(57)【要約】ａ）中空管内への局所的な適用または投与に適合させた医療デバイス、例えば被覆ステント、およびそれとともに  ｂ）例えばその医療デバイスに付着させた治療的有効量のＭＩＡ、例えばエポチロンＢ、を含む薬剤送達デバイスまたはシステム；  薬剤製造における対応する使用；  および対応する処置方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空管内の平滑筋細胞の増殖および移動または細胞増殖の増大またはアポトーシスの減少またはマトリックス沈着の増大を、それを必要としている哺乳動物において、予防または処置する方法であって、微小管阻害剤（ＭＩＡ）の治療的有効量を局所的に投与することを含む方法。
【請求項２】
カテーテル利用デバイスまたは管腔内医療デバイスから、治療的有効量の微小管阻害剤（ＭＩＡ）を制御下に送達することを含む、血管壁における内膜肥厚を処置する方法。
【請求項３】
ＭＩＡが式（Ｉ）：
【化１】
2006515291.tif 000003
［式中、
ＡはＯまたはＮＲＮであり、ここにＲＮは水素または低級アルキルであり；
Ｒは水素または低級アルキルであり；
Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり；そして
ＺはＯまたは結合である］
で示されるエポチロンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＭＩＡが（＋）−ディスコデルモリドである、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項５】
投与または送達が、脈管内、鼻腔内、気管支内、腹腔内または食道内に成される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
投与または送達が、カテーテル送達システム、局所注射デバイス、留置デバイス、ステント、被覆ステント、スリーブ、ステント−グラフト、ポリマー製管腔内ペービングまたは制御放出マトリックスを用いて成される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
微小管阻害剤（ＭＩＡ）が、ステントからまたはステントに施したコーティングから投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
微小管阻害剤（ＭＩＡ）が、ステントからまたはステントに施したコーティングから送達される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
狭窄症、再狭窄症または炎症を処置するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
狭窄症、再狭窄または炎症を処置するための、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）中空管内への局所的な適用または投与に適した医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイスまたは管腔内医療デバイス；および
ｂ）前記医療デバイスに放出可能なように付着された治療的用量の微小管阻害剤（ＭＩＡ）；
を含む、薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項１２】
（＋）−ディスコデルモリドを含む請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
エポチロンＢまたはエポチロンＤを含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１４】
［１Ｓ−［１Ｒ，３Ｒ（Ｅ），７Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ，１６Ｓ］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンを含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１５】
カテーテル送達システム、局所注射デバイス、留置デバイス、ステント、ステント−グラフトまたはスリーブである、請求項１１〜１４のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１６】
被覆ステントである、請求項１１〜１４のいずれかに記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は増殖性疾患、特に血管疾患の予防および処置のための薬剤送達システムに関する。
【０００２】
多くの人が、心臓およびその他の重要な器官を潅流する血管の進行性閉塞に起因する循環器系疾患に罹患している。かかるヒトにおける重症な血管閉塞は、しばしば虚血性損傷、高血圧症、発作または心筋梗塞を引き起す。冠動脈または末梢の血流を低下または閉塞する動脈硬化性障害は、冠動脈性心臓疾患および発作を含む虚血性疾患関連罹病率および死亡率の主因である。この疾患の進行を停止させ、心筋およびその他の器官が悪化する病状の進行を予防するために、例えば経皮経管冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、血管切除術、バイパス移植術または他種の血管移植術のような医療的血管再建術が使用される。
【０００３】
様々な血管再建施術後の動脈硬化性冠動脈再閉塞（再狭窄）が、使用する操作および動脈部位に依存して、この処置を施している患者の１０〜８０％に起きる。アテローム性動脈硬化により閉塞した動脈を広げる他に、血管再建施術は、血管壁内の内皮細胞および平滑筋細胞も損傷し、故に血栓性応答および炎症性応答を誘発する。例えば血小板由来成長因子のような細胞由来成長因子、浸潤性マクロファージ、白血球または平滑筋細胞自体は、平滑筋細胞に増殖性および移動性の応答を惹起する。局所的増殖および移動と同時に、炎症性細胞もまた血管損傷部位に侵入し、そして血管壁の深層に移動し得る。増殖／移動は通常損傷後１〜２日以内に始まり、使用する血管再建施術に依存して数日間〜数週間継続する。
【０００４】
アテローム性動脈硬化病巣内の細胞と中膜内の細胞の双方は共に移動し、増殖し、および／またはかなりの量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、移動および細胞外マトリックス合成は、損傷した内皮層が修復されるまで継続し、この時点で脈管内膜内の増殖速度が低下する。新たに形成される組織は新生内膜、内膜肥厚または再狭窄損傷と呼ばれ、通常血管内腔の狭窄をまねく。さらに内腔の狭窄は、例えば血管リモデリングなど構成的リモデリングによっても起こることがあり、さらなる脈管内膜肥厚または過形成に至ることがある。
【０００５】
従って、損傷、例えば外科的損傷、例えば血管再建術−誘発損傷を含む、例えば血管損傷後に起きる、例えばまた心臓またはその他の移植片における、脈管内膜肥厚または再狭窄を予防および処置する有効な処置および薬剤送達システムの必要性がある。
【０００６】
驚くべきことに、微小管阻害剤（ＭＩＡ）は、要すれば、例えば抗増殖性化合物など他の活性化合物と併用してもよいが、損傷部位に局所的に適用すると有益な効果を示すことが発見されている。
【０００７】
それ故、本発明は、損傷、例えば外科的損傷、例えば血管再建術−誘発損傷を含む例えば血管損傷後に起こる、例えば心臓またはその他の移植片における、脈管内膜肥厚または再狭窄を予防し、処置するための処置方法であり、それを必要とする温血動物に治療的有効量のＭＩＡを投与することを包含する方法に関する。
【０００８】
本発明はとりわけ、以下を含む薬剤送達デバイスまたはシステムに関係する：
ａ）医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイスまたは管腔内デバイス、特に被覆ステントであって、中空管内への局所的適用または投与に適合させたもの；および、それとともに
ｂ）治療用ＭＩＡ投与剤であって、これは要すれば治療的用量の１種またはそれ以上の他の活性成分と併用してもよく、好ましくは薬剤放出が可能なように各薬剤を医療デバイスに付着させたもの。
これを以下では簡潔に「本発明のデバイス」と呼称する。
【０００９】
本発明のデバイスは好ましくは被覆ステントを含む。
本発明はまた、以下のための薬剤の製造におけるＭＩＡ誘導体の使用にも関する：
例えば全身的、好ましくは局所的な、血管炎症または平滑筋細胞増殖および中空管内での移動または炎症性細胞浸潤の増加または細胞増殖の増大、またはマトリックス沈着または破壊の増大、またはステント設置後のリモデリングの増大、の予防または処置；または
血管壁の脈管内膜肥厚の処置。
前記ａ）に定義する医療デバイスと併用するのが、好ましい。
【００１０】
ＭＩＡ化合物は周知であり、癌の処置に臨床的に使用されている。そのような化合物には、コルヒチン、ポドフィロトキシン類（例えばエトポシドおよびテニポシド）、タキサン類（例えばパクリタキセルおよびドセタキセル）、（＋）−ディスコデルモリドおよび（＋）−ディスコデルモリドのアナログおよび誘導体を含むディスコデルモリド化合物、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン）、およびエポチロン類（例えばエポチロンＡ、Ｂ、ＣおよびＤならびにそのアナログおよび誘導体）、例えばＷＯ９９／０２５１４に開示された化合物、特に［１Ｓ−［１Ｒ，３Ｒ（Ｅ），７Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ，１６Ｓ］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（実施例３）が含まれる。硫酸ビンブラスチンは、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．（登録商標）のもとに市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）のもとに市販されている形態で投与され得る。ディスコデルモリドは、例えばHarbor Branch Oceanographic Instituteに付与された米国特許第４９３９１６８号および米国特許第５６１８４８７号に開示されているようにして、または例えばＧＢ２２８０６７７、ＷＯ９８／２４４２９および米国特許第５７８９６０５号および米国特許第６０３１１３３号に記載されている化学合成によって得ることができる。これらは参照により本明細書に引用するものである。エトポシドは、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）のもとに市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、例えば商標ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）のもとに市販されている形態で投与され得る。
【００１１】
ディスコデルモリド、並びにそのアナログおよび誘導体は、特に有用なＭＩＡ化合物である。ディスコデルモリドおよびその製造方法は、当技術分野で周知である。アナログおよび誘導体の製造方法もまた、文献に報告がある。
【００１２】
本発明で使用できるエポチロンは式（Ｉ）：
【化１】
2006515291.tif 000002
［式中、
ＡはＯまたはＮＲＮであり、ここにＲＮは水素または低級アルキルであり；
Ｒは水素または低級アルキルであり；
Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり；そして
ＺはＯまたは結合である］
で示される。
【００１３】
特段の記述がなければ、本明細書にて「低級」と表す有機残基および化合物は炭素原子を７個以下、好ましくは４個以下含む。
【００１４】
式Ｉで示される化合物であって、ＡがＯであり、Ｒが水素であり、Ｒ’がメチルであり、ＺがＯであるものはエポチロンＡとして知られており；式Ｉで示される化合物であって、ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、Ｒ’がメチルであり、ＺがＯであるものはエポチロンＢとして知られており；式Ｉで示される化合物であって、ＡがＯであり、Ｒが水素であり、Ｒ’がメチルであり、Ｚが結合であるものはエポチロンＣとして知られており；式Ｉで示される化合物であって、ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、Ｒ’がメチルであり、Ｚが結合であるものはエポチロンＤとして知られている。
【００１５】
式Ｉで示されるエポチロン誘導体であって、ＡがＯまたはＮＲＮであり、ここにＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｒ’がメチルであり、ＺがＯまたは結合であるもの、およびこのようなエポチロン誘導体の製造方法は、特に一般的かつ具体的には、特許および特許出願：ＷＯ９３／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に何れも特に化合物の特許請求の範囲および実施例の最終産物として開示されており、その対象は本明細書にこの出願に対する参考文献として引用する。これに開示された対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物および多形体も同様に包含される。
【００１６】
式Ｉで示されるエポチロン誘導体であって、ＡがＯまたはＮＲＮであり、ここにＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｒ’がメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、ＺがＯまたは結合であるもの、およびこのようなエポチロン誘導体の製造方法は、特に一般的かつ具体的には特許出願ＷＯ９９／６７２５２に開示されており、これを本出願に参考文献として引用する。これに開示された対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物および多形体も同様に包含される。
【００１７】
エポチロンＢから対応するラクタムへの変換は、ＷＯ９９／０２５１４のスキーム２１（３１、３２頁）および実施例３（４８〜５０頁）に開示されている。エポチロンＢ以外の式Ｉで示される化合物から対応するラクタムへの変換は、同様にして達成され得る。式Ｉで示される対応するエポチロン誘導体であって、ＲＮが低級アルキルであるものは、例えばＲＮが水素であるエポチロン誘導体から出発する還元的アルキル化反応のような当技術分野で周知の方法で製造され得る。
【００１８】
好ましくは、本発明は、損傷、例えば、例えば脈管損傷、例えば血管再建術−誘発損傷を含む外科的損傷後に起こる、例えば心臓またはその他の移植片における、脈管内膜肥厚または再狭窄を予防し、処置するための処置方法であり、それを必要とする温血動物、好ましくはヒトに治療的有効量の式Ｉで示される化合物（ここで、ＡがＯまたはＮＲＮであり、ここにＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｒ’がメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、ＺがＯまたは結合である）を投与することを包含する方法に関する。
【００１９】
本発明に従えば、ＭＩＡは単一の活性成分として投与してもよく、または下記と併用してもよい：免疫抑制剤、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ＥＤＧ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０；抗炎症剤、例えばステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニソン；ＮＳＡＩＤ、例えばサイクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブまたはエトリコキシブまたはバルデコキシブ、またはアスコマイシン、例えばＡＳＭ９８１；抗血栓症剤または抗凝固剤、例えばヘパリン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤など；抗増殖剤；チロシンキナーゼ阻害剤であってＶＥＧＦの阻害剤でないもの、例えばスタウロスポリンおよび関連する低分子、例えばＵＣＮ−０１、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン、リモフォシン、ミドスタウリン、ＲＯ３１８２２０、ＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１、ＬＹ３７９１９６、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＡＧ１２９６など；ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、またはＰＤＧＦに結合するかあるいはＰＤＧＦ受容体の発現を抑制する化合物、例えばＳＴＩ５７１、ＣＴ５２９２３、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３，４−ｃ］−β−カルボリンジオン類など；ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、またはＥＧＦに結合するかあるいはＥＧＦ受容体の発現を抑制する化合物、例えばＷＯ９７／０２２６６、例えばその実施例３９に開示されている化合物、レチノイン酸、ＺＤ１８３９（Iressa社）、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノール、またはＧＲＢ２に影響を与える化合物、ＩＭＣ−Ｃ２２５；スタチン類であって例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性などを有するもの、例えばフルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはニバスタチン；管腔内皮の内皮再生を強化する増殖因子産生を刺激する化合物、タンパク質、成長因子または化合物、例えばＦＧＦ、ＩＧＦ；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチミスタット、マリミスタット、トロケード、ＣＧＳ２７０２３、ＲＳ１３０８３０またはＡＧ３３４０；キナーゼ・モジュレーター（すなわち、アンタゴニストまたはアゴニスト）、例えばＪＮＫ、ＥＲＫ１／２、ＭＡＰＫまたはＳＴＡＴ；または（ＮＯ）放出またはＮＯドナーを刺激する化合物、例えばジアゼニウムジオレート、Ｓ−ニトロソチオール、メソイオン性オキサトリアゾール、イソソルバイドの組合せ。
【００２０】
本発明はまた、例えば前記開示のカルシニューリン阻害剤；例えば前記開示のＥＤＧ−受容体アゴニスト；例えば前記開示のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体あるいはＰＤＧＦに結合するかまたはＰＤＧＦ受容体の発現を抑制する化合物；例えば前記開示のＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体またはＥＧＦに結合するかまたはＥＧＦ受容体の発現を抑制する化合物；例えば前記開示のスタチン類；例えば前記開示の管腔内皮の内皮再生を強化する成長因子産生を刺激する化合物、タンパク質、成長因子または化合物；例えば前記開示のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；例えば前記開示のキナーゼ・モジュレーターの阻害剤（すなわちアンタゴニストまたはアゴニスト）；または例えば前記開示の（ＮＯ）の放出またはＮＯドナーを刺激する化合物などと併用するＭＩＡの局所的な投与または送達もまた提供する。
【００２１】
本発明の特定の知見に従えば、次項のものが提供される：
【００２２】
１．治療的有効量のＭＩＡ（要すれば例えば、前記開示の１種またはそれ以上の他の活性成分と併用されてもよい）の局所投与を包含する、必要とする哺乳類における平滑筋細胞増殖および中空管内での移動または細胞増殖の増加またはアポトーシスの減少またはマトリックス沈着の増加を予防または処置する方法。
【００２３】
２．治療的有効量のＭＩＡ（要すれば例えば、前記開示の１種またはそれ以上の他の活性成分と併用してもよい）をカテーテル利用デバイスまたは管腔内医療デバイスのいずれかから制御下に送達することを包含する、脈管壁の内膜肥厚を処置する方法。
好ましくは処置すべき疾患は狭窄症、例えば血管再生または血管新生後の再狭窄症、および／または炎症および／または血栓症である。
【００２４】
３．ａ）中空管内への局所的な適用または投与に適合させた医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイスまたは管腔内医療デバイス；および
ｂ）ＭＩＡの治療用投与量であって、要すれば例えば前記開示の治療的用量の１種またはそれ以上の他の活性成分と併用してもよく、各々がカテーテル利用送達デバイスまたは医療デバイスに放出可能に付着しているもの；
を含む薬剤送達デバイスまたはシステム。
【００２５】
このような局所送達デバイスまたはシステムは、冠動脈、頚動脈、腎動脈、末梢動脈、大脳動脈その他の動脈または静脈部位を含む、いずれかの血管部位に施術する、血管再建術、バイパス術または移植術への補助として、狭窄症または再狭窄症を軽減するために用いることができ、例えばポリテトラフルオロエチレン移植を伴うかまたは伴わない、およびステント処置を伴うかまたは伴わないか、あるいは他の心臓または移植術のいずれか、または先天性血管拡張術と併用して、動脈−静脈透析法の場合のように吻合性の（ａｎａｓｔｏｍｉｃ）狭窄症を軽減するために使用できる。
【００２６】
本明細書ではＭＩＡを「薬剤」と呼称する。例えば前記のような、ＭＩＡと併用する他の活性成分は、本明細書では以降「補助剤」と総称する。薬剤は、薬剤または薬剤と補助剤を意味するものとする。
【００２７】
局所投与は、好ましくは血管障害部位またはその近辺に行う。
【００２８】
投与は、次の経路１種またはそれ以上によってもよい：鼻腔内、気管支内、腹腔内または食道内用のカテーテルまたはその他の血管内送達システム。中空管は、例えば血管（動脈または静脈）のような循環系血管、組織内腔、リンパ経路、消化経路を含む消化管、呼吸器、排出系管、生殖系管および導管、体腔管などを含む。薬剤の局所的な投与または適用は、該薬剤の高濃度な送達を可能とし、他の投与経路では得られない標的器官組織内濃度を達成することができる。
【００２９】
中空管への局所的薬剤送達の方法は、中空管への薬剤の内用的または外用的な物理的送達によることができる。局所薬剤送達は、カテーテル送達システム、局所注射デバイスまたはシステムあるいは留置デバイスを含む。そのようなデバイスまたはシステムは、ステント、被覆ステント、内腔内スリーブ、ステント−グラフト、リポソーム、制御放出マトリックス、高分子管腔内ペービング、またはその他の血管内デバイス、閉塞性送達粒子、例えば親和性に基づく送達のような細胞ターゲティング、中空管周囲の内部パッチ、中空管周囲の外部パッチ、中空管カフ、外用ペービング、外用ステントスリーブなどを含むが、これらに限定されない。なお、Eccleston et al．(1995) Interventional Cardiology Monitor 1：33-40-41およびSlepian，N.J. (1996) Intervente. Cardiol．1： 103-116またはRegar E，Sianos G，Serruys PW．「Stent development and local drug delivery」Br Med Bull 2001，59：227-48 などを参照。これらの開示は参照により本明細書に引用される。
【００３０】
「生体適合性」とは、例えば血栓形成および／または炎症を含む負の組織反応を殆どまたは全く誘発しない材料を意味する。
【００３１】
薬剤の送達または適用は、ステントまたはスリーブあるいはシースを用いて行うことができる。薬剤を浸透または包含させたポリマーまたはその他の生体適合性材料、例えば多孔性セラミック、例えばナノポーラスセラミックから成るか、またはコーティングされた管腔内ステントを用いることができる。このようなステントは生分解性であり得るか、または永続的使用を意図する時は、金属または合金、例えばＮｉおよびＴｉ、あるいは他種の安定な物質で製造され得る。この薬剤は、マイクロポアまたはチャネルを含むように加工したステントの金属内または移植片内に封入されてもよい。薬剤を含有する例えば前記開示の、ポリマー製またはその他生体適合性材料製の管腔内コーティングおよび／または管腔外コーティングあるいは外用スリーブもまた、局所送達のために使用できる。
【００３２】
ステントは通常、閉塞を防ぐための導管の内腔内部に留置する管構造として使用する。これを非拡張型で導管内腔に挿入し、次に自動的に拡張させるか（自己拡張ステント）、またはその位置にある第二のデバイス、例えばカテーテル装着脈管形成術用バルーンを、狭窄した血管または体内通路の中で膨張させて血管の壁成分と連携する閉塞をせん断し、破断して、内腔を拡大させてもよい。
【００３３】
例えば、薬剤を生体適合性材料のいずれかを利用して多数の方法でステントに包含させるか、付着させてもよい；薬剤を、例えばポリマーまたは高分子マトリックスに包含させてステントの外側表面にスプレーしてもよい。また、薬剤と高分子材料との混合物を、溶媒または溶媒混合物中に調製して、浸漬−コーティング、ブラシコーティングおよび／または浸漬／スピンコーティングでステント表面に適用してもよく、この溶媒を蒸発させて、捕捉された薬剤を有するフィルムを得てもよい。薬剤が微孔、支柱（struts）または溝から放出されるステントの場合、ポリマーの溶液を追加的に適用して薬剤放出を制御するための外側層としてもよく；あるいは、薬剤を微孔、支柱または溝の中に包含させ、補助剤を外側層に包含させるか、またはその逆にしてもよい。薬剤をステントの内側層に、補助剤を外側層に、またはその逆に付着させてもよい。薬剤を、例えばエステル、アミドまたは無水物などの化学的誘導体化が関与する共有結合でステント表面に付着させてもよい。薬剤を生体適合性多孔セラミックコーティング、例えばナノポーラスセラミックコーティングに包含させてもよい。
【００３４】
高分子材料の例には、生体適合性分解性材料、例えばラクトンに基づくポリエステルまたはコポリエステル、例えばポリラクチド；ポリラクチド−グリコリド；ポリカプロラクトングリコリド；ポリオルトエステル；ポリ酸無水物；ポリアミノ酸；ポリサッカライド；ポリホスファゼン；ポリ（エーテル−エステル）コポリマー、例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ、またはその混合物；および生体適合性非分解性材料、例えばポリジメチルシロキサン；ポリ（エチレン−ビニルアセテート）；アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー、例えばポリブチルメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリレート）；ポリビニルピロリジノン；例えばポリテトラフルオロエチレンのようなフッ素化ポリマー；セルロースエステルが含まれる。
【００３５】
高分子マトリックスを使用する場合、それは２層からなっていてもよく、例えば薬剤（複数可）を包含させる基層、例えばエチレン−コ−酢酸ビニルおよびポリブチルメタクリレート、および表面コーティング、例えばポリブチルメタクリレートを用いてもよく、これは薬剤不含であって、薬剤の拡散を制御する働きを有する。あるいは、薬剤を基層に包含させ、補助剤を外層に包含させるか、またはその逆にしてもよい。ポリマーマトリックス厚の合計は約１〜２０μｍまたはそれ以上であってもよい。
【００３６】
本発明の方法に従えば、または本発明のデバイスまたはシステムにおいては、薬剤を受動的に、能動的にまたは活性下、例えば光活性下に溶離させてもよい。
【００３７】
薬剤は高分子材料またはステントから、例えば約１ヶ月間〜１年間まで、長時間にわたって溶離し、周囲の組織に流入する。本発明による局所送達は、低濃度の循環化合物で罹患部位での高濃度の薬剤を可能とする。局所送達の適用に使用する薬剤量は、使用する化合物、処置する病状および所望する効果に依存して変動するものである。本発明の目的は、治療的有効量を投与することである。治療的有効量とは、細胞増殖を阻害し、結果として病状の予防および処置を成すために十分な量を意図する。特に、例えば血管再建術または抗腫瘍処置などの後に起きる再狭窄の予防または処置のためには、局所送達は全身投与よりも少量の化合物を必要とし得る。
【００３８】
薬剤の有用性は、例えば以下に記載する方法などに従って動物実験法ならびに臨床的方法で証明してもよい。以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００３９】
Ａ１．ラット頚動脈バルーン損傷モデルにおける２８日目の後期新生内膜の損傷形成の阻害
ラットのバルーン処置頚動脈モデルでは、２週間では多数の化合物が内膜の損傷形成を阻害することが知られているが、４週間では僅かな化合物しか有効でないことが証明されている。式Ｉで示される化合物を次のラットモデルで検定する。
ラットにプラセボまたはＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢを経口投与する。毎日投与を手術の３日前から開始し、３１日間継続する。ラットの頚動脈をClowes et al．Lab．Invest．1983；49；208−215に記載の方法を用いてバルーンで損傷させる。Hay C. et al.，Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21 (2001) 1948−1954に記載の細胞フローサイトメトリーを用いて、血管炎症細胞数の定量化を行う。損傷サイズを測定する研究では、屠殺の２４時間前にＢｒＤＵを投与する。バルーン損傷後１日、９日または２１日に屠殺を行う。頚動脈を摘出し、組織学的および計測形態学的評価のための処理を行う。
【００４０】
この検定では、式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢの性能は血管壁および外膜へのＣＤ４５陽性白血球の浸潤を１日目に有意に減少させること、およびバルーン損傷後９日および１２日後に新生内膜（neointimal）の障害形成を有意に減少させることで証明できる。さらに、ＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢを、バルーン処置した頚動脈に隣接した外膜に局所投与（媒体に懸濁したＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢを含むＡｌｚｅｔ社ミニポンプに接続し、外膜に挿入したカテーテルを経て）した時には、１日目にＣＤ４５＋白血球の浸潤に強度の阻害が現れ、また早期（バルーン処置の９日後）と後期（バルーン処置の２１−３１日後）と双方に新生内膜損傷ならびに狭窄性リモデリングの強度の阻害が現れる。
【００４１】
Ａ２．ウサギ腸骨ステントモデルにおける２８日目の再狭窄の阻害
血管形成術とステント処置の組合せをニュージーランドホワイトウサギの腸骨動脈で行う。腸骨動脈のバルーン損傷を、３．０×９．０ｍｍ血管形成術バルーンをこの動脈の中央部分で膨張させ、続いてカテーテルを１バルーン長「引き抜く」ことにより行う。バルーン損傷を２回繰り返し、３．０×１２ｍｍステントを６気圧で３０秒間腸骨動脈内に配置する。次に同様にして反対側の腸骨動脈にバルーン損傷とステント配置を行う。ステント配置後血管造影術を行う。全動物に、抗血小板治療としてアスピリン４０ｍｇ／日を毎日経口投与し、標準的な低コレステロールウサギ餌を与える。ステント処置の２８日後に、動物を麻酔し、安楽死させ、動脈樹に乳酸化リンゲル液を１００ｍｍＨｇで数分間潅流し、次に１０％ホルマリンを１００ｍｍＨｇで１５分間潅流させる。遠位大動脈と近位大腿動脈との間の血管切片を切り出し、外膜周辺組織を除く。ステント処理した動脈の切片をプラスチックに包埋して各ステントの近位、中央および遠位部分から切片を取る。全切片を、ヘマトキシリン−エオシンおよびＭｏｖａｔペンタクローム染色で染色する。コンピュータ面積測定を行って内部弾性膜（ＩＥＬ）、外部弾性膜（ＥＥＬ）および内腔の面積を決定する。新生内膜および新生内膜厚を、両ステントストラットの位置とその中間で測定する。血管面積は、ＥＥＬより内側の面積として測定する。データは平均値±ＳＥＭで示す。組織学的データの統計的分析は、動物ごとにステント処理した動脈２個を測定し、動物ごとに平均値を算出したという事実に基づいて、分散分析（ＡＮＯＶＡ）により行う。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とする。
【００４２】
ＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢを、ステント処理１日前に初期用量を、次にステント処理日からステント処理の２７日後まで初期用量の５０％を、胃管栄養法によって経口投与する。このモデルでは、ＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢの存在下に再狭窄損傷形成の程度に顕著な低下が証明できるが、一方プラセボ処理動物には２８日に広範な新生内膜形成が存在し、その病巣はプロテオグリカン／コラーゲン・マトリックス内の多数の平滑筋細胞からなる損傷および外観上完全な内皮修復を示す。これに加えて、ステントに直近位および直遠位な動脈部分における損傷形成も、ＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢで処置した動物ではプラセボ処置動物と比較して、阻害される。さらに、炎症細胞の数、特にステントストラットの周辺領域にあるものは、ＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢ処置群のサンプルではプラセボ処置群のものと比較して有意に減少する。
【００４３】
Ａ３．ステントの調製
ステント（例えば Multi−Link Vision Stent，Guidant Corp．；またはDRIVER Stent，Medtronic Corp．）を秤量し、次に薬剤保存用のポリマーまたはその他の合成担体または生物学的担体でコーティングするための回転支持体またはその他の支持体にマウントする。このような担体使用の一例では、ステントが回転している間にポリラクチド−グリコリド溶液１００μＬ量、（＋）−ディスコデルモリド０．７５ｍｇ／ｍＬおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４メチルフェノール０．００１５ｍｇ／ｍＬを、メタノールとテトラヒドロフランの５０：５０混合物に溶解し、ステントの表面をコーティングする。被覆ステントを支持体から外し、風乾する。最終秤量の後、ステント上のコーティング量を測定する。
【００４４】
Ａ４．水溶液中のポリマーコーティングからの（＋）−ディスコデルモリドの放出
前記のようにコーティングした２ｃｍステント４片を、ｐＨ７．４の燐酸緩衝液（ＰＢＳ）１００ｍＬに入れる。各シリーズからの他の４片を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／水溶液（４０／６０ｖ／ｖ、ＰＥＧの分子量＝４００）１００ｍＬに入れる。ステント片を振盪機中、３７℃でインキュベーションする。緩衝液およびＰＥＧ溶液を毎日交換し、その溶液について種々の検定を行って、放出された（＋）−ディスコデルモリドの濃度を測定する。この方法で被覆ステントからの（＋）−ディスコデルモリドの安定な放出を証明できる。用語「（＋）−ディスコデルモリドの安定な放出」とは、薬剤放出速度に認められる変化が１０％またはそれ以内であることを意味する。
【００４５】
Ａ５．ポリマーコーティングから血漿中への（＋）−ディスコデルモリドの放出
血漿中への（＋）−ディスコデルモリドの放出もまた、検討できる。被覆ステント１ｃｍ片複数を、凍結乾燥型クエン酸化ヒト血漿（Helena Labs社製）１ｍＬに加え、無菌脱イオン水１ｍＬを加えて再構成する。ステント血漿溶液のセット３個を３７℃でインキュベーションする。血漿は毎日交換する。この溶液に様々な検定を行い、放出される（＋）−ディスコデルモリド濃度を測定する。このような方法で被覆ステントから血漿中への（＋）−ディスコデルモリドが安定に放出されることを証明できる。
【００４６】
Ａ６．体温における医薬的に許容されるポリマー内にある薬剤の安定性
ＰＤＧＦ−刺激受容体チロシンキナーゼ検定を、各サンプルの最終片について行い、ＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢの活性を測定することができる。同様の試験を、遊離ＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢで行うことができる。ＰＤＧＦ−刺激受容体チロシンキナーゼ活性のインビトロ阻害を、E．Andrejauskas−Buchdunger and U．Regenass in Cancer Research 52 (1992) 5353−5358に記載の方法と同様にしてＢＡＬＢ／ｃ ３Ｔ３細胞のＰＤＧＦ受容体免疫複合体で測定できる。この方法で遊離のＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢの安定性と、ポリマーコーティング中のＭＩＡ、例えば式Ｉで示される化合物、例えばエポチロンＢの安定性を比較できる。
【００４７】
Ａ１〜Ａ６にて、ピメクロリムス（pimecrolimus）をエポチロンＢ、ディスコデルモリド、または同様の結果物で置換してよい。
【００４８】
臨床試験
本発明に従って使用する抗炎症性アスコマイシン（ascomycin）誘導体であるピメクロリムスの有益な効果はさらに、未処置冠動脈での単一な一次障害についての血管再建術に対して、例えば次の方法に従う無作為、二重盲検、多施設臨床試験で証明することができる：
【００４９】
第一の終点は、ステント内後期管腔喪失（処置直後最小管腔直径と６ヵ月目の直径との差）である。第二の終点は、セグメント内狭窄症の百分率（血管のステント処理部位＋ステント処理部位から５ｍｍ近位および遠位の管腔直径）、および標的血管ステント処理部位に必要な反復血管再建術の率を含む。６ヵ月後、非コーティング・ステントで処置したプラセボ群と比べてピメクロリムスを含有する被覆ステント処置群での後期管腔喪失平均で表されるネオインティマ増殖の程度を、例えば実際の通常カテーテルに基づく冠動脈造影法によっておよび／または冠動脈内超音波造影法によって測定する。
【国際調査報告】
2006515291.tif 000004
2006515291.tif 000005
2006515291.tif 000006
2006515291.tif 000007