(57)【要約】ＣＯＸ−２を介した障害の局部的および/または全身の治療用の、被験者の皮膚の一定面積に貼付するための医薬組成物が、皮膚の貼付領域に柔軟になじむ裏地シート、すなわち貼付の際に皮膚に対して各々遠位および近位となる向かい合う表面を有する該裏地シート；および裏地シートの近位表面上のコーティング物質、すなわち（ａ）粘着物質、（ｂ）水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害スルホンアミド薬を包含する活性物質、および（ｃ）活性物質のための溶媒系、を包含し、その場合、活性物質は治療上有効な総量で存在し、溶媒系は、活性物質を実質的に完全に可溶化した形で維持するために有効な組成および量に関して選択されるものとする該コーティング物質を包含する。被験者の疼痛および/または炎症の部位の局部的治療法が、該被験者の皮膚表面に、好ましくは疼痛および/または炎症の部位の上を覆うまたは隣接する場所に当該組成物を貼付し、活性物質の局部的治療量の送達を可能にするため、有効な一定時間その状態で該組成物を置いておくことを包含する。ＣＯＸ−２を介した障害を有する被験者の全身の治療法が、被験者の皮膚表面に該組成物を貼付し、活性物質の治療量の経皮送達を可能にするため、有効な一定時間その状態で該組成物を置いておくことを包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯＸ−２を介した障害の局部的および/または全身の治療用の、被験者の皮膚の一定面積に貼付するための医薬組成物であって、
皮膚の該面積に柔軟になじむ裏地シート、すなわち貼付の際に皮膚に対して各々遠位および近位となる向かい合う表面を有する該裏地シート；および
裏地シートの近位表面上のコーティング物質、すなわち（ａ）粘着物質、（ｂ）水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害スルホンアミド薬を包含する活性物質、および（ｃ）活性物質のための溶媒系を包含し、ここで、活性物質は治療上有効な総量で存在し、溶媒系はその組成および量に関して活性物質を実質的に完全に可溶化した形で維持するために有効であるように選択されるものとする、該コーティング物質、
を包含する前記組成物。
【請求項２】
選択的ＣＯＸ−２阻害スルホンアミド薬がバルデコキシブである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
溶媒系がＮ−メチル−２−ピロリドンを包含する、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
コーティング物質がさらに１つまたはそれより多くの皮膚浸透増強剤を包含する、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
皮膚への貼付前は粘着物質を含有する層に隣接していて、剥がすことのできるリリースライナーをさらに包含する、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
コーティング物質が、粘着物質および溶媒系を包含する親油性マトリックス中に分散された活性物質を有する層を包含する、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
コーティング物質が、活性物質を重量で約０．１％から約１０％、溶媒系を重量で約０．５％から約１０％、所望による１つまたはそれより多くの結晶化阻害剤を総量として重量で約３０％まで、および所望による１つまたはそれより多くの皮膚浸透増強剤を総量として重量で約２０％まで包含する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
粘着物質が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を重量で約１０％から約３０％、粘着付与樹脂を重量で約２０％から約６０％、液体ゴムを重量で約５％から約０％、柔軟剤を重量で約１０％から約５０％、抗酸化剤を重量で約０．１％から約５％包含する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
コーティング物質が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、液体ゴム、柔軟剤および抗酸化剤を包含する粘着マトリックス中に
バルデコキシブ、重量で０．２−７％、好ましくは０．５−５％；
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、重量で１−２０％、好ましくは２−１０％；
クロタミトン、重量で０−１０％、好ましくは０−５％；
ポリビニルピロリドン、重量で０−２０％、好ましくは１−１０％；および
オレイン酸、重量で０−１０％、好ましくは０．５−５％；
を包含する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
コーティング物質が、裏地シートに隣接するリザーバー層を包含し、リザーバー層には活性物質が親水性マトリックス中に分散されている、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
リザーバー層がさらに粘着物質を包含する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記リザーバー層が水性ゲルの形である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
水性ゲルが、活性物質を重量で約０．１％から約２％、溶媒系を重量で約０．５％から約１０％、粘着物質を重量で約１％から約２０％、所望による１つまたはそれより多くの増粘剤を総量中に重量で約１０％まで、所望による１つまたはそれより多くの湿潤剤を総量として重量で約６０％まで、所望による１つまたはそれより多くの皮膚浸透増強剤を総量として重量で約２０％まで、および所望による１つまたはそれより多くの防腐剤を総量として重量で約１％まで包含する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
水性ゲルが、
バルデコキシブ、重量で０．２−１．５％、好ましくは０．３−１％；
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、重量で１−１５％、好ましくは２−１０％；
クロタミトン、重量で０．２−１０％、好ましくは０．５−５％；
オレイン酸、重量で０−１０％、好ましくは０．５−５％；
ポリアクリラート粘着物質、固体物質として重量で１−１０％、好ましくは１．５−７％；
有機酸、重量で０−５％、好ましくは０−２％；
グリセロール、重量で５−５０％、好ましくは１０−４０％；
ポリアクリル酸ナトリウム、重量で０−１５％、好ましくは０−８％；
カルメロースナトリウム、重量で０−１５％、好ましくは０−８％；
ヒドロキシプロピルセルロース、重量で０−１０％、好ましくは０−６％；
多価塩、重量で０−２％、好ましくは０−１％；
エデト酸ニナトリウム、重量で０−１％、好ましくは０−０．５％；
プロピレングリコール、重量で０−３０％、好ましくは０−２０％；
パラベン、重量で０−１％、好ましくは０．０５−０．５％；
カスター油、重量で０−５％、好ましくは０−２％；
表面活性剤、重量で０−５％、好ましくは０−２％；
尿素、重量で０−１０％、好ましくは０−５％；
メントール、重量で０−５％、好ましくは０−２％；ならびに
水およびその他の所望による成分、重量で１００％に調整；
を包含する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
被験者の疼痛および/または炎症の部位の局部的治療法であって、該被験者の皮膚表面に請求項１から１４のいずれかに記載の組成物を貼付するステップ；および活性物質の局部的治療の量の送達を可能にするため、有効な一定時間その状態で該組成物を置いておくステップ、を包含する前記方法。
【請求項１６】
ＣＯＸ−２を介した障害を有する被験者の全身の治療法であって、被験者の皮膚表面に請求項１から１４のいずれかに記載の組成物を貼付するステップ、活性物質の治療量の経皮送達を可能にするため、有効な一定時間その状態で置いておくステップ、を包含する前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬を含有する医薬組成物、特に局部的または全身への治療効果を提供するための皮膚への投与の適するパッチ剤の形の当該組成物に関する。“パッチ剤”は当明細書において、皮膚に粘着することのできるテープ剤、パップ剤(poultice)、パッド剤、プラスター剤、パップ剤(cataplasm)、ドレッシング剤等を含む。本発明はまた当該組成物を調製するための方法、および当該組成物を必要とする被験者の皮膚への当該組成物の投与を包含する治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の阻害は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がプロスタグランジン生成を阻害することによりそれらの特徴的な抗炎症、解熱、鎮痛の効果を発揮する少なくとも主要なメカニズムであると考えられている。従来のＮＳＡＩＤ、例えばケトロラク、ジクロフェナク、ナプロキセンおよびそれらの塩は、治療に用いられる用量で構成的に発現されるＣＯＸ−１および、炎症に伴うまたは炎症を誘導するシクロオキシゲナーゼのＣＯＸ−２アイソフォームの双方を阻害してしまう。正常な細胞機能に必要なプロスタグランジンを産生するＣＯＸ−１の阻害が、従来のＮＳＡＩＤの使用に伴うある種の副作用の主な原因となるようである。反対にＣＯＸ−１を実質的に阻害しないＣＯＸ−２の選択的阻害は、抗炎症、解熱、鎮痛およびその他の有用な治療効果をもたらすが、このような副作用を最小限とする、または副作用を起こさない。このため選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、当該技術分野における大きな前進を意味することになった。
【０００３】
[0003]多数の化合物が、治療的および/または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有すると報告され、特異的なＣＯＸ−２を介した障害または一般的なこのような障害の治療または予防における有用性があるとして開示された。このような化合物の中に、Talley らに対する米国特許第５，４６６，８２３号に報告されたような、多数の置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミドがあり、例えば化合物４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾル−１−イル]ベンゼンスルホンアミド、当明細書ではセレコキシブ（Ｉ）ともいう、および化合物４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾル−１−イル]ベンゼンスルホンアミド、当明細書ではデラコキシブ（ＩＩ）ともいう、を含む。
【０００４】
【化１】
2006509762.tif 000002
【０００５】
[0004]治療的および/または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有することが報告されたその他の化合物には、Talley らに対する米国特許第５，６３３，２７２号に報告されたような、置換されたイソオキサゾリルベンゼンスルホンアミドがあり、例えば４−[５−メチル−３−フェニルイソオキサゾル−４−イル]ベンゼンスルホンアミド、当明細書ではバルデコキシブ（ＩＩＩ）ともいう、を含む。
【０００６】
【化２】
2006509762.tif 000003
【０００７】
[0005]選択的ＣＯＸ−２阻害薬は様々な方法で、主として経口送達用に製剤化されてきた。しかし該薬剤の局所投与も、例えば上に引用した特許のいくつかにおいて一般的な言い方で示唆されている。
【０００８】
[0006]上に引用した米国特許第５，４６６，８２３号および第５，６３３，２７２号は、セレコキシブおよびバルデコキシブを含むそれらの主題化合物を局所的に投与することができると開示している。
【０００９】
[00]07Talley らに対する米国特許第５，９３２，５９８号、およびCarter らに対する第６，０３４，２５６号は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬またはそのプロドラッグであるそれらの主題化合物を、経皮的手段により、例えばリザーバーおよび多孔性のメンブレンタイプ、または様々な固体マトリックスのいずれかのパッチ剤を用いて投与することができると開示している。いずれの場合も活性物質は、リザーバーまたはマイクロカプセルからメンブレンを通して活性物質を浸透できる粘着物質中に持続的に送達され、その粘着物質がレシピエントの皮膚または粘膜に接触するとされている。
【００１０】
[0008]Ikeda らに対する米国特許第５，２０８，０３５号は、裏地(backing)材およびその上に塗布したペーストを包含するプラスター剤を開示している。同ペーストは、ＮＳＡＩＤのジクロフェナクナトリウム、１−メントール、プロピレングリコール、および水溶性ポリマーを包含する。
【００１１】
[0009]Baker らに対する米国特許第５，５９１，７６７号は、閉塞性の裏地層と多孔性メンブレンの間にＮＳＡＩＤのケトロラクのデポ製剤を有する経皮パッチ剤を開示している。デポ製剤はケトロラクに加えて、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリドおよびオレイン酸グリセリルから選択される可塑性を与えるタイプの増強剤、ならびにエタノール、プロパノールおよびプロピレングリコールから選択される溶媒タイプの増強剤を含有する。粘着物質層は多孔性メンブレンの皮膚に面する側に接触する。
【００１２】
[0010]Akazawa らに対する米国特許第５，６０７，６９０号は、ＮＳＡＩＤのジクロフェナクをそのヒドロキシエチルピロリジン塩の形で含有する抗炎症性および鎮痛性のプラスター製剤を開示しており、同製剤は、ジクロフェナクナトリウムを含有する別の類似の調製剤と比較して、皮膚への高い浸透を示すと報告されている。ジクロフェナクナトリウムの皮膚浸透性が低いことは、同塩の水への溶解度が低いことに起因すると同文献で述べている。
【００１３】
[0011]Davis & Primo-Davis に対する米国特許第５，６６５，３７８号は、ＮＳＡＩＤ、利尿薬のパマブロム、カプサイシン、ならびにメントール、ユーカリプトール、モノステアリン酸グリセリルおよびｄ−リモネンから選択される皮膚浸透増強剤を包含する経皮パッチ剤製剤を開示している。同製剤は生理痛の治療に有用であるとされている。
【００１４】
[0012]Jeong らに対する米国特許第５，９１６，５８７号は、ＮＳＡＩＤのピロキシカム、吸収補助剤（典型的には溶媒）および透過増強剤を含有する粘着性ポリマーマトリックスを有する経皮パッチ剤を開示している。
【００１５】
[0013]日本特許出願第０６−２１９９４０号は、水中油滴型エマルジョン中のＮＳＡＩＤのジクロフェナクナトリウムを包含するリザーバーを有する経皮パッチ剤を開示している。
【００１６】
[0014]国際特許出願第ＷＯ  ９４/２３７１３号は、ＮＳＡＩＤ、例示としてフルルビプロフェン、脂肪酸アルキルエステルおよびモノグリセリドから選択される親油性賦形剤、ならびにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、イソソルバイドエーテルおよびジエチレングリコールエーテルから選択される親水性賦形剤を包含する、局所用および/または経皮送達組成物を開示している。柔軟性のある裏地に塗布する製剤中に圧感受性の粘着物質を含めて、テープ剤、パッチ剤またはドレッシング剤として有用な粘着物質をコーティングしたシート材を形成することができる。
【００１７】
[0015]国際特許出願第ＷＯ  ９７/２９７３５号は、エステル日焼け止め剤である経皮透過増強剤、好ましくはｐ−アミノ安息香酸、ジメチルｐ−アミノ安息香酸、ケイ皮酸、メトキシケイ皮酸またはサリチル酸の長鎖アルキルエステル、例えばジメチルｐ−アミノ安息香酸オクチルまたはサリチル酸オクチルを包含する、経皮薬剤送達システムを開示している。
【００１８】
[0016]日本特許出願第１０−１１４６４６号は、ＮＳＡＩＤ、例示としてインドメタシン、および皮膚の刺激を和らげる物質としてベルベリンを包含するパッチ剤を開示している。
【００１９】
[0017]日本特許出願第１０−２１８７９３号は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ＮＳＡＩＤのフェルビナク、１−メントールおよびオレイルアルコールを包含する粘着テープ剤を開示している。
【００２０】
[0018]日本特許出願第１０−２９８０６５号は、“暖かい感触(warm-feeling)”である粘着性テープ剤を開示しており、ポリマーフィルムを織物と貼り合せて支持層(support)を形成した後、血液循環促進剤およびＮＳＡＩＤを含有することのできる親水性の層と貼り合わせることにより製造している。
【００２１】
[0019]日本特許出願第１０−２９８０６９号は、ポリエーテルエステルアミド粘着物質およびＮＳＡＩＤ、例示としてケトプロフェンを含有する圧感受性の粘着層をその上に有する弾力性の支持層を包含するパッチ剤を開示している。
【００２２】
[0020]日本特許出願第１１−１９９５１５号は、フルルビプロフェン、フェルビナク、ブフェキサマクおよびスプロフェンから選択されるＮＳＡＩＤ、１種類またはそれより多くの水溶性ポリマー、および２種類またはそれより多くの多価金属化合物を包含するパッチ剤を開示している。
【００２３】
[0021]日本特許出願第１１−１９９５１６号は、ＮＳＡＩＤのフルルビプロフェン、赤唐辛子抽出物、およびポリマーの混合物を包含するパッチ剤を開示している。
[0022]日本特許出願第１１−１９９５１８号は、ＮＳＡＩＤのフルルビプロフェン、赤唐辛子抽出物、およびβシクロデキストリンを包含するパッチ剤を開示している。
【００２４】
[0023]日本特許出願第１１−１９９５１９号は、ＮＳＡＩＤのフルルビプロフェン、赤唐辛子抽出物、およびゼラチンを包含するパッチ剤を開示している。
[0024]国際特許出願第ＷＯ ９９/６２５５７号は、本質的にはジエチレングリコールエーテルおよびソルビタンエステルから成る吸収促進剤、ならびに粘着マトリックスを包含するＮＳＡＩＤの経皮投与用の組成物を開示している。
【００２５】
[0025]国際特許出願第ＷＯ ００/４１５３８号は、異なる機能性を有する２種類またはそれより多くのアクリルを基本とするポリマーを混合したものを包含する薬剤の経皮投与用の組成物を開示している。
【００２６】
[0026]国際特許出願第ＷＯ ００/５１５７５号は、脂肪アルコール  例えばオレイルアルコール、および脂肪酸エステル  例えばモノオレイン酸グリセリルおよびミリスチン酸イソプロピルから選択される皮膚浸透増強剤と共にＮＳＡＩＤの組成物を含有する経皮手段を開示している。
【００２７】
[0027]日本特許出願第２０００/２５６２１４号は、ＮＳＡＩＤ、ならびに赤唐辛子抽出物、カプサイシンおよびノナン酸バニリルアミドから選択される温感刺激物質を包含するパッチ剤で、シリコン処理したポリエステルフィルムの上の粘着ベース中に製剤化し、一番上にポリエチレンの織物の層を有する同パッチ剤を開示している。
【００２８】
[0028]韓国特許出願第２０００／２４７０２号は、粘着性ポリマー、助剤および吸収促進剤と共にＮＳＡＩＤのロキソプロフェンを包含するパップ剤を開示している。
[0029]欧州特許出願第１  １４８  １０６号は、薬剤、例えばＮＳＡＩＤ、多価アルコールおよび脂肪酸のナトリウム、マグネシウム、亜鉛またはアルミニウム塩を包含する圧感受性粘着性テープ製剤を開示している。
【００２９】
[0030]欧州特許出願第１  １７０  ０２０号は、炎症性疼痛、例えば腰痛の局所治療用の、ＮＳＡＩＤ、例示としてジクロフェナクナトリウム、および局部鎮痛薬、例示としてリドカインを包含する組成物を開示している。報告によれば活性物質を、水溶性ポリマー、架橋剤、水および水分保持剤を含有する粘着性ゲルベース中に含み；その後ゲルベースを不織布に塗布し、パッチ剤にカットするためポリプロレンライナーと共に圧縮してカバーする。
【００３０】
[0031]Kawaji & Yamaji に対する米国特許第６，２６２，１２１号は、ＮＳＡＩＤのジクロフェナクナトリウム、イソステアリン酸、周囲温度で液体の脂肪酸、および粘着性のベースを包含する油性パッチ剤を開示している。
【００３１】
[0032]国際特許出願第ＷＯ  ０１/９１７４３号は、重量で０．１−２０％のＮＳＡＩＤの４−ビフェニル酢酸（フェルビナク）を、５−５０％のスチレン/イソプレン/スチレンブロック共重合体、０．０５−２０％のＮ−メチル−２−ピロリドン、および０．１−２０％のポリエチレングリコールと共に含有するパッチ剤を開示している。  
【００３２】
[0033]英国特許出願第２  ３６２  ８２５号は、水溶性ポリマー、水溶性ビニルポリマーおよび非水溶性多価金属塩を包含する水性ベース中に、ＮＳＡＩＤ、アルキルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび親水性非イオン性酸表面活性剤を包含する経皮パッチ剤を開示している。
【００３３】
[0034]日本特許出願第２００２/１９３７９３号は、ＮＳＡＩＤ  例えばフルルビプロフェンを包含するパッチ剤製剤を開示している。同製剤は、グリセロールを含有するゲル中にグリコールを溶解または分散させ、同じゲル中にＮＳＡＩＤを分散させることにより調製する。このゲルをその後弾力性の不織布の上に塗り、ポリプロピレンフィルムでカバーしてパッチ剤を提供する。
【００３４】
[0035]国際特許出願第ＷＯ  ０２/５８６２０号は、ＣＯＸ−２阻害薬  例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬、および筋弛緩薬  例示としてメシル酸プリジノールを含有する医薬組成物を開示している。同文献はパップ剤(emplasto)およびパッチ剤(parche)を含む広範の多様な投与形態を意図している。
【００３５】
[0036]先に指摘したように、ＮＳＡＩＤ、一部の場合には選択的ＣＯＸ−２阻害薬を包含する粘着物質をコーティングしたシートの、局部的または全身の治療効果を達成する目的での皮膚への投与は、当該技術分野において広く意図されてきた。しかし薬剤の皮膚への十分な浸透速度を示し、このような効果を達成することを示すことのできる選択的ＣＯＸ−２阻害薬のパッチ剤製剤に関する当該技術分野の必要性は、依然として残されている。
【００３６】
[0037]全身への効果が所望される場合、当該組成物は、薬剤を経口または非経口により与える際の、最小の治療上有効な１日の投与量に少なくとも等しい、皮膚浸透による薬剤の１日の一定量を送達することができなければならない。さらにこの結果を達成するために皮膚の非常に大きな面積にパッチ剤を貼付することは、実用的でもないし便利でもない；典型的には成人のヒト被験者への貼付の最大面積は約４００ｃｍ２であるが、好ましくは皮膚のずっと小さな面積で治療する。
【００３７】
[0038]例示としてセレコキシブの場合、成人のヒトへの経口投与による典型的な最小の１日の投与量は約２００ｍｇである。したがって４００ｃｍ２の面積全体で５００μｇ/ｃｍ２・日の最小浸透速度が、経皮的送達、すなわち全身への送達でセレコキシブの最小の１日の投与量を提供するために必要である。一般には４００ｃｍ２よりずっと小さい面積で治療することが望ましく、したがって経皮送達に所望される最小浸透速度は５００μｇ/ｃｍ２・日より速くさえなる。局部的、すなわち局所的送達のみが所望される場合でさえも、高い浸透速度はなお重要である、というのは局所的貼付、例えばパップ剤またはテープ剤の貼れる皮膚の面積は一般に約１４０μｇ/ｃｍ２より大きくない、しばしばそれ未満であるためである。
【００３８】
[0039]全身への治療効果または局部的治療効果のいずれが所望されても、約４００μｇ/ｃｍ２より大きくない皮膚の面積に貼付する場合は特に、十分な浸透性を提供するパッチ剤の形で選択的ＣＯＸ−２阻害薬を製剤化して治療の有効性を提供することは、依然として困難な挑戦なのである。
【発明の開示】
【００３９】
発明の概要
[0040]ＣＯＸ−２を介した障害の局部的および/または全身の治療用の、被験者の皮膚の一定面積に貼付するための医薬組成物を今回提供する。当該組成物は、皮膚の貼付面積に柔軟になじむ裏地シート、すなわち貼付の際に皮膚に対して各々遠位および近位となる向かい合う表面を有するその裏地シート；および裏地シートの近位表面上のコーティング物質、を包含する。このコーティング物質は（ａ）粘着物質、（ｂ）水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害スルホンアミド薬を包含する活性物質、および（ｃ）活性物質のための溶媒系を包含し、その場合、活性物質は治療上有効な総量で存在し、溶媒系は、活性物質を実質的に完全に可溶化された形で維持するために有効な組成および量に関して選択される。
【００４０】
[0041]選択的ＣＯＸ−２阻害スルホンアミド薬は、構造式（ＩＶ）を有する化合物である：
【００４１】
【化３】
2006509762.tif 000004
【００４２】
式中：
Ａは、部分的不飽和または不飽和のヘテロ環、および部分的不飽和または不飽和の炭素環から選択される置換基である；
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２である；
ｎは０または１である；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールの基から選択される少なくとも１つの置換基であり、所望により置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオの基から選択される１つまたはそれより多くのラジカルで置換される；
Ｒ２は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキリアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルの基から選択される１つまたはそれより多くのラジカルであり、Ｒ２は所望により置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオの基から選択される１つまたはそれより多くのラジカルで置換される；そして
Ｒ３は、ヒドリドおよびハロのラジカルから選択される。
【００４３】
[0042]第１の好ましい態様において当明細書で “テープ剤”として定義する場合、コーティング物質は、粘着物質および溶媒系を包含する親油性マトリックス中に分散された活性物質を有する層を包含する。
【００４４】
[0043]第２の好ましい態様において当明細書で “パップ剤”として定義する場合、コーティング物質は、裏地シートに隣接するリザーバー層を包含し、リザーバー層には活性物質が親水性マトリックス中に分散されている。このリザーバー層は粘着物質を含有することもできるが、あるいは別個の粘着層をリザーバー層の上にのせて、パップ剤を皮膚に貼付する際に粘着層が皮膚に対して近位となるようにする。所望によりこのようなコーティング物質において、活性物質が通過することのできるメンブレンがリザーバー層と粘着層の間に存在する。
【００４５】
[0044]好ましい組成物において、コーティング物質はさらに１つまたはそれより多くの皮膚浸透増強剤を包含する。
[0045]好ましくは剥がすことのできるリリースライナー(release liner)もまた提供する。このライナーは使用前は粘着物質を含有する層に隣接しており、皮膚に組成物を貼付する前に剥がす。
【００４６】
[0046]さらに、被験者の疼痛および/または炎症の部位の局部的治療法、すなわち被験者の皮膚表面に当明細書で提供したような医薬組成物を、好ましくは疼痛部位および/または炎症部位の上を覆うまたは隣接する場所に貼付し、活性物質の局部的治療の量の送達を可能にするため、有効な一定時間その状態で同組成物を置いておくことを包含する方法を提供する。
【００４７】
[0047]なおさらにＣＯＸ−２を介した障害を有する被験者の全身の治療法、すなわち被験者の皮膚表面に当明細書で提供したような医薬組成物を貼付し、活性物質の治療量の経皮送達を可能にするため、有効な一定時間その状態で置いておくことを包含する方法を提供する。
【００４８】
（発明の詳細な説明）
[0058]選択的ＣＯＸ−２阻害スルホンアミド薬は、水への溶解度が低い。好ましくは該薬剤の水への溶解度は２５℃で約１０ｍｇ/ｍｌ未満である、より好ましくは約１ｍｇ/ｍｌ未満である。
【００４９】
[0059]該薬剤は先に定義したような式（ＩＶ）の化合物である。当明細書において他に指摘がなければ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアシルの基またはサブ基(subgroup)は１から約８個、好ましくは１から約６個の炭素原子を有し、アリールおよびヘテロシクリルの基は好ましくは５または６員環である。
【００５０】
[0060]好ましくは式（ＩＶ）の化合物において、Ａはピラゾール、フラノン、イソオキサゾール、ピリジン、シクロペンテノン、またはピリダジノンの環、より好ましくはピラゾール環またはイソオキサゾール環である。特に好ましい態様において選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、セレコキシブ（Ｉ）、デラコキシブ（ＩＩ）、またはバルデコキシブ（ＩＩＩ）である。最も好ましくは選択的ＣＯＸ−２阻害薬はバルデコキシブである。
【００５１】
[0061]本発明の組成物中に使用する活性物質は、あらゆる公知の方法により、例えばバルデコキシブの場合は上に引用した米国特許第５，６３３，２７２号に記載された方法で、セレコキシブおよびデラコキシブの場合は上に引用した米国特許第５，４６６，８２３号に記載された方法で調製することができる。
【００５２】
[0062]活性物質は、該組成物を皮膚に貼付して、約７日まで、好ましくは約１日までの期間皮膚との接触を保持する場合に、治療の有効性を提供するのに十分な量および濃度で存在する。治療上有効な量または濃度の構成は、使用する特定の活性物質、皮膚の浸透性、治療する障害の性質、局部的送達または全身送達のいずれを必要としているか、およびその他の因子に依存する。
【００５３】
[0063]バルデコキシブの場合、典型的にはコーティング物質中の濃度は重量で約０．０５％から約５０％、より典型的には約０．１％から約２５％、例えば約０．２％から約１０％が適切である。組成物の単位面積当たりのバルデコキシブの量は、典型的には約５から約５０００μｇ/ｃｍ２、より典型的には約１０から約２５００μｇ/ｃｍ２、例えば約２０から約１０００μｇ/ｃｍ２である。例示として１ｃｍ２あたり２００μｇの活性物質を含有する１０ｃｍ×１０ｃｍ（１００ｃｍ２）のパッチ剤は、活性物質の２０ｍｇの用量と均等であるが、貼付した用量の一分画のみしか皮膚中におよび/または皮膚を通して移送されない可能性がある。例えばこの例示としてあげたパッチ剤は、１日に２０μｇ/ｃｍ２・日の浸透速度で、すなわち活性物質２ｍｇの総送達量と均等な量で、または２/２０  すなわち１０％の送達効率で活性物質を送達する可能性がある。この値より多いかまたは少ない送達効率もまた、当明細書で意図する範疇とする。
【００５４】
[0064]本発明の医薬組成物は当明細書において“パッチ剤”として、すなわち皮膚に粘着するテープ剤、パップ剤(plaster)、パッド剤、プラスター剤、パップ剤(cataplasm)、およびドレッシング剤を包含すると理解されるであろう一般的用語として記載する。パッチ剤の成分は当明細書において、該組成物を貼付することになる皮膚表面に関して記載する。当明細書において層または表面に塗布する場合、組成物が正しく貼付される時に “近位”という用語は皮膚表面の側を意味し、“遠位”という用語は皮膚表面の反対側を意味する。
【００５５】
[0065]組成物の最も遠位の層は、皮膚表面に柔軟になじむ裏地シートである。あらゆる適切な材料を裏地シート用に使用できるが、典型的にはポリマーフィルム、例示としてポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ポリビニル、エチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリウレタンおよびポリエステルの１つまたはそれより多くを包含するポリマーフィルム、または例えばポリエステルもしくはレーヨンの織布もしくは不織布を、所望によりその上に貼り合せたポリマーフィルムを有するものを使用する。現時点の好ましい裏地の材料として、Kawaji & Yamaji に対する米国特許第６，１７７，０９８号に開示されたようなポリエステルフィルムを貼り合せた不織布のビニロンを包含し、同文献を当明細書において参照として援用する。裏地シートは気密性および/または耐水性とすることができ、実質的に閉鎖性のドレッシング剤を提供することができる。あるいは、治療した皮膚領域に空気が循環するための細孔またはその他の手段を有する裏地シートを使用することもできる。
【００５６】
[0066]コーティング物質は裏地シートの近位の表面上に存在する。上に指摘したようにコーティング物質は、（ａ）粘着物質、（ｂ）上に定義したような治療上有効な総量での活性物質、および（ｃ）活性物質を実質的に完全に可溶化した形で維持するために有効な組成および量に関して選択される溶媒系、を包含する。
【００５７】
[0067]第１の態様において活性物質は、溶媒系および粘着物質を包含する親油性または親水性のマトリックス中に可溶化させる。図１に示すようにこの第１の態様の組成物１０は、遠位の裏地シート１１、その近位の表面上にあるコーティング層１２を包含し、コーティング層には活性成分が可溶化された形でマトリックス中に分散されている。マトリックッスが親油性である場合、コーティング物質は一般に相対的に薄く、例えば約５０から約２００ｇ/ｍ２であり、パッチ剤は当明細書において“テープ剤”として記載する。マトリックスが親水性、典型的には水性ゲルである場合、コーティング物質は一般に相対的に厚く、例えば約５００から約１５００ｇ/ｍ２であり、パッチ剤は当明細書において“パップ剤”として記載する。コーティング層１２の近位側に所望により、剥がすことのできるリリースライナー１５があり、このリリースライナーは、皮膚表面に貼付する前に取り除いてコーティング層１２を露出させることができる。
【００５８】
[0068]第２の態様において活性物質は、裏地シートに隣接するリザーバー層中に、固体または半固体のマトリックス、例えば水性ゲル中に可溶化されており、粘着物質はリザーバー層の近位の別個の層中に存在し、所望によりこれらの層間に活性物質が通過できるメンブレンを有する。図２に示すように、この第２の態様の組成物２０は、遠位の裏地シート２１、その近位の表面上にあるリザーバー層２２を包含し、リザーバー層には活性成分が固体または半固体のマトリックス中に分散されている。リザーバー層２２の近位側に粘着層２３があり、所望により粘着層をメンブレン２４によりリザーバー層２２から分離させる。粘着層２３の近位側に所望により、剥がすことのできるリリースライナー２５があり、このリリースライナーは皮膚表面に貼付する前に取り除いて粘着層２３を露出させることができる。
【００５９】
[0069]好ましくは上記態様のいずれかにおいてリリースライナーを提供する。このライナーは、粘着物質を含有する層にくっつかないあらゆる適切な材料から製造する、またはこのような材料を貼り合せることができ、その結果組成物からその層の有意な量を引き剥がすことなく容易にライナーを剥がすことができる。典型的なリリースライナーは、シリコンまたはフルオロポリマーの容易に剥がせるコーティング物質を貼り合せた、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）またはポリウレタンのフィルムである。
【００６０】
[0070]リリースライナーは、組成物の移送および保存中にコーティング物質を多少保護することができるが、典型的には組成物は、個別包装、例えばポリエチレンラップによりさらに保護する。組成物は好ましくは包装を開封するまで滅菌状態に維持する。
【００６１】
[0071]活性物質を分散させるマトリックッスの鍵となる成分は、粘着物質および溶媒系である。適切な粘着物質、適切な溶媒系、およびその他の所望による成分は、活性成分の皮膚への浸透を至適化するように、当明細書に提供した開示に基づいた当該分野の技術の１つにより選択することができる。以下の例示の成分リストにおいて、ある種の化合物は１つ以上のクラスに列記されているが、該化合物が、例えば粘着物質および増粘物質として、または溶媒、湿潤剤および皮膚浸透増強剤として、本発明の組成物中で複数の機能を提供できることは理解されるだろう。
【００６２】
[0072]好ましくは組成物は、約１μｇ/ｃｍ２・日未満ではない、より好ましくは約３μｇ/ｃｍ２・日未満ではない、最も好ましくは約１０μｇ/ｃｍ２・日未満ではない皮膚浸透速度を示す。
【００６３】
[0073]皮膚浸透速度または当該速度の範囲を当明細書で指摘する場合、標準的な検査、例示としてラットの皮膚またはヒトの死体の皮膚を用いた標準的な検査により決定されるような速度を意味することは、理解されるだろう。
【００６４】
[0074]このような検査の実施例として、適切な面積、例えば直径１５ｍｍの円盤状の皮膚膜、および適切なレセプター液(receptor fluid)、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）溶液を有するFranz 型拡散セルを使用することができる。Franz 型拡散セルのレセプター部分をレセプター液で満たし、拡散セルを適切な温度、好ましくは生きているヒトの皮膚温度に近似する温度に維持する。３２℃のレセプター液温度が適切であると認められている。皮膚膜は内側表面、すなわち表皮表面の反対側の表面がレセプター液に接触して固定されるように向きを決定する。レセプター液から空気の泡を取り除いた後、適切な時間、典型的には約３０分間膜と平衡状態になるように放置する。表皮表面を乾燥させ、組成物の検査サンプル、例えばいかなるリリース層もはずしてある１０ｍｍ円盤状の組成物を、粘着性のコーティング物質を表皮表面に接触させて固定し、所望の時間、例えば２４時間その状態で放置する。サンプルおよび表皮間の良好な強度の接触を確実にすることが重要である。この間、間隔をおいておよび/またはこの時間の終了時に、適切な分析法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりレセプター液中の活性物質の濃度を決定する。この濃度は、検査時間中に皮膚膜に浸透した活性物質の量の測定値であり、この値を用いて、単位当たり、例えばμｇ/ｃｍ２・日またはμｇ/ｃｍ２・時間の活性物質の皮膚浸透速度を算出することができる。
【００６５】
[0075]皮膚膜は素材に依存して、浸透性の有意な変化を示すことは理解されるだろう。したがってこのような膜を通しての浸透速度の絶対値は、参照組成物から得られたデータに基づいて、検査に使用した膜の浸透性について正規化した浸透速度に比して、その意味はより低くなる。適切な参照組成物は、７０％エタノール水溶液中の活性物質の溶液である。
【００６６】
[0076]一般に粘着物質は、１つまたはそれより多くの高分子の物質を包含する。例として、ゼラチン、寒天、アルギン酸、マンナン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）ブロック共重合体、ポリアクリル酸エステル、ポリメタアクリル酸エステル、アクリル酸エステル−メタアクリル酸エステル共重合体、アクリル酸−アクリル酸エステル−酢酸ビニル共重合体、および石油樹脂を含む。シリコンをベースとする粘着物質は、もう１つの選択肢である。
【００６７】
[0077]天然ゴムを粘着物質のベースとして使用する場合、例示としての粘着組成物は、重量で約３０％から約７０％の天然ゴム、重量で約３０％から約６０％の粘着付与樹脂、重量で約２０％より多くない可塑剤または柔軟剤、および約０．０１％から約２％の抗酸化剤を包含する。粘着物質がＳＩＳブロック共重合体をベースとする場合、例示としての粘着組成物は、重量で約１０％から約３０％の共重合体、重量で約２０％から約６０％の粘着付与樹脂、重量で約５％から約２０％の液体ゴム、重量で約１０％から約５０％の柔軟剤、および重量で約０．１％から約５％の抗酸化剤を包含する。
【００６８】
[0078]適切な粘着付与樹脂は例示として、アクリル飽和炭化水素石油樹脂、ロジン、ロジングリセロールエステル、水素化ロジン、水素化ロジングリセロールエステル、水素化ロジンペンタエリスリトールエステル、クマロンインデン樹脂、ポリテルペン、テルペン−フェノール樹脂、脂環式炭化水素樹脂、アルキル芳香族炭化水素樹脂、炭化水素樹脂、芳香族炭化水素樹脂およびフェノール樹脂を含む。適切な液体ゴムは、例示としてポリブテンおよびポリイソプレンを含む。適切な抗酸化剤は例示として、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。適切な可塑剤または柔軟剤は例示として流動パラフィンおよびペトロラタム(petroleum jelly)を含む。
【００６９】
[0079]所望により金属封鎖剤を粘着組成物中に組み込むことができる。適切な封鎖剤として、特にエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ポリリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、メタリン酸ナトリウム、ジメチルグリオキシム、８−ヒドロキシキノリン、ニトリロ三酢酸、ジヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、クエン酸および酒石酸を含む。これらは例示として重量で約０．０１％から約２％の量で使用する。
【００７０】
[0080]粘着物質の選択は、良好な“粘着性”、すなわち皮膚と接触しての粘着力、およびパッチ剤が皮膚上にその状態で維持されることになる時間のこのような接触の維持、を確実にするようにさせなければならない。良好な粘着性がなければ活性物質の皮膚内または皮膚を通しての送達はひどく低下することになり得る。
【００７１】
[0081]本発明のテープ剤に関して現時点の好ましい粘着物質は、合成ゴム系、例えば上に記載したような粘着付与剤および柔軟剤と合わせてのＳＩＳ共重合体のベースを有するもの、およびポリアクリラート系、特に炭化水素アクリラート共重合体である。特にＳＩＳをベースとする合成ゴム系が好ましい。本発明のパップ剤に関して現時点の好ましい粘着物質は、ポリアクリラート、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリビニルアルコールを含む。
【００７２】
[0082]溶媒系は好ましくは、活性物質の溶媒系への良好な溶解度を示すように選択する。適切な溶媒には、多価アルコール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）類、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、およびジプロピレングリコールを含む。ＰＥＧ類は、分子量約２００から約１０００、より好ましくは約３００から約６００を有するもの、例えばＰＥＧ４００が特に適する。他の適切な溶媒には、脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、およびアジピン酸ジイソプロピル（ＤＩＡ）を含む。なおこれ以外にＮＭＰおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテンアミド（クロタミトン）を含む。現時点で好ましい溶媒はＮＭＰである。
【００７３】
[0083]所望により、上に列記した化合物以外に１つまたはそれより多くの皮膚浸透増強剤を組成物に含めることができる。
[0084]１つの態様において、テルペン、テルペノイド、脂肪アルコールおよびそれらの誘導体から選択される皮膚浸透増強剤が組成物中に存在する。例としてオレイルアルコール、チモール、メントール、カルボン、カルベオール、シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、ネオメントール、イソプレゴール、４−テルピネンオール、メントン、プレゴール、ショウノウ、ゲラニオール、α−テルピネオール、ソナロール、カルバクロール、trans−アネトール、それらの異性体およびラセミ混合物を含む。
【００７４】
[0085]脂肪酸、例えばオレイン酸ならびにそれらのアルキルおよびグリセリルエステル、例えばラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸メチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル等もまた、皮膚浸透増強剤として使用することができる。例えば国際特許出願第ＷＯ  ９８/１８４１６号に開示されているようなグリコール酸の脂肪酸エステルおよびその塩（当明細書において参照として援用する）もまた、有用な皮膚浸透増強剤である。このようなエステルの例として、グリコール酸ラウロイル、グリコール酸カプロイル、グリコール酸ココイル、グリコール酸ステアロイル、ラウロイルグリコール酸ナトリウム、ラウロイルグリコール酸トロメタミン等を含む。脂肪アルコールの乳酸エステル、例えば乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸オレイル等もまた、皮膚浸透増強剤として有用である。
【００７５】
[0086]他の皮膚浸透増強剤には、ヘキサヒドロ−１−ドデシル−２Ｈ−アゼピン−２−オン（ラウロカプラム、Azone（登録商標））およびその誘導体、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−デシルメチルスルホキシド、サリチル酸およびそのアルキルエステル  例えばサリチル酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルアミド、２−ピロリジノンおよびそのＮ−アルキル誘導体  例えばＮＭＰおよびＮ−オクチル−２−ピロリジノン、２−ノニル−１，３−ジオキソラン、ユーカリプトール、ならびにソルビタンエステルを含む。
【００７６】
[0087]組成物の他の成分として、増粘剤、湿潤剤、充填剤、防腐剤、架橋剤、表面活性剤、エマルジョン化剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、安定剤、着色剤および芳香剤から選択される１つまたはそれより多くの賦形剤を含むことができる。適切な増粘剤は、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン等を含む。適切な湿潤剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ＰＥＧ、１，３−ブタンジオール、およびソルビトールを含む。適切な充填剤はカオリンおよびベントナイトを含む。適切な防腐剤はｐ−安息香酸エステル（パラベン）およびソルビン酸を含む。メチルパラベンおよびプロピルパラベンの混合物が特に適する。適切な架橋剤は、多価塩  例えばアルミニウムおよびカルシウムの化合物、例えば塩化アルミニウム、硫酸カリウムアルミニウム、硫酸アルミニウム、リン酸カルシウム、酢酸アルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、塩化カルシウム、および炭酸カルシウムを含む。適切な表面活性剤は、脂肪酸のグリセロールエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ポリオキシエチレンカスター油等を含む。適切なｐＨ調整剤は酸性化する物質  例えば有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、リンゴ酸および酒石酸を含む。皮膚の刺激を低下させる物質、例えばビタミンＥ、グリシルレチン酸またはジフェンヒドラミンもまた含めることができる。パップ製剤において、コーティング層は典型的には水性ゲルであり、水が主要成分である。
【００７７】
[0088]本発明の組成物中に、特にテープ剤組成物中にＰＶＰを含めることが有利であることが発見された。バルデコキシブを含む当明細書で意図する活性物質の多くは、一定の時間を経て溶液から析出する傾向があり、ＰＶＰが非常に有効な結晶化阻害剤であることが発見された。ＰＶＰの存在により組成物中の活性物質の濃度を増加させ、皮膚への高い浸透をもたらすことができる。
【００７８】
[0089]例示として本発明のテープ剤組成物は、以下の様な多様な成分の量（すべて重量比）を包含するコーティング層を有する：
【００７９】
【数１】
2006509762.tif 000005
【００８０】
[0090]本発明のテープ製剤の好ましいコーティング組成物は以下の組成を有する：
【００８１】
【数２】
2006509762.tif 000006
【００８２】
また同様の性質を有する他の成分に置き換えることも、所望であれば行うことができることは理解されるだろう。典型的にはこのような好ましいコーティング組成物中の粘着物質系は、コーティング組成物の重量で８０−９５％を占め、それ自体は例示として以下を含有する：
【００８３】
【数３】
2006509762.tif 000007
【００８４】
[0091]例示として本発明のパップ剤組成物は、以下の様々な成分の量（すべて重量比）を包含するコーティング層を有する：
【００８５】
【数４】
2006509762.tif 000008
【００８６】
[0092]本発明のパップ製剤の好ましいコーティング組成物は以下の組成を有する：
【００８７】
【数５】
2006509762.tif 000009
【００８８】
また同様の性質を有する他の成分に置き換えることも、所望であれば行うことができることは理解されるだろう。
[0093]浸透増強剤として上に列記したある種の化合物は、それ自身で局所的な鎮痛薬として機能することができる。例えばサリチル酸メチル、メントール、またはそれらを組み合わせたものは、本発明の組成物中に含めた時に補足的な鎮痛作用を提供することができる。特に該化合物は、活性物質の長期間の持続的な鎮痛効果および抗炎症効果を補足する、発症早期の短期間の鎮痛作用を提供することができる。サリチル酸メチル及びメントールを包含する本発明の組成物において、適切な量は、重量で５−３０％のサリチル酸メチル、および重量で２−２０％のメントールである。これらの範囲外の量もまた、特定の状況では有用となり得る。
【００８９】
[0094]本発明の組成物は、あらゆる公知の方法により調製することができる。２つの例示としての方法を、当明細書に“ミキシング法(mixing process)”および“ホットメルト法(hot melt process)”として記載する。
【００９０】
[0095]パップ剤の製造に特に適するミキシング法により、活性成分を始めに溶媒系に溶解させる。所望により、例えば１つまたはそれより多くの皮膚浸透増強剤を含む、粘着物質以外の１つまたはそれより多くの賦形剤成分を得られる溶液に加え、必要であれば撹拌器および/または超音波を用いて完全に混合し、プレミックス(premix)を形成する。これとは別に水、粘着物質、および所望の場合には、例えば１つまたはそれより多くの増粘剤および/または湿潤剤を含む他の水溶性の材料を混合することにより、水性ゲルを調製する。次にプレミックスをこのゲルに完全に混合しながら加える。ゲル中に封入される空気を最小限とするように、例えばこねることによりこの混合を行うか、または次のステップに進む前に混合物から気泡を除去することが通常望ましい。次にこの混合物を適切なリリースライナー上に所望の厚さでコーティングする。適切な裏地シートをこのコーティング物質の上にのせ、圧縮してコーティング物質と裏地シート間の良好な接触が確実になるように圧を加える。得られるパッチ剤組成物をあらゆる所望のサイズにカットし、あらゆる適切な包装、例えばポリエチレンまたは金属ホイルの小袋に包装することができる。
【００９１】
[0096]テープ剤の製造に特に適するホットメルト法により、圧感受性の粘着物質組成物を始めに提供する。典型的にはこのような組成物は、熱可塑性ポリマー系  例えば天然ゴムまたはスチレンブロック共重合体（例えばＳＩＳ）、粘着付与樹脂、可塑剤および抗酸化剤を包含する。粘着組成物を、粘着物質が融解するのには十分だが活性物質の有意な変性の原因となるほど高くはない温度で混合しながら加熱する。活性物質の溶液、および所望により溶媒系中の１つまたはそれより多くの皮膚浸透増強剤を含むその他の成分を、得られる融解した粘着物質に完全に混合しながら加えてコーティング組成物を提供し、その後このコーティング組成物を適切なリリースライナー上に所望の厚さでコーティングする。適切な裏地シートをライナー上のコーティング物質の上にのせ、コーティング物質と裏地シート間の良好な接触が確実になるように圧を加える。得られるパッチ剤組成物を、ミキシング法の場合のようにカットし、包装することができる。
【００９２】
[0097]薬剤が皮膚を透過して、薬剤の治療有効量を標的部位、例えば表皮、真皮、皮下、筋肉および関節の器官および組織に送達するように、一方で薬剤の全身レベルは最小の治療有効レベルを大きくは超えずに維持するように、組成物をデザインすることができる。したがって本組成物を使用して、被験者の疼痛および/または炎症の外部の部位または内部の部位への、バルデコキシブまたはそのプロドラッグの標的とする送達を達成することができる。本発明の第１の治療法により、当明細書に提供したような組成物を被験者の皮膚表面に、好ましくは疼痛および／または炎症の部位を覆うまたは隣接する場所に、局所的に投与する。
【００９３】
[0098]あるいは当明細書に提供したような組成物を使用して、ＣＯＸ−２を介した障害を有する被験者の全身の治療を達成することができる。本発明の第２の治療法により、当明細書に提供したような組成物を経皮的に、好ましくは約４００ｃｍ２より大きくない被験者の皮膚の面積に当該組成物を接触させることにより投与する。
【００９４】
[0099]本発明の治療法および組成物は、炎症、疼痛および/または発熱を特徴とする障害を含むがこれに限定されない、ＣＯＸ−２を介した非常に広範囲の障害の治療および予防に有用である。当該組成物は抗炎症薬として、例えば関節炎の治療において得に有用であり、ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２への選択性を持たない従来のＮＳＡＩＤの組成物に比して、特に全身への投与の場合には、有害な副作用を有意に低減するという付加的な利点を伴う。したがって本発明の組成物は、従来のＮＳＡＩＤが禁忌である場合、例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、または胃腸病変の反復する病歴；胃腸の出血、貧血例えば低プロトロンビン血症、血友病またはその他の出血性の問題を含む凝固障害；腎臓疾患のある患者；または手術前の患者もしくは抗凝固剤を使用している患者において、このようなＮＳＡＩＤに代わる薬剤として特に有用である。
【００９５】
[0100]意図した組成物は、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、および若年性関節炎を含むがこれに限定されない、多様な関節炎の障害を治療するために有用である。
【００９６】
[0101]当該組成物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、ＨＩＶ誘発性のアポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝疾患、皮膚に関する状態  例えば乾癬、湿疹、アクネ、熱傷、日焼けを含む皮膚炎および紫外線放射による損傷、ならびに術後炎症の治療に有用である。
【００９７】
[0102]当該組成物は、胃腸の状態、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎を治療するために有用である。
[0103]当該組成物は、偏頭痛、結節性血管周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、バーチェット症候群、多発筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含む傷害後に起こる腫脹、心筋虚血等を治療する上で有用である。
【００９８】
[0104]当該組成物は、眼科的疾患、例えば角膜炎、網膜炎、網膜症、毛様筋炎、羞明、および眼組織への急性の傷害の治療に有用である。
[0105]当該組成物は、肺の炎症  例えばウイルス感染および嚢胞性線維症に伴うもの、ならびに骨吸収  例えば骨粗しょう症に伴うものの治療に有用である。
【００９９】
[0106]当該組成物は、ある種の中枢神経系障害、例えばアルツハイマー病を含む皮質性痴呆、神経変性、ならびに脳卒中、虚血および外傷に起因する中枢神経系の損傷の治療に有用である。本文中における“治療”という用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆および老人性痴呆を含む痴呆の、部分的または全体的抑制を含む。
【０１００】
[0107]当該組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群および肝疾患の治療に有用である。
[0108]当該組成物は、術後疼痛、歯の疼痛、筋肉痛、および癌に起因する疼痛を含むがこれに限定されない疼痛の治療に使用する。例えば当該組成物は、リウマチ熱、インフルエンザ、および一般的な風邪を含むその他のウイルス感染、下背部痛および頸痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎を含む）、滑液包炎、熱傷、ならびに術後および歯科的処置後の外傷を含む様々な状態における疼痛、発熱および炎症の軽減に有用である。
【０１０１】
[0109]当該組成物は、血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化症、心移植によるアテローム硬化症を含むアテローム硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラークの炎症、クラミジア誘発性炎症を含む細菌誘発性の炎症、ウイルス誘発性の炎症、および外科的処置  例えば冠動脈バイパス術を含む血管移植、血管形成術を含む血管再生処置、ステント設置、血管内皮除去術、または動脈、静脈および毛細血管にかかわるその他の侵襲的処置を含む、心血管障害に関連する炎症を治療および予防するために有用である。
【０１０２】
[0110]当該組成物は、例えば腫瘍による血管形成を抑制するための、被験者の血管形成に関連する障害の治療に有用である。当該組成物は、転移；眼科的状態  例えば角膜移植拒絶、目の血管新生、傷害または感染に続発する血管新生を含む網膜の血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、未熟児網膜症および新生血管性緑内障；潰瘍性疾患  例えば胃潰瘍；病理学的であるが悪性ではない状態  例えば新生児血管腫を含む血管腫、鼻咽腔の血管線維腫、および骨の無血管壊死；ならびに女性生殖器系の障害  例えば子宮内膜症、を含む新生物の治療の治療に有用である。
【０１０３】
[0111]当該組成物は、前癌性疾患  例えば光線性角化症の治療に有用である。
[0112]当該組成物は、例えば大腸直腸癌、脳の癌、骨癌、上皮細胞由来の新生物（上皮癌）  例えば基底細胞癌、腺癌、胃腸の癌  例えば口唇癌、口の癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌  例えば扁平細胞癌および基底細胞癌、前立腺癌、腎臓癌、ならびに体全体の上皮細胞に起こるその他の公知の癌における、良性腫瘍および悪性腫瘍、ならびに転移における新生物を含む新生物の予防、治療、および抑制に有用である。本発明の組成物が部分的に有用であると意図する新生物は、胃腸の癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。当該組成物はまた、放射線治療で発生する繊維化を治療するために使用することもできる。当該組成物は、家族性腺腫性ポリープ症（ＦＡＰ）を含む腺腫性ポリープを有する被験者を治療するために使用することができる。さらに当該組成物は、ＦＡＰのリスクのある患者に形成されるポリープを予防するために使用することができる。
【０１０４】
[0113]より特に当該組成物は、末端性ほくろ性黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、乳癌、気管支腺癌、毛細血管腫、カルチノイド、癌肉腫、海綿状血管腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢の乳頭腫または癌、明細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、嚢胞腺腫、形成異常母斑、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質部肉腫、類内膜腺癌、上衣腫、上皮様血管腫症、ユービング肉腫、fibrolamellar型肉腫、局所性結節性過形成、ガストリン産生腫瘍、胚細胞腫瘍、膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝臓腺腫、肝臓腺腫症、肝細胞癌、インスリン分泌腫瘍、上皮内新生物、上皮間扁平細胞新生物、侵襲的扁平細胞癌、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、ほくろ性悪性黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、粘膜表皮癌、神経芽腫、上皮性腺癌、結節性黒色腫、燕麦細胞癌、稀突起膠腫、骨肉腫、乳頭状漿液性腺癌、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、プラズマ細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽腫、黄紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平癌、扁平細胞癌、中皮下の癌、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、いぼ状癌、ビポーマ、高分化型癌、およびウイルムス腫瘍の治療、予防および抑制に使用することができる。
【０１０５】
[0114]当該組成物は、プロスタノイド誘発性の平滑筋の収縮を、収縮をもたらすプロスタノイドの合成を阻害することにより抑制するため、月経困難症、早産、喘息、および好酸球に関する障害の治療に使用することができる。これらはまた、特に閉経後の女性における骨の喪失を低減させる（すなわち骨粗しょう症の治療）ため、および緑内障の治療用に使用することができる。
【０１０６】
[0115]本発明の組成物に関する好ましい使用は、慢性関節リウマチおよび骨関節炎の治療用、一般的な疼痛（特に口の手術後の疼痛、一般的手術後の疼痛、整形外科手術後の疼痛、および骨関節炎の急性発赤）の管理のため、頭痛および偏頭痛の予防および治療用、アルツハイマー病の治療用、および大腸癌の化学的予防用である。
【０１０７】
[0116]本発明の組成物の局所投与は、悪性、非悪性または前悪性にかかわらず、瘢痕形成およびケトーシスを含む、そしてまた熱傷および太陽光による損傷  例えば日焼け、しわなどを含む、炎症成分を有するあらゆる種類の皮膚障害の治療に特に有用となり得る。当該組成物は、ヘルペス感染（例えば単純疱疹、陰部ヘルペス）、帯状ヘルペスおよび水痘を含むウイルス性疾患を原因とするものを含むがこれに限定されない、様々な皮膚の傷害に起因する炎症を治療するために使用することができる。当該組成物で治療することのできる皮膚へのその他の病変または傷害として、圧迫性のびらん（褥瘡潰瘍）、表皮における増殖を亢進する(hyperproliferative)活性、汗疹、乾癬、湿疹、アクネ、皮膚炎、痒み、いぼおよびしゅさを含む。当該組成物はまた、美容処置、例えばケミカルピーリング、レーザー治療、皮膚擦傷法、フェイスリフト、まぶたの手術等を含む外科的処置後の治癒過程を促進することができる。
【０１０８】
[0117]ヒトの治療に有用である以外に本発明の組成物はまた、愛玩動物、外来種動物、家畜等、特にげっ歯類を含む哺乳類の獣医的治療にも有用である。より特に本発明の組成物は、ウマ、イヌおよびネコにおけるＣＯＸ−２を介した障害の獣医的治療に有用である。
【０１０９】
[0118]本発明の組成物は、特に麻酔性鎮痛薬、Ｍｕ受容体拮抗薬、カッパ受容体拮抗薬、非麻酔性（すなわち非常習的）鎮痛薬、モノアミン摂取阻害薬、アデノシンの調節物質、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰ拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、およびナトリウムチャネル遮断薬を含む、オピオイドおよびその他の鎮痛薬との併用治療において使用することができる。好ましい併用治療は、以下から選択される１つまたはそれより多くの化合物と共に本発明の組成物を使用することを包含する。その化合物として、アセクロフェナク、アセメタシン、ε−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール(acetaminosalol)、アセトアニリド、アセチルサリチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチラート）、アムフェナク(amfenac)、アミノクロルテノキサジン(aminochlorthenoxazin)、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン(amixetrine)、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アントルメチングアシル(amtolmetin guacil)、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン(antrafenine)、アパゾン、アスピリン、バルサラジド、ベンダザク(bendazac)、ベノリラート(benorylate)、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン(benzpiperylon)、ベンジダミン、ベンジルモルフィン(benzylmorphine)、ベルベリン、ベルモプロフェン、ベジトラミド(bennzitramide)、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセタート(5-bromosalicylic acid acetate)、ブロモサリゲニン(bromosaligenin)、ブセチン、ブクロキシン酸(bucloxic acid)、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン(butacetin)、ブチブフェン(butibufen)、ブトルファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン(crbiphene)、カルプロフェン(caprofen)、カルサラム(carsalam)、クロロブタノール、クロルテノキサジン(chlorthenoxazin)、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン(cinmatacin)、シラマドール(ciramadol)、クリダナク、クロメタシン(clometacin)、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク(clopirac)、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルフィン(desomorphine)、デキソキサドロール(dexoxadrol)、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド(diampromide)、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド(difenpiramide)、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセタート、ジヒドロモルフィン、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル(dioxaphetyl)、ジピパノン、ジピロセチル(dipyrocetyl)、ジピロン、ジタゾール(ditazol)、ドロキシカム(droxicam)、エモルファゾン、エフェナミン酸(efenamic acid)、エピリゾール、エプタゾシン、エタネルセプト、エテルサラート(etersalate)、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、��チルモルフィン、エトドラク、エトフェナマト(etofenamate)、エトニタゼン、ユーゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸(fenclozic acid)、フェンドサル(fendosal)、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール(fepradinol)、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナミン酸、フルノキサプロフェン(flunoxaprofen)、フルオレソン、フルピルチン、フルプロクアゾン(fluproquazone)、フルルビプロフェン、フォスフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン(glucametacin)、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダソール、インドメタシン、インドプロフェン、インフリキシマブ、インターロイキン１０、イソフェゾラク、イソラドール(isoladol)、イソメタドン(isomethadone)、イソニキシン(isonixin)、イソキセパク(isoxepac)、イソキシカム(isoxicam)、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド(lactophenetide)、レフェタミン、レボルファノール、レキシパファント(lexipafant)、ロフェンタニル(lofentanil)、ロナゾラク(lonazolac)、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチラート、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロファナミン酸、メフェナミン酸、メペリジン、ペプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトフォリン(metofoline)、メトポン、モフェブタゾン(mofeburtazone)、モフェゾラク、モラゾン、モルフィン、塩酸モルフィン、硫酸モルフィン、サリチル酸モルフィン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、１−ナフチルサリチラート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルフィン(nicomorphine)、ニフェナゾン(nifenazone)、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン(normethadone)、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン、ケシ、オキサセプロール(oxaceprol)、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラニリン(paranyline)、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサル(perisoxal)、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール(phenocoll)、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール(phenyramidol)、ピケトプロフェン(piketoprofen)、ピミノジン、ピペブゾン(pipebuzone)、ピペリロン(piperylone)、ピラゾラク(pirazolac)、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン(pranoprofen)、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール(promedol)、プロパセタモール(propacetamol)、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン(proquazone)、ピロチジン酸、ラミフェナゾン(ramifenazone)、レミフェンタニル(remifentanil)、メチル硫酸リマゾリウム(rimazolium metilsulfate)、サラセタミド(salacetamide)、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルマト(talnifulmate)、テニダップ、テノキシカム、テロフェナマト(terofenamate)、テトランドリン、チアゾリノブタゾン(thiazolinobutazone)、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トルペシン(tropesin)、ビミノール、キセンブシン(xenbucin)、キシモプロフェン(ximoprofen)、ザルトプロフェン、ジコノチド、およびゾメピラクを含む（The Merk Index、１３版（２００１）、Therapeutic Category and Biological Activity Index、“鎮痛薬”、“抗炎症薬”、“解熱薬”の項目のリストを参照のこと）。
【０１１０】
[0119]特に好ましい併用治療は、本発明の組成物をオピオイド化合物と共に、より特にオピオイド化合物がコデイン、メペリジン、モルフィン、またはその誘導体である場合に使用することを包含する。
【０１１１】
[0120]本発明の組成物と併用して投与する化合物は、当該組成物とは別個に製剤化し、経口、直腸から、非経口、または皮膚もしくはその他の場所への局所的投与を含むあらゆる適切な経路で投与することができる。あるいは本組成物と併用して投与する化合物は、パッチ剤組成物として当該組成物と共に合剤とすることもできる。
【０１１２】
[0121]本発明の１つの態様において、特にＣＯＸ−２を介した状態が頭痛または偏頭痛である場合、本組成物を血管調節物質、好ましくは血管調節効果のあるキサンチン誘導体、より好ましくはアルキルキサンチン化合物との併用治療にて投与する。
【０１１３】
[0122]アルキルキサンチン化合物を当明細書に提供したような組成物と合わせて投与する併用治療は、アルキルキサンチンが血管調節物質であるかどうかにかかわらず、そして併用の治療効力が血管を調節する効果にどの程度帰するのかどうかにかかわらず、本発明の本態様に含まれる。“アルキルキサンチン”という用語は本明細書において、１つまたはそれより多くのＣ１−４アルキル置換基、好ましくはメチル置換基を有するキサンチン誘導体、および該キサンチン誘導体の医薬的に受容可能な塩を含む。カフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンを含むジメチルキサンチン、トリメチルキサンチンが特に好ましい。最も好ましくは、アルキルキサンチン化合物はカフェインである。
【０１１４】
[0123]併用治療の血管の調節物質またはアルキルキサンチンの成分は、あらゆる適切な投与剤形で、経口、直腸から、非経口、または皮膚もしくはその他の場所への局所的投与を含むあらゆる適切な経路により投与することができる。血管の調節物質またはアルキルキサンチンは所望により本発明の組成物と共に、１つの経皮投与剤形に合剤とすることができる。したがって本発明の経皮組成物は所望により、バルデコキシブまたはそのプロドラッグまたはその塩、および血管の調節物質またはアルキルキサンチン  例えばカフェインの双方を、治療に有効な総量および相対量で包含する。
【実施例】
【０１１５】
[0124]以下の実施例により本発明をより完全に記載することにするが、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
[0124]水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害薬のパッチ剤製剤用の溶媒系の候補物質を同定するため、様々な溶媒を、セレコキシブおよびバルデコキシブの室温での溶解度について検討した。結果を表１に示す。
【０１１６】
【表１】
2006509762.tif 000010
【０１１７】
[0126]ＰＥＧ４００、クロタミトンおよびＮＭＰが、検討した溶媒の中でセレコキシブおよびバルデコキシブの最も高い溶解度を示した。
実施例２
[0127]パッチ製剤に一般的に使用されるある種の非選択的ＮＳＡＩＤと比較することにより、選択的ＣＯＸ−２阻害薬の皮膚浸透特性を測定するという方法で、１０ｍｌ Franz拡散セルにて、ラット腹部皮膚膜、およびダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（カルシウムまたはマグネシウムを含まない）、１×、ｐＨ７．４中の１０％ＮＭＰのレセプター培地を用いて行った。レセプター液を満たした拡散セルに１５ｍｍの円盤状の膜を固定し、拡散セルを３２℃に維持した。ＮＭＰ中の各薬剤の１０ｍＭ溶液を、膜の上に１ｍｌの一定量でセットした。８−１０時間中の様々な時間までに膜を通って浸透した薬剤の量を、レセプター液のＨＰＬＣ分析により決定した。検査は３回繰り返して行った。皮膚の流束データを算出し、結果を表２に示す。
【０１１８】
【表２】
2006509762.tif 000011
【０１１９】
[0128]選択的ＣＯＸ−２阻害薬のセレコキシブおよびバルデコキシブの皮膚の流束は、ＮＳＡＩＤのフェルビナクおよびケトプロフェンの値より少なくとも一桁低いことが見出された。このことは、水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害薬の有効なパッチ製剤を提供することの技術的困難さを例証する。
【０１２０】
実施例３
[0129]in vitroの皮膚への浸透試験を、実施例２と同様の方法でおこなったが、レセプター培地としてダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（カルシウムまたはマグネシウムを含まない）、１×を使用した。本実施例の検査溶液は、様々な溶媒中に１％重量/体積の濃度でセレコキシブまたはバルデコキシブを包含するものとした。検査は３回繰り返して行った。皮膚の流束データを算出し、結果を表３に示す。
【０１２１】
【表３】
2006509762.tif 000012
【０１２２】
[0130]皮膚の流束は、セレコキシブまたはバルデコキシブのいずれかをＮＭＰに溶解させた場合の方が、ＰＥＧ４００またはクロタミトンに溶解させた場合よりずっと高かった。
【０１２３】
実施例４
[0131]in vitroの皮膚への浸透試験を、実施例３と同様の方法でおこなった。本実施例の検査溶液は、オレイン酸を１％重量/体積の濃度で含む場合または含まない場合の、ＮＭＰ中に１％重量/体積の濃度でセレコキシブまたはバルデコキシブを包含するものとした。検査は３回繰り返して行った。皮膚の浸透の結果を図３（セレコキシブ）および図４（バルデコキシブ）に示す。
【０１２４】
[0132]ＮＭＰ溶液中の双方の選択的ＣＯＸ−２阻害薬に対して、オレイン酸が皮膚への浸透を大きく高めることが発見された。バルデコキシブの場合（図４）浸透した薬剤の量は、おそらくレセプター培地が飽和した結果、約４時間後にプラトーに達した。
【０１２５】
実施例５
[0133]パップ製剤は、溶媒としてＰＥＧ４００およびクロタミトンを使用し、重量で０．５％のセレコキシブまたはバルデコキシブを含有するように調製した。パップ製剤は、実質的に以下の実施例２９に記載したような方法で調製した。パップ製剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１２６】
【数６】
2006509762.tif 000013
【０１２７】
[0134]各パップ剤から２５ｍｍの円盤状にパンチして切り出し、Franz拡散セルに固定した。皮膚への浸透試験は実施例３の方法により行った。比較のため各薬剤のゲル組成物でも、２００ｍｇの一定量にて検討した。ゲル組成物の重量による組成は以下の通りとした：
【０１２８】
【数７】
2006509762.tif 000014
【０１２９】
[0135]検査は３回繰り返して行った。皮膚の流束データを算出し、結果を表４に示す。
【０１３０】
【表４】
2006509762.tif 000015
【０１３１】
[0136]パップ製剤中の薬剤の濃度がより低いことを考慮しても、パップ製剤はゲル製剤よりずっと低い皮膚の流束を示した。このことはさらに、特に親水性パップ剤系が所望される場合には、水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害薬をパッチ剤として製剤化することの技術的困難さを例証する。
【０１３２】
実施例６
[0137]溶媒としてＮＭＰまたはクロタミトンを用いて、バルデコキシブを含有するテープ製剤を調製した。ＮＭＰを用いたテープ剤は１％バルデコキシブを含有し、クロタミトンを用いたテープ剤は２％バルデコキシブを含有するものとした。テープ製剤はまた、重量で１％のオレイン酸を含有するものとした。これらは実質的に以下の実施例３０に記載したような方法で調製した。１％バルデコキシブテープ剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１３３】
【数８】
2006509762.tif 000016
【０１３４】
そして２％バルデコキシブテープ製剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１３５】
【数９】
2006509762.tif 000017
【０１３６】
[0138]皮膚への浸透試験は、実施例５に記載したバルデコキシブゲル製剤との比較により、実施例５と全く同じように行った。検査は３回繰り返して行った。皮膚の流束データを算出し、結果を表５に示す。
【０１３７】
【表５】
2006509762.tif 000018
【０１３８】
[0139]溶媒としてＮＭＰを有するテープ剤からのバルデコキシブの皮膚の流束は、ゲル剤の値よりわずかに低い匹敵する値であった。溶媒としてのクロタミトンと共に２％バルデコキシブを含有するテープ剤は、テープ剤のバルデコキシブ濃度がより高いにもかかわらず、ずっと低い皮膚の流束を示した。
【０１３９】
実施例７
[0140]溶媒としてクロタミトンを有するセレコキシブのテープ製剤を、ラットのカラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイにおける抗炎症活性について検討した。このアッセイは、急性炎症の薬理学的モデルを提供する。比較のため、実施例５に記載した１％セレコキシブゲル製剤でも検討した。テープ製剤は実質的に以下の実施例３０に記載したような方法で調製した。テープ剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１４０】
【数１０】
2006509762.tif 000019
【０１４１】
[0141]１群８頭のラットを各処置に割り付けた。各動物の右後脚の容積を処置前に測定した。次に検査製剤を右後脚に貼付し、その状態で４時間放置した。ラットのコントロール群にはこのような貼付を行わなかった。テープ製剤は３ｃｍ×４ｃｍパッチ剤として貼付した。ゲル製剤は２００ｍｇの一定量を塗布し、ラップで覆った。４時間後製剤を取り除き、直ちに生理食塩水中の１％カラゲナン懸濁液を右後脚の足底内に皮下注射した。右後脚の容積をカラゲナン注入後２、３および４時間に測定した。腫脹率は以下の等式により算出した：
【０１４２】
【数１１】
2006509762.tif 000020
【０１４３】
式中Ｖ０は始めの脚の容積であり、Ｖはカラゲナン注入後２、３および４時間の脚の容積である。データを表６に示す。
【０１４４】
【表６】
2006509762.tif 000021
【０１４５】
[0142]本実施例のセレコキシブテープ剤は、カラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイにおける腫脹の低減において、セレコキシブゲル剤より有効性が低かった。
実施例８
[0143]溶媒としてＮＭＰまたはクロタミトンを有するバルデコキシブの２つのテープ製剤を、実施例７に記載した方法により、ラットのカラゲナン誘発性の脚浮腫のアッセイにおける抗炎症活性について検討した。テープ製剤は実施例６に記載のものであった。比較のため、実施例５に記載した１％バルデコキシブゲル製剤でも検討した。データを表７に示す。
【０１４６】
【表７】
2006509762.tif 000022
【０１４７】
[0144]本実施例のバルコキシブテープ剤は、カラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイにおける腫脹の低減において、バルコキシブゲル剤より有効性が低かった。
実施例９
[0145]一部変更したカラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイを、実施例７および８の１％のセレコキシブおよびバルデコキシブのゲル製剤およびテープ製剤を用いて行った。ゲル剤の塗布およびテープ剤の貼付を各動物の右後脚ではなく背中に行ったことを除いて、実施例７に記載したように行った。データを表８に示す。
【０１４８】
【表８】
2006509762.tif 000023
【０１４９】
[0146]この一部変更のアッセイにおいて、バルデコキシブテープ剤はバルデコキシブゲル剤と等しい腫脹の低減を示した。本アッセイの腫脹の抑制において、セレコキシブテープ剤はセレコキシブゲル剤よりまだ劣っていた。
【０１５０】
実施例１０
[0147]実施例９で検討した１％セレコキシブおよびバルデコキシブのテープ剤を、日本白色種ウサギの正常な皮膚および擦過した皮膚に貼付することにより、皮膚一次刺激について検討した。活性物質のみは含まない同じ組成物を有するプラセボテープ剤を、比較用に検討した。Draize 基準による一次刺激率（ＰＩＩ）は表９に示した通りであった。基準に従ってＰＩＩ＜２を“軽度の刺激”と定義することに留意されたい。
【０１５１】
【表９】
2006509762.tif 000024
【０１５２】
[0148]本発明のテープ製剤は軽度の刺激を示し、プラセボテープ剤より高くはなかった。
実施例１１
[0149]一部変更のカラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイを用いて、以下の製剤の本急性炎症モデルにおける抗炎症活性を比較した：
【０１５３】
【数１２】
2006509762.tif 000025
【０１５４】
パップ製剤は実施例５に記載した製剤とした。バルデコキシブテープ製剤は実施例６に記載した製剤とした。２％セレコキシブテープ剤の組成は、活性物質以外は２％バルデコキシブテープ剤の組成と同一とした。比較のため、日本で市販の入手可能な２％ケトプロフェンテープ剤（Mohrus（登録商標））も含めた。
【０１５５】
[0150]一部変更のアッセイ（パッチ剤を動物の背中に貼付）における注入後３時間の腫脹の抑制の比率を示すデータを、表１０に示す。
【０１５６】
【表１０】
2006509762.tif 000026
【０１５７】
[0151]本実施例の２％セレコキシブテープ製剤は、本アッセイにおいては腫脹を低減しなかったが、すべての他の組成物は何らかの腫脹の低減を示した。ＮＭＰを含有する１％バルデコキシブテープ剤が、市販の２％ケトプロフェンテープ剤の抗炎症効果にマッチする最も近い結果を示した。
【０１５８】
実施例１２
[0152]バルデコキシブパッチ剤に使用する優れた溶媒系を同定するよう試みた結果、様々なＮＭＰ/ＰＥＧ４００混合液中の室温でのバルデコキシブの溶解度を決定した。溶解度は、８０℃で検査溶媒系中のバルデコキシブ飽和溶液を調製し、この溶液を２４時間室温に冷却することにより決定した。
【０１５９】
[0153]表１１は、様々なＮＭＰ/ＰＥＧ４００混合液中のバルデコキシブの溶解度を示し、実施例５に記載したパップ製剤と同様の製剤中で達成されるバルデコキシブの濃度もまた示す。  
【０１６０】
【表１１】
2006509762.tif 000027
【０１６１】
[0154]ＮＭＰベースの溶媒における最も高い溶解度は、ＰＥＧ４００の非存在下で得られた。
実施例１３
[0155]バルデコキシブテープ製剤の皮膚への浸透における、オレイン酸含有量を０．５％から２％に変化させたときの効果を、実施例５に記載した方法によりin vitro 試験で調べた。テープ製剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１６２】
【数１３】
2006509762.tif 000028
【０１６３】
[0156]皮膚の流束データを算出し、表１２に示す。
【０１６４】
【表１２】
2006509762.tif 000029
【０１６５】
[0157]オレイン酸濃度の増加に対する皮膚の流束の反応は観察されなかった。
実施例１４
[0158]３種類の皮膚浸透増強剤の候補物質のバルデコキシブテープ製剤への添加の効果を、実施例５に記載した方法によりin vitro 試験で調べた。Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドンおよび乳酸セチルを各々１％濃度で、バルデコキシブテープ製剤に加えた。テープ製剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１６６】
【数１４】
2006509762.tif 000030
【０１６７】
[0159]皮膚の流束データを算出し、表１３に表す。
【０１６８】
【表１３】
2006509762.tif 000031
【０１６９】
[0160]本実施例で検討した皮膚浸透増強剤の候補物質のいずれの存在にも、皮膚の流束の反応は観察されなかった。
実施例１５
[0161]３種類の付加的な皮膚浸透増強剤の候補物質のバルデコキシブテープ製剤への添加の効果を、実施例５に記載した方法によりin vitro 試験で調べた。ＤＩＡ、セバシン酸ジエチルおよびミリスチン酸イソプロピルを各々３％濃度で、バルデコキシブテープ製剤に加えた。皮膚の流束データを算出し、表１４に表す。
【０１７０】
【表１４】
2006509762.tif 000032
【０１７１】
[0162]セバシン酸ジエチルおよびミリスチン酸イソプロピルはバルデコキシブの皮膚の流束を増加させた。ミリスチン酸イソプロピルを含む製剤は、１０日間４℃での保存中にその相対的に高い皮膚の流束を維持できなかったが、理由は決定できなかった。
【０１７２】
実施例１６
[0163]ＮＭＰ/ＰＥＧ４００溶媒系を用いて、テープ製剤中のバルデコキシブの濃度を１％から２％またはそれより高く増加させるという試みは、冷蔵庫の条件下でのテープ剤の保存中にバルデコキシブを結晶化させてしまうことになった。２％バルデコキシブ、５％ＮＭＰ、および２％または０％のＰＥＧ４００を含有する組成物への５％ＰＶＰの添加が、結晶の生成を阻害することを発見した。
【０１７３】
[0164]そのためテープ製剤の新しいシリーズは、１％から３％の濃度範囲のバルデコキシブのための溶媒系として、８％ＮＭＰ、ＰＥＧ４００なし、１％オレイン酸および５％ＰＶＰを各々有するように調製した。実施例５に記載した方法によるin vitro の皮膚への浸透試験を、これらの製剤で行った。比較のため、実施例５に記載した１％バルデコキシブゲル製剤でも検討した。結果を図５に示す。
【０１７４】
[0165]有意に高い皮膚の浸透性が、１％より高いバルデコキシブ濃度を有する製剤で達成された；しかし２％、２．５％、３％バルデコキシブを有する製剤間の差異は小さかった。
【０１７５】
[0166]これらの製剤の冷蔵庫での保存が、皮膚への浸透の低下をもたらすことはなかった。
実施例１７
[0167]２％バルデコキシブテープ製剤を、３種類の一部変更の製剤について、実施例５に記載した方法によるin vitro の皮膚への浸透試験において比較した。一部変更の製剤には、各々１％、３％および５％ＰＶＰを添加した。テープ製剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１７６】
【数１５】
2006509762.tif 000033
【０１７７】
[0168]皮膚の流束を算出し、結果を表１５に示す。
【０１７８】
【表１５】
2006509762.tif 000034
【０１７９】
[0169]皮膚の流束の有意な増加は３％および５％ＰＶＰの添加で得られたが、１％ＰＶＰでは得られなかった。
実施例１８
[0170]バルデコキシブ製剤を、コーティング物質の厚さを増加して（通常の２００ｇ/ｍ２の代わりに４００ｇ/ｍ２）調製した。テープ製剤は、実質的に以下の実施例３０に記載したような方法により調製した。テープ製剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１８０】
【数１６】
2006509762.tif 000035
【０１８１】
[0171]実施例５に記載した方法によるin vitro の皮膚への浸透試験を、これらの製剤において行った。比較のため、実施例５に記載した１％バルデコキシブゲル製剤でも検討した。結果を図６に示す。
【０１８２】
[0172]コーティング物質の厚さを増加した効果は、検査開始時から約４時間までの皮膚への浸透にはほとんど効果がなかったが、その後皮膚への浸透における多少のさらなる増加が観察された。
【０１８３】
実施例１９
[0173]実施例１８のバルデコキシブテープ製剤を、カラゲナンの注入前４時間または８時間の間右後脚にテープ剤を添付した状態で放置することを除いて、実施例７に記載したようなカラゲナン誘発性脚浮腫アッセイにおいて評価した。比較の目的のため、プラセボテープ剤および市販の２％ケトプロフェンテープ剤（Mohrus テープ剤）を本試験に含めた。注入後３時間に腫脹を測定した。腫脹の抑制の比率を表１６に示す。
【０１８４】
【表１６】
2006509762.tif 000036
【０１８５】
実施例２０
[0174]１％および２％バルデコキシブを含有するテープ製剤を、実施例１９に記載したようなカラゲナン誘発性脚浮腫アッセイにおいて、プラセボテープ剤および市販の２％ケトプロフェンテープ剤（Mohrus テープ剤）を比較することにより評価した。４時間および８時間の前治療後の腫脹の抑制の比率を表１７に示す。
【０１８６】
【表１７】
2006509762.tif 000037
【０１８７】
実施例２１
[0175]実施例１８の１％バルデコキシブテープ製剤を、ラットのアジュバント誘発性多関節炎アッセイにおける抗炎症活性について検討した。本アッセイは慢性炎症の薬理学的モデルを提供する。比較のため、プラセボテープ剤（バルデコキシブを付加的な１％流動パラフィンに置き換えたもの）および市販のケトプロフェンテープ剤（Mohrus テープ剤）でも検討した。
【０１８８】
[0176]１群７頭のラットを各処置に割り付けた。処置前に各動物の右後脚の容積を測定した。殺菌した細菌(Mycobacterium butyricum)を包含するアジュバントを、左後脚足底内に皮下注射した。１４日後、検査製剤での治療開始直前に、再度右後脚の容積を測定した。各テープ製剤を、８日間、毎日６時間、右（注射していない側）後脚に４ｃｍ×４ｃｍパッチ剤として貼付した。治療開始後第４、６、８日に、右（注射していない）後脚の容積を再度測定した。腫脹率は、カラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイ（実施例７）について行ったように算出した。データを表１８に示す。
【０１８９】
【表１８】
2006509762.tif 000038
【０１９０】
[0177]驚くことに慢性炎症に関する本モデルにおいては、本発明の１％バルデコキシブテープ剤は、比較のスタンダードの２％ケトプロフェンと等しい効果を示した。
実施例２２
[0178]実施例２０で検討した２％バルデコキシブテープ剤を、日本白色種ウサギの正常な皮膚および擦過した皮膚に貼付し、プラセボテープ剤と比較することにより、皮膚一次刺激についてさらに検討した。Draize 基準による一次刺激率（ＰＩＩ）は表１９に示した通りであった。基準によりＰＩＩ＜２を“軽度の刺激”と定義することに留意されたい。
【０１９１】
【表１９】
2006509762.tif 000039
【０１９２】
[0179]本発明の２％バルデコキシブテープ剤は軽度の刺激を示し、プラセボテープ剤より高くはなかった。
実施例２３
[0180]１％クロタミトンおよび１５％ＰＥＧ４００から成る溶媒系を有する、実施例５および１１で検討した０．５％バルデコキシブパップ製剤を、実施例５に記載した方法によりin vitro の皮膚への浸透についてさらに検討した。ＰＥＧ４００を含まない、同様の方法で調製した類似のパップ製剤についても検討した。皮膚への浸透のデータを図７に示す。
【０１９３】
[0181]ＰＥＧ４００を除いたことが、本試験においては皮膚への浸透を大きく高めた。
実施例２４
[0182]２％クロタミトンおよび５％ＮＭＰを包含するがＰＥＧ４００を含まない溶媒系を有する０．５％バルデコキシブパップ製剤を、実施例２１に記載した方法に続いて、ラットのアジュバント誘発性多関節炎アッセイにおける抗炎症活性について検討した。パップ製剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１９４】
【数１７】
2006509762.tif 000040
【０１９５】
[0183]比較のため、プラセボパップ剤および市販の２％ケトプロフェンテープ剤（Mohrus テープ剤）でも検討した。データを表２０に示す。
【０１９６】
【表２０】
2006509762.tif 000041
【０１９７】
実施例２５
[0184]２％クロタミトンおよび５％ＮＭＰを包含し、ＰＥＧ４００を含まない溶媒系を有する０．５％バルデコキシブパップ製剤を、実施例５に記載した方法によるin vitroの皮膚への浸透について検討した。同様の方法で調製した、ＰＥＧ４００を含まない、１％尿素を添加した、０．４％および０．３％バルデコキシブパップ製剤でも検討した。パップ製剤の重量による組成は以下の通りとした：
【０１９８】
【数１８】
2006509762.tif 000042
【０１９９】
[0185]皮膚への浸透のデータを図８に示す。驚くことに、バルデコキシブ濃度を０．４％に減少したが１％尿素を加えたパップ製剤は、本試験において皮膚への高い浸透を示した。
【０２００】
実施例２６
[0186]実施例２５で検討した０．４％バルデコキシブパップ剤を、日本白色種ウサギの正常な皮膚および擦過した皮膚に貼付し、プラセボパップ剤と比較することにより、皮膚一次刺激についてさらに検討した。Draize 基準による一次刺激率（ＰＩＩ）は表２１に示した通りであった。この基準によればＰＩＩ＜２を“軽度の刺激”と定義することに注目されたい。
【０２０１】
【表２１】
2006509762.tif 000043
【０２０２】
[0187]本発明の０．４％バルデコキシブパップ剤は軽度の刺激を示し、プラセボテープ剤に匹敵する程度であった。
実施例２７
[0188]実施例２５で検討した０．４％バルデコキシブパップ製剤を、一部変更のカラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイにおいてさらに検討した。該パップ剤を３ｃｍ×４ｃｍパッチ剤として右後脚に貼付し、１時間その状態で放置した。このパッチ剤をはずし、新しいパッチ剤を同じ領域に添付し、１時間その状態で放置した。第２のパッチ剤をはずした後、カラゲナン懸濁液を右後脚足底内に注入した。カラゲナン注入後、さらにもう１つの新しいパッチ剤を右（注射した）後脚に貼付し、その状態で１時間放置した。注入後１から５時間、１時間毎に腫脹率を決定した。比較のため、プラセボパップ剤および０．３％ケトプロフェンパップ剤（Mohrus パップ剤）でも検討した。結果を図９に示す。
【０２０３】
[0189]本発明の０．４％バルデコキシブパップ剤は、本試験において０．３％ケトプロフェンパップ剤に匹敵する抗炎症活性を示した。
実施例２８
[0190]実施例２０で検討した２％バルデコキシブテープ剤を、実施例２７に記載したような一部変更のカラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイにおいてさらに検討した。比較のため、プラセボテープ剤および２％ケトプロフェンテープ剤（Mohrus テープ剤）でも検討した。結果を図１０に示す。
【０２０４】
[0191]本発明の２％バルデコキシブテープ剤は、本試験において２％ケトプロフェンテープ剤よりわずかにのみ弱い抗炎症活性を示した。
実施例２９
[0192]本発明のパップ製剤を、以下のコーティング組成（すべて重量によるパーセント）を有するように調製した。
【０２０５】
【数１９】
2006509762.tif 000044
【０２０６】
[0193]グリセロールに、ポリアクリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよび多価塩を、溶液になるまで混合しながら加えた。この溶液に、純水の一部（最終的なコーティング組成物の重量で約１０％）を、有機酸、尿素、パラベン、プロピレングリコール、エデト酸二ナトリウム、ポリアクリラート溶液、カスター油、表面活性剤および１−メントールと共に加えた。得られる混合液を３５−４５℃で１０分間練り、水性ゲルを得た。これとは別にバルデコキシブをＮＭＰ、クロタミトン、およびオレイン酸の混合液中に分散させた。得られるプレミックスを、残りの純水と共に水性ゲルに加え、これをさらに５分間３５−４５℃で練った。
【０２０７】
[0194]得られるコーティング組成物を、不織布の上に１０００ｇ/ｃｍ２の厚さで広げ、ポリプロピレンフィルムのリリースライナーをコーティング物質の上に貼り合せた。
実施例３０
[0195]本発明のテープ製剤を、以下のコーティング組成（すべて重量によるパーセント）を有するように調製した。
【０２０８】
【数２０】
2006509762.tif 000045
【０２０９】
[0196]粘着物質系の成分、すなわちＳＩＳ共重合体、水素化ロジングリセロールエステル、ポリブテン、流動パラフィンおよびＢＨＴの成分を混ぜ合わせた後、窒素ガス流下で１５０−２００℃で６０分間練り、粘着物質の融解物を生成した。これとは別にＮＭＰ、クロタミトン、オレイン酸、ＰＶＰおよびバルデコキシブのプレミックスを調製し、次にこのプレミックスを粘着物質の融解物に加えた後、２０分間混合した。
【０２１０】
[0197]得られるコーティング組成物をライナーの上に２００ｇ/ｃｍ２の厚さで広げ、裏地シートをのせた。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】[0048]図１は、本発明の第１の態様の組成物の断片の概略図（正確な縮尺率ではない）である。
【図２】[0049]図２は、本発明の第２の態様の組成物の断片の概略図（正確な縮尺率ではない）である。
【図３】[0050]図３は、実施例４に記載した試験における、１％オレイン酸を含む場合または含まない場合の、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中の１％セレコキシブ溶液からの、セレコキシブの皮膚への浸透を示すグラフである。
【図４】[0051]図４は、実施例４に記載した試験における、１％オレイン酸を含む場合または含まない場合の、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中の１％バルデコキシブ溶液からの、バルデコキシブの皮膚への浸透を示すグラフである。
【図５】[0052]図５は、実施例１６に記載した試験における、様々なテープ製剤および比較用のゲル製剤からの、バルデコキシブの皮膚への浸透を示すグラフである。
【図６】[0053]図６は、実施例１８に記載した試験における、様々なテープ製剤および比較用のゲル製剤からの、バルデコキシブの皮膚への浸透を示すグラフである。
【図７】[0054]図７は、実施例２３に記載した試験における、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００を含む場合および含まない場合の、パップ製剤からのバルデコキシブの皮膚への浸透を示すグラフである。
【図８】[0055]図８は、実施例２５に記載した試験における、様々なパップ製剤からのバルデコキシブの皮膚への浸透を示すグラフである。
【図９】[0056]図９は、実施例２７に記載した一部変更のカラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイでの、腫脹における様々なパップ製剤の効果を示すグラフである。
【図１０】[0057]図１０は、実施例２８に記載した一部変更のカラゲナン誘発性脚浮腫のアッセイでの、腫脹における様々なテープ製剤の効果を示すグラフである。
【図１】
2006509762.tif 000046
【図２】
2006509762.tif 000047
【図３】
2006509762.tif 000048
【図４】
2006509762.tif 000049
【図５】
2006509762.tif 000050
【図６】
2006509762.tif 000051
【図７】
2006509762.tif 000052
【図８】
2006509762.tif 000053
【図９】
2006509762.tif 000054
【図１０】
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【国際調査報告】
2006509762.tif 000056
2006509762.tif 000057
2006509762.tif 000058
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