(57)【要約】本発明は、前記「Ａ」が明細書中に定義される５〜７員のヘテロ環状環である、式の５−スピロ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤に、及び炎症、癌及び他の障害を治療する医薬組成物及び方法に関する。
2004518635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
2004518635.tif 000060
｛式中、前記「Ａ」は以下の：
【化２】
2004518635.tif 000061
【化３】
2004518635.tif 000062
から成る群から選ばれる５〜７員のヘテロ環状環であって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアロール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは場合により、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ及び−ＮＨ２から独立に選ばれる、環当たり１〜３の置換基で追加の結合を形成することのできる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；
Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；
Ｙは結合、酸素、硫黄、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ１４、−ＮＲ１４（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１４）］−、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−［Ｎ（Ｒ１４）］−ＳＯ２−及び−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１４）］−から成る群から選ばれる；
ｎは１〜４の整数である；
Ｒ１４は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
Ｚは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールから成る群から選ばれる；ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルの１又は２の炭素−炭素一重結合は場合により炭素−炭素二重結合により置換されうる；
ここで、前記Ｘ又はＺのそれぞれは独立に場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、環当たり１又は２の置換基により追加の結合を形成することのできる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；
ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−であり；ここで、Ｇは追加の結合を形成することのできるＺのいずれかの環炭素原子において置換され、そしてＹへのＺ環の結合点にアルファ以外の位置で方向付けられる；
ｐは０〜４の整数である；
Ｒ１５はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ１８−、Ｒ１８−Ｏ−、Ｒ１８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、Ｒ１８−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１８−Ｓ−、Ｒ２２−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ１８−（ＳＯ２）−、Ｒ２２−（ＳＯ２）−（ＮＲ２１）−、Ｒ１９−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−、Ｒ２２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（ＳＯ２）−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−；（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−及び（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる；
Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれる；
又はＲ１６及びＲ１７は場合によりそれらが結合する炭素と共にとられ、５〜１０員の炭素環状環を形成しうる；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる；ここで、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、環当たり１〜３の置換基により追加の結合を形成することのできる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；ここで前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりオキソによっても置換されうる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１〜２の置換基により追加の置換基を支持することのできるいずれかの環窒素原子上で置換されうる；
又はＲ１９及びＲ２０は場合によりそれらが結合する窒素と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成しうる；
又はＲ１９及びＲ２１は場合によりそれらが結合する窒素、炭素又は酸素と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成しうる；
Ｒ２２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる；ここで、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、環当たり１〜３の置換基により追加の結合を形成することのできる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりオキソによっても置換されうる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１〜２の置換基により追加の置換基を支持することのできるいずれかの環窒素原子上で置換されうる；
又はＲ２１及びＲ２２は場合によりそれらが結合する窒素、酸素又は硫黄と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成しうる｝
又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
前記「Ａ」は以下の：
【化４】
2004518635.tif 000063
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｘは（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｙは酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−であって、ここでｐは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−であって、ここでｐは１〜４の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は：
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，６，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
１−［６−（４−［１．３．４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
Ｎ−｛４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−べンジル｝−アセタミド；
Ｎ−｛４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−プロピロンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−ブチルアミド；
ペンタン酸４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
シクロブタンカルボン酸４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
１−［６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
及びそれらの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
上記治療において有効な量の請求項１の化合物及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む、哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、眼の疾患、代謝性疾患、中枢神経系障害、肝臓／腎臓疾患、生殖器健康障害、胃の障害、皮膚の障害及び癌からなる群から選ばれる状態の治療用医薬組成物。
【請求項１０】
前記哺乳類に上記状態を治療するのに有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、ヒトを含む、哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、眼の疾患、代謝性疾患、中枢神経系障害、肝臓／腎臓疾患、生殖器健康障害、胃の障害、皮膚の障害及び癌から成る群から選ばれる状態の治療方法。
【請求項１１】
上記治療において有効な量の請求項１の化合物及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害により治療されうる症状の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は５−スピロ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤に及び炎症、癌及び他の障害の治療の医薬組成物及び方法に関する。
【０００２】
本発明に係る化合物は亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ又はマトリキシンとも呼ばれる）の種類に属するものの阻害剤である。
【０００３】
酵素のＭＭＰサブファミリーは、最近、１７の構成員（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）を含む。上記ＭＭＰ’ｓは細胞外マトリックスタンパク質のターンオーバーを制御することにおける役割について最もよく知られ、そしてそれとして生殖、発達及び分化の如き正常な生理学的なプロセスにおいて重要な役割をはたす。さらに、上記ＭＭＰ’ｓは、異常な結合組織のターンオーバーが起こる多くの病理学的状況において発現される。例えば、分解ＩＩ型コラーゲン（軟骨における主要なコラーゲン）で潜在的な活性を有する酵素である、ＭＭＰ−１３は軟骨変形性関節症において過剰発現されることが示されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  ｅｔ ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ９７，  ７６１（１９９６））。他のＭＭＰ’ｓ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も軟骨変形性関節症において過剰発現され、そしてこれらのＭＭＰ’ｓのいくつかの又は全ての阻害は変形性関節症又は慢性関節リウマチの如き関節疾患の軟骨典型の促進された損失を遅延させる又は防御すると予想される。
【０００４】
ＭＭＰ’ｓの異なる組み合わせが異なる病理学的状況において発現されることが認識される。そのように、個々のＭＭＰ’ｓについての特異的選択性を有する阻害剤は個々の疾患に好まれうる。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は文献において周知である。ヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤は１９９４年７月１３日公開の欧州特許公報６０６，０４８中に例示される。いくつかのピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤は１９９８年１２月３０日公開のＰＣＴ公報ＷＯ  ９８／５８９２５中に引用される。２０００年８月１７日公開のＰＣＴ公報ＷＯ  ００／４７５６５はあるアリールで置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤について言及する。２０００年８月９日出願の米国出願０９／６３５１５６（１９９９年８月１２日出願の米国仮出願６０／１４８５４７の優先権を主張する）はヘテロアリールで置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤について言及する。２０００年１０月２６日出願の“Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４，６−ｔｒｉｏｎｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”と題された米国仮出願はあるピリミジン−２，４，６−トリオンについて言及する。バルビツール酸及びそれらの調製方法は本分野において周知である、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎの“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  ３４５−３８２（Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  １９９０）を参照のこと。上記に引用した文献及び出願のそれぞれはそれらを全体として本明細書中に援用する。
【０００５】
発明の要約
本発明は以下の式の化合物：
【化５】
2004518635.tif 000003
｛式中、前記“Ａ”は以下の：
【化６】
2004518635.tif 000004
【化７】
2004518635.tif 000005
から成る群から選ばれる５〜７員のヘテロ環状環であって、
【０００６】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ及び−ＮＨ２から独立に選ばれる、環当たり１〜３の置換基と追加の結合を形成することのできる環の炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；
【０００７】
Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；
Ｙは結合、酸素、硫黄、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ１４、−ＮＲ１４（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１４）］−、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−［Ｎ（Ｒ１４）］−ＳＯ２−及び−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１４）］−から成る群から選ばれる；
【０００８】
ｎは１〜４の整数である；
Ｒ１４は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
Ｚは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールから成る群から選ばれる；ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルの１又は２の炭素−炭素一重結合は場合により炭素−炭素二重結合により置き換えられうる；
【０００９】
ここで、前記Ｘ又はＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる環当たり１又は２の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて独立に場合により置換されうる；
ＧはＲ１５−（ＣＲ１８Ｒ１７）ｐ−である；ここで、Ｇは追加の結合を形成することのできるＺのいずれかの環炭素原子において置換され、そしてＹへのＺ環の結合の点にアルファ以外の位置で方向付けられる；
ｐは０〜４の整数である；
【００１０】
Ｒ１５はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ１８−、Ｒ１８−Ｏ−、Ｒ１８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、Ｒ１８−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１８−Ｓ−、Ｒ２２−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ１８−（ＳＯ２）−、Ｒ２２−（ＳＯ２）−（ＮＲ２１）−、Ｒ１９−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−、Ｒ２２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（ＳＯ２）−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−；（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−及び（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる；
Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれる；
【００１１】
又はＲ１６及びＲ１７は場合により、それらが結合する炭素と共にとられ、５〜１０員の炭素環状環を形成しうる；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる；ここで、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる環当たり１〜３の置換基により追加の結合を形成することのできる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりオキソによっても置換されうる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる環当たり１〜２の置換基により追加の置換基を支持することのできるいずれかの環窒素原子において置換されうる；
【００１２】
又はＲ１９及びＲ２０は場合によりそれらが結合する窒素と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成しうる；
又はＲ１９及びＲ２１は場合によりそれらが結合する窒素、炭素又は酸素と共に取られ、３〜８員のヘテロ環状環を形成しうる；
【００１３】
Ｒ２２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる；ここで、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる環当たり１〜３の置換基により追加の結合を形成することのできる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりオキソによっても置換されうる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる環当たり１〜２の置換基により追加の置換基を支持することのできるいずれかの環窒素原子において置換されうる；
【００１４】
又はＲ２１及びＲ２２は場合により、それらが結合する窒素、酸素又は硫黄と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成しうる｝
又はその医薬として許容される塩に関する。
【００１５】
本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸添加塩にも関する。本発明の上記に挙げた基礎の化合物の医薬として許容される酸添加塩を調製するのに使用される酸は非毒性酸添加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸線、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、ベンゾエート塩、メタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、パラ−トルエンスルフォン酸塩及びパモエート塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩の如き医薬として許容される陰イオンを含む塩を形成するものである。
【００１６】
本発明は式（Ｉ）の塩基添加塩にも関する。天然で酸性であるそれらの式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は上記化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。上記非毒性塩基性塩は、非限定的に、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土壌金属陽イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又はＮ−メチルグルカミン（メグルミン）の如き水溶性アミン添加塩の如き、上記薬理学的に許容される陽イオン及びより低いアルカノールアンモニウム及び医薬として許容される有機アミンの他の塩基性塩から由来するものを含む。
【００１７】
本明細書中で上記基Ｙにおいて使用されるとき、上記用語「結合」はジフェニルの如き不完全なアリール環を形成するように、基Ｘ及びＺが直接炭素−炭素結合を通して連結されることを意味する。
【００１８】
式ａ）、ｂ）、ｃ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｋ）及びｌ）のヘテロ環状環「Ａ」のそれぞれにおいて使用される点線は場合による二重結合をいう。式ａ）、ｂ）、ｃ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｋ）及びｌ）のヘテロ環状環「Ａ」のそれぞれについての場合による二重結合の正確な位置は明細書中に定義されるとおりである。上記点線が２の炭素原子にわたり伸びるときはいつでも、当業者は２の炭素原子は四価であり、残りの置換基（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２又はＲ１３のいずれか）は不在でありうることを理解するであろう。
【００１９】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキル」は、別段の定めなき限り、直鎖の、有枝の基又はそれらの組み合わせを有する飽和単価炭化水素基を含む。アルキル基は、それらが起こる場合、場合により好適な置換基により置換されうる。
【００２０】
本明細書中に使用されるとき、上記用語「アルケニル」は、別段の定めなき限り、少なくとも１のオレフィン結合を含む及び直鎖の、有枝の基又はそれらの組み合わせを有する炭化水素基を含む。
【００２１】
本明細書中に使用されるとき、上記用語「アルキニル」は、別段の定めなき限り、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含む及び直鎖の、有枝の基又はそれらの組み合わせを有する炭化水素基を含む。
【００２２】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「シクロアルキル」は、別段の定めなき限り、単環又はニ環状炭素環状環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３，２，１］オクタニル及びビシクロ［５．２．０］ノナニル等）を含み；場合により１又は２の二重結合を含む及び場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシの如き以下に定義される１〜３の好適な置換基により置換される。
【００２３】
本明細書中に使用されるとき、上記用語「アルコキシ」は「アルキル」が上記に定義されるとおりであるＯ−アルキル基を含む。
本明細書中に使用されるとき、上記用語「ハロ」は、別段の定めなき限り、フッ素、塩素、臭素又はヨー素、好ましくは、フッ素又は塩素を含む。
【００２４】
本明細書中に使用されるとき、上記用語「アリール」は、別段の定めなき限り、場合によりフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの如き、１〜３の好適な置換基により置換される、フェニル又はナフチルの如き、１以上の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基を含む。
【００２５】
本明細書中に使用されるとき、上記用語「ヘテロアリール」は、別段の定めなき限り、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリール、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピローリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルの如き、１以上の水素の除去により芳香族へテロ環状化合物に由来する有機基を含み、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、１又は２の置換基により追加の結合を形成することのできる環炭素原子のいずれかにおいて置換される。上記基は、上記が可能である、Ｃ結合又はＮ結合でありうる。例えば、ピローリルはピロール−１−イル（Ｎ結合）又はピロール−３−イル（Ｃ結合）でありうる。
【００２６】
本明細書中に使用されるとき、上記用語「ヘテロシクリル」は、別段の定めなき限り、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］−ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピローリジニル、２−ピローリニル、３−ピローリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルフォリニル、チオキサニル及びトリチアニルの如き、１以上の水素の除去により非芳香族へテロ環状化合物から由来する有機基を含む。上記基は、上記が可能である、Ｃ結合又はＮ結合でありうる。例えば、ピペリジニルはピペリジン−１−イル（Ｎ結合）又はピペリジン−４−イル（Ｃ結合）でありうる。上記基は、上記に列挙される化合物から由来するように、場合により、上記が可能であるところで、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシの如き、好適な置換基により置換されうる。
【００２７】
上記句「好適な置換基」は化学的に及び医薬として許容される機能的基、すなわち、発明の化合物の阻害活性を打ち消さない基を意味することが意図される。上記好適な置換基は当業者により日常的に選択されうる。好適な置換基の実例となる例は、非限定的に、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アルアルキル又はヘテロアルアルキル基、アルアルコキシ又はヘテロアルアルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基等を含む。
【００２８】
上記句「ＹへのＺ環の結合点へのアルファ以外の位置で」は、本明細書中で使用されるとき、別段の定めなき限り、基ＹをＺにつなぐ結合（Ｙ−Ｚ結合）に比較した、基ＺをＧにつなぐ結合（Ｚ−Ｇ結合）の化学的に及び医薬として許容される方向を意味すると意図される。上記比較の方向は、上記Ｚ−Ｇ結合がＹ−Ｚ結合に比較して１，３位置にある、メタでありうる。他の比較の方向は、上記Ｚ−Ｇ結合はＹ−Ｚ結合に比較して１，４位置にある、パラでありうる。
【００２９】
式（Ｉ）のいくつかの化合物はキラル中心を含み、そしてそれゆえ異なるエナンチオマー形で存在する。本発明は式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び立体異性体及びそれらの混合物に関する。本発明に係る化合物は異なる互変異性体形でも存在する。本発明は式（Ｉ）の全ての互変異性体に関する。当業者は、上記ピリミジン−２，４，６−トリオン核は溶液中で互変異性体の混合物として存在するということをよく認識するであろう。固体及び液体形の互変異性体のさまざまな割合は化合物を単離するのに使用される特定の結晶化技術に加えて、分子におけるさまざまな置換基に因る。
【００３０】
本発明の１の態様においては、上記式（Ｉ）の化合物のへテロ環状環「Ａ」は式ａ）又はｂ）：
【化８】
2004518635.tif 000006
｛式中、Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、好ましくはフェニルである｝から選ばれる。この態様において、Ｙは結合、酸素、＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｃ≡Ｃ−から成る群から選ばれる；ここで、ｎは１又は２である；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；より好ましくはＹは酸素である。
【００３１】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ａ）又はｂ）を有し、ここで、Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、好ましくはフェニルである。この態様においては、Ｙは硫黄、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯＣＨ２−及び−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−から成る群から選ばれる；ここでｎは１又は２である；好ましくは、Ｙは硫黄又は＞ＳＯ２である。
【００３２】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ａ）又はｂ）を有し、ここで、Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、好ましくはフェニルである。この態様においては、ＹはＣＨ２［Ｎ（Ｒ１４）］−、＞ＮＲ１４（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１４）］−及び−［Ｎ（Ｒ１４）］−ＳＯ２−から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１４は水素又はメチルである；及びｎは１又は２である。
【００３３】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ａ）又はｂ）を有し、ここで、Ｘはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリール、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピローリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、１又は２の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換される；好ましくは、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；より好ましくはＸはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；最も好ましくはＸはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００３４】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ａ）又はｂ）を有し、ここで、Ｘはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリール、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピローリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、１又は２の置換基により追加の結合を形成することのできる環炭素原子のいずれかにおいて置換される；好ましくは、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；より好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；最も好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは硫黄、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯＣＨ２−及び−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−から成る群から選ばれる；ここで、ｎは１又は２である；好ましくはＹは硫黄又は＞ＳＯ２である。
【００３５】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ａ）又はｂ）を有し、ここで、Ｘはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリール、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピローリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、１又は２の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換される；好ましくは、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；より好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；最も好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、ＹはＣＨ２［Ｎ（Ｒ１４）］−、＞ＮＲ１４、−ＮＲ１４（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１４）］−及び−［Ｎ（Ｒ１４）］−ＳＯ２−から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１４は水素又はメチルである；及びｎは１又は２である。
【００３６】
本発明の他の態様において、上記へテロ環状環「Ａ」は式ａ）を有し、ここで、Ｘはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリール、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピローリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、１又は２の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換される；好ましくは、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；より好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；最も好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００３７】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は上記節において定義される式ａ）を有し、ここで、ヘテロ環状環「Ａ」において、点線は二重結合である。
【００３８】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ｂ）を有し、ここでＸはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリール、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピローリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、１又は２の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換される；好ましくは、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；より好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；最も好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００３９】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は上記の節に定義される式ｂ）を有し、ここで、上記へテロ環状環「Ａ」において、点線は二重結合である。
【００４０】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ｃ）：
【化９】
2004518635.tif 000007
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルから成る群から選ばれる；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００４１】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ｃ）を有し、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」において、点線は、式ｃのヘテロ環状環「Ａ」が以下の：
【化１０】
2004518635.tif 000008
から成る群から選ばれるように、二重結合である。
【００４２】
本発明の他の態様において、上記へテロ環状環「Ａ」は式ｄ）：
【化１１】
2004518635.tif 000009
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００４３】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｅ）：
【化１２】
2004518635.tif 000010
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００４４】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｆ）：
【化１３】
2004518635.tif 000011
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００４５】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｇ）：
【化１４】
2004518635.tif 000012
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００４６】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は上記節において定義される式ｇ）を有し、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」において点線は二重結合である。
【００４７】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｈ）：
【化１５】
2004518635.tif 000013
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００４８】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は上記の節に定義される式ｈ）を有し、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」において、点線は二重結合である。
【００４９】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｉ）：
【化１６】
2004518635.tif 000014
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００５０】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｉ）を有し、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」において、点線は、式ｉ）のヘテロ環状環「Ａ」が以下の：
【化１７】
2004518635.tif 000015
から成る群から選ばれるような、二重結合である。
【００５１】
本発明の好ましい態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は以下の：
【化１８】
2004518635.tif 000016
から成る群から選ばれる式を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００５２】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｊ）：
【化１９】
2004518635.tif 000017
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００５３】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｋ）：
【化２０】
2004518635.tif 000018
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００５４】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は上記節に定義される式ｋ）を有し、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」において、点線は二重結合である。
【００５５】
本発明の他の態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ｌ）：
【化２１】
2004518635.tif 000019
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００５６】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｌ）を有し、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」において、点線は、式ｌのヘテロ環状環「Ａ」が以下の：
【化２２】
2004518635.tif 000020
から成る群から選ばれるような、二重結合である。
【００５７】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｍ）：
【化２３】
2004518635.tif 000021
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００５８】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｎ）：
【化２４】
2004518635.tif 000022
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００５９】
本発明の他の態様においては、上記ヘテロ環状環「Ａ」は式ｏ）：
【化２５】
2004518635.tif 000023
を有し、ここで、Ｘはイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；好ましくは、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである。この態様において、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００６０】
本発明の他の態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる；及びここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ及び−ＮＨ２から独立に選ばれる１〜３の置換基で追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる。
【００６１】
上記態様のそれぞれの一般的な、又は部分一般的な態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群から選ばれるそれらの化合物である。
【００６２】
好ましい一般的な又は部分一般的な態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素及びメチルの如き（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる、それらの上記態様に方向付けられる。
【００６３】
本発明の他の態様においては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる；及びここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ及び−ＮＨ２から独立に選ばれる１〜３の置換基で追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる。
【００６４】
本発明の他の態様においては、１又は２のＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素以外の基である。
【００６５】
本発明の他の態様においては、Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから独立に選ばれる。
本発明の他の態様においては、Ｒ９は水素及びメチルの如き（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれる。
【００６６】
本発明の他の態様においては、Ｚはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｎ−メチル−３−アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルフォリニル、モルフォリン−３−オン−２−イル、モルフォリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、チオモルフォリニル、チオモルフォリン−３−オン−２−イル、チオモルフォリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、
【００６７】
５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル及び１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イルから成る群から選ばれる（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである。この態様においては、好ましくは、Ｚはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｎ−メチル−３−アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル及びモルフォリニルから成る群から選ばれる。この態様においては、より好ましくは、Ｚはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから成る群から選ばれる。この態様においては、最も好ましくは、Ｚはシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから成る群から選ばれる。
【００６８】
本発明に係る他の態様においては、Ｚはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリール、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピローリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリル、より好ましくは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる、１又は２の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換される。
【００６９】
本発明の他の態様においては、Ｘ又はＺのいずれかはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる１又は２の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換される。
【００７０】
本発明の他の態様においては、Ｘ及びＺの両方はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる１又は２の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換される。
【００７１】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは０である；Ｒ１５はハロ、−ＣＮ及びＲ１８から成る群から選ばれる；ここで、前記Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる；ここで、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる環当たり１〜３の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換されることができ、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりオキソによっても置換されうる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）へテロシクリル基は場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１〜２の置換基により追加の置換基を支持することができるいずれかの環窒素原子において置換されうる。
【００７２】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは０〜４、好ましくは、１〜２である；Ｒ１５はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ１８−、Ｒ１８−Ｏ−、Ｒ１８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、Ｒ１８−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１８−Ｓ−、Ｒ２２−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ１８−（ＳＯ２）−、Ｒ２２−（ＳＯ２）−（ＮＲ２１）−、Ｒ１９−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−、Ｒ２２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−、（Ｒ１８Ｒ２０）Ｎ−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（ＳＯ２）−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−及び（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏから成る群から選ばれる；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる；ここで、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる環当たり１〜３の置換基により追加の置換基を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりオキソによっても置換されうる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１〜２の置換基により追加の置換基を支持することのできるいずれかの環窒素原子において置換されうる。
【００７３】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５は（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−である；Ｒ１６又はＲ１７それぞれは独立に水素である；及びＲ１９及びＲ２０それぞれは水素又は２−オキサゾリル、２−ピラゾリル又は３−ピラゾリルの如き、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである。
【００７４】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５は（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−である；Ｒ１６又はＲ１７それぞれは独立に水素である；Ｒ１９及びＲ２０それぞれは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、それらが結合する窒素と共にとられ、３〜８員の環を形成する；及びここで、Ｒ２３は水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選ばれる。
【００７５】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５はＲ２２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−である；Ｒ１６又はＲ１７それぞれは独立に水素である；Ｒ２１は水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選ばれる；及びここで、Ｒ２２はメチル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロブチルの如き、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群から選ばれる。
【００７６】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５はＲ１９−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）である；Ｒ１６又はＲ１７それぞれは独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；Ｒ１９及びＲ２１はそれらが結合する炭素又は窒素と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成する。
【００７７】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５は（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）である；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；Ｒ１９及びＲ２１はそれらが結合する窒素と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成する。
【００７８】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５はＲ２２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−である；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；Ｒ２１及びＲ２２はそれらが結合する窒素又は酸素と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成する。
【００７９】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１〜４、好ましくは１である；Ｒ１５はハロ、−ＣＮ及びＲ１８から成る群から選ばれる；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；前記Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる；ここで、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる環当たり１〜３の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりオキソによっても置換されうる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる環当たり１〜２の置換基により追加の置換基を支持することができるいずれかの窒素原子において置換されうる。
【００８０】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１〜４、好ましくは１である；Ｒ１５はＲ１８から成る群から選ばれる；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；ここで、前記Ｒ１８は水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選ばれる。
【００８１】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１〜４、好ましくは１である；Ｒ１５は（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（ＳＯ２）、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−及び（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏから成る群から選ばれる；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；及びここで、Ｒ１９及びＲ２０はそれらが結合する窒素と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成する。
【００８２】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１〜４、好ましくは１である；Ｒ１５はＲ１９−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）、−ＮＲ１９Ｒ２０、（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−；Ｒ２２（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ２２（ＳＯ２）−（ＮＲ２１）−；Ｒ２２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−及び（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から選ばれる；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；ここで、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１それぞれは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる；ここで、上記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる１〜３の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；
【００８３】
ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりオキソによっても置換されうる；ここで前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１〜２の置換基により追加の置換基を支持することができるいずれかの環窒素原子において置換されうる；及びここで、Ｒ２２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる；ここで、上記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから独立に選ばれる１〜３の置換基により追加の結合を形成することができる環炭素原子のいずれかにおいて置換されうる；ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合によりオキソによっても置換されうる；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル基は場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１〜２の置換基により追加の置換基を支持することができるいずれかの環窒素原子において置換されうる。
【００８４】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１〜４、好ましくは１である；Ｒ１５はＲ１９−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−、Ｒ１９−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−及び（Ｒ１９Ｒ２０）Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）から成る群から選ばれる；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；ここで、Ｒ１９及びＲ２１はそれらが結合する窒素、炭素又は酸素と共にとられ、３〜８員のヘテロ環状環を形成する。
【００８５】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは０である；及びＧはＹへのＺ環の結合点にアルファ以外の位置で方向付けられる。
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは０である；及びＧはＹへのＺ環の結合点にメタ位で方向付けられる。
【００８６】
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１〜４、好ましくは１である；及びＧはＹへのＺ環の結合点にアルファ以外の位置で方向付けられる。
本発明の他の態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１〜４、好ましくは１である；及びＧはＹへのＺ環の結合点にメタ位で方向付けられる。
【００８７】
本発明の他の好ましい態様においては、１又は２のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は水素以外の基である。
本発明のより好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３それぞれは水素である。
【００８８】
本発明の他の好ましい態様においては、Ｘ又はＺのいずれかは場合による置換基により置換されない。
本発明の他の好ましい態様においては、Ｘ及びＺの両方は場合による置換基により置換されない。
本発明の他の好ましい態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは０である；Ｒ１５はハロ、−ＣＮ及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールから成る群から選ばれる。より好ましくは、Ｒ１５はブロモ、フルオロ、−ＣＮ又はオキサジアゾリル、好ましくは［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルである。
【００８９】
本発明の他の好ましい態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは０又は１である；Ｒ１５はＲ１８である；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは水素である；及びＲ１８は独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；好ましくはメチルである。
本発明の他の好ましい態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは０又は１である；ここで、ＧはＹへのＺ環の結合点にパラ位で方向付けられる。
【００９０】
本発明の他の好ましい態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５はＲ１９−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−である；Ｒ１６又はＲ１７それぞれは独立に水素である；Ｒ１９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より好ましくはメチル、エチル又はブチル；又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、より好ましくはシクロブチルである；及びＲ２１は水素である。
【００９１】
本発明の他の好ましい態様においては、ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５は２−ピラゾリルの如き、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；及びＲ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素である。
【００９２】
本発明の他の好ましい態様においては、上記へテロ環状環「Ａ」は式ａ）又はｂ）：
【化２６】
2004518635.tif 000024
を有し、ここで、Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである；及びＹは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から成る群から選ばれる；より好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；最も好ましくは、Ｙは酸素である。
【００９３】
本発明に係る他の好ましい化合物は式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」は上記に定義される式ａ）又はｂ）を有する；Ｘはピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルから成る群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；より好ましくは、Ｘはピリジニルである；最も好ましくは、ここで、上記ピリジニルは上記「Ａ」環及び上記基Ｙ−Ｚ−Ｇと共に以下の式：
【化２７】
2004518635.tif 000025
を有し、ここで、Ｙは結合、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；好ましくは、Ｙは酸素、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である；より好ましくは、Ｙは酸素である。
【００９４】
本発明に係る他の好ましい化合物は式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」は上記に定義される式ａ）又はｂ）を有する；Ｘはピラジニルであり、最も好ましくは、ここで、上記ピリジニルは上記「Ａ」環及び上記基Ｙ−Ｚ−Ｇと共に上記に定義される式ａ”）又はｂ”）を有する；Ｙは酸素である；Ｚは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、好ましくはフェニルである；ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５は２−ピラゾリルの如き、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは水素又はメチルの如き（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは水素である；及びここで、ＧはＹへのＺ環の結合点にパラ位で方向付けられる。
【００９５】
本発明に係る最も好ましい化合物は式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」は上記に定義される式ａ）又はｂ）を有する；Ｘはピリジニルであり、最も好ましくは、上記ピリジニルは上記「Ａ」環及び上記基Ｙ−Ｚ−Ｇと共に上記に定義される式ａ”）又はｂ”）を有する；Ｙは酸素である；Ｚは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、好ましくはフェニルである；ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは０である；Ｒ１５は水素、−ＣＮ、ハロ及びオキサジアゾリルから成る群から選ばれる；及びここで、ＧはＹへのＺ環の結合点にパラ位で方向付けられる。
【００９６】
本発明に係る他の最も好ましい化合物は式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、上記ヘテロ環状環「Ａ」は上記に定義される式ａ）又はｂ）を有する；Ｘはピリジニルであり、最も好ましくは、ここで、上記ピリジニルは上記「Ａ」環及び上記基Ｙ−Ｚ−Ｇと共に上記に定義される式ａ”）又はｂ”）を有する；Ｙは酸素である；Ｚは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、好ましくはフェニルである；ＧはＲ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−である；ここで、ｐは１である；Ｒ１５はＲ１９−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ２１）−である；Ｒ１６及びＲ１７それぞれは独立に水素である；Ｒ１９はメチル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロブチルの如き、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群から選ばれる；Ｒ２１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選ばれる；及びここで、ＧはＹへのＺ環の結合点にパラ位で方向付けられる。
【００９７】
本発明に係る他の化合物は以下の：
１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，８，１０−テトラアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
４−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１λ６−チア−２，４，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−３，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４，６，８，１０−ペンタオン；
１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００９８】
１−［６−（４−［１．３．４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−７，９，１１−トリオン；
１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（４−シクロブチルメトキシメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−｛６−［４−（２−オキソ−ピローリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
【００９９】
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
４−［５−（２，７，９，１１−テトラオキソ−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
【０１００】
Ｎ−｛４−［５−（２，７，９，１１−テトラオキソ−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミド；
アゼチジン−１−カルボン酸４−［５−（２，７，９，１１−テトラオキソ−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
【０１０１】
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
Ｎ−（４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル）−アセタミド；
アゼチジン−１−カルボン酸４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
【０１０２】
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，８，１０−テトラアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，８，１０−テトラアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
４−［５−（２，７，９，１１−テトラオキソ−１，３，８，１０−テトラアザ−スピロ［５．５］ウンデック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［５−（２，７，９，１１−テトラオキソ−１，３，８，１０−テトラアザ−スピロ［５．５］ウンデック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミド；
アゼチジン−１−カルボン酸４−［５−（２，７，９，１１−テトラオキソ−１，３，８，１０−テトラアザ−スピロ［５．５］ウンデック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
【０１０３】
１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，８，１０−テトラアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
４−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１λ６−チア−２，４，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−３，６，８，１０−テトラオン；
４−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１λ６−チア−２，４，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−３，６，８，１０−テトラオン；
４−［５−（１，１，３，６，８，１０−ヘキサオキソ−１λ６−チア−２，４，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デック−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
【０１０４】
Ｎ−｛４−［５−（１，１，３，６，８，１０−ヘキサオキソ−１λ６−チア−２，４，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デック−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミド；
アゼチジン−１−カルボン酸４−［５−（１，１，３，６，８，１０−ヘキサオキソ−１λ６−チア−２，４，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デック−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
１，１−ジオキソ−４−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１λ６−チア−２，４，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−３，６，８，１０−テトラオン；
【０１０５】
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４，６，８，１０−ペンタオン；
４−［５−（２，４，６，８，１０−ペンタオキソ−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［５−（２，４，６，８，１０−ペンタオキソ−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミド；
アゼチジン−１−カルボン酸４−［５−（２，４，６，８，１０−ペンタオキソ−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４，６，８，１０−ペンタオン；
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，３，７，９−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４，６，８，１０−ペンタオン；
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【０１０６】
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−［５−（２，２，６，８，１０−ペンタオキソ−２λ６−チア−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［５−（２，２，６，８，１０−ペンタオキソ−２λ６−チア−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミド；
アゼチジン−１−カルボン酸４−［５−（２，２，６，８，１０−ペンタオキソ−２λ６−チア−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
【０１０７】
２，２−ジオキソ−１−［６−（４−ピラゾロ−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−２λ６−チア−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−７，９，１１−トリオン；
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−７，９，１１−トリオン；
４−［５−（２，２，７，９，１１−ペンタオキソ−２λ６−チア−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［５−（２，２，７，９，１１−ペンタオキソ−２λ６−チア−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミド；
アゼチジン−１−カルボン酸４−［５−（２，２，７，９，１１−ペンタオキソ−２λ６−チア−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
【０１０８】
２，２−ジオキソ−１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−２λ６−チア−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−７，９，１１−トリオン；
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
【０１０９】
Ｎ−｛４−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミド；
アゼチジン−１−カルボン酸４−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（３−フルオロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
１−［６−（２−フルオロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
１−［６−（３−メチル−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
【０１１０】
１−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェニル）−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
１−［６−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
１−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
【０１１１】
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
アゼチジン−１−カルボン酸４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；及び
それらの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる。
【０１１２】
式（Ｉ）の特定の好ましい化合物は以下の：
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，８，１０−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，７，９，１１−テトラオン；
４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
【０１１３】
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
Ｎ−｛４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミド；
Ｎ−｛４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−ブチラミド；
【０１１４】
ペンタン酸４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
シクロブタンカルボン酸４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルアミド；
１−［６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン；
及びそれらの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる。
【０１１５】
本発明は、上記治療において有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類における、結合組織障害、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、眼の疾患、代謝疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚の障害及び癌及びメタロプロテイナーゼ活性により特徴付けられる他の疾患から成る群から選ばれる症状の治療用医薬組成物にも関する。
【０１１６】
本発明は、有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含む、ヒトを含む哺乳類における、マトリックスメタロプロテイナーゼ又はマトリックス分解に関与する他のメタロプロテイナーゼの阻害のための医薬組成物にも関する。
【０１１７】
本発明は、前記哺乳類に上記症状を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における、結合組織障害、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、眼の疾患、代謝疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚の障害及び癌及びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性により特徴付けられる他の疾患から成る群から選ばれる状態の治療方法にも関する。
【０１１８】
本発明は、前記哺乳類に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における、マトリックスメタロプロテイナーゼ又はマトリックス分解に関与する他のメタロプロテイナーゼの阻害のための方法にも関する。
【０１１９】
本発明者は、特異なメタロプロテアーゼ活性（好ましくはＭＭＰ−１３阻害活性）で式（Ｉ）の阻害剤を同定することが可能であることをも発見した。上記発明者が同定することができた式（Ｉ）の好ましい阻害剤の１の群は、ＭＭＰ−１に対して優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものを含む。本発明に係る化合物はＴＡＣＥ及びアグリカナーゼの如き、リプロリシンとして知られる酵素の関連した群に対しても選択性を有する。上記発明者が同定することができた式（Ｉ）の好ましい阻害剤の他の群はＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４に対して優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものを含む。上記発明者が同定することができた式（Ｉ）の好ましい阻害剤の他の群はＭＭＰ−１及び１２に対して優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものを含む。上記発明者が同定することができた式（Ｉ）の好ましい阻害剤の他の群はＭＭＰ−１、１２及び１４に対して優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものを含む。上記発明者が同定することができた式（Ｉ）の好ましい阻害剤の他の群はＭＭＰ−１、２、３、７、９及び１４に対して優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものを含む。本発明に係る最も好ましい化合物はＭＭＰ−１、２、３、７、９、１２及び１４及び哺乳類のリプロリシンに対して優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害する。
【０１２０】
上記用語「治療する」は、本明細書中で使用されるとき、上記用語が適用する障害又は状態又は上記障害又は状態の１以上の症状を後退させる、緩和する、その進行を阻害する又は妨げることをいう。上記用語「治療」は、本明細書中で使用されるとき、「治療する」が上記に定義されるような治療する行為をいう。
【０１２１】
本明細書中で使用されるとき、「結合組織障害」は障害性関節損傷に伴う変性軟骨欠損、変形性関節症、骨粗しょう症、パジェット病、人工関節埋め込みのゆるみ、歯周病及び歯周炎の如き障害をいう。
【０１２２】
本明細書中で使用されるとき、「人工軟骨の破壊」は関節の軟骨破壊をもたらす結合組織障害、好ましくは関節損傷、反応性関節炎、急性ピロフォスフェート関節炎（偽痛風）、乾癬性関節炎又は若年性関節リウマチ、より好ましくは変形性関節症をいう。
【０１２３】
本明細書中で使用されるとき、「炎症性障害」は慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び悪液質の如き障害をいう。
【０１２４】
本明細書中で使用されるとき、「免疫性／アレルギー性障害」は器官移植毒性、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、肉芽性炎症／（喘息の如き）組織再構築に関連した障害の如き自己免疫性障害、免疫抑制及びサルコイドの如き障害をいう。
【０１２５】
ウイルス、菌、真菌又は微細菌感染により仲介されるものを含む、「感染性疾患」は、本明細書中で使用されるとき、化膿性関節炎、ＡＩＤＳ、熱；プリオン疾患、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血流力学性卒中及び敗血症性卒中の如き障害をいう。
【０１２６】
本明細書中で使用されるとき、「呼吸器性疾患」は（気腫を含む）慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、喘息、酸素過剰肺胞損傷及び特発性肺線維症及び他の線維性肺疾患の如き障害をいう。
【０１２７】
本明細書中で使用されるとき、「心血管疾患」はアテローム性プラーク破裂を含むアテローム性動脈硬化症；腹大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む大動脈瘤；うっ血性心不全；心筋の及び大脳の梗塞；脳卒中；大脳虚血；凝集及び急性相応答；左脳質拡張；虚血性再灌流後傷害；血管線維腫；血管腫；及び再狭窄の如き傷害をいう。
【０１２８】
本明細書中で使用されるとき、「眼の疾患」は異常な新脈管形成、眼の新脈管形成、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼の腫瘍、角膜移植片拒絶反応、角膜損傷、新血管緑内障、角膜潰瘍化、角膜の傷、（湿潤及び乾燥形を含む「年齢関連斑退化（ＡＲＭＤ）」を含む）斑退化、増殖性硝子体網膜症及び成熟前の網膜症の如き傷害をいう。
【０１２９】
本明細書中で使用されるとき、「代謝性疾患」は（非インスリン依存性真正糖尿病、糖尿病性網膜症、インスリン抵抗性、糖尿病性潰瘍化を含む）糖尿病の如き傷害をいう。
【０１３０】
本明細書中で使用されるとき、「中枢神経系（ＣＮＳ）障害」は頭部の傷害、脊髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経退化障害（急性及び慢性）、アルツハイマー病、神経系の脱髄疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、末梢性神経障害、痛み、大脳のアミロイド血管障害、向知性又は認識の高め、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、片頭痛、憂うつ及び食欲不振の如き障害をいう。
本明細書中で使用されるとき、「肝臓／腎臓疾患」は糸球体腎炎及び腎臓の糸球体疾患の如きネフローゼ症候群、蛋白尿、肝硬変及び間質性腎炎の如き障害をいう。
【０１３１】
本明細書中で使用されるとき、「生殖健康障害」は子宮内膜症、避妊（男性／女性）、月経困難症、機能不全性子宮出血、胎児膜の成熟前破損及び流産誘導物質の如き障害をいう。
【０１３２】
本明細書中で使用されるとき、「胃の障害」は結腸の吻合及び胃の潰瘍の如き障害をいう。
【０１３３】
本明細書中で使用されるとき、「皮膚の障害」は皮膚の加齢、とこずれ、乾癬、湿疹、皮膚炎、照射損傷、組織潰瘍化、圧迫潰瘍、表皮水疱症、腹の損傷治癒（局所及び経口の調剤）、やけど及び強膜炎の如き障害をいう。
【０１３４】
本明細書中で使用されるとき、「癌」は結腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌を含む固形腫瘍癌、腫瘍侵襲、腫瘍成長、腫瘍転移、経口腔及び咽頭（唇、舌、口、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓及び胆管、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮内膜体、卵巣、精巣、膀胱、腎臓及び他の尿組織、眼脳及び中枢神経系、甲状腺及び他の内分泌腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性ミエローマ及び白血病及びリンパ球性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫を含む造血性悪性疾患の如き障害をいう。
【０１３５】
本発明は、式（Ｉ）において再引用されるものと同一であるが、１以上の原子が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられる点で異なる、同位体標識化号物をも含む。本発明に係る化合物中に導入されうる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。上記の同位体及び又は他の原子の他の同位体を含む、本発明に係る化合物、そのプロドラッグ及び前記化合物の又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明に係るある同位体標識化号物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃの如き放射活性同位体が導入されたものは、薬物及び／又は基質組織分布分析において有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈの如きより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は減少した用量必要性から生ずるある治療的利点を与えることができ、それゆえ、いくつかの状況において好まれうる。本発明に係る式（Ｉ）及びそのプロドラッグの同位体標識化号物は一般的に、非同位体標識試薬に容易に入手可能である同位体標識試薬を置換することにより、上記スキームにおいて及び／又は以下の実施例及び調製において開示される手順を行うことにより調製されうる。
【０１３６】
本発明は式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む医薬組成物をもふくむ。本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害又は哺乳類のリプロリシンの阻害により治療され又は予防されうる障害を治療する又は予防する方法をも含む。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ、スルフォンアミド又はカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物はプロドラッグに変換されうる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２以上の（例えば、２、３又は４の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が式（Ｉ）の化合物の遊離アミド、アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基へのペプチド結合をとおして共有結合する化合物を含む。上記アミノ酸残基は通常３文字のシンボルで表される２０の天然のアミノ酸を含み、そして４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルフォンをも含む。プロドラッグはカーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖をとおして式（Ｉ）の上記置換体に共有結合される化合物をも含む。プロドラッグは式（Ｉ）の化合物の二量体をも含む。
【０１３７】
当業者は、本発明に係る化合物は多様な配列の疾患の治療において有用であることを理解するであろう。当業者は、特定の疾患の治療において本発明に係る化合物を使用するとき、本発明に係る化合物はその疾患に使用されるさまざまな現存の治療剤と混合されうることをも理解するであろう。
【０１３８】
慢性関節リウマチの治療には、本発明に係る化合物は（インフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７及びＣＤＰ−８７０の如き）抗ＴＮＦモノクローナル抗体及び（エタネルセプトの如き）ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子の如き、ＴＮＦ−α阻害剤、ＩＣＥ阻害剤、ＭＥＫＫ１阻害剤、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びエトリコキシブの如きＣＯＸ−２阻害剤；低用量メトトレキセート、レフニミド、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／サルフェート、ギャバペンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１プロセス及び放出阻害剤、Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標）の如きＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシルアミン、オーラノフィン又は非経口又は経口金の如き剤と混合されうる。
【０１３９】
本発明に係る化合物は変形性関節症の治療のための現存する治療剤と共にも使用されうる。組合せで使用される好適な剤はピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセンの如きプロピオン酸、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、メフェナム酸の如きフェナメート、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、フェニルブタゾンの如きピラゾロン、アスピリンの如きサリチル酸の如き、標準の非ステロイド性抗炎症剤（本明細書中後にＮＳＡＩＤ’ｓ）、セレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブ及びロフェコキシブの如きＣＯＸ−２阻害剤、鎮痛薬、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／サルフェート、ギャバペンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１プロセス及び放出阻害剤、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ＬＴＤ−４、ＬＴＢ−４及び５−ＬＯ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤及びコルチコステロイドの如き関節内治療及びヒアルガン及びシンビスクの如きヒアルロン酸を含む。
【０１４０】
本発明に係る化合物はエンドスタチン及びアンギオスタチンの如き抗癌剤又はアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナ、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセルの如き細胞毒性薬、ビンクリスチンの如きアルカロイド及びメトトレキセートの如き抗代謝物と共にも使用されうる。
【０１４１】
本発明に係る化合物は（アムロジピン及びニフェジピンの如き）カルシウムチャネルブロッカーの如き心血管剤、（ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン及びシムバスタチンの如き）スタチンの如き脂質低下剤、ドキサゾシン及びテラゾシンの如きアドレナリン作動性物質；フィブレート、ベータ−ブロッカー、（カプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリル及びキナプリルの如き）Ａｃｅ阻害剤、ロサルタン及びイルベサルタンの如きアンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；硝酸塩、ＣＣＢ’ｓ、ディジタリスの如き利尿薬及び血小板凝集阻害剤と共にも使用されうる。本発明に係る化合物はスタチン、ジスロマックスの如きプラーク破壊予防剤、アスピリン、ヘパリン、ウラルファリン、アブシキシマブを含むＮＳＡＩＤｓ、ＴＰＡ及び血小板阻害剤と共にも使用されうる。本発明に係る化合物はＮＩＦ、ＮＨＥＩ’ｓ及びＣＣＲＩＲアンタゴニストの如き卒中治療剤と共にも使用されうる。
【０１４２】
本発明に係る化合物は（セルトラリンの如き）抗うつ剤、（デプレニル、カルバドーパ、Ｌ−ドーパ、ロピニロールの如きドパミン受容体アゴニスト、ペルゴリド及びプラミペキソール；セレジリン及びラサジリンの如きＭＡＯＢ阻害剤、トルカポンの如きカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ＮＫ−１阻害剤、ドパミンアゴニスト及び神経一酸化窒素合成酵素阻害剤の如き）抗パーキンソン病薬及びドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートの如き抗アルツハイマー薬の如きＣＮＳ剤と共にも使用されうる。
【０１４３】
本発明に係る化合物はロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックスの如き骨粗しょう症剤及びＦＫ−５０６及びラパマイシンの如き免疫抑制剤と共にも使用されうる。
【０１４４】
本発明に係る化合物はＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブデソニド及びベクロメタゾンの如きステロイド、イプラトロピウムの如き抗コリン作動性薬、サルメテロール、アルブテロール及びＸｏｐｅｎｅｘの如き交感神経作用薬、フェキソフェナジン、ロラタジン及びセチリジンの如きうっ血除去薬；ザフィルルカスト及びモテルカストの如きロイコトリエンアンタゴニスト；及びジロイトンの如きマスト細胞安定化剤の如き、呼吸器疾患の治療用剤と共にも使用されうる。
【０１４５】
本発明に係る化合物はトレチノイン、イソトレチノイン、コルチゾン、モメタゾンの如きステロイド、テトラサイクリンの如き抗生物質、クロトリマゾール、ミコナゾール及びフルコナゾールの如き抗菌剤及びＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の如き皮膚障害の治療用剤と共にも使用されうる。
【０１４６】
本発明に係る化合物は、ヒトの又はヒト化インスリン及び吸入インスリン、アルドース還元酵素阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、メトフォルミンの如きビグアニドの如き抗糖尿病剤；グリタゾン、アカルボースの如きグリコシダーゼ阻害剤、グリメピリド及びグリピジドの如きスルフォニル尿素；及びピオグリタゾン、ロジグリタゾン及びトログリタゾンの如きチアゾリジンジオンを含む、インスリンの如き糖尿病の治療用剤と共にも使用されうる。好ましい組み合わせは網膜症、腎症、神経症、好ましくは網膜症の如き糖尿病の副作用を治療するのに使用される。
【０１４７】
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは本発明に係る化合物の調製を示す。反応スキーム及び続く議論におけるＸ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は上記に定義される。
【化２８】
2004518635.tif 000026
【化２９】
2004518635.tif 000027
【化３０】
2004518635.tif 000028
【０１４８】
スキーム（１）は式（Ｉ）の化合物の調製をいう。スキーム（１）について、上記ヘテロ環状環「Ａ」が式（ａ）〜（ｎ）（すなわち、それぞれ式（Ｉａ）〜（Ｉｎ）の化合物）：
【０１４９】
【化３１】
2004518635.tif 000029
を有する、式（Ｉ）の化合物はそれぞれ式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の化合物：
【０１５０】
【化３２】
2004518635.tif 000030
｛式中、Ｌ１及びＬ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ、より好ましくはメトキシ又はエトキシの如き脱離基である｝を極性溶媒中で好適な塩基の存在下で式（ＩＩ）の尿素（すなわち、Ｈ２Ｎ−（ＣＯ）−ＮＨ２）と反応させることにより調製されうる。好適な塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウム第三−ブトキシド、好ましくはナトリウムエトキシドの如き、アルコキシド塩基を含む。好適な溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド又は（エタノールの如き）アルコール、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルフォルムアミドを含む。上記反応は約５分〜約８分間、約２０℃〜約９０℃、好ましくは、約５０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０１５１】
それぞれ、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｌ）の化合物は、それぞれ、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）の化合物：
【化３３】
2004518635.tif 000031
｛式中、Ｌ１及びＬ２はアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ、より好ましくはメトキシ又はエトキシの如き脱離基であり、及びここで、Ｌ３はハロ、パラ−トリスルフォニルオキシ（ＯＴｓ）又はメチルスルフォニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはブロモ又はヨードの如きハロの如き好適な脱離基である｝を極性溶媒中で好適な塩基と反応させることにより調製されうる。好適な塩基はトリエチルアミンの如き第三アミンを含む。他の好適な塩基はＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  ４００（商標）レジン（ヒドロキシド形）の如き、強く塩基性のマクロ網様レジン又はジェル型レジンを含む。好適な溶媒はアルコール溶媒、好ましくはエタノールを含む。上記反応は、約６〜約３６時間、約−１０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃の温度で行われうる。
【０１５２】
それぞれ、式（ＩＩＩｍ）〜（ＩＩＩｎ）の化合物は、それぞれ式（ＩＶｍ）〜（ＩＶｎ）の化合物：
【化３４】
2004518635.tif 000032
｛式中、Ｌ３は好適な脱離基である｝を上記節における式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｉ）の化合物の調製に類似の方法に従って、極性溶媒中で好適な塩基と反応させることにより調製されうる。式Ｌ３の好適な脱離基はハロ、パラ−トリルスルフォニルオキシ（ＯＴｓ）又はメチルスルフォニルオキシ（ＯＭｓ）を含む。好ましくは、Ｌ３はクロロの如きハロである。上記反応は約１時間〜約４時間、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃の温度で行われうる。好適な溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド及びアルコールを含む。
【０１５３】
それぞれ、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｉ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物を一般式  Ｌ３−（Ａ’）−Ｌ４  （Ｖ）
の化合物（すなわち、それぞれ式（Ｖａ）〜（Ｖｉ）の化合物）：
【化３５】
2004518635.tif 000033
｛式中、Ｌ３及びＬ４のそれぞれはハロ、パラ−トリルスルフォニルオキシ（ＯＴｓ）又はメチルスルフォニルオキシ（ＯＭｓ）の如き好適な脱離基である｝と反応させることにより調製されうる。好ましくはＬ３はブロモ、クロロ又はヨードの如きハロである。好ましくはＬ４はクロロ又はフルオロである。場合により、上記反応は、炭化水素溶媒（ベンゼン又はトルエン）、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンの如き、好適な溶媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はピリジンの如き、第三アミン塩基の存在下で行われうる。上記反応は約３０分〜約６時間、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約８０℃の温度で行われる。
好ましくは、上記反応は、上記塩基の不存在下で、ベンゼン又はトルエンの如き芳香族炭化水素溶媒において行われる。
【０１５４】
式（ＩＶｊ）〜（ＩＶｌ）の化合物は、それぞれ、式（ＶＩ）の化合物を、上記節における式（ＩＶａ）〜（ＩＶｉ）の化合物の調製において示されるものに類似の方法に従って、式：
Ｌ３−（Ａ’）−Ｌ４  （Ｖ）
の化合物（すなわち、それぞれ、式（Ｖｊ）〜（Ｖｌ）の化合物）：
【化３６】
2004518635.tif 000034
｛式中、Ｌ３及びＬ４のそれぞれはハロ、パラ−トリルスルフォニルオキシ（ＯＴｓ）又はメチルスルフォニルオキシ（ＯＭｓ）の如き、好適的な脱離基である｝と反応させることにより調製されうる。好ましくは、Ｌ３はクロロ、ブロモ又はヨードである。好ましくは、Ｌ４はクロロ、ブロモ又はヨードである。上記反応は約３０分〜約１２時間、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃の温度で行われうる。
【０１５５】
式（ＩＶｍ）〜（ＩＶｎ）の化合物は、それぞれ、式（ＶＩ）の化合物を、上記節における式（ＩＶａ）〜（ＩＶｉ）の化合物の調製において示されるものと類似の方法に従って、式：
Ｌ３−（Ａ’）−Ｌ４  （Ｖ）
の化合物（すなわち、それぞれ、式（Ｖｍ）〜（Ｖｎ）の化合物）：
【化３７】
2004518635.tif 000035
｛式中、Ｌ３及びＬ４のそれぞれはハロ、パラ−トリルスルフォニルオキシ（ＯＴｓ）又はメチルスルフォニルオキシ（ＯＭｓ）の如き、好適な脱離基である｝と反応させることにより調製されうる。好ましくは、Ｌ３はクロロの如きハロである。好ましくは、Ｌ４はクロロの如きハロである。上記反応は約３０分間〜約８時間、約０℃〜約８０℃、好ましくは約０℃〜約４０℃の温度で行われうる。
【０１５６】
あるいは、式（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）及び（ＩＶｆ）の化合物は、それぞれ、式（ＶＩ）の化合物を式：
（Ａ’）−Ｌ３  （Ｖ）
の化合物（すなわち、それぞれ、式（Ｖｄ’）、（Ｖｅ’）及び（Ｖｆ’）の化合物）：
【化３８】
2004518635.tif 000036
｛式中、Ｌ３は好ましくはハロ、最も好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである｝と反応させることにより調製されうる。場合により、上記反応は好適な溶媒中で第三アミン塩基の存在下で行われうる。好適な塩基はＮ，Ｎ−ジメチルアニリン又はピリジンを含む。好適な溶媒は炭化水素溶媒（ベンゼン又はトルエン）、テトラヒドロフラン又は塩化メチレン、好ましくはベンゼン又はトルエンの如き、芳香族炭化水素溶媒を含む。上記反応は約３０分間〜約６時間、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約８０℃の温度で行われる。好ましくは、上記反応は上記塩基の不存在下において行われる。
【０１５７】
あるいは、式（ＩＶｍ）及び（ＩＶｎ）の化合物は、それぞれ、式（ＶＩ）の化合物を式：
（Ａ’）−Ｌ３  （Ｖ）
の化合物（すなわち、それぞれ、式（Ｖｍ’）及び（Ｖｎ’）の化合物）：
【化３９】
2004518635.tif 000037
｛式中、Ｌ３は好ましくはハロ、最も好ましくはクロロである｝と反応させることにより調製されうる。上記反応は場合により好適な溶媒において第三アミン塩基の存在下で行われうる。好適な塩基はＮ，Ｎ−ジメチルアニリン又はピリジンを含む。好適な溶媒は炭化水素溶媒（ベンゼン又はトルエン）、テトラヒドロフラン又は塩化メチレン、好ましくはベンゼン又はトルエンの如き、芳香族炭化水素溶媒を含む。上記反応は約３０分間〜約１２時間、約−１０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約３０℃の温度で行われうる。好ましくは、上記反応は上記塩基の不存在下において行われる。
【０１５８】
式（ＶＩ）の化合物は式Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｇの化合物を式（ＶＩＩ）の化合物：
【化４０】
2004518635.tif 000038
｛式中、Ｌ１及びＬ２はメトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ；好ましくはエトキシの如き脱離基である；及びＬ５はハロ、パラ−トリルスルフォニルオキシ（ＯＴｓ）又はメチルスルフォニルオキシ（ＯＭｓ）；好ましくはハロ；最も好ましくはクロロ又はブロモの如き脱離基である｝と反応させることにより調製されうる。上記反応は適切に又は好適な溶媒の存在下で、好ましくは好適な塩基の存在下で適切に行われうる。好適な溶媒はテトラヒドロフラン又はジメチルフォルムアミドを含む。好適な塩基は弱い第三アミン塩基、好ましくは第三アニリン塩基、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを含む。好ましくは、上記反応は約３０分間〜約２４時間、約２３℃〜約１００℃、好ましくは約５０℃〜約９０℃の温度で行われる。
【０１５９】
上記反応において、式（ＩＶｊ）〜（ＩＶｌ）の化合物のそれぞれは単離されうるが、単離なしに次の段階に好ましく続けられる。したがって、スキーム（１）において式（ＩＩＩｊ）〜（ＩＩＩｌ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物から１容器調製で好ましく調製される。
【０１６０】
式（ＩＶｊ）〜（ＩＶｌ）の化合物が単離されないとき、１容器調製のための好適な溶媒はジメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン又はアルコール、好ましくはエタノールの如きアルコールである。好ましくは、上記１容器調製はアルコキシド塩基、好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドの存在下で行われる。上記１容器調製は約１５分間〜約１２時間、約４０℃〜約９０℃、好ましくは約６０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０１６１】
式（Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｇ）の化合物は商業的に入手可能である又は当業者に周知の方法により作出されうる。あるいは、式（Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｇ）の化合物はスキーム（３）において示されるように調製されうる。
【０１６２】
式（ＶＩＩ）の化合物はＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９８／５８９２５において示される又は  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｄ．  Ｌｅｄｎｉｃｅｒ  ａｎｄ  Ｌ．  Ａ．  Ｍｉｔｓｃｈｅｒ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １，  ｐａｇｅｓ  １６７〜２７７及びその引用文献中において概略されるものの如き本分野において周知の方法により作出されうる。上記引用した文献及び出願のそれぞれはそれらを全体として本明細書中に援用する。
式（ＩＩ）の化合物は商業的に入手可能である又は当業者に周知の方法により作出されうる。
【０１６３】
スキーム（２）は、上記ヘテロ環状環「Ａ」が式（ｏ）、すなわち、式（Ｉｏ）の化合物を有する、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。式（２）について、式（Ｉｏ）の化合物：
【化４１】
2004518635.tif 000039
は、Ｌ１及びＬ２が脱離基である、式（ＩＩＩｏ）の化合物を、極性溶媒において好適な塩基の存在下で式（ＩＩ）の尿素（すなわち、Ｈ２Ｎ−（ＣＯ）−ＮＨ２）と反応させることにより調製されうる。好適な脱離基はメトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ、好ましくはエトキシを含む。好適な塩基はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウム第三−ブトキシド、好ましくはナトリウムエトキシドの如き、アルコキシド塩基を含む。好適な溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド又は（エタノールの如き）アルコール、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルフォルムアミドを含む。上記反応は約５分間〜約８時間、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０１６４】
式（ＩＩＩｏ）の化合物は、Ｌ３が脱離基である、式（ＩＶｏ）の化合物を極性溶媒中で好適な塩基と反応させることにより調製されうる。好適な脱離基を（メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシの如き）アルコキシ又はハロ；好ましくはメトキシ又はエトキシを含む。好適な塩基をアルコキシド塩基、好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドを含む。好適な溶媒はアルコール、好ましくはエタノールを含む。上記反応は約１時間〜約３６時間、約０℃〜約９０℃、好ましくは約６０℃〜約９０℃の温度で行われうる。
【０１６５】
式（ＩＶｏ）化合物は式（ＶＩ）の化合物を、好適な溶媒中で、式（Ｖｏ）の化合物：
【化４２】
2004518635.tif 000040
｛式中、Ｌ６は好適な脱離基である｝と反応させることにより調製されうる。好適なＬ６はアルコキシ又はクロロの如き、ハロ；好ましくはアルコキシ；より好ましくはメトキシ又はエトキシを含む。場合により、上記反応はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はピリジンの如き、好適な第三アミン塩基の存在下で行われうる。好適な溶媒は炭化水素溶媒（ベンゼン又はトルエン）、テトラヒドロフラン又は塩化メチレン、好ましくはテトラヒドロフランを含む。好ましくは、上記反応は上記好適な第三アミン塩基の存在下でテトラヒドロフラン又はジメチルフォルムアミド中で行われる。上記反応は約３０分間〜約６時間、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約８０℃の温度で行われうる。
【０１６６】
上記反応において、式（ＩＶｏ）の化合物は単離されうるが、単離なしに次の段階に好ましく続けられる。したがって、スキーム（１）において式（ＩＩＩｏ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物から１容器調製において好ましく調製される。
【０１６７】
式（ＩＶｏ）の化合物が単離されない場合、１容器調製のための好適な溶媒はジメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン又はアルコール、好ましくはエタノールの如きアルコールである。上記１容器調製は約３０分間〜約２４時間、約０℃〜約７０℃、好ましくは約２３℃から約６０℃の温度で好適に行われる。
【０１６８】
式（ＶＩ）の化合物は式（Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｇ）の化合物をスキーム（１）に示される式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより調製されうる。
【０１６９】
スキーム（３）はスキーム（１）及び（２）において式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体である、式（Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｇ）の化合物の調製を示す。スキーム（３）について、式（Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｇ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物を極性プロトン溶媒中で、塩酸の如き好適な酸の存在下で、塩化錫（ＩＩ）の如き、還元剤と反応させることにより調製されうる。好適な溶媒はアルコール溶媒、水又はそれらの混合物、好ましくはエタノール及び水の混合物を含む。上記反応は約１〜約１２時間、約４０℃〜約１００℃の温度で行われうる。
【０１７０】
あるいは、式（Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｇ）の化合物は、触媒及び極性溶媒の存在下で、大気圧及び５０ｐｓｉの間の圧で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を水素ガスと反応させることにより調製されうる。好適な触媒はパラジウム又はパラジウム触媒、好ましくはＡｄａｍｓ触媒（すなわち、酸化プラチナ）又は木炭に吸着されたパラジウムを含む。好適な溶媒はアルコール溶媒、好ましくはメタノールを含む。上記反応は約３０分間〜約６時間、約２０℃〜約５０℃、好ましくは約２３℃の温度で行われうる。
【０１７１】
Ｙが酸素、硫黄、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、＞ＮＲ１４、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１４）］−又は−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１４）］−である、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、基Ｌ７がフルオロ又はクロロである、式（Ｘ）の化合物を好適な非プロトン溶媒中で塩基の存在下で、式：
Ｇ−Ｚ−Ｙ−Ｈ  （ＩＸ）
｛式中、Ｙは酸素、硫黄、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、＞ＮＲ１４、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１４）］−又は−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１４）］−である｝の化合物と反応させることにより調製されうる。好適な塩基はアルカリ金属ヒドリド塩基、好ましくはナトリウムヒドリドを含む。好適な溶媒はジメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン；好ましくはジメチルフォルムアミドを含む。上記反応は約１時間〜約２４時間、約４０℃〜約１４０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度で行われうる。
【０１７２】
あるいは、Ｙは酸素、硫黄、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、＞ＮＲ１４、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１４）］−又は−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１４）］−である、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、芳香族炭化水素溶媒中で、場合により第四アンモニウム又はホスホニウム塩、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムの如き、相変換触媒の存在下で、水酸化アルカリ金属塩基、好ましくは水酸化カリウムの存在下で行われうる。好ましくは、上記溶媒はベンゼン又はトルエンである。上記反応は約１時間〜約１２時間、約０℃〜約１２０℃、好ましくは約２３℃の温度で行われうる。
【０１７３】
あるいは、Ｙが酸素、硫黄、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、＞ＮＲ１４、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１４）］−又は−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１４）］−である、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物はいわゆる「Ｕｌｍａｎカップリング」条件下で調製されうる。上記条件下では、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、基Ｌ７がブロモ又はクロロである、式（Ｘ）の化合物を、極性非プロトン溶媒中で塩基及び触媒の存在下で、式：
Ｇ−Ｚ−Ｙ−Ｈ  （ＩＸ）
｛式中、Ｙは酸素、硫黄、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、＞ＮＲ１４、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１４）］−又は−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１４）］−である｝の化合物と反応させることにより調製されうる。好適な塩基はアルカリ金属カーボネート又は水酸化塩基、好ましくはカリウムカーボネートを含む。好適な触媒は銅（０）触媒、好ましくは細かく粉末化した銅ブロンズを含む。好適な溶媒はジメチルフォルムアミド又は１−メチル−２−ピローリジノンを含む。上記反応は約６時間〜約２４時間、約８０℃〜約１４０℃の温度で行われうる。
【０１７４】
基Ｙが酸化状態、すなわち、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−である、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、基Ｙが対応するより低い酸化状態である式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物を溶媒中で好適な酸化剤と反応させることにより調製されうる。基Ｙが＞ＳＯ２及び＞Ｓ＝Ｏである、式（ＶＩＩＩ）のそれぞれの化合物についての対応するより低い酸化状態は、基ＹがＳである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。基Ｙが−ＣＨ２ＳＯ２−及び−ＣＨ２ＳＯ−である式（ＶＩＩＩ）のそれぞれの化合物についての対応するより低い酸化状態は、基Ｙが−ＣＨ２Ｓ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。基Ｙが−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−及び−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−である式（ＶＩＩＩ）のそれぞれの化合物についての対応するより低い酸化状態は、基Ｙが−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。好適な酸化剤はペルオキシ酸、好ましくは過酢酸又は過酸化有機物、好ましくはｍ−クロロペルオキシ安息香酸又は第三ブチルヒドロペルオキシドを含む。好適な溶媒は塩化メチレン又はエタノールの如きアルコールを含む。上記反応は約１時間〜約８時間、−１０℃〜約３０℃の温度で行われうる。
【０１７５】
Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＮＲ１４（ＣＨ２）ｎ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、それぞれ、基Ｌ７がＬ８−（ＣＨ２）ｎ−である及び基Ｌ８はクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ（ＭｓＯ）、又はトシルオキシ（ＴｓＯ）の如きハロである式（Ｘ）の化合物を、極性非プロトン溶媒中で塩基の存在下で、式：
Ｇ−Ｚ−Ｗ−Ｈ  （ＩＸ）
｛式中、基Ｗはそれぞれ、酸素、硫黄又は−ＮＲ１４である｝の化合物と反応させることにより調製されうる。好適な塩基はアルカリ金属カーボネート塩基、好ましくはカリウムカーボネート又はセシウムカーボネートを含む。好適な溶媒はジメチルフォルムアミド又はテトラヒドロフランを含む。上記反応は約１〜約２４時間、約２３℃〜約８０℃、好ましくは約２０℃〜約５０℃の温度で行われうる。
【０１７６】
Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物は基Ｌ７がジヒドロボラン；塩化亜鉛の如き亜鉛ハライド；又はトリブチル錫の如きトリアルキル錫である式（Ｘ）の化合物を溶媒中で触媒の存在下で、式：
Ｇ−Ｚ−Ｙ−Ｌ９  （ＩＸ）
｛式中、Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である；及び上記基Ｌ９はハロ；好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである｝の化合物と反応させることにより調製されうる。好適な触媒はパラジウム又はニッケル触媒、好ましくはテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を含む。好適な溶媒はトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド又はジメチルスルフォキシドを含む。上記反応は約１時間〜約２４時間、約２３℃〜約１１０℃の温度で行われうる。上記反応はヨー化銅又は臭化銅の如き銅塩の存在により促進されうる。
【０１７７】
あるいは、Ｙが−Ｃ≡Ｃ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物はＬ７がハロ又はトリフレート、好ましくはブロモ又はヨードである式（Ｘ）の化合物を溶媒中でトリアルキルアミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの如き塩基及びパラジウム触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、式：
Ｇ−Ｚ−Ｙ−Ｈ  （ＩＸ）
の化合物と反応させることにより調製されうる。好適な溶媒はテトラヒドロフラン又はジメチルフォルムアミドを含む。上記反応は約１〜約２４時間、約２３℃〜約６０℃の温度で行われうる。
【０１７８】
Ｙは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である上記式（ＶＩＩＩ）の化合物を溶媒中でパラジウム触媒の存在下で約５０ｐｓｉまでの環境圧で水素ガスと反応させることにより調製されうる。好ましくは、上記パラジウム触媒は木炭に吸着されたパラジウムである。好適な溶媒はメタノール又は酢酸エチルを含む。上記反応は約１時間〜約２４時間、約２０℃〜約５０℃の温度で行われうる。
【０１７９】
式（Ｘ）及び（ＩＸ）の化合物（すなわち、式（Ｇ−Ｚ−Ｙ−Ｈ）、（Ｇ−Ｚ−Ｗ−Ｈ）又は（Ｇ−Ｚ−Ｙ−Ｌ９）の化合物）は商業的に入手可能である又は周知であり、当業者に知られる方法により調製されうる。
【０１８０】
天然で塩基性である式（Ｉ）の化合物はさまざまな無機及び有機酸と共に広くさまざまな塩を形成することができる。上記塩は動物への投与のために医薬として許容されなければならないが、医薬として許容されない塩として反応混合物から式（Ｉ）の化合物をはじめに単離し、そしてその後、後者をアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に単に戻し、そして続いて上記遊離塩基を医薬として許容される酸付加塩に変換することがしばしば実際に所望される。本発明に係る塩基性化合物の酸付加塩は上記塩基性化合物を水性溶媒媒体中で又はメタノール又はエタノールの如き好適な有機溶媒中で実質的に当量の選択された金属又は有機酸で処理することにより容易に調製される。上記溶媒の慎重な蒸発に際して、所望の固体塩が得られる。
【０１８１】
本発明に係る塩基性化合物の医薬として許容される酸付加塩を調製するのに使用される酸は非毒性酸付加塩からのもの、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、ベンゾエート、メタンスルフォン酸塩及びパモエート塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩］を含む塩である。
【０１８２】
天然で酸性でもある式（Ｉ）のそれらの化合物はさまざまな薬理学的に許容される陽イオンとともに塩基性塩を形成することができる。上記塩の例はアルカリ金属又はアルカリ土壌金属塩及び特にナトリウム及びカリウム塩を含む。これらの塩は全て慣用の技術により調製される。本発明に係る医薬として許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は本明細書中に示される式（Ｉ）の酸性化合物と共に非毒性塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性塩基性塩はナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等の如き上記薬理学的に許容される陽イオンに由来するものを含む。これらの塩は対応する酸性化合物を所望される薬理学的に許容される陽イオンを含む水性溶液で処理し、そしてその後生ずる溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下で蒸発させることにより容易に調製されうる。
【０１８３】
あるいは、これらの塩は酸性化合物のより低いアルカノール溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを共に混合し、その後生ずる溶液を前と同様の様式で乾燥するまで蒸発させることによっても調製されうる。どちらの場合においても、試薬の化学量論は反応の完了及び最高収率を確認するために好ましく使用される。
【０１８４】
生物学的分析
式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩（本明細書中後に本発明に係る化合物ともいわれる）のメタロプロテイナーゼ又は哺乳類のリプロリシンを阻害する及び、その結果として、メタロプロテイナーゼ活性により特徴付けられる疾患を治療するそれらの有効性を示す能力は以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの分析試験により示される。
【０１８５】
ＭＭＰ分析
ＭＭＰ−１３選択的阻害剤は以下に示されるＭＭＰ蛍光分析をとおして本発明に係る阻害剤をスクリーニングすること及び１００以上のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−Ｘ阻害ＩＣ５０率及び１００ｎＭ未満の有効性を有するそれらの剤を選択することにより同定されることができ、ここで、ＭＭＰ−Ｘは１以上の他のＭＭＰ’ｓをいう。
【０１８６】
本明細書中で使用されるとき、非選択的コラゲナーゼ阻害剤は、別段の定めなき限り、ＭＭＰ−Ｘ酵素活性に対するＭＭＰ−１３酵素活性の阻害について１００倍未満の選択性又は以下に示されるＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−Ｘ蛍光分析からのＩＣ５０結果により定義される１００ｎＭ超の有効性を示す剤をいう。
【０１８７】
コラゲナーゼ阻害剤のコラゲナーゼ活性を阻害する能力は本分野において周知である。いくつかの化合物についての特定のＭＭＰの阻害剤の程度は本分野においてよく示されており、そして当業者は異なる分析結果を本明細書中で報告されるそれらの分析にどのように正規化するかを知っているであろう。以下の分析はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を同定するのに使用されうる。
【０１８８】
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼはトリプシンで活性化される。トリプシンの量はコラゲナーゼ−１のそれぞれのロットについて最適化されるが、典型的な反応は以下の割合：１００μｇのコラゲナーゼ当たり５μｇトリプシンを使用する。上記トリプシン及びコラゲナーゼを室温で１０分間インキュベートし、その後５倍過剰（５０ｍｇ／１００ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を添加する。
【０１８９】
阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルフォキシドで作成し、そしてその後以下のスキーム：
【０１９０】
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
を用いて希釈する。２５マイクロリットルのそれぞれの濃度をその後９６ウェルマイクロフルオロプレートの適切なウェルに三重で添加する。阻害剤の最終濃度は酵素及び基質の添加後１：４希釈であろう。正のコントロール（酵素、阻害剤なし）をウェルＤ７〜Ｄ１２中に設定し、負のコントロール（酵素なし、基質なし）をウェルＤ１〜Ｄ６に設定する。
【０１９１】
コラゲナーゼ−１は２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、そして２５μｌをその後マイクロフルオロプレオートの適切なウェルに添加する。上記分析におけるコラゲナーゼの最終濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。
基質（ＤＰＮ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）をジメチルスルフォキシド中の５ｍＭストックとして作成し、そしてその後分析緩衝液中で２０μＭに希釈する。上記分析は、１０μＭの最終濃度を与えるように、マイクロフルオロプレートのウェル当たり５０μｌの基質の添加により開始する。
【０１９２】
蛍光計測（３６０ｎｍ  励起、４６０ｎｍ  吸収）を時間０及びその後２０分間隔で取る。上記分析は３時間の典型的な分析時間で室温で行われる。
【０１９３】
時間に対する蛍光をその後ブランク及びサンプルを含むコラゲナーゼの両方についてプロットする（三重決定からのデータは平均化される）。良いシグナル（少なくともブランクに対して５倍）を提供する及び曲線の直線部分にある（通常１２０分辺り）時点がＩＣ５０値を決定するのに選択される。上記ゼロ時間はそれぞれの濃度でのそれぞれの化合物についてのブランクとして使用され、そしてこれらの値は１２０分のデータから引かれる。データは％コントロール（コラゲナーゼのみの蛍光で割った阻害剤蛍光×１００）に対する阻害剤濃度としてプロットされる。ＩＣ５０はコントロールの５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度から決定される。
【０１９４】
ＩＣ５０は０．０３μＭ未満であることが報告され、その後上記阻害剤は０．３μＭ、０．０３μＭ及び０．００３μＭの濃度で分析される。
【０１９５】
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）阻害剤
ヒト組換え７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡ）をゆるやかにゆすりながら、４℃で（０．２Ｎ  ＮａＯＨ中の新しく調製した１００ｍＭストックからの）１ｍＭ  ｐ−アミノフェニル−酢酸水銀で１６〜１８時間活性化する。
【０１９６】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルフォキシドストック溶液を以下のスキーム：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
を用いて、分析緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０μＭ  ＺｎＣｌ２及び０．０２％  ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中に連続して希釈する。さらなる希釈をこの同じスキームにしたがって必要に応じて作成する。それぞれの化合物について最小で４の阻害剤濃度がそれぞれの分析において行われる。２５μＬのそれぞれの濃度をその後黒色９６ウェルＵ底マイクロフルオロプレートの三重のウェルに添加する。最終分析容量は１００μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらに１：４希釈の結果である（すなわち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）及び正の酵素コントロール（酵素あり、阻害剤なし）も三重で調製する。
【０１９７】
活性化酵素を分析緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈し、ウェル当たり２５μＬを上記マイクロプレートの適切なウェルに添加する。上記分析における最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍＬ（０．３４ｎＭ）である。
【０１９８】
５ｍＭ  基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）のジメチルスルフォキシドストック溶液を分析緩衝液中に２０μＭに希釈する。上記分析は１０μＭ基質の最終分析濃度を産出する５０μＬの希釈基質の添加により開始される。ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで９０単位のゲインで、ゼロ時間で蛍光計測（３２０励起；３９０吸収）を即時にとり、そして続く計測を室温で１５分毎に採る。
【０１９９】
上記酵素及びブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の直線部分の早い時点はＩＣ５０決定に選択される。それぞれの希釈でそれぞれの化合物についてのゼロ時点は後者の時点から引かれ、そして上記データをその後酵素コントロールのパーセント（正の酵素コントロールの蛍光で割った阻害剤蛍光×１００）として表す。データを酵素コントロールのパーセントに対する阻害剤濃度としてプロットする。ＩＣ５０は正の酵素コントロールの５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度として定義される。
【０２００】
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害剤
ヒト組換えストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）を（新たに調製した０．２Ｎ  ＮａＯＨ中の１００ｍＭストックからの）２ｍＭ  ｐ−アミノフェニル−酢酸水銀で２０〜２２時間活性化する。
【０２０１】
１０ｍＭ  阻害剤のジメチルスルフォキシドストック溶液を以下のスキーム：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
を用いて、分析緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２及び０．０５％  ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中に連続して希釈する。さらなる希釈をこの同じスキームにしたがって必要に応じて作成する。それぞれの化合物について最小で４の阻害剤濃度をそれぞれの分析で行う。２５μＬのそれぞれの濃度はその後黒色９６ウェルＵ底マイクロフルオロプレートの三重ウェルに添加する。上記最終分析容量は１００μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果である（すなわち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）及び正の酵素コントロール（酵素あり、阻害剤なし）も三重で調製する。
【０２０２】
活性化酵素を分析緩衝液中で２００ｎｇ／ｍＬに希釈し、ウェル当たり２５μＬをマイクロプレートの適切なウェルに添加する。上記分析における最終酵素濃度は５０ｎｇ／ｍＬ（０．８７５ｎＭ）である。
【０２０３】
１０ｍＭ  基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２）のジメチルスルフォキシドストック溶液を分析緩衝液中に６μＭに希釈する。上記分析を３μＭ基質の最終分析濃度を産出する５０μＬの希釈した基質の添加により開始する。ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで９０単位のゲインで、ゼロ時間で、蛍光計測（３２０励起；３９０吸収）を即時にとり、そして続く計測を室温で１５分毎にとる。
【０２０４】
上記酵素及びブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の直線部分における早い時点をＩＣ５０決定に選択する。それぞれの希釈でのそれぞれの化合物についてのゼロ時点は後の時点から引かれ、そして上記データをその後酵素コントロールのパーセント（正の酵素コントロールの蛍光で割った阻害剤蛍光×１００）として表す。データを酵素コントロールのパーセントに対する阻害剤濃度としてプロットする。ＩＣ５０は正の酵素コントロールの５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度として定義される。
【０２０５】
ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害
９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）活性の阻害をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害について上記に示すのと同じ条件下で、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（１０μＭ）を用いて分析する。
ヒト組換え９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢ）は３７℃で（新たに調製された０．２Ｎ  ＮａＯＨ中の１００ｍＭストックからの）１ｍＭ  ｐ−アミノフェニル−酢酸水銀で２時間活性化する。
【０２０６】
１０ｍＭ  阻害剤のジメチルスルフォキシドストック溶液を以下のスキーム：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
を用いて、分析緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０μＭ  ＺｎＣｌ２、０．０２％  ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中に連続して希釈する。
【０２０７】
さらなる希釈をこの同じスキームにしたがって必要に応じて作出する。それぞれの化合物について最小で４の阻害剤濃度がそれぞれの分析において行われる。２５μＬのそれぞれの濃度をその後黒色９６ウェルＵ底マイクロフルオロプレートの三重のウェルに添加する。最終分析容量は１００μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果である（すなわち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）及び正の酵素コントロール（酵素あり、阻害剤なし）も三重で調製する。
【０２０８】
活性化酵素を分析緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈し、ウェル当たり２５μＬを上記マイクロプレートの適切なウェルに添加する。上記分析における最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍＬ（０．２７ｎＭ）である。
【０２０９】
５ｍＭ  基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）のジメチルスルフォキシドストック溶液を分析緩衝液中に２０μＭに希釈する。上記分析は１０μＭ基質の最終分析濃度を産出する５０μＬの希釈した基質の添加により開始される。ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで９０単位のゲインで、ゼロ時間で蛍光計測（３２０励起；３９０吸収）を即時にとり、そして続く計測を室温で１５分毎にとる。
【０２１０】
上記酵素及びブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の直線部分の早い時点はＩＣ５０決定に選択される。それぞれの希釈でそれぞれの化合物についてのゼロ時点は後の時点から引かれ、そして上記データをその後酵素コントロールのパーセント（正の酵素コントロールの蛍光で割った阻害剤蛍光×１００）として表す。データを酵素コントロールのパーセントに対する阻害剤濃度としてプロットする。ＩＣ５０は正の酵素コントロールの５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度として定義される。
【０２１１】
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ  ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸水銀）で３７℃で１．５時間活性化し、分析緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ  塩化ナトリウム、５ｍＭ  塩化カルシウム、２０μＭ  塩化亜鉛、０．０２％  ｂｒｉｊ）中に４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。２５マイクロリットルの希釈した酵素を９６ウェルマイクロフルオロプレートのウェル毎に添加する。上記酵素をその後阻害剤及び基質の添加により上記分析において１：４の割合で希釈し、１００ｍｇ／ｍｌの上記分析における最終濃度を与える。
【０２１２】
１０ｍＭ  阻害剤ストック溶液をジメチルスルフォキシド中に作出し、そしてその後ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害についての阻害剤希釈スキームについて分析緩衝液中に希釈する：それぞれの濃度の２５マイクロリットルをマイクロフルオロプレートに三重で添加する。上記分析における最終濃度は３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ及び０．０３μＭである。
【０２１３】
基質（ＤＰＮ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害についてと同様に調製し、そして５０μＬをそれぞれのウェルに添加し、１０μＭの最終分析濃度を与える。蛍光計測（３６０ｎｍ  励起；４５０吸収）を０時で、及び１時間５分毎にとる。
正のコントロールは阻害剤なしで酵素及び基質から成り、そしてブランクは基質のみから成る。
【０２１４】
ＩＣ５０はヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害についてと同様に決定される。ＩＣ５０は０．０３μＭ未満であることが報告され、阻害剤はその後０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭ及び０．０００３μＭの最終濃度で分析する。
【０２１５】
コラーゲンフィルムＭＭＰ−１３分析
ラットＩ型コラーゲンを１４Ｃ酢酸無水物で放射性標識し（Ｔ．Ｅ．  Ｃａｗｓｔｏｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．  Ｂａｒｒｅｔｔ，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ９９，  ３４０−３４５（１９７９））、そして放射性標識コラーゲンフィルムを含む９６ウェルプレートを調製するのに使用する（Ｂａｒｂａｒａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｉｎｔ，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １０４，  １７５−１８１（１９８０））。コラゲナーゼを含む溶液をウェルに添加するとき、上記酵素は不溶性のコラーゲンを切断し、そのことはほぐし、そしてそれゆえ、可溶化される。コラゲナーゼ活性は可溶化されたコラーゲンの量に直接比例し、標準のシンチレーションカウンターにおいて計測される上清中に放出される放射活性の割合により決定される。コラゲナーゼ阻害剤は、それゆえ、存在する阻害剤なしのコントロールについて放出される放射活性カウントを減少させる化合物である。この分析の１の特異的な態様は以下に詳細に示される。
【０２１６】
コラーゲンを基質として用いてＭＭＰ−１に対するＭＭＰ−１３についての化合物の選択性を決定するために、以下の手順が使用される。組換えヒト未成熟ＭＭＰ−１３又は未成熟ＭＭＰ−１は上記に概略される手順にしたがって活性化される。活性化されたＭＭＰ−１３又はＭＭＰ−１は緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１μＭ  ＺｎＣｌ２、０．０５％  Ｂｒｉｊ−３５、０．０２％アジ化ナトリウム）で０．６μｇ／ｍｌに希釈する。
【０２１７】
ジメチルスルフォキシド中の試験化合物（１０ｍＭ）のストック溶液を調製する。上記のＴｒｉｓ緩衝液中の試験化合物の希釈を０．２、２．０、２０、２００、２０００及び２００００ｎＭに作出する。
１００μｌの適切な薬物希釈及び１００μｌの希釈した酵素を１４Ｃ−コラーゲンで標識したコラーゲンフィルムを含む９６ウェルプレートのウェル中に加える。上記最終酵素濃度は０．３μｇ／ｍｌであり、上記最終薬物濃度は０．１、１．０、１０、１００、１０００ｎＭである。それぞれの薬物濃度及びコントロールは三重で分析する。三重コントロールは酵素が存在しない条件について及び化合物の不存在下の酵素についても行われる。
【０２１８】
上記プレートを３７℃で３０〜５０％の入手可能なコラーゲンが可溶化される程度の時間インキュベートする−さまざまな時点での追加のコントロールウェルをカウントすることにより決定される。ほとんどの場合、９時間程度のインキュベーションが必要とされる。上記分析が十分に進行したとき、それぞれのウェルからの上清が除去され、そしてシンチレーションカウンターでカウントされる。バックグラウンドカウント（酵素なしでウェル中でのカウントにより決定される）はそれぞれのサンプルから引かれ、そして％放出が酵素のみで阻害剤なしのウェルについて計算される。それぞれの点についての三重の値は平均化され、そして上記データは薬物濃度に対するパーセント放出としてグラフ化される。ＩＣ５０は放射性標識コラーゲンの放出の５０％阻害が得られる点から決定される。
【０２１９】
軟骨調製済み媒体中で活性コラゲナーゼの同一性を決定するために、分析はコラーゲンを基質として、コラゲナーゼ活性及びさまざまな選択性の阻害剤を含む軟骨調製済み媒体を用いて行われた。軟骨調製済み媒体をコラーゲン分解が起こる時間の間回収し、そしてしたがってそれはコラーゲン分解について責任のあるコラゲナーゼを示す。分析は組換えＭＭＰ−１３又は組換えＭＭＰ−１を用いる代わりに軟骨調製済み媒体が酵素源であったことを除いては上記に概略されるように行われた。
【０２２０】
ウシの鼻軟骨からのＩＬ−１誘導軟骨コラーゲン分解
この分析は、ＩＬ−１誘導プロテオグリカン分解又はＩＬ−１誘導コラーゲン分解を阻害するさまざまな化合物の有効性を試験するのに通常使用される、ウシの鼻軟骨外植片を使用する。ウシの鼻軟骨は関節軟骨、すなわち、主要なＩＩ型コラーゲン及びアグリカンであるマトリックスにより囲まれる軟骨細胞に非常に似た組織である。上記組織は、それは（１）関節軟骨に非常に似ており、（２）容易に入手可能であり、（３）比較的均一であり及び（４）ＩＬ−１刺激後予想されうる速度論で分解するので、使用される。
【０２２１】
この分析の２のバリエーションが化合物を分析するのに使用された。両方のバリエーションは同じデータを与える。上記２のバリエーションは以下に示される：
【０２２２】
バリエーション１
ウシの鼻軟骨の３の栓（約２ｍｍの直径×１．５ｍｍの長さ）は２４ウェル組織培養プレートのそれぞれのウェルにおかれる。１ｍｌの無血清培地をその後それぞれのウェルに添加する。化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製され、そしてその後最終濃度、例えば、５０、５００及び５０００ｎＭに無血清培地で適切に希釈される。それぞれの濃度は三重で分析される。
【０２２３】
ヒト組換えＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍＬ）（ＩＬ−１）は三重コントロールウェルに及び薬物を含むそれぞれのウェルに添加する。薬物又はＩＬ−１がどちらも添加されない三重コントロールウェルも設定される。上記培地は除去され、そしてＩＬ−１及び適切な薬物濃度を含む新しい培地が６、１２、１８及び２４日に又は必要であれば３〜４日毎に添加される。それぞれの時点で除去された培地は後の分析まで−２０℃で保存される。ＩＬ−１のみのウェル中の軟骨がほとんど完全に吸収されたとき（約２１日）、上記実験は終了される。上記培地は除去され、そして保存される。それぞれの時点でのそれぞれのウェルからの等分（１００μｌ）が溜められ、パパインで消化され、そしてその後ヒドロキシプロリン含有量について分析される。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１なし及び薬物なしのウェルの平均）はそれぞれのデータ点から引かれ、そしてそれぞれ三重について平均が計算される。上記データはその後ＩＬ−１のみの平均値のパーセントとして表され、そしてプロットされる。上記ＩＣ５０はこのプロットから決定される。
【０２２４】
バリエーション２
上記実験設定は、１２日まで、バリエーション１で上記に概略されるのと同じである。１２日目に、それぞれのウェルからの調製済み培地を除去し、そして凍結する。その後０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含む１ｍｌのリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）をそれぞれのウェルに添加し、そしてインキュベーションは３７℃でさらなる４８時間続けられる。４８時間のトリプシン中でのインキュベーション後、上記ＰＢＳ溶液は除去される。ＰＢＳ／トリプシン溶液及び前の２の時点（６及び１２日）の等分（５０μｌ）は溜められ、水酸化され、そしてヒドロキシプロリンの含有量が決定される。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１なし及び薬物なしのウェルの平均）はそれぞれのデータ点から引かれ、そしてそれぞれ三重について平均が計算される。上記データはその後ＩＬ−１のみの平均値のパーセントとして表され、そしてプロットされる。上記ＩＣ５０はこのプロットから決定される。このバリエーションにおいて、上記実験の時間過程はかなり短縮される。ＩＬ−１刺激の１２日後４８時間のトリプシンの添加はコラゲナーゼ活性により損なわれたＩＩ型コラーゲンを放出させるようであるが、まだ軟骨マトリックスからは放出されない。ＩＬ−１刺激の不存在下では、トリプシン処理は軟骨の実験においてコラーゲン分解の低いバックグラウンド値のみを産出する。
【０２２５】
ＴＮＦ産生の阻害
化合物又はその医薬として許容される塩のＴＮＦ産生を阻害する能力又は不能は以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析により示される：
【０２２６】
ヒト単球分析
ヒト単核細胞は１段階Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ分離技術を用いて抗凝集ヒト血液から単離された。（２）上記単核細胞は二価の陽イオンを伴うＨａｎｋｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ塩溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄され、そして１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ中で２×１０６／ｍｌの密度に再懸濁された。Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｙｎ３５００分析器を用いて決定される特異なカウントは、単球はこれらの調製において細胞全部の１７〜２４％に及ぶことを示した。
【０２２７】
１８０μｌの細胞懸濁物は平底９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に等分された。化合物及びＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）の添加は２００μｌの最終容量を与えた。全ての条件は三重で行われた。加湿したＣＯ２インキュベーター中での３７℃での４時間インキュベーション後、プレートは除去され、そして遠心され（約２５０×ｇで１０分間）、そして上記上清は除去され、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦについて分析された。
【０２２８】
アグリカナーゼ分析
関節軟骨からの初代ブタ軟骨細胞を連続したトリプシン及びコラゲナーゼ消化、続く一晩のコラゲナーゼ消化により単離し、そしてＩ型コラーゲンでコーティングしたプレート中の５μＣｌ／ｍｌ３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）硫黄を伴う４８ウェルプレート中にウェル当たり２×１０５細胞で置く。細胞は５％ＣＯ２の気体下で、３７℃でそれらのプロテオグリカンマトリックス（約１週間）に標識を導入される。
【０２２９】
上記分析を開始する前の晩、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、そしてその後新しいＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートさせる。
【０２３０】
翌朝軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で一回洗浄する。上記最終の洗浄は、希釈物を作出する間、上記インキュベーター内でプレートに置かれる。
【０２３１】
培地及び希釈物は以下の表中に示されるように作出されうる。
【０２３２】
【表１】
2004518635.tif 000041
【０２３３】
プレートは標識され、そして上記プレートの内側の２４ウェルのみが使用される。プレートの１について、いくつかのカラムはＩＬ−１（薬物なし）及びコントロール（ＩＬ−１なし、薬物なし）として設計される。これらのコントロールカラムは３５Ｓ−プロテオグリカン放出をモニターするために定期的にカウントされる。コントロール及びＩＬ−１媒体をウェル（４５０μｌ）に次に化合物（５０μｌ）を添加し、上記分析を開始する。プレートを５％ＣＯ２気体で、３７℃でインキュベートする。
【０２３４】
培地サンプルの液体シンチレーション計測（ＬＳＣ）により分析されるとき４０〜５０％放出（ＩＬ−１媒体からのＣＰＭが４〜５回コントロール媒体であるとき）で、上記分析が停止される（９〜１２時間）。培地は全てのウェルから除去され、そしてシンチレーション管中に置かれる。シンチレートを添加し、そして放射性カウントが得られる（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、５００μｌのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍ  Ｔｒｉｓ，  ｐＨ７．０，  ５ｍＭ  ＥＤＴＡ，  ５ｍＭ  ＤＴＴ及び１ｍｇ／ｍｌパパイン）をそれぞれのウェルに添加する。消化溶液を伴うプレートを６０℃で一晩インキュベートする。上記細胞層を翌日プレートから除去し、そしてシンチレーション管中におく。シンチレートをその後添加し、そしてサンプルを計測する（ＬＳＣ）。
【０２３５】
それぞれのウェル中に存在する総量からの放出されたカウントのパーセントが決定される。三重の平均はそれぞれのウェルから引かれたコントロールバックグラウンドで算出される。化合物阻害のパーセントは０％阻害（総カウントの１００％）としてＩＬ−１サンプルに基づく。
【０２３６】
試験された本発明に係る化合物全ては上記分析の少なくとも１において１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。化合物のある好ましい群はさまざまなＭＭＰ’ｓ又はＡＤＡＭｓへの特異な選択性を有する。好ましい化合物の１の群はＭＭＰ−１に対してＭＭＰ−１３への選択的活性を有する。化合物の他の好ましい群はＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−７に対してＭＭＰ−１３への選択的活性を有する。化合物の他の好ましい群はＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−１７に対してＭＭＰ−１３への選択的活性を有する。化合物の他の好ましい群はＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１４に対してＭＭＰ−１３への選択的活性を有する。化合物の他の好ましい群はＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１４に対してＭＭＰ−１３への選択的活性を有する。
【０２３７】
マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害のための、ヒトを含む哺乳類への投与のために、経口、非経口（例えば、静脈内、筋内又は皮下）、頬の、肛門の及び局所のを含む、さまざまな慣用の経路が使用されうる。一般的に、本発明に係る化合物（本明細書中後に活性化合物としても知られる）は一日当たりに約０．１及び２５ｍｇ／処置されるべき患者の体重ｋｇ、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるであろう。好ましくは、上記活性化合物は経口で又は非経口で投与されるであろう。しかしながら、用量におけるいくつかの変化は処置されるべき患者の状態に因り必要的に起こるであろう。投与に責任のある者は、いかなる事件においても、個々の患者について適切な用量を決定するであろう。
【０２３８】
本発明に係る化合物は広くさまざまな異なる投与形態で投与されることができ、一般的に、治療的に有効な本発明に係る化合物は約５．０重量％〜約７０重量％に及ぶ濃度値で上記投与形態で存在する。
【０２３９】
経口投与のために、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、リン酸ニカルシウム及びグリシンの如きさまざまな賦形剤を含む錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤と共に、デンプン（及び好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びいくつかの複合体シリカの如きさまざまな崩壊剤と共に使用されうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き潤滑剤はしばしば錠剤化プロセスのために非常に有用である。同じ型の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる：この関係において好ましい材料は高分子量ポリエチレングリコールに加えてラクトース又は乳糖をも含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、上記活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組合せの如きさまざまなものの如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤、着色料又は色素及び、所望の場合は、乳化及び／又は懸濁化剤とも混合されうる。動物の場合には、それらは５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃度で動物の食餌又は飲料水中に都合よく含まれる。
【０２４０】
非経口投与（筋内、腹腔内、皮下及び静脈内の使用）のためには、上記活性成分の滅菌注入可能溶液が通常調製される。ゴマ又はピーナッツ油中又は水性プロピレングリコール中の本発明に係る治療用化合物の溶液が使用されうる。上記水性溶液は、必要であれば、好ましくは８超のｐＨに好適に調節され及び緩衝され、そして上記液体希釈物ははじめに等張にされる。これらの水性溶液は好適な静脈内注入目的である。上記油っぽい溶液は関節内の、筋内の及び皮下の注入目的に好適である。滅菌条件下の全てのこれらの溶液の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。動物の場合には、化合物は単一の用量で又は３までの別々の用量で与えられて約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、都合よく０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与値で筋内に又は皮下に投与されうる。
【０２４１】
本発明に係る活性化合物は、例えば、ココアバター又は他のグリセリドの如き慣用の坐剤基礎を含む、坐剤又は又はうっ滞浣腸の如き、直腸の組成物にも調合されうる。
【０２４２】
鼻内の投与又は吸入による投与のために、本発明に係る活性化合物は、好適な駆出剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用で、患者によりしぼられる又は汲み出されるポンプ噴霧容器からの溶液又は懸濁物の形態で又は加圧された容器又は噴霧器からのエーロゾル噴霧提示として便利にデリバリーされる。加圧されたエーロゾルの場合には、上記用量単位は計測された量をデリバリーする弁を提供することにより決定されうる。上記加圧された容器又は噴霧器は上記活性化合物の溶液又は懸濁物を含む。吸入器又は粉吹き器における使用のための（例えば、ゼラチンでできた）カプセル及びカートリッジは本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含むよう調合されうる。
【０２４３】
局所的な眼の投与のために、影響された眼への直接の適用は目薬、エーロゾル、ジェル又は軟膏の如き調剤の形態で使用されうる、又は（ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート及びその共重合体の如き）コラーゲン又は親水性の重合体遮蔽内に導入されうる。上記材料はコンタクトレンズとして又は局所の貯蔵所を介して又は結膜下の調剤としても適用されうる。
【０２４４】
眼窩内の投与のために、上記活性成分の滅菌注入可能溶液が通常調製される。水性溶液又は懸濁物（１０ミクロン未満の粒子の大きさ）中の本発明に係る治療用化合物の溶液が使用されうる。上記水性溶液は必要であれば、好ましくは５〜８のｐＨに、好適に調節される及び緩衝されるべきであり、上記液体希釈物ははじめに等張にされる。（セルロース性重合体、デキストラン、ポリエチレングリコール又はアルギン酸の如き）少量の重合体は粘性を増大させるために又は維持された放出のために添加されうる。これらの溶液は眼窩内の注入目的に好適である。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。動物の場合には、化合物は単一の用量で又は３までの別々の用量で与えられて約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、都合よくは０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与値で眼窩内に投与されうる。
【０２４５】
他の投与経路及び本明細書中に示される対応する投与形態について、経口投与を意図される投与形態は上記活性成分の制御された、維持された及び／又は遅延した放出を提供するよう好適に調合される。典型的には、これらは上記患者の胃内での上記活性成分の放出及び吸収を妨げる及び胃から遠位の、すなわち、腸での腸溶性デリバリーを促進する、腸溶性被覆錠剤及びカプセルはもちろん、遅延した放出経口錠剤、カプセル及び複数の粒子を含む。他の典型的な経口投与形態は延長された期間、例えば、２４時間にわたり制御された様式で上記活性成分の体系的なデリバリーを提供する維持された放出経口錠剤、カプセル及び複数の粒子を含むであろう。上記活性成分の速いデリバリーが必要とされる又は所望される場合には、制御された放出経口投与形態が上記活性成分の高く可溶性の塩形態をも好ましく含むであろう速い溶解錠剤の形態で調製されうる。
【０２４６】
以下の実施例は本発明に係る化合物の調製を示す。融点は補正されていない。ＮＭＲデータは部分的にミリオン（δ）当たりで報告され、そしてサンプル溶媒（別段の定めなき限り、重水素クロロホルム）からの重水素ロックシグナルに引用される。商業的な試薬はさらなる精製なしに利用された。クロマトグラフィーは３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて行われる及び窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーをいう。室温又は環境温度は２０〜２５℃をいう。全ての非水性反応は便利のために及び収率を最高にするために窒素気体下で行われた。減圧下での又はｉｎ  ｖａｃｕｏでの濃縮はロータリーエバポレーターが使用されたことを意味する。
【０２４７】
一般的実験
一般的実施例：
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の適切な化合物を、２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは８０℃の温度で１５分間〜３時間、アルコール性溶媒、好ましくはエタノールの如き極性溶媒中でアルコキシド塩基、好ましくはナトリウムエトキシドの如き、好適な塩基の存在下で式（ＩＩ）の尿素（すなわち、Ｈ２Ｎ（ＣＯ）−ＮＨ２）と反応させることにより調製されうる。
【０２４８】
一般的調製：
式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の適切な化合物を、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃の温度で、約６〜約３６時間、アルコール性溶媒、好ましくはエタノールの如き、極性溶媒中で第三アミン塩基又は重合体結合塩基、好ましくはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−４００（商標）レジン（水酸化形）の如き好適な塩基と反応させることにより調製されうる。
【０２４９】
式（ＩＶ）の化合物は式（ＶＩ）の適切な化合物を、約４０℃〜溶媒の沸点まで、好ましくは約８０℃の温度で約１〜約６時間、好ましく非プロトン溶媒及びベンゼン又はトルエンの如き芳香族炭化水素溶媒中で、Ｌ３−（Ａ’）−Ｌ４又はＬ３−（Ａ’）の一般式を有する、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製されうる。
【０２５０】
式（ＶＩ）の化合物は式ＮＨ２−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｇの適切な化合物を、約２０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃の温度で約４〜約４８時間、第三アミン塩基、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの如き好適な塩基の存在下で、２−ハロマロネートエステル、好ましくは２−ブロモジエチルマロネートである式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより調製されうる。
【０２５１】
実施例（１）：
１−［６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン：
【表２】
2004518635.tif 000042
金属ナトリウム（２９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１．３ｍｌのエタノール中に添加し、そして均一になるまで攪拌し、１−［６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いて尿素（７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記混合物を８０℃で５分間攪拌した。上記混合物を環境温度で冷却し、１Ｍ塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで３×抽出した。上記混合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、２８ｍｇの１−［６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオンを無色の固体として得た。ＨＰＬＣリテンション時間：２．２０１分；ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ−Ｈ］−；４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
調製（１）：
２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジン：
４−ブロモフェノール（５．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を４２ｍＬの５０％  ｗ／ｗ  水性水酸化ナトリウムに添加した。３０分間攪拌後、４４ｍＬのトルエン、続いて２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間２３℃で攪拌後、上記混合物を２００ｍＬの水で希釈し、１２Ｍ水性塩酸で中和し、そして上記混合物をエーテルで３×抽出した。上記混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、６ｇの２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，９．５Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＡＰＣｌ，ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン：
２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジン（６．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、２００ｍＬのメタノール及び５０ｍｇのＰｔＯ２の混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で１時間２３℃で振った。上記混合物をｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドを通してろ過し、そして上記ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、６ｇの６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，９．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＡＰＣｌ，ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
調製（２）：
１−［６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン（４．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモジメチルマロネート（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間攪拌した。上記混合物を２３℃まで冷却し、５０ｍＬのベンゼンで希釈し、そして７ｍＬの塩化２−ブロモプロピオニルで処理した。還流で３時間攪拌後、上記混合物を２３℃まで冷却し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、そして７５０ｍＬのエタノールで希釈した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−４００（水酸化形）レジン（７５ｇ）を添加し、そして上記混合物を２３℃で２４時間攪拌した。上記混合物をろ過し、そして上記レジンを５０ｍＬのメタノールで洗浄した。上記ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、そして上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、６ｇの１−［６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＡＰＣｌ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
以下の化合物は、適切なところを正しいピリジン及びジエステルに置換して、実施例（１）の方法と類似の方法に従って調製された：
【０２５６】
表（１）
【０２５７】
【表３】
2004518635.tif 000043
【０２５８】
実施例（４）
４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル：
【０２５９】
【表４】
2004518635.tif 000044
【０２６０】
実施例（１）中に概略されるピリミジントリオン形成についての手順に従って、エタノール中での０．５ｍＬの１Ｍナトリウムエトキシド中の尿素（０．０３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）での１−［６−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の反応は１４．３ｍｇの４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１．７．９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリルを無色の固体として与えた。
【化４３】
2004518635.tif 000045
【０２６１】
調製（１）：
１−［６−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
１−［６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び０．６６ｍＬのジメチルフォルムアミドの混合物を８０℃で２４時間熱した。追加の３７ｍｇのシアン化亜鉛及び２４ｍｇのテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）を添加し、そして上記混合物を８０℃で追加の４８時間攪拌した。室温まで冷却後、上記混合物をトルエンで希釈し、そして２Ｍ水酸化アンモニウム（２回）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、その後メタノール）による精製は５８ｍｇの１−［６−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色のシロップとして与えた。
【化４４】
2004518635.tif 000046
【０２６２】
実施例（５）
１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン：
【０２６３】
【表５】
2004518635.tif 000047
【０２６４】
実施例（１）中に概略されるピリミジントリオン形成についての手順に従って、エタノール中での１．３ｍＬの１Ｍ  ナトリウムエトキシド中の尿素（０．０８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）での１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の反応は２５ｍｇの１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオンを無色の固体として与えた。
【化４５】
2004518635.tif 000048
【０２６５】
調製（１）：
１−［６−（４−カルボキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
１−［６−（４−フォルミル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．７０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムカーボネート（０．２６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び１６．４ｍＬの１：１第三ブチルアルコール−水の混合物を過マンガン酸カリウム（０．２６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌後、上記混合物を硫酸ナトリウムで停止し、１Ｍ塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで３×抽出した。上記混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、１−［６−（４−カルボキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色のシロップ（０．５ｇ）として得た。
【化４６】
2004518635.tif 000049
【０２６６】
調製（２）：
１−［６−（４−ヒドラジノカルボニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
１−［６−（４−カルボキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１７６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び６ｍＬの塩化メチレンを与える混合物を室温で２０分間攪拌した。上記混合物をボック−ヒドラジド（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩攪拌した。上記混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物を５ｍＬの１：１  ｖ／ｖ塩化メチレン−トリフルオロ酢酸中に溶解し、環境温度で１時間攪拌し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、１−［６−（４−ヒドラジノカルボニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．２０ｇ）を無色のシロップとして得た。ＨＰＬＣ：２．７７０分。
【０２６７】
調製（３）：
１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
１−［６−（４−ヒドラジノカルボニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトフォルメート（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのキシレンを与える混合物を２４時間還流した。上記混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．２ｇ）を無色のシロップとして得た。ＭＳ（ＡＰＣｌ，ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例（６）
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン：
【０２６９】
【表６】
2004518635.tif 000050
【０２７０】
実施例（１）中に概略されるピリミジントリオン形成についての手順に従って、エタノール中の１．４ｍＬのナトリウムエトキシド中の尿素（０．０８８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）での１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の反応は２５ｍｇの１−［６−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオンを無色の固体として与えた。
【化４７】
2004518635.tif 000051
【０２７１】
調製（１）：
１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
１−［６−（４−ビニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．２０ｇ）、５０ｍｇの木炭上の１０％パラジウム及び２０ｍＬの酢酸エチルの混合物を５０ｐｓｉの水素気体下で２時間振った。上記混合物をろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、０．２０ｇの１−［６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色のシロップとして得た。
【化４８】
2004518635.tif 000052
【０２７２】
実施例（７）
Ｎ−｛４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミド：
【０２７３】
【表７】
2004518635.tif 000053
【０２７４】
塩化メチレン中の１−｛６−［４−（第三−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．５２ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのトリフルオロ酢酸の１：１  ｖ／ｖ溶液の混合物を環境温度で１時間攪拌し、そしてその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物を２．６ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、そしてＭＭＰ−レジン（Ｎ−メチルモルフォリン−型ベースに結合した重合体、０．８６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、そして塩化アセチル（０．０５５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間攪拌後、上記混合物をろ過し、そして上記レジンを塩化メチレンで洗浄した。上記混合したろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、１．５ｍＬのエタノール中の１Ｍナトリウムエトキシド中に溶解し、そして９４ｍｇの尿素で処理した。８０℃で１０分間攪拌後、上記混合物を２ｇのポリスチレン結合スルホン酸レジンで処理し、ろ過し、そして上記レジンを１０ｍＬのメタノール中の２Ｍアンモニアで洗浄した。上記混合したろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸溶出）、続いてラジアルクロマトグラフィー（１０％メタノール−塩化メチレン）により精製し、Ｎ−｛４−［５−（２，６，８，１０−テトラオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デック−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アセタミドを無色の固体として得た。ＨＰＬＣリテンション時間：２．２０１分；ＭＳ（ＡＰＣｌ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ−Ｈ］−；４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
調製（１）：
１−［６−（４−ビニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
１−［６−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（５．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルチン（３．９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）（０．６０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び２４ｍＬのトルエンの混合物を１時間還流で熱した。室温まで冷却後、上記混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ４０、２０％−５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、４．８ｇの１−［６−（４−ビニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色のシロップとして得た。
【０２７６】
調製（２）：
１−［６−（４−フォルミル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
１−［６−（４−ビニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタペリオデート（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、オスミウムテトロキシド（１０ｍｇ）及び２：１ジオキサン−水（１８９ｍＬ）の混合物を環境温度で６時間攪拌した。上記混合物を亜硫酸ナトリウムで停止し、水で希釈し、そして酢酸エチルで３×抽出した。上記混合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、１−［６−（４−フォルミル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色のシロップ（４．６ｇ）として得た。
【０２７７】
調製（３）：
１−｛６−［４−（第三−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
１−［６−（４−フォルミル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、第三−ブトキシカルボニルアミド（０．０８３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１１ｍＬ、０．０８３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物をトリフルオロ酢酸（０．０３５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして環境温度で４８時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、１−｛６−［４−（第三−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色のシロップとして得た。
【０２７８】
以下の化合物を、適切なところを正しいピリジン及びジエステルに置換して、実施例（７）の方法と類似の方法に従って調製した：
表（２）
【０２７９】
【表８】
2004518635.tif 000054
【０２８０】
【表９】
2004518635.tif 000055
【０２８１】
実施例（１２）
１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオン：
【０２８２】
【表１０】
2004518635.tif 000056
【０２８３】
実施例（１）中に概略されるピリミジントリオン形成についての手順に従って、エタノール中の１．２ｍＬの１Ｍナトリウムエトキシド中の尿素（０．０７４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）での５−オキソ−１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の反応は６ｍｇの１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，６，８，１０−テトラオンを無色の固体として与えた。
【化４９】
2004518635.tif 000057
【０２８４】
調製（１）：
１−［６−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
１−［６−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：３０ｍＬのエタノール中の１−［６−（４−フォルミル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にボロヒドリド（０．０９０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３時間攪拌後、上記混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し、そして上記水層を１Ｍ塩酸で慎重に酸性化し、その後飽和水性重炭酸ナトリウムで中和した。上記混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして上記混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、０．８０ｇ（８０％）の１−［６−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色のシロップとして得た。
【化５０】
2004518635.tif 000058
【０２８５】
調製（２）：
１−［６−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
９．４ｍＬの塩化メチレン中の１−［６−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、０．３３ｇ、３．３ｍＬ）を添加した。−４０℃まで冷却後、上記混合物を塩化メタンスルフォニル（０．２０ｍＬ、０．３０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌後、追加の０．１０ｍＬの塩化メタンスルフォニル及び０．４ｍＬのトリエチルアミンを添加し、そして攪拌を１時間続けた。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の無水臭化リチウム（１．６ｇ、１９ｍｍｏｌ、使用前に吸引下で乾燥させたフレーム）の溶液をカニューレを介して添加し、そして上記混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチルで希釈し、そして上記有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物を１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶出してシリカゲルのパッドをとおしてろ過し、０．６５ｇの１−［６−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色のシロップとして得た。
【化５１】
2004518635.tif 000059
【０２８６】
調製（３）：
５−オキソ−１−［６−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
０．８ｍＬのジメチルフォルムアミド中の１−［６−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピローリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にピラゾール（０．０５６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びカリウムカーボネート（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２４時間攪拌後、上記混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、そして上記混合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、上記粗生成物を無色のシロップとして得、それを次の段階で直接使用した。ＭＳ（ＡＰＣｌ，ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
本発明がそのいくつかの特定の態様について示されて及び例示されている一方で、当業者は手順及びプロトコールのさまざまな適用、変化、改変、置換、欠失又は追加が本発明の本質及び範囲から離れることなく行われうることを理解するであろう。例えば、本明細書中上記に設定した特定の用量以外の有効な用量は、上記に示した本発明に係る化合物での示唆のいずれについても、治療される哺乳類の応答性における変化の結果として適用可能でありうる。そのように、観察される特定の薬理学的応答は選択される特定の活性化合物又は使用される調合の型及び投与様式はもちろん、医薬担体の存在の有無にしたがって及び因って変化することができ、そして結果における上記のような予想される変化又は相違は本発明に係る目的及び実施に従って企図される。それゆえ、本発明は添付の請求の範囲により定義され、そして上記請求項は合理的である限り広く解釈されるということが意図される。
【国際公開パンフレット】
2004518635.tif 000064
2004518635.tif 000065
2004518635.tif 000066
2004518635.tif 000067
2004518635.tif 000068
2004518635.tif 000069
2004518635.tif 000070
2004518635.tif 000071
2004518635.tif 000072
2004518635.tif 000073
2004518635.tif 000074
2004518635.tif 000075
2004518635.tif 000076
2004518635.tif 000077
2004518635.tif 000078
2004518635.tif 000079
2004518635.tif 000080
2004518635.tif 000081
2004518635.tif 000082
2004518635.tif 000083
2004518635.tif 000084
2004518635.tif 000085
2004518635.tif 000086
2004518635.tif 000087
2004518635.tif 000088
2004518635.tif 000089
2004518635.tif 000090
2004518635.tif 000091
2004518635.tif 000092
2004518635.tif 000093
2004518635.tif 000094
2004518635.tif 000095
2004518635.tif 000096
2004518635.tif 000097
2004518635.tif 000098
2004518635.tif 000099
2004518635.tif 000100
2004518635.tif 000101
2004518635.tif 000102
2004518635.tif 000103
2004518635.tif 000104
2004518635.tif 000105
2004518635.tif 000106
2004518635.tif 000107
2004518635.tif 000108
2004518635.tif 000109
2004518635.tif 000110
2004518635.tif 000111
2004518635.tif 000112
2004518635.tif 000113
2004518635.tif 000114
2004518635.tif 000115
2004518635.tif 000116
2004518635.tif 000117
2004518635.tif 000118
2004518635.tif 000119
2004518635.tif 000120
2004518635.tif 000121
2004518635.tif 000122
2004518635.tif 000123
2004518635.tif 000124
2004518635.tif 000125
2004518635.tif 000126
2004518635.tif 000127
2004518635.tif 000128
2004518635.tif 000129
2004518635.tif 000130
2004518635.tif 000131
2004518635.tif 000132
2004518635.tif 000133
2004518635.tif 000134
2004518635.tif 000135
2004518635.tif 000136
2004518635.tif 000137
2004518635.tif 000138
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004518635.tif 000139
【国際調査報告】
2004518635.tif 000140
2004518635.tif 000141
2004518635.tif 000142