(57)【要約】飛行時間型質量分析器の校正方法を提供する。この方法は、少なくとも、飛行時間型質量分析器を、状態空間アプローチに従い、複合演算子としてモデル化することを含む。上記モデルは記号的伝播、及び、数的伝播の両方を行うのに用いられる。記号的伝播を実行するため、上記モデルは、状態ベクトルとしてモデル化された１つ、もしくは、それ以上のイオンを記号的に伝播することにより、閉鎖型飛行時間方程式を導き出すために用いられる。数的伝播を実行するために、上記モデルは、１つ、もしくは、それ以上のイオンの状態ベクトル表現を数的に伝播することにより飛行時間を計算するために用いられる。
2004511760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
飛行時間型質量分析器の校正方法であって、
イオンを数的多次元状態ベクトルとしてモデル化するステップと
質量分析器を、非線形演算子の順番列を含む複合演算子モデルとしてモデル化するステップと、
上記非線形演算子の順番列を経て、計算された最終状態に、上記数的多次元状態ベクトルを数的に伝播するステップと、
誤差関数を最小化するステップとを含む飛行時間型質量分析器の校正方法。
【請求項２】
誤差関数を最小化するステップが、さらに、
動的計画アルゴリズムにより誤差関数を最小化するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
誤差関数は、校正された最終状態と実際の最終状態における部分的な観察との間の測定相違に基づいている請求項１に記載の方法。
【請求項４】
モデルを経て状態ベクトルを数的に伝播するステップは、
Ｎ個の中間状態ベクトルをつくるために、多次元状態ベクトルをＮ個の数学的前方演算子の順番列を経て、数的に前方伝播するステップと、
Ｎ個の中間状態随伴ベクトルをつくるために、随伴ベクトルをＮ個の数学的随伴演算子の順番列を経て、数的に後方伝播するステップとで、さらに構成されている請求項１に記載の方法。
【請求項５】
最小化するステップは、
誤差関数を最小化するために、Ｎ個の中間状態ベクトルと、最終状態随伴ベクトルとを組み合わせるステップが構成されている請求項１に記載の方法。
【請求項６】
飛行時間型質量分析器の校正方法であって、
計算装置で利用できる形で、イオンを多次元数的初期ベクトルとしてモデル化するステップと、
計算装置で利用できる形で、質量分析器を、０、１、もしくはそれ以上の、関連するパラメータを有するＮ個の数学的前方演算子の順番列としてモデル化するステップと、
Ｎ−１個の数的中間状態ベクトル及び数的な最終状態ベクトルをつくるために、Ｎ個の数学的前方演算子を経て、数的初期状態ベクトルを数的に伝播するステップと、
数的最終状態ベクトルと、部分的に観察された状態ベクトルとの関数としての随伴ベクトルを、予め定義された誤差関数を介して計算するステップと、
Ｎ個の中間状態随伴ベクトルをつくるために、Ｎ個の数学的随伴演算子の順番列を経て、随伴ベクトルを後方へ数的に伝播するステップと、
１つ、もしくは、それ以上のパラメータを更新して、予め定義された誤差関数を最小化するために、Ｎ個の中間状態ベクトルを、Ｎ個の中間状態随伴ベクトルと組み合わせるステップとを含む飛行時間型質量分析器の校正方法。
【請求項７】
数的初期状態ベクトルを、数的に伝播するステップは、
さらに、Ｎ個の数学的前方演算子の一つにより、初期状態ベクトル、Ｎ−１個の中間状態ベクトル、数的最終状態ベクトルのうち１つの、非線形変換を実行するステップを含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ個の数学的前方演算子は、集合的に、質量分析器により成された、対応する物理的操作の順番列を定義する請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｎ個の数学的前方演算子は、確率的演算子、及び決定論的演算子のいずれかである請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
飛行時間型質量分析器の飛行時間方程式を導き出す方法であって、
イオンを、多次元記号的イオン状態ベクトルとしてモデル化するステップと、
質量分析器を、Ｎ個の数学的前方演算子の順番列としてモデル化するステップと、
上記飛行時間方程式を導き出すために、Ｎ個の数学的演算子を経て、数的イオン状態ベクトルを記号的に伝播するステップとを含む飛行時間方程式を導き出す方法。
【請求項１１】
飛行時間型質量分析器を校正するためのシステムであって、
イオンを数的多次元状態ベクトルとしてモデル化するための手段と、
質量分析器を、非線形演算子の順番列を含む複合演算子モデルとしてモデル化するための手段と、
非線形演算子の順番列を経て、数的多次元状態ベクトルを、計算された最終状態へ数的に伝播するための手段と、
誤差関数を最小化するための手段とを含む、飛行時間型質量分析器を校正するためのシステム。
【請求項１２】
誤差関数を最小化するための手段は、
さらに、校正された最終状態と実際の最終状態における部分的な観察との間の測定相違に基づく誤差関数を、動的計画アルゴリズムにより、最小化するステップで構成されている請求項１１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
［関連する出願に対する相互参照］
本出願は、２０００年９月２６日に出願された米国仮出願シリアルｎｏ．６０／２３５，６５５と同時係属の、先行出願の特典を主張する。
【０００１】
［発明の背景］
１．発明の分野
本発明は一般に飛行時間型質量分析器（ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｓ）に関し、特に、飛行時間型質量分析器の校正方法に関する。
【０００２】
２．関連技術の説明
質量分析法は正確な分子量の決定、化学構造の同定、混合物の構成の決定と、定性元素分析のための分析技術である。操作において、質量分析器は、調査中の試料分子のイオンを生成し、該イオンを質量／電荷比に従って分離し、それぞれのイオンの相対存在量を測定する。
【０００３】
飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析器は、発生したイオンが検出器へ飛行するのに要した時間を測定することにより、該イオンを質量／電荷比に従って分離する。ＴＯＦ質量分析器は、実質的に無限の、質量／電荷比の範囲を持った、比較的単純で、費用のかからないという利点がある。ＴＯＦ質量分析器はイオン化から生じた全てのイオンを記録することができるので、走査型機器よりも、潜在的に高い感度を有する。特に、ＴＯＦ質量分析器は、従来の磁気質量分析器では感度が低い、大きい有機分子の質量／電荷比を測定するために有用である。ＴＯＦ質量分析器に関する先行技術は、例えば、ここで参考として援用される米国特許第５，０４５，６９４号、及び、米国特許第５，１６０，８４０号に示されている。
【０００４】
質量分析器は、標準的な操作手順の一環として、定期的な外部校正、あるいは、頻繁な内部校正を必要とする。最も共通に使用されている校正方法は、イオンの飛行時間と質量／電荷比との間の単純な二次式の関係を仮定する。上記の関係は、質量分析器の力学における、簡素化された物理学的モデルに基づいている。さらに発展した校正方法は、質量分析器のより詳細な物理学的モデルに基づいている。このような発展した校正方法のひとつは、Ｎ．Ｐ．クリスチャン（Ｎ．Ｐ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ）、Ｒ．Ｊ．アーノルド（Ｒ．Ｊ．Ａｎｏｌｄ）、Ｊ．Ｐ．レイリー（Ｊ．Ｐ．Ｒｅｉｌｌｙ）、“静電性イオンの計算の単体最適化による飛行時間質量スペクトルの改善された校正（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｍｅ ｏｆ ｆｌｉｇｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａ ｂｙ ｓｉｍｐｌｅｘ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｉｏｎ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ）”、Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ７２， ３３２７−２２２７（２０００） に記載されている。上記の改良された校正方法は、最も単純な校正方法より優れているが、固有の問題点を有している。例えば、それぞれの装置の異なる形状により、製造者は、異なった装置、及び、異なった演算条件毎に、わざわざ飛行時間方程式を導き出さなければならない。もう一つの固有の問題点は、結果的な最適化アルゴリズムの複雑性にあり、上記アルゴリズムは、わざわざ導き出した勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）方程式に依存しなければならないか、もしくは、一般目的の大域的な最適化アルゴリズム、例えば、単体もしくは確率的勾配降下アルゴリズム、を利用しなければならないかのいずれかである。関連する問題は、推定された測定誤差といった、自然制約（ｎａｔｕｒａｌ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ）を含む固有の困難性である。
【０００５】
従って、上述した制限のために、改善した校正方法を提供することが望まれていた。
【０００６】
［発明の概要］
改良された本発明によれば、飛行時間型質量分析器をモデル化し、校正するために方法が提供される。本発明の一形態によれば、質量分析器は状態空間アプローチに従い複合演算子（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｏｐｅｒａｔｏｒ）としてモデル化される。上記状態空間アプローチにおいて、イオンは、位置、運動量、質量、電荷などといった、特性ベクトルとしてあらわされる。上記特性は、値の集合に関しては数的にあらわすことができ、変数の集合としては記号的にあらわすことができる。質量分析器中のイオンの伝播（ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ）は、数的、あるいは、記号的のいずれかであらわすことができる。前者の場合、イオン特性の実際の値は、質量分析器におけるそれぞれの段階（ｓｔａｇｅ）で計算される。後者の場合、特性における記号式は、質量分析器のそれぞれの段階で、自動的に生成される。これらの式は、数的に評価することができ、必要に応じて数的伝播される値に戻すことができる。シミュレーションの場合、数的伝播は、先行技術で行われたような運動方程式を数的に積分するかわりに、非常に効率的な方法を提供する。校正の場合、数的伝播は、質量分析器を、校正するために利用することができる新規の校正、及び、最適化アルゴリズムに対する動的計画アプローチ（ｄｙｎａｍｉｃ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈ）と、組み合わされる。分析及び設計の場合、記号的伝播は、飛行時間方程式やｎ次集束の関係式（ｎ−ｔｈ ｏｒｄｅｒ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ）といった、数学的な式を導き出す非常に簡単な方法を提供する。
【０００７】
本発明の一形態によれば、記号的もしくは数的伝播を実行すると、質量分析器は、多段、あるいは、複合演算子として最初にモデル化され、上記の段階それぞれが、分析器の一つの要素あるいは過程を表す。分析器におけるイオンの移動は、演算子の逐次適用に対応し、各演算子は先行する段階からのイオンの状態における非線形状態移行を行う。状態移行とは、脱離、飛沫同伴、伝播、ドリフト、検出などの物理現象を表わす。
【０００８】
本発明の一形態によれば、一般に飛行時間のための分析式（すなわち、記号式）を導き出す方法は、イオンを記号的状態ベクトルとして表わすステップ、質量分析器を非線形演算子の順番列としてモデル化するステップ、最終状態ベクトルを導き出すために、非線形演算子の順番列を経て、記号的状態ベクトルを記号的に伝播するステップを含む。上記飛行時間式は、最終状態ベクトルの時間成分である。
【０００９】
本発明の他の形態によれば、シミュレートされたスペクトルを生成するために、多数のイオンの伝播をシミュレートする方法は、多数のイオンの状態を数的に伝播することによりなされる。空間での非線形演算子による数的伝播は、ルンゲ−クッタ法（Ｒｕｎｇｅ−Ｋｕｔｔａ ｍｅｔｈｏｄｓ）といった数値的な積分法による数的伝播の代わりに実行される。
【００１０】
本発明の他の形態によれば、数的伝播により質量分析器を校正する方法は、一般的に、イオンを数的多次元状態ベクトルとしてモデル化するステップ、質量分析器を演算子の順番列としてモデル化するステップ、予め定義される誤差関数を計算するために、質量分析器モデルを経た数的状態ベクトルを数的に伝播するステップを含む。上記校正方法によれば、状態ベクトルの数的伝播は、数的に効率的な校正及び最適化アルゴリズムを作り出すために、動的計画アプローチで、随伴ベクトル（ａｄｊｏｉｎｔ ｖｅｃｔｏｒ）の後方伝播（ｔｈｅ ｂａｃｋｗａｒｄ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ）と組み合わされる。
【００１１】
本発明の使用により得られるひとつの恩恵は、ルンゲ−クッタ法などのように、運動方程式を数的に積分する必要なしに飛行時間型質量分析器をモデル化するシミュレーション方法にある。
【００１２】
本発明の使用により得られるさらなる恩恵は、装置の設計に応じた構成演算子を単に一つ又はそれ以上付加することにより、モデル化する方法が広範な種類の飛行時間型質量分析器に適用され得るという容易さにある。それゆえ、モデル化するソフトウェアは広範囲の質量分析器の設計をシミュレートすることができる。異なった質量分析器の形状及び構成は、演算子の順番列及びそのパラメータを特定する入力ファイルを単に変えることにより取り扱われる。
【００１３】
本発明の関連した利点は、飛行時間の分析式を容易に導き出すことが可能であることである。これにより、様々なシステムパラメータ及び初期状態に対する飛行時間の感度を計算することが容易になる。このことは、ｎ次集束のための設計パラメータを推定するといった質量分析器設計作業に有用である。
【００１４】
本発明のさらなる他の恩恵は、校正を実行するためのパラメータ概算が、良く知られている動的計画法に基づいていることである。
【００１５】
本発明の他の恩恵と利点は、この明細書を読み、理解したうえで、当業者によって明らかになるだろう。
【００１６】
［好ましい実施の形態の詳細な説明］
状態空間アプローチは、様々なイオンの特性をあらわす状態ベクトルとしてのイオンの表現に基づいている。状態空間モデルは、（１）飛行時間の閉鎖型方程式（ｃｌｏｓｅｄ ｆｏｒｍ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を導き出すことと、（２）質量分析器をシミュレートし、校正し、最適化することとに利用される。状態空間の表現は完全に一般化されているが、本発明をより明確に説明するために、例示の５次元の状態ベクトルを使用する。従って、イオンをあらわすために、まず発明者たちはイオンの内部自由度を無視する。５次元のうち４次元は、機械的位相空間に対応する。０次座標はイオンの電荷、ｑである。例示の実施形態では、位相空間は、２つの座標の次元（軸方向に沿った時間と位置）と、２つの運動量の次元（軸方向に沿ったエネルギーと運動量）とを有している。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ装置において、イオンは相対論的ではないので、イオンの運動エネルギーを無視して、エネルギー成分を、イオンの静止質量により良く近似される。よって、イオンベクトルは５成分ベクトル型である。
【００１７】
【数１】
2004511760.tif 000003
【００１８】
イオンは、非線形演算子により、分析器のそれぞれの段階を経て、数的に、もしくは、記号的に伝播される。それぞれの段階のイオン状態ベクトルは上付きのｓにより示されている。Ｎ段階の分析器において最終段階を状態ｘＮによってあらわされるとき、初期状態はｘ０によってあらわされる。ｓ段階でのイオンの状態ｘｓは前段階でのイオン状態ｘｓ−１から、ｓ段階での演算子により成された非線形変換（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）により決定される。
ｘｓ＝ｍｓ−１（θｓ−１，ｘｓ−１）
ここで、θｓ−１ｓ−１はｓ−１段階での演算子Ｍｓ−１のパラメータをあらわす。
【００１９】
本発明の状態空間モデルで使われているいくつかの代表的な演算子のリストを表１に示す。
【００２０】
【表１】
2004511760.tif 000004
【００２１】
表１は、状態空間モデル及びそれに関連する演算子を構築するために使われる典型的な演算子を表し、前記演算子のうち３つは、図１に示す例示の状態空間モデル１００に具体化されている。しかしながら、表１に示した演算子以外の演算子も提供されるということも理解されるべきである。表１に示される６つの演算子それぞれの形式は付録Ａに示されている。
【００２２】
図１は、質量分析器の例示の状態空間モデル１００を簡潔に示している。特に、図１には、３つの演算子（段階）｛例えば、Ｍｅｎｔ１０２、Ｍａｃｃ１０４、Ｍｄｒｉｆｔ１０６｝の順番列からなる例示の質量分析器モデル１００が示されており、それぞれの演算子、もしくは段階１０２−１０６は、イオンの状態において非線形変換を実行することにより、イオンの状態ベクトルの表現を伝播する。例えば、演算子１０２はイオン状態ベクトル１２２を伝播し、演算子１０４は状態ベクトル１２４を伝播し、演算子もしくは段階１０６は状態ベクトル１２６を伝播する。
【００２３】
３つの形態を以下に示す。第１の形態はイオンの状態の記号的伝播を示す。第２の形態はイオン状態の数的伝播を示す。上記第２の形態は、シミュレーションにおける数的伝播の説明を含む。第３の形態は、効率的な質量分析器の校正のために、数的前方伝播、及び、数的後方伝播が、動的計画アルゴリズムの構築と、どのように組み合わせられるのかを示す。
【００２４】
（Ｉ．記号的伝播）
第１形態にかかる閉鎖型飛行時間式を導き出す本発明の数学的詳細をここに示す。特に、図１の状態空間モデル１００を経たイオンの記号的状態ベクトル表現における記号的伝播を、図１に示したモデルを使った記号的伝播方法に従い説明する。
【００２５】
本発明の状態空間モデルは、モデル化されている分析器の特定の演算を定義する演算子のみを選択することにより、広範な種類の飛行時間分析器に対して、柔軟に応用できる点で有益である。
【００２６】
図１を続いて参照すると、図示された状態空間モデル１００は、３つの段階の構成として示されており、それぞれの段階は、分析器において、特定の演算を表わす。図示された状態空間モデル１００において、第１の段階、もしくは、演算子は、単一のパラメータ、速度を有する飛沫同伴演算子Ｍｅｎｔ（ｖ０，ｘ）として表わされている。第２の段階はそれぞれ、距離ｌ１の範囲及び電圧降下Ｖを経たイオンの伝播を表わす２つのパラメータを有する加速演算子Ｍａｃｃ（ｌ，Ｖ，ｘ）として表わされている。第３及び最終段階は、ゼロの電場で距離ｌの範囲を経たイオンのドリフトを表わす、ドリフト演算子Ｍｄｒｉｆｔ（ｌ，ｘ）として表わされる。分析器を出たイオン状態ベクトルの最終状態ｘ３１２８は、ドリフト演算子Ｍｄｒｉｆｔ（ｌ，ｘ）により成される非線形変換を介して、前の状態ｘ２から決定される。例えば、上記変換を実行した（ＭＡＴＨＥＭＡＴＩＣＡＴＭプログラミング言語で書かれた）プログラムは、
【００２７】
【数２】
2004511760.tif 000005
【００２８】
上記プログラムの出力は、図１のモデル分析器を経て伝播されたイオンの飛行時間式である。
【００２９】
【数３】
2004511760.tif 000006
【００３０】
要約すると、イオンの状態を記号的に伝播することにより、飛行時間の閉鎖型方程式を機械的に導き出すことが可能となる。上記のことは、ＭＡＴＨＥＭＡＴＩＣＡＴＭ、または、ＭＡＰＬＥＴＭ、または、ＭＡＣＳＹＭＡＴＭといった記号的処理ソフトウェアでイオンの状態を記号的伝播することにより実行される。結果的な最終状態における時間成分は、望ましい飛行時間の閉鎖型方程式である。
【００３１】
（ＩＩ．数的伝播）
数的伝播は、校正、及び／または、シミュレーションの実行のために、質量分析器におけるイオンの伝播をシミュレートするための及び校正のためのアプローチである。
【００３２】
数的伝播アプローチにおいて、状態ベクトルの座標として、記号的な式のかわりに数値が使われる。状態ベクトルの数値はモデルの演算子により演算され、このモデルの最終的な結果は最終的なイオン特性としての数値を含むベクトルである。特に、数的伝播アプローチによれば、飛行時間式は導かれないことを注意する。
【００３３】
（ＩＩａ．シミュレーション）
質量分析器のシミュレーションは、質量スペクトルを解釈し、及び、質量分析器の物理学を理解するうえで不可欠である。例えば、シミュレーションはピークの形状、及び、ピークの形状に関する確率的現象の効果を推測する手段である。
【００３４】
非線形演算子による状態ベクトルの数的伝播は質量分析器をシミュレートする効率的な手段である。特に、上記アプローチは、運動方程式のルンゲ−クッタ積分よりも効率的である。この演算子アプローチは、単に質量分析器の形状を、単一の非線形演算子であらわされる小さな部分に分割することにより、任意の精度で数的な積分に近似させることが可能である。
【００３５】
加速領域と、飛行管（ｆｌｉｇｈｔ ｔｕｂｅ）とで構成されている１次元の質量分析器（例えば、図１）の場合、従来のデスクトップコンピュータのＣＰＵ時間（例えば、３５０ＭＨｚアップルＧ３）により、数秒で無数のイオンの飛行をシミュレートすることが可能になる。
【００３６】
質量分析器の校正を行うための数的伝播アプローチは、一般に以下のステップを含む。
【００３７】
第１のステップ、ステップ（１）は、イオンを多次元数的状態ベクトルとして表わすことを含む。例えば、図１において状態ベクトルｘ０が示すように、イオンは、例えば軸方向に沿ったイオンの初期電荷（ｑ）、イオンの質量（ｍ）、及び、運動量（ｐ）、軸方向に沿った時間（ｔ）、及び、位置（ｚ）を表わしている数値を含む５つの座標を有する状態ベクトルとして表わされ得る。数値は、記号的伝播アプローチで用いた閉鎖型の式と対照的に、それぞれの座標位置として使われる。
【００３８】
第２のステップ、ステップ（２）は、ステップ（１）で構築した数的状態ベクトルを、状態モデル１００の演算子の順番列を経て、数的に伝播することを含む。従って、上記過程に沿った中間イオン状態ベクトルを保存する必要がある。
【００３９】
（ＩＩａ．校正）
数的伝播は校正を実行するために利用されることがある。一般的に、質量分析器の校正の目的は観察される飛行時間ｔｉと予想される飛行時間ｘｉｎとの間の誤差（ｅｒｒｏｒ）を最小限にすることであり、モデルパラメータにおいて、測定誤差や他の不確かさの原因となる制約の調節を主題とする。動的計画アプローチは質量分析器の校正を行うために、ここで示されている。
【００４０】
質量分析器の校正を行うための動的計画アプローチは、一般的に、以下のステップを含む。
【００４１】
第１のステップ、ステップ（１）は、既知の質量の校正（ｃａｌｉｂｒａｎｔ）イオンを多次元の数的状態ベクトルとして表わすことを含む。例えば、図１における状態ベクトルｘ０が示すように、イオンは、例えば軸方向に沿ったイオンの初期電荷（ｑ）、イオンの質量（ｍ）、及び、運動量（ｐ）、それぞれ軸方向に沿った時間（ｔ）、及び、位置（ｚ）を表わしている数値を含む、５つの座標を有する状態ベクトルとして表わされ得る。
【００４２】
第２のステップ、ステップ（２）は、ステップ（１）で構築したそれぞれの数的状態ベクトルを、質量分析器モデル１００の演算子の順番列を経て、数的に伝播することを含む。従って、上記過程に沿った中間イオン状態ベクトルを保存する必要がある。
【００４３】
第３のステップ、ステップ（３）は、推測される（すなわち、最終）状態ベクトルと、部分的に観察された状態ベクトルとの間の差として計算される随伴ベクトルを計算するための誤差関数を導き出すことを含む。随伴ベクトルは、観測された状態ベクトルと推測された状態ベクトルとの間の差を定義するために使われる特定の誤差関数に依存する。
【００４４】
第４のステップ、ステップ（４）は、ステップ（３）からの誤差状態ベクトルを得て、初期段階まで戻る各中間段階における後方誤差ベクトルを計算するために、一組の後方演算子を用いる質量分析器モデル１００を経て、上記誤差状態ベクトルを後方に伝播することを含む。それぞれの中間段階における上記後方誤差ベクトルは計算されるときに保存される。
【００４５】
注目するべきことは、質量分析器モデル１００の前方演算子毎に、関連する後方演算子が存在することである。後方演算子は、前方演算子の形式とその中間保存における状態ベクトルとの両方の関数である。この点で、上記モデルのそれぞれの段階において、関連的な、前方状態ベクトルと、後方誤差ベクトルとが存在する。
【００４６】
第５のステップ、ステップ（５）は、導き出された誤差関数を最小にするための少なくとも１つのパラメータ、θを更新するため、Ｎ個の中間状態ベクトルを、Ｎ個の中間随伴ベクトルと組み合わせることを含む。
【００４７】
下に示す表ＩＩの擬コード（ｐｓｅｕｄｏ−ｃｏｄｅ）は、校正における動的計画アルゴリズムをより詳細に示したものである。動的計画法は技術として良く知られているが、質量分析器の校正にかかる問題には応用されなかった。
【００４８】
【表２】
2004511760.tif 000007
【００４９】
式の右側は、前方伝播ベクトルＫ及びＬに加えて、前に計算された後方誤差ベクトルを用いる。式は、中間の後方誤差ベクトルの関数として、パラメータ値の変化の依存性を、明確に示している。前方伝播の間に保存されている中間状態ベクトルは、モデルパラメータに対する誤差関数の勾配を累算するために必要とされるＫ及びＬの行列を計算するために使われる。
【００５０】
擬コードにおける、メインループの順番列した反復は実行される。それぞれの反復において、それぞれの演算子のパラメータは、前の反復からの値により特定される変化に従って、修正される。ある時点で、デルタ値が前の反復から顕著な変化をしなくなる。その時点で、パラメータ値は、最適値であると見なされ、それにより、校正過程を修了する。
【００５１】
本発明において、いくつかの実施形態を示し、説明したが、添付した特許請求の範囲によって示される発明の精神及び目的から離れることなく、種々の変更及び付加が成されることを理解されるべきである。
（付録Ａ　精選された演算子）
ここに、発明者は種々の利用可能な演算子の形を導き出す。
【００５２】
１）Ｐ（Ｑ，．）−−陽子化演算子は量Ｑにより電荷を更新する（ここでＱは、有符号整数（ｓｉｇｎｅｄ ｉｎｔｅｇｅｒ）である）。質量は、量Ｑｍｐにより更新される。ここで、ｍｐは陽子の静止質量である。
【００５３】
【数４】
2004511760.tif 000008
【００５４】
２）Ｍｅｎｔ（ｖ０）−−一般的に、除去（ａｂｌａｔｉｏｎ）／脱離演算子は、羽根（ｐｌｕｍｅ）での検体（ａｎａｌｙｔｅ）イオンの飛沫同伴を示す確率演算子である。これらの定義では、多数の許容度（ｌａｔｉｔｕｄｅ）がある。最も単純な飛沫同伴演算子は、決定論的である。最新コード（ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｄｅ）は非常に簡潔な理想化された除去／脱離演算子を有し、上記演算子は、ゼロ時間Δｔ＝０においてゼロ距離、Δｚ＝０にわたって生じる、常に初期状態ｘ（０）における演算子である。それゆえ、以下の式を有する。
【００５５】
【数５】
2004511760.tif 000009
【００５６】
ここで、ｖ０は、噴出される（ｅｊｅｃｔｅｄ）分子の実験上の速度分布から導かれる偏差値である（ジィギレイ（Ｚｈｉｇｉｌｅｉ）とギャリソン（Ｇａｒｒｉｓｏｎ）、１９９７）。上記分布は、マトリックス（ｍａｔｒｉｘ）と検体分子における４００Ｋの温度、及び、最大流速ｕｍａｘ＝６５×１０３ｃｍ／ｓに相当する、２つのパラメータを有する（ジィギレイ（Ｚｈｉｇｉｌｅｉ）とギャリソン（Ｇａｒｒｉｓｏｎ）、１９９８）。
【００５７】
３）Ｍｄｒｉｆｔ（ｌ．，）−−ドリフト演算子は、ゼロ電場で長さｌの領域を経て、イオンを伝播する。ドリフト演算子は１つのパラメータのみを有している。前記パラメータは、ドリフト領域の距離、ｌである。それゆえ、運動量の変化はない。座標のみが変化する。位置成分は、ドリフト領域の長さまで変化する。時間は、イオンが一定の速度で距離ｌを通過するのに要した時間の量によって、単純に変換する。
【００５８】
【数６】
2004511760.tif 000010
【００５９】
４）Ｍａｃｃ（ｌ，Ｖ，．）−−加速演算子は、ゼロでない軸方向の電場で距離ｌの領域を経て、イオンを伝播する。加速演算子は２つのパラメータを有する。これらは領域の長さ、ｌと、上記領域を通してのポテンシャル降下、Ｖがある。それゆえ、左から右へポテンシャルが減少すれば、Ｖは正であり、その他の場合は負である。上記加速演算子は以下の形式を有する。
【００６０】
【数７】
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【００６１】
ここで、エネルギー保存則より、ｐ’＝√（２ｍｑＶ＋ｓｇｎ（ｐ）ｐ２）である。距離ｌを通過するのに要する時間間隔（ｉｎｔｅｒｖａｌ）、Δｔ、は以下のようにして導き出される。第１にｌを加速度ａ、初速度ｖ、時間間隔Δｔで表わす。その結果はｌ＝ｖΔｔ＋ａ（Δｔ）２／２となる。Δｔについて解くと、
【００６２】
【数８】
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【００６３】
となる。しかしながら、加速度はａ＝ｑＶ／ｍｌ、初期運動量はｐ＝ｍｖである。少しの代数計算の後（Ａｆｔｅｒ ａ ｌｉｔｔｌｅ ａｌｇｅｂｒａ）、望ましい式が得られる。
【００６４】
【数９】
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【００６５】
上記式はｐ２／２ｍ＋ｑＶ＞０と仮定する。ｐ２／２ｍ＋ｑＶ＜０のとき、反射装置（ｒｅｆｌｅｃｔｒｏｎ）に対応する。特に加速演算子は、ｑＶ→０極限（ｌｉｍｉｔ）において、ドリフト演算子へ変換する。
【００６６】
５）Ｍｉｎｐｕｌｓｅ（Ｖ，．）−−力積（ｉｍｐｕｌｓｅ）演算子は有用な理想化である。上記演算子は、長さゼロ間隔での有限な電圧降下を経た伝播を表わす。言い換えれば、抽出領域（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｒｅｇｉｏｎ）を経た伝播を無視できる。イオンは、運動量を更新する瞬間キック（ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ ｋｉｃｋ）を受け取る。
【００６７】
【数１０】
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【００６８】
ここで、ｐ´＝√（２ｍｑＶ＋ｓｇｎ（ｐ）ｐ２）。力積演算子は、加速演算子における、非物理的に限った場合である。標準の式が多数の教科書（例えば、ロバート　Ｊ．コッター（Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ． Ｃｏｔｔｅｒ）、“飛行時間型質量分析器（Ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）”、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９９７）でみられることから、ここで発明者たちは上記式を形式化する。
【００６９】
６）抽出／脱離演算子−−抽出／脱離演算子を現象学的な（ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｉｃａｌ）抽出及び脱離過程として示すことは有用である。
【００７０】
【数１１】
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【００７１】
右から左へ、抽出領域において長さｖ０ｔ０を経た中性の分子のドリフトをともなって、速度ｖ０の飛沫同伴を有する。粒子は時間ｔ０でイオン化され、電荷ｑを受け取る。最終的に、抽出領域の残りの長さｌ−ｖ０ｔ０を経て、残りの電圧降下Ｖ´＝Ｖ・（１−（ｖ０ｔ０／ｌ））を経て加速される。
【００７２】
７）遅延した（ｄｅｌａｙｅｄ）抽出演算子−−遅延した抽出は、複合演算子である。この演算子において、本発明者らはイオンは高電圧が作動される前に飛沫同伴され、陽子化し、速度ｐ／ｍ＝ｖ０で飛沫同伴されると仮定する。それゆえ、上記演算子は加速をともなう初期のドリフトを含む。
【００７３】
【数１２】
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【００７４】
【数１３】
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【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明の実施の形態にかかる質量分析器の例示の状態空間モデルを示した図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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