、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｘは−ＳＯ−である）の化合物に変換してよい。反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下で実施される。
（ｈ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｓ−である）の化合物を、Ｏｘｏｎｅ（商標）、メタクロロペルオキシ安息香酸又は過酸化水素のような適切な酸化剤と反応させて、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｘは−ＳＯ２−である）の化合物に変換してよい。典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｓ−である）の化合物の溶液を、メタクロロペルオキシ安息香酸で処理する。
（ｉ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３は、式Ｒ６の複素環基を含む）の化合物を、式（Ｉｂ）／（Ｉ）の他の化合物又はその他のいずれかから、当業者に周知の標準複素環形成反応（例えば、Ｇｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ又はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｃ．Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅ．Ｆ．Ｖ． Ｓｃｒｉｖｅｎ． Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１１参照）により調製してよい。例えば、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ２は（２−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）メチルである）の化合物は、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ２はＨである）の化合物を、メチル４−クロロアセトアセタート、次にグアニジン塩酸塩と連続して反応させて調製してよい。
（ｊ）式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、式Ｒ６のＮ結合複素環基である）の化合物を、式（Ｉｂ）／（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、それぞれ−ＮＨ２である）の化合物から、当業者に周知の標準複素環形成反応（例えば、Ｇｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ 又は Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｃ．Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅ．Ｆ．Ｖ． Ｓｃｒｉｖｅｎ． Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１１参照）により調製してよい。
【０１１０】
−ＯＨ、−ＮＨ−又はＮＨ２基を含む式（Ｉｂ）／（Ｉ）の化合物は、−ＯＰ１、−ＮＰ１−又は−ＮＨＰ１基（ここで、Ｐ１は適切な保護基である）をそれぞれ有する、対応する化合物の脱保護により調製してよい。適切な保護基の例は、当業者に明白であろう〔例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， １９９１． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ を参照〕。−ＯＰ１、−ＮＰ１−又は−ＮＨＰ１基を有するそのような化合物を、必要な変更を加えて、上記の経路を使用して調製してよい。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は単独で投与できるが、一般的に、意図される投与経路及び標準薬務を考慮して選択される適切な薬学的な賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１１２】
例えば、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は、即時、遅延、調節、持続、拍動又は制御放出適用のため、風味料又は着色剤を含んでよい、錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ゲル剤、フィルム剤、腔坐剤、エリキシル剤、溶剤又は懸濁剤の剤形で経口、口腔又は舌下投与できる。式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は、急速分散若しくは急速溶解投与形態、又は高エネルギー分散若しくは被覆粒子の形態で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物の適切な製剤は、所望により、被覆又は非被覆形態であってよい。
【０１１３】
そのような固体医薬組成物、例えば錠剤は、微晶質セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二塩基カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）のような賦形剤、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム及び特定の錯体ケイ酸塩のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒結合剤を含んでよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような潤滑剤を含んでよい。
【０１１４】
一般的な例
錠剤の配合には、典型的には活性化合物約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇが含まれるが、錠剤の充填重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であってよい。錠剤１０ｍｇの配合の例を下記に示す。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｗ
式（Ｉ）／（Ｉｂ）の化合物又は塩　　　　　　　１０．０００＊
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６４．１２５
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　３．０００
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１．５００
＊薬剤活性に応じて量を調整
【０１１５】
錠剤は、標準的方法、例えば、直接圧縮又は湿式若しくは乾式粒状化法により製造される。錠剤コアは適切な保護被膜で塗膜されてよい。
【０１１６】
同様の種類の固体組成物も、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセルに充填剤として使用してよい。この点で好ましい賦形剤には、乳糖、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤には、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物を、種々の甘味料又は着香剤、着色剤又は色素と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤と、並びにこれらの混合物と組み合わせてよい。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は、また、非経口、例えば静脈内、動脈内、腹膜内、髄膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内若しくは皮下投与できるか、又は注入若しくは無針注射法により投与してもよい。そのような非経口投与のため、他の物質、例えば、溶剤を血液に対して等張にするために十分な塩又はグルコースを含んでよい滅菌水溶剤の形態で使用することが最良である。水性溶液を、必要であれば適切に緩衝（好ましくはｐＨ３〜９）するべきである。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。
【０１１８】
ヒトの患者への経口及び非経口投与のため、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物の１日あたりの投与量は、通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（単回用量又は分割用量）である。
【０１１９】
したがって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物の錠剤又はカプセル剤は、適切であれば、単回投与又は一度に２回以上投与するために活性化合物１〜５００ｍｇを含んでよい。いずれにしても医師が、あらゆる個別の患者のために最も適する実際の用量を決定し、それは、特定の患者の年齢、体重及び応答により変更される。上記の投与量は、平均的な事例を例示している。より多い投与範囲又はより少ない投与範囲が利益を得る個別の事例もありうることは当然であり、そのような場合も本発明の範囲内である。当業者には、特定の状態の処置において、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物が、必要であるか又は望まれるならば、単回用量として摂取してよいことが理解されるであろう。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は、また、鼻腔内投与又は吸入投与することができ、乾燥粉末吸入器の形態又は加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器若しくはネブライザーからのエアロゾルスプレーの存在形態で、適切な噴射剤、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ〔商標〕）若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ〔商標〕）のようなジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切なガスを用いるか、又は用いないで都合よく送達される。加圧エアロゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を備えることにより決定されてよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーは、例えば、エタノールと溶媒として噴射剤との混合物を使用する活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでよく、更に潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含んでよい。吸入器又は吸入用機器に使用されるカプセル剤及びカートリッジ剤（例えば、ゼラチン製）は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物の粉末混合物及び乳糖若しくはデンプンのような適切な粉末基剤を含んで製剤してよい。
【０１２１】
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は、坐剤若しくはペッサリーの形態で投与することができるか、又はゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶剤、クリーム剤、軟膏若しくは粉剤の形態で局所的に適用してよい。式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は、例えば、皮膚パッチを使用して皮膚又は経皮投与してもよい。これらは肺又は直腸経由で投与してもよい。
【０１２２】
これらは、また、眼経由で投与してよい。眼科使用のため、化合物は、等張でｐＨを調整した滅菌食塩水中の超微粉懸濁液として、好ましくは等張でｐＨを調整した滅菌食塩水中の溶液として、又は場合によりベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤と組み合わせて配合することができる。あるいはまた、ペトロラクタムのような軟膏として配合してよい。
【０１２３】
皮膚への局所適用のため、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は、例えば下記のもの（鉱油、ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水）の１種以上の混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として配合できる。あるいはまた、例えば下記のもの（鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテルアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水）の１種以上の混合物中に懸濁又は溶解した適切なローション剤又はクリーム剤として配合できる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物は、また、シクロデキストリンと組み合わせて使用してよい。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接及び非包接錯体を形成することが知られている。薬剤シクロデキストリン錯体の形成は、薬剤分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能及び／又は安定性を変更できる。薬剤シクロデキストリン錯体は、一般的に、多くの投与形態及び投与経路のために有用である。薬剤との直接の錯体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用してよい。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンが最も慣用的に使用され、適切な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８ 及び ＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１２５】
処置についての本明細書中の参照は、全て、治療、対症及び予防処置が含まれることを理解すべきである。
【０１２６】
経口投与が好ましい。
【０１２７】
本発明の化合物を追加の治療剤の１種以上と組み合わせて共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）することを含む実施態様、及び本発明の化合物を追加の治療剤の１種以上と共に含有する組成物が本発明の範囲内に含まれる。そのような併用治療は、あらゆる単一療法に対して耐性をもつ菌株に急速に進化するＨＩＶ及び関連するレトロウイルスによる感染の処置に特に有用である。あるいはまた、追加の治療剤が、本発明の化合物で処置されている疾患の結果又はそれに付随する疾患及び状態を処置するために望ましい。例えば、ＨＩＶ又は関連するレトロウイルス感染の処置において、処置を受けている患者の免疫無防備状態の結果として起こる日和見感染、新生物及び他の状態を追加的に処置するために望ましい。
【０１２８】
本発明の好ましい組み合わせには、上記で定義された式（Ｉ）の化合物若しくは式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩と、
（ａ）ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル、コンビビル若しくはトリジビルのような逆転写酵素インヒビターの１種以上；
（ｂ）ネビラピン、デラビルジン若しくはエファビレンツのような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの１種以上；
（ｃ）インダニビル、リトナビル、サキナビル若しくはネルフィナビルのようなＨＩＶプロテアーゼインヒビターの１種以上：
（ｄ）ＴＡＫ−７７９若しくはＳＣＨ−３５１１２５のようなＣＣＲ５アンタゴニストの１種以上；
（ｅ）ＡＭＤ−３１００のようなＣＸＣＲ４アンタゴニストの１種以上；
（ｆ）インテグラーゼインヒビターの１種以上；
（ｇ）Ｔ−２０若しくはＴ−１２４９のようなウイルス融合のインヒビターの１種以上；
（ｈ）ＫＮＩ−２７２、アンプレナビル、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、Ｓ−１１５３、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０若しくはＴＭＣ−１２５のような臨床試験用薬剤の１種以上；又は
（ｉ）フルコナゾールのような抗真菌若しくは抗菌剤の１種以上との同時又は連続処理が含まれる。
【０１２９】
本発明の化合物の逆転写酵素インヒビターとして及びＨＩＶ感染を処置する薬剤としての活性は、下記のアッセイを使用して測定できる。
【０１３０】
Ａ．ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害
本発明の化合物の逆転写酵素活性は下記のようにしてアッセイできる。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）に発現させて得られた、精製した組換え型ＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ、ＥＣ、２．７．７．４９）を使用して、Ｐｏｌｙ（ｒＡ）−ｏｌｉｇｏ（ｄＴ） Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ［３Ｈ］−ＳＰＡ酵素アッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＮＫ９０２０）又は ［３Ｈ］−フラッシュプレート酵素アッセイ系（ＮＥＮ−ＳＭＰ １０３）のいずれかを使用し、製造会社の勧告に従って、多量のサンプルをアッセイする９６ウエルプレートアッセイ系を確立した。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、適切な緩衝剤で５％最終ＤＭＳＯ濃度に希釈した。阻害活性をＤＭＳＯ対照と比較した阻害率として表わした。化合物が逆転写酵素を５０％阻害した濃度を、化合物のＩＣ５０で表わした。
【０１３１】
Ｂ．抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）細胞培養アッセイ
本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性は、下記の手順によりアッセイできる。
１）ＳｕｐＴ１細胞を、１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地で培養し、使用の日に増殖期になるように分離した。
２）化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、上記の培養培地で所定の濃度に希釈し、９６ウエルマイクロタイタープレートに２０μｌアリコートで分配した（０．１％ＤＭＳＯ最終濃度）。
３）感染細胞を調製するため、ＲＦウイルス（ＴＣＩＤ５０　１０７／ｍｌ）１００μｌを１０６細胞に加え、３７℃で１時間インキュベートした。次に細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、培養培地に２．２×１０５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。これらの感染細胞１８０μｌを、化合物を含有する９６ウエルプレートのウエルに移した。
４）プレートをＣＯ２インキュベーター中、３７℃で４日間インキュベートした。細胞生存率を製造会社の勧告に従って測定した（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ａｓｓａｙ − Ｐｒｏｍｅｇａ （ｃａｔ ｎｏ： Ｇ５４３０）。化合物がウイルスの細胞毒性効果を５０％阻害した濃度を、ＥＣ５０で表わした。
【０１３２】
したがって本発明は、
（ｉ）逆転写酵素インヒビター若しくはモジュレーターの調製における式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉｂ）の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の使用；
（ｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉｂ）の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の使用；
（ｉｉｉ）逆転写酵素インヒビターとして使用される式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉｂ）の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物；
（ｉｖ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置に使用される式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉｂ）の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物；
（ｖ）逆転写酵素を阻害することにより処置可能な障害の処置又は予防の方法であって、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉｂ）の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法；
（ｖｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉｂ）の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法；
（ｖｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物；
（ｖｉｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法；
（ｉｘ）式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物を、薬学的に許容されうる賦形剤、稀釈剤若しくは担体と一緒に含む医薬組成物；
（ｘ）薬剤として使用するための、式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物又はその組成物を提供する。
【０１３３】
下記の実施例は、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物の調製を説明する。そこで使用される特定の中間体の合成は、実施例の後に続く調製例の項で記載されている。
【０１３４】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全て提示された構造と一致した。特性化学シフト（δ）は、主要なピークを示す慣用の略記、例えば、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは広帯域を使用してテトラメチルシランからの低磁場を百万分率で示す。下記の略記を使用した：ＨＲＭＳは高分解能質量分析；ｈｐｌｃは高速液体クロマトグラフィー；ｎＯｅは核オーバーハウザー効果；ｍ．ｐ．は融点；ｈは時間；Ｅｔはエチル；ＣＤＣｌ３はジュウテロクロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯはジュウテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤはジュウテロメタノール；ＴＨＦはテトラヒドロフラン。「０．８８０アンモニア溶液」は、比重０．８８を有するアンモニアの濃縮水溶液を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用される場合、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣが言及され、Ｒｆは、化合物が移動する距離をＴＬＣプレート上の前面で溶媒が移動する距離により割った値である。実施例の特定の場合において、生成物において位置異性の可能性がある。特定の実施例、例えば実施例７及び１３の構造は、ｎＯｅ試験により実証されている。他の実施例の位置化学は、そのＮＭＲスペクトルにおける特性シフトを、実施例７及び１３のＮＭＲスペクトルにおける対応するシフトと比較して割り当てた。
【０１３５】
実施例１
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０１３６】
【化３０】
2004502760.tif 000011
【０１３７】
無水エーテル（３．５ｍｌ）中の実施例７のエステル（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した無水エーテル（２ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１７．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で加えた。−７８℃で１時間、０℃で１時間撹拌した後、反応を水（５ｍｌ）でクエンチし、次にエーテル（３０ｍｌ）と塩酸水溶液（ｐＨ＝３、３０ｍｌ）に分配し、水層をエーテル（２×３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（２：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１６．３ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．７７〜７８℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）：δ ＝ １．１８ （ｄ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （７重線， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）
ＨＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３２７．１０２６（計算値３２７．１０２６）
【０１３８】
実施例２〜６
一般式：
【０１３９】
【化３１】
2004502760.tif 000012
【０１４０】
の下記に表示した例の化合物を、適切なエステルを使用して実施例１と同様の方法により調製した。
【０１４１】
【表１】
2004502760.tif 000013
2004502760.tif 000014
【０１４２】
実施例７及び８
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート（実施例７）
【０１４３】
【化３２】
2004502760.tif 000015
【０１４４】
方法Ａ：
エタノール（２２７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）中のナトリウムエトキシド２１重量／容量％の溶液を、無水エタノール（１ｍｌ）中の実施例１７のピラゾール（１７２．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）（密閉反応容器：Ｐｉｅｒｃｅ ＆ Ｗａｒｒｉｎｅｒ （ＵＫ） Ｌｔｄより入手可能）中、室温で滴加した。ブロモ酢酸エチル（１３６μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）を密閉し、８０℃で２時間加熱し、次に室温で１６時間撹拌した。更にエタノール（２２７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）中のナトリウムエトキシド及びブロモ酢酸エチル（１３６μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、密閉した混合物を更に７時間加熱した。室温に冷却した後、更にエタノール（２２７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）中のナトリウムエトキシド及びブロモ酢酸エチル（１３６μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、密閉した混合物を更に１０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）に分配し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物（３２１ｍｇ）を、ペンタン：酢酸エチル（７：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７（１７５．３ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．９０〜９２℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１８ （ｄ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （７重線， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）
この構造をｎＯｅ試験により確認した。
ＨＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３６９．１１３５（計算値３６９．１１３１）
【０１４５】
方法Ｂ：
エタノール（１ｍｌ）中の調製例１のβ−ジケトン（２４５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、エチルヒドラジノアセタート塩酸塩（１３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３１μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、８０℃で２４時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（５：１、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７（２８．６ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．９４〜９５℃として得た。
【０１４６】
カラムを更に溶離して、エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート（実施例８）（２２８．８ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
【０１４７】
【化３３】
2004502760.tif 000016
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１９ （ｄ， ６Ｈ）， １．２８ （ｔ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （７重線， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）
この構造をｎＯｅ試験により確認した。
ＨＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３６９．１１３４（計算値 ３６９．１１３１）
【０１４９】
実施例９〜１０
一般式：
【０１５０】
【化３４】
2004502760.tif 000017
【０１５１】
の下記に表示した例の化合物を、適切なピラゾールを使用して実施例７の方法Ａと同様の方法により調製した。
【０１５２】
【表２】
2004502760.tif 000018
【０１５３】
実施例１１
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１５４】
【化３５】
2004502760.tif 000019
【０１５５】
ヒドラジン水和物（１８７μＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．５ｍｌ）中の調製例５のβ−ジケトン（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、室温で加えた。Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）を密閉し、混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮すると、油状で白色の固体（１ｇ）が残り、これを、ジクロロメタン：メタノール（９８：２、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得て、それをジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）から再結晶させて、標記化合物（１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ分析により、調製例５を通して運ばれた少量（約１０％）のモノ脱塩素化不純物が明らかになった。この不純物は、ｈｐｌｃ（１５０×２１．２ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８５ミクロンカラム、ジエチルアミン：メタノール（９０：１０、容量）水溶液０．１容量％からジエチルアミン：メタノール（１０：９０、容量）水溶液０．１容量％の溶媒勾配）により除去され、純粋な標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２０ （ｔ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｑ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２８３
微量分析：実測値： Ｃ， ５９．５３： Ｈ， ５．７１； Ｎ， ９．８２． Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ 要求数値 Ｃ， ５９．３８； Ｈ， ５．６９； Ｎ， ９．８９％
【０１５６】
実施例１２
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０１５７】
【化３６】
2004502760.tif 000020
【０１５８】
エタノール（１ｍｌ）中の調製例４（３０２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジケトンの撹拌した懸濁液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（８１μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、１００℃で６時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（１：２、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（１：５、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（３５１ｍｇ）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２９９
微量分析：実測値： Ｃ， ５６．１５： Ｈ， ５．３８； Ｎ， ９．２７． Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ 要求数値 Ｃ， ５６．２０； Ｈ， ５．３９； Ｎ， ９．３６％
【０１５９】
ＬＣＭＳ分析により、調製例４の還元工程から生じたが、その段階では検出されなかったと推定される少量（＜１０％）の脱塩素化不純物が明らかになった。生成物の一部（１９０ｍｇ）をエタノール：水（２：１、容量）（３ｍｌ）から再結晶させて、白色の固体（１５０ｍｇ）を得た。次にＬＣＭＳ分析により極めて微量（＜５％）のモノ塩素化生成物が明らかになった。この過剰還元は、調製例６の代替還元手順を使用することにより、恐らく避けることができるであろう。
【０１６０】
実施例１３
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０１６１】
【化３７】
2004502760.tif 000021
【０１６２】
エタノール（２ｍｌ）中の調製例６（７６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のジケトンの溶液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１８μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール（９９：１、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６２ｍｇ）をオフホワイト色の固体、ｍ．ｐ．９１〜９３℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）。この構造を ｎＯｅ 試験により確認した。
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３５３
微量分析：実測値： Ｃ， ４７．６６： Ｈ， ３．７５； Ｎ， ７．７８． Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ 要求数値 Ｃ， ４７．６１； Ｈ， ３．７１； Ｎ， ７．９３％
【０１６３】
実施例１４
２−｛４−〔（４−クロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
【０１６４】
【化３８】
2004502760.tif 000022
【０１６５】
標記化合物を、粗生成物をジイソプロピルエーテル（約２５ｍｌ）から再結晶させて精製する以外は、３−（４−クロロフェニルチオ）ペンタン−２，４−ジオンを使用し、実施例１３と同様の方法により調製して、淡黄色の結晶、ｍ．ｐ．８８．９〜９０．３℃を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２８２
微量分析：実測値： Ｃ， ５４．９２： Ｈ， ５．３９； Ｎ， ９．９１． Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２ＯＳ 要求数値 Ｃ， ５５．２２； Ｈ， ５．３５； Ｎ， ９．９１％
【０１６６】
実施例１５
エチル〔４−（３−クロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート
【０１６７】
【化３９】
2004502760.tif 000023
【０１６８】
標記化合物を、実施例２０のピラゾールを使用して、実施例７の方法Ａと同様の方法により調製し、ペンタン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１３ （ｄ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３３５
【０１６９】
実施例１６
エチル〔４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート
【０１７０】
【化４０】
2004502760.tif 000024
【０１７１】
標記化合物を、実施例１８のピラゾールを使用して、実施例７の方法Ａと同様の方法により調製し、黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１６ （ｄ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （７重線， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｍ， ３Ｈ）
ＨＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３３７．１７１９（計算値 ３３７．１７２２）
【０１７２】
実施例１７
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１７３】
【化４１】
2004502760.tif 000025
【０１７４】
ヒドラジン水和物（５０．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１ｍｌ）中の調製例１のβ−ジケトン（２８７．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（登録商標）中、室温で滴加した。Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）を密閉し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（３：１、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（２：１、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２２５．６ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ １．１０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （７重線， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２８５
【０１７５】
実施例１８
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１７６】
【化４２】
2004502760.tif 000026
【０１７７】
標記化合物を、調製例２のβ−ジケトンを使用して、実施例１７と同様の方法により調製し、ペンタン：酢酸エチル（２：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （７重線， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２５１
【０１７８】
実施例１９
４−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１７９】
【化４３】
2004502760.tif 000027
【０１８０】
標記化合物を、調製例３のβ−ジケトンを使用して、実施例１７と同様の方法により調製し、ペンタン：酢酸エチル（３：１、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（２：１、容量）の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２２ （ｄ， ６Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （７重線， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２３３
【０１８１】
実施例２０
４−（３−クロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１８２】
【化４４】
2004502760.tif 000028
【０１８３】
標記化合物を、調製例７のβ−ジケトンを使用して、実施例１１と同様の方法により調製し、ペンタン：酢酸エチル（５：１、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（３：１、容量）の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１９ （ｄ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４−６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）： ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２４９
【０１８４】
実施例２１
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
【０１８５】
【化４５】
2004502760.tif 000029
【０１８６】
調製例１５のβ−ジケトン（７５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２７ｍｌ）中の２−ヒドロキシエチルヒドラジン（２０２μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加え、得られた黄色の溶液を還流下、２２時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた淡黄色の固体を、メタノール：ジクロロメタン（２：９８、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７２９ｍｇ）を白色の粉末、ｍ．ｐ．１１８〜１２０℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｔ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３１７
微量分析：実測値： Ｃ， ４９．１３： Ｈ， ４．４５； Ｎ， ８．５９． Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ 要求数値 Ｃ， ４９．２２； Ｈ， ４．４５； Ｎ， ８．８３％
【０１８７】
実施例２２
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
【０１８８】
【化４６】
2004502760.tif 000030
【０１８９】
水中の Ｏｘｏｎｅ（商標）（５８１ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２．５ｍｌ）中の実施例２１の硫化物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に０℃で加え、粘性で白色の懸濁液を得た。冷却浴を除去し、更にメタノール（２．５ｍｌ）を加えて溶解と撹拌を助けた。混合物を室温で２時間３０分、５０℃で２４時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に分配した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体（１９５ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲル上で予備吸収させ、メタノール：ジクロロメタン（２：９８、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１７５ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１９９〜２００℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， ２Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３４９
微量分析：実測値： Ｃ， ４４．６２： Ｈ， ４．０３； Ｎ， ７．９６． Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ 要求数値 Ｃ， ４４．７１； Ｈ， ４．０４； Ｎ， ８．０２％
【０１９０】
実施例２３
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１９１】
【化４７】
2004502760.tif 000031
【０１９２】
エタノール（３ｍｌ）中の調製例４のβ−ジケトン（１．０１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、ヒドラジン水和物（２０８μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、１００℃で３時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、メタノール：ジクロロメタン（２：９８、容量）、次にメタノール：ジクロロメタン（５：９５、容量）で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４８５ｍｇ）を淡黄色の固体、ｍ．ｐ．１３３〜１３４℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２５５
微量分析：実測値： Ｃ， ５６．７２： Ｈ， ４．７９； Ｎ， １０．９０． Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２ 要求数値 Ｃ， ５６．４９； Ｈ， ４．７４； Ｎ， １０．９８％
【０１９３】
生成物のＬＣＭＳ分析により、調製例４の還元工程から生じたが、その段階では検出されなかったと推定される少量（＜２０％）の脱塩素化不純物が明らかになった。この過剰還元は、調製例６の代替還元手順を使用することにより、避けることができるであろう。
【０１９４】
実施例２４
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタンアミン
【０１９５】
【化４８】
2004502760.tif 000032
【０１９６】
トルエン（１ｍｌ）中の実施例２３のピラゾール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２−クロロエチルアミン塩酸塩（１３６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、１２０℃で１８時間加熱した。冷却した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン：アンモニア（５：９５：０．５、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４５ｍｇ）を白色の結晶、ｍ．ｐ．７０〜７２℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２９８
【０１９７】
実施例２５及び２６
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール（実施例２５）及び２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール（実施例２６）
【０１９８】
【化４９】
2004502760.tif 000033
【０１９９】
エタノール（５ｍｌ）中の調製例１７のβ−ジケトン（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（４１μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、９０℃で５時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン（０：１００、容量）、次にメタノール：ジクロロメタン（０．５：９９．５、容量）の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムから溶離した極性の弱い生成物は、無色の油状物（４０ｍｇ）として単離した２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノールであり、それを放置して凝固させた。ｍ．ｐ．７０〜７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０３ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３６７
微量分析：実測値： Ｃ， ４８．８６： Ｈ， ４．０７； Ｎ， ７．４５． Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ 要求数値 Ｃ， ４９．０７； Ｈ， ４．１２； Ｎ， ７．４３％
【０２００】
カラムから溶離した極性の強い生成物を、アセトニトリル：ジクロロメタン（５：９５、容量）、次にアセトニトリル：ジクロロメタン（１０：９０、容量）の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノールを無色の油状物（１０ｍｇ）として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１７ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３６７
【０２０１】
実施例２７及び２８
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール（実施例２７）及び２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール（実施例２８）
【０２０２】
【化５０】
2004502760.tif 000034
【０２０３】
エタノール（５ｍｌ）中の調製例２０のβ−ジケトン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（８１μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１８時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。２個の異性体をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ ２５ｃｍ×２ｃｍカラム；移動相、ヘキサン８０容量％、イソプロピルアルコール２０容量％；流量１０ｍｌ／ｍｉｎ）により分離した。主要な異性体を白色の固体（６０ｍｇ、保持時間１２．４分間）、ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃として単離し、ｎＯｅ試験により２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノールであることを示した。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３１３
【０２０４】
主要でない異性体は、２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノールであることが示され、白色の固体（１０ｍｇ、保持時間１０．０分間）、ｍ．ｐ．１００〜１０１℃として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３１３
【０２０５】
実施例２９
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（ジメチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０２０６】
【化５１】
2004502760.tif 000035
【０２０７】
ジクロロメタン（０．３ｍｌ）中の実施例８７のアミン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（８．０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いてパラホルムアルデヒド（４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。酢酸（３．５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、更に１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。更にパラホルムアルデヒド（２．２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９８：２：０．５）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（４．５ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ， （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ３４６
【０２０８】
実施例３０
２−〔４−（３，５−ジメチルベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０２０９】
【化５２】
2004502760.tif 000036
【０２１０】
標記化合物を、調製例２４のβ−ジケトンを使用して、実施例２５と同様の方法により調製した。粗物質を、メタノール：ジクロロメタン（２：９８、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。ｍ．ｐ．４９．５〜５１．５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０３ （ｔ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ６，８４ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２８７
【０２１１】
実施例３１
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０２１２】
【化５３】
2004502760.tif 000037
【０２１３】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の実施例８８のエステル（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を０℃で滴加して処理し、得られた混合物を室温に温めさせ、この温度で更に３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物（３４ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３１５
【０２１４】
実施例３２
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−（２−フリル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０２１５】
【化５４】
2004502760.tif 000038
【０２１６】
エタノール（３８ｍｌ）中の調製例２７のβ−ジケトン（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（２３９μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で１８時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン：酢酸エチル（２：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを放置して凝固させた（７０３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤｌ３）：δ ＝ ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｔ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｄ， １Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３５１
微量分析：実測値： Ｃ， ５８．１２： Ｈ， ４．６３； Ｎ， ７．８４． Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ５８．１３； Ｈ， ４．５９； Ｎ， ７．９８％
【０２１７】
実施例３３
（３，５−ジクロロフェニル）〔３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メタノン
【０２１８】
【化５５】
2004502760.tif 000039
【０２１９】
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の調製例３２の保護アルコール（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）により窒素雰囲気下、室温で処理した。反応混合物を１８時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を、シクロヘキサン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３０ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１３３．５〜１３４．４℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３４１
微量分析：実測値： Ｃ， ５６．０３： Ｈ， ５．２８； Ｎ， ８．１３． Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２要求数値Ｃ， ５６．３２； Ｈ， ５．３２； Ｎ， ８．２１％
【０２２０】
実施例３４
（±）−２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）（メトキシ）メチル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
【０２２１】
【化５６】
2004502760.tif 000040
【０２２２】
標記化合物を、調製例３３の保護アルコールを使用して、実施例３３と同様の方法により調製した。粗物質を、シクロヘキサン：酢酸エチル（５：１、容量）からシクロヘキサン：酢酸エチル（１：２、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．００ （ｔ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３５７
【０２２３】
実施例３５
２−〔４−（２，６−ジフルオロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０２２４】
【化５７】
2004502760.tif 000041
【０２２５】
調製例３５のβ−ジケトン（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（２４μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びエタノール（３５０μＬ）の混合物を、密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、８０℃で１８時間加熱した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン：酢酸エチル（２：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６７ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．７０〜７１℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．００ （ｔ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｑ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２９５
微量分析：実測値： Ｃ， ６５．２０： Ｈ， ６．８７； Ｎ， ９．４８． Ｃ１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ 要求数値 Ｃ， ６５．２９； Ｈ， ６．８５； Ｎ， ９．５２％
【０２２６】
実施例３６
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチルカルバマート
【０２２７】
【化５８】
2004502760.tif 000042
【０２２８】
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の実施例２のアルコール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアナート（２２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、滴加して処理した。０℃で１．５時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温めさせ、１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４２ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１４５〜１４７℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０２ （ｔ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３７０
微量分析：実測値： Ｃ， ５４．９５： Ｈ， ５．６５； Ｎ， １１．２０． Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ５５．１４； Ｈ， ５．７２； Ｎ， １１．３５％
【０２２９】
実施例３７及び３８
メチル３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロパノアート（実施例３７）
【０２３０】
【化５９】
2004502760.tif 000043
【０２３１】
エタノール（１ｍｌ）中の実施例１１のピラゾール（１９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％ｗ／ｖ ）（２６１μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、次にメチル−３−ブロモプロピオナート（１５３μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、７０℃で１８時間加熱した。３日間かけて、更なるナトリウムエトキシド（２．６５当量）及びメチル−３−ブロモプロピオナート（６．０当量）を加え、反応を同じ条件下で維持した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２個の生成物を得た。
【０２３２】
カラムから溶離した第１の化合物は、淡黄色の油状物（１５０ｍｇ）として単離されたエチル３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロパノアート（実施例３８）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０６ （ｔ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３８３
質量精度：実測値 ３８３．１２８４ ［ＭＨ＋］； Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２ 要求数値 ３８３．１２８８ ［ＭＨ＋］
【０２３３】
溶離した第２の化合物は、無色の油状物として単離した実施例３７（２１ｍｇ）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ １．０６ （ｔ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ５Ｈ）， ４．３１ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３６９
質量精度：実測値 ３６９．１１２８ ［ＭＨ＋］； Ｃ１８Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２ 要求数値 ３６９．１１３１ ［ＭＨ＋］
【０２３４】
実施例３９
３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロパンアミド
【０２３５】
【化６０】
2004502760.tif 000044
【０２３６】
メタノール（１．２ｍｌ）中アンモニア飽和溶液中の実施例３８（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエチルエステルの溶液を、密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、９０℃で１８時間加熱した。 更にメタノール（１．０ｍｌ）中の飽和アンモニアを加え、反応混合物を９０℃で３日間撹拌した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５０ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１４０〜１４２℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．００ （ｔ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｔ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）： ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３５４
微量分析：実測値： Ｃ， ５７．５１： Ｈ， ６．０１； Ｎ， １１．５７． Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ 要求数値 Ｃ， ５７．６３； Ｈ， ５．９７； Ｎ， １１．８６％
【０２３７】
実施例４０
３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕−１−プロパノール
【０２３８】
【化６１】
2004502760.tif 000045
【０２３９】
ジエチルエーテル（２ｍｌ）中の実施例３８のエチルエステル（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１７０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、窒素雰囲気下、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に温めさせ、この温度で１時間撹拌した。反応を数滴の水でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルと希塩酸水溶液に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン：酢酸エチル（１：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３９ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．５６〜５９℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０５ （ｔ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３４１
微量分析：実測値： Ｃ， ５９．８６： Ｈ， ６．５４； Ｎ， ８．１４． Ｃ１７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ 要求数値 Ｃ， ５９．８３； Ｈ， ６．５０； Ｎ， ８．２１％
【０２４０】
実施例４１
〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕メタノール
【０２４１】
【化６２】
2004502760.tif 000046
【０２４２】
水（１ｍｌ）とエタノール（０．５ｍｌ）中の実施例１１のピラゾール（２８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（１１２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次に反応を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン：酢酸エチル（２：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３１ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１１７〜１１８℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｑ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
微量分析：実測値： Ｃ， ５７．４８： Ｈ， ５．７８； Ｎ， ８．８７． Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ 要求数値 Ｃ， ５７．５２； Ｈ， ５．７９； Ｎ， ８．９４％
【０２４３】
実施例４２
〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕メチルカルバマート
【０２４４】
【化６３】
2004502760.tif 000047
【０２４５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例４１（２８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のアルコールの溶液を０℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアナート（１２８μｌ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。溶液をアルミナのパッド（中性、活性度ＩＩ、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ）に浸漬し、ジクロロメタンで洗浄し、次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質を、シクロヘキサン：酢酸エチル（２：１、容量）からシクロヘキサン：酢酸エチル（１：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３８ｍｇ）を固体、ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０３ （ｔ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｑ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３５６
微量分析：実測値： Ｃ， ５４．０４： Ｈ， ５．３９； Ｎ， １１．６５． Ｃ１６Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ５３．９４； Ｈ， ５．３８； Ｎ， １１．７９％
【０２４６】
実施例４３
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタンアミン
【０２４７】
【化６４】
2004502760.tif 000048
【０２４８】
実施例１１のピラゾール（５．４７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を２−クロロエチルアミン塩酸塩（２．４６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）と混合し、１５０℃で２０時間適切に加熱した。冷却した後、固体をジクロロメタンと１０％炭酸カリウム水溶液に分配した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０、容量）からジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．３７ｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）：δ ＝ １．０３ （ｔ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３２６
【０２４９】
実施例４４
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝ベンズアミド
【０２５０】
【化６５】
2004502760.tif 000049
【０２５１】
ジメチルホルムアミド（３．７５ｍｌ）中の実施例４３のアミン（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、安息香酸（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４８ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０３ （ｔ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４３０
【０２５２】
実施例４５
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０２５３】
【化６６】
2004502760.tif 000050
【０２５４】
ジメチルホルムアミド（３．７５ｍｌ）中の実施例４３のアミン（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５５ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．００ （ｔ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｔ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４７０
【０２５５】
実施例４６及び４７
エチル４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（実施例４６）
【０２５６】
【化６７】
2004502760.tif 000051
【０２５７】
エタノール（１．３ｍｌ）中の調製例３６のβ−ジケトン（６６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１４５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、８０℃で３時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（３：１、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（１；１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２個の化合物を得た。
【０２５８】
極性の強い物質は、淡黄色の油状物として単離された実施例４６（５８７ｍｇ）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１３ （ｔ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｑ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮａ＋］ ４１１
【０２５９】
極性の弱い物質は、無色の油状物として単離されたエチル４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（実施例４７）（４０ｍｇ）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６１ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３８９
質量精度：実測値 ３８９．０４８１ ［ＭＨ＋］； Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ 要求数値 ３８９．０４８８ ［ＭＨ＋］
【０２６０】
実施例４８
４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【０２６１】
【化６８】
2004502760.tif 000052
【０２６２】
実施例４６（４０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と０．８８０アンモニア溶液の混合物を密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、９０℃で１８時間加熱した。沈殿物を濾取し、水（５ｍｌ）で洗浄して、標記化合物（２７３ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．２１４〜２１６℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ＝ １．１３ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮａ＋］ ３８２
微量分析：実測値： Ｃ， ４６．５９： Ｈ， ４．１０； Ｎ， １１．２３． Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ 要求数値 Ｃ， ４６．６８； Ｈ， ４．２０； Ｎ， １１．６６％
【０２６３】
実施例４９
２−〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０２６４】
【化６９】
2004502760.tif 000053
【０２６５】
テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の実施例４６（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１７０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を１時間で０℃に温めさせ、次に室温に温めさせた。この温度で１８時間撹拌した後、水（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４２ｍｇ）を無色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。ｍ．ｐ．８９〜９０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮａ＋］ ３６９
質量精度：実測値 ３４７．０３８３ ［ＭＨ＋］； Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ 要求数値 ３４７．０３８３ ［ＭＨ＋］
【０２６６】
実施例５０
３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕−１−プロパンアミン
【０２６７】
【化７０】
2004502760.tif 000054
【０２６８】
実施例１１のピラゾール（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１５０℃で２４時間適切に加熱した。冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：０、容量）からジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２０３ｍｇ）を褐色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０４ （ｔ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３４２
【０２６９】
実施例５１
２−〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０２７０】
【化７１】
2004502760.tif 000055
【０２７１】
標記化合物を、粗物質をペンタン：酢酸エチル（１：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する以外は、実施例４７を使用し、実施例４９と同様の方法により調製して、標記化合物を、白色の固体、ｍ．ｐ．１０６〜１０８℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．２０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮａ＋］ ３６９
質量精度：実測値 ３４７．０３９４ ［ＭＨ＋］； Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ 要求数値 ３４７．０３８３ ［ＭＨ＋］
【０２７２】
実施例５２
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０２７３】
【化７２】
2004502760.tif 000056
【０２７４】
標準溶液：実施例４３のアミン（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４．２５ｍｌ）に溶解した。
ジフルオロ酢酸（２．５μｌ、４０μｍｏｌ）を９６ウエルプレート中、アミンの標準溶液（２５０μＬ）で処理し、混合物を１８時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（Ｍａｇｅｌｌｅｎ Ｃ８（２）１５０×１０ｍｍカラム；勾配移動相を使用、５：９５（容量）→９５：５（容量）アセトニトリル：（水９５容量％／トリフルオロ酢酸０．１容量％／アセトニトリル５容量％））により精製した。保持時間：６．０５分間
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４０４
【０２７５】
実施例５３〜７０
一般式：
【０２７６】
【化７３】
2004502760.tif 000057
【０２７７】
の下記に表示した例の化合物を、適切な酸を使用して実施例５２と同様の方法により調製した。
【０２７８】
【表３】
2004502760.tif 000058
2004502760.tif 000059
2004502760.tif 000060
【０２７９】
実施例７１
〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕メチルフェニルイミドジカルボナート
【０２８０】
【化７４】
2004502760.tif 000061
【０２８１】
ジメチルホルムアミド（２５０μＬ）中の実施例４１のアルコール（６．３ｍｇ、２０μｍｏｌ）の溶液を、フェニルイソシアナトホルマート（３．６ｍｇ、２２μｍｏｌ）で処理し、混合物を１．５時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ Ｌｕｎａ Ｃ８（２） １５０×１０ｍｍカラム；勾配移動相を使用、１０：９０（容量）→９５：５（容量）アセトニトリル：（水９５容量％／トリフルオロ酢酸０．１容量％／アセトニトリル５容量％））により精製した。
保持時間：７．６４分間
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４７６
【０２８２】
実施例７２
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素
【０２８３】
【化７５】
2004502760.tif 000062
【０２８４】
ジメチルホルムアミド（２５０μＬ）中の実施例４３のアミン（６．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）の溶液を、２，６−ジフルオロベンゾイルイソシアナート（４．０ｍｇ、２２μｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ Ｌｕｎａ Ｃ８ １５０×１０ｍｍカラム；勾配移動相を使用、１０：９０（容量）→９５：５（容量）アセトニトリル：（水９５容量％／トリフルオロ酢酸０．１容量％／アセトニトリル５容量％））により精製した。
保持時間：６．８〜７．４分間
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ５０９
【０２８５】
実施例７３〜７４
一般式：
【０２８６】
【化７６】
2004502760.tif 000063
【０２８７】
の下記に表示した例の化合物を、適切なイソシアナートを使用して実施例７２と同様の方法により調製した。
【０２８８】
【表４】
2004502760.tif 000064
【０２８９】
実施例７５
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンスルホンアミド
【０２９０】
【化７７】
2004502760.tif 000065
【０２９１】
ジメチルホルムアミド（２５０μＬ）中の実施例４３のアミン（６．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６μｌ、４０μｍｏｌ）の溶液を、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンスルホニルクロリド（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５６， ７８， ４０１）（０．８ｍｇ、４．０μｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ Ｌｕｎａ Ｃ８ １５０×１０ｍｍカラム；勾配移動相を使用、１０：９０（容量）→９５：５（容量）アセトニトリル：（水９５容量％／トリフルオロ酢酸０．１容量％／アセトニトリル５容量％））により精製した。
保持時間：６．００分間
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ５００
【０２９２】
実施例７６
エチル４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【０２９３】
【化７８】
2004502760.tif 000066
【０２９４】
エタノール（３ｍｌ）中の調製例３６のβ−ジケトン（２．００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒドラジン一水和物（２７８μｌ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、８０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物を水に溶解し、得られた溶液をジクロロメタン、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル（５：１、容量）、次にシクロヘキサン：酢酸エチル（３：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油性で白色の固体として得た。この物質をペンタンで洗浄し、濾過により白色の固体を収集し、自然乾燥させて、標記化合物（４５０ｍｇ）、ｍ．ｐ．１３８〜１３９℃の純粋な試料を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７２ （ｑ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｑ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ＋］ ３４３
微量分析：実測値： Ｃ， ４８．５３： Ｈ， ３．９５； Ｎ， ８．００． Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ 要求数値Ｃ， ４８．７１； Ｈ， ４．０９； Ｎ， ８．１１％
【０２９５】
実施例７７
〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセトニトリル
【０２９６】
【化７９】
2004502760.tif 000067
【０２９７】
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の調製例３９の保護アルコール（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応混合物を３時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３０ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．８４〜８５℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｑ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ＋］ ３５４
微量分析：実測値： Ｃ， ５０．８６： Ｈ， ４．２８； Ｎ， １１．７０． Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ 要求数値 Ｃ， ５０．５７； Ｈ， ４．２４； Ｎ， １１．７９％
【０２９８】
実施例７８
〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセトニトリル
【０２９９】
【化８０】
2004502760.tif 000068
【０３００】
メタノール（２ｍｌ）中の調製例３９のピラゾール（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（３ｍｌ）、続いてメタクロロペルオキシ安息香酸（６０％ｗ／ｗ）（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物をジクロロメタンと水に分配した。水性成分を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色の固体を得た。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のこの物質の撹拌した溶液に、水（２ｍｌ）、続いて酢酸（２ｍｌ）を加えた。室温で１８時間後、混合物を水とジクロロメタンに分配し、水性成分を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（２：１、容量）、続いてシクロヘキサン：酢酸エチル（１：１、容量）で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４５ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１１７〜１１８℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｔ， １Ｈ）， ２．８９ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３８８
微量分析：実測値： Ｃ， ４６．３９： Ｈ， ３．８９； Ｎ， １０．５３． Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ 要求数値 Ｃ， ４６．４０； Ｈ， ３．８９； Ｎ， １０．８２％
【０３０１】
実施例７９
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
【０３０２】
【化８１】
2004502760.tif 000069
【０３０３】
エタノール（１ｍｌ）中の調製例４１のジケトン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１１３μｌ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａ（商標）中、８０℃で４時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（３：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（３４９ｍｇ）、ｍ．ｐ．７７〜７９℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０４ （ｔ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３４５
微量分析：実測値： Ｃ， ５１．８８： Ｈ， ５．２０； Ｎ， ８．０３． Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ 要求数値 Ｃ， ５２．１８； Ｈ， ５．２５； Ｎ， ８．１１％
【０３０４】
実施例８０
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３０５】
【化８２】
2004502760.tif 000070
【０３０６】
エタノール（５０ｍｌ）中の調製例４３のニトリル（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒドラジン一水和物（１００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で加熱した。１５時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（２５０ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ＝ １．０５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）． ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３４５
【０３０７】
実施例８１
エチル−４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマート
【０３０８】
【化８３】
2004502760.tif 000071
【０３０９】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の調製例４４のピラゾール（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、クロロギ酸エチル（４０μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で加熱した。１５時間後、溶液を減圧下で濃縮した。ピリジン（２ｍｌ）中の残渣の溶液に、クロロギ酸エチル（４０μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７日間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９８：２：０．２、容量）で溶離しながら、シリカを通して濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、酢酸（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に溶解した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１８ｍｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ １．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ＋］ ３８４
【０３１０】
実施例８２
Ｎ−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−メトキシアセトアミド
【０３１１】
【化８４】
2004502760.tif 000072
【０３１２】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製例４４のピラゾール（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びメトキシアセチルクロリド（５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、トリエチルアミン（７２μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた橙色の油状物をジクロロメタンと水に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸（２ｍｌ）中の残渣の撹拌した溶液に、水（１ｍｌ）を加えた。室温で３日後、混合物を６０℃で加熱した。４時間後、溶液を室温に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機相を分離し、水で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。標記化合物を白色の固体（１００ｍｇ）として単離し、それを更に精製しないで使用した。ｍ．ｐ．１４２〜１４４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）：δ＝ １．３８ （ｔ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３８６
【０３１３】
実施例８３
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−（ジメチルアミノ）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０３１４】
【化８５】
2004502760.tif 000073
【０３１５】
ギ酸（２ｍｌ）中の調製例４４のピラゾール（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（４６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、還流下で加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン：メタノール（９９：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｑ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３４２
【０３１６】
実施例８４及び８５
エチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（実施例８４）及びエチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（実施例８５）
【０３１７】
【化８６】
2004502760.tif 000074
【０３１８】
標記化合物を、調製例２２のβ−ジケトンを使用して、実施例２７及び２８と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（１：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２個の異性体を得た。
【０３１９】
極性の弱い異性体（実施例８５）：
ｎＯｅ試験によりエチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートであることが示された。白色の固体、ｍ．ｐ．１０５．８〜１０７．５℃として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．３５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｔ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３５７
微量分析：実測値： Ｃ， ５３．８１： Ｈ， ５．０２； Ｎ， ７．５９． Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ 要求数値 Ｃ， ５３．８０； Ｈ， ５．０８； Ｎ， ７．８４％
【０３２０】
極性の強い異性体（実施例８４）：
エチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを白色の固体、１１０．７〜１１２．４℃として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．３５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３５７
微量分析：実測値： Ｃ， ５３．５３： Ｈ， ５．０６； Ｎ， ７．５９． Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ 要求数値 Ｃ， ５３．８０； Ｈ， ５．０８； Ｎ， ７．８４％
【０３２１】
実施例８６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバマート
【０３２２】
【化８７】
2004502760.tif 000075
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブタノール（８．３５ｍｌ）中の調製例２３のカルボン酸（５５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（２４４μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスリルアジド（３９６μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下、還流下で１８時間撹拌した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（１：２、容量）、続いてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ＩＨ）， ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４００
【０３２４】
実施例８７
２−〔３−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０３２５】
【化８８】
2004502760.tif 000076
【０３２６】
１，４−ジオキサン中の実施例８６の保護アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（３２０μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素で処理し、室温で２日間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色の固体であり、塩酸塩（１９．５ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ＝ ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３００
【０３２７】
実施例８８
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート
【０３２８】
【化８９】
2004502760.tif 000077
【０３２９】
トルエン（４ｍｌ）中の調製例２６のエステル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（１５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、次にジエチルアゾジカルボキシラート（６９μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７３ｍｇ）を無色の油状物として得て、それを減圧下で凝固させた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３５７
微量分析：実測値： Ｃ， ５３．６６： Ｈ， ５．０８； Ｎ， ７．８４． Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ 要求数値 Ｃ， ５３．８０； Ｈ， ５．０８； Ｎ， ７．８４％
【０３３０】
実施例８９
２−〔５−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール
【０３３１】
【化９０】
2004502760.tif 000078
【０３３２】
エタノール（５０ｍｌ）中の調製例４３のニトリル（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１５３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で加熱した。１５時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４５０ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１３５℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）：δ＝ ０．９０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｔ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３１４
微量分析：実測値： Ｃ， ５３．３３： Ｈ， ５．５０； Ｎ， １３．２０． Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ 要求数値 Ｃ， ５３．５２； Ｈ， ５．４５； Ｎ， １３．３７％
【０３３３】
実施例９０
５−｛〔３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチル｝イソフタロニトリル
【０３３４】
【化９１】
2004502760.tif 000079
【０３３５】
２−ヒドロキシエチルヒドラジン（３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３ｍｌ）中の調製例４５のジケトン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加えた。３日間撹拌した後、酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣を１０％炭酸カリウム水溶液（４０ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（７６ｍｇ）、ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０ （３Ｈ， ｔ）， １．１ （３Ｈ， ｔ）， １．５５ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ２．３７ （２Ｈ， ｑ）， ２．４８ （２Ｈ， ｑ）， ３．７９ （２Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （２Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｓ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３０９
微量分析：実測値： Ｃ， ６９．６４： Ｈ， ６．５４； Ｎ， １８．０６． Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ７０．１１； Ｈ， ６．５４； Ｎ， １８．１７％
【０３３６】
実施例９１
５−〔（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル〕イソフタロニトリル
【０３３７】
【化９２】
2004502760.tif 000080
【０３３８】
ヒドラジン水和物（４９μＬ、１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３ｍｌ）中の調製例４５のジケトン（２３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加えた。３日間撹拌した後、酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣を１０％炭酸カリウム水溶液（４０ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（１８８ｍｇ）、ｍ．ｐ．１４１〜１４３℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１５ （６Ｈ， ｔ）， ２．４７ （４Ｈ， ｑ）， ３．８２ （２Ｈ， ｓ）， ７．５８ （２Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２６５
【０３３９】
実施例９２
５−｛〔１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチル｝イソフタロニトリル
【０３４０】
【化９３】
2004502760.tif 000081
【０３４１】
実施例９１のピラゾール（１０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び２−クロロエチルアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、窒素下、１５０℃で１８時間加熱した。冷却した後、混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（４０ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）に分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２、容量）、次にジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９５：５：０．５、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（５１ｍｇ）、ｍ．ｐ．１００〜１０５℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０２ （３Ｈ， ｔ）， １．０９ （３Ｈ， ｔ）， １．４９ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ２．３８ （２Ｈ， ｑ）， ２．５２ （２Ｈ， ｑ）， ３．１３ （２Ｈ， ｔ）， ３．７８ （２Ｈ， ｓ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ）， ７．５８ （２Ｈ， ｓ）， ７．７４ （１Ｈ， ｓ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３０８
【０３４２】
実施例９３
２−｛４−〔（３，５−ジブロモフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
【０３４３】
【化９４】
2004502760.tif 000082
【０３４４】
２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．４３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２ｍｌ）中の調製例４９のジケトン（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を３日間撹拌した。２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン：酢酸エチル（１７：３、容量）に徐々に変わって溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．３ｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１１ （ｔ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７ （ｑ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４３５
微量分析：実測値： Ｃ， ４１．２９： Ｈ， ４．１７； Ｎ， ６．３６． Ｃ１５Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２ＯＳ 要求数値 Ｃ， ４１．４９； Ｈ， ４．１８； Ｎ， ６．４５％
【０３４５】
実施例９４
５−｛〔３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕スルファニル｝イソフタロニトリル
【０３４６】
【化９５】
2004502760.tif 000083
【０３４７】
５−｛〔１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕スルファニル｝イソフタロニトリル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（調製例５１）を、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を２時間３０分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物を、酢酸エチル：ジクロロメタン（１：４、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ １．１１ （ｔ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３２７
【０３４８】
下記の調製例は、前記の実施例に使用された特定の中間体の調製を記載している。
【０３４９】
調製例１
３−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン
【０３５０】
【化９６】
2004502760.tif 000084
【０３５１】
方法Ａ：
５％パラジウム担持硫酸バリウム（１０ｍｇ）を、エタノール（２．５ｍｌ）中の調製例８の極性の強いアルケン異性体（１００ｍｇ）の撹拌した溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下（１０３．４ｋＰａ、１５ｐｓｉ）、３時間撹拌した。混合物を、濾過助剤（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標））（注意：火災危険）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７２ｍｇ）を、１Ｈ−ＮＭＲにより推定されたそのエノール互変異性体との４３：５７混合物であり、黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０３ （ｄ， ６Ｈ， ジケトン及びエノール）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ， エノール）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ， ジケトン）， ２．５２ （７重線， １Ｈ， ジケトン）， ２．６１ （７重線， １Ｈ， ｄ， エノール）， ３．００ （ｄｄ， １Ｈ， ジケトン）， ３．０６ （ｄｄ， １Ｈ， ジケトン）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ４．００ （ｔ， １Ｈ， ジケトン）， ６．９８ 及び ７．００ （２ｓ， ２×２Ｈ， ジケトン及びエノール）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ， ジケトン及びエノール）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３０４
【０３５２】
方法Ｂ：
調製例８の極性の弱いアルケン異性体を、混合物を９時間撹拌し、ペンタン：エーテル（２０：１、容量）、次にペンタン：エーテル（１０：１、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付す以外は、上記の方法Ａにおける極性の強い異性体と同様の方法により還元して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【０３５３】
調製例２
３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン
【０３５４】
【化９７】
2004502760.tif 000085
【０３５５】
方法Ａ：
５％パラジウム担持硫酸バリウム（５６ｍｇ）を、エタノール（１６ｍｌ）中の調製例１１の極性の強いアルケン異性体（５６０ｍｇ）の撹拌した溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下（１０３．４ｋＰａ、１５ｐｓｉ）、４時間撹拌した。混合物を、濾過助剤（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標））（注意：火災危険）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン：エーテル（１０：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５１３．１ｍｇ）を、１Ｈ−ＮＭＲにより推定されたそのエノール互変異性体との３５：６５混合物である黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０３ （ｄ， ６Ｈ， ジケトン及びエノール）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ， エノール）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ，ジケトン）， ２．５５ （７重線， １Ｈ， ジケトン）， ２．６５ （７重線， １Ｈ， エノール）， ３．０３ （ｄｄ， １Ｈ， ジケトン）， ３．１１ （ｄｄ， １Ｈ， ジケトン）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ４．０３ （ｔ， １Ｈ， ジケトン）， ６．６５ （ｍ， ３Ｈ， ジケトン及びエノール）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮａ＋］ ２７７
【０３５６】
方法Ｂ：
調製例１１の極性の弱いアルケン異性体を、混合物を２５時間撹拌する以外は、上記の方法Ａにおける極性の強い異性体と同様の方法により還元して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【０３５７】
調製例３
３−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン
【０３５８】
【化９８】
2004502760.tif 000086
【０３５９】
標記化合物を、調製例１２のアルケン異性体を使用し、調製例２と同様の方法により調製して、標記化合物を、１Ｈ−ＮＭＲにより推定されたそのエノール互変異性体との３８：６２混合物である黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０６ （ｄ， ６Ｈ，ジケトン及びエノール）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ， エノール）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ， ジケトン）， ２．５５ （７重線， １Ｈ， ジケトン）， ２．７３ （７重線， １Ｈ， エノール）， ３．０８ （ｄｄ， １Ｈ， ジケトン）， ３．１６ （ｄｄ， １Ｈ， ジケトン）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ４．１０ （ｔ， １Ｈ， ジケトン）， ６．８９ （ｍ， ３Ｈ， ジケトン及びエノール）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ，ジケトン及びエノール）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮａ＋］ ２５９
【０３６０】
調製例４
３−（３，５−ジクロロベンジル）−２，４−ペンタンジオン
【０３６１】
【化９９】
2004502760.tif 000087
【０３６２】
エタノール（１００ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）中の調製例９のアルケン（６．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム担持硫酸バリウム（６４０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下（１０３．４ｋＰａ、１５ｐｓｉ）、１８時間撹拌した。混合物を、窒素下、濾過助剤（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標））（注意：火災危険）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（７：１、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．３ｇ）を、１Ｈ−ＮＭＲにより示されたそのエノール互変異性体との混合物である黄色の粉末、ｍ．ｐ．８５〜８７℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．０２ （ｓ， ６Ｈ， エノール）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ， ジケトン）， ３．０６ （ｄ， ２Ｈ， ジケトン）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ３．９３ （ｔ， １Ｈ， ジケトン）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ７．０３ （ｓ， ２Ｈ， ジケトン）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ， ジケトン及びエノール）， １６．７８ （ｓ， １Ｈ， エノール）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ＋］ ２５７
微量分析：実測値：Ｃ， ５５．９１ ； Ｈ， ４．７２． Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ５５．６２； Ｈ， ４．６７
【０３６３】
調製例５
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ヘプタンジオン
【０３６４】
【化１００】
2004502760.tif 000088
【０３６５】
標記化合物を、調製例１４のアルケンを使用して、調製例１の方法Ｂと同様の方法により調製し、ペンタン：酢酸エチル（２０：１、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、１Ｈ−ＮＭＲにより推定されたそのエノール互変異性体との混合物であり、橙色の油状物として得た。還元の間に生じたと推測される少量（約１０％）の脱塩素化不純物が１Ｈ−ＮＭＲにより検出された。この過剰還元は、調製例６の代替還元手順を使用することにより、恐らく避けることができるであろう。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．００ （ｍ， ６Ｈ， ジケトン及びエノール）， ２．４０ （ｍ， ４Ｈ， ジケトン及びエノール）， ３．１１ （ｄ， ２Ｈ， ジケトン）， ３．６４ （ｄ， ２Ｈ， エノール）， ３．９７ （ｔ， １Ｈ， ジケトン）， ７．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， １７．０２ （ｓ， １Ｈ， エノール）
【０３６６】
調製例６
３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン
【０３６７】
【化１０１】
2004502760.tif 000089
【０３６８】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の調製例１３のアルケン（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ジフェニルシラン（８８．６ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び塩化亜鉛（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で３日間撹拌した。混合物を直接シリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン：ペンタン（１：３、容量）、次にジクロロメタン：ペンタン（１：２、容量）の溶媒勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７８ｍｇ）を、１Ｈ−ＮＭＲにより示されるそのエノール互変異性体との混合物であり、淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ． ＣＤＣｌ３）：δ ＝ （エノールのみ、ジケトンへの信号の割り当てはなし）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （２， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， １６．２９ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ＋］ ３１１
【０３６９】
調製例７
３−（３−クロロベンジル）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン
【０３７０】
【化１０２】
2004502760.tif 000090
【０３７１】
標記化合物を、調製例１０のアルケンの混合物を使用して、調製例６と同様の方法により調製し、ペンタン：酢酸エチル（３：１、容量）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１Ｈ−ＮＭＲで示されるそのエノール互変異性体との混合物である黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ０．９７−１．０１ （ｍ， ６Ｈ， ジケトン及びエノール）， ２．０２ 及び ２．１０ （２ｓ， ２×３Ｈ， ジケトン及びエノール）， ２．５３ 及び ２．６６ （２ｍ， ２×１Ｈ， ジケトン及びエノール）， ３．０７ （ｍ， ２Ｈ， ジケトン）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ， ジケトン）， ７．０８ （ｍ， ４Ｈ，ジケトン及びエノール）
【０３７２】
調製例８
（３Ｅ）−３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン及び（３Ｚ）−３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン
【０３７３】
【化１０３】
2004502760.tif 000091
【０３７４】
５−メチル−２，４−ヘキサンジオン（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８０， ２０９５−６．）（１．８４ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２１４μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、無水トルエン（１０．２ｍｌ）及び粉末３Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の混合物を窒素下、還流下で２４時間加熱した。ディーン・スタークトラップを反応に取り付け、還流下で加熱を３時間続け、その間に反応からトルエンを蒸発させた。残渣をジクロロメタン（８０ｍｌ）で希釈し、濾過してモレキュラーシーブを除去した。濾液を水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン：エーテル（１０：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、極性の弱い標記化合物（５１０．６ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１９ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （７重線， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ３０２
【０３７５】
同じカラムを更に溶離して、極性の強い標記化合物（９９３．３ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０５ （ｄ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （７重線， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ３０２
【０３７６】
調製例９
３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−２，４−ペンタンジオン
【０３７７】
【化１０４】
2004502760.tif 000092
【０３７８】
氷酢酸（０．４９ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）及びピペリジン（５７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍｌ）中の２，４−ペンタンジオン（２．８６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、ディーン・スタークトラップを使用して、混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６．５ｇ）を赤色／褐色の固体、ｍ．ｐ．８５〜８７℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ２７４
微量分析：実測値：Ｃ， ５５．９３ ； Ｈ， ３．８１． Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ５６．０６； Ｈ， ３．９２
【０３７９】
調製例１０
（３Ｅ）−３−（３−クロロベンジリデン）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン及び（３Ｚ）−３−（３−クロロベンジリデン）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン
【０３８０】
【化１０５】
2004502760.tif 000093
【０３８１】
標記化合物を、５−メチル−２，４−ヘキサンジオン（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８０， ２０９５−６）及び３−クロロベンズアルデヒドを使用し、調製例９と同様の方法により調製して、黄色の油状物として得た。
【０３８２】
極性の弱い異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ２６８
【０３８３】
極性の強い異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０２ （ｄ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ２６８
【０３８４】
調製例１１
（３Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン及び（３Ｚ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン
【０３８５】
【化１０６】
2004502760.tif 000094
【０３８６】
標記化合物を、５−メチル−２，４−ヘキサンジオン（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８０， ２０９５−６）及び３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、調製例９と同様の方法により調製し、ペンタン：エーテル（２０：１、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、極性の弱い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の弱い異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１５ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （７重線， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［［ＭＮＨ４＋］ ２５３
【０３８７】
同じカラムを更に溶離して、極性の強い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の強い異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０３ （ｄ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （７重線， １Ｈ）， ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ２５３
【０３８８】
調製例１２
（３Ｅ）−３−（３−フルオロベンジリデン）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン及び（３Ｚ）−３−（３−フルオロベンジリデン）−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン
【０３８９】
【化１０７】
2004502760.tif 000095
【０３９０】
標記化合物を、５−メチル−２，４−ヘキサンジオン（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８０， ２０９５−６）及び３−フルオロベンズアルデヒドを使用して、調製例９と同様の方法により調製し、ペンタン：エーテル（２０：１、容量）、次にペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、極性の弱い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の弱い異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２３ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （７重線， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ２３５
【０３９１】
同じカラムを更に溶離して、極性の強い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の強い異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （７重線， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ２３５
【０３９２】
調製例１３
（３Ｅ）−３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン及び（３Ｚ）−３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン
【０３９３】
【化１０８】
2004502760.tif 000096
【０３９４】
氷酢酸（０．４２５ｍｌ、７．４２３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（５７μＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）中の１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン（４．４０ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、ディーン・スタークトラップを使用して、混合物を還流下で１６時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物（９．１ｇ）を得て、それをペンタン：エーテル（１０：１、容量）、ペンタン：エーテル（５：１、容量）、次にジクロロメタン：ペンタン（１：１、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（４．２ｇ）を褐色の油状物として得た。粗生成物を、ジクロロメタン：ペンタン（１：４、容量）、次にジクロロメタン：ペンタン（１：３、容量）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物の混合物（６８３ｍｇ）を、ジクロロメタン：ペンタン（１：１、容量）を使用する薄膜クロマトグラフィーにより、主要な異性体Ｒｆ０．５４、主要でない異性体Ｒｆ０．１７として示される、淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３２８
【０３９５】
調製例１４
４−（３，５−ジクロロベンジリデン）−３，５−ヘプタンジオン
【０３９６】
【化１０９】
2004502760.tif 000097
【０３９７】
標記化合物を、３，５−ヘプタンジオンを使用して、調製例１３と同様の方法により調製し、ペンタン：エーテル（１０：１、容量）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して生成物を得て、それをペンタンで粉砕して、標記化合物を白色の固体、ｍ．ｐ．８０〜８２℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５０ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｑ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２８５
微量分析：実測値：Ｃ， ５８．９７ ； Ｈ， ４．９５． Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ５８．９８； Ｈ， ４．９３
【０３９８】
調製例１５
３−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−２，４−ペンタンジオン
【０３９９】
【化１１０】
2004502760.tif 000098
【０４００】
３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（７２３μＬ、６．０７ｍｍｏｌ）、次にヨウ化ナトリウム（９１０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、アセトン（３０ｍｌ）中の３，５−ジクロロチオフェノール（１．０９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９２３ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、塩化カルシウム乾燥管を備えたフラスコ中、室温で加えた。混合物が、僅かな発熱を伴って黄色、次に橙色、最後に赤色に変わり、室温で２３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ヒュームフード中、減圧下で濃縮して（注意：催涙物質残留の可能性あり）アセトンを除去した。残渣を２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１×４０ｍｌ、２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙色の固体（１．６６ｇ）を得た。粗生成物を、ペンタン：ジエチルエーテル（９９：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８０７ｍｇ）を黄色の固体、ｍ．ｐ．７９〜８１℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．３０ （２， ６Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ２９４
微量分析：実測値：Ｃ， ４７．４５ ； Ｈ， ３．５４． Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｏ２Ｓ 要求数値 Ｃ， ４７．６７； Ｈ， ３．６４％
【０４０１】
調製例１６
（３Ｅ及び３Ｚ）−３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ヘキサンジオン
【０４０２】
【化１１１】
2004502760.tif 000099
【０４０３】
標記化合物を、１，１，１−トリフルオロヘキサン−２，４−ジオン及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドを使用し、調製例９と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタンからペンタン：酢酸エチル（５：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ジクロロメタン：ペンタン（１：１０、容量）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物の混合物（５００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２３ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）
【０４０４】
調製例１７
３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ヘキサンジオン
【０４０５】
【化１１２】
2004502760.tif 000100
【０４０６】
標記化合物を、調製例１６の３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ヘキサンジオンを使用し、調製例６と同様の方法により調製して、油性で白色の固体（１８０ｍｇ）として得た。
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）： ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３２５
【０４０７】
調製例１８及び１９
（３Ｚ）−３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−２，４−ヘキサンジオン及び（３Ｅ）−３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−２，４−ヘキサンジオン
【０４０８】
【化１１３】
2004502760.tif 000101
【０４０９】
標記化合物を、２，４−ヘキサンジオン及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドを使用し、調製例９と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタン：エーテル（２０：１、容量）からペンタン：エーテル（１０：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０４１０】
極性の弱い異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）
微量分析：実測値：Ｃ， ５７．０７ ； Ｈ， ４．４０． Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ５７．５９； Ｈ， ４．４６
【０４１１】
極性の強い異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）
微量分析：実測値：Ｃ， ５７．２１ ； Ｈ， ４．２２． Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ５７．５９； Ｈ， ４．４６
【０４１２】
調製例２０
３−（３，５−ジクロロベンジル）−２，４−ヘキサンジオン
【０４１３】
【化１１４】
2004502760.tif 000102
【０４１４】
標記化合物を、調製例１８及び１９の（３Ｚ）−３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−２，４−ヘキサンジオン及び（３Ｅ）−３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−２，４−ヘキサンジオンを使用し、調製例６と同様の方法により調製して、黄色の油状物（３００ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： （５：４ケト互変異性体：エノール互変異性体） δ ＝ １．００ （ｔ， ３Ｈ， ケト）， １．１３ （ｔ， ３Ｈ， エノール）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ， エノール）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ， ケト）， ２．３５ 及び ２．５２ （２×ｍ， ２×２Ｈ， ケト及びエノール）， ３．１３ （ｄ， ２Ｈ， ケト）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ３．９６ （ｔ， １Ｈ， ケト）， ７．００ （ｍ， ２×２Ｈ， ケト及びエノール）， ７．２０ （ｓ， ２×１Ｈ， ケト及びエノール）， １６．８７ （ｓ， １Ｈ， エノール）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮａ＋］ ２９５
【０４１５】
調製例２１
エチル（３Ｅ及び３Ｚ）−３−アセチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−３−ブテノアート
【０４１６】
【化１１５】
2004502760.tif 000103
【０４１７】
標記化合物を、エチルジオキソバレラート及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドを使用し、調製例９と同様の方法により調製して、混合物（比率２：３の異性体、立体化学は不明）を橙色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｑ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ２×１Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ３３２
【０４１８】
調製例２２
エチル３−（３，５−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソペンタノアート
【０４１９】
【化１１６】
2004502760.tif 000104
【０４２０】
標記化合物を、調製例２１のエチル（３Ｅ及び３Ｚ）−３−アセチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−３−ブテノアートを使用し、調製例６と同様の方法により調製して、黄色の油状物（８．２ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｑ， １Ｈ， ジケトン）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ２Ｈ）， １５．９１ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３１７
【０４２１】
調製例２３
４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４２２】
【化１１７】
2004502760.tif 000105
【０４２３】
１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）中の実施例８４のエステル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液を加えた。沈殿物が形成され、濾取して、標記化合物を白色の固体（６１３ｍｇ）、ｍ．ｐ．２４１．２〜２４２．４℃として得た。更なる生成物を、濾液から、メタノール加え、溶媒を減圧下で濃縮することにより得た。残渣を水に溶解し、塩酸水溶液を加えた。沈殿物が形成され、濾取して、白色の固体（１０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ＝ ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３２７
【０４２４】
調製例２４
４−（３，５−ジメチルベンジル）−３，５−ヘプタンジオン
【０４２５】
【化１１８】
2004502760.tif 000106
【０４２６】
２−ブタノン（４０ｍｌ）中の３，５−ヘプタンジオン（１．２４ｍｌ、９．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散）（４０２ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）（少量ずつ加えた）で処理し、室温で１０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、次に３，５−ジメチルベンジルブロミド（２．０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを室温で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水（×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン、続いてシクロヘキサン：酢酸エチル（４０：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物（９９５ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：（１．７：１ケト互変異性体：エノール互変異性体）δ＝ １．００ （ｔ， ６Ｈ，ケト）， １．１０ （ｔ， ６Ｈ， エノール）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ， ケト）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ， エノール）， ２．４０ （ｍ， ２×４Ｈ， ケト及びエノール）， ３．１０ （ｄ， ２Ｈ， ケト）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ４．００ （ｔ， １Ｈ， ケト）， ６．７７ （ｓ， ２×２Ｈ， ケト及びエノール）， ６．８７ （ｓ， ２×１Ｈ， ケト及びエノール）， １６．９７ （ｓ， １Ｈ， エノール）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２４７
【０４２７】
調製例２５
エチル２−（３，５−ジクロロベンジル）−３−オキソブタノアート
【０４２８】
【化１１９】
2004502760.tif 000107
【０４２９】
ナトリウム金属（１．０１ｇ、４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に加え、金属が全て溶解するまで撹拌した。アセト酢酸エチル（１５．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。３，５−ジクロロベンジルクロリド（７．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。橙色の油状物を、ペンタン、続いてペンタン：酢酸エチル（３０：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（６．４ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：（３．３：１ケト互変異性体：エノール互変異性体）δ ＝ １．２３ （ｔ， ２×３Ｈ， ケト及びエノール）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ， エノール）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ， ケト）， ３．１３ （ｍ， ２Ｈ， ケト）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ３．７４ （ｔ， １Ｈ， ケト）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， ケト及びエノール）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ， エノール）， ７．１３ （ｓ， ２Ｈ， ケト）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ， エノール）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ， ケト）， １２．９７ （ｓ， １Ｈ， エノール）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ３０６， ３０８
【０４３０】
調製例２６
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート
【０４３１】
【化１２０】
2004502760.tif 000108
【０４３２】
エタノール（２ｍｌ）中の調製例２５のβ−ケトエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及びエチルヒドラジノアセタート塩酸塩（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を密閉したＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中、８０℃で１８時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、メタノール：ジクロロメタン（１：９９、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．１８３．１〜１８４．４℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２０ （ｔ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｑ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３４３
微量分析：実測値： Ｃ， ５２．３９： Ｈ， ４．６８； Ｎ， ８．０８． Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ 要求数値 Ｃ， ５２．４９； Ｈ， ４．７０； Ｎ， ８．１６％
【０４３３】
調製例２７
２−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−フリル）−１，３−ブタンジオン
【０４３４】
【化１２１】
2004502760.tif 000109
【０４３５】
標記化合物を、反応混合物を８５℃で加熱する以外は、１−（２−フリル）−１，３−ブタンジオン使用し、調製例２４と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．８ｇ）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， １Ｈ）， ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ３１２
微量分析：実測値：Ｃ， ５７．８５； Ｈ， ４．２３． Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ３ 要求数値 Ｃ， ５７．９０； Ｈ， ３．８９
【０４３６】
調製例２８
３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４３７】
【化１２２】
2004502760.tif 000110
【０４３８】
エタノール（４０ｍｌ）中の３，５−ヘプタンジオン（１０．０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン水和物（４．２ｍｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して処理し、発熱が生成され、氷浴を使用して冷却した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温めさせた。溶液を減圧下で濃縮した。油状物をジクロロメタンとブラインに分配した。水層をジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物（９．６６ｇ）を淡黄色の油状物として得て、それを放置して部分的に凝固させた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２２ （ｔ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｑ， ４Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ １２４
微量分析：実測値： Ｃ， ６７．００： Ｈ， ９．８５； Ｎ， ２２．３７． Ｃ７Ｈ１２Ｎ２ 要求数値 Ｃ， ６６．７３； Ｈ， ９．７６； Ｎ， ２２．２３％
【０４３９】
調製例２９
３，５−ジエチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０４４０】
【化１２３】
2004502760.tif 000111
【０４４１】
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の調製例２８のピラゾール（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．９７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１８時間撹拌した。更にＮ−ヨードスクシンイミド（３６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（４：１、容量）からペンタン：酢酸エチル（２：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体にメタノールを加え、それを濾過により収集し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物（３．３ｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２６ （ｔ， ６Ｈ）， ２．６８ （ｑ， ４Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２５１
微量分析：実測値： Ｃ， ３３．４１： Ｈ， ４．３８； Ｎ， １１．１４． Ｃ７Ｈ１１Ｎ２ｌ 要求数値 Ｃ， ３３．６２； Ｈ， ４．４３； Ｎ， １１．２０％
【０４４２】
調製例３０
１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−３，５−ジエチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０４４３】
【化１２４】
2004502760.tif 000112
【０４４４】
ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の調製例２９のピラゾール（３．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％分散）（５８０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、ヨウ化ナトリウム（２．１７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．１１ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に温めさせ、この温度で１８時間撹拌した。更に（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２×２．８ｍｌ）を２時間かけて加えた。次に、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をジクロロメタンと水に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。次に、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、ブライン（×４）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサンからシクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．６ｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ −０．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ０，８０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４０９
【０４４５】
調製例３１
〔１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕（３，５−ジクロロフェニル）メタノール
【０４４６】
【化１２５】
2004502760.tif 000113
【０４４７】
テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中の調製例３０のヨードピラゾール（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロピルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中２Ｍ）（７２５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。１時間後、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（２５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、更に１０分後、反応混合物を室温に温めさせた。３日後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、次にそれをジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（５：１、容量）からペンタン：酢酸エチル（２：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９０ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ −０．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３ （ｔ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．００ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４５７
【０４４８】
調製例３２
〔１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕（３，５−ジクロロフェニル）メタノン
【０４４９】
【化１２６】
2004502760.tif 000114
【０４５０】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の調製例３１のアルコール（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（ＶＩＩ）（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応をジクロロメタンで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲル上で予備吸収させ、ペンタンからペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７３ｍｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）：δ ＝ −０．０３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， ２Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４５５
【０４５１】
調製例３３
１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−４−〔（３，５−ジクロロフェニル）（メトキシ）メチル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４５２】
【化１２７】
2004502760.tif 000115
【０４５３】
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の調製例３１のアルコール（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散）（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７日間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ −０．１０ （ｍ， ６Ｈ）． ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３ （ｔ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４７１
【０４５４】
調製例３４
４−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−３，５−ヘプタンジオン
【０４５５】
【化１２８】
2004502760.tif 000116
【０４５６】
３，５−ヘプタンジオン（１．３６ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１４９μＬ、２．６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ及びトルエン（７ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で３時間加熱した。更に２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５４０μＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で更に７時間撹拌した。冷却した後、モレキュラーシーブを濾取した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン：ジクロロメタン（４：１、容量）で、次にペンタン：ジエチルエーテル（２０：１、容量）からペンタン：ジエチルエーテル（１０：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７７５ｍｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ １．１１ （ｔ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｑ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０， （ｓ， ＩＨ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ２５３
【０４５７】
調製例３５
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−３，５−ヘプタンジオン
【０４５８】
【化１２９】
2004502760.tif 000117
【０４５９】
標記化合物を、調製例３４のアルケンを使用し、調製例２と同様の方法により調製して、白色の固体、ｍ．ｐ．５５〜５６℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．００ （ｔ， ６Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ２７２
微量分析：実測値：Ｃ， ６６．２２； Ｈ， ６．３４． Ｃ１４Ｈ１６Ｆ２Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ６６．１３； Ｈ， ６．３４
【０４６０】
調製例３６
エチル３−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−２，４−ジオキソヘキサノアート
【０４６１】
【化１３０】
2004502760.tif 000118
【０４６２】
アセトン（１７５ｍｌ）中のエチル３−クロロ−２，４−ジオキソヘキサノアート（ＥＰ１ １ ７０８２ Ａ２）（７．１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３，５−ジクロロチオフェノール（６．１６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５．１６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（７０ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸水溶液（７０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１、容量）からシクロヘキサン：酢酸エチル（１：１、容量）に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２．３ｇ）を赤色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１４ （ｔ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｑ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， １６．１５ （ｂｒｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ＋］ ３４７
【０４６３】
調製例３７
エチル１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【０４６４】
【化１３１】
2004502760.tif 000119
【０４６５】
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例４６（１．０３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３６１ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、水相を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（２０：１、容量）、続いてシクロヘキサン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．１ｇ）を白色の粉末、ｍ．ｐ．８３〜８４℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ −０．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ （ｔ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ５０３
微量分析：実測値： Ｃ， ５２．３５： Ｈ， ６．４３； Ｎ， ５．４６． Ｃ２２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＳＳｉ 要求数値 Ｃ， ５２．４７； Ｈ， ６．４１； Ｎ， ５．５６％
【０４６６】
調製例３８
｛１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノール
【０４６７】
【化１３２】
2004502760.tif 000120
【０４６８】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の調製例３７のピラゾール（１．１１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１．０Ｍ溶液２．６５ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの溶液を滴加して処理した。１時間後、混合物を０℃の温め、更に２時間後、水（２ｍｌ）を注意深く加えた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、次に水相を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１、容量）、続いてシクロヘキサン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８９１ｍｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ −０．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０４ （ｔ， ３Ｈ）， ２．００ （ｔ， １Ｈ）， ２．７５ （ｑ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４６１
【０４６９】
調製例３９
｛１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトニトリル
【０４７０】
【化１３３】
2004502760.tif 000121
【０４７１】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の調製例３８のアルコール（３４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１１３μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（６３μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、次に水相をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た。この粗メシラートをジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、シアン化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンと水に分配した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ −０．０４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ＋］ ４９２
質量精度：実測値４７０．１２５０ ［ＭＨ＋］； Ｃ２１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ３ＯＳＳｉ 要求数値 ４７０．１２５０ ［ＭＨ＋］
【０４７２】
調製例４０
４−クロロ−３，５−ヘプタンジオン
【０４７３】
【化１３４】
2004502760.tif 000122
【０４７４】
クロロトリメチルシラン（２９．７ｍｌ、０．２３４ｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１１６ｍｌ）中の臭化テトラブチルアンモニウム（１．２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌した淡黄色の溶液に、窒素下、室温で滴加した。得られた溶液を氷中で冷却し、３，５−ヘプタンジオン（１０．６ｍｌ、７８．０ｍｍｏｌ）、次に無水ジメチルスルホキシド（１６．６ｍｌ、０．２３４ｍｏｌ）を５分間かけて滴加すると、黄色の溶液を生じ、それを４時間かけて撹拌しながら室温にゆっくりと温めさせた。混合物を水（１リットル）で希釈し、１０分間撹拌し、次にエーテル（１×５００ｍｌ、２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、減圧下で蒸留して精製し、標記化合物（５．５ｇ）を、微量分析により推定した４，４−ジクロロ−３，５−ヘプタンジオン約１０％を含む、淡黄色の油状物、沸点１０２〜１０５℃／５４ｍｍＨｇとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１２ （ｔ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｑ， ４Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ０．２Ｈ， ジケトン）， １５．５０ （ｓ， ０．８Ｈ， エノール）
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：標記化合物のｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］は１８０及び非塩素化不純物は２１４
【０４７５】
調製例４１
４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ヘプタンジオン
【０４７６】
【化１３５】
2004502760.tif 000123
【０４７７】
アセトン（３０ｍｌ）中の調製例４０のクロロジケトン（１．０ｇ）の撹拌した溶液に、３，５−ジクロロチオフェノール（１．１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９００ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（９００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、アセトンを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ ＨＣｌとジクロロメタンに分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相をブランで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油状物（２ｇ）が残った。粗生成物を更に精製しないで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：エノール互変異性体、δ ＝ １．０３ （ｔ， ６Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ＋］ ３０３
【０４７８】
調製例４２
３−オキソペンタンニトリル
【０４７９】
【化１３６】
2004502760.tif 000124
【０４８０】
プロピオン酸エチル（２０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（１３．３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱した。１５分後、アセトニトリル（１３．３ｍｌ、２５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で加熱した。１３時間後、反応混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した。揮発反応成分を減圧下で除去し、混合物をジクロロメタンを使用して抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物（１０ｇ）を得た。粗生成物を更に精製しないで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．０１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）
【０４８１】
調製例４３
２−（３，５−ジクロロベンジル）−３−オキソペンタンニトリル
【０４８２】
【化１３７】
2004502760.tif 000125
【０４８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の調製例４２のニトリル（１１．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロベンジルクロリド（２７．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ 懸濁）（９．３ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える前に０℃に冷却した。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）を加えてクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（９：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７ｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．５９〜６０℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ １．０４ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ４＋］ ２７３
微量分析：実測値： Ｃ， ５６．０６： Ｈ， ４．３３； Ｎ， ５．４１． Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ 要求数値 Ｃ， ５６．２７； Ｈ， ４．３３； Ｎ， ５．４７％
【０４８４】
調製例４４
１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０４８５】
【化１３８】
2004502760.tif 000126
【０４８６】
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例８９のピラゾール（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（８５０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．５８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水相を分離し、ジエチルエーテルで更に抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．０ｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ −０．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４２８
微量分析：実測値： Ｃ， ５５．９２： Ｈ， ７．２８； Ｎ， ９．７４． Ｃ２０Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３ＯＳｉ 要求数値 Ｃ， ５６．０６； Ｈ， ７．２９； Ｎ， ９．８１％
【０４８７】
調製例４５
５−（３−オキソ−２−プロピオニルペンチル）イソフタロニトリル
【０４８８】
【化１３９】
2004502760.tif 000127
【０４８９】
水素化ナトリウム（油中６０％分散、１１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（５ｍｌ）中の３，５−ヘプタンジオン（３５８μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加えた。水素の発生が停止した後、ヨウ化ナトリウム（３９６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、次に２−ブタノン（６ｍｌ）中の５−ブロモメチルイソフタロニトリル（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０， ５５ （３）， １０４０−１０４３）（５８４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を還流下、６時間加熱した。冷却した後、混合物を水（１ｍｌ）でクエンチし、２−ブタノンを減圧下で除去した。残渣を水（４０ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（１０：１、容量）から出発し、ペンタン：酢酸エチル（３：１、容量）で終了する溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３７０ｍｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．６７〜６９℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１ （６Ｈ， ｍ）， ２．４４ （４Ｈ， ｍ）， ３．２０ （２Ｈ， ｄ， ケト）， ３．７９ （２Ｈ， ｓ， エノール）， ３．９８ （１Ｈ， ｔ， ケト）， ７．６１ （２Ｈ， ｓ）， ７．８ （１Ｈ， ｓ）， １７．１１ （１Ｈ， ｓ， エノール）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ＋］ ２６７
微量分析：実測値： Ｃ， ７１．３５： Ｈ， ６．０２； Ｎ， １０．４１． Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ 要求数値 Ｃ， ７１．６２； Ｈ， ６．０１； Ｎ， １０．４４％
【０４９０】
調製例４６
Ｏ−（３，５−ジブロモフェニル）ジエチルチオカルバマート
【０４９１】
【化１４０】
2004502760.tif 000128
【０４９２】
１−メチル−２−ピロリジノン（８０ｍｌ）中の３，５−ジブロモフェノール（Ｒｅｃｌ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ−Ｂａｓ， １９０８， ２７， ３０に従って調製）（１０．０８ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びジエチルチオカルバミルクロリド（７．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．９２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ加えた。混合物を２０℃に温めさせ、窒素下で２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）と水（３５０ｍｌ）に分配し、水層をジエチルエーテル（２５０ｍｌ、次に１００ｍｌ）で更に抽出した。有機層を合わせ、水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン：ペンタン（１：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１３．４ｇ）を白色の固体、ｍ．ｐ．７２〜７４℃として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｑ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）
微量分析：実測値： Ｃ， ３５．９９： Ｈ， ３．５４； Ｎ， ３．７３． Ｃ１１Ｈ１３Ｂｒ２ＮＯＳ 要求数値 Ｃ， ３５．９９； Ｈ， ３．５７； Ｎ， ３．８２％
【０４９３】
調製例４７
Ｓ−（３，５−ジブロモフェニル）ジエチルチオカルバマート
【０４９４】
【化１４１】
2004502760.tif 000129
【０４９５】
Ｏ−（３，５−ジブロモフェニル）ジエチルチオカルバマート（１３．２４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）（調製例４６）を、窒素雰囲気下、撹拌しながら２００℃に１５時間加熱すると、黄色の油状物が残った。この物質の試料（１ｇ）を、ペンタン：ジクロロメタン（１：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７００ｍｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４３ （ｑ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）
微量分析：実測値： Ｃ， ３５．９２： Ｈ， ３．４７； Ｎ， ３．６９． Ｃ１１Ｈ１３Ｂｒ２ＮＯＳ 要求数値 Ｃ， ３５．９９； Ｈ， ３．５７； Ｎ， ３．８２％
【０４９６】
調製例４８
３，５−ジブロモベンゼンチオール
【０４９７】
【化１４２】
2004502760.tif 000130
【０４９８】
水酸化ナトリウム（１．９６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３３ｍｌ）中のＳ−（３，５−ジブロモフェニル）ジエチルチオカルバマート（１２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）（調製例４７）の溶液に加え、混合物を還流下、１５時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（９０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）に分配し、水層をジクロロメタン（９０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウムの溶液（１Ｎ、１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層を０℃に冷却し、濃塩酸を加えてｐＨを２に調整して、白色の懸濁液を得た。この懸濁液をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が黄色の固体（６．７ｇ）として残った。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ］ ２６７
微量分析：実測値：Ｃ， ２７．０１； Ｈ， １．４２． Ｃ６Ｈ４Ｂｒ２Ｓ 要求数値 Ｃ， ２６．８９； Ｈ， １．５０％
【０４９９】
調製例４９
４−〔（３，５−ジブロモフェニル）スルファニル〕−３，５−ヘプタンジオン
【０５００】
【化１４３】
2004502760.tif 000131
【０５０１】
炭酸カリウム（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２ｍｌ）中の３，５−ジブロモベンゼンチオール（２．８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）（調製例４８）及び４−クロロヘプタン−３，５−ジオン（１．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）（調製例４０）の溶液に加え、白色の懸濁液を得た。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と１Ｎ塩酸（７０ｍｌ）に分配した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、桃色の油状物を得た。粗生成物を、ペンタン：ジクロロメタン（１：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３ｇ）を桃色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， １７．７０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］ ４１２
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［Ｍ−Ｈ］ ３９３
【０５０２】
調製例５０
１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−４−〔（３，５−ジブロモフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０５０３】
【化１４４】
2004502760.tif 000132
【０５０４】
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の２−｛４−〔（３，５−ジブロモフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）（実施例９３）の溶液を、イミダゾール（２７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１５時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（７０ｍｌ）とクエン酸溶液（水中５重量：容量％、１５０ｍｌ）に分配した。水層をジエチルエーテル（７０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機層をブライン（２×７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン：ジクロロメタン（１：１、容量）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２ｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ −０．０５ （ｓ， ６Ｈ）． ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０ （ｔ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ５４９
【０５０５】
調製例５１
５−｛〔１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕スルファニル｝イソフタロニトリル
【０５０６】
【化１４５】
2004502760.tif 000133
【０５０７】
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１−（２−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝エチル）−４−〔（３，５−ジブロモフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）（調製例５０）の溶液を、シアン化亜鉛（１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた褐色の懸濁液を１００℃で２．５日間加熱した。冷却した後、混合物を水（７０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の油状物が残った。粗生成物を、ペンタン：ジクロロメタン（１：１、容量）、次にジクロロメタン、最後にジクロロメタン：酢酸エチル（１９：１、容量）で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１８０ｍｇ）を褐色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ＝ −０．０３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０ （ｔ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＲＭＳ （サーモスプレー）：ｍ／ｚ ［ＭＨ＋］ ４４１
【０５０８】
薬理学的活性
実施例の化合物は、全て、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害するそれらの能力を、３６頁に記載の方法により試験し、すべて、１００マイクロモル未満のＩＣ５０を有した。
【国際公開パンフレット】
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2004502760.tif 000155
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2004502760.tif 000162
2004502760.tif 000163
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【手続補正書】
【提出日】平成14年10月14日(2002.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
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〔式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換され、そして
Ｒ２は、Ｈ又は−Ｙ−Ｚであるか、或いは
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、一緒の場合、非分岐鎖状Ｃ３−Ｃ４アルキレン（これは場合により、前記Ｃ３−Ｃ４アルキレンのメチレン基１個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりＲ５又はＲ８で置換されている）を表わすかのいずれかであり；
Ｙは、直接結合又はＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｚは、Ｒ１０であるか又はＹがＣ１−Ｃ３アルキレンの場合、Ｚは、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯＲ１０又は−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換され；
Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ場合によりＲ６、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の２個が同じ窒素原子に結合している場合、これら２個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により−ＣＯＲ７又は−ＳＯ２Ｒ７により、Ｒ５基２個と一緒になって環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり；
Ｒ６は、（ｉ）窒素ヘテロ原子１〜４個、又は（ｉｉ）窒素ヘテロ原子１個若しくは２個及び酸素ヘテロ原子１個若しくは硫黄ヘテロ原子１個、又は（ｉｉｉ）酸素若しくは硫黄ヘテロ原子１若しくは２個を含む４〜６員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＲ７又はハロで置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ８は、フェニル、フェノキシ、ピリジル又はピリミジニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＣ結合Ｒ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の逆転写酵素インヒビター若しくはモジュレーターの調製における使用。
【請求項２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置する薬剤の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ又は−ＯＲ５で置換されている、請求項３記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、場合によりフルオロ又は−ＯＨで置換されている、請求項４記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラン−２−イルである、請求項５記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１がエチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２（４−シアノフェニル）である、請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ結合Ｒ６）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ（Ｃ結合Ｒ６）又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２又はＲ６で置換されている、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ６が、２，４−ジヒドロキシピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、１，５−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、３−ヒドロキシピリダジニル、２−ヒドロキシピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル又は１，２，３−チアジアゾリルである、請求項９〜１１のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯ（２，６−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（１−メチルイミダゾール−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−１−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−ヒドロキシピリジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はアゼチジン−３−イルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ又はアゼチジン−３−イルである、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７又は−ＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５又は−ＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＲ５で置換されている、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＨで置換されている、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロプ−２−イル又はトリフルオロメチルである、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ３がエチルである、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ４が、場合によりＲ６、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜２１のいずれか１項記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ４が、ハロ、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ又はメチルで置換されているフェニルである、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ４が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジシアノフェニル又は３，５−ジメチルフェニルである、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ４が、（ｉ）フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより３位で置換されているフェニル、又は（ｉｉ）フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基２個により３位及び５位で置換されているフェニルである、請求項２３記載の使用。
【請求項２７】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である、請求項１〜２６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２８】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
Ｘが−ＣＨ２−又は−Ｓ−である、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物が、
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３−クロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
エチル〔４−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
Ｎ１−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝エタンジアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジンカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−１．５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
２−〔（アミノカルボニル）アミノ〕−Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−エトキシアセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−ピラジンカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝テトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−３−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
２−シアノ−Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−Ｎ’−プロピルウレア；
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝尿素；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−｛４−〔（４−クロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
エチル〔４−（３−クロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
エチル〔４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（３−クロロベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタンアミン；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（ジメチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジメチルベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−（２−フリル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
（３，５−ジクロロフェニル）〔３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノン；
（±）−２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）（メトキシ）メチル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
２−〔４−（２，６−ジフルオロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチルカルバマート；
メチル３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロパノアート；
エチル３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロパノアート；
３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロパンアミド；
３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕−１−プロパノール；
〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕メタノール；
〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕メチルカルバマート；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタンアミン；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
エチル４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート；
４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
２−〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
３−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕−１−プロパンアミン；
２−〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド；
〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕メチルフェニルイミドジカルボナート；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−Ｎ’−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素；
Ｎ−｛２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンスルホンアミド；
エチル４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；
〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセトニトリル；
〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル〕−５−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセトニトリル；
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
エチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマート；
Ｎ−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−メトキシアセトアミド；
２−〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−（ジメチルアミノ）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
エチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバマート；
２−〔３−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
エチル〔４−（３，５−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕アセタート；
２−〔５−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；
５−｛〔３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチル｝イソフタロニトリル；
５−〔（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル〕イソフタロニトリル；
５−｛〔１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチル｝イソフタロニトリル；
２−｛４−〔（３，５−ジブロモフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；及び
５−｛〔３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕スルファニル｝イソフタロニトリル、並びに薬学的に許容されうるその塩及びその溶媒和物から選択される、請求項１又は２記載の使用。
【請求項３１】
式（Ｉａ）：
【化２】
2004502760.tif 000505
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６又はＲ８であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル及びベンジルが、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６又はＲ８で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＣ結合Ｒ１２であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル及びベンジルは、場合により−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０又はＲ１２で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４又はＲ１６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル及びベンジルが、場合によりハロ、−ＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４又はＲ１６で置換され；
Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いはそのような基の２個が同じ窒素原子に結合している場合、これら２個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されるかのいずれかであり；
Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１６は、それぞれ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、場合によりオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はハロで置換されている５員若しくは６員複素環基であり；そして
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の逆転写酵素インヒビターの調製における使用。
【請求項３２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置する薬剤の製造における、請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の使用。
【請求項３３】
逆転写酵素インヒビターとして使用される、請求項１若しくは３〜３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置に使用される、請求項１若しくは３〜３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
逆転写酵素を阻害することにより処置可能な疾患の処置方法であって、請求項１若しくは３〜３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置方法であって、請求項１若しくは３〜３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項３１記載の式（Ｉａ）の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2004502760.tif 000506
式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換され、そして
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ結合Ｒ６）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ（Ｃ結合Ｒ６）又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され、そして
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されているか、或いは
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はハロ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、そしてＲ２はＨであるかのいずれかであるが、
但し、
（ａ）（ｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３は両方ともにＨではなく、
（ｂ）（ｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３は、両方ともに本明細書で定義されているように、場合により置換されているフェニルではなく、
（ｃ）（ｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３が両方ともメチルの場合、Ｒ２は、フェニル又はメチルではなく、そして
（ｄ）（ｉｉ）の定義において、Ｒ１及びＲ３は両方ともにメチルではなく；
Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基の少なくとも１個で置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の２個が同じ窒素原子に結合している場合、これら２個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により、Ｒ５基２個と一緒になって−ＣＯＲ７又は−ＳＯ２Ｒ７により環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり；
Ｒ６は、（ｉ）窒素ヘテロ原子１〜４個、又は（ｉｉ）窒素ヘテロ原子１個若しくは２個及び酸素ヘテロ原子１個若しくは硫黄ヘテロ原子１個、又は（ｉｉｉ）酸素若しくは硫黄ヘテロ原子１若しくは２個を含む４〜６員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＲ７又はハロで置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ８は、フェニル、ピリジル又はピリミジニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記フェニル、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、場合により−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである〕で示される化合物（しかし、Ｒ１が、−（ＣＨ２）２Ｂｒ、−（ＣＨ２）３Ｂｒ又は−（ＣＨ２）４Ｂｒであり；Ｒ２及びＲ３がメチルであり；Ｒ４が２，４−ジクロロフェニルであり；そしてＸが−ＣＯ−である式（Ｉｂ）の化合物を除く）、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又はＲ６であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ又は−ＯＲ５で置換されている、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、場合によりフルオロ又は−ＯＨで置換されている、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はフラン−２−イルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１がエチルである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２（４−シアノフェニル）である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＮＲ５ＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＲ５ＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ５又はＲ６で置換されている、請求項３７〜４３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−（フェニル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯＲ６又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨＣＯ−（フェニル）であり、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２又はＲ６で置換されている、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６が、２，４−ジヒドロキシピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、１，５−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、３−ヒドロキシピリダジニル、２−ヒドロキシピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル又は１，２，３−チアジアゾリルである、請求項４４又は４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＯ（２，６−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２（１−メチルイミダゾール−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−１−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−ヒドロキシピリジン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又はアゼチジン−３−イルである、請求項３７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ又はアゼチジン−３−イルである、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７又は−ＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７又はＲ６で置換されている、請求項３７〜４９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７又は−ＮＲ５Ｒ５であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＲ５で置換されている、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、場合によりハロ、−ＣＮ又は−ＯＨで置換されている、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＨ２である、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロプ−２−イル又はトリフルオロメチルである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３がエチルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基の少なくとも１個で置換されているフェニルである、請求項３７〜５５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４が、ハロ、−ＣＮ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基の少なくとも１個で置換されているフェニルである、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ及びメチルから選択される置換基の少なくとも１個で置換されているフェニルである、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジシアノフェニル又は３，５−ジメチルフェニルである、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４が、（ｉ）フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより３位で置換されているフェニル、又は（ｉｉ）フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基２個により３位及び５位で置換されているフェニルである、請求項５７記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である、請求項３７〜６０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＯ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である、請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘが、−ＣＨ２−又は−Ｓ−である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
請求項３０に記載の化合物。
【請求項６５】
請求項３７〜６４のいずれか１項記載の式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物を、薬学的に許容されうる賦形剤、稀釈剤若しくは担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項６６】
それぞれ薬剤として使用するための、請求項３７〜６４及び６５のいずれか１項記載の式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物又はその組成物。
【請求項６７】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯＮＲ５Ｒ５であるか、又は許されるならば、場合により置換されうるＣ結合Ｒ６のいずれかである）の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2004502760.tif 000507
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は請求項３７に記載のとおりである）の化合物、又は官能的にそれと等価な化合物、特に式（ＩＶ）：
【化５】
2004502760.tif 000508
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ１は、適切な離脱基、好ましくはジメチルアミノである）の化合物、又は式（Ｖ）：
【化６】
2004502760.tif 000509
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ２は、適切な離脱基、好ましくはジメチルアミノである）の化合物；或いは
（ｂ）式（ＸＸＸ）：
【化７】
2004502760.tif 000510
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＸは請求項３７に記載のとおりである）の化合物；或いは（ｃ）式（ＸＸＸＩＩ）：
【化８】
2004502760.tif 000511
（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＸは請求項３７に記載のとおりである）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004502760.tif 000512
（式中、Ｒ２は、請求項３７に記載のとおりである）の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物と反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項６８】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＲ７である）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、式（ＸＶＩＩ）：
【化１０】
2004502760.tif 000513
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ４は、適切な離脱基、好ましくはトリフルオロメタンスルホナートである）の化合物、又は式（ＸＸＩ）：
【化１１】
2004502760.tif 000514
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ４は、適切な離脱基、好ましくはトリフルオロメタンスルホナートである）の化合物を、式（ＸＸＶ）：
【化１２】
2004502760.tif 000515
（式中、Ｒ７は請求項３７とに記載のとおりである）の化合物と、適切な触媒、好ましくは適切なパラジウム触媒の存在下で反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項６９】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＲ７である）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１３】
2004502760.tif 000516
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりである）の化合物、又は式（ＸＸＩＩ）：
【化１４】
2004502760.tif 000517
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは、請求項３７に記載のとおりである）の化合物を、式（ＸＸＶ）：
【化１５】
2004502760.tif 000518
（式中、Ｒ７は請求項３７と同義である）の化合物と、脱水条件下、好ましくはジエチルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下で反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７０】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＲ７である）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、請求項６９記載の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又は請求項６９記載の式（ＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＸ）：
【化１６】
2004502760.tif 000519
（式中、Ｒ７は請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ７は適切な離脱基、好ましくはハロである）の化合物と反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７１】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１又はＲ３は−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５である）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、請求項６９記載の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又は請求項６９記載の式（ＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＶＩ）：
【化１７】
2004502760.tif 000520
（式中、Ｒ５は請求項３７に記載のとおりであり、Ｌ５は適切な離脱基、好ましくはクロロある）の化合物、又は式（ＸＸＶＩＩ）：
【化１８】
2004502760.tif 000521
（式中、Ｒ５は請求項３７に記載のとおりである）の化合物と反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７２】
請求項３７記載の式（Ｉｂ）（式中、Ｘは、−ＣＯ−又は−ＣＨＲ１１−であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルコキシである）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、
（ａ）式（ＸＸＸＩＶ）：
【化１９】
2004502760.tif 000522
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項３７に記載のとおりである）の化合物を酸化するか、又は
（ｂ）上記に記載の式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化２０】
2004502760.tif 000523
（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ８は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物と反応させ、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７３】
−ＯＨ、−ＮＨ−又は−ＮＨ２基を含む請求項３７記載の式（Ｉｂ）の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、−ＯＰ１、−ＮＰ１−又は−ＮＨＰ１基（ここで、基Ｐ１は適切な保護基である）をそれぞれ有する対応する化合物を脱保護し、場合により続いて式（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
【請求項７４】
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
２−〔４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エタノール；及び
２−｛４−〔（３，５−ジクロロフェニル）スルファニル〕−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノールから選択される請求項６５記載の化合物。
【国際調査報告】
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