(57)【要約】本発明は、新規なジフェニルアゼチジン類、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用に関する。本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が明細書に記載の意味を有する式Ｉの化合物に関し、それらの生理学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、例えば血中脂質低下剤としての使用に適している。【化１】2004516293.tif 000054
2004516293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004516293.tif 000049
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、
（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で置換されていてもよい）；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されていてもよい）であり；
Ｌは、
【化２】
2004516293.tif 000050
であり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
それぞれの場合に、基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも一つは（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）の意味を有する］
で表される化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、
（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で置換されていてもよい）；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されていてもよい）であり；
Ｌが、
【化３】
2004516293.tif 000051
であり；
Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ１０が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
それぞれの場合に、基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも一つは（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）の意味を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項３】
式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、
（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で置換されていてもよい）；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されていてもよい）であり；
Ｌが、
【化４】
2004516293.tif 000052
であり；
Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ１０が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
基Ｒ１またはＲ３の一つは（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）の意味を有する、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項４】
式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、
−（ＣＨ２）０−１−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）０−１−（Ｃ３−Ｃ２５）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）０−１−ＮＨ−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で置換されていてもよい）；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されていてもよい）であり；
Ｌが、
【化５】
2004516293.tif 000053
であり；
Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ１０が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
ここで基Ｒ１〜Ｒ３の一つが−（ＣＨ２）０−１−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）０−１−（Ｃ３−Ｃ２５）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）０−１−ＮＨ−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい）の意味を有する、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の１種またはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の１種またはそれ以上の化合物および少なくとも１種の他の活性化合物を含む医薬。
【請求項７】
他の活性化合物として、脂質代謝を正常化する１種またはそれ以上の化合物を含む、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
他の活性化合物として、１種またはそれ以上の抗糖尿病剤、血糖低下活性化合物、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／βアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、重合性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、ＡＣＡＴ阻害剤、酸化防止剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オーレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、混合セロトニン・ノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、デカップリングタンパク質２−または３−モデュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモデュレーター、ＲＸＲモデュレーターもしくはＴＲ−β−アゴニストまたはアンフェタミンを含む、請求項６または７に記載の医薬。
【請求項９】
脂質代謝障害の治療用医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
活性化合物を製薬上許容される担体と混合し、この混合物を投与に適する形態にすることを含む、請求項１〜４のいずれか一つに記載の１種またはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１１】
高脂質血症の治療用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
血清コレステロール濃度を低下させるための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
動脈硬化症状の治療用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
インスリン抵抗性の治療用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、生理学的機能を有する置換ジフェニルアゼチジノン、その生理学的に許容される塩および誘導体に関する。
【０００２】
ジフェニルアゼチジノン（例えばエゼチマイブ）、および高脂質血症および動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用は既に記載されている［Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００， ２５（７）：６７９−６８５ 参照］。
【０００３】
本発明の目的は、治療上利用可能な血中脂質低下作用を有する他の化合物を提供することである。特に、先行技術に記載された化合物と比較して、極めて低い程度で吸収される新規な化合物を見出すことを目的とする。極めて低い吸収は１０％未満、好ましくは５％以下の腸内吸収を意味すると理解すべきである。特に、新規化合物の吸収は、エゼチマイブの吸収よりも少ないことが必要である。極めて低い程度で吸収される医薬活性化合物は、一般的に副作用が著しく少ない。
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ
【化６】
2004516293.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、
（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素原子はフッ素で置き換えられていてもよい）；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で置換されていてもよい）；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されていてもよい）であり；
Ｌは、
【化７】
2004516293.tif 000004
であり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
それぞれ場合に、基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも一つは（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）の意味を有する］で表される化合物、およびその製薬上許容される塩に関する。
【０００５】
基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも一つが（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌの意味を有し、ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい式Ｉの化合物が好ましい。
基Ｒ１またはＲ３の一つが（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−Ｌの意味を有し、ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい式Ｉの化合物が特に好ましい。
基Ｒ１またはＲ３の一つが−（ＣＨ２）０−１−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）０−１−（Ｃ３−Ｃ２５）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）０−１−ＮＨ−Ｌの意味を有し、ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよい式Ｉの化合物がより特に好ましい。
基Ｒ１〜Ｒ６の一つは、Ｌ基の環Ｃのメタ位でＬ基に結合していることが好ましい。
【０００６】
その水溶性が親化合物と比較して高められているために、製薬上許容される塩は医学用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適切には、本発明に係る化合物の製薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸の塩、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医学の目的には、塩化物塩の使用が実に特に好ましい。適切な製薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【０００７】
本発明の範囲は製薬上許容されないアニオンを有する塩も包含し、これらの塩は、製薬上許容される塩の製造または精製のための、および／または非治療的な、例えばインビトロでの使用のための媒介物として有用であろう。
【０００８】
本明細書において、「生理学的機能を有する誘導体」という用語は、本発明に係る化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばエステルを指し、これは哺乳類、例えばヒトに投与したときに、このような化合物または活性代謝産物を（直接または間接的に）形成することができる。
【０００９】
本発明のもう一つの態様は、本発明に係る化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグはインビボで代謝されて本発明に係る化合物を得ることができる。これらのプロドラッグは、それら本来が活性であっても活性でなくてもよい。
【００１０】
本発明に係る化合物は、種々の多形性形態で、例えば無定形および結晶質多形の形態として存在することができる。本発明の範囲は、本発明に係る化合物の全ての多形性形態を包含し、これは本発明のもう一つの態様を形成する。
【００１１】
以下において、「式（Ｉ）の化合物（１種または数種）」についての全ての言及は、１種または数種の上記の式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載したその塩、溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体を指す。
式Ｉの化合物およびその製薬上許容される塩および生理学的機能を有する誘導体は、脂質代謝障害、特に高脂質血症を処置するための理想的な医薬である。式Ｉの化合物は血清コレステロール濃度の変調、および動脈硬化性症状の予防および処置にも適している。
式（Ｉ）の化合物は他の活性化合物と組み合わせて投与することもできる。
【００１２】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多数のファクター、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与様式および患者の臨床的状態に依存する。一般的に、日量は、体重１ｋｇ当たり１日当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には０．１ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。錠剤またはカプセルは、例えば０．０１〜１００ｍｇ、典型的には０．０２〜５０ｍｇを含有することができる。製薬上許容される塩の場合、上記の重量データは塩に由来するジフェニルアゼチジノン−イオンの重量に関する。上記の状態の予防または治療のためには、式（Ｉ）の化合物はそれ自体、化合物として使用できるが、それらは許容される担体との医薬組成物の形態で存在することが好ましい。担体はもちろん、それが組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康を害しないという意味で許容できねばならない。担体は固体もしくは液体または両方であってよく、そして化合物と共に個々の用量として、例えば錠剤として好ましく処方され、これは０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有することができる。式（Ｉ）の化合物を含めて、医薬活性物質が存在していてもよい。本発明に係る医薬組成物は公知の製薬方法の一つにより製造することができ、この方法は本質的に、成分を製薬上許容される担体および／または助剤と混合することからなる。
【００１３】
本発明に係る医薬組成物は、経口的または口内（例えば舌下）投与に適するものであるが、最適な投与様式は、個々の各場合に、処置すべき状態の性質および重さ、および各場合に使用される式（Ｉ）の化合物の種類に依存する。被覆処方物および被覆遅延放出処方物も本発明の範囲に包含される。耐酸性かつ腸溶性の処方物が好ましい。適切な腸溶性被覆剤としては、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルシメチルセルロース、およびメタクリル酸およびメチルメタクリレートの陰イオンポリマーが挙げられる。
【００１４】
経口的投与に適する医薬組成物は、例えばカプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤（これらは個々の場合に特定量の式（Ｉ）の化合物を含有する）のような個別の単位で；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油滴型または油中水滴型エマルジョンとして存在することができる。既に述べたように、これらの組成物は、活性化合物と担体（これは１種またはそれ以上の追加成分からなっていてもよい）とを接触させる段階を含む任意の適切な製薬方法により製造することができる。一般的に、組成物は、活性化合物と液体および／または粉砕固体担体とを一様かつ均質に混合することにより製造され、次いで生成物を必要に応じて成形する。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、適切ならば１種またはそれ以上の追加成分と共に圧縮または成形することのより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒のような自由流動性形態の化合物を、適切ならば結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または（多数の）界面活性／分散剤と共に適切な機械で混合し、製錠することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状化合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００１５】
口内（例えば舌下）投与に適する医薬組成物としては、式（Ｉ）の化合物を、普通はショ糖とアラビアガムもしくはトラガントガムもような矯味矯臭剤と共に含有する甘味入り錠剤、およびゼラチンとグリセロールまたはショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含む香錠が挙げられる。
【００１６】
組み合わせ調製物のために適する他の活性化合物は： Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２００１， 第１２章に記載された全ての抗糖尿病剤である。これらは、特に相乗的に増強された作用を達成するために、本発明に係る式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせは、患者に各活性化合物を別個に、または医薬調製物中に複数の活性化合物を含む組み合わせ調製物の形態で投与することができる。
【００１７】
抗糖尿病剤としては、インスリン、ならびに例えば Ｌａｎｔｕｓ または ＨＭＲ １９６４ のようなインスリン誘導体、例えば Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ により ＷＯ ９８／０８８７１ に開示されたようなＧＬＰ−１誘導体、および経口用血糖低下活性化合物が挙げられる。
【００１８】
経口用血糖低下活性化合物としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ により ＷＯ ９７／２６２６５ および ＷＯ ９９／０３８６１ に開示されたようなカリウムチャンネル開口剤、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関連する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモデュレーター、例えば抗脂質血症活性化合物および抗高脂肪血症活性化合物のような脂質代謝を変調する化合物、食物摂取を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニスト、およびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する化合物が挙げられる。
【００１９】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン のようなＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２０】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばエゼチマイブ、チクエシド、パマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０ のようなＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００２１】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば ＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７ のようなＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば ＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７ のような混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートのようなフィブレートと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば Ｂａｙ １３−９９５２、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７ のようなＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば ＨＭＲ １４５３ のような胆汁酸吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば Ｂａｙ １９４７８９のようなＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばコレスチルアミン、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ） のような重合性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６ のようなＬＤＬ受容体インデューサーと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばアバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ） のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば ＯＰＣ−１４１１７のような酸化防止剤と組み合わせて投与される。
【００２３】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば ＮＯ−１８８６ のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば ＢＭＳ−１８８４９４ のようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば ＣＩ−１０２７ またはニコチン酸のようなリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ） のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００２４】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ） のようなメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ） と組み合わせて投与される。
【００２５】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ により ＷＯ ９７／４１０９７ に開示された化合物、特に ５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばミグリトールまたはアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２６】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリアジドまたはレパグリニドのようなβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、２種以上の上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００２７】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オーレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱カップリングタンパク質２−または３−モデュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモデュレーター、ＲＸＲモデュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【００２８】
一つの実施形態において、他の活性化合物は、レプチンである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、デキサアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに別の実施形態において、他の活性化合物は、シブトラミンである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、オルリスタットである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００２９】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、繊維、好ましくは例えばＣａｒｏｍａｘ（Ｒ） のような不溶性繊維と組み合わせて投与される。Ｃａｒｏｍａｘ（Ｒ）との組み合わせは、一つの調製物中で、または式Ｉの化合物および Ｃａｒｏｍａｘ（Ｒ） を別個に投与することにより与えることができる。ここで Ｃａｒｏｍａｘ（Ｒ） は、例えばパン製品またはミューズリバー（ｍｕｅｓｌｉ ｂａｒｓ）のような食品の形態で投与することもできる。個々の活性化合物と比較して、式Ｉの化合物と Ｃａｒｏｍａｘ（Ｒ） との組み合わせは、特にＬＤＬコレステロールの低下に関して高められた作用に加えて、その改善された耐容性を特徴としている。
【００３０】
本発明に係る化合物と上記の１種またはそれ以上の化合物および場合により１種またはそれ以上の他の薬理学的活性物質との適切なそれぞれの組み合わせは、本発明の範囲に包含されると理解すべきである。
本発明はさらに、式Ｉの立体異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体、および式Ｉのジアステレオマー混合物および純粋なジアステレオマーの両者を提供する。これらの混合物はクロマトグラフィーの手段で分離される。
【００３１】
下記の構造の式Ｉのラセミ体およびエナンチオマー的に純粋な化合物の両者が好ましい。
【化８】
2004516293.tif 000005
【００３２】
さらに、Ｌ基が下記の意味を有する式Ｉの化合物が好ましい。
【化９】
2004516293.tif 000006
【００３３】
本発明はさらに、下記の反応スキームと同様に進行させることにより式Ｉの化合物を得ることを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【化１０】
2004516293.tif 000007
Ｒ４”は（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレンであり、ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい。
別法として、Ｌ基との結合は環Ａまたは環Ｃを介して行われる。
【００３４】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するために提供され、本発明は実施例に記載された生成物および実施形態に限定されない。
【００３５】
実施例Ｉ
【化１１】
2004516293.tif 000008
Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニル−５−［４−［３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルアミノ］ペンタンアミド（１）
１００ｍｇの Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−５−ブロモペンタンアミドおよび７０ｍｇの １−（４−アミノメチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オンを５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、撹拌しながら８０℃で約２〜３時間加熱する。反応が終了したのち（薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ−ＭＳによりモニターする）、溶剤を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラムにより精製する。これにより分子量９２９．２４（Ｃ５５Ｈ６８Ｎ４Ｏ７Ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：９２９（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物１を得る。
【００３６】
実施例ＩＩ
【化１２】
2004516293.tif 000009
Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジル−ヘキサンジアミド（８）
【００３７】
ａ） １−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−５−フェニルペンタン−１，５−ジオン（２）
１０ｇのベンゾイル酪酸および１２．５ｍｌのトリエチルアミンを５５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。室温で５分ののち、６．２ｍｌのピバロイルクロリドを３０分間にわたって加え、この混合物を２時間撹拌する。次いで６ｍｌのジメチルホルムアミド中の５．９ｇの ４−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび０．９ｇの ４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加える。この混合物を約７時間還流加熱する（ＴＬＣによりモニターする）。反応が終了したのち、この混合物を１５ｍｌの２Ｎ硫酸に加え、簡単に撹拌し、次いで相を分離する。有機相を濃度５％の重炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから再結晶したのち、分子量３３７．４（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４）；ＭＳ（ＤＣｌ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物が得られる。同じ経路により、光学活性／エナンチオマーに富む ４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを用いると、光学活性／エナンチオマーに富む２が得られる。
【００３８】
ｂ） ３−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３）
アルゴン中で０℃〜 −５℃の温度において、２０ｍｌのジクロロメタン中の １−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−５−フェニルペンタン−１，５−ジオンを、２５ｍｌのジクロロメタン中の１．５ｍｌのホウ素−ジメチルスルフィド錯体の溶液に、徐々に約３時間の期間にわたって加える。この混合物を同じ温度でさらに２時間撹拌し、反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターする。反応が終了したのち、２ｍｌのメタノールおよび１．５ｍｌの濃度３５％の過酸化水素溶液および１．１ｍｌの３Ｎ硫酸を０℃以下で加え、この混合物を室温でさらに１５分間撹拌する。相を分離したのち、有機相を順次に２Ｎ硫酸、濃度５％の重亜硫酸ナトリウム溶液および濃度１０％の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥して濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）ののち、分子量３３９．４（Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４）；ＭＳ（ＤＣｌ＋）：３２２（Ｍ＋Ｈ＋−Ｈ２Ｏ）：（ＥＳＩ＋）：４０３（Ｍ＋Ｎａ＋＋ＣＨ３ＣＮ）、３６２（Ｍ＋Ｎａ＋）の生成物が得られる。１−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−５−フェニルペンタン−１，５−ジオンを加える前に、光学活性 １−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（ＳまたはＲ、０．７５ｍｌ）を、０℃〜 −５℃で反応混合物に加えることにより、同じ経路により３がジアステレオマーに富む形態で得られる。
【００３９】
ｃ） ４−［１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−フェニル−５−トリメチルシラニルオキシペンチル］ベンゾニトリル（４）
５５ｍｌのジクロロメタンに溶解した３．３ｇの ３−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび３．９３ｇの ４−［（４−フルオロフェニルイミノ）メチル］ベンゾニトリルを −１０℃に冷却し、８．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを徐々に加える。次いで３０分の期間にわたって５．３ｍｌのクロロトリメチルシランを、温度が −５℃以下に留まるように加える。１時間ののち、この混合物を −３０℃に冷却し、１．１ｍｌの四塩化チタンを −２５℃以下で加え、次いでこの混合物をこの温度で一夜撹拌する。反応が終了したのち、４ｍｌの氷酢酸を −２５℃以下で滴下し、この混合物をさらに１５分間撹拌し、０℃で濃度７％の酒石酸に加え、さらに１時間撹拌し、次いで２５ｍｌの濃度２０％の重亜硫酸ナトリウム溶液を加え、撹拌をさらに４５分間続ける。相を分離したのち、有機相を約４０ｍｌの水で洗浄し、乾燥し、約１５ｍｌまで濃縮する。次いで２．７ｍｌのビストリメチルシリルアセトアミドを加え、この混合物を３０分間還流加熱する。室温に冷却したのち、この混合物を濃縮すると、残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させたのち、分子量６３５．８（Ｃ３７Ｈ３８ＦＮ３Ｏ４Ｓｉ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３６（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物を得る。
【００４０】
ｄ） ４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］ベンゾニトリル（５）
３０ｍｌの ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の２．７ｇの ４−［１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−フェニル−５−トリメチルシラニルオキシペンチル］ベンゾニトリル、１．６ｍｌのビストリメチルシリルアセトアミドおよび０．２ｇのテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を、３時間還流加熱する。この混合物を一夜放置し、０．２ｍｌの氷酢酸を加え、この混合物を１５分間撹拌し、次いで十分に濃縮する。１５ｍｌのイソプロパノール／２Ｎ硫酸＝１０：１混合物を加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。次いでこの混合物を少量の固体重炭酸ナトリウムで処理し、再び十分に濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、水洗する。乾燥した有機相の残留物をカラム濾過（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）により精製する。これにより分子量４００．５（Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）、３８３（Ｍ＋Ｈ＋−Ｈ２Ｏ）の生成物を得る。
【００４１】
ｅ） ４−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−アゼチジン−２−オン（６）
１００ｍｌのエタノールに溶解した９３０ｍｇの ４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］ベンゾニトリルを、４ｍｌの濃アンモニアと混合し、ラネーニッケル上で室温および２０バールの水素圧力で２０時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮すると、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）ののち、分子量４０４．５（Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２）；ＭＳ（ＤＣｌ＋）：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）、３８７（Ｍ＋Ｈ＋−Ｈ２Ｏ）の生成物を得る。
【００４２】
ｆ） ５−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニルカルバモイル］ペンタン酸（７）
８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２ｇの ５−（３−アミノフェニル）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−４−オール、３．４ｇのヘキサン二酸、１．０４ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび６４０ｍｇのベンゾトリアゾール−１−オールを、室温で一夜撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、過剰の尿素を濾過により除去し、この混合物を水洗する。乾燥した有機相の残留物をカラム濾過（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製する。これにより分子量５５８．７（Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ６Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５９（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物を得る。
【００４３】
ｇ） Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニル−Ｎ’−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジル−ヘキサンジアミド（８）
５ｍｌのテトラヒドロフラン中の８３ｍｇの ４−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−アゼチジン−２−オン、１１５ｍｇの ５−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］ペンタン酸、４５ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび３５ｍｇのベンゾトリアゾール−１−オールを、室温で一夜撹拌する。この混合物を減圧下に濃縮すると、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）ののち、融点１５０℃および分子量９４５．２（Ｃ５５Ｈ６５ＦＮ４Ｏ７Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：９４５（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物を得る。
【００４４】
実施例ＩＩＩ
【化１３】
2004516293.tif 000010
Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］ベンジル−ヘキサンジアミド（１２）
【００４５】
ａ） ４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−トリメチルシラニルオキシペンチル］ベンゾニトリル（９）
実施例ＩＩと同様に製造、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを使用。
分子量６５３．８（Ｃ３７Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓｉ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５４（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物。
【００４６】
ｂ） ４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］ベンゾニトリル（１０）
実施例ＩＩと同様に製造、 ４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−トリメチルシラニルオキシペンチル］ベンゾニトリルを使用；分子量４１８．５（Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物。
【００４７】
ｃ） ４−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−アゼチジン−２−オン（１１）
実施例ＩＩと同様に製造； ４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］ベンゾニトリルを使用；
分子量４２２．５（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物。
【００４８】
ｄ） Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジル−ヘキサンジアミド（１２）
実施例ＩＩと同様に製造；分子量９６３．２（Ｃ５５Ｈ６４Ｆ２Ｎ４Ｏ７Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：９６３（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物。
【００４９】
実施例Ｖ
【化１４】
2004516293.tif 000011
Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−４−［３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−アゼチジン−１−イル］ベンジル−ヘキサンジアミド（１５）
実施例ＩＩＩと同様に製造、１−（４−アミノメチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オンから出発；
分子量９５７．２（Ｃ５６Ｈ６８Ｎ４Ｏ８Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：９５７（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物。
【００５０】
実施例ＶＩ
【化１５】
2004516293.tif 000012
［２−（２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）エトキシ］−［Ｎ−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジル］］アセトアミド（１６）
実施例ＩＩと同様に製造、８３ｍｇの ４−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アゼチジン−２−オンおよび１３０ｍｇの ［２−（２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）エトキシ］酢酸から出発；
クロマトグラフィー：ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１；
融点１２０℃および分子量１０２１．３（Ｃ５７Ｈ６７ＦＮ４Ｏ１０Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１０２１（Ｍ＋Ｈ＋）の生成物。
【００５１】
実施例ＶＩＩ
【化１６】
2004516293.tif 000013
（３−ブチル−３−エチル−５−［３−（２−［２−［（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］アセチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウム；トリフルオロアセテート（１８）
【００５２】
ａ） （２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）酢酸（１７）
２時間の期間にわたって、８ｍｌのＴＨＦ中の５００ｍｇの ５−（３−アミノフェニル）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−４−オールを、１０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１０ｇのジオキソオクタン二酸、１８８ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２８７ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液９６５ｍｇに滴下する。この混合物を室温で１２時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、２Ｎ塩酸に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０ → １０／９０）により精製する。これにより１７を得る。
Ｃ３０Ｈ４１Ｎ２Ｏ８Ｓ１（５９０．７４）ＭＳ（ＥＳＩ）５９２（Ｍ＋Ｈ）
【００５３】
【化１７】
2004516293.tif 000014
ｂ） （３−ブチル−３−エチル−５−［３−（２−［２−［（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］アセチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウム；トリフルオロアセテート（１８）
２ｍｌの塩化メチレン中の１００ｍｇの ４−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、２０９ｍｇの （２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）酢酸、９３μｌのジイソプロピルカルボジイミドおよび６５ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を、室温で１２時間撹拌する。水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０ →１０／９０）により分離する。これにより１８を得る。
Ｃ５７Ｈ６３Ｆ５Ｎ４Ｏ１１Ｓ１（１１０９．２３）ＭＳ（ＥＳＩ）９７７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）
【００５４】
以下の実施例（ＶＩＩＩ〜ＸＸＩＶ）を実施例ＶＩＩと同様に製造する：
実施例ＶＩＩＩ
【化１８】
2004516293.tif 000015
（３−ブチル−３−エチル−５−［３−（２−［２−［（３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］アセチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウム；トリフルオロアセテート（１９）
Ｃ５７Ｈ６５Ｆ５Ｎ４Ｏ１１Ｓ１（１１０９．２３）ＭＳ（ＥＳＩ）９７７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）
【００５５】
実施例ＩＸ
【化１９】
2004516293.tif 000016
３−ブチル−３−エチル−５−［３−［２−（２−［２−［（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）アセチルアミノ］フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（２１）
【００５６】
【化２０】
2004516293.tif 000017
ａ） ［２−（２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）エトキシ］酢酸（２０）
Ｃ３２Ｈ４６Ｎ２Ｏ３Ｓ１（６３４．３）ＭＳ（ＥＳＩ）６３５（Ｍ＋Ｈ）
【００５７】
【化２１】
2004516293.tif 000018
ｂ） （３−ブチル−３−エチル−５−［３−［２−（２−［２−［（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）アセチルアミノ］フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（２１）
Ｃ５９Ｈ６９Ｆ５Ｎ４Ｏ１２Ｓ１（１１５３．２８）ＭＳ（ＥＳＩ）１０３９（Ｍ＋Ｈ）
【００５８】
実施例Ｘ
【化２２】
2004516293.tif 000019
（３−ブチル−３−エチル−５−［３−［２−（２−［２−［（３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）アセチルアミノ］フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）−ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（２２）
Ｃ５９Ｈ６９Ｆ５Ｎ４Ｏ１２Ｓ１（１１５３．２８）ＭＳ（ＥＳＩ）１０４０（Ｍ＋Ｈ）
【００５９】
実施例ＸＩ
【化２３】
2004516293.tif 000020
（３−ブチル−３−エチル−５−［３−［１１−（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）ウンデカノイルアミノ］フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（２４）
【００６０】
【化２４】
2004516293.tif 000021
ａ） １１−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］ウンデカン酸（２３）
Ｃ３６Ｈ５４Ｎ２Ｏ６Ｓ１（６４２．９１）ＭＳ（ＥＳＩ）６４３（Ｍ＋Ｈ）
【００６１】
【化２５】
2004516293.tif 000022
ｂ） （３−ブチル−３−エチル−５−［３−［１１−（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）ウンデカノイルアミノ］フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（２４）
Ｃ６３Ｈ７７Ｆ５Ｎ４Ｏ９Ｓ１（１１６１．３９）ＭＳ（ＥＳＩ）１０４７（Ｍ＋Ｈ）
【００６２】
実施例ＸＩＩ
【化２６】
2004516293.tif 000023
（３−ブチル−３−エチル−５−［３−［１１−（３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）ウンデカノイルアミノ］フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（２５）
Ｃ６３Ｈ７７Ｆ５Ｎ４Ｏ９Ｓ１（１１６１．３９）ＭＳ（ＥＳＩ）１０４７（Ｍ＋Ｈ）
【００６３】
実施例ＸＸＩ
【化２７】
2004516293.tif 000024
（３−ブチル−３−エチル−５−［３−［２−（２−［２−［（４−［３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）アセチルアミノ］フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（３８）
Ｃ６０Ｈ７３Ｆ３Ｎ４Ｏ１３Ｓ１（１１４７．３３）ＭＳ（ＥＳＩ）１０３３（Ｍ＋Ｈ）
【００６４】
実施例ＸＸＩＩ
【化２８】
2004516293.tif 000025
［３−ブチル−３−エチル−５−［３−（３−［２−［２−（２−［２−［２−（３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピオニルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（４２）
【００６５】
【化２９】
2004516293.tif 000026
ａ） ３−［２−（２−［２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３９）
０．４ｇのナトリウムを、２５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の９１ｇのテトラエチレングリコールの溶液に加え、この混合物を室温で撹拌する。ナトリウムが溶解てすぐに、１４５ｍｌのアクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチルを加える。この混合物を１２時間撹拌する。反応溶液を塩化アンモニウムで中和し、濃縮し、塩化ナトリウム水溶液に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。残留物は３９である。
Ｃ２２Ｈ４２Ｏ９（４５０．５７）ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋３＊Ｈ−２＊ ｔｅｒｔ−Ｂｕ）
【００６６】
ｂ） ３−［２−（２−［２−［２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロピオン酸（４０）
５０ｍｌの塩化メチレンおよび５０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の３−［２−（２−［２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル２４の溶液を２時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物を１Ｎ塩酸に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。有機相を濃縮すると、４０を含有している。
Ｃ１４Ｈ２６Ｏ９（３３８．３６）ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ）
【００６７】
【化３０】
2004516293.tif 000027
ｃ） ３−（２−［２−［２−（２−［２−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）プロピオン酸（４１）
合成は１７と同様に行う。
Ｃ３９Ｈ６０Ｎ２Ｏ１１Ｓ１（７５０．９７）ＭＳ（ＥＳＩ）７５１（Ｍ＋Ｈ）
【００６８】
【化３１】
2004516293.tif 000028
ｄ） ［３−ブチル−３−エチル−５−［３−（３−［２−［２−（２−［２−［２−（３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピオニルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（４２）
Ｃ６５Ｈ８１Ｆ５Ｎ４Ｏ１４Ｓ１（１２６９．４４）ＭＳ（ＥＳＩ）１１５５（Ｍ＋Ｈ）
【００６９】
実施例ＸＸＩＩＩ
【化３２】
2004516293.tif 000029
［３−ブチル−３−エチル−５−（３−［３−［２−（２−［２−［２−（２−［２−［２−［３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル］エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロピオニルアミノ］フェニル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（４６）
【００７０】
ａ） ３−（２−［２−［２−（２−［２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４３）
【化３３】
2004516293.tif 000030
合成は３９と同様に行う。
Ｃ２６Ｈ５０Ｏ１１（５３８．６８）ＭＳ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋３＊Ｈ−２＊ ｔｅｒｔ−Ｂｕ）
【００７１】
ｂ） ３−（２−［２−［２−（２−［２−［２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）プロピオン酸（４４）
合成は４０と同様に行う。
Ｃ１８Ｈ３４Ｏ１１（４２６．４７）ＭＳ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ）
【００７２】
【化３４】
2004516293.tif 000031
ｃ） ３−［２−［２−（２−［２−［２−（２−［２−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピオン酸（４５）
合成は１７と同様に行う。
Ｃ４３Ｈ６６Ｎ２Ｏ３Ｓ１（８３９．０９）ＭＳ（ＥＳＩ）８４０（Ｍ＋Ｈ）
【００７３】
【化３５】
2004516293.tif 000032
ｄ） ［３−ブチル−３−エチル−５−（３−［３−［２−（２−［２−［２−（２−［２−［２−［３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル］エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロピオニルアミノ］フェニル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（４６）
Ｃ６９Ｈ８９Ｆ５Ｎ４Ｏ１６Ｓ１（１３５７．５５）ＭＳ（ＥＳＩ）１２４３（Ｍ＋Ｈ）
【００７４】
実施例ＸＸＩＶ
【化３６】
2004516293.tif 000033
［３−ブチル−３−エチル−５−（３−［３−［２−（２−［２−［２−（［２−［２−［２−（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル］エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロピオニルアミノ］フェニル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（４７）
Ｃ６５Ｈ８１Ｆ５Ｎ４Ｏ１４Ｓ１（１２６９．４４）ＭＳ（ＥＳＩ）１２４３（Ｍ＋Ｈ）
【００７５】
実施例ＸＸＶ
【化３７】
2004516293.tif 000034
（３−ブチル−３−エチル−５−［３−［８−（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルアミノ）オクタノイルアミノ］フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（５０）
【００７６】
ａ） ７−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニルカルバモイル］ペンタン酸（４８）
合成は１７と同様に行う。
Ｃ３３Ｈ４８Ｎ２Ｏ６Ｓ１（６００．８２）ＭＳ（ＥＳＩ）６０１（Ｍ＋Ｈ）
【００７７】
【化３８】
2004516293.tif 000035
ｂ） Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−メトキシメチル−オクタンジアミド（４９）
室温で、５ｍｌのアセトニトリル中の２２３ｍｇの Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩および３９１μｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、１０ｍｌの塩化メチレン中の５５０ｍｇの ７−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］ヘプタン酸、３１１μｌのジイソプロピルカルボジイミドおよび２７２ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に加え、この混合物を１２時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０ → １０／９０）により精製する。
Ｃ３５Ｈ５３Ｎ３Ｏ６Ｓ１（６４３．８９）ＭＳ（ＥＳＩ）６４４（Ｍ＋Ｈ）
【００７８】
【化３９】
2004516293.tif 000036
ｃ） （３−ブチル−３−エチル−５−［３−［８−（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルアミノ）オクタノイルアミノ］フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（５０）
−７８℃で、０．２２ｍｌの１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液を、１ｍｌのテトラヒドロフラン中の１６０ｍｇの Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニル］−Ｎ′−メトキシメチル−オクタンジアミド３４の溶液に加え、この混合物を３０分間撹拌する。反応溶液に水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出液を濃縮し、残留物を３ｍｌのテトラヒドロフランとメタノールとの混合物（１／１、１％酢酸）に吸収させる。１３１ｍｇの ４−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オンおよび５８ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。１２時間ののち、この混合物に水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を濃縮する。残留物をＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０ → １０／９０）により精製する。
Ｃ５８Ｈ７２Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ１（９９１．３０）ＭＳ（ＥＳＩ）９９１（Ｍ＋Ｈ）
【００７９】
実施例ＸＸＶＩ
【化４０】
2004516293.tif 000037
［３−ブチル−３−エチル−５−［３−（２−［２−［２−（３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルアミノ）エトキシ］エトキシ］アセチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（５２）
【００８０】
ａ） ２−（２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５１）
合成は１７から出発して４９と同様に行う。
Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ８Ｓ１（６３３．８１）ＭＳ（ＥＳＩ）６３４（Ｍ＋Ｈ）
【００８１】
【化４１】
2004516293.tif 000038
ｂ） ［３−ブチル−３−エチル−５−［３−（２−［２−［２−（３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルアミノ）エトキシ］エトキシ］アセチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（５２）
合成は５０と同様に行う。
Ｃ５７Ｈ６７Ｆ５Ｎ４Ｏ１０Ｓ１（１０９５．２５）ＭＳ（ＥＳＩ）９８２（Ｍ＋Ｈ）
【００８２】
実施例ＸＸＶＩＩ
【化４２】
2004516293.tif 000039
［３−ブチル−３−エチル−５−［３−（２−［２−［２−（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルアミノ）エトキシ］エトキシ］アセチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（５３）
合成は５０と同様に行う。
Ｃ５７Ｈ６７Ｆ５Ｎ４Ｏ１０Ｓ１（１０９５．２５）ＭＳ（ＥＳＩ）９８２（Ｍ＋Ｈ）
【００８３】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
【化４３】
2004516293.tif 000040
［３−ブチル−３−エチル−５−［３−（２−［２−［（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］エチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（５８）
【００８４】
ａ） ［２−［（メトキシメチルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］酢酸（５４）
５０ｍｌのアセトニトリルおよび４０ｍｌのＤＭＦ中の５．５ｇの Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および９．６ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、７０ｍｌの塩化メチレン中の１０ｇのジオキサオクタン二酸、１３ｍｌのジイソプロピルカルボジイミドおよび１１．４ｇのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に加え、この混合物を１２時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン／メタノール／酢酸＝８／１０／１／１ → ０／０／１０／１）により精製する。
Ｃ８Ｈ１９Ｎ１Ｏ４（２２１．２１）ＭＳ（ＥＳＩ）２２２（Ｍ＋Ｈ）
【００８５】
ｂ） ［２−［（メトキシメチルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５５）
１．３ｍｌの塩化チオニルを、２０ｍｌの塩化メチレン中の２ｇの ［２−［（メトキシメチルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］酢酸３９の溶液に加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌する。１．３ｍｌの ｔｅｒｔ−ブタノールを加え、次いでこの混合物を室温でさらに２時間撹拌する。水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を濃縮すると、５５を得る。
Ｃ１２Ｈ２３Ｎ１Ｏ６（２７７．３２）ＭＳ（ＥＳＩ）２２２（Ｍ＋２＊Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）
【００８６】
【化４４】
2004516293.tif 000041
ｃ） （２−［２−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルアミノ］エトキシ］エトキシ）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５６）
合成は５５および ５−（３−アミノフェニル）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−４−オールから出発して５０と同様に行う。
Ｃ３４Ｈ５２Ｎ２Ｏ７Ｓ１（６３２．８７）ＭＳ（ＥＳＩ）５７７（Ｍ＋２＊Ｈ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）
【００８７】
【化４５】
2004516293.tif 000042
ｄ） （３−ブチル−５−［３−［２−（２−カルボキシメトキシエトキシ）エチルアミノ］フェニル］−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（５７）
１ｍｌの塩化メチレンおよび１ｍｌのトリフルオロ酢酸中の９０ｍｇの （２−［２−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルアミノ］エトキシ］エトキシ）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を２時間撹拌し、次いで濃縮する。生成物をＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０ → １０／９０）により精製する。
Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ７Ｓ１（５７６．７６）ＭＳ（ＥＳＩ）５７７（Ｍ＋Ｈ）
【００８８】
【化４６】
2004516293.tif 000043
ｅ） ［３−ブチル−３−エチル−５−［３−（２−［２−［（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］エチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（５８）
５５ｍｇの ４−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オンを、２ｍｌのジメチルホルムアミド中の４０ｍｇの （２−［２−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルアミノ］エトキシ］エトキシ）酢酸とトリフルオロ酢酸との化合物、３７μｌのジイソプロピルカルボジイミド、２６ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび４０μｌのトリエチルアミンの溶液に加え、この混合物を１２時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０ → １０／９０）により分離する。
Ｃ５７Ｈ６７Ｆ５Ｎ４Ｏ１０Ｓ１（１０９５．２２）ＭＳ（ＥＳＩ）９８１（Ｍ＋Ｈ）
【００８９】
実施例ＸＸＩＸ
【化４７】
2004516293.tif 000044
［３−ブチル−３−エチル−５−［３−（２−［２−［（３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ］エチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル］ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（５９）
合成は５８と同様に行う。
Ｃ５７Ｈ６７Ｆ５Ｎ４Ｏ１０Ｓ１（１０９５．２２）ＭＳ（ＥＳＩ）９８１（Ｍ＋Ｈ）
【００９０】
実施例ＸＸＸ
【化４８】
2004516293.tif 000045
２−（２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）−Ｎ−［４−［３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル］アセトアミド（６５）
【００９１】
ａ） ３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６０）
２７ｇの ３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン、１３．６ｇの ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよび１０．２ｇのイミダゾールを、３６ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、６０℃で９０分間撹拌する。反応が終了したのち、この混合物を酢酸エチルに溶解し、水で２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。これにより分子量４７１．６５（Ｃ２６Ｈ３４ＦＮＯ４Ｓｉ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．２８（ＭＨ＋−ＨＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３）の ３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを得る。
【００９２】
ｂ） ４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンゾニトリル（６１）
１６．２ｇの ３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを３５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。この溶液に１９．８ｍｌのヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基および１０．１４ｇの ４−［（４−メトキシフェニルイミノ）メチル］ベンゾニトリルを加え、この溶液を −１０℃に冷却する。この冷却溶液に８．５２ｍｌのトリメチルシリルトリフレートを加え、この溶液を −１０℃で３０分間撹拌する。次いでこの溶液を −３０℃に冷却し、４４ｍｌの四塩化チタン溶液を加える。反応混合物を −３０〜−４０℃の温度で２時間撹拌する。次いでこの溶液を室温になるまで放置し、順次に２００ｍｌの２Ｎ硫酸、３００ｍｌの濃度２０％の重亜硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上で ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３／１を用いて精製する。これにより分子量７０７．９３（Ｃ４１Ｈ４６ＦＮ３Ｏ５Ｓｉ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．５１（ＭＨ＋−Ｃ７Ｈ５Ｎ２）の ４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンゾニトリルを得る。
【００９３】
ｃ） ４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル（６２）
１３．２ｇの ４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンゾニトリルを、３８０ｍｌのメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、１８．６ｍｌの Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよび１．８６ｍｌの１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液を加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。反応が終了してすぐに、１０ｍｌの酢酸を加え、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル５０／１を用いて精製する。これにより分子量５４４．７５（Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ３Ｓｉ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．５６（Ｍ＋Ｈ＋）の ４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンゾニトリルを得る。
【００９４】
ｄ） ４−［３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル（６３）
３．５ｇの ４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンゾニトリルを、６５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０．７４ｍｌの酢酸および８．０３ｍｌの１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液を加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。次いでさらに４．８２ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を加え、撹拌を還流温度でさらに３時間続ける。冷却した反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２／１を用いて精製する。これにより分子量４３０．４８（Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．２４（Ｍ＋Ｈ＋）の ４−［３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンゾニトリルを得る。
【００９５】
ｅ） １−（４−アミノメチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン（６４）
１．２２ｇの ４−［３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンゾニトリルを９０ｍｌのエタノールに溶解し、１０ｍｌの濃アンモニア溶液および過剰のラネーニッケルを加え、この混合物を６０℃および１０バールの水素圧力で８時間撹拌する。反応混合物を室温に一夜冷却し；翌日に触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／アンモニア溶液１０／１／０．１を用いて精製する。これにより分子量４３４．５１（Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．２（ＭＨ＋−ＮＨ３）の １−（４−アミノメチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オンを得る。
【００９６】
ｆ） ２−（２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）−Ｎ−［４−［３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル］アセトアミド（６５）
室温で、１４０ｍｇの （２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）酢酸（１７）および１００ｍｇの １−（４−アミノメチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オンを、５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、３５ｍｇの １−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび４５ｍｇの １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮する。ジクロロメタンを残留物に加え、この混合物を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＲＰ１８；ジクロロメタン／メタノール９２／８、２５分間にわたってジクロロメタン／メタノール９６／４に移行）により精製する。これにより融点１１６〜１２５℃の生成物を得る。分子量１００７．２４（Ｃ５６Ｈ６７ＦＮ４Ｏ１０Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１００８．５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例ＸＸＸＩ
【化４９】
2004516293.tif 000046
Ｎ−［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニル］−２−［２−［２−（［４−［３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルカルバモイル］メトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド（６６）
実施例３の化合物は実施例２の化合物と同様に製造し、ただし（１７）の代わりに ［２−（２−［［３−（３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニルカルバモイル］メトキシ］エトキシ）エトキシ］酢酸（２０）を用いる。
分子量１０５１．２９（Ｃ５８Ｈ７１ＦＮ４Ｏ１１Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１０５２．５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
以下に記載の方法を用いて、本発明に係る式Ｉの化合物の活性を試験した：
マウス、ラットまたはハムスターの糞便排泄物を用いたコレステロール吸収＋３Ｈ−タウロコール酸分泌に対する効果
ＮＭＲＩ マウス、Ｗｉｓｔａｒ ラットまたは Ｇｏｌｄｅｎ Ｓｙｒｉａｎ ハムスター（ｎは４〜６のグループ）を代謝ケージに入れ、そこで標準食（Ａｌｔｒｏｍｉｎ， Ｌａｇｅ （Ｌｉｐｐｅ））で飼育する。放射性トレーサー（１４Ｃ−コレステロール）を投与する前の午後に飼料を除去し、動物を檻に順応させる。
さらに、動物を試験食（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（Ｒ）２０， Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ 中の１４Ｃ−コレステロール）の経口投与２４時間前に、３Ｈ−ＴＣＡ（タウロコール酸）（例えば１μＣｉ／マウスから５μＣｉ／ラットまで）の皮下投与で標識する。
コレステロール吸収試験：０．２５ｍｌ／マウスの Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（Ｒ）２０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）（０．２５μＣｉの１４Ｃ−コレステロールを０．１ｍｇのコレステロールに添加）をガバージュで経口投与する。
試験物質を別個に０．５％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ）／５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ（ＢＡＳＦ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）または適切なビヒクル中で調製する。試験物質の投与体積は０．５ｍｌ／マウスである。試験食（１４Ｃ−コレステロールで標識した Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）の直前に試験物質を投与する（コレステロール吸収試験）。
糞便を２４時間の期間にわたって集める：１４Ｃ−コレステロールおよび３Ｈ−タウロコール酸（ＴＣＡ）の糞便排出を２４時間後に決定する。
肝臓を取り出し、ホモジナイズし、アリコートをオキシメート（Ｍｏｄｅｌ ３０７， Ｐａｃｋａｒｄ）中で灰化し、摂取／吸収された１４Ｃ−コレステロールの量を決定する。
【００９９】
評価：
糞便サンプル：
全重量を決定し、サンプルを水で特定の体積にし、次いでホモジナイズし、アリコートを蒸発乾固し、オキシメート（放射性標識されたサンプルを灰化するための Ｐａｃｋａｒｄ 社製 Ｍｏｄｅｌ ３０７）中で灰化する：放射性３Ｈ−Ｈ２Ｏおよび１４Ｃ−ＣＯ２の量を、排出された３Ｈ−タウロコール酸および１４Ｃ−コレステロールの量にそれぞれ外挿する（二重アイソトープ技術）。用量−効果曲線からの用量としてのＥＤ２００値を、ＴＣＡまたはコレステロールの排出が同時に処置したコントロールグループに基づいて２倍になるそれらの用量として内挿する。
【０１００】
肝臓サンプル：
肝臓により吸収される１４Ｃ−コレステロールの量は投与量に基づく。ＥＤ５０値を、用量−効果曲線から肝臓による１４Ｃ−コレステロールの取り込みがコントロールグループに基づいて半分（５０％）になる用量として内挿する。
下記のＥＤ５０値は本発明に係る式Ｉの化合物の活性を実証している。
【０１０１】
【表１】
2004516293.tif 000047
【０１０２】
この表から分かるように、式Ｉの化合物は極めて良好なコレステロール低下作用を有する。
【０１０３】
生体吸収：
式Ｉの化合物の生体吸収を、Ｃａｃｏ 細胞モデル（Ａ．Ｒ． Ｈｉｌｇｅｒｓ ら， Ｃａｃｏ−２ ｃｅｌｌ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｃｏｓａ， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ７， ９０２）を用いて試験した。
【０１０４】
測定したデータから、本発明に係る式Ｉの化合物の生体吸収が先行技術に記載の化合物（基準構造）よりも著しく低いことが分かる：
【表２】
2004516293.tif 000048
【国際公開パンフレット】
2004516293.tif 000055
2004516293.tif 000056
2004516293.tif 000057
2004516293.tif 000058
2004516293.tif 000059
2004516293.tif 000060
2004516293.tif 000061
2004516293.tif 000062
2004516293.tif 000063
2004516293.tif 000064
2004516293.tif 000065
2004516293.tif 000066
2004516293.tif 000067
2004516293.tif 000068
2004516293.tif 000069
2004516293.tif 000070
2004516293.tif 000071
2004516293.tif 000072
2004516293.tif 000073
2004516293.tif 000074
2004516293.tif 000075
2004516293.tif 000076
2004516293.tif 000077
2004516293.tif 000078
2004516293.tif 000079
2004516293.tif 000080
2004516293.tif 000081
2004516293.tif 000082
2004516293.tif 000083
2004516293.tif 000084
2004516293.tif 000085
2004516293.tif 000086
2004516293.tif 000087
2004516293.tif 000088
2004516293.tif 000089
2004516293.tif 000090
2004516293.tif 000091
2004516293.tif 000092
2004516293.tif 000093
2004516293.tif 000094
2004516293.tif 000095
2004516293.tif 000096
2004516293.tif 000097
2004516293.tif 000098
2004516293.tif 000099
2004516293.tif 000100
2004516293.tif 000101
2004516293.tif 000102
2004516293.tif 000103
2004516293.tif 000104
2004516293.tif 000105
2004516293.tif 000106
2004516293.tif 000107
2004516293.tif 000108
2004516293.tif 000109
2004516293.tif 000110
2004516293.tif 000111
2004516293.tif 000112
2004516293.tif 000113
【国際調査報告】
2004516293.tif 000114
2004516293.tif 000115
2004516293.tif 000116
2004516293.tif 000117
2004516293.tif 000118
2004516293.tif 000119
2004516293.tif 000120
2004516293.tif 000121