(57)【要約】本発明は、式（ＩＶ）を有するトリアゾスピロ化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ、Ｒ１及びＷは本明細書中に定義される通りである）を製造するための方法に関する。
2006503093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（ＩＶ）の化合物：
【化１】
2006503093.tif 000024
（式中、
Ｗは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ−、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキル、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、ヒドロキシＣ３−１０シクロアルキル−、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１−４アルキル、６員複素環、６員複素芳香族環、６員複素環Ｃ１−４アルキル−、６員複素芳香族Ｃ１−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アルキル−、オキソ又はチオで場合により置換された５員複素環、５員複素芳香族環、オキソ又はチオで場合により置換された５員複素環Ｃ１−４アルキル−、５員複素芳香族Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１であり、ただし、Ｗ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ−、ジＣ１−４アルキルアミノ−、又は１個〜３個の低級アルキルで場合により置換された５員複素芳香族環であり、
各Ｖ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ａ、Ｂ及びＣは独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−であるか、あるいは、Ａ−Ｂは共にＣ２−６架橋を形成し得るか、又は、Ｂ−Ｃは共にＣ３−７架橋を形成し得るか、又は、Ａ−Ｃは共ににＣ１−５架橋を形成し得る；
Ｒは−Ｚ−Ｒ２であり、ただし、Ｚは、結合、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−及び−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、この場合、炭素原子及び／又は窒素原子は非置換であるか、又は１もしくはそれ以上の低級アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基又はアルコキシ基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、及び下記の式（Ｖ）のスピロ環系：
【化２】
2006503093.tif 000025
（式中、Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２からなる群から選択される）
からなる群から選択され、ただし、前記のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、又はＲ１のベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員複素芳香族Ｃ０−４アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル及びベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ−及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換される；また、前記のＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、あるいは式（Ｖ）のスピロ環系は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル、フェニルオキシ又はベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、５員〜８員のシクロアルキル、５員〜８員の複素環基、６員芳香族基又は６員複素芳香族基からなる群から選択される；また、Ｒ１は（Ｄ）ｎで置換される［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｄは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、前記のアルキル又はシクロアルキルは、オキソ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で場合により置換される］）
を調製するための方法であって、
下記の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2006503093.tif 000026
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ及びＲ１は上記で開示された通りであり、ＧはＯ又はＳであり、Ｒ１５は、直鎖状又は分枝状のＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−１０アルキル、あるいはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択される）
を提供すること、及び
式（ＩＩＩ）の前記化合物を、下記の式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2006503093.tif 000027
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ、Ｒ１及びＷは上記で開示された通りである）
を形成させるために効果的な条件のもとで、ヒドラジン、その水和物、置換ヒドラジン、又はその水和物と反応すること
を含む前記方法。
【請求項２】
下記の式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2006503093.tif 000028
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（ＩＩ）の前記化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
【化６】
2006503093.tif 000029
（式中、Ｒ１は上記で開示された通りであり、Ｘはハロゲンである）
と反応することにより式（ＩＩ）の前記化合物をアシル化すること
によって式（ＩＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2006503093.tif 000030
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（Ｉ）の前記化合物を、式（ＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
【化８】
2006503093.tif 000031
（式中、
Ｚ１Ａ及びＺ１Ｂは同じ又は異なり、かつ、それらは独立して、結合、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−及び−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、この場合、炭素原子及び／又は窒素原子は非置換であるか、又は１もしくはそれ以上の低級アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基又はアルコキシ基で置換され；
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは同じ又は異なり、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、及び下記の式（Ｖ）のスピロ環系：
【化９】
2006503093.tif 000032
（式中、Ｘ１及びＸ２は上記で開示された通りである）
からなる群から選択される）
と反応すること
によって式（ＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2006503093.tif 000033
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（Ｉ）の前記化合物を、式（ＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
Ｒ−Ｘ
（式中、Ｒは上記で開示された通りであり、Ｘはハロゲンである）
と反応すること
によって式（ＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2006503093.tif 000034
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（Ｉ）の前記化合物を、式（ＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
【化１２】
2006503093.tif 000035
（式中、Ｒは上記で開示された通りであり、Ｘはハロゲンである）
と反応すること
によって式（ＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
下記の式（ＩＶ）の化合物：
【化１３】
2006503093.tif 000036
（式中、
Ｗは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ−、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキル、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、ヒドロキシＣ３−１０シクロアルキル−、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１−４アルキル、６員複素環、６員複素芳香族環、６員複素環Ｃ１−４アルキル−、６員複素芳香族Ｃ１−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アルキル−、オキソ又はチオで場合により置換された５員複素環、５員複素芳香族環、オキソ又はチオで場合により置換された５員複素環Ｃ１−４アルキル−、５員複素芳香族Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１であり、ただし、Ｗ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ−、ジＣ１−４アルキルアミノ−、又は１個〜３個の低級アルキルで場合により置換された５員複素芳香族環であり、
各Ｖ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ａ、Ｂ及びＣは独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−であるか、あるいは、Ａ−Ｂは共にＣ２−６架橋を形成し得るか、又は、Ｂ−Ｃは共にＣ３−７架橋を形成し得るか、又は、Ａ−Ｃは共にＣ１−５架橋を形成し得る；
Ｒは−Ｚ−Ｒ２であり、ただし、Ｚは、結合、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−及び−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、この場合、炭素原子及び／又は窒素原子は非置換であるか、又は１もしくはそれ以上の低級アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基又はアルコキシ基で置換され、そして、ＧがＯであり、かつ、Ｒ１５がエチルである場合、Ｒは非置換ベンジルではない；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、及び下記の式（Ｖ）のスピロ環系：
【化１４】
2006503093.tif 000037
（式中、Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２からなる群から選択される）
からなる群から選択され、ただし、前記のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、又はＲ１のベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員複素芳香族Ｃ０−４アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル及びベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ−及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換される；また、前記のＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、あるいは式（Ｖ）のスピロ環系は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル、フェニルオキシ又はベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、５員〜８員のシクロアルキル、５員〜８員の複素環基、６員芳香族基又は６員複素芳香族基からなる群から選択される；また、Ｒ１は（Ｄ）ｎで置換される［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｄは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、前記のアルキル又はシクロアルキルは、オキソ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で場合により置換される］）
を調製するための方法であって、
下記の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１５】
2006503093.tif 000038
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ及びＲ１は上記で開示された通りであり、ＧはＯ又はＳであり、Ｒ１５は、直鎖状又は分枝状のＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−１０アルキル、あるいはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択される）
を提供すること、及び
式（ＩＩＩ）の前記化合物を、下記の式（ＩＶ）の化合物：
【化１６】
2006503093.tif 000039
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ、Ｒ１及びＷは上記で開示された通りである）
を形成させるために効果的な条件のもとで、ヒドラジン、その水和物、置換ヒドラジン、又はその水和物と反応すること
を含む前記方法。
【請求項７】
下記の式（ＩＩ）の化合物：
【化１７】
2006503093.tif 000040
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（ＩＩ）の前記化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
【化１８】
2006503093.tif 000041
（式中、Ｒ１は上記で開示された通りであり、Ｘはハロゲンである）
と反応することにより式（ＩＩ）の前記化合物をアシル化すること
によって式（ＩＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１９】
2006503093.tif 000042
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（Ｉ）の前記化合物を、式（ＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
【化２０】
2006503093.tif 000043
（式中、
Ｚ１Ａ及びＺ１Ｂは同じ又は異なり、かつ、それらは独立して、結合、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−及び−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、この場合、炭素原子及び／又は窒素原子は非置換であるか、又は１もしくはそれ以上の低級アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基又はアルコキシ基で置換され；
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは同じ又は異なり、かつ、それらは独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、及び下記の式（Ｖ）のスピロ環系：
【化２１】
2006503093.tif 000044
（式中、Ｘ１及びＸ２は上記で開示された通りである）
からなる群から選択される）
と反応すること
によって式（ＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化２２】
2006503093.tif 000045
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（Ｉ）の前記化合物を、式（ＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
Ｒ−Ｘ
（式中、Ｒは上記で開示された通りであり、Ｘはハロゲンである）
と反応すること
によって式（ＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化２３】
2006503093.tif 000046
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（Ｉ）の前記化合物を、式（ＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
【化２４】
2006503093.tif 000047
（式中、Ｒは上記で開示された通りであり、Ｘはハロゲンである）
と反応すること
によって式（ＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
下記の式（ＩＶ）の化合物：
【化２５】
2006503093.tif 000048
（式中、
Ｗは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ−、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキル、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、ヒドロキシＣ３−１０シクロアルキル−、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１−４アルキル、６員複素環、６員複素芳香族環、６員複素環Ｃ１−４アルキル−、６員複素芳香族Ｃ１−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アルキル−、オキソ又はチオで場合により置換された５員複素環、５員複素芳香族環、オキソ又はチオで場合により置換された５員複素環Ｃ１−４アルキル−、５員複素芳香族Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１であり、ただし、Ｗ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ−、ジＣ１−４アルキルアミノ−、又は１個〜３個の低級アルキルで場合により置換された５員複素芳香族環であり、
各Ｖ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択される；
Ａ、Ｂ及びＣは独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−であるか、あるいは、Ａ−Ｂは共にＣ２−６架橋を形成し得るか、又は、Ｂ−Ｃは共にＣ３−７架橋を形成し得るか、又は、Ａ−Ｃは共にＣ１−５架橋を形成し得る；
Ｒは−Ｚ−Ｒ２であり、ただし、Ｚは、結合、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−及び−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、この場合、炭素原子及び／又は窒素原子は非置換であるか、又は１もしくはそれ以上の低級アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基又はアルコキシ基で置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、及び下記の式（Ｖ）のスピロ環系：
【化２６】
2006503093.tif 000049
（式中、Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２からなる群から選択される）
からなる群から選択され、ただし、前記のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、又はＲ１のベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員複素芳香族Ｃ０−４アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル及びベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ−及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換される；また、前記のＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、あるいは式（Ｖ）のスピロ環系は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル、フェニルオキシ又はベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換される；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、５員〜８員のシクロアルキル、５員〜８員の複素環基、６員芳香族基又は６員複素芳香族基からなる群から選択される、また、Ｒ１は（Ｄ）ｎで置換される［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｄは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、前記のアルキル又はシクロアルキルは、オキソ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で場合により置換される］）
を調製するための方法であって、
下記の式（ＩＩ）の化合物：
【化２７】
2006503093.tif 000050
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＲは上記で開示された通りであり、ＧはＯ又はＳであり、Ｒ１５は、直鎖状又は分枝状のＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−１０アルキル、あるいはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択される）
を提供すること、及び
ＧがＯであり、かつ、Ｒ１５がエチルであるとき、式（ＩＩ）の前記化合物を、下記の式を有する、ベンゾイルクロリド以外の化合物：
【化２８】
2006503093.tif 000051
（式中、Ｒ１は上記で開示された通りであり、Ｘはハロゲンである）
と、下記の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２９】
2006503093.tif 000052
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ、Ｒ１、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を生成させるために効果的な条件のもとで反応することにより前記式（ＩＩ）の化合物をアシル化すること、及び
式（ＩＩＩ）の前記化合物を、下記の式（ＩＶ）の化合物：
【化３０】
2006503093.tif 000053
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ、Ｒ１及びＷは上記で開示された通りである）
を形成させるために効果的な条件のもとで、ヒドラジン、その水和物、置換ヒドラジン、又はその水和物と反応すること
を含む前記方法。
【請求項１２】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化３１】
2006503093.tif 000054
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（Ｉ）の前記化合物を、式（ＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
【化３２】
2006503093.tif 000055
（式中、
Ｚ１Ａ及びＺ１Ｂは同じ又は異なり、かつ、それらは独立して、結合、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−及び−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、この場合、炭素原子及び／又は窒素原子は非置換であるか、又は１もしくはそれ以上の低級アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基又はアルコキシ基で置換される；
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは同じ又は異なり、かつ、それらは独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、及び下記の式（Ｖ）のスピロ環系：
【化３３】
2006503093.tif 000056
（式中、Ｘ１及びＸ２は上記で開示された通りである）
からなる群から選択される）
と反応すること
によって式（ＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化３４】
2006503093.tif 000057
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（Ｉ）の前記化合物を、式（ＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
Ｒ−Ｘ
（式中、Ｒは上記で開示された通りであり、Ｘはハロゲンである）
と反応すること
によって式（ＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化３５】
2006503093.tif 000058
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は上記で開示された通りである）
を提供すること、及び
式（Ｉ）の前記化合物を、式（ＩＩ）の化合物を生成させるために効果的な条件のもとで、下記の式を有する化合物：
【化３６】
2006503093.tif 000059
（式中、Ｒは上記で開示された通りであり、Ｘはハロゲンである）
と反応すること
によって式（ＩＩ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ａが水素である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
Ｂが水素である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
Ｃが水素である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
Ａ及びＢが水素である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
Ａ及びＣが水素である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
Ｂ及びＣが水素である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
Ａ、Ｂ及びＣが水素である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
Ａ及びＢが水素であり、かつ、Ｃが、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
Ａ及びＣが水素であり、かつ、Ｂが、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
Ｂ及びＣが水素であり、かつ、Ａが、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、トリアゾスピロ化合物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
数多くの治療的に有用なスピロ化合物及びその製造方法が当該分野では記載されている。
【０００３】
例えば、米国特許第5,852,029号（Fisher他）には、コリン作用系に対して作用する特定のアザスピロ化合物の使用及び調製が記載されている。米国特許第５，６３３，２４７号（Ｂａｌｄｗｉｎ他）には、抗不整脈剤として作用する特定の窒素含有スピロ環が記載されている。
【０００４】
米国特許第6,277,991号（Hohlweg他）には、片頭痛、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、敗血症、炎症、失禁又は血管運動性障害（特に、顔面潮紅又はのぼせとして知られている末梢血管運動性作用）を治療するための特定のトリアザスピロ化合物の使用及び調製が記載される。
【０００５】
米国特許第4,220,773号（Wiezer他）には、特定のアザスピロデカンを製造するためのプロセスが記載される。
【０００６】
米国特許出願第10/126,506号（2002年4月18日出願）には、ＯＲＬ１受容体に対する親和性を示す特定のスピロピラゾール化合物が開示され、さらには、ＯＲＬ１受容体と、μ受容体、δ受容体またはκ受容体の１又はそれ以上とについて親和性を示す特定のスピロピラゾール化合物が開示される。米国特許出願第10/126,506号に記載される特定の化合物は、慢性痛又は急性痛に苦しんでいる患者を治療するために有用である。この特許出願にはまた、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤及び神経保護剤、抗高血圧剤、抗抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、運動活動の調節剤、学習及び記憶の調節剤、神経伝達物質放出及びホルモン放出の調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病又は他の痴呆による記憶喪失を治療するための薬剤、抗てんかん剤、抗痙攣剤、アルコール及び耽溺性薬物からの禁断症状を治療するための薬剤、水分バランスを制御するための薬剤、ナトリウム排出を制御するための薬剤、及び動脈血圧障害を制御するための薬剤として有用であるとしてそれに開示された特定のスピロピラゾール化合物、及び、前記化合物を投与するための方法が記載される。
【０００７】
この分野では、トリアゾスピロ化合物を製造するための改善された方法が求められている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の目的及び要約
従って、トリアゾスピロ化合物を調製するための方法を提供することは、本発明の特定の実施形態の目的である。
【０００９】
ＯＲＬ１受容体に対する親和性を示すトリアゾスピロ化合物を調製するための方法を提供することは、本発明の特定の実施形態の目的である。
【００１０】
ＯＲＬ１受容体と、μ受容体、δ受容体又はκ受容体の１又はそれ以上とについて親和性を示すトリアゾスピロ化合物を調製するための方法を提供することは、本発明の特定の実施形態の目的である。
【００１１】
慢性痛又は急性痛に苦しんでいる患者を治療するためのトリアゾスピロ化合物を調製するための方法を提供することは、本発明の特定の実施形態の目的である。
【００１２】
鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤及び神経保護剤、抗高血圧剤、抗抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、運動活動の調節剤、学習及び記憶の調節剤、神経伝達物質放出及びホルモン放出の調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病又は他の痴呆による記憶喪失を治療するための薬剤、抗てんかん剤、抗痙攣剤、アルコール及び耽溺性薬物からの禁断症状を治療するための薬剤、水分バランスを制御するための薬剤、ナトリウム排出を制御するための薬剤、あるいは、動脈血圧障害を制御するための薬剤として有用なトリアゾスピロ化合物を調製するための方法を提供することは、本発明の特定の実施形態の目的である。
【００１３】
本発明の他の目的及び利点がその下記の詳細な説明から明らかになる。
【００１４】
本発明は、部分的には、下記の一般式（ＩＶ）を有する化合物、及びその医薬的に許容され得る塩及びその医薬的に許容され得る溶媒和物を調製するための方法に関する：
【化３７】
2006503093.tif 000003
（式中、
Ｗは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ−、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキル、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１個〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、ヒドロキシＣ３−１０シクロアルキル−、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１−４アルキル、６員複素環、６員複素芳香族環、６員複素環Ｃ１−４アルキル−、６員複素芳香族Ｃ１−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アルキル−、オキソ又はチオで場合により置換された５員複素環、５員複素芳香族環、オキソ又はチオで場合により置換された５員複素環Ｃ１−４アルキル−、５員複素芳香族Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１であり、ただし、Ｗ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ−、ジＣ１−４アルキルアミノ−、又は１個〜３個の低級アルキルで場合により置換された５員複素芳香族環であり、
各Ｖ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択される；
Ａ、Ｂ及びＣは独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−であるか、あるいは、Ａ−Ｂは共にＣ２−６架橋を形成し得るか、又は、Ｂ−Ｃは共にＣ３−７架橋を形成し得るか、又は、Ａ−Ｃは共にＣ１−５架橋を形成し得る；
Ｒは−Ｚ−Ｒ２であり、ただし、Ｚは、結合、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−及び−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、この場合、炭素原子及び／又は窒素原子は非置換であるか、又は１もしくはそれ以上の低級アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基又はアルコキシ基で置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環、二環、もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、及び下記の式（Ｖ）のスピロ環系：
【化３８】
2006503093.tif 000004
（式中、Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２からなる群から選択される）
からなる群から選択され、ただし、前記のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、又はＲ１のベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員複素芳香族Ｃ０−４アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル及びベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ−及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換される；また、前記のＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環、二環、もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、あるいは式（Ｖ）のスピロ環系は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル、フェニルオキシ又はベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換される；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、５員〜８員のシクロアルキル、５員〜８員の複素環基、６員芳香族基又は６員複素芳香族基からなる群から選択される；また、Ｒ１は（Ｄ）ｎで置換される［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｄは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、前記のアルキル又はシクロアルキルは、オキソ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で場合により置換される］）。
【００１５】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ１はフェニルであるか、又は、１個〜３個の窒素原子を含有する６員複素芳香族基である。
【００１６】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ２のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。
【００１７】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ２のシクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル又はノルボルニルである。
【００１８】
他の好ましい実施形態において、Ｒ２の二環状環系はナフチルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２の二環状環系はテトラヒドロナフチル又はデカヒドロナフチルであり、Ｒ２の三環状環系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２はフェニル又はベンジルである。
【００１９】
他の好ましい実施形態において、Ｒ２の二環芳香族環は１０員環であり、好ましくはキノリン又はナフチルである。
【００２０】
他の好ましい実施形態において、Ｒ２の二環芳香族環は９員環であり、好ましくはインデニルである。
特定の実施形態において、Ｚは、結合、メチル又はエチルである。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｚ基は、水素置換を基部のＺ基に有しないように最大限に置換される。例えば、基部のＺ基が−ＣＨ２−である場合、２つのメチル基による置換により、水素が−ＣＨ２−基部Ｚ基から除かれる。
【００２２】
他の好ましい実施形態において、ｎは０である。
特定の実施形態において、Ｘ１及びＸ２はともにＯである。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｗは、−ＣＨ２Ｃ＝ＯＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ＝ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ＝ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル−、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−又はジアゾールメチル−である。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｒは、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−又はオキソカニルプロピル−である。
【００２５】
特定の実施形態において、Ｒ又はＷの少なくとも一方は、−ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルメチル−又はジＣ１−４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
【００２６】
特定の実施形態において、Ｒは、プロピルの３位炭素が−ＣＯＯＶ１で場合により置換される３，３−ジフェニルプロピル、テトラゾリルＣ０−４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−又はジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−である。
【００２７】
特定の実施形態において、Ａは水素である。特定の実施形態において、Ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｃは水素である。特定の実施形態において、Ａ及びＢは水素である。特定の実施形態において、Ａ及びＣは水素である。特定の実施形態において、Ｂ及びＣは水素である。特定の好ましい実施形態において、Ａ、Ｂ及びＣは水素である。
【００２８】
特定の実施形態において、Ａ及びＢは水素であり、かつ、Ｃは、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ａ及びＣは水素であり、かつ、Ｂは、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｂ及びＣは水素であり、かつ、Ａは、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２９】
別の実施形態において、Ｒは下記の基であり得る：
【化３９】
2006503093.tif 000005
（式中、
Ｙ１は、Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、Ｒ４−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ７−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ又はＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である；Ｙ２は水素又はＹ１である；Ｙ３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；あるいは、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それらが結合している炭素と共に、下記の構造のいずれかを形成する：
【化４０】
2006503093.tif 000006
（式中、ｒは０〜３である；ｗ及びｕはそれぞれが０〜３であり、ただし、ｗ及びｕの和は１〜３である；ｃ及びｄは独立して１又は２である；ｓは１〜５である；環Ｅは、縮合したＲ４−フェニル環又はＲ５−ヘテロアリール環である；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ１１は、Ｒ１０、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２及びハロからなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基であり、あるいは、隣接する環炭素原子におけるＲ１１置換基は共に、メチレンジオキシ環又はエチレンジオキシ環を形成し得る；
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ４−アリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ７−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１２及びＳＲ１２からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＦ３、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び下記の基：
【化４１】
2006503093.tif 000007
（式中、ｆは０〜６である）
からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基であり、あるいは、隣接する環炭素原子におけるＲ４置換基は共に、メチレンジオキシ環又はエチレンジオキシ環を形成し得る；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯ２Ｒ８及びＣＯＯＲ８からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９である；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ８又はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＲ１３−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−からなる群から独立して選択される））。
【００３０】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法によって製造されるトリアゾスピロ化合物は、ＯＲＬ１受容体について親和性を示す。
【００３１】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法によって製造されるトリアゾスピロ化合物は、ＯＲＬ１受容体と、μ受容体、δ受容体又はκ受容体の１又はそれ以上とについて親和性を示す。
【００３２】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法によって製造されるトリアゾスピロ化合物は、慢性痛又は急性痛に苦しんでいる患者を治療するために有用である。
【００３３】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法によって製造されるトリアゾスピロ化合物は、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤及び神経保護剤、抗高血圧剤、抗抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、運動活動の調節剤、学習及び記憶の調節剤、神経伝達物質放出及びホルモン放出の調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病又は他の痴呆による記憶喪失を治療するための薬剤、抗てんかん剤、抗痙攣剤、アルコール及び耽溺性薬物からの禁断症状を治療するための薬剤、水分バランスを制御するための薬剤、ナトリウム排出を制御するための薬剤、あるいは、動脈血圧障害を制御するための薬剤として有用である。
【００３４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ及びＷが上記に開示される通りである式（ＩＶ）の化合物；Ｒ１が水素であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ及びＷが上記に開示される通りである式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬用組成物；ならびに、Ｒ１が水素であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ及びＷが上記に開示される通りである式（ＩＶ）の化合物で、ＯＲＬ１受容体に対する親和性を示す化合物を患者に投与することを含む患者の治療方法に関する。
【００３５】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、１つのラジカルと、１個〜１０個の炭素原子とを有する線状又は分枝状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、プロピル、イソピロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルが含まれる。分枝状アルキルは、１又はそれ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチル又はプロピルなど）により、線状アルキル鎖の−ＣＨ２−基における１つ又は両方の水素が置換されていることを意味する。用語「低級アルキル」は、１個〜３個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、酸素基に結合している上記のように定義される「アルキル」を意味する。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、１つのラジカルと、３個〜１２個の炭素原子とを有する非芳香族の単環炭化水素環系又は多環炭化水素環系を意味する。例示的な単環シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。例示的な多環シクロアルキル環には、アダマンチル及びノルボルニルが含まれる。
【００３８】
用語「アルケニル」は、１つのラジカルと、２個〜１０個の炭素原子とを有する、炭素−炭素二重結合を含有する線状又は分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。
【００３９】
用語「分枝状」アルケニルは、１又はそれ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチル又はプロピルなど）により、−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝の線状アルケニル鎖における１つ又は両方の水素が置換されていることを意味する。例示的なアルケニル基には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、２−プロペニル、ヘプテニル、オクテニル及びデセニルが含まれる。
【００４０】
用語「シクロアルケニル」は、１つのラジカルと、３個〜１２個の炭素原子とを有する、炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族の単環炭化水素環系又は多環炭化水素環系を意味する。例示的な単環シクロアルケニル環には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが含まれる。例示的な多環シクロアルケニル環には、ノルボルネニルが含まれる。
【００４１】
用語「アリール」は、ペンダント様式で一緒に結合し得るか、又は縮合し得る１つ、２つ又は３つの環を含有し、かつ１つのラジカルを含有する炭素環芳香族環系を意味する。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル及びアセナチルが含まれる。
【００４２】
用語「複素環（状）」は、１又はそれ以上のヘテロ原子（炭素以外の原子）を環に有し、かつ１つのラジカルを有する環状化合物を意味する。環は飽和、部分的飽和又は不飽和であってもよく、ヘテロ原子は、窒素、イオウ及び酸素からなる群から選択され得る。飽和した複素環基の例には、１個〜４個の窒素原子を含有する飽和した３員〜６員の複素単環基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど；１個〜２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する飽和した３員〜６員の複素単環基、例えば、モルホリニルなど；１個〜２個のイオウ原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する飽和した３員〜６員の複素単環基、例えば、チアゾリジニルなどが含まれる。部分的に飽和した複素環基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン及びジヒドロフランが含まれる。他の複素環基として、ヘテロ原子で置換された７員〜１０員の炭素環、例えば、オキソカニル（oxocanyl）及びチオカニル（thiocanyl）を挙げることができる。ヘテロ原子がイオウであるとき、イオウは、サルファージオキシド、例えば、チオカニルジオキシド（thiocanyldioxide）などであり得る。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」は、「複素環（状）」が前述される通りである不飽和の複素環（状）基を意味する。例示的なヘテロアリール基には、１個〜４個の窒素原子を含有する不飽和の３員〜６員の複素単環基、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジル及びピラジニルなど；１個〜５個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、例えば、インドリル、キノリル及びイソキノリルなど；酸素原子を含有する不飽和の３員〜６員の複素単環基、例えば、フリルなど；イオウ原子を含有する不飽和の３員〜６員の複素単環基、例えば、チエニルなど；１個〜２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３員〜６員の複素単環基、例えば、オキサゾリルなど；１個〜２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリルなど；１個〜２個のイオウ原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３員〜６員の複素単環基、例えば、チアゾリルなど；ならびに、１個〜２個のイオウ原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。用語「ヘテロアリール」にはまた、「複素環（状）」が前述される通りであり、複素環（状）基が、アリール基と縮合している不飽和の複素環（状）基が含まれる（この場合、アリールは前述される通りである）。例示的な縮合した基には、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール及びベンゾチオフェンが含まれる。
【００４４】
本明細書中で使用される用語「複素環Ｃ１−４アルキル」、用語「複素芳香族Ｃ１−４アルキル」、及び類似する用語は、Ｃ１−４アルキル基に結合した環構造を示す。
【００４５】
本明細書中に開示される環状環構造のすべてが、当業者によって認識されるように、そのような結合が可能である任意の所において結合することができる。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「患者」は、ヒト又は動物（例えば、ペット又は家畜など）が含まれる。
【００４７】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」には、フルオリド、ブロミド、クロリド、ヨージド又はアラバミド（alabamide）が含まれる。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「置換ヒドラジン」は、本明細書中に開示されるような反応Ｃにおいて使用されるとき、本明細書中に開示されるようなＷ置換基を有する式ＩＶの化合物をもたらす置換基を有するヒドラジンである。
【００４９】
Ｗ置換基は、例えば、置換ヒドラジンによって、本明細書中に開示されるような反応Ｃのときに式ＩＶのスピロ環において置換され得るか、あるいは、当業者に知られている反応によりスピロ環を形成させた後で別個の反応によってスピロ環に含まれ得る。当業者は、どのＷ置換基が置換ヒドラジンとの反応によって付加され得るか、また、どのＷ置換基がスピロ環の形成の後における別個の反応によって付加され得るかを理解する。
【００５０】
開示される発明によって形成される化合物は、その化合物の医薬的に許容され得る塩にすることができる。医薬的に許容され得る塩には、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩及びセシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩及びリン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中に開示される発明によって形成される化合物はさらにプロドラッグにすることができる。プロドラッグは、活性な元の薬物をインビボで放出する任意の共有結合的に結合したキャリアであると考えられる。
【００５２】
本明細書中に開示される発明によって形成される化合物はまた、異なる原子量又は質量数を有する原子により置換された１又はそれ以上の原子を有することによって同位体標識されている開示された化合物を包含することが意図される。開示された化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどが含まれる。本明細書中に開示される化合物の一部は、１又はそれ以上の非対称中心を含有する場合があり、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性形態を生じさせる場合がある。本発明はまた、すべてのそのような可能な形態、そして同様に、それらのラセミ形態及び分割された形態ならびにその混合物を包含することが意図される。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合又は幾何学的非対称性の他の中心を含有するとき、別途規定されない限り、Ｅ型及びＺ型の両方の幾何異性体を包含することが意図される。すべての互変異性体もまた、本発明によって包含されることが意図される。
【００５３】
本明細書中で使用される用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的な用語である。この用語は、エナンチオマー、及び、互いに鏡像ではない、２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【００５４】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を示す。
【００５５】
用語「エナンチオマー」又は用語「エナンチオマー状」は、その鏡像に重ね合わせることができない、従って光学活性である分子を示す。この場合、エナンチオマーは、偏光した光の面を一方の方向に回転させ、その鏡像は、偏光した光の面を反対方向に回転させる。
【００５６】
用語「ラセミ状」は、等しい割合のエナンチオマーを有する、光学に不活性である混合物を示す。
【００５７】
用語「分割(resolution)」は、分子の２つのエナンチオマー形態の一方の分離又は濃縮又は減損を示す。
【００５８】
用語「調節する」は、ＯＲＬ１受容体に関して本明細書中で使用される場合、（ｉ）受容体を阻害又は活性化すること、あるいは（ｉｉ）受容体活性の正常な調節に直接的又は間接的な影響を及ぼすことから生じる被験者における薬物動態学的応答（例えば、痛覚消失）の関与を意味する。受容体活性を調節する化合物には、アゴニスト、アンタゴニスト、混合されたアゴニスト／アンタゴニスト、及び、受容体活性の調節に直接的又は間接的な影響を及ぼす化合物が含まれる。
【００５９】
本発明の方法に従って調製されるいくつかの好ましい化合物には、
８−（４−プロピルシクロヘキシル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ（decan）−４−オン；
８−（５−メチルヘキサ（methylhex）−２−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−ノルボルニル−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（デカヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（シクロオクチルメチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−［（ナフチル−２−イル−メチル）］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（ｐ−フェニルベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（ベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（ｐ−ベンジルオキシベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；
８−（シクロオクチルメチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン；及び
その医薬的に許容され得る塩及びその医薬的に許容され得る溶媒和物
が含まれる。
別の好ましい化合物には、８−（アセナフテン−９−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカ−４−オン、及びその医薬的に許容され得る塩及びその医薬的に許容され得る溶媒和物がある。
【００６０】
本発明はまた、オピオイド受容体（例えば、ＯＲＬ−１受容体など）により調節される痛み及び他の疾患状態を治療するための医薬品を調製する際の、開示された化合物のいずれかの使用を提供する。
（詳細な説明）
【００６１】
本発明の特定の実施形態によれば、下記の一般式（ＩＶ）の化合物：
【化４２】
2006503093.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＷは、上記で述べられたのと同じ意味する）
は、一般には、下記の反応スキームによって式（ＩＶ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物を用いて調製される：
【化４３】
2006503093.tif 000009
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＷは上記で定義された通りであり、ＧはＯ又はＳであり、Ｒ１５は、直鎖状又は分枝状のＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−１０アルキル、あるいはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択される）。
反応Ｃは好ましくは還元環化反応である。好ましくは、反応Ｃにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を形成するヒドラジン又は置換ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と反応させられる。
【００６２】
特定の実施形態において、１モルの一般式（ＩＩＩ）の化合物に対して１モル〜過剰モルのヒドラジン又は置換ヒドラジンを用いることが好ましい。
【００６３】
特定の実施形態において、上記の反応Ｃは塩基の非存在下で進行する。特定の代わりの実施形態において、上記の反応Ｃは塩基の存在下で進行する。この反応に従って有用であり得るいくつかの塩基には、例えば、限定されないが、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノールなど；ケトン溶媒、例えば、シクロヘキサノン又はメチルイソブチルケトンなど；炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンなど；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン又はメチレンクロリドなど；あるいはジメチルホルムアミドなど；その他が含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００６４】
特定の実施形態において、触媒を反応Ｃにおいて使用することができる。好適な触媒には、例えば、パラジウム触媒、例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウムカーボン、水酸化パラジウムカーボン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）など；あるいはニッケル−ホスフィン触媒が含まれる。触媒の量は、好ましくは、１重量部の式ＩＩＩあたり０．０００１重量部〜０．５重量部である。
【００６５】
反応温度は通常的には−２０℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【００６６】
本発明の特定の実施形態において、上記で記載されたような一般式（ＩＶ）の化合物は下記の反応スキームによって調製される：
【化４４】
2006503093.tif 000010
【００６７】
本発明のこの反応は、式（ＩＩ）を、アシル化反応である反応Ｂに供することを含む。
【００６８】
アシル化反応において、好ましくは、下記の式（ＩＩ）の化合物：
【化４５】
2006503093.tif 000011
が、下記の式の酸ハライド：
【化４６】
2006503093.tif 000012
（式中、Ｒ１は、上記で記載されたような群から選択され、Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒ又はＣｌである）
とのアシル化反応に供され、これにより、好ましくは、上記で記載されたような式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｃは、上記で記載されたような群から選択される）が形成される。その後、式（ＩＩＩ）は還元環化反応（反応Ｃ）に供される。好ましくは、反応Ｃにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を形成する上記で記載されたようなヒドラジン又は置換ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と反応させられる。
【００６９】
特定の実施形態において、ＧがＯであり、かつ、Ｒ１５がエチルであるとき、Ｒ１はフェニルではない。特定の実施形態において、ＧがＯであり、かつ、Ｒ１５がエチルであるとき、酸ハライドはベンゾイルクロリドではない。
【００７０】
特定の実施形態において、上記のアシル化反応Ｂは塩基の非存在下で進行する。
【００７１】
特定の実施形態において、上記のアシル化反応Ｂは、好適な非求核性塩基の存在下で、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヒドリド、リチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＬＨＭＤＳ」）、カリウムヘキサメチルジジシラジド（「ＫＨＭＤＳ」）、ナトリウムテトラメチルピペリジンもしくはリチウムテトラメチルピペリジン、又は関連した強塩基などの存在下で進行する。
【００７２】
好ましくは、上記のアシル化反応Ｂは、好適な溶媒の存在下で、例えば、炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン又はシクロヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、メチレンクロリド、クロロホルム又は四塩化炭素など）、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル）又はジオキサンなどの存在下で行われる。
【００７３】
特定の実施形態において、１モルの一般式（ＩＩ）の化合物に対して１モル〜過剰モルの上記塩基を用いることが好ましい。
【００７４】
反応温度は通常的には−６０℃〜１００℃であり、好ましくは−４０℃〜８０℃である。
【００７５】
本発明の特定の実施形態において、上記に記載されるような一般式（ＩＶ）の化合物は、一般には、下記の反応スキームによって式（ＩＶ）の化合物を得るために式（Ｉ）の化合物を用いて調製される：
【化４７】
2006503093.tif 000013
【００７６】
上記で明らかにされたように、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、反応Ａを受け、これにより式（ＩＩ）の化合物が形成され、その後、式（ＩＩ）の化合物は反応Ｂを受け、これにより式（ＩＩＩ）の化合物が形成され、その後、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を形成する反応Ｃを受ける。
【００７７】
特定の実施形態において、反応Ａは還元的アミン化反応である。代わりの実施形態において、反応Ａはアルキル化反応である。なおさらなる実施形態において、反応Ａはアシル化反応である。
【００７８】
特定の実施形態において、反応Ａが還元的アミン化反応である場合、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化４８】
2006503093.tif 000014
は、下記の式の化合物：
【化４９】
2006503093.tif 000015
（式中、
Ｚ１Ａ及びＺ１Ｂは同じ又は異なり、かつ、それらは独立して、結合、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−及び−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、この場合、炭素原子及び／又は窒素原子は非置換であるか、又は１もしくはそれ以上の低級アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基又はアルコキシ基で置換される；
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは同じ又は異なり、かつ、それらは独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環、二環もしくは三環のアリール環又はヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、及び下記の式（Ｖ）のスピロ環系：
【化５０】
2006503093.tif 000016
（式中、Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２からなる群から選択される）
からなる群から選択され、ただし、前記のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、又はＲ１のベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員複素芳香族Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル及びベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ−及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換される；また、前記のＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環、二環又は三環のアリール環、ヘテロアリール環、複素単環、複素二環状環系、あるいは式（Ｖ）のスピロ環系は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換され、この場合、前記のフェニル、ベンジル、フェニルオキシ又はベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個〜３個の置換基で場合により置換される）
と反応させられる。
【００７９】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ１Ａのアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。
【００８０】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ１Ａのシクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル又はノルボルニルである。
【００８１】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１Ａの二環状環系はナフチルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１Ａの二環状環系はテトラヒドロナフチル又はデカヒドロナフチルであり、Ｒ１Ａの三環状環系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１Ａはフェニル又はベンジルである。
【００８２】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１Ａの二環芳香族環は１０員環であり、好ましくはキノリン又はナフチルである。
【００８３】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１Ａの二環芳香族環は９員環であり、好ましくはインデニルである。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｚ１Ａは、結合、メチル又はエチルである。
特定の実施形態において、Ｚ１Ａ基は、水素置換を基部のＺ基に有しないように最大限に置換される。例えば、基部のＺ１Ａ基が−ＣＨ２−である場合、２つのメチル基による置換により、水素が−ＣＨ２−基部Ｚ１Ａ基から除かれる。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｘ１及びＸ２はともにＯである。
特定の実施形態において、Ｚ１ＡＲ１Ａは、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−又はオキソカニルプロピル−である。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｚ１ＡＲ１Ａは、−ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルメチル−又はジＣ１−４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｚ１ＡＲ１Ａは、プロピルの３位炭素が−ＣＯＯＶ１で場合により置換される３，３−ジフェニルプロピル、テトラゾリルＣ０−４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−又はジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−である。
【００８８】
別の実施形態において、Ｚ１ＡＲ１Ａは下記の基であり得る：
【化５１】
2006503093.tif 000017
（式中、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は上記で定義された通りである）。
【００８９】
反応Ａが還元的アミン化反応である実施形態において、反応は、好ましくは、酸の存在下で行われる。
【００９０】
好適な酸はすべての無機及び有機のプロトン酸及びルイス酸であり、そしてまた、すべてのポリマー酸である。これらには、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素（エーテラートとしてもまた）、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄（ＩＩＩ）、五塩化アンチモン、酸性イオン交換樹脂、酸性アルミナ及び酸性シリカゲルが含まれる。
【００９１】
好ましくは、反応Ａの還元的アミン化のプロセスは、好適な溶媒において、例えば、水、有機溶媒又はその混合物などにおいて行われる。有機溶媒の例には、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなど、及びその混合物が含まれる。この場合における特に好ましい溶媒は、水又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなど）及びその混合物である。
【００９２】
還元アミン化反応において含まれる好適な還元剤は、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化テトラメチルアンモニウムなどである。
【００９３】
特定の実施形態において、１モルの一般式（Ｉ）の化合物に対して１モル〜過剰モルの上記還元剤を用いることが好ましい。
【００９４】
反応温度は通常的には−２０℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【００９５】
好ましくは、この反応により、下記の式（ＩＩ）の化合物：
【化５２】
2006503093.tif 000018
（式中、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＲ１５は、上記で開示された群から選択される）
の形成がもたらされる。
【００９６】
あるいは、反応Ａがアルキル化反応である場合、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化５３】
2006503093.tif 000019
は、下記の式の化合物：
Ｒ−Ｘ
（式中、Ｒは、上記で記載された群から選択され、Ｘはハロゲンであり、好ましくは、ＸはＢｒ又はＣｌである）
と反応させられる。
【００９７】
反応Ａがアルキル化反応である実施形態において、反応は、好ましくは、塩基の存在下で行われる。好適な塩基はすべての慣用的な無機塩基又は有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ土類金属又はアルカリ金属の水素化物、水酸化物、アミド、アルコキシド、酢酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は炭酸アンモニウムなど、及び第三級アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが含まれる。特に好ましい塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、及び第三級アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などである。
【００９８】
好ましくは、反応Ａのアルキル化のプロセスは好適な溶媒において行われ、そのような溶媒には、例えば、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノールなど、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトン及びメチルエチルケトンなど、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン又はメチレンクロリドなど、あるいはジメチルホルムアミド、及びその他が含まれる。
【００９９】
反応温度は−２０℃〜１５０℃又は０℃〜１００℃であり得る。
反応圧は標準圧力下又は加圧下（例えば、４５ｐｓｉまで）であり得る。
【０１００】
好ましくは、この反応により、式（ＩＩ）の化合物の形成がもたらされる。
あるいは、反応Ａがアシル化反応である場合、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化５４】
2006503093.tif 000020
が、下記の式の化合物：
【化５５】
2006503093.tif 000021
（式中、Ｒ及びＸは、上記で定義された群から選択される）
と反応させられる。
【０１０１】
上記の反応は塩基の非存在下又は存在下で進行し得る。この反応に従って有用であり得るいくつかの塩基は、上記に示された塩基のいずれかである。
【０１０２】
反応Ａのアシル化反応のための好適な溶媒には、例えば、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン又はシクロヘキサンなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、メチレンクロリド、クロロホルム又は四塩化炭素など、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル又はジオキサンなど、及びその他が含まれる。
【０１０３】
反応温度は−６０℃〜１００℃又は４０℃〜８０℃であり得る。
反応圧は標準圧力下又は加圧下（例えば、４５ｐｓｉまで）であり得る。
【０１０４】
好ましくは、この反応により、式（ＩＩ）の化合物の形成がもたらされる。
反応Ａの後、生成物は、好ましくは、水及び塩基（例えば、ＮａＯＨ）を加え、ｐＨ１０にすることによって反応停止される。その後、混合物は、（例えば、Ｅｔ２Ｏで（好ましくは２回））抽出され、乾燥される。
【０１０５】
本発明の方法ではさらに、式（ＩＩＩ）の化合物を形成するアシル化反応である上記に記載されるような反応Ｂに式（ＩＩ）を供することが含まれる。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは、その後、式（ＩＶ）の化合物を形成させるために式（ＩＩＩ）の化合物をヒドラジン又は置換ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と反応することによる還元環化反応である上記に記載されるような反応Ｃに供される。
【０１０７】
下記の実施例は、本発明の様々な局面を例示するが、いかなる様式でも請求項を限定するために解釈してはならない。
【実施例１】
【０１０８】
【化５６】
2006503093.tif 000022
１（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）を含むジメチルホルムアミドにおける溶液に、１当量のエチルクロリドを一度に加える。混合物を撹拌し、８０℃で一晩加熱して、２の溶液を得る。ＴＬＣは、反応が完了していることを示す。
【０１０９】
新たに調製されたＬＤＡのＴＨＦにおける溶液（１．１当量）に、−４０℃で、２の溶液（１当量）を加える。反応混合物をＲＴに加温し、１時間撹拌する。−２０℃に冷却した後、ＴＨＦにベンゾイルクロリド（１．２当量）の溶液を滴下して加える。−２０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴで１６時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この有機抽出液を、飽和塩化アンモニウム、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過する。溶媒を蒸発させ、粗製物３をオイルとして得る。これは、さらに精製することなく、次工程において使用される。
【０１１０】
３（１当量）を含むエタノールにおける溶液に、ヒドラジン水和物（３当量）を加える。１２時間の還流の後、反応混合物をＲＴに冷却し、粗生成物をろ過する。固体をエタノールから再結晶して、４を白色の固体として得る。
【０１１１】
他の反応を当業者によって行うことができ、この場合、化合物１は、実施例１のエトキシとは異なる、本明細書中に開示されるようなＧ置換基及びＲ１５置換基を有する。
【実施例２】
【０１１２】
Ａ、Ｂ及び／又はＣが水素でない実施形態のための出発物質の調製は、下記に例示されるように調製され得る：
【化５７】
2006503093.tif 000023
【国際調査報告】
2006503093.tif 000060