(57)【要約】本発明は、式ＩＩＩＣの新規のピラゾール化合物を記載する。ここで、Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここで、環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ２およびＲ２’は、本明細書中で記載される通りである。この化合物は、癌、糖尿病およびアルツハイマー病のような疾患を処置するための、プロテインキナーゼインヒビターとして、特にＡｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３のインヒビターとして有用である。
2004518703.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩｃの化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグであって：
【化１】
2004518703.tif 000371
ここで、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員の縮合環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、該Ｒ２およびＲ２’によって形成される縮合環上の各置換可能な炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そして該Ｒ２およびＲ２’によって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素またはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ７基は、該窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基であること；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであること；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること；および
（ｅ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、Ｒ２’は、水素であるか、あるいはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基であり；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２または−ＯＲであり；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；そして
（ｅ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか、またはＲおよびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する、
化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以下：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリールから選択されること；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合であること；
（ｃ）環Ｄが、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒであり、Ｒ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環から選択されること；ならびに
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−であること、
からなる群より選択される１以上の特徴を有する、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリールから選択され；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合であり；
（ｃ）環Ｄが、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択され；そして
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である、
化合物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミドであること；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択されること；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１〜２個の基によって必要に応じて置換されること；ならびに
（ｄ）Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６脂肪族であり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であること、
からなる群より選択される１以上の特徴を有する、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミドであり；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１〜２個の基によって必要に応じて置換され；そして
（ｄ）Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６脂肪族であり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である、
化合物。
【請求項８】
以下からなる群から選択される、化合物：
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−フェニル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（５−シクロピロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−フェニル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（５−シクロピロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メチルフェニルアミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（ピリミジン−３−イルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン；
［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−エチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（６−フェニル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミン；
［２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−クロロフェニル）アミノ−５，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５，６−ジメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−メトキシメチル−ピリミジン−４イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（６−メトキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
【請求項１０】
さらなる治療剤をさらに含有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性またはＳｒｃ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１２】
患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法であって、請求項９に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法であって、請求項１０に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
前記疾患が、結腸癌、乳癌、胃癌または卵巣癌から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記さらなる治療剤が、化学療法剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
患者においてＧＳＫ−３を阻害する方法であって、請求項９に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法であって、請求項１０に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記ＧＳＫ−３媒介性疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心肥大、再灌流／虚血または禿頭症から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＧＳＫ−３媒介性の疾患が、糖尿病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
グリコゲン合成の増大またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコゲン合成を増大させるかまたはグルコースの血中レベルを低下させる方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の請求項９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
患者における過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害する方法であって、該方法は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害を必要とする患者に、治療有効量の請求項９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
β−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、該方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害する必要のある該患者に、治療有効量の請求項９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
患者においてＳｒｃ活性を阻害する方法であって、請求項９に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
Ｓｒｃ媒介性疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０００年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６０／２５７，８８７号、および２００１年４月２７日出願の米国仮特許出願第６０／２８６，９４９号に対して優先権を主張し、それらの内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野にあり、そしてプロテインキナーゼインヒビターである化合物、このような化合物を含む組成物および使用の方法に関する。より詳細には、本発明は、Ａｕｒｏｒａ−２プロテインキナーゼのインヒビターである化合物に関する。本発明はまた、プロテインキナーゼに関連する疾患、特に、Ａｕｒｏｒａ−２に関連した疾患（例えば、癌）を処置する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
新規な治療薬剤のための研究が、近年、標的疾患と関連した酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、かなり支援されてきている。広範囲の研究の課題とされてきた酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介する。これは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関連するタンパク質アクセプターへのホスホリル転位をもたらすことによって、シグナル伝達を媒介する。細胞内刺激および他の刺激が種々の細胞応答を細胞内で引き起こす、多くのキナーゼおよび経路が存在する。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌性内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質の合成の制御および細胞周期の調節に関連する、１種以上の細胞性応答をもたらし得る。
【０００５】
多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患として、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療薬剤として有効であるプロテインキナーゼインヒビターを見出だすために、医薬品化学における相当な努力がなされてきている。
【０００６】
Ａｕｒｏｒａ−２は、結腸腫瘍、胸部腫瘍および他の固体腫瘍のようなヒト癌において関連付けられているセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられる。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸分裂の間の染色体の正確な分離を制御する役割を来たし得る。細胞周期の誤調節は、細胞性増殖および他の異常を導き得る。ヒト結腸癌組織において、ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は、過剰発現されることが見出されている。Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９８，１７，３０５２−３０６５；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９８，１４３、１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，１３７６６−１３７７１を参照のこと。
【０００７】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子によって各々コードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームを含む、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７、７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，１０、５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁うつ病および神経変性疾患）、および心筋肥大を含む種々の疾患に関連付けられてきた［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を担う特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作動によって引き起こされ得るか、またはその異常な作動を生じ得る。ＧＳＫ−３は、多くの調節性タンパク質の活性をリン酸化および調節することが見出されてきた。これらのタンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、ａｘｉｎ、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの様々なタンパク質の標的は、細胞性代謝、増殖、分化および発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３に関係する。
【０００８】
ＩＩ型糖尿病の処置に関するＧＳＫ−３媒介経路において、インスリン誘発性シグナル伝達は、細胞性グルコース摂取およびグリコーゲン合成を導く。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、インスリン誘発性シグナルの負のレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介リン酸化の阻害およびグリコーゲン合成の不活化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース摂取を導く［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、９３、８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３、２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）］。しかし、インスリン応答が損なわれる糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース摂取は、インスリンの比較的高い血中レベルの存在にも関わらず、増加しない。これは、グルコースの異常に高い血中レベルを導き、心血管疾患、腎臓不全および失明を最終的に生じ得る、急性かつ長期の影響を伴う。このような患者において、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘発性阻害が生じない。ＩＩ型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることもまた報告されている［ＷＯ００／３８６７５］。従って、ＧＳＫ−３の治療的インヒビターは、インスリンに対する応答減損に罹患した糖尿病患者を処置するのに潜在的に有用であると考えられている。
【０００９】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連付けられてきている。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経細線維もつれの形成によって特徴付けられる。神経細線維もつれは、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質を含み、ここで、Ｔａｕは異常部位においてリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおけるこれらの異常部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞内でＴａｕの過剰リン酸化を妨げられることが示されてきた［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４、１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８、３２５１−５５（１９９７）］。従って、ＧＳＫ−３活性が、神経細線維もつれの発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられる。
【００１０】
ＧＳＫ−３の別の基質は、ＧＳＫ−３によるリン酸化後に分解されるβ−カテニンである。β−カテニンのレベルの減少は、分裂病性患者において報告されており、そしてまた、神経細胞死の増加に関連した他の疾患と関連付けられてきた［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ、９０、７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）］。
【００１１】
ＧＳＫ−３の生物学的重要性の結果として、治療的に有効なＧＳＫ−３インヒビターに現在関心が向けられる。ＧＳＫ−３を阻害する低分子が、最近報告されている［ＷＯ９９／６５８９７（Ｃｈｉｒｏｎ）およびＷＯ００／３８６７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）］。
【００１２】
異常ＧＳＫ−３活性に関連した上記疾患の多くについて、他のプロテインキナーゼもまた、同じ疾患を処置するために標的にされてきた。しかし、種々のプロテインキナーゼは、しばしば、異なる生物学的経路を通して作用する。例えば、特定のキナゾリン誘導体が、最近、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして報告されている（ＳｃｉｏｓのＷＯ００／１２４９７）。本化合物は、増強されたｐ３８−α活性および／または増強されたＴＧＦ−β活性によって特徴付けられる状態を処置するために有用であることが報告されている。ｐ３８活性は、広範囲の種々の疾患（糖尿病を含む）に関係付けられている一方で、ｐ３８キナーゼは、グリコーゲン合成またはグルコース取り込みを調節するインスリンシグナル伝達経路の構成要素であることは報告されていない。それ故に、ＧＳＫ−３と異なり、ｐ３８阻害は、グリコーゲン合成および／またはグルコース取り込みを増強することが予測されなかった。
【００１３】
ヒト疾患を処置するために新規な治療薬剤を見出すことが依然として必要とされる。プロテインキナーゼＡｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３は、それぞれ、癌および糖尿病におけるその重要な役割に起因して、新規な治療薬の発見のための特に魅力的な標的である。
【００１４】
（発明の説明）
現在、本発明の化合物およびその薬学的組成物がプロテインキナーゼインヒビター、特にＡｕｒｏｒａ−２のインヒビターとして有用であることが見出されている。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグは、以下：
【００１５】
【化２】
2004518703.tif 000003
の一般式を有し、ここで、
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つが、窒素であり；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、５〜７員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、または１，３−シクロブタンジイルであり；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑが、−Ｃ（Ｒ６’）２−である場合、このＣ１〜４アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−でにより必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの環の置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、この窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得；
各Ｒ６’は、独立して、水素もしくはＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ炭素原子上の２個のＲ６’は、一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ７は、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に指示されない限り、適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」または用語「（非）置換の」と交換可能に使用される。他に指示されない限り、必要に応じて置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得、各置換は、他の置換と独立する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」とは、直鎖、分枝鎖または環式のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の１以上の単位を含むが、芳香族ではない。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でかまたは大きな部分の一部として使用される、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「シクロアルキル」は、環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素を含み、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の１以上の単位を含むが、芳香族ではない。
【００１８】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００１９】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化された形態および任意の塩基性窒素の４級化形態を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換したピロリジニルの場合）であり得る。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜１４員を有する、脂肪族環系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」とはまた、飽和または部分的に不飽和のいずれに拘わらず、必要に応じて置換される環をもいう。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるような、１種以上の芳香族環または非芳香族環に縮合されている脂肪族環を含み、ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。
【００２１】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、５〜１４員を有する芳香族環基（例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル）をいう。用語「アリール」とはまた、必要に応じて置換される環をもいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。「アリール」はまた、縮合された多環式の芳香族環系を含み、ここで、芳香族環は、１個以上の環に縮合される。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用されるように、用語「アリール」の範囲内にはまた、芳香族環が１個以上の非芳香族環に縮合されている基（例えば、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル）が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、芳香族環上にある。
【００２２】
本明細書中に使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」には、５〜１４員、好ましくは、５〜１０員を有する非芳香族環系が含まれ、ここで、１個以上の環炭素、好ましくは１〜４個の環炭素が、各々、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子によって置換されている。複素環式環の例として、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンズオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内にはまた、非芳香族へテロ原子含有環が１個以上の芳香族環または非芳香族環に縮合されている基（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、非芳香族へテロ原子含有環上である。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とはまた、飽和または部分的に不飽和のいずれに拘わらず、必要に応じて置換される環をもいう。
【００２３】
単独でか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４員を有する、複素環式芳香族環基をいう。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソキサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」の範囲内にはまた、複素芳香族環が１個以上の芳香族または非芳香族環に縮合されている基が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、複素芳香族環上にある。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とはまた、必要に応じて置換される環をもいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２４】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−ＲＯ）（ＲＯ）が挙げられ、ここで、ＲＯは、水素、置換または非置換の脂肪族基、非置換のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、または置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され；ｙは０〜６であり；Ｖはリンカー基である。ＲＯの脂肪族基またはフェニル環の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２５】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基および以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素、非置換の脂肪族基または置換の脂肪族基から選択される。脂肪族基上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２６】
非芳香族複素環式環の窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ、ここで、各Ｒ＋は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ２（Ｐｈ）、置換ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換へテロアリール環もしくは非置換複素環式環から独立して選択される。脂肪族基またはフェニル基上の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが、挙げられる。
【００２７】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、１つの化合物のうちの２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、代表的には、原子（例えば、酸素または硫黄）、単位（例えば、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、または原子鎖（例えば、アルキルジエン鎖）から構成される。リンカーの分子量は、代表的には、約１４〜２００の範囲にあり、好ましくは、１４〜９６の範囲にあり、約６原子までの長さである。リンカーの例としては、必要に応じて置換される、飽和または不飽和のＣ１−６アルキルジエン鎖が挙げられ、この鎖の１つまたは２つの飽和炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−により置換される。
【００２８】
用語「アルキルジエン鎖」とは、必要に応じて置換された、直鎖または分枝鎖の、炭素鎖を指し、この炭素鎖は、完全に飽和され得るかまたは１つ以上の不飽和単位を有する。必要に応じた置換基は、脂肪族基について上記した通りである。
【００２９】
置換基または可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応条件の非存在下で温度４０℃以下にて少なくとも１週間維持された場合に、その化学構造が実質的には変化しない化合物である。
【００３０】
他のように述べられない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造のすべての立体化学形態（すなわち、各不斉中心に関するＲ配置およびＳ配置）を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物は、本発明の範囲内にある。他のように示さない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００３１】
式Ｉの化合物またはその塩は、組成物へと処方され得る。好ましい実施形態において、その組成物は、薬学的組成物である。１つの実施形態において、その組成物は、生物学的サンプル中または患者においてプロテインキナーゼ（特にＡｕｒｏｒａ−２）を阻害するに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターを含む。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、患者への投与のために処方され得、これらは、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態を処置または予防するに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【００３２】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防するための方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３３】
用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ａｕｒｏｒａが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」はまた、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態を意味する。このような状態としては、結腸癌、乳癌、胃癌、および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおいてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはその組成物と接触させる工程を包含する。
【００３５】
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【００３６】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３７】
用語「ＧＳＫ−３媒介性疾患」または「ＧＳＫ−３媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ−３が役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。そのような疾患または状態としては、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｃｅｔｅ）肥大、再灌流／虚血、および禿頭症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／または血液グルコースレベルの低下が必要な患者における、グリコーゲン合成の増強および／または血液グルコースレベルの低下の方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させる際に有用である。別の方法は、β−カテシンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病を処置するために有用である。
【００３９】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおけるＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩのＧＳＫ−３インヒビターと接触させる工程を包含する。
【００４０】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、この患者に投与する工程を包含する。
【００４１】
本発明の別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターを用いてＣＤＫ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４２】
用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＣＤＫ−２が役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」はまた、ＣＤＫ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．およびＬａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，１２１３−１２４５（２０００）；Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．およびＰｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９，１８４９（２０００）；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．およびＧａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）を参照のこと。
【００４３】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、その患者に投与する工程を包含する。
【００４４】
本発明の別の局面は、ＥＲＫ−２インヒビターを用いてＥＲＫ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４５】
用語「ＥＲＫ媒介性疾患」または「ＥＲＫ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＥＲＫ−２媒介性疾患」または「ＥＲＫ−２媒介性状態」はまた、ＥＲＫ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：癌、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害（喘息を含む）、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患。用語「癌」は、以下の癌を含むが、これらに限定されない：乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器管癌、食道癌、咽喉癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮腫、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化細胞癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン細胞癌、毛様細胞癌、口腔前庭および咽頭の癌（口腔癌）、口唇癌、舌癌、口の癌、咽喉癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ならびに白血病。種々の疾患におけるＥＲＫ−２プロテインキナーゼおよびその関連が、記載されている［Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、１９９６、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４９，１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８，４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８；Ｒｏｕｓｅら、１９９４，Ｃｅｌｌ  ７８，１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６，１２４７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６；Ｃｈｅｎら、１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２；Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０，１６５８；ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９］。
【００４６】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＥＲＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
【００４７】
本発明の別の局面は、ＡＫＴインヒビターを用いてＡＫＴ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４８】
用語「ＡＫＴ媒介性疾患」または「ＡＫＴ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＡＫＴが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＡＫＴ媒介性疾患」または「ＡＫＴ媒介性状態」はまた、ＡＫＴインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。ＡＫＴ媒介性疾患またはＡＫＴ媒介性状態としては、増殖障害、癌、および神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしても公知）と種々の疾患との関連は、記載されている［Ｋｈｗａｊａ  Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｐｐ．３３−３４，１９９０；Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９  ２０００；Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０  ２０００］。
【００４９】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてＡＫＴ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００５０】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いてＳｒｃ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５１】
用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ｓｒｃが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」はまた、Ｓｒｃインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の症状処置、およびパジェット病が挙げられ、これらに限定されない。種々の疾患におけるＳｒｃプロテインキナーゼおよびその関連が、記載されている［Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）；Ｓｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）；Ｗｉｅｎｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）］。
【００５２】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００５３】
本発明の別の局面は、Ｌｃｋインヒビターを用いてＬｃｋ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５４】
用語「Ｌｃｋ媒介性疾患」または「Ｌｃｋ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ｌｃｋが役割を果すことが公知である任意の疾患状態または他の有害状態を意味する。用語「Ｌｃｋ媒介性疾患」または「Ｌｃｋ媒介性状態」はまた、Ｌｃｋインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。Ｌｃｋ媒介性疾患またはＬｃｋ媒介性状態としては、自己免疫疾患（例えば、移植片拒絶）、アレルギー、慢性関節リウマチ、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌｃｋと種々の疾患との関連が、記載されている［Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）］。
【００５５】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＬｃｋ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
【００５６】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与され得、かつ本発明の化合物の薬学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。
【００５７】
用語「患者」とは、ヒト被験体および脊椎動物被験体を包含する。
【００５８】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物または細胞抽出物；インビトロアッセイに適する酵素調製物；哺乳動物またはその抽出物から得た生検物質；ならびに血液、唾液、子宮、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包含するが、これらに限定されない。
【００５９】
プロテインキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３）を阻害するに有効な量は、インヒビターの非存在下でのその酵素の活性と比較した場合に、そのキナーゼ活性の測定可能な阻害を生じる量である。任意の方法（例えば、下記の生物学的試験例）が、阻害を測定するために使用され得る。
【００６０】
これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において一般的に公知である。これらとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー、局所投与、直腸投与、鼻投与、頬投与、膣投与、または移植レザバによって、投与され得る。用語「非経口」とは、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内注射、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、この組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。
【００６２】
本発明の組成物の滅菌した注射可能形態は、水性または油性の、懸濁物であり得る。これらの懸濁物はまた、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物は、非経口的に受容可能な非毒性の希釈剤または溶媒中にある、滅菌した注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタノール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として従来使用される。このために、刺激性の低い任意の不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）が、この調製物または注射可能物質中で有用であり、同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油（特に、そのポリオキシエチル化形態））も、有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または薬学的に受容可能な投薬形態（エマルジョンおよび懸濁物を含む）の処方において一般的に使用される同様の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方目的のために使用され得る。
【００６３】
本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液を含むが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００６４】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために坐剤形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とその薬剤とを混合することによって、調製され得、従って、直腸で融解してその薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６５】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置標的が、局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合（眼の疾患、皮膚の疾患、または腸管下部の疾患）に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
【００６６】
腸管下部のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物の状態で、もたらされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
【００６７】
局所適用のために、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏中で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱物油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームの状態で処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
眼への使用のために、この薬学的組成物は、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の微粉化懸濁物としてか、または好ましくは、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を含むかもしくは含まない、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼への使用のために、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）中で処方され得る。
【００６９】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても、投与され得る。このような組成物は、薬学処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤と使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００７０】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、上記の疾患または障害を処置または予防するための組成物において使用され得る。
【００７１】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を、直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステル塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が（例えば、経口投与化合物を血液中により容易に吸収可能にすることによって）患者に投与される場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものであるか、あるいは親種に対して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強させるものである。
【００７２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、本発明の化合物の以下のエステル誘導体、アミノ酸エステル誘導体、リン酸エステル誘導体、金属塩誘導体、スルホン酸塩誘導体、カルバメート誘導体、およびアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な、無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されたものが、挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、使用され得る。
【００７４】
適切な塩基由来の塩としては、以下が挙げられる：アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【００７５】
単回投薬形態を産生するためにキャリア材料と組合わされ得るプロテインキナーゼインヒビターの量は、処置される患者および特定の投与形態に依存して変化する。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビターの投薬量がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【００７６】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンが種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態（ｇｅｎｅｒａｌ  ｈｅａｌｔｈ）、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた、理解すべきである。インヒビターの量もまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【００７７】
処置または予防されるべき、特定のプロテインキナーゼ媒介状態に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明のインヒビターとともに投与され得る。例えば、癌の処置において、他の化学療法剤または他の抗増殖剤は、癌を処置するために本発明の化合物と組合わされ得る。これらの薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体。
【００７８】
薬剤の他の例について、本発明のインヒビターはまた、以下に挙げられるがこれらに限定されないものと組合わされ得る：糖尿病を処理するための薬剤（例えば、注入可能な形態または吸入形態でのインスリンまたはインスリンアナログ、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、α−グリコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、インスリン感作物質、およびスルホニル尿素）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群薬剤；心血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン（ｓｔａｔｉｎ）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γ−グロブリン）。
【００７９】
これらのさらなる薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、プロテインキナーゼインヒビター含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明のプロテインキナーゼインヒビターとともに混合された、単回投与形態の一部であり得る。
【００８０】
本発明の化合物は、以下に示した互変異性体ｉおよび互変異性体ｉｉのように、代替的な互変異性形態で存在し得る。他で示されない限り、いずれかの互変異性体の表示は、他方を含むことを意味する。
【００８１】
【化３】
2004518703.tif 000004
ＲｘおよびＲｙは一緒になって、縮合環を形成して、環Ａを含む二環式環系を提供し得る。好ましいＲｘ／Ｒｙ環としては、０〜２のヘテロ原子を有する不飽和または部分的に不飽和な５員環、６員環または７員環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。環Ａを含む二環式環系の例を、化合物Ｉ−Ａ〜Ｉ−ＢＢとして以下に示し、ここで、Ｚ１は窒素またはＣ（Ｒ８）であり、そしてＺ２は窒素またはＣ（Ｈ）である。
【００８２】
【化４】
2004518703.tif 000005
2004518703.tif 000006
2004518703.tif 000007
好ましい二環式環Ａ系としては、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｑ、Ｉ−ＶおよびＩ−Ｕが挙げられ、より好ましくは、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−ＰおよびＩ−Ｖが挙げられ、そして最も好ましくは、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−ＥおよびＩ−Ｊが挙げられる。
【００８３】
単環式環Ａ系において、存在する場合、好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、アセトアミド基、またはＣ１−４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル）が挙げられる。存在する場合、好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基としては、５員〜６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環（例えば、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル）；Ｃ１−６脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）；アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）；アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）；アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）；アセトアミド；および必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル）が挙げられる。
【００８４】
二環式環Ａ系において、ＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていても、置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、以下が挙げられる：
【００８５】
【化４Ａ】
2004518703.tif 000008
Ｒ２およびＲ２’は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員炭素環式環が挙げられ、ここでこの縮合環は、必要に応じて置換されている。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式Ｉの化合物で例示される：
【００８６】
【化５】
2004518703.tif 000009
Ｒ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）。ここで（Ｃ１−３アルキル）は、最も好ましくは、メチルである。
【００８７】
ピラゾール環系が単環式の場合、好ましいＲ２基としては、水素、Ｃ１−４脂肪族、アルコキシカルボニル、置換されていないフェニル、置換されたフェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）が挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【００８８】
Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するために特に有用な実施形態は、式ＩＩａの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関する：
【００８９】
【化６】
2004518703.tif 000010
ここで；
ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員の縮合環を形成する。ここでＲｘおよびＲｙにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの間に存在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員の縮合環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換されており、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基が、この窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ７がこの窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【００９０】
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員の不飽和または部分的に不飽和の環が挙げられ、ここで、上記Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩａの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す。
【００９１】
【化７】
2004518703.tif 000011
2004518703.tif 000012
式ＩＩａのより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩａ−Ａ、ＩＩａ−Ｂ、ＩＩａ−Ｄ、ＩＩａ−Ｅ、ＩＩａ−Ｊ、ＩＩａ−Ｐ、およびＩＩａ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩａ−Ａ、ＩＩａ−Ｂ、ＩＩａ−Ｄ、ＩＩａ−ＥおよびＩＩａ−Ｊが挙げられる。
【００９２】
ＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていても置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、以下が挙げられる：
【００９３】
【化７Ａ】
2004518703.tif 000013
式ＩＩａのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩａの化合物において例示される：
【００９４】
【化８】
2004518703.tif 000014
式ＩＩａのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下のうちの１以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）が挙げられ、ここで（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル基である。好ましくは、（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルまたはエチルである。
【００９５】
式ＩＩａのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１−６脂肪族基から選択される置換されているかもしくは置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【００９６】
式ＩＩａの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００９７】
式ＩＩａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル（１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）およびイソキノリニルが挙げられる。
【００９８】
式ＩＩａの環Ｄ上で、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
【００９９】
好ましい式ＩＩａの化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員の縮合環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換されている；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｃ）環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環である；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか；またはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する；ならびに
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０１００】
式ＩＩａのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；ならびに
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１０１】
式ＩＩａのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、そしてＲ２’は、水素である；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；ならびに
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換されており、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。
【０１０２】
式ＩＩａの代表的化合物は、以下の表１に示される。
【０１０３】
【表１】
2004518703.tif 000015
2004518703.tif 000016
2004518703.tif 000017
2004518703.tif 000018
2004518703.tif 000019
2004518703.tif 000020
2004518703.tif 000021
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を提供する。
【０１０４】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１０５】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１０６】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３により媒介される疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１０７】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過ホスホリル化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病を停止させるかまたはその進行を減速させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病を処置するために有用である。
【０１０８】
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１０９】
本発明の別の局面は、ＣＤＫ−２により媒介される疾患を、ＣＤＫ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１１０】
本発明の別の局面は、患者においてＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１１１】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃにより媒介される疾患を、Ｓｒｃインヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１１２】
本発明の別の局面は、患者においてＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１１３】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ２、またはＳｒｃの活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ２、またはＳｒｃを阻害するために有効な量の、式ＩＩａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビター、ＣＤＫ２インヒビター、またはＳｒｃインヒビター、あるいはその薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
【０１１４】
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ２、またはＳｒｃの阻害、あるいはそれによって軽減される疾患の処置に関する、上記方法の各々は、好ましくは、上記のような式ＩＩａの好ましい化合物を用いて実施される。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｂの化合物：
【０１１６】
【化９】
2004518703.tif 000022
またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで；
ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７が、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１１７】
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、５員、６員、または７員の、不飽和または部分的に不飽和の、０〜２個のヘテロ原子を有する環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。このことは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｂの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す。
【０１１８】
【化１０】
2004518703.tif 000023
2004518703.tif 000024
式ＩＩｂの、より好ましいピリミジン環系としては、ＩＩｂ−Ａ、ＩＩｂ−Ｂ、ＩＩｂ−Ｄ、ＩＩｂ−Ｅ、ＩＩｂ−Ｊ、ＩＩｂ−Ｐ、およびＩＩｂ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩｂ−Ａ、ＩＩｂ−Ｂ、ＩＩｂ−Ｄ、ＩＩｂ−Ｅ、およびＩＩｂ−Ｊである。
【０１１９】
ＲｘおよびＲｙが一緒になって形成される環は、置換されても置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記で定義される通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１２０】
式ＩＩｂのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、これによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式ＩＩｂの化合物に例示される：
【０１２１】
【化１１】
2004518703.tif 000025
式ＩＩｂのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルまたはエチルである。
【０１２２】
式ＩＩｂのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール基、ヘテロアリール基、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換もしくは非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０１２３】
式ＩＩｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０１２４】
式ＩＩｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０１２５】
式ＩＩｂの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０１２６】
好ましい式ＩＩｂの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、それらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜２個のヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素が、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、Ｒ４によって独立して置換されていること；
（ｂ）Ｒ１が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンユニットであること；
（ｃ）環Ｄが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であること：
（ｄ）Ｒ２が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’が、水素であること；あるいはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること；ならびに
（ｅ）Ｒ３が、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択されること。
【０１２７】
式ＩＩｂのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成すること；
（ｂ）Ｒ１が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合であり、そして環Ｄが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であること；
（ｃ）Ｒ２が−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること；ならびに
（ｄ）Ｒ３が、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒが、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬが−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−であること。
【０１２８】
式ＩＩｂのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成すること；
（ｂ）Ｒ１が、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴが、原子価結合であり、そして環Ｄが、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であること；
（ｃ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲ２’が水素であること；
（ｄ）Ｒ３が、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒが、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であること；ならびに
（ｅ）環Ｄが、３つまでの置換基によって置換されており、この置換基が、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒが、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること。
【０１２９】
式ＩＩｂの代表的な化合物は、以下の表２に示される。
【０１３０】
【表２】
2004518703.tif 000026
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を提供する。
【０１３１】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１３２】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩｂの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１３３】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３により媒介される疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１３４】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過ホスホリル化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病を停止させるかまたはその進行を減速させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病を処置するために有用である。
【０１３５】
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩｂの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１３６】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、式ＩＩｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはＧＳＫ−３インヒビター、またはその薬学的組成物に、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で接触させる工程を包含する。
【０１３７】
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害、あるいはそれによって緩和される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上記のような、式ＩＩｂの好ましい化合物を用いて実施される。
【０１３８】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｃの化合物：
【０１３９】
【化１２】
2004518703.tif 000027
またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで；
ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７が、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１４０】
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する５員、６員、または７員の不飽和または部分的に不飽和の環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。このことは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｃの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す：
【０１４１】
【化１３】
2004518703.tif 000028
2004518703.tif 000029
式ＩＩｃのより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩｃ−Ａ、ＩＩｃ−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−Ｅ、ＩＩｃ−Ｊ、ＩＩｃ−Ｐ、およびＩＩｃ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩｃ−Ａ、ＩＩｃ−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−Ｅ、およびＩＩｃ−Ｊである。
【０１４２】
式ＩＩｃのＲｘおよびＲｙが一緒になる場合に形成される環は、置換されても非置換でもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記で定義される通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である
式ＩＩｃのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、これによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員カルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式ＩＩｃの化合物に例示される：
【０１４３】
【化１４】
2004518703.tif 000030
式ＩＩｃのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下のうちの１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０１４４】
式ＩＩｃのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換型基または非置換型基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０１４５】
式ＩＩｃの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０１４６】
式ＩＩｃの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０１４７】
式ＩＩｃの環Ｄ上の、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５の置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
【０１４８】
好ましい式ＩＩｃの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上またはより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、縮合した、不飽和かまたは部分的に不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜２のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３により置換され、あるいはＲｘおよびＲｙにより形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４により置換され；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｃ）環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’が、水素であるか；またはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成し；そして
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０１４９】
式ＩＩｃのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、環Ｄは、アリールまたはヘテロアリール環から選択される５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、Ｒ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択され；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１５０】
式ＩＩｃのなおより好ましい 化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、Ｒ２’は、水素であり；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；そして
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３つまでの置換基により置換されており、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。
【０１５１】
式ＩＩｃの好ましい化合物は、以下の式ＩＩｃ’：
【０１５２】
【化１５】
2004518703.tif 000031
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを含む。ここで、
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し、ここで、このＲｘおよびＲｙにより形成された縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３により置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環もしくは８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により置換され、環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４により置換され；
Ｔは原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
【０１５３】
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する環を形成し、ここでＲ２およびＲ２’から形成された縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により置換され、Ｒ２およびＲ２’から形成された縮合環の各置換可能な環窒素は、独立してＲ４により置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２；から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基がこの窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ７基がこの窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１５４】
式ＩＩｃ’のＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていてもされていないてもよい。適切な置換基として、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。ここで、ＲはおよびＲ４は、上記で定義された通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基として−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。ここで、Ｒは水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１５５】
式ＩＩｃ’のＲ２およびＲ２’基は一緒になって縮合環を形成し得、それによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環として、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩｃ’の化合物において例証される。
【０１５６】
【化１６】
2004518703.tif 000032
式ＩＩｃ’のＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基として、以下の基の１つ以上が挙げられる；−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）。ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基である。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）は、メチルである。
【０１５７】
式ＩＩｃ’のピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換基もしくは非置換基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は水素である。
【０１５８】
式ＩＩｃ’の環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０１５９】
式ＩＩｃ’の環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０１６０】
式ＩＩｃ’の環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基として、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０１６１】
好ましい式ＩＩｃ’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｂ）環Ｄは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される５〜７員の単環式環もしくは８〜１０員の二環式環であること；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は、水素であるか、またはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること；ならびに
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択されること。
【０１６２】
より好ましい式ＩＩｃ’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員の単環式環もしくは８〜１０員の二環式環であること；
（ｂ）Ｒ２は−Ｒであり、かつＲ２’は水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員の複素環式環から選択されること；ならびに
（ｃ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−であること。
【０１６３】
さらにより好ましい式ＩＩｃ’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１はＴ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環であること；
（ｂ）Ｒ２は水素またはＣ１〜４脂肪族であり、かつＲ２’は水素であること；
（ｃ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であること；ならびに
（ｄ）環Ｄは、３つまでの置換基によって置換され、この置換基は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員の複素環式環から選択されること。
【０１６４】
他の好ましい式ＩＩｃの化合物としては、式ＩＩｃ”
【０１６５】
【化１７】
2004518703.tif 000033
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグが挙げられ、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員の環を形成し、この環は、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって必要に応じて置換され、そして、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって必要に応じて置換され；但し、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環は、ベンゾ以外である；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して選択され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、５〜８員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７もしくは−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され、
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素またはＣｌ〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、この窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ７基は、この窒素原子と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。
【０１６６】
式ＩＩｃ”のＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、５員、６員または７員の、１〜２個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の環、あるいは部分的に不飽和のカルボシクロ環が挙げられ、この環は、し、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｃ”の好ましいピリミジン環系の例を以下に示す。
【０１６７】
【化１８】
2004518703.tif 000034
式ＩＩｃ”のより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩｃ”−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−Ｅ、ＩＩｃ−Ｊ、ＩＩｃ−ＰおよびＩＩｃ−Ｖが挙げられ、最も好ましくはＩＩｃ−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−ＥおよびＩＩｃ−Ｊである。
【０１６８】
式ＩＩｃ”のＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていてもされていなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、ＲおよびＲ４は、上で定義した通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１６９】
式ＩＩｃ”のＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩｃ”の化合物：
【０１７０】
【化１９】
2004518703.tif 000035
において例示される。
【０１７１】
式ＩＩｃ”のＲ２／Ｒ２’縮合環の好ましい置換基として、以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４−ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）の１つ以上が挙げられ、ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖または分枝鎖または環式のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基はメチルである。
【０１７２】
式ＩＩｃ”のピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素、あるいはアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換もしくは非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０１７３】
式ＩＩｃ”のＤ環が単環式である場合、好ましいＤ環基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０１７４】
式ＩＩｃ”のＤ環が二環式である場合、好ましい二環式Ｄ環基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０１７５】
式ＩＩｃ”のＤ環において、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基として、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０１７６】
好ましい式ＩＩｃ”の化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲＸおよびＲＹがそれらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分不飽和した５〜６員環、あるいは部分的に不飽和した６員環炭素環式環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲＹによって形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そして、ＲＸおよびＲＹによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（Ｄ環）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてＤ環は、５〜７員環の単環式または８〜１０員環の二環式アリールもしくはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は水素であるか；あるいはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２である。
【０１７７】
式ＩＩｃ”のより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲＸおよびＲＹが一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲＹによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（Ｄ環）であり、ここでＴは、原子価結合、そしてＤ環は、５〜６員環の単環式またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される８〜１０員環の二環式環である；
（ｃ）Ｒ２は−Ｒであり、そしてＲ２’は水素であり、ここで、Ｒは水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールであり、そしてＬは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１７８】
式ＩＩｃ”のさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲＸおよびＲＹが一緒になって、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲＹによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−Ｄ環であり、ここでＴは、原子価結合、そしてＤ環は、５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そして、Ｒ２’は水素である；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールであり、そしてＬは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である；および
（ｅ）Ｄ環は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される。
【０１７９】
式ＩＩｃの代表的な化合物は、以下の表３に示される。
【０１８０】
（表３）
【０１８１】
【表３】
2004518703.tif 000036
2004518703.tif 000037
2004518703.tif 000038
2004518703.tif 000039
2004518703.tif 000040
2004518703.tif 000041
2004518703.tif 000042
2004518703.tif 000043
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、またはＩＩｃ”の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０１８２】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１８３】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１８４】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１８５】
本発明の１つの局面は、それらを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強し、および／または血液のグルコースレベルを低下させる方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物あるいはその薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に有用である。別の方法は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行の停止または遅延に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神分裂症の処置に有用である。
【０１８６】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性の阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１８７】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いてＳｒｃ−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１８８】
本発明の別の局面は、患者におけるＳｒｃ活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１８９】
本発明の別の局面は、ＥＲＫ−２インヒビターを用いてＥＲＫ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１９０】
本発明の別の局面は、患者におけるＥＲＫ−２活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１９１】
本発明の別の局面は、ＡＫＴインヒビターを用いてＡＫＴ−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１９２】
本発明の別の局面は、患者におけるＡＫＴ活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１９３】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、Ｓｒｃ活性、ＥＲＫ−２活性、またはＡＫＴ活性の阻害に関し、この方法は、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、Ｓｒｃ、ＥＲＫ−２、またはＡＫＴを阻害するのに有効な量で、生物学的サンプルと、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”のＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビター、Ｓｒｃインヒビター、ＥＲＫ−２インヒビター、またはＡＫＴインヒビターあるいはその薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。
【０１９４】
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、Ｓｒｃ、ＥＲＫ−２、もしくはＡＫＴの阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上述したように、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の好ましい化合物を用いて実施される。
【０１９５】
Ａｕｒｏｒａ−２−媒介性疾患を処置するのに特に有用である別の実施形態は、以下：
【０１９６】
【化２０】
2004518703.tif 000044
の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで、
Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、または１，３−シクロブタンジイルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した、不飽和、または部分不飽和の５〜７員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（Ｄ環）であり；
Ｄ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員環の単環式環または８〜１０員環の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｄ環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そしてＤ環の各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４によって置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ’が−Ｃ（Ｒ６’）２である場合、上記Ｃ１〜４アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した、５〜８員の、不飽和または部分不飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有する複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基がその窒素原子を一緒になって、５〜６員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６’は、独立して、水素またはＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ炭素原子上の２個のＲ６’が一緒になって、３〜６員環の炭素環式環を形成し；そして
各Ｒ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７がその窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
【０１９７】
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環として、５員、６員、または７員の不飽和または部分不飽和の、０〜２個のヘテロ原子を有する環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｄの好ましいピリミジン環系の例は、以下に示される。
【０１９８】
【化２１】
2004518703.tif 000045
2004518703.tif 000046
式ＩＩｄのより好ましいピリミジン環系として、ＩＩｄ−Ａ、ＩＩｄ−Ｂ、ＩＩｄ−Ｄ、ＩＩｄ−Ｅ、ＩＩｄ−Ｊ、ＩＩｄ−Ｐ、およびＩＩｄ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩｄ−Ａ、ＩＩｄ−Ｂ、ＩＩｄ−Ｄ、ＩＩｄ−Ｅ、およびＩＩｄ−Ｊが挙げられる。
【０１９９】
式ＩＩｄのＲｘおよびＲｙが一緒になって形成される環は、置換されても置換されなくてもよい。適切な置換基として、−Ｒ、−ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上に定義される通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基として、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０２００】
式ＩＩｄのＲ２およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環として、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分不飽和の６員炭素環式環が挙げられる。これらは、以下：
【０２０１】
【化２２】
2004518703.tif 000047
のピラゾール含有二環式環系を有する式ＩＩｄ化合物に例示される。
【０２０２】
式ＩＩｄのＲ２／Ｒ２’縮合環の好ましい置換基として、以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４−ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）の１つ以上が挙げられ、ここで、この（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０２０３】
式ＩＩｄのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２０４】
式ＩＩｄのＤ環が単環式である場合、好ましいＤ環基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０２０５】
式ＩＩｄのＤ環が二環式である場合、好ましい二環式Ｄ環基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２０６】
式ＩＩｄのＤ環の好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基として、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０２０７】
式ＩＩｄの好ましいＱ’基として、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各Ｒ６’は、独立して、水素またはメチルから選択される。より好ましいＱ’基は、−ＣＨ２−である。
【０２０８】
好ましい式ＩＩｃの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和、または部分不飽和の、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（Ｄ環）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−によって置き換えられる；
（ｃ）Ｄ環は、５〜７員環の単環式環であるか、またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される８〜１０員環の二環式環である；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は水素であるか；あるいはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する；および
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０２０９】
式ＩＩｃのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（Ｄ環）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−と置き換えられ、そしてＤ環は、アリール環またはヘテロアリール環から選択される５〜６員環の単環式環または８〜１０員環の二環式環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、かつＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールであり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−であり、および
（ｅ）Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各Ｒ６’は、独立して、水素またはメチルから選択される。
【０２１０】
式ＩＩｃのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−Ｄ環であり、ここで、Ｔは、原子価結合であり、そしてＤ環は、５〜６員環のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、Ｒ２’は、水素である；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；
（ｅ）Ｄ環は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される；および
（ｆ）Ｑ’は、−ＣＨ２−である。
【０２１１】
式ＩＩｄの代表的な化合物は、以下の表４に示される。
【０２１２】
（表４）
【０２１３】
【表４】
2004518703.tif 000048
2004518703.tif 000049
2004518703.tif 000050
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｄの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２１４】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患をＡｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２１５】
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２１６】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３媒介性疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２１７】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるかまたは遅らせる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病の処置に有用である。
【０２１８】
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２１９】
別の方法は、Ａｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を生物学的サンプルにおいて阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩＩｄのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビターまたはそれらの薬学的組成物と、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
【０２２０】
上述の方法の各々は、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれにより軽減される疾患の処置に関し、これは、好ましくは、上記のように、式ＩＩｄの好ましい化合物を用いて行われる。
【０２２１】
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＩＩａ：
【０２２２】
【化２３】
2004518703.tif 000051
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの置換可能な各環炭素は、独立してオキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により置換され、そして環Ｄの置換可能な各環窒素は、独立して−Ｒ４により置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間にある原子と一緒になって、５〜８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の縮合環を形成し、この縮合環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有し、ここでＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０２２３】
式ＩＩＩａの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０２２４】
式ＩＩＩａの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、以下が挙げられる：２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）。
【０２２５】
式ＩＩＩａのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を与える。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系：
【０２２６】
【化２４】
2004518703.tif 000052
を有する式ＩＩＩａ化合物において例示される。
【０２２７】
式ＩＩＩａのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝、または環状のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０２２８】
式ＩＩＩａのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換された基または無置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２２９】
式ＩＩＩａの環Ｄが、単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０２３０】
式ＩＩＩａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２３１】
式ＩＩＩａの環Ｄ上において、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨＭｅのような−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＭｅ２のような−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、−ＯＭｅのような−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０２３２】
好ましい式ＩＩＩａの化合物は、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される特徴のうちの１つ以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式の、アリール環またはヘテロアリール環である；ならびに
（ｅ）Ｒ２が−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ５であり、かつＲ２’が水素であるか、またはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されるベンゾ環を形成する。
【０２３３】
式ＩＩＩａのより好ましい化合物は、以下（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される特徴の１つ以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式の、アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２が−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；ならびに
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０２３４】
式ＩＩＩａのさらにより好ましい化合物は、以下（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される特徴の１つ以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド（ａｃｅｔｉｍｉｄｏ）である；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル、またはメトキシメチルから選択される；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１〜２の基で必要に応じて置換される；ならびに
（ｄ）Ｒ２は、水素または置換もしくは無置換のＣ１〜６脂肪族であり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
【０２３５】
式ＩＩＩａの代表的な化合物は、以下の表５に示される。
【０２３６】
【表５】
2004518703.tif 000053
2004518703.tif 000054
2004518703.tif 000055
2004518703.tif 000056
2004518703.tif 000057
2004518703.tif 000058
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２３７】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２３８】
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式ＩＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２３９】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２４０】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるかまたは遅らせる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病の処置に有用である。
【０２４１】
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２４２】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いて、Ｓｒｃ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２４３】
本発明の別の局面は、患者においてＳｒｃ活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２４４】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、またはＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩＩＩａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビターもしくはＳｒｃインヒビター、またはそれらの薬学的組成物と、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、またはＳｒｃを阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
【０２４５】
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、もしくはＳｒｃの阻害、またはこれらにより軽減される疾患の処置に関する、上述の方法の各々は、好ましくは、上記のような、式ＩＩＩａの好ましい化合物を用いて行われる。
【０２４６】
本発明の別の実施形態は、下式ＩＩＩｂ：
【０２４７】
【化２５】
2004518703.tif 000059
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、式中：
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの置換可能な各環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により独立して置換され、そして環Ｄの置換可能な各環窒素は、−Ｒ４により独立して選択され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間にある原子と一緒になって、５〜８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の縮合環を形成し、この縮合環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有し、ここでＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＣＯ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０２４８】
式ＩＩＩｂの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０２４９】
式ＩＩＩｂの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、以下が挙げられる：２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）。
【０２５０】
式ＩＩＩｂのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を与える。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系：
【０２５１】
【化２６】
2004518703.tif 000060
を有する式ＩＩＩｂの化合物において例示される。
【０２５２】
式ＩＩＩｂのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（ここで、（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖基、分枝基、または環式アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
【０２５３】
式ＩＩＩｂのピラゾール環構造が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換された基または非置換基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクルプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２５４】
式ＩＩＩｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０２５５】
式ＩＩＩｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２５６】
式ＩＩＩｂの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される）が挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
【０２５７】
好ましい式ＩＩＩｂ化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが原子価結合またはメチレン単位である；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；そして
（ｅ）Ｒ２が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’が水素であるか、Ｒ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０２５８】
式ＩＩＩｂのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族基、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２が、−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；そして
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０２５９】
式ＩＩＩｂのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２である；そして
（ｄ）Ｒ２は、水素あるいは置換されたＣ１−６脂肪族または非置換のＣ１−６脂肪族であり、そしてＬが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
【０２６０】
式ＩＩＩｂの代表的な化合物は、表６で以下に示される。
【０２６１】
【表６】
2004518703.tif 000061
2004518703.tif 000062
2004518703.tif 000063
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２６２】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２６３】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｂの化合物またはこの化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２６４】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いた、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２６５】
本発明の１つの局面は、必要性な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして／またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過リン酸化（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させることに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関連し、これは、精神分裂病を処置するのに有用である。
【０２６６】
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、これは、患者に、式ＩＩＩｂの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与することを包含する。
【０２６７】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、これは、この生物学的サンプルに、式ＩＩＩｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはＧＳＫ−３インヒビターあるいはそれらの薬学的組成物を、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するのに有用な量で接触することを包含する。
【０２６８】
Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって軽減される疾患の処置に関する上記方法のそれぞれは、好ましくは、上記のように、式ＩＩＩｂの好ましい化合物を用いて実施される。
【０２６９】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩｃ：
【０２７０】
【化２７】
2004518703.tif 000064
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式の環であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択され、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４で置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、またはイオウから選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
それぞれのＲは、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換される基から選択され；
それぞれのＲ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
それぞれのＲ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
それぞれのＲ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
それぞれのＲ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ７基は、窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０２７１】
式ＩＩＩｃの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０２７２】
式ＩＩＩｃの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０２７３】
式ＩＩＩｃのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環構造を有する以下の式ＩＩＩｃ化合物で例示される：
【０２７４】
【化２８】
2004518703.tif 000065
式ＩＩＩｃのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（ここで、（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖基、分枝基、または環式アルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
【０２７５】
式ＩＩＩｃのピラゾール環構造が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換された基または非置換基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクルプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２７６】
式ＩＩＩｃの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０２７７】
式ＩＩＩｃの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２７８】
式ＩＩＩｃの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される）が挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
【０２７９】
好ましい式ＩＩＩｃの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが原子価結合またはメチレン単位である；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；そして
（ｅ）Ｒ２が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’が水素であるか、Ｒ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０２８０】
式ＩＩＩｃのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族基、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２が、−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；そして
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０２８１】
式ＩＩＩｃのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２である；そして
（ｄ）Ｒ２は、水素あるいは置換されたＣ１−６脂肪族または非置換のＣ１−６脂肪族であり、そしてＬが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
【０２８２】
式ＩＩＩｃの代表的な化合物は、表７で以下に示される。
【０２８３】
【表７】
2004518703.tif 000066
2004518703.tif 000067
2004518703.tif 000068
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｃの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２８４】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２８５】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｃの化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２８６】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いた、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２８７】
本発明の１つの局面は、必要性な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして／またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させることに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関連し、これは、精神分裂病を処置するのに有用である。
【０２８８】
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｃの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与することを包含する。
【０２８９】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いて、Ｓｒｃ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２９０】
本発明の別の局面は、患者におけるＳｒｃ活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｃの化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２９１】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、またはＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルに、式ＩＩＩｃのＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビター、またはＳｒｃインヒビターあるいはそれらの薬学的組成物を、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３またはＳｒｃに有効な量で接触することを包含する。
【０２９２】
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３またはＳｒｃの阻害、あるいはそれによって緩和される疾患の処置に関する上述の方法の各々は、好ましくは、上記に記載の式ＩＩＩｃの好ましい化合物を用いて実施される。
【０２９３】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩｄの化合物：
【０２９４】
【化２９】
2004518703.tif 000069
あるいはその化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイルまたは１，３−シクロブタンジイルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３より独立して選択され；
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式環、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環または前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５により独立して置換され、そして環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、−Ｒ４により独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ’が−Ｃ（Ｒ６’）２−の場合、前記のＣ１〜４アルキリデン鎖のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣＯ２−により、必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃｌ〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６より独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの間にある原子と一緒になって５〜８員の、不飽和または部分的に不飽和の、縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成される、前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そして、Ｒ２およびＲ２’により形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２より選択され；
各Ｒは、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され；
各々のＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７より独立して選択され；
各々のＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各々のＲ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ６’は、水素、またはＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一炭素原子上の２つのＲ６’が、一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し；そして
各々のＲ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０２９５】
式ＩＩＩｄの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル）が挙げられる。
【０２９６】
式ＩＩＩｄの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノあるいはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル）が挙げられる。
【０２９７】
式ＩＩＩｄのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従ってピラゾール環を含む二環式の環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員カルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有する二環式の環系：
【０２９８】
【化３０】
2004518703.tif 000070
を含む式ＩＩＩｄの化合物において例示される。
【０２９９】
式ＩＩＩｄのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基は、以下のうちの１つ以上を含む：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃｌ〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃｌ〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ここで、この（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基はメチルである。
【０３００】
式ＩＩＩｄのピラゾール環系が単環式の場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基または無置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０３０１】
式ＩＩＩｄの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【０３０２】
式ＩＩＩｄの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０３０３】
式ＩＩＩｄの環Ｄ上において、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。さらに好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃｌ〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０３０４】
式ＩＩＩｄの好ましいＱ’基としては、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイル、ここで、各々のＲ６’は水素またはメチルから独立して選択される。より好ましいＱ’基は−ＣＨ２−である。
【０３０５】
好ましい式ＩＩＩｄの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の１つ以上を、そして好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣ１〜４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、Ｒ３は−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、前記のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−により必要に応じて置き換えられる；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式、または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；ならびに
（ｅ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成するように一緒になる。
【０３０６】
式ＩＩＩｄのさらに好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の１つ以上を、そして好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環、あるいは８〜１０員の二環式のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２は−Ｒであり、そしてＲ２’は水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である；ならびに
（ｆ）Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各々のＲ６’は、水素またはメチルから独立して選択される。
【０３０７】
式ＩＩＩｄの、さらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の１つ以上を、そして好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド（ａｃｅｔｉｍｉｄｏ）であり；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択される；
（ｃ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは原子価結合であり、そして環Ｄは５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換される；
（ｄ）Ｒ２は水素または置換されたＣ１〜６脂肪族または無置換のＣ１〜６脂肪族であり；そしてＬは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である；ならびに
（ｅ）Ｑ’は−ＣＨ２−である。
【０３０８】
式ＩＩＩｄの代表的な化合物は、以下表８中に示される。
【０３０９】
【表８】
2004518703.tif 000071
2004518703.tif 000072
2004518703.tif 000073
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｄの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０３１０】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３１１】
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に対して投与する工程を包含する。
【０３１２】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３媒介性の疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して、治療有効量の式ＩＩＩｄの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／または血中グルコースレベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強しかつ／または血中グルコースレベルを低下させる方法を含み、この方法は、治療有効量の式ＩＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を、患者に対して投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は精神分裂病の処置に対して有用である。
【０３１３】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０３１４】
別の方法は、生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は生物学的サンプルを、式ＩＩＩｄのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはＧＳＫ−３インヒビター、あるいはその薬学的組成物とＡｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で接触させる工程を含む。
【０３１５】
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する上述の方法の各々は、好ましくは、上記に記載される、式ＩＩＩｄの好ましい化合物を用いて実施される。
【０３１６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶａの化合物：
【０３１７】
【化３１】
2004518703.tif 000074
あるいは、その薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
Ｚｌは、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１またはＺ２のうちの１つは窒素であり；
ＲｘおよびＲｙはＴ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙはそれらの間にある原子と一緒になって、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員の縮合環を形成し、この環は酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲＹにより形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙにより形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により独立して置換され、そして環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、−Ｒ４により独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（−Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの間にある原子と一緒になって、５〜８員の、不飽和または部分的に不飽和の縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各々のＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各々のＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各々のＲ６は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基がその窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ７がその窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０３１８】
式ＩＶａの、ＲｘおよびＲｙにより形成される好ましい環としては、５員、６員あるいは７員の不飽和または部分的に不飽和の環（０〜２個のヘテロ原子を有する）が挙げられ、ここで、前記Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。このことは、ピリジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＶａの好ましいピリジン環系が以下に示される。
【０３１９】
【化３２】
2004518703.tif 000075
2004518703.tif 000076
式ＩＶａのさらに好ましいピリジン環系としては、ＩＶａ−Ａ、ＩＶａ−Ｂ、ＩＶａ−Ｄ、ＩＶａ−Ｅ、ＩＶａ−Ｊ、ＩＶａ−ＰおよびＩＶａ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＶａ−Ａ、ＩＶａ−Ｂ、ＩＶａ−Ｄ、ＩＶａ−ＥおよびＩＶａ−Ｊが挙げられる。式ＩＶａのさらにより好ましいピリジン環系は、上記に記載の系であり、ここで、Ｚ１は窒素であり、そしてＺ２はＣＨである。
【０３２０】
式ＩＶａの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣｌ〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０３２１】
式ＩＶａの好ましいＲＹ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲＹ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０３２２】
式ＩＶａのＲＸ基およびＲＹ基が一緒になった場合に形成された環は、置換または非置換であり得る。適切な置換基としては、以下が挙げられ：
【０３２３】
【化３２Ａ】
2004518703.tif 000077
ここでＲおよびＲ４は上に規定される通りである。好ましいＲＸ／ＲＹ環置換基としては、ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、が挙げられ、ここでＲは水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０３２４】
式ＩＶａのＲ２およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和な６員の炭素環式環が挙げられる。これらの基は、ピラゾールを含む二環式環構造を有する以下の式ＩＶａの化合物で例示される：
【０３２５】
【化３３】
2004518703.tif 000078
。
【０３２６】
式ＩＶａのＲ２／Ｒ２’縮合環の好ましい置換基としては、以下の置換基のうちの１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで（Ｃ１〜４アルキル）は直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、または環状アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０３２７】
式ＩＶａのピラゾール環構造が、単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基より選択される置換された基または非置換の基が挙げられる。そのような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０３２８】
式ＩＶａの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０３２９】
式ＩＶａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０３３０】
式ＩＶａの環Ｄ上で、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環または５〜６員のヘテロシクリル環が選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０３３１】
式ＩＶａの好ましいＲ８基としては、それが存在する場合、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０３３２】
好ましい式ＩＶａの化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する：
（ａ）ＲＸは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲＹはＴ−Ｒ３もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合であるかもしくはメチレンであり、そしてＲ３は−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲであるか；あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的不飽和の５〜６員環を形成し、ここでＲＸおよびＲＹによって形成されたこの縮合環の置換可能な環炭素の各々は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成されたこの環の置換可能な環窒素の各々は、独立して、Ｒ４によって置換され；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式環であるかまたは８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；そして
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒ、または−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０３３３】
より好ましい式ＩＶａの化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する：
（ａ）ＲＹは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールより選択されるか；あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロへキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲＸおよびＲＹによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成されたこの環の、各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式環であるかまたは８〜１０員環の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環より選択され；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここでＲは水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールより選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０３３４】
なおより好ましい式ＩＶａの化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する：
（ａ）ＲＸは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトアミドであり、そしてＲＹは２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルであるか；あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロへキソ環を形成し、ここでこの環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２より選択される１つまたは２つの基で、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環またはヘテロアリール環でり；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基より選択される、置換または非置換の基であり、そしてＲ２’は、水素であり；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールより選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；そして
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２より選択される３つまでの基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員の複素環式環より選択される。
【０３３５】
代表的な式ＩＶａの化合物を、以下の表９に示す。
【０３３６】
【表９】
2004518703.tif 000079
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０３３７】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量の式ＩＶａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３３８】
本発明の別の局面は、患者のＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、その方法は、患者に式ＩＶａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３３９】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量の式ＩＶａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３４０】
本発明の１つの局面は、のグリコーゲン合成を増強する方法および／またはグルコースの血液レベルを減少する方法を、それを必要とする患者において行う方法に関し、その方法は、患者に治療的有効量の式ＩＶａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。本方法は、特に、糖尿病の患者に有用である。別の方法は、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質の産生の阻害に関し、その方法は、アルツハイマー病の進行の停止また遅延に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神分裂病の処置に有用である。
【０３４１】
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、その方法は、患者に式ＩＶａの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３４２】
別の方法は、生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、その方法は、生物学的サンプルと、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３を阻害するのに効果的な量の式ＩＶａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはそれらの薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。
【０３４３】
好ましくは、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害に関する前述の方法の各々、またはそれらによって軽減される疾患の処置は、好ましい式ＩＶａの化合物を用いて上記のように実施される。
【０３４４】
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＶｂの化合物：
【０３４５】
【化３４】
2004518703.tif 000080
またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は窒素またはＣＨであり、ここでＺ１またはＺ２のうちの１つが窒素であり；
ＲＸおよびＲＹは、独立して、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３より選択されるか、あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される０〜３の環へテロ原子を含む、縮合された、不飽和または部分的に不飽和の、５〜７員環を形成し、ここでＲＸおよびＲＹによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、または、Ｌ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルより選択される５〜７員環の単環式環であるかまたは８〜１０員環の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄より選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの各々の置換可能な環状炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そして環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、
【０３４６】
【化３４Ａ】
2004518703.tif 000081
であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６より選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄より選択される０〜３個の環へテロ原子を含む、縮合された、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員環を形成し、ここでＲ２およびＲ２’によって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環状炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
Ｒ３は、
【０３４７】
【化３４Ｂ】
2004518703.tif 000082
より選択され；
各々のＲは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換された基より選択され；各々のＲ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７より選択され；
各々のＲ５は、独立して、以下より選択され
【０３４８】
【化３４Ｃ】
2004518703.tif 000083
各々のＲ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基より選択されるか、あるいは同じ窒素原子の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のへテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基より選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７基は、その窒素と一緒になって、５〜８員環のへテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そしてＲ８は、
【０３４９】
【化３４Ｄ】
2004518703.tif 000084
より選択される。
【０３５０】
式ＩＶｂのＲＸおよびＲＹによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する、５員、６員、または７員の不飽和または部分的に不飽和な環が挙げられ、ここでこのＲＸ／ＲＹ環は、必要に応じて置換されている。これは、ピリミジン環を含む二環式環構造を提供する。式ＩＶｂの好ましいピリミジン環構造を、以下に示す。
【０３５１】
【化３５】
2004518703.tif 000085
より好ましい式ＩＶｂのピリミジン環構造としては、ＩＶｂ−Ａ、ＩＶｂ−Ｂ、ＩＶｂ−Ｄ、ＩＶｂ−Ｅ、ＩＶｂ−Ｊ、ＩＶｂ−Ｐ、およびＩＶｂ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＶｂ−Ａ、ＩＶｂ−Ｂ、ＩＶｂ−Ｄ、ＩＶｂ−Ｅ、およびＩＶｂ−Ｊが挙げられる。なおより好ましい式ＩＶｂのピリジン環構造は、上記の環構造であり、ここでＺ１は、窒素であり、そしてＺ２は、ＣＨである。
【０３５２】
好ましい式ＩＶｂのＲＸ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０３５３】
好ましい式ＩＶｂのＲＹ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２−、または−ＯＲである。好ましいＲＹ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０３５４】
式ＩＶｂａのＲＸ基およびＲＹ基が一緒になる場合、形成される環は、置換されていても置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、
【０３５５】
【化３５Ａ】
2004518703.tif 000086
が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上に規定した通りである。好ましいＲＸ／ＲＹ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０３５６】
式ＩＶｂのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和な６員環の炭素環式環が挙げられる。それらの構造を、ピラゾールを含む二環式環構造を有する以下の式ＩＶｂの化合物に例示する：
【０３５７】
【化３６】
2004518703.tif 000087
式ＩＶｂのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の構造の１つ以上が挙げられる：
−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、または環状アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０３５８】
式ＩＶｂのピラゾール環構造が、単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基より選択される置換された基または非置換の基が挙げられる。そのような好ましいＲ２基の例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０３５９】
式ＩＶｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０３６０】
式ＩＶｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０３６１】
式ＩＶｂの環Ｄ上で、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員環のヘテロシクリル環より選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０３６２】
式ＩＶｂの好ましいＲ８基としては、それが存在する場合、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０３６３】
好ましい式ＩＶｂ化合物は、１つ以上、より好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであり；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、５〜６員環を形成し、ＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０３６４】
式ＩＶｂのより好ましい化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０３６５】
なおより好ましい式ＩＶｂの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてＲｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族基である；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換される５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６の脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基であり、そしてＲ２’は、水素である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；および
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。
【０３６６】
式ＩＶｂの代表的な化合物が、以下の表１０に示される。
【０３６７】
【表１０】
2004518703.tif 000088
2004518703.tif 000089
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０３６８】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３６９】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に対して式ＩＶｂの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３７０】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３７１】
本発明の１つの局面は、必要とする患者においてグリコーゲン合成を高める方法および／またはそれをグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害する工程に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または減速することにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは精神分裂病を治療するために有用である。
【０３７２】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に対して式ＩＶｂの化合物およびまたは前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３７３】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害する工程に関し、この方法は、生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で、式ＩＶｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
【０３７４】
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害を指向する各前述の方法、またはそれによって緩和される疾患の処置は、好ましくは、上記の式ＩＶｂの好ましい化合物を用いて実行される。
【０３７５】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶｃの化合物：
【０３７６】
【化３７】
2004518703.tif 000090
もしくは薬学的に受容可能な誘導体またはこれらのプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１またはＺ２の１つは、窒素であり；
ＲＸおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の、５〜７員環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲｙによって形成される前記融合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲＸおよびＲｙによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、もしくはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合された不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、もしくは−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、前記窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０３７７】
式ＩＶｃのＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の、５員環、６員環または７員環が挙げられ、ここで、Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリジン環を含む二環式環系が提供する。式ＩＶｃの好ましいピリジン環系が、以下に示される。
【０３７８】
【化３８】
2004518703.tif 000091
2004518703.tif 000092
式ＩＶｃのより好ましいピリジン環系としては、ＩＶｃ−Ａ、ＩＶｃ−Ｂ、ＩＶｃ−Ｄ、ＩＶｃ−Ｅ、ＩＶｃ−Ｊ、ＩＶｃ−Ｐ、およびＩＶｃ−Ｖ、最も好ましくは、ＩＶｃ−Ａ、ＩＶｃ−Ｂ、ＩＶｃ−Ｄ、ＩＶｃ−Ｅ、およびＩＶｃ−Ｊが挙げられる。なおより好ましい、式ＩＶｃのピリジン環系は、上記のものを含み、ここで、Ｚ１は、窒素であり、そしてＺ２は、ＣＨである。
【０３７９】
式ＩＶｃの好ましいＲＸ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピル）が挙げられる。
【０３８０】
式ＩＶｃの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルもしくはメトキシエチル）、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルもしくはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０３８１】
式ＩＶｃのＲｘ基およびＲｙ基が一緒なって場合に形成される環は、置換されてもよく、または置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記に定義されるとおりである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０３８２】
式ＩＶｃのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和化された６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系を有する式ＩＶｃ化合物に例示される：
【０３８３】
【化３９】
2004518703.tif 000093
式ＩＶｃのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）は、メチルである。
【０３８４】
式ＩＶｃのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６脂肪族から選択される置換された基または置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０３８５】
式ＩＶｃの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄとしては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０３８６】
式ＩＶｃの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニリル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０３８７】
式ＩＶｃの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、もしくは５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
存在する場合、式ＩＶｃの好ましいＲ８基としては、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
好ましい式ＩＶｃ化合物は、１つ以上、より好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであり；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、５〜６員環を形成し、ＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０３８８】
式ＩＶｃのより好ましい化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０３８９】
なおより好ましい式ＩＶｃの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてＲｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族基である；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換された、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６の脂肪族基から選択される、置換された基または置換されていない基であり、そしてＲ２’は、水素である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−から選択される；および
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環である。
【０３９０】
式ＩＶｃの代表的な化合物が、以下の表１１に示される
【０３９１】
【表１１】
2004518703.tif 000094
2004518703.tif 000095
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶｃの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０３９２】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｃの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３９３】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｃの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３９４】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＶｃの化合物もしくはこれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３９５】
本発明の１つの局面は、必要とする患者におけるグリコーゲンの合成を高める方法および／またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の式ＩＶｃの化合物もしくはこれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を止めるかまたは遅延することにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病を処置するために有用である。
【０３９６】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｃの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３９７】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性もしくはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で、生物学的サンプルを、式ＩＶｃのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
【０３９８】
Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する前述の各方法は、好ましくは、上記のような式ＩＶｃの好ましい化合物を用いて実行される。
【０３９９】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶｄの化合物：
【０４００】
【化４０】
2004518703.tif 000096
または薬学的に受容可能な誘導体またはこれらのプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１またはＺ２の１つは、窒素であり；
Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、または１，３−シクロブタンジイルから選択され；
ＲＸおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、またはＲＸおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲｙによって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲＸおよびＲｙによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、もしくはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ’が−Ｃ（Ｒ６’）２−である場合、前記Ｃ１〜４アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の縮合した５〜８員環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて選択された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６’は、水素、もしくはＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の炭素原子上の２つのＲ６’は、一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０４０１】
式ＩＶｄのＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する不飽和または部分的に不飽和の５員環、６員環または７員環が挙げられ、ここで、前記Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＶａの好ましいピリジン環系が、以下に示される。
【０４０２】
【化４１】
2004518703.tif 000097
式ＩＶｄのより好ましいピリジン環系としては、ＩＶｄ−Ａ、ＩＶｄ−Ｂ、ＩＶｄ−Ｄ、ＩＶｄ−Ｅ、ＩＶｄ−Ｊ、ＩＶｄ−Ｐ、およびＩＶｄ−Ｖ、最も好ましくは、ＩＶｄ−Ａ、ＩＶｄ−Ｂ、ＩＶｄ−Ｄ、ＩＶｄ−Ｅ、およびＩＶｄ−Ｊが挙げられる。なおより好ましい、式ＩＶｄのピリジン環系は、上記のものを含み、ここで、Ｚ１は、窒素であり、そしてＺ２は、ＣＨである。
【０４０３】
式ＩＶｄの好ましいＲＸ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピル）が挙げられる。
【０４０４】
式ＩＶｄの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルもしくはメトキシエチル）、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノもしくはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルもしくはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０４０５】
式ＩＶｄのＲｘ基およびＲｙ基が一緒になって、形成される環は、置換されてもよく、置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記に定義されるとおりである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０４０６】
式ＩＶｄのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系を有する式ＩＶｄ化合物に例示される：
【０４０７】
【化４２】
2004518703.tif 000098
式ＩＶｄのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０４０８】
式ＩＶｄのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０４０９】
式ＩＶｄの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０４１０】
式ＩＶｄの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０４１１】
式ＩＶｄの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０４１２】
存在する場合、式ＩＶｄの好ましいＲ８基としては、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０４１３】
式ＩＶｄの好ましいＱ’基としては、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルが挙げられ、ここで、各Ｒ６’は、水素またはメチルから独立して選択される。より好ましいＱ’基は、−ＣＨ２−である。
【０４１４】
好ましい式ＩＶｄ化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上、より好ましくは全ての特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであり；あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてここで前記メチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ、または−Ｓ−によって置換される；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式もしくは８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるが、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０４１５】
式ＩＶｄのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上、およびより好ましくは全ての特徴を有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２、から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式もしくは８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である；および
（ｅ）Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各Ｒ６’は、水素またはメチルから独立して選択される。
【０４１６】
なおより好ましい式ＩＶｄの化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上、そしてより好ましくは全ての特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてＲｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択されるか；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換される、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基であり、そしてＲ２’は、水素である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；および
（ｆ）Ｑ’は、−ＣＨ２−である。
【０４１７】
式ＩＶｄの代表的な化合物が、以下の表１２に示される
【０４１８】
【表１２】
2004518703.tif 000099
2004518703.tif 000100
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶｄの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０４１９】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＶｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４２０】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｄの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０４２１】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効な量の式ＩＶｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４２２】
本発明の１つの局面は、必要とする患者におけるグリコーゲン合成を高める方法および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の式ＩＶｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成の阻害に関し、これは、アルツハイマー病の進行を止めるかまたは遅くすることにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは精神分裂病を処置するために有用である。
【０４２３】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｄの化合物およびまたは前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０４２４】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は、生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で、式ＩＶｄのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
【０４２５】
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害に関する各前述の方法、またはそれによって緩和される疾患の処置は、好ましくは、上記のような式ＩＶｄの好ましい化合物を用いて実行される。
【０４２６】
本発明の化合物は、一般スキームＩ〜ＶＩＩ、それに従う一般の方法、および以下の調製の例によって例示されるような、類似化合物についての当業者に公知の方法によって、一般に調製され得る。
【０４２７】
【化４３】
2004518703.tif 000101
試薬：（ａ）ＥｔＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、室温；（ｂ）Ｒ１−ＯＨ（Ｑ＝Ｓ、ＮＨもしくはＯ）またはＲ１−ＣＨ２−Ｍ／触媒（Ｍは、ＡｌもしくはＭｇもしくはＳｎであり、触媒＝Ｐｄ°もしくはＮｉ°）
上記のスキームＩは、本化合物の調製のための一般経路を示す。ジクロロ化された開始物質１は、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１，６９０〜６９３（１９８４）またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３８２８〜３８３３（１９９４）で報告される方法に類似した方法を用いて調製され得る。Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１０，１１，１１７５〜１１８０，（２０００）またはＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，２１，１１６１〜１１６７，（１９８４）に記載されるような様式における、アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）２との１の反応は、可変性のモノクロロ中間体３を提供する。Ｒ１−Ｑによって３のクロロ基を置換するための条件は、Ｑリンカー部分の性質に依存し、そして一般にこの分野において公知である。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８，１４，２７６３〜２７７３，（１９９５）（ここで、Ｑは、Ｎ−リンクである）、またはＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０，１，２２７〜２２９，（１９９２）（Ｓ−リンク）、またはＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２１，１１６１〜１１６７，（１９８４）（Ｏ−リンク）またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，８，２０，２８９１〜２８９６，（１９９８）（Ｃ−リンク）を参照のこと。
【０４２８】
（スキームＩＩ）
【０４２９】
【化４４】
2004518703.tif 000102
試薬：（ａ）ＰＯＣｌ３，Ｐｒ３Ｎ，１１０℃；（ｂ）ＥｔＯＨ，Ｅｔ３Ｎ，室温。
【０４３０】
上記のスキームＩＩは、本化合物の調製のための代替的な経路を示す。出発物質４を、類似化合物について記載される様式と同様な様式で調製し得る。Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．，３５，７，８１８−８２０（１９９９）（ここで、ＱはＮ−結合である）、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ，２２，１，３７−４２（１９８３）（Ｎ−結合）、Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ，４７，２，１０３−１１４（１９９６）（Ｏ−結合）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，８，９１３−９１８（１９８０）（Ｓ−結合）、またはＰｈａｒｍａｚｉｅ，４３，７，４７５−４７６（１９８８）（Ｃ−結合）を参照のこと。４の塩素化は、中間体５を与える。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，２２，４２８８−４３１２（２０００）（ＱはＮ−結合である）、Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ，４７，２，１０３−１１４（１９９６）（Ｏ−結合）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，２０，３７９３−３８０３（１９９８）（Ｓ−結合）、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，２２，４２８８−４３１２（２０００）（Ｃ−結合）を参照のこと。本発明の化合物を提供するためのアミノピラゾール（またはアミノインダゾール）２を用いた中間体５における４−Ｃｌ基の置換を、類似化合物について公知の方法に従って実施し得る。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，１４，２７６３−２７７３（１９９５）（ここで、ＱはＮ−結合である）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，４，４２１−４２４（１９９７）（Ｏ−結合）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，８，７０３−７０６（２０００）（Ｓ−結合）、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，２１，４０２１−４０３５（１９９８）（Ｃ−結合）を参照のこと。
【０４３１】
（スキームＩＩＩ）
【０４３２】
【化４５】
2004518703.tif 000103
試薬：（ａ）ＰＯＣｌ３；（ｂ）ＥｔＯＨ，Ｅｔ３Ｎ，室温；（ｃ）オキソン（Ｏｘｏｎｅ）；（ｄ）Ｒ１−ＱＨ（Ｑ＝Ｓ，ＮＨまたはＯ）またはＲ１−ＣＨ２−Ｍ／触媒（ＭはＡｌまたはＭｇまたはＳｎであり、触媒はＰｄ０またはＮｉ０である）。
【０４３３】
上記のスキームＩＩＩは、本化合物を調製するための別の代替的な経路を示す。出発物質６を、塩素化して中間体７を与え得る。アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）２を用いた７中の４−クロロ基の置換は、中間体８を与え、中間体８は、メチルスルファニル基が酸化されると、メチルスルホン９を与える。９のメチルスルホニル基を、Ｒ１−ＱＨで容易に置換して、所望される生成物Ｉを与え得る。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，５９９７−６００６（１９５９）（ここで、ＱはＮ−結合である）またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，８，８２１−８２６（２０００）（Ｓ−結合）を参照のこと。
【０４３４】
（スキームＩＶ）
【０４３５】
【化４６】
2004518703.tif 000104
試薬：（ａ）ＰＯＣｌ３；（ｂ）ＥｔＯＨ，Ｅｔ３Ｎ，室温；（ｃ）Ｒｙ−Ｈ（Ｒ＝Ｓ，ＮＨまたはＯ）；（ｄ）オキソン；（ｅ）Ｒ１−ＱＨ（Ｑ＝Ｓ，ＮＨまたはＯ）またはＲ１−ＣＨ２−Ｍ／触媒（ＭはＡｌまたはＭｇまたはＳｎであり、触媒はＰｄ０またはＮｉ０である）。
【０４３６】
上記のスキームＩＶは、本化合物の調製のための一般的な経路を示し、ここで、Ｒｙは、窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子を介してピリミジンコアに結合されている基である。出発の４，６−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン１０を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１２，１６２１−１６２９（１９８４）に記載されるように調製し得る。中間体１１のクロロ基を、米国特許第２５８５９０６号（ＩＣＩ，１９４９）中に報告される手順と同様な手順に従って、アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）２で、次いで、別のアミン（またはアルコールもしくはチオール）で順次置換し得る。次いで、１３のメチルスルファニル基を、酸化して、メチルスルホン１４を与え得る。１４のメチルスルホニル基の置換は、所望の生成物ＩＩを与える。
【０４３７】
（スキームＶ）
【０４３８】
【化４７】
2004518703.tif 000105
上記のスキームＶは、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、およびＩＶｄの化合物の調製についての一般的な経路を示す。工程（ａ）および工程（ｂ）は、上記のスキームＩにおいて記載される対応する工程に類似する。Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ，３４，９，１９９５，７７８−７９０；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，８９９−９０５；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３４，９，１９４８，７７７−７８２；およびＩｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，４６７−４７０を参照のこと。
【０４３９】
上記スキームＩ〜ＩＶに示される合成的な変換は、以下の方法によってさらに例示される。
【０４４０】
（スキームＶＩ）
【０４４１】
【化４８】
2004518703.tif 000106
上記のスキームＶＩは、Ｑが−Ｃ（Ｒ６’）２−である化合物を調製するために使用されるアリールグアニジン中間体を調製するための一般的な経路を示す。化合物２０を調製するための工程（ａ）での１９のモノアルキル化またはビスアルキル化を、Ｊｅｆｆｅｒｙ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１９９６（２１）２５８３−２５８９；Ｇｎｅｃｃｏ，Ｄ．ら，Ｏｒｇ  Ｐｒｅｐ  Ｐｒｏｃｅｄ  Ｉｎｔ，１９９６，２８（４），４７８−４８０；Ｆｅｄｏｒｙｎｓｋｉ，Ｍ．およびＪｏｎｃｚｙｋ，Ａ．，Ｏｒｇ  Ｐｒｅｐ  Ｐｒｏｃｅｄ  Ｉｎｔ，１９９５，２７（３），３５５−３５９；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓら，Ｃａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，１９９４，７１（２）３５７−３６１；およびＰｒａｓａｄ，Ｇ．ら，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９９１，（２５），７１８８−７１９０により記載される方法と実質的に同様な方法を使用することによって達成し得る。化合物２０から化合物２１を調製するための工程（ｂ）の方法を、Ｍｏｓｓ，Ｒ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９５，（４８），８７６１−８７６４およびＧａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９０，（１４），１９６９−１９７２により記載される方法と実質的に同様な方法を使用することによって達成し得る。
【０４４２】
次いで、スキームＶＩに従って調製されるアリールグアニジン中間体を、上記のスキームＩ〜Ｖに記載される方法および当業者に公知の方法によって本発明の化合物を調製するために使用し得る。
【０４４３】
（スキームＶＩＩ）
【０４４４】
【化４９】
2004518703.tif 000107
上記のスキームＶＩＩは、Ｑが１，２−シクロプロパンジイルである式ＩＩの化合物を調製するために使用され得る一般的な方法を示す。次いで、化合物２６を、上記のスキームＩ工程（ｂ）で記載される方法を使用して、所望されるアミノ−ピラゾール化合物を調製するために使用し得る。
【０４４５】
（方法Ａ）  エタノール（２２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロキナゾリン（１２．６９ｇ、６３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチルピラゾール（６．１８ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．１３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、室温で３時間攪拌する。次いで、淡黄色の沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、（２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４４６】
上記で調製された（２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（０．３１６ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で２０時間にわたって還流する。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／３ｍＬ）中に懸濁する。Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して、そして懸濁液を、室温で２時間攪拌する。形成される固体を収集し、そして減圧下で乾燥して、生成物［２−（３−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４４７】
（方法Ｂ）  ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、３−メトキシフェノール（０．９４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を発泡しなくなるまで攪拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして上記で調製された（２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、１００℃で２０時間攪拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、そして室温で２時間攪拌する。形成される固体を収集し、そしてエタノールから再結晶して、生成物［２−（３−メトキシフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４４８】
（方法Ｃ）  オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−フェノキシメチルキナゾリン（２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリプロピルアミン（３．０２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、１１０℃で３０分間加熱する。過剰なオキシ塩化リンを減圧下でエバポレートし、残渣を氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  勾配）で精製して、４−クロロ−２−フェノキシメチルキナゾリンを得る。
【０４４９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上記４−クロロ−２−フェノキシメチルキナゾリン（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾール（０．４７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６５℃で２４時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そしてエタノールを添加する。白色固体が生成され、そしてこれを濾過により収集し、そして減圧下で乾燥して、（５−ｃシクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェノキシメチル−キナゾリン−４−イル）−アミンを得る。
【０４５０】
（方法Ｄ）  ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の調製した（２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（１２ｍｇ、２．１．１０−５ｍｏｌ）、続いてＴＨＦ中の１Ｍ  塩化ベンジルマグネシウム（２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を５０℃で２０時間加熱し、次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして生成物を酢酸エチル中で抽出する。この溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望される（２−ベンジル−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４５１】
（方法Ｅ）  （２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−アセトアミドチオフェノール（６４４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で２０時間にわたって還流する。この混合物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、そして固体が形成され、この固体を濾過により収集する。この固体をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  １ｍＬ／３ｍＬ中に懸濁し、次いでＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁液を室温で２時間攪拌する。固体が形成され、そしてこれを収集し、そして減圧下で乾燥して、生成物［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４５２】
（方法Ｆ）  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾール（３０３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３５７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（３６８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、９０℃で２０時間加熱する。反応混合物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下でエバポレートする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  勾配）により精製して、（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４５３】
上記で調製された（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを、方法Ｌに記載されるように２−ナフタレンメルカプタンと反応させて、所望の（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−アミンを得る。
【０４５４】
（方法Ｇ）  ＴＨＦ／水（１／１、１０ｍＬ）の混合物中の（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニルフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で中和する。固体が形成され、そしてこれを濾過により収集して、所望の［２−（３−カルボキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４５５】
（方法Ｈ）  ジクロロエタン（３ｍＬ）中の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２３ｍｇ、５．５４．１０−５ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン中の１Ｍ  ＢＢｒ３（２２２μＬ、２．２１．１０−４）で処理する。この混合物を、ＤＣＭ中の１Ｍ  ＢＢｒ３（２２２μＬ、２．２１．１０−４ｍｏｌ）を添加する前に、８０℃で４時間加熱する。この反応混合物を、８０℃でさらに３時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そして残留するＢＢｒ３をクエンチするために、メタノールを残渣に添加する。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこの操作を３回繰り返す。１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を固体残渣に添加し、そして懸濁液を室温で１５時間攪拌する。固体を濾過により収集し、そして水／ＥｔＯＨ混合物（３／１、８ｍＬ）中に懸濁する。この混合物を、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして室温で２時間攪拌する。次いで、この固体を濾過により収集し、水およびジエチルエーテルでリンスして、所望の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４５６】
（方法Ｉ）  ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（３２ｍｇ、７．８７．１０−５ｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６５ｍｇ、４．７２．１０−４ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃まで加熱する。次いで、Ｎ−（３−クロロプロピル）モルホリン（３９ｍｇ、２．３６．１０−４ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートする。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４５７】
（方法Ｊ）  メタノール（５ｍＬ）中の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ニトロキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１４７ｍｇ、３．３８．１０−４ｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ  １０％（４０ｍｇ）を添加し、そして反応混合物をバルーン圧力で水素を用いて４５℃で２０時間処理する。この触媒を、セライトのパッドを通して濾過し、次いでこれを希塩酸で洗浄する。合わせた黄色の濾液をエバポレートし、そして得られた固体残渣をメタノールから結晶化して、所望の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ヒドロキシアミノキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４５８】
（方法Ｋ）  ［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ニトロキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１８２ｍｇ、４．１８．１０−４ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／水／ＡｃＯＨ混合物（２５／１０／１、３６ｍＬ）中に溶解し、そして反応物を９０℃で加熱する。鉄粉（９３ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過する。このパッドをメタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  勾配）により精製して、所望の［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−７−アミノキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４５９】
（方法Ｌ）  ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−フェニル−ピリミジン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチルピラゾール（１２９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１９５μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を９０℃で１５時間攪拌する。得られた溶液を、酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をメタノール中で粉砕し、そして得られた白色固体を濾過により収集して、（２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２３６ｍｇ、６２％）を得る。
【０４６０】
上記で調製した（２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の４−アセトアミドチオフェノール（１７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と合わせ、そしてこの混合物を２０時間、還流しながら加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  勾配）によって精製して、［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（７４ｍｇ、８５％）を得る。
【０４６１】
（方法Ｍ）  ＥｔＯＨ／水の混合物（１／１、１４０ｍＬ）中の４，６−ジヒドロキシメルカプトピリミジン（８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（２．３３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化４−メトキシベンジル（７．９０ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を６０℃で１．５時間、次いで室温でさらに６時間攪拌する。得られた白色沈殿物を濾過により収集して、４，６−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジンを得る。
【０４６２】
上記で調製した４，６−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン（２．５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中に懸濁し、そしてトリプロピルアミン（３．６０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下する。次いで、この反応を１１０℃で４時間加熱する。褐色溶液を室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートする。残渣を氷冷ＮａＨＣＯ３に注ぎ、次いで生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  勾配）により精製して、４，６−ジクロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジンを得る。
【０４６３】
ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の上記で調製した４，６−ジクロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン（９１５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチルピラゾール（３１０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（４５５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１２０℃で１５時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  勾配）により精製して、［６−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
【０４６４】
１−メチルピペラジン（１０ｍＬ）中の上記で調製された［６−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾー菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂볯鎼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧馁苣芀곦蒁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣鶁臣ꚁ껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀苣꾂菣궃菣뾂菣込볯薽볯ꢼ†该超볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣銂뻥讂胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲袼雦閳볯覼†苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣銼볯銼볯躼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲔猯灵趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀볯ꎼ볯궸臣醼볯₭ꊼ볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯颼볯隼볎볯膀볯躼볯隼볯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢钼⼼畳㹰뷯辽뷯覼臣ꚇ郧馁苣芀곦蒁臣膀臣꺁럦袐觧銂胣꒼볯궼룤꺁볯궼†볯ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯馼볯캖겼胣颼볯馼볯躼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲔猯灵趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣讂觥ꮁ胣颼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ臣覂臣鎼駦鎖諥놆臣讂胣뚺ꫥ銂苣邃菣것菣袃臣膀臣鞁臣芁苣蚂苣议闧馁苣ꊼ볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣꾂苣뎃菣馁苣龁苣ꮁ胣ꆃ苣躃菣ꮃ苣议룦ꮁ럦ꂊ臣讂胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ苣邃菣것菣袃臣膀臣鞁臣鎁臣ꢂ菣鶃菣벃苣ꞃ菣ꖷ꣧銂볯麛맧誂뿨馁胣醼볯₭ꢼ볯貽볯颼뷯겼볯銂鯥鎽껦ꎸ臣뮷諥鞁胣鶁臣ꚁ蟦膿뛦銂껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详馁苣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣誂迥蚛臣膀臣鞁臣뒰볯ꖼ뷯꾼볯꺁럦袐觧袼볯込볯ₑ銼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣讂胣鎁臣랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궸鋥鞁胣鶁臣ꚁ껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣몛뷤銂뿦躁臣袂苣躏鯩鞁胣뒰臣袂臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ菣뎃苣鞁臣膀볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣銂뻥讂胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲꒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯궸臣誸꣨ꞁꫨ붣臣龁볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯躼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲔猯灵趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯钼뷯螽胣馼볯鞼볯躼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲔猯灵趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣讂胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀ꇥ뢅볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈苣궃菣鞃菣醃菣袼볯鞼뷯螽胣钼볯颼볯躼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲔猯灵趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣讂觥ꮁ胣颼볯莄臣ꞁ諥놆臣讂胣鎁臣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣钼駦鎖铦貋臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣鞁臣뚺ꫥ銂苣邃菣것菣袃臣讂胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ뷯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣궃菣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃苣鞾苣芀戼㹲邀볯钼볯鞼胣㲑牢ਾ볯릖돦꾼볯₉뒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣뮼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯銈볯钼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯螽胣钼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣Ꚃ듧ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯膀볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣讂胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼볯閼駦鎖铦貋臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣趏뿥銂룥ꦡ藩ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥馁苣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣鶁臣ꚁ苣邃菣것菣袃臣讂胣몛뷤议룦銂藩뢅苣膃菣궸臣覲ꃧ鞁胣鶁臣ꚁ뻥覂苣龁駧늉鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣誂迥蚛臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧뮼볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ裢릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃苣鞾苣芀戼㹲邀볯钼볯颼胣㲑牢ਾ볯릖돦낼볯₉ꊼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣袼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯隼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯馼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣骶臣ꚁ菣Ꚃ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯颼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥馁苣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯銼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详馁苣芀곦蒁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣鶁臣ꚁ껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀菣궂苣뎃볯ꆼ뷯꾼볯钽†该超볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣뮼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣銂뻥讂胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲誸꣨ꞁꫨ붣臣龁볯隼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯銼볯钼볯螽胣馼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯邼뷯겼볯궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖諥놆臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀臣鞁臣몛뷤议룦銂볯钽볯ꢼ룤ꞁ닧閠臣膀臣鞁臣뺿臩ꮁ苣誂迥蚛臣ꚁ胣뮼볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃苣鞾苣芀戼㹲邀볯钼볯邼胣㲑牢ਾ볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤꺁룤風臣뾪ꏨ鞁臣뮼볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯閼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀냦袼볯邼뷯겼볯궸臣ꪂ苣붂菣袼볯躼볯螽볯꺁뫦늶苣뮷諥馁苣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣ꚁꓥꢃ裥꺁뫦銪苣ꢂ菣鶃菣벃菣馁苣芀껦ꎸ苣꒼볯궼臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꢁ臣鎖臣蚈藩馁苣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ苣邃菣것菣袃臣讂胣议룦銂볯薽볯ꢼ룤ꞁ닧閠臣膀臣鞁臣鞾苣貂臣붙觨몛뷤銂뿦躁臣袂苣躏鯩鞁臣膀볯銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃苣鞾苣芀戼㹲邀볯钼볯醼胣㲑牢ਾ룤風臣뾪ꏨ鞁臣뮼볯銈菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ裢隼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃菣ꪂ菣Ꞃ菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣钽뷯銽뷯銈菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤ꞁ볯邼駦鎖臣辂臣ꎁ臣蒂뗦馁苣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꢁ臣鎖臣蚈藩馁苣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣銂뻥讂胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲겜飦내鯦궸臣風볨閁苣讂鳦몙飦貁苣誂껥ꢅ臣蚐꟨閁苣鞾苣龁苣ꮁ胣ꖻ룤꺁껥붖뻤銂ꫨ躘臣讂胣鎁苣覂臣龮雦设臣膀ꫨ躘臣꺛髧꺁臣꺁臣膂臣芁苣膀臣鞁臣ꦁ臣袂臣ꪁ꟦込臣誁臣ꚁ苣겜駧躘苣뚈駩馁苣ꢁ臣ꎧ蟩閁苣讂臣趁臣ꪁ臣鎁臣꾁郧ꎧ臣貂苣릁臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲袼郥邈껥붖뻤覼戼㹲ꖻ룤꺁볯낼볯ꎼ돦銂胣ꖻ룤ꮁ뿨릁苣袐裦龮雦设臣螌껥閁苣讂苣蚁臣隌郥ꦉ臣蚈黦ꮁ뷤ꢔ臣龁胣겜飦내鯦궸臣뾽铧閁苣讂ꃥ袐胣ꢔꫨ貀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵趀臣꾁胣螌껥閁苣龁볯낼볯ꎼ돦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ臣ꊖ臣ꚁꛨ龯臣貂苣鶿賦芙雩銂臣蚁胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲袼볯낼볯ꎼ돦ꆼ볯㲉牢ਾ苣ꦃ菣骼볯醼볯膀볯캓趽胣銼볯醼韃볯邼뷯趽胣ꪼ뷯躽뷯鎽†볯袽뷯辽뷯膽뷯辽뷯銽뷯邽뷯馽臣袂苣貀볯覽뷯袽뷯覽뷯螽胣芀戼㹲邀볯钼볯閼胣㲑牢ਾ该超볯钼裥鎖臣辂臣讂볯邼볯薼†냦袼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀볯躼볯薼†볯ꚼ볯銂郥覜臣讂볯鲀볯邼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯薼†볯ꚼ볯銂郥覜臣讂볯膀볯邼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ볯躼볯蚈雩鶿賦鞁胣鶁臣ꚁ裥龜鷦뚻臣뮈苣芀럧龮ꇨ芙雩꾁볯躼볯蚈雩芀뗦龀볯邼볯颼뷯겼볯蚈胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲袼볯낼볯ꎼ돦ꊼ볯㲉牢ਾ苣ꦃ菣骼볯醼볯膀볯캕趽胣钼볯隼韃볯閼볯趽뷯膀볯膽뷯躽뷯躽臣袂苣貀볯馽뷯膽뷯膽뷯趀胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲뺋藩骼볯邼裥鎖臣辂臣讂볯邼볯薼†냦袼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀볯躼볯薼†볯ꚼ볯銂郥覜臣讂볯鲀볯邼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯薼†볯ꚼ볯銂郥覜臣讂볯膀볯邼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ볯躼볯蚈雩鶿賦鞁胣鶁臣ꚁ裥龜鷦뚻臣뮈苣芀럧龮ꇨ芙雩꾁볯醼볯閼裥鎖胣膵胩骼볯躼볯趽볯込裥芀戼㹲邀볯钼볯颼胣㲑牢ਾ볯ꢼ볯겼볯閳볯覼戼㹲ꮂ菣ꂃ볯랂苣躃볯ꎼ뷯膽뷯辽볯膀볯캕趽胣钼볯隼韃볯閼볯趽뷯膀볯膽뷯覽뷯躽臣袂苣貀볯覽뷯銽뷯鎽뷯銽뷯趀胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲뺋藩骼볯邼裥鎖臣辂臣讂볯馼볯₅뒰볯邼볯醼볯₅뒼볯ꆼ볯膀볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯薼†볯ꚼ볯銂郥覜臣讂볯鲀볯邼볯₅뒰볯邼볯醼볯₅뒼볯ꆼ볯膀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯₅뒼볯ꆼ苣ꮐ鳦馁苣覼胣颼볯邼裥鎖뿤膌臣膀臣鞁臣鶈鳦ꆝ믤ꮁ裦讂胣辷껥財駦鎖臣鎼볯蚈雩芀뗦龀볯醼볯邼뷯겼볯蚈胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲袼볯낼볯ꎼ돦꒼볯㲉牢ਾ苣ꦃ菣骼볯膽뷯薽뷯鎽볯림볯ꎼ볯꾼볯뎼裢ꆼ볯₱銼볯邼韃볯邼뷯趽胣뎼볯膀볯銼볯ꆼ胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲뺋藩骼볯躼볯蚈雩ꮁ苣龁苣馼볯薼†냦袼볯躼볯薼†苣뢅볯膀볯邼볯₅ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯₅꺂藩銂郥覜臣讂볯鲀볯邼볯₅뒰볯邼볯醼볯₅꺂藩覼胣馼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯薼†苣뢅苣ꮐ鳦馁苣覼胣邼볯颼裥鎖뿤膌臣膀臣鞁臣鶈鳦ꆝ믤ꮁ裦讂胣辷껥財駦鎖臣鞼볯邼裥鎖胣膵胩骼볯躼볯趽볯込裥芀戼㹲邀볯钼볯銼胣㲑牢ਾ볯ꢼ볯겼볯閳볯覼戼㹲ꮂ菣ꂃ볯閼볯쎐銼볯邼뷯趽胣ꢼ뷯邽뷯銽뷯覽뷯₌ꎼ볯颼†볯꒼볯鮼볯캕趽胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲뺋藩骼볯躼볯蚈雩ꮁ苣龁苣醼볯邼볯₅뒰볯邼볯醼볯₅뒼볯ꆼ볯鲀볯薼†냦袼볯躼볯薼†볯ꚼ볯覼胣馼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯薼†볯ꚼ볯銂郥覜臣讂볯꺁뫦ꊛ胣銼볯鎼裥貾臣鶈鳦ꆝ믤ꮁ裦讂胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲膵胩骼볯趽볯込裥芀戼㹲邀볯钼볯閼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽볯趞苧麼볯邼볯莄볯蒽뷯莽볯覼볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〱㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯覼볯뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯隼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〱㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯覼볯뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯颼裢銼볯馼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯钼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰〱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤钼볯袼볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯隼볯銈볯隼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄱ㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯覼볯뮼볯銈볯銼裢ꢂ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯邼볯銈볯邼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄱ㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯覼볯鮽볯銈볯銼볯钼裢鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯钼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄱ㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯覼볯뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯銼裢銼볯鎼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯钼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㔱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤颼볯袼볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯钼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㘱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤馼볯袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢馼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯颼裢銼볯馼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯钼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㜱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯覼볯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯閼裢銼볯隼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯钼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㠱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯覼볯뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯鞼볯銈볯鞼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄱ㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯袼볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈱㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯袼볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯銼볯銈볯鎼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈱㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼볯袼볯銼裢袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯馼裢銼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯钼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㈲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯覼볯뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯鞼裢銼볯馼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㌲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯覼볯뮼볯銈볯銼裢誃菣뾂菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯隼볯銈볯鞼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈱㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㔲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯覼볯뮼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ賨늉臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㘲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯覼볯뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷤袼黨릂볯隼볯銈볯鞼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈱㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯袼볯銼裢袼菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯馼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀臧늉臣몛뷤袼黨릂볯馼볯銈볯馼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈱㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯袼볯銼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣躘苣蒁믩늉臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈱㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀믩늉臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯銈볯鎼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌱㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯钼裢銼볯閼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯钼볯銈볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌱㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㌳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯銼裢銼볯钼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㐳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌱㰵愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯骼雦閳볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꦼ뷯銈볯銼臣覂ꫨ붣臣膀믩늉臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㘳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯閼裢銼볯颼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㜳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯颼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌱㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯馼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌱㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐱㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯銈볯鎼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐱㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯銼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐱㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐱㰳愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼볯袼볯銼裢袼菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯邼볯銈볯邼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐱㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢鎼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯閼裢銼볯隼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㔴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯銈볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐱㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯鞼볯銈볯鞼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐱㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯颼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯隼볯銈볯鞼볯莄볯銂뻥龁戼㹲邀볯閼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㠴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢鎼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯馼裢銼볯銼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㤴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤钼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣궂苣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯馼볯銈볯馼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔱㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣궃菣궂苣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯銼裢銼볯钼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤钼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯銼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯隼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔱㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯鎼裢銼볯閼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㌵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤钼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢颼裢ꆃ菣궂苣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯钼볯銈볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔱㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣궃菣궂苣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯骼雦閳볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꦼ뷯銈볯钼臣覂ꫨ붣臣貂胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧醼볯鎼蓢袼뷯薽뷯躼볯覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㔵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤钼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㘵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤钼볯覼볯뮼볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯銼볯邼裢銼볯醼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㜵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤钼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯颼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯馼볯銈볯馼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀賥馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔱㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯袼볯銼裢袼볯銈苣붂菣膃菣ꒂ菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯閼裢銼볯鞼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㤵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤閼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢閼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯醼裢銼볯銼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰〶⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤閼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢閼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧鎼볯邼裢鎼볯鎼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘱㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢颼裢銃菣궃苣랂苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯銼볯覼볯蒻ꓨ늉臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯鮼戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘱㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢鞼裢讃菣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀믩늉臣몛뷤銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀賥醼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㌶⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤閼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鮽볯銈볯钼裢袼菣궃菣뎃裢貽裢릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣覼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢閼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯銼裢銼볯鎼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘱㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯袼볯銼裢袼볯銈苣膃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯鞼볯銈볯颼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥醼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㔶⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤閼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꊂ菣躃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯릖돦ꪼ臣鎾臣ꚁ胣ꦼ볯膽裢閼볯讁苣뾪ꏨ鞁胣蒻觨꺁鯥鎽苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘱㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯袼볯銼裢袼볯銈苣붂菣뾂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯颼볯銈볯颼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥醼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㜶⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤閼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢閼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯鎼裢銼볯隼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘱㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꊂ菣躃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯馼볯覼볯릖돦ꮼ臣鎾臣ꚁ胣ꦼ볯膽裢閼볯讁苣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯钼裢銼볯閼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘱㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯銼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢隼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯隼裢銼볯鞼蓢覼苣鞾臣㲟牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥醼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰〷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢隼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯閼裢銼볯颼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜱㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯袼볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯銼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯邼蓢覼苣鞾臣㲟牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥醼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㈷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥醼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㌷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鮽볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯钼볯銈볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥醼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㐷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鮽볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯钼볯銈볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥醼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜱㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯袼볯颼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢隼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯閼裢銼볯鞼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜱㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯袼뷯銼裢뮼볯銈볯銼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯馼볯銈볯馼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥醼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㠷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢隼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯醼裢銼볯鎼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜱㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰〸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼볯뮼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢隼볯覼볯骼럦醷觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯醼裢銼볯鎼蓢覼볯㲛牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥醼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀菣뎃苣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯邼裢銼볯鎼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠱㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯袼뷯銼裢뮼볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯颼볯莄볯蒽뷯莽볯覼볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥醼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㌸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢鞼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯閼裢銼볯颼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠱㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢鞃菣鶃苣랂볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯鞼볯銈볯鞼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥醼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㔸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢鞼裢銃菣궃苣랂裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢鞼볯覼볯骼雦閳볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꦼ뷯銈볯邼臣覂ꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯钼볯銈볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥醼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㘸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢鞼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣궃菣궂苣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢鞼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꦼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯馼裢銼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠱㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯袼볯銼裢鮽볯銈볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣붼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣鶽裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯膽裢鞼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꖼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯颼裢銼볯馼蓢袼뷯薽뷯躼볯覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠱㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㤸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯钼볯銈볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲邀賥醼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰〹⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢颼裢閃菣ꪂ菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯颼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲邀賥醼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼볯袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯馼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲邀賥醼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤱㰳愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯袼뷯銼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀賨늉臣몛뷤袼黨릂볯醼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲邀賥醼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㐹⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤颼볯覼볯뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲邀賥醼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㔹⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤颼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鮽볯銈볯꺼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣蒻觨꺁鯥鎽볯趞苧醼볯鞼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲邀賥醼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤颼볯覼볯袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣龃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯閼裢銼볯鞼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤱㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯袼볯銼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ苣龃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯邼蓢袼뷯薽뷯躼볯覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤱㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯袼볯銼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃苣ꪃ菣뎃臣몛뷤袼黨릂볯銼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〲㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯袼볯銼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣躃裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢颼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯醼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥醼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㄰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤颼볯覼볯뮼볯銈볯貽볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧麼볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥醼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㈰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤颼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯醼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥醼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㌰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤馼볯覼볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧麼볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥醼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㐰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤馼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧麼볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥醼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤馼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯醼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥醼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤馼볯覼볯鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯銼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥醼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㜰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤馼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢랂苣躃菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯銼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯袼볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧麼볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥醼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㤰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄲ㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯袼볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯銼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄲ㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯钼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄲ㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯馼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯醼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥醼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㌱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤馼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣钃菣꾂臣몛뷤袼黨릂볯銼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥醼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㐱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯邼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼苣뎃菣뎃裢閼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀럦뚌觨꺁鯥鎽볯趞苧醼볯馼裢銼볯钼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄲ㰵愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯貽볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣鞚ꓨ늉臣몛뷤袼黨릂볯鎼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄲ㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯醼볯颼蓢袼뷯薽뷯躼볯覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄲ㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ賨늉臣몛뷤袼黨릂볯钼볯銈볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥醼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㠱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯钼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈苣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀럦뚌觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯邼裢銼볯醼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钼裢鞃菣钃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥醼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰〲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯隼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꆷ賨늉臣몛뷤袼黨릂볯閼볯銈볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥醼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣膃菣ꊂ菣躃裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧麼볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥醼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㌲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯颼볯袼볯銼裢袼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧麼볯閼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥醼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㐲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯馼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀믩늉臣몛뷤袼黨릂볯銼볯邼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈲㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㘲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯邼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鎼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯銼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯뮼볯銈볯馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鎼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯趞苧銼볯閼裢銼볯隼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯閼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈲㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯钼볯銈볯钼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥醼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌲㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢閃苣躃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯邼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥醼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯钼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯醼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥醼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯閼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鎼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣뚌觨꺁鯥鎽볯趞苧麼볯醼볯莄볯蒽뷯莽볯覼볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥醼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯隼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼뷯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鎼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁胣ꮴ觨꺁鯥鎽볯趞苧銼볯颼裢銼볯醼蓢覼苣鞾臣鮼戼㹲邀볯隼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯颼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀믩늉臣몛뷤袼黨릂볯馼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥醼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯颼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯馼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀駧늉臣몛뷤袼黨릂볯銼볯銈볯鎼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥醼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㘳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯馼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯馼볯銈볯邼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥醼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯邼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈苣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼黨릂볯颼볯銈볯颼볯莄볯銂뻥龁볯㲛牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥醼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯醼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢钼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥醼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㤳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯銼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣낁觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣낁觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯钼볯袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲袼껥붖뻤醼볯閼볯袼볯銼裢袼菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢钼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀雨뚌觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯鎼裢閃苣讃菣鞃菣鞃裢醼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢钼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀雨뚌觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐲㰵愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢钼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀賨늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥醼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㘴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯馼볯袼볯銼裢袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㠴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯邼볯袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣낁觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐲㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鮽볯銈볯钼볯ꊃ菣鮃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢閼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀臧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥醼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰〵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯銼볯袼볯銼裢袼菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢閼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥醼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔲㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯覼볯뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥醼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯钼볯袼볯銼裢袼볯銈苣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔲㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯覼볯뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔲㰵愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯覼볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢閼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥醼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㜵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯颼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢閼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥醼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯馼볯袼볯銼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢隼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥醼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㤵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯邼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢隼볯醼볯芽裢뢂菣覃菣銈볯膽볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣궃菣뎃볯莽뷯銽뷯趽뷯躽볯銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢隼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼볯覼볯뮼볯銈볯鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣蒖賨늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥醼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯鎼볯袼볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢隼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥醼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒰볯鎼볯醼胣颼뷯겼볯꺁럦袐觧궸臣뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼胣銼볯邼뷯螽胣邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣醼볯₭꺼뷯꾼볯袼볯趽볯膀볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣銼駦鎖볯邼蓢ꮁ臣ꂊ蛧鞁胣鶁臣ꚁ곦蒁臣躼볯궼†볯ꎼ볯袼볯趽볯膀볯趽뷯辽뷯覼臣궸鋥鞁臣芀뷥邈臣龁鯥鎽苣膀뿦躁臣袂苣麛迥鞁胣ꆷ믩늉鯥鎽臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯閼뷯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀賥醼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㔶⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯閼볯袼볯銼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯꒼볯궼볯뒼볯ꆼ볯閼볯醼胣醼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤꺁볯銼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢隼볯膀볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩膀鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂胣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣鶁臣ꚁ껦ꎸ苣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣覲ꃧ鞁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣麛迥鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣ꦼ볯莽裢隼볯袼볯馼뷯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀賥醼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢隼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀賥醼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯鞼볯袼볯銼裢袼볯銈苣붂菣膃菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢隼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀믩늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀賥醼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㤶⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯颼볯袼볯閼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈苣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯馼볯覼볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯貽볯趽볯覼룤꺁볯貼볯銈苣꾂菣궃苣誃苣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꢂ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣ꚁ뻥覂苣龁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦蒻觨꺁닦뾮觧銂胣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣麛迥鞁胣랆苣뾂菣벃菣ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯ꦼ뷯銈볯馼볯鎼볯隼뷯螽胣鎼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀賥醼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰〷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯馼볯袼볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼볯袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꆷ믩늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀賥醼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㈷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯醼볯袼볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鞼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼볯뮼볯銈볯ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜲㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鞼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀賥銼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯钼볯袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣龃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鞼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀賥銼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯閼볯袼볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鞼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥銼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢랂苣躃菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鞼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥銼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯鞼볯袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢鞼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꎼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†볯閼볯躼볯ₕ袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲袼껥붖뻤醼볯颼볯袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢꾂菣궃菣鞃苣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯袼볯ꦼ뷯銈볯馼볯骼룤風臣릖돦ꎼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†볯鎼볯躼볯ₓ袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲袼껥붖뻤醼볯馼볯袼볯銼裢袼菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢鞼裢馃菣뢂菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢颼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꎼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣鮼볯뎼†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲袼껥붖뻤醼볯邼볯袼볯鞼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢颼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꎼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣鮼볯뎼†볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲袼껥붖뻤醼볯醼볯袼볯隼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯銼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣龁볯궼볯₳钼볯隼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ볯龮雦设볯隼볯覼볯뮼볯銈볯馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣龁볯궼볯₳钼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ볯龮雦设볯隼볯覼볯袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣龁볯궼볯₳钼볯醼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ볯龮雦设볯隼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢颼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꎼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣鮼볯뎼†볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲袼껥붖뻤醼볯閼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢颼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥銼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯隼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꊂ菣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯鞼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢颼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥銼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯颼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢颼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥銼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯馼볯袼볯銼裢袼볯銈苣ꊂ菣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯莽裢馼볯覼볯骼룤風臣릖돦ꆼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀賥銼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㔸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯邼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯芽裢醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠲㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꊼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀雨뚌觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꊼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀믩邤觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠲㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꊼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰〹⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯钼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣閃苣躃苣랂볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꊼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥銼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯閼볯袼볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣궂苣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯芽裢隼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤲㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯覼볯뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣궂苣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯芽裢鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯鞼볯袼볯銼裢袼菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯芽裢颼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯覼볯뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯芽裢馼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤲㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣蒻ꓨ늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥銼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㈰㜹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼볯袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢銼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼볯袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣膃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦ꎼ臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥銼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯鎼볯袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢꾂菣궃菣鞃苣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢隼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢閃苣讃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲邀賥銼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㐰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯隼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㘰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯鞼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢鎼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲邀賥銼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㤰⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯邼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢隼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄳ㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢鞼볯覼볯ꖼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼볯钼볯隼裢袃菣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯隼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣ꚁ迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯閼駦鎖胣릒详鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀臣鞁臣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣颃苣떂菣込볯莽볯ꖼ뷯뺋藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯鞼볯閼뷯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲钽뷯銽뷯銈菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯銼볯醼뷯螽胣邼볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣閃苣것菣膃苣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鞼볯캔겼胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀苩膵臣醼볯芙雩膀諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀苣膃菣ꊂ苣袃菣ꢁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣颃苣떂菣込볯莽볯ꖼ뷯뺋藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀볯隼裢꾂菣궃裢銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲誸꣨ꞁ뷥邈臣龁볯隼裢꾂菣궃裢銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯邼뷯螽胣醼볯鞼볯躼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲔猯灵趽뷯貽볯銂胣ꊃ菣鮃菣뎃볯鎼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣랷郥ꦉ苣膀볯閼駦鎖볯銼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣뢒駧鞁胣鶁臣ꚁ껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯ꦼ볯膽裢鞼볯閼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯覼볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼賥袐觧ꦼ볯ꦼ뷯銈볯ꮁ臣蒁臣誸꣨꺁雦閳臣龮돨蒚臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥銼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯鎼볯袼볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃†볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥銼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄳ㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯覼볯뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ₒꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄳ㰵愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥銼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯鞼볯袼볯銼裢袼볯銈苣붂菣膃菣ꮃ苣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣趽뷯ₐ銼볯醼裢銼볯銼蓢芀戼㹲邀볯隼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄳ㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦궼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥銼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤醼볯馼볯袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯隼裢閃苣讃菣銈볯銈볯钼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꆷ臣钃菣꾂臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥銼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰〲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯邼볯袼볯銼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥銼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯醼볯袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈뷯隼裢閃苣讃菣銈볯銈볯钼裢袼菣궃菣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣覼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈳㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꢂ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈳㰳愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢醼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥銼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㐲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯钼볯袼볯銼裢袼볯銈苣붂菣뾂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ裢릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥銼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㔲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯閼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꆷ臣钃菣꾂臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥銼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㘲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯隼볯袼볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈳㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼볯뮼볯銈볯鎼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀賨늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥銼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㠲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯颼볯袼볯銼裢袼볯銈苣붂菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈳㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣붼裢隼裢閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀賥銼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰〳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯邼볯袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌳㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌳㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯뮼볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯颼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣蒻觨꺁苣ꂃ돨銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥銼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌳㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯뮼볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢隼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢銼볯覼볯骼룤風臣릖돦궼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몙돦鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌳㰵愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁駧ꆳ뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥銼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯閼볯袼볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯醼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣蒻觨꺁苣ꒂ菣銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥銼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌳㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ裢릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢鎼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥銼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯鞼볯袼볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯隼裢閃苣讃菣銈볯銈볯钼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢鎼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀賥銼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰〴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯颼볯袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㈴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯馼볯袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼볯鮽볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼볯ꊃ菣鮃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯隼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐳㰴愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼뷯隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢뮼볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯鞼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㘴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯銼볯袼볯隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ裢릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯颼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯鞼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼볯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢鎼볯覼볯骼룤風臣릖돦겼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥銼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㠴⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯钼볯袼볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯邼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯鞼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐳㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼볯뮼볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂裢馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯鞼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔳㰰愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼볯覼볯誸꣨꺁雦閳볯ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀戼㹲邀볯鞼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔳㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯覼볯鮽볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ裢릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢뮼볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢鞃菣鶃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯骼룤風臣릖돦꺼臣麡볤꺁꟦込臣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥銼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㈵⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯颼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢隼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯骼戼㹲誸꣨꺁雦閳볯ꮁꇩ벼臣讂꟦込臣뾪ꏨ鞁胣붙觨몛뷤銂뻥龁볯궼볯₳钼볯隼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯鞼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲袼볯隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈볯銈볯钼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯骼戼㹲릖돦꾼臣鎾臣ꚁ胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯颼臣覂ꫨ붣臣膀駧늉鯥鎽苣鞾臣鮼戼㹲邀볯鞼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔳㰳愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯邼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯钼裢ꊂ苣袃苣龃菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯㲚牢ਾ룤風臣릖돦겼臣麡볤馁苣颧볥ꞁꫨ붣臣膀臧늉鯥鎽苣鞾臣膀戼㹲邀볯鞼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔳㰴愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯醼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯醼裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯膽裢钼볯覼볯骼戼㹲誸꣨꺁雦閳볯ꮁꇩ벼臣讂꟦込臣뾪ꏨ鞁胣蒻觨몛뷤銂뻥龁胣㲁牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥銼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㔵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔳㰶愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯銼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯銈볯钼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ裢릂菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯颼볯覼볯㲚牢ਾ룤風臣릖돦겼臣麡볤馁苣颧볥ꞁꫨ붣臣膀믩늉鯥鎽苣鞾臣鮼戼㹲邀볯鞼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔳㰷愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯鎼볯㲉牢ਾ볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼戼㹲붙觨몛뷤鮼볯뎼†볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲袼껥붖뻤銼볯钼볯㲉牢ਾ볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼戼㹲붙觨몛뷤膀戼㹲邀볯鞼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯閼볯㲉牢ਾ볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢鎼볯覼볯㲚牢ਾ駧늉鯥鎽胣㲁牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀賥銼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㤵⼼㹡⼼䥄㹖芀戼㹲邀볯鞼볯馼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼볯銈苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢钼볯覼볯㲚牢ਾ믩붙觨몛뷤膀戼㹲邀볯鞼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘳㰰愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯鞼볯㲉牢ਾ볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼戼㹲낁觨몛뷤膀戼㹲邀볯鞼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘳㰱愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯颼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣₳袼볯ꦼ볯莽裢隼볯骼戼㹲낁觨몛뷤鮼戼㹲邀볯鞼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘳㰲愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼戼㹲붙觨몛뷤鮼볯뎼†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯邼볯㲉牢ਾ볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钼裢릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢颼볯覼볯㲚牢ਾ駧늉鯥鎽볯궼볯₳閼볯銼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯隼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢袼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼戼㹲붙觨몛뷤鮼볯뎼†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯銼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃裢覼볯銈苣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯閼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯颼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯钼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢隼裢ꢂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯閼볯㲉牢ਾ볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈볯鎼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯骼戼㹲낁觨몛뷤鮼戼㹲邀볯鞼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘳㰳愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯隼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯骼戼㹲츊낁觨몛뷤鮼戼㹲邀볯鞼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘳㰴愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯鞼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯隼裢閃苣讃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯閼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯閼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯馼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢袼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈戼㹲钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯颼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯閼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯鞼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣龃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯馼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯銼볯㲉牢ਾ볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯骼戼㹲궼볯₳銼볯閼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯馼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯閼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯邼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯醼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯醼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鎼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯隼볯㲉牢ਾ볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯莽裢銼볯覼볯骼戼㹲궼볯₳銼볯醼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯鎼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯颼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯蒽裢銼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯銼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯閼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢閃苣躃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯隼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲袼볯閼裢袼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯鞼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲袼볯閼裢袼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯蒽裢閼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯銼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯颼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯馼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲袼볯閼裢袼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯蒽裢鞼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯钼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈苣궃菣궃菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯覼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯醼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲뮼볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢꾂菣궃菣閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣₳袼볯ꦼ볯蒽裢馼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯銼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲袼볯隼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯邼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯鎼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲袼볯隼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢閃苣躃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯颼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈苣膃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣꾂菣궃菣閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯馼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈苣膃菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈苣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯邼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯醼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯銼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼볯覼볯㲚牢ਾ駧늉鯥鎽볯㲛牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲邀賥銼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖芀戼㹲邀볯鞼볯邼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣궃菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢袼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鞼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯钼볯㲉牢ਾ볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢鞼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯閼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣覼裢隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣鞃苣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢颼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯隼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈苣膃菣覼裢隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣鞃苣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢馼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯銼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲袼껥붖뻤銼볯鞼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣馃菣뢂菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃†볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯颼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯醼볯骼戼㹲궼볯₳钼볯馼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯閼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲袼볯隼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯邼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ볯뎼†볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯醼볯㲉牢ਾ볯뮼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣馃菣뢂菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ뷯銈볯颼볯骼戼㹲궼볯₳鎼볯颼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯鞼볯颼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯颼볯覼戼㹲袼볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ駧늉鯥鎽볯㲛牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲邀賥銼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㘶⼼㹡⼼䥄㹖芀戼㹲邀볯鞼볯邼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯颼볯覼戼㹲袼볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯隼볯骼戼㹲邀볯鞼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘳㰷愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯钼볯㲉牢ਾ볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥銼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㠶⼼㹡⼼䥄㹖芀戼㹲邀볯鞼볯钼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯颼볯覼戼㹲袼볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯蒽裢醼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀賥銼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖芀戼㹲邀볯鞼볯隼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯颼볯覼戼㹲袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢貽볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ뷯銈볯馼볯骼戼㹲邀볯鞼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜳㰰愯㰾䐯噉ਾ胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲袼铧ꦉ귥蒚ꧨ鎨볯㲉牢ਾ菣궃菣ꒂ菣궂菣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣ꢁ臣ꚁ臣隌郥ꦉ臣뮴胦銂胣ꒂ菣鎃菣궃胣ꒂ菣鎃菣뺁臣꾁듧麃ꃦꮁ臣蒁臣膀苣莃苣ꒂ臣鞾苣芀苣뎃菣袃菣ꊂ菣뮂苣ꢁ臣ꚁ臣膀듦Ꞁ賥閁苣龁菣궃菣ꒂ菣궂菣벃苣꺁菣뎃藩隌듦Ꞁ胣뺁臣꾁볯뒼볯膽뷯薽듦Ꞁ臣ꦁ臣覂臣꺁飩뎮苣몱껥馁苣ꊂ菣뮂苣貁賦銁苣貂苣芀苣뎃菣袃菣ꊂ菣뮂苣꺁믤뾛觧꾁胣鞃菣蚃苣뎃苣誃菣벂臣邵郥馁苣龁苣꺁苣뎃菣鎃苣벃臣붃諥銂胣骮蟩隌臣讂胣ꒂ菣銃菣뾂菣邵郥銂胣邵郥馁苣趉臣ꒂ菣銃菣뾂菣銂铦蒰꣦颭臣讂臣ꢁ胣ꒂ菣銃菣뾂菣込菣궃菣ꒂ菣궂菣벃苣螤郥鎽苣颍鯩馁苣鎁臣膀臣袂臣邵郥鞁臣뺔냥馨귨辇苣몱껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀룦骮臣鞾苣芀臣讂臣꾁胣낖ꛨꒂ菣銃菣뾂菣銂胣ꊗ鿧꺁铦蒰胦ꪃ苣뎃菣ꮁ뗧袐臣讂菣궃菣ꒂ菣궂菣벃苣ꢁ臣节臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂苣蚁臣뚫郥龮꣩銂ꇨ蚁臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꒂ菣銃菣뾂菣邵郥銂뇦骮臣鞾苣芀戼㹲邀볯鞼볯馼胣㲑牢ਾ볯龔觧ꚭ髧ꚩ꣩龮雦设볯覼戼㹲袼볯뎼볯銈볯꺁飩뎮臣龁苣꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵꺁뇦骮볯㲉牢ਾ꣦隺髧邵郥떅듧뮳볯ꚼ뷯颽苣膀볯醼볯馼볯覼볯銽뷯钽뷯覽뷯₎뎼뷯覽볯鞼胣銼볯钼볯覼苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銂胣Ꞽ볯ꮼ裢鎼닎볯ꆼ볯₡醼裢钼볯邼볯뮴胦銂飩뎮臣讂臣膂臣鶁苣覂臣붃諥ꮁ臣蒁臣膀苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀迥鲿苣膀볯邼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼볯邽볯₨鞼볯閼볯膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯邼볯캐궼†볯ꆼ볯ꢼ胣醼뷯궼†볯뒼볯誁苣뎁볯躼볯薼†볯궼볯꾼苣ꮐ苣뚺뛦궸臣膀ꇨꎁ臣芀臣꺁苣莃苣ꒂ臣誁臣讂鳦芵鿥ꪳ뿦ꚺ臣膀볯邼볎볯꺁볯뒼볯袼볯覽뷯趽뷯₁ꎼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯鎽볯뎼뷯ₔ겼뷯閽뷯鎽볯궼볯覼臣袂臣鎼볯邼볎볯꺁菣鞃菣覃볯ꢼ볯뎼볯ꢼ볯뎼볯낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꖼ볯ꖼ볯ꖼ胣ꆼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₎낼뷯邽뷯覽뷯薽胣뎼뷯躽뷯馽뷯膽뷯薽胣ꎼ볯覼臣芁臣龁胣趏뿥銂胣鎼볯莄臣ꒁ볯邼뷯궼†볯뎼볯銈볯캓ꞁꇨꎁ臣芀臣꺁뗧袐藩ꂴ돧꺁裦蚈臣肜뗧莿뫥꾁胣銼볯閼뷯궼臣鮃苣鮃苣躃菣ꮃ菣ꮃ菣벃菣膀볯邼볯캐궼臣꺼볯꒼볯膀볯邼볎뷯込뷯貽臣钃菣馃菣袃苣誃菣벂臣袂臣醼볯캐螽볯趽뷯꺁매뢅菣銃菣궃苣誃菣벂臣芁臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲ꊂ菣뮂苣꺁苣袃菣꾂럧鶡뫦늶苣膀볯뒼볯誁苣뎁鯧蒚臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣꒙臣ꚁ룤風臣鞈賦鞁臣ꢅ臣꺁ꧨ겖苣ꮐ苣袂臣ꮁ胣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁苣莃苣ꒂ苣袃菣꾂럧鶡뫦늶볯醼볯閼볎뷯覼苣膀볯躼볯邼볯캒궼胣鎼볯캐궼臣辂臣讂鳦芵뿦ꚺ臣膀볯캕貽臣꺛髧꺁ꧨ鎨賥袐觧銂铧蒁臣膀볯隼苣Ꞃ菣꺁菣것菣袃臣誁臣ꚁ볯邼裥鎖볯邼蓢ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀믤ꢡ髧ꮁ胣醼볯릂臣뒻껥銂胣風菣것菣袃볯蒽뷯閽뷯袽뷯薽뷯ₒ邽뷯膽뷯薽볯궸臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣꒼볯뎼볯銂铧蒁臣ꎀ뛧貸蟩ꦉ苣뾪ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣袼볯邼뷯궼臣隌郥ꦉ苣袃菣꾂臣覂볯膀껥붖臣龁胣鎁臣趏뿥銂胣銼볯캐貽臣ꆼ볯낼볯肜뗧莿뫥銼볯캐궼볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣讖꟥鞁臣芀迥鲿胩ꚺ苣膀볯邼裥鎖臣醁臣鎼볯莄臣膀볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ꒼뷯隽뷯莽뷯鎽†볯邽뷯莽뷯銽뷯趽뷯颽菣것菣袃菣벃菣벃볯뎼뷯躽뷯馽뷯膽뷯薽胣ꎼ볯覼苣뾽铧馁苣鎁臣ꞁ胣鞾臣芀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣膀苣뎃菣鎃苣벃뿦ꚺ臣ꊖ闦ꢁ臣ꚁ胣龀뫥螃菣뾂臣覂뇦骮臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲Ꞽ볯ꮼ裢鎼臣ꒁ臣ꚁ胣邼볯醼볎볯袂苣节냥ꪁ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂鳦馁苣隌郥ꦉ苣膀믤许臣몤臣龁볯ꦼ볯膽裢銼胣ꦼ볯膽裢鎼胣ꦼ볯膽裢颼胣ꦼ볯膽裢馼胣ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯膽裢銼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯膽裢鎼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯膽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯莽裢鎼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯莽裢鎼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯莽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯莽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯莽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯芽裢醼胣ꦼ볯芽裢鎼胣ꦼ볯芽裢閼胣ꦼ볯芽裢颼胣ꦼ볯蒽裢醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ볯莽裢銼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯莽裢馼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鲀볯ꦼ볯芽裢隼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鲀볯ꦼ볯芽裢醼볯膀볯ꦼ볯芽裢醼볯膀볯ꦼ볯芽裢醼볯膀볯ꦼ볯蒽裢銼볯膀볯ꦼ볯蒽裢銼볯膀볯ꦼ뷯醼볯誁苣뎁볯ꦼ뷯銈볯馼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲Ꞽ볯ꮼ裢鎼臣ꒁ臣ꚁ볯躼볯캑궼臣醼볯邼볎볯ꢁ臣鎖臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂鳦馁苣隌郥ꦉ苣膀믤许臣몤臣龁볯ꦼ볯膽裢醼胣ꦼ볯膽裢钼胣ꦼ볯膽裢閼胣ꦼ볯膽裢鞼胣ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯膽裢鎼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯膽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯膽裢閼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯膽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯莽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯莽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯莽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯莽裢閼볯膀볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯莽裢閼볯膀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯莽裢隼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯莽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯莽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯莽裢隼胣ꦼ볯芽裢鞼胣ꦼ볯芽裢馼胣ꦼ볯蒽裢銼胣ꦼ볯蒽裢閼胣ꦼ볯蒽裢隼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯膽裢钼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯膽裢鞼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢钼볯膀볯ꦼ볯莽裢醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ볯芽裢鞼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯蒽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼臣袂臣ꦼ볯蒽裢醼볯芀戼㹲邀볯鞼볯鎼胣㲑牢ਾ볯뎼볯銈볯ꮁ臣蒁臣醼볯邼볎볯ꢁ볯躼볯캐궼臣꺁雩꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣覜臣讂賥袐觧銂胣ꖻ룤ꮁꓧ馁볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯膽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯膽裢閼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯膽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯膽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯膽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯莽裢閼볯膀볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯莽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯莽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯蒽裢鎼胣ꦼ볯蒽裢钼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鞼臣袂臣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲袼铧ꦉ귥蒚ꧨ鎨껥붖뻤銼볯㲉牢ਾ볯ꆼ볯늼볯늼볯銈볯꺁飩뎮臣ꒁ臣ꚁ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢臣몱껥覼戼㹲馨뫦蒚뗧袐藩ꂴ苣莃苣ꒂ볯ꚼ뷯颽苣袼볯馼볯颼볯낼뷯辽뷯薽뷯躽†볯莽뷯₉鞼胣銼볯钼볯覼苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銂胣ꆼ뷯銽뷯銽뷯銈볯銂飩뎮臣讂臣膂臣鶁苣覂臣붃諥ꮁ臣蒁臣膀믤许臣릖돦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀戼㹲邀볯鞼볯閼胣㲑牢ਾ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁볯궼볯꾼뫦늶苣膀鳦芵뿦ꚺ臣鎼볯캐궼臣ꪁ苣袂臣ꮁ胣邼볯醼볯₭ꢼ볯낼볯뎼†볯躼볯膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼뷯궼†볯뒼볯膀볯閼뷯궼†볯膽볯貽胣銼볯閼뷯궼臣鮃苣鮃苣躃菣ꮃ菣ꮃ菣벃菣膀볯邼볯趽볯₭꺼볯꒼볯膀볯邼뷯螽볯趽뷯꺁菣ꮃ菣벃菣궂菣벃苣膀볯邼뷯螽볯趽뷯꺁매뢅菣銃菣궃苣誃菣벂胣钼볯趽볯꺁볯뒼볯誁苣뎁볯邼볯캐궼臣骃菣膃菣袼볯늼볯ꆼ볯겼볯膀볯趽뷯銽뷯莽뷯躽†볯薽뷯钽뷯蒽뷯膀볯閽뷯躽뷯隽뷯貽뷯膀볯ꆼ볯銂郥肂苣莃苣ꒂ苣袃菣꾂럧鶡뛦뢁럦ꂊ臣龁胣鶁臣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣趏뿥銂胣醼볯캐겼臣ꆼ뷯銽뷯銽뷯銈볯릂菣莃苣뚺뛦銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ雩讧臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣鞼볯躽볯꺁鳦芵뿦ꚺ苣鞾臣芀迥鲿胩ꚺ苣膀볯覽뷯늼뷯蒽†볯貽뷯銽뷯趽뷯銽뷯鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣袼볯薽뷯莽뷯貽뷯鎽胣ꎼ볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯邼蓢膀볯蚈雩꺁ꫨ随駦鎖苣讁臣ꚁ胣鎼볯邼뷯趽臣꺁郥覅뫥銂룦骮臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣鞾臣芀臣꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣膀苣뎃菣鎃苣벃뿦ꚺ臣ꊖ闦ꢁ臣ꚁ胣龀뫥螃菣뾂臣覂뇦骮臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲ꆼ뷯銽뷯銽뷯銈볯ꮁ臣蒁臣邼볯醼볎볯袂苣节냥ꪁ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂鳦馁苣隌郥ꦉ苣膀믤许臣몤臣龁볯ꦼ볯膽裢醼胣ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯膽裢鞼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯膽裢颼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鲀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯莽裢醼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯莽裢钼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯莽裢隼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯莽裢隼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯芽裢醼胣ꦼ볯芽裢馼胣ꦼ볯蒽裢醼胣ꦼ볯蒽裢鎼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鲀볯ꦼ볯膽裢颼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鲀볯ꦼ볯莽裢閼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼臣袂臣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲ꆼ뷯銽뷯銽뷯銈볯ꮁ臣蒁臣邼볯醼볎볯ꢁ볯躼볯캐궼臣꺁雩꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣覜臣讂賥袐觧銂胣ꖻ룤ꮁꓧ鞁臣骼볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯膽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯蒽裢閼胣ꦼ볯蒽裢隼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ볯芽裢醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯芽裢鞼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯隼臣袂臣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯邼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲ꆼ뷯銽뷯銽뷯銈볯ꮁ臣蒁臣醼볯邼볎볯ꢁ볯邼볯邼볎볯ꢁ臣鎖臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂鳦馁苣隌郥ꦉ苣膀믤许臣몤臣龁볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯莽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯蒽裢钼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯銈볯膀볯ꦼ볯芽裢颼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀臣袂臣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯钼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲袼铧ꦉ귥蒚ꧨ鎨껥붖뻤鎼볯㲉牢ਾ볯ꎼ볯ꮼ裢銼飩뎮苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ꣦隺髧邵郥떅듧ꊂ菣뮂苣袼볯辽뷯覂볯醼볯馼볯覼볯銽뷯钽뷯覽뷯₎뎼뷯覽†볯膀볯銼볯馼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ苣膀볯꒼볯銈볯銂飩뎮臣讂臣膂臣鶁苣覂臣붃諥ꮁ臣蒁臣膀믤许臣릖돦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀戼㹲邀볯鞼볯邼胣㲑牢ਾ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁볯궼볯꾼뫦늶苣膀鳦芵뿦ꚺ臣鎼볯캐궼臣ꪁ苣袂臣ꮁ胣邼볯醼볯₭ꢼ볯낼볯뎼†볯躼볯膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼뷯궼†볯뒼볯膀볯閼뷯궼†볯膽볯貽胣銼볯閼뷯궼臣鮃苣鮃苣躃菣ꮃ菣ꮃ菣벃菣膀볯邼볯趽볯₭꺼볯꒼볯膀볯邼뷯螽볯趽뷯꺁菣ꮃ菣벃菣궂菣벃苣膀볯邼뷯螽볯趽뷯꺁매뢅菣銃菣궃苣誃菣벂胣醼볯邼뷯궼臣ꆼ볯낼臣袂臣醼볯邼볎볯꺁菣鞃菣覃볯궼볯ꢼ볯ꢼ볯뎼볯늼볯늼볯ꮼ볯ꮼ胣ꆼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₎낼뷯邽뷯覽뷯薽胣뎼뷯躽뷯馽뷯膽뷯薽胣ꎼ볯覼苣ꮐ苣ꊂ菣뮂苣릂菣莃苣ꦷꇨ늶臣뮷諥鞁臣芀臣꺁뗧鲞臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣㲂牢ਾ迥鲿苣膀볯邼볎볯꺁볯꒼볯銈볯込볯馽뷯貽뷯躽†볯릂菣莃苣뚺뛦銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ雩讧臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣銼볯躽볯꺁鳦芵뿦ꚺ苣鞾臣芀迥鲿胩ꚺ苣膀볯覽뷯늼뷯蒽†볯貽뷯銽뷯趽뷯銽뷯鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣袼볯薽뷯莽뷯貽뷯鎽胣ꎼ볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯邼蓢膀볯蚈雩꺁ꫨ随駦鎖苣讁臣ꚁ胣鎼볯邼뷯趽臣꺁郥覅뫥銂룦骮臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣鞾臣芀臣꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣膀苣뎃菣鎃苣벃뿦ꚺ臣ꊖ闦ꢁ臣ꚁ胣龀뫥螃菣뾂臣覂뇦骮臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲ꎼ볯ꮼ裢銼臣ꒁ臣ꚁ볯캑궼苣誂苣醰臣蒁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣覜臣讂賥袐觧銂胣ꖻ룤ꮁꓧ鞁臣骼볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯莽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼臣袂臣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯芀戼㹲邀볯鞼볯銼胣㲑牢ਾ볯꒼볯銈볯ꮁ臣蒁臣醼볯邼볎볯ꢁ볯邼볯邼볎볯ꢁ臣鎖臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂鳦馁苣隌郥ꦉ苣膀믤许臣몤臣龁볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯膽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯銼臣袂臣ꦼ볯膽裢閼볯芀戼㹲袼铧ꦉ귥蒚ꧨ鎨껥붖뻤钼볯㲉牢ਾ볯ꖼ볯ꮼ飩뎮苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ裥覅귥蒚뗧袐藩ꂴ苣莃苣ꒂ볯ꚼ뷯颽苣袼볯馼볯颼볯낼뷯辽뷯薽뷯躽†볯莽뷯₉鞼胣銼볯钼볯覼臣袂臣ꚁ胣隌郥ꦉ苣膀볯늼볯銼臣뮘껥ꮁ臣蒁臣ꊂ菣뮂苣鞁臣芀鳦ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀룤骮뿦ꚺ臣뮴胦隌볯늼볯銼볯醼볯躽볯覼苣膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銼볯閼뷯궼臣鮃苣鮃苣躃菣ꮃ菣ꮃ菣벃菣膀볯邼볯캐궼†볯ꆼ볯ꢼ胣醼볯邼볎뷯込뷯貽臣钃菣馃菣袃苣誃菣벂胣閼볯캐螽볯趽뷯꺁매뢅菣銃菣궃苣誃菣벂臣袂臣銼볯邼볎볯꺁苣ꮃ苣膃菣袼뷯銽뷯钽뷯蒽뷯覼菣鞃菣覃苣ꮐ苣邼볯醼볯₭ꢼ볯낼볯뎼럧鶡뛦袼뷯ꢼ†볯躼볯覼룤ꞁ胣꒼볯뎼볯궸臣꺨胣꺁뿦ꚺ臣隌郥ꦉ볯銼볯閼볯覼臣ꢁ苣ꮁ胣醼볯蚈雩膀볯邼蓢ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀迥鲿苣膀볯閼볎볯꺁볯뒼볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣讖꟥鞁臣芀볯钼볯躽볯ꞁ臣뢐藥ꚺ臣鮸냥龀뫥銂룦骮臣龁胣鎁臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣膀苣뎃菣鎃苣벃뿦ꚺ臣ꊖ闦ꢁ臣ꚁ胣龀뫥螃菣뾂臣覂꣨鞮臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲ꖼ볯ꮼ裢銼臣ꒁ臣ꚁ볯캑궼苣誂苣醰臣蒁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣覜臣讂賥袐觧銂胣ꖻ룤ꮁꓧ鞁臣骼볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯莽裢閼볯誁苣뎁볯ꦼ볯莽裢钼胣㲂牢ਾ볯늼볯銈볯ꮁ臣蒁臣醼볯邼볎볯ꢁ볯邼볯邼볎볯ꢁ臣鎖臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂ꓧ馁賥袐觧銂胣ꖻ룤ꮁꓧ鞁臣骼볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯莽裢銼볯誁苣뎁볯ꦼ뷯銈볯隼胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲袼铧ꦉ귥蒚ꧨ鎨껥붖뻤閼볯㲉牢ਾ볯ꆼ볯뒼飩뎮苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ꣦隺髧邵郥떅듧뮳볯ꚼ뷯颽苣膀볯醼볯馼볯覼볯銽뷯钽뷯覽뷯₎뎼뷯覽볯膀볯膀볯銼볯馼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ苣膀볯ꮼ볯銂飩뎮臣讂臣膂臣鶁苣覂臣붃諥ꮁ臣蒁臣膀苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀苣莃苣ꒂ苣膀볯邼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼†볯躼볯膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭꒼볯뒼臣袂臣醼볯閼볯₅꒼볯뎼볯꺁럦袐룤ꞁ胣龮雦鞁臣芀臣꺁苣莃苣ꒂ臣誁臣讂鳦芵鿥ꪳ뿦ꚺ臣膀볯鞼볯캐궼臣ꆼ볯낼볯뎼뷯螽뷯膽†볯袽뷯趽뷯莽뷯貽뷯覼臣袂臣銼볯邼볎볯꺁菣鞃菣覃볯늼볯늼볯ꆼ볯ꚼ胣ꆼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₎낼뷯邽뷯覽뷯薽胣뎼뷯躽뷯馽뷯膽뷯薽胣ꎼ볯覼臣芁臣龁胣ꊂ菣뮂苣銂胣鎼볯莄臣袂臣钼볯躽볯꺁볯ꮼ볯ꞁꇨꎁ臣芀臣꺁뗧袐藩ꂴ돧꺁裦蚈臣肜뗧莿뫥꾁胣銼볯閼뷯궼臣鮃苣鮃苣躃菣ꮃ菣ꮃ菣벃菣膀볯邼볯캐궼臣꺼볯꒼볯膀볯邼볎뷯込뷯貽臣钃菣馃菣袃苣誃菣벂臣袂臣醼볯캐螽볯趽뷯꺁매뢅菣銃菣궃苣誃菣벂臣芁臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲ꊂ菣뮂苣꺁苣袃菣꾂럧鶡뫦늶苣膀볯뒼볯膀볯뒼볯誁苣뎁鯧蒚臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣꒙臣ꚁ臣膀룤風臣鞈賦鞁臣ꢅ臣꺁ꧨ겖苣ꮐ苣袂臣ꮁ胣뾪ꏨ鞁臣芀볯隼볎뷯꺁苣袃菣꾂럧鶡뫦늶苣膀볯颼볯Ꚃ苣ꮃ臣鞃菣벃菣궸臣超뷧鞁胣骶臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣ꮐ苣銼뷯궼臣꒼볯뎼볯릂菣莃苣袼鳦芵賥袐觧莿뫥鎼볯캐궼볯銂볯캑貽럦ꂊ臣龁胣鎁臣鞃菣벃菣銂胣蒴볯邼裥鎖胣鎼볯莄臣袺苣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀臣鞁臣膀迥鲿苣膀볯邼볎뷯꺁藩ꂴ볯肜뗧莿뫥钼볯캕궼볯誁苣뎁볯趽볯₭꒼볯뒼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣讖꟥鞁臣芀迥鲿胩ꚺ苣膀볯覽뷯늼뷯蒽†볯貽뷯銽뷯趽뷯銽뷯鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣袼볯薽뷯莽뷯貽뷯鎽胣ꎼ볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯邼蓢膀볯蚈雩꺁ꫨ벾臣芙雩銂臣醁臣膀뻥龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣ꮐ臣ꪁ臣ꊂ菣뮂苣랷郥ꦉ臣袂臣꒼볯뎼볯銂郥肂꣦隺髧Ꚃ苣ꮃ臣뺯臣ꚁ볯邼볯袂苣节ꓥ趁臣뮘껥銂ꓧ馁賥袐觧銂胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뇦骮臣讂臣膂臣膀믦骮臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲ꆼ볯뒼裢鎼臣ꒁ臣ꚁ볯躼볯캐궼臣銼볯躼볯캐궼臣꺁雩꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣몤臣隌郥ꦉ苣膀믤许臣몤臣龁볯ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯莽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯莽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯莽裢钼볯誁苣뎁볯ꦼ뷯銈볯鎼胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲袼铧ꦉ귥蒚껥鎨껥붖뻤隼볯㲉牢ਾ볯뎼볯ꎼ飩뎮苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ賥袐觧銂胣뺔냥붃臣몟臣辁苣莃苣ꒂ臣膀臣龁臣蚈藥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣꺁臣骁苣讁苣뾽铧鞁臣膀菣袃볯銽뷯궂菣벃苣꺁苣뎃菣鎃苣벃臣鞁臣膀ꧨꆾ臣龁胣㲂牢ਾ볯뎼뷯莽飩뎮苣莃苣ꒂ볯骼铦蒰듦Ꞁ臣몟臣辁苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ臣꺁賥袐觧銂胣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣내菨ꞁ駧뺏臣貂胣鶁臣ꚁ닧붣臣貂臣ꢅ闩蒵迦袁菣袃볯銽뷯궂菣벃苣袼볯邽뷯钽뷯钽뷯₅ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽胣ꮂ苣궃苣ꪕ迥醼볯銈볯醼볯붣볯꺁苣뎃菣鎃苣벃臣鞁臣膀苣莃苣ꒂ臣龁胣뎼뷯莽苣誃菣벂듦Ꞁ苣膀뗧邈觧꺁菣뎃菣ꂃ菣ꪃ볯貽뷯銈볯馽뷯鶃菣麃菣몟돨袼볯Ꞽ뷯閽볯뒼뷯銽볯钼볯醼볯뎼뷯螽뷯膽胣ꮂ苣궃苣ꪕ迥낼裢邼볯鞼볯覼볯꺁菣궃苣뎃臣꺁볯뒼볯讁苣㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯꺁迥誂뻨뾁臣鎾臣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀룦骮臣龁胣ꊂ菣뮂苣邈裥꺁鳦芵뿦ꚺ臣膀믤许臣芁臣龁볯邼볯邼볯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯袼뷯ꢼ†볯躼볯覼胣醼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯₭꒼볯뒼胣邼볯銼볯趽뷯込뷯貽†볯뎼볯膀볯邼볎볯₭ꆼ볯낼볯醼迥鲿臣ꒁ臣醼胣銼볎볯覽†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯灵낼裢ꆼ볯낼볯膀볯趽뷯込뷯貽菣ꪃ볯貽뷯銈볯馽뷯膀臣袂臣醼胣銼跥趽臣蒵迦袁菣袃볯銽뷯궂菣벃苣芀藥讞髧ꪁ苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣ꆼ볯낼苣꒙臣ꢅ迥鲿裦蚈苣膀뫤膂럦袐臣膀臣鞁臣膀苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣Ꞃ菣ꮁ苣ꪃ苣벃菣鞁臣芀볯궼볯꾼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁苣뎃菣鎃苣벃苣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣銼볯閼볯꺁鳦芵볯궼볯꾼뿦ꚺ苣鞾臣芀臣꺁苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯灵낼裢ꆼ볯낼臣꺁迥鲿苣讖꟥馁苣趉臣膀볯邼裥鎖胣鎼볯莄臣ꚁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀迥鲿臣銼볯蚈뻥膀迥鲿觧銂胣銼볯趽볯₭꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銂郥肂볯閼볯캐貽臣醼볯薼菣ꪃ苣궃菣ꊅ藩袼볯ꎼ볯覼苣ꢔ臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣꾂苣뎃菣鞁臣떂菣鞃菣銂胣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃룦Ꞝ菣讃菣ꦂ菣ꮃ菣袼뷯膽뷯覽뷯辽뷯蒽볯誸臣蒵臣벾臣貂臣馼볯Ꚃ苣ꮃ臣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃볯랼뷯膽뷯趽뷯躽胣떼볯ꦼ裢ꚼ뷯貽뷯薽뷯ₒꞼ볯込볯₦Ꞽ뷯膽뷯鎽†볯覽뷯薽뷯ₒꚼ뷯貽뷯薽뷯膀苣뾂菣낂闧랏볯鞼볯邼裢鎼볯醼볯覼臣뮧臣龁胣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃苣膀볯邼뷯궼†볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꮐ苣醼볯薼†볯ꎼ볯銂铧蒁臣钼鯥鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ볯麛듦蒵臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣銼볯邼볎뷯꺁苣뎃菣것菣랂菣뎃뗦開뷤銂胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣鞃菣벃菣銂꿥膰臣膀臣鞁臣膀菣ꎂ菣뾂菣ꮁ볤袐臣讂铦蒰菨꺁蟩銂胣뒼뷯邽볯辽뷯躽뷯랂菣膃菣벃苣ꞃ菣ꮂ苣뎃苣벃룤ꞁ胣骮蟩鞁臣芀뗧뾁뻨뺁苣龁铦蒰菨銂胣ꒂ菣銃菣뾂菣莿뫥꺁雩낕臣鞁臣膀菣궃菣袃臣龁胣鎁臣螃菣뾂苣膀ꯧ袐飩뎮觥龀뫥隫菣螃菣ꮁ臩袐臣鮁胣鶁臣ꚁ胣鎁臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢苣鞾臣芀戼㹲袼볯銽뷯뮘껥ꊂ菣뮂苣ꊼ볯蚈藥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣覼戼㹲鶃菣Ꞽ뷯閽裢뒼뷯銽鿥ꪳ臣銃菣蒵迦袁볯銽뷯궂菣벃苣ꚧꫥꪃ菣뢅賥ꮁ苣ꎁ臣ꆼ볯낼臣覂铧邈臣貂臣ꆼ볯낼苣膀뗧袐藩ꂴ苣莃苣ꒂ볯ꚼ뷯颽苣膀볯醼볯馼볯覼볯銽뷯钽뷯覽뷯₎뎼뷯覽볯鞼胣銼볯钼볯覼苣뾽铧鞁臣膀껥辇臣龁胣鎁臣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀볯ꆼ볯ꢼ臣醼裥邭苣膀苣誃菣벂迥鲿臣誁臣ꚁ铧邈臣貂臣蒐裥邭臣ꆼ볯낼臣뺯臣ꚁ胣꺼볯꒼臣뢅賥閁苣讂胣꺼볯꒼볯꺁뛦놤臣膀볯钼볯躽뷯ꞁ냧颍臣蚐꟨閁苣鞾苣芀戼㹲邀볯鞼볯颼胣㲑牢ਾ苣莃苣ꒂ裦蚈臣肜뗧莿뫥꾁胣ꖻ룤ꞁ臣ꎁ臣骼볯躼볯銼볯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯袼뷯ꢼ†볯躼볯覼胣醼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯₭꒼볯뒼胣邼볯銼볯趽뷯込뷯貽菣ꪃ볯貽뷯銈볯馽뷯膀臣袂臣銼볯躽볯꺁뗧鮏臣銃菣뎼뷯莽苣誃菣벂胣鎁臣邵郥떅듧뮳臣邈裥꺁鳦芵뿦ꚺ臣膀볯躼볯趽볯꺁菣릂菣ꢂ菣벃菣钃菣馃菣袃胣銼볯邼볎볯꺁볯ꆼ볯ꢼ胣鎼볯캐螽볯趽뷯꺁菣ꮃ菣벃菣궂菣벃苣誁苣뎁볯邼볎뷯込뷯貽臣뎹藩螃菣覃菣늂菣벃苣ꞁ臣ꎁ臣芀戼㹲邀볯鞼볯馼胣㲑牢ਾ藥讞髧ꪁ苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣ꆼ볯낼苣꒙臣ꢅ迥鲿裦蚈苣膀뫤膂럦袐臣膀臣鞁臣膀苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣Ꞃ菣뢁苣ꪃ苣벃菣鞁臣芀볯궼볯꾼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁苣뎃菣鎃苣벃苣鎁苣覂臣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣銼볯閼볯꺁鳦芵볯궼볯꾼뿦ꚺ苣鞾臣芀臣꺁苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀볯邼볯캐궼臣ꆼ볯낼臣꺁迥鲿苣讖꟥馁苣趉臣膀볯邼裥鎖胣鎼볯莄臣ꚁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯钼볯躽뷯ꞁ臣뢐藥ꚺ臣貵駦蒚ꓥ隌胣趏뿥龀뫥銂胣蚈귥螃菣ꒂ苣鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣誸臣겸껥鞁臣芀苣뎃菣鎃苣벃뿦ꚺ臣ꊖ闦ꢁ臣ꚁ臣龀뫥螃菣뾂苣膀ꯧ袐飩뎮胩ꚺꯨꊃ菣ꮃ臣ꦁ郥閁臣膀臣鞁臣膀臣꺁賥袐觧ꮁ臣蒁臣꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵銂뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲뎼볯ꎼ臣뺯臣ꚁ볯邼볯躽볯袂苣节냥ꪁ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂鳦馁苣隌郥ꦉ苣膀믤许臣몤臣龁볯ꦼ볯膽裢颼胣ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯閼胣ꦼ볯莽裢鎼胣ꦼ볯莽裢颼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯莽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯莽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯莽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯蒽裢醼胣ꦼ볯蒽裢銼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯膽裢隼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯鲀볯ꦼ볯膽裢鎼볯誁苣뎁볯ꦼ볯莽裢醼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯芀戼㹲邀볯颼볯醼胣㲑牢ਾ볯늼볯ꮁ臣蒁臣醼볯邼뷯궼臣醼볎볯ꢁ臣鎖臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂鳦馁苣隌郥ꦉ苣膀믤许臣몤臣龁볯ꦼ볯膽裢醼胣ꦼ볯膽裢銼胣ꦼ볯膽裢鞼胣ꦼ볯膽裢馼胣ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯膽裢鎼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯膽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯膽裢钼볯鲀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯膽裢閼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯膽裢閼볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯馼胣ꦼ볯膽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯膽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯鲀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯醼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯莽裢醼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯莽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯莽裢鎼볯膀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯莽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯莽裢閼볯膀볯ꦼ뷯銈볯銼胣ꦼ볯莽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯莽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯鞼胣ꦼ볯莽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯膽裢銼胣ꦼ볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ볯膽裢醼볯鲀볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯鲀볯ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯鲀볯ꦼ볯膽裢钼볯誁苣뎁볯ꦼ볯膽裢钼볯芀戼㹲邀볯颼볯銼胣㲑牢ਾ볯늼볯ꮁ臣蒁臣醼볎볯ꢁ볯캖궼臣꺁雩꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣覜臣讂賥袐觧銂胣ꖻ룤ꮁꓧ鞁臣骼볯ꦼ뷯銈볯鎼胣ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯膽裢钼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯膽裢閼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯閼胣ꦼ볯膽裢隼볯膀볯ꦼ뷯銈볯邼胣ꦼ볯膽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯钼胣ꦼ볯膽裢鞼볯膀볯ꦼ뷯銈볯颼胣ꦼ볯膽裢颼볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯膀볯ꦼ뷯銈볯隼胣ꦼ볯莽裢隼볯膀볯ꦼ볯膽裢醼볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ볯膽裢銼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯膀볯ꦼ볯膽裢鎼볯誁苣뎁볯ꦼ볯膽裢钼볯芀戼㹲겜駧躘胨覂臣膀鳦몙飦꺁ꓥ낕臣龮雦ꊽ藦銂ꓧ鞁臣貁胣겜駧躘胨覂臣몟ꓧ蒚臣讧裦貁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣袂臣릖돦銂裥ꢔ臣讂믤꺁껥붖뷥讅苣邏뻤馁苣龁苣ꮁ胣릔ꓥ閁苣鞾苣鎁臣꾁胣躘駧ꞁ臣讂胣蚂臣ꮁ胣겜駧躘臣蒯鯥꾁胣龮雦设臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣릉껥꺁껥붖뷥讅苣誂苣肂臣趂胣뮷믤꺁ꯨ花ꃩꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂臣蒁臣鎁臣꾁胣蚐꟨閁苣讂胣㲂䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鮚藥讖菣뎃菣것菣袃胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㌰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄴ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄴ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄴ㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄵ㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄵ㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㔰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〶㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄶ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄶ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄶ㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄶ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰ㄶ㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈶㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㈶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌶㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㌶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐶㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㐶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔶㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㔶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘶㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㘶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜶㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㜶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠶㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㠶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤶㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㘰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰㤶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㜰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〷㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㜰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〷㰳愯㰾䐯噉ਾ†††† †㰠䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〷㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩㸢〲㐰ㄵ㜸㌰琮晩ꃂ〰㜰㔰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㠱〷⸳楴≦㈾〰㔴㠱〷⸳楴쉦゠〰〷㰶愯㰾䐯噉ਾ††⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ