(57)【要約】爪用組成物とそれらの使用法が開示されている。さらに、爪用組成物と前処理用組成物とを含んだ爪用キットが開示されている。さらに、爪用組成物を投与する際に使用するための包帯等の補助用具も開示されている。本発明のある態様においては、爪用組成物は、フルコナゾールを含めた抗真菌剤、非セルロース系ポリマーキャリヤー、及びエンハンサーを含み、尿素、スルフヒドリル基含有アミノ酸、又は血管拡張薬を実質的に含有しない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗真菌剤、ビニルポリマーキャリヤーもしくはビニルコポリマーキャリヤー、及びエンハンサーを含み、尿素、スルフヒドリル基含有アミノ酸、及び血管拡張薬からなる群から選択されるどの物質も実質的に含有せず、このとき前記エンハンサーが、トリアセチン、ラウラミド、ジエタノールアミン、1,8-エポキシ-p-メンタン、カプロン酸トリグリセリド、シネオール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、及びこれらのあらゆる組み合わせ物からなる群から選択される化合物を含み、前記抗真菌剤がフルコナゾールである爪用組成物。
【請求項２】
前記抗真菌剤の濃度が組成物の約0.1〜30重量%である、請求項1記載の爪用組成物。
【請求項３】
前記抗真菌剤の濃度が組成物の約1〜20重量%である、請求項1記載の爪用組成物。
【請求項４】
前記エンハンサーの濃度が組成物の約0.5〜約20重量%である、請求項1記載の爪用組成物。
【請求項５】
前記エンハンサーの濃度が組成物の約1〜約10重量%である、請求項1記載の爪用組成物。
【請求項６】
前記キャリヤーが、メチルビニルエーテルとマレイン酸とのコポリマー、又はメチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマーを含む、請求項1記載の爪用組成物。
【請求項７】
爪用組成物中のフルコナゾールの、ネイルフラックスを増大させる方法であって、トリアセチン、ラウラミド、ジエタノールアミン、1,8-エポキシ-p-メンタン、カプロン酸トリグリセリド、シネオール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、及びこれらのあらゆる組み合わせ物からなる群から選択されるエンハンサーを前記組成物に組み込むことを含み、前記爪用組成物が、尿素、スルフヒドリル基含有アミノ酸、及び血管拡張薬からなる群から選択されるどの物質も実質的に含有しない、前記方法。
【請求項８】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の爪用組成物を含む爪用キット。
【請求項９】
トリアセチン、ラウラミド、ジエタノールアミン、1,8-エポキシ-p-メンタン、カプロン酸トリグリセリド、シネオール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート(SMO)、及びこれらのあらゆる組み合わせ物からなる群から選択される化合物を約0.5重量%〜約20重量%の量にて含んだ前処理用組成物をさらに含み、このとき前記組成物が、尿素、スルフヒドリル基含有アミノ酸、及び血管拡張薬からなる群から選択されるどの物質も実質的に含有しない、請求項11記載の爪用キット。
【請求項１０】
前記化合物が、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、又はこれらの混合物である、請求項12記載の爪用キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
(優先権データ)
本出願は、2001年2月15日付け出願の出願番号09/784,635(現在は放棄)の継続出願である。
(発明の分野)
本発明は、一般には、爪用組成物及びこのような組成物を投与する方法に関する。従って本発明は、薬学、医学、化粧品科学、及びこれらに関連した科学の分野をカバーする。
【０００２】
(発明の背景)
指の爪と足指の爪の健康状態と全体的な外見が、ある特定の仕事を行う上での人の能力、及びある特定の活動に従事しようとする願望に対して影響を及ぼすことがある。
【０００３】
不健康な爪は、細菌感染、不適切な身づくろい、放置、及び老化等の種々の状態によるものと考えられる。不健康な爪はさらに、爪甲真菌症(足指の爪や指の爪の下が変色していることからわかる異常で、変色の部位又はその付近に力を加えたときに痛みを伴う)等の真菌感染によって引き起こされることもある。
【０００４】
局所的な抹消疾患(例えば爪疾患)を処置するための全身性の薬物投与は、一般的には効力がなく、他の身体系統に影響を及ぼすという欠点を有することがよく知られている。投与が簡単であることと不快感がないことから、活性薬剤を爪を介して爪床及び他の周囲組織に付与することによって爪疾患を治療する局所処置のほうが、経口投与や手術よりずっと望ましい。
【０００５】
しかしながら、ヒトの爪は、化学組成と浸透性に関しては、皮膚の角質層より髪の毛に似ている。窒素が爪の主要成分であり、爪がタンパク性であることを示している。成長した爪の総脂質含量は0.1〜1.0%であるが、皮膚角質層の脂質は約10重量%であり、爪の水和レベルは角質層よりかなり低い。爪甲は角質層より約100〜200倍厚く、多くの薬物を結びつけたり保持したりするための極めて高い親和性と容量を有する。実際、局所的な爪療法は一般に、多くの異常に対して効果がない。
【０００６】
従って、爪甲は、薬物が実用的な速度で浸透していくには厚すぎて且つ緻密すぎる。爪は、表皮から誘導されるという点で皮膚の角質層に類似しているけれども、主として硬質のケラチン(高度にジスルフィド結合している)で構成されており、角質層より約100倍厚い。このため、充分な量の薬物を爪甲中に供給するためには、薬物に対する爪甲の浸透性を高める必要がある。
【０００７】
爪甲中の高度スルフィド結合の存在に打ち勝つための数種のエンハンサーが、従来技術において開示されている。これらのエンハンサーは、爪甲を軟化させるためのケロリチック剤（kerolytic agents）(例えば、尿素やサリチル酸)(KonnoらによるEP152281及びSunらによる米国特許第5,696,164号に開示)、及びケラチン中のジスルフィド結合を切断して爪の水和能力を高めることのできる還元剤(例えば、システインとその誘導体)(OlthoffらによるEP440298及びSunらによる米国特許第6,042,845号に開示)を含む。従来技術はさらに、ケロリチック剤と還元剤とを組み合わせて爪の浸透性を改良することを開示している。
【０００８】
チオグリコール酸アンモニウム等の他の還元剤も、従来技術において開示されている。チオグリコール酸アンモニウム水溶液で処理し、次いで蛋白質の加水分解産物で処理することによって、髪、皮膚、及び爪の状態が改良される、ということをPuri(WO86/00013)が開示している。Rothman(WO89/070793)は、ケラチン様組織を処置するための、チオグリコール酸アンモニウム等の還元剤を含んだ蛋白質含有組成物を開示している。
【０００９】
血管拡張作用を有する化合物も従来技術によって開示されている。Bohnら(米国特許第6,007,798号)は、血管拡張薬作用を有する化合物と、爪の成長障害を処置するための水不溶性皮膜形成剤とを含んだマニキュア液を開示している。
【００１０】
上記発明のほとんどが工業的にうまくいっていない。爪用薬剤(a nail agent)の浸透を増大させるための組成物と方法、及び本発明に従って爪の異常(nail conditions)を処置するための方法は、当業界において大きな進歩をもたらすものと考えられる。
【００１１】
(発明の概要)
本発明は、非セルロース系のポリマーキャリヤー、爪用薬剤、及びエンハンサーを含んだ爪用組成物を提供する。これらの組成物は、尿素、スルフヒドリル基含有アミノ酸、及び血管拡張薬を含有しない。
【００１２】
本発明はさらに、本発明のエンハンサーを使用して爪用薬剤の爪への浸透を増大させるための方法を提供する。
本発明はさらに、異常な爪に本発明の爪用組成物を施すことを含む、爪の異常を処置する方法を提供する。
【００１３】
本発明のある態様においては、爪用薬剤は、薬物、化粧品、薬用化粧品、又はこれらのあらゆる組み合わせ物等の物質を含んでもよい。
本発明のさらなる態様においては、爪用薬剤は薬物であって、この薬物は、アゾール、アリル化合物、又はこれらのあらゆる組み合わせ物である。
【００１４】
本発明のある態様においては、組成物は、液体、懸濁液、ワニス、又はラッカーの形態であってもよい。
本発明の他の態様においては、組成物中に使用されるエンハンサーとしては、トリアセチン、ラウラミド、ジエタノールアミン、1,8-エポキシ-p-メンタン、カプロン酸トリグリセリド、シネオール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、プロピレングリコール、ソルビタン、ソルビタンモノオレエート、N-メチルピロリジン、及びこれらのあらゆる組み合わせ物などがあるが、これらに限定されない。
【００１５】
本発明の他の態様においては、非セルロース系のポリマーキャリヤーは、酢酸ビニルと酢酸ビニルコポリマー、及びビニルエーテルポリマーとビニルエーテルコポリマーを含めた、ビニルポリマー又はビニルコポリマーであってもよい。
【００１６】
本発明のさらなる態様においては、ポリマーキャリヤーは、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー、又はメチルビニルエーテルとマレイン酸とのコポリマーであってもよい。
【００１７】
本発明はさらに、直接施すことができるか、あるいは組成物を局所的に投与すべく造られた包帯と組み合わせて使用することができる上記の爪用組成物を提供する。
本発明はさらに、爪用キット又はネイルトリートメントキット(a nail treatment kit)の構成成分として使用できる組成物を提供し、このとき前記組成物は、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、N-メチルピロリドン、又はこれらのあらゆる混合物(これらに限定されない)を含めた本発明のエンハンサーを含む前処理組成物をさらに含んでもよい。
【００１８】
下記の詳細な説明がより深く理解できるように、そして当該技術に対する本発明の寄与がより正しく認識できるように、本発明の種々の特徴をかなり大まかに説明してきた。本発明の他の特徴は、本発明の下記の詳細な説明を、添付の特許請求の範囲と共に考察すればより明確になるであろうし、あるいは本発明を実施することによって理解することができる。
【００１９】
(詳細な説明)
用語の意味
本発明の組成物と方法をここで開示・説明する前に理解しておかねばならないことは、本発明は、本明細書に開示の特定のプロセス工程や物質に限定されず、関連業界の当業者であれば認識できるそれらの等価物にまで範囲が広げられる、という点である。ここで使用されている用語は、特定の実施態様だけを説明する目的で使用されており、本発明の範囲を限定することは意図していない、という点も理解しておかねばならない。
【００２０】
本発明を説明し、本発明の特許請求を行う上で、以下のような用語を使用する。
単数形である“a”、“an”、及び“the”は、文脈が明確に指示していない限り複数の対象を含む。従って例えば、“薬物(a drug)”と言及している場合は、1種以上の薬物への言及を含んでおり、“エンハンサー(a enhancer)”と言及している場合は、１種以上のこうしたエンハンサーへの言及を含んでいる。
【００２１】
“配合物(formulation)”及び“組成物(composition)”という用語は互換的に使用することができる。
“爪用薬剤(nail agent)”とは、爪の異常に対して望ましい影響をもたらす薬剤を表わしている。望ましい影響とは、爪の疾患もしくは異常に対する徴候の減退、爪の疾患もしくは異常の処置もしくは治療又はその両方、あるいは爪の外観の向上である。爪用薬剤の例としては、薬物、化粧品、及び薬用化粧品などがある。
【００２２】
“医薬(pharmaceutical)”及び“薬物(drug)”という用語は互換的に使用することができ、薬理学的な活性を有する爪用薬剤を表わしている。これらの用語は、製薬業界及び医薬業界においてよく知られている。
【００２３】
“化粧品(cosmetic)”及び“化粧用薬剤(cosmetic agent)”という用語は互換的に使用することができ、爪とその周囲組織の外観に対して好ましい効果すなわち美化効果をもたらす爪用薬剤を表わしている。
【００２４】
“薬用化粧品(cosmeticeutical)”及び“美容医薬(cosmeceutical agent)”という用語は互換的に使用することができ、爪とその周囲組織の健康状態を向上させる有益な作用を与えることによって、爪とその周囲組織の外観に対して好ましい効果すなわち美化効果をもたらす爪用薬剤を表わしている。
【００２５】
言うまでもことであるが、“医薬(pharmaceutical)”、“化粧品(cosmetic)”、及び“薬用化粧品(cosmeticeutical)”という用語は、場合によっては重なり合う。例えば、ビタミンE(化粧品として使用されている)は、ある程度の薬理学的活性を有する。
【００２６】
“生物製剤(biologics)”という用語は、ヒトの疾患もしくは傷害の予防、処置、又は治療に対して適用可能な、米国公衆衛生法に基づく免許下付を必要とする産物(あらゆるウイルス、治療用血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分もしくは血液製剤、アレルギー性産物、又はこれらに類似の産物)を含めた生物学的産物を表わしている。生物学的産物としては、細菌ワクチンとウイルスワクチン、ヒトの血液と血漿及びそれらの誘導体、並びにバイオテクノロジーによって得られる特定の産物(例えば、インターフェロンやエリスロポエチン)などがあるが、これらに限定されない。生物学的産物としてはさらに、直接的な遺伝子産物(例えば、蛋白質やポリペプチド)、又は微生物の発酵によって造られて回収される間接的な遺伝子産物(例えば、多糖類、アミノ酸、及び脂質など)がある。微生物は、従来の株化した菌株もしくは培養菌、又は細胞株、あるいは組み換えDNA技術によって造られるもののいずれであってもよい。
【００２７】
“ネイルフラックス(nail flux)”とは、爪用薬剤が爪を通して浸透していく流量を表わしている。
“爪”及び“爪甲”という用語は互換的に使用することができ、指又はつま先の遠位端の背面上における角質の皮膚プレート(爪角質層)を表わしている。理解しておかねばならないことは、爪は下側の皮膚や外皮にくっついていない場合が多いので、爪又は爪甲への爪用組成物の投与は、くっついた皮膚や外皮への投与を含んでよい、という点である。
【００２８】
“非セルロース系のポリマーキャリヤー”とは、セルロース又はセルロース誘導体を実質的に含有しないポリマー物質を表わしている。セルロース及びセルロース誘導体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニトロセルロース、及びカルボキシメチルセルロースなどがあるが、これらに限定されない。
【００２９】
“増大(enhancement)”又は“浸透増大(permeation enhancement)”という用語は互換的に使用することができ、爪用薬剤のネイルフラックスが増大することを表わしている。したがって、“浸透エンハンサー(permeation enhancer)”、“浸透エンハンサー(penetration enhancer)”、又は単に“エンハンサー”は、このような浸透の増大を達成する薬剤もしくは薬剤の混合物を表わしている。浸透エンンサーとして使用するための幾つかの化合物が研究されている。例えば、米国特許第5,601,839号;第5,006,342号;第4,973,468号;第4,820,720号;第4,006,218号;第3,551,154号;及び第3,472,931号を参照。さらに、皮膚浸透エンハンサーのインデックスが、David W. Osborne and Jill J. Hinkeによる“Skin Enhancers Cited in the Technical Literature”によって、インターネット上のhttp://www.pharmtech.com./technical/osborne/osborne.htmにて開示されている(該文献の全開示内容を参照にて本明細書に含める)。
【００３０】
ある態様においては、浸透の増大は、エンハンサーを含有しない配合物と、異なった種類又は異なった濃度である配合物とを比較することによって測定される。浸透増大を測定するための一般的な方法は、当業界によく知られている。例えば、Merrittらによる「“Diffusion Apparatus for Skin Penetration,”Journal of Controlled Release, 61(1984)」(該文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)を参照。さらに、米国特許第4,863,970号;第4,888,354号;第5,164,190号;及び第5,834,010号(これら特許の全開示内容を参照により本明細書に含める)も参照のこと。
【００３１】
さらに、下記の文献も参照のこと:
Mertin and Lippold,“In vitro Permeability of the Human Nail and of a Keratin Membrane from Bovine Hooves: Prediction of the Penetration Rate of antimycotics through the Nail Plate and Their Efficacy,”Journal of Pharm. Pharmacol. 49(9):866-872(1997).
Mertin and Lippold,“In vitro Permeability of the Human Nail and of a Keratin Membrane from Bovine Hooves: Penetration of Chloramphenicol from Lipophilic and a Nail lacquer,”Journal of Pharm. Pharmacol. 49(3):241-245(1997).
Mertin and Lippold,“In vitro Permeability of the Human Nail and of a Keratin Membrane from Bovine Hooves: Influence of a Partition Coefficient Octanol/Water and the Water Solubility of Drugs on their Permeability and Maximum Flux,”Journal of Pharm. Pharmacol. 49(1):30-34(1997).
Walters, Flynn and Marvel,“Physical Characterization of the Human Nail: Solvent Effects on the Permeation of Homologous Alcohols,”Journal of Pharm. Pharmacol. 37(11):771-775(1985).
Walters, Flynn and Marvel,“Penetration of the Human Nail Plate: The Effects of Vehicle pH on the Permeation of Miconazole,”Journal of Pharm. Pharmacol. 37(7):498-499(1985).
Walters, Flynn and Marvel,“Physical Characterization of the Human Nail: Permeation Patterns for Water and the Homologous Alcohols and Differences with Respect to the Stratum Corneum,”Journal of Pharm. Pharmacol. 35(1):28-33(1983).
“可塑剤”とは、キャリヤー又はポリマーマトリックスからの爪用薬剤の遊離を促進する薬剤を表わしている。可塑剤は、爪用薬剤のフラックスを増大させる上で役割を果たす場合があり、そうでない場合もある。ある特定の化合物が、その使用濃度に従って、可塑剤として作用することもあるし、あるいはエンハンサーとして作用することもある。
【００３２】
エンハンサーの“有効量”とは、爪を通過する爪用薬剤のフラックス量を選定した程度にまで増大させるのに有効な量を意味している。浸透エンハンサーの有効量と他の特性をアッセイするための方法は、当業界においてよく知られている。例えば、Merrittらによる上記文献を参照。さらに下記の文献も参照のこと:
Mertin and Lippold,“In vitro Permeability of the Human Nail and of a Keratin Membrane from Bovine Hooves: Prediction of the Penetration Rate of Antimycotics through the Nail Plate and Their Efficacy,”Journal of Pharm. Pharmacol. 49(9):866-872(1997).
Walter, Flynn and Marvel,“Physical Characterization of the Human Nail: Solvent Effects on the Permeation of Homologous Alcohols,”Journal of Pharm. Pharmacol. 37(11):771-775(1985).
Kobayashi, Miyamoto, Sugibayashi and Morimoto,“Enhancing Effect of N-acetyl-1-cysteine or 2-mercaptoethanol on the in vitro Permeation of 5-fluorouracil or Tolnaftate through the Human Nail Plate,”Chem. Pharm. Bull.(Tokyo),46(11):1797-1802(1998).
“治療学的に有効な量”及び“美容的に有効な量”とは、爪用薬剤が有効であると考えられる爪の異常を処置する上で、治療学的もしくは美容的な成果を達成するに足る爪用薬剤の量を表わしている。有効量の決定は、薬学、化粧品科学、及び医学に関与する当業者であれば容易に可能である。例えば、「Meiner and Tonascia,“Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis,”Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol.8(1986)」(該文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)を参照。
【００３３】
“実質的に含有しない”とは、特定の薬剤又は化合物が存在しないことを表わしており、あるいはたとえ存在するとしても、その機能的上の利点を測定可能な程度にまではもたらさない量にて存在している。例えば、尿素を実質的に含有していないとされる組成物は、尿素を全く含有していなくてもよいし、あるいは意図する技術的効果もしくは意図する機能的利点(例えば、爪用薬剤のフラックス量の、測定可能な程度までの増大)をもたらさない残留量の尿素を含有していてもよい。
【００３４】
“血管拡張薬”とは、抹消血管の弛緩を引き起こす薬剤を表わしている。このような薬剤の幾つかは製薬業界において公知であり、例えばニトログリセリン、イソソルビド、及びニフェジピンなどが挙げられる。
【００３５】
“爪疾患(nail disease)”及び“爪の異常(nail condition)”という用語は互換的に使用することができ、異常の徴候を生じる爪又はその周囲組織の状態を表わしている。このような疾患と異常の例は、感染(例えば、真菌感染や細菌感染)から癌性異常、炎症、及び美的外観異常(例えば変色)までの範囲がある。
【００３６】
幾つかの特定の疾患としては、爪甲真菌症、爪周囲炎、及び爪乾癬などがある。爪甲真菌症としては、白色ジストロフィー爪甲真菌症(white dystrophic onychomycosis)、黒色ジストロフィー爪甲真菌症(black dystrophic onychomycosis)、遠位ジストロフィー爪甲真菌症(distal dystrophic onychomycosis)、近位ジストロフィー爪甲真菌症(proximal dystrophic onychomycosis)、表在ジストロフィー爪甲真菌症(superficial dystrophic onychomycosis)、完全ジストロフィー爪甲真菌症(total dystrophic onychomycosis)、又はこれらの組み合わせがある。爪周囲炎としては、細菌誘発タイプ、真菌誘発タイプ、及び薬物誘発タイプなどがある。他の真菌感染症としては、スポロトリクム症、色素酵母菌症、コクシジオイデス症、及び分芽菌症などがある。ウイルス感染としては、パラワクシニア・ウイルス感染やヘルペス感染(例えば、単純ヘルペスやヘルペス・クソスター(herpes xoster))などがある。
【００３７】
本発明に従って処置することのできるさらなる疾患としては、淋病、梅毒、ピンタ、ハンセン病、リーシュマニア症、旋毛虫症、疥癬、シラミ症、スナノミ症、幼虫移行症、爪下はえ幼虫症、膿痂疹、ベーヨネラ属性指炎、ぶどう球菌性指炎、及び水疱状遠位指炎(blistering distal dactylitis)などがあるが、これらに限定されない。
【００３８】
これらの感染症はとりわけ、真菌(例えば白癬菌属)、細菌(例えば、シュードモナス、クロストリジウム属、マイコバクテリウム属、パスツレラ属)、酵母(例えばカンジダ属)、又はかび(例えば、アクレモニウム属、フザリウム属、アスペルギルス属、ペニシリウム属、スコプラリオプシス属、ヘンデルソヌラ（Hendersonula）、シタリジウム（Scytalidium）など)によって引き起こされることがある。
【００３９】
爪の疾患や異常のほかに、幾つかの全身性の異常や疾患も爪に対して影響を及ぼす。例えば、関節リウマチ、HIV感染症、免疫学的障害〔例えば移植片対宿主疾患(GVHD〕、マラリア、川崎病、ジフテリア、貧血症、遺伝性疾患、全身性腫瘍性疾患(例えば、肺癌、乳癌、リンパ腫、及びホジキン病)。さらに、フェノチアジン、リチウム、テトラサイクリン、キノロン、及びβ遮断薬等の全身性薬物も、爪に対して悪影響を及ぼすことがある。
【００４０】
爪組織の腫瘍としては、上皮性腫瘍(例えば、いぼ、光線性角化症、基底細胞癌など)；軟部組織腫瘍(例えば、線維腫、脈管腫瘍、カポジ肉腫、メルケル細胞腫、末梢神経の腫瘍、骨・軟骨腫、軟骨肉腫、脂肪腫など)；変性腫瘍(例えば、粘液腫や舌下石灰化など)；ヒスチオシチックおよび転移の過程(hystiocytic and metastatic processes)；及びメラニン細胞性母斑などがある。
【００４１】
本発明を使用して処置することができるさらなる爪の異常としては、爪の変色、爪甲離床症、顆粒化、接触性皮膚炎、爪肥大、角膜炎、及び爪白斑（Leuconychia）などがある。
【００４２】
“投与”とは、爪の表面に爪用薬剤を供給することを表わしている。投与は、本発明の爪用組成物を爪の表面に塗布すること、ローリングすること、滴下すること、擦り込むこと、軽くたたいて塗ること、はけ塗りすること、ペインティングすること、載せること、置くこと、テーピングすること、及び押しつけること等を含んでよい。これらの投与法及び他の投与法は、製薬業界における当業者にはよく知られている。
【００４３】
濃度、量、溶解性、及び他の数値データは、ここでは範囲を示す形式で記載する。理解しておく必要があるのは、このような範囲形式の表示は、単に利便性と簡潔さの点から使用しているのであり、したがって範囲の限界値として明記されている数値を含むだけでなく、あたかもそれぞれの数値と部分的範囲が明記されているかのように、当該範囲内に包含される全ての個々の数値もしくは部分的範囲も含むものと柔軟に解釈すべきである、という点である。
【００４４】
前述したように、約1重量%〜約4.5重量%の濃度範囲は、約1重量%〜約4.5重量%という明記された濃度を含むだけでなく、明記された範囲内の個々の濃度及び部分的範囲も含むと解釈すべきである。したがって、この数値範囲には、2重量%、3重量%、及び4重量%等の個々の濃度、並びに1重量%〜3重量%や2重量%〜4重量%等の部分的範囲が含まれる。
【００４５】
唯一つの数値だけを明記している範囲にも同じことが適用される。例えば、“約4.5重量%未満”と明記されている範囲は、“約1重量%〜約4.5重量%”の範囲に関して上記した値と範囲の全てを含むものと解釈すべきである。このような解釈はさらに、範囲の幅あるいは記載されている特徴に関係なく適用されるものとする。
【００４６】
爪用薬剤
前述したように、本発明は、薬物、化粧品、及び美容医薬を含めた種々の爪用薬剤を投与するのに使用することができる。当業者には周知のことであるが、実質上いかなるタイプの薬物、化粧品、又は美容医薬も、本発明に従って供給する上で適切な物質である。
【００４７】
本発明において使用される薬物は一般に、爪に対する種々の疾患状態を改善もしくは予防する治療薬を含む。これらの薬物としては、抗生物質(抗微生物薬、抗菌薬、抗マイコバクテリア薬、抗アメーバ薬、及び抗真菌薬を含む)、抗腫瘍薬、抗癌剤、抗乾癬薬、抗炎症薬(ステロイド性抗炎症薬と非ステロイド性抗炎症薬を含む)等の免疫反応に影響を及ぼす薬剤、及びこれらの混合物もしくは組み合わせ物などがあるが、これらに限定されない。
【００４８】
特定の薬物の例としては、アモキシシリン、クロキサシリン・ナトリウム、及びペニシリンGカリウムを含めた抗生物質；塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロロヘキシジン、及びヘキサクロロフェンを含めた抗微生物薬；スルファベンズアミド、スルファジアジン、及びスルファサラジンを含めた抗菌薬；クロファジミン、エタンブトール、及びイソニアジドを含めた抗マイコバクテリア薬；アルスチノール、ビアラミコール(bialamicol)、及びカルバルゾンを含めた抗アメーバ薬；及びイベルメクチン、ビチオノール、及びピペラジンを含めたアンテルミミックス（anthelmimics）などがあるが、これらに限定されない。
【００４９】
抗真菌薬の例としては、アゾール、アリルアミン、モルホリン、ポリエン、及び他の薬剤等があるが、これらに限定されない。
アゾール化合物に対する例としては、イミダゾールやトリアゾールがある。イミダゾールに対する例としては、ケトコナゾール、ミコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、クロコナゾール、エベルコナゾール(eberconazole)、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルチマゾール(flutimazole)、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セトラコナゾール(setraconazole)、スルコナゾール、及びチオコナゾールなどがあるが、これらに限定されない。トリアゾールに対する例としては、フルコナゾール、イトラコナゾール、及びテルコナゾールなどがある。
【００５０】
アリルアミン化合物に対する例としては、テルビナフィンやナトリフィン(natrifine)などがある。モルホリンに対する例としてはアモロルフィンがある。ポリエンに対する例としては、アンフォテリシンB、ナイスタチン、及びナタマイシンなどがある。他の抗真菌薬に対する例としては、フルサイトシン、グリセオフルビン、ヨウ化カリウム、ブテナフィン、シクロピロックス、シロキノール(ciloquinol)(ヨードクロルヒドロキシキン)、ハロプロジン、トルナフテート、30%塩化アルミニウム、カテラント・ペイント(Catellant’s paint)、ウンデシレン酸、ゲンチアナ・バイオレット、橙皮油、過マンガン酸カリウム、プロピレングリコール(50%水溶液)、硫化セレン(2.5%ローション)、〔溶液＋サリチル酸〕、ホイットフィールド軟膏(Whitfield’s ointment)、及び亜鉛ピルチオン(zinc pyruthione)などがある。
【００５１】
抗真菌薬に対するさらなる例としてはグリセオフルビンがあり；抗腫瘍薬に対するさらなる例としては、アドリアマイシン、シクロホスファミド、及びメトトレキサートがあり；抗癌剤に対するさらなる例としては、パクリタキセルやN-[[(置換フェニル)アミノ]カルボニル]アルキルスルホンアミドがあり；抗乾癬薬に対するさらなる例としては、コールタール、フルランドレノリド、及びジスラノールがあり；免疫反応性のステロイド性抗炎症薬に対するさらなる例としては、ヒドロコルチゾン、ジオキシアントラノール(dioxyanthranol)、及びベタメタゾンがあり；非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)に対するさらなる例としては、ジフルニサール、イブプロフェン、及びケトプロフェンがあり；局所麻酔薬に対するさらなる例としては、塩酸クロロプロカイン、塩酸リドカイン、及び塩酸プロカインがあり；鎮痛薬及び鎮痛薬組み合わせ物に対するさらなる例としては、アセトアミノプフェン(acetoaminophen)、アスピリン、及びサリチル酸塩がある。
【００５２】
理解しておかなければならないことは、本明細書に記載のこれら薬物及び他の薬物の１種以上が医薬として許容されうる多くの塩にて存在する、という点である。このような塩に対する例としては、無機試剤(すなわち、ナトリウムイオン、カリウムイオン、又はカルシウムイオン等の無機カチオン、及び塩化物イオンや臭化物イオン等の無機アニオン)を使用することによって得られるもの、及び有機試剤(すなわち、ピペラジニルイオンやトリアジニルイオン等の有機カチオン、及びクエン酸イオン、酒石酸イオン、又はトシラートイオン等の有機アニオン)を使用することによって得られるものがある。
【００５３】
これらの薬物はさらに、多形体として存在しても、異性体として存在しても、あるいはそれら両方として存在してもよい。多形体に対する例としては、一水和物、二水和物、及び半水和物、並びに高融点多形体や低融点多形体がある。これらの多形体は、当業界に公知のX線法又は他の方法を使用して特性決定することができる。異性体の例としては、幾何異性体と光学異性体がある。
【００５４】
さらに、製薬業界では周知のことであるが、このような塩、異性体、及び多形体だけでなく、プロドラッグ(代謝される前の薬物)、これらの類縁体、又はこれらからの代謝産物も同じく治療学的に有効であり、したがって容易に置き換えることができる。本発明において使用するための他の薬物に対する例が米国特許第5,656,286号(該特許の全開示内容を参照により本明細書に含める)に記載されている。
【００５５】
ある特定の態様においては、薬物は、フルコナゾール、その塩、類縁体、異性体、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、又はこれらの混合物もしくは組み合わせ物であってよい。
一般には、薬用化粧品は、有益な作用(爪とその周囲組織の健康状態を改善する)をもたらすことによって、爪とその周囲組織の外観に対して好ましい効果すなわち美化効果を達成する。美容医薬に対する例としては、ビタミン、ミネラル、酸化防止剤、アミノ酸、ペプチド、脱色剤(亜硫酸塩、重亜硫酸塩、及びメタ重亜硫酸塩、並びにこれらのアルカリ金属化合物及びアルカリ土類化合物を含む)、これらの類縁体、前記物質の誘導体、及び前記物質の混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００５６】
さらに、モイスチュライザー、ペプチド、蛋白質、炭水化物、及び脂肪等の物質(これらの物質は好ましい効果をもたらすことが知られており、したがって投与すると、爪の外観が改善される)も、薬用化粧品として使用することができる。本発明の爪用組成物中に含ませるのが有益な他の物質(例えば、ここでは明記されていないが、化粧品業界の当業者にはよく知られている化粧用添加剤)も本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
本発明のある態様においては、薬用化粧品はビタミン類縁体であってよい。他の態様においては、ビタミン類縁体はレチノイドであってよい。さらに他の態様においては、レチノイドは、トランス-レチノイン酸、13-シス-レチノイン酸、これらの塩、誘導体、類縁体、プロドラッグ、代謝産物、及び混合物であってよい。
【００５８】
言うまでもないことであるが、薬物と薬用化粧品の上記カテゴリーは厳密に記載されているわけではなく、薬物もしくは薬用化粧品は、正確には2つ以上のカテゴリー又はサブカテゴリーにて記載することができる。例えば、ジクロフェナックは、鎮痛薬としてだけでなく抗炎症薬としても記載することができる。
【００５９】
本発明によれば、爪用薬剤は、組成物の約0.1重量%〜約30重量%の量にて使用される。本発明の他の態様においては、爪用薬剤は、組成物の約0.5重量%〜約25重量%の量にて使用される。本発明のさらに他の態様によれば、爪用薬剤は、組成物の約1重量%〜約20重量%の量にて使用される。
【００６０】
「用語の意味」のセクションに従って、約0.1%〜約30%の濃度範囲は、約0.1重量%〜約30重量%の明記されている濃度限界を含むだけでなく、0.5重量%、1重量%、3重量%、5重量%、6重量%、8重量%、10重量%、14重量%、15重量%、18重量%、20重量%、24重量%、25重量%、27重量%、及び30重量%等の個々の濃度、並びに0.1重量%〜0.9重量%、1重量%〜3重量%、2重量%〜4重量%、3重量%〜5重量%、及び4重量%〜6重量%等の部分的範囲も含むと解釈するものとする。約1重量%〜約15重量%、約2重量%〜約6重量%、及び約6重量%〜約16重量%の範囲に対しても同じ原則が適用される。
【００６１】
非セルロース系のポリマーキャリヤー
本発明の爪用組成物は非セルロース系のポリマーキャリヤーを含む。このようなキャリヤーとしては、ビニルポリマーとビニルコポリマー(架橋および非架橋のビニルポリマーとビニルコポリマーを含む)；天然バイオポリマーと合成ポリマー〔例えば、非セルロース系の樹脂とガム、天然ゴムと合成ゴム、並びにポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、及び前記物質のスチレンブロックコポリマー(例えばSBS)を含めたブロックコポリマーゴム〕；エチレン酢酸ビニルコポリマー；ポリシロキサン；ポリアクリレート；ポリウレタン；可塑化重量ポリエーテルブロックアミドコポリマー(plasticized weight polyether block amide copolymers)、可塑化スチレンゴムブロックコポリマー；又はこれらの混合物；などがある。ビニルポリマーキャリヤーは、ポリ酢酸ビニル、部分加水分解のポリ酢酸ビニル、酢酸ビニルとアクリル酸とのコポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、酢酸ビニルとマレイン酸モノアルキルとのコポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸とネオデカン酸ビニルとの三元コポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸とプロピオン酸ビニルとの三元コポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノアルキルとのコポリマー、脂肪酸ビニルエステルとアクリル酸もしくはメタクリル酸とのコポリマー、N-ビニルピロリドンとメタクリル酸とメタクリル酸アルキルとの三元コポリマー、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、アクリル酸とアクリル酸アルキルとのコポリマー、アクリル酸とメタクリル酸アルキルとのコポリマー、ポリビニルアセタール、ポリビニルブチラール、アルキル置換ポリ-N-ビニルピロリドン、オレフィンと無水マレイン酸とのコポリマーのアルキルエステル、及びこれらのあらゆる混合物を含む。
【００６２】
ある態様においては、本発明のポリマーキャリヤーは、メチルビニルエーテルとマレイン酸もしくは無水マレイン酸とのコポリマーを含む。このような樹脂ポリマーは、米国ニュージャージー州ウェインのISP Corp.からガントレッツ(GANTREZ)(登録商標)の品名で市販されている。
【００６３】
本発明の他の態様においては、ポリマーキャリヤーが組成物の約50〜99重量%を構成してよい。他の態様においては、ポリマーキャリヤーが組成物の約60重量%〜約99重量%を構成してよい。さらに他の態様においては、ポリマーキャリヤーが組成物の約70重量%〜約99.5重量%を構成してよい。
【００６４】
「用語の意味」のセクションに従って、約50〜約99重量%の濃度範囲は、約50重量%〜約99重量%の明記されている濃度限界を含むだけでなく、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、及び95重量%等の個々の濃度、並びに約50重量%〜52重量%、約51重量%〜53重量%、約52重量%〜54重量%、約53重量%〜55重量%、及び約54重量%〜56重量%等の部分的範囲も含むと解釈するものとする。
【００６５】
エンハンサー
「発明の背景」のセクションで説明したように、従来技術のエンハンサーは、尿素、スルフヒドリル基含有アミノ酸、チオグリコール酸塩、もしくはこれらの組み合わせ物で構成される還元剤又はケロリチック剤である。本発明のエンハンサーは、尿素、スルフヒドリル基含有アミノ酸、又はチオグリコール酸塩を含んでいないので、状来技術において開示されているものとは異なる。本発明のエンハンサーはさらに、従来技術による爪の処置において使用することが開示されている血管拡張薬も含まない。
【００６６】
本発明の適切なエンハンサーの例としては、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、乳酸とグリコール酸の脂肪酸エステル及び塩、アミド、アミン、ピロリドン、グリセロールトリエステル、テルペン、従来の界面活性剤、アゾ環式化合物、有機酸、錯化剤、生物製剤、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明のある態様においては、エンハンサーは脂肪酸であってよい。許容されうる脂肪酸の例としては、オレイン酸、アルカン酸、カプロン酸、ヘキサン酸、乳酸、ラウリン酸、リノール酸、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明の他の態様においては、エンハンサーは脂肪酸エステルであってよい。許容されうる脂肪酸エステルの例としては、ラウリル酸メチル、モノオレイン酸グリセロール(GMO)、モノオレイン酸ソルビタン(SMO)、モノラウリン酸グリセロール(GML)、モノリノール酸グリセロール(GMLO)、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、モノグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、モノラウリン酸ソルビタン、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明のさらなる態様においては、エンハンサーは脂肪アルコールであってよい。脂肪アルコールの例としては、ラウリルアルコール、カプリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、脂肪族アルコール、リノレニルアルコール、ネロリドール、オレイルアルコール、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７０】
本発明のさらに他の態様においては、エンハンサーは、乳酸又はグリコール酸の脂肪酸エステルであってよい。乳酸又はグリコール酸又はそれらの塩の脂肪酸エステルの例としては、グリコール酸ラウロイル、グリコール酸ナトリウムラウロイル、グリコール酸カプロイル、グリコール酸ナトリウムカプロイル、グリコール酸コシル(cocyl glycolate)、グリコール酸ナトリウムコシル、グリコール酸イソステアロイル、グリコール酸トロメタミンラウロイル、乳酸ラウロイル、乳酸ナトリウムラウロイル、乳酸カプロイル、乳酸ナトリウムカプロイル、乳酸ココイル(cocoyl lactate)、乳酸ナトリウムコシル、乳酸イソステアロイル、乳酸トロメタミンラウロイル、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明の他の態様においては、エンハンサーはアミドであってよい。アミドの例としては、ラウラミド、ジエタノールアミド、アルカノールアミド、エトキシル化アルカノールアミド、エチレンビスアミド、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７２】
本発明の他の態様においては、エンハンサーはピロリドンであってよい。許容されうる特定のピロリドンとしては、N-メチル-ピロリドン、N-アルキル-ピロリドン、ピロリドンカルボン酸、ピロリドンカルボン酸エステル、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明の他の態様においては、エンハンサーはグリセロールトリエステルであってよい。グリセロールトリエステルの例としては、トリアセチン、ジアセチン、モノアセチン、トリブチルリン(tributylrin)、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリリン、トリラウリン、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明のさらなる態様においては、エンハンサーはテルペンであってよい。テルペンの例としては、レモネン、メトン(methone)、ピペルトン(pipertone)、1,8シネオール、テルピネオール、テルピネン-4-オール、プレゴン、カルボン、カルベオール、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７５】
本発明の他の態様においては、エンハンサーはアミンであってよい。許容されうるアミンの特定の例としては、ラウリルアミン(ドデシルアミン)とその混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の他の態様においては、エンハンサーはアゾ化合物又はアゾ環式化合物であってよい。アゾ化合物の例としてはアゾン(azone)があるが、これに限定されない。
本発明のさらなる態様においては、エンハンサーは従来の界面活性剤であってよい。従来の界面活性剤の例としては、2〜100のアルキルエーテルを有するポリオキシエチレン界面活性剤〔商業上、ブリジ(Brij)界面活性剤として知られている(例えば、ブリジ30、ブリジ36T、ブリジ35、ブリジ52)〕、ポリオキシエチレンブロックポリマータイプの界面活性剤〔商業上、プルロニック(Pluronic)界面活性剤として知られている(例えば、プルロニックF68やプルロニックL62)〕、ソルビタン脂肪酸エーテルタイプの界面活性剤〔商業上、スパン(Span)界面活性剤として知られている(例えば、スパン20やスパン85)〕、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エーテルタイプの界面活性剤〔商業上、ツイーン(Tween)界面活性剤として知られている(例えば、ツイーン20、ツイーン40、及びツイーン80)〕、ポロキサマー界面活性剤、ミルジ(Myrj)界面活性剤、胆汁酸とそれらの塩、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明のさらなる態様においては、エンハンサーは錯化剤であってよい。許容されうる錯化剤の例としては、EDTA塩とそれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
本発明の他の態様においては、エンハンサーは有機酸であってよい。有機酸の例としては、サリチル酸、クエン酸、サリチル酸塩、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明のさらに他の態様においては、エンハンサーは生物製剤であってよい。生物製剤の例としては、L-α-アミノ酸、レシチン、リン脂質、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明のさらなる態様においては、エンハンサーは、トリアセチン、ラウラミド、ジエタノールアミン、1,8-エポキシ-p-メンタン、カプロン酸トリグリセリド、シネオール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、又はこれらのいかなる混合物であってもよい。
【００８０】
上記エンハンサー物質のほかに、多くの天然物質も浸透エンハンサーとして作用することができる。これらの天然物質としては、アレコリン、ベルバミン、ベルベリン、ショウノウ、カプサイシン(capsaicin)、カプサイシン(capsaicine)、カプシン酸、ユーカリ油、オイカリプトール、フェルラ酸、メントール、オレウムメンタエ(oleummenthae)、パエオノール(paeonol)、ペパーミント油、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明によれば、上記の爪エンハンサー物質は、組成物の約0.1〜約30重量%の量にて使用される。ある態様においては、エンハンサーは、組成物の約0.5〜約20重量%を構成してよい。さらに他の態様においては、エンハンサーは、組成物の約0.5〜10%を構成してよい。
【００８２】
「用語の意味」のセクションに従って、約0.1〜約30重量量%の濃度範囲は、約0.1重量%〜約30重量%の明記されている濃度限界を含むだけでなく、0.2重量%、0.5重量%、1重量%、2重量%、4重量%、5重量%、7重量%、8重量%、10重量%、及び15重量%等の個々の濃度、並びに約0.1重量%〜0.9重量%、約1重量%〜3重量%、約2重量%〜4重量%、約3重量%〜5重量%、及び約4重量%〜6重量%等の部分的範囲も含むと解釈するものとする。約1重量%〜約10重量%、約1重量%〜5重量%、及びこれらの範囲より狭いか又は広いいかなる範囲に対しても同じ原則が適用される。
【００８３】
本発明によれば、爪甲を通しての爪用薬剤の浸透速度は、約0.1〜約250μg/cm2/週、約1〜200μg/cm2/週、及び約1〜150μg/cm2/週の範囲である。約0.1〜約250μg/cm2/週の浸透速度範囲は、約0.1〜約250μg/cm2/週、約1〜200μg/cm2/週、及び約1〜150μg/cm2/週の明記されている速度を含むだけでなく、0.1μg/cm2/週、0.5μg/cm2/週、1.0μg/cm2/週、10.0μg/cm2/週、100μg/cm2/週、150μg/cm2/週、及び200μg/cm2/週等の個々の速度、並びに約0.1〜1.0μg/cm2/週、約0.5〜1.5μg/cm2/週、約1.0〜10μg/cm2/週、約10〜20μg/cm2/週、約15〜30μg/cm2/週、約30〜100μg/cm2/週、約50〜200μg/cm2/週、及び約75〜250μg/cm2/週等の部分的範囲も含むと解釈するものとする。約1〜200μg/cm2/週、及び約1〜150μg/cm2/週の範囲に対しても同じ原則が適用される。
【００８４】
関連した方法
必要であれば、本発明の爪用組成物は、前処理用組成物による爪の処置の後に施すことができる。前処理用組成物は、施そうとする部分を清浄にし、さらに所定の薬剤のネイルフラックスを向上させることができる。前処理用組成物は、ポリアルコール、脂肪酸エステル、又はこれらの混合物を含む。前処理用組成物は、プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、N-メチルピロリドン、他のエンハンサー、及びこれらの混合物等の物質を含んでよい。
【００８５】
当業者であれば、この開示内容を読むことにより、容易に他の前処理用組成物を調製して使用することができる。ある態様においては、ポリアルコール又は脂肪酸エステルが、前処理用組成物の約0.5重量%〜約30重量%を構成する。約0.5〜約30重量%の濃度範囲は、約0.5〜約30重量%の明記されている濃度限界を含むだけでなく、0.8重量%、1重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%、及び25重量%等の個々の濃度、並びに約0.5重量%〜1.5重量%、約3重量%〜5重量%、約4重量%〜約6重量%、約5重量%〜7重量%、及び約6重量%〜8重量%等の部分的範囲も含むと解釈するものとする。
【００８６】
本発明の他の態様においては、前処理用組成物は、既にエンハンサーを含んでいる爪用組成物と組み合わせて使用するときはエンハンサーを含まなくてよい。これとは別に、前処理用組成物は、エンハンサーを含んでいない爪用組成物と組み合わせて使用するときはエンハンサーを含んでよい。本発明の組成物と投与方法を使用することによって、爪用薬剤のネイルフラックスを増大させることができる。
【００８７】
本発明の爪用組成物は、ゲル、フォーム、軟膏、エーロゾル、クリーム、ラッカー、粉末、及び溶液等の局所用製剤(これらに限定されない)を含めた種々の供給製剤(delivery formulations)の形態をとってよい。本発明の爪用組成物はさらに、組成物を爪に投与すべく造られた供給構造物(a delivery structure)(例えば包帯)と組み合わせて使用することができる。
【００８８】
一般には、本発明の組成物を投与し、表面の組成物を自然乾燥させる。本発明において使用するための溶媒としては、アセトン、クエン酸アセチルトリエチル、アルコール、t-アミルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸ボルニル、ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、クロロホルム、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、アジピン酸ジオクチル、フタル酸ジオクチル、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、エトキシジグリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、グリセレス−７トリアセテイト（glycereth-7 triacetate）、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、乳酸イソステアリル、パルミチン酸イソプロピル、メチルアルコール、メチルt-ブチルエーテル、塩化メチレン、メチルグルセス−１０（methyl gluceth-10）、メチルグルセス−２０（methyl gluceth-20）、メチルイソブチルケトン、N-メチル-2-ピロリドン、PEG-4ジメチルエーテル、PEG-6イソステアレート、PEG-8パルミトステアレート、PEG-150パルミトステアレート、3-ペンタノール、フェネチルアルコール、β-ピコリン、γ-ピコリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリセリル-3ジイソステアレート(Polyglyceryl-3 diisostearate)、ポリプロピレングリコール、PPG-10ブタンジオール、PPG-10メチルグルコースエーテル、PPG-20メチルグルコースエーテル、PPG-15ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、プロピレングリコールラウレート、2-ピロリドン、SDAアルコール3A、α-テルピネオール、及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明の組成物は、爪用薬剤、エンハンサー、及びポリマーキャリヤーの他に、種々の添加剤(例えば、希釈剤、賦形剤、皮膚軟化剤、可塑剤、又はこれらの混合物)を含んでよい。これらの添加剤、並びにここでは具体的に挙げられていない添加剤は当業界においてよく知られており、必要に応じて、特定のタイプの添加剤を特定の量にて本発明の爪用組成物に加えることができる。
（実施例）
下記の実施例は、本明細書にて開示されている本発明の種々の態様を単に例示しているだけであり、特許請求されている本発明の範囲を限定するものでは決してない。当業者が等価であると考える本発明の他の態様も、本発明の範囲内に含まれる。
【００９０】
ネイルフラックスの測定法
インビトロでのネイルフラックスを測定するための一般的な方法は当業界に公知である。例えば、米国特許第5,696,164号と該特許に引用されている文献を参照。
【００９１】
ヒト死体のインビトロでのネイルフラックスの検討を、変性フランツ非被覆浸透セル(modified Franz non-jacketed permeation cells)を使用して行った。攪拌可能な状態で設置された循環式水浴中にセルを配置することによって、爪表面の温度を32℃に保持した。ヒトの指の爪と足指の爪を、凍結条件下にて0.02%(w/v)アジ化ナトリウム溶液又は選定されたレシーバー媒体(receiver medium)中に保存した。面積が1cm2より大きい爪をフラックスの検討に使用した。ドナー・コンパートメント(donor compartment)に面している背面を有する爪を、独立気泡のポリウレタンフォームフィルムの2つの層の間に挟んだ。外径2.38cmで内径0.95cmのアニュラ・リングを裏地フィルムから切り取った。ドーナツ・ホールの面積(0.97cm2)は、レシーバー媒体との完全な接触をもたらすのに充分なほど大きい。フォーム裏地フィルムの目的は、セル集成体からのレシーバー媒体の漏出を防止することにある。レシーバー・コンパートメント(receiver compartment)中にて0.02%(w/v)アジ化ナトリウム溶液を使用して、爪を32℃で一晩水和させた。
【００９２】
翌朝、爪の表面をカバーするに足るネイルラッカーを爪の背面上に塗布した。これとは別に、一定量のラッカーを使用することもできる。爪の腹側面をレシーバー・コンパートメントに向けた状態で、それぞれの爪を、拡散セルのレシーバー・コンパートメントとドナーとの間に入れ、所定に位置にてクランプ止めした。ネイルフラックスと保持に関する検討の継続時間は3日から3週間まで変えた。所定のサンプリング間隔にて、レシーバー・コンパートメントの全含量を薬物の定量化のために捕集し、レシーバー・コンパートメントに新たなレシーバー溶液を充填し、スキン/溶液界面にて入念に気泡を取り除いた。
【００９３】
ある時間tにて単位面積を浸透した薬物の累積量(Qt, μg/cm2)は、下記のように求めた。
【００９４】
【数１】
2004529923.tif 000002
上記式において、Cnは、対応するサンプル時間に対する、レシーバー・サンプル(receiver sample)中の薬物の濃度(μg/ml)であり、Vはレシーバー・チャンバー(receiver chamber)(〜1.63cm3)中の流体の体積であり、Aはセルの拡散エリア(0.64cm2)である。
【００９５】
実施例1
予め計量しておいたアルミニウム皿中に少量のガントレッツポリマー溶液を計り込むことによって、ガントレッツポリマー溶液の固形分を求めた。70℃に保持した対流式オーブン中で一晩乾燥することによって溶媒を蒸発除去し、最終的な乾燥重量と初期の溶液重量との比から固形分%を求めた。
【００９６】
ガントレッツポリマー溶液の既知量をガラス瓶中に計量した。ガントレッツポリマー溶液の重量及び固形分%から、溶液中の固体の量を算出した。適切な量の薬物と他の賦形剤(例えば、溶媒やエンハンサー)を加えて、所望の組成物を作製した。ガラス瓶の蓋をしっかり締め、パラフィルムでシールし、全ての成分が完全に溶解して、ネイルラッカーが視覚的に透明になるまで一晩回転させた。
【００９７】
【表１】
2004529923.tif 000003
これらのデータから、3〜5%のトリアセチンを使用することによって、フルコナゾールのネイルフラックスが約100%増大したことがわかる。
【００９８】
上記の一般法を使用して、実施例II〜Vの爪用組成物を、それぞれの表に示す対応した配合処方に従って作製した。
実施例II
【００９９】
【表２】
2004529923.tif 000004
これらのデータから、L-DEA(5%)によりフラックス量が約40%増大することがわかる。
【０１００】
実施例III
【０１０１】
【表３】
2004529923.tif 000005
これらのデータから、シネオール(5%)によりフラックス量が約100〜125%増大するということがわかる。一方、TCP(5%)は約60%のフラックス量増大をもたらす。この場合も、所望する薬物配合量と放出速度に応じて。適切なキャリヤーとエンハンサーを選定してよい。
【０１０２】
実施例IV
本実施例では、全ての爪甲を、エンハンサーを含有する下記溶液、又はエンハンサーを含有しない下記溶液で72時間前処理してから、ネイルフラックスの検討を行った。
【０１０３】
対照標準溶液： エタノール/H2O=50/50(%, v/v)
溶液1：エタノール/H2O/プロピレングリコール=45/50/5(%, v/v)
溶液2：エタノール/H2O/ソルビタンモノオレエート=45/50/5(%, v/v)
【０１０４】
【表４】
2004529923.tif 000006
これらのデータから、前処理用組成物で前処理すると、フラックス量が約300%大幅に増大したことがわかる。
【０１０５】
実施例V
本実施例では、全ての爪甲を、エンハンサーを含有する下記溶液、又はエンハンサーを含有しない下記溶液で72時間前処理してから、ネイルフラックスの検討を行った。
【０１０６】
対照標準溶液： エタノール/H2O=50/50(%, v/v)
溶液1：エタノール/H2O/N-メチルピロリドン=35/50/15(%, v/v)
【０１０７】
【表５】
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これらのデータから、N-メチル-ピロリドン組成物で前処理すると、フルコナゾールのフラックス量が約70%増大したことがわかる。これも相当の結果である。
【０１０８】
要するに、前処理を行うと、対照標準溶液及び前処理用化学物質を加えた溶液において溶媒として使用されるアルコール以外のエンハンサーを爪用組成物が含まない場合でも、フラックス量が大幅に改良される。このデータから、本発明のエンハンサーを含んだ爪用組成物と前処理用組成物とを合体させると、付加的効果又は相乗効果が得られると考えられる。従って、このような組成物も本発明の範囲内である。
【０１０９】
特定の理論に拘束されるつもりはないが、本発明において観察される相乗効果は、溶媒とエンハンサーとの間の明白な相互作用、溶媒と別の溶媒との間の相互作用、エンハンサーと別のエンハンサーとの間の相互作用、あるいはエンハンサー及び溶媒のいずれかの間の相互作用によるものであろう。
【０１１０】
上記の組成物と方法は、単に本発明の応用と原理を例示したにすぎない。当業者であれば、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、種々の改良形、代替組成物、及び代替方法を考案することができ、添付の特許請求の範囲は、このような改良形や代替形も含むよう意図されている。したがって、現時点において最も実用的且つ好ましいと考えられる実施態様と関連させて本発明を詳細に説明してきたが、当業者にとっては、本明細書に記載の原理と概念から逸脱することなく、サイズ、物質、形状、形態、機能、操作法、集成法、及び使用法を種々変えることが可能であることは言うまでもない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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