(57)【要約】水性配合において、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と共に親油性薬剤を含んで成る眼用組成物およびその製造法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
pH約5.5〜約7.0で配合される、親油性薬剤、カチオン緩衝剤および任意の水溶性ポリマーを含んで成る水性眼用組成物。
【請求項２】
該カチオン緩衝剤が、ヒスチジンおよびビス−トリスから成る群から選択される請求項1に記載の水性組成物。
【請求項３】
該カチオン緩衝剤がヒスチジンである請求項2に記載の水性組成物。
【請求項４】
該薬剤がプレドニゾロンである請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項５】
親油性薬剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および水溶性ポリマーを含んで成る包接複合体の製造方法であって、
a）  該薬剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、およびポリマーを、約7.0未満のpKaを有するカチオン緩衝剤中で混合する工程；
b）  工程a）の混合物を、約100℃〜約140℃の温度で約5分〜約30分間加熱する工程
を含んで成る方法。
【請求項６】
該シクロデキストリン誘導体がSBEシクロデキストリンである請求項5に記載の方法。
【請求項７】
該緩衝剤がアミン緩衝剤である請求項5に記載の方法。
【請求項８】
該緩衝剤がヒスチジンである請求項7に記載の方法。
【請求項９】
該緩衝剤がビス−トリスである請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
該薬剤がプレドニゾロンである請求項5〜9のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
明細書に開示したいずれか1つの態様による眼用プレドニゾロン組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は殺菌および可溶化ステロイド組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼は、中枢神経系の他の部分と同様に、限定的な再生能力しか有していない。従って、多くの眼の疾患および損傷は治療が難しい。現在、網膜光損傷、網膜虚血誘発眼損傷、加齢性黄斑変性、およびフリーラジカル仲介疾患及び／又は損傷についての真に有効な治療法がない。これらの変性および損傷のいくつかは、光受容体細胞の不可逆的破壊を生じ、従って、予防が唯一の可能な処置の選択肢である。網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞および緑内障に関連した虚血再灌流障害の結果として、視力低下も生じる。
【０００３】
多くの眼変性は、例えば糖尿病性網膜症およびループス網膜症のように、他の一次疾患に続発性である。例えば角膜変性は、通常、遺伝性ではなく、中年またはそれ以降に、加齢、炎症、外傷および全身性疾患の一次発現に二次的な病変を伴って生じる。
【０００４】
さらに、眼は、毒性細菌によって起こる感染に特に攻撃されやすい。最も頻繁に遭遇する細菌感染は、細菌性角膜炎、細菌性結膜炎および細菌性眼瞼炎であると考えられる。最も重大な眼ウイルス感染は、ヘルペスウイルス科（HSV−1、HSV−2、水痘−帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス）によって起こる。いくつかの眼組織（例えば、角膜、水晶体および硝子体）は間葉細胞をほとんど有さず、無血管であり、従って、感染を極めて受けやすい。変性損傷（例えば、病変）または物理的外傷（例えば、裂傷）によって既に傷つけられた眼組織は、細菌およびウイルスを容易に進入させる。例えば、感染は表面または穿通角膜損傷に続いて起こり、損傷原因の種類、および外傷から治療までの時間は、感染の種類および程度を決定する要因となることが多い。真菌感染は、植物に関係した表面損傷に見られる。競合するもう1つの考慮すべき問題は、眼の損傷および／または感染に使用されるある種の治療薬は、宿主の免疫防御機構をも抑制し、それによって眼が他の種類の感染を受けやすくなることである。
【０００５】
眼の炎症は、組織損傷の非特異的結果である。炎症反応を誘発しうるいくつかの薬剤が存在するが、微生物（細菌、ウイルスまたは真菌）感染および種々の免疫学的状態（例えば、過敏症、アレルギーおよび自己免疫）が、眼の炎症の最も一般的な原因である。化学的および熱的損傷に関連した炎症は、眼、特に角膜に、極めて破壊的な結果をもたらしうる。角膜への物理的外傷は、眼内炎症、緑内障を生じる癒着、および二次膜形成を伴う場合がある。コラーゲンは、角膜の主要構造タンパク質である。炎症に対する正常な宿主反応は、マトリックス分解酵素（例えばコラーゲナーゼ）を放出してコラーゲンの分解をもたらす、多形核（PMN）白血球または角膜線維芽細胞を産生する。さらに、正常な角膜上皮は、潜在性または活性コラーゲナーゼを含有しない。しかし、眼への化学的損傷後、これらの細胞は分解酵素を産生することが知られている。他の高分子、例えばプロテオグリカンおよび他のグリコプロテインも分解される。新性血管形成は、大部分の眼炎症反応の続発症である。トラコーマのような慢性の眼炎症、および穿通角膜損傷の結果として起こる炎症は、角膜に瘢痕を生じる。これは、炎症細胞の存在によって増加した、角膜および結膜組織線維芽細胞によるコラーゲン産生増加に帰因しうる。実質瘢痕（例えば、実質浮腫による）は、光散乱を防止するのに必要な膠原原線維の配列およびスペーシングを妨げ、基質透明性を減少させる。
【０００６】
炎症反応は、視力低下の原因になることが多い角膜潰瘍（潰瘍性角膜炎）の主要症状である。角膜腫瘍は、いくつかの原因を有し、主として、ウイルス感染（例えば、単純ヘルペスは最も一般的であり、米国における角膜盲の主要原因である）または細菌感染（シュードモナス種）、化学薬品（例えば、アルカリ熱傷）および熱傷害、およびビタミンAおよびタンパク質欠乏症を原因とする。コラーゲンの酵素的分解は、腫瘍形成の主要な変性状態である。腫瘍は、治療されなければ、結果的に、角膜穿孔、不透明瘢痕組織の形成および血管浸潤の1つまたはそれ以上を生じ、最終的に失明する。炎症反応は、細菌、ウイルスまたは寄生虫に由来する非潰瘍性角膜炎（および角膜実質炎）においても起こる。潰瘍性細菌性角膜炎ほど頻繁ではないが、角膜実質炎は、開発途上国における視覚傷害の重大な原因であり、その主原因はT. pallidum（梅毒細菌）およびBorrelia burgdorferi（ライム病）である。
【０００７】
例えば近視および乱視の治療のために、角膜湾曲を変化させることを目的とする屈折外科法は、いくつかの角膜成分、例えば、上皮細胞およびそれらの付着構造物、ボーマン層および前支質の分裂を生じる。カッティング器具を使用する切開法（例えば、放射状角膜切開（RK））は、切開部に近接する細胞の多くの層を必ず傷つけ、従って、瘢痕形成を伴わない創傷治癒能力を損なう。眼手術における紫外線または非紫外線発光レーザの使用（例えば、エキシマレーザー角膜切除術、光学的角膜屈折矯正手術（PRK）およびレーザー・イン・シトゥー角膜曲率形成術（LASIK））は、切開処置の間の細胞破壊の程度を最小限にし、手術部位の創傷治癒能力を増加させる。しかし、レーザーがカッティング器具より優れているとしても、矯正レーザー法の主な欠点は、光散乱をもたらす「角膜濁り」または曇りを生じることである。なぜ曇りが生じるかについて多くの理由が推測されているが、主な理論は、曇りは不適切な創傷治癒から生じる瘢痕であるという理論である。不適切なコラーゲン修復および／または配列、炎症、および角膜の不適切な上皮細胞被覆は、瘢痕形成に作用すると考えられる。レーザー法の他の欠点は、それらが、DNA損傷、酵素不活性化および脂質過酸化のようなフリーラジカル仲介細胞損傷のカスケードを作動させて、創傷治癒および術後角膜濁りの発生に影響しうる角膜毒性を生じることである。
【０００８】
眼変性、物理的および化学的外傷性眼損傷および眼炎症の続発症を治療する多くの治療法および治療薬が、長年にわたり開発されている。これらの多くは有効であることがわかっており、損傷した眼組織に許容される水準の治療および修復を与えるが、他のものは、既に障害のある／損傷した眼をさらに脆弱化する許容されない副作用を有する（例えば毒性）。例えば、コルチコステロイドは、角膜の瘢痕形成および炎症を減少させるのに局所的に使用されている。しかし、それらは細菌増殖または潰瘍再発を増加させることが既知である故に、それらの使用は問題が多いと考えられている。多くの抗生物質（例えば、β−ラクタムおよびある種のフルオロキノロン類）は、充分に許容されるものでないか、毒性を生じるか、または中等度の有効性である。
【０００９】
自己免疫性眼疾患、例えばブドウ膜炎の治療における免疫抑制剤の使用は、骨髄機能低下、血小板減少、出血、吐き気、嘔吐および口内炎を包含する多くの重大な副作用が生じる故に問題である。眼の変性、損傷、外科性外傷および不随炎症の一次および二次続発症の処置に有効であることがわかっている薬剤を包括的および網羅的に示すものではないが、代表的な種類の化合物は、抗菌剤（例えば、広域スペクトル抗生物質）、抗ウイルス薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド類、コラーゲナーゼ阻害薬、コリン作用薬、毛様体菌麻痺薬および創傷治癒調節剤を包含する。
【００１０】
眼炎症の治療に有効であることがわかっている薬剤は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、フルオロメトロン、ベタメタゾンおよびヒドロコルチゾンを包含するステロイド類であるが、それらに限定されない。眼疾患の治療用化合物として有効性を有する多くのステロイド類を包含する多くの化合物は、ほぼ中性pH値において水溶液状態で溶解性を殆ど有さない疎水性化合物である。そのような化合物のいくつかは、いずれかのイオン化可能基を荷電させるために約6.8〜約7.8より高いかまたは低いpH値で配合され、そのようなpH値で配合された眼用液剤または懸濁剤は、一般に患者に刺激性である。さらに、得られた荷電薬剤は、対応する非荷電薬剤と比較して、角膜上皮に浸透しにくく、従って、その治療効果を伝えるのには低有効性である。
【００１１】
疎水性薬剤の溶解性を増加させる方法は一般に、薬剤を、懸濁剤または乳剤として配合することを含む。局所投与眼用液剤の短い滞留時間を考慮すれば、懸濁剤は、薬剤の飽和溶液の調製を必要とし、該溶液において、溶液状態の化合物は、溶液の温度が上がるまで溶解することができないか、または、角膜上皮を通る輸送による溶液からの薬剤の喪失が、より多くの固体薬剤の溶解を可能にするという点において、有効性が限られる。これらの両結果は、かなりの時間を要し、その間に涙管および鼻涙管からの排出によって失われる溶液の量はかなり多く、治療薬の生物学的利用能を減少させる。
【００１２】
乳剤（エマルジョン）は、それぞれ、疎水性治療薬が、水性相に懸濁した脂質小球に溶解しているか、または水性相の懸濁小滴を囲む油相に溶解している、水中油型または油中水型のいずれかから成る。治療薬の局所眼輸送用の大部分の乳剤に共通する問題は、投与後しばらくの間、眼の刺激および視野のかすみを生じることである。
【００１３】
比較的最近、シクロデキストリンと称されるバレル型環状少糖類の物質は、包接複合体の形成によってある種の薬剤の生理化学的特性を向上させることが示された。シクロデキストリン（CD）は、6、7または8個のグルコース単位から成り、これらのシクロデキストリンはそれぞれα、βまたはγシクロデキストリンと称される。シクロデキストリン分子の構造により、「バレル」の内側は疎水性であり、分子の外側はイオン性である。ある種のシクロデキストリン誘導体において、1個またはそれ以上のグルコース単位が、ヒドロキシプロピル（HP）基またはスルホブチルエーテル（SBE）基のような種々の基で置換されている場合がある。そのような置換は一般に、CD分子の外側に見られる。
【００１４】
CDは、貧水溶性薬剤の水への溶解性および安定性を増加させることが示された。Loftssonaら、Advanced Drug Delivery Reviews 36：59−79（1999）参照；この文献および本明細書に引用されている全ての文献は、特に除外されない限り、参照として本明細書に組み入れられる。即ち、薬剤ピロカルピン、セチリジン、ヒドロコルチゾンおよびデキサメタゾンの水安定性は、これらの薬剤をシクロデキストリン誘導体と組み合わせて配合することによって増加することが示された。
【００１５】
シクロデキストリン分子のバレル内への薬剤の封鎖は、薬剤の溶解性を増加させるが、CD−薬剤複合体は角膜そのものに浸透しないと考えられるので、治療有効性を得るためには、角膜上皮を薬剤が通過することを可能にするのに充分効果的に、CDから薬剤が放出されることも必要である。例えば、実験的証拠は、ピロカルピンとSBE4−β−CDとの複合体化は、水溶液におけるピロカルピンの溶解性を増加させるにもかかわらず、該複合体を角膜に浸透できなくすることを示している（上記文献70頁）。
【００１６】
複合体化に使用されるCDの量は、毒物学的、浸透圧および生物学的利用能の理由から、できるだけ少なくすべきである。治療的不活性の水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（PVP）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のようなセルロース誘導体を、複合体形成を促進する補助剤として使用することが示されている（上記文献参照；米国特許第5324718号も参照）。そのようにして複合体形成を促進することは、最終的に使用される眼用配合物に、より少ないCDを使用しうることを意味する。
【００１７】
CDおよびポリマーを使用する複合体形成を最適に促進するには、120℃またはそれ以上の温度での熱の適用が必要となると考えられる。しかし、溶解性および複合体形成を促進するのに使用される熱そのものが、薬剤の分解および安定性減少を生じうる。従って、製造工程において付加工程を必要とするにもかかわらず、薬剤CD−ポリマー複合体の形成後に、薬剤を添加する場合が多い（米国特許第5324718号参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
これらの理由から、眼用のCD−ポリマー−薬剤複合体の新規な製造法が必要とされている。1つのそのような方法は、高温への暴露の際に、活性薬剤を保護し安定化することである。他のそのような方法は、熱を適用せずに、高効率な複合体形成法を提供することである。さらに、新規自己安定化治療組成物も有効であり、該組成物は、オートクレーブ処理または他の高温暴露の間に活性薬剤とCDおよび水溶性ポリマーとを複合体化する際に、活性薬剤を保護する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、低い水安定性を有する薬剤を安定化し、可溶化し、生物学的利用能を増加する方法および組成物に関する。1つの態様において、増加した快適性を有し、治療効果が有効に得られるように活性薬剤を輸送することができる局所眼用液剤として、薬剤を配合する。好ましい態様において、活性薬剤はステロイドであり、特に好ましい態様において、ステロイドはプレドニゾロンである。
【００２０】
本発明の眼用組成物は、薬剤、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）のような水溶性ポリマー、およびカチオン緩衝剤との複合において、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を使用している。好ましくは、カチオン緩衝剤は、アミン緩衝剤であり、僅かに酸性の範囲、例えばpH約5.0〜約7.0、より好ましくは約6.0のpKaを有する。緩衝剤は、好ましくは、ヒスチジンまたはビス−トリス緩衝剤から選択される。そのような組成物は、燐酸塩緩衝剤のうようなアニオン緩衝剤中で薬剤を配合する場合より、有意に減少した分解および安定性減少を伴って、高熱において薬剤−CD包接複合体として配合することができる。
【００２１】
他の態様において、本発明は、シクロデキストリン、薬剤および任意に水溶性ポリマーを含んで成る溶液の超音波処理によって、そのような包接複合体を形成することを含む。そのような複合体化は、オートクレーブ処理によって適用されるような高熱を使用せずに行うことができる。この場合、イオン化形態において陽イオンであるか陰イオンであるかに関係なく、あらゆる好適な一般的緩衝剤（燐酸塩緩衝剤以外）を使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
1つの態様において、本発明は、眼用局所輸送用の親油性薬剤の配合方法であって、そのような薬剤を水溶液に可溶化する補助剤としてシクロデキストリンを使用する配合方法に関する。限定するものではないが、そのような薬剤は、下記の親油性薬剤から選択しうる：シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、セファゾリン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミノグリコシド、ペニシリン、半合成ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、バシトラシン、ポリミキシン、スペクチノマイシン、スルホンアミド、トリメトプリム、スーパーオキシドジスムターゼ、アスタキサンチン、カンタザンチン、β−カロチン、ゼアキサンチン、ルテイン、α−トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、亜セレン酸、セレン酸ナトリウム、アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルリジン、ブロモビニルデオキシウリジン、アジドチミジン、アマンタジン、リマンタジン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、β−ケト酸、ケトロラク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ロクソプロフェン、ジクロフェナク、アトロピン、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、フェニレフリン、アセタゾラミド、マレイン酸チモロール、フィブロネクチンおよびビントロネクチンならびにそれらの類似体またはフラグメント、アセチルシステイン、またはそれらの混合物。
【００２３】
シクロデキストリンは、天然シクロデキストリンまたはそれらの合成誘導体から選択しうる。シクロデキストリンは、外表面にヒドロキシル基および中心に空洞を有する環状少糖類である。それらの外表面は親水性であり、従って、それらは一般に水に可溶性であるが、空洞は親油性を有する。最も一般的なシクロデキストリンは、6、7および8個のα−1,4−結合グルコース単位からそれぞれ成るα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンである。これらの単位の数が空洞の大きさを決定する。
【００２４】
いくつかの一般的なシクロデキストリン誘導体は、アルキル化（例えば、メチル−およびエチル−β−シクロデキストリン）、またはヒドロキシル基のヒドロキシアルキル化（例えば、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル−およびヒドロキシエチル−誘導体）、または第一ヒドロキシル基の糖類での置換（例えば、グルコシル−およびマルトシル−β−シクロデキストリン）によって形成されるが、それらに限定されない。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンへのプロピレンオキシド付加によるその製造、ならびにヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンへのエチレンオキシド付加によるその製造は、20年以上も前に、Grameraらの特許（1969年8月発行の米国特許第3459731）に開示されている。シクロデキストリンは一般に、約10wt％〜約30wt％の濃度で存在する。
【００２５】
ある態様において、本発明は、任意成分または必須成分として、約0.1wt％〜約5wt％で存在する水溶性ポリマーを、複合体形成における補助剤として含む。そのような水溶性ポリマーの例は、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等である。配合する際に、薬剤−CD−ポリマー複合体を、高熱（例えばオートクレーブ処理による）において、アミン緩衝剤のようなカチオン緩衝剤中で形成しうる。そのような緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤またはビス−トリス緩衝剤を包含するがそれらに限定されない。これは、プレドニゾロンのようなステロイドを配合する場合に特に有益である。緩衝剤濃度は、約10mM〜約50mM、好ましくは約20mMである。
【００２６】
他の態様において、本発明は、ポリマーを使用しまたは使用せずに、好ましくは高エネルギープローブソニケーターを使用して、超音波処理によって、薬剤−シクロデキストリン複合体を形成する方法を含む。より大きい規模のロットについては、高圧高キャビテーション超音波ホモジナイザーが、商業的に入手可能であり、使用しうる。
【００２７】
本発明の他の態様は、シクロデキストリンに基づく薬剤配合物を安全かつ効果的に保護し、貯蔵寿命を増加させるための、安定化した二酸化塩素（例えば、Allergan, Inc．によって商品名Purite（登録商標）で市販されている安定化した二酸化塩素の形態）と組み合わせた硼酸／硼酸ナトリウム緩衝剤系の使用を含む（参照として本明細書に組み入れられる国際特許出願公開第WO 00／12137号参照）。
【００２８】
［実施例］
下記の実施例は、本発明を例示するものであって限定するものではなく、本発明は請求の範囲によってのみ限定される。
【実施例１】
【００２９】
可溶性酢酸プレドニゾロン（PA）の眼投与用のシクロデキストリンに基づく配合物を最適化するために、下記の方法を使用して、PAの眼用配合物、およびそのような配合物を製造する方法を評価した。
【００３０】
セルロースポリマー（HPMC）を添加する場合としない場合の両方の、5つのβ−シクロデキストリン（CD）誘導体とPAとの複合体化を評価した。β−シクロデキストリンは、メチル−β−シクロデキストリン、HP−CDおよびSBE−CDであり、該SBE−CDは1分子につき平均12、7または4個の基で置換されていた。
【００３１】
包接複合体を製造する方法は下記の通りであった：（I）25℃で72時間の急速撹拌、（II）回転子／固定子ホモジナイザーを使用する60℃での高剪断処理、（III）高エネルギープローブソニケーターでの短時間の超音波処理、および（IV）密閉ボロシリケートガラスバイアルにおける121℃で10分間のオートクレーブ処理。全ての場合に、複合体形成の前に、等モル濃度のPAを、希釈（20mM）水性緩衝剤中のCDの10％溶液に添加した。処理後、少量を濾過して（0.45μm）、可溶性複合体化PA、および加水分解物、非エステル化プレドニゾロン（P）をHPLC分析に付した。
【００３２】
配合物は下記の通りであった：
【表１】
2004529167.tif 000002
【００３３】
結果は下記の通りであった。試験したβ−CD誘導体の中で、メチル体は、断然有効な可溶化剤であった（PA／CDモル比）。40％の有効性に過ぎなかったが、ヒドロキシプロピル（HP）体は優れた毒性プロフィールを有していた。PAに対するスルホブチルエーテルCDの親和性は、置換度が減少する（12、7、4）と共に増加したが、HPほど高くなかった。
【００３４】
各方法について観測された複合体化効率は、次の通りであった：IV＞II＝III＞I。オートクレーブ処理の間に、0.1％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）の存在下に、複合体化が約70％（4.6mg／mLへ）増加したが、他の被験ポリマーでは増加しなかった。オートクレーブストレスは、PA加水分解の緩衝剤触媒作用についての迅速スクリーニングを可能にした。燐酸塩は、酢酸塩緩衝剤または非緩衝剤対照と比較して、加水分解を約16倍加速させたことがわかった。
【実施例２】
【００３５】
酢酸プレドニゾロン（PA）を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）の存在下に、5％過剰のヒドロキシプロピル（HP）β−シクロデキストリン（CD）またはスルホブチルエーテル4（SBE4）β−シクロヘキストリンによって可溶化する。平均分子置換4のSBE4は、PAへの高結合能力およびイオン強度への低寄与により、好ましい誘導体である。HPMCは、溶液粘度を増加させ、薬剤−CD複合体の安定性を増加させる両方の作用をする。PA加水分解の速度を最小限にし、患者の快適性を維持するために、20mMヒスチジン緩衝剤系を使用して、溶液をpH6に調節する。高電子密度を有する緩衝剤塩、例えば燐酸塩は、PA加水分解を触媒すると考えられるので用いない。
【００３６】
好ましい配合は下記の通りである：
【表２】
2004529167.tif 000003
【００３７】
この配合物を、密閉ボロシリケートガラスバイアルにおいて121℃で10分間オートクレーブ処理し、次に、室温に冷却し、少量を採って、複合体化薬剤およびいずれかの分解生成物のHPLC分析に付す。
【００３８】
結果は、実施例1の配合物と比較して、この配合物が、複合体を高温で形成した場合に、プレドニゾロンの安定化および分解防止においてより有効であることを示す。重要な要素は、約7.0未満のpHでの配合、およびカチオン緩衝剤、この場合はヒスチジンの使用である。
【００３９】
本発明の他の態様は、請求の範囲に記載されている。
【国際公開パンフレット】
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2004529167.tif 000022
2004529167.tif 000023
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529167.tif 000024
【国際調査報告】
2004529167.tif 000025
2004529167.tif 000026
2004529167.tif 000027
2004529167.tif 000028
2004529167.tif 000029
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