(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表されるデラムシクラン・フマル酸塩を含有する錠剤に関し、該錠剤は、デラムシクラン・フマル酸塩５０質量％（総質量に対して）以上、結合剤５〜２０質量％、平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース５〜２０質量％、崩壊剤１〜１０質量％、滑沢剤０.５〜４質量％、抗接着剤０.５〜４質量％及び賦形剤０〜３０質量％を含有する。デラムシクラン・フマル酸塩は、公知の抗不安有効成分である。【化１】2006526603.tif 000018
2006526603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006526603.tif 000016
で表されるデラムシクラン・フマル酸塩を含有する錠剤であって、該錠剤は、デラムシクラン・フマル酸塩５０質量％（総質量に対して）以上、結合剤５〜２０質量％、平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース５〜２０質量％、崩壊剤１〜１０質量％、滑沢剤０.５〜４質量％、抗接着剤０.５〜４質量％及び賦形剤０〜３０質量％を含有することを特徴とする、デラムシクラン・フマル酸塩含有錠。
【請求項２】
デラムシクラン・フマル酸塩５０〜８８質量％、好ましくは５０〜７８質量％を含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
結合剤として、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液糖、ガーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、プレゲル化デンプン又は糖ミツを含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
結合剤としてポリビニルピロリドンを含有する、請求項３記載の錠剤。
【請求項５】
結合剤５〜１２質量％を含有する、請求項３又は４記載の錠剤。
【請求項６】
結合剤６〜９質量％を含有する、請求項５記載の錠剤。
【請求項７】
平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース５〜１５質量％を含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項８】
平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース６〜９質量％を含有する、請求項７記載の錠剤。
【請求項９】
崩壊剤として、デンプン、好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又は小麦のデンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース又は架橋ポリビニルピロリドン又はその混合物を含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項１０】
崩壊剤としてナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する、請求項９記載の錠剤。
【請求項１１】
崩壊剤２〜８質量％を含有する、請求項９又は１０記載の錠剤。
【請求項１２】
崩壊剤３〜５質量％を含有する、請求項１１記載の錠剤。
【請求項１３】
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油又は糖エステルを含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項１４】
滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項１３記載の錠剤。
【請求項１５】
滑沢剤０.５〜２質量％を含有する、請求項１３又は１４記載の錠剤。
【請求項１６】
滑沢剤１.０〜１.５質量％を含有する、請求項１５記載の錠剤。
【請求項１７】
抗接着剤としてコロイド状二酸化ケイ素を含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項１８】
コロイド状二酸化ケイ素０.５〜２質量％を含有する、請求項１７記載の錠剤。
【請求項１９】
コロイド状二酸化ケイ素１.０〜１.５質量％を含有する、請求項１８記載の錠剤。
【請求項２０】
賦形剤として、粒径少なくとも５０μmを有する微結晶性セルロース又はコロイド状二酸化ケイ素を含有する微結晶性セルロースを含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項２１】
賦形剤１０〜３０質量％を含有する、請求項２０記載の錠剤。
【請求項２２】
賦形剤２０〜３０質量％を含有する、請求項２１記載の錠剤。
【請求項２３】
有効成分として、式（II）
【化２】
2006526603.tif 000017
で表される(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-(−)-３-(２-N,N-ジメチルアミノエチル)-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-オン-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）０.２質量％以下を含有する式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-ジメチルアミノエトキシ-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）を含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項２４】
請求項１記載のデラムシクラン・フマル酸塩含有錠を製造する方法であって、デラムシクラン・フマル酸塩５０質量％（錠剤の総質量に対して）以上を、結合剤５〜２０質量％の溶液中に懸濁化した、平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース５〜２０質量％にて造粒し；得られた顆粒を、崩壊剤１〜１５質量％、滑沢剤０.５〜４質量％、抗接着剤０.５〜４質量％及び結合剤０〜３０質量％と共に均質化し；及び、その後、混合物を打錠することを特徴とする、デラムシクラン・フマル酸塩錠の製法。
【請求項２５】
水、エタノール又はイソプロパノールにて形成された結合剤溶液を使用する、請求項２４記載の製法。
【請求項２６】
デラムシクラン・フマル酸塩５０質量％（錠剤の総質量に対して）以上を、６〜９質量％ポビドン水溶液中に懸濁化した、平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース６〜９質量％にて造粒し；このようにして得られた顆粒を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース３〜５質量％、ステアリン酸マグネシウム１〜１.５質量％、コロイド状二酸化ケイ素１〜１.５質量％及び平均粒径５０μm以上を有する微結晶性セルロース２０〜３０質量％と共に均質化し；及び混合物を打錠する、請求項２４又は２５記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高有効成分含量のデラムシクラン・フマル酸塩錠及びその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-ジメチルアミノエトキシ-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）（以下、デラムシクラン・フラム酸塩と称する）は、抗不安薬の有益な有効成分であることが知られている（英国特許第2,065,122号；ヨーロッパ特許第1,052,245号）
【０００３】
この有効成分の調製及び該成分を含有する医薬組成物は、英国特許第2,065,122号に記載されている。
【０００４】
デラムシクラン・フマル酸塩は、白色の結晶性粉末であり、実際的経験によれば、この粉末は極めて不都合な打錠特性を有する。
【０００５】
デラムシクラン・フマル酸塩の下記の特性は、錠剤調製の観点からは、非常に不都合である：
−弱い凝集力；
−大きい弾性；
−強い接着力；
−小さい水への溶解度。
【０００６】
デラムシクラン・フマル酸塩の弱い凝集力のため、有効成分粒子を圧縮する際、許容できる錠剤強さが得られない。デラムシクラン・フマル酸塩300 mgを、偏心プレス装置の直径１０mmの金型キャビティーに充填し、ついで、圧縮力５〜４０kNで圧縮する場合、得られる錠剤の粉砕強さは１０Ｎを越えない。好適な圧縮性物質の場合、達成される粉砕強さは100Ｎ以上である。
【０００７】
有効成分の高度の弾性挙動は、圧縮力の作用下では、デラムシクラン・フマル酸塩粒子の容積は低減され、一方、もはや圧縮力が作用されなくなった際には、粒子は、有意な程度まで元の形状を回復し、この弾性の回復のため、圧縮の間に粒子の間で形成された結合が崩壊されることを意味する。前記の結合の崩壊は、錠剤内で形成された最大力作用面に沿って起こり、これにより、錠剤構造の積層が生ずる。小さい弾性を有する都合のよい圧縮性物質の場合には、錠剤の内部構造は均質であり、積層構造は形成されない。
【０００８】
低い錠剤粉砕強さ及び積層は、多量の結合剤を使用することによって解消される。しかし、多量の結合剤は、水性媒体中における崩壊時間を過剰な程度まで延長させ、さらに、有効成分の溶解を減速させる。従って、不適切な品質の錠剤が得られることになる。
【０００９】
デラムシクラン・フマル酸塩の強力な接着特性のため、一方では、圧縮の間に、錠剤の側部と金型の壁との間で、大きな摩擦力が生じ、これにより、錠剤を金型から取出す際に、錠剤の損傷が生ずる。他方、錠剤はパンチの表面に粘着し、これにより、錠剤の表面が一様でないものとなる。この欠点は、基本的には、多量の滑沢剤を添加することによって解消される。しかし、この対策は重大な欠点を有する。すなわち、錠剤の強さを望まれていない程度まで低減し、疎水性のため、水性媒体中における錠剤の崩壊をかなり減速させ、また、有効成分の溶解を減速させ、これらの理由から不適切な品質の錠剤が得られる。
【００１０】
デラムシクラン・フマル酸塩の小さい水への溶解度に加えて、弱い凝集特性は、必要とされる多量の結合剤だけでなく、滑沢剤の使用が、有効成分の迅速な溶解を不可能にするため、さらに問題である。
【００１１】
上述の問題のため、英国特許第2,065,122号に記載された錠剤処方は、デラムシクラン・フマル酸塩錠の工業的規模での製造には不向きである。
【００１２】
英国特許第2,065,122号に記載された錠剤処方は、特に、有効成分含量５０質量％以上を有するデラムシクラン・フマル酸塩錠の製造には不向きである。しかし、製造者及び患者の両方にとって、このような高有効成分含量を有する錠剤は好ましい。製造者の観点からは、錠剤の質量が小さければ小さいほど、必要な添加剤は少なく、作業時間は短く、バッチサイズは大きく、分析テストは少なく、すなわち、製造コストが低いことになる。患者にとっては、錠剤が小さいほど、飲み込みやすくなり、これにより、患者のコンプライアンスが改善される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、有効成分含量５０質量％以上を有し、錠剤に容易に圧縮成形されるデラムシクラン・フマル酸塩錠を開発することにある。
【００１４】
本発明の他の目的は、このような錠剤の調製に適する方法を開発することにある。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2006526603.tif 000003
で表されるデラムシクラン・フマル酸塩を含有する錠剤に関し、該錠剤は、デラムシクラン・フマル酸塩５０質量％（総質量に対して）以上、結合剤５〜２０質量％、平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース５〜２０質量％、崩壊剤１〜１０質量％、滑沢剤０.５〜４質量％、抗接着剤０.５〜４質量％及び賦形剤０〜３０質量％を含有する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、造粒用液体中において、粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロースを使用する場合、このような微結晶性セルロースが、デラムシクラン・フマル酸塩粒子の表面上で層を形成し、これにより、顆粒の接着特性を低減するとの知見に基づくものである。このようにして、錠剤において要求される滑沢剤及び抗接着剤の量は低減され、このようにして、好適な強さを有する非粘着性の錠剤が製造される。本発明による錠剤は、良好な物理的強さを有し、水性媒体中において、容易かつ迅速に崩壊し、含まれる有効成分が直ちに溶解する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明による錠剤のデラムシクラン・フマル酸塩含量は、５０〜８８質量％、好ましくは５０〜７８質量％である。
【００１８】
本発明の好適な具体例によれば、有効成分として、式（II）
【化２】
2006526603.tif 000004
で表される(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-(−)-３-(２-N,N-ジメチルアミノエチル)-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-オン-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）０.２質量％以下を含有する式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-ジメチルアミノエトキシ-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）を含有する錠剤が提供される。このような、高純度のデラムシクラン・フマル酸塩は、ヨーロッパ特許第1,052,245号に記載されている。
【００１９】
本発明のデラムシクラン・フマル酸塩錠は、錠剤を製造する目的にとって好適な各種の結合剤を含有できる。このような結合剤は、例えば、米国薬局方の国民医薬品集の章に開示されている（USP23/NF18, 第2206頁（United States Pharmacopeia Convention, Inc., (1995））。このように、結合剤として、好ましくは、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液糖、ガーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、プレゲル化デンプン又は糖ミツ、特に、ポリビニルピロリドン（ポビドン）又はビニルピロリドン及び酢酸ビニルの共重合体（コポビドン）が使用される。
【００２０】
本発明による錠剤は、結合剤５〜２０質量％（錠剤の総質量に対して）、好ましくは５〜１２質量％、特に６〜９質量％を含有する。
【００２１】
結合剤を溶解させるために使用される造粒用液体は、好ましくは、水、エタノール、イソプロパノール又は前記溶媒を各種の割合で含有するその混合物である。平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロースを、造粒用液体に懸濁化し、その後直ちに、さらに添加剤を加えることなく、直接、前記造粒用懸濁液を使用して、有効成分の粉末を造粒する。造粒は湿式造粒法によって行われ、これにより、高剪断ミキサーにおいて、有効成分の粉末に前記造粒用懸濁液を添加する。他の方法によれば、造粒は、スプレー法によって行われ、これにより、流動スプレー装置において、上記造粒用液体が有効成分の粉末にスプレーされる。
【００２２】
平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロースは、一般にNo. 105で表示される。最も頻繁に使用される市販製品は、Avicel 105、Vivapur 105及びElcema 105である。製造者のカタログでは、不活性キャリヤーとして、又は懸濁液及び座剤の製造において、沈降を防止するために有用な添加剤として、この種の微結晶性セルロースを使用することを推奨している。
【００２３】
現在では、錠剤の製造において、平均粒径少なくとも５０μmを有する微結晶性セルロースが使用されている。平均粒径５０μmを有する微結晶性セルロースは、一般にNo. 101で表され、平均粒径９０〜100μmを有する微結晶性セルロースは、一般にNo. 102で表される。
【００２４】
当該分野の現状によれば、各種の微結晶性セルロースは、該微結晶性セルロースを、有効成分及び任意に粉末状の他の添加剤と混合し、その後、粉末混合物を、圧縮による打錠に供することによって使用される。粉末混合物の流動性及び／又は圧縮性が適切なものでない場合には、湿式造粒法を使用し、これにより、結合剤溶液にて粉末混合物を造粒し及び／又は結合剤を粉末として使用して、粉末混合物を好適な溶媒によって造粒し、顆粒を乾燥し、篩通しし、滑沢剤と混合し、錠剤に打錠する。直接圧縮技術の場合は、一般に、平均粒径少なくとも９０μmを有する微結晶性セルロース使用する。湿式造粒法の場合、一般に、平均粒径５０μmを有する微結晶性セルロースを適用する。最近では、コロイド状二酸化ケイ素約２質量％を含有する微結晶性セルロースが使用されている。この微結晶性セルロースは、ケイ化微結晶性セルロースと称されており、商品名Prosolvとして市販されている。
【００２５】
造粒用液体に懸濁化され、かつ造粒のために使用される平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロースが、デラムシクラン・フマル酸塩有効成分（錠剤への圧縮は極めて困難である）の打錠特性の改善に適していることは、従来技術には開示されておらず、新規である。
【００２６】
上記の如く調製されたデラムシクラン・フマル酸塩を含有する顆粒を、その後、崩壊剤、滑沢剤、抗接着性添加剤及び／又は充填剤と混合し、このようにして得られた均質化混合物を打錠する。
【００２７】
このような目的のために医薬組成物において一般的に使用されている崩壊剤成分、例えば、各種のデンプン、好ましくは、コーンスターチ、ジャガイモ又は小麦デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース又は架橋ポリビニルピロリドン又はその混合物、特にナトリウムカルボキシメチルセルロースが使用される。
【００２８】
錠剤の崩壊剤含量は、錠剤の総質量に対して、１〜１０質量％、好ましくは２〜８質量％、特に３〜５質量％である。
【００２９】
この目的のために医薬組成物において一般的に使用される滑沢剤成分として、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油又は糖エステル、特にステアリン酸マグネシウムが使用される。
【００３０】
滑沢剤含量は、錠剤の総質量に対して、０.５〜４質量％、好ましくは０.５〜２質量％、特に好ましくは１.０〜１.５質量％である。
【００３１】
この目的のために医薬組成物において一般的に使用される抗接着剤成分として、好ましくはタルク、コロイド状及び／又は微細化二酸化ケイ素、特にコロイド状二酸化ケイ素が使用される。
【００３２】
抗接着剤の量は、錠剤の総質量に対して、０.５〜４質量％、好ましくは０.５〜２質量％、特に１.１〜１.５質量％である。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、賦形剤として、好ましくは微結晶性又は粒径少なくとも５０μmを有するセルロース又はケイ化微結晶性セルロースを含有する。
【００３４】
賦形剤の量は、錠剤の総質量に対して、０〜３０質量％、好ましくは１０〜３０質量％、特に２０〜３０質量％である。
【００３５】
本発明の他の態様によれば、デラムシクラン・フマル酸塩含有錠を製造する方法であって、デラムシクラン・フマル酸塩５０質量％以上（錠剤の総質量に対して）を、結合剤５〜２０質量％の溶液中に懸濁化した、平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース５〜２０質量％にて造粒し；得られた顆粒を、崩壊剤１〜１５質量％、滑沢剤０.５〜４質量％、抗接着剤０.５〜４質量％及び結合剤０〜３０質量％と共に均質化し；及び、その後、混合物を打錠することを特徴とするデラムシクラン・フマル酸塩錠の製法が提供される。
【００３６】
本発明の方法の好適な実施形態によれば、デラムシクラン・フマル酸塩５０質量％（錠剤の総質量に対して）以上の造粒は、結合剤５〜１０質量％の水溶液中に懸濁化した、平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース５〜１０質量％を使用して行われる。造粒用懸濁液の組成は、一般的に使用される造粒用液体と同様に決定され、高剪断造粒の場合には、懸濁液は、なお容易に取り扱われるものでなければならず、一方、流動スプレー造粒の場合には、好適にスプレーされるものでなければならない。結合剤の濃度の決定も、当業者の知識に属するものである。微結晶性セルロースの量は、造粒用液体の総質量に対して５〜２０％である。
【００３７】
本発明の方法の好適な実施形態によれば、水、エタノール又はイソプロパノールにて形成された結合剤溶液が使用される。
【００３８】
造粒及び打錠工程は、上記の如く調製された造粒用懸濁液を使用し、医薬工業の一般的方法によって実施される。
【００３９】
本発明の方法の特に好適は実施形態によれば、デラムシクラン・フマル酸塩５０質量％（錠剤の総質量に対して）以上を、６〜９質量％ポビドン水溶液中に懸濁化した、平均粒径３０μm以下を有する微結晶性セルロース６〜９質量％にて造粒し；このようにして得られた顆粒を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース３〜５質量％、ステアリン酸マグネシウム１〜１.５質量％、コロイド状二酸化ケイ素１〜１.５質量％及び平均粒径５０μm以上を有する微結晶性セルロース２０〜３０質量％と共に均質化し；及び混合物を打錠することができる。
【００４０】
本発明の錠剤は、好適な粉砕強さを有し、フィルムコーティング法（物理的応力が非常に大きい）において特に好適に使用される。錠剤のフィルムコーティングは、医薬工業において公知の方法によって行われる。このように、この目的のため、例えば、商品名Opadryとして市販されているフィルムコーティング組成物を使用でき、これにより、フィルムコーティング重合体として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Opadry I及びOpadry II）又はポリビニルアルコール（Opadry II HP）が適用される。
【００４１】
本発明のさらなる詳細については、下記の実施例において理解されるであろう。ただし、本発明の保護の範囲は、該実施例に限定されない。
【実施例１】
【００４２】
コポビドン245ｇを水1500 mlに溶解し、その後、該溶液に、平均粒径３０μm以下を有するNo. 105タイプの微結晶性セルロース 245ｇを分散させることによって造粒用溶液を調製した。
【００４３】
Glatt WSG 1タイプの流動造粒装置の容器に、デラムシクラン・フマル酸塩1470ｇを導入し、温度４０℃を有する空気流によって有効成分を流動状態に維持し、その後、上記のようにして得られた造粒用溶液を、約４５分間で、粉末にスプレーすることによって顆粒を調製した。生成した顆粒を乾燥し、孔サイズ１mmを有する篩で篩通しした。
【００４４】
このようにして得られた顆粒224ｇに、崩壊剤としてナトリウムカルボキシメチルセルロース２４ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム４.０ｇ及び賦形剤としてProsolv SMCC 90（平均粒径100μmを有し、コロイド状二酸化ケイ素２質量％を含有する微結晶性セルロース）３５ｇを添加した。このようにして得られた均質化混合物を、Fette E XIタイプのプレス装置で打錠して、重さ160 mg及び直径８mmを有する両凸形錠剤とした。錠剤のデラムシクラン塩基含量は60.7 mgであり；錠剤のデラムシクラン・フマル酸塩含量は52.5質量％であった。
【００４５】
打錠の間、パンチ又は錠剤の表面上では、粘着性は全く観察されなかった。破壊された（粉砕された）錠剤の内部表面は均質であり、積層部分は存在しない。
【００４６】
ヨーロッパ薬局方の方法による錠剤の臨界パラメーターの測定において、下記の結果が得られた。
【表１】
2006526603.tif 000005
【００４７】
ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）の要件を考慮すると、実施例１に従って調製したデラムシクラン・フマル酸塩錠の品質は極めて好適であった。
【００４８】
ヨーロッパ薬局方の要件は下記のとおりである：
錠剤パラメーター                    Ph. Eur.の規格        
錠剤の重さの偏差：
８０mg未満                        ±１０％  
８０〜250 mg                       ±７.５％
250 mgより大                      ±５％
錠剤の有効成分：
公称値                              ±５％
有効成分含量の偏差：
平均値                              ±１５％
崩壊時間                                最大１５分
破砕性                                  最大１％
錠剤の強さ*                            規格なし
有効成分の溶解性                       一般的規格なし* 
＊：最も過酷な要件：有効成分の８５％以上が１５分間内に溶解しなければならない。
（生物学的利用能及び生物学的等価性の検討に関するガイダンスのためのメモ，EMEA（欧州医薬品審査庁），1999）
テスト方法：
４局ヨーロッパ薬局方
2.9.1 錠剤及びカプセルの指定
2.9.3 固体剤形の溶出試験法
2.9.7 素錠の破砕性
2.9.8錠剤の粉砕抵抗性
【実施例２】
【００４９】
下記の表２に示す組成を有する顆粒を、実施例１による顆粒から調製し、その後、直ちに、均質化混合物を、Fette E XIプレス装置において打錠して、質さ160 mg及び直径８mmを有する両凸形錠剤とした。錠剤のデラムシクラン塩基含量は60.7 mgであり、錠剤のデラムシクラン・フマル酸塩含量は52.5 mgであった。
【表２】
2006526603.tif 000006
【００５０】
打錠の間、パンチ又は錠剤の表面上では、粘着性は全く観察されなかった。破壊された（粉砕された）錠剤の内部表面は均質であり、積層部分は存在しない。
【００５１】
ヨーロッパ薬局方の方法による錠剤の臨界パラメーターの測定において、下記の結果が得られた。
【表３】
2006526603.tif 000007
【００５２】
ヨーロッパ薬局方の関連する規格を考慮すると、実施例２に従って調製したデラムシクラン・フマル酸塩錠の品質は極めて好適であった。
【実施例３】
【００５３】
デラムシクラン・フマル酸塩1470ｇを、Glatt WSG 1タイプの流動造粒装置の容器に導入し、温度４０℃を有する空気流にて、有効成分を流動条件下に維持することによって顆粒を調製した。下記の表４に示す組成を有する造粒用液体を、粉末にスプレーした。このようにして得られた顆粒を乾燥し、孔サイズ１mmの篩で篩通しした。
【表４】
2006526603.tif 000008
【００５４】
上記の顆粒から、下記の表５に示す組成を有する均質化混合物を調製した。均質化混合物を、Fette E XIプレス装置において打錠して、質さ160 mg及び直径８mmを有する両凸形錠剤とした。錠剤のデラムシクラン塩基含量は60.7 mgであり、錠剤のデラムシクラン・フマル酸塩含量は52.5質量％であった。
【表５】
2006526603.tif 000009
【００５５】
打錠の間、パンチ又は錠剤の表面上では、粘着性は全く観察されなかった。破壊された（粉砕された）錠剤の内部表面は均質であり、積層部分は存在しない。
【００５６】
ヨーロッパ薬局方の方法による錠剤の臨界パラメーターの測定において、下記の結果が得られた。
【表６】
2006526603.tif 000010
【００５７】
ヨーロッパ薬局方の関連する規格を考慮すると、実施例３に従って調製したデラムシクラン・フマル酸塩錠の品質は極めて好適であった。
【実施例４】
【００５８】
水1000 mlにポビドンK30タイプのポリビニルピロリドン175ｇを溶解し、この溶液に、平均粒径３０μm以下を有するNo. 105タイプの微結晶性セルロース175ｇを分散させることによって造粒用溶液を調製した。
【００５９】
デラムシクラン・フマル酸塩1453ｇを、Glatt WSG 1タイプの流動造粒装置の容器に導入し、温度４０℃を有する空気流にて、有効成分を流動条件下に維持することによって顆粒を調製した。その後、上記の造粒用液体を、約３０分間で、粉末にスプレーした。このようにして得られた顆粒を乾燥し、孔サイズ１mmの篩で篩通しした。
【００６０】
このようにして得られた顆粒から、下記の表７に示す組成を有するブレンドに均質化した。このブレンドを、Fette E XIプレス装置において打錠して、直径８mmを有する両凸形錠剤とした。錠剤の有効成分含量は、常に、デラムシクラン塩基６０mgであった。錠剤におけるデラムシクラン・フマル酸塩含量は、造粒用溶液の組成に応じて、51.8〜60.3質量％の間で変動する。
【表７】
2006526603.tif 000011
【００６１】
打錠の間、パンチ又は錠剤の表面上では、粘着性は全く観察されなかった。破壊された（粉砕された）錠剤の内部表面は均質であり、積層部分は存在しない。
【００６２】
ヨーロッパ薬局方の方法による錠剤の臨界パラメーターの測定において、下記の結果が得られた。
【表８】
2006526603.tif 000012
【００６３】
表中の実験４３及び４５は比較用である。組成物No. 43は、崩壊剤を含有しておらず、従って、錠剤の崩壊時間は有意に長い。本発明に対して、組成物No. 45は、平均粒径少なくとも５０μmを有する微結晶性セルロースを含有しておらず、錠剤の強さは、必要とされる少なくとも４０Nの破砕強さに達しない。
【実施例５】
【００６４】
水1500 mlにポビドンK30タイプのポリビニルピロリドン245ｇを溶解し、この溶液に、平均粒径３０μm以下を有するNo. 105タイプの微結晶性セルロース245ｇを分散させることによって造粒用溶液を調製した。
【００６５】
デラムシクラン・フマル酸塩1470ｇを、Glatt WSG 1タイプの流動造粒装置の容器に導入し、温度４０℃を有する空気流にて、有効成分を流動状態に維持することによって顆粒を調製した。このようにして得られた造粒用液体を、約３０分間で、粉末にスプレーした。このようにして形成された顆粒を乾燥し、孔サイズ１mmの篩で篩通しした。
【００６６】
このようにして得られた顆粒を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース105ｇ、ステラリン酸マグネシウム52.5ｇ、コロイド状二酸化ケイ素52.5ｇ及び微結晶性セルロース（No. 102，平均粒径９０μｍ）630ｇと混合した。このブレンドを、Fette E XI偏心プレス装置又は５５r.p.m.のManesty Betapress回転プレス装置において打錠して、重さ160 mg及び直径８mmを有する両凸形錠剤とした。錠剤のデラムシクラン塩基含量は60.7 mgであり、錠剤のデラムシクラン・フマル酸塩含量は52.5質量％であった。
【００６７】
打錠の間、パンチ又は錠剤の表面上では、粘着性は全く観察されなかった。破壊された（粉砕された）錠剤の内部表面は均質であり、積層部分は存在しない。
【００６８】
ヨーロッパ薬局方の方法による錠剤の臨界パラメーターの測定において、下記の結果が得られた。
【表９】
2006526603.tif 000013
【００６９】
顆粒の圧縮性は好適であり、使用するプレス装置のタイプには左右されない。
【実施例６】
【００７０】
水３.６kgにポビドンK30タイプのポリビニルピロリドン600ｇを溶解し、この溶液に、平均粒径３０μm以下を有するNo. 105タイプの微結晶性セルロース600ｇを分散させることによって造粒用溶液を調製した。
【００７１】
デラムシクラン・フマル酸塩4.98 kgを、Glatt WSG 5タイプの流動造粒装置の容器に導入し、温度６０℃を有する空気流にて、有効成分を流動状態に維持することによって顆粒を調製した。この造粒用溶液を、約６０分間で、粉末にスプレーした。形成された顆粒を乾燥し、孔サイズ１mmの篩で篩通しした。
【００７２】
このようにして得られた顆粒を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース360ｇ、ステラリン酸マグネシウム180ｇ、コロイド状二酸化ケイ素180ｇ及び微結晶性セルロース（No. 102，平均粒径９０μｍ）2.70 kgと混合した。このブレンドを、Manesty Betapress回転プレス装置において打錠して、それぞれ、重さ８０mg及び直径６mm又は重さ160 mg及び直径８mmを有する両凸形錠剤とした。錠剤のデラムシクラン塩基含量は、それぞれ、３０mg/錠及び６０mg/錠であり、錠剤のデラムシクラン・フマル酸塩含量は51.8質量％であった。
【００７３】
打錠の間、パンチ又は錠剤の表面上では、粘着性は全く観察されなかった。破壊された（粉砕された）錠剤の内部表面は均質であり、積層部分は存在しない。
【００７４】
ヨーロッパ薬局方の方法による錠剤の臨界パラメーターの測定において、下記の結果が得られた。
【表１０】
2006526603.tif 000014
【００７５】
ヨーロッパ薬局方の関連する規格を考慮すると、このようにして得られたデラムシクラン・フマル酸塩錠の品質は極めて好適であった。物理的特性に基づき、錠剤はフィルムコーティングに好適である。
【実施例７】
【００７６】
水１２kgにポビドンK30タイプのポリビニルピロリドン２.０kgを溶解し、この溶液に、平均粒径３０μm以下を有するNo. 105タイプの微結晶性セルロース２.０kgを分散させることによって造粒用溶液を調製した。
【００７７】
デラムシクラン・フマル酸塩16.61 kgを、Glatt GPCG 15タイプの流動造粒装置の容器に導入し、温度６０℃を有する空気流にて、有効成分を流動状態に維持することによって顆粒を調製した。上記のようにして得られた造粒用溶液を、約８０分間で、粉末にスプレーした。このようにして形成された顆粒を乾燥し、孔サイズ１mmの篩で篩通しした。
【００７８】
このようにして得られた顆粒を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース１.２kg、ステラリン酸マグネシウム0.40 kg、コロイド状二酸化ケイ素0.40 kg及び微結晶性セルロース（No. 102，平均粒径９０μｍ）8.99 kgと混合した。このブレンドを、６０r.p.m.のManesty Betapress回転プレス装置において打錠して、それぞれ、重さ８０mg及び直径６mm又は重さ160 mg及び直径８mmを有する両凸形錠剤とした。錠剤のデラムシクラン塩基含量は、それぞれ、３０mg/錠及び６０mg/錠であり、錠剤のデラムシクラン・フマル酸塩含量は51.8質量％であった。
【００７９】
打錠の間、パンチ又は錠剤の表面上では、粘着性は全く観察されなかった。破壊された（粉砕された）錠剤の内部表面は均質であり、積層部分は存在しない。
【００８０】
ヨーロッパ薬局方の方法による錠剤の臨界パラメーターの測定において、下記の結果が得られた。
【表１１】
2006526603.tif 000015
【００８１】
ヨーロッパ薬局方の関連する規格を考慮すると、このようにして調製されたデラムシクラン・フマル酸塩錠の品質は極めて好適であった。物理的特性に基づき、錠剤はフィルムコーティングに好適である。
【実施例８】
【００８２】
比較例
比較のため、実施例５の造粒用液体において、No. 105タイプの微結晶性セルロース（粒径３０μm以下）を省略し、代わりに、顆粒にNo. 102タイプの微結晶性セルロース（粒径９０μｍ）を添加することによって、微結晶性セルロースの量を増大してデラムシクラン錠を調製した。
【００８３】
デラムシクラン・フマル酸塩1470ｇを、Glatt WSG 1タイプの流動造粒装置の容器に導入し、温度４０℃を有する空気流にて、有効成分を流動状態に維持することによって顆粒を調製した。水1500 mlにて形成したポビドンK30タイプのポリビニルピロリドン245ｇの溶液を、約３０分間で、粉末にスプレーした。このようにして形成された顆粒を乾燥し、孔サイズ１mmの篩で篩通しした。
【００８４】
このようにして得られた顆粒を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース105ｇ、ステアラリン酸マグネシウム52.5ｇ、コロイド状二酸化ケイ素52.5ｇ及び微結晶性セルロース（No. 102，平均粒径９０μｍ）875ｇと混合した。このブレンドを、Fette E XI偏心プレス装置又は５５r.p.m.のManesty Betapress回転プレス装置において打錠して、重さ160 mg及び直径８mmを有する両凸形錠剤とした。錠剤のデラムシクラン塩基含量は60.7 mgであり、錠剤のデラムシクラン・フマル酸塩含量は52.5質量％であった。
【００８５】
打錠の間、プレス手段の上に層が形成され、錠剤の表面は不明瞭なものとなった。錠剤の品質は不満足なものであり、錠剤は、工業的規模での製造には適さないものであった。
【国際調査報告】
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