(57)【要約】式（Ｉ）又は式（ＩＩ）【化１】2004511577.tif 000032（式中：Ｅは、親電子基を表し；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＸの各々は、請求項１で定義される共通の有機置換基を独立して表し；Ｙは、Ｃ（Ｒ１２）Ｒ１３、Ｏ、ＮＲ１４、又はＳを表し；Ｚは、Ｏ、ＮＲ１５、Ｓ、又はＣＲ１６Ｗを表し；Ｇは、Ｗ又はＸを表し；Ｗは、電子吸引基を表し；Ｘは、Ｒと同じ定義を有し、Ｗ＝Ｗであり；そして、ｎ及びｍの各々は、０〜１００の整数を表す。）の二環式又は多環式化合物の合成の方法。本方法は、（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を活性化し；（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、化合物ＩＩＩの活性化形態での親核付加に付し；（ｃ）工程（ｂ）の生成物を、閉環メタセシスに付し；そして、（ｄ）工程（ｃ）の生成物を、立体選択的閉環に付する工程を含んでなる。本発明の方法は、薬学的剤候補又は薬剤合成における中間体の合成において有用である。
2004511577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又は式ＩＩ
【化１】
2004511577.tif 000025
〔式中；
Ｅは、親電子基を表し；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロへテロ環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環アミノ、ハロヘテロ環、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、及びアシルチオを独立して表し、各々は場合によって置換されることができ、そして、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、及びＲ６〜Ｒ９のいずれか２つ又はそれを超えるものが、場合によって置換されたアルキル、アルケニル、又はアルキニル鎖を形成することができ、この鎖は、１又はそれを超えるＯ、Ｎ、又はＳ原子もその中に場合によって包含することができ；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１２）Ｒ１３、Ｏ、ＮＲ１４、又はＳ（式中、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４各々は、Ｒと同じ定義を独立して有する）を表し；
Ｇは、Ｗ又はＸを表し；
Ｗは、電子吸引基を表し；
Ｘは、Ｒと同じ定義を有し；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１５、Ｓ、又はＣＲ１６Ｗ’（式中、Ｒ１５及びＲ１６各々は、Ｒと同じ定義を有し、そしてＷ’は、Ｗと同じ定義を有する）を表し；そして、
ｎ及びｍの各々は、０〜１００の整数を表す。〕
の二環式又は多環式化合物の合成の方法であって、該方法が、
（ａ）式ＩＩＩ
【化２】
2004511577.tif 000026
（式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｗ、Ｘ、及びＹは、式Ｉ及び式ＩＩの化合物について上で定義された通りであり、そしてＲ４及びＲ５各々は、Ｒと同じ定義を独立して有する。）
の化合物を活性化し；
（ｂ）式ＩＶ
【化３】
2004511577.tif 000027
（式中、Ｒ６〜Ｒ１１及びＺは、式Ｉ及びＩＩの化合物について上で定義された通りであり、そしてＲ１０及びＲ１１各々は、Ｒと同じ定義を独立して有する。）の化合物を化合物ＩＩＩの活性化された形態による親核付加に付し；
（ｃ）　工程（ｂ）の生成物を閉環メタセシスに付し；そして、
（ｄ）　工程（ｃ）の生成物を立体選択的閉環に付する
工程を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、式Ｉ又は式ＩＩの化合物が、炭素環、酸素環、窒素環、又は硫黄環である方法。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法であって、式Ｉ又は式ＩＩの化合物が、単糖類、オリゴ糖類、トロパンアルカロイド、環状α−及び／又はβ−アミノ酸、スクアレスタチン、ザラゴジン酸、フマギリン類、又はこれらの類似体もしくは誘導体である方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、Ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロ環オキシ、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、シアノ、ハロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、リン又は硫黄の酸又はエステル、及び金属塩からなる群から選択される方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、ｎ及びｍの各々が、０〜５０の整数を表す方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法であって、ｎ及びｍの各々が、０〜２５の整数を表す方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、Ｗが、キラル補助基を含有する方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法であって、該キラル補助基が、Ｏｐｐｏｌｚｅｒのスルタム、Ｅｖａｎｓの補助基、及びＮａｇａｏの補助基からなる群から選択される方法。
【請求項９】
前述の請求項のいずれか１項に記載の方法であって、式ＩＩＩの化合物が、塩基で処理されて対応するエノレートを形成する方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、Ｗがハロゲンである方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法であって、該活性化工程（ａ）が、式ＩＩＩの化合物においてＷが付いている炭素原子において金属−ハロゲン交換反応を行って、対応する有機マグネシウムハライド又は有機金属試薬を生成することを包含する方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、式ＩＩＩの化合物がキラルである方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、式ＩＶの化合物がキラルである方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法であって、鏡像異性体的に富化された添加剤系が工程（ｂ）において使用されて、式ＩＩＩとＩＶの化合物の立体選択的カップリングが促進される方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法であって、該添加剤系が触媒又は促進剤を包含する方法。
【請求項１６】
請求項１４記載の方法であって、該添加剤が、キラルな非ラセミ体ジアミンリガンドと組み合わさったＳｎ（ＩＩ）塩、キラルな非ラセミ体Ｂｉｎｏｌ金属錯体、及びキラルな非ラセミ体セミコリン類（ｓｅｍｉｃｏｒｒｉｎｓ）の錯体からなる群から選択される方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法であって、化合物ＩＩＩにおけるＷが酸であり、ＲがＮＨ２であり、そして式Ｉ又は式ＩＩの化合物がα−アミノ酸である方法。
【請求項１８】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法であって、ＺがＮを含有し、そして式Ｉ又は式ＩＩの化合物がβ−アミノ酸である方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、ＲとＺ両方がＮを含有し、そして式Ｉ又は式ＩＩの化合物がα，β−ジアミノ酸である方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法であって、該方法が、スキーム１：
【化４】
2004511577.tif 000028
（式中：
Ｅ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、請求項１で定義された通りである。）
に記載される合成経路に従う方法。
【請求項２１】
式Ｘ又は式ＸＩ：
【化５】
2004511577.tif 000029
〔式中；
Ｅ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｇ、Ｘ、Ｗ、及びＹは、請求項１において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物について定義された通りであり、そして、Ｚ’は、Ｎ又はＣＷ”（Ｗ”はＷと同じ定義を有する）である。〕
の二環式又は多環式化合物の合成方法であって、反応スキーム２：
【化６】
2004511577.tif 000030
に記載される工程を含んでなる方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法であって；
（ａ）式ＩＩＩの化合物を活性化し、
（ｂ）式ＶＩＩの化合物を化合物ＩＩＩの活性化形態による親核付加に付し、
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を閉環メタセシスに付し；そして、
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を立体選択的閉環に付する；
工程を包含する方法。
【請求項２３】
２つの環を有し、該２つの環に共通する炭素原子ＣａとＣｂ又は炭素原子ＣａとＣｃを有する化合物を形成する方法であって：
（ａ）第一化合物であって、該第一化合物中の１つの位置に炭素原子Ｃｃをアルケニル炭素原子として含有し、そして、該化合物の別の位置にそれに付けられた電子吸引基を有する炭素原子Ｃｄを含有し、該炭素原子Ｃｄが該アルケニル二重結合の該炭素原子Ｃｃと同じ側にあるところの第一化合物を提供し；
（ｂ）第二化合物であって、該第二化合物の１つの位置に炭素原子Ｃｂをアルケニル炭素原子として含有し、そして、該化合物の別の位置に炭素原子Ｃａを該炭素原子ＣａとＣａ上の置換基の間で二重結合又は三重結合を有するように含有し、該炭素原子Ｃａが該アルケニル二重結合の炭素原子Ｃｂと同じ側にあるところの第二化合物を提供し；
（ｃ）前記第一化合物の炭素原子Ｃｄを活性化し；
（ｄ）該第二化合物を該第一化合物の活性化形態による親核付加に付して、炭素原子ＣｄとＣａを連結させ；
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を閉環メタセシスに付し、それによって二重結合を介して炭素原子ＣｂとＣｃを連結させ；そして、
（ｆ）工程（ｅ）の生成物を立体選択的閉環に付して、ＣｂとＣｃの間のアルケニル結合の喪失を伴なう、Ｃａと、ＣｂとＣｃの一方又は両方との間に架橋を形成させて、２つの環を含有する前記化合物を生成させること；
を含んでなる方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法であって、炭素原子ＣｃとＣｄの間の該第一化合物の断片が、置換もしくは未置換の、分岐状、未分岐状、又は環状の、場合によって１又はそれを超えるＯ、Ｎ、及びＳ原子が散在する炭化水素基である方法。
【請求項２５】
請求項２３記載の方法であって、炭素原子ＣａとＣｂの間の該第二化合物の断片が、置換もしくは未置換の、分岐状、未分岐状、又は環状の、場合によって１又はそれを超えるＯ、Ｎ、及びＳ原子が散在する、炭化水素基である方法。
【請求項２６】
請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｄ）において、該それぞれの二重結合を介してＣｂ及びＣＣにつなげられている末端断片が、該閉環メタセシスの前に分断される方法。
【請求項２７】
請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法であって、該第一化合物のＣｄに付けられた電子吸引基がキラル補助基を包含する方法。
【請求項２８】
請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法であって、該第二化合物の炭素原子Ｃａに付けられている置換基が、該置換基が二重結合を介して連結している時には、Ｏ、ＮＲ１７、ＣＲ１８Ｗｘ及びＳからなる群から選択され、該置換基が三重結合を介して連結している時には、Ｎ及びＣＷｙ（Ｒ１７及びＲ１８各々は、請求項１で定義された式ＩのＲと同じ定義を有し、そしてＷｘ及びＷｙ各々は、請求項１で定義された式ＩのＷと同じ定義を有する）からなる群から選択される方法。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項において定義された方法により形成される化合物、又はその付加物もしくは誘導体。
【請求項３０】
次の式：
【化７】
2004511577.tif 000031
（式中、Ｒ、Ｇ、Ｚ、ｍ、及びｎは、請求項１で定義された通りであり、そしてｐは、０〜１００の整数であり、ここにおいて、示された化合物の各々は、１又はそれを超える非有害置換基で場合によって置換される。）
のいずれか１つの化合物。
【請求項３２】
望ましい生物学的又は薬学的活性について試験されるために適する化合物のライブラリーであって、請求項１〜３０のいずれか１項で定義された方法によって調製される複数の化合物を含んでなるライブラリー。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、二環式及び多環式分子の合成のための方法に関する。特に、本発明は、単環式、二環式、及び多環式分子を包含する環状分子の合成において、親核付加をした後に１又はそれを超える閉環をするという順序を使用することに関する。本発明の方法は、医薬候補又は薬剤合成における中間体の合成に有用である。
【０００２】
【発明の背景】
環状構造は、多くの重要な生体活性分子において、特に、コカインとその誘導体、オピオイドのような他のアルカロイド、及び数クラスの抗生物質を包含するトロパンアルカロイド類のようなアルカロイドにおいて見出される。それらは、アミノ又は他の基で置換された分子を包含する、コンホメーション的に制限された環状アミノ酸及びペプチド、単糖類及びオリゴ糖類、そして、スクアレスタチン類似体のように、他の領域においても大きな潜在性を示す。
従って、二環式及び多環式構造のようなこれら環状構造は、医療的見地から大変重要なものであることが明らかである。二環式及び多環式分子の選択された例の合成については多くの報告があるが、これらのいずれも、これら構造クラス全体の合成の問題に一般的な解決策を提供しない。従って、当該技術分野において、これら化合物の合成をできるようにする新規で一般的な方法についての大きな必要性が存在する。
【０００３】
本発明者らは、多種多様な鏡像異性体的に純粋な環状化合物を構築するための、親核付加をした後に１又はそれを超える閉環をする（ＮＡＲＣ）という順序の使用を包含する、高度に官能化された環状分子を合成する一般的アプローチを開発した。これらは、変動するが十分に確定された、大きさ、置換パターン、及び立体化学の、単環式、二環式、及び多環式の、炭素環、酸素環、窒素環、及び硫黄環を包含する。これら化合物は、直接に又は更なる合成のための中間体として使用されることも、次いで、多種多様の潜在的用途、例えば薬剤スクリーニングにおける用途を有する分子の大きなライブラリーを提供するために、さらに官能化されることもできる。
【０００４】
【発明の要旨】
第一の側面においては、本発明は、一般式Ｉ又は一般式ＩＩ
【０００５】
【化８】
2004511577.tif 000003
【０００６】
〔式中；
Ｅは、親電子基を表し；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロへテロ環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環アミノ、ハロヘテロ環、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、及びアシルチオを独立して表し、それらの各々は場合によって置換されることができ、そしてここにおいて、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、及びＲ６〜Ｒ９のいずれか２つ又はそれを超えるものが、場合によって置換されたアルキル、アルケニル、又はアルキニル鎖を形成することができ、この鎖は、１又はそれを超えるＯ、Ｎ、又はＳ原子をもその中に場合によって包含することができ；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１２）Ｒ１３、Ｏ、ＮＲ１４、又はＳ（Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４各々は、Ｒと同じ定義を独立して有する）を表し；
Ｇは、Ｗ又はＸを表し；
Ｗは、電子吸引基を表し；
Ｘは、Ｒと同じ定義を有し；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１５、Ｓ、又はＣＲ１６Ｗ’（Ｒ１５は、Ｒと同じ定義を有し、Ｗ’は、Ｗと同じ定義を有する）を表し；そして、
ｎ及びｍの各々は、０〜１００の整数を表す。〕
の二環式又は多環式化合物の合成方法であって、
（ａ）一般式ＩＩＩ
【０００７】
【化９】
2004511577.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｗ、Ｘ、及びＹは、式Ｉ及び式ＩＩの化合物について上で定義された通りであり、そして、Ｒ４及びＲ５各々は、Ｒと同じ定義を独立して有する。）
の化合物を活性化し；
（ｂ）一般式ＩＶの化合物を化合物ＩＩＩの活性化形態による親核付加に付し；
【０００９】
【化１０】
2004511577.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｒ６〜Ｒ１１及びＺは、式Ｉ及びＩＩの化合物について上で定義された通りであり、そして、Ｒ１０及びＲ１１各々は、Ｒと同じ定義を独立して有する。）
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を閉環メタセシスに付し；そして、
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を立体選択的閉環に付す；
工程を含んでなる方法を提供する。
置換基Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、及びＲ６〜Ｒ９の定義を参照することによって、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、上で定義された方法で形成された２つの環に加えて更なる環を含有しうることが理解される。
【００１１】
単独で、又は“場合によって置換されたアルキル”もしくは“場合によって置換されたシクロアルキル”のような化合物句中で使用される用語“アルキル”は、直鎖状、分岐状、又は単環式もしくは多環式のアルキルを表す。アルキル基の鎖長は臨界的でないこと、及び、他のタイプの有機合成と対照的に実際的な上限が無いであろうことが明瞭に理解される。しかしながら、好ましくはそのアルキルは、Ｃ１〜３０アルキル又はシクロアルキルである。直鎖状及び分岐状アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、へプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１、３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、ノニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−メチルオクチル、１−、２−、３−、４−又は５−エチルへプチル、１−、２−又は３−プロピルへキシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−メチルノニル、１−、２−、３−、４−、５−又は６−エチルオクチル、１−、２−、３−又は４−プロピルヘプチル、ウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−メチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−エチルノニル、１−、２−、３−、４−又は５−プロピルオクチル、１−、２−又は３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−又は６−プロピルノニル、１−、２−、３−又は４−ブチルオクチル、１−２−ペンチルヘプチル等が含まれる。環状アルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシル等が含まれる。アルキルは、何らかの非有害置換基により場合によって置換されることができる。
【００１２】
単独で、又は“アルケニルオキシ”のように化合物句中で使用される用語“アルケニル”は、エチレン様にモノ−、ジ−又は多不飽和の、上で定義されたアルキル又はシクロアルキル基、好ましくは、Ｃ２〜２０アルケニルを包含する、直鎖状、分岐状、又は環状のアルケンから形成される基を表す。アルケニルの例には、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブネテニル、イソブテニル、３−メチルー２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル及び１，３，５，７−シクロオクタテトラエニルが含まれる。
【００１３】
単独で、又は“場合によって置換されたアルコキシ”のような化合物句中で使用される用語“アルコキシ”は、直鎖状又は分岐状アルコキシ、好ましくはＣ１〜３０アルコキシを表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イロプロピルオキシ及び異なるブトキシ異性体が含まれる。
単独で、又は“場合によって置換されたアシル”もしくは“場合によって置換されたアシルオキシ”のような化合物句中で使用される用語“アシル”は、カルバモイル、脂肪族アシル基、及び芳香環を含有し芳香族アシルと呼ばれるアシル基又はヘテロ環を含有しヘテロ環アシルと呼ばれるアシル基、好ましくはＣ１〜３０アシルを表す。アシルの例には、カルバモイル；ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル及びイコサノイルのような直鎖状又は分岐状アルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、及びヘプチルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル及びシクロヘキシルカルボニルのようなシクロアルキルカルボニル；メチルスルホニル及びエチルスホニルのようなアルキルスルホニル；メトキシスルホニル及びエトキシスホニルのようなアルコキシスルホニル；ベンゾイル、トルイル及びナフトイルのようなアロイル；フェニルアルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチル、フェニルペンタノイル及びフェニルヘキサノイル）、及びナフチルアルカノイル（例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル及びナフチルブタノイル）のようなアラルカノイル；フェニルアルケノイル（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリリル、フェニルペンテノイル及びフェニルヘキサノイル）、及びナフチルアルケノイル（例えば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル及びナフチルペンテノイル）のようなアラルケノイル；フェニルアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）のようなアラルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル及びナフチルオキシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル；フェノキシアセチル及びフェノキシプロピオニルのようなアリールオキシアルカノイル；フェニルカルバモイルのようなアリールカルバモイル；フェニルチオカルバモイルのようなアリールチオカルバモイル；フェニルグリオキシロイル及びナフチルグリオキシロイルのようなアリールグリオキシロイル；フェニルスルホニル及びナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル；ヘテロ環カルボニル；チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル及びテトラゾリルアセチルのようなヘテロ環アルカノイル；ヘテロ環プロペノイル、ヘテロ環ブテノイル、ヘテロ環ペンテノイル及びヘテロ環ヘキセノイルのようなヘテロ環アルケノイル；及び、チアゾリルグリオキシロイル及びチエニルグリオキシロイルのようなヘテロ環グリオキシロイルが含まれる。
【００１４】
単独で、又は“場合によって置換されたアリール”、“場合によって置換されたアリールオキシ”、もしくは“場合によって置換されたヘテロアリール”のような化合物句中で使用される用語“アリール”は、芳香族炭化水素又は芳香族ヘテロ環系の、単環式、多環式、共役性及び縮合した残基を表す。アリールの例には、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クウォーターフェニル （ｑｕａｒｔｅｒｐｈｅｎｙｌ）、フェノキシフェニル；ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、ピレニル、インデニル、アズレニル、クリセニル、ピリジル、４−フェニルピリジル、３−フェニルピリジル、チエニル、フリル、ピリル、ピロリル、フラニル、イミダゾイル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キナゾリニル、フェナジニル、アクリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。好ましくは、その芳香族ヘテロ環系は、その環内に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有し、９の炭素原子までを含有する。
【００１５】
単独で、又は“場合によって置換された飽和又は不飽和へテロ環”のような化合物句中で使用される用語“ヘテロ環”は、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも１のヘテロ原子を含有する単環式又は多環式ヘテロ環基を表す。適するヘテロ環基には、１〜４の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員ヘテロ単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、又はテトラゾリルのようなＮ含有ヘテロ環基；
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ又はピペラジニルのような、１〜４の窒素原子を含有する飽和の３〜６員ヘテロ単環基；
インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル又はテトラゾロピリダジニルのような、１〜５の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環基；
ピラニル又はフリルのような、酸素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基；
チエニルのような、１〜２の硫黄原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基；
オキサゾリル、イソキサゾリル、又はオキサジアゾリルのような、１〜２の酸素及び１〜３の窒素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基；
モルホリニルのような、１〜２の酸素原子及び１〜３の窒素原子を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環基；
ベンゾキサゾリル又はベンゾキサジアゾリルのような、１〜２の酸素原子及び１〜３の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環；
チアゾリル又はチアジアゾリルのような、１〜２の硫黄原子及び１〜３の窒素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基；
チアゾリジニルのような、１〜２の硫黄原子及び１〜３の窒素原子を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環基；及び、
ベンゾチアゾリル又はベンゾチアジアゾリルのような、１〜２の硫黄原子及び１〜３の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環が含まれる。
【００１６】
本明細書においては、“場合によって置換された”は、ある基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトルアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロ環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環アミノ、ハロヘテロ環、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、リン含有性基等から選択される１又はそれを超える置換基で更に置換されてもされなくてもよいことを意味する。“非有害置換基”とは、目標化合物の形成を妨害しないか、又は主題化合物の形成を妨害しない上で概説した置換基のいずれいずれかのことを言う。好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ又はジアルキルアミノ、モノ又はジアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チアリールオキシからなる群から選択されるか、又は、その各々が飽和であっても不飽和であってもよい１又はそれを超えるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアルキルヘテリル基である。
【００１７】
“ハロ”、即ちハロゲンは、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードを意味する。
親電子基は、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２ ｐ２０５に開示されている親電子基のような、あらゆる適する公知のタイプのものでありうる。親電子基は、有機物でも、有機金属でもよい。好ましくは、親電子基は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロ環オキシ、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、シアノ、ハロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、リン又は硫黄の酸又はエステル、及び、Ａｕハロゲン化物、Ｈｇハロゲン化物、Ｐｄハロゲン化物、Ｓハロゲン化物、及びＳｅハロゲン化物のような金属塩からなる群から選択される。
【００１８】
電子吸引基、即ち、基（ＷとＷ’）も、例えば、Ｊ， Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２ ｐｐ１８−１９ に開示された電子吸引基の１つのような、あらゆる適する公知のタイプのものでありうる。従って、電子吸引基は、その各々が場合によって置換されてもよい、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロ環、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環アミノ、ハロヘテロ環、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ及びアシルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニルからなる群から選択されうる。
【００１９】
好ましくは、その親電子基は、キラル補助基を含有する。キラル補助基は、１又はそれを超える合成的変換の立体選択性に影響を及ぼすために、分子に一時的に付けられる基である。キラル補助基が反応の立体選択性に影響を及ぼすやり方の十分な説明は、Ｇ． Ｌｉｎ， Ｙ． Ｌｉ． Ａ．Ｓ．Ｃ． Ｃｈａｎ， Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１， ｐｐ４９−５３， Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ｖ． Ｊ． Ｎｅｌｓｏｎ， Ｅ． Ｖｏｇｅｌ， Ｔ． Ｒ． Ｔａｂｅｒ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８１， １０３， ３０９９−３１１１， Ｗ． Ｏｐｐｏｌｚｅｒ， Ｊ． Ｂｌａｆｆ， Ｉ． Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ， ｅ． Ｗａｌｔｈｅｒ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９０， １１２， ２７６７−２７７２、及びＤ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ．， ｖｏｌ． １５． Ｎｏ． ２， １９８２， ｐ３１９ に見出される。反応、即ち合成的変換が完結すれば、その補助基は、どのようにしてもその分子の残りに影響を与えない非常に温和な条件下で、除去されても、再利用されることがあってもよい。適するキラル補助基は、上で引用された Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ に開示されたキラル補助基の１つから選択されうる。本発明者によって使用されたいくつかの具体的な例は、
Ｏｐｐｏｌｚｅｒ のスルタム（Ｏｐｐｏｌｚｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９０）、
【００２０】
【化１１】
2004511577.tif 000006
【００２１】
Ｅｖａｎｓの補助基（Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８２）、
【化１２】
2004511577.tif 000007
【００２２】
及び、Ｎａｇａｏの補助基（Ｎａｇａｏ ｅｔ ａｌ．， １９９２）
【化１３】
2004511577.tif 000008
【００２３】
である。
これら３例の各々においては、補助基は、窒素原子を介して（水素原子の除去を伴なって）その化合物に付けられる。
キラル補助基は、合成の間、化合物の他の場所でに使用されるのも有益である。
好ましくは、ｎとｍの各々は、０〜５０の整数、より好ましくは０〜２５を表す。
本化合物は、炭素環、酸素環、窒素環、又は硫黄環であることができ、好ましくは、単糖類、オリゴ糖類、トロパンアルカロイド、環状α及び／又はβ−アミノ酸、スクアレスタチン類、ザラゴジン酸類、フマギリン類、及びこれらの類似体からなる群から選択される。
【００２４】
工程（ａ）及び（ｂ）に関して、一般式ＩＩＩの化合物を活性化して親核付加を行うために使用される方法は、電子吸引基Ｗの性質により必要に応じて変動させてもよい。適する方法は、例えば、Ｊ． ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， １９８５， Ｃｈａｐｔｅｒ １０： Ａｌｉｐｈａｔｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｐ ２５５−４４７、及びＣｈａｐｔｅｒ １６： Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ Ｃａｒｂｏｎ Ｈｅｔｅｒｏ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｂｏｎｄｓ ｐ ７８０−８７３ の参照により、当該技術分野で公知である。。
工程（ａ）及び（ｂ）を行うための１つの選択では、Ｘが水素であることが必要とされ、その方法は、対応するエノレートを生成させるために式ＩＩＩの化合物を塩基で処理することを包含する。この態様においては、式Ｉ又はＩＩの化合物におけるＧは、電子吸引基Ｗである。
【００２５】
工程（ａ）及び（ｂ）を行うための別の選択肢では、その反応でＷがハロゲンであることが必要とされ、その方法は、金属−ハロゲン交換反応を使用して、対応する有機金属試薬又はグリニャール試薬を生成することを包含する。この状況では、電子吸引基がグリニャール試薬に転化され、従って、Ｗはその化合物から引き離される。従って、この合成経路が利用されれば、この態様においては、式Ｉ又はＩＩの化合物におけるＧはＸになる。
工程（ｃ）に関して、用語“閉環メタセシス”は、２つのつながれたアルケンがカップリングして、アルケンの喪失を伴ないながら新たなアルケンを含んでなる環を形成することを意味するものと理解される（Ｇｒｕｂｂｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ １９９８； Ｓｃｈｕｓｔｅｒ ａｎｄ Ｂｌｅｉｃｈｅｒｔ １９９７； Ｓｃｈｗａｂ ｅｔ ａｌ， １９９６）。
工程（ｂ）における鏡像異性体選択性は、２つの方法で達成されうる。式ＩＩＩ及びＩＶの出発化合物の一方又は両方がキラルであるか、又は鏡像異性体的に富化された使用されて、添加剤系が式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の立体選択的カップリングを促進する。
【００２６】
その添加剤は、触媒又は促進剤であることができ、そして、化学量論より少ない量〜化学量論量又はそれより多い量で存在しうる。従って、添加剤は触媒でありうる。添加剤には、キラルで非ラセミ体のジアミンリガンドと組み合わさったＳｎ（ＩＩ）塩 （Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ， １９８９， １９９４）、キラルで非ラセミ体のＢｉｎｏｌ金属錯体 （Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ， １９９８； Ｍｉｋａｍｉ ｅｔ ａｌ， １９９３）、及びキラルで非ラセミ体のセミコリンの金属錯体 （Ｅｖａｎｓ， １９９９） が含まれるが、これらに限られない。
この手順の最終工程は、シクロアルケンを交差する架橋を生み出して、その結果、アルケニル二重結合が飽和されることによる、第二環の形成を包含する。その環化反応はジアステレオ選択的である。即ち、それらは、新たに形成される環においてキラリティーを誘発する出発化合物の構造に依拠する。この反応の典型的な例は、分子内オキシ水銀化反応である。この最終工程を行うための適する試薬には、金属塩、例えば、ＨｇＣｌ２、Ｈｇ（ＯＣＯＲ）２、ＰｄＣｌ２；ハロゲン、例えば、Ｂｒ２、Ｃｌ２，Ｉ２；過酸、例えば、ＲＣＯ３Ｈ、ＡｒＣＯ３；及び、親電子的セレン化試薬、例えば、ＰｈＳｅＢｒ、のような親電子体を包含する。
置換基Ｗを有する炭素原子と置換基Ｚを有する炭素原子の間で形成された結合は、新たな立体化学を生じる。化合物ＩＩＩにおけるＷが酸であり、ＲがＮＨ２であれば、その生成物はα−アミノ酸となる。ＺがＮを含有すれば、その生成物はβ−アミノ酸となる。ＲとＺ両方がＮを含有すれば、その生成物はα，β−ジアミノ酸となる。
一般的合成戦略が、スキーム１：
【００２７】
【化１４】
2004511577.tif 000009
【００２８】
（式中、Ｅ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは上で定義された通りである。）
に概説される。
本発明者によって、類似の方法を使用して、式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物に密接に対応する、ＺがＺ’によって置き換えられた化合物を形成されうることも分かった。この方法は、Ｚへの二重結合を含有する式ＩＶの化合物がＺ’への三重結合を含有する式ＶＩＩの化合物によって置き換えられることを除いて、上に記載した方法と同じ反応工程を包含する。従って、この態様においては、Ｚ’は、ＣＷ”とＮ（Ｗ”は、式Ｉ及びＩＩの化合物におけるＷと同じ定義を有する）からなる群から選択される。
この反応は、スキーム２：
【００２９】
【化１５】
2004511577.tif 000010
【００３０】
〔式中、Ｅ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｇ、Ｘ、Ｗ及びＹは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物について上で定義された通りであり、そしてＺ’は、Ｎ又はＣＷ”（Ｗ”はＷと同じ定義を有する）である。〕
に記載される。
式Ｉ、ＩＩ、Ｘ、及びＸＩの化合物は、更なる反応に付されて、それらの誘導体に形成されることが理解される。例えば、親電子基Ｅは、式Ｉ及びＩＩのＲと同じ定義を有する置換基Ｒ１９によって置換されうる。
ある化合物に高い立体選択性で２つの環を形成するために本発明者らによって開発された合成手順は、上に概説された構造に制限されることなく、非常に広い範囲の化合物の合成に適用されうるであることが、本発明の当業者によって認識される。
【００３１】
従って、第三の側面によると、本発明は、２つの環を有し、該２つの環に共通する炭素原子ＣａとＣｂ又は炭素原子ＣａとＣｃを有する化合物を形成する方法であって：
（ａ）第一化合物であって、該第一化合物中の１つの位置に炭素原子Ｃｃをアルケニル炭素原子として含有し、そして、該化合物の別の位置にそれに付けられた電子吸引基を有する炭素原子Ｃｄを含有し、該炭素原子Ｃｄが該アルケニル二重結合の該炭素原子Ｃｃと同じ側にあるところの第一化合物を提供し；
（ｂ）第二化合物であって、該第二化合物の１つの位置に炭素原子Ｃｂをアルケニル炭素原子として含有し、そして、該化合物の別の位置に炭素原子Ｃａを該炭素原子ＣａとＣａ上の置換基の間で二重結合又は三重結合を有するように含有し、該炭素原子Ｃａが該アルケニル二重結合の炭素原子Ｃｂと同じ側にあるところの第二化合物を提供し；
（ｃ）前記第一化合物中の炭素原子Ｃｄを活性化し；
（ｄ）該第二化合物を該第一化合物の活性化形態による親核付加に付して、炭素原子ＣｄとＣａを連結させ；
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を閉環メタセシスに付し、それによって二重結合を介して炭素原子ＣｂとＣｃを連結させ；そして、
（ｆ）工程（ｅ）の生成物を立体選択的閉環に付して、ＣｂとＣｃの間のアルケニル結合の喪失を伴なう、Ｃａと、ＣｂとＣｃの一方又は両方との間に架橋を形成させて、２つの環を含有する前記化合物を生成させること；
を含んでなる方法を提供する。
【００３２】
この反応で形成される２つの環は、本反応の出発物質を形成する第一又は第二化合物に既に存在する他の環に加えて、存在できることが理解される。
炭素原子ＣｃとＣｄの間の第一化合物の断片は、目標化合物を形成するために行われるその後の反応を妨害しないいずれの構造のものであってもよい。従って、その断片は、置換又は未置換の、分岐状、未分岐状又は環状の、１又はそれを超えるＯ、Ｎ及びＳ原子が場合によって散在する炭化水素基を含有しうる。それら置換基は、上で定義された非有害置換基のいずれか１つであっても、２つの環を形成するための反応を保護されなければ妨害しうるより広い範囲の在り得る置換基の１つの保護形態であってもよい。
工程（ｄ）においては、それぞれの二重結合を介してＣｂ及びＣｃにつなげられている末端断片が、閉環メタセシスの前に分断される。従って、第一及び第二化合物のこれら断片は、工程（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）を妨害しないという条件で、いずれの構成のものであってもよい。
【００３３】
第一化合物のＣｄに付けられている電子吸引基は、当該技術分野で周知のいずれの電子吸引基であることができ、従って、式ＩとＩＩにおいて上で概説されたＷと同じ定義を有する。工程（ｃ）と（ｄ）は、塩基を使用して第一化合物を活性化してエノレートを形成し、これを第二化合物と反応させることによって行われうる。これら工程を行うためのこの技術の１つの好ましい態様においては、その電子吸引基はキラル補助基を包含する。キラル補助基は上で詳細に説明されている。工程（ｃ）及び（ｄ）を行うための別の方法では、その電子吸引基はハロゲンであり、Ｃｄは、第一化合物をマグネシウムと反応させ対応する有機マグネシウムハライドを形成させるか、第一化合物を（金属リチウムのような）別の適する試薬と反応させて対応する有機金属試薬を形成ことによって活性化される。
第二化合物の炭素原子Ｃａに付けられている置換基は、好ましくは、その置換基が二重結合を介してつなげられる時には、Ｏ、ＮＲ１７、ＣＲ１８Ｗｘ及びＳから、そして、その置換基が三重結合を介してつなげられる時には、Ｎ又はＣＷｙ（Ｒ１７及びＲ１８各々は式ＩのＲと同じ定義を有し、Ｗｘ及びＷｙ各々は式ＩのＷと同じ定義を有する）からなる群から選択される。
【００３４】
本発明の第三の側面の方法の好ましい特徴は、上で概説された本発明の第一の側面の説明から容易に分かる。
選択された目標化合物の例、及びそれらの出発物質が、以下の表１に記載されている。これら目標化合物は、式Ｉ又はＩＩの化合物の誘導体であることができる。各々の場合において、置換基Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｇ及びＺ並びに符号ｍ及びｎは、式Ｉ及びＩＩの化合物について上で説明されたものと同じ定義を有する。目標分子についての骨格構造だけが示されているが；各々が、式Ｉ及びＩＩについて上で説明された１又はそれを超える置換基Ｒ１〜Ｒ１１及びＥを含有することが、明瞭に理解されるであろう。以下に記載されるそれら化合物のいくつかは、符号ｐを伴なった炭化水素基によって表される更なる炭化水素環を包含しうることも留意されるべきである。“ｐ”は、式Ｉ及びＩＩのｍ及びｎと同じ定義を有する。
【００３５】
【表１】
2004511577.tif 000011
【００３６】
本明細書に記載された化合物は、医薬もしくは農薬開発のためのリード候補としても、他の化合物の合成における中間体としても有用である。有用な生物学的又は薬学的活性のための候補化合物をスクリーニングする方法は、当該技術分野において非常に広く知られている。例えば、Ｔａｉｔ（１９９２） を参照のこと。使用されるアッセイ、及び有用とみなされる境界活性値は、化合物の性質及び使用される具体的なアッセイ及び活性に依存する。
従って、第二の側面において、本発明は、望ましい生物学的又は薬学的活性について試験されるのに適する化合物のライブラリーであって、本発明の方法によって調製された複数の化合物を含んでなるライブラリーを提供する。
一般式Ｉ又は一般式ＩＩの化合物のいくつは新規であり、これらは、本発明の範囲内にあることが明瞭に理解されるであろう。特に、表１に列挙される化合物は、本発明の範囲内にある。
好ましくは、その化合物は、鏡像異性体的に純粋な形態である。より好ましくは、その化合物は、本発明の方法により生成される。
この明細書の目的のために、用語“含んでなる”は、“包含するが、それらに限られない”を意味することが明らかに理解される。
【００３７】
【発明の詳しい説明】
本発明は、次の非限定的実施例だけの参照により詳細に説明される。
【実施例】
実施例１１　アルドール付加体（４）の合成
【００３８】
【化１６】
2004511577.tif 000012
【００３９】
ジエチルボロントリフレートの溶液が、新たに蒸留されたトリフルオロメタンスルホン酸（４４０μＬ，５．０ｍｍｏｌ）のトリエチルボラン（ヘキサン中１Ｍ、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）への滴下によって生成された。この溶液は、殆ど均一になるまで室温で２０分間攪拌された。その溶液が均一にならなければ、約４０°で２０分間加温されてもよい。
そのトリフレート溶液は−５°まで冷却され、そして、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアシルスルタム（１）（７４３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液（ジクロロメタン１Ｍ，５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）が加えられた。−５°で２０分間攪拌した後、その溶液は−７８°まで冷却され、そしてジクロロメタン（１ｍＬ）中のアルデヒド（２）（６１０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。２時間の攪拌の後、その反応は、０．５ＭのｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）の添加によって停止され、そして室温まで温まるよう放置された。
その混合物はエーテル（３０ｍＬ）中に取り込まれ、その水層が分離され、そしてその有機層が飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄された。乾燥（ＭｇＳＯ４）と（周囲温度での）減圧での溶媒の除去の後、そのアルドール付加体は、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離されるカラムクロマトグラフィーによって精製された。ヘキサン／酢酸エチル（５：１）中でＲｆ（０．２５）。アルドール付加体（４）は、無色結晶として８４３ｍｇ、７７％得られた。融点：８５〜８７。
【００４０】
［α］Ｄ−５８°（ｃ１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＩＲ （ヌジョール法／ＣＨ２Ｃｌ２フィルム）：３４９５， ２９２３， ２８５４， １６８５， １４６１， １３７７， １３３５， １２６７， １２３７， １２１３， １１６６， １１３４， １０６６， ９９２， ９１７， ７６９， ７４０， ７０１ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ０．９７（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．１５（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．３６（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．５８（ｍ， １Ｈ， ＨＣＨ）， １．７６（ｍ， １Ｈ， ＨＣＨ）， １．９０（ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２及びＣＨ）， ２．０２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ＣＨ２）， ２．５０（ｍ， ４Ｈ， ２ｘＣＨ２）， ３．２４（ｍ， １Ｈ， ＣＨＣＯ）， ３．４４及び３．５２（ＡＢｑｕａｒ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ， ＣＨ２ＳＯ２）， ３．９０（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ＣＨＮ）， ４．００（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．６， ９．３Ｈｚ， ＣＨＯＨ）， ４．９８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．２Ｈｚ， Ｈ２）， ５．０８（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．０， １７．０Ｈｚ， Ｈ１）， ５．６６（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４， １１．７Ｈｚ， Ｈ５）， ５．８４（ｍ， １Ｈ， Ｈ３）， ６．４３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．５ＨＺ， Ｈ４）， ７．３０（ｍ， ５Ｈ， Ｐｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １９．８（８）， ２０．８（９）， ２５．２（５）， ２６．３（ＣＨ２）， ３２．ｌ（ＣＨ２）， ３２．９（ＣＨ２）， ３４．３（６）， ３８．２（３）， ４４．６（４）， ４７．６（７）， ４８．１（１）， ４９．２（ＣＨＣＯ）， ５３．２（１０）， ６５．２（２）， ７０．４（ＣＨＯＨ）， １１７．４（ＣＨ２＝Ｃ）， １２６．４（Ｐｈ）， １２８．０（Ｐｈ）， １２８．７（Ｐｈ）， １２９．３（ＣＨ＝Ｃ）， １３１．９（ＣＨ＝Ｃ）， １３５．０（ＣＨ＝Ｃ）， １３７．５（Ｐｈ）， １７５．１（ＣＯ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー法） ４５８．４（Ｍ＋１，１００％）．
Ｃ２６Ｈ３５ＮＳＯ４についての元素分析計算値： Ｃ， ６８．２４； Ｈ， ７．７１； Ｎ， ３．０６： 実測値： Ｃ， ６８．０４； Ｈ， ７．６０； Ｎ， ３．１３．
実施例２　アルドール付加体（５）の合成
【００４１】
【化１７】
2004511577.tif 000013
【００４２】
（４）に類似するやり方で、ジエチルボロントリフレートの溶液がトリフルオロメタンスルホン酸（５５０ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）とトリエチルボラン（ヘキサン中１Ｍ，６．２ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）から生成された。この溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアシルスルタム（１）（９９３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、そしてアルデヒド（３）（６１６ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）が加えられた。この反応は０．５ＭのｐＨ７のリン酸緩衝液（１２ｍＬ）の添加によって停止され、エーテル（３０ｍＬ）中へ取り込まれ、水層が分離され、そして有機層が飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄された。乾燥（ＭｇＳＯ４）と（周囲温度での）減圧での溶媒の除去の後、そのアルドール付加体は、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離されるカラムクロマトグラフィーによって精製された。アルドール付加体（５）が、オイルとして８５３ｍｇ、７０％得られた。
【００４３】
ヘキサン／酢酸エチル（５：１）中でＲｆ（０．２５）。
［α］Ｄ−７８°（ｃ１．４，ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＩＲ （ヌジョール法／ＣＨ２Ｃ１２フィルム）： ３５２８， ３０７５， ２９２６， １６８２， １４５８， １４１５， １３７７， １３３６， １２６６， １２３６， １２１３， １１６６， １１３５， １０６５， １０４０， ９９２， ９１２， ７３９ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ０．９６（ｓ ，３Ｈ， ＣＨ３）， １．１５（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．３０−１．６８（ｍ， ７Ｈ， ３ｘＣＨ２及びＣＨ）， １．８２−２．３４（ｍ， ７Ｈ， ３ｘＣＨ２及びＯＨ）， ２．５０（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．２３（ｍ， １Ｈ， ＣＨＣＯ）， ３．４２及び３．４６（ＡＢｑｕａｒ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＣＨ２ＳＯ２）， ３．９０（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ＣＨＮ）， ３．９６（ｍ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）， ４．９１−５．１３（ｍ， ４Ｈ， ２ｘＣ＝ＣＨ２）， ５．８２（ｍ， ２Ｈ， ２ｘＣＨ＝Ｃ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ ２０．６（８）， ２１．５（９）， ２５．９（ＣＨ２） ２７．０（５）， ３２．４（６）， ３３．６（ＣＨ２）， ３４．１（ＣＨ２）， ３４．２（ＣＨ２）， ３８．９（３）， ４５．３（４）， ４８．３（７）， ４８．８（１）， ４９．４（ＣＨＣＯ）， ５３．８（１０）， ６５．９（２）， ７２．１（ＣＨＯＨ）， １１５．ｌ（ＣＨ２＝Ｃ）， １１７．９（ＣＨ２＝Ｃ）， １３５．６（ＣＨ＝Ｃ）， １３９．１（ＣＨ＝Ｃ）， １７５．９（ＣＯ）．
実施例３　シクロへプテン化合物（６）の合成
【００４４】
【化１８】
2004511577.tif 000014
【００４５】
アルドール付加体（４）（９８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）が、アルゴン気流下、脱気されたジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解された。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＧｒｕｂｂｓの触媒（１７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、そしてこの反応液は一晩攪拌された。溶媒を留去してから、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離されるクロマトグラフィーに付することで、シクロへプテン（６）が無色結晶として５９ｍｇ、７９％与えられた。
ヘキサン／酢酸エチル（４：１）中のＲｆ（０．２５）、融点１４１〜１４３°。
【００４６】
［α］Ｄ−４０°（ｃ０．４，ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＩＲ （ヌジョール法／ ＣＨ２Ｃ１２ ｆｉｌｍ）： ３５１２， ２９２４， ２８５４， １６５３， １４５６， １４１１， １３７７， １３２７， １２８９， １２６８， １２３７， １２１９， １１６５， １１３９， １１２２， １０７２， １００２， ９４５， ７７２， ７３７， ７０６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ０．９８（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．１６（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．３６（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．５８（ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， １．８５−２．０５（ｍ， ８Ｈ， ４ｘＣＨ２）， ２．５８（ｍ， １Ｈ， ＨＣＨ）， ２．９２（ｍ， １Ｈ， ＨＣＨ） ３．０８（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．３， １１．２Ｈｚ， ＣＨＣＯ）， ３．４４及び３．５２（ＡＢｑｕａｒ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．８Ｈｚ， ＣＨ２ＳＯ２）， ３．８４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， ＣＨＯＨ）， ３．８８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ＣＨＮ）， ４．３８（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ５．８５（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ＝ＣＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ２０．０（８）， ２０．９（９）， ２１．０（ＣＨ２）， ２４．９（ＣＨ２）， ２６．５（５）， ３１．９（ＣＨ２）， ３２．９（６）， ３８．４（３）， ４４．６（４）， ４７．８（７）， ４７．９（ＣＨＣＯ）， ４８．４（１）， ５３．１（１０）， ６４．９（２）， ６８．９（ＣＨＯＨ）， １２９．３（ＣＨ＝Ｃ）， １３４．０（ＣＨ＝Ｃ）， １７６．１（ＣＯ）．
Ｃ１８Ｈ２７ＮＳＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）についての正確な質量計算値 ３７６．４７３７， 実測値 ３７６．１５３９．
実施例４　シクロオクテン化合物（７）の合成
【００４７】
【化１９】
2004511577.tif 000015
【００４８】
アルドール付加体（５）（４８４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）が、アルゴン気流下、脱気されたジクロロメタン（３９０ｍＬ）中に溶解された。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＧｒｕｂｂｓの触媒（８５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、そしてその反応液が５０°で６０時間攪拌された。溶媒を留去してから、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離されるクロマトグラフィーに付することで、シクロオクテン（７）を無色結晶として１９３ｍｇ、４３％与えられた。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）中のＲｆ（０．５５）、融点１５３〜１５５°。
【００４９】
［α］Ｄ−７８°（ｃ０．８，ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＩＲ （ヌジョール法／ＣＨ２Ｃ１２フィルム）： ３５２８， ３０５５， ２９２７， １６７０， １４５６， １４１４， １３３４， １２８５， １２３６， １２１４， １１６５， １１３３， １０６３， ８９６， ７４４ ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ （ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ ０．９８（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．１５（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．３２−２．２０（４ブロードマルチプレット， １３Ｈ， ６ｘＣＨ２及びＣＨ）， ２．３６（ｍ， ２Ｈ， ＨＣＨ及びＯＨ）， ２．８２（ｍ， １Ｈ， ＨＣＨ）， ３．２７（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．７， １２．２Ｈｚ， ＣＨＣＯ）， ３．４２及び３．５４（ＡＢｑｕａｒ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ， ＣＨ２ＳＯ２）， ３．８５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ＣＨＮ）， ４．１８（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７， ８．１Ｈｚ， ＣＨＯＨ）， ５．７２（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ＝ＣＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １９．９（８）， ２１．０（９）， ２５．７（ＣＨ２）， ２５．９（ＣＨ２）， ２６．２（ＣＨ２ ＣＨ２）， ２６．５（５）， ３１．４（ＣＨ２）， ３２．０（６）， ３８．５（３）， ４４．７（４）， ４７．８（７）， ４８．３（１）， ５０．８（ＣＨＣＯ）， ５３．２（１０）， ６５．２（２）， ７０．９（ＣＨＯＨ）， １２７．３（ＣＨ＝Ｃ）， １３１．８（ＣＨ＝Ｃ）， １７５．１（ＣＯ）．
Ｃ１９Ｈ２９ＮＳＯ４（Ｍ＋）についての正確な質量計算値 ３６７．５１９， 実測値 ３６８．１８８．
実施例５　二環式水銀化合物（８）の合成
【００５０】
【化２０】
2004511577.tif 000016
【００５１】
シクロアルケン（６）（１０９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解され、そしてＨｇ（ＯＡｃ）２（９９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合物が室温で一晩攪拌され、その後飽和ＮａＣｌの溶液（１０ｍＬ）が加えられ、そしてこの反応液が、少なくともさらに１時間攪拌された。
有機相を分離した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）で再抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして、減圧で溶媒を留去して、二環式水銀化合物（８）と（９）の混合物が、定量的収率で得られた。この混合物の１Ｈ ＮＭＲは、（８）対（９）の比率を４：１と示した。この混合物を再結晶（ジクロロメタン／ヘキサン）することで、（８）が無色結晶（９１ｍｇ，５０％）として与えられ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）中でＲｆ（０．２８）であった。酢酸エチル蒸気の存在下で（８）のジクロロメタン溶液をゆっくり晶析させることで、Ｘ線に適する結晶が与えられた。融点１５４〜１５６°。
【００５２】
［α］Ｄ＋１９．４°（ｃ１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＩＲ （ヌジョール法）： ３５００， ２９２４， ２８５４， １６９５， １４６１， １３７８， １３１８， １２０３， １１２７ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ （ ３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ０．９７（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．１４（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．３８（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．９０（ｍ， ５Ｈ， ２ｘＣＨ２及びＣＨ）， ２．１５（ｍ， ５Ｈ， ２ｘＣＨ２及びＨＣＨ）， ２．５３（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７， １３．７Ｈｚ， ＨＣＨ）， ２．９６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ＣＨＨｇ）， ３．４４及び３．４９（ＡＢｑｕａｒ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ， ＣＨ２ＳＯ２）， ３．５３（ｍ， １Ｈ， ＣＨＣＯ）， ３．９３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ＣＨＮ）， ４．５８（ｍ， １Ｈ， ＣＨＯ）， ４．６５（ｍ， １Ｈ， ＣＨＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １９．９（８）， ２１．１（９）， ２６．５（５）， ２９．６（ＣＨ２）， ２９．７（ＣＨ２） ２９．９（ＣＨ２）， ３２．９（６）， ３８．８（３）， ４４．６（４）， ４７．４（ＣＨＣＯ）， ４７．８（７）， ４８．４（１）， ５３．１（１０）， ５５．０（ＣＨＨｇ）， ６５．６（２）， ７４．９（ＣＨＯ）， ７８．３（ＣＨＯ）， １７１．６（ＣＯ）．
Ｃ１８Ｈ２６ＮＳＯ４ＨｇＣ１についての元素分析計算値： Ｃ， ３６．７４； Ｈ， ４．４５； Ｎ， ２．３８： 実測値： Ｃ， ３６．７５， Ｈ， ４．５７； Ｎ， ２．５７．
【００５３】
二環式水銀化合物（１０）及び（１１）
シクロアルケン（７）（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解され、そしてＨｇ（ＯＡｃ）２（１５３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合物が室温で一晩攪拌され、その後飽和ＮａＣｌの溶液（１０ｍＬ）が加えられ、そして、この反応液は、少なくともさらに１時間攪拌された。
有機相を分離した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で再抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧で溶媒を留去して、二環式水銀化合物（１０）と（１１）の混合物が得られた（２０５ｍｇ，９７％）。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離されるクロマトグラフィーに付することで、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）中でＲｆ（０．２１）である二環式水銀化合物（１０）（１０５ｍｇ、４０％）と、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）中でＲｆ（０．２７）である二環式水銀化合物（１１）（６０ｍｇ、２３％）が与えられた。
実施例６　二環式水銀化合物（１０）の合成
【００５４】
【化２１】
2004511577.tif 000017
【００５５】
Ｅｔ２Ｏと共に磨り潰した後の非晶質固体。融点１３５〜１４５°（分解）。
［α］Ｄ−２°（Ｃ１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＩＲ （ヌジョール法／ＣＨ２Ｃ１２フィルム）： ３４３８， ２９２６， ２８５４， １６８６， １４５８， １３７７， １３２７， １２６５， １２３５， １２１１， １１６４， １１３２， １０６０， １０２３， ９８２， ８４５， ７７２， ７３６ ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ ０．９７（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．１４（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．４０（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．７２（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．８８（ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２及びＣＨ）， ２．０２−２．３６（ｍ， ７Ｈ， ３ｘＣＨ２及びＨＣＨ）， ２．８６（ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝６．７， １２．２Ｈｚ， ＨＣＨ） ３．１２（ｍ， １Ｈ， ＣＨＨｇ）， ３．４５及び３．５１（ＡＢｑｕａｒ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．８Ｈｚ， ＣＨ２ＳＯ２）， ３．６２（ｐｅｎｔ．， １Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ＣＨＣＯ）， ３．９１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ＣＨＮ）， ４．２２ （ｂｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ＣＨＯ）， ４．２８（ｍ， １Ｈ， ＣＨＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ １８．２（ＣＨ２）， １９．９（８）， ２１．１（９）， ２６．４（５）， ２９．２（ＣＨ２）， ２９．６（ＣＨ２）， ３２．８（６及びＣＨ２）， ３８．７（３）， ４４．６（４）， ４５．ｌ（ＣＨＣＯ）， ４７．８（７）， ４８．４（１）， ５２．９（ＣＨＨｇ）， ５３．１（１０）， ６５．３（２）， ６６．７（ＣＨＯ）， ６９．４（ＣＨＯ），１７２．７（ＣＯ）．
Ｃ１９Ｈ２８ＮＳＯ４ＨｇＣ１についての元素分析計算値： Ｃ， ３７．８７； Ｈ， ４．６８； Ｎ， ２．３３： 実測値： Ｃ， ３８．１３， Ｈ， ４．８４； Ｎ， ２．３３．
実施例７　二環式水銀化合物（１１）の合成
【００５６】
【化２２】
2004511577.tif 000018
【００５７】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨから得られた無色結晶。融点１２９〜１３１°（分解）。
［α］Ｄ−５４°（Ｃ１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＩＲ （ヌジョール法／ＣＨ２Ｃ１２フィルム）： ３４４１， ２９２５， ２６３４， １６８６， １４５９， １３７７， １３３０， １２６４， １２１３， １１６５， １１３２， １０５３， ９８６， ９０４， ７４３ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ （ ３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ０．９８（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．１５（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．４０（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．５０−２．９０（５マルチプレット， １３Ｈ， ６ｘＣＨ２及びＣＨ）， ２．９０（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．３， １１．６Ｈｚ， ＣＨＨｇ）， ３．４２及び３．５６（ＡＢｑｕａｒ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ， ＣＨ２ＳＯ２）， ３．６０（ｍ， １Ｈ， ＣＨＣＯ）， ３．８８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ＣＨＮ）， ４．８０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ＣＨＯ）， ４．８６（ｐｅｎｔ．， １Ｈ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， ＣＨＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ２０．０（８）， ２１．０（９）， ２６．５（５）， ２６．６（ＣＨ２）， ３０．１（ＣＨ２）， ３２．９（６）， ３４．４（ＣＨ２）， ３７．５（ＣＨ２）， ３８．４（３）， ４４．６（４）， ４７．８（７）， ４８．５（１）， ５３．２（１０）， ５４．１（ＣＨＣＯ）， ６０．２（ＣＨＨｇ）， ６５．５（２）， ７９．３（ＣＨＯ）， ８１．９（ＣＨＯ）， １７２．７（ＣＯ）．
Ｃ１９Ｈ２８ＮＳＯ４ＨｇＣ１についての元素分析計算値： Ｃ， ３７．８７； Ｈ， ４．６８； Ｎ， ２．３３： 実測値： Ｃ， ３７．８９， Ｈ， ４．７７； Ｎ， ２．３９．
実施例８　二環式化合物（１２）の合成
【００５８】
【化２３】
2004511577.tif 000019
【００５９】
トルエン（６ｍＬ）中の、二環式水銀化合物（８）（１７８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（５９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液が、アルゴン気流下で攪拌され、そして塩化トリブチルすず（１ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）が加えられた。次いで、この溶液が室温で一晩攪拌され、７０〜９０°で１時間加温され、放置して室温まで冷やし、ＣＣｌ４（１ｍＬ）が加えられ、そして、この反応液は更に１時間攪拌された。
この反応溶液が水銀残渣から分離された後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に取り込まれ、１ＭＫＦ溶液で洗浄され、そして水（２０ｍＬ）で洗浄された。不必要な塩を除去しかつエマルジョンを解消するために、ろ過が必要であった。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離されるクロマトグラフィーに付した後、二環式水銀化合物（８）がオイルとして得られ、それは放置すると結晶化し、４９ｍｇ、４７％、融点１３６〜１３８°であった。
【００６０】
ヘキサン／酢酸エチル（２：１）中でＲｆ（０．３３）。
［α］Ｄ−６６．２°（Ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。
ＩＲ （ＣＨ２Ｃ１２フィルム）： ３０５４， ２９６２， １６９８， １４２２， １３２９， １２６６， １２０９， １１３２， １０６４， ９８９ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ （ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ ０．９６（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．１４（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．３０（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．５０−２．２１（ｍ， １３Ｈ， ６ｘＣＨ２及びＣＨ）， ２．８７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．２， ５．７Ｈｚ， ＣＨＣＯ）， ３．４４及び３．４８（ＡＢｑｕａｒ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．８Ｈｚ， ＣＨ２ＳＯ２）， ３．９４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ＣＨＮ）， ４．４４（ｍ， １Ｈ， ＣＨＯ）， ４．７１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ＣＨＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １９．３（ＣＨ２）， １９．９（８）， ２０．８（９）， ２６．４（５）， ２７．５（ＣＨ２）， ２８．７（ＣＨ２） ２９．２（ＣＨ２）， ３２．８（６）， ３８．７（３）， ４４．２（ＣＨＣＯ）， ４４．５（４）， ４７．７（７）， ４８．２（１）， ５３．１（１０）， ６５．５（２）， ７３．８（ＣＨＯ）， ７４．６（ＣＨＯ）， １７２．７（ＣＯ）．
Ｃ１８Ｈ２７ＮＳＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）についての正確な質量計算値 ３７６．４７４９， 実測値 ３７６．１５６５．
実施例９　二環式酸化合物（１３）の合成
【００６１】
【化２４】
2004511577.tif 000020
【００６２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の二環式化合物（１２）（４９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に、ＬｉＯＨ（１２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、そして３０％Ｈ２Ｏ２溶液（５７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）が逐次的に加えられた。その反応液は、ゆっくりと室温まで温まるよう放置され、２時間攪拌された。２ＭＨＣｌで酸性化した後、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）が加えられ、そしてこの溶液が酢酸エチル（２×７ｍＬ）で抽出され、乾燥（ＭｇＳＯ４）された。
スルタムのいくらかは、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離されるカラムクロマトグラフィーで粗製混合物から除去された。しかしながら、酸（１３）は、０．５ＭＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中に取り込まれた時に最終的に精製された。この水溶液が、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出され、濃ＨＣｌの滴下によって酸性化され、そしてジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出された。その最終有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）して溶媒除去した後、酸（１３）１２ｍｇ、５５％がオイルとして与えられ、それは放置すると結晶化した。再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）すると、融点１１２〜１１４°となった。
【００６３】
ヘキサン／酢酸エチル（１：３）中でＲｆ（０．３５）。
［α］Ｄ＋３２．７°（ｃ０．７，ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＩＲ （ヌジョール法／ ＣＨ２Ｃ１２フィルム）： ３２２８， ２９２５， ２８５４， １７３５， １４６６， １３７７， １２０９， １１６９， １１０６， １０２０， ９８６， ８６６， ７４８ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．３２（ｍ， １Ｈ， ＨＣＨ）， １．７９（ｍ， ３Ｈ， ＨＣＨ及びＣＨ２）， ２．０２（ｍ， ４Ｈ， ２ｘＣＨ２）， ２．３９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， ＣＨＣＯ）， ４．４３（ｂｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）， ４．７７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ＣＨＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ １７．２（ＣＨ２）， ２７．９（ＣＨ２）， ２８．６（ＣＨ２）， ２８．７（ＣＨ２）， ４５．１（ＣＨＣＯ）， ７５．６（ＣＨＯ）， ７５．７（ＣＨＯ）， １７７．６（ＣＯ）．
Ｃ８Ｈ１２Ｏ３（Ｍ＋）についての正確な質量計算値， 実測値
実施例１０−１４
次の反応スキーム：
【００６４】
【化２５】
2004511577.tif 000021
【００６５】
に従って二環性化合物１６が形成された。
実施例１０　ジエン（１４）の合成
【００６６】
【化２６】
2004511577.tif 000022
【００６７】
４−ペンテナールのｐ−アニシジンイミンが、ｐ−アニシジン（４５８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３．５ｍＬ）中の４−ペンテナール（３１７ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えることによって調製された。冷却しながら１５分間攪拌した後、４ペレットのＫＯＨが加えられ、そしてこの混合液はさらに１５分間攪拌された。粗製イミン溶液が、その溶液を固体ＫＯＨから濾別することによって得られた。
４−ブロモ−１−ブテン（７５５μＬ，７．４ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のマグネシウム（２００ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。マグネシウムが消費された後、その溶液は−３０℃まで冷却され、ＣｕＩ（１．４１ｇ，７．４ｍｍｏｌ）が加えられ、そして攪拌が−３０℃で１０分間続けられた。この混合液は−７８℃まで冷却され、そしてＢＦ３ＯＥｔ（９１０μＬ，９．９ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられ、そしてその混合液が定常的に攪拌された。その粗製イミン溶液（上に記載されたもの）が、この混合物に加えられ、そして−７８℃で１０分間攪拌された。この混合液は、攪拌しながら、室温までゆっくりと温まるようにされた。１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）が加えられ、そしてその混合液は酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出され、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュカラムククロマトグラフィー（２０：１、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製された。ジエン（１４）が、黄色オイル（４１２ｍｇ，４５％として得られた。
【００６８】
１Ｈ ＮＭＲ （ ２００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ １．６０（ｍ， ４Ｈ， ２ｘＣＨ２）， ２．０１（ｍ， ４Ｈ， ２ｘＣＨ２）， ３．３０（ｐｅｎｔ， １Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ， ＣＨ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ５．００（ｍ， ４Ｈ， ２ｘＣＨ＝Ｃ）， ５．８０（ｍ， ２Ｈ， ２ｘＣ＝ＣＨ）， ６．５３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， ２ｘＡｒ−Ｈ）， ６．７５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， ２ｘＡｒ−Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ３０．６（ＣＨ２）， ３４．５（ＣＨ２）， ５３．２（ＣＨ３）， ５６．１（ＣＨ）， １１４．６（ＣＨ＝Ｃ）， １１４．９（ＣＨ２＝Ｃ）， １１５．２（ＣＨ−Ａｒ）， １３８．７（ＣＨ−Ａｒ）， １４２．３（Ｃ−Ａｒ）， １５１．８（Ｃ−Ａｒ）．
Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ（Ｍ＋）についての正確な質量計算値 ２４５．１７７９， 実測値 ２５４．１７７９．
実施例１１　シクロへプテン（１５）の合成
【００６９】
【化２７】
2004511577.tif 000023
【００７０】
ジエン（１４）（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）が、脱気されたジクロロメタン（６０ｍＬ）に加えられ、そしてＧｒｕｂｂｓの触媒（６５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）が加えられた。この反応混合液は、室温で一晩攪拌された。溶媒を留去して濃度勾配溶離（ヘキサンからＣＨ２Ｃｌ２へ）に付した後、シクロへプテン（１５）が、黄色オイルとして得られた。（１０１ｍｇ，５７％）
’Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ １．３８（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ２．０５（ｍ， ４Ｈ， ２ｘＣＨ２）， ２．２３（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．４５（ｏｃｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， ＣＨ）， ３．７５（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ５．７９（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ＝ＣＨ）， ６．５７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２ｘＡｒ−Ｈ）， ６．７８（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２ｘＡｒ−Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ２４．６（ＣＨ２）， ３３．３（ＣＨ２）， ５５．７（ＣＨ３）， ５６．２（ＣＨ）， １１４．７（Ｃ＝Ｃ）， １１４．８（ＣＨ−Ａｒ）， １３１．６（ＣＨ−Ａｒ）， １４１．１（Ｃ−Ａｒ）， １５１．７（Ｃ−Ａｒ）．
Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）についての正確な質量計算値 ２１８．１５４４， 実測値 ２１８．１５５３．
実施例１２　二環性化合物（１６）の合成
【００７１】
【化２８】
2004511577.tif 000024
【００７２】
酢酸水銀（３７ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）が、乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のシクロへプテン（１５）（２９ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。生じた混合液は、室温で一晩攪拌された。飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で停止し、３０分間攪拌した後、その有機層が分離され、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、そして濃縮された。濃度勾配溶離（ヘキサンからＣＨ２Ｃｌ２へ）をすることで、二環式化合物（１６）を白色固体（２９ｍｇ，４８％）として与えられた。
【００７３】
１Ｈ ＮＭＲ （ ２００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．２５（ｍ， １Ｈ， ＣＨ−Ｈ）， １．６０−２．２０（ｍ， ６Ｈ， ＣＨ２）， ２．４０（ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝１．４， ０．７Ｈｚ， ＣＨ−Ｈ）， ３．３５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．８， ９．０Ｈｚ， ＣＨ−Ｈｇ）， ３．７５（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０２（ｂｓ， １Ｈ， ＣＨＮ）， ４．３８（ｂｓ， １Ｈ， ＣＨＮ）， ６．７４（ｂｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．８５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ ７５ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）δ ２５．５（ＣＨ２）， ２８．５（ＣＨ２）， ２９．９（ＣＨ２）， ３０．６（ＣＨ２）， ５５．３（ＣＨ３）， ５５．７（ＣＨ）， ５５．９（ＣＨ）， ５９．２（ＣＨ）， １１５．２（ＣＨ−Ａｒ）， １１６．３（ＣＨ−Ａｒ）， １３９．９（Ｃ−Ａｒ）， １５１．５（Ｃ−Ａｒ）．
ｍ／ｚ， エレクトロスプレー法， Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ（Ｍ＋）についての計算値 ４５２．３４８６， 実測値 ４５０．２， ４５１．２， ４５２．２， ４５４．２， ４５５．２， ４５６．２
本発明が明確性と理解のためにかなり詳しく記載されてきたが、本明細書に開示された本発明の概念の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された態様と方法に様々な修飾や変更がなされうることが、当業者にとっては明らかである。
本明細書に引用された文献は、以下に列挙されており、そしてこの引用により本明細書に組み込まれる。
【００７４】
参考文献
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・Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｓ．， Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ， Ｙ．， Ｍｕｋａｉｙａｍａ， Ｔ．， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．， １９８９， ２０６９−２０７２．
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・Ｔａｉｔ， Ｒ． Ｍ．， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９２， ２０３， ３１０−３１６．
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【国際公開パンフレット】
2004511577.tif 000033
2004511577.tif 000034
2004511577.tif 000035
2004511577.tif 000036
2004511577.tif 000037
2004511577.tif 000038
2004511577.tif 000039
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2004511577.tif 000041
2004511577.tif 000042
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2004511577.tif 000082
2004511577.tif 000083
【国際調査報告】
2004511577.tif 000084
2004511577.tif 000085
2004511577.tif 000086
2004511577.tif 000087