(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2004527516.tif 000031［式中、Ｒａは式（ｉ）：【化２】2004527516.tif 000032（式中、Ｐ１はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、ＣＦ３、シアノ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６ＣＯＲ７、ＣＨ２ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＣＲ６＝ＮＯＲ７であり、ここに、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ａは０、１、２または３である）で示される基であるか、またはＲａは、式（ｉｉ）：【化３】2004527516.tif 000033（式中、Ｐ２はフェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは５〜７員のヘテロサイクリック環であり；Ｐ３はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；Ｒ２は式（ｉ）のＲ１の記載と同意義であるか、またはＲ２はＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいへテロアリールであるか、またはオキソにより置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環であり；Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＦ３、シアノ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７であり、ここに、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義であり；ｂおよびｃは、独立して、０、１、２または３である）で示される基であり；Ｙは単結合、ＣＨ２またはＮＨであり；ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここに、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＣ１−６アルキルまたはシアノであり；Ｒｃは水素またはＣ１−６アルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を開示する。
2004527516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004527516.tif 000020
［式中、Ｒａは式（ｉ）：
【化２】
2004527516.tif 000021
（式中、Ｐ１はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、ＣＦ３、シアノ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６ＣＯＲ７、ＣＨ２ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＣＲ６＝ＮＯＲ７であり、ここに、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ａは０、１、２または３である）
で示される基であるか、または
Ｒａは、式（ｉｉ）：
【化３】
2004527516.tif 000022
（式中、
Ｐ２はフェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは５〜７員のヘテロサイクリック環であり；
Ｐ３はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は式（ｉ）のＲ１の記載と同意義であるか、またはＲ２はＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいへテロアリールであるか、またはオキソにより置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環であり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＦ３、シアノ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７であり、ここに、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義であり；
ｂおよびｃは、独立して、０、１、２または３である）
で示される基であり；
Ｙは単結合、ＣＨ２またはＮＨであり；
ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここに、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＣ１−６アルキルまたはシアノであり；
Ｒｃは水素またはＣ１−６アルキル］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒａが、Ｐ１がフェニルである式（ｉ）で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａが、Ｐ２およびＰ３が、独立して、フェニルまたはピリジルである式（ｉｉ）で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｃが水素またはメチルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
化合物Ｅ１〜Ｅ２４（明細書中に記載）またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）ＹがＮＨである場合、式（ＩＩ）：
Ｒａ−ＮＨ２
（ＩＩ）
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004527516.tif 000023
［式中、Ｘ、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせること；または
（ｂ）ＹがＮＨである場合、式（ＩＩ）：
Ｒａ−ＮＨ２
（ＩＩ）
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
2004527516.tif 000024
［Ｘ、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ’はＣ１−６アルコキシ基である］
で示される化合物とカップリングさせること；または
（ｃ）Ｙが単結合またはＣＨ２である場合、式（Ｖ）：
【化６】
2004527516.tif 000025
［式中、Ｘ、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ’’は水素、クロロ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルキルＣ１−６アルコキシアミノである］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化７】
2004527516.tif 000026
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ｑは０または１であり、ＭはＭｇ、Ｚｎ、ＣｄまたはＬｉである］
で示される化合物と反応させること；または
（ｄ）式（ＶＩＩ）：
【化８】
2004527516.tif 000027
［式中、Ｒａ、Ｘ、ＹおよびＲｂは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは臭素またはヨウ素である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2004527516.tif 000028
［式中、Ｒｃは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｅ）ＸがＮＨであり、Ｙが単結合またはＣＨ２である場合、式（ＩＸ）：
【化１０】
2004527516.tif 000029
［式中、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化１１】
2004527516.tif 000030
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ｑは０または１である］
で示される化合物と反応させること；
および、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の後、任意に：
・いずれの保護基を除去すること、および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、および／または
・医薬上許容される塩を形成すること、
を含む方法。
【請求項７】
治療において用いるための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
鬱病の治療において用いるための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストが有益である疾患の治療において用いるための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストが有益である疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、安全かつ治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
疾患が鬱病である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストが有益である疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
疾患が鬱病である請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規ピペラジン誘導体、その製造方法、それを含んでなる医薬組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９５／０６６３７には、５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト活性を有すると言われている一連のピペラジン誘導体が開示されている。これらの化合物は、鬱病のような種々のＣＮＳ障害の治療における使用が主張されている。現在、ヒト５−ＨＴ１Ｄ受容体は、初期に５−ＨＴ１Ｄαおよび５−ＨＴ１Ｄβと表され、後に、それぞれ５−ＨＴ１Ｄおよび５−ＨＴ１Ｂとして表された２つの別個の遺伝子によりコードされることが知られている（P.R. Hartigら、Trends in Pharmacological Science, 1996, 17, 103 - 105）。ＷＯ９８／５０５３８およびＷＯ９８／４７８８５には、結合５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト活性を示すと言われている一連のピペラジン誘導体が開示されている。ＷＯ９８／２７０５８には、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであることが特許請求されている一連のカルボキサミド誘導体が開示されている。
【０００３】
この度、５−ＨＴ１Ｂ受容体活性を示す、構造的に新規な群の化合物を見出した。したがって、第１の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2004527516.tif 000003
［式中、Ｒａは式（ｉ）：
【化２】
2004527516.tif 000004
（式中、Ｐ１はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６ＣＯＲ７、ＣＨ２ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＣＲ６＝ＮＯＲ７であり、ここに、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ａは０、１、２または３である）
で示される基であるか、または
Ｒａは、式（ｉｉ）：
【化３】
2004527516.tif 000005
（式中、
Ｐ２はフェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは５〜７員のヘテロサイクリック環であり；
Ｐ３はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は式（ｉ）のＲ１の記載と同意義であるか、またはＲ２はＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいへテロアリールであるか、またはオキソにより置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環であり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７であり、ここに、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義であり；
ｂおよびｃは、独立して、０、１、２または３である）
で示される基であり；
Ｙは単結合、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｘは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ５であり、ここに、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキルまたはシアノであり；
Ｒｃは水素またはＣ１−６アルキル］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００４】
単独または他の基の一部としても、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、１〜６つの炭素原子を有し、いずれの異性体形態であるアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルを意味する。
【０００５】
本明細書において用いられる「ハロゲン」なる用語は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ナフチル」なる用語は、特記しない限り、ナフト−１−イルおよびナフト−２−イル基の両方を示す。
【０００６】
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する芳香族またはベンゼン縮合芳香環を意味する。かかる芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかるベンゼン縮合芳香環の適当な例としては、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル等が挙げられる。
【０００７】
「Ｃ３−６シクロアルキル」なる用語は、３〜６つの炭素原子を含有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを意味する。
「Ｃ１−６アルコキシ」なる用語は、１〜６つの炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシおよびヘキソキシを意味する。
「ハロＣ１−６アルキル」なる用語は、１つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。例としてはＣＦ３が挙げられる。
【０００８】
本明細書で用いられる「５〜７員のヘテロサイクリック環」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する非芳香環を意味する。かかるヘテロサイクリック環の適当な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、チアジナニル、ジオキサニルおよびモルホリニルが挙げられる。
上記したようなヘテロアリールおよび５〜７員のヘテロサイクリック環は、炭素原子、存在する場合、適当には窒素原子を介して残りの分子に結合していてもよい。
【０００９】
式（ｉ）で示されるＲａの定義において：
Ｐ１がヘテロアリールである場合、好ましい例はピリジルである。好ましくは、Ｐ１はフェニルである。
ａが０以外である場合、好ましいＲ１基は、ハロゲン（得に、フッ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル基（得に、メチル）、ＣＦ３およびシアノである。ａが２または３である場合、Ｒ１基は同じであっても異なっていてもよい。
好ましくは、ａは１または２であり、最も好ましくは２である。
【００１０】
式（ｉｉ）で示されるＲａの定義において：
Ｐ３がヘテロアリールである場合、好ましい例はピリジルおよびピラゾリルである。Ｐ３は好ましくはフェニルである。
Ｐ２は、好ましくは、フェニル、ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピラジニル、オキサジアゾリルまたはオキサゾリルであるか、またはＰ２は５〜７員のヘテロサイクル、例えば、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
ｂが０以外である場合、好ましいＲ２基は、ハロゲン（得に、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（得に、メチル）、ヘテロアリール（得に、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいオキサジアゾリル）または５〜７員のヘテロサイクリック環（得に、２−オキソピロリジニル）である。ｂが２または３である場合、Ｒ２基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、ｂは０、１または２である。
【００１１】
ｃが０以外である場合、好ましいＲ３基は、ハロゲン（得に、塩素）およびＣ１−６アルキル基（得に、メチル）である。ｃが２または３である場合、Ｒ３基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、ｃは０または１である。
式（ｉｉ）で示される好ましい基は、Ｐ２がフェニルまたはピリジルであり、Ｐ３がフェニルまたはピリジルである基である。かかる基は、所望により、上記した好ましいＲ２およびＲ３基により置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒｂは、好ましくは、水素またはハロゲン（得に、フッ素または塩素）である。
Ｒｃは、好ましくは、水素またはメチルである。
本発明の好ましい化合物は、実施例Ｅ１〜Ｅ２４（下記する）またはその医薬上許容される塩である。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬において用いるため、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載の塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、たとえば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、１当量またはそれ以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明は、全ての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態をその範囲に含む。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態で調製することができ、結晶の場合、水和物または溶媒和物であってもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲に含む。
ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、立体異性体形態（例えば、幾何異性体（または「シス−トランス」異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明はこれらの立体異性体形態およびラセミ体を含むこれらの混合物を範囲に含む。異なる立体異性体は、通常の方法により、他から１つを分離することができるか、または、立体異性的合成または不斉合成により得ることができる。また、本発明は互変異性体およびその混合物も範囲に含む。
【００１５】
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法を用いて調製することができる。また、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
【００１６】
（ａ）ＹがＮＨである場合、式（ＩＩ）：
Ｒａ−ＮＨ２
（ＩＩ）
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004527516.tif 000006
［式中、Ｘ、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせること；または
【００１７】
（ｂ）ＹがＮＨである場合、式（ＩＩ）：
Ｒａ−ＮＨ２
（ＩＩ）
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
2004527516.tif 000007
［Ｘ、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ’はＣ１−６アルコキシ基である］
で示される化合物とカップリングさせること；または
【００１８】
（ｃ）Ｙが単結合またはＣＨ２である場合、式（Ｖ）；
【化６】
2004527516.tif 000008
［式中、Ｘ、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ’’は水素、クロロ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルキルＣ１−６アルコキシアミノである］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化７】
2004527516.tif 000009
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ｑは０または１であり、ＭはＭｇ、Ｚｎ、ＣｄまたはＬｉである］
で示される化合物と反応させること；または
【００１９】
（ｄ）式（ＶＩＩ）：
【化８】
2004527516.tif 000010
［式中、Ｒａ、Ｘ、ＹおよびＲｂは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは臭素またはヨウ素である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2004527516.tif 000011
［式中、Ｒｃは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させること；または
【００２０】
（ｅ）ＸがＮＨであり、Ｙが単結合またはＣＨ２である場合、式（ＩＸ）：
【化１０】
2004527516.tif 000012
［式中、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化１１】
2004527516.tif 000013
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ｑは０または１である］
で示される化合物と反応させること；
および、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の後、任意に：
・いずれの保護基を除去すること、および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、および／または
・医薬上許容される塩を形成すること、
を含む方法を提供する。
【００２１】
工程（ａ）における反応は、典型的には、ジクロロメタンのような溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。
工程（ｂ）における反応は、典型的には、トルエンのような溶媒中、高温で、トリメチルアルミニウムの存在下で行われる。
工程（ｃ）における反応は、典型的には、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。加えて、ＲがＨである場合、ついで、反応は二酸化マンガンのような試薬での酸化を行う。
【００２２】
工程（ｄ）における反応は、トルエンまたは１，４−ジオキサンのような溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムのような塩基と、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下で行うことができる。これらの反応の型は、S L Buchwald in Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805に記載されている。
工程（ｅ）における反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような溶媒中、エチルマグネシウムブロマイドのようなグリニャール試薬の存在下で行うことができる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な方法を用いて、さらなる式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。以下の実施例は、この点を説明するものであって、限定するものではない。ＲＣが水素である式（Ｉ）で示される化合物に関しては、不活性溶媒中で、１モル当量のハロゲン化Ｃ１−６アルキルおよび１モル当量の適当な塩基を用いる慣用的なアルキル化によりＣ１−６アルキル基を誘導することができる。
【００２４】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）で示される中間体化合物は、いずれも市販されているか、または当該分野で公知の方法またはこれと類似の方法により、本明細書の記載の方法を用いて調製することができる。
【００２５】
上記した方法の間、例えば、ＸがＮＨである場合のインドールの調製において、ある種の活性置換基は保護される必要があり得ることは当業者には明らかだろう。標準的な保護および脱保護法は、Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)に記載されているような方法を用いることができる。例えば、一級アミンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができるインドールＮＨ基は、シリル誘導体として保護することができる。かかる基の脱保護は、当該分野でよく知られた慣用的な方法を用いて達成される。例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルのような保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合物のような適当な溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を用いて除去することができる。
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により、慣用的に調製することができる。
【００２６】
多くの薬理効果におけるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）受容体の関与が、R. A. Glennon により「Serotonin Receptors: Clinical Implications」 Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990,14, 35 で、および L.O.Wilkinsonおよび C.T. Dourish により、「Serotonin Receptor Subtypes : Basic and Clinical Aspects」 S. Peroutka Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991 p.147 で概説されている。
【００２７】
セロトニン受容体は、薬理効果、例えば、鬱病（双極性および単極性の両方）、精神病的特徴、緊張病的特徴、憂鬱的特徴、非定型特徴または産後罹患のあるまたはない単発性または再発性大鬱病発作、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶などを含む一般的な病状から由来の鬱病、季節性情動障害および気分変調を含む気分障害、全般性不安および社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害および傷害後ストレス障害を含む不安障害、痴呆、記憶喪失障害および加齢記憶障害を含む記憶障害；拒食症および多食症を含む食事行動の障害、睡眠障害（ナルコレプシー、睡眠変調症、不眠症、睡眠時無呼吸症および日周期リズム障害を含む）、運動性障害、例えば、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経安定剤誘発パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー、痛み障害（特に、神経痛）、ならびに、他の精神障害、例えば統合失調症、および精神病に関与する。セロトニン受容体リガンドは、嘔吐および悪心の治療における使用が示されており、また、内分泌障害、例えば、高乳糖血症（hyperlactinaemia）、血管痙攣（特に、脳血管痙攣）、小脳性運動失調症および高血圧、ならびに、運動性および分泌の変化が関与する胃腸管の障害、例えば、過敏性腸症候群において、および、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、鎮痛剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静性イプノティック（sedative ipnotic）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）のような薬剤またはそれらの組み合わせの乱用による禁断症状の治療において用いることができる。また、これらは、月経前緊張症、性機能不全および低体温症の治療においても用いることができる。
【００２８】
５−ＨＴ１受容体に対して高アフィニティーを有するリガンドは、上記の症状の治療に対して治療的有用性を有することは明らかだろう。選択的５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストは、即効性抗鬱剤として作用すべきであることが示唆されている（P. Blier Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220）。
【００２９】
したがって、本発明は、治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３０】
特に、本発明は、鬱病（双極性鬱病、単極性鬱病、精神病的特徴、緊張病的特徴、憂鬱的特徴、非定型特徴または産後罹患のあるまたはない単発性または再発性大鬱病発作、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶などを含む一般的な病状から由来の鬱病、季節性情動障害および気分変調）、全般性不安および社会不安障害、パニック障害、統合失調症、精神病、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害および傷害後ストレス障害を含む不安障害、痴呆、記憶喪失障害および加齢記憶障害を含む記憶障害、拒食症および多食症を含む食事行動の障害、睡眠障害（ナルコレプシー、睡眠変調症、不眠症、睡眠時無呼吸症および日周期リズム障害を含む）、運動性障害、例えば、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経安定剤誘発パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー、痛み障害（特に、神経痛）、嘔吐および悪心、内分泌障害、例えば、高乳糖血症、血管痙攣（特に、脳血管痙攣）、小脳性運動失調症および高血圧、運動性および分泌の変化が関与する胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群の治療、および、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、鎮痛剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静性イプノティック（sedative ipnotic）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）のような薬剤またはそれらの組み合わせの乱用による禁断症状、月経前緊張症、性機能不全および低体温症の治療において用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は鬱病の治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３１】
本明細書で用いられる「治療」なる用語は、予防ならびに確定した兆候の緩和を含むことは理解できるだろう。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストが有益である障害、特に上記した障害、さらに特別には鬱病の治療方法であって、該治療を必要とする患者に安全かつ治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
他の態様において、本発明は、５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストが有益である障害、特に上記した障害、特に上記した障害、さらに特別には鬱病の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３４】
本発明の化合物の５−ＨＴ１Ｂ受容体に対するアフィニティーは、以下の放射性リガンド結合アッセイにより測定することができる。５−ＨＴ１Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞（４×１０７細胞／ｍｌ）をトリス緩衝液Ｍｇ２＋中で均一化し、１．０ｍｌのアリコートにて貯蔵する。０．４ｍｌの細胞懸濁液をトリスＭｇ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中の［３Ｈ］−５−ＨＴ（４ｎＭ）および試験薬と一緒に、３７℃で４５分間インキュベートする。各々の試験薬を１０種の濃度（０．０１ｍＭ〜０．３ｎＭの最終濃度）で、非特異的結合を０．０１ｍＭの５−ＨＴを用いて定めながら試験した。総アッセイ容量は０．５ｍｌである。インキュベーションをＴｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（０．３％のポリエチレンイミンで予備洗浄したフィルター）を用いて急速濾過することにより停止させ、放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーション計数により測定する。ｐＫｉ値を、反復最小二乗曲線適合プログラムから得るＩＣ５０から計算する。
【００３５】
放射性リガンド結合アッセイに従って試験されたすべての実施例で、５−ＨＴ１Ｂ受容体で、７．０より大きいｐＫｉを有し、その多くが８．０より大きいｐＫｉを示すことが見出された。
【００３６】
本発明の化合物の５−ＨＴ１Ｂ受容体に対する選択性は、当業者によく知られている結合アッセイ法を用いて測定することができる。試験した実施例の多くで、５−ＨＴ１Ｄ受容体およびＣＮＳ内の他の結合部位、特に、別の５−ＨＴ受容体サブタイプおよびドーパミン受容体よりも１０倍を超える選択性を有することが見出された。
【００３７】
本発明の化合物の固有の活性は、以下の方法に従って測定することができる。ヒト５−ＨＴ１Ｂ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、ＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ緩衝液中で均一化し、１ｍｌのアリコートにて貯蔵し、本質的には、Lazarenoら（Life Sci., 1993, 52, 449）の記載に従うが、少し改善して、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合研究を行う。１０６個の細胞からの膜を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＧＤＰ（１０μＭ）およびアスコルビン酸塩（０．２ｍＭ）の存在下、化合物と一緒にまたは無しで、３０℃で３０分間、予備インキュベートする。反応を、５０μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１００ｐｍ、アッセイ濃度）を添加することにより開始し、ついで、さらに３０分間３０℃でインキュベートする。非特異的結合を、膜に加える前に、非放射性標識ＧＴＰγＳ（２０μＭ）を用いて測定した。反応を、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂグレードフィルターを通して急速濾過することにより終了させ、ついで、５×１ｍｌを氷冷ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）／ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）緩衝液で洗浄する。放射活性を、液体シンチレーション分光計を用いて測定する。この方法は、以下、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイと称する。
【００３８】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを用いて、式（Ｉ）で示されるある種の化合物が種々のレベルの固有の有効性を示すことが見出され、これは、１．０の値がアゴニスト５−ＨＴにより誘発される最大限の応答を定義し、０．０がアンタゴニズムを定義し、負の値が逆アゴニズムを示す尺度により定義される。当該分野では、Ｇ蛋白結合受容体で作用する薬剤の固有の活性を表すことは困難であることが認識されている（Hoyer and Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, July 1993, [Vol. 14], page 270-275）。しかしながら、これらのリガンドは、この機能アッセイにより分類され、本発明の化合物は、インビボで有効な抗鬱剤であろうことが考えられる。本発明の好ましい化合物は、インビボで、５−ＨＴ１Ｂアンタゴニスト活性を示し、かかる化合物は、作用を迅速に発現するだろうことが考えられる。作用が迅速に発現することは、特に、抗鬱剤に関して有利である：ここに、「作用が迅速に発現する」なる用語は、治療的応答が、ＳＳＲＩのトリサイクリック抗鬱剤およびブスピロンに特有の約２１日またはそれ以上の期間とは対照的に、化合物の最初の投与から７日以内に見られることを意味する。
【００３９】
インビトロ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイにおいて０．５またはそれ未満の固有の活性を有する式（Ｉ）で示される化合物が、インビボで、よりアンタゴニズムに富む可能性が高いので、好ましい。本発明の特に好ましい化合物は、この機能アッセイにおいて、０．０〜０．３の範囲の固有の活性を有するか、または逆アゴニズムである。
【００４０】
本発明の化合物は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイにおける低い固有の活性と合わせて、５−ＨＴ１Ｂ受容体に対して高アフィニティーおよび選択性を示すという特に有利な特徴を有することが見出された。
【００４１】
本発明の化合物は、有利には、１つまたはそれ以上の治療剤、例えば、異なる抗鬱剤、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、トリサイクリック抗鬱剤および／またはドーパミン作用性抗鬱剤と同時に投与することができることは、当業者には明らかだろう。
【００４２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン（ondansetron）、グラニセトロン（granisetron）、メトクロプラミド（metoclopramide）を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン（sumatriptan）、ラウオルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン（yohimbine）、メトクロプラミドを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン（fluoxetine）、シタロプラム（citalopram）、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パロキセチン（paroxetine）、インダルピン（indalpine）、セルトラリン（sertraline）、ジメルジン（zimeldine）を含む。
【００４３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシン（venlafaxine）およびレボキセチン（reboxetine）を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なトリサイクリック抗鬱剤は、イミプラミン（imipramine）、アミトリプチリン（amitriptyline）、クロミプラミン（clomipramine）およびノルトリプチリン（nortriptyline）を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作用性抗鬱剤は、ブプロピオン（bupropion）およびアミネプチン（amineptine）を含む。
【００４４】
その組み合わせまたは組成の化合物は同時に（同じまたは異なる医薬処方で）、別個にまたは連続的に投与することができることは明らかだろう。
治療において式（Ｉ）で示される化合物を用いるために、該化合物は、通常、標準的な製薬技法に従って医薬組成物に処方されるだろう。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物も提供する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【００４６】
適当には、外界温度および大気圧で混合することにより調製できる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射または注入溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。一般的には、経口投与可能な組成物が好ましい。
【００４７】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤（例えば、糊化とうもろこしでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、錠剤滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはスターチグリコール酸ナトリウム）および適当な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬慣習でよく知られた方法に従ってコートすることができる。
【００４８】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油を含み得る）、保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）および、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を、適当な場合、緩衝塩および甘味剤を含有していてもよい。経口投与用の製剤は、適当には、活性化合物の放出を制御できるように処方することができる。
【００４９】
非経口投与に関して、液体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。注射用処方は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用し、所望により保存剤を添加して、単位剤形、例えばアンプルまたは多回用量に調製することができる。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態であってもよく、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元する粉末形態であってもよい。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物はビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解させ、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントはビヒクル中に溶解する。安定性を増強させるために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、水を減圧下で除去する。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、酸化エチレンに曝すことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００５０】
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、また、一般的には、１つまたはそれ以上の乳濁化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有するだろう。滴剤は、また、１つまたはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて処方することができる。また、これらは保存剤を含んでいてもよい。
また、本発明の化合物は、直腸組成物、例えば慣用的な坐剤基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸に処方することができる。
【００５１】
また、本発明の化合物は、貯蔵製剤として処方することもできる。かかる持続性処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によるか、または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶け難い塩として処方することができる。
【００５２】
鼻腔内投与に関して、本発明の化合物は、適当な計量または単回用量装置を介する投与用の溶液として、または、別法として、適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方することができる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口、バッカル、非経口、局所（眼および鼻投与を含む）、持続性薬剤または直腸投与用に処方してもよく、または吸引または吸入（口または鼻のいずれかを介する）による投与に適した形態であってもよい。
【００５３】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、眼、耳または鼻滴剤）の形態での局所投与用に処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤と一緒に処方することができる。眼に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いる滅菌方法で製造することができる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。
【００５４】
上記した障害の治療に用いる化合物の投与量は、障害の重度、患者の体重および他の同様の因子により、通常のように変化するだろう。しかしながら、一般的なガイドとして、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には１．０〜２００ｍｇであってもよく、かかる単位投与量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与することができる。かかる療法は、数週間または数ヶ月に及んでいてもよい。
【００５５】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を含む全ての刊行物は、出典明示して本明細書の一部に組み入れる。
以下の記載例および実施例を用いて本発明の化合物の調製法を説明する。
【００５６】
記載１
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−オキソコハク酸ジエチル（Ｄ１）
乾燥Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（５．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、室温で、アルゴン雰囲気下、５分にわたって、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）中のシユウ酸ジエチル（１０．５ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、２０分間維持し、ついで、（４−ブロモフェノキシ）酢酸エチル（１９．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。これを、撹拌しながら水（１５０ｍｌ）に加え、水層を分離した。Ｅｔ２Ｏ層を１ＭのＮａＯＨ溶液（２×１００ｍｌ）で抽出し、合した水溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、黄色油（２３．５ｇ、８７％）として標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ、推定されるケトおよびエノール形態の混合物ために非常に複雑であった。
【００５７】
記載２
５−ブロモベンゾフラン−２，３−重炭酸ジエチル（Ｄ２）
撹拌濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍｌ）を、室温で、アルゴン雰囲気下、１５分にわたってＤ１（２３．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）で処理し、６時間維持した。混合物を、注意深く、よく撹拌した氷／水（１０００ｍｌ）中に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して黄色油（１７．６ｇ、７９％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.48 (q, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.44 (t, 3H)
【００５８】
記載３
５−ブロモベンゾフラン−２，３−重炭酸（Ｄ３）
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のＤ２（１７．６ｇ、５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下で２時間加熱還流し、ついで、冷却し、減圧下で約２００ｍｌに濃縮した。水性混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ついで、過剰の濃ＨＣｌに加え、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体（１２．２ｇ、８２％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ 13.4 (br s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H)
【００５９】
記載４
５−ブロモベンゾフラン−３−カルボン酸（Ｄ４）
微粉末化したＤ３（９．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら融点以上（＞２５０℃）にゆっくりと加熱し、この時点で暗褐色油を観測して、脱炭酸した。加熱をガスの発生が止まるまで（０．２５時間）続け、ついで、混合物を冷却した。残渣を１ＭのＮａＯＨ溶液（１２０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で処理し、０．５時間よく撹拌した。水層を単離し、濾過し、ついで、濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体（５．９ｇ、７２％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ 13.23 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H)
【００６０】
記載５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ブロモベンゾフラン−３−カルボキサミド（Ｄ５）
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＤ４（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、オキサリルクロライド（１．９ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）で処理し、室温で３時間維持し、ついで、減圧下で濃縮して、黄色固体として酸クロライドが残った。これをＤＣＭ（１００ｍｌ）中に再溶解し、１０分にわたって、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液１１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温に１．５時間加温し、ついで、１ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣を１：１のＥｔＯＡｃ：６０〜８０ペトロールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体（３．２５ｇ、８１％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋２６８／２７０。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.16 (s, 6H)
【００６１】
記載６
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（Ｄ６）
乾燥トルエン（５０ｍｌ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で０．５時間撹拌し、ついで、乾燥トルエン（５０ｍｌ）中のＤ５（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液、ｃｉｓ−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（Org. Prep. Proc. 1976, 8, 19）（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を１００℃で２４時間加熱し、ついで、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＭのＨＣｌと一緒によく撹拌した。酸層を単離し、Ｋ２ＣＯ３を添加して塩基性化し、ＥｔＯＡｃで処理した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して淡黄色油（２．７ｇ、５８％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋３９２。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.45-7.20 (m, 7H), 7.04 (dd, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.44 (br d, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.13 (d, 6H)
【００６２】
記載７
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（Ｄ７）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のＤ６（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１０％のＰｄ−Ｃ（１００ｍｇの乾燥粉末）およびシクロヘキサン（５ｍｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下で３時間加熱した。混合物を冷却し、キーゼルゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して橙色ガム（０．３３ｇ、９５％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.51 (br d, 2H), 3.33-3.18 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.65 (t, 2H), 1.35 (d, 6H)
【００６３】
記載８
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（Ｄ８）
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＤ７（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖの水溶液０．５５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、５分にわたって、ＮａＣＮＢＨ３（０．１３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に３時間維持し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出する天然アルミナのクロマトグラフィーに付して、淡黄色油（０．２２ｇ、６１％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋３１６。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 3.46 (br d, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.62 (t, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (d, 6H)
【００６４】
記載９
ｃｉｓ−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（Ｄ９）
ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中のＤ８（０．１９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＨ溶液（７ｍｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下で８時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮して、橙色半固体が残った。これをＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に再溶解させ、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）で処理し、８時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を過剰の１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して橙色油（０．１６ｇ、８４％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (dd, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, 6H)
【００６５】
記載１０
ｃｉｓ−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（Ｄ１０）
Ｄ６から、記載９、ついで、記載７と同様の方法に従って、黄色油として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (br d, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.16 (d, 6H)。ＮＨは観測されなかった。
【００６６】
記載１１
Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−ビフェニルアミン（Ｄ１１）
ｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍｌ）中の２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホニルアジド（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、６時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣を、３０％のＥｔＯＡｃ／６０〜８０ペトロールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（１．７０ｇ、４６％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)
【００６７】
記載１２
２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−ビフェニルアミン（Ｄ１２）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＤ１１（１．７０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、８時間加熱還流し、ついで、減圧下で約２０ｍｌの容量に濃縮した。水性残渣をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣を、４０％のＥｔＯＡｃ／６０〜８０ペトロールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付してベージュの固体（０．９８ｇ、８０％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.75 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
【００６８】
記載１３
（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（Ｄ１３）
アセトン（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（ＷＯ９９／４３７６３の調製３．１）（１４．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１３．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）で処理し、６時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して白色固体（２１．７ｇ、１００％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 1.30 (t, 3H)
【００６９】
記載１４
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾフラン−３−カルボキサミド（Ｄ１４）
（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（Ｄ１３）から、記載１〜６と同様の方法に従って、淡黄色油として標題化合物を調製した。ＭＨ＋４１０。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.45-7.18 (m, 7H), 3.90 (s, 2H), 3.27 (br, d, 2H), 3.19 (s, 6H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.11 (d, 6H)
【００７０】
記載１５
ｃｉｓ−６−フルオロ−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（Ｄ１５）
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾフラン−３−カルボキサミド（Ｄ１４）から、記載７〜９と同様の方法に従って、黄色油として標題化合物を調製した。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (d, 6H)
【００７１】
記載１６
ｃｉｓ−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（Ｄ１６）
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾフラン−３−カルボキサミド（Ｄ１４）から、記載９、ついで、記載７と類似の方法に従って、ベージュの固体として標題化合物を調製した。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.14 (d, 6H)。ＮＨは観測されなかった。
【００７２】
記載  １７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（Ｄ１７）
５−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸（J. Chem. Soc. 1967, 20, 2084）から、記載５と類似の方法を用いて、無色の油（９７％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 2.97 (br s, 6H)
【００７３】
記載１８
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（Ｄ１８）
乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、４０℃で４０分間、超音波処理に付し、ついで、Ｄ１８（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペライジン（０．６４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を２４時間加熱還流し、ついで、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％のＫ２ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、褐色ガラス（０．７２ｇ、６５％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋３１８。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.10 (m, 8H), 2.38 (t, 2H), 1.18 (d, 6H)。ＮＨは観測されなかった。
【００７４】
記載１９
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（Ｄ１９）
Ｄ１８から、記載８と同様の方法を用いて、褐色ガラス（８９％）として標題化合物を調製した。ＭＨ＋３３２。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.14 (br s, 6H), 2.63 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.20 (d, 6H)
【００７５】
記載２０
ｃｉｓ−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチル（Ｄ２０）
Ｄ１９から、記載９と同様の方法を用いて、白色結晶性固体（８２％）として標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.21 (d, 6H)
【００７６】
記載２１
ｃｉｓ−メチル−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（Ｄ２１）
Ｄ１８から、記載９と同様の方法を用いて、褐色ガラス（７７％）として標題化合物を調製した。ＭＨ＋３０５。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.18 (d, 6H)
【００７７】
記載２２
５−アミノ−２−（４−シアノフェニル）−３−メチルピリジン（Ｄ２２）
１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の５−アミノ−２−クロロ−３−メチルピリジン（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０．２５時間、アルゴンを通気することにより脱気し、ついで、４−シアノフェニルボロン酸（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間９０℃に加熱した。溶液を冷却し、５０％の容量に濃縮し、ついで、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を１ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）と一緒に撹拌し、ついで、酸層を分離し、固体Ｋ２ＣＯ３を添加して塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を１：１のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付してベージュの固体（５５ｍｇ、１７％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋２１０。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 1H), 7.71 and 7.62 (AB, 4H), 6.90 (d, 1H), 3.77 (br s, 2H), 2.98 (s, 3H)
【００７８】
記載２３
１−アセチル−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）インドリン（Ｄ２３）
１−アセチル−５−ブロモインドリンから、Ｄ１８と類似の方法を用いて、黄色固体（９２％）として標題化合物を調製した。ＭＨ＋２７４。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.17 (t, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.15 (d, 6H)。ＮＨは観測されなかった。
【００７９】
記載２４
１−アセチル−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）インドリン（Ｄ２４）
Ｄ２３から、記載８に記載の方法に従って、ついで、ＥｔＯＡｃから再結晶して、黄色固体（７７％）として標題化合物を調製した。ＭＨ＋２８８。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 6.57-6.62 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.22 (br d, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.00 (d, 6H)
【００８０】
記載２５
５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）インドール（Ｄ２５）
２ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）中のＤ２４（７．４７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で２時間加熱した。冷却して、混合物を塩基性化（Ｋ２ＣＯ３）し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて淡黄色油を得、これをトルエン（１００ｍｌ）中に再溶解させ、１０％のＰｄ−Ｃ（６００ｍｇ）で処理し１６時間加熱還流した。さらなる触媒（６００ｍｇ）を加え、１６時間加熱を続けた。混合物をキーゼルゲル（kieselguhr）を通して濾過し、残渣を、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色固体（３．１８ｇ、５０％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋２４４。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.07 (br s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 3.37 (dd, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.40-2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.15 (d, 6H)
【００８１】
記載２６
４−（イミダゾール−１−イル）−３−メチルアニリン（Ｄ２６）
１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（J. Med. Chem. 1994, 37(4), 467）（１．２８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（３ｍｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（５０ｍｇ）の混合物を、１８時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンでトリチュレートして、淡黄色粉末（０．９８ｇ、９０％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋１７４。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.52-6.60 (m, 2H), 3.76 (br s, 2H), 2.04 (s, 3H)
【００８２】
記載２７
１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｄ２７）
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロトルエン（０．７５ｇ、４．８ｍｍｏｌｅ）、ピペラジン（０．５４ｇ、６．２ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌｅ）およびテトラブチルアンモニウムヨウダイド（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物を、１２０℃で５時間加熱した。ついで、冷却した混合物を、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、抽出（ＤＣＭ×２）した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して黄色固体（０．７７ｇ、７２％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋２２２。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.04 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 2.98-3.12 (m, 9H), 2.37 (s, 3H)
【００８３】
記載２８
４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル（Ｄ２８）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＤ２７（１．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、メチルクロロギ酸メチル（０．５１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下した処理した。４時間後、混合物を、希Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて黄−橙色固体（１．０９ｇ、８６％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋２８０。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
【００８４】
記載２９
４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル（Ｄ２９）
Ｄ２８（１．０５ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）から、記載２６と同様の方法を用いて淡黄色粉末（０．７３ｇ，７２％）として標題化合物を調製した。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 6.81 ( d, 1H), 6.48-6.57 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (m, 6H), 2.76 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【００８５】
実施例１
ｃｉｓ−Ｎ−［３−クロロ−２−フルオロフェニル］−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（Ｅ１）
【化１２】
2004527516.tif 000014
トルエン（４ｍｌ）中の３−クロロ−２−フルオロアニリン（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ溶液０．２２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間維持し、ついで、トルエン（３ｍｌ）中のＤ９（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、ついで、１０％のＮａ２ＣＯ３溶液（３０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣を０〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して淡黄色油（４０ｍｇ、６０％）として標題化合物を得た。これを、白色固体としてＨＣｌ塩に変換した。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.44-8.35 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 3.49 (br d, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (d, 6H).  MH+416
【００８６】
以下の実施例を、Ｅ１の方法と同様の方法により、適当なアニリンおよびベンゾフランエステル（Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１５またはＤ１６）を用いて調製した。
【表１】
2004527516.tif 000015
【００８７】
【表２】
2004527516.tif 000016
【００８８】
実施例１６
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（Ｅ１６）
【化１３】
2004527516.tif 000017
Ｄ２０およびＤ２９から、実施例１と同様の方法を用いて、淡黄色固体（２０％）として標題化合物を調製した。ＭＨ＋５３６。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.90 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (m, 6H), 2.82 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 2.34 (m, 8H), 1.20 (m, 6H)
【００８９】
以下の実施例を、Ｅ１の方法と同様の方法により、適当なアニリンおよびベンゾチオフェンエステル（Ｄ２０またはＤ２１）を用いて調製した。
【表３】
2004527516.tif 000018
【００９０】
実施例２３
ｃｉｓ−３−［２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニル］−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（Ｅ２３）
【化１４】
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ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＤ２７（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０〜１５℃で、アルゴン雰囲気下、臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍの溶液、１．３５ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加え、混合物をアルゴン雰囲気下で、１０〜１５℃に維持しながら３０分間撹拌した。黄色の沈殿物にＤＣＭ（２０ｍｌ）中の塩化２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル（塩化チオニルで処理することによりカルボン酸から調製した：ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（６８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、２時間撹拌し続けた。混合物を２ＭのＨＣｌ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）で処理し、激しく撹拌し、ついで、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。５〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに、ついで、分取ＨＰＬＣ（Biotage FLEX）に付して、黄色固体（３６ｍｇ、３％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋５２０。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 3.53 (br d, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (d, 6H)
【００９１】
実施例２４
ｃｉｓ−１−メチル−３−［２’−メチル−４’−（５−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル）−１、１’−ビフェニル−４−カルボニル］−５−（３、４、５−トリメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＥ２３（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（０．００５ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、２時間撹拌し続けた。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて黄色固体を得た。化合物の高不溶性のために分取ＨＰＬＣは機能しながったが、化合物は熱ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨから結晶化できることが見出された。結晶を水で、ついで、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して黄色固体（５ｍｇ、２０％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋５３４ＨＰＬＣ、９０％を超える純度。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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