(57)【要約】本発明は、フェニル環に新たなパターンの置換基を有するｍ−アミノ−フェニルイミノ−イミダゾリジン誘導体、特に尿失禁を治療するための医薬組成物を製造するためのそれらの使用、及びそれらの製造方法に関する。
2004511547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿失禁、特にストレス尿失禁の治療用医薬を製造するための、一般式Ｉ又はＩＩの化合物及び／又はその薬理学的に許容可能な塩の使用：
【化１】
2004511547.tif 000017
（式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ及び／又はＣＦ３を示し、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ又はｉＰｒを示し、Ｒ７は、Ｍｅ、Ｅｔ又はＰｒを示す）を示し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、それぞれが、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ及び／又はＣＦ３を示し、
ここで、Ｒ４が、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３を示す場合には、Ｒ１が、更に、Ｈ又はＭｅを示す）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６が、Ｍｅ又はＥｔを示し、Ｒ７が、Ｍｅ又はＥｔを示す）を示し、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示す請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｍｅを示し、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６が、Ｍｅ又はＥｔを示し、Ｒ７が、Ｍｅ又はＥｔを示す）を示し、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ４が、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ５が、Ｈ、Ｂｒ又はＣＦ３を示す請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｍｅを示し、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６が、Ｍｅを示し、Ｒ７が、Ｍｅを示す）を示し、Ｒ３が、Ｈ又はＦを示し、Ｒ４が、Ｃｌ又はＢｒを示し、Ｒ５が、Ｈ又はＢｒを示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６が、Ｍｅ又はＥｔを示し、Ｒ７が、Ｍｅ又はＥｔを示す）を示し、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示す請求項１に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６が、Ｍｅ又はＥｔを示し、Ｒ７が、Ｍｅ又はＥｔを示す）を示し、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ４が、Ｈを示し、Ｒ５が、Ｈ、Ｂｒ又はＣＦ３を示す請求項１又は５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒを示し、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６が、Ｍｅを示し、Ｒ７が、Ｍｅを示す）を示し、Ｒ３が、Ｈ又はＦを示し、Ｒ４が、Ｈを示し、Ｒ５が、Ｈ又はＢｒを示す請求項１、５又は６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
化合物が、
２’−ブロモ−３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １、
３’−ブロモ−５’−ジエチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ２、
３’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ３、
３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ４、
２’−３’−ジブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ５、
２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ６、
４’−ブロモ−２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ７、
２’−ブロモ−６’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ８及び／又は５’−ブロモ−２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ９、その互変異性体及び／又は対応する薬理学的に適合性の塩である請求項１に記載の使用。
【請求項９】
化合物が、
２’−ブロモ−３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １、
３’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ３、
３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ４、及び／又は
２’−３’−ジブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ５、
その互変異性体及び／又は対応する薬理学的に適合性の塩である請求項１、２、３又は８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
化合物が、３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ４、その互変異性体及び／又は対応する薬理学的に適合性の塩である請求項１、２、３、８又は９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
化合物が、２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ６、その互変異性体及び／又は対応する薬理学的に適合性の塩である請求項１、５、６、７又は８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
化合物が、４’−ブロモ−２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ７、その互変異性体及び／又は対応する薬理学的に適合性の塩である請求項１、５、６又は８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、イミノ−イミダゾリジンとして存在する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
式ＩＩの化合物が、アミノイミダゾリンとして存在する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物及び／又はその薬理学的に適合性の塩を含む医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１５に記載の化合物及び／又はその薬理学的に適合性の塩の製造方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の化合物及び／又はその薬理学的に適合性の塩を用いる、膀胱疾患、特に尿失禁を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェニル環に新たなパターンの置換基を有するｍ−アミノ−フェニルイミノ−イミダゾリジン誘導体、特に尿失禁を治療するための医薬組成物を製造するためのｍ−アミノ−フェニルイミノ−イミダゾリジン誘導体の使用、及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の範囲内に含まれる化合物は、ｍ−アミノ−フェニルイミノ−イミダゾリジンの分類に属する。類似の化合物が従来から知られている。
従って、例えば、ＥＰ−Ａ−０ ２３６ ６３６は、なかでも、３位に第１級アミノ官能基を有するｍ−アミノ−フェニルイミノ−イミダゾリジン誘導体、及びそれらの止血剤としての使用を記載する。この種のクロニジン誘導体が、また、ＥＰ−Ａ−０ ０７０ ０８４、ＥＰ−Ａ−０ ０８１ ９２３、ＥＰ−Ａ−０ １１７ １０２、ＥＰ−Ａ−０ １４９ １４０、ＤＥ−Ａ−２ ８０６ ８１１又はＤＥ−Ａ−２ ８５４ ６５９において議論されている。
更に、ＵＳ−Ａ−４，５８７，２５７及びＥＰ−Ａ−０ ０８１ ９２４には、眼科において使用可能な、第１級又はアセチル化アミノ官能基を有するｍ−アミノ−フェニルイミノ−イミダゾリジン誘導体が開示されている。他の関係ではＢｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３２ （１２） （１９８３） １９３３−１９４０において、なかでも、２−（３−アミノ−２，６−ジクロロフェニルイミノ）−イミダゾリジンが開示されている。ＵＳ−Ａ−４，２８７，２０１には、例えば、メンドリの卵産生を促進するための２−（３−ジエチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）−イミダゾリジンが記載されている。とりわけ、ＷＯ ９５／１９９６８には、アミノフェニルイミノイミダゾール誘導体が開示されており、それは、麻酔の際、疼痛、高血圧、高血糖の治療においてα２アゴニストとして、又は、催眠剤として使用される。
【０００３】
ＷＯ ９６／３２９３９には、フェニルイミノ−イミダゾールが開示されており、それは、フェニル環が、第１級又は第３級アミン、アミド又はイミドを、イミノ官能基に対するメタ位に有するものを含む。そこに記載されている化合物は、α−１Ｌ−アゴニストとしてカウントされ、かつ、有利には、尿失禁を治療する能力のために使用され得る。
“失禁”は、尿の不本意な放出、即ち、膀胱の衰弱を意味する。種々の形態の尿失禁としては、切迫尿失禁、反射（ｒｅｆｌｅｘ）尿失禁、奇異性尿失禁及びストレス又は負荷尿失禁が挙げられる。最も共通の形態の尿失禁としては、負荷尿失禁又はストレス尿失禁が挙げられる。これらは、特に、出産が多少困難であった後の女性に発症する。この理由は、妊娠及び出産により、容易に、骨盤底の衰弱が導かれ得ることである。尿失禁の他の原因は、例えば、骨盤底の神経過敏損傷、先天的短尿路又は括約筋への損傷に見られる。
尿疾患の治療におけるα−１Ｌ−アゴニストの使用が有利であり、なぜなら、それらが、膀胱のアドレノセプターに選択的に作用し、循環系に有意な影響を及ぼすことなしに尿管の状態（ｔｏｎｅ）に主に影響する。
【０００４】
従来においては、尿疾患を治療するためのイミダゾール誘導体の使用可能性が議論されていた。驚くべきことに、多くのイミダゾール誘導体が、膀胱の衰弱に反作用し得ることを示す意見がある一方、他の者は、明らかに直接的な正反対の作用、即ち、この種の物質が膀胱障害を軽減し得ることを観察している。更に別の者は、同一物質の数種について、それらが膀胱機能に全く影響しないであろうと報告している。
α２アゴニスト、例えばクロニジンは、夜尿失禁に正の影響を有するであろうことが報告されている（Ｕｒｏｌｏｇｙ， ４３ （３） （１９９４） ３２４−３２７）。一方、クロニジン自体に関し、この物質が更に尿失禁を促進し得るとの反対の所見もある（Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ． ７８ （１９８１） １０１−１０３）。同様の見解がＪｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５８ （４） （１９９２） ３３９−３４６にみられる。著者らは、クロニジンが、膀胱機能に対する明確な影響を有していないが、フェニル−エタノール−アミン、例えばフェニレフリン、ミドドリン又はＳＴ １０５９が、アドレナリンと類似しており、全てα１アゴニストであり、そのような作用を有することに気付いた。ＥＰ−Ａ−０ ４１６ ８４１は、また、膀胱機能に対するαアゴニストの影響を取り扱っている。それは、いかにして、α１アドレノセプター−ブロッキング物質を使用して、膀胱障害を治療し得るのかを記載する。ＵＳ−Ａ−４，２６６，７７３による所見では、論点がこの方向にある。この明細書によれば、ピラゾリル−イミノ−イミダゾール誘導体を使用して、尿の放出を促進することができる。他のα１アドレナリン作用性のイミダゾール、例えばチオフェン−ピロールは、例えば、使用により、尿失禁を治療することができる（ＥＰ−Ａ−０ ５９９ ６９７）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従来技術におけるこれらの異なる所見から、今までのところでは、膀胱機能に対するイミダゾール誘導体の影響を予測することは不可能であったと結論付けられる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
尿失禁を治療するために使用することができる化合物は、十分に効果的である必要があるのみならず、また、可能な限りに副作用が低いべきである。言い換えれば、可能なら、それらは、膀胱のみに選択的に作用すべきである。望ましくない副作用としては、多くのもののうち、循環系に対する負の作用が挙げられる。尿失禁の特に効果的な治療のためには、その物質のバイオアベイラビリティ及びそれらの物質代謝が、また、特に重要である。バイオアベイラビリティは、可能な限り高いべきであり、物質代謝は、一方では、その物質があまり急速に崩壊せず、他方では、毒性物質又はこの文脈において望ましくない薬理学的特性を有する他の化合物が形成されないようなものであるべきである。
【０００７】
従って、本発明の目的は、従来から知られている化合物と活性が同一又は類似しており、循環系に実質的な影響を及ぼさずに膀胱に選択的に作用し、それらのバイオアベイラビリティ又は物質代謝の点で強化された質を有する新規α−１Ｌ−アゴニストをフェニルイミノ−イミダゾリジンのカテゴリーから見い出すことである。
驚くべきことに、本発明のｍ−アミノ−フェニルイミノ−イミダゾリジンが、本発明の目的対象であり、従って、特に尿失禁を治療するのに適することを見い出した。これらの化合物を尿失禁に関し使用するために、一方では、アミノ基が第３級アミンであること、他方では、フェニル環の他の位置が特定の方法で置換されていることが必須である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、一般式Ｉのｍ−アミノ−フェニルイミノ−２−イミダゾリジン誘導体を、尿失禁の治療用医薬の製造のために使用する：
【化２】
2004511547.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ及び／又はＣＦ３を示し、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ又はｉＰｒを示し、Ｒ７は、Ｍｅ、Ｅｔ又はＰｒを示す）を示し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、それぞれが、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ及び／又はＣＦ３を示し、
ここで、Ｒ４が、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示す場合には、Ｒ１が、更に、Ｈ又はＭｅを示す）。
【０００９】
Ｍｅはメチルを示し、ＣＦ３はトリフルオロメチルを示し、ＣＨ２Ｆはフルオロメチルを示し、ＣＦ２Ｈはジフルオロメチルを示し、Ｅｔはエチルを示し、Ｐｒはプロピルを示し、ｉＰｒはイソプロピルを示し、Ｈは水素を示し、Ｆはフッ素を示し、Ｃｌは塩素を示し、Ｂｒは臭素を示し、かつ、Ｎは窒素を示す。
前述した構造式を有するこれらの化合物のうち、好ましい式Ｉの化合物では、式中、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６が、Ｍｅ又はＥｔを示し、Ｒ７が、Ｍｅ又はＥｔを示す）を示し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＣＦ３を示す。
また、好ましい式Ｉの化合物では、式中、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３である場合に、Ｒ１が、更に、Ｈ又はＭｅを示す。
【００１０】
特に好ましい式Ｉの化合物では、式中、Ｒ１が、Ｍｅを示し、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６が、Ｍｅ又はＥｔ、好ましくはＭｅを示し、Ｒ７が、Ｍｅ又はＥｔ、好ましくはＭｅを示す）を示し、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ４が、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、Ｒ５が、Ｈ、Ｂｒ又はＣＦ３を示し、
及び／又は
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３である場合に、Ｒ４がＨを示す。
これらのうち、最も好ましい式Ｉの化合物では、式中、Ｒ１が、Ｍｅを示し、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６が、Ｍｅを示し、Ｒ７が、Ｍｅを示す）を示し、Ｒ３が、Ｈ又はＦ、好ましくはＨを示し、Ｒ４が、Ｃｌ又はＢｒを示し、Ｒ５が、Ｈ又はＢｒを示し、
及び／又は、Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒである場合に、Ｒ４がＨを示す。
【００１１】
式Ｉにより表される化合物は、式ＩＩのｍ−アミノ−アニリノ−２−イミダゾリン誘導体との互変異性的平衡（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）状態で存在していてもよい：
【化３】
2004511547.tif 000004
（式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の定義は、上述した式Ｉの化合物及び記載した全ての好適態様におけるものと同一である）。
【００１２】
従って、本発明は、また、一般式ＩＩ（式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式Ｉで定義した範囲内にある）に属する化合物に関する。式Ｉに関して記載した好ましい範囲も同一である。
式Ｉ及びＩＩの定義の範囲内の化合物は、同等に好ましいが、互いに独立している。
本発明の範囲内に使用する命名法（ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）に関し、用語“フェン−１’−イル−２−イミダゾリジン”が以下の構造を有する化合物を示すことに留意すべきである：
【化４】
2004511547.tif 000005
【００１３】
これが意味することは、イミダゾール環の原子が１、２、３などと番号付けされ、一方の窒素原子が１と番号付けされ、他方の窒素原子が３と番号付けされることを意味する。従って、イミノ基は、２と番号付けされる炭素原子に結合する。フェニル環の原子は、１’、２’、３’などと番号付けされ、イミノ基が結合するフェニル環の炭素原子が、全体で１’と番号付けされる。
一般式ＩＩによる対応する互変異性体は、また、それらが特に記載されていない場合であっても、包含されることが明白である。本発明の文脈において記載される全てのｍ−アミノ−アニリノ−２−イミダゾリジン誘導体についても同様である。
一般式Ｉ又はＩＩに属する全ての化合物の代表例としては、以下に例示する数種のｍ−ジアルキルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミダゾリジンが挙げられる。
【００１４】
２’−ブロモ−３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １、好ましくは塩酸塩形態のもの：
【化５】
2004511547.tif 000006
【００１５】
３’−ブロモ−５’−ジエチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ２、好ましくは塩酸塩形態のもの：
【化６】
2004511547.tif 000007
【００１６】
３’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ３、好ましくは遊離塩基形態のもの：
【化７】
2004511547.tif 000008
【００１７】
３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ４、好ましくは塩酸塩形態のもの：
【化８】
2004511547.tif 000009
【００１８】
２’−３’−ジブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ５、好ましくは遊離塩基形態のもの：
【化９】
2004511547.tif 000010
【００１９】
２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ６、好ましくは遊離塩基形態のもの：
【化１０】
2004511547.tif 000011
【００２０】
４’−ブロモ−２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ７、好ましくは遊離塩基形態のもの：
【化１１】
2004511547.tif 000012
【００２１】
２’−ブロモ−６’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ８：
【化１２】
2004511547.tif 000013
【００２２】
５’−ブロモ−２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ９、
２’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−フルオロ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １０、
３’−クロロ−６’−フルオロ−５’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １１、
３’−クロロ−４’−フルオロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １２、
６’−クロロ−３’−フルオロ−５’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １３、
４’−クロロ−３’−フルオロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １４、
３’−６’−ジクロロ−５’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １５、
３’−４’−ジクロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １６、
３’−４’−ジフルオロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １７、
３’−６’−ジフルオロ−５’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １８、
５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−２’−トリフルオロメチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １９、
５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−３’−トリフルオロメチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ２０。
【００２３】
以下のものが好ましい：
２’−ブロモ−３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １、
３’−ブロモ−５’−ジエチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ２、
３’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ３、
３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ４、
２’−３’−ジブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ５、
２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ６、
４’−ブロモ−２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ７、
２’−ブロモ−６’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ８、５’−ブロモ−２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ９、及びその薬理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩。
【００２４】
以下のものが特に好ましい：
２’−ブロモ−３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １、
３’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ３、
３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ４、
２’−３’−ジブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ５、
及びその薬理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩。
最も好ましいものは、３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ４、及びその薬理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩である。
【００２５】
本発明の他の態様は、上述した一般式Ｉ及び／又はＩＩの化合物及びその薬理学的に適合性の塩（基Ｒ１〜Ｒ５は全て既知の定義である）、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明の骨組み内で、全ての記名化合物の定義は、遊離塩基だけでなく、各々の薬理学的に許容可能な酸付加塩を包含する。この目的に適切な酸は、本来的に無機及び有機の双方であり得る。
適切な酸の例としては以下のものが挙げられる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、酢酸、プロピオン酸、リンゴ酸、コハク酸、アミノ酸、特にグルタミン酸又はアスパラギン酸、カルボヒドレート酸（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ａｃｉｄ）及びカルボヒドレートから誘導される酸。この種の塩は、ガレヌス製剤にとって、化合物の安定性、特に長期安定性を向上するため、及び／又はバイオアベイラビリティを向上するための双方のために重要であるかもしれない。塩酸塩が好ましく、具体的な化合物により一塩酸塩又は二塩酸塩のいずれかであるのがよい。好ましい化合物についても同様である。
【００２６】
上述したように、本発明の骨組み内において、上記化合物は、それらの薬理学的特性、特にはそれらのバイオアベイラビリティ及び／又は物質代謝により、従来から知られている化合物とは区別される。最も好ましい化合物は、高いレベルの活性及びバイオアベイラビリティ及び低い代謝的崩壊を有するものである。尿失禁を治療するのに特に好ましい化合物を選択する際に重要な他の特徴は、対象化合物が、他の体内機能、特に循環系に深刻な影響を及ぼすことなしに膀胱機能に作用する選択性である。
本発明の骨組み内において、記名化合物及びそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩は、適切な薬理学的配合物として製造することができる。これには、薬として使用可能な全ての配合物が包含される。これらは、例えば、溶液、サスペンション、エアロゾル、パウダー、タブレット、被覆タブレット、座薬、クリームなどである。
【００２７】
本発明の化合物、その薬理学的に許容可能な酸付加塩及び／又はそれらを含む医薬製剤は、疾患、特に膀胱疾患、特に尿失禁の治療用の薬として使用することができる。本発明の化合物は、最も好ましくは、ストレス尿失禁を治療するために使用する。
他の態様によれば、本発明は、上記化合物、その薬理学的に許容可能な酸付加塩及び／又はその医薬製剤の製造方法、その他の薬学的に活性な誘導体を製造するためのその化合物の使用に関する。
【００２８】
【実施例】
１．バイオアベイラビリティ
バイオアベイラビリティを測定するために、試験物質を、絶食状態の一群の雄性ラット８匹に経口投与した。比較のために、試験物質を、同一の第２群の動物に静脈内投与した。１ｍｌの血液サンプルを、投与後、特定の時期に両群の動物から採取した（１０分後、３０分後、１時間後、２時間後及び４時間後、及び更に、経口ルートで処理した動物のケースでは６時間後）。各群で採取した血液サンプルを、一緒に混合した（８ｍｌ）。まとめた（ｗｏｒｋｉｎｇ ｕｐ）後、各時間についての血液中の試験物質の含量測定を、標準的な方法を用いてＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）により血漿から行い、２つの群について比較した。
結果
2004511547.tif 000014
【００２９】
２．物質代謝
物質代謝を測定するために、酵素ＣＹＰ２Ｄ６が試験物質に作用するようにした。３０分後チェックして、試験物質が酵素により分解された程度を調べた。
酵素ＨＬＭ／６０分の作用下での分解速度を同様に試験した。
2004511547.tif 000015
【００３０】
３．効力及び選択性
化合物の効力及び選択性を次のとおり測定した：
2004511547.tif 000016
ヒト尿道での活性及びイヌでの最大コントラクション（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）を、ノルアドレナリンとの比較でのコントラクション割合として記載する。
イヌでの選択性：１０−５Ｍでのイヌの大腿動脈におけるコントラクション割合−１０−５Ｍでのイヌの頚動脈におけるコントラクション割合。
【００３１】
４．製造
本発明の化合物は、ＷＯ ９６／３２９３９の第１１〜１６頁に記載されたように製造することができる。本発明の化合物の数種は、例えば、その明細書に記載の化合物、特に第１６頁に記載の２’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジンを出発材料として製造することができる。
【００３２】
製造例
化合物１
２’−ブロモ−３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １
２ｇの２’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン１−イル−２−イミノイミダゾリジンを、０℃で、６．７ｍｌの硫酸中に溶解し、かつ、０．８ｇの１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインと撹拌を伴って組み合わせた。その溶液を、５５℃に加熱し、次いで、３日後に氷で希釈し、ＮＨ４ＯＨでアルカリ性とし、かつ、エチルアセテートで抽出した。エチルアセテート抽出液を、減圧蒸発により濃縮し、残留物をクロマトグラフィーで処理（ｗｏｒｋ ｕｐ）した（シリカゲル、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／１））。
１．１ｇの２’−ブロモ−３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１を、白色パウダーとして得た（融点２３９〜２４０℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ， ＴＭＳ ＝ ０ ｐｐｍ）： ｄ ＝ ８．０９ （１Ｈ， ｓ， ａｒｙｌ−Ｈ）； ３．８１ （４Ｈ， ｓ， イミダゾリジン−ＣＨ２−）； ３．２７ （６Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）； ２．５１ （３Ｈ， ｓ， アリール−ＣＨ３）； 溶媒ピーク下での置換性Ｈ ４．８８ ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ３３１／３３３／３３５ （８７／１００／４２）。
【００３３】
化合物３
３’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ３
工程１
８４ｇの２−メチル−３−ニトロアニリンを５５０ｍｌのＴＨＦに溶解した。５３ｍｌの無水酢酸をゆっくりと滴下した。混合物を、その後、７０℃で撹拌した。約１時間後、ＴＨＦを蒸留除去し、残留物を２５０ｍｌの石油エーテルと組み合わせた。固形沈澱物をろ過除去し、５０℃で乾燥した。
１０６ｇのＮ−アセチル−２−メチル−３−ニトロアニリンを淡褐色パウダーとして得た。
【００３４】
工程２
１０６ｇのＮ−アセチル−２−メチル−３−ニトロアニリンを５００ｍｌの濃硫酸に溶解した。９３ｇの１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを室温（ＲＴ）で添加し、混合物を約２４時間室温で暗室下に及び２時間５０℃で撹拌した。２．５リットルの氷水を添加し、沈澱した結晶をろ過除去し、水で洗浄し、かつ、乾燥した。
６７ｇのＮ−アセチル−４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリン及びＮ−アセチル−４，５−ジブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリンの混合物を白色パウダーとして得た。
【００３５】
工程３
６７ｇの上記混合物及び３００ｍｌのＨＣｌ（３２％）を、３００ｍｌのメタノール及び３００ｍｌのＴＨＦの混合物に溶解し、かつ、溶液を９０℃で撹拌した。約２時間後、有機溶剤を蒸留除去した。結晶沈澱物を吸引ろ過し、かつ、ＨＣｌ（０．５Ｍ）及び水で洗浄した。結晶物を約５００ｍｌの水に懸濁した。水性相を固形Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性とし、約４００ｍｌのエーテルで抽出した。有機相をろ過し、かつ、減圧蒸発により濃縮した。残留物をホットエーテルにより再結晶化した。
１８ｇの４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリンを橙−黄色結晶として得た。また、約３２ｇの４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリン及び４，５−ジブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリンを橙−黄色結晶として得た。
【００３６】
工程４
５．８ｇのパラホルムアルデヒド及び１５ｍｌのギ酸を、１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、かつ、９０〜１００℃に加熱した。１５ｍｌのＤＭＦ中の１８ｇの４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリンの溶液を１０分間以内で滴下した。２時間後、混合物を約６００ｍｌの氷水に添加し、かつ、水性相を３００ｍｌのエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＣＯ３（１Ｍ）で洗浄し、ろ過し、かつ、蒸発した。生成物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶出液；石油エーテル／エチルアセテート（４０／６０））。
１５ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリンを褐色橙色の油として得た。
【００３７】
工程５
１５ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリンを、約２００ｍｌのＴＨＦに溶解し、かつ、触媒としてラネーニッケルを用いて水素５バール下で２０℃で水素化した。１２ｇの２−ブロモ−５−ジメチルアミノ−６−メチルアニリンを褐色油として得た。
【００３８】
工程６
２．４ｇの２−ブロモ−５−ジメチルアミノ−６−メチルアニリン及び３．２ｇのＮ−アセチル−２−メチルチオイミダゾリジノンを、５０ｍｌのエタノールに周囲温度で溶解し、かつ、溶液を還流した。約６時間後、溶剤を蒸発し、油性残留物を約５０ｍｌのエチルアセテートで結晶化した。
２．５ｇの３’−ブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ３を白色パウダーとして得た（融点１４０〜１４３℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ＴＭＳ ＝ ０ ｐｐｍ）： ｄ ＝ ６，８０ （２Ｈ， ｓ， アリール−Ｈ）； ４，３９ （２Ｈ， ｓ， 広範， ＮＨ）； ３，４９ （４Ｈ， ｓ， イミダゾリジン−ＣＨ２−）； ２，６６ （６Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）； ２，１０ （３Ｈ， ｓ， アリール−ＣＨ３）。ＭＳ ｍ／ｚ ２９７／２９９ （１００／１００）。
【００３９】
化合物４
３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ４
０．３７ｇの２’−ブロモ−３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジン、０．３５０ｍｇの亜鉛パウダー及び２ｍｌのＨＣｌ（１０％）を、１０ｍｌのエタノールに溶解し、かつ、還流した。１時間後、反応混合物をろ過し、かつ、溶剤を蒸留除去した。残留物を冷却しながらＮａ２ＣＯ３（１Ｍ）で処理し、かつ、生成物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を減圧蒸発により濃縮した。残存する残留物をメタノール中において取り出し、かつ、ＨＣｌで酸性化した。
０．２ｇの３’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４（ＨＣｌ）を、（吸湿性）白色パウダーとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ， ＴＭＳ ＝ ０ ｐｐｍ）： ｄ ＝ ７．９３； ７．６０ （２Ｈ， ２ｄ （Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， アリール−Ｈ）； ３．８０ （４Ｈ， ｓ， イミダゾリジン−ＣＨ２−）； ３．３１ （６Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）； ２．４５ （３Ｈ， ｓ， アリール−ＣＨ３）； 溶剤ピーク下での置換性Ｈ ４．８８ ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ２５３／２５５ （１００／４３）。
【００４０】
化合物５
２’−３’−ジブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ５
工程１、２、３及び５は、化合物３の合成におけるものと同様とした。
工程４
３．６ｇの４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリン及び４，５−ジブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリンの混合物を例３の工程４のように反応させた。生成物を、クロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶離液：クロロヘキサン／エチルアセテート（９０／１０））。
１．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリンを黄色パウダーとして得た。
【００４１】
工程６
０．９ｇの２，３−ジブロモ−５−ジメチルアミノ−６−メチルアニリン及び０．４ｇのＮ−アセチル−２−イミダゾリジノンを室温で８ｍｌのＰＯＣｌ３に溶解し、かつ、溶液を８５℃で撹拌した。約８時間後、溶剤を蒸発除去し、かつ、残留物を１００ｍｌの水と組み合わせた。水性相をエチルアセテートで抽出し、有機相をＮａ２ＣＯ３でアルカリ性とし、ろ過し、かつ、蒸発した。生成物を、クロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶出液：エチルアセテート）。
０．７ｇのＮ−アセチル−２’−３’−ジブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェニル−２−イミノイミダゾリジンを白色パウダーとして得た。
【００４２】
工程７
０．７ｇのＮ−アセチル−２’，３’−ジブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェニル−２−イミノイミダゾリジンを６０ｍｌのメタノールに還流した。７時間後、溶剤を蒸発した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、かつ、ＨＣｌ（４Ｎ）（ｐＨ １）で酸性化した。沈澱した結晶を、吸引ろ過し、エーテルで洗浄し、かつ、乾燥した。
０．６８ｇの２’，３’−ジブロモ−５’−ジメチルアミノ−６’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン５を白色パウダーとして得た（融点２４０℃から、分解）。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ， ＴＭＳ ＝ ０ ｐｐｍ）： ｄ ＝ ８．１９ （１Ｈ， ｓ， アリール−Ｈ）； ３．８１ （４Ｈ， ｓ， イミダゾリジン−ＣＨ２−）； ３．２６ （６Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）； ２．４８ （３Ｈ， ｓ， アリール−ＣＨ３）； 溶剤ピーク下での置換性Ｈ ４．８９ ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ３７５／３７７／３７９ （６６／１００／６６）。
【００４３】
化合物６
２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ６
工程１
２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロアニリンを２２５ｍｌのＤＭＦに溶解した。１９０ｍｌのＤＭＦに溶解した２０ｇのＮ−クロロスクシンイミドをゆっくりと滴下し、溶液を室温で撹拌した。２４時間後、溶剤を蒸発した。約５００ｍｌの氷を赤色残留物に添加した。サスペンションを約２００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、かつ、蒸発した。
３０．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−２−クロロ−３−ニトロアニリンを赤色油として得た。粗生成物を、更に付加的な精製なしに使用した。
【００４４】
工程２
３０．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−２−クロロ−３−ニトロアニリンを約３００ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、かつ、触媒としてラネーニッケルを用いて５バールの水素、２０℃で水素化した。溶剤を蒸発させ、かつ、生成物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／エチルアセテート（３／１））。
１２．８ｇの２−クロロ−３−ジメチルアミノ−アニリンを褐色油として得た。
【００４５】
工程３
４．４ｇの２−クロロ−３−ジメチルアミノ−アニリン、３．３５ｇのＮ−アセチルイミダゾリジン及び３０．５ｍｌのＰＯＣｌ３を一緒に混合し、かつ、室温で撹拌した。１２時間後、ＰＯＣｌ３を蒸留除去し、かつ、残留物を氷に添加した。水性相を濃ＮＨ３溶液でアルカリ性とし、かつ、２００ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ、蒸発した。６．２ｇの２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−１−アセチル−２−イミノイミダゾリジンを黄色油として得た。粗生成物をメタノールに還流した。２時間後、溶剤を蒸発除去した。残留物を、超音波浴中においてジエチルエーテルに溶解した。沈澱した黄色結晶を吸引ろ過し、洗浄し、かつ、乾燥した。
２．２ｇの２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−１−アセチル−２−イミノイミダゾリジン６を白色パウダーとして得た（融点１４６〜１４８℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ， ＴＭＳ ＝ ０ ｐｐｍ）： ｄ ＝ ７．１１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， アリール−Ｈ（５））； ６．８３； ６．７４ （２Ｈ， ２ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９； １．５ Ｈｚ， アリール−Ｈ（４／６））； ３．４５ （４Ｈ， ｓ， イミダゾリジン−ＣＨ２−）； ３．７３ （６Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）。ＭＳ ｍ／ｚ ２３９／２４１ （１００／４６）。
【００４６】
化合物７
４’−ブロモ−２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ７
１ｇの２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−１−アセチル−２−イミノイミダゾリジンを１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、かつ、混合物を０℃に冷却した。４．５ｍｌのＤＭＦ中の０．７５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドの溶液をゆっくりと滴下し、かつ、得られた混合物を０℃で撹拌した。５時間後、６０ｍｌの水を添加した。水性相を、５０ｍｌのエチルエーテルで３回抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ、蒸発した。生成物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｋ．ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／１））。
０．１４ｇの４’−ブロモ−２’−クロロ−３’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ７を黄色パウダーとして得た（融点１５０〜１５５℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ＴＭＳ ＝ ０ ｐｐｍ）： ｄ ＝ ７．２３； ６．５４ （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ アリール−Ｈ）； ５．７７ （２Ｈ， ｓ， 広範， ＮＨ）； ３．２８ （４Ｈ， ｓ， イミダゾリジン−ＣＨ２−）； ２．５８ （６Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７／３１９／３２１ （８５／１００／３６）。
【００４７】
化合物８
２’−ブロモ−６’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ８
工程１及び２を、化合物６について記載したように行った。
工程３
１２．８ｇの２−クロロ−３−ジメチルアミノ−アニリンを１８０ｍｌのＤＭＦに溶解し、かつ、０℃で撹拌した。８０ｍｌのＤＭＦ中の１３．４ｇのＮ−ブロモスクシンイミドの溶液を、温度が２℃より高くならないように、ゆっくりと滴下した。混合物を５時間０℃で、及び次いで室温で撹拌した。４８時間後、７００ｍｌの氷水を添加した。白色沈澱物をろ過除去し、かつ、水性相を２００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ、蒸発した。
１７．５ｇの２−ブロモ−６−クロロ−５−ジメチルアミノ−アニリンを褐色油として得て、更なる付加的な精製なしに使用した。
【００４８】
工程４
６．６ｇのＫＳＣＮを２２０ｍｌのアセトンに１０℃で溶解した。８ｍｌの塩化ベンジルを添加した。溶液を１０分間還流し、次いで、１０℃に冷却した。１５０ｍｌのアセトン中の１７．５ｇの２−ブロモ−６−クロロ−５−ジメチルアミノ−アニリンの溶液をゆっくりと滴下した。混合物を還流した。３時間後、５００ｍｌの氷水を添加し、かつ、水性相を１００ｍｌのエチルアセテートで３回抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ、蒸発した。残留物を、１５０ｍｌのエタノールに溶解し、かつ、３９ｍｌの水性ＫＯＨ（５０％）で還流した。２時間後、溶剤を蒸留除去した。
１５ｇのＮ−チオアミド−２−ブロモ−６−クロロ−５−ジメチルアミノ−アニリンを得て、更なる付加的な精製なしに使用した。
【００４９】
工程５
１５ｇのＮ−チオアミド−２−ブロモ−６−クロロ−５−ジメチルアミノ−アニリン及び４．６ｍｌのヨウ化メチルを、２８０ｍｌのメタノール中に還流下で撹拌した。２時間後、溶剤を蒸発除去した。１８．９ｇの橙色油を得て、これを、１９０ｍｌのアセトニトリル中の３．１ｍｌのエチレンジアミンで還流した。１８時間後、溶剤を蒸留除去した。残留物を１１０ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）と組み合わせ、かつ、エチルエーテルで抽出した。橙色相を乾燥し、ろ過し、かつ、蒸発した。生成物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｋ．ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／１））。
２．５ｇの２’−ブロモ−６’−クロロ−５’−ジメチルアミノ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン８を桃色パウダーとして得た（融点１４２〜１４５℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ＴＭＳ ＝ ０ ｐｐｍ）： ｄ ＝ ７．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， アリール−Ｈ（５））； ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， アリール−Ｈ（４））； ３．９８ （２Ｈ， ｓ， 広範， ＮＨ）； ３．５３ （４Ｈ， ｓ， イミダゾリジン−ＣＨ２−）； ２．８７ （６Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）。ＭＳ ｍ／ｚ ３１８／３１９／３２１ （８７／１００／３４）。
記載した以外のタイプの、本発明の範囲内の化合物は、上記実施例と同様の方法で製造することができる。
【国際公開パンフレット】
2004511547.tif 000018
2004511547.tif 000019
2004511547.tif 000020
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2004511547.tif 000044
2004511547.tif 000045
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004511547.tif 000046
2004511547.tif 000047
【国際調査報告】
2004511547.tif 000048
2004511547.tif 000049
2004511547.tif 000050
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