(57)【要約】本発明は，異常な細胞増殖を制御，調節および／または阻害するために，蛋白質キナーゼシグナル伝達を調節しうる４−アリールインドリノン，ならびにその医薬組成物に関する。本発明はまた，蛋白質キナーゼ関連疾患を治療する方法に関する。
2004518669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004518669.tif 000596
［式中，
Ｒ１は，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキル，低級アルケニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルケニル，低級アルキニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキニル，シクロアルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているシクロアルキル，複素環，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている複素環，アリール，および１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい，アリールまたはヘテロアリール置換基であり；
Ｒ２は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている複素環，およびアリールからなる群より選択され，ここで，前記低級アルキルは，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６Ｒ７，−ＳＯ２Ｒ６，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ，またはＳＯ２Ｒ６Ｒ７でさらに置換されており；
Ｒ４は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，−ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され，ここで，前記低級アルキルは，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６Ｒ７，−ＳＯ２Ｒ６，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ，またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７でさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
ただし，Ｒ３，Ｒ４，またはＲ５の１個以下が水素であり；
Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は，一緒になって，Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択される１またはそれ以上の複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−，６−または７−員の環を形成してもよく，これは，１または２個の二重結合を含んでいてもよく，および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｒ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく，ここで，ｎは０−４であり；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環またはアリールは，（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｉｉ）ヒドロキシ，（ｉｉｉ）ハロ，（ｉｖ）複素環，（ｖ）低級アルキル，（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｖｉｉ）−ＯＲ１２，（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または（ｉｘ）−ＣＯＲ６の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく；ここで，前記複素環（ｉｖ）は，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，−ＮＲ１２ＣＯＲ１３，ハロゲン，−ＯＲ１２，ＣＸ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく，
またはＲ６およびＲ７は，一緒になって，Ｎ，Ｏ，ＳおよびＳＯ２からなる群より選択される複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは，−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３，低級アルキル，ヒドロキシ，−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく，ここで，前記複素環は，ハロ，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，ヒドロキシ，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−ＯＲ１２，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく；
Ｘは，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素であり；
Ｒ１２は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３は，一緒になって，Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択される１またはそれ以上の複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは１または２個の二重結合を含んでいてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は，一緒になって環を形成してもよい，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は，一緒になって環を形成してもよく，環はピロールとともに，
【化２】
2004518669.tif 000597
からなる群より選択される，請求項２記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は，２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−プロピル］−５−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エステル，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−［５−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル，
３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
４−（３−ブロモ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−［ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド，
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−｛３−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド，
３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛３−メチル−４−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−｛３，５−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−ブロモ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−メトキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−メトキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−｛４−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−｛４−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−｛４−｛３−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−｛３−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド，
３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛３−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛３−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛３−メチル−４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−｛４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−｛４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−｛４−｛３−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−｛３−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−５−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−［５−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル，
３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド，
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド，
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド，
３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−メチル−４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
５−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
５−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−ブロモ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−メトキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−メトキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド，
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド，
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド，
３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−（ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［３−メチル−４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−［４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
３−｛４−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−［３−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン，および
３−（４−［３−［ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項５】
蛋白質キナーゼの触媒活性を調節する方法であって，前記蛋白質キナーゼを請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と接触させることを含む方法。
【請求項６】
前記蛋白質キナーゼが，レセプターチロシンキナーゼ，非レセプターチロシンキナーゼおよびセリン−トレオニンキナーゼからなる群より選択される，請求項５記載の方法。
【請求項７】
その触媒活性が本発明の化合物により調節される前記レセプターチロシンキナーゼが，ＥＧＦ，ＨＥＲ２，ＨＥＲ３，ＨＥＲ４，ＩＲ，ＩＧＦ−１Ｒ，ＩＲＲ，ＰＤＧＦＲα，ＰＤＧＦＲβ，ＣＳＦＩＲ，Ｃ−Ｋｉｔ，Ｃ−ｆｍｓ，Ｆｌｋ−１Ｒ，Ｆｌｋ４，ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１，Ｆｌｔ−１，ＦＧＦＲ−１Ｒ，ＦＧＦＲ−２Ｒ，ＦＧＦＲ−３Ｒ，ＦＧＦＲ−４Ｒ，ＤＤＲ−１，ＤＤＲ−２およびＭｅｔからなる群より選択される，請求項６記載の方法。
【請求項８】
その触媒活性が本発明の化合物により調節される前記細胞チロシンキナーゼが，Ｓｒｃ，Ｆｒｋ，Ｂｔｋ，Ｃｓｋ，Ａｂｌ，ＺＡＰ７０，Ｆｅｓ／Ｆｐｓ，Ｆａｋ，Ｊａｋ，Ａｃｋ，Ｙｅｓ，Ｆｙｎ，Ｌｙｎ，Ｌｃｋ，Ｂｌｋ，Ｈｃｋ，Ｆｇｒ，Ａｕｒ２およびＹｒｋからなる群より選択される，請求項６記載の方法。
【請求項９】
その触媒活性が本発明の化合物により調節される前記セリン−トレオニン蛋白質キナーゼが，ＣＤＫ２，Ｒａｆ，ＮＥＫおよびＢＵＢ１からなる群より選択される，請求項６記載の方法。
【請求項１０】
蛋白質キナーゼ関連疾患を治療する方法であって，治療を必要とする生物に，治療上有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が，レセプターチロシンキナーゼ関連疾患，非レセプターチロシンキナーゼ疾患およびセリン−トレオニンキナーゼ関連疾患からなる群より選択される，請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が，ＭＥＴキナーゼ関連疾患，ＦＬＫキナーゼ関連疾患，ＦＧＦＲキナーゼ関連疾患，ＳＲＣキナーゼ関連疾患，ＤＤＲキナーゼ関連疾患，およびＰＤＧＦＲキナーゼ関連疾患からなる群より選択される，請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が癌である，請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が，扁平上皮癌，星状細胞腫，カポジ肉腫，神経膠芽細胞腫，肺癌，膀胱癌，頭頚部癌，黒色腫，卵巣癌，前立腺癌，乳癌，小細胞肺癌，神経膠腫，結腸直腸癌，尿生殖器癌および胃腸癌からなる群より選択される，請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が，糖尿病，自己免疫疾患，過増殖疾患，再狭窄，線維症，乾癬，フォン・ヒッペル−リンダウ症候群，変形性関節症，慢性関節リウマチ，新脈管形成，炎症性疾患，免疫疾患および心臓血管疾患からなる群より選択される，請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
前記生物がヒトである，請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
生理学的に許容しうる担体または賦形剤をさらに含む，請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
他の治療用薬剤をさらに含む，請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
他の治療用薬剤が，アルキル化剤，代謝拮抗化学療法剤，天然物系化学療法剤，ミトキサントロンまたはパクリタキセルからなる群より選択される，請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式ＩＩ：
【化３】
2004518669.tif 000598
［式中，
各Ｒ８は，独立して，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキル，低級アルケニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルケニル，低級アルキニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキニル，シクロアルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているシクロアルキル，複素環，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている複素環，アリール，または１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているアリールであり；
Ｒ２は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ１２ＮＣＯＲ１３，−ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣ（Ｏ）Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環またはアリールは，（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｉｉ）ヒドロキシ，（ｉｉｉ）ハロ，（ｉｖ）複素環，（ｖ）低級アルキル，（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｖｉｉ）−ＯＲ１２，（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または（ｉｘ）−ＣＯＲ６の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく；ここで，前記複素環（ｉｖ）は，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，−ＮＲ１２ＣＯＲ１３，ハロゲン，−ＯＲ１２，ＣＸ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく，
またはＲ６およびＲ７は，一緒になって，Ｎ，Ｏ，ＳおよびＳＯ２からなる群より選択される複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３，低級アルキル，ヒドロキシ，−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく，ここで，前記複素環は，ハロ，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−ＯＲ１２，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく；
Ｘは，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素であり；
Ｒ１２は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３は，一緒になって，Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択される１またはそれ以上の複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは１または２個の二重結合を含んでいてもよく，およびハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ１２ＮＣＯＲ１３，−ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣ（Ｏ）Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールでさらに置換されていてもよく；
Ｒ９は，ハロゲン，−ＣＸ３，低級アルキル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され，このそれぞれは，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，−ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，または−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７でさらに置換されていてもよく；
およびｍは１または２である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
Ｒ８は，水素，ハロゲン，低級アルキルまたはＲ２で置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は，ヒドロキシまたは水素であり；
ｎは０−２であり；
Ｒ９は低級アルキルであり；
ｍは１または２であり；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，ヒドロキシまたはＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は，Ｎ，Ｏから選択される１またはそれ以上の複素原子を有する５または６員の環を形成してもよく，これは，低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は，独立して，水素，低級アルキル，−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル，または−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
またはＲ１２およびＲ１３は，ＯおよびＮからなる群より選択される１またはそれ以上の複素原子および１または２個の二重結合を有する５または６員の環を形成してもよく，ここで，環は，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−低級アルキルでさらに置換されていてもよい，
請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩＩ：
【化４】
2004518669.tif 000599
［式中，
各Ｒ８は，独立して，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキル，低級アルケニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルケニル，低級アルキニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキニル，シクロアルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているシクロアルキル，複素環，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている複素環，アリール，または１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているアリールであり；
Ｒ２は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環またはアリールは，−ＮＲ１２Ｒ１３，ヒドロキシ，ハロ，複素環，低級アルキル，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−ＯＲ１２，または−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく；ここで，前記複素環は，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，−ＮＲ１２ＣＯＲ１３，ハロゲン，−ＯＲ１２，ＣＸ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく，
またはＲ６およびＲ７は，一緒になって，Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択される複素原子を含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これはＣＯＮＲ１２Ｒ１３，低級アルキル，ヒドロキシ，−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく，ここで前記複素環は，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，ヒドロキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，ＯＲ１２，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく；
Ｘはフッ素，塩素，臭素またはヨウ素であり；
Ｒ１０は，Ｈ，低級アルキル，またはＲ２，−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６，−（ＣＨ２）ｎＳＯＲ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，もしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６の１またはそれ以上で置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１１は，Ｈ，低級アルキル，またはＲ２，−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，もしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６の１またはそれ以上で置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１２は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
またはＲ１２およびＲ１３は，一緒になって，Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択される１またはそれ以上の複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは１または２個の二重結合を含んでいてもよく；および
・・・は単結合または二重結合であり；および
ｎは０−４である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は米国特許仮出願６０／２５６，４７９に関連し，このすべての内容を本明細書の一部としてここに引用する。
【０００２】
以下は，背景情報としてのみ提供され，本発明に対する従来技術であると認めるものではない。
【０００３】
蛋白質キナーゼ（¨ＰＫ¨）は，蛋白質のチロシン，セリンおよびトレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この外観上は単純な活性の結果は圧倒的である。細胞成長，分化および増殖，すなわち，細胞生命のほぼすべての観点が種々の仕方でＰＫ活性に依存する。さらに，異常なＰＫ活性は，比較的生命を脅かさない疾患（例えば乾癬）から，非常に悪性の疾患（例えば神経膠細胞腫（脳癌））までの範囲の疾患の宿主と関連づけられてきた。
【０００４】
ＰＫは，慣用的に２種類に分類することができる：蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）。
【０００５】
ＰＴＫ活性の主な観点の１つは，成長因子レセプターに対するその関与である。成長因子レセプターは細胞表面蛋白質である。成長因子リガンドが結合すると，成長因子レセプターは活性型に変換され，これが細胞膜の内表面上の蛋白質と相互作用する。この相互作用は，レセプターおよび他の蛋白質のチロシン残基のリン酸化を引き起こし，細胞内部で種々の細胞質シグナリング分子との複合体を形成する。次にこれらの複合体は多くの細胞性応答，例えば，細胞分裂（増殖），細胞分化，細胞成長，細胞外微細環境への代謝的効果の発現等を行う。さらに詳しい議論については，Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ｎｅｕｒｏｎ，９：３０３−３９１，１９９２（本明細書において完全に記載されているように，図面を含め本明細書の一部としてここに引用する）を参照されたい。
【０００６】
ＰＴＫ活性を有する成長因子レセプターはレセプターチロシンキナーゼ（¨ＲＴＫ¨）として知られている。これらは，多様な生物学的活性を有する貫膜レセプターの大きなファミリーを含む。現在のところ，ＲＴＫの少なくとも１９個の異なるサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの例は，¨ＨＥＲ¨ＲＴＫと称されるサブファミリーであり，これにはＥＧＦＲ（上皮成長因子レセプター），ＨＥＲ２，ＨＥＲ３およびＨＥＲ４が含まれる。これらのＲＴＫは，細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン，貫膜ドメインおよび蛋白質上のチロシン残基をリン酸化しうる細胞内細胞質触媒ドメインから構成される。
【０００７】
別のＲＴＫサブファミリーは，インスリンレセプター（ＩＲ），インスリン様成長因子Ｉレセプター（ＩＧＦ−１Ｒ）およびインスリンレセプター関連レセプター（ＩＲＲ）を含む。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒはインスリン，ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩと相互作用して，２つの完全に細胞外のグリコシル化されたαサブユニットと，細胞膜を横断しチロシンキナーゼドメインを含有する２つのβサブユニットのヘテロ４量体を形成する。
【０００８】
第３のＲＴＫサブファミリーは，血小板由来成長因子レセプター（¨ＰＤＧＦＲ¨）群と称され，これにはＰＤＧＦＲα，ＰＤＧＦＲβ，ＣＳＦＩＲ，ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓが含まれる。これらのレセプターは，可変数のイムノグロビン様ループからなるグリコシル化された細胞外ドメイン，およびチロシンキナーゼドメインが関連のないアミノ酸配列により分断されている細胞内ドメインから構成される。
【０００９】
別の群は，そのＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性のため，しばしばＰＤＧＦＲサブファミリーに包摂される，胎児肝キナーゼ（¨ｆｌｋ¨）レセプターサブファミリーである。この群は，キナーゼ挿入ドメイン−レセプター胎児肝キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１），ｆｌｋ−１Ｒ，ｆｌｋ−４およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）からなると考えられている。
【００１０】
チロシンキナーゼ成長因子レセプターファミリーの別のメンバーは，繊維芽細胞成長因子（¨ＦＧＦ¨）レセプターサブグループである。この群は，４つのレセプター，ＦＧＦＲ１−４，および７つのリガンド，ＦＧＦ１−７から構成される。まだあまり明確にされていないが，レセプターは，可変数のイムノグロビン様ループを含有するグリコシル化された細胞外ドメイン，およびチロシンキナーゼ配列が関係のないアミノ酸配列の領域により分断されている細胞内ドメインから構成されるようである。
【００１１】
チロシンキナーゼ成長因子レセプターファミリーのさらに別のメンバーは血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ¨）レセプターサブグループである。ＶＥＧＦは，ＰＤＧＦに類似する二量体の糖蛋白質であるが，異なる生物学的機能およびインビボでの標的細胞特異性を有する。特に，ＶＥＧＦは，現在，脈管形成および新脈管形成において必須の役割を果たすと考えられている。
【００１２】
チロシンキナーゼ成長因子レセプターファミリーのさらに別のメンバーはＭＥＴであり，これはしばしばｃ−Ｍｅｔと称される。ｃ−Ｍｅｔは，原発性腫瘍成長および転移に役割を果たしていると考えられている。
【００１３】
既知のＲＴＫサブファミリーのより完全なリストは，Ｐｌｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９（１９９４）（本明細書において完全に記載されているように，図面を含め本明細書の一部としてここに引用する）に記載されている。
【００１４】
ＲＴＫに加え，¨非レセプターチロシンキナーゼ¨または¨細胞性チロシンキナーゼと称される，完全に細胞内のＰＴＫのファミリーが存在する。本明細書においては¨ＣＴＫ¨と略されるこの後者の定義を用いる。ＣＴＫは細胞外および貫膜ドメインを含有しない。現在のところ，１１個のサブファミリー（Ｓｒｃ，Ｆｒｋ，Ｂｔｋ，Ｃｓｋ，Ａｂｌ，Ｚａｐ７０，Ｆｅｓ，Ｆｐｓ，Ｆａｋ，ＪａｋおよびＡｃｋ）の２４個を越えるＣＴＫが同定されている。Ｓｒｃサブファミリーは，これまでのところ，ＣＴＫのもっとも大きい群であるようであり，Ｓｒｃ，Ｙｅｓ，Ｆｙｎ，Ｌｙｎ，Ｌｃｋ，Ｂｌｋ，Ｈｃｋ，ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。ＣＴＫのより詳細な議論については，Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２３−２０３１（１９９３）（本明細書において完全に記載されているように，図面を含め本明細書の一部としてここに引用する）を参照されたい。
【００１５】
セリン／トレオニンキナーゼもしくはＳＴＫは，ＣＴＫと同様に，主として細胞内にあるが，ＳＴＫタイプのレセプターキナーゼは少ない。ＳＴＫはもっとも一般的なサイトゾルキナーゼである。すなわち，細胞質オルガネラおよび細胞骨格以外の，細胞質のその部分でその機能を行うキナーゼである。サイトゾルは，細胞の中間代謝および生合成活性のほとんどが生ずる細胞中の領域である。例えば，蛋白質がリボソーム上で合成されるのはサイトゾル内である。
【００１６】
ＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫはすべて，病原性状態，特に癌を含む状態の宿主であることが示唆されてきた。ＰＴＫと関連づけられてきた他の病原性状態には，限定されないが，乾癬，肝硬変，糖尿病，動脈硬化，新脈管形成，再狭窄，眼性疾患，慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患，自己免疫疾患等の免疫疾患，アテローム性動脈硬化等の心臓血管疾患，および種々の腎臓疾患が含まれる。
【００１７】
癌に関しては，腫瘍の発達を推進する過剰な細胞増殖を説明する主要な仮説の２つは，ＰＫにより制御されることが知られている機能に関連する。すなわち，悪性細胞成長は細胞分裂および／または分化を調節するメカニズムの故障に起因することが示唆されている。多数のプロトオンコジンの蛋白質産物は，細胞成長および分化を制御するシグナル伝達経路に関与することが示されている。これらのプロトオンコジンの蛋白質産物には，上で議論した，細胞外成長因子，貫膜成長因子ＰＴＫレセプター（ＲＴＫ），細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）およびサイトゾルＳＴＫが含まれる。
【００１８】
ＰＫに関連する細胞活性と広範な種類のヒト疾患との間の見かけ上の連結の観点から，ＰＫ活性を調節する方法を同定しようとする試みに多大な努力が払われていることは驚くべきことではない。これらのいくつかには，実際の細胞プロセスに関与する分子を模倣する大きな分子を用いるバイオミメティック方法が含まれる（例えば，変異体リガンド（米国特許４，９６６，８４９）；可溶性レセプターおよび抗体（ＷＯ９４／１０２０２，Ｋｅｎｄａｌｌ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ´ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：１０７０５−１０７０９（１９９４），Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：８４１−８４４（１９９３））；ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｉｎｅｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３：１０４５０−５６）；Ｔａｋａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ，４：３５８Ａ（１９９３）；Ｋｉｎｓｅｌｌａ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９：５６−６２（１９９２）；Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓ．，１５２：４４８−５７）およびチロシンキナーゼ阻害剤（ＷＯ９４／０３４２７；ＷＯ９２／２１６６０；ＷＯ９１／１５４９５；ＷＯ９４／１４８０８；米国特許５，３３０，９９２；Ｍａｒｉａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３５：２２６８（１９９４））。
【００１９】
上述に加え，ＰＫ阻害剤として作用する小分子を同定する試みがなされている。例えば，ビス単環，二環およびヘテロ環アリール化合物（ＰＣＴ  ＷＯ９２／２０６４２），ビニレンアザインドール誘導体（ＰＣＴ  ＷＯ９４／１４８０８）および１−シクロプロピル−４−ピリジルキノロン類（米国特許５，３３０，９９２）が，チロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特許５，２１７，９９９），スチリル置換ピリジル化合物（米国特許５，３０２，６０６），キナゾリン誘導体（欧州特許出願０５６６２６６Ａ１），セレナインドール類およびセレニド類（ＰＣＴ  ＷＯ９４／０３４２７），三環ポリヒドロキシル化合物（ＰＣＴ  ＷＯ９２／２１６６０）およびベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ  ＷＯ９１／１５４９５）はすべて，癌の治療において有用なＰＴＫ阻害剤として記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ＰＫ調節能力を示し，異常なＰＫ活性に関連する疾患に対して有益な効果を有する，新規ピロール−置換２−インドリノン化合物のファミリーが発見された（米国特許５，７９２，７８３；米国特許出願０９／３２２，２９７）。この化合物のファミリーが，レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ），非レセプター蛋白質チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン／トレオニン蛋白質キナーゼ（ＳＴＫ）の触媒活性を調節することが示された。
【００２１】
例えば，ＲＴＫ，例えば，限定されないが，ＥＧＦ，ＭＥＴ，ＨＥＲ２，ＨＥＲ３，ＨＥＲ４，ＩＲ，ＩＧＦ−１Ｒ，ＩＲＲ，ＰＤＧＦＲα，ＰＤＧＦＲβ，ＣＳＦＩＲ，Ｃ−Ｋｉｔ，Ｃ−ｆｍｓ，Ｆｌｋ−１Ｒ，Ｆｌｋ４，ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１，Ｆｌｔ−１，ＦＧＦＲ−１Ｒ，ＦＧＦＲ−２Ｒ，ＦＧＦＲ−３ＲおよびＦＧＦＲ−４Ｒの触媒活性は，ピロール−置換２−インドリノン化合物により調節することができ，特にＭｅｔを調節することができる。そのような化合物は，ＲＴＫ，ＣＴＫおよび／またはＳＴＫの触媒活性に影響を与えることにより，それらの蛋白質により伝達されるシグナルを妨害することができる。本出願はまた，米国特許出願０９／２３３，８５７；０９／２９１，４１７；６０／１４９，００５および６０／１３６，５０３，およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／１３５３３（これらの開示全体を本明細書の一部としてここに引用する）に開示される蛋白質キナーゼの触媒活性に影響を与えることも包含する。
【００２２】
１．化学
１つの観点においては，本発明は，次の化学構造（式Ｉ）：
【化５】
2004518669.tif 000003
［式中，
Ｒ１は，アリールまたはヘテロアリール置換基であり，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，−ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキル，低級アルケニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルケニル，低級アルキニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキニル，シクロアルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているシクロアルキル，複素環，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている複素環，アリールおよび１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，−ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，−ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている複素環，およびアリールからなる群より選択され，ここで，前記低級アルキルは，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６Ｒ７，−ＳＯ２Ｒ６，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ，または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７でさらに置換されており；
Ｒ４は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，−ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲＲ７，−ＲＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され，ここで，前記低級アルキルは，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６Ｒ７，−ＳＯ２Ｒ６，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ，またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７でさらに置換されており；
Ｒ５は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，−ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；ただし，Ｒ３，Ｒ４，またはＲ５の１個以下が水素であり；
Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は，一緒になって，Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択される１またはそれ以上の複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−，６−または７−員の環を形成してもよく，これは１または２個の二重結合を含んでいてもよく，および，−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく，ここでｎは０−４であり；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環またはアリールは，（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｉｉ）ヒドロキシ，（ｉｉｉ）ハロ，（ｉｖ）複素環，（ｖ）低級アルキル，（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｖｉｉ）−ＯＲ１２，（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または（ｉｘ）−ＣＯＲ６の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく；ここで，前記複素環（ｉｖ）は，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，−ＮＲ１２ＣＯＲ１３，ハロゲン，−ＯＲ１２，ＣＸ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく，
またはＲ６およびＲ７は，一緒になって，Ｎ，Ｏ，ＳおよびＳＯ２からなる群より選択される複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは，−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３，低級アルキル，ヒドロキシ，−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく，ここで，前記複素環は，ハロ，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−ＯＲ１２，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく；
Ｘは，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素であり；
Ｒ１２は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
またはＲ１２およびＲ１３は，一緒になって，Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択される１またはそれ以上の複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは，１または２個の二重結合を含んでいてもよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２３】
化合物−好ましい構造的特徴
好ましい観点においては，Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は，一緒になって，環を形成してもよい。
【００２４】
特に好ましい観点においては，Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は，一緒になって環を形成し，ピロールを含む環は以下の基：
【化６】
2004518669.tif 000004
からなる群より選択される。
【００２５】
別の好ましい観点においては，Ｒ４およびＲ５がともに水素であるとき，Ｒ３は存在しなくてもよい。さらに好ましい観点においては，Ｒ１はアリールである。
【００２６】
本発明の好ましい観点は，式ＩＩ：
【化７】
2004518669.tif 000005
［式中，
各Ｒ８は，独立して，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキル，低級アルケニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルケニル，低級アルキニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキニル，シクロアルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているシクロアルキル，複素環，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている複素環，アリール，または１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているアリールであり；
Ｒ２は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ１２ＮＣＯＲ１３，−ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣ（Ｏ）Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環またはアリールは，（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｉｉ）ヒドロキシ，（ｉｉｉ）ハロ，（ｉｖ）複素環，（ｖ）低級アルキル，（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｖｉｉ）−ＯＲ１２，（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または（ｉｘ）−ＣＯＲ６の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく；ここで，前記複素環（ｉｖ）は，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，−ＮＲ１２ＣＯＲ１３，ハロゲン，−ＯＲ１２，ＣＸ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく，
またはＲ６およびＲ７は，一緒になって，Ｎ，Ｏ，ＳおよびＳＯ２からなる群より選択される複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３，低級アルキル，ヒドロキシ，−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく，ここで，前記複素環は，ハロ，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−ＯＲ１２，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく；
Ｘは，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素であり；
Ｒ１２は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
またはＲ１２およびＲ１３は，一緒になって，Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択される１またはそれ以上の複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは，１または２個の二重結合を含んでいてもよく，およびハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ１２ＮＣＯＲ１３，−ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣ（Ｏ）Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールでさらに置換されていてもよく；
Ｒ９は，ハロゲン，−ＣＸ３，低級アルキル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され，このそれぞれはハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，−ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＸ３，−ＳＲ６，ＳＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，または−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７でさらに置換されていてもよく；および
ｍは１または２である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２７】
本発明の別の好ましい観点は，式ＩＩＩ：
【化８】
2004518669.tif 000006
［式中，
各Ｒ８は，独立して，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキル，低級アルケニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルケニル，低級アルキニル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている低級アルキニル，シクロアルキル，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているシクロアルキル，複素環，１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されている複素環，アリール，または１またはそれ以上のＲ２でさらに置換されているアリールであり；
Ｒ２は，水素，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環およびアリールからなる群より選択され；ここで低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環またはアリールは，（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｉｉ）ヒドロキシ，（ｉｉｉ）ハロ，（ｉｖ）複素環，（ｖ）低級アルキル，（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，（ｖｉｉ）−ＯＲ１２，（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または（ｉｘ）−ＣＯＲ６の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく；ここで，前記複素環（ｉｖ）は，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，−ＮＲ１２ＣＯＲ１３，ハロゲン，−ＯＲ１２，ＣＸ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３の１またはそれ以上でさらに置換されていてもよく，
またはＲ６およびＲ７は，一緒になって，Ｎ，Ｏ，ＳおよびＳＯ２からなる群より選択される複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは，−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３，低級アルキル，ヒドロキシ，−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく，ここで，前記複素環は，ハロ，低級アルキル，−ＣＯＲ１２，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３，−ＯＲ１２，−ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３，または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３でさらに置換されていてもよく；
Ｘは，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素であり；
Ｒ１０は，Ｈ，低級アルキル，１またはそれ以上のＲ２で置換されている低級アルキル，−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６であり；
Ｒ１１は，Ｈ，低級アルキル，１またはそれ以上のＲ２で置換されている低級アルキル，−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，または−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６であり；
Ｒ１２は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，水素，−ＣＸ３，パーフルオロアルキル，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ−複素環，およびアリールからなる群より選択され；
またはＲ１２およびＲ１３は，一緒になって，Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択される１またはそれ以上の複素原子を任意に含んでいてもよい４−，５−または６−員の環を形成してもよく，これは１または２個の二重結合を含んでいてもよく；および
・・・は単結合または二重結合であり；および
ｎは０−４である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２８】
本明細書に記載される化合物は，例示のためのみであり，いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【００２９】
本明細書に記載される化学式は，互変異性および構造的異性の現象を示すかもしれない。例えば，本明細書に記載される化合物は，２−インドリノン成分をピロール成分につなぐ二重結合のまわりにＥまたはＺコンフィギュレーションをとることができるか，またはＥおよびＺの混合物でありうる。本発明は，ＲＴＫ，ＣＴＫおよび／またはＳＴＫ活性を調節する能力を有するすべての互変異性および構造的異性の形およびそれらの混合物を包含し，任意の１つの互変異性および構造的異性の形に限定されない。
【００３０】
さらに，本明細書において示される式はまた，そのような化合物がキラル中心においてＲまたはＳコンフィギュレーションをとりうる立体異性を示すかもしれない。すなわち，本発明はまた，ＲＴＫ，ＣＴＫおよび／またはＳＴＫ活性を調節する能力を有するすべての立体異性体，その対応するエナンチオマー（ｄ−およびｌ−または（＋）および（−）異性体）およびそのジアステレオマー，およびこれらの混合物を包含し，特定の１つの立体異性体に限定されない。
【００３１】
表１は，本発明の好ましい化合物の化学構造を示す。
【００３２】
表１．好ましい４−アリール置換インドリノン
【表１】
2004518669.tif 000007
【００３３】
【表２】
2004518669.tif 000008
【００３４】
【表３】
2004518669.tif 000009
【００３５】
【表４】
2004518669.tif 000010
【００３６】
【表５】
2004518669.tif 000011
【００３７】
【表６】
2004518669.tif 000012
【００３８】
【表７】
2004518669.tif 000013
【００３９】
【表８】
2004518669.tif 000014
【００４０】
【表９】
2004518669.tif 000015
【００４１】
【表１０】
2004518669.tif 000016
【００４２】
【表１１】
2004518669.tif 000017
【００４３】
【表１２】
2004518669.tif 000018
【００４４】
【表１３】
2004518669.tif 000019
【００４５】
【表１４】
2004518669.tif 000020
【００４６】
【表１５】
2004518669.tif 000021
【００４７】
【表１６】
2004518669.tif 000022
【００４８】
【表１７】
2004518669.tif 000023
【００４９】
【表１８】
2004518669.tif 000024
【００５０】
【表１９】
2004518669.tif 000025
【００５１】
【表２０】
2004518669.tif 000026
【００５２】
【表２１】
2004518669.tif 000027
【００５３】
【表２２】
2004518669.tif 000028
【００５４】
【表２３】
2004518669.tif 000029
【００５５】
【表２４】
2004518669.tif 000030
【００５６】
【表２５】
2004518669.tif 000031
【００５７】
【表２６】
2004518669.tif 000032
【００５８】
【表２７】
2004518669.tif 000033
【００５９】
【表２８】
2004518669.tif 000034
【００６０】
【表２９】
2004518669.tif 000035
【００６１】
【表３０】
2004518669.tif 000036
【００６２】
【表３１】
2004518669.tif 000037
【００６３】
【表３２】
2004518669.tif 000038
【００６４】
【表３３】
2004518669.tif 000039
【００６５】
【表３４】
2004518669.tif 000040
【００６６】
【表３５】
2004518669.tif 000041
【００６７】
【表３６】
2004518669.tif 000042
【００６８】
【表３７】
2004518669.tif 000043
【００６９】
【表３８】
2004518669.tif 000044
【００７０】
【表３９】
2004518669.tif 000045
【００７１】
【表４０】
2004518669.tif 000046
【００７２】
【表４１】
2004518669.tif 000047
【００７３】
【表４２】
2004518669.tif 000048
【００７４】
【表４３】
2004518669.tif 000049
【００７５】
【表４４】
2004518669.tif 000050
【００７６】
【表４５】
2004518669.tif 000051
【００７７】
【表４６】
2004518669.tif 000052
【００７８】
【表４７】
2004518669.tif 000053
【００７９】
【表４８】
2004518669.tif 000054
【００８０】
【表４９】
2004518669.tif 000055
【００８１】
【表５０】
2004518669.tif 000056
【００８２】
【表５１】
2004518669.tif 000057
【００８３】
【表５２】
2004518669.tif 000058
【００８４】
【表５３】
2004518669.tif 000059
【００８５】
【表５４】
2004518669.tif 000060
【００８６】
【表５５】
2004518669.tif 000061
【００８７】
【表５６】
2004518669.tif 000062
【００８８】
【表５７】
2004518669.tif 000063
【００８９】
【表５８】
2004518669.tif 000064
【００９０】
【表５９】
2004518669.tif 000065
【００９１】
【表６０】
2004518669.tif 000066
【００９２】
【表６１】
2004518669.tif 000067
【００９３】
【表６２】
2004518669.tif 000068
【００９４】
【表６３】
2004518669.tif 000069
【００９５】
【表６４】
2004518669.tif 000070
【００９６】
【表６５】
2004518669.tif 000071
【００９７】
【表６６】
2004518669.tif 000072
【００９８】
【表６７】
2004518669.tif 000073
【００９９】
【表６８】
2004518669.tif 000074
【０１００】
第２の観点においては，本発明は，１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０１】
生化学
本発明の別の観点は，ＰＫを本発明の化合物またはその生理学的に許容しうる塩と接触させることによりＰＫの触媒活性を調節する方法に関する。
【０１０２】
本発明のさらに別の観点においては，本発明の化合物を用いるＰＫの触媒活性の調節はインビトロまたはインビボで行うことができる。
【０１０３】
本発明のさらに別の観点においては，その触媒活性が本発明の化合物により調節される蛋白質キナーゼは，レセプター蛋白質チロシンキナーゼ，細胞チロシンキナーゼおよびセリン−トレオニンキナーゼからなる群より選択される。
【０１０４】
本発明の１つの観点においては，その触媒活性が本発明の化合物により調節されるレセプターチロシン蛋白質キナーゼは，ＥＧＦ，ＨＥＲ２，ＨＥＲ３，ＨＥＲ４，ＩＲ，ＩＧＦ−１Ｒ，ＩＲＲ，ＰＤＧＦＲα，ＰＤＧＦＲβ，ＣＳＦＩＲ，Ｃ−Ｋｉｔ，Ｃ−ｆｍｓ，Ｆｌｋ−１Ｒ，Ｆｌｋ４，ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１，Ｆｌｔ−１，ＦＧＦＲ−１Ｒ，ＦＧＦＲ２Ｒ，ＦＧＦＲ−３Ｒ，ＦＧＦＲ−４Ｒ，ＭＥＴ，ＤＤＲ−１およびＤＤＲ−２からなる群より選択される。
【０１０５】
さらに，本発明の１つの観点においては，その触媒活性が本発明の化合物により調節される細胞チロシンキナーゼは，Ｓｒｃ，Ｆｒｋ，Ｂｔｋ，Ｃｓｋ，Ａｂｌ，ＺＡＰ７０，Ｆｅｓ／Ｆｐｓ，Ｆａｋ，Ｊａｋ，Ａｃｋ，Ｙｅｓ，Ｆｙｎ，Ｌｙｎ，Ｌｃｋ，Ｂｌｋ，Ｈｃｋ，ＦｇｒおよびＹｒｋからなる群より選択される。
【０１０６】
本発明の別の観点においては，その触媒活性が本発明の化合物により調節されるセリン−トレオニン蛋白質キナーゼは，ＣＤＫ２，Ｒａｆ，ＮＥＫおよびＢＵＢ１からなる群より選択される。
【０１０７】
本発明の別の観点は，治療上有効量の式１の化合物またはその塩を生物に投与することを含む，生物において蛋白質キナーゼ関連疾患を治療または予防する方法に関する。
【０１０８】
本発明の１つの観点においては，上述の蛋白質キナーゼ関連疾患は，レセプター蛋白質チロシンキナーゼ関連疾患，細胞チロシンキナーゼ疾患およびセリン−トレオニンキナーゼ関連疾患からなる群より選択される。
【０１０９】
本発明のさらに別の観点においては，上述の蛋白質キナーゼ関連疾患は，Ｍｅｔ関連疾患，ＰＤＧＦＲ関連疾患，ＩＧＦＲ関連疾患およびｆｌｋ関連疾患からなる群より選択される。
【０１１０】
上述の蛋白質キナーゼ関連疾患には，限定ではなく例として，癌，例えば，肺癌，ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌），骨癌，膵臓癌，皮膚癌，頭頚部の癌，皮膚または眼内黒色腫，子宮癌，卵巣癌，直腸癌，肛門領域の癌，胃癌，結腸癌，乳癌，婦人科腫瘍（例えば，子宮肉腫，ファローピウス管の癌腫，子宮内膜の癌腫，子宮頸部の癌腫，膣の癌腫または外陰部の癌腫），ホジキン病，食道の癌，小腸の癌，内分泌系の癌（例えば，甲状腺，上皮小体または副腎の癌），軟組織の肉腫，尿道の癌，陰茎の癌，前立腺癌，慢性または急性の白血病，小児固形癌，リンパ球性リンパ腫，膀胱の癌，腎臓または尿管の癌（例えば，腎臓細胞癌腫，腎盤の癌腫），小児悪性腫瘍，中枢神経系の新生物（例えば，原発性ＣＮＳリンパ腫，脊椎腫瘍，脳幹神経膠腫または下垂体腺腫），バレット食道（前悪性症候群），新生物皮膚疾病，乾癬，ポリープ状真菌症および良性前立腺肥大，糖尿病関連疾病，例えば，糖尿病性網膜症，網膜虚血および網膜新生血管形成，肝硬変，心臓血管疾病，例えば，アテローム性動脈硬化症，免疫学的疾病，例えば自己免疫疾病および腎臓疾病が含まれる。好ましくは，疾病は癌，例えば急性骨髄性白血病および結腸直腸癌である。
【０１１１】
上述の蛋白質キナーゼ関連疾患が，糖尿病，過増殖性疾患，腎臓の過増殖性疾患，フォン・ヒッペル−リンダウ症候群，再狭窄，線維症，乾癬，変形性関節症，慢性関節リウマチ，炎症性疾患および新脈管形成からなる群より選択される疾患を含むことも，本発明の別の観点である。
【０１１２】
本発明の化合物を用いて治療または予防することができる別の疾患は，免疫学的疾患，例えば自己免疫疾病（例えば，ＡＩＤＳ，狼瘡等）および心臓血管疾患，例えばアテローム性動脈硬化症である。
【０１１３】
本発明の１つの観点においては，本発明の化合物を投与することにより治療または予防する蛋白質キナーゼ関連疾患は，ＣＤＫ２関連疾患である。
【０１１４】
蛋白質キナーゼ関連疾患を治療または予防する生物がヒトであることも本発明の別の観点である。
【０１１５】
本発明の１つの観点においては，前記蛋白質キナーゼを発現する細胞を式１の化合物またはその塩と接触させ，次にその効果について前記細胞をモニターすることにより，蛋白質キナーゼの触媒活性を調節する化学化合物を同定することができる。
【０１１６】
本発明のさらに別の観点においては，上述の効果は，細胞表現型の変化または無変化，前記蛋白質キナーゼの触媒活性の変化または無変化，または前記蛋白質キナーゼと天然の結合パートナーとの相互作用の変化または無変化から選択される。
【０１１７】
本発明の１つの観点においては，上述した疾病および疾患の治療のために，本明細書に記載される化合物またはその塩を他の化学療法剤と組み合わせることができる。例えば，本発明の化合物または塩は，アルキル化剤，例えば，フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独で，またはさらにロイコボリンと組み合わせて；または，他のアルキル化剤，例えば，限定されないが，他のピリミジン類似体，例えば，ＵＦＴ，カペシタビン，ゲムシタビンおよびシタラビン，アルキルスルホネート，例えばブルスファン（慢性顆粒球性白血病の治療に用いられる），イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類，例えばベンゾデパ，カルボコン，メツレデパおよびウレデパ；エチレンイミン類およびメチルメラミン類，例えばアルトレタミン，トリエチレンメラミン，トリエチレンホスホルアミド，トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン，およびナイトロジェンマスタード類，例えばクロラムブシル（慢性リンパ性白血病，原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の治療において用いられる），シクロホスファミド（ホジキン病，多発性骨髄腫，神経芽細胞腫，乳癌，卵巣癌，肺癌，ウイルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療において用いられる），エストラムスチン，イフォスファミド，ノベムブリチン，プレドニムスチンおよびウラシルマスタード（原発性血小板増加症，非ホジキンリンパ腫，ホジキン病および卵巣癌用）；およびトリアジン類，例えばダカルバジン（軟組織肉腫用）と組み合わせることができる。
【０１１８】
同様に，本発明の化合物または塩はまた，他の抗代謝化学療法剤，例えば，限定されないが，葉酸類似体（例えば，メトトレキセート（急性リンパ性白血病，絨毛癌腫，菌状息肉腫，乳癌，頭頸部癌および肺癌，骨形成性肉腫の治療に用いられる）およびプテロプテリン），プリン類似体，例えばメルカプトプリンおよびチオグアニン（急性顆粒球性白血病，急性リンパ性白血病および慢性顆粒球性白血病の治療に用いられる）と組み合わせて用いることができる。
【０１１９】
さらに，本発明の化合物または塩は，天然産物化学療法剤，例えば，限定されないが，ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン（乳癌および精巣癌に用いられる），ビンクリスチン，ビンデシン），エピポドフィロトキシン類（例えばエトポシド，テニポシド（両方とも精巣癌およびカポジ肉腫の治療に用いられる）），抗生物質化学療法剤（例えばダウノルビシン，ドキソルビシン，エピルビシン，マイトマイシン（胃癌，子宮頸癌，結腸癌，乳癌，膀胱癌および膵臓癌に用いられる），ダクチノマイシン，テモゾロミド，プリカマイシン，ブレオマイシン（皮膚癌，食道癌および尿生殖器管癌に用いられる）および酵素的化学療法剤，例えばＬ−アスパラギナーゼと組み合わせて用いることができる。
【０１２０】
上述に加えて，本発明の化合物または塩は，白金配位錯体（例えばシスプラチン），置換尿素（例えばヒドロキシウレア），メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン），副腎皮質抑制剤（例えばミトーテン，アミノグルテチミド），ならびにホルモンおよびアンタゴニスト，例えばアドレノコルチコステロイド（例えばプレドニゾン），プロゲスチン（例えばヒドロキシプロゲステロンカプロネート），エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール），抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）およびアンドロゲン（例えばテストステロンプロピオネート），およびアロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール）と組み合わせて用いることができる。
【０１２１】
最後に，本発明の化合物の組み合わせは，ミトザントロンまたはパクリタキセルとの組み合わせにおいて，固形腫瘍癌または白血病，例えば，限定されないが，急性骨髄性（非リンパ球）白血病の治療に特に有効であることが予測される。
【０１２２】
上述の方法は，有糸分裂阻害剤，アルキル化剤，代謝拮抗物質，細胞サイクル阻害剤，酵素，トポイソメラーゼ阻害剤，生物学的応答調節剤，抗ホルモン剤，抗新脈管形成剤，例えばＭＭＰ−２，ＭＭＰ−９およびＣＯＸ−２阻害剤，および抗アンドロゲンからなる群より選択される化学療法剤との組み合わせにおいて実施することができる。
【０１２３】
有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては，Ｖｉｏｘｘ（登録商標），ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（アレコキシブ），バルデコキシブ，パラコキシブ，ロフェコキシブ，およびＣｏｘ１８９が挙げられる。有用なマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤は，ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開），ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開），欧州特許出願９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日出願），欧州特許出願９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願），ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開），ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開），ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開），ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開），ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開），ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開），欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開），欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開），ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開），ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開），ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開），ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開），ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願），欧州特許出願９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願），英国特許出願９９１２９６１．１（１９９９年６月３日出願），米国特許仮出願６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願），米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行），米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行），および欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）（これらはすべてその全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は，ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有しないものである。より好ましいものは，他のマトリクス−メタロプロテアーゼ（すなわち，ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−３，ＭＭＰ４，ＭＭＰ−５，ＭＭＰ−６，ＭＭＰ−７，ＭＭＰ−８，ＭＭＰ−１０，ＭＭＰ−１１，ＭＭＰ−１２，およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０１２４】
本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は，ＡＧ−３３４０，ＲＯ３２−３５５５，ＲＳ１３−０８３０，および以下の一覧に記載される化合物である：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−オキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．ｌ］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−オキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．ｌ］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および（Ｒ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および前記化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。
【０１２５】
他の抗新脈管形成剤，例えば，他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤および他のＭＭＰ阻害剤もまた本発明において用いることができる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物はまた，シグナル伝達阻害剤，例えば，ＥＧＦＲ（表皮成長因子レセプター）応答を阻害することができる薬剤，例えば，ＥＧＦＲ抗体，ＥＧＦ抗体，およびＥＧＦＲ阻害剤である分子；ＶＥＧＦ（欠陥内皮細胞成長因子）阻害剤；およびｅｒｂＢ２レセプター阻害剤，例えばｅｒｂＢ２レセプターに結合する有機分子または抗体，例えば，ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）とともに用いることができる。ＥＧＦＲ阻害剤は，例えば，ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開），ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開），ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開），および米国特許５，７４７，４９８（１９９８年５月５日発行）に記載されており，そのような物質を本明細書に記載されるように本発明において用いることができる。
【０１２７】
ＥＧＦＲ阻害剤としては，限定されないが，モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡ），化合物ＺＤ−１８３９（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ），ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ），ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．，Ａｎｎａｎｄａｌｅ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡ），およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡ），ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびＥＧＦ融合トキシン（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）が挙げられる。
【０１２８】
これらのおよび他のＥＧＦＲ阻害剤を本発明において用いることができる。
【０１２９】
ＶＥＧＦ阻害剤，例えば，ＳＵ−５４１６，ＳＵ１１２４８，ＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）もまた，式（１）の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は，例えば，ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開），ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願），ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開），ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開），米国特許５，８３４，５０４（１９９８年１１月１０日発行），ＷＯ０１／６０８１４，ＷＯ９８／５０３５６（１１月１２日公開１９９８年），米国特許５，８８３，１１３（１９９９年３月１６日発行），米国特許５，８８６，０２０（１９９９年３月２３日発行），米国特許５，７９２，７８３（１９９８年８月１１日発行），ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開），ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開），ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開），ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開），ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開），ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開），およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）（これらはすべてその全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されている。本発明において有用ないくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は，ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｗａｓｈ．，ＵＳＡ）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．）；およびアンジオザイム，Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）からの合成リボザイムである。これらのおよび他のＶＥＧＦ阻害剤は，本明細書に記載されるように，本発明において用いることができる。
【０１３０】
さらに，ＥｒｂＢ２レセプター阻害剤，例えば，ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ），およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，Ｔｅｘ．，ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を，式（１）の化合物と組み合わせることができる。例えば，ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開），ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開），ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開），ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開），ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開），ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開），米国特許５，５８７，４５８（１９９６年１２月２４日発行），および米国特許５，８７７，３０５（１９９９年３月２日発行）（これらはすべてその全体を本明細書の一部としてここに引用する）に示されているものが挙げられる。本発明において有用なＥｒｂＢ２レセプター阻害剤はまた，米国特許仮出願６０／１１７，３４１（１９９９年１月２７日出願），および米国特許仮出願６０／１１７，３４６（１９９９年１月２７日出願）（いずれもその全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されている。ｅｒｂＢ２レセプター阻害剤化合物および上述のＰＣＴ出願，米国特許，および米国特許仮出願に記載される物質，ならびにｅｒｂＢ２レセプターを阻害する他の化合物を，本発明にしたがって，式（Ｉ）の化合物とともに用いることができる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物はまた，癌の治療に有用な他の薬剤，例えば，限定されないが，抗腫瘍免疫応答を増強しうる薬剤，例えば，ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体，およびＣＴＬＡ４をブロックすることができる他の薬剤；および抗増殖剤，例えば他のファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤，例えば，米国特許６，２５８，８２４Ｂ１の¨背景¨の節に引用されている文献に記載されているファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤とともに用いることができる。本発明において用いることができる特定のＣＴＬＡ４抗体としては，米国特許仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）（その全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されるものが挙げられるが，他のＣＴＬＡ４抗体も本発明において用いることができる。
【０１３２】
上述の方法はまた，放射線療法と組み合わせて実施することができ，ここで，式（Ｉ）の化合物の量は，放射線療法と組み合わせて上述の疾病の治療に有効な量である。
【０１３３】
放射線療法を施す手法は当該技術分野において知られており，これらの手法を本明細書に記載される組み合わせ療法において用いることができる。この組み合わせ療法における本発明の化合物の投与は，本明細書に記載されるように決定することができる。
【０１３４】
本発明の別の観点は，異常なＭｅｔキナーゼ活性により媒介される疾病の治療において有用な医薬品の製造における，式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３５】
Ｉ．定義
¨インドリノン¨，¨２−インドリノン¨および¨インドリン−２−オン¨との用語は，化学構造：
【化９】
2004518669.tif 000075
を有する分子を表すために本明細書において互換的に用いられる。
【０１３６】
¨ピロール¨とは，化学構造：
【化１０】
2004518669.tif 000076
を有する分子を表す。
【０１３７】
¨ピロール−置換２−インドリノン¨および¨３−ピロリジニル−２−インドリノン¨は，式Ｉ：
【化１１】
2004518669.tif 000077
に示される一般構造を有する化学化合物を表すために本明細書において互換的に用いられる。
【０１３８】
¨薬学的に許容しうる塩¨または¨その薬学的に許容しうる塩¨とは，遊離塩基の生物学的効力および特性を保持しており，無機または有機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，サリチル酸，酢酸，ベンゼンスルホン酸（ベシレート），安息香酸，カンファースルホン酸，クエン酸，フマル酸，グルコン酸，グルタミン酸，イセチオン酸，乳酸，マレイン酸，リンゴ酸，マンデル酸，粘液酸，パモン酸，パントテン酸，コハク酸，酒石酸などとの反応により得られる塩を表す。
【０１３９】
¨医薬組成物¨とは，本明細書に記載される化合物またはその生理学的に許容しうる塩の１またはそれ以上と，他の化学成分，例えば，生理学的に許容しうる担体および賦形剤との混合物を表す。医薬組成物の目的は，化合物の生物への投与を容易にすることである。
【０１４０】
本明細書において用いる場合，¨生理学的に許容しうる担体¨とは，生物に有意な刺激を引き起こさず，投与された化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を表す。
【０１４１】
¨賦形剤¨とは，医薬組成物に添加して化合物の投与をさらに容易にする不活性物質を表す。賦形剤の例には，限定されないが，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖および各種のデンプン，セルロース誘導体（微結晶セルロースを含む），ゼラチン，植物油，ポリエチレングリコール，希釈剤，顆粒化剤，潤滑剤，結合剤，崩壊剤等が含まれる。
【０１４２】
¨アルキル¨とは，飽和脂肪族炭化水素を表し，直鎖基，分枝鎖または環状基を含む。好ましくは，アルキル基は，１−２０個の炭素原子を有する（本明細書において数値範囲，例えば¨１−２０¨と記載される場合，これはその基（この場合はアルキル基）が，１個の炭素原子，２個の炭素原子，３個の炭素原子，以下同様に，２０個までの炭素原子を含んでいてもよいことを意味する）。より好ましくは，アルキルは１−１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくは，アルキルは１−４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，ハロゲン，ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，チオカルボニル，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，シリル，アンモニウム，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環，ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択される１またはそれ以上の基である。
【０１４３】
¨アルケニル¨とは，少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を表し，少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖基，分枝鎖または環状基を含む。好ましくは，アルケニル基は，２−２０個の炭素原子を有する（本明細書において数値範囲，例えば¨２−２０¨と記載される場合，これはその基（この場合はアルケニル基）が，２個の炭素原子，３個の炭素原子，以下同様に，２０個までの炭素原子を含んでいてもよいことを意味する）。より好ましくは，アルケニルは２−１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルである。最も好ましくは，アルケニルは２−６個の炭素原子を有する低級アルケニルである。アルケニル基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，チオカルボニル，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，シリル，アンモニウム，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環，ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択される１またはそれ以上の置換基である。
【０１４４】
¨アルキニル¨とは，少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を表し，少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖基，分枝鎖または環状基を含む。好ましくは，アルキニル基は，２−２０個の炭素原子を有する（本明細書において数値範囲，例えば¨２−２０¨と記載される場合，これはその基（この場合はアルキニル基）が，２個の炭素原子，３個の炭素原子，以下同様に，２０個までの炭素原子を含んでいてもよいことを意味する）。より好ましくは，これは２−１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルである。最も好ましくは，これは２−６個の炭素原子を有する低級アルキニルである。アルキニル基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，チオカルボニル，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，シリル，アンモニウム，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環，ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択される１またはそれ以上の基である。
【０１４５】
¨シクロアルキル¨基とは，環の１またはそれ以上が完全に共役したπ電子系を有しない，全炭素単環または縮合多環（すなわち，隣接する炭素原子の対を共有する環）基を表す。シクロアルキル基の例としては，限定されないが，シクロプロパン，シクロブタン，シクロペンタン，シクロペンテン，シクロヘキサン，アダマンタン，シクロヘキサジエン，シクロヘプタンおよび，シクロヘプタトリエンが挙げられる。シクロアルキル基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，チオカルボニル，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，シリル，アンモニウム，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環，ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択される１またはそれ以上の基である。
【０１４６】
¨アリール¨基とは，完全に共役したπ電子系を有する，全炭素単環または縮合多環（すなわち，隣接する炭素原子原子の対を共有する環）基を表す。アリール基の例としては，限定されないが，フェニル，ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられる。アリール基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，チオカルボニル，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，シリル，アンモニウム，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環，ヘテロアリールおよびアリールから選択される１またはそれ以上の基である。
【０１４７】
本明細書において用いる場合，¨ヘテロアリール¨基とは，環中に窒素，酸素およびイオウからなる群より選択される１またはそれ以上の原子を有し，さらに，完全に共役したπ電子系を有する，単環または縮合環（すなわち，隣接する原子の対を共有する環）基を表す。ヘテロアリール基の例としては，限定されないが，ピロール，フラン，チオフェン，イミダゾール，オキサゾール，チアゾール，ピラゾール，ピリジン，ピリミジン，キノリン，イソキノリン，プリンおよびカルバゾールが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，チオカルボニル，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，シリル，アンモニウム，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環，ヘテロアリールおよびアリール（Ｘはハロゲンである）から選択される１またはそれ以上の基である。
【０１４８】
¨複素環¨または¨複素環¨基とは，環中に窒素，酸素およびイオウからなる群より選択される１またはそれ以上の原子を有する単環または縮合環基を表す。環はまた１またはそれ以上の二重結合を含んでいてもよい。しかし，環は，完全に共役されたπ電子系を有していても有していなくてもよい。複素環は置換されていてもされていなくてもよい。複素環は１またはそれ以上のオキソ基を含んでいてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，ハロゲン，−ＯＲ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｒ６ＮＣＯＲ７，−ＮＲ６Ｒ７，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＸ３，−ＳＲ６，−ＳＯＲ６，−ＳＯ２Ｒ６，−ＳＯ２ＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，チオカルボニル，−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７，パーフルオロアルキル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，シリル，アンモニウム，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，複素環，ヘテロアリールおよびアリールから選択される１またはそれ以上の基である。
【０１４９】
Ｘは，フッ素，塩素，臭素およびヨウ素からなる群より選択されるハロゲン基を表す。Ｒ１−Ｒ１３の定義は本明細書において規定される。
【０１５０】
同じ分子式を有するが，その原子の結合の種類または順序またはその原子の空間の配置が異なる化合物は，¨異性体¨と称される。その原子の空間の配置が異なる異性体は，¨立体異性体¨と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は，¨ジアステレオマー¨と称され，互いに重ね合わせられない鏡像であるものは¨エナンチオマー¨と称される。化合物が不斉中心を有する場合，例えば，これが４つの異なる基と結合している場合，１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは，その不斉中心の絶対コンフィギュレーションにより特徴づけることができ，ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−の順序規則により，または分子が偏光平面のまわりに回転して，右旋性または左旋性として（すなわち，それぞれ（＋）または（−）−異性体として）示されることにより記述される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして，またはそれらの混合物として存在しうる。同じ割合のエナンチオマーを含む混合物は¨ラセミ混合物¨と称される。
【０１５１】
本発明の化合物は，１またはそれ以上の不斉中心を有するかもしれない。したがって，そのような化合物は，個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として，またはそれらの混合物として製造することができる。例えば，式（Ｉ）の化合物のＲ６置換基が２−ヒドロキシエチルである場合，ヒドロキシ基が結合している炭素は不斉中心であり，したがって，式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として存在しうる。特に記載しない限り，本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記述または命名は，個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミまたはそれ以外）の両方を含むことが意図される。立体異性体の立体化学の決定および分離の方法は当該技術分野においてよく知られている（¨Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ¨，第４版，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２の第４節の考察を参照）。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物は，互変異性および構造的異性の現象を示すかもしれない。例えば，本明細書に記載される化合物は，２−インドリノン成分をピロール成分につなぐ二重結合のまわりにＥまたはＺコンフィギュレーションをとることができるか，またはＥおよびＺの混合物でありうる。本発明は，ＲＴＫ，ＣＴＫおよび／またはＳＴＫ活性を調節する能力を有するすべての互変異性および構造的異性型およびそれらの混合物を包含し，特定の１つの互変異性および構造的異性型に限定されない。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物が，生物，例えばヒトの体内の酵素により代謝され，蛋白質キナーゼの活性を調節しうる代謝産物が生成されることが企図される。そのような代謝産物も本発明の範囲内である。
【０１５４】
本明細書において用いる場合，¨ＰＫ¨とは，レセプター蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ），非レセプターまたは¨細胞¨チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を表す。
【０１５５】
¨方法¨とは，所与の作業を遂行するための様式，手段，技術，および手順を表し，限定されないが，化学，薬理学，生物学，生化学，および医学的技術の従業者には周知の，あるいは該従業者によって既知の様式，手段，技術，および手順から容易に開発される様式，手段，技術，および手順を含む。
【０１５６】
本明細書において用いる場合，¨調節¨または¨調節する¨との用語は，ＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性が変化することを表す。特に，調節するとはＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性が活性化されることを表し，好ましくは，ＲＴＫ，ＣＴＫまたはＳＴＫが暴露される化合物または塩の濃度に依存してＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性が活性化または阻害され，またはより好ましくは，ＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性が阻害されることを表す。
【０１５７】
本明細書において用いる場合，¨触媒活性¨との用語は，ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの直接的または間接的な影響下におけるチロシンのリン酸化の速度，またはＳＴＫの直接的または間接的な影響下におけるセリンおよびトレオニンのリン酸化の速度を表す。
【０１５８】
本明細書において用いる場合，¨接触させる¨との用語は，本発明の化合物と標的ＰＫとを，当該化合物がＰＫの触媒活性を直接に，すなわちキナーゼ自体と相互作用することによるか，または間接に，すなわち当該キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用することにより，影響することが可能な様式で一緒に合わせることを表す。このような¨接触させる¨ことは，インビトロで，すなわち試験管，ペトリ皿等において行うことができる。試験管内では，接触させることは，化合物と目的とするＰＫのみが関与してもよく，あるいは全細胞が関与してもよい。細胞は培養皿中で維持または成長させ，その環境において化合物と接触させることができる。この文脈においては，特定の化合物がＰＫ関連疾患に影響を及ぼす能力，すなわち当該化合物のＩＣ５０（以下に定義される）を，より複雑な生体を用いてのインビボでの使用を試みる前に測定することが可能である。生体の外の細胞については，ＰＫを当該化合物と接触させるための多様な方法が存在し，かつ当業者には周知であり，例えば，限定されないが，直接の細胞マイクロインジェクションおよび多数の貫膜担体技術を含む。
【０１５９】
¨インビトロ¨とは，人工的環境，例えば，限定されないが，試験管または培養培地中で行われる手順を表す。当業者は，例えば，単離されたＰＫをインビトロ環境中で調節剤と接触させることができることを理解するであろう。あるいは，単離された細胞をインビトロ環境中で調節剤と接触させることができる。
【０１６０】
本明細書において用いる場合，¨インビボ¨とは，生きている生物，例えば，限定されないが，マウス，ラット，ウサギ，有蹄動物，ウシ，ウマ，ブタ，イヌ，ネコ，霊長類，またはヒトの中で行われる手順を表す。
【０１６１】
本明細書において用いる場合，¨ＰＫ関連疾患¨，¨ＰＫ推進性疾患¨，および¨異常なＰＫ活性¨とは，すべて不適切な，すなわち不完全な，あるいはより一般的には過剰な，ＰＫ触媒活性によって特徴づけられる状態を表し，ここで特定のＰＫはＲＴＫ，ＣＴＫ，またはＳＴＫでありうる。不適切な触媒活性は；（１）正常にはＰＫを発現しない細胞におけるＰＫの発現，（２）望ましくない細胞増殖，分化および／または成長に導くＰＫ発現の増加，または（３）細胞増殖，分化および／または成長の望ましくない減少に導くＰＫ発現の減少，のいずれかの結果として生じることができる。ＰＫの過剰な活性は，細胞増殖，分化および／または成長と相関しうる，特定のＰＫをコードしている遺伝子の増幅またはあるレベルのＰＫ活性の産生を表す（すなわち，ＰＫのレベルが増加すると，細胞性障害による１またはそれ以上の症状の激しさが増す）。低い活性は，もちろんその逆であり，ＰＫ活性のレベルが低下すると，細胞性障害による１またはそれ以上の症状の激しさが増加する。
【０１６２】
本明細書において用いる場合，¨予防する¨，¨予防すること¨および¨予防¨との用語は，生物が最初の場所でＰＫ関連疾患を獲得することを遮る方法を表す。
【０１６３】
本明細書において用いる場合，¨治療する¨，¨治療すること¨および¨治療¨との用語は，ＰＫにより媒介される細胞疾患および／またはそれに伴う症状を軽減または排除する方法を表す。特に癌に関しては，これらの用語は単に，癌に罹患した個体の予測生存率が増加するか，または疾病の１またはそれ以上の症状が軽減することを意味する。
【０１６４】
¨生物¨との用語は，少なくとも１つの細胞からなる任意の生きているものを表す。生きている生物は，１つの真核生物細胞程度の単純なものであってもよく，ヒトを含む哺乳動物等の複雑なものであってもよい。特に好ましい観点においては，哺乳動物はヒトである。
【０１６５】
本明細書において用いる場合，¨治療上有効量¨との用語は，治療される疾患の１またはそれ以上の症状をある程度緩和するであろう，投与される化合物の量を表す。癌の治療に関しては，治療上有効量は，（１）腫瘍の大きさを減少させる，（２）腫瘍の転移を阻害する（すなわち速度をある程度減じる，好ましくは停止する），（３）腫瘍の成長をある程度阻害する（すなわち速度をある程度減じる，好ましくは停止する），および／または（４）癌に関連した１またはそれ以上の症状をある程度緩和する（または，好ましくは除去する）という効果を有する量を表す。
【０１６６】
¨モニターする¨とは，化合物を特定のＰＫを発現する細胞と接触させる影響を観察または検出することを意味する。観察されるまたは検出される影響は，細胞表現型の変化，ＰＫの触媒活性，またはＰＫと天然の結合パートナーとの相互作用の変化でありうる。そのような影響を観察または検出する手法は当該技術分野においてよく知られている。例えば，ＰＫの触媒活性は，標的分子のリン酸化の速度または量を決定することにより観察することができる。
【０１６７】
¨細胞表現型¨とは，細胞もしくは組織の外観または細胞もしくは組織の生物学的機能を表す。細胞表現型の例は，限定されないが，細胞サイズ，細胞成長，細胞増殖，細胞分化，細胞生存，アポトーシス，および栄養の取り込みおよび利用である。そのような細胞表現型の特徴は，当該技術分野においてよく知られる手法により容易に測定することができる。
【０１６８】
¨天然の結合パートナー¨とは，細胞内で特定のＰＫに結合するポリペプチドを表す。天然の結合パートナーは，ＰＫ媒介性シグナル伝達プロセスにおいてシグナルを伝播する役割を果たすことができる。天然の結合パートナーとＰＫとの相互作用の変化は，ＰＫ／天然の結合パートナー複合体の濃度の増加または減少として，およびその結果，ＰＫがシグナル伝達を媒介する能力の観察可能な変化として現れることができる。
【０１６９】
本明細書において用いる場合，¨投与する¨または¨投与¨とは，本発明の化合物または塩，または本発明の化合物または塩を含む医薬組成物を，ＰＫ関連疾患の予防または治療の目的で生物にデリバリーすることを表す。
【０１７０】
¨医薬組成物¨とは，本明細書に記載される１またはそれ以上の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグと，他の化学成分，例えば，薬学的に許容しうる賦形剤との混合物を表す。医薬組成物の目的は，化合物の生物への投与を容易にすることである。
【０１７１】
¨薬学的に許容しうる賦形剤¨とは，医薬組成物に添加して化合物の投与をさらに容易にする不活性物質を表す。賦形剤の例には，限定されないが，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖および各種のデンプン，セルロース誘導体，ゼラチン，植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７２】
¨薬学的に許容しうる塩¨とは，親化合物の生物学的効力および特性を保持している塩を表す。そのような塩には，以下のものが含まれる：（１）親化合物の遊離塩基を，例えば塩酸，臭化水素酸，硝酸，リン酸，硫酸，および過塩素酸等の無機酸と，または酢酸，シュウ酸，（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，サリチル酸，酒石酸，クエン酸，コハク酸またはマロン酸等の有機酸と，好ましくは，塩酸または（Ｌ）−リンゴ酸と反応させることにより得られる酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが，金属イオン，例えば，アルカリ金属イオン，アルカリ土類金属イオン，またはアルミニウムイオンで置き換えられるか，または有機塩基，例えばエタノールアミン，ジエタノールアミン，トリエタノールアミン，トロメタミン，Ｎ−メチルグルカミン等と配位することにより形成される塩。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物はまたプロドラッグとしても作用することができる。¨プロドラッグ¨とは，インビボで親薬剤に変換される薬剤を表す。プロドラッグは，場合により，親薬剤より投与が容易であるかもしれないため，しばしば有用である。例えば，プロドラッグは経口投与により生物学的に利用可能であるが，親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた，親薬剤よりも医薬組成物中で改良された溶解性を有するかもしれない。プロドラッグの例は，限定されないが，エステル（¨プロドラッグ¨），カルバメートまたは尿素として投与される，本発明の化合物であろう。
【０１７４】
適応症
その触媒活性が本発明の化合物により調節されるＰＫには，蛋白質チロシンキナーゼが含まれ，これには２つのタイプがある：レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）および細胞性チロシンキナーゼ（ＣＴＫ），およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）である。ＲＴＫに媒介されるシグナル伝達は，特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され，次にレセプターが二量化し，固有の蛋白質チロシンキナーゼ活性が過渡的に刺激され，リン酸化する。このことにより，内部シグナル伝達分子用の結合部位が形成され，種々の細胞質シグナリング分子との複合体の形成につながり，これは，適切な細胞応答（例えば，細胞分裂，細胞外微小環境に及ぼす代謝的効果等）を促進する。Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３０３−３９１を参照。
【０１７５】
成長因子レセプターのチロシンリン酸化部位がシグナリング分子のＳＨ２（ｓｒｃホモロジー）ドメインの高親和性結合部位として機能することが示されている（Ｆａｎｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｃｅｌｌ  ６９：４１３−４２３，Ｓｏｎｇｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：２７７７−２７８５），Ｓｏｎｇｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ７２：７６７−７７８，およびＫｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：６６８−６７８）。ＲＴＫと会合するいくつかの細胞内基質蛋白質が同定されている。それらは二つの主要なグループに分けられる：（１）触媒ドメインを有する基質，および（２）そのようなドメインを欠くが，アダプターとして働き，触媒活性のある分子と会合する。Ｓｏｎｇｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９３，Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８。レセプターとその基質のＳＨ２ドメインとの間の相互作用の特異性は，リン酸化されたチロシン残基を直接取囲んでいるアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２ドメインと，特定のレセプターのホスホチロシン残基を取り囲んでいるアミノ酸配列との間の結合親和性の差異は，それらの基質リン酸化のプロファイルに見られる差異と一致している。Ｓｏｎｇｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９３，Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８。これらの知見は，各々のＲＴＫの機能が，その発現パターンならびにリガンド利用可能性によるのみならず，特定のレセプターによって活性化される下流の一連のシグナル伝達経路によっても決定されることを示唆している。したがって，リン酸化は特異的な成長因子レセプター，ならびに分化因子レセプターによってリクルートされる，シグナリング経路の選択性を決定する重要な段階を提供する。
【０１７６】
ＳＴＫは，本来細胞質ゾル性であり，しばしばＰＴＫ事象についての下流方向の応答として，細胞内部の生化学に影響を及ぼす。ＳＴＫは，細胞増殖に導くＤＮＡ合成とそれに続く細胞分裂とを開始する，シグナリング過程に関与することが示唆されている。
【０１７７】
したがって，ＰＫシグナル伝達は，種々の応答の中で特に，細胞増殖，分化，成長，および代謝をもたらす。異常な細胞増殖は，癌腫，肉腫，神経膠芽細胞腫，および血管腫等の新生物，白血病，乾癬，動脈硬化症，関節炎，および糖尿病性網膜炎，および制御されない新脈管形成および／または脈管形成に関連する他の疾患を含む，広い範囲の疾患および疾病という結果をもたらしうる。
【０１７８】
本発明の化合物，特にインビボで本発明の化合物から生成する化合物がＰＫを阻害するメカニズムについての正確な理解は，本発明の実施のためには必要ではない。しかしながら，本発明においてはいかなる特定のメカニズムまたは理論にも束縛されるものではないが，化合物はＰＫの触媒領域のアミノ酸と相互作用すると考えられている。ＰＫは典型的には２葉構造を有しており，ＡＴＰは，ＰＫの中でアミノ酸が保存されている領域内の，２つの葉の間の裂け目に結合するように見える。ＰＫの阻害剤は，前記のＡＴＰがＰＫに結合するのと同じ普遍領域において，水素結合，ファン−デル−ワールス力，およびイオン相互作用等の非共有結合によって結合すると考えられる。さらに具体的には，本発明の化合物の２−インドリノン成分が，通常はＡＴＰのアデニン環によって占められる領域に結合すると考えられている。このように，ある特定の分子の特定のＰＫに対する特異性は，２−インドリノンコア上の種々の置換基と，特定のＰＫに特異的なアミノ酸ドメインとの間の，付加的な相互作用の結果として生じるのであろう。すなわち，異なるインドリノン置換基が，特定のＰＫに対する優先的な結合に寄与するかもしれない。異なるＡＴＰ（または他のヌクレオチド）結合部位において活性のある化合物を選択する能力は，本発明の化合物を，そのような部位を有する任意の蛋白質を標的とするのに有用なものにする。したがって本明細書において開示される化合物は，かかる蛋白質についてのインビトロでのアッセイ用としての有用性を有すると同時に，かかる蛋白質との相互作用を通じてインビボでの治療効果を示すものでありうる。
【０１７９】
別の観点においては，本発明の化合物と接触させることによりその触媒活性が調節される蛋白質キナーゼは，蛋白質チロシンキナーゼであり，より詳細には，レセプター蛋白質チロシンキナーゼである。本発明の化合物またはその塩によりその触媒活性を調節することができるレセプター蛋白質チロシンキナーゼには，限定されないが，Ｍｅｔ，Ｆｌｋ，ＦＧＦＲ，ＰＤＧＦＲ，ＨＥＲ，ＩＲ，ＩＧＦ，ＩＲＲ，ＣＳＦＩＲ，Ｃ−Ｋｉｔ，Ｃ−ｆｍｓ，ｆｌｔからなる群より選択される。好ましい観点においては，本発明の化合物またはその塩がその触媒活性を調節することができるレセプター蛋白質チロシンキナーゼは，限定されないが，Ｍｅｔ，Ｆｌｋ−１Ｒ，Ｆｌｋ４，ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１，ＦＧＦＲ−１Ｒ，ＦＧＦＲ−２Ｒ，ＦＧＦＲ−３Ｒ，ＦＧＦＲ−４Ｒ，ＰＤＧＦＲα，ＰＤＧＦＲβ，ＨＥＲ２，ＨＥＲ３，ＨＥＲ４，ＩＲＲ，ＣＳＦＩＲ，Ｃ−ＫｉｔおよびＣ−ｆｍｓであり，好ましくはＭｅｔである。
【０１８０】
本発明の化合物またはその塩と接触させることによりその触媒活性が調節される蛋白質チロシンキナーゼはまた，非レセプターまたは細胞性蛋白質チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）であってもよい。すなわち，ＣＴＫ，例えば，限定されないが，Ｓｒｃ，Ｆｒｋ，Ｂｔｋ，Ｃｓｋ，Ａｂｌ，ＺＡＰ７０，Ｆｅｓ，Ｆｐｓ，Ｆａｋ，Ｊａｋ，Ａｃｋ，Ｙｅｓ，Ｆｙｎ，Ｌｙｎ，Ｌｃｋ，Ｂｌｋ，Ｈｃｋ，Ｆｇｒ，Ａｕｒ２およびＹｒｋの触媒活性は，本発明の化合物または塩と接触させることにより調節することができる。
【０１８１】
本発明の化合物と接触させることによりその触媒活性が調節されるさらにＰＫの別の群は，セリン−トレオニン蛋白質キナーゼ，例えば，限定されないが，ＣＤＫ２，Ｒａｆ，ＮＥＫ（ＮＥＫ４ａ，ＮＥＫ４ｂ，ＮＥＫ５およびＮＥＫ６を含む）およびＢＵＢ１である。
【０１８２】
別の観点においては，本発明は，治療上有効量の本発明の化合物またはその塩を生物に投与することによりＰＫ関連疾患を治療または予防する方法に関する。
【０１８３】
ＰＫ関連疾患の治療または予防の目的で本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を生物に投与することもまた本発明の１つの観点である。
【０１８４】
したがって，本発明は，ＲＴＫ，ＣＴＫおよび／またはＳＴＫの酵素活性に影響を与え，このことによりそのような蛋白質により伝達されるシグナルを妨害することによりＰＫシグナル伝達を調節する化合物に関する。より詳細には，本発明は，多くの種類の固形腫瘍，例えば，限定されないが，癌腫，肉腫，例えばカポジ肉腫，赤芽球腫，神経膠芽細胞腫，髄膜腫，星状細胞腫，黒色腫および筋原細胞腫を治癒するための治療方法として，ＲＴＫ，ＣＴＫおよび／またはＳＴＫに媒介されるシグナル伝達経路を調節する化合物に関する。非固形腫瘍癌，例えば白血病の治療又は予防もまた本発明により企図される。適応症には，限定されないが，脳癌，膀胱癌，卵巣癌，胃癌，膵臓癌，結腸癌，血液癌，肺癌および骨癌が含まれる。
【０１８５】
本明細書に記載される化合物がその予防，治療および研究に有用であろう，不適切なＰＫ活性に関連する疾患のタイプのさらなる例には，限定されないが，細胞増殖性疾患，繊維性疾患，代謝性疾患および感染性疾病が含まれる。
【０１８６】
本発明により予防，治療またはさらに研究することができる細胞増殖性疾患には，癌，血管増殖性疾患およびメサンギウム細胞増殖性疾患が含まれる。
【０１８７】
血管増殖性疾患とは，異常な脈管形成（血管の形成）および新脈管形成（血管の拡散）に関連する疾患を表す。脈管形成および新脈管形成は胚発生，黄体形成，創傷治癒，および臓器再生等の種々の正常な生理学的過程において重要な役割を果たすが，それらはまた腫瘍を生かしておくために必要な新しい毛細血管をそれらが形成させる癌の発生においても中枢的な役割を演じる。血管増殖疾患の他の例は，新しい毛細血管が関節に侵入して軟骨を破壊する関節炎，および糖尿病性網膜炎のように，網膜内の新しい毛細血管が硝子体に侵入し，出血させ，さらに失明を引起す眼性疾患を含む。
【０１８８】
高い親和性をもってＶＥＧＦに結合する２つの構造的に関連するＲＴＫが同定されている：ｆｍｓ様チロシン１（ｆｉｔ−１）レセプター（Ｓｈｉｂｕｙａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，５：５１９−５２４；ＤｅＶｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５５：９８９−９９１）およびＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプター（ＶＥＧＦ−Ｒ２としても知られる）。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は，インビトロ内皮細胞成長促進活性を有する内皮細胞特異的有糸分裂促進物質であることが報告されている（Ｆｅｒｒａｒａ＆Ｈｅｎｚｅｌ，１９８９，Ｂｉｏｃｈｅｉｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１６１：８５１−８５８；Ｖａｉｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１９４６１−１９５６６）。米国特許出願０８／１９３，８２９，０８／０３８，５９６および０７／９７５，７５０に記載される情報は，ＶＥＧＦが内皮細胞増殖の原因となるのみならず，正常および病的な新脈管形成の主要な調節剤であることを強く示唆する。一般に，Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ＆Ｓｏｋｅｒ，１９９３，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３（１０）６９９−７０２；Ｈｏｕｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６０３１−２６０３７を参照。
【０１８９】
正常な脈管形成および新脈管形成は，種々の生理学的プロセス，例えば，胚発生，創傷治癒，臓器再生等の種々の生理学的過程，および排卵期の黄体における濾胞形成と妊娠後の胎盤の成長等の女性の生殖過程において重要な役割を果たしている（Ｆｏｌｋｍａｎ＆Ｓｈｉｎｇ，１９９２，Ｊ．ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍ．，２６７（１６）：１０９３１−１０９３４）。制御されない脈管形成および／または新脈管形成は，糖尿病等の疾病ならびに成長が血管形成に依存する悪性固形腫瘍に関連づけられてきた（Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ＆Ｓｏｋｅｒ，１９９３，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３（１０）：６９９−７０２；Ｆｏｌｋｈａｍ，１９９１，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：４−６；Ｗｅｉｄｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４：１−５）。
【０１９０】
現在理解されているところによれば，新脈管形成および脈管形成の間の内皮細胞増殖および移動におけるＶＥＧＦの役割は，これらのプロセスにおけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプターの重要な役割を示す。糖尿病（Ｆｏｌｋｍａｎ，１９８，ＸＩｔｈ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ（Ｖｅｒｓｔｒａｅｔａ，  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．），ｐｐ．５８３−５９６，Ｌｅｕｖｅｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｅｕｖｅｎ）および関節炎等の疾病，ならびに悪性腫瘍成長は，制御されない新脈管形成により引き起こされうる。例えば，Ｆｏｌｋｍａｎ，１９７１，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２８５：１１８２−１１８６を参照。ＶＥＧＦが特異的に結合するレセプターは，脈管形成および／または新脈管形成，およびそのようなプロセスにより引き起こされる異常な細胞成長が関与する種々の重症の疾病の制御および調節の重要かつ強力な治療標的である（Ｐｌｏｗｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９）。より詳細には，血管新生におけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプターの高度に特異的な役割のため，これは，血管の制御されない形成が関与する癌および他の疾病の治療に対する治療方法の選択すべき標的であろう。
【０１９１】
すなわち，本発明の１つの観点は，新脈管形成および／または脈管形成を阻害または促進するために，チロシンキナーゼシグナル伝達，例えばＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプターシグナル伝達を制御および／または調節しうる化合物，すなわち，ＶＥＧＦ等のリガンドにより活性化されたときにＫＤＲ／ＦＬＫ−１により伝達されるシグナルを阻害，妨害または干渉する化合物に関する。本発明の化合物はレセプターまたはチロシンキナーゼシグナル伝達経路に沿った他の成分に作用すると考えられるが，これらはまた，制御されない新脈管形成に起因する腫瘍細胞に直接作用することができる。
【０１９２】
一般的な¨ｆｌｋ−１¨レセプターの，ヒトおよびマウスの同等物の命名は異なるが，それらは多くの点において交換可能である。マウスのレセプターＦｌｋ−１と，ヒトにおけるその同等物であるＫＤＲは，細胞内ドメインのうちの９３．４％の配列相同性を共有している。同様に，マウスＦｌｋ−１は，マウスＶＥＧＦと同じ親和性をもってヒトＶＥＧＦと結合し，したがっていずれの種に由来するリガンドによっても活性化される。Ｍｉｌｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ，７２：８３５−８４６；Ｑｕｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：７５３３−７５３７。Ｆｌｋ−１はまた，２９３細胞（ヒト胚性腎臓の線維芽細胞）において同時発現された場合，ヒトＲＴＫの基質（例えばＰＬＣ−γまたはｐ８５）と結合し，続いてチロシンをリン酸化する。
【０１９３】
したがって，Ｆｌｋ−１レセプターに依存したモデルは，ＫＤＲレセプターの理解に直接適用することができる。例えば，マウスのシグナル伝達経路を調節する化合物を同定する方法においてマウスＦＬＫ−１レセプターを使用することは，ヒトのシグナル伝達経路を調節するために用いることができる化合物，すなわちＫＤＲレセプターに関連した活性を調節する化合物の同定に直接適用することができる。すなわち，インビトロにおいてＫＤＲ／ＦＬＫ−１の阻害剤として同定された化学的化合物は，適当なインビボのモデルにおいて確認することが可能である。インビボでのマウスおよびラット双方の動物モデルは，ＫＤＲ／ＦＬＫ−１に誘導されるシグナル伝達経路に作用する薬剤の，臨床上の潜在能力を調べるために優れた価値があることが証明されている。
【０１９４】
すなわち，１つの観点においては，本発明は，ＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプターの酵素活性を変化させ，ＫＤＲ／ＦＬＫ−１により伝達されるシグナルを妨害することにより脈管形成および／または新脈管形成を制御，調節および／または阻害する化合物に関する。別の観点においては，本発明は，多くの種類の固形腫瘍，例えば，限定されないが，神経膠芽細胞腫，黒色腫およびカポジ肉腫，および卵巣，肺，乳，前立腺，膵臓，結腸および類表皮癌腫を治療するための治療方法として，ＫＤＲ／ＦＬＫ−１に媒介されるシグナル伝達経路を制御，調節および／または阻害する化合物に関する。さらに，データは，ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１媒介性シグナル伝達経路を阻害する化合物の投与はまた，血管腫，再狭窄，および糖尿病性網膜症の治療にも用いられることを示唆する。
【０１９５】
本発明のさらに別の観点は，他のレセプターが媒介する経路，例えば，ｆｌｔ−１レセプターを含む経路による脈管形成および新脈管形成の阻害に関する。
【０１９６】
レセプターチロシンキナーゼに媒介されるシグナル伝達は，特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され，次にレセプターが二量化し，固有の蛋白質チロシンキナーゼ活性が過渡的に刺激され，自己リン酸化する。このことにより，内部シグナル伝達分子用の結合部位が形成され，種々の細胞質シグナリング分子との複合体の形成につながり，これは，適切な細胞応答（例えば，細胞分裂，細胞外微小環境に及ぼす代謝的効果等）を促進する。Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：１−２０を参照。
【０１９７】
ＫＤＲ／ＦＬＫ−１の細胞内領域と，ＰＤＧＦ−βレセプターの細胞内領域（５０．３％の相同性），および／または関連するｆｌｔ−１レセプターとの緊密な相同性は，重複したシグナル伝達経路の誘導を示している。例えばＰＤＧＦ−βレセプターについては，ｓｒｃファミリーのメンバー（Ｔｗａｍｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：７６９６−７７００），ホスファチジルイノシトール−３’−キナーゼ（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２：９８１−９９０），ホスホリパーゼｃγ（Ｋａｓｈｉｓｈｉａｎ＆Ｃｏｏｐｅｒ，１９９３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，４：４９−５１），ｒａｓ−ＧＴＰａｓｅ活性化蛋白質（Ｋａｓｈｉｓｈｉａｎら，１９９２，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１１：１３７３−１３８２），ＰＴＰ−ＩＤ／ｓｙｐ（Ｋａｚｕｌａｕｓｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０９０：６９３９−６９４３），Ｇｒｂ２（Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４：６７１５−６７２６），およびアダプター分子ＳｈｃおよびＮｕｋ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１３：６８８９−６８９６）が，異なる自己リン酸化部位に関与する領域に結合することが示されている。全般的には，Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ，１９９４，Ｐｒｏｇ．Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｓ．，５：３７−５４参照のこと。したがって，ＫＤＲ／ＦＬＫ−１により活性化されるシグナル伝達経路は，ｒａｓ経路（Ｒｏｚａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ，３６０：６８９−６９２），ＰＩ−３’−キナーゼ，ｓｒｃ介在性，およびｐｌｃγ介在性の経路を含むと考えられる。これらの経路の各々は，内皮細胞におけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１の新脈管形成および／または脈管形成効果において，重要な役割を果たすかもしれない。したがって本発明のさらなる観点は，本明細書に記載される有機化合物を，新脈管形成および脈管形成を調節するべく用いることに関するが，それはかかる過程がこれらの経路によって調節されるためである。
【０１９８】
逆に，再狭窄などの，血管の収縮，狭窄，または閉鎖に関連した疾患にも関与することが示唆されており，本発明の方法により治療または予防することができる。
【０１９９】
繊維性疾患とは，細胞外マトリックスの異常な形成を表す。繊維性疾患の例には，肝硬変およびメサンギウム細胞増殖性疾患が含まれる。肝硬変は，肝臓瘢痕の形成を引き起こす細胞外マトリックスの組成の増加を特徴とする。肝臓瘢痕を引き起こす細胞外マトリックスの増加はまた，肝炎ウイルス等のウイルス感染に起因する。脂肪細胞は，肝硬変において主要な役割を果たすようである。示唆されている他の繊維性疾患には，アテローム性動脈硬化症が含まれる。
【０２００】
メサンギウム細胞増殖疾患とは，メサンギウム細胞の異常な増殖により引き起こされる疾患を表す。メサンギウム増殖疾患には，種々のヒト腎臓疾病，例えば，糸球体腎炎，糖尿病性ネフロパシー，悪性腎硬化症，ならびに血栓性細小血管症候群，移植拒絶，および糸球体症が含まれる。ＲＴＫ  ＰＤＧＦ−Ｒは，メサンギウム細胞増殖の維持に関与することが示唆されている（Ｆｌｏｅｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ４３：４７Ｓ−５４Ｓ）。
【０２０１】
多くの癌は細胞増殖性疾患であり，先に記載されるように，ＰＫは細胞増殖性疾患と関連づけられてきた。すなわち，ＰＫ，例えば，ＲＴＫファミリーのメンバーが癌の発達と関連づけられてきたことも驚くべきことではない。ＥＧＦＲ（Ｔｕｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６３：２２７−２３３，Ｔｏｒｐ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，ＡＰＭＩＳ  １００：７１３−７１９），ＨＥＲ２／ｎｅｕ（Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：７０７−７１２），およびＰＤＧＦ−Ｒ（Ｋｕｍａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：６２７−６３３）等のこれらのレセプターのいくつかは多くの腫瘍において過剰発現され，および／またはオートクリンループにより持続的に活性化される。事実，ほとんどの一般的かつ重症の癌においては，これらのレセプターの過剰発現（Ａｋｂａｓａｋ  ａｎｄ  Ｓｕｎｅｒ−Ａｋｂａｓａｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１１１：１１９−１３３，Ｄｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｓ．６１：２４９−２７３，Ｋｏｒｃ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０，１３５２−１３６０），およびオートクリンループ（Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｄｏｎｏｇｈｕｅ，１９９２，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１１８：１０５７−１０７０，Ｋｏｒｃ  ｅｔ  ａｌ．，前掲，Ａｋｂａｓａｋ  ａｎｄ  Ｓｕｎｅｒ−Ａｋｂａｓａｋ  ｅｔ  ａｌ．，前掲）が示されている。例えば，ＥＧＦＲは扁平上皮癌，星状細胞腫，神経芽細胞腫，頭頚部癌，肺癌，および膀胱癌と関連づけられている。ＨＥＲ２は乳，卵巣，胃，肺，膵臓，および膀胱の癌と関連づけられている。ＰＤＧＦ−Ｒは神経芽細胞腫，黒色腫，ならびに肺，卵巣および前立腺の癌と関連づけられている。ＲＴＫｃ−ｍｅｔはまた，悪性腫瘍形成と関連づけられている。例えば，ｃ−ｍｅｔは，他の癌の中でも特に，結腸直腸，甲状腺，膵臓，胃および造血細胞癌腫およびリンパ腫と関連づけられている。さらに，ｃ−ｍｅｔは白血病と結びつけられている。ｃ−ｍｅｔ遺伝子の過剰発現はまた，ホジキン病およびバーキット病を有する患者において検出されている。
【０２０２】
ＩＧＦ−ＩＲは，栄養上の支持およびＩＩ型糖尿病に関係づけられていることに加えて，いくつかの型の癌に関係づけられている。例えば，ＩＧＦ−Ｉはいくつかの型の腫瘍，例えばヒト乳癌の癌腫細胞（Ａｒｔｅａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４：１４１８−１４２３），および小細胞肺腫瘍（Ｍａｃａｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５０：２５１１−２５１７）のオートクリン成長刺激因子として示唆されている。さらに，ＩＧＦ−Ｉは神経系の正常な成長および分化に完全に関与しており，ヒトの神経膠腫のオートクリン刺激因子であるように見える。Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｎｏｒｄｑｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：２４７５−２４７８。細胞増殖におけるＩＧＦ−ＩＲとそのリガンドの重要性は，培養されている多くの細胞型（線維芽細胞，上皮細胞，平滑筋細胞，Ｔリンパ球，骨髄性細胞，軟骨細胞，および骨芽細胞（骨髄の幹細胞）がＩＧＦ−Ｉによって成長するよう刺激されるという事実によってさらに支持される。Ｇｏｌｄｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，１９９１，Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，１：３０１−３２６。Ｂａｓｅｒｇａは，最近の一連の発表において，ＩＧＦ−ＩＲが形質転換の機構において中心的な役割を果たしていること，またそれ自体がヒトの広範囲の悪性腫瘍に対する治療的介入のための好ましい標的となり得ることを示唆している。Ｂａｓｅｒｇａ，１９９５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５５：２４９−２５２，Ｂａｓｅｒｇａ，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７９：９２７−９３９，Ｃｏｐｐｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４：４５８８−４５９５。
【０２０３】
ＳＴＫは，特に乳癌を含む多くの型の癌に関与することが示唆されている（Ｃａｎｃｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５４：５７１−７７（１９９３））。
【０２０４】
異常なＰＫ活性と疾病との関連性は，癌に限られない。例えば，ＲＴＫは，疾病，例えば，乾癬，糖尿病，子宮内膜症，新脈管形成，じゅく状斑の発達，アルツハイマー疾病，フォン・ヒッペル−リンダウ症候群，表皮過増殖および神経変性性疾病，加齢性黄斑変性および血管腫と関連づけられている。例えば，ＥＧＦＲは，角膜および皮膚の創傷治癒における関与が示唆されている。タイプＩＩ糖尿病においてインスリン−ＲおよびＩＧＦ−１Ｒの欠陥が示されている。特定のＲＴＫとその治療適応症との間のより完全な相関はＰｌｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，ＤＮ＆Ｐ７：３３４−３３９に記載されている。
【０２０５】
先に記載されているように，ＲＴＫのみならず，ＣＴＫ，例えば，限定されないが，ｓｒｃ，ａｂｌ，ｆｐｓ，ｙｅｓ，ｆｙｎ，ｌｙｎ，ｌｃｋ，ｂｌｋ，ｈｃｋ，ｆｇｒおよびｙｒｋ（Ｂｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，６：３４０３−３４０９により概説）もまた，増殖および代謝性シグナル伝達経路に関与しており，したがって，本発明にかかる多くのＰＴＫ媒介性疾患に関与することが予測され，このことが実際に示されている。例えば，変異したｓｒｃ（ｖ−ｓｒｃ）は，トリにおいて発癌蛋白質（ｐｐ６０ｖ―ｓｒｃ）であることが示されている。さらに，その細胞性ホモログであるプロトオンコジンｐｐ６０ｃ―ｓｒｃは，多くのレセプターの発癌シグナルを伝達する。腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は，悪性細胞に特徴的であるが正常細胞では見られないｐｐ６０ｃ―ｓｒｃの構成的活性化につながる。一方，ｃ−ｓｒｃの発現に欠陥を有するマウスは大理石骨病的表現型を示し，このことは，ｃ−ｓｒｃが破骨細胞機能において鍵となるよう関与していること，および関連する疾患に関与している可能性を示唆する。
【０２０６】
同様に，Ｚａｐ７０は，自己免疫疾患に関連するかもしれないＴ−細胞シグナリングにおける関与が示唆されている。
【０２０７】
ＳＴＫは，炎症，自己免疫疾患，免疫応答，および過増殖疾患，例えば再狭窄，繊維症，乾癬，変形性関節症および慢性関節リウマチと関連づけられている。
【０２０８】
ＰＫはまた，胚着床における関与も示唆されている。すなわち，本発明の化合物は，そのような胚着床を防止する有効な方法を提供することができ，したがって，産児調節剤として有用であろう。
【０２０９】
さらに別の観点においては，本発明の化合物はまた抗感染症剤として用いることができる。例えば，インドリノン化合物は，抗菌および抗真菌活性を示すことが知られている。例えば，Ｓｉｎｇｈ  ａｎｄ  Ｊｈａ（１９８９）¨Ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ，¨Ｚｅｒａ，Ｍ．Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ．１４４（２）：１０５−１０９を参照。さらに，インドリノン化合物は，有意な抗ウイルス活性を示すことが報告されている。例えば，Ｍａａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）¨Ｖｉｒａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｈｉａｚｏｌｏ−ｉｓｏ−ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅｓ，ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｎｏｎｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，¨Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７（１２）：２６１２−２６１７を参照。
【０２１０】
最後に，現在，ＲＴＫおよびＣＴＫの両方とも過剰免疫疾患に関与していることが疑われている。
【０２１１】
上で議論される蛋白質キナーゼの１またはそれ以上の触媒活性を調節する化学化合物を同定する方法は本発明の別の観点である。該方法は，所望の蛋白質キナーゼを発現する細胞を本発明の化合物（またはその塩）と接触させ，化合物が及ぼす影響について細胞をモニターすることを含む。影響は，裸眼または装置を使用して観察可能な細胞表現型の変化または無変化でありうる。モニターされる細胞表現型の変化または無変化は，例えば，限定されないが，細胞内における蛋白質キナーゼの触媒活性の変化または無変化，または蛋白質キナーゼと天然の結合パートナーとの相互作用の変化または無変化でありうる。
【０２１２】
医薬組成物および使用
本発明の化合物またはその生理学的に許容しうる塩は，そのままでヒト患者に，または，上述の物質が適当な担体または賦形剤と混合されている医薬組成物中で投与することができる。薬剤の処方および投与の手法は，¨Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，¨Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，の最新版に見いだすことができる。
【０２１３】
投与経路
適当な投与経路には，限定されないが，経口，直腸内，経粘膜，または腸内投与，または筋肉内，皮膚上，非経口，皮下，経皮，骨髄内，鞘内，直接心室内，静脈内，硝子体内，腹腔内，鼻腔内，筋肉内，硬膜内，呼吸器内，鼻吸入または眼内注射が含まれる。好ましい投与経路は経口および非経口である。
【０２１４】
あるいは，化合物は，全身的方法ではなく局所に，例えば化合物を固形癌内に直接，しばしばデポ剤または持続放出処方中で注射することにより投与してもよい。
【０２１５】
さらに，薬物はターゲティングされたドラッグデリバリーシステムにおいて，例えば腫瘍特異的抗体により被覆されたリポソーム中で投与してもよい。リポソームは腫瘍にターゲティングされ，選択的に取り込まれるであろう。
【０２１６】
組成／処方
本発明の医薬組成物は，当該技術分野においてよく知られる方法，例えば，慣用の混合，溶解，顆粒化，糖衣作成，研和，乳化，カプセル封入，捕捉，凍結乾燥法またはスプレー乾燥により製造することができる。
【０２１７】
本発明の方法において用いるための医薬組成物は，薬学の任意の方法を用いて製造することができるが，すべての方法は，活性成分を１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。特に，本発明にしたがって使用するための医薬組成物は，活性化合物を薬剤として使用することができる製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む，１またはそれ以上の生理学的に許容しうる担体を用いて，慣用の方法で処方することができる。適切な処方は，選択される投与経路に依存する。
【０２１８】
投与形態には，錠剤，トローチ，分散剤，懸濁液，溶液，カプセル，パッチ，シロップ，エリキシル，ゲル，粉体，マグマ剤，菱形剤，軟膏，クリーム，ペースト，膏剤，ローション，ディスク，坐剤，鼻腔または経口スプレイ，エアロゾル等が含まれる。
【０２１９】
注射用には，本発明の化合物を水性溶液，好ましくは生理学的に適合性の緩衝液中で処方することができ，このような緩衝液は低濃度の界面活性剤または共溶媒を含んでいても含まなくてもよく，あるいは生理学的食塩水緩衝液中で処方することができる。経粘膜投与用には，浸透すべき障壁に適した浸透剤が処方に用いられる。そのような浸透剤は当該技術分野において一般に知られている。
【０２２０】
経口投与のためには，活性化合物を当該技術分野においてよく知られる薬学的に許容しうる担体と混合することにより化合物を処方することができる。そのような担体は，本発明の化合物を，治療すべき患者による経口摂取のための錠剤，丸薬，トローチ剤，糖衣剤，カプセル，液体，ゲル，シロップ，スラリー，懸濁液等として処方することを可能とする。経口で使用するための医薬製剤は，固体賦形剤を用いて，得られた混合物を任意にすりつぶし，所望の場合には適当な助剤を加えた後に，顆粒の混合物を加工して，錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適当な賦形剤には，特に，ラクトース，ショ糖，マンニトール，またはソルビトール等の糖類；トウモロコシデンプン，小麦デンプン，米デンプン，およびジャガイモデンプン等のセルロース製品，ゼラチン，トラガカントゴム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の増量剤などの賦形剤が含まれる。所望の場合には，架橋されたポリビニルピロリドン，寒天，またはアルギン酸等の崩壊剤を加えてもよい。その塩，例えばアルギン酸ナトリウムを用いてもよい。
【０２２１】
糖衣剤のコアは，適当なコーティングとともに供給される。この目的のためには，濃縮された糖溶液を用いることができる。これは，アラビアゴム，タルク，ポリビニルピロリドン，カルボポールゲル，ポリエチレングリコール，および／または二酸化チタン，ラッカー溶液，および適当な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含むことができる。識別のため，あるいは活性化合物の用量の異なる組合せを特徴づけるため，染料または色素を錠剤または糖衣剤コーティングに添加してもよい。
【０２２２】
経口で使用することができる医薬組成物は，ゼラチンから作成されるプッシュフィットカプセル，ならびにゼラチンおよびグリセロール，ソルビトール等の可塑剤から作成される密封軟カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは，活性成分を，ラクトース等の増量剤，デンプン等の結合剤，および／またはタルクおよびステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤，さらに任意に安定剤との混合物中に含むことができる。軟カプセルにおいては，活性化合物は脂肪油，流動パラフィン，液体ポリエチレングリコールクレモフォア，カプマル，中鎖または長鎖モノ−，ジ−またはトリ−グリセリド等の適当な液体中に溶解または懸濁することができる。これらの処方にはさらに安定剤を添加してもよい。
【０２２３】
吸入による投与用には，本発明に従って用いられる化合物は，加圧されたパックまたはネブライザーおよび適当な噴射剤，例えば，限定されないが，ジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，ジクロロテトラフルオロエタン，または二酸化炭素を用いて，エアーゾルスプレイの形状で便利に輸送される。加圧されたエアーゾルの場合，用量単位は計量された量を送達するべく備えられたバルブにより調節することができる。例えば吸入器または注入器において使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは，化合物の粉末混合物と，ラクトースまたはデンプン等の適当な粉末基剤とを含むよう処方することができる。
【０２２４】
化合物は，例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方は，単位用量にて，例えばアンプルにて，あるいは添加された保存料と共に多用量容器中で提供することができる。組成物は油性または水性のベヒクル中で，懸濁液，溶液，または乳濁液等の形状をとることができ，懸濁剤，安定剤および／または分散剤等の製剤物質を含んでいてもよい。
【０２２５】
非経口投与用の薬剤処方は，活性化合物の水溶性の形態，例えば，限定さないが，塩の水性溶液を含む。さらに，活性化合物の懸濁液は，親油性ベヒクル中に製造することができる。適切な親油性ベヒクルには，ゴマ油等の脂肪油，オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル，またはリポソーム等の物質を含む。水性の注射用懸濁液は，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ソルビトール，またはデキストラン等の，懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでいてもよい。任意に，懸濁液はまた，高度に濃縮された溶液の調製を可能にする，当該化合物の溶解性を増加させる適当な安定剤および／または薬剤を含んでいてもよい。
【０２２６】
あるいは，活性成分は粉体の形態であって，適当なベヒクル，例えば滅菌された発熱物質を含まない滅菌水を用いて，使用前に構成することができる。
【０２２７】
化合物はまた，例えばカカオバターまたは他のグリセリド等の慣用の坐剤基剤を用いて，坐剤または停留浣腸等の直腸用組成物に処方することができる。
【０２２８】
上述した処方に加えて，化合物はまたデポ製剤として処方することができる。そのような長時間作用性の処方は，埋込み（例えば皮下または筋肉内への）によるか，または筋肉内注射により投与することができる。本発明の化合物は，この投与経路用に，適当な高分子性または疎水性物質と共に（例えば許容される油剤中の乳濁液として），イオン交換樹脂と共に，溶けにくい塩等の溶けにくい誘導体として，処方することができる。
【０２２９】
本発明の疎水性化合物のための薬学的担体の非限定的例は，ベンジルアルコール，非極性界面活性剤，水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む共溶媒系，例えばＶＰＤ共溶媒系である。ＶＰＤは，３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール，８％（ｗ／ｖ）非極性界面活性剤ポリソルベート８０（登録商標），および６５％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００を純粋エタノール中に作成した溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は，ＶＰＤを５％デキストロースの水溶液中に１：１で希釈したものである。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し，それ自体，全身投与に際して低い毒性を示す。本来，そのような共溶媒系の比率は，その溶解性および毒性特性を破壊することなく相当変化させることができる。さらに，共溶媒成分の種類も変化させることができる。例えば，他の低毒性非極性界面活性剤をポリソルベート８０（登録商標）の代わりに用いることができ，ポリエチレングリコールの分画サイズは様々でありうる。他の生体適合性ポリマー，例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりに用いることができ，他の糖または多糖類をデキストロースの代わりに用いることができる。
【０２３０】
あるいは，疎水性の医薬化合物のための他の輸送系を用いてもよい。リポソームおよび乳剤は，疎水的薬剤のための輸送用ベヒクルまたは担体の例としてよく知られている。さらに，ある種の有機溶媒，例えばジメチルスルホキシドもまた用いることができるが，しばしば毒性がより高くなる。
【０２３１】
さらに，化合物は，持続放出系，例えば治療用薬剤を含む固体疎水性ポリマーの準透過性マトリックスを用いて輸送することができる。種々の持続放出材料が確立されており，当業者にはよく知られている。持続放出カプセルはその化学的性質に応じて，数週間から１００日を越える期間，化合物を放出する。治療用薬剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて，さらに別の蛋白質安定化戦略を用いてもよい。
【０２３２】
本明細書に記載される医薬組成物は，適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでいてもよい。そのような担体または賦形剤の例には，限定されないが，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖，デンプン，セルロース誘導体，ゼラチン，およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０２３３】
本発明のＰＫ調節化合物の多くは，本発明の化合物が負にまたは正に荷電した種を形成する，生理学的に許容しうる塩として提供することができる。化合物が正に荷電した成分を形成する塩の例には，限定されないが，四級アンモニウム（本明細書において定義される），四級アンモニウム基の窒素原子を適切な酸と反応させた本発明の選択された化合物の窒素である塩，例えば，塩酸，硫酸，炭酸，乳酸，酒石酸，マレイン酸，コハク酸の塩が含まれる。本発明の化合物が負に荷電した種を形成している塩には，限定されないが，化合物中のカルボン酸基を適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ），水酸化カリウム（ＫＯＨ），水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）等）と反応させることにより形成されるナトリウム，カリウム，カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
【０２３４】
投与量
本発明において使用するのに適した医薬組成物には，活性成分がその意図される目的，例えば，ＰＫ活性の調節またはＰＫ関連疾患の治療または予防を達成するのに有効な量で含まれている組成物が含まれる。
【０２３５】
より詳細には，治療上有効量とは，疾病の症状を予防，緩和または改善するのに，または治療している被験者の生存を長くするのに有効な化合物の量を意味する。治療上有効量の決定は，特に本明細書において提供される詳細な開示に鑑みて，十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２３６】
本発明の方法において用いられる任意の化合物について，治療上有効な量または用量は，最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。次に，動物モデルにおいて，培養細胞において決定されたＩＣ５０（すなわちＰＫ活性の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するような用量を処方することができる。次にそのような情報を用いてヒトにおける有用な用量をさらに正確に決定することができる。
【０２３７】
本明細書に記載される化合物の毒性および治療有効性は，培養細胞または実験動物における標準的な薬理学的方法により，例えば対象化合物についてＩＣ５０およびＬＤ５０（いずれも本明細書において議論される）を決定することにより，決定することができる。これらの培養細胞アッセイおよび動物研究から得られるデータは，ヒトにおいて用いるためのある範囲の投与量を処方するために用いることができる。投与量は，用いる投与形態および用いる投与経路により様々でありうる。正確な処方，投与経路，および投与量は，個々の医師が，患者の状態を考慮して選択することができる（例えば，Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．１９７５，¨Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ¨，Ｃｈ．１，ｐ．１を参照）。
【０２３８】
投与量および間隔は，個々に，活性成分がキナーゼ調節効果を維持するのに十分な血漿レベルを与えるよう調節することができる。このような血漿レベルは最小有効濃度（ＭＥＣ）と称される。ＭＥＣは，各化合物について異なるが，インビトロのデータ，例えば，本明細書に記載されるアッセイを用いて，キナーゼの５０−９０％の阻害を達成するのに必要な濃度から見積もることができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は，個々の特性および投与経路に依存するであろう。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
【０２３９】
投与間隔もまた，ＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は，１０−９０％の時間，好ましくは３０−９０％の時間，最も好ましくは５０−９０％の時間，ＭＥＣより高い血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与すべきである。現在のところ，式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は，１日あたり約２５ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２の範囲内である。さらに好ましくは，２５ｍｇ／ｍ２から１０００ｍｇ／ｍ２の範囲内である。
【０２４０】
局所投与または選択的取り込みの場合には，薬剤の有効な局所濃度は血漿濃度とは関係ないであろう。当該技術分野において知られる他の方法を用いて，正確な投与量および間隔を決定することができる。
【０２４１】
投与される組成物の量は，もちろん，治療中の患者，苦痛の激しさ，投与方法，および担当医師の判断等に依存するであろう。
【０２４２】
包装
組成物は，所望の場合には，活性成分を含む１またはそれ以上の単位用量形を含んでいてもよいパックまたはディスペンサー装置，例えばＦＤＡに認可されたキット中で提供することができる。パックは，例えば，ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含むことができる。パックまたはディスペンサー装置には，投与の指示が添付されていてもよい。パックまたはディスペンサー装置はまた，薬剤の製造，使用，または販売を規制する政府機関によって規定された形式の，容器に付随した注意書が添付されていてもよく，その注意書はヒトまたは獣医学的投与用の化合物の形状の当該機関による承認を反映するものである。そのような注意書は，例えば米国食品医薬品局により処方箋調剤薬として承認されたラベルによるものか，または承認された製品に差込まれたものでもよい。適合した薬学的担体中に処方された，本発明の化合物を含む組成物もまた製造され，適当な容器内に配置され，さらに指示された状態の治療のためにラベルを付すことができる。ラベル上に示される適切な状態としては，腫瘍の治療，新脈管形成の阻害，線維症，糖尿病等の治療が挙げられる。
【実施例１】
【０２４３】
化合物の合成
本発明の化合物，ならびに前駆体インドリノンは，化学の技術分野においてよく知られる手法を用いて容易に合成することができる。当業者には，本発明の化合物を形成するためには他の合成経路が利用可能であり，以下の記載は例示としてのみ提供され，限定ではないことが理解されるであろう。
【０２４４】
以下の本発明の代表的化合物の合成は，例示としてのみ示されるものであり，合成方法に関しても，またはその合成が例示される化合物に関しても，本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０２４５】
当業者には，有機合成の既知の一般的原理および本明細書の開示に基づいて，特許請求の範囲に規定される本発明の範囲または精神から離れることなく，以下の合成に対して適当な変更および改変を加えることができることが明らかであろう。
【０２４６】
ＨＰＬＣデータは，Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍＩＤｘ７．５ｃｍ）を用いて，１０％アセトニトリル／水，０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）から９０％アセトニトリル／水（溶媒Ｂ）まで流速１．５ｍＬ／ｍｉｎで運転するようプログラムしたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００ポンプで得た。溶媒Ａで０．１分後，溶媒Ｂへの５分間の直線プログラムを走らせ，次に溶媒Ｂで３分間，次に再び溶媒Ａ（２分間）。検出は，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒダイオードアレイ検出器を用い，２１５および２８０ｎｍで記録した。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ装置を用いて３００ＭＨｚで記録した。
【０２４７】
Ａ．一般的合成方法
以下の一般的方法論を用いて，本発明の化合物を製造することができる：
適切に置換された２−オキシインドール（１当量），適切に置換されたアルデヒド（１．２当量）および塩基（０．１当量）を溶媒（１−２ｍｌ／ｍｍｏｌ２−オキシインドール）中で混合し，次に混合物を約２−約１２時間加熱する。冷却した後，形成した沈殿物を濾過し，冷エタノールまたはエーテルで洗浄し，真空乾燥して，固体生成物を得る。沈殿物が形成しない場合には，反応混合物を濃縮し，残渣をジクロロメタン／エーテル中で破砕し，得られる固体を濾過により回収し，次に乾燥する。生成物は任意に，クロマトグラフィーによりさらに精製してもよい。
【０２４８】
塩基は有機塩基でも無機塩基でもよい。有機塩基を用いる場合，好ましくはこれは窒素塩基である。有機窒素塩基の例には，限定されないが，ジイソプロピルアミン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，アニリン，ピリジン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデセ−７−エン，ピロリジンおよびピペリジンが含まれる。
【０２４９】
無機塩基の例には，限定されないが，アンモニア，アルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物，リン酸塩，炭酸塩，重炭酸塩，重硫酸塩およびアミドが含まれる。アルカリ金属には，リチウム，ナトリウムおよびカリウムが含まれ，アルカリ土類には，カルシウム，マグネシウムおよびバリウムが含まれる。
【０２５０】
本発明の現在好ましい観点においては，溶媒が水またはアルコールなどのプロトン性溶媒である場合，塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類の無機塩基であり，好ましくは，アルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物である。
【０２５１】
企図される反応にいずれの塩基が最も適当であるかは，有機合成の既知の一般原理および本明細書の開示に基づいて，当業者には明らかであろう。
【０２５２】
反応を行う溶媒は，プロトン性溶媒でも非プロトン性溶媒でもよく，好ましくはプロトン性溶媒である。¨プロトン性溶媒¨とは，水素原子をかなり酸性にし，したがってこれを水素結合を介して溶質と¨共有¨することができる酸素または窒素原子に共有結合した水素原子を有する溶媒である。プロトン性溶媒の例としては，限定されないが，水およびアルコールが挙げられる。
【０２５３】
¨非プロトン性溶媒¨は，極性であっても非極性であってもよいが，いずれの場合にも，酸性水素を含まず，したがって溶質と水素結合をすることができない。非極性非プロトン性溶媒の例は，限定されないが，ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，トルエン，塩化メチレンおよび四塩化炭素である。極性の非プロトン溶媒の例は，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドである。
【０２５４】
本発明の現在好ましい観点においては，溶媒はプロトン性溶媒であり，好ましくは水またはアルコール，例えばエタノールである。
【０２５５】
反応は室温より高い温度で行う。温度は，一般に，約３０℃から約１５０℃，好ましく
は約８０℃から約１００℃であり，より好ましくは，約７５℃から約８５℃（ほぼエタノールの沸点）である。¨約¨とは，温度範囲が好ましくは示される温度の±１０℃の範囲内，より好ましくは示される温度の±５℃の範囲内，最も好ましくは±２℃の範囲内であることを意味する。したがって，例えば，¨約７５℃¨とは，７５℃±１０℃，好ましくは７５℃±５℃，最も好ましくは７５℃±２℃であることを意味する。
【０２５６】
Ｂ．４−アリール−１Ｈ−インドールの合成の一般的方法
方法Ａ：
【化１２】
2004518669.tif 000078
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの製造
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の４−ブロモインドール（１，９．８０ｇ，５０ｍｍｏｌ），二ボロン酸ピナコール（２，１３．９７ｇ，５５ｍｍｏｌ），およびＫＯＡｃ（１４．７２ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の混合物に，パラジウム触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆＣＨ２Ｃｌ２（１．２２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し，次に窒素で３回満たした。混合物を８０℃の油浴中で窒素下で２２時間撹拌した。ＴＬＣ２は，出発物質である４−ブロモインドール（１）が完全に消失したことを示した。混合物を室温に冷却し，次に水（１Ｌ）に注加した。生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで５回洗浄して，ＤＭＳＯ溶媒を除去し，次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。洗浄工程の間，触媒は沈殿するかもしれず，これを濾過により除去した。酢酸エチル溶液を濾過し，凝結させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し，ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１）で溶出した。第１の画分は副生成物であるインドール（１．２５ｇ，２１％収率），Ｒｆ０．５５（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン５：１）を与えた。第２の画分は，生成物４（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを白色固体（３，８．０１ｇ，６６％），Ｒｆ０．４６（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン５：１）として与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ）），７．４９（ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．３８（ｄｄ，Ｊ０．９Ｈｚ，Ｊ７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．３８（ｔ，Ｊ２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），７．０６（ｄｄ，Ｊ７．７Ｈｚ，Ｊ７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７３（ｂｄ，Ｊ２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），１．３２（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２４４［Ｍ＋＋１］
【０２５７】
４−アリール−１Ｈ−インドールの製造
ＴＨＦ（０．３Ｍ））中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３，１モル当量），および臭化アリール（４，１．０１モル当量）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３モル当量）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（２．７６Ｎ，３当量）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で６−２４時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムにより精製した。
【０２５８】
方法Ｂ：
【化１３】
2004518669.tif 000079
４−アリール−１Ｈ−インドールの製造
ＴＨＦ（０．３Ｍ））中の４−ブロモインドール（１モル当量），およびアリールホウ酸（１モル当量）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３モル当量）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（２．７６Ｎ，３当量）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で６−２４時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムにより精製した。
【０２５９】
実施例Ａ−１
４−フェニル−１Ｈ−インドール
【化１４】
2004518669.tif 000080
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（ピナコール−４−インドールボロン酸（２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゼン（０．８７ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（９８４ｍｇ／９ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で３回満たした。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１で溶出して，１．３８ｇ（７８％）の４−フェニル−１Ｈ−インドールを無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｅ：），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１９４［Ｍ＋＋１］
【０２６０】
実施例Ａ−２
４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化１５】
2004518669.tif 000081
ＴＨＦ（８０ｍＬ））中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３，４．０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ），および４−ブロモフルオロベンゼン（３．４５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（２．０ｇ，４９．３ｍｍｏｌ／２５ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で１５時間撹拌した。ＴＬＣは，カップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，２．７５ｇ（８０％）の生成物４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４１（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３２（ｍ，２Ｈ芳香族），７．１７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０５（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．５１（ｍ，１Ｈ，芳香族）．ＭＳｍ／ｚ２１２［Ｍ＋＋１］
【０２６１】
実施例Ａ−３
４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化１６】
2004518669.tif 000082
ＴＨＦ（３４ｍＬ））中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３，２．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ），および３−ブロモフルオロベンゼン（１．０９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．２０ｇ，３０ｍｍｏｌ／１４ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で１５時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，１．８８ｇ（８８％）の生成物４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５２（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４５（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．５５（ｍ，１Ｈ，芳香族）．ＭＳｍ／ｚ２１２［Ｍ＋＋１］
【０２６２】
実施例Ａ−４
４−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化１７】
2004518669.tif 000083
ＴＨＦ（３４ｍＬ））中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３，２．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ），および４−ブロモクロロベンゼン（２．８７ｇ，１５ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．２０ｇ，３０ｍｍｏｌ／１４ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で１５時間撹拌した。ＴＬＣは，カップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，２．０２ｇ（８９％）の生成物４−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５５（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４３（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０８（ｍ，１Ｈ芳香族），６．５３（ｍ，１Ｈ，芳香族）
【０２６３】
実施例Ａ−５
４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化１８】
2004518669.tif 000084
ＴＨＦ（３４ｍＬ））中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３，２．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ），および３−ブロモクロロベンゼン（１．７６ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．２０ｇ，３０ｍｍｏｌ／１４ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で１５時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，２．０６ｇ（９１％）の生成物４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６６（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５３（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１ｌ（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．５３（ｄ，１Ｈ，芳香族）
【０２６４】
実施例Ａ−６
４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化１９】
2004518669.tif 000085
ＴＨＦ（３４ｍＬ））中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３，２．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ），および１，４−ジブロモベンゼン（１１．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．２０ｇ，３０ｍｍｏｌ／１４ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で１５時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，１．５０ｇ（５５％）の生成物４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６５（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．４１（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１７（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０８（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．５１（ｍ，１Ｈ，芳香族）
【０２６５】
実施例Ａ−７
４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化２０】
2004518669.tif 000086
ＴＨＦ（３４ｍＬ））中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３，２．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ），および１，４−ジブロモベンゼン（１１．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．２０ｇ，３０ｍｍｏｌ／１４ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で１５時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，２．０２ｇ（７４％）の生成物４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６８（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．５７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．５２（ｍ，１Ｈ，芳香族）．ＭＳｍ／ｚ２７１，２７３［Ｍ＋＋１］
【０２６６】
実施例Ａ−８
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化２１】
2004518669.tif 000087
ＴＨＦ（３４ｍＬ））中の４−ブロモインドール（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ），および４−メトキシフェニルホウ酸（１．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．２０ｇ，３０ｍｍｏｌ／１４ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で１６時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，１．８５ｇ（８３％）の生成物４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６１（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１５（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０５（ｍ，３Ｈ，芳香族），６．５２（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２２４［Ｍ＋＋１］
【０２６７】
実施例Ａ−９
４−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化２２】
2004518669.tif 000088
ＴＨＦ（３４ｍＬ））中の４−ブロモインドール（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ），および３−メトキシフェニルホウ酸（１．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．２０ｇ，３０ｍｍｏｌ／１４ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で１６時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，１．８３ｇ（８２％）の生成物４−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドールを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４１（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２５（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．１８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．５７（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２２４［Ｍ＋＋１］
【０２６８】
実施例Ａ−１０
４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化２３】
2004518669.tif 000089
ＴＨＦ（３４ｍＬ））中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３，２．４３１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），および２−ブロモフルオロベンゼン（１．７５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．２０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ／１４ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７５℃の油浴中で１５時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，１．３５ｇ（６４％）の生成物４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５５（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３８（ｍ，５Ｈ，芳香族），７．１８（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．２７（ｍ，１Ｈ，芳香族）．ＭＳｍ／ｚ２１２［Ｍ＋＋１］
【０２６９】
実施例Ａ−１１
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化２４】
2004518669.tif 000090
ＴＨＦ（５２ｍＬ））中の４−ブロモインドール（３．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ），および３−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（２．９１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．８４ｇ，４５．９ｍｍｏｌ／２１ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７５℃の油浴中で１６時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，３．５５ｇ（８９％）の生成物４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．９５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７３（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５０（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．４７（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．５４（ｓ，１Ｈ，芳香族）．ＭＳｍ／ｚ２６２［Ｍ＋＋１］
【０２７０】
実施例Ａ−１２
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化２５】
2004518669.tif 000091
ＴＨＦ（４２ｍＬ））中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３，３．００ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ），および４−ブロモ−２−クロロ−フルオロベンゼン（２．５８ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４２８ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．５０ｇ，３７．０２ｍｍｏｌ／１７ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７５℃の油浴中で１５時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，２．１１ｇ（７０％）の生成物４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．６７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５３（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４４（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．５２（ｍ，１Ｈ，芳香族）．ＭＳｍ／ｚ２４４［Ｍ−−１］
【０２７１】
実施例Ａ−１３
４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化２６】
2004518669.tif 000092
ＴＨＦ（７８ｍＬ））中の４−ブロモインドール（４．５０ｇ，２２．９５ｍｍｏｌ），および４−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸（４．７３ｇ，２２．９５ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９５．６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（２．７５ｇ，６８．９ｍｍｏｌ／３２ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７５℃の油浴中で１６時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して，５．５６ｇ（７８％）の生成物４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７８（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．４５（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．５５（ｍ，１Ｈ，芳香族）．ＭＳｍ／ｚ２７８［Ｍ＋＋１］
【０２７２】
実施例Ａ−１４
２−フルオロ−５（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリル
【化２７】
2004518669.tif 000093
ＴＨＦ（５６４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４ｇ，１６．４ｍｍｏｌ），および５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．２８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および新たに調製した炭酸ナトリウム溶液（５．２２ｇ／２３ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で８３℃の油浴中で一夜撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムで精製して，２．１８ｇ（５６％）の２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。
【０２７３】
実施例Ａ−１５
４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−インドール
【化２８】
2004518669.tif 000094
ＴＨＦ（３４．５ｍＬ）中の４−ブロモインドール（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ），および３−ビフェニルホウ酸（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．２１ｇ，３０ｍｍｏｌ／１４ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７５℃の油浴中で一夜撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムで精製して，４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−インドールを得た。
【０２７４】
実施例Ａ−１６
４−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インドール
【化２９】
2004518669.tif 000095
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の４−ブロモインドール（１ｇ，５ｍｍｏｌ），および２−ビフェニルホウ酸（１ｇ，５ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（０．６ｇ，１５ｍｍｏｌ／７ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７５℃の油浴中で一夜撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムで精製して，１．２６ｇ（９３％）の４−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インドールを得た。
【０２７５】
実施例Ａ−１７
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化３０】
2004518669.tif 000096
ＴＨＦ（１０８ｍＬ）中の４−ブロモインドール（１２．４２ｇ，６３．３ｍｍｏｌ），および３，５−ジフルオロフェニルホウ酸（１０．０ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（７．６ｇ，１９０ｍｍｏｌ／８９ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で８５℃の油浴中で一夜撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，セライトを通して濾過し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して，４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０２７６】
実施例Ａ−１８
［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸
【化３１】
2004518669.tif 000097
ＴＨＦ（１９２ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５．５２ｇ，６３．７２ｍｍｏｌ），および３−ブロモ−フェニル酢酸（１３．７８ｇ，６３．７２ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（７．６５ｇ／９０ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で週末の間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。水層を希ＨＣｌ溶液でｐＨ４−５に酸性にし，酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムで精製して，１３．５ｇ（８４％）の［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸を得た。
【０２７７】
実施例Ａ−１９
２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化３２】
2004518669.tif 000098
ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ，５ｍＬ）を，ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸（１．２６ｇ，５ｍｍｏｌ），ＥＤＣ（１．１９ｇ，１．２５当量）およびＨＯＢｔ（６７５ｍｇ，１当量）の混合物に加え，室温で５時間撹拌した。反応駅を濃縮し，酢酸エチルで希釈し，１０％Ｎａ２ＣＯ３（３ｘ），ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，６５８ｍｇの２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを固体として得た。
【０２７８】
実施例Ａ−２０
｛２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン
【化３３】
2004518669.tif 000099
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＡＨ（２７６ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で６時間撹拌した後，水（０．６ｍＬ）を滴加して反応を停止させた。沈殿物を濾別し，酢酸エチル（３ｘ）で洗浄し，濾液を濃縮して，６４０ｍｇの｛２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミンを得た。
【０２７９】
実施例Ａ−２１
５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
【化３４】
2004518669.tif 000100
ヒドラジン水和物（０．４ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を，ｎ−ブタノール（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリル（１．２ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を窒素下で３日間加熱還流した。反応液を室温に冷却し，溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して，１．０５ｇ（８３％）の５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）．ＭＳｍ／ｚ２４９［Ｍ＋＋１］
【０２８０】
実施例Ａ−２２
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化３５】
2004518669.tif 000101
１，２−ジメトキシエタン（２０４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１１．３４ｇ，４６．６ｍｍｏｌ），および１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（９ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）の混合物に，パラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および新たに調製した炭酸ナトリウム溶液（１５．１９ｇ／６６ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で１１０℃の油浴で一夜撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して，９．７７ｇ（９１％）の４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０２８１】
実施例Ａ−２３
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−安息香酸
【化３６】
2004518669.tif 000102
アセトニトリル（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモインドール（１１．８１ｇ，６０．２６ｍｍｏｌ），および３−カルボキシフェニルホウ酸（１０．０ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０９ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（９．６４ｇ，２４１ｍｍｏｌ／８０ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物をアルゴン下で１１０℃の油浴中で４時間撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，セライトを通して濾過し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し，ＤＣＭ：ヘキサン：酢酸（１００：１：１）で溶出して，１０．２ｇ（７１％）の３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−安息香酸を灰黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３８［Ｍ＋＋１］
【０２８２】
実施例Ａ−２４
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化３７】
2004518669.tif 000103
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］インドール（１０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ），および４−ブロモベラトロール（８．９３ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（５．０８ｇ／５８ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で８０℃の油浴中で一夜撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して，７．４７ｇ（７２％）の４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０２８３】
実施例Ａ−２５
２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェノキシ］−エタノール
【化３８】
2004518669.tif 000104
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−フェノール（１０ｇ，５６．６４ｍｍｏｌ），２−ブロモエタノール（４．６５ｍＬ）および炭酸セシウム（１８．６４ｇ，１当量）の混合物を室温で一夜撹拌した。次に混合物を油浴中で７０℃で約３時間加熱した。さらに２−ブロモエタノール（３ｍＬ）を加え，加熱を８０℃に上昇させ，一夜撹拌した。反応液を室温まで冷却させ，不溶物を濾別した。濾液を水に注加し，酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し，１０％Ｎａ２ＣＯ３（３ｘ），ブライン（２ｘ）で洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エタノールを得た。
ＴＨＦ（６８ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５．４９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エタノール（４．９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の混合物に，パラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７３ｍｇ，０．０３当量）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（２．７ｇ／３１．５ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７０℃の油浴中で一夜撹拌した。ＴＬＣは，カップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブライン（４ｘ）で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，５．４ｇ（９５％）の２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェノキシ］−エタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２５４［Ｍ＋＋１］
【０２８４】
実施例Ａ−２６
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化３９】
2004518669.tif 000105
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３．７８ｇ，１５．５ｍｍｏｌ），および１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（１．８６５ｇ，４７ｍｍｏｌ／２２ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７５℃の油浴中で一夜撹拌した。ＴＬＣはカップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムで精製して，２．９２ｇ（８２％）の４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０２８５】
実施例Ａ−２７
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化４０】
2004518669.tif 000106
ＴＨＦ（１０８ｍＬ）中の４−ブロモインドール（６．２ｇ，３１．７ｍｍｏｌ），および２，４−ジフルオロフェニルホウ酸（５ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６７ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（３．８ｇ，９５ｍｍｏｌ／４５ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で８０℃の油浴中で週末の間撹拌した。ＴＬＣは，カップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して，６．５５ｇ（９０％）の４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０２８６】
実施例Ａ−２８
４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【化４１】
2004518669.tif 000107
ＴＨＦ（９６ｍＬ）中の４−ブロモインドール（５．５ｇ，２８ｍｍｏｌ），および２−クロロフェニルホウ酸（４．４ｇ，２８ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９７５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）および新たに調製した水酸化ナトリウム溶液（３．４ｇ，８４ｍｍｏｌ／４０ｍＬ水）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で７５℃の油浴中で一夜撹拌した。ＴＬＣは，カップリング反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し，酢酸エチルで希釈し，水層から分離した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後，溶媒を蒸発させ，粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して，２．４１ｇ（３８％）の４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０２８７】
実施例Ａ−２９
［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
【化４２】
2004518669.tif 000108
メタノール（３０ｍＬ）およびジオキサン中の［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸（４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ），４ＮＨＣｌ（２０滴）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し，酢酸エチルで希釈し，ＮａＨＣＯ３（２ｘ），ブライン（２ｘ）で洗浄し，乾燥し，濃縮して，３．７２ｇ（８８％）の［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステルを得た。
【０２８８】
前駆体である４−アリール−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成の一般的方法
【化４３】
2004518669.tif 000109
２−メチル−２−プロパノール−エタノール−酢酸（３：２：１）（１１ｍＬ）（０．１Ｍ）中の４−アリール−１Ｈ−インドール（１モル当量）の懸濁液に三臭化ピリジン（９０％純度，Ａｌｄｒｉｃｈ，３モル当量）を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸を加えた。亜鉛粉（１０モル当量）を反応混合物に少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を水中に１時間懸濁した。固体生成物が沈殿物し，これを濾過し，水で繰り返し洗浄して，亜鉛塩およびピリジン塩を除去した。高真空乾燥した後，純粋な生成物を得た。生成物が沈殿しなかった場合には，酢酸エチルを用いて生成物を水から抽出した。合わせた抽出物を水，０．５％ＨＣｌ水溶液，飽和Ｎａ２ＣＯ３，およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過，凝縮した後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，純粋な生成物を得た。
【０２８９】
実施例Ａ−３０
４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４４】
2004518669.tif 000110
２−メチル−２−プロパノール（３３ｍＬ），エタノール（２２ｍＬ）および酢酸（１１ｍＬ）中の４−フェニル−１Ｈ−インドール（１．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（９０％純度，Ａｌｄｒｉｃｈ，６．１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し，次に混合物に酢酸（５０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後，水（０．５ｍＬ）および亜鉛（３．７ｇ，５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え，さらに１時間撹拌を続けた。未反応亜鉛粉を濾別し，メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を水（１００ｍＬ）に一夜懸濁した。固体生成物を濾過し，水で繰り返し洗浄して，亜鉛塩およびピリジン塩を除去した。高真空乾燥した後，８００ｍｇ（６７％）の４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ２１０［Ｍ＋＋１］
【０２９０】
実施例Ａ−３１
４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４５】
2004518669.tif 000111
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（１４７ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（２．２８ｇ，１０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（９０％純度，Ａｌｄｒｉｃｈ，１１．５１ｇ，３２．３８ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（１０８ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（１０．５２ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を水に４時間懸濁した。固体生成物が沈殿し，これを濾過し，水で繰り返し洗浄して亜鉛塩およびピリジン塩を除去した。高真空乾燥の後，純粋な生成物（２．４０ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６１（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２７（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．１２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．９０（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．５９（ｓ，２Ｈ）
【０２９１】
実施例Ａ−３２
４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４６】
2004518669.tif 000112
ｔＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（８１ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１．４０ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（９０％純度，Ａｌｄｒｉｃｈ，７．０７ｇ，１９．８８ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（３０ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を酢酸エチルに溶解し，これを水，０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，生成物４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．３４ｇ，８９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４３（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｄ１Ｈ，芳香族），６．８５（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）
【０２９２】
実施例Ａ−３３
４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４７】
2004518669.tif 000113
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（８１ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１．５２ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（９０％純度，Ａｌｄｒｉｃｈ，７．１２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（３０ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を水（５００ｍＬ）に０．５時間懸濁した。固体生成物が沈殿し，これを濾過し，水で繰り返し洗浄して亜鉛塩およびピリジン塩を除去した。高真空乾燥した後，純粋な生成物（１．５４ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８１１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５５（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４３（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０８（ｍ，１Ｈ芳香族），６．５３（ｍ，１Ｈ，芳香族）
【０２９３】
実施例Ａ−３４
４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４８】
2004518669.tif 000114
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（８１ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１．５２ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（９０％純度，Ａｌｄｒｉｃｈ，７．１２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（３０ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を酢酸エチルに溶解し，これを水，０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，生成物４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５５ｇ，９５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５６（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５２（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）
【０２９４】
実施例Ａ−３５
４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４９】
2004518669.tif 000115
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（５４ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１．２０ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（４．２３ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（３０ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を水（３００ｍＬ）に０．５時間懸濁した。固体生成物が沈殿し，これを濾過し，水で繰り返し洗浄して亜鉛塩およびピリジン塩を除去した。高真空乾燥した後，純粋な生成物（１．１２ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６４（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．５４（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２８（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８４（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）
【０２９５】
実施例Ａ−３６
４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５０】
2004518669.tif 000116
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（６６ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１．４８ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（９０％純度，Ａｌｄｒｉｃｈ，５．８０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（２６ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を酢酸エチルに溶解し，これを水，０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，生成物４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０２ｇ，６５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７４（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４１（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．２８（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）
【０２９６】
実施例Ａ−３７
４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５１】
2004518669.tif 000117
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（９９ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１．８４ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（９０％純度，Ａｌｄｒｉｃｈ，８．７８ｇ，２４．７２ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（４０ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を酢酸エチルに溶解し，これを水，０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，生成物４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．６６ｇ，８４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２４（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｍ，３Ｈ，芳香族），６．７８（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）
【０２９７】
実施例Ａ−３８
４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５２】
2004518669.tif 000118
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（９３ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１．７３ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（９０％純度，Ａｌｄｒｉｃｈ，８．２６ｇ，２３．２４ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（３８ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を酢酸エチルに溶解し，これを水，０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，生成物４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．９７ｇ，５２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３４（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．２５（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１２（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．０８（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０２９８】
実施例Ａ−３９
４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５３】
2004518669.tif 000119
ｔＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（７４ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１．３０ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に，三臭化ピリジン（５．９０ｇ，１８．４６ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（３０ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を酢酸エチルに溶解し，これを水，０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，生成物４−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５９ｇ，４２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４８（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２９（ｍ，３Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８７（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．３９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）
【０２９９】
実施例Ａ−４０
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５４】
2004518669.tif 000120
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（１５５ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール（３．３７ｇ，１２．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（１２．３８ｇ，３８．７０ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（６３ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を酢酸エチルに溶解し，これを水，０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，生成物４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．０７ｇ，５８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９０（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．８７（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７４（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３１（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８８（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）
【０３００】
実施例Ａ−４１
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５５】
2004518669.tif 000121
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（９９ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（２．０３ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（７．９３ｇ，２４．７９ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（４０ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を酢酸エチルに溶解し，これを水，０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，生成物４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．３９ｇ，６４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．５９（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．２８（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）
【０３０１】
実施例Ａ−４２
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５６】
2004518669.tif 000122
ｔ−ＢｕＯＨ−エタノール−酢酸（３：２：１）（２６１ｍＬ）中の４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール（４．９３ｇ，１７．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（１７．０６ｇ，５３．３４ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。混合物を２７℃で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（１０５ｍＬ）を加えた。亜鉛粉を反応混合物に色が深赤色から淡黄色に変化するまで少しずつ加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。未反応亜鉛粉を濾別し，エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し，シロップ状残渣を酢酸エチルに溶解し，これを水，０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後，粗生成物をジエチルエーテル中で破砕して，生成物４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．０５ｇ，３９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７１（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．４３（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）
【０３０２】
実施例Ａ−４３
４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５７】
2004518669.tif 000123
１５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＮａＢＨ４（６００ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中の［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（４５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で一夜撹拌した後，反応液にＣａＣｌ２（３００ｍｇ）を加え，さらに５時間撹拌を続けた。反応を酢酸（２ｍＬ）で急冷し，濃縮し，酢酸エチルで希釈し，０．５ＮＨＣｌ（３ｘ１５ｍＬ），１０％ＮａＨＣＯ３（３ｘ１５ｍＬ），ブライン（１ｘ）で洗浄し，乾燥し，濃縮した。油状残渣を精製して，３８４ｍｇ（９５％）の４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２５４．１［Ｍ＋＋１］
【０３０３】
実施例Ａ−４４
２−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリル
【化５８】
2004518669.tif 000124
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（７２ｍＬ：４３ｍＬ：２３ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリル（２．６８ｇ，１１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（１０．９１ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（５５ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（４ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（３ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，１．９３ｇ（６８％）の２−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２５１．４［Ｍ−１］
【０３０４】
実施例Ａ−４５
４−ビフェニル−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５９】
2004518669.tif 000125
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（８２ｍＬ：４９ｍＬ：２６９ｍＬ）中の４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−インドール（３．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（１２．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（６３ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（４．３９ｇ，６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（３ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，２．６７ｇ（７２％）の４−ビフェニル−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２８６［Ｍ＋＋１］
【０３０５】
実施例Ａ−４６
４−ビフェニル−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６０】
2004518669.tif 000126
ｔＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（２８ｍＬ：１７ｍＬ：９ｍＬ）中の４−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インドール（１．１８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（４．３９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（２２ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（１．６３ｇ，２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（３ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，０．９３ｇ（７４％）の４−ビフェニル−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ）
【０３０６】
実施例Ａ−４７
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６１】
2004518669.tif 000127
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（３７５ｍＬ：２２５ｍＬ：１１５ｍＬ）中の４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１３．５２ｇ，５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（５７ｇ，１７７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（２８６ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（１９．２５ｇ，２９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（５ｘ）で洗浄し，１ＮＨＣｌで中和し，飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，９．８８ｇ（６８％）の４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２４４［Ｍ−１］
【０３０７】
実施例Ａ−４８
［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸
【化６２】
2004518669.tif 000128
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（９３ｍＬ：５６ｍＬ：６７ｍＬ）中の［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸（３．５２ｇ，１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（１４．１４ｇ，４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（６０ｍＬ）を加えた。水（２ｍＬ）および亜鉛粉（１４ｇ，過剰）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（３ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮して，２．５９ｇ（７０％）の［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２６６［Ｍ−１］
【０３０８】
実施例Ａ−４９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化６３】
2004518669.tif 000129
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（３３２ｍＬ：２０ｍＬ：２４ｍＬ）中の２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（２２ｍＬ）を加えた。水（０．７ｍＬ）および亜鉛粉（５ｇ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，０．５ＮＨＣｌ（２ｘ），１０％Ｎａ２ＣＯ３（２ｘ），ブライン（２ｘ），水で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−アセトアミドを得た。
ＭＳｍ／ｚ２９３［Ｍ−１］
【０３０９】
実施例Ａ−５０
４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６４】
2004518669.tif 000130
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（１４．５ｍＬ：８．８ｍＬ：１０．５ｍＬ）中の｛２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン（６００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（２．３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（９．２４ｍＬ）を加えた。水（０．３２ｍＬ）および亜鉛粉（２．２ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（３ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し，１０％Ｐｄ−Ｃを用いて一夜水素化した。反応液をセライトを通して濾過し，濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２８１．１［Ｍ＋＋１］
【０３１０】
実施例Ａ−５１
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６５】
2004518669.tif 000131
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（２０．５ｍＬ：１２ｍＬ：６ｍＬ）中の５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（０．８２ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（３．１７ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，これは速やかに暗いピンク色になった。亜鉛粉（過剰）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，溶媒を減圧下で除去した。残渣を十分な水で洗浄した。固体をＤＣＭ中で破砕して，０．５６３ｇ（７７％）の４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
【０３１１】
実施例Ａ−５２
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６６】
2004518669.tif 000132
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（２６２ｍＬ：１５５ｍＬ：８１ｍＬ）中の４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（９．５ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（４０．２８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物にさらに酢酸（２００ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（１４．２ｇ，２１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（５ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ），ブライン（３ｘ）で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，７．１ｇ（７０％）の４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）
【０３１２】
実施例Ａ−５３
３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−安息香酸
【化６７】
2004518669.tif 000133
ｔＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（１５０ｍＬ：１００ＭＬ：５０ｍＬ）中の３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−安息香酸（７．５８ｇ，３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（３１．６６ｇ，９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し，次に混合物に酢酸（１５０ｍＬ）を加えた。水（４ｍＬ）および亜鉛粉（１３．０７ｇ，２００ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加え，室温で２時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去した。油状残渣を１ＮＨＣｌ（４００ｍＬ）に懸濁し，室温で一夜撹拌した。沈殿物固体を濾過により回収し，酢酸エチルからの再結晶により精製して，（６．４ｇ，７７％）の３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−安息香酸をピンク色がかった白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）
【０３１３】
実施例Ａ−５４
Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンズアミド
【化６８】
2004518669.tif 000134
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−安息香酸（１．２７ｇ，５．０ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（０．６８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．４４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え，次に，室温で一夜撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去し，残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により回収し，水で洗浄し，乾燥した。粗生成物をＤＣＭヘキサンから再結晶して，１．１４ｇ（８６％）のＮ−メチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンズアミドを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２６７［Ｍ＋＋１］
【０３１４】
実施例Ａ−５５
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６９】
2004518669.tif 000135
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（３６７ｍＬ：２１７ｍＬ：１１３ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１４．７ｇ，５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（５５．６８ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物にさらに酢酸（２８７ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（１８．９５ｇ，２９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，水を反応液に加えた。未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（６ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ），ブライン（３ｘ）で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，１０．１４ｇ（６５％）の４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを土色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６（ｓ，２Ｈ）
【０３１５】
実施例Ａ−５６
４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７０】
2004518669.tif 000136
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（１３９．５ｍＬ：８４ｍＬ：１００．５ｍＬ）中の２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェノキシ］−エタノール（５．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（２１．２１ｇ，６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物にさらに酢酸（９０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（２１ｇ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，１ＮＨＣｌ（３ｘ），水（１ｘ），ブライン（２ｘ）で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。残渣を再結晶して，１．８２ｇ（３２％）の４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｑ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２７０［Ｍ＋＋１］
【０３１６】
実施例Ａ−５７
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７１】
2004518669.tif 000137
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（７８．５ｍＬ：４６．５ｍＬ：２４．１３ｍＬ）中の４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（２．８５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（１１．９３ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（６０ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（４．１ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（５ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，２．３２ｇ（７６％）の４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを土色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２４６．２［Ｍ＋＋１］
【０３１７】
実施例Ａ−５８
４−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７２】
2004518669.tif 000138
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（２１５ｍＬ：１２７ｍＬ：６６ｍＬ）中の５−メトキシインドール（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（３２．６ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物にさらに酢酸（１６５ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（１１．１ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し，酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水（５ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ），ブライン（３ｘ）で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，２．１２ｇ（２６％）の４−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４２（ｓ，２Ｈ）
【０３１８】
実施例Ａ−５９
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７３】
2004518669.tif 000139
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（１７７ｍＬ：１０５ｍＬ：５５ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（６．４２ｇ，２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（２７ｇ，８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（１３６ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（９．８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（５ｘ）で洗浄し，１ＮＨＣｌで中和し，飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，５．１６ｇ（７５％）の４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ）
【０３１９】
実施例Ａ−６０
４−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７４】
2004518669.tif 000140
ｔＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（６７ｍＬ：４０ｍＬ：２１ｍＬ）中の４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（２．４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（１０．５ｇ，３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次に混合物に酢酸（５２ｍＬ）を加えた。亜鉛粉（３．５ｇ，５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し，水（３ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，１．９６ｇ（７６％）の４−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２４４．２［Ｍ＋＋１］
【０３２０】
実施例Ａ−６１
［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
【化７５】
2004518669.tif 000141
ｔ−ＢｕＯＨ：エタノール：酢酸（９３ｍＬ：５６ｍＬ：６７．２ｍＬ）中の［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（３．７２ｇ，１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に三臭化ピリジン（１４．１４ｇ，４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し，次にこの混合物に酢酸（６０ｍＬ）を加えた。水（２ｍＬ）および亜鉛粉（１４ｇ，過剰）を反応混合物に少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後，未反応亜鉛を濾別し，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（３８０ｍＬ）で希釈し，酢酸エチルで抽出し，０．５ＮＨＣｌ（２ｘ），１０％Ｎａ２ＣＯ３，（２ｘ），ブライン（２ｘ），水（１ｘ）で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮し，エーテル中で破砕して，［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステルを得た。
ＭＳｍ／ｚ２８２［Ｍ＋＋１］
【０３２１】
前駆体ピロールアルデヒドの合成：
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ピロールアルデヒド−１）
【化７６】
2004518669.tif 000142
【０３２２】
工程１：ｔ−ブチル−３−オキソブチレート（１５８ｇ，１ｍｏｌ）を，温度計，滴下漏斗および機械的撹拌を備えた５００ｍＬ三口丸底フラスコ中の２００ｍＬの酢酸に溶解した。混合物を氷浴中で約１０℃に冷却した。温度を１５℃以下に維持しながら亜硝酸ナトリウム（６９ｇ，１ｍｏｌ）を７５分間かけて加えた。冷浴をはずし，混合物を３０分間撹拌し，次に３．５時間放置して，ｔ−ブチル−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブチレートを得た。
エチル−３−オキソブチレート（１３０ｇ，１ｍｏｌ）を，温度計，滴下漏斗および機械的撹拌を備えた２Ｌの三口丸底フラスコ中の４００ｍＬの酢酸に溶解し，油浴中に置いた。亜鉛粉（５０ｇ，０．７６ｍｏｌ）を加え，混合物を撹拌しながら６０℃に加熱した。上で製造した粗ｔ−ブチル−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブチレート溶液を，滴加をゆっくりし，フラスコを冷却することにより温度を約６５℃に維持するようにして注意深く加えた。さらに亜鉛粉（４ｘ５０ｇ，３．０６ｍｏｌ）を，少しずつ加え，すべてのｔ−ブチルエステルを加えた後に最後の部分を加えた。混合物の温度は最高８０℃に達した。添加の終了時には，温度は６４℃であった。７０−７５℃に１時間加熱することにより温度を上昇させ，次に５Ｌの水に注加した。灰色浮遊沈殿物を真空濾過により回収し，２Ｌの水で洗浄して，３５４ｇの湿潤粗生成物を得た。粗生成物を１Ｌの熱メタノールに溶解し，熱濾過して亜鉛を除去した。濾液を冷却して，沈殿物を得，これを真空濾過により回収して，１１８ｇの生成物を得た。濾液を冷蔵庫に一夜放置して，合計１７３．２ｇの３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得た。
【０３２３】
工程２：
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（８０．１ｇ，０．３ｍｏｌ）および４００ｍＬのトリフルオロ酢酸を，機械的撹拌を備えた２Ｌの３ツ口丸底フラスコ中で５分間撹拌し，油浴中で４０℃に暖めた。次に混合物を−５℃に冷却し，トリエチルオルトホルメート（６７．０ｇ，０．４５ｍｏｌ）を一度に加えた。温度は１５℃に上昇した。混合物を約１分間撹拌し，氷浴から取り出し，次に１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発により除去し，残渣を冷蔵庫に入れ，ここでこれは固化した。暖めることにより固体を溶解し，５００ｇの氷に注加した。混合物を８００ｍＬのジクロロメタンで抽出して，赤色溶液および茶色沈殿物を得，これらを両方とも保存した。沈殿物を単離し，１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン相を１５０ｍＬの炭酸水素ナトリウムで洗浄し，両方の炭酸水素塩溶液を廃棄した。ジクロロメタン溶液を各１００ｍＬの水で３回洗浄した。ジクロロメタン溶液を蒸発乾固させ，暗色残渣をダルコ（Ｄａｒｃｏ）で脱色した後，熱酢酸エチルから２回再結晶して，金黄色針状物を得た。茶色沈殿物をダルコで脱色した後，３５０ｍＬの熱酢酸エチルから再結晶して，黄色−赤色固体を得た。すべての再結晶固体を合わせ，５００ｍＬの熱エタノールから再結晶して，３７．４ｇ（６３．９％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色針状物として得た（ｍｐ１６５．６−１６６．３℃，ｌｉｔ．１６３−１６４℃）。酢酸エチルおよびエタノール母液から蒸発した残渣を５００ｍＬのエタノールから再結晶して，１０．１ｇ（１７．１％）の暗黄色針状物の第２の収穫物を得た。
【０３２４】
工程３：
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を，メタノール（３ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した水酸化カリウム（３ｇ，５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３時間還流し，室温に冷却し，６Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性にした。固体を濾過により回収し，水で洗浄し，真空オーブン中で一夜乾燥して，１．６ｇ（９３％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ＆ＣＯＯＨ），９．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ１６７（Ｍ＋）
【０３２５】
ＩＩ．一般的アミド化方法：
【化７７】
2004518669.tif 000143
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を撹拌しながらＤＭＦ（０．３Ｍ）に溶解する。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ，１．２当量），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，１．２当量），次に適当なアミン（１．２当量）を加える。反応溶液を１２時間撹拌し，次にＤＭＦ溶媒を除去する。残渣をシリカゲルカラムで精製し，１−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して，生成物を得る。
【０３２６】
実施例Ｂ−１
３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化７８】
2004518669.tif 000144
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペラジン（４．０ｍＬ）と反応させて，５．３ｇ（７２％）の３，５−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），３．１４（ｂｒｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２９（ｂｒｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２４９［Ｍ］＋
【０３２７】
実施例Ｂ−２
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化７９】
2004518669.tif 000145
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（４．６２ｍＬ）と反応させて，６．１９ｇ（７８％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），３．２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ２），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ２ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２６６（Ｍ＋＋１）
【０３２８】
実施例Ｂ−３
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化８０】
2004518669.tif 000146
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノエチル）ピロリジン（４．１ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）と反応させて，５．７ｇ（７３％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．５３−２．６０（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ２および２ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ２６４．１（Ｍ＋）
【０３２９】
実施例Ｂ−４
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化８１】
2004518669.tif 000147
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）を２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン（２．６６ｇ，１４．３６ｍｍｏｌ）と反応させて，３．０５ｇ（９８％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，トリアゾール水素），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２７Ｈｚ，トリアゾール水素），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＯＮＨ），４．５５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２６２（Ｍ＋＋１）
【０３３０】
実施例Ｂ−５
３，５−ジメチル−４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化８２】
2004518669.tif 000148
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）をｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（２．６６ｇ，１４．３６ｍｍｏｌ）と反応させて，２．２７ｇ（７２％）の３，５−ジメチル−４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），４．３０（ｂｒｓ１Ｈ，ＮＨ），２．５０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２８（ｍ，８Ｈ，２ＸＣＨ３および２ＸＣＨ），０．９６（ｍ，６Ｈ，２ＸＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２６４（Ｍ＋＋１）
【０３３１】
実施例Ｂ−６
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド
【化８３】
2004518669.tif 000149
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）をジエチルアミノプロピルアミン（２．５７ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）と反応させて，３．１９ｇ（６４％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），３．２１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３），２．５（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３および２ｘＮＣＨ２），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２８０（Ｍ＋＋１）
【０３３２】
実施例Ｂ−７
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド
【化８４】
2004518669.tif 000150
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミノエチルアミン（３．５６ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）と反応させて，４．９３ｇ（９４％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），３．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２および２ＸＣＨ），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９７（ｄ，１２Ｈ，４ＸＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２９４（Ｍ＋＋１）
【０３３３】
実施例Ｂ−８
５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化８５】
2004518669.tif 000151
工程１：４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの製造
ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４ｇの６０％分散液，２当量，ジエチルエーテルで洗浄）の懸濁液に，氷浴中で冷却し撹拌しながら，８０ｍＬのＤＭＳＯおよび１６０ｍＬのジエチルエーテル中のクロトン酸エチル（６．２ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルメチルイソシアニド（９．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。溶液の添加が完了した後，反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を４００ｍＬの水で急冷し，ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）中に抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），濃縮して，６ｇ（７８％）の４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを茶色油状物として得て，これは放置すると固化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７８（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ１５３［Ｍ＋］．（Ｌｉｔ．ｒｅｆ．：Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７６，１３，１１４５−１１４７）
【０３３４】
工程２：５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの製造
ＰＯＣｌ３（４ｍＬ，１．１当量）を氷浴中で冷却した９ｍＬ（３当量）のＤＭＦに加えた。１５分後，ＤＭＦ（２Ｍ，２０ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（６ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）の溶液を反応液に加え，室温で撹拌を続けた。２時間ｈｒ後，反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し，１ＮＮａＯＨでｐＨ＝１１にアルカリ性にした。水性層をＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）中に抽出し，合わせた有機層を水（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），シリカプラグを通して濾過し，濃縮して，ピンク色がかった固体を得た。ヘキサン中で破砕して，３．３ｇ（４６％）の５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ１８１［Ｍ＋］．（Ｌｉｔ．ｒｅｆ．：Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｒａｙｍｏｎｄ；Ｈａｍｚｅｔａｓｈ，Ｄａｒｉｕｓｈ；Ｖａｌｌｅｓ，ＭａｒｉａＡｓｕｎｃｉｏｎ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ１；１９８７；１３８７−１３８８）
【０３３５】
工程３：５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の製造
ＫＯＨ（５ｇ，２当量）を，水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（８．１３ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に撹拌しながら加えた。混合物を２．５時間加熱還流し，室温に冷却し，約２／３の容量に濃縮し，水（３００ｍＬ）で希釈し，１ＮＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性にした。白色固体を濾過により回収し，乾燥して，６ｇ（８７％）の５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ１５３［Ｍ＋］
【０３３６】
Ａ．一般的アミド化方法：
【化８６】
2004518669.tif 000152
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の溶液に，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ，１．２当量），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，１．２当量），続いて適当なアミン（１．２当量）を加えた。反応溶液を１２時間撹拌し，次にＤＭＦ溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し，１−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して，生成物を得た。
【０３３７】
実施例Ｂ−９
３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化８７】
2004518669.tif 000153
５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５００ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を１−メチルピペラジン（０．４３ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）と反応させて，３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ２），３．１６（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ２），２．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳ２３６［Ｍ＋＋１］
【０３３８】
実施例Ｂ−１０
４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化８８】
2004518669.tif 000154
５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）をｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（８２２ｍｇ，７．１９ｍｍｏｌ）と反応させて，４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１．４３ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４０（ｂｒｓ，２Ｈ，２ＸＣＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９３（ｂｒｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２ＸＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２４８［Ｍ−−１］
【０３３９】
実施例Ｂ−１１
５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化８９】
2004518669.tif 000155
工程１：５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
氷冷した３ｍＬ（３９．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に，オキシ塩化リン（０．６７ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を滴加し，得られた混合物を３０分間撹拌した。３ｍＬのＤＭＦ中の１ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）の４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液を反応に加えた。１時間後，反応液をさらに２．５時間室温に暖めた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し，１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝１１にアルカリ性にした。沈殿物を濾過により除去し，水ですすぎ，乾燥して，０．８ｇ（６８％）の５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），９．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ５），６．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−４），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ１８１（Ｍ＋）
【０３４０】
工程２：５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の製造
３５ｍＬの水および１５ｍＬのエタノール中の０．８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に，０．５ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを加えた。反応混合物を１００℃で１ｈ加熱し，室温に冷却し，エタノールを蒸発させた。水層を２Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ＝３に酸性にした。沈殿物を濾過し，水で洗浄して，０．６７ｇ（６８％）の５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ−５），１２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），９．７６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ−５），６．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−４）．ＭＳｍ／ｚ１５２［Ｍ−−１］
【０３４１】
実施例Ｂ−１２
５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化９０】
2004518669.tif 000156
ＤＭＦ（５４ｍＬ）中の５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．５０ｇ，１６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ，３．７６ｇ，１９．５９ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，２．６５ｇ，１９．５９ｍｍｏｌ），続いてジエチルアミノエチルアミン（２．７５ｍＬ，１９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１２時間撹拌し，次にＤＭＦ溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し，１−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して，３．２ｇ（７８％）の５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＯＮＨ），６．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ＸＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ＸＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２５２［Ｍ＋＋１］
【０３４２】
Ｂ．一般的アミド化方法：
【化９１】
2004518669.tif 000157
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の溶液に，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ，１．２当量），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，１．２当量），続いて適当なアミン（１．２当量）を加えた。反応溶液を１２時間撹拌し，次にＤＭＦ溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し，１−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して，生成物を得た。
【０３４３】
実施例Ｂ−１３
２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化９２】
2004518669.tif 000158
２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（３．０３ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）と反応させて，２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（４．６５ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），６．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ＸＣＨ２），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ＸＣＨ３）ＭＳｍ／ｚ２５２［Ｍ＋＋１］
【０３４４】
実施例Ｂ−１４
２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化９３】
2004518669.tif 000159
２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノエチル）ピロリジン（２．７３ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）と反応させて，２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（３．７１ｇ，７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），６．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５４（ｍ，６Ｈ，３ＸＣＨ２），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６６（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ２）
ＭＳｍ／ｚ２５０［Ｍ＋＋１］
【０３４５】
実施例Ｂ−１５
２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化９４】
2004518669.tif 000160
２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２．０ｇ，１３．０６ｍｍｏｌ）を２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン（１．７６ｇ，１５．６７ｍｍｏｌ）と反応させて，２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（２．５５ｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，トリアゾールＣＨ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，トリアゾールＣＨ），６．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２４８［Ｍ＋＋１］
【０３４６】
実施例Ｂ−１６
３−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化９５】
2004518669.tif 000161
２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５３６ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を（３Ｒ）−（＋）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（４８０ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）と反応させて，３［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６００ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），３．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７６（ｍ，７Ｈ，２ＸＣＨ３およびＣＨ），２．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ２５０［Ｍ＋＋１］
【０３４７】
実施例Ｂ−１７
３−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化９６】
2004518669.tif 000162
２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５４８ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−（−）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（４９０ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）と反応させて，３［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（４６０ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），３．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７３（ｍ，７Ｈ，２ＸＣＨ３およびＣＨ），２．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ２５０［Ｍ＋＋１］
【０３４８】
実施例Ｂ−１８
３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化９７】
2004518669.tif 000163
２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）をｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（９００ｍｇ，７．８４ｍｍｏｌ）と反応させて，３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１．２０ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），６．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），３．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０（ｍ，２Ｈ，２ＸＣＨ），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９４（ｍ，７Ｈ，２ＸＣＨ３およびＮＨ）．ＭＳｍ／ｚ２５０［Ｍ＋＋１］
【０３４９】
実施例Ｂ−１９
３，５−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化９８】
2004518669.tif 000164
３−（５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオン酸（１．３７ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を１−メチルピペラジン（７１９．６ｍｇ，７．１５ｍｍｏｌ）と反応させて，３，５−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１．３０ｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２７８［Ｍ＋＋１］
【０３５０】
実施例Ｂ−２０
３，５−ジメチル−４−［３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）］−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化９９】
2004518669.tif 000165
３−（５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオン酸（１．３７ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）をｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（８２２ｍｇ，７．１５ｍｍｏｌ）と反応させて，３，５−ジメチル−４−［３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１．４２ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．δ１１．３９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），３．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４５（ｍ，２Ｈ，２ＸＣＨ），２．３６（ｎｉ，４Ｈ，２ＸＣＨ２），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），ｍ２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＮＨ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ３），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ２９２［Ｍ＋＋１］
【０３５１】
実施例Ｂ−２１
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−２−カルボアルデヒド
【化１００】
2004518669.tif 000166
ピリジン（４０ｍＬ）中の１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（５．４ｇ）の撹拌溶液に塩化ヒドロキシアンモニウム（２当量）を室温で加えた。２時間後，溶媒を除去し，残渣を水で希釈し，酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，５．５ｇの１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オンオキシムを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．８５（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＯＨ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１５１．０１［Ｍ＋＋１］
【０３５２】
ＤＣＭ（無水，２５０ｍＬ）中の１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オンオキシム（１．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ溶液，ＤＣＭ中，３５ｍＬ）を０℃で窒素下で加えた。２時間後，ＮａＦ（７ｇ）を加え，次に水（２．２４ｇ）を加えた。２０分間後，反応液をセライトを通して濾過し，溶媒を除去して，３５０ｍｇの１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピンを茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）
【０３５３】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸（４７２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化オキサリル（４．５ｍｍｏｌ）を加え，続いて１滴のＤＭＦを加えた。室温で２時間撹拌した後，溶媒を除去して，塩化３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルを白色固体として得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］アゼピン（３４７ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１当量）および塩化１−ピペリジンプロピオン酸を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し，ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，２３０ｍｇの３−ピペリジン−１−イル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル）−プロパン−１−オンを淡茶色ゲルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．４２（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２７６．４［Ｍ＋＋１］
【０３５４】
３−ピペリジン−１−イル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル）プロパン−１−オン（２２５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を，ＰＯＣｌ３（９１Ｌ，１．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）で標準的ビルスミーラー条件を用いてホルミル化して，９６ｍｇの４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−２−カルボアルデヒドを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３０４．４［Ｍ＋＋１］
【０３５５】
実施例Ｂ−２２
４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−２−カルボアルデヒド
【化１０１】
2004518669.tif 000167
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６４ｍｇ）の溶液に０℃で塩化オキサリル（４．７ｍｍｏｌ）を加え，次に１滴のＤＭＦを加えた。室温で２時間撹拌した後，溶媒を濃縮して，（Ｓ）−２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン（３５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３６μｌ）および（Ｓ）−２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍＬのＤＣＭに溶解）を加えた。室温で一夜撹拌した後，反応液をＤＣＭで希釈し，ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，４１０ｍｇの（Ｓ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡茶色液体として得た。
ＭＳｍ／ｚ２３２．５［Ｍ＋−Ｂｏｃ］
【０３５６】
（Ｓ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−４−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１３４Ｌ，１．２当量）で標準的なビルスミーラー条件を用いてホルミル化して，２２５ｍｇの４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−２−カルボアルデヒドを淡黄色固体として得た。
ＭＳｍ／ｚ２６０．４［Ｍ−１］
【０３５７】
実施例Ｂ−２３
４−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−２−カルボアルデヒド
【化１０２】
2004518669.tif 000168
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（８２２ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．２当量），ＥＤＣ（９２０ｍｇ，１．２当量），ＨＯＢｔ（６４８ｍｇ，１．２当量）の混合物にＴＥＡ（１．３ｍＬ，２当量）および１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン（５５０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し，水，飽和ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，１．１ｇの１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンを白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｚ２９０．２［Ｍ＋＋１］
【０３５８】
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１．１ｇ）をＰＯＣｌ３（１８６ｐＬ，１．２当量）およびＤＭＦで標準的なビルスミーラー条件を用いてホルミル化して，２４０ｍｇの４−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］アゼピン−２−カルボアルデヒドを金色固体として得た。
ＭＳｍ／ｚ３１８．２［Ｍ＋＋１］
【０３５９】
実施例Ｂ−２４
４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化１０３】
2004518669.tif 000169
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）および塩化トシル（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１８時間加熱した後，溶媒を除去し，残渣を酢酸エチルに溶解し，ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した（３ｘ）。固体を再結晶して，４．３５ｇの１−（ｐ−トシル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オンを固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３３（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２９０［Ｍ＋＋１］
【０３６０】
トリエチルホスホノアセテート（９．５ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に懸濁した水素化ナトリウム（６０％）に０℃で加え，次に１−（ｐ−トシル）−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（１１．５６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で急冷し，酢酸エチルで抽出した。ＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄した後，溶媒を除去し，残渣を再結晶して，８．２ｇの［１−（ｐ−トシル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−（４Ｅ）−イリデン］酢酸エチルエステルを茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ．ＣＨ３），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３６０［Ｍ＋＋１］
【０３６１】
［１−（ｐ−トシル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−（４Ｅ）−イリデン］−酢酸エチルエステル（６．２ｇ）をメタノール（２８０ｍＬ）中の１％Ｐｄ−Ｃ（０．６ｇ）を用いて水素化して，６．５ｇの［１−（ｐ−トシル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−酢酸エチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，．２Ｈ），７．２１（ｂｒｄ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２３（ｄｄ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３６２［Ｍ＋＋１］
【０３６２】
［１−（ｐ−トシル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−酢酸エチルエステル（３ｇ）を，ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４Ｎ，１０ｍＬ）を用いて室温で１時間加水分解した。反応液をｐＨ３に調節し，酢酸エチルで抽出し，乾燥し，濃縮して，２ｇの［１−（ｐ−トシル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−酢酸を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０７（ｄｄ，１Ｈ）１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３４［Ｍ＋＋１］
【０３６３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［１−（ｐ−トシル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−酢酸（１ｇ，３ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（４８６ｍｇ，１．２当量），ＥＤＣ（６９０ｍｇ，１．２当量）の混合物にＴＥＡ（１ｍＬ，２．５当量）およびピロリジン（０．３ｍＬ，１．２当量）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し，ＮａＨＣＯ３，クエン酸（３％水性），水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，９１３ｍｇの１−ピロリジン−１−イル−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−エタノンを白色半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１８（ｄｄ，１Ｈ），１．７４（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）
【０３６４】
ピロリジン−１−イル−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］エタノン（８４０ｍｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中で水素化リチウムアルミニウム（４当量）を用いて５時間還流して還元して，４８０ｍｇの主として４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールを油状物として得た。
ＭＳｍ／ｚ３７３［Ｍ＋＋ｌ］
【０３６５】
４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（４７５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（０．２５ｍＬ，１．２当量）およびＤＭＦ（２ｍｌ）で標準的なビルスミーラー条件を用いてホルミル化して，２５０ｍｇの４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．５（ｍ，６Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋＋１］
【０３６６】
３，５−ジメチル−４−メチルアミノピロールアルデヒドの一般的方法
【化１０４】
2004518669.tif 000170
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（２０ｍｍｏｌ），水（２０ｍＬ），酢酸（３ｍＬ），ホルムアルデヒド（３７％ｗｔ％溶液，水中，５ｍＬ）および適当なアミン（３０ｍＬ）の混合物を６時間加熱還流（油浴９０−１００℃）した。反応液を容量３０ｍＬまで濃縮し，２ＮＮａＯＨで塩基性にし，酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し，残渣をシリカゲルカラムで精製して，所望の生成物を得た。
【０３６７】
実施例Ｂ−２５
４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化１０５】
2004518669.tif 000171
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（２．５ｇ，２０ｍｍｏｌ），水（２０ｍＬ），酢酸（３ｍＬ），ホルムアルデヒド（３７％ｗｔ．％溶液／水，５ｍＬ）および適当なアミン（３０ｍＬ）の混合物を６時間加熱還流（油浴９０−１００℃）し，次に室温で一夜撹拌した。反応液を容量３０ｍＬまで濃縮し，２ＮＮａＯＨで塩基性にし，酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し，残渣をシリカゲルカラムで精製して，２．３ｇ（４９％）の４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドを固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４１（ｖｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）
【０３６８】
実施例Ｂ−２６
３，５−ジメチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化１０６】
2004518669.tif 000172
ＴＨＦ（４０ｍＬ），水（１５ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１．８５ｇ，１５ｍｍｏｌ），ジモルホリン−メタン（５ｍＬ，２７ｍＬ）の混合物を６時間加熱還流（油浴９０−９５℃）した。反応液を容量２０ｍＬまで濃縮し，Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし，酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し，濃縮し，残渣をシリカゲルカラムで精製して，２ｇ（３６％）の３，５−ジメチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドを固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０３６９】
実施例Ｂ−２７
３，５−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化１０７】
2004518669.tif 000173
酢酸（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８３６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で１−メチル−ピペリジン−４−オン（０．８ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を９５℃の油浴中で一夜加熱した。反応液を濃縮し，酢酸エチルに溶解し，ＮａＨＣＯ３，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，１．１２ｇ（８５％）の３，５−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２６３［Ｍ＋＋１］
【０３７０】
水（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０２ｇ，３．９ｍｍｏｌ），ＫＯＨ（０．２８７ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で３日間加熱還流した。冷却した反応液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し，乾燥し，濃縮して，３８０ｍｇの４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た。水性層をｐＨ７に調節し，生じた沈殿物を濾過により回収し，水で洗浄して，３８０ｍｇの４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンおよび４８０ｍｇの３，５−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０３７１】
トリエチルオルトホルメート（６ｍＬ）を，ＴＦＡ（６ｍＬ）中の４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（３６０ｍｇ）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し，次に室温で４０分間撹拌した。溶媒を除去し，残渣にＮａＨＣＯ３を加え，酢酸エチルで抽出し，乾燥し，濃縮して，３５６ｍｇの３，５−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
【０３７２】
実施例Ｂ−２８
３，５−ジメチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
【化１０８】
2004518669.tif 000174
メタノール（２００ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（７．９７ｇ）を１０％Ｐｄ−Ｃを用いて室温で一夜水素化して，１０．２５ｇの３，５−ジメチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．１５（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２６５［Ｍ＋＋１］
【０３７３】
メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル，ジ−酢酸塩（４．８７ｇ，１２．６７ｍｍｏｌ），ＬｉＯＨ（１．８ｇ，７５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃の油浴中で６時間加熱した。冷却した反応液を６ＮＨＣｌでｐＨ７に調節し，濃縮して，３，５−ジメチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸，ＬｉＣｌ塩を得た。これをさらに精製せずに次の工程において用いた。
【０３７４】
ＴＦＡ（７５ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間撹拌した。この混合物にトリエチルオルトホルメート（２０ｍＬ）を加え，次にこれをゆっくり室温まで２時間暖めた。溶媒を除去し，残渣にＮａＨＣＯ３を加え，酢酸エチルで抽出し，乾燥し，濃縮して，２．５６ｇの３，５−ジメチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８１１．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）
【０３７５】
実施例Ｂ−２９
（２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−酢酸
【化１０９】
2004518669.tif 000175
メタノール（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の３−エトキシカルボニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（７ｇ，２９．２６ｍｍｏｌ），ＬｉＯＨ（７ｇ，１０当量）の溶液を７０℃の油浴中で３時間加熱した。冷却した反応液を３ＮＨＣｌでｐＨ３に調節し，生じた沈殿物を濾過により回収し，水で洗浄し，乾燥して，４．６７ｇ（８７％）の３−カルボキシメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８８（ｓ，２Ｈ，２ｘＣＯＯＨ），１１．２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ１８２［Ｍ−１］
【０３７６】
ＴＦＡ（６ｍＬ）中の３−カルボキシメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．５，８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で５５℃の油浴中で，すべての固体が溶解してＣＯ２ガスが生じなくなるまで加熱した。反応液を０℃に冷却し，次の工程において用いた。
【０３７７】
ＴＦＡ（６ｍＬ）中の（５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−酢酸（８．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルオルトホルメート（６ｍＬ）を加え，次にこれを０℃で１０分間および室温で０．５時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出し，乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，１．１５ｇ（８４％）の（２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−酢酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），５．９０（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０３７８】
実施例Ｂ−３０
５−ホルミル−４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化１１０】
2004518669.tif 000176
水（２ｍＬ）中に溶解したオキソン（６１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却したメタノール（４ｍＬ）中の５−ホルミル−２−メチル−４−（３−メチルスルファニル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２６９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。温度を０℃と室温との間に保持しながら混合物を３時間撹拌した。反応液を１０ｍＬの水で希釈し，生じた沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，乾燥して，９５ｍｇの所望の生成物を得た。水性濾液を酢酸エチルで抽出し，乾燥し，濃縮して，さらに７４ｍｇの生成物を得た。合計で１６９ｍｇ（５６％）の５−ホルミル−４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９３（ｍ，２Ｈ，１．２７（ｔ，３Ｈ）
【０３７９】
水酸化リチウム（１７９．６ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を，メタノール（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の５−ホルミル−４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を窒素下で６５℃の油浴中で２０時間加熱した。冷却した反応液を１ＮＨＣｌを用いてｐＨ２に調節し，生じた沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，乾燥して，３５６ｍｇ（８７％）の５−ホルミル−４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＯＨ，ＮＨ），９．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９６（ｍ，２Ｈ）
【０３８０】
３−置換−４−アリール−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成の一般的方法
【化１１１】
2004518669.tif 000177
４−アリール−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１モル当量）およびピロールアルデヒド（１モル当量，エタノール中（０．１２５Ｍ））の溶液に触媒量のピペリジンを加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し，黄色固体生成物が沈殿し，または黄色溶液が認められた。生成物が沈殿した場合には，黄色固体生成物を濾過し，エタノールで洗浄し，高真空下で乾燥した。生成物が沈殿しなかった場合には，生成物をシリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。
【０３８１】
実施例１
２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−５−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１１２】
2004518669.tif 000178
エタノール（１ｍＬ）中の４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４１．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（６４．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ，残渣をシリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２１：９で溶出して，２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−５−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色固体（３０ｍｇ，２９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５３（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．４４（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８９（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．２４（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２），２．５０（ｍ，１１Ｈ，３ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．２６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５１１［Ｍ−−１］
【０３８２】
実施例２
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１３】
2004518669.tif 000179
エタノール（１ｍＬ）中の４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４１．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（４９．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ，残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して，３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（５０ｍｇ，５７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１８（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８７（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４２（ｂｒｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４４１［Ｍ＋＋１］
【０３８３】
実施例３
２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１１４】
2004518669.tif 000180
エタノール（１ｍＬ）中の４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４１．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（５３．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（５１ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４３（ｍ，６Ｈ，芳香族），７．１８（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．１８（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８７（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５５［Ｍ−−１］
【０３８４】
実施例４
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１５】
2004518669.tif 000181
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６３．９ｍｇ，５６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３１（ｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３８（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ−−１］
【０３８５】
実施例５
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１１６】
2004518669.tif 000182
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（８２．９ｍｇ，７０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロール），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４６（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３２（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．１８（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ−−１］
【０３８６】
実施例６
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１１７】
2004518669.tif 000183
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（９０．０ｍｇ，７６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４２（ｍ，５Ｈ，芳香族＋ＣＯＮＨ），７．１８（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ−−１］
【０３８７】
実施例７
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１１８】
2004518669.tif 000184
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（４２．８ｍｇ，３６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．７１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２０（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７０（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６９［Ｍ−−１］
【０３８８】
実施例８
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−［５−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１９】
2004518669.tif 000185
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−フルオロ−フェニル）−３−［５−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４４．１ｍｇ，４０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２４（ｍ，３Ｈ，芳香族），６．９７（ｓ，１Ｈ，ｖｉｎｙｌ），６．９１（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．０７（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．４４，３．３０（２ｘｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１８（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４４３［Ｍ−−１］
【０３８９】
実施例９
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１２０】
2004518669.tif 000186
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（７４．３ｍｇ，６５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．９３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２３（ｍ，３Ｈ，芳香族＋ＣＯＮＨ），６．９２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．３２（ｍ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５５［Ｍ−−１］
【０３９０】
実施例１０
３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２１】
2004518669.tif 000187
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−［３−（３Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６４．４ｍｇ，５６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６９（ｂｒｄ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２０（ｍ，４Ｈ，芳香族），６．９２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．２０（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，４Ｈ，４ＸＣＨ），３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ−−１］
【０３９１】
実施例１１
３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２２】
2004518669.tif 000188
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［３−（３Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−［３−（３Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６３．９，５６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６９（ｂｒｄ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２０（ｍ，４Ｈ，芳香族），６．９２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．２０（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．３３（ｍ，４Ｈ，４ＸＣＨ），３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ−−１］
【０３９２】
実施例１２
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２３】
2004518669.tif 000189
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６５ｍｇ，５７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５９（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２４（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５９［Ｍ＋＋１］
【０３９３】
実施例１３
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
【化１２４】
2004518669.tif 000190
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（７０ｍｇ，５９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５９（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３２（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋＋１］
【０３９４】
実施例１４
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１２５】
2004518669.tif 000191
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５６．４ｍｇ，４８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５９（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４６（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３４（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ＋＋１］
【０３９５】
実施例１５
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１２６】
2004518669.tif 000192
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（４９．９ｍｇ，４２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨ＋芳香族），７．３３（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ＋＋１］
【０３９６】
実施例１６
３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２７】
2004518669.tif 000193
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６０．９ｍｇ，５３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｂｒｄ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２１（ｍ，５Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．１９（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，４Ｈ，４ＸＣＨ），３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４５９［Ｍ＋＋１］
【０３９７】
実施例１７
３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２８】
2004518669.tif 000194
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６３．５，５５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｍ，５Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．１９（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．３１（ｍ，４Ｈ，４ＸＣＨ），３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４５９［Ｍ＋＋１］
【０３９８】
実施例１８
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１２９】
2004518669.tif 000195
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（８０．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色固体（６０．９ｍｇ，５３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．３３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５８（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３２（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．９０（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．１７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３），２．２６（ｍ，ＩＯＨ，５ｘＣＨ２），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３１［Ｍ＋＋１］
【０３９９】
実施例１９
３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３０】
2004518669.tif 000196
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２９５：５で溶出して，純粋な生成物３−［３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（７４．５ｍｇ，６５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４８（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｍ，４Ｈ，芳香族），６．９４（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．０６（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２＋ＣＨ３），２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．０４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５９［Ｍ＋＋１］
【０４００】
実施例２０
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３１】
2004518669.tif 000197
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（５４ｍｇ，４５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６２（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．４５（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３８（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋＋１］
【０４０１】
実施例２１
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
【化１３２】
2004518669.tif 000198
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（５９．４ｍｇ，４８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６１（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４４（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３３（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４９１［Ｍ＋＋１］
【０４０２】
実施例２２
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１３３】
2004518669.tif 000199
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５４．９ｍｇ，４５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６１（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４４（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４８９［Ｍ＋＋１］
【０４０３】
実施例２３
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１３４】
2004518669.tif 000200
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（４３．４ｍｇ，３６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．７１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６２（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．４６（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２０（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ＋＋１］
【０４０４】
実施例２４
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３５】
2004518669.tif 000201
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（３Ｓ−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６０．１ｍｇ，５１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７１（ｂｒｄ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２７（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７４（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．２０（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，４Ｈ，４ＸＣＨ），３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋＋１］
【０４０５】
実施例２５
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３６】
2004518669.tif 000202
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４４．８，３８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７２（ｂｒｄ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２６（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．２２（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．３３（ｍ，４Ｈ，４ＸＣＨ），３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋＋１］
【０４０６】
実施例２６
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１３７】
2004518669.tif 000203
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（８０．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色固体（３８．８ｍｇ，２８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．１７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３），２．２５（ｍ，ＩＯＨ，５ｘＣＨ２），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５４７［Ｍ＋＋１］
【０４０７】
実施例２７
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３８】
2004518669.tif 000204
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（２２．１ｍｇ，１９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０８（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．０７（ｍ，１Ｈ，芳香族），４．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ３），２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．０４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋＋１］
【０４０８】
実施例２８
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３９】
2004518669.tif 000205
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（１−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６１ｍｇ，５１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２４（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋＋１］
【０４０９】
実施例２９
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１４０】
2004518669.tif 000206
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（７３ｍｇ，５９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６９（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８０（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４９１［Ｍ＋＋１］
【０４１０】
実施例３０
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１４１】
2004518669.tif 000207
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（７５ｍｇ，６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６６（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５２（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．４７（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．０４（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４８９［Ｍ＋＋１］
【０４１１】
実施例３１
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１４２】
2004518669.tif 000208
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５４ｍｇ，４４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．７２（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．６４（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ＋＋１］
【０４１２】
実施例３２
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４３】
2004518669.tif 000209
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（７０ｍｇ，５９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４１（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．３６（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２１（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．２１（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．５４，３．２６（２ｘｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋＋１］
【０４１３】
実施例３３
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４４】
2004518669.tif 000210
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（７１ｍｇ，６０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｂｒｍ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４５（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４１（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．３６（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２１（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．２１（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．５４，３．２６（２ｘｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋＋１］
【０４１４】
実施例３４
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１４５】
2004518669.tif 000211
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（６４ｍｇ，５４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０２（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．７４（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．４６（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３４（ｍ，１Ｈ，芳香族），４．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ＋＋１］
【０４１５】
実施例３５
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４６】
2004518669.tif 000212
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物３−［３−［（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）］５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６７ｍｇ，５６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４５（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．０６（ｍ，１Ｈ，芳香族），４．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２＋ＣＨ３），２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．０４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋＋１］
【０４１６】
実施例３６
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４７】
2004518669.tif 000213
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（８５ｍｇ，７２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１５（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１０（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．８９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７６（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２２（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ＋＋１］
【０４１７】
実施例３７
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１４８】
2004518669.tif 000214
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（８７ｍｇ，７２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３１（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．１６（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１１（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９０（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ＋＋１］
【０４１８】
実施例３８
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１４９】
2004518669.tif 000215
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（８６ｍｇ，７１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３２（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１６（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１１（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９０（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ＋＋１］
【０４１９】
実施例３９
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１５０】
2004518669.tif 000216
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５４ｍｇ，４５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．７１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３１（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１６（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１０（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．８９（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨａ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８３［Ｍ＋＋１］
【０４２０】
実施例４０
３−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５１】
2004518669.tif 000217
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６８．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（８８ｍｇ，７３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３３（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１６（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１０（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９０（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．２３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．５７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９０（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ＋＋１］
【０４２１】
実施例４１
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１５２】
2004518669.tif 000218
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（９０ｍｇ，７７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９９（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．６７（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．２６（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１７（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９８（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．８７（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７４（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．３５（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４６（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ＋＋ｌ］
【０４２２】
実施例４２
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１５３】
2004518669.tif 000219
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（６１ｍｇ，５２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９８（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．７３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．２７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１８（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９９（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．８８（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．３０（ｍ，１Ｈ，芳香族），４．４７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７５（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６９［Ｍ＋＋１］
【０４２３】
実施例４３
３−［３−（（３（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５４】
2004518669.tif 000220
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（９４ｍｇ，８０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６９（ｂｒｍ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．２９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１８（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９８（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．８８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．１５（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．８４（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．００（４ｘｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５５，２．００（４ｘｍ，２Ｈ，２ＸＣＨ），２．３３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ＋＋１］
【０４２４】
実施例４４
３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５５】
2004518669.tif 000221
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（９５ｍｇ，８１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６９（ｂｒｄ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．２９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１８（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９８（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．８８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．１５（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．８４（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．００（４ｘｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），２．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．００，１．９０（２ｘｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ＋＋１］
【０４２５】
実施例４５
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５６】
2004518669.tif 000222
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６２ｍｇ，５３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４６（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１８（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０４（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２４（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ＋＋１］
【０４２６】
実施例４６
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１５７】
2004518669.tif 000223
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（９４ｍｇ，７８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３５（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０６（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９８（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８８（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．７７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３），３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ＋＋１］
【０４２７】
実施例４７
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１５８】
2004518669.tif 000224
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（９７ｍｇ，８０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１７（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１１（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８７（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ＋＋１］
【０４２８】
実施例４８
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１５９】
2004518669.tif 000225
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（１８ｍｇ，１５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．６２（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４６（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１６（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０７（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８４（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８３［Ｍ＋＋１］
【０４２９】
実施例４９
３−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６０】
2004518669.tif 000226
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６８．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物３−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（９５ｍｇ，７９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４６（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１７（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０５（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９８（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．２３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．５７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９０（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ＋＋１］
【０４３０】
実施例５０
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１６１】
2004518669.tif 000227
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（４０ｍｇ，３４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７１（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２８（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９０（ｍ，４Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３５（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ＋＋１］
【０４３１】
実施例５１
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１６２】
2004518669.tif 000228
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５１ｍｇ，４３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．００（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．７２（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．６５（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｍ，４Ｈ，芳香族），６．７９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３０（ｍ，１Ｈ，芳香族），４．４９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６９［Ｍ＋＋１］
【０４３２】
実施例５２
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド
【化１６３】
2004518669.tif 000229
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（９５ｍｇ，７９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．１７（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０６（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９８（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８８（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．７７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３），３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９９（ｍ，１２Ｈ，４ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５１５［Ｍ＋＋１］
【０４３３】
実施例５３
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６４】
2004518669.tif 000230
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（３８ｍｇ，２９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７５（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３９５（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６４（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２５（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５１９［Ｍ＋＋１］
【０４３４】
実施例５４
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１６５】
2004518669.tif 000231
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（５９ｍｇ，４４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７４（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３７（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３３（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９６（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３５［Ｍ＋＋１］
【０４３５】
実施例５５
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１６６】
2004518669.tif 000232
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（６３ｍｇ，４７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７４（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４２（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３６（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ５３３［Ｍ＋＋１］
【０４３６】
実施例５６
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１６７】
2004518669.tif 000233
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５０ｍｇ，３８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７２（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．６２（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６３（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３１［Ｍ＋＋１］
【０４３７】
実施例５７
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６８】
2004518669.tif 000234
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６８．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（３８ｍｇ，２８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｂｒｍ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７４（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３９（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６２（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．２０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．４３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．５２（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），２．２３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９０（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３３［Ｍ＋＋１］
【０４３８】
実施例５８
２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１６９】
2004518669.tif 000235
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（７８ｍｇ，６０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７２（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５８（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３０（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．４１（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ５１９［Ｍ＋＋１］
【０４３９】
実施例５９
２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１７０】
2004518669.tif 000236
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（８８ｍｇ，６８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．００（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．７３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．６３（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３２（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３３（ｍ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｓ５１７［Ｍ＋＋１］
【０４４０】
実施例６０
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド
【化１７１】
2004518669.tif 000237
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノエチル）−アミド（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（４０ｍｇ，２８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７４（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３８（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２９（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７２（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２９２．５０（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９９（ｍ，１２Ｈ，４ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５６３［Ｍ＋＋１］
【０４４１】
実施例６１
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１７２】
2004518669.tif 000238
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６２．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（８２ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７５（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．６６（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３９（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５２１［Ｍ＋＋１］
【０４４２】
実施例６２
４−（３−ブロモ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７３】
2004518669.tif 000239
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，４−（３−ブロモ−フェニル）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４８ｍｇ，３７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６９（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５２（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７６（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２４（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５１９［Ｍ＋＋１］
【０４４３】
実施例６３
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１７４】
2004518669.tif 000240
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（８９．７ｍｇ，６７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７１（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５３（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４４（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．３７（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３５［Ｍ＋＋１］
【０４４４】
実施例６４
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１７５】
2004518669.tif 000241
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（８４ｍｇ，６３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７１（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５２（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨおよび芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５２（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ５３１［Ｍ−−１］
【０４４５】
実施例６５
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１７６】
2004518669.tif 000242
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（４６．６ｍｇ，３５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７２（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．６５（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５２（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４２（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７６（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３１［Ｍ＋＋１］
【０４４６】
実施例６６
４−（３−ブロモ−フェニル）−３−［４−（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７７】
2004518669.tif 000243
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６８．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物４−（３−ブロモ−フェニル）−３−［４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（９５ｍｇ，７０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｂｒｍ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７０（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５２（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７６（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．５４（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９３（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３１［Ｍ−−１］
【０４４７】
実施例６７
２−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化１７８】
2004518669.tif 000244
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（９３ｍｇ，７２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０２（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７７（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５２（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３９（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．１８（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ５１９［Ｍ＋＋１］
【０４４８】
実施例６８
２−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１７９】
2004518669.tif 000245
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（９６ｍｇ，７４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０３（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．００（ｓ，２Ｈ，芳香族），７．７４（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．６１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４１（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３５（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３４（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５１７［Ｍ＋＋１］
【０４４９】
実施例６９
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド
【化１８０】
2004518669.tif 000246
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（４３ｍｇ，３０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７１（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５２（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４４（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．３４（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９７（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９７（ｄ，１２Ｈ，４ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５６３［Ｍ＋＋１］
【０４５０】
実施例７０
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１８１】
2004518669.tif 000247
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（５２ｍｇ，４５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．２６（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２３（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．６８（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９６（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６１［Ｍ＋＋１］
【０４５１】
実施例７１
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１８２】
2004518669.tif 000248
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（２６ｍｇ，２３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．３０（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２５（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．６９（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９６（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６１［Ｍ＋＋１］
【０４５２】
実施例７２
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１８３】
2004518669.tif 000249
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（８０ｍｇ，６７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６３（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．４７（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２４（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９８（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７７［Ｍ＋＋１］
【０４５３】
実施例７３
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１８４】
2004518669.tif 000250
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（６５ｍｇ，５４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５８（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．４２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２５（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．６９（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９８（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ−−１］
【０４５４】
実施例７４
５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１８５】
2004518669.tif 000251
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（２６ｍｇ，２０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．２４（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７６（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３８（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２４（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６９（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５２１［Ｍ＋＋１］
【０４５５】
実施例７５
５−（４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１８６】
2004518669.tif 000252
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（４５ｍｇ，３５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．２７（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７２（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６８（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５３（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４６（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２５（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．６９（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９６（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５１９［Ｍ−−１］
【０４５６】
実施例７６
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１８７】
2004518669.tif 000253
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（６５ｍｇ，５５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），８．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３３（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１６（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１０（ｄ，２Ｈ，芳香族），６．８６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７６（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ＋＋１］
【０４５７】
実施例７７
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１８８】
2004518669.tif 000254
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応溶液を蒸発させ，シリカゲルカラムで精製し，ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５で溶出して，純粋な生成物５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（４０ｍｇ，３４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４８（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．００（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８９（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６７（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５５（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９７（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ−−１］
【０４５８】
実施例７８
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１８９】
2004518669.tif 000255
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（３５ｍｇ，４５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），７．３７（ｔ，２Ｈ，芳香族），７．１４（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６８（ｓ，１Ｈ，芳香族），５．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ３３３［Ｍ＋＋１］
【０４５９】
実施例７９
３−（３，５−ジメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１９０】
2004518669.tif 000256
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（３７ｍｇ，４６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．３１（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．１６（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７６（ｓ，１Ｈ，芳香族），５．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ３３３［Ｍ＋＋１］
【０４６０】
実施例８０
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１９１】
2004518669.tif 000257
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（３６ｍｇ，４１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６０（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．４４（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１５（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），５．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ３４９［Ｍ＋＋１］
【０４６１】
実施例８１
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１９２】
2004518669.tif 000258
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６０ｍｇ，６８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５６（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．３９（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．１６（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｓ，１Ｈ，芳香族），５．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ３４９［Ｍ＋＋１］
【０４６２】
実施例８２
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１９３】
2004518669.tif 000259
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（５０ｍｇ，５１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７３（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３８（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１５（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６３（ｓ，１Ｈ，芳香族），５．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ３９３［Ｍ＋＋１］
【０４６３】
実施例８３
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１９４】
2004518669.tif 000260
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（７１ｍｇ，７１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６４（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５１（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４４（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．１６（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７４（ｓ，１Ｈ，芳香族），５．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ３９３［Ｍ＋＋１］
【０４６４】
実施例８４
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１９５】
2004518669.tif 000261
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（５７ｍｇ，６６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２２（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．８９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３２（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１１（ｍ，３Ｈ，芳香族），６．８７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．８９（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ３４５［Ｍ＋＋１］
【０４６５】
実施例８５
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１９６】
2004518669.tif 000262
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６０ｍｇ，６９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４５（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１４（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０４（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），５．９０（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ３４５［Ｍ＋＋１］
【０４６６】
実施例８６
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１９７】
2004518669.tif 000263
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（９８．６ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨおよび芳香族），７．４２（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｍ，３Ｈ，芳香族），３．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．１．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６１［Ｍ＋＋１］
【０４６７】
実施例８７
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１９８】
2004518669.tif 000264
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（７１．０ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７２（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６７（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８７（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，２Ｈ，芳香族），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４６（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６１［Ｍ＋＋１］
【０４６８】
実施例８８
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化１９９】
2004518669.tif 000265
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（７６．６ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７０（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６７（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６２（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．４６（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７４（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７７［Ｍ＋＋１］
【０４６９】
実施例８９
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２００】
2004518669.tif 000266
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（８６．２ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７３（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６８（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．５８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．４１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８７（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７７［Ｍ＋＋１］
【０４７０】
実施例９０
５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２０１】
2004518669.tif 000267
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（９３．５ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨおよび芳香族），７．６７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５３（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８６（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５２１［Ｍ＋＋１］
【０４７１】
実施例９１
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２０２】
2004518669.tif 000268
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（９０．４ｍｇ，７６．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６９（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６５（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１１（ｄ，２Ｈ，芳香族），６．８９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８６（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．８３（Ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ＋＋１］
【０４７２】
実施例９２
５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２０３】
2004518669.tif 000269
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ，固体をエーテルで３回洗浄して，純粋な生成物５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６７．５ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７０（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６６（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．４７（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．９８（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．８６（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ＋＋１］
【０４７３】
実施例９３
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２０４】
2004518669.tif 000270
エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ，固体をエーテルで３回洗浄して，純粋な生成物３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．５ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５６（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４３（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６２（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２４（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ−−１］
【０４７４】
実施例９４
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２０５】
2004518669.tif 000271
エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（９８ｍｇ，８３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４２（ｍ，４Ｈ，芳香族およびＣＯＮＨ），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２２（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ−−１］
【０４７５】
実施例９５
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化２０６】
2004518669.tif 000272
エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（６２．５ｍｇ，５３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｍ，４Ｈ，芳香族およびＣＯＮＨ），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２８（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５２（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６８（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３および２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ−−１］
【０４７６】
実施例９６
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２０７】
2004518669.tif 000273
エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５２．８ｍｇ，４５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５９（ｍ，２Ｈ，芳香族）７．４４（ｍ，３Ｈ，芳香族およびＣＯＮＨ），７．２１（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），６．９６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６３（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６９［Ｍ−−１］
【０４７７】
実施例９７
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２０８】
2004518669.tif 000274
エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（５７．５ｍｇ，５０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５０（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２９（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２５（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．９６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３８（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２０（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２４（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６１［Ｍ＋＋１］
【０４７８】
実施例９８
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化２０９】
2004518669.tif 000275
エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５８．４ｍｇ，５１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．８６（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．７５（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４２（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２３（ｔ，１Ｈ，芳香族），６：９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３７（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．１４（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ−−１］
【０４７９】
実施例９９
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２１０】
2004518669.tif 000276
エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６１．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（７４．１ｍｇ，６５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０１（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．８４（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．７４（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．４７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３２（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３５（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２３（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３２（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．５０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５５［Ｍ−−１］
【０４８０】
実施例１００
３−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２１１】
2004518669.tif 000277
エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６２．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−｛３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（１０３．５ｍｇ，９０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４６（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２４（ｍ，４Ｈ，芳香族），６．９６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｓ，１Ｈ芳香族），６．７８（ｄ，２Ｈ，芳香族），６．０４（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．４４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２＋ＣＨ３），２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．０４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ−−１］
【０４８１】
実施例１０１
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド
【化２１２】
2004518669.tif 000278
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）−アミド（６９．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミドを黄色固体（７４．４ｍｇ，６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５５（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３７（ｔ，１Ｈ芳香族），７．１８（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４４（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９６（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ−−１］
【０４８２】
実施例１０２
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化２１３】
2004518669.tif 000279
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミドを黄色固体（９３．２ｍｇ，７９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．８６（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３６（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２０（ｍ，３Ｈ，芳香族），６．９０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３４（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ−−１］
【０４８３】
実施例１０３
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド
【化２１４】
2004518669.tif 000280
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド（６９．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミドを黄色固体（５７．３ｍｇ，４７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３２（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４５（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ−−１］
【０４８４】
実施例１０４
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２１５】
2004518669.tif 000281
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ，固体をエーテルで３回洗浄して，純粋な生成物３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（９６．５ｍｇ，７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７６（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．５８（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２９（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０７［Ｍ−−１］
【０４８５】
実施例１０５
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２１６】
2004518669.tif 000282
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（６８ｍｇ，５２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．８０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．７（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．２１（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６１（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９４（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５２３［Ｍ−−１］
【０４８６】
実施例１０６
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化２１７】
2004518669.tif 000283
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（６９．２ｍｇ，５３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．８２（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．４４（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．４３（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．６１（ｓ，２Ｈ，芳香族），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ５２３［Ｍ＋＋１］
【０４８７】
実施例１０７
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２１８】
2004518669.tif 000284
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５３ｍｇ，４１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．８１（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．７１（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ＋芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．５９（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５１９［Ｍ−−１］
【０４８８】
実施例１０８
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２１９】
2004518669.tif 000285
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（２８ｍｇ，２２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０１（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．６６（ｍ，５Ｈ，ＣＯＮＨ＋芳香族），７．２３（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．３６（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９８（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０９［Ｍ−−１］
【０４８９】
実施例１０９
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化２２０】
2004518669.tif 000286
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（９５ｍｇ，７５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９９（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７０（ｍ，５Ｈ，ＣＯＮＨ＋芳香族），７．２３（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．３９（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ５０９［Ｍ＋＋１］
【０４９０】
実施例１１０
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２２１】
2004518669.tif 000287
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６１．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（９３．６ｍｇ，７４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１７（ｂｒｓ，．１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．９６（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），７．７７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．７３（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．６８（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．７２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．３４（ｄ，１Ｈ芳香族），４．４５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０５［Ｍ−−１］
【０４９１】
実施例１１１
３−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２２２】
2004518669.tif 000288
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６２．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（９２．７ｍｇ，７３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７０（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６，９５（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．９０（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．６９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．００（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３，４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９６（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０７［Ｍ−−１］
【０４９２】
実施例１１２
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド
【化２２３】
2004518669.tif 000289
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド（６９．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミドを黄色固体（７２．６ｍｇ，５４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．８８（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．７８（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．６０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６１（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９６（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３７［Ｍ−−１］
【０４９３】
実施例１１３
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化２２４】
2004518669.tif 000290
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド（６９．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−メチル−２−［２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミドを黄色固体（５２．２ｍｇ，４０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．８５（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６７（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．３５（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ５２１［Ｍ−−１］
【０４９４】
実施例１１４
３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２２５】
2004518669.tif 000291
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４６．９ｍｇ，３８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９８（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．８０（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．３９（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２５（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４９３［Ｍ−−１］
【０４９５】
実施例１１５
３−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２２６】
2004518669.tif 000292
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−｛４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（３４．３ｍｇ，２７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．８８（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．８１（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．２５（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９２（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０７［Ｍ−−１］．
【０４９６】
実施例１１６
４−（３−クロロ−４−フルオロ）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２２７】
2004518669.tif 000293
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６５．４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ，固体をエーテルで３回洗浄して，純粋な生成物４−（３−クロロ−４−フルオロ）−３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９ｍｇ，４８％）を得た。
【０４９７】
実施例１１７
５−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２２８】
2004518669.tif 000294
エタノール（２ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−２−オン（６５．４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，５−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（７２ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７０（ｄ，１Ｈ芳香族），７．６１（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４６（ｍ，１Ｈ芳香族），７．３５（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｄ，１Ｈ，芳香族），３，２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０７［Ｍ−−１］
【０４９８】
実施例１１８
５−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２２９】
2004518669.tif 000295
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６５．４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（５３ｍｇ，４５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．６３（ｔ，２Ｈ，ＣＯＮＨ＋芳香族），７．４６（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０３［Ｍ−−１］
【０４９９】
実施例１１９
２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化２３０】
2004518669.tif 000296
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６５．４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（８９ｍｇ，７２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．８０（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５０（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．４２（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．４３（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ４９１［Ｍ−−１］
【０５００】
実施例１２０
２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２３１】
2004518669.tif 000297
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６５．４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６１．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（８５ｍｇ，６９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．９８（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．７４（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５２（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．４７（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３６（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４８９［Ｍ−−１］
【０５０１】
実施例１２１
２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化２３２】
2004518669.tif 000298
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６５．４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド（６８．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミドを黄色固体（１０３ｍｇ，８１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０１（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．９１（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５０（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．４１（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．４０（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４１（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），ＭＳｍ／ｚ５０６［Ｍ−−１］
【０５０２】
実施例１２２
４−（４−クロロ−フェニル）−３−｛３，５−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２３３】
2004518669.tif 000299
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（７２．１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−クロロ−フェニル）−３−｛３，５−ジメチル−４［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４７．４ｍｇ，３８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６０（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．４２（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），７．１０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．４０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．５２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０３［Ｍ＋＋１］
【０５０３】
実施例１２３
４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２３４】
2004518669.tif 000300
エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４０ｍｇ，３６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４２（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．２５（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６９（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．４０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４４５［Ｍ＋＋１］
【０５０４】
実施例１２４
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２３５】
2004518669.tif 000301
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（３９ｍｇ，３６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３９（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｔ，２Ｈ，芳香族），３．４５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４４５［Ｍ＋＋１］
【０５０５】
実施例１２５
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−ｌカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２３６】
2004518669.tif 000302
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４７ｍｇ，３５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），７．４２（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３０（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７２（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．４４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６１［Ｍ＋＋１］
【０５０６】
実施例１２６
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２３７】
2004518669.tif 000303
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４２．８ｍｇ，３４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７５（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．４０（ｄ，３Ｈ，芳香族），７．２３（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．４６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０７［Ｍ＋＋１］
【０５０７】
実施例１２７
４−（３−ブロモ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２３８】
2004518669.tif 000304
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（３−ブロモ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６１．４ｍｇ，４９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．６７（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．５３（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．４０（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，２Ｈ，芳香族），３．４６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０４［Ｍ＋＋１］
【０５０８】
実施例１２８
４−（４−メトキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２３９】
2004518669.tif 000305
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−メトキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（９４ｍｇ，８２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７４（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．３５（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１１（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．８９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８４（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．７９（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ＋＋１］
【０５０９】
実施例１２９
４−（３−メトキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４０】
2004518669.tif 000306
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（３−メトキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４６．４ｍｇ，４１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．３８（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．９９（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），６．９１（ｄ，２Ｈ，芳香族），６．８１（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ＋＋１］
【０５１０】
実施例１３０
３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４１】
2004518669.tif 000307
エタノール（２ｍＬ）中の４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５２．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６１．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４０．６ｍｇ，３８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５７（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．４４（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），７．３６（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，２Ｈ，芳香族），３．４４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４２７［Ｍ＋＋１］
【０５１１】
実施例１３１
３−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４２】
2004518669.tif 000308
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−｛４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（５７．８ｍｇ，５０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３９（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｔ，２Ｈ，芳香族），４．０９（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），３．６７（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２６（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４５８［Ｍ―−１］
【０５１２】
実施例１３２
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４３】
2004518669.tif 000309
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−クロロ−フェニル）−３−｛４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（２９ｍｇ，２５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６１（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４６（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），７．３７（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７２（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．２１（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），３．６１（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨａ），２．２８（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９２（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ―−１］
【０５１３】
実施例１３３
４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４４】
2004518669.tif 000310
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７２．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（７９ｍｇ，６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７６（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），７．３９（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７０（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．２０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），３．６０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５１９［Ｍ＋＋１］
【０５１４】
実施例１３４
３−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４５】
2004518669.tif 000311
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−｛４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（７４ｍｇ，６３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３４（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．１１（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），６．８９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８４（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．４５（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），４．０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ＋＋１］
【０５１５】
実施例１３５
３−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４６】
2004518669.tif 000312
エタノール（２ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（４２ｍｇ，３６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４６（ｑ，１Ｈ，芳香族），７．３６（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．９９（ｄｄ，２Ｈ；芳香族），６．９１（ｄ，２Ｈ，芳香族），６．８１（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．３０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），４．００（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６９［Ｍ―−１］
【０５１６】
実施例１３６
３−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４７】
2004518669.tif 000313
エタノール（２ｍＬ）中の４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５２．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［４−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（２１．５ｍｇ，２０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５６（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．４４（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３５（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．２２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８１（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．３５（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），３．７０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），１．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４６９［Ｍ―−１］
【０５１７】
実施例１３７
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４８】
2004518669.tif 000314
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（７５．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（７６．７ｍｇ，６０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロール），１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．６１（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．４２（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１７（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６４（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．２４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），３．４９（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），３．４０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５１７［Ｍ＋＋１］
【０５１８】
実施例１３８
３−｛４−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４９】
2004518669.tif 000315
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５６．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（７５．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物３−［４−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体（６０．７ｍｇ，４９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１０．８９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４５（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３６（ｔ，２Ｈ，芳香族），７．１２（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．２３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），３．４６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），３．４０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．３７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５０１［Ｍ＋＋１］
【０５１９】
実施例１３９
３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２５０】
2004518669.tif 000316
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７３．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ，固体をエーテルで３回洗浄して，純粋な生成物３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７９．９ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５７（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．３８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．３２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２４（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２＋ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５２３［Ｍ―−１］
【０５２０】
実施例１４０
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２５１】
2004518669.tif 000317
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７３．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（６９．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（７５．６ｍｇ，５６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．５７（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．２９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８０（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７４（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．２３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３９［Ｍ―−１］
【０５２１】
実施例１４１
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２５２】
2004518669.tif 000318
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７３．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−イル−エチル）−アミド（６７．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（４９．６ｍｇ，３７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．６７（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５７（ｍ，５Ｈ，芳香族＋ＣＯＮＨ），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７３（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５３５［Ｍ―−１］
【０５２２】
実施例１４２
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化２５３】
2004518669.tif 000319
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７３．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（６４．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（９３ｍｇ，７１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０７（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．７４（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３７（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．４１（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．１７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ５２３［Ｍ―−１］
【０５２３】
実施例１４３
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２５４】
2004518669.tif 000320
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７３．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド（６１．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミドを黄色固体（９６．６ｍｇ，７４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．００（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４１（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２１（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．３４（ｄ，１Ｈ，芳香族），４．５２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５２１［Ｍ―−１］
【０５２４】
実施例１４４
５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化２５５】
2004518669.tif 000321
エタノール（２ｍＬ）中の４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド（６９．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。黄色固体生成物が沈殿し，これを濾過し，エタノールで３回洗浄し，高真空下で乾燥して，純粋な生成物５−メチル−２−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミドを黄色固体（９６．８ｍｇ，７２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０４（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．８５（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４７（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３５（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．４０（ｄ，１Ｈ，芳香族），３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），ＭＳｍ／ｚ５３７［Ｍ―−１］
【０５２５】
実施例１４５
４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［１−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２５６】
2004518669.tif 000322
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５６．２［Ｍ＋＋１］
【０５２６】
実施例１４６
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２５７】
2004518669.tif 000323
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｍ，６Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５４［Ｍ−１］
【０５２７】
実施例１４７
４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［１−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２５８】
2004518669.tif 000324
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７０［Ｍ−１］
【０５２８】
実施例１４８
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−１−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２５９】
2004518669.tif 000325
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７０［Ｍ−１］
【０５２９】
実施例１４９
４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２６０】
2004518669.tif 000326
ＭＳｍ／ｚ４８３［Ｍ−１］
【０５３０】
実施例１５０
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２６１】
2004518669.tif 000327
ＭＳｍ／ｚ４８３［Ｍ−１］
【０５３１】
実施例１５１
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化２６２】
2004518669.tif 000328
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６１［Ｍ＋＋１］
【０５３２】
実施例１５２
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミド−エチル）−アミド
【化２６３】
2004518669.tif 000329
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７７［Ｍ＋＋１］
【０５３３】
実施例１５３
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化２６４】
2004518669.tif 000330
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｉ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０５３４】
実施例１５４
５−メトキシ−３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２６５】
2004518669.tif 000331
ＤＭＥ／水（５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−メトキシ−３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびフェニルホウ酸（７３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．５ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し，次に窒素で満たした。脱気工程を３回繰り返した。混合物を窒素下で８５℃の油浴中で一夜撹拌した。ＴＬＣは出発物質のある程度の脱臭素化を示した。脱気工程をさらに３回繰り返し，さらに３日間加熱を続けた。混合物を室温に冷却し，未反応出発物質を濾別し，母液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して，２１ｍｇの５−メトキシ−３−［１−［３−メチル−４（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４［Ｍ＋＋１］
【０５３５】
実施例１５５
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
【化２６６】
2004518669.tif 000332
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９９［Ｍ−１］
【０５３６】
実施例１５６
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
【化２６７】
2004518669.tif 000333
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０５３７】
実施例１５７
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
【化２６８】
2004518669.tif 000334
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８ＨＺ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０５３８】
実施例１５８
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
【化２６９】
2004518669.tif 000335
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４ＨＺ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ）ＭＳｍ／ｚ５０３［Ｍ−１］
【０５３９】
実施例１５９
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−｛５−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２７０】
2004518669.tif 000336
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），ｌ１．０２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ−１］
【０５４０】
実施例１６０
２−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
【化２７１】
2004518669.tif 000337
ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０５４１】
実施例１６１
３−［１−｛３−［２−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２７２】
2004518669.tif 000338
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ−１］
【０５４２】
実施例１６２
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−［５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２７３】
2004518669.tif 000339
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４［Ｍ−１］
【０５４３】
実施例１６３
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−｛５−メチル−３−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２７４】
2004518669.tif 000340
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．００（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１１［Ｍ−１］
【０５４４】
実施例１６４
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−｛５−メチル−３−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メチル−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２７５】
2004518669.tif 000341
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．００（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１１［Ｍ−１］
【０５４５】
実施例１６５
２−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アセトアミド
【化２７６】
2004518669.tif 000342
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．００（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９９［Ｍ−１］
【０５４６】
実施例１６６
２−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド
【化２７７】
2004518669.tif 000343
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），ｌ１．００（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ−１］
【０５４７】
実施例１６７
２−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アセトアミド
【化２７８】
2004518669.tif 000344
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ）１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０５４８】
実施例１６８
Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アセトアミド
【化２７９】
2004518669.tif 000345
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９８［Ｍ−１］
【０５４９】
実施例１６９
４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［１−｛５−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メチル−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２８０】
2004518669.tif 000346
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５７［Ｍ−１］
【０５５０】
実施例１７０
２−｛２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド
【化２８１】
2004518669.tif 000347
ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０５５１】
実施例１７１
３−［１−｛３−［２−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２８２】
2004518669.tif 000348
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ−１］
【０５５２】
実施例１７２
４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［１−［５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２８３】
2004518669.tif 000349
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４［Ｍ−１］
【０５５３】
実施例１７３
４−（２−フルオロ−フェニル）−３−［１−｛５−メチル−３−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２８４】
2004518669.tif 000350
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１１［Ｍ−１］
【０５５４】
実施例１７４
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−｛３，５−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２８５】
2004518669.tif 000351
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０３［Ｍ−１］
【０５５５】
実施例１７５
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−｛４−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２８６】
2004518669.tif 000352
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１７［Ｍ−１］
【０５５６】
実施例１７６
３−［１−｛３，５−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２８７】
2004518669.tif 000353
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｉ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ＋＋１］
【０５５７】
実施例１７７
５−［４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化２８８】
2004518669.tif 000354
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９７［Ｍ−１］
【０５５８】
実施例１７８
５−［４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２８９】
2004518669.tif 000355
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９５［Ｍ−１］
【０５５９】
実施例１７９
２−［４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化２９０】
2004518669.tif 000356
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８１［Ｍ−１］
【０５６０】
実施例１８０
３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９１】
2004518669.tif 000357
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．００（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２３［Ｍ−１］
【０５６１】
実施例１８１
４−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９２】
2004518669.tif 000358
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２８［Ｍ−１］
【０５６２】
実施例１８２
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９３】
2004518669.tif 000359
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２８［Ｍ−１］
【０５６３】
実施例１８３
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９４】
2004518669.tif 000360
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２８［Ｍ−１］
【０５６４】
実施例１８４
３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９５】
2004518669.tif 000361
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１１［Ｍ−１］
【０５６５】
実施例１８５
３−［１−［５−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９６】
2004518669.tif 000362
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７９［Ｍ−１］
【０５６６】
実施例１８６
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−［５−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９７】
2004518669.tif 000363
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１４［Ｍ−１］
【０５６７】
実施例１８７
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−［５−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９８】
2004518669.tif 000364
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９７［Ｍ−１］
【０５６８】
実施例１８８
３−［１−［５−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９９】
2004518669.tif 000365
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１２［Ｍ−１］
【０５６９】
実施例１８９
４−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−［５−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３００】
2004518669.tif 000366
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６［Ｍ−１］
【０５７０】
実施例１９０
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−［５−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３０１】
2004518669.tif 000367
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６［Ｍ−１］
【０５７１】
実施例１９１
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−［５−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３０２】
2004518669.tif 000368
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３０［Ｍ−１］
【０５７２】
実施例１９２
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミド
【化３０３】
2004518669.tif 000369
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｔ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｄ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５００［Ｍ−１］
【０５７３】
実施例１９３
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−［３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３０４】
2004518669.tif 000370
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），ｌ１．１８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１３［Ｍ−１］
【０５７４】
実施例１９４
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−［３−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３０５】
2004518669.tif 000371
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１４［Ｍ−１］
【０５７５】
実施例１９５
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
【化３０６】
2004518669.tif 000372
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８９［Ｍ−１］
【０５７６】
実施例１９６
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
【化３０７】
2004518669.tif 000373
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１６［Ｍ−１］
【０５７７】
実施例１９７
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化３０８】
2004518669.tif 000374
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝Ｌ２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８８［Ｍ−１］
【０５７８】
実施例１９８
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
【化３０９】
2004518669.tif 000375
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８１［Ｍ−１］
【０５７９】
実施例１９９
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化３１０】
2004518669.tif 000376
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），−６．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ−１］
【０５８０】
実施例２００
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
【化３１１】
2004518669.tif 000377
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０１［Ｍ−１］
【０５８１】
実施例２０１
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
【化３１２】
2004518669.tif 000378
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１９［Ｍ−１］
【０５８２】
実施例２０２
５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
【化３１３】
2004518669.tif 000379
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０１［Ｍ−１］
【０５８３】
実施例２０３
３−［１−｛３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３１４】
2004518669.tif 000380
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２５［Ｍ−１］
【０５８４】
実施例２０４
３−１−｛３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３１５】
2004518669.tif 000381
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２５［Ｍ−１］
【０５８５】
実施例２０５
２−｛５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド
【化３１６】
2004518669.tif 000382
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０１［Ｍ−１］
【０５８６】
実施例２０６
３−［１−｛４−［２−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３１７】
2004518669.tif 000383
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０５８７】
実施例２０７
２−｛５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド
【化３１８】
2004518669.tif 000384
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９９［Ｍ−１］
【０５８８】
実施例２０８
２−｛５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド
【化３１９】
2004518669.tif 000385
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．５８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９３［Ｍ−１］
【０５８９】
実施例２０９
２−｛５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド
【化３２０】
2004518669.tif 000386
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０５９０】
実施例２１０
３−［１−｛３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（２−フルオロ−［フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３２１】
2004518669.tif 000387
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ−１］
【０５９１】
実施例２１１
３−［１−［３，５−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３２２】
2004518669.tif 000388
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．ＯＨｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５８［Ｍ−１］
【０５９２】
実施例２１２
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−｛５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アセトアミド
【化３２３】
2004518669.tif 000389
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ−１］
【０５９３】
実施例２１３
４−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３２４】
2004518669.tif 000390
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．９ＨｚＪ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）．３．２８（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ−１］
【０５９４】
実施例２１４
２−［４−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化３２５】
2004518669.tif 000391
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３［Ｍ−１］
【０５９５】
実施例２１５
２−［４−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３２６】
2004518669.tif 000392
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．２９（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８８［Ｍ−１］
【０５９６】
実施例２１６
４−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３２７】
2004518669.tif 000393
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９［Ｍ−１］
【０５９７】
実施例２１７
４−（３−メトキシ−フェニル）−３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３２８】
2004518669.tif 000394
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．８ＨｚＪ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４２［Ｍ−１］
【０５９８】
実施例２１８
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３２９】
2004518669.tif 000395
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６４［Ｍ−１］
【０５９９】
実施例２１９
３−［１−｛３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３３０】
2004518669.tif 000396
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２５［Ｍ−１］
【０６００】
実施例２２０
２−｛５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピル）−アセトアミド
【化３３１】
2004518669.tif 000397
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｈ），６．７５（ｍ，Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１３［Ｍ−１］
【０６０１】
実施例２２１
３−［１−［３，５−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３３２】
2004518669.tif 000398
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５８［Ｍ−１］
【０６０２】
実施例２２２
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３３３】
2004518669.tif 000399
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７２［Ｍ−１］
【０６０３】
実施例２２３
２−｛５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド
【化３３４】
2004518669.tif 000400
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０１［Ｍ−１］
【０６０４】
実施例２２４
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−｛５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アセトアミド
【化３３５】
2004518669.tif 000401
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６（ｍ，Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ−１］
【０６０５】
実施例２２５
２−｛５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド
【化３３６】
2004518669.tif 000402
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０６０６】
実施例２２６
３−［１−｛４−［２−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３３７】
2004518669.tif 000403
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．７７Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０６０７】
実施例２２７
２−｛５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド
【化３３８】
2004518669.tif 000404
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４１（ｄｄ，２Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９３［Ｍ−１］
【０６０８】
実施例２２８
２−フルオロ−５−｛３−［１−［５−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゾニトリル
【化３３９】
2004518669.tif 000405
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝．１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，８Ｈ），１．９０（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２２［Ｍ−１］
【０６０９】
実施例２２９
２−［４−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
【化３４０】
2004518669.tif 000406
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１０［Ｍ−１］
【０６１０】
実施例２３０
５−｛３−［１−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化３４１】
2004518669.tif 000407
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８ＨｚＪ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８２［Ｍ−ｌ］
【０６１１】
実施例２３１
３−［１−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３４２】
2004518669.tif 000408
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４［Ｍ＋＋１］
【０６１２】
実施例２３２
３−［１−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３４３】
2004518669.tif 000409
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７（ｍ，Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４［Ｍ＋＋１］
【０６１３】
実施例２３３
４−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３４４】
2004518669.tif 000410
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９［Ｍ−１］
【０６１４】
実施例２３４
４−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３４５】
2004518669.tif 000411
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５４（ｍ，Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６０［Ｍ＋＋１］
【０６１５】
実施例２３５
４−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３４６】
2004518669.tif 000412
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６０［Ｍ＋＋１］
【０６１６】
実施例２３６
４−ビフェニル−３−イル−３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３４７】
2004518669.tif 000413
ＭＳｍ／ｚ５６９［Ｍ−１］
【０６１７】
実施例２３７
５−（４−ビフェニル−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
【化３４８】
2004518669.tif 000414
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，６Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｔ，Ｉ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５５７［Ｍ−１］
【０６１８】
実施例２３８
４−ビフェニル−３−イル−３−［１−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３４９】
2004518669.tif 000415
ＭＳｍ／ｚ５２９［Ｍ−１］
【０６１９】
実施例２３９
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３５０】
2004518669.tif 000416
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５８［Ｍ−１］
【０６２０】
実施例２４０
３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３５１】
2004518669.tif 000417
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２０［Ｍ−１］
【０６２１】
実施例２４１
５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化３５２】
2004518669.tif 000418
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８５［Ｍ−１］
【０６２２】
実施例２４２
５−［４−ビフェニル−２−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化３５３】
2004518669.tif 000419
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，６Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５３１［Ｍ−１］
【０６２３】
実施例２４３
２−［４−ビフェニル−２−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３５４】
2004518669.tif 000420
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０７ｄ（ｍ，Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２９［Ｍ−１］
【０６２４】
実施例２４４
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３５５】
2004518669.tif 000421
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１２（ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｉ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ−１］
【０６２５】
実施例２４５
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３５６】
2004518669.tif 000422
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），ｌ１．１６（ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８７［Ｍ−１］
【０６２６】
実施例２４６
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３５７】
2004518669.tif 000423
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１４（ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ，７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７１［Ｍ−１］
【０６２７】
実施例２４７
２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３５８】
2004518669.tif 000424
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１６（ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５３１，５３３［Ｍ−１］
【０６２８】
実施例２４８
５−メチル−２−［２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３５９】
2004518669.tif 000425
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５３［Ｍ−１］
【０６２９】
実施例２４９
５−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化３６０】
2004518669.tif 000426
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８９［Ｍ−１］
【０６３０】
実施例２５０
２−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３６１】
2004518669.tif 000427
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８９［Ｍ−１］
【０６３１】
実施例２５１
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６２】
2004518669.tif 000428
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ−１］
【０６３２】
実施例２５２
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−［５−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６３】
2004518669.tif 000429
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１５［Ｍ−１］
【０６３３】
実施例２５３
３−［１−｛３，５−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６４】
2004518669.tif 000430
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１１［Ｍ−１］
【０６３４】
実施例２５４
３−［１−｛４−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６５】
2004518669.tif 000431
ＭＳｍ／ｚ５２５［Ｍ−１］
【０６３５】
実施例２５５
４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−［１−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６６】
2004518669.tif 000432
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６９［Ｍ−１］
【０６３６】
実施例２５６
３−［１−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６７】
2004518669.tif 000433
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８３［Ｍ−１］
【０６３７】
実施例２５７
２−［４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３６８】
2004518669.tif 000434
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９７［Ｍ−１］
【０６３８】
実施例２５８
３−［１−［３−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６９】
2004518669.tif 000435
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｂｒｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８３［Ｍ−１］
【０６３９】
実施例２５９
（３−｛３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−フェニル）−酢酸
【化３７０】
2004518669.tif 000436
［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−酢酸（８０．１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を，エタノール中の３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６６．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と縮合させて，７５．３ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７２［Ｍ＋＋１］
【０６４０】
実施例２６０
４−｛３−［２−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３７１】
2004518669.tif 000437
（３−｛３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−フェニル）−酢酸を，一般的アミド化方法を用いてＴＨＦ中の（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペラジン（３当量），ＥＤＣ（１．５当量）およびＨＯＢｔ（１当量）とカップリングさせて，表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５６６［Ｍ−１］
【０６４１】
実施例２６１
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（３−｛３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド
【化３７２】
2004518669.tif 000438
（３−｛３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−フェニル）−酢酸（１１７．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を，一般的アミド化方法を用いてＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２当量），ＥＤＣ（１．５当量）およびＨＯＢｔ（１当量）とカップリングさせて，１１７．３ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５４０［Ｍ−１］
【０６４２】
実施例２６２
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化３７３】
2004518669.tif 000439
ＭＳｍ／ｚ５３３［Ｍ−１］
【０６４３】
実施例２６３
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化３７４】
2004518669.tif 000440
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，６Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２１［Ｍ−１］
【０６４４】
実施例２６４
５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【化３７５】
2004518669.tif 000441
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，ｌ．Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１９［Ｍ−１］
【０６４５】
実施例２６５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−｛３−［１−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド
【化３７６】
2004518669.tif 000442
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１０［Ｍ−１］
【０６４６】
実施例２６６
２−（３−｛３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化３７７】
2004518669.tif 000443
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５７８［Ｍ−１］
【０６４７】
実施例２６７
５−［４−（３−ジメチルカルボニルメチル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化３７８】
2004518669.tif 000444
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）または（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５４０［Ｍ−１］
【０６４８】
実施例２６８
３−［１−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３７９】
2004518669.tif 000445
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５３７［Ｍ−１］
【０６４９】
実施例２６９
４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３８０】
2004518669.tif 000446
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８３［Ｍ−１］
【０６５０】
実施例２７０
４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−３−［１−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３８１】
2004518669.tif 000447
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５１１［Ｍ−１］
【０６５１】
実施例２７１
３−｛３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
【化３８２】
2004518669.tif 000448
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５３（ｔ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５５４．３［Ｍ＋＋１］
【０６５２】
実施例２７２
３−｛３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
【化３８３】
2004518669.tif 000449
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６５（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５６８．３［Ｍ＋＋１］
【０６５３】
実施例２７３
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−｛３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンズアミド
【化３８４】
2004518669.tif 000450
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４８（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３），１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋＋１］
【０６５４】
実施例２７４
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−｛３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンズアミド
【化３８５】
2004518669.tif 000451
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５９（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，ｌｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ５４２．３［Ｍ＋＋１］
【０６５５】
実施例２７５
Ｎ−メチル−３−｛３−［１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル뷯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢馃菣몂苣龃菣㲉牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱㘶⸹楴≦㈾〰㔴㠱㘶⸹楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾ볯뎼뷯込뷯閼볯颼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯醼볯㲽牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯隼⼼㹵戼㹲銼裢鮽볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯鎼볯覼裢ꒂ菣螃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈볯銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈苣膃菣覼裢ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱㘶⸹楴≦㈾〰㔴㠱㘶⸹楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯醼볯覼볯醼볯躼볯颼볯鎽볯꺼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯궼볯趽볯骽볯鞼볯뮼볯銈볯붼戼㹲邀볯隼볯鞼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲗甯㰾牢ਾ볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢袼볯몼볯銈苣ꪃ菣뎃菣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱㘶⸹楴≦㈾〰㔴㠱㘶⸹楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯醼볯覼볯醼볯躼볯銼볯鎽볯꺼볯貼볯ꢼ볯貼볯邼볯颼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯銼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯궼볯趽볯骽볯馼볯뮼볯銈볯붼戼㹲邀볯隼볯颼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲘甯㰾牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢袼볯몼볯銈苣ꪃ菣뎃菣膃菣붼裢銼볯钼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈苣膃菣覼裢ꊂ菣覃戼㹲邀賥鎼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩㸢〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩ꃂ〰㐰㔵⼼㹡⼼䥄㹖궼볯趽볯骽볯醼볯躼볯뮼볯銈볯붼戼㹲邀볯隼볯馼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲙甯㰾牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢袼볯몼볯銈苣ꪃ菣뎃菣膃菣붼裢銼볯钼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣㲉牢ਾ胣隌볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱㘶⸹楴≦㈾〰㔴㠱㘶⸹楴쉦゠〰㔴㰶愯㰾䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯꺼볯覼볯醼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯貼볯ꢼ볯貼볯醼볯邼볯鎽볯醼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯꺼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯貼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯鎽볯鎼볯貼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯躼볯뎼뷯込뷯閼볯颼볯閼볯궼裢醼볯㲽牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯邼⼼㹵戼㹲鎼裢鮽볯銈볯醼裢뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃裢袼볯覼裢ꒂ菣螃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩㲸牢ਾ胣隌볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱㘶⸹楴≦㈾〰㔴㠱㘶⸹楴쉦゠〰㔴㰷愯㰾䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯꺼볯覼볯醼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯貼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯躼볯뎼뷯込뷯钼볯颼볯钼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯醼볯㲽牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯醼⼼㹵戼㹲閼裢뮼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢袼볯몼볯銈苣ꪃ菣뎃菣膃菣붼裢銼볯钼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞃菣钃菣覼裢ꊂ菣覃戼㹲邀賥鎼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩㸢〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉醼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯貼볯ꢼ볯貼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯꺼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯뎼뷯込뷯閼볯鎼볯钼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯醼볯㲽牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯銼⼼㹵戼㹲鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃裢袼볯覼裢ꒂ菣螃菣붼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣뎃戼㹲邀賥鎼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩㸢〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩ꃂ〰㐰㤵⼼㹡⼼䥄㹖궼볯趽볯骽볯馼볯뮼볯銈볯붼戼㹲邀볯隼볯鎼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲓甯㰾牢ਾ볯銈볯醼裢뮼볯銈볯鎼裢뢂苣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃裢袼볯覼裢ꒂ菣螃菣붼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣뎃戼㹲邀賥鎼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩㸢〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖궼볯趽볯骽볯颼볯뮼볯銈볯붼戼㹲邀볯隼볯钼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲔甯㰾牢ਾ볯銈볯醼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈苣膃菣붼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣袃裢袼볯覼裢ꒂ菣螃菣붼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣뎃戼㹲邀賥鎼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩㸢〲㐰ㄵ㘸㤶琮晩ꃂ〰㐰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖궼볯趽볯骽볯醼볯뮼볯銈볯붼戼㹲邀볯隼볯閼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲕甯㰾牢ਾ볯銈볯醼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈苣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣銈볯몼볯銈苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꪂ菣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