(57)【要約】本発明は、新規な化合物、その製造および使用、特に治療上のものに関する。より具体的には、本発明は、アリールカルバマートから誘導される化合物、その製造および使用、特にヒトおよび動物の健康の分野におけるものに関する。本発明による化合物は、好ましくは、５−ＨＴ4セロトニン性受容体リガンドであり、そのため、５−ＨＴ4受容体に係わるいかなる障害の治療および予防処置にも用いることができる。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、その製造および使用、ならびに該化合物を用いる処置方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004529106.tif 000113
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル基または低級アリールアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ3は、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルのうちから選択される、アリール基または複素環を表し、そのような基は、ハロゲノ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルキルチオ、−ＮＨＲ8、−ＮＨＣＯＲ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＣＯＮＲ8Ｒ9のうちから選択される１個またはそれ以上の基で置換され得て、
Ｙは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキレン結合もしくは鎖を表し、
Ｊは、Ｃ−Ｒ7基または窒素原子を表し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ5基または窒素原子を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、個々に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を表し、
Ｒ8およびＲ9は、水素原子、アリール基または低級アルキル基を表すか、あるいは
ＧまたはＪが窒素原子ではないとき、基ＯＲ1とＲ7、および／または基Ｒ6とＲ7、および／または基Ｒ6とＲ5、および／または基Ｒ5とＲ4は、それらが結合している芳香環と一緒になって飽和もしくは不飽和環を形成していてもよく、
ｎは、１または２に等しく、
該アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、複素環およびカルボキシアルキル基、ならびに環は、置換または非置換であるが、
Ｒ1が低級アルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6が水素原子を表し、ＧおよびＪがＣＨ基を表し、ｎが１に等しいときは、Ｙが１−（メトキシメチル）エチルまたは２−ヒドロキシプロピル基を表し、Ｒ3がフェニルまたは２−メトキシフェニル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物を除く〕
で示される化合物およびその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、メチルまたはエチル基を表す、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルのうちから選択される、６個の原子を有する複素環を表し、そのような基が、ハロゲノ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルキルチオ、−ＮＨＲ8、−ＮＨＣＯＲ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＣＯＮＲ8Ｒ9のうちから選択される１個またはそれ以上の基で置換され得る、請求項１または２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、置換され得るフェニル基を表す、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、メチルまたはエチル基を表し、Ｒ3が、置換され得るフェニル基を表す、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
２−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（４−ピリミジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（６−メチル−３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
２−（４−フェニルピペラジノ）エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、および
その塩のうちから選択される化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
５−ＨＴ4受容体に係わる疾患の治療または予防のための、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
胃腸障害、中枢神経系障害、心臓障害または泌尿器科障害の治療もしくは予防のための、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトまたは動物の身体における治療もしくは予防の方法を実施するための医薬組成物を製造するための、１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
胃腸障害、中枢神経系障害、心臓障害または泌尿器科障害の治療もしくは予防処置のための医薬組成物を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（III）：
【化２】
2004529106.tif 000114
〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される生成物とを、カルボニル供与体試薬、好ましくは（Ｂｏｃ）2Ｏ／ＤＭＡＰ系の存在下で反応させて、得られる生成物を回収する方法。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（XIV）で示される生成物と、式（XII）：
【化３】
2004529106.tif 000115
〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｅ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりであり、Ｋは、スペーサー基である〕
で示される生成物とをＤＩＥＡの存在下で反応させて、得られる生成物を化学的切断によって遊離させる方法。
【請求項１４】
スペーサー基Ｋが下式（XV）：
【化４】
2004529106.tif 000116
を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（XIV）で示される化合物を、図５に示される反応図式に従って製造することを含む、請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（III）で示される生成物〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりである〕とを、ＣＸＣｌ2／ピリジン系内で反応させて、得られる生成物を回収する方法。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（XVI）で示される生成物、および式（XVII）で示される生成物〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりである〕とを反応させて、得られる生成物を回収する方法。
【請求項１８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（XVIII）で示される生成物〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりである〕とを反応させて、得られる生成物を回収する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、その製造および使用、特に治療上のものに関する。より具体的には、本発明は、アリールカルバマートから誘導される化合物、その製造および使用、特にヒトおよび動物の健康の分野におけるものに関する。本発明による化合物は、好ましくは、５−ＨＴ4セロトニン性受容体リガンドであり、そのため、５−ＨＴ4受容体に係わるいかなる障害の治療および予防処置にも用いることができる。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、その製造および使用、ならびに該化合物を用いる処置方法にも関する。
【０００２】
現在まで、非常に多数のセロトニン依存性過程が特定されており、セロトニン受容体に作用する多くの分子が、ヒトの治療に用いられる。１ダースを越えるセロトニン受容体が特定されていて、その最も近年のものの一つが５−ＨＴ4受容体である〔J. Bockaert et al., Trends Pharmacol. Sci., 13, 141, 1992〕。本発明は、一般式（Ｉ）で示されるアリールカルバマート誘導体、および薬学的に許容され得るその塩に関する。それらは、好ましくは、セロトニン依存性過程に干渉できる化合物、さらに好ましくは５−ＨＴ4受容体リガンド、特にヒトの血清型である。したがって、本発明は、５−ＨＴ4受容体に係わるいかなる障害を治療または予防する方法を開示する。本発明による化合物および組成物は、
【０００３】
−胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸管症候群、機能性消化不良、胃不全麻痺、腸管の運動性に関連する障害、悪心および便秘のような、様々な胃腸障害、
−不安、疼痛、精神分裂病、うつ病、記憶障害および痴呆のような、中枢神経系障害、
−心房細動、不整脈および頻脈のような、心臓障害、
−尿閉、尿失禁のような、泌尿器科障害
のような種々の病理の治療または予防処置に役立つことが証明され得る。
【０００４】
本発明の第一の目的は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化５】
2004529106.tif 000002
【０００６】
〔式中、Ｒ1は、低級アルキル基または低級アリールアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ3は、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルのうちから選択される、アリール基または複素環を表し、そのような基は、ハロゲノ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルキルチオ、−ＮＨＲ8、−ＮＨＣＯＲ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＣＯＮＲ8Ｒ9のうちから選択される１個またはそれ以上の基で置換され得て、
Ｙは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖もしくは結合を表し、
Ｊは、Ｃ−Ｒ7基または窒素原子を表し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ5基または窒素原子を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、個々に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を表し、
Ｒ8およびＲ9は、水素原子、アリール基または低級アルキル基を表すか、あるいは
ＧまたはＪが窒素原子ではないとき、基ＯＲ1とＲ7、および／または基Ｒ6とＲ7、および／または基Ｒ6とＲ5、および／または基Ｒ5とＲ4は、それらが結合している芳香環と一緒になって飽和もしくは不飽和環を形成していてもよく、
ｎは、１または２に等しく、
該アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、複素環およびカルボキシアルキル基、ならびに環は、置換または非置換であるが、
Ｒ1が低級アルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6が水素原子を表し、ＧおよびＪがＣＨ基を表し、ｎが１に等しいときは、Ｙが１−（メトキシメチル）エチルまたは２−ヒドロキシプロピル基を表し、Ｒ3がフェニルまたは２−メトキシフェニル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物を除く〕
で示される化合物およびその塩に基づく。
【０００７】
本発明によれば、用語「低級アルキル」は、より具体的には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルを意味する。Ｃ1〜Ｃ4基が好ましい。メチルおよびエチル基は、特に好ましい。
【０００８】
「アリール」基は、６〜１８個の炭素原子を有する単環、二環または三環式芳香族炭化水素系である。フェニルおよびナフチルが具体的な例である。
【０００９】
本発明の文脈における「アルキレン」基は、水素原子が除かれた、上記に定義されたアルキル基に相当する二価の基である。
【００１０】
「アルコキシ」基は、−Ｏ−（エーテル）結合によって環に結合された、上記に定義されたアルキル基に相当する。
【００１１】
「アルキルチオ」基は、−Ｓ−（チオエーテル）結合によって環に結合された、上記に定義されたアルキル基に相当する。
【００１２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００１３】
「ハロゲノアルキル」は、１個またはそれ以上の水素原子が１個またはそれ以上のハロゲン原子で置き換えられた、上記に定義されたようなアルキル基を意味する。官能基トリフルオロメチルは、具体的な例である。
【００１４】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を意味する。
【００１５】
アリールアルキル基は、アルキレン鎖によって環に結合された、上記に定義されたとおりの官能基アリールを含む基である。
【００１６】
ＯＲ1とＲ7基、および／またはＲ6とＲ7基、および／またはＲ6とＲ5基、および／またはＲ5とＲ4基が、それらが結合している芳香環と一緒になって飽和もしくは不飽和環を形成するときは、芳香族であるか、または芳香族ではなく、１個またはそれ以上、好ましくは０〜３個のヘテロ原子を含むことがある、３〜８個の原子から構成される環であるのが好ましい。そのような環の好適な例は、特に、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾジオキソールを包含する。
【００１７】
さらに、上記に示したとおり、これらの種々の基は、たとえばハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ6〜Ｃ12アリール−もしくはヘテロ−Ｃ2〜Ｃ12アリールアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ6〜Ｃ12アリール−もしくはヘテロ−Ｃ2〜Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アリール、ヘテロ−Ｃ2〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロ−Ｃ2〜Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイル、シクロ−Ｃ3〜Ｃ8アルカノイル、Ｃ6〜Ｃ12アロイルまたはＣ6〜Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルのうちから選択される、１個もしくはそれ以上の基で置換され得るアミノのうちから選択される、１個もしくはそれ以上の置換基を含んでも、または含まなくてもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、他の５−ＨＴ受容体サブタイプに比して、特に５−ＨＴ3受容体に比して、５−ＨＴ4受容体に対する優れた選択性を示す。たとえば、化合物２−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６３）は、５−ＨＴ4受容体に対しては５ｎMというKiを有するが、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2C、５−ＨＴ3、５−ＨＴ5A、５−ＨＴ6または５−ＨＴ7受容体に対しては１μMの濃度まで全く活性がない。
【００１９】
さらに、有利には、本発明の化合物は、シサプリドのような他の公知５−ＨＴ4または５−ＨＴ3リガンドとは対照的に、重篤な心血管合併症のような副作用がない。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、
【００２１】
Ｒ1が、メチルまたはエチル基を表し、かつ／あるいは
Ｒ3が、１もしくは２個の窒素原子を好ましくは含み、置換され得る、６個の原子を有するアリール基もしくは複素環か、または置換され得る、フェニル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１であり、かつ／あるいは
Ｙが、好ましくは直鎖状の、２または３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が、水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4が、水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ6が、水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基である、
上記の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２２】
本発明による好適なサブファミリーは、Ｒ1がメチルまたはエチル基である、式（Ｉ）を有する化合物で示される。実施例に例示されるとおり、本発明によるそのような誘導体は、５−ＨＴ4受容体リガンドとしての有利な特性を示す。
【００２３】
特に好適なファミリーは、Ｒ1がメチルまたはエチル基を表すものである。
【００２４】
本発明による化合物の、もう一つの特定の範疇は、Ｒ3が、１もしくは２個の窒素原子を含み、置換されていることもある６個の原子を有する複素環か、または置換され得るフェニル基を表す、一般式（Ｉ）を有する化合物で表される。
【００２５】
特に好適な変形によれば、本発明は、その目的として、Ｒ1が、メチルまたはエチル基であり、Ｒ3が、置換され得るフェニル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物を有する。
【００２６】
他の特に好適な変形によれば、本発明は、その目的として、Ｒ1が、メチルまたはエチル基であり、Ｒ3が、置換され得る、１または２個の窒素原子を有する６個の原子を有する複素環である、式（Ｉ）で示される化合物を有する。
【００２７】
本発明による特定のファミリーは、Ｒ2が水素原子であり、かつ／またはＲ4が水素原子であり、かつ／またはＲ6が水素原子であり、さらに好ましくは、基Ｒ2、Ｒ4およびＲ6の少なくとも２個が水素原子であり、さらに好ましくは、基Ｒ2、Ｒ4およびＲ6が、それぞれ、水素原子を表す、上記に定義されたような一般式（Ｉ）で示される化合物、および上記に示されたサブファミリーを含む。
【００２８】
本発明によるもう一つの特定のファミリーは、ＧがＣＨ基であり、かつ／またはＪがＣＨ基であり、より好ましくは、ＧおよびＪが、それぞれＣＨ基を表す、上記に定義されたような一般式（Ｉ）で示される化合物、および上記に示されたサブファミリーを含む。
【００２９】
本発明によるさらに一つの特定のファミリーは、ｎが１に等しい、上記に定義されたような一般式（Ｉ）で示される化合物、および上記に示されたサブファミリーを含む。
【００３０】
本発明による他の特定のファミリーは、Ｙが、２または３個の炭素原子を含み、好ましくは分枝鎖状ではない、アルキレン鎖である、上記に定義されたような一般式（Ｉ）で示される化合物、および上記に示されたサブファミリーを含む。
【００３１】
記載されたように、本発明の化合物は、好ましくは薬学的使用に適格である、塩、特に酸または塩基の塩の形態であってよい。
【００３２】
薬学的に許容され得る酸の非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、ショウノウ酸等を包含する。薬学的に許容され得る塩基の非限定的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンおよびtert−ブチルアミンを包含する。
【００３３】
本発明による好適な化合物の具体的の例は、特に、下記の化合物である：
【００３４】
２−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１５）、
２−〔４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２１）、
２−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２４）、
２−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２５）、
３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３８）、
３−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４０）、
３−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４１）、
３−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４２）、
３−〔４−（４−ピリミジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４３）、
３−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４４）、
３−〔４−（６−メチル−３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４８）、
２−（４−フェニルピペラジノ）エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（４９）、
２−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５１）、
２−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６２）、
２−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６４）、
２−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６５）、
３−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８３）、
【００３５】
たとえば実施例に記載されたもの、およびそれらの塩、特に化合物１５、２４、２５、３８、４０、４１、４９である。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、当業者に公知の方法によって製造することができる。これに関して、本発明は、図１〜５および実施例に示され、実施例に示されるようにして当業者が利用し得る、異なる合成経路を記載する。出発化合物は、商業的に入手し得るか、または常法によって合成し得る。本願は、特定の合成経路に限定されることはなく、示された化合物を製造するためのその他の方法も包含すると解される。例として、式（Ｉ）で示される化合物は、挿図１〜４（図１〜４）に示されるように液相中でか、または挿図５（図５）による固体支持体上での並行合成によって合成し得る。
【００３７】
特定の目的によれば、本発明は、上記に定義されたような化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（III）：
【００３８】
【化６】
2004529106.tif 000003
【００３９】
〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、上記に定義されたとおりである〕
で示される生成物とを、カルボニル供与体試薬、好ましくは（Ｂｏｃ）2Ｏ／ＤＭＡＰ系の存在下で反応させて、得られる生成物を回収する方法に基づく。この反応は、好都合には、溶媒、たとえば中性の、代表的には非プロトン性の溶媒中で実施する（図１を参照されたい）。
【００４０】
本発明の他の特定の目的は、上記に定義されたような化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（III）で示される生成物〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、上記に定義されたとおりである〕とを、ＣＸＣｌ2／ピリジン系内で反応させて、得られる生成物を回収する方法である。この反応は、好都合には、溶媒、たとえば中性の、代表的には非プロトン性の溶媒中で実施する（図２を参照されたい）。
【００４１】
本発明のさらなる具体的な目的は、上記に定義されたような化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（XVI）で示される生成物、および式（XVII）で示される生成物〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、上記に定義されたとおりである〕とを反応させて、得られる生成物を回収する方法である。この反応は、好都合には、Ｅｔ2Ｏの存在下で実施する（図３を参照されたい）。
【００４２】
本発明のいま一つの具体的な目的は、上記に定義されたような化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（XVIII）で示される生成物〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、上記に定義されたとおりである〕とを反応させて、得られる生成物を回収する方法である。この反応は、好都合には、溶媒、たとえばＣＨ3ＣＮまたはジオキサンの存在下で実施する（図４を参照されたい）。
【００４３】
他の変形によれば、本発明は、上記に定義されたような化合物を製造する方法であって、式（XIV）で示される生成物と、式（XII）：
【００４４】
【化７】
2004529106.tif 000004
【００４５】
〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、上記に定義されたとおりであり、Ｋは、スペーサー基である〕
で示される生成物とを、ＤＩＥＡの存在下で反応させて、得られる生成物を化学的切断によって遊離させる方法に関する。
【００４６】
より具体的には、スペーサー基Ｋは、下記の式（XV）：
【００４７】
【化８】
2004529106.tif 000005
【００４８】
を有し、そうして、生成物は、式（XI）で示される化合物の構造を有する。
【００４９】
さらに、この方法は、好都合には、式（XIV）〔または式（XI）〕で示される化合物を、図５に示される反応経路に従って製造することを含む。
【００５０】
本発明の他の目的は、上記に定義されたような化合物を含む、いかなる医薬組成物にも関する。そのような医薬組成物は、好都合には、５−ＨＴ4受容体、たとえば５−ＨＴ4e受容体に係わる疾患の治療または予防を目的とする。本発明による医薬組成物は、特に、胃腸障害、中枢神経系障害、心臓障害または泌尿器科障害の治療もしくは予防のために用いることができる。
【００５１】
また、本発明は、ヒトまたは動物の身体における治療もしくは予防方法を実施するための医薬組成物を製造するための、上記に定義されたような化合物の使用にも関する。
【００５２】
本発明は、さらに、５−ＨＴ4受容体に係わる疾患を治療する方法であって、上記に定義されたような化合物または医薬組成物の有効用量を、対象、特にヒトに投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、有利には、薬学的に許容され得る１種またはそれ以上の賦形剤もしくは担体を含有する。これらは、薬学的使用に適格であり、当業者に公知の生理食塩水、生理学的等張緩衝液等によって例示され得る。これらの組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤などのうちから選択される、１種またはそれ以上の薬剤もしくは担体を含有してよい。処方物（液体および／または注射可能物および／または固体）に用いることができる薬剤または担体は、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アラビアゴム等を含む。組成物は、注射用懸濁液、ゲル、油、錠剤、坐薬、散剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤（gelule）等として処方することができ、徐放性および／または遅放性の製剤形態もしくは装置を用いることもできる。この種の処方物のためには、セルロース、カーボネートまたは澱粉のような薬剤を用いるのが好都合である。
【００５４】
本発明による化合物または組成物は、様々な方法で、かつ種々の形態で投与することができる。たとえば、全身的経路によって注射するか、または経口的に与えてもよく、好ましくは、たとえば静脈内、筋内、皮下、経皮、動脈内等の経路によるような、全身的経路によって投与することができる。注射のためには、該化合物は、一般的には液体懸濁液として調製され、たとえばシリンジからか、または点滴によって注入してよい。速度および／または注入用量は、患者、病理学、投与方法等に応じて、当業者が適合させてよいと解される。代表的には、化合物は、０．１μg〜１００mg／体重kg、より一般的には０．０１〜１０mg/kg、代表的には０．１〜１０mg/kgにわたる用量で投与する。さらに、場合によっては、反復注射を施してもよい。その上、本発明による組成物は、他の活性物質または薬剤をさらに含んでもよい。
【００５５】
本発明のその他の態様および利点は、以下の実施例（例示を目的とし、限定のためではなく与えられる）から明らかであろう。
【００５６】
材料および方法
本発明の化合物を、並行合成および有機合成の古典的な方法によって得た。
【００５７】
1Ｈおよび13ＣＮＭＲスペクトルは、BruckerのＡＣ−２００分光計で記録した。化学シフトは、ppmで示し、テトラメチルシランを内部基準として用いた。記号ｍ、ｓ、ｓｌ、ｄ、ｔ、ｑ、quint.、dd、td等は、それぞれ、多重項、一重項、広域一重項、二重項、三重項、四重項、五重項、分割二重項、分割三重項を意味する。赤外スペクトルは、ＫＢＲディスクとしてPerkin Elmer 841機器でか、またはBruckerベクトル２２フーリエ変換機器で記録した。
【００５８】
融点は、Kofler装置で決定した。ＨＰＬＣスペクトルは、島津のＳＣＬ１０Ａで、UptisphereのＵＰ５０ＤＢ−５ｍ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０mm）を４ml／分の流量で用い、２２０nmの波長について記録した。
【００５９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、LC Micromass Plateform分光計（ＴＳＫゲルスーパーＯＤＳカラム、内径４．６mmｘ５cm、流量２．７５ml／分、勾配：３分間に１００％Ａ〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１分間のプラトー；溶媒Ａ＝水／０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５））で実施した。
【００６０】
別途指定されない限り、式（Ｉ）で表される化合物を製造するのに用いた生成物は、商業的に入手し、それ以上精製せずに用いた。下記の実験プロトコルは、例示を目的とし、限定のためでは全くない。別途指定されない限り、百分率は重量％で表される。
【００６１】
例１：４−ブロモ−２−メトキシアニリン（２）
室温にて、２−メトキシアニリン３．４ml（３０mmol、１．２５当量）を、酢酸１０mlに希釈した。ほぼ１時間にわたり、酢酸１０mlに溶解した臭素１．２ml（２４mmol、０．８当量）を滴加した。紫色の沈澱が形成された。すべての臭素を加えたとき、臭化水素酸塩をブフナー漏斗で濾過し、酢酸で洗浄した。固体をＨ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物に溶解した。僅かに過剰なＫＯＨペレットを加え、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、褐色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。期待された生成物（３．４６g）は、無色の油状物であった（収率：５７％）。
【００６２】
【化９】
2004529106.tif 000006
【００６３】
例２：tert−ブチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバマート（４）
不活性雰囲気下に置いた２５０ml入り一つ口フラスコ内で、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（２）６．４g（３１．７mmol）および（Ｂｏｃ）2Ｏ  ７．６g（３４．９mmol、１．１当量）を無水ＴＨＦ８０mlに溶解させた。還流冷却器下で、ＴＨＦを１５時間加熱した。媒体を冷えるに任せ、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣＯの飽和水溶液（３ｘ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下での濃縮を実施し、褐色の生成物を生成して、これをカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９：１）によって精製した。式（４）  ９．６gを無色の油状物として得た（収率：１００％）。
【００６４】
【化１０】
2004529106.tif 000007
【００６５】
例３：tert−ブチル−Ｎ−｛４−〔アリル（ジメチル）シリル〕−２−メトキシフェニル｝カルバマート（６）
アルゴン雰囲気下、室温で、無水ＴＨＦ７０mlに懸濁させた３５％水素化カリウム２．４g（２０．６mmol、１．２当量）に、無水ＴＨＦ６０mlに希釈したtert−ブチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバマート（４）５．２g（１７．２mmol）を滴加した。この混合物を、１０分間振盪してから、−７８℃に冷却した。この温度に達したら、１．５Mのtert−ブチルリチウム２３．５ml（３５．３mmol、２．０５当量）を、無水ＴＨＦ５０mlに希釈し、予め−７８℃に冷却しておいたヘキサン中にカニューレを通じて加えた。反応を−７８℃で２０分間進行させてから、アリル（クロロ）ジメチルシラン６．２ml（４１．３mmol、２．４当量）を一度に加えた。温度を−１０℃まで上昇させ、次いで、媒体を、少量の水で加水分解した。次に、ＡｃＯＥｔ９０mlを加え、有機相を、Ｈ2Ｏ（３ｘ９０ml）、１M  ＮａＨＳＯ4（２ｘ９０ml）、次いでＮａＣｌの飽和水溶液（１．９０ml）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下での濃縮によって、橙色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９：１）によって精製して、無色の油状物４．２８gを得た（収率：７７％）。
【００６６】
【化１１】
2004529106.tif 000008
【００６７】
例４：４−ブロモ−２−エトキシアニリン（３）
ほぼ１時間にわたって、酢酸２０mlに溶解した臭素３ml（５８．４mmol）を、酢酸２０mlに希釈した２−エトキシアニリン７．８ml（６０mmol、１．０３当量）に滴加した。すべての臭素を加えたら、形成された沈澱を、ブフナー漏斗で濾過し、酢酸で洗浄した。臭化水素酸塩をＨ2Ｏに溶解し、ＫＯＨペレット５g（９０mmol、１．５当量）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ペンタン９：１）によって精製して、期待された生成物７．５２gを褐色の油状物として得た（収率：５８％）。
【００６８】
【化１２】
2004529106.tif 000009
【００６９】
例５：tert−ブチル（Ｎ−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）カルバマート（５）
式（４）の合成について記載した条件下で、４−ブロモ−２−エトキシアニリン（３）７．２g（３３．３mmol）と、無水ＴＨＦ９０ml中の（Ｂｏｃ）2Ｏ  ８g（３６．６mmol、１当量）との間の反応と、その後のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９：１）による精製によって、得られた明黄色の油状物をペンタン中で晶出させた後に、期待された生成物１０．５gを白色結晶の形態で得た（収率：１００％）。
【００７０】
【化１３】
2004529106.tif 000010
【００７１】
例６：tert−ブチル−Ｎ−｛４−〔アリル（ジメチル）シリル〕−２−エトキシフェニル｝カルバマート（７）
tert−ブチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）カルバマート（５）５．３g（１６．８mmol）と、３５％水素化カリウム２．４g（２０．１６mmol、１．２当量）、ヘキサン中１．５M  tert−ブチルリチウム２０．２ml（３４．４mmol、２．０５当量）、および化合物（６）について記載した手順によるアリル（クロロ）ジメチルシラン６ml（４０．３mmol、２．４当量）との間の反応と、その後のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９：１）による連続した２回の精製によって、無色の油状物３．３gを得た（収率：５８％）。
【００７２】
【化１４】
2004529106.tif 000011
【００７３】
例７：固体支持体に結合させたtert−ブチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８）
アルゴン雰囲気下の５００ml入り三つ口フラスコ内で、tert−ブチル−Ｎ−｛４−〔アリル（ジメチル）シリル〕−２−メトキシフェニル｝カルバマート（６）６g（１８．７mmol、１．７当量）を無水ＴＨＦ８４mlに溶解した。次に、無水ＴＨＦ中０．５Mの９−ＢＢＮ３３．６ml（１６．８mmol、１．５当量）を加えた。室温、アルゴン下で、反応を５時間進行させた。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4０．４g（０．３３mmol、３％当量）、２M  Ｎａ2ＣＯ3水溶液９ml（１．７当量）、およびブロモポリスチレン樹脂（〜４mmol/g置換）２．８g(１１mmol)を加えた。フラスコにアルミ箔のシートを巻き付け、ＴＨＦを還流冷却器下で加熱した。４０時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4触媒０．４g（０．３３mmol、３％当量）を加え、還流冷却器でのＴＨＦの反応を、２４時間続けた。混合物を、室温まで冷却し、次いで沈澱させてから、樹脂をブフナー漏斗で濾過した。樹脂を、ＴＨＦ（４ｘ３０ml）、ＤＭＦ中のジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム塩の１％溶液（４ｘ３０ml）、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏの１：１混合物（４ｘ３０ml）、次いでＨ2Ｏ（２ｘ３０ml）、ＭｅＯＨ（２ｘ３０ml）、ＤＭＦ（２ｘ３０ml）、ＭｅＯＨ（２ｘ３０ml）、〔ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ３０ml）、ＭｅＯＨ（３ｘ３０ml）〕ｘ３で逐次洗浄し、最後に、減圧下（デシケーター）で乾燥させた。明橙色の粉末５．２g（収率：７０％）を得た。
【００７４】
【化１５】
2004529106.tif 000012
【００７５】
例８：固体支持体に結合させたtert−ブチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（９）
アルゴン雰囲気下の５００ml入り三つ口フラスコ内で、tert−ブチル−Ｎ−｛４−〔アリル（ジメチル）シリル〕−２−エトキシフェニル｝カルバマート（７）８g（２３．８mmol、１．７当量）を無水ＴＨＦ１００mlと混合した。次いで、無水ＴＨＦ中０．５Mの９−ＢＢＮ４２．８ml（２１．４mmol、１．５当量）を加えた。室温、アルゴン下で、反応を４時間進行させた。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  ０．５g（０．４２mmol、３％当量）、２M  Ｎａ2ＣＯ3水溶液１２ml（１．７当量）、およびブロモポリスチレン樹脂（〜４mmol/g置換）３．５g(１４mmol)を加えた。フラスコにアルミ箔のシートを巻き付け、ＴＨＦを還流冷却器下で加熱した。４０時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4触媒０．５g（０．４２mmol、３％当量）を加え、還流冷却器下のＴＨＦの反応を、２４時間続けた。混合物を、室温まで冷却し、次いで沈澱させてから、樹脂をブフナー漏斗で濾過した。樹脂を、ＴＨＦ（４ｘ４０ml）、ＤＭＦ中のジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム塩の１％溶液（４ｘ４０ml）、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏの１：１混合物（４ｘ４０ml）、次いでＨ2Ｏ（２ｘ４０ml）、ＭｅＯＨ（２ｘ４０ml）、ＤＭＦ（２ｘ４０ml）、ＭｅＯＨ（２ｘ４０ml）、〔ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ４０ml）、ＭｅＯＨ（３ｘ４０ml）〕ｘ３で連続的に洗浄し、最後に、減圧下（デシケーター）で乾燥させた。明橙色の粉末５．８６g（収率：８０％）を得た。
【００７６】
【化１６】
2004529106.tif 000013
【００７７】
例９：固体支持体に結合させた２−メトキシアニリン（１０）
固体支持体に結合させたtert−ブチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８）（〜２mmol/g）１g（２mmol）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2中０．２MのＢ−クロロカテコールボラン１．２g（８mmol、４当量）と反応させ、混合物を、室温、アルゴン下で１０分間振盪した。次に、水１６mlを加え、さらに２０分間振盪した。次いで、樹脂を焼結フィルターで濾過し、１０％ＮａＯＨ（６０ml）、Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨで逐次洗浄した。樹脂をデシケーター内で乾燥した後、褐色の粉末０．８gを得た（収率：９８％）。
【００７８】
【化１７】
2004529106.tif 000014
【００７９】
例１０：固体支持体に結合させた２−エトキシアニリン（１１）
固体支持体に結合させたtert−ブチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（９）（〜１．２mmol/g）１．２g（１．４mmol）と、無水ＣＨ2Ｃｌ2中０．２MのＢ−クロロカテコールボラン０．８７g（５．６６mmol、４当量）との上記に記載した手順による反応と、その後の濾過および洗浄によって、褐色粉末１gを得た（収率：９５％）。
【００８０】
【化１８】
2004529106.tif 000015
【００８１】
例１１：固体支持体に結合させたtert−ブチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８）の切断
固体支持体に結合させたtert−ブチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８）（理論的には〜２mmol/g）０．３５gを、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2の２０％溶液０．５ml（７mmol、１０当量）と、室温で１時間反応させた。樹脂を、焼結フィルターで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨで洗浄した。次いで、濾液を、減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、２−メトキシアニリン３１．１mgを得て、1ＨＮＭＲスペクトルによって特性記述し、商業製品と比較した（収率：３６％）。樹脂のＩＲ対照は、切断が完全ではないことを示した（１７２９cm-1にカルボニル結合の存在）。次いで、樹脂を、再び、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2の２０％溶液１０当量と、室温で１５時間反応させた。同一の処理の後、純粋な２−メトキシアニリン１３．８gを得た（全体収率：５２％）。
【００８２】
例１２：２−ブロモエチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（１２）
アルゴン雰囲気下に置いた５０ml入り二つ口フラスコ内で、（Ｂｏｃ）2Ｏ  １．５g（７mmol、１．４当量）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2５mlに溶解した。無水ＣＨ2Ｃｌ2５mlに溶解したＤＭＡＰ６１mg（０．５mol、１０％当量）を加え、次いで２−メトキシアニリン０．５６ml（５mmol）を滴加した。混合物を、室温で２０分間撹拌してから、無水ＣＨ2Ｃｌ2５ml中で希釈した２−ブロモエタノール０．５ml（７mmol、１．４当量）を加えた。反応を室温で３０分間、次いでジクロロメタンの還流下で約２０時間進行させた。次いで、媒体を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた暗桃色の固体を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、無色の油状物１．３３gを得た（収率：９５％）。
【００８３】
【化１９】
2004529106.tif 000016
【００８４】
２−ブロモエチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（１２）
ＣＨ2Ｃｌ2６〜８ml中の２−メトキシアニリン樹脂（１０）（〜１．１１mmol/g）０．１５g（〜０．１７mmol）、（Ｂｏｃ）2Ｏ  ０．２５g（１．２mmol、７当量）、ＤＭＡＰ０．１g（０．９mmol、５当量）および２−ブロモエタノール８５μl（１．２mmol、７当量）との間の室温で１６時間の反応と、その後の樹脂の濾過および洗浄によって、橙色の粉末を得た。樹脂の切断を、ＴＦＡ２ml中、室温で２時間実施した。樹脂を、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。褐色の油状物２７．３mgを得た（粗収率：６６％）。未精製混合物の組成をＧＣによって分析した。とりわけ、下記の生成物が得られた：２−メトキシフェニルアニリン（１５％）、イソシアナート中間体（７％）、２−クロロエチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５．２％）、および２−ブロモエチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（１２）（５９．４％）。
ＧＣ／ＭＳ（室温、分、９０℃、３０秒、１０℃／分、２２０℃；ＩＥ：７０ev）：５．６２（２−メトキシアニリン、Ｍ＝１２３）、６．０７（イソシアナート、Ｍ＝１４９）、１４．００（２−クロロエチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、Ｍ＝２２９）および１５．２４（１２）
【００８５】
例１３：Ｒ1＝ＯＥｔ、Ｙ＝（ＣＨ2）m、ｍ＝２または３、Ｇ＝Ｊ＝ＣＨ、ｎ＝１である、式（Ｉ）で表されるカルバマートのライブラリーの調製
平均質量９０mgの２−エトキシアニリン樹脂（１１）（〜１．８mmol/g）を、FisherのInnova 2100軌道振盪機に取り付けた反応ブロック上に置いた、４８個のポリプロピレン反応器に計り入れた。
【００８６】
第一工程：樹脂に結合したカルバマートの形成
（Ｂｏｃ）2Ｏ  １４．８５g（０．２８mol/l、７当量）と、ＣＨ2Ｃｌ2２４０mlに溶解したＤＭＡＰ５．９４g（０．２０mol/l、５当量）とから調製した溶液４mlを、各反応器に分配した。反応ブロックを３０分間振盪した。初めの２４個の反応器（マトリックス１〜２４）には、ＣＨ2Ｃｌ2７０mlに希釈した２−ブロモエタノール３．３２ml（０．５６mol/l、７当量）の溶液２mlを加え、最後の２４個の反応器（マトリックス２５〜４８）には、ＣＨ2Ｃｌ2７０mlに希釈した３−ブロモプロパノール３．５５ml（０．５６mol/l、７当量）の溶液２mlを加えた。反応ブロックを室温で１６時間振盪した。樹脂を濾過し、次いで、それぞれ、連続する３種類の溶媒：ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した（１洗浄あたり４ml／反応器）。樹脂を空気中で乾燥させた。
【００８７】
第二工程：Ｎ−アルキル化反応
計量しようとする量をＣＨ2Ｃｌ2３．３mlに溶解することによって予め調製しておいた、対応するピペラジン溶液（１．６mmol、１０当量）１．５mlを、各反応器に分配した。僅かに過剰な各溶液を調製した。用いたピペラジン、および反応に加えた量を、下記に列挙する：
【００８８】
【表１】
2004529106.tif 000017
2004529106.tif 000018
【００８９】
次に、ＤＩＥＡ１２５μl（４．５当量）を各反応器に加え、混合物を、室温で４０時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ、連続する３種類の溶媒：ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した（１洗浄あたり４ml／反応器）。樹脂を空気中で乾燥させた。
【００９０】
切断
切断は、反応器あたり２mlのＴＦＡ中で、室温で２時間実施した。樹脂を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2  ２ｘ２mlで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
【００９１】
アルカリ性媒体中での抽出
４８種類の混合物を、ＰＴＦＥフィルターを備えたWhatmanの１２ml入りカートリッジ内のＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏの１：１混合物８mlに、個別に溶解した。有機相（＝有機相Ａ）を濾過し、水相をＣＨ2Ｃｌ2  ４mlで洗浄した。水相のpHを、ＮａＣＯ3飽和水溶液を加えることによって、アルカリ性pHの範囲に調整した。次いで、水相をＣＨ2Ｃｌ2（１ｘ４ml、次いで１ｘ２ml）で抽出した。４８種類の濾液（＝４８有機相Ｂ）を減圧濃縮した。
【００９２】
陽イオン交換樹脂での精製
陽イオン交換樹脂は、１gのＳＰＥカートリッジの形態に充填した、Bodhan（Mettler-Toledo）のＢＣＸ樹脂であった。この樹脂を、初めに、ＭｅＯＨ２ｘ３mlで洗浄した（コンディショニング）。次いで、ＭｅＯＨ１mlに溶解し、１M  ＮａＯＨ水溶液でpH９に調整した粗混合物を、小さい樹脂カラムに入れた（ローディング）。次いで、カラムをＭｅＯＨ２ｘ３mlで洗浄した（洗浄）。次いで、ピペラジン誘導体を、ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ  ２M溶液３mlによる溶離によって遊離させた（溶出）。濾液を、減圧下で濃縮した。
【００９３】
式（Ｉ）で表される得られた化合物を、下記のとおり記載し、特性記述した：
【００９４】
２−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１４）
【００９５】
【化２０】
2004529106.tif 000019
【００９６】
２−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１５）
【００９７】
【化２１】
2004529106.tif 000020
【００９８】
２−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１６）
【００９９】
【化２２】
2004529106.tif 000021
【０１００】
２−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１７）
【０１０１】
【化２３】
2004529106.tif 000022
【０１０２】
２−〔４−（３−クロロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１８）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１０３】
【化２４】
2004529106.tif 000023
【０１０４】
２−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１９）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、最終的には、期待された化合物を得た。
【０１０５】
【化２５】
2004529106.tif 000024
【０１０６】
２−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２０）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、最終的には、期待された化合物を得た。
【０１０７】
【化２６】
2004529106.tif 000025
【０１０８】
２−〔４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２１）
【０１０９】
【化２７】
2004529106.tif 000026
【０１１０】
２−〔４−（４−メチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２２）
【０１１１】
【化２８】
2004529106.tif 000027
【０１１２】
２−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２３）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、最終的には、期待された化合物を得た。
【０１１３】
【化２９】
2004529106.tif 000028
【０１１４】
２−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２４）
【０１１５】
【化３０】
2004529106.tif 000029
【０１１６】
２−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２５）
【０１１７】
【化３１】
2004529106.tif 000030
【０１１８】
２−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２６）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１１９】
【化３２】
2004529106.tif 000031
【０１２０】
２−〔４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２７）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１２１】
【化３３】
2004529106.tif 000032
【０１２２】
２−〔４−（６−メチル−３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２８）
【０１２３】
【化３４】
2004529106.tif 000033
【０１２４】
３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２９）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１２５】
【化３５】
2004529106.tif 000034
【０１２６】
３−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３０）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１２７】
【化３６】
2004529106.tif 000035
【０１２８】
３−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３１）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１２９】
【化３７】
2004529106.tif 000036
【０１３０】
３−〔４−（３−クロロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３２）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１３１】
【化３８】
2004529106.tif 000037
【０１３２】
３−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３３）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１３３】
【化３９】
2004529106.tif 000038
【０１３４】
３−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３４）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１３５】
【化４０】
2004529106.tif 000039
【０１３６】
３−〔４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３５）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１３７】
【化４１】
2004529106.tif 000040
【０１３８】
３−〔４−（４−メチルフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３６）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１３９】
【化４２】
2004529106.tif 000041
【０１４０】
３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３７）
【０１４１】
【化４３】
2004529106.tif 000042
【０１４２】
３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３８）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１４３】
【化４４】
2004529106.tif 000043
【０１４４】
３−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ピペラジノ｝プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（３９）
【０１４５】
【化４５】
2004529106.tif 000044
【０１４６】
３−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４０）
【０１４７】
【化４６】
2004529106.tif 000045
【０１４８】
３−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４１）
【０１４９】
【化４７】
2004529106.tif 000046
【０１５０】
３−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４２）
【０１５１】
【化４８】
2004529106.tif 000047
【０１５２】
３−〔４−（４−ピリミジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４３）
【０１５３】
【化４９】
2004529106.tif 000048
【０１５４】
３−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４４）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１５５】
【化５０】
2004529106.tif 000049
【０１５６】
３−〔４−（２−ピラジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４５）
【０１５７】
【化５１】
2004529106.tif 000050
【０１５８】
３−〔４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４６）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１５９】
【化５２】
2004529106.tif 000051
【０１６０】
３−〔４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４７）
シリカゲルカラム（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２、次いでＡｃＯＥｔ／石油エーテル／ＮＨ4ＯＨ  ８：２：０．２）での精製によって、期待された化合物を得た。
【０１６１】
【化５３】
2004529106.tif 000052
【０１６２】
３−〔４−（６−メチル−３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（４８）
【０１６３】
【化５４】
2004529106.tif 000053
【０１６４】
例１４：Ｒ1＝ＯＭｅ、Ｙ＝（ＣＨ2）m、ｍ＝２または３、Ｇ＝Ｊ＝ＣＨ、ｎ＝１である、式（Ｉ）で示されるカルバマートのライブラリーの調製
平均質量９０mgの２−メトキシアニリン樹脂（１０）（〜１．３mmol/g）を、軌道振盪機に取り付けた反応ブロック上に置いた、４４個のポリプロピレン反応器に計り入れた。
【０１６５】
第一工程：カルバマートの形成
（Ｂｏｃ）2Ｏ  ９．８２g（０．２０mol/l、７当量）と、ＣＨ2Ｃｌ2２２０mlに溶解したＤＭＡＰ３．９３g（０．１４mol/l、５当量）とから調製した溶液４mlを、各反応器に分配した。反応ブロックを３０分間振盪した。初めの２２個の反応器には、ＣＨ2Ｃｌ2７０mlに希釈した２−ブロモエタノール４．８ml（８２mmol/l、１４当量）の溶液２mlを加え、最後の２２個の反応器には、ＣＨ2Ｃｌ2７０mlに希釈した３−ブロモプロパノール５．２ml（８２mmol/l、１４当量）の溶液２mlを加えた。反応ブロックを室温で２８時間振盪した。振盪機を停止した。樹脂を濾過し、次いで、それぞれ、連続する３種類の溶媒：ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した（１洗浄あたり４ml／反応器）。樹脂を空気中で乾燥させた。
【０１６６】
第二工程：Ｎ−アルキル化反応
予め調製した、対応するピペラジン溶液（１．２mmol、１０当量）１．２mlを、各反応器に分配した。用いたピペラジン、および反応に加えた量を、下記に列挙する：
【０１６７】
【表２】
2004529106.tif 000054
2004529106.tif 000055
【０１６８】
次に、ＤＩＥＡ７５μl（３．５当量）を各ウェルに加え、室温で４０時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ、連続する３種類の溶媒：ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した（１洗浄あたり４ml／反応器）。樹脂を空気中で乾燥させた。
【０１６９】
切断
切断は、反応器あたり２mlのＴＦＡ中で、室温で２時間実施した。樹脂を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2２ｘ２mlで洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。各濾液をＭｅＯＨ１mlに溶解し、pHを、１M  ＮａＯＨ水溶液で９に調整した。次いで、混合物を、上記のプロトコルに従って陽イオン交換樹脂で精製した。予め風袋を計った管に捕集した４４種類の濾液を、減圧濃縮し（Genevac）、ＨＰＬＣ／ＭＳによって分析してから、秤量した。
【０１７０】
２−（４−フェニルピペラジノ）エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（４９）
【０１７１】
【化５５】
2004529106.tif 000056
【０１７２】
２−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５０）
【０１７３】
【化５６】
2004529106.tif 000057
【０１７４】
２−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５１）
【０１７５】
【化５７】
2004529106.tif 000058
【０１７６】
２−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５２）
【０１７７】
【化５８】
2004529106.tif 000059
【０１７８】
２−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５３）
【０１７９】
【化５９】
2004529106.tif 000060
【０１８０】
２−〔４−（３−クロロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５４）
【０１８１】
【化６０】
2004529106.tif 000061
【０１８２】
２−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５５）
【０１８３】
【化６１】
2004529106.tif 000062
【０１８４】
２−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５６）
【０１８５】
【化６２】
2004529106.tif 000063
【０１８６】
２−〔４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５７）
【０１８７】
【化６３】
2004529106.tif 000064
【０１８８】
２−〔４−（４−メチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５８）
【０１８９】
【化６４】
2004529106.tif 000065
【０１９０】
２−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（５９）
【０１９１】
【化６５】
2004529106.tif 000066
【０１９２】
２−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６０）
【０１９３】
【化６６】
2004529106.tif 000067
【０１９４】
２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ピペラジノ｝エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６１）
【０１９５】
【化６７】
2004529106.tif 000068
【０１９６】
２−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６２）
【０１９７】
【化６８】
2004529106.tif 000069
【０１９８】
２−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６３）
【０１９９】
【化６９】
2004529106.tif 000070
【０２００】
２−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６４）
【０２０１】
【化７０】
2004529106.tif 000071
【０２０２】
２−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６５）
【０２０３】
【化７１】
2004529106.tif 000072
【０２０４】
２−〔４−（２−ピラジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６６）
【０２０５】
【化７２】
2004529106.tif 000073
【０２０６】
２−｛４−〔３−（６−クロロ）ピリダジニル〕ピペラジノ｝エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６７）
【０２０７】
【化７３】
2004529106.tif 000074
【０２０８】
２−〔４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６８）
【０２０９】
【化７４】
2004529106.tif 000075
【０２１０】
３−（４−フェニルピペラジノ）プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（６９）
【０２１１】
【化７５】
2004529106.tif 000076
【０２１２】
３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７０）
【０２１３】
【化７６】
2004529106.tif 000077
【０２１４】
３−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７１）
【０２１５】
【化７７】
2004529106.tif 000078
【０２１６】
３−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７２）
【０２１７】
【化７８】
2004529106.tif 000079
【０２１８】
３−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７３）
【０２１９】
【化７９】
2004529106.tif 000080
【０２２０】
３−〔４−（３−クロロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７４）
【０２２１】
【化８０】
2004529106.tif 000081
【０２２２】
３−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７５）
【０２２３】
【化８１】
2004529106.tif 000082
【０２２４】
３−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７６）
【０２２５】
【化８２】
2004529106.tif 000083
【０２２６】
３−〔４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７７）
【０２２７】
【化８３】
2004529106.tif 000084
【０２２８】
３−〔４−（４−メチルフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７８）
【０２２９】
【化８４】
2004529106.tif 000085
【０２３０】
３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（７９）
【０２３１】
【化８５】
2004529106.tif 000086
【０２３２】
３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８０）
【０２３３】
【化８６】
2004529106.tif 000087
【０２３４】
３−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ピペラジノ｝プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８１）
【０２３５】
【化８７】
2004529106.tif 000088
【０２３６】
３−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８２）
【０２３７】
【化８８】
2004529106.tif 000089
【０２３８】
３−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８３）
【０２３９】
【化８９】
2004529106.tif 000090
【０２４０】
３−〔２−（４−ベンジルピペラジノ）〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８４）
【０２４１】
【化９０】
2004529106.tif 000091
【０２４２】
３−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８５）
【０２４３】
【化９１】
2004529106.tif 000092
【０２４４】
３−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８６）
【０２４５】
【化９２】
2004529106.tif 000093
【０２４６】
３−〔４−（２−ピラジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８７）
【０２４７】
【化９３】
2004529106.tif 000094
【０２４８】
３−〔４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８８）
【０２４９】
【化９４】
2004529106.tif 000095
【０２５０】
３−〔４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート（８９）
【０２５１】
【化９５】
2004529106.tif 000096
【０２５２】
例１５：２−（４−フェニルピペラジノ）エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（９０）
無水アセトニトリル７ml中の２−ブロモエチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート０．８g（２．８mmol）、ＤＩＥＡ１ml（５．６mmol、２当量）および１−フェニルピペラジン０．５ml（３．１mmol、１．１当量）の間の反応と、その後の例１６に記載した手順による処理によって、黄色の油状物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２）によって精製して、無色の油状物０．４７gを得て、これを、塩酸塩として貯蔵した。白色の粉末４８５mgを得た（収率：３９％）。
【０２５３】
【化９６】
2004529106.tif 000097
【０２５４】
例１６：生物学的結果
本発明の化合物を、ヒトのアイソフォームであるｈ５−ＨＴ4eを安定して発現するラット膠細胞内に、放射性リガンド〔3Ｈ〕−ＧＲ１１３８０８を転置することによって決定される、親和定数Ｋｉを測定することによって評価した。
【０２５５】
密集した膠細胞を、ＰＢＳ中で２回洗浄し、３００ｘｇで５分間遠心分離した。直ちにペレットを用い、細胞をＨＥＰＥＳ（５０mM、pH７．４，４℃）１０容に懸濁させ、次いでテフロンホモジナイザーで均質化し、40,000ｘｇで２０分間遠心分離した。ペレットを、ＨＥＰＥＳ１５容に再懸濁させた。転置の実験は、アイソフォームｈ５−ＨＴ4eについては０．２nMの濃度の２０μlの放射性リガンド〔3Ｈ〕−ＧＲ１１３８０８、または、ＣＯＳ細胞で発現されるその他のアイソフォームについては放射性リガンドのＫｄの半分に等しい濃度の２０μlの放射性リガンド〔3Ｈ〕−ＧＲ１１３８０８と、異なる７様の濃度の競合リガンド２０μlと、膜標本５０μl（ブラッドフォード法によって決定したタンパク質１００〜２００μg）とを含有する緩衝液（５０mMのＨＥＰＥＳ）５００μl中で実施した。結合は、２５℃で３０分間実施し、反応を、０．１％ＰＥＩ溶液中で予めインキュベートしたWhatmanのＧＦ／Ｂフィルターでの高速真空濾過（Brandel Harvester）によって停止して、非特異的結合を最小化した。
【０２５６】
膜結合放射能は、フィルターに保持され、これを、裁断し、冷緩衝液（５０mMのトリスＨＣｌ、pH７．４）で洗浄し、シンチレーション液４ml中に終夜インキュベートした。放射能は、液体シンチレーション計数器（BeckmanのＬＳ  ６５００Ｃ）内で測定した。結合データは、コンピュータ支援線形回帰（Graph Prism Program、Graph Pad Software Inc., San Diego, CA）によって得た。
【０２５７】
一例として、下表の結果を示す：
【０２５８】
【表３】
2004529106.tif 000098
【０２５９】
例１７：２−エトキシアニリンから誘導される分子のライブラリーの調製
ＴＥＡ５μl（０．０３３mmol、１．１当量）、次いでＤＭＦに溶解したピペラジン５００μl（０．０３mmol、１当量）を、ＤＭＦに溶解した０．２Mの２−ブロモエチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート３００μl（０．０６mmol、２当量）に加えた。室温で１８時間、そして溶媒を蒸発させた後、混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2１mlに溶解し、イソシアネート樹脂（Argonaut、１．５１mmol/g、０．０９mmol、３当量）で１８時間処理した。次に、混合物を、上記のプロトコルに従って、陽イオン交換樹脂で精製した。次いで、所望の化合物を、溶媒の除去後に得た。
【０２６０】
例９１〜１１８の化合物を、上記の方法によって得た。この表で、「Qty」は、量を意味し、RTは、「保持時間」を意味する。
【０２６１】
【表４】
2004529106.tif 000099
2004529106.tif 000100
2004529106.tif 000101
2004529106.tif 000102
2004529106.tif 000103
2004529106.tif 000104
【０２６２】
２−エトキシアニリンから誘導されるカルバマート
３−ピペラジノベンゾニトリル
ピペラジン６．７g（７７．６６mmol、５．５当量）をＤＭＳＯ３mlに溶解した。３−フルオロベンゾニトリル１．５ml（１４．１２mmol）を加えた。混合物を、１００℃に６０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水１２６mlに移した。形成された沈澱を濾過し、濾液をＥｔ2Ｏで抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、期待された化合物１．３９gを明黄色の油状物の形態で得た（収率：５２％）。
【０２６３】
【化９７】
2004529106.tif 000105
【０２６４】
２−〔４−（３−ベンゾニトリル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１１９）
ＤＭＦ１５ml中の２−ブロモエチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート２．３７g（８．２５mmol）、ＤＩＥＡ１．４ml（８．２５mmol、１当量）および１−（３−ベンゾニトリル）フェニルピペラジン１．４g（７．４２mmol、０．９当量）、ならびに少量のＫＩ結晶の間の反応と、その後の処理（媒体をＡｃＯＥｔに溶解し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄）によって、油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２）によって精製して、混合物を得て、これを再びカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製した。生成物は、無色の油状物であって、塩酸塩として貯蔵した。白色粉末３２０mg（収率：１０％）を得た。
【０２６５】
【化９８】
2004529106.tif 000106
【０２６６】
１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン
ピペラジン２８．４g（０．３３mol、５．５当量）をＤＭＳＯ  ５０mlに溶解した。２−フルオロニトロベンゼン６．４ml（６０mmol）を加えた。混合物を、１００℃に６０時間加熱した。冷却した後、反応混合物を、水５３０mlに移した。形成された沈澱を濾過し、濾液をＥｔ2Ｏで抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、期待された化合物８．０４gを橙色の油状物の形態で得たが、室温で結晶化した（収率：６５％）。
【０２６７】
【化９９】
2004529106.tif 000107
【０２６８】
２−〔４−（３−ニトロフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１２０）
ＤＭＦ５ml中の２−ブロモエチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（２８）０．４７g（１．６２mmol）、ＤＩＥＡ２８２μl（１．６２mmol、１当量）および１−（３−ニトロ）フェニルピペラジン０．４２g（１．４６mmol、０．９当量）、ならびに少量のＫＩ結晶の間の反応と、その後の処理によって、油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２）によって精製して、混合物を得て、これを再びカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製した。生成物は、橙色の油状物であって、塩酸塩として貯蔵した。橙色の固体３８４mgを得た（収率：５８％）。
【０２６９】
【化１００】
2004529106.tif 000108
【０２７０】
２−〔４−（３−アミノフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１２１）
ニトロ誘導体１．０８g（２．６０mmol）を、メタノール４０mlに溶解し、へら先分のラネーニッケルを加え、水素雰囲気中に置き、室温で振盪した。反応の進行を、ＴＬＣ（移動相：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２）によってモニターした。３０分後、反応混合物は無色となった。次いで、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、エーテルに溶解し、１MのＨＣｌで抽出した。次いで、抽出された水相を、Ｋ2ＣＯ3の添加によってpHをアルカリ性に調整し、次いでＡｃＯＥｔで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、有機相を蒸発させた後、純粋な黄色の固体０．８gを得た（収率：８０％）。
【０２７１】
【化１０１】
2004529106.tif 000109
【０２７２】
２−｛４−〔３−（アセチルアミノ）フェニル〕ピペラジノ｝エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１２２）
ＴＨＦ５ml中の２−〔４−（３−アミノフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート誘導体７７mg（０．２mmol）およびＴＥＡ４４．６μl（０．３２mmol、１．６当量）の混合物に、塩化アセチル７１μl（０．３mmol、１．５当量）を加えた。振盪を、室温で約２０時間実施した。次いで、Ｈ2Ｏを加え、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ  ９：１）によって精製して、期待された生成物３６mgを褐色の油状物として得た（収率：４３％）。
【０２７３】
【化１０２】
2004529106.tif 000110
【０２７４】
２−｛４−〔３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル〕ピペラジノ｝エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１２３）
ＴＨＦ５ml中の２−〔４−（３−アミノフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート誘導体７７mg（０．２mmol）およびＴＥＡ５６μl（０．４mmol、２当量）の混合物に、塩化メシル３１μl（０．４mmol、２当量）を加えた。振盪を、室温で約２０時間実施した。減圧下での濃縮の後、Ｈ2Ｏを加え、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、有機相を濃縮した後、褐色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ８：２）によって精製して、期待された生成物６１mgを褐色の油状物として得た（収率：６６％）。
【０２７５】
【化１０３】
2004529106.tif 000111
【０２７６】
２−〔４−（３−｛〔（エチルアミノ）カルボニル〕アミノ｝フェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート（１２４）
イソシアン酸エチル１２０μlをＣＨ2Ｃｌ2５ml中に希釈した。ＣＨ2Ｃｌ2５mlに溶解した２−〔４−（３−アミノフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート１９２mgを加え、還流冷却器で１８時間、次いで室温で約６０時間反応させた。次いで、反応媒体を、減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2４mlに溶解し、イソシアン酸メチル樹脂（０．５mmol、１当量）と室温で２４時間反応させた。樹脂を濾過した後、濾液を蒸発させて、黄色の油状物を得たが、これは室温で結晶化した。期待された生成物１４９mgを得た（収率：６５％）。
【０２７７】
【化１０４】
2004529106.tif 000112
【図面の簡単な説明】
【０２７８】
【図１】本発明による化合物の合成経路１を示す図である。Ｙ、Ｇ、Ｊおよび基Ｒ1〜Ｒ9は、上記に定義されている。
【図２】本発明による化合物の合成経路２を示す図である。Ｙ、Ｇ、Ｊおよび基Ｒ1〜Ｒ9は、上記に定義されている。
【図３】本発明による化合物の合成経路３を示す図である。Ｙ、Ｇ、Ｊおよび基Ｒ1〜Ｒ9は、上記に定義されている。
【図４】本発明による化合物の合成経路４を示す図である。Ｙ、Ｇ、Ｊおよび基Ｒ1〜Ｒ9
は、上記に定義されている。
【図５】本発明による化合物の合成経路５を示す図である。Ｙ、Ｇ、Ｊおよび基Ｒ1〜Ｒ9は、上記に定義されている。
【図１】
2004529106.tif 000117
【図２】
2004529106.tif 000118
【図３】
2004529106.tif 000119
【図４】
2004529106.tif 000120
【図５】
2004529106.tif 000121
【国際公開パンフレット】
2004529106.tif 000122
2004529106.tif 000123
2004529106.tif 000124
2004529106.tif 000125
2004529106.tif 000126
2004529106.tif 000127
2004529106.tif 000128
2004529106.tif 000129
2004529106.tif 000130
2004529106.tif 000131
2004529106.tif 000132
2004529106.tif 000133
2004529106.tif 000134
2004529106.tif 000135
2004529106.tif 000136
2004529106.tif 000137
2004529106.tif 000138
2004529106.tif 000139
2004529106.tif 000140
2004529106.tif 000141
2004529106.tif 000142
2004529106.tif 000143
2004529106.tif 000144
2004529106.tif 000145
2004529106.tif 000146
2004529106.tif 000147
2004529106.tif 000148
2004529106.tif 000149
2004529106.tif 000150
2004529106.tif 000151
2004529106.tif 000152
2004529106.tif 000153
2004529106.tif 000154
2004529106.tif 000155
2004529106.tif 000156
2004529106.tif 000157
2004529106.tif 000158
2004529106.tif 000159
2004529106.tif 000160
2004529106.tif 000161
2004529106.tif 000162
2004529106.tif 000163
2004529106.tif 000164
2004529106.tif 000165
2004529106.tif 000166
2004529106.tif 000167
2004529106.tif 000168
2004529106.tif 000169
2004529106.tif 000170
2004529106.tif 000171
2004529106.tif 000172
2004529106.tif 000173
2004529106.tif 000174
2004529106.tif 000175
2004529106.tif 000176
2004529106.tif 000177
2004529106.tif 000178
2004529106.tif 000179
2004529106.tif 000180
2004529106.tif 000181
2004529106.tif 000182
2004529106.tif 000183
2004529106.tif 000184
2004529106.tif 000185
2004529106.tif 000186
2004529106.tif 000187
2004529106.tif 000188
2004529106.tif 000189
2004529106.tif 000190
2004529106.tif 000191
2004529106.tif 000192
2004529106.tif 000193
2004529106.tif 000194
2004529106.tif 000195
2004529106.tif 000196
2004529106.tif 000197
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529106.tif 000198
2004529106.tif 000199
【手続補正書】
【提出日】平成14年9月26日(2002.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004529106.tif 000200
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル基または低級アリールアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ3は、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルのうちから選択される、アリール基または複素環を表し、そのような基は、ハロゲノ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルキルチオ、−ＮＨＲ8、−ＮＨＣＯＲ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＣＯＮＲ8Ｒ9のうちから選択される１個またはそれ以上の基で置換され得て、
Ｙは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキレン結合もしくは鎖を表し、
Ｊは、Ｃ−Ｒ7基または窒素原子を表し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ5基または窒素原子を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、個々に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を表し、
Ｒ8およびＲ9は、水素原子、アリール基または低級アルキル基を表すか、あるいは
ＧまたはＪが窒素原子ではないとき、基ＯＲ1とＲ7、および／または基Ｒ6とＲ7、および／または基Ｒ6とＲ5、および／または基Ｒ5とＲ4は、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ジヒドロベンゾピランおよびベンゾジオキソールから選択される飽和もしくは不飽和環を形成していてもよく、
ｎは、１または２に等しく、
該アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、複素環およびカルボキシアルキル基、ならびに環は、置換または非置換であるが、
Ｒ1が低級アルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6が水素原子を表し、ＧおよびＪがＣＨ基を表し、ｎが１に等しいときは、Ｙが１−（メトキシメチル）エチルまたは２−ヒドロキシプロピル基を表し、Ｒ3がフェニルまたは２−メトキシフェニル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物を除く〕
で示される化合物およびその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、メチルまたはエチル基を表す、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルのうちから選択される、６個の原子を有する複素環を表し、そのような基が、ハロゲノ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルキルチオ、−ＮＨＲ8、−ＮＨＣＯＲ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＣＯＮＲ8Ｒ9のうちから選択される１個またはそれ以上の基で置換され得る、請求項１または２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、置換され得るフェニル基を表す、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、メチルまたはエチル基を表し、Ｒ3が、置換され得るフェニル基を表す、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
２−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（４−ピリミジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（６−メチル−３−ピリダジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバマート、
２−（４−フェニルピペラジノ）エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（２−ピリジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（３−ピリダジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
２−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ〕エチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、
３−〔４−（４−ピリジニル）ピペラジノ〕プロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバマート、および
その塩のうちから選択される化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
５−ＨＴ4受容体に係わる疾患の治療または予防のための、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
胃腸障害、中枢神経系障害、心臓障害または泌尿器科障害の治療もしくは予防のための、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトまたは動物の身体における治療もしくは予防の方法を実施するための医薬組成物を製造するための、１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
胃腸障害、中枢神経系障害、心臓障害または泌尿器科障害の治療もしくは予防処置のための医薬組成物を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（III）：
【化２】
2004529106.tif 000201
〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される生成物とを、カルボニル供与体試薬、好ましくは（Ｂｏｃ）2Ｏ／ＤＭＡＰ系の存在下で反応させて、得られる生成物を回収する方法。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（XIV）で示される生成物と、式（XII）：
【化３】
2004529106.tif 000202
〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｅ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりであり、Ｋは、スペーサー基である〕
で示される生成物とをＤＩＥＡの存在下で反応させて、得られる生成物を化学的切断によって遊離させる方法。
【請求項１４】
スペーサー基Ｋが下式（XV）：
【化４】
2004529106.tif 000203
を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（XIV）で示される化合物を、図５に示される反応図式に従って製造することを含む、請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（III）で示される生成物〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりである〕とを、ＣＸＣｌ2／ピリジン系内で反応させて、得られる生成物を回収する方法。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（XVI）で示される生成物、および式（XVII）で示される生成物〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりである〕とを反応させて、得られる生成物を回収する方法。
【請求項１８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（II）で示される生成物と、式（XVIII）で示される生成物〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、Ｊ、Ｇおよびｎは、請求項１に定義されたとおりである〕とを反応させて、得られる生成物を回収する方法。
【国際調査報告】
2004529106.tif 000204
2004529106.tif 000205
2004529106.tif 000206
2004529106.tif 000207
2004529106.tif 000208
2004529106.tif 000209
2004529106.tif 000210
2004529106.tif 000211
2004529106.tif 000212
2004529106.tif 000213
2004529106.tif 000214
2004529106.tif 000215
2004529106.tif 000216
2004529106.tif 000217