(57)【要約】哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法にて有用な、式（Ｉ）で示される、ピペラジン誘導体ならびにその医薬上許容される誘導体。
2004518661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004518661.tif 000024
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＮであり、一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＣＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよい）、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドあるいは１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基から独立して選択される：ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちのどれもＮでない場合は、Ｒ１は水素以外の基とし；
Ｒ３は水素であるか；または
Ｒ３は、２−または３−位にあって、カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルでさらに置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０で置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；あるいはＲ３について上記した基、および／または、ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルで一または二置換されていてもよいアミノ（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）から独立して選択される０ないし２個のＲ１２基のいずれかで置換されていてもよい、（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニルであり；
加えて、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基で二置換されている場合、これらは一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ１０は（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（そのうちのいずれも前記したＲ１２により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４は、−Ｕ−Ｖ−Ｒ５基であり、ここにおいて、Ｒ５は置換されていてもよい二環式炭素環式または複素環式環系（Ａ）：
【化２】
2004518661.tif 000025
（Ａ）
であり、各環には４個までのヘテロ原子が含まれ、
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族環であり；
Ｘ１は、芳香族環の一部である場合にはＣまたはＮであるか、あるいは非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４またはＮであり；
Ｘ２は、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であるか、または非芳香族の一部である場合には加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０ないし４個の原子のリンカー基であり、その各原子は、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択されるか、または非芳香族の一部である場合には加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択されるか、または非芳香族の一部である場合には加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、独立して：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
Ｒ１３は、各々、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）であり；
ＵはＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、ＶはＣＲ１７Ｒ１８であるか、あるいはＵはＣＨ２であり、ＶはＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヒドロキシ；および、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノから選択され；
ｎは０であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＨＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９である（ただし、Ｒ８およびＲ９は置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく、Ｒ６およびＲ８は結合を表さないとする）；
あるいはｎは１であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９である；
また、ここにおいて、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、独立して：Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基について置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
あるいはＲ６およびＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は前記定義の通りであり；
Ｒ１１は、各々、独立してＨ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく）であり；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一つがカルボキシ基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｚ５がＣＨまたはＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４がそれぞれＣＨであるか、またはＺ１がＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５がそれぞれＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ１ａがＨであるか、またはＺ３がＣＲ１ａである場合、それはＣ−Ｆであってもよい、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルまたは２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）である、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０であり、ＡがＣＨＯＨであり、ＢがＣＨ２であるか、またはＡがＮＨであり、ＢがＣＯであるかのいずれかである、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
−Ｕ−Ｖ−が−（ＣＨ２）２−である、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、２−４個のヘテロ原子を含む、その内の少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３である、８−１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ａ）であるか、または、芳香族環（ａ）および非芳香族環（ｂ）を有し、Ｙ２がＸ５に結合するＮＲ１３、ＯまたはＳ、およびＮを介してＸ３に結合するＮＨＣＯまたはＸ３に結合するＯまたはＮＨを含め、３ないし５個の原子を有する、複素環式環（Ａ）である、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
２−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
（Ｒ）−２−｛４−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール
４−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
（Ｒ）−２−｛４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール
４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
４−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
４−（２−キノキサリン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
４−（２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
４−（２−オキソ−２−キノキサリン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
４−（２−ヒドロキシ−２−キノキサリン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド、および
４−［２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
またはその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
哺乳動物における細菌感染症の治療において使用するための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の製法であって、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【化３】
2004518661.tif 000026
（ＩＶ）
【化４】
2004518661.tif 000027
（Ｖ）
［式中、ｎは式（Ｉ）において定義したとおりであり；Ｚ１'、Ｚ２'、Ｚ３'、Ｚ４'、Ｚ５'、Ｒ１'、Ｒ３'およびＲ４'は式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４であるかまたはこれに変換可能な基であり；ＸおよびＹは次の組み合わせとすることができる：
（ｉ）ＸはＡ'−ＣＯＷであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｉ）ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９であり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシランであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｖ）ＸはＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｖ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである；
（ｖｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８である；
（ｖｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり、ｎ＝１である；
（ｖｉｉｉ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３であり、ｎ＝１である；
（ｉｘ）ＹはＣＯＷであり、ＸはＮＨＲ１１'、ＮＣＯまたはＮＲ１１'ＣＯＷであり、ｎ＝０または１であり、ｎ＝１である場合、ＸはＣＯＷであり、ＹはＮＨＲ１１'、ＮＣＯまたはＮＲ１１'ＣＯＷである；
（ｘ）ＸはＮＨＲ１１'であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、ｎ＝１である；
（ｘｉ）ＸはＮＨＲ１１'であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗであり、ｎ＝１である；
（ｘｉｉ）ＸはＮＲ１１'ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１'ＳＯ２ＣＨ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎ＝０である；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗであり；ＹはＨであり、ｎ＝０である；
（ｘｉｖ）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨであり、ｎは１である；
（ｘｖ）ＸはＮＨＲ１１'であり、ＹはＳＯ２Ｗであり、ＸはＮＲ１１'ＳＯ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ここにおいて、Ｗは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ'およびＮＲ１１'は式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ１１であるか、またはこれに変換可能な基であり；オキシランは：
【化５】
2004518661.tif 000028
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）において定義したとおりである）である］
と反応させ、その後、または必要に応じて、Ａ'、Ｚ１'、Ｚ２'、Ｚ３'、Ｚ４'、Ｚ５'、Ｒ１'、Ｒ３'、Ｒ４'およびＮＲ１１'をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１に変換し；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換し、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む請求項１記載の化合物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、これを含む組成物および抗菌剤としてのその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８およびＷＯ００／２１９５２は抗菌活性を有するピペリジン誘導体を開示している。
ＥＰ０５７９２６３、ＥＰ０７４２２０７、ＪＰ２１６９５６９およびＥＰ０２９６５６０は一般にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびシグマ受容体拮抗物質としてのピペラジン化合物を開示している。
ＷＯ９２／１７４７５、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９７／０３０６９およびＷＯ９６／３９１４５はコリンエステラーゼ阻害剤、蛋白チロシンキナーゼ阻害剤、細胞増殖阻害剤およびヒト上皮成長因子受容体２型阻害剤活性を有する特定の二環式複素芳香族化合物を開示している。
ＪＰ７１７９４０７はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤活性を有する二環式複素芳香族化合物を開示している。
ＷＯ９７／１７９７３は血液調節活性を有するピペラジン誘導体を開示している。
ＷＯ９９／０５０９６はウロキナーゼ阻害活性を有するナフタミジン化合物を開示している。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2004518661.tif 000003
（Ｉ）
【０００４】
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＮであり、一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＣＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；所望により（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも所望により１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよい）、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたは１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基で所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基から独立して選択される；ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちのどれもＮでない場合は、Ｒ１は水素以外の基であり；
【０００５】
Ｒ３は水素であるか；または
Ｒ３は２−または３−位にあり：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は所望により、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；所望によりＲ１０で置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；または
【０００６】
所望によりＲ３についてすでに列挙した基、および／または、
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルで所望により一または二置換されていてもよいアミノ（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより所望により置換されていてもよい）；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）から独立して選択される０ないし２個のＲ１２基で置換されていてもよい、（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニルであり；
加えて、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基で二置換されている場合、これらは所望により一緒になってそれぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
【０００７】
Ｒ１０は（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（そのうちのいずれも所望により前記定義のＲ１２により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）から選択され；
【０００８】
Ｒ４は−Ｕ−Ｖ−Ｒ５であり、ここにおいて、Ｒ５は所望により置換されていてもよい二環式炭素環式または複素環式環系（Ａ）：
【化２】
2004518661.tif 000004
（Ａ）
であり、各環には４個までのヘテロ原子が含まれ、
【０００９】
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族環であり；
Ｘ１は、芳香族環の一部である場合にはＣまたはＮであるか、あるいは非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４またはＮであり；
Ｘ２は、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であるか、または非芳香族の一部である場合には加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０ないし４個の原子のリンカー基であり、その各原子は、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択されるか、または非芳香族の一部である場合には加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
【００１０】
Ｙ２は２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択されるか、または非芳香族の一部である場合には加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、独立して：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について所望により置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで所望により置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
【００１１】
Ｒ１３は、各々、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニルであり（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで所望により置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；
ＵはＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、ＶはＣＲ１７Ｒ１８であるか、あるいはＵはＣＨ２であり、ＶはＣＯまたはＳＯ２であり；
【００１２】
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素；所望により（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は、所望により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヒドロキシ；および、所望により（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は、所望により、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノから選択され；
【００１３】
ｎは０であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＨＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９である（ただし、Ｒ８およびＲ９は所望により置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく、Ｒ６およびＲ８は結合を表さないとする）；
あるいはｎは１であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９である；
【００１４】
また、ここにおいて、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、独立して：Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；所望によりＲ３における対応する置換基について置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は、所望により、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
あるいはＲ６およびＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は前記定義の通りであり；
【００１５】
Ｒ１１は、各々、独立してＨ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここにおいてアミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで所望により置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく）であり；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一つがカルボキシ基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１６】
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、哺乳動物の細菌感染症の治療において使用するための医薬の製造における使用も提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む哺乳動物における細菌感染症の治療において用いられる医薬組成物も提供する。
本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
一の態様において、（ａ）および（ｂ）が共に芳香族環である場合、−Ｕ−Ｖ−は−ＣＨ２−ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−ではない。もう一つ別の態様において、−Ｕ−Ｖ−が−ＣＨ２−ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−である場合、Ｒ５はインドリル、キノリニル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニルではない。
もう一つ別の態様において、ＵおよびＶの一方はＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、他方はＣＨ２である。
好ましくは、Ｚ５はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４はそれぞれＣＨであり、Ｚ１はＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５はそれぞれＣＨである。
【００１８】
Ｒ１またはＲ１ａが置換されたアルコキシである場合、これは好ましくは所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノで置換された（Ｃ２−６）アルコキシ、またはピペリジルにより置換された（Ｃ２−６）アルコキシである。Ｒ１の適当な例は、メトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシを包含する。
好ましくは、Ｒ１はメトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり；より好ましくはメトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。好ましくは、Ｒ１ａはＨまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ１ａはＨであるか、あるいはＺ３がＣＲ１ａである場合、これはＣ−Ｆである。
【００１９】
Ｚ５がＣＲ１ａである場合、Ｒ１ａは好ましくは水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは水素である。
好ましくは、ｎは０である。
Ｒ３の好ましい例は、水素；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；所望により置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび所望により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）を包含する。より好ましいＲ３基は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）である。最も好ましくはＲ３は水素である。
【００２０】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、結果として得られる環が５〜７員環であるのが好ましい。エステルまたはアミド結合を形成しないＡまたはＢ基がＣＨ２であるのがさらに好ましい。
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体配置が好ましい。
好ましくは、ＡはＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
好ましくはＢはＣＨ２またはＣＯである。
好ましくはｎは０である。
最も好ましくは：
ｎは０であり、ＡはＣＨＯＨでありＢはＣＨ２であるか、またはＡはＮＨであり、ＢはＣＯであるかのいずれかである。
好ましくは、Ｒ１１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルであり、より好ましくは水素である。
【００２１】
−Ｕ−Ｖ−の例として、例えば、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）および−ＣＨ２ＣＯ−が挙げられる。−Ｕ−Ｖ−基は−（ＣＨ２）２−であることが好ましい。
好ましくは、Ｒ５は、２−４個のヘテロ原子を含む、その内の少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３である、８−１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ａ）である。
また、好ましくは、複素環式環（Ａ）は、芳香族環（ａ）および非芳香族環（ｂ）を有し、Ｙ２は、Ｘ５に結合するＮＲ１３、ＯまたはＳおよびＮを介してＸ３に結合するＮＨＣＯまたはＸ３に結合するＯまたはＮＨを含め、３ないし５個の原子を有する。環（Ａ）の例として、所望により置換されていてもよいものが挙げられる。
【００２２】
芳香族環（ａ）および（ｂ）として、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イルおよびナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、イソインドール−１，３−ジオン−２−イルが挙げられる。
【００２３】
非芳香族環（ａ）として、
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イルが挙げられる。
【００２４】
非芳香族環（ｂ）として、
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルが挙げられる。
【００２５】
Ｒ１３は、好ましくは、環（ａ）中にあるならば、Ｈであることが好ましく、あるいは環（ｂ）中にあるならば、付加的に、メチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１−４）アルキルであることが好ましい。より好ましくは、環（ｂ）において、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合、Ｒ１３はＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合、（Ｃ１−４）アルキルである。
Ｒ１４およびＲ１５は、好ましくは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。０−３個のＲ１４基は水素以外の置換基であることが好ましい。
【００２６】
より好ましいＲ５基として：
４，６−ジフルオロ−インドール−２−イル、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、
８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル、
キノキサリン−２−イル、
ベンズイミダゾール−２−イル，
ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、
４−または５−フルオロベンズイミダゾール−２−イル、
ベンゾチオフェン−２−イル、
４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾｌ−２−イル、
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、
６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イルおよび
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルが挙げられる。
【００２７】
最も好ましいＲ５基は：
４−フルオロベンズイミダゾール−２−イル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イルである。
本発明において用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖および分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる語は、それに応じて解釈される。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロアルキル部分は、１〜３個のハロゲン原子を含む。
【００２８】
特記しない限り、本明細書において用いられる「複素環式」なる語は、適当には４個までの、酸素、窒素および硫黄から選択される複素原子を各環において含む芳香族及び非芳香族単環及び縮合環を包含し、該環は、置換されていないか、または、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基に関して所望により置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；所望により置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。各複素環は、適当には４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含み、１個だけ複素環を含む必要がある。複素環基を含む本発明に含まれる化合物は、複素環基の性質によって２またはそれ以上の互変異性形態において存在してもよく；かかる互変異性形態のすべては本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
アミノ基が前記定義の単または縮合非芳香族複素環の一部を形成する場合、このような置換されたアミノ基における適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）を包含する。
【００３０】
本発明において用いられる場合、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを包含し、それぞれは５個まで、好ましくは３個までの、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について所望により置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより所望により置換されていてもよい）；フェニル；フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから選択される基で所望により置換されていてもよい。
「アシル」なる語は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を包含する。
【００３１】
本発明の化合物のいくつかは、有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されるかもしれない。本発明はその範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの工程により生じ得る様々な量の水を含む化合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図されるので、これらはそれぞれ実質的に純粋な形態、例えば、すくなくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準）で提供されることは容易に理解されるであろう。該化合物の純粋でない製剤は、医薬組成物において用いられるさらに純粋な形態を調製するために用いることができ；該化合物のこれらのあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０ないし５９％の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を含む。
【００３２】
式（Ｉ）の前記化合物の適当な医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはその酸付加塩または第四アンモニウム塩、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば、酢酸、フマル酸で、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドとしても調製することができる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとしても調製することができる。本発明はかかる誘導体すべてに及ぶ。
【００３３】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基の例は、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩が残るエステルを形成する基を包含する。このタイプの適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のものを包含する：
【化３】
2004518661.tif 000005
【００３４】
（式中、Ｒａは水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒｂは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂは一緒になって所望により１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成する；Ｒｃは所望によりメチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲｄおよびＲｅは独立して（Ｃ１−６）アルキルを表す；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｇは水素または所望により３個までのハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）アルコキシから選択される基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは水素、所望によりハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲｈおよびＲｉは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表し；Ｒｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す）。
【００３５】
適当なインビボで加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルを包含する。
【００３６】
さらに好適な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化４】
2004518661.tif 000006
（式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである）のものである。
Ｒは好ましくは水素である。
【００３７】
式（Ｉ）の前記化合物は光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびラセミ混合物などのあらゆる比の異性体の混合物の形態において存在し得る。本発明はこのような形態のすべて、特に純粋な異性体形態を包含する。例えば、本発明はＡ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性体配置（Ｒ−異性体が好ましい）である化合物を包含する。異なる異性体形態は、慣例の方法により互いに分離または分割できるか、または任意の所定の異性体は慣例の合成法または立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。
【００３８】
本発明のさらにもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体の調製法が提供され、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2004518661.tif 000007
（ＩＶ）
【化６】
2004518661.tif 000008
（Ｖ）
【００３９】
（式中、ｎは式（Ｉ）において定義したとおりであり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ４’は式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４であるかまたはこれに変換可能な基であり；ＸおよびＹは次の組み合わせである：
（ｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｉ）ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９であり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシランであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｖ）ＸはＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｖ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである；
（ｖｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８である；
（ｖｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり、ｎ＝１である；
（ｖｉｉｉ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３であり、ｎ＝１である；
（ｉｘ）ＹはＣＯＷであり、ＸはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであり、ｎ＝０または１であり、ｎ＝１である場合、ＸはＣＯＷであり、ＹはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷである；
（ｘ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、ｎ＝１である；
（ｘｉ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗであり、ｎ＝１である；
（ｘｉｉ）ＸはＮＲ１１’ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１’ＳＯ２ＣＨ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎ＝０である；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗであり；ＹはＨであり、ｎ＝０である；
（ｘｉｖ）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨであり、ｎは１である；
（ｘｖ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＳＯ２Ｗであり、ＸはＮＲ１１’ＳＯ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
【００４０】
（ここにおいて、Ｗは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ１１であるか、またはこれに変換可能な基である；オキシランは：
【化７】
2004518661.tif 000009
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）において定義したとおりである）である）
と反応させ、その後所望により、または必要に応じて、Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に変換し；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換し、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４’を相互変換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む。
【００４１】
工程（ｉ）は最初にＡ−ＢがＡ’−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｉｉ）は最初にＡ−ＢがＣＨＲ６−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｉｉｉ）は最初にＡ−ＢがＣＲ６（ＯＨ）−ＣＨ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｉｖ）は最初にＡ−ＢがＮＨ−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｖ）は最初にＡ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｖｉ）は最初にＡ−ＢがＣＨＲ６Ｒ７−ＣＨ８ＯＨである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）は最初にＡ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｉｘ）は最初にＡ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘ）は最初にＡ−ＢがＮＲ１１−ＣＨＲ８である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｉ）は最初にＡ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｉｉ）は最初にＡ−ＢがＮＲ１１’−ＣＯまたはＮＲ１１’−ＳＯ２であり、ｎ＝１である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｉｉｉ）は最初にＡ−ＢがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｉｖ）は最初にＡ−ＢがＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｖ）は最初にＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である式（Ｉ）の化合物を製造する。
【００４２】
工程（ｉ）および（ｉｘ）において、反応は、例えば：
１．カルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または他の種にする）、およびアミンでの処理（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．ｉｎＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｃｉｄＤｅｒｉａｔｉｖｅｓ，Ｐｔ．１（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ．ｉｎＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｄｅｓ（Ｅｄ．Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．）（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９７０），ｐ７３ｆｆ）。酸およびアミンは好ましくは活性剤、例えば１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で反応させる；または
２．ａ．修飾クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）反応により酸をアミン成分にするインサイチュ変換（Ｓｈｉｏｒｉ，Ｔ．，Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．，Ｈａｍａｄａ，Ｙ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７，３５，２６９８）
ｂ．中性条件下で酸成分を酸塩化物にするインサイチュ変換（Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ，Ｇ．Ｂ．；Ｃｈａｎ，ＴＨ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，６４８９）
の特別な方法を含む、標準的アミドまたは尿素形成反応である。
【００４３】
Ａ’は、例えば、保護されたヒドロキシメチレンであってもよい。
工程（ｉｉ）は当業者に一般的な方法を用いた標準的付加反応である。この工程は、好ましくは極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
工程（ｉｉｉ）において、カップリングはアセトニトリル中室温で、触媒として１当量の過塩素酸リチウム（Ｊ．Ｅ．Ｃｈａｔｅａｕｎｅｕｆら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，５９３９−５９４２，１９９１の一般法）、またはより好ましくはジクロロメタン中イッテルビウムトリフレートの存在下で行うことができる。いくつかの場合において、高温、例えば、４０〜７０℃が有効である。別法として、ピペラジンを塩基、例えば、１当量のブチルリチウムで処理し、結果として得られる塩を不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくは高温、例えば８０℃で処理することができる。キラルエポキシドの使用により一つのジアステレオマーが得られる。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣまたはキラル酸から形成される塩の結晶化による慣用の分割法により分離することができる。
【００４４】
工程（ｉｖ）はイソシアネートのアミンとの反応からの標準的尿素形成反応であり、当業者に一般的な方法により行われる（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｉｏｎ３（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９８５），ｐ８０２−３参照）。この工程は好ましくは極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
工程（ｖ）において、この工程は２段階であり：最初に塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ナトリウムアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いて、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中で縮合し；次に無機酸、好ましくはＨＣｌを用いて、水性有機溶媒中、０〜１００℃で加水分解する。類似の経路がＤＥ３３０９４５，ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびＨ．Ｓａｒｇｅｎｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８，２６８８−２６９２（１９４６）に記載されている。同様のクライゼン法はＳｏｓｚｋｏｅｔ．ａｌ．，Ｐｒ．Ｋｏｍ．Ｍａｔ．Ｐｒｚｙｒ．Ｐｏｚｎａｎ．Ｔｏｗ．Ｐｒｚｙｊ．Ｎａｕｋ．，（１９６２），１０，１５に記載されている。
【００４５】
工程（ｖｉ）において、反応は塩基、好ましくは有機金属または金属水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下で、好ましくは非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、−７８ないし２５℃で行われる（Ｇｕｔｓｗｉｌｌｅｒら、（１９７８）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００，５７６における類似の方法）。
工程（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）において、塩基を用いるならば、好ましくはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ナトリウムアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジ−イソプロピルアミドである。類似の方法は、米国特許第３９８９６９１号およびＭ．Ｇａｔｅｓｅｔ．ａｌ．（１９７０）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２０５、ならびにＴａｙｌｏｒら、（１９７２）ＪＡＣＳ９４，６２１８に記載されている。
ＸまたはＹがＣＨＯである工程（ｘ）において、反応は、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いた標準的還元的アルキル化である（Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｇ．Ｗ．ｉｎＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｅｄ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．）（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９５），ｐ４６４９）。
【００４６】
工程（ｘｉ）は当業者に一般的な標準的アルキル化反応であり、例えばアルコールまたはアミンを塩基の存在下でアルキルハライドで処理する（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｄｉｏｎ３（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９８５），ｐ３６４−３６６ａｎｄｐ３４２−３４３）。この工程は好ましくは極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
工程（ｘｉｉ）において、反応はアルキル化であり、その例はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７９）２２（１０）１１７１−６に記載されている。式（ＩＶ）の化合物は、ＸがＮＨＲ１１’である対応する化合物から、酸塩化物などの酸の適当な誘導体ＷＣＨ２ＣＯＯＨでのアシル化または塩化スルホニルなどのスルホン酸の適当な誘導体ＷＣＨ２ＳＯ３Ｈでのスルホン化により調製することができる。
工程（ｘｉｉｉ）において、反応は当業者に一般的な標準的スルホンアミド形成反応である。これは、例えばスルホニルハライドのアミンとの反応である。
【００４７】
Ｘがハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのＷである工程（ｘｉｖ）において、Ｙにおけるヒドロキシ基は、好ましくはアルコールを塩基で処理することによりＯＭ基（Ｍはアルカリ金属である）に変換される。塩基は好ましくは無機塩基、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨである場合、Ｙにおけるヒドロキシ基はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で活性化される（Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、ＪＣｈｅｍＳｏｃ．（１９９５），６２３）。別法として、Ｘ＝Ｏであり、Ｙ＝ＣＨ２ＯＨ基をジクロロカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化することにより直接反応させることができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ１９６２，９５，２９９７またはＡｎｇｅｗａｎｔｅＣｈｅｍｉｅ１９６３７５，３７７）。
工程（ｘｖ）において、反応は、Ｆｕｈｒｍａｎｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；６７，１２４５，１９４５に記載されているようにして有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行われる。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体は、例えば、同著者Ｆｕｈｒｍａｎｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；６７，１２４５，１９４５により記載されている方法と同様にしてＳＯ２Ｃｌ２との反応により必要なアミンから形成できる。
【００４８】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者に一般的な還元剤、例えば、水性エタノール中ホウ水素化ナトリウムまたはエーテル性溶液中水素化リチウムアルミニウムを使用して容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６４、ＵＳ３８４５５６およびＪ．Ｇｕｔｚｗｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７８，１００，５７６に記載されている方法と類似している。
カルボニル基ＡまたはＢは、例えばエチレングリコール中ヒドラジンンなどの還元剤で、例えば、１３０〜１６０℃で、水酸化カリウムの存在下でＣＨ２に還元することができる。
カルボニル基ＡまたはＢの有機金属試薬との反応により、Ｒ６またはＲ８がＯＨであり、Ｒ７またはＲ９がアルキルである基が得られる。
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基を、当業者に一般的な酸化剤、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジクロム酸ピリジニウムにより酸化してカルボニル基にすることができる。
【００４９】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ６ＣＲ８ＯＨまたはＣＲ６（ＯＨ）ＣＨＲ８は、酸無水物、例えば無水酢酸での処理により脱水してＣＲ６＝ＣＲ８にすることができる。
還元によりＣＲ６＝ＣＲ８をＣＨＲ６ＣＨＲ８に変換する方法は当業者によく知られており、例えば、触媒として炭素上パラジウム上で水素化することを用いる。ＣＲ６＝ＣＲ８を変換して、Ａ−Ｂ基ＣＲ６（ＯＨ）ＣＨＲ８またはＣＨＲ６ＣＲ８ＯＨにする方法は、当業者にはよく知られており、例えば、エポキシ化、続いて金属水素化物による還元、水和、ホウ水素またはオキシ水銀化による。
アミドカルボニル基は、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて対応するアミンに還元することができる。
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えば、活性化し、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、アジ化水素酸を用いて置換するか、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理によりアジドに変換することができ、このアジド基を次に水素化により還元してアミノにすることができる。
【００５０】
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’基の例はＲ１ａ’がＲ１ａに変換可能な基であるＣＲ１ａ’である。Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’およびＺ５’は好ましくはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５である。
Ｒ１ａ’およびＲ１’は好ましくはＲ１ａおよびＲ１である。Ｒ１’は好ましくはメトキシである。Ｒ３’はＲ３であるか、またはより好ましくは水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’はＲ４であるか、またはより好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ４’の変換およびＲ１ａ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の相互変換は慣例どおりである。所望により置換されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において、分子の残りを破壊することなく除去できる好適な慣例のヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルコキシシリル基を包含する。
【００５１】
例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄｅｔ．ａｌ．（１９７３）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８２９に記載の一般法）またはＨＢｒでの処理によりＲ１’ヒドロキシに変換できる。脱離基、例えばハライドおよび保護されたアミノ基、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはこれらに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体でのヒドロキシ基のアルキル化により、変換／脱保護後、所望によりＮ−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されたＲ１アルコキシが得られる。
Ｒ３アルケニルは、適当な試薬、例えば、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを用いたヒドロホウ素化、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化によりヒドロキシアルキルに変換可能である。
【００５２】
Ｒ３１，２−ジヒドロキシアルキルは、四酸化オスミウムまたは当業者に周知の他の試薬を用いてＲ３アルケニルから（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｍａｒｃｈ，Ｊ．）（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９８５），ｐ７３２−７３７およびその引用文献参照）またはエポキシ化とそれに続く加水分解により調製することができる（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｍａｒｃｈ，Ｊ．）（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９８５），ｐ３３２，３３３およびその引用文献参照）。
Ｒ３ビニルは、標準的ホモロゲーションにより、例えば、ヒドロキシエチルに変換し、その後酸化してアルデヒドにし、これを次にウィッティヒ反応に供することにより鎖を延長することができる。
シアニドアニオンでのエポキシドＲ３基の開環により、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＮ８基が得られる。
エポキシド含有Ｒ３’基のアジドアニオンでの開環により、アジド誘導体を得、これを還元してアミンにすることができる。アミンをカルバメートへ変換し、続いて塩基で閉環し、２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基を得る。
【００５３】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の置換基は、通常の方法により相互変換することができる。例えば、ヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化により誘導化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基への変換および必要な基による置換、適当ならば加水分解または酸化または活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートとの反応により、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することができる。第一および第二のヒドロキシ基は、それぞれアルデヒドまたはケトンに酸化することができ、適当な試薬、例えば、有機金属試薬でアルキル化して、適宜第二または第三アルコールを得ることができる。カルボキシレート基は、この酸のエステルを適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元することによりヒドロキシメチル基に変換することができる。
【００５４】
置換された２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基は、グリシンアニオン等価物との通常の反応と、それに続いて結果として得られるアミノアルコールの結晶化により対応するアルデヒドから調製することができる（ＭＧｒａｕｅｒｔら、ＡｎｎＣｈｅｍ（１９８５）１８１７，Ｒｏｚｅｎｂｅｒｇら、ＡｎｇｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ（１９９４）３３（１）９１）。結果として得られる２−オキソ−オキサゾリジニル基はカルボキシ基を含み、これは標準的方法により他のＲ１０基に変換することができる。
【００５５】
Ｒ３内のカルボキシ基は、水／メタノール中クロム酸および硫酸を用いた対応するアルコールＣＨ２ＯＨのジョーンズ酸化により調製することができる（Ｅ．Ｒ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｃ．Ｓ．１９４６，３９）。他の酸化剤、例えば三塩化ルテニウムにより触媒された過ヨウ素酸ナトリウム（Ｇ．Ｆ．Ｔｕｔｗｉｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０（６），１０９４）、三酸化クロム−ピリジン（Ｇ．Ｊｕｓｔら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７９，９（７），６１３）、過マンガン酸カリウム（Ｄ．Ｅ．Ｒｅｅｄｉｃｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０（１９），３５３５、およびクロロクロム酸ピリジニウム（Ｄ，Ａｓｋｉｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９（３），２７７）をこの変換に用いることができる。
【００５６】
カルボキシ基は別法として二段工程において形成することができ、まず、例えば塩化オキサリルで活性化されたジメチルスルホキシド（Ｎ．Ｃｏｈｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１０５，３６６１）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｒ．Ｍ．Ｗｅｎｇｌｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｉｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８５，２４（２），７７）を用いてアルコールを対応するアルデヒドに酸化するか、またはテトラプロピルアンモニウムパールテネートで酸化する（Ｌｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７，１６２５）。アルデヒドを次に、酸化銀（ＩＩ）（Ｒ．Ｇｒｉｇｇら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ１，１９８３，１９２９）、過マンガン酸カリウム（Ａ．Ｚｕｒｃｈｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９８７，７０（７），１９３７）、三塩化ルテニウムにより触媒された過ヨウ素酸ナトリウム（Ｔ．Ｓａｋａｔａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，１９８８，６１（６），２０２５）、クロロクロム酸ピリジニウム（Ｒ．Ｓ．Ｒｅｄｄｙら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８８，１８（５１），５４５）または三酸化クロム（Ｒ．Ｍ．Ｃｏａｔｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，２１９８）などの酸化剤を用いて別々に酸化して、対応する酸にすることができる。
【００５７】
Ｒ３ＣＯ２Ｈ基は、三塩化ルテニウムにより触媒された過ヨウ素酸ナトリウムとアセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系を用いて、対応するジオール、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの酸化的開裂から調製することもできる（Ｖ．Ｓ．Ｍａｒｔｉｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９（２２），２７０１）。
シアノまたはカルボキシ基を含むＲ３基はまた、パラ−トルエンスルホニルクロリド（Ｍ．Ｒ．Ｂｅｌｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，１３，３８９）、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素、およびイミダゾールを用いたヨージドとの反応（Ｇ．Ｌａｎｇｅ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，２０，１４７３）により調製することができる。第二段階は、脱離基のシアニドアニオンでの置換である（ＬＡ．Ｐａｑｕｅｔｔｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４（２５），４６０３；Ｐ．Ａ．Ｇｒｉｅｃｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３（１６），３６５８）。最後に、ニトリル基の酸加水分解により、所望の酸を得る（Ｈ．Ｒｏｓｅｍｅｙｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８５，２３（１０），２６６９）。加水分解は、塩基、例えば、水酸化カリウムを用いて行うこともできるし（Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５８，２３，２４８）あるいは酵素により行うこともできる（Ｔ．Ｂｅａｒｄら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９３，４（６），１０８５）。
【００５８】
Ｒ３における他の官能基は、カルボキシまたはシアノ基の通常の変換により得ることができる。
テトラゾールは、ナトリウムアジドのシアノ基との反応により（例えば、Ｆ．Ｔｈｏｍａｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，６（６），６３１；Ｋ．Ｋｕｂｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２１８２）またはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンをシアノ基と反応させ、続いて酸加水分解することにより都合よく調製される（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，７６８２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９６，３９（１１），２２１９）。
【００５９】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、Ｒ．Ｍ．Ｓｏｌｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３（４），７５７およびＷ．Ａ．Ｋｉｎｎｅｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５（２５），４７２０）は次のシーケンスにより調製することができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物をトリエチルアミン、四臭化炭素トリフェニルホスフィンで処理して、まず（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＢｒ２を得る；（２）この中間体を脱ヒドロブロム化して、対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（この２段シーケンスについては、Ｄ．Ｇｒａｎｄｊｅａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５（２１），３５２９参照）；（３）ブロムエチンの４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンとのパラジウム触媒されたカップリング（Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，５３５９）；（４）水素および木炭上パラジウム触媒の標準的条件下でのエチン部分の−ＣＨ２ＣＨ２−への還元（Ｈｏｗａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８０，３６，１７１）；および最後に（４）メチルエトキシエステルの酸加水分解により対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を得る（Ｒ．Ｍ．Ｓｏｌｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３（４），７５７）。
【００６０】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから、標準的ペプチドカップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いた脱水により調製することができる（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ，１９９６，３９，（１１），２２３２）。
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは同様に対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニルスルホンアミドから標準的ペプチドカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いた脱水により調製することができる（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９（１１），２２３２）。
ヒドロキサム酸基は、標準的アミドカップリング反応、例えば、Ｎ．Ｒ．Ｐａｔｅｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３（２２），５３７５により対応する酸から調製される。
【００６１】
２，４−チアアゾリジンジオン基は、２，４−チアゾリジンジオンと縮合し、続いてオレフィン系二重結合を水素化により除去することによりアルデヒドから調製することができる。
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールのニトリルからの調製は、Ｙ．Ｋｏｈａｒａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，５（１７），１９０３により記載されている。
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は、酸条件下でアルコールと反応させ、続いてヒドラジンと反応させ、次いでＲ１０−置換活性化カルボン酸と反応させることにより、対応するニトリルから調製することができる（ＪＢＰｏｌｙａｉｎＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’Ｅｄｉｔｉｏｎ１ｐ７６２，ＥｄＡＲＫａｔｒｉｔｚｋｙａｎｄＣＷＲｅｅｓ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ１９８４ａｎｄＪ．Ｊ．Ａｒｅｓら、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９９１，２８（５），１１９７参照）。
【００６２】
ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物については、アシル誘導体、Ｒ５Ｖ’ＣＯＷまたはＲ５Ｖ’ＳＯ２Ｗとのアミドまたはスルホンアミド形成などの常套手段により、あるいはＵがＣＨ２である化合物については、例えば、酢酸などの酸を含有するエタノールなどのアルコール中で加熱することによって、ビニル誘導体、Ｒ５−ＣＨ＝ＣＨ２と反応させるか、塩基の存在下でアルキルハライド、Ｒ５−Ｖ’−ＣＨ２−ハライドまたはアルキル誘導体、Ｒ５−Ｖ’−ＣＨ２−Ｗを用いてアルキル化するか、アルデヒド、Ｒ５−Ｖ’−ＣＨＯを用いたアシル化／還元または還元的アルキル化により、ＮＨをＮＲ５に変換する。ここで、Ｖ’はＶまたはジメチルアセタールまたは１，３−ジチアンなどのそれに変換可能な基である。かかる基は、常套手段により、例えばジメチルアセタールはテトラヒドロフラン中の希酸を用いる加水分解により、１，３−ジチアンは水性アセトニトリル中のＨｇＣｌ２（ＭａｒｓｈａｌｌＪ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４，４１８８（１９６９）またはテトラヒドロフラン中のＡｇＮＯ２およびＩ２（ＮｉｓｈｉｄｅＫ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ４４（１）３９３（１９９７）を用いて脱保護される。
【００６３】
ＶがＣＲ１７Ｒ１８基である場合、この化合物はＶ＝ＣＯ基を還元し、つづいて要すれば得られたＲ１７＝ＯＨ基を誘導化することにより得ることができる。
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一つがカルボキシ基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成することができる。この結合は、式（ＩＶ）の化合物とピペラジン部分または標準的ペプチドカップリング剤の存在下でのカップリング中に自発的に形成することができる。
ある状況下において、相互変換は、例えば、ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基を干渉し、ピペラジンＮＨは、Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ３’またはＲ４’の変換中、あるいは式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のカップリング中に、例えばヒドロキシについてはカルボキシ−またはシリル−エステル基、ピペリジン窒素についてはアシル誘導体として保護する必要がある。
【００６４】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は公知化合物であるか（例えば、Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１３０１）または同様にして調製される。例えば、反応（ａ）について前記の文献参照。
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗである式（ＩＶ）の化合物は、ＡｈｍｅｄＥｌＨａｄｒｉら、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９９３，３０（３），６３１と類似の経路により調製することができる。従って、ＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）の化合物は、対応する４−メチル化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、続いて亜硫酸ナトリウムで処理することにより調製することができる。脱離基Ｘは通常の方法によりもう一つの脱離基Ｗ、例えばハロゲン基に変換することができる。
式（ＩＶ）のイソシアネートは、４−アミノ誘導体、例えば、４−アミノ−キノリン、およびホスゲン、またはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から通常通り調製することができるか、またはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「ワンポット」クルチウス反応により４−カルボン酸からさらに都合よく調製することができる［Ｔ．Ｓｈｉｏｒｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３５，２６９８−２７０４（１９８７）参照］。
【００６５】
４−アミノ誘導体は商業的に入手可能であるか、または対応するクロロ誘導体からアンモニア（Ｏ．Ｇ．Ｂａｃｋｅｂｅｒｇｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３８１，１９４２）またはプロピルアミン塩酸塩（Ｒ．Ｒａｄｉｎｏｖｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８８６，１９８６）での処理により慣例の方法により調製することができる。
式（ＩＶ）の４−アルケニル化合物は、対応する４−ハロゲノ−誘導体から、例えばＨｅｃｋ合成により、例えば、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８２，２７，３４５において記載されているようにして調製することができる。
式（ＩＶ）の化合物の４−ハロゲノ誘導体は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により調製することができる。４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンからオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン（ＰＣｌ５）との反応により調製される。４−クロロキナゾリンはオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン（ＰＣｌ５）との反応により、対応するキナゾリン−４−オンから調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンはＴ．Ａ．ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎｉｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，６，３２４（１９５７）Ｅｄ．Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄにより記載されている標準的経路により調製することができる。
【００６６】
式（ＩＶ）の化合物の４−カルボキシ誘導体は商業的に入手可能であるか、または当業者に周知のカルボキシへテロ芳香族を調製するための通常の方法により調製することができる。例えば、キナゾリンはＴ．Ａ．ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎｉｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，６，３２４（１９５７）Ｅｄ．Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄにより記載されている標準的経路により調製することができる。これらの４−カルボキシ誘導体は通常の手段、例えば、アシルハライドまたは無水物に変換することにより活性化することができる。
ピリダジンは、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ３，ＥｄＡ．Ｊ．ＢｏｕｌｔｏｎａｎｄＡ．ＭｃＫｉｌｌｏｐにおいて記載されているのと類似の経路により調製することができ、ナフチリジンはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ２，ＥｄＡ．Ｊ．ＢｏｕｌｔｏｎａｎｄＡ．ＭｃＫｉｌｌｏｐにおいて記載されているのと類似の経路により調製することができる。
式（ＩＶ）の４−オキシラン誘導体は、まず塩化オキサリルで酸塩化物に変換し、次いでトリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得ることにより４−カルボン酸から都合よく調製される。水性メタノール中ホウ水素化ナトリウムでの還元によりクロロヒドリンを得、これは閉環を受けて、例えばエタノール−テトラヒドロフラン中水酸化カリウムなどの塩基での処理によりエポキシドを得る。
【００６７】
別法として、また好ましくは、４−オキシラン誘導体はブロモメチルケトンから調製することができ、これは当業者に周知の他の経路により４−ヒドロキシ化合物から得ることができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、標準的条件下でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに変換することができる（Ｋ．Ｒｉｔｔｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，７３５参照）。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、Ｗ．Ｃａｂｒｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９２，５７（５），１４８１の方法に従って、パラジウム触媒作用下でブチルビニルエーテルを用いたＨｅｃｋ反応により達成することができる。（別法として、同じ中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似のクロロ誘導体の（１−エトキシビニル）トリブチルスズとのＳｔｉｌｌｅカップリングにより達成することができる。（Ｔ．Ｒ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，４６２３）。アルキルオキシビニルエーテルを次いでＪ．Ｆ．Ｗ．Ｋｅａｎａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，３６２１およびＴ．Ｒ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，４６２３の方法と同様にして、水性テトラヒドロフラン中Ｎ−ブロモスクシンイミドでの処理により対応するブロモメチルケトンに変換することができる。
【００６８】
４−ヒドロキシ誘導体は、メチルプロピオレートとの反応と、Ｎ．Ｅ．Ｈｅｉｎｄｅｌら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，６，７７に記載されている方法と類似のそれに続く環化により、アミノ芳香族化合物から調製することができる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、この方法を用いて４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンに変換することができる。
キラルな還元剤、例えば、（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン［‘ＤＩＰ−クロリド’］をホウ水素化ナトリウムについて置換する場合、プロキラルクロロメチルケトンはｅｅ値が一般に８５〜９５％であるキラルクロロヒドリンに変換される［Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２５，１１６９−１１９０，（１９９２）参照］。キラルエポキシドの再結晶により、母液中に光学純度が向上した（典型的にはｅｅ９５％）物質が得られる。
（Ｒ）−エポキシドは、ピペラジン誘導体と反応すると、ベンジル位で（Ｒ）−立体配置を有する一つのジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物を生じる。
【００６９】
別法として、エポキシドは、トリメチルスルホニウムヨージドを用いてウィッティヒ法により［Ｇ．Ａ．ＥｐｌｉｎｇａｎｄＫ−ＹＬｉｎ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２４，８５３−８５７参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシ化により４−カルボキシアルデヒドから調製することができる。
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、ジエチルエトキシメチレンマロネートとの反応により、４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を得、その後加水分解して酸にし、続いてキノリン中、熱的脱カルボキシル化することにより３−アミノピリジンから調製することができる（例えば、４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸について記載されているとおり、Ｊ．Ｔ．Ａｄａｍｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１３１７）。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中加熱することにより４−クロロ誘導体に変換するか、あるいは有機塩基の存在下でそれぞれメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは、４−クロロ、４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体からピリジン中ｎ−プロピルアミンとの反応により得ることができる。
【００７０】
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミン−６−メトキシピリジンから調製することができる。
１，５−ナフチリジンは、当業者に周知の他の方法により調製することができる（例えば、Ｐ．Ａ．Ｌｏｗｅｉｎ”ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｖｏｌｕｍｅ２，ｐ５８１−６２７，ＥｄＡ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙａｎｄＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４参照）。
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは、当業者に周知の方法に従って調製することができる［Ａ．Ｒ．ＯｓｂｏｒｎａｎｄＫ．Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２１００（１９５５）参照］。例えば、２−アミノアセトフェノンを亜硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化して、４−ヒドロキシシンノリンを得、１，５−ナフチリジンについて記載したようにしてクロロおよびアミノ誘導体に変換する。
式（Ｖ）の置換されたピペラジン誘導体は商業的に入手可能であるか、または対応するピラジンの水素化により［例えば、ｖｏｎＥ．Ｆｅｌｄｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ３３，８８８−８９６（１９６０）］、または適当なラクタムのジボラン還元により合成することができる［例えば、Ｈ．Ｌ．Ｌａｒｋｉｎｓら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２７，２７２１−２７２４（１９８６）］。
【００７１】
キラルなピペラジンは、キラルな２−（Ｓ）−および２−（Ｒ）−ピペラジンカルボン酸から調製することができる。ラセミピペラジン−２−カルボン酸（商業的に入手可能）は、（Ｓ）−および（Ｒ）−ジカンファー−１０−スルホン酸塩の結晶化により分割することができる［Ｋ．Ｓｔｉｎｇｌら、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ８，９７９−９８２（１９９７）（２−（Ｓ）−ピペラジンカルボン酸の調製について記載）の一般法に従う］。
ピペラジン−２−カルボン酸は、まずＮ−４に関して選択的に反応する２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルと反応させ、次いでＮ−１に関して反応するベンジルクロロホルメートと反応させることにより、差別的に保護することができる［Ｃ．Ｆ．Ｂｉｇｇｅら、ＴｅｔＬｅｔｔ．３０，５１９３−５１９６（１９８９）の方法に従う］。２−カルボン酸を次いでメチル化する（好都合には、ＴＭＳ−ジアゾメタンを用いる）。水素化（Ｐｄ／Ｃ上）によりカルボベンジルオキシ基を除去し、これをＲ４’＝ＨのＲ４への変換についてすでに記載した所望のＲ４基でアルキル化またはアシル化することができる。トリフルオロ酢酸（所望によりジクロロメタン中）との反応により、Ｎ−４−ブトキシカルボニルオキシ基が除去され、所望の４−Ｈピペラジンが得られる。
【００７２】
キラルなピペラジン−２−カルボン酸は、様々な誘導体を合成することができる。例えば、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ法（銀塩により媒介されるジアゾケトンの転位）により、キラルな２−酢酸誘導体を得る（まず、メチルエステルを経由する）。中間体エステルの標準的還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムでの還元により、ヒドロキシメチル誘導体が生じる。
ｎ＝１である式（Ｖ）の化合物は、ｎ＝０である化合物から、ホモロゲーションにより、例えば、Ｙ＝ＣＯ２Ｈである式（Ｖ）の化合物から出発して調製することができる。
【００７３】
Ｒ５−Ｖ’−ＣＨ２−ハライド、アシル誘導体であるＲ５Ｖ’ＣＯＷおよびＲ５Ｖ’ＳＯ２ＷまたはアルデヒドであるＲ５−Ｖ’−ＣＨＯ、ビニル誘導体であるＲ５−ＣＨ＝ＣＨ２およびアルキル誘導体であるＲ５−Ｖ’−ＣＨ２−Ｗは商業的に入手可能であるか、または通常通りに調製される。当該アルデヒドはＲ５−Ｖ’−エステルを水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムで部分的に還元するか、より好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムでアルコールに還元し、つづいて二酸化マンガン（ＩＩ）でアルデヒドに酸化することにより調製することができる（ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓｂｙｔｈｅＡｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄＢｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９９７；ＪＯＣ，３１９７，１９８４；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．，１０２，１９９０；１３６，１９９８；ＪＯＣ，４２６０，１９９０；ＴＬ，９９５，１９８８；ＪＯＣ，１７２１，１９９９；ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．／Ｒｅｃｌ．，２３８５，１９９７；ＪＯＣ，５４８６，１９８７参照）。アルデヒドは、例えばクロロ蟻酸イソブチルと反応させることにより混合無水物へ変換し、つづいてホウ水素化ナトリウムで還元して（Ｒ．Ｊ．Ａｌａｂａｓｔｅｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５９８，１９８９）アルコールを得、ついで標準的酸化剤、例えば、ジクロム酸ピリジニウムで酸化するか、またはＲ５ＣＨＯ中間体をホモロゲーションすることにより２段階にてカルボン酸から調製することができる。アシル誘導体であるＲ５ＣＨ２ＣＯＷは、Ｒ５−ＣＨ２−エステルの活性化により調製することができる。Ｒ５−Ｖ−ＣＨ２−ハライド、例えば、ブロマイドは、ＤＣＭ／トリエチルアミン中三臭化リンとの反応によりアルコールであるＲ５−Ｖ’−ＣＨ２ＯＨから調製することができる。メタンスルホニル誘導体などのＲ５−Ｖ’−ＣＨ２−Ｗ誘導体はＲ５−Ｖ’−ＣＨ２ＯＨアルコールを塩化メタンスルホニルと反応させることにより調製することができる。Ｒ５Ｖ’ＳＯ２Ｗ誘導体は、ＡｈｍｅｄＥ１Ｈａｄｒｉら、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９９３，３０（３）６３１の方法と同様の方法により調製することができる。このような式：Ｒ５ＣＨ２ＳＯ２ＯＨの化合物は、対応するＲ５ＣＨ３化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、つづいて亜硫酸ナトリウムと反応させることにより調製することができる。脱離基Ｗは一般的方法により別の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に変換することができる。Ｒ５−Ｖ’−Ｕ−誘導体は種々の一般的方法により調製することができる。例えば、同種アルデヒドのＲ５−ＣＨＯを塩基性条件下でトリメチルスルホニウムメタンスルフェートと反応させてエポキシド中間体を得（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７４９，１９８５を参照のこと）、ついでそれをルイス酸、例えば、トリフルオロボロンエテラートまたはジエチルエテラートと反応させて所望のアルデヒドを得る（ＪＯＣ，１７２０，１９９９を参照のこと）。当該アルデヒドのＲ５−ＣＨＯもまた、適当なホスホニウム塩、例えば、（メトキシメタン）トリフェニルホスホニウムクロリドと、ウィッティッヒ型反応にて反応しうる。得られたエノールエーテルは容易に同種アルデヒドに加水分解することができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，２５１４，１９６２）。Ｒ５−ＣＯＷ誘導体はアルデヒドＲ５−Ｖ’−ＣＨＯに変換することができる（ＪＡＣＳ、１３２５、１９８６を参照のこと）。Ｒ５ＣＯＣＨ２−ハライド誘導体は、標準的方法により、Ｒ５ＣＯ２Ｈ誘導体から、例えば、酸クロリドの形成を介して、ジアゾメタンを用いてアルファ−ジアゾケトンに変換し、ハロゲン酸と反応させてハロメチルケトンを得ることにより調製することができる。ビニル誘導体Ｒ５−ＣＨ＝ＣＨ２は硫酸ジメチルで四級化し、加熱して、結果として荷電したアミノ基を除去することにより、対応するジエチルアミノエチル誘導体から調製することができる。ジエチルアミノエチル誘導体は、もう一つのエチル誘導体、例えば、ヒドロキシエチルから通常のアミノ形成法により調製することができる。別法として、これはジエチルアミンとホルムアルデヒドを用いた縮合によりメチル誘導体から調製することができる。
【００７４】
Ｒ５が所望により置換されていてもよいベンゾイミダゾール−２−イル基である場合、Ｒ４’がＲ４である式（Ｖ）の化合物は、Ｎ−１保護ピペラジンをアクリルニトリルと反応させ、得られたＲ４’−２−シアノエチル基を部分加水分解により変換して２−エトキシカルボニミドイルエチル基を得、ついでそれを適宜置換した１，２−ジアミノベンゼンと縮合させ、所望のベンゾイミダゾール−２−イル基を得ることができる。
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、その反応後の変換について前記したのと同様にして式（Ｉ）の化合物を製造するための反応の前に式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｂ）の中間体に関して行われる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用途に適用される形態のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療に用いることができる。
本発明の抗生化合物は、ヒトにおける用途または獣医学的医薬に都合のよい任意の方法において、他の抗生物質と同様に投与するために処方することができる。
組成物は、任意の経路、例えば経口、局所または非経口により投与するために処方することができる。組成物は錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏及び眼または耳用滴剤、薬剤含浸包帯およびエアゾルとすることができ、適当な通常の添加剤、例えば、保存料、薬剤の浸透を助ける溶媒ならびに軟膏およびクリームにおける緩和剤を含んでもよい。
処方はまた、通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールを含んでもよい。かかる担体は、処方の約１％ないし約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは処方の約８０％を構成する。
【００７６】
経口投与用錠剤及びカプセルは、単位投与形態であり、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；フィラー、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでもよい。錠剤は、一般的調剤法においてよく知られている方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品とすることもできる。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロール、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により通常のフレーバー剤または着色剤を含んでもよい。
【００７７】
坐剤は、通常の坐剤用基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含む。
非経口投与について、液体単位投与形態は、化合物及び滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できるかのいずれかである。溶液の調製において、化合物は注射用水中に溶解でき、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前にフィルター滅菌することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤などの薬剤をビヒクル中に溶解させることができる。安定性を向上させるために、組成物はバイアル中に充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。凍結乾燥された粉末を次にバイアル中に密封し、使用前に復元するために注射用水のバイアルを添付してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解させるのではなく懸濁させ、滅菌が濾過により達成されない以外は実質的に同じ方法で調製される。化合物は滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含める。
【００７８】
組成物は投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含む。成人の治療に用いられる用量は、投与経路及び頻度に応じて、好ましくは１日当たり１００ないし３０００ｍｇ、例えば１日当たり１５００ｍｇの範囲である。このような投与量は、１日当たり１．５ないし５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日当たり５ないし２０ｍｇ／ｋｇである。
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩またはインビボ加水分解可能なエステルが前記投与範囲において投与される場合、毒性効果は示されない。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物において単独の治療剤であってもよいし、あるいは他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを用いることもできる。
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
次の実施例は、式（Ｉ）のある化合物の調製法および様々な細菌に対する式（Ｉ）のある化合物の活性を説明する。
【００７９】
実施例１
２−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン・ジオキサレート
【化８】
2004518661.tif 000010
【００８０】
（ａ）６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
Ｗ．Ｅ．ＤａｅｒｉｎｇａｎｄＪ．Ｄ．Ｃｈａｎｌｅｙ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，５８６に記載されている方法の修正法により標記化合物を調製した。キニン（２２５ｇ、０．７０モル）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１リットル）及び水（１０ｍｌ）の混合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７０ｇ、１．５モル）で処理した。空気を吹き込みながら３日間混合物を３０℃で撹拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合したジエチルエーテルおよび酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、出発物質を回収した（約１００ｇ）。水性相を５Ｍ塩酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿を濾過により集め、水およびメタノールで洗浄し、乾燥して、黄色固体として６−メトキシキノリン−４−カルボン酸を得た（６４．６ｇ、４６％）。δＨ（ｄ−６  ＤＭＳＯ）６．２３−５．９５（１Ｈ，ｍ）、５．３４−５．０６（２Ｈ，ｍ）、３．３７−２．９２（５Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．３８−２．１５（３Ｈ，ｍ）、１．９４−１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【００８１】
（ｂ）（Ｒ）−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン
６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）のジクロロメタン中溶液を還流下で塩化オキサリル（５ｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２滴）と共に１時間加熱し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、残留物をトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（５０ｍｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、クロロメチルケトン（４．２ｇ）を得た。クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチをジクロロメタン（４００ｍｌ）中（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（４０ｇ）で室温で１８時間還元し、続いてジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、クロロアルコール（１６．８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解させ、水（１３ｍｌ）中水酸化ナトリウム（２．６ｇ）と１．５時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、固体として標記化合物を得た（１０．４ｇ）（キラルＨＰＬＣによると８４％ｅｅ）。
エーテル−ペンタンから再結晶化して、母液を得た（７．０ｇ）（９０％ｅｅ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）
絶対的立体化学は、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンとの反応により得られる生成物から得られるＭｏｓｈｅｒのエステルについてのＮＭＲ分析により（Ｒ）であると確定した。
【００８２】
（ｃ）４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（４．３０ｇ、２１．３７ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解させた。溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１７ｇ、３８．４７ミリモル）および過塩素酸リチウム（２．２７ｇ、１０６．４ミリモル）を添加した。結果として得られるスラリーを室温で１０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水間で分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で濃縮して、無色油状物を得、これをジクロロメタン／メタノール勾配を用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、無色油状物として所望の化合物を得た（７．６５ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）
【００８３】
（ｄ）（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール
４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。結果として得られる溶液を室温で５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でメタノールおよびジクロロメタンで溶出して精製した。これにより、所望の化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８８（ＭＨ＋）
【００８４】
（ｅ）標記化合物
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール（実施例１（ｄ）、上記した粗製物）をＮ，Ｎ´−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした。該溶液に炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０７ミリモル）および２−（２−ブロモ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２０５ｍｇ、０．８０７ミリモル）を加えた。室温での攪拌を３時間続け、ついで混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油としての所望の生成物（３５ｍｇ、１１％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）、８．４５−８．４３（１Ｈ，ｄ）、７．７３−７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．０９（６Ｈ，ｍ）、５．４２−５．３８（１Ｈ，ｄｄ）、４．２５−４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．８１−３．５８、２．６２−２．４１（１２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６１（ＭＨ＋）。
当該油（２０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の蓚酸（８ｍｇ）に加え、ジオキサレートを生成した。標記化合物遠心分離により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後で真空乾燥させた。
【００８５】
実施例２
（Ｒ）−２−｛４−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール
【化９】
2004518661.tif 000011
【００８６】
（ａ）４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸・９Ｈ−フルオロレン−９−イルメチルエステル
５．１７ｇ（１５ミリモル）の９−フルオロレニルメチルオキシルカルボニルピペラジン・塩酸塩（ＲＮ２１５１９０−２２−０）、０．９８７ｍｌ（１５ミリモル）のアクリロニトリル、２．０８１ｍｌ（１５ミリモル）のトリエチルアミンおよび１５ｍｌのイソプロピルアルコールの混合物を４０℃で５分間攪拌し、つづいて室温で３時間攪拌した。白色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで酢酸エチルに溶かした。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。残渣を少量のジエチルエーテルに懸濁させ、濾過して乾燥させ、３．１ｇ（収率：５７％）の標記化合物を白色結晶として得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：７．７７（２Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｄ）、７．５０−７．２１（４Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｄ）、４．２４（１Ｈ，ｔ）、３．４９（４Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｔ）、２．５１（２Ｈ，ｔ）、２．４３（４Ｈ，ｍ）。
【００８７】
（ｂ）４−（２−エトキシカルボニミドイル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸・９Ｈ−フルオロレン−９−イルメチルエステル・ジ塩酸塩
１．４８ｇ（４．０９ミリモル）の４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸・９Ｈ−フルオロレン−９−イルメチルエステル（実施例２（ａ））および２３９マイクロリットルのエタノール（４．０９ミリモル）の５ｍｌのＣＨＣｌ３中溶液を０℃で塩化水素気体流で飽和させた。当該混合物を冷蔵庫中で一夜放置した。溶液を真空下で濃縮し、白色残渣（１．９７ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００８８】
（ｃ）４−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸・９Ｈ−フルオロレン−９−イルメチルエステル
１．９７ｇ（約４ミリモル）の粗４−（２−エトキシカルボニミドイル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸・９Ｈ−フルオロレン−９−イルメチルエステルジ塩酸塩（実施例２（ｂ））、０．５２ｇ（４．０９ミリモル）の３−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（ＲＮ１８６４５−８８−０）および８ｍｌのＣＨＣｌ３を１時間加熱還流した。混合物をＭＤＣで希釈し、炭酸カリウムの水溶液で中和した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：最初にＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９８／２）に付して精製し、１．１５ｇ（収率：２工程で６０％）の標記化合物を灰白色結晶として得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：１０．９８（１Ｈ，ｂｒ）、７．７８（２Ｈ，ｄ）、７．５９（２Ｈ，ｄ）、７．５０−７．２２（５Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ）、４．５０（２Ｈ，ｄ）、４．２６（１Ｈ，ｔ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｔ）、２．８５（２Ｈ，ｔ）、２．５５（４Ｈ，ｍ）。
【００８９】
（ｄ）４−フルオロ−２−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
０．４９ｇ（１．０４ミリモル）の４−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオロレン−９−イルメチルエステル（実施例２（ｃ））、１５６マイクロリットル（１．６ミリモル）のピペリジンおよび２７ｍｌのアセトニトリルの混合物を室温で２１時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、残渣を２５ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：最初にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、次に８０／２０）に付して精製した。極性の最も大きなフラクションをプールし、濃縮して白色固体としての標記化合物（収率６５％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：７．３０（１Ｈ，ｄ）、７．１２（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ）、３．１４（２Ｈ，ｔ）、３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ）、２．６２（４Ｈ，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｂｒ）。
【００９０】
（ｅ）標記化合物
１６０ｍｇ（０．６４４ミリモル）の４−フルオロ−２−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２（ｄ））、１１８ｍｇ（０．５８６ミリモル）の（Ｒ）−２−（６−メトキシキノロイン−４−イル）オキシラン（実施例１（ｂ））、６２ｍｇ（０．５８６ミリモル）の無水過塩素酸リチウムおよび１．６ｍｌの無水アセトニトリルを室温で２４時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を１５ｍｌのＡｃＯＥｔに溶かした。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を２５ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）に付して精製し、遊離塩基として１７１ｍｇ（収率５９％）の標記化合物を得た。
３６ｍｇ（０．３９６ミリモル）の蓚酸の２ｍｌのアセトン中溶液を８９ｍｇ（０．１９８ミリモル）の上記した塩基の２ｍｌのアセトン中溶液に加えた。沈殿物を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて７６ｍｇの標記化合物を灰白色結晶として得た。融点＝２９１−２９３℃。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：８．７７（１Ｈ，ｄ）、７．７５（１Ｈ，ｄ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．５１−７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ）、７．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、５．７１（１Ｈ，ｍ）、４．３２（５Ｈ，ｂｒ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．３５−２．８０（１４Ｈ，ｍ）。
【００９１】
実施例３  ４−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化１０】
2004518661.tif 000012
【００９２】
１５０ｍｇ（０．８５６ミリモル）の４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（ＷＯ００／２１９４８、実施例３（ｅ））、１１５ｍｇ（０．９４２ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１９４ｍｇ（１．２ミリモル）のカルボニルジイミダゾールおよび４ｍｌのクロロホルムの混合物を６時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を２ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶かした。ついで、２１３ｍｇ（０．８５６ミリモルの４−フルオロ−２−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２（ｄ））を加え、当該混合物を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水相を水で洗浄した。室温で放置して、２７０ｍｇのゆっくりと沈殿した遊離塩基の標記化合物（収率７０％）を得た。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｄ）、８．２１（２Ｈ，ｍ）、７．２９（２Ｈ，ｄ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｂｒ）、３．０４（２Ｈ，ｔ）、２．８５（２Ｈ，ｔ）、２．５８（４Ｈ，ｍ）。
上記した遊離塩基（１００ｍｇ）を実施例２（ｅ）の方法に従って塩化させ、標記化合物を１２９ｍｇ（収率９２％）の灰白色結晶の蓚酸塩として得た。融点＝２６３−２６５℃。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：９．１６（１Ｈ，ｓ）、８．６３（１Ｈ，ｄ）、８．３２−８．１６（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ）、４．５７（５Ｈ，ｂｒ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、３．７３（４Ｈ，ｍ）、３．４１−３．１４（４Ｈ，ｍ）、３．０３（４Ｈ，ｍ）。
【００９３】
実施例４  （Ｒ）−２−｛４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール
【化１１】
2004518661.tif 000013
【００９４】
（ａ）４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオロレン−９−イルメチルエステル
１．１５ｇ（約２．４ミリモル）の粗４−（２−エトキシカルボニミドイル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオロレン−９−イルメチルエステル・ジ塩酸塩（実施例２（ｂ））、０．３０ｇ（２．４ミリモル）の４−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（ＲＮ３６７−３１−７）および４．８ｍｌのＣＨＣｌ３の混合物を５時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン（ＭＤＣ）で希釈し、炭酸カリウムの水溶液で中和した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９６／５）に付して精製し、明褐色結晶として０．４９ｇ（収率４３％）の標記化合物を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：７．７７（２Ｈ，ｄ）、７．５８（２Ｈ，ｄ）、７．５１−７．１８（６Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｔｄ）、５．４２（１Ｈ，ｂｒ）、４．５１（２Ｈ，ｄ）、４．２５（１Ｈ，ｔ）、３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｄ）、２．８９（２Ｈ，ｔ）、２．５６（４Ｈ，ｍ）。
【００９５】
（ｂ）５−フルオロ−２−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例４（ａ）で開始し、実施例２（ｄ）の操作に従って、白色結晶としての所望の化合物を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：７．４５（１Ｈ，ｄｄ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ）、６．９６（１Ｈ，ｔｄ）、３．３０（２Ｈ，ｂｒ）、３．１０（２Ｈ，ｔ）、３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｔ）、２．６０（４Ｈ，ｍ）。
【００９６】
（ｃ）標記化合物
１００ｍｇ（０．４０３ミリモル）の５−フルオロ−２−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例４（ｂ））で開始し、実施例２（ｅ）の操作に従って、１２０ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：８．７８（１Ｈ，ｄ）、８．０６（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．５３−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３０−７．１７（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｔｄ）、５．５２（１Ｈ，ｄｄ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｂｒ）、３．１７（２Ｈ，ｔ）、３．１２−２．５８（１２Ｈ，ｍ）。
上記した塩基（１２０ｍｇ）実施例２（ｅ）の方法に従って塩化させ、１２０ｍｇ（収率７１％）の標記化合物の蓚酸塩を黄色がかった結晶として得た。融点＝２９１−２９３℃。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：８．７６（１Ｈ，ｄ）、７．９７（１Ｈ，ｄ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．５８−７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｔｄ）、５．７０（１Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．８０（６Ｈ，ｂｒ）、３．３３−２．８０（１４Ｈ，ｍ）。
【００９７】
実施例５  ４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド・ジオキサレート
【化１２】
2004518661.tif 000014
【００９８】
（ａ）６−オキシラニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
１，４−ベンゾジオキサンカルボキシアルデヒド［ＲＮ２９６６８−４４−８］（１．５ｇ、９．１４ミリモル）、トリメチルスルホニウムメチルスルフェート（２．２４ｇ、１１．９ミリモル）、３５ｍｌの塩化メチレンおよび４．６ｍｌの５０％水性ナトリウム塩酸塩の混合物を７０℃で激しく攪拌した。混合物を２０ｍｌの水および４０ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、層を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合した有機相を２０ｍｌの水、２０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて粗６−オキシラニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１．６６ｇ、定量）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：６．８８−６．７２（３Ｈ，ｍ）、４．２５（４Ｈ，ｓ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ）、２．７７（１Ｈ，ｄｄ）。
【００９９】
（ｂ）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセトアルデヒド
粗６−オキシラニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（実施例５（ａ）、２００ｍｇ、１．１２ミリモル）の２０ｍｌ無水ジエチルエーテル中溶液を−１０℃で冷却した。ついで、ホウ素三フッ化ジエチルエテレートのジエチルエーテル（１６０ｕｌ）中１０％溶液を添加し、当該混合物を−１０℃で１０分間攪拌した。１０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加することにより、この温度で反応を停止させた。当該混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機相を１０ｍｌの水、１０ｍｌのブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて粗（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセトアルデヒド（１９１ｍｇ、９５％）を得、それを次工程にさらに精製することなく用いた。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：９．７０（１Ｈ，ｔ）、６．９５−６．６２（３Ｈ，ｍ）、４．２６（４Ｈ，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｄ）。
【０１００】
（ｃ）４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１．５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．２ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１．９５ｇ）のクロロホルム（４５ｍｌ）中混合物を５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ）を加え、当該溶液を７０℃で一夜加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して固体（１．０４ｇ）を得た。
【０１０１】
（ｄ）ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）のエステル（５ｃ）（１．０ｇ）を室温で４時間攪拌し、蒸発乾固させた、水および過剰な１５％水酸化ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させて固体（０．４ｇ）を得た。
【０１０２】
（ｅ）標記化合物
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセトアルデヒド（実施例５（ｂ）、１３８ｍｇ、０．７８ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（実施例５（ｄ）２００ｍｇ、０．７ミリモル）、酢酸（３滴）およびメタノール（２０ｍｌ）を室温で０．５時間攪拌し、ついでシアノホウ水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．５６ミリモル）を加え、当該混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を０．１ＮＮａＯＨ（２０ｍｌ）で処理し、ついで塩化メチレンで抽出した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を塩化メチレン−メタノール−アンモニア（９９−１−０．６）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を遊離塩基（１８４ｍｇ、４１％）として得た。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：９．１０（１Ｈ，ｂｒ）、８．６１（１Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、６．８０−６．６０（３Ｈ，ｍ）、４．２０（４Ｈ，ｓ，ｂｒ）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．６０−２．４４（６Ｈ，ｍ）。
上記のようにして得られた固体（１３４ｍｇ、０．２９ミリモル）のアセトン（１５ｍｌ）中懸濁液を蓚酸（７４ｍｇ、０．５９ミリモル）のアセトン（２ｍｌ）中溶液と反応させ、濃縮させた後、標記化合物（２０８ｍｇ）を得た：融点：１５８−１５９℃。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：９．１９（１Ｈ，ｂｒ）、８．６３（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、６．８７−６．６４（３Ｈ，ｍ）、５．６０（４Ｈ，ｂｒ）、４．２１（４Ｈ，ｓ，ｂｒ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．２６−３．００（６Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｍ）。
【０１０３】
実施例６  ４−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド・ジオキサレート
【化１３】
2004518661.tif 000015
【０１０４】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセトアルデヒド［ＲＮ６５４３−３４−６］（１１４ｍｇ、０．７ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（実施例５（ｄ）、２００ｍｇ、０．７ミリモル）、酢酸（３滴）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で２、３分間攪拌し、ついでシアノホウ水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．６ミリモル）を加え、当該混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を０．１ＮＮａＯＨ（２０ｍｌ）で処理し、ついで塩化メチレンで２回（２ｘ２０ｍｌ）抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を塩化メチレン−メタノール−アンモニア（９９−１−０．６）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基として標記化合物（１６９ｍｇ、５５％）を得た。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：９．１０（１Ｈ，ｂｒ）、８．６１（１Ｈ，ｄ）、８．３０−８．１６（２Ｈ，ｍ）、７．７．３０（１Ｈ，ｄ）、６．８８−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ）、５．９６（２Ｈ，ｓ）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．６２−２．４５（６Ｈ，ｍ）。
【０１０５】
上記のようにして得られた固体（１２０ｍｇ、０．２７７ミリモル）のアセトン（１５ｍｌ）中懸濁液を蓚酸（７０ｍｇ、０．５５５ミリモル）のアセトン（２ｍｌ）中溶液で処理し、濃縮した後、標記化合物を得た。融点：２０８−２１０℃。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：９．１８（１Ｈ，ｂｒ）、８．６３（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、６．９２−６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄ）、５．９８（２Ｈ，ｓ）、４．１５（４Ｈ，ｂｒ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．２１−２．９７（６Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｍ）。
【０１０６】
実施例７  ４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化１４】
2004518661.tif 000016
【０１０７】
（ａ）２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エタノール
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−酢酸（３ｇ、１５ミリモル）のジメトキシエタン（１５ｍｌ）中溶液を−１５℃に冷却した。ついで、４−メチルモルホリン（１．５３ｇ、１５ミリモル）を滴下し、つづいてクロロギ酸イソブチル（２．１５ｇ、１５．７ミリモル）も滴下した。２、３分経過した後、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩の沈殿物を濾過し、ジメトキシエタンで３回（３ｘ５ｍｌ）洗浄した。溶液を１リットルのバイアルに移し、氷−塩浴で冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．８５５ｇ、２３ミリモル）の水（７ｍｌ）中溶液で処理した。水素の放出が観察され、ついで橙色となった溶液を水（３７５ｍｌ）で希釈した。当該溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をヘプタン−酢酸エチル（１−１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エタノール（１．１ｇ、３９．６％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：７．９５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６４−７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ）、３．９２（２Ｈ，ｔ）、２．９２（２Ｈ，ｔ）、１．５８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１０８】
（ｂ）［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ニトロ−フェニルスルファニル］−酢酸
２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エタノール（実施例７（ａ）、１．１ｇ、６ミリモル）、メルカプト酢酸（０．６１ｇ、６．６ミリモル）、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ミリモル）および１２ｍｌのＤＭＦの混合物を７０℃で４時間加熱した。当該混合物を２００ｍｌの水上に注ぎ、水相を酢酸エチルで洗浄した。ついで、水相を１ＮＨＣｌで酸性にし、１００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。当該抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ニトロ−フェニルスルファニル］−酢酸（０．９２ｇ、６０％）を得た。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：８．０７（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、３．９２（２Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｔ）、３．５０（２Ｈ，ｂｒ）、２．７９（２Ｈ，ｔ）。
【０１０９】
（ｃ）６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
鉄粉（１．２４ｇ、２２ミリモル）、塩化ナトリウム（１．２４ｇ、２１ミリモル）および２５ｍｌの５０％水性エタノールの混合物を還流温度下で１５分間加熱した。ついで、粗［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ニトロ−フェニルスルファニル］−酢酸（実施例７（ｂ）、０．９２ｇ、３．６ミリモル）の５ｍｌのエタノール中溶液を速やかに添加し、反応混合物を還流温度下で２時間加熱した。当該混合物をセライト上で濾過し、濾過ケーキを少量のメタノールでリンスし．アルコール性溶液を蒸発乾固させた。残渣を水に溶かし、１Ｎ塩酸でｐＨ５にまで酸性化した。濾過により沈殿物を集め、水で洗浄し、ついで乾燥させて６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（０．３５ｇ、４６％）を得た。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：１０．４８（１Ｈ，ｂｒ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、６．９２−６．８７（２Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｔ）、３．５６（２Ｈ，ｑ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｔ）。
【０１１０】
（ｄ）メタンスルホン酸２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチルエステル
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（実施例７（ｃ）、０．３４ｇ、１．６７ミリモル）および２５０ｕｌのトリエチルアミン（０．１９ｇ、１．８ミリモル）のアミレンで安定化させた５ｍｌの塩化メチレン中溶液をアセトン／氷浴を用いて−１５℃に冷却し、１３５ｕｌの塩化メタンスルホニル（１．７５ミリモル）を用いて滴下処理した。氷浴を取り外し、その混合物を室温で１５時間攪拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−ヘプタン（２−１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、所望のメタンスルホン酸２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチルエステル（０．３６ｇ、７５％）を得た。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：１０．５５（１Ｈ，ｂｒ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ）、６．８７（１Ｈ，ｄ）、４．３７（２Ｈ，ｔ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、２．９３（２Ｈ，ｔ）。
【０１１１】
（ｅ）標記化合物
ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（実施例５（ｄ）、２５０ｍｇ、０．８７ミリモル）、メタンスルホン酸２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチルエステル（実施例７（ｄ）、２５０ｍｇ、０．８７ミリモル）、トリエチルアミン（１３５ｕｌ、０．９７ミリモル）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）の溶液を還流温度下で１８時間加熱した。当該混合物を水で希釈した。沈殿物を濾過で集め、水、ついで少量のアセトニトリルで洗浄して乾燥させた。粗化合物を塩化メチレン−メタノール（９６−４）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合物（８５ｍｇ、２０％）を得た。融点：２４８−２５０℃。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：１０．５１（１Ｈ，ｂｒ）、９．１１（１Ｈ，ｂｒ）、８．６１（１Ｈ，ｄ）、８．３０−８．１８（２Ｈ，ｍ）、７．３０−１Ｈ，ｄ）、７．２１（１Ｈ，ｄ）、６．９２−６．８２（２Ｈ，ｍ）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．６４−２．４６（６Ｈ，ｍ）。
【０１１２】
実施例８  ４−（２−キノキサリン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化１５】
2004518661.tif 000017
【０１１３】
（ａ）ジエチル−（２−キノキサリン−２−イル−エチル）−アミン
ジエチルアミン塩酸塩（３．８２ｇ、３５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のエタノール（１．７５ｍｌ）および水（１．７５ｍｌ）中溶液を、６０℃で２−メチル−キノキサリン（５ｇ、３５ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％溶液２．８１ｇ、３５ミリモル）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）およびエタノール（４．６ｍｌ）の混合物に滴下した。必要ならば、そのｐＨを希塩酸で７−７．５に調整した。攪拌を６０℃で１６時間続けた。溶媒を濃縮し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出して未反応のキノキサリンを除去した。水相を２０％水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。ついで、当該固体を塩化メチレン−メタノール（最初に９５−５で、次に９０−１０で、そして最後に９０−１０に加えて０．１％のアンモニア）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジエチル−（２−キノキサリン−２−イル−エチル）−アミン（２．６７ｇ、３７％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、２．６４（４Ｈ，ｑ）、１．０５（６Ｈ，ｔ）。
【０１１４】
（ｂ）２−ビニル−キノキサリン
硫酸ジメチル（１．０７ｍｌ、１１．３ミリモル）を、混合物の温度を４０℃より下に維持しながら、ジエチル−（２−キノキサリン−２−イル−エチル）−アミン（実施例８（ａ）、２．６ｇ、１１．３ミリモル）のエタノール（３ｍｌ）中溶液に滴下した。その粘性混合物を水（１５ｍｌ）、トリエチルアミン（１．１３ｍｌ）で希釈し、水浴中で２時間加熱した。冷却後、当該混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させ、残渣をヘプタン−酢酸エチル（３−１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−ビニル−キノキサリン（１．１６ｇ、６５．５％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：９．００（１Ｈ，ｓ）、８．０７（２Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、６．４８（１Ｈ，ｄｄ）、５．８０（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１１５】
（ｃ）標記化合物
ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（実施例５（ｄ）、０．４０３ｇ、１．４ミリモル）、２−ビニル−キノキサリン（実施例８（ｂ）、０．２２ｇ、１．４ミリモル）、酢酸（０．１０４ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を、還流温度下で６時間加熱した。ついで、当該混合物を酢酸エチルで希釈し、水性水酸化ナトリウムで塩基性にした。濾過により沈殿物を集め、水および少量の酢酸エチルで洗浄した。ついで、当該固体を熱メタノールに溶かし、不純物に該当する不溶性残渣を捨てた。この溶液を濃縮乾固させ、残渣をアセトニトリル中に結晶化させ、標記化合物（２２０ｍｇ、３５％）を得た。融点：１３８−１４０℃。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：９．０８（１Ｈ，ｂｒ）、８．９４（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ）、８．３２−８．１４（２Ｈ，ｍ）、８．１３−７．９７（２Ｈ，ｍ）、７．９１−７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．２１（２Ｈ，ｔ）、２．８８（２Ｈ，ｔ）、２．５９（４Ｈ，ｍ）。
【０１１６】
実施例９  ４−（２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化１６】
2004518661.tif 000018
【０１１７】
（ａ）ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−アセトニトリル［ＲＮ８９８９９−１１−６］
５−ブロモメチル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール［ＲＮ６５８５８−５０−６］（７ｇ、３０ミリモル）、５０ｍｌのエタノールおよびシアン化カリウム（２．３ｇ、３６ミリモル）の２５ｍｌの水中混合物を５０℃で１５時間攪拌した。そのアルコール性溶液を濃縮し、残渣を水に懸濁させた。濾過により固体を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させてベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−アセトニトリル（２．８ｇ、４７％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：８．１２−７．９７（２Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）。
【０１１８】
（ｂ）ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−酢酸［ＲＮ５５９３７−３７−６］
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−アセトニトリル（実施例９（ａ）、２．８ｇ、１４ミリモル）の６Ｎ水性塩酸（７０ｍｌ）中懸濁液を還流温度下で４時間加熱した。当該混合物を室温で冷却し、さらに水で希釈した。濾過で沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−酢酸（２．８ｇ、１００％）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：１２．５８（１Ｈ，ｂｒ）、８．０３（１Ｈ，ｄ）、７．９７（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
（ｃ）２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エタノール
ボランメチルスルフィド（１．６ｍｌ）を粗ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−酢酸（実施例９（ｂ）、２．８ｇ、１４ミリモル）の２０ｍｌの無水ＴＨＦ中冷却溶液（８−１０℃）に滴下した。温度を３０℃よりも低く維持しながら、攪拌を１．２５時間続けた。当該混合物を１０℃に冷却し、ついでメタノール（１．４ｍｌ）を加え、当該混合物を冷蔵庫中に１５時間放置した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ついで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、そして再び水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をペンタン中でトリチュレートし、濾過で集め、乾燥させて粗２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エタノール（１．８ｇ、７１％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：７．９４（１Ｈ，ｄ）、７．８４（１Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ）、３．９９（２Ｈ，ｔ）、３．０６（２Ｈ，ｔ）、１．５８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１２０】
（ｄ）メタンスルホン酸２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エチルエステル
塩化メタンスルホニル（４５０ｕｌ、５．８ミリモル）を２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エタノール（実施例９（ｃ）、１ｇ、５．５ミリモル）およびトリエチルアミン（８４０ｕｌ、６ミリモル）の、アミレンで安定化させた、２０ｍｌの塩化メチレン中氷冷溶液に滴下した。該反応混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。当該有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。油状残渣をジイソプロピルエーテルで１６時間トリチュレートした。濾過により固体を集め、乾燥させてメタンスルホン酸２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エチルエステル（１．２ｇ、７８％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：７．９８（１Ｈ，ｄ）、７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ）、４．５４（２Ｈ，ｔ）、３．２６（２Ｈ，ｔ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
（ｅ）標記化合物
ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（実施例５（ｄ）、０．２ｇ、０．７ミリモル）、メタンスルホン酸２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エチルエステル（実施例９（ｄ）、０．２ｇ、０．７７ミリモル）、トリエチルアミン（１１０ｕｌ、０．７７ミリモル）およびアセトニトリル（１２ｍｌ）の混合物を還流温度下で１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで４回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を塩化メチレン−メタノール（９７−３）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにふした。所望のフラクションをプールして濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートすることにより結晶化させた。濾過により固体を集め、乾燥させて標記化合物（０．０７２ｇ、２３％）を黄色結晶として得た。融点：１８８−１９０℃。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：９．１０（１Ｈ，ｂｒ）、８．６１（１Ｈ，ｄ）、８．３１−８．１６（２Ｈ，ｍ）、８．０７−７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ）、７．２９（１Ｈ，ｄ）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ）、２．７１（２Ｈ，ｔ）、２．５８（４Ｈ，ｍ）。
【０１２２】
実施例１０  ４−（２−オキソ−２−キノキサリン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化１７】
2004518661.tif 000019
【０１２３】
ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（実施例５（ｄ）、４００ｍｇ、１．３９ミリモル）、２−ブロモ−１−キノキサリン−２−イル−エタノン［ＲＮ３５９７０−５７−１］（３８５ｍｇ、１．５３ミリモル）、ジイソプロピル−エチルアミン（３５９ｍｇ、２．７８ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かし、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル−塩化メチレン（１−１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ついで、当該化合物をジエチルエーテル−酢酸エチル（９−１）中でトリチュレートすることにより結晶化させた。濾過により固体を集め、乾燥させて標記化合物（２５０ｍｇ、３９％）を黄色結晶として得た。融点：１６７−１６９℃。
δＨ（ｄ−６  ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：９．３８（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｂｒ）、８．６２（１Ｈ，ｄ）、８．３２−８．１４（４Ｈ，ｍ）、８．１１−７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、４．３４（２Ｈ，ｓ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）、２．７４（４Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
実施例１１  ４−（２−ヒドロキシ−２−キノキサリン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化１８】
2004518661.tif 000020
【０１２５】
ホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５２６ミリモル）を４−（２−オキソ−２−キノキサリン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（実施例１０、２００ｍｇ、０．４３７ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に加え、当該混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で注意して希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させて標記化合物（１００ｍｇ、４９％）を得た。融点：１３３−１３５℃。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：９．１２（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｂｒ）、８．６６（１Ｈ，ｄ）、８．３１（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）、８．００−８．２０（２Ｈ，ｍ）、７．７２−７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、５．１４（１Ｈ，ｄｄ）、４．３４（１Ｈ，ｂｒ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、３．８８−３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．０８−２．６２（６Ｈ，ｍ）。
【０１２６】
実施例１２  ４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化１９】
2004518661.tif 000021
【０１２７】
ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（実施例５（ｄ）、４５０ｍｇ、１．５６ミリモル）、６−（２−クロロ−エタノイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［２６５１８−７６−３］（３４５ｍｇ、１．５３ミリモル）、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）（３５９ｍｇ、２．７８ミリモル）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応は終了しておらず、溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに溶かし、２００ｍｇのＤＩＥＡを加え、混合物を還流温度下で５時間加熱した。冷却後、形成された固体を濾過により集め、少量のアセトニトリルで３回、ついで水で２回洗浄し、乾燥させて標記化合物を灰白色結晶として得た（６５０ｍｇ、８７％）。融点：２７４−２７６℃。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：１０．８８（１Ｈ，ｂｒ）、９．０８（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ）、８．３１−８．１２（２Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ）、７．５７（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｄ）、４．６９（２Ｈ，ｓ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、２．６１（４Ｈ，ｍ）。
【０１２８】
実施例１３  ４−［２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化２０】
2004518661.tif 000022
【０１２９】
ホウ水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６３ミリモル）を、４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（実施例１２、２５０ｍｇ、０．５２ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中懸濁液に加え、この混合物を３時間加熱還流した。この工程、すなわち、２５ｍｇのホウ水素化ナトリウムを添加し、つづいて３時間還流する工程を４回繰り返した。固体（未反応出発物質）を濾過し、溶液を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル−メタノール（最初は９９−１、次に９８−２、そして最後は９７−３）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し標記化合物（５５ｍｇ、２２％）を白色結晶として得た。融点：２３１−２３３℃。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｄ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．００−６．８２（３Ｈ，ｍ）、４．７６（１Ｈ，ｄｄ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、３．７３（４Ｈ，ｍ）、３．００−２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．７２−２．４８（４Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１３０】
次の化合物を本明細書中に記載の方法と同様の方法にて調製した。
【表１】
2004518661.tif 000023
【０１３１】
生物学的活性
試験化合物の種々の生物に対するＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：エス・アウレウス・オックスフォード（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  Ｏｘｆｏｒｄ）、エス・アウレウスＷＣＵＨ２９、エス・ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１６２９、エス・ニューモニエＮ１３８７、エス・ニューモニエＥＲＹ２、エッチ・インフルエンゼ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｑ１、イー・フェーカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）７。
１またはそれ以上の上記したグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、実施例１〜９、１２および１６はＭＩＣが０．２５μｇ／ｍｌ以下である。１またはそれ以上の上記したグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、実施例１０、１４および１５はＭＩＣが２μｇ／ｍｌ以下である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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