(57)【要約】化合物は、一般式（Ｉ）（式中、（Ａ）は複素環、炭素環および融合環系の１以上を含んでなり、該環または環系は、核酸またはタンパク質標的での作用による化合物の生物学的活性に必須であり、（Ｂ）は環系に直接付着した二価スペーサー分子であり、ｎは整数０または１であり、そして（Ｘ）は式ＩＩの化合物であって、その生物学的活性の有効性が式（Ｉ）の化合物のものより増加している前記化合物を産生するように、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の作用によって切断可能なアミド結合を含有する一価部分である）のものである。
2004531493.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｘ    （Ｉ）
（式中、Ａは複素環、炭素環および融合環系の１以上を含んでなる部分であり、該環または環系は、核酸またはタンパク質標的での作用による該化合物の生物学的活性に必須であり
Ｂは該環系に直接付着した二価スペーサー分子であり
ｎは整数０または１であり
そしてＸは、式ＩＩ：
Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｑ    （ＩＩ）
の化合物であって、該式（ＩＩ）の化合物の生物学的活性の有効性が式（Ｉ）の化合物のものより増加している前記化合物を産生するように、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の作用によって切断可能なアミド結合を含有する一価部分である）
の化合物。
【請求項２】
該アミド結合が、ペプチド鎖Ｘにおけるアミノ酸間のペプチド結合であり、切断されて、より短いペプチド鎖Ｑを生じる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
該結合が２つの部分ＸａおよびＸｂ間のアミド結合であり、これらの１つまたは両方に、ペプチド類似体、例えば、アミノ酸間のペプチド結合が、異なる化学的性質の他の結合と交換されている異性体が含まれる、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
Ａ−（Ｂ）ｎ−（Ｘａａ）ｍＹ    （ＩＩＩ）
（式中、Ａは複素環、炭素環、および融合環系の１以上を含んでなる部分であり、該環または環系は、アミノ酸残基のα−炭素に直接付着していない形であり、そして核酸またはタンパク質標的での作用による化合物の療法活性に必須であり
Ｂは二価スペーサー部分であり
ｎは整数０または１であり
Ｘａａはアミノ酸残基いずれかであり
ｍは２〜１００の整数であり、そして
ＹはＨ、陽イオンまたはキャッピング基である
ここで、Ｘａａは、各反復発生時で、式（ＩＶ）：
Ａ−（Ｂ）ｎ−（Ｘａａ）ｑ−Ｙ    （ＩＶ）
（式中、Ａ、Ｂ、ｎ、ＸａａおよびＹは、式Ｉに割り当てられた意味を有し、そしてｑは０またはｍ未満の整数である）
の化合物を生じるように、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって内部切断可能であるオリゴペプチドまたはタンパク質を形成するように独立に選択され、核酸またはタンパク質での式ＩＩの化合物の有効性が式Ｉの化合物の有効性より増加しているようになっている）
のものである、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
該化合物の活性が、細胞膜または細胞内受容体、酵素の活性の変調、あるいはＤＮＡが複製されるかまたは転写されるかまたは発現される能力の変調の１つである、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物が式ＩＶ：
Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｙ    （Ｖ）
（式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびＹは上述のとおりである）
の化合物より、核酸またはタンパク質標的で、より高い有効性を有する、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項７】
部分Ａが、複素環または炭素環であることが可能な融合環系を含んでなる部分、および非融合複素環を含んでなる部分からなる群より選択される、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
部分Ａが、タンパク質受容体または核酸と相互作用可能な、ステロイド環系、アントラセン環系およびマイトマイシン環系を含んでなる部分を含んでなる群より選択される、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
部分Ａが、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メトトレキセート、カンプトセシン、キノカルマイシン、クロランブシルおよびマイトマイシン−Ｃの環を含んでなる部分からなる群より選択される、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、窒素原子を介して、スペーサーＢに直接連結されるか、または（Ｘａａ）ｍに直接連結される、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
窒素原子が、環に直接または間接的に付着しているアミノ基のものである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
部分Ｂがアルキレン、α−ω−ジアミノ、α−ω−ジカルボキシレート、α−ω−ジアルコール、α−ω−アミノアルコールおよびα−ω−アミノ酸部分からなる群より選択される、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
部分Ｂが、Ｂが連結しているＡおよび（Ｘａａ）ｍのアミノ酸残基間の、長さ２〜１０の隣接する原子である、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
部分Ｂが長さ４、５または６原子のものである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
部分Ｂが、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２〜４の整数である）からなる群より選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
オリゴペプチド鎖（Ｘａａ）ｎが、長さ４〜３０アミノ酸残基のものである、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
オリゴペプチド鎖が、長さ４〜１０アミノ酸残基のものである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
部分（Ｘａａ）ｑが、長さ１〜８アミノ酸残基のものである、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
部分（Ｘａａ）ｑが、長さ１〜４アミノ酸残基のものである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
部分（Ｘａａ）ｍが、本明細書において、配列番号１とも称する式（ＶＩ）：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−
（式中、
Ｘａａ１はプロリンまたはその非天然存在類似体のものであり、
Ｘａａ２はロイシン、その非天然存在類似体、Ｓ−メルカプトエチルシステイン（ＥＭＣ）、チエニルアラニン（ＴＨＡ）およびｐ−クロロフェニルアラニン（ＰＦＣ）のものであり
Ｘａａ３はグリシン、その非天然存在類似体、チエニルアラニン（ＴＨＡ）またはシクロヘキシルアラニン（ＣＨＡ）のものであり、そして
Ｘａａ４はロイシン、その非天然存在類似体、Ｓ−メチルシステイン（ＳＭＣ）、ノルバリン（ＮＶＡ）、ノルロイシン（ＮＬＥ）またはフェニルグリシン（ＰＨＧ）のものである）
のオリゴペプチド鎖である、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
オリゴペプチド鎖−（Ｘａａ）ｍが、式（ＶＩＩ）または配列番号２：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−
（式中、Ｘａａ１〜４は上述のように選択され、そしてＸａａ５はアミノ酸いずれかの残基である）
である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘａａ５が、チロシン、Ｌ−またはＤ−アミノ酸チロシン、メチオニン、フェニルグリシン、イソロイシン、ロイシンおよびノルバリン、並びにその非天然存在類似体からなるアミノ酸残基の群より選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
オリゴペプチド鎖−（Ｘａａ）ｍ−が、式（ＶＩＩＩ）または配列番号３：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−
（式中、Ｘａａ１〜５は請求項１８および１９に記載するように選択され、そしてＸａａ６はアミノ酸いずれかの残基である）
のものである、請求項２１または２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘａａ５がＤまたはＬ−アラニンあるいはその非天然存在類似体の残基である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
オリゴペプチド鎖−（Ｘａａ）ｍ−が、式（Ｘ）または配列番号４：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−
（式中、残基Ｘａａ１〜６は上述のとおりであり、そして残基Ｘａａ７はＬ−またはＤ−アラニン、リジンまたはオルニチン（ＯＲＮ）のものである）
のものである、請求項２０〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
残基Ｘａａ７がＤ−アミノ酸残基である、請求項２０〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
キャッピング基Ｙが、Ｈ、ＯＨ、陽イオン、および薬剤使用においてペプチド鎖をキャップするのに慣用的に用いられる基いずれかからなる群より選択される、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
１以上の特定のマトリックスメタロプロテイナーゼが作用すると、腫瘍細胞に対する細胞毒性が増加する、先行する請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
マトリックスメタロプロテイナーゼがＭＭＰ−２またはＭＭＰ−９から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
二価スペーサー基を介してペプチドに連結されるアントラキノン環系を含んでなる、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
薬学的に許容しうるキャリアーおよび／または賦形剤、および請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、薬剤調製。
【請求項３２】
該罹患組織がマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を産生する障害のための療法が必要なヒトまたは動物の体を治療する方法であって、前記ヒトまたは動物の体に、有効療法用量の請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物または調製を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３３】
該障害が、癌、ウイルス感染、寄生虫感染および炎症からなる群より選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
療法使用のための請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
マトリックスメタロプロテイナーゼを発現する組織と関連する疾患状態を治療するための医薬品製造用の、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３６】
式Ｘ：
−（Ｂ）ｎ−Ｘ    Ｘ
（式中、Ｂは環系に直接付着した二価スペーサー分子であり、
ｎは整数０または１であり、そして
Ｘは、生物学的活性分子へのコンジュゲート化によって取り込まれる活性変調因子として、式ＸＩ：
−（Ｂ）ｎ−Ｑ    （ＸＩ）
の化合物を産生するように、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の作用によって切断可能なアミド結合を含有する一価部分であり、該生物学的活性分子は、タンパク質または核酸標的で作用を有し、取り込みは、マトリックスメタロプロテイナーゼの存在下において、非存在下におけるよりも、該生物学的活性分子をより活性にするようなものである）
の部分の使用。
【請求項３７】
生物学的活性分子へのコンジュゲート化によって取り込まれる活性変調因子としての、一般式（ＸＩＩ）または配列番号１：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−
の配列を含んでなるオリゴペプチドの使用であって、該生物学的活性分子が、タンパク質または核酸標的で作用を有し、取り込みが、マトリックスメタロプロテイナーゼの存在下において、非存在下におけるよりも、該生物学的活性分子をより活性にするようなものである、前記使用。
【請求項３８】
オリゴペプチドが、式（ＸＩＩＩ）または配列番号２：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−
（式中、Ｘａａ１〜４は上述のような残基であり、そしてＸａａ５はアミノ酸いずれかの残基であるが、より好ましくはチロシン残基またはその非天然存在類似体である。好ましくは、残基Ｘａａ５はＬ−またはＤ−アミノ酸チロシン、メチオニン、フェニルグリシン、イソロイシン、ロイシンおよびノルバリンから選択される）
のものである、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
オリゴペプチドが、配列番号３または４とも称する、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のものである、請求項３７または３８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、生物学的に比較的不活性な化合物、いわゆる「プロドラッグ」から、生物学的に比較的活性である「薬剤」化合物に活性化される化合物に関する。本発明は、生物学的標的部位で、作用の完全なまたは部分的な抑制を生じるペプチドまたはタンパク質性部分を包含するため、不活性化されている化合物であって、前記生物学的活性部位で該化合物をより活性にするように、１以上のメタロプロテイナーゼ酵素（ＭＭＰ）による化合物の残りからのその部分のすべてまたは一部の切断を受けやすい、前記化合物を特に提供する。
【０００２】
本発明は、前記ＭＭＰ切断可能ペプチドまたはタンパク質性部分を取り込む化合物であって、前記切断によって活性化された際、所望の生理学的変化を達成するように、タンパク質または核酸、特に受容体またはＤＮＡ標的に直接作用する、前記化合物を特に提供する。こうした変化の例には、アポトーシス、溶解または他の中間効果を通じた、細胞死、およびグルココルチコイド活性などの受容体仲介効果、例えば抗炎症反応が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
癌細胞が体内の遠隔地に転移する能力は、直接、体の必須器官への転移の伝播のため、または間接的に、転移性伝播の調節を試みる療法のため、いずれかのために、大部分の癌に関連する死に関与する。癌治療に対する現在の化学療法アプローチは、大部分の剤が正常な組織に毒性があるため制限され、このため、療法指数が低い（ＤｏｕｂｌｅおよびＢｉｂｂｙ、１９８９）。高い療法指数を持つ、新規の腫瘍特異的化学療法剤に関する明らかな必要性がいまだにある。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛原子依存エンドペプチダーゼ群であり、転移プロセスで主要な役割を果たしているようである（Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、１９９６、ＫｌｅｉｎｅｒおよびＳｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ、１９９９、ＷｅｓｔｅｒｍａｒｃｋおよびＫａｈａｒｉ、１９９９）。クローニングされ、そして配列決定されたＭＭＰファミリーは現在、少なくとも１６メンバーあり（ＫｌｅｉｎｅｒおよびＳｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ、１９９９）、そしてこれらは基質特異性に基づいて、少なくとも４つの下位群：間質コラゲナーゼ、ストロメライシン、ゼラチナーゼおよびより最近の膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）に分類可能である。これらのＭＭＰの役割は、主にコラーゲンからなる基底膜を分解することである（ＭａｃＤｏｕｇａｌｌおよびＭａｔｒｉｓｉａｎ、１９９５）。これらのタンパク質分解酵素はまた、血管形成などの多くの正常プロセス、並びに慢性炎症および他の変性疾患にも関連する。ＭＭＰは、不活性不顕性型（プロ型）で腫瘍細胞から分泌され、セリンプロテアーゼおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーターなどの、ある範囲の他のプロテアーゼによるプロドメインの切断後に活性化される（Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎら、１９９３、ＫｌｅｉｎｅｒおよびＳｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ、１９９３）。ＭＭＰ活性はまた、内因性阻害剤群であるメタロプロテイナーゼ組織阻害剤（ＴＩＭＰ）によっても調節される。転移プロセスに重要なのは、ＴＩＭＰ発現に対するＭＭＰ活性の比である。ＴＩＭＰ低発現は、ネズミおよびヒト腫瘍細胞株の転移潜在能力と相関する（Ｐｏｎｔｏｎら、１９９１、Ｔｓｕｃｈｉｙａら、１９９３）。
【０００５】
転移性疾患を調節する現在のアプローチの１つは、これらのプロテイナーゼの活性を阻害するための合成阻害剤の使用である。療法標的としてＭＭＰを用いるこうした阻害剤の２つは、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）（Ｗａｎｇら、１９９４、ＲａｓｍｕｓｓｅｎおよびＭｃＣａｎｎ、１９９７）およびマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（Ｓｔｅｗａｒｄ、１９９９）であり、これらは現在、臨床研究中である。これらはどちらも、実験モデルにおいて、腫瘍の転移性伝播を阻害することが示されてきている。
【０００６】
ＭＭＰ活性の存在を検出するため、多くの詳細な研究があり、この中で基質が開発されてきている。これらのペプチジル基質（長さ４、５または６アミノ酸のもの）は、配列末端に消光される蛍光発生基を含有し（Ｎａｇａｓｅ、１９９４、Ｂｉｃｋｅｔｔら、１９９３、Ｂｉｃｋｅｔｔら、１９９４）、この基は、タンパク質分解活性後、遊離する。これらの基質のアミノ酸配列は明らかに重要である（Ｓｏｙｅｚら、１９９６）。
【０００７】
ＩＶ型コラーゲンを分解するＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、結腸（Ｐｙｋｅら、１９９３）、乳房（Ｍｏｎｔｅａｇｕｄｏら、１９９０）、ＮＳＣＬＣ（Ｕｒｂａｎｓｋｉら、１９９２、Ｂｒｏｗｎら、１９９３）および他の腫瘍種（Ｓａｔｏら、１９９２）を含む、多くの悪性腫瘍組織で過剰発現されることが示されてきている。この過剰発現は、免疫組織化学およびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの技術を用いて検出されてきており、そして腫瘍の浸潤性と相関している（Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、１９９６）。
【０００８】
活性化酵素レベルの増加が周辺腫瘍環境に限定されるプロドラッグアプローチの開発が必須であり、そうでなければ正常組織への毒性が生じるであろう。ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション研究によって、多くのＭＭＰのｍＲＮＡ発現が、腫瘍の間質細胞に局在化していることが示唆される（ＭａｃＤｏｕｇａｌｌおよびＭａｔｒｉｓｉａｎ、１９９５）。いくつかのグループが、悪性腫瘍活性のマーカーとしてＭＭＰの血漿／血清レベルを研究している（Ｉｉｚａｓａら、１９９９、Ｎａｋａｊｉｍａら、１９９３、Ｅｎｄｏら、１９９７）。癌患者でレベルが上昇しているとしばしば報告されるが、用いた免疫学的アッセイは、プロ型（不顕性、ＭＭＰ−９では９２ｋＤａ、そしてＭＭＰ−２では７２ｋＤａ）および活性型（ＭＭＰ−９では８４ｋＤａ、そしてＭＭＰ−２では６７ｋＤａ）間を区別していない。患者が血漿または血清において、高レベルの活性タンパク質分解酵素を有する状況を予見するのは困難である。
【０００９】
例えばＵＳ  ６，０８０，５７５から、一部が組織特異的酵素によって切断されて、タンパク質の「成熟」型またはそうでなければ生理学的に活性である型を生じるまで不活性である、プレまたはプロタンパク質あるいはそれをコードする核酸ベクターを提供することが知られる。また、例えばＷＯ  ００／５９９３０、ＷＯ  ９９／４４６２８およびＷＯ  ９７／１４４１６（すべてＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．）から、生物学的に活性である非ペプチドまたはタンパク質性化合物を前立腺特異的抗原切断可能部分にコンジュゲート化して、その活性を変調することも知られる。該オリゴペプチドは、典型的には、生理学的ｐＨで負に荷電し、化合物からその部分が切断されることなしには、電荷が細胞への進入を阻害するようになっている。
【００１０】
後者の特許コンジュゲートの特定の例がＮａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ６，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０００にさらに記載され、これはペプチドＮ−グルタリル−（４−ヒドロキシプロリル）ａｌａ−ｓｅｒ−シクロヘキシルグリシル−ｇｌｎ−ｓｅｒ−ｌｅｕ−ＣＯＯＨとドキソルビシンとのコンジュゲートを記載し、このペプチドは、ドキソルビシンのアミノグリコシドおよびペプチドのＣ末端間で共有結合される。切断が親ペプチドのものに直接類似しているならば（該論文には切断の特異性は報告されていない）、コンジュゲートは、おそらく「ｇｌｎ−ｓｅｒ」結合でＰＳＡ仲介切断され、これは主に、既知の細胞毒性剤、「ｌｅｕ−ｄｏｘ」および「ｄｏｘ」を生じる。
【００１１】
該コンジュゲートは、「ｌｅｕ−ｄｏｘ」および「ｄｏｘ」に比較して、非細胞毒性（ＩＣ５０ｓ＞１００μＭ）であると報告される。ペプチド・コンジュゲート化が細胞毒性活性を減少させる機構は議論されていないが、ペプチドは生理学的ｐＨで負に荷電したカルボキシレート基を有しており、これが細胞取り込み能力の減少を生じるであろうことがわかる。
【００１２】
特定のシリーズの細胞毒性アントラキノン・ペプチド・コンジュゲート化合物に関して、式：
【００１３】
【化１】
2004531493.tif 000003
（Ｒ＝残基Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ）
のＣ末端未結合（ｆｒｅｅ）「ｇｌｙ−ｇｌｙ」、「ｇｌｙ−ａｌａ」、「ｇｌｙ−ｐｈｅ」コンジュゲートを選択すると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性が完全に欠失することが既に知られている。これは、負電荷が薬剤の取り込みを妨げることが可能であるため、細胞取り込みの欠如によって説明可能であることが立証されており（Ｉ．  Ｍｅｉｋｌｅら  Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  １９９５，  １０，  ５１５を参照されたい）、確立された抗腫瘍薬剤の多くのように、この後に受動拡散が続く可能性が最も高い（Ｂ．Ｃ．  Ｂａｇｕｌｅｙ，  Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  １９９１，  ６，  １）。疎水性と対照的に、Ｃ末端エステル化誘導体は、細胞に能動的に取り込まれ、そして能動的に細胞毒性である。
【００１４】
ＭＭＰ−９の好ましい切断基質は、ＭｃＧｅｅｈａｎら（１９９４）に報告されている。ＭｃＧｅｅｈａｎら（１９９４）は、親基質：先に報告された蛍光発生基質である、Ｄｎｐ−ｐｒｏ−ｌｅｕ−ｇｌｙ〜ｌｅｕ−ｔｒｐ−ａｌａ−（Ｄ）ａｒｇ−ＮＨ２（ＳｔａｃｋおよびＧｒａｙ、１９８９）から出発し、そして各位で８８のユニークアミノ酸置換を利用して；４つの下位部位（Ｐ２からＰ２’）に渡って、３５２の潜在的な基質を評価した。この研究と先の研究結果（Ｂｅｒｍａｎら、１９９２）を合わせると、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−９両方の基質特異性の拡大されたプロフィールが提供され、そしてＭＭＰ−１が注目された。
【発明の要旨】
【００１５】
本発明者らは、ここで、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の作用によって、化合物のペプチドまたはタンパク質性部分形成部分の、あるいはその内部の切断に際して、生物学的に比較的不活性な状態から生物学的に比較的活性な状態に活性化される化合物を提供する。本発明の特に好ましい化合物は、細胞に進入することが可能であるが、ペプチドまたはタンパク質性部分のすべてまたは一部の切断を伴わずには、細胞内または細胞上のＤＮＡまたは受容体などの標的と有効に相互作用することが不能である。
【００１６】
したがって、本発明の第一の側面において、一般式（Ｉ）：
Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｘ    （Ｉ）
（式中、Ａは複素環、炭素環および融合環系の１以上を含んでなる部分であり、該環または環系は、核酸またはタンパク質標的での作用による化合物の生物学的活性に必須であり
Ｂは環系に直接付着した二価スペーサー分子であり
ｎは整数０または１であり
そしてＸは、式ＩＩ
Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｑ    （ＩＩ）
の化合物であって、該式（ＩＩ）の化合物の生物学的活性の有効性が式（Ｉ）の化合物のものより増加している前記化合物を産生するように、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の作用によって切断可能なアミド結合を含有する一価部分である）
の化合物を提供する。
【００１７】
好ましい型において、環は、アミノ酸残基のα−炭素に直接付着するフェニル環ではなく、より好ましくは、このように直接に付着するいかなる環でもない。
アミド結合は、好ましくは、ペプチド鎖Ｘにおけるアミノ酸間のペプチド結合であり、切断されて、より短いペプチド鎖Ｑを生じる。あるいは、結合は２つの部分ＸａおよびＸｂ間のアミド結合であり、これらの１つまたは両方に、ペプチド類似体、例えば、アミノ酸間のペプチド結合が、異なる化学的性質の他の結合と交換されている異性体が含まれる。
【００１８】
アミノ酸またはペプチドの「異性体」によって、本発明で用いるα−アミノ酸およびペプチドの特徴的な側鎖を模倣する側鎖を有する、ω−アミノ酸を含む。慣用的な異性体の例は、‘Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，’  （１９９７）  ＣｚａｒｎｉｋおよびＤｅＷｉｔｔ監修，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ＩＳＢＮ  ０−８４１２−３４８５−Ｘ，  ５７ページ，  図２に例示され、例えば、α−アミノ酸の特徴的な側鎖がエステル基炭素またはアミド基窒素上に交互に保持される、デプシペプチドまたはペプトイドであり；そしてＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（１９９８）  Ｆ  Ｄ  Ｋｉｎｇ監修、  Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＩＳＢＮ−０−８５１８６−４９４−５，  第１４章に例示されるものであり、ペプチド中のカルボン酸アミド基に関する、２０８ページ表２を参照されたく；これらはどちらも本明細書に援用される。やはり含まれるのは、アミド結合がオレフィン結合に交換された、ペプチドに対応するペプチド模倣体である。
【００１９】
より好ましくは、第一の側面は、一般式（ＩＩＩ）：
Ａ−（Ｂ）ｎ−（Ｘａａ）ｍＹ    （ＩＩＩ）
（式中、Ａは複素環、炭素環、および融合環系の１以上を含んでなる部分であり、該環または環系は、核酸またはタンパク質標的での作用による化合物の療法活性に必須であり
Ｂは二価スペーサー部分であり
ｎは整数０または１であり
Ｘａａはアミノ酸残基いずれかであり
ｍは２〜１００の整数であり、そして
ＹはＨ、陽イオンまたはキャッピング基である
ここで、Ｘａａは、各反復発生時で、式（ＩＶ）：
Ａ−（Ｂ）ｎ−（Ｘａａ）ｑ−Ｙ    （ＩＶ）
（式中、Ａ、Ｂ、ｎ、ＸａａおよびＹは、式ＩＩＩに割り当てられた意味を有し、そしてｑは０またはｍ未満の整数である）
の化合物を生じるように、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって内部切断可能であるオリゴペプチドまたはタンパク質を形成するように独立に選択され、核酸またはタンパク質での式ＩＶの化合物の有効性が式ＩＩＩの化合物の有効性より増加しているようになっている）
の化合物を提供する。
【００２０】
好ましくは、活性は、細胞膜または細胞内受容体、酵素の活性の変調、あるいはＤＮＡが複製されるかまたは転写されるかまたは発現される能力の変調の１つである。
好ましくは、式ＩＶの化合物が、式Ｖ：
Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｙ    （Ｖ）
（式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびＹは上述のとおりである）
の化合物より、核酸またはタンパク質標的で、より高い有効性を有する。
【００２１】
部分Ａは、好ましくは、複素環または炭素環であることが可能な融合環系の１つのみを含んでなるものであるか、あるいは非融合複素環である。部分Ａの限定されない例には、タンパク質受容体または核酸と相互作用可能な、ステロイド環系、アントラセン環系およびマイトマイシン環系が含まれる。より具体的には、環系は、既知の生物学的活性分子、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メトトレキセート、カンプトセシン、キノカルマイシン、クロランブシルおよびマイトマイシン−Ｃに見られるものである。Ａは、好適には、直接または間接的に環に付着したアミノ基におけるような窒素を介して、スペーサーＢに連結されるか、またはＸに直接連結されるか、または（Ｘａａ）ｍに連結される。
【００２２】
例えば、環系が、アントラセンｄｏｘ−またはダウノルビシンのものである場合、アミノ糖、ダウノサミンの一級アミノ基にＢ、ＸまたはＸａａを付着させることが可能である。ミトキサントロンでは、アミド結合を介して、この系の二級アミノ基とＢ、ＸまたはＸａａを付着させることが可能である。ステロイドでは、ステロイドヒドロキシル基へのエーテルまたはエステル連結を介して、３、１７または７位の１以上にＢ、ＸまたはＸａａをコンジュゲート化させることが可能である。
【００２３】
部分Ｂは、意図される標的で活性を有する式ＩＩの化合物と両立する、いかなる二価スペーサーであることも可能である。典型的なスペーサーは、アルキレン、α−ω−ジアミノ、α−ω−ジカルボキシレート、α−ω−ジアルコール、α−ω−アミノアルコール、α−ω−アミノ酸部分である。他の適切なα−ω置換アルキル基の組み合わせが、当業者に思い浮かぶであろう。好ましいスペーサー基は、Ｂが連結しているＡおよび（Ｘａａ）ｍのアミノ酸残基間の、長さ２〜１０の隣接する原子のものであろう。より好ましくは、これは長さ４、５または６原子であり、例えば−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２、３または４の整数である）、例えば−ＮＨ（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）４−Ｏ−である。
【００２４】
オリゴペプチド鎖（Ｘａａ）ｎは、好ましくは長さ４〜３０アミノ酸残基、最も好ましくは、４〜１５アミノ酸残基、そしてさらにより好ましくは、長さ４〜１０アミノ酸残基のものであり、一方、部分（Ｘａａ）ｑは、長さ１〜８アミノ酸残基、より好ましくは、長さ１〜４アミノ酸残基のものである。
【００２５】
（Ｘａａ）ｍの好ましい同一性は、本明細書において、配列番号１とも称する式（ＶＩ）：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−
（式中、Ｘａａ１〜４はアミノ酸残基であり、
Ｘａａ１はプロリンまたはその非天然存在類似体のものであり、
Ｘａａ２はロイシン、その非天然存在類似体、Ｓ−メルカプトエチルシステイン（ＥＭＣ）、チエニルアラニン（ＴＨＡ）およびｐ−クロロフェニルアラニン（ＰＦＣ）のものであり
Ｘａａ３はグリシン、その非天然存在類似体、チエニルアラニン（ＴＨＡ）またはシクロヘキシルアラニン（ＣＨＡ）のものであり、そして
Ｘａａ４はロイシン、その非天然存在類似体、Ｓ−メチルシステイン（ＳＭＣ）、ノルバリン（ＮＶＡ）、ノルロイシン（ＮＬＥ）またはフェニルグリシン（ＰＨＧ）のものである）
のオリゴペプチド鎖を含んでなる。
【００２６】
アミノ酸はＬ型のものであることが可能であるが、Ｄ−プロリンおよびＤ−ロイシンなど、Ｄ型で好都合に選択されることもまた可能であることは、当業者には明らかであろう。Ｄ−異性体は、ペプチダーゼによるスペーサーＢまたはＸａａ２へのその結合の分解に対する耐性にある程度の改善を提供するであろう。
【００２７】
さらにより好ましくは、オリゴペプチド鎖−（Ｘａａ）ｍは、式（ＶＩＩ）または配列番号２：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−
（式中、Ｘａａ１〜４は上述のような残基であり、そしてＸａａ５はアミノ酸いずれかの残基である）
のものである。好ましくは、残基Ｘａａ５は、Ｌ−またはＤ−アミノ酸チロシン、メチオニン、フェニルグリシン、イソロイシン、ロイシンおよびノルバリンから選択されるが、より好ましくはチロシン残基またはその非天然存在類似体である。
【００２８】
さらにより好ましくは、オリゴペプチド鎖−（Ｘａａ）ｍ−は、式（ＶＩＩＩ）または配列番号３：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−
（式中、Ｘａａ１〜５は上述のような残基であり、そしてＸａａ６はアミノ酸いずれかの残基であるが、より好ましくは、ＤまたはＬ−アラニンあるいはその非天然存在類似体のものである）
のものである。
【００２９】
さらにより好ましくは、オリゴペプチド鎖−（Ｘａａ）ｍ−は、式（ＩＸ）または配列番号４：
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−
（式中、Ｘａａ１〜６は上述のような残基であり、そしてＸａａ７はＬ−またはＤ−アラニン、リジンまたはオルニチン（ＯＲＮ）の残基である）
のものである。都合よくは、Ｘａａ７はＤ−アミノ酸残基である。
【００３０】
キャッピング基Ｙは、Ｈ、ＯＨ、陽イオン、または薬剤使用においてペプチド鎖をキャップするのに慣用的に用いられる基いずれかであることが可能である。こうした基の例は、ＷＯ  ９５／０９１４９、ＷＯ  ９９／６５８８６およびＷＯ  ０１／４４１９０に記載されるかまたは例示され、これらの文献はすべて本明細書に援用される。本発明の好ましい化合物は、Ａが、これらの援用される特許に記載されるいずれかの環か、またはこれらの発明の細胞毒性活性化合物に関して、これらの援用される特許に記載されるようないずれかのスペーサーである式を有する。
【００３１】
１以上の特定のマトリックスメタロプロテイナーゼが、特にＭＭＰ−２またはＭＭＰ−９、最も好ましくはＭＭＰ９が、腫瘍細胞に対する細胞毒性が増加するように、本発明の化合物の好ましい種類に作用する。
【００３２】
好適には、プロドラッグと称するこうした化合物は、すべて出願者がＢＴＧ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．である、ＷＯ  ９５／０９１４９、ＷＯ  ９９／６５８８６またはＷＯ  ０１／４４１９０に記載されるような二価スペーサー基を介してペプチドに連結されるアントラキノン環系に基づく。
【００３３】
これらは一般式：
【００３４】
【化２】
2004531493.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素またはヒドロキシルであり、Ｒ３およびＲ４は独立にオキソまたは水素であり（オキソの場合、示した単結合は二重結合になる）、Ｒ５およびＲ６の一方が−Ｂ−（Ｘａａ）ｐ−Ｙであり（式中、ｐは整数いずれかであり、そして本明細書に先に記載されるようなｍまたはｑであることが可能である）、そして他方が水素、ヒドロキシルまたは基Ｂである（ここで各Ｂは独立に、（Ｘａａ）ｐと結合すると、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−を提供するスペーサー基であり、存在する場合、少なくとも１つの基Ｂは、アントラキノン核に隣接するα−アミノ酸の残基を提供せず、そしてＢ−（Ｘａａ）ｐ部分いずれかのＢは、―ＮＨ−結合を介してアントラキノン核に連結される））のものである。これらの化合物は、トポイソメラーゼを介して作用する特に有用な抗腫瘍化合物と記載され、そしてまた、色素として有用であるとも記載される。
【００３５】
本発明の目的のため、ＡまたはＡ−Ｂ−がコンジュゲート化されるペプチドは、長さ３〜１０アミノ酸残基のオリゴペプチドである。こうした化合物は活性化されて、トポイソメラーゼＩ、ＩＩαまたはＩＩβを発現する腫瘍細胞に細胞毒性であるトポイソメラーゼ阻害剤としての活性を有する式ＩＩの化合物になる。より好ましくは、オリゴペプチドは長さ５〜８アミノ酸残基であり、そして最も好適な型はヘプタペプチド配列である。オリゴペプチド配列は、次に、「薬剤」部分へのコンジュゲート化部位以外の１以上の位で、単数または複数のさらなる非ペプチド基に連結されることが可能である。
【００３６】
この方式で、腫瘍環境内で過剰発現されているマトリックスメタロプロテイナーゼによって、活性で、そして強力な化合物に変換されるプロドラッグを生成することが可能である。これによって、存在するトポイソメラーゼ阻害剤化学療法で現在達成可能なものよりはるかに大きい腫瘍／正常組織比が可能になり、そしてしたがって、療法指数が増加する。
【００３７】
先行技術のプロドラッグと対照的に、本発明のプロドラッグの減少した細胞毒性は、細胞への進入の阻害を通じた、脱活性化のこの一般的でそして非特異的な機構に依存しない。好ましい化合物は、Ｎ末端陽イオン性かつ疎水性のものであり、これが能動的細胞取り込みを可能にし、そして細胞毒性の欠如は、例えばＤＮＡが指示する細胞殺作用機構の特異的な脱活性化に依存する。好ましいアントラキノン化合物の場合、ＤＮＡ結合の減少およびトポイソメラーゼ酵素との相互作用がある。
【００３８】
本発明の第二の側面において、薬学的に許容しうるキャリアーおよび／または賦形剤および第一の側面の化合物を含んでなる薬剤調製を提供する。いかなる適切な薬学的に許容しうるキャリアーも使用可能である。調製は、選択された方式での投与に適したものでなければならない。特に、無菌でなければならず、そして注射を意図するならば、非発熱性でなければならない。
【００３９】
本発明の前述の化合物またはその処方の投与の経路を制限する必要はない。オプションには、経腸（例えば経口および直腸）または非経口（例えば鼻または肺への搬送、あるいは静脈、動脈、脳、脊椎、膀胱、腹腔、筋肉または皮下領域への注射）が含まれる。化合物は、腫瘍に直接注射することが可能である。治療は、単回用量またはある期間に渡る複数回用量からなることが可能である。投薬量は、好ましくは、医師によって決定されるであろうが、０．０１ｍｇ〜１．０ｇ／ｋｇ／日の間、例えば０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の間であることが可能である。体表面積平方メートルあたりの用量に置き換えると、化合物は、１日あたりｍ２あたり１．０ｍｇ〜１．５ｇ、例えば３．０〜２００．０ｍｇ／ｍ２／日で投与することが可能である。少なくとも本発明のいくつかの化合物は、正常哺乳動物細胞に特に低い毒性を有し、そしてかなり高い用量、例えば５０〜３００ｍｇ／ｋｇで投与することが可能である。比較すると、ドキソルビシンは、げっ歯類で５ｍｇ／ｋｇの、そしてヒトで１〜２ｍｇ／ｋｇの最大許容用量を有する。
【００４０】
本発明の化合物が単独で投与されることが可能であるが、１以上の許容しうるキャリアーおよび／または賦形剤と共に、薬剤処方として提示することが好ましい。キャリアー（類）および／または賦形剤は、本発明の化合物と適合し、そしてそのレシピエントに有害でないという意味で「許容しうる」ものでなければならない。
【００４１】
処方は、単位投薬型で好適に提示することが可能であり、そして薬学業に公知の方法いずれかによって提示することが可能である。単位投薬型は、２．０ｍｇ〜２．０ｇ、例えば５．０ｍｇ〜３００．０ｍｇの活性成分を含んでなることが可能である。こうした方法には、活性成分、すなわち本発明の化合物を、１以上の付属成分を構成するキャリアーおよび／または賦形剤と関連させる工程が含まれる。一般的に、処方は、均一に、そして緊密に活性成分と液体キャリアーまたは細分割固体キャリアーおよび／または賦形剤および／またはこれらの２つまたはすべてを関連させて、そしてその後、必要であれば産物を成形することによって調製する。
【００４２】
本発明にしたがった、経口投与に適した処方は、各々あらかじめ決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤などの別個の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁物として；あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして、提示することが可能である。活性成分はまた、巨丸薬（ｂｏｌｕｓ）、舐剤（ｅｌｅｃｔｕａｒｙ）またはパスタ剤（ｐａｓｔｅ）として提示することも可能である。
【００４３】
錠剤は、所望により１以上の付属成分と共に、加圧または鋳造（ｍｏｕｌｄｉｎｇ）によって作成可能である。加圧錠剤は、適切な装置中で、粉末または顆粒などの自由に流動する型の活性成分を、所望により結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、ＰＶＰ、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合して、加圧することによって調製可能である。鋳造錠剤は、適切な装置中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を鋳造することによって作成可能である。錠剤は、所望により、コーティングするかまたは分割する（ｓｃｏｒｅｄ）ことが可能であり、そして所望の放出プロフィールを提供するため、多様な比率で、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、中の活性成分の緩慢放出または調節放出を提供するように、処方することが可能である。
【００４４】
口中の局所投与に適した処方には、フレーバーをつけた基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性成分を含んでなるロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含んでなる香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；並びに適切な液体キャリアー中に活性成分を含んでなる含嗽剤（ｍｏｕｔｈ−ｗａｓｈ）が含まれる。
【００４５】
非経口投与に適した処方には、酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤および意図されるレシピエントの血液と処方を等張にすることが可能な溶質を含有可能な水性および非水性無菌注射溶液；並びに懸濁剤および粘稠化剤を含むことが可能な水性および非水性無菌懸濁物が含まれる。処方は、単位用量または多用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中に提示することが可能であるし、そして使用直前に、無菌液体キャリアー、例えば注射用の水を添加することしか必要でない、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することが可能である。即席注射溶液および懸濁物は、先に記載するような種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製可能である。
【００４６】
好ましい単位投薬量処方は、活性成分の一日用量または単位、１日下位用量または適切な一部分を含有するものである。
上に特に言及した成分に加え、本発明の処方は、問題の処方の種類を考慮して、当該技術分野で慣用的な他の剤を含むことが可能であり、例えば経口投与に適したものには、フレーバー剤が含まれることが可能である。
【００４７】
少なくとも本発明の化合物のいくつかは、抗癌、抗ウイルスおよび／または抗寄生虫薬剤として有用であり、そして少なくとも抗癌化合物のいくつかは、大部分の悪性腫瘍に対して用いることが可能である。
【００４８】
本発明にしたがって治療するのに適した特定の腫瘍には、子宮頚、頭部、頚部、脳神経膠腫、乳房、結腸、肺、前立腺、皮膚、口、鼻、食道、胃、肝臓、膵臓およびマトリックスメタロプロテイナーゼを発現するこれらのいずれかの転移型の癌が含まれる。
【００４９】
本発明にしたがって治療するのに適した特定のウイルス感染には、単純ヘルペスウイルスＩ（ＨＳＶ  Ｉ）；単純ヘルペスウイルスＩＩ（ＨＳＶ  ＩＩ）；水痘・帯状ヘルペスウイルス／エレン（ＶＺＶ  Ｅｌｌｅｎ）；ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ）；およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に引き起こされるものが含まれる。
【００５０】
本発明にしたがって治療するのに適した特定の原生動物感染には、トリコモナス症；マラリア（特に熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に引き起こされるもの）；トリパノソーマ病（ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）およびクルーズトリパノソーマ（Ｔ．  ｃｒｕｚｉ）によって引き起こされるもの）；並びにリーシュマニア症が含まれる。本発明の化合物の活性の新規プロフィールは、少なくともいくつかが抗細菌剤として有用であろう可能性を提起することを当業者は認識するであろう。
【００５１】
本発明の第三の側面において、障害に罹患した組織がマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、特にＭＭＰ−９を、そして特に他の組織に比較して、増加したレベルで産生する、該障害に対する療法が必要なヒトまたは動物の体を治療する方法であって、前記ヒトまたは動物の体に有効療法用量の本発明の化合物または調製を投与することを含んでなる、前記方法を提供する。好ましい障害は、癌、ウイルス感染または寄生虫感染からなる群より選択される。
【００５２】
本発明の第四の側面において、療法で使用するための本発明の第一の側面の化合物を提供する。
本発明の第五の側面において、マトリックスメタロプロテイナーゼを発現する組織と関連する疾患状態、特に癌を治療するための医薬品製造用の、本発明の第一の側面の化合物の使用を提供する。
【００５３】
本発明の好ましいアントラセン環化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤として働くプロドラッグ、アントラキノンであり、これは以下で調べられ、そして明らかに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび生存細胞中で、切断可能ペプチド結合、例えばｇｌｙ−ｌｅｕのＭＭＰ−９仲介選択的切断を示す。さらに、こうした好ましい化合物と関連する親油性および陽イオン荷電の二重特性は、ｐ１７０（ｐ−糖タンパク質）が仲介する多剤耐性を回避する可能性がある（Ｔ．Ｊ．  Ｌａｍｐｉｄｉｓら  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  ３６，  ２６７９，  Ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｇｐ  ＭＤＲ  ａｓ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｈａｒｇｅ）。
【００５４】
本発明の第六の側面は、タンパク質または核酸標的で作用を有する生物学的活性分子へのコンジュゲート化によって取り込まれる活性変調因子としての、一般式（ＩＶ）または配列番号１
−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−
の配列を含んでなるオリゴペプチドの使用であって、取り込みが、マトリックスメタロプロテイナーゼの存在下において、非存在下におけるよりも、該生物学的活性分子をより活性にするようなものである、前記使用を提供する。
【００５５】
ここで、以下の限定されない実施例および図に言及して、本発明をさらに記載する。これらは例示の目的のみで提供し、そしてこれらを鑑みて、請求項の範囲内に属する他の例が当業者には思い浮かぶであろう。
【００５６】
（一般的方法）
アントラキノン・スペーサー化合物の合成
方法Ａ：アミンからモノ−アミン化アントラキノン−スペーサーアーム化合物を調製する一般的方法
適切な（非置換または置換）モノクロロアントラキノン（５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｃｍ３）に懸濁し；適切なα，ω−ジアミノアルカン（５０ｍｍｏｌ）を添加して、そして混合物を煮沸水槽上で１時間加熱した（または適切なように灌流で加熱した）。溶液を冷却し、そして非常に過剰な水（５００ｃｍ３）を添加した。赤色沈殿固体をろ過して除き、乾燥させ、そしてさらなる精製なしに続く反応に使用可能であった。分析的に純粋な試料は、クロロホルム：メタノールおよび勾配溶出を用いて、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）上でのカラムクロマトグラフィー精製によって得た。
【００５７】
注。モノクロロアントラキノンがさらにヒドロキシル基を含有する実施例では、ＤＭＳＯの代わりにピリジンを用いた。
方法Ｂ：アミンからモノ−アミン化−４−ヒドロキシル化−アントラキノン−スペーサーアーム化合物を調製する一般的方法
適切なα，ω−ジアミノアルカン（１０ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（２０ｃｍ３）およびＴＨＦ（２０ｃｍ３）中に１，４−ジヒドロキシアントラキノン（１ｍｍｏｌ）を懸濁し、そして水槽（９５℃）上で１．７５時間加熱した。溶液を冷却し、そしてメタノール（４０ｃｍ３）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加して、そして反応混合物が室温に達するのを可能にした。未精製Ｎ−ｔＢｏｃ保護化合物をクロロホルム中に抽出し、そして溶出溶媒としてトルエン：酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに適用し、Ｎ−ｔＢｏｃ保護化合物を得て、トリフルオロ酢酸を用いてこれを脱保護して、水可溶性トリフルオロ酢酸塩として、４−ヒドロキシル化−アントラキノン−スペーサーアーム化合物を得た。
【００５８】
方法Ｃ：モノ−アミン化−４，８−ジヒドロキシル化−アントラキノン−スペーサーアーム化合物を調製する一般的方法
ロイコ−１，４，５−トリヒドロキシアントラキノン（３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｃｍ３）に懸濁した。Ｎ−ｔＢｏｃ−α，ω−ジアミノアルカンまたはα，ω−ジアミノアルカン＃（３ｍｍｏｌ）を添加して、そして混合物を室温で６時間攪拌し、その後、トリエチルアミン（２ｃｍ３）を添加して、そして２時間通気した。ジクロロメタン：酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって混合物を精製し、Ｎ−ｔＢｏｃ保護型でスペーサー化合物を得て、トリフルオロ酢酸を用いてこれを脱保護した。
【００５９】
＃注：適切なアミンがモノ−Ｎ−ｔＢｏｃ保護型で入手可能でない場合、通気後に、メタノール（１００ｃｍ３）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。
【００６０】
方法Ｄ：ペンタフルオロフェノール酸エステルへの変換によって、Ｎ−α−保護アミノ酸を活性化する一般的方法
０℃の乾燥酢酸エチル（４０ｃｍ３）中のＮ−保護アミノ酸（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に、ペンタフルオロフェノール（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。乾燥酢酸エチル（１０ｃｍ３）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ添加して、そして攪拌を１２時間続け、混合物が室温に達するのを可能にした。沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過して除き、そして溶液を蒸発させてＮ−保護アミノ酸−Ｏ−ペンタフルオロフェノール酸エステルの結晶沈殿物を得て、これをさらなる精製なしに続く反応に用いた。
【００６１】
方法Ｅ：Ｎ−ｔＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）保護−Ｃ−活性化アミノ酸をアミノアルキルアミノ−アントラキノンに、またはアントラキノン−アミノ酸／ペプチド・コンジュゲートにカップリングし、そして反応産物を続いて脱保護する一般的方法
アントラキノン・コンジュゲート（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（およびアントラキノン・コンジュゲートがトリフルオロ酢酸塩である場合、未結合アミンを遊離させるため、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ））中に懸濁して、そして０℃で攪拌した。ＤＭＦ中のＮ−ｔＢｏｃ保護アミノ酸−Ｏ−ペンタフルオロフェノール酸エステル（１．１ｍｍｏｌ）（またはＴＨＦ中のＮ−ｔＢｏｃ保護アミノ酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．１ｍｍｏｌ））を一滴ずつ添加して、そして反応混合物が室温に達するのを可能にした。攪拌をさらに１２時間続けた。混合物は、クロロホルムおよび水の間で分配した。クロロホルム抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）で、その後、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて低体積にし、そして最初にクロロホルム：酢酸エチル（４：１）で溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。主要産物は、増加する勾配のメタノール（０．５〜２％  ｖ／ｖ）を含有する同一溶媒系を用いて溶出した。主要産物を含有する分画を合わせて、ろ過し、そして蒸発させた。
【００６２】
ｔＢｏｃ保護化合物を室温でトリフルオロ酢酸に溶解した。０．５時間後、溶媒を蒸発させ、そして残った固体をエタノール（３ｘ１０ｃｍ３）で再蒸発させてから、最小体積のエタノール（３ｃｍ３）に溶解した。エーテル（１００ｃｍ３）の添加によって、Ｎ末端トリフルオロ酢酸塩として、脱保護アントラキノン・スペーサー連結アミノ酸コンジュゲートの沈殿物を得て、これをろ過して除き、そして真空で乾燥させた。
【００６３】
方法Ｆ：Ｎ−Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）保護−Ｃ−活性化アミノ酸をアミノアルキルアミノ−アントラキノンに、またはアントラキノン−アミノ酸／ペプチド・コンジュゲートにカップリングし、そして反応産物を続いて脱保護する一般的方法
アントラキノン・コンジュゲート（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（およびアントラキノン・コンジュゲートがトリフルオロ酢酸塩である場合、未結合アミンを遊離させるため、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ））中に懸濁して、０℃で攪拌した。ＤＭＦ中のＮ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸−Ｏ−ペンタフルオロフェノール酸エステル（１．１ｍｍｏｌ）（またはＴＨＦ中のＮ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．１ｍｍｏｌ））を一滴ずつ添加して、そして反応混合物が室温に達するのを可能にした。攪拌をさらに１２時間続けた。混合物は、方法Ｅに記載するような溶媒抽出およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｆｍｏｃ保護化合物をＤＭＦ（２０ｃｍ３）中の２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンに溶解し、そして室温で５分間攪拌した。溶液をクロロホルムおよび水（１：１、１００ｃｍ３）の間で分配し、水で洗浄し（３ｘ５０ｃｍ３）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させて低体積にした後、クロロホルム：メタノール（増加勾配、１９：１→５：１）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（クロロホルム：メタノール（１９：１））に適用した。産物を含有する分画を合わせて、蒸発乾固し、そしてトリフルオロ酢酸に溶解した。５分後、溶媒を蒸発させ、そして最小体積のエタノール（３ｃｍ３）に溶解した。さらなるエーテル（１００ｃｍ３）の添加によって、Ｎ末端トリフルオロ酢酸塩として、脱保護アントラキノン・スペーサー連結アミノ酸コンジュゲートの沈殿物を得た。
【実施例】
【００６４】
（実施例１ａ）
１−［（３−アミノプロピル）アミノ］アントラキノン（方法Ａ）
１−クロロアントラキノンおよび１，３−ジアミノプロパンを用いて調製。Ｍｐ  １０６〜１０８℃。
【００６５】
（実施例１ｂ）
１−［（３−アミノプロピル）アミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸
ブタノール：氷酢酸：水（４：５：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって、化合物（１ａ）を精製した。１−［（３−アミノプロピル）アミノ］アントラキノン酢酸をクロロホルムおよび水の間で分配し、そしてトリエチルアミンで中和して、１−［（３−アミノプロピル）アミノ］アントラキノンを得た。クロロホルム抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固し、そして小体積のトリフルオロ酢酸（２ｃｍ３）に溶解した。エーテル（１００ｃｍ３）の添加によって、赤色固体として、表題化合物を得た。Ｍｐ  １９６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：２８１（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ２６３（２０％），  １０２（１５％）。
【００６６】
（実施例２）
１−［３−（Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦ中の１−［（３−アミノプロピル）アミノ］アントラキノン（１ａ）とＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−プロリン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの反応から調製。Ｍｐ  １７６℃。１Ｈ  ｎｍｒスペクトル（３００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．８０−２．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ２．３０（２Ｈ，  ｍ）；  ３．１０−３．６０（６Ｈ，  ｍ）；  ４．１０（１Ｈ，  ｔ）；  ７．２５（１Ｈ，  ｄ）；  ７．４５（１Ｈ，  ｄ）；  ７．６５（１Ｈ，  ｔ）；  ７．８０−７．９５（２Ｈ，  ｍ）；  ８．１０−８．２０（２Ｈ，  ｍ）；  ８．７０（１Ｈ，  ｔ）；  ９．００（２Ｈ，  ｂｒ  ｓ）；  ９．７０（１Ｈ，  ｔ）。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ  ３７８（１２％）（ＲＮＨ２）＋，  １７６（３１％），  ８９（５１％），  ７７（８０％），  ３１（１００％）。Ｍ，  ４９１。
【００６７】
（実施例３）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２）の反応から調製。Ｍｐ  １２６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：５１３（４％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ４９１（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  １１９（１０％），  ８７（３０％），  ５５（２％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（７０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−，  ６９（１００％）。Ｍ，  ６０４。
【００６８】
（実施例４）
１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（３）の反応によって調製。Ｍｐ  １４４〜１４８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：５７０（１５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ５４８（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ２３９（１０％），  ８７（７５％），  ５５（５％）。Ｍ，  ６６１。
【００６９】
（実施例５）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシルグリシンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（３）と反応させた。Ｍｐ  １４４℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：６８３（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ６６１（５０％）（ＲＮＨ３）＋，  ４９１（２％），  ３７８（１００％），  １５５（５％），  ８７（３５％）。Ｍ，  ７７４。
【００７０】
（実施例６）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中で、Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−アミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５）と反応させた。Ｍｐ  １６８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７５４（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７３２（４５％）（ＲＮＨ３）＋，  ２３９（１５％），  １１９（１５％），  ８７（１００％）。Ｍ，  ８４６。
【００７１】
（実施例７）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そして１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５）と反応させた。Ｍｐ  １３２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：８２５（１２％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８０３（２５％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（７５％），  ２３９（５％），  １１９（２０％），  ８７（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（ＣＦ３ＣＯＯ）−，  ６９（１００％）。Ｍ，  ９１７。
【００７２】
（実施例８）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）−プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７）の反応から調製。Ｍｐ  １６６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：８９６（２５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８７４（８０％）（ＲＮＨ３）＋，  ４９７（６５％），  ３７８（１００％）（Ａｑ−スペーサー−Ｐｒｏ−ＮＨ２）＋，  ２３９（１０％），  ８７（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ９８８。
【００７３】
（実施例９）
１−［３−（Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｄ−プロリンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［（３−アミノプロピル）アミノ］アントラキノン（１ａ）と反応させた。Ｍｐ  １７７℃。１Ｈ  ｎｍｒスペクトル（３００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．７０−２．００（５Ｈ，  ｍ）；  ２．２０（１Ｈ，  ｍ）；  ３．２０−３．５０（６Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｔ）；  ７．２５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．４５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．６５（１Ｈ，  ｍ）；  ７．８０−７．９５（２Ｈ，  ｍ）；  ８．０５−８．１０（２Ｈ，  ｍ）；  ８．６０（１Ｈ，  ｔ）；  ９．００（２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ）；  ９．７５（１Ｈ，  ｔ）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｆ３は：Ｃ５８．６５、Ｈ４．９２、Ｎ８．５５％を必要とする。見出されたのは、Ｃ５７．８４、Ｈ４．７６、Ｎ８．３５％であった。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：４００（４％），  ３７８（３６％）（ＲＮＨ２）＋，  ２６３（１０％），  ８９（３０％），  ７０（１００％）。Ｍ，  ４９１。
【００７４】
（実施例１０）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（９）の反応から調製。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：４９１（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ６０４。
【００７５】
（実施例１１）
１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１０）の反応によって調製。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：５４８（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ６６１。
【００７６】
（実施例１２）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシルグリシンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１０）と反応させた。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：６６１（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ７７４。
【００７７】
（実施例１３）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中で、Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１２）と反応させた。Ｍｐ  １６８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７３２（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ８４６。
【００７８】
（実施例１４）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そして１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１２）と反応させた。Ｍｐ  １３２℃。ＥＳＭＳ（＋）ｍ／ｚ：８２５（３０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８０３（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３５５（１０％），  １１４（３２％）。ＥＳＭＳ（−）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−，  ６９（３５％）。Ｍ，  ９１７。
【００７９】
（実施例１５）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１４）の反応から調製。Ｍｐ  １６６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ９０Ｖ）ｍ／ｚ：８９６（５％），  ８７４（２５％）（ＲＮＨ３）＋，  ４９７（１５％），  ３７８（１００％）（Ａｑ−スペーサー−Ｐｒｏ−ＮＨ２）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ９０Ｖ）ｍ／ｚ：１４５（１００％），  １１３（８８％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ９８８。
【００８０】
（実施例１６）
１−［３−（Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸［ＮＵ：ＵＢ２６０］（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ノルバリンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（４）と反応させた。Ｍｐ  ２１０℃。ＦＡＢ（＋）ｍ／ｚ：６７０（５０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ６４８（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ７６０。
【００８１】
（実施例１７）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸［ＮＵ：ＵＢ２６１］（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中で、Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを１−［３−（Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−アミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１６）と反応させた。Ｍｐ  １９８℃。ＦＡＢ（＋）ｍ／ｚ：７４０（１００％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７１８（９０％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ８３１。
【００８２】
（実施例１８）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸［ＮＵ：ＵＢ２６２］（方法Ｅ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１７）と反応させた。Ｍｐ  １９７℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８１１（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７８９（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ４１４（１０％），  ３０７（５％），  １２９（５５％），  ９７（８０％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（ＣＦ３ＣＯＯ）−，  ６９（１００％）。Ｍ，  ９０２。
【００８３】
（実施例１９）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１８）の反応から調製。Ｍｐ  ２０８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８８２（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８６０（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ４４９（１０％），  １２９（７０％），  ９７（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（６０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−  ６９（１００％）。Ｍ，  ９７３。
【００８４】
（実施例２０）
１−［３−（Ｌ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ノルロイシン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（４）の反応によって調製。Ｍｐ  １６９℃。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：６８３（５０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ６６１（７５％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（１５％），  １８２（１０％），  １３２（１００％）。Ｍ，  ７７４。
【００８５】
（実施例２１）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２０）の反応から調製。Ｍｐ  １８５℃。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：７５４（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７３２（６％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（６％），  １３２（１００％）。Ｍ，  ８４５。
【００８６】
（実施例２２）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２０）と反応させた。Ｍｐ  １７６℃。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：８２５（５２％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８０３（１５％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（４５％），  １３２（１００％）。Ｍ，  ９１６。
【００８７】
（実施例２３）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２２）の反応から調製。Ｍｐ  １９２℃。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：８９７（３５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８７５（６５％）（ＲＮＨ３）＋，  ４９７（１２％），  ３７８（１００％），  ２６３（５２％）。Ｍ，  ９８８。
【００８８】
（実施例２４）
１−［３−（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｓ−メチル−Ｌ−システインをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（４）と反応させた。Ｍｐ  １９６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：６８７（７０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ６６５（８０％）（ＲＮＨ３）＋，  ４１３（１００％），  ３７８（２５％），  ２７９（１５％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（５５％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ７７８。
【００８９】
（実施例２５）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２４）の反応から調製。Ｍｐ  １４７℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７５８（１５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７３６（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ４１３（３％），  ３７８（５％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（２０％）。Ｍ，  ８４９。
【００９０】
（実施例２６）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２５）の反応から調製。Ｍｐ  １６２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８２９（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８０７（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ６９１（５％），  ５６２（１０％），  ２９３（１５％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（２０％）。Ｍ，  ９２０。
【００９１】
（実施例２７）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２６）と反応させた。Ｍｐ  １９１℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ９０Ｖ）ｍ／ｚ：９００（８０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８７８（４０％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（１００％），  １０２（９５％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（３０％）。Ｍ，  ９９１。
【００９２】
（実施例２８）
１−［３−（Ｌ−チロシル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５）の反応によって調製［注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２４時間溶解し（チロシル残基のＯ−脱保護を達成するため）、その後、蒸発させて表題化合物を得た］。Ｍｐ  １８４〜１８８℃。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：８４６（４％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８２４（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ９３７。
【００９３】
（実施例２９）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸の反応によって調製［注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２４時間溶解し（チロシル残基のＯ−脱保護を達成するため）、その後、蒸発させて表題化合物を得た］。Ｍｐ  １８２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９１７（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８９５（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（２％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（６０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  １００８。
【００９４】
（実施例３０）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−アラニン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと、１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｏ−三級ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸の反応によって調製［注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２４時間溶解し（チロシル残基のＯ−脱保護を達成するため）、その後、蒸発させて表題化合物を得た］。Ｍｐ  １９０〜１９４℃。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：９８８（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ９６６（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（３０％）。Ｍ，  １０７９。
【００９５】
（実施例３１）
１−［３−（Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ノルバリンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５）と反応させた。Ｍｐ  １８９℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７８２（２０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７６０（４０％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（５％），  １３４（２０％），  １０２（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（６０％）。Ｍ，  ８７３。
【００９６】
（実施例３２）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（３１）の反応から調製。Ｍｐ  １９２℃。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：８５３（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８３１（１５％）（ＲＮＨ３）＋，  ４４３（１０％），  ３７８（１００％），  ３４１（２０％）。Ｍ，  ９４４。
【００９７】
（実施例３３）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（３２）の反応から調製。Ｍｐ  １７４〜１７８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９２４（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ９０２（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（２％），  ２６３（５％）。Ｍ，  １０１５。
【００９８】
（実施例３４）
１−［３−（Ｄ−リジル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・ビス・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−ε−ｔＢｏｃ−Ｄ−リジンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７）と反応させた（注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２０分間溶解し、その後、蒸発させて表題化合物を得た）。Ｍｐ  １９６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９３２（１００％），  １１５８。
【００９９】
（実施例３５）
１−［３−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−システインをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（４）と反応させた。Ｍｐ  １８２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７９３（４０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７７１（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ４１３（５０％），  ２８１（５０％），  ２３９（２０％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１０％）。Ｍ，  ８８４。
【０１００】
（実施例３６）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（３５）の反応によって調製。Ｍｐ  １８７℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８６４（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８４２（７０％）（ＲＮＨ３）＋，  ３８０（１０％），  ３１７（５％），  １０２（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（２０％）。Ｍ，  ９５５。
【０１０１】
（実施例３７）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（３６）の反応によって調製。Ｍｐ  １８２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９３５（５０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ９１３（８５％）（ＲＮＨ３）＋，  １２９（７０％），  ９７（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（３０％）。Ｍ，  １０２６。
【０１０２】
（実施例３８）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−アラニン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（３７）の反応によって調製。Ｍｐ  １９０〜１９２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１００６（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ９８４（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（７０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  １０９７。
【０１０３】
（実施例３９）
１−［３−（Ｌ−チロシル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと、１−［３−（Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−アミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１６）の反応によって調製（注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２４時間溶解し（チロシル残基のＯ−脱保護を達成するため）、その後、蒸発させて表題化合物を得た）。Ｍｐ  １７４℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８３２（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８１０（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（５％）。Ｍ，  ９２３。
【０１０４】
（実施例４０）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｏ−三級ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−アミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸の反応によって調製（注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２４時間溶解し（チロシル残基のＯ−脱保護を達成するため）、その後、蒸発させて表題化合物を得た）。Ｍｐ  １８２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８８１（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（２％）。Ｍ，  ９９４。
【０１０５】
（実施例４１）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−アラニン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｏ−三級ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−アミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸の反応によって調製（注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２４時間溶解し（チロシル残基のＯ−脱保護を達成するため）、その後、蒸発させて表題化合物を得た）。Ｍｐ  １９０℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９７４（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ９５２（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（５％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（３０％）。Ｍ，  １０６５。
【０１０６】
（実施例４２）
１−［３−（Ｌ−チロシル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２４）の反応によって調製（注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２４時間溶解し（チロシル残基のＯ−脱保護を達成するため）、その後、蒸発させて表題化合物を得た）。Ｍｐ  １７８〜１８２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８４０（３％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８２８（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ９４１。
【０１０７】
（実施例４３）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｏ−三級ブチル−Ｌ−チロシル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸の反応によって調製（注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２４時間溶解し（チロシル残基のＯ−脱保護を達成するため）、その後、蒸発させて表題化合物を得た）。Ｍｐ  １６６〜１７０℃。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：９２１（１５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８９９（２５％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（１００％）。Ｍ，  １０１２。
【０１０８】
（実施例４４）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｆ）
ＤＭＦおよびトリエチルアミン中のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−アラニン・ペンタフルオロフェノール酸エステルと１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｏ−三級ブチル−Ｌ−チロシル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−アミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸の反応によって調製（注：Ｆｍｏｃ脱保護後、固体をトリフルオロ酢酸に２４時間溶解し（チロシル残基のＯ−脱保護を達成するため）、その後、蒸発させて表題化合物を得た）。Ｍｐ  １９５℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９９２（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ９７０（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  １０８３。
【０１０９】
（実施例４５）
１−［３−（Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ノルバリンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（１６）と反応させた。Ｍｐ  １７４〜１７６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７６８（１５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７４６（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（５％）。Ｍ，  ８５９。
【０１１０】
（実施例４６）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピル−アミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（４５）の反応から調製。Ｍｐ  １９６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８３９（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８１７（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（２％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（４０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ９３０。
【０１１１】
（実施例４７）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（４６）の反応から調製。Ｍｐ  ２０３℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９１０（２０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８８８（８０％）（ＲＮＨ３）＋，  ４１３（２０％），  １７８（３０％），  １１４（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（４０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  １００１。
【０１１２】
（実施例４８）
１−［３−（Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ノルバリンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２）と反応させた。Ｍｐ  １９０〜１９４℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：４９９（４％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ４７７（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（８０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ５９０。
【０１１３】
（実施例４９）
１−［３−（グリシル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと１−［３−（Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（４８）の反応によって調製。Ｍｐ  １９６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：５５６（３％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ５３４（５０％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（２０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ６４７。
【０１１４】
（実施例５０）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシルグリシンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（グリシル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（４９）と反応させた。Ｍｐ  １７２〜１７６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：６６９（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ６４７（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（３０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ７６０。
【０１１５】
（実施例５１）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５０）の反応から調製。Ｍｐ  １７６〜１７８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７４０（３％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７１８（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（２％）。Ｍ，  ８３１。
【０１１６】
（実施例５２）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５１）の反応から調製。Ｍｐ  １８８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８１１  （１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７８９（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ９０２。
【０１１７】
（実施例５３）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５２）の反応から調製。Ｍｐ  １９２〜１９６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８８２（３％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８６０（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（６５％）。Ｍ，  ９７３。
【０１１８】
（実施例５４）
１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（３）の反応から調製。Ｍｐ  １７０〜１７４℃。ＦＡＢＭＳ（＋）ｍ／ｚ：５８４（２０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ５６２（３０％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（１００％）。Ｍ，  ６７５。
【０１１９】
（実施例５５）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５４）の反応から調製。Ｍｐ  １７８〜１８０℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：６９７（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ６７５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ７８８。
【０１２０】
（実施例５６）
１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５５）の反応から調製。Ｍｐ  １９２〜１９４℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７５４（１５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７３２（１００％）（ＲＮＨ３）＋。Ｍ，  ８４５。
【０１２１】
（実施例５７）
１−［３−（Ｌ−アラニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５６）の反応から調製。Ｍｐ  １８５℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８２５（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８０３（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（５０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ９１６。
【０１２２】
（実施例５８）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−アラニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５７）の反応から調製。Ｍｐ  １９２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８９６（１５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８７４（１００％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（３％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（７０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ９８７。
【０１２３】
（実施例５９）
１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（３）の反応から調製。Ｍｐ  １８４〜１８８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：６６０（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ６３８（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（３０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ７５１。
【０１２４】
（実施例６０）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（５９）の反応から調製。Ｍｐ  １８４〜１８６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７７３（１５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ７５１（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（７０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ８６４。
【０１２５】
（実施例６１）
１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（６０）の反応から調製。Ｍｐ  １９２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ９０Ｖ）ｍ／ｚ：８３０（２０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８０８（６０％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（４０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ９２１。
【０１２６】
（実施例６２）
１−［３−（Ｌ−アラニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（６１）の反応から調製。Ｍｐ  １８６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９０１（２０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ８７９（６０％）（ＲＮＨ３）＋，  ２３８（５％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（７５％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  ９９２。
【０１２７】
（実施例６３）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−アラニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（６２）と反応させた。Ｍｐ  １９０〜１９４℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：９７２（２０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ９５０（６０％）（ＲＮＨ３）＋，  ３７８（１００％）。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（７０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−６９（１００％）。Ｍ，  １０６３。
【０１２８】
（実施例６４）
１−［３−（グリシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２）の反応から調製。Ｍｐ  １６０〜１６６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：４５７（５％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ４３５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ５０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（４０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−，６９（１００％）。Ｍ，  ５４８。
【０１２９】
（実施例６５）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（グリシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（６４）の反応から調製。Ｍｐ  １７２〜１７４℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：５４８（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ６６１。
【０１３０】
（実施例６６）
１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（６５）の反応から調製。Ｍｐ  １６４〜１６８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：６９５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ８０８。
【０１３１】
（実施例６７）
１−［３−（グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（６６）の反応から調製。Ｍｐ  １５７℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７５２（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（９０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−，  ６９（１００％）。Ｍ，  ８６５。
【０１３２】
（実施例６８）
１−［３−（グリシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（９）の反応から調製。Ｍｐ  １５６〜１６２℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：４５７（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ４３５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（８０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−，  ６９（１００％）。Ｍ，  ５４８。
【０１３３】
（実施例６９）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（グリシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（６８）の反応から調製。Ｍｐ  １７４〜１７８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：５４８（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ６６１。
【０１３４】
（実施例７０）
１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（６９）の反応から調製。Ｍｐ  １７０℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：６９５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ８０８。
【０１３５】
（実施例７１）
１−［３−（グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７０）の反応から調製。Ｍｐ  １５４〜１５６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：７５２（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（９０％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−，  ６９（１００％）。Ｍ，  ８６５。
【０１３６】
（実施例７２）
１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（２）の反応から調製。Ｍｐ  １１８〜１２０℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：５４７（１０％）（ＲＮＨ２＋Ｎａ）＋，  ５２５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ６３８。
【０１３７】
（実施例７３）
１−［３−（グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７２）の反応から調製。Ｍｐ  １２９℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：５８２（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ６９５。
【０１３８】
（実施例７４）
１−［３−（Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−イソロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７３）の反応から調製。Ｍｐ  １２２〜１２４℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：６９５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ８０８。
【０１３９】
（実施例７５）
１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７４）の反応から調製。Ｍｐ  １３２〜１３６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８４２（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ９５５。
【０１４０】
（実施例７６）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７５）の反応から調製。Ｍｐ  １６６〜１７８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９５５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  １０６８。
【０１４１】
（実施例７７）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７６）と反応させた。Ｍｐ  １４２〜１４８℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１０２６（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  １１３９。
【０１４２】
（実施例７８）
１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＴＨＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（９）と反応させた。Ｍｐ  １１８〜１２０℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：５２５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ６３８。
【０１４３】
（実施例７９）
１−［３−（グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７８）の反応から調製。Ｍｐ  １２８〜１３０℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：５８２（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ６９５。
【０１４４】
（実施例８０）
１−［３−（Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−イソロイシンをそのペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（７９）と反応させた。Ｍｐ  １２０〜１２６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：６９５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ８０８。
【０１４５】
（実施例８１）
１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（８０）の反応から調製。Ｍｐ  １３０〜１３４℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：８４２（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  ９５５。
【０１４６】
（実施例８２）
１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法Ｅ）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン中のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび１−［３−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（８１）の反応から調製。Ｍｐ  １６８〜１７０℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：９５５（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  １０６８。
【０１４７】
（実施例８３）
１−［３−（Ｄ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（方法ＤおよびＥ）
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｄ−アラニンをペンタフルオロフェノール酸エステルに変換し、そしてＤＭＦおよびトリエチルアミン中で、１−［３−（Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリルアミノ）プロピルアミノ］アントラキノン・トリフルオロ酢酸（８２）と反応させた。Ｍｐ  １４４〜１４６℃。ＥＳＭＳ（＋）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１０２６（１００％）（ＲＮＨ３）＋。ＥＳＭＳ（−）（Ｃｏｎｅ  ２０Ｖ）ｍ／ｚ：１１３（１００％）（ＣＦ３ＣＯＯ）−。Ｍ，  １１３９。
【０１４８】
生物学的活性研究
実施例８［ＮＵ：ＵＢ１８７］および代謝産物に関して：トポイソメラーゼ相互作用およびＤＮＡ結合特性
実施例８および中間ＭＭＰ切断代謝産物を、ＨＰＬＣ／質量分析およびＭＳ／ＭＳ（ＥＰＳＲＣ  Ｃｅｎｔｒｅ，  Ｓｗａｎｓｅａ）の組み合わせによって性質決定し、包括的で、そして特徴的な親および産物イオンデータの組を生成して、最適基質を定義した（図２および３）。実施例８とヒト組換えＭＭＰ−９（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ）のインキュベーションは、ＨＰＬＣおよびＭＳ／ＭＳ両方によって、実施例４のスペーサーに連結されるアントラキノニル・トリペプチドの切断を非常に明らかに示した。こうしたインキュベーションは、実施例４の親イオンｍ／ｚ  ５４８を含有することが示され、これは実施例３（ｍ／ｚ  ４９１）にさらに分解されるようである。希釈した腫瘍ホモジネート（１：５００）を用いたさらなるクロマトグラフィー研究は、ＨＴ１０８０のホモジネートによる、実施例８の非常に迅速な代謝（１．７５μｍｏｌ／分／ｇ組織）を立証し、主要な産物はやはり、実施例４の切断産物および実施例１ａのアントラキノンであった。これらの結果は、ＭＳ／ＭＳで確認された。
【０１４９】
実施例（８）［ＮＵ：ＵＢ１８７］（ヘプタペプチド）も、あるいはそのヘキサ、ペンタ、またはテトラペプチド代謝物も（それぞれ実施例（７）［ＮＵ：ＵＢ２０５］、（６）［ＮＵ：ＵＢ２０４］および（５）［ＮＵ：ＵＢ１８６］）、１００μＭまでの濃度で、ｐＢＲ３２２  ＤＮＡのトポＩが仲介する弛緩を阻害しなかった。主なＭＭＰ−９切断産物である実施例（４）［ＮＵ：ＵＢ１８５］は、５０μＭで弛緩を弱く阻害した。最大阻害活性は、実施例（３）［ＮＵ：ＵＢ１８４］（実施例（８）［ＮＵ：ＵＢ１８７］の好ましいＭＭＰ−２切断産物）で観察された。実施例（２）［ＮＵ：ＵＢ３１］および実施例（１ｂ）［ＮＵ：ＵＢ１９７］のトポＩ活性は、先に測定されている（表１）。
【０１５０】
実施例８［ＮＵ：ＵＢ１８７］のＤＮＡ結合特性を実施例（２）［ＮＵ：ＵＢ３１］と比較した。後者は、混合様式で、一部は介入（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｖｅ）機構、一部は溝結合機構によってＤＮＡに結合することが知られる。実施例８［ＮＵ：ＵＢ１８７］は、実施例（２）［ＮＵ：ＵＢ３１］と比較すると、弱い溝結合剤であり、そしてＤＮＡに介入しないことが見出された（表３）。総合すると、前述の結果は、実施例８［ＮＵ：ＵＢ１８７］が天然ＤＮＡとほとんど相互作用せず、そしてしたがって遺伝毒性を誘導しないことを示唆する。ＤＮＡ結合の欠如およびトポイソメラーゼとの相互作用の減少または欠如は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性の欠如と相関する可能性がある（表２）。
【０１５１】
実施例（１５）［ＮＵ：ＵＢ２２７］に関するデータ
結果
ＨＴ１０８０の希釈腫瘍ホモジネート（１：５００）でのさらなるクロマトグラフィー研究によって、実施例（１５）の代謝（２．５μｍｏｌ／分／ｇ組織）が実施例（８）のものと同程度に迅速であることが示された。主要代謝産物は、実施例（１１）［ＮＵ：ＵＢ２２４］の予期された切断産物であった。詳細を図４に示す。
【０１５２】
実施例（８）は、ネズミ全血において、１．４６時間の半減期を有することが示され、そして３７℃で、生理食塩水およびマウス血漿中、安定である（ｔ１／２＞１３時間）ことが示された。
【０１５３】
表１：ｐＢＲ３２２  ＤＮＡのトポＩが仲介する弛緩の阻害
【０１５４】
【表１】
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表２
実施例８［ＮＵ：ＵＢ１８７］および潜在的な切断産物（代謝産物）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性
細胞株−ＭＡＣ１５Ａ
細胞数−１ｘ１０４細胞／ｍｌ（殺作用は残った細胞のパーセントとして示す）
曝露時間−１時間
溶媒−ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ中の１００ｍＭストック）
希釈剤−ＲＰＭＩ培地
【０１５５】
【表２】
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表３
ウシ胸腺ＤＮＡとの結合複合体のエチジウムブロミドおよびヘキスト色素３３２５８置換の蛍光消光Ｑ５０値
【０１５６】
【表３】
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表４
ＭＡＣ１５Ａ結腸腺癌に対する、プロドラッグおよび潜在的な切断産物（代謝産物）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性（曝露時間−９６時間）
【０１５７】
【表４】
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代謝分析のプロトコル
ＨＰＬＣプロトコル
分離は、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ（２５ｘ４ｍｍ）カラム上の勾配逆相ＨＰＬＣを用いて達成した。
【０１５８】
移動相Ａは、１０％アセトニトリル：９０％ＴＦＡ（０．０５％）からなり、そして移動相Ｂは、６０％アセトニトリル：４０％ＴＦＡ（０．０５％）からなった。最適検出は２４８ｎｍのλｍａｘ点であり、流速は１．２ｍｌ／分を用いた。勾配プロフィールは、２５分間に渡る６０％Ａから５％Ａであった。
【０１５９】
ＨＰＬＣ用の試料調製は、単純なタンパク質沈殿によった。１体積の試料（典型的には１００μｌ）に３体積のメタノールを添加して、これを３０００ｇで５分間遠心分離した。上清を直接ＨＰＬＣカラムに注入した。
【０１６０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素インキュベーション
化合物は、精製組換え酵素（ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−２）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、英国ノッティンガム）とｉｎ  ｖｉｔｒｏでインキュベーションした。典型的には、１０μｌの酵素、１０μｌの薬剤および９０μｌの緩衝剤を用いて、化合物（薬剤）を５μＭの濃度で、２５℃でインキュベーションした。用いた緩衝液は、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０μＭ  ＺｎＳＯ４および０．０５％Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．６からなった。
【０１６１】
多様な時点で２０μｌの試料を採取し、そして６０μｌのメタノールを添加して、上述のようにタンパク質を沈殿させ、そして化合物の代謝をＨＰＬＣによって分析した（上述のとおり）。
【０１６２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ腫瘍インキュベーション
固形腫瘍（ＨＴ１０８０−英国内務省認可下でＮＣＩ−Ｎｕマウスから切除）をＭＭＰ緩衝液中でホモジナイズ（１：４）した。腫瘍ホモジネートを２５℃でインキュベーションし、そして化合物（薬剤）をホモジネートに添加して最終濃度１０μＭまたは１００μＭを得た。計測した時間間隔で試料を採取し、そして上述のようにＨＰＬＣ分析用に調製した。
【０１６３】
代謝が非常に迅速である場合、分析前に腫瘍ホモジネートを希釈する（１：５００に）必要があった。
安定性研究
上述のプロトコルを用い、生理食塩水、血漿および組織培養培地における３７℃での化合物の安定性を１００μｇ／ｍｌで調べた。簡潔には、試料を３７℃でインキュベーションし、そしてＨＰＬＣ分析前にメタノール沈殿を用いた。
【０１６４】
（参考文献）
【０１６５】
【表５】
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【０１６６】
【表６】
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【０１６７】
【表７】
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【０１６８】
【表８】
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【０１６９】
【表９】
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【０１７０】
【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】図１は、本発明の好ましい化合物の１つである実施例８と、その潜在的なｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物の構造的関連を示す。括弧内の数字は明細書中の実施例を示す。
【図２】図２は実施例８（ＮＵ：ＵＢ１８７）およびその潜在的な分解産物を分離するＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】図３は実施例８（ＮＵ：ＵＢ１８７）とヒト組換えＭＭＰ−９とのインキュベーション後に生成された代謝物のマススペクトルおよび代謝産物の親イオンスペクトルである。
【図４】図４は、ＮＵ：ＵＢ２２７に対するＨＴ１０８０の腫瘍ホモジネートの作用の産物を示す。
【図５】図５は、実施例の化合物の構造を示す。
【図６】図６は、実施例の化合物の構造を示す。
【図７】図７は、実施例の化合物の構造を示す。
【図８】図８は、実施例の化合物の構造を示す。
【図９】図９は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１０】図１０は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１１】図１１は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１２】図１２は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１３】図１３は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１４】図１４は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１５】図１５は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１６】図１６は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１７】図１７は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１８】図１８は、実施例の化合物の構造を示す。
【図１９】図１９は、実施例の化合物の構造を示す。
【図２０】図２０は、実施例の化合物の構造を示す。
【図２１】図２１は、実施例の化合物の構造を示す。
【図２２】図２２は、実施例の化合物の構造を示す。
【図２３】図２３は実施例８の合成スキームを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図２３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004531493.tif 000103
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