(57)【要約】例えば、N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イルメトキシカルボニル）アミノメチル]ベンズアミド（MS-275化合物）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害物質と他の抗癌活性物質との併用による相乗効果を有する抗癌剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、
（ａ）ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である下記の式（１）：
【化１】
2006526031.tif 000022
［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環（前記フェニル基又は前記複素環のための置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた１〜４個の置換基である）を表し；
Ｘは直接結合または下記の式（２）：
【化２】
2006526031.tif 000023
｛式中、ｅは１〜４の整数を表し；ｇおよびｍはそれぞれ独立して０〜４の整数を表し；R4は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または下記の式（３）：
【化３】
2006526031.tif 000024
（式中、R6は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、フェニル基または複素環を表す）で表されるアシル基を表し；Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す｝で示される構造を有する基のいずれかを表し；
ｎは０〜４の整数を表し、但しＸが直接結合の場合は、ｎは０とはならず；
Ｑは下記の式（４）：
【化４】
2006526031.tif 000025
（式中、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す）で示される構造を有する基のいずれかを表し；
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基を表し；そして
R3は水酸基またはアミノ基を表す］
で表されるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つ；並びに
（ｂ）他の抗癌活性物質としてシスプラチン、エトポシド、カンプトテシン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンおよびビンブラスチンからなる群から選択される少なくとも一つの物質；
からなる医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２】
前記ベンズアミド誘導体が、下記の式（５）〜式（８）：
【化５】
2006526031.tif 000026
又はその薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項３】
前記ベンズアミド誘導体が、下記の式（５）：
【化６】
2006526031.tif 000027
又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項４】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がシスプラチンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項５】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項４に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項６】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がエトポシドである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項７】
卵巣癌の治療用である請求項６に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項８】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がカンプトテシンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項９】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項８に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質が５−フルオロウラシルである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１１】
乳癌または結腸癌の治療用である請求項10に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１２】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がゲムシタビンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１３】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項12に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１４】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がパクリタキセルである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１５】
乳癌、卵巣癌または前立腺癌の治療用である請求項14に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１６】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がドセタキセルである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１７】
非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌の治療用である請求項16に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１８】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がカルボプラチンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１９】
非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌の治療用である請求項18に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がオキサリプラチンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２１】
結腸癌または卵巣癌の治療用である請求項20に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２２】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がドキソルビシンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２３】
卵巣癌の治療用である請求項22に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２４】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がビンブラスチンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２５】
非小細胞肺癌の治療用である請求項24に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）および他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、順次患者に投与される、請求項１〜25の何れか１項に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項２７】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、パクリタキセルである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項２８】
投与の順序が、最初にパクリタキセル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、である請求項27に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項２９】
卵巣癌又は乳癌の治療用である請求項28に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、シスプラチンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３１】
投与の順序が、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでシスプラチンである請求項30に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３２】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項31に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３３】
投与の順序が、最初にシスプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項30に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３４】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項33に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３５】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、カンプトテシンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３６】
投与の順序が、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでカンプトテシンである請求項35に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３７】
非小細胞肺癌の治療用である請求項36に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３８】
投与の順序が、最初にカンプトテシン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項35に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３９】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌又は膵臓癌の治療用である請求項38に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）がゲムシタビンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４１】
投与の順番が、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでゲムシタビンである請求項40に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４２】
非小細胞肺癌の治療用である請求項41に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４３】
投与の順番が、最初にゲムシタビン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項40に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４４】
非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または結腸癌の治療用である請求項43に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４５】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、５−フルオロウラシルである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４６】
投与の順番が、最初に５−フルオロウラシル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項45に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４７】
結腸癌の治療用である請求項46に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４８】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）がドセタキセルである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４９】
投与の順番が、最初にドセタキセル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項48に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５０】
非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌の治療用である請求項49に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５１】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、カルボプラチンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５２】
投与の順番が、最初にカルボプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項51に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５３】
非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌の治療用である請求項52に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５４】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）がオキサリプラチンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５５】
投与の順番が、最初にオキサリプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項54に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５６】
結腸癌または卵巣癌の治療用である請求項55に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５７】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、ドキソルビシンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５８】
投与の順番が、最初にドキソルビシン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項57に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５９】
卵巣癌の治療用である請求項58に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項６０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）がビンブラスチンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項６１】
投与の順番が、最初にビンブラスチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項60に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項６２】
非小細胞肺癌の治療用である請求項61に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項６３】
請求項１から62のいずれかに記載の医薬組み合わせ剤からなる癌の治療用キットであって、
（ｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）の少なくとも一つ；
（ｉｉ）他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の少なくとも一つ；及び
（ｉｉｉ）癌の種類に応じて同時または連続して投与される様に（一定の間隔をおいて順次患者に投与される様に）指示する投与スケジュール指示書；
からなる、癌の治療用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質と他の抗癌活性物質とを含んでなる、又は組み合わせてなる、癌治療用の医薬組成物又は組み合せ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、癌は最大の死亡原因であり、これまで多くの研究が多額の費用と時間をかけて行なわれてきた。しかし、外科的手術、放射線療法、温熱療法など多岐にわたる治療法の研究にもかかわらず癌は克服されていない。その中で化学療法は大きな柱の一つであり、多くの抗癌剤が研究されている。例えば、癌の化学療法剤として、シスプラチン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチンなどが知られている。
【０００３】
特開平10−152462には、ベンズアミド誘導体が開示されている。該ベンズアミド誘導体は、分化誘導作用を有し、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、寄生虫感染症の治療・改善薬などの医薬品として有用であり、特に制癌剤として効果が高く、造血器腫瘍、固形癌に有効である事が開示されている。
特許文献１  特開平10−152462号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、抗癌剤は、その正常細胞への強い毒性のために単剤の投与量には限界があり、一部の癌を除いては、単剤投与による治癒は十分な有効率をあげることが出来ていない。
本発明は、現在の化学療法の問題点である毒性を軽減し高い治療効果を発揮させる為になされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、有効成分として、
（ａ）ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である下記の式（１）：
【化１】
2006526031.tif 000002
【０００６】
［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環（前記フェニル基又は前記複素環のための置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた１〜４個の置換基である）を表し；
【０００７】
Ｘは直接結合または下記の式（２）：
【化２】
2006526031.tif 000003
【０００８】
｛式中、ｅは１〜４の整数を表し、ｇおよびｍはそれぞれ独立して０〜４の整数を表し、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または下記の式（３）：
【０００９】
【化３】
2006526031.tif 000004
【００１０】
（式中、R6は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、フェニル基または複素環を表す）で表されるアシル基を表し；Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す｝で示される構造を有する基のいずれかを表し；
ｎは０〜４の整数を表し、但しＸが直接結合の場合は、ｎは０とはならず；
【００１１】
Ｑは下記の式（４）：
【化４】
2006526031.tif 000005
【００１２】
（式中、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す）で示される構造を有する基のいずれかを表し；
【００１３】
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基を表し；そして
R3は水酸基またはアミノ基を表す］
で表されるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つ；
並びに
【００１４】
（ｂ）他の抗癌活性物質としてシスプラチン、エトポシド、カンプトテシン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンおよびビンブラスチンからなる群から選択される少なくとも一つの物質；
からなる医薬組成物または組み合わせ剤を提供する。
【００１５】
本発明は更に、医薬組み合わせ剤からなる癌の治療用キットであって、（ｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）の少なくとも一つ；（ｉｉ）他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の少なくとも一つ；及び（ｉｉｉ）癌の種類に応じて同時または連続して投与される様に（一定の間隔をおいて順次患者に投与される様に）指示する投与スケジュール指示書からなる、癌の治療用キットを提供する。
【００１６】
本発明における医薬組み合わせ剤とは、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）および他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の組み合わせのことであり、前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）を同時に、または時間を変えて（または連続的に）投与することを意味する。
本発明には前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）を同時に、または時間を変えて（または連続的に）患者に投与することからなる癌の治療方法が含まれる。尚、この場合、前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）の投与の順番は、癌の種類、前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）の種類により適宜選択される。更に、本発明には癌治療用の本発明の医薬組成物または、医薬組み合わせ剤を製造するための前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）の使用、および本発明のキットを製造するための前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）の使用も含まれる。
【００１７】
ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記ベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは、下記の式（５）〜式（８）：
【化５】
2006526031.tif 000006
【００１８】
から選択される。さらに好ましくは、前記ベンズアミド誘導体は下記の式（５）：
【化６】
2006526031.tif 000007
又はその薬理学的に許容される塩で表わされる。
【００１９】
前記本発明の医薬組成物または組み合せ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）はシスプラチンであることが好ましく、特に、結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。また、前記本発明の医薬組成物または組み合せ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）はエトポシドであることが好ましく、特に、卵巣癌の治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。更に、前記本発明の医薬組成物または組み合せ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）はカンプトテシンであることが好ましく、特に、結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。
【００２０】
また、前記本発明の医薬組成物または組み合せ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は５−フルオロウラシルであることが好ましく、特に、乳癌または結腸癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。更に、前記本発明の医薬組成物または組み合せ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）はゲムシタビンであることが好ましく、特に、非小細胞肺癌、結腸癌、または卵巣癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。前記本発明の医薬組成物または組み合せ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）はパクリタキセルであることが好ましく、特に、乳癌、前立腺癌、卵巣癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。
【００２１】
また、前記本発明の医薬組成物または組み合わせ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、ドセタキセルであることが好ましく、特に非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。
更に、前記本発明の医薬組成物または組み合わせ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、カルボプラチンであることが好ましく、特に非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。
前記本発明の医薬組成物または組み合わせ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、オキサリプラチンであることが好ましく、特に結腸癌または卵巣癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。
【００２２】
更に、前記本発明の医薬組成物または組み合わせ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、ドキソルビシンであることが好ましく、特に卵巣癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。
前記本発明の医薬組成物または組み合わせ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、ビンブラスチンであることが好ましく、特に非小細胞肺癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。
本発明において、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）および他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、順次患者に投与される医薬組み合わせ剤が好ましい。
【００２３】
前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、パクリタキセルであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にパクリタキセル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）を投与することが好ましい。特に、乳癌、又は卵巣癌治療用の該医薬組み合わせ剤が好ましい。
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、シスプラチンであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでシスプラチンを投与することが好ましい。特に、非小細胞肺癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。また、その医薬組み合わせ剤の投与の順番が、最初にシスプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）であることが好ましい。特に、結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。
【００２４】
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、ゲムシタビンであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでゲムシタビンを投与することが好ましい。特に、非小細胞肺癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。また、その医薬組み合わせ剤の投与の順番が、最初にゲムシタビン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）であることが好ましい。特に結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。
【００２５】
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、ドセタキセルであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にドセタキセル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）を投与することが好ましい。特に非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌治療用の該医薬組み合わせ剤が好ましい。
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、カルボプラチンであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にカルボプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）を投与することが好ましい。特に非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌治療用の該医薬組み合わせ剤が好ましい。
【００２６】
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、オキサリプラチンであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にオキサリプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）を投与することが好ましい。特に結腸癌または卵巣癌治療用の該医薬組み合わせ剤が好ましい。
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、ドキソルビシンであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にドキソルビシン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）を投与することが好ましい。特に卵巣癌治療用の該医薬組み合わせ剤が好ましい。
【００２７】
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、ビンブラスチンであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にビンブラスチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）を投与することが好ましく、特に非小細胞肺癌治療用の該医薬組み合わせ剤が好ましい。
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、５−フルオロウラシルであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初に５−フルオロウラシル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）を投与することが好ましい。特に結腸癌治療用の該医薬組み合わせ剤が好ましい。
【００２８】
前記本発明の医薬組成物において、前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）はこれらの有効成分である化合物そのものを用いて医薬組成物としてもよいし、前記成分（ａ）を有効成分として含有する製剤および前記成分（ｂ）を有効成分として含有する製剤を用いて医薬組成物としてもよいし又、前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）の一方を化合物そのものを用いて、そして、他方を予め製剤化したものを用いて医薬組成物としてもよい。また、本発明の医薬組み合わせ剤において、通常それぞれ別々に予め製剤化したもの即ち、前記成分（ａ）を有効成分として含有する製剤及び前記成分（ｂ）を有効成分として含有する製剤を同時に、または時間を変えて（または連続的に）投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記式（１）として示されるベンズアミド誘導体と、他の抗癌活性物質との医薬組成物または組み合せ剤に関する。ここで使われる炭素数１〜４とは、単位置換基あたりの炭素数を表す。すなわち、例えばジアルキル置換の場合は、２〜８個の炭素を意味する。
【００３０】
式（１）で示される化合物における複素環とは、窒素原子または酸素原子または硫黄原子を１〜４個を含む５員環または６員環からなる単環式複素環または２環式縮合複素環で、単環式複素環としてはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリンなどを、２環式縮合複素環としてはキノリン；イソキノリン；ナフチリジン；フロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン、チアゾロピリジンなどの縮合ピリジン環；ベンゾフラン；ベンゾチオフェン；ベンズイミダゾールなどを挙げることができる。
【００３１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、アリルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基などを挙げることができる。炭素数１〜４のアミノアルキル基とは、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノプロピル基などを挙げることができる。
【００３２】
炭素数１〜４のアルキルアミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ基、N,N-ジイソプロピルアミノ基などを挙げることができる。炭素数１〜４のアシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基を挙げることができる。
炭素数１〜４のアシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基などを挙げることができる。炭素数１〜４のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などを挙げることができる。
【００３３】
炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。
【００３４】
炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基とは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などを挙げることができる。置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などやこれらに置換基として、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた基を１〜４個有するものを挙げることができる。
【００３５】
本願発明に用いられるヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）の薬学的に許容される化合物の塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸との塩；や、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）は、特開平10−152462の方法に従って製造する事ができる。また、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、商業的に入手可能であるか、公知の方法で製造する事ができる。
【００３６】
本発明の医薬組成物または組み合わせ剤は、癌の治療に有用である。この組成物そのものは一般的な医療製剤の形態で用いられる。また、その組み合わせ剤に関し前記成分（ａ）及び（ｂ）は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。有効成分（ａ）及び（ｂ）を含んでなる医薬組成物は有効成分を通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。また、組み合わせ剤は有効成分をそれぞれ通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）および坐剤のような各種の投与形態が挙げられる。
【００３７】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、カルメロースカルシウム、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用することができる。さらに錠剤については、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶性被包錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００３８】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えば結晶セルロース、乳糖、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等が挙げられる。
カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル等に充填して調製される。
【００３９】
注射剤として調製する場合、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの、例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用して調製することができる。この場合等張性の溶液を調製するのに必要な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００４０】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用することができる。その例としては、例えば半合成グリセライド、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。
さらに着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤および／または他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【００４１】
本発明の医薬組成物中に含有されるべき有効成分（ａ）に対する有効成分（ｂ）の量比は、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、シスプラチンの場合、モル比はベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））１に対して0.001〜10000、好ましくは0.01〜1000とするのがよく、エトポシドの場合、モル比はベンズアミド誘導体１に対して0.001〜10000、好ましくは0.01〜1000とするのがよい。
【００４２】
カンプトテシンの場合、モル比はベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））１に対して0.00001〜10、好ましくは0.0001〜１とするのがよい。5-フルオロウラシルの場合、モル比はベンズアミド誘導体１に対して0.01〜100000、好ましくは0.1〜10000とするのがよい。ゲムシタビンの場合、モル比はベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））１に対して0.00001〜100、好ましくは0.0001〜10とするのがよい。パクリタキセルの場合、モル比はベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））１に対して0.000001〜0.01、好ましくは0.00001〜0.001とするのがよい。
【００４３】
ドセタキセルの場合、モル比はベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））１に対して0.0000001〜１、好ましくは、0.000001〜0.1とするのがよい。
カルボプラチンの場合、モル比はベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））１に対して0.001〜10000、好ましくは、0.01〜1000とするのがよい。
オキサリプラチンの場合、モル比はベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））１に対して0.001〜10000、好ましくは、0.01〜1000とするのがよい。
ドキソルビシンの場合、モル比はベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））１に対して0.000001〜１、好ましくは、0.00001〜0.1とするのがよい。
ビンブラスチンの場合、モル比はベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））１に対して0.000001〜１、好ましくは、0.00001〜0.1とするのがよい。
【００４４】
本発明のこれら医薬組成物または組み合わせ剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁液、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与され、注射剤の場合は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸内投与される。
【００４５】
本発明のこれら医薬組成物または組み合わせ剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、患者の程度およびその他の条件により適宜選択されるが、医薬組成物（混剤）の場合、通常の有効成分化合物の量は、体重１kg当り、一日約0.0001〜1000mg程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約0.001〜1000mgの範囲で含有されることが望ましい。
【００４６】
また、組み合わせ剤の場合、ベンズアミド誘導体（前記成分（ａ））の有効成分化合物の量は、体重１kg当り、約0.0001〜1000mg程度とするのがよく、シスプラチンの場合、体重１kg当り約0.01〜50mg程度とするのが良い。エトポシドの場合、体重１kg当り約0.1〜10mg程度とするのが良い。カンプトテシンの場合、体重１kg当り約0.1〜10mg程度とするのが良い。
５−フルオロウラシルの場合、体重１kg当り約0.1〜200mg程度とするのが良い。
ゲムシタビンの場合、体重１kg当り約１〜300mg程度とするのが良い。パクリタキセルの場合、体重１kg当り約0.1〜100mg程度とするのが良い。
【００４７】
ドセタキセルの場合、体重１kg当り、約0.1〜50mg程度とするのがよい。
カルボプラチンの場合、体重１kg当り、約0.2〜100mg程度とするのがよい。
オキサリプラチンの場合、体重１kg当り、約0.1〜50mg程度とするのがよい。
ドキソルビシンの場合、体重１kg当り、約0.1〜50mg程度とするのがよい。
ビンブラスチンの場合、体重１kg当り、約0.01〜５mg程度とするのがよい。
組み合わせ剤の投与は、同時投与の場合、第一の有効成分と第二の有効成分が時間を置かずに投与される。時間を変えて（連続的に）投与する場合、第一の有効成分を投与してから半日〜60日後、第２の有効成分を投与する事が望ましい。
【実施例】
【００４８】
次に、実施例により、本件発明を更に具体的に説明する。
実施例. 癌細胞増殖に関する、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質と既知抗癌活性物質との相乗効果の確認
各種の癌細胞に対する、本件発明中のヒストンデアセチラーゼ阻害物質と既知の各種の抗癌活性物質との併用における相乗効果を本実施例により確認した。
【００４９】
被験物質
本発明中のヒストンデアセチラーゼ阻害物質として、下記の構造：
【化７】
2006526031.tif 000008
【００５０】
により示されるN-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イルメトキシカルボニル）アミノメチル]ベンズアミド（MS-275化合物）を使用した。
また、上記MS-275化合物と併用する既知抗癌活性物質として、パクリタキセル（Paclitaxel；PTX）、カンプトテシン（Camptothecin；CPT）、エトポシド（Etoposide；VP-16）、シスプラチン（Cisplatin；CDDP）、ゲムシタビン（Gemcitabine；GEM）、5-フルオロウラシル（5-Fluorouracil；5-FU）、ドセタキセル（Docetaxel；DTX）、カルボプラチン（Carboplatin；CBDCA）、オキサリプラチン（Oxaliplatin；OXP）、ドキソルビシン（Doxorubicin；DOX）またはビンブラスチン（Vinblastin；VBL）を用いた。
【００５１】
被験癌細胞
被験癌細胞として、下記の培養細胞を用いた。
結腸癌株：HT-29、及び／又はHCT116；
非小細胞肺癌株：NCI-H522、A549、Calu-1、Calu-3、NCI-H23、及び／又はNCI-H460；
卵巣癌株：SK-OV-3、及び／又はOVCAR-3；
膵臓癌株：PANC-1、及び／又はCapan-1；
乳癌株：PC-3、及び／又はLNcaP。
【００５２】
併用方法
実験においては、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質であるMS-275化合物と他の既知抗癌活性物質との併用効果を見るため、（イ）MS-275化合物単独の効果、（ロ）他の既知抗癌活性物質の効果、及び（ハ）MS-275化合物と他の既知抗癌活性物質との併用の効果、を測定するが、（ハ）における併用効果の測定においては、下記の２種類の方法を用いた。
同時併用法：
この方法においては、MS-275化合物と他の既知の抗癌活性物質との混合物を含む培地で被験癌細胞を72〜120時間インキュベートし、その後に生存癌細胞を測定した。
【００５３】
連続併用法：
この方法においては、被験癌細胞を、被験物質の内の一方を含む培地で24時間インキュベートし、この時点で前記被験物質を含む培地を吸引除去し、次に被験物質のもう一方を含む培地で該細胞を24時間インキュベートし、この時点で前記被験物質を含む培地を吸引除去し、被験物質を含まない培地で更に該細胞を72時間インキュベートし、その後に生存癌細胞を測定した。なお、連続併用法においては、最初の24時間にMS-275化合物を作用させ、後の24時間に他の既知の抗癌活性物質を作用させる場合、及びこの順序を逆にする場合の両方を行なった。また、連続併用法に対する単独投与対照においては、最初の24時間又は後の24時間のいずれかのみに被験物質を作用させ、他の24時間及び最後の72時間では、被験物質の非存在下で該細胞のインキュベーションを行った後、生存癌細胞を測定した。
【００５４】
生存癌細胞の測定方法
上記の、被験物質による癌細胞の処理（インキュベーション）が終了した後、次の２種類の方法のいずれかにより、生存細胞の測定を行なった。
【００５５】
Neutral Red Assay：
この測定法は、生存細胞のみが水溶性色素、ニュートラルレッド(Neutral Red）を細胞内に取り込むことが出来るという性質を利用する方法であり、上記の、被験物質による癌細胞の処理をウエル中で行い、処理（インキュベーション）が終了した後のウエルにニュートラルレッド溶液（PBS中１mg/mL）を添加し、37℃にて１時間インキュベートすることにより細胞へのニュートラルレッドの取り込みを許容し、溶液を吸引除去し、各ウエルに100％エタノール及び0.1 M NaH2PO4を添加することにより、細胞に取り込まれたニュートラルレッドを細胞から抽出し、抽出されたニュートラルレッドをマイクロプレートリーダーにより540nmにて測定した。
【００５６】
MTS Assay：
この方法は、MTS（3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェノール)-2-(4-スルホニル)-2H-テトラゾリウム)が、生存細胞中に存在するミトコンドリアデヒドロゲナーゼによりホルマザンに代謝されることを利用して、細胞の生存性を調べる方法であって、Promega社のCell Titer 96（商標）AQUEOUS One Solution Cell Proliferation Assayを用い、この試薬に添付されている指示書に従って行なった。
【００５７】
被験物質の併用比率および相乗性の判定
被験物質の併用比率は、次のようにして決定した。図１に示すグラフにおいて、横軸に被験物質の濃度の対数（Log M）が示され、縦軸に、被験物質の濃度がゼロの場合の生存被験癌細胞を指標化した相対生存率が示される。被験物質単独の場合の被験物質の濃度と被験癌細胞の相対生存率のグラフを作成し、相対生存率が50％となる場合の被験物質の濃度、IC50を求めた。
【００５８】
相乗効果の有無が知りたい被験物質Ａ及びＢのIC50に関し、例えば被験物質ＡのIC50が1μMであり、被験物質ＢのIC50が0.01μMであれば、被験物質Ｂの抗癌効果は被験物質Ａのそれに比べて100倍であるので、被験物質Ａと被験物質Ｂとの併用比を100:1とし、この比率は、比験物質の種々の合計濃度にわたって一定とした。但し、或る被験物質のIC50は被験癌細胞により異なるので、併用比率は、各被験物質ごと、且つ各被験癌細胞毎に決定される必要があった。
【００５９】
図１において、被験物質Ａの「濃度−生存率曲線」が実線で示され、被験物質Ｂの「濃度−生存率曲線」が点線で示された。そして、被験物質Ａと被験物質Ｂとが一定の比率（例えば100:1）で且つ種々の合計濃度で使用され、これらの被験物質の併用効果が「相加的」であると仮定すると、併用の場合の「濃度−生存率曲線」を、計算により求めることが出来、例えば図１において、黒丸の連続として示すことが出来た。
【００６０】
他方、被験物質Ａと被験物質Ｂとが一定の比率（例えば100:1）であるが種々の合計濃度で使用された場合の実測値から、実際の「濃度−生存率曲線」を求めることが出来た。この曲線が、例えば図１において黒正方形の連続として示されたように、相加的と仮定して計算により求めた「濃度−生存率曲線」より左側に存在する場合、被験物質Ａと被験物質Ｂとの併用効果は「相乗的」であると判断された。他方実際の「濃度−生存率曲線」が、例えば図１において黒三角形の連続として示されたように、相加的と仮定して計算により求めた「濃度−生存率曲線」より右側に存在する場合、被験物質Ａと被験物質Ｂとの併用効果は「拮抗的」であると判断された。
【００６１】
実際には、Chou TC et al., Adv. Enzyme Regul. 22:27-55（1984)（Quantitative analysis of dose-effect relationships：the combined effects of multiple drugs or emzyme inhibitors）に記載の方法により、測定結果から「Combination Index；CI」が計算された。この場合、被験物質Ａと被験物質Ｂとの併用効果が相加的である場合には「CI＝１」となり、「CI」が１より小さい場合は相乗的であり、「CI」が１より大きい場合は拮抗的である。そして、１より小さい数値が小さいほど「相乗性」が高くなり、１より大きい数値が大きい程「拮抗性」が高いと判断した。
【００６２】
そして、CI値の範囲と相乗性及び拮抗性の程度との関係は下記のように表現される。
【表１】
2006526031.tif 000009
【００６３】
結果
同時併用の場合の、各被験癌細胞に関して、MS-275化合物と他の抗癌活性物質との比率は次の通りである。
【表２】
2006526031.tif 000010
同時併用の場合の結果は次の通りである。
【００６４】
【表３】
2006526031.tif 000011
【００６５】
上記の通り、MS-275物質と他の既知の抗癌剤PTX、CPT、VP-16、GEMまたは5-FUとの併用効果が、特定の癌細胞において認められ、またMS-275化合物とCDDPとの併用効果が、広範囲の癌細胞に対して認められた。
【００６６】
また、連続併用の場合の結果を下記の表４（MS-275化合物とPTXとの併用）、表５（MS-275化合物とGEMとの併用）、図６（MS-275化合物とCDDPとの併用）、表７（MS-275化合物とCPTとの併用）、表８（MS-275化合物とDTXとの併用）、表９（MS-275化合物とCBDCAとの併用）、表１０（MS-275化合物とOXPとの併用）、表１１（MS-275化合物とDOXとの併用）、表１２（MS-275化合物とVBLとの併用）及び表１３（MS-275化合物と5-FUとの併用）に示す。
【００６７】
なお、これらの表中、「比率275：XS」は、MS-275化合物と他の抗癌活性物質（Ｘ）との比率を意味し、「275→X→f」は、最初の処理期間24時間ではMS-275化合物により処理し、後の処理時間24時間では他の抗癌活性物質で処理した後に被験物質を含まない培地で72時間インキュベートしたことを示す。また、「Ｘ→275→f」は、最初の処理期間24時間では他の制癌活性物質により処理し、後の処理時間24時間ではMS-275化合物で処理した後に被験物質を含まない培地で72時間インキュベートしたことを示す。また、相乗効果を示す数値は、CIの値を示す。
【００６８】
【表４】
2006526031.tif 000012
【００６９】
【表５】
2006526031.tif 000013
【００７０】
【表６】
2006526031.tif 000014
【００７１】
【表７】
2006526031.tif 000015
【００７２】
【表８】
2006526031.tif 000016
【００７３】
【表９】
2006526031.tif 000017
【００７４】
【表１０】
2006526031.tif 000018
【００７５】
【表１１】
2006526031.tif 000019
【００７６】
【表１２】
2006526031.tif 000020
【００７７】
【表１３】
2006526031.tif 000021
試験した抗癌活性物質の何れの場合にも、MS-275化合物との併用による相乗効果が認められた。
【００７８】
産業上の利用可能性
以上の通り、MS-275化合物で代表されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質と他の各種の既知抗癌活性物質との間で、in  vitro試験において相乗効果が認められたので、ヒト患者の癌の治療においても相乗効果が得られると期待される。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１は相乗作用の存否の判定の原理を示すグラフである。
【図１】
2006526031.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月2日(2006.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
又はその薬学的に許容される塩から選択される。さらに好ましくは、前記ベンズアミド誘導体は下記の式（５）：
【化６】
2006526031.tif 000029
又はその薬学的に許容される塩で表わされる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、カンプトテシンであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでカンプトテシンを投与することが好ましい。特に、非小細胞肺癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。また、その医薬組み合わせ剤の投与の順番が、最初にカンプトテシン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）であることが好ましい。特に結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、ゲムシタビンであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでゲムシタビンを投与することが好ましい。特に、非小細胞肺癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。また、その医薬組み合わせ剤の投与の順番が、最初にゲムシタビン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）であることが好ましい。特に結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
被験癌細胞
被験癌細胞として、下記の培養細胞を用いた。
結腸癌株：HT-29、及び／又はHCT116；
非小細胞肺癌株：NCI-H522、A549、Calu-1、Calu-3、NCI-H23、及び／又はNCI-H460；
卵巣癌株：SK-OV-3、及び／又はOVCAR-3；
膵臓癌株：PANC-1、及び／又はCapan-1；
乳癌株：MCF-7及び／又はT-47D；
前立腺癌株：PC-3。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
MTS Assay：
この方法は、MTS（3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)が、生存細胞中に存在するミトコンドリアデヒドロゲナーゼによりホルマザンに代謝されることを利用して、細胞の生存性を調べる方法であって、Promega社のCell Titer 96（商標）AQUEOUS One Solution Cell Proliferation Assayを用い、この試薬に添付されている指示書に従って行なった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
被験物質の併用比率および相乗性の判定
被験物質の併用比率は、次のようにして決定した。図１に示すグラフにおいて、横軸に被験物質の濃度の対数（Log M）が示され、縦軸に、被験物質の濃度がゼロの場合の生存被験癌細胞数を指標化した相対生存率が示される。被験物質単独の場合の被験物質の濃度と被験癌細胞の相対生存率のグラフを作成し、相対生存率が50％となる場合の被験物質の濃度、IC50を求めた。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
他方、被験物質Ａと被験物質Ｂとが一定の比率（例えば100:1）で且つ種々の合計濃度で使用された場合の実測値から、実際の「濃度−生存率曲線」を求めることが出来た。この曲線が、例えば図１において黒正方形の連続として示されたように、相加的と仮定して計算により求めた「濃度−生存率曲線」より左側に存在する場合、被験物質Ａと被験物質Ｂとの併用効果は「相乗的」であると判断された。他方実際の「濃度−生存率曲線」が、例えば図１において黒三角形の連続として示されたように、相加的と仮定して計算により求めた「濃度−生存率曲線」より右側に存在する場合、被験物質Ａと被験物質Ｂとの併用効果は「拮抗的」であると判断された。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
なお、これらの表中、「比率275：Ｘ」は、MS-275化合物と他の抗癌活性物質（Ｘ）との比率を意味し、「275→X→f」は、最初の処理期間24時間ではMS-275化合物により処理し、後の処理時間24時間では他の抗癌活性物質で処理した後に被験物質を含まない培地で72時間インキュベートしたことを示す。また、「Ｘ→275→f」は、最初の処理期間24時間では他の制癌活性物質により処理し、後の処理時間24時間ではMS-275化合物で処理した後に被験物質を含まない培地で72時間インキュベートしたことを示す。また、相乗効果を示す数値は、CIの値を示す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
【表５】
2006526031.tif 000030
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
【表６】
2006526031.tif 000031
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
【表７】
2006526031.tif 000032
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
【表８】
2006526031.tif 000033
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
【表９】
2006526031.tif 000034
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
【表１０】
2006526031.tif 000035
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
【表１１】
2006526031.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月24日(2006.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、
（ａ）ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である下記の式（１）：
【化１】
2006526031.tif 000037
［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環（前記フェニル基又は前記複素環のための置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた１〜４個の置換基である）を表し；
Ｘは直接結合または下記の式（２）：
【化２】
2006526031.tif 000038
｛式中、ｅは１〜４の整数を表し；ｇおよびｍはそれぞれ独立して０〜４の整数を表し；R4は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または下記の式（３）：
【化３】
2006526031.tif 000039
（式中、R6は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、フェニル基または複素環を表す）で表されるアシル基を表し；Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す｝で示される構造を有する基のいずれかを表し；
ｎは０〜４の整数を表し、但しＸが直接結合の場合は、ｎは０とはならず；
Ｑは下記の式（４）：
【化４】
2006526031.tif 000040
（式中、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す）で示される構造を有する基のいずれかを表し；
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基を表し；そして
R3は水酸基またはアミノ基を表す］
で表されるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つ；並びに
（ｂ）他の抗癌活性物質としてシスプラチン、エトポシド、カンプトテシン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンおよびビンブラスチンからなる群から選択される少なくとも一つの物質；
からなる医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２】
前記ベンズアミド誘導体が、下記の式（５）〜式（８）：
【化５】
2006526031.tif 000041
又はその薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項３】
前記ベンズアミド誘導体が、下記の式（５）：
【化６】
2006526031.tif 000042
又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項４】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がシスプラチンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項５】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項４に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項６】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がエトポシドである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項７】
卵巣癌の治療用である請求項６に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項８】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がカンプトテシンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項９】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項８に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質が５−フルオロウラシルである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１１】
乳癌または結腸癌の治療用である請求項10に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１２】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がゲムシタビンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１３】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項12に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１４】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がパクリタキセルである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１５】
乳癌、卵巣癌または前立腺癌の治療用である請求項14に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１６】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がドセタキセルである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１７】
非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌の治療用である請求項16に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１８】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がカルボプラチンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項１９】
非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌の治療用である請求項18に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がオキサリプラチンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２１】
結腸癌または卵巣癌の治療用である請求項20に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２２】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がドキソルビシンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２３】
卵巣癌の治療用である請求項22に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２４】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の物質の群から選択される物質がビンブラスチンである請求項１〜３何れか１項に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２５】
非小細胞肺癌の治療用である請求項24に記載の医薬組成物または組み合わせ剤。
【請求項２６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）および他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、順次患者に投与される、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項２７】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、パクリタキセルである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項２８】
投与の順序が、最初にパクリタキセル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、である請求項27に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項２９】
卵巣癌又は乳癌の治療用である請求項28に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、シスプラチンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３１】
投与の順序が、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでシスプラチンである請求項30に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３２】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項31に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３３】
投与の順序が、最初にシスプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項30に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３４】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である請求項33に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３５】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、カンプトテシンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３６】
投与の順序が、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでカンプトテシンである請求項35に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３７】
非小細胞肺癌の治療用である請求項36に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３８】
投与の順序が、最初にカンプトテシン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項35に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項３９】
非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌又は膵臓癌の治療用である請求項38に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）がゲムシタビンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４１】
投与の順番が、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでゲムシタビンである請求項40に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４２】
非小細胞肺癌の治療用である請求項41に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４３】
投与の順番が、最初にゲムシタビン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項40に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４４】
非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または結腸癌の治療用である請求項43に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４５】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、５−フルオロウラシルである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４６】
投与の順番が、最初に５−フルオロウラシル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項45に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４７】
結腸癌の治療用である請求項46に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４８】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）がドセタキセルである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項４９】
投与の順番が、最初にドセタキセル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項48に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５０】
非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌の治療用である請求項49に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５１】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、カルボプラチンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５２】
投与の順番が、最初にカルボプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項51に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５３】
非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌の治療用である請求項52に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５４】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）がオキサリプラチンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５５】
投与の順番が、最初にオキサリプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項54に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５６】
結腸癌または卵巣癌の治療用である請求項55に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５７】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、ドキソルビシンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５８】
投与の順番が、最初にドキソルビシン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項57に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項５９】
卵巣癌の治療用である請求項58に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項６０】
他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）がビンブラスチンである請求項26に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項６１】
投与の順番が、最初にビンブラスチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）である請求項60に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項６２】
非小細胞肺癌の治療用である請求項61に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項６３】
請求項１から62のいずれかに記載の医薬組み合わせ剤からなる癌の治療用キットであって、
（ｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）の少なくとも一つ；
（ｉｉ）他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）の少なくとも一つ；及び
（ｉｉｉ）癌の種類に応じて同時または連続して投与される様に（一定の間隔をおいて順次患者に投与される様に）指示する投与スケジュール指示書；
からなる、癌の治療用キット。
【請求項６４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）および他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）が、順次患者に投与される、請求項４〜25の何れか１項に記載の医薬組み合わせ剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
また、前記本発明の医薬組成物または組み合せ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は５−フルオロウラシルであることが好ましく、特に、乳癌または結腸癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。更に、前記本発明の医薬組成物または組み合せ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）はゲムシタビンであることが好ましく、特に、非小細胞肺癌、結腸癌、卵巣癌または膵臓癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。前記本発明の医薬組成物または組み合せ剤において、他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）はパクリタキセルであることが好ましく、特に、乳癌、前立腺癌、卵巣癌治療用の組成物または組み合わせ剤が好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、パクリタキセルであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にパクリタキセル、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）を投与することが好ましい。特に、乳癌、又は卵巣癌治療用の該医薬組み合わせ剤が好ましい。
更に、前記医薬組み合わせ剤の中で他の抗癌活性物質である前記成分（ｂ）は、シスプラチンであることが好ましい。その医薬組み合わせ剤の投与の順番として、最初にヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）、次いでシスプラチンを投与することが好ましい。特に、非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌または膵臓癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。また、その医薬組み合わせ剤の投与の順番が、最初にシスプラチン、次いでヒストンデアセチラーゼ阻害物質である前記成分（ａ）であることが好ましい。特に、結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌または膵臓癌の治療用である該医薬組み合わせ剤が好ましい。
【国際調査報告】
2006526031.tif 000043
2006526031.tif 000044
2006526031.tif 000045
2006526031.tif 000046