(57)【要約】本発明の目的は、式 (I) の新規なN-モノアシル化o-フェニレンジアミン誘導体およびそれらの薬学上許容される塩である: 式中XはN、SまたはOであり、RはCH3-(O-CH2CH2)n-またはC1-C6アルキルであり、前記アルキル基は-CO2H、-OH、R1R2N-、ピリジン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノまたはモルホリノにより一置換されており、R1およびR2は互いに独立してC1-C6アルキルであり、そしてnは1、2、3または4である。本発明は、また、式Iの化合物の薬学上許容される塩またはプロドラッグならびに薬剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。    【化１】2006515003.tif 000018
2006515003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2006515003.tif 000015
〔式中、
XはN、SまたはOであり、
RはCH3-(O-CH2CH2)n-またはC1-C6-アルキルであり、前記アルキル基は-CO2H、-OH、R1R2N-、ピリジン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノまたはモルホリノにより一置換されており、
R1およびR2は互いに独立してC1-C6-アルキルであり、そして
nは1、2、3または4である〕
により表わされる化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
XがN、SまたはOであり、
RがR1R2N-C1-C6-アルキルであり、そして
R1およびR2が独立してC1-C6-アルキルである、
請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
化合物が次の通りである、請求項2に記載の化合物:
5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、または
7-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【請求項４】
化合物が次の通りである、請求項2に記載の化合物:
7-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、または
5-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【請求項５】
XがN、SまたはOであり、
Rが基CH3-(O-CH2CH2)n-であり、そして
nが1、2、3または4である、
請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
化合物が次の通りである、請求項5に記載の化合物:
5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、または
5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【請求項７】
XがN、SまたはOであり、そして
RがC1-C6-アルキルであり、これは、ピリジン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノまたはモルホリノにより一置換されている、
請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
化合物が次の通りである、請求項7に記載の化合物:
7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、または
5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【請求項９】
XがN、SまたはOであり、そして
Rが-CO2Hにより一置換されたC1-C6-アルキルである、
請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
化合物が次の通りである、請求項9に記載の化合物:
2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾフラン-7-イルオキシ-酢酸、
2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ-酢酸、または
2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-1H-インドール-5-イルオキシ-酢酸。
【請求項１１】
XがN、SまたはOであり、そして
Rが-OHにより一置換されたC1-C6-アルキルである、
請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
化合物が次の通りである、請求項11に記載の化合物:
5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、または
7-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【請求項１３】
下記式I-A：
【化２】
2006515003.tif 000016
（式中、
XおよびRは請求項1に記載の意味を有する）
で表わされる化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
XがOであり、そして
Rが-OHにより一置換されたC1-C6-アルキルである、
式I-Aの化合物。
【請求項１５】
化合物が次の通りである、請求項14に記載の化合物:
5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【請求項１６】
下記工程を含んでなる請求項1に記載の化合物を製造する方法:
a)  式II
【化３】
2006515003.tif 000017
（式中、
Xは請求項1において定義した通りであり、そして
Yは水素または適当なアミノ保護基である）
の化合物を、式III
R-LG          (式III)
（式中、
Rは請求項1において定義した意味を有し、そして反応性置換基がR中に存在する場合、それは適当に保護されており、そして
LGは適当な脱離基である）
の化合物と反応させ、そして
b)  引き続いてYが保護されたアミノ基である場合、この基を脱保護し、ならびに保護基がR中に存在する場合、それを切り離して、式Iの化合物を生成し、そして
c)  必要に応じて、その薬学上許容される塩に転化する。
【請求項１７】
請求項1〜15のいずれかに記載の1種または2種以上の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる薬剤。
【請求項１８】
腫瘍増殖を抑制するための請求項17に記載の薬剤。
【請求項１９】
癌を治療するための請求項1〜15のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
腫瘍増殖を抑制する対応する薬剤を製造するための請求項1〜15のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項16に記載の方法または同等の方法により製造された請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
本明細書に記載する本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な抗腫瘍剤およびそれらの薬学上許容される塩、これらの新規な化合物を製造する方法、およびそれらを含有する薬剤に関する。本発明の化合物は、抗増殖および分化誘導活性を有し、これにより腫瘍細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを抑制し、そして浸潤を抑制する。こうして、また、本発明は、癌のような疾患を治療するため、および対応する薬剤の製造するためのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は死亡の主要な原因の1つである。癌は死を引き起こすことにおいて心臓および心臓血管の疾患を超える。したがって、癌を克服するために多数の研究が莫大な費用および時間を費やして実施されてきている。しかしながら、種々の治療法、例えば、外科手術、放射線治療および化学療法にかかわらず、改良された抗癌療法がなお非常に要求されている。これらの療法の中で、化学療法は癌治療のための主要な領域1つである。大部分の薬剤はDNAを阻害して細胞障害性を発現させ、次いで、その結果腫瘍細胞を障害することによって、それらの作用を発揮する。しかしながら、このような薬剤は選択性を欠如するので、腫瘍細胞と正常細胞とを十分に弁別せず、したがって、正常細胞において発現された悪い反応は療法におけるそれらの薬物の使用を制限してきている。現在まで、満足すべき薬物は発見されてきていないと考えられ、こうして毒性が低く、許容可能性に優れ、治療効果が高い抗癌薬物は非常に望まれている。
【０００３】
本発明による化合物は、ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) のインヒビターであり、したがって抗増殖および分化誘導活性を示し、これにより腫瘍細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導し、そして浸潤を抑制する。
【０００４】
転写調節は、細胞の分化、増殖、およびアポトーシスにおいて主要な事象である。１組の遺伝子の転写活性化は細胞の運命を決定し、この理由で、転写は種々の因子により緊密に調節される。このプロセスに関係するその調節機構の1つはDNAの三次構造の変更であり、これはターゲットDNAセグメントへの転写因子のアクセス可能性をモジューレートすることによって転写に影響を与える。ヌクレオソームの完全性は、コアヒストンのアシル化状態により調節される。低アセチル化状態において、ヌクレオソームは緊密に圧縮され、こうして転写に対して非許容性である。
【０００５】
他方において、ヌクレオソームはコアヒストンのアセチル化により弛緩され、その結果転写に対して許容性である。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ (HAT) およびヒストンデアセチラーゼ (HDAC) の活性の均衡により支配される。最近、HDACインヒビターは、結腸癌細胞、T細胞リンパ腫細胞、および赤白血病細胞を包含する癌細胞のいくつかの型において、増殖を阻止し、アポトーシスを誘導することが発見された。アポトーシスが癌進行のためのきわめて重要な因子であるとすると、HDACインヒビターはアポトーシスの有効なインデューサーとして癌治療のための有望な薬物である (Koyama Y. 他、Blood 96 (2000) 1490-1495) 。
【０００６】
本発明の組成物は、驚くべきことには、低い毒性、ならびにHDACの阻害によるアセチル化の増強により特徴づけられる、効力のある抗増殖および細胞分化活性を示す。
EP-A 0 847 992には、細胞分化インデューサーとしてモノアシル化o-フェニレンジアミン誘導体が記載されている。また、同一型の化合物はEP-A 0 242 851の主題である。これらの出願に記載されている化合物は、ほとんどもっぱら安息香酸の誘導体でモノアシル化されたo-フェニレン誘導体である。しかしながら、改良された性質、例えば、増加した許容可能性、低い毒性および低い副作用を有する化合物を提供することがなお要求されている。
【０００７】
モノアシル化o-フェニレンジアミンは対応するベンズイミダゾールの製造のための前駆体として知られており、このような製造方法は、例えば、下記の文献に開示されている:  DE-A 2 062 265; FR 2 167 954; Rastogi R. およびSharma S.、Indian J. Chem.、Sect. B、21B (5) (1982) 485-487; Moll R. 他、Z. Chem. 17 (1977) 133-134; およびHassan H. 他、Indian J. Chem. 39B (2000) 764-768。
【０００８】
本発明の化合物は、抗増殖および分化誘導活性を有し、これにより腫瘍細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導し、そして浸潤を抑制するHDACインヒビターであることが発見された。したがって、これらの化合物は疾患、例えば、ヒトまたは動物における癌の治療に有効である。治療できる腫瘍の例は下記のものを包含するが、これらに限定されない： 結腸癌、乳癌腫 (進行した乳癌を包含する)、肺癌 (例えば、腺癌、そして非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌 (進行した疾患を包含する)、膵臓癌、リンパ系の造血性腫瘍 (例えば、急性リンパ性白血病、B細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫)、骨髄性白血病 (例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群 (MSD)、間葉由来の腫瘍、骨髄腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍 (例えば、角化棘細胞腫)、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌腫および表皮癌腫。
【０００９】
本発明は、下記一般式I：
【化１】
2006515003.tif 000003
【００１０】
〔式中、
XはN、SまたはOであり、
RはCH3-(O-CH2CH2)n-またはC1-C6-アルキルであり、前記アルキル基は-CO2H、-OH、R1R2N-、ピリジン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノまたはモルホリノにより一置換されており、
R1およびR2は互いに独立してC1-C6-アルキルであり、そして
nは1、2、3または4である〕
で表わされる化合物およびそれらの薬学上許容される塩に関する。
【００１１】
本発明は、また、式Iの化合物の薬学上許容される塩またはプロドラッグ、ならびに薬剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
用語 「C1-C6-アルキル」 は、1〜6個の炭素原子を含有する飽和直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチルおよびその他を意味する。好ましい 「C1-C6-アルキル」 は1、2または3個の炭素原子を有する。
【００１２】
本発明の化合物は1つまたはいくつかのキラル中心を含有し、そしてラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。既知の方法に従い、ラセミ体は鏡像異性体に分割することができる。好ましくは、結晶化により分離することができるジアスレオマーは、光学的に活性な酸、例えば、D-またはL-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはショウノウスルホン酸との反応により、ラセミ体混合物から形成される。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの薬学上許容される塩の形態で存在することができる。用語 「薬学上許容される塩」 は、式Iの化合物の生物学的有効性および性質を保持し、そして適当な非毒性の有機酸または無機酸または有機塩基または無機塩基から形成される、慣用の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。酸付加塩は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から誘導されるもの、および有機酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、およびその他から誘導されるものを包含する。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものを包含する。化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を改良するために、薬学上の化合物を塩に化学的変更することは、薬学の化学者によく知られている技術である。それは、例えば、下記の文献に記載されているAnsel H. 他、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第6版 (1955)、pp. 196および1456-1457。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、式中、
XがN、SまたはOであり、
RがR1R2N-(C1-C6)-アルキルであり、そして
R1およびR2が独立してC1-C6-アルキルである、
式Iの化合物であり、このような化合物の例は次の通りである: 
【００１５】
5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、または
5-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【００１６】
本発明のそれ以上の好ましい態様は、式中、
XがN、SまたはOであり、
Rが基アルキル-(O-CH2CH2)n-であり、そして
nが1、2、3または4である、
式Iの化合物であり、このような化合物の例は次の通りである:
【００１７】
5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、または
5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【００１８】
本発明のそれ以上の好ましい態様は、式中、
XがN、SまたはOであり、そして
RがC1-C6-アルキルであり、これは、ピリジン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノにより一置換されている、
式Iの化合物であり、このような化合物の例は次の通りである:
【００１９】
7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
7-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、または
5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【００２０】
本発明のそれ以上の好ましい態様では、式中、
XがN、SまたはOであり、そして
Rが-CO2Hにより一置換されたC1-C6-アルキルである、
式Iの化合物であり、このような化合物の例は次の通りである:
2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾフラン-7-イルオキシ-酢酸、
2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ-酢酸、または
2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-1H-インドール-5-イルオキシ-酢酸。
【００２１】
本発明のそれ以上の好ましい態様は、式中、
XがN、SまたはOであり、そして
Rが-OHにより一置換されたC1-C6-アルキルである、
式Iの化合物であり、このような化合物の例は次の通りである:
5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、
5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、または
7-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【００２２】
本発明の他の態様は、下記式I-Aの化合物およびそれらの薬学上許容される塩である:
【化２】
2006515003.tif 000004
【００２３】
式中、
XおよびRは上に定義した意味を有する。
【００２４】
本発明のそれ以上の好ましい態様は、式中、
XがOであり、そして
Rが-OHにより一置換されたC1-C6-アルキルである、
式I-Aの化合物であり、このような化合物の例は次の通りである:
5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド。
【００２５】
本発明のそれ以上の態様は、下記工程を含んでなる一般式Iの化o-フェニレンジアミン誘導体を製造する方法である:
a)  式II
【００２６】
【化３】
2006515003.tif 000005
【００２７】
（式中、
Xは上に定義し通りであり、そして
Yは水素または適当なアミノ保護基である）
の化合物を、式III：
R-LG          (式III)
（式中、
Rは上に定義した意味を有し、そして反応性置換基がR中に存在する場合、それは適当に保護されており、そして
LGは適当な脱離基である）
の化合物と反応させ、そして
b)  引き続いてYが保護されたアミノ基である場合、この基を脱保護し、ならびに保護基がR中に存在する場合、それを切り離して、式Iの化合物を生成し、そして
c)  必要に応じて、その薬学上許容される塩に転化する。
【００２８】
式Iのo-ジアミン誘導体またはそれらの薬学上許容される塩は、化学的に関係する化合物の製造に適用できることが知られている任意の方法で製造することができる。このような方法は、式Iのo-ジアミン誘導体またはそれらの薬学上許容される塩の製造に使用するとき、本発明のそれ以上の特徴として提供され、下記の代表的実施例により例示され、ここで、特記しない限り、X、R、R1およびR2は上に定義した意味を有する。出発物質は有機化学の標準的手順により得ることができる。このような出発物質の製造は添付実施例に記載されている。選択的に必要な出発物質は、有機化学者の通常の技量範囲内である例示する手順に類似する手順により得ることができる。
【００２９】
(a) 式Iの化合物を製造する1つの好ましい方法は、式II
【化４】
2006515003.tif 000006
【００３０】
式中Xは上に定義し通りであり、そしてYは水素または適当なアミノ保護基である、
の化合物から製造される。アミノ基の保護基はペプチド化学から知られており、このような保護基は、例えば、ベンジルオキシカルボニル (水素化または酢酸中の臭化水素酸による切り離し)、t-ブトキシカルボニル (強酸、例えば、純粋なまたはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサン中のHClによる切り離し)、9-フルオロメトキシカルボニル (第二級アミン、例えば、ピペリジンによる切り離し) である。
【００３１】
式IIのアルコールは、例えば、一般式III：
R-LG          (式III)
（式中LGはこの置換反応に適当な脱離基であり、例えば、LGはBr、Cl、I、トシレート、メシレートである）
の化合物との置換反応により、OR-基に変換することができる。
Rが上に定義し通りであり、そして反応性置換基は、存在する場合、適当に保護され、例えば、カルボキシレート置換基は、例えば、対応するメチル-、エチル-、t-ブチル-、ベンジルまたはp-メトキシベンジル-エステルとして保護される。ヒドロキシ置換基は、例えば、対応するメチル-、ベンジル、テトラヒドロピラニル-エトキシエチル-またはシリルエーテルとして保護される。
【００３２】
この反応は不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ジメチルホルムアミド (DMF) 中で、好ましくは塩基、例えば、塩化カリウム (K2CO3)、水酸化ナトリウム (NaOH)、トリエチルアミン、水素化ナトリウム (NaH) の存在下に実施される。必要に応じて、反応混合物を加熱する。
アルキル化反応後、Yおよび他の保護基を最終的に切り離して (前述の方法参照) 化合物Iを生成しなくてはならない。
【００３３】
式IIの化合物は、式IV：
【化５】
2006515003.tif 000007
【００３４】
（式中、R3はアルキル、アルケニル、シリル、置換されていてもよいベンジルまたはアシル基である）
の化合物のR3の切り離しにより得ることができる。アリル基の切り離しは、例えば、メタノール/水中で触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下にパラジウム触媒反応により達成することができる。ベンジル基の切り離しは、メタノール中のナトリウムメトキシドにより達成することができる。
【００３５】
式IVの化合物を製造する好ましい方法は、式V：
【化６】
2006515003.tif 000008
【００３６】
の酸と、式VI
【化７】
2006515003.tif 000009
【００３７】
（式中R3、XおよびYは上に定義した通りである）
の化合物との反応である。
【００３８】
典型的には、この反応は2工程ワンポット手順を含む。第1工程において、不活性溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン中で、活性化剤の存在下に式Vのカルボキシレートを反応させることによって、この化合物を活性化させる。
【００３９】
酸の適当な反応性誘導体は次の通りである: 例えば、ハロゲン化アシル、例えば、酸と無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルまたはシュウ酸ジクロライドとの反応により生成した塩化アシル; 混合無水物、例えば、酸とクロロホルメート、例えば、イソブチルクロロホルメートとの反応により生成した無水物; 活性エステル、例えば、酸とフェノール、例えば、ペンタフルオロフェノールとの反応により生成したエステル; 酸とN-ヒドロキシベンゾチアゾールとの反応により生成した活性エステル; アシルアジド、例えば、酸とアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドとの反応により生成したアジド; アシルシアン化物、例えば、酸とシアン化物、例えば、シアン化ジエチルホスホリルとの反応により生成したシアン化物; または酸とカーボジイミド、例えば、N-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカーボジイミドまたはジシクロヘキシルカーボジイミドとの反応生成物; または酸とN,N’-カルボニルジイミダゾールとの反応生成物; または酸とウロニウム塩、例えば、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートとの反応生成物; または酸とリンに基づく試薬、例えば、ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスホリルクロライドとの反応生成物。この反応は-30℃〜60℃、好都合には0℃以下において実施する。第2工程において、化合物VIを溶液中に添加して化合物IVを生成する。
【００４０】
これらの方法は当業者によく知られている。原理的に、例えば、下記の文献に記載されているペプチド化学おいて使用するようなすべてのアミド合成法は適用可能である: Houben-Weyl、Methoden der organishen Chemie、Vo. XV/1およびXV/2。非保護フェニレンジアミンのモノアシル化はEP 0 974 576に記載されている。
文献に記載されている式Vの化合物は非常にわずかである。例えば、5-アリルオキシ-1H-インドール-2-クエン酸は下記の文献に記載されている: Moody C. Y.、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1984) 1333-1337; Julia M. およびLallemand J.-Y.、Bull. Soc. Chim. Fr. (1973) 2046-2057。
【００４１】
他の場合において、式Vの化合物は、式VII：
【化８】
2006515003.tif 000010
【００４２】
の化合物のアルキル化、シリル化またはアシル化により製造することができる。例えば、ベンゾイル化は、例えば、ジクロロメタン中でピリジルの存在下に塩化ベンゾイルにより達成することができる。
【００４３】
文献に記載されている式VIIの化合物の数は非常にわずかである。例えば、5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸は下記の文献に記載されている: Misra T. 他、Spectrochim. Acta Part A 57 (2001) 2795-2808。7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボン酸は下記の文献に記載されている: Reichenstein、Helv. Chim. Acta 18 (1935) 816、826。
【００４４】
一般式I-Aに従う化合物は、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾフラン-2-カルボン酸について詳細に例示されているように (実施例24) かつそれぞれの出発物質を使用することによって、合成することができる。したがって、一般式I-Aに従う化合物の製造ならびにそれぞれの出発物質の合成は、有機化学者の通常の技量の範囲内である。
【００４５】
式Iまたは式I-Aの化合物ならびにそれらの薬学上使用可能な付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。それらは抗増殖および分化誘導活性を有し、これにより腫瘍細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導し、そして浸潤を抑制することが発見された。したがって、これらの化合物は疾患、例えば、ヒトまたは動物における癌の治療に有効である。結局、本発明のそれ以上の態様は、癌を治療するための式Iまたは式I-Aの化合物の使用である。なお他の態様は、腫瘍増殖を抑制する対応する薬剤を製造するための式Iまたは式I-Aの化合物の使用である。
【００４６】
本発明による化合物のHDACインヒビターとしての活性は、細胞のアセチル化アッセイにより証明される。このアッセイにおいて、PC3細胞におけるヒストンのアセチル化をモニターする。高いアセチル化は、化合物によるヒストンデアセチラーゼの阻害と相関する。細胞の生活能力を平行にモニターして、化合物の細胞障害性を推定する。
PC3細胞、すなわち、ヒト前立腺癌腫細胞系をRPMI 1640 (5% FCS、2 mM グルタミンおよびpen/strepを含む) 中で384ウェルのマイクロタイタープレートのウェル当たり1800細胞として播種する。
【００４７】
37℃において48時間後、前もって希釈した化合物を1 μMの最終濃度に添加する。化合物をジメチルスルホキシド (DMSO) 中で前もって希釈して、0.5%/ウェルのDMSOの最終濃度にする。
24時間のインキュベーション後、細胞増殖試薬WST-1 (Roche Molecular Biochemicals) の添加により、細胞生活能力を決定する。さらに60分後、光学密度(OD) を測定する (450 nm/690 nm) 。
【００４８】
測定後、細胞層をELISA反応のために調製する。培地を吸引し、細胞をエタノール中で-20℃において60分間固定する。PBS/ツイーンで洗浄した後、ブロッキング溶液 (PBS/5% FCS/ツイーン) を添加し、そして細胞層を再び洗浄する。アセチル化されたヒストンに対する抗体H3またはH4 (ウサギポリクローナルIgG、Upstate Biotechnologies) を1:200の希釈で37℃において60分間添加する。第2抗体として、ヤギ抗ウサギIgG (H+L) ヒトIgG吸着HRP複合体 (Dako) を使用する (希釈1:2000) 。細胞を3回洗浄し、ペルオキシダーゼ基質ABTSを37℃において30〜60分間反応させる。ODを405 nmにおいて測定する。
ブランクのODを減じた後、アセチル化の百分率を計算する:
【００４９】
【数１】
2006515003.tif 000011
【００５０】
【表１】
2006515003.tif 000012
【００５１】
本発明による化合物の作用を下記の試験によりさらに評価することができる:
方法
雄のNMRI nu/nuマウス (n = 15/群)、週齢8〜10に、5×106 PC-3前立腺癌腫細胞を皮下注射した。第10日に、約150 mm3の腫瘍体積をもつ動物を治療群に無作為に割り当てた。被験化合物を7.5% ゼラチン-0.22% NaCl-懸濁液中の微小懸濁物として、実際の体重に基づいて10 ml/kgの適用体積で投与した。5〜7回/週の治療スケジュールでほぼ第10日から第27日に、毎日1回の経口的治療を実施した。
腫瘍体積は下記の方程式から決定する:
腫瘍体積 = 1/2ab2
ここで「a」および「b」は、それぞれ、腫瘍の長い直径および短い直径である。
【００５２】
本発明のなお他の態様は、活性成分として前述の式IまたはI-Aの化合物を、必要に応じて薬学上許容されるアジュバントと一緒に、含有する薬剤である。前記薬剤は、経口的に、例えば、医薬製剤の形態で、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、また、投与は、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射溶液の形態で実施することができる。
【００５３】
前述の医薬製剤は、本発明による化合物を薬学的に不活性である無機または有機の担体で処理することによって調製することができる。ラクトース、コーンスターチまたは澱粉またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩およびその他を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適当な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体のポリオールおよびその他である。しかしながら、活性物質の特質に依存して、軟質ゼラチンカプセル剤の場合において、担体は通常不必要である。溶液およびシロップ剤の調製に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油およびその他である。坐剤に適当な担体は、例えば、天然および硬化油、蝋、脂肪、半液状または液状のポリオールおよびその他である。
【００５４】
その上、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧変更用塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。医薬製剤は、また、他の療法的に有益な物質を含有することができる。
好ましい医薬製剤は下記のものを包含する。
【００５５】
a)  錠剤処方物 (湿式粒状化):
【表２】
2006515003.tif 000013
【００５６】
製造手順
1.     項目1、2、3および4を混合し、精製した水を使用して粒状化する。
2.     粒体を50℃において乾燥させる。
3.     粒体を適当な微粉砕装置に通す。
4.     項目5を添加し、3分間混合する; 適当なプレスで圧縮する。
【００５７】
b)  カプセル剤処方物:
【表３】
2006515003.tif 000014
【００５８】
製造手順
1.     項目1、2および3を適当なミキサー中で30分間混合する。
2.     項目4および5を添加し、3分間混合する。
3.     適当なカプセル中に充填する。
【００５９】
c)  微小懸濁物としての処方物
特注管GL 25、4 cm中で4.0 gのガラスビーズを秤量する (ビーズは管の半分を充填する)。
50 mgの式Iまたは式I-Aの化合物を添加し、スパチュラで分散させ、攪拌する。
2 mlのゼラチン溶液 (ビーズの重量:ゼラチン溶液の重量 = 2:1) を添加し、攪拌する。
キャップをし、アルミニウム中に包装して光から保護する。
微粉砕機のためのバランスウェイトを準備する。
【００６０】
Retsch微粉砕機中で20/sにおいて4時間 (いくつかの物質について30/sにおいて24時間) 微粉砕する。
400 gにおいて2分間の遠心により受容体バイアルと結合した、フィルターホルダー上で2フィルター層(100 μm) を使用してビーズから懸濁液を抽出する。
抽出液をメスシリンダーに移す。
最終体積に到達するまで、または抽出液が透明になるまで、小体積 (ここでは1 mlのステップで) で洗浄を反復する。
最終体積までゼラチンを充填し、均質化する。
【００６１】
投与量は種々の因子、例えば、投与方法、種、年齢および/または個々の健康状態に依存する。1日量は約5〜400 mg/kg、好ましくは10〜100 mg/kgであり、そして単一に投与するか、あるいは数回の投与に分配することができる。
【００６２】
下記の実施例を参照して本発明をいっそう詳細に例示するが、特記しない限り、
(i) 蒸発は回転蒸発器により真空中で実施し、そして仕上げ手順は残留固体、例えば、乾燥剤の除去後、濾過により実施した; 
(ii) 操作は周囲温度、すなわち、範囲18〜25℃においておよび不活性ガス、例えば、アルゴンまたは窒素の雰囲気下に実施した; 
(iii) カラムクロマトグラフィー (フラッシュ手順による) および高圧液体クロマトグラフィー (HPLC) は、Merck Kieselgel シリカまたはMerck Lichroprep RP-18逆相シリカ (E. Merck、ドイツ国ダーマシュタットから入手可能である) 上で実施した; 
(iv) 収量は例示を目的としてのみ記載し、そして必ずしも達成可能な最大ではない; 
【００６３】
(v) 融点はMettler SP62自動化融点装置、油浴装置またはKoflerホットプレート装置を使用して測定した; 
(vi) 式Iの化合物の構造は、核 (一般にプロトン) 磁気共鳴 (NMR) および質量分析技術 (APCIを使用するMicromass Platform II機またはエレクトロスプレーを使用するMicromass Platform ZMD) により実施した; 
(vii) 中間体は一般に完全に特性決定せず、そして純度は薄層クロマトグラフィーにより評価した; 
【００６４】
(viii) 下記の略号を使用した:
DMF           N,N-ジメチルホルムアミド;
DMSO          ジメチルスルホキシド;
THF           テトラヒドロフラン;
MeOH          メタノール;
HCl           塩酸;
NaH           水素化ナトリウム;
CH2Cl2        ジクロロメタン;
H2SO4         硫酸;
sat.          飽和;
sol.          溶液;
h             時間;
d             日;
rt            温室;
eq            当量;
mp            融点 [℃];
MW計算値      分子量、計算値 [g/mol];
MW実測値      分子量、質量分析により決定した [g/mol]。
【実施例】
【００６５】
実施例１．5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (1) 
工程1: O-ベンゾイル-5-ヒドロキシベンゾチオフェン-2-カルボン酸 (2) 
30 mlのジクロロメタン中の1168 mg (6.01 mmol) の5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (Misra T. 他、Spectrochim. Acta Part A 57 (2001) 2795-2808) の懸濁液に、1186 mg (15 mmol) のピリジンを添加した。この混合物を0℃に冷却し、15 mlのジクロロメタン中の1968 mg (14 mmol) の塩化ベンゾイルの溶液を0.5時間以内に添加した。この反応混合物を温室に加温し、5%の水性クエン酸に添加した。水性相をジクロロメタンで2回抽出し、有機相の溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール19:1、次いで2%の酢酸を含むジクロロメタン/メタノール 19:1) にかけると、1180 mg (3.96 mmol) のO-ベンゾイル-5-ヒドロキシベンゾチオフェン-2-カルボン酸 (2) が得られた、融点235-236℃。
【００６６】
工程2: 安息香酸2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエステル (3) 
25 mlのトルエン中の598 mg (2 mmol) のO-ベンゾイル-5-ヒドロキシベンゾチオフェン-2-カルボン酸 (2) の懸濁液に、80℃において、混合物が透明となるまでDMFを滴下した。420 mg (3.5 mmol) の塩化チオニルを添加した。この温度において4時間後、、反応混合物の溶媒を除去した。残留物を20 mlのジクロロメタンおよび1.0 mlのピリジン中に溶解し、10 mlのジクロロメタン中の396 mgのモノ-boc-o-フェニレンジアミンの溶液を添加した。12時間後、この反応溶液を5%のクエン酸溶液上に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機相を水性クエン酸およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 3:1) にかけた。安息香酸2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエステル (3) を酢酸エチルから再結晶化させると、790 mg (1.62 mmol) が無色結晶として得られた、融点205-208℃ (分解)。
【００６７】
工程3: ｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) 
30 mlのメタノール中の732 mg (1.5 mmol) の安息香酸2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエステル (3) の懸濁液に、1.0 mlのNaOMeの5.4 Mメタノール溶液を添加した。室温において3時間後、、この反応溶液を5%の水性クエン酸上に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 3:1) にかけた。｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) を酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶化させると、546 mg (1.42 mmol) が無色結晶として得られた、融点185℃ (分解)。
【００６８】
工程4:  (2-｛[5-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (5) 
3 mlの酢酸エチル中の77 mg (0.20 mmol) の ｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) の溶液に、120 mgの炭酸カリウムおよび36 mg (0.25 mmol) の (2-クロロ-エチル)-ジメチル-アミン塩酸塩を添加した。この反応混合物を16時間加熱還流させ、ブライン中に注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール 19:1、次いで9:1) にかけた。(2-｛[5-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (5) (72 mg、0.158 mmol) が無色固体として得られた。
【００６９】
工程5:  5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (1) 
1.0 mlのトリフルオロ酢酸中の72 mg (0.158 mmol) の (2-｛[5-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (5) の溶液を室温において60分間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの水溶液に添加した。酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶化させると、35 mg (0.10 mmol) の5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (1) が黄色固体として得られた、融点191-193℃。
【００７０】
実施例２．5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (6) 
工程1: (2-｛[5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (7) 
実施例1、工程4における (5) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) から (7) を製造する。
【００７１】
工程2:  5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (6) 
実施例1、工程5における (1) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (7) から (6) を製造する; 白色固体、融点164-167℃。
【００７２】
実施例３．5-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (8) 
工程1: (2-｛[5-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (9) 
実施例1、工程4における (5) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) から (9) を製造する。
【００７３】
工程2:  5-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (8) 
実施例1、工程5における (1) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (9) から (8) を製造する; 黄色固体。
【００７４】
実施例４．5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (10) 
工程1: (2-｛[5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (11) 
実施例1、工程4における (5) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) から (11) を製造する。
【００７５】
工程2:  5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (10) 
実施例1、工程5における (1) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (11) から (10) を製造する; 白色固体、融点166-169℃。
【００７６】
実施例５．7-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (12) 
工程1:  7-ベンゾイルオキシ-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (13) 
実施例1、工程1における (2) の製造について記載される方法に類似する方法において、7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (Reichenstein、Helv. Chim. Acta 1935 18、816、826) から (13) を製造する、融点251-253℃ (昇華)。
【００７７】
工程2:  安息香酸2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾフラン-7-イルエステル (14) 
実施例1、工程2における (3) の製造について記載される方法に類似する方法において、7-ベンゾイルオキシ-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (13) から (14) を製造する、融点206℃ (昇華)。
【００７８】
工程3:  ｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) 
実施例1、工程3における (3) の製造について記載される方法に類似する方法において、安息香酸2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾフラン-7-イルエステル (14) から (15) を製造する、融点168℃（分解）。
【００７９】
工程4:  (2-｛[7-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (16) 
実施例1、工程4における (5) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (16) を製造する。
【００８０】
工程5:  7-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (12) 
実施例1、工程5における (1) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[7-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (16) から (12) を製造する; 白色固体、融点108-118℃。
【００８１】
実施例６．7-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (17) 
工程1:  (2-｛[7-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (18) 
実施例1、工程4における (5) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (18) を製造する。
【００８２】
工程2:  7-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (17) 
実施例1、工程5における (1) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[7-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (18) から (17) を製造する; 正確な分子量[M+H] 計算値: 354.18; 分子量[M+H] 実測値: 354.2。
【００８３】
実施例７．7-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (19) 
工程1:  (2-｛[7-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (20) 
実施例1、工程4における (5) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (20) を製造する。
【００８４】
工程2:  7-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (19) 
実施例1、工程5における (1) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[7-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (20) から (19) を製造する; 正確な分子量[M+H] 計算値: 396.23; 分子量[M+H] 実測値: 396.2。
【００８５】
実施例８．7-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (21) 
工程1:  (2-｛[7-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (22) 
実施例1、工程4における (5) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (22) を製造する。
【００８６】
工程2:  7-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (21) 
実施例1、工程5における (1) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[7-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (22) から (21) を製造する; 白色固体; 正確な分子量[M+H] 計算値: 380.20; 分子量[M+H] 実測値: 380.2。
【００８７】
実施例９．7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (23) 
工程1:  (2-｛[7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (24) 
実施例1、工程4における (5) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (24) を製造する。
【００８８】
工程2:  7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (23) 
実施例1、工程5における (1) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (24) から (23) を製造する; 黄色固体; 正確な分子量[M+H] 計算値: 366.18; 分子量[M+H] 実測値: 366.2。
【００８９】
実施例１０．7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (25) 
工程1:  (2-｛[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (26) 
実施例1、工程4における (5) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (26) を製造する。
【００９０】
工程2:  7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (25) 
実施例1、工程5における (1) の製造について記載される方法に類似する方法において、[2-(｛5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (26) から (25) を製造する; 黄色固体; 正確な分子量[M+H] 計算値: 382.18; 分子量[M+H] 実測値: 382.0。
【００９１】
実施例１１．5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (27) 
工程1:  [2-(｛5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (28) 
3 mlのアセトニトリル中の77 mg (0.20 mmol) の｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) の溶液に、200 mgの炭酸カリウムおよび0.3 mlの1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)-エタンを添加した。この反応混合物を100℃に30分間加熱し、ブライン中に注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 2:1、次いで1:1) にかけた。生成物 (28) (80 mg、0.164 mmol) が無色油として得られた。
【００９２】
工程2:  5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (27) 
1.0 mlのトリフルオロ酢酸中の80 mg (0.164 mmol) の[2-(｛5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (28) の溶液を室温において45分間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの水溶液に添加した。酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶化させると、40 mg (0.103 mmol) の必要な生成物 (27) が得られた、白色固体、融点167-168℃。
【００９３】
実施例１２．5-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (29) 
工程1:  (2-｛[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (30) 
実施例11、工程1における (28) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) から (30) を製造する。
【００９４】
工程2:  5-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (29) 
実施例11、工程2における (27) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (30) から (29) を製造する; 黄色固体、融点162-165℃。
【００９５】
実施例１３．7-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (31) 
工程1:  [2-(｛7-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾフラン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (32) 
実施例11、工程1における (28) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (32) を製造する。
【００９６】
工程2:  7-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ〔ｂ〕チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (29)
実施例11、工程2における (27) の製造について記載される方法に類似する方法において、[2-(｛7-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンゾフラン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (32) から (31) を製造する; 正確な分子量[M+H] 計算値: 371.16; 分子量[M+H] 実測値: 371.2。
【００９７】
実施例１４．7-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (33) 
工程1:  (2-｛[7-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (34) 
実施例11、工程1における (28) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (34) を製造する。
【００９８】
工程2:  7-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (33) 
実施例11、工程2における (27) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[7-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (34) から (33) を製造する; 正確な分子量[M+H] 計算値: 327.13; 分子量[M+H] 実測値: 327.0。
【００９９】
実施例１５．5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (35) 
工程1:  ｛2-[(5-アリルオキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (36) 
実施例1、工程2における (3) の製造について記載される方法に類似する方法において、5-アリルオキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (Moody C. J.、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1984) 1333-1337); Julia M. およびLallemand J.-Y.、Bull. Soc. Chim. Fr. (1973) 2046-2057) から (36) を製造する、融点171-172℃。
【０１００】
工程2: ｛2-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (37) 
100 mlのメタノール中の3370 mg (8.27 mmol) の｛2-[(5-アリルオキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (36) の溶液に、5 mlの水、750 mgのPd (担持10%) および300 mgのp-トルエンスルホン酸を添加した。6時間加熱還流した後、反応混合物をブラインと飽和NaHCO3溶液との1:1混合物に添加した。水性相を酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、セライトで濾過した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 2:1) にかけた。｛2-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (37) をジエチルエーテル/石油エーテルから再結晶化させると、1265  mg (3.44 mmol) の結晶が得られた、197℃ (分解)。
【０１０１】
工程3:  (2-｛[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (38) 
実施例11、工程1における (28) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (37) から (38) を製造する。
【０１０２】
工程4: 5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (35) 
実施例11、工程2における (27) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (38) から (35) を製造する; 正確な分子量[M+H] 計算値: 326.15; 分子量[M+H] 実測値: 326.3。
【０１０３】
実施例１６．5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド(39) 
工程1:  [2-(｛5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (40) 
5 mlのアセトニトリル中の96 mg (0.25 mmol) の｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) の溶液に、120 mgの炭酸カリウムおよび0.3 mlの (2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシランを添加した。この混合物を90分間加熱還流させ、85℃に2時間加熱し、5%の水性クエン酸中に注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 4:1、次いで9:1) にかけた。[2-(｛5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (40) (63 mg、0.116 mmol) が無色固体として得られた。
【０１０４】
工程2: 5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (39) 
5 mlのテトラヒドロフラン中の55 mg (0.100 mmol) の[2-(｛5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (40) の溶液に、38 mg (0.120 mmol) のテトラ-n‐ブチルアンモニウムフルオライドを添加した。この反応混合物を室温において1時間攪拌し、ブライン中に注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１０５】
溶媒を蒸発させ、(2-｛[5-(2-(ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステルを1.0 mlのトリフルオロ酢酸中に溶解した。この反応混合物を室温において45分間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの水溶液に添加した。酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶化させると、17 mg (0.052 mmol) の5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (39) が白色固体として得られた、融点215-216℃。
【０１０６】
実施例１７．7-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (41) 
工程1:  [2-(｛7-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ベンゾフラン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (42) 
実施例16、工程1における (40) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (42) を製造する; 正確な分子量[M+H] 計算値: 327.13; 分子量[M+H] 実測値: 327.0。
工程2:  7-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (41) 
実施例16、工程2における (39) の製造について記載される方法に類似する方法において、[2-(｛7-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ベンゾフラン-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (38) から (41) を製造する; 融点182-183℃。
【０１０７】
実施例１８．5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (43) 
工程1:  [2-(｛5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (44) 
実施例16、工程1における (40) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (37) から (44) を製造する。
【０１０８】
工程2:  5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (43) 
実施例16、工程2における (39) の製造について記載される方法に類似する方法において、[2-(｛5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボニル｝-アミノ)-フェニル]-カルバミド酸tert-ブチルエステル (44) から (43) を製造する。
【０１０９】
実施例１９．[2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ]-酢酸 (45) 
工程1:  [2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル (46) 
3 mlの酢酸エチル中の96 mg (0.25 mmol) の ｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) の溶液に、140 mgの炭酸カリウムおよび60 mg (0.40 mmol) のtert-ブチルクロロアセテートを添加した。
【０１１０】
この反応混合物を16時間加熱還流させ、塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 4:1) にかけた。生成物の画分をヘプタン/ジエチルエーテルから再結晶化させると、57 mg (0.114 mmol) の [2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル (46) が得られた、融点166℃。
【０１１１】
工程2:  [2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ]-酢酸 (45) 
1.0 mlのトリフルオロ酢酸中の48 mg (0.096 mmol) の [2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル (46) の溶液を、室温において2時間攪拌した。1 mlの1.7 M 水性NaOHを滴下し、沈殿した無色結晶を濾過し、水で2回洗浄し、ジエチルエーテルで4回洗浄した。38 mg (0.96 mmol) の [2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ]-酢酸 (45) が得られた、融点250℃ (分解)。
【０１１２】
実施例２０．[2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾフラン-7-イルオキシ]-酢酸 (47) 
工程1:  [2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾフラン-7-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル (48) 
実施例19、工程1における (46) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (48) を製造する、融点144-145℃。
【０１１３】
工程2:  [2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾフラン-7-イルオキシ]-酢酸 (47) 
実施例19、工程2における (45) の製造について記載される方法に類似する方法において、[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ベンゾフラン-7-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル (48) から (47) を製造する、融点208-210℃。
【０１１４】
実施例２１．[2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸 (49) 
工程1:  [2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル (50) 
実施例19、工程1における (46) の製造について記載される方法に類似する方法において、｛2-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (37) から (50) を製造する、融点193℃ (分解)。
【０１１５】
工程2:  [2-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸 (49) 
実施例19、工程2における (45) の製造について記載される方法に類似する方法において、[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルカルバモイル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル (50) から (49) を製造する、融点>250℃ (分解)。
【０１１６】
実施例２２．5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (51) 
工程1:  (2-｛[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (52) 
3 mlの酢酸エチル中の77 mg (0.20 mmol) の ｛2-[(5-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (4) の溶液に、200 mgの炭酸カリウムおよび56 mg (0.22 mmol) の2-(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩を添加した。この反応混合物を10時間加熱還流させ、ブライン中に注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 3:2) にかけると、(2-｛[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (52) (80 mg、0.168 mmol) が無色結晶として得られた。
【０１１７】
工程2:  5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (51) 
1.0 mlのトリフルオロ酢酸中の72 mg (0.151 mmol) の (2-｛[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (52) の溶液を室温において45分間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの水溶液に添加した。酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルから再結晶化させると、33 mg (0.88 mmol) の5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (51) が白色固体として得られた、融点205-207℃。
【０１１８】
実施例２３．7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (53) 
工程1:  (2-｛[7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (54) 
実施例22、工程1における (52) の製造について記載される方法に類似する方法において、2-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (15) から (54) を製造する; 正確な分子量[M+H] 計算値: 460.19; 分子量[M+H] 実測値: 460.0。
【０１１９】
工程2:  7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (53) 
実施例22、工程2における (51) の製造について記載される方法に類似する方法において、(2-｛[7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (54) から (53) を製造する; 融点105-135℃。
【０１２０】
実施例２４．5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (55) 
工程1:  ｛2-[(5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (56) 
5290 mg (21.95 mmol) の5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (Owen C. P. 他、J. Pharm. Pharmacol. 51 (1999) 427-434) と20 mlの塩化チオニルとの混合物を4時間加熱還流させた。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、20 mlのトルエンを添加し、再び蒸発させた。残留物を50 mlのジクロロメタンおよび2.0 mlのピリジン中に溶解し、そして30 mlのジクロロメタン中の4373 mg (21.0 mmol) のモノ-boc-o-フェニレンジアミンの溶液を0℃において添加した。
【０１２１】
12時間後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、第1収穫物の6550 mg (15.2 mmol) の ｛2-[(5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (56) が得られた。母液の溶媒を除去し、残留物に250 mlの酢酸エチルを添加した。有機相を5%の水性クエン酸、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。50 mlのヘプタンをこの溶液に添加し、溶媒を蒸発させると、1000 mg (2.32 mmol) の ｛2-[(5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (56) が得られた。
【０１２２】
工程2:  ｛2-[(5-ビニル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (57) 
40 mlのトルエン中の2027 mg (4.7 mmol) の ｛2-[(5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (56) と289 mg (0.25 mmol) のPd(Ph3)4との混合物に、1.84 mlのナトリウムメトキシドの5.4 Mメタノール溶液および957 mg (5.2 mmol) のビニルホウ酸ジブチルエステルを添加し、この溶液を90℃に3時間加熱した。この反応混合物を水性クエン酸上に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 2:1) にかけると、1530 mg (4.04 mmol) の ｛2-[(5-ビニル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (57) が得られた。
【０１２３】
工程3:  (2-｛[5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (58) 
114 mg (0.30 mmol) の ｛2-[(5-ビニル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-カルバミド酸tert-ブチルエステル (57)、5 mlのTHFおよび1.4 mlの0.5 M 9-BBNのTHF溶液の溶液を室温において4時間攪拌した。0.6 mlの86 mgのNaOH水溶液を添加し、さらに2時間攪拌した。この反応混合物をブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 1:1) にかけると、54 mg (0.136 mmol) の (2-｛[5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (58) が得られた。
【０１２４】
工程4:  5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (55) 
3 mlのTHF中の75 mg (0.189 mmol) の (2-｛[5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ｝-フェニル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル (58) の溶液に、1892 μlのジオキサン中のHClの4 M溶液を添加した。この反応混合物を55℃において2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを添加し、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると、45 mg (0.152 mmol) の5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (55) が得られた; 正確な分子量[M+H] 計算値: 297.12; 分子量[M+H] 実測値: 297.1。
【０１２５】
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2006515003.tif 000022
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