(57)【要約】治療有効量のアポモルヒネまたは製薬上許容される塩またはそれらのプロドラッグを、調合物の総重量に対して約１０重量％〜約９５重量％のデキストランを含む担体と組み合せて含む、アポモルヒネの遅延放出性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）口腔粘膜投与用薬剤調合物。本発明の一実施形態では、分子量が約５０００ダルトンと１００，０００ダルトンの間の範囲であるデキストランが、活性な薬剤成分の放出を遅延させるための、調合物中唯一の成分である。他の実施形態では、微結晶セルロースとデキストランの混合物が、アポモルヒネの放出を遅延させる成分として作用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のアポモルヒネまたは製薬上許容される塩またはそれらのプロドラッグを、調合物の総重量に対して約１０重量％〜約９５重量％のデキストランを含む担体と組み合せて含む薬剤調合物。
【請求項２】
前記のデキストランの平均分子量が、約５０００ダルトンと１００，０００ダルトンの間の範囲にある、請求項１に記載の薬剤調合物。
【請求項３】
前記のデキストランの平均分子量が、約９５００ダルトンと６９，０００ダルトンの間の範囲にある、請求項２に記載の薬剤調合物。
【請求項４】
前記の担体が、調合物の総重量に対して約８０重量％〜約９５重量％のデキストランを含む、請求項１に記載の薬剤調合物。
【請求項５】
前記の担体が、約５重量％〜約１５重量％のデキストランと、最高で約２５重量％の微結晶セルロースとを含む、請求項１に記載の薬剤調合物。
【請求項６】
前記の製薬上許容されるアポモルヒネの塩が、塩酸塩である請求項１に記載の薬剤調合物。
【請求項７】
約１０重量％〜約６０重量％のマンニトールをさらに含む、請求項５に記載の薬剤調合物。
【請求項８】
約２ｍｇ〜約１０ｍｇのアポモルヒネまたは製薬上許容される塩またはそれらのプロドラッグを、約１０〜約９５ｍｇのデキストランを含む担体と組み合せて含む、アポモルヒネの口腔粘膜投与用錠剤剤形。
【請求項９】
前記のデキストランの平均分子量が約５０００ダルトンと約１００，０００ダルトンの間の範囲にある、請求項８に記載の錠剤剤形。
【請求項１０】
前記のデキストランの平均分子量が約９５００ダルトンと約６９，０００ダルトンの間の範囲にある、請求項９に記載の錠剤剤形。
【請求項１１】
前記の担体が、錠剤の総重量に対して約８０重量％〜約９５重量％のデキストランを含む、請求項８に記載の錠剤剤形。
【請求項１２】
前記の担体が、約５重量％〜約１５重量％のデキストランと、最高で約２５重量％の微結晶セルロースを含み、ただし百分率比はすべて錠剤の総重量に対するものである、請求項８に記載の錠剤剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、治療薬を口腔粘膜組織経由で投与するのに適した薬剤調合物に関する。より詳細には本発明は、アポモルヒネを口腔粘膜組織を通して遅延放出送達するのに特に適した、デキストランを含有する錠剤剤形に関する。
【０００２】
発明の背景
アポモルヒネとして一般に知られる、化合物（Ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−（４Ｈ）−ベンゾ［ｄｅ，ｇ］−キノリン−１０，１１−ジオールは、最初に合成されるドーパミン受容体作動薬である。これは、モルヒネを塩酸処理する（Ｌ．Ｓｍａｌｌ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５：３３４（１９４０年））、あるいはモルヒネを塩化亜鉛の存在下で加熱する（Ｍａｙｅｒ、Ｂｅｒ．、４：１７１（１８７１年））ことによって誘導される。この化合物は、次式の構造を有し、６ａ位にキラル中心をもつ。
【０００３】
【化１】
2004501065.tif 000002
ラセミ混合物の全合成は、Ｊ．Ｌ．Ｎｅｕｍｅｙｅｒ他、Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．、５９：１８５０（１９７０年）によって、また、単独のＲ−およびＳ−鏡像異性体の合成はＶ．Ｊ．ＲａｍとＪ．Ｌ．Ｎｅｕｍｅｙｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６：２８３０（１９８１年）によって報告された。この化合物は、６位に塩基性窒素原子を有するので、遊離塩基の形態でも酸付加塩の形態でも存在することができる。
【０００４】
アポモルヒネはＤ２、Ｄ３、およびＤ４受容体に対して強い親和力を有し、Ｄ１受容体に対する親和力は特別（ｕｎｉｑｕｅ）である。アポモルヒネは、レボドーパの効果と同様の効果を発現するので、パーキンソン病の治療薬として広く使用されている。アポモルヒネは高投与量の場合、強い催吐性であり、長年にわたって嘔吐を誘発する薬として使用されてきた。さらに最近では、痴呆（米国特許第５，７４４，４７６号）、パーキンソン症候群（米国特許第４，９７０，２００号）、中枢神経系障害（米国特許第４，７４２，０５４）、ならびに男性（米国特許第５，９８５，８８９号、第５，７７０，６０６号、および第５，６２４，６７７号）および女性（米国特許第５，９４５，１１７号）の性機能不全の治療、また、眼の発達（ｏｃｕｌａｒ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を向上させるための薬剤（米国特許第５，３６０，８０１号、第５，２８４，８４３号）のために、アポモルヒネを適切な投与量で使用することが提案されている。
【０００５】
アポモルヒネの経口摂取による投与は、肝臓の高い初回通過代謝によって妨げられる。その結果、アポモルヒネ投与の様々な他の経路のための調合物または装置が、経皮（米国特許第５，９８５，３１７号、第５，９３９，０９４号、第５，５６２，９１７号、第４，８３７，０２７号、第４，８０６，３４１号、第４，７８１，９２４号、および第４，６４５，５０２号）、舌下または口腔内（米国特許第５，８８８，５３４号、第５，６２４，６７７号、および第５，７７０，６０６号）、鼻腔内（米国特許第５，７５６，４８３号）、および非経口（米国特許第５，０２４，９９８号、および第４，９８３，５８６号）を含めて文献中で教示されている。非経口調合物以外の、アポモルヒネの大抵の投与用調合物は、現在開発中であるが、パーキンソン症候群患者のアポモルヒネの自己投与用ペン型注射方式（ｐｅｎ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ）が、Ｂｒｉｔａｎｎｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ，４１−５１　Ｂｒｉｇｈｔｏｎ　Ｒｏａｄ，Ｒｅｄｈｉｌｌ，Ｓｕｒｒｅｙ　ＲＨ１　６ＹＳ，Ｅｎｇｌａｎｄから市販されている。アポモルヒネとシクロデキストリンの複合体を含む調合物（米国特許第５，７４２，９５４号、および第５，３２４，７１８号）も知られている。
【０００６】
米国特許第５，６２４，６７７号および第５，８８８，５３４号は、アポモルヒネの舌下または口腔内投与用の制御放出性錠剤調合物について記載している（下記の従来技術の実施例を参照のこと）。この調合物は、活性成分で充填またはコーティングまたはカバーした、多孔構造を成す水に不溶性の担体、浸透圧剤、および水分散性ポリマー（ｗａｔｅｒ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ　ｐｏｌｙｍｅｒ）の混合物を含み、この混合物を圧縮して錠剤とする。唾液などの生体液にさらされると、浸透圧剤の助けにより、水に不溶性の担体と水分散性ポリマーの競合作用によってアポモルヒネの放出が制御される。水の通り道が開き（ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ）、液体が浸透すると、両方の成分が変化を受け、水に不溶性の担体が膨潤して表面積が増加する。これにより、競合の影響がなければ、活性成分の拡散または放出がより早くなる。しかし同時に、水分散性ポリマーがゲル化することにより、錠剤マトリックスからの活性成分の放出が遅くなる。上手に調合することによって、水に不溶性の担体と水分散性ポリマーの競合効果のバランスをとると、錠剤を舌下に置いたとき、アポモルヒネの所望の放出プロフィールがもたらされる。
【０００７】
適切な吸水膨潤性担体としては、前記諸特許はエチルセルロース、乾式シリカ、架橋性ポリ（ビニルピロリドン）、微結晶セルロース、シリカ、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムの使用を教示している。前記諸特許によって教示される適切な浸透圧剤は、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、単糖類および二糖類、グリセリン、高分子電解質、尿素、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および他の無機および有機塩である。適切なポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、トラガカントゴム、アカシアゴム、アガーガム、アルギン酸ナトリウム、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ケイ酸）塩、ポリ（乳酸）、水溶性デンプン、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、アルコキシブロックコポリマー、メチルセルロース、ポリソルベート、およびポリ（マレイン酸）が含まれる。
【０００８】
米国特許第５，７７０，６０６号は、アポモルヒネ塩酸塩、マンニトール、アスコルビン酸、クエン酸、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｅ４Ｍ）、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウムを含む、アポモルヒネの舌下投与用圧縮錠剤について記載している。教示されている代替調合物では、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで置き換えている。
【０００９】
発明の概要
本発明は、治療有効量のアポモルヒネまたは製薬上許容される塩またはそれらのプロドラッグを、調合物の総重量に対して約１０重量％〜約９５重量％のデキストランを含む担体と組み合せて含む、アポモルヒネの遅延放出性口腔粘膜投与用薬剤調合物を提供する。本発明の一実施形態では、分子量が約５０００ダルトンと１００，０００ダルトンの間の範囲であるデキストランが、活性な薬剤成分の放出を遅延させるための、調合物中唯一の成分である。他の実施形態では、微結晶セルロースとデキストランの混合物が、アポモルヒネの放出を遅延させる成分として作用する。
【００１０】
図面の簡単な説明
図面については、図１は、従来技術および本発明の３実施例の直接圧縮錠剤の溶解プロフィルを示すグラフである。
【００１１】
詳細な説明
本明細書および添付の請求の範囲を通じて、以下の用語は、次の定義の意味を有する。
【００１２】
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ　ｖｉｖｏで、例えば血液中の加水分解によって迅速に変化してアポモルヒネを生じる化合物を指す。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．Ｓｔｅｌｌａは、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓの「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４において、プロドラッグ概念の詳細な考察を提供している。カルボキシル基を含む化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例は、１９８７年、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅによって編集されたＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎの１４〜２１頁に出ている。
【００１３】
用語「プロドラッグエステル基」は、生理的条件下で加水分解される、いくつかのエステル生成基のいずれかを指す。プロドラッグエステル基の例には、ピボイロキシメチル（ｐｉｖｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当技術分野で知られる他のこうした基が含まれる。
【００１４】
本明細書では、用語「製薬上許容されるエステル」は、ｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、人体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すエステルを含む。適切なエステル基には、例えば、製薬上許容される脂肪族カルボン酸、特にアルキルまたはアルケニル部分がそれぞれ有利には６個以下の炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ　ａｃｉｄ）から誘導されたものが含まれる。具体的なエステルには、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが含まれる。
【００１５】
本明細書では、用語「製薬上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずに、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適切な塩であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。製薬上許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１〜１９（１９７７年）に、製薬上許容される塩を詳細に記載しており、その開示を参照により本明細書に組み込む。これらの塩は、ｉｎ　ｓｉｔｕで本発明の化合物の最終単離および精製中に、あるいは遊離塩基の官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。製薬上許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸によって形成される、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いて形成される、アミノ基の塩である。他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレン−スルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエン−スルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに製薬上許容される塩には、該当する場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンのカチオンが含まれる。本発明の調合物中で使用するアポモルヒネの好ましい塩は、塩酸塩である。
【００１６】
本発明の薬剤調合物の「口腔内投与」という用語は、舌、口蓋、頬の内側（バッカル）、および舌の下（舌下）を含めて、哺乳類の口腔内にある口腔粘膜を通して、調合物中に含めた薬剤を送達するという意味である。
【００１７】
用語「遅延放出性」調合物は、調合物中の活性な薬剤成分の、長時間にわたる徐放を実現する調合物を意味する。
【００１８】
「デキストラン」は、ロイコノストックメゼンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ　ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）およびＢｅｔａｃｏｃｃｕｓ　ａｒａｂｉｎｏｓａｃｅｕｓを含めたある種の細菌によってスクロース溶液を発酵させることによって生成する、高度に分岐したグルコサン（グルコースポリマー）である。天然のデキストランの部分加水分解によって調製された、５０，０００〜１００，０００ダルトンの分子量範囲の分子が９０％であるデキストランは、体液の損失によって引き起こされるショックの治療における血漿増量剤として使用されている。デキストランは、静脈血栓および肺寒栓症の予防のために、また、微小循環の向上のために、手術前、手術中、および手術後の血漿や血液の代用物として注入によって与えられている。多くの異なる分子量範囲のデキストランが、市販品として入手できる。
【００１９】
本発明の薬剤調合物に使用するのに適したデキストランの平均分子量は、約５，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの範囲であり、約９，０００ダルトン〜約７０，０００ダルトンの間の範囲の平均分子量を有するデキストランが、より好ましい。本発明の調合物で使用するのに特に好ましいデキストランは、平均分子量（ゲル濾過によって求められる）が約９，５００ダルトン、３７，５００ダルトン、および６９，０００ダルトンのものであり、それぞれ、ＰＭ１０、ＰＭ４０、およびＰＭ７０グレードとして、各々Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｂｉｏｔｅｃｈ，８００　Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ　Ａｖｅ．１３２７　Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ　０８８５５−１３２７から入手できる。
【００２０】
一実施形態では、本発明の薬剤調合物は、活性な薬剤成分に加えて、１種または複数グレード（すなわち平均分子量）のデキストランを、薬剤の遅延放出を制御するための唯一のポリマー成分として含む。このような場合、調合物中のデキストランの量は、調合物の総重量に対して、デキストラン約８０重量％〜約９５重量％の範囲である。あるいは、活性な薬剤の遅延放出を制御するための成分は、微結晶セルロースとデキストランの混合物でもよい。この代替実施形態では、微結晶セルロースは、調合物の最高約２５重量％まで、好ましくは最高２０重量％までを占める。微結晶セルロースとデキストランが活性な薬剤成分の放出をコントロールする成分を構成する場合、デキストランは、調合物の総重量の約５重量％〜約１５重量％、好ましくは約１０重量％を占める。充填剤は、デキストラン／微結晶セルロース調合物においてデキストランを減少させた分を補い、組成物における全調合物重量の約１０〜約６０重量％を構成することができる。適切な賦形剤には、本発明の調合物中で必要である場合、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン（ｄｒｙ　ｓｔａｒｃｈ）、粉糖が含まれる。本発明の調合物中で好ましい賦形剤は、マンニトールである。
【００２１】
この調合物には、薬剤調合物技術の技術者によく知られた、通常の結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色、甘味、および着香剤も含めることができる。適切な甘味剤には、砂糖、ならびにアスパルテーム、アセスルファムカリウムの塩、およびサッカリンを含めた砂糖代替品などが含まれる。天然の砂糖の場合のように調合物中に大量に加えなくとも、調合物に十分な甘味を与えるので、砂糖代替品が好ましい。１種または複数の砂糖代替品は、本発明の調合物中に存在する場合、甘味料として、調合物の総重量に対して約１％〜約５％の間の範囲、好ましくは約２％で存在する。
【００２２】
適切な滑沢剤が、全調合物重量に対して約１％〜５％の間の範囲の量で使用され、安息香酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合物、塩化ナトリウム、ロイシン、Ｃａｒｂｏｗａｘ　４０００、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物、およびラウリル硫酸マグネシウムが挙げられる。本発明の調合物中で好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２３】
本発明の好ましい剤形は、１錠につき約２〜約１０重量％のアポモルヒネまたは製薬上許容される塩またはそれらのプロドラッグを、デキストランを含む担体とともに含む、直接圧縮錠剤である。本発明の特に好ましい単位剤形は、アポモルヒネ塩酸塩を約２ｍｇ〜１０ｍｇ含有する１００ｍｇの錠剤である。直接圧縮錠剤は、下記に示す実施例中で詳述する通りに調製される。
【００２４】
対象に対するアポモルヒネの徐放は、錠剤の口腔粘膜投与によって実現される。すなわち錠剤は、口中で、あるいは舌の上または下で、あるいは内頬に接して溶解するまで保持され、口腔粘膜を通して薬剤が血液中に吸収される。アポモルヒネの口腔粘膜投与により、血液中への直接送達が可能となり、普通なら錠剤の経口摂取によって生じるはずの、肝臓の初回通過代謝による薬剤の消失が回避される。デキストランの存在によってもたらされるアポモルヒネの遅延放出は、それに付随する望ましくない副作用の吐き気を伴う、アポモルヒネ血清中濃度の急速な初期上昇を防ぎ、より長時間にわたって有効な血清中濃度にする。本発明の調合物は、かなり量を減らした微結晶セルロースを含む、あるいは、本発明の一実施形態では、微結晶セルロースを含まない。したがって、口中で溶解した後に錠剤成分によって残される望ましくない「ざらつき」感が、大いに減少する、あるいは除去される。
【００２５】
例示のために、以下の実施例では、本発明の代替実施形態の調合物を提示する。実施例１〜３は、量を減らした微結晶セルロースを、異なる分子量のデキストランと組み合わせた、アポモルヒネの錠剤調合物を例示している。実施例４および５は、活性な薬剤成分の遅延放出のために、異なる分子量のデキストランを、唯一のポリマー成分として使用する調合物を例示している。比較のために、従来技術および対照調合物も提示する。
【００２６】
【表１】
2004501065.tif 000003
【００２７】
上に列挙した調合物の各々において、微結晶セルロースは、各錠剤の総重量の少なくとも３７．４％含まれる。微結晶セルロースは、一般に、平均粒径が１００μＭより大きい粒子の重量に対して約２０％含まれ、これは、各錠剤が、錠剤が口中で溶解するときざらつき感を与える、水に不溶性のより大きな粒径の材料をかなりの量含むことを意味する。
【００２８】
【表２】
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【００２９】
【表３】
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【００３０】
【表４】
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【００３１】
【表５】
2004501065.tif 000007
【００３２】
【表６】
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【００３３】
【表７】
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【００３４】
【表８】
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【００３５】
実施例４および５は、デキストランの第１部分、アポモルヒネ塩酸塩、着香剤（エントラップトクールミントオレンジ）、および甘味料（アセスルファム　Ｋ）を乾燥混合（ｄｒｙ　ｍｉｘ）することによって調製される。次いでこの混合物を、２０メッシュのふるい（名目上の隙間は０．０３３インチ、０．８４ｍｍ）に通した。次いでデキストランの第２部分を、２０メッシュのふるいに通し、活性成分、着香剤、甘味料、デキストランの第１部分の混合物に加えた。デキストランの第３部分も同様に２０メッシュのふるいに通して分別し、先の成分の混合物を加え、２０分間乾燥混合した。得られた粉末状混合物を、標準の１／４インチ（０．６４ｃｍ）凹形の製錠型を用いて１００ｍｇの錠剤に圧縮した。対照実施例および実施例１〜３を、追加の成分に応じて追加の混合ステップを加えて同様に調製した。
【００３６】
表１に、様々な実施例に従って調製した錠剤の物理的特性および溶解特性を提示する。硬度は、シュロニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）硬度計を用いる通常の方法によって測定した（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．、１９９０年、１６３９〜１６４０頁を参照のこと）。溶解率は、通常の米国薬局方Ｎｏ．１の溶解装置（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて測定した（前掲書中５９５〜５９６頁）。錠剤をバスケットに入れ、３７±０．５℃の温度で、５０ｒｐｍで攪拌した。開始時から１０、２０、３０、４５分後に、アリコートサンプルを１０ｍＬ取り出し、アポモルヒネ含有量を分析した。これらの測定結果を表１に提示し、図１にグラフとして描いた。
【００３７】
【表９】
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【００３８】
対照実施例Ｂは、アポモルヒネの放出を遅延させる機能をもついずれのポリマー成分も欠く調合物を例示する。その結果、薬剤は最初の１０分以内にほぼ完全に放出した。アポモルヒネの場合、こうした調合物を、薬剤の「巨丸剤（ｂｏｌｕｓ）」として投与すると、患者によっては薬剤の血清中濃度を、吐き気を誘発させるために必要な閾値より高くさせる原因となる。当然これは、望ましくないことであり、よりゆっくり放出される必要がある。こうした遅延放出性調合物を、実施例１〜５に提示する。実施例１〜３のデータは、例えば、アポモルヒネが４５分かかって完全またはほぼ完全に放出されることを示す。
【００３９】
図１は、薬剤の放出を制御する成分として微結晶セルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含み、デキストランを欠く従来技術のマトリックス錠剤調合物と比較した、実施例１〜３の放出プロフィルを示す。図１の試験を見て分かるように、本発明の実施例１〜３の薬剤放出プロフィールは、従来技術の調合物のプロフィールよりも、より直線に近くなっている。デキストランのみをポリマー成分として含む、実施例４および５の調合物からのアポモルヒネの放出も、同様に遅延しており、４５分の最後でそれぞれ、４６．４％および４３．８％に達する。このように、デキストランのみまたはデキストランの混合物と、レベルを減らした微結晶セルロースを含む調合物は、所望の溶解プロフィルを実現するために「テイラーメード」することができる。
【００４０】
本発明の実施例４および５に従って調剤した錠剤の、酸化による暗色化に対する安定性を、対照実施例Ａに従って調剤した錠剤の安定性と比較した。３つの調合物はどれも、アスコルビン酸やクエン酸などの酸化防止剤は含んでいなかった。錠剤を開放したガラス製バイアルに入れ、７０℃で１０日間、明室に立てておいた。１０日後の錠剤の外観を、０〜１０までの主観的尺度で記録した。０値は、１０日後の錠剤の外観について、何の変化も観察されなかった場合に割り当てられ、１０値は、１０日後に外観が完全に変化した場合に相当した。外観値はすべて、密閉したバイアルに入れて周囲温度で暗室に置いた錠剤調合物の対照サンプルと比較して割り当てた。この結果を表２に提示する。
【００４１】
【表１０】
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【００４２】
表２のデータは、デキストランを含む圧縮されたアポモルヒネ錠剤が、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの従来技術のマトリックスを含み、デキストランを欠く同様に圧縮された錠剤よりも、経時酸化による劣化（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を受けないことを示す。デキストランを含む錠剤にも多少の暗色化が観察されたが、これは、上の実施例１〜３のように、デキストランの他に、少量の酸化防止剤を加えることによって阻止することができる。アポモルヒネと、微結晶セルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む従来技術の舌下錠剤調合物は、アスコルビン酸とクエン酸の混合物を、約４．６７〜約８．３３重量％含有することを教示する。これに対し、本発明のデキストラン含有調合物は、この２つの酸を３．７重量％未満含む。
【００４３】
したがって、本発明の調合物は、多くの利点を提供する遅延放出手段であり、口腔粘膜投与によってアポモルヒネを送達するための遅延放出手段を提供する。この調合物は、節約をもたらす、より少量の成分で所望の放出プロフィルを実現し、またこの調合物は、比較的高レベルの抗酸化剤を加えなくとも酸化による劣化（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）に対して安定性が高く、またこの調合物には、従来技術のマトリックス錠剤調合物で使用された大きな粒子成分によって口中で生み出されるざらつき感が比較的ない。
【００４４】
上で与えた実施例は、例示のためだけに提示したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は本明細書および添付の請求の範囲によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
従来技術および本発明の３実施例の直接圧縮錠剤の溶解プロフィルを示すグラフである。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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