(57)【要約】場合によって置換された五員または六員のヘテロ芳香族環によって、３位で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体のクラスは、ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドであり、特にそのα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対して良好な親和性を有し、したがって、不安、痙攣および認知障害を含む中枢神経系の有害な状態の治療および／または予防に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2004531499.tif 000025
（式中、
Ｚは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、場合によって置換された五員ヘテロ芳香族環を表し、あるいは
Ｚは、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンから選択される、場合によって置換された六員ヘテロ芳香族環を表し、
Ｒ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し、
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、炭化水素またはヘテロ環基を表す。）
【請求項２】
式ＩＡで表される請求項１に記載の化合物、ならびにその塩およびプロドラッグ。
【化２】
2004531499.tif 000026
（式中、
Ｚは請求項１の定義と同様であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し、
Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、またはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。）
【請求項３】
式ＩＩＡで表される請求項２に記載の化合物、ならびにその塩およびプロドラッグ。
【化３】
2004531499.tif 000027
（式中、
ＸはＣＨを表し、ＹはＮを表す、または
ＸはＮを表し、ＹはＣＨもしくはＮを表し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、メチルトリアゾリル（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（ハロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（ハロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（ハロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−フェニル、トリフルオロチオ−フェニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル−フェニル、（ハロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（ハロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、（ハロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、またはオキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから任意に選択される基で場合によって置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ１１は請求項２の定義と同様である。）
【請求項４】
式ＩＩＢで表される請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化４】
2004531499.tif 000028
（式中、ＸおよびＹは請求項３の定義と同様であり、
Ｒ１１は請求項２の定義と同様である。）
【請求項５】
式ＩＩＣで表される請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化５】
2004531499.tif 000029
（式中、
Ｒ１６は水素、フルオロまたはシアノを表し、
ＸおよびＹは請求項３の定義と同様であり、
Ｒ１１は請求項２の定義と同様である。）
【請求項６】
３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
２−［４−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（チアゾール−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ニコチノニトリル、
３−（ピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−トリフルオロメチル−３−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−トリフルオロメチル−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［４−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−［３−（チエン−２−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−（ピリジン−３−イル）チエン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［５−（ピリジン−３−イル）チエン−３−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、および
３−［４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
から選択される化合物、ならびにその塩およびプロドラッグ。
【請求項７】
２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
５−フルオロ−２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
３−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル、
４−フルオロ−２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛６−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−｛６−［７−（１−シアノ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［６−（７−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−５−フルオロベンゾニトリル、
４−フルオロ−２−［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−（２−フルオロピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（２−フェニルピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−５−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
５−フルオロ−２−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［３−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝チオフェン−３−カルボニトリル、
５−フルオロ−２−｛４−［７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
３−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−フェニルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン、
Ｎ［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン、
３−［６−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［６−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−エトキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，２’−ビピリジン、
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン、
３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［６−（チエン−３−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−（１，１−ジメトキシエチル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
１−［３−（２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタノン、
６−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル−３−イル］−２，３’−ビピリジン、
２−［６−（７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
６’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，２’−ビピリジニル−３−カルボニトリル、
６’−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２，２’−ビピリジニル−３−カルボニトリル、および
その構造が実施例６８から１０９として添付の表に示される化合物
から選択される化合物、ならびにその塩およびプロドラッグ。
【請求項８】
２−｛３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
１−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝エタノン、
２−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−［３−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、および
その構造が実施例１１８から２００として添付の表に示される化合物
から選択される化合物、ならびにその塩およびプロドラッグ。
【請求項９】
薬剤として許容される担体と合わせた、請求項１に定義する式Ｉの化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩またはそのプロドラッグを含む薬剤組成物。
【請求項１０】
有害な神経状態の治療用および／または予防用の医薬品製造のための、請求項１に定義する式Ｉの化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１１】
（Ａ）遷移金属触媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させること、
【化６】
2004531499.tif 000030
（式中、ＺおよびＲ１は請求項１の定義と同様であり、Ｌ１は適切な離脱基であり、Ｍ１はボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２、または有機ジオールで形成されるその環状エステルを表し、あるいはＭ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（式中、ＡｌｋはＣ１〜６アルキルを表す）を表す。）、または
（Ｂ）遷移金属触媒の存在下で、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させること、
【化７】
2004531499.tif 000031
（式中、ＺおよびＲ１は請求項１の定義と同様であり、Ｌ１およびＭ１は先に定義したとおりである。）、または
（Ｃ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させること、
【化８】
2004531499.tif 000032
（式中、Ｒ１は請求項１の定義と同様であり、Ｒ７は基Ｚ上の許容される任意の置換基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）、または
（Ｄ）遷移金属触媒の存在下で、式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させること、
【化９】
2004531499.tif 000033
（式中、Ｚは請求項１の定義と同様であり、Ｍ１は先に定義したとおりであり、Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリール部分を表し、Ｌ２は適切な離脱基である。）、または
（Ｅ）遷移金属触媒の存在下で、先に定義した式ＩＶの化合物を式ＩＸの化合物と反応させること、
【化１０】
2004531499.tif 000034
（式中、Ｒ１は請求項１の定義と同様である。）、および
（Ｆ）適切な場合、最初に得られた式Ｉの化合物を、標準的な方法によって式Ｉのさらに他の化合物へ転換すること
を含む請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１２】
有効量の、請求項１に定義した式Ｉの化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩またはそのプロドラッグを、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む有害な神経状態の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるクラスの置換イミダゾ−ピリミジン誘導体、および治療でのその使用に関する。より具体的には、本発明は、場合によって置換されたヘテロ芳香族環によって、３位が置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン類似体に関する。これらの化合物はＧＡＢＡＡ受容体に対するリガンドであり、したがって、有害な精神状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のための受容体は、２つの主要なクラスに分けられる。（１）リガンド依存性（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体、および（２）Ｇタンパク質結合型受容体スーパーファミリーのメンバーの可能性のあるＧＡＢＡＢ受容体である。個々のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコード化する最初のｃＤＮＡｓがクローン化されて以来、哺乳類のファミリーの既知のメンバー数は、少なくとも６個のαサブユニット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニットおよび２個のρサブユニットを含むまで増大してきた。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーの多様性の知見は、リガンド依存性イオンチャンネルを理解するのに前向きの大きなステップを示しているが、サブタイプの多様性の広がりへの洞察はまだ初期段階である。αサブユニット、βサブユニットおよびγサブユニットは、ｃＤＮＡを細胞中に一過性的に形質移入することによって発現する、完全な機能性ＧＡＢＡＡ受容体を形成するための最小要件を構成していることが示された。上記のように、δ、εおよびρサブユニットも存在するが、これらはＧＡＢＡＡ受容体集団中にはわずかな程度しか存在しない。
【０００４】
電子顕微鏡による受容体のサイズおよびその可視化の研究によれば、リガンド依存性イオンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様に、未変性ＧＡＢＡＡ受容体は五量体の形で存在すると結論付けられている。１７個のレパートリーから少なくとも１個のα、１個のβおよび１個のγサブユニットを選択することによって、１０，０００個超の五量体サブユニットの組合せの存在が可能である。さらに、この計算は、イオンチャンネル周りのサブユニット配列に制約がなければ（すなわち、５個の異なるサブユニットから構成される１２０個の受容体の変形の存在が可能である）その可能性のある追加の順列を考慮に入れていない。
【０００５】
存在する受容体サブタイプアセンブリには、とりわけ、α１β２γ２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２、およびα６βδが含まれる。α１サブユニットを含むサブタイプアセンブリは脳の大部分の領域に存在し、ラット中のＧＡＢＡＡ受容体の４０％超であると考えられる。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプアセンブリはそれぞれ、ラット中のＧＡＢＡＡ受容体の約２５％および１７％を占めると考えられる。α５サブユニットを含むサブタイプアセンブリは主に海馬および皮質中に発現し、ラット中のＧＡＢＡＡ受容体の約４％を示すと考えられる。
【０００６】
全ての既知のＧＡＢＡＡ受容体の特徴的な特性は、複数の修飾部位の存在であり、その１つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡＡ受容体修飾部位のうちの最も研究されているものであり、ジアゼパムおよびテマゼパムなどの抗不安薬がそれを介して効能を発揮する部位である。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーのクローニング以前に、放射性リガンド結合の研究に基づいて、ベンゾジアゼピン結合部位は歴史的には２つのサブタイプ、ＢＺ１およびＢＺ２にさらに分けられた。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニットおよびγ２と組み合わせたα１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体と等価であることが薬理学的に示された。これは最も豊富にあるＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳の中のすべてのＧＡＢＡＡ受容体のうちの殆ど半分を占めるとされている。
【０００７】
他の２つの主要な集団は、α２βγ２、α３βγ２／３サブタイプである。これらは合わせて、全ＧＡＢＡＡ受容体レパートリーのさらなる約３５％を構成する。この組合せは、放射性リガンド結合によって先に定義されたＢＺ２サブタイプと薬理学的に等価のようにみえるが、ＢＺ２サブタイプもある種のα５含有サブタイプアセンブリを含むかもしれない。十分に選択的な作用薬または拮抗薬が知られていなかったので、これらのサブタイプの生理学上の役割はこれまではっきりしていなかった。
【０００８】
α１βγ２、α２βγ２、またはα３βγ２サブタイプでＢＺ作用薬として作用する薬剤が、望ましい抗不安薬特性を有することになると最近では考えられている。ＢＺ作用薬として作用することよって、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位の修飾因子である化合物を、以後「ＧＡＢＡＡ受容体作用薬」と称する。α１選択的なＧＡＢＡＡ受容体作用薬であるアルピデムおよびゾルピデムは、臨床的に催眠剤として処方されており、このことは、ＢＺ１結合部位に作用する既知の抗不安薬に関係する鎮静作用の少なくとも一部は、α１サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体によって媒介されていることを示している。したがって、α１とより、α２および／またはα３サブユニットと、より好都合に相互作用するＧＡＢＡＡ受容体作用薬は、鎮静作用をもたらす性向を抑えた形で不安症を治療するのに有効であると考えられる。さらに、α５サブユニットの逆作用薬である薬剤は、認知の向上、例えば、アルツハイマー病などの痴呆状態に苦しむ被験者に有益そうである。α１での拮抗薬または逆作用薬である薬剤も、α１作用薬によって引き起こされる鎮静作用または催眠作用を逆に戻すのに使用できそうである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドである本発明の化合物は、中枢神経系の様々な障害の治療および／または予防に有用である。そうした障害には、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害などの不安障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、社会的恐怖症を含む動物恐怖症および他の恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害または物質誘発性不安障害；神経症；痙攣；片頭痛；抑鬱性もしくは双極性感情障害、例えば単発性もしくは反復性大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ型および双極性ＩＩ型躁障害、および気分循環性障害；総合失調症を含む精神病性障害；脳虚血に起因する神経変性；注意欠陥多動性障害；どもりを含む言語障害；および日周性リズムの障害、例えば時差ボケまたは交代制勤務の影響に苦しむ被験者が含まれる。
【００１０】
ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドが有益である他の障害には、疼痛および侵害受容；急性、遅延性および先行性嘔吐、特に、化学治療または放射線ならびに乗り物酔いによって誘発される嘔吐、および術後悪心および吐き気を含む嘔吐；拒食症および神経性大食症を含む摂食障害；月経前症候群；筋痙攣もしくは痙縮、例えば下半身不随患者；耳鳴りおよび年齢依存型聴覚機能障害を含む聴覚障害；尿失禁；およびアルコール離脱を含む物質乱用もしくは依存の影響、を含むことができる。ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドは、認知の向上、例えば、アルツハイマー病などの痴呆状態に苦しむ被験者に有益そうである。また、麻酔または胃内視鏡検査を含む内視鏡検査などのマイナーな手順の前の前投薬としても有効そうである。
【００１１】
さらに本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合することができる化合物を検出するための検定での放射線リガンドとして有用である可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、様々なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプに望ましい結合特性を有するあるクラスのイミダゾ−ピリミジン誘導体を提供する。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットのためのリガンドとしての良好な親和性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットとより、α２および／またはα３サブユニットと、より好都合に相互作用することができ、かつ／またはα１サブユニットとより、α５サブユニットと、より好都合に相互作用することができる。
【００１３】
本発明の化合物は、以下に記す試験法で測定して、α２および／またはα３および／またはα５ブユニットに対し、２００ｎＭ以下、典型的には１００ｎＭ以下、理想的には２０ｎＭ以下の結合親和性（Ｋｉ）を有するＧＡＢＡＡ受容体サブタイプリガンドである。本発明による化合物は、α１サブユニットと比べて少なくとも２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍の、α２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する選択的親和性を有することができる。しかし、α１サブユニットと比べて、α２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する結合親和性という点で選択的でない化合物も、本発明の範囲に包含される。そうした化合物は、α１サブユニットでゼロまたは弱い（陽性または陰性）効力という形の機能選択性を示し、かつ（ｉ）α２および／またはα３サブユニットで全面的もしくは部分的作用薬プロファイルを、および／または（ｉｉ）α５サブユニットで逆作用薬プロファイルを示すことが望ましい。
【００１４】
本発明は式１の化合物、あるいはその塩またはプロドラッグを提供する。
【００１５】
【化１】
2004531499.tif 000002
（式中、
Ｚは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、場合によって置換された五員ヘテロ芳香族環を表し、または
Ｚは、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンから選択される、場合によって置換された六員ヘテロ芳香族環を表し、
Ｒ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し、
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、炭化水素またはヘテロ環基を表す。）
上記の式Ｉの化合物中のＺが五員ヘテロ芳香族環を表す場合、この環は、場合によって１個または可能な場合２個の置換基によって置換されていてよい。好ましいことであるが、Ｚがオキサジアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾール環を表す場合、置換基は１個だけで可能である。そうでない場合、１個または２個の任意選択の置換基を、五員ヘテロ芳香族環Ｚ周りに伴っていてよい。
【００１６】
上記の式Ｉの化合物中のＺが六員ヘテロ芳香族環を表す場合、この環は、場合によって１個または複数の置換基、一般に１個または２個の置換基によって置換されていてよい。
【００１７】
基Ｚは非置換またはモノ置換が適切である。
【００１８】
Ｚとして指定される、五員または六員ヘテロ芳香族環上の任意選択の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、メチルトリアゾリル（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（ハロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（ハロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（ハロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−フェニル、トリフルオロチオ−フェニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル−フェニル、（ハロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（ハロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリルフェニル、メチルチアジアゾリルフェニル、（ハロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリルフェニル、および一般にオキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから任意に選択される基で場合によって置換されたヘテロアリールが含まれる。
【００１９】
Ｚとして指定される、五員もしくは六員環上の典型的な置換基の例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、メチルトリアゾリル（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、（フルオロ）（シアノ）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、および場合によって置換されたヘテロアリールであって、ヘテロアリール部分上のその任意選択の置換基が一般にオキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから選択されるヘテロアリールが含まれる。
【００２０】
Ｚとして指定される、五員もしくは六員ヘテロ芳香族環上の適切な置換基の例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、シアノフェニル、メトキシフェニルおよびヘテロアリールが含まれる。
【００２１】
式Ｉの化合物の塩は、医薬品としての使用のために薬剤として許容される塩であろう。しかし、本発明による化合物または薬剤として許容されるその塩の調製に、他の塩が有用である。本発明の化合物の薬剤として許容される適切な塩には、例えば本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの、薬剤として許容される酸の溶液と混合することによって形成される酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬剤として許容される適切なその塩には、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、および適切な有機リガンド、例えば第四級アンモニウム塩によって形成される塩を含むことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書では、「炭化水素」という用語は、最大１８個の炭素原子、適切には最大１５個の炭素原子、好都合には最大１２個の炭素原子を含む、直鎖、分枝および環状の基を含む。適切な炭化水素基には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、インダニル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
【００２３】
本明細書では、「ヘテロ環基」という表現は、最大１８個の炭素原子と、好ましくは酸素、窒素およびイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環状基を含む。ヘテロ環基は、適切には最大１５個の炭素原子、好都合には最大１２個の炭素原子を含み、かつ炭素を介して結合していることが好ましい。適切なヘテロ環基の例には、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル基が含まれる。
【００２４】
適切なアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分枝アルキル基を含む。典型的な例には、メチルおよびエチル基、および直鎖もしくは分枝のプロピル、ブチルおよびペンチル基が含まれる。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルアミノ」および「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」などの派生表現はそれに応じて解釈されるものとする。
【００２５】
適切なアルケニル基は２〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝アルケニル基を含む。典型的は例には、ビニル、アリルおよびジメチルアリル基が含まれる。
【００２６】
適切なアルキニル基は２〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝アルキニル基を含む。典型的は例には、エチニルおよびプロパギル基が含まれる。
【００２７】
適切なシクロアルキル基は３〜７個の炭素原子を含有する基を含む。具体的なシクロアルキル基はシクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【００２８】
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基の典型的な例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。
【００２９】
具体的なインダニル基はインダン−１−イルおよびインダン−２−イルを含む。
【００３０】
具体的なアリール基はフェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルを含む。
【００３１】
具体的なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルを含む。
【００３２】
適切なヘテロシクロアルキル基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基を含む。
【００３３】
適切なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が含まれる。
【００３４】
本明細書では、「ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル」という表現には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルが含まれる。
【００３５】
炭化水素およびヘテロ環基は順に、Ｃ１〜６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲＶＲＷ、−ＮＲＶＣＯＲＷ、−ＮＲＶＣＯ２ＲＷ、−ＮＲＶＳＯ２ＲＷ、−ＣＨ２ＮＲＶＳＯ２ＲＷ、−ＮＨＣＯＮＲＶＲＷ、−ＣＯＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２ＮＲＶＲＷおよび−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲＶＲＷ（式中、ＲＶおよびＲＷは独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す）から選択される１個または複数の基によって、場合によって置換されていてよい。
【００３６】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフルオロまたはクロロを含む。
【００３７】
本発明ではその範囲に、上記の式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般に、そうしたプロドラッグは、必要とされる式１の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に転換される、式Ｉの化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、例えば、プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編、１９８５年、に記載されている。
【００３８】
本発明による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、それに応じて鏡像異性体として存在してよい。本発明による化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在してよい。そうしたすべての異性体および任意の割合のその混合物が、本発明の範囲に包含されることを理解されたい。
【００３９】
基Ｚが場合によって置換された五員ヘテロ芳香族環を表す場合、それはチオフェン、チアゾールまたはチアジアゾール環が適切であり、そのどれもが、１個または可能な場合２個の置換基によって場合によって置換されてよい。
【００４０】
基Ｚが場合によって置換された六員ヘテロ芳香族環を表す場合、それはピリジニルまたはピリミジニル環が適切であり、そのどちらかが、１個または複数、一般に１個または２個の置換基によって場合によって置換されてよい。一つの実施形態では、Ｚはモノ置換ピリジニルを表す。他の実施形態では、Ｚはモノ置換ピリミジニルを表す。
【００４１】
基Ｚ上の任意選択の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロパ−２−イル）、ジフルオロエチル（特に１，１−ジフルオロエチル）、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロパ−２−イル）、メトキシメチル、シクロペンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルトリアゾリル−メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メタンスルホニル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、フェニル、メチルフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジブロモフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロフェニル、トリクロロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、アセチルフェニル、トリフルオロチオ−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、エタンスルホニル−フェニル、ジメチルアミノカルボニル−フェニル、ジメチルアミノスルホニル−フェニル、（フルオロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（フルオロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、（フルオロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、ピリジニル、オキシピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、ジメチル−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、シアノチエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００４２】
基Ｚ上の任意選択の置換基の適切な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、メトキシメチル、シクロペンチル、ピロリジニル、モルホリニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルトリアゾリル−メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、ピリジニル、オキシピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、シアノチエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００４３】
基Ｚ上の任意選択の置換基の典型的な例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノフェニル、チエニルおよびピリジニルが含まれる。具体的な基Ｚ上の置換基の例には、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、シクロペンチル、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）、メトキシ、シアノフェニル（特に２−シアノフェニル）、チエニル（特にチエン−２−イル）およびピリジニル（特にピリジン−３−イル）が含まれる。
【００４４】
基Ｚ上の１つの具体的な置換基は、シアノフェニル、特に２−シアノフェニルである。
【００４５】
基Ｚ上の他の具体的な置換基はフルオロフェニルである。
【００４６】
基Ｚ上の好ましい置換基はジフルオロフェニルである。
【００４７】
Ｚに値するもの例には、ピリジニル、ブロモピリジニル、シアノピリジニル、トリフルオロメチル−ピリジニル、メチルピリジニル、シクロペンチルピリジニル、ピロリジニル−ピリジニル、メトキシピリジニル、シアノフェニル−ピリジニル、クロロピリミジニル、シアノフェニル−ピリミジニル、ピリジニル−チエニル、チアゾリル、ピリジニル−チアゾリル、クロロメチル−チアジアゾリルおよびチエニル−チアジアゾリルが含まれる。
【００４８】
Ｚとしての具体的なものには、ピリジン−２−イル、３−ブロモピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−シクロペンチルピリジン−２−イル、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、６−（２−シアノフェニル）ピリジン−２−イル、２−（２−シアノフェニル）ピリジン−４−イル、２−クロロピリミジン−４−イル、２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル、４−（ピリジン−３−イル）チエン−２−イル、２−（ピリジン−３−イル）チエン−４−イル、チアゾール−２−イル、４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル、３−クロロメチル−［１，２，４］チアゾール−５−イルおよび３−（チエン−２−イル）−［１，２，４］チアゾール−５−イルが含まれる。
【００４９】
Ｚとして好都合なものはフルオロフェニル−ピリミジニルである。
【００５０】
Ｚとして好ましいものはジフルオロフェニル−ピリミジニルである。
【００５１】
一般にＲ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す。
【００５２】
Ｒａの典型的なものは水素およびＣ１〜６アルキルを含む。Ｒａは水素またはメチルを表すことが適切である。
【００５３】
Ｒｂの典型的なものは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを含む。Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表すことが適切である。Ｒｂの具体的なものは、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチル、特に水素またはジメチルアミノエチルを含む。
【００５４】
Ｒ１の代表的なものには、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、およびＲａおよびＲｂが先に定義された−ＣＲａ＝ＮＯＲｂが含まれる。さらに、Ｒ１はシアノ（Ｃ１〜６）アルキルを表してよい。
【００５５】
Ｒ１の個々のものにはＣ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ２〜６アルキルカルボニルが含まれる。
【００５６】
個別的なＲ１には、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（特に１、１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に１、１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロパ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロパ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３（式中、Ｒ２は水素またはメチルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す）が含まれる。さらにＲ１はシアノプロピル（特に２−シアノプロパ−２−イル）を表してよい。
【００５７】
Ｒ１の代表的なものには、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、シアノプロピル（特に２−シアノプロパ−２−イル）、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロパ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロパ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、トリアゾリルメチル、トリフルオロメチルおよびアセチルが含まれる。
【００５８】
好都合なＲ１は２−ヒドロキシプロパ−２−イルである。
【００５９】
Ｒ１の具体的なものはトリフルオロメチルである。
【００６０】
Ｒ２は水素が適切である。
【００６１】
Ｒ３は、水素またはジメチルアミノエチル、特に水素を表すことが適切である。
【００６２】
本発明による化合物の具体的なサブクラスは、式ＩＡで表される化合物、ならびにその塩およびプロドラッグである。
【００６３】
【化２】
2004531499.tif 000003
（式中、
Ｚは上記定義と同様であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し、
Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。）
本発明は、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５であり、
Ｚ、Ｒ４およびＲ５は、上記の定義と同様である、
上記の式ＩＡの化合物、あるいはその塩またはそのプロドラッグも提供する。
Ｒ４は水素またはメチル、特に水素を表すことが適切である。
【００６４】
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表すことが適切である。Ｒ５の具体的なものには、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルが含まれる。一般的には、Ｒ５は水素またはジメチルアミノエチル、特に水素を表す。
【００６５】
Ｒ１１がヘテロアリールを表す場合、その基はピリジニル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルが適切である。
【００６６】
Ｒ１１がＣ１〜６アルキル−ヘテロアリールを表す場合、その基はメチルチアゾリル（例えば２−メチルチアゾール−５−イル）またはメチルオキサジアゾリル（例えば３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）が適切である。
【００６７】
Ｒ１１がヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す場合、その基はイミダゾリルメチルまたはトリアゾリルメチルが適切である。
【００６８】
Ｒ１１の個々のものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（特に１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロパ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロパ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、ならびにＲ２およびＲ３が上記と同様に定義された−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が含まれる。さらに、Ｒ１１はシアノプロピル（特に２−シアノプロパ−２−イル）を表してよい。
【００６９】
Ｒ１１の代表的なものには、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、シアノプロピル（特に２−シアノプロパ−２−イル）、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロパ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロパ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、トリアゾリルメチル、トリフルオロメチルおよびアセチルが含まれる。
【００７０】
好都合なＲ１１は２−ヒドロキシプロパ−２−イルである。
【００７１】
Ｒ１１の具体的なものはトリフルオロメチルである。
【００７２】
上記の式ＩＡの化合物の１つの代表的なサブセットは、式ＩＩＡの化合物、ならびにその塩およびプロドラッグによって表される。
【００７３】
【化３】
2004531499.tif 000004
（式中、
ＸはＣＨを表し、ＹはＮを表す、または
ＸはＮを表し、ＹはＣＨもしくはＮを表し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、メチルトリアゾリル（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（ハロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（ハロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（ハロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−フェニル、トリフルオロチオ−フェニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル−フェニル、（ハロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（ハロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、（ハロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、またはオキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから任意に選択される基で場合によって置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ１１は上記の定義と同様である。）
本発明は、上記の式ＩＩＡの化合物、あるいはその塩またはそのプロドラッグも提供する。
（式中、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、メチルトリアゾリル（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、（フルオロ）（シアノ）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、またはオキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから任意に選択される基で場合によって置換されたヘテロアリールを表し、
Ｘ、ＹおよびＲ１１は上記の定義と同様である。）
本発明はさらに、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはシアノフェニルを表し、
Ｘ、ＹおよびＲ１１は上記の定義と同様である、
上記の式ＩＩＡの化合物、あるいはその塩またはそのプロドラッグを提供する。
Ｒ６の例には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロパ−２−イル）、ジフルオロエチル（特に１，１−ジフルオロエチル）、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロパ−２−イル）、メトキシメチル、シクロペンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルトリアゾリル−メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メタンスルホニル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、フェニル、メチルフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジブロモフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロフェニル、トリクロロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、アセチルフェニル、トリフルオロチオ−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、エタンスルホニル−フェニル、ジメチルアミノカルボニル−フェニル、ジメチルアミノスルホニル−フェニル、（フルオロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（フルオロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、（フルオロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、ピリジニル、オキシピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、ジメチル−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、シアノチエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００７４】
Ｒ６の適切なものには、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、メトキシメチル、シクロペンチル、ピロリジニル、モルホリニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルトリアゾリル−メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、（フルオロ）（シアノ）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、ピリジニル、オキシピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、シアノチエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００７５】
Ｒ６の典型的なものには、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、シクロペンチル、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）、メトキシおよびシアノフェニル（特に２−シアノフェニル）が含まれる。
【００７６】
好都合なＲ６はフルオロフェニルである。
【００７７】
好ましいＲ６はジフルオロフェニルである。
【００７８】
上記の式ＩＩＡの化合物のサブセットの例は、式ＩＩＢの化合物、ならびにその塩およびプロドラッグによって表される。
【００７９】
【化４】
2004531499.tif 000005
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ１１は上記の定義と同様である。）
上記の式ＩＩＡの化合物の他のサブセットの例は、式ＩＩＣの化合物、ならびにその塩およびプロドラッグによって表される。
【００８０】
【化５】
2004531499.tif 000006
（式中、
Ｒ１６は、水素、フルオロまたはシアノを表し、
Ｘ、ＹおよびＲ１１は上記の定義と同様である。）
好都合な実施形態では、Ｒ１６は水素を表す。
【００８１】
他の実施形態では、Ｒ１６はシアノを表す。
【００８２】
好ましい実施形態では、Ｒ１６はフルオロを表す。
【００８３】
式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣの化合物の一つの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮである。
【００８４】
式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣの化合物の他の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。
【００８５】
式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣの化合物のさらに他の実施形態では、ＸとＹはどちらもＮである。
【００８６】
本発明の範囲内の具体的な化合物は以下のものを含む。
【００８７】
３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
２−［４−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（チアゾール−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ニコチノニトリル、
３−（ピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−トリフルオロメチル−３−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−トリフルオロメチル−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［４−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−［３−（チエン−２−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−（ピリジン−３−イル）チエン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［５−（ピリジン−３−イル）チエン−３−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、および
３−［４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
５−フルオロ−２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
３−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル、
４−フルオロ−２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛６−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−｛６−［７−（１−シアノ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［６−（７−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−５−フルオロベンゾニトリル、
４−フルオロ−２−［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−（２−フルオロピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（２−フェニルピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−５−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
５−フルオロ−２−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［３−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝チオフェン−３−カルボニトリル、
５−フルオロ−２−｛４−［７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−［３−（２−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
３−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−フェニルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン、
Ｎ［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン、
３−［６−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［６−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−（６−エトキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，２’−ビピリジン、
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン、
３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［６−（チエン−３−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−（１，１−ジメトキシエチル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
１−［３−（２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタノン、
６−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル−３−イル］−２，３’−ビピリジン、
２−［６−（７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
６’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，２’−ビピリジニル−３−カルボニトリル、
６’−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２，２’−ビピリジニル−３−カルボニトリル、および
その構造が実施例６８から１０９として添付の表に示される化合物
２−｛３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
１−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝エタノン、
２−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−｛３−［２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル、
２−［３−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル、および
その構造が実施例１１８から２００として添付の表に示される化合物
ならびにその塩およびプロドラッグ。
【００８８】
本発明は、有効量の、先に定義した式１の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩またはそのプロドラッグを、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む不安症の治療および／または予防の方法も提供する。
【００８９】
さらに本発明は、有効量の、先に定義した式１の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩またはプロドラッグを、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む痙攣（例えばてんかんまたは関連障害に苦しむ患者）の治療および／または予防の方法を提供する。
【００９０】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合親和性（Ｋｉ）は、以下に記す検定法で好都合に測定される。本発明の抗不安性化合物のα３サブユニット結合親和性（Ｋｉ）は、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下、より好ましくは５ｎＭ以下である。
【００９１】
本発明による抗不安性化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットを発現する、安定的に形質移入された組み替え細胞系中で、理想的には少なくとも４０％。好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％のＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の増強を誘発することになる。さらに、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットを発現する、安定的に形質移入された組み替え細胞系中で、理想的には多くて３０％、好ましくは多くて２０％、より好ましくは多くて１０％のＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の増強を誘発することになる。
【００９２】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３およびα１サブユニットを発現する、安定的に形質移入された細胞系中でのＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の増強は、Ｗａｆｆｏｒｄら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第５０巻、６７０〜６７８頁に記載の処方と同様の手順で好都合に測定することができる。この手順は、安定的に形質移入された真核細胞、一般に安定的に形質移入されたマウスＬｔｋ−繊維芽細胞の培養を利用して適切に行われることになる。
【００９３】
高架式十字迷路試験および条件抑制飲水試験（ｃｏｎｄｉｔｏｎｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｔｅｓｔ）（Ｄａｗｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、第１２１巻、１０９〜１１７頁参照）での陽性反応によって実証されるように、本発明による化合物は、抗不安活性を示すことができる。さらに、本発明の化合物は、応答感受性（チェーン引張（ｃｈａｉｎ−ｐｕｌｌｉｎｇ））試験（Ｂａｙｌｅｙら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第１０巻２０６〜２１３頁参照）で得られた妥当な結果によって確認されるように、実質的に非鎮静性のようである。
【００９４】
本発明による化合物は抗痙攣活性も示すことができる。このことは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、第２７９巻、４９２〜５０１頁にＢｒｉｓｔｏｗらによる記載と同様の処方に従って、ラットおよびマウスでのペンチレンテトラゾール誘発によるてんかん発作を阻止する能力によって実証することができる。
【００９５】
他の態様では、本発明は、アルツハイマー病などの痴呆状態を含む、認知障害の治療および／または予防の方法を提供する。その方法は、有効量の、先に定義した式１の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００９６】
認知の向上は、ＭｃＮａｍａｒａおよびＳｋｅｌｔｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９３年、第２１巻、１０１〜１０８頁によって報告されているように、この化合物をＭｏｒｒｉｓ水迷路で試験することによって示すことができる。関連する手法の更なる詳細は国際特許出願第ＷＯ９６／２５９４８号に記載されている。
【００９７】
本発明の化合物が役に立つことのできる認知障害には、外傷性損傷、脳卒中、パーキンソン病およびダウン症候群に起因する、譫妄、痴呆、健忘障害、および年齢依存型記憶障害を含む認知欠陥が含まれる。これらの状態はいずれも、物質乱用または離脱に起因する可能性がある。痴呆の例には、早期または遅発性アルツハイマー型の痴呆、および血管性痴呆（そのどれも、譫妄、妄想または抑うつ気分を伴わないまたは伴うことがある）、およびＨＩＶ感染症、頭部外傷、パーキンソン病またはクロイツフェルトヤコブ病による痴呆が含まれる。
【００９８】
行動面での効果を引き出すためには、本発明の化合物は、脳浸透性であることであることが理想的である。すなわち、これらの化合物がいわゆる、「脳血管障壁」を超えられることである。本発明の化合物は、経口投与によってその有益な治療作用を発揮できることが好ましい。
【００９９】
本発明は、本発明の１種または複数の化合物を、薬剤として許容される担体と合わせて含む薬剤組成物も提供する。これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸内で投与する、あるいは吸入またはガス注入により投与するために、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、無菌非経口水剤もしくは懸濁剤、定量型のエアロゾルもしくは液体噴霧、ドロップ剤、アンプル剤、自動注射装置または坐剤などの単位投与形態であることが好ましい。錠剤などの固体組成物を調製するためには、主要活性成分を薬剤担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなどの通常の錠剤成分、および水などの他の薬剤希釈剤と混合して、本発明の化合物または薬剤として許容されるその塩の均一な混合物を含む固体の予備調合組成物を形成する。これらの予備調合組成物を均一であると称する場合は、活性成分が組成物中全体に均一に分散しており、それによって組成物を均等に有効な、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの単位投与形態に容易に細分化できることを意味する。次いでこの固体予備調合組成物は、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位投与形態に細分化される。典型的な単位投与形態は、１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含有する。長く作用する利点をもたらす投与形態を提供するために、新規組成物の錠剤または丸剤を、コーティングするまたは別の方法で構成することができる。例えば、錠剤または丸剤が、内部投与成分と外部投与成分を含み、後者が前者上の外皮の形とすることができる。胃の中で分解するのを抑え、内部成分がそのまま十二指腸に達するまたはその放出が遅れるように働く腸溶性の層によって、２つの成分を仕切ることができる。様々な材料をそうした腸溶性の層またはコーティングに使用することができる。そうした材料には、多くのポリマー性の酸、ならびにポリマー性の酸とシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【０１００】
本発明の新規の組成物を経口または注射によってその中に取り込める液の形態には、水溶液、適切に味付けしたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油などの食用油を有する味付けした乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の薬剤媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの合成ゴムおよび天然ゴムが含まれる。
【０１０１】
神経障害の治療では、適切な投与レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、具体的には１日当たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。この化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。
【０１０２】
本発明による化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１０３】
【化６】
2004531499.tif 000007
（式中、ＺおよびＲ１は上記の定義と同様であり、Ｌ１は適当な離脱基を表し、Ｍ１は、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２またはピナコール、１，３−プロパンジオールもしくはネオペンチルグルコールなどの有機ジオールによって形成されるその環状エステルを表す、あるいはＭ１は、ＡｌｋがＣ１〜６アルキル基、典型的にはｎ−ブチルである、−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を表す）
離脱基Ｌ１は一般にハロゲン原子、例えばブロモまたはクロロである。
【０１０４】
化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応で使用する遷移金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が適切である。反応は、一般にリン酸カリウム、炭酸セシウムまたはヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で高温で好都合に行われる。
【０１０５】
別法では、本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応で上記したのと同様の条件下のもと、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物を遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法で調製することができる。
【０１０６】
【化７】
2004531499.tif 000008
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は上記の定義と同様である）
他の方法では、本発明による化合物（ここで、Ｚは、Ｒ７がＺ（具体的にはＲ７はピリジン−３−イルを表す）上で可能な任意の置換基を表す置換基Ｒ７によって４−位を置換されたチアゾール−２−イル部分を表す）を、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物を反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１０７】
【化８】
2004531499.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ７は上記の定義と同様であり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばブロモを表す）
化合物ＶＩＩとＶＩＩＩとの間の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で高温で好都合に行われる。
【０１０８】
上記した式ＩＩＩの中間体中のＭ１が−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（式中、Ａｌｋはｎ−ブチル）を表す場合、この化合物は、先に定義した式Ｖの化合物を塩化トリブチルすずと反応させることによって調製することができる。
【０１０９】
この反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、化合物Ｖを塩化イソプロピルマグネシウムと撹拌し、続いて塩化トリブチルすずを加えることによって好都合に行うことができる。
【０１１０】
上記した式Ｖの中間体中のＬ１がブロモを表す場合、この化合物は、酢酸ナトリウムの存在下、場合によって臭化カリウムも存在させ、一般にメタノール中で臭素で処理することによって、対応する式ＩＸの化合物をブロム化して調製することができる。
【０１１１】
【化９】
2004531499.tif 000010
（式中、Ｒ１は上記の定義と同様である）
式ＩＸの中間体は、クロロアセトアルデヒドもしくはブロモアセトアルデヒド、またはそのアセタール誘導体、例えばそのジメチルもしくはジエチルアセタールを、所要の式の化合物Ｘと反応させることによって調製することができる。
【０１１２】
【化１０】
2004531499.tif 000011
（式中、Ｒ１は上記の定義と同様である）
反応物の１つとして、クロロアセトアルデヒドもしくはブロモアセトアルデヒドを使用する場合、反応は、適当な溶媒中で塩基性の条件下、例えばナトリウムメトキサイドまたは炭酸水素ナトリウムの、メタノールおよび／またはエタノールなどの低級アルカノール溶液中で、溶媒の還流温度で反応物を加熱することによって好都合に行われる。クロロアセトアルデヒドもしくはブロモアセトアルデヒドのアセタール誘導体、例えばそのジメチルもしくはジエチルアセタールを反応物の１つとして使用する場合、反応は、適当な溶媒中で酸性条件下、例えば水性臭化水素酸の、メタノールまたはエタノールなどの低級アルカノール溶液中で、一般に溶媒の還流温度で反応物を加熱することによって好都合に行われる。
【実施例】
【０１１３】
式ＩＸの中間体は、式ＸＩまたはＸＩＩの化合物と、式ＸＩＩＩの化合物または後者の化合物の酸付加塩、例えばヘミ硫酸塩とを反応させることによっても調製することができる。
【０１１４】
【化１１】
2004531499.tif 000012
（式中、Ｒ１は上記の定義と同様であり、Ａｌｋ１はＣ１〜６アルキルを表す）
Ａｌｋ１の典型的なものにはメチルおよびエチルを含む。
【０１１５】
この反応は、適当な溶媒中で塩基性の条件下、例えばナトリウムメトキサイドもしくはエトキシドなどの低級アルコキシドの、メタノールまたはエタノールなどの低級アルカノール溶液中で、一般に溶媒の還流温度で反応物を加熱することによって好都合に行うことができる。
【０１１６】
上記した式ＶＩＩの中間体は、適切な式ＸＩＶの化合物
【０１１７】
【化１２】
2004531499.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＡｌｋ１は上記の定義と同様である）
から、一般に水性エタノール中でアンモニアと処理し、続いて生成したアミド誘導体をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］で、一般にトルエン還流下で処理することによって調製することができる。
【０１１８】
式ＸＩＶの中間体は、先に定義した式Ｘの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、続いて得られた生成物をエチルブロモアセテートで処理することによって調製することができる。
【０１１９】
この転換のステップはどちらも、トルエン中で還流下で加熱することによって好都合に行うことができる。
【０１２０】
他の方法では、Ｒ１がアリールもしくはヘテロアリール部分を表す本発明による化合物を、式の化合物ＸＶと式の化合物ＸＶＩ
【０１２１】
【化１３】
2004531499.tif 000014
（式中、ＺおよびＭ１は上記の定義と同様であり、Ｒ１ａはアリールもしくはヘテロアリール部分を表し、Ｌ２は適当な離脱基を表す）とを、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法で調製することができる。
【０１２２】
離脱基Ｌ２は一般にハロゲン原子、例えばクロロである。
【０１２３】
化合物ＸＶとＸＶＩとの間の反応で使用する遷移金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が適切である。その場合反応は、一般にリン酸カリウム存在下、または塩化リチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で高温で好都合に行われる。別法では、遷移金属触媒はトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が適切であり、その場合反応は、一般にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよび炭酸セシウムの存在下、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で高温で好都合に行うことができる。
【０１２４】
上記した式ＸＶＩの化合物中のＬ２がハロゲン原子を表す場合、これらの化合物は先に定義した式Ｉの化合物（Ｒ１はハロゲンを表す）に対応し、したがって、本発明による化合物の調製のために先に述べたどの方法によってもそれらを調製することができる。
【０１２５】
他の方法では、本発明による化合物は、先に定義した式の化合物ＩＶを、先に定義した式ＩＸの化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１２６】
化合物ＩＶとＩＸの間の反応で使用する遷移金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が適切であり、この場合反応は、一般に炭酸セシウムの存在下、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で高温で行う。
【０１２７】
上記の式ＸＩＩＩの化合物は、英国のＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．、Ｄｏｒｓｅｔから市販されている。
【０１２８】
これらを市販品で入手できない場合、式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＶの出発物質は、添付の実施例に記載したのと同様の方法、あるいは当業者でよく知られている標準的な方法で調製することができる。
【０１２９】
任意の上記方法から最初に得られる式１の化合物はどれも、適切な場合、当業者でよく知られている技術によって、続いて、式１のさらに先の化合物を生成できることを理解されたい。例えば、部分Ｚがハロゲン原子、例えばブロモによって置換されている、最初に得られた式１の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で、所要のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸または有機ジオールによって形成されるその環状エステル、例えば２−シアノフェニルボロン酸またはピリジン−３−ボロン酸−１，３−プロパンジオール環状エステルで処理することによって、部分Ｚがアリールもしくはヘテロアリール基、例えば２−シアノフェニルもしくはピリジン−３−イルによって置換された対応する化合物に転換することができる。その場合反応は、一般に、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水性１，４−ジオキサンまたは水性テトラヒドロフランなどの溶媒中で、高温で好都合に行われる。あるいは、ジクロロ［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒の存在下、適当なスタニル試薬、例えば２−トリブチルスタニルベンゾニトリルで処理することによって、前記対応化合物に転換することができる。この場合反応は、一般に塩化リチウムおよび塩化銅（Ｉ）の存在下、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミドなどの溶媒中で高温で好都合に行われる。あるいは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下、適当なスタニル試薬で処理することによって、前記対応化合物に転換することができる。この場合反応は、一般にヨウ化銅（Ｉ）の存在下、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中で高温で好都合に行われる。あるいは、所望の式１の化合物中の部分Ｚが、イミダゾール−１−イルで置換されている場合、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）などの強塩基の存在下で、イミダゾールで処理することによって、前記対応化合物に簡単に転換することができる。部分Ｚがピリジニルによって置換されている式１の化合物は、メタ−クロロ過安息香酸で処理することによって、ＺがＮ−オキシピリジニルによって置換された対応化合物に転換することができる。Ｚがハロゲン原子、例えばヨードによって置換されている式１の化合物は、塩化イソプロピルマグネシウムで処理することによって、アセトアルデヒドなどのアルデヒドと反応して１−ヒドロキシエチル誘導体などの第二アルコールを生成できるグリニャール試薬に転換することができる。この化合物は、次いで酸化剤、例えばデスマーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）と反応して、Ｚがアセチルで置換された対応する式１の化合物を生成することができる。生成アセチル誘導体を、塩化メチルマグネシウムで処理して、Ｚが２−ヒドロキシプロパ−２−イルで置換された対応化合物に転換することができる。この化合物は、次いで、この化合物を（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理して、Ｚが２−フルオロプロパ−２−イルで置換された対応する式１の化���物を生成することができる。最初に得られた、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ−Ａｌｋ１）２Ｒａ（式中、Ａｌｋ１は上記の定義と同様）を表す式１の化合物は、鉱酸、一般に塩酸水溶液で加水分解することによって、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す対応する式１の化合物に転換することができる。Ｒ１がホルミルを表す化合物は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元して、Ｒ１がヒドロキシメチルを表す対応化合物にすることができる。Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式１の化合物は、二酸化マンガンで処理することによって酸化して、Ｒ１がホルミルを表す対応する式１の化合物にすることができる。それによって得られるホルミル誘導体を、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＲｂを表す式１の化合物をもたらすことができる。さらに、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＨを表す式１の化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下でトリエチルアミンと処理して、Ｒ１がシアノを表す対応する式１の化合物を生成することができる。別法では、Ｒ１がホルミルを表す式１の化合物を、式ＲａＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させて、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式１の化合物を生成することができ、次いで、この化合物を、二酸化マンガンを用いて酸化し、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す対応する式１の化合物にすることができる。後者の化合物を式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１が−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す式１の化合物をもたらすことができる。Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式１の化合物を、ＤＡＳＴで処理することによって、Ｒ１が−ＣＨＦＲａを表す対応する式１の化合物に転換することができる。同様に、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す式１の化合物をＤＡＳＴで処理することによって、Ｒ１が−ＣＦ２Ｒａを表す対応する式１の化合物に転換することができる。Ｒ１がアミノを表す式１の化合物を、亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化し、続いて塩化銅（Ｉ）で処理することによって、Ｒ１がクロロを表す対応する式１の化合物に転換することができる。Ｒ１が−ＣＯＣＨ３を表す式１の化合物を、ピリジニウムトリブロマイドの存在下で、チオアセトアミドで処理して、Ｒ１が２−メチルチアゾール−５−イルを表す対応する式１の化合物を提供することができる。さらに、Ｒ１がホルミルである式１の化合物を、炭酸カリウムの存在下で、（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）で処理して、Ｒ１がオキサゾール−５−イルを表す対応する式１の化合物を生成することができる。Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式１の化合物を、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理して、Ｒ１がブロモメチルを表す対応する式１の化合物を生成し、次いでそれを、イミダゾールもしくは１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのナトリウム塩と反応させて（一般にその場で）、Ｒ１がそれぞれイミダゾール−１−イルメチルまたは［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルを表す式１の化合物を提供する、あるいは、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩と反応させて、Ｒ１が［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルおよび［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチルを表す式Ｉの化合物の混合物を提���する、あるいは、モルホリンと反応させて、Ｒ１がモルホリン−４−イルメチルを表す式１の化合物を提供することができる。
【０１３０】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製のための上記方法のどれから得られた場合でも、適切な段階で、分取ＨＰＬＣ、あるいはシリカおよび／またはアルミナなどを適切な溶媒系と一緒に用いたカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、所望の生成物をその混合物から分離することができる。
【０１３１】
本発明による化合物の調製のための上記方法が立体異性体混合物をもたらす場合、これらの異性体を分取クロマトグラフィーなどの通常の技術によって分離することができる。新規の化合物はラセミ体で調製することができる、すなわち個々の鏡像異性体は、エナンチオ特異的合成か、分割のどちらかによって調製することができる。新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣなどの標準的技術、あるいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸での塩の形成による、ジアステレオマー対の形成などによって、その成分鏡像異性体に分割し、続いて分別晶出しフリーの酸を再生成させることができる。新規化合物は、ジアステレオマーのエステルまたはアミドを形成させることによって分割し、続いてクロマトグラフ分離しキラル補助基を除くこともできる。
【０１３２】
上記の合成のどの段階においても、関係する分子上の感度の高いもしくは反応性の高いどの基も保護しておくことが必要である、かつ／または望ましい。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年、に記載されているものなどの、通常の保護基によって行うことができる。当技術分野で知られている方法を用いて、保護基を後続の好都合な段階で除去することができる。
【０１３３】
本発明による化合物の調製を以下の実施例で例示する。
【０１３４】
本発明による化合物は、［３Ｈ］−フルマゼニルと、Ｌｔｋ−細胞中で安定的に発現するα２および／またはα３および／またはα５サブユニットを含有するヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位との結合を強力に阻害する。
【０１３５】
試薬
・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）。
【０１３６】
・検定緩衝液：１０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＫＣｌ、室温でｐＨ７．４。
【０１３７】
・検定緩衝液中に［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞では１８ｎＭ、α２β３γ２細胞では１８ｎＭ、α３β３γ２細胞では１０ｎＭ、α５β３γ２細胞では１０ｎＭ）。
【０１３８】
・検定緩衝液中にフルニトラゼパム１００μＭ。
【０１３９】
・検定緩衝液（１０ｍｌに１トレー）中に再懸濁した細胞。
【０１４０】
細胞の採取
細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。細胞を掻き取り５０ｍｌ遠心分離管中に入れる。別の１０ｍｌＰＢＳでこの手順を繰り返し、殆どの細胞を確実に除去する。ベンチトップ型遠心分離機で、３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することによって細胞を粒状化し、望ましい場合次いで冷凍する。その粒状物を細胞のトレー（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍｌの緩衝液に再懸濁する。
【０１４１】
検定法
深い９６穴プレート中または管中で行うことができる。各管には、
・３００μＬの検定緩衝液、
・５０μＬの［３Ｈ］−フルマゼニル（最終濃度はα１β３γ２細胞では１．８ｎＭ、α２β３γ２細胞では１．８ｎＭ、α３β３γ２細胞では１．０ｎＭ、α５β３γ２細胞では１．０ｎＭ）、化合物が１０％ＤＭＳＯ（合計）に溶解している場合、５０μＬの緩衝液または溶媒担体（例えば１０％ＤＭＳＯ）；試験化合物またはフルニトラゼパム（非特異性結合を測定するため）、１０μＭ最終濃度、および
・１００μＬの細胞
を含む。
【０１４２】
アッセイを４０℃で１時間インキュベートし、次いで、ＧＦ／Ｂフィルター上にＴｏｍｔｅｃまたはＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を用いてろ過し、続いて３×３ｍｌの氷冷した検定緩衝液で洗浄する。ろ過物を乾燥し液体シンチレーション計数法によってカウントする。液体シンチレーション計数法を用いた場合、トータル結合に対する期待値はトータルカウントについて３０００〜４０００ｄｐｍであり、非特異性結合について２００ｄｐｍ未満である。あるいはメルチレックス固体シンチラント（ｍｅｌｔｉｌｅｘ  ｓｏｌｉｄ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を用いてカウントした場合、トータルカウントについて１５００〜２０００ｄｐｍであり、非特異性結合について２００ｄｐｍ未満である。結合パラメータは非線形最小二乗回帰分析によって決定し、それによって、各試験化合物についての阻害定数Ｋｉを計算することができる。
【０１４３】
添付の実施例の化合物は上記検定法で試験され、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットからの、［３Ｈ］−フルマゼニルの置換に対し、すべて１００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが分かった。
【０１４４】
［実施例１］
（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン）
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｚａｎａｔｔａら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ、１９９７年、第３４巻２号、５０９〜５１３頁によって調製した）（５００ｍｇ、３．１ミリモル）とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．３８ｍｌ、９．２ミリモル）とのエタノール（１０ｍｌ）中の混合物を、臭化水素酸（０．５ｍｌの４８％水溶液）で処理し、次いで７０℃で１２時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、次いでシリカ上に予備吸着させた。メタノール（１〜５％）の勾配をかけジクロロメタン（１％の濃度のアンモニア含有）で溶出させてシリカ上でクロマトグラフィー精製し、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、８７％）をクリーム色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１４５】
臭化カリウムを飽和させたメタノール（３０ｍｌ）中に、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２０ｇ、１０．７ミリモル）と酢酸ナトリウム（１．１ｍｇ、１３．４ミリモル）を溶解し、この混合物を−１０℃に冷却し、次いで臭素（１．８６ｍｇ、１１．７ミリモル）を５分間かけて滴下した。添加が完了したら混合物に１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加えてクエンチし、溶媒を真空で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機部分（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を一緒にし、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させて灰色がかった固体を得た。この固体を、メタノール（１〜２％）の勾配をかけジクロロメタンと１％濃度アンモニアで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．９８ｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１４６】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．７８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に加えて冷却した（−７８℃）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０８ｍｌの２Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．１６ミリモル）を加えた。５分間撹拌後、塩化トリブチルすず（１．２ｍｌ、４．４２ミリモル）を加え、反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、テトラヒドロフラン（約０．１５Ｍ）中の３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン溶液を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４，４７６，４７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１４７】
３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの脱気した溶液に、２，６−ジブロモピリジン（１．８ｇ、７．５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１８ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、混合物を還流下で３時間加熱した。粗反応物をシリカ上に吸着させ、酢酸エチル（２０〜６０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、黄色固体を得た。酢酸エチル／イソヘキサンから結晶化させて、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（７０２ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および９）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、１０．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４３、３４５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１４８】
［実施例２］
２［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中に、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５８ミリモル）、２−シアノフェニルボロン酸（１７２ｍｇ、１．１６ミリモル）およびリン酸カリウム（３７０ｍｇ、１．７５ミリモル）を加えて脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．８ｍｇ、２９．２μモル）を加え反応物を８０℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を強カチオン交換樹脂カートリッジに注ぎ、メタノールで溶出させて非塩基性不純物を除去した。次いで、生成物を２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出させ、蒸発させてオレンジ色のオイルを得た。この残留物を、酢酸エチル（２０〜６０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し固体を得た。酢酸エチル−ジクロロメタンから結晶化させて、２−［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル（２６ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および９）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、１０．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１４９】
［実施例３］
２−［４−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
２，４−ジクロロピリジン塩酸塩（Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９９２年、第１２５巻、１１３１頁によって調製）（１．２４ｇ、６．７５ミリモル）、２−シアノフェニルボロン酸（０．９７ｇ、０．９８ミリモル）および炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５ミリモル）の、テトラヒドロフラン（２３ｍｌ）と水（１１ｍｌ）中への懸濁液を、窒素で１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８２ｍｇ、０．３ミリモル）を加え、混合物を還流下で３時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。テトラヒドロフラン層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機部分を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過してシリカ上に吸着させた。酢酸エチル（１０〜５０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製しオイルを得た。ジエチルエーテルで倍散し２−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１２２ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．３および１．８）、７．５３〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．８４（３Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１５、２１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例１と同様にして、２−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．３ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．６ミリモル）と結合させて、２−［４−（７−トリフルオロメチル−］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル（１５ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）、７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５および２）、８．０４（２Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５および１）、９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５１】
［実施例４］
３−（３−クロロメチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、５−クロロ−３−クロロメチル−［１，２，４］チアジアゾール（３６０ｍｇ、２．１３ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．４ミリモル）と結合させて、３−（３−クロロメチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１１５ｍｇ）を黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）５．０８（２Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、９．１２（１Ｈ，ｓ）、１０．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５２】
［実施例５］
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２，４−ジクロロピリミジン（３１７ｍｇ、２．１３ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．４ミリモル）と結合させて３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１６７ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５）、９．１７（１Ｈ，ｓ）、１０．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３００、３０２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５３】
［実施例６］
３−（チアゾール−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２−ブロモチアゾール（３４１μｌ、３．７８ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．８ミリモル）と結合させて、３−（チアゾール−２−イル）−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１６２ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４および３）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、１０．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５４】
［実施例７］
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ニコチノニトリル
実施例１の方法によって、６−クロロニコチノニトリル（２９５ｍｇ、２．１３ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．４ミリモル）と結合させて、６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ニコチノニトリル（１４２ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｍ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）、９．１４（１Ｈ，ｓ）、１０．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５５】
［実施例８］
３−（ピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２−クロロピリジン（３６１μｌ、３．７８ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．８９ミリモル）と結合させて、３−（ピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１３４ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２４〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）、７．８２〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．６８〜８．７０（１Ｈ，ｍ）、１０．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５６】
［実施例９］
３−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（４８１ｍｇ、２．１ミリモル）（Ｔ．Ｓａｍｍａｋｉａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第６４巻１３号、４６５２〜４６６４頁の方法によって調製）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．４ミリモル）と結合させて、３−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１２５ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ６．５）、３．５１（４Ｈ，ｂｓ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、１０．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５７】
［実施例１０］
７−トリフルオロメチル−３−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（３８５ｍｇ、２．１ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．４ミリモル）と結合させて、７−トリフルオロメチル−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（６５ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、１０．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５８】
［実施例１１］
３−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−メチルピリジン（３６７ｍｇ、２．１ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．４ミリモル）と結合させて、３−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１４２ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．６２（３Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｓ）、１０．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５９】
［実施例１２］
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２−クロロ−６−メトキシピリジン（３０５ｍｇ、２．１ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．４ミリモル）と結合させて、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４３ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）４．０４（３Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、７．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．７）、７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、８．８１（１Ｈ，ｓ）、１０．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６０】
［実施例１３］
３−（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１．２−α］ピリミジン
２，６−ジブロモピリジン（５．９ｇ、２５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ、１．２ミリモル）に、臭化シクロペンチル亜鉛（５０ｍｌ、０．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加え、混合物を還流下で１８時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し真空下で蒸発させてオイルを得た。粗生成物を、１〜５％メタノールの勾配をかけジクロロメタンで溶出させてシリカ上でクロマトグラフにかけ、２−ブロモ−６−シクロペンチルピリジン（３．２５ｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６０〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２６：２２８（１：１）（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６１】
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−シクロペンチルピリジン（４７９ｍｇ、２．１ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．４ミリモル）と結合させて、３−（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４９ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７０〜１．８７（６Ｈ，ｍ）、２．１０〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）、７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、７．９５〜７．９７（１Ｈ，ｍ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）、１０．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６２】
［実施例１４］
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．２９ｇ、７．５ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３．８ミリモル）と結合させた。１％メタノール含有ジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、次いで、トルエン／イソヘキサンから結晶化させて、３−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．５０〜８．５２（１Ｈ，ｍ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．．６１〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６３】
［実施例１５］
７−トリフルオロメチル−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．７０ｇ、７．５ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３．８ミリモル）と結合させた。１％メタノール含有ジクロロメタンで溶出させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、次いでトルエンから結晶化させて、７−トリフルオロメチル−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．９４〜８．９７（１Ｈ，ｍ）、８．６３（１Ｈ，ｓ）、８．０３〜８．０７（１Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６４】
［実施例１６］
２−［４−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリル
実施例５の生成物（７０ｍｇ、０．２３ミリモル）の脱気したＮ，Ｎジメチルアセトアミド（２ｍｌ）溶液に、２−トリブチルスタニルベンゾニトリル（１８３ｍｇ、０．４６ミリモル）、塩化リチウム（２７．５ｍｇ、０．５８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ）およびジクロロ［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ）を加え、その混合物を９０℃で４時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を強カチオンイオン交換カートリッジに注ぎ、メタノールで溶出させた。次いで、生成物をアンモニアの２．０Ｍメタノール溶液で溶出させ、真空下で蒸発させた。残留物をメタノールの５％ジクロロメタン溶液に溶解し、２枚の分取ＴＬＣプレート（シリカゲル）にかけ、酢酸エチルの１：１イソヘキサン液で溶出させた。適切なバンド部分を集めて処理し固体を得た。これをジクロロメタン／酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化させ、２−［４−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリル（１０ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．６５〜７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８および１．２）、８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０および１．０）、８．７４（１Ｈ，ｓ）、８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、１０．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６５】
［実施例１７］
３−［３−（チエン−２−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５４７ｍｇ、２．０６ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に入れ撹拌している懸濁液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、１．１３ｍｌ、２．２６ミリモル）溶液を、Ｎ２下で−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで塩化トリブチルすず（６７０μｌ、２．４７ミリモル）を加えた。反応物を０℃に温め１時間撹拌した。５−クロロ−３−（チエン−２−イル）−［１，２，４］チアジアゾール（５００ｍｇ、２．４７ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３７ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、反応物を還流下で１時間加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を加え加熱をさらに１．５時間継続した。混合物をドライでシリカ上におき減圧下で濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃの５０％ヘキサン液を用いて、得られた粗残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、続いてジクロロメタン／イソヘキサンから再結晶化させ、３−［３−（チエン−２−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１８８ｍｇ、２６％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ３．７）、７．８３〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．７および１．１）、９．１４（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋）。
【０１６６】
［実施例１８］
３−［４−（ピリジン−３−イル）チエン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１７と同様にして、３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５４７ｍｇ、２．０６ミリモル）を、２，４−ジブロモチオフェンと１時間超反応させた。溶離液としてＥｔＯＡｃの４０％イソヘキサン液を用いて、得られた粗残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、ジクロロメタン／イソヘキサンで再結晶化後、３−（４−ブロモチエン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１０４ｍｇ、１５％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、９．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７、３４９（１：１）（Ｍ＋）。
【０１６７】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中の、３−（４−ブロモチエン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１０４ｍｇ、０．３ミリモル）、ピリジン−３−ボロン酸−１，３−プロパンジオール環状エステル（７３ｇ、０．４５ミリモル）、炭酸セシウム（０．２９ｇ、０．９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３ミリモル）の混合物を、Ｎ２気流で１０分間脱気した。次いで、反応混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えた。有機部分をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、ドライでシリカ上におき減圧下で濃縮した。溶離液として１％Ｅｔ３Ｎと１％ＭｅＯＨとを含むＥｔＯＡｃの７０％ヘキサン液を用いて、得られた粗残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製した。得られた物質をＭｅＯＨに取り強カチオンイオン交換カートリッジに注ぎ、メタノールで溶出させた。次いで、生成物をＭｅＯＨ中の２．０ＭのＮＨ３で溶出させ蒸発させて、３−［４−（ピリジン−３−イル）チエン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（８３ｍｇ、８０％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．４６〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５）、８．２２〜８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．５６〜８．６０（１Ｈ，ｍ）、９．１０（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋）。
【０１６８】
［実施例１９］
３−［５−（ピリジン−３−イル）チエン−３−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）とトルエン（３０ｍｌ）と２ＮのＮａ２ＣＯ３溶液（１２．４ｍｌ）とを一緒にした液に、２，４−ジブロモチオフェン（３ｇ、１２．４ミリモル）とピリジン−３−ボロン酸−１，３−プロパンジオール環状エステル（２．２２ｇ、１３．６ミリモル）を混ぜた混合物を、Ｎ２気流で１０分間脱気した。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２２ミリモル）を加え、反応物を還流下で４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し有機溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。有機部分をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、次いでブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し真空下で濃縮した。溶離液としてジエチルエーテルの７０％ヘキサン液を用いて、得られた粗残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−（４−ブロモチエン−２−イル）ピリジン（２．１５ｇ、７５％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６および４．９）、７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．６および１．７）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４０、２４２（１：１）（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６９】
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の、３−（４−ブロモチエン−２−イル）ピリジン（９４８ｍｇ、４．０ミリモル）、ビス−（ネオペンチルグリコラート）ジボラン（９８５ｇ、４．３６ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．１６ｇ、１１．８ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６１ｍｇ、５モル％）混合物を、Ｎ２気流で１０分間脱気し、次いで１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮しＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、次いでジエチルエーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）して、３−［４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）チエン−２−イル］ピリジン（９２７ｍｇ、８５％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３（６Ｈ，ｓ）、３．７７（４Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ）ｄｄ，Ｊ７．６および４．４）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．６および１．８）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７３、２７４（１：４）（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７０】
Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の、３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）、上記のボロン酸エステル（５３７ｍｇ、１．８８ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（８６６ｍｇ、３．７６ミリモル）の混合物を、Ｎ２気流で５分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０９ｍｇ、１０モル％）を加え、反応物を６０℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、その混合物をＨ２Ｏ（３×１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ドライでシリカ上におき減圧下で濃縮した。溶離液として１％Ｅｔ３Ｎと１％ＭｅＯＨとを含むＥｔＯＡｃの７０％ヘキサン液を用いて、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製した。得られた物質をＭｅＯＨに取り、強カチオンイオン交換カートリッジに注いで、メタノールで溶出させた。次いで生成物を、２．０ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ液で溶出させ、ドライでシリカ上におき蒸発させた。続いて、ＥｔＯＡｃの７０％ジクロロメタン液を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［５−（ピリジン−３−イル）チエン−３−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１２９ｍｇ、４０％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．４６〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）、８．１６〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７および１．４）、９．０４（１Ｈ，ｓ）、９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７１】
［実施例２０］
３−［４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン（２．０ｇ、１２．２ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．７９ｍｌ，１３．５ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）中の混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。得られたホルムアミドを、トルエン（６０ｍｌ）中のエチルブロモアセテート（１．４９ｍｌ，１３．４ミリモル）で還流下で１２時間処理し、次いで減圧下で濃縮した。生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で処理しＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いでドライでシリカ上におき濃縮した。続いて、ジエチルエーテルを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、エチル７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２．０１ｇ，６４％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）、４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、９．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７２】
ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の、上記エチルエステル（１．５８ｇ，６．１ミリモル）とアンモニア溶液（２５％，５０ｍｌ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性部分（ｔｈｅ  ａｑｕｅｏｕｓ）をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いでドライでシリカ上におき濃縮した。続いてＥｔＯＡｃ／エーテルを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド（１６０ｍｇ、１０％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）、１０．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）。
【０１７３】
トルエン（１６ｍｌ）中で上記アミド（１６０ｍｇ、０．７ミリモル）を撹拌している懸濁液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２８１ｍｇ、０．７ミリモル）を加え、得られた混合物を還流下で２．５時間加熱し、次いでドライでシリカ上におき減圧下で濃縮した。続いて、最初にジエチルエーテル次いでＥｔＯＡｃ／エーテルを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボチオアミド（１６０ｍｇ、９３％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．７０（１Ｈ，ｓ）、９．７３（１Ｈ，ｓ）、９．８２（１Ｈ，ｓ）、１０．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）。
【０１７４】
３−（ブロモアセチル）ピリジニウムブロマイド（４１ｍｇ、０．１４ミリモル）を、撹拌している上記のチオアミド（２４ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液にＮ２下室温で加え、反応物を６０℃で１時間加温し、次いでキシレン（２０ｍｌ）で共沸させながら減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄しドライでシリカ上におき減圧下で濃縮した。続いて、溶離液として１％Ｅｔ３Ｎと１％ＭｅＯＨとを含有するＥｔＯＡｃの７０％ヘキサン液を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３３ｍｇ、９７％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．５２〜７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）、８．４３（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．８および２．０）、８．６２（１Ｈ，ｍ）、８．８３（１Ｈ，ｓ）、９．３９（１Ｈ，ｓ）、１０．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋）。
【０１７５】
［実施例２１］
２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノン（１０．７５ｍｌ、１００ミリモル）とトリエチルアミン（２１ｍｌ、１５０ミリモル）とのジクロロメタン（１２５ｍｌ）溶液を、無水酢酸（１１．８ｍｌ、１２５ミリモル）で、次いで４−ジメチルアミノピリジン（６１０ｍｇ、５ミリモル）で処理し、反応物を周囲温度で１４時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加え３０分間撹拌を継続し、次いで真空中で反応物を濃縮した。残留物をエーテル（３００ｍｌ）中に溶解し、０．５Ｎ塩酸（２×３００ｍｌ）、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥してろ過し、乾燥するまで蒸発させて、酢酸１，１−ジメチル−２−オキソプロピルエステル（１３．５ｇ、９４％）を黄色液体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４６（６Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
オルトぎ酸トリエチル（１４．８２ｇ、１００．０ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に入れ冷却した（−４０℃）溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（１７．０３ｇ、１２０．０ミリモル）を１５分間かけて滴下した。撹拌を１０分間継続し、次いで溶液を氷水浴に移し０℃で２０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、酢酸１，１−ジメチル−２−オキソプロピルエステル（７．２１ｇ、５０．０ミリモル）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．３９ｇ、１５０．０ミリモル）を１５分間かけて滴下した。撹拌を１時間継続し、次いで溶液を、強く撹拌している飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）との混合物に注いだ。有機相を分離し氷冷した１Ｎ硫酸溶液（２×５００ｍｌ）と氷冷水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液上で乾燥し蒸発させて、酢酸４，４−ジエトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソブチルエステル（１２．３２ｇ、１００％）を黄色のオイルとして得た。
【０１７７】
エタノール（５０ｍｌ）中に、２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩（６．６１ｇ、２５．０ミリモル）と酢酸４，４−ジエトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソブチルエステル（１２．３２ｇ、５０．０ミリモル）を入れて撹拌している溶液に、ナトリウムメトキサイド（３．１１ｇ、５７．５ミリモル）を加えた。混合物を還流下で１６時間加熱し、周囲温度に冷却させ、シリカ上に直接予備吸着させた。メタノール（１〜３％）の勾配をかけジクロロメタンと１％濃度アンモニアで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オルをオレンジ色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６０（６Ｈ，ｓ）、５．３１（１Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１７８】
実施例１と同様にして、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オルをブロム化し、２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−プロパン−２−オルを灰色がかった固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６２（６Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１７９】
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オル（５．０ｇ、１９．５ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（４．７６ｍｌ、２７．５ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に入れ冷却した（−５０℃）溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（４．８５ｍｌ、２１．５ミリモル）を１５分間かけて滴下した。混合物を２０分間撹拌し、次いで一夜間で周囲温度にした。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し蒸発させた。メタノール（０〜３％）の勾配をかけジクロロメタンで溶出させて、赤色オイルをシリカ上でドライフラッシュカラムクロマトグラフィー精製した。適切な画分を集め、３−ブロモ−７−（Ｌ−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを薄い黄色オイルとして得た。これは静置して結晶化した（６．２１ｇ、８６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．６４（６Ｈ，ｑ，Ｊ８）、０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｊ８）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１８０】
実施例１と同様の方法で、３−ブロモ−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンから、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−トリブチルスタニル−１イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７８，５８０，５８２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８１】
実施例１の方法によって、２，６−ジブロモピリジンを、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−トリブチルスタニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンと結合させて、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンをオレンジ色のオイルとして得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．６９（６Ｈ，ｑ，Ｊ８）、０．９９（９Ｈ，ｑ，Ｊ８）、１．６９（６Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５４〜７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、１０．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１８２】
１，４−ジオキサン（３００ｍｌに６ｍｌジメチルスルホキシドを含有）中に、２−ブロモベンゾニトリル（１８．２ｇ、１００ミリモル）、酢酸カリウム（１９．６３ｇ、２００ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７．９３ｇ、１１０ミリモル）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．６３ｇ、２ミリモル）を入れた混合物を、窒素で１時間脱気し、次いで９０℃で１４時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで真空中で濃縮した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｌ）中で１０分間撹拌しろ過した。ろ液をジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出し有機部分を廃棄した。水性成分を０℃に冷却し、次いで５Ｎ塩酸を１５分間かけて滴下してｐＨ８とした。水相を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発させ、２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１２．５ｇ、５５％）を薄茶色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（１２Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および２）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および２）。
【０１８３】
実施例２の手順に従って、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと結合させて、２−｛６−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリルをオレンジ色のオイルとして得た。
【０１８４】
粗製の２−｛６−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリルをエタノール（３ｍｌ）に入れた溶液に、３滴の濃塩酸を加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌下においた。溶媒を蒸発させ、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。水相を水（３０ｍｌ）で希釈し酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水（３０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し蒸発させて、オレンジ色のオイルを得た。メタノール（１〜３％）の勾配をかけジクロロメタン（＋１％０．８８０アンモニア）で溶出させて、このオイルをシリカ上で精製した。適切な画分を集め、続いて酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化させて、２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリルを白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６３（６Ｈ，ｓ）、４．５２（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５５〜７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．９６（５Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、１０．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８５】
［実施例２２］
５−フルオロ−２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
実施例２の手順に従って、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３３６ｍｇ、０．７５ミリモル）を、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２１と同様にして、２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルから合成）と結合させて、５−フルオロ−２−｛６−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリルをオレンジ色のオイルとして得た。
【０１８６】
実施例２１の手順を用いて、５−フルオロ−２−｛６−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリルの保護基を外し、５−フルオロ−２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル（８０ｍｇ、２９％）］を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６３（６Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，５および１）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、１０．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８７】
［実施例２３］
３−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル
実施例２１の手順に従って、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリルを、３−ブロモ−２−シアノチオフェンから合成した。実施例２の手順に従って、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリルと結合させて、３−｛６−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボニトリルをオレンジ色のオイルとして得た。
【０１８８】
実施例２１の手順を用いて、３−｛６−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボニトリルの保護基を外し、３−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル（１５９ｍｇ、５９％）を薄茶色の固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６４（６Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５）、７．６７〜７．７１（２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．３５（１Ｈ，ｓ）、１０．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８９】
［実施例２４］
４−フルオロ−２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
実施例２２の手順に従って、４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルから合成した。実施例２の手順に従って、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（ｌ−メチル−ｌ−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと結合させて、４−フルオロ−２−｛６−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリルをオレンジ色のオイルとして得た。
【０１９０】
実施例２１の手順を用いて、４−フルオロ−２−｛６−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリルの保護基を外し、４−フルオロ−２−｛６−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル（１９５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６３（６Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，２および１）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および２）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．８７〜７．９８（３Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、１０．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９１】
［実施例２５］
３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ＦｒｙおよびＭｉｇｒｏｎ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７９年、３３５７〜３３６０頁）による記載と同様にして、３−フルオロ−３−メチルブタン−２−オンを、３−ブロモ−３−メチルブタン−２−オンから調製し、３−フルオロ−３−メチルブタン−２−オンを無色のオイル（６％の３−メチル−３−ブテン−２−オンを副成分として含有）として得た。沸点７４〜６℃。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２）、２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ５）。
【０１９２】
実施例２１と同様にして、３−フルオロ−３−メチルブタン−２−オン（５．７５ｇ、５５．２ミリモル）を１，１−ジエトキシ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オンに転換させ、実施例２１と同様にして、２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩と縮合し、７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンをオレンジ色のオイルとして得た。これを静置して結晶化させた（７．４１ｇ、７５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１９３】
実施例１と同様にして、７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２．０ｇ、１１．１ミリモル）をブロム化し、３−ブロモ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．６５ｇ、５８％）を灰色がかった固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７および２）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１９４】
実施例１と同様の方法で、３−ブロモ−７−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．１３ｇ、４．３８ミリモル）から、７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−トリブチルスタニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８０，５８２，５８４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例１の方法によって、２，６−ジブロモピリジンを、７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−トリブチルスタニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンと結合させて、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、６８％）を薄い黄色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８１（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、１０．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１９６】
［実施例２６］
２−｛６−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
実施例２の手順に従って、実施例２５の生成物（０．３４ｇ、１．０ミリモル）を、２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと結合させて、２−｛６−［７−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル（０．１３３ｇ、３７％）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８０（６Ｈ）ｄ，Ｊ２２）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）、７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，７および１）、７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，７および１）、７．８０〜７．９６（５Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、１０．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９７】
［実施例２７］
２−｛６−［７−（１−シアノ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
２，６−ジブロモピリジン（０．４７ｇ、２．０ミリモル）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．６９ｇ、３．０ミリモル）およびリン酸カリウム（０．８５ｇ、４．０ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解し、窒素で１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ミリモル）を加え、次いで混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却して水（２００ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）中へ抽出した。一緒にした有機部分をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて黄色オイルを得た。酢酸エチル（１０〜３０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー精製し、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．５１８ｇ、１００％）をワックス状固体で得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．８６〜７．９０（１Ｈ，ｍ）。
【０１９８】
Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７３年、６８２頁）の記載と同様にして、３−メチル−２−ブタノンから２，２−ジメチル−３−オキソブチロニトリルを調製した。沸点７４〜６℃（３０ｍｍＨｇ）。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５１（６Ｈ，ｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
実施例２１の手順に従って、２，２−ジメチル−３−オキソブチロニトリルを、５，５−ジエトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルに転換させ、次いで２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩と縮合させて、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオニトリル（５．１５ｇ、６９％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８４（６Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２００】
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオニトリル（１００ｍｇ、０．５１ミリモル）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１５９ｍｇ、０．６１ミリモル）および炭酸セシウム（３３２ｍｇ、１．０２ミリモル）を、１，４−ジオキサン中に懸濁させ、窒素で２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ミリモル）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで水（６０ｍｌ）で稀釈して酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（７０ｍｌ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し蒸発させて薄い黄色オイルを得た。メタノール（０〜１％）の勾配をかけジクロロメタンで溶出させて、オイルをシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。適切な画分を集め、続いて酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化させて、２−｛６−［７−（１−シアノ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル（７０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８６（６Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５９〜７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．９７（３Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、１０．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０１】
［実施例２８］
２−［６−（７−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−５−フルオロベンゾニトリル
実施例２７と同様にして、２，６−ジブロモピリジン（１．１７ｇ、５．０ミリモル）を、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２２と同様にして合成）（１．４８ｇ、６．０ミリモル）と結合させて、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（０．６９ｇ、５０％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２（９Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２０２】
実施例２１と同様にして、３，３−ジメチルブタン−２−オンを、１，１−ジエトキシ−４，４−ジメチルペンタン−３−オンに転換させ、実施例２１と同様にして、２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩と縮合させて、７−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを薄いオレンジ色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２（９Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２０３】
実施例２７と同様にして、７−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリルと結合させて、２−［６−（７−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−５−フルオロベンゾニトリル（０．２３５ｇ、６３％）を白色粉体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４３（９Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．３７〜７．７３（６Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０４】
［実施例２９］
４−フルオロ−２−［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
実施例２７と同様にして、４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（実施例２４と同様にして合成）を、２，６−ジブロモピリジンと結合させて、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾニトリルを白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．８９−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および６）。
【０２０５】
実施例１と同様にして、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾニトリルと結合させて、４−フルオロ−２−［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルを薄いピンク色の固体として得た（１６ｍｇ、１４％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２９〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および２）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．８８〜８．０３（３Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、１０．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２０６】
［実施例３０］
３−（２−フルオロピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１．２−α］ピリミジン
３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの脱気した溶液に、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．１２８ｍｌ、１．３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ、０．１５ミリモル）を加え、混合物を還流下で５時間加熱した。粗反応物を水で洗浄し酢酸エチルで抽出した。イソヘキサンを加えた後、吸引ろ過によって黒ずんだ固体を収集した。固体をシリカ上に吸着させ、酢酸エチル（２０〜６０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、３−（２−フルオロピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を黒ずんだ固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．９９〜８．０２（１Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８２、２８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０７】
［実施例３１］
３−（２−フェニルピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、５−ブロモ−２−フェニルピリジン（ＴｉｌｌｅｙとＺａｗｏｉｓｋｉの、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、第５３巻２号、３８６〜９０頁の手順によって調製）と反応して、３−（２−フェニルピリジン−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４７〜７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｍ）、８．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０８】
［実施例３２］
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−５−イル）］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
エチレングリコールジメチルエーテル（４．２ｍｌ）と２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍｌ）中に、２，５−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１１ミリモル）と４−フルオロベンゼンボロン酸（４４４ｍｇ、３．１７ミリモル）を入れ脱気した混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。この混合物を還流下で１４時間加熱した。冷却後、粗反応物を水とジクロロメタンに分割した。有機部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥しろ過して、シリカ上に吸着させた。４％ジエチルエーテルのイソヘキサン混合液で溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン（４７０ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．１２〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および８）、７．９２〜７．９８（２Ｈ，ｍ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１、２５２、２５３、２５４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０９】
実施例１の方法によって、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジンと反応させ、３−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−５−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４７ｍｇ）を黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１９〜７．．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．９０〜７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．０６〜８．１１（２Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８、３５９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１０】
［実施例３３］
３−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−５−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、５−ブロモ−２−（ピロール−１−イル）ピリジンと反応させて、３−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−５−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．４２（２Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および１）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９、３３０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１１】
［実施例３４］
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例５の方法によって、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−トリブチルスタニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、２，４−ジクロロピリミジンと反応させて、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．７０（６Ｈ，ｑ，Ｊ８．０）、１．００（９Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）、１．６９（６Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）、８．５３（２Ｈ，ｍ）、１０．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例２１の手順を用いて上記化合物の保護基を外し、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６５（６Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１）、８．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．７，５．５）、１０．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１３】
［実施例３５］
５−フルオロ−２−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．０ミリモル）と５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３７１ｍｇ、１．５ミリモル）（実施例２２と同様にして合成）をＴＨＦに入れ脱気した溶液に、脱気した炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、混合物を還流下で２．５時間加熱した。反応物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍｌ）で希釈し水（１０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、ろ過し蒸発させてオレンジ色のオイルを得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の１〜５％ＭｅＯＨの勾配をかけ溶出させてシリカ上でグロマトグラフにかけた。適切な画分を集め蒸発させて灰色がかった固体（１６３ｍｇ）を得た。固体をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させ、５−フルオロ−２−｛４−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル（１４８ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．６９（６Ｈ，ｑ，Ｊ７．８）、０．９９（９Ｈ）ｔ，Ｊ７．８）、１．７０（６Ｈ，ｓ）、７．４９〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．５，８．６）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、１０．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例２１の手順を用いて上記化合物の保護基を外し、５−フルオロ−２−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリルを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６５（６Ｈ，ｓ）、４．２７（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．４０〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．５，９．０）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、１０．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１５】
［実施例３６］
２−［３−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル
実施例３５の方法によって、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、ジエチル（３−ピリジル）ボランと反応させ、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．７３（６Ｈ，ｑ，Ｊ８．１）、１．０１（９Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）、１．７２（６Ｈ，ｓ）、７．４６〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、８．７２〜８．７９（２Ｈ；ｍ）、９．７１（１Ｈ，ｍ）、１０．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例２１の手順を用いて上記化合物の保護基を外し、２−［３−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オルを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５５（６Ｈ，ｓ）、５．６１（１Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．７５〜８．７８（１Ｈ，ｍ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、９．６０（１Ｈ，ｍ）、１０．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１７】
［実施例３７］
２−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝チオフェン−３−カルボニトリル
実施例３５の方法によって、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（２−ブロモチオフェン−３−カルボニトリルから実施例２１の手順に従って合成）と反応させて、２−｛４−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝チオフェン−３−カルボニトリルを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．６７（６Ｈ，ｑ，Ｊ８．１）、０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、９．７１（１Ｈ，ｍ）、１０．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例２１の手順を用いて上記化合物の保護基を外し、２−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝チオフェン−３−カルボニトリルを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５６（６Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、９．１５（１Ｈ，ｓ）、１０．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１９】
［実施例３８］
５−フルオロ−２−｛４−［７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル
実施例１の方法によって、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２２と同様にして合成）と結合させて、５−フルオロ−２−｛４−［７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリルを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４８〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．０）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．５，９．０）、８．７４（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、１０．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２０】
［実施例３９］
２−［３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル
ＴＨＦ（５ｍｌ）中で撹拌されている３−ブロモ−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３７０ｍｇ、１．０ミリモル）の懸濁液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、５２５μｌ、１．０５ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで塩化トリブチルすず（２９８μｌ、１．１ミリモル）を加えた。反応物を０℃に温め１時間撹拌した。４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン（２００ｍｇ、１．１ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、１０モル％）を加え、反応物を還流下で１８時間加熱した。混合物を、ドライでシリカ上におき減圧下で濃縮し、溶離液として５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１３６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．５７（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、１．７０（６Ｈ，ｓ）、１．００（９Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）、０．６８（６Ｈ，ｑ，Ｊ８．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１３６ｍｇ、０．３１ミリモル）を濃ＨＣｌ（５滴）で処理し、混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）を加えた。有機部分をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出し、ドライでＭｇＳＯ４上におき減圧下で濃縮した。溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、２−［３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル（６０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、１．５３（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
［実施例４０］
２−［３−（２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（実施例３４と同様にして調製）（２００ｍｇ、０．５０ミリモル）と２−トリブチルスタニルチアゾール（３７０ｍｇ、１．０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、Ｎ２気流で１０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、５モル％）を加え、反応物を還流下で５時間加熱した。混合物を、ドライでシリカ上におき減圧下で濃縮し、次いで溶離液として１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−［２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１２８ｍｇ、５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例３９と同様にして上記化合物（１２８ｍｇ、０．２８ミリモル）の保護基を外し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィーにかけた後、２−［３−（２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル（５４ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．９０〜８．８３（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、５．６１（１Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
［実施例４１］
２−［３−（２−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル
イミダゾール（２５ｍｇ、０．３７ミリモル）と３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（実施例３４より）（１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中で攪拌している溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３７０μｌ）のヘキサン（１．０Ｍ、３７０μモル）溶液を、Ｎ２下で−７８℃で加えた。反応物を一夜間かけて緩やかに室温まで温め、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。有機部分をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄してドライでシリカ上におき減圧下で濃縮した。溶離液として１００％ＥｔＯＡｃを用いて、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［２−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（７３ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．８５〜８．７８（２Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．１）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、１．６４（６Ｈ，ｓ）、０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）、０．６５（６Ｈ，ｑ，Ｊ８．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の上記化合物（７３ｍｇ、０．１７ミリモル）を濃ＨＣｌ（４滴）で処理し、混合物を室温で７時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）で倍散しろ過した。固体にＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）を加え、有機部分をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）減圧下で濃縮して、２−［３−（２−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル（２５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．８３〜８．７８（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、５．６３（１Ｈ，ｓ）、１．５４（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
［実施例４２］
２−［３−（２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（ｌ−メチル−ｌ−トリエチルシラニルオキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（実施例３４より）（４０３ｍｇ、１．０ミリモル）、４−トリブチルスタニルピリジン（７３６ｍｇ、２．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、１０モル％）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１５ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に入れ、還流下で一夜間加熱した。溶離液として３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、８．８５〜８．８０（２Ｈ，ｍ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、１．６５（６Ｈ，ｓ）、０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、０．６６（６Ｈ，ｑ，Ｊ７．８）。
【０２２７】
実施例３９と同様にして、上記からの７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、濃ＨＣｌ（１０滴）で処理して、溶離液として６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製した後、２−［３−（２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル（５１ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．８５〜８．８０（２Ｈ，ｍ）、８．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５，１．６）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．７７（１Ｈ）ｄ，Ｊ７．２）、５．６２（１Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
［実施例４３］
２−［３−（２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル
実施例４０と同様にして、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（ｌ−メチル−ｌ−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（実施例３４より）（５８ｍｇ、０．１４ミリモル）と２−トリブチルスタニルフラン（１０２ｍｇ、０．２９ミリモル）を、還流下で一夜間加熱した。溶離液として７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３６ｍｇ、５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
実施例３９と同様にして上記化合物（３６ｍｇ、０．０８ミリモル）の保護基を外し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィーにかけ、２−［３−（２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル（１２ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．８５〜８．７５（２Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ブロード  ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．５，０．６）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．５，１．７）、５．６０（１Ｈ，ｓ）、１．５４（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
［実施例４４］
２−３−（２−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（ｌ−メチル−ｌ−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（実施例３４より）（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）、３−フランボロン酸（１１１ｍｇ、０．９８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４５７ｍｇ、１．９６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、９モル％）のＤＭＡ（６ｍｌ）混合液を、Ｎ２下で９０℃で４５分間加熱した。反応物を、キシレン（３×３０ｍｌ）で共沸させながら減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）を加え、有機部分を分離しＭｇＳＯ４上において減圧下で濃縮した。溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［２−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−ｌ−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２０３ｍｇ、９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の、３−［２−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２０３ｍｇ、０．４７ミリモル）を、濃ＨＣｌ（１５滴）で処理し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、その間析出物が形成された。固体をろ別し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）に分割した。有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）減圧下で濃縮して、２−［３−（２−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル（６４ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、８．８１（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、５．６１（１Ｈ，ｓ）、１．５４（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
［実施例４５］
２−｛３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル
７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）中で撹拌している溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５０％、１５４ｍｇ、０．４５ミリモル）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で洗浄し、ドライでＭｇＳＯ４上におき減圧下で濃縮した。最初に５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて未反応の出発物質を除去し、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン］（１１１ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、８．３９〜８．３１（４Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、１．７２（６Ｈ，ｓ）、１．０１（９Ｈ，ｔ，Ｊ７．９）、０．６９（６Ｈ，ｑ，Ｊ７．９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
実施例３９と同様にして、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１４０ｍｇ、０．３０ミリモル）を濃ＨＣｌ（１５滴）で処理し、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、２−｛３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル（４５ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．４５〜８．３３（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、５．６３（１Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
［実施例４６］
３−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２，６−ジブロモピリジン（２．０ｇ、８．３ミリモル）とイミダゾールナトリウム塩（１．０ｇ、１０．５ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の撹拌溶液を、１００℃で３６時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を水で希釈しジクロロメタン中へ抽出した。一緒にした有機抽出物を水と飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し真空下で蒸発させて固体を得た。ジクロロメタン、次いで５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、２−ブロモ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（０．１８ｇ）を灰色がかった固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ．，Ｊ８および８）、８．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２４／２２６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３５】
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（０．１８ｇ、０．８ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．９ミリモル）と結合させた。メタノール（０〜１０％）の勾配をかけジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、酢酸エチルで倍散して、３−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４２ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、１０．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３６】
［実施例４７］
３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２，６−ジブロモピリジン（５．０ｇ、２０．７ミリモル）、トリエチルアミン（３．０ｍｌ、２１．７ミリモル）とモルホリン（１．８ｇ、２０．７ミリモル）のジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中の撹拌溶液を、８５℃で４時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を水に注いだ。水性部分をデカントした後、ゴム状物をジクロロメタンに溶解し、水と飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し真空下で蒸発させて固体を得た。ジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（３．０ｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ５）、３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ５）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４２／２４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３７】
実施例１の方法によって、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（０．４６ｇ、１．９ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．８ミリモル）と結合させた。メタノール（０〜１０％）の勾配をかけジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−イソヘキサンから結晶化させて、３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２２０ｍｇ）を黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ５）、３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ５）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、１０．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３８】
［実施例４８］
３−（６−フェニルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２，６−ジブロモピリジン（４．０ｇ、１６．５ミリモル）とフェニルボロン酸（２．１ｇ、１６．７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に入れ脱気した溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで炭酸ナトリウム（３．５５ｇ、３３．５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９５ｇ、５モル％）を加えた。この混合物を還流下で１８時間加熱した。周囲温度に冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し水と飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し真空下で蒸発させて固体を得た。ジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、２−ブロモ−６−フェニルピリジン（０．１７ｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４５（４Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３３／２３５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３９】
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−フェニルピリジン（０．１７ｇ、０．７ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．９ミリモル）と結合させた。メタノール（０〜１０％）の勾配をかけジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、酢酸エチルで倍散して、３−（６−フェニルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（８２ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、１０．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４０】
［実施例４９］
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン
２，６−ジブロモピリジン（２．０ｇ、８．３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ、５モル％）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に入れ脱気した溶液に、３−トリブチルスタニルピリジン（３．３ｇ、９．０ミリモル）を加え、窒素雰囲気下で撹拌し還流下で４８時間加熱した。周囲温度に冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、メタノール（０〜４％）の勾配をかけジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散して、６−ブロモ−２，３’−ビピリジン（０．４ｇ）を固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｍ）、９．１６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３５／２３６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４１】
実施例１の方法によって、６−ブロモ−２，３’−ビピリジン（０．３７ｇ、１．６ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．６ミリモル）と結合させた。メタノール（０〜５％）の勾配をかけジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散して、６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン（１３０ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｍ）、９．２９（１Ｈ，ｓ）、１０．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４２】
［実施例５０］
Ｎ−［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−アミノ−６−ブロモピリジン（２．０ｇ、１１．３ミリモル）とトリエチルアミン（３．２ｍｌ、２３．１ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中で撹拌している溶液に、塩化アセチル（０．９０ｍｌ、１２．６ミリモル）を窒素雰囲気下で０℃で滴下した。周囲温度に温度を戻した後、真空下で溶媒を除去し、残留物を、４０％酢酸エチルのイソヘキサン液で溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。これによりＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（０．４５ｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１９（３Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および９）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９）。
【０２４３】
実施例１の方法によって、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（０．３３ｇ、１．５６ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．６ミリモル）と結合させた。メタノール（０〜５％）の勾配をかけ酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、Ｎ−［６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１４ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１９（３Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、１０．６５（１Ｈ，ｓ）、１０．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４４】
［実施例５１］
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン
２，６−ジブロモピリジン（４．０ｇ、１６．５ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．８ｍｌ、１７．２ミリモル）の撹拌されたジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）液を、封止管中で１００℃で２０時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。一緒にした有機抽出物を、水と飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し真空下で蒸発させて固体を得た。２０％ジエチルエーテルのイソヘキサン液で溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イルアミン（０．４ｇ）を固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４０（９Ｈ，ｓ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２９／２３１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例１の方法によって、６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イルアミン（０．３６ｇ、１．５６ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．６ミリモル）と結合させた。酢酸エチル（２０〜８０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン（１１５ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５６（９Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、１０．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２４６】
［実施例５２］
３−［６−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２，６−ジブロモピリジン（２．０ｇ、８．３ミリモル）と１，２，４−トリアゾールナトリウム塩（１．０ｇ、９．９ミリモル）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で撹拌している溶液を、６０℃で５時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を水で希釈しジクロロメタン中へ抽出した。一緒にした有機抽出物を水と飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し真空下で蒸発させて固体を得た。ジクロロメタン、次いで５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、２−ブロモ−６−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ピリジン（０．８４ｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２４／２２６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４７】
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ピリジン（０．２５ｇ、１．１３ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．１３ミリモル）と結合させた。メタノール（０〜１０％）の勾配をかけ酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、酢酸エチルで倍散して、３−［６−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１１７ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）、１０．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４８】
［実施例５３］
３−［６−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１９と同様に、４−ブロモイソチアゾール（１．４３ｇ、８．７ミリモル）とビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．９７ｇ、８．７ミリモル）との脱気した溶液を反応させて、４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）イソチアゾール（０．８５ｇ）を灰色がかった固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３（６Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４９】
２，６−ジブロモピリジン（０．８６ｇ、３．５６ミリモル）と４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）イソチアゾール（０．３５ｇ、１．７８ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に入れ脱気した溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、５モル％）を加えた。この混合物を還流下で１８時間加熱した。周囲温度に冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、水と飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し真空中で蒸発させて固体を得た。メタノール（０〜５％）の勾配をかけジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、２−ブロモ−６−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン（０．３３ｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、９．１６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４０／２４２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン（０．２７ｇ、１．１３ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．１３ミリモル）と結合させた。酢酸エチル（２０〜８０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散して、３−［６−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１３０ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、１０．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５１】
［実施例５４］
３−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
イソプロパノール（５０ｍｌ）中に、ナトリウム（０．５０ｇ、２１．７ミリモル）を窒素雰囲気下で８０℃に加温して溶解し、次いで周囲温度まで放冷した。２，６−ジブロモピリジン（１０．０ｇ、４１．４ミリモル）を加え、溶液を９０℃に加熱した。５時間後、冷却された反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分割した。ジエチルエーテル抽出液を水と飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し真空下で蒸発させて半固体状物を得た。イソヘキサンを加え、ろ過し真空中で濃縮して得られた残留物を、ジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、２−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン（２．１ｇ）を無色の液体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ６）、５．２８（１Ｈ，五重線，Ｊ６）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１４／２１６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５２】
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン（０．３２ｇ、１．５８ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．１３ミリモル）と結合させた。酢酸エチル（２０〜４０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散して、３−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１３０ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ６）、５．２９（１Ｈ，五重線，Ｊ６）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および７）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、１０．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５３】
［実施例５５］
３−（６−エトキシピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
エタノール（５０ｍｌ）中に、ナトリウム（０．４８ｇ、２０．９ミリモル）を窒素雰囲気下で周囲温度で溶解した。２，６−ジブロモピリジン（１０．０ｇ、４１．４ミリモル）を加え、溶液を加熱し還流させた。６時間後、冷却された反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分割した。ジエチルエーテル抽出液を水と飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し真空下で蒸発させて半固体状物を得た。イソヘキサンを加え、ろ過し真空下で濃縮し、得られた残留物を、８０％ジクロロメタン−イソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、２−ブロモ−６−エトキシピリジン（１．７ｇ）を無色の液体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７）、４．３４（２Ｈ，四重線，Ｊ７）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０２／２０４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５４】
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−エトキシピリジン（０．３０ｇ、１．４８ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．１３ミリモル）と結合させた。酢酸エチル（２０〜４０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散して、３−（６−エトキシピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（９０ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７）、４．４５（２Ｈ，四重線，Ｊ７）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および７）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、１０．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５５】
［実施例５６］
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，２’−ビピリジン
２，６−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５モル％）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で撹拌している脱気した溶液に、２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（３．８０ｇ、８．２ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、次いで還流下で４８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、続いてイソヘキサンで倍散して、６−ブロモ−２，２’−ビピリジン（０．４５ｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３１〜７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ）、７．８０〜７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜８．４２（２Ｈ，ｍ）、８．６６〜８．６８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３４／２３６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５６】
実施例１の方法によって、６−ブロモ−２，２’−ビピリジン（０．３５ｇ、１．４４ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．１３ミリモル）と結合させた。酢酸エチル（２０〜１００％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散して、６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，２’−ビピリジン（１３０ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９〜７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．８９〜７．９４（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、８．７５〜８．８０（１Ｈ，ｍ）、１０．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５７】
［実施例５７］
６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン
２，６−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５モル％）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で撹拌している脱気した溶液に、４−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（３．３０ｇ、８．９ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、次いで還流下で４８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、続いてイソヘキサンで倍散して、６−ブロモ−２，４’−ピリジニル（１．０５ｇ）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５２〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．１０〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、８．７２〜８．７６（１Ｈ，ｍ）、８．７７〜８．８１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３４／２３６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５８】
実施例１の方法によって、６−ブロモ−２，４’−ビピリジン（０．３４ｇ、１．４４ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．１３ミリモル）と結合させた。酢酸エチル（２０〜１００％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散して、６−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン（１８０ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７７（１Ｈ）ｄ，Ｊ８）、７．８８〜７．９１（３Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、８．８０〜８．８５（１Ｈ，ｍ）、１０．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５９】
［実施例５８］
３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−メトキシメチルピリジン（０．２７ｇ、１．３４ミリモル；Ｓｈａｗｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９３年、第３３巻２号、５６３〜５６５頁によって調製）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．３４ミリモル）と結合させた。酢酸エチル（２０〜１００％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散して、３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．５４（３Ｈ，ｓ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、１０．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６０】
［実施例５９］
３−［６−（チエン−３−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２，６−ジブロモピリジン（３．７８ｇ、１５．６ミリモル）とチオフェン−３−ボロン酸（２．２０ｇ、１６．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に入れ脱気した撹拌混合物に、窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５モル％）を加え、次いで還流下で２４時間加熱した。溶媒を真空で除去し、ジエチルエーテル−イソヘキサン（５〜１０％）の勾配をかけ溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、２−ブロモ−６−（チエン−３−イル）ピリジン（２．２０ｇ）
を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．９４〜
７．９６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４０／２４２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６１】
実施例１の方法によって、２−ブロモ−６−（チエン−３−イル）ピリジン（２．２０ｇ、９．１ミリモル）を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（９．０ミリモル）と結合させた。酢酸エチル（１０〜８０％）の勾配をかけイソヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イソヘキサンで倍散し、続いて酢酸エチル−イソヘキサンから結晶化させ、３−［６−（チエン−３−イル）ピリジン−２−イル］−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３５０ｍｇ）を薄い黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４８〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．６９〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．９２〜７．９４（１Ｈ，ｍ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）、１０．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６２】
［実施例６０］
７−（１，１−ジメトキシエチル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
オルトぎ酸トリエチル（１４．８２ｇ、１００．０ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に入れ冷却した（−４０℃）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１７．０３ｇ、１２０．０ミリモル）を、１５分間かけて滴下した。撹拌を１０分間継続し、次いで溶液を氷水浴に移し、０℃で２０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、３，３−ジメトキシブタン−２−オン（６．６１ｇ、５０．０ミリモル）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．３９ｇ、１５０．０ミリモル）を１５分間かけて滴下した。−７８℃で１５分間撹拌後、反応物を周囲温度まで戻し、次いで得られたオレンジ色の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）の混合物中に注いだ。この混合物を１５分間強く撹拌し、有機相を分離し、氷冷した１Ｍ硫酸溶液（２×３００ｍｌ）、氷冷水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮して、粗１，１−ジエトキシ−４，４−ジメトキシペンタン−３−オン（１４ｇ、＞１００％）をオレンジ色のオイルとして得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１８（６Ｈ，ｔ，Ｊ７）、１．３６（３Ｈ，ｓ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ６）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）；３．５１〜３．７３（４Ｈ，ｍ）、５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ６）。
【０２６３】
ナトリウムメトキサイド（３．１ｇ、５７ミリモル）と２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩（６．６ｇ、５０ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中に懸濁した液を、８０℃で３０分間加熱し、次いで粗１，１−ジエトキシ−４，４−ジメトキシペンタン−３−オン（１４ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を加えた。反応物を８０℃で１２時間加熱し、周囲温度に冷却し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に懸濁させ、ろ過して固体を除去した。ろ液を、メタノール（１〜５％）の勾配をかけジクロロメタン（１％濃度のアンモニアを含有）で溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、オレンジ色の固体を得た。ジエチルエーテルの２０％イソヘキサン液で倍散して、７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（６．７３ｇ、一貫で６５％）をクリーム色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７０（３Ｈ，ｓ）、３．２８（６Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２６４】
７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５．３ｇ、２６ミリモル）、臭化カリウム（３．１ｇ、２６ミリモル）および酢酸ナトリウム（３．２ｇ、３９ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中に入れた混合物を０℃に冷却し、次いで臭素（４．５ｇ、２８ミリモル）を１０分間かけて滴下した。０℃でさらに１５分間撹拌後、反応物を１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）で処理し、溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加えた。１０分間強く撹拌後有機層を集め、１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで倍散して、３−ブロモ−７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５．０５ｇ、６９％）をクリーム色の固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７０（３Ｈ，ｓ）、３．２８（６Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２６５】
３−ブロモ−７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．５ミリモル）の溶液に、−４５℃で塩化イソプロピルマグネシウム（２．６ｍｌの２ＭのＴＨＦ溶液、５．２ミリモル）を滴下した。−４５℃で１．５時間撹拌後、塩化トリ−ｎ−ブチルスタニル（１．５２ｍｌ、５．６ミリモル）を滴下した。溶液を−４５℃で１５分間撹拌し、次いで冷却浴を外し、溶液を室温で１．５時間撹拌した。この後、溶液の半分をとり、Ｎ２で１５分間脱気した。次いで４−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、第２５巻７号、８３７〜８４２頁によって調製）（４８７ｍｇ、２．５５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９４ｍｇ、０．２６ミリモル）を加え、混合物を還流下で１８時間加熱した。この後、溶媒を蒸発させ残留物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に分割した。一緒にした有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。残留物を、１：１のイソヘキサン：酢酸エチル、続いてジクロロメタン：ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、７−（１，１−ジメトキシエチル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１７１ｍｇ、２８％）を灰色がかった固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７６（３Ｈ，ｓ）、３．３３（６Ｈ，ｓ）、７．６６〜７．６９（２Ｈ，ｍ）、８．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６および１．５）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．８０〜８．９０（３Ｈ，ｍ）、１０．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６６】
［実施例６１］
２−｛３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（実施例３４によって調製）（２５０ｍｇ、０．６２ミリモル）、３−ニトロベンゼンボロン酸（２０７ｍｇ、１．２４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１ｍｇ、１０モル％）をＴＨＦ（３ｍｌ）と２ＮのＮａ２ＣＯ３溶液（１．２４ｍｌ、２．４８ミリモル）中に入れた混合物を、還流下で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、分離し減圧下で約２ｍｌまで濃縮した。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを濃ＨＣｌ（１０滴）で処理し、室温で１２時間撹拌した。粗混合物をＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に注ぎ、まずＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄して不純物を除去し、次いで２ＮのＮＨ３のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）液で所望の化合物を溶出させた。減圧下で溶媒を除去し、２−｛３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル（６６ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、９．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．８）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０）、７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、１．６８（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
［実施例６２］
２−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル
実施例６１と同様にして、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２５０ｍｇ、０．６２ミリモル）と３−フルオロベンゼン−ボロン酸（１７３ｍｇ、１．２４ミリモル）を反応させた。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
実施例６１と同様にして上記化合物の保護基を外し、ＳＣＸカートリッジで精製し、２−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル（１４１ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．８３（１Ｈ，ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９）、８．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１０．４，１．６）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、７．６８〜７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、５．６１（１Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
［実施例６３］
１−［３−（２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタノン
７−（１，１−ジメトキシエチル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（実施例６０）（３ｇ、８．３ミリモル）の２．５ＮのＨＣｌ（６０ｍｌ）との溶液を５０℃で４時間加熱した。冷却したその溶液に５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００ｍｌ）を加え、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を少量ずつ加えて中和し、有機層を分離し、水性部分を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回再抽出した。一緒にした有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）真空中で濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物を、１００ｇのシリカボンドエルートカートリッジ（ｓｉｌｉｃａ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔｅ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）を用いて、１〜２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製し、１−［３−（２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタノンを黄色固体として得た（１．６ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．７４（３Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，４．３）、８．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，４．３）、９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、９．１５（１Ｈ，ｓ）、１０．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ．７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
［実施例６４］
６−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル−３−イル］−２，３’−ビピリジンジハイドロクロリド
ピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール（８．４３ｇ、７１．４ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．５１ｇ、７１．４ミリモル）を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し褐色のオイルが得られ、次いでこれを、加温した（６０℃）アミノイミダゾールヘミ硫酸塩（９．４３ｇ、７１．４ミリモル）の水（５０ｍｌ）懸濁液に１０分間にわたって滴下した。混合物を５０℃で３６時間加熱し、周囲温度に冷却し、次いでシリカ上に直接予備吸着させた。メタノール（１〜２％）の勾配をかけジクロロメタン（１％濃度のアンモニア含有）で溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、７−ジメトキシメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンと５−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンとのそれぞれ、３：１の混合物を得た。トルエンから結晶化させて、７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２．２０ｇ、１６％）を褐色の結晶固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．５０（６Ｈ，ｓ）、５．２６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２７２】
７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．００ｇ、５．１８ミリモル）を、３Ｎ塩酸中に溶解し、４８℃で１４時間加熱した。溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で層別し、固体炭酸水素ナトリウム（１．０６ｇ、１２．６ミリモル）を５分間かけて少量ずつ加えた。混合物を水（６ｍｌ）で希釈しジクロロメタン（５×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し蒸発させて、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（７４９ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、１０．０５（１Ｈ，ｓ）。
【０２７３】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（５．００ｇ、３４．０ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）中で撹拌している溶液に、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（２１．５ｇ、１０２ミリモル）を２０分間にわたり少量ずつ加え、溶液を周囲温度で１８時間撹拌保持した。溶媒を蒸発させて、残留物をメタノール（１５０ｍｌ）中に再溶解させ、シリカ上に予備吸着させた。メタノール（１〜１０％）の勾配をかけジクロロメタン（１％濃度のアンモニア含有）で溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルメタノール（５．０６ｇ、９９％）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６）、５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ６）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２７４】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルメタノール（４．６４ｇ、３４．１ミリモル）のジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン（１０．６ｇ、４０．５ミリモル）と四臭化炭素（１３．４ｇ、４０．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでエーテル塩化水素（１．０Ｍ、１００ｍｌ）を滴下し、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン、続いてエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、７−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン塩酸塩（５．０ｇ、７９％）を薄茶色の固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）５．０６（２Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．３１〜８．３５（２Ｈ，ｍ）、９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１６８、１７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７５】
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２．２ｇ、３１．９ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（１．１８ｇ、２９．４ミリモル、オイル中への６０％分散体）を注意深く少量ずつ滴下した。この混合物を室温で２０分間撹拌した。これもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した別の７−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン塩酸塩（５．０ｇ、２４．５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（６．７６ｇ、４９．０ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。７−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン溶液に、トリアゾールナトリウム塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液として加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、それぞれ９０：５：０．５の割合のジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア溶液（３３％）で溶出させてシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー精製し、７−（［１，２，４）トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３．３８ｇ、６９％）を黄褐色の固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）５．６３（２Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．３）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）、８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７６】
７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３．３８ｇ、１６．９ミリモル）の、臭化カリウムで飽和されたメタノール（３００ｍｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（４．１６ｇ、５０．７ミリモル）を加えた。この混合物を冷却し（−１０℃）、臭素（２．７０ｇ、１６．９ミリモル）を５分間かけて滴下した。この温度で１５分間撹拌を継続し、次いで反応物を５％（重量／容量）亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、減圧下でメタノールを除去した。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に分割した。生成物をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）中へ抽出し、次いで一緒にした有機抽出物をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下で乾燥して、３−ブロモ−７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４．６０ｇ、９７％）を薄い黄色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）５．６９（２Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９、２８１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７７】
３−ブロモ−７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．４２ｇ、１．５０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に入れ冷却した（−７８℃）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（０．８２ｍｌの２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．３７ミリモル）を加えた。混合物を−４５℃に温め、この温度で０．５時間撹拌を継続した。混合物を−７８℃に再冷却し、塩化トリブチルすず（０．４７ｍｌ、１．７２ミリモル）を滴下し、−７８℃で１０分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた。グリニャール生成、続くスタンナン中間体への金属交換反応のこのプロセスを繰り返して反応の完結を促進させ、７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−３−［トリブチルスタニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、テトラヒドロフラン（約０．１Ｍ）溶液として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８７，４８９，４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７８】
７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−３−トリブチルスタニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの脱気した溶液に、６−ブロモ−２，３’−ビピリジン（実施例４９により調製）（０．３９ｇ、１．６５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ、０．１０ミリモル）を加え、混合物を還流下で３時間加熱した。粗反応物をシリカ上に吸着させ、それぞれ９０：５：０．５の割合のジクロロメタン、メタノール、水性アンモニア（３３％）混合物で溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、６−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２，３’−ビピリジンが吸湿性の固体として得られ、続いてこれをジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化させた。生成物のメタノール／エーテル溶媒混合溶液に、１ＭのＨＣｌのエーテル液を過剰に加え、５０ｍｇのその二塩酸塩を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．６２（２Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７および４．７）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９）、７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ９）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．２３〜８．２７（１Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．７１〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、９．２５（１Ｈ，ｓ）、１０．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７９】
［実施例６５］
２−［６−（７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
実施例６４の手順に従って、３−ブロモ−７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２ｇ、０．７２ミリモル）を、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２７により調製）と結合させ、ＬＣ／ＭＳで精製し、２−［６−（７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテートを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．６７（２Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．６０〜７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，７および１）、７．８９〜８．０４（３Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｂｓ）、８．６０（１Ｈ，ｂｓ）、１０．５６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８０】
［実施例６６］
６’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，２’−ビピリジニル−３−カルボニトリル
２−クロロ−６−トリブチルスタニルピリジン（Ｓ．Ｃｈｏｐｐｉｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０００年、第２巻、８０３〜５頁によって調製）（６００ｍｇ、１．４９ミリモル）と２−クロロ−３−シアノピリジン（４１２ｍｇ、２．９８ミリモル）をＴＨＦ中に入れ脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、混合物を還流下で９６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンから、２％メタノールのジクロロメタン液までの勾配をかけて、粗生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、６’−クロロ−２，２’−ビピリジニル−３−カルボニトリルを白色固体として得た（２３１ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．７１〜７．７４（２Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、８．２０〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，８．０）、８．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，４．９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１６、２１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８１】
実施例１の方法によって、上記の化合物を、３−トリブチルスタニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンと結合させ、６’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，２’−ビピリジニル−３−カルボニトリルを得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．９９〜８．０８（２Ｈ，ｍ）、８．１６〜８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，７．８）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，４．９）、１０．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８２】
［実施例６７］
６’−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２，２’−ビピリジニル−３−カルボニトリル
実施例１の方法によって、６’−クロロ−２，２’−ビピリジニル−３−カルボニトリルを、７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−トリブチルスタニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（実施例２５により調製）と結合させ、６’−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２，２’−ビピリジニル−３−）カルボニトリルを得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７８（３Ｈ，ｓ）、１．８４（３Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，７．０）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７，７．８）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２）、７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、８．０６〜８．０８（１Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，７．８）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，４．７）、１０．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８３】
［実施例６８］〜［実施例１０９］
以下の化合物を、上記と同様の方法で調製した。
【０２８４】
【表１】
2004531499.tif 000015
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【０２８５】
［実施例１１０］
２−｛３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル
実施例６１と同様にして、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２５０ｍｇ、０．６２ミリモル）と２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸（１９６ｍｇ、１．２４ミリモル）を一緒に反応させた。２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−７−（ｌ−メチル−ｌ−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
実施例６１のステップ２と同様にして上記化合物の保護基を外し、ＳＣＸカートリッジで精製し、２−｛３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル（７２ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、８．３０〜８．２１（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．１０〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、１．６５（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
［実施例１１１］
２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル
実施例６１と同様にして、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２５０ｍｇ、０．６２ミリモル）と３，４−ジフルオロベンゼンボロン酸（１９６ｍｇ、１．２４ミリモル）を一緒に反応させ、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、濃ＨＣｌ（１５滴）で処理し、室温で１２時間撹拌した。得られた固体をろ別し減圧下で乾燥した。得られた固体を、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２の混合物に加え、５分間強く撹拌した。有機部分を分離し、水性画分をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル（７４ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．１６（１Ｈ，．ｄ，Ｊ７．３）、８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、８．４０〜８．３０（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、７．１７〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）。
【０２８９】
［実施例１１２］
２−｛３−［２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル
４−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、第２５巻７号、８３７〜８４２頁によって調製）（３８３ｍｇ、２．００ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中への撹拌懸濁液に、塩化ベンジル（４６０μｌ、４．０ミリモル）を加え、混合物を還流下で３０時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。次いでＥｔＯＨ（５ｍｌ）を加え、さらにＮａＢＨ４（１５１ｍｇ、４．０ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を加え分離し、有機部分をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−クロロピリミジン（３２５ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、７．４０〜７．２３（６Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、３．６６（２Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．６３（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８６、２８８（１：１，Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
実施例３９のステップ１と同様にして、３−ブロモ−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２８７ｍｇ、０．７７ミリモル）と２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−クロロピリミジン（２６６ｍｇ、０．９３ミリモル）を一緒に反応させた。４〜７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例６１のステップ２と同様にして上記化合物の保護基を外し、ＳＣＸカートリッジで精製し、続いて、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、２−｛３−［２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル（２０ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、７．４８〜７．２０（８Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｓ）、３．３８〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、１．６６（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
［実施例１１３］
２−｛３−［２−（１．１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル
２−ヨード−４−メトキシピリミジン（Ｌｅｐｒｅｔｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００年、第５６巻、２６５〜２７３頁によって調製）（１．０ｇ、４．２ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍｌ）中で撹拌している溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（４．２ミリモル）のＴＨＦ（２．０Ｍ、２．１ｍｌ）溶液をＮ２下で０℃で滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＭＡ（４０９μｌ、４．４ミリモル）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍｌ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌおよび２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分を、減圧下で濃縮し、溶離液として７５％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）エタノン（２０６ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５３（Ｍ＋）。
【０２９３】
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の上記化合物（５０５ｍｇ、３．３ミリモル）を［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（１．６６ｍｌ、９．９ミリモル）で処理し、反応混合物を還流下で一夜間加熱した。混合物を氷（５０ｍｌ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３を加えて中和した。有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍｌ）で抽出し、次いで減圧下で濃縮した。溶離液として４０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンを用いて、粗残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−メトキシピリミジン（２７１ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、２．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ１８．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
５ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）の存在下で、上記化合物を還流しながら１２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し減圧下で乾燥して、２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−オルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．２）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．２）、１．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ１９．２）。
【０２９５】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の粗ピリミジノール（２３０ｍｇ、１．４３ミリモル）を、ＰＯＣｌ３（６６９μｌ、７．２ミリモル）の存在下、還流下で１６時間加熱した。氷（２０ｍｌ）を加え、有機部分をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで減圧下で濃縮し、４−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン（２０９ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）、２．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ１８．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７９、１８１（３：１，Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
実施例３９のステップ１と同様にして、３−ブロモ−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５６７ｍｇ、１．４ミリモル）と４−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン（２０９ｍｇ、１．１７ミリモル）を一緒に反応させた。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。
【０２９７】
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の上記化合物を濃ＨＣｌ（１５滴）で処理し、室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に注ぎ、まずＭｅＯＨで洗浄して不純物を除去し、次いでＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３で所望の化合物を溶出させた。所望の物質を含む画分をドライでＭｇＳＯ４上におき減圧下で濃縮した。溶離液として１％ＮＨ３溶液を含有する７％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、次いで１５〜４０％ＭｅＣＮ／［０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］を用いて分取ＨＰＬＣで精製し、２−｛３−［２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル（３７ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、５．６０（１Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ１９．１）、１．５３（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
［実施例１１４］
１−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝エタノン
実施例３９のステップ１と同様にして、３−ブロモ−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５．０ｇ、１３．５ミリモル）と２，４−ジヨードピリミジン（Ｌｅｐｒｅｔｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００年、第５６巻、２６５〜２７３頁によって調製）（５．６ｇ、１６．９ミリモル）を一緒に反応させた。２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−（２−ヨードピリミジン−４−イル）−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４．９７ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、１．６６（６Ｈ，ｓ）、１．００（９Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）、０．６７（６Ｈ，ｑ，Ｊ８．０）。
【０２９９】
上記化合物（２．６８ｇ、５．４ミリモル）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中で撹拌している溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１０．８ミリモル）のＴＨＦ（２．０Ｍ、５．４ｍｌ）溶液を、Ｎ２下で−７８℃で滴下した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでエタナール（６６５μｌ、１１．９ミリモル）を加えた。反応物を室温まで昇温しさらに３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）を加えてクエンチした。有機部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いでドライでＭｇＳＯ４上におき減圧下で濃縮した。溶離液として６％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、１−｛４−［７−（Ｉ−メチル−１−トリエチルシラニル−オキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝エタノール（９３０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．５５（１Ｈ）ｄ，Ｊ５．５）、５．０３（１Ｈ，五重線，Ｊ５．１）、４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１）、１．６２〜１．５５（９Ｈ，ｍ）、０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、０．６７（６Ｈ，ｑ，Ｊ７．８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
上記アルコール（５００ｍｇ、１．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中で撹拌している溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１．０２ｇ、２．４ミリモル）を加え、反応物を３時間撹拌した。さらにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を加え、次いで２ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を、減圧下で濃縮し、溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、１−｛４−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル）エタノン（３２０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、１．７０（６Ｈ，ｓ）、１．５８（６Ｈ，ｍ）、０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、０．６７（６Ｈ，ｑ，Ｊ７．８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】
実施例６１のステップ２と同様にして上記化合物（１１４ｍｇ、０．２８ミリモル）の保護基を外し、溶離液として１２〜１４％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィーにかけ、１−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝エタノン（２０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、５．５９（１Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、１．６６（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
［実施例１１５］
２−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル
１−｛４−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝エタノン（実施例１１４、ステップ３）（４５２ｍｇ、１．１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌している溶液に、塩化メチルマグネシウム（１．６５ミリモル）のＴＨＦ（３．０Ｍ、５５０μｌ）溶液を、Ｎ２下で−７８℃で滴下した。反応物を一夜間撹拌し、徐々に室温に昇温し、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）を加えてクエンチした。有機部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いでドライでＭｇＳＯ４上におき減圧下で濃縮した。溶離液として６％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、２−｛４−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オル（３３０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、４．１０〜３．９７（２Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）、１．２０（６Ｈ，ｓ）、０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ７．９）、０．６７（６Ｈ，ｑ，Ｊ７．９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０３】
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の上記化合物（６５ｍｇ、０．１５ミリモル）を濃ＨＣｌ（１０滴）で処理し、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＭＳＯ（４ｍｌ）中に溶解し、１０〜２０％ＭｅＣＮ／［０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］を用いて、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下でＭｅＣＮを除去し、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）を加えた。有機部分をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮して、２−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル（２０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、４．５６（１Ｈ，ｓ）、４．２４（１Ｈ，ｓ）、１．６９（６Ｈ，ｓ）、１．６６（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
［実施例１１６］
２−｛３−［２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル
２−｛４−［７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オル（実施例１１５、ステップ１）（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中で撹拌している溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１５０ｍｇ、０．９５ミリモル）をＮ２下室温で加え、反応物を一夜間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、続いてＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）を加え、次いで有機部分をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し減圧下で濃縮した。７％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、３−［２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、１．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ２１．６）、０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）、０．６８（６Ｈ，ｑ，Ｊ８．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
実施例６１のステップ２と同様にして、３−［２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）の保護基を外し、溶離液として６〜１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカ上でクロマトグラフィー精製し、２−｛３−［２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オル（２７ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）、８．８５〜８．７５（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）、５．５９（１Ｈ，ｓ）、１．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ２１．６）、１．５４（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
［実施例１１７］
２−［３−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オル（実施例２１、ステップ３）（３３９ｍｇ、１．９ミリモル）、４−クロロ−２−イソプロピルピリミジン（３００ｍｇ、１．９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２１ｍｇ、１０モル％）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中への混合物を、Ｎ２下１００℃で１８時間加熱した。水（７５ｍｌ）を加え有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮し、次いで溶離液として１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー精製し、２−［３−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オル（１２１ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）、８．７６（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．１）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．１）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）、５．５７（１Ｈ，ｓ）、３．２４（１Ｈ，七重線，Ｊ７．７）、１．５３（６Ｈ，ｓ）、１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
［実施例１１８］〜［実施例２００］
以下の化合物を、上記と同様の方法で調製した。
【０３０８】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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