(57)【要約】患者への催眠薬の投与を制御する閉ループ方法と装置である。脳波記録（ＥＥＧ）信号データが患者から得られる。ＥＥＧ信号データの複雑さの少なくとも１つの測定値が、そのデータから得られる。複雑さの測定値は、ＥＥＧ信号データのエントロピーを含みうる。ＥＥＧ信号データの複雑さ測定値は、望ましい催眠レベルを患者に提供する方法で患者への催眠薬投与を制御する、催眠薬送出しユニットについての制御ループ内で帰還信号として使用される。患者の大脳の活動から得られるＥＥＧ信号の複雑さ測定値は、催眠レベル決定と薬物投与の帰還制御の応答時間を改善するために、患者のエレクトロミオグラフ（ＥＭＧ）活動の測定値と共に優位に使用され得る。薬理学的伝達関数は、薬物動態学及び薬力学モデルと共に使用され得る。
2004527328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者へ催眠薬を投与する方法であって、前記方法は、
（ａ）患者に提供されるべき望ましい催眠レベルを確立するステップと、
（ｂ）患者へ催眠薬を投与するステップと、
（ｃ）患者からＥＥＧ信号データを得るステップと、
（ｄ）ＥＧＧ信号データの複雑さの少なくとも１つの測定値を得るステップと、
（ｅ）ＥＥＧ信号データの複雑さから患者に存在する催眠レベルを決定するステップと、
（ｆ）患者に存在する催眠レベルを望ましい催眠レベルと比較するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）の比較に従って、患者への催眠薬の投与を制御するステップと、
を有する方法。
【請求項２】
ステップ（ｄ）は、ＥＥＧ信号データのエントロピーを測定すると更に定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｄ）は、ＥＥＧ信号データのスペクトルエントロピーを測定すると更に定義される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｄ）は、ＥＥＧ信号データの近似のエントロピーを測定すると更に定義される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｄ）は、Ｌｅｍｐｅｌ−Ｚｉｖ複雑さ測定値を使用すると更に定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｄ）は、ＥＥＧ信号データの複雑さを測定するためにフラクタルスペクトル分析を実行すると更に定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
患者の催眠レベルを決定し且つ患者への催眠薬の投与を制御するのに使用する、複数のＥＥＧ信号データの複雑さ測定値を得ると更に定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｃ）は、ステップ（ｄ）の測定値の得るのに使用する、患者の大脳の活動からの結果のＥＥＧ信号を得ると更に定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｃ）は、患者の筋肉の活動からの結果のＥＭＧ信号を得ると更に定義され、この方法は、患者への催眠薬の投与を制御するのにＥＥＧ信号の複雑さの得られた測定値と共に使用する患者のＥＭＧ活動の測定値を得るステップを更に有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
患者のＥＭＧ活動の測定値を得るステップは、ＥＭＧ信号の周波数領域パワースペクトルから測定値を得ると更に定義される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）は患者の筋肉活動からの結果のＥＭＧ信号を得ると更に定義され、ステップ（ｄ）は、患者への催眠薬の投与を制御するのにＥＥＧ信号の複雑さの得られた測定値と共に使用するための、ＥＥＧ信号とＥＭＧ信号を統合する周波数スペクトルをわたりＥＥＧ信号データの複雑さの測定値を得るステップを更に有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
患者に対する望ましい心臓血管の特徴を確立するステップと；患者から心臓血管のデータを得るステップと；患者の心臓血管のデータを望ましい心臓血管の特徴と比較するステップと；更に心臓血管の特徴とデータの比較に従って催眠薬の投与を制御するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
薬物投与を制御するのに使用する、患者内の催眠薬の薬理学的効果と患者への薬物の投与の間の伝達関数を確立するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
患者への薬物の投与を制御するのに薬物動態学モデルを使用するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
患者への薬物の投与を制御するのに薬力学モデルを使用するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
患者への薬物の投与を制御するのに薬物動態学モデルを使用するステップを更に有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者への薬物の投与を制御するために伝達関数を確立するのに薬物動態学モデルを使用するステップを更に有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
患者への薬物の投与を制御するために伝達関数を確立するのに薬力学モデルを使用するステップを更に有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
患者への薬物の投与を制御するために伝達関数を確立するのに薬力学モデルを使用するステップを更に有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
患者の呼吸ガス内の揮発性催眠薬の量を測定し且つ、揮発性薬物測定値に従って催眠薬の投与を制御するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
患者の呼吸ガス内の揮発性催眠薬の量を測定し、薬物の投与を制御するのに使用する伝達関数を確立するのに測定値を使用するステップを更に有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
患者から心臓血管のデータを得るステップと、催眠薬の投与を制御するのに使用するための伝達関数を確立するのに心臓血管のデータを使用するステップを更に有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
患者への催眠薬の投与を制御するのに使用するために、患者、催眠薬、医療手順及び内科医の１つ又はそれ以上に関連する情報を提供するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
患者への催眠薬の投与を制御するのに使用するために、患者、催眠薬、医療手順及び内科医の１つ又はそれ以上に関連する情報を記憶するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
記憶された情報は、患者の前の麻酔状態に関連する情報を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
患者、催眠薬、医療手順及び内科医の１つ又はそれ以上に関連する情報を記憶し且つ、患者への催眠薬の投与を制御するのに記憶された情報を使用するステップを更に有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
麻酔の時間の経過につれて情報を発生し、患者への催眠薬の投与を制御するのに発生された情報を使用するステップを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
患者へ催眠薬を投与する装置であって、前記装置は、
（ａ）患者についての望ましい催眠レベルに対応する信号を確立する手段を有し、
（ｂ）患者へ催眠薬を投与する麻酔薬送出しユニットを有し、
（ｃ）患者からＥＥＧ信号データを得るセンサを有し、
（ｄ）ＥＧＧ信号データの複雑さから患者に存在する催眠レベルを決定し且つ同様なものに対応する信号を供給するために、ＥＥＧ信号データの複雑さの少なくとも１つの測定値を得るために前記センサに接続された手段を有し、
（ｅ）前記構成要素（ａ）と（ｃ）に接続された入力と構成要素（ｂ）に接続された出力を有する比較器を有する制御ユニットを有し、前記比較器は、患者内に存在する催眠レベルに対応する信号と望ましい催眠レベルに対応する信号を比較し且つ、比較に従って、麻酔薬送出しユニットと催眠薬の投与を制御する出力信号を供給する、
装置。
【請求項２９】
構成要素（ｄ）は、患者内に存在する催眠レベルを決定するために、ＥＥＧ信号データのエントロピーを測定する手段として更に定義される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
構成要素（ｄ）は、ＥＥＧ信号データのスペクトルエントロピーを測定する手段として更に定義される、請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
構成要素（ｄ）は、ＥＥＧ信号データの近似のエントロピーを測定する手段として更に定義される、請求項２９に記載の装置。
【請求項３２】
構成要素（ｄ）は、患者内に存在する催眠レベルを決定するために、Ｌｅｍｐｅｌ−Ｚｉｖ複雑さ測定値を使用する手段として更に定義される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３３】
構成要素（ｄ）は、患者内に存在する催眠レベルを決定するために、ＥＥＧ信号データの複雑さを測定するためにフラクタルスペクトル分析を実行する手段として更に定義される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３４】
構成要素（ｄ）は、患者内に存在する催眠レベルを決定するために、複数のＥＥＧ信号データの複雑さ測定値を得ると更に定義される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３５】
構成要素（ｃ）は、患者の大脳の活動からの結果のＥＥＧ信号を得るためのセンサとして更に定義され、構成要素（ｄ）は、患者に存在する催眠レベルに対応する信号を供給するＥＥＧ信号を使用すると更に定義される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３６】
構成要素（ｃ）は、患者の筋肉の活動からの結果のＥＭＧ信号を得るセンサとして更に定義され、構成要素（ｄ）は、ＥＭＧ信号からのＥＭＧ活動の測定値を得て且つ、患者の催眠レベルに対応する信号を供給するために、同じものをＥＥＧ信号の複雑さから得られる測定値と共に使用すると更に定義される、請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
構成要素（ｄ）は、患者のＥＭＧ活動の測定値を得るために、ＥＭＧ信号の周波数領域パワースペクトルを得る手段として更に定義される、請求項３６に記載の装置。
【請求項３８】
構成要素（ｃ）は患者の筋肉活動からの結果のＥＭＧ信号を得るセンサとして更に定義され、構成要素（ｄ）は、患者の催眠レベルを決定するために、ＥＥＧ信号の複雑さの得られた測定値と共に使用するための、ＥＥＧ信号とＥＭＧ信号を統合する周波数スペクトルをわたりＥＥＧ信号データの複雑さを得る手段として更に定義される、請求項３５に記載の装置。
【請求項３９】
患者に対する望ましい心臓血管の特徴に対応する信号を供給する手段；患者から心臓血管の信号データを得る手段と；患者の心臓血管の信号データを望ましい心臓血管の特徴信号と比較する手段と；心臓血管の特徴信号と心臓血管の信号データの比較に従って麻酔薬送出しユニットと催眠薬の投与を制御する手段とを更に有する、請求項２８に記載の装置。
【請求項４０】
前記制御ユニット内に、前記麻酔薬送出しユニットを制御するのに使用するための、患者内の薬理学的効果と患者への薬物の投与の間の伝達関数を確立する手段を更に有する、請求項２８に記載の装置。
【請求項４１】
前記麻酔薬送出しユニットの動作を制御するのに使用するために、前記制御ユニット内に、薬物動態学モデル手段を更に有する、請求項２８に記載の装置。
【請求項４２】
前記麻酔薬送出しユニットの動作を制御するのに使用するために、前記制御ユニット内に、薬力学モデル手段を更に有する、請求項２８に記載の装置。
【請求項４３】
前記麻酔薬送出しユニットの動作を制御するのに使用するために、前記制御ユニット内に、薬物動態学モデル手段を更に有する、請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
前記麻酔薬送出しユニットの動作を制御するのに、前記伝達関数手段と共に使用するために、薬物動態学モデル手段を更に有する、請求項４０に記載の装置。
【請求項４５】
前記麻酔薬送出しユニットの動作を制御するのに、前記伝達関数手段と共に使用するために、前記制御ユニット内に、薬力学モデル手段を更に有する、請求項４０に記載の装置。
【請求項４６】
前記麻酔薬送出しユニットの動作を制御するのに、前記伝達関数手段と共に使用するために、前記制御ユニット内に、薬力学モデル手段を更に有する、請求項４４に記載の装置。
【請求項４７】
患者の呼吸ガス内の揮発性催眠薬の量を測定し且つ麻酔薬送出しユニットを制御するのに使用するために、前記制御ユニットに接続された手段を更に有する、請求項２８に記載の装置。
【請求項４８】
患者への呼吸ガス内の揮発性催眠薬の量を測定する手段を更に有し、前記手段は伝達関数を確立するのに使用するために前記伝達関数手段に接続されている、請求項４０に記載の装置。
【請求項４９】
患者から心臓血管のデータを得る手段を更に有し、前記手段は伝達関数を確立するのに使用するために前記伝達関数手段へ接続されている、請求項４０に記載の装置。
【請求項５０】
患者への催眠薬の投与を制御するのに使用するために、患者、催眠薬、医療手順及び内科医の１つ又はそれ以上に関連する情報を提供する手段を更に有する、請求項２８に記載の装置。
【請求項５１】
患者への催眠薬の投与を制御するのに使用するために、患者、催眠薬、医療手順及び内科医の１つ又はそれ以上に関連する情報を記憶する記憶手段を更に有する、請求項５０に記載の装置。
【請求項５２】
前記記憶手段は、患者の前の麻酔状態に関連する情報を記憶する、請求項に記載の装置。
【請求項５３】
患者への催眠薬の投与を制御するのに使用するために、患者、催眠薬、医療手順及び内科医の１つ又はそれ以上に関連する情報を記憶する記憶手段を更に有する、請求項５０に記載の装置。
【請求項５４】
麻酔の時間の経過につれて情報を発生し、患者への催眠薬の投与を制御するのに発生された情報を使用する手段を有する、請求項２８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２００１年５月１８日に出願された、米国仮出願番号６０／２９１，８７３の優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、”閉ループ”の方法で催眠薬の投与を制御する方法及び装置に向けられている。
【０００３】
催眠薬は、麻酔剤を含み、そして、そのような薬物の投与により患者に起こされる催眠状態は、麻酔状態の１つである。催眠薬は典型的には、患者の意識を減らす又は失わせるように、脳に働く。患者が麻酔をかけられる程度は、”催眠レベル”又は、”麻酔の深さ”としばしば呼ばれる。本発明では、患者の、現在ある催眠レベル又は、麻酔の深さが、検知されそして、患者の望ましいレベルを達成し且つ維持するのに、閉ループ又は帰還、調整器の方法で患者への、催眠薬投与を制御するのに使用される。
【０００４】
特に、本発明は、催眠薬投与を制御するのに使用するために、患者の催眠レベルの検知された指示として患者から得られる脳波記録（ＥＥＧ）データの複雑さを使用する。そのような指示の使用は、患者の催眠状態及びその状態の変化に高い応答性のあるものの正確な評価に基づいて薬物投与の閉ループ制御を提供する。そのような指示は患者の催眠状態の変化に高速に応答するようになされることが可能である。
【０００５】
催眠薬又は麻酔剤は、吸入法又は静脈注射により投与される。投与が吸入法のときには、麻酔剤は、気化器により気化される揮発性の液体を含む。気化された麻酔剤は、患者の呼吸のガスに浮遊させて運ばれる。気化器により供給される麻酔剤の濃度は、気化器の適切な制御を操作することにより、麻酔医により決定される。患者の肺の中の麻酔剤の濃度は、呼吸サイクルの吐き出し段階の最後で、患者により吐き出された、呼吸ガス内に含まれる麻酔剤の量、即ち呼吸終期濃度（ＥＴｃｏｎｃ）、を測定することにより測定される。典型的な吸入麻酔剤は、特に、セボフルラン（ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ）、エンフルラン（ｅｎｆｌｕｒａｎｅ）、デスフルラン（ｄｅｓｆｌｕｒａｎｅ）である。
【０００６】
単純な形式で、催眠薬の静脈注射投与は、薬物を患者の静脈に注射する注射器を使用する。拡張された投与については、モータ駆動の注射器又はモータ駆動の注入が使用されうる。一般的に使用される、静脈注射投与の麻酔剤は、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）である。
【０００７】
催眠状態に加えて、高品質麻酔は、感覚の喪失（痛覚脱失）、筋肉の弛緩、自律神経形の抑圧、及び神経筋肉機能の妨害も考えなければならない。これは、同じ又は異なる経路を介して幾つかの異なる薬物の投与を必要としうる。更に、異なる催眠薬及び／又は異なる投与経路は、麻酔又は医療手順の異なる段階で使用されうる。例えば、催眠は静脈注射投与の薬物により起こされそして、吸入薬物により維持されうる。
【０００８】
催眠薬を含む薬物が体の中で効果を生ずることによるプロセスでは、２つの面：薬物動態学と薬力学、が重要である。薬物動態学は、薬物の体の吸収、分布又は拡散、代謝及び排出のような、薬物の体の効果を扱う。薬物動態学は、どのように、薬物が体の異なる部分へ及び薬剤が効果を有すると考えられる特定の器官へ、搬送の場所から時間の経過につれて分布されるかを記述する。
【０００９】
１回分の投薬量の決定等、の薬物研究で使用するために、数学モデルが、薬物の薬物動態学について開発されている。体の生理機能の複雑さのために、モデルは、典型的には、プラズマ、脂肪、又は、脳のような、理論的な区画に基づいている。薬物動態学モデルは典型的には、患者の身長、体重、年齢、性別等の人体測定学データを考慮する。薬物動態学モデルは、２つ又はそれ以上の異なる区画に基づいて、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）を含む、催眠薬又は麻酔剤について利用できる。プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）についての２つの区画モデルを記述する、Ｓｈａｆｅｒ他の、１９９８年；６９：３４８−３５６の麻酔（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９８；６９；３４８−３５６）を参照する。
【００１０】
薬物の特定の効果が直接的に又は間接的に測定されるときには、そのようなデータは、効果的になる場所でのその濃度、即ち効果場所濃度に関して、薬物の薬力学モデルを定義するのに使用されることが可能である。そのようなモデルは、人体測定学データも使用しうる。催眠薬については、効果は患者の催眠状態であり効果場所は脳である。
【００１１】
広い意味では、全ての催眠薬投与は、制御されたループの性質がある。基本的な形式では、麻酔医は、そのような薬物を患者に投与し、その薬剤の投与からの結果による患者の状態を観測しそして、患者の観測に基づいて１回の投薬量を維持又は変更する。しかしながら、更に特定の意味では、麻酔の分野では最近の研究を反映し、閉ループ制御が、ある器具の形式により、患者の催眠状態の検知し、そして、器具からの帰還信号に基づいて、自動的に薬物の投与を制御することに関連する。用語は、ここでは更に特定の意味に使用される。
【００１２】
患者の催眠レベル又は麻酔の深さを正確に確立するために、閉ループの興味が、少なくとも部分的に希望により、仮定される。麻酔が十分に深くない場合には、患者は、手術又は他の医療行為中に意識を維持し又は戻し、患者と麻酔医及び外科医に、非常に精神的な外傷の経験となる。他方では、過度に深い麻酔は、大部分が高価な、催眠薬の不要な消費をもたらす。深すぎる麻酔は、外科手術回復プロセス中の増加された医療管理を必要としそして、薬物の効果から完全に自由になるために患者に必要とされる期間を長引かせる。
【００１３】
速度は、催眠薬投与制御システムの他の望ましい特徴である。上述のように、予想されない出現が避けられるがしかし過度に深い麻酔が避けられそうであるので、患者が意識のある状態に近づくなら、高速応答は、特に望ましい。
【００１４】
閉ループ催眠薬送出しシステムは、制御パラメータとして、バイスペクトルインデックス（ｂｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｉｎｄｅｘ）を使用して記載されている。Ｍｏｒｔｉｅｒ  Ｅ．他の、麻酔、１９９８年８月；５３（８）：７４９−７５４を参照する。また、この論文の著者への、公開された欧州特許出願ＥＰ９５９，９２１を参照する。バイスペクトルインデックスは、ＭＡのファーミンガム（Ｆａｒｍｉｎｇｈａｍ）のアスペクト医療システムに専用であり、そして、１つ又はそれ以上の以下の米国特許：４，９０７，５９７；５，１０１，８９１；５，３２０，１０９；及び５，４５８，１１７に記載されている。バイスペクトルインデックスは、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）と呼ばれる、単一の変数を形成する努力であり、幾つかの催眠薬ついての麻酔の範囲をわたり、鎮静作用と催眠状態のふるまいの評価に関連する。
【００１５】
バイスペクトルインデックスは、軽い鎮静作用から深い麻酔の催眠レベルの範囲をわたる指示を提供する種々の方法に結合される、３つの成分を含む。Ｉｒａ  Ｒ．  Ｒａｍｐｉｌの、”麻酔でのＥＥＧ信号処理のためのプライマー（A  Ｐｒｉｍｅｒ  ｆｏｒ  ＥＥＧ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）”、麻酔学、８９（１９９８）、９８０−１００３を参照する。このインデックスについての記載を含む、共通の譲渡人に譲渡された、ここに名前のある及び他の発明者の、米国特許出願番号０９／６８８，８９１を参照する。
【００１６】
ＢＩＳ値を計算するために、１５秒の期間をわたり測定されたＥＥＧデータが使用される。麻酔中は、痛みのある刺激のレベルは劇的に変わり、そして、患者の催眠レベルの急激な変化を起こし、即ち、患者を目覚めさせる。ＢＩＳ値を計算するのに必要な時間のために、バイスペクトルインデックスは、これが発生していることを、麻酔医に警告するのに十分に速くはない。また、バイスペクトルインデックスは、患者の催眠レベルの判断を誤ることを導きうる、エレクトロミオグラフ（ＥＭＧ）動作により汚染される。Ｂｒｕｈｎ  Ｊ．他の、麻酔学２０００；９２：１４８５−７を参照する。ＥＭＧに結合されていないバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）のある逆説的な動作も報告されており；Ｄｅｔｓｃｈ  Ｏ．他の、麻酔英国ジャーナル（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）８４（１）：３３−７（３０００）；Ｈｉｒｏｔａ  Ｋ．他のＥｕｒＪＡｎａｅｓｔｈ（麻酔）１９９９年、１６、７７９−７８３を参照する。
【００１７】
麻酔薬投与の閉ループ又は帰還制御他のアプローチは、Ｍａｎｔｚａｒｉｄｉｓ他による、公開された国際特許出願番号ＷＯ９８／１０７０１に開示されている。その特許の技術では、患者はヘッドフォンが装着され、そして、周波数６．９Hzで、１ｍｓの継続時間の”クリック（カチとなる音）”の形式の雑音を受ける。この刺激から起こる聴覚で引き起こされたポテンシャル（ＡＥＰ）及び、特に、聴覚刺激と脳内の聴覚幹（ｓｔｅｍ）応答の間の遅延の変化が、麻酔中の患者の催眠のレベルの評価のために、この方法で使用される。ＡＥＰインデックスは、患者の意識ある状態と意識のない状態の間を区別するのに示されるが、薬物濃度との相関はあまり良く無くそして、バイスペクトルインデックスよりも悪いことが報告されている。Ｄｏｉ  Ｍ，他のＢｒ  Ｊ  麻酔（Ａｎａｅｓｔｈ）１９９７年、２月；７８（２）：１８０−４を参照する。聴覚応答は、最低の催眠レベルに持続せず、測定の範囲を制限する。これは、閉ループ催眠薬管理で使用するＡＥＰインデックスの有用性を減らしがちである。また、この技術は患者にイアフォンを装着する必要があり、適切な聴覚を有する患者に制限される。
【００１８】
E．Ｒ．Ｊｏｈｎへの米国特許番号６，０１６，４４４は、閉ループ薬物送出しシステムを制御するためにＥＥＧ信号から抽出された情報を使用する、他の方法を開示する。述べられたパラメータは、異なる周波数範囲とスペクトルエッジ周波数で測定されたＥＥＧスペクトルパワーを含み、それ以下では例えば、合計のパワースペクトルの５０％又は９０％である。ＥＥＧスペクトルの得られたパラメータに加えて、この方法は、脳幹又は皮質の聴覚で引き起こされた応答のような、麻酔レベルへの相関を持つ、脳波で起こされた応答も使用する。電極が頭皮の前と後ろに与えら、そして、この方法は、本質的に、共分散マトリクスを使用してこれらの位置の間の得られた特徴を比較する。患者が麻酔された後にそして、患者が麻酔医により望まれる麻酔の程度を得たときに、”自己正規化”と呼ばれる較正手順の形式が実行される。麻酔の程度は、麻酔医により観測れる臨床上の信号により決定される。自己正規化の後に、システムは、設定点としてその手順中に確立された患者の麻酔レベルを維持しようとする。
【００１９】
自己正規化手順についての要求は、麻酔医は、実行するのを忘れうる又は、麻酔の誤った程度で実行しうるという、この手順の欠点を示す。特許に従って好ましくは６０秒の間続く、その手順について必要とされる時間期間では、患者の状態が変化しうる。また、測定のために選択された特定のＥＥＧで得られるパラメータは、催眠レベルと非常に良く相関するという発表された証拠がない。
【００２０】
発明の簡単な概要
従って、本発明の目的は、正確で且つ高い応答性の指示を使用し、それにより薬物の投与を改善する、閉ループの方法で患者へ催眠薬の投与を制御する改善された方法と装置を提供することである。本発明で使用される指示は、患者の催眠状態の変化に高速に応答するようにすることが可能である。これは、特に、患者が麻酔状態から意識のある状態となりうることを麻酔医に警告するのに有利である。
【００２１】
本発明の更なる目的は、催眠のない状態即ち意識のある状態から、深い催眠又は麻酔の範囲の、広い範囲の患者の催眠状態をわたり、動作できる、閉ループ制御方法及び装置を提供することである。
【００２２】
本発明の方法と装置は、設定するのが簡単で、患者の頭部への電極の単純な配列を使用する。前に開示された技術で必要とされる自己正規化手順は、本発明の技術では必要とされない。
【００２３】
簡単には、本発明では、脳波記録（ＥＥＧ）信号データが患者から得られる。この目的のために、患者の前頭に1つ又はそれ以上の組みのバイオポテンシャル電極が付けられる。ＥＥＧ信号データの複雑さの少なくとも１つの測定値が、そのデータから得られる。ＥＥＧ信号データの複雑さの測定値は、ＥＥＧ信号データのエントロピーを含みうる。患者の大脳活動から得られるＥＥＧ信号の複雑さ測定値は、催眠レベル決定と薬物投与の帰還制御の応答時間を改善するために、患者の筋肉の活動からの結果の患者のエレクトロミオグラフ（ＥＭＧ）活動の測定値と共に優位に使用され得る。ＥＥＧ信号データの複雑さ測定値は、望ましい催眠レベルを患者に提供する方法で患者への催眠薬投与を制御する、催眠薬送出しユニットについての制御ループ内で帰還信号として使用される。
【００２４】
複数のＥＥＧ信号データの複雑さ測定値は、望まれる場合には、患者の催眠レベルを決定するのに使用されうる。
【００２５】
催眠薬投与の制御を改善するために、本発明は、患者内の薬物の薬理学的な効果に関連する伝達関数及び方法又は、その投与の、他の特性を使用しうる。薬物動態学及び薬力学モデルは、伝達関数を確立するのに使用されうる。
【００２６】
本発明により提供される薬物投与の制御は、患者の心臓血管の特徴又は、揮発性催眠薬の呼吸終期の濃度のような、患者から得られる追加のデータを使用して改善される。
【００２７】
患者の特徴、催眠薬のタイプ、特定の医療手順及び内科医のような、患者の麻酔状態に関係する情報は、薬物投与の制御を実行するのに使用のために入力又は記憶されうる。麻酔中に発生される情報も、患者への催眠薬の投与を制御するのに使用され得る。
【００２８】
本発明の種々の特徴、目的及び利点は、以下の詳細な説明と図面から明らかとなろう。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明では、患者から得られたＥＥＧ信号の複雑さの定量化が、患者の催眠レベルを決定し、次に、閉ループで患者への催眠薬の投与を制御するのに使用される。このアプローチは、脳のそれらのような、神経単位系は、種々の非線形な動作を示しそれにより非常にランダムなＥＥＧ信号の非線形力学に基づく測定値は、基礎をなす脳の活動の状態への直接的な洞察を可能とするという前提に基づいている。ＥＥＧバイオポテンシャル信号は、患者の頭部に付けられた電極から得られる。
【００３０】
ランダム及び予測できない信号の複雑な性質に向けられた幾つかの概念と分析的な技術がある。そのような概念はエントロピーである。エントロピーは物理的な概念であり、物理系の不規則の状態を記述する。信号分析で使用されるときには、エントロピーは、複雑さ、予測不可能性又は、ランダムな特性及び信号の情報内容と取り組み且つ記述する。単純な例では、順次値が、交互に、１つの固定の大きさとそして他の固定の大きさの信号は、ゼロのエントロピーを有する、即ち、信号は完全に予測可能である。ランダム数発生器により順次値が発生される信号は、大きな複雑さとより高いエントロピーを有する。
【００３１】
脳にエントロピーの概念を適用すると、前提は、人が起きているときに、心は活動で満たされ、そしてこれゆえに、脳の状態は、より多く非線形で、複雑でそして、雑音状であることである。ＥＥＧ信号は、脳の活動の基礎となる状態を反映するので、これは、ＥＥＧ信号データ内の比較的更に多くの”ランダム性”又は、“複雑さ”を反映し又は、逆に，低レベルの”秩序”を反映する。人が眠る又は麻酔されるにつれて、脳の機能は低下し始めそして、更に整然と且つ規則的となる。脳の活動状態が変化するにつれて、ＥＥＧ信号データの”ランダムさ”又は、”複雑さ”を相対的に低下させることにより又は、逆に、信号データ内の”秩序”を増加することにより、ＥＥＧ信号に反映される。人が起きているときには、ＥＥＧデータ信号は、より高いエントロピーを有し、そして、人が眠っているときには、ＥＥＧ信号データは、より低いエントロピーを有する。
【００３２】
麻酔に関しては、証拠の増加するボディは、ＥＧＧ信号データは、高い濃度の催眠薬では、低い濃度よりも、より多くの”秩序”即ち、より少ない“ランダムさ”及びより低いエントロピー、即ち、より低い催眠レベル又はより大きな麻酔の深さ、を有することを示す。催眠薬の低い濃度では、ＥＥＧ信号はより高いエントロピーを有する。これは、たぶん、後者の状態よりも、前者の状態の方が脳の活動のレベルを減少することによる。１９９８年９月のバイオメディカルエンジニアリングに関するＩＥＥＥトランザクション、Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．９に、Ｉ．Ａ．Ｒｅｚｅｋ及びＳ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓによる、”心理信号分析のための確率論的な複雑さ測定（Ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｉｇｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ）”を参照しこれは、２５Ｈｚの遮断周波数へのエントロピー測定を記述し、そして、Ｂｒｕｈｎ  Ｊ．他の麻酔、９２（２０００）、ページ７１５−７２６の”デスフルラン麻酔中の麻酔薬効果の脳波記録の測定値としての近似エントロピー（Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ  Ｅｎｔｒｏｐｙ  ａｓ  ａｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｄｅｓｆｌｕｒａｎｅ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）”は、０．５から３２Ｈｚの周波数範囲のエントロピー測定を記述する。また、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐ．  Ｖｏｌ．１６（２０００）ｐｇ．１６のＶｉｅｒｔｉｏ−Ｏｊａ  Ｈ他の、”ＥＥＧ測定から麻酔の深さを決定する新しい方法（Ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｄｅｐｔｈ  ｏｆ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｆｒｏｍ  ＥＥＧ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）”を参照し、それは、意識のある状態から意識のない状態への変化は、患者に独立のエントロピーのユニバーサルクリティカル値で発生することを報告している。また、ＺｈａｎｇＸＳ他の、Ｍｅｄ．Ｂｉｏ．Ｅｎｇ．Ｃｏｍｐｕｔ．１９９９，３７：３２７−３４も参照する。
【００３３】
要するに、以下が述べられている。第１に、エントロピーのある形式は、一般的には、催眠又は麻酔の深さの関数として、一貫して振舞うと言うことが見つけられた。Ｂｒｕｈｎ  Ｊ他の、麻酔学９２（２０００）７１５−２６；麻酔学９３（２０００）９８１−５及び、Ｖｉｅｒｔｉｏ−Ｏｊａ  Ｈ他の、”ＥＥＧ信号のエントロピーは、催眠の深さのロバストインデックスである。（Ｅｎｔｒｏｐｙ  ｏｆ  ＥＥＧ  ｓｉｇｎａｌ  ｉｓ  ａ  ｒｏｂｕｓｔ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｄｅｐｔｈ  ｏｆ  ｈｙｐｎｏｓｉｓ）”、麻酔学９３（２０００）Ａ、ｐｇ．１３６９を参照する。これは、催眠のレベルを特徴化するために自然な且つ強い選択としてエントロピーの考慮を保証する。また、エントロピーは、麻酔の全てのレベルで麻酔の深さと相関するので、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）として種々のサブパラメータを結合する必要を避ける。第２に、意識のある状態から意識のない状態への変化は、患者に独立なエントロピーのクリティカルレベルで発生することが見つかった。Ｖｉｅｒｔｉｏ−Ｏｊａ  Ｈ他のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ、Ｖｏｌ．１６（２０００）ｐｇ．１６を参照する。第３に、そして、特定の実際の重要な、麻酔から意識のある状態への患者の回復は、クリティカルレベルへ向かったエントロピーの上昇によりしばしば予測されることが可能である。
【００３４】
幾つかの技術と関連するアルゴリズムは、バイオメディカルエンジニアリングに関するＩＥＥＥトランザクションのＲｅｚｅｋとＲｏｂｅｒｔｓの論文に記載のように、エントロピーに基づくそれらを含む、信号の複雑さを定量化するのに利用できる。１つのそのようなアルゴリズムは、エントロピー値が周波数空間で計算されるスペクトルエントロピーを発生するものである。他のアルゴリズムは、Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｉｎａｉエントロピー式から得られそして、Ｔａｋｅｎの埋め込み空間で計算される、近似のエントロピーを提供する。Ｓｔｅｖｅｎ  Ｍ．Ｐｉｎｃｕｓ，Ｉｇｏｒ  Ｍ．Ｇｌａｄｓｔｏｎｅ、及びＲｉｃｈａｒｄ  Ａ．Ｅｈｒｅｎｋｒａｎｚの、”医療データ分析のための規則正しさの統計（Ａ  ｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃ  ｆｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ）”、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ７（１９９１）、ｐｇｓ．３３５−３４５を参照する。近似エントロピーについてのプログラムは、Ｂｒｕｈｎ他の麻酔学の論文で述べられている。スペクトルエントロピーと近似エントロピー技術は、ＥＥＧ信号の複雑さを分析するのに使用されることが分かった。
【００３５】
高いランダム性の信号の非線形分析ついての他の技術は、データ点のストリングの複雑さは、そのストリングを発生できる最も短い可能なコンピュータプログラムを作るのに必要なバイトの数により与えられる、Ｌｅｍｐｅｌ−Ｚｉｖ複雑さで表現される。Ａｂｒａｈａｍ  Ｌｅｍｌｅｌ及びＪａｃｏｂ  Ｚｉｖの”有限シーケンスの複雑さに関して（Ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｏｆ  ｆｉｎｉｔｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）”、ＩＥＥＥトランザクション、ＩＴ−２２（１９７６）ページ７５−８１を参照する。
【００３６】
ＥＥＧ信号分析に適用されうる更なるアプローチは、カオス理論に基づく、フラクタルスペクトル分析である。フラクタルスペクトル分析では、ＥＥＧ信号は、高調波成分とフラクタル成分に分割される。高調波成分は、単純な周波数を含み、一方、フラクタル成分は、時間のスケーリングの下で不変である部分を含む。周波数べき乗則１／ｆβに対応するフラクタルのべき乗の指数ベータは、麻酔を深くする時間の経過につれて一貫して増加する。Ｖｉｅｒｔｉｏ−Ｏｊａ  Ｈ．他のＪＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔａｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ（Ｊ医療モニタリング及び計算）、Ｖｏｌ．１６（２０００）、ｐｇ．１６を参照する。
【００３７】
ＥＥＧ信号の複雑さ又は不規則の量を特徴化するスペクトルエントロピーの使用は、その計算の単純さのために、優位であると考えられる。患者の麻酔の深さ又は催眠レベルの診断インデックス指示を得るためのスペクトルエントロピーの使用は、前述の米国特許出願番号０９／６８８，８９１に詳細に記載され、その全体が参照によりここに組み込まれる。
【００３８】
ＥＥＧ信号データから得られる複雑さの測定値は、エレクトロミオグラフ（ＥＭＧ）信号から得られる更に高速に得ることが可能な測定値と結合される。ＥＭＧ信号は筋肉の活動からの結果であり、そして、筋肉が麻痺しない限り存在する。患者の前頭上の電極からのバイオポテンシャル内に含まれるエレクトロミオグラフ（ＥＭＧ）活動の測定値と共に、麻酔のレベルが不適当に近づくにつれて、患者への痛みのある刺激は、ＥＭＧ信号振幅のピークとして検出可能な前頭筋肉の収縮する（眉をひそめる）ことを発生する。痛みが患者を結果的に意識のある状態にする前に、反応が実質的にしばしば観測されることが可能である。ＥＭＧ信号は、このように、手術中に意識のある状態と気付いていることを避けるために、催眠薬の投与を増加するために、麻酔医に、早い警告サインを提供することが可能である。ＥＭＧ信号から得られた測定値は、スペクトルパワーデータを含みうる。
【００３９】
ＥＥＧとＥＭＧ信号の両方は、典型的には、例えば、患者の前頭に付された電極の同じ組みから得られ、それにより、電極からの信号は両方の形式のデータを含む。ＥＥＧ信号成分は、電極に存在するバイオポテシャル内に含まれる低周波数（約３０Ｈｚまで）を支配し、そして、ＥＭＧ信号成分は、より高い周波数（約５０Ｈｚ及びそれ以上）を支配する。
【００４０】
重要には、ＥＭＧ信号のより高い周波数のために、サンプリング時間は、低周波数ＥＥＧ信号に要求されるサンプリング時間よりも非常に短いことが可能である。これは、ＥＭＧデータ更に頻繁に計算されることを可能としそれにより、催眠レベルの又は麻酔の深さの結合されたＥＥＧ−ＥＭＧ診断インジケータは、素早く患者の状態の変化を示すことが可能である。
【００４１】
そのような診断インデックスを供給する１つのアプローチでは、ＥＥＧ信号とＥＭＧ信号は、別々に分析されそして、その後に診断インデックス又はインジケータに結合されることが可能である。上述のように、患者の麻酔状態の変化がＥＭＧ信号からそれで決定される速さのために、全体的なインデックスは、患者の状態の変化を麻酔医に素早く知らせることが可能である。例えば、ＥＥＧ信号の複雑さから患者の催眠レベルを計算するための応答時間は、約５−３０秒であり、一方、ＥＭＧ信号から得られるデータと診断インデックスは、毎０．５秒ごとに完全に更新されることが可能である。
【００４２】
他のアプローチでは、複雑さ計算、即ちエントロピー計算、のスペクトル範囲は、ＥＭＧ範囲へ伸ばすように広げられる。従って、インジケータを提供するためにそれをわたって複雑さ計算が実行されるスペクトル範囲は、例えば０．５から７Ｈｚのある低周波数から、３２Ｈｚ以上の周波数まで伸ばされる。電力線妨害をフィルタ除去するために、スペクトル範囲は、５０，６０Ｈｚ及び１００，１２０Ｈｚの周りの周波数の除去を伴なう帯域へ分割される。例えば、スペクトル範囲が約１５０Ｈｚへ伸びる実施例では、低周波数帯（０．５−４７Ｈｚ）は大部分のＥＥＧ活動を含み、一方、２つの上方帯域（６３−９７Ｈｚ及び１２３−１４７Ｈｚ）は、主にＥＭＧ活動を含む。広げられた周波数範囲の全ての成分は同じ方法で扱われるので、広げられた周波数範囲の使用は、最初のアプローチのするように２つのセグメントへのスペクトルの分割を必要としない。そして、ＥＥＧとＥＭＧ信号に対する周波数帯域は重なり合うので、スペクトル範囲内の境界は、人工的である。
【００４３】
更に、この第２のアプローチで得られる複雑さの測定値は、複雑さ計算の広げられたスペクトル範囲内のＥＭＧ信号のより高い周波数により許される頻度で更新されることが可能である。これは、患者の麻酔の深さの麻酔医への非常に最新の指示である。
【００４４】
広げられたスペクトル範囲をわたる信号の複雑さの計算から得られたインジケータは、インジケータのどの部分が大脳の活動から生じるか及びどの部分が筋肉の活動から生じるかに関し、麻酔医に有益な情報を提供するために、周波数数ペクトルのＥＥＧ部分からのみ得られる複雑さ測定値とともに使用されることが可能である。これは、筋肉の緊張は幾つかの理由のために向上される場合に特に重要である。頻繁に出くわす例は、心臓手術でしばしば使用されるオピオイド（ｏｐｉｏｉｄ）麻酔と共にである。オピオイドの過度の使用は、意識を失った後も続く、高い筋肉の硬直の副作用を有する。ＢＩＳが使用される場合には、これは、ＢＩＳの誤解させる高い値となる。広げられたスペクトル範囲をわたる信号の複雑さからの周波数スペクトルのＥＥＧ部分からのみ得られる複雑さ測定値の区別は、この情況を明らかに示す。
【００４５】
図１は、患者１２へ催眠薬を供給する制御装置１０を示す。制御目的のために、装置１０は、患者に存在する催眠レベルの指示としてＥＥＧ信号データの複雑さを使用する。ここで使用するように、用語”ＥＥＧ信号データ”は、患者の大脳の活動から得られるデータ、即ち、筋肉の活動即ちＥＭＧ信号から得られるデータなしの又はそれを伴なういずれかの、いわゆる”純粋なＥＥＧ信号”を意味する。
【００４６】
催眠薬は、麻酔薬送出しユニット１４により、患者１２へ供給されうる。薬物が静脈注射で投与される場合には、麻酔薬送出しユニット１４は、モータ駆動の注入ポンプを有しうる。吸入法により投与される催眠薬については、麻酔薬送出しユニット１４は典型的には気化器である。上述のように、両形式の催眠薬及異なる麻酔薬送出しユニットを麻酔の時間の経過と共に使用するのが一般的である。麻酔薬送出しユニット１４により送出される催眠薬の量は、その注入又は投与レートを制御することにより典型的には制御ユニット１６により制御される。
【００４７】
図１では、制御装置１０への入力信号は、麻酔医により操作される入力装置１８により供給される。例えば、麻酔医は、患者１２に達成されるべき催眠レベルに対応する値を確立しそして、入力装置は制御ユニット１６へ適切な入力信号を供給する。又は、麻酔医は、例えば、制御１０がオープンループで動作しているときには、特定の望ましい１回分の投薬量に対応する値を入力しても良い。入力装置１８又は制御ユニット１５は、最小及び最大の１回分の投薬量又は制御１０により送出されるべき催眠薬の定義された送出しレートのような、関連する基準を確立しうる。
【００４８】
患者１２に存在する催眠状態を決定するために、電極２０が、図２に示されるように患者１２の前頭に付けられる。電極２０は、患者１２から脳波記録（ＥＥＧ）信号を受信する。電極は、患者１２の前頭からエレクトロミオグラフ（ＥＭＧ）信号も受信する。電極２０は、ケーブル２４に形成される導体２２に接続されている。
【００４９】
ケーブル２４は、ＥＥＧ複雑さ決定ユニット２６に接続されている。ユニット２６は、患者が電気手術又は除細動を受ける場合に動作する保護回路、アナログ／ディジタル変換器、及び帯域通過フィルタを含む。ユニット２４は、アーティファクト検出と除去を実行し、そして、電極から得られたＥＭＧ信号データから得られたスペクトルパワーデータとともに、電極２０から得られたＥＥＧ信号内のスペクトルエントロピー又は複雑さ又は不規則の他の特徴化を決定し、それによりＥＥＧ信号データを供給する、マイクロプロセッサのような、１つ又はそれ以上の計算要素も有する。
【００５０】
ＥＥＧ複雑さ決定ユニット２６の出力は、診断インデックス又はＥＥＧ信号データの複雑さ又は不規則性を示す他の値を含む。上述のように、ＥＭＧ信号からのデータをそのような診断インデックス又は値に組み込むことは、催眠状態から患者が起きることを検知するのに特に、応答回数を減少させる理由のために、好ましいと考えられる。１つ以上のインデックスを提供することも優位である。例えば、異なる周波数範囲をわたり計算された信号の複雑さを有するインデックスが使用されても良い。ＥＥＧ複雑さ決定ユニットからの出力は、図１に示されたように、制御ユニット１６の更なる入力に供給され、制御１０の制御ループを完成する。
【００５１】
図１に示された本発明の単純な実施例では、制御論理１６は、図１Ａに示されたように、比較器２８と考えられうる。比較器２８は、入力装置１６により発生された基準信号と、ＥＥＧ複雑さ決定ユニット２４により供給される帰還信号を比較し、そして、２つの入力の間の差に対応する出力信号を供給する。この出力信号は、制御論理又は信号プロセッサ３０に加えられ、その出力は、患者１２へ送出される催眠薬の量を制御しこれにより催眠レベルを制御するのに使用する麻酔薬送出しユニット１４への出力信号を構成する。
【００５２】
ＥＥＧ複雑さ決定ユニット２６により確かめられる、患者１２に存在する催眠レベルは、閉ループ又は帰還調整器の良く知られた方法で制御１０内で制御ループの動作により入力装置１８からの入力信号に対応するものに向かって駆動される。比較器２６への基準及び帰還入力の極性は、この制御動作をグラフィック的に示すために、図１Ａに示されている。特に、制御ユニット１６を組み込む閉ループ制御装置は、入力装置１８からの基準信号とＥＥＧ複雑さ決定ユニット２６からの帰還信号の間の差を、これゆえに制御ユニット１６からの出力信号を、ゼロに、駆動する方法で動作する。例えば、ゼロ入力信号差と出力信号条件で開始すると、患者の催眠レベルが上がる又は意識のある状態へ移動すると、ＥＥ複雑さ決定ユニット２６から比較器２８の正入力への入力信号として、ＥＥＧ信号データの複雑さが増加する。これは、制御ユニット１６から麻酔薬送出しユニット１４への正の出力を発生し、これは、催眠レベルを低い値に回復するために、より多くの量の催眠薬が、麻酔薬送出しユニット１４により患者１２へ投与されるべきであることの、記号的な指示としてとられうる。このように送出された多くの量の薬剤は、患者の催眠レベルを減少させ、そして、入力装置１８からの基準信号により確立されたレベルに向かって移動するようにする。催眠レベルの減少は、複雑さ決定ユニットからの入力信号も減少し入力信号差をゼロに回復する。患者の催眠レベルがより大きな意識のない状態に向かって移動する場合には、逆が真である。即ち、患者１２が意識のない状態のより大きな程度に移動するので、ＥＥＧ複雑さ決定ユニット２４からの出力信号は、減少する。制御装置１６からの基準信号と比較するときに、これは、比較器２６からの出力信号に、麻酔薬送出しユニット１４から患者１２へ供給されるべき催眠薬の量の減少を指示しそれにより、患者の意識のないレベルが望ましい値に戻ることを可能とする、記号的な負の値を仮定することを発生する。
【００５３】
図３に示されたように、催眠薬の投与を改善し且つ、患者の安全を向上するために、追加の生理学的データが、閉ループ制御の動作で使用するために、患者１２から得られる。例えば、多くのそうでなければ大部分の麻酔に使用される薬物は、ときどき、患者の心臓血管の状態に、非常に影響を及ぼす。プロポフォール（Ｐｒｏｐｏｆｏｌ）は、患者の全身及び血圧の降下を起こすことが知られており、一方、デスフルラン（ｄｅｓｆｌｕｒａｎｅ）は、心拍数の大きな上昇を起こしうる。これは、老齢の患者、重症な患者、及び糖尿病患者のような、生命機能の変化に特に敏感な患者に重大な影響を有する。このために、心拍数、血圧、血中酸素飽和及び心臓性の出力のような、心臓血管のパラメータが、適切な装置３２により得られ、そして、制御ユニット１６ａへ帰還信号として供給される。これらのパラメータについての、望ましい又は基準の値は、麻酔薬送出しユニット１４への制御ユニット１６ａの出力を変えるために、催眠レベル基準値と共に又はそれから別に、適切な入力装置１８ａにより入力され、それにより、患者１２への催眠薬の投与は、これらの生命機能を維持するための方法で実行される。例えば、薬物の送出しレートを制限するために又は静脈注射の及び揮発性薬物の特定の組み合わせ提供するために、心臓血管のパラメータは、制御ユニット１６ａへ供給される入力信号を変更するのに使用され得又は、望ましい及び実際の心臓血管のデータに応答する別の制御ループがＥＥＧ信号データの複雑さを使用する制御ループの内側又は外側に設けられる。
【００５４】
また、図３に示されたように、麻酔薬送出しユニット１４は、静脈注射で投与されそして吸入される催眠薬のために、それぞれ、静脈注射の注入ポンプ１４ａと気化器１４ｂを有しても良い。ポンプ１４ａと気化器１４ｂは、制御ユニット１６ａによる協同作用できる方法で制御されうる。
【００５５】
図３に更に示されたように、吸入される催眠薬は、気化器１４ｂを使用して患者１２へ投与され、患者１０により吐き出された呼吸終期の薬物濃度（ＥＴｃｏｎｃ）は、センサ３４により測定され、そして、患者により受けられた催眠薬の量が、制御ユニット１６ａから気化器１４ｂへ入力により命令された量に対応することを保証することを帰還制御に提供するために、制御ユニット１６ａへ帰還信号として供給される。患者の呼吸終期の呼吸ガス内の催眠薬の濃度は、患者の肺の中の濃度に対応しそして、従って、気化器１４ｂにより患者１２へ供給された呼吸ガス内の濃度に対応しそして帰還信号として利用できる。
【００５６】
図４は、図１に示された閉ループ制御装置についての制御ユニットの修正を示す。上述のように、薬物の投与の結果からの薬理学は、薬物の薬力学と薬物動態学特性に関してかなりの程度を依存する。これは、効果場所に直接的に送出されない催眠薬には、特に真である。即ち、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）のような、静脈注射で供給される催眠薬は、患者の静脈血へ送出され、一方、その効果は、脳で発生する。患者の気道に送出される吸入される薬物については、肺の中のガスの濃度についてなにか更なる情報が利用でき、これは測定され、動脈血内の濃度に比例する安定な状態である。従って、血液区画濃度が測定から得られるので、低い薬物動態学モデル化が、必要である。
【００５７】
図４に概略が示されている本発明の実施例では、伝達関数発生器５０が、制御１０により薬物投与を改善するのに使用されうる。伝達関数発生器５０は、ＥＥＧ信号データ内の複雑さの程度により特徴化される、患者１２内の測定された催眠レベルと、麻酔薬送出しユニット１４による薬物投与のレート又は他の特性の間の望ましい関係を確立する。それは、ＥＥＧ信号データの複雑さと催眠レベルの臨床上の終点の間の関係も確立する。伝達関数を確立するのに、その薬物についての薬物動態学モデル５２と薬力学モデル５４が、使用される。これらのモデルは、典型的には、コンピュータに記憶されそして使用される、催眠薬と患者の間の相互作用を記述するアルゴリズムを含む。伝達関数発生器５０の出力は、麻酔薬送出しユニット１４への出力信号の供給のその動作で使用するために、制御ユニット１６ｂ内の制御論理３０ａに供給される。このために、制御ユニット１６ｂは、比較機能に加えて、制御論理３０ａ内に、マイクロプロセッサのような、他の制御又は計算要素を含みうる。制御論理３０ａは、調整の状態、調整ルーチン、又は、制御ユニット１６ｂ内の種々の信号の大きさのようなデータを、モデル５２と５４へ供給しうる。揮発性催眠薬が単独で又は静脈注射の薬剤に加えてのいずれかで患者に投与される場合には、呼吸終期の部分ＥＴｃｏｎｃにより決定されるその濃度は、制御ユニット１６ｂと低い複雑さの薬物動態学モデル化を可能とするために薬物動態学モデル５４に供給されうる。心臓血管のパラメータデータは、モデルの動作と制御１０及び患者の安全を改善するために、１つ又はそれ以上のモデルへ供給もされうる。
【００５８】
薬物動態学モデル５２は、所定の区画即ち脳内のその相対濃度が、望ましい催眠レベルを生じるところで一般的に安定又は一定に維持されるように、催眠薬が、投与されるのを可能とする。一旦、薬物効果の有効なレベルに達すると、それにより意識のある状態と再びなるような患者の変化を避けるために、薬物レベルこれゆえに催眠レベルが一定のままでいるので、この安定性は、患者と麻酔医の両方に対する大きな利点をもたらす。しかしながら、催眠薬の実際の効果は、薬理遺伝学によりそして薬物動態学モデルの個々の中の変化性のために、所定の患者について完全に予測することは可能でないので、薬力学モデル５４の使用は、薬物動態学モデル５２とユニット２６によるＥＥＧ信号データの複雑さの決定に加えて、安定状態薬物レベルと共に、適切な効果場所濃度、即ち所定の催眠レベルを達成する濃度及びこれゆえにＥＥＧ信号データの複雑さレベル、の決定の、両方を可能とする。両方のモデルについて必要な場合には、催眠薬の”効果”は、特にＥＥＧ信号データの大脳の部分からの、ＥＥＧ信号データの複雑さを評価することにより測定されることが可能である。
【００５９】
また、図４に示されたように、プログラムされたデータソース５６は、制御１０の動作で使用のために、制御ユニット１６ｂに設けられている。催眠レベルに関連する入力に加えて、ソース５６は、体重、年齢、身長、性別、ボディマスインデックス等の、患者の人体測定学を含む、所定の麻酔に特定のデータを発生し且つ入力するのに使用される。データは、患者に投与されている薬物を識別する情報も含みうる。ソース５６で入力されうる他のデータは、手順の継続時間、手術の強度、最小及び最大薬物投与レベル及び／又はレート、上方及び下方催眠レベル限度及び、心臓血管のパラメータ等に関連する情報を含む。そのようなデータは、手術の形式及び／又は外科医により使用される技術に従って患者が出会いそうな手術の強度のパターン及び、所定の手術の手術慣例の特異性に関する情報も含む。このそして他の形式の情報は、麻酔医により個人基準で入力され又は、現在の手術情報のデータベースに記憶されそしてそこから引き出される。そのような情報は、それらの動作を使用するために、制御論理３０ａを介して、モデル５２と５４も供給されうる。
【００６０】
ソース５６内でプログラムされたデータは、タイミングデータも含みうる。このデータは、ＥＥＧデータ信号についての、安定な、設定された複雑さレベルそしてそれゆえに、予め定められた時間の期間についての患者１２の催眠レベル、を確立する、制御ユニット１６ｂにより使用されうる。又は、プログラムされたデータは、麻酔医がプログラムデータソース５８を操作しそれにより制御１０は、例えば、”１０分後に起こす”ルーチンをソス５６内に設定することにより、現在の時間の後に患者を起こすように操作される。データソース５６から供給された入力に応答して、制御論理３０ａは、そして、この効果とタイミングを得るために患者１２への、要求される薬物投与レートと麻酔薬送出しユニット１４につてのタイミングを確立する。類似の手順が、意識のない状態、即ち将来の時間の点での患者１２の意識の喪失、を引き起こすために催眠薬の投与に関して実行される。そのような特徴は、操作室使用時間、使用される薬物の量等に関して、コストを節約するのに、優位である。
【００６１】
モデル５２、５４と共に、伝達関数発生器５０は、データベース記憶装置５８からの情報が供給される。そのような記憶装置は、典型的には、標準データ又は、記憶装置に入力された又は、制御１０により入力又は発生された、記憶された患者のデータのような、再使用できるデータを維持する。これは、同じ薬物で患者が続いて麻酔を求めるならば、前の麻酔の間に得られた患者のデータが再使用されることを可能とする。望まれる場合には、伝達関数発生器５８は、ソース５６と共に、患者のタイプ、手術の性質、手術の強度、パターン、薬物の相互作用等のような、上述した形式の情報を記憶しても良い。
【００６２】
又、制御１０は、十分なデータが記録されたのちに、計算するために想定されそして、計算された患者情報の時間系列を記録でき、その後は、患者の特定のプロファイルが、モデル５２と５４の使用により、薬物送出しレートの特定の変化に対する、患者の振舞いを予測するのに使用されうる。
【００６３】
安全の理由のために、制御は、麻酔医が、入力装置の操作により、麻酔薬送出しユニットでの直接介入により、又は同様な他の効果的な方法で、催眠薬の送出しを手動で制御することを可能とする適切な手段を含むことは、理解されよう。
【００６４】
他の等価物、代替物、及び修正は、明白に述べられているかは別として、可能であり、添付の請求項の範囲内であることは、認識される。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】制御目的のためにＥＥＧの複雑さを使用して閉ループ薬物投与制御の一実施例を示す概略図である。
【図１Ａ】図１に示された制御の構成要素の部分的な外略図である。
【図２】患者へ電極を配置するための１つの形式を示す。
【図３】図１の制御の修正を示す概略図である。
【図４】図１の制御の更なる修正を示す他の概略図である。
【図１】
2004527328.tif 000003
【図１Ａ】
2004527328.tif 000004
【図３】
2004527328.tif 000005
【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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