(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ)（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は明細書に定義されたとおりである）で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグを提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の、調製、含有組成物、中枢神経系障害の処置のための５−ＨＴ６調製物質としての使用方法も提供する。
2006515341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006515341.tif 000051
〔式中、
ｎは、０〜３であり；
Ｘは、−ＣＲａＲｂ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素またはアルキルであり；
---- は、場合により結合であり；
Ｘが−ＣＲａＲｂ−である場合Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合Ｙは−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−であり、ここでｐは１〜３であり、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅであり、ここでｑは０〜２であり、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、イソキノリン環系の５または６位にあり、式
【化２】
2006515341.tif 000052
（式中、
Ｚは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
ｒは、１〜３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独立して、水素またはアルキルである）
で示される〕
で示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式
【化３】
2006515341.tif 000053
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、----、Ｘ、およびＹは、請求項１に定義した通りである）
で示される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式
【化４】
2006515341.tif 000054
〔式中、
Ｘは、−ＣＨＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲａは、水素またはアルキルであり；
---- は、場合により結合であり；
Ｘが−ＣＨＲａ−の場合Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−の場合Ｙは−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、アリールであり、これは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、尿素、アミド、アルカンスルホニル、−ＣＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａ′Ｒｂ′（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒａ′およびＲｂ′は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択された置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０は、水素またはアルキルである〕
で示される、請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式
【化５】
2006515341.tif 000055
（式中、
Ｒ２、Ｒ１０、----、およびＲａは、請求項３に定義した通りである）
で示される、請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
式
【化６】
2006515341.tif 000056
（式中、
Ｒ２、Ｒ１０、および ---- は、請求項３に定義した通りである）
で示される、請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ２が、請求項３記載の置換基により場合により置換されている、フェニル、ナフタレニル、またはキノリニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、４−アミドフェニル、４−ウレアフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、またはキノリン−８−イルからなる群より選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、水素またはメチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
２−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−ベンゼンスルホニル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−ベンズアミド；
［２−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−フェニル］−尿素；および
８−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−キノリンからなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニルであり；Ｒ１０が、水素またはメチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
２−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；および２−ベンジル−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンからなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化７】
2006515341.tif 000057
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲａは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物の製造方法であって、
式
【化８】
2006515341.tif 000058
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲａは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物を、式Ｒ２−ＳＯ２−Ｇ（ここでＲ２は、請求項１に定義した通りであり、Ｇはハロゲンである）のスルホニルハライドと反応させることを含む、方法。
【請求項１３】
式
【化９】
2006515341.tif 000059
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、およびＲｄは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物の製造方法であって、
式
【化１０】
2006515341.tif 000060
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、およびＲｄは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物を還元することを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１５】
疾患の処置のための、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項記載の少なくとも１個の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩を、１種以上の薬学的に許容されうる担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１７】
５−ＨＴ６アゴニストにより寛解される疾患状態の治療または予防用の医薬の製造のための、請求項１に記載の１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１８】
疾患状態がＣＮＳの障害を含む、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチントン舞踏病から選択される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
疾患状態が胃腸管の障害を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
本発明は、本明細書で前に記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換テトラヒドロイソキノリンおよびイソキノリン化合物、関連する組成物、治療剤として使用するための方法、およびその調製方法に関する。
【０００２】
脳における主要な調節性神経伝達物質としての神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７と呼ばれる、多くの受容体ファミリーにより媒介される。脳における５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡのレベルが高いことに基づいて、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系障害の病理および処置において役割を果たしている可能性があることが述べられている。特に、５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、癲癇、脅迫障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、食欲不振および過食などの摂食障害、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、およびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用の断薬症状、統合失調症、ならびにまた脊髄外傷および／または頭部損傷、例えば水頭症に関連した疾患などの、特定のＣＮＳ疾患の処置において有用である可能性があるとして同定されている。このような化合物はまた、特定の胃腸（ＧＩ）障害、例えば腸機能障害の処置に有用であると期待されている。例えば、B.L. Rothら、J. Pharmacol. Exp.Ther.、1994、268、1403-14120頁、D.R. Sibleyら、Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleightら、Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、およびA.J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照されたい。
【０００３】
いくつかの５−ＨＴ６調節物質が開示されているが、５−ＨＴ６を調節するのに有用な化合物は依然として必要である。
【０００４】
本発明の１つの目的は、（ｉ）式
【０００５】
【化１１】
2006515341.tif 000003
【０００６】
［式中、
ｎは、０〜３であり；
Ｘは、−ＣＲａＲｂ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素またはアルキルであり；
---- は、場合により結合であり；
Ｘが−ＣＲａＲｂ−である場合Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合Ｙは−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−であり、ここでｐは１〜３であり、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅであり、ここでｑは０〜２であり、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、イソキノリン環系の５または６位にあり、式
【０００７】
【化１２】
2006515341.tif 000004
【０００８】
（式中、
Ｚは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
ｒは、１〜３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独立して、水素またはアルキルである）
で示される］
で示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、次である。
（ｉｉ）式
【００１０】
【化１３】
2006515341.tif 000005
【００１１】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、----、Ｘ、およびＹは、（ｉ）に定義した通りである）
で示される、（ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
（ｉｉｉ）式
【００１２】
【化１４】
2006515341.tif 000006
【００１３】
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲａは、水素またはアルキルであり；
---- は、場合により結合であり；
Ｘが−ＣＨＲａ−の場合Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−の場合Ｙは−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、アリールであり、これは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、尿素、アミド、アルカンスルホニル、−ＣＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａ′Ｒｂ′（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒａ′およびＲｂ′は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択された置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０は、水素またはアルキルである）
で示される、（ｉｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
（ｉｖ）式
【００１４】
【化１５】
2006515341.tif 000007
【００１５】
（式中、
Ｒ２、Ｒ１０、----、およびＲａは、（ｉｉｉ）に定義した通りである）
で示される、（ｉｉｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
（ｖ）式
【００１６】
【化１６】
2006515341.tif 000008
【００１７】
（式中、
Ｒ２、Ｒ１０、----、Ｒｃ、およびＲｄは、（ｉｉｉ）に定義した通りである）
で示される、（ｉｉｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【００１８】
（ｖｉ）Ｒ２が、（ｉｉｉ）に記載の置換基により場合により置換されている、フェニルまたはナフタレニルである、（ｉｖ）の化合物。
【００１９】
（ｖｉｉ）Ｒ２が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、４−アミドフェニル、４−ウレアフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、またはキノリン−８−イルからなる群より選択される、（ｖｉ）の化合物。
【００２０】
（ｖｉｉｉ）Ｒ１０が、水素またはメチルである、（ｉｖ）の化合物。
【００２１】
（ｉｘ）
２−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−ベンゼンスルホニル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−ベンズアミド；
［２−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）フェニル］−尿素；および
８−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−キノリンからなる群より選択される、（ｉｖ）の化合物。
【００２２】
（ｘ）Ｒ２が、フェニルであり；Ｒ１０が、水素またはメチルである、（ｖ）の化合物。
【００２３】
（ｘｉ）２−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；および２−ベンジル−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンからなる群より選択される、（ｖ）の化合物。
【００２４】
（ｘｉｉ）式
【００２５】
【化１７】
2006515341.tif 000009
【００２６】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲａは、（ｉ）に定義した通りである）
で示される化合物の製造方法であって、
式
【００２７】
【化１８】
2006515341.tif 000010
【００２８】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲａは、（ｉ）に定義した通りである）
で示される化合物を、式Ｒ２−ＳＯ２−Ｇ（ここでＲ２は、請求項１に定義した通りであり、Ｇはハロゲンである）のスルホニルハライドと反応させることを含む、方法。
【００２９】
（ｘｉｉｉ）式
【００３０】
【化１９】
2006515341.tif 000011
【００３１】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、およびＲｄは、（ｉ）に定義した通りである）
で示される化合物の製造方法であって、
式
【００３２】
【化２０】
2006515341.tif 000012
【００３３】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、およびＲｄは、（ｉ）に定義した通りである）
で示される化合物を還元することを含む、方法。
【００３４】
（ｘｉｖ）（ｘｉｉ）または（ｘｉｉｉ）に記載の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【００３５】
（ｘｖ）疾患の処置のための、治療有効量の（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれか一つに記載の少なくとも１個の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩を、１種以上の薬学的に許容されうる担体と一緒に含む、医薬組成物。
【００３６】
（ｘｖｉ）医薬として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【００３７】
（ｘｖｉｉ）５−ＨＴ６アゴニストにより寛解される疾患状態の治療または予防用の医薬の製造のための、請求項１記載の１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【００３８】
（ｘｖｉｉｉ）疾患状態がＣＮＳ障害を含む、（ｘｉｉ）の使用。
【００３９】
（ｘｉｘ）疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチントン舞踏病から選択される、（ｘｖｉｉｉ）の使用。
【００４０】
（ｘｘ）疾患状態が、胃腸管の障害を含む、（ｘｖｉｉ）の使用である。
【００４１】
特記しない限り、明細書および特許請求の範囲を含むこの出願で使用した以下の用語は、以下に示した定義を有する。明細書および特許請求の範囲で使用したように、単数形は、本文で明らかに違うと示唆しない限り、複数の言及も含むことを注意しなければならない。
【００４２】
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物を意味する。
【００４３】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる、一価直鎖または分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００４５】
「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここでＲは、本明細書で定義したようなアルキル部分である。アルコキシ部分の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を消失または妨げる化合物を意味する。
【００４７】
「アリール」は、単、二、または三環芳香族環からなる、一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義したとおり場合により置換されていてもよい。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピルインデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが挙げられ、部分的に水素化されたそれらの誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
「アリールアルキル」および「アラルキル」は、同義語として使用してよく、−ＲａＲｂ基を意味し、ここでＲａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書で定義したようなアリール基であり；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが、アリールアルキルの例である。
【００４９】
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる、一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基により場合により置換されていてもよく、ここで各置換基は、独立して、特記しない限り、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、部分的に不飽和なそれらの誘導体も挙げられ、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味し、ここでＲ′は、本明細書で定義したようなアルキレンであり、Ｒ″は、本明細書で定義したようなシクロアルキルである。
【００５１】
「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を意味し、ここで１、２、または３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択された置換基により置き換えられており、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介してであると理解され、ここでＲａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上にあるという理解で、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択された１、２、または３個の環へテロ原子を含み残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環または二環基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが挙げられ、部分的に水素化されたそれらの誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「ハロ」および「ハロゲン」なる用語は、同義語として使用してよいが、これは、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００５４】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じまたは異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書に定義したようなアルキルを意味する。ハロアルキルの例には、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００５６】
「ヘテロシクリル」は、１、２、または３もしくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄から選択される）を取り込んだ、１〜３個の環からなる、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義したとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられ、部分的に不飽和なその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「アリール」、「フェニル」、「ナフタレニル」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロシクリル」に関連して使用した場合の「場合により置換」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、尿素、アミド、アルカンスルホニル、−ＣＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａ′Ｒｂ′（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒａ′およびＲｂ′は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択された、１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基により独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ナフタレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを意味する。
【００５８】
「脱離基」は、それと合成有機化学で慣用的に関連した意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「調節物質」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義したような、アゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「場合により」または「場合により」は、その後に記載された事象または環境が起こってもよいが、起こる必要はなく、また記載には、事象または環境が起こる場合およびそれが起こらない場合が含まれることを意味する。
【００６１】
「疾患状態」は、疾患、容態、症状、または適応症のいずれも意味する。
【００６２】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、それと共に記載されている反応の条件下で不活性であることを意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。特記しない限り、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性溶媒である。
【００６３】
「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で無毒性で生物学的にも他の点でも望ましい、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学ならびにヒトの医薬用途に許容されるものを含む。
【００６４】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義したように薬学的に許容されうる、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には以下が挙げられる。
【００６５】
無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成されるか；または、有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などで形成される酸付加塩；あるいは
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置き換えられた場合か；または有機もしくは無機塩基と配位した場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００６６】
好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【００６７】
薬学的に許容されうる塩への全ての言及には、同じ酸付加塩の本明細書で定義したような溶媒付加形（溶媒和物）または結晶形（多形）が挙げられる。
【００６８】
本明細書で同義語として使用してよい「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」なる用語は、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、式Ｉの活性親薬物をインビボで放出する、任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製され、その修飾がインビボで切断されて親化合物を放出しうる。プロドラッグには、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されて遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生しうるような任意の基に結合している、式Ｉの化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、およびエナミノン、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、およびエノールエステルなどが挙げられるが、これらに限定されず、Bundegaard, H.、「プロドラッグの設計」p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) などを参照されたい。
【００６９】
「保護基」は、多官能基化合物中の１個の反応部位を選択的に遮断する基を意味し、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味で、別の非保護反応部位で選択的に行なわれることができるようにする。本発明の特定の方法は、反応物に存在する反応性窒素および／または酸素原子を遮断するための、保護基に依拠している。例えば、「アミノ−保護基」および「窒素保護基」なる用語は、本明細書では同義語として使用され、合成手順中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とした有機基を意味する。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、除去し易さや以下の反応に持ちこたえる能力に関して、基を選択する仕方を知っているだろう。
【００７０】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む溶媒付加形を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態で一定のモル比の溶媒分子を取り込む傾向があり、かくして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１個以上の水分子と１個の物質との組合せにより形成され、ここで水はＨ２Ｏとしてその分子状態を保持し、このような組合せは、１個以上の水和物を形成できる。
【００７１】
「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種：家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；ペット動物、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；げっ歯類、例えばラット、マウス、およびモルモットなどの実験動物などを含むが、これらに限定されない、哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例には、鳥類などが挙げられるが、これらに限定されない。「対象」なる用語は、特定の年齢または性別を表示しない。
【００７２】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与した場合、疾患状態のためのこのような処置を行なうに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置する疾患状態、重度または処置する疾患、対象の年齢および相対的健康状態、投与経路および投与形態、担当医または獣医の判断、および他の因子に応じて変更される。
【００７３】
変形について言及した場合の「前記に定義したもの」および「本明細書で定義したもの」なる用語は、参照により、変形の広域な定義、ならびに、存在する場合には、好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義を取り込む。
【００７４】
疾患状態の「処置すること」または「処置」には、
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされる可能性があるかまたは素因があるが、疾患状態にまだかかっていないかまたは症状を示していない対象において、疾患状態の臨床症状が発症しないようにすること、
（ｉｉ）疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の発症を抑止すること、または
（ｉｉｉ）疾患状態を寛解すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または永久的退行を引き起こすことが挙げられる。
【００７５】
化学反応について言及する場合の「処理」、「接触」、および「反応」なる用語は、適切な条件下で２個以上の試薬を添加または混合して、指定されたおよび／または所望の生成物を生成することを意味する。指定されたおよび／または所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加した２個の試薬の組合せから直接もたらされるわけではなく、すなわち、混合物中に生成される１個以上の中間体が存在し得、これが最終的に指定されたおよび／または所望の生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００７６】
一般に、本出願で使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成ための、AUTONOM（商標）v.4.0., Beilstein Institute computerized systemに基づいている。便宜のために、本明細書に記載した代表的なイソキノリン化合物の位置のＩＵＰＡＣナンバリングを、式
【００７７】
【化２１】
2006515341.tif 000013
【００７８】
により示す。
【００７９】
本明細書に示した化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）Version 2.2.を使用して作製した。本明細書の構造中の炭素、窒素、または酸素上の任意の開放原子価は、水素の存在を示す。
【００８０】
本発明は、式Ｉ
【００８１】
【化２２】
2006515341.tif 000014
【００８２】
（式中、
ｎは、０〜３であり；好ましくは、ｍは、０または１であり；
Ｘは、−ＣＲａＲｂ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素またはアルキルであり；好ましくは、Ｘは−ＣＲａＲｂ−であり、ＲａおよびＲｂは水素であり；
---- は、場合により結合であり；
Ｘが−ＣＲａＲｂ−である場合Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合Ｙは−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−であり、ここでｐは１〜３であり、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素またはアルキルであり；好ましくは、ｐは１であり、ＲｃおよびＲｄは水素であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅであり、ここでｑは０〜２であり、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素またはアルキルであり；好ましくは、Ｒ１は、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；好ましくは、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり；より好ましくは、Ｒ２は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフタレニル、例えばフェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、２−ハロアルキルフェニル、３−ハロアルキルフェニル、４−ハロアルキルフェニル、２，３−ジハロアルキルフェニル、２，４−ジハロアルキルフェニル、３，４−ジハロアルキルフェニル、２，５−ジハロアルキルフェニル、３，５−ジハロアルキルフェニル、２，６−ジハロアルキルフェニル、２−アルコキシフェニル、３−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル、２，３−ジアルコキシフェニル、２，４−ジアルコキシフェニル、３，４−ジアルコキシフェニル、３，５−ジアルコキシフェニル、２，５−ジアルコキシフェニル、２，６−ジアルコキシフェニル、２−アルキルフェニル、３−アルキルフェニル、４−アルキルフェニル、２，３−ジアルキルフェニル、２，４−ジアルキルフェニル、３，４−ジアルキルフェニル、３，５−ジアルキルフェニル、２，５−ジアルキルフェニル、２，６−ジアルキルフェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはアルキルであり；好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５は、式
【００８３】
【化２３】
2006515341.tif 000015
【００８４】
［式中、
Ｚは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；好ましくは、Ｚは、−Ｎ−であり；
ｒは、１〜３であり；好ましくは、ｒは、２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独立して、水素またはアルキルであり；好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素である］
で示されるヘテロシクリルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆのいずれかがアルキルである場合、それらは好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００８５】
本発明の範囲は、存在し得る様々な異性体だけでなく、形成され得る様々な異性体混合物も包含することを理解すべきである。さらに、本発明の範囲はまた、式Ｉの化合物の溶媒和物および塩も包含する。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、４−アミドフェニル、４−ウレアフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、またはキノリン−８−イルであってもよい。
【００８７】
本発明の多くの実施形態において、Ｒ５は、イソキノリン環系の５位または６位にあり、より好ましくは５位にあり、よって、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【００８８】
【化２４】
2006515341.tif 000016
【００８９】
（式中、
ｎ、ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、本明細書で定義した通りである）
により示され得る。
【００９０】
特定の実施形態において、ｒは２であり、Ｚは窒素であり、よって、Ｒ５は、場合により置換されたピペラジニル基である。このような実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｈ
【００９１】
【化２５】
2006515341.tif 000017
【００９２】
（式中、
ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、本明細書で定義した通りである）
により示され得る。
【００９３】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、より具体的には、式Ｉｉ
【００９４】
【化２６】
2006515341.tif 000018
【００９５】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、およびＲｂは、本明細書で定義した通りである）
により示され得る。他の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｊ
【００９６】
【化２７】
2006515341.tif 000019
【００９７】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、およびＲｄは、本明細書で定義した通りである）
により示される。
【００９８】
本発明の代表的な化合物を、その化合物の製造に使用した実験的な実施例（下記）および関連した質量分析Ｍ＋Ｈと一緒に、表１に示す。
【００９９】
【表１】
2006515341.tif 000020
2006515341.tif 000021
2006515341.tif 000022
2006515341.tif 000023
2006515341.tif 000024
【０１００】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１個の式Ｉの化合物および薬学的に許容されうる担体を含む組成物を提供する。
【０１０１】
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、対象において中枢神経系（ＣＮＳ）疾患状態を処置する方法を提供する。疾患状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、またはハンチントン舞踏病を含み得る。
【０１０２】
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、対象における胃腸管の障害を処置する方法を提供する。
【０１０３】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
【０１０４】
本発明の化合物は、以下に示し記載した例示的な合成反応スキームに示した様々な方法により製造できる。
【０１０５】
これらの化合物の調製に使用した出発物質および試薬は、一般に、例えばアルドリッチ・ケミカル社などの商業的な業者から入手可能であるか、または、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons：New York、1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes1-5および補刊；およびOrganic Reactions, Wiley & Sons：New York, 1991, Volumes1-40などの参考文献に示された手順に従って、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる実例であり、これらの合成反応スキームに対する様々な修飾をなし得、本出願に含まれる開示を参照すれば当業者には示唆されるであろう。
【０１０６】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない慣用的な技術を使用して、所望であれば単離および精製できる。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む慣用的な手段を使用して特徴づけることができる。
【０１０７】
特記しない限り、本明細書に記載した反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃の範囲の反応温度で、最も好ましく簡便にはおよそ室温（すなわち周囲）温度で、例えば約２０℃で実施される。
【０１０８】
以下のスキームＡは、特定の式Ｉの化合物を調製するのに使用できる１つの合成手順を示し、ここでＧは、ハロまたは他の脱離基であり、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲａは、本明細書で定義した通りである。
【０１０９】
【化２８】
2006515341.tif 000025
【０１１０】
スキームＡの工程１において、ニトロイソキノリンａは、アミノイソキノリンｂへと還元される。この選択的ニトロ還元は、ＰｄまたはＰｔ触媒の存在下で、Ｈ２を使用して、比較的温和な条件下で実施され得る。この工程で使用可能な様々なニトロ置換イソキノリンは商業的に入手可能であるか、または公知の技術により調製できる。
【０１１１】
工程２において、脱アミノ化反応を、酸ＨＸおよび銅粉末の存在下で、水性の酸化条件下で行なって置換イソキノリンｃを得るが、ここでのＸは、ハロ、好ましくはブロモまたはクロロである。様々なアミノ置換イソキノリンは商業的に入手可能であるか、またはこの工程に使用するために、公知の技術により調製できる。
【０１１２】
工程３において、クロスカップリング反応が利用され、ここで置換イソキノリンｃを、パラジウム触媒の存在下で、ヘテロ環アミンｄで処理して、ヘテロシクリル置換イソキノリンｅを得る。このクロスカップリング反応は、非極性溶媒条件下で加熱しながら達成され得る。Ｒ１０が水素である場合、ＢＯＣ保護または他の除去可能な保護戦略を使用して、ヘテロ環アミンｄのさらされた窒素を保護し得る。このクロスカップリングアミノ化反応は、An Improved Catalyst System For Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation: The Possible Involvement Of Bis (Phosphine) Palladium Complexes As Key Intermediates, Wolfeら、J. Am. Chem. Soc. (1996), 118(30), 7215-7216に記載されている。
【０１１３】
工程３のヘテロシクリル置換イソキノリンｅは、工程４において場合により還元されて、ヘテロシクリル置換テトラヒドロイソキノリンｆを得る。工程４の還元は、過剰なホウ素を使用して、極性非プロトン溶媒条件下で達成され得る。
【０１１４】
工程５において、工程４のヘテロシクリル置換テトラヒドロイソキノリンｆを、スルホニルハライドＲ２ＳＯ２Ｇで処理し、スルホニル化されたヘテロシクリル置換テトラヒドロイソキノリンＶＩを得るが、ここで、Ｒ２は本明細書で記載されたようなアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである。数多くのアリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルスルホニルクロリドおよびブロミドが商業的に入手可能であるか、または容易に調製され、工程５において、周知のショッテンバウマン手順（Ｅｔ２Ｏ／水性Ｋ２ＣＯ３）と共に使用されて、スルホニル化ヘテロシクリル置換テトラヒドロイソキノリンＩｋを形成してもよい。
【０１１５】
スキームＡのテトラヒドロイソキノリンＩｋは、前記に考察した式Ｉで示され、より具体的には、ＺがＮであり、Ｘが−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒｂが水素として示され、Ｙが−ＳＯ２−である。多くの実施形態において、スキームＡで使用したヘテロ環アミンｄは、式
【０１１６】
【化２９】
2006515341.tif 000026
【０１１７】
で示されるピペラジンであり得る。
【０１１８】
このような実施形態において、式Ｉｅの化合物は、より具体的にいうと、前記した（Ｒｂは式Ｉｉにおいて水素として示されている）式
【０１１９】
【化３０】
2006515341.tif 000027
【０１２０】
で示される。
【０１２１】
スキームＡの手順の多くの変形は、可能であり、この開示を鑑みれば当業者には示唆されるであろう。例えば、ヘテロシクリル置換イソキノリンｅを、窒素マスタード（ビス−（２−クロロエチル）−アミン）とアミンｂとの反応により、直接、スキームＡの工程２および３を省略して、調製してもよい。窒素マスタードとアミンとの反応によりこのようにヘテロ環を形成することは当分野で周知である。テトラヒドロイソキノリンＩｅの１位の炭素は、ベンジル性であり、比較的容易なアルキル化を受け、かくしてスキームＡの別の変法において、アルキル基Ｒｂを、慣用的な合成技術を使用して１位に導入してもよい。同様に、テトラヒドロイソキノリンＩｅの４位を、所望であれば、アルキル化に付してもよい。さらに、いくつかの実施形態において、工程３のクロスカップリング反応を促進するように、Ｒ１基の位置および化学的性質を選択してもよい。
【０１２２】
式Ｉの特定の化合物をまた、スキームＢに示した手順により調製してもよく、ここでＧは、ハロまたは他の脱離基であり、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲａは、本明細書で定義した通りである。
【０１２３】
【化３１】
2006515341.tif 000028
【０１２４】
スキームＢの工程１において、ハロ置換イソキノリンｇを、アルキルリチウム試薬または他の強塩基で、無水極性非プロトン性条件およびドライアイス／アセトン温度の下で処理して、リチウム化イソキノリンｈを得る。リチウム化イソキノリンｈは単離しないが、工程２に直接使用する。
【０１２５】
アルキル化は、工程２において、ヘテロ環ケトンｉを、リチウム化イソキノリンｈに導入することにより行なわれ、ヘテロシクリル置換イソキノリンｊを得る。ヘテロ環ケトンｉは、例えば、ピロリドン（ｑ＝１）またはピペリドン（ｑ＝２）を含んでもよく、その両方共が商業的に入手可能である。多くの置換ピロリジノンおよびピペリジノンは商業的に入手可能であるか、または、既知の合成経路により容易に調製され、この工程で使用し得る。Ｒ１０が水素である場合、ＢＯＣ保護または他の除去可能な保護戦略を使用して、ヘテロ環ケトンｉのさらされた窒素およびヘテロシクリル置換イソキノリンｊの対応する窒素を保護してもよい。
【０１２６】
工程３において、工程２で調製したヘテロシクリル置換イソキノリンｊを、温和な酸での処理により脱水して、ヘテロシクリル置換イソキノリンｋを得るが、ここでヘテロシクリル部分は、部分的に不飽和である。
【０１２７】
工程４において、工程３のヘテロシクリル置換イソキノリンｋを還元し、ヘテロシクリル置換テトラヒドロイソキノリンｌを得る。この還元を、白金またはパラジウム触媒を使用して、温和なエタノール条件下で水素化により達成してもよい。
【０１２８】
工程５において、工程４のヘテロシクリル置換テトラヒドロイソキノリン１を、スルホニルハライドＲ２ＳＯ２Ｇを使用して、スキームＡで前記した方法でスルホニル化し、本発明に従って、ヘテロシクリル置換スルホニル化テトラヒドロイソキノリンＩｍを得る。スルホニルハライドｇは、例えば、アリールスルホニルハライド、ヘテロアリールスルホニルハライド、またはシクロアルキルスルホニルハライドを含み得る。式ＶＩＩの化合物は、前記で考察した式Ｉの化合物を示し、特定の場合にはＺは−ＣＨ−であり、Ｘは−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒｂは水素として示され、Ｙは−ＳＯ２−である。
【０１２９】
前記で考察したスキームＡの場合のように、スキームＢの合成手順に対する変形も可能であり、当業者には容易に理解されるであろう。１つのこのような変形において、例えば、イソキノリン環の還元を、ヘテロシクリル部分に存在する不飽和を残して、選択的に実施してもよい。別の変形において、ヘテロシクリル部分の不飽和は、イソキノリン環系が還元されることなく、選択的に還元され得る。特定の実施形態において、工程３の脱水事象は、工程２のアルキル化に続いてインサイツ（in situ）で自発的に起こり得、このような実施形態において、工程３は省略してもよい。
【０１３０】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの特定の化合物は、スキームＣに示した手順に従って調製してもよく、ここで、Ｇは、脱離基、好ましくはハロであり、各々が同じでも異なっていてもよく、Ｒは、任意の低級アルキル、好ましくはメチルであり、各々が同じでも異なっていてもよく、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、およびＲｄは、本明細書で定義した通りである。
【０１３１】
【化３２】
2006515341.tif 000029
【０１３２】
スキームＣの工程１において、２−アルキル−ニトロ安息香酸エステルｍのアルキル化は、穏やかな塩基性条件下で加熱しながら（Matsuiら、J. Med. Chem., 35, 18 (1992) 3307-3319）、化合物ｍのベンジル炭素と、アミドアセタールｎにより提供される「遮蔽されたアルデヒド」との反応により行なわれ、アルドール縮合生成物ｏを得る。
【０１３３】
アルドール縮合生成物ｏの環化は、工程２において行なわれ、ニトロベンゾピラノンまたはニトロイソクロモンｐを得る。環化は、触媒としてのシリカを使用して、Matsuiら、前記に記載されたヘキサン／酢酸エチル溶媒系を使用して、アルドール縮合生成物ｏをシリカに通すまたは溶出することにより達成され得る。
【０１３４】
工程３においてアミド形成が起こり、工程２のニトロベンゾピラノンｐを、アミンｑの存在下で加熱することにより達成してニトロイソキノリノンｒを得てもよい。多くの実施形態において、Ｒ２は、アミンｑがベンジル性となるように、前記したようなアリールまたはヘテロアリールであってもよい。アミンｑはまた、シクロヘキシルアミンまたは他のシクロアルキルアミンでもよい。
【０１３５】
ニトロイソキノリノンｒのニトロ基を、工程４において還元し、対応するアミノイソキノリノンｓを製造する。この還元は、白金またはパラジウム触媒を使用して、温和な条件下で、水素化により行なわれ得る。
【０１３６】
工程５において、環形成が起こり、ここで工程４のアミノイソキノリノンｓを、ビス−ハロアルキルアミンｔと反応させて、ピペラジニル置換イソキノリンｕを得る。ビス−ハロアルキルアミンｔは、例えば、窒素マスタード（ＧはＣｌであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は水素である）を含んでもよく、塩酸塩としてのアミノイソキノリノンｒに導入されてもよい。Ｒ１０が水素である場合、ＢＯＣ保護または他の除去可能な保護戦略を使用して、その後の工程において、さらされた窒素を保護してもよい。
【０１３７】
工程５のピペラジニル置換イソキノリンｕを、工程６において還元し、ピペラジニル置換ジヒドロイソキノリノンＩｎを得る。この還元は、過剰のホウ素を使用して、極性非プロトン性溶媒条件下で達成してもよい。特定の実施形態において、この還元は、イソキノリン環系の３位が不飽和で留まるように省略してもよい。
【０１３８】
ピペラジニル置換ジヒドロイソキノリノンＩｎは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙが−（ＣＲｃＲｄ）−であり、ＺがＮである、特定の式Ｉの化合物を示す。スキームＣで示した手順の多くの変形を使用して、本発明に記載の他の式Ｉの化合物を提供し得る。例えば、スキームＡの工程２に記載した方法でアミノイソキノリノンｒの脱アミノ化によるブロモ置換イソキノリンの生成（示していない）、その後のスキームＡの工程３のクロスカップリング反応、次いで還元により、ピペラジニル置換ジヒドロイソキノリノンＶＩＩに至る別の経路が提供される。あるいは、このようなブロモ置換イソキノリンをリチウム化して、その後、スキームＢの工程２および３に記載のようなヘテロシクリルケトンと反応させて、本発明に従って様々なヘテロシクリル置換ジヒドロイソキノリノンを得ることができる。スキームＣの他の変形も可能であり、この開示の範囲内であると考えられる。
【０１３９】
式Ｉの化合物を製造するためのより具体的な詳細を、以下の実施例の章に記載する。
【０１４０】
本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ６受容体親和性を有し、かくして、特定の中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、癲癇、脅迫障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、食欲不振および過食などの摂食障害、パニック発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、およびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用の断薬症状、統合失調症、およびまた脊髄外傷および／または頭部損傷、例えば水頭症などに関連した疾患などの処置に有用であると期待される。このような化合物はまた、腸機能疾患などの特定のＧＩ（胃腸）疾患の処置に有用であると期待される。
【０１４１】
本発明の化合物の薬理は、当分野で認識される手順により決定した。放射リガンド結合および機能的アッセイにおける５−ＨＴ６受容体での試験化合物の親和性を決定するためのインビトロでの技術を、実施例４に記載する。
【０１４２】
本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１個の薬学的に許容されうる担体、および場合により他の治療成分および／または予防成分と一緒に含む、薬学的組成物を包含する。
【０１４３】
一般に、本発明の化合物を、治療有効量で、類似の用途を有する薬剤のための許容された任意の投与形態により投与する。適切な投与量範囲は、典型的には、処置する疾患の重度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および投与形態、投与が指向される適応症、および関与する担当医の選択および経験などの多くの因子に応じて、１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験を行なうことなく、個人的な知識および本出願の開示に依拠して、特定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量をつきとめることができる。
【０１４４】
一般に、本発明の化合物は、経口（バッカルおよび舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣、または非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下、および静脈内を含む）投与に適したもの、または、吸入もしくは吸送による投与に適した形態を含む、薬学的組成物として投与する。好ましい投与様式は、一般に、罹患程度により調整できる簡便な１日投与レジメンを使用した経口である。
【０１４５】
本発明の化合物は、１個以上の慣用的な佐剤、担体、または希釈剤と一緒に、薬学的組成物および単位用量の形態に配置し得る。薬学的組成物および単位投与形態は、追加の活性化合物または成分を含むまたは含まない、慣用的な比率の慣用的な成分からなってもよく、単位投与形態は、採用された目的の１日用量範囲と釣り合った、任意の適切な有効量の活性成分を含んでもよい。薬学的組成物を、経口用途のための、固形剤、例えば錠剤または充填カプセル剤など、半固形剤、散剤、持続放出製剤、または液状剤、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、または充填カプセル剤；または、直腸内または膣内投与のための坐剤の形態で；または非経口用途のための無菌注射剤の形態で使用してもよい。１錠剤あたり、１mgの活性成分、またはより広くには、約０．０１〜約１００mgを含む製剤は、従って、適切な代表的な単位投与形態である。
【０１４６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与形態で製剤化してもよい。薬学的組成物および投与形態は、本発明の化合物または化合物群あるいはその薬学的に許容されうる塩を活性成分として含んでもよい。薬学的に許容されうる担体は、固体でも液体でもよい。固体形態調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１種以上の物質であってもよい。散剤では、担体は、一般に、細かく分割された固体であり、細かく分割された活性成分を含む混合物である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮されている。散剤および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。「調製物」なる用語は、担体としてのカプセル化材料を含む活性化合物の製剤を包含するが、活性成分が、担体を伴うかまたは伴わずに、活性成分と結合している担体に囲まれているカプセルを提供する。同様に、カシェ剤およびロゼンジも挙げられる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適した固体形態としてあり得る。
【０１４７】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液状形態調製物、または使用直前に液状形態調製物に変換される目的の固体形態調製物が挙げられる。乳剤を、溶液中で、例えば水性プロピレングリコール溶液中で調製してもよく、または、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシアを含んでもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶かし、適切な着色剤、芳香剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然または合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と一緒に分散することにより調製できる。固体形態調製物には、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１４８】
本発明の化合物は、非経口投与用（例として注入、例えばボーラス注射または連続点滴により）に製剤化してもよく、アンプル、充填済みシリンジ、小容量点滴、または複数投与量容器で、保存剤を添加した、単位投与形態で提示してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤などの、例えば水性ポリエチレングリコール中の液剤などの形態をとってもよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、製剤化剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、または懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌単離によりまたは適切なビヒクル、例えば無菌で発熱物質を含まない水で使用前に復元するための、液剤からの凍結乾燥により得られた粉末形態であってもよい。
【０１４９】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、もしくはローション剤として表皮への局所投与用に、または経皮パッチとして製剤化してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤と共に製剤化してもよい。ローション剤は、水性または油性基剤で製剤化してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含む。口腔中での局所投与に適した製剤には、芳香基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ錠；および活性成分を適切な液体担体中に含むうがい薬が挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化してもよい。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を、均一に、例えば攪拌により分散する。その後、融解均一混合物を、慣用的なサイズの型に注ぎ、冷却し、固形化する。
【０１５１】
本発明の化合物は、経膣投与のために製剤化してもよい。活性成分に加えてこのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー剤は、当分野において適切であることが知られている。
【０１５２】
本発明の化合物は、鼻腔内投与のために製剤化してもよい。液剤または懸濁剤を、例えばドロッパー、ピペット、またはスプレーなどの慣用的な手段により、鼻腔に直接適用する。製剤は、単回投与形態で提供しても複数回投与形態で提供してもよい。ドロッパーまたはピペットの後者の場合、これは、適切で予め決定された液剤または懸濁剤の容量を患者が投与することにより達成してもよい。スプレーの場合、これは、例えば定量噴霧スプレーポンプにより達成され得る。
【０１５３】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、エアゾール投与のために、特に気道へのエアゾール投与のために製剤化してもよい。化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下の小粒子サイズを有する。このような粒子サイズは、例えば、微小化などの当分野で既知の手段により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素もしくは他の適切なガスなどの適切な噴射剤と共に加圧パックで提供される。エアゾールは、慣用的には、レシチンなどの界面活性剤を含んでもよい。薬物の用量は、定量バルブにより制御し得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は鼻腔でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えばゼラチンなどのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで提示し得、これから粉末が吸入器により投与され得る。
【０１５４】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続または制御放出投与に適応した腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達装置で製剤化できる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要である場合、また処置レジメンの患者コンプライアンスが重要である場合には有益である。経皮送達システムの化合物を、皮膚接着固体支持体に結合させていることが多い。目的の化合物はまた、浸透増強剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と配合することができる。持続放出送達システムは、手術または注入により、皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶性膜、例えばシリコンゴムまたは生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入する。
【０１５５】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投与形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量にさらに分割される。単位投与形態は、パッケージングされた調製物、別個の量の調製物を含むパッケージ、例えばパッケージングされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤であり得る。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジそれ自体であり得るか、またはパッケージングされた形態中の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１５６】
他の適切な薬学的担体およびその製剤は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W.Martin、Mack Publishing Company、第19版、Easton、ペンシルバニア著に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な薬学的製剤を、以下の実施例に記載する。
【０１５７】
実施例
以下の調製物および実施例は、当業者が、本発明をより明瞭に理解し実施することができるようにするために示されている。それらは、本発明の範囲を制限するものと捉えるべきではなく、単なる例示およびその代表例として捉えるべきである。
【０１５８】
実施例１
２−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
本実施例に記載された合成手順は、スキームＤに示した方法に従って行なった。
【０１５９】
【化３３】
2006515341.tif 000030
【０１６０】
工程１：
５−ブロモイソキノリン
【０１６１】
【化３４】
2006515341.tif 000031
【０１６２】
５−アミノイソキノリンは、アルドリッチ・ケミカル社（製造番号１３，６１０−７）から購入し、精製することなくこの工程に使用した。５−アミノイソキノリン（７．８７ｇ）を、−７８℃の１００mLの臭化水素酸（ＨＢｒ）（４８％）に加え、攪拌した。攪拌した溶液に、４．７４ｇの硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）を少しずつ加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ＮａＮＯ３を加え、その後、０．４８ｇの銅粉末（Ｃｕ０）を加えた。反応液を室温まで加温し、その後、１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、得た水溶液を、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（２Ｍ）の添加によりｐＨ１４まで塩基性とした。沈降した固体を収集し、クロマトグラフィーにかけ、２．４ｇの５−ブロモイソキノリンを白色固体として得た。
【０１６３】
工程２：
４−イソキノリン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６４】
【化３５】
2006515341.tif 000032
【０１６５】
工程１からの５−ブロモイソキノリン（１．３７ｇ）を、１０mLのトルエンに溶かした。この溶液に、酢酸パラジウム（７４mg）、ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（２０５mg）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．２９ｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８８５mg）を加えた。この反応混合物を、１００℃まで８時間加熱し、その後、室温まで冷却した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、真空で濃縮した。得た残渣をクロマトグラフィーにかけ、４−イソキノリン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１．５ｇの白色固体として得た。
【０１６６】
工程３：
４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６７】
【化３６】
2006515341.tif 000033
【０１６８】
工程２からの４−イソキノリン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ）を、５mLのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、過剰のホウ素（ＢＨ３）のＴＨＦ溶液を、それに加えた。混合物を、１時間還流し、室温まで冷却した。その後、混合物を氷浴中で冷却し、水を注意深く反応混合物に加えて、過剰のホウ素を消費した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水（ＮａＨＣＯ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、クロマトグラフィーにかけ、４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘性油状物（０．６６８ｇ）として得た。
【０１６９】
４−（２−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７０】
【化３７】
2006515341.tif 000034
【０１７１】
工程３からの粘性油状物としての４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０mg）を、ショッテンバウマン手順（５０mLのジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）および５０mLの炭酸ナトリウム水）を使用して、ベンゼンスルホニルクロリド（６０μL）と反応させた。エーテル層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、１．７６mgの４−（２−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０１７２】
工程５：
２−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１７３】
【化３８】
2006515341.tif 000035
【０１７４】
工程５からの４−（２−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６mg）を、３mLのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶かし、蒸気浴を介して簡潔に加熱した。過剰のＴＦＡを真空で除去し、残渣を無水エタノールから再結晶化し、８３mgの２−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリントリフルオロ酢酸塩（融点＝２１４〜２１６℃、ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３５８）を白色固体として得た。
【０１７５】
前記したのと類似した手順を使用し、工程４のベンゼンスルホニルクロリドを適切な置換フェニルスルホニルクロリドに置き換えて、以下の化合物を調製した：
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−ベンズアミド；および
［２−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）フェニル］−尿素。
【０１７６】
前記と類似した手順を使用し、工程４のベンゼンスルホニルクロリドを適切なナフタレンスルホニルクロリドまたはキノリニルスルホニルクロリドに置き換えて、以下の化合物を調製した：
２−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および
８−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−キノリン。
【０１７７】
前記と類似した手順を使用し、工程２の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを、４−メチルピペラジンに置き換えて、化合物２−ベンゼンスルホニル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを調製した。
【０１７８】
実施例２
２−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本実施例に記載した合成手順は、スキームＥに示した方法に従って行なった。
【０１７９】
【化３９】
2006515341.tif 000036
【０１８０】
工程１
２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
【０１８１】
【化４０】
2006515341.tif 000037
【０１８２】
２−メチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２５．６mmol）を、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン（１０．２mL、７６．８mmol、３．０当量）およびＤＭＦ（２５mL）と合わせ、１１０℃まで一晩加熱した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、粗２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。
【０１８３】
工程２
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン
【０１８４】
【化４１】
2006515341.tif 000038
【０１８５】
工程１の粗２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３−メチル−安息香酸メチルエステルを、Matsuiら、前記の手順に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）にかけ、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（２．７ｇ、１４．１３mmol）を白色固体として得た。
【０１８６】
工程３
２−ベンジル−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１８７】
【化４２】
2006515341.tif 000039
【０１８８】
工程２からの５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．０ｇ、５．２３mmol）を、過剰のベンジルアミン（５mL）に溶かし、８０℃まで４時間加熱した。その後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、数回、（０．５Ｎ）ＨＣｌで洗浄した。有機層を真空で濃縮し、２−ベンジル−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを黄色固体として得た。
【０１８９】
工程４
５−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１９０】
【化４３】
2006515341.tif 000040
【０１９１】
工程３からの２−ベンジル−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．０ｇ、３．５７mmol）を、１０mLのＥｔＯＨに溶かし、触媒量（５０mg）の１０％パラジウム炭素を加えた（Ｎ２雰囲気下で）。その後、容器に封をし、１気圧の水素に２時間暴露させた。ＴＬＣにより、ニトロ基の還元が１時間後に完了したことが示され、混合物をろ過し、真空で濃縮し、５−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．６８７ｇ、２．７５mmol）を淡い黄色の固体として得た。
【０１９２】
工程５
２−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１９３】
【化４４】
2006515341.tif 000041
【０１９４】
工程４からの５−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．６８７ｇ、２．７５mmol）を、過剰のビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩と合わせ、５分間加熱融解した。ＴＬＣ分析により、１個の主要な生成物および数個のマイナーな副生成物が示された。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）にかけ、２−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１０３mg、０．３２mmol）；Ｍ＋Ｈ＝３２０を得た。
【０１９５】
工程６
２−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１９６】
【化４５】
2006515341.tif 000042
【０１９７】
工程５からの２−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０５ｇ、０．１６mmol）を、小さな（１００mL）パール瓶に加え、１０mLのＥｔＯＨに溶かし、触媒量（２５mg）のパラジウム（１０％）炭素を加えた（Ｎ２雰囲気下）。その後、容器を、６０プサイの水素に２４時間暴露した。代表的なＨＰＬＣにより、所望の生成物２−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８mg、０．０２５mmol）；Ｍ＋Ｈ＝３２２を得た。
【０１９８】
化合物２−ベンジル−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４mg、０．０１２mmol）；Ｍ＋Ｈ＝３５０もまた、分取ＨＰＬＣ結果の分析後に工程６の還元生成物として見られた。
【０１９９】
実施例３
様々な経路により送達するための薬学的調製物は、以下の表に示したように製剤化される。表に使用したような「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉの１個以上の化合物を意味する。
【０２００】
【表２】
2006515341.tif 000043
【０２０１】
成分を混合し、各々約１００mgを含むカプセルに分配し；１個のカプセルは、およそ１日の用量である。
【０２０２】
【表３】
2006515341.tif 000044
【０２０３】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して造粒した。その後、製剤を乾燥し、適切な錠剤機械を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含む）に成形した。
【０２０４】
【表４】
2006515341.tif 000045
【０２０５】
成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成した。
【０２０６】
【表５】
2006515341.tif 000046
【０２０７】
活性成分を、注射用水の一部に溶かした。その後、十分量の塩化ナトリウムを攪拌しながら加え、溶液を等張とした。溶液を、残りの注射用水を用いてかさを増し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通してろ過し、無菌条件下でパッケージングした。
【０２０８】
【表６】
2006515341.tif 000047
【０２０９】
成分を蒸気浴上で一緒に融解し混合し、２．５ｇの全重量を含む型に注いだ。
【０２１０】
【表７】
2006515341.tif 000048
【０２１１】
水を除く全ての成分を合わせ、攪拌しながら約６０℃まで加熱した。その後、約６０℃の十分量の水を、激しく攪拌しながら加え、成分を乳化し、その後、水を適量加えて１００ｇとした。
【０２１２】
鼻腔スプレー製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁剤を、鼻腔スプレー製剤として調製した。製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えて、ｐＨを調整し得る。鼻腔スプレー製剤を、典型的には１回の作動で約５０〜１００μLの製剤を送達する鼻腔スプレー定量ポンプを介して送達し得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧である。
【０２１３】
実施例４
放射リガンド結合試験
本実施例は、式Ｉのインビトロでの放射リガンド結合試験を示す。
【０２１４】
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を、以下のように決定した。組換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞から得た細胞膜中の［３Ｈ］ＬＳＤの結合に関して競合することにより、リガンド親和性の二重測定を行なった。この細胞株は、Monsmaら、Molecular Pharmacology, Vol. 43 p.320-327 (1993) により記載のように調製した。
【０２１５】
全ての測定は、２５０μL反応容量中の、３７℃の、５０mMトリス−ＨＣｌ、１０mM  ＭｇＳＯ４、０．５mMのＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸、ｐＨ７．４を含むアッセイ緩衝液中で行なった。［３Ｈ］ＬＳＤ（５nM）、競合リガンド、および膜を含むアッセイチューブを、振とう水浴中で６０分間３７℃でインキュベートし、パッカードＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩで予め浸漬）上で、パッカード９６ウェル細胞収集器を使用してろ過し、３回、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ中で洗浄した。結合した［３Ｈ］ＬＳＤを、パッカードトップカウントを使用して１分あたりの放射活性計数として決定した。
【０２１６】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤの置換は、濃度−結合データを４パラメータロジスティク式：
【０２１７】
【数１】
2006515341.tif 000049
【０２１８】
に当てはめることにより定量化した。
ここでヒルはヒル勾配であり、［リガンド］は競合放射リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は放射リガンドの最大値の半分の特異的結合をもたらす放射リガンドの濃度であった。特異的結合ウィンドウは、Ｂｍａｘと基底パラメータの間の差異であった。
【０２１９】
本実施例の手順を使用して、式Ｉの化合物を試験し、以下に示したように選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることが判明した。
【０２２０】
【表８】
2006515341.tif 000050
【０２２１】
実施例５
認知増強
本発明の化合物の認知増強特性は、動物認知のモデル：物体認知タスクモデルにおいてであり得る。４ヶ月令の雄のウィスターラット（チャールズ  リーバー、オランダ）を使用した。化合物を毎日調製し、生理的食塩水に溶かし、３用量で試験した。投与は常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内投与した（注入容量１mg／kg）。臭化水素酸スコポラミンを、化合物注入の３０分後に注入した。２個の等しい試験群は２４匹のラットからなり、２回の実験により試験した。用量の試験順は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコルを使用して実施した。全てのラットを、各用量の状態で１回処理した。物体認知試験を、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988、ラットにおける記憶に関する神経生物学的試験のための新しい１回きりの試験：Behavioral data. Behav. Brain Res.31, 47-59により記載されたように実施した。
【０２２２】
本発明は、その特定の実施形態を参照することにより記載したが、様々な変化を行ない得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、均等物により置き換え得ることを当業者は理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、問題の組成、方法、工程を、本発明の目的の精神および範囲へと適合させるために、多くの改変を施し得る。全てのこのような改変は、ここに添付した特許請求の範囲内であるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月4日(2005.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006515341.tif 000061
〔式中、
ｎは、０〜３であり；
Ｘは、−ＣＲａＲｂ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素またはアルキルであり；
---- は、場合により結合であり；
Ｘが−ＣＲａＲｂ−である場合Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合Ｙは−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−であり、ここでｐは１〜３であり、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅであり、ここでｑは０〜２であり、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、イソキノリン環系の５または６位にあり、式
【化２】
2006515341.tif 000062
（式中、
Ｚは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
ｒは、１〜３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独立して、水素またはアルキルである）
で示される〕
で示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式
【化３】
2006515341.tif 000063
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、----、Ｘ、およびＹは、請求項１に定義した通りである）
で示される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式
【化４】
2006515341.tif 000064
〔式中、
Ｘは、−ＣＨＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲａは、水素またはアルキルであり；
---- は、場合により結合であり；
Ｘが−ＣＨＲａ−の場合Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−の場合Ｙは−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、アリールであり、これは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、尿素、アミド、アルカンスルホニル、−ＣＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａ′Ｒｂ′（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒａ′およびＲｂ′は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択された置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０は、水素またはアルキルである〕
で示される、請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式
【化５】
2006515341.tif 000065
（式中、
Ｒ２、Ｒ１０、----、およびＲａは、請求項３に定義した通りである）
で示される、請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
式
【化６】
2006515341.tif 000066
（式中、
Ｒ２、Ｒ１０、および ---- は、請求項３に定義した通りである）
で示される、請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ２が、請求項３記載の置換基により場合により置換されている、フェニル、ナフタレニル、またはキノリニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、４−アミドフェニル、４−ウレアフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、またはキノリン−８−イルからなる群より選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、水素またはメチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
２−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−ベンゼンスルホニル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−ベンズアミド；
［２−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−フェニル］−尿素；および
８−（５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−キノリンからなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニルであり；Ｒ１０が、水素またはメチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
２−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；および２−ベンジル−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンからなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化７】
2006515341.tif 000067
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲａは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物の製造方法であって、
式
【化８】
2006515341.tif 000068
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲａは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物を、式Ｒ２−ＳＯ２−Ｇ（ここでＲ２は、請求項１に定義した通りであり、Ｇはハロゲンである）のスルホニルハライドと反応させることを含む、方法。
【請求項１３】
式
【化９】
2006515341.tif 000069
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、およびＲｄは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物の製造方法であって、
式
【化１０】
2006515341.tif 000070
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、およびＲｄは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物を還元することを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１５】
疾患の処置のための、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項記載の少なくとも１個の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩を、１種以上の薬学的に許容されうる担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１７】
５−ＨＴ６アゴニストにより寛解される疾患状態の治療または予防用の医薬の製造のための、請求項１に記載の１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１８】
疾患状態がＣＮＳの障害を含む、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチントン舞踏病から選択される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
疾患状態が胃腸管の障害を含む、請求項１７記載の方法。
【国際調査報告】
2006515341.tif 000071
2006515341.tif 000072
2006515341.tif 000073