(57)【要約】式(I)〔式中、HFTは、例えば、N-連結された５員の全不飽和もしくは部分不飽和複素環であるか、又はN-連結された６員のジヒドロヘテロアリール環であり；Qは、例えば、Q1もしくはQ2であり、このときQ1とQ2において、R2とR3は独立的に水素もしくはフルオロであり；Tは例えば、(TA1)もしくは(TA2)の基から選択され、このとき(TA1)と(TA2)において、例えば、X1mはO=であり、X2mはR2s-(E)ms-N-であり；Eは、例えば-SO2-や-CO-等の電子吸引基であり；R2sは、例えば、水素もしくは(1-6C)アルキルである〕の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルは医薬として有用である。これらの物質の製造法、及びこれらの物質を含有する医薬組成物が開示されている。
2004531518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2004531518.tif 000093
〔式中、
(i)  HETは、Nで連結された5員の全不飽和複素環もしくは部分不飽和複素環であって、(i)1〜3個のさらなる窒素ヘテロ原子を含有するか、又は(ii)任意のさらなる窒素ヘテロ原子と共に、OとSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し；前記環は、連結しているN原子に隣接したC原子以外のC原子がオキソ基もしくはチオキソ基で置換されていてもよく；及び/又は前記環は、連結しているN原子に隣接したC原子以外のどの利用可能なC原子が、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル、(3-6C)シクロアルキル、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、及びトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく、及び/又は利用可能な窒素原子が(1-4C)アルキルで置換されていてもよく（ただし環が四級化されないという条件で）；あるいは
HETは、連結しているヘテロ原子を含んで合計3個までの窒素ヘテロ原子を含有する、Nで連結された6員のジヒドロ-ヘテロアリール環であって、前記環は、連結しているN原子に隣接したC原子以外の適切なC原子がオキソもしくはチオキソで置換されており、及び/又は前記環は、連結しているN原子に隣接したC原子以外のどの利用可能なC原子が、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル、(3-6C)シクロアルキル、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、及びトリフルオロメチルから独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、及び/又は利用可能な窒素原子が(1-4C)アルキルで置換されていてもよく（ただし環が四級化されないという条件で）；このときアルキルHET置換基、アルケニルHET置換基、及びシクロアルキルHET置換基のそれぞれの場合において、各置換基が1つ以上のF、Cl、又はCNで置換されていてもよく；あるいは
(ii)  HETは下記の構造(Za)〜(Zf)
【化２】
2004531518.tif 000094
から選択され、
このときuとvは、独立的に0又は1であり；
RTは、(RTa)群
[式中、RTは、水素、ハロゲン、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルオキシ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(3-6C)シクロアルキル、(3-6C)シクロアルケニル、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、(2-4C)アルケニルアミノ、(1-4C)アルキルカルボニルアミノ、(1-4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1-4C)アルキル-OCO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CS-NH-、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、又は(1-4C)アルキル-S(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)である]からの置換基から選択され；
あるいはRTは、(RTb)群
[式中、RTは、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2-4C)アルケニルオキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、(2-4C)アルケニルアミノ、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、(1-4C)アルキルカルボニルアミノ、(1-4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1-4C)アルキル-OCO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CS-NH-、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、(1-4C)アルキル-S(O)q(式中、qは0、1、又は2である)、(3-6C)シクロアルキル、又は(3-6C)シクロアルケニルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい(1-4C)アルキル基であるか、又はNで連結された5員のヘテロアリール環であって、前記環は、(i)1〜3個のさらなる窒素ヘテロ原子を含有するか、又は(ii)任意のさらなる窒素ヘテロ原子と共に、OとSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し；前記環は、炭素原子がオキソ基もしくはチオキソ基で置換されていてもよく；及び/又は前記環は、炭素原子が１個もしくは２個の(1-4C)アルキル基でで置換されていてもよく、及び/又は利用可能な窒素原子が(1-4C)アルキルで置換されていてもよい（ただし環が四級化されないという条件で）]から選択され；
あるいはRTは、式(RTc1)〜(RTc3)の群
[式中、
(RTc1)は、O、N、及び酸化されていてもよいSから独立的に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する完全飽和の単環式４員環であって、それによって環の窒素原子又は炭素原子を介して連結されており；又は
(RTc2)は、O、N、及び酸化されていてもよいSから選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の単環式５員環であって、それによって環が四級化されない場合には環の窒素原子を介して、又は環の炭素原子を介して連結されており；又は
(RTc3)は、O、N、及び酸化されていてもよいSから独立的に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の単環式６〜８員環であって、それによって環が四級化されない場合には環の窒素原子を介して、又は環の炭素原子を介して連結されている]から選択され；
このとき(RTc1)〜(RTc3)における前記環は、利用可能な炭素原子が、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2-4C)アルケニルオキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、(2-4C)アルケニルアミノ、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、(1-4C)アルキルカルボニルアミノ、(1-4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1-4C)アルキル-OCO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CS-NH-、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、(1-4C)アルキル-S(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)、(3-6C)シクロアルキル、もしくは(3-6C)シクロアルケニルから独立的に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはRTは、(RTd)群
[式中、RTは、シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、(1-4C)アルキルカルボニル、又は(1-4C)アルコキシカルボニルである]から選択され；
このとき(RTa)、(RTb)、又は(RTc1)〜(RTc3)中にアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、又はシクロアルケニル部分を含有するRT置換基のそれぞれの場合において、このような部分は、利用可能な炭素原子が、FとClから独立的に選択される１個以上の置換基で、及び/又は１個のシアノ基で置換されていてもよく；
Qは、Q1〜Q10
【化３】
2004531518.tif 000095
から選択され、このときR2とR3は独立的に水素又はフルオロであり；A1は炭素又は窒素であり；B1はO又はSであり(あるいは、Q9においてのみNHである)；Xqは、O、S、又はN-R1(式中、R1は水素、(1-4C)アルキル、又はヒドロキシ-(1-4C)アルキルである)であり；Q7においては、各A1は炭素又は窒素から独立的に選択され、6員環には最大で２個の窒素ヘテロ原子が存在し、Q7は、A1が炭素であるときはA1原子のいずれかを介してTに連結しており、そして5員環においては、特定の炭素原子を介して、あるいはA1が炭素であるときはA1を介して連結しており；Q8とQ10は、5員環中の特定の炭素原子のどちらか一方を介してTに連結しており、そしてベンゾ環においては、示されている連結結合の両側の、2つの特定の炭素原子のどちらか一方を介して連結しており；Q9は、示されている連結結合の両側の、2つの特定の炭素原子のどちらか一方を介して連結しており；Tは、下記の(TA)と(TB)(AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、及びCYは、ここに定義される)における基から選択され；
(TA)  Tは下記の基(TA1)と(TA2)
【化４】
2004531518.tif 000096
から選択され、このとき
(TA1)において、()o1は0又は1であって、AR1に関して定義されているように置換されていてもよい、長さがo1の炭素原子鎖を表わしており、Mは隣接の炭素原子を連結している結合であるか、あるいはMは１個又は２個の炭素原子を表わしていて、4員〜7員の単環式の環を規定しており、このとき前記環は、
(i)  いずれか2つの環炭素原子間の1つの二重結合；又は
(ii)  いずれか2つの適切な非隣接環炭素原子を連結するC1-C3ブリッジ、このとき前記ブリッジは、酸素もしくは＞NRcから選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；又は
(iii)  C2-C5のスピロ環系を規定する環炭素原子を含むC2-C5環状部分、このとき前記環は、酸素もしくは＞NRcから選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；又は
(iv)  縮合環を規定する隣接炭素原子を連結するC1-C4ブリッジ、このときC2-C4ブリッジが、酸素もしくは＞NRc(式中、Rcは後記にて定義されている)から選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；
のうちの1つを有していてもよく；
(TA2)において、()n1と()o1は独立的に0、1、又は2であり、AR1に関して定義されているように置換されていてもよい、長さがそれぞれn1とo1の炭素原子鎖を表わしていて、単環式の4〜8員環を規定しており、このとき前記環は、
(i)  いずれか2つの適切な非隣接環炭素原子を連結するC1-C3ブリッジ、このとき前記ブリッジは、酸素もしくは＞NRcから選択される1つのヘテロ原子を含有する；又は
(ii)  C2-C5のスピロ環系を規定する環炭素原子を含むC2-C5環状部分、このとき前記環は、酸素もしくは＞NRcから選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；又は
(iii)  縮合環を規定する隣接炭素原子を連結するC1-C4ブリッジ、このときC2-C4ブリッジが、酸素もしくは＞NRc(式中、Rcは後記にて定義されている)から選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；
のうちの1つを有していてもよく；及び
(TA1)と(TA2)において、X1mとX2mとが一緒になってR2s-(E)ms-N=であり；あるいはX1mがO=であってX2mがR2s-(E)ms-N-であるか、又はこの逆であり；
このときEは、-SO2-、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CS-、-CON(Rs)-、及び-SO2N(Rs)-から選択される電子吸引基であるか、あるいはEは、式R3s-C(=N-O-R3s)-C(=O)-(式中、R3sはHであるか又は下記の(i)にてR2sに関して定義している通りである)で示される基であってよく；
あるいはEが-CON(Rs)-又は-SO2N(Rs)-であるとき、R2sとRsが一緒に結びついて、E中のN原子を介して連結した飽和、不飽和、もしくは部分不飽和の5員環又は6員環を規定する炭素鎖を形成してよく、このとき前記環はオキソ置換基でさらに置換されていてもよく、また前記環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合系を形成してもよく、このとき前記フェニル基は、ハロ、シアノ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)アルコキシから独立的に選択される最大3個までの置換基で置換されていてもよく；
msは0又は1であり；
R2sとRsは、
(i)  水素（Eが-SO2-もしくは-O-CO-である場合を除く）、又は(1-6C)アルキル、このとき前記(1-6C)アルキルは、ジェミナル二置換を含めて、1個以上の(1-4C)アルカノイル基で置換されていてもよく；及び/又は、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、AR1に関してここで定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれもここで定義されている（そして、ここで定義されているように置換されていてもよい）式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；及び/又は、ジェミナル二置換を含めて、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ただし、R2sが-SO2又は-O-CO-である場合は、(1-6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上では置換されないとの条件で）；及び/又は、オキソ、-NRvRw(式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである)、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、又は(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-(式中、pは１又は2である)のうちのそれぞれの１個以下でさらに置換されていてもよく；あるいは
(ii)  いずれもここで定義されている（そして、ここで定義されているように置換されていてもよい）式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；
あるいは、msが0である場合のみ
(iii)  シアノ、-CO-NRvRw、-CO-NRvRw'、-SO2-NRvRw、-SO2-NRvRw'[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rw'は、AR1に関してここで定義されているように置換されていてもよいフェニル、又はここで定義されているように置換されていてもよいAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、及びAR4aから選択されるヘテロアリール基である]、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、又は2-(AR2a)エテニル；
から独立的に選択され；あるいは
(TB)  Tは下記の基(TB1)〜と(TB3)
【化５】
2004531518.tif 000097
から選択され、このとき
X1mとX2mとが一緒になってR2s-(E)ms-N=であり；あるいはX1mがO=であってX2mがR2s-(E)ms-N-であるか、又はこの逆であり；
このときEは、-SO2-、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CS-、-CON(Rs)-、及び-SO2N(Rs)-から選択される電子吸引基であるか、あるいはEは、式R3s-C(=N-O-R3s)-C(=O)-(式中、R3sはHであるか又は下記の(i)にてR2sに関して定義している通りである)で示される基であってよく；
あるいはEが-CON(Rs)-又は-SO2N(Rs)-であるとき、R2sとRsが一緒に結びついて、E中のN原子を介して連結した飽和、不飽和、もしくは部分不飽和の5員環又は6員環を規定する炭素鎖を形成してよく、このとき前記環はオキソ置換基でさらに置換されていてもよく、また前記環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合系を形成してもよく、このとき前記フェニル基は、ハロ、シアノ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)アルコキシから独立的に選択される最大3個までの置換基で置換されていてもよく；
msは0又は1であり；
R2sとRsは、
(i)  水素（ただし、Eが-SO2-もしくは-O-CO-である場合を除く）、又は(1-6C)アルキル、このとき前記(1-6C)アルキルは、ジェミナル二置換を含めて、1個以上の(1-4C)アルカノイル基で置換されていてもよく；及び/又は、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、AR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれも後記にて定義されている式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；及び/又は、ジェミナル二置換を含めて、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ただし、R2sが-SO2又は-O-CO-である場合は、(1-6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上では置換されないとの条件で）；及び/又は、オキソ、-NRvRw(式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである)、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、又は(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-(式中、pは１又は2である)のうちのそれぞれの１個以下でさらに置換されていてもよく；あるいは
(ii)  いずれもここで定義されている式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；
あるいは、msが0である場合のみ
(iii)  シアノ、-CO-NRvRw、-CO-NRvRw'、-SO2-NRvRw、-SO2-NRvRw'[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rw'は、AR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、又はここで定義されているAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、及びAR4aから選択されるヘテロアリール基である]、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、又は2-(AR2a)エテニル；
から独立的に選択され；そして
()n1、()o1、()n1'、()o1'、()p1、及び()p1'は、それぞれ長さがn1、o1、n1'、o1'、p1、及びp1'の、AR1に関して定義されているように置換されていてもよい炭素原子鎖であって、独立的に0〜2であり、ただし、(TB1)と(TB2)においては、n1とo1とn1'とo1'の合計が8を超えず（このとき環の最大の大きさが、(TB1)で14であって、(TB2)では11である）、そして(TB3)においては、n1とo1とn1'とo1'とp1とp1'の合計が6を超えない（このとき環の最大の大きさが12である）；
Rcは基(Rc1)〜(Rc5)から選択され、このとき
(Rc1)は、置換されていてもよい(1-6C)アルキルであり；
(Rc2)は、R13CO-、R13SO2-、又はR13CS-であって、このときR13は(Rc2a)〜(Rc2e)から選択され；
(Rc2a)は、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、又はCYであり；
(Rc2b)は、水素、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、-NRvRw[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである]、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、又は2-(AR2a)エテニルであり；
(Rc2c)は置換されていてもよい(1-10C)アルキルであり；
(Rc2d)はR14C(O)(1-6C)アルキルであって、このときR14は、AR1、AR2、(1-4C)アルキル基が(1-4C)アルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換されていてもよい(1-4C)アルキルアミノ、ベンジルオキシ-(1-4C)アルキル、又は(Rc2c)に関して定義されているように置換されていてもよい(1-10C)アルキルであり；
(Rc2e)はR15O-であって、このときR15は、ベンジル、(1-6C)アルキル（(Rc2c)に関して定義されているように置換されていてもよい）、CY、又はAR2bであり；
(Rc3)は、水素、シアノ、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、又は式(Rc3a)
【化６】
2004531518.tif 000098
[式中、X00は-OR17、-SR17、-NHR17、及び-N(R17)2であって、このときR17は、X00が-NHR17及び-N(R17)2であるときは水素であり、またX00が-OR17、-SR17、及び-NHR17であるときは(1-4C)アルキル、フェニル、又はAR2であり；R16は、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキルスルホニル、(4-7C)シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、(1-4C)アルカノイル、及び(1-4C)アルコキシカルボニルである]で示される基であり；
(Rc4)は、トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、又はAR3bであり；
(Rc5)は、RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=C(Rh)C(=O)-、又はRiNHC(Rj)=CHC(=O)-であって、このときRdは(1-6C)アルキルであり；Reは水素もしくは(1-6C)アルキルであるか、又はRdとReが一緒になって(3-4C)アルキレン鎖を形成し；Rfは、水素、(1-6C)アルキル、ヒドロキシ(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルキル、-NRvRw[式中、Rvは水素もしくは(1-4C)アルキルであり；Rwは水素もしくは(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルコキシ、ヒドロキシ(2-6C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ(2-6C)アルコキシ、又はジ-(1-4C)アルキルアミノ(2-6C)アルコキシであり；Rgは(1-6C)アルキル、ヒドロキシ、又は(1-6C)アルコキシであり；Rhは水素又は(1-6C)アルキルであり；Riは、水素、(1-6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、又はAR2bであり；そしてRjは水素又は(1-6C)アルキルであり；
このとき
CYは、置換されていてもよいシクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロペンテニル環、又はシクロヘキセニル環である〕
で示される化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項２】
Qが、Q1、Q2、Q4、Q6、及びQ9から選択される場合の、請求項1記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項３】
TがTA1である場合の、請求項1もしくは請求項2に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項４】
TがTA2又はTBである場合の、請求項1もしくは請求項2に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項５】
式(IA)
【化７】
2004531518.tif 000099
〔式中、HETは、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、又はテトラゾールであるか；あるいはHETは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、及びピリジンのジヒドロ体であり；R2とR3は、独立的に水素又はフルオロであり；Tは、(TA1)、(TA2)、及び(TB1)〜(TB3)から選択され、このとき(TA1)、(TA2)、及び(TB1)〜(TB3)は、前記にて定義した通りである〕で示される請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項６】
HETが、1,2,3-トリアゾール、特に1,2,3-トリアゾール-1-イル；1,2,4-トリアゾール、特に1,2,4-トリアゾール-1-イル；又はテトラゾール、好ましくはテトラゾール-2-イルであり；
R2とR3が、独立的に水素又はフルオロであり；そして
Tが、(TA1a&b)、(TA2a)、及び(TB1a&b)から選択される；
という場合の式(IA)で示される請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項７】
RTが、前記にて定義した(RTa)又は(RTb)から選択される、請求項6記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項８】
RTが置換されていてもよいメチルである、請求項7記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項９】
HETが置換されていない、請求項5又は請求項6に記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
X1mがO=であって、X2mがR2s-(E)ms-N-であり、また逆にX1mがR2s-(E)ms-N-であって、X2mがO=であり；msが0であるとき、R2sが、
(i)  水素あるいは、(1-6C)アルキル基、ここで前記(1-6C)アルキル基は、(1-4C)アルカノイル基、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、AR1に関してここで定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれもここで定義されている（そして、ここで定義されているように置換されていてもよい）式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を含めて、1以上のフルオロ基で置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を除外して、1以上のヒドロキシル基で置換されていてもよく；及び/又は、オキソ、-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、もしくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-[式中、pは1又は2である]でさらに置換されていてもよい；あるいは
(ii)  いずれもここで定義されている（そして、ここで定義されているように置換されていてもよい）式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；あるいは
(iii)  シアノ、-CO-NRvRw、-CO-NRvRw'、-SO2-NRvRw、-SO2-NRvRw'[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rw'は、AR1に関してここで定義されているように置換されていてもよいフェニル、又はここで定義されているように置換されていてもよいAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、もしくはAR4aから選択されるヘテロアリール基である]、(1-4C)アルコキシカルボニル、又はトリフルオロメチル；
から選択され；そしてmsが1であるとき、Eが-CO-又は-SO2-であって、R2sが、
(i)  (1-6C)アルキル基、ここで前記(1-6C)アルキル基は、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、AR1に関してここで定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれもここで定義されている（そして、ここで定義されているように置換されていてもよい）式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；及び/又は、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される、ジェミナル二置換を含めた1以上の基で置換されていてもよく（ただし、R2sが-SO2又は-O-CO-である場合は、(1-6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上では置換されないとの条件で）；及び/又は、-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、もしくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-[式中、pは1又は2である]でモノ置換されていてもよい；あるいは
(ii)  いずれもここで定義されている（そして、ここで定義されているように置換されていてもよい）式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；
から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１１】
X1mがO=であって、X2mがR2s-(E)ms-N-であり、また逆にX1mがR2s-(E)ms-N-であって、X2mがO=であり；msが0であるとき、R2sが、
(i)  水素；あるいは、(1-6C)アルキル、ここで前記(1-6C)アルキルは、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を含めて1以上のフルオロ基で置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を除外して1以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい；あるいは
(iii)  -CO-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]、-CO-NRvRw'[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rw'は、AR1に関してここで定義されているように置換されていてもよいフェニルである]、又は(1-4C)アルコキシカルボニル；
から選択され；そしてmsが1であるとき、Eが-CO-又は-SO2-であって、R2sが、
(i)  (1-6C)アルキル（(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を含めて1以上のフルオロ基で置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を除外した1以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい）；(1-6C)アルカノイルアミノ；もしくは(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ；
から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１２】
R2とR3が水素及びフッ素から独立的に選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１３】
RcがR13CO-であって、R13が、(1-4C)アルコキシカルボニル；ヒドロキシ(1-4C)アルキル；１以上のヒドロキシ基で、もしくは(1-4C)アルカノイル基で置換されていてもよい(1-4C)アルキル；(1-4C)アルキルアミノ；ジメチルアミノ(1-4C)アルキル；(1-4C)アルコキシメチル；(1-4C)アルカノイルメチル；(1-4C)アルカノイルオキシ(1-4C)アルキル；(1-5C)アルコキシ；又は2-シアノエチルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１４】
RcがR13CO-であって、R13が、1,2-ジヒドロキシエチル、1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル、1,2,3-トリヒドロキシプロプ-1-イル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ナフチル、tert-ブトキシ、又は2-シアノエチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１６】
温血動物において抗菌活性を生成させるのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１７】
請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルを含む医薬組成物、及び医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤー。
【請求項１８】
(a)  式(I)の別の化合物における置換基を変更するか、又は式(I)の別の化合物中に置換基を導入するという方法；あるいは
(b)  式(II)
【化８】
2004531518.tif 000100
(式中、LGは置き換え可能な基である)の化合物と、式(III)
HET         (III)
(式中、HETは、HET-Hの遊離塩基形又は前記遊離塩基形から形成されるHET-アニオンである)の化合物とを反応させるという方法；あるいは
(c)  式(IV)
T-Q-LG1      (IV)
(式中、LG1は、イソシアネート基、アミン基、又はウレタン基である)の化合物と、式(V)
【化９】
2004531518.tif 000101
のエポキシド、又は式(VA)
【化１０】
2004531518.tif 000102
(式中、内部C原子におけるヒドロキシ基は従来法にしたがって保護されており、末端C原子における離脱基Yは従来の離脱基である)の関連化合物とを反応させるという方法；あるいは
(d)  (i)  (TA2)で定義されているT置換基をもたらすのに適している、より低い原子価のイオウ化合物(VI)
【化１１】
2004531518.tif 000103
(式中、nは0又は1であり、()xと()x'は、それぞれ長さがxとx'の鎖である)又は前記イオウ化合物の類縁体を、あるいは(TB)で定義されているT置換基をもたらすのに適している(VI)の二環式もしくは三環式の環類縁体を、アミノ化剤で酸化するという方法；あるいは
(ii)  (TA2)で定義されているT置換基をもたらすのに適している、より低い原子価のイオウ化合物(VII)
【化１２】
2004531518.tif 000104
(式中、()xと()x'は、それぞれ長さがxとx'の鎖である)又は前記イオウ化合物の類縁体を、あるいは(TB)で定義されているT置換基をもたらすのに適している(VII)の二環式もしくは三環式の環類縁体を、酸素化剤で酸化するという方法；あるいは
(e)  (i)  式(VIII)
【化１３】
2004531518.tif 000105
(式中、LG2は前記にて定義した基HETであり、LG3は置き換え可能な置換基である)の化合物と、結合がsp2炭素原子を介してなされている(TA1)で定義されているT置換基、もしくは(TA2)で定義されているT置換基をもたらすのに適している式(IX)
【化１４】
2004531518.tif 000106
(式中、nは0又は1であり、()xと()x'は、それぞれ長さがxとx'の鎖であり、DはNH又はCH=C-Lg4であって、Lg4は離脱基である)の化合物とを、あるいは(TB)で定義されているT置換基をもたらすのに適している(IX)の二環式もしくは三環式の環類縁体とを、カップリングさせるという方法；あるいは
(e)  (ii)  式(X)
【化１５】
2004531518.tif 000107
(式中、LG2は前記にて定義した基HETである)の化合物と化合物[アリール]-LG4(式中、LG4は置き換え可能な置換基である)とをカップリングさせるという方法；あるいは
(f)  HETが1,2,3-トリアゾールである場合は、アジドを経て付加環化するという方法（例えば(II)におけるLGがアジドである場合）；あるいは
(g)  HETが4-置換された1,2,3-トリアゾールである場合は、LGがNH2である場合の式(II)の第一アミン化合物と、式(XI)の化合物
【化１６】
2004531518.tif 000108
の化合物、すなわち、メチル基が2つの置換基Y'とY"でさらにジェミナル置換されているメチルケトンのアレーンスルホニルヒドラゾンとを反応させるという方法、このとき前記2つの置換基Y'とY"は、最初のヒドラゾン及び中間体の置換ヒドラゾンからHY'及びHY"として、又はこれらの共役塩基として除去することができる；あるいは
(h)  (TA1)で定義されているT置換基がsp2炭素原子を介して結合している、方法(e)(i)によって形成される化合物を還元して、飽和類縁体を形成させるという方法；
に従って行われ、このとき特に明記しない限り、上記の可変記号は前記にて定義した通りであり、次いで必要に応じて、(i)保護基が存在する場合は、保護基を除去する工程；(ii)医薬として許容されうる塩を形成させる工程；又は(iii)インビボにて加水分解可能なエステルを形成させる工程；を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、及び前記化合物の医薬として許容されうる塩、及び前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルの製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は抗生物質化合物(antibiotic compounds)に関し、詳細には、置換オキサゾリジノン環を含有する抗生物質化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造法、前記化合物の製造において有用な中間体、前記化合物を治療薬としての使用すること、及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
国際微生物学界は、抗生物質に対する耐性をもつようになると、現在利用可能な抗菌薬が効かなくなる菌株が生じるであろう、との深刻な懸念を表明し続けている。病原菌は一般に、グラム陽性病原菌とグラム陰性病原菌とに分類することができる。グラム陽性病原菌とグラム陰性病原菌の両方に対して有効な作用を有する抗生物質化合物は、一般には広範囲の活性を有するものとして見なされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原菌と特定のグラム陰性病原菌の両方に対して有効であると考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原菌(例えば、ブドウ球菌、腸球菌、及び連鎖球菌)は、いったん樹立すると、処置するのが困難で且つ病院の環境から除去するのが難しい耐性菌株を生じるので特に重大である。このような菌株の例としては、メシチリン耐性ブドウ球菌(MRSA)、メシチリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性連鎖球菌ニューモニエ、及び多剤耐性腸球菌フェシウムなどがある。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原菌を処置するための、臨床的に有効な主たる抗生物質はバンコマイシンである。バンコマイシンはグリコペプチドであり、腎臓毒性や聴神経障害に関連している。さらに、極めて重大なことに、バンコマイシンや他のグリコペプチドの抗菌活性に対する耐性も現れてきている。こうした耐性が徐々に増大しつつあることから、グラム陽性病原菌の処置において、これらの抗菌薬の効力が益々低下してきている。さらに、H.インフルエンザやM.カタラーリスを含めた特定のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染症を処置するのに使用されるβ-ラクタム、キノロン、及びマクロライド等の薬剤に対しても耐性の増大が起こりつつある。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌化合物が従来技術において記載されている(例えば、Walter A. Gregoryらによる“J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578”、及びChung-Ho Parkらによる“J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165”)。5-アセトアミドメチル側鎖を有するこのような抗菌性オキサゾリジノン化合物は、哺乳類のペプチダーゼ代謝を受けることがある。さらに、例えば、(i)細菌における活性結合部位の発生(これにより、それまで活性であったファーマコフォア(pharmacophore)の効力が低下し、不必要なものとなる)、(ii)ある特定のファーマコフォアを化学的に不活性化する手段の発生、及び/又は(iii)排出メカニズムの発生及び/又はアップレグレーション、によって公知の抗菌薬に対する細菌耐性が発現することがある。したがって、好ましい薬理学的プロフィールを有する新規抗菌薬を見出す必要性が依然としてあり、特に、新たなファーマコフォアを含む化合物が求められている。
【０００６】
アリール環自体が、特定の新規スルフィルイミン含有環と新規スルホキシイミン含有環で置換されている、アリール置換されたオキサゾリジノン環を有する新たな種類の抗生物質化合物を我々は発見した。これらの化合物は、MRSAやMRCNSを含めたグラム陽性病原菌に対して、特に、バンコマイシンに耐性を示す種々の株、及びアミノグリコシドと臨床的に使用されるβ-ラクタムとの両方に耐性を示すE.フェシウム株に対して有用な活性を有する。これらの化合物はさらに、選好性のグラム陰性株(例えば、H.インフルエンザ株、M.カタラーリス、マイコプラズマspp.株、及びクラミジア株)に対しても有用な活性を有する。
【０００７】
したがって本発明は、式(I)
【０００８】
【化１７】
2004531518.tif 000003
【０００９】
の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルを提供し、このとき
(i)  HETは、Nで連結された5員の全不飽和複素環もしくは部分不飽和複素環であって、(i)1〜3個のさらなる窒素ヘテロ原子を含有するか、又は(ii)任意のさらなる窒素ヘテロ原子と共に、OとSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し；前記環は、連結しているN原子に隣接したC原子以外のC原子がオキソ基もしくはチオキソ基で置換されていてもよく；及び/又は前記環は、連結しているN原子に隣接したC原子以外のどの利用可能なC原子が、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル、(3-6C)シクロアルキル、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、及びトリフルオロメチルから選択される置換基で、及び/又は環が四級化されないという条件にて利用可能な窒素原子が(1-4C)アルキルで置換されていてもよく；あるいは
ここでは-N-HETとしても表わすことのできるHETは、連結しているヘテロ原子を含んで合計3個までの窒素ヘテロ原子を含有する、Nで連結された6員のジヒドロ-ヘテロアリール環であって、前記環は、連結しているN原子に隣接したC原子以外の適切なC原子がオキソもしくはチオキソで置換されており、及び/又は前記環は、連結しているN原子に隣接したC原子以外のどの利用可能なC原子が、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル、(3-6C)シクロアルキル、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、及びトリフルオロメチルから独立的に選択される1つ又は2つの置換基で、及び/又は環が四級化されないという条件にて利用可能な窒素原子が(1-4C)アルキルで置換されていてもよく；このときアルキルHET置換基、アルケニルHET置換基、及びシクロアルキルHET置換基のそれぞれの場合において、各置換基が1つ以上のF、Cl、又はCNで置換されていてもよく；あるいは
(ii)  HETは下記の構造(Za)〜(Zf)
【００１０】
【化１８】
2004531518.tif 000004
【００１１】
から選択され、
このときuとvは、独立的に0又は1であり;
RTは、(RTa)群
[式中、RTは、水素、ハロゲン、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルオキシ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(3-6C)シクロアルキル、(3-6C)シクロアルケニル、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、(2-4C)アルケニルアミノ、(1-4C)アルキルカルボニルアミノ、(1-4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1-4C)アルキル-OCO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CS-NH-、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、又は(1-4C)アルキル-S(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)である]からの置換基から選択され；
あるいはRTは、(RTb)群
[式中、RTは、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2-4C)アルケニルオキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、(2-4C)アルケニルアミノ、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、(1-4C)アルキルカルボニルアミノ、(1-4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1-4C)アルキル-OCO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CS-NH-、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、(1-4C)アルキル-S(O)q(式中、qは0、1、又は2である)、(3-6C)シクロアルキル、又は(3-6C)シクロアルケニルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい(1-4C)アルキル基であるか、又はNで連結された5員のヘテロアリール環であって、前記環は、(i)1〜3個のさらなる窒素ヘテロ原子を含有するか、又は(ii)任意のさらなる窒素ヘテロ原子と共に、OとSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し；前記環は、炭素原子がオキソ基もしくはチオキソ基で置換されていてもよく；及び/又は前記環は、炭素原子が１個もしくは２個の(1-4C)アルキル基で、及び/又は環が四級化されないという条件にて利用可能な窒素原子が(1-4C)アルキルで置換されていてもよい]から選択され；
あるいはRTは、式(RTc1)〜(RTc3)の群
[式中、
(RTc1)は、O、N、及び酸化されていてもよいSから独立的に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する完全飽和の単環式４員環であって、環の窒素原子又は炭素原子を介して連結されており；又は
(RTc2)は、O、N、及び酸化されていてもよいSから選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の単環式５員環であって、環が四級化されない場合には環の窒素原子を介して、又は環の炭素原子を介して連結されており；又は
(RTc3)は、O、N、及び酸化されていてもよいSから独立的に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の単環式６〜８員環であって、環が四級化されない場合には環の窒素原子を介して、又は環の炭素原子を介して連結されている]から選択され；
このとき(RTc1)〜(RTc3)における前記環は、利用可能な炭素原子が、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2-4C)アルケニルオキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、(2-4C)アルケニルアミノ、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、(1-4C)アルキルカルボニルアミノ、(1-4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1-4C)アルキル-OCO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CO-NH-、(1-4C)アルキル-NH-CS-NH-、(1-4C)アルキル-SO2-NH-、(1-4C)アルキル-S(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)、(3-6C)シクロアルキル、もしくは(3-6C)シクロアルケニルから独立的に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはRTは、(RTd)群
[式中、RTは、シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、(1-4C)アルキルカルボニル、又は(1-4C)アルコキシカルボニルである]から選択され；
このとき(RTa)、(RTb)、又は(RTc1)〜(RTc3)中にアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、又はシクロアルケニル部分を含有するRT置換基のそれぞれの場合において、このような部分は、利用可能な炭素原子が、FとClから独立的に選択される１個以上の置換基で、及び/又は１個のシアノ基で置換されていてもよく；
Qは、Q1〜Q10
【００１２】
【化１９】
2004531518.tif 000005
【００１３】
から選択され、このときR2とR3は独立的に水素又はフルオロであり；A1は炭素又は窒素であり；B1はO又はSであり(あるいは、Q9においてのみNHである)；Xqは、O、S、又はN-R1(式中、R1は水素、(1-4C)アルキル、又はヒドロキシ-(1-4C)アルキルである)であり；Q7においては、各A1は炭素又は窒素から独立的に選択され、6員環には最大で２個の窒素ヘテロ原子が存在し、Q7は、A1が炭素であるときはA1原子のいずれかを介してTに連結しており、そして5員環においては、特定の炭素原子を介して、あるいはA1が炭素であるときはA1を介して連結しており；Q8とQ10は、5員環中の特定の炭素原子のどちらか一方を介してTに連結しており、そしてベンゾ環においては、示されている連結結合の両側の、2つの特定の炭素原子のどちらか一方を介して連結しており；Q9は、示されている連結結合の両側の、2つの特定の炭素原子のどちらか一方を介して連結しており；Tは、下記の(TA)と(TB)(このときAR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、及びCYは、後記にて定義されている)における基から選択され；
(TA)  Tは下記の基(TA1)と(TA2)
【００１４】
【化２０】
2004531518.tif 000006
【００１５】
から選択され、このとき
(TA1)において、()o1は0又は1であって、AR1に関して定義されているように置換されていてもよい、長さがo1の炭素原子鎖を表わしており、Mは隣接の炭素原子を連結している結合であるか、あるいはMは１個又は２個の炭素原子を表わしていて、4員〜7員の単環式の環を規定しており、このとき前記環は、
(i)  いずれか2つの環炭素原子間の1つの二重結合；又は
(ii)  いずれか2つの適切な非隣接環炭素原子を連結するC1-C3ブリッジ、このとき前記ブリッジは、酸素もしくは＞NRcから選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；又は
(iii)  C2-C5のスピロ環系を規定する環炭素原子を含むC2-C5環状部分、このとき前記環は、酸素もしくは＞NRcから選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；又は
(iv)  縮合環を規定する隣接炭素原子を連結するC1-C4ブリッジ、このときC2-C4ブリッジが、酸素もしくは＞NRc(式中、Rcは後記にて定義されている)から選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；
のうちの1つを有していてもよく；
(TA2)において、()n1と()o1は独立的に0、1、又は2であり、AR1に関して定義されているように置換されていてもよい、長さがそれぞれn1とo1の炭素原子鎖を表わしていて、単環式の4〜8員環を規定しており、このとき前記環は、
(i)  いずれか2つの適切な非隣接環炭素原子を連結するC1-C3ブリッジ、このとき前記ブリッジは、酸素もしくは＞NRcから選択される1つのヘテロ原子を含有する；又は
(ii)  C2-C5のスピロ環系を規定する環炭素原子を含むC2-C5環状部分、このとき前記環は、酸素もしくは＞NRcから選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；又は
(iii)  縮合環を規定する隣接炭素原子を連結するC1-C4ブリッジ、このときC2-C4ブリッジが、酸素もしくは＞NRc(式中、Rcは後記にて定義されている)から選択される1つのヘテロ原子を含有してもよい；
のうちの1つを有していてもよく；及び
(TA1)と(TA2)において、X1mとX2mとが一緒になってR2s-(E)ms-N=であり；あるいはX1mがO=であってX2mがR2s-(E)ms-N-であるか、又はこの逆であり；
このときEは、-SO2-、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CS-、-CON(Rs)-、及び-SO2N(Rs)-から選択される電子吸引基であるか、あるいはEは、式R3s-C(=N-O-R3s)-C(=O)-(式中、R3sはHであるか又は下記の(i)にてR2sに関して定義している通りである)で示される基であってよく；
あるいはEが-CON(Rs)-又は-SO2N(Rs)-であるとき、R2sとRsが一緒に結びついて、E中のN原子を介して連結した飽和、不飽和、もしくは部分不飽和の5員環又は6員環を規定する炭素鎖を形成してよく、このとき前記環はオキソ置換基でさらに置換されていてもよく、また前記環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合系を形成してもよく、このとき前記フェニル基は、ハロ、シアノ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)アルコキシから独立的に選択される最大3個までの置換基で置換されていてもよく；
msは0又は1であり；
R2sとRsは、
(i)  Eが-SO2-もしくは-O-CO-である場合を除いて水素、又は(1-6C)アルキル、このとき前記(1-6C)アルキルは、ジェミナル二置換を含めて、1個以上の(1-4C)アルカノイル基で置換されていてもよく；及び/又は、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれも本明細書にて定義されていて、本明細書に定義されているように置換されていてもよい、式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；及び/又は、ジェミナル二置換を含めて、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ただし、R2sが-SO2又は-O-CO-である場合は、(1-6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上では置換されないとの条件で）；及び/又は、オキソ、-NRvRw(式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである)、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、又は(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-(式中、pは１又は2である)のうちのそれぞれの１個以下でさらに置換されていてもよく；あるいは
(ii)  いずれも本明細書にて定義されていて、本明細書に定義されているように置換されていてもよい、式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；
あるいは、msが0である場合のみ
(iii)  シアノ、-CO-NRvRw、-CO-NRvRw'、-SO2-NRvRw、-SO2-NRvRw'[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rw'は、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、又は本明細書にて定義されているように置換されていてもよいAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、及びAR4aから選択されるヘテロアリール基である]、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、又は2-(AR2a)エテニル；
から独立的に選択され；あるいは
(TB)  Tは下記の基(TB1)〜と(TB3)
【００１６】
【化２１】
2004531518.tif 000007
【００１７】
から選択され、このとき
X1mとX2mとが一緒になってR2s-(E)ms-N=であり；あるいはX1mがO=であってX2mがR2s-(E)ms-N-であるか、又はこの逆であり；
このときEは、-SO2-、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CS-、-CON(Rs)-、及び-SO2N(Rs)-から選択される電子吸引基であるか、あるいはEは、式R3s-C(=N-O-R3s)-C(=O)-(式中、R3sはHであるか又は下記の(i)にてR2sに関して定義している通りである)で示される基であってよく；
あるいはEが-CON(Rs)-又は-SO2N(Rs)-であるとき、R2sとRsが一緒に結びついて、E中のN原子を介して連結した飽和、不飽和、もしくは部分不飽和の5員環又は6員環を規定する炭素鎖を形成してよく、このとき前記環はオキソ置換基でさらに置換されていてもよく、また前記環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合系を形成してもよく、このとき前記フェニル基は、ハロ、シアノ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)アルコキシから独立的に選択される最大3個までの置換基で置換されていてもよく；
msは0又は1であり；
R2sとRsは、
(i)  Eが-SO2-もしくは-O-CO-である場合を除いて水素、又は(1-6C)アルキル、このとき前記(1-6C)アルキルは、ジェミナル二置換を含めて、1個以上の(1-4C)アルカノイル基で置換されていてもよく；及び/又は、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、後記にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれも後記にて定義されている（そして、後記にて定義されているように置換されていてもよい）、式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；及び/又は、ジェミナル二置換を含めて、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ただし、R2sが-SO2又は-O-CO-である場合は、(1-6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上では置換されないとの条件で）；及び/又は、オキソ、-NRvRw(式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである)、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、又は(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-(式中、pは１又は2である)のうちのそれぞれの１個以下でさらに置換されていてもよく；あるいは
(ii)  いずれも後記にて定義されている（そして、後記にて定義されているように置換されていてもよい）、式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；
あるいは、msが0である場合のみ
(iii)  シアノ、-CO-NRvRw、-CO-NRvRw'、-SO2-NRvRw、-SO2-NRvRw'[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rw'は、後記にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、又は後記にて定義されているように置換されていてもよいAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、及びAR4aから選択されるヘテロアリール基である]、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、又は2-(AR2a)エテニル；
から独立的に選択され；そして
()n1、()o1、()n1'、()o1'、()p1、及び()p1'は、それぞれ長さがn1、o1、n1'、o1'、p1、及びp1'の、後記にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよい炭素原子鎖であって、(TB1)と(TB2)においては、n1とo1とn1'とo1'の合計が8を超えず、このとき環の最大の大きさが、(TB1)で14であって、(TB2)では11であり、そして(TB3)においては、n1とo1とn1'とo1'とp1とp1'の合計が6を超えず、このとき環の最大の大きさが12である、という条件にて独立的に0〜2であり；
Rcは基(Rc1)〜(Rc5)から選択され、このとき
(Rc1)は(1-6C)アルキルであって、このとき前記(1-6C)アルキルは、ジェミナル二置換を含めて１個以上の(1-4C)アルカノイル基で置換されていてもよく；及び/又は、シアノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、後記にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；又は、(1-6C)アルキル鎖の最初の炭素原子以外のどの炭素原子が、ジェミナル二置換を含めて、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される１個以上の基で置換されていてもよく；及び/又は、オキソ、-NRvRw[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、もしくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-(式中、pは１又は2である)でモノ置換されていてもよく；
(Rc2)は、R13CO-、R13SO2-、又はR13CS-であって、このときR13は(Rc2a)〜(Rc2e)から選択され；
(Rc2a)は、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、又はCYであり；
(Rc2b)は、水素、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、-NRvRw[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである]、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、又は2-(AR2a)エテニルであり；
(Rc2c)は(1-10C)アルキルであって、このとき前記(1-10C)アルキルは、ジェミナル二置換を含めて、ヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、及び前記基のモノ(1-4C)アルコキシ誘導体とジ(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2、及び前記基のモノ(1-4C)アルコキシ誘導体とジ(1-4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノから互いに独立的に選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；及び/又は、ホスホネート[ホスホノ、-P(O)(OH)2、及び前記基のモノ(1-4C)アルコキシ誘導体とジ(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[-P(OH)2、及び前記基のモノ(1-4C)アルコキシ誘導体とジ(1-4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニル、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-[(1-4C)アルキルS(O)q-の(1-4C)アルキル基は、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイル、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、及び前記基のモノ(1-4C)アルコキシ誘導体とジ(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2、及び前記基のモノ(1-4C)アルコキシ誘導体とジ(1-4C)アルコキシ誘導体]、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニル、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、並びに、AR2含有基とAR3含有基のAR2a体、AR2b体、AR3a体、及びAR3b体から選択される1つの置換基で置換されていてもよい]、CY、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(式中、pは1又は2であり、qは0、1、又は2である)、並びに、AR2含有基とAR3含有基のAR2a体、AR2b体、AR3a体、及びAR3b体から選択される１つの基で置換されていてもよく；
(Rc2d)はR14C(O)(1-6C)アルキルであって、このときR14は、AR1、AR2、(1-4C)アルキル基が(1-4C)アルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換されていてもよい(1-4C)アルキルアミノ、ベンジルオキシ-(1-4C)アルキル、又は(Rc2c)に関して定義されているように置換されていてもよい(1-10C)アルキルであり；
(Rc2e)はR15O-であって、このときR15は、ベンジル、(Rc2c)に関して定義されているように置換されていてもよい(1-6C)アルキル、CY、又はAR2bであり；
(Rc3)は、水素、シアノ、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-(ARI)エテニル、2-(AR2)エテニル、又は式(Rc3a)
【００１８】
【化２２】
2004531518.tif 000008
【００１９】
[式中、X00は-OR17、-SR17、-NHR17、及び-N(R17)2であって、このときR17は、X00が-NHR17及び-N(R17)2であるときは水素であり、またX00が-OR17、-SR17、及び-NHR17であるときは(1-4C)アルキル、フェニル、又はAR2であり；R16は、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキルスルホニル、(4-7C)シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、(1-4C)アルカノイル、及び(1-4C)アルコキシカルボニルである]で示される基であり；
(Rc4)は、トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、又はAR3bであり；
(Rc5)は、RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=C(Rh)C(=O)-、又はRiNHC(Rj)=CHC(=O)-であって、このときRdは(1-6C)アルキルであり；Reは水素もしくは(1-6C)アルキルであるか、又はRdとReが一緒になって(3-4C)アルキレン鎖を形成し；Rfは、水素、(1-6C)アルキル、ヒドロキシ(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルキル、-NRvRw[式中、Rvは水素もしくは(1-4C)アルキルであり；Rwは水素もしくは(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルコキシ、ヒドロキシ(2-6C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ(2-6C)アルコキシ、又はジ-(1-4C)アルキルアミノ(2-6C)アルコキシであり；Rgは(1-6C)アルキル、ヒドロキシ、又は(1-6C)アルコキシであり；Rhは水素又は(1-6C)アルキルであり；Riは、水素、(1-6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、又はAR2bであり；そしてRjは水素又は(1-6C)アルキルであり；
このとき
AR1は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルであり；
AR2は、O、N、及びSから独立的に選択される最大４個までのヘテロ原子を含有していて(しかしながらO-O結合、O-S結合、又はS-S結合は含有しない)、環炭素原子を介して、又は環が四級化されない場合は環窒素原子を介して連結されている、５員もしくは６員で全不飽和の(すなわち最大不飽和度を有する)置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環であり；
AR2aは、環炭素原子を介して、あるいは環が四級化されない場合は環窒素原子を介して連結されているAR2の部分水素化体、すなわち全不飽和ではないがある程度の不飽和度を保持しているAR2系であり；
AR2bは、環炭素原子を介してまたは環窒素原子を介して連結されているAR2の完全水素化体、すなわち不飽和のないAR2系であり；
AR3は、O、N、及びSから独立的に選択される最大４個までのヘテロ原子を含有していて(しかしながらO-O結合、O-S結合、又はS-S結合は含有しない)、二環系を構成する環のどちらか一方における環炭素原子を介して連結されている、８員、９員、もしくは10員で全不飽和の(すなわち最大不飽和度を有する)置換されていてもよい二環式ヘテロアリール環であり；
AR3aは、二環系を構成する環のどちらか一方における環炭素原子を介して、又は環が四級化されない場合は環窒素原子を介して連結されているAR3の部分水素化体、すなわち全不飽和ではないがある程度の不飽和を保持しているAR3系であり；
AR3bは、二環系を構成している環のどちらか一方における環炭素原子を介して、又は環窒素原子を介して連結されているAR3の完全水素化体、すなわち不飽和のないAR3系であり；
AR4は、O、N、及びSから独立的に選択される最大４個までのヘテロ原子を含有していて(しかしながらO-O結合、O-S結合、又はS-S結合は含有しない)、三環系を構成する環のいずれかにおける環炭素原子を介して連結されている、13員もしくは14員で全不飽和の(すなわち最大不飽和度を有する)置換されていてもよい三環式ヘテロアリール環であり；
AR4aは、三環系を構成する環のいずれかにおける環炭素原子を介して、又は環が四級化されない場合は環窒素原子を介して連結されている、AR4の部分水素化体、すなわち、全不飽和ではないがある程度の不飽和を保持しているAR4系であり；
CYは、置換されていてもよいシクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロペンテニル環、又はシクロヘキセニル環である。
【００２０】
(TA1)&(TA2)及び(TB)の定義における不明確さをなくすために理解しておかなければならないことは、R2sとRsが、例えば、オキソと-NRvRw[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである]のそれぞれの1つ以下で置換されていてもよい(1-6C)アルキルである場合、R2sとRsに関する定義のセクション(iii)において記載されている置換基-CO-NRvRwとの重複を避けるため、(1-6C)アルキルがメチルであるとき、オキソと-NRvRwは一緒には選択されない。
【００２１】
TA1、TA2、及びTBの前記定義における不明確さをなくすために、()n1、()o1、()n1'、()o1'、()p1、及び()p1'は、それぞれ(-CH2-)n1、(-CH2-)o1、(-CH2-)n1'、 (-CH2-)o1'、 (-CH2-)p1、及び(-CH2-)p1'を示している。
【００２２】
本明細書においては、前記の定義(i)において定義されているような、N-連結された５員環としてのHETは、環中にある程度の不飽和が存在する場合は、全不飽和の複素環であっても、あるいは部分不飽和の複素環であってもよい。
【００２３】
N、O、及びSから独立的に選択される2〜4個のヘテロ原子を含有する(但し、O-O結合、O-S結合、又はS-S結合は含有しない)N-連結された５員ヘテロアリール環の特定の例は、好ましくは、2〜4個のN原子を含有する環〔特に、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール(好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-イル)、1,2,4-トリアゾール(好ましくは1,2,4-トリアゾール-1-イル)、及びテトラゾール(好ましくはテトラゾール-2-イル)〕である。
【００２４】
連結しているヘテロ原子を含めて、合計で最大3個までの窒素ヘテロ原子を含有するN-連結された６員ジヒドロヘテロアリール環の特定の例としては、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、及びピリジンのジヒドロ体がある。
【００２５】
本明細書において、環がsp2炭素原子を介して連結されていて、前記環が、連結sp2炭素原子における以外で完全飽和されている(必要に応じて)と記載されている場合は、C=C二重結合における炭素原子の一方を介して環が連結されている、と理解しなければならない。
【００２６】
本明細書において、“アルキル”は直鎖構造と分岐鎖構造を含む。例えば(1-6C)アルキルは、プロピル、イソプロピル、及びtert-ブチルを含む。しかしながら、“プロピル”のような個別のアルキル基に言及しているときは、具体的に直鎖体のみを指しており、また“イソプロピル”のような個別の分岐鎖アルキル基に言及しているときは、具体的に分岐鎖体のみを指している。他の基に対しても同様の取り決めが適用され、例えば、ハロ(1-4C)アルキルは1-ブロモエチルと2-ブロモエチルを含む。
【００２７】
一般に、“ハロゲン”は、芳香環の置換基として存在するときは、臭素、塩素、又はフッ素のいずれかから選択され、脂肪族の置換基として存在するときは、塩素又はフッ素から選択される。
【００２８】
本明細書において言及されている特定の置換基や基に対しては、特定の適切な意義が適用されている。これらの意義は、必要に応じて、前記もしくは後記にて開示されている定義及び実施態様のいずれかと併せて使用することができる。不明確になるのを避けるために、記載されているそれぞれの化学種は、本発明の個別の独立した態様を表わしているものとする。
【００２９】
(1-4C)アルキルと(1-5C)アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びt-ブチルがあり；(1-6C)アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、ペンチル、及びヘキシルがあり；(1-10)アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、及びノニルがあり；(1-4C)アルカノイルアミノ-(1-4C)アルキルの例としては、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチル、及びアセトアミドエチルがあり；ヒドロキシ(1-4C)アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、及び3-ヒドロキシプロピルがあり；(1-4C)アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びプロポキシカルボニルがあり；2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニルの例としては、2-(メトキシカルボニル)エテニルや2-(エトキシカルボニル)エテニルがあり；2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニルの例としては、2-シアノ-2-メチルエテニルや2-シアノ-2-エチルエテニルがあり；2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニルの例としては、2-ニトロ-2-メチルエテニルや2-ニトロ-2-エチルエテニルがあり；2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニルの例としては、2-(メチルアミノカルボニル)エテニルや2-(エチルアミノカルボニル)エテニルがあり；(2-4C)アルケニルの例としては、アリルやビニルがあり；(2-4C)アルキニルの例としては、エチニルや2-プロピニルがあり；(1-4C)アルカノイルの例としては、ホルミル、アセチル、及びプロピオニルがあり；(1-4C)アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシがあり；(1-6C)アルコキシと(1-10C)アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びペントキシがあり；(1-4C)アルキルチオの例としては、メチルチオやエチルチオがあり；(1-4C)アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、及びプロピルアミノがあり；ジ-((1-4C)アルキル)アミノの例としては、ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、及びジプロピルアミノがあり；ハロ基の例としては、フルオロ、クロロ、及びブロモがあり；(1-4C)アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニルやエチルスルホニルがあり；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ及び(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルコキシの例としては、メトキシメトキシ、2-メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、及び3-メトキシプロポキシがあり；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシの例としては、2-(メトキシメトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、3-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ、及び2-(2-エトキシエトキシ)エトキシがあり；(1-4C)アルキルS(O)2アミノの例としては、メチルスルホニルアミノやエチルスルホニルアミノがあり；(1-4C)アルカノイルアミノ及び(1-6C)アルカノイルアミノの例としては、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノがあり；(1-4C)アルコキシカルボニルアミノの例としては、メトキシカルボニルアミノやエトキシカルボニルアミノがあり；N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノの例としては、N-メチルアセトアミド、N-エチルアセトアミド、及びN-メチルプロピオンアミドがあり；(1-4C)アルキルS(O)pNH-(式中、pは１又は2である)の例としては、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、及びエチルスルホニルアミノがあり；(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-(式中、pは１又は2である)の例としては、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、2-(エチルスルフィニル)エチルアミノ、及び2-(エチルスルホニル)エチルアミノがあり；フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-(式中、pは１又は2である)の例としては、トリフルオロメチルスルフィニルアミノやトリフルオロメチルスルホニルアミノがあり；フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)NH-(式中、pは１又は2である)の例としては、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノやトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノがあり；(1-4C)アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルの例としては、メトキシ(ヒドロキシ)ホスホリルやエトキシ(ヒドロキシ)ホスホリルがあり；ジ-(1-4C)アルコキシホスホリルの例としては、ジ-メトキシホスホリル、ジ-エトキシホスホリル、及びエトキシ(メトキシ)ホスホリルがあり；(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、及びエチルスルホニルがあり；フェニルS(O)q-及びナフチルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)の例としては、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ナフチルチオ、ナフチルスルフィニル、及びナフチルスルホニルがあり；ベンジルオキシ-(1-4C)アルキルの例としては、ベンジルオキシメチルやベンジルオキシエチルがあり；(3-4C)アルキレン鎖の例としては、トリメチレンやテトラメチレンがあり；(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、及び2-メトキシエチルがあり；ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシの例としては、2-ヒドロキシエトキシや3-ヒドロキシプロポキシがあり；(1-4C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシの例としては、2-メチルアミノエトキシや2-エチルアミノエトキシがあり；ジ-(1-4C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシの例としては、2-ジメチルアミノエトキシや2-ジエチルアミノエトキシがあり；フェニル(1-4C)アルキルの例としては、ベンジルやフェネチルがあり；(1-4C)アルキルカルバモイルの例としては、メチルカルバモイルやエチルカルバモイルがあり；ジ((1-4C)アルキル)カルバモイルの例としては、ジ(メチル)カルバモイルやジ(エチル)カルバモイルがあり；ヒドロキシイミノ(1-4C)アルキルの例としては、ヒドロキシイミノメチル、2-(ヒドロキシイミノ)エチル、及び1-(ヒドロキシイミノ)エチルがあり；(1-4C)アルコキシイミノ-(1-4C)アルキルの例としては、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1-(メトキシイミノ)エチル、及び2-(メトキシイミノ)エチルがあり；ハロ(1-4C)アルキルの例としては、ハロメチル、1-ハロエチル、2-ハロエチル、及び3-ハロプロピルがあり；ニトロ(1-4C)アルキルの例としては、ニトロメチル、1-ニトロエチル、2-ニトロエチル、及び3-ニトロプロピルがあり；アミノ(1-4C)アルキルの例としては、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、及び3-アミノプロピルがあり；シアノ(1-4C)アルキルの例としては、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、及び3-シアノプロピルがあり；(1-4C)アルカンスルホンアミドの例としては、メタンスルホンアミドやエタンスルホンアミドがあり；(1-4C)アルキルアミノスルホニルの例としては、メチルアミノスルホニルやエチルアミノスルホニルがあり；ジ-(1-4C)アルキルアミノスルホニルの例としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、及びN-メチル-N-エチルアミノスルホニルがあり；(1-4C)アルカンスルホニルオキシの例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、及びプロピルスルホニルオキシがあり；(1-4C)アルカノイルオキシの例としてはアセトキシがあり；(1-4C)アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニルやエチルアミノカルボニルがあり；ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニルの例としては、ジメチルアミノカルボニルやジエチルアミノカルボニルがあり；(3-8C)シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがあり；(4-7C)シクロアルキルの例としては、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがあり；ジ(N-(1-4C)アルキル)アミノメチルイミノの例としては、ジメチルアミノメチルイミノやジエチルアミノメチルイミノがある。
【００３０】
AR2に対する特定の意義としては、例えば、1個のヘテロ原子を含有するAR2の場合は、フラン、ピロール、及びチオフェンであり；1〜4個のN原子を含有するAR2の場合は、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールであり；１個のN原子と１個のO原子を含有するAR2の場合は、オキサゾール、イソオキサゾール、及びオキサジンであり；１個のN原子と１個のS原子を含有するAR2の場合は、チアゾール及びイソチアゾールであり；２個のN原子と１個のS原子を含有するAR2の場合は、1,2,4-チアジアゾール及び1,3,4-チアジアゾールである。
【００３１】
AR2aの特定の例としては、例えば、ジヒドロピロール(特に、2,5-ジヒドロピロール-4-イル)とテトラヒドロピリジン(特に、1,2,5,6-テトラヒドロピリド-1-イル)がある。AR2bの特定の例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン(好ましくはモルホリノ)、チオモルホリン(好ましくはチオモルホリノ)、ピペラジン(好ましくはピペラジノ)、イミダゾリン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イル、及び1,4-ジオキサン-2-イルがある。
【００３２】
AR3に対する特定の意義としては、例えば、１個の窒素原子と、所望により酸素、イオウ、及び窒素から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子とを含有する５員もしくは６員のヘテロアリール環を含んだ二環式のベンゾ縮合系がある。このような環系の特定の例としては、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、及びシンノリンがある。
【００３３】
AR3の他の特定の例としては、環の両方にヘテロ原子を含有する5/5-二環系、5/6-二環系、及び6/6-二環系がある。このような環系の特定の例としては、例えばプリンやナフチリジンがある。
【００３４】
AR3のさらなる特定の例としては、少なくとも1つの橋頭窒素と、所望により、酸素、イオウ、及び窒素から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子とを含む二環式ヘテロアリール環系がある。このような環系の特定の例としては、例えば、3H-ピロロ[1,2-a]ピロール、ピロロ[2,1-b]チアゾール、1H-イミダゾ[1,2-b]ピロール、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール、1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール、1H-イミダゾ[1,5-a]ピロール、ピロロ[1,2-b]イソオキサゾール、イミダゾ[5,1-b]チアゾール、イミダゾ[2,1-b]チアゾール、インドリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピロロ[1,2-b]ピリダジン、ピロロ[1,2-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジン、ピリド[2,1-c]-s-トリアゾール、s-トリアゾール[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、イミダゾ[1,5-a]ピラジン、イミダゾ[1,5-a]ピリミジン、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、s-トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン、イミダゾ[5,1-b]オキサゾール、及びイミダゾ[2,1-b]オキサゾールがある。このような環系の他の特定の例としては、例えば、[1H]-ピロロ[2,1-c]オキサジン、[3H]-オキサゾロ[3,4-a]ピリジン、[6H]-ピロロ[2,1-c]オキサジン、及びピリド[2,1-c][1,4]オキサジンがある。5/5-二環系の他の特定の例は、イミダゾオキサゾール又はイソダゾチアゾールであり、特にイミダゾ[5,1-b]チアゾール、イミダゾ[2,1-b]チアゾール、イミダゾ[5,1-b]オキサゾール、又はイミダゾ[2,1-b]オキサゾールである。
【００３５】
AR3aとAR3bの特定の例としては、例えば、インドリン、1,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル、1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-イル、1,5,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピリジン-7-イル、1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピリジン-7-イル、(7aS)[3H,5H]-1,7a-ジヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-6-イル、(7aS)[5H]-1,2,3,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-6-イル、(7aR)[3H,5H]-1,7a-ジヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-6-イル、[3H,5H]-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-6-イル、[5H]-2,3-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-6-イル、[3H,5H]-ピロロ[1,2-c]チアゾール-6-イル、[3H,5H]-1,7a-ジヒドロピロロ[1,2-c]チアゾール-6-イル、[5H]-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-6-イル、[1H]-3,4,8,8a-テトラヒドロピロロ[2,1-c]オキサジン-7-イル、[3H]-1,5,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピリド-7-イル、[3H]-5,8-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピリド-7-イル、及び5,8-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリド-7-イルがある。
【００３６】
AR4に対する特定の意義としては、例えば、ピロロ[a]キノリン、2,3-ピロロイソキノリン、ピロロ[a]イソキノリン、1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール、9H-イミダゾ[1,2-a]インドール、5H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール、1H-イミダゾ[3,4-a]インドール、イミダゾ[1,2-a]キノリン、イミダゾ[2,1-a]イソキノリン、イミダゾ[1,5-a]キノリン、及びイミダゾ[5,1-a]イソキノリンがある。
【００３７】
使用されている命名法は、例えば“Heterocyclic Compounds(橋頭窒素を有する系), W.L.Mosby(Interscience Publishers Inc., New York), 1961, パート1と2”に記載の命名法である。
【００３８】
任意の置換基が記載されている場合、このような置換は、特に明記しない限りジェミナル二置換ではないのが好ましい。どこにも言及がなされていない場合、特定の基に対する適切な任意の置換基は、本明細書において類似の基に関して記載した置換基である。
【００３９】
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、及びCY上の(利用可能な炭素原子上の)適切な置換基は、(1-4C)アルキル〔前記(1-4C)アルキルは、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)(この最後の置換基は、AR1のみに対して好ましい)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRw、又は-NRvRwから独立的に選択される(好ましくは1つの)置換基で置換されていてもよい〕、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ(N-(1-4C)アルキル)アミノメチルイミノ、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルキルSO2アミノ、(2-4C)アルケニル〔前記(2-4C)アルケニルは、カルボキシ又は(1-4C)アルコキシカルボニルで置換されていてもよい〕、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルカノイルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、(1-4C)アルカノイルアミノ〔前記(1-4C)アルカノイル基は、ヒドロキシで置換されていてもよい〕、(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)〔前記(1-4C)アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、及び(1-4C)アルコキシから独立的に選択される1つ以上の基で置換されていてもよい〕、-CONRvRw、又は-NRvRw[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである]から独立的に選択される最大３個までの置換基である。
【００４０】
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、及びCY上の(利用可能な炭素原子上の)、そしてさらにアルキル基(特に明記しない限り)上のさらなる適切な置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル〔前記フェニルは、ハロ、(1-4C)アルコキシ、又はシアノから独立的に選択される最大3個までの置換基で置換されていてもよい〕、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシイミノ(1-4C)アルキル、ハロ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカンスルホンアミド、-SO2NRvRw[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである]から独立的に選択される最大３個までの置換基である。
【００４１】
1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イル、又は1,4-ジオキサン-2-イルとしてのAr2b上の好ましい任意の置換基は、(1-4C)アルキル(ジェミナル二置換を含む)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1-4C)アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチル、及びフェニルから独立的に選択される置換基によるモノ置換又はジ置換である。
【００４２】
CY上の好ましい任意の置換基は、(1-4C)アルキル(ジェミナル二置換を含む)、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1-4C)アルカノイル、シアノ、及びトリフルオロメチルから独立的に選択される置換基によるモノ置換又はジ置換である。
【００４３】
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、及びAR4a上の適切な置換基は(そしてこのような置換によって四級化が起こらない場合は、利用可能な窒素原子上の適切な置換基は)、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイル[前記の(1-4C)アルキル基と(1-4C)アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRw、又は-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]から独立的に選択される(好ましくは1つの)置換基で置換されていてもよい]、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシカルボニル、又はオキソ(N-オキシドを形成する)である。
【００４４】
医薬として許容されうる適切な塩としては、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び(好ましさの程度が低い)臭化水素酸塩等の酸付加塩がある。リン酸や硫酸を使用して形成される塩も適切である。他の態様においては、適切な塩は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩)、及び有機アミン塩〔例えば、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミン、トリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、N-メチルd-グルカミン、及びアミノ酸(例えばリシン)の塩〕等の塩基塩である。カチオン又はアニオンの帯電機能(charged function)の数、及びカチオン又はアニオンの価数に応じて、１種より多いカチオン又はアニオンが存在することがある。医薬として許容されうる好ましい塩はナトリウム塩である。
【００４５】
さらに、スルホキシイミンNH残基の特定の塩、例えば、スルホン酸誘導体、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、及び臭化水素酸塩(これらに限定されない)も使用可能であると考えられる。
【００４６】
しかしながら、調製時における塩の単離を容易にするために、選択した溶媒に対する溶解性の低い塩が好ましい(医薬として許容されうるかどうかに関係なく)。
前述したように、広範囲のグラム陽性病原菌(最も一般的に使用されている抗生物質に対して耐性を有することが知られている生物を含む)に対して良好な活性を有すると共に、選好性のグラム陰性病原菌(例えば、H.インフルエンザ菌株、M.カタラーリス、マイコプラズマ菌株、及びクラミジア菌株)に対しても活性を有する、ある範囲の化合物を我々は発見した。これらの化合物は、一般には、良好な物理的性質及び/又は薬物動態学的性質をもち、好ましい毒物学的プロフィールを有する。
【００４７】
本発明の特に好ましい化合物は、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルを含み、このとき置換基Q、HET、T、及び前記した他の置換基は、前記にて開示した意義、あるいは下記の意義のいずれか(必要に応じて、前記もしくは後記にて開示の定義や実施態様と共に使用することができる)を有する。
【００４８】
本発明のある1つの実施態様においては、式(I)の化合物が提供され、他の実施態様においては、式(I)の化合物の医薬として許容されうる塩が提供され、そしてさらに別の実施態様においては、式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【００４９】
ある1つの実施態様においては、本明細書にて定義されているようにQがQ1〜Q9から選択される場合の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。他の実施態様においては、本明細書にて定義されているようにQがQ10である場合の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【００５０】
Qは、Q1、Q2、Q4、Q6、及びQ9から選択するのが好ましく；Q1、Q2、及びQ9から選択するのが特に好ましく；Q1とQ2から選択するのがさらに好ましく；QはQ1であるのが最も好ましい。
【００５１】
本発明の他の実施態様においては、Q、T、及び前記した他の置換基が前記にて開示した意義を有し、HETが前記にて定義した構造Za〜Zfから選択され(すなわち、前記したように、HETは、HETに関して定義(ii)において定義されている通りである)、そしてRTが群RTbから選択される場合の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【００５２】
ある1つの実施態様においては、RTは、(RTa)〜(RTc1-3)の意義を有する。
好ましいRT群は(RTa)と(RTb)の群である。さらに好ましいRT群は(RTb)である。
ある1つの態様での(RTb)においては、(1-4C)アルキル基は置換されているのが好ましく、置換メチル基であるのがさらに好ましい。他の態様においては、(1-4C)アルキル基は未置換であるのが好ましく、メチル基であるのがさらに好ましい。
【００５３】
(RTb)において、(1-4C)アルキル基がN-連結された５員ヘテロアリール環で置換されている場合、環は芳香族であること、また環の利用可能な炭素原子がオキソもしくはチオキソで置換されていてもよいとき、そしてHETが1〜3個のさらなる窒素ヘテロ原子を含有するとき、さらなる窒素ヘテロ原子の1つがNH又はN-(1-4C)アルキルとして存在する。同様に、環の利用可能な窒素原子が(1-4C)アルキルで置換されていてもよい場合、環の利用可能な炭素原子がオキソもしくはチオキソで置換されている。(RTb)における置換基としてのN-連結された５員ヘテロアリール環に対する好ましい意義は、下記のような環(HET-P1〜HET-P5)である。
【００５４】
【化２３】
2004531518.tif 000009
【００５５】
(RTc1)〜(RTc3)において、特定の環は、モルホリノ、テトラヒドロピリジル、及びジヒドロピロリルである。
(RTa)と(RTb)における任意のF置換基、及び/又は任意のCl置換基、及び/又は1つのさらなるシアノ置換基によってもたらされる好ましい(RT)群は、例えば、トリフルオロメチル、-CHF2、-CH2F、-CH2CN、-CF2NH(1-4C)アルキル、-CF2CH2OH、-CH2OCHF3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2F、又は-NHCF2CH3である。
【００５６】
ある1つの実施態様においては、本明細書にて定義されているようにTが(TA2)と(TB)から選択される場合の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。他の実施態様においては、本明細書にて定義されているようにTが(TA1)である場合の式(I)の化合物が提供される。
【００５７】
(TA1)において、環が、いずれか2つの環炭素原子間に任意の二重結合を有する場合、環は、二重結合のsp2炭素原子を介して連結されているのが好ましい。
(TA1)は(TA1a)又は(TA1b)であるのが好ましく、また(TA2)は(TA2a)であるのが好ましく、このときX1mとX2mは、上記及び後記にて定義している通りである。
【００５８】
【化２４】
2004531518.tif 000010
【００５９】
(TB1)〜(TB3)において、好ましくはn1=o1及びn1'=o1'であり(最も好ましくは全てが1であり)；p1=p1'であり(最も好ましくは両方とも0であり)；そしてさらに、(TB)において定義されている群に対する好ましい意義は、式(TB1a, b)、(TB2a)、及び(TB3a)によって定義され、このときX1mとX2mは、上記及び後記にて定義している通りである。
【００６０】
【化２５】
2004531518.tif 000011
【００６１】
X1mがO=であって、X2mがR2s-(E)ms-N-であるのが好ましく、そしてX1mがR2s-(E)ms-N-であって、X2mがO=であるのが好ましい。
msが0であるとき、R2sは、
(i)  水素；あるいは、(1-6C)アルキル基であって、該(1-6C)アルキル基は、(1-4C)アルカノイル基、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれも本明細書にて定義されている（そして、本明細書にて定義されているように置換されていてもよい）式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を含めて、1以上のフルオロ基で置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を除外して、1以上のヒドロキシ基で置換されていてもよく；及び/又は、オキソ、-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、もしくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-[式中、pは1又は2である]でさらに置換されていてもよい；あるいは
(ii)  いずれも本明細書にて定義されている（そして、本明細書にて定義されているように置換されていてもよい）式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；あるいは
(iii)  シアノ、-CO-NRvRw、-CO-NRvRw'、-SO2-NRvRw、-SO2-NRvRw'[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rw'は、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、又は本明細書にて定義されているように置換されていてもよいAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、もしくはAR4aから選択されるヘテロアリール基である]、(1-4C)アルコキシカルボニル、又はトリフルオロメチル；
から選択するのが好ましい。
【００６２】
msが0であるとき、R2sは、
(i)  水素；あるいは、(1-6C)アルキル基、ここで該(1-6C)アルキル基は、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を含めて、1以上のフルオロ基で置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を除外して、1以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい；あるいは
(iii)  -CO-NRvRw[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは水素又は(1-4C)アルキルである]、-CO-NRvRw'[式中、Rvは水素又は(1-4C)アルキルであり；Rw'は、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニルである]、又は(1-4C)アルコキシカルボニル；
から選択するのが最も好ましい。
【００６３】
msが1であるとき、Eは-CO-又は-SO2-であるのが好ましく、R2sは、
(i)  (1-6C)アルキル、ここで該(1-6C)アルキル基は、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれも本明細書にて定義されている（そして、本明細書にて定義されているように置換されていてもよい）式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；及び/又は、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される、ジェミナル二置換を含めた1以上の基で置換されていてもよく（ただし、R2sが-SO2又は-O-CO-である場合は、(1-6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上では置換されないとの条件で）；及び/又は、-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、もしくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-[式中、pは1又は2である]でモノ置換されていてもよい；あるいは
(ii)  いずれも本明細書にて定義されている（そして、本明細書にて定義されているように置換されていてもよい）式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；
から選択するのが好ましい。
【００６４】
msが1であるとき、Eは-CO-又は-SO2-であるのが好ましく、R2sは、
(i)  (1-6C)アルキル[(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)で置換されていてもよく、又は、ジェミナル二置換を含めて、1つ以上のフルオロ基で置換されていてもよく、又は、ジェミナル二置換を除外して、1つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい]；(1-6C)アルカノイルアミノ；もしくは(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ；
から選択するのが最も好ましい。
【００６５】
(TB)と(TA2)において、()n1、()o1、()n1'、()o1'、()p1、及び()p1'は、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよい炭素原子鎖を表わしており、好ましい任意の置換基は、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRw、及び-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]のうちの好ましくは1つから選択される。()n1、()o1、()n1'、()o1'、()p1、及び()p1'は、未置換の炭素原子鎖を表わすのが最も好ましい。(TAa)〜(TAc)及び(TB)の上記の好ましい意義は、Q1又はQ2(特にQ1)中に存在するときに特に好ましい。
【００６６】
Tは、(TA1a&b)、(TA2a)、及び(TB1a&b)から選択するのが好ましい。これらの意義のTのそれぞれは、Q1及びQ2(特にQ1)中に存在するときが特に好ましい。
他の置換基に対する好ましい意義(必要に応じて、前記又は後記にて開示の定義や実施態様のいずれかと共に使用することができる)は以下の通りである：
(a)  ある1つの実施態様においては、HETは、本明細書にて定義の６員ヘテロアリールであり、他の実施態様においては、HETは、HETに関する定義(i)において前記にて定義の５員ヘテロアリールである。
【００６７】
(b)  HETが、HETに関する定義(i)において前記にて定義の５員ヘテロアリールであるとき、HETは、1,2,3-トリアゾール(特に1,2,3-トリアゾール-1-イル)、1,2,4-トリアゾール(特に1,2,4-トリアゾール-1-イル)、又はテトラゾール(好ましくはテトラゾール-2-イル)であるのが好ましい。
【００６８】
(c)  HETが、本明細書にて定義の６員ヘテロアリールであるとき、HETは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、及びピリジンのジヒドロ体であるのが好ましい。
【００６９】
(d)  HETは未置換であるのが好ましい。
(e)  他の実施態様においては、HETは、式(Zc)、(Zd)、又は(Zf)であるのが好ましい。
(f)  1つの態様においては、R2とR3の一方が水素で、他方がフルオロであるのが好ましい。他の態様においては、R2とR3の両方がフルオロである。
【００７０】
(g)  RcはR13CO-であるのが好ましく、このときR13は、(1-4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、1つもしくは2つのヒドロキシ基で、又は(1-4C)アルカノイル基で置換されていてもよい(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ、ジメチルアミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシメチル、(1-4C)アルカノイルメチル、(1-4C)アルカノイルオキシ(1-4C)アルキル、(1-5C)アルコキシ、又は2-シアノエチルであるのが好ましい。
【００７１】
(h)  R13は、1,2-ジヒドロキシエチル、1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル、1,2,3-トリヒドロキシプロプ-1-イル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ナフチル、tert-ブトキシ、又は2-シアノエチルであるのがさらに好ましい。
【００７２】
(i)  R13は、1,2-ジヒドロキシエチル、1,3-ジヒドロキシプロピ-2-イル、又は1,2,3-トリヒドロキシプロピ-1-イルであるのが特に好ましい。
(j)  他の態様においては、R13は、水素、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい(1-10C)アルキル、又はR14C(O)O(1-6C)アルキルであるのが好ましい。
【００７３】
式(I)の化合物に関して、Rcに対する好ましい意義は、Rcを含有する本明細書の定義のいずれか中に存在する場合は、(Rc2)群における意義である。
(Rc2c)の定義においては、AR2含有基とAR3含有基のAR2a体、AR2b体、AR3a体、及びAR3b体は除外するのが好ましい。
【００７４】
本発明の特に好ましい化合物は、式(IA)
【００７５】
【化２６】
2004531518.tif 000012
【００７６】
〔式中、HETは、1,2,3-トリアゾール(特に1,2,3-トリアゾール-1-イル)、1,2,4-トリアゾール(特に1,2,4トリアゾール-1-イル)、及びテトラゾール(好ましくはテトラゾール-2-イル)であるか、あるいはHETは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、及びピリジンのジヒドロ体であり；R2とR3は、独立的に水素又はフルオロであり；Tは、(TA1)、(TA2)、及び(TB1)〜(TB3)から選択される〕の化合物、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩である。
【００７７】
さらに、本発明の特に好ましい化合物は、HETが、前記にて定義した構造Za〜Zfから選択され、1,2,3-トリアゾール(特に1,2,3-トリアゾール-1-イル)、1,2,4-トリアゾール(特に1,2,4トリアゾール-1-イル)、及びテトラゾール(好ましくはテトラゾール-2-イル)であり；RTが(RTa)又は(RTb)から選択され；R2とR3が独立的に水素又はフルオロであり；Tが、(TA1)、(TA2)、及び(TB1)〜(TB3)から選択される、という場合の上記式(IA)の化合物、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩である。
【００７８】
さらに、本発明の特に好ましい化合物は、RTが、N-連結された５員ヘテロアリール環以外の(RTb)に関して本明細書にて定義されている置換基のいずれかで置換された、(RTb)からのメチル基である、という場合の上記式(IA)の化合物、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩である。
【００７９】
さらに、本発明の特に好ましい化合物は、HETが、1,2,3-トリアゾール(特に1,2,3-トリアゾール-1-イル)、1,2,4-トリアゾール(特に1,2,4トリアゾール-1-イル)、及びテトラゾール(好ましくはテトラゾール-2-イル)であり；R2とR3が独立的に水素又はフルオロであり；Tが、(TA1a&b)、(TA2a)、及び(TB1a&b)から選択される、という場合の上記式(IA)の化合物、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩である。
【００８０】
式(IA)の上記態様と好ましい化合物において；(TA1)、(TA2)、及び(TB1)〜(TB3)において；そして特に(TA1a&b)、(TA2a)、及び(TB1a&b)において；好ましくはX1mがO=であって、X2mがR2s-(E)ms-N-であり、そしてX1mがR2s-(E)ms-N-であって、X2mがO=であり；msが0であるとき、R2sは、
(i)  水素；あるいは、(1-6C)アルキル基、ここで該(1-6C)アルキル基は、(1-4C)アルカノイル基、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれも本明細書にて定義されている（そして、本明細書にて定義されているように置換されていてもよい）式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を含めて、1以上のフルオロ基で置換されていてもよく；又は、ジェミナル二置換を除外して、1つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよく；及び/又は、オキソ、-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、もしくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-[式中、pは1又は2である]のそれぞれの1つ以下でさらに置換されていてもよい；あるいは
(ii)  いずれも本明細書にて定義されている（そして、本明細書にて定義されているように置換されていてもよい）式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；あるいは(msが0である場合のみ)
(iii)  シアノ、-CO-NRvRw、-CO-NRvRw'、-SO2-NRvRw、-SO2-NRvRw'[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rw'は、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、又は本明細書にて定義されているように置換されていてもよいAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、もしくはAR4aから選択されるヘテロアリール基である]、(1-4C)アルコキシカルボニル、又はトリフルオロメチル；
から選択するのが好ましく；
msが1であるとき、Eは-CO-又は-SO2-であるのが好ましく、R2sは
(i)  (1-6C)アルキル、ここで該(1-6C)アルキルは、シアノ、シアノ-イミノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、本明細書にてAR1に関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、いずれも本明細書にて定義されている（そして、本明細書にて定義されているように置換されていてもよい）式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいヘテロアリール基、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；及び/又は、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される、ジェミナル二置換を含めた1以上の基で置換されていてもよく（ただし、R2sが-SO2又は-O-CO-である場合は、(1-6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上では置換されないとの条件で）；及び/又は、-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、もしくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-[式中、pは1又は2である]でモノ置換されていてもよい；あるいは
(ii)  いずれも本明細書にて定義されている（そして、本明細書にて定義されているように置換されていてもよい）式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；
から選択するのが好ましい。
【００８１】
本発明のさらなる態様においては、式(IB)
【００８２】
【化２７】
2004531518.tif 000013
【００８３】
の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルが提供され、上記式中、
X1とX2は、一緒になってR2F-(E)m-N=であって、このときEは、SO2-、CO-、O-CO-、CO-O-、CS-、CON(RF)-、又はSO2N(RF)-から選択される電子吸引基であるか、あるいはEは、式R3F-C(=N-O-R3F)-C(=O)-の基であって、このときR3Fは、H又は下記にてR2F(i)に関して定義されている通りであり；あるいは
X1がO=であって、X2がR2F-(E)m-N-であり、またX1がR2F-(E)m-N-であって、X2がO=であり；そしてR2FとRFは、５員もしくは６員の不飽和環又は部分不飽和環として連結していてもよく；
mは0又は1であり；
R2FとRFは、
(i)  水素(EがSO2又はO-CO-である場合を除く)；または(1-6C)アルキル、ここで該(1-6C)アルキルは、ジェミナル二置換を含めて、1つ以上の(1-4C)アルカノイル基で置換されていてもよく；及び/又は、シアノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、後記にてARに関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、後記にて定義されているように置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；又は、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される、ジェミナル二置換を含めた1以上の基で置換されていてもよく（ただし、R2sが-SO2又は-O-CO-である場合は、(1-6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上では置換されないとの条件で）；及び/又は、オキソ、-NRvRw[式中、Rvは、水素又は(1-4C)アルキルであり；Rwは、水素又は(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、もしくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-[式中、pは1又は2である]でモノ置換されていてもよい；あるいは
(ii)  いずれも前記にて定義されている式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、もしくはCYの、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基；あるいはmsが0である場合のみ
(iii)  シアノ(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、又は2-(AR2a)エテニル；
から独立的に選択され；
Wは、隣接の炭素原子を連結している結合であるか、あるいは1つ又は2つの炭素原子を表わしており(それぞれ-CH2-又は-CH-)、したがってWを含んでいる複素環は5〜７の環原子を有し、かつ、(i)環炭素原子間の1つの二重結合、(ii)2つの環炭素原子を連結していて、酸素又は窒素から選択されるヘテロ原子を含有してもよいC1-C3ブリッジ、及び(iii)環炭素原子を取り囲むC2-C5環式部分、のうちの1つ以上を有していてもよく；
(HET)ARは、5〜6員の芳香環又はヘテロ芳香環であって、(i)5員環であるとき、この５員環は、隣接したオキサゾリジノン環上の窒素原子に対してオルト位に位置した単一のイオウ原子を含むチオフェン環であってよく、このような環は、隣接したスルフィルイミン/スルホキシイミン環上の炭素原子に対してオルト位に位置した単一の任意の置換基R1F(後記にて定義)を有してよく、(ii)６員環であるとき、この6員環は、フェニル環であってよく、あるいは隣接したオキサゾリジノン環上の窒素原子に対してオルト位に位置した単一の窒素原子を含んでよく、このような環は、隣接したスルフィルイミン/スルホキシイミン環上の炭素原子に対してオルト位の1つ又は両方の位置がR1Fで置換されていてもよく、このときそれぞれのR1Fが、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、及びエトキシから独立的に選択され；
YとZは、一緒になって、(a)(i)1〜3個のさらなる窒素ヘテロ原子、又は(ii) 任意のさらなる窒素ヘテロ原子と共に、OとSから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらか一方を含有するN-連結された５員ヘテロアリール環；このとき前記環は、C原子がオキソ基もしくはチオキソ基で置換されていてもよく；及び/又は、前記環は、C原子が１個もしくは２個の(1-4C)アルキル基で置換されていてもよく；及び/又は、(環が四級化されないという条件にて)利用可能な窒素原子が(1-4C)アルキルで置換されていてもよい；あるいは(b)合計で最大３個(連結しているヘテロ原子を含めて)までの窒素ヘテロ原子を含有するN-連結された６員ヘテロアリール環、このとき前記環は、適切なC原子がオキソもしくはチオキソで置換されており、利用可能なC原子のいずれかが１個もしくは２個の(1-4C)アルキル置換基で置換されていてもよい；
を表わしている。
【００８４】
式(IB)の化合物に関して、“C5-C6ヘテロ芳香環”とは、(特に明記しない限り)環原子の１個、２個、もしくは３個が、窒素、酸素、及びイオウから選択される、という場合の５員又は６員のアリール環を意味している。特に明記しない限り、このような環は完全に芳香族である。５員又は６員のヘテロアリール環系の特定の例としては、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、及びチオフェンがある。
【００８５】
式(IB)の化合物に関して、アルキル基、フェニル基(及びフェニル含有部分)、及びナフチル基に対する特定の任意の置換基、並びに(単環式又は二環式の)ヘテロアリール環(例えば、群AR1〜AR4a及びCYに関して前記したものを含む)中の環炭素原子に対する特定の任意の置換基としては、ハロ、(1-4C)アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、カルバモイル、(1-4C)アルキルカルバモイル、ジ-((1-4C)アルキル)カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルS(O)2アミノ、(1-4C)アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル（ハロ、(1-4C)アルコキシ、又はシアノから選択される最大３個までの置換基で置換されていてもよい）、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシイミノ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、ハロ-(1-4C)アルキル、ニトロ(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、シアノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカンスルホンアミド、アミノスルホニル、(1-4C)アルキルアミノスルホニル、及びジ-((1-4C)アルキル)アミノスルホニルがある。フェニル基、ナフチル基、及びヘテロアリール(単環式又は二環式の)環は、環炭素原子が、あるいは四級化されないという条件で環窒素原子が、特定の任意の置換基の上記リストから独立的に選択される置換基でモノ置換又はジ置換されてもよい。
【００８６】
式(IB)の化合物に関して、N、O、及びSから独立的に選択される２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環(但し、O-O結合、O-S結合、又はS-S結合は存在しない)の特定の例としては、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、又は1,3,4-オキサジアゾールがあり；そして他の実施態様においては、イソチアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、又は1,2,3-チアジアゾールがある。
【００８７】
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、及びCYは、式Iに関して前記にて定義した通りであるとする。
X1とX2に対する特定の意義は下記の通りであり、
(i)  X1がO=であり、X2がR2-(E)m-N-であって、このときm=0であり、そしてX1がR2-(E)m-N-であり、X2がO=であって、このときm=0である；
(ii)  X1がO=であり、X2がR2-(E)m-N-であって、このときm=1であり、そしてX1がR2-(E)m-N-であり、X2がO=であって、このときm=1である；
(iii)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-SO2-であって、mが0である；
(iv)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-SO2-であって、mが1である；
(v)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-CO-であってmが0である；
(vi)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-CO-であってmが1である；
(vii)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-O-CO-であってmが0である；
(viii)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-O-CO-であってmが1である；
(ix)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-CO-O-であってmが0である；
(x)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-CO-O-であってmが1である；
(xi)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-CS-であってmが0である；
(xii)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-CS-であってmが1である；
(xiii)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-CON(R)-であってmが0である；
(xiv)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-CON(R)-であってmが1である；
(xv)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-SO2N(R)-であってmが0である；
(xvi)  X1とX2が一緒になってR2-(E)m-N=であり、このときEが-SO2N(R)-であってmが1である；
R1は水素又はハロゲンであり；
R2とRは独立的に、水素(EがSO2又はO-CO-である場合を除く)；または、(1-6C)アルキル基であり、ここで、該(1-6C)アルキル基は、ジェミナル二置換を含めて、1つ以上の(1-4C)アルカノイル基で置換されていてもよく；及び/又は、シアノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、後記にてARに関して定義されているように置換されていてもよいフェニル、後記にて定義されているように置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは(1-4C)アルキルS(O)q-(式中、qは0、1、又は2である)でモノ置換されていてもよく；又は、ヒドロキシとフルオロから互いに独立的に選択される1つ以上の基(ジェミナル二置換を含む)で置換されていてもよく；及び/又は、オキソ、-NRvRw[式中、RVは、水素又は(1-4C)アルキルであり；RWは、水素又は(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、もしくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-(式中、pは1又は2である)でモノ置換されていてもよい；
mは1であり；
YとZは、一緒になって、N-連結されたトリアゾール環又はテトラゾール環である。
【００８８】
さらなる特定の意義は下記の通りである：
Eは、存在しないか又はSO2-であり；
R1はハロゲンであり；
R2とRは独立的に、水素(EがSO2又はO-CO-である場合を除く)、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基[特に、シクロプロピル、シクロブチル、エチル、又はメチル]であり、これらの基はいずれも、ヒドロキシ、O-アルキル、アルカノイル(ジェミナル二置換を含む)、CN、SO2CH3、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、COOH、COO-アルキル、CONH2、CONH-アルキル、又はCON-ジアルキルの1つ以上で置換されていてもよく；いずれの基も最大６個まで(例えば最大4個まで)の炭素原子を有し、O-アルキル基とアルカノイル基は、例えばトリフルオロメチル等の適切な置換基でさらに置換されてもよく；
YとZは、一緒になって1,2,3-トリアゾール-1-イルである。
【００８９】
上記態様の全て、及び式(IA)と(IB)の好ましい化合物において、場合によってはインビボにて加水分解可能なエステル〔特にホスホリルエステル(npdが1のときの式(PD3)又は式(PS1)のホスホリルエステル〕が好ましい。
【００９０】
上記定義の全てにおいて、好ましい化合物は、後記の式(IC)にて記載されているような化合物(すなわち、医薬として活性なエナンチオマー)である。
本発明の特に好ましい化合物としては、下記の例に記載されている化合物がある。したがって本発明はさらに、下記の例のいずれか1つに記載の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル(そして特に、その化合物と塩)、及び医薬としての使用(本明細書に記載)を提供する。
【００９１】
式(I)の化合物は、人体もしくは動物体中で分解されて式(I)の化合物をもたらすようなプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグを使用して、親化合物の物理的及び/又は薬物動態学的プロフィールを変化もしくは改良することができ、またプロドラッグは、誘導体化してプロドラッグを形成させることのできる適切な基もしくは置換基を親化合物が含有しているときに形成させることができる。プロドラッグの例としては、式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩がある。
【００９２】
種々の形態のプロドラッグが当業界に公知である。例えば下記を参照：
a)  H. Bundgaardの編集による“Design of Prodrug” (Elsevier, 1985)、及びK. Widderらの編集による“Method in Enzymology, Vol.42, p.309-396”(Academic Press, 1985)；
b)  Krogsgaard-LarsenとH. Bundgaardの編集による“A Textbook of Drug Design and Development”の第５章“Design and Application of Prodrugs”(H. Bundgaardによる, p.113-191(1991))；
c)  H. Bundgaardによる“Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)”；
d)  H. Bundgaardらによる“Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988)”；及び
e)  N. Kakeyaらによる“Chem Pharm Bull, 32, 692(1984)”
式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、又はカルボキシ基もしくはヒドロキシ基を含有する、前記エステルの医薬として許容されうる塩は、例えば、人体もしくは動物体中で加水分解してもとの酸やアルコールを生成する、医薬として許容されうるエステルである。医薬として許容されうる、カルボキシに対する適切なエステルとしては、(1-6C)アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)；(1-6C)アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチル)；フタリジルエステル；(3-8C)シクロアルコキシカルボニルオキシ(1-6C)アルキルエステル(例えば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)；1,3-ジオキソラン-2-オニルメチルエステル(例えば5-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)；及び(1-6C)アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば1-メトキシカルボニルオキシエチル)などがあり、本発明の化合物中のどのカルボキシ基において形成されてもよい。
【００９３】
式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、又は1つのヒドロキシ基もしくは複数のヒドロキシ基を含有する、前記エステルの医薬として許容されうる塩としては、リン酸エステル(ホスホルアミド酸環状エステルを含む)等の無機エステル、α-アシルオキシアルキルエーテル、及びエステルのインビボ加水分解により分解してもとのヒドロキシ基を生じるような関連化合物がある。さらに、スルホキシイミン残基を生物学的に不安定な適切な基によって誘導体化して、可溶性プロドラッグとして使用するのに適した誘導体を得ることもできる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシトキシや2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシがある。ヒドロキシに対する、インビボにて加水分解可能なエステルを形成する基の選定としては、(1-10C)アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル、フェニルアセチル、(1-10C)アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルを生成する)、ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル、N-(ジ-(1-4C)アルキルアミノエチル)-N-(1-4C)アルキルカルバモイル(カルバメートを生成する)、ジ-(1-4C)アルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルなどがある。ベンゾイルやフェニルアセチル上の置換基の例としては、クロロメチルもしくはアミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチルやジ-((1-4C)アルキル)アミノメチル、及び環窒素原子からメチレン連結基を介してベンゾイル環の3-位もしくは4-位に連結されたモルホリノ又はピペラジノなどがある。
【００９４】
さらに、スルホキシイミン残基を生物学的に不安定な適切な基によって誘導体化して、可溶性プロドラッグとして使用するのに適した誘導体を得ることもできる。
式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能な特定の適切なエステルは、本明細書にて前記した定義範囲内で記載されているエステルであり、例えばRc2dに関する定義で記載されているエステル、及びRc2cに関する定義で記載されている幾つかのエステル群である。式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能な適切なエステルを以下に記載する。例えば、1,2-ジオールを環化して、式(PD1)の環状エステル又は式(PD2)のピロホスフェートを形成させることができる。
【００９５】
【化２８】
2004531518.tif 000014
【００９６】
特に興味あるのは、構造(TA1)又は(TA2)中の窒素原子によって担われている式Rcの置換基におけるカルボニル基に連結された(1-4C)アルキル鎖上に、1,2-ジオールが存在する場合の、このような環化プロドラッグである。(PD1)と(PD2)中のHO官能基が(1-4C)アルキル、フェニル、又はベンジルによって保護されている場合の、式(I)の化合物のエステルは、このようなプロドラッグを製造するための有用な中間体である。
【００９７】
インビボにて加水分解可能なさらなるエステルとしては、ホスホルアミド酸エステル、及び遊離のヒドロキシ基もしくはスルホキシム基が独立的に、式(PD3)又は(PS1)のホスホリルエステル(npdが1である)又はホスフィリルエステル(npdが0である)を形成している、という場合の式(I)の化合物(npdは、それぞれのオキソ基に対して独立的に0又は1である)がある。
【００９８】
【化２９】
2004531518.tif 000015
【００９９】
不明確になるのを避けるために明記しておくが、ホスホノは-P(O)(OH)2であり；(1-4C)アルコキシ(ヒドロキシ)-ホスホリルは、-O-P(O)(OH)2のモノ-(1-4C)アルコキシ誘導体であり；ジ-(1-4C)アルコキシホスホリルは、-O-P(O)(OH)2のジ-(1-4C)アルコキシ誘導体である。
【０１００】
このようなエステルを製造するための有用な中間体としては、(PD3)における-OH基の一方又は両方が、(1-4C)アルキルで独立的に保護されている場合の式(PD3)の基を含有する化合物(このような化合物は、それだけで興味ある化合物である)、及び(PD3)における-OH基の一方又は両方が、フェニルもしくはフェニル-(1-4C)アルキル〔このようなフェニル基は、(1-4C)アルキル、ニトロ、ハロ、及び(1-4C)アルコキシから独立的に選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい〕で独立的に保護されている場合の式(PD3)の基を含有する化合物がある。
【０１０１】
したがって、(PD1)、(PD2)、及び(PD3)のような基を含有するプロドラッグは、適切なヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物と適切に保護されたホスホリル化剤(例えば、クロロ離脱基もしくはジアルキルアミノ離脱基を含有する)とを反応させ、次いで酸化(必要に応じて)及び脱保護処理することによって製造することができる。(PS1)のような基を含有するプロドラッグは、類似の化学的手順によって得ることができる。
【０１０２】
式(I)の化合物が複数の遊離ヒドロキシ基を含有している場合、プロドラッグの官能価に転化されないこれらの基を保護し(例えば、t-ブチル-ジメチルシリル基を使用して)、後で脱保護することができる。さらに、酵素法を使用して、アルコール官能価を選択的にホスホリル化又は脱ホスホリル化することもできる。
【０１０３】
インビボにて加水分解可能な他の興味あるエステルとしては、Rcが例えばR14C(O)O(1-6C)アルキル-CO-(式中、R14は、例えば、ベンジルオキシ-(1-4C)アルキル又はフェニルである)で定義されるエステルがある。このようなエステルにおけるフェニル基上の適切な置換基としては、例えば、4-(1-4C)ピペラジノ-(1-4C)アルキル、ピペラジノ-(1-4C)アルキル、及びモルホリノ-(1-4C)アルキルなどがある。
【０１０４】
インビボにて加水分解可能なエステルの医薬として許容されうる塩が形成される場合、こうした形成は従来の方法によって達成される。したがって、例えば、式(PD1)、(PD2)、及び/又は(PD3)の基を含有する化合物が部分的もしくは完全にイオン化して、適切な数の対イオンを有する塩を形成してよい。したがって、例えば、式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルプロドラッグが2つの(PD3)基を含有している場合は、分子全体には4つのHO-P-官能価が存在し、それら官能基のそれぞれが適切な塩を形成してよい(すなわち、全体としての分子が、例えば、モノ-ナトリウム塩、ジ-ナトリウム塩、トリ-ナトリウム塩、又はテトラ-ナトリウム塩を形成してよい)。
【０１０５】
本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のC-5位にキラル中心を有する。医薬として活性なエナンチオマーは式(IC)で示される化合物である。
【０１０６】
【化３０】
2004531518.tif 000016
【０１０７】
本発明は、上記の純粋なエナンチオマー、又は5Rエナンチオマーと5Sエナンチオマーとの混合物(例えばラセミ混合物)を含む。エナンチオマーの混合物が使用される場合、医薬として活性なエナンチオマーの同量と同じ効果を達成するには、より多くの量(エナンチオマーの比による)が必要とされる。例えば、上記のエナンチオマーは、HETが1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、又はテトラゾールである場合の5(R)異性体である。
【０１０８】
さらに、式(I)の幾つかの化合物は他のキラル中心を有してよい。例えば、特定のスルホキシム化合物はイオウ原子にてキラルであってよい。理解しておかなければならないことは、本発明が、抗菌活性を有するこうした光学異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ混合物を全て包含するという点である。光学活性形を調製する方法は当業界に公知であり(例えば、再結晶法によるラセミ形の分割、キラル合成、酵素分割、生体内変換、又はクロマトグラフィー分離による方法)、また抗菌活性の測定法については後述する。
【０１０９】
さらに、式(I)の幾つかの化合物(例えば、ある特定のスルホキシム化合物)は、シス異性体やトランス異性体として存在してもよい。理解しておかなければならないことは、本発明が、抗菌活性を有するこうした異性体やこれらの混合物を全て包含するという点である。
【０１１０】
本発明は、抗菌活性を有する式(I)の化合物の全ての互変体に関する。
さらに理解しておかなければならないことは、式(I)の特定の化合物が、非溶媒和形だけでなく溶媒和形(例えば水和形)でも存在できる、という点である。さらに理解しておかなければならないことは、本発明が、抗菌活性を有するこうした溶媒和形を全て包含する、という点である。
【０１１１】
さらに理解しておかなければならないことは、式(I)の特定の化合物が多形性を示すという点、そして本発明は、抗菌活性を有するこうした多形を全て包含する、という点である。
【０１１２】
プロセスの部
さらなる態様においては、本発明は、式(I)の化合物、前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルの製造法を提供する。言うまでもないことであるが、下記のプロセスのある部分については、望ましくない反応を防ぐために、特定の置換基に対して保護処理を必要とする場合がある。当業者であれば、こうした保護処理が必要とされる時点、保護基を所定の位置に配置する方法、及び後で保護基を取り除く方法を周知している。
【０１１３】
保護基の例については、当該主題に関する多くの一般的なテキストの1つ(例えば、Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons))を参照のこと。
【０１１４】
保護基は、文献に記載されているか、あるいは当該保護基を除去するのに適切であることを当業者が周知しているどの適切な方法によっても除去することができ、このような方法は、分子中の他の位置に存在する基への影響を最小限に抑えつつ、保護基の除去を果たすように選択される。
【０１１５】
したがって、反応物が、例えばアミノ、カルボキシ、又はヒドロキシ等の基を含んでいる場合は、本明細書に記載の反応の幾つかによって当該基を保護するのが望ましい。
アミノ基又はアルキルアミノ基に対する適切な保護基としては、例えば、アシル基(例えば、アセチル等のアルカノイル基)、アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はt-ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル)、又はアロイル基(例えばベンゾイル)などがある。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって、例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、又はアロイル基等のアシル基は、例えば、適切な塩基(例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物)による加水分解によって除去することができる。これとは別に、t-ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸等の適切な酸を使用する処理によって除去することができ、またベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、触媒(例えば炭素担持パラジウム)上での水素化によって、あるいはルイス酸(例えばボロントリス(トリフルオロアセテート))を使用する処理によって除去することができる。第一級アミノ基に対する別の適切な保護基としては、例えば、アルキルアミン(例えばジメチルアミノプロピルアミン)を使用する処理によって、あるいはヒドラジンを使用する処理によって除去できるフタロイル基がある。
【０１１６】
ヒドロキシ基に対する適切な保護基としては、例えば、アシル基(例えば、アセチル基等のアルカノイル基)、アロイル基(例えばベンゾイル)、又はアリールメチル基(例えばベンジル)などがある。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって、例えばアルカノイル基やアロイル基等のアシル基は、例えば、適切な塩基(例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物)を使用する加水分解によって除去することができる。これとは別に、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば触媒(炭素担持パラジウム等)による水素化によって除去することができる。
【０１１７】
カルボキシ基に対する適切な保護基としては、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基を使用する加水分解によって除去できるエステル化用の基(例えばメチル基やエチル基)、酸(例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸)を使用する処理によって除去できるt-ブチル基、又は触媒(例えば炭素担持パラジウム)による水素化によって除去できるベンジル基などがある。
【０１１８】
レジンも保護基として使用することができる。
保護基は、化学業界に公知の従来法を使用する合成におけるどの適切な段階においても除去することができる。
【０１１９】
式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用できることが知られているいかなる方法によっても製造することができる。このような方法は、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルを製造するのに使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供されており、下記の代表的な例によって示されている。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる(例えば、Jerry Marchによる“Advanced Organic Chemistry”(Wiley-Interscience)を参照)。こうした出発物質の製造については、後述の実施例(これらの実施例によって本発明が限定されることはない)において説明されている(例えば、3,5-ジフルオロフェニル、3-フルオロフェニル、及び中間体を含有する(des-フルオロ)フェニルは、いずれも類似の方法によって製造することができる)。
【０１２０】
これとは別に、必要な出発物質は、一般的な有機化学者が周知している方法に類似した方法によって得ることもできる。必要な出発物質又は関連化合物(必要な出発物質を形成するように調製を施すことができる)の製造に関する情報は下記の特許や特許出願中にも記載されており、これら特許文献中の関連したプロセス・セクションの内容を参照により本明細書に含める：
WO99/02525；WO98/54161；WO97/37980；WO97/30981(& US5,736,545)；WO97/21708(& US5,719,154)；WO97/10223；WO97/09328；WO96/35691；WO96/23788；WO96/15130；WO96/13502；WO95/25106(& US5,668,286)；WO95/14684(& US5,652,238)；WO95/07271(& US5,688,792)；WO94/13649；WO94/01110；WO93/23384(& US5,547,950 & US5,700,799)；WO93/09103(& US5,565,571, US5,654,428, US5,654,435, US5,756,732 & US5,801,246)；US5,231,188；US5,247,090；US5,523,403；WO97/27188；WO97/30995；WO97/31917；WO98/01447；WO98/01446；WO99/10342；WO99/10343；WO99/11642；WO99/64416；WO99/64417；及びGB99/03299；
ヨーロッパ特許出願番号  0,359,418と0,609,905；0,693,491A1(& US5,698,574)；0,694,543A1(& AU24985/95)；0,694,544A1(& CA2,154,024)；0,697,412A1(& US5,529,998)；0,738,726A1(& AU50735/96)；0,785,201A1(& AU10123/97)；ドイツ特許出願番号  DE19514 313A1(& US5,529,998)；DE19601264A1(& AU10098/97)；DE19601 265A1(& AU10097/97)；DE19604223A1(& AU12516/97)；DE19649095A1(& AU12547/97)。
【０１２１】
下記の特許や特許出願からも有用な情報が得られ、関連したプロセス・セクションの内容を参照により本明細書に含める：
FR2458547；FR2500450(& GB2094299, GB2141716 & US4,476,136)；DE2923295(& GB2028306, GB2054575, US4,287,351, US4,348,393, US4,413,001, US4,435,415 & US4,526,786)；DE3017499(& GB2053196, US4,346,102 & US4,372,967)；US4,705,799；ヨーロッパ特許出願番号0,312,000；0,127,902；0,184,170；0,352,781；0,316,594。
【０１２２】
必要な出発物質と関連化合物(必要な出発物質を形成するように調製を施すことができる)の製造に関する情報はWO01/46185にも記載されている。
当業者であれば、上記の文献中に記載の情報を、必要な出発物質が得られるように適合させて使用することができる。
【０１２３】
我々は特に、PCT特許出願WO-99/64417とWO-00/21960(オキサゾリジノン化合物の簡便な製造法についての詳細なガイダンスが記載されている)に言及する。
本発明はさらに、式(I)の化合物、前記化合物の医薬として許容されうる塩、及び前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルは、下記のプロセス(a)〜(h)(プロセスの説明中、特に明記しない限り、可変のスルホキシイミン/スルフィルイミン置換基はRで示されており、他の可変置換基は前記にて定義した通りである)によって製造することができるということを提供する：
(a)(i)  式(I)の他の化合物におけるHETの置換基RT中の置換基を変更するという方法、又は式(I)の他の化合物におけるHETの置換基RT中に新たな置換基を導入するという方法−例えば、(i)式(I)の化合物からの官能基を別の官能基で置き換えるという方法、(ii)式(I)の化合物を酸化するという方法、(iii)式(I)の化合物を還元するという方法、(iv)式(I)の化合物に試剤を加えるという方法、(v)式(I)の化合物から試剤を取り除くという方法、(vi)式(I)の化合物を複分解（metathesis）して式(I)の変更化合物にするという方法、又は(vii)式(I)の化合物に転位反応を起こさせて、式(I)の異性体化合物にするという方法；あるいは
(a)(ii)  式(I)の他の化合物における基Q中の置換基を変更するという方法、又は式(I)の他の化合物における基Q中に新たな置換基を導入するという方法−例えば、(i)式(I)の化合物からの官能基を別の官能基で置き換えるという方法、(ii)式(I)の化合物を酸化するという方法、(iii)式(I)の化合物を還元するという方法、(iv)式(I)の化合物に試剤を加えるという方法、(v)式(I)の化合物から試剤を取り除くという方法、(vi)式(I)の化合物を複分解して式(I)の変更化合物にするという方法、又は(vii)式(I)の化合物に転位反応を起こさせて、式(I)の異性体化合物にするという方法(スキーム1は、適切な方法のある範囲から抜き取った例を示している)；あるいは
(b)  式(II)
【０１２４】
【化３１】
2004531518.tif 000017
【０１２５】
〔式中、LGは置き換え可能な基((i)例えばミツノブ条件(Mitsunobu conditions)下にてその場で生成させることもできるし、あるいは(ii)予備形成させることもできる(例えばクロロもしくはメシラート)である〕の化合物と、式(III)
HET         (III)
(式中、HETは、HET-Hの遊離塩基形又は前記遊離塩基形から形成されるHET-アニオンである)の化合物とを反応させるという方法(スキーム2は、適切な方法のある範囲から抜き取った例を示している)；あるいは
(c)  式(IV)
T-Q-LG1      (IV)
(式中、LG1は、イソシアネート基、アミン基、又はウレタン基である)の化合物と、式(V)
【０１２６】
【化３２】
2004531518.tif 000018
【０１２７】
のエポキシド(このときエポキシド基は、末端C-原子においては離脱基として、また内部C-原子においては保護されたヒドロキシ基として作用する)とを、又は式(VA)
【０１２８】
【化３３】
2004531518.tif 000019
【０１２９】
〔式中、内部C原子におけるヒドロキシ基は従来法にしたがって(例えばアセチル基を使用して)保護されており、末端C原子における離脱基Yは従来の離脱基(例えばクロロ基もしくはメシルオキシ基)である〕の関連化合物とを反応させるという方法(スキーム3は、適切な方法のある範囲から抜き取った例を示している)；あるいは
(d)(i)  (TA2)で定義されているT置換基をもたらすのに適している、より低い原子価のイオウ化合物(VI)
【０１３０】
【化３４】
2004531518.tif 000020
【０１３１】
(式中、nは0又は1であり、()xと()x'は、それぞれ長さがxとx'の鎖である)又は前記イオウ化合物の類縁体を、あるいは(TB)で定義されているT置換基をもたらすのに適している(VI)の二環式もしくは三環式の環類縁体をアミノ化剤で酸化するという方法；あるいは
(ii)  (TA2)で定義されているT置換基をもたらすのに適している、より低い原子価のイオウ化合物(VII)
【０１３２】
【化３５】
2004531518.tif 000021
【０１３３】
(式中、()xと()x'は、それぞれ長さがxとx'の鎖である)又は前記イオウ化合物の類縁体を、あるいは(TB)で定義されているT置換基をもたらすのに適している(VII)の二環式もしくは三環式の環類縁体を酸素化剤で酸化するという方法；
このとき、適切なアミノ化剤としては、メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン、アジ化ナトリウムとポリリン酸、及びクロラミン-Tがあり；適切な酸素化剤としては、過酸、及び四酸化オスミウム-アミンN-オキシド混合物がある(スキーム4は、適切な方法のある範囲から抜き取った例を示している)；あるいは
(e)(i)  パラジウム(0)等の遷移金属による触媒反応を使用して、式(VIII)
【０１３４】
【化３６】
2004531518.tif 000022
【０１３５】
〔式中、LG2は前記にて定義した基HETであり、LG3は置き換え可能な置換基(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である〕の化合物と、結合がsp2炭素原子を介してなされている(TA1)で定義されているT置換基、もしくは(TA2)で定義されているT置換基をもたらすのに適している式(IX)
【０１３６】
【化３７】
2004531518.tif 000023
【０１３７】
〔式中、nは0又は1であり、()xと()x'は、それぞれ長さがxとx'の鎖であり、DはNH又はCH=C-Lg4であって、Lg4は置き換え可能な基(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、又は(例えばHeck反応の条件下において)水素)である〕の化合物もしくは類縁体とを、あるいは(TB)で定義されているT置換基をもたらすのに適している(IX)の二環式もしくは三環式の環類縁体とをカップリングさせるという方法(スキーム5は、適切な方法のある範囲から抜き取った例を示している)；あるいは
(e)(ii)  式(X)
【０１３８】
【化３８】
2004531518.tif 000024
【０１３９】
(式中、LG2は前記にて定義した基HETである)の化合物と、化合物[アリール]-LG4〔式中、LG4は置き換え可能な置換基(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)である〕とを、又は前記化合物の類縁体とをカップリングさせるという方法(スキーム5は、適切な方法のある範囲から抜き取った例を示している)；あるいは
(f)  HETが1,2,3-トリアゾールである場合は、置換アセチレン又はマスクドアセチレン(例えば、ビニルスルホン、ニトロオレフィン、エナミン、又は置換シクロヘキサ-1,4-ジエン誘導体)を使用して、アジド(このとき、(II)におけるLGがアジドである)を経て付加環化するという方法(スキーム2は、適切な方法のある範囲から抜き取った例を示している)；あるいは
(g)  HETが4-置換された1,2,3-トリアゾールである場合は、LGがNH2である場合の式(II)の化合物(第一アミン)と、式(XI)の化合物
【０１４０】
【化３９】
2004531518.tif 000025
【０１４１】
の化合物、すなわち、メチル基が2つの置換基Y'とY"(これらの置換基は、最初のヒドラゾン及び中間体の置換ヒドラゾンからHY'及びHY"として、又はこれらの共役塩基として除去することができる)でさらにジェミナル置換されているメチルケトンのアレーンスルホニルヒドラゾンとを反応させるという方法(スキーム6は、適切な方法のある範囲から抜き取った例を示している)；あるいは
(h)  (TA1)で定義されているT置換基がsp2炭素原子を介して結合している、例えば方法(e)(i)によって形成される不飽和化合物の炭素-炭素二重結合を還元して、飽和類縁体を形成させるという方法(スキーム7は、適切な方法のある範囲から抜き取った例を示している)；
(i)  次いで必要に応じて、(i)保護基が存在する場合は、保護基を除去し；(ii)医薬として許容されうる塩を形成させ；又は(iii)インビボにて加水分解可能なエステルを形成させる。
【０１４２】
(a)  置換基を他の置換基に変えるための方法は当業界に公知である。例えば、アルキルチオ基を酸化してアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基にすることができ、シアノ基を還元してアミノ基にすることができ、ニトロ基を還元してアミノ基にすることができ、ヒドロキシ基をアルキル化してメトキシ基にすることができ、ヒドロキシ基をチオメチル化してアリールチオメチル基又はヘテロアリールチオメチル基にすることができ(例えば“Tet. Lett., 585, 1972”を参照)、カルボニル基をチオカルボニル基に変えることができ(例えば、Lawsson試薬を使用して)、あるいはブロモ基をアルキルチオ基に変えることができる。
【０１４３】
(b)(i)  反応(b)(i)(LGは、最初はヒドロキシである)はミツノブ条件下にて、例えば、THF等の有機溶媒中にてトリ-n-ブチルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)の存在下で0℃〜60℃の温度範囲で(好ましくは周囲温度で)行われる。ミツノブ反応の詳細は、“Tet. Letts., 31, 699, (1990)”；“The Mitsunobu Reactions, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656”；及び“Progress in Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164”に記載されている。一般的な方法がスキーム2に示されている。
【０１４４】
(b)(ii)  反応(b)(ii)は、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、又は水酸化物(例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム)、あるいは有機アミン塩基(例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、又はジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデス-7-エン)等の適切な塩基の存在下で行うのが適切であり、この反応はさらに、適切な不活性溶媒もしくは希釈剤(例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン、又はジメチルスルホキシド)中にて25〜60℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
【０１４５】
LGがクロロであるとき、式(II)の化合物は、LGがヒドロキシである場合の式(II)の化合物(ヒドロキシ化合物)と塩素化剤とを反応させることによって製造することができる。例えば、前記ヒドロキシ化合物と塩化チオニルとを、周囲温度〜還流温度の範囲にて、必要に応じてジクロロメタン等の塩素化溶媒中で反応させることによって、あるいは前記ヒドロキシ化合物と四塩化炭素/トリフェニルホスフィンとを、ジクロロメタン中にて0℃から周囲温度の温度範囲で反応させることによって製造することができる。LGがクロロ又はヨードである場合の式(II)の化合物はさらに、LGがメシラート又はトシラートである場合の式(II)の化合物から、後者の化合物と、塩化リチウムもしくはヨウ化リチウム及びクラウンエーテルとを、THF等の適切な有機溶媒中にて周囲温度〜還流温度の温度範囲で反応させることによって製造することができる。
【０１４６】
LGが(1-4C)アルカンスルホニルオキシ又はトシラートであるとき、化合物(II)は、前記ヒドロキシ化合物と塩化(1-4C)アルカンスルホニル又は塩化トシルとを、トリエチルアミンやピリジン等の温和な塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。
【０１４７】
LGがホスホリルエステル(例えば、PhO2-P(O)-O-やPh2-P(O)-O-)であるとき、化合物(II)は、ヒドロキシ化合物から標準的な条件下で製造することができる。
市販されていない場合、式(III)の化合物は、標準的な化学的手法、構造的に似た既知化合物の合成法と類似の手法、又は実施例に記載の手順に類似した手法、から選択される方法によって製造することができる。例えば、標準的な化学的手法は、Houben Weylに記載されている通りである。一般的な方法がスキーム2に示されている。
【０１４８】
(c)  LG1がアミン、ウレタン、又はイソシアネートである場合のT-Q-LG1(IV)とN-エポキシプロピル複素環(V)とを反応させることによって。式(V)のエポキシドは、式(XII)の対応するN-アリル複素環から製造することができる。
【０１４９】
【化４０】
2004531518.tif 000026
【０１５０】
このような特定のエポキシド中間体とアルケン中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴として提供される。不斉エポキシ化を使用して所望の光学異性体を得ることができる。式(VA)の化合物は式(V)のエポキシドから得ることができ；これとは別に、式(VA)の化合物は、それぞれの場合における合成の相対的な容易さに応じて、式(V)のエポキシドに対する前駆体として使用することもできる。当業者であれば周知しているように、式(V)のエポキシドと式(VA)の化合物は構造的に同等であり、得られやすさ、取り扱いやすさ、及びコストに基づいてそれらの間の選択がなされる。
【０１５１】
さらに、反応(c)と類似の反応を行うことができ、この場合、LG1がアミン基である場合のQ-LG1をエポキシド(V)と反応させ(所望により有機塩基の存在下で)、生成物を例えばホスゲンと反応させてオキサゾリジノン環を形成させる。
【０１５２】
これとは別に、式(V)のエポキシドにおける基HETの代わりに、基HETの前駆体を導入することもできる。
このような反応及び出発物質の製造は、類似の反応や製造について開示している前記の文献を参照すれば、通常の化学者が容易に実施できる範囲内である。
【０１５３】
LGがヒドロキシである場合の式(II)の化合物は、本明細書に挙げた文献に記載のように得ることができる。例えば、LG1がアミン、イソシアネート、又はウレタンである場合の化合物T-Q-LG1(IV)、特に式(IV, LG1=NHCO2R21)の化合物と、式(XIII)の化合物とを反応させることによって得ることができ、
【０１５４】
【化４１】
2004531518.tif 000027
【０１５５】
【化４２】
2004531518.tif 000028
【０１５６】
このときR21は(1-6C)アルキル又はベンジルであり、R22は(1-4C)アルキル又は-S(O)n(1-4C)アルキルであって、nは0、1、又は2である。R22は(1-4C)アルキルであるのが好ましい。式(II)、(IV)、及び(XIII)の化合物は、当業者であれば、本明細書において前記した国際特許出願公開(これら特許出願の開示内容を参照により本明細書に含める)に記載のように、またこれらと類似のプロセスによって製造することができる。
【０１５７】
LG1がウレタンである場合の式T-Q-LG1の化合物は、当業者であれば、例えば国際特許出願公開番号WO97/30995及びWO97/37980に記載の方法と類似の方法によって製造することができる。LG1がイソシアネートである場合の式Q-LG1の化合物は、当業者であれば、例えば、Walter A. Gregoryらによる“J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578”及びChung-Ho Parkらによる“J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165”に記載の方法と類似のプロセスによって製造することができる。一般的な方法がスキーム3に示されている。
【０１５８】
LG1がアミンである場合の式T-Q-LG1の化合物は、(TA2)で定義されるT置換基をもたらすのに適している式(XIV)のアミン〔()xと()x'は、長さがxとx'の鎖である〕、又は(TB)で定義されるT置換基をもたらすのに適している式(XII)の二環もしくは三環類縁体を、ハロゲン化ニトロアリール(例えば3,4-ジフルオロニトロベンゼン)でアリール化し、得られるニトロ化合物を対応するアミンに還元することによって製造することができる。チオエーテルは、合成のどの好ましい段階でもスルフィルイミン又はスルホキシイミンに酸化することができる。このような反応を、実施しやすさに従って、全体的な合成において異なった順序で使用できる方法の例がスキーム3Aに示されている。
【０１５９】
【化４３】
2004531518.tif 000029
【０１６０】
式(XIV)に示すタイプの適切なアミンチオエーテルは、環状アミンと環状チオエーテルのそれぞれの合成に対して当業界によく知られている方法を組み合わせることによって合成することができる。環状チオエーテルは、スルフィドアニオンと二官能アルキル化剤(例えば、ジオールから誘導される二臭化物又はビス-メシラート)とを反応させることによって容易に得られる。特定の環状チオエーテルも環化付加によって得られる(例えば、オレフィンにチオカルボニル-イリドが1,3-二極性環化付加してテトラヒドロチオフェンが得られ、1,3-ジエンにチオカルボニル化合物が1,4-環化付加してジヒドロチオピランが得られる)。環状アミンは、類似の窒素化合物における同様の反応によって得ることができる。環状アミンはさらに、広範囲のイミドやラクタムを還元することによっても得られる。当業者には周知のことであるが、環状チオエーテル官能価や環状アミン官能価を調製するのに使用される類似の官能基を、当業界に公知の方法によって選択的に保護する必要がある場合がある。
【０１６１】
(d)  チオエーテル又はスルホキシドをアミノ化するための簡便な方法が、Michael ReggelinとCornelia Zurによる“Synthesis, 2000, 1, 1-64”に記載されている。さらなる文献としては、Reggelinらによる“Tetrahedron Letters, 1992, 33(46), 6959-6962”；Reggelinらによる“Tetrahedron Letters, 1992, 36(33), 5885-5886”；及びGageらによる“Tetrahedron Letters, 2000, 41, 4301-4305”などがある。
【０１６２】
求核性の窒素原子を含有する化合物の場合、酸性の反応混合物(例えば、ポリリン酸中アジ化ナトリウム)を使用して窒素上のアミノ化の程度を少なくするのが有利である。スルホキシイミンは、チオエーテルを先ず対応するスルホキシドに酸化し、次いでスルホキシイミンに酸化することによって、あるいはチオエーテルを先ず対応するスルフィルイミンに酸化し、次いでスルホキシイミンに酸化することによって製造することができる。チオエーテル又はスルホキシドをアミノ化するための、及びスルフィルイミンを酸化するための一般的な方法がスキーム4に示されている。官能化されたスルフィルイミン及びスルホキシイミンを製造するための簡便な方法としては、(i)スルフィルイミン又はスルホキシイミンを、例えばアルデヒドを使用する還元アミノ化によってアルキル化するという方法、(ii) スルフィルイミン又はスルホキシイミンを、例えばピリジン中酸塩化物を使用してアシル化するという方法、あるいは(iii) スルフィルイミン又はスルホキシイミンを、例えばハロゲン化(ヘテロ)アリールを使用してパラジウムカップリングによって、又はスルホキシイミンのN上の非環式置換基を環化及びヘテロ芳香族化することによってアリール化するという方法がある。スルフィルイミン又はスルホキシイミンを最終的な工程において再官能化するための一般的な方法もスキーム4に示されている。
【０１６３】
(e)(i)  対応するアリール誘導体及び環状のスルホキシイミンとスルフィルイミンからC-C結合又はN-C結合を形成させるための、遷移金属触媒によるカップリング反応は、従来の条件下で行われる(例えば、J.K.Stilleによる“Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524”；N.MiyauraとA.Suzukiによる“Chem. Rev., 1995, 95, 22457-2483”；D.Baranano, G.Mann, 及びJ.F.Hartwigによる“Current Org. Che., 1997, 1, 287-305”；又はS.P.Stanforthによる“Tetrahedron, 1998, 54, 263-303”；を参照)。反応(e)(i)において使用される環状のスルホキシドとスルフィルイミンは、(c)に関して記載した対応する環状アミノチオエーテルを、反応(d)の方法と類似の方法に従って酸化することによって得ることができる。一般的な方法がスキーム5に示されている。
【０１６４】
(e)(ii)  反応(e)(ii)は、“Tetrahedron Letters (2001), 42(22), 3681-3684”に記載の条件にて、あるいは上記文献に記載の類似の従来条件にて簡便に行うことができる。このような方法では、LG4の好ましいバリエーションは臭素である。
【０１６５】
(f)  対応するアジドから1,2,3-トリアゾールを形成させるための環化付加-環反転反応は、従来のディールス・アルダー反応条件下で行う。この方法がスキーム2に示されている。LGがアジドである場合の式(II)の化合物は、例えば、LGがヒドロキシ又はメシラートである場合の対応する化合物から、本明細書に前出の文献(特に、保護基に関する説明の前のセクション)中に記載のように得ることができる。
【０１６６】
(g)  式(II, LG=NH2)のアミンとアレーンスルホニルヒドラゾンとの反応(1,2,3-トリアゾールが得られる)は、文献〔Sakai Kunikazu, Hida Nobuko, Kondo Kiyosi. α-ポリハロケトントシルヒドラジンとスルフィドイオン及び第一アミンとの反応.  1,2,3-チアジアゾール及び1,2,3-トリアゾールの環化.  Bull. Chem. Soc. Jpn.(1986), 59(1), 179-83；Sakai Kunikazu, Tsunemoto Daiei, Kobori Takeo, Kondo Kiyoshi, Hida Nobuko. 1,2,3-トリヘテロ-5員複素環化合物.  EP 103840A2 19840328〕中に記載のように行うことができる。離脱基YとY'は、クロロでもよいし、又はアミンとの反応中にアレーンスルホニルヒドラゾンから取り除くことのできる他のいかなる基であってもよい。当業者には周知のことであるが、類似の反応を使用して、関連したプロセス〔例えば、プロセス(c)における式(IV)の化合物との反応〕中に組み込むのに適した他の置換トリアゾールを生成させることができる。
【０１６７】
(h)  プロセス(e)によって形成される化合物〔(TA1)で定義されるT置換基がsp2炭素原子を介して結合している〕を還元して飽和類縁体を形成させる反応は、標準的な範囲の水素化反応から選択される方法を使用して行うことができる。例えば、ジヒドロチオピランを還元してテトラヒドロチオピラン類縁体を生成させることができる。
【０１６８】
下記のスキームは、式(I)の化合物の製造を可能にするプロセスの化学(process chemistry)を示しており、このときAとRは、本明細書にて定義の式(I)の化合物をもたらすのに適した意義である。これらのスキームは、当業者であれば、スキーム中には具体的に示されていない本明細書内の化合物に適用できるよう一般化することができる(例えば、HETに対しては本明細書にて定義の６員環として)。
【０１６９】
【化４４】
2004531518.tif 000030
【０１７０】
【化４５】
2004531518.tif 000031
【０１７１】
【化４６】
2004531518.tif 000032
【０１７２】
【化４７】
2004531518.tif 000033
【０１７３】
【化４８】
2004531518.tif 000034
【０１７４】
【化４９】
2004531518.tif 000035
【０１７５】
【化５０】
2004531518.tif 000036
【０１７６】
【化５１】
2004531518.tif 000037
【０１７７】
保護基の除去、医薬として許容されうる塩の形成、及び/又はインビボにて加水分解可能なエステルの形成は、当業者であれば、標準的な手法を使用して行うことができる。さらに、これらの工程(例えば、インビボにて加水分解可能なエステルのプロドラッグの製造)に関する詳細は、このようなエステルに関して説明した前記セクション、及び後述の実施例(これらの実施例によって本発明が限定されることはない)において説明されている。
【０１７８】
上記のプロセスにおいて使用されている特定の新規中間体は、本発明のさらなる特徴として提供される。
式(IB)の化合物を製造するための簡便な方法は、
(i)  スルホキシドをスルホキシイミンに転化させることを最後の工程とする、という方法；
(ii)  スルフィルイミンを対応するスルホキシイミンに酸化することを最後の工程とする、という方法；
(iii)  ヘテロサイクル-Y-Zの適切な化合物をカップリングして対応する適切なオキサゾリジノン中間体にすることを最後の工程とする、という方法；及び
(iv)  スルフィルイミン環又はスルホキシイミン環を含有する予備形成中間体をカップリングしてアリールオキサゾリジノンにすることを最後の工程とする、という方法；
を含む。
【０１７９】
このような方法は、下記の図(これに限定されない)によって示され、このときLG6は適切な離脱基を示している。
【０１８０】
【化５２】
2004531518.tif 000038
【０１８１】
官能化されたスルフィルイミンとスルホキシイミンを得るための簡便な方法としては、スルフィルイミンもしくはスルホキシイミンを(i)アルキル化するという方法、(ii)アシル化するという方法、又は(iii)アリール化するという方法がある。スルホキシイミンの化学に関する詳細な説明が、Michael ReggelinとCornelia Zurによる“Synthesis, 2000, 1, 1-64”によってなされている。さらなる文献としては、Reggelinらによる“Tetrahedron Letters, 1992, 33(46), 6959-6962”；Reggelinらによる“Tetrahedron Letters, 1992, 36(33), 5885-5886”；及びGageらによる“Tetrahedron Letters, 2000, 41, 4301-4305”がある。
【０１８２】
反応条件と試剤に関する一般的な指針は、“Advanced Organic Chemistry, 第４版, Jerry March (出版社：J. Wiley & Sons)”において得ることができる。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順(例えば、上記文献のプロセス・セクション中に記載の手順や、後述の実施例に記載の手順)によって、あるいは当業者が周知している類似の手順によって得ることができる。特定の適切な出発物質の製造について説明している特定の文献も得られる(上記参照)〔特定の例に対しては、国際特許出願公開WO97/37980(該特許出願の開示内容を参照により本明細書に含める)を参照〕。当業者であれば、文献に記載の方法と類似の方法を使用して必要な出発物質を得ることができる。
【０１８３】
置換基を他の置換基に変える方法は当業界に公知である。例えば、アルキルチオ基を還元してアルキルスルフィル基又はアルキルスルホニル基にすることができ、シアノ基を還元してアミノ基にすることができ、ニトロ基を還元してアミノ基にすることができ、ヒドロキシ基をアルキル化してメトキシ基にすることができ、ヒドロキシをアリールチオメチル基またはヘテロアリールチオメチル基に転化することができ(例えば、“Tet. Lett., 585, 1972”を参照)、カルボニル基をチオカルボニル基に転化することができ(例えば、Lawsson試薬を使用して)、あるいはブロモ基をアルキルチオ基に転化することができる。式(IB)の化合物の製造における最終工程として、あるR2F基を別のR2F基に転化することもできる。
【０１８４】
置換基がハロである場合の式(IB)の化合物と適切な化合物とを反応させて別の化合物を形成させることによって、式(IB)のある化合物を式(IB)の別の化合物に転化することができる。したがって例えば、公知のPd(0)カップリング法を使用する反応によって、ハロを、適切なビニル系、芳香族系、トロポロン系、及び窒素連結系で置き換えることができる。
【０１８５】
置換基を他の置換基に転化するさらなる例が、後述の実施例(これらの実施例によって本発明が限定されることはない)において記載されている。
当業者であれば、特定の化合物は、例えば国際特許出願公開番号WO95/07271、WO97/27188、WO97/30995、WO98/01446、及びWO98/01447(これら特許出願の開示内容を参照により本明細書に含める)に記載のように、あるいは類似の方法によって製造することができる。
【０１８６】
市販されていない化合物の場合は、標準的な化学的方法、構造的に似た公知化合物を合成する場合と類似の方法、又は実施例に記載の方法と類似した方法から選択される方法によって製造することができる。例えば、標準的な化学的方法が、「Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie」のE8a, Pt.I(1993), 45-225, B.J.Wakerfield(イソオキサゾールに関して)、及びE8c, Pt.I(1994), 409-525, U.Kraaz(1,2,4-オキサジアゾールに関して)に記載されている。さらに、例えば3-ヒドロキシイソオキサゾールは、CH≡C-CO-NHOH〔CH≡C-CO-O-(1-4C)アルキルから製造〕を、“Chem. Pharm. Bull. Japan, 14, 92, (1966)”に記載のように環化することによって製造することができる。
【０１８７】
保護基の除去、医薬として許容されうる塩の作製、及び/又はインビボにて加水分解可能なエステルの作製は、当業者であれば、標準的な方法を使用して行うことができる。さらに、これらの工程(例えば、インビボにて加水分解可能なエステルプロドラッグの製造)に関する詳細は、このようなエステルについての前記セクションにおいて、及び後述する実施例(これらの実施例によって本発明が限定されることはない)のうちの特定の実施例において説明されている。
【０１８８】
式(I)の化合物の光学活性形が必要とされる場合、このような光学活性形は、光学活性の出発物質(例えば、適切な反応工程の不斉誘導によって作製)を使用する前記方法のうちの1つを行うことによって、あるいは化合物もしくは中間体のラセミ形を標準的な方法を使用して分割することによって、あるいはジアステレオ異性体(生成する場合)をクロマトグラフィー分離することによって得ることができる。光学活性の化合物及び/又は中間体の製造に対しては、酵素法も有用である。
【０１８９】
同様に、式(I)の化合物の高純度の部位異性体(regioisomer)が必要とされる場合、このような異性体は、高純度の部位異性体を出発物質として使用して前記方法のうちの1つを行うことによって、あるいは標準的な方法を使用して部位異性体もしくは中間体の混合物を分離することによって得ることができる。
【０１９０】
本発明のさらなる特徴によれば、人体又は動物体を治療処置する方法において使用するための式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルもしくはアミドが提供される。
【０１９１】
本発明のさらなる特徴によれば、このような処置を必要とする温血動物(例えばヒト)に対して抗菌効果を生じさせる方法が提供され、このとき前記方法は、有効量の本発明の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルを前記温血動物に投与することを含む。
【０１９２】
本発明はさらに、医薬として使用するための、そして抗菌薬として使用するための式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル；並びに、温血動物(例えばヒト)に対して抗菌効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、本発明の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、又は前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルの使用；を提供する。
【０１９３】
式(I)の化合物、前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩(インビボにて加水分解可能なエステルの医薬として許容されうる塩も含む)(以後、本セクションにおいては、“本発明の化合物”の医薬組成物に関する)を、ヒトを含めた哺乳類の治療(予防を含む)処置(特に、感染症の処置)に使用するために、通常は、医薬組成物としての標準的な医薬処置法に従って前記物質を製剤する。
【０１９４】
従って、他の態様においては、本発明は、式(I)の化合物、前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩(インビボにて加水分解可能なエステルの医薬として許容されうる塩も含む)と、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーとを含んだ医薬組成物を提供する。
【０１９５】
本発明の医薬組成物は、処置が必要とされる疾患状態に対して、標準的な仕方で(例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、又は非経口投与によって)投与することができる。これらの目的に適うよう、本発明の化合物を、当業界に公知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル、水溶液、油性溶液、水性懸濁液、油性懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、エーロゾル(又はスプレー)、ドロップ、注射可能な無菌の水溶液、注射可能な無菌の油性溶液、注射可能な無菌の水性懸濁液、又は注射可能な無菌の油性懸濁液の形態に製剤することができる。
【０１９６】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に、他の臨床的に有用な抗菌薬(例えば、β-ラクタムやアミノグリコシド)及び/又は他の抗感染薬(例えば、抗真菌性のトリアゾールやアンフォテリシン)から選択される1種以上の公知の薬物を含有してもよいし、あるいは前記薬物と共投与(同時投与、逐次投与、又は別々に投与)してもよい。これらの薬物は、治療の有効性を広げるために、カルバペネム(例えば、メロペネムやイミペネム)を含んでよい。本発明の化合物はさらに、グラム陰性菌及び抗菌薬に耐性の細菌に対する活性を向上させるために、殺菌性/透過性-増大蛋白質(bactericidal/permeability-increasing protein)(BPI)産物又はエフラックス・ポンプインヒビター(efflux pump inhibitors)を含有してもよいし、あるいは前記物質と共投与してもよい。
【０１９７】
本発明の適切な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適した医薬組成物〔例えば、本発明の化合物を1mg〜1g(好ましくは100mg〜1g)含有する錠剤又はカプセル〕である。特に好ましいのは、本発明の化合物を50mg〜800mg(特に100mg〜500mg)含有する錠剤又はカプセルである。
【０１９８】
他の態様においては、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、又は筋肉注射に適した医薬組成物〔例えば、本発明の化合物を0.1%w/v〜50%w/v(1mg/ml〜500mg/ml)含有する注射液〕である。
【０１９９】
例えば、各患者は、本発明の化合物を0.5mgkg-1〜20mgkg-1の静脈投与量、皮下投与量、又は筋内投与量により摂取してよく、このとき医薬組成物は１日当たり1〜4回投与する。他の実施態様においては、本発明の化合物が5mgkg-1〜20mgkg-1の日用量にて投与される。こうした静脈投与量、皮下投与量、及び筋内投与量は、ボーラス注射によって与えることができる。これとは別に、静脈投与量は、ある時間にわたっての連続的な注入によって与えることもできる。これとは別に、各患者は、非経口日用量にほぼ等しい経口日用量を摂取してもよく、このとき医薬組成物は１日当たり1〜4回投与する。静脈投与しようとする医薬組成物は、例えば安定性を高めるために、適切な殺菌剤、酸化防止剤、もしくは還元剤、又は適切な金属イオン封鎖剤を含有するのが有利である。
【０２００】
上記の医薬組成物、プロセス、方法、使用、及び医薬製造の特徴は、本発明の化合物の代替実施態様および好ましい実施態様にも当てはまる。
【０２０１】
抗菌活性
医薬として許容されうる本発明の化合物は、標準的なグラム陽性有機体(病原菌に対する活性をスクリーニングするのに使用される)に対して良好な範囲のインビトロ活性を有する有用な抗菌剤である。医薬として許容されうる本発明の化合物は特に、エンテロコッカス、ニューモコッカス(pneumococci)、S.アウレウスとコアグラーゼ陰性スタフィロコッカスのメシチリン耐性変種、ヘモフィラス、及びモラクセラ変種に対して活性を示す。特定の化合物の抗菌活性の範囲と効力は、標準的な試験システムにより決定することができる。
【０２０２】
本発明の化合物の(抗菌)特性はさらに、従来の試験によりインビボにて明示・評価することができる(例えば、標準的な方法を使用して、温血哺乳類に化合物を経口投与及び/又は静脈投与することによって)。
【０２０３】
標準的なインビトロ試験システムにより下記のような結果が得られた。活性は、最小阻害濃度(MIC)(5×104CFU/スポットの接種材料サイズを使用して、ブロス希釈法により測定)に関して記載してある。化合物は一般に、0.01〜256μg/mlの範囲において活性である。
【０２０４】
スタフィロコッカスは、ブロス中にて5×104CFU/スポットの接種材料を使用して、37℃のインキュベーション温度で16〜24時間試験した。
ストレプトコッカスは、2.5%のクラリファイド・レイク・ホース・ブラッド(clarified lake horse blood)を補足したMueller-Hintonブロス中にて104CFU/ウェルの接種材料を使用して、37℃のインキュベーション温度で好気的に24時間試験した。
【０２０５】
選好性のグラム陰性有機体は、ヘミンとNADを補足したMueller-Hintonブロス中にて5×104CFU/スポットの接種材料を使用して、37℃にて24時間、好気的に増殖させて試験した。
【０２０６】
有機体 MIC(μg/ml)
実施例2
スタフィロコッカス・アウレウス：
MSQS                                          1
MRQR                                          8
ストレプトコッカス・ニューモニア              2
ストレプトコッカス・ピオゲネス                2
ヘモフィラス・インフルエンザ                  8
モラクセラ・カタラーリス                      8
MSQS = メシチレン感受性及びキノロン感受性
MRQR = メシチレン耐性及びキノロン耐性
【０２０７】
本発明の範囲内に含まれる、特定の中間体及び/又は後述の実施例に記載の物質も、有用な活性を有している場合があり、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０２０８】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、特に明記しない限り、これらの実施例によって本発明が限定されることはない：
(i)  エバポレーションは、減圧でのロータリー・エバポレーションによって行い、最終処理手順は、濾過によって固体残留物を除去した後に行った；
(ii)  特に明記しない限り、あるいは当業者が不活性雰囲気下で操作する場合を除いて、操作は周囲温度(通常は18〜26℃の範囲)にて空気中で行った；明記されていない場合、温度は℃にて記載されている；
(iii)  カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)を使用して化合物を精製し、特に明記しない限り、カラムクロマトグラフィーはMerck Kieselgelシリカ(Art.9385)を使用して行った；
(iv)  収量は単に例示のために記載されており、必ずしも得られる最大値ではない；
(v)  本発明の最終生成物の構造は、一般にはNMR法と質量スペクトル法によって確認した[プロトン磁気共鳴スペクトルは一般に、300MHzの磁界強さにて作動するバリアン・ジェミニ(Varian Gemini)2000スペクトロメーター、又は250MHzの磁界強さにて作動するブルカー(Bruker)AM250スペクトロメーターを使用して、特に明記しない限りDMSO-D6中にて測定した；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランから下方の場に向かってパーツ・パー・ミリオン(parts per million)にて表示されており(δスケール)、ピークの多重度は以下の通りである、s, 一重項；d, 二重項；AB又はdd, 二重項の二重項；t, 三重項；m, 多重項；高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは一般に、エレクトロスプレーにおいてプラットフォーム・スペクトロメーター(Platform spectrometer)〔マイクロマス(Micromass)社から市販〕を使用して得た。必要に応じて、陽イオンデータ又は陰イオンデータを採取した；
(vi)  各中間体は、その後の段階に対して必要とされる標準的な処理に従って精製し、指定した構造が正しいことを確定するに足る充分なデータにて特性決定した；純度は一般に、HPLC分析、TLC分析、赤外線(IR)分析、MS分析、又はNMR分析によって評価した；独自の特性(identity)は、必要に応じてIR、MS、又はNMR分光分析法によって決定した；及び
(vii)  以下のような略語が使用されている：Rは商標であり、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、DNAはN,N-ジメチルアセトアミドであり、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、HPLCは高圧液体クロマトグラフィーであり、MPLCは中圧液体クロマトグラフィーであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、DMSO-d6は重水素化DMSOであり、CDCl3は重水素化クロロホルムであり、MSは質量分光分析法であり、ESPはエレクトロスプレーであり、EIは電子衝撃であり、CIは化学イオン化であり、APCIは大気圧化学イオン化であり、THFはテトラヒドロフランであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、NMPはN-メチルピロリドンであり、HOBTは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールであり、EtOAcは酢酸エチルであり、MeOHはメタノールであり、ホスホリルは(HO)2-P(O)-O-であり、ホスフィリルは(HO)2-P-O-であり、EDCは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(塩酸塩)であり、PTSAはp-トルエンスルホン酸である。
【０２０９】
(実施例)
実施例1：(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1RS-1-イミノ-1-オキソ-3,6-ジヒドロチオピラン-4-イル)-フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン
【０２１０】
【化５３】
2004531518.tif 000039
【０２１１】
(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1RS-1-オキソ-3,6-ジヒドロチオピラン-4-イル)-フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン(0.951g, 2.5ミリモル)を周囲温度にてジクロロメタン(10ml)中に溶解/懸濁した。O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(0.68g, 3.2ミリモル, “Synthesis, 1972, 140”を参照)をジクロロメタン(10ml)中に溶解して得た溶液を滴下し、本混合物を周囲温度で18時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、反応混合物をメタノール(5ml)中に溶解した。生成した沈殿物を濾過によって捕集し、ジクロロメタン中2〜20%メタノールの勾配で、シリカゲルによるクロマトグラフィーにて処理して所望の生成物(220mg)を遊離塩基として得た。
【０２１２】
【化５４】
2004531518.tif 000040
【０２１３】
この化合物に対する中間体は以下のように製造した。
(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1RS-1-オキソ-3,6-ジヒドロチオピラン-4-イル)-フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン
【０２１４】
【化５５】
2004531518.tif 000041
【０２１５】
(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン(1.25g, 3.5ミリモル)を、メタノールと酢酸エチルとの混合物(1:1, 50ml)中にて周囲温度で攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(0.93g, 4.3ミリモル)を水(10ml)中に溶解して得た溶液を滴下し、本混合物を18時間攪拌した。沈殿した塩を濾過によって除去し、減圧にて溶媒を除去した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン中25%アセトンで洗浄し、ジクロロメタン中5〜7%メタノールで溶離して表記生成物(1.152g)を得た。
【０２１６】
【化５６】
2004531518.tif 000042
【０２１７】
(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン
【０２１８】
【化５７】
2004531518.tif 000043
【０２１９】
(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-5-アジドメチル-2-オキサゾリジノン(2g, 5.7ミリモル)をジオキサン(10ml)中に溶解した。ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(3.1ml, 28.7ミリモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で18時間還流した。溶媒を減圧にて蒸発除去し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにて処理し、ジクロロメタン中25%酢酸エチルで溶離して表記化合物(1.51g)を得た。
【０２２０】
【化５８】
2004531518.tif 000044
【０２２１】
(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-5-アジドメチル-2-オキサゾリジノン
【０２２２】
【化５９】
2004531518.tif 000045
【０２２３】
メタンスルホン酸(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(8g, 19.7ミリモル)とアジ化ナトリウム(4g, 61.5ミリモル)を、N,N-ジメチルホルムアミド(75ml)中にて80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、リン酸カリウム緩衝液(pH7)と水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去した後、表記化合物を褐色油状物(約7g, 粗製)として得た。
【０２２４】
【化６０】
2004531518.tif 000046
【０２２５】
メタンスルホン酸(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
【０２２６】
【化６１】
2004531518.tif 000047
【０２２７】
(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチル-2-オキサゾリジノン(14g, 45.3ミリモル)をジクロロメタン(300ml)中に溶解し、トリエチルアミン(8.8ml, 63.3ミリモル)を加えた。本混合物を−20℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(4.22ml, 54.4ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に溶解して得た溶液を滴下した。反応混合物を室温に自然加温し、リン酸カリウム緩衝液(pH7)でクエンチした。減圧にてジクロロメタンを蒸発除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンを加えることによって、ジクロロメタンから表記化合物(16.9g)が沈殿した。
【０２２８】
【化６２】
2004531518.tif 000048
【０２２９】
(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチル-2-オキサゾリジノン
【０２３０】
【化６３】
2004531518.tif 000049
【０２３１】
4-(2-フルオロ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン(15.3g, 44.6mM)を乾燥テトラヒドロフラン(175ml)中に溶解し、窒素雰囲気下にて−70℃で攪拌した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M, 30ml, 175mM)を、温度を−60℃未満に保持しつつ20分で滴下し、本混合物を−70℃でさらに10分攪拌した。(R)-グリシジルブチレート(6.42g, 44.62mM)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中に溶解して得た溶液を、温度を−60℃未満に保持しつつ10分で滴下し、本混合物を18時間で周囲温度に自然加温した。メタノール(29ml)を加え、本混合物を10分だけ攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)を加え、本混合物を酢酸エチル(400ml)で抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウムとブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物を300gのシリカ焼結カラムにより精製し、ジクロロメタン中0%〜100%酢酸エチルの勾配で溶離した。関連したフラクションを合わせ、溶媒を蒸発させて体積を少なくし、過剰のイソヘキサンで希釈して所望の生成物(11.3g)を沈殿させた。
【０２３２】
【化６４】
2004531518.tif 000050
【０２３３】
4-(2-フルオロ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン
【０２３４】
【化６５】
2004531518.tif 000051
【０２３５】
4-(2-フルオロ-4-アミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン(9.8g, 46.8mM)を乾燥ジクロロメタン(196ml)中に溶解し、ピリジン(6.23g, 79.1mm)を加え、本混合物を窒素雰囲気下にて−20℃で攪拌した。クロロギ酸ベンジル(9.54g, 53.9mM)を乾燥ジクロロメタン(25ml)中に溶解して得た溶液を滴下し、本混合物を18時間で周囲温度に自然加温した。本混合物を1Mの塩酸(200ml)で、次いでブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して体積を少なくした。イソヘキサン(300ml)を加えることによって所望の生成物(15.5g)を沈殿させた。
【０２３６】
【化６６】
2004531518.tif 000052
【０２３７】
4-(2-フルオロ-4-アミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン
【０２３８】
【化６７】
2004531518.tif 000053
【０２３９】
4-ヒドロキシ-4-(2-フルオロ-4-アミノフェニル)テトラヒドロチオピラン(11.35g, 50mM)と酸化防止剤としてのブチル化ヒドロキシトルエン(50mg)を、濃塩酸(37%, 200ml)と水(50ml)との混合物中に懸濁し、窒素雰囲気下にて80℃で18時間攪拌した。氷酢酸(150ml)を加え、反応を80℃でさらに5時間続けた。冷却した後、濃アンモニアと氷を慎重に加えることによって反応混合物を塩基性にした。反応混合物をジエチルエーテル(400ml)で抽出し、抽出物を水(100ml)とブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して表記化合物(10g)を黒っぽい油状物として得た。
【０２４０】
【化６８】
2004531518.tif 000054
【０２４１】
実施例2：(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1RS-1-イミノ-1-オキソ-3,6-ジヒドロチオピラン-4-イル)-フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン
【０２４２】
【化６９】
2004531518.tif 000055
【０２４３】
(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1RS-1-オキソ-3,6-ジヒドロチオピラン-4-イル)-フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン(0.54g, 1.4ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に周囲温度にて溶解/懸濁した。O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(0.3g, 1.4ミリモル, “Synthesis, 1972, 140”を参照)をジクロロメタン(3ml)中に溶解して得た溶液を滴下し、本混合物を周囲温度で12時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、酢酸エチルを加えることによって生成物をメタノールから沈殿させて、表記化合物(0.72g)をメシチレンスルホネート塩として得た。
【０２４４】
【化７０】
2004531518.tif 000056
【０２４５】
本化合物に対する中間体は下記のように製造した。
(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1RS-1-オキソ-3,6-ジヒドロチオピラン-4-イル)-フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン
【０２４６】
【化７１】
2004531518.tif 000057
【０２４７】
(R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン(0.86g, 2.3ミリモル)をメタノールと酢酸エチル(1:1, 20ml)との混合物中に溶解し、周囲温度にて攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(0.50g, 2.4ミリモル)の水(10ml)溶液を滴下し、本混合物を3時間攪拌した。沈殿した塩を濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して乾燥した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン中5%メタノールで溶離して表記化合物(0.69g)を得た。
【０２４８】
【化７２】
2004531518.tif 000058
【０２４９】
(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキサゾリジノン
【０２５０】
【化７３】
2004531518.tif 000059
【０２５１】
メタンスルホン酸(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(1.1g, 5.7ミリモル)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中に溶解し、アジ化ナトリウム(0.35g, 5.43ミリモル)を加えた。本混合物を60℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒を蒸発除去して油状物を得た。粗製中間体であるアジドは特性決定しなかった。これを1,4-ジオキサン(20ml)中に溶解し、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(1.0g, 10.9ミリモル)を加え、本混合物を12時間還流した。減圧にて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン中5%メタノールで溶離して表記化合物(0.62g)を得た。
【０２５２】
【化７４】
2004531518.tif 000060
【０２５３】
メタンスルホン酸(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
【０２５４】
【化７５】
2004531518.tif 000061
【０２５５】
(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチル-2-オキサゾリジノン(4.0g, 12.2ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に溶解し、トリエチルアミン(1.85g, 18.3ミリモル)を加えた。塩化メタンスルホニル(1.68g, 14.6ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧にて溶媒を除去し、ヘキサンを加えることによってジクロロメタンから表記化合物(5.0g)を沈殿させた。
【０２５６】
【化７６】
2004531518.tif 000062
【０２５７】
(5R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチル-2-オキサゾリジノン
【０２５８】
【化７７】
2004531518.tif 000063
【０２５９】
4-(2,6-ジフルオロ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン(22g, 61mM)と(R)-グリシジルブチレートとを、実質的に下記のような条件下で反応させた：物質を乾燥テトラヒドロフラン(150mL)中に溶解し、窒素雰囲気下にて−70℃で攪拌した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M, 26ml, 41.6mM)を、温度を−60℃未満に保持しつつ20分で滴下し、本混合物を−70℃でさらに10分攪拌した。(R)-グリシジルブチレート(5.59g, 38.8mM)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中に溶解して得た溶液を、温度を−60℃未満に保持しつつ10分で滴下し、本混合物を18時間にわたって周囲温度に自然加温した。メタノール(25ml)を加え、本混合物を10分だけ攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)を加え、本混合物を酢酸エチル(400ml)で抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)とブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。最終抽出物からの粗生成物を、イソヘキサンを加えることによってジクロロメタンから沈殿させ、次いでイソプロパノールから再結晶して所望の生成物(16.2g)を得た。
【０２６０】
【化７８】
2004531518.tif 000064
【０２６１】
4-(2,6-ジフルオロ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン
【０２６２】
【化７９】
2004531518.tif 000065
【０２６３】
実質的に下記のような条件下にて4-(2,6-ジフルオロ-4-アミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン(15g, 66mM)をクロロギ酸ベンジルで処理した：物質を乾燥ジクロロメタン(175ml)中に溶解し、ピリジン(5.57g, 70.6mM)を加え、本混合物を窒素雰囲気下にて−20℃で攪拌した。クロロギ酸ベンジル(8.52g, 49.9mM)を乾燥ジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液を滴下し、本混合物を18時間にわたって周囲温度に自然加温した。本混合物を1Mの塩酸(200ml)とブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して体積を少なくした。イソヘキサン(300ml)を加えることにより、所望の生成物を沈殿させた。濾過からの母液を同様に処理してさらに所望の生成物を得た。合計収量は22.5g。
【０２６４】
【化８０】
2004531518.tif 000066
【０２６５】
4-(2,6-ジフルオロ-4-アミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン
【０２６６】
【化８１】
2004531518.tif 000067
【０２６７】
実質的に下記のような条件下にて4-ヒドロキシ-4-(2,6-ジフルオロ-4-アミノフェニル)テトラヒドロチオピラン(16.7g, 68mM)を濃塩酸で処理した：
ブチル化ヒドロキシトルエン(50mg)を酸化防止剤として使用し、濃塩酸(37%, 200ml)と水(50ml)との混合物中に物質を懸濁させ、窒素雰囲気下にて80℃で18時間攪拌した。氷酢酸(150ml)を加え、反応を80℃でさらに5時間続けた。冷却後、濃アンモニアと氷を慎重に加えることによって反応混合物を塩基性にした。反応混合物をジエチルエーテル(400ml)で抽出し、抽出物を水(100ml)とブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して表記化合物(15.2g)をクリーム状固体として得た。
【０２６８】
【化８２】
2004531518.tif 000068
【０２６９】
4-ヒドロキシ-4-(2,6-ジフルオロ-4-アミノフェニル)テトラヒドロチオピラン
【０２７０】
【化８３】
2004531518.tif 000069
【０２７１】
実質的に下記のような条件下にて3,5-ジフルオロアニリン(12.9g, 0.1M)とテトラヒドロチオピラン-4-オンとを反応させた(2種のアニオンを生成させるのにn-ブチルリチウムを使用したことを除く)：乾燥テトラヒドロフラン(400ml)中に溶解し、窒素雰囲気下で攪拌し、−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M, 131ml, 0.21M)を、温度を−65℃未満に保持しつつ15分で滴下し、本混合物を−70℃でさらに30分攪拌した。クロロトリメチルシラン(22.8g, 0.21M)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を、温度を−65℃未満に保持しつつ15分で滴下した後、周囲温度に自然加温し、攪拌を40分続けてシリル化を完全に進行させた。本混合物を再び−78℃に冷却し、sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.3M, 84.3ml, 0.11M)を滴下し、この温度で攪拌を5時間続けた。テトラヒドロチオピラン-4-オン(12.5g, 0.107M)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を−70℃未満で滴下し、混合物の温度を18時間で周囲温度に自然加温した。氷浴で冷却した後、反応混合物を1M塩酸でpH＜1に酸性化し(〜500ml)、15分攪拌し、ジエチルエーテル(1リットル)を加え、相を分離した。有機層を1M塩酸(200ml)で洗浄し、水性層を合わせてジエチルエーテル(200ml)で洗浄し、(880アンモニア+少量の氷)を加えて塩基性にし、次いでジエチルエーテル(600ml)で再抽出した。有機抽出物をブライン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物を高温のジクロロメタン(400ml)中に溶解し、溶媒を蒸発させて体積を少なくし、イソヘキサン(300ml)で希釈した。イソヘキサンによってジクロロメタンから所望の生成物を沈殿させて白色固体(17.4g)を得た。
【０２７２】
【化８４】
2004531518.tif 000070
【０２７３】
実施例3：(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1-イミノ-1-オキシド-4-チアジン-4-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２７４】
【化８５】
2004531518.tif 000071
【０２７５】
(5R)-3-(3-フルオロ-4-(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)フェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.5g, 1.3ミリモル)とアジ化ナトリウム(0.19g, 2.9ミリモル)を、窒素雰囲気下にて周囲温度で攪拌しながらポリリン酸(10g)に加えた。本混合物を60℃にて12時間加温し、徐々に0℃に冷却し、水(40ml)を滴下して処理し、次いで充分な量の50%(w/w)水酸化ナトリウムを滴下して処理して、pHを11.0に上げた。本混合物を水(200ml)で希釈し、クロロホルムとメタノール(95:5)の混合物で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製(酢酸エチル中10%メタノールで溶離)して、所望の生成物(0.34g)を遊離塩基として得た。
【０２７６】
【化８６】
2004531518.tif 000072
【０２７７】
本実施例に対する中間体は下記のように製造した。
(5R)-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリン-4-イルフェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２７８】
【化８７】
2004531518.tif 000073
【０２７９】
(5R)-5-(アジドメチル)-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリン-4-イルフェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(20g, 59ミリモル)[“J.Med. Chem. 1996, 39, 680-685”を参照]とビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(20ml)をジオキサン(200ml)中に混合して得た混合物を窒素雰囲気下にて24時間加熱還流した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、不揮発性の残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製(ジクロロメタン中10%メタノールで溶離)して表記化合物(18g)を得た。
【０２８０】
【化８８】
2004531518.tif 000074
【０２８１】
(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２８２】
【化８９】
2004531518.tif 000075
【０２８３】
(5R)-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリン-4-イルフェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(16.0g, 44.1ミリモル)をメタノールとクロロホルム(2:1, 300ml)の混合物中に溶解して得た溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(11.3g, 52.9ミリモル)の水(200ml)溶液を滴下して処理した。本混合物を室温で18時間攪拌し、濾過した。減圧にて濾液を濃縮し、不揮発性の残留物を水(150ml)で希釈し、次いでクロロホルム(6×250ml)で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して泡状固体を得た。泡状残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製(クロロホルムで、次いでクロロホルム中5%メタノールで溶離)して表記化合物(15.7g)を得た。
【０２８４】
【化９０】
2004531518.tif 000076
【０２８５】
実施例4：(5R)-3-(3-フルオロ-4-[1-(メチルイミノ)-1-オキシド-4-チアジン-4-イル]フェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２８６】
【化９１】
2004531518.tif 000077
【０２８７】
(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1-イミノ-1-オキシド-4-チアジン-4-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例3)(0.3g, 0.76ミリモル)とパラホルムアルデヒド(0.1g)とトリエチルシラン(364μl, 2.3ミリモル)をアセトニトリル(8ml)中に混合して得た混合物にトリフルオロ酢酸(170μl, 2.3ミリモル)を室温にて加えた。本混合物を窒素雰囲気にて室温で8時間攪拌し、水(50ml)で希釈し、中和してpH11とし、ジクロロメタン中5%メタノール(4×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮して不揮発性の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製(ジクロロメタン中5%メタノールで溶離)して表記化合物(0.34g)を得た。
【０２８８】
【化９２】
2004531518.tif 000078
【０２８９】
実施例5：(5R)-3-(3-フルオロ-4-(1-((1H-イミダゾール-2-イルメチル)イミノ)-1-オキシド-4-チアジナン-4-イル)フェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２９０】
【化９３】
2004531518.tif 000079
【０２９１】
(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1-イミノ-1-オキシド-4-チアジナン-4-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例3)(0.3g, 0.76ミリモル)とイミダゾール-2-カルボキサルデヒド(0.29g, 3.04ミリモル)とトリエチルシラン(485μl, 3.04ミリモル)をアセトニトリル(8ml)中にて混合して得た混合物に室温にてトリフルオロ酢酸(235μl, 3.04ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて50℃で24時間攪拌し、室温に自然冷却し、水(50ml)で希釈し、中和してpH11とし、ジクロロメタン中5%メタノール(4×50ml)で抽出した。抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮して不揮発性の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製(酢酸エチル中8%メタノールで溶離)して表記化合物(0.18g)を得た。
【０２９２】
【化９４】
2004531518.tif 000080
【０２９３】
実施例6：(5R)-3-(3-フルオロ-4-(1-((1-メチルチオ-1-(N-シアノイミノ)メチル)イミノ)-1-オキシド-4-チアジナン-4-イル)フェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２９４】
【化９５】
2004531518.tif 000081
【０２９５】
(5R)-3-(3-フルオロ-4-(1-イミノ-1-オキシド-4-チアジナン-4-イル)フェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例3)(1.0g, 2.53ミリモル)とジメチルN-シアノジチオイミノカーボネートとの混合物をマイクロウェーブオーブン中にて140℃で1.5時間加熱した。不揮発性の残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製(酢酸エチル中7%メタノールで溶離)して表記化合物(0.7g)を得た。
【０２９６】
【化９６】
2004531518.tif 000082
【０２９７】
実施例7：(5R)-3-(3-フルオロ-4-(1-((1-ジメチルアミノ-1-(N-シアノイミノ)メチル)イミノ)-1-オキシド-4-チアジナン-4-イル)フェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２９８】
【化９７】
2004531518.tif 000083
【０２９９】
(5R)-3-(3-フルオロ-4-(1-((1-メチルチオ-1-(N-シアノイミノ)メチル)イミノ)-1-オキシド-1λ6-4-チアジナン-4-イル)フェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例6)(0.24g, 0.49ミリモル)とジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M溶液5ml)との混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧にて濃縮し、不揮発性の残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製(酢酸エチル中12%メタノールで溶離)して表記化合物(0.18g)を得た。
【０３００】
【化９８】
2004531518.tif 000084
【０３０１】
実施例8：(5R)-3-(3-フルオロ-4-(1-((4-アミノ-5-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)イミノ)-1-オキシド-4-チアジナン-4-イル)フェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０３０２】
【化９９】
2004531518.tif 000085
【０３０３】
(5R)-3-(3-フルオロ-4-(1-((1-メチルチオ-1-(N-シアノイミノ)メチル)イミノ)-1-オキシド-4-チアジナン-4-イル)フェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例6)(0.4g, 0.81ミリモル)とメチルチオグリコレート(160μl, 1.78ミリモル)を乾燥エタノール(25ml)中にて混合して得た混合物を、室温にてトリエチルアミン(2ml)で処理した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、15時間で60℃まで加温した。反応混合物を減圧にて濃縮し、不揮発性の残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製(酢酸エチル中5%メタノールで溶離)して表記化合物(180mg)を得た。
【０３０４】
【化１００】
2004531518.tif 000086
【０３０５】
実施例9：(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1RS-1-(アセチルイミノ)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-チオピラン-4-イル)フェニル]-5-(1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-オキサゾリジン-2-オン
【０３０６】
【化１０１】
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【０３０７】
(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1RS-1-イミノ-1-オキソ-3,6-ジヒドロ-チオピラン-4-イル)フェニル]-5-(1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-オキサゾリジン-2-オン(実施例1)(0.18g, 0.46ミリモル)を遊離塩基としてピリジン(0.3ml)中に溶解し、ジクロロメタン(2ml)を加え、−20℃に冷却した。塩化アセチル(66μl, 0.93ミリモル)のジクロロメタン(2ml)溶液を滴下し、1時間攪拌した。リン酸塩緩衝液(pH7)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。アセトン/ヘキサン(2:1)を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行って0.161gの表記化合物を得た。
【０３０８】
【化１０２】
2004531518.tif 000088
【０３０９】
実施例10：(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1RS-1-(アセチルイミノ)-1-オキソ-2,3-ジヒドロチオピラン-4-イル)フェニル]-5-(1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-オキサゾリジン-2-オン
【０３１０】
【化１０３】
2004531518.tif 000089
【０３１１】
(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1RS-1-イミノ-1-オキソ-3,6-ジヒドロチオピラン-4-イル)フェニル]-5-(1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-オキサゾリジン-2-オン(実施例2)のメシチレンスルホネート塩(0.1g, 0.164ミリモル)をピリジン(0.3ml)中に溶解し、ジクロロメタン(2ml)を加え、−20℃に冷却した。塩化アセチル(26mg, 0.33ミリモル)のジクロロメタン(2ml)溶液を滴下し、30分攪拌した。メタノールでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン中5%メタノールを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行って50mgの表記化合物を得た。
【０３１２】
【化１０４】
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【０３１３】
実施例11：(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1RS-1-(2-ヒドロキシル-アセチルイミノ)-1-オキソ-3,6-ジヒドロチオピラン-4-イル)フェニル]-5-(1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-オキサゾリジン-2-オン
【０３１４】
【化１０５】
2004531518.tif 000091
【０３１５】
(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1RS-1-イミノ-1-オキソ-3,6-ジヒドロチオピラン-4-イル)フェニル]-5-(1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-オキサゾリジン-2-オン(実施例2)のメシチレンスルホネート塩(0.2g, 0.33ミリモル)と塩化アセチルオキシアセチル(90mg, 0.66ミリモル)とを、実施例9に記載の手順に従って反応させた。ジクロロメタン中5%メタノールを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行って100mgの高純度生成物を得た。この中間体を15mlのメタノール中に溶解し、触媒量の炭酸カリウムを加え、本混合物を室温で3時間攪拌した。塩化アンモニウム(1当量)を加え、溶媒を蒸発除去した。残留物をアセトンによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、50mgの表記化合物を白色固体として得た。
【０３１６】
【化１０６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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