(57)【要約】本発明は、甲状腺受容体リガンドである式（Ｉ）を有する化合物、好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的な式（Ｉ）を有する化合物に関する。ならびに、かかる化合物の合成方法、および例えば代謝調節におけるかかる化合物の使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2004501132.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜１５アリール、Ｃ５〜１５ヘテロアリール、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルは、同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲａ基で任意に置換され、前記アリールおよびヘテロアリールは、同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲｂ基で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０へテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルは、同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲａ基で任意に置換され、前記アリール、ヘテロアリールは、同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲｂ基で任意に置換され、
Ｒ１は、利用可能な原子によりＲ２部位と結合することが可能であり、したがって窒素原子含有Ｃ５〜Ｃ８複素環を形成し、その複素環は飽和または部分的に不飽和であり、かつその複素環は同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲｃ基で任意に置換され、
Ｑは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＳ−、または−ＮＨＣＯ−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはそれらの生物学的等価体は、同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲｄ基で任意に置換され、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、および−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−から選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ５は独立して、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、ホスファミン酸（−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、オキサミン酸（−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ）、マロナミン酸（−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、アシルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ’）、およびカルボン酸アミド（−ＣＯＮＲ’Ｒ”）（該カルボン酸アミドのアミン部分は、ＬもしくはＤα−アミノ酸、またはＬおよびＤα−アミノ酸立体異性体の混合物に由来し、一般構造−ＣＯＮＲ’Ｒ”が下記一般式（ＩＩ）で表すことができる）、あるいは該置換基すべての任意の他の考え得る生物学的等価体から選択され、
【化２】
2004501132.tif 000031
（Ｒ＊は天然に存在するα−アミノ酸に見られる側鎖のいずれかであり、Ｒ’およびＲ＊が結合して、４〜８員環を形成する例（例えば、Ｒ’およびＲ＊は、連続−（ＣＨ２）−基を含み、プロリンまたはホモプロリンを形成する場合）を含む。）　Ｒａは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケンオキシ、Ｃ２〜４アルキンオキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ５〜１０へテロアリールオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜４アルケニルチオ、Ｃ２〜４アルキニルチオ、Ｃ６〜１０アリールチオ、Ｃ５〜１０ヘテロアリールチオ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）、またはそれらの生物学的等価体から選択され、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケンオキシ、Ｃ２〜４アルキンオキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ５〜１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜４アルケニルチオ、Ｃ２〜４アルキニルチオ、Ｃ６〜１０アリールチオ、Ｃ５〜１０ヘテロアリールチオ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）、またはそれらの生物学的等価体から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、またはそれらの生物学的等価体から選択され、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、またはそれらの生物学的等価体から選択され、）
上記可変物には、それらの考えうる立体異性体すべてが含まれ、かつ、
上記可変物には、それらのプロドラッグエステル形態が含まれる化合物。
【請求項２】
前記Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜９ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、またはＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、
前記Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜４アルキルから選択され、
前記Ｒ３およびＲ４は、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルから選択され、
前記Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
前記Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈ、またはカルボン酸アミド−ＣＯＲ’Ｒ”である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜１０アルキル、Ｃ３〜１０アルケニル、またはＣ３〜１０アルキニル、またはＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、
前記Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜２アルキルから選択され、
前記Ｒ３およびＲ４は、塩素から選択され、
前記Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
前記Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈであり、
前記Ｒａは、水素、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ６アリール、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、
前記Ｒｂは、水素、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、
前記ｎは、１または２である、
請求項１に記載の化合物、
【請求項４】
前記Ｒ１は、Ｃ３〜８アルキルから選択され、
前記Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１アルキルから選択され、
前記Ｒ３およびＲ４は、塩素から選択され、
前記Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
前記Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈであり、
前記Ｒａは、水素またはフッ素であり、
前記ｎは、１または２であり、
前記Ｑは、−ＣＯ−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
１つまたは２以上の不斉中心を有し、かつ、ラセミ体として、単一および複数のエナンチオマーの形態として、別個のジアステレオマーとして、すべての考え得る異性体として、およびそれらの混合物として存在しうる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−フェニル−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［３−メチルクロトニルアミド］フェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピリデン−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−アセトアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−アセトアミド−３−フェニルフェノキシ）フェニル酢酸、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］グリシン、
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン、
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］バリン、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニルアセチル］グリシン、
Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン、
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニルアセチル］バリン、
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−メチルフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロアセトアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−［２−クロロプロピオンアミド］−３−ブロモフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−ｐ−フルオロベンズアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−イミダゾールオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルケイ皮酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルケイ皮酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ｐ−フルオロベンズアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−［２ークロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルケイ皮酸、
３，５−ジブロモ−４−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニルケイ皮酸、
３，５−ジブロモ−４−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェノキシ酢酸、
３，５−ジイソプロピル−４−（７−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンオキシ−３（４Ｈ）−オン）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−［３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）ベンゾイルフェニルスルホンアミド、
および以下の表１に示す化合物である、請求項１〜５に記載の化合物。
【表１】
2004501132.tif 000032
2004501132.tif 000033
2004501132.tif 000034
2004501132.tif 000035
2004501132.tif 000036
【請求項７】
内科的療法において使用する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容なキャリアとともに、有効量の請求項１〜６に記載の化合物を、または有効量の該化合物の薬学的に有効な塩を含む薬学的組成物。
【請求項９】
薬学的組成物の製造方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容なキャリアとを組み合わせることを含む方法。
【請求項１０】
Ｔ３調節遺伝子の発現に依存した疾患、または代謝機能障害に関連した疾患を防止、抑制もしくは治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜６に記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記疾患は、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、抑うつ症、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、不整脈、うっ血性心不全、または皮膚障害もしくは皮膚疾患である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記皮膚障害または皮膚疾患は、皮膚萎縮症、レーザーリサーフェイシングにより生じる術後の挫傷、ケロイド、線条、蜂巣炎、粗面皮膚、紫外線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、デルニア病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素挫瘡、ひこう疹、および皮膚瘢痕化である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｔ３調節遺伝子の発現に依存する疾患または障害を治療するための薬剤の調製における、請求項１〜６に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記疾患または障害は、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、抑うつ症、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、または甲状腺ホルモンに関連した別の内分泌性障害である、請求項１〜６に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患または障害は、皮膚障害、緑内障、心血管疾患、またはうっ血性心不全である、請求項１〜６に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記皮膚障害または皮膚疾患は、皮膚萎縮症、レーザーリサーフェイシングにより生じる術後の挫傷、ケロイド、線条、蜂巣炎、粗面皮膚、紫外線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、デルニア病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素挫瘡、ひこう疹、および皮膚瘢痕化である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用した請求項１〜６に記載の化合物の使用により、皮膚障害または皮膚疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、甲状腺受容体リガンドである新規化合物、好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的な新規化合物、かかる化合物の調製方法、および例えば、代謝調節においてかかる化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
ヒトに関して代謝調節における甲状腺ホルモンの広範囲にわたる役割が十分に認識されているものの、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の治療を改善するための新規特定薬剤の発見および開発は遅れている。この遅れにより、高コレステロール血症、肥満症および心臓不整脈のような他の重要な臨床的徴候の治療のための甲状腺ホルモンアゴニストおよびアンタゴニストの開発が制限されている。
【０００３】
甲状腺ホルモンは、身体の実質的にあらゆる細胞の代謝に影響を及ぼす。正常レベルにて、これらのホルモンは、体重、代謝速度、体温、および気分を維持し、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルに影響を与える。したがって、甲状腺機能低下症では、体重増加、高レベルのＬＤＬコレステロール、および抑うつ症が見られる。甲状腺機能亢進症により過剰になると、これらのホルモンは、体重減少、代謝亢進、血清ＬＤＬレベルの低減、心臓不整脈、心不全、筋肉虚弱、閉経後の女性における骨粗鬆、および不安を引き起こす。
【０００４】
甲状腺ホルモンは、主に甲状腺機能低下症の患者のための置換療法として現在使用されている。Ｌ−チロキシンを用いた療法は、代謝機能を正常に戻し、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロキシン（３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン、またはＴ４）、およびトリヨードチロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン、またはＴ３）のレベルの日常的な血清測定により容易にモニターすることができる。しかしながら、特に高齢者における置換療法は、甲状腺ホルモンの有害な影響によってある程度制限される。
【０００５】
さらに、甲状腺ホルモンの一定の効果は、副作用が最低限に抑えられ得るか、または削除することができれば、非甲状腺障害にて治療上有用であり得る。これらの潜在的に有用な効果には、体重低下、血清ＬＤＬレベルの低減、抑うつ症の回復、および骨形成の刺激が含まれる。これらの障害を治療するために薬理学的に甲状腺ホルモンを利用しようとする従来の試みは、甲状腺機能亢進症の発現、特に心血管毒性により制限されてきた。
【０００６】
特異的および選択的甲状腺ホルモン受容体アゴニストの開発は、これらの共通の障害のための特定療法をもたらすと同時に、先天的な甲状腺ホルモンの心血管毒性および他の毒性を回避し得る。組織選択的甲状腺ホルモンアゴニストは、選択的組織摂取または排出、局所または局部送達、アゴニストに結合される他のリガンドによる細胞へのターゲティング、および受容体亜型のターゲティングにより得られ得る。甲状腺ホルモン受容体のβ型と選択的に相互作用する甲状腺ホルモン受容体アゴニストは、心毒性を回避するための特に魅力的な方法を提供する。
【０００７】
甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）は、他の核受容体と同様に、単一ポリペプチド鎖である。様々な受容体の形態が、２つの異なる遺伝子αおよびβから生産されるようである。さらに、イソ型の差異は、ＲＮＡプロセシングの違いによって各遺伝子から少なくとも２つのイソ型を生じるという事実に起因する。ＴＲα１、ＴＲβ１およびＴＲβ２イソ型は、甲状腺ホルモンと結合し、リガンド調節転写因子として作用する。成体にて、ＴＲβ１イソ型は、ほとんどの組織、特に肝臓および筋肉において最も一般的な形態である。ＴＲα２イソ型は、脳下垂体および中枢神経系の他の部分において一般的であり、甲状腺ホルモンと結合せず、多くの状況で転写レプレッサーとして作用する。ＴＲα１イソ型もまた、広範に分布されるが、そのレベルは一般に、ＴＲβ１イソ型のレベルよりも低い。このイソ型は、開発にとって特に重要であり得る。ＴＲβ遺伝子中の多くの突然変異が見出され、甲状腺ホルモンに対する一般的耐性の症候群を引き起こすが、ＴＲα機能障害を引き起こす突然変異は、見出されていない。
【０００８】
増大するデータ群を検討したところ、心臓、特に心拍数および心拍リズムに対する甲状腺ホルモンの多くの、またはほとんどの影響が、ＴＲα１イソ型のα型を通じて媒介されるのに対し、例えば肝臓、筋肉および他の組織に対するホルモンのほとんどの作用は、受容体のβ型を通じてより媒介されることが示唆された。したがって、ＴＲβ選択的アゴニストは、心拍リズムおよび心拍数に影響を与えない可能性があるが、ホルモンの多くの他の作用を誘発するであろう。受容体のα型は、以下の理由で心拍数の主な駆動力であると考えられる：（ｉ）心頻拍は、欠損性ＴＲβ型、ならびにＴ４およびＴ３の高循環レベルが存在する甲状腺ホルモンに対する一般的耐性の症候群にて非常に一般的である、（ｉｉ）ＴＲβ遺伝子の二重欠失を有する唯一記される患者にて心頻拍が見られた（Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ． ＆ Ｍｅｔａｂ． １９９２， ７４， ｐ４９）、（ｉｉｉ）マウスにおける二重ノックアウトＴＲα遺伝子（しかし、β遺伝子はノックアウトしていない）は、対照マウスよりも遅い脈拍を有する（Ｆｏｒｒｅｓｔ Ｄ ａｎｄ Ｖｅｎｎｓｔｒｏｍ Ｂ， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０００， １０（１）， ４１−５２）、（ｉｖ）ヒト心筋ＴＲのウェスタンブロット分析は、ＴＲα１、ＴＲα２およびＴＲβ２タンパク質の存在を示すが、ＴＲβ１タンパク質の存在を示さない。
【０００９】
これらの徴候が正しいとすると、ＴＲβ選択的アゴニストは、心臓に対する影響をより低くしつつ多数の甲状腺ホルモン作用を模擬するのに使用され得る。かかる化合物は、（ｉ）心血管合併症の危険がある甲状腺機能低下症の高齢患者における置換療法、（ｉｉ）心血管合併症の危険がある無症状の甲状腺機能低下症の高齢患者における置換療法、（ｉｉｉ）肥満症、（ｉｖ）血漿ＬＤＬレベルの増加に起因した高コレステロール血症、（ｖ）抑うつ症、（ｖｉ）骨吸収阻害剤と合わせて、骨粗しょう症のために使用され得る。
【００１０】
［発明の説明］
本発明によれば、甲状腺受容体リガンドであり、かつ、下記一般式Ｉを有する化合物、またはそれらの薬学的に許容な塩を提供する。
【００１１】
【化３】
2004501132.tif 000002
【００１２】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜１５アリール、Ｃ５〜１５ヘテロアリール、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルは、同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲａ基で任意に置換され、前記アリールおよびヘテロアリールは、同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲｂ基で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０へテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルは、同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲａ基で任意に置換され、前記アリール、ヘテロアリールは、同じまたは異なっていてもよい１つ、２つまたは３つのＲｂ基で任意に置換され、
Ｒ１は、利用可能な原子によりＲ２部位と結合してもよく、したがって窒素原子含有Ｃ５〜Ｃ８複素環を形成し、その複素環は飽和または部分的に不飽和であり、かつその複素環は同じであり得るかまたは異なり得る１つ、２つまたは３つのＲｃ基で任意に置換され、
Ｑは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＳ−、または−ＮＨＣＯ−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはそれらの生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）は、同じであり得るかまたは異なり得る１つ、２つまたは３つのＲｄ基で任意に置換され、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、および−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−から選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ５は独立して、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、ホスファミン酸（−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、オキサミン酸（−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ）、マロナミン酸（−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、アシルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ’）、およびカルボン酸アミド（−ＣＯＮＲ’Ｒ”）（ここで、該カルボン酸アミドのアミン部分は、ＬもしくはＤα−アミノ酸、またはＬおよびＤα−アミノ酸立体異性体の混合物に由来し、一般構造−ＣＯＮＲ’Ｒ”が下記一般式（ＩＩ）で表すことができる）、あるいは該置換基すべての任意の他の考え得る生物学的等価体から選択され、
【００１３】
【化４】
2004501132.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ＊は、天然に存在するα−アミノ酸に見られる側鎖のいずれかであり、Ｒ’およびＲ＊が結合して、４〜８員環を形成する例（例えば、Ｒ’およびＲ＊は、連続−（ＣＨ２）−基を含み、プロリンまたはホモプロリンを形成する場合）を含む）　Ｒａは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケンオキシ、Ｃ２〜４アルキンオキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ５〜１０へテロアリールオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜４アルケニルチオ、Ｃ２〜４アルキニルチオ、Ｃ６〜１０アリールチオ、Ｃ５〜１０ヘテロアリールチオ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）、またはそれらの生物学的等価体から選択され、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケンオキシ、Ｃ２〜４アルキンオキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ５〜１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜４アルケニルチオ、Ｃ２〜４アルキニルチオ、Ｃ６〜１０アリールチオ、Ｃ５〜１０ヘテロアリールチオ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）、またはそれらの生物学的等価体から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、またはそれらの生物学的等価体から選択され、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、またはそれらの生物学的等価体から選択される）
【００１５】
上記可変物には、すべてのそれらの考え得る立体異性体、それらのプロドラッグエステル体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００１６】
さらに、本発明によれば、代謝機能障害に関連した疾患、もしくはＴ３調節遺伝子の発現に依存した疾患を防止、抑制または治療する方法が提供され、この方法には、式Ｉを有する化合物を、治療上有効な量で投与することを含む。式Ｉを有する化合物は、好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的なアゴニストであることが好ましい。このような代謝機能障害に関連した疾患、もしくはＴ３調節遺伝子の発現に依存した疾患の例は、以下に記載され、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、不整脈、抑うつ症、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、ならびに緑内障およびうっ血性心不全が含まれる。
【００１７】
［発明の詳細な説明］
本発明は、甲状腺受容体リガンドとして有用な化合物、好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的な化合物、かつ上述の一般式Ｉを有する化合物に関する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜９ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０アルキニル、またはＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜４アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルから選択され、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈ、またはカルボン酸アミド−ＣＯＲ’Ｒ”であり、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＱ可変体は、請求項１に記載する通りである）に従う化合物に関する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜１０アルキル、Ｃ３〜１０アルケニル、またはＣ３〜１０アルキニル、またはＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜２アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ４は、塩素から選択され、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈであり、Ｒａは、水素、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ６アリール、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、Ｒｂは、水素、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、ｎは、１または２であり、Ｑ可変体は、請求項１に記載する通りである）に従う化合物に関する。
【００２０】
本発明のさらに別の実施形態は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｃ３〜８アルキルから選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ４は、塩素から選択され、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈであり、Ｒａは、水素またはフッ素であり、ｎは、１または２であり、Ｑは、−ＣＯ−である）に従う化合物を含む。
【００２１】
本発明の化合物としては、以下の：
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−フェニル−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［３−メチルクロトニルアミド］フェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピリデン−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−アセトアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−アセトアミド−３−フェニルフェノキシ）フェニル酢酸、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］グリシン、
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン、
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］バリン、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニルアセチル］グリシン、
Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン、
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニルアセチル］バリン、
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−メチルフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロアセトアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−［２−クロロプロピオンアミド］−３−ブロモフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−ｐ−フルオロベンズアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−イミダゾールオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルケイ皮酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルケイ皮酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ｐ−フルオロベンズアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−（４−［２ークロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルケイ皮酸、
３，５−ジブロモ−４−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニルケイ皮酸、
３，５−ジブロモ−４−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェノキシ酢酸、
３，５−ジイソプロピル−４−（７−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンオキシ−３（４Ｈ）−オン）フェニルプロピオン酸、
３，５−ジクロロ−４−［３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）ベンゾイルフェニルスルホンアミド、
および以下の表２に示す化合物
【００２２】
【表２】
2004501132.tif 000004
2004501132.tif 000005
2004501132.tif 000006
2004501132.tif 000007
2004501132.tif 000008
【００２３】
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、代謝機能障害に関連した疾患、もしくはＴ３調節遺伝子の発現に依存した疾患を防止、抑制または治療する方法であり、ここで、式Ｉを有する化合物が、治療上有効な量で投与される。式Ｉを有する化合物は、好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的なアゴニストであることが好ましい。このような代謝機能障害に関連した疾患、もしくはＴ３調節遺伝子の発現に依存した疾患の例は、以下に記載され、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、不整脈、抑うつ症、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、ならびに緑内障およびうっ血性心不全が含まれる。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態は、局所グルココルチコイドにより誘発される皮膚萎縮症の回復、局所グルココルチコイドにより誘発される皮膚萎縮症の防止（例えば、グルココルチコイドおよび本発明の化合物の両方を含む局所グルココルチコイドまたは薬理学的生成物を用いた同時治療）、グルココルチコイドを用いた全身治療により誘発される皮膚萎縮症の回復／防止、グルココルチコイドを用いた局部的治療により誘発される呼吸器系における萎縮症の回復／防止を含めたグルココルチコイド誘発性皮膚萎縮症、ＵＶ誘発性皮膚萎縮症、または加齢により誘発される皮膚萎縮症（しわ等）等の皮膚萎縮症、創傷治癒、ケロイド、線条、蜂巣炎、粗面皮膚、紫外線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、デルニア（Ｄｅｒｎｉｅｒ’ｓ）病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素挫瘡、ひこう疹、および皮膚瘢痕化を含む皮膚障害または皮膚疾患を防止、抑制または治療する方法である。
【００２６】
本発明の具体例は、上述の化合物のいずれか、および薬学的に許容なキャリアを含む薬学的組成物である。また、本発明の具体例は、上述の化合物のいずれかおよび薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることにより製造される薬学的組成物である。本発明は、上述の化合物のいずれかおよび薬学的に許容なキャリアを組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造する方法の実例を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる具体例は、Ｔ３調節遺伝子の発現に依存する疾患または障害、あるいは代謝機能不全に関連した疾患または障害の治療のための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかを使用することである。本発明のさらなる具体例は、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、抑うつ症、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、不整脈、うっ血性心不全、あるいは皮膚障害の治療のための薬剤の調製において、上述の化合物のいずれかを使用することである。
【００２８】
本発明のさらなる具体例は、皮膚疾患または皮膚障害の治療のための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。上記皮膚疾患または皮膚障害は、局所グルココルチコイドにより誘発される皮膚萎縮症の回復、局所グルココルチコイドにより誘発される皮膚萎縮症の防止（例えば、グルココルチコイドおよび本発明の化合物の両方を含む局所グルココルチコイドまたは薬理学的生成物を用いた同時治療）、グルココルチコイドを用いた全身治療により誘発される皮膚萎縮症の回復／防止、グルココルチコイドを用いた局部的治療により誘発される呼吸器系における萎縮症の回復／防止を含めたグルココルチコイド誘発性皮膚萎縮症、ＵＶ誘発性皮膚萎縮症、または加齢により誘発される皮膚萎縮症（しわ等）等の皮膚萎縮症、創傷治癒、ケロイド、線条、蜂巣炎、粗面皮膚、紫外線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、デルニア病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素挫瘡、ひこう疹、および皮膚瘢痕化であり得る。
【００２９】
以下の定義は、具体例にて他に限定されない限り、本明細書全体にわたって使用される用語に適用される。
【００３０】
本明細書で使用する「甲状腺受容体リガンド」という用語は、甲状腺受容体に結合するいかなる化学物質をも含むことを意図する。リガンドは、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アンタゴニスト、または部分的アゴニストとして作用し得る。
【００３１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖中に１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素を含む非環式直鎖基または分岐鎖基（すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）を指す。アルキルはまた、下記一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に例示されるように、飽和もしくは不飽和のシクロアルカン、シクロアルケン、アリールまたはヘテロアリール環（好ましくは５または６員環）を含有するか、またはそれが介在した直鎖アルキル基または分岐アルキル基を含む。
【００３２】
【化５】
2004501132.tif 000009
【００３３】
（式中、ｗおよびｚが１〜１４である場合、ｗおよびｚの合計は、１５以下であり、ｘおよびｙは１〜１３である場合、ｘおよびｙの合計は、１４以下である）アルキル部分はまた、任意の可変結合点にて５〜６員環へ結合され得る。アルキルはまた、下記一般式（Ｖ）および（ＶＩ）に例示されるように、飽和もしくは不飽和のシクロアルカン、シクロアルケン、アリールまたはヘテロアリール環（好ましくは５または６員環）により、１つ、２つまたは３つの置換点にて終結されるアルキル直鎖または分岐アルキル鎖を含む。
【００３４】
【化６】
2004501132.tif 000010
【００３５】
（式中、ｎが１である場合、ｚは１〜１５であり、かつｙは１〜１４であり、ｎが２である場合、ｚは１〜１０であり、かつｙは１〜８であり、ｎが３である場合、ｚは１〜５であり、かつｙが１〜２である）
置換アルキルが存在する場合、このアルキル基は、各可変体に関して定義するように、上記に定義した環を含む任意の利用可能な位置にて、同じまたは異なっていてもよい１〜３個のＲａ基で置換された上記に定義するような環により介在されるか、または環により終結された鎖を含む直鎖アルキル基あるいは分岐アルキル基を指す。
【００３６】
それ自体でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖基または分岐鎖基をいう。好ましくは、１〜２個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大５個の炭素−炭素二重結合が存在し得る。好ましくは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル、ドデセニル等のように、２〜１０個の炭素原子が直鎖基中に存在する。「アルキル」に関して上述するように、アルケニル基の直鎖または分岐部分は、環により介在され得るか、または終結され得て、かつ置換アルケニル基が提供される場合、同じであり得るかまたは異なり得る１〜３個のＲａ基により任意に置換され得る。
【００３７】
それ自体でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖基または分岐鎖基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素三重結合が存在し、最大５個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。好ましくは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル、ドデシニル等のように、２〜１０個の炭素原子が直鎖基中に存在する。「アルキル」に関して上述するように、アルキニル基の直鎖または分岐部分は、環により介在され得るか、または環により終結され得て、かつ置換アルケニル基が提供される場合、同じまたは異なっていてもよい１〜３個のＲａ基により任意に置換され得る。
【００３８】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、飽和環式炭化水素基、あるいは独立して１〜２個の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含む部分的に不飽和な環式炭化水素基をいう。環式炭化水素は、３〜１５個の炭素を含有し、縮合環を含む。本発明は、環を形成する１〜２個の炭素が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−により置換され、したがって飽和または部分的に不飽和な複素環を形成するシクロアルキル環も含むということも理解されるべきである。かかる環の例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等であり、好ましい複素環は、５または６員環であり、「アルキル」の場合と同様に利用可能な炭素により、同じまたは異なっていてもよい１〜３個のＲａ基で任意に置換され得る。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルのような３〜７の炭素を含み、「アルキル」の場合と同様に、利用可能な炭素により同じまたは異なっていてもよい１〜３個のＲａ基で任意に置換され得る。
【００３９】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で用いられる「アリール」という用語は、環部分が６〜１５個の炭素から構成される単環式、二環式および三環式芳香属化合物を意味し、インダニルおよびテトラヒドロナフチルのような部分的飽和環を含む。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルであり、同じまたは異なっていてもよいＲｂ基から選択される１〜３個の基で置換され得る。
【００４０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。Ｒ２がアルキルから選択され、かつ同じまたは異なっていてもよい１〜３個のＲｂ基で置換される場合、好ましい置換としては、フッ素が挙げられ、したがって、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２のような置換基Ｒ２を形成する。
【００４１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素結合により結合された直鎖または分岐形状の一定の炭素長を有する基を意味し、２つまたはそれ以上の炭素長の場合、それらは、二重または三重結合を含んでもよい。かかるアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等である。
【００４２】
「アルキルチオ」または「アリールチオ」で例示される別の基の一部として本明細書中で使用される「チオ」という用語は、炭素−硫黄−炭素結合を指し、スルホキシド−ＳＯ−およびスルホン−ＳＯ２−のようなより高酸化状態の硫黄も含み得る。
【００４３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１５個の原子を含有する基を指し、ここで芳香環は、窒素、酸素または硫黄のような１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。かかる環は、別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合されてもよく、また考え得るＮ−オキシド体を含む。ヘテロアリール基は、同じまたは異なっていてもよい１〜３個のＲｂ置換基を有する利用可能な炭素で任意に置換され得る。
【００４４】
Ｒ１およびＲａが、複素環から選択される場合、それは主に５〜９員環を意味し、それらの縮合環を含む。
【００４５】
「ホスホン酸」および「ホスファミン酸」という用語は、下記一般構造式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）を有するリン酸含有基をいう。
【００４６】
【化７】
2004501132.tif 000011
【００４７】
（式中、Ｒ’’’およびＲ’’’’は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ２〜４アルキニルから選択される）
【００４８】
「生物学的等価体」という用語は、ほぼ等しい分子形状および体積、ほぼ同じ電子分布を有し、かつ類似した物理的および生物学的特性を示す化合物または基をいう。かかる等価体の例は、（ｉ）フッ素対水素、（ｉｉ）オキソ対チア、（ｉｉｉ）ヒドロキシル対アミド、（ｉｖ）カルボニル対オキシム、（ｖ）カルボキシレート対テトラゾールである。かかる生物学的等価的（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）置換の例は、文献中に公知であり、かかる例は、（ｉ）Ｂｕｒｇｅｒ Ａ， 化学構造と生物活性の関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）， ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．， Ｂｕｒｇｅｒ Ａ， ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７０， ６４−８０、（ｉｉ）Ｂｕｒｇｅｒ， Ａ．； 「薬剤設計におけるイソステリズムおよびバイオイソステリズム（Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ）」； Ｐｒｏｇ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． １９９１， ３７， ２８７−３７１、（ｉｉｉ）Ｂｕｒｇｅｒ Ａ， 「薬物設計におけるイソステアリズムおよびバイオアナロジー（Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ　ａｎｄ ｂｉｏａｎａｌｏｇｙ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ）」， Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９４， ４， ８９−９２、（ｉｖ）Ｃｌａｒｋ Ｒ Ｄ， Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ａ Ｍ， Ｃｒａｍｅｒ Ｒ Ｄ， 「バイオステリズムおよび分子多様性（Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ）」， Ｐｅｒｓｐｅｃｔ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｓ． １９８８， ９／１０／１１， ２１３−２２４、（ｖ）Ｋｏｙａｎａｇｉ Ｔ， Ｈａｇａ Ｔ， 「農業用化学物質におけるバイソステリズム（Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ｉｎ ａｇｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）」， ＡＣＳ Ｓｙｍｐ． Ｓｅｒ． １９９５， ５８４， １５−２４、（ｖｉ）Ｋｕｂｉｎｙｉ Ｈ， 「分子類似性。パート１。化学構造および生物活性（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ． Ｐａｒｔ １． Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」， Ｐｈａｒｍ， Ｕｎｓｅｒｅｒ Ｚｅｉｔ １９９８， ２７， ９２−１０６、（ｖｉｉ）Ｌｉｐｉｎｓｋｉ Ｃ Ａ．； 「薬物設計におけるバイオイソステリズム（Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ）」； Ａｎｎｕ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８６， ２１， ２８３−９１、（ｖｉｉｉ）Ｐａｔａｎｉ Ｇ Ａ， ＬａＶｏｉｅ Ｅ Ｊ， 「バイソステリズム：薬物設計における合理的アプローチ（Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ： Ａ ｒａｔｉｏｎａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ）」， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． （Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．） １９９６， ９６， ３１４７−３１７６、（ｉｘ）Ｓｏｓｋｉｃ Ｖ， Ｊｏｋｓｉｍｏｖｉｃ Ｊ， 「新規ドーパミン作動性／セロトニン作動性リガンドの設計における生物学的等価性アプローチ（Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｎｅｗ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ／ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｌｉ���ａｎｄｓ）」， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ５， ４９３−５１２、（ｘ）Ｔｈｏｒｎｂｅｒ Ｃ Ｗ， 「薬物設計におけるイソステアリズムおよび分子修飾（Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ）」， Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｒｅｖ． １９７９， ８， ５６３−８０）である。
【００４９】
式Ｉを有する化合物は、塩、特に「薬学的に許容な塩」として存在することができる。少なくとも１つの酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有する化合物は、塩基とともに塩を形成することができる。適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）のような金属塩、あるいはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチル−プロピルアミン）またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミン）のようなアンモニウム塩または有機アミンとの塩である。さらに、相当する内部塩が形成されうる。式Ｉの化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容な有機アミンが挙げられる。少なくとも１つの塩基性中心（例えば、ピペリジン中の−ＮＨ−）を有する式Ｉを有する化合物はまた、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）のような強無機酸、無置換または例えばハロゲンにより置換された１〜４個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸（例えば、酢酸）のような強有機カルボン酸、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）のような強有機カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）のような強有機カルボン酸、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはリシンもしくはアルギニン）または安息香酸のような強有機カルボン酸、あるいは無置換もしくは例えばハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸（例えば、メチルスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）のような有機スルホン酸と形成される。望ましい場合、さらに存在する塩基中心に相当する酸付加塩もまた形成され得る。薬学的用途には適さないが、例えば塩になっていない化合物Ｉまたはそれらの薬学的に許容な塩の単離または精製のために使用され得る塩もまた含まれる。
【００５０】
酸性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容な有機アミンが挙げられる。
【００５１】
塩基性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
【００５２】
式Ｉ中の酸性中心（例えば、−ＣＯＯＨ）部は、ピバロイルオキシメチルまたはジオキソレニルメチルのような当該技術分野で既知の「プロドラッグエステル体」を形成することができる。かかるプロドラッグエステルは、「医薬品化学の実践（Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」， ｅｄ． Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９９６にてＣａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ ｅｔ ａｌ．が論述したＣｈａｐｔｅｒ ３１（およびそこに含まれる参照文献）のような標準的な参照文献に記載されている。
【００５３】
本発明における化合物は、「立体異性体」でもよく、それは、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、かつラセミ体、単一エナンチオマーの形態で、別個のジアステレオマーとして、すべての考え得る異性体で、およびそれらの混合物で存在することができ、そのすべてが、本発明の範囲内である。
【００５４】
式Ｉを有する化合物は、以下の反応スキームに記載する例示的プロセスにより合成され得る。これらの反応に用いる典型的な試薬および手順は、これ以降の実際の実施例中に記載される。以下の反応スキームに関して、様々なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄおよびｎ部分は時折具体的に定義される場合もあるが、別記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、前記にて定義した基に含まれるいずれかであってよく、ｎは、０、１、２または３であり得ると理解される。
【００５５】
スキーム１は、中間体アニリン誘導体（６）の他、本発明で使用される幾つかの重要中間体の調製へと導く合成経路を概要する。これらの化合物への代替的合成経路を、当業者は考え出すことができ、この合成経路は、本発明を限定しない。以下に示すように合成経路は、適切なフェノール（２）およびフッ化アリール（１）の混合物を、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、銅粉および炭酸カリウムのような塩基の存在下にて還流下で加熱することから開始する。フェノール、ハロゲン化アリール、塩基および溶媒の他の組合せが適切であり得て、当業者には既知である。反応混合物を標準的な抽出手法および再結晶により精製して、生成物としてビアリールエーテル（３）を得る。数多くの他の方法が、ジアリールエーテルの合成用の文献に存在し、例えば２つの参照文献：Ｅｖａｎｓ Ｄ Ａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９８， ３９， ２９３７−２９４０およびＳａｌａｍｏｎｃｚｙｋ Ｇ Ｍ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９７， ３８， ６９６５−６９６８は、甲状腺ホルモン類縁体の合成に直接当てはまる。
【００５６】
標準条件を用いたハロゲン化アリール（３）のトリメチルシリルアセチレンとのソノガシラカップリングの適用により、カップリングされた生成物（４）が得られ、脱シリル化、続く塩基存在下における過酸化水素のような酸化剤を用いた酸化により、フェニル酢酸（５）が得られる。標準的な再エステル化によりメチルエステル（６）が得られる。式ＩにてＲ５がＣＯＯＨであり、かつｎ＝０〜３である化合物へのハロゲン化アリールの直接的または間接的な変換の他の例としては、（ｉ）ｎ＝０の場合、例えばパラジウムまたはコバルト触媒の存在下にてＣＯ圧力下で実施されるハロゲン化アリールのアルコキシカルボニル化、（ｉｉ）ｎ＝１の場合、リフォマトスキー（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ）試薬のハロゲン化アリールとのパラジウムを触媒とするカップリング、（ｉｉｉ）ｎ＝２の場合、アクリル酸アルキルとのハロゲン化アリールのヘック（Ｈｅｃｋ）カップリング、続く還元が挙げられるが、これらに限定されない。中間体ニトロ生成物（６）を、室温にて、酢酸エチルのような不活性溶媒中で、酸化白金（ＩＩ）のような触媒の存在下にて、１〜２気圧の水素で水素添加することにより還元する。標準的なワークアップおよび精製により、所望のアニリン生成物（７）が得られる。触媒、溶媒および水素圧の他の組合せ、あるいは転移型水素添加を用い得ることは、当業者には明白である。しかし、パラジウムまたはグラファイトのようなより活性な触媒を用いた場合、水素圧を増加させた場合、および／またはより高温条件にした場合には、触媒的水素添加中に脱ハロゲン化する危険性が高まる。これは、文献にて十分に論証されており、幾つかの例は、（ｉ）パラジウム／グラファイト、シクロヘキセン、Ｅｎｔｗｉｓｔｌｅ Ｉ Ｄ， Ｊｏｈｎｓｔｏｎ Ｒ Ａ Ｗ， Ｐｏｖａｌｌ Ｔ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １９７５， １， １３００、（ｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／グラファイト、メタノール、Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｆ， Ｓａｅｇｕｓａ Ｊ， Ｉｎａｍｕｒａ Ｋ， Ｓａｋｕｍａ Ｋ， Ａｓｈｉｄａ Ｓ Ｈ Ｉ−Ｉ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８５， ２８， １３８７、（ｉｉｉ）ギ酸アンモニウム触媒的転移型水素添加、Ａｎｗｅｒ Ｍ Ｋ．， Ｓｈｅｒｍａｎ Ｄ Ｂ， Ｒｏｎｅｙ Ｊ Ｇ， Ｓｐａｔｏｌａ Ａ Ｆ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４である。触媒的水素添加および転移型水素添加以外に、芳香族塩素の存在下で芳香族ニトロ化合物を官能基選択的に還元する幾つかの他の方法が存在する：（ｉ）ＮａＢＨ４／ＳｂＣｌ３またはＮａＢＨ４／ＢｉＣｌ３、Ｒｅｎ Ｐ Ｄ， Ｐａｎ Ｓ Ｆ， Ｄｏｎｇ Ｔ Ｗ， Ｗｕ Ｓ Ｈ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｏｍｍｕｎ． １９９５， ２５， ３７９９−３８０３、（ｉｉ）（ＮＨ４）２ＳＯ４−Ｍｇ／Ａｌ／Ｂｉ、Ｐｒａｊａｐａｔｉ Ｄ， Ｂｏｒａｈ Ｈ Ｎ， Ｓａｎｄｈｕ Ｊ Ｓ， Ｇｈｏｓｈ Ａ Ｃ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｏｍｍｕｎ． １９９５， ２５， ４０２５−４０２８、（ｉｉｉ）ウィルキンソン（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎｓ）触媒、Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｈ Ｒ， Ｈｉｌｂｏｒｎ Ｍ Ｄ， Ｓｍｉｔｈ Ｍ Ｃ， Ｍｉｌｅｓ Ｗ Ｈ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １９９６， ２６， ９７３−９８０、（ｉｖ）亜ジチオン酸ナトリウム、Ｋｈｕｒａｎａ Ｊ Ｍ， Ｓｉｎｇｈ Ｓ Ｊ， Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， ７３， ４８７−４８８、（ｖ）トリフルオロ酢酸中におけるピクテット・スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応、Ｚｈａｎｇ Ｌ Ｈ， Ｍｅｉｅｒ Ｗ， Ｗａｔｓ Ｅ， Ｃｏｓｔｅｌｌｏ Ｔ Ｄ， Ｍａ Ｐ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６， ８３８７−８３９０、（ｖｉ）水溶性パラジウム触媒を有する二相系、Ｔａｆｅｓｈ Ａ Ｍ， Ｂｅｌｌｅｒ Ｍ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６， ９３０５−３９０８。上記の代替法の幾つかは、またカルボニル官能基をも還元しうることが当業者には明白なはずである。
【００５７】
【化８】
2004501132.tif 000012
【００５８】
中間体（７）を、酸塩化物または酸無水物とカップリングして、アミドを生成する式Ｉの化合物の例をスキーム２に示す。
【００５９】
一手法では、ジクロロメタン中の中間体（７）およびトリエチルアミンのような塩基の混合物を室温で攪拌する。適切な酸塩化物を添加すると、反応混合物は、ワークアップおよびクロマトグラフィーまたは再結晶による精製することにより所望の物質をもたらす。水酸化ナトリウム水溶液のような塩基およびメタノールのような溶媒の混合物を用いてカルボン酸エステルを脱エステル化する。反応終了後の混合物を酸性化した後に、標準的なワークアップおよび結晶化またはクロマトグラフィーを行い、最終生成物（９）が得られる（実施例２）。カルボン酸用の保護基は他にも用いることができ、それらの使用法は、当業者に既知である（保護基戦略について記載する参照文献としては、例えば、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」， Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７３、および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８４、が挙げられる）。
【００６０】
式Ｉを有する様々なＲ２置換フェノキシアミドが、スキーム２の中間体（７）から得ることができる。例えば、それは、例えば２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンにより位置選択的にオルト位を臭素化して、（１０）を得ることができる。対応する臭化アリールを得るための芳香族化合物の臭素化に関する数多くの他の方法論が、当業者に既知である。次に、中間体（１０）のアニリン部位をアシル化して、様々な置換フェノキシアミド（ここでＲ２＝Ｂｒ）を提供し得る。スキーム２の中間体（１１）は、当業者に既知の多くの方法のいずれか１つにより、式Ｉ（式中、Ｒ２はアリール、アルケニルまたはアルキルである）を有する化合物へさらに変換され得る。上述の多数の方法のいずれか１つによるアミンのカップリングをして、さらにカルボニル保護基を除去すると、最終生成物（１２）（実施例１、４、７、１６〜１８）および（１４）（実施例３、８、１５、８１）が得られる。溶液または固相中での酸塩化物、酸無水物および塩化スルホニルの、芳香族アミンならびに非芳香族アミンとのカップリングに関する幾つか他の方法論が存在し、それらは当業者に既知である。
【００６１】
アミドは、同様の溶液相合成によっても調製されて、最終生成物（９）および（１２）を提供することができる。一手法にて、適切なカルボン酸、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩のようなカップリング試薬、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のような塩基、ジクロロメタンのような不活性溶媒を別個の容器に充填する。アミン（７）または（１０）を添加し、反応混合物を加熱して、上述のようにメチルエステル官能基を除去して、アミド最終精製物が得られる（実施例３３、３７〜４７、４９、５２、５４、５７〜６１、６６〜７２）。
【００６２】
上記と同じ手法の別の変法では、１８時間後に反応容器に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを添加する（実施例４８、５０〜５１、５３、６２〜６５、７３〜７４）。
【００６３】
塩基およびカップリング試薬の他の組合せは、本発明にて使用することができ、好結果をもたらしうる。
【００６４】
【化９】
2004501132.tif 000013
【００６５】
Ｒ２が水素でない実施例の調製に関する代替的合成戦略は、当業者により達成され得る。例えば、スキーム３は、Ｒ２置換基がビアリールエーテルの形成前にどのようにして存在し得るかを示す。上述のような標準的なカップリング手法は、Ｒ２部位でのいかなる置換基をも含み得る。一例では、中間体（１５）を中間体（１６）とカップリングして、ビアリールエーテル（１７）を得る。上述のような標準的な変換により、最終生成物（１８）（ここで、Ｒ２＝ＣＦ３）が得られる（実施例１９）。
【００６６】
【化１０】
2004501132.tif 000014
【００６７】
代替的戦略の別の例では、例えば「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ， １９９２， ｐ ５２１−５６８（そこで引用される参照文献も含めて）に記載される方法のいずれか１つを用いて、アミド（８）を芳香族求電子置換によりＲ２位置で置換することができる。一例では、（８）は、次亜塩素酸ｔ−ブチルにより位置選択的にオルト位が塩素化される。上述のような標準的な加水分解により、最終生成物（１９）が得られる。塩素ガスを用いることのない、アミドおよびアニリンの塩素化の幾つか他の方法が文献中で既知であり、本発明にて使用してもよく、好結果をもたらしうる：（ｉ）テトラクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム、Ｓ Ｋａｊｉｇａｅｓｈｉ ｅｔ ａｌ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， １９８９， ６２， ２０９６−２０９８、（ｉｉ）次亜塩素酸カルシウム、Ｓ Ｏ Ｎｗａｕｋｗａ ａｎｄ Ｐ Ｍ Ｋｅｅｈｎ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８９， １９ （５＆６）， ７９９−８０４、（ｉｉｉ）塩化スルフリル、Ｊｏｎｅｓ Ｔ Ｒ， Ｓｍｉｔｈｅｒｓ Ｍ Ｊ， Ｔａｙｌｏｒ Ｍ Ａ．， Ｊａｃｋｍａｎ Ａ Ｌ， Ｃａｌｖｅｒｔ Ａ Ｈ， Ｈａｒｌａｎｄ Ｓ Ｊ， Ｈａｒｒａｐ Ｋ． Ｒ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， ２９， ４６８−４７２等。
【００６８】
【化１１】
2004501132.tif 000015
【００６９】
スルホンアミドのライブラリーもまた、同様の溶液相合成により合成され得る（実施例３４、５５〜５６、７５〜８０）。一例示的手法では、適切な塩化スルホニル、ピリジンのような塩基、ジクロロメタンのような不活性溶媒を別個の容器に充填する。アミン（７）を添加し、反応混合物を加熱し、上述のようにメチルエステル官能基を除去して、スルホンアミド最終生成物（２０）を得る。
【００７０】
【化１２】
2004501132.tif 000016
【００７１】
式Ｉ（式中、−Ｑ−ＮＨ−は、置換尿素または置換チオ尿素に相当する）を有する化合物の例をスキーム６に示す。一例示的手法では、適切なイソシアネートをジクロロメタンのような不活性溶媒中に溶解する。アミン（７）を添加して、反応混合物を加熱して、上述のようにメチルエステル官能基を除去して、最終生成物（２１）を得る（実施例３５〜３６）。
【００７２】
【化１３】
2004501132.tif 000017
【００７３】
式Ｉ（式中、Ｒ５は、アミノ酸とのカップリングにより生成されるアミドである）を有する化合物の例をスキーム７に示す。以下の手法は、任意の必要な脱保護後に相当するアミド（２２）を得るため、保護されたアミノ酸と、（９）または（１２）のような酢酸誘導体とをカップリングすることを含む。上記手法は、式Ｉ（式中、ｎ＝０、２または３）を有する化合物の合成にも適用され得る。一例示的手法では、化合物（９）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］カルボジイミド塩酸塩のようなカップリング試薬、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のような塩基のジメチルホルムアミド中の混合物を室温で攪拌する。適切に保護されたアミノ酸およびトリエチルアミンを添加する。反応混合物をワークアップおよびクロマトグラフィーまたは再結晶により精製すると、相当するカップリング物質が得られ、さらに脱保護をすると、所望の最終アミド生成物（２２）が得られる（実施例９〜１４）。具体例におけるＲ’基は、限定されるものとみなされるべきではなく、また天然に存在するαアミノ酸およびそれらの類縁体に見られる側鎖のいずれであってもよい。溶液または固相中での芳香族カルボン酸ならびに非芳香族カルボン酸とのアミノ酸のカップリングに関する数多くの他の関連方法論が存在し、当業者に既知である。
【００７４】
【化１４】
2004501132.tif 000018
【００７５】
スキーム８は、式Ｉ（Ｒ５＝ＣＯＯＨであり、かつ介在性二重結合（アルケニルカルボン酸）または−ＣＨ２ＣＨ２−基により芳香環に結合される）を有する化合物の合成を表す。高温で加熱しながら、アセトニトリルのような溶媒中で、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いて、アクリル酸エチルのようなアクリル酸エステルとジアリールエーテル（３）とを反応させることにより、ケイ皮酸エステル生成物（２３）が得られる。二重結合を還元して飽和類縁体（２６）にすることができ、あるいは上述の方法によりオルト位を臭素化することができる。ニトロ基をアミンに還元して、ハロゲン化アシルとカップリングし、続いて上述のようにエステルを脱保護すると、アルケニルカルボン酸（２５）およびプロピオン酸（２７）が得られる（実施例２２〜２８）。
【００７６】
【化１５】
2004501132.tif 000019
【００７７】
スキーム９および１０は、Ｒ１置換基が利用可能な炭素を介してＲ２置換基に結合され、５または６員環の窒素原子含有複素環を形成する類縁体の合成に関する幾つかの代替的手法を概要する。
【００７８】
スキーム９にて、一般的な条件を用いた中間体（２８）の分子内へックカップリングにより、オキシンドール（２９）（ここで、Ｒｃは、イソプロピリデンである）が得られ、続いて還元によりＲｃ＝イソプロピルとし得る。当業者に既知であるように、パラジウムを触媒とするカップリングにはまた、ヨウ素、トリフレート、メシレート等へのパラジウム挿入、続く環化が含まれ得る。提供した方法により、様々なＲｃを導入することが可能であり、アルキル、アルケニル等が挙げられ得るが、これらに限定されない。代替法として、一般的条件を用いた中間体（３０）の分子内フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−ｃｒａｆｔｓ）アルキル化により、置換オキシンドールを得ることができる。当業者に既知であるように、フリーデル・クラフツアルキル化において、多数の種々の反応条件、反応物および触媒を使用することができ、この反応に関する幾つかの包括的概説論文を文献中に見出すことができる。上記と比較して、この方法は、さらにＲｃに様々な基を導入する機会を提供する。
【００７９】
【化１６】
2004501132.tif 000020
【００８０】
スキーム１０では、２つのヘテロ原子を有する環の合成方法を表す。中間体（３１）および（３３）は、入手可能な出発原料から標準的な方法により合成された。中間体（３１）を、塩化クロロアセチルのような２つの反応中心を含む非環式化合物と、塩基性条件下で反応させると、相当する１，４−ベンズオキサジン（３２）が得られる。この後、標準的なワークアップをして、さらに加水分解を行う。アセトニトリルのような溶媒中でジアミノ化合物（３３）をＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートと反応させると、相当するイミダゾリノンを合成することができる。複素環を調製するための反応物および溶媒の幾つかの代替的組合せは、当業者には明白である。
【００８１】
【化１７】
2004501132.tif 000021
【００８２】
スキーム１１は、式Ｉ（式中、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎであってｎ＝０であり、かつＲ５は、アシルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ’）である）を有する化合物の合成を表す。一例示的手法では、中間体（１２）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング試薬、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基、および適切なスルホンアミドのジクロロメタン中の混合物を室温で攪拌する。反応混合物を、ワークアップおよび適切な精製をすると相当するカップリングした物質（３３）が得られる（実施例３１）。塩基およびカップリング試薬の幾つか他の組合せを適用することができ、それは当業者に既知である。また、他のスルホンアミド試薬も、スルホンミド誘導体であるリガンドをさらに合成するのに、この手法にて使用することができる。
【００８３】
【化１８】
2004501132.tif 000022
【００８４】
混合物、あるいは純粋または実質的に純粋な形態にある本発明の化合物のすべての立体異性体が意図される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかにて不斉中心を有し得る。したがって、式Ｉを有する化合物は、エナンチオマーの形態で、またはジアステレオマーの形態で、あるいはそれらの混合物で存在することができる。適切な分離方法を用いることにより、出発原料として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物が合成された場合は、それらは、従来法により、例えばクロマトグラフィー手段または分別晶析により分離することができる。
【００８５】
本発明の化合物はアゴニストであり、好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的であり得て、また例えば単独でのまたはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブラート、チアゾリジンジオンまたはＭＴＰ阻害剤のような脂質調節薬剤と併用した血清ＬＤＬレベルの低減による肥満症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療にて有用であり、単独でのまたは抗うつ薬と併用した抑うつ症の回復にて有用であり、およびアレンドロン酸ナトリウムのような任意の既知の骨吸収阻害剤と併用した骨粗しょう症を治療するための骨形成の刺激にて有用である。さらに、本発明の化合物は、心血管合併症の危険がある甲状腺機能低下症または無症状の甲状腺機能低下症の高齢患者における置換療法として有用であり得て、良好な健康状態感を提供するために高齢者を治療するために有用であり得て、無毒性甲状腺腫の治療にて有用であり得て、乳頭状甲状腺癌または濾胞性甲状腺癌の管理にて（単独でまたはＴ４とともに）有用であり得て、乾癬のような皮膚障害、緑内障、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症の防止または治療において）、およびうっ血性心不全の治療にて有用であり得る。
【００８６】
本発明の化合物は、肥満症を治療するために、単独で用いてもよく、またはシブトラミンのような食欲抑制剤と併用して、および／またはオルリスタットのような抗肥満剤と併用して、および／またはｂ３アゴニストと併用して用いてもよい。
【００８７】
本発明の化合物はまた、皮膚障害または皮膚疾患を治療するのに使用され得て、その皮膚障害または皮膚疾患には、局所グルココルチコイドにより誘発される皮膚萎縮症の回復、局所グルココルチコイドにより誘発される皮膚萎縮症の防止（例えば、グルココルチコイドおよび本発明の化合物の両方を含む局所グルココルチコイドまたは薬理学的生成物を用いた同時治療）、グルココルチコイドによる全身治療により誘発される皮膚萎縮症の回復／防止、グルココルチコイドによる局部的治療により誘発される呼吸器系における萎縮症の回復／防止を含めたグルココルチコイド誘発性萎縮症、ＵＶ−誘発性皮膚萎縮症、または加齢により誘発される皮膚萎縮症（しわ等）等の皮膚萎縮症、創傷治癒、ケロイド、線条、蜂巣炎、粗面皮膚、紫外線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、デニー病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素挫瘡、ひこう疹、および皮膚瘢痕化の回復／防止が含まれる。
【００８８】
上述の皮膚障害または皮膚疾患を治療する際、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、またはＰＤＲに開示されるような量を用いてトレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）のようなレチノイドまたはビタミンＤ類縁体と任意に併用して使用してもよい。
【００８９】
本発明の式Ｉを有する化合物と併用して任意に使用され得る低脂血性剤として、チアゾリジンジオン、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体が挙げられ得る。
【００９０】
本発明で用いられるＭＴＰ阻害剤としては、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号、および１９９８年１０月２０日に出願された米国特許出願第０９／１７５，１８０号、現在米国特許第５，９６２，４４０号に開示されるＭＴＰ阻害剤が挙げられる。上記の特許および出願それぞれにて開示される阻害剤のうち、適当なＭＴＰ阻害剤を用いることが好ましい。
【００９１】
上記した米国特許および出願すべてが、参照により本明細書に援用される。
【００９２】
本発明により用いられる最も好ましいＭＴＰ阻害剤としては、米国特許第５，７３９，１３５号および第５，７１２，２７９号、および第５，７６０，２４６号に記載される好ましいＭＴＰ阻害剤が含まれる。
【００９３】
最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、下記構造式（ＩＸ）に表される、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【００９４】
【化１９】
2004501132.tif 000023
【００９５】
低脂血性（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）剤はＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり得て、そのＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されるようなメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されるようなロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許４，３４６，２２７号に開示されるようなプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号および第４，４５０，１７１号に開示されるようなシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に用いられ得る他のＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されるフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号および第５，１７７，０８０号に開示されるセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号、第５，３８５，９２９号、および５，６８６，１０４号に開示されるアトルバスタチン、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願第ＷＯ８６／０３４８８号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されるような６−［２−（置換ピロール−１−イル）−アルキル］ピラン−２−オンおよびその誘導体、ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジオン酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願第ＷＯ８６／０７０５４号に開示されるようなメバロノラクトンのイミダゾール誘導体、フランス特許第２，５９６，３９３号に開示されるような３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されるような２，３−二置換ピロール、２，３−二置換フランおよび２，３−二置換チオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるようなメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０，１４２，１４６Ａ２号に開示されるようなメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、ならびに他の既知のＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
さらに、本発明における使用に適切な、ＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素を阻害する際に有用なホスフィン酸化合物は、英国特許第２２０５８３７号に開示されている。
【００９７】
本発明での使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤としては、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されるａ−ホスホノ−スルホネート、Ｂｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， Ｖｏｌ． ３１， Ｎｏ． １０， ｐｐ １８６９−１８７１により開示されるもの（イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートを含む）、ならびに米国特許第４，８７１，７２１号および第４，９２４，０２４号、およびＢｉｌｌｅｒ， Ｓ．Ａ．， Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ， Ｋ．， Ｐｏｎｐｉｐｏｍ， Ｍ．Ｍ．， ａｎｄ Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｃ．Ｄ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ， ２， １−４０ （１９９６）に開示されるような他のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
さらに、本発明での使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤としては、Ｐ． Ｏｒｔｉｚ ｄｅ Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７７， ２０， ２４３−２４９に開示されるようなテルペノイドピロリン酸塩、Ｃｏｒｅｙ ａｎｄ Ｖｏｌａｎｔｅ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７６， ９８， １２９１−１２９３に開示されるようなファルネシル二リン酸塩類縁体Ａおよびプレスクアレンピロリン酸塩（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、ＭｃＣｌａｒｄ， Ｒ．Ｗ． ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．， １９８７， １０９， ５５４４に報告されるホスフィニルホスホネート、およびＣａｐｓｏｎ， Ｔ．Ｌ．， ＰｈＤ ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ， Ｊｕｎｅ， １９８７， Ｄｅｐｔ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｕ ｏｆ Ｕｔａｈ， Ａｂｓｔｒａｃｔ， Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｅｎｔｓ， ｐｐ １６， １７， ４０−４３， ４８−５１， Ｓｕｍｍａｒｙに報告されるシクロプロパンが挙げられる。
【００９９】
本発明での使用に適した他の低脂血性剤としては、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート等のようなフィブリン酸誘導体、米国特許第３，６７４，８３６号に開示されるようなプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチルアミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））のような胆汁酸金属イオン封鎖剤、ならびにリポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、Ｅｉｓａｉ　Ｅ−５０５０（Ｎ置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルクロリン（ＳＰＣ、Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙｏｋｕ）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、Ｓａｎｄｏｚ　５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　ＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４，７５９，９２３号に開示されるようなポリ（ジアリルンメチルアミン）誘導体、米国特許第４，０２７，００９号に開示されるような四級アミンであるポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）およびイオネン、ならびに他の既知の血清コレステロール低下剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
他の低脂血性剤はＡＣＡＴ阻害剤であり得て、それらの阻害剤は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２４， ９−１５ （１９９９）， （Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、「ＡＣＡＴ阻害剤Ｃ１−１０１１は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条の防止および後退に効果的である（Ｔｈｅ ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， Ｃ１−１０１１ ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｏｒｔｉｃ ｆａｔｔｙ ｓｔｒｅａｋ ａｒｅａ ｉｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ）」， Ｎｉｃｏｌｏｓｉ ｅｔ ａｌ， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ （Ｓｈａｎｎｏｎ， Ｉｒｅｌ）． （１９９８）， １３７ （１）， ７７−８５、「ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡｐｏＢ１００含有等リポタンパク質の肝分泌の選択的抑圧により媒介される強力な低脂血性活性を有する新規ＡＣＡＴ阻害剤（Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＦＣＥ ２７６７７： ａ ｎｏｖｅｌ ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ＡｐｏＢ１００−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）」， Ｇｈｉｓｅｌｌｉ， Ｇｉａｎｃａｒｌｏ， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ． （１９９８）， １６（１）， １６−３０、「ＲＰ　７３１６３：生物学的に利用可能なアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ阻害剤（ＲＰ ７３１６３： ａ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ａｌｋｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」， Ｓｍｉｔｈ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９６）， ６（１）， ４７−５０、「ＡＣＡＴ阻害剤：実験動物における低脂血性活性および抗アテローム性動脈硬化活性に関する生理学的メカニズム（ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｎｄ ａｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｉｍａｌｓ）」， Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ， Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）： Ｒｕｆｆｏｌｏ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ．， Ｊｒ．、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ， Ｍａｎｎｆｒｅｄ Ａ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ： Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｐａｔｈｗａｙｓ （１９９５）， １７３−９８， Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ： ＣＲＣ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌａ．、「ＡＣＡＴ阻害剤：潜在的抗アテローム性動脈硬化剤（ＡＣＡＴ ｉｎｉｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）」， Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９４）， １（３）， ２０４−２５、「アシル補酵素Ａの阻害剤：低コレステロール血性剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）。６．脂質調節活性を有する第一水溶性ＡＣＡＴ阻害剤。アシルＣｏＡの阻害剤：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）。７．増大した低コレステロール血性活性を��する一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の開発（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｃｙｌ−ＣｏＡ： ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ （ＡＣＡＴ） ａｓ ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ． ６． Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｌｉｐｉｄ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｉｎｈｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｃｙｌ−ＣｏＡ： ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ （ＡＣＡＴ）． ７． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ’−［（１−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｕｒｅａｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」， Ｓｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ： Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９５）， ８（６）， ３５９−６２に開示される阻害剤を含む。
【０１０１】
低脂血性剤は、コレステロール吸収阻害剤、好ましくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＳＣＨ４８４６１、ならびにＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １１５， ４５−６３ （１９９５）およびＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１， ９７３ （１９９８）に開示される阻害剤であってもよい。
【０１０２】
低脂血性剤は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， ２４， ４２５−４３０ （１９９９）に開示されるような回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよい。
【０１０３】
好ましい低脂血性剤は、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）である。
【０１０４】
上述の米国特許は、参照により本明細書に援用される。用いられる量および投与量は、医師の Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）および／または上述の特許で指示される通りであろう。
【０１０５】
本発明の式Ｉを有する化合物は、低脂血性剤、抗うつ薬、および／または骨吸収阻害剤、および／または食欲抑制剤（存在する場合）に対して、重量比で、約５００：１〜約０．００５：１、好ましくは約３００：１〜約０．０１：１の範囲内で用いられるであろう。
【０１０６】
本発明の式Ｉを有する化合物と併用して任意に用いられ得る抗糖尿病剤としては、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンおよび／またはＰ２阻害剤および／またはＰＰＡＲ　ａアゴニスト、ＰＰＡＲ　ｇアゴニストまたはＰＰＡＲ　ａ／ｇ二重アゴニスト、および／またはＳＧＬＴ２阻害剤、またはメグリチニドが挙げられ得る。
【０１０７】
抗糖尿病剤は、抗高血糖症の経口剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩のようなビグアニドであってもよい。
【０１０８】
抗糖尿病剤がビグアニドである場合、構造Ｉを有する化合物は、ビグアニドに対して、重量比で約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約２：１の範囲内で用いられるであろう。
【０１０９】
抗糖尿病剤はまた、好ましくは、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第４，３７９，７８５号に開示される）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミドのようなスルホニル尿素、他の既知のスルホニル尿素、あるいはｂ−細胞のＡＴＰ依存性チャネルに作用する他の抗高血糖症剤であってもよく、グリブリドおよびグリピジドが好ましい。
【０１１０】
構造Ｉを有する化合物は、スルホニル尿素に対して、重量比で、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．２：１〜約１０：１の範囲で用いられるであろう。
【０１１１】
抗糖尿病の経口剤はまた、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（米国特許第４，９０４，７６９号に開示される）またはミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）（米国特許第４，６３９，４３６号に開示される）のようなグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、それらは、それぞれ別個の経口投薬形態で投与され得る。
【０１１２】
構造Ｉを有する化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して、重量比で、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５０：１の範囲内で用いられるであろう。
【０１１３】
構造Ｉを有する化合物は、トログリタゾン（米国特許第４，５７２，９１２号に開示されるＷａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔのＲｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（Ｔａｋｅｄａ）、ＭｉｔｈｕｂｉｓｈｉのＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示される）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｃｏｍｅのＧＩ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）、またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ）のような、チアゾリジンジオン抗糖尿病の経口剤または他のインスリン増感剤（これは、ＮＩＤＤＭ患者にてインスリン感受性効果を有する）と併用して用いられてもよい。
【０１１４】
構造Ｉを有する化合物は、チアゾリジンジオンに対して、重量比で、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５：１の範囲内の量で用いられるであろう。
【０１１５】
約１５０ｍｇ未満の抗糖尿病経口剤中のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、構造Ｉを有する化合物とともに単一錠剤中に組み込まれ得る。
【０１１６】
構造Ｉを有する化合物はまた、インスリンのような抗高血糖症の非経口剤と併用して用いられてもよく、あるいはＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第５，６１４，４９２号（Ｈａｂｅｎｅｒ）に開示される、この開示は、参照により本明細書に援用される）のようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）と併用して用いられてもよく、それらは、注射により、鼻腔内に、あるいは経皮デバイスまたは口腔デバイスにより投与され得る。
【０１１７】
メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジド）、ならびにグリコシダーゼ阻害剤であるアカルボースもしくはミグリトール、またはインスリンは、存在する場合、上述のような配合で用いられ、かつ医師のＤｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）で指示されるような量および投薬量で用いられ得る。
【０１１８】
メトホルミンまたはその塩は、用いられる場合、１日当たり約５００〜約２０００ｍｇの範囲内の量で用いられてもよく、それは、１日１〜４回の単回または分割用量で投与され得る。
【０１１９】
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は、用いられる場合、約０．０１〜約２０００ｍｇ／日の範囲内の量で用いられてもよく、それは、１日１〜４回の単回または分割用量で投与され得る。
【０１２０】
インスリンは、用いられる場合、’医師の Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）により指示される配合、量および投薬量にて用いられ得る。
【０１２１】
ＧＬＰ−１ペプチドは、用いられる場合、米国特許第５，３４６，７０１号（ＴｈｅｒａＴｅｃｈ）、第５，６１４，４９２号、および第５，６３１，２２４号（これらは、参照により本明細書に援用される）に記載されるように、経口口腔剤型にて、鼻腔投与により、あるいは非経口投与により投与され得る。
【０１２２】
抗糖尿病剤はまた、Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ， 「新規インスリン増感剤は、ペルオキシソーム増殖により活性化される受容体α（ＰＰＡＲα）およびＰＰＡＲγの共リガンドとして作用する。Ｚｕｃｋｅｒ脂肪ラットの肝臓における異常脂質代謝に対するＰＰＡＲα活性化の影響（Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ Ａｃｔｓ Ａｓ ａ Ｃｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａ （ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ） ａｎｄ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｎ Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ ｏｆ Ｚｕｃｋｅｒ Ｆａｔｔｙ Ｒａｔｓ）」， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７， １８４１−１８４７ （１９９８）に開示されるようなＰＰＡＲ　ａ／ｇ二重アゴニストであってもよい。
【０１２３】
抗糖尿病剤は、本明細書中に記載するような投与量を用いたａＰ２阻害剤であってもよく、１９９９年９月７日に出願された米国特許出願第０９／３９１，０５３号、および１９９９年４月５日に出願された米国仮出願第６０／１２７，７４５号（代理人ファイルＬＡ２７＊）に開示されるような阻害剤を含む。
【０１２４】
抗糖尿病剤は、１９９９年１０月１２日に出願された米国仮出願第６０／１５８，７７３号（代理人ファイルＬＡ００４９＊）に開示されるようなＳＧＬＴ２阻害剤であってもよい。
【０１２５】
式Ｉを有する化合物は、ＰＰＡＲ　ａアゴニスト、ＰＰＡＲ　ｇアゴニスト、ＰＰＡＲ　ａ／ｇ二重アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤および／またはａＰ２阻害剤に対して、重量比で、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５：１の範囲内で用いられるであろう。
【０１２６】
投与される用量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、投薬形態およびレジメンおよび所望の成果に従って、慎重に調節されなくてはならない。
【０１２７】
低脂血性剤および抗糖尿病剤に関する投与量および剤型は、上述の様々な特許および出願にて、およびＰＤＲにて開示される通りであろう。
【０１２８】
適用可能である場合に使用されるべき他の低脂血性剤、抗うつ薬、骨吸収阻害剤、食欲抑制剤、および抗肥満剤に関する投与量および剤型は、最新版のＰＤＲに記述される通りであろう。
【０１２９】
経口投与に関して、満足のいく結果は、ＭＴＰ阻害剤を、１日１〜４回、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で用いて得られ得る。
【０１３０】
錠剤またはカプセルのような好ましい経口投薬形態は、１日１〜４回、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約２〜約４００ｍｇ、より好ましくは約５〜約２５０ｍｇの量のＭＴＰ阻害剤を含むであろう。
【０１３１】
非経口投与に関して、ＭＴＰ阻害剤は、１日１〜４回、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で用いられるであろう。
【０１３２】
経口投与に関して、満足のいく結果は、例えば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜約２００ｍｇの範囲の量で、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅにて指示される投与量で、ＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン）を用いて得られ得る。
【０１３３】
スクアレンシンテターゼ阻害剤は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の量の投与量で用いられ得る。
【０１３４】
錠剤またはカプセルのような好ましい経口投薬形態は、約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは約５〜約８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜約４０ｍｇの量で、ＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含むであろう。
【０１３５】
錠剤またはカプセルのような好ましい経口投薬形態は、約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５〜約２００ｍｇの量で、スクアレンシンテターゼ阻害剤を含むであろう。
【０１３６】
式Ｉを有する化合物、および低脂血性剤、抗うつ薬または骨吸収阻害剤は、同一の経口投薬形態で、あるいは同時に取り込まれる別個の経口投薬形態で、一緒に用いられてもよい。
【０１３７】
上述の組成物は、１日１〜４回、単回または分割用量で、上述のような投薬形態で投与され得る。初めは低用量の併用で患者に投与し、徐々に高用量の併用へ高めることが賢明である場合がある。
【０１３８】
好ましい低脂血性剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、またはセリバスタチンである。
【０１３９】
本発明の化合物は、１日当たり、単回または２〜４回の分割用量で、レジメンに基づいて、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５〜約２０００ｍｇ）の投与量範囲内の有効量で、かかる疾病にかかりやすいことが知られている様々な哺乳動物種（例えば、ヒト、ネコ、イヌ等）に対して、経口的に、または皮下的もしくは静脈内のような非経口的に投与することができ、ならびに鼻腔適用により、直腸的に、または舌下的に投与することができる。
【０１４０】
活性物質は、錠剤、カプセル、軟膏、親水性軟膏、クリーム、ローション、溶液または懸濁液のような組成物中にて使用することができ、あるいは経皮デバイス、イオン導入デバイス、直腸坐剤、吸入剤デバイス等のような他の型のキャリア物質中にて使用することができる。組成物またはキャリアは、一投薬単位当たり約５〜約５００ｍｇの式Ｉを有する化合物を含有するであろう。それらは、許容される薬学的実践により求められるように、生理学的に許容な媒質またはキャリア、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、風味等と調合した従来型物質であってもよい。
【０１４１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表す。しかしながら、それらは、いかなる場合においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、指定構造と一致した。ＭＳの結果は、エレクトロスプレーを用いて、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＡＰＩ　１５０Ｅｘ分光計により測定して得られた。
【０１４２】
実施例１
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸
（ａ）アセトニトリル（４００ｍＬ）中の２，６−ジクロロフェノール（１００ｇ）の機械的に攪拌した溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の臭素（１０８ｇ）を滴下した。赤色溶液を０℃にてさらに２時間攪拌し、赤色が消失するまで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加した。相を分離して、水相から酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮して、黄色オイルとして４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノールが得られ、それを静置して結晶化させた。結晶性物質を水で洗浄して、乾燥して、無色結晶１２６ｇ（８５％）を得た。
【０１４３】
（ｂ）ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノール（１１０ｇ）、４−フルオロニトロベンゼン（６４ｇ）、炭酸カリウム（８４ｇ）および銅紛（３．３ｇ）の機械的に攪拌した溶液を４５時間１３５℃で加熱した。反応液を室温に冷却して濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させて、水酸化ナトリウム（２Ｎ）で２回、塩酸（１．２Ｎ）で２回、および飽和食塩水で洗浄した。有機相の濃縮後、残渣を再結晶させて（アセトン／水、４：１）、黄色結晶として、３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ブロモベンゼンおよび３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンの３対１の混合物７９ｇ（４５％）が得られた。
【０１４４】
（ｃ）上記生成物（４０ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２１ｇ）に、アセトニトリル（７５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１７ｇ）、続いてアセトニトリル（２５ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレンを添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で６０℃にて１時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相の濃縮後、カラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、８：１）にて残渣を精製して、黄色結晶として、３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）トリメチルシリルアセチレン−ベンゼン４２ｇ（５３％）を得た。
【０１４５】
（ｄ）シクロヘキセン（３９ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、ボラン（２４０ｍＬ、テトラヒドロフラン中で１Ｎ）溶液に０℃にて滴下した。テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）トリメチルシリルアセチレン−ベンゼン（２６ｇ）を０℃にて滴下し、反応混合物をこの温度で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１７０ｍＬ、１Ｎ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合物を、０℃で滴下した後、過酸化水素（９０ｍＬ、２７％ｗ／ｗ）を同じ温度で滴下した。混合物を０℃でさらに１時間攪拌して濃縮した。残存水溶液を塩酸（１．２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相の濃縮により、暗色オイルが得られ、それをさらには精製せずに次工程で使用した。
【０１４６】
（ｅ）上記粗製生成物をメタノール（３００ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（８．１ｇ）を慎重に添加した。混合物を還流下にて２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加して、酢酸エチルで３回抽出した。カラム（シリカ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、４：１）による精製により、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］アセテート１５ｇが得られた。
【０１４７】
（ｆ）酢酸エチル（９０ｍＬ）中のメチル［３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］アセテート（１４ｇ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）一水和物（０．４８ｇ）を添加し、混合物を水素ガス（１気圧）下にて６時間激しく攪拌した。懸濁液を濾過して、濾液を濃縮した。カラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１：１）にて残渣を精製して、橙色結晶として、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）−フェニル］アセテート７．０ｇが得られた。
【０１４８】
（ｇ）ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のメチル［３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］アセテート（６．５ｇ）溶液を−３０℃に冷却して、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン（８．２ｇ）を滴下した。反応液を−３０℃にて１０分間攪拌して、水酸化ナトリウム（５００ｍＬ、１Ｎ）を添加した。相を分離して、水相からジクロロメタンで３回抽出した。有機相を濃縮して、カラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、４：１）にて残渣の精製を行い、白色結晶として、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノ−３−ブロモフェノキシ）フェニル］アセテート４．６ｇ（５７％）を得た。
【０１４９】
（ｈ）メチル［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−アミノフェノキシ）フェニル］アセテート（８０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に、塩化イソブチリル（３０ｍｇ）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配させた。有機相を塩酸（１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。濃縮後、ジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合溶媒から、残渣を再結晶させて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル］アセテート４０ｍｇ（４０％）を得た。
【０１５０】
（ｉ）メチル［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル］アセテート（２５ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび塩酸（１Ｎ）の混合物間に分配させた。有機相を濃縮して、ジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合溶媒から残渣を再結晶させて、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸２０ｍｇ（８２％）を得た。
【０１５１】
実施例２
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］アセテート（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を塩化イソブチリル（１１ｍｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル）での精製後、メチル−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル］アセテート３５ｍｇ（９５％）が得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸３０ｍｇ（８９％）が得られた。
【０１５２】
実施例３
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−フェニルフェノキシ）フェニル酢酸
メチル［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル］アセテート（１００ｍｇ）、ジクロロ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム（ＩＩ）（１０％）、酸化銅（ＩＩ）（１６ｍｇ）、ｎ−トリブチルフェニルスズ（１１０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を１１０℃にて４時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび塩酸（２Ｎ）間に分配させて、有機相を飽和食塩水で洗浄して濃縮した。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：２）での精製後、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−フェニルフェノキシ）−フェニル］アセテート７０ｍｇ（７０％）が得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、定量的収率で、３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−フェニルフェノキシ）フェニル酢酸が得られた（ｍ／ｚ　４５８）。
【０１５３】
実施例４
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［３−メチルクロトニルアミド］フェノキシ）フェニル酢酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、メチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−ブロモフェノキシ］フェニル）アセテート（１００ｍｇ）を塩化クロトニル（３５ｍｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：２）での精製後、メチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−（３−メチルクロトニルアミド）フェノキシ］フェニル）アセテート６０ｍｇ（４７％）が得られた。得られたエステルの一部（１９ｍｇ）を実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解して、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［３−メチルクロトニルアミド］−フェノキシ）フェニル酢酸１５ｍｇ（８２％）を得た。
【０１５４】
実施例５
３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピリデン−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル酢酸
メチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−（３−メチルクロトニルアミド）フェノキシ］フェニル）アセテート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１３ｍｇ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ）、およびジメチルホルムアミドを１００℃にて一晩攪拌した。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、３：７）での精製後、メチル［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピリデン−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル］アセテート３０ｍｇ（４９％）が得られ、それを実施例（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピリデン−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル酢酸２９ｍｇ（１００％）が得られた（ｍ／ｚ　３９２）。
【０１５５】
実施例６
３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル酢酸
３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピリデン−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル酢酸（２０ｍｇ）、酸化白金（ＩＩ）（２ｍｇ）、酢酸エチル（３ｍＬ）および水素ガス（１気圧）を室温で一晩攪拌した。濾過および濃縮後、残渣をＨＰＬＣにて精製して（実施例３３〜９０に記載する通り）、３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル酢酸６ｍｇ（３０％）を得た（ｍ／ｚ　３９４）。
【０１５６】
実施例７
３，５−ジクロロ−４−（４−アセトアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニル酢酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、メチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−ブロモフェノキシ］フェニル）アセテート（１１０ｍｇ）を塩化アセチル（３０ｍｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル）での精製後、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アセトアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニル］アセテート１１０ｍｇ（１００％）が得られた。得られたエステルの一部（３０ｍｇ）を実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解して、３，５−ジクロロ−４−（４−アセトアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニル酢酸２６ｍｇ（９０％）を得た（ｍ／ｚ　４６２）。
【０１５７】
実施例８
３，５−ジクロロ−４−（４−アセトアミド−３−フェニルフェノキシ）フェニル酢酸
実施例３（ａ）に記載するのと同じ方法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アセトアミド−３−ブロモフェノキシ）フェニル］アセテート（１００ｍｇ）をｎ−トリブチルフェニルスズ（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。これにより、メチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アセトアミド−３−フェニルフェノキシ］フェニル）アセテート７０ｍｇ（７０％）が得られた。得られたエステルの一部（５０ｍｇ）を実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解して、３，５−ジクロロ−４−（４−アセトアミド−３−フェニルフェノキシ）フェニル酢酸４５ｍｇ（９５％）を得た（ｍ／ｚ　４３０）。
【０１５８】
実施例９
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］グリシン
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸（７０ｍｇ）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（４９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５ｍｇ）の溶液を室温で０．５時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の塩酸メチルグリシン（４６ｍｇ）およびトリエチルアミン（５６ｍｇ）の溶液を添加した。１日攪拌した後、反応混合物を濃縮した。実施例３３〜９０に関して記載するように、残渣をＨＰＬＣにより精製して、メチルＮ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］グリシンを得た。実施例１（ｉ）に記載する方法を用いてエステルを加水分解し、上述のように精製して、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］グリシン２５ｍｇ（３１％）を得た（ｍ／ｚ　４３９）。
【０１５９】
実施例１０
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン
実施例９に記載する方法を用いて、３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸（７０ｍｇ）を塩酸Ｌ−メチルアラニン（５０ｍｇ）とカップリングさせた。これにより、メチルＬ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］アラニンが得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解し、実施例９と同様に精製して、Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン３８ｍｇ（４５％）を得た（ｍ／ｚ　４５３）。
【０１６０】
実施例１１
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］バリン
実施例９に記載する方法を用いて、３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸（７０ｍｇ）を塩酸Ｌ−メチルバリン（６０ｍｇ）とカップリングさせた。これにより、メチルＬ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］バリンが得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解し、実施例９と同様に精製して、Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］バリン５０ｍｇ（５７％）を得た（ｍ／ｚ　４８１）。
【０１６１】
実施例１２
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］グリシン
実施例９に記載する方法を用いて、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸（５６ｍｇ）を塩酸メチルグリシン（３１ｍｇ）とカップリングさせた。これにより、メチルＮ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］−グリシンが得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解し、実施例９と同様に精製して、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］グリシン１４ｍｇ（２２％）を得た（ｍ／ｚ　５１８）。
【０１６２】
実施例１３
Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン
実施例９に記載する方法を用いて、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸（８３ｍｇ）を塩酸Ｌ−メチルアラニン（５０ｍｇ）とカップリングさせた。これにより、Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン４５ｍｇ（４６％）を得た（ｍ／ｚ　５４６）。
【０１６３】
実施例１４
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］バリン
実施例９に記載する方法を用いて、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸（５６ｍｇ）を塩酸Ｌ−メチルバリン（４１ｍｇ）とカップリングさせた。これにより、メチルＬ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］バリンが得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解し、実施例９と同様に精製して、Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルアセチル］バリン３１ｍｇ（５０％）を得た（ｍ／ｚ　５６０）。
【０１６４】
実施例１５
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−メチルフェノキシ）フェニル酢酸
実施例３に記載する方法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル］アセテート（１００ｍｇ）を、テトラメチルスズ（４０ｍｇ）、ジクロロ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）（１６ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（３ｍＬ）と反応させた。これにより、メチル（３，５−ジクロロ−４−［４−イソブチルアミド−３−メチルフェノキシ］フェニル）アセテート２０ｍｇ（２３％）が得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解して、３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−メチルフェノキシ）フェニル酢酸１７ｍｇ（８８％）を得た（ｍ／ｚ　３９６）。
【０１６５】
実施例１６
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−トリフルオロアセトアミドフェノキシ）フェニル酢酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］アセテート（６０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸無水物（４２ｍｇ）と反応させた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、メチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−トリフルオロアセトアミドフェノキシ］フェニル）アセテート７０ｍｇ（９３％）が得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−トリフルオロアセトアミドフェノキシ）フェニル酢酸５０ｍｇ（７３％）が得られた。
【０１６６】
実施例１７
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニル酢酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］アセテート（８０ｍｇ）を、塩化２−クロロプロピオニル（３０ｍｇ）と反応させた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、メチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−（２−クロロプロピオンアミド）フェノキシ］フェニル）アセテート８０ｍｇ（８１％）が得られた。得られたエステルの一部（４０ｍｇ）を実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解して、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニル酢酸２５ｍｇ（６４％）を得た。
【０１６７】
実施例１８
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ｐ−フルオロベンズアミドフェノキシ）フェニル酢酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］アセテート（６０ｍｇ）を、塩化ｐ−フルオロベンゾイル（３０ｍｇ）と反応させた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、メチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−ｐ−フルオロベンズアミドフェノキシ］フェニル）アセテート８０ｍｇ（１００％）が得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ｐ−フルオロベンズアミドフェノキシ）フェニル酢酸５０ｍｇ（６５％）を得た。
【０１６８】
実施例１９
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル酢酸
（ａ）ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノール（２．４ｇ）、５−フルオロ−２−ニトロ−トリフルオロメチルベンゼン（２．０ｇ）、炭酸カリウム（２、７ｇ）の混合物を還流下にて２時間加熱した。反応液を室温に冷却して濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび塩酸（２Ｎ）間に分配させて、有機相を濃縮して、カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、５：９５）にて残渣を精製して、３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）ブロモベンゼン２．７ｇを得た。
【０１６９】
（ｂ）３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）ブロモベンゼン（０．８３ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６ｇ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびトリメチルシリルフェニル−アセチレン（０．３０ｇ）を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間攪拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を濃縮して、カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、５：９５）にて精製して、３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロ−メチルフェノキシ）トリメチルシリルアセチレンベンゼン０．７０ｇを得た。
【０１７０】
（ｃ）実施例１（ｄ）と同じ手法を用いて、３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）トリメチルシリルアセチレン−ベンゼン（０．７０ｇ）を脱保護および酸化した。これにより、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］アセテート０．４０ｇが得られた。
【０１７１】
（ｄ）実施例１（ｆ）と同じ手法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］アセテート（０．４０ｇ）を酸化白金（ＩＩ）を用いて還元した。これにより、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］アセテート０．３２ｇが得られた。
【０１７２】
（ｅ）実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］アセテート（７０ｍｇ）を塩化イソブチリル（３０ｍｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、メチル（３，５−ジクロロ−４−［４−イソブチルアミド−３−トリフルオロメチルフェノキシ］フェニル）アセテート７０ｍｇ（８４％）が得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル酢酸５０ｍｇ（７４％）が得られた（ｍ／ｚ　４５０）。
【０１７３】
実施例２０
３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸
（ａ）次亜塩素酸カルシウム（１４ｍｇ）を、水（２ｍＬ）および氷酢酸（１滴）の混合物中に溶解した。アセトン（２ｍＬ）中に溶解したメチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］アセテート（３５ｍｇ）を−１０℃で添加した。−１５℃にて２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して、残渣を水酸化ナトリウム（１Ｎ）および酢酸エチル間に分配させた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：４）での精製後、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）フェニル］アセテート１７ｍｇ（４３％）を得た。
【０１７４】
（ｂ）実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）フェニル］アセテート（１７ｍｇ）を塩化イソブチリル（５．０ｍｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：４）での精製後、メチル（３，５−ジクロロ−４−［３−クロロ−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル）アセテート１５ｍｇ（７４％）が得られ、それを実施例１（ｉ）に記載の方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル酢酸４ｍｇ（２７％）が得られた（ｍ／ｚ　４１６、４１８）。
【０１７５】
実施例２１
３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−イミダゾールオキシ）フェニル酢酸
（ａ）３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸（１００ｍｇ）および氷酢酸（２ｍＬ）の攪拌混合物に、硝酸（０．５ｍＬ）を０℃にて滴下した。０．５時間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配させた。有機相を飽和食塩水で洗浄して濃縮した。これにより、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−ニトロフェノキシ）フェニル］アセテート１１０ｍｇが得られ、それをさらには精製することなく次工程に使用した。
【０１７６】
（ｂ）実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて、メチル［３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミド−３−ニトロフェノキシ）フェニル］アセテート（４５ｍｇ）を加水分解して、３，５−ジクロロ−４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル酢酸３０ｍｇを得た。
【０１７７】
（ｃ）３，５−ジクロロ−４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル酢酸（５０ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）および塩化チオニル（２滴）を還流下にて２時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（飽和）および酢酸エチル間に分配させた。有機相を飽和食塩水で洗浄して濃縮した。これにより、メチル（３，５−ジクロロ−４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル）アセテート４５ｍｇが得られ、それを実施例１（ｆ）に記載する方法を用いて還元して、メチル（３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジアミノフェノキシ）フェニル）アセテート４０ｍｇを得た。
【０１７８】
（ｄ）メチル（３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジアミノフェノキシ）フェニル）アセテート（３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１５ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を室温で１６時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび塩酸（１Ｎ）間に分配させた。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）、続いて飽和食塩水で洗浄した。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：２）での精製後、メチル（３，５−ジクロロ−４−［１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−イミダゾールオキシ］フェニル）アセテート２５ｍｇ（７７％）が得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−イミダゾールオキシ）フェニル酢酸１５ｍｇ（６２％）が得られた。
【０１７９】
実施例２２
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルケイ皮酸
（ａ）３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ブロモベンゼンおよび３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンの混合物（３．６ｇ、３：１）、アクリル酸エチル（１．２ｇ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（２．２ｇ）ならびにジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を１００℃にて１６時間攪拌した。濾過および濃縮後、カラム（シリカゲル、ｔ−ブチルメチルエーテル／石油エーテル、５：９５）にて残渣を精製して、エチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル）シンナメート０．６５ｇ（１７％）を得た。
【０１８０】
（ｂ）エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−ニトロフェノキシ］フェニル）シンナメート（０．６５ｇ）、二塩化スズ二水和物（１．０ｇ）、酢酸エチル（２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物を還流下にて１時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム間で分配させた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、３：７）での精製後、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノフェノキシ］フェニル）シンナメート０．５２ｇを得た。
【０１８１】
（ｃ）実施例１（ｇ）に記載する方法を用いて、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノフェノキシ］フェニル）シンナメート（０．２０ｇ）を臭素化した。これにより、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−ブロモフェノキシ］フェニル）シンナメート０．１５ｇを得た。
【０１８２】
（ｄ）実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−ブロモフェノキシ］フェニル）シンナメート（７０ｍｇ）を塩化イソブチリル（３０ｍｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、エチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル）アセテート７０ｍｇが得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸５０ｍｇが得られた。
【０１８３】
実施例２３
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルケイ皮酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−ブロモフェノキシ］フェニル）シンナメート（７０ｍｇ）を塩化２−クロロプロピオニル（３０ｍｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、エチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−（２−クロロプロピオンアミド）フェノキシ］フェニル）シンナメート４５ｍｇ（８３％）を得た。エチルエステル（５０ｍｇ）を実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解して、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルケイ皮酸４０ｍｇ（８４％）を得た。
【０１８４】
実施例２４
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸
（ａ）実施例１（ｆ）に記載する方法を用いて、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−ニトロフェノキシ］フェニル）シンナメート（０．４０ｇ）を還元して、生成物として、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノフェノキシ］フェニル）プロピオネート０．３４ｇおよびエチル（３，５−ジクロロ−４−［４−ニトロフェノキシ］フェニル）プロピオネート５０ｍｇを得た。
【０１８５】
（ｂ）実施例１（ｇ）に記載する方法を用いて、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノフェノキシ］フェニル）プロピオネート（０．５０ｇ）を臭素化した。これにより、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−ブロモフェノキシ］フェニル）プロピオネート０．３０ｇが得られた。
【０１８６】
（ｃ）実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−ブロモフェノキシ］フェニル）プロピオネート（５０ｍｇ）を塩化イソブチリル（３０ｍｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、エチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル）プロピオネート５０ｍｇが得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸４０ｍｇが得られた。
【０１８７】
実施例２５
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ｐ−フルオロベンズアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−ブロモフェノキシ］フェニル）プロピオネート（７０ｍｇ）を塩化ｐ−フルオロベンゾイル（３５ｍｇ）とカップリングさせた。再結晶（酢酸エチル／石油エーテル）後、エチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−ｐ−フルオロベンズアミドフェノキシ］フェニル）プロピオネート８０ｍｇが得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ｐ−フルオロベンズアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸６０ｍｇが得られた。
【０１８８】
実施例２６
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルプロピオン酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−ブロモフェノキシ］フェニル）プロピオネート（８０ｍｇ）を塩化２−クロロプロピオニル（３０ｍｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、エチル（３，５−ジクロロ−４−［３−ブロモ−４−（２−クロロプロピオンアミド）フェノキシ］フェニル）プロピオネート９０ｍｇが得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルプロピオン酸３０ｍｇが得られた。
【０１８９】
実施例２７
３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸
実施例１（ｈ）に記載する方法を用いて、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノフェノキシ］フェニル）プロピオネート（８０ｍｇ）を塩化イソブチリル（３０ｍｇ）とカップリングさせた。再結晶（酢酸エチル／石油エーテル）後、エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル）プロピオネート８０ｍｇが得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニルプロピオン酸５０ｍｇが得られた（ｍ／ｚ　３８２）。
【０１９０】
実施例２８
３，５−ジクロロ−４−（４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルケイ皮酸
エチル（３，５−ジクロロ−４−［４−アミノフェノキシ］フェニル）シンナメート（０．１０ｇ）、トリエチルアミン（４０ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）および塩化２−クロロプロピオニル（５０ｍｇ）の攪拌混合物に、塩化スズ（ＩＶ）（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を還流下にて１６時間加熱した。濃縮、および残渣の酢酸エチルおよび塩酸（２Ｎ）を用いた分配後、メチル（３，５−ジクロロ−４−［４−（２−クロロプロピオンアミド）フェノキシ］フェニル）シンナメート８０ｍｇを得た。中間体メチルエステルを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解して、３，５−ジクロロ−４−（４−［２−クロロプロピオンアミド］フェノキシ）フェニルケイ皮酸６０ｍｇを得た。
【０１９１】
実施例２９
３，５−ジブロモ−４−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニルケイ皮酸
（ａ）ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の２，４，６−トリブロモフェノール（３．８ｇ）、４−フルオロニトロベンゼン（１．６ｇ）、炭酸セシウム（３．７ｇ）の攪拌混合物を、出発原料が消費されるまで、還流下にて加熱した。反応液を室温に冷却して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解して、水酸化ナトリウム（２Ｎ）、塩酸（２Ｎ）および飽和食塩水で洗浄した。有機相の濃縮により、１，３，５−トリブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを定量的収率で得た。粗製生成物を次工程に直接使用した。
【０１９２】
（ｂ）実施例２２（ａ）に記載する方法を用いて、１，３，５−トリブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１・０ｇ）をアクリル酸エチル（０．４５ｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、エチル（３，５−ジブロモ−４−［４−ニトロフェノキシ］フェニル）シンナメート０．７０ｇを得た。
【０１９３】
（ｃ）実施例２２（ｂ）に記載する手法を用いて、エチル（３，５−ジブロモ−４−［４−ニトロフェノキシ］フェニル）シンナメート（０．５０ｇ）を二塩化スズ二水和物（０．７０ｇ）を用いて還元した。精製後、エチル（３，５−ジブロモ−［４−アミノフェノキシ］フェニル）シンナメート０．３５ｇ（７９％）を得た。
【０１９４】
（ｄ）塩化２−クロロプロピオニル（０．１４ｇ）およびトリエチルアミン（０．１０ｇ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエチル（３，５−ジブロモ−４−［４−アミノフェノキシ］フェニル）シンナメート（０．３０ｇ）の溶液に０℃にて添加した。０．５時間後、塩化スズ（ＩＶ）（２滴）を添加して、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水および飽和食塩水で洗浄した。有機相の濃縮後、カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）にて残渣を精製して、エチル（３，５−ジブロモ−４−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニル）シンナメート０．１０ｇ（３０％）が得られ、それを実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解した。これにより、３，５−ジブロモ−４−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェニルケイ皮酸３５ｍｇが得られた。
【０１９５】
実施例３０
３，５−ジブロモ−４−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェノキシ酢酸
（ａ）ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の２，６−ジブロモ−４−フルオロフェノール（３５ｇ）、４−フルオロニトロベンゼン（１７．５ｇ）、炭酸カリウム（１９．１ｇ）の攪拌反応混合物を還流下にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解して、塩酸（１Ｎ）および飽和食塩水で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた後、残渣を石油エーテルで処理して、沈殿物を濾取した。３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フルオロベンゼンの収量は定量的であった。
【０１９６】
（ｂ）３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フルオロベンゼン（１０ｇ）およびジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の溶液に、ナトリウムメチラート（２．２ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で１５分間加熱した。室温に冷却し、濃縮およびカラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製の後、３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）アニソール５．４ｇを得た。
【０１９７】
（ｃ）ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）アニソール（２．０ｇ）の冷却混合物に、三臭化ホウ素（１２ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｎ）を添加して、室温にて１６時間放置した。塩酸（２Ｎ）を添加して、反応混合物を還流下にて１５分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄して濃縮した。定量的収率で、３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェノールを得た。
【０１９８】
（ｄ）３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェノール（２．０ｇ）、α−ブロモアセテート（３．４ｍＬ）、炭酸カリウム（１．４ｇ）およびアセトン（５０ｍＬ）を還流下にて４時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈した、濾過して、カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）にて精製した。これにより、エチル（３，５−ジブロモ−４−［４−ニトロフェノキシ］フェノキシ）アセテート２．５ｇが得られた。
【０１９９】
（ｅ）エチル（３，５−ジブロモ−４−［４−ニトロフェノキシ］フェノキシ）アセテート（２．４ｇ）、塩化亜鉛（５．７ｇ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）を還流下にて２時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、有機相を炭酸カリウムにより乾燥させた。濃縮後、茶色オイルとしてエチル（３，５−ジブロモ−４−［４−アミノフェノキシ］フェノキシ）アセテート２．０ｇを得た。
【０２００】
（ｆ）実施例２９（ｄ）に記載する手法を用いて、エチル（３，５−ジブロモ−４−［４−アミノフェノキシ］フェノキシ）アセテート（１．０ｇ）を塩化２−クロロプロピオニルとカップリングさせて、続いて閉環した。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：４）での精製後、エチル（３，５−ジブロモ−４−［３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ］フェノキシ）アセテート０．５ｇを得た。中間体のエチルエステル部位を実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて加水分解して、３，５−ジブロモ−４−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキシ−５−インドールオキシ）フェノキシ酢酸０．１４ｇを得た。
【０２０１】
実施例３１
３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）ベンゾイルフェニルスルホンアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル酢酸（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（１６．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−［３ー（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて４日間攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）に注ぎ込んだ。水層から酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４により乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。カラム（シリカゲル、グラジエント：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：９〜ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３：７）にて残渣を精製して、３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）ベンゾイルフェニルスルホンアミドの生成物５３ｍｇ（８８％）を得た。
【０２０２】
実施例３２
３，５−ジイソプロピル−４−（７−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンオキシ−３（４Ｈ）−オン）フェニルプロピオン酸
（ａ）５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０．３ｇ）、炭酸カリウム（２７．１ｇ）、ヨウ化メチル（１１．１ｇ）およびアセトン（１００ｍＬ）を、出発原料が消費されるまで、還流下にて加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、塩酸（１Ｎ）および飽和食塩水で洗浄した。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、５−フルオロ−２−ニトロアニソール１０．８ｇ（９６％）を得た。
【０２０３】
（ｂ）実施例３０（ａ）と同じ手法を用いて、２，６−ジイソプロピルフェノール（１１．６ｇ）を５−フルオロ−２−ニトロアニソール（１７．５ｇ）とカップリングさせた。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、２−ニトロ−５−（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）アニソール１６．６ｇ（８７％）を得た。
【０２０４】
（ｃ）２−ニトロ−５−（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）アニソール（３．８ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（１．８ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の氷冷混合物に、窒素ガス下にて塩化スズ（ＩＩ）（０．４６ｍＬ）を慎重に添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮して、カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、９７：３）にて精製して、３，５−ジイソプロピル−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ベンジルクロリド１．４ｇを得た。
【０２０５】
（ｄ）水素化ナトリウム（オイル中、６０％）を窒素ガス下にて石油エーテルで洗浄した。マロン酸ジエチル（０．５２ｍＬ）を添加した後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３，５−ジイソプロピル−４−（４−ニトロ−３−メトキシフェノキシ）ベンジルクロリド（１．０ｇ）を添加した。２０時間後、反応混合物を濃縮して、酢酸エチルで希釈して、水および飽和食塩水で洗浄した。カラム（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１：９）での精製後、ジエチル（３，５−ジイソプロピル−４−［３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ］ベンジル）マロネート１．４ｇを得た。
【０２０６】
（ｅ）ジエチル（３，５−ジイソプロピル−４−［３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ］ベンジル）マロネート（１．４ｇ）、酢酸（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物に、硫酸（１．０ｍＬ、２０％）を添加した。８０℃にて８時間加熱した後、反応混合物を濃縮して、酢酸エチルを残渣に添加した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。再結晶（酢酸エチル／石油エーテル）後、３，５−ジイソプロピル−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）フェニルプロピオン酸１．１ｇを得た。
【０２０７】
（ｆ）実施例３０（ｃ）に記載するのと同じ手法を用いて、３，５−ジイソプロピル−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）フェニルプロピオン酸（０．９８ｇ）を脱メチル化した。カラム（ジクロロメタン／メタノール／酢酸、９７：３：０．１）での精製後、３，５−ジイソプロピル−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェノキシ）フェニルプロピオン酸０．９０ｇを得た。
【０２０８】
（ｇ）３，５−ジイソプロピル−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェノキシ）フェニルプロピオン酸（０．８９ｇ）、メタノール（２５ｍＬ）および塩化チオニル（３滴）を室温にて２２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水および塩水で洗浄した。濃縮後、残渣を再結晶（酢酸エチル／石油エーテル）させて、メチル（３，５−ジイソプロピル−４−［３−ヒドロキシ−４−ニトロフェノキシ］フェニル）プロピオネート０．４０ｇを得た。
【０２０９】
（ｈ）メチル（３，５−ジイソプロピル−４−［３−ヒドロキシ−４−ニトロフェノキシ］フェニル）プロピオネート（０．３０ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、炭素上パラジウム（１０％）および１〜２気圧の水素ガスを室温にて４時間攪拌した。濾過後、メチル（３，５−ジイソプロピル−４−［４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ］フェニル）プロピオネート０．２８ｇを得た。
【０２１０】
（ｉ）メチル（３，５−ジイソプロピル−４−［４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ］フェニル）プロピオネート（０．１５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．１０ｇ）およびジオキサン（５ｍＬ）の氷冷混合物に、塩化クロロアセチル（０．０３５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温にて４０分間攪拌して、水（１ｍＬ）を添加した。これにより、３，５−ジイソプロピル−４−（７−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンオキシ−３（４Ｈ）−オン）フェニルプロピオン酸およびメチル（３，５−ジイソプロピル−４−［７−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンオキシ−３（４Ｈ）−オン］フェニル）プロピオネートの混合物が得られた。実施例３２（ｇ）に記載するのと同じ手法を用いて、プロピオン酸を再エステル化した。カラム（酢酸エチル／石油エーテル、４：１）で精製し、メチルエステルを収集後、メチル（３，５−ジイソプロピル−４−［７−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンオキシ−３（４Ｈ）−オン］フェニル）プロピオネート５５ｍｇ（３４％）を得た。実施例１（ｉ）に記載する方法を用いて、メチルエステルを加水分解した。
【０２１１】
実施例３３から８０の調製に関する一般的手法
４つの異なる方法（Ａ〜Ｄ）が、実施例の調製に使用した。方法は、以下の表にて示される。すべての例が、以下の一般的手法により加水分解および精製された。
【０２１２】
方法Ａ：適切なカルボン酸（３当量）を別個の反応容器に入れた。各反応容器に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７当量）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（１．４当量）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）から構成される溶液を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例１（ｆ）または実施例２のメチルエステルの溶液を各反応容器に添加して、容器を密封して、アルゴン下にて４０℃で１８時間攪拌した。
【０２１３】
方法Ｂ：方法Ａと同様であるが、但し１８時間後に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１当量）を各容器に添加した。
【０２１４】
方法Ｃ：適切な塩化スルホニル（３．０当量）を別個の反応容器に入れた。各反応容器に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のピリジン（１ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例１（ｆ）または実施例２のメチルエステルの溶液を各反応容器に添加して、容器を密閉して、アルゴン下にて４０℃で１８時間攪拌した。
【０２１５】
方法Ｄ：ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の適切なイソシアンネート（１．５当量）を別個の反応容器に入れた。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例１（ｆ）の溶液を各反応容器に添加して、容器を密閉して、アルゴン下にて４０℃で１８時間攪拌した。
【０２１６】
脱保護：反応完結時に、溶媒を濃縮して、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解して、水酸化ナトリウム（６Ｎ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で２４時間攪拌した。
【０２１７】
ワークアップ手法：反応混合物を濃縮して、残渣を、アセトニトリル、メタノールおよび水の混合物中に溶解して、グラジエント溶出（溶離液：溶媒Ａ：１０％アセトニトリル＋１０ｍｍｏｌギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋１０ｍｍｏｌギ酸、グラジエント：０〜１分　９０％Ａ、１〜７分　１００％Ｂまで、７〜９分　１００％Ｂ、９〜１０分　１０％Ａに戻る、カラム：Ｚｏｒｂａｘ−Ｃ８−５μ−２１．５×５０、流量　２５ｍＬ／分）を用いて、セミプレップ（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣを行った。
【０２１８】
【表３】
2004501132.tif 000024
2004501132.tif 000025
2004501132.tif 000026
2004501132.tif 000027
2004501132.tif 000028
2004501132.tif 000029
【０２１９】
実施例８１
３，５−ジクロロ−４−［３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル酢酸
（ａ）ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−イソブチルアミドフェノキシ）フェニル］アセテート（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素フロー下にて２分間脱気した。反応混合物を１２０℃にて２０時間、攪拌および加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した後、塩酸水溶液（１Ｎ）に注ぎ込んだ。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４により乾燥させて、濾過して、減圧下にて濃縮した。カラム（シリカゲル、グラジエント：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：９〜ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３：７）にて残渣を精製して、メチル｛３，５−ジクロロ−４−［３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル｝アセテート１６ｍｇ得た（ｍ／ｚ　４９４）。
【０２２０】
（ｂ）メチル｛３，５−ジクロロ−４−［３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル｝アセテート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２ｍＬ、１Ｎ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）に注ぎ込んだ。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過して、減圧下にて濃縮して、３，５−ジクロロ−４−［３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−４−イソブチルアミドフェノキシ］フェニル酢酸３．２ｍｇ（３５％）を得た（ｍ／Ｚ　４５２）。
【０２２１】
実施例１〜８１の化合物は、０．２〜１００００ｎＭのＩＣ５０範囲の甲状腺受容体βへの結合親和性を示す。
【国際公開パンフレット】
2004501132.tif 000037
2004501132.tif 000038
2004501132.tif 000039
2004501132.tif 000040
2004501132.tif 000041
2004501132.tif 000042
2004501132.tif 000043
2004501132.tif 000044
2004501132.tif 000045
2004501132.tif 000046
2004501132.tif 000047
2004501132.tif 000048
2004501132.tif 000049
2004501132.tif 000050
2004501132.tif 000051
2004501132.tif 000052
2004501132.tif 000053
2004501132.tif 000054
2004501132.tif 000055
2004501132.tif 000056
2004501132.tif 000057
2004501132.tif 000058
2004501132.tif 000059
2004501132.tif 000060
2004501132.tif 000061
2004501132.tif 000062
2004501132.tif 000063
2004501132.tif 000064
2004501132.tif 000065
2004501132.tif 000066
2004501132.tif 000067
2004501132.tif 000068
2004501132.tif 000069
2004501132.tif 000070
2004501132.tif 000071
2004501132.tif 000072
2004501132.tif 000073
2004501132.tif 000074
2004501132.tif 000075
2004501132.tif 000076
2004501132.tif 000077
2004501132.tif 000078
2004501132.tif 000079
2004501132.tif 000080
2004501132.tif 000081
2004501132.tif 000082
2004501132.tif 000083
2004501132.tif 000084
2004501132.tif 000085
2004501132.tif 000086
2004501132.tif 000087
2004501132.tif 000088
2004501132.tif 000089
2004501132.tif 000090
2004501132.tif 000091
2004501132.tif 000092
2004501132.tif 000093
2004501132.tif 000094
2004501132.tif 000095
2004501132.tif 000096
2004501132.tif 000097
2004501132.tif 000098
2004501132.tif 000099
2004501132.tif 000100
2004501132.tif 000101
2004501132.tif 000102
2004501132.tif 000103
2004501132.tif 000104
2004501132.tif 000105
2004501132.tif 000106
2004501132.tif 000107
2004501132.tif 000108
2004501132.tif 000109
2004501132.tif 000110
2004501132.tif 000111
2004501132.tif 000112
2004501132.tif 000113
2004501132.tif 000114
2004501132.tif 000115
2004501132.tif 000116
2004501132.tif 000117
2004501132.tif 000118
2004501132.tif 000119
【国際調査報告】
2004501132.tif 000120
2004501132.tif 000121
2004501132.tif 000122