(57)【要約】本発明は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療する方法に関する。特に、本発明の方法は、血流の経路をリモデリングし、血流パターンの方向性を変え、望ましくない血流の経路を封鎖するために使用できる。本発明の方法は、血管の再構築を必要とする様々な動脈疾患を治療するために使用できる。本発明は、たとえば、フィステルおよび他の血管異常を治療するために使用できる。さらに、本発明は、外傷性裂傷、窄刺、または開裂を受けた血管壁を治療するために使用できる。本発明の方法は、血管形成術を受けた動脈内の狭窄を治療し、または防止するためにも使用できる。本発明を、血管形成術の代わりに使用することもできる。
2004527268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈を治療するための方法であって、
（ａ）対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈の血管部位を同定するステップであって、前記血管部位が、前記患者の体血流に関与するステップと、
（ｂ）前記血管部位で前記罹患した動脈内にステントを挿入するステップと、
（ｃ）前記血管部位に流体組成物を送達し、組成物がその場で前記ステント内およびその周りで固体を形成し、それによって、血管壁を前記血管部位で体血流から隔離するステップとを含む方法。
【請求項２】
前記ステントが、オープン・ステントまたはメッシュ・ステントである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記流体組成物を前記血管部位の形状と一致させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
非粒状物質を使用して前記ステント内およびその周りのスペースを充填するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記流体組成物が、生体親和性ポリマーと、生体親和性造影剤と、前記生体親和性ポリマーを溶かす生体親和性溶媒とを含んでおり、罹患した動脈の血管部位に送達されると、ポリマー沈殿物が形成され、罹患した動脈の血管壁およびステントが固体のポリマー・フィルムで被覆され、それによって動脈の患部が体血流から隔離されるように、前記組成物中に十分な量のポリマーを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記流体組成物が、生体親和性プレポリマー、造影剤、および任意選択で生体親和性溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈を治療するための方法であって、
（ａ）対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈の血管部位を同定するステップであって、前記血管部位が、前記患者の体血流に関与するステップと、
（ｂ）組成物が血管壁に粘着する固体フィルムをその場で形成し、それによって前記血管部位を体血流から隔離する条件下で、流体組成物を前記血管部位に送達するステップとを含む方法。
【請求項８】
前記流体組成物を前記血管部位の形状に一致させるステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記流体組成物が、生体親和性ポリマーと、生体親和性造影剤と、前記生体親和性ポリマーを溶かす生体親和性溶媒とを含んでおり、罹患した動脈の前記血管部位に送達されると、ポリマー沈殿物が形成され、罹患した動脈の血管壁が固体のポリマー・フィルムで被覆され、それによって動脈の患部が体血流から隔離されるように、前記組成物中に十分な量のポリマーを用いる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記流体組成物が、生体親和性プレポリマー、造影剤、および任意選択で生体親和性溶媒を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
罹患した非動脈瘤性動脈を血管再構築術で治療するための方法であって、
（ａ）ステントおよびバルーン・カテーテルを血管内で血管部位に送達するステップであって、前記ステントおよびバルーン・カテーテルはカテーテルを備えており、当該カテーテルは、内側の非多孔性バルーン、外側の多孔性バルーン、および、当該カテーテル、前記外側バルーンおよび内側バルーンを取り囲む収縮したステントを備えたカテーテルであるステップと、
（ｃ）前記内側バルーンを膨張させて、前記血管部位で前記血管壁に対してステントを拡張するステップと、
（ｄ）流体組成物を前記多孔性の外側バルーンを介して血管部位に送達し、組成物がその場でステント内およびその周りに固体を形成し、それによって、前記血管壁を前記血管部位で体血流から隔離するステップであって、前記流体組成物に加わるバルーンの圧力が、前記組成物を前記血管部位の形状と一致させるステップとを含む方法。
【請求項１２】
前記流体組成物が、生体親和性ポリマーと、生体親和性造影剤と、前記生体親和性ポリマーを溶かす生体親和性溶媒とを含んでおり、罹患した動脈の前記血管部位に送達されると、ポリマー沈殿物が形成され、罹患した動脈の血管壁およびステントが固体のポリマー・フィルムで被覆され、それによって動脈の患部が体血流から隔離されるように、十分な量のポリマーを前記組成物中に用いる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記流体組成物が、生体親和性プレポリマー、造影剤、および任意選択で生体親和性溶媒を含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療する方法を対象とする。
【０００２】
特に、本発明の方法は、血流の経路をリモデリングし、血流パターンの方向性を変え、望ましくない血流の経路を封鎖するために使用できる。本発明の方法は、血管の再構築を必要とする様々な動脈疾患を治療するために使用できる。本発明は、たとえば、フィステルおよび他の血管異常を治療するために使用できる。さらに、本発明は、外傷性裂傷、窄刺、または開裂を受けた血管壁を治療するために使用できる。本発明の方法は、血管形成術を受けた動脈内の狭窄を治療し、または防止するためにも使用できる。本発明を、血管形成術の代わりに使用することもできる。
【０００３】
参考文献
以下の刊行物を上付き番号として本出願で引用する。
「参考文献」
2004527268.tif 000003
2004527268.tif 000004
2004527268.tif 000005
【０００４】
上記の刊行物は全て、個々の参照がそれぞれ具体的かつ個別に、参照によりその全体が本明細書に合体されると明記されている場合と同じ程度に、参照によりその全体を本明細書に含める。
【０００５】
【従来の技術】
血管の再構築は、哺乳動物の１つまたは複数の動脈の病状を予防的にまたは治療的に処置するため、動脈血管を非内因的に再形成するものである。罹患した動脈の病状例には、たとえば、高流量のフィステル、開裂、およびアテローム性動脈硬化を治療するためのバルーン式血管形成術後の動脈内皮壁の再狭窄が含まれる。
【０００６】
１．開裂
開裂は、１つまたは複数の動脈層への外傷が血液を開裂平面に沿って押し出させる場合に起こる１５。開裂の最も一般的なタイプでは、血管の内膜層内に外傷または欠陥が生じ、内膜と中膜層の間に血液を貯留させる。内膜層下に集まる血液は、管腔の内部へ向かって内膜層を押し出すことがある。この開裂は、内膜の組織弁を管腔内へ延長させる。この組織弁は、塞栓性材料を収集する可能性があり、管腔を閉塞する恐れさえある。
【０００７】
他の例では、開裂が中膜と外膜の間で生じる可能性がある。この例では、開裂内に貯留された血液が、くも膜下出血または偽動脈瘤を招く恐れがある。１５
【０００８】
２．フィステル
フィステルは、静脈循環と動脈循環の間の連結異常であり、患組織の不十分な潅流を招く恐れがある。１５）フィステルは、「直接的」であることがあり、これは、静脈循環内への直接連結を伴う、動脈壁の完全破壊があることを意味する。あるいは、フィステルは、「間接的」であることもあり、硬膜内に動静脈フィステル連結があることを意味する。
【０００９】
３．アテローム硬化症
アテローム硬化症の場合、この動脈疾患は、哺乳動物の大血管の壁部の肥厚化および硬化を伴う。これは、冠動脈疾患、大動脈の偽動脈瘤および下肢の動脈性疾患の主な原因である致命的な病気である。アテローム硬化症は、脳血管疾患の主な原因でもある。米国では、他のどの国よりもアテローム硬化症が原因で死亡する人が多い。
【００１０】
血管形成術は、アテローム硬化症を治療するためにこれまで広く用いられてきた方法である。経皮経管冠動脈形成術（以下「ＰＴＣＡ」）処置は、皮膚を通して、狭窄のある血管または動脈内に収縮したバルーン・カテーテルを挿入するものである。次いで、カテーテルを、狭窄領域に達するまで血管の管腔を通って進ませる。狭窄領域は、脂肪条痕、線維性斑、血管壁上の合併損傷の形成を特徴とし、血管の狭窄および血流の制限をもたらす。アテローム硬化症状によって生じる動脈の危険な狭窄を克服するために、バルーンを膨らませ、それによって動脈壁に対してプラークを平らにし、また他の方法で動脈管腔を拡張する。
【００１１】
ＰＣＴＡは優れた結果をもたらし、合併症の発生率を下げたが、この技法の使用に関連する問題は、依然として存在する。特に、動脈壁に対してバルーンを膨張させる間、動脈壁が損傷および外傷を受けることが多い。この損傷自体は、患者の健康または生命に対する危険性は特にないと考えられるが、この損傷によって誘発される治癒反応が、アテローム硬化症状の再発を招く可能性がある。具体的には、動脈の狭窄領域に関連する平滑筋細胞が直接または動脈の炎症性外傷に反応して細胞分裂を始めることが分かっている。
【００１２】
再狭窄とは、たとえば、動脈の拡大、切除、アテローム切除術（ａｔｈｅｒｅｃｔｏｍｙ）、またはレーザ治療法など、動脈の閉塞部を開く作業によって生じる動脈への外傷が原因で起こる末梢動脈または冠動脈の閉塞である。こうした血管形成処置に対し、再狭窄は、血管の位置、損傷の長さ、および他の変数に応じて、約２０〜５０％の割合で起こる。再狭窄は、血管形成処置によって生じる動脈壁の外傷に反応する自然治癒であると考えられる。この治癒反応では、まず外傷部位で凝血する。この治癒プロセスの複合ステップの最終結果として、この動脈が再び狭窄または閉塞するまで、内側平滑筋細胞が過形成、移動、および増殖される。
【００１３】
再狭窄の防止を試みて、金属製の血管内ステントが、冠血管または周辺血管に永久的に埋め込まれてきた。このステントは、通常、カテーテルによって血管管腔内へ挿入され、動脈壁の患部に接触するように拡張され、それによって、管腔の内部的支持を提供する。しかし、再狭窄は、こうしたステントが定位置にある状態でも起こる可能性があることが分かった。どの理論にも限定されるものではないが、その場に配置されたステントは、再狭窄に影響的な平滑筋細胞の増殖に必要な血液の酸素／栄養素から、動脈壁を隔離しないと考えられる。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、罹患した非動脈瘤性動脈を血管再構築術で治療するための方法を対象とする。
【００１５】
具体的には、一実施形態では、これらの方法は、罹患した動脈内に１つまたは複数のステントを配置し、その後、流体組成物が、罹患した動脈壁およびステントを被覆するポリマー・フィルムを形成し、それによって動脈の患部を体血流から隔離する条件下で、生体内に流体組成物を送達することを含む。
【００１６】
どの理論にも限定されることなく、動脈の患部の隔離によって、血液と血管壁の接触が防止され、それによって、たとえば、再狭窄を開始するために必要な平滑筋組織または他の病状への酸素、栄養素などが拒まれると考えられる。さらに、時がたつと、ポリマー・フィルムを覆う健康な動脈細胞の内皮形成（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）が起こると考えられる。したがって、本発明の血管再構築方法は、動脈の患部がさらに拡大するのを妨げ、ステントおよび組成構造を覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。
【００１７】
他の実施形態では、流体組成物は、罹患した血管壁に送達され、その場でステントを形成し、それによって動脈の患部を体血流から隔離する。この血管再構築術は、動脈の患部がさらに拡大するのを防止し、ステントおよび組成構造を覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。
【００１８】
他の実施形態では、流体組成物が罹患した動脈血管部位に送達された後、その血管部位にバルーン・カテーテルを挿入し、膨張させる。このバルーン・カテーテルを膨らませることによって、流体組成物を血管壁に押し付け、かつ、（機械的なステントが使用されている状態では）ステント内のどの凹部、およびステントと血管壁の間のどの開口内へも押し込む。この作用は、流体組成物およびその結果できるポリマー・フィルムを血管部位の形状と一致させる助けをする。
【００１９】
本発明の方法は、血管の再構築を必要とする様々な罹患した動脈を治療するために使用できる。たとえば、本発明は、フィステルおよび他の血管異常を治療するために使用できる。さらに、本発明は、外傷性裂傷、窄刺、または開裂を受けた血管壁を治療するために使用できる。
【００２０】
本発明の方法は、血管形成術を受けた動脈内の狭窄を治療し、または防止するためにも使用できる。本発明は、血管形成術の代わりに使用することもできる。
【００２１】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明の方法の一態様では、本発明は対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈を治療する方法を対象としており、
（ａ）対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈の血管部位を同定するステップであって、前記血管部位が、前記患者の体血流に関与するステップと、
（ｂ）前記血管部位で罹患した動脈内にステントを挿入するステップと
（ｃ）前記血管部位に流体組成物を送達し、組成物がその場でステント内およびその周りで固体を形成し、それによって、前記血管部位で血管壁を体血流から隔離するステップとを含む。
【００２２】
他の実施形態では、この方法は、さらに、
（ｄ）流体組成物を前記血管部位の形状と一致させるステップを含む。
【００２３】
好ましい実施形態では、使用したステントは、オープン・ステントまたはメッシュ・ステントである。
【００２４】
他の実施形態では、ステントがその場で流体組成物から形成されるようにステップ（ｂ）および（ｃ）を組み合わせる。この実施形態では、本発明は、対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療する方法を対象としており、この方法は、
（ａ）対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈の血管部位を同定するステップであって、前記血管部位が、前記患者の体血流に関与するステップと、
（ｂ）組成物がその場で血管壁に密着する固体フィルムを形成し、それによって、血管部位を体血流から隔離する条件下で、流体組成物を血管部位に送達するステップとを含む。
【００２５】
他の実施形態では、この方法はさらに、
（ｃ）流体組成物を血管部位の形状と一致させるステップを含む。
【００２６】
任意選択で、非粒状物質を流体組成物と共に使用して、ステント内およびその周りの空間を充填することができる。こうした非粒状物質の使用は、より大きなスペース、または、たとえばフィステルなどの高流量領域を充填するために流体組成物を用いる場合、特に有用である。このような非粒状物質は、好ましくは金属製のコイル、さらに好ましくは白金コイルである。
【００２７】
本発明のステントおよび流体組成物は、ステントおよびバルーン・カテーテルと共に血管部位に送達することもできる。
【００２８】
したがって、本発明の方法の一態様では、本発明は、罹患した非動脈瘤性動脈を血管再構築術で治療するための方法を対象としており、
（ａ）対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈の血管部位を同定するステップであって、前記血管部位が、前記患者の体血流に関与するステップと、
（ｂ）ステントおよびバルーン・カテーテルを血管内で血管部位に送達するステップであって、前記ステントおよびバルーン・カテーテルが、内側の非多孔性バルーン、外側の多孔性バルーン、およびカテーテル、外側バルーンおよび内側バルーンを取り囲む収縮したステントを嵌めたカテーテルを備えるステップと、
（ｃ）前記内側バルーンを膨張させて、前記血管部位で血管壁に対しステントを膨張させるステップと、
（ｄ）流体組成物を前記多孔性の外側バルーンを介して前記血管部位に送達し、組成物がその場でステント内およびその周りに固体を形成し、それによって、血管部位で血管壁を体血流から隔離し、バルーンの圧力で流体組成物を前記血管部位の形状に一致させるステップとを含む。
【００２９】
他の実施形態では、別のステップで、ステントを血管部位に送達する。
【００３０】
したがって、この方法の一態様では、本発明は、罹患した非動脈瘤性動脈を血管再構築術で治療するための方法を対象としており、
（ａ）対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈の血管部位を同定するステップであって、前記血管部位が、前記患者の体血流に関与するステップと、
（ｂ）血管内で収縮したステントを血管部位に送達するステップと
（ｃ）前記血管部位でステントを膨張させるステップと、
（ｄ）流体組成物を前記血管部位に送達するステップであって、組成物がその場でステント内およびその周りに固体を形成し、それによって、血管壁を血管部位で体血流から隔離するステップと、
（ｅ）流体組成物を血管部位の形状に一致させるステップとを含む。
【００３１】
他の実施形態では、流体組成物をバルーン・カテーテルによって血管部位に送達する。
【００３２】
したがって、本発明の方法の一態様では、本発明は、罹患した非動脈流性動脈を血管再構築術で治療するための方法を対象としており、
（ａ）対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈の血管部位を同定するステップであって、前記血管部位が、前記患者の体血流に関与するステップと、
（ｂ）血管内で収縮したステントを血管部位に送達するステップと
（ｃ）前記血管部位でステントを膨張させるステップと
（ｄ）流体組成物を、多孔性のバルーン・カテーテルで血管部位に送達するステップであって、組成物がその場でステント内およびその周りに固体を形成し、それによって、血管部位で血管壁を体血流から隔離するステップと、
（ｅ）流体組成物を血管部位の形状に一致させるステップとを含む。
【００３３】
他の実施形態では、ステントを別のステップで血管部位に送達し、流体組成物を、カテーテルを介して血管部位に送達し、バルーン・カテーテルを使用して流体組成物を血管部位の形状と一致させる。
【００３４】
したがって、この方法の一態様では、本発明は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療するための方法を対象としており、
（ａ）対象哺乳動物の罹患した非動脈瘤性動脈の血管部位を同定するステップであって、前記血管部位が、前記患者の体血流に関与するステップと、
（ｂ）血管内で血管部位に収縮したステントを送達するステップと、
（ｃ）血管部位でステントを膨張させるステップと、
（ｄ）流体組成物をカテーテルで血管部位に送達するステップであって、組成物がその場でステント内およびその周りに固体を形成し、それによって、血管部位で血管壁を体血流から隔離するステップと、
（ｅ）バルーン・カテーテルを膨張させて、流体組成物を血管部位の形状に一致させるステップとを含む。
【００３５】
本発明で使用するステントは、たとえば、Ｎｉｔｒｏｌ自己拡張型ステント、バルーンの膨張と共に拡張するステント、またはシースの覆いがスライド式に戻ると拡張が誘発されてステントを開放するステントなど、自己拡張型ステントを含むことができる。
【００３６】
本発明の他の態様は、部品のキットを対象とし、
（ａ）非水溶性の生体親和性ポリマー、生体親和性溶媒、および造影剤を含む組成物を有する第１の部材と、
（ｂ）ステントとを備える。
【００３７】
このキットで用いる生体親和性ポリマーは、生体分解性ポリマーまたは非生体分解性ポリマーであってもよいが、好ましくは、非生体分解性ポリマーである。
【００３８】
本発明の他の態様は、部品のキットを対象とし、
（ａ）非水溶性の生体親和性ポリマー、生体親和性溶媒、および造影剤を含む組成物を有する第１の部材と、
（ｂ）ステントおよびバルーン・カテーテルとを備える。このステントおよびバルーン・カテーテルは、内側の非多孔性バルーン、外側の多孔性バルーン、およびカテーテル、外側バルーンおよび、内側バルーンを取り囲む収縮したステントを嵌めたカテーテルを備える。
【００３９】
このキットで用いる生体親和性ポリマーは、生体分解性ポリマーまたは非生体分解性ポリマーであってもよいが、好ましくは、非生体分解性ポリマーである。
【００４０】
本発明の他の態様は、部品のキットを対象とし、
（ａ）非水溶性の生体親和性ポリマー、生体親和性溶媒、および造影剤を含む組成物を有する第１の部材と、
（ｂ）ステントと、
（ｃ）非多孔性バルーン・カテーテルと、
（ｄ）流体組成物を送達するためのカテーテルとを備える。
【００４１】
本発明の方法に用いる流体組成物は、好ましくは、生体親和性ポリマーを含む。生体親和性ポリマーを用いる場合、この流体組成物は、好ましくは、生体親和性ポリマー、生体親和性造影剤、および生体親和性ポリマーを溶かす生体親和性溶媒を含んでおり、罹患した動脈の血管部位に送達されると、ポリマー沈殿物が形成され、それによって罹患した動脈の血管壁およびステントが固体のポリマー・フィルムで被覆され、その結果、流体組成物が凝固するときに動脈の患部が体血流から隔離されるように、組成物中に十分な量のポリマーを用いる。
【００４２】
このようなポリマー組成物は、たとえば、約２．５〜約２５重量パーセント、さらに好ましくは、約４〜約２０重量パーセント濃度の生体親和性ポリマー、約１０〜約４０重量パーセント、さらに好ましくは、約２０〜約３０重量パーセント濃度の生体親和性造影剤、および残りの組成物を構成する生体親和性溶媒を含むことができ、生体親和性ポリマー、造影剤、および生体親和性溶媒の重量パーセントは、組成物の合計重量に基づく。
【００４３】
好ましい一実施形態では、生体親和性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、乳酸エチル、またはアセトンである。
【００４４】
ステントと共に使用する場合、流体組成物は、生体親和性プレポリマー、造影剤、および任意選択で生体親和性溶媒を含むことができる。
【００４５】
本発明に用いるステントは、その場で形成することができ、またはマイクロカテーテル技法で動脈内に配置することができる。
【００４６】
あるいは、ステントおよびバルーン・カテーテルによって、ステントを血管部位に配置することができる。
【００４７】
いずれの場合も、本発明の機構は、罹患した動脈壁を体血流から非内因的に隔離することを含む。この血管再構築術では、動脈の患部さらに拡大するのが妨げられ、ステントおよび流体組成構造を覆って健康な動脈細胞の内皮形成がもたらされる。
【００４８】
【発明の実施の形態】
本発明は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療する方法を対象とする。具体的には、一実施形態では、これらの方法は、罹患した動脈内に１つまたは複数のステントを配置し、流体組成物が罹患した血管壁およびステントを被覆するポリマー・フィルムを形成し、それによって、流体組成物が凝固するときに体血流から動脈の患部を隔離する条件下で、流体組成物を生体内に送達することを含む。どの理論にも限定されることなく、動脈患部の隔離により、血液と血管壁の接触が妨げられ、それによって酸素、栄養素などの、たとえば罹患した血管組織との接触が妨げられると考えられる。さらに、時がたつと、ポリマー・フィルムを覆う健康な動脈細胞の内皮形成が起こると考えられる。したがって、本発明の血管再構築方法は、動脈の患部がさらに拡大するのを妨げ、ステントおよび組成構造を覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。
【００４９】
しかし、本発明をさらに詳細に説明する前に、まず、以下の用語を定義する。
【００５０】
用語「生体親和性ポリマー」は、患者の体内で使用する場合、使用量では、非毒性であり、実質上非免疫原性があり、哺乳動物の体液中に実質上不溶性であるポリマーを指す。生体親和性ポリマーは、生体分解性であってもよく、または好ましくは非生体分解性であってもよい。
【００５１】
生体分解性ポリマーは、従来技術１，３に開示されている。たとえば、Ｄｕｎｎ他１は、生体分解性ポリマーの以下の例を開示している。ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンシュウ酸、ポリアルキレンコハク塩酸、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、およびコポリマー、ターポリマー、およびその組合せなど、線状鎖のポリマーである。他の生体分解性ポリマーは、たとえば、フィブリン、ゼラチン、コラーゲンなどを含む。
【００５２】
適当な非生体分解性の生体親和性ポリマーは、例を挙げると、（セルロースジアセテート５を含む）酢酸セルロース２、６〜７、エチレンビニルアルコールコポリマー４，８、（たとえばアクリルの）ヒドロゲル、ポリアクリルニトル、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン／カーボネートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、およびその混合物９を含む。
【００５３】
好ましくは、ここで用いた生体分解性ポリマーは、生体内に用いる場合、有害な炎症性反応を起こさない。使用した特定の生体親和性ポリマーは、得られたポリマー溶液の粘度、生体親和性溶媒内での生体親和性ポリマーの溶解度などによって選択される。たとえば、選択された生体親和性ポリマーは、選択された生体親和性溶媒に使用量が溶けなければならず、得られた組成物は、たとえば注入によって生体内で送達されるために適した粘度でなければならない。このようなファクタは、当業者には良く知られている。適当な高粘度組成物および送達方法が、２０００年５月１９日出願の米国特許出願第０９／５７４，３７９号に開示されている。
【００５４】
好ましい生体親和性ポリマーは、セルロースジアセテートおよびエチレンビニルアルコールコポリマーを含む。セルロースジアセテートポリマーは、市販されており、または当技術分野で知られた手順で調製することができる。好ましい実施形態では、セルロースジアセテート組成物の数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーで決定されるように、約２５，０００〜約１００，０００、さらに好ましくは約５０，０００〜約７５，０００、さらに一層好ましくは約５８，０００〜約６４，０００である。セルロースジアセテート組成物の分子量の平均重量は、ゲル浸透クロマトグラフィーで決定されるように、約５０，０００〜２００，０００、さらに好ましくは約１００，０００〜約１８０，０００である。当業者には明らかであるが、他の全てのファクタが同じであれば、より低い分子量のセルロースジアセテートポリマーは、高分子量のポリマーと比較して、組成物に与える粘度がより低い。したがって、単にポリマー組成物の分子量を調整するだけで、組成物の粘性を容易に調整することができる。
【００５５】
エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンおよびビニルアルコールモノマーの残基をどちらも含む。このような追加のモノマーが組成物の特性を変更しないという条件で、少量（たとえば、５モル・パーセント未満）の追加のモノマーをポリマー構成に含み、または移植することができる。こうした追加のモノマーは、単に例として示したものであるが、マレイン酸無水物、スチレン、プロピレン、アクリル酸、酢酸ビニルなどを含む。
【００５６】
エチレンビニルアルコールコポリマーは、市販されており、または従来技術で知られた手順で調製できる。注入し易くするには、エチレンビニルアルコールコポリマーの組成物を、好ましくは、エチレンビニルアルコールコポリマー５重量パーセントおよびタンタル造影剤２０重量パーセントのＤＭＳＯ溶液の粘度が、２０℃で６０センチポイズ以下になるように選択する。当業者には明らかであるように、より低い分子量をもつコポリマーは、他のファクタが全て同じであれば、より高い分子量のコポリマーと比べて組成物により低い粘度をもたらす。したがって、カテーテルの送達に必要な組成物の粘度の調整は、単にコポリマーの組成物の分子量を調整するだけで容易に達成できる。
【００５７】
また、コポリマーのエチレンとビニルアルコールの比は、組成物の全体的疎水性／親水性に影響を及ぼし、この疎水性／親水性は、組成物の相対的な溶解性／不溶解性、ならびに水性環境（たとえば、血液または組織）におけるコポリマーの沈殿速度に影響を及ぼすことも明らかである。特に好ましい実施形態では、本明細書で用いるコポリマーは、約２５〜約６０モルパーセントのエチレンおよび約４０〜約７５モルパーセントのビニルアルコールを含む。さらに好ましくは、本明細書で用いるコポリマーは、約３８〜約４８モルパーセントのエチレンおよび約５２〜約６２モルパーセントのビニルアルコールを含む。これらの組成物は、本明細書に記載した方法で使用するために適した必要な沈殿速度をもたらす。
【００５８】
用語「造影剤」は、たとえば、放射線写真撮影によって対象哺乳動物の体内に注入中、モニタすることができる生体親和性の放射線不透過性材料を指す。この造影剤は、水溶性または非水溶性でもよく、好ましくは、用いる要素に自然に存在する自然のまたは内因性の量を超える放射能を含まない（すなわち「非放射性」である）。
【００５９】
水溶性造影剤の例には、メトリザミド、イオパミドール、イオタラム酸ナトリウム、ナトリウムヨーダミド、およびメグルミンが含まれる。非水溶性造影剤の例には、タンタル、酸化タンタル、および硫化バリウムが含まれ、それぞれ、約１０μｍ以下の好ましい粒子サイズを含む生体内での使用に適した形で市販されている。他の非水溶性造影剤には、金、タングステン、および白金の粉末が含まれる。
【００６０】
好ましくは、造影剤は水溶性（すなわち、水溶解度が２０℃で０．０１ｍｇ／ｍｌ未満）である。
【００６１】
用語「生体親和性溶媒」は、少なくとも哺乳動物の体温での有機材料の液体であり、その体温で生体親和性ポリマーが水溶性であり、使用量では実質的に非毒性であることを指す。適当な生体親和性溶媒には、例として、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドの類似体／相同体、エタノール、アセトン、乳酸エチルなどが含まれる。生体親和性溶媒を含む水性混合物も、溶解したポリマーが血液と接触して沈殿するほど水使用量が十分少ないという条件下で使用できる。好ましくは、生体親和性溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
【００６２】
用語「カプセル化」は、ポリマー沈殿物にカプセル化される造影剤に対して使用しているが、カプセルが薬剤をカプセル化するのと同じ程度に造影剤を沈殿物内に物理的にカプセル化することを意味するのではない。むしろこの用語は、一体的な凝集した沈殿物が形成され、個々の成分に分かれるものではないことを意味するのに使用される。
【００６３】
用語「生体親和性プレポリマー」は、その場で重合してポリマーを形成し、患者の体内で使用する場合、使用量では非毒性で実質的に非免疫原性であり、血液に実質的に不溶性である材料を指す。適当な生体親和性プレポリマーには、例として、ウレタン、シアノアクリレート１０，１１，１２、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカクリレート（たとえば、ヒドロキシエチルメタクリレート）、シリコーンプレポリマーなどが含まれる。このプレポリマーは、モノマーまたは反応性のオリゴマー１２でもよい。好ましくは、生体親和性プレポリマーは、生体内で使用する場合、有害な炎症反応を起こさない。
【００６４】
「ステント」は、血管壁と接触して配置される場合、あるいは血管壁に隣接してまたは接触してその場で形成される場合、血管壁または体腔の完全性を保持する装置である。ステントは、（血管壁など）体腔の開通性を保持する働きをし、特に血管内へのインプラントとして使用される。ステントは、急性および長期にわたる血管の開通性を維持するための、プラークを切除するアテローム切除術、または膨張前に動脈壁に刻み目を入れるカッティング・バルーン血管形成術後に利用することができる。ステントは、血管の開通性を維持するためのバイパス移植にも利用することができる。ステントは、また、呼吸、胆管、泌尿器、および他の管の虚脱構造を強化するためにも使用できる。実質的には、ステントは、幾人かの患者の血管壁が自然に閉塞に戻る傾向を克服し、それによって、ステントを定位置に配置しない場合に可能なよりも正常な血流を維持する。
【００６５】
適当なステントは、オープン、格子、または多孔性のステントであり、ステントの構造は、本来１つまたは複数の開口または孔を有するメッシュ様（「オープンまたはメッシュ・ステント」）である。ステント内の少なくとも１つの開口のサイズは、カテーテルがステントを通過できるのに十分な大きさであることが好ましい。カテーテルが開口を横切るため、約０．２〜１０ｍｍの開口が好ましく、さらに好ましくは、約１．０〜３．０ｍｍである。
【００６６】
あるいは、ステントと動脈壁の間に空洞ができるように表面上に１つまたは複数の溝（たとえば、山形（ｃｈｅｖｒｏｎ））を有するステントも本発明の方法に用いることができる。
【００６７】
適当なステントは、円筒形、先細、ダンベル、または必要な血管の輪郭に合う他の形であってもよい。本発明と共に使用できる市販のステントは、（それに限定されるものではないが）、Ｗａｌｌｓｔｅｎｔ、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ Ｓｔｅｎｔ、Ｐａｌｍａｚ−Ｓｃｈａｔｚステント、Ｗｉｋｔｏｒステント、ＡＶＥ Ｍｉｃｒｏ Ｓｔｅｎｔ、およびＭｕｌｔｉｌｉｎｋステントを含む。
【００６８】
「再狭窄」は、たとえば、動脈の拡大、切除、アテローム切除術、またはレーザ治療法など、動脈の閉塞部を開く作業によって生じる動脈への外傷が原因で起こる動脈の閉塞である。再狭窄は、血管形成処置によって生じる動脈壁の外傷に対する自然治癒反応であると考えられる。この治癒反応では、まず外傷部位で凝血する。この治癒プロセスの複合ステップの最終結果として、この動脈が再び狭窄または閉塞するまで、内側平滑筋細胞の内膜過形成、移動、および増殖がある。
【００６９】
用語「再狭窄防止」または「再狭窄を防止する」は、再狭窄が起こることを防止する、またはその影響を少なくするまたは緩和することを意味する。換言すれば、再狭窄の広がりを減らし、少なくし、または除去することである。
【００７０】
「液体浸透性バルーン」は、少なくとも一部分の浸透性バルーン膜を備えるバルーンであって、その膜が加圧下で、生体親和性ポリマー、生体親和性溶媒、および造影剤を含む組成物を通過させるようにする。浸透性バルーン膜は、好ましくは、粒子サイズが１０μｍ以下の不溶性粒子が通過できるように選択される。用いられる加圧は、好ましくは少なくとも５気圧、より好ましくは５〜７５気圧、さらに好ましくは５〜３０気圧、さらに一層好ましくは５〜２０気圧である。バルーンに使用する浸透性材料は、上記の基準を満す限り、重要ではない。これらの材料には、例を挙げると、膨張したポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、商標名Ｇｏｒｔｅｘ（商標））、ポリエチレンテレフタレート（Ｄａｃｒｏｎ（商標）、ＤｕＰｏｎｔ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、およびレーザで穴を開けたポリエチレンが含まれる。液体浸透性バルーンは、Ｒａｃｃｉｎｉ他１０によっても記載されている。
【００７１】
「罹患した動脈の動脈壁の非内因的隔離」は、罹患した動脈の動脈壁を体血流から隔離するための処置を指し、その処置は、生体組織の形成のみを利用して罹患した動脈壁の完全な隔離をもたらすものではない。この点では、ステントを配置した何週間か後に、たとえばステントを覆って内因的組織が成長し、罹患した動脈の血液循環からの隔離がしばしば生じるが、その間に、罹患した動脈壁がステントの範囲を超えて成長することがある。
【００７２】
「凝固」は、流体組成物中のプレポリマーのその場での重合化、あるいは流体組成物または他の手段でのポリマーの沈殿による固体の塊のその場での形成を指す。ポリマー沈殿の他の手段には、温度変化、イオン強度、沈殿剤などの追加が含まれる。
【００７３】
組成物
本発明の方法に用いるポリマー組生物またはプレポリマー組生物は、好ましくは、先ず従来の方法で調製される。各成分を加え、得られた組成物を全体の組成物が十分に均質になるまで混ぜ合わせる。
【００７４】
たとえば、ポリマー組成物は、十分な量の生体親和性ポリマーを生体親和性溶媒に加え、ポリマー組成物の有効な濃度を達成することによって調製できる。このポリマー組成物は、ポリマー組成物の合計重量に基づいて、好ましくは約２．５〜約２５重量パーセント、さらに好ましくは約４〜約２０重量パーセントの生体親和性ポリマー組成物を含む。必要な場合、たとえば５０℃で１２時間、緩やかに加熱し攪拌して、生体親和性ポリマーを生体親和性溶媒に溶かすことができる。
【００７５】
次いで、十分な量の造影剤を組成物に加えて、組成物完成のための有効な濃度を達成する。組成物は、好ましくは約５〜約４０重量パーセント、さらに好ましくは約２０〜約３０重量パーセントの合計造影剤を含む。
【００７６】
生体親和性溶媒は、好ましくは、残りのポリマー組成物を含む。したがって、溶媒は、組成物の合計重量に基づいて、好ましくは約３５〜約９０重量パーセント、さらに好ましくは約５０〜約７５重量パーセントの組成物を含む。
【００７７】
水溶性造影剤を用いる場合、この造影剤は、通常、非水性溶媒を含む溶液に可溶性であり、攪拌することにより組成物が効果的に均質になる。
【００７８】
非水溶性造影剤を用いる場合、この造影剤は、生体親和性溶媒に不溶性であり、攪拌して得られる懸濁液を均質にする。懸濁液の形成を向上させるため、非水溶性造影剤の粒子サイズは、好ましくは約１０μｍ以下、さらに好ましくは約１〜約５μｍ（たとえば、平均サイズ約２μｍ）に維持される。
【００７９】
一実施形態では、粒子サイズ１０μｍ未満の造影剤は、たとえば分割によって調製される。このような実施形態では、平均粒子サイズ約２０μｍ未満のタンタルなど、非水溶性造影剤を好ましくは無菌環境でエタノール（無水）などの有機液体に加える。得られた懸濁液を攪拌した後、約４０秒静置しておき、より大きい粒子をより速く沈殿させるようにする。有機液体の上側部分を取り除いた後、液体と粒子を別にすると、粒子サイズが減少し、光学顕微鏡下で確認される。このプロセスを、所望の平均粒子サイズが得られるまで、任意選択で繰り返す。
【００８０】
生体親和性溶媒に成分を加える特定の順序は重要ではなく、得られた懸濁液の攪拌を組成物が均質になるまで必要とされるだけ継続する。好ましくは、無水大気で周囲圧力下で組成物の混合／攪拌を行う。得られた組成物は、加熱減菌し、次いで、好ましくは、必要とされるまで封止したびんまたはバイアルで保存することができる。
【００８１】
それぞれ本明細書に記載したポリマーは、市販されており、または当技術分野で周知の方法で調製することができる。たとえば、ポリマーは通常、ポリマー組成物を提供するための重合触媒または重合イニシエータを必要に応じて使用する、放射、熱、紫外、ガンマ照射、または電子ビームが誘発する重合など、従来技術で調製される。重合の特定の方法は重要ではなく、ここで用いた重合技法は本発明の一部分をなすものではない。
【００８２】
生体親和性溶媒中の溶解度を維持するため、本明細書に記載したポリマーは、好ましくは、架橋されない。
【００８３】
プレポリマー組成物は、液体（たとえば、液体プレポリマー）中に用いた十分な量の造影剤を加えて完全なポリマー組成物の有効濃度を達成することによって調製することができる。組成物の合計重量に基づく合計造影剤は、好ましくは約７〜約４０重量パーセント、さらに好ましくは約１４〜約３０重量パーセント、さらに一層好ましくは約２２重量パーセントのプレポリマー組成物を含む。
【００８４】
生体親和性プレポリマー組成物中に不溶性の造影剤を使用する場合、攪拌して得られる懸濁液を均質にする。懸濁液の形成を向上させるため、不溶性造影剤の粒子サイズは、好ましくは、約１０μｍ以下、さらに好ましくは約１〜約５μｍ（たとえば、平均サイズ約２μｍ）に維持される。
【００８５】
プレポリマーが（たとえば、シアノアクリレートまたはシリコーンの場合のように）液体である場合、生体親和性溶媒の使用は、厳密に必要とされるわけではないが、組成物の適当な粘度、適当な治癒時間などを提供するために好ましい。使用の場合、生体親和性溶媒は、プレポリマー組成物の合計重量に基づき、好ましくは約３０〜約９０重量パーセント、さらに好ましくは約３０〜約７０重量パーセントの生体親和性プレポリマー組成物を含む。生体親和性溶媒を使用する場合、プレポリマー組成物は通常、組成物の合計重量に基づき、約１０〜約５０重量パーセント、さらに好ましくは約２０〜約６０重量パーセントのプレポリマー含む。適当な溶媒としては、シアノアクリレート用にはヨウ素化した大豆またはポピー・シード・オイル、また、ヒドロキシエチルメタクリレートなどヒドロキシアクリル用には水がある。このような場合、油は、プレポリマー用担体、造影剤、および重合時間調整剤として作用する。他の溶媒としては、好ましくはシリコーンと組み合わせて使用するヘキサメチルジシラザンがある。
【００８６】
特に好ましい実施形態では、プレポリマーは、好ましくはヨウ素化した油と１：１の割合で用いたシアノアクリレートである。このようにして用いた場合、シアノアクリレートの粘着性は、２０℃で約５〜約４０の粘度になるように選択される。
【００８７】
方法
本発明は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療する方法を対象とする。
【００８８】
一実施形態では、この血管再構築術は、罹患した動脈の血管部位にステントを配置し、その後、流体組成物が、罹患した動脈壁およびステントを固体ポリマー・フィルムで被覆し、それによって、流体組成物が凝固するとき、動脈の患部を体血流から隔離する条件下で、流体組成物を生体内に送達することによって達成される。任意選択で、血管部位でバルーン・カテーテルを膨張させることによって、流体組成物を血管部位およびステントの表面と一致させる。
【００８９】
他の実施形態では、流体組成物は、罹患した血管壁に送達され、その場でステントを形成し、それによって動脈の患部を体血流から隔離する。任意選択で、血管部位でバルーン・カテーテルを膨張させることによって、流体組成物を血管部位およびステントの表面と一致させる。
【００９０】
本発明の血管再構築術は、動脈の患部がさらに拡大するのを防止し、凝固した流体組成物から形成されたポリマー・フィルムを覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。
【００９１】
治療のプロトコルは、血管部位の評価、および患者が必要とする血管再構築の正確な性質の決定を含む。
【００９２】
本発明の一実施形態では、この方法は、従来の血管内技法を用いて、血管部位にステントおよびバルーン・カテーテルを提供する。このステントおよびバルーン・カテーテルは、内側の非多孔性バルーン、外側の多孔性バルーン、および、カテーテル、外側バルーンおよび内側バルーンを取り囲む収縮したステントを嵌めたカテーテルを備える。内側バルーンを膨らませてステントを血管壁に対して拡張させる。次いで、流体組成物を外側バルーンに送達する。流体組成物が、外側バルーンの多孔性領域で外側バルーンを通り抜け、血管部位でステントおよび血管壁を被覆する。膨張した内側バルーンの圧力が流体組成物を血管壁の形状に一致させる助けをする。
【００９３】
本発明の他の実施形態では、この方法は、血管内技法を用いて、血管部位に収縮したステントを提供する。ステントを血管部位で動脈壁に対して拡張する。ステントは、自己拡張型、または、たとえばバルーン・カテーテルの膨張によって拡張することができる。次いで、バルーン・カテーテルを選択された血管部位に配置する。バルーン・カテーテルは、非多孔性の内側バルーンおよび外側バルーンを嵌めたカテーテルを含む。外側バルーンは、流体組成物に対して浸透性のある多孔性領域を有する。内側バルーン内に圧力を加えて内側バルーンを膨らませ、外側バルーンをステントの側部および血管壁に対して押しつける。流体組成物を外側バルーンに送達し、外側バルーンの多孔性領域を通り抜けて、血管部位でステント壁および血管壁を被覆する。膨張した内側バルーンの圧力が、流体組成物を血管部位の形状と一致させる助けをする。
【００９４】
本発明の他の実施形態では、この方法は、血管内技法を用いて、血管部位に収縮したステントを提供する。ステントを血管部位で動脈壁に対して拡張する。ステントは、自己拡張型、または、たとえばバルーン・カテーテルの膨張によって拡張することができる。流体組成物を従来の血管内カテーテル技法で血管部位およびステントに送達する。バルーン・カテーテルを血管部位に挿入し、膨張させて、流体組成物を血管部位の形状と一致させる。
【００９５】
流体組成物を生体内で血管部位に導入する場合、生体親和性溶媒は、体液中に急速に拡散し、固体の非転移性沈殿物または固体の塊が形成され、その沈殿物は、その中にカプセル化された非水溶性ポリマーおよび造影剤である。どの理論にも限定されることなく、最初に、体液と接触して固体の塊が形成されると考えられる。
【００９６】
この方法が、ステントを罹患した動脈の血管部位に配置し、プレポリマー組成物を生体内に導入することを含む場合、プレポリマーはその場で急速（好ましくは１５分未満、さらに好ましくは５分未満）に重合し、固体の非転移性の塊を形成し、その塊はその中にカプセル化された非水溶性ポリマーおよび造影剤である。
【００９７】
どちらの場合も、固体の非転移性塊がその場で形成され、血管部位で血管壁およびステントを被覆する。罹患した血管の性質によって、この塊を、１つまたは複数の血管異常、穴、裂傷、開裂、またはフィステルに沈殿させることもできる。
被覆のサイズおよび厚さは、罹患した組織の性質に応じて当業者が決定することができる。層の厚さが、罹患した動脈の血管管腔を著しくまたは大幅に減少させてはならない。
【００９８】
バルーン・カテーテルを使用する場合、血管部位の形状に流体組成物を適合させるには、または流体組成物を一致させるには、被覆のサイズおよび厚さは、選択したバルーンのサイズおよび浸透性、並びに膨張したバルーン上に維持される加圧力の大きさおよび持続時間に直接関係する。こうしたファクタは、当業者には、よく知られている。本発明の方法で形成される被覆の厚さは、好ましくは、約０．０５ｍｍ〜約０．５ｍｍの範囲である。
【００９９】
血管部位でステント内およびその周りの空間を充填するために、金属製コイルなどの非粒子状物質を使用する場合、造影剤を注入し蛍光透視のもとで決定できるように、選択された空間への血流が大幅に減少するまで、こうした非粒子状物質を選択された空間内に充填しなければならない。
【０１００】
部品キット
本発明の他の実施形態は、非水溶性生体親和性ポリマー、生体親和性溶媒、およびステントを含む部品キットである。好ましい一実施形態では、生体親和性溶媒は、ジメチルスルホキシドまたは乳酸エチルである。
【０１０１】
代替実施形態では、部品キットは、生体親和性プレポリマーおよびステントを含む。
【０１０２】
本発明の他の実施形態は、非水溶性の生体親和性ポリマー、生体親和性溶媒、およびステントとバルーン・カテーテルを含む部品キットである。このキットは、任意選択で、流体組成物を送達するための適当なカテーテルをさらに含む。好ましい実施形態では、生体親和性溶媒は、ジメチルスルホキシドまたは乳酸エチルである。
【０１０３】
有用性
本明細書に記載した方法は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療するために有用である。こうした方法では、流体組成物を周知の血管内技法を用いて血管部位に十分な量を送達して、裂傷、破裂、フィステル、開裂などの望ましくない血管異常を充填する。流体組成物は、罹患した血管部位をも被覆し、使用の場合、ステントが動脈の患部を体血流から隔離する。この血管再構築術は、動脈の患部がさらに拡大するのを妨げ、ステントおよび組成構造を覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。したがって、こうした組成物は血管再構築術を必要とするヒトおよび他の対象哺乳動物に使用できる。
【０１０４】
以下の実施例は、特許請求する本発明の例として記載するものであって、これに限定されるものと解釈すべきではない。
【０１０５】
【実施例】
特に記載のない場合、温度は全て摂氏温度である。また、これらの実施例その他では、以下の省略形は以下の意味である。
ｃｃ  ＝立方センチメートル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＶＯＨ＝エチレンビニルアルコールコポリマー
ｇ   ＝グラム
ｋｇ  ＝キログラム
ｍｇ  ＝ミリグラム
ｍＬ  ＝ミリリットル
ＯＤ  ＝外径
【０１０６】
実施例１
この実施例の目的は、本発明の方法に有用な流体ポリマー組成物の調製を実例で示すことである。
【０１０７】
具体的には、ＥＶＯＨポリマー組成物は、以下のように調製される。
【０１０８】
組成物
Ａ）ＥＶＯＨ、８ｇ（エチレン４８モル％）
Ｂ）平均粒子サイズ約３μｍの（サイズ分布が狭い）タンタル３０ｇ、および
Ｃ）ＤＭＳＯ（無水）１００ｍＬ
【０１０９】
５０℃で成分Ａ）を成分Ｃ）に加え、アルゴン・ブランケットの下の熱板上で２時間攪拌する。こうして得た組成物に成分Ｂ）を加えて、得た混合物を均質になるまで攪拌する。
【０１１０】
実施例２
この実施例の目的は、本発明の方法に有用な流体ポリマー組成物の調製を実例で示すことである。
【０１１１】
具体的には、ＥＶＯＨポリマー組成物は、以下のように調製される。
【０１１２】
組成物
Ａ）ＥＶＯＲ、１６ｇ（エチレン４８モル％）
Ｂ）平均粒子サイズ約３μｍの（サイズ分布が狭い）タンタル３０ｇ、および
Ｃ）ＤＭＳＯ（無水）１００ｍＬ
【０１１３】
５０℃で成分Ａ）を成分Ｃ）に加え、アルゴン・ブランケットの下の熱板上で３時間攪拌する。こうして得た組成物に成分Ｂ）を加えて、得た混合物を均質になるまで攪拌する。
【０１１４】
実施例３
Ｈ字型フィステルの血管再構築
この実施例の目的は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療するために使用できる手順を実例で示すことである。この実施例では、Ｈ字型フィステルの血管再構築術が実例で示されている。
【０１１５】
図１に示したように、Ｈ字型フィステルを、血管再構築のために同定する。血管再構築前、静脈（１００）、フィステル腔（１０１）、および隣接する罹患した動脈（１０２）は、患者の体血流（２０１）に関与する。マイクロカテーテル技法を用いて、所望の血管再構築部位にある罹患した動脈にメッシュ・ステント（１０５）を送達する。こうした技法は、（１）自己拡張型ステントを血管部位に送達するステップ、（２）ステントおよびバルーン・カテーテルをその部位に送達し、バルーンを膨張させてステントを拡張するステップ、または（３）シースをスライド式に戻すことによってステントの拡張を誘発し、ステントを開放するステップを含むことができるが、これに限定されるものではない。メッシュ・ステントは、フィステル腔から排除される新しい体血流のための骨組としての働きをする。
【０１１６】
次いで、円筒形メッシュ・ステント（１０５）の中央を通って、マイクロカテーテル（１０７）を罹患した動脈（１０２）内に挿入し、メッシュ・ステント内の開口の１つを通り抜けてフィステル腔（１０１）内に入れる。次いで、マイクロカテーテル技法を用いて、コイル（１０３）などの非粒子状物質をフィステル腔（１０１）に送達する。同じまたは異なるカテーテルを使用して、流体組成物（１０９）をフィステル腔に送達し、コイルの周りの空間を充填しコイルを定位置に固定することができる。
【０１１７】
次いで、流体組成物が、罹患した動脈壁の側部およびステントの側部を覆って被覆する。この被覆は、罹患した動脈内、メッシュ・ステント（１０５）の円筒部の内部に挿入して膨張させるＣＶＤＰｅｒｉｆｌｏｗカテーテルなど、浸透性バルーン・カテーテルを使用して達成することができる。浸透性バルーンを選択した部位で膨らませると、流体組成物が浸透性バルーンから流れ出て、罹患した動脈壁およびステントを被覆する。さらに、流体組成物層に対するバルーンの圧力が、流体組成物を血管壁およびメッシュ・ステントの形状と一致させる助けをする。
【０１１８】
次いで、流体組成物は、凝固して固体ポリマー・フィルムになり、動脈の患部を体血流から隔離する。
【０１１９】
図２に示したように、体血流（２０１）は、今度はフィステル腔（１０１）を迂回して、被覆されたステントの内部を通過する。この血管再構築術は、動脈の患部がさらに拡大するのを防止し、被覆されたステントを覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。
【０１２０】
あるいは、この実施例で実際に示した血管再構築術は、ステントおよびバルーン・カテーテルを使用することによって、または、ステント、流体組成物を血管部位に送達するためのカテーテル、および流体組成物を血管部位の形状と一致させるための非多孔性バルーン・カテーテルを使用することによって実施することもできるであろう。
【０１２１】
実施例４
Ｋ字型フィステルの血管再構築
この実施例の目的は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療するために使用できる手順を実例で示すことである。この実施例では、Ｋ字型フィステルの血管再構築術が実例で示されている。
【０１２２】
図３に示したように、Ｋ字型フィステルを血管再構築のために同定している。血管再構築前は、フィステル（３０１）、静脈（３１１）、および隣接する罹患した動脈（３０２）は、患者の体血流（３０３）に関与する。マイクロカテーテル技法を使用して、所望の血管再構築部位で罹患した動脈内にメッシュ・ステント（３０５）を挿入する。このような技法は、（１）自己拡張型ステントを血管部位に送達するステップ、（２）ステントおよびバルーン・カテーテルをその部位に送達し、バルーンを膨張させてステントを拡張するステップ、または（３）シースをスライド式に戻すことによってステントの拡張を誘発し、ステントを開放するステップを含むことができるが、これに限定されるものではない。このメッシュ・ステントは、フィステル腔から排除される新しい血管血流のための骨組としての働きをする。
【０１２３】
次いで、円筒形メッシュ・ステント（３０５）の中央を通って、マイクロカテーテル（図示せず）を罹患した動脈内に挿入し、メッシュ・ステント内の開口の１つを通り抜けてフィステル腔（１０１）内に入れる。流体組成物（３０９）は、マイクロカテーテルから出てフィステル内に流入しフィステルを充填する。
【０１２４】
次いで、流体組成物が、罹患した動脈の血管壁の側部およびステントの側部を覆って被覆する。この被覆は、罹患した動脈内、メッシュ・ステント（３０５）の円筒部の内部に挿入して膨張させる浸透性バルーン・カテーテルを使用して達成することができる。この浸透性バルーンを選択した部位で膨らませると、流体組成物が浸透性バルーンから流れ出て、罹患した動脈壁およびステントの側部を被覆する。膨張したバルーンがこの流体組成物層を押しつけるため、バルーンは、流体組成物を血管壁およびメッシュ・ステントの形状と一致させる。
【０１２５】
次いで、流体組成物は、凝固して固体ポリマー・フィルムになり、動脈の患部を体血流から隔離する。
【０１２６】
この血管再構築後、体血流（３０３）は、今度はフィステル腔を迂回して、被覆されたステントの内部を通過する。この血管再構築術は、動脈の患部がさらに拡大するのを妨げ、被覆されたステントを覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。
【０１２７】
あるいは、この実施例で実際に示した血管再構築術は、ステントおよびバルーン・カテーテルを使用することによって、または、ステント、流体組成物を血管部位に送達するためのカテーテル、および流体組成物を血管部位の形状と一致させるための非多孔性バルーン・カテーテルを使用することによって実施することもできるであろう。
【０１２８】
実施例５
開裂の血管再構築
この実施例の目的は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療するために使用できる手順を実例で示すことである。この実施例では、開裂した動脈の血管再構築術が実例で示されている。
【０１２９】
図４に示したように、開裂した動脈を血管再構築のために同定する。血管再構築前は、体血流（４０１）は、罹患した動脈の中央ならびに開裂（４０３）を通過する。開裂（４０３）は、罹患した動脈の内膜層（４０５）と中膜層（４０７）の間に形成される。（開裂は、たとえば、中膜層（４０７）と外膜層（４０９）の間にも見られることもある）。治療せずに放置すると、血液は、開裂内に貯留し、血管壁の層を押し出す可能性が高い。この血液ポケットは、偽動脈瘤を形成し、主動脈を閉塞する恐れがある。
【０１３０】
マイクロカテーテル技法を用いて、所望の血管再構築部位で罹患した動脈内にメッシュ・ステント（５０５）を挿入する（図５を参照）。こうした技法は、（１）自己拡張型ステントを血管部位に送達するステップ、（２）ステントおよびバルーン・カテーテルをその部位に送達し、バルーンを膨張させてステントを拡張するステップ、または（３）シースをスライド式に戻すことによってステントの拡張を誘発し、ステントを開放するステップを含むことができるが、これに限定されるものではない。このメッシュ・ステントは、開裂（４０３）から排除される新しい血管血流のための骨組としての働きをする。
【０１３１】
次いで、円筒形メッシュ・ステント（５０５）の中央を通って、マイクロカテーテル（図示せず）を罹患した動脈内に挿入し、メッシュ・ステント内の開口の１つを通り抜けて開裂（４０３）内に入れる。流体組成物（５１１）は、マイクロカテーテルから出て開裂内に流入し開裂を充填する。
【０１３２】
次いで、マイクロカテーテルを用いて、罹患した動脈壁の側部およびステントの側部を流体組成物（５１１）で被覆する。非多孔性バルーンをメッシュ・ステント（５０５）の円筒部の内部に挿入して膨らませ、流体組成物を血管壁およびメッシュ・ステントの形状と一致させることができる。
【０１３３】
次いで、流体組成物が凝固して固体ポリマー・フィルムになり、動脈の患部を体血流から隔離する。
【０１３４】
この血管再構築後、体血流（４０１）は、今度は（流体組成物（５１１）で充填されている）開裂（４０３）を迂回して、被覆されたステントの内部を通過する。この血管再構築術は、動脈の患部がさらに拡大するのを妨げ、被覆されたステントを覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。
【０１３５】
あるいは、この実施例で実際に示した血管再構築術は、ステントおよびバルーン・カテーテルを使用することによって、または、ステント、および流体組成物を血管部位に送達するための多孔性カテーテルを使用することによって実施することもできるであろう。
【０１３６】
実施例６
狭窄性動脈の血管再構築およびステントとバルーン・カテーテルの実例による説明
この実施例の目的は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療するために使用できる手順を実例で示すことである。この実施例では、ステントおよびバルーン・カテーテルを使用して、狭窄した動脈の血管再構築を実際に示す。こうした血管再構築は、バルーン血管形成術の直後、または血管形成術の代わりに実施することができる。
【０１３７】
図６は、ステントおよびバルーン・カテーテルを狭窄領域（７０１）に隣接する罹患した動脈内に配置した概略側面図である。ステントおよびバルーン・カテーテルは、収縮した非多孔性内側バルーン（６０３）、多孔性領域（６１１）を有する外側バルーン（６０９）、および、カテーテル、外側バルーン、および内側バルーンを取り囲む収縮したステント（６０５）を嵌めたカテーテル本体（６０１）を備える。マイクロカテーテル技法を用いて、血管の狭窄領域（７０１）近くの所望の血管再構築部位で罹患した動脈（６１３）内にステントおよびバルーン・カテーテルを挿入する。
【０１３８】
次いで、図７に示したように、非多孔性内側バルーン（６０３）を膨らませる。この膨張した内側バルーンは、罹患した血管（６１３）の血管壁を押し広げ、ステント（６０５）を狭窄領域（７０１）に対して拡張する。内側バルーン（６０３）が膨張しステント（６０５）が拡張すると、狭窄領域（７０１）が動脈壁に対して押し戻される。
【０１３９】
次いで、図８に示したように、流体組成物（８０３）を外側バルーン（６０９）に送達する。流体組成物（８０３）は、外側バルーンの多孔性領域（６１１）を通過し、狭窄領域（７０１）でステントおよび罹患した血管壁を被覆する。流体組成物層に加わるバルーンの圧力により、流体組成物が血管壁およびメッシュ・ステントの形状と一致する。次いで、内側バルーンを膨らませ、カテーテルおよびバルーンを取り除き、拡張したステントを血管部位に残す。
【０１４０】
次いで、流体組成物が凝固して固体ポリマー・フィルムになり、狭窄領域を含む動脈の患部を体血流から隔離する。
【０１４１】
この血管再構築後、体血流は、被覆されたステントの内部を通過する。この血管再構築術は、動脈の患部がさらに拡大するのを妨げ、被覆されたステントを覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。
【０１４２】
あるいは、この実施例で実際に示した血管再構築術は、ステント、次いで、流体組成物を血管部位に送達するための多孔性バルーン・カテーテルを使用することによって、または、ステント、流体組成物を血管部位に送達するためのカテーテル、および流体組成物を血管部位の形状と一致させるための非多孔性バルーン・カテーテルを使用することによって、実施することもできるであろう。
【０１４３】
実施例７
血管血流の血管再構築およびリモデリング
この実施例の目的は、罹患した非動脈瘤性の動脈を血管再構築術で治療するために使用できる手順を実例で示すことである。この実施例では、血管血流経路を望ましくない血流パターンから離して再構築するために、血管再構築術を用いる。
【０１４４】
図９に示したように、２つの望ましくない血流ブランチ（９０３）および（９０５）を有する罹患した動脈（９０１）を血管再構築のために同定する。血管再構築前は、体血流（９１３）は、罹患した動脈並びに望ましくないブランチを通過する。そのため、望ましくない血流（９１１）が望ましくないブランチ（９０３）中に流入し、望ましくない血流（９０７）が望ましくないブランチ（９０５）中に流入している。図１０に示したように、マイクロカテーテル技法を用いて、所望の血管再構築部位で罹患した動脈にメッシュ・ステント（１００５）を送達する。こうした技法は、（１）自己拡張型ステントを血管部位に送達するステップ、（２）ステントおよびバルーン・カテーテルをその部位に送達し、バルーンを膨張させてステントを拡張するステップ、または（３）シースをスライド式に戻すことによってステントの拡張を誘発し、ステントを開放するステップを含むことができるが、これに限定されるものではない。このメッシュ・ステントは、望ましくないブランチから排除される新しい血管血流のための骨組としての働きをする。
【０１４５】
次いで、円筒形メッシュ・ステント（１００５）の中央を通って、マイクロカテーテルを罹患した動脈内に挿入し、メッシュ・ステント内の開口の１つを通り抜けて望ましくないブランチ（９０５）内に入れる。マイクロカテーテル技法を用いて、望ましくないブランチ（９０５）中にコイル（１００１）などの非粒子状物質を挿入する。同じまたは異なるカテーテルを使用して、流体組成物（１００３）で望ましくないブランチを充填することもできる。望ましくないブランチ（９０５）に関して、流体組成物は、コイル（１００１）を定位置に固定する助けをする。
【０１４６】
次いで、罹患した動脈壁およびメッシュ・ステントを覆って流体組成物（１００３）が被覆する。この被覆は、多孔性バルーン・カテーテルを使用し、これを罹患した動脈中に、メッシュ・ステント（１００５）の円筒部の内部に挿入して達成することができる。選択された部位で浸透性バルーン・カテーテルを膨らませると、流体組成物（１００３）がバルーンから流れ出て、罹患した動脈壁およびステントを被覆する。さらに、流体組成物層に加わるバルーンの圧力により、流体組成物が血管壁およびステントの形状と一致する。
【０１４７】
次いで、流体組成物は、凝固して固体ポリマー・フィルムになり、動脈の患部を体血流から隔離する。
【０１４８】
この血管再構築後、体血流（９１３）は、今度は望ましくないブランチ（９０３）および（９０５）を迂回して、被覆されたステントの内部を通過する。この血管再構築術は、動脈の患部がさらに拡大するのを妨げ、被覆されたステントを覆う健康な動脈細胞の内皮形成をもたらす。
【０１４９】
あるいは、この実施例で実際に示した血管再構築術は、ステントおよびバルーン・カテーテルを使用することによって、または、ステント、および流体組成物を血管部位に送達するためのカテーテルおよび流体組成物を血管部位の形状と一致させるための非多孔性バルーン・カテーテルを使用することによって実施することもできるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】メッシュ・ステントをフィルテルに隣接する動脈内に配置し、マイクロカテーテルで流体組成物をフィステル腔内に充填している、Ｈ字型フィステルの概略側面図である。
【図２】流体組成物がフィステル腔を充填し、ステントおよび動脈の患部を被覆し、動脈の患部を体血流から隔離している、Ｈ字型フィステルの概略側面図である。
【図３】流体組成物がフィステル腔を充填し、ステントおよび動脈の患部を被覆し、動脈の患部を体血流から隔離している、フィステルの概略側面図である。
【図４】全身の血液が内膜層と中膜層の間の開裂内に流入している罹患した動脈の概略側面図である。
【図５】流体組成物が開裂を充填し、ステントおよび動脈の患部を被覆し、動脈の患部を体血流から隔離している、罹患した動脈の概略側面図である。
【図６】狭窄領域に隣接する罹患した動脈内に配置されたステントおよびバルーン・カテーテルの概略側面図である。ステントは収縮し内側バルーンは収縮している。
【図７】狭窄領域に隣接する罹患した動脈内に配置されたステントおよびバルーン・カテーテルの概略側面図である。内側バルーンを膨張させ、狭窄領域の血管壁に対してステントを拡張している。
【図８】狭窄領域に隣接する罹患した動脈内に配置されたステントおよびバルーン・カテーテルの概略側面図である。内側バルーンを膨張させ、狭窄領域の血管壁に対してステントを拡張している。狭窄領域のステント壁および血管壁を被覆するように、流体組成物を外側バルーンに注入し、外側バルーンの多孔領域から浸透させている。
【図９】望ましくない血流を有する罹患した動脈の概略側面図である。
【図１０】流体組成物のみが、またはコイル付きの流体組成物が、望ましくない血流の経路を充填し、流体組成物がメッシュ・ステントを被覆し、動脈の患部を体血流から隔離している罹患した動脈の概略側面図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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