(57)【要約】式（Ｉ）を有する化合物は、胃腸不耐性の随伴する障害を回避しながら、細菌感染を治療するために有用である。この化合物を含有する組成物及びこの化合物を使用する治療方法も開示される。【化１】2004529857.tif 000041
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004529857.tif 000030
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｄ１は、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃから選択され、
Ｙ１は、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソキサゾール及びジヒドロオキサゾールから選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがフッ化物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｄ１がＣ≡Ｃである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＲｐであり、Ｒｐがアセチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＲｐであり、Ｒｐがベンゾイルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉａ）：
【化２】
2004529857.tif 000031
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｙ１は、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソキサゾール及びジヒドロオキサゾールから選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の請求項１記載の化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｘが水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘがフッ化物である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１がアリールである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１がヘテロアリールである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2004529857.tif 000032
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の請求項１記載の化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｘが水素である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘがフッ化物である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ１がアリールである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ１がヘテロアリールである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｉ）：
【化４】
2004529857.tif 000033
（式中、Ｘは、水素又はフッ化物であり、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択され、
Ｔ、Ｕ及びＶの１個は窒素であり、残りは炭素である）
の請求項１記載の化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｘが水素である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘがフッ化物である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｔが窒素である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｕ及びＶがそれぞれ炭素である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｉａ）：
【化５】
2004529857.tif 000034
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｙ１は、イソキサゾール、オキサゾール及びイソチアゾールから選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグの製造方法であって、
（ａ）式（ｖｉ）：
【化６】
2004529857.tif 000035
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の化合物を、式（ｖｉｉ）：
【化７】
2004529857.tif 000036
（式中、Ｙ１は、イソキサゾール、オキサゾール及びイソチアゾールから選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択される）
の化合物、塩基、カップリング触媒及び任意に付加物と反応させる工程、並びに
（ｂ）場合によっては、工程（ａ）の生成物を脱保護する工程、
を含む方法。
【請求項２８】
カップリング触媒が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
付加物が、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン、ヨウ化銅（Ｉ）及びこれらの混合物から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
塩基が、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｉｂ）：
【化８】
2004529857.tif 000037
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグの製造方法であって、
（ａ）式（ｘ）：
【化９】
2004529857.tif 000038
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の化合物を、式（ｉｉ）：
【化１０】
2004529857.tif 000039
（式中、Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択される）
の化合物及び塩基と反応させる工程、並びに
（ｂ）場合によっては、
工程（ａ）の生成物を脱保護する工程、
を含む方法。
【請求項３２】
塩基が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
治療的に許容される賦形剤と組み合わせて、請求項１記載の化合物を含有する組成物。
【請求項３４】
細菌感染の治療方法であって、治療的に有効量の、構造式（Ｉ）：
【化１１】
2004529857.tif 000040
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｄ１は、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃから選択され、
Ｙ１は、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソキサゾール及びジヒドロオキサゾールから選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
を有する化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグを投薬することを含む方法。
【請求項３５】
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリド−２−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がキノール−３−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がキノール−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がキノール−４−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が４−フルオロフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリド−４−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が４−シアノフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリド−３−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチエン−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチアゾール−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３−シアノフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が４−シアノ−３−（メチルスルファニル）ピリド−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチアゾール−５−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチアゾール−５−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチアゾール−２−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリミジン−５−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が２−クロロキノール−３−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリド−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がキノール−３−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（ｘ）の化合物；
Ｘが水素であり、Ｒ１がＲｐ（但し、Ｒｐはアセチルである）である、式（ｘ）の化合物；
Ｘが水素であり、Ｒ１がＲｐ（但し、Ｒｐはベンゾイルである）である、式（ｘ）の化合物；
Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（ｘ）の化合物；
Ｘがフッ化物であり、Ｒ１がＲｐ（但し、Ｒｐはアセチルである）である、式（ｘ）の化合物；及び
Ｘがフッ化物であり、Ｒ１がＲｐ（但し、Ｒｐはベンゾイルである）である、式（ｘ）の化合物
からなる群から選択された化合物。
【請求項３６】
Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリド−２−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
細菌感染の治療方法であって、それが必要な患者に、請求項３６記載の化合物を投薬することを含む方法。
【請求項３８】
薬物的に許容される担体との混合物で、請求項３６記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３９】
細菌感染の治療方法であって、それが必要な患者に、請求項１７記載の化合物を投薬することを含む方法。
【請求項４０】
薬物的に許容される担体との混合物で、請求項１７記載の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、抗菌活性を有する新規な半合成エリスロマイシン誘導体、この化合物を含有する組成物及びこの化合物を使用する治療方法に関する。これらの化合物は、先行技術のエリスロマイシン誘導体よりも低い胃腸刺激の発生率を有する。
【０００２】
（発明の背景）
黄色ブドウ球菌のような病原菌からもたらされる細菌感染の治療のために一度は有用である抗生物質に対する耐性の強化が、米国及びヨーロッパに於いて問題になっている（Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．、第ＸＸ巻、第２１５−２２４頁（１９９４年）；Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、第５Ａ巻（補遺）、第８Ｓ−１２Ｓ頁（１９９５年）；Ｄｒｕｇｓ、第４８巻、第６７８−６８８頁（１９９４年）及びＣｕｒｒｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ、第２（２）巻、第１７５から１９４頁（１９９６年））。従って、新規な広スペクトル合成及び半合成抗菌化合物の開発が、持続する現在の研究の主題である。
【０００３】
本件特許出願人が所有する米国特許第５，８６６，５４９号及び１９９９年５月６日公開のＰＣＴ出願第ＷＯ／２１８７１号を参照する。これらのそれぞれは、６−Ｏ−置換ケトライド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）抗菌化合物を教示しているけれども、これらの何れも、６−Ｏ−置換された基が低級アルケニル又は低級アルキニルであり、低級アルケニル又は低級アルキニルが、イソキサゾール、オキサゾール又はイソチアゾール置換基で置換されている、特別の実施例組合せによって教示していない。これらの特許出願に記載されている化合物は、抗菌治療に於ける進歩を表すけれども、これらは、典型的にエリスロマイシンに付随する胃腸不耐性の副作用の欠点を有する（Ｐｉｌｏｔ及びＷｉｌｌｉａｍｓ、「マクロライド：化学、薬理学及び臨床使用（Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅｓ）」、Ｂｒｉｓｋｉｅｒ、Ｎｅｕ及びＴｕｌｋｅｎｓ編；Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ：パリ、１９９３年刊；第６５９から６７３頁並びにイトウら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、第２６巻、第８６３から８６９頁（１９８４年）参照）。
【０００４】
従って、胃腸不耐性並びに吐き気及び嘔吐のようなそれに付随する副作用の低い発生率をもたらすエリスロマイシン誘導体は、当該技術分野への重要な寄与を表す。
【０００５】
（発明の概要）
それで、その基本実施形態に於いて、本発明は、予想外に改良された胃腸耐性プロフィールを有する、一連の６−Ｏ−置換ケトライドであって、構造式（Ｉ）：
【０００６】
【化１２】
2004529857.tif 000002
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｄ１は、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃから選択され、
Ｙ１は、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソキサゾール及びジヒドロオキサゾールから選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
を有するケトライド又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０００７】
他の実施形態に於いて、本発明は、本明細書に開示されているような必須の阻害性基を含有する、阻害薬化合物の代謝前駆体を含む、全ての化合物を提供する。これらの阻害性基は、マスクされた形態か又は治療的に有効なプロドラッグ形態であってよく、患者に投薬した後に代謝又は他の方法によって転換又は放出させることができる。
【０００８】
更に他の実施形態に於いて、本発明は、治療的に許容される賦形剤と組み合わせて、この化合物を含有する組成物を提供する。
【０００９】
なお更に他の実施形態に於いて、本発明は、細菌感染の治療方法であって、治療的に有効量の、構造式（Ｉ）：
【００１０】
【化１３】
2004529857.tif 000003
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｄ１は、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃから選択され、
Ｙ１は、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソキサゾール及びジヒドロオキサゾールから選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
を有する化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグを投薬することを含む方法を提供する。
【００１１】
なお更に他の実施形態に於いて、本発明は、式（Ｉａ）：
【００１２】
【化１４】
2004529857.tif 000004
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｙ１は、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール及びイソチアゾールから選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグの製造方法であって、
（ａ）式（ｖｉ）：
【００１３】
【化１５】
2004529857.tif 000005
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の化合物を、式（ｖｉｉ）：
【００１４】
【化１６】
2004529857.tif 000006
（式中、Ｙ１は、イソキサゾール、オキサゾール及びイソチアゾールから選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択される）
の化合物、塩基、カップリング触媒及び任意に付加物と反応させる工程、並びに
（ｂ）場合によっては、工程（ａ）の生成物を脱保護する工程、
を含む方法を提供する。
【００１５】
なお更に他の実施形態に於いて、本発明は、式（Ｉｂ）：
【００１６】
【化１７】
2004529857.tif 000007
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の化合物又はその治療的に許容される塩若しくはプロドラッグの製造方法であって、
（ａ）式（ｘ）：
【００１７】
【化１８】
2004529857.tif 000008
（式中、Ｘは、水素及びフッ化物から選択され、
Ｒ１は、水素及びＲｐ（但し、Ｒｐは、ヒドロキシル保護基である）から選択される）
の化合物を、式（ｉｉ）：
【００１８】
【化１９】
2004529857.tif 000009
（式中、Ａ１は、アリール及びヘテロアリールから選択される）
の化合物及び塩基と反応させる工程、並びに
（ｂ）場合によっては、工程（ａ）の生成物を脱保護する工程、
を含む方法を提供する。
【００１９】
式（ｘ）の化合物の好ましい実施形態に於いて、
Ｘ及びＲ１は水素であり、
Ｘは水素であり、Ｒ１はＲｐ（但し、Ｒｐはアセチルである）であり、
Ｘは水素であり、Ｒ１はＲｐ（但し、Ｒｐはベンゾイルである）であり、
Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素であり、
Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＲｐ（但し、Ｒｐはアセチルである）であり、
Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＲｐ（但し、Ｒｐはベンゾイルである）である。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化２０】
2004529857.tif 000010
（説明目的のために、Ｃ−２及びＣ−６位に番号を付した）の置換ケトライド抗生物質である。この化合物には、多数の非対称中心及びフッ素原子によるＣ−２位での水素原子の任意の置換が含まれる。Ｃ−２でのそれぞれの変化し得る置換基は、Ｘによって表される。本発明の実施のための好ましい実施形態に於いて、Ｘは水素又はフッ化物である。特に好ましい実施形態に於いて、Ｘはフッ化物である。
【００２２】
Ｄ１は、また、本発明の制限から逸脱することなく変化することができ、Ｃ２−アルキニレン又はＣ２−アルケニレンであってよく、その後者は化合物の幾何異性体を与える。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置からもたらされる種々の幾何異性体及びそれらの混合物を意図する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、Ｚ又はＥ立体配置のものであるとして指定される。ここで、用語「Ｚ」は、炭素−炭素二重結合の同じ側にあるより高い順序の置換基を指し、用語「Ｅ」は、炭素−炭素二重結合の反対側にあるより高い順序の置換基を指す。Ｚ及びＥ異性の完全な検討は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、「最新有機化学  反応、機構及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」、第４版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９２年刊、第１０９−１１２頁に記載されている。従って、式（Ｉａ）：
【００２３】
【化２１】
2004529857.tif 000011
の化合物、式Ｚ−（Ｉｃ）：
【００２４】
【化２２】
2004529857.tif 000012
の化合物及び式Ｅ−（Ｉｃ）：
【００２５】
【化２３】
2004529857.tif 000013
の化合物並びにこれらの治療的に許容される塩又はプロドラッグが、本発明の範囲内であると意図されることが、当業者に認められる。本発明の実施のための好ましい実施形態に於いて、Ｄ１は、式（Ｉａ）の化合物によって例示されるように、Ｃ２−アルキニレンである。
【００２６】
この化合物には、更に、Ｄ１によって表される基によって親分子基に結合され、Ａ１によって表される基によって置換されている、Ｙ１によって表される、置換されたヘテロアリーレン又はヘテロシクレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）環が含まれる。Ｙ１によって表される基は、１個の窒素原子、酸素及び硫黄から選択された１個の原子を含み、残りの原子が炭素である、安定な５員のジラジカル環である。この環はＤ１に結合され、置換可能な炭素を介してＡ１によって置換されている。窒素及び酸素原子を含有するＹ１内の組合せについて、ヘテロ原子、即ち非炭素原子は、隣接位置又は非隣接位置に存在していてよい。上記のケースのそれぞれに於いて、環には１個又は２個の二重結合が含有されていてよい。本発明の実施のための好ましい実施形態に於いて、Ｙ１は、２個の二重結合並びに隣接位置で窒素及び酸素原子を有する５員環、即ち、イソキサゾールであり、その構造及び原子ナンバリングを、説明目的のために下記に直接示す。
【００２７】
【化２４】
2004529857.tif 000014
特に好ましい実施形態に於いて、このイソキサゾール環は、それぞれＣ−３及びＣ−５位でＡ１及びＤ１によって置換されて、イソキサゾール−３，５−ジイルを与える。従って、好ましい置換基及びそれらの組合せのリストを手に入れると、式（Ｉｂ）：
【００２８】
【化２５】
2004529857.tif 000015
の化合物及びその治療的に許容される塩又はプロドラッグが、本発明の範囲内であるとして意図されることが、当業者によって認められる。
【００２９】
Ａ１は、また、本発明の制限から逸脱することなく変化することができ、アリール又はヘテロアリールであってよい。Ａ１の好ましい実施形態には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、テトラゾリル等々のような置換されていない又は置換された、単環式芳香族基及びキノリニル、ベンゾチエニル、イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾリル等々のような置換されていない又は置換された二環式芳香族基が含まれる。Ａ１によって表される上記の基のそれぞれは、環内の置換可能な炭素原子を介してＹ１に結合されている。従って、例えば、例示の目的のみで、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル等々のようなＹ１置換基が、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の実施のための好ましい実施形態は置換されていないピリジルであり、特に好ましい実施形態は置換されていないピリド−２−イルである。従って、好ましい置換基及びそれらの組合せのリストを手に入れると、式（Ｉｉ）：
【００３０】
【化２６】
2004529857.tif 000016
（式中、Ｔ、Ｕ及びＶの１個は窒素であり、残りは炭素である）
の化合物及びその治療的に許容される塩又はプロドラッグ、更に特に、Ｔが窒素であり、Ｕ及びＶがそれぞれ炭素である式（Ｉｉ）の化合物が、本発明の範囲内であるとして意図されることが、当業者によって認められる。
【００３１】
この化合物が、それに結合したヒドロキシル、アミノ又はカルボン酸基を有するとき、プロドラッグは、これらに限定されないが、カルボキシル、ヒドロキシル及びアミノ保護基を含むようなプロドラッグ形成基をそれに結合させることによって、この化合物から製造できると信じられる。次いで、これらのプロドラッグは、例えば、血液中の加水分解により、インビボで親化合物に急速に転換されることができる。用語「治療的に許容されるプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等々で、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するために適しており、妥当な利点／危険比に釣り合っており及びそれらの意図する用途のために有効であるこの化合物のプロドラッグ、並びに可能な場合には、この化合物の双性イオン形を意味する。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、下記の用語は指定された意味を有する。
【００３３】
用語「付加物（ａｄｄｉｔｉｖｅ）」は、式Ｐ（Ｒｃ）３（ホスフィン）、Ｐ（ＯＲｄ）３（ホスファイト）及びＡｓ（Ｒｃ）３（アルシン）（式中、各Ｒｃは、独立に、水素；メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル；シクロプロピル及びシクロヘキシルのようなシクロアルキル；フェニル、ナフチル及びオルト−トリルのような任意に置換されたアリール並びにフリル及びピリジルのような任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒｄは、独立に、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル；シクロプロピル及びシクロヘキシルのようなシクロアルキル；フェニル、ナフチル及びオルト−トリルのような任意に置換されたアリール並びにフリル及びピリジルのような任意に置換されたヘテロアリールである）の単座リン含有配位子を意味する。これらの付加物の特別の例には、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等々のようなトリ（アルキル）ホスフィン；トリシクロプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等々のようなトリ（シクロアルキル）ホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリナフチルホスフィン等々のようなトリ（アリール）ホスフィン；トリ（フリ−２−イル）ホスフィン、トリ（ピリド−３−イル）ホスフィン等々のようなトリ（ヘテロアリール）ホスフィン；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリブチルホスファイト等々のようなトリ（アルキル）ホスファイト；トリシクロプロピルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト等々のようなトリ（シクロアルキル）ホスファイト；トリフェニルホスファイト、トリナフチルホスファイト等々のようなトリ（アリール）ホスファイト；トリ（フリ−２−イル）ホスファイト、トリ（ピリド−３−イル）ホスファイト等々のようなトリ（ヘテロアリール）ホスファイト並びにトリフェニルアルシン等々が含まれる。用語「付加物」は、また、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（ｄｐｐｍ）、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）等々のような二座ホスフィンを意味する。用語「付加物」は、また、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）のような銅塩を意味する。
【００３４】
用語「アルカノイル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合されたアルキル基を意味する。
【００３５】
用語「アルカノイルオキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合されたアルカノイル基を意味する。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合されたアルキル基を意味する。
【００３７】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合されたアルコキシ基を意味する。
【００３８】
用語「アルコキシアルコキシ」は、少なくとも１個の他のアルコキシ基に結合されたアルコキシ基を意味する。
【００３９】
用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。
【００４０】
用語「アルケニル」は、２から６個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００４１】
用語「Ｃ２−アルケニレン」は、エチレンの各炭素原子から１個の水素原子の除去によって形成されたジラジカルを意味する。
【００４２】
用語「アルキニル」は、２から６個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００４３】
用語「Ｃ２−アルキニレン」は、アセチレンから両方の水素原子の除去によって形成されたジラジカルを意味する。
【００４４】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２又はアルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びアミノ保護基から独立に選択された置換基又は置換基群により、その上の１個の又は両方の水素原子の独立の置換によって形成された、その誘導体を意味する。
【００４５】
用語「アミノアルキル」は、少なくとも１個のアミノ置換基が結合している、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。
【００４６】
用語「アミノ保護基」又は「窒素保護基」は、合成工程の間に望ましくない副反応に対してアミノ基を保護する、選択的に導入可能で且つ除去可能な基を意味する。アミノ保護基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイル（Ｂｎ）、ベンジル（Ｂｚ）、ジメトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル等々が含まれる。アミノ保護基は、また、プロドラッグ形成基として使用することもできる。
【００４７】
用語「アリール」は、６個の炭素原子を含有する芳香族、炭素環式環を意味する。アリール基は、場合によっては、他のアリール基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基に縮合されていてよい。本発明のアリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等々によって例示される。このアリール基は、置換可能な炭素を介して親分子基に結合されている。本発明のアリール基は、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、オキソ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ａＯＲ５、−（ＣＨ２）ａＳＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ａＳＲ６及び−（ＣＨ２）ａＲ７
（式中、ａはゼロから６であり、
Ｒ５は、水素、置換されていない又は置換されたアルキル、置換されていない又は置換されたシクロアルキル、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール及び置換されていない又は置換されたヘテロシクリルから選択され、Ｒ６は、置換されていない又は置換されたアルキル、置換されていない又は置換されたシクロアルキル、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール及び置換されていない又は置換されたヘテロシクリルから選択され、Ｒ７は、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール及び置換されていない又は置換されたヘテロシクリルから選択され、
用語「置換されたアルキル」は、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換されていないフェニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、置換されていないシクロアルキル、ハロ、置換されていないヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、オキソ及びチオアルコキシから独立に選択された１〜３個の置換基によって置換されたアルキル基を意味し、
用語「置換されたアリール」は、置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、オキソ及びチオアルコキシから独立に選択された１から５個の置換基によって置換されたアリールを意味し、
用語「置換されたシクロアルキル」は、置換されていないアルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換されていないフェニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、オキソ及びチオアルコキシから独立に選択された１から４個の置換基によって置換されたシクロアルキル基を意味し、
用語「置換されたヘテロアリール」は、置換されていないアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、オキソ及びチオアルコキシから独立に選択された１から４個の置換基によって置換されたヘテロアリールを意味し、
用語「置換されたヘテロシクリル」は、置換されていないアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換されていないフェニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、オキソ及びチオアルコキシから独立に選択された１から４個の置換基によって置換されたヘテロシクリル基を意味する）から独立に選択された１から５個の置換基で置換されていてよい。
【００４８】
用語「アリールアルキル」は、少なくとも１個のアリール基が結合しているアルキル基を意味する。
【００４９】
用語「塩基」は、化学反応の過程の間にプロトンを受容できる試薬を意味する。塩基の例には、炭酸リチウム、重炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム等々のような炭酸塩；リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム等々のようなリン酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（プロトン−スポンジ（Ｐｒｏｔｏｎ−Ｓｐｏｎｇｅ）（登録商標））等々のようなトリアルキルアミン；イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等々のような複素環式アミン及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等々のような二環式アミンが含まれる。特別の転化のために選択される塩基は、出発物質の性質、反応が行われる溶媒又は溶媒群及び反応が行われる温度に依存する。
【００５０】
用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５１】
用語「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００５２】
用語「カルボキシ保護基」は、合成工程の間に望ましくない副反応に対してカルボキシ基を保護する、選択的に導入可能で且つ除去可能な基を意味し、これには全ての一般的なカルボキシ保護基が含まれる。カルボキシ保護基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ニトロベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、２，２，２−トリクロロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、アリールアルコキシアルキル、ベンジルオキシメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル等々が含まれる。カルボキシ保護基は、また、プロドラッグ形成基として使用することもできる。
【００５３】
用語「カップリング触媒」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、アリルパラジウムクロリド二量体、ジパラジウム  トリス（ジベンジリデンアセトン）等々のようなパラジウム（０）錯体；酢酸パラジウム、塩化パラジウム等々のようなパラジウム（ＩＩ）塩；ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（アセタト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等々のようなパラジウム（ＩＩ）錯体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等々のようなニッケル（０）錯体及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等々のようなニッケル（ＩＩ）錯体を意味する。
【００５４】
用語「シアノ」は−ＣＮを意味する。
【００５５】
用語「シアノアルキル」は、少なくとも１個のシアノ置換基が結合しているアルキル基を意味する。
【００５６】
用語「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素の一価の飽和環式又は二環式炭化水素を意味する。
【００５７】
用語「シクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個のシクロアルキル基が結合しているアルキル基を意味する。
【００５８】
用語「ハロ」は、Ｆ（フッ化物）、Ｃｌ（塩化物）、Ｂｒ（臭化物）及びＩ（ヨウ化物）を意味する。
【００５９】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロ置換基が結合しているアルキル基を意味する。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の原子が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択され、残りが炭素である、環式芳香族５員及び６員基を意味する。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、トリアジニル等々によって例示される。本発明のヘテロアリール基は、環内の置換可能な炭素又は窒素（イミダゾリル又はピロリルについて）を介して結合される。本発明のヘテロアリール基は、アリール基、ヘテロシクリル又は他のヘテロアリールに縮合されていてよい。縮合ヘテロアリールは、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾリル等々によって例示される。本発明のヘテロアリール基は、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、オキソ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ａＯＲ５、−（ＣＨ２）ａＳＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ａＳＲ６及び−（ＣＨ２）ａＲ７から独立に選択された１から４個の置換基によって置換されていてよい。
【００６１】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１個のヘテロアリール基が結合しているアルキル基を意味する。
【００６２】
用語「ヘテロアリーレン」は、直ぐ上に定義されたようなヘテロアリールから２個の水素原子の除去によって形成されたジラジカルを意味する。ヘテロアリーレンは、イソキサゾール−３，４−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、イソチアゾール−３，４−ジイル、イソチアゾール−３，５−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、オキサゾール−２，５−ジイル、オキサゾール−４，５−ジイル等々によって例示される。
【００６３】
用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択された少なくとも１個の原子を含有する、環式又は二環式非芳香族の４員、５員、６員又は７員環を意味する。４員環はゼロ個の二重結合を有し、５員環はゼロ又は１個の二重結合を有し、６員及び７員環はゼロ、１個又は２個の二重結合を有し、二環式ヘテロシクリルはゼロから２個の二重結合を有する。本発明のヘテロシクリルは、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル等々によって例示される。本発明のヘテロシクリル基は、アリール基、ヘテロアリール又は他のヘテロシクリルに縮合されていてよい。縮合へテロシクリルは、１，３−ベンゾジオキソール、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン等々によって例示される。本発明のヘテロシクリル基は、環内の置換可能な炭素又は窒素原子を介して結合される。本発明のヘテロシクリル基は、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、オキソ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ａＯＲ５、−（ＣＨ２）ａＳＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ａＳＲ６及び−（ＣＨ２）ａＲ７から独立に選択された１から５個の置換基によって置換されていてよい。
【００６４】
用語「ヘテロシクレン」は、直ぐ上に定義されたようなヘテロシクリルから２個の水素原子の除去によって形成されたジラジカルを意味する。ヘテロシクレンは、ピロリジン−２，４−ジイル、１，３−ジオキソラン−２，４−ジイル等々によって例示される。
【００６５】
用語「ヒドロキシ保護基」は、合成工程の間に望ましくない副反応に対してヒドロキシ基を保護する、選択的に導入可能で且つ除去可能な基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等々が含まれる。ヒドロキシ保護基は、また、プロドラッグ形成基として使用することもできる。本発明の実施のための好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル及びベンゾイルである。
【００６６】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２を意味する。
【００６７】
用語「オキソ」は、同じ炭素原子上の２個の水素原子を１個の酸素原子で置換することによって形成された基を意味する。
【００６８】
用語「ペルフルオロアルキル」は、水素原子の全てがフッ素原子によって置換されているアルキル基を意味する。
【００６９】
分子内の特定部位での全ての置換基又は変数の定義は、その分子内の他の場所のその定義に独立であることが意図される。それで、例えば、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒ５のような置換基は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を表し、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２のような置換基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ３Ｈ７）及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）を表す等々である。
【００７０】
本発明の化合物は、治療的に許容される塩として存在してよい。用語「治療的に許容される塩」は、水溶性若しくは油溶性又は水分散性若しくは油分散性であり、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答無しに疾患の治療のために適しており、妥当な利点／危険比に釣り合っており、これらの意図する用途のために有効である本発明の化合物の塩又は双性イオン形が意味される。この塩は、化合物の最終的単離及び精製の間に又は別個にアミノ基を適切な酸と反応させることによって製造することができる。酸付加塩の代表例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本発明の化合物中のアミノ基を、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸エステル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物並びにベンジル及びフェネチルの臭化物のようなもので四級化することができる。治療的に許容される酸付加塩を生成するために使用することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が含まれる。
【００７１】
塩基性付加塩は、化合物の最終的単離及び精製の間に、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩のような適切な塩基と又はアンモニア若しくは有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと反応させることによって製造することができる。治療的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムをベースとするカチオン並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンのような無毒性第四級アンモニア及びアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用である他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
【００７２】
本発明の化合物は、治療的に許容されるプロドラッグの形で存在してよい。本明細書で使用されるとき、用語「治療的に許容されるプロドラッグ」は、健康医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等々無しに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するために適しており、妥当な利点／危険比に釣り合っており及びそれらの意図する用途のために有効であり、並びに可能な場合には、本発明の化合物の双性イオン形である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、インビボで、例えば、血液中での加水分解によって、前記の式の親化合物に急速に変換される化合物を表す。完全な検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規な配布システムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ（Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）の第１４巻並びにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、「医薬設計に於ける生物可逆性坦体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、米国薬学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及びパーギャモン・プレス社（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年に記載されている。
【００７４】
式Ｉによって包含される化合物の例には、下記のものが含まれる。
【００７５】
ａ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリド−２−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｂ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がキノール−３−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｃ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がキノール−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｄ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がキノール−４−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｅ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が４−フルオロフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｆ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリド−４−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｇ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が４−シアノフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｈ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリド−３−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｉ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチエン−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｊ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチアゾール−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｋ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｌ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｍ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｎ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３−シアノフェニルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｏ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が４−シアノ−３−（メチルスルファニル）ピリド−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｐ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチアゾール−５−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｑ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｒ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチアゾール−５−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｓ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がチアゾール−２−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｔ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｕ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリミジン−５−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｖ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｗ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｘ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が２−クロロキノール−３−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｙ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１が３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ｚ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がピリド−２−イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物；
ａａ）Ｄ１がＣ≡Ｃであり、Ｙ１がイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１がキノール−３−イルであり、Ｘがフッ化物であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物。
【００７６】
本発明の一つの特別の実施形態は、下記の式：
【００７７】
【化２７】
2004529857.tif 000017
（式中、Ｘは水素又はフッ化物であり、Ｒ１は水素であり、Ａ１はアリール又はヘテロアリールによって表される）によって表すことができる式Ｉの亜属である。更に特に、Ａ１は、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、ベンゾチエニル又はイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾリル（但し、該複素環の何れも、更に置換されていてよい）である。なお更に特に、Ａ１は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル又はピリミジン−５−イルである。
【００７８】
医薬組成物、治療方法、医薬としての使用に従って及び医薬として、この化合物は、抗菌効果を達成するために単独で又は他の抗菌剤と組み合わせて投薬することができる。治療的に有効量の用量レベルは、治療する障害及び障害の酷度；使用する化合物の活性；使用する組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び食事；投薬の時間；投薬の経路；化合物の排泄速度；治療期間並びに化合物と組み合わせて又は同時に使用される医薬のような要因に依存する。この化合物は、経口で、非経口で、鼻で、直腸で、膣で又は局所的に、担体、添加剤、希釈剤、ビヒクル又はこれらの組合せのような治療的に許容される賦形剤を含有する単位剤形配合物中で投薬することができる。用語「非経口」には、注入、皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射が含まれる。
【００７９】
非経口で投薬された化合物の抗菌効果は、例えば、この化合物の結晶性、無定形若しくは他の形の水不溶性形の注射可能懸濁液の投薬により、油性溶液若しくは懸濁液としてのこの化合物の投薬により又はリポソーム、ミクロエマルジョン若しくは生物分解性ポリマー中に捕捉された化合物のミクロカプセル化マトリックスの投薬によるように、それらの吸収を遅くすることによって制御することができる。それぞれの場合に、化合物の賦形剤に対する比及び賦形剤の性質は、化合物の放出速度に影響を与える。経皮性パッチも、速度制御膜を使用して化合物の制御された付与を与える。逆に、化合物の吸収を増加させるために、吸収増強剤を使用することができる。
【００８０】
この化合物の経口投薬のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。これらの組成物には、希釈剤、滑剤及び緩衝剤が含有されていてよい。錠剤及び丸剤は放出制御皮膜と共に製剤することができ、スプレー剤には場合によってはプロペラントが含有されていてよい。
【００８１】
この化合物の経口投薬のための液体剤形には、エマルジョン剤、ミクロエマルジョン剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。これらの組成物には、また、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、矯味・矯臭剤及び香料のような添加剤が含有されていてよい。
【００８２】
この化合物の局所剤形には、軟膏、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、散剤、水剤、スプレー剤及び吸入剤が含まれる。直腸又は膣投薬のための坐剤には、適切な非刺激性賦形剤と共に化合物が含まれる。点眼剤及び眼のような眼科用配合物も、本発明の範囲内であると意図される。
【００８３】
１回又は分割された用量で患者に投薬されるこの化合物の全１日用量は、約０．１から約２００ｍｇ／体重ｋｇ又は好ましくは約０．２５から約１００ｍｇ／体重ｋｇの量であってよい。１回用量組成物には、１日用量を作るためのこれらの量又はその約量が含有されている。
【００８４】
生物学的活性の決定
抗菌活性のインビトロアッセイ
代表的化合物を、下記のようにして抗菌活性についてインビトロでアッセイした。試験化合物の連続水性希釈液及び１０ｍＬの滅菌したブレーン・ハート浸剤（Ｂｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）（ＢＨＩ）寒天（ディフコ（Ｄｉｆｃｏ）０４１８−０１−５）を含有する１２個のペトリ皿を調製した。各プレートを、スティアス（Ｓｔｅｅｒｓ）レプリケーターブロックを使用して、表１に示される９種の微生物の１：１００（又は、遅成長連鎖球菌株については１：１０）希釈液で接種した。接種したプレートを、約３５℃から３７℃で２０時間から２４時間インキュベーションした。また、試験化合物を含有しないＢＨＩ寒天を使用した対照プレートを調製し、各試験の始めと終わりにインキュベーションした。最後に、エリスロマイシンＡを含有するプレートを調製し、他の対照として並びに試験対試験比較性を与えるためにインキュベーションした。
【００８５】
インキュベーションの後、各プレートを検査した。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、成長対照に比較したときの、接種材料スポット上の成長、僅かなヘイズ又は希薄に分離したコロニーを生じない薬物の最低濃度として定義した。この化合物は、約０．００４μｇ／ｍＬから約１２８μｇ／ｍＬの範囲内のＭＩＣでこれらの細菌の成長を阻止し、更に好ましい範囲内で、この化合物は、約０．００４μｇ／ｍＬから約２μｇ／ｍＬの範囲内のＭＩＣでこれらの細菌の成長を阻止し、最も好ましい範囲内で、この化合物は、約０．００４μｇ／ｍＬから約４μｇ／ｍＬの範囲内のＭＩＣでこれらの細菌の成長を阻止した。
【００８６】
このアッセイの結果は、本発明の化合物の抗菌活性を示す。
【００８７】
【表１】
2004529857.tif 000018
【００８８】
胃腸耐性研究
実施例３及び３種の参照化合物を、Ｄｒｕｇｓ、第５３（２）巻、第２０６−２３４頁（１９９７年）及びＣａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｐ．、第６６（１）巻、第１８７から１８９頁（１９８２年）に記載されているような方法を使用して、意識のあるフェレットに於いて吐き気及び嘔吐をもたらすそれらの能力について調査した。各化合物を、６匹のフェレットに、経口ガバージュにより、２ｍＬのエタノール及び４ｍＬの水中の３０ｍｇ／ｋｇで投薬した。投薬に続いて、フェレットを９０分間、吐き気及び嘔吐の徴候について観察した。吐き気は、フェレットに於ける下記の挙動、即ち、舌なめずりする、座る、倒れる、後ずさりする及び息を詰まらせるの５項目以下により先行された。これらの挙動から、吐き気評点を、各化合物について、示された各挙動について指定された一点で決定した。化合物についての平均吐き気評点は、化合物を与えた動物の数で割った吐き気挙動の全数である。嘔吐パーセントは、化合物を投薬した動物の数で割った嘔吐するフェレットの全数である。表２に示す結果は、実施例３の予想外の胃腸耐性を示す。
【００８９】
【表２】
2004529857.tif 000019
この増強された胃腸耐性は、本発明の化合物についての顕著な利点を表している。これらの化合物は、先行技術のエリスロマイシン誘導体と比較したとき、改良された副作用プロフィールを有するであろう。これらの化合物を消費する患者は、吐き気、嘔吐、胃腸不快、痙攣及びエリスロマイシン治療に典型的に付随するその他のＧＩ副作用の低下した発生率を経験するであろう。本件特許出願で使用するとき、「増強された胃腸耐性」は、患者集団に於けるＧＩ副作用の低下した発生率を指し、ＧＩ副作用の完全な不存在を指さない。当業者によく知られているように、蔗糖から作られたプラシーボ剤形でも、幾らかの測定可能な副作用の発生率をもたらす。それで、増強されたプロフィールは、関連する技術に照らして解釈しなくてはならない。
【００９０】
略語
下記のスキーム及び実施例の記載で使用した略語は下記の通りである。テトラヒドロフランのためにＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのためにＤＭＦ、１，２−ジメトキシエタンのためにＤＭＥ、リチウムジイソプロピルアミドのためにＬＤＡ及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンのためにＤＤＱ。
【００９１】
合成方法
この化合物は、スキーム１から１０に示される反応を使用することによって製造することができる。この化合物が、これらの合成に於ける適切な反応剤を置き換えることによって合成できること及び工程自体を変化する順序で実施できることが、当業者に容易に明らかであろう。化合物の合成を成功裡に完結させるために、保護工程及び脱保護工程を実施できることも明らかであろう。保護基の完全な検討は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（１９９９年）に記載されている。基Ｘ、Ａ１、Ｄ１、Ｙ１、Ｒ１及びＲｐは、前記に定義されており、基Ｒ、Ｗ１及びＸ１は、以下に定義する。
【００９２】
【化２８】
2004529857.tif 000020
スキーム１に示されるように、式（ｉ）の化合物の式（ｉｉ）の化合物への転化は、前者を塩素化剤で処理することによって達成できる。塩素化剤の例には、Ｎ−クロロスクシンイミド及び塩素ガスが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチル及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約２５℃から約４０℃の範囲内である。
【００９３】
式（ｉ）の化合物の式（ｉｖ）の化合物への転化は、上記のようにして製造した式（ｉｉ）の化合物の、式（ｉｉｉ）（ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物及び塩基による、インシトゥ処理によって達成することができる。塩基の例には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応のための有用な溶媒には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチル及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約２５℃から約４０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１２時間から約４８時間である。
【００９４】
式（ｉｖ）の化合物の式（ｖ）の化合物への転化は、前者の化合物のヨウ素による処理によって達成することができる。この反応のための有用な溶媒には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に環境温度であり、反応時間は、典型的に約２時間から約４時間である。
【００９５】
【化２９】
2004529857.tif 000021
スキーム２に示されるように、式（ｖｉ）（式中、Ｘは水素である）の化合物は、この化合物をフッ素化剤及び任意に塩基で処理することによって、式（ｖｉ）（式中、Ｘはフッ化物である）の化合物に内部転化させることができる。フッ素化剤の例には、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフラート及びＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フルオロ−Ｎ−メチル−パラ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート又はＮ−フルオロペルフルオロピペリジン及び塩基が含まれる。塩基の例には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＬＤＡ、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約−７８℃から約０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約２時間から約２４時間である。
【００９６】
【化３０】
2004529857.tif 000022
スキーム３に示されるように、式（ｖｉ）の化合物は、この化合物を、式（ｖｉｉ）の化合物、塩基、カップリング触媒及び任意に付加物で処理することによって、式（Ｉａ）の化合物に転化させることができる。塩基の例には、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。カップリング触媒の例には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が含まれる。付加物の例には、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン、ヨウ化銅（Ｉ）及びこれらの混合物が含まれる。この反応のために有用な溶媒には、アセトニトリル、ＴＨＦ、トリエチルアミン及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約５０℃から約８０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１２時間から約４８時間である。
【００９７】
この反応の特別の実施形態に於いて、式（ｖｉ）の化合物を、式（ｖ）の化合物で処理して、式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。
【００９８】
【化３１】
2004529857.tif 000023
スキーム４に示されるように、式（Ｉａ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃである）の化合物は、この化合物を、水素ガス、還元触媒及び任意に付加物で処理することによって、式Ｚ−（Ｉｃ）（式中、Ｄ１はＺ立体配置であるＣＨ＝ＣＨである）の化合物に転化させることができる。還元触媒の例には、リンドラー触媒及び硫酸バリウム上のパラジウムが含まれる。付加物の例はキノリンである。この反応のために有用な溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等々のようなＣ１〜Ｃ４アルコール、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に環境温度であり、反応時間は、典型的に約１時間から約６時間である。
【００９９】
【化３２】
2004529857.tif 000024
スキーム５に示されるように、式（ｖｉ）の化合物は、この化合物をボラン−ＴＨＦで処理することによって、式（ｖｉｉｉ）の化合物に転化させることができる。この反応のために有用な溶媒には、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約−２０℃から約２５℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１時間から約６時間である。
【０１００】
式（ｖｉｉｉ）の化合物は、この化合物を、式（ｖｉｉ）の化合物、カップリング触媒、塩基及び任意に付加物で処理することによって、式Ｅ−（Ｉｃ）（式中、Ｄ１はＥ立体配置であるＣＨ＝ＣＨである）の化合物に転化させることができる。カップリング触媒の例には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が含まれる。塩基の例には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。付加物の例には、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン及びトリフェニルアルシンが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約５０℃から約８０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１２時間から約４８時間である。
【０１０１】
この反応の特別の実施形態に於いて、式（ｖｉｉｉ）の化合物を、式（ｖ）の化合物で処理して、式Ｅ−（Ｉｄ）を化合物を得ることができる。
【０１０２】
【化３３】
2004529857.tif 000025
スキーム６に示されるように、式（ｖｉ）の化合物の、式（ｉｘ）の化合物への転化は、前者を、１−ヨード−２−（トリメチルシリル）アセチレン、塩基、カップリング触媒及び任意に付加物で処理することによって達成できる。塩基の例には、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。カップリング触媒の例には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が含まれる。付加物の例には、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフェニルホスフィン及びトリフェニルアルシンが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、アセトニトリル、トリエチルアミン、ＴＨＦ及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約２５℃から約８０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約６時間から約２４時間である。
【０１０３】
式（ｉｘ）の化合物の、式（ｘ）の化合物への転化は、前者を塩基で処理することによって達成できる。塩基の例には、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、メタノール又はエタノール及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に環境温度であり、反応時間は、典型的に約５から１５分間である。
【０１０４】
式（ｘ）の化合物の、式（Ｉｂ）の化合物への転化は、前者を式（ｉｉ）の化合物及び塩基で処理することによって達成できる。塩基の例には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチル及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約２５℃から約４０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１２時間から約４８時間である。
【０１０５】
【化３４】
2004529857.tif 000026
スキーム７に示されるように、式（ｖｉ）の化合物の、式（ｘｉ）の化合物への転化は、前者を、臭化ビニル、塩基、カップリング触媒及び任意に付加物で処理することによって達成できる。塩基の例には、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。カップリング触媒の例には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が含まれる。付加物の例には、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン及びヨウ化銅（Ｉ）が含まれる。この反応のために有用な溶媒には、アセトニトリル、ＴＨＦ、トリエチルアミン及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約２５℃から約８０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１２時間から約４８時間である。
【０１０６】
式（ｘｉ）の化合物の、式（Ｉｅ）の化合物への転化は、前者を式（ｉｉ）の化合物及び塩基で処理することによって達成できる。塩基の例には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチル及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約２５℃から約４０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１２時間から約４８時間である。
【０１０７】
式（Ｉｅ）の化合物の、式（Ｉｂ）の化合物への転化は、前者を酸化剤で処理することによって達成できる。酸化剤の例には、二酸化マンガン、マンガン酸バリウム及びＤＤＱが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約５０℃から約１００℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１２時間から約９６時間である。
【０１０８】
【化３５】
2004529857.tif 000027
スキーム８に示されるように、式（ｘ）の化合物は、この化合物を、式Ｘ１−Ｃ（Ｏ）−Ａ１（式中、Ｘ１はＢｒ又はＣｌである）の化合物、カップリング触媒、塩基及び任意に付加物で処理することによって、式（ｘｉｉ）の化合物に転化させることができる。カップリング触媒の例には、アリルパラジウムクロリド二量体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が含まれる。塩基の例には、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（プロトン−スポンジ（登録商標））、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。付加物の例には、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン及びヨウ化銅（Ｉ）が含まれる。この反応のために有用な溶媒には、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トリエチルアミン及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約２５℃から約１００℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約６時間から約２４時間である。
【０１０９】
また、式（ｘ）の化合物は、この化合物を、式Ｗ１−Ａ１（式中、Ｗ１は、ハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＦ３又は−ＳｎＲ３（ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである）である）の化合物、一酸化炭素、カップリング触媒並びに任意に塩基及び付加物で処理することによって、式（ｘｉｉ）の化合物に転化させることができる。カップリング触媒の例には、アリルパラジウムクロリド二量体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が含まれる。塩基の例には、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（プロトン−スポンジ（登録商標））、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。付加物の例には、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン及びヨウ化銅（Ｉ）が含まれる。この反応のために有用な溶媒には、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トリエチルアミン及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約２５℃から約１００℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約６時間から約２４時間である。
【０１１０】
式（ｘｉｉ）の化合物の式（Ｉｆ）の化合物への転化は、前者を、Ｎ−ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸、ナトリウムヒドロスルフィド（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｓｕｌｆｉｄｅ）及び塩基で処理することによって達成できる。塩基の例には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、水、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約０℃から約５０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約６時間から約２４時間である。
【０１１１】
【化３６】
2004529857.tif 000028
スキーム９に示されるように、式（ｘｉ）の化合物は、この化合物を、酸化剤及び任意に付加物で処理することによって、式（ｘｉｉｉ）の化合物に転化させることができる。酸化剤の例には、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム及びオゾンが含まれる。付加物の例には、四酸化オスミウム、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド及び過酸化水素が含まれる。この反応のために有用な溶媒には、アセトニトリル、アセトン、水、ＴＨＦ及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約０℃から約５０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１時間から約４時間である。
【０１１２】
式（ｘｉｉｉ）の化合物の式（Ｉｇ）の化合物への転化は、前者を、式（ｘｉｖ）の化合物、トリフェニルホスフィン及び付加物で処理することによって達成できる。付加物の例には、四塩化炭素、四臭化炭素及びアゾジカルボン酸ジエチルが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約０℃から約５０℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１時間から約２４時間である。
【０１１３】
式（Ｉｇ）の化合物の、式（Ｉｈ）の化合物への転化は、前者を酸化剤で処理することによって達成できる。酸化剤の例には、二酸化マンガン、マンガン酸バリウム及びＤＤＱが含まれる。この反応のために有用な溶媒には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物が含まれる。反応を実施する温度は、典型的に約５０℃から約１００℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約１２時間から約９６時間である。
【０１１４】
【化３７】
2004529857.tif 000029
スキーム１０に示されるように、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＲｐである）の化合物は、この化合物をメタノールで処理することによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物に内部転化させることができる。反応を実施する温度は、典型的に約２５℃から約６５℃の範囲内であり、反応時間は、典型的に約２時間から約６０時間である。
【０１１５】
本発明を、本発明の範囲を限定することを意図しない、スキーム１から１０の他の特に好ましい実施形態と結び付けて説明する。別の見地から、本発明は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる全ての代替、修正及び均等物をカバーする。それで、下記の実施例は、本発明の特に好ましい実施を例示し、これらの実施例は、ある種の好ましい実施形態の例示の目的のためであり、その手順及び概念面の最も有用で且つ容易に理解される説明であると信じられるものを提供するために示されることが理解される。
【０１１６】
実施例１Ａ
スキーム２に於ける式（ｖｉ）（式中、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
ジクロロメタン中の、本件特許出願人が所有する米国特許第５，８６６，５４９号の実施例２４６の溶液を、９０％の工業用グレードの安息香酸無水物及びトリエチルアミンで１０分間処理し、４８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、３０分間攪拌することができる。層を分離することができ、有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することができる。この濃縮物をヘキサン及び酢酸エチルの暖かい混合物と共に粉砕し、真空オーブン内で環境温度で乾燥させて、所望の生成物を得ることができる。
【０１１７】
実施例１Ｂ
スキーム６に於ける式（ｉｘ）（式中、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
室温のアセトニトリル（１５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７５ｍＬ）中の実施例１Ａ（１５ｇ、０．０２モル）の溶液を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９９４ｇ、１．４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１５ｇ、０．６ミリモル）及び１−ヨード−２−（トリメチルシリル）アセチレン（５．９ｍＬ、０．０３８５モル）で処理し、室温で１４時間攪拌し、濃縮した。濃縮物をエーテル中に懸濁させ、珪藻土（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標））を通して濾過した。濾液を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、８５：１５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１１８】
実施例１Ｃ
スキーム６に於ける式（ｘ）（式中、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
室温のメタノール（８０ｍＬ）中の実施例１Ｂ（７．０７ｇ、８．４４ミリモル）の溶液を、炭酸カリウム（０．５１４ｇ、４．２２ミリモル）で処理し、１０分間攪拌し、酢酸エチルで処理し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、８０：２０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
実施例１Ｄ
スキーム６に於ける式（ｘ）（式中、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
室温のメタノール（４０ｍＬ）中の実施例１Ｃ（３．５ｇ、４．５７ミリモル）の溶液を、６０時間攪拌し、濃縮した。この濃縮物を、９８：１．５：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２０】
実施例１Ｅ
スキーム６に於ける式（ｘ）（式中、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣＨ３Ｃ（Ｏ）である）の化合物
室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１Ｄ（１．４ｇ、２．１２ミリモル）及びトリエチルアミン（４２８ｍｇ、４．２４ミリモル）の溶液を、無水酢酸（４３２ｍｇ、４．２４ミリモル）で処理し、３時間攪拌し、ジクロロメタン（６５ｍＬ）で処理し、５％ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、７０：３０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２１】
実施例２Ａ
スキーム２からの式（ｖｉ）（式中、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
式（Ｉ）（式中、Ｒｐはベンゾイルであり、Ｒ１はメチルであり、ＸはＦである）の化合物を、本明細書の実施例１Ａで置き換えて、ＷＯ第９９／２１８７１号の実施例１に記載されたようにして、所望の化合物を製造した。
【０１２２】
実施例２Ｂ
スキーム６に於ける式（ｉｘ）（式中、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１Ｂ中の実施例１Ａを、実施例２Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１２３】
実施例２Ｃ
スキーム６に於ける式（ｘ）（式中、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１Ｃ中の実施例１Ｂを、実施例２Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１２４】
実施例３
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−２−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１２５】
実施例３Ａ
２−（５−（トリブチルスタンニル）−３−イソキサゾリル）ピリジン又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１はピリド−２−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
酢酸エチル（６５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の、２−ピリジンカルバルデヒドオキシム（５．８１ｇ、４７．６ミリモル）、トリブチル（エチニル）スタンナン（１０．０ｇ、３１．７ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（９．６ｇ、１１４ミリモル）の溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．３６ｇ、４７．６ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルで処理し、５％ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、９５：５ヘキサン／酢酸エチルによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例３Ｂ
２−（５−ヨード−３−イソキサゾリル）ピリジン又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１はピリド−２−イルである）の化合物
室温のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の実施例３Ａ（１１．８ｇ、２７．３ミリモル）の溶液を、ヨウ素（７ｇ、２７．６ミリモル）で処理し、２時間攪拌し、ジエチルエーテルで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、１０：１→５：１ヘキサン／酢酸エチルによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例３Ｃ
スキーム３に於ける式（Ｉｂ）（式中、Ａ１はピリド−２−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
室温のアセトニトリル（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）中の実施例２Ａ（１．７１５ｇ、２．２６ミリモル）及び実施例３Ｂ（７３７ｍｇ、２．７１ミリモル）の溶液を、脱気し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５モル％）で処理し、再び脱気し、３０分間攪拌し、６５℃で１８時間加熱し、濃縮して、溶媒の大部分を除去し、酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、２：１ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ９０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
実施例３Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−２−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
メタノール（４００ｍＬ）中の実施例３Ｃ（４２．３ｇ、４６．８ミリモル）の溶液を、還流下で６時間加熱し、濃縮した。この濃縮物をヘキサン／アセトンから再結晶して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ７９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１６．５，ｄ（２０４．２および２０３．８），ｄ（１６６．２および１６５．９），１６３．３，１５７．３，１５３．７，１４９．７，１４８．７，１３６．８，１２４．５，１２１．８，１０７．１，１０４．２，ｄ（９９．０および９６．３），９６．１，８３．４，８０．７，８０．１，７８．７，７０．３，６９．８，６５．８，５８．１，５０．８，４４．０，４０．５，４０．２，３８．３，３７．５，２８．１，ｄ（２５．４および２５．１），２２．２，２１．１，２０．３，１７．６，１５．３，１３．７，１３．２，１０．５；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４１Ｈ５５ＦＮ４Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７９９．３９２４。実測値：７９９．３９２４。
【０１２９】
実施例４
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−３−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１３０】
実施例４Ａ
３−キノリンカルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１はキノール−３−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、３−キノリンカルバルデヒドで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１３１】
実施例４Ｂ
３−（５−（トリブチルスタンニル）−３−イソキサゾリル）キノリン又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１はキノール−３−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
実施例１１Ｂ中の実施例１１Ａを、実施例４Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、９５：５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３２】
実施例４Ｃ
３−（５−ヨード−３−イソキサゾリル）キノリン又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１はキノール−３−イルである）の化合物
実施例１１Ｃ中の実施例１１Ｂを、実施例４Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１３３】
実施例４Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−３−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１１Ｄ中の実施例１１Ｃを、実施例４Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、９０：１０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３４】
実施例４Ｅ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−３−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例４Ｄ（１９８ｍｇ、０．２１２ミリモル）の溶液を、５５℃で１６時間加熱し、濃縮した。この濃縮物を、９８：１：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１３５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．０（Ｃ−９），２０５．２（Ｃ−３），１６９．６（Ｃ−１），１６０．３，１５７．９，１５４．１，１４８．８，１４８．４，１３４．２，１３０．５，１２９．５，１２８．４，１２７．５，１２７．３，１２１．８，１０６．３，１０３．１，９６．１，８３．６，８０．１，７７．４，７７．３，７２．４，７０．２，６９．５，６６．１，５８．１，５１．３，５１．１，４７．０，４４．７，４０．２，３８．６，３７．４，２８．５，２２．４，２１．１，１９．９，１８．０，１５．０，１４．５，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４５Ｈ５９Ｎ４Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８３１．４１７５。実測値：８３１．４１７３。
【０１３６】
実施例５
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１３７】
実施例５Ａ
２−キノリンカルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１はキノール−２−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、２−キノリンカルバルデヒドで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１３８】
実施例５Ｂ
２−（５−（トリブチルスタンニル）−３−イソキサゾリル）キノリン又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１はキノール−２−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
実施例１１Ｂ中の実施例１１Ａを、実施例５Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、９５：５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３９】
実施例５Ｃ
２−（５−ヨード−３−イソキサゾリル）キノリン又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１はキノール−２−イルである）の化合物
実施例１１Ｃ中の実施例１１Ｂを、実施例５Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、９５：５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４０】
実施例５Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１１Ｄ中の実施例１１Ｃを、実施例５Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、７５：２５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４１】
実施例５Ｅ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例５Ｄで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１４２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．８（Ｃ−９），２０５．１（Ｃ−３），１６９．６（Ｃ−１），１６３．８，１５７．８，１５４．８，４８．２，１４８．０，１３６．８，１２９．９，１２９．８，１２８．４，１２７．６，１２７．３，１１９．２，１０７．６，１０３．３，９５．８，８３．５，８０．１，７７．５，７７．３，７２．７，７０．３，６９．７，６５．９，５８．１，５１．３，５１．１，４６．９，４４．７，４０．２，３８．６，３７．４，２８．２，２２．４，２１．２，１９．８，１８．０，１５．０，１４．５，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４５Ｈ５９Ｎ４Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８３１．４１７５。実測値：８３１．４１７５。
【０１４３】
実施例６
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−４−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１４４】
実施例６Ａ
４−キノリンカルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１はキノール−４−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、４−キノリンカルバルデヒドで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１４５】
実施例６Ｂ
４−（５−（トリブチルスタンニル）−３−イソキサゾリル）キノリン又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１はキノール−４−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
実施例１１Ｂ中の実施例１１Ａを、実施例６Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、９５：５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４６】
実施例６Ｃ
４−（５−ヨード−３−イソキサゾリル）キノリン又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１はキノール−４−イルである）の化合物
実施例１１Ｃ中の実施例１１Ｂを、実施例６Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１４７】
実施例６Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−４−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１１Ｄ中の実施例１１Ｃを、実施例６Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、７０：３０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４８】
実施例６Ｅ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−４−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例６Ｄで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１４９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．０（Ｃ−９），２０５．２（Ｃ−３），１６９．６（Ｃ−１），１６０．８，１５７．８，１５３．８，１５０．０，１４８．８，１３４．５，１３０．０，１２９．８，１２７．７，１２５．８，１２５．４，１２１．４，１０９．１，１０３．３，９６．４，８３．６，８０．１，７７．４，７７．３，７２．２，７０．２，６９．７，６５．８，５８．１，５１．３，５１．１，４７．０，４４．７，４０．２，３８．６，３７．４，２８．２，２２．４，２１．２，１９．９，１８．０，１５．０，１４．５，１３．６，１３．６，１０．５．ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４５Ｈ５９Ｎ４Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８３１．４１７５。実測値：８３１．４１７４。
【０１５０】
実施例７
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は４−フルオロフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１５１】
実施例７Ａ
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は４−フルオロフェニルである）の化合物
室温のＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルドキシム（１．０ｇ、７．１９ミリモル）の溶液を、１２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．９６０ｇ、７．１９ミリモル）のボトルのヘッドスペースから集めたＨＣｌガスで、反応温度が３５℃以下であるようにして処理し、室温に冷却し、酢酸エチルで処理し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１５２】
実施例７Ｂ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は４−フルオロフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
酢酸エチル（１ｍＬ）及び水（１滴）中の実施例１Ｃ（０．１２ｇ、０．１５７ミリモル）の溶液を、実施例７Ａ（３７ｍｇ、０．２１２ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（２６．３ｍｇ、０．３１４ミリモル）で処理し、室温で１６時間攪拌し、濃縮した。この濃縮物を、８０：２０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１５３】
実施例７Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は４−フルオロフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例１１Ｅ中の実施例１１Ｄを、実施例７Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、５０：５０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例８
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−４−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１５５】
実施例８Ａ
４−（５−（トリブチルスタンニル）−３−イソキサゾリル）ピリジン又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１はピリド−４−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
実施例１１Ｂ中の実施例１１Ａを、４−ピリジンカルバルデヒドオキシムで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、９５：５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５６】
実施例８Ｂ
４−（５−ヨード−３−イソキサゾリル）ピリジン又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１はピリド−４−イルである）の化合物
実施例１１Ｃ中の実施例１１Ｂを、実施例８Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１５７】
実施例８Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−４−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１１Ｄ中の実施例１１Ｃを、実施例８Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１５８】
実施例８Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−４−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例８Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１５９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．０（Ｃ−９），２０５．１（Ｃ−３），１６９．５（Ｃ−１），２−１６０．７，１５７．８，２−１５５．５，１５０．６，１３６．０，１２１．０，１０６．３，１０３．２，９６．３，８３．６，８０．１，７７．３，７７．２，７２．２，７０．２，６９．７，６５．９，５８．０，５１．２，５１．１，４７．０，４４．７，４０．２，３８．５，３７．４，２８．３，２２．４，２１．２，１９．９，１８．０，１５．１，１４．４，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４１Ｈ５７Ｎ４Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７８１．４０１８。実測値：７８１．４０１９。
【０１６０】
実施例９
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は４−シアノフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１６１】
実施例９Ａ
４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンゾニトリル又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１は４−シアノフェニルである）の化合物
メタノール（６ｍＬ）中の４−ホルミルベンゾニトリル（２ｇ、１５．２７ミリモル）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０９ｇ、１５．７２ミリモル）で処理し、室温で２４時間攪拌し、濃縮した。この濃縮物を、５％Ｎａ２ＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望のオキシムを得た。
【０１６２】
実施例９Ｂ
４−シアノ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は４−シアノフェニルである）の化合物
室温のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例９Ａ（０．３ｇ、２．０５ミリモル）の溶液を、１２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．２７３ｇ、２．０５ミリモル）のボトルのヘッドスペースから集めたＨＣｌガスで、反応温度が３０℃以下であるようにして処理し、室温に冷却し、氷／水（１０ｍＬ）で処理し、濾過した。この固体を水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た。
【０１６３】
実施例９Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は４−シアノフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
ベンゼン（１．５ｍＬ）中の実施例１Ｄ（０．１ｇ、０．１３１ミリモル）の溶液を、実施例９Ｂ（２３．５ｍｇ、０．１３１ミリモル）及びトリエチルアミン（１９．８ｍｇ、０．１９６ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌し、追加の実施例９Ｂ（１９ｍｇ、０．１０５ミリモル）及びトリエチルアミン（１３．２ｍｇ、０．１３１ミリモル）で処理し、酢酸エチルで処理し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、９８：１：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））８０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例１０
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−３−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１６５】
実施例１０Ａ
Ｎ−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１はピリド−３−イルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、ニコチンアルデヒドオキシムで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１６６】
実施例１０Ｂ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−３−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例９Ｃ中の実施例９Ｂを、実施例１０Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１６７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．０（Ｃ−９），２０５．１（Ｃ−３），１６９．６（Ｃ−１），１６０．１，１５７．８，１５４．１，１５１．１，１４８．０，１３４．２，１２４．８，１２３．８，１０６．１，１０３．２，９６．１，８３．６，８０．１，７７．３，７７．３，７２．３，７０．２，６９．７，６５．９，５８．０，５１．３，５１．１，４７．０，４４．７，４０．２，３８．６，３７．４，２８．２，２２．４，２１．２，１９．９，１８．０，１５．１，１４．５，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４１Ｈ５７Ｎ４Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７８１．４０１８。実測値：７８１．４０１５。
【０１６８】
実施例１１
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチエン−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１６９】
実施例１１Ａ
２−チオフェンカルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１はチエン−２−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、２−チオフェンカルバルデヒドで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１７０】
実施例１１Ｂ
３−（２−チエニル）−５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１はチエン−２−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
酢酸エチル（７０ｍＬ）及び水（１００μＬ）中の、実施例１１Ａ（３ｇ、２３．６ミリモル）の溶液を、トリブチル（エチニル）スタンナン（６．８２ｍＬ、２３．６ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．１３ｇ、２３．６ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（４．７５ｇ、５６．６ミリモル）で処理し、室温で４８時間攪拌し、更なる酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、９８：２ヘキサン／酢酸エチルによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１７１】
実施例１１Ｃ
５−ヨード−３−（２−チエニル）イソキサゾール又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１はチエン−２−イルである）の化合物
室温のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例１１Ｂ（１．０５ｇ、２．３８ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヨウ素（０．５４ｇ、２．１４ミリモル）で１０分間かけて処理し、３時間攪拌し、エーテル（７５ｍＬ）で処理し、５％ＮａＨＣＯ３、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物をヘキサンで処理し、濾過して、所望の生成物を得た。
【０１７２】
実施例１１Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチエン−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
脱気したアセトニトリル（６ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）中の実施例１Ａ（５０３ｍｇ、０．６８ミリモル）の溶液を、実施例１１Ｃ（２１６ｍｇ、０．７８２ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７．６ｍｇ、０．０６８ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．９ｍｇ、０．０２ミリモル）で処理し、８０℃で１６時間加熱し、濃縮した。この濃縮物を、８５：１５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７３】
実施例１１Ｅ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチエン−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例１１Ｄ（３７０ｍｇ、０．４１６ミリモル）の溶液を、室温で６０時間攪拌し、濃縮した。この濃縮物を、９８：１：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１７４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．９（Ｃ−９），２０５．０（Ｃ−３），１６９．６（Ｃ−１），１５７．８，１５７．８，１５３．５，１３０．２，１２７．８，１２７．７，１２７．６，１０６．４，１０３．２，９５．７，８３．６，８０．１，２−７７．３，７２．４，７０．２，６９．７，６５．９，５８．０，５１．３，５１．１，４６．９，４４．７，４０．２，３８．６，３７．４，２８．２，２２．４，２１．２，１９．８，１８．０，１５．１，１４．５，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４０Ｈ５６Ｎ３Ｏ１１Ｓについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７８６．３６３０。実測値：７８６．３６１９。
【０１７５】
実施例１２
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１７６】
実施例１２Ａ
チアゾール−２−カルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１はチアゾール−２−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、チアゾール−２−カルバルデヒドで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１７７】
実施例１２Ｂ
３−（チアゾール−２−イル）−５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１はチアゾール−２−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
実施例１１Ｂ中の実施例１１Ａを、実施例１２Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、９８：２ヘキサン／酢酸エチルによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７８】
実施例１２Ｃ
５−ヨード−３−（チアゾール−２−イル）イソキサゾール又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１はチアゾール−２−イルである）の化合物
実施例１１Ｃ中の実施例１１Ｂを、実施例１２Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１７９】
実施例１２Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１１Ｄ中の実施例１１Ｃを、実施例１２Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８０：２０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８０】
実施例１２Ｅ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例１２Ｄで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１８１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．９（Ｃ−９），２０５．０（Ｃ−３），１６９．７（Ｃ−１），１５８．６，１５７．８，１５５．０，１５４．２，１４３．８，１２１．０，１０６．５，１０３．２，９６．４，８３．５，８０．１，７７．４，７７．３，７２．３，７０．２，６９．７，６５．９，５８．０，５１．３，５１．１，４６．９，４４．７，４０．２，３８．６，３７．４，２８．２，２２．３，２１．２，１９．８，１８．０，１５．０，１４．５，１３．６，１３．５，１０．５；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３９Ｈ５５Ｎ４Ｏ１１Ｓについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７８７．３５８３。実測値：７８７．３５８１。
【０１８２】
実施例１３
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１８３】
実施例１３Ａ
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１は３，４−ジフルオロフェニルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１８４】
実施例１３Ｂ
３，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は３，４−ジフルオロフェニルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、実施例１３Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１８５】
実施例１３Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例９Ｃ中の実施例１Ｄ及び実施例９Ｂを、それぞれ実施例１Ｃ及び実施例１３Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８５：１５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８６】
実施例１３Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例１３Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１８７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．０（Ｃ−９），２０５．１（Ｃ−３），１６９．５（Ｃ−１），１６０．８，１５７．８，１５４．０，１５２．７，１５０．０，１２５．７，ｄ（１２３．３および１２３．５），ｄ（１１８．０および１１７．８），ｄ（１１６．２および１１６．０），１０６．２，１０３．２，９５．９，８３．６，８０．１，７７．３，７７．３，７２．３，７０．２，６９．６，６６．０，５８．０，５１．３，５１．１，４７．０，４４．７，４０．２，３８．５，３７．４，２８．４，２２．４，２１．２，１９．９，１８．０，１５．１，１４．５，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４２Ｈ５６Ｆ２Ｎ３Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８１６．３８７７。実測値：８１６．３８８６。
【０１８８】
実施例１４
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１８９】
実施例１４Ａ
Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は３−（トリフルオロメチル）フェニルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシムで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１９０】
実施例１４Ｂ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例９Ｃ中の実施例１Ｄ及び実施例９Ｂを、それぞれ実施例１Ｃ及び実施例１４Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８５：１５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９１】
実施例１４Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例１４Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、９８．５：１：０．５ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．９（Ｃ−９），２０５．１（Ｃ−３），１６９．５（Ｃ−ｌ），１６１．５，１５７．８，１５４．１，１３１．７，１３０．１，１２９．５，１２６．７，ｄ（１２６．６および１２８．６），１２３．８，ｄ（１２３．８および１２３．７），１０６．３，１０３．２，９６．０，８３．６，８０．１，７７．３，７２．３，７２．４，７０．２，６９６，６６．０，５８．０，５１．３，５１．１，４７．０，４４．７，４０．２，３８．６，３７．４，２８．４，２２．４，２１．１，２０．０，１８．０，１５．１，１４．５，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４３Ｈ５７Ｆ３Ｎ３Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８４８．３９４０。実測値：８４８．３９４８。
【０１９３】
実施例１５
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１９４】
実施例１５Ａ
３，４−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は３，４−ジクロロフェニルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、３，４−ジクロロベンズアルデヒドオキシムで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１９５】
実施例１５Ｂ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例９Ｃ中の実施例１Ｄ及び実施例９Ｂを、それぞれ実施例１Ｃ及び実施例１５Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８５：１５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９６】
実施例１５Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例１４Ｃ中の実施例１４Ｂを、実施例１５Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０１９７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．０（Ｃ−９），２０５．１（Ｃ−３），１６９．５（Ｃ−ｌ），１６０．７，１５７．９，１５４．１，１３４．３，１３３．３，１３０．９，１２８．７，１２８．６，１２６．１，１０６．１，１０３．３，９６．１，８３．６，８０．１，７７．３，７２．３，７０．２，６９．７，６５．９，５８．０，５１．２，５１．１，４７．０，４４．７，４０．２，３８．５，３７．４，２８．２，２２．４，２１．２，１９．９，１８．０，１５．１，１４．５，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４２Ｈ５６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８４８．３２８６。実測値：８４８．３３０３。
【０１９８】
実施例１６
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３−シアノフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０１９９】
実施例１６Ａ
３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンゾニトリル又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１は３−シアノフェニルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、３−ホルミルベンゾニトリルで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２００】
実施例１６Ｂ
３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は３−シアノフェニルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、実施例１６Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２０１】
実施例１６Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３−シアノフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例９Ｃ中の実施例１Ｄ及び実施例９Ｂを、それぞれ実施例１Ｃ及び実施例１６Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８５：１５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０２】
実施例１６Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３−シアノフェニルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例１６Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２０３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．１（Ｃ−９），２０５．１（Ｃ−３），１６９．５（Ｃ−１），１６０．８，１５７．８，１５４．４，１３３．３，１３１．１，１３０．３，１３０．０，１２９．９，１１７．１，１１３．３，１０６．１，１０３．３，９６．２，８３．６，８０．１，７７．３，７２．２，７０．２，６９．７，６５．９，５８．０，５１．２，５１．１，４７．１，４４．７，４０．２，３８．５，３７．４，２８．２，２２．４，２１．２，１９．９，１８．０，１５．２，１４．４，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４３Ｈ５７Ｎ４Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８０５．４０１８。実測値：８０５．４０１２。
【０２０４】
実施例１７
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は４−シアノ−３−（メチルスルファニル）ピリド−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２０５】
実施例１７Ａ
６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−（メチルスルファニル）ニコチノニトリル又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１は４−シアノ−３−（メチルスルファニル）ピリド−２−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、６−ホルミル−２−（メチルスルファニル）ニコチノニトリルで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２０６】
実施例１７Ｂ
５−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）−２−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は４−シアノ−３−（メチルスルファニル）ピリド−２−イルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、実施例１７Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２０７】
実施例１７Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は４−シアノ−３−（メチルスルファニル）ピリド−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣＨ３Ｃ（Ｏ）である）の化合物
室温の酢酸エチル（２ｍＬ）中の実施例１Ｅ（１２５ｍｇ、０．１７９ミリモル）の溶液を、実施例１７Ｂ（６１ｍｇ、０．２６７ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（４４．８ｍｇ、０．５３４ミリモル）で処理し、２時間攪拌し、７時間かけて４回に分けて同時に添加した、追加の実施例１７Ｂ（２０２ｍｇ、０．８９ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（３０．０ｍｇ、０．３５７６ミリモル）で処理し、酢酸エチルで処理し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、６０：４０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０２０８】
実施例１７Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は４−シアノ−３−（メチルスルファニル）ピリド−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１７Ｃ（１３０ｍｇ、０．１４５ミリモル）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、濃縮し、一定重量まで乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））８５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例１８
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−５−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２１０】
実施例１８Ａ
２，４−ジブロモチアゾール−５−カルバルデヒド
チアゾリジン−２，４−ジオン（４．５４ｇ、３４．８８ミリモル）及びオキシ臭化リン（５０ｇ、１７４．４ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ（３．０５ｍＬ、３９．４１ミリモル）で処理し、室温で３０分間攪拌し、８０℃で３０分間加熱し、１０８℃で臭化水素発生が終わるまで（約７時間）加熱し、室温に冷却し、氷／水（３００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、９８：２ヘキサン／酢酸エチルによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０２１１】
実施例１８Ｂ
チアゾール−５−カルバルデヒド
所望の化合物を、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．、第２５（２４）巻、第４０８１−４０８６頁（１９９５年）に記載されたようにして、実施例１８Ａから製造した。
【０２１２】
実施例１８Ｃ
チアゾール−５−カルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１はチアゾール−５−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、実施例１８Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２１３】
実施例１８Ｄ
３−（チアゾール−５−イル）−５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１はチアゾール−５−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
実施例１１Ｂ中の実施例１１Ａを、実施例１８Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２１４】
実施例１８Ｅ
５−ヨード−３−（チアゾール−５−イル）イソキサゾール又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１はチアゾール−５−イルである）の化合物
実施例１１Ｃ中の実施例１１Ｂを、実施例１８Ｄで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２１５】
実施例１８Ｆ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−５−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１１Ｄ中の実施例１１Ｃを、実施例１８Ｅで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８０：２０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１６】
実施例１８Ｇ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−５−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例１８Ｆで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２１７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．１（Ｃ−９），２０５．１（Ｃ−３），１６９，６（Ｃ−１），１５７．８，１５５．４，１５４．６，１５４．１，１４３．４  １０６．３，１０３．２，９６．４，８３．６，８０．１，７７．３，７２．１，７０．２，６９．７，６５．９，５８．０，５３．４，５１．２，５１．１，４７．０，４４．７，４０．２，３８．６，３７．４，２８．２，２２．４，２１．１，１９．８，１８．０，１５．１，１４．５，１３．６，１３．６，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３９Ｈ５５Ｎ４Ｏ１１Ｓについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７８７．３５８８。実測値：７８７．３５８３。
【０２１８】
実施例１９
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２１９】
実施例１９Ａ
６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−カルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１は６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−カルバルデヒドで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２２０】
実施例１９Ｂ
６−クロロ−５−（５−（トリブチルスタンニル）−３−イソキサゾリル）イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１は６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
実施例１１Ｂ中の実施例１１Ａを、実施例１９Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２２１】
実施例１９Ｃ
６−クロロ−５−（５−ヨード−３−イソキサゾリル）イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１は６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イルである）の化合物
実施例１１Ｃ中の実施例１１Ｂを、実施例１９Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２２２】
実施例１９Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１１Ｄ中の実施例１Ａ及び実施例１１Ｃを、それぞれ実施例２Ａ及び実施例１９Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８０：２０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２３】
実施例１９Ｅ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例１９Ｄで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、９８：２ジクロロメタン／メタノールによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．７（Ｃ−９），ｄ（２０４．３および２０４．０）（Ｃ−３），ｄ（１６６．４および１６６．３）（Ｃ−ｌ），１５７．３，１５３．４，１５２．６，１４９．５，１３４．０，１２１．９，１１２．８，１０５．５，１０４．４，９９．０，９６．６，９６．３，８３．４，８０．７，８０．０，７８．８，７２．１，７０．３，６９．３，６６．８，５８．０，５０．７，４４．１，４０．６，４０．２，３８．３，３７．５，２８．１，２５．４，２５．１，２２．３，２１．２，２０．４，１７．７，１５．３，１３．８，１３．３，１０．７；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４１Ｈ５４ＣｌＦＮ５Ｏ１１Ｓについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８７８．３２０８。実測値：８７８．３１９９。
【０２２５】
実施例２０
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２２６】
実施例２０Ａ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１１Ｄ中の実施例１Ａ及び実施例１１Ｃを、それぞれ実施例２Ａ及び実施例１８Ｅで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８０：２０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２７】
実施例２０Ｂ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例２０Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２２８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．９（Ｃ−９），ｄ（２０４．３および２０３．９）（Ｃ−３），ｄ（１６６．１および１６６．８）（Ｃ−１），１５７．４，１５５．５，１５４．６，１５４．０，１４３．５，１２５．８，１０６．３，１０４．２，ｄ（９９．０および９６．２），９６．８，８３．５，８０．８，８０．０，７８．７，７２．０，７０．３，６９．８，６５．８，５８．０，５０．７，４４．１，４０．５，４０．２，３８．３，３７．５，２８．１，ｄ（２５．４および２５．１），２２．２，２１．２，２０．３，１７．７，１５．４，１３．７，１３．３，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３９Ｈ５４Ｎ４Ｏ１１ＦＳについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８０５．３４９４。実測値：８０５．３４６６。
【０２２９】
実施例２１
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−２−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２３０】
実施例２１Ａ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−２−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例１１Ｄ中の実施例１Ａ及び実施例１１Ｃを、それぞれ実施例２Ａ及び実施例１２Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８０：２０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３１】
実施例２１Ｂ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はチアゾール−２−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例１４Ｃ中の実施例１４Ｂを、実施例２１Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２３２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．６（Ｃ−９），ｄ（２０４．２および２０３．８）（Ｃ−３），ｄ（１６６．１および１６５．９）（Ｃ−１），１５８．６，１５７．３，１５５．９，１５４．２，１４３．８，１２１．０，１０６．５，１０４．２，ｄ（９８．８および９６．２），９６．８，８３．４，８０．８，８０．０，７８．７，７２．２，７０．３，６９．８，６５．８，５８．１，５０．８，４４．１，４０．５，４０．２，３８．３，３７．５，２８．１，ｄ（２５．３および２５．１），２２．２，２１．２，２０．２，１７．６，１５．３，１３．７，１３．２，１０．５；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３９Ｈ５４ＦＮ４Ｏ１１Ｓについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８０５．３４８８。実測値：８０５．３４８４。
【０２３３】
実施例２２
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２３４】
実施例２２Ａ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例９Ｃ中の実施例１Ｄ及び実施例９Ｂを、それぞれ実施例２Ｃ及び実施例１５Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８５：１５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３５】
実施例２２Ｂ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例２２Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２３６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．８（Ｃ−９），ｄ（２０４．３および２０３．９）（Ｃ−３），ｄ（１６６．０および１６６．８）（Ｃ−１），１６０．７，１５７．４，１５４．１，１３４．３，１３３．３，１３１．０，１２８．７，１２８．５，１２６．１，１０６．２，１０４．２，ｄ（９８．８および９６．３），９６．５，８３．５，８０．７，８０．０，７８．８，７２．２，７０．３，６９．８，６５．９，５８．１，５０．７，４４．１，４０．５，４０．２，３８．３，３７．４，２８．２，ｄ（２５．４および２５．１），２２．３，２１．２，２０．４，１７．６，１５．４，１３．７，１３．２，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４２Ｈ５５Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８６６．３１９２。実測値：８６６．３１９６。
【０２３７】
実施例２３
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリミジン−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２３８】
実施例２３Ａ
５−ピリミジンカルバルデヒド
−１００℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン（１２ｇ、０．０７５モル）の溶液を、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３０．２ｍＬ、７９ミリモル）で３５分間かけて処理し、−１００℃で１５分間攪拌し、ギ酸エチル（６．７ｍＬ、０．０８２５モル）で１５分間かけて処理し、−９５℃で１５分間攪拌し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（７９ｍＬ、０．０７８７モル）で１０分間かけて処理し、１時間かけて室温にまで加温し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタンで処理し、得られた溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。
【０２３９】
実施例２３Ｂ
５−ピリミジンカルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１はピリミジン−５−イルである）の化合物
４−ホルミルベンゾニトリルを実施例２３Ａで置き換え、所望の生成物を得るためワークアップ中の酢酸エチルをジクロロメタンで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２４０】
実施例２３Ｃ
Ｎ−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１はピリミジン−５−イルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、実施例２３Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２４１】
実施例２３Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリミジン−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例９Ｃ中の実施例１Ｄ及び実施例９Ｂを、それぞれ実施例２Ｃ及び実施例２３Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８０：２０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４２】
実施例２３Ｅ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリミジン−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例１４Ｃ中の実施例１４Ｂを、実施例２３Ｄで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２４３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．９（Ｃ−９），ｄ（２０４．３および２０４．０）（Ｃ−３），ｄ（１６６．１および１６６．８）（Ｃ−１），１５９．７，ｄ（１５７．６および１５７．４），１５４．８，１５４．７，１５４．６，１２３．３，１０５．８，１０４．２，ｄ（９９．０および９６．２），９７．２，８３．５，８０．８，８０．０，７８．７，７１．９，７０．２，６９．８，６５．９，５８．０，５０．７，４４．１，４０．５，４０．２，３８．３，３７．５，２８．２，ｄ（２５．４および２５．１），２２．３，２１．２，２０．４，１７．６，１５．４，１３．７，１３．２，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４０Ｈ５５ＦＮ５Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８００．３８７９。実測値：８００．３８７６。
【０２４４】
実施例２４
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２４５】
実施例２４Ａ
２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
室温の水（６００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１４．２ｇ、０．３５７モル）の溶液を、１Ｈ−テトラゾール（２５ｇ、０．３５７モル）で均一になるまで処理し、ジクロロメタン（６００ｍＬ）、硫酸ジメチル（４７．２ｇ、０．３７５モル）及びＮ−テトラブチルアンモニウムブロミド（５．７ｇ、０．０１７８モル）で処理し、１４時間攪拌した。有機層を分離し、濃縮し、濃縮物を蒸留して、所望の生成物（１４３℃／１気圧）を得た。
【０２４６】
実施例２４Ｂ
２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１は２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルである）の化合物
−７５℃のＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（６．５５ｍＬ、１３．０９ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１ｇ、１１．９ミリモル）で３分間かけて処理し、３０分間攪拌し、ＤＭＦ（３．７ｍＬ、４７．８４ミリモル）で１０分間かけて処理し、５分間攪拌し、室温にまで加温し、メタノール（６ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１７．８５ミリモル）で２分間かけて処理し、２０時間攪拌し、濃縮した。この濃縮物を酢酸エチルで処理し、５％ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０２４７】
実施例２４Ｃ
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、実施例２４Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２４８】
実施例２４Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例９Ｃ中の実施例１Ｄ及び実施例９Ｂを、それぞれ実施例１Ｃ及び実施例２４Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８０：２０ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４９】
実施例２４Ｅ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例１４Ｃ中の実施例１４Ｂを、実施例２４Ｄからの生成物で置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２５０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．１（Ｃ−９），２０５．０（Ｃ−３），１６９．７（Ｃ−１），１５７．８，１５５．８，１５４．６，１５３．１，１０７．４，１０３．２，９６．８，８３．５，８０．２，７７．４，７７．３，７２．１，７０．２，６９．６，６５．９，５８．０，５１．３，５１．１，４６．９，４４．７，４０．２，３９．８，３８．６，３７．４，２８．２，２２．３，２１．１，１９．７，１７．９，１４．９，１４．５，１３．６，１３．５，１０．５；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３８Ｈ５６Ｎ７Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７８６．４０３８。実測値：７８６．４０１６。
【０２５１】
実施例２５
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２５２】
実施例２５Ａ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例２４Ｄ中の実施例１Ｃを、実施例２Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２５３】
実施例２５Ｂ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例４Ｅ中の実施例４Ｄを、実施例２５Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２５４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．１（Ｃ−９），２０５．０（Ｃ−３），１６９．７（Ｃ−ｌ），１５７．８，１５５．８，１５４．６，１５３．１，１０７．４，１０３．２，９６．８，８３．５，８０．２，７７．４，７７．３，７２．１，７０．２，６９．６，６５．９，５８．０，５１．３，５１．１，４６．９，４４．７，４０．２，３９．８，３８．６，３７．４，２８．２，２２．３，２１．１，１９．７，１７．９，１４．９，１４．５，１３．６，１３．５，１０．５；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３８Ｈ５５Ｎ７Ｏ１１Ｆについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８０４．３９４４。実測値：８０４．３９２２。
【０２５５】
実施例２６
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は２−クロロキノール−３−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２５６】
実施例２６Ａ
２−クロロ−３−キノリンカルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１は２−クロロキノール−３−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、２−クロロ−３−キノリンカルバルデヒドで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２５７】
実施例２６Ｂ
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は２−クロロキノール−３−イルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、実施例２６Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２５８】
実施例２６Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は２−クロロキノール−３−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣＨ３Ｃ（Ｏ）である）の化合物
ベンゼン（１．５ｍＬ）中の実施例１Ｅ（１２５ｍｇ、０．１７８８ミリモル）の溶液を、３回に分けて添加した実施例２６Ｂ（５１ｍｇ、０．２１３ミリモル）及びトリエチルアミン（３０．５、０．３０２ミリモル）で３０分間かけて処理し、室温で２０時間攪拌し、濃縮した。この濃縮物を、９９：１ジクロロメタン／メタノールによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０２５９】
実施例２６Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は２−クロロキノール−３−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例１７Ｄ中の実施例１７Ｃを、実施例２６Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２６０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１６．８（Ｃ−９），ｄ（２０４．２および２０３．８）（Ｃ−３），ｄ（１６６．２および１６５．０）（Ｃ−１），１５７．３，１５６．８，１５４．５，１５３．１，１０７．３，１０４．２，ｄ（９９．０および９６．３），９７．２，８３．４，８０．８，８０．０，７８．６，７２．０，７０．３，６９．８，６５．８，５８．０，５０．８，４４．０，４０．６，４０．２，３９．８，３８．４，３７．５，２８．１，ｄ（２５．３および２５．０），２２．２，２１．２，２０．２，１７．６，１５．３，１３．７，１３．２，１０．５；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３９Ｈ５３ＦＮ４Ｏ１１Ｓについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８０９．３９７３。実測値：８０９．３９６６。
【０２６１】
実施例２７
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２６２】
実施例２７Ａ
３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム又はスキーム１に於ける式（ｉ）（式中、Ａ１は３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イルである）の化合物
実施例９Ａ中の４−ホルミルベンゾニトリルを、３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルバルデヒドで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２６３】
実施例２７Ｂ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキシイミドイルクロリド又はスキーム１に於ける式（ｉｉ）（式中、Ａ１は３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イルである）の化合物
実施例９Ｂ中の実施例９Ａを、実施例２７Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２６４】
実施例２７Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例９Ｃ中の実施例１Ｄ及び実施例９Ｂを、それぞれ実施例１Ｃ及び実施例２７Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造し、８５：１５ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２６５】
実施例２７Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１は３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例１４Ｃ中の実施例１４Ｂを、実施例２７Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２６６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．０（Ｃ−９），２０５．２（Ｃ−３），１７３．３，１６９．６（Ｃ−１），１５８．１，１５７．８，１５３．５，１４０．７，１３９．４，１３３．０，１２５．５，１２４．３，１２２．６，１２２．３，１０８．２，１０３．１，９６．０，８３．６，８０．１，７７．３，７７．２，７２．５，７０．２，６９．６，６５．９，５８．１，５１．８，５１．３，５１．０，４６．８，４４．７，４０．２，３８．６，３７．４，２８．４，２２．４，２１．２，１９．７，１８．０，１４．９，１４．５，ｄ（１３．６および１３．６），１３．２，１０．５；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４５Ｈ６０Ｎ３Ｏ１１Ｓについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８５０．３９４３。実測値：８５０．３９４７。
【０２６７】
実施例２８
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２６８】
実施例２８Ａ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
室温のアセトニトリル（６ｍＬ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）中の実施例１Ａ（１．４２ｇ、２．０ミリモル）及び実施例３Ｂ（４０８ｍｇ、３ミリモル）の溶液を、脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１ｍｇ、０．１ミリモル）及びトリフェニルアルシン（６１ｍｇ、０．２ミリモル）で処理し、再び脱気し、８０℃で２４時間加熱し、濃縮した。この濃縮物を、２：１ヘキサン／アセトンによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０２６９】
実施例２８Ｂ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はピリド−２−イルであり、Ｘは水素であり、Ｒ１は水素である）の化合物
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例２８Ａ（１．２４ｇ、１．４ミリモル）の溶液を、還流下で６時間加熱し、濃縮した。この濃縮物を１００：１：０．５ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ７８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１６．７，２０５．０，１６９．６，１６３．３，１５７．８，１５３．７，１４９．７，１４８．１，１３６．７，１２４．４，１２１．７，１０７．２，１０３．２，９５．７，８３．５，８０．０，７７．４，７７．３，７０．２，６９．６，６５．８，５８．１，５１．３，５１．１，４６．９，４４．６，４０．２，３８．６，３７．４，２８．２，２２．３，２１．１，１９．８，１８．０，１５．０，１４．５，１３．６，１３．５，１０．５；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４１Ｈ５６Ｎ４Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７８１．４０１８。実測値：７８１．４０１８。
【０２７０】
実施例２９
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−３−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
【０２７１】
実施例２９Ａ
３−（５−（トリブチルスタンニル）−３−イソキサゾリル）キノリン又はスキーム１に於ける式（ｉｖ）（式中、Ａ１はキノール−３−イルであり、Ｒはｎ−ブチルである）の化合物
実施例３Ａ中の２−ピリジンカルバルデヒドオキシムを、３−キノリンカルバルデヒドオキシムで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２７２】
実施例２９Ｂ
３−（５−ヨード−３−イソキサゾリル）キノリン又はスキーム１に於ける式（ｖ）（式中、Ａ１はキノール−３−イルである）の化合物
実施例３Ｂ中の実施例３Ａを、実施例２９Ａで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２７３】
実施例２９Ｃ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−３−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１はＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）である）の化合物
実施例２８Ａ中の実施例１Ａ及び実施例３Ｂを、それぞれ実施例２Ａ及び実施例２９Ｂで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。
【０２７４】
実施例２９Ｄ
式（Ｉ）（式中、Ｄ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はイソキサゾール−３，５−ジイルであり、Ａ１はキノール−３−イルであり、Ｘはフッ化物であり、Ｒ１は水素である）の化合物
実施例２８Ｂ中の実施例２８Ａを、実施例２９Ｃで置き換えることによって、所望の生成物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ８４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１６．８，ｄ（２０４．３および２０３．９），ｄ（１６６．１および１６５．８），１０６．４，１５７．５，１５４．０，１４８．６，１４８．４，１３４．３，１３０．５，１２９．４，１２８．４，１２７．５，１２７．３，１２１．８，１０６．３，１０４．２，ｄ（９９．０および９６．２），９６．６，８３．５，８０．７，８０．０，７８．７，７２．３，７０．３，６９．８，６５．８，５８．１，５０．７，４４．１，４０．５，４０．２，３８．３，３７．４，２８．１，ｄ（２５．４および２５．１），２２．２，２１．２，２０．３，１７．６，１５．４，１３．７，１３．２，１０．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ４５Ｈ５７ＦＮ４Ｏ１１についての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８４９．４０８１。実測値：８４９．４０８７。
【０２７５】
本発明は、前記の実施例に限定されないこと及びこれをその本質的属性から逸脱することなく他の特別の形態に具体化できることが、当業者に明らかであろう。それで、これらの実施例は例示であって限定ではないとして考えられ、参照は特許請求の範囲に対してなされること及び特許請求の範囲の意味及び均等の範囲内に入る全ての変化は本発明の中に包含されることが望まれる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529857.tif 000115
【国際調査報告】
2004529857.tif 000116
2004529857.tif 000117
2004529857.tif 000118