(57)【要約】モノマーベースで約２２５から約１，０００の （経口投与には約２２５から約６００の） 範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物であって、約２５未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、ニトロソ基が第３級炭素に結合しているＣ−ニトロソ化合物は、ＮＯドナーとして有用である。本化合物が約１０未満のｐＫａを有する炭素酸から得られる場合、本化合物は、マイクロモーラーの濃度で用いられた場合に血管弛緩効果を提供し、そしてこの活性はグルタチオンによって強化され、ナノモーラーの濃度で活性が得られる。本化合物が約１５から２０の範囲のｐＫａを有する炭素酸から得られる場合、グルタチオンなしでもナノモーラーの濃度で血管弛緩効果が得られる。別の具体的態様において、生体適合性ポリマーはＣ−ニトロソ部分を組み込む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２５未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、ニトロソ基が第３級炭素に結合している、モノマーベースで約２２５から約１，０００の範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２】
水に可溶な、請求項１に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３】
ニトロシル化された炭素に対してα位の炭素が、カルボニル基の一部である、請求項２に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項４】
モノマーベースで約２２５から約６００の範囲の分子量を有する、請求項３に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項５】
約１０未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、請求項４に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項６】
約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、請求項４に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項７】
二量体の形態の、請求項１に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項８】
既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項１に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項９】
既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項２に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１０】
既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１１】
既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項４に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１２】
既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項５に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１３】
既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項６に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１４】
二量化がニトロシル化の生成物を単離する間で自発的に進行する、既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項７に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１５】
既存の薬剤が非ステロイド抗炎症剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１６】
非ステロイド抗炎症剤がイブプロフェンである、請求項１５に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１７】
二量体の形態のニトロソケトイブプロフェンである、請求項１６に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１８】
二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸である、請求項１７に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１９】
既存の薬剤が鎮痛剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２０】
既存の薬剤がＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２１】
既存の薬剤が抗狭心症薬である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２２】
既存の薬剤が抗高血圧薬である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２３】
既存の薬剤が利尿剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２４】
既存の薬剤がＡＣＥ阻害剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２５】
既存の薬剤が抗高コレステロール／高リポタンパク薬である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２６】
既存の薬剤がカルシウム・チャネル・ブロッカーである、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２７】
既存の薬剤が制酸剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２８】
既存の薬剤が気管支拡張剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２９】
既存の薬剤がＮＭＤＡアンタゴニスト／骨格筋弛緩剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３０】
既存の薬剤が抗増殖／チューブリン結合薬である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３１】
既存の薬剤が抗結核薬である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３２】
既存の薬剤がＣＥＴＰ阻害剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３３】
既存の薬剤がＳＯＤ類似体（ＳＯＤ ｍｉｍｅｔｉｃ）である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３４】
既存の薬剤がキサンチンオキシダーゼ阻害剤である、請求項１３に定義した通りのＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３５】
５０，０００から５００，０００の範囲の重量平均分子量を有する、約２５未満のｐＫａの炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部分を組み込んだ生体適合性ポリマー。
【請求項３６】
請求項３５に記載のポリマーでコートした医学的デバイス。
【請求項３７】
治療上効果的な量の請求項１５に定義した通りの化合物、もしくはその水溶液を、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者に投与することを含む、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者を処置する方法。
【請求項３８】
治療上効果的な量の請求項１６に定義した通りの化合物、もしくはその水溶液を、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者に投与することを含む、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者を処置する方法。
【請求項３９】
治療上効果的な量の請求項１７に定義した通りの化合物、もしくはその水溶液を、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者に投与することを含む、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者を処置する方法。
【請求項４０】
治療上効果的な量の請求項１８に定義した通りの化合物、もしくはその水溶液を、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者の患者に投与することを含む、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者を処置する方法。
【請求項４１】
任意にグルタチオンの投与と共に、治療上効果的な量の請求項５に記載の化合物を、ニトロソグルタチオンが必要な患者に投与することを含む、ニトロソグルタチオンが必要な患者を処置する方法。
【請求項４２】
請求項３５に記載のポリマーと、凝固または血栓形成または細菌もしくはウイルスの感染の危険がある領域を接触させることを含む、凝固、または血栓形成、または細菌もしくはウイルスの感染の危険がある患者の予防方法。
【請求項４３】
患者が再狭窄を有しているか、または再狭窄の危険がある、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
部位：
【化１】
2004512318.tif 000126
［式中、ＸはＳ、Ｏ、またはＮＲ｛式中、Ｒは１もしくはそれ以上の、２から１０個の炭素原子を含むアルコール、エーテル、エステル、またはアミドで置換された、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであって、かつ約１００から約１，０００の範囲の分子量を有するＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される｝である］部分を含むＣ−ニトロソ化合物。
【請求項４５】
Ｃ−ニトロソ化合物が、
【化２】
2004512318.tif 000127
［式中、ＸはＳ、Ｏ、またはＮＲであり、ｎは０から４の範囲である］の構造を含む、請求項４４に記載のＣ−ニトロソ化合物、および相当するプロトン化された化合物。
【請求項４６】
第３級炭素原子および／または硫黄原子および／または酸素原子がニトロシル化されているＣＯＸ−２阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術的分野
本発明は、ＮＯドナーとして低濃度で治療上活性があるＣ−ニトロソ化合物に関する。
【０００２】
本発明の背景
ＮＯドナーは、例えば血管形成後の再狭窄を防ぐ （Ｇｒｏｖｅｓ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２６， ６１５−６１９ （１９９２））ために、血小板を阻害し、凝固や血栓形成を妨げる（Ｇｒｏｖｅｓ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８７， ５９０−５９７ （１９９３））ために、および狭心症を処置する（Ｋｎｉｇｈｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９５， １２５−１３２ （１９９７））ために、治療上の有用性があるために有用であることが知られている。ＮＯドナーは、癌、細菌およびウイルスの殺菌、気道および腸平滑筋の弛緩（例えば喘息および食道の痙攣の処置のため）、勃起機能の促進、および心不全と尿失禁の処置において、さらなる治療上の有用性を有すると考えられている。
【０００３】
ＮＯドナーは、”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”， Ｆｅｅｌｉｓｃｈ， Ｍ．， ａｎｄ Ｓｔａｍｌｅｒ， Ｊ． Ｓ． 編， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６， ｐａｇｅｓ ７１−１１５ に記載されている。これらのＮＯドナーは、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｓ−ニトロソ化合物、および本明細書中で本発明から除外されているＣ−ニトロソ化合物である。
【０００４】
２２個のさらなるＣ−ニトロソ化合物が、Ｒｅｈｓｅ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３１， １０４−１１０ （１９９８） に記載されている。これらの化合物は低分子量であり、そして水に可溶ではなく、そして弱い活性があることが示されている。他のＣ−ニトロソ化合物は、Ｒｅｈｓｅ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３１， ７９− ８４ （１９９８） で記載されている。これらは、ニトロ−ニトロソ化合物であり、そして記載されている特定の化合物は、本明細書中で本発明から除外されている。
【０００５】
古くからの他のＣ−ニトロソ化合物は、３−メチル−３−ニトロソ−２，４−ペンタンジオン、および３−エチル−３−ニトロソ−２，４−ペンタンジオンである。これらの化合物とその合成方法は、Ｓｋｌｙａｒ， Ｙｕ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ ５， ７０−７３ （１９６９）で記載されている。これらの化合物は、低分子量であり、そして下記に定義した水への溶解性を充たさない。
【０００６】
本発明の要約
本発明の第１の具体的態様において、以前に合成されたものよりも高分子量の特定のＣ−ニトロソ化合物は、特に水に可溶なＣ−ニトロソ化合物は、ナノモーラーの濃度で、ある場合は単独で用いて、そしてある場合はグルタチオンの存在下で、ＮＯドナーとして治療上活性であることが見出されている。
【０００７】
本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物は、第３級炭素に結合しているニトロソ基を有する。さもなければ、一般的に活性ではない相当するオキシムへの本質的に不可逆な互変異性化がある。本発明において、第３級炭素に結合しているニトロソ基は、良好な活性のために重要であることが見出されている。
【０００８】
本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物は、モノマーベースで約２２５から１，０００の範囲の分子量を有する。この分子量の化合物で得られた高い活性は、驚くべきことであると考えられ、現在用いられている多くの薬剤をＣ−ニトロソ化合物に変え、第１の薬剤の治療効果だけではなく、弛緩の効果および下記の他の利点を含む、ニトロソ基によって提供される利点も提供し得ることを意味する。
【０００９】
本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物は、約２５未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる。より低い酸性度（ｐＫａ値がより高い）の炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ化合物は、ＮＯの有効なドナーとして作用しない。
【００１０】
従って、本発明の広い態様における、本発明の第１の具体的態様は、約２５未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、式中でニトロソ基が第３級炭素に結合している、モノマーベースで約２２５から約１，０００の範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物を対象としている。
【００１１】
Ｃ−ニトロソ化合物は、好ましくは水に可溶であり、好ましくはケトン基の一部であるニトロシル化された炭素に対してα位の炭素を含む。
【００１２】
一部の態様において、Ｃ−ニトロソ化合物は、１０未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる。この一部の態様の化合物は、単独で用いた場合にＮＯを供与し、マイクロモーラーの濃度で用いた場合に弛緩供与活性を提供する。しかし、本発明において、この活性はグルタチオンによって効力が上がり、そしてグルタチオンと共に投与された場合もしくはグルタチオンと反応させた場合に、この一部の態様の化合物が、ナノモーラーの濃度で用いられた時に治療上活性である（ＮＯの供与と弛緩効果を提供する）ことが見出されている。従って、本発明の具体的態様は、患者がＮＯ供与および／または弛緩効果の必要がある、および／またはニトロソグルタチオンの必要がある場合に、ＮＯ供与と弛緩効果を提供するために、グルタチオンと共に、ナノモーラーの濃度（例えば０．１から９００ｎＭ）での該Ｃ−ニトロソ化合物で、患者を処置する方法を対象としている。
【００１３】
他の一部の態様において、Ｃ−ニトロソ化合物は、約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる。この場合において、本化合物は、効果の強化なしでナノモーラーの濃度で用いた時に治療上活性であり、そしてニトロシル化活性と弛緩活性を提供すること、およびグルタチオンが本化合物の活性を阻害することが見出されている。
【００１４】
本発明のＣ−ニトロソ化合物は、もし薬剤がｐＫａが２５未満の炭素酸を構成するならば、既存の薬剤の第３級炭素原子をニトロシル化することによって得られるか、または２５未満のｐＫａを有する炭素酸に変えられ、そして前記の分子量の制限に合ったＣ−ニトロソ化合物を提供することが本発明において見出されている。得られたＣ−ニトロソ化合物は、薬剤の活性を保持し、そしてさらにＮＯに関する弛緩効果を提供し、そして他の下記の有益な効果を提供し得る。既存の薬剤は、例えば非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、鎮痛剤、抗狭心症薬、抗高血圧薬、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、抗高コレステロール／抗高リポタンパク薬、カルシウム・チャネル・ブロッカー、制酸剤、気管支拡張薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト／骨格筋弛緩薬、抗増殖／チューブリン結合薬、抗結核薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＳＯＤ類似体、およびキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む。
【００１５】
既存の薬剤が、ＣＯＸ−１阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤である非ステロイド抗炎症剤である場合に、得られたＣ−ニトロソ化合物は、ＣＯＸ−１阻害剤に関する身体に有害な効果なしで、しかしＣＯＸ−１阻害およびＣＯＸ−２阻害に関する利点を伴って、ＣＯＸ−１阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤として機能することが、本発明において見出されている。特に、ＣＯＸ−１が、血小板の凝集を媒介するトロンボキサンの生成を媒介することによって、身体に有害な効果を提供する；ＣＯＸ−１阻害は、この効果を逆にする。この逆転は、本明細書中のＣ−ニトロソ 非ステロイド抗炎症剤によって強化される。他方、ＣＯＸ−１阻害剤は、潰瘍から保護するプロスタグランジンの生成を阻害する；本発明において非ステロイド抗炎症剤と併用されたＮＯは、この有害な副作用を防ぐ。一方、胃壁への攻撃を媒介するＣＯＸ−１阻害効果は、一部ＮＯの不足に関係するが、ＣＯＸ−１に独立であり得る、プロスタグランジンのＣＯＸ−１生成の阻害の有害な効果を打ち消す、ＮＯの有益な効果がある。従って、本発明におけるＣ−ニトロソ 非ステロイド抗炎症性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１阻害に関する有利な効果と別のＮＯの有益な効果を提供する点において、ＣＯＸ−２の選択的な阻害剤を越える利点を提供する。さらに、選択的なＣ−ニトロソ ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−２阻害の利点だけではなく、ＣＯＸ−１阻害に関するいくつかの利点も提供する。さらに、Ｃ−ニトロソ ＣＯＸ阻害剤中のＮＯは、尿失禁へのＣＯＸ阻害剤の緩和の効果を強化する。
【００１６】
二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸は、本発明において合成されており、ｐＫａのより低い炭素酸を有する修飾されたイブプロフェンのＣ−ニトロシル化によって得られる。それは、本明細書中で、約１５から約２５の範囲のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られるＣ−ニトロソ化合物を表しており、グルタチオンなしでナノモーラーの濃度で用いられた場合でも、治療上活性である。
【００１７】
従って、本発明の１つの具体的態様は、炎症性疾患もしくは痛みのある疾患を有する患者に、治療上効果的な（炎症および／または痛みの軽減）量の、約１５から約２５の範囲の、例えば１５から約２０のｐＫａの炭素酸を有する慣用の非ステロイド抗炎症剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られるＣ−ニトロソ化合物か、または式中Ｃ−ニトロソ化合物が好ましくは二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸もしくはその水溶液である、このｐＫａの炭素酸を有する修飾されたＣ−ニトロソ化合物を投与することを含む、該患者を処置する方法を対象としている。
【００１８】
また、化合物の炭素酸のｐＫａを、ＮＯ基を配向させて、ニトロシル化された化合物を提供するために用い得る。これは、ＮＯドナーの他のクラス、例えば−ＯＮＯ ＮＯドナー、−ＳＮＯ ＮＯドナーなどを製造する場合にはあてはまらない。
【００１９】
さらに、Ｃ−ニトロソ化合物であり、
【化３】
2004512318.tif 000002
［式中、ＸはＳ、Ｏ、またはＮＲである］の部分を含む化合物およびそのプロトン化された誘導体である、化合物の作用持続性を伸ばし、制御された生物活性を提供するのに有用な、見出された新しいクラスの化合物がある。これらの化合物は、例えばモノマー単位で約１００から１，０００の範囲の分子量を有する。これらの化合物は、本明細書中で、第２の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物として述べられている。Ｒｅｈｓｅ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３１， ７９−８４ （１９９８）の化合物は、本発明の化合物の新しいクラスから除外される。
【００２０】
Ｓｈｉｎｍｕｒａ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ９７， １０１９７−１０２０２ （２０００）は、ＣＯＸ−２が虚血性前処置、特に後期の虚血性前処置における心臓保護効果（この場合、心臓に短時間で虚血を起こし、後に起こるさらにより重度の虚血から保護する）を媒介していることを示している。従って、ＣＯＸ−２阻害剤は、この心保護的な効果を妨げる。しかし、本発明のＣ−ニトロソ ＣＯＸ−２阻害剤の場合では、ＮＯが失われたＣＯＸ−２の媒介を代替するので、特異的な利点がある。これはまた、Ｏ−ニトロソ ＣＯＸ−２阻害剤、およびＳ−ニトロソ ＣＯＸ−２阻害剤で、同様の利点が得られる。従って、本発明における１つの具体的態様は、第３級炭素または酸素または硫黄をニトロシル化されたＣＯＸ−２阻害剤を対象としている。
【００２１】
本発明における別の具体的態様は、５０，０００から５００，０００の範囲の重量平均分子量（光散乱法によって決定）を有する、２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部分を組み込んだ生体適合性ポリマー、該ポリマーでコートされた医学デバイス、凝固または血栓形成または細菌もしくはウイルス感染の危険がある領域の組織に該ポリマーを接触させることを含む、凝固または血栓形成または細菌もしくはウイルス感染の危険がある患者、例えば再狭窄を有している もしくは再狭窄の危険がある患者の予防方法を対象としている。
【００２２】
本明細書中で用いる“炭素酸”という用語は、Ｃ−とＨ＋に解離するＣＨ基を含む化合物を意味する。
本明細書で用いる“水に可溶な”という用語は、水に溶解し、少なくとも１μＭの濃度を提供することを意味する。
【００２３】
本明細書で用いる“既存の薬剤”という用語は、ＮＯドナー効果のない治療薬を意味する。
本明細書中で用いる“ケトン基”という用語は、カルボニル基を意味する。
本明細書中で用いる“電子吸引置換基”という用語は、結合している原子もしくは基が水素より電気陰性度が高い原子もしくは基を意味する。
【００２４】
図面の簡単な説明
図１−１０は、示された特定の時間における化合物の濃度に伴う緊張（張力）を時間に対してトレースしたものであり、実施例２の結果を示している。
図１は、下記の化合物（１２９ａ）での結果を示している。
図２は、Ｃ−ニトロソ メチルマロン酸での結果を示している。
図３は、Ｃ−ニトロソベンゼンでの結果を示している。
図４は、Ｃ−ニトロソフェノールでの結果を示している。
図５は、実施例１で合成したＣ−ニトロソケトイブプロフェンでの結果を示している。
【００２５】
図６は、図５と同様であるが、二量体の存在の兆候があり、濃度の指定がより大きい。
図７は、Ｃ−ニトロソケトイブプロフェンと１００μＭのグルタチオンの組み合わせでの結果を示している。
図８は、示した濃度と別の濃度である以外は、図５と同様である。
図９は、グルタチオン（ＧＳＨ）での強化を含む、３−メチル−３−ニトロソ−２，４−ペンタンジオンでの結果を示している。
図１０は、２−メチル−２−ニトロソプロパンでの結果を示している。
【００２６】
図２、３、４、９、および１０は、参照化合物と共に結果を示しているが、図９は、本発明の１つの具体的態様において起こる強化の効果を示すことに依存している。図１および図５−８は、本発明の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物での結果を示している。
【００２７】
詳細な記載
我々は、約２５未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、モノマーベースで約２２５から約１，０００の範囲の分子量を有する、ニトロソ基が第３級炭素に結合しているＣ−ニトロソ化合物である、本発明の第１の具体的態様を目的とする。経口投与のためには、分子量は、典型的にはモノマーベースで約２２５から約６００の範囲である。
【００２８】
我々は、Ｃ−ニトロソ化合物が約１０未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、一部の態様を目的とする。単独で用いられた場合、本化合物は、活性（ＮＯ供与および／または緩和活性）を、マイクロモーラーの濃度で用いた時に示し、システイン残基もしくは低分子量誘導体（例えばグルタチオン）の、適度に求核性のチオールをニトロシル化する。ネガティブな活性は、水のニトロシル化から誘導される亜硝酸イオンによって媒介されると推定され得る。この作用方法はほとんど示さず、たとえあるとしても特異的であってかつ非常に弱い。上記のように、この活性がグルタチオンの存在によって強化されることが、本発明の過程において見出されている。この強化はおおよそ１，０００倍である。
【００２９】
我々は、Ｃ−ニトロソ化合物が約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、一部の態様を目的とする。これらのＣ−ニトロソチオールは、グルタチオンをニトロシル化しないが、標的タンパク質中に見出される求核性の高いチオールを選択的にニトロシル化する。従って、求核性の高いチオールは、これらのＣ−ニトロソ化合物の使用によって標的とし得る。
【００３０】
第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物の１つの群は、モノマーベースで２２５から１，０００の範囲の、例えば２２５から６００の範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物であって、ニトロソ基が第３級炭素に結合している、約２５未満のｐＫａの炭素酸のニトロシル化によって得られるニトロソ化合物であって、置換基Ｑが第３級炭素に結合し、そして２から２０個の炭素原子、０から４個の窒素原子、０から１個の酸素原子、および０から１個の硫黄原子からなる、５から２４個の環原子を含む、単環式、二環式、三環式、四環式、または五環式である環状部分に共有結合した、１から１０個の炭素原子、０から２個の窒素原子、および０から２個の酸素原子からなる、１から１２個の鎖原子を含む鎖部分からなるＣ−ニトロソ化合物を含む。
【００３１】
“鎖原子”は、第３級炭素原子と環状部分を結合している原子を数えることによって計数され、水素原子および他の鎖上の置換基を除く。“環原子”は、環を形成する元素をかぞえることによって計数され、水素原子もしくは他の環上の置換基を除く。置換基Ｑに加えて、第３級炭素は置換基Ｑ’とＱ”に結合している。もしＱが第３級炭素原子に直接結合している炭素を含む、またはその炭素上に電子吸引基を有しないか、あるいはそれを有している場合でも、すくなくとも１つのＱ’およびＱ”が、好ましくは、第３級炭素原子に直接結合した炭素を含む電子吸引原子を含む、または該炭素上に１つの電子吸引基を有する。該炭素を含むかもしくは該炭素上に存在する電子吸引基は、例えばフッ素原子、カルボニル基自身、またはエステル、ニトロ、シアニド、ＣＦ３、またはＳＯ２Ｒ［式中ＲがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールを含む］の一部である。Ｑ’およびＱ”に関する限り、第３級炭素に対するα炭素の下流の如何なる原子も重要ではない。
【００３２】
Ｑ’およびＱ”の例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨ、メチル、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＦ３、およびＣＮである。式中、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、Ｃ６−Ｃ２０アリールと、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシルで置換された誘導体、および／または硫酸化された、すなわち硫酸で置換された誘導体、および／またはリン酸化された、すなわちリン酸で置換された誘導体などの、それらの置換された誘導体を含む群から選択される。
【００３３】
第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物の別の群は、モノマーベースで２２５から１，０００の範囲の、例えば２２５から６００の範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物であって、約２５未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、ニトロソ基が第３級炭素に結合しているＣ−ニトロソ化合物であって、そして該第３級炭素が、単環式、二環式、三環式、四環式、または五環式であって、２から２０個の炭素原子、０から４個の窒素原子、０から１個の酸素原子、および０から１個の硫黄原子からなる、５から２４個の環原子を含む環状部分の環原子であって、該環原子が環上の水素もしくは他の置換基を除いて環を形成する原子を数えることによって計数される、Ｃ−ニトロソ化合物を含む。この場合において、第３級炭素に結合した２個の炭素は、環構造の環状部分の一部であり、そして第３級炭素に結合したもう一方の炭素は、置換基の一部であり、該置換基は、好ましくは第３級炭素に直接結合した炭素を含む、またはその炭素上に電子吸引原子もしくは基 （例えば上記で例示したように）を含み、そして第３級炭素に対する他のα炭素の下流の何れの原子も重要ではない。
【００３４】
第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物のさらに別のクラスは、モノマーベースで２２５から１，０００の範囲の、例えば２２５から６００の範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物であって、約２５未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、ニトロソ基が第３級炭素に結合したＣ−ニトロソ化合物であって、Ｃ−ニトロソ化合物がアシル化され、第３級炭素上の少なくとも１つの置換基が４から２０個の炭素原子を含み、そして第３級炭素上の該置換基および／または１つもしくは両方の他の置換基が、第３級炭素に直接結合した炭素を含む電子吸引性原子もしくは基を含むか、または該炭素上に電子吸引性原子もしくは基を含み（例えば上記で例示したように）、また列挙した以外の下流の何れの原子も、列挙された分子量を提供するのに必要であるもの以外は重要でない、Ｃ−ニトロソ化合物を含む。
【００３５】
“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ” ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｆｅｅｌｉｓｃｈ， Ｍ． ａｎｄ Ｓｔａｍｌｅｒ， Ｊ． Ｓ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｎ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９６）に記載されたＣ−ニトロソ化合物は、本明細書中で本発明から除外される。
Ｒｅｈｓｅ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３１， １０４−１１０ （１９９８）と、Ｒｅｈｓｅ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３１， ７９−８４ （１９９８に記載されたＣ−ニトロソ化合物は、本発明のＣ−ニトロソチオールから除外される。
【００３６】
Ｓｋｌｙａｒ， Ｙｕ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ ５，７０−７３ （１９６９）に記載されたＣ−ニトロソジオンもまた、本発明のＣ−ニトロソチオールから除外される。
ｐＫａが１０未満の炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ化合物に対する、グルタチオンの強化効果は、新規であり、本明細書中で本発明の１つの具体的態様である。
【００３７】
本明細書中で、Ｃ−ニトロシル化された化合物は、単離された際に、固体であり、非常に安定な二量体を形成し、従って本明細書中の化合物は、長い保存寿命を有し、環境温度で、酸素と光の存在下で、数ヶ月保存可能である。二量体は不活性であるが、該化合物は、水中では活性な単量体を形成する。該化合物は、即時に活性を示す水性の溶液として投与され得る。該化合物は、二量体として投与され、体内で二量体が溶解するのにつれて、徐放効果を提供し得る。従って、本明細書中の二量体は、化合物の寿命を延ばし、化合物の生理活性を調整することが見出されており、その放出速度が直接該化合物の活性に関係している。二量化と、安定性の増大は、α−アシル Ｃ−ニトロソ化合物で非常に望ましい；このため、上記の好ましい選択は、ニトロシル化された炭素に対してα位の炭素が、ケトン基の一部である、Ｃ−ニトロソ化合物である。
【００３８】
上記のように、本発明のＣ−ニトロソ化合物が、既存の薬剤、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素をニトロシル化することによって得られる。例えば、ニトロシル化された第３級炭素に対してα位の炭素をケトン基に変えることによって、または他の電子吸引置換基（例えばフッ素、ニトロ、シアニド、ＣＦ３、またはＳＯ２Ｒ｛式中、Ｒは上記で定義した通りである｝）の付加によって、炭素酸のｐＫａが減少し得る。
【００３９】
本発明のＣ−ニトロソ化合物は、既存の薬剤またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の、第３級炭素をニトロシル化することによって得られる様々な具体的態様は、約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する、既存の薬剤（例えば非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、鎮痛剤、抗狭心症薬、抗高血圧薬、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、抗高コレステロール／抗高リポタンパク薬、カルシウム・チャネル・ブロッカー、制酸剤、気管支拡張剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト／骨格筋弛緩剤、抗増殖／チューブリン結合剤、ＣＥＴＰ阻害剤、およびＳＯＤ類似体もしくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤）、または約１５から約２５、例えば約１５から約２０の範囲の炭素酸のｐＫａを有するよう修飾された該薬剤のニトロシル化によって得られる、モノマーベースで２２５から６００の範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物を含む。
【００４０】
Ｃ−ニトロソ化合物が、既存の薬剤から得られる場合、Ｃ−ニトロソ化合物は、薬剤の機能を保持し、かつＮＯ供与弛緩効果を提供する。このことは、結果として共同作用的な効果を生じることもある。例えば、Ｃ−ニトロソ化合物がＣＯＸ−１とＣＯＸ−２を阻害する非ステロイド抗炎症剤から誘導された場合に、その結果は、ＣＯＸ−１阻害には利点があるが、慣用のＮＳＡＩＤＳによるＣＯＸ−１阻害には不利益ではなく、かつ特定の利益のある効果（例えば尿失禁の改善、または前処置の介在など）を強化し得るか または新しく与え得る。本発明で合成された化合物は、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２を阻害するイブプロフェンから誘導された。合成において、イブプロフェンは、始めに１５から約２０のより低いｐＫａのケトイブプロフェンに変えられた。ニトロシル化された化合物、すなわち２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸の二量体として単離されるニトロソケトイブプロフェンは、ＣＯＸ−１阻害を典型的に補助する病理学的な効果なしに、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害に利益を与える。
【００４１】
下記に、既存の薬剤と、それから誘導された本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物を、リストに挙げている。下記の化合物の記載において、“アミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された”という用語は、しばしば用いられる；このフレーズは、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、硫酸イオン、および／またはリン酸イオンで置換されていることを意味する。均衡するカチオンの記載なしにアニオンを示す際はいつでも、均衡するカチオンが存在し、そしてそれはＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ＋＋、およびテトラアルキルアンモニウムを含む群から選択される。
【００４２】
鎮痛剤のアセチルサリチル酸は、式：
【化４】
2004512318.tif 000003
を有する。
【００４３】
アセチルサリチル酸から誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化５】
2004512318.tif 000004
を含む。
【００４４】
（１）、（２）、および（３）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびこれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００４５】
抗狭心症薬プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎａｌｏｌ）は、式：
【化６】
2004512318.tif 000005
を有する。
【００４６】
プロプラノロールから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化７】
2004512318.tif 000006
を含む。
【００４７】
（４）、（５）、および（６）において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびこれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００４８】
抗狭心症薬 ナドロールは、式：
【化８】
2004512318.tif 000007
を有する。
【００４９】
ナドロールから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば
【化９】
2004512318.tif 000008
を含む。
【００５０】
（７）、（８）、および（９）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体から選択される。
【００５１】
抗狭心症薬および心不全保護剤 カルベジロールは、式：
【化１０】
2004512318.tif 000009
を有する。
【００５２】
カルベジロールから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化１１】
2004512318.tif 000010
を含む。
【００５３】
（１０）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００５４】
抗高血圧薬 プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）は、式：
【化１２】
2004512318.tif 000011
を有する。
【００５５】
勃起機能不全を処置するのに有用なαアドレナリン受容体アンタゴニストに例示される、プラゾシンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化１３】
2004512318.tif 000012
を含む。
【００５６】
（１１）、（１２）、および（１３）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００５７】
抗高血圧薬 チノロール（ｔｉｎｏｌｏｌ）は、式：
【化１４】
2004512318.tif 000013
を有する。
【００５８】
チモロールから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化１５】
2004512318.tif 000014
【化１６】
2004512318.tif 000015
【化１７】
2004512318.tif 000016
を含む。
【００５９】
化合物（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、および（１９）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００６０】
抗高血圧薬 メトプロロールは、式：
【化１８】
2004512318.tif 000017
を有する。
【００６１】
メトプロロールから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化１９】
2004512318.tif 000018
【化２０】
2004512318.tif 000019
を含む。
【００６２】
化合物（２０）、（２１）、（２２）、および（２３）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００６３】
抗高血圧薬 ピンドロール（ｐｉｎｄａｌｏｌ）は、式：
【化２１】
2004512318.tif 000020
を有する。
【００６４】
ピンドロールから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化２２】
2004512318.tif 000021
【化２３】
2004512318.tif 000022
【化２４】
2004512318.tif 000023
を含む。
【００６５】
（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、および（２８）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００６６】
抗高血圧薬 ラベタロールは、式：
【化２５】
2004512318.tif 000024
を有する。
【００６７】
ラベタロールから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば
【化２６】
2004512318.tif 000025
【化２７】
2004512318.tif 000026
を含む。
【００６８】
（２９）、（３０）、（３１）、および（３２）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００６９】
利尿剤 トリアムテレンは、式：
【化２８】
2004512318.tif 000027
を有する。
【００７０】
トリアムテレンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化２９】
2004512318.tif 000028
を含む。
【００７１】
（３３）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００７２】
利尿剤 フロセミドは、式：
【化３０】
2004512318.tif 000029
を有する。
【００７３】
フロセミドから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、利尿作用と血管拡張作用を併有していて、心不全の処置に唯一有用であり、例えば：
【化３１】
2004512318.tif 000030
【化３２】
2004512318.tif 000031
を含む。
【００７４】
（３４）、（３５）、（３６）、および（３７）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００７５】
ＡＣＥ阻害剤 エナラプリルは、式：
【化３３】
2004512318.tif 000032
を有する。
【００７６】
エナラプリルから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、より低い血圧で用いられた場合に改善された抗狭心症効果を有し、かつ改善された抗血小板活性を有し、例えば：
【化３４】
2004512318.tif 000033
【化３５】
2004512318.tif 000034
を含む。
【００７７】
（３８）、（３９）、（４０）、および（４１）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００７８】
ＡＣＥ阻害剤 ラミプリル（ｒａｍｐｉｒｉｌ）は、式：
【化３６】
2004512318.tif 000035
を有する。
【００７９】
ラミプリルから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば
【化３７】
2004512318.tif 000036
【化３８】
2004512318.tif 000037
を含む。
【００８０】
（４２）、（４３）、（４４）、および（４５）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、および置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００８１】
抗高コレステロール／抗高リポタンパク薬 ロバスタチンは、式：
【化３９】
2004512318.tif 000038
を有する。
【００８２】
ロバスタチンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化４０】
2004512318.tif 000039
【化４１】
2004512318.tif 000040
を含む。
【００８３】
（４６）、（４７）、（４８）、および（４９）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００８４】
抗高コレステロール／抗高リポタンパク薬 プラバスタチンは、式：
【化４２】
2004512318.tif 000041
を有する。
【００８５】
プラバスタチンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化４３】
2004512318.tif 000042
【化４４】
2004512318.tif 000043
を含む。
【００８６】
（５０）、（５１）、（５２）、（５３）、および（５４）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００８７】
抗高コレステロール／抗高リポタンパク薬 ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）は、式：
【化４５】
2004512318.tif 000044
を有する。
【００８８】
ゲムフィブロジルから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化４６】
2004512318.tif 000045
【化４７】
2004512318.tif 000046
を含む。
【００８９】
（５５）、（５６）、（５７）、（５８）、（５９）、および（６０）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００９０】
抗高コレステロール／抗高リポタンパク薬 クロフィブラートは、式：
【化４８】
2004512318.tif 000047
を有する。
【００９１】
クロフィブラートから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化４９】
2004512318.tif 000048
を含む。
【００９２】
（６１）および（６２）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００９３】
カルシウム・チャネル・ブロッカー ニフェジピンは、式：
【化５０】
2004512318.tif 000049
を有する。
【００９４】
ニフェジピンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化５１】
2004512318.tif 000050
を含む。
【００９５】
（６３）、（６４）、および（６５）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００９６】
カルシウム・チャネル・ブロッカー アムロジピンは、式：
【化５２】
2004512318.tif 000051
を有する。
【００９７】
アムロジピンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化５３】
2004512318.tif 000052
【化５４】
2004512318.tif 000053
を含む。
【００９８】
（６６）、（６７）、（６８）、（６９）、および（７０）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【００９９】
カルシウム・チャネル・ブロッカー ジルチアジムは、式：
【化５５】
2004512318.tif 000054
を有する。
【０１００】
ジルチアジムから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化５６】
2004512318.tif 000055
【化５７】
2004512318.tif 000056
【化５８】
2004512318.tif 000057
を含む。
【０１０１】
（７１）、（７２）、（７３）、（７４）、（７５）、および（７６）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１０２】
カルシウム・チャネル・ブロッカー ベラパミルは、式：
【化５９】
2004512318.tif 000058
を有する。
【０１０３】
ベラパミルから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化６０】
2004512318.tif 000059
【化６１】
2004512318.tif 000060
を含む。
【０１０４】
（７７）、（７８）、（７９）、（８０）、および（８１）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１０５】
制酸剤 シメチジンは、式：
【化６２】
2004512318.tif 000061
を有する。
【０１０６】
シメチジンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化６３】
2004512318.tif 000062
を含む。
【０１０７】
（８２）および（８３）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む。
【０１０８】
制酸剤 ラニチジンは、式：
【化６４】
2004512318.tif 000063
を有する。
【０１０９】
ラニチジンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化６５】
2004512318.tif 000064
を含む。
【０１１０】
（８４）および（８５）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１１１】
気管支拡張剤 アルブテロールは。式：
【化６６】
2004512318.tif 000065
を有する。
【０１１２】
アルブテロールから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化６７】
2004512318.tif 000066
を含む。
【０１１３】
（８６）、（８７）、および（８８）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１１４】
気管支拡張剤 臭化イプラトロピウムは、式：
【化６８】
2004512318.tif 000067
を有する。
【０１１５】
臭化イプラトロピウムから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化６９】
2004512318.tif 000068
【化７０】
2004512318.tif 000069
を含む。
【０１１６】
（８９）、（９０）、（９１）、および（９２）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１１７】
ＮＭＤＡアンタゴニスト／骨格筋弛緩剤 メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）は、式：
【化７１】
2004512318.tif 000070
を有する。
【０１１８】
メマンチンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化７２】
2004512318.tif 000071
【化７３】
2004512318.tif 000072
を含む。
【０１１９】
（９３）、（９４）、（９５）、（９６）、および（９７）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１２０】
抗増殖薬のＣ−ニトロソ誘導体は、ＮＯ基が抗増殖効果を有し、かつＮＯ誘導体の形成前の薬剤の効果を増大させるので、特に有用である。
抗増殖／チューブリン結合薬 １０−デアセチルバッカチン ＩＩＩ は、式：
【化７４】
2004512318.tif 000073
を有する。
【０１２１】
１０−デアセチルバッカチン ＩＩＩ の誘導体である本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化７５】
2004512318.tif 000074
を含む。
【０１２２】
（９８）および（９９）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１２３】
抗増殖／チューブリン結合薬 タキソールは、式：
【化７６】
2004512318.tif 000075
を有する。
【０１２４】
タキソールから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化７７】
2004512318.tif 000076
を含む。
【０１２５】
（１００）および（１０１）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１２６】
抗結核薬 ＰＡ−８２４ は、式：
【化７８】
2004512318.tif 000077
を有する。
【０１２７】
ＰＡ−８２４ から誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化７９】
2004512318.tif 000078
を含む。
【０１２８】
（１０２）および（１０３）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１２９】
ＣＥＴＰ阻害剤 ＪＴＴ−７０５（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ４０６， ２０３ （２０００））は、式：
【化８０】
2004512318.tif 000079
を有する。
【０１３０】
ＪＴＴ−７０５ から誘導された本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化８１】
2004512318.tif 000080
【化８２】
2004512318.tif 000081
を含む。
【０１３１】
（１０４）、（１０５）、（１０６）、（１０７）、および（１０８）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１３２】
ＳＯＤ類似体から誘導されるＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化８３】
2004512318.tif 000082
および
【化８４】
2004512318.tif 000083
［式中、Ｍは、例えばマンガン、鉄、またはコバルトであり、Ｌはハロゲン化物イオンであり、ｎは０から４の範囲であってＭの価数に依存し、そしてＲは（１０９）で記載した通りである］の化合物を含む。
【０１３３】
（１０９）および（１１０）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１３４】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤 アロプリノールは、式：
【化８５】
2004512318.tif 000084
を有する。
【０１３５】
アロプリノールから誘導されるＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化８６】
2004512318.tif 000085
【化８７】
2004512318.tif 000086
を含む。
【０１３６】
（１１１）、（１１２）、（１１３）、および（１１４）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１３７】
ＣＯＸ−２阻害剤 セレブレックスは、式：
【化８８】
2004512318.tif 000087
を有する。
【０１３８】
セレブレックスから誘導されるＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化８９】
2004512318.tif 000088
【化９０】
2004512318.tif 000089
を含む。
【０１３９】
（１１５）、（１１６）、（１１７）、および（１１８）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１４０】
ＣＯＸ−２阻害剤 インドメタシンは、式：
【化９１】
2004512318.tif 000090
を有する。
【０１４１】
インドメタシンから誘導されるＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化９２】
2004512318.tif 000091
を含む。
【０１４２】
（１１９）、（１２０）、および（１２１）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１４３】
ＣＯＸ−２阻害剤 Ｌ−７４５，３３７ は、式：
【化９３】
2004512318.tif 000092
を有する。
【０１４４】
Ｌ−７４５，３３７ から誘導されるＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化９４】
2004512318.tif 000093
を含む。
【０１４５】
（１２２）、（１２３）、および（１２４）において、Ｒは、
【化９５】
2004512318.tif 000094
であり、そしてＲ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１４６】
ＣＯＸ−２阻害剤 エトドラク（ｅｔｕｄｏｌａｃ）は、式：
【化９６】
2004512318.tif 000095
を有する。
【０１４７】
エトドラクから誘導されたＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化９７】
2004512318.tif 000096
【化９８】
2004512318.tif 000097
を含む。
【０１４８】
（１２５）、（１２６）、（１２７）、および（１２８）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体を含む群から選択される。
【０１４９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が水素ではない基として示されているすべての場合において、ＮＯが第３級炭素に結合しており、従ってＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および／またはＲ５をＨと定義することで、ＮＯが第３級炭素ではない炭素に結合していることにならないならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であってもよい。
【０１５０】
抗狭心症薬 ナドロールから誘導される本発明のさらなるＣ−ニトロソ化合物は、
【化９９】
2004512318.tif 000098
【化１００】
2004512318.tif 000099
を含む。
【０１５１】
抗高血圧薬 ピンドロールから誘導される本発明のさらなるＣ−ニトロソ化合物は、
【化１０１】
2004512318.tif 000100
【化１０２】
2004512318.tif 000101
を含む。
【０１５２】
ＡＣＥ阻害剤 エナラプリルから誘導される本発明のさらなるＣ−ニトロソ化合物は、
【化１０３】
2004512318.tif 000102
を含む。
【０１５３】
気管支拡張剤 臭化イプラトロピウムから誘導される本発明のさらなるＣ−ニトロソ化合物は、
【化１０４】
2004512318.tif 000103
を含む。
【０１５４】
ＣＥＴＰ阻害剤 ＪＴＴ−７０５ から誘導される本発明のさらなるＣ−ニトロソ化合物は、
【化１０５】
2004512318.tif 000104
を含む。
【０１５５】
アシル化合物である、本発明のＣ−ニトロソ化合物は、
【化１０６】
2004512318.tif 000105
を含む。
【０１５６】
化合物（１）−（１２８）、および（３００）−（３２０）は、例示であり、そして当業者が理解し得るものであり、多くの場合において、ＮＯが置換された鎖は、記載された化合物と異なる位置であり得る。
【０１５７】
例示された化合物の多くにおいて、一酸化窒素を生じるフラグメントは、エーテル結合もしくはアミノ結合を介して結合している。エーテル結合は、ｉｎ ｖｉｖｏ における安定性で利点を有する。あるいは、幾つかの例において、エステル結合を介してＮＯを生じるフラグメントを結合させることが利点を有し得る。
【０１５８】
ＮＯを生じるフラグメントがエステル結合を介して結合している本発明のＣ−ニトロソ化合物の例を下記に示した。
【化１０７】
2004512318.tif 000106
【化１０８】
2004512318.tif 000107
【０１５９】
（１２９）、（１３０）、（１３１）、および（１３２）において、Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体から選択されるか、またはＲ１とＲ２をＨと定義することがＮＯが第３級炭素ではない炭素に結合していないことを意味しないならば、Ｈであり得る。化合物（１２９）、（１３０）、（１３１）、および（１３２）は、例示であり、上で記載されており、当業者は、ＮＯを生じるフラグメントがエステル結合を介して結合している、本発明の他の多くのＣ−ニトロソ化合物を思いつき得る。
【０１６０】
化合物（１２９）の例は、
【化１０９】
2004512318.tif 000108
である。
【０１６１】
化合物（１３０）の例は、
【化１１０】
2004512318.tif 000109
である。
【０１６２】
化合物（１２９ａ）と（１３０ａ）の両方は、約１０未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる。
我々は、現在本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物の合成を目的としている。
【０１６３】
Ｃ−ニトロソ化合物の合成に適用可能な幾つかの方法は、本明細書中で言及することによって組み込まれている Ｂｏｙｅｒ， Ｊ． Ｈ．， “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｉｔｒｏｓｏ Ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｉｔｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｉｔｒｏ ａｎｄ Ｎｉｔｒｏｓｏ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｐａｒｔ １， Ｆｅｕｅｒ， Ｈ．， Ｅｄｉｔｏｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６９）， ｐａｇｅ ２１５−２９９、および Ｔｏｕｓｔｅｒ， Ｏ． ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ． ７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９５５）， ｐａｇｅ ３２７−３７７ に記載されている。
【０１６４】
約１５未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化に適用可能である方法において、炭素酸は、亜硝酸ナトリウムと氷酢酸のような酸で、Ｓｋｌｙａｒ， Ｙｕ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ， ５， ７０−７３ （１９６９） に記載の方法で、直接ニトロシル化され得る。本方法は、約１０未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、一部の態様の本発明の化合物を製造するのに有用である。
【０１６５】
約１５から３０の間のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化に適用可能な方法において、ニトロシル化は、エノレートの形成および等価のニトロソニウムイオンによるエノレートの捕捉によって行われる。エノレートは、直接捕捉され得るか、またはシリルエノールエーテルもしくはその等価物として単離され得る。本方法は、約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、一部の態様の本明細書の化合物を製造するのに有用である。それは、二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸を製造するための、下記の実施例１で用いられた方法である。
【０１６６】
酸性度に関わらずＣ−ニトロソ化合物の合成に有用な方法において、炭素酸は、相当するヒドロキシルアミンに変えられ、例えば炭酸銀−セライトを用いて酸化される。
【０１６７】
不安定なＣ−ニトロソ化合物の場合において、合成の最終段階でのみ、または少なくとも可能な限り合成の遅い段階で、Ｃ−ニトロソフラグメントを導入するまたは脱マスキングすることが望ましくあり得る。該経路の１つにおいて、Ｃ−ニトロソ薬の合成は、始めに適切なフラグメントを組み込み、そして合成が完了した後にのみニトロシル化を行う。この経路の例を以下に示す。
【化１１１】
2004512318.tif 000110
【０１６８】
上記の反応スキームにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体（上記でＲ１およびＲ２と定義される）であり、そしてＸは塩素または臭素であり、そしてＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり、そして“ｐｙｒ”はピリジンである。この経路は、特に親炭素酸が特に低いｐＫａ値を有するもの、典型的には１５未満のもの、好ましくは１０未満のものである、炭素酸から誘導された化合物の製造に適している。より高いｐＫａを有する炭素酸から誘導される化合物には、Ｃ−ニトロソ部分を２つの保護されたヒドロキシルアミンとしてマスクして製造することが望ましい；Ｃ−ニトロソ官能基は、例えば合成の遅い段階で、既存の薬剤に結合した後で、炭酸銀−セライトでの穏やかな酸化によって、脱マスキングされる。この方法の合成例を下記に示す。
【化１１２】
2004512318.tif 000111
【０１６９】
この反応において、ＬＤＡは、リチウム ジイソプロピルアミドであり、ＴＭＳＥはトリメチルシリルエチルを意味し、ＲはＴＭＳＥであり、ＰＧは保護基であり、そしてＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドである。
誘導体化された化合物は、３−ニトロソ−２，４−ペンタン ジオン、または４−ニトロソ−２，３−ブタジオンの何れかのブロモメチルケトン誘導体を、ニトロシル化試薬として用いて製造され得る。
【０１７０】
置換された３−ニトロソ−２，４−ペンタジオンは、下記の反応スキームによって製造され得る。
【化１１３】
2004512318.tif 000112
【０１７１】
上記の反応において、スキーム“ＰＧ”は保護基を示し、そして“ｐＰＴＳ”はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一であるか、または異なっており、そして上記の反応スキームで定義されたＲ１と同一であり得、そしてＸは塩素または臭素である。
【０１７２】
該製法を以下に簡単に記載する。標準的な方法で、求核置換によって、最も酸性の位置で、１つの基を導入する。この基の導入は、ニトロシル化後のオキシム形成を妨げる。この基の正確な選定は、Ｃ−ニトロソ誘導体の反応性を制御するためになされる。“Ｂｉｓ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅｓ ａｓ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．　Ａ ｒｅｖｉｅｗ：” ｉｎ Ｒｏｍｉｎｅ， Ｊ． Ｌ．， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ． ２８， ２４９−２８８ （１９９６）に記載のように、ニトロソニウムによる求電子ニトロシル化の後、ヒドロキシルアミンへの還元を行い、そしてビス−アシル誘導体として保護する。ケタール１個で保護することによってジオンを差別化した後、標準の方法で、求核置換によって、１、２、または３個の基を導入する。ケタールおよびヒドロキシルアミンの脱保護の後、例えばセライト上に固定された銀（Ｉ）塩で、Ｃ−ニトロソ化合物への穏やかな酸化を行う。最後に、臭素および臭化水素酸でブロモメチルケトンに変え、誘導化試薬を提供する。
【０１７３】
置換された４−ニトロソ２，３−ブタジオンは、下記の反応スキームに従って製造され得る。
【化１１４】
2004512318.tif 000113
【０１７４】
上記の反応スキームにおいて、“ｐＰＴＳ”は、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり、“ＬＤＡ”は、リチウム ジイソプロピルアミドであり、そして“ＰＧ”は保護基を意味し、Ｒ１とＲ２は同一もしくは異なっており、かつ上記の反応スキームに関するものと同じであり、そしてＸは塩素もしくは臭素である。製法を以下に簡単に記載する：２，３−ブタジオンのジオンは、モノケタールとして区別され、そして標準の方法で求核置換によって置換される。シリルエノールエーテルを介したニトロシル化の後、ジアシル化されたヒドロキシルアミンがケタールの脱保護を優先的に起こすので、Ｃ−ニトロソ化合物の保護を行い、Ｃ−ニトロソ官能基を再生し、反応性のα−ブロモケトンへの臭素化を行う。
【０１７５】
本発明の第１の具体的態様の化合物の合成において、出発物質に電子吸引性原子もしくは電子吸引性基を供給することによって、出発物質の炭素酸のｐＫａを下げるよう調整し得、そして出発物質に電子供与性基（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を供給することによって炭素酸のｐＫａを上げるよう調整し得る。
【０１７６】
例えば、酸性中心を導入し得る。例えばニトロシル化された炭素に隣接する炭素からケトン基を形成することなどで、酸性度を増大させ、そして出発物質の炭素酸のｐＫａをより低くし得る。この方法は、下記の実施例１に示した、イブプロフェンからの二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸の合成に用いられた。実施例１の合成において、イブプロフェン（炭素酸のｐＫａは約５０−５５）は、この方法によって２−（４’−イソブチリルフェニル）プロピオン酸（炭素酸のｐＫａは約２０）に変えられた。そして後者を、上記の約１５から３０の間のｐＫａを有する炭素酸をニトロシル化する方法によって、最終生成物に変えた。イブプロフェンを二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸に変えるための、実施例１に用いられた反応スキームは、下記に示されており、式中、１Ａはイブプロフェンであり、４Ａは２−（４’−イソブチリルフェニル）プロピオン酸であり、そして６Ａは二量体の生成物である。
【化１１５】
2004512318.tif 000114
上記の反応スキームにおいて、“ＴＭＳＣＩ”は、クロロトリメチルシランを表す。
【０１７７】
要約すると、本明細書の化合物を製造するには、基本的な少なくとも２つの異なる方法がある。そのうちの１つが、Ｃ−ニトロシル化が可能な本明細書の第１の具体的態様の官能基（ケトンもしくはジオン）を導入するために、元の薬剤を修飾することである。本方法によって、本発明で、ニトロソケトイブプロフェンを製造する。もう一方が、−ＣＮＯの形成が可能な薬剤に、部分もしくはフラグメントを結合させることである。後者を行う方法の一つが、ブロモケトンを経由して、エーテル、アミン、またはエステルを介して結合させることである。ブロモケトンを用いる代わりに、カルボン酸誘導体を、既存の薬剤のヒドロキシ基もしくはアミン基と反応させ、アミド結合またはエステル結合を得ることができる。
【０１７８】
化合物（１２９ａ）は、下記の合成経路によって製造され得る。
【化１１６】
2004512318.tif 000115
【０１７９】
化合物（１３０ａ）は、下記の合成経路によって製造され得る。
【化１１７】
2004512318.tif 000116
【０１８０】
我々は、本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物の有用性を目的としている。
本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物は、ＮＯドナーとして有用性を有し、該機能において、弛緩効果および血小板阻害効果を提供する。従って、本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物は、血管形成後の再狭窄の危険がある患者において、血管形成後の再狭窄を防ぐのに有用であり、かつ血小板を阻害し、凝集を防ぐのに有用であり、かつ凝固および血栓形成の危険がある患者において、狭心症を処置するのに有用である。ＮＯドナー機能はまた、下記の治療効果：細菌の阻害、そして勃起不全、喘息、心不全、卒中、関節炎、ＡＲＤＳ、癌、および何れかの病理学的な細胞増殖、および何れかのＮＭＤＡ関連損傷の処置を提供する。
【０１８１】
上記のように、高いＮＯ供与能を有する、本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物（約１０未満のｐＫａを有する炭素酸から製造）は、おそらく亜硝酸イオンを介して、弱い効果を示し（マイクロモーラーの濃度で）、そしてグルタチオンもしくは同様の低分子量チオールの添加によって強化される。これらの化合物は、ニトロソグルタチオンの形成を引き起こし、従ってニトロソグルタチオンが必要な患者、例えば膀胱繊維症、喘息、低酸素症、および虚血疾患などの患者を処置するのに特に有用である。
【０１８２】
上記のように、弱いＮＯ供与能を有する本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物（約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する炭素酸から製造）は、強い求核性の標的を特異的にニトロシル化することに高い活性を示す。従って、高い求核性の環境において、タンパク質のチオールをニトロシル化するのに有用である。従って、ニトロシル化されたタンパク質が必要な患者、例えば高血圧、神経変性、および鎌状細胞疾患の痛みの発症を処置するのに有用である。
【０１８３】
本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物が、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害する非ステロイド抗炎症剤から誘導される場合は、Ｃ−ニトロソ化合物は、関節炎、冠状動脈疾患、および尿失禁を含む、炎症性疾患もしくは痛みのある疾患を処置するのに有用であり、かつ例えば狭心症の処置などにおいて、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤のプロフィールを改善するのに有用である。本発明で製造されたニトロソケトイブプロフェンは、これらの有用性を有する。
【０１８４】
上記のように、そして以下の利点の記載においてより詳細に述べるように、単離された本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物の二量体の形態の安定性は、化合物の寿命を改善し、かつ調整された生理活性を提供する。この特徴は、徐放剤としての本化合物の使用を許す。該安定性はまた、プロドラッグとしての利用を含む。ＮＯの自発的な放出が制御され得、かつ少量であるので、多くのＣ−ニトロソ化合物は、Ｃ−ニトロソ化合物から生物学的な標的へのＮＯキャリアーとして作用する小分子アクチベーターの、例えば低分子量チオール（適切な還元形で）などの存在下でのみ活性がある。
【０１８５】
我々は、本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物が治療の有用性のために用いられる場合に、該化合物の用量、および該化合物を投与する方法を目的とする。
【０１８６】
一般的に、用量は、１μｇ／ｋｇから１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特定のＣ−ニトロソ化合物に依存して変化する。特定の化合物の用量は、標準的な用量決定方法によって、容易に決定される。元の化合物の標準的な用量は、それの一部のみをＣ−ニトロソ誘導体として用いることによって保存され得る。広い範囲の理由は、多くの化合物が本発明に含まれるためである。
投与経路は、例えば経口、静脈を含む非経腸、吸入、噴霧、および局所などを含む。
【０１８７】
本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物が、既存の薬剤から誘導される場合、用いられる用量は、既存の薬剤のための用量であり、そして使用方法は、既存の薬剤のための使用方法であるが、必要であれば、上記のように薬剤の一部のみをＣ−ニトロソ化合物として、残りを既存の薬剤として投与する。
【０１８８】
Ｃ−ニトロソ化合物が約１０未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる化合物である場合、グルタチオンもしくは他の低分子量チオールによって強化されない限り、好ましくは１ｎＭから１００μＭの範囲の濃度で、水溶液として投与される。さらに、Ｃ−ニトロソ化合物は、好ましくは１から９００ｎＭの範囲の濃度で投与され、かつグルタチオンは１μＭから１００μＭの範囲の濃度で投与される。
【０１８９】
Ｃ−ニトロソ化合物は、約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する炭素酸から得られる化合物である場合に、Ｃ−ニトロソ化合物が、好ましくは約１ｎＭから１００μＭの範囲の濃度で投与される。
【０１９０】
我々は、イブプロフェン誘導体、すなわち二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸を目的とする。好ましくは、それは丸薬、錠剤、またはカプセルなどとして、投与されるイブプロフェンの一部のみをＣ−ニトロソ誘導体として、例えばイブプロフェン誘導体の重量１に対して誘導体化されていないイブプロフェンの重量１，０００として、１日に３回から４回で、Ｃ−ニトロソ化合物の濃度１ｎＭから１００μＭで、投与される。
【０１９１】
本発明の第１の具体的態様の化合物は、活性および／または溶解度の点において、既知のＣ−ニトロソ化合物を越える利点がある。
我々は、ＮＯドナーとして、Ｏ−ニトロソ化合物およびＳ−ニトロソ化合物を越える、本発明の第１の具体的態様の化合物の利点を目的としている。
【０１９２】
ＮＯ（もしくはニトロソニウムイオン）ドナーとしての、有機亜硝酸エステル （塩）および有機ニトロソチオールの使用の主な障害は、その不安定性である。例えば、ニトロソチオールは、素早く分解し、特に一酸化窒素ラジカルと硫黄ラジカルを与える。対称的に、第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物は、二量化反応を起こし、固体の安定な二量体を生成する。上記のように、この二量化反応は、Ｃ−ニトロソ化合物の単離の間に自発的に進行し、そして二量化は、α−アシル Ｃ−ニトロソ化合物が非常に好ましい。一般的に、二量体は固体で安定で、酸素および光の存在下で、数カ月間室温で保存可能である。本発明のＣ−ニトロソ化合物は、保存安定性の立場から、第１の具体的態様のＯ−ニトロソ化合物およびＳ−ニトロソ化合物を超える、重要な利点がある。
【０１９３】
本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物はまた、ＮＯドナーとして、Ｏ−ニトロソ化合物およびＳ−ニトロソ化合物を越える利点がある。すなわち、Ｃ−ニトロソ化合物は、その機能性、すなわちＮＯ供与可能性および反応性を調整可能であるが、Ｏ−ニトロソ化合物およびＳ−ニトロソ化合物はこれができない。
【０１９４】
我々は、第１に、本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物の、ＮＯ供与可能性を、調整することを目的とする。これには、３つの方法が可能である。第１に、ニトロソニウム等価物の転化速度は、酸性度に比例する。従って、ＮＯ供与可能性は、より低いｐＫａの出発物質からＣ−ニトロソ化合物を得ることによって、増大させられる。第２に、ＮＯ供与可能性は、二量体−単量体の平衡（熱力学的）の位置（平衡定数）に関係する。この性質は、上記のように、二量体が安定で不活性であるのに対して、単量体は活性であるためである。第３に、ＮＯ供与可能性は、二量体と単量体の相互変換速度（動力学的）に影響される。この特徴は、例えばニトロソ炭素に対してα位にアシルを置き、単量体への相互変換の速度を遅らせることによって利用し得る。他方、有機亜硝酸エステル（塩）とニトロソチオールのＮＯ供与能は、主として複素原子（酸素もしくは硫黄）の機能であり；構造と活性の関与はほとんどない。
【０１９５】
我々は、Ｃ−ニトロソ化合物の反応性を、調整することを目的としている。これは、立体的もしくは電子的に達成され得る。我々は、反応性の立体的調整を目的としている。立体的に嵩高いもののα位の炭素への付加は、ニトロソニウム等価物の転化を遅らせる。従って、例えば、立体障害の大きいタンパク質スルフィドリル受容体は、立体障害の大きいＣ−ニトロソドナーの使用によって、Ｓ−ニトロシル化に対して保護され得る。我々は、反応性を電子的に調整することを目的としている。第１に、ニトロソニウム等価物の転化速度は、親炭素酸の酸性度に正比例する。第２に、反応性は、供与可能性を調整することができる基を有する出発物質を選択することによって、調整され得る。例えば、アシルのような基や電気陰性度の高い置換基の付加が、炭素酸の酸性度をより低くし、次にＣ−ニトロソ化合物のＮＯ＋供与能を強めるであろう。さらに、基の変化は、一酸化窒素の解離した形態を変化させる。基の変化は、硫黄もしくは酸素をベースとした共役系で利用可能な範囲を大きく越えて、１０４０ほども酸性度を変化させ得る。
【０１９６】
Ｃ−ニトロソ化合物中に異なる基を提供する方法は、上記の合成方法において利用可能である。該方法において、３−ニトロソ−２，４−ペンタンジオンまたは４−ニトロソ−２，３−ブタジオンの何れかのブロモメチルケトン誘導体を用いる。これらの基は単量体−二量体の性質、および最終生成物のＮＯ−供与可能性に影響を及ぼし得る。
【０１９７】
上記のように、第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物は、既存の薬剤から誘導された場合に、既存の薬剤の代わりに用いられ得、そしてその使用方法は、既存の薬剤の方法である。しかし治療上効果的な量を提供するために用量を変え得る。従って、１つの場合において、炎症性疾患もしくは痛みのある疾患を有する患者に、治療上効果的な量の、約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａの炭素酸を有する非ステロイド抗炎症剤、または約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａの炭素酸を有するよう修飾された非ステロイド抗炎症剤のニトロシル化によって得られる、ニトロソ基が第３級炭素に結合している、モノマーベースで２２５から６００の範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物を投与することを含む、該患者を処置する方法を提供する。
【０１９８】
別の場合において、治療上効果的な量の、処置薬が約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａの炭素酸を有するニトロシル化された鎮痛剤、または約１５から約２５の範囲の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａの炭素酸を有するよう修飾され、そしてニトロシル化された鎮痛剤であること以外、上記の文章で記載したようなＣ−ニトロソ化合物を投与することを含む、鎮痛剤で処置し得る疾患を有する患者を処置する方法を提供する。
【０１９９】
さらに別の場合において、本発明の第１の具体的態様の化合物を提供するために、約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａの炭素酸を有し、または２５未満のｐＫａの炭素酸を含むよう修飾され、そしてニトロシル化された、抗高血圧薬、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、抗高コレステロール／高リポタンパク薬、カルシウム・チャネル・ブロッカー、制酸剤、気管支拡張剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト／骨格筋弛緩剤、抗増殖／チューブリン結合薬、抗結核薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＳＯＤ類似体、またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、該薬剤が必要であると指示された患者に、治療上効果的な量で投与される。
【０２００】
さらに、本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物、および約２５未満のｐＫａ値を有する炭素酸から誘導される他のＣ−ニトロソ化合物は、医学的デバイスにコートするためのポリマーに組み込まれ得る。該コーティングの場合において、ポリマー化可能なＣ−ニトロソ化合物は、適切なモノマーと共重合され得、望ましいプラスチックもしくはエラストマーを得られる。
【０２０１】
本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物、およぼ約２５未満のｐＫａ値を有する炭素酸から誘導される他のＣ−ニトロソ化合物は、ＰＶＰ、ＰＶＰ−レタン共重合体；ハイドロゲル；ポリラクチドおよびポリラクチド−コ−ポリエチレングリコール；ポリアクリロニトリル、ポリアクリロニトリル／ポリアクリルアミド／ポリアクリル酸共重合体；澱粉および修飾された澱粉、セルロースおよびセルロース様物質、キチンおよびキトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、および硫酸コンドロイチンを含むグリコサミン・グリカンを含む炭水化物ポリマーを含む、全ての生体適合性ポリマーに組み込まれ得る。該ポリマーは、約２５未満のｐＫａ値を有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部分を組み込むために修飾されている。該Ｃ−ニトロソ部分は、垂れ下がったヒドロキシル基にエステルもしくはエーテルとして、垂れ下がったカルボン酸にエステルとして、または垂れ下がったアミノ部分にアミンもしくはアミドとして結合され得る。ニトロシル化されたポリマーは、それ自身様々な方法で製造され得る。ニトロシル化されたモノマーは、遊離ラジカル重合、イオン重合、複分解重合、またはリビング重合の何れかの間に、成長するポリマーに組み込まれ得る。あるいは、重合化が完了したポリマーは、例えばヒドロキシル化された、もしくはアミンを含むポリマーを、カルボン酸塩化物もしくはハロゲン化アルキルで処理することによって、カルボン酸イオンを含むポリマーをハロゲン化アルキルで処理することによって、合成後に上記の基を組み込むよう誘導体化され得る。最後に、Ｃ−ニトロソ前駆体は、例えばジオンもしくはビニルシランを含むモノマーを、遊離ラジカル重合、イオン重合、複分解重合、またはリビング重合によって成長するポリマー鎖に重合し得、そして重合後に、例えば酸性の亜硝酸イオン、四塩化チタン、および亜硝酸アルキルなどの、ニトロソニウムイオン源に、それぞれを曝露することによって、ニトロシル化し得る。
該ポリマーは、例えば５０，０００から５００，０００の範囲の重量平均分子量（光散乱法により決定）を有し得る。
【０２０２】
上記のように、本発明の１つの具体的態様は、５０，０００から５００，０００の範囲の重量平均分子量（光散乱法によって決定）を有する、２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部分を組み込んだポリマーを対象としている。“Ｃ−ニトロソ部分”という用語は、ポリマーの幾つかの部分が、２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソを含むことを意味する。ポリマーの種類は、上記のものであり、そして例えば、約２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部位を組み込んだヒドロキシル化された またはアミンを含む またはカルボキシレートを含むポリマーを含み、例えば約２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部位を含む、カルボン酸塩化物またはハロゲン化アルキルで誘導体化した、ヒドロキシル化された またはアミンを含むポリマー、または約２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部位を含む、ハロゲン化アルキルで誘導体化されたカルボン酸エステルを含むポリマーである。
【０２０３】
上記のように、本発明の別の具体的態様は、治療上効果的な、上のパラグラフに記載されたようにＣ−ニトロソ部位を組み込んだポリマーのコーティングを有する、医学的デバイスを対象としている。本具体的態様は、凝集を妨げるために上記のようなＣ−ニトロソ部位を組み込んだポリマーでコートされたステント、感染を防ぐために上記のようなＣ−ニトロソ部位を組み込んだポリマーでコートされたカテーテル、および感染および凝集を妨げるために上記のようなＣ−ニトロソ部位を組み込んだポリマーでコートされたドレーンを含む。
【０２０４】
我々は、Ｃ−ニトロソ部位を組み込んだ本発明のポリマーを利用する方法を対象としている。該方法は、例えば再狭窄を有するもしくはその危険がある患者に、Ｃ−ニトロソ部位を組み込んだ本発明のポリマーでコートしたステントを挿入することなどによって、凝集、または血栓形成、または細菌もしくはウイルスの感染の危険がある領域の組織を 該ポリマーと接触させることを含む、凝集、または血栓形成、または細菌もしくはウイルスの感染の危険がある患者の予防方法を含む。
【０２０５】
我々は、本発明の第２の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物を目的とする。これらは、
【化１１８】
2004512318.tif 000117
［式中、ＸはＳ、Ｏ、またはＮＲ｛式中、Ｒは、１もしくはそれ以上の、２から１０個の炭素原子を含むアルコール、エーテル；エステル、またはアミドで置換された、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであって；かつ例えば約１００から約１，０００の範囲の分子量を有するＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される｝である］の基を含む。
【０２０６】
本発明の第２の具体的態様の好ましい一部の態様は、
【化１１９】
2004512318.tif 000118
［式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ｛式中、Ｒは第２の具体的態様で定義された通りであり、そしてｎは０から４の範囲である］の構造、およびそのプロトン化された化合物（負の電荷で存在する代わりに）を含む。
【０２０７】
該構造（１３５）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニルで置換され得、そしてＸで垂れ下がった炭素および括弧内の炭素が別の環の一部であり得るような修飾を含み得る。例えば本発明の第２の具体的態様の化合物は：
【化１２０】
2004512318.tif 000119
である。
【０２０８】
第２の具体的態様の化合物は、アルコール、チオール、またはアミンを含む、相当するＣ−ニトロソ化合物から自発的に形成される。例えば、化合物（１３５ａ）が、下記の合成経路によって形成される。
【化１２１】
2004512318.tif 000120
式中、Ｂｚはベンゾイルのままである。
【０２０９】
本発明の第２の具体的態様の化合物は、第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物に関して上記のように、ＮＯドナーとして有用性を有する。そして第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物に関して記載された用量範囲と投与方法で用いられる。そして第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物の二量体と同様の安定性によって特徴付けられる。
【０２１０】
我々は、酸素または硫黄上の第３級炭素がニトロシル化されている、ＣＯＸ−２の阻害剤対象とする態様を目的とする。
第３級炭素がニトロシル化されているＣＯＸ−２阻害剤の例は、上記の化合物（１１５）−（１２８）である。
【０２１１】
酸素もしくは硫黄がニトロシル化されているＣＯＸ−２阻害剤の例は、例えばセレブレックス、インドメタシン、Ｌ−７４５，３３７、およびエトドラクの誘導体を含む。
【０２１２】
セレブレックスから誘導される化合物の例は、下記を含む。
【化１２２】
2004512318.tif 000121
【０２１３】
インドメタシンから誘導される化合物は、下記を含む。
【化１２３】
2004512318.tif 000122
【０２１４】
Ｌ−７４５，３３７ から誘導される化合物の例は、
【化１２４】
2004512318.tif 000123
である。
【０２１５】
エトドラクから誘導される化合物の例は、下記を含む。
【化１２５】
2004512318.tif 000124
【０２１６】
化合物（２００）、（２０１）、（２０２）、（２０３）、（２０４）、（２０５）、および（２０６）において、ＹはＳまたはＯであり；Ｒ１とＲ２は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＸはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、および置換されたその誘導体、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはカルボキシで置換された、および／または硫酸化された、および／またはリン酸化された誘導体である。
【０２１７】
Ｏ−ニトロシル化されたＣＯＸ−２阻害剤の化合物は、元のアルコールから、適当なニトロシル化試薬、例えば酸性の亜硝酸、塩化ニトロシル、臭化ニトロシル、過塩素酸ニトロソニウム、硫酸水素ニトロソニウム、または四フッ化ホウ素ニトロソニウムなどで処理することによって得られる。
【０２１８】
Ｓ−ニトロシル化されたＣＯＸ−２阻害剤化合物は、元のチオールから、適当なニトロシル化試薬、例えばすぐ上のパラグラフで示した試薬、または亜硝酸アルキルで処理することによって得られる。
【０２１９】
ＣＯＸ−２阻害剤をベースとした用量は、誘導体化されていないＣＯＸ−２阻害剤と同量である。この結果をもたらすために、ＣＯＸ−２阻害剤の一部のみをニトロシル化された化合物の形態で投与し得る。投与経路は、誘導体化されていないＣＯＸ−２阻害剤と同じである。
本発明は、下記の実施例によって表される。
【０２２０】
実施例１
二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸の合成
二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸は、下記で示されているような反応スキームに従って行われた。
室温で、無水ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中のイブプロフェン １Ａ（９．８９ｇ， ４８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（１８．２７ｍｌ， １４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で２時間攪拌した。過剰のＥｔＯＨとクロロトリメチルシランを減圧下で除去した後、油状残さを氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）で処理し、得られた混合物をヘキサン（４５０ｍｌ）で抽出した。ヘキサン溶液を塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸留し、無色の油状物として、２−（４’−イソブチルフェニル）プロピオン酸エチル ２Ａ（１１．２４ｇ， 収率１００％）を得た。
【０２２１】
反応温度を４５−５５℃に維持しながら、エステル ２Ａ（１１．２３ｇ， ４８ｍｍｏｌ）を、酢酸（ＡｃＯＨ）（３４ｍｌ）とＨ２Ｏ（１．１ｍｌ）中のＣｒＯ３（２０．８ｇ， ２０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、攪拌しながら３０分以内で滴下した。完全に添加した後、混合物を２０分間攪拌し、次に混合物を攪拌しながら、さらに８５分間５０−５５℃に加熱し、黒青色の懸濁液を得た。酢酸を減圧下で除去し、残さの固体を氷冷したＨ２Ｏ（４００ｍｌ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を塩水（５×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、未反応のエステル ２Ａ（２．７８ｇ）を、次に、明黄色の油状物として、２−（４’−イソブチリルフェニル）プロピオン酸エチル ３ａ（４．３ｇ， 消費された２Ａに対する収率４８％）を得た。
【０２２２】
１５％ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の３Ａ（３．２ｇ， １２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨをエバポレーターによって除去した後、暗褐色の残さを氷冷した２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理し、得られた灰白色の懸濁液をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で抽出し、最後に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーの精製（ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃで溶出）で、無晶形固体として、２−（４’−イソブチリルフェニル）プロピオン酸 ４ａ（２．５ｇ， 収率８８％）を得た。
【０２２３】
室温で、４Ａ（１．５９ｇ， ７．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０３ｍｌ， ２１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、攪拌しながらクロロトリメチルシラン（２．７５ｍｌ， ２１．７ｍｍｏｌ）を加え、無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶解したヨウ化ナトリウム（３．２６ｇ， ２１．７ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、ヘキサン（４００ｍｌ）で抽出した。ヘキサン抽出物を氷冷した塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を濃縮し、粘性の油状物として、トリメチルシリル ２−［４’−（１−トリメチルシロキシ−１−イソブテニル）フェニル］プロピオン酸エステル ５Ａ（２．０８ｇ， 収率７９％）を得た。これをさらに精製することなく用いた。
【０２２４】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解した５Ａ（２．１ｇ， ５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却した。亜硝酸イソアミル（２．４ｍｌ， １７．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、次に、−１０℃で、１ＭのＴｉＣｌ４のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１３．０ｍｌ， １３．０ｍｍｏｌ）を、２０分間で滴下した。同じ温度でさらに６０分間攪拌した後、得られた深緑色の混合物を、氷冷したＨ２Ｏ（１００ｍｌ）に注ぎ、５−１０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で抽出し、最後に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸留し、無晶形固体を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に懸濁し、ろ過によって集めた。白色固体をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で洗浄し、二量体の２−［４’−（α−ニトロソ）イソブチリルフェニル］プロピオン酸 ６Ａ（０．７５ｇ， 収率５３％）を得た。
【０２２５】
実施例２
下記の様々なＣ−ニトロソ化合物が、ウサギの大動脈環（平滑筋）を弛緩させる能力を、Ｓｔａｍｌｅｒ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， Ｖｏｌ． ８９， ４４４−４４８ （１９９２）に記載されたように行った。
【０２２６】
図１−１０に示した結果は、Ｙ軸に力（張力）の軌跡を、Ｘ軸に時間をとり、下方向に弛緩を示し、上方向に収縮を示した。Ｘ軸の時間で適用されるＣ−ニトロソ化合物の濃度を、１０−９（１ｎＭ）、１０−６（１μＭ）、１０−３（１ｍＭ）などとして示した。図上の“ＰＥ”は、収縮剤のフェニレフリンの適用を意味する。
【０２２７】
図１は、１０未満のｐＫａを有する炭素酸をニトロシル化することによって得られるＣ−ニトロソ化合物である、化合物（１２９ａ）における結果を示す。弛緩効果は、図１で１０μＭ、すなわちマイクロモーラーの濃度で示されている。
【０２２８】
図２は、Ｃ−ニトロソ−メチルマロン酸の結果を示している。Ｃ−ニトロソ−メチルマロン酸は、約３０−３５のｐＫａを有する炭素酸から得られる。図２で示されるように、Ｃ−ニトロソ−メチルマロン酸は、１０μＭの濃度で弛緩効果（非常に弱い活性）を示す。
【０２２９】
図３は、Ｃ−ニトロソベンゼンの結果を示している。Ｃ−ニトロソベンゼンは、約４５のｐＫａを有する炭素酸から得られる。図３で示されるように、Ｃ−ニトロベンゼンは、マイクロモーラーの濃度で活性を示さない。
【０２３０】
図４は、Ｃ−ニトロソフェノールの結果を示している。Ｃ−ニトロソフェノールは、２５以上のｐＫａを有する炭素酸から得られる。図４で示されるように、Ｃ−ニトロソフェノールは、マイクロモーラーの濃度で活性を示さない。
【０２３１】
図５は、実施例１で合成されたニトロソケトイブプロフェンの結果を示す。図５に示されるように、ニトロソケトイブプロフェンは、１０ｎＭの濃度で弛緩効果を表す。
【０２３２】
図６は、実施例１で合成されたニトロソケトイブプロフェンの結果を示す。図６は、図７で示したように、１０ｎＭでの弛緩効果と同じ効果を示すが、より高い濃度でもあまり高い活性を示さない（より高い濃度では平衡が負活性な二量体の方向に移動するため）。
【０２３３】
図７は、１００μＭのグルタチオンと共に用いた、実施例１で合成されたニトロソケトイブプロフェンの結果を示す。図７に示したように、ＮＯ基と結合してそれとコンプレックスを形成することによって、グルタチオンがニトロソケトイブプロフェンの活性をブロックするため、活性は見られない（二量体に関しても同様）；これは、上記のＣ−Ｎ（Ｏ）Ｒ基の反映である。
【０２３４】
図８は、実施例１で合成されたニトロソケトイブプロフェンの結果を示す。弛緩は、１ｎＭおよび１０ｎＭの濃度で見られる。これは、血管の間の天然の違いのために、図５および６で示された結果と幾らか異なる。
【０２３５】
図９は、１０未満のｐＫａを有する炭素酸から得られる３−メチル−３−ニトロソ−２，４−ペンタジオンの結果を示す。本化合物は、水に不溶である。本化合物は、１０μＭより高い濃度で弛緩効果を表し、１００μＭより高い濃度でさらなる効果を表すが、１００μＭのグルタチオンを加えた場合は、本化合物は、１から１０ｎＭの間で弛緩効果を表す。強化効果は、Ｃ−ニトロソジオンがグルタチオンと反応し、Ｓ−ニトロソグルタチオンを形成することから起こる。
【０２３６】
図１０は、２−メチル−２−ニトロソプロパンの結果を示す。本化合物は、約５５のｐＫａを有する炭素酸から得られ、水に不溶である。本化合物は、用いた何れの濃度でも弛緩効果を示さない。
【０２３７】
実施例３
関節炎、食道痙攣、冠状動脈疾患、鬱血性心不全、勃起不能、および夜間尿失禁を有する６０歳の白人男性は、イブプロフェン（４００ｍｇ， １日３回）を投与した際に、胃腸障害を発現する。イブプロフェンを、イブプロフェンの０．１重量％が実施例１の二量体のニトロソケトイブプロフェンとして投与されるよう変える場合に、全ての症状が和らげられる。
【０２３８】
実施例４
ニトログリセリンで処置された、狭心症を有する６５歳の男性は、亜硝酸耐性を発現する。ニトログリセリンの投与を止め、化合物（１３５ａ）を、２０μｇ／分で連続的に与え、狭心症の軽減を与えた。
【０２３９】
実施例５
重度のリウマチ性関節炎を有する６２歳の白人男性は、心筋梗塞を有する。増大した心血管の危険の懸念のために、彼の非ステロイド抗炎症剤を止める。彼の関節の痛みは弱まりつつある。セレブレックスを経口で１日に２回、セレブレックスの０．１重量％を化合物（１１５）［式中、Ｒ１とＲ２がメチルである］として投与するものを除いて２００ｍｇの量で投与し、関節の痛みと狭心症の両方の症状の緩和が得られる。
【０２４０】
化合物（２００）［式中、Ｒ１とＲ２がＨであり、そしてＸが−ＣＨ２−であり、そしてＹがＳまたはＯである］を、化合物（１１５）に、当量で置き換えた場合に、関節の痛みと狭心症の両方の症状の緩和が得られる。
【０２４１】
実施例６
６５歳の白人男性が、彼の湾曲冠状動脈中のステントの形成（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）の８日後に胸の痛みを発現し、再狭窄が血管造影法で確認される。動脈を再度開き、Ｃ−ニトロソ基が１０から２５の間のｐＫａを有する炭素酸から誘導される炭素に結合しているような、Ｃ−ニトロソ基を組み込んだポリマーで、Ｎｉｒ ステントをコートした。患者は症状の解消を伴ってよくなる。冠状動脈の血管造影を、翌年行い、バルブのリークを評価し、湾曲冠状動脈が塞がっていないことを明らかにする。Ｃ−ニトロソ基を組み込んだポリマーは、下記のように得られる：第２のモノマーがマスクされたアミン置換スチレンである、ポリイソブチレン共重合体を、アミンの反応性官能基のマスクを取り、得られた遊離アミン基を、スクシンイミドがＣ−ニトロソ化合物から外れ、残りのＣ−ニトロソ化合物が遊離アミン基とアミドを形成することによって、
【化１２６】
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と反応させる。得られたポリマーは、生体適合性であり、約７５，０００の重量平均分子量を有する。
【０２４２】
バリエーション
上記のバリエーションは、当業者に明らかであるだろう。従って、本発明の範囲は、請求項によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、下記の化合物（１２９ａ）での結果を示している。
【図２】図２は、Ｃ−ニトロソ メチルマロン酸での結果を示している。
【図３】図３は、Ｃ−ニトロソベンゼンでの結果を示している。
【図４】図４は、Ｃ−ニトロソフェノールでの結果を示している。
【図５】図５は、実施例１で合成したＣ−ニトロソケトイブプロフェンでの結果を示している。
【図６】図６は、図５と同様であるが、二量体の存在の兆候があり、濃度の指定がより大きい。
【図７】図７は、Ｃ−ニトロソケトイブプロフェンと１００μＭのグルタチオンの組み合わせでの結果を示している。
【図８】図８は、示した濃度と別の濃度である以外は図５と同様である。
【図９】図９は、グルタチオン（ＧＳＨ）での強化を含む、３−メチル−３−ニトロソ−２，４−ペンタンジオンでの結果を示している。
【図１０】図１０は、２−メチル−２−ニトロソプロパンでの結果を示している。
【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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