(57)【要約】三重直交性保護スキムを用いるグリコペプチドの立体特異性合成、さらに詳しくは、Ｎ−アセチルグルコサミニル−β−［１，４］−Ｎ−アセチルムラミルモノペプチドおよびその誘導体の合成を記載する。該グリコペプチドは、グルコサミニル−β−［１，４］−Ｎ−アセチルムラミン酸二糖コアを有するＧＭＤＰおよび関連化合物の製造に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2004501087.tif 000037
で示される保護グリコペプチド化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化２】
2004501087.tif 000038
で示されるムラミルアミド化合物を、式（３）：
【化３】
2004501087.tif 000039
で示されるグリコピラノシル化合物とカップリングさせることにより、式（１）で示される保護グリコペプチド化合物を形成することを含む方法。
［式中、Ａは、ＢｒまたはＣｌ；
Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ１は、電子吸引性でないヒドロキシ保護基；
Ｐｇ２は、オキサゾリン形成に到らないアミン保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０、Ｐｇ１、Ｐｇ２およびＰｇ５は、相互に直交性の保護基；および
Ｙは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｙは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＹは、保護末端カルボキシ基を含む）］
【請求項２】
反応を極度無水条件下で行う請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｐｇ１が、ベンジルである請求項１記載の方法。
【請求項４】
式（６）：
【化４】
2004501087.tif 000040
［式中、Ｐｇ５は、オキサゾリン形成に到らないヒドロキシ保護基；および
Ｙは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｙは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＹは、保護末端カルボキシ基を含む）］
で示される化合物の１，３−ジオキサン環を還元的に開環することによって、式（２）で示されるムラミルアミドを製造する請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（１）で示される化合物のＰｇ１基をＰｇ３基と交換して、式（１０）：
【化５】
2004501087.tif 000041
［式中、Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ２は、オキサゾリン形成に到らないアミン保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ３、Ｐｇ２およびＰｇ５は、相互に直交性の保護基；および
Ｙは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｙは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＹは、保護末端カルボキシ基を含む）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｐｇ１が、ベンジルである請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｐｇ３が、アセチルである請求項５記載の方法。
【請求項８】
式（１０）で示される化合物のＰｇ２基をアセチル基と交換して、式（９）：
【化６】
2004501087.tif 000042
［式中、Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０およびＰｇ３は、Ｐｇ５に対して直交性；および
Ｙは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｙは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＹは、保護末端カルボキシ基を含む）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項５記載の方法。
【請求項９】
Ｐｇ２が、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｐｇ１が、ベンジルであり、Ｐｇ３が、アセチルである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｐｇ１およびＰｇ２基の交換が、
（ａ）式（１）で示される化合物を無水酢酸および酢酸に溶解し；
（ｂ）無水塩化亜鉛を加えて、Ｐｇ１基をアセチル基と交換し；次いで
（ｃ）亜鉛末を加えて、Ｐｇ２基をアセチル基と交換する
ことを含む請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式（９）で示される化合物のＹ基の末端カルボキシ基を脱保護して、式（８）：
【化７】
2004501087.tif 000043
［式中、Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０およびＰｇ３は、Ｐｇ５に対して直交性；および
Ｙ’は、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｙ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項８記載の方法。
【請求項１３】
式（９）で示される化合物のＰｇ０およびＰｇ３基を鹸化して、式（７）：
【化８】
2004501087.tif 000044
［式中、Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；および
Ｙ’は、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｙ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式（７）で示される化合物のＰｇ５基を除去して、式（Ｉ）：
【化９】
2004501087.tif 000045
［式中、Ｙ’は、アミノ酸残基またはペプチド；およびＹ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｐｇ５が、ベンジルである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
グリコペプチドが、式（１ａ）：
【化１０】
2004501087.tif 000046
［式中、Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ１は、電子吸引性でないヒドロキシ保護基；
Ｐｇ２は、オキサゾリン形成に到らないアミン保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０、Ｐｇ１、Ｐｇ２およびＰｇ５は、相互に直交性の保護基；および
Ｘは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｘは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＸは、保護末端カルボキシ基を含む）］で示される化合物である請求項１記載の方法。
【請求項１７】
式（１ａ）で示される化合物のＰｇ１基をＰｇ３基と交換して、式（１９）：
【化１１】
2004501087.tif 000047
［式中、Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ２は、オキサゾリン形成に到らないアミン保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ３、Ｐｇ２およびＰｇ５は、相互に直交性の保護基；および
Ｘは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｘは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＸは、保護末端カルボキシ基を含む）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｐｇ１が、ベンジルである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｐｇ３が、アセチルである請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
式（１９）で示される化合物のＰｇ２基をアセチル基と交換して、式（１８）：
【化１２】
2004501087.tif 000048
［式中、Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０およびＰｇ３は、Ｐｇ５に対して直交性；および
Ｘは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｘは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＸは、保護末端カルボキシ基を含む）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
Ｐｇ２が、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｐｇ１が、ベンジルであり、Ｐｇ３が、アセチルである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｐｇ１およびＰｇ２基の交換が、
（ａ）式（１ａ）で示される化合物を無水酢酸および酢酸に溶解し；
（ｂ）無水塩化亜鉛を加えて、Ｐｇ１基をアセチル基と交換し；次いで
（ｃ）亜鉛末を加えて、Ｐｇ２基をアセチル基と交換する
ことを含む請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
式（１８）で示される化合物のＸ基の末端カルボキシ基を脱保護して、式（１７）：
【化１３】
2004501087.tif 000049
［式中、Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０およびＰｇ３は、Ｐｇ５に対して直交性；および
Ｘ’は、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｘ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
式（１７）で示される化合物を式：ＬＯＨで示される化合物と反応させて、式（１５）：
【化１４】
2004501087.tif 000050
［式中、Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０およびＰｇ３は、Ｐｇ５に対して直交性；
Ｘ”Ｃ（Ｏ）ＯＬは、−Ｘ’の活性化エステル；
−ＯＬは、アミノ求核試薬により置換しうる脱離基；および
Ｘ’は、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｘ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する）］
で示される活性化エステルを形成することをさらに含む請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ＬＯＨが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
式（１５）で示される化合物を式：ＷＨで示される化合物とカップリングさせて、式（１３）：
【化１５】
2004501087.tif 000051
［式中、Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０およびＰｇ３は、Ｐｇ５に対して直交性；
Ｘ’は、アミノ酸残基またはペプチド（ここで、Ｘ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する）；および
Ｗは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｗは、保護末端カルボキシ基を含む）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
式（１３）で示される化合物のＰｇ０およびＰｇ３基を鹸化して、式（１２）：
【化１６】
2004501087.tif 000052
［式中、Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｘ’は、アミノ酸残基またはペプチド（ここで、Ｘ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する）；および
Ｗは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｗは、保護末端カルボキシ基を含む）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
Ｐｇ０が、アセチルである請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｐｇ３が、アセチルである請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
式（１２）で示される化合物のＰｇ５基を除去して、式（１１）：
【化１７】
2004501087.tif 000053
［式中、Ｘ’は、アミノ酸残基またはペプチド（ここで、Ｘ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する）；および
Ｗは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｗは、保護末端カルボキシ基を含む）］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
Ｐｇ５が、ベンジルである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
式（１１）で示される化合物のＷ基を脱保護して、式（Ｉ）：
【化１８】
2004501087.tif 000054
［式中、−Ｙ’は、−Ｘ’−Ｗ’；
Ｘ’は、アミノ酸残基またはペプチド（ここで、Ｘ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する）；および
Ｗ’は、アミノ酸残基またはペプチドである］
で示される化合物を形成することをさらに含む請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
Ａが、Ｂｒである請求項１記載の方法。
【請求項３５】
Ｐｇ２が、カルバメートまたはイミドアミン保護基である請求項１記載の方法。
【請求項３６】
Ｐｇ２が、カルバメートまたはイミドアミン保護基である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
Ｐｇ２が、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
Ｐｇ１が、ベンジル、アリルまたはシリルヒドロキシ保護基である請求項１記載の方法。
【請求項３９】
Ｐｇ１が、ベンジルである請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
Ｐｇ０が、アセチルである請求項１記載の方法。
【請求項４１】
Ｐｇ５が、ベンジル、アリルまたはｎ−ペンテニルヒドロキシ保護基である請求項１記載の方法。
【請求項４２】
Ｐｇ５が、ベンジルである請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
Ｙが、２〜５個のアミノ酸残基からなるペプチドである請求項１記載の方法。
【請求項４４】
Ｙが、直鎖ペプチドである請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
Ｘが、２〜５個のアミノ酸残基からなるペプチドである請求項１６記載の方法。
【請求項４６】
Ｘが、直鎖ペプチドである請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
Ｘ’が、２〜４個のアミノ酸残基からなるペプチド；Ｗが、２〜４個のアミノ酸残基からなるペプチド；ただし、Ｘ’およびＷにおけるアミノ酸残基の総数が、２〜５である請求項２７記載の方法。
【請求項４８】
Ｘ’−Ｗが、直鎖ペプチドである請求項２７記載の方法。
【請求項４９】
式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2004501087.tif 000055
［式中、Ｒ０は、Ｐｇ０または水素；
Ｒ１は、Ｐｇ１、Ｐｇ３または水素；
Ｒ２は、Ｐｇ２またはアセチル；
ＲＹは、ＹまたはＹ’；
Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ１は、電子吸引性でないヒドロキシ保護基；
Ｐｇ２は、オキサゾリン形成に到らないアミン保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０、Ｐｇ１、Ｐｇ２およびＰｇ５は、相互に直交性の保護基；
Ｙは、アミノ酸残基またはペプチド（ここで、Ｙは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＹは、保護末端カルボキシ基を含む）；および
Ｙ’は、アミノ酸残基またはペプチド（ここで、Ｙ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成する）である］
で示される化合物。
【請求項５０】
Ｒ０が、Ｐｇ０である請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｐｇ０が、アセチルである請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ０が、水素である請求項４９記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が、Ｐｇ１である請求項４９記載の化合物。
【請求項５４】
Ｐｇ１が、ベンジル、アリルまたはシリルヒドロキシ保護基である請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｐｇ１が、ベンジルである請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が、Ｐｇ３である請求項４９記載の化合物。
【請求項５７】
Ｐｇ３が、アセチルである請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１が、水素である請求項４９記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２が、Ｐｇ２である請求項４９記載の化合物。
【請求項６０】
Ｐｇ２が、カルバメートまたはイミドアミン保護基である請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
Ｐｇ２が、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２が、アセチルである請求項４９記載の化合物。
【請求項６３】
Ｐｇ５が、ベンジル、アリルまたはｎ−ペンテニルヒドロキシ保護基である請求項４９記載の化合物。
【請求項６４】
Ｐｇ５が、ベンジルである請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
Ｙが、２〜５個のアミノ酸残基からなるペプチドである請求項４９記載の化合物。
【請求項６６】
Ｙが、直鎖ペプチドである請求項６５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、三重直交性保護スキムを用いるグリコペプチドの立体特異性合成、さらに詳しくは、Ｎ−アセチルグルコサミニル−β−［１，４］−Ｎ−アセチルムラミルモノペプチドおよびその誘導体の合成に関する。
【０００２】
（背景技術）
オブチニコフ（Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ）らの米国特許第４３９５３９９号には、式（Ｉ）：
【化２０】
2004501087.tif 000002
［式中、Ｙ’は、１つのアミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基からなる直鎖ペプチドである］
で示されるグリコペプチドが開示された。これらのグリコペプチドは、式（ＩＩ）：
【化２１】
2004501087.tif 000003
で示される未ブロック（ｕｎｂｌｏｃｋｅｄ）ムラミル含有Ｎ−アセチルアミノ糖をブロック（ｂｌｏｃｋｅｄ）アミノ酸またはペプチドとカップリングさせることにより製造される。式（ＩＩ）で示される二糖酸は、細菌ミクロコッカス・ライソデイクチカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｙｓｏｄｅｉｋｔｉｃｕｓ）の大規模発酵から得られる。ペプチド部分は常套の合成法によって生成される。
【０００３】
化合物（Ｉ）（以降、“オブチニコフのグリコペプチド”と呼ぶ）、特に、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）およびＮ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（ＧＭＤＰ−Ａ）は、多くの適応症において使用するための経口活性イムノモジュレーターである（Ｉｖａｎｏｖ，Ｖ． Ｔ．らの， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｙａ Ｎｏ． ２， ４−５ （１９９６） ； Ａｄｒｉａｎｏｖａ，Ｉ． Ｅ．らの， Ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｉｉａ ３２， ５６６−７０ （１９９２） ； Ｐａｌａｃｈｅ，Ａ． Ｍ．らの， Ｖａｃｃｉｎｅ １４， １３２７−３０ （１９９６） ； ａｎｄ Ｋｈａｉｔｏｖ， Ｒ． Ｍ．らの，”Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｈｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，”Ｅｄ． Ｍａｓｉｈｉ， Ｎ．， ２０５２１１ （Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， １９９４）を参照のこと）。たとえば、化合物（Ｉ）は、アジュバント活性を有する。アジュバントは、ヒトおよび動物において免疫系の非特異的刺激を引き起こす化合物であり、その結果として、抗体の生成が増進され、感染に対する生物体の保護反応が強化される。アジュバントは、ワクチンおよび血清の製造用薬剤に用いられる。Ｒ．Ａｓｔｏｎの米国特許第５５０６２１４号は、敗血症ショックの治療のためのＧＭＤＰおよびＧＭＤＰ−Ａの使用を開示している。
【０００４】
二糖コアであるグルコサミニル−β−［１，４］−Ｎ−アセチルムラミン酸は、合成するのが最も困難なグルコピラノシル−グルコピラノース二糖の１つであるので、上述した式（Ｉ）で示されるグリコペプチドの製造には半合成的アプローチが利用される。たとえば、グリコシルカチオンドナーへ向かうグルコピラノースヒドロキシルアクセプターの順序は、水＞＞エタノール＞Ｃ（６）ＯＨ＞Ｃ（２）ＯＨ＞Ｃ（３）ＯＨ＞必要とされるＣ（４）ＯＨである。さらに、２−デオキシ−２−アシルアミノグルコピラノースＣ（４）ＯＨアクセプターは、グルコースそれ自体に比べて電気的に不活性化されている。特に、ムラミン酸誘導体は、Ｃ（４）酸素を取り巻く立体的混雑により、さらになおアクセプター反応性が不利になっている。所望のβ−［１，４］−グリコシド結合の形成には、ムラミン酸誘導体の非常に控えめに求核性のＣ（４）ＯＨの赤道性アプローチに助力する窒素置換基をもつ２−デオキシ−２−アミノグルコピラノースグリコシルカチオンドナーが必要である。
【０００５】
この手ごわいグリコシド化への幾つかのアプローチが、報告されている（Ｍｅｒｃｅｒ， Ｃ．らの， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １３， １０２９ （１９７３） ； Ｄｕｒｅｔｔｅ， Ｐ． Ｌ．らの， Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．， ７７， Ｃｌ （１９７９） ； Ｋｕｓｕｍｏｔｏ， Ｄ．らの，Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， ５９， １４１１ （１９８６） ； Ｋｕｓｕｍｏｔｏ， Ｄ．らの， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， ５９， １４１９ （１９８６） ； Ｆａｒｋａｓ， Ｊ．らの， Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．， １６３， ６３ （１９８７） ； Ｋｉｎｚｙ， Ｗ．らの，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， ４０７ （１９８７） ； Ｔｅｒｍｉｎ， Ａ．らの， ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ． Ｃｈｅｍ．， ７８９ （１９８９） ； Ｌｅｄｖｉｎａ， Ｍ．らの， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ５４， ２７８４ （１９８９） ａｎｄ Ｔｅｒｍｉｎ， Ａ．らの，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， ５２７ （１９９２）などを参照のこと）。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、式（１）：
【化２２】
2004501087.tif 000004
で示される保護グリコペプチド化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化２３】
2004501087.tif 000005
で示されるムラミルアミド化合物を、式（３）：
【化２４】
2004501087.tif 000006
で示されるグリコピラノシル化合物とカップリングさせることにより、式（１）で示される保護グリコペプチド化合物を形成する方法を提供する。
［式中、Ａは、ＢｒまたはＣｌ；
Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ１は、電子吸引性でないヒドロキシ保護基；
Ｐｇ２は、オキサゾリン形成に到らないアミン保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０、Ｐｇ１、Ｐｇ２およびＰｇ５は、相互に直交性の保護基；および
Ｙは、アミノ酸残基またはペプチドである（ここで、Ｙは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＹは、保護末端カルボキシ基を含む）］
【０００７】
また本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化２５】
2004501087.tif 000007
［式中、Ｒ０は、Ｐｇ０または水素；
Ｒ１は、Ｐｇ１、Ｐｇ３または水素；
Ｒ２は、Ｐｇ２またはアセチル；
ＲＹは、ＹまたはＹ’；
Ｐｇ０は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ１は、電子吸引性でないヒドロキシ保護基；
Ｐｇ２は、オキサゾリン形成に到らないアミン保護基；
Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基；
Ｐｇ５は、ヒドロキシ保護基；
Ｐｇ０、Ｐｇ１、Ｐｇ２およびＰｇ５は、相互に直交性の保護基；
Ｙ’は、アミノ酸残基またはペプチド（ここで、Ｙ’は、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＹ’は、無保護末端カルボキシ基を含む）；
Ｙは、アミノ酸残基またはペプチド（ここで、Ｙは、結合するカルボニルとともにアミド結合を形成；およびＹは、保護末端カルボキシ基を含む）である］
で示される化合物を提供する。
化合物（ＩＩＩ）は、オブチニコフのグリコペプチドの合成における有用な中間体である。
【０００８】
（詳細な記載）
定義
上記および本明細書の記載を通して、以下の略語は、他に特記のない限り、以下の省略形であると理解されたい：
名称　　　　　　　試薬またはフラグメント
Ａｃ　　　　　　　−（Ｏ）ＣＨ３
ＡｃＯＨ　　　　　酢酸
Ａｃ２Ｏ　　　　　 無水酢酸
ＢＯＣ　　　　　　ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＢＵ　　　　　　１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＴＨＦ　　　　　　テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ　　　　　ｐ−トルエンスルホン酸
ＮＭＭ　　　　　　Ｎ−メチルモルホリン
ＴＦＡ　　　　　　トリフルオロ酢酸
Ｔｒｏｃ　　　　　２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
ｍｉｎ　　　　　　分
ｈ　　　　　　　　時間（ｓ）
Ｃｂｚ　　　　　　ベンジルオキシカルボニル
ＴＬＣ　　　　　　薄層クロマトグラフィー
ＮＭＲ　　　　　　核磁気共鳴
ＥＳＩ−ＭＳ　　　電子スプレーイオン化質量スペクトル
ＥｔＯＡｃ　　　　酢酸エチル
ＩＲ　　　　　　　赤外線スペクトル
ＭｅＯＨ　　　　　メタノール
ＮａＯＭｅ　　　　ナトリウムメトキシド
ＮＨＳ　　　　　　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＥＤＣＩ　　　　　１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩
【０００９】
上記および本明細書の記載を通して、以下の用語は、他に特記のない限り、以下の意味をもつと理解されたい：
「アミノ酸」は、天然および本明細書において定義する合成アミノ酸からなるグループから選ばれるアミノ酸を意味する。またアミノ酸は、α炭素においてＬまたはＤ立体化学を有するアミノ酸を包含することをも意味する。好ましいアミノ酸は、α−アミノ基を有するアミノ酸である。アミノ酸は、側鎖の置換基に応じて、中性、陽性または陰性となりうる。「中性アミノ酸」は、荷電していない側鎖置換基を含むアミノ酸を意味する。中性アミノ酸の例として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニンおよびシステインが挙げられる。「陽性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的ｐＨにおいて陽性に荷電しているアミノ酸を意味する。陽性アミノ酸の例として、リシン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられる。「陰性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的ｐＨにおいて正味陰性荷電をもつアミノ酸を意味する。陰性アミノ酸の例として、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。好ましいアミノ酸は、α−アミノ酸である。天然のアミノ酸の例は、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。「非天然アミノ酸」は、核酸コドンがないアミノ酸を意味する。非天然アミノ酸の例として、上記天然のα−アミノ酸のＤ−異性体；Ａｉｂ（アミノ酪酸）、βＡｉｂ（３−アミノ−イソ酪酸）、Ｎｖａ（ノルバリン）、β−Ａｉａ、Ａａｄ（２−アミノアジピン酸）、βＡａｄ（３−アミノアジピン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノ酪酸）、Ａｃｐ（６−アミノカプロン酸）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪酸）、α−アミノピメリン酸、ＴＭＳＡ（トリメチルシリル−Ａｌａ）、ａＩｌｅ（アロ−イソロイシン）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ、Ｃｉｔ（シトルリン）、Ｏｒｎ、Ｄｐｍ（２，２’−ジアミノピメリン酸）、Ｄｐｒ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、α−またはβ−Ｎａｌ、Ｃｈａ（シクロヘキシル−Ａｌａ）、ヒドロキシプロリン、Ｓａｒ（サルコシン）など；環式アミノ酸；ＭｅＧｌｙ（Ｎａ−メチルグリシン）、ＥｔＧｌｙ（Ｎａ−エチルグリシン）およびＥｔＡｓｎ（Ｎａ−エチルアスパラギン）などのＮａ−アルキル化アミノ酸；およびα炭素が２つの側鎖置換基をもつアミノ酸が挙げられる。本明細書で用いる天然および非天然アミノ酸およびそれらの残基の名称は、“α−アミノ酸命名法（１９７４年、勧告）”、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４（２）、（１９７５年）に記載された、生化学命名法において、ＩＵＰＡＣ委員会およびＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会によって提案された命名規則に従う。本明細書および請求の範囲で用いるアミノ酸およびそれらの残基の名称および略語が言及した命名とは相違する場合、異なる名称および略語が明白にされるであろう。
【００１０】
「アミノ酸保護基」および「ペプチド保護基」は、アミノ酸／ペプチドの酸またはアミン部分もしくはヒドロキシまたはチオールなどのアミノ酸／アミノ酸残基の側鎖上の他の反応性部分を保護する基を意味する。アミノ酸側鎖の「対応する保護誘導体」の例は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照のこと。アミノ酸中の酸基の保護基は、本明細書中、「カルボキシ保護基」のセクションで記載する。アミノ酸中のアミン基の保護基は、本明細書中、「アミン保護基」のセクションで記載する。
「アミノ酸残基」は、アミド結合によって結合してペプチドまたは分子のペプチド部分になっている個々のアミノ酸を意味する。
【００１１】
「アミン保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保護し、選択的に除去しうることが当業界で公知である容易に除去しうる基を意味する。合成手順中に望ましくない反応から基を保護するためのアミン保護基の使用は、当業界で公知であり、たとえば、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１（これは全体を参考文献として本発明に援用される。）に記載されているような多くの保護基が知られている。アミン保護基には、酸不安定アミン保護基（ＢＯＣなど）および水素添加不安定アミン保護基（Ｃｂｚなど）も含まれる。本発明において、Ｐｇ２は、望ましくないオキサゾリン副産物の生成に到らない基である（すなわち、Ｐｇ２は、アシル基ではありえない）。適当なアミン保護基には、カルバメートおよびイミド基が含まれる。イミド基には特に、フタルイミド、テトラクロロフタルイミドおよび（Ａｃ）２Ｎ−が含まれる。カルバメートには特に、メトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなどが含まれる。好ましいアミン保護基は、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【００１２】
「カルボキシ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からカルボキシル基の酸性水素を保護し（たとえば、化合物の他の官能性部分が関与している反応が行われている間、酸官能基をブロックまたは保護する）、選択的に除去しうることが当業界で公知である容易に除去しうる基を意味する。このような酸保護基は、当業者に公知であり、米国特許第３８４０５５６号および第３７１９６６７号（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載されているように、カルボキシル基の保護において広範囲に用いられている。適当な保護基は、、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照のこと。酸保護基には、ベンジルなどの水素添加不安定酸保護基も含まれる。酸保護基の例として、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリクロロエチルといったような置換および非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルテトラヒドロピラニル、ベンジルおよびアルコキシベンジルまたはニトロベンジルといったようなその置換誘導体などの置換および非置換フェニルアルキル、シンナミル、ジメチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、トリメチルシリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンのアミドおよびヒドラジドなどの置換および非置換アミドおよびヒドラジド、７−ニトロインドール、ヒドラジン、Ｎ−フェニルヒドラジンなど、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニツアルキル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル、メチルアミノカルボニルアミノメチルなどのアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アセチルアミノメチルなどのアシルアミノアルキル、４−メチルピペラジニルカルボニルオキシメチルなどの複素環式カルボニルオキシアルキル、ジメチルアミノカルボニルメチルなどのジアルキルアミノカルボニルアルキル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル、および（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキルなどのエステルが挙げられる。カルボキシ保護基には特に、メチル、９−フルオレニルメチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニル、ニトロエチル、アリルなどが含まれる。好ましいカルボキシ保護基は、シアノエチル、ｔ−ブチルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈである。
【００１３】
「ヒドロキシ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護し、選択的に除去しうることが当業界で公知である容易に除去しうる基を意味する。合成手順中に望ましくない反応から基を保護するためのヒドロキシ保護基の使用は、当業界で公知であり、たとえば、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１（これは全体を参考文献として本発明に援用される。）に記載されているような多くの保護基が知られている。本発明において、Ｐｇ０、Ｐｇ１およびＰｇ５ヒドロキシ保護基は、記載したように、相互に直交性である。電子吸引性基は、式（２）のムラミルアミド化合物と式（３）のグルコソピラノシル化合物との間のカップリング反応を不活性化するので、Ｐｇ１は、このような基ではありえない。適当なＰｇ１基には、アラルキル、アラルケニルおよびシリル基が含まれる。アラルキルおよびアルケニル基は特に、それぞれベンジルおよびアリルである。シリル基は特に、トリメチルシリルおよび（ｔ−ブチル）ジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基を含む。好ましいＰｇ１基は、アリルおよびベンジル；より好ましい基はベンジルである。さらに、Ｐｇ０およびＰｇ３は、鹸化によって除去しうる基でなければならない（すなわち、Ｐｇ０およびＰｇ３は、アシル基でなければならない）。アシル基は特に、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノリル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなどを含む。好ましい基は、クロロアセチルおよびアセチル；より好ましい基はアセチルである。最終的に、Ｐｇ５は、他のヒドロキシ保護基に対して直交性であるので、鹸化条件下（すなわち、Ｐｇ５は、アシル基でありえない）およびＰｇ１の除去に適した条件下で安定でなければならない。適当なＰｇ５基は、アラルキルおよびアルケニル基である。好ましいＰｇ５は、アリル、ｎ−ペンテニルおよびベンジル；より好ましい基は、ベンジルである。
【００１４】
活性化したエステルの「脱離基」は、適切な求核試薬（すなわち、ペプチドユニットのアミノ基）によって置換されうるのに十分な不安定性を有する置換基を意味する。特定の置換基の不安定性は、同一および／または隣接する炭素原子上の置換基および脱離基の性質に応じて変化する。当業者であれば、アミノ求核試薬によって置換をなしうる脱離基のタイプを正しく認識するであろう。適当な脱離基については、Ｍ． ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙの”Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， １９８４ ； および Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙの”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， １９８４を参照せよ。本発明において、脱離基は、末端アミノ酸基が、二糖をペプチドユニットに連結するためのリンカーとして働くように、結合しているカルボニルを活性化する。脱離基は特に、ペンタフルオロフェノキシ、Ｎ−オキシスクシンイミド、Ｎ−オキシフタルイミドおよびＮ−オキシベンゾトリアゾールを含む。好ましい脱離基は、Ｎ−オキシスクシンイミドである。
【００１５】
「直交性保護基」は、基の１つが他の基を除去することなく除去されうるようなそのための一連の条件が存在する保護基を意味する。該用語は、異なる部分のための保護基（たとえば直交性アミンおよびヒドロキシ保護基）ならびに同じ部分のための保護基（たとえば直交性ヒドロキシ保護基）を包含する。直交性保護基が必ず異なっているということは、必要条件ではない。たとえば、該用語が、同じ部分のための保護基を記述するために用いられる場合、保護基は異なってもよいか（たとえば直交性アセチルおよびベンジルヒドロキシ保護基）、あるいは同一であってもよい（たとえば直交性ベンジル保護基）。
【００１６】
「電子吸引性基」は、水素よりも、より強力な電子誘引体である基を意味する。電子吸引性基が負の誘起効果を示すのに対し、水素よりも弱い電子誘引体である基は正の誘起効果を示す（たとえば、Ｅ．Ｓ． Ｇｏｕｌｄ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｈｏｌｔ， Ｒｉｎｅｈａｒｔ ａｎｄ Ｗｉｎｓｔｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９５９）を参照のこと；これは全体を参考文献として本発明に援用される）。
【００１７】
「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（ここで、Ｒは、炭素−炭素結合を介してＣＯ基に結合する）。
「アルキル」は、炭素鎖に約１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、炭素鎖に１〜約１２個の炭素原子を有するものであり、本明細書に記載したような低級アルキルが、より好ましい。分枝とは、１つまたはそれ以上のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素鎖に約１〜約４個の炭素原子を有すること意味する。
【００１８】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、炭素鎖に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、炭素鎖に２〜約１２個の炭素原子を有するものであり、約２〜約４個の炭素原子を有する炭素鎖が、より好ましい。分枝とは、１つまたはそれ以上のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素鎖に約２〜約４個の炭素原子を有すること意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００１９】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する。アリール基の例として、フェニルまたはナフチル、あるいは置換フェニルまたは置換ナフチルが挙げられる。
「カルボキシ」は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（カルボン酸）基を意味する。
「Ｎ−オキシスクシンイミド」は、以下の構造である部分：
【化２６】
2004501087.tif 000008
を意味する。
「ペプチド」は、アミド結合を介して互いに結合するアミノ酸残基を包含するポリマーを意味する。
「ＧＭＤＰ」は、以下の構造：
【化２７】
2004501087.tif 000009
を有するＮ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンを意味する。
「ＧＭＤＰ−Ａ」は、以下の構造：
【化２８】
2004501087.tif 000010
を有するＮ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸を意味する。
【００２０】
具体例
本明細書に記載する式（１）〜（９）に関し、特定および好ましい具体例は、以下のとおりである：
本発明の第１の特定の具体例において、本発明の式（２）で示されるムラミルアミド化合物および本発明の式（３）で示されるグルコピラノシル化合物は、極度無水条件下で反応させる。
本発明の第２の特定の具体例において、Ｐｇ０は、アセチルである。
本発明の第３の特定の具体例において、本発明の式（８）で示される化合物のＰｇ０基は、除去されて、本発明の式（７）で示される化合物を形成する。
本発明の第４の特定の具体例において、本発明の式（１３）で示される化合物のＰｇ０基は、除去されて、本発明の式（１２）で示される化合物を形成する。
好ましい具体例において、Ｐｇ０基は、水性水酸化ナトリウムの存在下で除去される。
本発明の第５の特定の具体例において、Ｐｇ５は、ベンジル、アリルまたはｎ−ペンテニルである。
好ましい具体例において、Ｐｇ５は、ベンジルである。
【００２１】
本発明の第６の特定の具体例において、本発明の式（１２）で示される化合物のＰｇ５基は、除去されて、本発明の式（１１）で示される化合物を形成する。
本発明の第７の特定の具体例において、本発明の式（７）で示される化合物のＰｇ５基は、除去されて、本発明の式（Ｉ）で示される化合物を形成する。
好ましい具体例において、Ｐｇ５基は、水素およびパラジウム／炭素触媒の存在下で除去される。
本発明の第８の特定の具体例において、Ｐｇ１は、ベンジル、アリルまたはシリルヒドロキシ保護基である。
好ましい具体例において、Ｐｇ１は、ベンジルである。
好ましい具体例において、本発明の式（３ａ）で示されるムラミルアミド化合物は、本発明の式（６）で示されるムラミルアミドの１，３−ジオキサン環を還元的に開環することによって製造される。
本発明の第９の特定の具体例において、本発明の式（１）で示される化合物のＰｇ１基は、Ｐｇ３基と交換されて、本発明の式（１０）で示される化合物を形成する。
本発明の第１０の特定の具体例において、本発明の式（１ａ）で示される化合物のＰｇ１基は、Ｐｇ３基と交換されて、本発明の式（１９）で示される化合物を形成する。
好ましい具体例において、Ｐｇ３は、アセチルである。
より好ましい具体例において、交換は、無水酢酸、酢酸および塩化亜鉛の存在下で行われる。
【００２２】
本発明の第１１の特定の具体例において、Ｐｇ２は、カルバメートまたはイミドアミン保護基である。
好ましい具体例において、Ｐｇ２は、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
本発明の第１２の特定の具体例において、本発明の式（１９）で示される化合物のＰｇ２基は、アセチル基と交換されて、本発明の式（１８）で示される化合物を形成する。
本発明の第１３の特定の具体例において、本発明の式（１０）で示される化合物のＰｇ２基は、アセチル基と交換されて、本発明の式（９）で示される化合物を形成する。
より好ましい具体例において、交換は、無水酢酸、酢酸および亜鉛末の存在下で行われる。
本発明の第１４の特定の具体例において、本発明の式（８）で示される化合物のＰｇ３基は、除去されて、本発明の式（７）で示される化合物を形成する。
本発明の第１５の特定の具体例において、本発明の式（１３）で示される化合物のＰｇ３基は、除去されて、本発明の式（１２）で示される化合物を形成する。
好ましい具体例において、Ｐｇ３基は、水性水酸化ナトリウムの存在下で除去される。
【００２３】
本発明の第１６の特定の具体例において、ＬＯＨは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドである。
本発明の第１７の特定の具体例において、Ａは、Ｂｒである。
本発明の第１８の特定の具体例において、Ｙは、２〜５個のアミノ酸残基からなるペプチドである。
好ましい具体例において、Ｙは、直鎖ペプチドである。
本発明の第１９の特定の具体例において、Ｘ’およびＷ’はそれぞれ、１個のアミノ酸残基または２〜４個のアミノ酸残基からなるペプチドである；ただし、Ｘ’およびＷ’におけるアミノ酸残基の総数は、２〜５である。
好ましい具体例において、Ｘ’およびＷ’はそれぞれ、直鎖ペプチドである。
より好ましい具体例において、−Ｘ’−Ｗ’は、直鎖ペプチドである。
【００２４】
前記式（ＩＩＩ）に関し、特定および好ましい具体例は、以下のとおりである：
本発明の第２０の特定の具体例において、Ｒ０は、Ｐｇ０である。
好ましい具体例において、Ｐｇ０は、アセチルである。
本発明の第２１の特定の具体例において、Ｒ０は、水素である。
本発明の第２２の特定の具体例において、Ｒ１は、Ｐｇ１である。
好ましい具体例において、Ｐｇ１は、ベンジル、アリルまたはシリルである。
より好ましい具体例において、Ｐｇ１は、ベンジルである。
本発明の第２３の特定の具体例において、Ｒ１は、Ｐｇ３である。
好ましい具体例において、Ｐｇ３は、アセチルである。
本発明の第２４の特定の具体例において、Ｒ１は、水素である。
本発明の第２５の特定の具体例において、Ｒ２は、Ｐｇ２である。
好ましい具体例において、Ｐｇ２は、カルバメートまたはイミドアミン保護基である。
より好ましい具体例において、Ｐｇ２は、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【００２５】
本発明の第２６の特定の具体例において、Ｒ２は、アセチルである。
本発明の第２７の特定の具体例において、Ｐｇ５は、ベンジル、アリルまたはｎ−ペンテニルである。
好ましい具体例において、Ｐｇ５は、ベンジルである。
本発明の第２８の特定の具体例において、Ｙは、２〜５個のアミノ酸残基からなるぺプチドである。
好ましい具体例において、Ｙ’は、直鎖ペプチドである。
本発明の第２９の特定の具体例において、Ｙ’は、２〜５個のアミノ酸残基からなるペプチドである。
好ましい具体例において、Ｙ’は、直鎖ペプチドである。
本発明はまた、本明細書に記載した特定および好ましい具体例のすべての組合せを含む。
【００２６】
化合物（１）の製造
中心二糖コアをもつ化合物（１）の直交的に保護された形態における合成は、重要な合成チャレンジを示す。たとえば、３つのタイプの懸垂ヒドロキシル基（すなわち、アノマー性ＯＨ、周辺性ＯＨおよびカルボキシルＯＨ）の選択的取り外しを成し遂げるために、三重直交性を有する保護スキムの識別が、非常に望ましい。さらに、β−［１，４］グリコシド結合の立体選択的構築は、反応性グリコシルカチオン供与体の生成に用いた方法に関係なく困難であることが予想される。たとえば、グリコシルカチオンに関し、以下の固有の特性のそれぞれが、グリコシルカチオン受容体の反応性の喪失に寄与している：（ｉ）グルコピラノースベース受容体のＣ（４）−ヒドロキシル基の求核性の本質的欠如；（ｉｉ）ムラミン酸ベース受容体のＣ（４）−ヒドロキシルの周囲がさらに立体的に混雑していること；および（ｉｉｉ）２−デオキシ−２−アシルアミノグルコピラノース受容体がそのグルコピラノースベースカウンターパートに比べてさらに電子的に不活性であること。グリコシルカチオン供与体に関し、β−［１，４］グリコシド結合の形成に向かう傾向をもつ活性化方法が必要とされている。グリコシルカチオン生成のための反応条件もまた、供与体および受容体の両方に固有の機能性とコンパチブルであることが必要である。
【００２７】
化合物（１）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、ムラミルアミド化合物（２）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）をグルコピラノシル化合物（３）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）と適当な条件下でカップリングさせることによって製造することができる。
【化２９】
2004501087.tif 000011
特定の条件として、極度無水Ｋｏｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ条件下（たとえば、モレキュラーシーブスを含有する銀トリフレート／ジクロロメタン溶液中）などでカップリング反応を行うことが挙げられる。
化合物（２）は、Ｉｍｏｔｏ， Ｍ．， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， ６０， ２２０５ （１９８７）に記載の手順にしたがって製造する。
【００２８】
化合物（３）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、酸（４）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）を保護アミノ酸／ペプチド化合物（５）（ここで、Ｙは本明細書に記載の通りである）と適当な条件下でカップリングさせることによって製造することができる。
【化３０】
2004501087.tif 000012
特定の条件は、塩化メチレン（など）中のＮＭＭおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（など）溶液中でカップリング反応を行うことを包含する（ここで、化合物（５）は、トシレート塩などとして加える）。
【００２９】
化合物（３ａ）（ここで、Ｐｇ１は、ベンジルであり、他の可変記号は、本明細書に記載の通りである）は、化合物（６）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）を還元剤で適当な条件下で処理することによって製造することができる。
【化３１】
2004501087.tif 000013
還元剤は特に、トリエチルシランである。特定の条件は、ＣＨ２Ｃｌ２（など）およびＴＦＡ（など）中、約０℃にて還元を行うことを包含する。この反応は、ムラミン酸誘導体のＣ（６）ＯＨにおけるベンジル保護／活性化の位置選択的導入のための有効な手段を提供する。
【００３０】
ＤｅＮｉｎｎｏ， Ｍ． Ｐ．らの，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３６， ６６９ （１９９５）の記載にしたがって、化合物（６）のエステル誘導体をトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランで処理する場合、少量の化合物（３ａ）の類縁化合物のみが観察される。形成された主要生成物は、スキムＩに示すようにラクトンである。
【化３２】
2004501087.tif 000014
酸触媒性ラクトン化は、還元的開環と競合的な速度で進行し、したがって、望まれないラクトンが生成する。しかし、本発明において、エステル結合の代りにアミド結合を導入すると、ラクトンへの変換が回避され、したがって、所望生成物（化合物（３ａ））を、より高い収率で単離することができる。
【００３１】
化合物（６）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、酸（４ａ）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）を保護アミノ酸／ペプチド化合物（５）（ここで、Ｙは本明細書に記載の通りである）と適当な条件下でカップリングさせることによって製造することができる。
【化３３】
2004501087.tif 000015
特定の条件は、塩化メチレン（など）中のＮＭＭおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（など）溶液中でカップリング反応を行うことを包含する（ここで、化合物（５）は、トシレート塩などとして加える）。
上記概略したコア二糖の合成は、オブチニコフのグリコペプチドの合成全体において、中間体への高処理量の手段を提供する。収束的アプローチ、保護基の効率的使用および中間体の結晶構造の性質のために、該方法は、実質的あるいは商業的生産量に容易に概算することができる。
【００３２】
化合物（Ｉ）の製造
Ｉ．アミノ酸／ペプチド部分の直接結合
化合物（Ｉ）（ここで、Ｙ’は、Ｙの無保護体である）は、化合物（７）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）のＰｇ５基をヒドロキシ脱保護剤の存在下および適当な条件下で除去することによって製造することができる。
【化３４】
2004501087.tif 000016
Ｐｇ５基は特に、ベンジルなどである。ヒドロキシ脱保護剤は特に、Ｈ２／（Ｐｄ／Ｃ）などである。適当なヒドロキシ脱保護条件は、約室温にて、アルコール溶媒（たとえば、メタノール、エタノールなど）中で脱保護を行うことを包含する。
【００３３】
化合物（７）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、化合物（８）（ここで、Ｐｇ３は、アシルヒドロキシ保護基であり、他の可変記号は、本明細書に記載の通りである）のＰｇ０およびＰｇ３基を鹸化剤の存在下および適当な条件下で鹸化することによって製造することができる。
【化３５】
2004501087.tif 000017
Ｐｇ０およびＰｇ３基は特に、アセチルなどである。鹸化剤は特に、水性水酸化ナトリウムなどである。適当な鹸化条件は、約室温にて、アルコール溶媒（たとえば、メタノール、エタノールなど）中で鹸化を行うことを包含する。
【００３４】
化合物（８）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、酸（９）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）のＹ基を適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。
【化３６】
2004501087.tif 000018
ペプチド脱保護は、ペプチド保護基の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定である）かどうか、および脱保護反応下にある化合物中の他の反応性部分の性質に応じた適当な脱保護剤を用いて行い、脱保護剤は、同時に生じる反応が望まれるのでない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように選択する。カルボン酸部分のためのペプチド保護基は特に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、ｔ−ブチルなどがより好ましい。このような基のためのペプチド脱保護剤は特に、無機酸であり、ＨＣｌなどがより好ましい。カルボン酸部分のための他のペプチド保護基は特に、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈなどである。このような基のためのペプチド脱保護剤は特に、ＤＢＵ（など）であり、ここで、特定の条件は、ＴＨＦ（など）に化合物（９）を溶解し、ＴＨＦ溶液（など）としてＤＢＵ（など）を滴下することを包含する。
【００３５】
化合物（９）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、化合物（１０）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）のＰｇ２基をアミン脱保護剤とアシル化剤の存在下および適当な条件下でアセチル基と交換することによって製造することができる。
【化３７】
2004501087.tif 000019
アミン脱保護は、アミン保護基の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定である）かどうか、および脱保護反応下にある化合物中の他の反応性部分の性質に応じた適当な脱保護剤を用いて行い、脱保護剤は、同時に生じる反応が望まれるのでない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように選択する。アミン保護基は特に、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（など）である。脱保護剤は特に、プロトン源（たとえば、酢酸など）の存在下での亜鉛末（など）である。アシル化剤は特に、無水酢酸である。特定の条件は、Ａｃ２Ｏ：ＡｃＯＨの約２：１混合物中の化合物（１０）の溶液に、亜鉛末（など）およびＴＨＦ：Ａｃ２Ｏ：ＡｃＯＨの約３：２：１混合物を添加することを包含する。
【００３６】
化合物（１０）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、化合物（１）（ここで、他の可変記号は本明細書に記載の通りである）のＰｇ１基を加溶媒分解剤とアシル化剤の存在下および適当な条件下でＰｇ３基と交換することによって製造することができる。
【化３８】
2004501087.tif 000020
加溶媒分解は、ヒドロキシ保護基の性質に応じた適当な加溶媒分解剤を用いて行い、加溶媒分解剤は、同時に生じる反応が望まれるのでない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく加溶媒分解を行うように選択する。ヒドロキシ保護基は特に、ベンジルなどである。加溶媒剤は特に、ＺｎＣｌ２などである。アシル化剤は特に、無水酢酸などである。特定の条件は、Ａｃ２Ｏ：ＡｃＯＨの約２：１混合物中で加溶媒分解／アシル化を行うことを包含する。
【００３７】
ＩＩ．段階におけるアミノ酸／ペプチド部分の直接結合
化合物（１）（ここで、−Ｙ’は−Ｘ’−Ｗ’、Ｘ’は結合するカルボニルとアミド結合を形成するアミノ酸残基またはペプチド、およびＷ’はアミノ酸残基またはペプチドである）は、化合物（１１）のＷ基をペプチド脱保護剤の存在下および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。
【化３９】
2004501087.tif 000021
ペプチド脱保護は、ペプチド保護基の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定である）かどうか、および脱保護反応下にある化合物中の他の反応性部分の性質に応じた適当な脱保護剤を用いて行い、脱保護剤は、同時に生じる反応が望まれるのでない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように選択する。カルボン酸部分のためのペプチド保護基は特に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、ｔ−ブチルなどがより好ましい。このような基のためのペプチド脱保護剤は特に、無機酸であり、ＨＣｌなどがより好ましい。カルボン酸部分のための他のペプチド保護基は特に、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈなどである。このような基のためのペプチド脱保護剤は特に、ＤＢＵ（など）であり、ここで、特定の条件は、ＴＨＦ（など）に化合物（１１）を溶解し、ＴＨＦ溶液（など）としてＤＢＵ（など）を滴下することを包含する。
【００３８】
化合物（１１）は、化合物（１２）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）のＰｇ５基をヒドロキシ脱保護剤の存在下および適当な条件下で除去することによって製造することができる。
【化４０】
2004501087.tif 000022
保護基は特に、ベンジルなどである。ヒドロキシ脱保護剤は特に、Ｈ２／（Ｐｄ／Ｃ）などである。適当なヒドロキシ脱保護条件は、約室温にて、アルコール溶媒（たとえば、メタノール、エタノールなど）中で脱保護を行うことを包含する。
【００３９】
化合物（１２）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、化合物（１３）（ここで、可変記号は、本明細書に記載の通りである）のＰｇ０およびＰｇ３基を鹸化剤の存在下および適当な条件下で鹸化することによって製造することができる。
【化４１】
2004501087.tif 000023
鹸化剤は特に、水性水酸化ナトリウムなどである。適当な条件は、約室温にて、アルコール溶媒（たとえば、メタノール、エタノールなど）中で鹸化を行うことを包含する。
【００４０】
化合物（１３）（ここで、可変記号は、本明細書に記載の通りである）は、化合物（１５）（ここで、−Ｘ”Ｃ（Ｏ）ＯＬは、−Ｘ’の活性化エステル、−ＯＬは、アミノ求核試薬による置換が可能な脱離基、および他の可変記号は、本明細書に記載の通りである）を適当な条件下で保護アミノ酸／ペプチド（１４）（ここで、Ｗは、本明細書に記載の通りである）とカップリングすることにより製造することができる。
【化４２】
2004501087.tif 000024
保護アミノ酸は特に、γ−Ｏｂｕｔ−ｉｓｏ−Ｇｌｎなどである。特定の条件は、化合物（１５）の溶液（アセトニトリル溶液など）に、γ−Ｏｂｕｔ−ｉｓｏ−Ｇｌｎなどの溶液（アセトニトリル：ＤＭＦの約２：１混合物など）を滴下し、次いでただちに、ジイソプロピルエチルアミンなどを滴下することを包含する。
【００４１】
化合物（１５）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、酸（１７）（ここで、他の可変記号は本明細書に記載の通りである）を適当な条件下で化合物（１６）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）とエステル化することによって製造することができる。
【化４３】
2004501087.tif 000025
化合物（１６）は特に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどである。特定の条件は、アセトニトリル（など）中で化合物（１７）のスラリーを形成し、次いで、約室温にてスラリーにＤＥＣＩ（など）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（など）を加えることを包含する。
【００４２】
化合物（１７）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、化合物（１８）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）のＸ基の末端カルボキシ部分を適当なアミノ酸／ペプチド脱保護剤で適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。
【化４４】
2004501087.tif 000026
ペプチド脱保護は、ペプチド保護基の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定である）かどうか、および脱保護反応下にある化合物中の他の反応性部分の性質に応じた適当な脱保護剤を用いて行い、脱保護剤は、同時に生じる反応が望まれるのでない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように選択する。カルボン酸部分のためのペプチド保護基は特に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、ｔ−ブチルなどがより好ましい。このような基のためのペプチド脱保護剤は特に、無機酸であり、ＨＣｌなどがより好ましい。カルボン酸部分のための他のペプチド保護基は特に、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈなどである。このような基のためのペプチド脱保護剤は特に、ＤＢＵ（など）であり、ここで、特定の条件は、ＴＨＦ（など）に化合物（１８）を溶解し、ＴＨＦ溶液（など）としてＤＢＵ（など）を滴下することを包含する。
【００４３】
化合物（１８）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、化合物（１９）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）のＰｇ２基をアミン脱保護剤とアシル化剤の存在下および適当な条件下でアセチル基と交換することによって製造することができる。
【化４５】
2004501087.tif 000027
アミン脱保護は、アミン保護基の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定である）かどうか、および脱保護反応下にある化合物中の他の反応性部分の性質に応じた適当な脱保護剤を用いて行い、脱保護剤は、同時に生じる反応が望まれるのでない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように選択する。アミン保護基は特に、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（など）である。脱保護剤は特に、プロトン源（たとえば、酢酸など）の存在下での亜鉛末（など）である。アシル化剤は特に、無水酢酸である。特定の条件は、Ａｃ２Ｏ：ＡｃＯＨの約２：１混合物中の化合物（１９）の溶液に、亜鉛末（など）およびＴＨＦ：Ａｃ２Ｏ：ＡｃＯＨの約３：２：１混合物を添加することを包含する。
【００４４】
化合物（１９）（ここで、可変記号は本明細書に記載の通りである）は、化合物（１ａ）（ここで、他の可変記号は本明細書に記載の通りである）のＰｇ１基を加溶媒分解剤とアシル化剤の存在下および適当な条件下でＰｇ３基と交換することによって製造することができる。
【化４６】
2004501087.tif 000028
加溶媒分解は、ヒドロキシ保護基の性質に応じた適当な加溶媒分解剤を用いて行い、加溶媒分解剤は、同時に生じる反応が望まれるのでない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく加溶媒分解を行うように選択する。ヒドロキシ保護基は特に、ベンジルなどである。加溶媒剤は特に、ＺｎＣｌ２などである。アシル化剤は特に、無水酢酸などである。特定の条件は、Ａｃ２Ｏ：ＡｃＯＨの約２：１混合物中で加溶媒分解／アシル化を行うことを包含する。
ペプチド部分が３またはそれ以上の段階で結合されうるように上記方法を変更しうることが理解される。
【００４５】
実施例
総論
反応は、特記しない限り、正圧の窒素下で継続的に攪拌しながら行う。液体の希釈液／容液は、体積／体積で示す。試薬および溶媒は、購入し、それ以上精製することなく用いる。ＴＬＣは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋの０．２５ｍｍシリカゲル６０プレートおよび２５４ｎｍ蛍光インジケーターを用いる。プレートは、カバーをかけた容器内で展開し、紫外線によるか、または５％リンモリブデン酸のエタノール溶液で処理し、次いで加熱することにより、視覚化する。フラッシュクロマトグラフィーは、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ粒子径）で行う。ＨＰＬＣ分析および精製は、Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ８カラムおよび特定の溶媒系ならびに流速を用いて行う。ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン内部標準（０ｐｐｍ）からの低磁場ｐｐｍ化学シフトで記録する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、５００．１８ＭＨｚにおけるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ スペクトロメーター、４００．２１ＭＨｚにおけるＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ スペクトロメーターまたは３００．１５ＭＨｚにおけるＧＥ ＱＥ−３００ スペクトロメーターのいずれかに指示された溶媒中で記録する。１３Ｃ ＮＭＲは、前記スペクトロメーターにて、それぞれ１２５．７８ＭＨｚ、１００．１５ＭＨｚおよび７５．４８ＭＨｚにおいて指示された溶媒中で記録する。ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ５１０Ｐ ＦＴ−ＩＲ スペクトロメーターで記録し、電子スプレーマススペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ スペクトルメーターで記録する。高分解能マススペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＴＱＦ マススペクトルメーターで記録する。
保護二糖、化合物（ｖｉ）の合成的製造方法は、下記スキムＩＩに概説し、実施例１で実証する。
【００４６】
【化４７】
2004501087.tif 000029
【００４７】
実施例１
Ｉ．ベンジル保護およびペプチドリンカー結合の位置選択的設置
【化４８】
2004501087.tif 000030
ディーン−スターク装置を用いて、ベンゼン（７５０ｍｌ）中の（Ｌ）−アラニン（１５．０ｇ、１６８ミリモル）、フェニルスルホニルエタノール（３７．６ｇ、２０２ミリモル）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５．２ｇ、１８５ミリモル）を還流する。１６時間後、さらにフェニルスルホニルエタノール（２５ｇ、１３５ミリモル）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｇ、１３４ミリモル）をベンゼン（１８０ｍｌ）とともに加え、反応混合物を一夜還流する。減圧濃縮して、生成物である化合物（ｉ）を定量的収量にて白色固体で得る。
【００４８】
化合物（ｉ）の分析：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ） ６ ８． ２５ （ｂｒ ｓ， 不純物， ＴｓＯＨ）， ７． ９４−７． ８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７． ８１−７． ７４ （ｑ，Ｊ ＝ ６． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７． ７１−７． ６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７． ４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８． １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７． １２ （ｄ， Ｊ ＝ ８． １ Ｈｚ， １Ｈ）， ５． ３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４． ５２−４． ４４ （ｍ， １Ｈ）， ４． ４１−４． ３３ （ｍ， １Ｈ）， ３． ９０−３． ８２ （ｍ， １Ｈ）， ３． ７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５． ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３． ６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３． ４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６． ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２． ２９ （ｓ， ３Ｈ ＋ 不純物， ＴｓＯＨ）， １． ２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ３ Ｈｚ， ３Ｈ） １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６， ７５ ＭＨｚ） ８ １６９． ５， １４５． ５， １３９． ３， １３７． ７， １３４． １， １３３． ６， １２９． ５， １２９． ３， １２８． ０， １２７． ７， １２７． ６， １２５． ５， ５８． ９， ５７． ５， ５４． ９， ５３． ６， ４７． ７， ２０． ７， １５． ２ ： ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５８． １ （１００％， Ｍ−ＴｓＯＨ−Ｈ） ；ＩＲ ＫＢｒ） Ｖｍａｘ ３４２４ （ｂｒ）， ２９２７ （ｂｒ）， １７４５ （ｍ）， １３０９ （ｍ）， １２２４ （ｍ）， １１９５ （ｍ）， １１４７ （ｓ）， １１２４ （ｍ）， １０８７ （ｍ）， １００７ （ｍ） ｃｍ−１ ； 元素分析：計算値 Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４Ｓとして ： Ｃ， ５０． １０ ； Ｈ， ５． ８４ ； Ｎ， ３． ２５ ； Ｓ， １４． ８６． 実測値 ： Ｃ， ４８． ４９ ； Ｈ， ５． ３１ ； Ｎ， ２． ５６ ； Ｓ， １４． ７２．
【００４９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中のＮ−アセチル−４，６−ベンジリデンムラミン酸ベンジル（２０．０ｇ、４２．５ミリモル）のスラリーに、０℃にて、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（４．６７ｍｌ、４２．５ミリモル）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（８．９４ｇ、５１．０ミリモル）を加える。０℃にて４５分間攪拌後、上記反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）、次いでＮＭＭ（９．３４ｍｌ、８３．０ミリモル）およびＬ−アラニン（フェニルスルホニルエチルエステル・トシレート塩）（１５．４ｇ、５１．０ミリモル）（すなわち、化合物（ｉ））を加える。得られる溶液を室温までゆっくりと温め、３日間攪拌する。次いで、反応混合物を濾過する。まず１ＮのＨＣｌで、次いで、食塩水で濾液を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。次いで、濾液を減圧濃縮し、トルエン（×２）とともに蒸発し、一夜減圧乾燥して、化合物（ｉｉ）である生成物（２３．５ｇ、収率９５％）を白色固体で得る。
【００５０】
化合物（ｉｉ）の分析：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ４００ ＭＨｚ） ８ ７． ４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３． ０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７． ３５ （ｍ， ８Ｈ）， ６． ９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， １Ｈ）， ６． １５ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５． ８５ （ｍ， １Ｈ）， ５． ４７ （ｓ， １Ｈ）， ５． ２１ （ｄｄ， Ｊ−＝ ３． ０， １２． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５． ３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３． ０， １５． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４． ４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４． ３０−４． ２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４． １５ （ｑ， Ｊ ＝ ３． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ００ （ｑ， Ｊ ＝ ３． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３． ８２ （ｍ， １Ｈ）， ３． ７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３． ６５ （ｍ， １Ｈ）， １． ９３ （ｓ， ３Ｈ）， １． ４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３． ０， ９． ０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １． ３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３． ０， ９． ０ Ｈｚ， ３Ｈ） ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ７５ ＭＨｚ） ８ １７３． ２， １７２． ２， １７０． ６， １３１． ６， １２９． ０， １２８． ９， １２８． ４， １２８． ３， １２５． ９， １０１． ４， ９７． ５， ８１． ７， ７８． ３， ７６． ６， ７５． ６， ７５． １， ７０． １， ６８． ９， ６５． ８， ６４． １， ６３． ２， ５５． ３， ５３． ２， ４８． １， ２３． ０， １７． ４， １７． ８． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８３． ２ （８６％， Ｍ＋Ｈ）， ５８１． ３ （１００％， Ｍ−Ｈ） ； ＩＲ Ｖｍａｘ （ＣＨＣ１３） ３０１０ （ｍ）， １７４０ （ｍ）， １６８１ （ｓ）， １６１６ （ｍ）， １５６９ （ｓ）， １５２３ （ｍ）， １４７０ （ｍ）， １３７７ （ｓ）， １３３３ （ｍ）， １１１９ （ｍ）， １０９０ （ｍ） ｃｍ−１ ； 元素分析：計算値：Ｃ３ｌＨ３８Ｎ２Ｏ９として ： Ｃ， ６３． ９０ ； Ｈ， ６． ５７ ； Ｎ， ４． ８１． 実測値： Ｃ， ６３． ７８ ； Ｈ， ６． ５５ ； Ｎ， ４． ８９．
【００５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の化合物（ｉｉ）（１２．０ｇ、２０．６ミリモル）の溶液に、０℃にて、トリエチルシラン（１６．４ｍｌ、１０３ミリモル）を加え、次いで、ＴＦＡ（８．１ｍｌ、１０３ミリモル）を滴下する。混合物を５時間攪拌した後、さらに３当量のＴＦＡ（５ｍｌ）を滴下し、０℃にて一夜攪拌する。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で確認される反応完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３をゆっくりと加えてＴＦＡを中和する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を食塩水（×２）で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮する。プレパラティブ−ＬＣ（７０：３０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜ＥｔＯＡｃで溶離）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２およびイソプロピルエーテルから再結晶して、化合物（ｉｉｉ）である生成物（７．４ｇ、収率６１％）を白色固体で得る。
【００５２】
化合物（ｉｉｉ）の分析：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ３００ ＭＨｚ） ６ ７． ３８−７． ２６ （ｍ， １０Ｈ）， ６． ９９ ｄ， Ｊ ＝ ７． ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６． １６ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５． ９４−５． ８１ （ｍ， １Ｈ）， ５． ３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １． １， １７． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５． ２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １． １， １０． ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３． ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４． ６８ （ｔ， Ｊ ＝ １１． ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４． ４９ （ｑ， Ｊ ＝ ６． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２． ２， １１． ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４． ２１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３． ７， ９． ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． １７ （ｑ， Ｊ ＝ ７． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３． ８３−３． ７５ （ｍ， １Ｈ）， ３． ７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５． １ Ｈｚ， １Ｈ）， ３． ６８−３． ６５ （ｍ， １Ｈ）， ３． ５４ （ｔ， Ｊ ＝ １０． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， １． ８９ （ｓ， ３Ｈ）， １． ４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １． ４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ０ Ｈｚ， ３Ｈ） ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ７５ ＭＨｚ） ８ １７３． ０， １７２． ３， １７０． ３， １６７． ７， １３７． ８， １３７． １， １３１． ７， １２８． ６， １２８． ５， １２８． １， １２７． ８， １２７． ７， １１８． ５， ９７． １， ８０． ５， ７７． ７， ７３． ７， ７１． ６， ７０． ５， ７０． ２， ６９． ８， ６５． ８， ５５． １， ５２． ５， ４８． ０， ２４． ５， ２３． ３， １９． ２， １７． ７ ； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８５． ２ （１００％， Ｍ＋Ｈ）， ５８３． ２ （１００％， Ｍ−Ｈ） ； ＩＲ Ｖｍａｘ （ＣＨＣｌ３） ３４３３ （ｍ）， ３０１０ （ｍ）， １７４１ （ｍ）， １６７７ （ｓ）， １５２２ （ｍ）， １４５４ （ｍ）， １１２４ （ｍ）， １０５８ （ｍ） ｃｍ−１ ； 元素分析：計算値：Ｃ３ｌＨ４０Ｎ２０９として ：Ｃ， ６３． ６８ ； Ｈ， ６． ９０ ； Ｎ， ４． ７９ ； 実測値 ： Ｃ， ６３． ６７ ； Ｈ， ６． ５８ ； Ｎ， ４． ８３．
【００５３】
ＩＩ．グリコシド化
【化４９】
2004501087.tif 000031
Ｉｍｏｔｏ， Ｍ．， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， ６０， ２２０５ （１９８７）に記載の手順を用いて化合物（ｉｖ）を製造する。
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の化合物（ｉｉｉ）（４．５９ｇ、６．４３ミリモル）の溶液に、４オングストロームのモレキュラーシーブス（１０ｇ）および銀トリフレート（５．１２ｇ、２０．０ミリモル）を加える。この混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（９．５ｍｌ）中の新たに調製した化合物（ｉｖ）（１０．８ｇ、２０．０ミリモル）の溶液を１時間にわたって４回に分けて加える。出発物質はそれぞれ、使用前に乾燥し、制御された無水条件下で反応を行う。室温にて２４時間攪拌後、反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、次いで、減圧濃縮する。５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃおよび５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（フラッシュ溶離系）による精製を行い、未反応の出発物質化合物（ｉｉｉ）（６３０ｍｇ、収率１４％）とともに、化合物（ｖ）である生成物（５．７３ｇ、収率７６％）を白色固体で得る。
【００５４】
化合物（ｖ）の分析：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ３００ ＭＨｚ） ８７． ９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７． ６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７． ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７． ５８７． ５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７． ４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７． ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７． ３３−７． ２６ （ｍ， ６Ｈ）， ６． ８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６． ５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５． ０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２． ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９． ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２． １ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ７９−４． ７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４． ６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７． ３， １２． １ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４． ５３ ４． ２９ （ｍ， ５Ｈ）， ４． ２６−４． ０４ （ｍ， ７Ｈ）， ４． ００−３． ８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３． ７０３． ５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３． ４２ （ｔ， Ｊ ＝ １０． ６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２． ０３ （ｓ， ３Ｈ）， １． ９８ （ｓ， ６Ｈ）， １． ８９ （ｓ， ３Ｈ）， １． ３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １． ２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ３ Ｈｚ， ３Ｈ） ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ７５ ＭＨｚ） ８１７３． ４， １７１． ８， １７０． ６， １７０． ３， １６９． ４， １５４． １， １３７． ３， １３４． ０， １２９． ４， １２９． １， １２８． ５， １２８． １， １００． ０， ９７． １， ９６． ９， ７７． ４， ７７． ０， ７６． ６， ７５． ７， ７４． ５， ７３． ８， ７２． ２， ７１． ２， ７０． ４， ７０． ３， ６８． ３， ６７． ２， ６１． ５， ５８． １， ２６． ２， ５４． ９， ５３． ６， ４７． ７， ２３． ２， ２０． ６， １８． ３， １７． ５ ； ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ １１７６． ３ （７３％， Ｍ＋Ｈ）， （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １１７４． ５ （６２％， Ｍ−Ｈ） ＩＲ （ＫＢｒ） Ｖｍａｘ ３３８５ （ｂｒ）， ３０６７ （ｗ），’２９３９ （ｗ）， １７５３ （ｓ）， １６６９ ｍ）， １５３７ （ｍ）， １２３３ （ｓ）， １１４５ （ｍ）， １０４５ （ｓ） ｃｍ−１； ＵＶ−ｖｉｓ （９５％ ＥｔＯＨ） λｍａｘ ２６４ （１２２３． １１） ｎｍ ； 元素分析：計算値： Ｃ５ｌＨ６４Ｃｌ３Ｎ３０２０Ｓとして ： Ｃ， ５２． ０２ ； Ｈ， ５． ４８ ； Ｎ， ３． ５７ ； Ｓ， ２． ７２ ； Ｃｌ， ９． ０３． 実測値： Ｃ， ５１． ７２ ； Ｈ， ５． ４０ ；Ｎ， ３． ６４ ； Ｓ， ２． ７２ ； Ｃｌ， ９． ０７．
【００５５】
ＩＩＩ．保護基の交換
【化５０】
2004501087.tif 000032
Ａｃ２Ｏ：ＡｃＯＨ（２：１、１１ｍｌ）中の化合物（ｖ）（１．９ｇ、１．５７ミリモル）の溶液に、Ａｃ２Ｏ：ＡｃＯＨ（２：１、５ｍｌ）中のＺｎＣｌ２（２．１ｇ、１５．７ミリモル）の溶液を一度に加える。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で実証される反応完了後（２４時間）、反応混合物に、亜鉛末（４．１ｇ、６２．８ミリモル）およびＴＨＦ：Ａｃ２Ｏ：ＡｃＯＨ（３：２：１、２５ｍｌ）を加えて、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって出発物質が無いことが実証されるまで攪拌することによってＴｒｏｃを除去する。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、減圧濃縮する。残渣をトルエンで繰り返し蒸発して、いくらか残留しているＡｃ２ＯおよびＡｃＯＨを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＮａＨＣＯ３（×２）、Ｈ２Ｏ（×２）および食塩水で洗浄する。次いで、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（フラッシュ溶離系）による精製を行い、化合物（ｖｉ）である生成物（１．０ｇ、収率６７％）を白色固体で得る。
【００５６】
化合物（ｖｉ）の分析：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ３００ ＭＨｚ） ７． ８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７． ６６ （ｔ， Ｔ ＝ ７． ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７． ５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７． ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７． ３４−７． ２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７． １６ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６． ８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６． １２ （ｄ， Ｊ ＝ ９． ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５． １２５． ０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４． ５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２． １， ４０． ０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４． ４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ３５−４． ２３ （ｍ， ４Ｈ）， ４． １７ （ｄ， Ｊ ＝ １２． ０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４． ０９−３． ９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３． ７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５． ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３． ６０−３． ４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３． ４１−３． ３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２． １２ （ｓ， ３Ｈ）， ２． ０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２． ００ （ｓ， ３Ｈ）， １． ９９ （ｓ， ３Ｈ）， １． ９４ （ｓ， ３Ｈ）， １． ９２ （ｓ， ３Ｈ）， １． ３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １． ２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ３ Ｈｚ， ３Ｈ） ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ７５ ＭＨｚ） ８１７３． ８， １７１． ９， １７１． ２， １７０． ９， １７０． ８， １７０． ６， １６９． ３， １３９． ２， １３７． ３， １３４． １， １２９． ４， １２８． ９， １２８． ５， １２８． １， １２８． ０， １２７． ８， １００． ２， ９６． ９， ７７． １， ７６． ６， ７５． ９， ７５． ６， ７２． ５， ７１． ８， ７０． ２， ６９． ５， ６８． ２， ６２． ３， ６１． ６， ５８． ０， ５４． ９， ５４． ６， ５３． ６， ４７． ８， ２３． ２， ２３． １， ２０． ９， ２０． ６， １８． ４， １７． ３ ； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ９９４． ７ （１００％， Ｍ−Ｈ） ； ＩＲ （ＫＢｒ） Ｖｍａｘ ３３８４ （ｂｒ）， ３３０１ （ｂｒ）， ３０６８ （ｗ）， ２９３９ （ｗ）， １７４８ （ｓ）， １６７０ （ｓ）， １５４０ （ｍ）， １３７２ （ｍ）， １２３６ （ｓ）， １１４４ （ｍ）， １０４１ （ｓ） ｃｍ−１ ； 元素分析：計算値：Ｃ４５Ｈ６１Ｎ３０２０Ｓ ： Ｃ， ５４． ２６ ； Ｈ， ６． １７ ； Ｎ， ４． ２２ ； Ｓ， ３． ２２． 計算値： Ｃ， ５３． ９６ ； Ｈ， ５． ７８ ； Ｎ， ４． １７ ； Ｓ， ３． ０９．
【００５７】
以下に示すスキムＩＩＩおよび実施例ＩＩＩは、化合物（ｖｉ）からのＧＭＤＰの合成を説明する。
【化５１】
2004501087.tif 000033
【００５８】
実施例２
Ｉ．化合物（ｖｉｉ）の製造
【化５２】
2004501087.tif 000034
フェニルスルホニルエステルである化合物（ｖｉ）（５４９ｍｇ、０．５２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解する。攪拌開始後、ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）としてＤＢＵ（９０μｌ、０．６ミリモル）を滴下する。１．５時間後、ＴＬＣ分析（１０％ＭｅＯＨ／クロロホルム）により、より低いＲｆにおいて新規生成物への完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに分配する。有機相を水層に重ね、激しく攪拌しながら、２．２ＮのＮａＯＨでｐＨを８．８に調節する。同様に、塩基性水相をクロロホルムに重ね、濃ＨＣｌでｐＨを１．５に調節しながら、系を激しく攪拌する。酸性水相をクロロホルムで再度抽出する。クロロホルム溶液を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して所望の二糖酸である化合物（ｖｉｉ）（４１２ｍｇ、収率９６％）を無色固体で得る。ＥＳＩ−ＭＳ（陰イオン）＝８２４．８。
【００５９】
ＩＩ．化合物（ｉｘ）の製造
【化５３】
2004501087.tif 000035
二糖である化合物（ｖｉｉ）（１．０２ｇ、１．２４ミリモル）をアセトニトリルにてスラリー化する。次いで、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１５６ｍｇ、１．３６ミリモル）およびＥＤＣＩ（２６１ｍｇ、１．３６ミリモル）を加える。系は、ただちに均質になる。４時間後、ＴＬＣ分析（１０％ＭｅＯＨ／クロロホルム）により、ＮＨＳ活性エステル中間体、すなわち、化合物（ｖｉｉｉ）の完全な形成が示される。アセトニトリル：ＤＭＦ（２：１、５ｍｌ）中のγ−Ｏｂｕｔ−ｉｓｏ−Ｇｌｎ（２７５ｍｇ、１．３６ミリモル）の溶液を滴下し、次いで、ただちに、ジイソプロピルエチルアミン（２３７μｌ、１．３６ミリモル）を加える。３．５時間後、ＴＬＣ分析（１０％ＭｅＯＨ／クロロホルム）により、Ｒｆ＝０．３２において活性エステルから所望のグリコジペプチドへの完全な変換が示される。少量のごく僅かにＲｆの大きい生成物（Ａｌａにおけるジアステレオマーかもしれない）も観察される。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに分配する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して固体を得る。粗生成物をシリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、クロロホルム〜１０％ＭｅＯＨ／クロロホルムの溶離勾配を用いるシリカゲル（１０ｇ）クロマトグラフィーに付す。このようにして得られる生成物、化合物（ｉｘ）（無色固体、１．１０ｇ、収率８８％）はジアステレオマーとして純粋である。ＥＳＩ−ＭＳ（陽イオン）＝１０１０．４、１０３２．４。
【００６０】
ＩＩＩ．ＧＭＰＤの製造
【化５４】
2004501087.tif 000036
テトラアセチルグリコジペプチド（化合物（ｉｘ））（１．０２ｇ、１．０ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解する。ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ、１ミリモル）中の０．５ＭのＮａＯＭｅの溶液を攪拌しながら加える。ＥＳＩ−ＭＳ分析が４つのアセチル基すべてが除去され、それによってテトラヒドロキシポリコペプチド（化合物（ｘ））が形成されたことを示すまで、反応混合物を室温にて攪拌する（陽イオン、Ｍ＋Ｈ＝８４３）。みかけのｐＨ（ペーパー）が４〜５になるまで、ダウエックス樹脂５０ＷＸ８−４００を攪拌しながら分割して加える。樹脂を濾去し、溶液を濃縮して濃厚な油状物を得る。油状物に０．２５ＭのＨＣｌ／エタノールを加え、室温にて３時間攪拌する。Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を反応混合物に加え、系を水素雰囲気下に置く。２．５時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。濃縮液を飽和水性ＮＨ４ＨＣＯ３から２回凍結乾燥して、ＧＭＤＰ（５９８ｇ、収率８６％）をオフホワイト色固体で得る。ＥＳＩ−ＭＳ（陽イオン、Ｍ＋１４＝７０９．４；陰イオン、Ｍ−Ｈ＝６９３．９）。
【国際公開パンフレット】
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2004501087.tif 000057
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004501087.tif 000131
【国際調査報告】
2004501087.tif 000132
2004501087.tif 000133
2004501087.tif 000134