(57)【要約】プロトンスポンジリガンドとしてキノ［７，８−ｈ］キノリンおよびシクロペンタジエノ［１，２−ｈ：４，３−ｈ’］ジキノリンを有する遷移金属錯体およびその製法。該錯体は触媒、例えば、Ｈｅｃｋ反応ならびにアミノ化およびＣ−Ｈ活性化反応のためのパラジウム錯体として適当である。白金およびパラジウム錯体は潜在的に良好な細胞成長抑止剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化１】
2004529869.tif 000013
［式中、
Ｘ＝ハロゲン、水素、アルコキシ、ＯＨ、ニトロまたはアミノ基、ここに、２つのＸ置換基は同一または異なっていてもよく；
Ｙ＝水素、カルボキシ、カルボキシレート、アルキルまたは官能化アルキル基、ＯＨまたはアミノ基、ここに、２つのＹ置換基は同一または異なっていてもよく；
Ｌ＝いずれかのリガンド、ここに、Ｌ置換基は同一または異なっていてもよく；
Ｍ＝周期表第３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２族から選択される金属；
Ｚ＝水素、アルキルまたはアリール基、ここに、２つのＺ置換基は同一または異なっていてもよく、または２つの置換基は共にＯであり；
Ｒ＝いずれかの置換基、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキルおよび誘導体、アリールおよび誘導体、スルホン酸基、カルボキシレート基およびアミノ基、ここに、置換基Ｒは同一または異なっていてもよく、２つのＲ置換基は一緒に環系の一部を形成していてもよく；
ｎ＝０〜６］
で示される遷移金属錯体。
【請求項２】
Ｍが周期表第７、８、９、１０、１１または１２族から選択される金属である請求項１記載の遷移金属錯体。
【請求項３】
Ｌ＝ハロゲン、アルキル、カルボニルまたはカルボキシレート基である請求項１記載の遷移金属錯体。
【請求項４】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化２】
2004529869.tif 000014
のうち１つで示される請求項１記載の遷移金属錯体。
【請求項５】
溶媒の存在下でリガンドＩまたはＩＩ：
【化３】
2004529869.tif 000015
を前駆体錯体と反応させ、ここに、遷移金属ＭおよびＭに結合した置換基Ｌを含有し、Ｍの少なくとも２つの配位部位が弱配位結合リガンドによって占められている前駆体錯体が用いられ、ここに、
Ｘ＝ハロゲン、水素、アルコキシまたはアミノ基、ニトロまたはＯＨ基、ここに、２つのＸ置換基は同一または異なっていてもよく；
Ｙ＝水素、カルボキシ、カルボキシレート、アルキルまたは官能化アルキル基、ＯＨ基またはアミノ基、ここに、２つのＹ置換基は同一または異なっていてもよく；
Ｌ＝いずれかのリガンド、またはハロゲン、アルキル、カルボニルまたはカルボキシレート基、ここに、Ｌ置換基は同一または異なっていてもよく；
Ｍ＝周期表第３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２族から選択される金属；
Ｚ＝水素、アルキルまたはアリール基、ここに、２つのＺ置換基は同一または異なっていてもよく、またはＯであってもよく；
Ｒ＝いずれかの置換基、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキルおよび誘導体、アリールおよび誘導体、スルホン酸基、カルボキシレート基およびアミノ基、ここに、置換基Ｒは同一または異なっていてもよく、２つのＲ置換基は一緒に環系の一部を形成していてもよく；
ｎ＝０〜６
である請求項１記載の遷移金属錯体の製法。
【請求項６】
溶媒、ＣＯ基またはπ系が弱配位結合リガンドとして用いられる請求項５記載の製法。
【請求項７】
ハロゲン化炭化水素またはＴＨＦが溶媒として用いられる請求項５記載の製法。
【請求項８】
ジクロロメタンまたはクロロホルムが溶媒として用いられる請求項７記載の製法。
【請求項９】
遷移金属カルボニルハロゲン化物が前駆体錯体として用いられる請求項５記載の製法。
【請求項１０】
ジ−（μ−クロロ）ジクロロビス（エチレン−白金（ＩＩ））、シス−ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、２量体のテトラカルボニルレニウム（Ｉ）ブロミドまたはペンタカルボニルマンガン（Ｉ）ブロミドが前駆体錯体として用いられる請求項９記載の製法。
【請求項１１】
遷移金属ＭとしてＰｄを有する請求項１記載の遷移金属錯体を触媒として用いることを特徴とする、オレフィン化芳香族化合物または複素環式芳香族化合物の触媒作用による調製のための「Ｈｅｃｋ反応」の形態における方法。
【請求項１２】
遷移金属ＭとしてＰｄまたはＰｔを有する請求項１記載の遷移金属錯体を触媒として用いることを特徴とする触媒的アミノ化法。
【請求項１３】
請求項１記載の遷移金属錯体を触媒として用いることを特徴とする触媒的Ｃ−Ｈ活性化法。
【請求項１４】
メタノール誘導体をメタン酸化によって調製する請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１記載の遷移金属錯体の細胞成長抑止剤としての使用。
【請求項１６】
遷移金属錯体としてリガンドＩおよびＩＩの白金錯体を、シス−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）と同様に細胞成長抑止剤として用いる請求項１５記載の遷移金属錯体の使用。
【請求項１７】
細胞成長抑止剤としての効力または選択性が錯体ＩＩＩまたはＩＶにおけるＸ置換基を選択することによって調整される請求項１６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、キノ［７，８−ｈ］キノリンまたはその誘導体（Ｉ）およびシクロペンタジエノ［１，２−ｈ：４，３−ｈ’］ジキノリンまたはその誘導体（ＩＩ）をリガンドとして有する新規な遷移金属錯体、その製法、ならびにＨｅｃｋ、アミノ化およびＣ−Ｈ活性化反応のための触媒ならびに細胞成長抑止剤としてのその使用に関する。
【０００２】
置換基Ｒ＝ＨおよびＹ＝Ｈを有するリガンドＩおよびＩＩは、プロトンスポンジとして知られている（M.A. Zirnstein, dissertation, Universitaat Heidelberg, 1989）。プロトンスポンジは、狭い窒素−窒素距離、高い塩基性度およびかなり低いプロトン化速度によって特徴付けられる。
【０００３】
【化１】
2004529869.tif 000002
【０００４】
今までに、R.W. Alderによって１９６８年に合成された１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（R.W. Alder, P.S. Bowman, W.R.S. Steele および D.R. Winterman, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1968, 723）およびキノ［７，８−ｈ］キノリン（M.A. Zirnstein, H.A. Staab, Angew. Chem. 1987, 99, 460）のようなプロトンスポンジが有機反応の補助塩基として提供された。プロトンスポンジをリガンドとして有する遷移金属錯体は、今までに知られていない。
【０００５】
本発明によると、発明者らは、今回、前駆体錯体（ここに、該前駆体錯体は、遷移金属ＭおよびＭに結合した置換基Ｌを含有し、Ｍの少なくとも２つの配位部位は弱配位結合リガンドＬ、例えば、溶媒、ＣＯ基またはπ系、例えば、エテンによって占められている）とリガンドＩおよびＩＩの反応によって、各々、遷移金属錯体ＩＩＩおよびＩＶを調製することに成功した。リガンドＩおよびＩＩの調製は、既知の方法（ＤＥ ３８ １４ ２１３ Ａ１）において行うことができる。
【０００６】
反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、特にジクロロメタンまたはクロロホルム、またはＴＨＦもしくは別の化学的に安定なエーテルの存在下で行われた。
【０００７】
【化２】
2004529869.tif 000003
【０００８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ中、下記の意味を適用する：Ｘ＝水素、ハロゲン、アルコキシ、ＯＨ、ニトロまたはアミノ基、ここに、２つのＸ置換基は同一または異なっていてもよい；Ｙ＝水素、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシレート、アルキルまたは官能化アルキル基、ＯＨまたはアミノ基、ここに、２つのＹ置換基は同一または異なっていてもよく、２つのＲ置換基が一緒に環系の一部を形成していてもよい；Ｌ＝いずれかの置換基、好ましくは、ハロゲン、アルキル、カルボニルまたはカルボキシレート基；Ｒ＝いずれかの置換基、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキルおよび誘導体、アリールおよび誘導体、スルホン酸基、カルボキシレート基およびアミノ基、ここに、置換基Ｒは同一または異なっていてもよい；Ｚ＝水素、アルキルまたはアリール基、ここに、２つのＺ置換基は同一または異なっていてもよく、または２つの置換基は共にＯである。遷移金属Ｍとして、周期表第３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２族の金属を用いてもよいが、異なる安定性を有する錯体が形成される。なかでも、第７、８、９、１０、１１または１２族の金属を有する錯体が安定である。
【０００９】
本発明の錯体は、リガンドとしてプロトンスポンジを有する最初の安定な遷移金属錯体である。
リガンドＩ（４，９−ジクロロキノ［７，８−ｈ］キノリンの場合：２．６９オングストローム）およびＩＩにおける非常に狭いＮ−Ｎ距離およびそれに関連する立体障害により金属錯体は形成しないと思われるので、式ＩＩＩの金属錯体が形成したことは驚くべきことである。該錯体は、金属原子の面外位置（out-of-plane）および非常に高い温度および化学安定性によって特徴付けられる。この場合、「面外位置」とは、錯体を形成する金属原子が、芳香族系によって規定される最良の面（best plane）の外側に位置することを意味する。「最良の面」とは、リガンドの全ての炭素および窒素原子の距離に関して最少の偏差平方を有する平面を意味する。例えば、このように規定された面から、化合物Ｖの白金原子は１．４３オングストロームの距離に位置し、化合物ＶＩＩのレニウム原子は１．４２オングストロームの距離に位置する。規定面からの距離に関してこの異常な金属原子の位置は、今までのところ独特である。
【００１０】
これらの系において、プロトンスポンジリガンドのｐＫ値は６単位まで変化することができるので、Ｘ置換基を変化させることによって、錯体の安定性ならびに金属錯体のリガンドの不安定性を幅広い範囲にわたって調整することができる。２つのＸ置換基を異なって置換する場合、キラル触媒が可能である。
【００１１】
例えば、立体的に要求の厳しいＹ置換基により、金属原子を保護することができる。さらに、キラル触媒は、一方では立体的に要求の厳しい置換基および他方では立体的に要求の少ない置換基での等しくない置換により可能とされる。
【００１２】
プロトンスポンジＩおよびＩＩの金属錯体の合成は、前駆体錯体および溶媒がリガンドの高塩基性およびそれらの狭いＮ−Ｎ距離に起因するいくつかの要件を満たさなければならなかったので、非常に難題であった。
【００１３】
可能な前駆体錯体の有利な特性は：
前駆体錯体のリガンドの部分は、容易に置換されるように、不安定であり、熱力学的に強く結合されないものである。
前駆体錯体は、少なくとも数時間、塩基性媒体中で安定なものである。
理論的に言えば、弱錯化溶媒が金属原子の１つの配位部位を占める。
【００１４】
溶媒の有利な特性は：
プロトンスポンジがプロトン化されて、強いＮ−Ｈ結合のために錯化に対し非反応性になってしまうので、溶媒はプロトン性ではないものである。
さらに、溶媒は、出来れば、いずれの弱Ｃ−Ｈ結合も含有しないものである。なぜならば、プロトンスポンジはそのＨ原子を抜き取ることができるからである。それにより、配位部位が遮断され、他方では、種々の反応性を有する反応種（カルベン）が形成される。生成物の混合物がその結果である。
溶媒は、塩基性媒体中において出来るだけ安定性のものである。
溶媒は、前駆体の金属原子に弱く配位結合するものである。
【００１５】
本発明の遷移金属錯体の例は：
【化３】
2004529869.tif 000004
を包含する。
【００１６】
その安定性、および反応性の増加を誘導し得る金属原子の面外位置のため、本発明の遷移金属錯体は種々の反応：Ｈｅｃｋ反応（例えば、化合物ＶＩを触媒として用いる）、オレフィン酸化、例えばエテンの重合化、ならびにアミノ化反応のための触媒としてよく適している。
【００１７】
今までの良好なＨｅｃｋ触媒は、ほとんど排他的に、酸化に対して感受性であり、温度に非常に不安定であるホスファン含有リガンドを有していた。Ｈｅｃｋ触媒中の窒素含有リガンドは、低収率および多量の触媒消費をもたらす安定性不十分な錯体の形態で知られている（I.P. Beletakaya, A.V.Cheprakov, Chem. Rev. 2000, 100, 3009）。
【００１８】
ＶＩを触媒として用いる成功したＨｅｃｋ反応は、実施例５および６によって明らかにする。該ホスファン不含系の通常のホスファン含有系を超える利点は、窒素原子の酸化されにくい傾向および高温度安定性に帰する。
【００１９】
また、アミノ化反応の場合、今まで、温度にほとんど安定ではなく、酸化され易いが、ホスファン含有触媒が主に使用されていた（J.F. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154）。対照的に、本発明の触媒系は、高い温度および化学安定性を特徴とする。特に、該触媒は酸化に対しても安定であり、それにより、より高いターンオーバー数（ＴＯＮ）を達成できるという利点がある。
【００２０】
例えば、このことは、窒素ドナーリガンドを有するキノ［７，８−ｈ］キノリンリガンドを有するパラジウム錯体の場合に当てはまる。それらは、非常に温度安定性であり（約３８０℃まで）、また、容易に酸化されない。それらは、濃硫酸中で安定である。
【００２１】
硫酸中の錯体の安定性は、Ｃ−Ｈ活性化、特にメタンのメタノール誘導体への酸化のための触媒としてのこれらの化合物の適用の可能性を示す（R.A. Perianaら、Science 1998, 280, 560）。以前の実験からわかるように、白金およびパラジウム錯体は、シス−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）に類似した良好な細胞成長抑止剤である。一方で、芳香族基上の置換基Ｘを変化させることにより、金属原子に対する塩素原子の不安定性を幅広く調節することができ、他方で、金属原子の面外位置が活性増加をもたらす。
【００２２】
プロトンスポンジを有する白金錯体の細胞生長抑止特性は、非常に成功したシス−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）の特性との類似によって考えられるべきである。過去３０年において、大量の白金錯体が合成され、その細胞成長抑止活性が調べられた。これらのデータを評価することにより、経験的な構造−活性関係を見出すことができた（B. Lippert, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, Wiley-VCH, 1999）。本明細書において要求される白金錯体は、他の多くの白金錯体と同様に、かかる構造−活性関係を満たすが、さらに、活性に重要な２つの特性を有する。すなわち、キノ［７，８−ｈ］キノリンの４−および９−位における基の置換が、白金上のＬ置換基の（速度論的）不安定性を数オーダーの規模にわたって調整することを可能にする。また、ナフタレン骨格上のプロトンを極性基、例えば、スルホン酸基によって置換することにより、これらの化合物の溶解性が反応中心の特性に影響を及ぼすことなく、容易に調節されるということも、利点である。白金上のＬ置換基の不安定性は、４−および９−位における種々の置換基によって変化させることができ、それにより、加水分解速度およびそれによる細胞成長抑止剤としての有用性を調節することができる。
【実施例】
【００２３】
実施例１〜４は、遷移金属錯体Ｖ〜ＶＩＩＩの合成プロトコールならびにそれらの結晶構造のグラフィック描写を包含する特徴付けを示す。実施例５〜６は、VIを触媒として用いる触媒実験を示す。
【００２４】
実施例１
Ｐｔ（ｃｈｃｈＣｌ２）Ｃｌ２の合成：（「ｃｈｃｈＣｌ２」は４，９−ジクロロキノ［７，８−ｈ］キノリンを示す）
【化４】
2004529869.tif 000005
【００２５】
２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中、５９．８ｍｇ（０．２ミリモル）の４，９−ジクロロキノ［７，８−ｈ］キノリンをアルゴン下で溶解した。５８．８ｍｇ（０．１ミリモル）のジ−（μ―クロロ）ジクロロビス（エチレン−白金）Ｘのジクロロメタン中沸騰溶液に該溶液を２時間にわたって滴下し、添加完了後、該溶液を還流下、沸点にてさらに１時間維持し、次いで室温に冷却し、透明の黄色溶液をろ過した。該溶液を１５ｍｌの溶媒容量まで濃縮し、沈殿した鮮明な黄色い物質を真空ろ過に付した。次いで、各２０ｍｌの氷冷ジクロロメタンおよびクロロホルムで洗浄し、ジクロロメタンから再結晶化した。
【００２６】
特徴付け：
結晶構造解析の結果を図１に示す。
質量分析（ＥＩ）：
m/z=563 (4.98%, M+, 4Clに関する同位元素パターン）, 528 (10.24%, M+-Cl, 3Clに関する同位元素パターン）, 492 (6.18%, M+-HCl-Cl, 2Clに関する同位元素パターン）, 456 (8.56%, M+-2HCl-Cl）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：
ν＝3123(w), 3091(m), 3060(m), 3039(w), 1611(s), 1575(s), 1559(m), 1520(w), 1478(s), 1409(s), 1348(s), 1221(s), 1199(s), 1028(s), 857(s), 845(s), 766(m), 704(s), 677(m)
【００２７】
実施例２
Ｐｄ（ｃｈｃｈＣｌ２）Ｃｌ２の合成：
【化５】
2004529869.tif 000006
【００２８】
５９．８ｍｇ（０．２ミリモル）の４，９−ジクロロキノ［７，８−ｈ］キノリンを８：１ジクロロメタン／クロロホルムの３０ｍｌの乾燥混合物中に溶解した。還流およびアルゴン下で、５７．１ｍｇ（０．２ミリモル）のシス−ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムＸＩの溶液中に該溶液を１．５時間にわたって滴下した。添加完了後、該溶液を還流下でさらに２時間加熱した。次いで、該溶液を２０ｍｌの溶媒容量まで濃縮し、１０ｍｌのジクロロメタンを加えた。次いで、徹底的に混合した後、該溶液を１０ｍｌの溶媒容量まで濃縮した。室温に冷却後、沈殿した黄色い粉末をろ過し、２０ｍｌの氷冷ジクロロメタンで洗浄した。
【００２９】
質量分析（ＥＩ）：
m/z=476 (0.11%, M+）, 441 (0.23%, M+-Cl, Pd/3Clに関する同位元素パターン）, 406 (0.19%, M+-2Cl, Pd/2Clに関する同位元素パターン）, 371 (0.10%, M+-3Cl）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：
ν＝3089(m), 3060(m), 2959(m), 2931(m), 1707(m), 1609(s), 1576(m), 1516(m), 1478(m), 1408(m), 1348(m), 1253(m), 1191(m), 1026(s), 855(s), 847(s), 768(m), 704(m), 678(w), 632(w)
【００３０】
実施例３
Ｒｅ（ｃｈｃｈＣｌ２）（ＣＯ）３Ｂｒの合成：
【化６】
2004529869.tif 000007
【００３１】
アルゴン下、７５．６ｍｇ（０．１ミリモル）の２量体のテトラカルボニルレニウムブロミドおよび５９．８ｍｇ（０．２ミリモル）の４，９−ジクロロキノ［７，８−ｈ］キノリンを５０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁した。混合物をアルゴン下で５日間、熱還流した。最初の２日の間、溶液の色が薄茶色から橙−赤色に変化した。３日目に、微細な暗橙色の物質が沈殿した。反応完了（５日）後、該溶液を１０ｍｌに濃縮し、室温に冷却した。生成物をアルゴン下で真空ろ過に付し、１０ｍｌの氷冷ＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した。アルゴン下、２０ｍｌのＴＨＦから再結晶化し、真空ろ過に付し、ＴＨＦ、ヘキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。
【００３２】
特徴付け：
結晶構造解析の結果を図２に示す。
質量分析（ＥＩ）：
m/z=648 (51.71%, M+, 対応する同位元素パターン）, 620 (31.18%, M+-CO, 対応する同位元素パターン）, 592 (94.95%, M+-2CO, 対応する同位元素パターン）, 564 (28.06%, M+-3CO）
正確な質量（ＥＩ）［ａｍｕ］：６４７．８６６（計算値：６４７．８６５５）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：
ν＝2962(s), 2927(s), 2854(m), 2020(s,νc-o), 1920(s,νc-o), 1890(s,νc-o), 1730(w), 1614(w), 1577(w), 1553(w), 1467(w), 1023(s), 864(m), 843(m), 701(m)
【００３３】
実施例４
Ｍｎ（ｃｈｃｈＣｌ２）（ＣＯ）３Ｂｒの合成：
【化７】
2004529869.tif 000008
【００３４】
３０ｍｌのＴＨＦ中、２９．９ｍｇ（０．１ミリモル）の４，９−ジクロロキノ［７，８−ｈ］キノリンおよび２７．５ｍｇ（０．１ミリモル）のペンタカルボニスマンガン（Ｉ）ブロミドをアルゴン下で懸濁した。該溶液を７日間熱還流した。白色の灰色がかった粉末が沈殿し、化合物ＶＩと同様に処理した。
【００３５】
質量分析（ＥＩ）：
m/z=432 (0.61%, M+-3CO）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：
ν＝3064(w), 2963(m), 2022(m,νc-o), 1933(m,νc-o), 1914(m,νc-o), 1608(s), 1579(s), 1550(s), 1509(s), 1480(s), 1407(s), 1021(s), 849(m), 839(m), 769(m), 695(m), 683(w), 633(w)
【００３６】
実施例５
触媒としてＶＩを用いるＨｅｃｋ反応および収率、および対照として、標準的なＨｅｃｋ触媒酢酸パラジウム／トリフェニルホスファンを用いて行った反応
【化８】
2004529869.tif 000009
【００３７】
反応条件
【表１】
2004529869.tif 000010
【００３８】
実施例６
触媒としてＶＩを用いるＨｅｃｋ反応および収率、および対照として、標準的なＨｅｃｋ触媒酢酸パラジウム／トリフェニルホスファンを用いて行った反応
【化９】
2004529869.tif 000011
【００３９】
反応条件
【表２】
2004529869.tif 000012
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】結晶構造解析によって確立された構造式Ｖのグラフィック描写である。
【図２】結晶構造解析によって確立された構造式ＶＩＩのグラフィック描写である。
【図１】
2004529869.tif 000016
【図２】
2004529869.tif 000017
【国際公開パンフレット】
2004529869.tif 000018
2004529869.tif 000019
2004529869.tif 000020
2004529869.tif 000021
2004529869.tif 000022
2004529869.tif 000023
2004529869.tif 000024
2004529869.tif 000025
2004529869.tif 000026
2004529869.tif 000027
2004529869.tif 000028
2004529869.tif 000029
2004529869.tif 000030
2004529869.tif 000031
2004529869.tif 000032
2004529869.tif 000033
2004529869.tif 000034
2004529869.tif 000035
2004529869.tif 000036
2004529869.tif 000037
【国際調査報告】
2004529869.tif 000038
2004529869.tif 000039
2004529869.tif 000040
2004529869.tif 000041
2004529869.tif 000042
2004529869.tif 000043