(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004502780.tif 000012〔式中、Ｒは直鎖又は分岐の低級アルキル基を表し、そしてＲ１ はＣ２ 〜Ｃ６ の低級アルキルアミノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）【化２】2004502780.tif 000013（式中、Ｒ２ はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、ＸはＮ−Ｒ３ ，Ｏ又はＣＨ２ を表し、Ｒ３ は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、そしてｎは１〜６の整数を表す）〕を有するアデノシン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくはその水和物並びにそれを含む医薬組成物。この化合物は抗高脂血症、抗アレルギー、抗糖尿病又は鎮痛作用を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2004502780.tif 000010
〔式中、Ｒは直鎖又は分岐の低級アルキル基を表し、そしてＲ１ はＣ２ 〜Ｃ６ の低級アルキルアミノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
【化２】
2004502780.tif 000011
（式中、Ｒ２ はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、ＸはＮ−Ｒ３ ，Ｏ又はＣＨ２ を表し、Ｒ３ は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、そしてｎは１〜６の整数を表す）〕を有するアデノシン化合物。
【請求項２】
ＲがＣ３ 〜Ｃ５ の低級アルキル基を表し、そしてＲ１ のｎが２〜５の整数を表す請求項１に記載のアデノシン化合物。
【請求項３】
Ｒがプロピル基を表し、そしてＲ１ がＣ２ 〜Ｃ６ の低級アルキルアミノ基又は式（ＩＩ）（式中、Ｒ２ はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基を表し、そしてｎは２〜４の整数を表す）を表す請求項１に記載のアデノシン化合物。
【請求項４】
Ｒがプロピル基を表し、そしてＲ１ が式（ＩＩＩ）（式中、ＸはＯ又はＣＨ２ を表し、そしてｎは２〜４の整数を表す）を表す請求項１に記載のアデノシン化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のアデノシン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくはそれらの水和物と薬理学上許容しうる担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のアデノシン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくはそれらの水和物を有効成分として有する高脂血症又は糖尿病の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の属する技術分野〕
本発明は新規なアデノシン化合物に関する。本発明の化合物は、高脂血症、糖尿病、高血圧症、不整脈、心筋梗塞、腎不全、てんかん、精神障害、肥満症等の治療又は緩和に有効であり、更に抗炎症剤、鎮痛剤としても有用である。
【０００２】
〔従来の技術〕
近年、人口の高齢化や食生活の変化に伴い、高脂血症患者や糖尿病患者は年々増加傾向にある。これらの疾患は動脈硬化症、更には重篤な虚血性心疾患などを引き起こす場合があるため、世界的に問題とされている疾患であり、その有効な治療法の開発が期待されている。
【０００３】
このような状況下において高脂血症治療薬の開発が進められており、抗高脂血症作用を有するアデノシン化合物については、例えば米国特許第５，３２２，８４０号明細書、ＷＯ９７／４３３００号公報などに記載されている。これらの化合物はリボシル部がヒドロキシル基のままであったり、又はリボシル部のヒドロキシル基を酸クロリドで保護した酸エステルである。
【０００４】
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、新規な抗高脂血症、抗アレルギー剤、抗糖尿病又は鎮痛薬を提供することにある。
【０００５】
本発明者等は、医薬品として有用な新規アデノシン化合物を見出すべく種々検討を重ねた結果、上記公報に記載の化合物とは構造の異なる、アデノシン化合物のリボシル部分の３個のヒドロキシル基の全てをアルキル基と縮合させたエーテル化合物が、優れた抗高脂血症作用と抗炎症作用とグルコース低下作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
〔課題を解決するための手段〕
即ち、本発明に従えば、式（Ｉ）、
【０００７】
【化３】
2004502780.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒは直鎖又は分岐の低級アルキル基を表し、そしてＲ１ はＣ２ 〜Ｃ６ の低級アルキルアミノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
【０００９】
【化４】
2004502780.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ２ はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、ＸはＮ−Ｒ３ ，Ｏ又はＣＨ２ を表し、Ｒ３ は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、そしてｎは１〜６の整数を表す）〕を有するアデノシン化合物又はその光学活性体、薬理学上許容しうる塩もしくはそれらの水和物を有効成分とする医薬、特に抗高脂血症剤、抗炎症剤、抗糖尿病薬又は鎮痛剤に関する。
【００１１】
〔発明の実施の形態〕
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は前記の通りであるが、好ましい化合物としてはＲが炭素数がＣ３ 〜Ｃ５ アルキル基、特にプロピル基もしくはペンチル基である化合物、又はＲ１ がカルバモイルアルキルアミノ基又はブチルアミノ基である化合物を挙げることができる。更に、本発明の更に好ましい化合物は前記の各置換基の条件を複数以上満たす化合物である。
【００１２】
本発明の好ましい化合物の具体例は以下の通りである。
化合物２：Ｎ−６−（３−カルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
化合物６：Ｎ−６−（２−カルバモイルエチル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
化合物７：Ｎ−６−（４−カルバモイルブチル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
化合物１２：Ｎ−６−メチル−Ｎ−６−（３−カルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
化合物１４：Ｎ−６−（３−モルホリノカルボニルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
化合物１５：Ｎ−６−（３−ピペリジノカルボニルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
化合物１８：Ｎ−６−ブチル−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
【００１３】
本発明の式（Ｉ）を有するアデノシン化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよい。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、及びギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等を挙げることができる。更に本発明の化合物は、場合により水和物を形成する。
【００１４】
本発明によって提供されるアデノシン系化合物は、常法によって製造されるが、以下にこれらのうち代表的な方法を説明する。
【００１５】
製造法１
本発明化合物は次の反応式に従って合成することができる。
【００１６】
【化５】
2004502780.tif 000004
【００１７】
上記反応式中、ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンを、ＴＭＳＯＴｆはトリメチルシリルトリフレートを表し、そしてＲ及びＲ１ は式（Ｉ）のそれと同一の意味を有する。
【００１８】
この製造方法に用いられている反応は、公知の一般的な方法である。即ち、６−クロロプリンと該当するリボース誘導体とを反応させた後、該当するアミノ化合物を反応させることにより目的物質である式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【００１９】
製造法２
【化６】
2004502780.tif 000005
【００２０】
上式で表されるようにイノシンを出発物質として、アセチル化、クロロ化、続いて脱アセチル化の３つの反応を行い、プリンのクロロ化合物とした。次いで、ベンジル化及びアルキル化を行い、更に脱ベンジル化と再度クロロ化を行い６位がクロロ化したプリン化合物とした後、該当するアミノ化合物を反応させることにより目的物質である式（Ｉ）を有する化合物を製造することができる。
【００２１】
上記の製造法１及び２において用いられている物質については、公知の標準的な方法を用いて容易に合成される。例えばＲ１ 導入の際に使用されるアミノ化合物はアミノ酸から、次の方法により容易に製造できる。
【００２２】
【化７】
2004502780.tif 000006
【００２３】
また、リボース化合物は下記の方法で製造できる。
【００２４】
【化８】
2004502780.tif 000007
【００２５】
本発明の化合物を抗高脂血症薬、抗炎症薬、抗糖尿病薬及び鎮痛薬として用いる場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また非経口投与用の形態としては、例えば注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を用い常法に従い調製することができる。
【００２６】
例えば、経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
【００２７】
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００２８】
本発明の化合物を抗高脂血症剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口投与の場合、１日１〜１０００ｍｇ、好ましくは３０〜６００ｍｇ、非経口投与の場合、１日０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜３０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２９】
〔実施例〕
以下に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示すが、本発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うまでもない。
また、出発物質の製造方法は製造例として示した。
【００３０】
製造例１
２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの合成
（１）Ｄ−リボース（５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし０℃に冷却下濃硫酸（０．６ｍｌ）を加え、４℃で一夜放置した。この溶液にアンバーライトＩＲ−４５（ロームアンドハース社製）（４ｇ）を加えて中和し、濾別後メタノールを減圧留去し、１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの粗体（５ｇ）を得た。
（２）１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース（５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却下水素化ナトリウム（６０％、５．９ｇ）を加え、室温で３０分攪拌を続ける。この溶液に３−クロロ−２−メチル−１−ブロペン（１３．３ｍｌ）を加え２４時間加熱後、０℃に冷却し、次いで氷水を加え、エーテル抽出した。亡硝で乾燥後、溶媒を乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−Ｏ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−（２−メチル−２−プロペニル）−Ｄ−リボフラノース（６．９ｇ）を得た。
（３）１−Ｏ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−（２−メチル−２−プロペニル）−Ｄ−リボフラノース（０．４５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を用いて接触還元した。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース（０．４２ｇ）を得た。
【００３１】
製造例２
塩酸γ−アミノ酪酸アミドの合成
（１）γ−アミノ酪酸（１０．３ｇ）を水（１２０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）、ジオキサン（１００ｍｌ）に溶かし、５℃に冷却下ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２４ｇ／ジオキサン１００ｍｌ）を加え、その後室温で１２時間攪拌した。溶媒を乾固後残渣を水で希釈し、塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出し、有機相を乾固し残渣（１９．４ｇ）を得た。
（２）残渣（１１．２ｇ）及びトリエチルアミン（８．５ｍｌ）をクロロホルム（１２５ｍｌ）に溶かし、−５℃に冷却下クロロ炭酸エチル（５．３ｍｌ）を加える。１０分後アンモニアガスと処理、−５℃で１５分、室温で１時間攪拌、４℃で一夜放置、その後ジクロロメタンで希釈、有機相を乾燥後乾固するとγ−Ｎ−ターシャル−ブトキシカルボニルアミノ酪酸アミド（８．１ｇ）が得られた。このアミド（８ｇ）をギ酸（８７ｍｌ）、濃塩酸（２．４ｍｌ）で処理することによって塩酸γ−アミノ酪酸アミド（４．８ｇ）が得られた。
【００３２】
製造例３
６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−イソブチル−β−Ｄ−リボシル）プリンの合成
６−クロロプリン（０．３２ｇ）を窒素雰囲気下ヘキサメチルジシラザン（１０ｍｌ）中２時間還流した後、減圧乾固した。得られた残渣をアセトニトリル（１７ｍｌ）に溶かし、これに２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース（０．６８ｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を加え、−３０℃に冷却し、トリメチルシリルトリフレート（０．４ｍｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を加え、窒素雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応後、反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えエーテルで抽出し、有機相を水洗いした後、亡硝で乾燥し、減圧乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−イソブチル−β−Ｄ−リボシル）プリン（０．２５ｇ）、及びそれのα異性体（０．１１ｇ）を得た。
【００３３】
実施例１
化合物１：Ｎ−６−（３−カルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−イソブチル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
製造例で得た６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−イソブチル−β−Ｄ−リボシル）プリン（０．２１ｇ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドの塩酸塩（０．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）をエタノール（１６ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混液に溶かし一夜還流し、その後濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶かし、水洗後、有機相から得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し目的化合物（化合物１）（０．１３ｇ）を得た。（収率１４％）
融点：６４℃
分析値（Ｃ２６Ｈ４４Ｎ６Ｏ５として）：
計算値　Ｃ；５９．９８、Ｈ；８．５２、Ｎ；１６．１４
実測値　Ｃ；５９．８５、Ｈ；８．３７、Ｎ；１６．０９
【００３４】
実施例２
化合物２：Ｎ−６−（３−カルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−プロピル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。
融点：１１４℃
分析値（Ｃ２３Ｈ３８Ｎ６Ｏ５として）：
計算値　Ｃ；５７．７２、Ｈ；８．００、Ｎ；１７．５６
実測値　Ｃ；５７．８１、Ｈ；８．７２、Ｎ；１７．６８
【００３５】
実施例３
化合物３：Ｎ−６−（３−カルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ペンチル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−ペンチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース（０．４８ｇ）を使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。（収率１９％）
融点：８７℃
分析値（Ｃ２９Ｈ５０Ｎ６Ｏ５として）：
計算値　Ｃ；６１．８９、Ｈ；８．９５、Ｎ；１４．９３
実測値　Ｃ；６１．９４、Ｈ；８．９０、Ｎ；１４．９４
【００３６】
実施例４
化合物４：Ｎ−６−（４−カルバモイルブチル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ペンチル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドの代わりにδ−アミノバレリアン酸アミド（０．３５ｇ）を、２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−ペンチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。（収率１９％）
融点：８６℃
分析値（Ｃ３０Ｈ５２Ｎ６Ｏ５として）：
計算値　Ｃ；６２．４６、Ｈ；９．０８、Ｎ；１４．５７
実測値　Ｃ；６２．６４、Ｈ；８．９５、Ｎ；１４．６２
【００３７】
実施例５
化合物５：Ｎ−６−（２−カルバモイルエチル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ペンチル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドの代わりにβ−アミノプロピオン酸アミドを、２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−ペンチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。（収率１４％）
融点：１１０℃
分析値（Ｃ２８Ｈ４８Ｎ６Ｏ５として）：
計算値　Ｃ；６１．２８、Ｈ；８．８１、Ｎ；１５．３１
実測値　Ｃ；６１．５５、Ｈ；８．７２、Ｎ；１５．２０
【００３８】
実施例６
化合物６：Ｎ−６−（２−カルバモイルエチル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドの代わりにβ−アミノプロピオン酸アミドを、２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−プロピル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。（収率１８％）
融点：１２５℃
分析値（Ｃ２２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５として）：
計算値　Ｃ；５６．８７、Ｈ；７．８１、Ｎ；１８．０９
実測値　Ｃ；５７．３２、Ｈ；７．８９、Ｎ；１８．３７
【００３９】
実施例７
化合物７：Ｎ−６−（４−カルバモイルブチル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドの代わりにδ−アミノバレリアン酸アミドを、２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−プロピル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。（収率１４％）
融点：１１９℃
分析値（Ｃ２４Ｈ４０Ｎ６Ｏ５として）：
計算値　Ｃ；５８．５１、Ｈ；８．１８、Ｎ；１７．０６
実測値　Ｃ；５８．６２、Ｈ；７．９７、Ｎ；１７．２７
【００４０】
実施例８
化合物８：Ｎ−６−（５−カルバモイルペンチル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドの代わりにε−アミノカプロン酸アミドを、２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−プロピル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。（収率１４％）
融点：９９℃
分析値（Ｃ２５Ｈ４２Ｎ６Ｏ５として）：
計算値　Ｃ；５９．２６、Ｈ；８．３５、Ｎ；１６．５９
実測値　Ｃ；５９．２７、Ｈ；８．１８、Ｎ；１６．６８
【００４１】
実施例９
化合物９：Ｎ−６−（５−カルバモイルペンチル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ペンチル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドの代わりにε−アミノカプロン酸アミドを、２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−ペンチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。（収率１７％）
融点：８５℃
分析値（Ｃ３１Ｈ５４Ｎ６Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏとして）：
計算値　Ｃ；６２．０７、Ｈ；９．２４、Ｎ；１４．０１
実測値　Ｃ；６１．７７、Ｈ；８．８０、Ｎ；１４．５０
【００４２】
実施例１０
化合物１０：Ｎ−６−（３−Ｎ−メチルカルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドの代わりにγ−アミノ酪酸Ｎ−メチルアミドを、２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−プロピル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。（収率１８％）
融点：８５℃
分析値（Ｃ２４Ｈ４０Ｎ６Ｏ５・ＨＣｌとして）：
計算値　Ｃ；５４．４８、Ｈ；７．８７、Ｎ；１５．８８
実測値　Ｃ；５４．６１、Ｈ；７．９２、Ｎ；１５．９２
【００４３】
実施例１１
化合物１１：Ｎ−６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ペンチル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドの代わりにγ−アミノ酪酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドを、２，３，５−トリ−Ｏ−イソブチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの代わりに２，３，５−トリ−Ｏ−ペンチル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを使用し、実施例１に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。（収率１７％）
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ＋＋１；５９１．２（分子量５９０．７９）
【００４４】
実施例１２
化合物１２：Ｎ−６−メチル−Ｎ−６−（３−カルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
（１）２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルイノシンの合成
イノシン（２０ｇ）を無水酢酸（２００ｍｌ）とピリジン（２４０ｍｌ）の混液に溶かし、一夜放置後乾固した。残渣にエタノール（８０ｍｌ）を加えて結晶化後、濾取し、目的化合物の結晶（２６ｇ）を得た。
【００４５】
（２）６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの合成
（１）で得た２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルイノシン（４ｇ）を冷却したオキシ塩化リン（２０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２０ｍｌ）の混液に加え。その後１２０℃で５分間加熱後、反応液を氷中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を希塩酸、続いて十分な水で洗い、有機相を乾燥後、乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（３．７ｇ）を得た。
【００４６】
（３）６−クロロプリンリボシドの合成
（２）で得た６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（３．６ｇ）をメタノール（７２ｍｌ）に溶かし、アンモニアガスを飽和し、６時間攪拌する。反応液を乾固後、残渣をアセトン／エーテルから結晶化し、６−クロロプリンリボシド（２．２ｇ）を得た。
【００４７】
（４）６−Ｏ−ベンジルイノシンの合成
ベンシルアルコール（１３０ｍｌ）に金属ナトリウム（２．９ｇ）を溶かし、この溶液に（３）で得た６−クロロプリンリボシド（１０．５ｇ）を加え、８５℃で１時間加熱した。反応液を乾固し、残渣を酢酸エチルに溶かして水洗した。有機相を乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、β−６−Ｏ−ベンジルイノシン（７．２ｇ）を得た。
【００４８】
（５）６−Ｏ−ベンジル−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アリルイノシンの合成
（４）で得た６−Ｏ−ベンジルイノシン（２ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（６０％、１．２ｇ）を加え室温で３０分攪拌し、続いて臭化アリル（２．１ｇ）を加え一夜還流した。冷却後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相から得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し６−Ｏ−ベンジル−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アリルイノシン（１．７ｇ）を得た。
【００４９】
（６）２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−イノシンの合成
（５）で得た６−Ｏ−ベンジル−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アリルイノシン（１．７ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）存在下、中圧水添還元をした。触媒を除去後、溶媒を乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピルイノシン（１．０ｇ）を得た。
【００５０】
（７）６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの合成
（６）で得た２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピルイノシン（１．０ｇ）、オキシ塩化リン（５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．３ｍｌ）を用いて、（２）と同様に処理し、精製することにより、６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（０．８７ｇ）を得た。
【００５１】
（８）Ｎ−６−メチル−Ｎ−６−（３−カルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニンの合成
（７）で得た６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（０．４５ｇ）、Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸アミドの塩酸塩（０．４５ｇ）、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ）をエタノール／水（８／２）（１０ｍｌ）に溶かし、一夜還流した。その後反応液を乾固し、残渣を酢酸エチルに溶かし水洗した。有機相を乾燥後乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製しＮ−６−メチル−Ｎ−６−（３−カルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン（０．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ＋ ＋１；４９３．３（分子量４９２．６２）
【００５２】
実施例１３
化合物１３：Ｎ−６−（３−カルバモイルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸アミドの代わりにγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アミドを、臭化アリルの代わりにヨウ化メチルを使用し、実施例１２に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ＋ ＋１；３９５．０（分子量３９４．４３）
【００５３】
実施例１４
化合物１４：Ｎ−６−（３−モルホリノカルボニルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸アミドの代わりにγ−アミノ酪酸モルホリンアミドを使用し、実施例１２に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ＋ ＋１；５４９．３（分子量５４８．６９）
【００５４】
実施例１５
化合物１５：Ｎ−６−（３−ピペリジノカルボニルプロピル）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸アミドの代わりにγ−アミノ酪酸ピペリジンアミドを使用し、実施例１２に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ＋ ＋１；５４７．３（分子量５４６．７１）
【００５５】
実施例１６
化合物１６：Ｎ−６−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−カルボニルプロピル））−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸アミドの代わりにγ−アミノ酪酸４−ベンジルピペリジンアミドを使用し、実施例１２に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。
融点：１４５℃（２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ＋ ＋１；６３８．３（分子量６３７．８２；遊離塩）
【００５６】
実施例１７
化合物１７：６−（４−カルバモイルピペリジノ）−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）プリン
Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸アミドの代わりにイソニペコタミドを使用し、実施例１２に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。
融点：１０４℃（１Ｈ２Ｏ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ＋ ＋１；５０５．２（分子量５０４．６３）
【００５７】
実施例１８
化合物１８：Ｎ−６−ブチル−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−プロピル−β−Ｄ−リボシル）アデニン
Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸アミドの代わりにブチルアミンを使用し、実施例１２に記載の方法と同様にして、目的化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ＋ ＋１；４５０．１（分子量４４９．５９）
【００５８】
実施例１９（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１）　　　　２５０ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　６２０ｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１０ｇ
本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合し、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００５９】
試験例１（正常ラットにおける薬効薬理試験）
ＳＤ系ラット（６週令、雄性、日本チャールズリバー）を用いた。１８時間絶食後、被験化合物を１％ＣＭＣナトリウムに懸濁して１ｍｇ／ｍＬ／１００ｇの割合で経口投与した。被験化合物投与２時間後、エーテル麻酔下で動脈採血を行い、血清を回収し、Ｌ−α−グリセロリン酸オキシターゼ法により血清中トリグリセライド濃度と、グルコースオキシダーゼ法により血清中グルコース濃度を測定した。
各被験化合物のトリグリセライド低下作用は溶媒処置ラットに対する抑制率（％）として表１に示し、グルコース低下作用は溶媒処置ラットに対する抑制率（％）として表２に示した。
【００６０】
試験例２（高脂血症モデルにおける薬効薬理試験）
ＳＤ系ラット（６週令、雄性、日本チャールズリバー）を用いた。１８時間絶食後、被験化合物を１％ＣＭＣナトリウムに懸濁して１ｍｇ／ｍＬ／１００ｇの割合で経口投与した。被験物質投与２０分後、Ｔｒｉｔｏｎ　ＷＲ−１３３９（Ｓｉｇｍａ社製）４００ｍｇ／ｋｇを尾静脈内に投与した。Ｔｒｉｔｏｎ　ＷＲ−１３３９投与２時間後、エーテル麻酔下で動脈採血を行い、血清を回収し、Ｌ−α−グリセロリン酸オキシターゼ法により血清中トリグリセライド濃度を測定した。
【００６１】
各被験化合物のトリグリセライド低下作用は、溶媒処置Ｔｒｉｔｏｎ　ＷＲ−１３３９負荷ラットに対する抑制率（％）として表１に示した。
【００６２】
【表１】
2004502780.tif 000008
【００６３】
【表２】
2004502780.tif 000009
【００６４】
〔発明の効果〕
本発明化合物は高トリグリセライド血症を伴う高脂血症または糖尿病等の改善作用を有し、更に毒性が低く、経口及び非経口投与のどちらにおいても効果を示すことから、人に使用するための医療用薬剤として有用である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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