(57)【要約】本発明は、筋骨格障害、坐骨神経痛、鼻炎、その他の病状などの痛みを緩和するために、気体の形式と炭酸ガス溶液（例えば、炭酸水のような）の形式で二酸化炭素を経皮投与し、また、経粘膜投与する方法および装置に関するものである。気体二酸化炭素は少なくとも３分間は皮膚に投与されればよく、また、炭酸ガス溶液は少なくとも３分間は皮膚の上で保持されればよく、このようにして症状の緩和をもたらしている。炭酸ガス溶液はまた、アレルギー性鼻炎のような症状の緩和のために、鼻腔のような粘膜上に噴霧注入されてもよい。【選択図】図１
2004511263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個人に二酸化炭素を経皮搬送する方法であって、
個人の皮膚の一部を選択する工程と、
本質的に純粋な気体二酸化炭素の環境を確立する工程と、
その環境に個人の皮膚の選択された部分を設置する工程とを含んでいる、方法。
【請求項２】
前記確立する工程は、
選択された皮膚の前記部分の上に手を椀状にかざして、手と皮膚の前記部分との間にポケットを形成する工程と、
そのポケットに二酸化炭素の流れを当てる工程とを更に含んでいる、請求項１に記載の二酸化炭素を経皮搬送する方法。
【請求項３】
前記確立する工程は、
皮膚の前記部分の上に容器を設置する工程を含み、この容器は選択された量の二酸化炭素を包含するのに好適な内部小室を備えており、開口部がこの小室と連絡しており、容器のこの開口部が皮膚の前記部分の上を覆い、
雰囲気の入った容器を洗浄する工程と、
二酸化炭素の流れを容器内に当てる工程とを更に含んでいる、請求項１に記載の二酸化炭素を経皮搬送する方法。
【請求項４】
前記選択された工程は、痛みを感じている個人の肉体の領域に隣接している皮膚の一部を選択する工程を更に含んでいる、請求項１に記載の二酸化炭素を経皮搬送する方法。
【請求項５】
二酸化炭素を経皮搬送する装置であって、
圧力下にある二酸化炭素源と、
選択された量の気体二酸化炭素を包含する小室を有しているとともに、個人の皮膚の一部の上に設置されるようになった小室と連絡している少なくとも１個の開口部が画定されている容器とを備えており、小室と連絡している少なくとも１個の開口部は二酸化炭素の流れを受け入れるようにされており、
二酸化炭素源に装着されて二酸化炭素の流れを発生および制御し、二酸化炭素の流れを受け入れるようにされた少なくとも１個の開口部に接続するようになっている流れ調節器を更に備えている、装置。
【請求項６】
前記容器は漏斗を更に備えている、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記容器は可撓性カップを更に備えている、請求項５に記載の装置。
【請求項８】
個人に二酸化炭素を経皮搬送する方法であって、
個人の皮膚の一部を選択する工程と、
個人の皮膚のこの選択された部分に或る量の炭酸水を投与する工程とを含んでいる、方法。
【請求項９】
前記投与する工程は、炭酸水中に個人の皮膚の選択された前記部分を沈静させる工程を更に含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与する工程は、
開口部を画定している容器に選択された量の炭酸水を容れる工程を含み、この開口部は個人の皮膚の選択された前記部分に押付け封止されており、
個人の皮膚の選択された前記部分の上に開口部を設置し、炭酸水が個人の皮膚の選択された部分に接触するように容器を配向する工程を更に含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与する工程は、少なくとも３分間は、個人の皮膚の選択された前記部分を炭酸水中に沈静させる工程を更に含んでいる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与する工程は、少なくとも３分間は、患者の皮膚の選択された前記部分に炭酸水を投与する工程を更に含んでいる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記容器は個人の肉体の実質的に全体を受容するのに十分な大きさであり、個人の皮膚の選択された前記部分は個人の経皮皮膚表面の実質的に全部を含んでおり、前記投与する工程は、
個人の皮膚の選択された前記部分を炭酸水中に沈静させる工程を更に含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与する工程は、少なくとも３分間は、個人の皮膚の選択された前記部分を沈静させる工程を更に含んでいる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
選択された前記工程は、
痛みを感じている個人の肉体の領域に隣接した皮膚の一部を選択する工程を更に含んでいる、請求項８に記載の二酸化炭素を経皮搬送する方法。
【請求項１６】
前記投与する工程は、
吸収材に選択された量の炭酸水を設置する工程と、
個人の皮膚の選択された前記部分に吸収材を押し当てる工程とを更に含んでいる、請求項８に記載の二酸化炭素を経皮搬送する方法。
【請求項１７】
前記投与する工程は、少なくとも３分間は、個人の皮膚の選択された前記部分に前記吸収材を押し当てる工程を更に含んでいる、請求項１６に記載の二酸化炭素を経皮搬送する方法。
【請求項１８】
二酸化炭素を経皮投与する装置であって、
外辺部を画定しているとともに、この外辺部の周囲に粘着剤が設置され、被験者の皮膚に取外し自在に付着するようにされた気体不透過性のシートを備えており、被験者の皮膚とシートとの間にはポケットが形成されており、
二酸化炭素含有液を含んで、ポケットの内側に設置されるようになっている吸収材を更に備えており、
それにより、吸収材と液体が被験者の皮膚に押し当てられ、シートの内側に保持されて、被験者に１服分の二酸化炭素を搬送するようにした、装置。
【請求項１９】
前記シートに換気穴を更に備えている、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
二酸化炭素源に装着されるようになっているポートを更に備えている、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
二酸化炭素を経皮投与する装置であって、
外辺部を画定しているとともに、この外辺部の周囲に粘着剤が設置され、被験者の皮膚に取外し自在に付着するようにされた気体不透過性のシートを備えており、被験者の皮膚とシートとの間にはポケットが形成されており、
ポケットと連絡状態で二酸化炭素源に装着されるようになっているポートを更に備えており、
それにより、二酸化炭素がポケット内部で被験者の皮膚と接触して設置されて、被験者に１服分の二酸化炭素を搬送するようにした、装置。
【請求項２２】
前記シートに換気穴を更に備えている、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記シートを貫いて延在して、二酸化炭素含有液と接触し、外部計測器に接続するようになっている電極を更に備えている、請求項１８に記載の装置。
【請求項２４】
二酸化炭素を経皮投与する装置であって、
外辺部を画定しているとともに、この外辺部の周囲に粘着剤が設置され、被験者の皮膚に取外し自在に付着するようにされた気体不透過性のシートを備えており、被験者の皮膚とシートとの間にはポケットが形成されており、
ポケットの内側に設置されるようになった二酸化炭素の活性化可能源を更に備えており、
それにより、二酸化炭素源は、活性化されると、被験者の皮膚に接触した状態でポケット内に二酸化炭素を解放し、被験者に１服分の二酸化炭素を搬送するようにした、装置。
【請求項２５】
前記シートに換気穴を更に備えている、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
個人に二酸化炭素を経皮搬送する方法であって、
炭酸水の噴霧が生成される根源の容器に或る量の炭酸水を容れる工程と、
選択された粘膜に或る量の炭酸水を噴霧注入する工程とを含んでいる、方法。
【請求項２７】
選択された前記粘膜が口腔である、請求項２６に記載の二酸化炭素を経皮搬送する方法。
【請求項２８】
選択された前記粘膜が鼻腔である、請求項２６に記載の二酸化炭素を経皮搬送する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、２０００年２月２８日出願の米国予備特許出願第６０／１８５，４９５号の権利を主張するものであるが、該出願は出典を明示して本明細書の一部となっている。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、二酸化炭素（ＣＯ２）やその他の生理学的活性剤を個人に投与するための方法および装置に関するものである。
二酸化炭素やその他の気体を個人に投与する代替の方法および装置は、２０００年７月１２日出願の米国特許出願第０９／６１４，３８９号および２０００年１１月７日出願の第０９／７０８，１８６号に記載されているが、両出願はその出典を明示して本明細書の一部となっている。上述の出願は、二酸化炭素または他の治療用ガスもしくは薬剤の利用を記載しているとともに、これと付随した、種々の病状の中でもとりわけ頭痛、アレルギー性鼻炎、および、アレルギー性喘息の緩和の用途で、また、ある種の薬物および／または生理学的活性剤の作用の相乗効果を得るために、鼻、口、および／または、眼に管理量のガスを供与するための経粘膜分配装置を説明している。
【０００３】
しかし、本発明は、二酸化炭素を経皮的に投与する方法および装置と、二酸化炭素を気体の形式と水性溶液（炭酸水のような）の形式の両方で経粘膜的に投与する（すなわち、粘膜に投与する）方法および装置に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】
二酸化炭素の皮下投与
二酸化炭素は周知の治療剤であり、その皮下投与は多様な病状を緩和することが分かっている。
西ドイツグループは気体二酸化炭素の局所皮下注射を含む３年間の臨床治療プログラムを遂行した（アー・グロスハンス（Ａ． Ｇｒｏｓｓｈａｎｓ）およびハー・ゲンシュ（Ｈ． Ｇｅｎｓｃｈ）共著の医療総合ジャーナル年鑑４２巻（１９８７年刊）２３号）。３３５名の治療患者が以下の症候を有していた。
１．　頚部−頭蓋の症候群で、頚部に特定の痛みと、頚部の攣縮と、偏頭痛および眩暈を伴う頭痛とを示した。
２．　頚部−上腕の症候群
３．　神経根刺激性症候群を伴う腰痛および神経根刺激性症候群を伴わない腰痛
４．　その他の筋肉−骨格の痛みの諸症状（縮退性の変成、筋肉攣縮、その他）
【０００５】
この治療は、１００ｍｌから２００ｍｌの二酸化炭素ガスを２週間から５週間の期間にわたって毎日、または、１週間に２度、指示された肉体領域に皮下注射することを含んでいた（１０回ないし１５回の注射回数）。注射部位の皮膚の穏やかな程度の充血を伴って最大径８ｃｍまでの気腫が生じたが、これらは注射の３分後から５分後には消失した。発現した症状の改善は４回目または５回目の治療後に生じた。治療患者全員のうち、１７１名が障害が無くなり、或いは、実質的に回復し、１５７名が或る残存する苦痛はあるものの改善をきたし、７名が何の改善もなかった。
【０００６】
鉱物浴
発泡鉱物水浴は、筋骨格痛、神経痛、および、リューマチ痛を緩和するのに有効であるとして、大昔から現在に至るまで、継続して周知である。一般に、溶解した鉱物成分が入浴の治療効果の原因であると想定されてきた。しかし、本件発明者らが推進した実験証拠が暗示するところでは、入浴の効能は、鉱物水の高い二酸化炭素含有量から生じるものであって、その他の溶解した成分に由来するものではない。
【０００７】
【発明が解決するべき課題】
本件発明者らは、二酸化炭素の皮下注射により得られる結果と類似する結果が、二酸化炭素を経皮投与することにより得られることを発見した。この投与は、二酸化炭素を気体の形式で投与することで実施されてもよいし、その代わりに、水性溶液（すなわち、炭酸水）の形式で投与することで実施されても、いずれでもよい。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
二酸化炭素の投与は経皮的（皮膚を通す）であってもよいし、経粘膜的（粘膜を通す）であってもよい。例えば、多様な病状を緩和するのに、気体二酸化炭素または二酸化炭素の水性溶液が外皮表面に投与されればよい。更に、米国特許出願第０９／６１４，３８９号および第０９／７０８，１８６号に委細されている気体二酸化炭素の投与の代用として、多様な病状を緩和するのに、二酸化炭素の水性溶液を鼻、口、および／または、上位呼吸経路に噴霧注入すればよい。
【０００９】
【発明の実施の形態】
気体二酸化炭素の経皮投与は、気体二酸化炭素の皮下注射により従来治療可能であった病状を緩和することが分かっている。
【００１０】
気体二酸化炭素の投与
本件発明者の１人が西暦２０００年２月３日から同年２月６日までの期間にわたり試験を請負い、二酸化炭素の皮下注入により得られる有益な効果が経皮拡散という介在程度がより少ない手段によっても得られるかどうかを鑑定した。上述の皮下治療は数日から数週間にわたって行われたので、同発明者は、１００ｍｌないし２００ｍｌの投与量の注入期間が２４時間以上に渡って設けられた場合、すなわち、〜０．１ｍｌ／分程度の低い割合で投与された場合は、経皮「二酸化炭素パッチ」による継続的慢性注入が同等の苦痛緩和をもたらし得ると理論づけた。
【００１１】
「不活性」水性媒体中の二酸化炭素の吸収／拡散の固有率を判定するために、予備的試験管内実験が実施された。表面からの二酸化炭素吸収率を測定するために採用された装置および方法が図１に例示されている。この装置は試験台上面１５０に設置され、シリンダ１０１および流量調節装置１１０の形式の二酸化炭素源を備えており、流量調節装置は圧力調節装置１１２と流量計１１３を有していた。約０．２ｃｍ２断面の管腔のポリエチレン製管１１５がシリンダ１０１をガラス製漏斗１２０に接続されており、漏斗は最大断面積が８０ｃｍ２であった。別な長さの管１２５を使って気体量の変動を測定した。実験で使われたこの気体量測定手段は、患者の皮膚表面に二酸化炭素を投与することを企図した装置では省かれていてもよい。システム全体は長時間の二酸化炭素流で脱空気処理を受けた。この別な長さの管１２５が最初に浄化されてから、大量の低揮発性（フォアポンプ）オイル１３０が管の開放端に挿入され、この端部は栓止めされた。次いで、漏斗１２０が浄化されるが、その間、その開放端は試験される部位に直ぐ隣接している選択された試験表面の一部に載置された状態にあり、また、その端縁では浄化用の流れが流出していた。ゼロ時間で、浄化用の流れは終端され、管１２５の端部の栓が取り除かれ、漏斗端縁と表面の濡れた試験部位との間の封止を破ることないように、表面の試験部分の上に漏斗をすべり込ませた。続いて、二酸化炭素ガスが表面１４０において吸収により閉鎖されたシステムから除去されるにつれて、管１２５の０．２０ｃｍ２断面積の範囲内におけるオイル塊１３０の変位が観察されたが、すなわち、１ｃｍごとの変位が８０ｃｍ２の試験表面により吸収される０．２０ｃｃのガス量に対応している。
【００１２】
制御については、最初に、水を含まない非吸収性の試験表面１４０上に漏斗１２０を設置することでシステムを試験した。オイル塊１３０の移動は生じず、これは、システム内への気体の著しい吸収または気体の放散が存在しなかったことを示している。
【００１３】
次いで、皮膚とほぼ同じ厚さの０．４ｍｍ厚の水に浸した紙タオルの試験表面１４０上に漏斗が設置された。図２は、タオルの表面への気体二酸化炭素の観察された吸収率を例示しており、すなわち、タオル中の水を二酸化炭素で飽和させるのに明らかに必要となる量へと吸収気体量が単調に擬似指数関数的に近づいていくのが示されている。図２の第２の（対数）曲線の略線形性は、飽和状態に近づくにつれて気体の量が擬似指数関数的に変動するのを示している。何回ものかかる試験から分かるように、観察された初期吸収率は０．６ｍｌ／分から１．２ｍｌ／分の範囲に入り、８０ｃｍ２の面積の試験表面については飽和は４ｍｌから１０ｍｌで発生した。二酸化炭素が皮膚に拡散するのと同程度の速度で二酸化炭素を除去することにより皮膚の血管床が二酸化炭素飽和を抑制する場合は、上述の割合は、１００ｃｃないし２００ｃｃの二酸化炭素の経皮投与量が１時間半ないし５時間半のうちに輸送されることを暗示している。従って、本件発明者らは、この割合が「二酸化炭素パッチ」を実行可能とするのに十分であると結論づけた。重要なのは、指数関数的飽和についての時定数が約３分ないし５分であることが判明したことであり、これは、先行技術に記載されている気体二酸化炭素の皮下注射の気腫の消失に要すると報告された時間と同じであった。
【００１４】
最後に、図３に例示されているように、同じシステムを用いて、人間の肉体への二酸化炭素の経皮吸収率を測定する試みが実施された。漏斗１２０のアプリケータ２箇所分に十分な広さの右前太腿上の皮膚の領域を十分に洗浄し、１５分間、水で浸した。漏斗１２０は、上位太腿位置１６０の湿った皮膚に載置された状態で、長時間の二酸化炭素流（約１０分間）により空気が一掃されてから、ゼロ時間でより低い太腿位置１７０まで滑らされる。約１０分の期間のうちに１回の割合で何回かかかる試験を実施するうち、顕著な流動は観察されなかったが、これは、この方法の感度の範囲では皮膚による二酸化炭素の測定可能な吸収が存在しなかったことを暗示している。言い換えると、吸収された気体は０．１ｍｌを下回った（＜０．１ｍｌ）ことが明らかとなった。しかし、このような試験を全部完了した後は、二酸化炭素を包含している漏斗１２０が除去されると、中程度の酷さの日焼けした皮膚領域に対応して、二酸化炭素と接触していた皮膚領域上に充血が観察された。この赤色化は二酸化炭素と接触状態にして発生させるのに約３分ないし５分の時間を要し、二酸化炭素の除去後に充血がひく時間とほぼ同じである。残効は全く観察されなかった。制御実験で、本件発明者らは、１０分間、空気のみが投与された場合には皮膚の赤色化が発現しないことを見出した。よって、本件発明者らは、観察される血管効果を生じるのに十分な量の二酸化炭素が皮膚に拡散されなければならないと結論づけた。よって、本件発明者らは独自の実験を継続し、二酸化炭素の経皮投与が局所の痛みを低減するかどうかを判定した。
【００１５】
炭酸ガス溶液の投与
二酸化炭素の経皮注入による痛みの治療
気体二酸化炭素を用いて痛みが治療されるかどうかを判定するために、７３歳の女性被験者が選ばれたが、この女性は結合組織炎と診断されていた。被験者は慢性的な高度に局所的な痛みを両外側太腿の約２ｃｍないし３ｃｍ直径の領域に感じていた。この領域は触診に対してとりわけ過敏であった。局所的な痛みに加えて、被験者は、両脚に等しく発生した坐骨神経の経路に沿ったより全般的な痛みも有していた。
【００１６】
この実験は、図４に例示された開放シリンダ処置を採用した。シリンダ４１０の内径を測定した結果、約５ｃｍであった。シリンダは太腿４２０上の局所的な痛みの領域に設置された。次いで、シリンダは約２ｃｍの深さで炭酸水４３０が充満された。炭酸水４３０の投与後に、投与の領域は、皮膚に気体二酸化炭素が投与された時に予備実験のセクションについて上述した程度まで赤色化するのが観察された。この実験では、シリンダにはＰＶＣパイプが用いられたが、結果として生じた装置が所望の期間にわたって治療領域上の適所に水を保持することができるのであれば、実際には、他の材料が使われてもよい。
【００１７】
被験者は、炭酸水の投与から２分後ないし３分後には、局所的な痛みが十分に緩和され、全般的な痛みは太腿の坐骨神経の経路に沿った約１５ｃｍの長さの周辺に渡って特に抑制されたと語った。他方の脚の痛みには影響が無かった。次いで、この装置は被験者の太腿から除去された。投与の約１時間半後には、被験者は、局所的な痛みが幾分戻ってきたが、それでも、他方の脚の傷みよりは遥かにましであったと語った。次に、全般的な痛みは両方の脚についてほぼ同一であった。
【００１８】
部分的には、先の実験の結果として、本件の発明者らは、炭酸水浴を効果的に利用して、少なくとも３分間は新鮮な炭酸水に肉体の患部または全身を浸すことにより、筋骨格痛、神経痛、および、他のリューマチ痛を治療することができると信じている。
【００１９】
炭酸ガスの鼻腔噴霧および口腔噴霧の経皮投与によるアレルギー性鼻炎の治療
皮膚に投与される気体二酸化炭素と炭酸ガス溶液（炭酸水）の生理学的効果の観察される類似性のゆえに、本件発明者らは、炭酸ガス溶液は、気体二酸化炭素の注入が有効である上位呼吸器系の諸症候の治療に有効であるかもしれないと思量した。図５を参照すると、この仮定を試すために、７０ｍｌの市場で販売されている、生理食塩水噴霧を分配するための可塑性材の「圧搾式」瓶５１０の３分の４が新鮮な発泡性炭酸水で充満された。炭酸水噴霧は、中程度のアレルギー性鼻炎の発作に罹っていた被験者５２０の鼻腔に噴霧注入された。炎症性の苦痛およびアレルギー性の苦痛は、被験者の鼻に気体二酸化炭素が注入された時に判明した多様と類似する態様で、直ちに緩和された。アレルギー性鼻炎の発作が再発した日の経過する間に、炭酸水噴霧注入および気体注入が交互に利用されて、それぞれの相対効果が査定された。治療の２つの方法はアレルギー性鼻炎の諸症状の緩和および抑制に等しく有効であったと結論づけた。
【００２０】
他の被験者は１度、噴霧注入してみて、効果的な治癒を与えることが分かった。しかし、気体注入治療に比べて噴霧注入治療が余りに賛同しかねるところがあり、効き目が無いという意味では同じであることが分かったため、被験者らはそれ以上の使用に抵抗を示した。上述の賛同しかねる点は、液体が鼻腔に噴霧されることに付随する不快感と注入後の鼻腔からの流出液の汚さであった。それにも関わらず、炭酸性鼻腔噴霧は上位呼吸器系の諸症候の治療の目覚しい代替案であり、有効性、使用の簡便さ、必要に応じた迅速な緩和、無制限の投与量、低価格、残効が無く、薬剤使用に付随する他の禁忌症も無いことなど、気体二酸化炭素の注入の利点の多くを共有している。粘膜に或る投与量の二酸化炭素を同様の態様で輸送するために炭酸性噴霧を口腔で使用することも可能である。
【００２１】
炭酸性噴霧はアレルギーの諸症状と一緒に乾燥鼻腔粘膜を患っている患者、すなわち、幾つかの生理食塩水鼻腔噴霧製品を現在市場で販売している原因である諸症状を患っている患者に優れた治療を提供することができる。これらの製品については、緩衝等張溶液を利用して浸透性による組織の体積変化を最小限に抑えることになっているが、この溶液は、実際の動作圧と一致する、最大量の二酸化炭素を溶解して含むことにより炭酸ガスで飽和される。本件発明者らは、市場で販売されている炭酸水の炭酸ガス含有度が噴霧瓶内の容認可能な二酸化炭素圧と対応している（室温で１ポンドから２ポンド／平方インチ）ことに気付いた。更に、分配装置５１０のスクリュー式キャップ（図示せず）がきつく閉じられた場合には、炭酸水を無制限に長期にわたって格納しておくことができることも分かっている。噴霧瓶の内容物がほぼ完全に使い尽くされるまで、多数回分の有効投与量の噴霧が得られる。
【００２２】
炭酸ガス溶液の経皮投与に伴う電位の測定
図６を参照すると、本件発明者らはまた、炭酸ガス水性溶液を皮膚に塗布することにより実施される二酸化炭素の経皮注入の程度と効果との定量的徴候を得るための実験を請負った。この実験では、発明者らは、図４に例示されたシリンダに類似する、約５ｃｍの内径のシリンダ６０５を使用して、約２ｃｍ３の炭酸ガス溶液６１０を被験者の前太腿６２０に投与した。本件発明者らは次に、ディジタル自記計測器を用いて、液体と患者の肉体との間の結果的な電位差を測定した．図６に例示されているように、電位差は、前太腿の皮膚に投与された液溜り（例えば、炭酸ガス溶液）に浸されたステンレス鋼性の電極６３０と、後太腿６２０の湿気を付与された皮膚に適用された大型の（１５×２５ｃｍ）のアルミニウムプレート電極６４０との間で測定された。
【００２３】
全ての試験で、皮膚と投与された炭酸水溜りとの間の接触領域で充血が発生した。皮膚は、気体二酸化炭素を皮膚に投与したのと関連して説明されたのと概ね同程度まで、３分間から５分間の概ね同期間の範囲で赤色化した。患者の皮膚に蒸留水を投与することを含む制御実験では、かかる赤色化は発生しなかった。よって、本件発明者らは、二酸化炭素を皮膚に注入した結果として、充血が発生すると結論づけた。
【００２４】
図７から図９は、蒸留水および炭酸水が前太腿の皮膚の互いに隣接する領域に同時に投与された後の肉体電位と液体電位との差の変動を例示している。炭酸水の電極と蒸留水の電極の両方が肉体の電極に対して自発的に正極となり、すなわち、炭酸ガス溶液から体内への炭酸イオンまたは重炭酸イオンの移送を抑止するようにしている、或いは、それらイオンを体内から蒸留水へ放逐するようにしている。
【００２５】
多くの観察結果の示すところでは、炭酸水の電位とその経時変化とは蒸留水のものよりも常に実質的に大きく、それらの変動は細胞休止電位（６０ｍＶから９０ｍＶ）に概ね等しい。更に、図７で分かるように、電位は炭酸水の濃度と直接相関関係にある（「不活性」溶液は発泡を示さないが、「新鮮な」溶液は発泡性があり、泡を皮膚に沈殿させる）。炭酸水を攪拌すると電位が上昇したが、これは、経時的な電位の減少はその原因の一部が、炭酸水中の二酸化炭素濃度の勾配にあることを暗示している。蒸留水が攪拌されても何の変化も生じない。
【００２６】
経時的な炭酸水電位の減少は、皮膚内へ二酸化炭素が拡散するせいである二酸化炭素濃度の減少と、溶液中の濃度勾配と、皮膚内の二酸化炭素濃度の増大とが原因である場合がある。溶液攪拌時の電位の上昇は、二酸化炭素が大気中に拡散するというようりはむしろ、主として皮膚に拡散することを示している。本明細書では例示されていないが、皮膚への二酸化炭素投与量は、多様な測定法（例えば、導電率測定法、細胞電位測定法、ｐＨ測定法、または、滴定測定法）により攪拌された溶液中の二酸化炭素濃度の減少率の関数として決定される。このような測定値を観察された液体電位および肉体電位の減少と相関関係付けることにより、減少率を投与量決定の至便な臨床法として採用することが可能となる。
蒸留水電位の変動の原因は、例えば浸透性による蒸留水と体液成分との相互拡散のせいである、皮膚内体液濃度の変動と投与液濃度の変動である場合がある。
【００２７】
図８は、図７の条件と同一条件で採択されたデータを例示しているが、但し、実施直後に採択されたデータである点を例外とする。経時的な電位変動とそれに付随する変動とは図７に示された変動の２倍程度を越えることが分かる。図９のデータは、図８に例示されたデータの１５分後に採択されたものであるが、図７における実施の前に観察された挙動の逆転を例示している。これに加えて、液体が炭酸水であろうと蒸留水であろうと、二酸化炭素の投与は皮膚の隣接する領域に投与された液体の電位を現実に減少していることが分かる。
【００２８】
かかる試験の大半の結果を要約すると、以下のようになる。
１．　液体電位と肉体電位の電位差は、皮膚に投与された炭酸水による二酸化炭素の濃度と輸送された経皮投与量との定量測定値として発現する。
２．　液体電位および肉体電位の３分までの（〜３分）指数関数的減衰時間は、投与された二酸化炭素により皮膚を赤色化するのに要する時間と、皮膚の赤色化が消失する時間とに対応して変動し、観察された電位の１：１の相関関係と二酸化炭素投与量の生理学的効果とを暗示する。
３．　運動のような下層筋肉に影響を及ぼす他の要因は、液体電位および肉体電位に影響を及ぼす。
４．　炭酸水の初期局所投与の後は、下層筋肉の或る領域の皮膚へのその後の炭酸水投与がその筋肉に隣接している領域および隣接していない領域の液体電位と肉体電位とに影響を及ぼし、二酸化炭素の経皮注入の効果が直接的な投与領域の皮膚に限定されないことを暗示する。
【００２９】
上述の実験の観察結果の可能な説明としては、皮膚への二酸化炭素投与が二酸化炭素の局所的な生理学的濃度の上昇に抵抗する局所組織およびその隣接組織の反応により局所的電位を変動させているということが言えると、本件発明者らは結論づけている。この結論は、図２に示されているのと均等な受動的システムにおける観察結果と比較した場合の、図３に例示されている、生理学的に活性の組織における二酸化炭素の観察された吸収低下により実証される。このように提案されたメカニズムは、図７から図９に示されているように、組織への炭酸イオンおよび重炭酸イオンの移送に抵抗する観察された電位の発生により確認されるとともに、図８に例示されているように、投与実施により生じる組織中の二酸化炭素の上昇する部分圧のせいである反応電位の上昇によっても確認される。現実のメカニズムがどのようなものであれ、二酸化炭素の投与に対する反応が二酸化炭素投与の局所領域およびその隣接領域の痛みを低減することに関与していることは明らかである。
【００３０】
二酸化炭素の治療的使用の含意
気体二酸化炭素
治療的使用にあたり、被験者は肉体の患部領域に気体二酸化炭素を投与する。多数の異なる装置により投与が達成される。図１０に例示された最も簡単な投与では、鼻、口、または、眼に注入するための、米国特許出願第０９／６１４，３８９号および第０９／７０８，１８６号に例示されている装置のような分配装置１００を利用して、患部領域に二酸化炭素を浴びせることができる。米国特許出願第０９／６１４，３８９号の装置の流量は２ｃｃ／秒から１０ｃｃ／秒程度の低さであるが、この同じ装置を利用した場合でも、もっと高い流量は可能である。図１０に例示されているように、使用者は領域の上に手１０１０を置いて、手と皮膚領域の間にポケットを形成してもよい。二酸化炭素をポケットに注入することにより、二酸化炭素が周囲の空気中に分散される割合は低減される。代替例として、図１１に例示されているように、適切な寸法および形状のカップ１００またはこれに類似する装置を二酸化炭素源１１１０と関連して使用し、治療領域上の気体を維持することもできる。カップは二酸化炭素の損失を制限するような気体不透過性材料からできているのが好ましい。勿論、二酸化炭素の経皮吸収率を測定するための本件発明者らの実験で使用される漏斗装置を最小限に修正して用いても、この同じ目的を達成することができる。カップまたは漏斗を用いる場合、カップまたは漏斗は、患部に設置した後は、二酸化炭素の長期間の流れにより空気を一掃される。先に説明された実験とは異なり、この洗浄処置後に装置を移動させる必要は無い。二酸化炭素の投与時間は数分から数時間の間で変動することがあったが、後者の場合、取付け式カップ装置または漏斗装置が使用された。
【００３１】
治療目的で使用されるガスは本質的に純粋であるべきであり、すなわち、含有重量としては少なくとも５０重量％の二酸化炭素を含んでいるべきであり、少なくとも７０重量％の二酸化炭素が好ましく、９５重量％以上がより好ましい。或る応用例については、二酸化炭素以外の気体、薬剤、界面活性剤、または、これら以外の物質が流れに組み入れられてもよい。
【００３２】
二酸化炭素の水性溶液
先に暗示されているように、二酸化炭素の水性溶液を用いて、患部領域を溶液中に沈めることにより局所的痛みと全般的痛みとを両方とも緩和することができる。図１２に例示されているように、一般的処置手順は新鮮な炭酸水（図示せず）を適切な寸法の容器または浴槽１２００に容れ、被験者に手と手首１２１０などの治療すべき患部を炭酸水中に沈めさせることである。被験者は、痛みの酷さや治療に対する個々の反応次第で、少なくとも３分が好ましいが、数分から数時間の間の水中沈静時間を変動させることができる。全身または少なくとも全身を水中沈静させること、すなわち、呼吸ができるように頭部以外の身体全体を沈静させることも、或る治療では適切な場合がある。
【００３３】
代替例として、図４に例示されているように、治療領域の寸法および位置次第で、被験者の反応を試験するために使用される装置などの装置を利用することもできる。換言すると、新鮮は炭酸水４３０を開放容器またはシリンダ４１０などの二酸化炭素「パッチ」に容れて、患部領域の皮膚に容器を設置するようにしてもよい。
【００３４】
図５に例示されているような、鼻、口、または、耳のような粘膜への投与についても、鼻腔噴霧用に使用されるような標準的な「圧搾式」瓶５１０またはその修正例中に炭酸水を容れればよい。使用にあたり、被験者は瓶を開け、瓶を鼻の穴または他の開口部内に設置し、瓶を圧搾して炭酸ガス溶液の噴霧を精製する。瓶はきつく閉めて、後で使用するために炭酸水を保存しておく。
【００３５】
二酸化炭素パッチ
図１３は、二酸化炭素または他の気体薬剤が皮膚に投与されて肉体の領域の痛みを緩和することができるようにする「パッチ」の実施形態を例示している。図１３Ａは、使用前には活性内容物を包含および保護している剥離可能な閉鎖部１３０５を備えているパッチ１３００を例示している。図１３Ｂは、除去される剥離可能な閉鎖部備えており、皮膚に適用されて肉体の領域の痛みを緩和するためのパッチ１３００を例示している。パッチ１３００は気体不透過性で液体不透過性の可塑材製の封緘体１３２０により包囲された空洞部１３１０から構成されており、封緘体は皮膚１３３５に空洞部の端縁を付着させるための粘着性リム１３３０を有しており、これにより、気密封止し、小室１３４０を形成している。小室１３４０には、気体含有液に浸したスポンジまたはその他の液体含有媒体１３５０が詰まっている。パッチが使用中である時は、この液体は皮膚と接触して、上述のような経皮拡散により、下層組織に一服分の溶解気体薬剤を搬送する。
【００３６】
図７から図９に関連して説明され、例示されているように、電極１３６０を用いて、この電極と、肉体の別な場所に位置する従来型のＥＣＧ電極（図示せず）との間の電位を測定することにより、投与量とその効果を監視することができる。図示の電極は臨床場面で使用するために備わっているが、より一般的な用途のみを意図しているパッチに含まれている必要はない。
【００３７】
液体含有媒体１３５０の代替例として、図１３Ａおよび図１３Ｂに例示されたパッチでは、小室１３４０内の気体含有液を、固体クエン酸の混合物のような化学反応により気体を生成する薬剤と水を含有したマイクロカプセルと置換することができるが、薬剤とマイクロカプセルとが一緒に潰れると、上述のように皮膚を通して拡散することのできる実質量の二酸化炭素ガスを解放する。この実施形態において小室１３４０から皮膚への気体の拡散を容易にするために、パッチの付与前か、そうでなければ、気体が皮膚に投与される前に、皮膚を湿らせるのが望ましい。図１３Ｃに例示されているように、小室１３４０は、ガス発生剤１３５５を包含している気体不透過性で液体不透過性の封緘体１３２０の内部に多孔性エンベロープ１３４５を備えていてもよく、前述のガス発生剤にはパッチ１３００を付与する直前に水が添加され、ガス生成過程を誘発させる。この代わりに、パッチを使用する前に皮膚を湿らせる必要がないようにしてもよい。
【００３８】
図１３Ｄに例示されているパッチの実施形態では、低圧の気体薬剤を包含している小型シリンダ１３７０がパッチ１３００に装着されており、パッチは気体薬剤をゆっくりとパッチ小室１３４０内に解放するためのメカニズムおよびポート１３７５を備えている。この事例では、空気がパッチから一掃された時に空気を逃す換気穴１３８０を設けて、小室内の過圧を防止することが必要である。このような換気穴は、気体を化学的に発生させる薬剤を利用したパッチの実施形態では望ましいことがある。図１３Ｄに例示された実施形態では、パッチを付与する前に皮膚を湿らせて、皮膚への気体薬剤の拡散を促進するのが望ましい。パッチを付与する前に水で皮膚を湿らせる代用として、小室１３４０は炭酸水またはただの水のしみ込んだスポンジか、或いは、媒体１３１０に類似した媒体が詰まっており、装着されたシリンダからの気体を利用して、水分中の高い気体濃度を維持し、長期投与に備えている。
【００３９】
皮膚の飽和を達成するのに必要な二酸化炭素の量は非常に小量であるため、パッチ内の所要量の炭酸水または気体発生剤、或いは、シリンダ内の所要量の気体は容易に便利な寸法に設定されたパッチまたはシリンダに容易に含有される。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態を前段までと前掲の特許請求の範囲で説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、多様な修正を行うことができるものと思量される。更に、本明細書に記載されている多様な実施形態の特性の多くが組み合わされ、他の装置にも付加されて、特定の適用例および市場に向けて各種特性を最適に組み合わせることもできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
二酸化炭素の吸収を試すために使用される装置を例示した図である。
【図２】
図１の装置を用いた実験で湿った紙タオルにより吸収される二酸化炭素を例示した図である。
【図３】
図１の装置が人間被験者に用いられているのを例示する図である。
【図４】
被検者の外皮表面の選択された部分に炭酸水を投与する装置を例示した図である。
【図５】
被検者が炭酸水を容れた噴霧瓶を利用しているのを例示する図である。
【図６】
人間被験者の皮膚を通して行われる炭酸水中の二酸化炭素の吸収を定量測定するために使用される装置を例示した図である。
【図７】
図６の装置を利用した実験の結果を例示する図である。
【図８】
図７における実験と同じ実験であるが、被検体が運動した直後に得られた結果を例示する図である。
【図９】
図８に例示された測定の１５分後の同図の実験結果を例示する図である。
【図１０】
被験者の患部領域に気体二酸化炭素を治療的投与しているのを例示する図である。
【図１１】
椀状装置を利用して被験者の患部領域に気体二酸化炭素を別途治療的投与しているのを例示する図である。
【図１２】
被験者が患部肉体部位を炭酸水中に沈静させているところを例示する図である。
【図１３】
液体二酸化炭素または気体二酸化炭素を投与するための「パッチ」の実施形態を例示する図である。
【図２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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