(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)【化１】2004537598.tif 000080〔式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよびｍは、本明細書において定義したとおりである。〕の一定の置換ポリケチド、該化合物を含有する医薬組成物および腫瘍の処置における該化合物の使用に関する。
2004537598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004537598.tif 000053
〔式中、Ａは、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ１〜６)ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｑＣＨ(ＣＯ２Ｒ１)Ｒ４、
【化２】
2004537598.tif 000054
であり；
Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ１)−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ１)−、−ＯＣＨ(Ｒ４)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｃは、−Ｃ(Ｒ４)＝Ｃ(Ｒ４)−、−ＯＣＨ(Ｒ４)−、−Ｎ(Ｒ１)ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｄは、−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ４)ＣＨ２−であり；
Ｅは、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ(Ｒ４)Ｒ５、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ＝ＣＨＲ１、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)Ｒ１、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ２ＯＲ５またはＡｒであり；
Ｆは、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノであり；
Ｒ１は、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ１〜６)アルキル−ＡｒまたはＡｒであり；
Ａｒは、
【化３】
2004537598.tif 000055
から選択される芳香環またはヘテロ芳香環であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１〜６)アルキル、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＯＨ、Ｏ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈまたは(Ｃ１〜６)アルキルであり；
Ｒ５は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ１〜６)アルキル−ＡｒまたはＡｒであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１または２であり；そして
ｑは、０〜６であり；
ただし、ＡがＡｒまたは
【化４】
2004537598.tif 000056
[式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それぞれ、(Ｃ１〜６)アルキルである。]
である場合には、
Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ではなく、
またはＣは、−ＣＨ＝ＣＨ−ではなく、
またはＤは、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)ＣＨ２−ではなく、
またはＥは、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２ではなく、
またはＦは、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２ではないものとし；
そして、ただし、Ａが
【化５】
2004537598.tif 000057
である場合、
Ｂは、−ＯＣＨ(Ｒ４)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−ではなく、
そしてＢが−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＯＣＨ(Ｒ４)−である場合には、
Ｃは、−ＯＣＨ(Ｒ４)−、−Ｎ(Ｒ１)ＣＨ２−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−ではなく、
そしてさらに、式Ｉの化合物は、式
【化６】
2004537598.tif 000058
の化合物ではない。〕
の化合物または、可能な場合には、その酸または塩基付加塩。
【請求項２】
式Ｉａ
【化７】
2004537598.tif 000059
〔式中、
Ａ'は、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、
【化８】
2004537598.tif 000060
であり；
Ｂ'は、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ１')−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ１')−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１')Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｃ'は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１')ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１')Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｄ'は、−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ４')ＣＨ２−であり；
Ｅ'は、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ(Ｒ４')Ｒ５'、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ＝ＣＨＲ１'、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＯＲ５'、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４')Ｒ１'、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ２ＯＲ５'またはＡｒ'であり；
Ｆ'は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１')２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノであり；
Ｒ１'は、Ｈ、(Ｃ１〜３)アルキル、(Ｃ１〜３)アルキル−Ａｒ'またはＡｒ'であり；
Ａｒ'は、
【化９】
2004537598.tif 000061
から選択され；
Ｒ２'およびＲ３'は、独立して、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１〜３)アルキル、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＯＨ、Ｏ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
Ｒ４'は、Ｈまたは(Ｃ１〜３)アルキルであり；
Ｒ５'は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ１〜３)アルキル−Ａｒ'またはＡｒ'であり；
ｍは、０または１であり；そして
ｎは、１または２であり；
ただし、Ａ'がＡｒ'または
【化１０】
2004537598.tif 000062
[式中、Ｒ４ａ'は(Ｃ１〜３)アルキルであり、そしてＲ５ａ'は(Ｃ１〜６)アルキルである。]
である場合には、
Ｂ'は、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ではなく、
またはＣ'は、−ＣＨ＝ＣＨ−ではなく、
またはＤ'は、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)ＣＨ２−ではなく、
またはＥ'は、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２ではなく、
またはＦ'は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２ではないものとし；
そして、ただし、Ａ'が
【化１１】
2004537598.tif 000063
である場合、
Ｂ'は、−ＯＣＨ２−または−Ｎ(Ｒ１')Ｃ(Ｏ)−ではなく、
そしてＢ'が−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＯＣＨ２−である場合には、
Ｃ'は、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１')ＣＨ２−または−Ｎ(Ｒ１')Ｃ(Ｏ)−ではなく、
そしてさらに、式Ｉａの化合物は、式
【化１２】
2004537598.tif 000064
の化合物ではない。〕
の請求項１に記載の化合物、または可能な場合には、その酸もしくは塩基付加塩。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化１３】
2004537598.tif 000065
〔式中、Ａ''は、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、
【化１４】
2004537598.tif 000066
であり；
Ｂ''は、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ１'')−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ１'')−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１'')Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｃ''は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１'')ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１'')Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｄ''は、−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ４'')ＣＨ２−であり；
Ｅ''は、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ(Ｒ４'')Ｒ５''、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ＝ＣＨＲ１''、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＯＲ５''、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４'')Ｒ１''、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ２ＯＲ５''またはＡｒ''であり；
Ｒ１''は、Ｈ、(Ｃ１〜３)アルキル、ＣＨ２−Ａｒ''またはＡｒ''であり；
Ａｒ''は、
【化１５】
2004537598.tif 000067
から選択され；
Ｒ２''およびＲ３''は、
独立して、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
Ｒ４''は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５''は、(Ｃ１〜６)アルキル、−ＣＨ２−Ａｒ''またはＡｒ''であり、
ｍは、０または１であり；そして
ｎは、１または２であり；
ただし、Ａ''がＡｒ''または
【化１６】
2004537598.tif 000068
[式中、Ｒ４ａ''はＣＨ３であり、そしてＲ５ａ''は(Ｃ１〜６)アルキルである。]
である場合には、
Ｂ''は、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ではなく、
またはＣ''は、−ＣＨ＝ＣＨ−ではなく、
またはＤ''は、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)ＣＨ２−ではなく、
またはＥ''は、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２ではなく、
またはＦ''は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２ではないものとし；
そして、ただし、Ａ''が
【化１７】
2004537598.tif 000069
である場合、
Ｂ''は、−ＯＣＨ２−または−Ｎ(Ｒ１'')Ｃ(Ｏ)−ではなく、
そしてＢ''が−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＯＣＨ２−である場合には、
Ｃ''は、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１'')ＣＨ２−または−Ｎ(Ｒ１'')Ｃ(Ｏ)−ではなく、
そしてさらに、式Ｉｂの化合物は、式
【化１８】
2004537598.tif 000070
の化合物ではない。〕
の請求項２に記載の化合物、または可能な場合にはその酸もしくは塩基付加塩。
【請求項４】
式Ｉｃ
【化１９】
2004537598.tif 000071
〔式中、Ａ'''は、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、
【化２０】
2004537598.tif 000072
であり；
Ｂ'''は、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ１''')−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ１''')−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１''')Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｃ'''は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１''')ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１''')Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｅ'''は、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ(Ｒ４''')Ｒ５'''、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ＝ＣＨＲ１'''、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＯＲ５'''、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４''')Ｒ１'''、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ２ＯＲ５'''またはＡｒ'''であり；
Ｒ１'''は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２−Ａｒ'''またはＡｒ'''であり；
Ａｒ'''は、
【化２１】
2004537598.tif 000073
から選択され；
Ｒ２'''およびＲ３'''は、独立して、Ｈ、(Ｃ１〜４)アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
Ｒ４''は、上で定義したとおりであり；
Ｒ５'''は、(Ｃ１〜６)アルキル、−ＣＨ２−Ａｒ'''またはＡｒ'''であり；
ｍは、０または１であり；そして
ｎは、１または２であり；
ただし、Ａ'''がＡｒ'''または
【化２２】
2004537598.tif 000074
[式中、Ｒ４ａ''は請求項３において定義したとおりであり、そしてＲ５ａ'''は(Ｃ１〜６)アルキルである。]
である場合には、
Ｂ'''は、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ではなく、
またはＣ'''は、−ＣＨ＝ＣＨ−ではなく、
またはＤ'''は、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)ＣＨ２−ではなく、
またはＥ'''は、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２ではなく、
またはＦ'''は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２ではないものとし；
そして、ただし、Ａ'''が
【化２３】
2004537598.tif 000075
である場合、
Ｂ'''は、−ＯＣＨ２−または−Ｎ(Ｒ１''')Ｃ(Ｏ)−ではなく、
そしてＢ'''が−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＯＣＨ２−である場合には、
Ｃ'''は、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１''')ＣＨ２−または−Ｎ(Ｒ１''')Ｃ(Ｏ)−ではなく、
そしてさらに、式Ｉｃの化合物は、式
【化２４】
2004537598.tif 000076
の化合物ではない。〕
の化合物、または可能な場合には、その酸もしくは塩基付加塩。
【請求項５】
６−[１４−[(アミノカルボニル)オキシ]−２,６,１２−トリヒドロキシ−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエニル]テトラヒドロ−(６Ｒ)−２Ｈ−ピラン−２−オン、
１１−[(アミノカルボニル)オキシ]−３,９−ジヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニルエステル シクロヘキシルカルバミン酸、
４,６,８,１０,１２,１４−ヘキサメチル−１−フェノキシ−２,７,１５,１７−オクタデカテトラエン−５,１１,１３−トリオール−１３−カルバメート、
１３−[(アミノカルボニル)オキシ]−５,１１−ジヒドロキシ−Ｎ,４,６,８,１０,１２,１４−ヘプタメチル−Ｎ−フェニル ２,７,１５,１７−オクタデカテトラエンアミド、
Ｎ−１１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３,９−ジヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアセトアミド、
１−シクロペンチル−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメート、および
１−イソプロピル−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメート、
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩。
【請求項６】
６−[(２Ｓ,３Ｚ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１４−[(アミノカルボニル)オキシ]−２,６,１２−トリヒドロキシ−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエニル]テトラヒドロ−(６Ｒ)−２Ｈ−ピラン−２−オン、
(５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−[(アミノカルボニル)オキシ]−３,９−ジヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニルエステル シクロヘキシルカルバミン酸、
(２Ｚ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−４,６,８,１０,１２,１４−ヘキサメチル−１−フェノキシ−２,７,１５,１７−オクタデカテトラエン−５,１１,１３−トリオール−１３−カルバメート、
(２Ｚ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−１３−[(アミノカルボニル)オキシ]−５,１１−ジヒドロキシ−Ｎ,４,６,８,１０,１２,１４−ヘプタメチル−Ｎ−フェニル ２,７,１５,１７−オクタデカテトラエンアミド、
Ｎ−[(５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３,９−ジヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアセトアミド、
(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメート、および
(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−イソプロピル−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメート、
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩。
【請求項７】
薬学的に許容される担体または希釈剤および治療上有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または可能な場合には、薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
ヒトまたは動物の処置方法において使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、あるいは可能な場合には、薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩。
【請求項９】
腫瘍疾患の処置用医薬製剤の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、あるいは可能な場合には、薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩の使用。
【請求項１０】
腫瘍の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または可能な場合には、薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
式Ｉｄ
【化２５】
2004537598.tif 000077
〔式中、Ａは式Ｉの化合物について請求項１において定義した意義を有する。〕
の化合物、または可能な場合には、その酸もしくは塩基付加塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２６】
2004537598.tif 000078
〔式中、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを表し、ＴＥＳはトリエチルシリルを意味する。〕
のヨウ化物を、第一段階において、式(ＩＩＩ)
【化２７】
2004537598.tif 000079
〔式中、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを表し、そしてＡは式Ｉの化合物について請求項１において定義した意味を有する。〕
のビニルヨウ化物でのＰｄ−介在性カップリング反応において反応させ、
第二段階において、ＴＥＳ保護基は、得られたカップリング生成物から、プロトン酸の存在下で加水分解されて、１つの遊離のヒドロキシ基を含んでなる中間体が提供され、
第三段階において、遊離のヒドロキシ基が、イソシアネートでの反応によりカルバモイル基へと変換され、そして
最終段階において、ＰＭＢ保護基が酸化的加水分解により除去されて、式Ｉｄの化合物が提供されることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化学療法剤の領域に関し、さらに詳しくは、一定の置換ポリケチド、および腫瘍処置における当該ポリケチドの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
化学療法の分野において、研究が、さまざまなタイプの癌に対して有効な抗腫瘍剤を開発するために行われてきた。しばしば、開発されそして癌細胞に対して有効であると見出された抗腫瘍剤は、残念ながら、正常細胞に対しても毒性である。この毒性は、癌化学療法を必要とする患者に抗腫瘍剤を投与した場合に、体重減少、吐き気、嘔吐、毛髪喪失、疲労、そう痒、幻覚、食欲の喪失などとなって現れる。さらに、慣用的に使用される化学療法剤は、所望の効果を有していないか、または所望のように種々のタイプの癌に対して広く効果的であるわけではない。結果として、すべてのタイプの癌に対してさらに効果的であるだけでなく、通常の健康な細胞に対して効果が全くないかまたは最小であり、癌細胞の殺傷についてより高い程度の選択性を有する化学療法剤に対する大きな要求が存在する。さらに、高い有効性および選択性の抗腫瘍剤、特に、結腸、膀胱、前立腺、胃、膵臓、乳房、肺、肝臓、脳、精巣、卵巣、子宮頚管、皮膚、陰門および小腸に対するものが望ましい。さらに、結腸、乳房、肺および前立腺癌ならびにメラノーマに対する抗腫瘍活性は、現在のところ特に効果的な治療法がないので、特に望ましい。
【０００３】
(＋)−ディスコデルモリド(Discodermolide)は、カイメンDiscodermia dissolutaの抽出液から、ハーバーブランチ海洋学研究所(Harbor Branch Oceanographic Institution; HBOI)にて、研究者らにより単離された新規ポリケチド天然物である(Gunasekera SP, Gunasekera M, Longley RE, Schulte GK.  Discodermolide： a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissoluta. [J. Org. Chem. 1991;56：1346においては、誤植が見られる。]. J. Org. Chem. 1990;55：4912-15.)。ディスコデルモリドは、パクリタキセルと明白な構造類似点はないが、微小管を安定化する能力はパクリタキセル(タキソールなる薬物中の活性物質)と共通である。メカニズムに基づくアッセイにおいて、ディスコデルモリドはパクリタキセルより効果的である。パクリタキセルがいくつかの癌において有用であることが証明されているので、同一のメカニズムの他の化合物は過増殖性障害に対する有用性を有し得る。
【０００４】
ディスコデルモリドまたは構造的に関連するアナログの開発は、該化合物の信頼できる天然供給源または実行可能な合成経路の欠如により妨げられている。天然起源のディスコデルモリドは少なく、産生生物の採集は、運搬の問題を提起する。グラムスケール(multi-gram)量のディスコデルモリドおよび構造的に関連するアナログの製造を可能にする改良された合成法に対する要求は、増え続けている。
【０００５】
発明の要約
本発明は、さまざまな癌細胞に対して有効な新規抗腫瘍剤を提供する。さらに特に、本発明は、癌細胞の殺傷においてより高い選択性を示す、一定の置換ポリケチドに関する。さらに、本発明は、治療上有効量の一定の置換ポリケチドを含んでなる、腫瘍処置において有用な医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、腫瘍の処置方法であって、それに苦しむ哺乳動物に、単独または１もしくはそれ以上の他の治療薬と組み合せて、治療上有効量の一定の置換ポリケチドを投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００６】
発明の詳細な記載
本発明の本質は、一定の置換ポリケチドが腫瘍の処置において有用であることの発見である。１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2004537598.tif 000003
〔式中、Ａは、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ１〜６)ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｑＣＨ(ＣＯ２Ｒ１)Ｒ４、
【化２】
2004537598.tif 000004
であり；
Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ１)−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ１)−、−ＯＣＨ(Ｒ４)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｃは、−Ｃ(Ｒ４)＝Ｃ(Ｒ４)−、−ＯＣＨ(Ｒ４)−、−Ｎ(Ｒ１)ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｄは、−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ４)ＣＨ２−であり；
Ｅは、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ(Ｒ４)Ｒ５、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ＝ＣＨＲ１、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)Ｒ１、−ＣＨ(Ｒ４)ＣＨ２ＯＲ５またはＡｒであり；
Ｆは、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノであり；
Ｒ１は、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ１〜６)アルキル−ＡｒまたはＡｒであり；
Ａｒは、
【化３】
2004537598.tif 000005
から選択される芳香環またはヘテロ芳香環であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１〜６)アルキル、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＯＨ、Ｏ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈまたは(Ｃ１〜６)アルキルであり；
Ｒ５は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ１〜６)アルキル−ＡｒまたはＡｒであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１または２であり；そして
ｑは、０〜６であり；
ただし、ＡがＡｒまたは
【化４】
2004537598.tif 000006
[式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それぞれ、(Ｃ１〜６)アルキルである。]
である場合には、
Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ではなく、
またはＣは、−ＣＨ＝ＣＨ−ではなく、
またはＤは、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)ＣＨ２−ではなく、
またはＥは、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２ではなく、
またはＦは、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２ではないものとし；
そして、ただし、Ａが
【化５】
2004537598.tif 000007
である場合、
Ｂは、−ＯＣＨ(Ｒ４)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり得ず、
そしてＢが−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＯＣＨ(Ｒ４)−である場合には、
Ｃは、−ＯＣＨ(Ｒ４)−、−Ｎ(Ｒ１)ＣＨ２−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり得ず、
そしてさらに、式Ｉの化合物は、式
【化６】
2004537598.tif 000008
の化合物ではない。〕
の新規抗腫瘍剤または、可能な場合には、その酸または塩基付加塩を提供する。
【０００７】
好適な化合物は、式Ｉａ：
【化７】
2004537598.tif 000009
〔式中、
Ａ'は、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、
【化８】
2004537598.tif 000010
であり、
Ｂ'は、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ１')−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ１')−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１')Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｃ'は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１')ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１')Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｄ'は、−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ４')ＣＨ２−であり；
Ｅ'は、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ(Ｒ４')Ｒ５'、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ＝ＣＨＲ１'、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＯＲ５'、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４')Ｒ１'、−ＣＨ(Ｒ４')ＣＨ２ＯＲ５'またはＡｒ'であり；
Ｆ'は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１')２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノであり；
Ｒ１'は、Ｈ、(Ｃ１〜３)アルキル、(Ｃ１〜３)アルキル−Ａｒ'またはＡｒ'であり；
Ａｒ'は、
【化９】
2004537598.tif 000011
から選択され；
Ｒ２'およびＲ３'は、独立して、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１〜３)アルキル、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＯＨ、Ｏ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
Ｒ４'は、Ｈまたは(Ｃ１〜３)アルキルであり；
Ｒ５'は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ１〜３)アルキル−Ａｒ'またはＡｒ'であり；
ｍは、０または１であり；そして
ｎは、１または２であり；
そして、前記の但し書きが適用される。〕
の化合物、または可能な場合には、その酸もしくは塩基付加塩である。
【０００８】
さらに好適な化合物は、式Ｉｂ：
【化１０】
2004537598.tif 000012
〔式中、Ａ''は、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、
【化１１】
2004537598.tif 000013
であり；
Ｂ''は、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ１'')−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ１'')−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１'')Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｃ''は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１'')ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１'')Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｄ''は、−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ４'')ＣＨ２−であり；
Ｅ''は、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ(Ｒ４'')Ｒ５''、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ＝ＣＨＲ１''、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＯＲ５''、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４'')Ｒ１''、−ＣＨ(Ｒ４'')ＣＨ２ＯＲ５''またはＡｒ''であり；
Ｒ１''は、Ｈ、(Ｃ１〜３)アルキル、ＣＨ２−Ａｒ''またはＡｒ''であり；
Ａｒ''は、
【化１２】
2004537598.tif 000014
から選択され；
Ｒ２''およびＲ３''は、
独立して、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
Ｒ４''は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５''は、(Ｃ１〜６)アルキル、−ＣＨ２−Ａｒ''またはＡｒ''であり、
ｍは、０または１であり；そして
ｎは、１または２であり；
そして前記の但し書きが適用される。〕
の化合物、または可能な場合にはその酸もしくは塩基付加塩である。
【０００９】
いっそうさらに好ましい化合物は、式Ｉｃ：
【化１３】
2004537598.tif 000015
〔式中、Ａ'''は、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、
【化１４】
2004537598.tif 000016
であり；
Ｂ'''は、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ１''')−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ１''')−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１''')Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｃ'''は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１''')ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ１''')Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｅ'''は、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ(Ｒ４''')Ｒ５'''、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ＝ＣＨＲ１'''、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＯＲ５'''、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４''')Ｒ１'''、−ＣＨ(Ｒ４''')ＣＨ２ＯＲ５'''またはＡｒ'''であり；
Ｒ１'''は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２−Ａｒ'''またはＡｒ'''であり；
Ａｒ'''は、
【化１５】
2004537598.tif 000017
から選択され；
Ｒ２'''およびＲ３'''は、独立して、Ｈ、(Ｃ１〜４)アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ−４−モルホリノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
Ｒ４''は、上で定義したとおりであり；
Ｒ５'''は、(Ｃ１〜６)アルキル、−ＣＨ２−Ａｒ'''またはＡｒ'''であり；
ｍは、０または１であり；そして
ｎは、１または２であり；
そして前記の但し書きが適用される。〕
の化合物、または可能な場合には、その酸もしくは塩基付加塩である。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体または希釈剤ならびに治療上有効量の上記の式Ｉの化合物、または可能な場合には薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩、好ましくは上記の式Ｉａの化合物、または可能な場合には薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩、さらに好ましくは上記の式Ｉｂの化合物、または可能な場合には薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩、およびいっそうさらに好ましくは上記の式Ｉｃの化合物、または可能な場合には薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩を含んでなる、腫瘍の処置において有用な医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらに別の実施態様において、本発明は、腫瘍の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、単独または１もしくはそれ以上の他の治療剤と組み合せて、治療上有効量の上記の式Ｉの化合物、または可能な場合には薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩、好ましくは上記の式Ｉａの化合物、または可能な場合には薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩、さらに好ましくは上記の式Ｉｂの化合物、または可能な場合には薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩、いっそうさらに好ましくは上記の式Ｉｃの化合物、または可能な場合には薬学的に許容されるその酸もしくは塩基付加塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１２】
上記の定義において：１)１〜６個の炭素原子を含有するアルキルは、直鎖または分枝鎖またはシクロアルカンのいずれかであり、例としてはイソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、１,１,２,２−テトラメチルエチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１３】
薬学的に許容される酸または塩基付加塩が好ましいが、すべての式Ｉの化合物の酸または塩基付加塩は、本発明の範囲内に含まれることを意図されていると理解されるべきである。
【００１４】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容される有機または無機塩のものであり得る。好適な酸付加塩は、塩酸およびメタンスルホン酸の塩、硫酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸および酢酸の塩も使用され得る。
【００１５】
同様に、式Ｉの化合物の塩基付加塩は、薬学的に許容される有機または無機塩基の塩である。好適な塩基付加塩は、薬学的に許容される無機塩、さらに好ましくは水酸化アンモニウムまたは水酸化アルカリもしくはアルカリ土類金属、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムに由来するものである。
【００１６】
式Ｉの置換ポリケチドは、以下に示したように製造され得る。Ａ〜Ｆの基が遊離のヒドロキシ基を含有する場合には、アスタリスクの表示(例えばＡ＊)は、これらの基が酸に不安定な保護基(例えばＴＢＳ)で保護されていることを示す。アスタリスクをつけたすべての酸不安定保護基は、最終工程(ＨＣｌ)において除去される。
【００１７】
【化１６】
2004537598.tif 000018
【００１８】
スキーム１における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のホスフィンで式２のアルデヒドをオレフィン化して式３のオレフィンを得ること含む。該オレフィン化は：１)強塩基、好ましくは、カリウム ヘキサメチルジシラジドのようなカリウム塩；２)１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル；および３)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００１９】
工程Ｂは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式３のオレフィンをカルバモイル化し、式４のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈの式Ｉの置換ポリケチドが生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００２０】
工程Ｃは、カルバメート４の、式５のヒドロキシ化合物への還元に関する。該還元は：１)ハイドライド、好ましくはカテコールボランのようなボラン；２)触媒、好ましくは(Ｒ)−テトラヒドロ−１−ブチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロールのようなキラルアルキルボロン触媒；および３)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは−２０℃の温度にて、１０時間〜７日、好ましくは１〜４日間行われる。
【００２１】
工程Ｄは、式６の置換ポリケチドへの、ヒドロキシ化合物５の加水分解に関する。該加水分解反応は、１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性塩化水素のような水性ハロゲン化水素溶液；ならびに２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランのような、脂肪族アルコールおよびエーテルの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００２２】
還元の代わりに、工程Ｃ'は、式７の異なる置換ポリケチドへの、カルバメート４の加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合液の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間および７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００２３】
【化１７】
2004537598.tif 000019
【００２４】
スキーム２における個々の工程に関して、工程Ａは、式ＥｔＯ２ＣＣＨ２(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＣＨ３〔式中、ｎは、上で定義したとおりである。〕のケトンを、式１のアルデヒドと付加して、式２のヒドロキシケトンを得ることに関する。該付加は、アルデヒド１に対して１〜２０当量のケトンＥｔＯ２ＣＣＨ２(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＣＨ３、好ましくはアルデヒド１に対して５〜１５当量のケトンＥｔＯ２ＣＣＨ２(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＣＨ３を要求する。カップリングを：１)ジアルキルボロンハライドまたはトリフレート、好ましくはキラルボロンクロライドまたはトリフレート、さらに好ましくはＢ−クロロジイソピノカンフェイルボラン；２)塩基、好ましくはアミン、さらに好ましくはトリエチルアミン；および３)極性有機溶媒、好ましくはエーテル、さらに好ましくはジエチルエーテルの存在下で、−１００℃〜２０℃、好ましくは−７８℃〜−２０℃の温度にて、２〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【００２５】
工程Ｂは、式２のヒドロキシケトンに共通したケトン基を還元して、式３の１,３−ジオール化合物を得ることに関する。該還元は、１)ケトン還元剤、好ましくはテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ水素化ホウ素のような水素化ホウ素；２)極性有機溶媒、好ましくはアセトニトリル；および３)プロトン性溶媒、好ましくはカルボン酸、例えば酢酸の存在下にて、−７８℃〜２０℃、好ましくは−４０℃〜−１０℃の温度にて、２〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【００２６】
工程Ｃは、式４の置換ポリケチドへの、１,３−ジオール化合物３の加水分解および環化に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００２７】
【化１８】
2004537598.tif 000020
【００２８】
スキーム３における個々の工程に関して、工程Ａは、アシル化化合物、好ましくはクロロギ酸 ４−ニトロフェニルのようなクロロホルメートで式１のアルコールをアシル化し、式２の炭酸エステルを得ることを含む。このアシル化は：１)弱塩基、好ましくはアミン、さらに好ましくはトリエチルアミン；２)アシル化触媒、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのようなピリジン；および３)極性有機溶媒、例えば塩化メチレンまたは酢酸エチルの存在下で、−１０℃〜５０℃、好ましくは−５℃〜２０℃の温度で、１０分〜２４時間、好ましくは２時間行われる。
【００２９】
工程Ｂは、式２の炭酸エステルをカルバモイル化して、式３のカルバメート化合物を得ることに関する。このカルバモイル化は：１)式Ａ＊ＮＨＲ１＊〔式中、Ａ＊およびＲ１＊は上で定義したとおりである。〕のアミン；および２)極性有機溶媒、例えば塩化メチレンまたは酢酸エチルの存在下で、−７８℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度で、２〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【００３０】
工程Ｃは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式３のカルバメートをカルバモイル化して、式４のビス(カルバメート)を得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００３１】
工程Ｄは、式５の置換ポリケチドへの、式４のビス(カルバメート)の加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００３２】
【化１９】
2004537598.tif 000021
【００３３】
スキーム４における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のジオールをカルバモイル化して、式２のカルバメート化合物を得ることに関する。該カルバモイル化は：１)式Ａ＊ＮＣＯ〔式中、Ａ＊は上に記載したとおりである。〕のイソシアネート；２)極性有機溶媒、例えば塩化メチレンまたは酢酸エチル；および３)ジブチルチンジアセテートのようなルイス酸触媒またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、−７８℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度にて、２〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【００３４】
工程Ｂは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式２のカルバメートをカルバモイル化し、式３のビス(カルバメート)を得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度で、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００３５】
工程Ｃは、式４の置換ポリケチドへの、式３のビス(カルバメート)の加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００３６】
【化２０】
2004537598.tif 000022
【００３７】
スキーム５における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルコールをアルキル化して、式２のエーテル化合物を得ることに関する。このアルキル化は：１)式Ａ＊ＯＨ〔式中、Ａ＊は上に記載したとおりである。〕のアルコール；２)ジエチルアゾジカルボキシレートのようなカップリング試薬；３)トリフェニルホスフィンのようなホスフィン；および４)極性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、−７８℃〜６０℃、好ましくは−２０℃〜４０℃の温度にて、２〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【００３８】
工程Ｂは、式３の置換ポリケチドへの、式２のエーテルの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間および７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００３９】
【化２１】
2004537598.tif 000023
【００４０】
スキーム６における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のホスホネートで式２のアルデヒドをオレフィン化し、式３のオレフィンを得ることに関する。該オレフィン化は：１)強塩基、好ましくはカリウム ヘキサメチルジシラジドのようなカリウム塩；２)１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル；および３)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００４１】
工程Ｂは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式３のオレフィンをカルバモイル化し、式４のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度で、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度で、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００４２】
工程Ｃは、式５の置換ポリケチドへの、式４のカルバメートの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００４３】
【化２２】
2004537598.tif 000024
【００４４】
スキーム７における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のホスホニウム塩で式２のアルデヒドをオレフィン化し、式３のオレフィンを得ることに関する。該オレフィン化は：１)強塩基、好ましくはカリウム ヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；および２)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００４５】
工程Ｂは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式３のオレフィンをカルバモイル化し、式４のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００４６】
工程Ｃは、式５の置換ポリケチドへの、式４のカルバメートの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００４７】
【化２３】
2004537598.tif 000025
【００４８】
スキーム８における個々の工程に関して、該工程は式１の置換ポリケチドを水素化して、式２の置換ポリケチドを得ることを含む。該水素化は：１)水素；２)酸化パラジウムまたはプラチナのような遷移金属触媒；および３)有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコール、酢酸エチルのようなエステルの存在下で、０℃〜３５℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは２４時間行われる。
【００４９】
【化２４】
2004537598.tif 000026
【００５０】
スキーム９における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルコールを酸化して、式２のアルデヒドを得ることを含む。該酸化は：１)酸化剤、好ましくは塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄−ピリジン複合体、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；ならびに２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカルおよびジアセトキシヨードベンゼンの組合せのような温和な酸化剤；ならびに２)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下で、−７８℃〜４０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００５１】
工程Ｂは、式２のアルデヒドを還元的アミノ化し、式３のアミンを得ることを含む。該還元的アミノ化は：１)式Ｒ１＊ＮＨ２〔式中、Ｒ１＊は上で定義したとおりである。〕のアミン；２)還元剤、好ましくはハイドライド、さらに好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素塩；および３)極性有機溶媒、好ましくはエタノールのようなプロトン性有機溶媒の存在下で、０℃〜４０℃、好ましくは５℃〜２５℃の温度で、１０分〜４８時間、好ましくは１６時間行われる。
【００５２】
工程Ｃは、アシル化化合物、好ましくはクロロギ酸 ４−ニトロフェニルのようなクロロホルメートで式３のアミンをアシル化し、式４の炭酸エステルを得ることを含む。該アシル化は：１)弱塩基、好ましくはアミン、さらに好ましくはトリエチルアミン；２)アシル化触媒、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのようなピリジン；および３)極性有機溶媒、例えば塩化メチレンまたは酢酸エチルの存在下で、−１０℃〜５０℃、好ましくは−５℃〜２０℃の温度にて、１０分〜２４時間、好ましくは２時間行われる。
【００５３】
工程Ｄは、式４のカルバメートをアミド化し、式５のウレア化合物を得ることに関する。該カルバモイル化は：１)式Ａ＊ＮＨＲ１＊〔式中、Ａ＊およびＲ１＊は、上で定義したとおりである。〕のアミン；および２)極性有機溶媒、例えば塩化メチレンまたは酢酸エチルの存在下で、−７８℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度にて、２〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【００５４】
工程Ｅは、式５のウレアを式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートでカルバモイル化し、式６のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００５５】
工程Ｆは、式７の置換ポリケチドへの、式６のカルバメートの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００５６】
【化２５】
2004537598.tif 000027
【００５７】
スキーム１０における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルコールをアシル化して式２のエステルを得ることに関する。該アシル化は：１)Ａ＊が上で定義したものである、式Ａ＊ＣＨ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸；２)カルボン酸カップリング試薬、好ましくは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミドカップリング試薬によくある適当な活性剤、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような置換ピリジン；および３)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような塩化アルカンの存在下で、−７８℃〜２５℃の温度で１〜２４時間行われる。
【００５８】
工程Ｂは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式２のエステルをカルバモイル化し、式３のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００５９】
工程Ｃは、式４の置換ポリケチドへの、式３のカルバメートへの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度で、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００６０】
【化２６】
2004537598.tif 000028
【００６１】
スキーム１１における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアミンをアシル化して式２のアミドを得ることに関する。該アシル化は：１)Ａ＊が上で定義したとおりである、式Ａ＊ＣＨ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸；２)カルボン酸カップリング試薬、好ましくは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミドカップリング反応によくある適当な活性剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；および３)極性有機溶媒、好ましくはＤＭＦのような低分子量アミドの存在下で、０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度で、１〜２４時間行われる。
【００６２】
工程Ｂは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式２のアミドをカルバモイル化し、式３のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００６３】
工程Ｃは、式４のポリケチドへの、式３のカルバメートの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００６４】
【化２７】
2004537598.tif 000029
【００６５】
スキーム１２における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルコールをアルキル化して式２のエーテルを得ることを含む。該アルキル化は：１)Ａ＊が上で定義したとおりである、式Ａ＊ＣＨ２ＣＨ２Ｉのヨウ化アルキル；２)強塩基、例えば水素化ナトリウム、ＬＤＡまたは酸化銀；および３)極性有機溶媒、例えばＤＭＦまたはテトラヒドロフランの存在下で、−７８℃〜４０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度にて、１〜２４時間行われる。
【００６６】
工程Ｂは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式２のエーテルをカルバモイル化し、式３のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００６７】
工程Ｃは、式４の置換ポリケチドへの、式３のカルバメートの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００６８】
【化２８】
2004537598.tif 000030
【００６９】
スキーム１３における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアミンで還元的アミノ化して式２のアミンを得ることに関する。該還元的アミノ化は：１)Ａ＊が上で定義したとおりである、式Ａ＊ＣＨＯのアルデヒド；２)還元剤、好ましくはハイドライド、さらに好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素塩；および３)極性有機溶媒、好ましくはエタノールのようなプロトン性有機溶媒の存在下で、０℃〜４０℃、好ましくは５℃〜２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは１６時間行われる。
【００７０】
工程Ｂは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式２のアミンをカルバモイル化し、式３のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行われる。Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００７１】
工程Ｃは、式４の置換ポリケチドへの、式３のカルバメートの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃および４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００７２】
【化２９】
2004537598.tif 000031
【００７３】
スキーム１４における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルデヒドを酸化して式２のカルボン酸を得ることに関する。該酸化は：１)亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤；２)リン酸塩、好ましくはリン酸二水素ナトリウム；３)プロトン性有機溶媒、好ましくはｔ−ブタノールのようなアルコール；および４)アルケン、好ましくは２−メチルプロペンの存在下で、０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜８時間、好ましくは１時間行われる。
【００７４】
工程Ｂは、式２のカルボン酸をアシル化して式３のアミドを得ることに関する。該アシル化は：１)Ａ＊およびＲ１＊は上で定義したとおりである、式Ａ＊ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ１＊のアミン；２)カルボン酸カップリング試薬、好ましくは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミドカップリング反応によくある適当な活性剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；および３)極性有機溶媒、好ましくはＤＭＦのような低分子量アミドの存在下で、０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１〜２４時間行われる。
【００７５】
工程Ｃは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式３のアミドをカルバモイル化し、式４のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下において、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【００７６】
工程Ｄは、式５の置換ポリケチドへの、式４のカルバメートの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【００７７】
【化３０】
2004537598.tif 000032
【００７８】
スキーム１５における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のヨウ化アルキルと式２のヨウ化ビニルをパラジウム介在性カップリングし、式３のアルケンを得ることを含む。該パラジウム介在性カップリングは：１)かさだかい有機金属試薬(hindered organometallic reagent)、好ましくはｔ−ブチルリチウムのようなかさだかい有機リチウム試薬；２)塩化亜鉛のようなハロゲン化亜鉛または９−メトキシ−９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンのようなかさだかいホウ素試薬；３)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(ＩＩ)のようなパラジウム試薬；および４)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルのようなエーテルの存在下で、−７８℃および２５℃の温度にて、１時間〜７２時間行われる。
【００７９】
工程Ｂは、式４のジオールへの、式３のアルケンの酸化的加水分解を含む。該酸化的加水分解は、１)酸化剤、好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのようなキノン；２)水；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１時間行われる。
【００８０】
【化３１】
2004537598.tif 000033
【００８１】
スキーム１６における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のホスホニウム塩で式２のアルデヒドをオレフィン化し、式３のアルケンを得ることを含む。該オレフィン化は：１)強塩基、好ましくはカリウム ヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；および２)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００８２】
工程Ｂは、式４のジオールへの、式３のアルケンの酸化的加水分解を含む。該酸化的加水分解は、１)酸化剤、好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのようなキノン；２)水；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１時間行われる。
【００８３】
【化３２】
2004537598.tif 000034
【００８４】
スキーム１７における個々の工程に関して、工程Ａは、式２のホスホニウム塩で式１のアルデヒドをオレフィン化し、式３のアルケンを得ることを含む。該オレフィン化は：１)強塩基、好ましくはカリウム ヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；および２)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００８５】
工程Ｂは、式４のジオールへの、式３のアルケンの酸化的加水分解を含む。該酸化的加水分解は、１)酸化剤、好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのようなキノン；２)水；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１時間行われる。
【００８６】
【化３３】
2004537598.tif 000035
【００８７】
スキーム１８における個々の工程に関して、工程Ａは、式２のホスホネートで式１のアルデヒドをオレフィン化して、式３のオレフィンを得ることを含む。該オレフィン化は：１)強塩基、好ましくはカリウム ヘキサメチルジシラジドのようなカリウム塩；２)１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル；および３)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００８８】
工程Ｂは、式４のジオールへの、式３のアルケンの酸化的加水分解を含む。酸化的加水分解は：１)酸化剤、好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのようなキノン；２)水；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１時間行われる。
【００８９】
【化３４】
2004537598.tif 000036
【００９０】
スキーム１９における個々の工程に関して、工程Ａは、式２のホスホネートで式１のアルデヒドをオレフィン化して、式３のオレフィンを得ることを含む。該オレフィン化は：１)強塩基、好ましくはカリウム ヘキサメチルジシラジドのようなカリウム塩；２)１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル；および３)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００９１】
工程Ｂは、式４のジオールへの式３のアルケンの酸化的加水分解を含む。酸化的加水分解は：１)酸化剤、好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのようなキノン；２)水；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１時間行われる。
【００９２】
【化３５】
2004537598.tif 000037
【００９３】
スキーム２０に記載された合成は、Ｅ＊が−ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ＝ＣＨ２でない場合に適用され得る。スキーム２０における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルデヒドにブテン基を付加して、式２のアルコールを得ることを含む。該付加は：１)クロチルボロン試薬、好ましくはキラルクロチルボロン試薬、さらに好ましくは酒石酸ジイソプロピル由来のＺ−クロチルボロネート；２)モレキュラー・シーブスのようなオプションの乾燥試薬；および３)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下で、−１００℃〜５℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００９４】
工程Ｂは、式２のアルコールをアルキル化して、式３のアルコールを得ることに関する。該アルキル化は：１)反応性ベンジル化試薬、好ましくはｐ−メトキシベンジル−２,２,２−トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ−メトキシベンジル化試薬；２)プロトン供給源、好ましくはピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００９５】
工程Ｃは、式３のアルコールを２段階酸化的開裂させ、式４のアルデヒドを得ることを含む。酸化的開裂の第一段階は：１)ジヒドロキシル化試薬、好ましくは四酸化オスミウムのようなオスミウム試薬；２)Ｎ−モルホリン−Ｎ−オキシドのような共酸化剤(cooxidant)；および３)アセトン、水、およびｔ−ブタノールの混合物のような非プロトン性極性およびプロトン性溶媒の混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。酸化的開裂の第二段階は：１)過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩；および２)テトラヒドロフランおよび水の混合物のような非プロトン性極性溶媒およびプロトン性溶媒の混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【００９６】
工程Ｄは、式４のアルデヒドにブテン基を付加し、式５のアルコールを得ることを含む。該付加は：１)クロチル付加試薬、好ましくはトリブチルスズクロチルのようなクロチルスズ試薬；２)三フッ化ホウ素・エーテル錯体のようなルイス酸；および３)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−１００℃〜５℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【００９７】
工程Ｅは、式５のアルコールをシリル化し、式６のシリルエーテルを得ることを含む。該シリル化は：１)シリル化試薬、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのようなｔ−ブチルジメチルシリル化試薬；２)弱塩基、好ましくは窒素含有塩基、さらに好ましくは２,６−ルチジンのようなピリジン塩基；および３)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−１００℃〜５℃、好ましくは−２０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【００９８】
【化３６】
2004537598.tif 000038
【００９９】
スキーム２１に記載された合成は、Ｅ＊が−ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ＝ＣＨ２でない場合に適用され得る。スキーム２１における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルケンを２段階酸化的開裂させ、式２のアルデヒドを得ることを含む。酸化的開裂の第一段階は：１)ジヒドロキシル化試薬、好ましくは四酸化オスミウムのようなオスミウム試薬；２)Ｎ−モルホリン−Ｎ−オキシドのような共酸化剤；および３)アセトン、水、およびｔ−ブタノールの混合物のような非プロトン性極性およびプロトン性溶媒の混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。酸化的開裂の第二段階は：１)過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩；２)テトラヒドロフランおよび水の混合物のような非プロトン性極性およびプロトン性溶媒の混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１００】
工程Ｂは、式２のアルデヒドを還元し、式３のアルコールを得ることを含む。該還元は：１)ヒドリド還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化アルミニウム、あるいは水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素；および２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜４０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１０１】
工程Ｃは、式３のアルコールをヨウ素化して、式４のヨウ化物を得ることを含む。該ヨウ素化は：１)Ｉ２のようなヨウ素化試薬；２)トリフェニルホスフィンのようなリン含有化合物；３)弱塩基、好ましくはイミダゾールのような含窒素弱塩基；および４)極性有機溶媒、好ましくは酢酸エチルのようなエステルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１０２】
工程Ｄは、アルケン式１のアルケンを２段階ヒドロキシル化し、式５のアルコールを得ることを含む。該ヒドロキシル化の第一段階は：１)９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンのようなボラン；および２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃の温度にて、１時間〜４８時間、好ましくは２４時間行われる。該ヒドロキシル化の第二段階は：１)酸化剤、好ましくは過酸化水素のような過酸化物；２)強アルカリ塩基、好ましくは水酸化ナトリウムのような水酸化物塩基；および３)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜８時間、好ましくは１時間行われる。
【０１０３】
工程Ｅは、式５のアルコールをヨウ素化して式６のヨウ化物を得ることを含む。該ヨウ素化は：１)Ｉ２のようなヨウ素化試薬；２)トリフェニルホスフィンのようなリン含有化合物；３)弱塩基、好ましくはイミダゾールのような含窒素弱塩基；および４)極性有機溶媒、好ましくは酢酸エチルのようなエステルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１０４】
工程Ｆは、式１のアルケンを２段階ヨウ素化して式６のヨウ化物を得ることを含む。該ヨウ素化の第一段階は：１)９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンのようなボランおよび２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃の温度にて、１時間〜４８時間、好ましくは２４時間行われる。該ヨウ素化の第二段階は、Ｉ２；および２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜８時間行われる。
【０１０５】
工程Ｇは、式７のヨウ化ホスホニウム塩を得るための、式６のヨウ素のホスフィン付加反応を含む。該ホスフィン付加反応は：１)トリフェニルホスフィンのようなリン試薬；２)塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基；および３)有機溶媒、好ましくはアセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒の存在下で、２５℃〜１５０℃、好ましくは９０℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１８時間行われる。
【０１０６】
【化３７】
2004537598.tif 000039
【０１０７】
スキーム２２における個々の工程に関して、工程Ａは、式２の酸クロライドで式１のホスホネートをアシル化し、式３のケトホスホネートを得ることを含む。該アシル化は：１)強塩基、好ましくはアミン塩、さらに好ましくはリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのようなジ置換アミン塩；および２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜０℃、好ましくは−１００℃〜−４０℃の温度にて、１０分〜８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１０８】
工程Ｂは、式４のアミドで式１のホスホネートをアシル化し、式３のケトホスホネートを得ることを含む。該アシル化は：１)強塩基、好ましくはアミン塩、さらに好ましくはリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのようなジ置換アミン塩；および２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜２０℃、好ましくは−７８℃〜０℃の温度にて、１０分〜８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１０９】
【化３８】
2004537598.tif 000040
【０１１０】
スキーム２３における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルコールをアルキル化し、式２のエーテルを得ることを含む。該アルキル化は：１)反応性ベンジル化試薬、好ましくはｐ−メトキシベンジル−２,２,２−トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ−メトキシベンジル化試薬；２)プロトン供給源、好ましくはピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１１１】
工程Ｂは、式２のエーテルを還元して、式３のアルコールを得ることを含む。該還元は：１)金属ヒドリド、好ましくは水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化アルミニウム；および２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜１０℃、好ましくは−７８℃〜０℃の温度にて、１０分〜８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１１２】
工程Ｃは、式３のアルコールをアルキル化して、式４のエーテルを得ることを含む。該アルキル化は：１)Ａ＊は上で記載したとおりである、式Ａ＊ＯＨのアルコール；２)ジエチル アゾジカルボキシレートのようなカップリング試薬；３)トリフェニルホスフィンのようなホスフィン；および４)極性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、−７８℃〜６０℃、好ましくは−２０℃〜４０℃の温度で、２〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【０１１３】
工程Ｄは、式４のエーテルを酸化的加水分解して、式５のアルコールを得ることを含む。該酸化的加水分解は：１)酸化剤、好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのようなキノン；２)水；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１時間行われる。
【０１１４】
工程Ｅは、式５のアルコールを酸化して、式６のアルデヒドを得ることを含む。該酸化は：１)酸化剤、好ましくは塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄−ピリジン錯体、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；ならびに２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ フリーラジカルおよびジアセトキシヨードベンゼンの組合せのような温和な酸化剤；ならびに２)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下で、−７８℃〜４０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１１５】
【化３９】
2004537598.tif 000041
【０１１６】
スキーム２４における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルキルジンクブロミドおよび式２のビニルヨウ化物をパラジウム介在的にカップリングし、式３のアルケンを得ることを含む。該パラジウム介在性カップリングは：１)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のようなパラジウム試薬；および２)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−７８℃〜２５℃の温度にて、１時間〜７２時間行われる。
【０１１７】
工程Ｂは、式３のアルケンをアミド化し、式４のアミドを得ることを含む。該アミド化は：１)Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のような、Ｏ,Ｎ−ジアルキル化ヒドロキシルアミン；２)有機金属試薬、好ましくはアルキルマグネシウムハライドまたはトリメチルアルミニウムのようなトリアルキルアルミニウム試薬；および３)有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素またはヘキサン、あるいはこれら２つの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１時間行われる。
【０１１８】
工程Ｃは、式５のケトンを得るための、メタロアルカン、好ましくはアルキルリチウムまたはエチルマグネシウムブロミドのようなアルキルマグネシウムハライド試薬での、式４のアミドの付加反応を含む。該付加反応は、テトラヒドロフランのような極性有機溶媒の存在下で、−１００℃〜０℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは４時間行われる。
【０１１９】
工程Ｄは、式Ｅ＊ＣＨＯのアルデヒドで式５のケトンを付加反応に付し、式６のヒドロキシケトンを得ることを含む。該付加反応は：１)ルイス酸、好ましくはホウ素試薬またはトリイソプロポキシチタニウムクロライドのようなチタニウム試薬；および２)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜０℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【０１２０】
工程Ｅは、式６のヒドロキシケトンをアルキル化し、式７のエーテルを得ることを含む。該アルキル化は：１)反応性ベンジル化試薬、好ましくはｐ−メトキシベンジル−２,２,２−トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ−メトキシベンジル化試薬；２)プロトン供給源、好ましくはピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１２１】
工程Ｆは、式７のエーテルを還元して、式８のアルコールを得ることを含む。該還元は：１)還元剤、好ましくは水素化アルミニウムまたは水素化ホウ素、例えばリチウム トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド；２)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜０℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【０１２２】
工程Ｇは、式８のアルコールをシリル化し、式９のエーテルを得ることを含む。該シリル化は：１)シリル化試薬、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのようなｔ−ブチルジメチルシリル化剤；２)弱塩基、好ましくは窒素含有塩基、さらに好ましくは２,６−ルチジンのようなピリジン塩基；および３)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−１００℃〜５℃、好ましくは−２０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１２３】
【化４０】
2004537598.tif 000042
【０１２４】
スキーム２５における個々の工程に関して、工程Ａは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式１のオレフィンをカルバモイル化し、式２のカルバメートを得ることを含む。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、該カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【０１２５】
工程Ｂは、式２のカルバメートを還元して、式３のアルコールを得ることを含む。該還元は：１)還元剤、好ましくは水素化アルミニウムまたは水素化ホウ素、例えばリチウム トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド；および２)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜０℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【０１２６】
工程Ｃは、式３のアルコールをシリル化して、式４のエーテルを得ることを含む。該シリル化は：１)シリル化試薬、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートのようなｔ−ブチルジメチルシリル化試薬；２)弱塩基、好ましくは窒素含有塩基、さらに好ましくは２,６−ルチジンのようなピリジン塩基；および３)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−１００℃〜５℃、好ましくは−２０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１２７】
【化４１】
2004537598.tif 000043
【０１２８】
スキーム２６における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルコールをシリル化し、式２のエーテルを得ることに関する。該シリル化は：１)シリル化試薬、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートのようなｔ−ブチルジメチルシリル化試薬；２)弱塩基、好ましくは窒素含有塩基、さらに好ましくは２,６−ルチジンのようなピリジン塩基；および３)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−１００℃〜５℃、好ましくは−２０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１２９】
工程Ｂは、式Ｆ＊ＮＣＯまたはＣｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのいずれかのイソシアネートで式２のエーテルをカルバモイル化し、式３のカルバメートを得ることに関する。Ｆ＊ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、Ｂｕ２Ｓｎ(ＯＡｃ)２のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下で、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒中で、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行われる。Ｆ＝Ｈである式Ｉの置換ポリケチドを生成する、Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯを用いる場合において、カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化された溶媒の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【０１３０】
工程Ｃは、式４の置換ポリケチドへの、式３のカルバメートの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性ハロゲン化水素溶液、例えば水性塩化水素；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは脂肪族アルコールおよびエーテル、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、８時間〜７日、好ましくは１６〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われる。
【０１３１】
【化４２】
2004537598.tif 000044
【０１３２】
スキーム２７における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルケンを付加反応に付して、式２のケトンを得ることを含む。該付加は：１)Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のようなＯ,Ｎ−ジアルキル化ヒドロキシルアミン；２)有機金属試薬、好ましくはエチルマグネシウムブロミド；および３)有機溶媒、例えばトルエン、ヘキサンまたはテトラヒドロフランの存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１時間行われる。
【０１３３】
工程Ｂは、メタクロレインで式２のケトンを付加反応に付し、式３のヒドロキシケトンを得ることを含む。該付加反応は：１)ルイス酸、好ましくはスズ(ＩＩ)トリフラートのようなスズ試薬；および２)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜０℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【０１３４】
工程Ｃは、式３のヒドロキシケトンを還元して、式４のアルコールを得ることを含む。該還元は：１)還元剤、好ましくは水素化アルミニウム、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド；および２)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜０℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【０１３５】
工程Ｄは、式４のアルコールを酸化して、式５の環状エーテルを得ることを含む。該酸化は：１)酸化剤、好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのようなキノン；および２)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−４０℃〜２０℃、好ましくは０℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【０１３６】
工程Ｅは、式５のアルコールをシリル化して、式６のシリルエーテルを得ることを含む。該シリル化は：１)シリル化試薬、好ましくはトリエチルシリルトリフラートのようなトリエチルシリル化試薬；２)弱塩基、好ましくは含窒素塩基、さらに好ましくは２,６−ルチジンのようなピリジン塩基；および３)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−１００℃〜５℃、好ましくは−２０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１３７】
工程Ｆは、式６のシリルエーテルを２段階ヒドロキシル化して、式７のアルコールを得ることを含む。該ヒドロキシル化の第一段階は：１)９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンのようなボラン；および２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃の温度にて、１時間〜４８時間、好ましくは２４時間行われる。該ヒドロキシ化の第二段階は：１)酸化剤、好ましくは過酸化水素のような過酸化物；２)強アルカリ塩基、好ましくは水酸化ナトリウムのような水酸化物塩基；および３)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜８時間、好ましくは１時間行われる。
【０１３８】
工程Ｇは、式７のアルコールを酸化して、式８のアルデヒドを得ることを含む。該酸化は：１)酸化剤、好ましくは塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄−ピリジン錯体、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；ならびに２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ フリーラジカルおよびジアセトキシヨードベンゼンの組合せのような温和な酸化剤；ならびに２)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下で、−７８℃〜４０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１３９】
工程Ｈは、式８のアルデヒドをオレフィン化し、式９のジエンを得ることを含む。該オレフィン化は：１)１−ブロモ−１−トリメチルシリル−２−プロペンのようなハロゲン化されたシリルプロペン；２)塩化クロム(ＩＩ)のようなクロム(ＩＩ)試薬；および３)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜４０℃、好ましくは２０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１４０】
工程Ｉは、式９のジエンを還元的に加水分解し、式１０のアルコールを得ることを含む。該還元的加水分解は：１)水素化ルイス酸、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドのような水素化アルミニウム；および２)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−１００℃〜５℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは１時間行われる。
【０１４１】
工程Ｊは、式１０のアルコールをヨウ素化し、式１１のヨウ化物を得ることを含む。該ヨウ素化は：１)ヨウ素のようなヨウ素化試薬；２)トリフェニルホスフィンのようなリン含有化合物；３)弱塩基、好ましくはイミダゾールのような含窒素弱塩基；および４)極性有機溶媒、好ましくは酢酸エチルのようなエステルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１４２】
【化４３】
2004537598.tif 000045
【０１４３】
スキーム２８における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のビニルヨウ化物および式２のヨウ化アルキルをパラジウム介在的にカップリングし、式３のアルケンを得ることを含む。該パラジウム介在性カップリングは：１)かさだかい有機金属試薬、好ましくはｔ−ブチルリチウムのようなかさだかい有機リチウム試薬；２)塩化亜鉛のようなハロゲン化亜鉛または９−メトキシ−９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンのようなかさだかいホウ素試薬のいずれか；３)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(ＩＩ)のようなパラジウム試薬；および４)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルのようなエーテルの存在下で、−７８℃〜２５℃の温度にて、１時間〜７２時間行われる。
【０１４４】
工程Ｂは、式４のアルコールへの、式３のアルケンの加水分解に関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、さらに好ましくは水性塩化水素のような水性ハロゲン化水素溶液；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、さらに好ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランのような脂肪族アルコールおよびエーテルの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、５分〜２４時間、好ましくは０.５〜１２時間行われる。
【０１４５】
工程Ｃは、式Ｃｌ３Ｃ(Ｏ)ＮＣＯのイソシアネートで式４のアルコールをカルバモイル化し、式５のカルバメートを得ることに関する。該カルバモイル化は、極性の非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる；この工程の後処理は、プロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコール、および塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度にて、５分〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間行われる。
【０１４６】
工程Ｄは、式６の置換ポリケチドへの、式５のカルバメートの酸化的加水分解を含む。該酸化的加水分解は：１)酸化剤、好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのようなキノン；２)水；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１時間行われる。
【０１４７】
本発明は、とりわけ、式Ｉｄ
【化４４】
2004537598.tif 000046
〔式中、Ａは式Ｉの化合物の化合物について上で定義した意義を有する。〕
の化合物、または可能な場合には、その酸もしくは塩基付加塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化４５】
2004537598.tif 000047
〔式中、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを表し、ＴＥＳはトリエチルシリルを意味する。〕
のヨウ化物を、第一段階において、式(ＩＩＩ)
【化４６】
2004537598.tif 000048
〔式中、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを表し、そしてＡは式Ｉの化合物について請求項１において定義した意味を有する。〕
のビニルヨウ化物でのＰｄ−介在性カップリング反応において反応させ、
第二段階において、ＴＥＳ保護基は、得られたカップリング生成物から、プロトン酸の存在下で加水分解されて、１つの遊離のヒドロキシ基を含んでなる中間体が提供され、
第三段階において、遊離のヒドロキシ基が、イソシアネートでの反応によりカルバモイル基へと変換され、そして
最終段階において、ＰＭＢ保護基が酸化的加水分解により除去されて、式Ｉｄの化合物が提供されること、を特徴とする方法に関する。
【０１４８】
【化４７】
2004537598.tif 000049
【０１４９】
スキーム２９における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のイミドを還元して、式２のアルコールを得ることを含む。該還元は：１)水素化ホウ素リチウムのようなヒドリド還元剤；２)プロトン性有機溶媒、好ましくはエタノールのような低級アルカノール；および３)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは１８時間行われる。
【０１５０】
工程Ｂは、式２のアルコールを酸化して、式３の環状エーテルを得ることを含む。該酸化は：１)酸化剤、好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのようなキノン；および２)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−４０℃〜２０℃、好ましくは０℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１６時間行われる。
【０１５１】
工程Ｃは、式３の環状エーテルを２段階ヒドロキシル化し、式４のアルコールを得ることを含む。該ヒドロキシル化の第一段階は：１)９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンのようなボラン；および２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃の温度にて、１時間〜４８時間、好ましくは２４時間行われる。該ヒドロキシル化の第二段階は：１)酸化剤、好ましくは過酸化水素のような過酸化物；２)強アルカリ塩基、好ましくは水酸化ナトリウムのような水酸化物塩基；および３)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜８時間、好ましくは１時間行われる。
【０１５２】
工程Ｄは、式４のアルコールをヨウ素化して、式５のヨウ化物を得ることを含む。該ヨウ素化は：１)ヨウ素のようなヨウ素化試薬；２)トリフェニルホスフィンのようなリン含有化合物；３)弱塩基、好ましくはイミダゾールのような含窒素弱塩基；および４)極性有機溶媒、好ましくは酢酸エチルのようなエステルの存在下で、−１０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１５３】
工程Ｅは、式５のヨウ化物にリンを付加し、式６のヨウ化ホスホニウムを得ることを含む。該リン付加反応は：１)トリフェニルホスフィンのようなリン試薬；２)塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基；および３)有機溶媒、好ましくはアセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒の存在下で、２５℃〜１５０℃、好ましくは９０℃の温度にて、１時間〜７２時間、好ましくは１８時間行われる。
【０１５４】
工程Ｆは、式６のヨウ化ホスホニウムで式７のアルデヒドをオレフィン化し、式８のアルケンを得ることを含む。該オレフィン化は：１)強塩基、好ましくはカリウム ヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；および２)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１５５】
工程Ｇは、式８のアルケンを還元的加水分解し、式９のアルコールを得ることを含む。該還元的加水分解は：１)水素化ルイス酸、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドのような水素化アルミニウム；および２)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−１００℃〜５℃、好ましくは−７８℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは１時間行われる。
【０１５６】
工程Ｈは、式９のアルコールを酸化して、式１０のアルデヒドを得ることを含む。該酸化は：１)酸化剤、好ましくは塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄−ピリジン錯体、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；および２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ フリーラジカルおよびジアセトキシヨードベンゼンの組合せのような温和な酸化剤；および２)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下で、−７８℃〜４０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１５７】
工程Ｉは、式１０のアルデヒドをオレフィン化し、式１１のヨウ化アルケンを得ることを含む。該オレフィン化は：１)ヨウ化 エチルトリフェニルホスホニウムのようなアルキルトリフェニルホスホニウム塩；２)強塩基、好ましくはカリウム ヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；３)ヨウ素のようなヨウ素化剤；および４)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは−２０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは１時間行われる。
【０１５８】
【化４８】
2004537598.tif 000050
【０１５９】
スキーム３０における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のアルデヒドを付加反応に付し、式２のアルキンを得ることを含む。該付加は：１)プロパルギルアルコール、３−ブチン−２−オールのようなメシル酸塩、メタンスルホネート；２)[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(ＩＩ)のようなパラジウム試薬；３)ヨウ化インジウム(Ｉ)のようなインジウム試薬；および４)テトラヒドロフランおよびヘキサメチルリン酸トリアミドのような溶媒の極性有機混合物の存在下で、−１０℃〜２０℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１６０】
工程Ｂは、式ＡＣＨ２ＣＨＯを有するアルデヒドに、式２のアルキンを付加し、式３のプロパルギルアルコールを得ることを含む。該アルキン付加は：１)ルイス酸、好ましくは亜鉛トリフラートのような亜鉛ルイス酸；２)ヒドロキシルアミン、好ましくはＮ−メチル−エフェドリンのようなエタノールアミン；３)塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基；および４)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下で、０℃〜５０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは１時間行われる。
【０１６１】
工程Ｃは、式３のプロパルギルアルコールを部分的に水素化し、式４のアルケンを得ることを含む。該水素化は：１)水素；２)パラジウムのような遷移金属触媒；３)所望によりキノリンのようなパラジウム毒(palladium poison)；および４)有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコール、または酢酸エチルのようなエステルの存在下で、０℃〜３５℃、好ましくは２５℃の温度にて、１分〜１２時間、好ましくは３０分行われる。
【０１６２】
工程Ｄは、式４のアルケンをアルキル化し、式５のエーテルを得ることを含む。該アルキル化は：１)反応性ベンジル化試薬、好ましくはｐ−メトキシベンジル−２,２,２−トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ−メトキシベンジル化試薬；２)プロトン供給源、好ましくはピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１６３】
工程Ｅは、式５のエーテルを加水分解し、式６のアルコールを得ることに関する。該加水分解反応は：１)プロトン酸、好ましくは水性プロトン酸溶液、好ましくは水性塩化水素のような水性ハロゲン化水素溶液；および２)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、さらに好ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランのような脂肪族アルコールおよびエーテルの混合物の存在下で、−２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度にて、５分〜２４時間、好ましくは０.５〜１２時間行われる。
【０１６４】
工程Ｆは、式６のアルコールを酸化し、式７のアルデヒドを得ることを含む。該酸化は：１)酸化剤、好ましくは塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄−ピリジン錯体、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン；ならびに２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ フリーラジカルおよびジアセトキシヨードベンゼンの組合せのような温和な酸化剤；および２)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下で、−７８℃〜４０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１６５】
工程Ｇは、式７のアルデヒドをオレフィン化し、式８のヨウ化アルケンを得ることを含む。該オレフィン化は：１)ヨウ化 エチルトリフェニルホスホニウムのようなアルキルトリフェニルホスホニウム塩；２)強塩基、好ましくはカリウム ヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；３)ヨウ素のようなヨウ素化剤；および４)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは−２０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは１時間行われる。
【０１６６】
【化４９】
2004537598.tif 000051
【０１６７】
スキーム３１における個々の工程に関して、工程Ａは、式１のカルボン酸をアミド化し、式２のアミドを得ることを含む。該アミド化は：１)Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のようなＯ,Ｎ−ジアルキル化ヒドロキシルアミン；２)カルボン酸カップリング試薬、好ましくは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミドカップリング反応によくある適当な活性化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；および３)極性有機溶媒、好ましくはＤＭＦのような低分子量アミドの存在下で、０℃〜４０℃、好ましくは２５℃の温度にて、１〜２４時間行われる。
【０１６８】
工程Ｂは、式２のアミドをアルキル化し、式３のエーテルを得ること含む。該アルキル化は：１)反応性ベンジル化試薬、好ましくはｐ−メトキシベンジル−２,２,２−トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ−メトキシベンジル化試薬；２)プロトン供給源、好ましくはピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸；および３)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下で、−７８℃〜２５℃、好ましくは０℃の温度にて、１０分〜４８時間、好ましくは３時間行われる。
【０１６９】
工程Ｃは、式３のエーテルを還元し、式４のアルデヒドを得ることを含む。該還元は：１)金属ヒドリド、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドのような水素化アルミニウム；および２)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、−１００℃〜１０℃、好ましくは−７８℃〜０℃の温度にて、１０分〜８時間、好ましくは２時間行われる。
【０１７０】
上記のそれぞれの反応の生成物は、所望により、クロマトグラフィーまたは(固体の場合には)再結晶のような慣用的技術により精製され得るが、１つの反応の粗生成物は、有利には、精製なしに次の反応において使用される。
【０１７１】
当業者にとって明らかなことであるが、式Ｉの化合物は不斉炭素原子を含む。したがって、個々の立体異性体が本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。
【０１７２】
上で示したように、すべての式Ｉの化合物は抗腫瘍剤であり、したがって、さまざまなリンパ腫、肉腫、癌腫、骨髄腫、および白血病細胞株の増殖の阻害において有用である。式Ｉの化合物の抗腫瘍活性は、接着細胞単層の増殖に対する試験化合物の増殖阻害効果を測定する、Ａｎｃｈｏｒａｇｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｏｎｏｌａｙｅｒ Ａｓｓａｙ (ＡＤＧＭＡ)を使用して例証され得る。該アッセイを、下記の修正を伴って、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ (ＮＣＩ)により使用される６０細胞株アッセイに適合させる：１)主要な腫瘍タイプの４つの代表的な細胞株、すなわち、ＭＩＰ １０１結腸癌腫、ＨＣＴ １１６結腸癌腫、１Ａ９卵巣癌腫および１Ａ９ＰＴＸ２２卵巣癌腫が使用された；そして２)テトラゾリウム誘導体、すなわちＭＴＴを使用して細胞密度を測定した。
【０１７３】
ＡＤＧＭＡは、試験化合物が添加されたときに存在する細胞数に対する、試験化合物での３日間の曝露後の生存細胞数を比較する。細胞生存度は、水溶性ホルマザン誘導体に対して生存細胞により電子捕獲剤(ＰＭＳ；フェナジン メソサルフェート)の存在下で代謝的に還元される、テトラゾリウム誘導体、すなわち、３−[４,５−ジメチルチアゾール−２−イル]−２,５−ジフェニル−テトラゾリウム ブロミド(ＭＴＴ)を用いて測定される。ホルマザン誘導体の５４０ｎｍでの吸収( Ａ５４０)は、生存細胞数に比例する。試験化合物のＩＣ５０は、最終対照細胞数の５０％まで最終細胞数を減少させるのに必要とされる化合物の濃度である。細胞増殖が阻害される場合、該アッセイは、さらに、化合物を細胞増殖抑制性(３日間の化合物インキュベーション後の細胞数＞化合物添加時の細胞数)または細胞毒性(３日間の化合物インキュベーション後の細胞数＜化合物添加時の細胞数)と定義する。
【０１７４】
ＨＣＴ １１６結腸癌腫細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ (ATCC, Rockville, MD)から入手した。ＭＩＰ １０１結腸癌腫を、Ｄｒ. Ｒｏｂｅｒｔ Ｋｒａｍｅｒ (Bristol Meyers Squibb)から入手し、そしてこれは、以前に記載された(Niles RM, Wilhelm SA, Steele GD JR, Burke B, Christensen T, Dexter D, O'Brien MJ, Thomas P, Zamcheck N. Ｉsolation and characterization of an undifferentiated human colon carcinoma cell line (MIP 101).  Cancer Invest. 1987; 5(6): 545-52.)。１Ａ９および１Ａ９ＰＴＸ２２卵巣腫瘍細胞株を、Ｄｒ． Ｔｉｔｏ Ｆｏｊｏ, Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｂｒａｎｃｈ, Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ, Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ, Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ ２０８９２から入手した。１Ａ９は、卵巣癌腫細胞株、Ａ２７８０のクローンである(Giannakakou P, Sackett, DL, .Kang Y-K, Zhan Z, ButersJTM, Fojo T, Poruchynsky MS.  Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant β-tubulins that impaired paclitaxel-driven polymerization.  J. Biol. Chem. 1997, 272(4):17118-17125)。１Ａ９ＰＴＸ２２亜系統は、５μｇ／ｍＬのベラパミル存在下の５ｎｇ／ｍＬのパクリタキセルへの曝露により単工程選別法における１Ａ９細胞株から個々のクローンとして単離された。すべての細胞株を、解凍した後４〜２０継代(passages)の間で使用した。ＭＩＰ １０１結腸癌腫、ＨＣＴ １１６結腸癌腫、１Ａ９卵巣癌腫および１Ａ９ＰＴＸ２２卵巣癌腫を、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で維持し、培養する。
【０１７５】
細胞をトリプシン処理し、そして細胞濃度を測定するために血球計を用いて計数する。次いで、細胞を、次の濃度で９６ウェルプレートに、それぞれの維持培地(２００μＬ／ウェル)中で培養した：ＭＩＰ １０１、２０００細胞／ウェル、ＨＣＴ １１６、２０００細胞／ウェル、１Ａ９、１００００細胞／ウェル、および１Ａ９ＰＴＸ２２、１００００細胞／ウェル。細胞／ウェルの数を予備実験で測定し、そして培養４日後に７５〜９０％のコンフルエンシーとなる。培養１日後に測定された、最初の細胞密度は、ブランクの培地よりもおおよそ０.１０〜０.２０ Ａ５４０吸収単位大きい。９６ウェルプレートを０日目に播種し、試験化合物を１日目に添加する。列Ａにおいて培地のみ、そして列Ｂ〜Ｅにおいて１細胞株／列を入れて「時間０」のプレートを作成した。「時間０」のプレートを、培養(薬物を実験プレートに加えた時点)２４時間後に、次のように処理した：各ウェルに、５マイクロリットルのＭＴＴストック溶液(ＰＢＳ中、０.５ｍｇ／ｍＬ)を加え、次いで、３７℃、５％ ＣＯ２、加湿環境下で、３時間培養した。次いで、培地を注意深くそして完全に除去する。プレートを、暗所にて乾燥した。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を各ウェル(１００μＬ／ウェル)に加え、そしてプレートをオービタルシェイカー(orbital shaker)上で２時間培養した。プレートを、ブランクとしてＤＭＳＯを用いて、吸収モード−終点Ｌ−１で、Ｓｏｆｔｍａｘ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．３５を用いるＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーで、５４０ｎｍにて、９６ウェルプレートリーダーにおいて読み取った。培養１日後に、試験化合物を、(１：１０の最終希釈で)試験プレートに加え、そして続いて連続的に１０回希釈した。対照のプレートには、溶媒の１：１０希釈物(１０％ ＤＭＳＯ／９０％ ＲＰＭＩ １６４０)のみを加えた。試験化合物の添加の３日後に、すべての実験プレートおよび対照プレートを、「時間０」プレートに関して上記したように処理した。ＩＣ５０値を、正味の増殖パーセントから、化合物濃度の関数として測定する。正味の増殖パーセントは、(細胞＋薬物Ａ５４０−最初の５４０／細胞＋薬物ビヒクル５４０−最初の５４０)として計算される。
【０１７６】
μＭ表記での次のＩＣ５０値(平均±標準誤差)が得られた：
【表１】
2004537598.tif 000052
【０１７７】
腫瘍を阻害するために使用される式Ｉの化合物の正確な投与量は、宿主、処置される病状の性質および重症度、投与様式ならびに使用される特定の化合物を含むさまざまな要因に依存する。しかしながら、一般に、腫瘍の満足な阻害は、式Ｉの化合物が非経腸的、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、または直腸内、あるいは経腸的、例えば、経口、好ましくは静脈内または経口、さらに好ましくはサイクル(サイクル＝３〜６週)あたり１〜３００ｍｇ／ｋｇ(体重)の単回投与量で静脈内に、あるいはたいていの大型霊長類に、処置サイクルあたり５０〜５０００ｍｇの単回投与量で投与された場合に、達成される。３〜６週の処置サイクルあたりの好適な静脈内単回投与量は、１〜７５ｍｇ／ｋｇ(体重)であるか、または、たいていの大型霊長類に、５０〜１５００ｍｇの１日投与量である。適当な静脈内投与量は、３週間に１回、４５ｍｇ／ｋｇである。
【０１７８】
通常、最初は少ない投与量で投与され、そして処置される宿主に最適の投与量が決定されるまで、該投与量を徐々に増加させる。投与量の上限は、副作用により設定されるものであり、そして処置される宿主についての臨床試験により決定され得る。
【０１７９】
式Ｉの化合物は、１もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体および、所望により、１もしくはそれ以上の慣用的な薬学的アジュバントと組み合わせられ、そして経腸的、例えば錠剤、カプセル剤、カプレットなどの形態で経口的に、または非経腸的、例えば、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液の形態で腹腔内または静脈内に投与され得る。経腸および非経腸組成物は、慣用的手段により調製され得る。
【０１８０】
式Ｉの化合物は、腫瘍を阻害するのに有効な量の活性物質を含有する経腸的および非経腸的医薬組成物に製剤化され得る。かかる組成物は単位投与形態であり、そして薬学的に許容される担体を含んでなる。
【０１８１】
本発明の化合物は、単独で、または１もしくはそれ以上の他の治療剤と組み合せて投与され得る。可能な併用療法は、固定された組合せ剤または本発明の化合物の投与の形態をとり、そして１もしくはそれ以上の他の治療剤は、時間をずらして、または互いに独立して、固定された組合せ剤および１もしくはそれ以上の他の治療剤の組合せ投与で投与される。特に、式Ｉの化合物は、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらを組み合せたものと組み合せた腫瘍治療の場合において投与され得る。長期治療が、上記の他の処置戦略の文脈におけるアジュバント療法と同様に可能である。他の可能性のある処置は、腫瘍の緩解後の患者の状態を維持するための治療、または例えばリスクのある患者における、化学予防療法である。
【０１８２】
可能性のある組合せ剤のための治療剤は、とりわけ、１もしくはそれ以上の抗増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば化学療法剤、またはポリアミン生合成のインヒビター、プロテインキナーゼ、とりわけセリン／トレオニンプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ、もしくはチロシンプロテインキナーゼ、例えばＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、例えばＰＫＩ１６６、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ、例えばＰＴＫ７８７、もしくはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、例えばＳＴＩ５７１、サイトカイン、陰性増殖制御因子(negative growth regulator)、例えばＴＧＦ−βもしくはＩＦＮ−β、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールもしくはアナストロゾール、リン酸化されたタンパク質とのＳＨ２ドメインの相互作用のインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性化剤、例えばパクリタキセル、ディスコデルモライドもしくはエポチロン、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗薬、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチナ化合物、例えばカルボプラチンもしくはシスプラチン、抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネート、例えばＡＲＥＤＩＡ(登録商標)もしくはＺＯＭＥＴＡ(登録商標)、およびトランスツズマブを含むが、これらに限定されない群から選択されたいくつかの剤である。コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、標準的概論「メルク・インデックス」の現行版から、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ(例えば、IMS World Publications)から、得られ得る。これらの対応する内容を、参照により、本明細書の一部とする。
【０１８３】
さらに、本発明は、ヒトもしくは動物の処置のための、または腫瘍疾患の処置用医薬製剤の製造のための、方法において使用するための、本明細書に記載された化合物、および可能な場合にはそれらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩の使用に関する。
【０１８４】
下記の実施例は、本発明に包含される代表的な化合物およびそれらの合成を示す。しかしながら、実施例は例示のみを目的とすることが明確に理解されるべきである。
【０１８５】
実施例１：６−[(２Ｓ,３Ｚ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１４−[(アミノカルボニル)オキシ]−２,６,１２−トリヒドロキシ−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエニル]テトラヒドロ−(６Ｒ)−２Ｈ−ピラン−２−オン。
【０１８６】
a)(７Ｓ,８Ｚ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ,１６Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ,１９Ｓ,２０Ｓ,２１Ｚ)−１９−[(アミノカルボニル)オキシ]−１１,１７−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−７−ヒドロキシ−１０,１２,１４,１６,１８,２０−ヘキサメチル−５−オキソ−８,１３,２１,２３−テトラコサテトラエン酸 エチルエステルの製造。
【０１８７】
Ｅｔ２Ｏ(２.０ｍｌ)中の(＋)−ＤＩＰＣｌ(４８４ｍｇ、１０当量、１.５１ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、０℃にて、蒸留したトリエチルアミン(０.２３ｍＬ、１１当量)、続いてエチル ５−オキサヘキサノエート(２３９ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ、１０当量)をシリンジで加える。０℃にて１２０分間撹拌後、混合物を−７８℃に冷却する。Ｅｔ２Ｏ(１.０ｍｌ)中の(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ,２,４−トリメチル−５−オキソ−ヘキサンアミド(１００ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ)を、カニューレを介して加える。−７８℃にて３時間後、混合物をフリーザー(−２７℃)に移し、そしてこの温度で１６時間静置する。該反応を、０℃にて、ＭｅＯＨ(１ｍｌ)、ｐＨ＝７ バッファー溶液(２ｍＬ)および過酸化水素溶液(５０％水溶液、１ｍｌ)を添加することにより終了させる。室温(ｒｔ)で２時間撹拌後、層を分離し、水層をジクロロメタン(３×１０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機層を(ＭｇＳＯ４)乾燥し、真空中で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(biotage、シリカゲル、グラジエント１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製すると、無色の非常に粘度の高い油状物質として所望の化合物を得る。
【０１８８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.61 (1H, ddd, J = 16.6, 10.6, 10.5Hz), 6.03 (1H, t, J = 11.0), 5.58 (1H, t, J = 10.1 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 10.6, 11.2Hz), 5.35 (2H, m), 5.22 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.13 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.70 (3H, m), 3.40 (1H, dd, J = 5.7, 3.8 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 2.99 (2H, m), 266 (1H, m), 2.60-2.51 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.13 (1H, t, J = 12.4 Hz), 1.90-1.87 (2H, m), 1.59 (1H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz, Me), 0.94-0.83 (21H, m), 0.70 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.10-0.01 (4x3H, m);13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 173.6, 157.3, 135.6, 133.9, 132.4, 132.2, 131.2, 129.2, 128.8, 118.2, 80.79, 80.9, 78.6, 77.2, 64.5, 60.7, 49.5, 42.5, 38.1, 37.2, 36.8, 36.7, 34.9, 34.6, 33.4, 26.4 (6C), 23.1, 19.3, 18.8, 18.7, 18.6, 17.8, 17.6, 14.4, 13.5, 10.3, -2.9, -3.1, -3.2, -3.6。
【０１８９】
b)(５Ｒ,７Ｓ,８Ｚ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ,１６Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ,１９Ｓ,２０Ｓ,２１Ｚ)−１９−[(アミノカルボニル)オキシ]−１１,１７−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,７−ジヒドロキシ−１０,１２,１４,１６,１８,２０−ヘキサメチル−８,１３,２１,２３−テトラコサテトラエン酸 エチルエステルの製造。
【０１９０】
０.５２ｍＬの無水アセトニトリル中の２５０ｍｇ(０.９５ｍｍｏｌ)のテトラメチルアンモニウム トリアセトキシ水素化ホウ素の溶液に、０.５２ｍＬの水不含有酢酸を加え、そして混合物を環境温度で３０分間撹拌する。混合物を−２９℃に冷却し、そして０.５ｍＬの無水アセトニトリル中の５０ｍｇ(０.４５３ｍｍｏｌ)の(７Ｓ,８Ｚ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ,１６Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ,１９Ｓ,２０Ｓ,２１Ｚ)−１９−[(アミノカルボニル)オキシ]−１１,１７−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−７−ヒドロキシ−１０,１２,１４,１６,１８,２０−ヘキサメチル−５−オキソ−８,１３,２１,２３−テトラコサテトラエン酸 エチルエステルの溶液を加える。混合物を、−２９℃で１８時間撹拌する。該反応を、１ｍＬの０.５Ｎ水性酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、混合物を環境温度までゆっくりと加温する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ３で乾燥する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で４回逆抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、白色の固体として粗生成物を得る；ｍ／ｚ(ＥＳＩ＋)８４６ (１００(Ｍ＋Ｎａ＋))。
【０１９１】
c)６−[(２Ｓ,３Ｚ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１４−[(アミノカルボニル)オキシ]−２,６,１２−トリヒドロキシ−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエニル]テトラヒドロ−(６Ｒ)− ２Ｈ−ピラン−２−オンの製造。
【０１９２】
ＴＨＦ(５６ｍｌ)中の、(５Ｒ,７Ｓ,８Ｚ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ,１６Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ,１９Ｓ,２０Ｓ,２１Ｚ)−１９−[(アミノカルボニル)オキシ]−１１,１７−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,７−ジヒドロキシ−１０,１２,１４,１６,１８,２０−ヘキサメチル−８,１３,２１,２３−テトラコサテトラエン酸 エチルエステル(上記b)からの粗生成物)(５０ｍｇ、０.４５２ｍｍｏｌ)の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ(５６ｍｌ)の水溶液を加える。得られる溶液を室温で２４時間撹拌し、そしてＭｅＯＨ(１０ｍｌ)を加え、そして混合物をさらに２４時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)を、該溶液に加え、続いて０℃にてＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝８とする。有機溶液を食塩水で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ(３×３０ｍＬ)で抽出し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ(５０％ ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ ＥｔＯＡｃ)により精製すると、所望の化合物を得る。
【０１９３】
1H NMR (499 MHz, CD3CN), δ 6.68 (ddd, J = 16.7, 10.9, 10.5Hz, 1H), 6.08 (t, J = 11.0, Hz, 1H), 5.54 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 10.6, 1H), 5.38 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 16.8, Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.07 (br, CONH2 2H), 4.98 (d, J  = 10.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.41(m, 1H), 3.14 (dd, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H);13C NMR (124.75 MHz, CD3CN), δ 172.9, 158.7, 134.7, 134.6, 134.4, 134.1, 133.6, 131.5, 130.9, 118.9, 80.2, 79.7, 77.8, 76.4, 63.9, 45.2, 38.9, 37.4, 36.7, 36.5, 35.1, 34.7, 30.5, 29.5, 23.7, 20.1, 19.6, 18.6, 17.8, 15.9, 9.5;ＨＲＭＳ ５７２．３５６４（Ｍ＋Ｎａ＋）、計算値 ５７２．３５６５。
【０１９４】
実施例２：(５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−[(アミノカルボニル)オキシ]−３,９−ジヒドロキシ−２,４,６,８、１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニルエステル シクロヘキシルカルバミン酸。
【０１９５】
a)(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル]オキシ]−１１−ヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニルエステル シクロヘキシル カルバミン酸の製造。
【０１９６】
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエン−１,１１−ジオール (２１５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(５ｍｌ)中に溶解させる。ジブチルスズ ジアセテート(１１３ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ)を、反応混合物に加え、そして５分間撹拌する。次いで、シクロヘキシルイソシアネートを反応混合物に滴下する。得られる混合物を一夜撹拌する。溶媒を除去する。粗生成物をクロマトグラフ(ヘキサンから、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)にかけると、無色の油状物質として所望の化合物a)を得る。
【０１９７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.60 (m, 1H), 6.09 (t, J = 7, 1H), 5.29-4.94 (m, 4H), 3.99-3.98 (bs, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.52-3.24 (m, 3H), 2.76-2.53 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.15 (t, J = 8, 1H), 1.85-1.51 (m, 6H), 1.27-1.00 (m, 6H), 0.89-0.62 (m, 34H), -0.01- -0.11 (m, 12H); マススペクトル（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ７２２、７３９（ｍ＋ＮＨ３）。
【０１９８】
b)(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−[(アミノカルボニル)オキシ]−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニルエステル シクロヘキシル カルバミン酸の製造。
【０１９９】
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル]オキシ]−１１−ヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニルエステル シクロヘキシル カルバミン酸(１００ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(３ｍｌ)中に溶解させる。トリクロロアセチル イソシアネート(４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)を反応混合物に滴下し、そして３０分間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、メタノールを加え(３ｍＬ)、次いで、炭酸カリウムを加える(５０ｍｇ)。この混合物を２時間撹拌する。次いで、溶媒を除去する。粗生成物をクロマトグラフ(ヘキサンから、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)にかけると、無色の油状物質として所望の化合物を得る。
【０２００】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.63 (m, 1H), 6.04 (t, J = 7, 1H), 5.38 (m, 4H), 4.71 (m, 3H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.13 (m, 6H), 1.72 (m, 8H), 1.39-1.07 (m, 6H), 0.98 (m, 34H), 0.07 (m, 12H)；マススペクトル(ＥＳＩ)、ｍ／ｚ ７６５、７８２ (ｍ＋ＮＨ３)。
【０２０１】
c)(５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−[(アミノカルボニル)オキシ]−３,９−ジヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニルエステル シクロヘキシルカルバミン酸の製造。
【０２０２】
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−[(アミノカルボニル)オキシ]−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル]オキシ]−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニルエステル シクロヘキシル カルバミン酸(３２ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)を、イソプロパノール(１ｍＬ)中に溶解させる。４Ｎ ＨＣｌ(０.７５ｍｌ)を、５分かけて、反応混合液に加える。混合溶液を４８時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物をＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末として所望の化合物を得る。
【０２０３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 6.59 (m, 1H), 5.98 (t, J = 10.8, 1H), 5.30 (t, J = 10.4, 1H), 5.16 (d, J=16.7, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.80 (bs, 1H), 4.65 (m, 3H), 4.07 (bs, 2H), 3.39 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.97 (m,7H), 1.65 (m, 5H), 1.30 (m, 2H), 1.12 (m, 3H), 0.97 (m, 12H), 0.83 (m, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ 157.65, 156.73, 134.27, 134.01, 132.58, 130.36, 130.18, 118.27, 79.24, 78.41, 75.85, 67.31, 50.39, 37.72, 36.67, 36.22, 35.92, 35.22, 33.79, 33.17, 25.87, 25.21, 23.64, 17.71, 16.51, 15.59, 13.73, 9.51。ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ５２Ｎ２Ｏ６Ｎａについての計算値(Ｍ＋Ｎａ)＋ ５５９.３７２３、実測値５５９.３７２３。
【０２０４】
実施例３：(２Ｚ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−４,６,８,１０,１２,１４−ヘキサメチル−１−フェノキシ−２,７,１５,１７−オクタデカテトラエン−５,１１,１３−トリオール−１３−カルバメート。
【０２０５】
a)(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｚ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−８,１４−ビス[[(１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−１８−フェノキシ−１,３,１１,１６−オクタデカテトラエン−６−オール カルバメートの製造。
【０２０６】
Ｐｈ３Ｐ(１１８ｍｇ、０.４５２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液を、−７８℃にてＮ２下で、ＤＥＡＤ(７８ｍｇ、０.４５２ｍｍｏｌ)を用いて処理する。１０分後、ＰｈＯＨおよび(２Ｚ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ、１５Ｚ)−５,１１−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−４,６,８,１０,１２,１４−ヘキサメチル−２,７,１５,１７−オクタデカテトラエン−１,１３−ジオール−１３−カルバメートを加える。該溶液を２時間以内に２３℃に加温し、そして１２時間撹拌する。ＴＨＦを真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)を加える。有機溶液を、Ｈ２Ｏ(１×１０ｍＬ)および食塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄する。水層をＥｔ２Ｏ(３×２０ｍｌ)で抽出し、合わせた抽出液を(Ｎａ２ＳＯ４)乾燥し、そして濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン グラジエント溶出)により、所望の化合物を得る。
【０２０７】
13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 159.0, 157.2, 136.3, 133.6, 132.9, 132.2, 130.8, 130.0, 129.8, 129.6, 124.5, 120.8, 115.5, 114.8, 81.1, 79.1, 77.4, 64.4, 38.2, 37.4, 37.2, 36.3, 35.1, 34.6, 26.4, 23.1, 19.2, 18.8, 18.7, 18.4, 17.7, 14.0, 10.3, - 3.0, -3.1, -3.3, -3.4；ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５３６.３３５４ (Ｍ＋Ｎａ＋、Ｃ３１Ｈ４７Ｏ５ＮＮａの計算値 ５３６.３３５１)。
【０２０８】
b)(２Ｚ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−４,６,８,１０,１２,１４−ヘキサメチル−１−フェノキシ−２,７,１５,１７−オクタデカテトラエン−５,１１,１３−トリオール−１３−カルバメートの製造。
【０２０９】
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｚ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−８,１４−ビス[[(１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−１８−フェノキシ−１,３,１１,１６−オクタデカテトラエン−６−オール カルバメート(１４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液(１５.５ｍＬ、１５ｍＬ ＭｅＯＨ ＋ ０.５ｍＬ １２Ｎ ＨＣｌ)を加える。得られる溶液を、２３℃にて３６時間撹拌する。次いで、０℃にて固体のＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨを８に調節する。該溶液を真空中で乾燥し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中に溶解させ、そしてセライトを通して濾過する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５０％ ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ ＥｔＯＡｃ)により、白色の固体として所望の化合物を得る：Ｒｆ＝０.６(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ)；[α]２５Ｄ ＋６６.２１５°(ｃ １.１、ＣＨ２Ｃｌ２)；ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５３６.３３５４ (Ｍ＋Ｎａ＋、Ｃ３１Ｈ４７Ｏ５ＮＮａの計算値 ５３６.３３５１)。
【０２１０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7.28 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.60 (ddd, J = 16.8, 10.6, 10.6 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.69 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.1, 10.1 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 7.17, 4.73 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.95 Hz, 2H), 4.48 (br s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.51(m, 1H), 1.99-1.84 (m, 3H), 1.80 (dd, J = 12.21, 8.24 Hz, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 2.14Hz, 3H), 0.96 (d, J = 2.14 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 2.14 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ 158.7, 156.9, 135.3, 133.7, 132.2, 129.9, 129.5, 125.6, 120.8, 117.9, 114.7, 79.4, 78.9, 76.4, 64.1, 37.0, 36.0, 35.8, 34.7, 33.0, 23.1, 18.4, 17.4, 16.5, 13.84, 8.7。
【０２１１】
実施例４：(２Ｚ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−１３−[(アミノカルボニル)オキシ]−５,１１−ジヒドロキシ−Ｎ,４,６,８,１０,１２,１４−ヘプタメチル−Ｎ−フェニル ２,７,１５,１７−オクタデカテトラエンアミド。
【０２１２】
a)(２Ｚ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−５,１１−ビス[[(１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル]オキシ]−１３−ヒドロキシ−Ｎ,４,６,８,１０,１２,１４−ヘプタメチル−Ｎ−フェニル−２,７,１５,１７−オクタデカテトラエンアミドの製造。
【０２１３】
トルエン(１０ｍＬ)中のビス(２,２,２−トリフルオロエチル)(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミンカルボニルメチル)ホスホネート(２６９ｍｇ、０.６７４ｍｍｏｌ、２.６７当量)および１８−クラウン−６(１３４ｍｇ、０.５０６ｍｍｏｌ、２当量)の−２０℃溶液に、ＫＨＭＤＳ(１.３５ｍＬ、トルエン中０.５Ｍ、０.６７４ｍｍｏｌ、２.６７当量)を２分かけて加える。該溶液を０℃(１０分)に加温し、そして−２０℃まで再冷却する。この溶液に、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１１−ヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエナール(１５０ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ、１当量)のトルエン溶液を滴下する。該溶液を０℃にて撹拌し(３時間)、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１０ｍｌ)でクエンチし、そして水層をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍＬ)で抽出する。有機抽出液を合わせ、(ＭｇＳＯ４)乾燥し、そして濃縮すると油状物質を得る。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)にかけると、無色の油状物質として所望の化合物を得る。
【０２１４】
13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 166.3, 148.6, 144.4, 135.0, 132.34, 132.27, 131.11, 131.06, 129.58, 127.38, 127.31, 119.25, 118.52, 80.85, 78.87, 76.37, 60.53, 38.05, 37.59, 37.53, 37.14, 36.48, 36.06, 35.15, 26.34, 23.44, 18.59, 18.39, 17.53, 17.31, 13.66, 9.67, -3.26, -3.42(2C), -3.71。
【０２１５】
b)(２Ｚ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−１３−[(アミノカルボニル)オキシ]−５,１１−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−Ｎ,４,６,８,１０,１２,１４−ヘプタメチル−Ｎ−フェニル−２,７,１５,１７−オクタデカテトラエンアミドの製造。
【０２１６】
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)中の(２Ｚ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−５,１１−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１３−ヒドロキシ−Ｎ,４,６,８,１０,１２,１４−ヘプタメチル−Ｎ−フェニル−２,７,１５,１７−オクタデカテトラエンアミド(１１０ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を、トリクロロアセチル イソシアネート(４３ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、１.５当量)で２３℃(２０分)にて処理する。該溶液を濃縮し、そして残渣をＣＨ３ＯＨ (２ｍＬ)中に溶解させる。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.１ｇ)を加え、そして混合物を２３℃(２時間)にて撹拌する。反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔ２Ｏ(５ｍＬ)中に溶解させる。有機溶液をＨ２Ｏ(１×２０ｍＬ)および食塩水(１×２０ｍＬ)で洗浄する。水層をＥｔ２Ｏ(３×５ｍｌ)で抽出し、そして合わせた抽出液を(Ｎａ２ＳＯ４)乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３０−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン グラジエント溶出)により所望の化合物を得る。
【０２１７】
13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 166.3, 157.2, 148.6, 144.4, 135.8, 132.21, 132.15, 130.92, 129.89, 129.50, 127.30, 127.21, 119.24, 118.04, 80.67, 78.88, 76.81, 60.49, 37.92, 37.58, 37.15, 37.07, 35.92, 35.34, 34.59, 26.28, 23.02, 18.58, 18.52, 17.98, 17.63, 17.55, 13.79, 10.32, -3.37, -3.45, -3.52, -3.84。
【０２１８】
c)(２Ｚ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−１３−[(アミノカルボニル)オキシ]−５,１１−ジヒドロキシ−Ｎ,４,６,８,１０,１２,１４−ヘプタメチル−Ｎ−フェニル ２,７,１５,１７−オクタデカテトラエンアミドの製造。
【０２１９】
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の(２Ｚ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｚ,１０Ｓ,１１Ｒ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｚ)−１３−[(アミノカルボニル)オキシ]−５,１１−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−Ｎ,４,６,８,１０,１２,１４−ヘプタメチル−Ｎ−フェニル−２,７,１５,１７−オクタデカテトラエンアミド(７０ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液(１５.５ｍＬ、１５ｍＬ ＭｅＯＨ＋０.５ｍＬ １２Ｎ ＨＣｌ)を加える。得られる溶液を２３℃にて(３６時間)撹拌する。０℃にて、固体のＮａＨＣＯ３を添加することにより、ｐＨを８に調節する。溶液を真空中で乾燥し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中に溶解させ、セライトを通して濾過する。ＨＰＬＣ精製により、白色の固体として所望の化合物を得る：[α]２５Ｄ＝＋２２５.７３８°(ｃ ０.２５、ＣＨ２Ｃｌ２)；ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５４１.３５８８ (Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ３２Ｈ５０Ｏ５Ｎ２の計算値 ５４１.３６４１)。
【０２２０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.62 (ddd, J = 17.0, 10.6, 10.4 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.38 (m, 2H), 5.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.80 (dd, J = 12.9, 7.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.02 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０２２１】
実施例５：Ｎ−[(５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３,９−ジヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアセトアミドの合成。
【０２２２】
a)(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｚ,１３Ｓ,１４Ｒ,１５Ｓ)−８,１４−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−１６−(メチルアミノ)−１,３,１１−ヘキサデカトリエン−６−オールの製造。
【０２２３】
メチルアミン(２Ｍ、１.０１ｍＬ、４当量、２.０２ｍｍｏｌ)の撹拌ＴＨＦ溶液に、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル]オキシ]−１１−ヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエナール(３００ｍｇ、０.５０５ｍｍｏｌ、１当量)のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液を２３℃にて加える。２０分撹拌後、ＮａＢＨＡｃ３を加え、続いて１滴のＡｃＯＨを加える。該溶液をさらに２時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)で希釈し、水性飽和Ｎａ２ＣＯ３(２×５ｍｌ)、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント１０−３０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)により精製すると、無色の油状物質として所望の化合物を得る。
【０２２４】
13C NMR (75 MHz, CDCl3), 135.31, 132.56, 132.5, 131.49, 131.27, 118.74, 80.54, 79.25, 76.45, 55.03, 38.52, 38.29, 37.06, 36.85, 36.75, 36.67, 35.32, 26.64 (3C), 26.58 (3C), 23.89, 18.90, 18.81, 17.91, 17.65, 13.83, 9.97, 9.92, -2.87, -3.09, -3.26, -3.46；ＨＲＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１０.５０７０ (Ｍ＋Ｈ＋)、計算値 ６１０.５０５１。
【０２２５】
b)Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１１−ヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアセトアミドの製造。
【０２２６】
シクロヘキサン酢酸(３０.２ｍｇ、０.２２２ｍｍｏｌ)およびＢＯＰ(１３１ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍｌ)溶液を、(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｚ、１３Ｓ,１４Ｒ,１５Ｓ)−８,１４−ビス[[(１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−１６−(メチルアミノ)−１,３,１１−ヘキサデカトリエン−６−オール(９０ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(７７μＬ、０.４４４ｍｍｏｌ)の撹拌ＤＭＦ(３ｍｌ)溶液に、０℃にて滴下する。該溶液を、２３℃に加温し、そしてさらに１時間撹拌する。ＤＭＦを真空中で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)中に溶解させる。有機溶液をＨ２Ｏ(１×１０ｍＬ)および食塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄する。水層をＥｔ２Ｏ(３×２０ｍｌ)で抽出し、そして合わせた抽出液を(Ｎａ２ＳＯ４)乾燥し、そして濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン グラジエント溶出)により、所望の化合物を得る。ＨＲＭＳ： ＥＳＩ ｍ／ｚ ７３４.５９０６ (Ｍ＋Ｈ＋)、計算値 ７３４.５９３９。
【０２２７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.62 (ddd, J = 16.7, 10.9, 10.5 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16.9, Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.65-1.95 (m, 9H);1.59 (m, 4H), 1.15 (m, 5H), 1.05 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.74 (d, J = 6.7, 3H), 0.10-0.00 (m, 12H)。
【０２２８】
c)Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−[(アミノカルボニル)オキシ]−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアセトアミドの製造。
【０２２９】
ＣＨ２Ｃｌ２(２.０ｍＬ)中のＮ−[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１１−ヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアセトアミド(７０ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を、トリクロロアセチル イソシアネート(２７.２ｇ、０.１４５ｍｍｏｌ、１.５当量)で、２３℃(２０分)にて処理する。該溶液を濃縮し、そして残渣をＣＨ３ＯＨ(２.０ｍｌ)中に溶解させる。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０ｍｇ)を加え、そして混合物を２３℃(２時間)にて撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ(１０ｍｌ)中に溶解させる。有機溶液をセライト濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン グラジエント溶出)により、所望の化合物を得る：ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ７７７.５９８４ (Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ４４Ｈ８５Ｏ５Ｎ２Ｓｉ２の計算値 ７７７.５９９７)。
【０２３０】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), 173.04, 157.15, 133.86, 133.00, 132.23, 130.11, 129.83, 118.16, 80.58, 78.57, 77.16, 50.50, 40.92, 38.28, 37.03, 36.97, 36.14, 35.38, 34.75, 34.54 33.63, 33.54, 33.11, 26.49, 26.38(6C), 23.13, 19.24, 18.71, 18.68, 18.62, 18.58, 17.59, 15.23, 13.66, 10.26, -3.22, -3.26, -3.44, -3.61。
【０２３１】
d)Ｎ−[(５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３,９−ジヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアセトアミドの製造。
【０２３２】
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中のＮ−[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−１１−[(アミノカルボニル)オキシ]−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエニル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアセトアミド(７０ｍｇ、０.４５２ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液(１５.５ｍＬ、１５ｍＬ ＭｅＯＨ＋０.５ｍＬ １２Ｎ ＨＣｌ)を加える。得られる溶液を２３℃にて(３６時間)撹拌する。０℃にて固体のＮａＨＣＯ３を添加することによりｐＨを８に調節する。該溶液を濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中に溶解させ、セライトを通して濾過する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５０％ ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ)により、白色の固体として所望の化合物を得る：[α]２５Ｄ ＋３５.９３°(ｃ １.８８、ＣＨ２Ｃｌ２)。
【０２３３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 6.62 (ddd, J = 15.9, 10.7, 10.4 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.0, 1H), 5.20 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.1, Hz, 1H), 4.72 (m, 3H), 3.91 (br, 1H), 3.74 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 14.1, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.31 (br s, 1H), 2.20 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 2.01-1.60 (m, 15H), 1.26 (m, 3H), 1.14 (m, 1H), 1.02-0.8 (m, 18H)；ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５４９.４２８２ (Ｍ＋Ｈ＋)、計算値 ５４９.４２６７。
【０２３４】
実施例６：(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメートの合成。
【０２３５】
a)(３−シクロペンチル−２−オキソプロピル)−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)ホスホン酸エステルの製造。
【０２３６】
ヘキサメチルジシラザン(１３.２４ｍＬ、６２.７４ｍｍｏｌ、２.３当量)を、ｎ−ＢｕＬｉ(３７.５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１.６ Ｍ、２.２当量)およびＴＨＦ(５０ｍｌ)の溶液に、−２０℃にて５分かけて加える。該溶液を０℃に加温し、２０分間撹拌する。次いで、該溶液を−１００℃に冷却し、そしてシクロペンチル塩化アセチル(４ｇ、２７.２８ｍｍｏｌ、１当量)およびビス(２,２,２−トリフルオロエチル)メチルホスフェート(７.０９ｇ、２７.２８ｍｍｏｌ、１当量)の予め冷却した(−７８℃)ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を１０分かけて滴下する。反応混合物を−１００℃にてさらに２０分間撹拌し、そして−３０℃で一夜保存する。冷却した反応混合物を、５０ｍＬのＮ ＨＣｌおよび同容量の氷、および１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の撹拌混合物中に注ぐ。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×２０ｍＬ)で抽出する。有機層を合わせ、(Ｎａ２ＳＯ４)乾燥し、そして油状物質になるまで濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により、無色の油状物質として(３−シクロペンチル−２−オキソプロピル)−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)ホスホン酸エステルを得る。
【０２３７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 4.26 (m, 4H), 3.18 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.65 (m, 9H), 1.40 (m, 4H), 0.90 (m, 2H).
【０２３８】
b)(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−６,１２−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１４−ヒドロキシ−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２−オンの製造。
【０２３９】
トルエン(１０ｍＬ)中の(３−シクロペンチル−２−オキソプロピル)−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)ホスホン酸エステル(０.６５４ｇ、１.７６８ｍｍｏｌ、２.１当量)および１８−クラウン−６(０.４４５ｇ、１.６８４ｍｍｏｌ、２当量)の−２０℃溶液に、ＫＨＭＤＳ(３.５４ｍＬ、トルエン中０.５Ｍ、１.７６８ｍｍｏｌ、２.１当量)を２分かけて加える。該溶液を０℃(１０分)まで加温し、そして−２０℃まで再冷却する。この溶液に、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ)−３,９−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１１−ヒドロキシ−２,４,６,８,１０,１２−ヘキサメチル−５,１３,１５−ヘキサデカトリエナール(０.５ｇ、０.８４２ｍｍｏｌ、１当量)のトルエン溶液を滴下する。該溶液を０℃にて(３時間)撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１０ｍｌ)でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍＬ)で抽出する。有機抽出液を合わせ、(ＭｇＳＯ４)乾燥し、油状物質になるまで濃縮する。クロマトグラフィー(ＳiＯ２、１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により、無色の油状物質として(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−６,１２−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１４−ヒドロキシ−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２−オンを得る。
【０２４０】
13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 201.05, 150.59, 134.80, 132.77, 132.23, 131.13, 130.67, 125.85, 118.61, 80.78, 78.90, 76.53, 50.72, 38.15, 37.86, 36.40, 36.30, 35.96, 35.00, 32.81, 32.77, 26.38 (6C), 25.11, 23.28, 18.63, 18.20, 18.15, 17.42, 13.78, 9.61, -3.22, -3.26, -3.36, -3.55；ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ７０３.５６６４ (Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ４２Ｈ７９Ｏ４Ｓｉ２の計算値 ７０４.２６７５)。
【０２４１】
c)(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１４−[(アミノカルボニル)オキシ]−１−シクロペンチル−６,１２−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２−オンの製造。
【０２４２】
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中の(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−６,１２−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１４−ヒドロキシ−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２−オン(４２０ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を、トリクロロアセチル イソシアネート(１３５ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ、１.２当量)で２３℃(２０分)にて処理する。該溶液を濃縮し、そして残渣をＣＨ３ＯＨ(１０ｍｌ)中に溶解させる。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.２ｇ)を加え、そして混合物を２３℃にて(３時間)撹拌する。反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔ２Ｏ(２０ｍｌ)中に溶解させる。該有機溶液をＨ２Ｏ(１×１０ｍＬ)および食塩水(１×２０ｍＬ)で洗浄する。水層をＥｔ２Ｏ(３×１０ｍｌ)抽出し、そして合わせた抽出物を(Ｎａ２ＳＯ４)乾燥し、そして濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３０−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン グラジエント溶出)により、(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１４−[(アミノカルボニル)オキシ]−１−シクロペンチル−６,１２−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２−オンを得る。
【０２４３】
13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 201.04, 157.16, 150.66, 133.64, 132.66, 132.22, 130.63, 130.12, 125.84, 118.23, 80.67, 79.08, 76.97, 50.74, 38.03, 37.94, 37.77, 35.99, 35.41, 34.55, 32.84, 32.81, 26.40 (6C), 25.15, 23.04, 18.71, 18.65, 18.24, 18.07, 17.73, 14.24, 10.27, -3.26, -3.55；ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ７４６.５５５１ (Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ４３Ｈ８０Ｏ５ＮＳｉ２の計算値 ７４６.５５７５)。
【０２４４】
d)(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−６,１２−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,１４−ジオール−１４−カルバメートの製造。
【０２４５】
トルエン(２.０ｍｌ)中の(３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１４−[(アミノカルボニル)オキシ]−１−シクロペンチル−６,１２−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２−オン(１９０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を、(Ｒ)−１−ブチルテトラヒドロ−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロール(１.２７ｍＬ、０.２５５ｍｍｏｌ、１.０当量)およびカテコールボラン(２１５ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ、７当量)で、−７８℃(２０分)にて処理する。該溶液を−２０℃まで３時間加温した後、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)および１Ｎ ＨＣｌ(５ｍｌ)を０℃にて加え、次いで、室温でさらに３０分間撹拌する。有機溶液をＮａＣＯ３(１×５ｍｌ)および食塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)乾燥し、そして濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３０−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン グラジエント溶出)により、(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ、１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−６,１２−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,１４−ジオール−１４−カルバメートを得る。
【０２４６】
13C NMR (125 MHz, MeOD3), δ 157.5, 1345.5, 133.8, 132.5, 131.6, 130.3, 121.1, 118.4, 115.7, 80.9, 79.3, 77.3, 68.0, 44.4, 38.3, 37.5, 36.8, 36.6, 35.4, 34.8, 33.7, 32.9 26.6 (18H), 25.5, 23.3, 19.6, 18.9, 17.8, 17.5, 14.3, 10.4, -2.7, -3.0, -3.5；ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ７７０.５４５６ (Ｍ＋Ｎａ＋、Ｃ４３Ｈ８１Ｏ５ＮＳｉ２の計算値 ７７０.５５５１)。
【０２４７】
e)(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメートの製造。
【０２４８】
ＭｅＯＨ(１２０ｍｌ)中の(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−６,１２−ビス[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,１４−ジオール−１４−カルバメート(５００ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)の溶液を、４Ｎ ＨＣｌ(２０ｍｌ)で、室温にて２０分かけて処理する。該溶液を１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)およびＮａ２ＣＯ３を０℃にてｐＨ＝７まで添加する。有機溶液を(Ｎａ２ＳＯ４)乾燥し、そして濃縮する。ＨＰＬＣ精製(シンメトリーＣ１８、３０−９５％ Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ グラジエント溶出)により、(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメートを得る：[α] ＋３５.８０８ Ｃ ＝ １.４／ＭｅＯＨ。
【０２４９】
1H NMR (500 MHz, MeOD3), δ 6.69 (ddd, J = 16.7, 10.8, 10.6 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 10.6Hz, 1H), 5.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (br, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.00 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H)；ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５２０.４００８ (Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ３１Ｈ５４Ｏ５Ｎの計算値 ５２０.４００２)。
【０２５０】
実施例７：(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−イソプロピル−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメートの合成。
【０２５１】
(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−イソプロピル−５,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメートを、(３−シクロペンチル−２−オキソプロピル)−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)ホスホン酸エステルを用いる代わりに、(３−イソプロピル−２−オキソプロピル)−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)ホスホン酸エステルが使用されることを除いて、実施例６において２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｒ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)−１−シクロペンチル−５,７,９,１１,１３、１５−ヘキサメチル−３,８,１６,１８−ノナデカテトラエン−２,６,１２,１４−テトラオール−１４−カルバメートに関して記載されたのと同様の方法で製造する。
【０２５２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.62 (ddd, J = 16.7, 10.8, 10.6 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 5.53-5.32 (m, 3H), 5.23 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.8, 4.9 Hz, 1H), 4.61 (br, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 5.8, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.94-1.73 (m, 5H), 1.64 (s, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95(s, 3H), 0.93(s, 1H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 157.3, 134.4, 134.0, 133.7, 133.5, 132.3, 130.1, 129.9, 118.2, 79.2, 79.0, 76.2, 66.6, 47.0, 37.3, 35.9, 35.8. 35.1, 34.9, 33.3, 24.6, 23.8, 23.7, 23.4, 22.3, 18.7, 17.6, 15.6, 14.3,8.8；ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５１６.３６５４ (Ｍ＋Ｎａ＋、Ｃ２９Ｈ５１Ｏ５ＮＮａの計算値 ５１６.３６６５)。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004537598.tif 000175
【国際調査報告】
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2004537598.tif 000177
2004537598.tif 000178
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