(57)【要約】遺伝子、生化学、生物物理、及び解剖学的情報を、亜細胞、細胞、組織、及び器官レベルで統合する。生物学的情報を含む少なくとも一つのデータベースが、関連する少なくとも一つの属性を有する少なくとも一つのデータ構造を作成するために使用される。インターフェースが、データ構造の属性をインタラクティブに表示し、編集し、関連づけ、亜細胞、細胞、組織及び器官の機能についての少なくとも一つの階層記述を作成する。階層記述は、場合により基本、バイナリ、又は経路データ構造であってよく、または、構造モデルを形成するため修正されうる解剖学的データ構造であってもよい。コンピュータモデルは階層記述から少なくとも一つのデータ構造を数学的に生成する。遺伝子構造がアクセスされ、作表され、遺伝子産物の生化学的及び生物物理的役割についての機能的情報と結合される。細胞及びより高次の系内での遺伝子、生化学、生物物理学的プロセスのコンピュータモデルは、提示された遺伝子的及び機能的情報に基づき、自動的に定式化され、解かれ、解析される。これにより、識別できる目的（例えば生物学的プロセスの理解を深め、治療処置について新しい薬剤の標的を同定し、ドラッグスクリーニングの結果に関する予測を行うこと）を達成するための動的なツールが提供される。これらの目的は、各々の遺伝子又は遺伝子産物感で起こる高度に複雑で非線形な動的相互作用の理解により達成される。【選択図】なし
2004501415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞下から細胞、組織及び器官レベルまでの生物学的情報を数学的にモデル化するための対話型システムであって：
（ａ）　生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、少なくとも一つの関連する属性を有する少なくとも一つのデータ構造を生成するために用いられる前記データベース；
（ｂ）　細胞下、細胞、組織又は器官の機能についての少なくとも一つの階層記述を作成するため、データ構造の属性を対話式に表示し編集するユーザーインターフェース；
（ｃ）　少なくとも一つの階層記述から少なくとも一つの数式を生成するため作用する方程式生成エンジン；
（ｄ）動的な生物学的挙動をモデル化するため少なくとも一つの数式に作用するコンピュータエンジン；
を含む上記システム。
【請求項２】
ユーザーインターフェースにより複数のデータ構造からの属性を互いに関連づけることができる請求項１記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項３】
データ構造が基本、バイナリ、若しくは経路データ構造、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される請求項１記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項４】
バイナリ及び経路データ構造が状態転移ダイアグラムに従い配置される請求項３記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項５】
データベースが少なくとも一つの外部データベースを含む請求項１記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項６】
数式が少なくとも二つの方程式を含む請求項１記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項７】
方程式が、複数のデータ構造からの関連づけられた属性を表す、請求項６記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項８】
システムにより生成された方程式を解くため相関エンジンをさらに含む請求項６記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項９】
データ構造が、少なくとも一つの変数又はタンパク質を有する基本データ構造を含む、請求項１記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項１０】
データ構造が、少なくとも二つの基本データ構造の合成物であるバイナリデータ構造を含み、その基本データ構造がそれらの間に少なくとも一つの転移を有する、請求項１記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項１１】
データ構造が、少なくとも二つの基本データ構造の合成物であるバイナリデータ構造を含み、その基本データ構造が、関連する少なくとも一つの速度定数を有する、請求項１記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項１２】
データ構造が、１以上のバイナリデータ構造の合成物である経路データ構造を含む、請求項１記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項１３】
細胞下から細胞、系レベルまでの生物学的情報を数学的にモデル化するための対話型コンピュータ実行システムであって：
（ａ）　生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、複数のデータ構造を生成するために使用され、そのデータ構造の各々が少なくとも一つの関連する属性を有する、上記データベース；
（ｂ）　生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため、複数のデータ構造を表示し、編集し、又は関連づけるユーザーインターフェース；
（ｃ）　生物学的システムの少なくとも一つの階層記述から複数の数式を生成するため作用する方程式生成エンジン；
（ｄ）　動的な生物学的挙動をモデル化するため複数の数式に作用するコンピュータエンジン；
を含む上記システム。
【請求項１４】
数式が少なくとも二つの方程式を含む請求項１３記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項１５】
方程式が、複数のデータ構造由来の関連づけられた属性を表す、請求項１３記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項１６】
複数の数式が、特定の機能についての簡略化されたシステム又は集中型システムを近似する請求項１３記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項１７】
簡略化された方程式のシステムを生成するため作用する相関エンジンをさらに含む請求項１３記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項１８】
複数の数式を数値的に解くための明示的な又は内在する手段をさらに含む請求項１３記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項１９】
複数の数式が並列アルゴリズムで解かれる請求項１３記載の対話型コンピュータ実行システム。
【請求項２０】
生物学的プロセスに固有の複数時間枠の原因である生物学的情報をモデル化するための対話型コンピュータ実行システムであって：
（ａ）　生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、複数のデータ構造を生成するために使用され、そのデータ構造の各々は少なくとも一つの関連する属性を有する、上記データベース；
（ｂ）　生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため、複数のデータ構造を表示し、編集し、又は関連づけるユーザーインターフェース；
（ｃ）　簡略化された方程式のシステムを生成するため生物学的システムの少なくとも一つの階層記述に作用する相関エンジン；
（ｄ）　簡略化された方程式のシステムを解いて動的な生物学的挙動のモデルを作成するため作用するコンピュータエンジン；
を含む上記システム。
【請求項２１】
コンピュータシステムを使用するため生物学的情報のモデルを作成する方法であって：
（ａ）　生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースにアクセスし；
（ｂ）　複数のデータベースを生成し、そのデータベースの各々が少なくとも一つの関連する属性を有し；
（ｃ）　生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ；
（ｄ）　生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映する、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する；
工程を含む上記方法。
【請求項２２】
生物学的情報を含むデータベースが、少なくとも一つのラボ実験から得られたデータを記載する、請求項２１記載のコンピュータシステムを使用するため生物学的情報のモデルを作成する方法
【請求項２３】
コンピュータエンジンで生成された異種成分を含む出力を対話式に表示する工程をさらに含む、請求項２１記載のコンピュータシステムを使用するため生物学的情報のモデルを作成する方法。
【請求項２４】
細胞下及び細胞のプロセスのモデルを系のプロセスに関連づける方法であって：
（ａ）　生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースから細胞下の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成し、その階層記述は、関連する少なくとも一つの属性を有する少なくとも一つのデータ構造から生成され；
（ｂ）　細胞下の機能の複数の属性を関連づけることにより、細胞下の機能についての階層記述から、細胞の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成させ；
（ｃ）　細胞の機能の複数の属性を関連づけることにより、細胞の機能についての階層記述から、系の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成させ；
（ｄ）　生物学的システムを反映した、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する；
工程を含む上記方法。
【請求項２５】
細胞下の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成する工程の後に、生物学的プロセスのモデルを数学的に生成するため少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する工程をさらに含む、請求項２４記載の細胞下及び細胞のプロセスのモデルを系のプロセスに関連づける方法。
【請求項２６】
細胞の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成する工程の後に、生物学的プロセスのモデルを数学的に生成するため少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する工程をさらに含む、請求項２４記載の細胞下及び細胞プロセスのモデルをシステムプロセスに関連づける方法。
【請求項２７】
薬剤開発に使用する方法であって：
ａ）　生物学的情報を含む少なくとも一つのデータベースにアクセスし；
ｂ）　複数のデータ構造を生成し、そのデータ構造の各々が少なくとも一つの関連する属性を有し、
ｃ）　生物学的システムについての少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ；
ｄ）生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映した、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する；
工程を含む上記方法。
【請求項２８】
臨床試験に使用する方法であって：
ａ）　生物学的情報を含む少なくとも一つのデータベースにアクセスし；
ｂ）　複数のデータ構造を生成し、そのデータ構造の各々が少なくとも一つの関連する属性を有し、
ｃ）　生物学的システムについての少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ；
ｄ）生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映した、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成させるため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する；
工程を含む上記方法。
【請求項２９】
臨床診断の実施に使用する方法であって：
ａ）　生物学的情報を含む少なくとも一つのデータベースにアクセスし；
ｂ）　複数のデータ構造を生成し、そのデータ構造の各々が少なくとも一つの関連する属性を有し、
ｃ）　生物学的システムについての少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ；
ｄ）生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映した、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する；
工程を含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１９９９年４月２１日に出願された出願番号０９／２９５，５０３である一部継続出願であり、１９９８年４月２８日に出願された米国分割出願６０／０８３，２９５号の利益を請求する。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、データベースを構築し生物学的プロセスのモデル化を行うコンピュータ実行システム（ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｉｍｐｌｅｍｅｎｔｅｄ　ｓｙｓｔｅｍ）に関する；より詳細には、細胞下（亜細胞；ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ）から細胞、組織、器官レベルまでの生物学的情報を統合するコンピュータに基づくモデル（ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｂａｓｅｄ　ｍｏｄｅｌ）を自動生成するための、数学的、情報的、コンピュータ的プロセス及び手順に関する。
【０００３】
２．従来技術の説明
細胞生物学者は、これまでになかった速度で生み出される膨大な量の新しいデータを抽出する重要な仕事に立ち向かっている。現在、何百もの生物学データベースがＤＢＣＡＴ、つまりＷｏｒｌｄ Ｗｉｄｅ Ｗｅｂ （ｈｔｔｐ ：／／ｗｗｗ． ｉｎｆｏｂｉｏｇｅｎ． ｆｒ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｂｃａｔ／）からアクセス可能なＩＮＦＯＢＩＯＧＥＮ生物学データベースカタログに記載されており、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ （ｈｔｔｐ ：／／ｗｗｗ． ｎｃｂｉ ｎｌｍ． ｎｉｈ． ｇｏｖ）より公共的に入手することができる。この情報爆発は、インターネットといった情報技術の絶え間ない発達、並びに、データの自動収集及び記憶のための強力な新技術の発達（例えば、遺伝子配列解析及び遺伝子発現解析における）によりもたらされてきた。これらのデータベースは、ゲノム科学、生化学、化学、分子生物学のデータ、並びに、細胞下から生物全体のレベルに至る幾何的な又は解剖学的な情報を含む構造データを含有する。これらのデータには、例えば、核酸配列についてのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ Ｌｉｂｒａｒｙ （ａ． ｋ． ａ． ＧｅｎＢａｎｋ）及びＮＡＤ；タンパク配列のためのＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ；タンパク構造のためのＰＤＢ等を含むデータ形式によりまとめられたものもある。他のデータベースは特定の生物を対象とし、ヒトについてのＧＤＢ及びＯＭＩＭ；ブタについてのＰｉｇＢＡＳＥ；シロイヌナズナについてのＡＴＤＢ；大腸菌についてのＥＣＤＣ、及び他の多数のものを含む。さらに他のデータベースは、興味深い特定の領域の情報を含有しており、例えば、個々の遺伝子についての特定のデータベース、特定のタンパク質ファミリーのデータベース、転写因子のデータベースである。生化学データベースは、細胞内で起こる組合わさった生化学反応、及びフィードバック信号に関する情報を含有する。さらに、大規模なデータ製造ハウスから入手できる私有のデータベース（例えば、改善されたハイスループット遺伝子解析により遺伝子配列全体が入手可能である）が作成され、技術と共に拡大している。
【０００４】
これらの多様なデータベースからデータを統合する重要な仕事が進行中である。（Ｍａｃａｕｌｅｙ他， Ａ Ｍｏｄｅｌ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ， Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｄａｔａｂａｓｅｓ， １４ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ５７５−５８２ （１９９８）参照）
膨大な量の遺伝子データを組織化し解析する努力は、バイオインフォマティクスとして知られるコンピュータ科学の新分野の発達を刺激してきた；つまり、疾患の遺伝子上の根拠を理解して遺伝子に基づいた創薬及び薬剤開発を促進する事を目的として、遺伝子配列データを蓄積、抽出、組織化、解析、解釈及び活用して新たな遺伝子及び遺伝子の機能を同定する、コンピュータとソフトウエア使用の科学である。典型的には、このアプローチは一次元のコンピュータ解析を用い、遺伝子に関する明示的な情報（例えば、種間のゲノム配列類似性の割合、種間の配列モチーフの相同性、様々な組織型の発現レベル、二次構造の相関等）を研究する。ゲノム情報の取得が本質的であることは明らかであるが、その情報を遺伝子及び遺伝子産物の機能的な役割と関連づけるためには、従来の手法は不十分であるという認識が生じている。それどころか、全ての細胞において、遺伝子の発現は細胞の機能を制御する自己組織化ネットワークを生成し、その機能は発生経路、細胞周期を通じた進行、代謝、細胞内シグナル伝達、細胞の興奮性及び運動性、並びに遺伝子発現を制御するフィードバックループを含む。現在、バイオインフォマティクスは、各々の遺伝子又は遺伝子産物間で起きるこれら複雑で非線形性の高い動的相互作用、及び、これらの相互作用を含有するネットワークのその他の要素を、シミュレートすることができない。従って、現在、バイオインフォマティクスの研究者は、細胞下及び細胞プロセス、並びにこれらのプロセスが組織と器官に与える影響を完全に表現するために必要なツールを有してない。
【０００５】
これらの複雑で非線形性の高い相互作用を扱うアプローチの一つは、コンピュータによるモデル化（モデル構築；ｍｏｄｅｌｉｎｇ）に集中してきた。細胞内のプロセスを表す数個の状態方程式を有する簡単なモデルから、高性能マルチプロセッサのコンピュータで実行しなければならない高度に複雑な器官系のモデルまで含有する上記モデル化には、４０年の長い歴史がある。（Ｒａｌｌ Ｗ．， Ｂｕｒｋｅ Ｒ． Ｅ．， Ｈｏｌｍｅｓ Ｗ． Ｒ．， Ｊａｃｋ Ｊ． Ｊ．， Ｒｅｄｍａｎ Ｓ． Ｊ．， Ｓｅｇｅｖ Ｉ． （１９９２） Ｐｈｙｓｉｏ． Ｒｅｖ． ７２ （４ Ｓｕｐｐｌ） ５１５９−８６ ； Ｒａｌｌ Ｗ． （１９６７） Ｊ． ＮｅｕｒｏＰｈｙｓｉｏｌ ３０ （５） ： １１６９−９３， Ｓｅｇｅｖ Ｉ．， Ｒａｉｌ Ｗ． （１９９８） Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１ （１１） ： ４５３−６０ ； Ｋｏｃｈ Ｃ．， Ｐｏｇｇｉｏ Ｔ．， Ｔｏｒｒｅ Ｖ． （１９８２） Ｐｈｉｌｏｓ． Ｔｒａｎｓ． Ｒｏｙ． Ｓｏｃ． Ｌｏｎｄ． Ｂ．２９８ （１０９０） ： ２２７−６３， Ｃｈａｙ Ｔ． Ｒ．， Ｒｉｎｚｅｌ Ｊ． （１９８５） Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｊ． ４７ （３） ： ３５７−６６ ； Ｓｍｏｌｅｎ Ｐ．， Ｒｉｎｚｅｌ Ｊ．， Ｓｈｅｒｍａｎ Ａ． （１９９３） Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ． ６４ （６） ： １６６８−８０， Ｓｈｅｐｈｅｒｄ Ｇ． Ｍ． ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１ （１１） ： ４６０−８ 参照）
このアプローチは、特定の生物学的プロセスに関する実験データを細胞の機能と関連づける方法を提供する。この４０年間の歴史の蓄積は、幾つかの努力（例えば、国が資金提供した努力、つまりＨｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔ及びＶｉｒｔｕａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｊｅｃｔ）に見ることができる。Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔは、複数の省庁が資金を拠出し複数の拠点にまたがる、脳とその挙動についての多様なデータを組織化し利用する努力である。Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｃｅｌｌ  ｐｒｏｊｅｃｔは、細胞の構造及び生理機能の組織化、モデル化、シミュレーション、視覚化についての枠組を発展させた。しかしこれらのプロジェクトは、既存の遺伝子、タンパク質、構造データを連結する包括的な能力を欠いている。それに加え、これらのプロジェクトは、局所又は分散型データベースに記憶された情報を用いて生物学的システム（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）をモデル化する手順を定義していない。このように、数多くの種々の並発的な細胞下及び細胞のプロセスと、任意の時間に起きるこれらのプロセスが細胞周期に与える影響とを、詳細かつ正確に表現することは現在のところできない。
【０００６】
その結果、細胞下及び細胞のプロセス、並びにこれらのプロセスが細胞間システムに与える影響のコンピュータモデルを定式化する、コンピュータに基づく新たなツールが必要とされている。このようなツールは、遺伝子レベルの情報を、健康及び病気の状態にある細胞間システムの機能的特性に関連づける手段を提供し、病気のプロセスの理解を促進し、薬剤の標的の同定とスクリーニングを助ける。
【０００７】
発明の要旨
本発明により、細胞下、細胞、組織、及び器官レベルでの遺伝子、生化学、生物物理学、及び解剖学的情報を統合するシステム及び方法が提供される。一般的にいえば、このシステムは；（ａ）　生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、少なくとも一つの関連する属性を有する少なくとも一つのデータ構造を生成するために用いられる前記データベース；（ｂ）　細胞下、細胞、組織又は器官の機能についての少なくとも一つの階層記述（ｈｉｅｒａｒｃｈｉａｌ　ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）を作成するため、データ構造の属性を対話式に（インタラクティブに；ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅｌｙ）表示し編集するユーザーインターフェース；（ｃ）　少なくとも一つの階層記述から少なくとも一つの数式（ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　ｅｑｕａｔｉｏｎ）を生成するため作用する方程式生成エンジン（ｅｑｕａｔｉｏｎ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｅｎｇｉｎｅ）；（ｄ）動的な生物学的挙動をモデル化するため少なくとも一つの数式に作用するコンピュータエンジン；を含む。
【０００８】
有利なことに、本発明のシステムは私営及び公営データベースに含まれる遺伝子情報にアクセスし作表することができ；この情報を遺伝子産物の生化学的及び生物物理学的役割についての機能的な情報と組み合わせることができ、この情報に基づいて、細胞及びより高次の生物学的システム内の遺伝子、生化学、生物物理学的プロセスのコンピュータモデルを定式化し、解き、解析することができる。従って本発明のシステムは、生物学的プロセスの定量的理解、治療処置のための新規薬剤標的の同定、ドラッグスクリーニングの結果の予測についての動的ツールを供給する。これは、各々の遺伝子又は遺伝子産物の間に起きる高度に複雑で非線形の動的相互作用を、正確にモデル化しシミュレーションすることによって達成される。
【０００９】
本発明の別の観点では、生物学的プロセスに固有の複数時間枠（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｔｉｍｅ　ｆｒａｍｅ）の原因である生物学的情報をモデリングする方法を供給し、その方法は：（ａ）　生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであって、複数のデータ構造を生成するために使用され、そのデータ構造の各々は少なくとも一つの関連する属性（ａｔｔｒｉｂｕｔｅ）を有する、上記データベース；（ｂ）　生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため、複数のデータ構造を表示し、編集し、又は関連づけるユーザーインターフェース；（ｃ）　簡略化された方程式のシステム（ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　ｅｑｕａｔｉｏｎ）を生成するため生物学的システムの少なくとも一つの階層記述に作用する相関エンジン（ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｅｎｇｉｎｅ）；（ｄ）　簡略化された方程式のシステムを解いて動的な生物学的挙動のモデルを作成するため作用するコンピュータエンジン（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　ｅｎｇｉｎｅ）；を含む。この方法により作成されたモデルは、遺伝子レベルから細胞、組織、器官レベルに及ぶ全てのレベルの解析に渡って生物学的知識を統合し、異成分から成るシステムを詳細かつ正確に表現する。この統合により、従来技術である一次元の遺伝子コンピュータ解析では全く不可能であった多次元解析（ｍｕｌｔｉ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ　ａｎａｌｙｓｉｓ）が可能となる。
【００１０】
本発明のさらに別の観点では、コンピュータシステムで使用するための生物学的情報のモデルを生成する方法が提供され、その方法は：（ａ）　生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースにアクセスし；（ｂ）　複数のデータベースを生成し、そのデータベースの各々が少なくとも一つの関連する属性を有し；（ｃ）　生物学的システムの少なくとも一つの階層記述を生成するため複数のデータ構造を対話式に表示し、編集し、又は関連づけ；（ｄ）　生物学的プロセスに固有の複数時間枠を反映する、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する；工程を含む。
【００１１】
本発明のさらに別の観点では、細胞下及び細胞プロセスのモデルをシステムのプロセスに関連づける方法を提供し、その方法は：（ａ）　生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースから細胞下の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成し、その階層記述は、関連する少なくとも一つの属性を有する少なくとも一つのデータ構造から生成される；（ｂ）　細胞下の機能の複数の属性を関連づけることにより、細胞下の機能についての階層記述から、細胞の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成させ；（ｃ）　細胞の機能の複数の属性を関連づけることにより、細胞の機能についての階層記述から、系の機能についての少なくとも一つの階層記述を生成させ；（ｄ）　生物学的システムを反映した、生物学的システムの少なくとも一つのモデルを数学的に生成するため、少なくとも一つのコンピュータエンジンを使用する；工程を含む。有利なことに、これにより生物学的システムの複雑度の高いモデルを作成することができる。
【００１２】
以下の詳細な説明と添付の図を参照する場合、本発明はより完全に説明され、有利な点がさらに明らかとなる。
好ましい実施態様の説明
本発明は、遺伝子から細胞、組織、器官レベルに及ぶ全ての分析レベルに渡って生物学的知識を統合することのできる多次元コンピュータツールを提供する。これは、生物学的情報を蓄積する少なくとも一つのデータベースと；その情報を表示し、関連づけ、組織化し、修正するインターフェースと；データベースに含まれる情報に作用して、生化学的反応ネットワーク、生物物理学的メカニズム、及び一般的に細胞下、細胞、組織、器官レベルでの動的プロセスのコンピュータモデルを自動的に定式化し、解き、解析するコンピュータエンジンと；を組み込むシステム及び方法により達成される。
【００１３】
より詳細には、本発明は、細胞下から細胞、組織、器官レベルまでの生物学的情報を数学的にモデル化するための対話型（インタラクティブ；ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ）コンピュータ実行システムであって：（ａ）生物学的情報を含有する少なくとも一つのデータベースであり、関連する少なくとも一つの属性を含む複数のデータ構造を生成するために使用される、上記データベース；（ｂ）細胞下、細胞、組織、又は器官の機能についての少なくとも一つの階層記述を作成するため、複数のデータ構造を属性と共に対話式に表示し関連づけるためのユーザーインターフェース；（ｃ）少なくとも一つの階層記述から少なくとも一つの数式を生成するため作用する方程式生成エンジン；及び（ｄ）動的な生物学的挙動をモデル化するため少なくとも一つの数式に作用するコンピュータエンジン；を含むシステムである。
【００１４】
本発明のシステムはコンピュータ実行型ツールを使用し；遺伝子及び分子情報を、細胞、組織及び器官内における生化学的及び生物物理学的プロセスのトポロジー的（ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ）及び速度論的（ｋｉｎｅｔｉｃ）特性に関連づけ；遺伝子産物の生化学的及び生理学的な役割と、その生物学的システムにおける影響とについての機能情報を提供する。この情報は、生物学的システム内における遺伝子、生化学、生物物理学的プロセスのコンピュータモデルの特性を自動的に定式化し、連結させ、解き、解析することができるコンピュータエンジンに結合される。この様にして、モデルを構成している分子／遺伝子要素各々によって果たされる機能的役割を扱い、これらのモデル内で治療措置の最適点を明らかにし、これらのモデルにおける機能的な影響についてリード化合物を“数値的にスクリーニングする（ｎｕｍｅｒｉｃａｌｌｙ　ｓｃｒｅｅｎ）”ことが可能となる。
【００１５】
ここで図を参照すると、図１には本発明のシステムの操作について全体的な流れを説明する概略図が示されている。一般的にいうと、このシステムは、データベース１１、データ構造１７，システムによって生成される情報と対話式に接触するためのグラフィカルユーザーインターフェース２３、方程式生成エンジン（ｅｑｕａｔｉｏｎ　ｇｅｎａｒａｔｉｏｎ　ｅｎｇｉｎｅ）２４，及びコンピュータエンジン（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　ｅｎｇｉｎｅ）２２を含む。
データベース
データベース１１は内部及び外部データベースの両方を含む。外部とは、生物学的情報を蓄積し組織化するよう設計されているが、ここで述べる細胞下、細胞、組織、及び器官のモデル化、シミュレーション、解析ツールと結合するように明示的に設計されているわけではないデータベースを指す。内部とは、（以下の段落で説明される）特定の構造を有し、細胞下、細胞、及び系のモデルの定式化、シミュレーション、及び解析を支援するよう明示的に設計されているデータベースを指す。内部及び外部データベースは、遺伝子及びタンパク質配列、生化学及び生物物理学的プロセス、細胞、組織、及び器官の物理構造の記述、生化学及び生理学的なプロセスの実験的に証明されたモデル、又はシステムにより以前に生成されたモデルを含む。有利なことに、データベース１１は１以上の先行データベースを含んでもよい。
【００１６】
外部及び内部データベースにアクセスしサーチするための手段は何れも本発明に使用することができる。典型的な場合では、これらは：ＳＱＬクエリーを有する商業データベースのフロントエンド、遠隔データベースにアクセスするためのＰｅｒｌスクリプトやＪａｖａ（登録商標）系のツールといったｗｅｂに基づくソリューション、並びに、例えばＧｅｎｏｍｉｃａ Ｃｏｒｐ． （Ｂｏｕｌｄｅｒ， ＣＯ）， Ｐａｎｇｅａ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ． （Ｏａｋｌａｎｄ． ＣＡ）及びＮｅｔＧｅｎｉｃｓ Ｉｎｃ． （Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， ＯＨ）から入手可能なクロスプラットフォーム（ｃｒｏｓｓ−ｐｌａｔｆｏｒｍ）のソフトウエアツール；を含む。
【００１７】
内部データベースは、ユーザーがグラフィカルユーザーインターフェースにより加えたデータはもちろん、外部データから抽出されたデータより生成されたデータベースを含む。このようなデータは、例えば生化学的及び生物物理的プロセスの新しい記述を含む実験データを含んでもよく、あるいはシステムによるコンピュータモデル構築の結果として生成されるデータであってもよい。内部データベースにより生成され蓄積されたデータは、商業的に利用可能なオブジェクト−リレーショナルまたはリレーショナルデータベースの運用システム（例えば、Ｏｒａｃｌｅ Ｃｏｒｐ．  （Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）、Ｓｙｂａｓｅ， Ｉｎｃ．  （Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ， ＣＡ）、又はＩｎｆｏｒｍｉｘ （Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡ））を使用して、あるいはマークアップ言語（例えばＳＧＭＬ又はＸＭＬ）を使用して操作することができ、これらの全ては当業者によく知られている。最も重要なことには、内部データベースは：細胞内における多様な遺伝子及び生化学的反応ネットワーク（ＢＲＮ‘ｓ）間の（ａ）トポロジー（位相；ｔｏｐｏｌｏｇｙ）；（ｂ）キネティクス（速度論；ｋｉｎｅｔｉｃｓ）；（ｃ）相互連結（ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）に関する情報を蓄積する。これらは一般に、ここでは内部生化学データベース（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄａｔａｂａｓｅ）と呼ばれる。
【００１８】
本発明の情況において、トポロジーとは、特定の遺伝子又は生化学反応ネットワーク内の相互作用のパターンを指す；キネティクスとは、質量作用則と共に前記生化学反応ネットワークの動的挙動を決定する反応速度定数を指す；相互連結とは、細胞内の様々な遺伝子及び生化学反応ネットワーク間を結合する特定の点を指し、細胞の挙動に帰着する。このように、内部生化学データベースは相互連結トポロジー（ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｔｏｐｏｌｏｇｙ）を蓄積し、それぞれのＢＲＮについて関連する速度定数を含む。例として、ピルビン酸がアセチルＣｏＡに変換されるピルビン酸デヒドロゲナーゼ反応のＢＲＮを図２に示す。内部生化学データベースに蓄積されるこのＢＲＮについての情報は、反応に関与する中間体、中間体が生成される速度の決定に関与する酵素（ｐＨ、温度等といった速度定数に影響を与える共因子のリストとともに）、及びこれら中間体をつなぐ反応経路を含む。これらのデータベースは、定性的データ（例えば、細胞−細胞、細胞−分子、分子−分子相互作用、細胞成長速度、結合定数、及び細胞と分子の濃度が細胞−細胞、細胞−分子、分子−分子相互作用に与える影響等）も含む。有利なことに、１以上のＢＲＮを合わせて関連づけ、細胞下、細胞、及びシステムの挙動のより複雑な表現を提供することができる。
【００１９】
内部生化学データベースは、基礎をなす構成要素に基づく遺伝子及び生化学反応ネットワークの数学的及びコンピュータモデルを階層的に構築することを可能にする方法で、そのネットワークデータを蓄積する。方程式生成エンジン２４は、内部生化学データベース内の遺伝子的及び生化学的実体の各々を、これらの実体の属性として蓄積される関連した記号式（ｓｙｍｂｏｌｉｃ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）及び数値サブルーチンの集まりに変換する。後により詳細に述べるように、ユーザーはこれらの属性を使用して、グラフィカルユーザーインターフェース２３とコンピュータエンジン２２により、（興味のある遺伝子／生化学特性に基づき）この実体の機能的挙動をシミュレートし表示することができる。このように、このシステムによって、遺伝子及び分子情報を細胞下、細胞及び系のプロセスに関する機能情報に関連づけることができる。好ましくは、遺伝子的及び生化学的実体に関するこれらの属性各々も、反応速度の関数である内在的な時定数によるプロセス中の時間遅延を含む。これによりモデルは、細胞及び系のモデルにおける疾病進行の原因である複数時間枠を組み込むことができる。生化学反応ネットワーク（ＢＲＮｓ）は区画に分けることができる；つまり、ＢＲＮｓのセットは、各々が別の属性（例えば、表面積、内部容量、他とのジオメトリー（ｇｅｏｍｅｔｒｙ））を有しうる別の区画に集めることができる。この結果、区画境界を通過して相互作用する特定の反応及び分子を有する、別の細胞を表現することができる。反応により分子が区画（細胞）の内部から外部に運ばれ、その分子が他の区画（細胞）に運び込まれる場合、細胞は互いに情報交換しており、組織モデルの観点の一つである。分子が区画境界上にあり、別の区画の別の分子に結びつく場合、細胞−細胞接着を表し、組織モデルの別の観点である。このプロセスは、全ての細胞の種類とその定量的な数字を含むことにより作ることができ、同様にして完全な組織を作ることができる。同様の階層的な方法により、組織の区画を使用して器官全体を作成することができる。
【００２０】
現在数多くのデータベースが利用可能であり、あるいは目下開発中である。（Ｐｏｐｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｐｈｙｓｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ， ２６ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９１１−９１３ （１９９８）参照）これらのデータベースは、ユーザーがデータベースを築き組織化するの手助けする公知のソフトウエアツール（例えば、Ｏｒａｃｌｅ Ｃｏｒｐ．  （Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）から入手可能なツール）により、作成し組織化することができる。グラフィカルユーザーインターフェース２３によるこれらのデータベースを設計及び表示、インタラクティブな図解表現（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｇｒａｐｈｉｃａｌ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）のためのソフトウエアツールも、よく知られており容易に入手することができる。
【００２１】
内部データベースはまた、細胞、組織及び器官内の生物物理学的プロセスに関する情報を表現し蓄積する。これらの内部生物物理学データベースは、これらのプロセスの数学的及びコンピュータモデルを定式化するために必要な、生物学的プロセスの物理特性に関する情報を含有する；例えば、所定の細胞プロセスについてのイオンチャンネル及び電流、ポンプや交換体といった膜輸送システム、膜受容体、並びにシグナル伝送経路である。定式化されると、関連する記号式及び数値サブルーチンの集まりは各々の物理特性を属性として蓄え、それらによりユーザーはグラフィカルユーザーインターフェース２３、方程式生成エンジン２４及びコンピュータエンジン２２によって細胞の機能を（興味の対象である生物物理特性に基づいて）シミュレート及び表示することができる。上記のように、これらの属性はプロセスにおける時間遅延を含むことができ、複数の時間枠をを取り込むことができる。
【００２２】
内部データベースは、物理的な構造や、所定の細胞内における様々なオルガネラ間の空間的関係、並びに組織及び器官内の細胞間の関係についての情報を含む内部構造データベースも含む。典型的な場合では、この情報は様々な方法（例えば、電子顕微鏡連続断面図、共焦点顕微鏡連続断面図、２光子レーザー顕微鏡連続断面図、核磁気共鳴画像、陽子発光断層撮影画像等）から得られた３次元画像データの形式である。場合によって、３次元画像データはさらに構造有限要素モデル（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｆｉｎｉｔｅ−ｅｌｅｍｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ）に転換することができ、このモデルは、以下により詳細に述べる任意のコンピュータモデル構築エンジンにより、細胞、組織、及び器官の形態、並びにオルガネラ及び／又は細胞の空間配置を記述する。３次元データから生成された構造モデルは、構造データベースにも蓄積される。従って、構造データベースは解剖学的な細胞下、細胞、組織及び器官の構造並びに空間的な関係についての情報を含有しており、その情報は、分子、生化学、生物物理学データベースとあわせ細胞下、細胞、組織及び器官の機能の完全なモデルを生成するために必要なデータを供給する。他のデータベースの場合と同様、構造データベースも公共的に利用可能であり、若しくは、新規又は私営のデータベースからなってもよい。
【００２３】
例として挙げると、筋小胞体膜中の心臓Ｔ細管と、関連するＬ型カルシウム（“Ｃａ”）チャンネルと、リアノジン感受性Ｃａ放出チャンネルとの間の空間的な関係の正確なジオメトリーは、カルシウム誘起カルシウム放出（ｃａｌｃｉｕｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｌｅａｓｅ）特性についての情報を提供し、その結果、心臓筋細胞の自動的な力の生成についての情報を提供する。同様に、聴覚有毛細胞におけるＣａチャンネルとＣａ調節カリウムチャンネルの物理的な位置に関する情報は、これらの細胞の電気的チューニングについての情報を提供し、あるいは特定の細胞オルガネラにおける細胞下プロセス（例えば、ミトコンドリア呼吸）の空間的位置の知識は、細胞全体の完全で正確なモデルに必要な情報を供給する。
【００２４】
本発明で使用される外部データベースは、公知の商業的ルートまたはインターネットでアクセス可能である。典型的な場合には、これらのデータベースは、所定の細胞又はより大きな生物学的システム内の生化学反応ネットワークにおける構成要素各々についての、遺伝子配列と、タンパク質配列と、３次元構造データとを含むが、細胞下、細胞、組織及び器官の機能のモデルを開発するのに有用なデータの種類は何れも本発明の範囲に含まれる。外部データベース（例えばインターネット上のもの）は、単一のアプリケーションで様々な別種のデータベースにアクセス可能になるよう、規格化が益々進んでいる（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ２ Ｊ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ｂｉｏｌ． ５４７−５５６ （１９９５）参照）。有利なことには、本発明のシステムは、モデル作成の間に外部データベースのデータにアクセスし使用する。あるいはまた、本システムはこれらのデータベースの情報を、後に使用するシステムの別のデータベース（特定されない）に移すことができる。
【００２５】
内部データベース１１の情報は、細胞下、細胞、又は系のプロセスの少なくとも一つのモデルを構築するために使用される少なくとも一つのデータ構造に組織化され、蓄積される。好ましくは、データ構造は、細胞下、細胞及び系の機能の階層記述１７の集まりを含む。あるいはまた、データ構造は、生物学的細胞、組織、及び器官の物理的組織及び構造を記述する解剖学的データ構造を含む。
データ構造
データ構造とは、文献から得られる情報、実験、専門家の情報、内部情報から生成される相互依存データの集まりを指す。典型的な場合には、データ構造はグラフィカルユーザーインターフェースにより構築され、情報はデータベース１１で利用可能である。これらは、データベース１１中の以前に定義されたデータ構造から引き出すこともでき、あるいは生物学的な入力（例えば実験データ）からシステムへ生成することもできる。グラフィカルユーザーインターフェース及びデータベースも、ソフトウエアツール（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ （Ｒｅｄｍｏｎｄ， ＷＡ）又はＯｒａｃｌｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）から入手可能なツール）を用いて開発することができる。
【００２６】
図３を参照すると、データ構造１７は、基本データ構造（ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｄａｔａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）１６、バイナリデータ構造（ｂｉｎａｒｙｄａｔａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）１９、及び経路データ構造（ｐａｔｈｗａｙ  ｄａｔａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）２を含み、より下位のデータ構造から形成されたバイナリ１９及び経路２０データ構造も含む。最も下位のデータ構造は基本データ構造（“ＥＤＳ”）１７である。各々のＥＤＳ１７はタンパク質、つまり遺伝子にコードされた実体、又は変数の何れかを含むことができる。ここで使用される場合、変数とは遺伝子以外のものは何れも指しており、細胞内の相互依存性（例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｃａ＋、Ｈ＋といった細胞機能に重要な元素又はイオン、ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｐｉといった有機又は無機化合物、生化学又は生物物理学的プロセスの状態を記述する任意の理論量）を規定し、器官、組織、細胞、細胞下、分子、又は遺伝子の機能に関する。ＥＤＳは状態変数、ある時点におけるシステムの挙動の計算を可能にするパラメータセットも含む場合がある。
【００２７】
本発明により、各々のＥＤＳは、属性の広範囲にわたるセットと関連する。例えば、タンパク質に関連する属性はタンパク質の見出される生物、タンパク質の見出される特定の細胞、タンパク質についての特定の遺伝子コーディング、遺伝子のコード配列等を記述する場合がある。各々のＥＤＳを記述する属性は、グラフィカルユーザーインターフェース２３により定義され、階層的に配置される。
【００２８】
これらの階層記述属性は、データベース１１中の特定部分へのポインタのグループ分けを含み、その部分において各々の属性に関連する特定の情報が見出される。例として挙げると、所定のタンパク質に関する属性は、Ｏｒｇａｎｉｓｍ：Ｃｅｌｌ：Ｇｅｎｅ：Ｓｔａｔｅ：Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：Ｌｏｃａｔｉｏｎ：Ｍｏｄｅｌのように配置することができる。例えば、属性“Ｏｒｇａｎｉｓｍ”は、タンパク質をコードする遺伝子が存在する、適切な遺伝子データベースのポインタである。属性“Ｃｅｌｌ”は、遺伝子が発現するデータベース内での特定の細胞の種類を指す。属性“Ｇｅｎｅ”は、データベース内での特定の遺伝子のポインタである。属性“Ｓｔａｔｅ”は、Ｏｒｇａｎｉｓｍ：Ｃｅｌｌ：Ｇｅｎｅの３重項の状態を定め、タンパク質の発現に影響のあるものであれば何れであってもよい（例えば、加齢関連パラメータ、生物内の特定の疾病の存在、疾病の進行における特定の時間等）。従って、属性“Ｓｔａｔｅ”はＯｒｇａｎｉｓｍ：Ｃｅｌｌ：Ｇｅｎｅのどのサブセットをサーチすべきか明らかにするポインタである。属性“Ｓｅｑｕｅｎｃｅ”は、タンパク質についての遺伝子コードの構造中の配列データのポインタである。属性“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”は、（知られているならば）遺伝子によりコードされるタンパク質の３次元構造のポインタである。属性“Ｍｏｄｅｌ“は、遺伝子にコードされるタンパク質の機能モデルが蓄積されるデータベースである。タンパク質関連属性が参照されたが、生物学的実体に関する情報は何れも、本発明の範囲内にある。
【００２９】
バイナリデータ構造（“ＢＤＳ”）１９は、１以上のＥＤＳを構成要素として形成される。図４により詳細に説明されるように、ＢＤＳ１９は、分離したＥＤＳと、これらＥＤＳ間の転移を表示する円弧を含む。この例では、ＥＤＳ１は、バイナリ関係の状態１に対応する基本データ構造を表し、ＥＤＳ２は状態２に対応する基本データ構造を表し、ＥＤＳ３及びＥＤＳ４は、状態１及び状態２間の反応の前方及び後方転移速度を決定する基本データ構造である。このバイナリ表現は、状態転移ダイアグラムとしても知られる。このようにＢＤＳは、生物学的反応ネットワークのトポロジー及びキネティクスについての情報が表された、最初のレベルのデータ構造である。ＢＤＳは、細胞内及び細胞間システム中の生物物理及び生化学経路の知識から生成される。これらは既存の生物学的データべースの検索から導かれ、あるいはグラフィカルユーザーインターフェース２３を用い私有の実験データから生成してもよい。
【００３０】
図４に説明したバイナリ関係には、生物学的システムに多くの類似物がある。例えば、バイナリ関係は、図２に示す複雑な生化学ネットワーク内の２つの中間体の間の転移を表すことができる。この場合には、ＥＤＳ１はピルビン酸（変数）を表し、ＥＤＳ２はアセチルＣｏＡ（変数）を表し、ＥＤＳ３は触媒酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ（タンパク質）を表し、ＥＤＳ４は基質ＮＡＤ（変数）を表すことができる。あるいはまた、バイナリデータ構造は、心臓イオンチャンネルについての単純な２状態の開閉モデルを表すことができ、図５に示す生物物理学的プロセスをモデル化する。この例では、ＥＤＳ１はイオンチャンネルの閉状態（変数）に対応し、ＥＤＳ２はイオンチャンネルの開状態（変数）に対応し、ＥＤＳ３及び４は膜ポテンシャルＶ（変数）に一致し等しい。転移速度定数Ｋ１２及びＫ２１の温度、ｐＨ、膜ポテンシャルといった量に対する機能的な依存性、及び、一般に前に定義した変数及び／又はタンパク質の膜ポテンシャルに対する依存性は、特定される場合も特定されない場合もあるが、依存性が存在するという事実がある。別の例として、遺伝子制御ネットワークのバイナリ表現を図６に示す。ここでは、ＥＤＳ１はＲＮＡポリメラーゼ（タンパク質）を表し、ＥＤＳ２は閉ＲＮＡポリメラーゼ複合体（変数）を表し、ＥＤＳ３はプロモータ（タンパク質）を表す。
【００３１】
ＢＤＳ１９も多くの属性リストと関連する。例えば、図４のＢＤＳはＩｎｐｕｔ：Ｏｕｔｐｕｔ：Ｆｒａｔｅ：Ｂｒａｔｅというリストによって表すことができ、属性“Ｉｎｐｕｔ”はＥＤＳ１と関連し、属性“Ｏｕｔｐｕｔ”はＥＤＳ２と関連し、属性“Ｆｒａｔｅ”はＥＤＳ３と関連して前方転移速度（ｆｏｒｗａｒｄ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を記述し、属性“Ｂｒａｔｅ”はＥＤＳ４と関連して後方転移速度（ｂａｃｋｗａｒｄ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を記述する。ＥＤＳと同様に、グラフィカルユーザーインターフェース２３、又は既存の生物学的データベース１１へのインターフェースを、関連づけられた属性のリストを作成するために使用することができる。
【００３２】
ＢＤＳ１９は、ＢＤＳが含むＥＤＳ各々の属性を保持する。ＢＳＤ１９を定義する関連づけられた属性リストは、各々のＥＤＳに関する属性のグループを反映する複数の属性を組み込む。従って、ＢＳＤは前に述べた属性リスト“Ｏｒｇａｎｉｓｍ：Ｃｅｌｌ：Ｇｅｎｅ：Ｓｔａｔｅ：Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：Ｌｏｃａｔｉｏｎ：Ｍｏｄｅｌ”のそれぞれの属性を有しうるが、単一のＥＤＳと関連する単一の“Ｇｅｎｅ”、“Ｓｅｑｕｅｎｃｅ”、又は“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”を含むことはない。
【００３３】
経路データ構造（“ＰＤＳ”）２０は、最も高位のデータ構造を表し、１以上のＢＤＳを構成要素として生成される。ＰＤＳの例は、図２に示すピルビン酸デヒドロゲナーゼ反応である。図９ａ、９ｂ、９ｃに示すように、ＰＤＳの別の例は、細胞が存在する３つの状態：ナイーブ（静止性）、活性化、阻害（ナイーブまたは活性化状態についての）：におけるタンパク質の発現に関する詳細な情報である。別の例として、ＰＤＳは図１０に示すＴ細胞分化に関する情報を含みうる。このようにＰＤＳ２０は、経路上に存在するＥＤＳ及びＢＤＳの属性を保持する、より複雑な状態転移ダイアグラムを表す。
【００３４】
ＰＤＳ２０も、数多くの属性リストと関連がある。ＰＤＳ２０はその要素である属性を保持するため、上記の属性リスト“Ｏｒｇａｎｉｓｍ：Ｃｅｌｌ：Ｇｅｎｅ：Ｓｔａｔｅ：Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：Ｌｏｃａｔｉｏｎ：Ｍｏｄｅｌ”はＰＤＳにもあてはまる。データベースを組織化しＥＤＳ、ＢＤＳ、及び関連データを生成するモデル化ツールはＰＤＳの生成に使用することができる。
【００３５】
本発明により、生化学的反応及び生理学的プロセスは何れも、ＥＤＳ、ＢＤＳ、及びＰＤＳ並びにその関連する属性リストに配置することができる。典型的な場合には、データ構造に関連するデータは、モデル構築の前に又はその時にユーザーによって生成され、あるいは、ユーザーにより編集されるデータベース１１からの属性リストを含んでも良い。有利なことに、ユーザーがグラフィカルユーザーインターフェースにより対話式に作業をして、データ構造と関連するデータ又はデータ構造により生成されたデータ、並びに関連する属性リストを検索し、表示し、編集し、それによって改訂されたデータ構造と属性リストを作成することができるように、モデルが形成される。属性リストの構造も、ユーザーが複数のデータ構造を解析して共通及び特異な特性を決定することを可能にする。この情報により、ユーザーは１以上のデータ構造からの属性を関連づけ、共通の情報を解析し、又は、細胞下及び細胞プロセス並びに複雑な生物学的システムの詳細なモデルを作成することができる。
【００３６】
データ構造１７も、生物学的細胞、組織、及び器官の物理的構成及び構造を記述する解剖学的データ構造を少なくとも一つ含む。これらのデータ構造は、前に述べた構造データベースからの３次元画像データのセットの形であってもよい。
【００３７】
他のデータ構造と同様に、３次元画像データ及び構造有限要素モデルは特定の属性を有する。典型的には、これらの属性はＯｒｇａｎｉｓｍ：Ｃｅｌｌ：Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ：Ｍｏｄａｌｉｔｙ：ＩｍａｇｅＦｏｒｍａｔの形式であり、属性“Ｏｒｇａｎｉｓｍ”及び“Ｃｅｌｌ”は上記の通りである。“Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ”は構造を定義する解剖学的データベースのその部分のポインタであり、“Ｍｏｄｄａｌｉｔｙ”は解剖学的データの種類を定義し（例えば、３次元画像データ由来のモデル、又は３次元画像データそれ自体）、“ＩｍａｇｅＦｏｒｍａｔ”は解剖学的データの構造を定義する。場合によって、属性“Ｏｒｇａｎ”が含まれる。
【００３８】
図７でより詳細に説明されるように、構造データベースからの３次元画像データは属性リスト４４により定義される。この３次元画像データは、ジオメトリーモデル化エンジン（ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｅｎｇｉｎｅ）４２によってさらに変換されて構造有限要素モデル（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｆｉｎｉｔｅ−ｅｌｅｍｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ）４３となり、このモデル４３は、細胞、組織及び器官の形、並びにオルガネラ及び／又はその細胞の空間配置を記述し、追加のリスト４５を作成するために使用される場合がある。これらの構造モデルの構築に有用な、よく知られ容易に入手できるジオメトリーモデル化エンジンは、ＥｎＳｉｇｈｔ （ＣＥＩ， Ｉｎｃ．， Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ， ＮＣより入手可能）、ＦＩＤＡＰ （Ｆｌｕｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｌｅｂａｎｏｎ， ＮＨより入手可能）を含む。３次元画像データ又は有限要素モデルの各々は、後に使用するためシステムに蓄積することもでき、あるいは必要に応じて生成することもできる。引き続くモデルを作成する間、ユーザーは構造データベース１５、構造有限要素細胞モデル４３、又は属性リスト４４若しくは４５からの３次元画像データの何れにもアクセスする。また解剖学的データ構造を、引き続くモデルの使用のため特に調整することができる。
【００３９】
好ましくは、ＥＤＳ、ＢＤＳ及びＰＤＳを、データベースインターフェース（例えばＰｈｙｓｉｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ所有のｉ−Ｂａｓｅインターフェース）によりアップデートすることができる。最も好ましくは、ユーザーはデータベースインターフェースを使用して生物学的プロセスに関する特定のクエリーをシステムに課し、実験データを解析し、既知のＥＤＳ、ＢＤＳ、及びＰＤＳに対して仮説を立てることができる。
【００４０】
コンピュータ／方程式生成エンジン
一般的にいえば、コンピュータエンジンはデータ構造を変換して生化学的、生理学的、及び構造的な細胞下、細胞、組織、器官プロセスの数学モデルとする。有利なことには、それぞれのデータ構造中に指定される相互連結トポロジーにより、コンピュータエンジンは質量作用則を適用することによってこれら生物学的モデルを自動生成することができる。
【００４１】
コンピュータエンジン２２は、記号モデルに基づき動的な生物学的挙動のコンピュータモデルを生成するエンジンに加えて、生物学的プロセスの記号モデルを生成する方程式生成エンジンを含む。方程式生成エンジン２４は、各々のデータ構造を自動的に変換して、特定の生物学的プロセスを記述する少なくとも一つの方程式のシステムとする。この方程式のシステムは、記号モデル（ｓｙｍｂｏｌｉｃ　ｍｏｄｅｌ）と呼ばれる。これらの記号モデルは、後に同じ生物学的プロセスのモデル化に使用するためシステムに蓄積されてもよく、あるいはまた、別の生物学的プロセスをモデル化するため、システムにより生成された他の記号モデルと結合してもよい。以下でより詳細に述べるように、複雑な細胞下、細胞、組織、又は器官プロセスのモデルを生成するため、任意の数の記号モデルを結合することができる。このように、機能的な挙動を細胞下及び細胞、並びにシステムのプロセスに関連づける複雑なモデルを導くことができる。方程式生成エンジン２４（例えば、ＭａｔｈｅｍａｔｉｃａやＭａｐｌｅといった商業的に入手可能なソフトウエアツールの一部であるもの）は本発明の実施に適している。
【００４２】
コンピュータエンジン２２は、記号モデルにより定義される生物学的プロセスを反映したコンピュータモデルを生成する。コンピュータモデルは、記号モデルの挙動を数値シミュレーションするためのソフトウエアプロシージャ（手続き）である。
【００４３】
前記のように、コンピュータモデルは、記号モデルの挙動を数値シミュレーションするためのソフトウエアプロシージャである。典型的な場合には、数値シミュレーションを行うために使用されるツールは、ＩＭＳＬ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ） ；ＮＡＧ （Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ Ｇｒｏｕｐ） ； ＭＡＴＬＡＢ （Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ） ； Ｖｉｓｕａｌ Ｎｕｍｅｒｉｃｓ等から入手可能なものを含む。
【００４４】
場合により、従来技術で容易に入手可能な慣用の手法で、記号モデルをＦｏｒｔｒａｎやＣ＋＋といったコンピュータコードに翻訳することもできる。有利なことには、ＴｅＸ、ＬａＴｅｘまたはＨＴＭＬといったマークアップ言語で表現されたタイプセット方程式を記号モデルから自動的に導くことができ、それによりモデルのドキュメンテーションのプロセスが著しく簡略化される。その上、コンピュータモデルの不可欠な要素、例えば、一定の数値積分アルゴリズムにより用いられるヤコビアン行列は、自動化された様式で記号モデルから導かれる。
【００４５】
前に示したように、方程式生成エンジン２４は、データ構造中に含まれる情報から、連立微分方程式の形で記号モデルを自動的に生成する。このように生成されたモデルは、モデルの生成に使用されたデータ構造の全ての構成要素の属性を保持する。例えば、属性“Ｏｒｇａｎｉｓｍ：Ｃｅｌｌ：Ｓｔａｔｅ：Ｌｏｃａｔｉｏｎ：ＭｏｄｅｌＴｙｐｅ”は、前述の属性“Ｏｒｇａｎｉｓｍ”、“Ｃｅｌｌ”、“Ｓｔａｔｅ”及び“Ｌｏｃａｔｉｏｎ”を含有し、最初の構成要素のモデルよりも簡単な方程式（集中型モデル；ｌｕｍｐｅｄ  ｍｏｄｅｌ）を有する。簡約化したモデルの形式が選択されると、ソフトウエア製品（例えばＭＡＴＬＡＢ （Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ， Ｎａｔｔｉｃｋ， ＭＡ）， ＩＤＬ （Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｂｏｕｌｄｅｒ， ＣＯ）， ＰＶ−ＷＡＶＥ （Ｖｉｓｕａｌ Ｎｕｍｅｒｉｃｓ， Ｉｎｃ．， Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ））、及び数値ライブイラリ（ＮＡＧ， Ｌｔｄ． （Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ Ｇｒｏｕｐ）、Ｖｉｓｕａｌ Ｎｕｍｅｒｉｃｓから）で利用可能な回帰法を用い、新たなモデル構成要素のパラメータを興味の対象である範囲で最初のモデル構成要素の挙動と一致するようにフィッティング（適合）させる。生じたシミュレーションの統計的な意義を決めるために使用できる統計的適合度（ｇｏｏｄｎｅｓｓ−ｏｆ−ｆｉｔ）を提供するため、これらのパッケージを構成することもできる。コンピュータシミュレーションを行う場合には、最初のものに代え、フィッティングした相関関数又は集中型モデル構成要素が使用される。簡略化されたモデルの形式が最初のモデルのものと異なっている場合には、混成ソルバを用いなければならない。例えば、相関関数により、微分方程式のシステムに代数的な束縛がしばしば導入される。
【００４６】
簡略化されたモデルの形式の決定と、モデルパラメータの最初のものへの回帰とを同時に行うソフトウエアシステムを使用することもできる。これらのシステムは、簡略化されたモデルを用いて質の高い近似を行うため、パターン認識と機械学習アルゴリズムとを利用することが度々ある。例としては、Ｓｈｏｒｔｅｒ、Ｉｐ及びＲａｂｉｔｚのＨＤＭＲ （Ｈｉｇｈ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｍｏｄｅｌ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ） ｓｙｓｔｅｍである。
【００４７】
あるいはまた、実用的な微分方程式のソルバパッケージは、明示的及び内在的時間ステップ法の間を自動的に切り替える順応性の高い方法を使用しており、モデルにとって特に有用である著しい速度の改善をもたらし、シミュレーションにおける少なくとも一点では安定した挙動を示す。順応性の高いソルバを有するソフトウエアの例には、Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ＬａｂｏｒａｔｏｒｙのＯＤＥＰＡＣＫ系ソルバと、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＭｉｎｎｅｓｏｔａのＬｉｎｄａ ＰｅｔｚｏｌｄによるＤＡＳＳＰＫ系ソルバがある。これらのソルバは、混合された連続−離散時間及び微分−代数システムを扱うことができる。これらは、方程式のシステムがまばらであるという性質を利用して、パフォーマンスを大きく上げることができる。モデルが偏微分方程式（ＰＤＥ）のシステム、又は連立微分代数システムからなる場合、並列アルゴリズムが問題を解く上で有用である。これらのマルチプロセッサコードは、アルゴリズムとデータの流れを制御するため、産業上標準化されたライブラリを使用する。これらのライブラリの例は、Ｍｅｓｓａｇｅ Ｐａｓｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ （ＭＰＩ）及びＰａｒａｌｌｅｌ Ｖｉｒｔｕａｌ Ｍａｃｈｉｎｅ （ＰＶＭ）である。両者とも、単一のシミュレーションアプリケーションを異種のマシンで走らせることができ、それぞれのプロセスを異なるタスクについて作動させることができる。このように、異成分を含む問題を、１以上のパーソナルコンピュータ、ワークステーション及びスーパーコンピュータからなるネットワーク上で同時に走らせることができる。
【００４８】
このように、本発明の態様の一つでは、記号及びコンピュータモデルが、反応中間体の濃度変化の時間速度、細胞下、細胞、又はより高次のプロセスに影響する他の状態変数の変化の時間速度を定義する。例えば、図８に示した生化学反応経路を参照のこと。Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄが経路を定義する基本データ構造を表し、“ｉ”、“ｊ”は様々な状態についての一般的な表現であり（例えばＡ，Ｂ，Ｃ又はＤ（Ｋｉｊ、ＫＡＢ又はＫＣＡ又は．．．））、Ｋｉｊは様々なＦｒａｔｅ及びＢｒａｔｅポインタによって定義される状態ｉとｊ間の転移速度を表す。質量作用則を当てはめると、このシステムのダイナミクスを記述する、以下のような通常の微分方程式のシステムが得られる。
【００４９】
【式１】
2004501415.tif 000003
これらの方程式はネットワークの結合の知識、及び様々な転移速度定数の知識により完全に定義されるため、またこれらの量は全てデータベースに蓄積されるため、方程式をコンピュータ上で自動的に生成することができる。これらは時間について積分することもでき、ここで説明する数値法を用いて解析することもできる。
【００５０】
他の説明として、遺伝子レベルから生じる細胞代謝の階層を考慮すべきである。遺伝子の作用、及び、それらの活性化又は阻害の定量的な表現は、化学反応の標準的な表記により：
【００５１】
【式２】
2004501415.tif 000004
のように表される。
従って、タンパク合成は：
【００５２】
【式３】
2004501415.tif 000005
のように表される。
遺伝子の活性化又は阻害の産物は最終的にはタンパク質であるため、この表現は、ｍＲＮＡ合成を含む転写プロセスを回避（バイパス）する。酵素であるタンパク質について、酵素反応は：
【００５３】
【式４】
2004501415.tif 000006
のように表される。
酵素阻害剤の存在又は不在も以下のように表される：
【００５４】
【式５】
2004501415.tif 000007
（ＥＩ＋Ｉ）−は酵素−阻害剤複合体である。）
この０次の定量モデルは、より複雑な構造のモデルを開発するため使用することができる。例えば、可能なＢＲＮモデルで最も詳細なものは、それぞれの細胞内の種の時間変化の記述である。細胞内の量、Ｍｉは、正味の生成及び消費に寄与する幾つかのプロセスに関与しうる。これらのプロセスは細胞質内のオルガネラを通って移送され、化学反応と細胞膜を横切る輸送において合成され又は消費される。
【００５５】
このようなシステムの基本的な質量収支は：
【００５６】
【式６】
2004501415.tif 000008
（Ｓｉｊは各々の流速νｊに関連する量論係数である。各々の流速νｊは、代謝物濃度の関数、つまりνｊである。）
の数学的な関係によって表すことができる。
【００５７】
定常条件下でのこの物質収支は：
【００５８】
【式７】
2004501415.tif 000009
の代数的な関係に還元される。
あるいは、全ての中間生成物が同時に定常状態にある場合、個々の収支の式は行列の形で書き直すことができる。
【００５９】
Ｓ・ｖ＝０
（Ｓは量論係数行列であり、ｖは代謝流速のベクトルである。）
この量論関係を、関与する流速を通じて中間体をつなぐ結合関係と見ることもできる。量論関係は、代謝反応のネットワークの特性を明らかにするために使用することができる。これらの特性は、保存量と、ネットワークの結合において根本的に重要である経路との同定を含む。
【００６０】
細胞内反応のこれらのモデルは、以下の数学的な表現により系のモデルに統合される：
【００６１】
【式８】
2004501415.tif 000010
（この式は、単一細胞内の代謝物の変化を表す。）
ｘｉを細胞全体を表すために使用する場合、細胞個体群の変化は：
【００６２】
【式９】
2004501415.tif 000011
（ｒｉｆは細胞種ｘｉの形成速度であり、ｒｉｄは細胞種の死滅速度である）
により表される。各々の式は代謝物と細胞の複合関数である：
ｒｉｆ＝ｒｉｆ（ｘｉ，ｍｉ）
ｒｉｄ＝ｒｉｄ（ｘｉ，ｍｉ）
代謝物は、細胞により分泌され又は除去されるが、その濃度は多くの細胞の協奏的な作用により影響されるため、これらの代謝物は：
【００６３】
【式１０】
2004501415.tif 000012
により表される。
（細胞個体群全体による代謝物濃度の影響は、細胞内反応を記述する方程式に分解される。）このように、細胞システムの数学的に完全な記述は：
【００６４】
【式１１】
2004501415.tif 000013
のように表すことができる。
（ｍｉｅは外部代謝物濃度を表し、ｍｉｉは内部代謝物濃度を表す。）
有利なことに、細胞個体群の巨視的な特徴及び単一細胞の記述は、前記の数学的な形式で完全に表すことができる。
【００６５】
グラフィカルユーザーインターフェース２３を用いて、システムにより生成されるモデルを、さらにテキストまたはグラフィック表示に変換することができる。
【００６６】
場合により、非線形システム理論からの手法を用いてモデルを解析することもできる。例えば、インターネットでアクセス可能なＡＵＴＯ及びＸＰＰといった公共のツールを使用して、生物学的モデルのパラメータ依存性及び漸近的挙動の解析を行うことができる。これにより、鍵となるモデルパラメータが変化するのにあわせて複雑なモデルの定量的挙動を計算することができる。
【００６７】
グラフィカルユーザーインターフェース
グラフィカルユーザーインターフェース２３は、ユーザーに、システムの情報の入出力を提供する。より詳細には、グラフィカルユーザーインターフェースは（１）データベース１１の蓄積、又は、記号及びコンピュータモデル構築のため、遺伝子及び生化学的経路ダイアグラムを描き、これらの反応経路に速度定数を特定する関数を入力し；（２）生物学的システムの階層モデルを構成するためＥＤＳ、ＢＤＳ及びＰＤＳデータ構造を連結し；（３）生物物理学及び構造モデルを築き、操作し；（４）すでに開発した遺伝子、生化学、生物物理学、及び構造モデルを表示し対話式に操作し；（５）コンピュータ及び記号モデルの定式化及びソリューションを制御し、シミュレーション出力を表示するため；使用することができる。
【００６８】
グラフィカルユーザーインターフェース２３を特定の適用のためにカスタマイズすることができる。典型的な場合には、ビデオモニタ、タッチスクリーン、キーボード、マウス、プリンタ等のインターフェース要素を使用することができる。
【００６９】
モデル作成
本発明により、細胞下、細胞、組織又は器官の情報の任意の種類を、例えば遺伝子の機能、特定の生物学的プロセス、特定の薬剤の存在下における標的タンパクの挙動、又は一定の治療に応じた系の機能として研究するため、モデルを作成することができる。解決しなければならない問題に基づき、ユーザーは、モデル開発のための基礎単位として役目を果たす情報をデータベースから選択する。例えば、ユーザーは、健康及び疾病の両方の状態にある特定の細胞種中でのピルビン酸デヒドロゲナーゼ反応における、ある中間体の量の予測を望む場合がある。この場合、生化学及び生物物理学的プロセス並びにそれらに関連する相互連結トポロジーとあわせ細胞の構造要素に基づき、モデルが生成される。
【００７０】
これらのモデルをディスプレイモニタに表示することができる。一般に、ユーザーには閲覧可能なアイコンパレットが提示され、各々のアイコンは、あるバイナリ又は経路データ構造（例えば、以前に定義されシステムに蓄積された生化学又は生物物理学的メカニズム）を表す。ユーザーは、マウスを使用してこのグラフィカルディスプレイと対話する。ユーザーは、アイコンを選択してモデル中の挿入点にドラッグすることにより、これらの要素を構造モデルに加えることができる。
【００７１】
ユーザーは、モデルに挿入された生化学／生物物理学的メカニズムに関する情報を、それらのメカニズムの表示をクリックすることによって見ることができる。例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのアイコンをクリックすると、図２に示した経路がディスプレイモニタ上に表示される。そしてユーザは、これらの反応の中間体に関する情報についてシステムに尋ねることができる。例えばピルビン酸デヒドロゲナーゼをクリックすると、ピルビン酸デヒドロゲナーゼを記述する、調査しうる属性の全てについてのポップアップ表示がなされる。ユーザーはこれらの属性の一つを選択する。有利なことに、関連づけられた属性リストにより、システムは適切なデータベースへの情報のクエリ（質問）と表示（例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの遺伝子配列の表示）を開始する。ピルビン酸デヒドロゲナーゼに関連する属性リストの要素全てをこの方法で表示することができる。このように、ピルビン酸デヒドロゲナーゼをクリックするという単純な動作により、ユーザーはシステムに蓄積されたピルビン酸デヒドロゲナーゼの情報全てを検索でき、モデル化の促進が可能となる。この構成によって、ユーザーがグラフィカルユーザーインターフェース２３と対話し、システムに関連し又はシステムにより生成された何れの情報も検索することができる。このように、特定の生物学的プロセスの完全な表現がユーザーに提示される。
【００７２】
望まれる場合には、ユーザーは、方程式生成エンジンに、モデルを定義する連立微分方程式の記号セットを生成させることができる。これらの方程式をモデルのドキュメンテーションの一部として保存することができ、及び／又は、望ましいプログラミング言語でのコンピュータへの指示に変えるトランスレータに入力することもできる。ソースコードをコンピュータエンジンにつなぎ、細胞のモデル化のため実行コードを生成することができる。好ましくは、この実行コードは将来の使用のためシステムに蓄積できる。
【００７３】
別の例では、ユーザーが、以下のリガンド：レセプタ（受容体）相互作用を生ずる輸送における、細胞内タンパク質のモデル化を望む場合があり、この相互作用は分子を細胞膜又は細胞質から核に移動させるシグナル伝達プロセスで起きる。例えば、Ｔ細胞のシグナル伝達では、Ｔ細胞レセプタはリガンド（ＭＨＣ及び抗原）に結合しシグナルカスケードを開始して、細胞質を通じて進行する新しいタンパク合成と遺伝子活性の能動的阻害との両者に至る。本発明による単一細胞モデルの作成により、ユーザーがタンパク質のシグナル伝達現象を理解することができ、可能性のある遺伝子と、該タンパク質の遺伝子調節活性とを明らかにすることができる。
【００７４】
その上、分子の細胞内表現（及びそれらの機能的部分）は一つの細胞の種類に特異的である場合もあるが（例えば、ＣＤ４分子の発現はＣＤ４　Ｔ細胞に限定される）、多くの細胞内分子には当てはまらない。従って、単一分子内モデルの結果を生物の数多くの他の細胞に適用することができる。例えば、ＣＤ４　Ｔ細胞は、Ｂ細胞の働きに影響を与えるサイトカインであるＩＬ−４、ＩＬ−５を分泌し、このＢ細胞は組織の免疫系の別の構成要素である。Ｔ細胞は、特定の分子（例えば、マクロファージでＣＤ−４０受容体に結合するＣＤ４０リガンド）も有している。このように、器官内の他の細胞の種類に影響を及ぼす、Ｔ細胞由来のプロセスが存在する。従って、ＩＬ−４を形成するＴ細胞中のＢＲＮを、ＩＬ−４が影響を及ぼすＢ細胞中のＢＲＮと関連づけることにより、及び、ＣＤ４０リガンドを形成するＢＲＮを、マクロファージ中のＣＤ４０リガンド−レセプタ複合体の影響を受けるＢＲＮと関連づけることにより、細胞モデルを結合することができる。これら関連づけられたモデルは器官系のモデルを構成し、様々な臨床的及び製薬的な目的に適用することができる。薬剤開発は、細胞内の特定の反応及び分子を標的とすることに集中する。器官モデルは、幾つかのＢＲＮから作られる幾つかの細胞モデルから作られるので、薬剤の効果を模倣するため、モデル中で単一ステップ若しくは複数の単一ステップを除去又は変更することができる。Ｔ細胞中のＩＬ−４の合成での一つ又は数個のステップをモデルシミュレータで標的とすることができ、その特徴を変化させることができる。器官機能の全体にわたる結果は、これらの変化が、全ての種類の細胞及び組織の機能と器官全体の機能とに与える影響を追跡することにより、測定できる。具体的には、Ｂ細胞の機能への影響及びマクロファージの機能への影響を追跡することができる。感染に応答する能力も追跡することができ、これは器官の機能の特徴である。臨床試験では、器官の機能の変化を観察するためにＩＬ―４生成を変化させることができる。関節炎といった疾病の臨床診断では、患者の特徴をモデルに入力して正常な人のモデルと比較し、その患者について細胞レベルでの異常を特定することができる。
モデルの確認（バリデーション）
本発明により生成されたモデルについて、臨床データ、専門家の意見、又はこれらの組み合わせから集めた情報と比較し有効性を確かめることができる。モデルと既知のデータの不一致が存在する場合、相関が見出されるまでモデルをインタラクティブに訂正する。モデルが作成された後、システムは方程式の解を実験データと比較し、モデルの適合性を測定する。ユーザーはモデルに関連する任意の属性をインタラクティブに調節し、ユーザーが選択した実験データの特性を近似する新たな階層記述を作成することができる。この場合、システム同定エンジンを使用してモデルを定義する方程式のパラメータを調節し方程式の新たなシステムを作成することができ、そのシステムの解が、実験データのユーザーが選択した特性を近似する。測定及びモデルの不確定性を考慮し、システム同定エンジンは、モデルのパラメータを場合によりアップデートするためのルーチンを含む。例となるアルゴリズムは、カルマンフィルタとバッチ最小二乗法フィルタを含む。システム同定エンジンは、モデルの実験データに対する適合の質を見積もるアルゴリズムも含むことができる。システム同定を行うための完全なシステムは、Ｍａｔｌａｂ （Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ， Ｎａｔｔｉｃｋ， ＭＡ）のアドオンパッケージとして入手可能であり、Ｓｃｉｌａｂデータ解析システム（ＩＮＲＩＡ， Ｆｒａｎｃｅ）に統合されている。
モデルの連結
幾つかのモデルを一緒に連結することができる。例えば、多数の種々の生化学的又は生物物理学的メカニズムを単一の構造モデルに挿入しうる。この場合、それぞれのモデル間の情報の流れをやりとりするインターフェースにより、幾つかのモデルが単一のモデルに併合される。例えば、図２の様なＰＤＳを記述する生化学反応ネットワークの生成物又は中間体は、直接又は間接に作用して、別のプロセス（図５のイオンチャンネルモデルを表すＢＤＳ）の機能を調節する。具体例としては、グリコールの生化学反応ネットワークでのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）という出力変数、及びＡＴＰ感受性膜のカリウムチャンネルの調節作用である。
【００７５】
単一細胞モデルは器官モデルに統合されうる。例えば、特定の疾病状態において細胞の種類と細胞機能のメディエータとを調節し解析するために、正常及び疾病状態についての細胞状態の細胞内モデルを生成することができる。治療措置に最も適した疾病進行時点を明らかにするため、前記情報を使用することができる。
【００７６】
例として挙げると、ネットワーク制御ダイナミクスは免疫細胞／組織統合モデルに固有のものであり、その中には一般的なダイナミクスもあるが（例えば物質収支及び代謝）、免疫系に独特のものもある（例えば分化）。この場合に生成することのできる単一細胞モデルは、マクロファージ、樹状細胞、ナイーブＴ細胞（ＣＤ４、ＣＤ８）、エフェクタ及びメモリーＴ細胞、Ｂ細胞、形質細胞、肥満細胞、並びに好塩基球を含む。生物学的システムのより複雑な表現を提供するため、これらのモデルを器官モデルに統合することができる。
【００７７】
別の例としては、抗原又は感染剤に誘起された関節炎の動物モデルに基づき、関節リウマチの治療措置についてのモデルを開発することができる。これらのモデルでは、疾病の重症度は、支配的なＴｈ１型細胞の応答と関連があり、ＩＦＮ−γ：ＩＬ−４の高い比率で特徴づけられる。Ｔｈ２サイトカイン治療（例えば、ＩＬ−４の注入）が疾病の総体症状を抑制する場合があることが知られている。関節炎を起こした関節ではＩＬ−１、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αが非常に高濃度に分泌され、これらのメディエータに向けた治療が効果的な場合があることも知られている。この場合、ＴＮＦ−αの細胞内モデルが、健康及び疾病進行の様々な状態について生成される。これらの単一細胞モデルに対し、治療措置の適切な時点を確かめるため抗ＴＮＦ−α剤をスクリーニングすることができる。図１１は、関節リウマチのＴｈ１細胞分化モデルの作成に使用できるこれらの修飾因子から得られた情報を示す。
【００７８】
さらに別の例として、喘息、つまり、多くの細胞の種類とサイトカインとが後期炎症の発生に関与する複雑な炎症疾患を考慮する。本発明以前には、個々の細胞個体群の相対的な寄与を直接比較することができないため、全ての種類のうちどの種類がこれらサイトカインの重要な供給源であるのかという点についての理解は限られていた。しかし、気道　ｅｏｓｉｎｏｐｈｉａ、粘液生成及びＩｇＥ合成に寄与するＴｈ２の応答が喘息の重要な特徴であるということは知られている。サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、及びＩＬ−１３は、疾病の進行の様々な段階でＴｈ２細胞により分泌され、Ｔｈ１細胞からは分泌されないが、これらの発現を転写因子ＧＡＴＡ−３が制御する。この転写因子ＧＡＴＡ−３を喘息処置の可能性のある治療標的として開発するため、転写因子ＧＡＴＡ−３の細胞内調節を研究することができる。これらのモデルから得られた情報をＴｈ１／Ｔｈ２細胞の複数細胞モデルに組み込むことができ、サイトカイン発現がＴｈ１／Ｔｈ２バランスのＴｈ２へのずれと、このシステム中のＧＡＴＡ−３の速度とに与える影響を確かめることができる。図１２ａ及び１２ｂに説明するように、Ｔ細胞がＴｈ１型ではなくＴｈ２型細胞へ分化する場合、サイトカイン生成のレベルが非常に高い。
モデル結果の表示
基礎となるデータに加え、それぞれのシミュレーションからの出力データも、グラフィカルユーザーインターフェースに表示できる。出力データは：遺伝子データ（つまり、漸加、活性化及び発現）、発現データ（活性化、発現）、タンパク質調節データ（つまり、リン酸化、グリコシル化、会合、等）細胞ターンオーバー速度（つまり、漸加、増殖、分化、死）、タンパク質の蓄積、カルシウム流速、細胞輸送速度、病態生理の追跡に臨床的に関連する独自に定めたパラメータ等；を含む。図１３は、特定のモデル化クエリに応じて生成されたレポートの記述例を提供する。図１４は、Ｔ細胞の挙動の特徴であり、Ｔ細胞内のシグナル伝達の特徴である、Ｔ細胞中の濃度又はレベルの動的変化について図解したモデル出力の実例を提供する。ユーザーは、データの表す基礎となる情報に加え、それぞれのシミュレーションからのデータを修正することができる。ユーザーは、出力データのグラフィックの外見又はテキストの外観をカスタマイズすることもできる。説明として挙げると、ユーザーはモデルの区画をダブルクリックすることができ、使用された変数のリストが提示される。ユーザーは変数を選択し、その変数を別のウインドウに描いたグラフに表示することができる。場合によって、ユーザーは基礎となる変数を修正し、新しいモデルを作成できる。あるいはまた、ユーザーは“グローバル”変数、つまりモデル中のどこであっても定義された状態変数を選択することができ、そのグローバル変数をモデル領域全体にカラーコードスキームを用いて表示することができる。
モデルの使用
モデルを使用して、細胞下、細胞、又は多細胞レベルでの所定の生物学的プロセスについての既存の生物学的情報全て（つまり、遺伝子、生化学、生物物理学、解剖学的情報）を蓄積しサーチすることができる。このように、全ての生物学的システムに渡る知識を統合するためにモデルを使用できる。
【００７９】
モデルは、生物学的情報を生物学的システム内の機能を解析するフォーマットへ収集し、総合する手段を提供する。例えば、モデルを用いて興味のある遺伝子配列を決定し、相同遺伝子及び相同遺伝子が関与するＢＲＮを同定することにより、特定の遺伝子の機能を確かめることができる。ＢＲＮに基づき、相同遺伝子の動的挙動をモデル化し、興味のある遺伝子について可能性のある機能的役割に定量的な考察を加えることができる。こうしてモデルは、線形配列解析に基づく相同性サーチのみでなく、遺伝子の関与するＢＲＮの類似性に基づき機能サーチの能力も提供する。
【００８０】
加えて、モデルを創薬に使用し、例えば、特定の薬剤の存在下における標的分子の挙動を解析することができる。本発明により、薬剤／遺伝子作用のコンピュータモデルが生成され、生理機能のモデルへ組み込まれる。これら多次元モデルを候補物質のスクリーニングに使用することができる。
コンピュータシステム
本発明は、任意の構成（例えば、多階層、クラスターサービス、又はクライアント−サーバ　パラダイム）の任意のコンピュータ　アーキテクチャで実行できる。コンピュータシステムの種類がモデルの複雑性に依存するのは確かであり、適切なシステムの選択は当業者にとって容易になされる。典型的な場合には、前記のコンピュータシステムの構成要素は：中央演算装置、ＲＡＭ、ＲＯＭ，Ｉ／Ｏアダプタ、データ記憶スペース、付属のキーボート、マウス、スピーカ及びオペレーティングシステムを有するグラフィカルユーザインターフェース、並びにインターネット接続を可能にするソフトウエア；を含む。
【００８１】
以下の例を、本発明をより完全に理解するために述べる。本発明の原理及び実施を説明するための特定の技術、条件、材料、大きさ、及び報告データ等は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するように解釈すべきでない。
【００８２】
【発明の実施の態様】
実施例１
これは、本発明に従い生成された基本的なＦｉｔｚＨｕｇｈ−Ｎａｇｕｍｏモデルの“ＣｅｌｌＭＬ”記述の例である。（ＣｅｌｌＭＬは、細胞モデル又は一連の細胞モデルを記述するため使用されるＸＭＬのサブセットである。）このモデルの目的として、イオン電流が扱われる。このモデルは、二つの微分方程式を含む。
【００８３】
【式１２】
2004501415.tif 000014
（ｂ、ｇ、及びｅは定数として扱われる。）
【００８４】
【式１３】
2004501415.tif 000015
＜Ｄｒａｗ＞タグは、細胞モデルで対象を視覚的に表現する方法を記述するプログラムにより使用される。
【００８５】
【式１４】
2004501415.tif 000016
ＥＮＶＩＲＯＮＭＥＮＴタグは、要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）の範囲内の構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）（化学種、変数等）全てを定義するため使用される。
【００８６】
【式１５】
2004501415.tif 000017
ＣＯＮＳＴＡＮＴタグは、このモデルで使用されるパラメータの値についての情報を含むために使用される。
【００８７】
【式１６】
2004501415.tif 000018
ＶＡＲＩＡＢＬＥタグは、モデル実行中に値が変化しうるという点を除き、ＣＯＮＳＴＡＮＴタグと類似する。ここで与えられた値は変数の初期値を表す。
【００８８】
【式１７】
2004501415.tif 000019
ＩＯＮＣＵＲＲＥＮＴは実際のモデルを含有するため使用される。
【００８９】
【式１８】
2004501415.tif 000020
以下ｄｕ／ｄｔの式である。＜ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥ＞タグは、微分方程式として処理する必要のあることを示すため使用される。
【００９０】
【式１９】
2004501415.tif 000021
2004501415.tif 000022
以下ｄｖ／ｄｔの式である。
【００９１】
【式２０】
2004501415.tif 000023
2004501415.tif 000024
実施例２
この例は、細胞モデルを表すために本発明に使用されるＣｅｌｌＭＬタグを記述する。
【００９２】
ＣｅｌｌＭＬは、参照する実際の方程式をモデル化するためＭａｔｈＭＬを使用する。
ＣｅｌｌＭＬのタグは階層的に設計される；つまり一般に、所定のタグはこの特許の特性を記述するために使用される。例えば、＜ＳＩＺＥ＞タグは＜ＣＥＬＬＭＯＤＥＬ＞のサイズを示すために使用することができる。ＣｅｌｌＭＬコードを本発明により読み出す場合、元のソースコードと一対一対応に近い一連の“オブジェクト”（つまり、Ｃ＋＋又はＪａｖａ言語のクラスオブジェクト）が作成される。ＣｅｌｌＭＬタグは、目的により幾つかの異なるクラスに分けられる：
・基本要素（Ｂａｓｉｃ　Ｅｌｅｍｅｎｔ）は、一般的な特性（例えば、オブジェクトの名前やサイズ）を記述するため使用されるタグである。これらは最も低位の要素であり、幾つかの異なる種類のタグが使用することができる。
・一般細胞モデル要素（Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｄｅｌ　Ｅｌｅｍｅｎｔ）は、細胞の一般的な特性及びモデル化される生化学的プロセスを表すため使用される。
・特定細胞モデル要素（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｄｅｌ　Ｅｌｅｍｅｎｔ）は、“一般細胞モデル要素”と類似するが、より高位の抽出を表すために使用される点で異なる。
・描画要素（Ｄｒａｗｉｎｇ　Ｅｌｅｍｅｎｔ）は、どのように細胞モデルが視覚的に表示されるか、どのようにＧＵＩと対話するかについて情報を供給するため使用される。
【００９３】
【表１】
2004501415.tif 000025
2004501415.tif 000026
【００９４】
実施例３
【表２】
2004501415.tif 000027
実施例４
本発明の独特な点の一つは、システムが数学を隠してモデルを築く能力である。このため、ユーザーは、生物学的システムの複雑なモデルを数学的モデル化の深い知識なしに構築することができる。
【００９５】
図１５は、Ｔ細胞が活性化する場合に存在する様々な反応経路の図解モデルを表す。以下のＴ細胞モデルの構成要素についての初期条件を考慮すべきである。
Ｔ細胞モデルの構成要素についての初期条件
【００９６】
【式２１】
2004501415.tif 000028
以下の方程式のシステムは、上記構成要素の初期条件の場合のＴ細胞の活性化を表現する。
【００９７】
構成要素を表す方程式
【００９８】
【式２２】
2004501415.tif 000029
図１５にもどって参照すると、ユーザーはモデル構成要素各々を関連づける“．”
をクリックし、様々な速度論パラメータ（データベースからアクセス可能である）を挿入し、それによりモデルの表す方程式のシステムを変えることができる。このように、モデルは定性的な方法で定量的なシミュレータを組み込むことができる。
【００９９】
このモデルを系のモデル（例えば、図１０に示す関節リウマチのＴ細胞分化）に統合することができる。これにより、ユーザーは、系のモデルに見られる異種の時間スケールを定量的及び定性的解析によりシミュレートすることができる。
【０１００】
このように、かなり充分詳細に本発明を記載したが、前記の詳細な記載に厳密に限定されるものではなく、当業者に様々な変化や修正を示唆しており、全てが添付の請求項に定義される本発明の範囲内にあると解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明のシステムを通じた操作の全体にわたる流れを説明する概略図である。
【図２】図２は、ピルビン酸がアセチルＣｏＡに転換されるピルビン酸デヒドロゲナーゼ反応のトポロジーを説明する経路データ構造である。
【図３】細胞下及び細胞の役割の階層記述を生成するための情報の流れを説明するブロック図であり、ＥＤＳは基本構造を意味し、ＢＤＳはバイナリデータ構造を意味し、ＰＤＳは経路データ構造を意味する。
【図４】図４はバイナリデータ構造を示す。
【図５】図５は生物物理学的プロセスをモデル化するバイナリデータ構造を説明する。
【図６】図６は遺伝子制御ネットワークを表すバイナリデータ構造を説明する。
【図７】図７は、構造−有限要素細胞モデルを生成するために使用される情報の流れを説明する概略図である。
【図８】図８は生化学反応ネットワークを説明する。
【図９】図９ａは、Ｔ細胞におけるＰ１３キナーゼについてのナイーブ（静止性）シグナル伝達経路を説明する。
図９ｂは、Ｔ細胞におけるＰ１３キナーゼについてのシグナル伝達経路の活性化を説明する。
図９ｃは、Ｔ細胞におけるＰ１３キナーゼについてのシグナル伝達経路の阻害を説明する。
【図１０】図１０は関節炎におけるＴ細胞分化モデルを示す。
【図１１】図１１はＴＮＦ−α療法の結果としての関節炎におけるＴ細胞分化阻害のモデルを示す。
【図１２】図１２ａは、Ｔ０からＴｈ１へのＴ細胞分化モデルを示す。
図１２ｂは、Ｔ０からＴｈ２へのＴ細胞分化モデルを示す。
【図１３】図１３は、特定のモデル化クエリーに応答して本発明のシステムにより生成された記述レポートの例を提供する。
【図１４】図１４は、Ｔ細胞中の濃度又はレベルの動的変化についての図解的にモデル出力を説明し、この変化はＴ細胞の挙動の特徴であり、Ｔ細胞内でのシグナル伝達の特徴である。
【図１５】図１５は、Ｔ細胞活性化の間に関与する様々な反応経路を説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図７】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際公開パンフレット】
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