(57)【要約】本発明は、一般構造式（Ｉ）で示される、アリール（又はヘテロアリール）のアゾリルカルビノール誘導体と、その生理的許容塩に関する。式中、Ａｒは、必要に応じて置換基を持つフェニル基又はチエニル基を示し、Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は、ジアルキルアミノアルキル基又はアザヘテロ環アルキル基を示し、Ｈｅｔは、非置換アゾール、又は必要に応じて１又は２個の置換基を持つアゾールを示す。前記誘導体は、ヒト及び／又は動物治療において、呼吸器疾患の治療、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬として有用である。【化１】2004531511.tif 000008
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器疾患治療薬の製造におけるアリール（又はヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体又はその生理的許容塩の使用であって、前記アリール（又はヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体は次の一般構造式（Ｉ）で示され、
【化１】
2004531511.tif 000007
式中、
Ａｒは、フェニル基又はチエニル基を示し、前記フェニル基又はチエニル基は、非置換あるいは必要に応じて１、２又は３個の置換基を持ち、前記置換基はそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、及びメトキシから成る群より選ばれるものであり、
Ｒ１は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ4の低級アルキル基を示し、
Ｒ２は、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ4）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ3）基、又はアザヘテロ環アルキル（Ｃ２〜Ｃ3）基を示し、
Ｈｅｔは、１〜３個の窒素原子を含む窒素化芳香族ヘテロ五員環を示し、前記窒素化芳香族ヘテロ五員環は、非置換あるいは必要に応じて１又は２個の置換基を持ち、前記置換基はそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、及びメチルから成る群より選ばれるものであり、
前記アリール（又はヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体又はその生理的許容塩を、ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造に使用することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の一般構造式（Ｉ）で示される化合物の使用であって、前記式中のＲ１は、水素原子、又は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから成る群より選ばれ、前記化合物を、ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造に使用することを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の一般構造式（Ｉ）で示される化合物の使用であって、前記式中のＲ２は、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピル、及びピロリジニルエチルから成る群より選ばれ、前記化合物を、ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造に使用することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の一般構造式（Ｉ）で示される化合物の使用であって、前記化合物は、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、及び
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩
から成る群より選ばれ、前記化合物を、ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造に用いることを特徴とする方法。
【請求項５】
ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息を治療するための薬剤配合物であって、前記薬剤配合物は、請求項１から請求項４に記載の一般構造式（Ｉ）で示される化合物又はその生理的許容塩を少なくとも１種と、許容可能な薬剤賦形剤とを含むことを特徴とする薬剤配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般構造式（Ｉ）で示されるアリール（又はヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体とその生理的許容塩の、ヒト及び／又は動物治療における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬としての使用に関する。
【０００２】
【化１】
2004531511.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
咳は呼吸気道内の異物や余分な気管支分泌物を取り除くための生理的防衛機構であり、また様々な呼吸器疾患に共通する症状である。現在治療に使用可能な鎮咳薬は、効果的ではあるが他の副作用に加えて鎮静薬でもあるため、その使用が限定される。このため、有効な鎮咳薬が広く使われているにもかかわらず、新規のより広汎に使用できる製品が現在も求められている。
【０００４】
咳反射は、喉頭、気管、及び基部気管支における順応の早い伸展受容器（又は刺激受容器）、順応の遅い伸展受容器、及び気管支呼吸気道の壁に見られる線維Ｃ受容器の活性化により引き起こされる。このため、末梢性鎮咳薬の作用機序は、求心性神経線維の“入力”、又は呼吸気道の感覚受容器の活性化を抑制するものである。新規の臨床的に有効な非麻酔性の薬が利用できるならば、現在の咳の治療の非常に大きな進歩となるであろう。
【０００５】
同一出願人による欧州特許第２８９３８０号及び国際公開第９９／５２５２５号では、次の一般構造式（Ｉ）で示されるカルビノール誘導体及びその生理的許容塩が述べられている。
【０００６】
【化２】
2004531511.tif 000003
式中、Ａｒは、置換又は非置換のベンゼン環又はチオフェン環を示し、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ4の低級アルキル基を示し、Ｒ２は、ジアルキルアミノアルキル基又はアザへテロ環アルキル基を示し、Ｈｅｔは、置換アゾールを示す。
【０００７】
同一出願人による国際公開第９７／２０８１７号、国際公開第９９／０２５００号、国際公開第９９／０７６８４号、及び国際公開第９９／５２５２５号では、一般構造式（Ｉ）で示される鏡像異性体として純粋な化合物の調製法もいくつか述べられている。
【０００８】
【特許文献１】
欧州特許第２８９３８０号明細書
【特許文献２】
国際公開第９９／５２５２５号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９７／２０８１７号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第９９／０２５００号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第９９／０７６８４号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第９９／５２５２５号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
今回我々は、一般構造式（Ｉ）で示される化合物とその生理的許容塩が、ヒト及び／又は動物の治療における呼吸器疾患の治療又は緩和、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造に特に有用であることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、一般構造式（Ｉ）で示されるアリール（又はヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体及びその生理的許容塩の、ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造における使用に関する。
【００１１】
【化３】
2004531511.tif 000004
式中、Ａｒは、フェニル基又はチエニル基を示し、フェニル基又はチエニル基は、非置換、あるいは１、２、又は３個の置換基を持ち、置換基はそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、及びメトキシから成る群より選ばれるものであり、Ｒ１は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基を示し、Ｒ２は、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）基、又はアザへテロ環アルキル（Ｃ２〜Ｃ３）基を示し、Ｈｅｔは、アゾール、すなわち１〜３個の窒素原子を含む五員環である芳香族窒素化ヘテロ環を示し、アゾールは、非置換、あるいは必要に応じて１又は２個の置換基を持ち、置換基はそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、及びメチルから成る群より選ばれるものである。
【００１２】
“Ｃ１〜Ｃ4の低級アルキル基”とは、炭素数１〜４の飽和炭化水素から誘導した直鎖又は分枝基であって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを示す。
【００１３】
“ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ4）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ3）基、又はアザヘテロ環アルキル（Ｃ２〜Ｃ3）基”は、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ4）アミン又は環状アミンに結合した、炭素数２又は３のアルキル基であって、例えば、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピル、ピロリジニルアルキル、等を示す。
【００１４】
本発明に包含される化合物の具体例としては以下のものが挙げられる。
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩。
【００１５】
一般構造式（Ｉ）で示される化合物は、欧州特許第２８９３８０号、又は国際公開第９９／５２５２５号に記載の方法に従って合成可能である。一般構造式（Ｉ）で示される化合物は不斉中心を持つため、本発明は、純粋な鏡像異性体の使用と鏡像異性体混合物の使用の両方に関する。鏡像異性体は、同一出願人による国際公開第９７／２０８１７号、国際公開第９９／０２５００号、国際公開第９９／０７６８４号、又は国際公開第９９／５２５２５号に記述の方法のいずれかにより調製可能である。
【００１６】
本発明では、一般構造式（Ｉ）で示される化合物は鎮静効果を全く伴わない鎮咳活性を示した。これを見るため、モルモットでの鎮咳活性を調べると同時に、本実験で用いた投与量において生じる鎮静効果を調べた。使用した方法は、ブーラら［ブーラ ALA, グリーン AF, サンダース IA (1970), An antitussive test using guinea-pig. Br. J. Pharmacol., 39, 225P］、より最近の修正されたものでは、［アドコック JJ, シュナイダー C, スミス TW (1988), Effects of codeine, morphine a novel opioid pentapeptide BW443C, on cough, nociception and ventilation in the unanaesthetized guinea-pigs. Br. J. Pharmacol.,93 : 93-100; クレイ TP, トンプソン MA (1985), Irritant induced cough as a model of intrapulmonaryairway reactivity. Lung, 163 : 183-191; フォルスバーグ K, カールソン J-A, テオドルソン E; ランドバーグ JM; ペルソン CGA (1988), Cough and bronchoconstriction mediated by capsaicin-sensitive sensory neurons in the guinea-pig. Pulm Pharmacol, 1 : 33-39; ギャリコ L, ボルギ A, ダラ−ロサ C, ケセラニ R, トグネラ S (1994), Moguisteine: a novel peripheral non-narcotic antitussive drug. Br. J. Pharmacol, 112: 795-800］に述べられたもののいずれかである。
【実施例１】
【００１７】
次の実施例は、次の構造式で示される（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩について、本発明の目的とする性質の一部について述べたものである。
【００１８】
【化４】
2004531511.tif 000005
次の実施例はいくつかの薬理試験について述べたものであるが、これは例証のためであって、本発明の用途をこれらに限定しようとするものではない。
【００１９】
[（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩の鎮咳活性]
【００２０】
実験３０分前よりモルモット（２５０〜４００ｇ）を絶食させた。モルモットを結紮又は麻酔することなく、一匹ずつパースペックス・ボックス（perspex box）（２０×１２×１４ｃｍ）に入れ、１５分間の順応期間をおいた。この期間の後、動物をクエン酸水溶液（７．５％ｐ／ｖ、０．３９Ｍ）のエアロゾルに曝露した。このクエン酸濃度は、観察期間の間に、最大数の咳を生じる最低濃度である（フォルスバーグら, 1988）。エアロゾルは、超音波ネブライザ（デ・ビルビス（De Vilbiss）製、ウルトラネブ９９（Ultraneb 99）、平均粒径０．９μｍ、流速０．５ｍｌ／分）を用いて、２．５分間発生させた。ボックス内で霧状にしたクエン酸に動物を曝露する観察期間は１２．５分（２．５分間エアロゾルを発生させた後、１０分間置く）であった。この間、動物を観察し続けて咳の数を数え、対照となる基準値とした。観察期間中の咳が１５〜３０回であったモルモットだけを試験に用いた。選別を行った日のうちに、無作為に賦形剤又は供試物質で動物を処置し、３０分後に再びクエン酸エアロゾルに曝露した。各モルモットについて、予め記録しておいた値と比べて減少した咳の数より、鎮咳活性を評価した。一方で、鎮静効果の発生を見るために、生成物の投与時から実験終了まで動物を観察した。
【００２１】
表１に、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて得られた結果を示す。この生成物は、完全に投与量と相関して良好な鎮咳活性を持つことが認められた。この生成物を腹腔内（ｉ．ｐ．）に１０、４０、及び１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与したが、処置した動物に鎮静効果は全く見られなかった。
【００２２】
【表１】
2004531511.tif 000006
得られた結果より、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩は、１７．６ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＥＤ５０を有し、用いた最大投与量１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）においても全く鎮静効果が見られなかったことから、本願の生成物は鎮静効果を伴わない明澄な鎮咳薬であることが分かった。
【００２３】
その良好な薬力学的性質より、本発明によるアリール（又はヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体は、ヒト及び動物の治療における呼吸器疾患の治療及び緩和に十分使用可能である。
【００２４】
ヒトの治療における本発明の化合物の投与量は、治療すべき症状の重症度に応じて変わるが、通常５０〜４００ｍｇ／日の範囲である。本発明の化合物は、例えば、カプセル、錠剤、又は注射液の形態で投与する。
【００２５】
次に例として、本発明の一部を構成する、当該化合物の具体的な薬剤処方を示す。
注射可能な処方の例（筋肉内／静脈内）：
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩                ５０ｍｇ
０．１Ｍ水酸化ナトリウム                                              ｐＨ６
注射用の水                                                            １ｍｌ
錠剤当たりの処方の例
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩              ４００ｍｇ
クロスカラメロース（Croscaramelose）ナトリウム
（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）                                              ３２ｍｇ
コロイド状シリカ（エアロジル（Aerosil）２００）                      ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ                                      １６ｍｇ
ポビドン（Povidone）Ｋ−３０                                        ４０ｍｇ
微晶質セルロース（アビセル（Avicel）ＰＨ−１０２）                １４６ｍｇ
ラクトース一水和物（ファルマトース（Farmatose）２００Ｍ）        １５８ｍｇ
計                                                                ８００ｍｇ
カプセル当たりの処方の例
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩          ２００．０ｍｇ
コロイド状シリカ                                                  ０．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                          ２．４ｍｇ
ラクトース                                                    ２７６．８ｍｇ
計                                                                ４８０ｍｇ
【国際公開パンフレット】
2004531511.tif 000009
2004531511.tif 000010
2004531511.tif 000011
2004531511.tif 000012
2004531511.tif 000013
2004531511.tif 000014
2004531511.tif 000015
2004531511.tif 000016
2004531511.tif 000017
2004531511.tif 000018
2004531511.tif 000019
2004531511.tif 000020
2004531511.tif 000021
2004531511.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成15年5月8日(2003.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器疾患治療薬の製造におけるアリール（又はヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体又はその生理的許容塩の使用であって、前記アリール（又はヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体は次の一般構造式（Ｉ）で示され、
【化１】
2004531511.tif 000023
式中、
Ａｒは、フェニル基又はチエニル基を示し、前記フェニル基又はチエニル基は、非置換あるいは必要に応じて１、２又は３個の置換基を持ち、前記置換基はそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、及びメトキシから成る群より選ばれるものであり、
Ｒ１は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ4の低級アルキル基を示し、
Ｒ２は、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ4）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ3）基、又はアザヘテロ環アルキル（Ｃ２〜Ｃ3）基を示し、
Ｈｅｔは、１〜３個の窒素原子を含む窒素化芳香族ヘテロ五員環を示し、前記窒素化芳香族ヘテロ五員環は、非置換あるいは必要に応じて１又は２個の置換基を持ち、前記置換基はそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、及びメチルから成る群より選ばれるものであり、
前記アリール（又はヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体又はその生理的許容塩を、ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造に使用することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の一般構造式（Ｉ）で示される化合物の使用であって、前記式中のＲ１は、水素原子、又は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから成る群より選ばれ、前記化合物を、ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造に使用することを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の一般構造式（Ｉ）で示される化合物の使用であって、前記式中のＲ２は、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピル、及びピロリジニルエチルから成る群より選ばれ、前記化合物を、ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造に使用することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の一般構造式（Ｉ）で示される化合物の使用であって、前記化合物は、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩、及び
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール＝クエン酸塩
から成る群より選ばれ、前記化合物を、ヒトを含む哺乳動物における呼吸器疾患の治療薬、より詳細には、咳、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療薬の製造に用いることを特徴とする方法。
【国際調査報告】
2004531511.tif 000024
2004531511.tif 000025
2004531511.tif 000026
2004531511.tif 000027