(57)【要約】本発明は、Ｔは酸素、硫黄またはＮＲ１１であって、ここで、Ｒ１１は水素または低級アルキルであり；Ｖは−Ｎ＜、−ＣＨ＜または−ＮＨ−ＣＨ＜であり；Ｘ１は水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｘ２は場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｙは場合により置換されたジヒドロヘテロアリールであり；そして、Ｚ１およびＺ２は独立して炭素数が１〜４である場合により置換されたアルキレンである、様々な疾患状態、特に循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞）の処置に有効な、新規なヘテロ環誘導体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006515891.tif 000053
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、低級アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒであって、ここで、Ｒは−ＯＲ9または−ＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10は水素または低級アルキルであるか；
Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6、Ｒ7とＲ8はそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ1とＲ5、Ｒ1とＲ7、Ｒ3とＲ5、またはＲ3とＲ7は一緒になって架橋基−(ＣＲ12Ｒ13)n−を形成し、ここで、ｎは１、２または３であり、そしてＲ12およびＲ13は独立して水素または低級アルキルであり；
但し、
カルボニル基の最大数は１であり；
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10基の最大数は１であり；そして、
架橋基の最大数は１であって；
Ｔは、酸素、硫黄またはＮＲ11であって、ここで、Ｒ11は水素または低級アルキルであり；
Ｖは、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または−ＮＨ−ＣＨ＜であり；
Ｘ1は、水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｘ2は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは、場合により置換されたジヒドロヘテロアリールであり；そして、
Ｚ1およびＺ2は独立して、炭素数が１〜４である場合により置換されたアルキレンである］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立して水素またはメチルから選ばれ、そしてＶは−Ｎ＜である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1は場合により置換されたアリールであり、そしてＸ2は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ1はメチレンであり、そしてＺ2はメチレンまたはエチレンである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは場合により置換されたジヒドロヘテロアリールであって、ここで、ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれる、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｔは酸素であり、Ｘ1は場合により置換されたフェニルであり、そしてＹは場合により置換されたイソオキサゾリルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ2は場合により置換されたベンゾチアゾリルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙは場合により置換された５−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ1は４−(トリフルオロメチル)フェニルであり、Ｘ1は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、そしてＺ2はメチレンである、すなわち、１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−[４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オールである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
命名：(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−[４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オールである、請求項９記載の化合物の異性体。
【請求項１１】
Ｘ1は２−(トリフルオロメチル)フェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、そしてＺ2はメチレンである、すなわち、３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−１−[４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オールである、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
命名：(２Ｒ)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−１−[４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オールである、請求項１１記載の化合物の異性体。
【請求項１３】
Ｘ1は４−(トリフルオロメチル)フェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｒ3は(Ｓ)−メチルであり、そしてＺ2はメチレンである、すなわち、１−[(２Ｓ)−２−メチル−４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
命名：(２Ｒ)−１−[(２Ｓ)−２−メチル−４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項１３記載の化合物の異性体。
【請求項１５】
Ｘ1は２−(トリフルオロメチル)フェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｒ7は(Ｓ)−メチルであり、そして、Ｚ2はメチレンである、すなわち、１−[(３Ｓ)−３−メチル−４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項８記載の化合物。
【請求項１６】
命名：(２Ｒ)−１−[(３Ｓ)−３−メチル−４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項１５記載の化合物の異性体。
【請求項１７】
Ｘ1は４−(トリフルオロメチル)フェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｒ7は(Ｓ)−メチルであり、そしてＺ2はメチレンである、すなわち、３−[(３Ｓ)−３−メチル−４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項８記載の化合物。
【請求項１８】
命名：(２Ｒ)−３−[(３Ｓ)−３−メチル−４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項１７記載の化合物の異性体。
【請求項１９】
Ｘ1は２−(トリフルオロメチル)フェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｒ3は(Ｓ)−メチルであり、そしてＺ2はメチレンである、すなわち、１−[(２Ｓ)−２−メチル−４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項８記載の化合物。
【請求項２０】
命名：(２Ｒ)−１−[(２Ｓ)−２−メチル−４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項１９記載の化合物の異性体。
【請求項２１】
Ｙは場合により置換された３−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)である、請求項７記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ1は４−(トリフルオロメチル)フェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、そしてＺ2はメチレンである、すなわち、１−[４−({３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
命名：(２Ｒ)−１−[４−({(５Ｒ)−３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項２２記載の化合物の異性体。
【請求項２４】
Ｘ1は２−(トリフルオロメチル)フェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、そしてＺ2はメチレンである、すなわち、１−[４−({３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
命名：(２Ｒ)−１−[４−({(５Ｒ)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項２４記載の化合物の異性体。
【請求項２６】
Ｘ1は４−フルオロフェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｒ3は(Ｓ)-メチルであり、そしてＺ2はメチレンである、すなわち、１−(４−{[(５Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)]メチル}(３Ｓ)−３−メチルピペラジニル)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項２１記載の化合物の異性体。
【請求項２７】
命名：(２Ｒ)−１−(４−{[(５Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)]メチル}(３Ｓ)−３−メチルピペラジニル)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項２６記載の化合物の異性体。
【請求項２８】
Ｘ1はフェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｒ3は(Ｓ)−メチルであり、そしてＺ2はメチレンである、すなわち、１−{４−[((５Ｒ)−３−フェニル(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル))メチル](２Ｓ)−２−メチルピペラジニル}−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２９】
命名：(２Ｒ)−１−{４−[((５Ｒ)−３−フェニル(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル))メチル](２Ｓ)−２−メチルピペラジニル}−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項２８記載の化合物の異性体。
【請求項３０】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することによる、哺乳動物における糖尿病、外傷もしくはショックから生じる骨格筋肉の損傷、または循環器疾患から選ばれる疾患状態の処置方法。
【請求項３１】
循環器疾患は、心房不整脈、間欠性は行、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、うっ血性心不全、または心筋梗塞である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
疾患状態は糖尿病である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤および治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なヘテロ環誘導体、特にピペラジン誘導体およびピペリジン誘導体；並びに、様々な疾患状態、特に循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型および不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、虚血、再かん流損傷、糖尿病、および心筋梗塞）の処置における、およびＬＤＬレベルを低下させる一方で血漿中のＨＤＬレベルを増大するための、それらの使用に関する。本発明はまた、それらの製造方法および該化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【０００２】
（背景技術）
あるクラスのピペラジン化合物は、循環器疾患（これは、不整脈、アンギナ、心筋梗塞、並びに関連疾患（例えば、間欠性は行）を含む）の処置に有用であることが知られる。例えば、米国特許第4,567,264号は、ラノラジン(ranolazine)、(±)−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)−プロピル]−１−ピペラジンアセトアミド（ラネクサ(Ranexa)（登録商標））として知られる化合物を含む置換ピペラジン化合物の１クラス、およびその医薬的に許容し得る塩、並びに上記疾患状態におけるそれらの使用を開示する。
【０００３】
ラノラジン（このものは、非常に有効な心臓の治療学的薬物であって、そして脂肪酸酸化インヒビターとして機能すると考えられている）が示す所望する性質にもかかわらず、ラノラジンと同様な治療学的性質を有するが、しかしより強力であって且つより長い半減期を有する化合物に対する要求がなおある。
【０００４】
（発明の概要）
本発明の目的は、良好な治療学的な半減期を有する脂肪酸酸化インヒビターである、新規な置換ピペラジン化合物およびピペリジン化合物を提供することである。従って、第１の態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2006515891.tif 000002
で示される化合物に関する。上記式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、低級アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒであって、ここで、Ｒは−ＯＲ9または−ＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10は水素または低級アルキルであるか；
Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6、Ｒ7とＲ8はそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ1とＲ5、Ｒ1とＲ7、Ｒ3とＲ5、またはＲ3とＲ7は一緒になって架橋基−(ＣＲ12Ｒ13)n−を形成し、ここで、ｎは１、２または３であり、そしてＲ12およびＲ13は独立して水素または低級アルキルであり；
但し、
カルボニル基の最大数は１であり；
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10基の最大数は１であり；そして、
架橋基の最大数は１であって；
Ｔは、酸素、硫黄またはＮＲ11であって、ここで、Ｒ11は水素または低級アルキルであり；
Ｖは、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または−ＮＨ−ＣＨ＜であり；
Ｘ1は、水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｘ2は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは、場合により置換されたジヒドロヘテロアリールであり；そして、
Ｚ1およびＺ2は独立して、炭素数が１〜４である場合により置換されたアルキレンである。
【０００５】
本発明の第２の態様は、治療学的に有効な量の式１の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含有する、医薬製剤に関する。
【０００６】
本発明の第３の態様は、脂肪酸酸化インヒビターによる処置を受ける哺乳動物の疾患または病気の処置における、式１の化合物の使用方法に関する。該疾患としては例えば、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショックおよび循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、糖尿病、および心筋梗塞を含む）；および、ＬＤＬレベルの低下の一方で血漿中のＨＤＬレベルの増大、を含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、移植において使用されるドナーの組織および臓器を保存するために使用することもできる。
【０００７】
本発明の第４の態様は、式Ｉの化合物の製造法に関する。
【０００８】
式Ｉの化合物のうち、１つの好ましいクラスは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素またはメチルであり、そしてＶは−Ｎ＜である、化合物を含む。このクラス内の好ましい群は、Ｘ1は場合により置換されたアリールであり、Ｘ2は場合により置換されたヘテロアリールであり、特にＺ1はメチレンでありそしてＺ2はメチレンまたはエチレンである、化合物を含む。該クラスの内の１つの好ましい群は、Ｙは場合により置換されたジヒドロヘテロアリールであって、該ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれ、特にＴは酸素であり、Ｘ1は場合により置換されたフェニルであり、Ｙは場合により置換されたジヒドロイソオキサゾリニルであり、そしてＸ2は場合により置換されたベンゾチアゾリルである、化合物を含む。１つの好ましいサブ群は、Ｙが場合により置換された５−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)である化合物を含む。別の好ましいサブ群は、Ｙが場合により置換された３−(４,５−ジヒドロイソオキサゾリル−５−イル)である化合物を含む。
【０００９】
式Ｉの化合物中、好ましい化合物は、以下の化合物を含む：
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール；
(2R)-1-{(2S)-2-メチル-4-[(5-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{(3S)-3-メチル-4-[(5-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(2,4,6-トリメチルフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール；
(2R)-1-((3S)-4-{[5-(2,6-ジメチルフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)]メチル}-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-(4-{[(5R)-3-(4-フルオロフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}(2S)-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-(4-{[(5R)-3-(4-フルオロフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-(4-{[(5R)-3-(4-フルオロフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}(3S)-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)(3S)-3-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)(2S)-2-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)(3S)-3-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)(2S)-2-メチルピペラジニル]-3-ベンゾチアゾール-5-イルオキシプロパン-2-オール；
(2R)-1-{4-[((4S)-2-フェニル(1,3-オキサゾリン-4-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{(3S)-4-[((4S)-2-フェニル(1,3-オキサゾリン-4-イル))メチル]-3-メチルピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{4-[((5R)-3-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル))メチル](2S)-2-メチルピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-{4-[((4S,5S)-2-メチル-5-フェニル(1,3-オキサゾリン-4-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-{(2S)-4-[((4S,5S)-2-メチル-5-フェニル(1,3-オキサゾリン-4-イル))メチル]-2-メチルピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-[(3S)-3-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{4-[((5R)-3-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル))メチル](3S)-3-メチルピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{4-[((5R)-3-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[2-クロロフェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-3-[(3S)-3-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-[(3S)-3-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-(4-{[2-(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾリン-4-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-((2S)-2-メチル-4-{[3-(4-メチルフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；および、
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[3-(4-クロロフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}(2S)-2-メチルピペラジニル)プロパン-2-オール。
【００１０】
より好ましい化合物は、以下の化合物を含む：
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-[(3S)-3-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-[(3S)-3-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{4-[((5R)-3-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル))メチル](2S)-2-メチルピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール；
(2R)-1-(4-{[(5R)-3-(4-フルオロフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}(3S)-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；および、
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール。
【００１１】
（定義および一般的なパラメータ）
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００１２】
用語「置換（された）アルキル」とは、以下のものを意味する：
１）１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルキル基（ここで、該置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
２）１〜５個の原子もしくは基によって中断される上で定義するアルキル基（ここで、該原子および基は独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲa−から独立して選ばれ、Ｒaは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルから選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、１〜３個の置換基（ここで、該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる）によって置換され得る）；または、
３）上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜５個の原子もしくは基によって中断されてもいる、上で定義するアルキル基。
【００１３】
用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００１４】
用語「置換（された）低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義する置換基の１〜５個（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義する低級アルキル基；置換アルキルについて定義する１〜５個の原子によって中断される上で定義する低級アルキル基；または、上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜５個の原子によって中断されてもいる上で定義する低級アルキル基を意味する。
【００１５】
用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、更により好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、および−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−）などの基によって例示される。
【００１６】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。
【００１７】
用語「置換（された）アルキレン」とは、以下のものを意味する：
（１）１〜５個の置換基を有する上で定義するアルキレン基（ここで、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
（２）１〜５個の原子もしくは基によって中断される上で定義するアルキレン基（該原子もしくは基は独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または基（これは、カルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、またはスルホニルから選ばれる）から選ばれる）から独立して選ばれる）；または、
（３）上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜２０個の原子によって中断されてもいる上で定義するアルキレン基（ここで、置換アルキレン基としては例えば、クロロメチレン（−ＣＨ(Ｃｌ)−）、アミノエチレン（−ＣＮ(ＮＨ2)ＣＨ2−)、メチルアミノエチレン（−ＣＨ(ＮＨＭｅ)ＣＨ2−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ2ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)ＣＨ2−）、エトキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2−）、１−エトキシ−２−(２−エトキシ−エトキシ)エタン（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2）などを挙げられる）。
【００１８】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基と共有結合したアリール基を意味し、ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中に定義する。「場合により置換されたアラルキル」とは、場合により置換されたアルキレン基と共有結合する場合により置換されたアリール基を意味する。該アラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−(４−メトキシフェニル)プロピルなどによって例示される。
【００１９】
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏを意味し、ここで、Ｒは、場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたシクロアルキルであるか；Ｒは、基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺは、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニルまたは場合により置換されたシクロアルケニルである）であって、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは本明細書中で定義する通りである）である。好ましいアルコキシ基は、場合により置換されたアルキル−Ｏ−であり、このものは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシオキシ、１,２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ、などを含む。
【００２０】
用語「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアルコキシについて定義する通りである。
【００２１】
用語「アルケニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基の一価の基を意味する。好ましいアルケニル基は例えば、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロピレン（−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2）、ビシクロ[２.２.１]ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素と結合する場合には、該二重結合は窒素に対してアルファ位であり得ない。
【００２２】
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する上で定義するアルケニルを意味する。
【００２３】
用語「置換（された）アルケニル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルケニル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和の部位を有する、不飽和炭化水素の一価の基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（または、プロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などを含む。アルキニルが窒素と結合する場合には、該三重結合は該窒素のアルファ位であり得ない。
【００２５】
用語「置換アルキニル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルキニル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。
【００２６】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。
【００２７】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルである。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、１〜３個の置換基（ここで、該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる）によって置換され得る。
【００２８】
用語「アシルオキシ」とは、基−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アリール、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロサイクリルを意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。
【００２９】
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、または多縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００３０】
アリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、それらのアリール基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。
【００３１】
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を意味し、ここで該アリール基は上で定義する通りであり、そしてこのものは場合により置換されたアリール基（これは、上でも定義する）を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲは、アリールについて定義する通りである。
【００３２】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ2を意味する。
【００３３】
用語「置換（された）アミノ」とは、基−ＮＲＲ（ここで、両方のＲ基が水素でないという条件で、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる）、または基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）を意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。
【００３４】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキルを意味し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中で定義する通りであり、そしてこのものは場合により更に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは、０、１または２である）によって置換され得る。
【００３５】
用語「シクロアルキル」とは、単環または多縮合環を有する、炭素数が３〜２０個の環状アルキル基を意味する。該シクロアルキル基は例えば、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、多環構造（例えば、アダマンタニル、およびビシクロ[２.２.１]へプタン）、またはアリール基と縮合した環状アルキル基（例えば、インダン）などを含む。
【００３６】
用語「置換（された）シクロアルキル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有するシクロアルキル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。
【００３７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを意味する。
【００３８】
用語「アシル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールである。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、並びに少なくとも１つの環内に酸素、窒素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族基（すなわち、不飽和）を意味する。
【００４０】
ヘテロアリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、該ヘテロアリール基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル（アルキルエステル)、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。該ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル）、または多縮合環（例えば、二環式へテロアリール基（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルなど））を有し得る。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールとしては例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有のヘテロアリール化合物を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「ジヒドロへテロアリール」とは、１つの二重結合が飽和であって、そして１つの二重結合が不飽和のままである、上で定義するヘテロアリール基、すなわち、部分的に飽和のヘテロアリール基を意味する。該基としては例えば、式：
【化２】
2006515891.tif 000003
「式中、Ａは、結合位置である」
が挙げられ、これらは、
３,５−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール)、２,５−(１,３−オキサゾリン)、３,５−(２,３−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール)、３,５−(４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール)、１,４−ピラゾリン、４,５−ジヒドロピリジンなどの誘導体である。
【００４２】
ジヒドロヘテロアリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、該ジヒドロヘテロアリール基は場合により、ヘテロアリールと同じ様式で置換され得る。
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。
【００４３】
用語「ヘテロサイクリル」とは、単環または多縮合環を有し、該環内に１〜４０個の炭素原子、並びに１〜１０個のヘテロ原子（１〜４個のヘテロ原子が好ましい）（このものは、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選ばれる）を有する、一価の飽和または部分的な不飽和の基を意味する。
【００４４】
ヘテロ環の置換基の定義について特に制限されない限り、該ヘテロ環基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、または−ＳＯ2−ヘテロアリールから選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。ヘテロ環基は、単環または多縮合環を有し得る。好ましいヘテロ環としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどを含む。
【００４５】
用語「チオール」とは、基−ＳＨを意味する。
【００４６】
用語「置換（された）アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換されたアルキルを意味する。
【００４７】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ここで該ヘテロアリール基は上で定義する通りであり、このものは場合により置換されたヘテロアリール基（これはまた、上で定義する通りである）を含む。
【００４８】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換（された）スルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００４９】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)2Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換（された）スルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)2Ｒを意味し、ここで、Ｒは、置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００５０】
用語「ケト」とは、基−Ｃ(Ｏ)を意味する。用語「チオカルボニル」とは、基Ｃ(Ｓ)−を意味する。用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ(Ｏ)−ＯＨを意味する。
【００５１】
「場合の」または「場合により」とは、あとに記載する事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および該記載は該事象または状況が生じる場合とそのようなことが生じない場合とを含むことを意味する。
【００５２】
用語「式Ｉの化合物」とは、開示する本発明の化合物、並びに該化合物の医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得るエステル、多形、およびプロドラッグを包含すると意図する。加えて、本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得て、そしてこのものはラセミ混合物としてまたは個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして得ることができる。式Ｉのいずれかの示す化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合には、２n個の立体異性体があり得る）。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階での中間体のラセミもしくは非ラセミの混合物を分割することによって、または通常の方法による式Ｉの化合物の分割によって、得ることができる。個々の立体異性体（このものは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）並びに立体異性体のラセミおよび非ラセミの混合物は本発明の範囲内に包含され、それらの全ては特に断らなければ、本明細書の構造によって示されると意図する。
【００５３】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。
【００５４】
「立体異性体」とは、原子が空間中に配置される様式のみが異なる異性体を意味する。
【００５５】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である立体異性体の対を意味する。エナンチオマー対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「(±)」を用いて適宜、ラセミ混合物を示す。
【００５６】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、しかし互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。
【００５７】
該絶対的な立体化学は、カーン−インゴールド−プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)Ｒ−Ｓ則に従って明記する。該化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各々のキラル炭素上の立体化学はＲまたはＳのいずれかによって明記される。絶対配置が分かっていない分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長での偏光面を回転する方向（右旋性または左旋性）に従って、(＋)または(−)と示す。
【００５８】
用語「治療学的に有効な量」とは、それらの処置の必要な哺乳動物に投与する場合に、以下で定義する処置を有効とするのに十分である式Ｉの化合物の量を意味する。該治療学的に有効な量は、処置する被験者および疾患状態、該被験者の体重および年齢、該疾患の激しさ、投与の様式などによって変わり、このことは当該分野の当業者によって容易に決定することができる。
【００５９】
用語「処置」または「処置するため」とは、哺乳動物における疾患のいずれかの処置を意味し、このものは例えば、
（ｉ）該疾患を予防すること、すなわち、該疾患の臨床的な症状が発生しないようにすること；
（ｉｉ）該疾患を抑制すること、すなわち、臨床的な症状の発生を抑止すること；および／または、
（ｉｉｉ）該疾患を軽減すること、すなわち、臨床的な症状の後退を引き起こすこと；を含む。
【００６０】
多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシ基またはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。用語「医薬的に許容し得る塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および性質を保持し、そして生物学的にまたはそれ以外に望ましくない塩を意味する。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、無機および有機の塩基から製造することができる。無機塩基から誘導される塩は例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導される塩は例えば、第１級、第２級および第３級のアミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン、混合型ジ−およびトリ−アミン（ここで、該アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そしてこのものはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選ばれる））の塩を含むが、これらに限定されない。該２または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になってヘテロ環基またはヘテロアリール基を形成するアミンをも含む。
【００６１】
適当なアミンの具体的な例は例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(ｎ−プロピル)アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン(tromethamine)、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカリン、ヒドラブラミン(hydrabamine)、クロリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン(theobromine)、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む。
【００６２】
医薬的に許容し得る酸付加塩は、無機および有機の酸から製造することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩を含む。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
【００６３】
本明細書で使用する「医薬的に許容し得る担体」とは、いずれかのおよび全ての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性な物質のためのそれらの媒質および剤の使用は、当該分野においてよく知られる。いずれかの通常の媒質または剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療学的な組成物中でのその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、該組成物中に含有することができる。
【００６４】
「脂肪酸酸化インヒビター」とは、脂肪酸の酸化からのＡＴＰ産生を抑制し、そしてその結果グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰ産生を刺激する化合物を意味する。心臓では、ほとんどのＡＴＰ産生は、脂肪酸の代謝によって獲得する。グルコースおよび乳酸の代謝により、ＡＴＰのより低い比率を与える。しかしながら、脂肪酸からのＡＴＰの発生は、グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰの発生よりも、酸素消費の点で効率が劣る。従って、脂肪酸酸化インヒビターの使用により、消費される酸素の１分子当たりより多くのエネルギー産生が生じ、そのことにより、より効率よく心臓にエネルギーを与えることができる。従って、脂肪酸酸化インヒビターは、酸素レベルが減少する虚血性環境を処置するのに特に有用である。
【００６５】
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けを、式Ｉの代表的な化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ1は(４−トリフルオロメチル)フェニルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは５−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)であり、そしてＺ1およびＺ2はメチレンである）、式：
【化３】
2006515891.tif 000004
を用いて例示する。このものは、
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；または、別に、
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オールと命名する。
【００６６】
（式Ｉの化合物の製造）
式Ｉの化合物の１製造法を、反応式Ｉに示す。
【化４】
2006515891.tif 000005
【００６７】
出発物質
式（１）、（２）および（３）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当該分野の当業者にとってよく知られる通常の方法によって製造することができる。
【００６８】
例えば、式（４）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ5は一緒になって架橋メチレン基である）の前駆体、すなわち、
【化５】
2006515891.tif 000006
は、商業的に入手可能な[(１Ｓ,４Ｓ)−(＋)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン]であるか、またはJ. Org. Chem., 1990, 55, 1684-7中に開示されている方法によって製造することができる。同様に、式（４）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ5は一緒になって架橋エチレン基である）の前駆体、および式（４）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ7は一緒になって架橋エチレン基である）の前駆体は、J. Med. Chem., 1974, 17, 481-7中に知られる公開された方法によって製造することができる。式（４）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、そしてＲ8は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2である）の化合物の前駆体は、ピペラジン−２−カルボキサミド（このものは、商業的に入手可能な化合物である）から製造する。
【００６９】
工程１−式（３）の製造
式（３）の化合物は通常、式（１）の化合物、例えば５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾールを式（２）のエポキシドと反応させることによって製造し、このものはラセミまたはキラルであり得る。通常、該２個の化合物を、不活性溶媒（ケトン（例えば、アセトン）が好ましい）および第３級有機塩基または無機塩基（炭酸カリウムが好ましい）中、温度がおよそ還流温度で、約８〜４８時間（終夜が好ましい）、混合する。該反応が実質的に完結後に、式（３）の生成物を、通常の方法（例えば、ろ過し、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。別法として、ろ過後に、生成物を該ろ液から結晶化することができる。
【００７０】
工程２−式（５）の製造
次いで、式（３）の化合物を、式（４）の保護したピペラジンと反応させる。通常、該２個の化合物を、不活性溶媒（ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）が好ましい）中、場合により触媒（例えば、イッテルビウム(ＩＩＩ)トリフルオロメタンスルホネート）の存在下で混合する。触媒の存在下で、該反応は約０〜３０℃（およそ室温が好ましい）で、約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。触媒の非存在下で、該混合物をエタノール中、トリエチルアミンの存在下で同様な期間、還流する。該反応が実質的に完結後に、式（５）の生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００７１】
工程３−式（６）の製造
次いで、式（５）の化合物を、ｔ−ブチルエステルを加水分解することによって脱保護する。通常、式（５）の化合物を、不活性溶媒（ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）が好ましい）および強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の混合物中に溶解する。該反応は、約０〜３０℃で（およそ室温が好ましい）、約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（６）の生成物を、通常の方法（例えば、塩基を加えて過剰量の酸を除去し、そして該溶媒を減圧下で除去することによる）によって単離する。
【００７２】
工程４−式Ｉの化合物の製造
次いで、式（６）の化合物を、式（７）の化合物（Ｘ1−Ｙ−Ｚ1−Ｈａｌ）、例えば３−(クロロメチル)−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾールと反応させる。該化合物としては例えば、３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−５−クロロメチル−２,３−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール、５−ブロモメチル−４−メチル−２−フェニル−１,２,３−トリアゾリン、または４−クロロメチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,３−チアゾリンなどが挙げられる。該化合物は、商業的に入手可能であるか、または当該分野においてよく知られる方法（例えば、J. Med. chem, 1996, 39, 237-243を参照）によるかもしくは本明細書中に示す通り製造する。通常、該２個の化合物を、不活性溶媒（プロトン性溶媒（例えば、エタノール）が好ましい）中、無機または第３級有機塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下で混合する。該反応は、約３０〜１００℃で（およそ還流温度が好ましい）、約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００７３】
式Ｉ（式中、Ｒ8は低級アルキルであり、そしてＲ1-Ｒ7は水素である）の化合物を製造するための改変方法が好ましい。例えば、Ｒ8がメチルである場合の例を、反応式ＩＡ中に示す。
【００７４】
【化６】
2006515891.tif 000007
工程１−式（６）の製造
式（３）の化合物を、２−メチルピペラジンと反応させる。通常、該２個の化合物をプロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で混合する。該反応は、約５〜１００℃（約８０℃が好ましい）で、約１〜１２時間（約５時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（６）の生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００７５】
次いで、式（６）の化合物を、反応式Ｉの工程４中に上記の通り、式（７）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素であり、そしてＲ8はメチルである）の化合物を得る。
【００７６】
異なる製法が、式Ｉ（式中、Ｒ4は低級アルキルであり、そしてＲ1〜Ｒ3およびＲ5〜Ｒ8は水素である）の化合物を製造するために好ましい。Ｒ4がメチルである例を反応式ＩＢ中に示す。
【００７７】
【化７】
2006515891.tif 000008
工程１−式（７ａ）の製造
式（７）の化合物を２−メチルピペラジンと反応させる。通常、該２個の化合物を、不活性溶媒（プロトン性溶媒（例えば、エタノール）が好ましい）中、無機または第３級有機塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下で混合する。該反応を、約３０〜１００℃で（約６０℃が好ましい）、約２〜１２時間（約８時間が好ましい）で行なう。該反応が実質的に完結後に、式（７ａ）の生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００７８】
次いで、式（７ａ）の化合物を、反応式Ｉの工程２中に記載する通り、式（３）のエポキシドと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、そしてＲ4はメチルである）の化合物を得る。
【００７９】
式Ｉ（式中、Ｙは２−置換−(１,３−オキサゾリン−５−イル)である）の化合物を製造するための中間体の製造を、反応式ＩＩ中に示す。
【００８０】
【化８】
2006515891.tif 000009
工程１−式（８）の化合物の製造
式Ｘ1Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸を、商業的に入手可能な２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（７）と反応させる。通常、該２個の化合物を不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、無機または第３級有機塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下で混合する。該反応を、およそ室温で終夜行なう。該反応が実質的に完結後に、式（８）の生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００８１】
工程２−式（９）の化合物の製造
次いで、式（８）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下でアゾ二カルボン酸ジイソプロピルなどと反応させることによって環化させて、式（９）の４−カルボメトキシ−１,３−オキサゾリンを得る。該反応を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、およそ室温で１〜５日間行なう。該反応が実質的に完結後に、式（９）の生成物を通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００８２】
工程３−式（１０）の化合物の製造
次いで、式（９）の化合物のカルボメトキシ基を、通常の方法によって（例えば、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中での水素化アルミニウムリチウム）を用いて約０℃で還元することによる）ヒドロキシメチル基に還元して、式（１０）の化合物を得る。該反応が実質的に完結後に、式（１０）の生成物を、通常の方法（例えば、過剰量の還元剤を水を用いてクエンチし、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００８３】
【化９】
2006515891.tif 000010
その結果得られる式（１０）のヒドロキシメチル化合物を、ヒドロキシ基を脱離基に変換することができる試薬と反応させることによって式（１０ａ）の化合物（式中、ＬＧは脱離基である）の化合物に変換する。例えば、通常の方法によってクロリドもしくはブロミドに変換することによるか、またはアルキルもしくはアリールスルホニルクロリドと反応させることによる（例えば、メタンスルホニルクロリドと反応させることによって、メシレートを得る）。次いで、該メシレートを、式（６）の化合物と反応式Ｉ中に示すのと同様な様式で反応させて、式Ｉ（式中、Ｙは２−置換−(１,３−オキサゾリン−５−イル）である）の化合物を得る。
【００８４】
式Ｉ（式中、Ｙは５−置換−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)である）の化合物の製造のための中間体を、反応式ＩＩＩ中に示す通り製造する。
【００８５】
【化１０】
2006515891.tif 000011
工程１−式（１３）の化合物の製造
式（１１）のビニル誘導体を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、第３級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、約３０分間〜４時間、２−クロロ−２−(ヒドロキシアミノ)酢酸エチル（１２）と反応させる。該反応が実質的に完結後に、式（１３）の生成物を通常の方法によって単離する。
【００８６】
工程２−式（１４）の化合物の製造
次いで、式（１３）の化合物のカルボキシエチル基を、通常の方法（例えば、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、約０℃で約２〜８時間、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元による）によって、ヒドロキシメチル基に還元して、式（１４）の化合物を得る。該反応が実質的に完結後に、式（１４）の生成物を通常の方法（例えば、過剰量の還元剤を水を用いてクエンチし、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００８７】
次いで、式（１４）のヒドロキシメチルを、通常の方法（例えば、塩化チオニル）によってクロロメチル基に変換するか、あるいは別に該ヒドロキシ基をメタンスルホニルクロリドと反応させることによってメシル基（脱離基）に変換することができる。その結果得られる化合物を、反応式Ｉ中に示すのと同様な様式で式（６）のピペラジン誘導体と反応させて、式Ｉ（式中、Ｙは５−置換−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)である）の化合物を得る。
【００８８】
式Ｉ（式中、Ｙは３−置換−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)である）の化合物の製造法を、反応式ＩＶ中に示す。
【化１１】
2006515891.tif 000012
式１−式（１５）の化合物の製造
式（６）の化合物を、式ＨＣ＝Ｃ−Ｚ1Ｂｒの化合物（例えば、臭化アリル）と反応させる。通常、該２個の化合物を、不活性溶媒（例えば、アセトン）中、無機または第３級有機塩基（炭酸カリウムが好ましい）の存在下で混合する。該反応は、約３０〜１００℃（およそ還流温度が好ましい）で、約１〜１０時間（約５時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（１５）の生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いてプレパラティブクロマトグラフィーによる）によって単離および精製する。
【００８９】
式２−式Ｉの化合物の製造
次いで、式（１５）の化合物を、ニトリル酸化物（このものは、式Ｘ1−ＣＨ＝ＮＯＨのオキシムの酸化によって製造する）と反応させる。該酸化反応は、例えば該オキシムを酸化剤（例えば、ジクロロメタン中の次亜塩素酸ナトリウム水溶液）を用いて処理することによって、通常行なう。その結果製造したニトリル酸化物に、式（１５）の化合物を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、無機または第３級有機塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下で加える。該反応は、封した容器中、高温で（該封した容器を約１１０℃で４分間、マイクロ波を行なうことが好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いてプレパラティブクロマトグラフィーによる）によって単離および精製する。このことにより、式Ｉ（式中、Ｙは３−置換−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)である）の化合物を得る。
【００９０】
式Ｉ（式中、Ｙは３−置換(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルである）の化合物を製造するための別方法を、反応式Ｖ中に示す。
【００９１】
【化１２】
2006515891.tif 000013
工程１−式（１７）の化合物の製造
式（１６）のオキシムは商業的に入手可能であるかまたは当該分野の当業者によってよく知られる方法によって製造され、そしてハロゲン化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド）と反応させる。通常、該２個の化合物を不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で混合し、そして約０〜３０℃（およそ室温が好ましい）で１〜１０時間（約３時間が好ましい）反応させる。該反応が実質的に完結後に、式（１７）の生成物は典型的に、全く精製することなく次の反応に使用する。
【００９２】
工程２−式（１８）の化合物の製造
次いで、式（１７）の化合物をビニルエステル（例えば、酢酸ビニル）と反応させる。該反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、無機または第３級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行なう。該反応は約０〜３０℃（およそ室温が好ましい）で約１０〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（１８）の生成物は、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いてプレパラティブクロマトグラフィーによる）によって単離および精製する。
【００９３】
工程３−式（１４ａ）の化合物の製造
次いで、式（１８）の化合物を、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させることによって、式（１４ａ）のヒドロキシメチル化合物に加水分解する。該反応は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール−水の混合物）中、温度が０〜３０℃（およそ室温が好ましい）で約１〜１６時間（約３時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、得られた溶液を中和し、そして式（１４ａ）の生成物を通常の方法によって単離および精製する。
【００９４】
次いで、式（１４ａ）の化合物のヒドロキシ基を、上に示す通り通常の方法によって脱離基（例えば、クロロ基またはメシル基）に変換する。次いで、得られたハロメチルまたはメシルメチル化合物を、反応式Ｉ中に示すのと同じ様式で式（６）のピペラジン誘導体と反応させて、式Ｉ（式中、Ｙは３−置換−(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルである）の化合物を得る。
【００９５】
式Ｉ（式中、Ｘ1は場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり、そしてＹは光学的に活性である）の化合物を製造するための方法の例を、反応式ＶＩ中に示す。
【００９６】
【化１３】
2006515891.tif 000014
工程１−式（２０）の化合物の製造
式（２０）の化合物は、式（１９）の化合物をヒドロキシルアミン・塩酸塩（ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ）と反応させることによって製造する。通常、該２個の化合物を、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中、無機または第３級有機塩基（炭酸カリウムが好ましい）の存在下で混合する。該反応は、約３０〜１００℃（約６０〜７０℃が好ましい）で約２〜２０時間（約１０時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（２０）の生成物を通常の方法（例えば、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、続いてプレパラティブクロマトグラフィーによる）によって単離および精製する。
【００９７】
工程２−式（２１）の化合物の製造
式（２０）の化合物を、極性不活性溶媒（ジメチルホルムアミドが好ましい）中でハロゲン化剤（Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）が好ましい）と反応させる。通常、該反応は、最初に低温（約０℃が好ましい）で、次いで約３０〜７０℃で約１〜１０時間（３時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（２１）の生成物を、通常の方法（例えば、溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のプレパラティブクロマトグラフィーによる）によって単離および精製する。
【００９８】
工程３−式（２２）の化合物の製造
非プロトン性溶媒中のアリルアルコールの溶液を、低温（約０℃が好ましい）でジエチル亜鉛と反応させる。次いで、得られた混合物をキラル酒石酸（例えば、(＋)−酒石酸ジイソプロピルまたは(−)−酒石酸ジイソプロピル）と、１〜１０時間（２時間が好ましい）反応させ、その後、別の部のジエチル亜鉛を加える。次いで、式（２１）の化合物をその結果得られた混合物中に加え、そして更に１〜１０時間（約２時間が好ましい）、０℃で反応させる。該反応が実質的に完結後に、式（２２）の生成物を通常の方法（例えば、通常のワークアップを行ない、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のプレパラティブクロマトグラフィーによる）によって単離および精製する。
【００９９】
次いで、式（２２）の化合物のヒドロキシ基を、上に示す通り通常の方法によって脱離基（例えば、クロロ基またはメシル基）に変換する。次いで、得られたハロメチルまたはメシルメチル化合物を、反応式Ｉ中に記載するのと同じ様式で式（６）のピペラジン誘導体と反応させて、式Ｉ（式中、Ｘ1は場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり、そしてＹは光学的に活性である）の化合物を得る。
【０１００】
（一般的な有用性）
式Ｉの化合物は、脂肪酸酸化インヒビターの投与に応答することが知られる病気の処置において有効であり、該病気としては、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショック、および循環器疾患（これは、心房不整脈、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、虚血、再かん流損傷（心臓、腎臓、肝臓、および脳における）、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞を含む）を含む。脂肪酸酸化インヒビターは、糖尿病患者におけるグルコースレベルを改善し、その結果糖尿病を処置する新規な方法を提供し、そして特に糖尿病患者におけるアンギナの有効な処置を提供することが最近分かった。脂肪酸酸化インヒビターはまた、哺乳動物における血漿中ＨＤＬレベルを上昇させ、且つＬＤＬレベルを低下させて、その結果冠動脈疾患を処置する方法を提供することも分かった。式Ｉの化合物はまた、移植において使用するドナー組織および臓器を保存するために使用することができ、そしてこのものは血栓溶解薬、抗凝固薬、および他の薬物と一緒に同時投与することができる。
【０１０１】
（試験）
活性試験は、上で引用する特許や特許出願、および以下の実施例に記載されている通りに、並びに当該分野の当業者にとって明らかな方法によって、行なう。
【０１０２】
（医薬組成物）
式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。従って、本発明は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルの１つ以上、および１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体（これは、不活性な固体希釈剤および賦形剤を含む）、希釈剤（これは、減菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独でまたは他の治療学的な薬物と組み合わせて投与することができる。それら組成物は、医薬分野においてよく知られる方法で製造する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17版 (1985)、および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3版 (G.S. Banker & C.T. Rhodes編）を参照）。
【０１０３】
（投与）
式Ｉの化合物は、例えば引用によって包含される特許および特許出願中に記載されているのと同様な有用性を有する薬剤のいずれかの許容される投与様式によって、１回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。該投与は、直腸、頬側、鼻腔内、動脈内注射による経皮、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所（吸入剤として、または浸透性デバイスもしくは被覆デバイス（ステント、例えば動脈挿入したシリンドリカルな高分子など）による）の経路を含む。
【０１０４】
１投与様式は、非経口、特に注射によるものである。注射による投与のための本発明の新規な組成物が包含することができる形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油もしくはピーナッツ油、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロースを有する水性もしくは油性の懸濁液もしくは乳液、または減菌水溶液、並びに同様な医薬ビヒクルを含む。生理食塩水の水溶液はまた通常注射に使用されるが、本発明においては好ましさが劣る。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール液など（および、それらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物性油をまた使用することができる。適当な流動性は、例えばコーティング剤（例えば、レシチン）を使用することによって、分散の場合には必要とされる粒子サイズを保持することによって、および界面活性剤を使用することによって、保持することができる。微生物の作用からの防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール(thimerosal)など）によって行なうことができる。
【０１０５】
減菌注射可能な液剤は、適当な溶媒中で、上に列挙する様々な他の活性成分と一緒に式Ｉの化合物を含有することによって、および必要に応じて、続いて減菌ろ過することによって製造する。通常、分散剤は、減菌ビヒクル（このものは、塩基性分散媒質および上で列挙するものからの必要とされる他の成分を含む）中に様々な減菌活性成分を含有させることによって製造する。減菌注射可能な液剤の製造のための減菌散剤の場合には、好ましい製造法は真空乾燥法および凍結乾燥法であり、これらは、その予め減菌ろ過した溶液から、該活性成分およびいずれかの別の所望する成分の粉末を与える。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、例えば本発明の開示に照らして当該分野の当業者によって知られる方法を用いて、分散によってステント中に浸透させたり、または例えばゲル形態などのステント中にコーティングすることができる。
【０１０７】
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。投与は、カプセル剤または腸溶錠などによることができる。式Ｉの化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を製造する際には、該活性成分は通常、賦形剤によって希釈しおよび／または例えばカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の形態をとることができる担体中に取り込むことができる。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、そのものは固体、半固体、または液体物質（上記）の形態であり得て、このものはビヒクル、担体または活性成分のための媒質として機能する。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体または液体の媒質中で）、例えば活性化合物の１０重量％までを含有する軟膏、軟カプセル剤および硬カプセル剤、減菌注射可能な液剤、並びに減菌パッケージ散剤の形態をとり得る。
【０１０８】
適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、減菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。該製剤は加えて、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、安息香酸メチル、およびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；および芳香剤を含む。
【０１０９】
本発明の組成物は、当該分野において知られる方法を用いることによって、患者に投与後に、活性成分の速効性、持続性または遅延性の放出を与えるために、製剤化することができる。経口投与のための徐放性の薬物運搬システムとしては、高分子被覆貯蔵または薬物−高分子マトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解(dissolutional)システムを含む。徐放性システムの例としては、米国特許第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、および第5,616,345号において示されている。本発明の方法における使用のための別の製剤は、経皮運搬デバイス（「パッチ」）を使用する。該経皮パッチを用いて、徐放量で本発明の化合物の連続的なまたは非連続的な注入を得ることができる。医薬的な薬物の運搬のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野においてよく知られる。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,139号を参照。該パッチは、医薬的な薬物の連続的な、拍動性のまたはオンデマンドの運搬のために構築することができる。
【０１１０】
該組成物は単位用量形態で製剤化することが好ましい。用語「単位用量形態」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物にとって１回用量として適当な物理的に別個の単位を意味し、ここで各単位は、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と組み合わせて所望する治療学的な効果を得るように算出した、予め決めた量の活性物質を含有する。式Ｉの化合物は、広い用量範囲において有効であり、そしてこのものは通常、医薬的に有効な量で投与する。例えば、経口投与の場合には、各用量単位は式Ｉの化合物の１ｍｇ〜２ｇを含み、そして非経口投与の場合には、式Ｉの化合物の０．１〜７００ｍｇを含む、ことが好ましい。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、関連する状況（これは、処置する病気、選択した投与経路、投与する実際の化合物、およびその相対的な活性、個体患者の年齢、体重および反応、該患者の症状の激しさなどを含む）に照らして、医師によって決められると理解されるであろう。
【０１１１】
固体組成物（例えば、錠剤）を製造する場合に、実際の活性成分を医薬賦形剤と一緒に混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方(preformulation)組成物を得る。これらの予備処方組成物が均一であると呼ぶ場合には、それは、該活性成分が該組成物中に均一に分散されて、その結果該組成物が等しく有効な単位用量形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分化することができることを意味する。
【０１１２】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングしたり、またはそれ以外には、長時間作用の利点を与える剤形を供するためにもしくは胃の酸性条件から防止するために、成型することができる。例えば、該錠剤または丸剤は、内部投与成分または外部投与成分を含むことができ、該後者は前者のエンベローブの形態である。該２つの成分は、胃中での分解に抵抗しおよび該内部成分が無傷で十二指腸を通過させるために、または放出を遅延させるために役立つ腸溶層によって隔離することができる。様々な物質を、それらの腸溶の層またはコーティング剤のために使用することができ、該物質としては多数の高分子の酸、並びに例えばセイラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートなどの物質との高分子酸の混合物を含む。
【０１１３】
吸入またはガス注入のための組成物は、医薬的に許容し得る水性もしくは有機の溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末を含む。該液体および固体の組成物は、上記の適当な医薬的に許容し得る賦形剤を含み得る。例えば、該組成物は、局所または全身の効果のための経口または鼻腔呼吸の経路によって投与することが好ましい。医薬的に許容し得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができることが好ましい。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接的に吸入することができ、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントもしくは間欠的な加圧呼吸機と連結することができる。溶液、懸濁液または粉末の組成物を、適当な方法で該製剤を運搬するデバイスから（経口または鼻腔的が好ましい）投与することができる。
【０１１４】
以下の実施例を、本発明の好ましい実施態様を実証するために含める。以下の実施例に開示する方法は本発明の実施において十分に機能すると本発明者によって発見された方法であり、従ってこのものはその実施のための好ましい様式を構築すると考えることができることは、当該分野の当業者によって認められるべきである。しかしながら、当該分野の当業者は、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施態様において多数の改変を行なうことができ、そして更に本発明の精神および範囲を逸脱することなく同じかまたは似た結果を得ることができる、ことを認めるべきである。
【０１１５】
（実施例１）
式（３）の化合物の製造
Ａ．Ｔが酸素であり、Ｘ2が２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ2はメチレンである、式（３）の化合物の製造
【化１４】
2006515891.tif 000015
アセトン（１００ｍＬ）中の２−メチルベンゾチアゾール−５−オール、式（１）の化合物（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−(＋)−エピクロロヒドリン、式（２）の化合物（２０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、そしてこのものを終夜撹拌した。該溶液を冷却し、そしてセライト５１２を用いてろ過した。該ろ液を蒸発させて（真空下）、油状物を得た。該油状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、白色固体の５−[((２Ｒ)オキシラン−２−イル)メトキシ]−２−メチルベンゾチアゾール（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１６】
Ｂ．式（３）（式中、Ｔは酸素であり、Ｘ2は２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ2はメチレンである）の化合物の製造
同様に、上記１Ａの製法に従って（２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを２−フェニルベンゾオキサゾール−５−オールで置き代えることを除く）、式（３）の化合物（式中、Ｘ2は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｔは酸素であり、そしてＺ2はメチレンである）、すなわち、５−[((２Ｒ)オキシラン−２−イル)メトキシ]−２−フェニルベンゾオキサゾールを製造した。
【０１１７】
同様に、以下の式（３）の化合物を製造した：
4-[((2R)オキシラン-2-イル)メトキシ]-1-メトキシベンゼン；および、
4-[((2R)オキシラン-2-イル)メトキシ]-2-フルオロベンゼン。
【０１１８】
Ｃ．式（３）（式中、Ｔ、Ｘ2およびＺ2は様々である）の化合物の製造
同様に、上記の１Ａの製法に従って（場合により２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを他の式（１）の化合物で置き代え、そして場合により(Ｓ)−(＋)―エピクロロヒドリンを他の適当に置換された式（２）の化合物で置き代えることを除く）、以下の式（３）の化合物をＲ,Ｓ異性体またはラセミ混合物として製造する：
5-[((2S)オキシラン-2-イル)メトキシ]-2-メチルベンゾチアゾール；
5-[((2RS)オキシラン-2-イル)メトキシ]-2-メチルベンゾチアゾール；
1-[2-((2S)オキシラン-2-イル)エトキシ]-2-メトキシベンゼン；
4-[((2R)オキシラン-2-イル)メトキシ]-2-クロロベンゼン；
5-[2-((2S)オキシラン-2-イル)エトキシ]-2-メチルベンゾチアゾール；
4-[(オキシラン-2-イル)エトキシ]-2-フルオロベンゼン；
4-[(オキシラン-2-イル)エトキシ]-4-メトキシベンゼン；
8-フルオロ-1-(オキシラン-2-イルメトキシ)ナフタレン；
1-フルオロ-2-(オキシラン-2-イルメトキシ)ナフタレン；
2-エチル-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)チアゾール；
4-メチル-2-(オキシラン-2-イルメトキシ)イミダゾール；
2-メチル-5-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾイミダゾール；および、
2-フェニル-5-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾイミダゾール。
【０１１９】
Ｄ．式（３）（式中、Ｔ、Ｘ2およびＺ2は様々である）の化合物の製造
同様に、上記１Ａの製法に従って（場合により２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを他の式（１）の化合物で置き代えて、そして場合により(Ｓ)−(＋)−エピクロロヒドリンを他の適当に置換された式（２）の化合物で置き代えることを除く）、他の式（３）の化合物を製造する。
【０１２０】
（実施例２）
式（５）の化合物の製造
Ａ．式（５）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化１５】
2006515891.tif 000016
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−[((２Ｒ)オキシラン−２−イル]−２−メチルベンゾチアゾール、式（３）の化合物（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、式（４）の化合物（５．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、イッテルビウム・トリフルオロメタンスルホネート（１．７３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該溶媒を蒸発させて（真空下）、半固体を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出）を行なって、透明油状物の４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２１】
Ｂ．式（５）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ2は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、そしてＺ2はメチレンである）の化合物の製造
同様に、上記の２Ａの製法に従って（５−[((２Ｒ)オキシラン−２−イル)メトキシ]−２−メチルベンゾチアゾールを他の式（３）の化合物で置き代えることを除く）、以下の式（５）の化合物を製造した：
4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル；
4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸tert-ブチル；および、
4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸tert-ブチル。
【０１２２】
Ｃ．式（５）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｔは酸素であり、Ｘ2は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、そしてＺ2はメチレンである）の化合物の別製造
【化１６】
2006515891.tif 000017
ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５０ｍＬ）中の５−(((Ｒ)−オキシラン−２−イル)メトキシ)−２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール（３．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルピペラジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、このものを冷却し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（１：２０のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製して、４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル](３Ｓ)−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２３】
Ｄ．式（５）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ、Ｘ2およびＺ2は様々である）の化合物の製造
同様に、上記の２Ａまたは２Ｃの製法に従って（場合により５−[((２Ｒ)オキシラン−２−イル)メトキシ]−２−メチルベンゾチアゾールを他の式（３）の化合物で置き代え、そして場合により１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを他の式（４）の化合物で置き代えることを除く）、以下の式（５）の化合物をラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造する：
4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸tert-ブチル；
4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸tert-ブチル；
4-[2-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸tert-ブチル；
4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル；
4-[2-ヒドロキシ-3-(8-フルオロナフタレン(naphth)-1-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
4-[2-ヒドロキシ-3-(1-フルオロナフタレン-2-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
4-[2-ヒドロキシ-3-(2-エチルチアゾール-4-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルイミダゾール-4-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；および、
4-[2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾイミダゾ-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル。
【０１２４】
Ｅ．式（５）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ、Ｘ2およびＺ2は様々である）の化合物の製造
同様に、上記の２Ａまたは２Ｃの製法に従って（場合により５−[((２Ｒ)オキシラン−２−イル)メトキシ]−２−メチルベンゾチアゾールを他の式（３）の化合物で置き代え、そして場合により１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを他の式（４）の化合物で置き代えることを除く）、他の式（５）の化合物をラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造する。
【０１２５】
（実施例３）
式（６）の化合物の製造
Ａ．式（６）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化１７】
2006515891.tif 000018
４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、式（５）の化合物（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、および２５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。該溶媒を蒸発させて（真空下）、油状物を得た。該油状物をアセトン（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そして発泡が止まるまで炭酸カリウムの固体を加えた。得られた混合物を終夜撹拌した。該溶液をセライト５１２を通してろ過し、そしてろ液を蒸発させて（真空下）、油状物を得た。該油状物を高真空下に終夜置いて、透明粘性油状物の(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジニルプロパン−２−オール（３．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２６】
Ｂ．式（６）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ2は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、そしてＺ2はメチレンである）の化合物の製造
同様に、上記の３Ａの製法に従って（４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き代えることを除く）、式（６）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｘ2は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｔは酸素であり、そしてＺ2はメチレンである）の化合物、いわゆる、(２Ｒ)−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジニルプロパン−２−オールを製造した。
同様に、以下の式（６）の化合物を製造した：
(2R)-1-((2S)-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メトキシフェノキシ)-3-ピペラジニルプロパン-2-オール；および、
(2R)-1-(2-フルオロフェノキシ)-3-ピペラジニルプロパン-2-オール。
【０１２７】
Ｃ．式（６）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ、Ｘ2およびＺ2は様々である）の化合物の製造
同様に、上記の３Ａの製法に従って（４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを他の式（５）の化合物で置き代えることを除く）、以下の式（６）の化合物をラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造する：
4-(2-メトキシフェノキシ)-1-ピペラジニルブタン-2-オール；
4-(2-クロロフェノキシ)-1-ピペラジニルブタン-2-オール；
4-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-ピペラジニルブタン-2-オール；
4-(2-フルオロフェノキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
4-(4-メトキシフェノキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
1-(8-フルオロナフチルオキシ)-3-ピペラジニルプロパン-2-オール；
1-(1-フルオロナフタレン-2-イルオキシ)-3-ピペラジニルプロパン-2-オール；
1-(2-エチルチアゾール-4-イルオキシ)-3-ピペラジニルプロパン-2-オール；
1-(4-メチルイミダゾール-4-イルオキシ)-3-ピペラジニルプロパン-2-オール；
1-(2-メチルベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-ピペラジニルプロパン-2-オール；および、
1-(2-フェニルベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-ピペラジン-1-イル-プロパン-2-オール。
【０１２８】
Ｄ．式（６）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ、Ｘ2およびＺ2は様々である）の化合物の製造
同様に、上記３Ａの製法に従って（４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを他の式（５）の化合物で置き代えることを除く）、他の式（６）の化合物を、ラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造する。
【０１２９】
（実施例４）
式（８）の化合物の製造
Ａ．式（８）（式中、Ｘ1は４−フルオロフェニルである）の化合物の製造
【化１８】
2006515891.tif 000019
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に、４−フルオロ安息香酸（３．６４ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル・塩酸塩（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（４ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（９．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解した。該有機溶液を、以下の様式で分液ろうと中で洗浄した：３×１００ｍＬの１０％クエン酸水溶液、３×１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、３×１００ｍＬの水、１×７５ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液。該有機相を濃縮し、そしてフラッシュ４０カラム（１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン；２０ｐｓｉを使用）を用いて精製して、２−[(４−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（３ｇ）を得た。
【０１３０】
Ｂ．式（８）（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記の４Ａの製法に従って（４−フルオロ安息香酸を他の式Ｘ1−ＣＯ(Ｏ)Ｈの化合物を用いて置き代えることを除く）、式（８）の他の化合物をラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造した。
【０１３１】
（実施例５）
式（９）の化合物の製造
Ａ．式（９）（式中、Ｘ1は４−フルオロフェニルである）の化合物の製造
【化１９】
2006515891.tif 000020
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に、２−[(４−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（０．７５０ｇ、３ｍｍｏｌ）、トリフェニホスフィン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびアゾ二カルボン酸ジイソプロピル（０．８００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＳＭが消費されたことを示すまで（ＴＬＣ、１：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用）、該反応液を、窒素下、室温で撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、そしてフラッシュ４０カラム（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン；２０ｐｓｉを使用）を用いて精製して、２−(４−フルオロフェニル)−１,３−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル（Ｍ＋１＝２２４．２）（１ｇ）を得た。
【０１３２】
Ｂ．式（９）（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記５Ａの製法に従って（２−[(４−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−３−ヒドロキシプロパン酸メチルを他の式（８）の化合物で置き代えることを除く）、式（９）の他の化合物をラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造する。
【０１３３】
（実施例６）
式（１０）の化合物の製造
Ａ．式（１０）（式中、Ｘ1は４−フルオロフェニルである）の化合物の製造
【化２０】
2006515891.tif 000021
２−(４−フルオロフェニル)−１,３−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、塩化リチウム（０．３８０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．３４２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されるまで（ＴＬＣ、１５：１のジクロロメタン：メタノールを使用）、該反応液を室温で撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、そして水（３５ｍＬ）で置き代えた。該水溶液を濃ＨＣｌを用いてｐＨを約２にまで酸性とし、そして該酸性溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。得られた有機相を水洗し（３×５０ｍＬ）、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該有機相を減圧下で濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用）、[２−(４−フルオロフェニル)−１,３−オキサゾリン−４−イル]メタン−１−オール（６００ｍｇ、Ｍ＋１＝１９６．１）を得た。
【０１３４】
Ｂ．式（１０）（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記の６Ａの製法に従って（２−(４−フルオロフェニル)−１,３−オキサゾリン−４−カルボン酸を他の式（９）の化合物で置き代えることを除く）、他の式（１０）の化合物をラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造する。
【０１３５】
（実施例７）
式（１０ａ)の化合物の製造
Ａ．式（１０ａ）（式中、Ｘ1は４−フルオロフェニルであり、そしてＬＧはブロモである）の化合物の製造
【化２１】
2006515891.tif 000022
０℃まで冷却したピリジン（３０ｍＬ）中の[２−(４−フルオロフェニル)−１,３−オキサゾリン−４−イル]メタン−１−オール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に不活性条件下で、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。四臭化炭素（８１７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を４回に分けて（各〜２００ｍｇ）加えた。全ての出発物質が消費されるまで（これは、ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用）によって示される）、該反応混合物を０℃で撹拌した。メタノール（〜５ｍＬ）を加えて、該反応液をクエンチした。該溶液を減圧下で蒸発して、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用）を用いて精製して、化合物：４−(ブロモメチル)−２−(４−フルオロフェニル)−１,３−オキサゾリン（３００ｍｇ、ＨＮＭＲ）を得た。
【０１３６】
Ｂ．式（１０ａ）（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記の７Ａの製法に従って（[２−(４−フルオロフェニル)−(１,３−オキサゾリン−４−イル]メタン−１−オールを他の式（１０）の化合物に置き代えることを除く）、他の式（１０ａ）の化合物をラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造する。
【０１３７】
（実施例８）
式Ｉの化合物の製造
Ａ．式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ1−Ｙ−は２−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリン−４−イルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ1およびＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化２２】
2006515891.tif 000023
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−(ブロモメチル)−２−(４−フルオロフェニル)−１,３−オキサゾリン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジニルプロパン−２−オール（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７５℃にまで加熱し、そして１２時間撹拌した。次いで、該反応液を減圧下で濃縮し、そして残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン：メタノールを使用）を用いて精製して、(２Ｒ)−３−(４−{[２−(４−フルオロフェニル)(４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリン−４−イル)]メチル}ピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール（６ｍｇ、Ｍ＋１＝４８５．０５）を得た。
【０１３８】
Ｂ．式Ｉ（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記８Ａの製法に従って（場合により４−(ブロモメチル)−２−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリンを他の式（１０ａ）の化合物で置き代えて、そして場合により(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを他の式（６）の化合物で置き代えることを除く）、以下の式Ｉの化合物を製造した：
(2R)-1-{4-[((4S)-2-フェニル(1，3-オキサゾリン-4-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-{4-[((4S，5S)-2-メチル-5-フェニル(1，3-オキサゾリン-4-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；および、
(2R)-3-(4-{[2-(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾリン-4-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール。
【０１３９】
Ｃ．式Ｉ（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記８Ａの製法に従って（場合により４−(ブロモメチル)−２−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリンを他の式（１０ａ）の化合物で置き代えて、そして場合により(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを他の式（６）の化合物で置き代えることを除く）、他の式Ｉの化合物をラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造する。
【０１４０】
（実施例９）
式（１３）の化合物の製造
Ａ．式（１３）（式中、Ｘ1は４−トリフルオロフェニルである）の化合物の製造
【化２３】
2006515891.tif 000024
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル（２．１１ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルスチレン（２．０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。得られた反応混合物を窒素の雰囲気下で１６時間撹拌し、ろ過し、水および酢酸エチル（２×５０ｍＬ）の間で分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、３０％塩化アンモニウム水溶液、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して淡黄色固体を得て、このものをクロマトグラフィー（２：８のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用）によって精製して、５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（２．８６ｇ、Ｍ＋１＝２８８．２）を得た。
【０１４１】
Ｂ．式（１３）（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記９Ａの製法に従って（４−トリフルオロメチルスチレンを他の式（１１）の化合物で置き代えることを除く）、以下の式（１３）の化合物を製造した：
5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-カルボン酸エチル；
5-フェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-カルボン酸エチル；
5-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-カルボン酸エチル；
5-(2,6-ジメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-カルボン酸エチル；および、
5-(2-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-カルボン酸エチル。
【０１４２】
Ｃ．式（１３）（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記９Ａの製法に従って（４−トリフルオロメチルスチレンを他の式（１１）の化合物で置き代えることを除く）、他の式（１３）の化合物を製造する。
【０１４３】
（実施例１０）
式（１４）の化合物の製造
Ａ．式（１４）（式中、Ｘ1は４−トリフルオロフェニルである）の化合物の製造
【化２４】
2006515891.tif 000025
エタノール（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、エタノール（１０ｍＬ）中の５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（１．６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で８時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、そして水（２０ｍＬ）を加えた。該水性混合物を濃ＨＣｌを用いてｐＨ約３にまで酸性とし、そして該酸性溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、３０％塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用）を用いて精製して、(５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)メタノール（１．１ｇ、Ｍ＋１＝２４６．１）を得た。
【０１４４】
Ｂ．式（１４）（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記１０Ａの方法に従って（５−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルを他の式（１３）の化合物で置き代えることを除く）、以下の式（１４）の化合物を製造した：
(5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)メタノール；
(5-フェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)メタノール；
(5-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)メタノール；
(5-(2,6-ジメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)メタノール；および、
(5-(2-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)メタノール。
【０１４５】
Ｃ．式（１４）（式中、Ｘ1は様々である）の化合物の製造
同様に、上記１０Ａの製法に従って（５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルを他の式（１３）の化合物で置き代えることを除く）、他の式（１４）の化合物を製造する。
【０１４６】
（実施例１１）
式（１４）の化合物のクロロメチル誘導体の製造
Ａ．３−(クロロメチル)−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾールの製造
【化２５】
2006515891.tif 000026
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の(５−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)メタノール（２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化チオニル（２００μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を窒素の雰囲気下で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてプレパラティブクロマトグラフィー（３：７のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、３−(クロロメチル)−５−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール（５６ｍｇ、Ｍ＋１＝２６４．１）を得た。
【０１４７】
Ｂ．同様な化合物の製造
同様に、上記１１Ａの製法に従って（(５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)メタノールを他の式（１４）の化合物で置き代えることを除く）、以下のクロロメチル誘導体を製造した：
3-(クロロメチル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール；
3-(クロロメチル)-5-フェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール；
3-(クロロメチル)-5-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール；
3-(クロロメチル)-5-(2,6-ジメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール；および、
3-(クロロメチル)-5-(2-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール。
【０１４８】
Ｃ．同様な化合物の製造
同様に、上記１１Ａの製法に従って（(５−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)メタノールを他の式（１４）の化合物で置き代えることを除く）、他のクロロメチル誘導体を製造する。
【０１４９】
（実施例１２）
式Ｉの化合物の製造
Ａ．式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ1−Ｙは５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾリン−３−イルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ1およびＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化２６】
2006515891.tif 000027
ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）中の(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジニルプロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（４０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて３−(クロロメチル)−５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてプレパラティブクロマトグラフィー（１：１９のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製して、(２Ｒ)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−１−[４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オール（１０ｍｇ、Ｍ＋１＝５３５．１）を得た。
【０１５０】
Ｂ．式Ｉの化合物の製造
同様に、上記１２Ａの製法に従って（場合により(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジニルプロパン−２−オールを他の式（６）の化合物で置き代えて、そして場合により３−(クロロメチル)−５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾールを他のクロロメチル誘導体で置き代えることを除く）、以下の式Ｉの化合物を製造した：
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール；
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(2,4,6-トリメチルフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール；
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(2,6-ジメチルフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール；
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；および、
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[2-クロロフェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール。
【０１５１】
Ｃ．式Ｉの化合物の製造
同様に、上記１２Ａの製法に従って（場合により(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジニルプロパン−２−オールを他の式（６）の化合物で置き代えて、そして場合により３−(クロロメチル)−５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾールを他のクロロメチル誘導体で置き代えることを除く）、他の式Ｉの化合物を製造する。
【０１５２】
（実施例１３）
式（１５）の化合物の製造
Ａ．式（１５）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ1およびＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化２７】
2006515891.tif 000028
アセトン（１０ｍＬ）中の(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、臭化アリル（０．１３０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を加熱還流し、そして５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン：メタノールを使用）は、生成物の生成を示した。該溶液を冷却し、そしてろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そして該残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン：メタノールを使用）によって精製して、(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−(４−プロパ−２−エニルピペラジニル)プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、Ｍ＋１＝３４８．２）を得た。
【０１５３】
Ｂ．式（１５）の化合物の製造
同様に、上記１３Ａの製法に従って（場合により(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを他の式（６）の化合物で置き代えることを除く）、他の式（１５）の化合物をラセミ体または単一のエナンチオマーとして製造する。
【０１５４】
（実施例１４）
式Ｉの化合物の製造
Ａ．式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ1−Ｙは３−(４−メチルフェニル−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)であり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ1およびＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化２８】
2006515891.tif 000029
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の(ヒドロキシイミノ)(４−メチルフェニル)メタン（９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（＞４％、１．３３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後に、ＴＬＣ（２０：１のジクロロメタン：メタノールを使用）は、オキシムの塩素化オキシム（１７）への変換を示した。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−(４−プロパ−２−エニルピペラジニル)プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン：メタノールを使用）は、出発物質の消費および生成物の生成を示した。該溶液を減圧下で蒸発させ、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−(４−{[３−(４−メチルフェニル)(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン−２−オール（３．６ｍｇ、Ｍ＋１＝４８１．３５）を得た。
【０１５５】
（出発オキシムの製造）
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−トルアルデヒド（６００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（７００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を、マイクロ波が通常の吸光度で、温度が１５０℃で、時間が６００（秒）で行なった。該固体の物質をろ過して除き、そして溶媒を該ろ液から減圧下で除去した。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用）を用いて精製して、(ヒドロキシイミノ)(４−メチルフェニル)メタン（５００ｍｇ）を得た。
【０１５６】
（実施例１５）
式（６）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素であり、Ｒ8は(Ｓ)−メチルであり、Ｔは酸素であり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化２９】
2006515891.tif 000030
エタノール（１０ｍＬ）中の(２Ｓ)−メチルピペラジン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール（１０ｍＬ）中の５−[((２Ｒ)オキシラン−２−イル)メトキシ]−２−メチルベンゾチアゾール（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。次いで、そのものを冷却し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製して、(２Ｒ)−３−((３Ｓ)−３−メチルピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール（２．２８ｇ、Ｍ＋１＝３２２．２５）を得て、次いでこのものを１,４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、続いて真空下で蒸発して、淡黄色固体の塩酸塩（２．８０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５７】
（実施例１６）
式Ｉの化合物の別製造
式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素であり、Ｒ8は(Ｓ)−メチルであり、Ｔは酸素であり、Ｘ1−Ｙは５−(４−トリフルオロフェニル−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ1およびＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化３０】
2006515891.tif 000031
ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）中の(２Ｒ)−３−((３Ｓ)−３−メチルピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−５−(４−トリフルオロフェニル)イソオキサゾール（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で１２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、そしてプレパラティブクロマトグラフィー（１：１９のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製して、(２Ｒ)−３−[(３Ｓ)−３−メチル−４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール（１２ｍｇ、Ｍ＋１＝５４９．１）を得た。
【０１５８】
Ｂ．式Ｉの化合物の製造
同様に、上記１６Ａの製法に従って（場合により(２Ｒ)−３−((３Ｓ)−３−メチルピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールを他の式（６）の化合物で置き代えて、そして場合により３−クロロメチル−５−(４−トリフルオロフェニル)イソオキサゾールを他の式（７）の化合物で置き代えることを除く）、以下の式Ｉの化合物を製造した：
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)(2S)-2-メチルピペラジニル]-3-ベンゾチアゾール-5-イルオキシプロパン-2-オール；
(2R)-1-{(3S)-4-[((4S)-2-フェニル(1,3-オキサゾリン-4-イル))メチル]-3-メチルピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{4-[((5R)-3-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル))メチル](2S)-2-メチルピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-{(2S)-4-[((4S,5S)-2-メチル-5-フェニル(1,3-オキサゾリン-4-イル))メチル]-2-メチルピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[(3S)-3-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{4-[((5R)-3-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル))メチル](3S)-3-メチルピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
N-{[3-({4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル](2S)-2-メチルピペラジニル}カルボニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}(2-クロロフェニル)カルボキサミド；
3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル](2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル](2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-[(3S)-3-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-[(3S)-3-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-((2S)-2-メチル-4-{[3-(4-メチルフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
3-(4-{[3-(4-クロロフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}(2S)-2-メチルピペラジニル)(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{(2S)-2-メチル-4-[(5-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-{(3S)-3-メチル-4-[(5-フェニル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-((3S)-4-{[5-(2,6-ジメチルフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)]メチル}-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-(4-{[(5R)-3-(4-フルオロフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}(2S)-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-(4-{[(5R)-3-(4-フルオロフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}(3S)-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)(2S)-2-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)(3S)-3-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；および、
(2R)-1-[4-({(5R)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)}メチル)(3S)-3-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール。
【０１５９】
Ｃ．式Ｉの化合物の製造
同様に、上記１６Ａの製法に従って（場合により(２Ｒ)−３−((３Ｓ)−３−メチルピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールを他の式（６）の化合物で置き代えて、そして場合により３−クロロメチル−５−(４−トリフルオロフェニル)イソオキサゾールを他の式（７）の化合物で置き代えることを除く）、他の式Ｉの化合物を製造する。
【０１６０】
（実施例１７）
式Ｉの化合物の別製造
式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素であり、Ｒ8は(Ｓ)−メチルであり、Ｔは酸素であり、Ｘ1−Ｙは２−メチル−５−フェニル−４,５−ジヒドロオキサゾール−４−イルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ1およびＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化３１】
2006515891.tif 000032
Ａ．ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の((５Ｓ)−２−メチル−５−フェニル−１,３−オキサゾリン−４−イル)メタン−１−オール（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化チオニル（５７０μＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して白色固体の(５Ｓ)−４−クロロメチル−２−メチル−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール（９６０ｍｇ、Ｍ＋１＝２１０．１）を得た。
【０１６１】
Ｂ．ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）中の(２Ｒ)−３−((２Ｓ)−２−メチルピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、続いて(５Ｓ)−４−クロロメチル−２−メチル−５−フェニル−１,３−オキサゾール（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で１２時間撹拌し、濃縮し、そしてプレパラティブクロマトグラフィー（１：１９のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製して、(２Ｒ)−３−{(２Ｓ)−４−[((４Ｓ,５Ｓ)−２−メチル−５−フェニル(１,３−オキサゾリン−４−イル))メチル]−２−メチルピペラジニル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール（５ｍｇ、Ｍ＋１＝４９５．２）を得た。
【０１６２】
Ｂ．式Ｉの化合物の製造
同様に、上記１７Ａおよび１７Ｂの製法に従って（場合により((５Ｓ)−２−メチル−５−フェニル−１,３−オキサゾリン−４−イル)メタン−１−オールを他の式（１０）の化合物で置き代えて、そして場合により(２Ｒ)−３−((２Ｓ)−２−メチルピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールを他の式（６）の化合物で置き代えることを除く）、以下の式Ｉの化合物を製造した：
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[2-クロロフェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール；
3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル](2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル](2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-[(3S)-3-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-[(3S)-3-メチル-4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-(4-{[2-(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾリン-4-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-((2S)-2-メチル-4-{[3-(4-メチルフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
3-(4-{[3-(4-クロロフェニル)(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)]メチル}(2S)-2-メチルピペラジニル)(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；
(2R)-3-{4-[((4S,5S)-2-メチル-5-フェニル(1,3-オキサゾリン-4-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール；および、
(2R)-3-{(2S)-4-[((4S,5S)-2-メチル-5-フェニル(1,3-オキサゾリン-4-イル))メチル]-2-メチルピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール。
【０１６３】
（実施例１８）
式（２２）の化合物の製造
式（２２）（式中、Ｘ1は４−フルオロフェニルである）の化合物の製造
【化３２】
2006515891.tif 000033
クロロホルム（１５．０ｍＬ）中のアリルアルコール（１．０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ヘプタン中の１．０Ｍジエチル亜鉛（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものを窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。２,３−ジヒドロキシコハク酸(２Ｒ,３Ｒ)−ジイソプロピル（２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を上記の混合物に加え、そしてこのものを２時間撹拌した。次いで、別の部のヘプタン中の１．０Ｍジエチル亜鉛（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。クロロホルム（１５ｍＬ）中のα−クロロ−４−フルオロベンズアルドキシム（２．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、該反応混合物に加えた。３時間後に、該反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌを用いてクエンチし、そして該混合物をＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して粗固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製（１：９８〜１：９０のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を使用）により、白色固体の((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)メタノール、式（２２）の化合物（２．３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１６４】
（実施例１９）
(５Ｒ)−５−(クロロメチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール
【化３３】
2006515891.tif 000034
塩化チオニル（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)メタノール（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１時間かけて滴下した。次いで、該反応混合物を室温まで６時間かけて昇温した。該溶媒を減圧下で除去し、続いてプレパラティブクロマトグラフィー精製（１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を使用）することによって、該生成物を単離および精製して、無色油状物の(５Ｒ)−５−(クロロメチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１６５】
（実施例２０）
式Ｉの化合物の別製造
式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素であり、Ｒ8は(Ｓ)−メチルであり、Ｔは酸素であり、Ｘ1−Ｙは３−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール−５−イルであり、Ｘ2は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ1およびＺ2はメチレンである）の化合物の製造
【化３４】
2006515891.tif 000035
ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５．０ｍＬ）中の(２Ｒ)−３−((２Ｓ)−２−メチルピペラジニル−５−イルオキシ)プロパン−２−オール（６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−５−(クロロメチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイソオキサゾール（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で終夜加熱還流した。１６時間後に、該溶媒を減圧下で除去し、そして勾配逆相ＨＰＬＣ（溶出溶媒として、アセトニトリルおよび水を使用）によって精製して、濃縮後に（真空下）、淡黄色固体の(２Ｒ)−１−(４−{[(５Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)(４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)]メチル}(２Ｓ)−２−メチルピペラジニル)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール（２．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を得た。
【０１６６】
以下の実施例は、式Ｉの化合物（例えば、実施例８および１２に従って製造する化合物）を含有する代表的な医薬製剤の製造を例示する。
【０１６７】
（実施例２１）
以下の成分を含有する硬カプセル剤を製造する：
【表１】
2006515891.tif 000036
【０１６８】
上記の成分を混合し、そして硬カプセル剤中に充填する。
【０１６９】
（実施例２２）
錠剤製剤を、以下の成分を用いて製造する：
【表２】
2006515891.tif 000037
【０１７０】
該構成成分を混合し、そして圧縮して錠剤を得る。
【０１７１】
（実施例２３）
以下の構成成分を含有する乾燥粉末吸入用製剤を製造する：
【表３】
2006515891.tif 000038
【０１７２】
該活性成分をラクトースと混合し、そして該混合物を乾燥粉末吸入用装置に加える。
【０１７３】
（実施例２４）
各活性成分（３０ｍｇ）を含有する錠剤を、以下の通り製造する：
【表４】
2006515891.tif 000039
【０１７４】
該活性成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と一緒に混合し、次いでこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。その結果得られた顆粒物を５０℃〜６０℃で乾燥し、そしてこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、予め３０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを該顆粒物に加え、混合後、そのものを錠剤機を用いて圧縮して、各重量が１２０ｍｇである錠剤を得る。
【０１７５】
（実施例２５）
各活性成分（２５ｍｇ）を含有する坐剤を、以下の通り製造する：
【表５】
2006515891.tif 000040
【０１７６】
該活性成分を６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そしてこのものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁させる。次いで、該混合物を名目上２．０ｇ容量の坐剤型中に注ぎ、そしてこのものを冷却する。
【０１７７】
（実施例２６）
各々、用量５．０ｍＬ当たり活性成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する：
【表６】
2006515891.tif 000041
【０１７８】
該活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通し、そして次いでこのものを予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液と水中で混合する。安息香酸ナトリウム、芳香剤および着色剤を水を用いて希釈し、そしてこのものを撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要とされる容量を得る。
【０１７９】
（実施例２７）
皮下製剤を、以下の通り製造することができる：
【表７】
2006515891.tif 000042
【０１８０】
（実施例２８）
以下の構成成分を有する注射可能な製剤を製造する：
【表８】
2006515891.tif 000043
【０１８１】
（実施例２９）
以下の構成成分を有する局所用製剤を製造する：
【表９】
2006515891.tif 000044
【０１８２】
水を除く上記の活性成分の全てを混合し、そして６０℃まで撹拌しながら加熱する。次いで、６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら加えて該成分を乳化し、次いで十分な量の水を加えて１００ｇとする。
【０１８３】
（実施例３０）
徐放性組成物
【表１０】
2006515891.tif 000045
【０１８４】
本発明の徐放性製剤は、以下の通り製造する：化合物、ｐＨ依存性結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を完全に混合（乾燥混合）する。次いで、該乾燥混合した混合物を、強塩基の水溶液の存在下で造顆し、このものを混合粉末中にスプレーする。該顆粒物を乾燥し、スクリーニングし、任意の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と一緒に混合し、そして圧縮して錠剤を得る。強塩基の好ましい水溶液は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、水酸化ナトリウムが好ましい）の水溶液（このものは、場合により２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコール）を含有する）である。
【０１８５】
得られた錠剤を、確認のため、風味をマスクする目的で、および嚥下の容易さを改善するために、任意の被膜剤を用いてコーティングすることができる。該被膜剤は典型的に、錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適当な被膜剤は当該分野においてよく知られており、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−ユードラジッド(Eudragit)（登録商標Ｅ）（Rohm. Pharma製））などを含む。これらの被膜剤は、場合により着色剤、可塑剤および他の補充成分を含むことができる。
【０１８６】
圧縮錠剤は、８Ｋｐの圧縮にまで広げるのに十分な硬度を有することが好ましい。該錠剤の大きさは、第１に該錠剤中の化合物の量に依存する。該錠剤は、化合物の遊離塩基の３００〜１１００ｍｇを含む。該錠剤は、化合物の遊離塩基の量が４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲を含むことが好ましい。
【０１８７】
溶解速度に影響を及ぼすために、該粉末を含有する化合物を湿式混合する間の時間を制御する。粉末混合の総時間、すなわち該粉末を水酸化ナトリウム溶液に曝露する期間は１〜１０分間の範囲（２〜５分間が好ましい）であることが好ましい。造顆後に、該粒子を該造顆機から取り出し、そしてこのものを約６０℃で乾燥するために、流動層乾燥機中に置く。
【０１８８】
（実施例３１）
（ミトコンドリアのアッセイ）
ラットの心臓ミトコンドリアは、NedergardおよびCannonによる方法（Methods in Enzymol. 55, 3, 1979）によって単離する。
【０１８９】
パルミトイルＣｏＡ酸化−パルミチルＣｏＡ酸化は、以下の物質を含有する総容量が１００μＬ中で行なう：１１０ｍＭ ＫＣｌ、３３ｍＭ トリス緩衝液（ｐＨ８）、２ｍＭ ＫＰｉ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１４．７μＭ 脱脂ＢＳＡ、０．５ｍＭ リンゴ酸、１３ｍＭ カルニチン、１ｍＭ ＡＤＰ、５２μｇ ミトコンドリアタンパク質、および１６μＭ １−Ｃ１４パルミトイルＣｏＡ（Ｓｐ.活性  ６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌｅ；２０μＣｉ／ｍｌ、アッセイ当たり５μＬを使用）。本発明の化合物を、濃度が１００μモル、３０μモル、および３μモルのＤＭＳＯ溶液中に加える。各アッセイにおいて、ＤＭＳＯコントロールを使用した。３０℃で１５分後に、該酵素反応液を遠心分離し（２０，０００ｇで１分間）、そして該上清液の７０μＬを活性化した逆相ケイ酸カラム（約０．５ｍＬのケイ酸）に加える。該カラムを水（２ｍＬ）を用いて溶出し、そして該溶出液の０．５ｍＬをシンチレーションカウントのために使用して、Ｃ14炭酸水素塩イオンとしてトラップしたＣ14の量を測定する。
【０１９０】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示した。試験データの代表例を、化合物について測定されたＮＭＲと合わせて以下に示す。
【０１９１】
【化３５】
2006515891.tif 000046
(２Ｒ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−[４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オール；
1HNMR (400 MHz CD3OD) δ 7.95 (d, J = 9.00 Hz, 1H, H5), 7.73 (d, J = 8.22 Hz, 2H, H20), 7.61 (d, J = 8.22 Hz, 2H, H19), 7.52 (d, J = 2.35 Hz, 1H, H8), 7.26 (dd, J = 2.74, 9.00 Hz, 1H, H6), 5.82 (dd, J = 8.22, 11.4 Hz, 1H, H17), 4.53 (m, 1H, H10), 4.18 (d, J = 4.70 Hz, 2H, H9), 3.91 (s, 2H, H14), 3.47-3.76 (m, 6H, H11, H12, H12', H13, H13'), 3.12 (m, 2H, H16), 2.97 (s, 3H, H1)；MS： m/z 535 (100, MH+)。
EC50 = 1.70 mMa、肝臓Ｓ−９指標：1.00ｂ。
【０１９２】
【化３６】
2006515891.tif 000047
(２Ｒ)−３−[(３Ｓ)−３−メチル−４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール；
1HNMR (400 MHz CD3OD) δ 7.74 (m, 1H, H5), 7.65 (m, 2H, H20), 7.52 (m, 2H, H19), 7.40 (m,1H, H8), 7.06 (m, 1H, H6), 5.67 (m, 1H, H17), 4.13 (m, 1H, H10), 4.05 (m, 2H, H9), 2.82-3.63および2.30-2.70 (m, 11H, H14, H11, H12, H12', H13, H13'), 2.78 (s, 3H, H1), 2.05 (m, 2H, H16), 1.08 (d, 3H, H23)；MS： m/z 549 (100, MH+)。
EC50 = 0.24 mMa、肝臓Ｓ−９指標：0.39b。
【０１９３】
【化３７】
2006515891.tif 000048
(２Ｒ)−１−[(２Ｓ)−２−メチル−４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール；
1HNMR (400 MHz CD3OD) δ 7.70 (d, J = 9.00 Hz, 1H, H5), 7.75 (d, J = 8.23 Hz, 2H, H20), 7.64 (d, J = 8.23 Hz, 2H, H19), 7.44 (d, J = 2.33 Hz, 1H, H8), 7.20 (dd, J = 2.73, 9.00 Hz, 1H, H6), 5.69 (dd, J = 8.18, 10.9 Hz, 1H, H17), 4.44 (m, 1H, H10), 4.14 (d, J = 4.72 Hz, 2H, H9), 3.83 (s, 2H, H14), 3.40-3.71 (m, 6H, H11, H12, H12', H13, H13'), 3.08 (m, 2H, H16), 2.91 (s, 3H, H1)； 1.28 (d, 3H, H23)；MS： m/z 549 (100, MH+)。
EC50 = 0.14 mMa、肝臓Ｓ−９指標：NA。
【０１９４】
【化３８】
2006515891.tif 000049
(２Ｒ)−１−[(３Ｓ)−３−メチル−４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール；
1HNMR (400 MHz CD3OD) δ 7.87 (m, 1H, H5), 7.70 (m, 2H, H20), 7.55 (m, 2H, H19), 7.41 (m,1H, H8), 7.08 (m, 1H, H6), 5.60 (m, 1H, H17), 4.16 (m, 1H, H10), 4.08 (m, 2H, H9), 2.78-3.60および2.28-2.67 (m, 11H, H14, H11, H12, H12', H13, H13'), 2.72 (s, 3H, H1), 2.00 (m, 2H, H16), 1.13 (d, 3H, H23)；MS： m/z 549 (100, MH+)。
EC50 = 0.17 mMa、肝臓Ｓ−９指標：0.03b。
【０１９５】
【化３９】
2006515891.tif 000050
(２Ｒ)−１−[(２Ｓ)−２−メチル−４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール；
1HNMR (400 MHz CD3OD) δ 7.72 (m, 1H, H5), 7.58 (m, 3H, H19, H20, H20'), 7.47 (t, J = 7.83 Hz, 1H, H21), 7.38 (m, 1H, H8), 7.10 (m, 1H, H6), 5.63 (m, 1H, H17), 4.49 (m, 1H, H10), 4.17 (m, 2H, H9), 3.84 (s, 2H, H14), 3.42-3.75 (m, 6H, H11, H12, H12', H13, H13'), 3.09 (m, 2H, H16), 2.87 (s, 3H, H1)； 1.20 (d, 3H, H23)；MS： m/z 549 (100, MH+)。
EC50 = 0.40 mMa、肝臓Ｓ−９指標：NA。
【０１９６】
【化４０】
2006515891.tif 000051
(２Ｒ)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−１−[４−({５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オール；
1HNMR (400 MHz CD3OD) δ 7.91 (d, J = 9.00 Hz, 1H, H5), 7.68 (m, 3H, H19, H20, H20'), 7.51 (t, J = 7.80 Hz, 1H, H21), 7.47 (d, J = 2.34 Hz, 1H, H8), 7.21 (dd, J = 2.74, 9.00 Hz, 1H, H6), 6.01 (dd, J = 8.61, 10.28 Hz, 1H, H17), 4.50 (m, 1H, H10), 4.14 (d, J = 4.70 Hz, 2H, H9), 3.84 (s, 2H, H14), 3.42-3.74 (m, 6H, H11, H12, H12', H13, H13'), 3.00 (m, 2H, H16), 2.92 (s, 3H, H1)；MS： m/z 535 (100, MH+)。
EC50 = 1.74 mMa、肝臓Ｓ−９指標：NA。
【０１９７】
【化４１】
2006515891.tif 000052
(２Ｒ)−１−[４−({(５Ｒ)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル)}メチル)ピペラジニル]−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール；
1HNMR (400 MHz CD3OD) δ 7.98 (d, J = 9.00 Hz, 1H, H5), 7.70 (m, 3H, H19, H20, H20'), 7.53 (t, J = 7.93 Hz, 1H, H21), 7.50 (d, J = 2.36 Hz, 1H, H8), 7.23 (dd, J = 2.74, 9.00 Hz, 1H, H6), 4.52 (m, 1H, H10), 4.18 (d, J = 4.69 Hz, 2H, H9), 3.90 (m, 1H, H15), 3.83 (s, 2H, H14), 3.35-3.70 (m, 6H, H11, H12, H12', H13, H13'), 2.97 (m, 2H, H16), 2.90 (s, 3H, H1)；MS： m/z 535 (100, MH+)。
【０１９８】
ＩＣ５０値はｎ＝３の平均値であり、実験は、６個の異なる濃度で行なった。各実験は、３回行なった。実験は、ヒト肝臓Ｓ−９を用いて行なった。
【０１９９】
（実施例３２）
（灌流液）
ランゲンドルフ灌流を、以下のものを含有するクレブス−ヘンセレイト(Krebs-Henseleit)溶液を用いて行なう：（ｍＭ単位）ＮａＣｌ（１１８．０）、ＫＣｌ（４．７）、ＫＨ2ＰＯ4（１．２）、ＭｇＳＯ4（１．２）、ＣａＣｌ2（２．５）、ＮａＨＣＯ3（２５．０）およびグルコース（５．５または１１）（Fineganらによる1996）。研究用心臓灌流は、クレブス−ヘンセレイト溶液、加えて３％ウシ血清アルブミン（このものは、本質的に脂肪酸なしのＢＳＡ）と予め結合させたパルミチン酸（０．４または１．２ｍＭ）、およびインスリン（１００μＵ／ｍＬ）から構成する。パルミチン酸を最初に、エタノール：水の混合物（４０％：６０％）（このものは、パルミチン酸のｇ当たり０．５〜０．６ｇのＮａ2ＣＯ3を含有する）中に溶解する。加熱して該エタノールを蒸発後に、次いで、この混合物を該３％ＢＳＡ−クレブス−ヘンセレイト混合物（グルコースなし）に加え、そしてこのものを１０倍容量のグルコースなし−クレブス−ヘンセレイト溶液中で終夜、透析する（８０００ＭＷ  カットオフ）。翌日に、グルコースを該溶液に加え、そして該混合物をガラスマイクロファイバーフィルター（ＧＦ／Ｃ、ワットマン(Whatman), Maidstone, 英国）を通してろ過し、そして使用前に氷上に保つかまたは冷蔵する。該灌流液を、有酸素条件を維持するために灌流装置中で、絶えず９５％ＣＯ2と５％Ｏ2のガス混合物を用いて酸素負荷する。
【０２００】
（実施例３３）
（心臓灌流プロトコール）
ラットを、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔をかけ、そして心臓をすばやく取り出し、そしてこのものを氷冷クレブス−ヘンセレイト溶液中に置く。次いで、心臓を大動脈スタンプによってすばやくカニューレ処置し、一定の圧（６０ｍｍＨｇ）でのランゲンドルフ灌流を開始し、そして１０分間の平衡期間を継続する。この平衡期間の間に、該肺動脈を切断し、そして過剰量の脂肪および肺組織を除いて、肺静脈を明らかにする。左心房をカニューレ処置し、そしてこのものを酸素負荷チャンバーから出る前負荷(preload)ラインと連結する。１０分間の平衡期間の後、心臓を作業モードに切り替え（ランゲンドルフラインをクランプオフし、および前負荷ラインおよび後負荷ラインを開口することによる）、そして一定の左心房前負荷（１１．５ｍｍＨｇ）および大動脈後負荷（８０ｍｍＨｇ）での有酸素条件下、３７℃で灌流する。該コンプライアンスチャンバーを、展開する圧を５０〜６０ｍｍＨｇに保つのに十分な空気で満たす。灌流液は、貯蔵チャンバー（このものは、大動脈血流および冠動脈血流、並びに酸素負荷機からのオーバーフローを集める）からのぜん動(peristaltic)ポンプによって該酸素負荷チャンバーにまで運搬する。
【０２０１】
典型的に、心臓は有酸素条件下で６０分間灌流する。心臓は、そのものが自発的に拍動することができる再灌流の最初の５分間を除いて、灌流プロトコール（必要であれば、電位を調節する）の各段階中、３００ビート／分で歩調する。
【０２０２】
灌流プロトコールの最後に、心臓を、液体窒素の温度まで冷却したウォーレンベルガー(Wollenberger)クランプを用いて素早く凍結させる。凍結組織を微粉砕し、そして得られる粉末を−８０℃で保存する。
【０２０３】
（実施例３４）
（心筋の機械的な機能）
大動脈の収縮期および拡張期の圧は、大動脈拍出ラインと結合しそしてＡＤインスツルメントデータ獲得システムと連結したセンソナー(Sensonor)（Horten Norway）圧トランスデューサーを用いて測定する。心拍出量、大動脈流量および冠状動脈流量（心拍出量−大動脈流量）を、トランソニック(Transonic)Ｔ２０６超音波流量メーターと連結したインライン(in-line)超音波流量プローブを用いて測定する（ｍＬ／分）。左心室の分作用（ＬＶ作用）（このものは、心拍出量×左心室での展開(developed)圧（このものは、大動脈収縮期圧−前負荷圧である）で算出される）を、機械的機能の連続的指標として使用する。ＬＶ作用が有酸素灌流の６０分間の期間中に２０％以上低下する場合には、心臓を除外する。
【０２０４】
（実施例３５）
（心筋による酸素の消費および心臓の効率）
灌流液中での酸素含有量の心房と静脈の差違を測定し、および心拍出量を掛けることにより、酸素消費量の指標を提供する。心房の酸素含有量（ｍｍＨｇ）は、前負荷ラインまたは左心房に入る直前の灌流液中を測定する。静脈の酸素含有量は、肺動脈を出て且つインラインＯ2プローブおよびメーター微小電極（in-line O2 probes and meters Microelectrodes）（Bedford, NH）を通過する灌流液から測定する。心臓の効率は、酸素消費量当たりの心臓の作用として算出する。
【０２０５】
（実施例３６）
（グルコースおよび脂肪酸の代謝の測定）
単離した研究用ラットモデルにおける[3Ｈ／14Ｃ]グルコースからの3Ｈ2Ｏおよび14ＣＯ2の産生の速度を測定することにより、解糖およびグルコース酸化の速度の直接的且つ連続的な測定が可能となる。別に、[５−3Ｈ]パルミチン酸から3Ｈ2Ｏの産生の測定は、パルミチン酸酸化の速度の直接的且つ連続的な測定を与える。二組の標識基質は、解糖およびグルコース酸化、または脂肪酸酸化およびグルコース酸化のいずれかの同時測定を可能とする。灌流液の試料（３ｍＬ）を、3Ｈ2Ｏおよび14ＣＯ2の分析のためのプロトコール中、様々な時点で、該再循環性灌流装置の注射部分から取り出し、そしてこのものを直ぐに代謝性産物の蓄積についてアッセイするまで鉱油下に置く。灌流液を、[3Ｈ／14Ｃ]グルコースまたは[５−3Ｈ]パルミチン酸を用いて補足して、比活性を約２０ｄｐｍ／ｍｍｏｌとする。解糖およびグルコース酸化の平均速度は、有酸素灌流の１５分から６０分間の間の産物の蓄積の、直線的で蓄積的な時間経過(linear cumulative time-courses)から算出する。解糖およびグルコース酸化の速度は、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０２０６】
（実施例３７）
（心筋による解糖の測定）
解糖の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）、解糖のエノラーゼ段階での放射標識[５−3Ｈ]グルコースから遊離する3Ｈ2Ｏの定量的な測定から直接的に測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。3Ｈ2Ｏは、灌流液試料をＤｏｗｅｘ  １−Ｘ４アニオン交換樹脂（２００〜４００メッシュ）を含有するカラムに通すことによって分離する。０．４Ｍテトラボレートカリウム混合物中の９０ｇ／ＬのＤｏｗｅｘを終夜撹拌し、その後に該懸濁液（２ｍＬ）を分離用カラム中にロードし、そしてｄＨ2Ｏで十分に洗浄して、該テトラボレートを除去する。該カラムは、全[3Ｈ]グルコースの９８〜９９．６％を除くことが分かっている（Saddik & Lopaschukによる1996）。灌流液の試料（１００μＬ）を各々、該カラムにロードし、そしてこのものをｄＨ2Ｏ（１．０ｍｌ）で洗浄する。溶出液をエコライトシンチレーション液(Ecolite Scintillation Fluid)（ICN, Radiochemicals, Irvine, CA）（５ｍＬ）中に集め、このものを自動二重（3Ｈ／14Ｃ）クエンチ校正プログラムを備えたベックマン(Beckman)ＬＳ６５００シンチレーションカウンター中で５分間カウントする。灌流液の各段階についての解糖の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０２０７】
（実施例３８）
（心筋によるグルコース酸化の測定）
グルコース酸化はまた、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのレベルで遊離する[14Ｃ]グルコース由来のおよびクレブス回路中の14ＣＯ2を測定することによって、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）直接的に測定する。酸素負荷チャンバーから出る14ＣＯ2ガスおよび溶液中に残存する[14Ｃ]炭酸水素塩の両方を、測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。該酸素負荷器から出るガスをヒアミン(hyamine)水酸化物トラップに通すことによって、14ＣＯ2ガスを集める（灌流期間に応じて、２０〜５０ｍＬ）。灌流液試料（２×１ｍＬ）（このものは、大気ＣＯ2との平衡によるガスの漏れを防止するために、油下で保存する）を、９Ｎ  Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ）を含有する試験管（１６×１５０ｍｍ）中に注入する。この操作により、存在する該灌流液から、Ｈ14ＣＯ3-として14ＣＯ2を放出する。これら二組のチューブを、ヒアミン水酸化物（２５０μＬ）を用いて飽和としたろ紙片（２×５ｃｍ）を含有するシンチレーションバイアル（７ｍＬ）と連結させたゴムストッパーを用いて封する。次いで、ろ紙を有する該シンチレーションバイアルを取り出し、そしてエコライトシンチレーション液（７ｍＬ）を加える。試料を、上記の通り標準的な方法によってカウントする。各段階の灌流についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０２０８】
（実施例３９）
（心筋による脂肪酸酸化の測定）
パルミチン酸酸化の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）、放射標識[５−3Ｈ]パルミチン酸から遊離する3Ｈ-Ｈ2Ｏの定量的な測定から、直接的に測定する。緩衝液の試料（０．５ｍＬ）をクロロホルム：メタノール（容量比が１：２である、１．８８ｍＬ）で抽出し、次いでクロロホルム（０．６２５ｍＬ）および２Ｍ  ＫＣｌ：ＨＣｌ溶液（０．６２５ｍＬ）を加えた後に、3Ｈ2Ｏを[５−3Ｈ]パルミチン酸から分離する。該水相を取り出し、そしてこのものをクロロホルム、メタノールおよびＫＣｌ：ＨＣｌの混合物（容量比が、１：１：０．９である）を用いて処理する。液体シンチレーションカウントのために、二組の試料を該水相から取り出し、そして酸化の速度を希釈因子を考慮に入れて決定する。これは、[５−3Ｈ]パルミチン酸からの3Ｈ2Ｏの＞９９％の抽出および分離を示す。各段階の灌流についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０２０９】
（湿性に対する乾燥の比率）
凍結した心室(ventricle)を、液体窒素の温度で、乳鉢および乳棒を用いて微粉砕する。湿性に対する乾燥の測定は、凍結した心臓組織の少量を秤量し、同じ組織を風乾の２４〜４８時間後に再秤量し、そして該２つの重量の比率を計ることによって、行なう。この比率から、全乾燥組織を算出することができる。この比率を用いて、乾燥重量ｇ基準当たりの、解糖の速度、グルコース酸化の速度、およびグリコーゲン代謝回転の速度、並びに代謝産物の含有量について正規化する。
【０２１０】
本発明の化合物は、本アッセイにおける脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示す。
【０２１１】
（引用文献）
１．Finegan BA, Gandhi M, Lopaschuk GD, Clanachan ASによる, 1996.  Antecedent ischemia reverses effects of adenosine on glycolysis AND mechanical function of working hearts.  American Journal of Physiology 271： H2116-25。
２．Saddik M, Lopaschuk GDによる, 1991.  Myocardial triglyceride turnover AND contribution to energy substrate utilization in isolated working rat hearts.  Journal of Biological Chemistry 266： 8162-8170。
【０２１２】
本発明はその具体的な実施態様を引用して記載するが、当該分野の当業者は、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変形を行なうことができ、および等価物で置き換えることができることは、当該分野の当業者によって理解される。加えて、多数の改変を、本発明の目的、精神および範囲に、ある状況、物質、物質の組成物、方法、方法の工程を適応させるように行なうことができる。全ての改変は、本明細書に添付する特許請求の範囲の精神内であるべきであると意図する。上記の引用する全ての特許および刊行物は、本明細書の一部を構成する。
【国際調査報告】
2006515891.tif 000054
2006515891.tif 000055
2006515891.tif 000056
2006515891.tif 000057