(57)【要約】本発明は、ポリペプチドの化学合成によって記憶強化ペプチドの構造を改善するものである。動物試験では、当該種類の化合物が明らかな生物活性を有し、成人の知力障害或いは健忘症を改善し、未成年児童の知力の発育を促進し、更に高齢者痴呆患者を治療する薬として有効であった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
記憶強化ペプチド類であって、次ぎのような化学構造式を有し、
2004527454.tif 000010
Ｘ はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＶａｌであり、
Ｒ１はＰｙｒｏＧｌｕ又はＨであり、
Ｒ２はＳ−Ｓ−（ＣＨ３）３、Ｓ−（ＣＨ３）３ 、又は分子空間配座を安定させる疎水枝鎖であることを特徴とする。
【請求項２】
請求項１記載の記憶強化ペプチド類であって、
Ｒ１がＰｙｒｏＧｌｕであった場合、Ｒ２はＳ−Ｓ−（ＣＨ３）３、Ｓ−（ＣＨ３）３、又は当該分子空間配座を安定させる疎水枝鎖であり、
Ｒ１がＨであった場合、Ｒ２はＳ−Ｓ−（ＣＨ３）３、Ｓ−（ＣＨ３）３、又は当該分子空間配座を安定させる疎水枝鎖であり、
うち、ＸはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＶａｌであることを特徴とする。
【請求項３】
請求項１記載の記憶強化ペプチド類であって、固相ポリペプチド合成法或いは液相ポリペプチド合成法で段階的に合成して得られることを特徴とする。
【請求項４】
請求項１記載の記憶強化ペプチド類であって、記憶障害を改善し児童の知力の発育を促進する薬物或いは関連保健製品の製造に応用されることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリペプチドとその類似物の合成に関わり、もっと具体的に言えば、記憶強化ペプチドとその類似物の合成と応用に関わるものである。
【０００２】
【従来の技術】
バゾプレシン（ＡＶＰ）等のポリペプチドが動物の記憶過程に影響を与え、学習に明らかな作用がないことは、既に報道されている。ＡＶＰは、一種の血圧増加、抗利尿の体内ホルモンであるため、記憶を増強する臨床治療に適しないとされている。我々は、記憶強化ペプチド及びその応用の特許（ＺＬ ９３１１２４９３．Ｘ）に基づき、その構造を改造し、薬理試験を行った。つまり、現有特許を改善し、構造が簡単、製造が便利、薬理作用がもっと強い新しい記憶強化ペプチドを探り、それによって、臨床上で未成年児童の知力発育を促進し、成人の知力障害或いは健忘症を緩和し、人の記憶機能を強化できることを望んでいる。
【０００３】
【発明を解決するための課題】
本発明の目的は、一種の記憶を強化できるペプチドを提供し、未成年児童の知力の発育を促進し、成人の知力障害或いは健忘症を改善し、更に高齢者痴呆患者を治療できる薬の開発にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明では、生物活性の測定に基づき、一種の記憶と学習機能をもつ新しい化合物を設計した。その一般構造式は、次ぎの通りである。
2004527454.tif 000002
Ｘ はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＶａｌであり、
Ｒ１はＰｙｒｏＧｌｕ又はＨであり、
Ｒ２はＳ−Ｓ−（ＣＨ３）３、Ｓ−（ＣＨ３）３ 、又は分子空間配座を安定させる疎水枝鎖である。
Ｒ１がＰｙｒｏＧｌｕであった場合、Ｒ２はＳ−Ｓ−（ＣＨ３）３、Ｓ−（ＣＨ３）３、又は当該分子空間配座を安定させる疎水枝鎖であり、
Ｒ１がＨであった場合、Ｒ２はＳ−Ｓ−（ＣＨ３）３、Ｓ−（ＣＨ３）３、又は当該分子空間配座を安定させる疎水枝鎖であり、
うち、ＸはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＶａｌである。
【０００５】
本発明は、固相ポリペプチド合成法或いは液相ポリペプチド合成法を用いて数段階の合成により製造できる。次ぎは具体的な合成方法である。
【０００６】
2004527454.tif 000003
【０００７】
2004527454.tif 000004
【０００８】
【実施の形態】
本発明で合成した記憶強化ペプチドの薬理試験では、試験組、コントロール組と模型組計三組の動物に対し、それぞれ記憶強化ペプチド、生理食塩水、生理食塩水とスコポラミンを与える。コントロール組を除き、各組の動物に対し、記憶強化ペプチドを投与して５０分間後、スコポラミンを注射し、１０分間後訓練を始める。即ち、動物を反応箱に入れ、３分間環境に適応させてから、３６Ｖの交流電で電撃する。動物が電撃されると、その普通の反応は台に戻り、有害な刺激を避けようとする。大部分の動物は、二回目或いは数回に渡り、銅網に跳び上がり、電撃によって、迅速に台に戻る。５分間繰り返して訓練してから、一回目の台から跳び離れる潜伏期と５分間以内のミス回数を記録し、学習成績とする。２４時間後改めて測定し、記憶保持の測定とする。表１の実験結果から判るように、記憶強化ペプチドは、スコポラミンがもたらしたマウスの学習記憶機能の障害に対し明らかな改善効果を有することが実証された。
【０００９】
模型組と比べて、０．５μｇと１μｇ／ｋｇの投与量で、記憶強化ペプチドは、スコポラミンがもたらした学習記憶機能の障害に対し、明らかな改善効果を示した。その潜伏期の延長とミス回数の減少は、模型組と比べて共に著しい差異（Ｐ＜０．０１）がある。また、ヒューペルジンＡ （１００μｇ／ｋｇ）と比べ、記憶強化ペプチド（０．５μｇ／ｋｇと１μｇ／ｋｇ）は、スコポラミンがもたらした学習記憶機能の障害に対する改善作用が、ヒューペルジンＡより良い。
【００１０】
【表１】
2004527454.tif 000005
【００１１】
【実施例】
2004527454.tif 000006
【００１２】
上述の産物をシリカゲル（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０）で分離純化し、更にＣ１８ ＨＰＬＣ で分離純化する。ＨＰＬＣクロマトグラフィーでピークが出るまでの時間は１９．１分間で、溶剤システムはＴＦＡ／アセトニトリル・システムである。
【００１３】
アミノ酸の構成が合理的で、分析結果は、次ぎの通りである。
2004527454.tif 000007
Ｘ がＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＶａｌであった場合も、以上の方法で相応な産物が得られた。
【００１４】
2004527454.tif 000008
【００１５】
上述の反応で得られたペンタ・ペプチドをシリカゲル（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０）で分離純化し、更にＣ１８ ＨＰＬＣ で分離純化する。ＨＰＬＣクロマトグラフィーでピークが出るまでの時間は１９．５分間で、溶剤システムはＴＦＡ／アセトニトリル・システムである。アミノ酸の構成が合理的で、分析結果は、次ぎの通りである。
【００１６】
2004527454.tif 000009
Ｘ がＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＶａｌであった場合も、上述の方法で相応な産物が得られた。
【国際公開パンフレット】
2004527454.tif 000011
2004527454.tif 000012
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2004527454.tif 000018
【国際調査報告】
2004527454.tif 000019
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2004527454.tif 000028