(57)【要約】本発明は、線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状の治療のための医薬製造用の複素環アミン型化合物、置換フェニルアザシクロアルカン型化合物、またはカベルゴリン型化合物の使用のために提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状の治療のための医薬製造用の複素環アミン型化合物の使用。
【請求項２】
線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状の治療のための医薬製造用の式（Ａ）：
【化１】
2004502650.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルケニル、Ｃ３−５アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル置換もしくはフェニル置換したＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は結合して、さらなるヘテロ原子および／または不飽和を含むことができるＣ３−７環状アミンを形成し；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、カルボキシルまたはカルボアルコキシル；
Ａは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＮ、ＳＯ２またはＮ；
Ｂは、ＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３あるいはＯ；
ｎは、０または１；および
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項３】
該式（Ａ）において、ＤがＮまたはＮＨであって、ｎが０である請求項２記載の化合物の使用。
【請求項４】
該式（Ａ）において、ＡがＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３またはＣ−ＮＨＣＮである請求項２記載の化合物の使用。
【請求項５】
該式（Ａ）において、ＡがＣＨまたはＣ＝Ｏである請求項２記載の化合物の使用。
【請求項６】
式（Ａ）の該化合物が、式（Ａａ）：
【化２】
2004502650.tif 000020
で表される化合物である請求項２記載の化合物の使用。
【請求項７】
式（Ａ）の該化合物が、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン（逆転していないＣＡＳ名称）または（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＡＣＤ／名称ソフトウェアにより作成）である請求項２記載の化合物の使用。
【請求項８】
式（Ａ）の該化合物が、式（Ａｂ）：
【化３】
2004502650.tif 000021
で表される化合物である請求項２記載の化合物の使用。
【請求項９】
式（Ａ）の該化合物が、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン （Ｚ）−２−ブテンジオアート（１：１）である請求項２記載の化合物の使用。
【請求項１０】
式（Ａ）の該化合物が、式（Ａｃ）または式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2004502650.tif 000022
で表される化合物である請求項２記載の化合物の使用。
【請求項１１】
式（Ａ）の該化合物が、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンである請求項２記載の化合物の使用。
【請求項１２】
式（Ａ）の該化合物が、式（Ａｄ）または式（ＩＸ）：
【化５】
2004502650.tif 000023
で表される化合物である請求項２記載の化合物の使用。
【請求項１３】
式（Ａ）の該化合物が、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン マレイン酸塩である請求項２記載の化合物の使用。
【請求項１４】
線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状の治療のための医薬製造用の置換フェニルアザシクロアルカン型化合物の使用。
【請求項１５】
線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状の治療のための医薬製造用の式（Ｂ）：
【化６】
2004502650.tif 000024
［式中、ｎは０〜３；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ（但し、同時には一方だけがＨである）、−ＯＨ（但し、Ｒ４は水素以外である）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−もしくは４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯＸＣＨ３（式中、Ｘは０〜２である）、ＳＯＸＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ＸＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ＝ＮＯＲ４、ＣＯＣＯＯＲ４、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ４）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、２、３もしくは４位にてフェニル、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（式中、ｍは１〜８である）、ＣＨ２ＳＣＨ３、または包括的に、該窒素およびその隣接する炭素原子のうちの１つに結合して環状構造を形成するＣ４−Ｃ８アルキル；
Ｒ４は、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（式中、ｍは１〜８である）；
Ｒ５は、フェニル、（ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルで置換された）フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；但し、Ｒ１が２−ＣＮまたは４−ＣＮ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−Ｐｒであって、ｎが１または３である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
該式（Ｂ）において、該Ｒ１がＣＮである請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項１７】
該式（Ｂ）において、該Ｒ２がＨであって、該Ｒ３がｎ−プロピルである請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項１８】
該式（Ｂ）において、該Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項１９】
該式（Ｂ）において、該Ｒ２がＨであって、該Ｒ３がＣ１−８アルキルである請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２０】
該式（Ｂ）において、該ｎが２である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２１】
該式（Ｂ）において、該Ｒ１が３−ＯＨ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−プロピルであって、Ｒ４がＣ１−８アルキルである請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２２】
該式（Ｂ）において、該ｎが０である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２３】
式（Ｂ）の該化合物が、式（Ｂａ）：
【化７】
2004502650.tif 000025
で表される化合物である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２４】
式（Ｂ）の該化合物が、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩（逆転していないＣＡＳ名称）またはＯＳＵ ６１６２あるいは（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩（ＡＣＤ／名称ソフトウェアにより作成）である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２５】
式（Ｂ）の該化合物が、式（Ｂｂ）：
【化８】
2004502650.tif 000026
で表される化合物である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２６】
式（Ｂ）の該化合物が、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩（逆転していないＣＡＳ名称）または（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩（ＡＣＤ／名称ソフトウェアにより作成）である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２７】
式（Ｂ）の該化合物が、式（Ｂｃ）：
【化９】
2004502650.tif 000027
で表される化合物である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２８】
式（Ｂ）の該化合物が、（３Ｓ）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン （２Ｅ）−２−ブテンジオアート（１：１）（逆転していないＣＡＳ名称）または（Ｓ）−ＯＳＵ６１６２である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項２９】
線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状を治療するための医薬製造用のカベルゴリン型化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項３０】
該化合物が、カベルゴリンまたはその医薬上許容される塩である請求項２９記載の化合物の使用。
【請求項３１】
該化合物が、式（Ｃ）：
【化１０】
2004502650.tif 000028
で表される化合物である請求項２９記載の化合物の使用。
【請求項３２】
該化合物が、１−（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル尿素である請求項２９、３０または３１のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項３３】
線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状の治療のための医薬製造用の複素環アミン型化合物、置換フェニルアザシクロアルカン型化合物またはカベルゴリン型化合物の使用。
【請求項３４】
線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状の治療のための医薬製造用の本明細書に開示された化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、線維筋痛症候群および慢性疲労症候群の症状の治療のための医薬製造用の複素環アミン型化合物、置換フェニルアザシクロアルカン型化合物またはカベルゴリン型化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
慢性疲労免疫不全症候群、慢性疲労症候群（ｙｕｐｐｉｅ ｆｌｕ）；疲労−慢性的、および慢性疲労および免疫機能不全症候群ともいわれる慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、深刻な倦怠または疲労によって特徴付けられる臨床的に規定された疾患である。加えて、ＣＦＳの患者は、一般的には、種々の非特異性な症状、脱力（ｗｅｅｋｎｅｓｓ）、筋肉痛および筋肉疼痛（ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ）、過剰の睡眠、倦怠感、発熱、咽頭痛、リンパ節の痛み（ｔｅｎｄｅｒ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ）、記憶および／または精神集中の障害、不眠症および鬱病を報告する。様々なテストが、該症状の他の可能な原因を排除するために通常なされているが、ＣＦＳの正確な原因は不明であり、現在までＣＦＳの診断を確認するための特異的なテストは存在しない。
【０００３】
線維筋痛、線維筋炎または筋筋膜疼痛症候群（ｍｙｏｆａｓｉｃａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）ともいわれる線維筋痛症候群（ＦＭＳ）は、一般的には、線維組織、筋肉、腱および他の結合組織における広範囲な痛み、倦怠感（ｆａｔｉｇｕｅ）、頭痛、回復させる睡眠の欠如およびしびれ感（ｎｕｍｂｎｅｓｓ）によって特徴付けられるリウマチ性疾患である。かくして、ＦＭＳは、ＣＦＳと多くの臨床的特徴を共有する。ＣＦＳと同様に、ＦＭＳについての特異的な診断テストは存在しない。
【０００４】
多くの薬物がＣＦＳおよびＦＭＳを治療するために共通して用いられる。そのより共通の薬物の例には、睡眠薬、免疫抑制薬、種々の他の処方薬、および多数の処方外の薬物が含まれる。他の処方薬の例には、オピオイドアンタゴニスト、ナトリウム保持剤／ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬／ヒスタミン遮断薬、抗鬱薬、アレルギー薬、および急性不安薬が含まれる。しかしながら、ＣＦＳまたはＦＭＳのいずれの症状も永久に解消する薬物は知られていない。さらに、現在用いられている薬物の多くは、軽度の副作用、例えば、眠気、目まい、悪心から、重篤な副作用、例えば、嗜癖および肝障害の範囲にある副作用を生じる。
【０００５】
従って、明確に、慢性疲労症候群および線維筋痛症のための良好な治療についての要求が存在する。今や、本発明は、これらの疾患に有用な治療的な処置に処方できるいくつかの化合物を示す。
【０００６】
発明の概要
開示されるのは、線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状の治療のための医薬製造用の複素環アミン型化合物の使用および複素環アミン型化合物の使用方法であり、該化合物は、式（Ａ）：
【０００７】
【化１１】
2004502650.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルケニル、Ｃ３−５アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル置換もしくはフェニル置換したＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は結合して、さらなるヘテロ原子および／または不飽和を含むことができるＣ３−７環状アミンを形成し；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、カルボキシルまたはカルボアルコキシル；
Ａは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＮ、ＳＯ２またはＮ；
Ｂは、ＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３あるいはＯ；
ｎは、０または１；および
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【０００９】
式（Ａ）で表される好ましい化合物には、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン（逆転していないＣＡＳ名称）および（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンならびにそれらの医薬上許容される塩が含まれる。
【００１０】
また、開示されるのは、線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状を治療するための医薬製造用の置換フェニルアザシクロアルカン型化合物の使用および使用方法であり、該化合物は、式（Ｂ）：
【００１１】
【化１２】
2004502650.tif 000003
【００１２】
［式中、ｎは０〜３；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ（但し、同時には一方だけがＨである）、−ＯＨ（但し、Ｒ４は水素以外である）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−もしくは４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯＸＣＨ３（式中、Ｘは０〜２である）、ＳＯＸＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ＸＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ＝ＮＯＲ４、ＣＯＣＯＯＲ４、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ４）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、２、３もしくは４位にてフェニル、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（式中、ｍは１〜８である）、ＣＨ２ＳＣＨ３、または包括的に、該窒素およびその隣接する炭素原子のうちの１つに結合して環状構造を形成するＣ４−Ｃ８アルキル；
Ｒ４は、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（式中、ｍは１〜８である）；
Ｒ５は、フェニル、（ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルで置換された）フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；および
但し、Ｒ１が２−ＣＮまたは４−ＣＮ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−Ｐｒであって、ｎが１または３である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１３】
式（Ｂ）で表される好ましい化合物には、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩および（３Ｓ）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン （２Ｅ）−２−ブテンジオアート（１：１）が含まれる。
【００１４】
さらに開示されるのは、線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の症状を治療するための医薬製造用のカベルゴリン型化合物の使用および使用方法であり、このクラスの好ましい化合物は、カベルゴリンである。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明は、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）および慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、より詳細には、ＦＭＳおよびＣＦＳの症状を治療するためのドーパミン受容体活性を有する３種の広範なクラスの化合物の使用に関する。その有用な化合物は、完全に可能でかつ開示された群の化合物を一般的に記載する、および記載された化合物の構造および名称を個々に詳述するという２つの方法で記載されている。
【００１６】
本発明におけるＣＦＳおよびＦＭＳの治療に有用な化合物のうちの１つのクラスは、米国特許第５，２７３，９７５号および第５，４３６，２４０号に一般的にもしくは特に開示されたそれらの化合物またはその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、一般的には、複素環アミン型化合物をいい、それらは、式（Ａ）：
【００１７】
【化１３】
2004502650.tif 000004
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルケニル、Ｃ３−５アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル置換もしくはフェニル置換したＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は結合して、さらなるヘテロ原子および／または不飽和を含むことができるＣ３−７環状アミンを形成し；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、カルボキシルまたはカルボアルコキシル；
Ａは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＮ、ＳＯ２またはＮ；
Ｂは、ＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３あるいはＯ；
ｎは、０または１；および
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３である］
により構造上表される。
【００１９】
該化合物および医薬製剤を調製する方法は、米国特許第５，２７３，９７５号および第５，４３６，２４０号、ならびに国際特許出願ＷＯ００／４０２２６に記載されている。前記の米国特許第５，２７３，９７５号および第５，４３６，２４０号、ならびに国際特許出願ＷＯ００／４０２２６の全ての開示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす。
【００２０】
本発明における式（Ａ）の特に好ましい化合物は、式（Ａａ）：
【００２１】
【化１４】
2004502650.tif 000005
【００２２】
で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。式（Ａａ）で表される該化合物の化学名は、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン（逆転していないＣＡＳ名称）または（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＡＣＤ／名称ソフトウェアにより作成）である。
【００２３】
（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オンが医薬上許容される塩で存在することが好ましい。適当な医薬上許容される塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれ；例には、限定されるものではないが、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０ないし４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（式中、ｎは前記定義に同じ）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、およびφ−ＣＯＯＨの塩が含まれる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３３， ２０１−２１７（１９８６）を参照されたし。（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］− キノリン−２（１Ｈ）−オンの特に好ましい塩は、マレイン酸塩、すなわち、（Ｚ）−２−ブテンジオアートの塩であり、それは、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｚ）−２−ブテンジオアート（１：１）である。該（Ｚ）−２−ブテンジオアート塩は、下記の式（Ａｂ）として示される。
【００２４】
【化１５】
2004502650.tif 000006
【００２５】
前記の該複素環アミン型化合物の一般式内のもう一つの群の化合物は、選択された複素環アミン化合物であり、最も好ましくは、式（ＶＩＩＩ）とも本明細書に参照される下記の式（Ａｃ）で表される化合物の（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンまたはその医薬上許容される塩である。
【００２６】
【化１６】
2004502650.tif 000007
【００２７】
米国特許第５，２７３，９７５号は、一般的には、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンを開示および特許請求するが、それは、この化合物の例または特定の言及を与えていない。（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＶＩＩ）は、好ましくは、対応する非チオ・アナログ、（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダオ（４，５，１−ｉｊ）キノリン−（２Ｈ）−オン（ＶＩＩ）から調製される。（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダオ（４，５，１−ｉｊ）キノリン−（２Ｈ）−オン（ＶＩＩ）の好ましい製法は、調製例１および実施例１〜６、ならびにチャートＡに示されている。（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（４，５，１−ｉｊ）キノリン−（２Ｈ）−オン（ＶＩＩ）を（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＶＩＩＩ）に変換する好ましい方法は、実施例８に記載されている。
【００２８】
（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＩＸ）が医薬上許容される塩として存在することが好ましい。医薬上許容される塩には、無機酸および有機酸の双方の塩が含まれる。好ましい医薬上許容される塩には、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（式中、ｎ１は０ないし４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（式中、ｎは前記定義に同じ）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、およびφ−ＣＯＯＨの塩が含まれる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３３， ２０１−２１７（１９８６）を参照されたし。（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンがマレイン酸塩として存在することがより好ましく、それは、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン マレイン酸塩である。該マレイン酸塩は、式（Ａｄ）または式（ＩＸ）として下記に示される。
【００２９】
【化１７】
2004502650.tif 000008
【００３０】
通常の医薬製剤を該複素環アミン型化合物に用いることができ、それは、例えば、実質的に、不活性な医薬担体および有効用量の活性物質よりなる。適当な投薬形態には、限定されるものではないが、素錠または被覆錠、カプセル剤、ロゼンジ、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、経皮パッチ剤等が含まれる。好ましい投薬形態は錠剤である。
【００３１】
複素環アミン型化合物の経口投与のための有効な用量範囲は、経口にて、約０．３０ないし約５０．０ｍｇ／用量／患者である。軽度の形態のＦＭＳおよびＣＦＳの患者は、薬物を必要としないと期待されるが、より重篤な形態の該疾患の患者は、さらに薬物を必要とすると期待され得る。特定の患者に与えられるべき用量は、本明細書に記載されたタイプの中枢神経系、運動および関連する心理学的および生理的な障害を変調するように設計された生物学的に活性な薬物を処方するのに経験を持つ熟練した医師により容易に決定されるであろう。通常、該薬物は、１日１回または１日２回で与えられ；それはいくらかの患者ではしばしばさらに少ないてもよい。
【００３２】
本発明に有用なもう一つのクラスの化合物は、米国特許第５，５９４，０２４号および第５，４６２，９４７号に一般的におよび特に開示されたそれらの化合物またはその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、一般的には、置換フェニルアザシクロアルカン型化合物といい、式（Ｂ）：
【００３３】
【化１８】
2004502650.tif 000009
【００３４】
［式中、ｎは０〜３；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ（但し、同時には一方だけがＨである）、−ＯＨ（但し、Ｒ４は水素以外である）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−もしくは４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯＸＣＨ３（式中、Ｘは０〜２である）、ＳＯＸＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ＸＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ＝ＮＯＲ４、ＣＯＣＯＯＲ４、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ４）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、２、３もしくは４位にてフェニル、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（式中、ｍは１〜８である）、ＣＨ２ＳＣＨ３、または包括的に、該窒素およびその隣接する炭素原子のうちの１つに結合して環状構造を形成するＣ４−Ｃ８アルキル；
Ｒ４は、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（式中、ｍは１〜８である）；
Ｒ５は、フェニル、（ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルで置換された）フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；但し、Ｒ１が２−ＣＮまたは４−ＣＮ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−Ｐｒであって、ｎが１または３である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである］
により構造上表される。
【００３５】
また、本発明に有用なのは、式（Ｂ）で表される化合物の医薬上許容される塩であり、それらの塩は、米国特許第５，４６２，９４７号および第５，５９４，０２４号（双方をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に開示されている。有機酸および無機酸の双方を使用して、医薬上許容される塩を形成でき；例示的な酸には、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸が含まれる。これらの塩は、当該技術分野において知られた方法により容易に調製できる。
【００３６】
本発明における式（Ｂ）の特に適当な化合物は、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩（逆転していないＣＡＳ名称）またはＯＳＵ ６１６２あるいは（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩（ＡＣＤ／名称ソフトウェアにより作成）であり、以下の式（Ｂａ）により表される。
【００３７】
【化１９】
2004502650.tif 000010
【００３８】
本発明における式（Ｂ）のもう一つの特に適当な化合物は、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩（逆転していないＣＡＳ名称）または（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩（ＡＣＤ／名称ソフトウェアにより作成）であり、それは以下の式（Ｂｂ）により表される。
【００３９】
【化２０】
2004502650.tif 000011
【００４０】
本発明における式（Ｂ）のさらにもう一つの特に適当な化合物は、（３Ｓ）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン （２Ｅ）−２−ブテンジオアート（１：１）（逆転していないＣＡＳ名称）または（Ｓ）−ＯＳＵ６１６２であり、それは以下の式（Ｂｃ）により表される。
【００４１】
【化２１】
2004502650.tif 000012
【００４２】
これらの化合物の製法ならびに同一物の処方および医薬は、米国特許第５，５９４，０２４号および第５，４６２，９４７号（双方をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載されている。
【００４３】
通常の医薬製剤は、該置換フェニルアザシクロアルカン型化合物に用いることができ、それは、例えば、実質的に、不活性な医薬担体および有効用量の活性物質よりなる；例えば、素錠または被覆錠、カプセル剤、ロゼンジ、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、経皮パッチ剤等。好ましい投薬形態は錠剤である。
【００４４】
置換フェニルアザシクロアルカン型化合物の経口投与のための有効な用量範囲は、１日１または２回の約１０ないし約１０００ｍｇ／用量／患者である。特定の患者のための用量および投与頻度は、本明細書に記載されたタイプの中枢神経系、運動および関連する心理学的および生理的な障害を変調するように設計された生物学的に活性な薬物を処方するのに経験を持つ熟練した医師により容易に決定されるであろう。通常、該薬物は、１日１回または１日２回で与えられるが；それはいくらかの患者ではしばしばさらに少ないてもよい。
【００４５】
本発明のさらなるクラスの化合物は、米国特許第４，５２６，８９２号（その全ての開示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に一般的にもしくは特に開示されたそれらの化合物またはその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、一般的には、カベルゴリン型の化合物と言われている。このクラスにおける好ましい化合物は、カベルゴリン自体またはその医薬上許容される塩である。カベルゴリンの化学名は、１−（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル尿素であり、カベルゴリンの構造は、以下の式（Ｃ）により表される。
【００４６】
【化２２】
2004502650.tif 000013
【００４７】
カベルゴリンは、ＤＯＳＴＩＮＥＸＴＭまたはＣＡＢＡＳＥＲＴＭ錠中の有効成分の一般名であり、それは、高プロラクチン血障害およびパーキンソン病用の治療剤として米国、欧州およびラテンアメリカにおいてＰｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社により市販されている。カベルゴリンの合成および使用は、米国特許第４，５２６，８９２号（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に開示および特許請求されている。
【００４８】
通常の医薬製剤は、カベルゴリンに用いることができ、それは、例えば、実質的に、不活性な医薬担体および有効用量の活性物質よりなる。例えば、素錠または被覆錠、カプセル剤、ロゼンジ、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、経皮パッチ剤等、錠剤が好ましい投薬形態である。
【００４９】
ＣＡＢＡＳＥＲＴＭ、その薬物動態、臨床試験、適応および用法、禁忌および警告ならびにパーキンソン病患者を記載する添付文書は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社により提供されている。この添付文書およびその記載を出典明示して、本願出願の一部とみなす。
【００５０】
カベルゴリンの有効な用量範囲は、経口にて、約０．０１ないし約１０．０ｍｇ／用量／患者、好ましくは、約０．２５ないし約１０．０ｍｇ／用量／患者、より好ましくは、約１ないし約６ｍｇ／用量／患者、さらにより好ましくは、約１ないし約２ｍｇ／用量／患者である。前記のこれらの用量レベルにて、カベルゴリンは、典型的には、１日１または２回投与され；しかしながら、いくらかの患者では、投与頻度は、１週間に３回、１週間に２回または１週間に１回まで少なくできる。特定の患者での用量レベルおよび投与頻度の組合せは、処置している医師により容易に調整できる。
【００５１】
効力および副作用に関するカベルゴリンに対する用量応答は、主として、個人の感受性にリンクしているようである。いくらかの環境下および適当な患者で、用量の最適化は、例えば、０．５ないし１ｍｇ／患者／日の用量にて患者に低初期用量のカベルゴリンを投与し、該用量を２、４、６、８または１０ｍｇ／患者／日の至適治療用量まで週間隔にて上げて調整することにより得ることができる。該疾患の軽度の形態を持つ患者は、薬物を必要としないと期待されるであろう。例えば、いくらかの場合には、０．０５、０．１または０．２５ｍｇ／患者の用量さえ、適当であり得る。該疾患のより重篤な形態の患者および他のドーパミン作動性剤で治療されているものは、多くの薬物を必要とすると期待され得る。正確な用量は、該疾患の状態の経過、該患者の体重および年齢のごとき因子、Ｌ−ドーパまたはレボドパのごとき他の薬物が投与されたかおよびその程度、ならびに患者へのＣＮＳ薬物の投与を決定する前に医師により典型的に評価される他のかかる因子を評価して、処置している医師により容易に決定される。
【００５２】
定義および約束
後記の定義および説明は、本明細書および特許請求の範囲を共に含めたこの全ての文書を通して用いた用語についてである。
【００５３】
定義
全温度は摂氏温度である。
ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣとは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、（支持体、溶出剤）として表される化合物の精製／分離をいう。適当な画分をプールし、濃縮して（複数の）所望の化合物を得ることと理解される。
【００５４】
ＩＲとは、赤外分光光度法をいう。
ＣＭＲとは、Ｃ−１３磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、ＴＭＳからの低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告される。
ＮＭＲとは、核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告される。
【００５５】
−φとは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）をいう。
［α］Ｄ２５とは、ナトリウムＤ線（５８９Ａ）の２５°にての平面偏光の回転角（比光学回転）をいう。
【００５６】
ＭＳとは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位で表された質量分析をいう。［Ｍ＋Ｈ］＋とは、母＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは、電子衝撃法をいう。ＣＩとは、化学的イオン化をいう。ＦＡＢとは、高速原子衝撃法をいう。
【００５７】
医薬上許容されるとは、組成、処方、安定性、患者認容性およびバイオアべイラビリティに関して、薬理学的／毒性学的な観点から患者に、および物理学的／化学的な観点から製薬化学者に許容されるそれらの特性および／または物質をいう。
【００５８】
溶媒ペアを用いる場合、用いられた溶媒の比は容積／容積（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固体の溶解度を用いる場合、該固体−対−該溶媒の比は、重量／容積（ｗｔ／ｖ）である。
【００５９】
実施例
さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、前記の記載を用いて、十分に本発明を実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物の製法および／または本発明の種々の工程を行う方法を記載し、単に例示として構成され、何ら前記の開示を限定するものではない。当業者ならば、反応物に関してならびに反応の条件および手法に関して共に手順からの適当な変形を即座に認識するであろう。
【００６０】
調製例１
塩化（Ｒ）−ナプロキセン
Ｒ−ナプロキセン（Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．、７２（１）、１４２−５（１９９４）、２６０ｇ）、塩化メチレン（３．３３ｋｇ）およびＤＭＦ（８．２ｍｌ）を反応器に添加する。塩化オキサリル（１９１．８ｇ）をこの混合物にゆっくり添加する。塩化オキサリルの添加後、該スラリーを５ないし１０°にて撹拌し、次いで、２０〜２５°までゆっくり温める。得られた混合物を濃縮して、塩化メチレンを除去し、分岐鎖のオクタンを該濃縮物に添加し、再度、この混合物を濃縮する。さらに、分岐鎖のオクタンを濃縮物に添加し、該混合物を０℃まで冷却し、攪拌して結晶化する。その結晶スラリーを濾過し、該結晶ケーキをオクタンで洗浄し、２０〜２５°にて乾燥して、表題化合物を得る。
【００６１】
第１収量からの濾液を濃縮し、分岐鎖のオクタンを添加し、該混合物を冷却および攪拌して、該表題化合物の第２収量を得る。そのスラリーを濾過し、結晶ケーキを分岐鎖のオクタンで洗浄し、２０〜２５°にて乾燥する。
【００６２】
実施例１
１−ベンジル−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９， ８３７−４９（１９８２）、１．０ｇ、５．８ミリモル）の混合物を０°まで冷却し、反応温度を０°に維持しつつ、ＴＨＦ（１．９８Ｍ、３．２ｍｌ、６．３ミリモル）中のナトリウム ｔ−ブトキシドで処理する。得られた混合物を０°にて１０分間撹拌する。次いで、その反応温度を維持している間に、臭化ベンジル（０．７３ｍｌ、６．１ミリモル）を添加し、水からのメチル ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、続いて数回水で洗浄する。そのＭＴＢＥ相を減圧下にて濃縮する。濃縮物を０°まで冷却し、濾過し、０°のＭＴＢＥで２回洗浄する。生成物を窒素パージを含む減圧下の５０°にて乾燥させて、表題化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）１５３．７８、１３６．４４、１２８．６９、１２７．６７、１２７．６０、１２６．７３、１２５．８６、１２２．９０、１２２．７８、１２１．２８、１１６．９２、１１６．１７、１０８．３６、４４．９５および４２．３７ δ．
【００６３】
実施例２
（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ）１−ベンジル−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ、実施例１、２４０ｇ）、アセトニトリル（１．０８６ｋｇ）、水（２２７ｍｌ）およびフッ化ホウ素酸（４８．５％、１３．４ｇ）を混合し、０ないし５°まで冷却する。ジブロマンチン（Ｄｉｂｒｏｍａｎｔｉｎ）（１６３．５ｇ）をアセトニトリルでスラリーとし、反応混合物に添加する。反応を０ないし５°にて約３時間行う。反応が完了した後、ポット内の反応温度を１０°未満に保ちつつ、メチル ｔ−ブチルエーテルを約４５分間にわたって添加する。そのスラリーを−１０ないし−１５°まで冷却し、１時間撹拌し、次いで、濾過する。生成物を予め冷却したメチル ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、４０°の窒素で乾燥させて、表題化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５６．０、１３７．８、１３０．５、１２９．６、１２９．３、１２９．１、１２６．６、１２３．６、１２２．５、１１９．６、１１０．４、６９．９、４９．６、４７．７、４６．９および４３．８ δ．
【００６４】
実施例３
（５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジル−５−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−イル（２Ｒ）−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノアート（ＩＶＡ）および（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ロモ ２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−イル（２Ｒ）−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノアート（ＩＶＢ）（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ、実施例２、１４３ｇ）、塩化メチレン（３，１３６ｇ）、Ｎ−メチル モルホリン（１００．２ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（４９７ｍｇ）を反応器に添加し、混合物を０ないし５°まで冷却する。塩化メチレン（６９４ｍｌ）に溶解した塩化（Ｒ）−ナプロキセン（調製例１、１１８．５ｇ）を反応器に約１時間にわたって添加し、混合物を０ないし５°にて攪拌して、反応を完了させる。必要ならば、さらに塩化ナプロキセンを添加して、反応を完了させる。水で希釈した炭酸カリウム溶液を混合物に添加する。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた塩化メチレン相を水で洗浄する。洗浄した混合物を真空蒸留により濃縮し、酢酸エチルでの溶媒交換を行う。濃縮物を−１０°まで冷却し、攪拌する。その結晶スラリーを濾過し、結晶ケーキを予め冷却したメチル ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０°にて乾燥させて、固体形態の表題化合物を得る。（５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジル−５−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−イル（２Ｒ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノアート（ＩＶＡ）、ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．２、１５７．８、１５３．４、１３６．１、１３４．６、１３３．７、１２９．２、１２８．８、１２７．８、１２７．８、１２７．６、１２７．２、１２５．９、１２５．９、１２５．６、１２１．５、１２１．４、１１９．１、１１３．２、１０９．０、１０５、１０５．６、６９．２、５５．３、４５．４、４５．２、４２．５、４１．７および１８．３．
【００６５】
所望でない異性体の（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−イル（２Ｒ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノアート（ＩＶＢ）を濾液中に存在させ、当業者によく知られた手段により回収できる。（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシ−６−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン、ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．２、１５７．９、１５３．４、１３６．１、１３５．０、１３３．８、１２９．２、１２８．９、１２８．８、１２７．８、１２７．６、１２７．４、１２５．８、１２５．８、１２５．７、１２１．６、１２１．５、１１９．３、１１３．１、１０９．１、１０５．７、６８．７、５５．３、４５．３、４５．２、４２．２、４１．３および１８．１．
【００６６】
実施例４
（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシ−６−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ）（５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジル−５−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−イル（２Ｒ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノアート（ＩＶＡ、実施例３、１１０ｇ）をアセトニトリル（１，２９７ｇ）中でスラリーとする。メチルアミン水溶液（４０重量％、３２７ｇ）を添加後、反応を約３０°にて約１２時間行う。反応が完了した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルを添加する。希塩酸を添加して、表題化合物の水溶性塩を調製する。副生成物（Ｒ−ナプロキセンメチルアミド不純物）は水に不溶であり、酢酸エチレン相に留まる。所望の生成物の最小の喪失にて、該（ナプロキセンアセトアミド）不純物の良好な分離のためにさらなる抽出および洗浄を行う。次いで、水酸化ナトリウム溶液を水相に添加し、表題化合物の塩酸塩を遊離塩基に変換する。該遊離塩基は、水にほとんど溶けなく、酢酸エチルで抽出される。 生成混合物を濃縮し、溶媒を水を除去するために酢酸エチルに変更する。結晶化は、分岐鎖のオクタンを添加し、混合物を冷却することにより行った。得られたスラリーを濾過し、洗浄し、５０°にて乾燥して、表題化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５３．７、１３６．３、１２８．７、１２７．８、１２７．７、１２５．７、１２１．３、１１９．９、１１８．６、１０７．５、６６．２、６０．１、４５．１、４２．６および３４．０．
【００６７】
実施例５
（７ａＳ，８ａＲ）−４−ベンジル−８−メチル−７，７ａ，８，８ａ−テトラヒドロアジレノ［２，３−ｃ］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−オン（ＶＩ）（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシ−６−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ、実施例４、７０ｇ）およびＴＨＦ（１，３８９ｇ）を濃縮して、水へのｎ−ブチルリチウムの反応性のための予防措置のために蒸留によりいずれも除去する。混合物を約−１０°まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムを添加して、出発物質のリチウム塩を調製し、発熱反応においてｎ−ブタン副生成物を形成させる。塩化ベンゼンスルホニルをゆっくり添加し、発熱反応においてベンゼンスルホン酸を調製する。反応混合物を２０〜２５°まで温め、反応を完了させる。炭酸カリウム水溶液を添加して、ベンゼンスルホン酸を掃去し、混合物を攪拌して、結晶化を可能とする。水を添加して、結晶化を完了し、スラリーを攪拌し、冷却し、次いで濾過する。結晶ケーキを水、続いて分岐鎖のオクタンで洗浄し、４０ないし５０°にて乾燥させて、表題化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５４．１、１３６．３、１２８．６、１２７．９、１２７．６、１２４．３、１２０．７、１１９．７、１０７．４、４６．７、４４．９、４０．７、３８．１および３７．６．
【００６８】
実施例６
（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＶＩＩ）
（７ａＳ，８ａＲ）−４−ベンジル−８−メチル−７，７ａ，８，８ａ−テトラヒドロアジレノ［２，３−ｃ］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−オン（ＶＩ、実施例５、４０ｇ）ｔ−アミルアルコール（４２．４ｇ）および無水アンモニア（１，２００ｇ）の混合物を−３３°にてリチウムで処理する。リチウム添加が完了した後、反応混合物は黄色スラリーから紺色混合物に変化する。この紺色の混合物を３０〜６０分間撹拌し、次いで、水の添加でクエンチする。冷却物をコンデンサーから取り去り、アンモニアを蒸発させる。残渣をメタノールに溶解する。次いで、この混合物を乾燥まで濃縮して、表題化合物を得、単離なくして次の工程を直接的に行う。
【００６９】
実施例７
（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＶＩＩＩ）
【００７０】
【化２３】
2004502650.tif 000014
【００７１】
ピリジン（３００ｍＬ）中の（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＶＩＩ、実施例６、１５．０ｇ、７３．８ミリモル）および四十硫化リン（３６．１ｇ、８１．２ミリモル）の混合物を窒素下の１２５°の油浴中で加熱する。反応物を５時間撹拌する。混合物を２０〜２５°まで冷却し、ピリジンを減圧下除去する。水酸化ナトリウム（２．２Ｎ、２００ｍＬ）を添加し、激しい反応を確かなものとする。さらなる水酸化ナトリウム（１Ｎ）を、溶液が形成するまで添加する。溶液を塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレン（２．５Ｌ、何回かに分ける）で抽出する。その有機相を二酸化ケイ素（４０ｇ）に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、２２５ｇ；メタノール／塩化メチレン、３．５−５．０／９６．５−９５）を介して精製する。適切な画分をプールし、濃縮する。物質をメタノール／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物を得る。ｍｐ＝２１０−２１３°；ＩＲ（ドリフト）２９４０、２９０７、２８８４、１４８３、１４５８、１３９１、１３６６、１３５４、１２５４、１２３９、１２２９、８９５、７６２、７３４および６３０ｃｍ−１；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１２、７．０３、７．００、４．３０、３．９６、３．３０−３．５０、３．１５、２．８８および２．５７；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋）、１９０、１８９、１８７、１８６、１６４、１６３、１５５、１４５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｓ（ＭＨ＋）として計算値＝２２０．０９０８、実測値＝２２０．０９０４．
【００７２】
実施例８
（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン２（１Ｈ）チオンアリエート（ＩＸ）
【００７３】
【化２４】
2004502650.tif 000015
【００７４】
最小量のメタノール（約１ｍＬ）中のマレイン酸（０．３１７ｇ、２．３６ミリモル）の溶液を塩化メチレン中の（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＶＩＩＩ、実施例７、０．４９３ｇ、２．２５ミリモル）の混合物に添加する。得られた固体を濾過により集めて、表題化合物を得る。ｍｐ＝１９５−１９６°；［α］２５Ｄ＝−６０°（ｃ ０．９３、メタノール）；ＩＲ（ドリフト）３１４０、３１１２． ３０６０、２９６９、１６２７、１６１９、１５６８、１４８１、１４５５、１３９８、１３８９、１３６１、１２２０、８６８および７４７ｃｍ−１：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２０−７．３０、７．１０−７．２０、６．２６、４．４９、４．３１、４．０５−４．２０、３．２８および２．８３；ＣＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ３ＯＤ）δ １７０．４、１６９．４、１３６．６、１３１．１、１３０．９、１２５．１、１２２．１、１１６．２、１０９．６、５３．９、４３．１、３１．９および２７．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２０．１（ＭＨ＋）．
【００７５】
【化２５】
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【００７６】
【化２６】
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【００７７】
【化２７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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