(57)【要約】本発明は、メラニン凝縮ホルモン-1（MCH1）受容体のための選択的アンタゴニストである化合物に向けられている。本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を組合わせることによって製造された、薬学的組成物を提供する。本発明は更に、治療的に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を組合わせることを含んでなる、薬学的組成物を製造する方法を提供する。本発明また、患者の体重を減少させる方法であって、前記患者に対して、該患者の体重を減少させるのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は更に、鬱病および／または不安症に罹患した患者を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の鬱病および／または不安症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は更に、泌尿器障害に罹患した患者を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2006515618.tif 000220
ここで、
各R1は、独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニル；C3-C7シクロアルキルもしくはC5-C7シクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2；または-N(R5)CO2R5であり；
R2は、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；-NH2；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル；アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは１以上のR1で置換されてもよく；または
R3は、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル；アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは１以上のR1で置換されてもよく；またはR2およびR3が一緒になって-(CH2)p-であることができ；
R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C7アルキル-C3-C6シクロアルキル；-N(R5)2または-(CH2)mOR5であり；
各R5は、独立に、水素；アリール；ヘテロアリール、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり、ここでのアルキルはアリールもしくはヘテロアリールで置換されてもよく；
各R6は、独立に、水素；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各R7は、独立に、水素；フェニル、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり、ここでのアルキルはフェニルで置換されてもよく；
各ｍは、独立に0〜5の整数（両端を含む）であり；
ｎは、1〜5の整数（両端を含む）であり；
ｐは、2〜7の整数（両端を含む）であり；
ｑは、0〜2の整数（両端を含む）であり；
各Ｘは、独立にCR1またはNであるが、但し、一つのXがNであれば、残りのXはCR1であることを条件とする。
【請求項２】
下記の構造を有する請求項1に記載の化合物：
【化２】
2006515618.tif 000221
【請求項３】
下記の構造を有する請求項２に記載の化合物：
【化３】
2006515618.tif 000222
ここで、
R2およびR3は、それぞれ独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル；アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは１以上のR1で置換されてもよく；またはR2およびR3が一緒になって-(CH2)p-であることができ；
R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-N(R5)2または-(CH2)mOR5であり；またXはCHまたはNである。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって：
各R1は、独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルもしくはポリフルオロアルキル；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；または-N(R5)CON(R5)2であり；
R2およびR3は、それぞれ独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mSR5；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル；アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは１以上のR1で置換されてもよく；またはR2およびR3が一緒になって-(CH2)p-であることができ；
R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル；C3-C6シクロアルキル；-N(R5)2または-(CH2)mOR5であり；
各R5は、独立に、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C3アルキルであり、ここでのアルキルはフェニルで置換されてもよく；
ｍは、0〜3の整数（両端を含む）であり；
ｎは、1〜3の整数（両端を含む）であり；
ｐは、2〜5の整数（両端を含む）であり；
ｑは、0であり；
Ｘは、CHである
【請求項５】
下記の構造を有する請求項４に記載の化合物：
【化４】
2006515618.tif 000223
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって：R7は独立に、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである化合物。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物であって：各R1は、独立に水素；-F；-Cl；-Br；-I；または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；R2は、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ｎが2である化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、下記からなる群から選択される化合物：
【化５】
2006515618.tif 000224
【請求項１０】
請求項４に記載の化合物であって、R2およびR3が、独立に、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、R5が、独立に水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C3アルキルであり；R7が、独立に水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；R4が、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、各R1が独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ｎが2である化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、下記からなる群から選択される化合物：
【化６】
2006515618.tif 000225
【請求項１５】
下記の構造を有する請求項３に記載の化合物：
【化７】
2006515618.tif 000226
【請求項１６】
請求項４に記載の化合物であって、R2およびR3が一緒になって-(CH2)p-である化合物。
【請求項１７】
請求項２に記載の化合物であって、下記の構造を有し、
【化８】
2006515618.tif 000227
また、R2が水素または-OHである化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、R3が、１以上のR1部分で置換されたフェニルであり；ｑ＝0である化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、各R5が独立に、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C3アルキルであり、ここでのアルキルはフェニルで置換されてもよく；R7が独立に、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；R4が、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、各R1が独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、ｎが2である化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、XがNである化合物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物であって、XがCR1である化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、R2がOHである化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、下記からなる群から選択される化合物。
【化９】
2006515618.tif 000228
【請求項２６】
下記の構造を有する請求項２に記載の化合物：
【化１０】
2006515618.tif 000229
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、R3が、１以上のR1部分で置換されたフェニルであり；ｑ＝0である化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、R5およびR7が独立に、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；R4が、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、R2が、水素または-OHである化合物。
【請求項３０】
下記の構造を有する請求項２９に記載の化合物：
【化１１】
2006515618.tif 000230
【請求項３１】
エナンチオマー的に純粋である、請求項１に記載の化合物：
【請求項３２】
ジアステレオマー的に純粋である、請求項１に記載の化合物：
【請求項３３】
治療的有効量の請求項１の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含有してなる薬学的組成物。
【請求項３４】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造された薬学的組成物。
【請求項３５】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる、薬学的組成物の製造方法。
【請求項３６】
鬱病、大鬱病、気分変調性障害、双極性障害、広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および不安症からなる群から選択される情動障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項３７】
尿失禁症、切迫性失禁症、頻尿、尿意逼迫、夜尿症、遺尿症からなる群から選択される泌尿器障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項３８】
肥満、過食症、精神性過食症および拒食症からなる群から選択される摂食障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
メラニン凝集ホルモン（MCH）は、最初はサケ科の魚（硬骨魚）の下垂体から単離された環状ペプチドである（Kawauchi et al., 1983）。魚類においては、17アミノ酸のペプチドが、メラニン保有細胞内でメラニンの凝集を生じてACTHの放出を阻害し、α-MSHの機能的アンタゴニストとして作用する。哺乳類のMCH（19アミノ酸）は、ラット、マウスおよびヒトの間で高度に保存されており、100％のアミノ酸同一性を示すが、その生理学的役割はそれほど明確ではない。MCHは、摂食、水平衡、エネルギー代謝、一般的な覚醒／注意状態、記憶および認識機能、および精神障害を含む種々のプロセスに関与することが報告されてきた（概説として、Baker, 1991 ; Baker, 1994 ; Nahon, 1994 ; Knigge et al.,1996を参照されたい）。摂食または体重調節におけるその役割は、最近のネーチャー誌（Qu et al., 1996）によって裏付けられており、これはMCHがob/+マウスに比較してob/obマウスの下垂体で過剰発現されること、並びに、絶食により、肥満マウスおよび正常マウスの両者において絶食時のMCH mRNAが更に増大することを示している。MCHはまた、側脳室に注射されたときに正常ラットにおける摂食をも刺激した（Rossi et al., 1997）。また、MCHはα-MSHの挙動効果を機能的に中和することが報告されており（Miller et al., 1993; Gonzalez et al, 1996; Sanchez et al., 1997）；加えて、ストレスはPOMC mRNAレベルを増大する一方、MCHの前駆体であるプレプロMCH（ppMCH）のmRNAレベルを低下させることが示されている（Presse et al., 1992）。従って、MCHは、ストレスに対する反応に関与し、並びに摂食および性的活動の調節に関与する組込み型の神経ペプチド（integrative neuropeptide）として作用する可能性がある（Baker, 1991； Knigge et al., 1996）。
【０００２】
MCHの生物学的効果は特定の受容体によって媒介されると考えられているが、MCHの結合部位は充分に説明されていない。トリチウム化されたリガンド（［3H]-MCH）は脳膜への特異的結合を示すが、飽和分析には使用できないため、親和性およびBmaxは何れも測定できないことが報告された（Drozdz and Eberle, 1995）。チロシンの13位における放射性ヨウ素化により、生物学的活性が劇的に低下したリガンドが生じた（Drozdz and Eberle, 1995参照）。これとは対照的に、MCH類縁体である［Phe13,Tyrl9］-MCH の放射性ヨウ素化は成功した（Drozdz et al., 1995）；このリガンドは生物学的活性を維持し、マウスメラノーマ細胞（B16-F1、G4F、およびG4F-7）、PC12細胞、およびCOS細胞を含む種々の細胞株に対する特異的結合を示した。G4F-7細胞においては、KD＝0.118 nMであり、Bmax≒1100部位/細胞であった。重要なことに、この結合はα-MSHによっては阻害されなかったが、ラットANFによって弱く阻害された（Ki＝116 nM vs. 本来のMCHで12 nM）（Drozdz et al., 1995）。更に最近になって、形質転換ケラチン細胞（Burgaud et al., 1997）およびメラノーマ細胞（Drozdz et al., 1998）において、特異的なMCH結合が報告された。ここでは、光架橋研究によって、受容体は45〜50 kダルトンの見かけの分子量を有する膜蛋白質であることが示唆され、これはGPCRスーパーファミリーの受容体の分子量範囲に匹敵するものである。このリガンドを使用したMCH受容体局在化の放射オートラジオグラフィー研究は、未だ報告されていない。
【０００３】
MCHペプチドの局在化および生物学的活性は、多くの治療的応用において、MCH受容体の活性調節が有用であり得ることを示唆している。摂食におけるMCHの役割は、その潜在的な臨床的用途のうちの最も特徴づけされた用途である。MCHは、視床下部外側野、即ち、渇きおよび空腹の調節に関与する脳領域において発現される（Grillon et al., 1997）；最近になって、強力な食欲不振改善剤であるオーレキシンAおよびBが、視床下部外側野において、MCHに非常に類似した局在性を有することが示された（Sakurai et al., 1998）。この脳領域におけるMCH mRNAレベルは、ラットにおいて、食物剥奪の24時間後に増大し（Herve and Fellman, 1997）；インスリン注射後には、MCH mRNAのレベルの顕著な増加と同時に、MCH免疫反応性の神経細胞形質（perikarya）および線維の量および染色強度における顕著な増加が観察された（Bahjaoui-Bouhaddi et al., 1994）。MCHがラットの摂食を刺激する能力（Rossi et al., 1997）に一致して、MCH mRNAレベルは肥満ob/obマウスの視床下部においてアップレギュレートされ（Qu et al., 1996）、また食物摂取および体重増加が減少したレプチン処置ラットの視床下部において減少する（Sahu, 1998）ことが観察された。MCHは、その食物摂取およびHPA（視床下部・下垂体・副腎軸）内でのホルモン分泌に対する効果において、メラノコルチン系の機能的アンタゴニストとして作用するように思える（Ludwig et al., 1998）。これらのデータを総合すると、エネルギーバランスの調節およびストレスに対する応答における内因性MCHの役割が示唆され、また肥満およびストレス関連疾患の治療に使用するための、MCH受容体において作用する特定の化合物を開発するための理論が提供される。
【０００４】
今日までに研究された全ての種において、MCH細胞群のニューロンの主要部分は、それらが存在する視床下部外側野および視床腹部の領域において一定の位置を占めており、また幾つかの所謂「錐体外路」運動回路の一部である可能性がある。該回路には、視床および大脳皮質を含む実質的な線条体経路および淡蒼球遠心性（pallidofugal）経路、視床下部領域、視床下核への相反性結合（reciprocal connections to subthalamic nucleus）、黒質、および中脳中心が含まれる（Bittencourt et al., 1992）。それらの部位において、MCH細胞群は、適切な協調運動活動を備えた視床下部内臓活性を発現するための、ブリッジまたは機構を提供する可能性がある。臨床的には、パーキンソン氏病およびハンチントン舞踏病のような、錐体外路が関与することが知られている運動障害において、このMCH系の関与を考慮することには幾らかの価値がある可能性がある。
【０００５】
ヒト遺伝子連鎖の研究によって、第12染色体上の真性hMCH遺伝子座（12q23-24）、および第5染色体上の変異体hMCH遺伝子座（5ql2-13）が突き止められた（Pedeutour et al., 1994）。遺伝子座12q23-24は、常染色体優性のII型小脳性運動失調（SCA2）がマップされている遺伝子座と一致している（Auburger et al., 1992；Twells et al., 1992）。この疾患は、オリーブ橋小脳萎縮を含む神経変性障害を含んでいる。更に、ダリエ病の遺伝子が、遺伝子座12q23-24にマップされた（Craddock et al., 1993）。ダリエ病は、異常性I型ケラチン細胞付着および幾つかの家族では精神病を特徴とする。ラットおよびヒトの脳におけるMCH神経系の機能的および神経解剖学的パターンを考慮すると、MCH遺伝子は、SCA2またはダリエ病のための良好な候補を提示する可能性がある。興味深いことに、社会的衝撃の高い病気がこの遺伝子座にマップされてきた。実際に、慢性形態または急性形態の棘筋萎縮は、遺伝子連鎖分析を使用して染色体5ql2-13にマップされている（Melki et al., 1990；Westbrook et al., 1992）。更に、独立した一連の証拠が、主な統合失調症遺伝子座の染色体5qll.2-13.3への割り当てを裏付けている（Sherrington et al., 1988；Bassett et al., 1988；Gilliam et al., 1989）。上記の研究は、神経変性疾患および情緒障害において、MCHが一定の役割を果たし得ることを示唆している。
【０００６】
MCH関連化合物の更なる治療的応用が、他の生物学的系において観察されたMCHの効果によって示唆される。例えば、MCHは雄ラットおよび雌ラットにおける生殖機能を調節する可能性がある。MCH転写物およびMCHペプチドが成体ラットの精巣における生殖細胞内で見出され、MCHは幹細胞の再生および／または初期精母細胞の分化に関与し得ることが示唆された（Hervieu et al., 1996）。内側視索前野（medial preoptic area; MPOA）または腹内側核（ventromedial nucleus; VMN）に直接注入されたMCHは、雌ラットにおいて性行動を刺激した（Gonzalez et al., 1996）。エストラジオールでプライミングされた卵巣切除ラットにおいて、MCHは、黄体形成ホルモン（LH）放出を刺激する一方、抗MCH抗血清はLH放出を阻害した（Gonzalez et al., 1997）。不確帯は、MCH細胞体の大きなポピュレーションを含んでおり、以前に、排卵前期のLHサージの調節部位として同定された（MacKenzie et al., 1984）。MCHは、ACTHおよびオキシトシンを含む下垂体ホルモンの放出に影響を与えると報告されてきた。MCHアナログはまた、癲癇の治療にも有用である可能性がある。PTZ癲癇発作モデルにおいて、癲癇発作誘発に先立つMCHの注射は、ラットおよびモルモットの両方において癲癇発作活性を防止し、MCHを含むニューロンが、PTZで誘発された癲癇発作の基礎にある神経回路に関与する可能性があることを示唆した（Knigge and Wagner, 1997）。またMCHは、認識機能の行動相関（behavioral correlates）に影響することが観察された。MCHでの処置は、ラットにおける受動的回避応答の消滅を促進し（McBride et al. , 1994）、これにより、MCH受容体アンタゴニストが、記憶の保存および／または維持に有益であり得る可能性が提示された。痛みの調節または知覚におけるMCHの可能な役割が、MCH陽性線維による中脳水道周囲灰白質（PAG）の高密度神経支配によって裏付けられる。最後に、MCHは、液体摂取の調節に関与する可能性がある。意識のあるヒツジにおけるMCHのICV注入は、血漿容積の増大
に応答して、利尿、ナトリウム利尿、およびカリウム利尿の変化を生じた（Parkes, 1996）。この結果は、脳の体液調節領域におけるMCHの存在を報告する解剖学的データと共に、MCHが、哺乳類における体液ホメオスタシスの集中制御に関与する重要なペプチドであり得ることを示している。
【０００７】
MCHについてのＧタンパク質結合受容体の同定が、最近になって公表された（Chambers et al., 1999；Saito et al. , 1999）。これらの研究グループは、ヒトのオーファンGタンパク質結合受容体SLC-1についての内因性リガンドとして、MCHを同定した（Lakaye et al.,1998）。この受容体のラット相同体（今はMCH-1と称される）は、摂食行動に関連したラット脳の領域（例えば、視床下部背内側および視床下部腹内側）に局在することが報告された。MCH-1ノックアウトマウスのフェノタイプに関する最近の報告によって、MCH-1と、摂食に対するMCHの効果との間の関係が強調された。二つの研究グループが独立に（Marsh et al, 2002；Chen etal, 2002）、マウスにおけるMCH-1受容体遺伝子のターゲッティングされた破壊（MCH1ノックアウト）は、野生型の同腹仔と比較して、過食性であるが細身で且つ体重の減少した動物をもたらすことを示した。体重の減少は、代謝の増大に起因するものである。各グループは、このMCH-1ノックアウトマウスが食餌に誘導された肥満に対して抵抗性であり、一般的に、正規の食餌で維持された同腹仔と同じ体重を示すことを立証した。
【０００８】
最後に、MCH-1受容体についての合成アンタゴニスト分子が文献中に記載されている。Bednarek et al.は、MCH-1の高親和性ペプチドアンタゴニストの合成を報告した（Bednarek et al. 2002）。加えて、Takekawa et al.によってMCH-1の小分子アンタゴニストが記載された（Takekawa et al., 2002）。この化合物、即ちT-226296は、MCH-1受容体に対して高い親和性を示し（ラットおよびヒトのMCH-1に対して〜5-7 nM）、またMCHの脳室内投与によって誘導された食物摂取を阻害することが示された。これらのデータは、肥満を治療するためにMCH-1受容体アンタゴニストを使用するストラテジーを確認するものである。
【０００９】
更に、我々自身の研究において、我々は、ヒトにおける化合物の効能を予測するものとして周知の幾つかの動物モデルにおいて、MCH1アンタゴニストを試験した。Borowsky, et al. 2002を参照されたい。これらの実験は、MCH1アンタゴニストが肥満、鬱病、不安症、並びに泌尿器障害を治療するために有用であることを示している。
【００１０】
本発明において使用する「アンタゴニスト」の用語は、アゴニストの存在下において受容体に結合し、その活性を減少させる化合物を意味する。Gタンパク質結合受容体の場合、活性化は、当該受容体が発現される細胞もしくは組織において当該受容体に結合する適切な第二メッセンジャー系を使用して測定すればよい。周知の第二メッセンジャー系の幾つかの特定の例は、アデニル酸サイクラーゼ、細胞内カルシウム可動化、イオンチャンネル活性化、グアニル酸サイクラーゼ、およびイノシトール燐脂質加水分解であるが、これらに限定されない。逆に、「アゴニスト」の用語は、アゴニストの不存在下において当該受容体に結合し、その活性を増大させる化合物を意味する。
【００１１】
本発明の一つの実施形態においては、クローン化された他のGタンパク質結合受容体に比較してクローン化されたヒトメラニン凝集ホルモン-1（MCH1）受容体に結合し、インビトロアッセイで測定したときに、当該クローン化された受容体の活性化を阻害する新規化合物の合成を開示する。以下で説明するインビトロ受容体結合アッセイは、単一のクローン化された受容体をトランスフェクトされ、これを発現する種々の培養細胞株を使用して行われた。
【００１２】
更に、本発明の化合物はまた、摂食障害（肥満、過食症および精神性過食症）、性的／生殖障害、鬱病、不安症、癲癇発作、高血圧症、大脳出血、鬱血性心不全、睡眠障害のような以上症状、またはMCH-1受容体の拮抗作用が有益である何等かの症状を治療するために使用してもよい。加えて、本発明の化合物は、患者の体重を減少させるために使用してもよい。更に、本発明の化合物は泌尿器障害を治療するために使用してもよい。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１２】
2006515618.tif 000002
【００１４】
ここで、
各R1は、独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニル； C3-C7シクロアルキルもしくはC5-C7シクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2；または-N(R5)CO2R5であり；
R2は、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；-NH2；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル；アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは１以上のR1で置換されてもよく；または
R3は、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル；アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは１以上のR1で置換されてもよく；またはR2およびR3が一緒になって-(CH2)p-であることができ；
R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C7アルキル- C3-C6シクロアルキル；-N(R5)2または-(CH2)mOR5であり；
各R5は、独立に、水素；アリール；ヘテロアリール、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり、ここでのアルキルはアリールもしくはヘテロアリールで置換されてもよく；
各R6は、独立に、水素；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各R7は、独立に、水素；フェニル、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり、ここでのアルキルはフェニルで置換されてもよく；
各ｍは、独立に0〜5の整数（両端を含む）であり；
ｎは、1〜5の整数（両端を含む）であり；
ｐは、2〜7の整数（両端を含む）であり；
ｑは、0〜2の整数（両端を含む）であり；
各Ｘは、独立にCR1またはNであるが、但し、一つのXがNであれば、残りのXはCR1であることを条件とする。
【００１５】
本発明の一実施形態において、当該化合物は、発明の詳細な説明の項に開示される特定の化合物の一つから選択される。
【００１６】
本発明の実施形態において、当該化合物はエナンチオマー的に純粋である。本発明のもう一つの実施形態において、当該化合物はジアステレオマー的に純粋である。更なる実施態様において、当該化合物はエナンチオマー的およびジアステレオマー的に純粋である。
【００１７】
本発明は更に、治療的有効量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本発明は更に、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することによって製造された薬学的組成物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、薬学的組成物を製造する方法であって、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる方法を提供する。
【００２０】
本発明は更に、鬱病、大鬱病、気分変調性障害、双極性障害、広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および不安症からなる群から選択される情動障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の別の実施形態において、当該障害は鬱病または不安症である。
【００２１】
加えて、本発明は更に、尿失禁症、切迫性失禁症、頻尿、尿意逼迫、夜尿症、遺尿症からなる群から選択される泌尿器障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の別の実施形態において、当該障害は尿失禁である。
【００２２】
本発明は更に、肥満、過食症、精神性過食症および拒食症からなる群から選択される摂食障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。別の実施形態において、当該障害は肥満である。
【発明の詳細な説明】
【００２３】
本発明において使用されるとき、「ヘテロアリール」の用語は、１以上の酸素、硫黄、または窒素原子を含んでよい5員および6員の不飽和環を含むように使用される。ヘテロアリール基の例には、カルバゾール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。加えて、「ヘテロアリール」の用語は、酸素、硫黄および窒素のような１以上のヘテロ原子を含んでよい融合二環系を含むように使用される。このようなヘテロアリール基の例には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタルイミジル、および2,1,3-ベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。また、「ヘテロアリール」の用語には、下記の１以上の基で置換された上記の化学的部分も含まれるものである：-F、-Cl、-Br、-I,CN、-NO2、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7、ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル、C3-C7モノフルオロシクロアルキル、C3-C7ポリフルオロシクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル。「ヘテロアリール」の用語には、更に、少なくとも一つの窒素原子を含む上記で記載した化学的部分のN-オキシドも含まれる。
【００２４】
本発明において、「アリール」の用語はフェニルまたはナフチルである。
【００２５】
本発明において、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルの用語は、1〜7（両端を含む）の炭素原子を有する飽和炭化水素、例えば、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、および2-メチル-1-プロピルを意味する。同様に、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、一つの二重結合または三重結合を含む2〜7の炭素原子を有する基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、およびブチニルを指すものである。C3-C7シクロアルキルの用語は、3〜7の炭素原子を有する単環式の炭素環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を意味する。C1-C7アルキル-C3-C6シクロアルキルの用語は、C1-C7アルキル部分を介して結合された、3〜6の炭素原子を有する単環式炭素環で置換された飽和のアルキル炭化水素、例えば、メチル-シクロプロピル、エチル-シクロペンチル、n-プロピル-シクロヘキシルなどを意味する。
【００２６】
本発明は、ここに記載した化合物の何れかの夫々の純粋な立体異性体を提供する。このような立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、EもしくはZのアルケン異性体またはイミン異性体を含み得る。本発明はまた、ラセミ体混合物、ジアステレオマー混合物、またはE/Z 異性体混合物を含む立体異性体混合物を提供する。立体異性体は、純粋な形態で合成することができ（Nogradi, M.；Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. and Asymmetric Synthesis, Volumes 3 B 5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.)、或いは、それらは結晶化およびクロマトグラフィー技術のような種々の方法によって分割することができる（Jaques, J.；Collet, A.；Wilen, S.；Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2,1983, Academic Press, Editor Morrison, J）。加えて、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、異性体として存在してもよく、或いは、ラセミ体混合物もしくはジアステレオマー混合物を形成するように二以上の化合物が存在してもよい。
【００２７】
本発明の化合物は、好ましくは80％純粋、より好ましくは90％純粋、最も好ましくは95％純粋である。本発明には、ここに記載した全ての化合物の薬学的に許容可能な塩および複合体が含まれる。これらの塩を調製するための酸および塩基には、以下に列記する酸および塩基が含まれるが、これらに限定されない。酸には以下の無機酸が含まれるが、これらに限定されない：塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、およびホウ酸。当該酸には下記の有機酸が含まれるが、これらに限定されない：酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルフィン酸、安息香酸、グリコール酸、乳酸およびマンデル酸。前記塩基には、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、およびグアニジンが含まれるが、これらに限定されない。本発明は更に、ここに記載した全ての化合物の水和物および多型体を提供する。
【００２８】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含むものである。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体であろう。従って、本発明において、「投与する」の用語は、特に開示した化合物を用いて、または特に開示されてはいないが、患者に投与した後にインビボで特定の化合物に変換される化合物を用いて、種々の記載された症状を治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の方法は、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。本発明は更に、本発明の化合物の代謝物をも含む。代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境の中に導入したときに生成される活性種が含まれる。
【００２９】
本発明は更に、治療的に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物ヲ提供する。一つの実施形態において、該化合物の量は約0.01 mg〜約800 mgである。もう一つの実施形態において、該化合物の量は約0.01 mg〜約500 mgである。更にもう一つの実施形態において、該化合物の量は約0.01 mg〜約250 mgである。もう一つの実施形態において、該化合物の量は約0.01 mg〜約60mgである。更にもう一つの実施形態において、もう一つの実施形態において、該化合物の量は約1 mg〜約20 mgである。更なる実施形態において、前記担体は液体であり、前記組成物は溶液である。もう一つの実施形態において、前記担体は個体であり、前記組成物は錠剤である。もう一つの実施形態において、前記担体はゲルであり、前記組成物はカプセル、座薬またはクリームである。更なる実施形態において、前記化合物は薬学的に許容可能な経皮パッチの一部として処方されてもよい。更に別の実施形態において、前記化合物は、スプレーまたは吸入により前記患者に供給されてもよい。本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを組合わせることにより製造された、薬学的組成物を提供する。本発明は、治療的有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを組合わせることを含んでなる薬学的組成物を製造する方法を提供する。
【００３０】
固相担体は、内因性担体（例えば栄養素またはミクロ栄養素キャリア）、香料、潤滑材、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、バインダまたは錠剤崩壊剤としても作用し得る一以上の物質を含むことができる：それはまた、封入材料であることもできる。粉末剤においては、該担体は、微細に分割された活性成分と混合される微細に分割された固体である。錠剤においては、活性成分は、適切な比率で、必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは99％以下の活性成分を含有する。適切な固相担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００３１】
液相担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシール、および圧縮組成物の調製に使用される。活性成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、または薬学的に許容可能な油もしくは脂肪のような、薬学的に許容可能な液相担体中に溶解または懸濁させることができる。この液相担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、香料、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤のような、他の適切な薬学的添加物を含むことができる。経口および非経腸的投与のための液相担体の適切な例には、水（一部は上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体を含む、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（モノ水和アルコール、およびポリ水和アルコール、例えばグリコール）およびその誘導体、並びに油（例えば分画されたココナッツ油およびピーナッツ油）が含まれる。また、非経腸的投与については、担体はオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであることもできる。滅菌液相担体は、非経腸的投与のための滅菌液形態の組成物において有用である。加圧組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素、または薬学的に許容可能な噴霧剤であることができる。
【００３２】
滅菌された溶液または懸濁液である液状の薬学的組成物は、例えば筋肉内注射、蜘蛛膜下腔内注射、硬膜外注射、腹腔内注射、または皮下注射によって利用することができる。また、滅菌溶液は静脈内に投与することもできる。当該化合物は、投与時に、滅菌された水、塩水または他の適切な滅菌注射媒体を使用して溶解または懸濁させることができる、滅菌固体組成物として調製してもよい。担体には、必要な不活性バインダ、懸濁剤、潤滑剤、香料、甘味剤、保存剤、色素、およびコーティング剤が含まれることが意図されている。当該化合物は、他の溶質または懸濁剤（例えば、溶液を等張にするために十分な塩またはグルコース）、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート80（エチレンオキシドと共重合されたソルビトールのオレイン酸エステルおよびその無水物）等を含有する滅菌溶液または懸濁液の形態で、経口的に投与することができる。
【００３３】
当該化合物はまた、液体または固体の組成物の何れかの形態で経口投与することができる。経口投与に適した組成物には、ピル、カプセル、顆粒、錠剤、および粉末のような固体形態、溶液、シロップ、エリキシールおよび懸濁液のような液体形態が含まれる。投与されるべき最適投与量は当業者によって決定されればよく、使用する特定の化合物、製剤の強さ、投与モード、および疾患状態の進行に応じて変化するであろう。患者の年齢、体重、性別、食事および投与の回数を含む、治療される患者に依存した追加の因子によって、投与量を調節する必要性が生じるであろう。本出願において、「治療的有効量」とは、本発明の化合物が効果的である疾患に罹患した患
本発明は、MCH1受容体の活性低下によって緩和される異常に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者の異常を治療するのに有効な量の、MCH1受容体アンタゴニストである本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。別の実施形態において、前記異常は、ステロイドもしくは下垂体ホルモンの調節異常、エピネフィリン放出障害、胃腸管障害、心血管系障害、電解質バランス障害、高血圧、糖尿病、呼吸器障害、喘息、生殖機能障害、免疫障害、内分泌障害、筋骨格障害、神経内分泌障害、認識障害、アルツハイマー病のような記憶障害、感覚調節および伝達障害、運動調整障害、感覚統合障害、運動統合障害、パーキンソン病のようなドパミン性機能障害、感覚伝達障害、嗅覚障害、交感神経感応障害、鬱病および不安症のような情動性障害、ストレス関連障害、体液バランス障害、発作性障害、痛み、統合失調症、モルヒネ耐性、麻薬中毒のような精神病的挙動、偏頭痛、尿失禁症のような泌尿器障害である。
【００３４】
鬱病障害および不安症障害についての以下の説明は、本発明の化合物の有用性を例示することを目的とするものである。以下に記載する鬱病障害および不安症障害の定義は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994a)、またはDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed. Revised (DSM-III-R; American Psychiatric Association, 1987)に列記されたものである。これらの障害に関する追加の情報は、この参照文献ならびに下記の他の文献の中に見ることができ、これら文献の全てを本明細書の一部として援用する。鬱病障害には、大鬱病障害および情緒異常障害が含まれる（American Psychiatric Association, 1994a；American Psychiatric Association, 1994b）。大鬱病障害は、躁状態または軽躁状態の発症を伴わない1以上の大鬱病発作の発症を特徴とする大鬱病発症は、通常は日常の機能を妨害する（少なくとも２週間は略毎日）、顕著で且つ比較的持続性の鬱または軽度の鬱的気分として定義される。それは、以下の八つの症候群の内の少なくとも四つを含む：食欲の変化、睡眠の変化、精神運動性激越もしくは精神運動制止、通常の活動における興味の喪失もしくは性的衝動の低下、疲労増大、罪悪感もしくは倦怠感、思考遅延もしくは集中力減損、および自殺もしくは自殺観念（Medical Economics Company, 2002）。情緒異常障害には、大鬱病発症と称するほど重篤ではないが、高揚期（high phase）を伴わずに大鬱病障害よりも遥かに長く持続する鬱タイプが含まれる。
【００３５】
本発明の化合物は、鬱病と診断されている患者において、以下の何れかの試験の適用により鬱病の治療に有効であろうと考えられる：Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)、Hamilton depression mood item、Clinical Global Impressions (CGI)-Severity of Illness。更に、本発明の化合物は、SDRS副因子スコア（抑鬱気分項目、睡眠障害因子および不安因子を含む）および病気評点のCGI重篤度のような、これらの試験で測定される一定の因子における改善を誘導することにおいて有効であろうと考えられる。また、本発明の化合物は、大鬱病発症の再発の予防において有効であろうと考えられる。不安障害には、パニック障害、パニック障害の既往を伴うかまたは伴わない広場恐怖、特異的恐怖症、社会的恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および全般的不安症が含まれる。本発明の化合物は、これらの障害を有すると診断されている患者において、これら全ての障害の何れかを治療することにおいて有効であろうと考えられる。強迫性障害は、自我異和的および／または反復性である再発性および持続性の観念、思考、衝動または幻想（妄想）、人によって過大なまたは非合理的として認識される意図的な行動（強迫行為）によって特徴付けられる（American Psychiatric Association, 1994a）。妄想または強迫行動は顕著な窮迫を生じ、多大な時間を要するものであり、または顕著に社会的または職業的な機能を著しく妨げるものである。本発明の化合物は、妄想強迫障害と診断されあ患者において、適切な試験の適用により妄想および強迫行為を治療することにおいて有効であろうと考えられる。このような試験には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) (Goodman, 1989)（成人について）、National Institute of Mental Health Global OCD Scale (NIMHGOCS)、病気スケールのCGI-重得度。更に、本発明の化合物は本発明の化合物は、YBOCS合計スコアにおける幾つかの点
の低下のような、これらの試験において測定される一定の因子における改善を誘導することにおいて有効であろう。また、本発明の化合物は、妄想強迫疾患の再発を防止することにおいて有効であろう。
【００３６】
パニック障害は、再発性の予測されないパニック発作および追加の発作があることに関する懸念、該発作の徴候または結果に関する悩み、および／または該発作に関連した挙動における顕著な変化によって特徴付けられる（American Psychiatric Association, 1994a）。パニック発作は、不連続な期間の激しい恐怖または不快感として定義され、以下の症候群のうちの四つ（またはそれ以上）が急激に発生し、10分以内にピークに達する：（１）動悸、心悸亢進、または心拍速度亢進；（２）発汗；（３）震えまたは震顫；（４）呼吸が短くなるまたは息苦しくなる感覚；（５）窒息感；（６）胸部の痛みまたは不快感；（７）吐き気または腹部障害；（８）眩暈感、ふらふら感、朦朧感、または失神；（９）現実感喪失（非現実感）または離人症（自己喪失感）、コントロール喪失の恐怖感；（１１）死の恐れ；（１２）感覚異常（知覚麻痺または刺痛感）；（１３）悪寒または熱感。パニック障害は広場恐怖症、または人前に出ることの不合理な且つ屡々不能にする恐怖を伴うかも知れず、伴わないかも知れない。本発明の化合物は、パニック発作の発生頻度に基づき、または病気スケールのCGI-重篤度によりパニック障害と診断された患者において、パニック障害を治療することにおいて有効であろうと考えられる。更に、本発明の化合物は、パニック発作の頻度低下または除去のようなこれら評価において測定された一定の因子における改善、および病気スケールのCGI-重篤度における改善、またはCGI-Global改善スコア（非常に大きな改善１、大きな改善２、または僅かな改善３）における改善を誘導することにおいて有効であろうと考えられる。また、本発明の化合物は、パニック障害を防止することにおいて有効であろうと考えられる。
【００３７】
社会恐怖症としても知られる社会不安障害は、人間が親しくない人々の前に出される1以上の社会的またはパフォーマンス的な状況における、顕著かつ持続的な恐怖によって特徴付けられる（American Psychiatric Association, 1994a）。恐怖を覚える状況に露出されると殆ど不可避的に不安が誘発され、これはパニック発作の強さに近づく可能性がある。恐怖心を覚える状況は、強い不安または苦痛を伴って回避されまたは我慢される。この恐怖心を覚える状況における回避、不安予期、または苦痛は、人間の正常な日常的機能、職業的もしくは学究的機能、または社会的活動もしくは関係を妨げ、或いは恐怖症を有することに関する顕著な苦痛が存在する。程度の低いパフォーマンス不安または臆病は、一般には精神薬理学的治療を必要としない。本発明の化合物は、社会的不安障害と診断された患者において、以下の試験の何れかの適用により、社会的不安障害を治療することにおいて有効であろうと考えられる：Libowitzの社会的不安スケール（LSAS）；病気スケールのCGI-重篤度；不安についてのHamilton評価スケール（HAM-A）；抑鬱についてのHamilton評価スケール（HAM-D）；DSM-IVの軸V社会的および職業的機能評価スケール；軸II（ICD-10）世界保健機構の不能性評価スケジュール２（DAS-2）；Sheehanの不能スケール；Schneierの不能プロファイル；世界保健機構のクオリティー・オブ・ライフ（WHOQOL-100）；または本明細書の一部として援用するBobes, 1998に記載されているような他の試験。更に、本発明の化合物は、Libowitzの社会的不安スケール（LSAS）またはCGI-Global改善スコアにおける基底ラインからの変化のような、これら試験によって測定される改善（非常に大きな改善１、大きな改善２、または最小限の改善３）を誘導することにおいて有効であろうと考えられる。また、本発明の化合物は、社会的不安障害の再発を防止することにおいて有効であろうと考えられる。
【００３８】
全般的不安障害は、少なくとも６月持続し且つ人が制御するのは困難である過剰な不安および悩みによって特徴付けられる（American Psychiatric Association, 1994a）。それには、以下の六つの症候群のうちの少なくとも三つが付随する：不穏状態または神経質もしくはイライラ感；疲れ安い；集中困難または心が空白になる；神経過敏；筋肉緊張；睡眠障害。この障害についての診断基準は、本明細書の一部として援用するDSM-IVに更に詳細に記述されている（American Psychiatric Association, 1994a）。本発明の化合物は、DSM-IVに記載された診断基準に従ってこの障害をもつと診断された患者において、全般的不安障害を治療することにおいて有効であろうと考えられる。更に、本発明の化合物は、以下のようなこの障害の症候群を低減することにおいて有効であろうと考えられる：過度の悩みおよび不安、悩みの制御困難、不穏状態または神経質もしくはイライラ感；疲れ安さ；集中困難または心が空白になる；神経過敏；筋肉緊張；睡眠障害。また、本発明の化合物は、一般的不安障害の再発を防止することにおいて有効であろうと考えられる。
【００３９】
DSM-III-R/IV（American Psychiatric Association, 1994a）によって定義された心的外傷後ストレス障害（PTSD）は、実際のもしくは強迫された死または重大な傷害を含む心的外傷事象、自身または他人の身体的保全に対する脅威への露出、および極度の脅威、無力感または恐怖を含む反応を必要とする。心的外傷事象への露出の結果として生じる症候群には、該事象の暗示に露出されたときの侵入的思考（intrusive thought）、フラッシュバックまたは悪夢、強度の精神的窮迫および身体的反応の形態での当該事象の再体験；当該心的外傷事象を暗示する状況の回避；当該事象の詳細を思い出せないこと；および／または重要な活動における興味減少、他人かR直疎外、限定された範囲の情動、または将来が短縮された感覚として現れる一般的反応性の麻痺；および超覚醒状態、過大な驚愕反応、睡眠障害、集中力減損、および怒りの被刺激性もしくは爆発が含まれる。PTSDの診断には、社会的、職業的または他の重要な機能に領域において、これら症候群が少なくとも１月間持続すること、並びにそれらが臨床的に重要な窮迫もしくは機能障害を起こすことが必要とされる。本発明の化合物は、以下の何れかの試験の適用によりPTSDと診断された患者において、PTSDを治療する上で有効であろうと考えられる：臨床医に適用されるPTSDスケール第2部（CAPS）、患者が評価した衝撃の事象スケール（IES）（Medical Economics Company, 2002, p.2752）。更に、本発明の化合物は、CAPS、IES、病気のCGI-重篤度またはCGI-Global改善試験のスコアにおける改善を誘導することにおいて有効であろうと考えられる。また、本発明の化合物は、PTSDの再発を防止することにおいて有効であろうと考えられる。
【００４０】
好ましい実施形態において、本発明は、以下の適応症のための治療方法を提供する：鬱病、不安症、摂食／体重障害、および泌尿器障害。鬱病の例は、大鬱病、または気分変調性障害である。不安症の例は、パニック障害、パニック障害の既往を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害または全般的不安症である。摂食／体重障害の例は、肥満、体重増加、過食症、神経性大食症、または拒食症である。泌尿器障害の例には、尿失禁症、過敏性膀胱症、切迫性失禁症、頻尿、尿意逼迫、夜尿症、遺尿症が含まれるが、これらに限定されない。過敏性膀胱および尿意逼迫は、良性前立腺肥厚を伴っても伴わなくてもよい。本発明は、患者の摂食行動を改変する方法であって、前記患者に対して、前記患者による食物消費を減少させるために有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における摂食障害を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者による食物消費を減少させるために有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の一つの実施形態において、摂食障害は肥満、過食症、神経性大食症または拒食症である。
【００４１】
本発明は更に、患者の体重を減少させる方法であって、前記患者に対して、前記患者の体重を減少させるために有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、体重減少を必要としている患者において肥満を管理する方法であって、前記患者に対して、前記患者における体重減少を誘導するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、体重減少を経験した患者において肥満を管理する方法であって、前記患者に対して、該患者のかかる体重減少を維持するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者において鬱病を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者の鬱病を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における不安症を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者の不安症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における鬱病および不安症を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者の鬱病および不安症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における大鬱病障害を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の大鬱病障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における気分変調性障害を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の気分変調性障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における強迫神経症および強迫行為を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の強迫神経症および強迫行為を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者におけるパニック障害を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者のパニック障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における社会不安障害を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の社会不安障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における全般的不安障害を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の全般的不安障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における心的外傷後ストレス障害を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の心的外傷後ストレス障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４２】
本発明の化合物は、下記の1以上の測定のによって肥満と診断された患者において、体重減少および体重減少の維持を含む肥満の治療において有効であろうで考えられる：増大した体重指標、増大した胴回り（腹腔内脂肪の指標）、二重エネルギーＸ線吸収分析（DEXA）、および男性脂肪質量。更に、本発明の化合物は、これらの試験において測定された一定の因子における改善を誘導することにおいて有効であろうと考えられる。本発明の化合物は、1週間当たりの不必要なエピソードの回数、1日あたりの不必要な排尿の回数、および1回の排尿当たりの少量の放尿によって明らかな切迫尿失禁または混合型（切迫優勢との）尿失禁を有する患者において、尿障害を治療する上で有効であろうと考えられる。更に、本発明の化合物は、これらの試験で測定される一定の因子における改善を誘導する上で有効であろうと考えられる。
【００４３】
本発明はまた、双極性I型もしくはII型障害、統合失調性情動障害、抑鬱気分を伴う認識障害、パーソナリティー障害、不眠症、過眠症、睡眠発作、概日リズム睡眠障害、悪夢障害、睡眠恐怖障害、夜驚症、夢遊病に罹患している患者を治療する方法を提供する。
【００４４】
本発明は、患者において切迫性尿失禁、切迫性および／または頻尿の症状を伴う過敏性膀胱症を治療する方法であって、前記患者に対して、患者の過敏性膀胱症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、過敏性膀胱症に罹患している患者において切迫性尿失禁を緩和する方法であって、前記患者に対して、該患者の切迫性尿失禁を緩和するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は更に、過敏性膀胱症に罹患している患者において尿意逼迫を緩和する方法であって、前記患者に対して、該患者の脳意逼迫を緩和するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。加えて、本発明は、過敏性膀胱に罹患している患者において頻尿を緩和する方法であって、前記患者に対して、該患者の頻尿を緩和するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、泌尿器系障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の泌尿器系障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。幾つかの実施形態において、泌尿器系障害は、尿失禁、過敏性膀胱症、切迫性失禁、頻尿、尿意逼迫、夜尿症または遺尿症である。本発明は、患者における障害の症状を緩和する方法であって、前記患者に対して、前記症状を緩和するのに有効な量のMCH1アンタゴニストを投与することを含んでなる方法を提供し、ここでのMCH1アンタゴニストは本発明の何れの化合物であってもよい。
【００４５】
本発明の一実施形態において、前記患者は脊椎動物、哺乳動物、ヒトまたはイヌである。もう一つの実施形態において、当該化合物は経口で投与される。更にもう一つの実施形態において、当該化合物は食物と組合せて投与される。好ましい実施形態において、本発明は、下記の適応症を治療する方法を提供する：鬱病、不安症、摂食／体重障害、および泌尿器系障害。摂食／体重障害の例は、肥満、過食症、神経性過食症である。泌尿器系障害の例には、尿失禁、過敏性膀胱症、切迫失禁症、頻尿、尿意切迫、夜尿症または遺尿症が含まれるが、これらに限定されない。過敏性膀胱症および尿意逼迫は、良性前立腺肥大を伴ってもよく、伴わなくてもよい。本発明は、患者の摂食行動を改変する方法であって、前記患者に対して、該患者による食物消費を減少させるのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、患者における摂食障害を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者による食物消費を減少させるのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の一実施形態において、前記摂食障害は過食症、肥満または神経性過食症である。本発明の一実施形態において、前記患者は脊椎動物、哺乳動物、ヒトまたはイヌである。本発明の更なる実施形態において、当該化合物は食物と組合せて投与される。本発明は更に、患者の体重を減少させる方法であって、前記患者に対して、該患者の体重を減少するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、鬱病に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の鬱病を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は更に、不安症に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の不安症を治療するのに有効な量の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、鬱病および不安症に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の鬱病および不安症を治療するのに有効な量の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４６】
本発明はまた、大鬱病障害、気分変調性障害、双極性I型およびII型障害、統合失調性情動障害、抑鬱気分を伴う認識障害、パーソナリティー障害、不眠症、過眠症、睡眠発作、概日リズム睡眠障害、悪夢障害、睡眠恐怖障害、夜驚症、夢遊病、強迫性障害、広場恐怖症を伴うかまたは伴わない恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、社会恐怖症、および全般的不安障害を治療する方法を提供する。本発明はまた、泌尿器系障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の泌尿器系障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記泌尿器系障害は尿失禁、過敏性膀胱症、切迫性失禁、頻尿、尿意逼迫、夜尿症または遺尿症である。
【００４７】
本発明は更に、下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１３】
2006515618.tif 000003
【００４８】
ここで、
各R1は、独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニル；C3-C7シクロアルキルもしくはC5-C7シクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2；または-N(R5)CO2R5であり；
R2およびR3は、独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル；アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは１以上のR1で置換されてもよく；
またはR2およびR3が一緒になって-(CH2)p-であることができ；
R4は、水素；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル；-N(R5)2または-(CH2)mOR5であり；
各R5は、独立に、水素；アリール；ヘテロアリール、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり、ここでのアルキルはアリールもしくはヘテロアリールで置換されてもよく；
各R6は、独立に、水素；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各R7は、独立に、水素；フェニル、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり、ここでのアルキルはフェニルで置換されてもよく；
R8は、水素または直鎖のC1-C7アルキルであり；
R4およびR8は、一緒になって-(CH2)r-であることができ；
各ｍは、独立に0〜5の整数（両端を含む）であり；
ｎは、1〜5の整数（両端を含む）であり；
ｐは、2〜7の整数（両端を含む）であり；
ｑは、0〜2の整数（両端を含む）であり；
各Ｘは、独立にCHまたはNであり；
Zは、CO；SO2であるか、または不存在であってよい。
【００４９】
本発明の一実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化１４】
2006515618.tif 000004
【００５０】
本発明のもう一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である：
【化１５】
2006515618.tif 000005
【００５１】
ここで、
各R1は、独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニル；C3-C7シクロアルキルもしくはC5-C7シクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2；または-N(R5)CO2R5であり；
R2およびR3は、独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル；アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは１以上のR1で置換されてもよく；
またはR2およびR3が一緒になって-(CH2)p-であることができ；
R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C7アルキル-C3-C6シクロアルキル；-N(R5)2または-(CH2)mOR5であり；
各R5は、独立に、水素；アリール；ヘテロアリール、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり、ここでのアルキルはアリールもしくはヘテロアリールで置換されてもよく；
各R6は、独立に、水素；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各R7は、独立に、水素；フェニル、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり、ここでのアルキルはフェニルで置換されてもよく；
各ｍは、独立に0〜5の整数（両端を含む）であり；
ｎは、1〜5の整数（両端を含む）であり；
ｐは、2〜7の整数（両端を含む）であり；
ｑは、0〜2の整数（両端を含む）であり；
各Ｘは、独立にCHまたはNである。
【００５２】
本発明のサブクラスにおいて、当該化合物は、各R1は、独立に、水素；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C4アルキルまたはポリフルオロアルキル；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；または-N(R5)CON(R5)2であり；
R2およびR3は、独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mSR5；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル；アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは１以上のR1で置換されてもよく；
またはR2およびR3が一緒になって-(CH2)p-であることができ；
R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル；C3-C6シクロアルキル；-N(R5)2または-(CH2)mOR5であり；
各R5は、独立に、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C3アルキルであり、ここでのアルキルはフェニルで置換されてもよく；
ｍは、0〜3であり；
ｎは、1〜3であり；
ｐは、2〜5の整数（両端を含む）であり；
ｑは、0であり；
各Ｘは、CHである。
【００５３】
本発明のサブクラスにおいて、当該化合物は下記の式を有する。
【化１６】
2006515618.tif 000006
【００５４】
本発明の一実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する。
【化１７】
2006515618.tif 000007
【００５５】
本発明の一実施形態において、各R5は、独立に、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C3アルキルであり、ここでのアルキルはフェニルで置換されてもよく；R7は、独立に、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００５６】
一実施形態において、ｎ＝2である。
【００５７】
本発明の一実施形態において、R1は、水素；-F；-Cl；-Br；-I；または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
R2は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００５８】
本発明の一実施形態において、R2は水素である。
【００５９】
一つの実施形態において、R3は、OHである。
【００６０】
本発明の一つのサブクラスにおいて、当該化合物は次式の化合物である：
【化１８】
2006515618.tif 000008
【００６１】
本発明の一実施形態において、R4は、C3-C6シクロアルキルである。
【００６２】
本発明の一実施形態において、各R2およびR3は、独立に、水素；-F；または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００６３】
本発明の一実施形態において、R2およびR3は、独立に、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００６４】
本発明の一実施形態において、R2およびR3は、独立に、-Fまたは-Brである。
【００６５】
本発明の一実施形態において、R2およびR3が一緒になって-(CH2)p-である。
【００６６】
本発明の一実施形態において、当為外化合物は下記の構造を有する：
【化１９】
2006515618.tif 000009
【００６７】
本発明の一実施形態において、R5およびR7は、独立に、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００６８】
本発明の一実施形態において、各R1は、独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；R2は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００６９】
本発明の一実施形態において、R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００７０】
本発明の一実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化２０】
2006515618.tif 000010
【００７１】
本発明の一実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化２１】
2006515618.tif 000011
【００７２】
一つの実施形態において、R2は、水素または-OHであり；R3は、１以上のR1部分で置換されたフェニルであり；q＝0である。
【００７３】
一実施形態において、各R5は、独立に、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C3アルキルであり、該アルキルはフェニルで置換されてもよく；R7は独立に、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００７４】
一つの実施形態において、各R1は独立に、水素；-F；-Cl；-Br；-I；または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００７５】
一実施形態において、XはNである。
【００７６】
一実施形態において、XはCR1である。
【００７７】
一実施形態において、R2はOHである。
【００７８】
本発明の一実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化２２】
2006515618.tif 000012
【００７９】
一実施形態において、R3は１以上のR1部分で置換されたフェニルであり；ｑ＝0である。
【００８０】
一実施形態において、R5およびR7は独立に、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；R4は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００８１】
一実施形態において、R2は、水素；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル：または-OHである。
【００８２】
一実施形態において、当該化合物はエナンチオマー的に純粋である。
【００８３】
一実施形態において、当該化合物はジアステレオマー的に純粋である。
【００８４】
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含有してなる薬学的組成物を提供する。
【００８５】
本発明は更に、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造された薬学的組成物を提供する。
【００８６】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる、薬学的組成物の製造方法を提供する。
【００８７】
本発明はまた、MCH1受容体によって媒介される疾患に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００８８】
一実施形態において、前記治療的有効量は、約0.03〜約300 mgである。
【００８９】
一実施形態において、前記障害は、鬱病、不安症、肥満、または切迫尿失禁である。
【００９０】
本発明はまた、鬱病、不安症、切迫尿失禁または肥満からなる群から選択される障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００９１】
本発明は、以下の実験の詳細から更に良く理解されるであろう。しかし、当業者は、ここで述べる特定の方法および結果が、特許請求の範囲に更に完全に記載された本発明の単なる例示に過ぎないことを容易に承認するであろう。
【実験の部】
【００９２】
Ｉ．例の合成方法
一般方法：全ての反応(パラレルな合成反応アレイによりなされたものを除く)はアルゴン雰囲気下で行われ、ニートの又は適切な溶媒中の試薬は、シリンジまたはカニューレ技術を介して反応槽へと移送された。パラレルな合成反応アレイはガラス瓶(不活性雰囲気なし)内で、J-KEM 加熱シェイカー(Saint Louis, MO)を用いて行われた。無水溶媒はAldrich Chemical Companyから購入し、入荷したままの状態で用いた。ここに記載された化合物は、ACD／名称プログラム(バージョン4.0, Advanced Chemistry DevelopmentInc., Toronto, Ontario, M5H23, Canada)を用いて名付けられた。1H NMRスペトルを、400MHzでテトラメチルシランを内部基準として用いるBroker Avanceスペクトルメーターをにより400MHzで記録した。スプリット・パターンは次のように表される：s＝一重線；d＝二重線；t＝三重線；q＝四重線；五重鎖；六重鎖；七重鎖；br＝幅広；M＝多重線。元素分析はRobertson Microlit Laboratories, Inc.により実施された。質量スペクトルは、電気スプレー(ESMS)イオン化を備えたPlatform II(Fisons)またはQuattro Micro(Micromass)スペクトルメーターで行われ、MH+が報告される。薄膜クロマトグラフィ(TLC)は、シリカゲル60 F254でプレコートされたガラス上で行われた(0.25mm, EM Separations Tech.)。分取用薄膜クロマトグラフィは、シリカゲルGFでプレコートされたガラスシート上で行われた(2mm, Analtech)。フラッシュカラムクロマトグラフィはMerck シリカゲル60(230-400メッシュ)で行われた。融点(mp)はMel-Temp装置上の開口キャピラリーチューブで測定され、修正されていない。
【００９３】
この実験の部に記載された例は、MCH1アンタゴニストを合成するために用いられた方法についての単なる例証に過ぎない。各反応のより詳細な説明は、スキームに従う手順により示される。本発明のさらなる化合物は、ここに記載された一般的な合成手順により、または様々なバリエーションをこれらの方法に組み込むことにより得ることができる。以下に示すスキーム中に現れる可変要素の定義は「発明の概要」で定義されるとおりである。例えば、可変要素R4は、直鎖または分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C7アルキル-C3-C6-シクロアルキル；-N(R5)2または-(CH2)mOR5であってよい。さらに、明瞭化のために、フェニルの一部（R1）の数は、１に限ることとした。
【００９４】
スキーム１
【化２３】
2006515618.tif 000013
【００９５】
スキーム２
【化２４】
2006515618.tif 000014
【００９６】
スキーム３
【化２５】
2006515618.tif 000015
【００９７】
スキーム４
【化２６】
2006515618.tif 000016
【００９８】
スキーム５
【化２７】
2006515618.tif 000017
【００９９】
スキーム６
【化２８】
2006515618.tif 000018
【０１００】
スキーム７
【化２９】
2006515618.tif 000019
【０１０１】
スキーム８
【化３０】
2006515618.tif 000020
【０１０２】
スキーム９
【化３１】
2006515618.tif 000021
【０１０３】
スキーム１０
【化３２】
2006515618.tif 000022
【０１０４】
スキーム１１
【化３３】
2006515618.tif 000023
【０１０５】
スキーム１２
【化３４】
2006515618.tif 000024
【０１０６】
スキーム１３
【化３５】
2006515618.tif 000025
【０１０７】
スキーム１４
【化３６】
2006515618.tif 000026
【０１０８】
スキーム１５
【化３７】
2006515618.tif 000027
【０１０９】
スキーム１６
【化３８】
2006515618.tif 000028
【０１１０】
スキーム１７
【化３９】
2006515618.tif 000029
【０１１１】
スキーム１８
【化４０】
2006515618.tif 000030
【０１１２】
スキーム１９  カルボン酸合成のための一般方法
【化４１】
2006515618.tif 000031
【０１１３】
スキーム２０  カルボン酸合成のための一般方法
【化４２】
2006515618.tif 000032
【０１１４】
スキーム２１  ジフェニルアルキル酢酸誘導体の合成
【化４３】
2006515618.tif 000033
【０１１５】
ピペリジン側鎖合成のための一般手順（スキーム１）：
4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：
n-ブチルリチウム(17.6mL, 44.2mmol, ヘキサン中に2.5M)を、40mLの乾燥THF中のジイソプロピルアミン(96.2mL, 44.2mmol)の溶液に０℃で添加し、得られた混合物を20分撹拌した。反応混合物を−78℃にまで冷却し、THF(40mL)中の4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(Aldrich Chemical Company, 40.0mmol)を反応混合物に滴下添加し、次いで30分撹拌した。THF(40mL)中のTf2NPH(42.0mmol, 15.0g)を反応混合物に滴下添加し、０℃で一晩撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサン：EtOAc(9：1)中に再び溶解させ、アルミナのプラグを通過させ、このアルミナプラグをヘキサン：EtOAc(9：1)を用いて洗浄した。合体させた抽出物を濃縮して16.5gの所望の生成物を得た。この所望の生成物にはいくらかの出発Tf2NPHが混入していた。
【０１１６】
4-(3-アミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：
ジメトキシエタン(5mL)中の、2M Na2CO3 水溶液(4.2mL)、4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(0.500g, 1.51mmol)、3-アミノフェニルボロン酸 ヘミスルフェート(0.393g, 2.11mmol)、塩化リチウム(0.191g, 4.50mmol)及びテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.080g, 0.075mmol)の脱気した混合物を、還流温度で３時間、不活性雰囲気下において加熱した。冷却した反応混合物の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した(3×50mL)。合体させた有機溶液を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィにかけ(シリカ, ヘキサン：EtOAc：ジクロロメタン＝6：1：1 にイソプロピルアミンを1％添加)、0.330gの所望の生成物を81％収率で得た。ESMS m/e：275.2(M+H)+。
【０１１７】
4-[3-(アミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：
200mLのエタノール中の3.10gの4-(3-アミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(11.3mmol)及び1.0gの10％ Pd/Cの混合物を、バルーン法を用いて２日間室温で水素化した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールを用いて洗浄した。合体させたエタノール抽出物を真空下で濃縮し、残渣をシリカ(ジクロロメタン：メタノール：イソプロピルアミン＝95：5：1)上のクロマトグラフィにかけて、2.63gの所望の生成物を得た(84％)：ESMS m/e：277.2(M+H)+。
【０１１８】
4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
120mL THF中の14.6g(52.6mmol)の4-[3-(アミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル及び14.7mL(105mmol)のトリエチルアミンに、０℃で、4.5mL(63.1mmol)の塩化アセチルをゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解させ、H2O、続いて塩水を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して16.6g(52.1mmol, 99％)の所望の生成物を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.41-7.20(m, 3H), 6.94(d, 1H, J＝7.5Hz), 4.21(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.16(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.48(s, 9H)。
【０１１９】
N-[3-(4-ピペリジル)フェニル]アセタミド：
ジオキサン(4N, 5mL)中のHClの溶液を、乾燥ジクロロメタン(15mL)中の4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(660mg)に添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、所望の生成物のHCl塩を得た(550mg)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.02(d, J＝13.2Hz, 2H), 2.11-2.45(m, 5H), 2.67-2.77(m, 1H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.51(d, J＝10.5Hz, 2H), 6.94(d, J＝7.5Hz, 1H), 7.20-7.46(m, 3H), 7.60(s, 1H)。
【０１２０】
4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジン カルボン酸tert-ブチル：
C20H28N2O3＋0.175 CHCl3についての元素分析：計算値：C, 66.33；H, 7.77；N, 7.67。実測値：C, 66.20；H, 7.41；N, 7.88。及び4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：ESMS m/e：347.2(M+H)+。これらの中間体は上記にて説明されたように合成された。
【０１２１】
2-メチル-N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：
100mLの1,4-ジオキサン中の2.20g(6.50mmol)の4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルの撹拌した溶液に、０℃でHClガスを10分バブリングさせた。該反応混合物を室温にまで温め、HClガスのバブリングを１時間続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣を50mLの水中に溶解させ、KOHペレットを添加することによりpH＝13にまで塩基性にした。水溶液を3×80mLのジクロロメタンを用いて抽出した。合体させた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカ, 9:1：0.1＝ジクロロメタン：メタノール：イソプロピルアミン)により精製して0.700g(46％収率)の所望の生成物を得た：ESMS m/e：247.2(M+H)+。
【０１２２】
上述の方法を用い、さらに以下の中間体を合成した。
【０１２３】
4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：ESMS m/e：333.4(M+H)+；
N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：ESMS m/e：233.1(M+H)+；
4-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：ESMS m/e：345.5(M+H)+；
N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド：ESMS m/e：245.0(M+H)+；
N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミド：ESMS m/e：247.3(M+H)+；
N,N-ジメチル-N'-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]ウレア：ESMS m/e：248.2(M+H)+；
3-(4-ピペリジニル)フェニルカルバミン酸イソプロピル：ESMS m/e：263.4(M+H)+；
3-(4-ピペリジニル)フェニルカルバミン酸ベンジル：ESMS m/e：311.3(M+H)+；
2-メチル-N-[4-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：ESMS m/e：247.1(M+H)+；
N-[4-(4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミド：ESMS m/e：247.2(M+H)+。
【０１２４】
4-アリールピペリジン合成のための一般手順（スキーム２）
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：
bis(ピナコラート)ジボロン(422mg, 1.66mmol)、KOAc(444mg, 4.53mmol)、PdCl2dppf(37.0mg, 3.00mol％)及びdppf(25.0mg, 3.00mol％)を充填した50-mL の丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(10.0mL)中の4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(500mg, 1.51mmol)の溶液を室温でアルゴン下にて添加した。この混合物を80℃で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物をセライトを介して濾過し、このセライトをEtOAcを用いて洗浄した(3×20mL)。濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をEtOAc中に溶解させ、H2O及び塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(1：9 EtOAc：ヘキサン)により精製し4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(355mg, 76％)を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.60-6.34(br, 1H), 4.06-3.86(br, 2H), 3.55-3.34(br, 2H), 2.35-2.09(br, 2H), 1.46(s, 9H), 1.26(s, 12h);ESMS m/e：310.4(M+H)+。
【０１２５】
方法Ａ(スキーム2)
N-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパンアミド：
10mL THF中の1.0g(5.40mmol)の3-ブロモ-4-メチルアニリン及び0.91mL(6.50mmol)のトリエチルアミンの溶液中に、０℃で0.68mL(6.50mmol)の塩化2-メチルプロパノイルをゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解させ、H2O、続いて塩水を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して1.37g(5.35mmol, 99％)の所望の生成物を得た：ESMS m/e：255.9(M+H)+。
【０１２６】
上記の方法を用いて、さらに以下の中間体を合成した：
N-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e：255.9(M+H)+；
N-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e：242.8(M+H)+。
【０１２７】
4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(500mg, 1.62mmol)、K2CO3(670mg, 4.86mmol)及びPdCl2dppf(0.190mmol, 155mg)を含んだ50-mLの丸底フラスコに、DMF(10.0mL)中のN-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパンアミド(415mg, 1.62mmol)の溶液を室温でアルゴン下にて添加した。この混合物を80℃にまでアルゴン下にて一晩加熱した。室温にまで冷却後、この混合物をセライトを介して濾過し、セライトをEtOAcを用いて洗浄した(3×20mL)。濾液をH2O(20mL)、塩水(20mL)を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(20％ EtOAc／ヘキサン)で洗浄し、4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(360mg, 62％)を得た:ESMS m/e：303.0(M-56＋H)+。
【０１２８】
4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：
EtOH(20.0mL)中の4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(335mg, 0.93mmol)及び10％ Pd/C(35.0mg)の混合物を、水素バルーン法を用いて室温で一晩水素化した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールを用いて洗浄した(3×10mL)。合体させた抽出物を真空下で濃縮して4-[5-(イソブチルアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(335mg, 100％)を得た： ESMS m/e: 361.4(M+H)+。
【０１２９】
2-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：
CH2Cl2(10.0mL)中の4-[5-(イソブチルアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(335mg, 0.930mmol)の溶液中に、TFA(10.0mL)を室温で添加した。反応混合物を2h撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を20mLのCHCl3／i-PrOH(3:1)中に溶解させ、5％ KOH 溶液(10mL)を用いて塩基性にした。水層をCHCl3/i-PrOH(3:1, 3×10mL)を用いて抽出した。合体した有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド(190mg, 78％)を得た：ESMS m/e: 261.0(M+H)+。
【０１３０】
上述した方法を用いてさらに以下の中間体を合成した。：
2-メチル-N-[2-メチル-3-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：ESMS m/e：261.3(M+H)+；
2-メチル-N-[6-(4-ピペリジニル)-2-ピリジニル]プロパンアミド: ESMS m/e：248.1(M+H)+。
【０１３１】
方法Ｂ(スキーム2)
4-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(3.09g, 10.0mmol)、K2CO3(4.14g, 30.0mmol)及びPdCl2dppf(419mg)を含んだ250-mLの丸底フラスコに、DMF(10.0mL)中の2-ブロモ-4-ニトロアニソール(2.30g, 10mmol)の溶液を室温でアルゴン下にて添加した。この混合物を80℃にまでアルゴン下にて一晩加熱した。室温にまで冷却した後、水(500mL)をこの混合物に添加した。水層をEtOAcを用いて抽出し(2×200mL)、合体させた有機抽出物をK2CO3上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(20％ EtOAc／ヘキサン)上で精製して4-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(1.51g, 46％)を得た：ESMS m/e：334.9(M+H)。
【０１３２】
4-[5-アミノ-2-メトキシフェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：
MeOH：EtOAc(1：4, 100mL)中の4-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(1.30g, 3.90mmol)及び10％ Pd/C(200.0mg)の溶液を、室温で72H 水素バルーン法を用いて水素化した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールを用いて洗浄した(3×100mL)。合体させた有機濾液を真空下で濃縮して4-[5-アミノ-2-メトキシフェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(1.00g, 84％)を得た：ESMS m/e：307.2(M+H)+。
【０１３３】
4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メトキシフェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.39(dd, 1H, J＝8.8, 2.8Hz), 7.25(br, 1H), 6.80(d, 1H, J＝8.4Hz), 4.23(br, 2H), 3.80(s, 3H), 3.07(tt, 1H, J＝11.8, 4.1Hz), 2.89-2.73(m, 2H), 2.49(septet, 1H, J＝6.7Hz), 1.77(d, 2H, J＝11.6Hz), 1.64-1.52(m, 3H), 1.48(s, 9H), 1.25(d, 6H, J＝6.8Hz)。
【０１３４】
上記の方法を用いて、さらに以下の中間体を合成した。
【０１３５】
N-[4-メトキシ-3-(4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：277.2(M+H)+；
N-[4-フルオロ-3-(4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：265.2(M+H)+；
N-[2-フルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：265.4(M+H)+；
N-[4-フルオロ-3-(4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミド  ESMS m/e：265.2(M+H)+；
N-[2-フルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミド  ESMS m/e：265.4(M+H)+；
N-[4-メトキシ-3-(4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミド：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.34(dd, 1H, J＝8.1, 3.3Hz), 7.25(d, 1H, J＝3.3Hz), 6.82(d, 1H, J＝8.1Hz), 3, 76(s, 3H), 3.10-2.92(m, 4H), 2.66(dt, 2H, J＝12.6, 2.6Hz), 2.64-2.56(m, 1H), 2.27(t, 2H, J＝7.4Hz), 1.76-1.44(m, 6H), 0.95(t, 3H, J＝7.4Hz)。
【０１３６】
N-[2-ヒドロキシ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド：
N-[4-メトキシ-3-(4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミドの手順により、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル及び4-ブロモ-2-ニトロフェノールを用い、塩化イソブチリールを用いてアシル化して調製した。：ESMS m/e：263.4(M+H)+。
【０１３７】
N-(n-アミノアルキル)ピペリジン合成のための一般手順（スキーム３）
方法Ａ(スキーム３)
3-ブロモプロピルカルバミン酸tert-ブチル：
エタノール(100mL)中の3-ブロモプロピルアミンヒドロブロミド(10.9g, 49.8mmol)、BOC2O(11.4g, 52.3mmol)及びK2CO3(20.6g, 149.4mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した塩を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水、続いて塩水を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して11.2g(46.9mmol, 94％)の所望の生成物を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ5.07(br, 1H), 3.31(t, 2H, J＝6.6Hz), 3.12(apparent br q, 2H, J＝6.0Hz), 1.92(quintet, 2H, J＝6.6Hz), 1.30(s, 9H)。
【０１３８】
3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピルカルバミン酸tert-ブチル：
ジオキサン(20mL)中のN-[3-(4-ピペリジル)フェニル]アセタミド(550mg, 2.1mmol)、3-ブロモプロピルカルバミン酸tert-ブチル(550mg, 2.3mmol)、K2CO3(1.10g, 8.9mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.50mL)及び少量のKlの結晶の混合物を還流温度で2日間で加熱した。沈殿した塩を除去し濾過により、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た(340mg；43％)：ESMS m/e：376.2(M+H)+。
【０１３９】
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミド：
トリフルオロ酢酸(1.0mL)を乾燥ジクロロメタン(10mL)中の3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(340mg)の溶液に添加し、反応混合物を室温で5H撹拌した。該反応混合物をKOH 10％水溶液を添加することによりpH 12にまで塩基性にし、次いでジクロロメタンを真空下で除去した。水層を凍結させ、凍結乾燥させて固体を得、これをメタノールを用いて抽出した。溶媒を除去して所望の生成物(120mg)を油状物で得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.48(m, 1H), 7.38(d, 1H, J＝7.7Hz), 7.24(t, 1H, J＝7.7Hz), 6.99(d, 1H, J＝7.7Hz), 3.11(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.84(t, 2H, J＝6.6Hz), 2.59-2.52(m, 1H), 2.50(t, 2H, J＝6.6Hz), 2.18-2.09(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.90-1.72(m, 6H)。
【０１４０】
上記の方法を用いて、さらに以下の中間体を合成した。
【０１４１】
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミド  ESMS m/e：304.3(M+H)+；
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：318.3(M+H)+；
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：322.4(M+H)+；
N-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：305.2(M+H)+；
N-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：322.4(M+H)+；
N-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミド；ESMS m/e：322.3(M+H)+。
【０１４２】
方法Ｂ(スキーム3)
ステップ1：ジオキサン(200mL)中のピペリジン１(1.00当量，0.0226mmol)、N-(n-ブロモアルキル)フタルイミド(1.50当量，0.0338mmol)、Bu4Nl(200mg)及びジイソプロピルエチルアミン(5.00当量，0.113mmol)の混合物を99℃で24H加熱した。その反応をTLC分析(95：5  CH2Cl2：メタノール)によりモニターした。必要であれば、さらに0.0113mmolの適切なブロモアルキルフタルイミドを反応混合物に添加し、加熱をさらに48H続けた。該反応混合物を室温にまで冷却し、アンモニウム塩を濾過除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(シリカ)にかけて所望のN-(n-フタルイミドアルキル)ピペリジン２を得た。
【０１４３】
ステップ2：ステップ1からのN-(n-フタルイミドアルキル)ピペリジンの脱保護を、エタノール(0.5-1.0M)中のフタルイミド-保護されたアミン2及び過剰のヒドラジン水和物(10当量)の溶液を、90℃で4H加熱することにより完了させた。該反応混合物の反応の完了をTLCによりモニターした。反応が完了したら、この混合物を室温にまで冷却し、不溶の副産物をセライトを介した濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(ジクロロメタン-メタノール-イソプロピルアミン)にかけて、所望のN-(n-アミノアルキル)ピペリジン３を得た。
【０１４４】
上記の方法を用いて、さらに以下の中間体を合成した。
【０１４５】
N-(3-{1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：420.2(M+H)+；
N-(3-{1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：434.4(M+H)+；
N-(3-{1-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ブチル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：448.4(M+H)+；
N-(3-{1-[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ペンチル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：462.4(M+H)+；
N-(3-{1-[6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ヘキシル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：476.4(M+H)+。
【０１４６】
N-{3-[1-(2-アミノエチル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド：
方法Ｂ(スキーム3)のステップ２に従い、N-(3-{1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミド及びヒドラジン水和物を用いて調整した；ESMS m/e：290.2(M+H)+。
【０１４７】
上記の方法を用いて、さらに以下の中間体を合成した。
【０１４８】
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：304.1(M+H)+；
N-{3-[1-(4-アミノブチル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：318.2(M+H)+；
N-{3-[1-(5-アミノペンチル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：332.2(M+H)+；
N-{3-[1-(6-アミノヘキシル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド  ESMS m/e：346.3(M+H)+；
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル)プロパンアミド  1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.37-7.29(m, 2H), 7.14(t, 1H, J＝7.9Hz), 6.90(d, 1H, J＝7.9Hz), 3.27(s, 2H), 3.06-2.97(m, 2H), 2.63(t, 2H, J＝6.8Hz), 2.50-2.26(m, 6H), 2.04(dt, 2H, J＝12.1, 2.7Hz), 1.81(m, 3H), 1.80-1.60(m, 6H)。
【０１４９】
N-{3-[1-(3-アミノピロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミド  ESMS m/e：302.3(M+H)+；
N-{3-[1-(3-アミノピロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2,2-ジメチルプロパンアミド  ESMS m/e：318.3(M+H)+；
N-{3-[1-(3-アミノピロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-3-メチルブタンアミド  ESMS m/e：318.3(M+H)+；
N-{3-[1-(3-アミノピロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-3,3-ジメチルブタンアミド  ESMS m/e：332.3(M+H)+。
【０１５０】
上述の方法を用いて、以下のさらなる中間体を合成した：
N'-{3-[1-(3-アミノピロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-N,N-ジメチルウレア：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.36(s, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.21(t, 1H, J＝7.9Hz), 6.92(d, 1H, J＝7Hz), 3.33(s, 6H), 3.17-3.07(m, 2H), 2.75(t, 2H, J＝6,9), 2.58-2.44(m, 3H), 2.14(dt, 2H, J＝11.8, 2.7Hz), 1.93-1.67(m, 8H)；
3-[1-(3-アミノピロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピル：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.20(broad s, 1H), 7.16(d, 1H, J＝5.3Hz), 7.08(t, 1H, J＝8.3Hz), 6.80(d, 1H, J＝7.4Hz), 4.89-4.79(m, 1H), 3.21(quintet, 1H, J＝1.6Hz), 3,03-2.95(m, 2H), 2.61(t, 2H, 6.8Hz), 2.46-2.31(m, 3H), 2.01(dt, 2H, J＝11.7, 2.8Hz), 1.78-1.57(m, 7H), 1.19(d, 6H, J＝6.2Hz)；
3-[1-(3-アミノピロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸ベンジル：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.60-7.30(m, 9H), 7.08(dt, 1H, J＝7.5, 1.4Hz), 5.34(s, 2H), 4.09(quintet, 1H, J＝5.7Hz), 3.30-3.10(m, 4H), 2.65(t, 2H, J＝7.8Hz), 2.28(dt, 2H, J＝12, 1.4Hz), 2.07-1.85(m, 7H)；
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メトキシフェニル}-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e：334.6(M+H)+；
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メトキシフェニル}ブタンアミド：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.46-7.57(m, 1H), 6.97(s, 1H), 6.77(d, 1H, J＝8.8Hz), 3.88-3.80(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.12-2.74(m, 4H), 2.46(t, 2H, J＝6,6Hz), 2.39(t, 2H, J＝7.3Hz), 2.07-1.94(m, 2H), 1.87-1.44(m, 9H), 1.02(t, 3H, J＝7.4Hz)；
N-{5-[1-(3-アミノピロピル)-4-ピペリジニル]-2-ヒドロキシフェニル}-2-メチルプロパンアミド  1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.12-8.08(m, 1H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.44(d, 1H, J＝2.2Hz), 2.79-2.55(m, 3H), 2.39-2.28(m, 3H), 2.26(d, 2H, J＝11.6Hz), 1.98(dt, 2H, J＝12, 2,5Hz), 1.74-1.53(m, 6H), 1.11(d, 6H, J＝6.8Hz)。
【０１５１】
スキーム４のための一般手順
ステップ１
N-(3-{1-[(3R)-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミド：25-mLの丸底フラスコ中に、(R)-(+)-3-クロロ-1-フェニル-1-プロパノール(0.545g, 3.19mmol, 99％ee, Aldrich Chemical Co.)、2-メチル-N-[3-(4ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド(0.748g, 3.04mmol)、炭酸カリウム(0.420g, 3.04mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.684g, 4.56mmol)及びDMF(6.0mL)を室温で添加した。100℃で3時間撹拌したのち、TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温にまで冷却し、水(50mL)中に注ぎ、水層を塩化メチレンを用いて抽出した(3×20mL)。合体した有機抽出物を塩水(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(1：1＝ヘキサン：酢酸エチル及び1％イソプロピルアミン)により精製して、所望の精製物(1.09g, 94％ yield)を薄黄色の固体で得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.10(s, 1H), 7.46-7.35(m, 6H), 7.27(m, 2H), 6.98(apparent d, 1H, J＝7.6Hz), 5.02(apparent dd, 1H, J＝4.4, 8.1Hz), 3.18(apparent dd, 2H, J＝2.5, 12.5Hz), 2.74(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.30-2.10(m, 6H), 1.80(m, 2H), 1.25(d, OH, J＝7.1Hz)；ESMS m/e：381.2(M+H)+。  
ステップ2：スキーム８〜10の一般的なカップリング条件を参照されたい。
【０１５２】
スキーム５のための一般手順
ステップ１：
2-[(1S)-3-クロロ-1-フェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン：
Srebnik, M.; Ramachandran, P.V.; Brown, H.C. J. Org. Chem. 1988, 53, 2916-2920に記載の一般手順により調製。5.0mLのTHF中のフタルイミド(0, 147g, 1.0mmol)、(R)-(+)-3-クロロ-1-フェニル-1-プロパノール(0.171g, 1.0mmol)、トリフェニルホスフィン(0.262g, 1.0mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(0.174g, 1.0mmol)の混合物を室温で24H撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をペンタン(3×50mL)を用いて洗浄し、合体させたペンタン抽出物を濃縮し、クロマトグラフィにかけ(溶出剤としてシリカ, ヘキサン：EtOAc＝8：1)、所望の生成物を黄色の固体で得た(0.121g, 50％)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.82(apparent dd, 2H, J＝2.9Hz), 7.70(apparent dd, 2H, J＝2.9Hz), 7.56(m, 2H), 7.39-7.27(m, 3H), 5.64(apparent dd, 1H, J＝7.0, 9.2Hz), 3.57(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.82(septet, 1H, J＝7.0Hz)；ESMS m/e：300.1(M+H)+。
【０１５３】
ステップ2：N-(3-{1-[(3S)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルプロピル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミド：
DMF(5.0mL)中の炭酸カリウム(29.2mg, 0.211mmol)、ヨウ化ナトリウム(47.5mg, 0.317mmol)、2-メチル-N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド(51.8mg, 0.211mmol)及び2-[(1S)-3-クロロ-1-フェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(63.1mg, 0.211mmol)の混合物を100℃で3時間撹拌した時点で、TLCはその反応が完了したことを示した。該反応混合物を室温にまで冷却し、水(50mL)中に注ぎ、水層を塩化メチレン(3×30mL)を用いて抽出した。合体させた有機抽出物を塩水(30mL)を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取用TLC[CHCl3中に2.5％ NH3(メタノール中に2.0M)]により精製して、この所望の生成物を濃い油状物で得た(74.1mg, 77％)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.83(apparent dd, 2H, J＝2.9Hz), 7.69(apparent dd, 2H, J＝2.9Hz), 7.56(apparent dt, 3H, J＝2.9, 7.3Hz), 7.33(m, 4H), 7.21(t, 1H, J＝7.8Hz), 7.09(s, 1H), 6.81(apparent d, 1H, J＝7.8Hz), 5.49(apparent dd, 1H, J＝5.5, 9.5Hz), 2.98(d, 1H, J＝9.5Hz), 2.87(m, 2H), 2.50(septet, 1H, J＝6.7Hz), 2.40-2.35(m, 4H), 1.94(m, 2H), 1.70-1.50(m, 4H), 1.25(d, 6H, J＝7.9Hz)；ESMS m/e：510.4(M+H)+。  
ステップ3：一般的な脱保護条件のためのスキーム3／方法Ｂを参照されたい。  
ステップ4：スキーム8-10の一般的なカップリング条件を参照されたい。
【０１５４】
スキーム６のための一般的手順
bis(4-フルオロフェニル)酢酸
フルオロベンゼン(13.6g, 0.142mol)及びグリオキシル酸一水和物(2.35g, 0.0255mol)を温酢酸(30.0mL)中に溶解させた。この混合物を氷／水槽で冷却し、濃硫酸(20.0mL)を0.5Hにわたり滴下添加した。得られた濃い赤色の懸濁物を80℃で12h撹拌し、次いで室温にまで冷却した。水(300mL)を添加し、水酸化カリウムのペレット及び10％ KOH 溶液を用いてpH を3にまで調整した。該水溶液を酢酸エチル(3×100mL)を用いて抽出し、合体させた有機抽出物を塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して所望の生成物を赤色の固体で得(5.18g, 82％)、これをさらに精製せずに後続するステップで用いた：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ9.45(br s, 1H), 7.31-7.25(m, 4H), 7.06-7.0(m, 4H), 5.01(s, 1H)。
【０１５５】
スキーム７のための一般的手順
bis(4-メチルフェニル)酢酸
250mL の丸底フラスコに4,4'-ジメチルベンズヒドロール(1.06g, 5.00mmol)及び97％ 硫酸(44.0mL)を添加した。この混合物を氷／水槽により15℃にまで冷却し、蟻酸(12.0mL)を、付属の漏斗を介して0.5Hにわたり滴下添加した。得られた泡立っている溶液を15℃で2h撹拌した。水(300mL)を添加し、水酸化カリウムペレット及び10％ KOH溶液を用いてpHを3にまで調整した。水溶液を酢酸エチル(3×100mL)を用いて抽出し、合体させた有機抽出物を塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して所望の生成物を薄い黄色の固体で得(0.281g, 26％)、これをさらに精製せずに後続するステップで用いた：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.28-6.99(m, 8H), 6.96(br s, 1H), 4.94(s, 1H), 2.29(s, 6H)。
【０１５６】
スキーム８のための一般的手順
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド
2,2-塩化ジフェニルアセチル(0.300mmol, 69.2mg)、N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド(0.250mmol, 75.8mg)及びトリエチルアミン(0.500mmol, 50.5mg)の混合物をTHF(2.00mL)中に溶解させ、この混合物をOrbital J-KEM Shakerで室温にて12h振とうした。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取用TLC(シリカ，CH2Cl2：アンモニア(メタノール中に2.0M)100：5]により精製して所望の生成物を得た(83.3mg, 62％収率)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.51(s, 1H), 7.33-7.21(m, 13H), 6.94(m, 2H), 4.88(s, 1H), 3.39(t, 2H, J＝5.6Hz), 2.93(d, 2H, J＝11.3Hz), 2.52-2.36(m, 4H), 1.97(t, 2H, J＝11.3Hz), 1.83-1.58(m, 6H), 1.24(d, 6H, J＝7.6Hz)；C32H39N3O2+HCl+0.19CHCl3の元素分析  計算値：C, 69.44；H, 7.27；N, 7.55。実測値：C, 69.44；H, 7.43；N, 7.43；ESMS m/e：498.4(M+H)+。
【０１５７】
スキーム９のための一般的手順
N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジフェニルプロパンアミド
2,2-ジフェニルプロピオン酸(0.200mmol, 45.2mg)、N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド(0.200mmol, 60.7mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]3-エチルカルボジイミド(EDC, 0.400mmol, 62.0mg)及び4-ジメチルアミノピリジン(5.00mg)の混合物をCH2Cl2／DMF(1.00／0.100mL)中に溶解させ、この混合物をOrbital J-KEM shakerで室温にて12h振とうした。該反応混合物を真空下で濃縮し、分取用TLC[シリカ，CH2Cl2：アンモニア(メタノール中に2.0M)100：5]により精製して所望の生成物を得た(43.8mg, 42％収率)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.50-7.43(br, 1H), 7.43-7.39(br, 1H), 7.39-7.18(m, 12H), 6.89(d, 1H, J＝7.7Hz), 6.23(br, 1H)3.42-3.32(m, 2H), 2.85(d, 2H, J＝10.8Hz), 2.50(quintet, 1H, J＝7.4Hz), 2.45-2.36(m, 1H), 2.28(t, 2H, J＝6.4Hz), 1.99(s, 3H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.78-1.60(m, 4H), 1.60-1.47(m, 2H), 1.23(d, 6H, J＝7.0Hz)；ESMS m/e：512.4[M+H]+。
【０１５８】
スキーム10のための一般的手順
48ウェルプレートであるポリプロピレンRobbins「リアクターブロック(Reactor Blocks)」中において、アミドのライブラリを構築した。PS-CDI樹脂(300mg, 2.00当量，Argonaut Technologiesより購入)を、「Reactor Blocks」の48ウェルプレートの各プレートに配した。各ウェルに、3.00mLのCH2Cl2及びDMF(10：1)中のアミン(0.200mmol)及びカルボン酸(0.22mmol)を添加した。このリアクターブロックを密閉し、Robbinsのオーブン(FlexChem)で温度にて12hだけ回転させた。溶液を、Robbins受容プレート中に並列に濾過し、樹脂をCH2Cl2(2.0mL)及びMeOH(1.0mL)を用いて洗浄した。濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得、これを1h NMR及びESMSにより分析した。
【０１５９】
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-N-(3-{4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
スキーム10で概要が説明された一般的な手順に従い、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドを用いて調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.86(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.34-7.19(m, 6H), 6.96(d, 1H, J＝7.8Hz), 6.72-6.67(m, 1H), 3.42(q, 2H, J＝7.1Hz), 3.31(q, 3H, J＝5.4Hz), 2.49-2.35(m, 5H), 2.08-1.95(m, 2H), 1.82-1.74(m, 2H), 1.71-1.62(m, 3H), 1.56(s, 6H), 1.24(t, 3H, J＝7.8Hz)；ESMS m/e：470.3[M+H]+。
【０１６０】
スキーム11のための一般的手順
(4S)-3-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン：
乾燥THF(20mL)中の(4S)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.0g, 15.5mmol)の溶液に、−78℃でアルゴン下にて、ヘキサン中(6.2mL, 15.5mmol)のn-BuLiの2.5M溶液を滴下添加した。−78℃で15分撹拌した後、(4-フルオロフェニル)塩化アセチル(2.55mL, 18.6mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で30分、及び0℃で15分撹拌した後、飽和NH4Cl(5mL)を用いてクエンチングし、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解させ、Na2CO3 を用いて洗浄し、続いて塩水、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(10％-15％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、2.83g(10.7mmol, 69％)の(4S)-3-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.30-7.25(m, 2H), 7.10(t, 2H, J＝8.5Hz), 4.46-4.41(m, 1H), 4.36-4.15(m, 4H), 2.40-2.28(m, 1H), 0.88(d, 3H, J＝7.6Hz), 0.79(d, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：266.2(M+H)+。
【０１６１】
(4S)-3-[(4-クロロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン：
乾燥THF(20mL)中の(4S)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.0g, 15.5mmol)の溶液に、−78℃アルゴン下にて、ヘキサン(6.2mL, 15.5mmol)中のn-BuLiの2.5M溶液を滴下添加した。−78℃で15分撹拌した後、(4-クロロフェニル)塩化アセチル(2.70mL, 21.8mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で30分、及び0℃で15分撹拌し、飽和NH4Cl(5mL)を用いてクエンチングし、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解させ、飽和 Na2CO3、続いて塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(10％-15％ EtOAc／ヘキサン)により精製して2.33g(8.29mmol, 53％)の(4S)-3-[(4-クロロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.31-7.22(m, 4H), 4.45-4.41(m, 1H), 4.35-4.16(m, 4H), 2.39-2.29(m, 1H), 0.89 d, 3H, J＝7.2Hz), 0.80(d, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：282.2(M+H)+。
【０１６２】
(4R)-3-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン：
乾燥THF(100mL)中の(4R)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(5.2g, 40.3mmol)の溶液に、−78℃でアルゴン下にてヘキサン(17.0mL, 42.5mmol)中のn-BuLiの2.5M溶液を滴下添加した。−78℃で15分撹拌した後、(4-フルオロフェニル)塩化アセチル(6.34mL, 46.4mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で30分、及び0℃で15分撹拌し、飽和 NH4Cl(15mL)を用いてクエンチングし、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解させ、飽和Na2CO3、続いて塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(10％-15％ EtOAc／ヘキサン)により精製し、8.35g(31.5mmol, 78％)の(4R)-3-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.30-7.25(m, 2H), 7.10(t, 2H, J＝8.5Hz), 4.46-4.41(m, 1H), 4.36-4.15(m, 4H), 2.40-2.28(m, 1H), 0.88(d,3H, J＝7.6Hz), 0.79(d, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：266.1(M+H)+。
【０１６３】
(4R)-3-[(4-クロロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン：
乾燥THF(100mL)中の(4R)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(5.3g, 41.1mmol)の溶液に、−78℃でアルゴン下にて、ヘキサン(17.0mL, 42.5mmol)中のn-BuLiの2.5M溶液を滴下添加した。−78℃で15分撹拌した後、(4-クロロフェニル)塩化アセチル(2.70mL, 21.8mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で30分、及び0℃で15分撹拌し、飽和NH4Cl(15mL)を用いてクエンチングし、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解させ、飽和Na2CO3、続いて塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(10％-15％ EtOAc／ヘキサン)により精製して6.48g(23.1mmol, 56％)の(4R)-3-[(4-クロロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.31-7.22(m, 4H), 4.45-4.41(m, 1H), 4.35-4.16(m, 4H), 2.39-2.29(m, 1H), 0.89 d, 3H, J＝7.2Hz), 0.80(d, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：282.1(M+H)+。
【０１６４】
(4S)-3-[(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン：
乾燥THF(40mL)中の(4S)-3-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.81g, 10.6mmol)の溶液に、−78℃でアルゴン下にて、THF(11.7mL, 11.7mmol)中のNaHMDSの1.0M溶液を10分間にわたり滴下添加した。−78℃で1h撹拌した後、Mel(3.30mL, 53.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で1h、及び−40℃で2h撹拌し、エーテル(20mL)中のHOAc(32mmol)を用いてクエンチングし、セライト上で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解させ、H2O 続いて塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中に5％-10％ EtOAc)により精製して2.40g(8.60mmol,81％)の(4S)-3-[(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)87.34-7.31(m, 2H), 7.02-6.96(m, 2H), 5.13(q, 1H, J＝7.7Hz), 4.38-4.33(m, 1H), 4.18-4.13(m, 2H), 2.48-2.37(m, 1H), 1.49(d,3／H, J＝7.3Hz), 0.91(apparent t, 6H, J＝6.9Hz)；ESMS m/e：280.2(M+H)+。
【０１６５】
(4S)-3-[(2S)-2-(4-クロロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン：
乾燥THF(30mL)中の(4S)-3-[(4-クロロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.07g, 3.81mmol)の溶液に、−78℃でアルゴン下にて、THF(4.20mL, 4.20mmol)中のNaHMDSの1.0M溶液を10分間にわたり滴下添加した。−78℃で1h撹拌した後、Mel(1.19mL, 19.1mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で1h、及び−40℃で2h撹拌し、エーテル(20mL)中のHOAc(11.4mmol)を用いてクエンチングし、セライト上で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(50mL)中に溶解させ、H2O、続いて塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中に5％-10％EtOAc)により精製して、0.68g(2.30mmol, 60％)の(4S)-3-[(2S)-2-(4-クロロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.30-7.23(m, 4H), 5.11(q, 1H, J＝7.9Hz), 4.35(quintet, 1H, J＝3.7Hz), 4.16-4.09(m, 2H), 2.46-2.36(m, 1H), 1.49(d, 3H, J＝7.3Hz), 0.91(apparent t, 6H, J＝6.9Hz)；ESMS m/e：296.2(M+H)+。
【０１６６】
(4R)-3-[(2R)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン：
乾燥THF(80mL)中の(4R)-3-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(4.24g, 16.0mmol)の溶液に、−78℃でアルゴン下にて、THF(17.6mL, 17.6mmol)中のNaHMDSの1.0M溶液を10分間にわたり滴下添加した。−78℃で1h撹拌した後、Mel(5.0mL, 80.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で1h、及び−40℃で2h撹拌し、エーテル(20mL)中のHOAc(48mmol)を用いてクエンチングし、セライト上で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(200mL)中に溶解させ、H2O、続いて塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中に5％-10％ EtOAc)により精製して、2.59g(9.28mmol, 58％)の(4R)-3-[(2R)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.34-7.31(m, 2H), 7.02-6.96(m, 2H), 5.13(q, 1H, J＝7.7Hz), 4.38-4.33(m, 1H), 4.18-4.13(m, 2H), 2.48-2.37(m, 1H), 1.49(d, 3H, J＝7.3Hz), 0.91(apparent t, 6H, J＝6.9Hz)；ESMS m/e：280.2(M+H)+。
【０１６７】
(4R)-3-[(2R)-2-(4-クロロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン：
乾燥THF(80mL)中の(4R)-3-[(4-クロロフェニル)アセチル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.80g, 9.96mmol)の溶液に、−78℃でアルゴン下にて、THF(11.0mL, 11.0mmol)中のNaHMDSの1.0M溶液を10分間にわたり滴下添加した。−78℃で1h撹拌した後、Mel(1.9mL, 30.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で1h及び−40℃で2h撹拌し、エーテル(20mL)中のHOAc(30.0mmol)を用いてクエンチングし、セライト上で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解させ、H2O 続いて塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中に5％-10％ EtOAc)により精製して、1.58g(5.35mmol, 54％)の(4R)-3-[(2R)-2-(4-クロロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.30-7.23(m, 4H), 5.11(q, 1H, J＝7.9Hz), 4.35(quintet, 1H, J＝3.7Hz), 4.16-4.09(m, 2H), 2.46-2.36(m, 1H), 1.49(d, 3H, J＝7.3Hz), 0.91(apparent t, 6H, J＝6.9Hz)；ESMS m/e：296.1(M+H)+。
【０１６８】
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸：
160mL THF／H2O(3：1)中の(4S)-3-[(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.40g, 8.60mmol)の溶液に、０℃で 30％H2O2(7.8mL, 68.8mmol)、続いて LiOH(722mg, 17.2mmol)を添加した。得られた混合物を０℃で2hだけ撹拌し、過剰の過酸化物を、０℃で1.5N Na2SO3水溶液(51mL)を用いてクエンチングした。NaHCO3水溶液を用いてpH 9-10 に緩衝させ、THFを蒸発させた後、オキサゾリジンキラル助剤（auxiliary）をEtOAc抽出(50mL×3)により回収した。水層を、3N HClを用いて酸性にし、EtOAcを用いて抽出した。有機層を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して0.92g(5.47mmol, 64％)の(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸を得た；[α]D＝＋70゜(C=1, MeOH)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ12.2-11.4(br, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 7.04-6.97(m, 2H), 3.72(q, 1H, J＝7.3Hz), 1.49(d, 3H, J＝7.3Hz)；ESMS m/e：167.2(M-H)+。
【０１６９】
(2S)-2-(4-クロロフェニル)プロパン酸：
45mL THF／H2O(3：1)中の(4S)-3-[(2S)-2-(4-クロロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(678mg, 2.30mmol)の溶液に、０℃で30％ H2O2(2.1mL, 18.4mmol)続いて LiOH(193mg, 4.6mmol)を添加した。得られた混合物を０℃で2h撹拌し、過剰の過酸化物を1.5N Na2SO3水溶液(15mL)を用いてクエンチングした。NaHCO3水溶液を用いてpH 9-10にまでバッファリングし、THFを蒸発させた後、オキサゾリジンキラル助剤をEtOAc抽出(50mL×3)により回収した。水層を、3N HClを用いて酸性にし、EtOAcを用いて抽出した。有機層を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して0.36g(1.96mmol, 85％)の(2S)-2-(4-クロロフェニル)プロパン酸を得た；[α]D＝＋67゜(C=1, MeOH)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ12.2-10.8(br, 1H), 7.32-7.23(m, 4H), 3.72(q, 1H, J＝7.3Hz), 1.50(d, 3H, J＝7.3Hz)；ESMS m/e：183.2(M-H)+。
【０１７０】
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸：160mL THF／H2O(3：1)中の(4R)-3-[(2R)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.59g, 9.28mmol)の溶液に、０℃で 30％H2O2(8.4mL, 74.2mmol)、続いてLiOH(780mg, 18.6mmol)を添加した。得られた混合物を０℃で2h撹拌し、過剰の過酸化物を、０℃で1.5N Na2SO3水溶液(54mL)を用いてクエンチングした。NaHCO3水溶液を用いてpH 9-10 にまで緩衝させ、THFを蒸発させた後、キラル助剤をEtOAc抽出(50mL×3)により回収した。水層を、3N HClを用いて酸性にし、EtOAcを用いて抽出した。有機層を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して1.43g(8.51mmol, 92％)の(2R)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸を得た；[α]D＝−61.5゜(C=1.04, MeOH)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ12.2-11.4(br, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 7.04-6.97(m,2H), 3.72(q, 1H, J＝7.3Hz), 1.49(d,3H, J＝7.3Hz)；ESMS m/e：167.2(M-H)+。
【０１７１】
(2R)-2-(4-クロロフェニル)プロパン酸：45mL THF／H2O(3：1)中の中のの溶液に、(4R)-3-[(2R)-2-(4-クロロフェニル)プロパノイル]-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.58g, 5.35mmol)の溶液に、０℃で 30％H2O2(4.9mL, 42.8mmol)、続いてLiOH(449mg, 10.7mmol)を添加した。得られた混合物を０℃で2h撹拌し、過剰の過酸化物を、０℃で1.5N Na2SO3水溶液(31mL)を用いてクエンチングした。NaHCO3水溶液を用いてpH 9-10 にまでバッファリングさせ、THFを蒸発させた後、キラル助剤をEtOAc抽出(50mL×3)により回収した。水層を、3N HClを用いて酸性にし、EtOAcを用いて抽出した。有機層を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して(5.27mmol, 98％)の(2R)-2-(4-クロロフェニル)プロパン酸を得た；[α]D＝−64.8゜(C=1.05, MeOH)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ12.2-10.8(br, 1H), 7.32-7.23(m, 4H), 3.72(q, 1H, J＝7.3Hz), 1.50(d, 3H, J＝7.3Hz)；ESMS m/e：183.2(M-H)+。
【０１７２】
スキーム12のための一般的手順
中間体RCOOHは商業的供給源より入手可能であり、代替的には、当業における熟練者に知られた様々な中間体から調製されてよい。例えば、α-置換されたアリール酢酸を、対応するα-置換されたアリールアセトニトリル又はα-置換されたアリール酢酸エステルの加水分解により調製することができる(Rieu, et al., 1986. Tetrahedron 42(15)4095-4131 およびこれに引用された参考文献)。
【０１７３】
エナンチオマー的に純粋な置換アリール酢酸は、不斉合成又は酵素による動的分割（enzymatic kinetic resolution）により調製できる(Evans, in Asymmetric合成, ed. Morrison 1984. Vol 3, Academic Press, New York；Li, et al., 2001.tetrahedron：Asymmetry 12,3305-3312 and references cited therein)。
【０１７４】
エナンチオマー的に純粋なα-ヒドロキシ カルボン酸を、不斉合成又は酵素による動的分割により調製できる(Chang, et al., 1999. Org. Lett. 13 2061-2063；Deng, et al., 2002. J. Am. Chem. Soc. 124(12)2870-2871；Bull,et al., 2003. tetrahedron：Asymmetry 14, 1407-1446 and references cited therein)。
【０１７５】
エナンチオマー的純度は、NMR又はHPLCにより測定される(Parker, 1991.Chem. Rev. 91 1441-1457及びこれに引用される参考文献)。酸中間体を精製するための他の多くの方法が文献で知られており、当業における熟練者によりそれらを調製のために利用され得る。
【０１７６】
スキーム13のための一般的手順
ステップ１
25mL の丸底フラスコに、ヨウ化エチル(1.00mmol, 156mg)、N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド(1.00mmol, 303mg)、tert-ブトキシドナトリウム(2.00mmol, 192mg)及びTHF(5.00mL)を充填した。この混合物をJ-KEM 環状シェイカーで室温で12h振とうした。該反応混合物を真空下で濃縮し、分取用TLC[シリカ，CH2Cl2：アンモニア(メタノール中に2.0M)100：5]により精製して、所望の生成物を得た(28.5mg, 9％収率)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.47(s, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 7.01-6.95(m, 2H), 3.70(q, 2H, J＝6.0Hz), 3.10-3.02(m, 2H), 2.81-2.75(m, 2H), 2.50-2.41(m, 4H), 2.09-2.01(m, 2H), 1.83-1.67(m, 6H), 1.24(d, 7H, J＝6.0Hz), 1.08(t, 3H, J＝6.0Hz)。
【０１７７】
ステップ2：スキーム９を参照されたい。
【０１７８】
スキーム14のための一般的手順
N-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセタミド
10mLのCH2Cl2中の3-ブロモプロピルアミンヒドロブロミド(2.91g, 13.3mmol)の撹拌した混合物に、2.8mLのトリエチルアミン(20.0mmol)を添加した。該反応混合物を室温で10分撹拌し、続いてCH2Cl2(10mL)中の塩化ジフェニルアセチル(2.56g, 11.1mmol)及びトリエチルアミン(2.8mL, 20mmol)を添加した。該反応混合物を40分室温で撹拌し、次いで200mLのCH2Cl2を用いて希釈した。溶液を0.5N HCl水溶液(100mL×3)、水(50mL)、NaHCO3(sat, 100mL)及びNaCl(sat)を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を薄い黄色の固体で得、これをさらに精製せずに次のステップで用いた(3.33g, 91％)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.56-7.45(m, 10H), 5.88-5.69(br, 1H), 4.92(s, 1H), 3.47-3.39(m, 2H), 3.35(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.16-1.98(m, 2H)。
【０１７９】
N-[4-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド：
2mLのDMF中の2-メチル-N-[4-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド(50.0mg, 2.0mmol)、N-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセタミド(64.2mg, 0.2mmol)、K2CO3(55.0mg, 4.0mmol)、及びNaI(45.0mg, 0.3mmol)の混合物を室温で10分撹拌し、続いて80-90℃で12h加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却し、分取用TLC(シリカゲル、EtOAc／NH3(MeOH中に2M)；95：5)により精製して、N-[4-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミドを無色の油状物で得た(15.7mg, 32％)：ESMS m/e：498.3(M+H)+。
【０１８０】
スキーム15のための一般的手順
N-{3-[4-(3-アミノフェニル)-1-ピペリジニル]}-2,2-ジフェニルアセタミド：
水素のバルーンが取り付けられた25mL の丸底フラスコに、3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸ベンジル(78.7mg, 0.140mmol)、Pd/C(10mol％, 14.8mg)及びエタノール(2.00mL)を室温で充填した。この混合物を室温で12h撹拌し、セライトのプラグを介して濾過した。セライトを塩化メチレンを用いて洗浄し(3×5mL)、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取用TLC[シリカ，CH2Cl2：アンモニア(メタノール中に2.0M)100：5]により精製してN-{3-[4-(3-アミノフェニル)-1-ピペリジニル]}-2,2-ジフェニルアセタミドを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.34-7.08(m, 15H), 4.59(s, 1H), 3.38-3.31(m, 1H), 3.24-3.15(m, 2H), 2.71-2.64(m, 1H), 2.49-2.28(m, 3H), 2.08-1.89(m, 3H), 1.84-1.49(m, 6H)；ESMS m/e：428.3(M+H)+。
【０１８１】
スキーム16のための一般的手順
1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン：
濃縮したH2SO4(38.5mL)中の1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(6.0mL, 53.0mmol)の懸濁物に０℃で、内部温度を20℃未満に維持しながら、濃縮したHNO3(34.0mL)を滴下添加した。得られた混合物を30分０℃で撹拌し、次いで勢いよく撹拌しながら氷水中にゆっくりと注いだ。水層を分離し、EtOAcを用いて抽出した。合体させた有機抽出物を5％KOH水溶液及び塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して12.2g(51.5mmol, 97％)の1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼンを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.39(t, 1H, J＝7.4Hz), 7.13(dd, 1H, J＝7.7, 10.3Hz)。  
2-ブロモ-1,3,5-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.05-6.98(m, 1H)；ESMS m/e：256.2(M+H)+。
【０１８２】
5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン：
EtOH(100mL)中の1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン(5.04g, 21.3mmol)THF(50mL)、NH4Cl(sat)(25mL)及びH2O(25mL)の溶液に、鉄粉(5.0g, 89.5mmol)を添加した。この混合物を2h還流させ、セライトを介して濾過した。フィルターパッドをEtOAcを用いて洗浄した(3×50mL)。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcと塩水との間で分配させた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(5-10％ EtOAc／ヘキサン)による精製により、2.6g(59％)の5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリンを得た：ESMS m/e：208.2(M+H)+。  
3-ブロモ-2,4,6-トリフルオロアニリン：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.85-6.76(m, 1H), 3.78-3.51(br, 2H)。
【０１８３】
N-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミド：
50mL THF中の2.6g(12.6mmol)の5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン及び2.1mL(15.1mmol)のトリエチルアミンの溶液中に、０℃で1.6mL(15.1mmol)の塩化イソブチリールをゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解させ、H2O、Na2CO3飽和水溶液及び塩水を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して3.3g(11.8mmol, 94％)のN-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミドを得た：ESMS m/e：278.1(M+H)+。  
N-(3-ブロモ-2,4,6-トリフルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e：296.3(M+H)+。
【０１８４】
4-[2,4-ジフルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(3.31g, 10.7mmol)、K2CO3(4.44g, 32.1mmol)及びPdCl2dppf(870mg, 1.07mmol)を含んだ250-mLの丸底フラスコに、DMF(100mL)中のN-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミド(3.28g, 11.8mmol)の溶液を室温でアルゴン下にて添加した。この混合物を80℃にまでアルゴン下にて一晩加熱し、室温にまで冷却し、セライトを介して濾過し、セライトをEtOAcを用いて洗浄した(3×20mL)。濾液をH2O(20mL)、塩水(20mL)を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(10％-20％ EtOAc／ヘキサン)により精製して2.4g(6.31mmol, 59％)の4-[2,4-ジフルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチルを得た：ESMS m/e：379.3(M-H)+。  
4-[2,4,6-トリフルオロ-3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：ESMS m/e：397.6(M-H)+。
【０１８５】
4-[2,4-ジフルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：
EtOAc(40.0mL)及びMeOH(10.0mL)中の4-[2,4-ジフルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(2.40g, 6.31mmol)及び10％ Pd/C(500mg)の溶液を水素化し(200psi)、室温で一晩加水分解した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールを用いて洗浄した(3×10mL)。合体させた抽出物を真空下で濃縮して2.04g(5.34mmol, 85％)の4-[2,4-ジフルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを得た：ESMS m/e：383.2(M+H)+。
【０１８６】
N-[2,4-ジフルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド：
1,4-ジオキサン(40.0mL)中の4-[2,4-ジフルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(6.54g, 17.1mmol)の溶液中に、1,4-ジオキサン中の4M HCl(160mL)を室温で添加した。該反応混合物を1h撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を100mLのH2O中に溶解させ、10％KOH溶液(50mL)を用いて塩基性にした。水層をCHCl3／i-PrOH(3：1,  3×150mL)を用いて抽出した。合体させた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して4.72g(16.7mmol, 98％)のN-[2,4-ジフルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミドを得た：ESMS m/e：283.3(M+H)+。
【０１８７】
2-メチル-N-[2,4,6-トリフルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル)フェニル]プロパンアミド：ESMS m/e：299.5(M+H)+；
2-メチル-N-[2,4,6-トリフルオロ-3-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：ESMS m/e：301.3(M+H)+。
【０１８８】
スキーム17のための一般的手順
5-ブロモ-3-ピリジニルカルバミン酸ベンジル：
トルエン(200mL)中の5-ブロモニコチン酸(20.0g, 99.0mmol)の懸濁物に、ジフェニルホスホリルアジド(25.6mL, 118.8mmol)及びEt3N(16.6mL, 118.8mmol)を添加した。室温で30分撹拌後、ベンジルアルコール(15.4mL, 148.5mmol)を添加した。この混合物を室温で1h撹拌し、次いで一晩還流させた。低温の反応混合物をH2O、NaHCO3及び塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(15-50％ EtOAc／ヘキサン)による精製により、22.2g(72.5mmol, 73％)の5-ブロモ-3-ピリジニルカルバミン酸ベンジルを得た：ESMS m/e：307.0(M+H)+。
【０１８９】
4-{5-[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]-3-ピリジル}-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンカルボン酸tert-ブチル：ESMS m/e：410.2(M+H)+；
4-(5-アミノ-3-ピリジニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：ESMS m/e：278.3(M+H)+；
4-[5-(イソブチリールアミノ)-3-ピリジニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：ESMS m/e：348.3(M+H)+；
2-メチル-N-[5-(4-ピペリジニル)-3-ピリジニル]プロパンアミド：ESMS m/e：248.3(M+H)+。
【０１９０】
スキーム18のための一般的手順
bis(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸：
10.2gのKOH及び50mLの50％ EtOHから調製した溶液に、1,2-bis(4-フルオロフェニル)-1,2-エタンジオン(10.0g, 40.6mmol)を添加し、この混合物を還流温度で一晩加熱した。室温にまで冷却後、この混合物をエーテルを用いて洗浄した(100mL×2)。水層を０℃にまで冷却し、12N HCl(20mL)を用いて酸性にし、CH2Cl2を用いて抽出した(150mL×2)。合体させた有機層を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して9.15g(34.7mmol, 85％)の bis(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸を得た：ESMS m/e：263.2(M-H)+。
【０１９１】
ヒドロキシ[bis(4-メチルフェニル)]酢酸：
10.6gのKOH及び50mLの50％ EtOHから調製した溶液に、1,2-bis(4-メチルフェニル)-1,2-エタンジオン(10.0g, 42.0mmol)を添加し、この混合物を還流温度で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物をエーテルを用いて洗浄した(100mL×2)。水層を０℃にまで冷却し、12N HCl(20mL)を用いて酸性にし、CH2Cl2を用いて抽出した(150mL×2)。合体させた有機層を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して9.56g(37.3mmol, 89％)のヒドロキシ[bis(4-メチルフェニル)]酢酸を得た：ESMS m/e：255.3(M-H)+。
【０１９２】
例１
【化４４】
2006515618.tif 000034
N-{3-[1-(3-{(bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例1を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.63(s, 1H), 7.39-7.31(m, 3H), 7.29-7.21(m, 5H), 7.02-6.96(m, 4H), 4.80(s, 1H), 3.40(q, 2H, J＝4.5Hz), 2.94(d, 2H, J＝10.2Hz), 2.51-2.38(m, 4H), 1.97(dt, 2H, J＝1.8, 10.4Hz), 1.81(m, 2H), 1.68(quintet, 2H, J＝6.8Hz), 1.59(m, 3H), 1.23(d, 6H, J＝6.9Hz)；ESMS m/e：534.3(M+H)+；C32H37F2N3O2・HCl・0.20 CHCl3についての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 65.11；H, 6.48；N, 7.07。実測値：C, 65.30；H, 6.50；N, 6.96。
【０１９３】
例２
【化４５】
2006515618.tif 000035
N-{3-[1-(3-{[bis(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例2を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.64(s, 1H), 7.34-7.13(m, 12H), 4.75(s, 1H), 3.41(q, 2H, J＝4.5Hz), 2.94(d, 2H, J＝10.2Hz), 2.51-2.40(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.68(quintet, 2H, J＝6.8Hz), 1.59(m, 3H), 1.25(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：566.2(M+H)+。
【０１９４】
例３
【化４６】
2006515618.tif 000036
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジフェニルアセタミド：
例3を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)7.70(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.32-7.20(m, 12H), 6.96(t, 1H, J＝4.8Hz), 6.91(d, 1H, J＝7.6Hz), 4.87(s, 1H), 3.39(dd, 2H, J＝6.0, 12.4Hz), 2.90(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.43(m, 1H), 2.36(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.11(s, 3H), 1.94(m, 2H), 1.76(d, 2H, J＝12.4Hz), 1.68(t, 2H, J＝6.8Hz), 1.60(dd, 2H, J＝1.2, 8.4Hz)；ESMS m/e：470.3(M+H)+。
【０１９５】
例４
【化４７】
2006515618.tif 000037
N-[3-(1-3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド：
例４を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.39-7.23(m, 12H), 7.14(br, 1H), 7.08(d, 1H, J＝8.4Hz), 6.90(br, 1H), 4.91(s, 1H), 3.41(dd,2H, J＝6.4, 12.4Hz), 2.95(d, 2H, J＝12.4Hz), 2.66(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.40(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.28(s, 3H), 2.03-1.97(m, 2H), 1.74-1.62(m, 6H), 1.22(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：512.3(M+H)+。
【０１９６】
例５
【化４８】
2006515618.tif 000038
N-[3-(1-{3-[(2,2-ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミド：
例５を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.49(s, 1H), 7.35-7.23(m, 12H), 7.20(s, 1H), 6.95(d, 2H, J＝7.6Hz), 4.90(s, 1H), 3.41(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.94(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.48(m, 1H), 2.40(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.34(t, 2H, J＝7.2Hz), 1.98(t, 2H, J＝11.2Hz), 1.82-1.60(m, 8H), 1.02(t, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：498.3(M+H)+。
【０１９７】
例６  N-[6-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-2-ピリジニル]-2-メチルプロパンアミド：
【化４９】
2006515618.tif 000039
例６を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.07(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.71-7.63(m, 3H), 7.42-7.23(m, 10H), 6.89(d, 1H, J＝7.6Hz), 4.96(s, 1H), 3.41(dd, 2H, J＝5.6, 7.6Hz), 3.00(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.60(m, 1H), 2.47(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.45(m, 1H), 2.06-2.01(m, 2H), 1.89-1.64(m, 6H), 1.13(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：499.3(M+H)+。
【０１９８】
例７
【化５０】
2006515618.tif 000040
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-N-(3-{4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例7を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.86(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.34-7.19(m, 6H), 6.96(d, 1H, J＝7.8Hz), 6.72-6.67(m, 1H), 3.42(q, 2H, J＝7.1Hz), 3.31(q, 3H, J＝5.4Hz), 2.49-2.35(m, 5H), 2.08-1.95(m, 2H), 1.82-1.74(m, 2H), 1.71-1.62(m, 3H), 1.56(s, 6H), 1.24(t, 3H, J＝7.8Hz)；ESMS m/e：470.3(M+H)+。
【０１９９】
例８
【化５１】
2006515618.tif 000041
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-メチルプロパンアミド：
例８を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.53(s, 1H), 7.32-7.24(m, 7H), 6.91(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.67(m, 1H), 3.31(q, 2H, J＝5.5Hz), 2.92-2.85(m, 2H), 2.53(septet, 1H, J＝6.7Hz), 2.43(tt, 1H, J＝11.6, 3.0Hz), 2.33(t, 2H, J＝6.7Hz), 1.91(dt, 2H, J＝11.7, 1.8Hz), 1.78-1.72(m, 2H), 1.65-1.59(m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.52-1.45(m, 2H), 1.25(d, 6H, J＝6.7Hz)；ESMS m/e：484.3(M+H)+；C28H38ClN3O2・HCl・0.30 CHCl3についての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 61.10；H, 7.12；N, 7.55。実測値：C, 60.90；H, 7.20；N, 7.64。
【０２００】
例９
【化５２】
2006515618.tif 000042
N-{3-[1-(3-{[ブロモ(フェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例９を、ブロモ(フェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：500.0(M+H)+。
【０２０１】
例10
【化５３】
2006515618.tif 000043
N-[3-(1-{3-[(2-ブロモ-2-フェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：
例10を、ブロモ(フェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：486.1(M+H)+。
【０２０２】
例11
【化５４】
2006515618.tif 000044
N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジ フェニルヘプタンアミド：
例11を、2,2-ジフェニルヘプタン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.65(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.37-7.19(m, 11H), 6.88(d, 1H, J＝7.3Hz), 6.34(t, 1H, J＝4.5Hz), 3.34-3.27(m, 3H), 2.94-2.87(m, 2H), 2.52(septet, 1H, J＝6.9Hz), 2.46-2.34(m, 4H), 2.27(t, 2H, J＝6.9Hz), 2.00-1.91(m, 2H), 1.77-1.69(m, 2H), 1.69-1.52,(m, 5H), 1.30-1.20(m, 12h)；ESMS m/e：568.4(M+H)+。
【０２０３】
例12
【化５５】
2006515618.tif 000045
N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジフェニルブタンアミド：
例12を、2,2-ジフェニルブタン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.45(s, 1H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.37-7.28(m, 8H), 7.27-7.20(m, 3H), 6.89(d, 1H, J＝7.4Hz), 6.43(t, 1H, J＝4.5Hz), 3.35-3.27(m, 2H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.51(septet, 1H, J＝6.8Hz), 2.49-2.35(m, 4H), 2.24(t, 2H, J＝6.3Hz), 1.89(t, 2H, J＝10.2Hz), 1.75-1.68(m, 2H), 1.66-1.58(m, 2H), 1.57-1.45(m, 2H), 1.24(d, 6H, J＝6.7Hz), 1.27-1.23(m, 2H); ESMS m/e: 526.3(M+H)+。
【０２０４】
例13
【化５６】
2006515618.tif 000046
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]-3-メチルブタンアミド：
例13を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-3-メチルブタンアミドから、スキーム８に記載された手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ10.79-10.51(br, 1H), 8.85-8.67(m, 1H), 8.01-7.81(br, 1H), 7.70(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.47-7.14(m, 11H), 6.89(d, 1H, J＝7.2Hz), 5.03(s, 1H), 3.53-3.26(m, 4H), 2.96-2.80(m, 2H), 2.78-2.52(m, 3H), 2.44-2.14(m, 2H), 2.26(d, 2H, J＝6.0Hz), 2.14-1.94(m, 3H), 1.94-1.76(m, 2H), 1.10(d, 6H, J＝6.4Hz); ESMS m/e：512.3(M+H)+；C33H42ClN3O2・0.60 OH2Cl2についての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 67.36; H, 7.27; N, 7.01。実測値：C, 67.08; H, 7.57; N, 7.36。
【０２０５】
例14
【化５７】
2006515618.tif 000047
N-[3-(1-{3-[(2-メシチル-2-フェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：
例14を、メシチル(フェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：526.3(M+H)+。
【０２０６】
例15
【化５８】
2006515618.tif 000048
2,2-ジフェニル-N-(3-{4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)ブタンアミド：
例15を、2,2-ジフェニルブタン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.43-7.38(m, 1H), 7.37-7.29(m, 9H), 7.28-7.21(m, 4H), 6.90(d, 1H, J＝8.2Hz), 6.43(t, 1H, J＝4.1), 3.32(q, 2H, J＝6.5Hz), 2.95-2.89(m, 2H), 2.45(q, 2H, J＝7.9Hz), 2.43-2.35(m, 3H), 2.27(t, 2H, J＝6.5Hz), 2.01-1.92(m, 2H), 1.78-1.59(m, 6H), 1.24(t, 3H, J＝7.9Hz), 0.79(C, 3H, J＝6.5Hz); ESMS m/e：512.3(M+H)+。
【０２０７】
例16
【化５９】
2006515618.tif 000049
N-{3-[1-(3-([(エチルスルファニル)(ジフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例16を、(エチルスルファニル)(ジフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：658.6(M+H)+。
【０２０８】
例17
【化６０】
2006515618.tif 000050
N-[3-(1-{3-[(2,2-ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド：
例17を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.26-9.09(br, 1H), 8.12-7.91(br, 1H), 7.69(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.63-7.42(br, 1H), 7.43-7.12(m, 11H), 6.88(d, 1H, J＝7.2Hz), 5.03(s, 1H), 3.53-3.27(m, 4H), 2.99-2.84(m, 2H), 2.84-2.58(m, 3H), 2.40-2.16(m, 2H), 2.16-1.98(m, 2H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.78-1.64(m, 1H), 1.10-0.97(m, 2H), 0.90-0.76(m, 2H)；ESMS m/e：496.3(M+H)+。
【０２０９】
例18
【化６１】
2006515618.tif 000051
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド：
例18を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル}-2,2-ジメチルプロパンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.51-7.41(s, 1H), 7.34-7.10(m, 13H), 6.99-6.80(m, 2H), 4.81(s, 1H), 3.40-3.26(m, 2H), 2.96-2.78(m, 2H), 2.50-2.25(m, 3H), 1.98-1.82(m, 2H), 1.79-1.68(m, 2H), 1.68-1.45(m, 4H), 1.23(s, 9H)；ESMS m/e：512.3(M+H)+。
【０２１０】
例19
【化６２】
2006515618.tif 000052
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド：
例19を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-3,3-ジメチルブタンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ10.73-10.50(br, 1H), 8.63-8.48(m, 1H), 7.97-7.77(br, 1H), 7.70(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.45-7.11(m, 11H), 6.89(d, 1H, J＝7.2Hz), 5.01(s, 1H), 3.46-3.26(m, 4H), 2.97-2.77(m, 2H), 2.77-2.50(m, 3H), 2.42-2.17(m, 2H), 2.25(s, 2H), 2.14-1.94(m, 2H), 1.93-1.78(m, 2H), 1.00(s, 9H)；ESMS m/e：526.4(M+H)+；
C34H44ClN3O2・0.31 CHCl3についての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 68.77；H, 7.45；N, 7.01。実測値：C, 68.51；H, 7.40；N, 7.39。
【０２１１】
例20
【化６３】
2006515618.tif 000053
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-4-メトキシフェニル]-2-メチルプロパンアミド：
例20を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メトキシフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：528.3(M+H)+。
【０２１２】
例21
【化６４】
2006515618.tif 000054
N-{3-[1-(3-{[2,2-bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミド：
例21を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：520.3(M+H)+。
【０２１３】
例22
【化６５】
2006515618.tif 000055
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-4-メトキシフェニル]ブタンアミド：
例22を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メトキシフェニル}ブタンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：528.4(M+H)+。
【０２１４】
例23
【化６６】
2006515618.tif 000056
N-{3-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メトキシフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例23を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メトキシフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：564.4(M+H)+。
【０２１５】
例24
【化６７】
2006515618.tif 000057
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-4-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンアミド：
例24を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.95(s, 1H), 7.47(dd, 1H, J＝2.4, 6.4Hz), 7.34-7.21(m, 11H), 7.06(t, 1H, J＝4.8Hz), 6.91(t, 1H, J＝10.0Hz), 4.90(s, 1H), 3.38(dd, 2H, J＝6.0, 11.6Hz), 2.90-2.87(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.36(t, 2H, J＝6.8Hz), 1.96(dt, 2H, J＝2.8, 12.0Hz), 1.73-1.62(m, 6H), 1.20(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：516.3(M+H)+。
【０２１６】
例25
【化６８】
2006515618.tif 000058
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-4-フルオロフェニル]ブタンアミド：
例25を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}ブタンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.71(s, 1H), 7.39(dd, 1H, J＝2.8, 6.8Hz), 7.33-7.21(m, 11H), 7.00(t, 1H, J＝5.6Hz), 6.92(t, 1H, J＝9.2Hz), 4.89(s, 1H), 3.38(dd, 2H, J＝6.4, 12.0Hz), 2.91-2.88(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.36(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.29(t, 2H, J＝7.6Hz), 1.97(dt, 2H, J＝2.4, 11.6Hz), 1.77-1.62(m, 8H), 0.97(t, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：516.3(M+H)+。
【０２１７】
例26
【化６９】
2006515618.tif 000059
N-{3-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メトキシフェニル}ブタンアミド：
例26を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メトキシフェニル}ブタンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：564.4(M+H)+。
【０２１８】
例27
【化７０】
2006515618.tif 000060
N-{3-[1-(3-{[2,2-bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミド：
例27を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.14(s, 1H), 7.69(t, 1H, J＝5.2Hz), 7.52(s, 1H), 7.38(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.30-7.27(m, 4H), 7.20(t, 1H, J＝8.0Hz), 7.00-6.95(m, 4H), 6.89(d, 1H, J＝8.0Hz), 4.90(s, 1H), 3.37(dd, 2H, J＝6.0, 11.6Hz), 3.05(d, 2H, J＝11.2Hz), 2.55(t, 2H, J＝6.8Hz), 2.49(m, 1H), 2.33(t, 2H, J＝7.2Hz), 2.17(m, 2H), 1.79-1.69(m, 8H), 0.97(t, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：534.4(M+H)+。
【０２１９】
例28
【化７１】
2006515618.tif 000061
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-bis(4-フルオロフェニル)アセタミド：
例28を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.25(s, 1H), 7.83(brs, 1H), 7.41-7.85(m, 12H), 4.90(s, 1H), 3.36(dd, 2H, J＝5.6, 12.0Hz), 3.18(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.69(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.53(m, 1H), 2.34(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.96-1.79(m, 6H)；ESMS m/e：506.4(M+H)+。
【０２２０】
例29
【化７２】
2006515618.tif 000062
N-{6-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル}-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミド：
例29を、bis(4フルオロフェニル)酢酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.06(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.99(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.63(t, 1H, J＝8.0Hz), 7.39-7.32(m, 4H), 7.03-6.97(m, 4H), 6.87(d, 1H, J＝7.6Hz), 4.91(s, 1H), 3.39(dd, 2H, J＝5.2, 11.2Hz), 3.07(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.62(m, 1H), 2.55(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.34(m, 1H), 2.16(t, 2H, J＝11.2Hz), 1.93-1.73(m, 6H), 1.16(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：535.4(M+H)+。
【０２２１】
例30
【化７３】
2006515618.tif 000063
N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジフェニルプロパンアミド：
例30を、2,2-ジフェニルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.46(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.39-7.18(m, 12H), 6.89(d, 1H, J＝7.7Hz), 6.23(m, 1H), 3.35(q, 2H, J＝6.4), 2.85(d, 2H, J＝10.8Hz), 2.5(quintet, 1H, J＝7.4Hz), 2.45-2.36(m, 1H), 2.28(t, 2H, J＝6.4Hz), 1.99(s, 3H), 1.91-1.82(m, 2H), 1.75-1 .68(m, 2H), 1.65(C, 2H, J＝6.4Hz), 1.60-1.47(m, 2H), 1.23(d, 6H, J＝7.0Hz); ESMS m/e：512.4(M+H)+。
【０２２２】
例31
【化７４】
2006515618.tif 000064
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例31を、1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.45-7.42(m, 1H), 7.33-7.24(m, 7H), 6.94(d, 1H, J＝7.1Hz), 6.58-6.52(m, 1H), 3.26(q, 2H, J＝6.1Hz), 2.90(d, 2H, J＝10.8Hz), 2.56-2.40(m, 4H), 2.29(C, 2H, J＝6.3Hz), 2.03-1.87(m, 6H), 1.83-1.76(m, 4H), 1.60(dd, 4H, J＝6.8, 4.6Hz), 1.25(d, 6H, J＝6.8Hz); ESMS m/e：510.4(M+H)+。
【０２２３】
例32
【化７５】
2006515618.tif 000065
N-{3-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例32を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.09(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.59(d, 1H, J＝1.8Hz), 7.54-7.51(m, 1H), 7.32(m, 3H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.99-6.94(m, 5H), 4.87(s, 1H), 3.36(q, 2H, J＝5.8Hz), 2.92-2.97(m, 2H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.5(quintet, 1H, J＝7.2Hz), 2.37(t, 2H, J＝5.7Hz), 2.25(s, 3H), 2.01-1.92(m, 2H), 1.71-1.52(m, 6H), 1.16(d, 6H, J＝7.2Hz); ESMS m/e：548.4(M+H)+。
【０２２４】
例33
【化７６】
2006515618.tif 000066
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-2-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド：
例33を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.49(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.35-7.19(m, 11H), 7.09-7.02(m, 3H), 4.90(s, 1H), 3.41(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.99(d, 2H, J＝12.8Hz), 2.72(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.43(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.19(s, 3H), 2.06-2.00(m, 2H), 1.75-1.60(m, 6H), 1.30(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：512.5(M+H)+。
【０２２５】
例34
【化７７】
2006515618.tif 000067
N-{3-[1-(3-{[bis(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例34を、bis(4-メチルフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.50(s, 1H), 7.29(d, 2H, J＝6.1Hz), 7.13(m, 8H), 6.93(d, 1H, J＝7.5Hz), 6.83-6.78(m, 1H), 7.27-7.21(m, 1H), 4.81(s, 1H), 3.40-3.34(m, 2H), 2.91(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.53-2.41(m, 2H), 2.36(t, 2H, J＝6.6Hz), 2.29(s, 6H), 1.99-1.88(m, 2H), 1.78(d, 3H, J＝12.9Hz), 1.67(t, 2H, J＝6.6Hz), 1.62-1.56(m, 1H), 1.24(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：526.4(M+H)+。
【０２２６】
例35
【化７８】
2006515618.tif 000068
N-{3-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例35を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.58(dd, 1H, J＝2.8, 6.4Hz), 7.53(s, 1H), 7.49(br s, 1H), 7.31-6.92(m, 1OH), 4.81(s, 1H), 3.40(dd, 2H, J＝5.6, 11.2Hz), 2.93(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.76(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.42(t, 2H, J＝6.0Hz), 2.02-1.96(m, 2H), 1.77(d, 2H, J＝11.6Hz), 1.69-1.62(m, 4H), 1.22(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：552.3(M+H)+。
【０２２７】
例36
【化７９】
2006515618.tif 000069
1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例36を、1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.53(s, 1H), 7.33(dd, 2H, J＝5.8, 3.6Hz,), 7.29-7.26(m, 2H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.02-6.95(m, 2H), 6.93(d, 1H, J＝7.1Hz), 6.54-6.49(m, 1H), 3.26(q, 2H, J＝6.5Hz), 3.22-3.14(m, 1H), 2.90(d, 1H, J＝12.0Hz), 2.55-2.37(m, 4H), 2.29(t, 2H, J＝6.5Hz), 2.06(s, 4H), 2.00-1.90(m, 3H), 1.82-1.75(m, 4H), 1.73-1.66(m, 3H), 1.65-1.57(m, 4H), 1.25(d, 6H, J＝6.7Hz)；ESMS m/e：494.3(M+H)+；C30H40FN3O2・0.10 CHCl3・0.650 DMFについての元素分析  計算値：C, 70.92；H, 8.27；N, 8.64。実測値：C, 70.83；H, 8.11；N, 8.93。
【０２２８】
例37
【化８０】
2006515618.tif 000070
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例37を、2-(4-クロロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.61(d, 2H, J＝6.5Hz), 7.26(s, 6H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.94(d, 1H, J＝7.1Hz), 3.37-3.25(m, 2H), 2.89(d, 1H, J＝9.6Hz), 2.57-2.43(m, 2H), 2.37(t, 2H, J＝6.1Hz), 2.22-2.16(m, 2H), 2.00-1.91(m, 2H), 1.89-1.77(m, 2H), 1.69-1.58(m, 4H), 1.48(d, 3H, J＝7.0Hz), 1.24(d, 6H, J＝7.0Hz)；ESMS m/e：470.3(M+H)+。
【０２２９】
例38
【化８１】
2006515618.tif 000071
1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例38を、1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.58(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.45-7.36(m, 1H), 7.34-7.29(m, 1H), 7.23(t, 1H, J＝8.0Hz), 7.17-7.13(m, 1H), 6.95-6.90(m, 2H), 6.00-5.94(m, 1H), 3.30(q, 2H, J＝6.4Hz), 2.92-2.84(m, 2H), 2.57-2.38(m, 3H), 2.47-2.39(m, 1H), 2.31(t, 1H, J＝7.2Hz), 1.95-1.73(m, 7H), 1.68-1.48(m, 8H), 1.24(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：528.3(M+H)+。
【０２３０】
例39
【化８２】
2006515618.tif 000072
N-{4-[1-(3-{[(3,4-ジクロロフェニル)(メトキシ)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例39を、(3,4-ジクロロフェニル)(メトキシ)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.02-7.94(m, 1H), 7.54(d, 2H, J＝10.1Hz), 7.41(d, 1H, J＝8.5Hz), 7.34-7.19(m, 4H), 6.97(d, 1H, J＝7.0Hz), 4.56(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.09-3.01(m, 2H), 2.55-2.39(m, 4H), 2.17(s, 1H), 2.08-1.95(m, 3H), 1.91-1.77(m, 4H), 1.74-165(m, 2H), 1.22(d, 6H, J＝6.6Hz)；ESMS m/e：520.2(M+H)+。
【０２３１】
例40
【化８３】
2006515618.tif 000073
1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例40を、1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.56(s, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.30-7.20(m, 2H), 7.05-6.96(m, 3H), 6.85-6.79(m, 1H), 3.28(q, 2H, J＝6.3Hz), 2.95-2.87(m, 2H), 2.57-2.41(m, 2H), 2.36-2.28(m, 4H), 2.06(s, 1H), 1.96-1.84(m, 4H), 1.83-1.75(m, 2H), 1.71-1.54(m, 9H), 1.24(d, 6H, J＝7.1Hz)；ESMS m/e：508.3(M+H)+。
【０２３２】
例41
【化８４】
2006515618.tif 000074
1-(2,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロプロパンカルボキシアミド：
例41を、1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.67(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44(d, 1H, J＝2.0Hz), 7.35(s, 1H), 7.28-7.19(m, 3H), 6.92(d, 1H, J＝7.6Hz), 5.69-5.62(m, 1H), 3.26(q, 2H, J＝6.7Hz), 2.89-2.82(m, 2H), 2.54(quintet, 1H, J＝6.7Hz), 2.47-2.37(m, 1H), 2.32-2.26(m, 3H), 1.97-1.88(m, 2H), 1.79-1.69(m, 4H), 1.66-1.56(m, 4H), 1.24(d, 6H, J＝6.7Hz), 1.05-1.01(m, 1H); ESMS m/e：516.2(M+H)+。C28H35Cl2N3O2 ・0.048 CHCl3についての元素分析  計算値：C, 64.51; H, 6.76; N, 8.05。実測値：C, 64.51; H, 6.60; N, 8.15。
【０２３３】
例42
【化８５】
2006515618.tif 000075
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例42を、2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.58(s, 2H), 7.32-7.22(m, 4H), 7.01-6.92(m, 3H), 6.90-6.83(m, 1H), 3.50(q, 1H, J＝7.1Hz), 3.39-3.26(m, 2H), 2.93-2.86(m, 1H), 2.55-2.42(m, 2H), 2.40-2.34(m, 2H), 2.16(s, 1H), 2.01-1.91(m, 2H), 1.89-1.77(m, 2H), 1.72-1.54(m, 4H), 1.49(d, 3H, J＝7.0Hz), 1.24(d, 6H, J＝7.0Hz); ESMS m/e：454.3(M+H)+。C27H36FN3O2 ・1.1 CH3OHについての元素分析  計算値：C, 69.04; H, 8.33; N, 8.60。実測値：C, 69.06; H, 8.61; N, 8.79。
【０２３４】
例43
【化８６】
2006515618.tif 000076
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキシアミド：
例43を、1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.56(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34-7.21(m, 6H), 6.93(s, 1H), 6.48(s, 1H), 3.31-3.24(m, 2H), 2.94-2.86(m, 2H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.57-2.37(m, 4H), 2.33-2.26(m, 2H), 2.12-2.02(m, 1H), 1.97-1.87(m, 3H), 1.82(s, 1H), 1.79(s, 1H), 1.70-1.56(m, 4H), 1.24(d, 6H, J＝7.2Hz); ESMS m/e：496.3(M+H)+。C29H33ClN3O2 ・0.550 CHCl3についての元素分析  計算値：C, 63.18; H, 6.92; N, 7.48。実測値：C, 63.22; H, 6.90; N, 7.48。
【０２３５】
例44
【化８７】
2006515618.tif 000077
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロプロパンカルボキシアミド：
例44を、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.47(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.36-7.30(m, 5H), 7.27-7.20(m, 1H), 6.93(d, 1H, J＝7.6Hz), 5.70-5.63(m, 1H), 3.24(q, 2H, J＝6.6Hz), 2.84(d,2H, J＝11.4Hz), 2.52(quintet, 1H, J＝7.2Hz), 2.47-2.37(m, 1H), 2.26(t, 2H, J＝7.2Hz), 1.92(t, 2H, J＝11.6Hz), 1.75(d, 2H, J＝12.5Hz), 1.65-1.53(m, 6H), 1.25(d, 6H, J＝7.2Hz), 1.00(q, 2H, J＝2.9Hz)；ESMS m/e：482.3(M+H)+；C28H36ClN3O2・0.540 CH2Cl3についての元素分析  計算値：C, 64.93；H, 7.08；N, 7.96。実測値：C, 65.00；H, 7.22；N, 7.81。
【０２３６】
例45
【化８８】
2006515618.tif 000078
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例45を、1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.57(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.30-7.21(m, 4H), 6.93(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.88-6.83(m, 1H), 3.28(q, 2H, J＝5.6Hz), 2.95-2.88(m, 2H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.35-2.26(m, 3H), 2.07(s, 1H), 1.96-1.84(m, 4H), 1.83-1.76(m, 2H), 1.70-1.53(m, 10H), 1.24(d, 6H, J＝7.1Hz)；ESMS m/e：524.3(M+H)+。
【０２３７】
例46
【化８９】
2006515618.tif 000079
N-(3-{4-[4-フルオロ-3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド：
例46を、2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.38-8.23(m, 1H), 7.48-7.27(m, 3H), 7.13-6.94(m, 4H), 6.94-6.82(m, 1H), 3.62-3.46(m, 1H), 3.41-3.26(m, 2H), 3.17-3.03(m, 1H), 3.02-2.91(m, 1H), 2.67-2.35(m, 4H), 2.24-1.97(m, 2H), 1.95-1.62(m, 6H), 1.49(d, 3H, J＝7.2Hz), 1.27(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：472.4(M+H)+。
【０２３８】
例47
【化９０】
2006515618.tif 000080
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[4-フルオロ-3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロプロパンカルボキシアミド：
例47を、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.32-8.18(m, 1H), 7.43-7.25(m, 5H), 7.08-6.93(m, 1H), 6.93-6.79(br, 1H), 5.74-5.59(br, 1H), 3.35-3.15(m, 2H), 3.93-2.75(m, 2H), 2.65-2.49(m, 1H), 2.49-2.34(m, 1H), 2.34-2.19(m, 2H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.82-1.68(m, 2H), 1.68-1.48(m, 4H), 1.36-1.17(m, 2H), 1.27(d, 6H, J＝6.8Hz), 1.0(s, 2H)；ESMS m/e：500.3(M+H)+；C28H36Cl2FN3O2・0.45CHCl3についての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 57.85；H, 6.22；N, 7.11。実測値：C, 57.61；H, 6.37；N, 7.30。
【０２３９】
例48
【化９１】
2006515618.tif 000081
N-{5-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例48を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：552.3(M+H)+。
【０２４０】
例49
【化９２】
2006515618.tif 000082
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[4-フルオロ-3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-メチルプロパンアミド：
例49を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.34-8.20(m, 1H), 7.46-7.14(m, 5H), 7.10-6.95(m, 1H), 6.92-6.77(br, 1H), 6.74-6.59(br, 1H), 3.39-3.25(m, 2H), 3.00-2.82(m, 2H), 2.67-2.51(m, 1H), 2.51-2.40(m, 1H), 2.40-2.27(m, 2H), 2.03-1.86(m, 2H), 1.85-1.71(m, 2H), 1.71-1.57(m, 4H), 1.56(s, 6H), 1.27(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：502.3(M+H)+。
【０２４１】
例50
【化９３】
2006515618.tif 000083
N-{6-[1-(3-{[bis(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミド：
例50を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.06(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.96(br s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.64(t, 1H, J＝8.4Hz), 7.31-7.26(m, 8H), 6.88(dd, 1H, J＝0.8, 7.6Hz), 4.84(s, 1H), 3.39(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.99(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.59(m, 1H), 2.47(t, 2H, J＝6.0Hz), 2.28(m, 1H), 2.07-2.00(m, 2H), 1.89(dd, 2H, J＝2.0, 12.4Hz), 1.76-1.67(m, 4H), 1.14(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：567.3(M+H)+。
【０２４２】
例51
【化９４】
2006515618.tif 000084
N-(3-{4-[4-フルオロ-3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジフェニルプロパンアミド：
例51を、2,2-ジフェニルプロパン酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.27-8.13(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.50-7.39(m, 1H), 7.39-7.16(m, 7H), 7.12-6.90(m, 2H), 6.79-6.60(br, 1H), 4.94-4.61(br, 1H), 3.60-3.22(m, 4H), 2.89-2.76(m, 2H), 2.76-2.55(m, 4H), 2.55-2.34(m, 3H), 2.14-1.82(m, 3H), 2.00(s, 3H), 1.26(d, 6H, J＝6.4Hz)；ESMS m/e：530.4(M+H)+；C33H41ClFN3O2・0.24CHCl3・0.96H2Oについての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 65.23；H, 7.11；N, 6.86。実測値：C, 64.96；H, 7.36；N, 6.87。
【０２４３】
例52
【化９５】
2006515618.tif 000085
N-{3-[1-(3-{[bis(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例52を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.65(s, 1H), 7.62(d, 1H, J＝2.4Hz), 7.53(t, 1H, J＝4.8Hz), 7.28-7.22(m, 8H), 7.12(dd, 1H, J＝2.0, 8.4Hz), 7.03(d, 1H, J＝8.0Hz), 4.80(s, 1H), 3.36(dd, 2H, J＝6.0, 11.6Hz), 2.91(d, 2H, J＝14.0Hz), 2.64(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.38(t, 2H, J＝5.6Hz), 2.24(s, 3H), 2.00-1.93(m, 2H), 1.70-1.56(m, 6H), 1.16(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：580.3(M+H)+。
【０２４４】
例53
【化９６】
2006515618.tif 000086
N-{3-[1-(3-{[2,2-bis(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミド：
例53を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.67(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.49(br s, 1H), 7.28-7.21(m, 10H), 6.91(m, 1H), 4.77(s, 1H), 3.38(dd, 2H, J＝6.0, 11.6Hz), 2.93(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.46(m, 1H), 2.41(t, 2H, J＝6.0Hz), 2.31(t, 2H, J＝7.2Hz), 1.96(dt, 2H, J＝1.6, 12.0Hz)；1.82-1.66(m, 6H), 1.58-1.54(m, 2H), 0.98(t, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：566.3(M+H)+。
【０２４５】
例54
【化９７】
2006515618.tif 000087
N-{3-[1-(3-{[bis(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例54を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.62-7.57(m, 3H), 7.27(s, 8H), 7.23-7.19(m, 1H), 6.94(dd, 1H, J＝8.8, 10.0Hz), 4.78(s, 1H), 3.39(dd, 2H, J＝6.0, 11.6Hz), 2.93(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.77(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.42(t, 2H, J＝6.0Hz), 1.99(dt, 2H, J＝1.6, 11.6Hz), 1.77(d, 2H, J＝11.2Hz), 1.69-1.61(m, 4H), 1.22(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：584.2(M+H)+。
【０２４６】
例55
【化９８】
2006515618.tif 000088
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-bis(4-クロロフェニル)アセタミド：
例55を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.48(s, 1H), 7.39(br s, 1H), 7.31-7.22(m, 11H), 6.94-6.92(m, 1H), 4.76(s, 1H), 3.39(dd, 2H, J＝6.4, 12.0Hz), 2.97(d, 2H, J＝10.0Hz), 2.49(m, 1H), 2.44(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.17(s, 3H), 2.05-1.99(m, 2H), 1.83(d, 2H, J＝13.2Hz), 1.71(m, 2H), 1.61(m, 2H)；ESMS m/e：538.3(M+H)+。
【０２４７】
例56
【化９９】
2006515618.tif 000089
N-[5-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンアミド：
例56を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CD3OD,)δ7.80-7.64(m, 1H), 7.37-7.09(m, 12H), 7.08-6.98(m, 1H), 6.98-6.88(br, 1H), 4.90(s, 1H), 3.47-3.33(m, 2H), 3.33-3.18(m, 2H), 3.01-2.81(m, 4H), 2.81-2.69(m, 1H), 2.69-2.54(m, 1H), 2.10-1.66(m, 6H), 1.10(d, 6H, J＝6.4Hz)；ESMS m/e：516.4(M+H)+。C32H39ClFN3O2・0.16CHCl3についての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 67.68; H, 6.92; N, 7.36。実測値：C, 67.43; H, 6.85; N, 7.17。
【０２４８】
例57
【化１００】
2006515618.tif 000090
N-{3-[1-(3-{[2,2-bis(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミド：
例57を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：552.2(M+H)+。
【０２４９】
例58
【化１０１】
2006515618.tif 000091
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキシアミド：
例58を、1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：482.3(M+H)+。
【０２５０】
例59
【化１０２】
2006515618.tif 000092
2-メチル-N-[3-(1-{3-[(トリフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：
例59を、トリフェニル酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.40(d, 2H, J＝10.8Hz), 7.32-7.17(m, 17H), 6.87(d, 1H, J＝7.7Hz), 6.32-6.26(m, 1H), 3.41(q, 2H, J＝6.0Hz), 2.83(d, 2H, J＝10.5Hz), 2.48(quintet, 1H, J＝6.7Hz), 2.43-2.33(m, 1H), 2.26(t, 2H, J＝6.7Hz), 1.89(t, 2H, J＝11.5Hz), 1.73-1.62(m, 4H), 1.56-1.44(m, 2H), 1.22(d, 6H, J＝6.7Hz)；ESMS m/e：574.3(M+H)+；C38H43N3O2・0.730 CHCl3についての元素分析  計算値：C, 70.38；H, 6.67；N, 6.36。実測値：C, 70.42；H, 6.57；N, 6.47。
【０２５１】
例60
【化１０３】
2006515618.tif 000093
1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例60を、1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：480.4(M+H)+。
【０２５２】
例61
【化１０４】
2006515618.tif 000094
1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例61を、1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：494.4(M+H)+。
【０２５３】
例62
【化１０５】
2006515618.tif 000095
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例62を、1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：496.4(M+H)+。
【０２５４】
例63
【化１０６】
2006515618.tif 000096
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロプロパンカルボキシアミド：
例63を、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：468.3(M+H)+。
【０２５５】
例64
【化１０７】
2006515618.tif 000097
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例64を、2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：440.4(M+H)+。
【０２５６】
例65
【化１０８】
2006515618.tif 000098
N-[5-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-2-フルオロフェニル]ブタンアミド：
例65を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.33-8.18(m, 1H), 7.49-7.10(m, 12H), 7.10-6.93(m, 1H), 6.90-6.76(br, 1H), 4.87(s, 1H), 3.44-3.28(m, 2H), 3.06-2.89(m, 2H), 2.56-2.40(m, 3H), 2.40-2.31(m, 2H), 2.13-1.93(m, 2H), 1.86-1.52(m, 8H), 1.01(t, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：516.6(M+H)+；C32H39ClFN3O2・0.25 CHCl3・1.00H2Oについての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 64.49；H, 6.93；N, 6.99。実測値：C, 64.23；H, 7.21；N, 6.99。
【０２５７】
例66
【化１０９】
2006515618.tif 000099
1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[6-(イソブチリールアミノ)-2-ピリジニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例66を、1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.06(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.79(s, 1H), 7.64(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.38-7.34(m, 2H), 7.01-6：97(m, 2H), 6.88(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.53(br s, 1H), 3.27(dd, 2H, J＝6.0, 12.4Hz), 2.94(d, 2H, J＝14.0Hz), 2.54-2.48(m, 4H), 2.32(t, 2H, J＝6.4Hz), 1.99-1.60(m, 14H), 1.25(d, 6H, J＝7.2Hz); ESMS m/e：495.3(M+H)+。
【０２５８】
例67
【化１１０】
2006515618.tif 000100
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[6-(イソブチリールアミノ)-2-ピリジニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例67を、1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.06(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.78(br a, 1H), 7.65(t, 1H, J＝8.0Hz), 7.40-7.38(m, 2H), 7.30-7.27(m, 2H), 6.88(d, 2H, J＝7.6Hz), 3.29(dd, 2H, J＝6.0, 11.6Hz), 2.96(m, 2H), 2.56-2.49(m, 2H), 2.36-2.30(m, 4H), 2.00-1.75(m, 8H), 1.64-1.59(m, 8H), 1.25(d, 6H, J＝6.8Hz); ESMS m/e：525.3(M+H)+。
【０２５９】
例68
【化１１１】
2006515618.tif 000101
1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[6-(イソブチリールアミノ)-2-ピリジニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例68を、1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.07(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.79(bra, 1H), 7.66(t, 1H, J＝8.0Hz), 7.45-7.41(m, 2H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.89(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.85(br s, 1H), 3.30(dd, 2H, J＝6.0, 12.0Hz), 2.97(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.57-2.50(m, 2H), 2.37-2.32(m, 4H), 2.01-1.77(m, 8H), 1.65-1.60(m, 8H), 1.27(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：509.3(M+H)+。
【０２６０】
例69
【化１１２】
2006515618.tif 000102
N-(3-{4-[3-(ブチリルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパン カルボキシアミド：
例69を、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.53(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.36-7.34(m, 5H), 7.24(t, 1H, J＝8.0Hz), 6.94(d, 1H, J＝7.6Hz), 5.69(brs, 1H), 3.25(dd, 2H, J＝6.8, 12.8Hz), 2.87(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.44(m, 1H), 2.35(t, 2H, J＝7.2Hz), 2.29(t, 2H, J＝6.8Hz), 1.95(t, 2H, J＝11.2Hz), 1.80-1.74(m, 4H), 1.63-1.59(m, 6H), 1.03-1.00(m, 5H); ESMS m/e：482.3(M+H)+。
【０２６１】
例70
【化１１３】
2006515618.tif 000103
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例70を、1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.47(m, 2H), 7.43-7.39(m, 2El), 7.30-7.27(m, 2H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.96(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.77(brs, 1H), 3.30(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.95(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.49(m, 1H), 2.34(t, 4H, J＝6.4Hz), 2.19(s, 3H), 1.99-1.80(m, 6H), 1.73-1.60(m, 10H); ESMS m/e：480.3(M+H)+。
【０２６２】
例71
【化１１４】
2006515618.tif 000104
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキシアミド：
例71を、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.51(s, 1H), 7.39-7.34(m, 6H), 7.26(t, 1H, J＝7.2Hz), 6.96(d, 1H, J＝7.6Hz), 5.68(br s, 1H), 3.26(dd, 2H, J＝6.8, 12.8Hz), 2.88(d, 2H, J＝13.2Hz), 2.45(m, 1H), 2.30(t, 2H, J＝7.2Hz), 2.19(s, 3H), 1.96(t, 2H, J＝11.6Hz), 1.78(d, 2H, J＝12.8Hz), 1.65-1.58(m, 6H), 1.02(dd, 2H, J＝3.6, 6.8Hz)；ESMS m/e：454.2(M+H)+。
【０２６３】
例72
【化１１５】
2006515618.tif 000105
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例72を、1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.44(s, 1H), 7.38-7.25(m, 5H), 7.03-6.97(m, 3H), 6.49(br s, 1H), 3.29(dd, 2H, J＝5.6, 12.0Hz), 2.98-2.94(m, 2H), 2.55-2.49(m, 3H), 2.33(t, 2H, J＝6.8Hz), 2.20(s, 3H), 2.01-1.95(m, 4H), 1.86-.162(m, 10H)；ESMS m/e：466.2(M+H)+。
【０２６４】
例73
【化１１６】
2006515618.tif 000106
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[6-(イソブチリールアミノ)-2-ピリジニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキシアミド：
例73を、1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.07(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.78(br s, 1H), 7.66(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.37-7.32(m, 4H), 6.90(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.65(br s, 1H), 3.30(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.98(d, 2H, J＝11.2Hz), 2.88-2.81(m, 2H), 2.58-2.43(m, 4H), 2.36(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.10-1.96(m, 4H), 1.92-1.78(m, 4H), 1.64(m, 2H), 1.25(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：497.2(M+H)+。
【０２６５】
例74
【化１１７】
2006515618.tif 000107
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボキシアミド：
例74を、1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.55(s, 1H), 7.36-7.26(m, 7H), 6.97(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.50(br s, 1H), 3.30(dd, 2H, J＝6.0, 12.0Hz), 2.98-2.95(m, 2H), 2.87-2.80(m, 2H), 2.53-2.42(m, 3H), 2.34(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.20(s, 3H), 2.15-1.82(m, 6H), 1.74-.161(m, 4H)；ESMS m/e：468.2(M+H)+。
【０２６６】
例75
【化１１８】
2006515618.tif 000108
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例75を、1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.47(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.32-7.25(m, 4H), 6.96(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.81(br s, 1H), 3.30(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.94(d, 2H, J 12.4Hz), 2.49(m, 1H), 2.34(t, 4H, J＝6.4Hz), 2.20(s, 3H), 1.99-1.81(m, 6H), 1.72-1.55(m, 10H); ESMS m/e：496.2(M+H)+。
【０２６７】
例76
【化１１９】
2006515618.tif 000109
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[6-(イソブチリールアミノ)-2-ピリジニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロプロパンカルボキシアミド：
例76を、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H MR(400MHz, CDCl3)δ8.06(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.83(s, 1H), 7.64(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.38-7.33(m, 4H), 6.89(d, 1H, J＝7.6Hz), 5.68(br s, 1H), 3.26(dd, 2H, J＝6.0, 12.4Hz), 2.90(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.58-2.52(m, 2H), 2.31(t, 2H, J＝6.8Hz), 1.99(t, 2H, J＝12.0Hz), 1.85(d, 2H, J＝12.8Hz), 1.70-1.59(m, 6H), 1.28(d, 6H, J＝6.8Hz), 1.01(dd, 2H, J＝3.6, 6.4Hz)；ESMS m/e：483.3(M+H)+。
【０２６８】
例77
【化１２０】
2006515618.tif 000110
N-{3-[1-(3-{[2-(4-クロロフェニル)プロパノイル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミド：
例77を、2-(4-クロロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.56(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30-7.27(m, 6H), 6.96(m, 2H), 3.51(q, 1H, J＝7.2Hz), 3.50-3.30(m, 2H), 3.02(d, 1H, J＝10.8Hz), 2.92(d, 1H, J＝13.6Hz), 2.50(m, 1H), 2.41-2.34(m, 4H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.86-1.58(m, 8H), 1.51(d, 3H, J＝7.2Hz), 1.02(t, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：470.3(M+H)+。
【０２６９】
例78
【化１２１】
2006515618.tif 000111
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例78を、1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.44(s, 1H), 7.34-7.26(m, 7H), 6.97(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.54(brs, 1H), 3.28(dd, 2H, J＝5.6, 12.0Hz), 2.95(d, 2H, J＝12.0Hz), 2.54-2.48(m, 3H), 2.33(t, 2H, J＝6.8Hz), 2.20(s, 3H), 2.00-1.95(m, 4H), 1.84-1.60(m, 10H)；ESMS m/e：482.2(M+H)+。
【０２７０】
例79
【化１２２】
2006515618.tif 000112
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパンアミド：
例79を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.43(s, 2H), 7.34-7.25(m, 6H), 6.95(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.65(brs, 1H), 3.33(dd, 2H, J＝6.0, 12.0Hz), 2.92(d, 2H, J＝12.0Hz), 2.45(m, 1H), 2.36(t, 2H, J＝6.0Hz), 2.20(s, 3H), 1.94(t, 2H, J＝12.4Hz), 1.78(d, 2H, J＝13.2Hz), 1.65(m, 2H), 1.57(s, 6H), 1.55-1.46(m, 2H)；ESMS m/e：456.2(M+H)+。
【０２７１】
例80
【化１２３】
2006515618.tif 000113
N-{3-[1-(3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル]アミノ}プロピル)-4ピペリジニル]フェニル}ブタンアミド：
例80を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：484.3(M+H)+。
【０２７２】
例81
【化１２４】
2006515618.tif 000114
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例81を、1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.44(d, 1H, J＝2.0Hz), 7.37-7.34(m, 2H), 7.31-7.25(m, 4H), 7.09(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.50(brs, 1H), 3.29(dd, 2H, J＝6.4, 12.0Hz), 2.92(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.66(m, 1H), 2.54-2.48(m, 3H), 2.33-2.29(m, 5H), 2.03-1.94(m, 4H), 1.83-1.59(m, 10H), 1.26(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：524.3(M+H)+。
【０２７３】
例82
【化１２５】
2006515618.tif 000115
2-メチル-N-[6-(1-{3-[(トリフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-2ピリジニル]プロパンアミド：
例82を、トリフェニル酢酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.05(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.81(s, 1H), 7.63(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.30-7.24(m, 15H), 6.84(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.33(br s, 1H), 3.44(dd, 2H, J＝6.4, 12.4Hz), 2.89(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.57-2.49(m, 2H), 2.31(t, 2H, J＝6.8Hz), 1.95(t, 2H, J＝12.0Hz), 1.79-1.58(m, 6H), 1.27(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：575.3(M+H)+。
【０２７４】
例83
【化１２６】
2006515618.tif 000116
N-(3-{4-[6-(イソブチリールアミノ)-2-ピリジニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジフェニルプロパンアミド：
例83を、2,2-ジフェニルプロパン酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.05(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.80(s, 1H), 7.63(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.35-7.24(m, 10H), 6.85(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.26(t, 1H, J＝4.8Hz), 3.38(dd, 2H, J＝6.4, 12.4Hz), 2.92-2.89(m, 2H), 2.55-2.48(m, 2H), 2.32(t, 2H, J＝6.8Hz), 2.00(s, 3H), 1.96(t, 2H, J＝11.2Hz), 1.79(d, 2H, J＝11.6Hz), 1.72-1.61(m, 4H), 1.27(d, 6H, 6.8Hz)；ESMS m/e：513.3(M+H)+。
【０２７５】
例84
【化１２７】
2006515618.tif 000117
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[6-(イソブチリールアミノ)-2-ピリジニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例84を、1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.07(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.81(s, 1H), 7.66(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.36-7.33(m, 2H), 7.30-7.27(m, 2H), 6.90(d, 1H, J＝6.8Hz), 6.60(br s, 1H), 3.28(dd, 2H, J＝5.6, 12.0Hz), 2.95(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.55-2.49(m, 4H), 2.33(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.00-1.61(m, 14H), 1.26(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：511.3(M+H)+。
【０２７６】
例85
【化１２８】
2006515618.tif 000118
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例85を、1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.46(d, 1H, J＝1.6Hz), 7.42-7.39(m, 2H), 7.31-7.21(m, 4H), 7.08(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.78(brs, 1H), 3.29(dd, 2H, J＝6.0, 12.0Hz), 2.93(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.65(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.34-2.30(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.00-1.88(m, 4H), 1.74-1.59(m, 12H), 1.25(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：538.3(M+H)+。
【０２７７】
例86
【化１２９】
2006515618.tif 000119
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキシアミド：
例86を、1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.46(d, 1H, J＝1.6Hz), 7.34(s, 4H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.10(d, 1H, J＝8.4Hz), 6.45(brs, 1H), 3.31(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.95(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.88-2.81(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.54-2.44(m, 3H), 2.33(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.29(s, 3H), 2.11-1.90(m, 4H), 1.76-1.63(m, 6H), 1.26(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：510.3(M+H)+。
【０２７８】
例87
【化１３０】
2006515618.tif 000120
N-(3-{4-[3-(ブチリルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例87を、1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.52(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.29-7.23(m, 2H), 7.02-6.97(m, 2H), 6.93(d, 1H, J＝6.8Hz), 6.80(br s, 1H), 3.29(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.92(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.46(m, 1H), 2.36-2.30(m, 6H), 1.96-1.30(m, 18H), 1.01(t, 3H, J＝7.6Hz), ESMS m/e：508.3(M+H)+。
【０２７９】
例88
【化１３１】
2006515618.tif 000121
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[6-(イソブチリールアミノ)-2-ピリジニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-メチルプロパンアミド：
例88を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.08(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.82(s, 1H), 7.67(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.33-7.27(m, 4H), 6.88(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.57(br s, 1H), 3.33(dd, 2H, J＝6.0, 12.0Hz), 2.94(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.58-2.53(m, 2H), 2.37(t, 2H, J＝6.4Hz), 1.97(t, 2H, J＝11.2Hz), 1.87(d, 2H, J＝13.2Hz), 1.67-1.58(m, 4H), 1.57(s, 6H), 1.28(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：485.3(M+H)+。
【０２８０】
例89
【化１３２】
2006515618.tif 000122
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロプロパンカルボキシアミド：
例89を、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.40-7.32(m, 7H), 7.08(d, 1H, J＝8.4Hz), 5.70(brs, 1H), 3.27(dd, 2H, J＝6.4, 12.4Hz), 2.88(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.64(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.31(t, 2H, J＝6.8Hz), 2.28(s, 3H), 1.99(dt, 2H, J＝2.8, 11.2Hz), 1.67-1.60(m, 8H), 1.27(d, 6H, J＝6.8Hz), 1.03(dd, 2H, J＝4.0, 6.8Hz)；ESMS m/e：496.3(M+H)+。
【０２８１】
例90
【化１３３】
2006515618.tif 000123
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[6-(イソブチリールアミノ)-2-ピリジニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例90を、2-(4-クロロフェニル)プロパン酸及びN-{6-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.06(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.75(s, 1H), 7.64(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.34-7.27(m, 4H), 7.22(br s, 1H), 6.89(d, 1H, J＝7.6Hz), 3.53(q, 1H, J＝7.2Hz), 3.36(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.05(d, 1H, J＝11.6Hz), 2.95(d, 1H, J＝10.4Hz), 2.58(m, 1H), 2.45-2.40(m, 3H), 2.02-1.63(m, 8H), 1.50(d, 3H, J＝7.2Hz), 1.22(dd, 6H, J＝1.6, 6.8Hz)；ESMS m/e：471.2(M+H)+。
【０２８２】
例91
【化１３４】
2006515618.tif 000124
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-メチルプロパンアミド：
例91を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.41-7.27(m, 7H), 7.09(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.59(brs, 1H), 3.34(dd, 2H, J＝6.4, 12.0Hz), 2.93(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.64(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.37(t, 2H, J＝6.4Hz), 2.28(s, 3H), 1.98(t, 2H, J＝12.4Hz), 1.71-1.64(m, 4H), 1.59(s, 6H), 1.61-1.55(m, 2H), 1.28(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：498.3(M+H)+。
【０２８３】
例92
【化１３５】
2006515618.tif 000125
1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例92を、1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.46-7.43(m, 3H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.10(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.06-7.01(m, 2H), 6.74(br s, 1H), 3.31(dd, 2H, J＝6.0, 12.0Hz), 2.96(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.68(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.36-2.32(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.03-1.90(m, 4H), 1.74-1.61(m, 12H), 1.27(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：522.3(M+H)+。
【０２８４】
例93
【化１３６】
2006515618.tif 000126
1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例93を、1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.43-7.37(m, 3H), 7.29-7.27(m, 2H), 7.09(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.04-7.00(m, 2H), 6.47(br s, 1H), 3.29(dd, 2H, J＝5.6, 12.0Hz), 2.94(d, 2H, J＝12.0Hz), 2.66(m, 1H), 2.54-2.48(m, 3H), 2.33-2.30(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.03-1.95(m, 4H), 1.84-1.60(m, 10H), 1.26(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：508.3(M+H)+。
【０２８５】
例94
【化１３７】
2006515618.tif 000127
2-メチル-N-[4-メチル-3-(1-{3-[(トリフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド：
例94を、トリフェニル酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.39(dd, 1H, J＝1.6, 8.0Hz), 7.35-7.27(m, 15H), 7.22-7.20(m, 2H), 7.09(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.25(br s, 1H), 3.45(dd, 2H, J＝6.8, 12.4Hz), 2.90(d, 2H, J＝10.8Hz), 2.63(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.33-2.29(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.97(t, 2H, J＝10.0Hz), 1.72-1.57(m, 6H), 1.27(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：588.3(M+H)+。
【０２８６】
例95
【化１３８】
2006515618.tif 000128
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-(4-クロロフェニル)プロパンアミド：
例95を、2-(4-クロロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.48(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.31-7.25(m, 6H), 6.98-6.93(m, 2H), 3.51-3.48(m, 1H), 3.35-3.31(m, 2H), 3.03(d, 1H, J＝11.6Hz), 2.93(d, 1H, J＝11.2Hz), 2.50(m, 1H), 2.42-2.38(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.05-1.96(m, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.70-1.59(m, 4H), 1.51(d, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：442.2(M+H)+。
【０２８７】
例96
【化１３９】
2006515618.tif 000129
N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジフェニルプロパンアミド：
例96を、2,2-ジフェニルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.37-7.23(m, 13H), 7.08(d, 1H, J＝8.8Hz), 6.14(t, 1H, J＝5.6Hz), 3.37(dd, 2H, J＝6.4, 12.0Hz), 2.90(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.63(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.31(t, 2H, J＝6.8Hz), 2.27(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.71-1.59(m, 6H), 1.25(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：526.3(M+H)+。
【０２８８】
例97
【化１４０】
2006515618.tif 000130
N-[3-(1-{3-[(2,2,2-トリフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミド：
例97を、トリフェニル酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.39(d, 2H, J＝10.4Hz), 7.34-7.21(m, 17H), 6.90(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.31(t, 1H, J＝5.2Hz), 3.43(dd, 2H, J＝6.4, 12.4Hz), 2.87(d, 2H, J＝12.0Hz), 2.41(m, 1H), 2.31(m, 4H), 1.92(t, 2H, J＝11.6Hz), 1.79-1.66(m, 6H), 1.59-1.52(m, 2H), 1.01(t, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：574.4(M+H)+。
【０２８９】
例98
【化１４１】
2006515618.tif 000131
N-[3-(1-{3-[(2,2-ジフェニルプロパノイル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミド：
例98を、2,2-ジフェニルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.43(s, 1H), 7.37-7.22(m, 13H), 6.91(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.24(br s, 1H), 3.37(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.88(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.42(m, 1H), 2.32(m, 4H), 2.01(s, 3H), 1.93(t, 2H, J＝11.6Hz), 1.81-1.52(m, 8H), 1.01(t, 3H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：512.3(M+H)+。
【０２９０】
例99
【化１４２】
2006515618.tif 000132
N-(3-{4-[3-(ブチリルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例99を、1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.59(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.30-7.22(m, 4H), 6.93(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.87(br s, 1H), 3.28(dd, 2H, J＝6.0, 12.0Hz), 2.92(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.45(m, 1H), 2.36-2.30(m, 6H), 1.96-1.33(m, 18H), 1.00(t, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：524.3(M+H)+。
【０２９１】
例100
【化１４３】
2006515618.tif 000133
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例100を、2-(4-クロロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.56(d, 1H, J＝2.0Hz), 7.34-7.28(m, 5H), 7.21(dd, 1H, J＝2.0.8.0Hz), 7.09(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.98(bra, 1H), 3.55(q, 1H, J＝7.2Hz), 3.34(m, 2H), 3.02(d, 1H, J＝11.6Hz), 2.93(d, 1H, J＝11.6Hz), 2.68(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.39(dt, 2H, J＝6.8, 2.0Hz), 2.29(s, 3H), 2.04-.1.97(m, 2H), 1.80-1.60(m, 6H), 1.52(d, 3H, 3＝7.2Hz), 1.24(dd, 6H, J＝1.6, 6.8Hz)；ESMS m/e：484.3(M+H)+。
【０２９２】
例101
【化１４４】
2006515618.tif 000134
N-(3-{4-[3-(ブチリルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例101を、1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10の記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.51(s, 1H), 7.37-7.24(m, BH), 7.02-6.95(m, 2H), 6.51(br s, 1H), 3.28(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.93(d, 2H, J. 11.6Hz), 2.53-2.48(m, 3H), 2.37-2.30(m, 4H), 1.98-1.92(m, 4H), 1.82-1.59(m, 12H), 1.02(t, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：494.3(M+H)+。
【０２９３】
例102
【化１４５】
2006515618.tif 000135
N-(3-{4-[3-(ブチリルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例102を、1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.51(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.34-1.24(m, 6H), 6.95(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.57(br s, 1H), 3.28(dd, 2H, J＝5.6, 11.6Hz), 2.92(d, 2H, J＝12.0Hz), 2.53-2.43(m, 3H), 2.37-2.29(m, 4H), 1.99-1.91(m, 4H), 1.83-1.58(m, 12H), 1.02(t, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：510.3(M+H)+。
【０２９４】
例103
【化１４６】
2006515618.tif 000136
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジフェニルプロパンアミド：
例103を、2,2-ジフェニルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.37-7.23(m, 14H), 6.93(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.20(br s, 1H), 3.37(dd, 2H, J＝6.4, 12.4Hz), 2.89(d, 2H, 7.2Hz), 2.45(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.94(t, 2H, J＝11.6Hz), 1.76-1.53(m, 6H)；ESMS m/e：484.2(M+H)+。
【０２９５】
例104
【化１４７】
2006515618.tif 000137
N-{5-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-2フルオロフェニル}ブタンアミド：
例104を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.33-8.14(m, 1H), 7.89-7.67(br, 1H), 7.51-6.60(m, 10H), 4.98-4.79(br, 1H), 4.75(s, 1H), 3.46-3.29(m, 2H), 3.29-3.08(m,2H), 2.79-2.63(m, 2H), 2.63-2.46(m, 1H), 2.46-2.21(m, 4H), 1.97-1.60(m, 8H), 1.01(t, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：552.3(M+H)+。
【０２９６】
例105
【化１４８】
2006515618.tif 000138
N-(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2,2-トリフェニルアセタミド：
例105を、トリフェニル酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}アセタミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.34-7.22(m, 19H), 6.91(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.30(t, 1H, J＝5.6Hz), 3.43(dd, 2H, J＝6.4, 12.0Hz), 2.87(d, 2H, J＝12.0Hz), 2.42(m, 1H), 2.30(t, 2H, J＝6.8Hz), 2.17(s, 3H), 1.93(t, 2H, J＝11.6Hz), 1.74-1.66(m, 4H), 1.60-1.50(m, 2H)；ESMS m/e：546.2(M+H)+。
【０２９７】
例106
【化１４９】
2006515618.tif 000139
N-(3-{4-[3-(ブチリルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボキシアミド：
例106を、1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.53(s, 2H), 7.32-7.23(m, 6H), 6.95(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.53(br s, 1H), 3.29(dd, 2H, J＝6.0, 12.4Hz), 2.93(d, 2H, J＝10.8Hz), 2.86-2.79(m, 2H), 2.48-2.41(m, 3H), 2.37-2.30(m, 4H), 2.07(m, 1H), 1.98-1.61(m, 11H), 1.01(t, 3H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：496.3(M+H)+。
【０２９８】
例107
【化１５０】
2006515618.tif 000140
N-(3-{4-[3-(ブチリルアミノ)-4-フルオロフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例107を、1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.30-8.13(m, 1H), 8.09-7.95(br, 1H), 7.47-7.26(m, 3H), 7.08-6.87(m, 3H), 6.75-6.54(br, 1H), 3.30-3.07(m, 4H), 2.59-2.44(m, 3H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.33-2.19(m, 2H), 1.99-1.69(m, 16H), 1.02(t, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：512.3(M+H)+。
【０２９９】
例108
【化１５１】
2006515618.tif 000141
N-{5-[1-(3-{[bis(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミド：
例108を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製したを得た：ESMS m/e：584.2(M+H)+。
【０３００】
例109
【化１５２】
2006515618.tif 000142
N-{5-[1-(3-{[bis(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミド：
例109を、bis(4-メチルフェニル)酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.30-8.13(m, 1H), 8.08-7.92(br, 1H), 7.43-6.89(m, 9H), 6.76-6.61(br, 1H), 4.98-4.79(br, 1H), 4.70(s, 1H), 3.39-3.16(m, 4H), 2.83-2.63(m, 2H), 2.63-2：47(m, 1H), 2.45-2.12(m, 4H), 2.27(s, 6H), 2.02-1.64(m, 8H), 1.02(t, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：544.4(M+H)+。
【０３０１】
例110
【化１５３】
2006515618.tif 000143
N-{5-[1-(3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル]アミノ}プロピル)-4ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミド：
例110を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロフェニル}ブタンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.31-8.12(m, 1H), 7.44-7.15(m, 5H), 7.12-6.94(m, 1H), 6.75-6.61(br, 1H), 6.61-6.46(br, 1H), 3.35-3.12(m, 4H), 2.70-2.47(m, 3H), 2.46-2.35(m, 2H), 2.35-2.21(m, 2H), 1.92-1.67(m, 8H), 1.54(s, 6H), 1.02(t, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：502.3(M+H)+。
【０３０２】
例111
【化１５４】
2006515618.tif 000144
N-{3-[1-(3-{[2,2-bis(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミド：
例111を、bis(4-メチルフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.24-8.04(br, 1H), 8.04-7.95(br, 1H), 7.59-6.92(m, 10H), 6.90-6.76(m, 1H), 4.98-4.82(br, 1H), 4.72(s, 1H), 3.42-3.25(m, 2H), 3.25-3.08(m, 2H), 2.75-2.56(m, 2H), 2.56-2.40(m, 1H), 2.35-2.17(m, 2H), 2.26(s, 6H), 1.99-1.68(m, 6H), 1.57-1.44(m, 1H), 1.12-0.99(m, 2H), 0.87-0.70(m, 2H)；ESMS m/e：524.3(M+H)+；C34H42ClF2N3O2・0.29 CHCl3についての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 69.23；H, 7.16；N, 7.06。実測値：C, 68.96；H, 7.35；N, 7.31。
【０３０３】
例112
【化１５５】
2006515618.tif 000145
1-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジニル)プロピル]シクロペンタンカルボキシアミド：
例112を、1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.03-7.87(br, 1H), 7.56-7.02(m, 8H), 6.91-6.65(br, 1H), 3.30-3.05(m, 4H), 2.62-2.38(m, 3H), 2.38-2.21(m, 2H), 1.98-1.51(m, 15H), 1.14-1.01(m, 2H), 0.93-0.70(m, 2H)；ESMS m/e：508.2(M+H)+。
【０３０４】
例113
【化１５６】
2006515618.tif 000146
N-{3-[1-(3-{[2,2-bis(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミド：
例113を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.84-7.80(br, 1H), 7.80-7.69(br, 1H), 7.64-7.46(br, 1H), 7.40-6.90(m, 9H), 6.85-6.66(m, 1H), 4.94-4.74(br, 1H), 4.69(s, 1H), 3.41-3.25(m, 2H), 3.25-3.07(m, 2H), 2.77-2.61(m, 2H), 2.61-2.45(m, 1H), 2.45-2.17(m, 2H), 1.99-1.63(m, 6H), 1.61-1.39(m, 1H), 1.14-0.94(m, 2H), 0.92-0.70(m, 2H)；ESMS m/e：564.2(M+H)+。
【０３０５】
例114
【化１５７】
2006515618.tif 000147
N-[3-(1-{3-[(2,2,2-トリフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド：
例114を、トリフェニル酢酸及びN-3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニルシクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：572.3(M+H)+。
【０３０６】
例115
【化１５８】
2006515618.tif 000148
N-{3-[1-(3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル]アミノ}プロピル)-4ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミド：
例115を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.94-7.81(br, 1H), 7.53-7.40(br, 1H), 7.39-7.15(m, 6H), 6.82(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.68-6.49(br, 1H), 3.33-3.19(m, 2H), 3.19-3.06(m, 2H), 2.63-2.39(m, 3H), 2.31-2.09(m, 2H), 1.89-1.62(m, 7H), 1.54(s, 6H), 1.13-0.98(m, 2H), 0.90-0.72(m, 2H)；ESMS m/e：482.2(M+H)+。
【０３０７】
例116
【化１５９】
2006515618.tif 000149
N-{3-[1-(3-{[2-(4-クロロフェニル)プロパノイル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミド：
例116を、2-(4-クロロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミド から、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.15-7.95(br, 1H), 7.63-7.44(br, 1H), 7.39-7.12(m, 7H), 6.85(d, 1H, J＝6.8Hz), 3.74-3.55(m, 1H), 3.45-3.22(m, 2H), 3.22-3.12(m, 1H), 3.12-3.00(m, 1H), 2.66-2.40(m, 3H), 2.29-2.09(m, 2H), 1.92-1.63(m, 6H), 1.64-1.51(m, 1H), 1.47(d, 3H, J＝6.8Hz), 1.18-0.98(m, 2H), 0.91-0.74(m, 2H)；ESMS m/e：468.2(M+H)+；C27H35Cl2N3O2・0.28 CHCl3についての元素分析(HCl塩)  計算値：C, 60.91；H, 6.61；N, 7.81；実測値：C, 60.66；H, 6.90；N, 8.19。
【０３０８】
例117
【化１６０】
2006515618.tif 000150
N-[3-(4-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボキシアミド：
例117を、1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパン カルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.00-7.82(br, 1H), 7.52-7.04(m, 6H), 6.86(d, 1H, J＝7.2Hz), 5.92-5.73(br, 1H), 3.35-3.12(m, 4H), 2.74-2.58(m, 2H), 2.58-2.42(m, 1H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.01-1.61(m, 7H), 1.15-0.90(m, 6H), 0.89-0.71(m, 2H)；ESMS m/e :514.2(M+H)+。
【０３０９】
例118
【化１６１】
2006515618.tif 000151
1-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジニル)プロピル]シクロプロパンカルボキシアミド：
例118を、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.12-7.88(br, 1H), 7.48-7.14(m, 7H), 6.85(d, 1H, J＝7.2Hz), 5.83-5.66(br, 1H), 3.29-3.09(m, 4H), 2.66-2.53(m, 2H), 2.53-2.40(m, 1H), 2.37-2.17(m, 2H), 1.95-1.53(m, 7H), 1.14-0.91(m, 6H), 0.89-0.71(m, 2H)；ESMS m/e：480.2(M+H)+；C28H35Cl2N3O2・0.38 CHCl3についての元素分析  計算値(HCl塩)：C, 60.64；H, 6.34；N, 7.47。実測値：C, 60.38；H, 6.57；N, 7.80。
【０３１０】
例119
【化１６２】
2006515618.tif 000152
1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジニル)プロピル]シクロペンタンカルボキシアミド：
例119を、1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパン カルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製したを得た：ESMS m/e：526.2(M+H)+。
【０３１１】
例120
【化１６３】
2006515618.tif 000153
N-{3-[1-(3-{[2,2-bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミド：
例120を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.64-7.55(s, 1H), 7.55-7.47(s, 1H), 7.47-7.37(br, 1H), 7.36-7.17(m, 6H), 7.05-6.95(m, 4H), 6.95-6.87(br, 1H), 4.81(s, 1H), 3.47-3.35(m, 2H), 3.07-2.94(m, 2H), 2.58-2.41(m, 3H), 2.15-1.99(m, 2H), 1.90-1.79(m, 2H), 1.79-1.60(m, 4H), 1.59-1.44(m, 1H), 1.13-0.99(m, 2H), 0.90-0.75(m, 2H)；ESMS m/e：532.2(M+H)+。
【０３１２】
例121
【化１６４】
2006515618.tif 000154
N-[3-(4-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例121を、1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.94-7.72(br, 1H), 7.48-6.84(m, 7H), 6.75(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.68-6.55(br, 1H), 3.25-3.05(m, 4H), 2.58-2.39(m, 3H), 2.33-2.15(m, 2H), 2.00-1.48(m, 15H), 1.13-1.01(m, 2H), 0.93-0.73(m, 2H)；ESMS m/e：492.3(M+H)+。
【０３１３】
例122
【化１６５】
2006515618.tif 000155
N-[3-(1-{3-[(2,2-ジフェニルブタノイル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド：
例122を、2,2-ジフェニルブタン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.89-7.74(br, 1H), 7.48-7.05(m, 13H), 6.89-6.74(d, 1H, J＝7.2Hz), 6.46-6.25(br, 1H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.15-3.01(m, 2H), 2.38-2.25(m, 3H), 2.25-2.09(m, 2H), 1.99-1.78(m, 3H), 1.78-1.60(m,5H), 1.60-1.47(m, 1H), 1.12-1.01(m, 2H), 0.90-0.71(m, 2H), 0.75(t, 3H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：524.3(M+H)+。
【０３１４】
例123
【化１６６】
2006515618.tif 000156
N-[3-(1-{3-[(2,2-ジフェニルプロパノイル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド：
例123を、2,2-ジフェニルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製したを得た：ESMS m/e：510.3(M+H)+。
【０３１５】
例124
【化１６７】
2006515618.tif 000157
N-{3-[1-(3-{[ジフルオロ(フェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例124を、2,2-ジフルオロ-2-フェニル酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 2H), 7.68-7.63(m, 3H), 7.49-7.39(m, 3H), 7.23(d, 1H, J＝1.8Hz), 7.07(d, 1H, J＝8.3Hz), 3.45(q, 2H, J＝4.9Hz), 3.11(d, 2H, J＝10.2Hz), 2.76-2.66(m, 1H), 2.56(t, 2H, J＝5.0Hz), 2.44(septet, 1H, J＝6.9Hz), 2.28(s, 3H), 2.13-2.05(m, 2H), 1.82-1.71(m, 6H), 1.15(d, 6H, J＝6.9Hz)；ESMS m/e：472.4(M+H)+。
【０３１６】
例125
【化１６８】
2006515618.tif 000158
N-{3-[1-(3-{[ジフルオロ(フェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例125を、2,2-ジフルオロ-2-フェニル酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.01(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.47-7.40(m, 3H), 7.35(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.22(t, 1H, J＝7.2Hz), 6.95(d, 1H, J＝7.8Hz), 3.45(q, 2H, J＝5.3Hz), 3.10(d, 2H, J＝10.9Hz), 2.59-2.45(m, 4H), 2.11-2.02(m, 2H), 1.89-1.71(m, 6H), 1.20(d, 6H, J＝6.9Hz)；ESMS m/e：458.4(M+H)+。
【０３１７】
例126
【化１６９】
2006515618.tif 000159
1N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)(エチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド：
例126を、塩化ジフェニルアセチル及びN-(3-{1-[3-(エチルアミノ)プロピル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.33-7.21(m, 13H), 6.94(m, 2H), 4.88(s, 1H), 3.39(m, 4H), 2.93(d, 2H, J＝10.9Hz), 2.52-2.36(m, 7H), 1.97(t, 2H, J＝10.9Hz), 1.83-1.58(m, 6H), 1.24(d, 6H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：526.4(M+H)+。
【０３１８】
例127
【化１７０】
2006515618.tif 000160
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[2-フルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-メチルプロパンアミド：
例127を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.95(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 6.93-6.83(m, 2H), 3.96-3.61(m, 1H), 3.26-3.02(m, 4H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.51-2.40(m, 2H), 1.90-1.71(m, 4H), 1.63-1.47(m, 4H), 1.18(d, 6H, J＝6.9Hz), 1.15(s, 6H)；ESMS m/e：502.1(M+H)+。
【０３１９】
例128
【化１７１】
2006515618.tif 000161
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[2-フルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例128を、1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.45(s, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 7.27-7.17(m, 4H), 7.12-7.09(m, 1H), 6.87(t, 1H, J＝8.6Hz), 6.49(t, 1H, J＝5.4Hz), 3.19(q, 2H, J＝5.8Hz), 2.85-2.79(m, 2H), 2.73-2.64(m, 1H), 2.50-2.35(m, 3H), 2.23(t, 2H, J＝6.6Hz), 1.92-1.85(m, 4H), 1.75-1.48(m, 10H), 1.17(d, 6H, J＝6.7Hz)；ESMS m/e：528.2(M+H)+。
【０３２０】
例129
【化１７２】
2006515618.tif 000162
N-(3-{4-[2-フルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例129を、1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.53(s, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 7.31-7.20(m, 2H), 6.94-6.83(m, 4H), 6.46-6.40(m, 1H), 3.19(q, 2H, J＝5.6Hz), 2.85-2.79(m, 2H), 2.73-2.64(m, 1H), 2.49-2.38(m, 3H), 2.22(t, 2H, J＝6.4Hz), 1.94-1.84(m, 5H), 1.75-1.47(m, 9H), 1.17(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：512.3(M+H)+。
【０３２１】
例130
【化１７３】
2006515618.tif 000163
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[2-フルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例130を、1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.45-7.40(m, 1H), 7.34-7.29(m, 3H), 7.24-7.16(m, 3H), 6.88(t, 1H, J =8.7Hz), 6.77-6.72(m, 1H), 3.21(q, 2H, J＝5.6Hz), 2.87-2.81(m, 2H), 2.74-2.65(m, 1H), 2.44(septet, 1H, J＝6.7Hz), 2.28-2.21(m, 4H), 1.92-1.76(m, 4H), 1.69-1.69(m, 4H), 1.56-1.47(m, 8H), 1.18(d, 6H, J＝6.7Hz)；ESMS m/e：542.2(M+H)+；C31H41ClFN3O2・HCl・0.20 CHCl3についての元素分析：計算値：C, 62.20；H, 7.06；N, 6.97。実測値：C, 62.24；H, 7.03；N, 6.79。
【０３２２】
例131
【化１７４】
2006515618.tif 000164
N-(3-{4-[2-フルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例131を、1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.49(s, 1H), 7.43(dd, 1H, J＝6.9,2.5Hz), 7.36-7.31(m, 2H), 7.23-7.17(m, 1H), 6.93(t, 2H, J＝8.4Hz), 6.87(t, 1H, J＝8.9Hz), 6.73-6.68(m, 1H), 3.21(q, 2H, J＝5.7Hz), 2.87-2.80(m, 2H), 2.73-2.65(m, 1H), 2.45(septet, 1H, J＝6.7Hz), 2.30-2.21(m, 4H), 1.9-1.77(m, 5H), 1.70-1.63(m, 3H), 1.56-1.45(m, 8H), 1.17(d, 6H, J＝6.7Hz)；ESMS m/e：526.3(M+H)+。
【０３２３】
例132
【化１７５】
2006515618.tif 000165
N-{3-[1-(3-{[bis(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例132を、bis(4-メチルフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.72(s, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.12-7.07(m, 3H), 7.03-6.99(m, 5H), 6.86-6.80(m, 1H), 6.79-6.75(m, 1H), 4.74(s, 1H), 3.33-3.25(m, 2H), 2.85-2.77(m, 2H), 2.72-2.62(m, 1H), 2.40(septet, 1H, J＝6.7Hz), 2.28(t, 2H, J＝6.6Hz), 2.21(m, 6H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.65-1.52(m, 6H), 1.71(d, 6H, J＝6.6Hz)；ESMS m/e：544.3(M+H)+；C34H42FN3O2・HCl・0.10 CHCl3についての元素分析  計算値：C, 70.17；H, 7.35；N, 7.10。実測値：C, 70.35；H, 6.99；N, 7.10。
【０３２４】
例133
【化１７６】
2006515618.tif 000166
1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[2-フルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例133を、1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.59(dd, Il-I, J＝6.4, 8.5Hz), 7.44-7.38(m, 2H), 7.35-7.30(m, 1H), 7.13(dd, 1H, J＝8.5, 3.0Hz), 7.00-6.91(m, 2H), 6.05-5.99(m, 1H), 3.30(q, 2H, J＝5.7Hz), 2.92-2.86(m, 2H), 2.80-2.71(m, 1H), 2.52(septet, 1H, J＝6.7Hz), 2.34(t, 2H, J＝5, 7Hz), 2.30-2.24(m, 3H), 2.13-2.05(m, 2H), 2.00-1.92(m, 2H), 1.86-1.69(m, 4H), 1.66-1.43(m, 7H), 1.71(d, 6H, 3＝6.7Hz)；ESMS m/e：560.1(M+H)+。
【０３２５】
例134
【化１７７】
2006515618.tif 000167
1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例134を、1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.55(dd, 1H, J＝8.9, 6.3Hz), 7.32(s, 1H), 7.23-7.18(m, 2H), 7.06(dd, 1H, 3 8.5, 3.0Hz), 7.01-6.92(m, 2H), 5.99-5.93(m, 1H), 3.24(q, 2H, J＝5.9Hz), 2.85-2.79(m, SH), 2.59-2.50(m, 1H), 2.44(septet, 1H, J＝7.0Hz), 2,41-2.37(br, 1H), 2.26(t, 2H, J＝5.7Hz), 2.19(s, 3H), 2.07-2.01(m, 2H), 1.81-1.69(m, 4H), 1.61-1.37(m, 10H), 1.17(d, OH, J＝7.0Hz)；ESMS m/e：556.1(M+H)+。
【０３２６】
例135
【化１７８】
2006515618.tif 000168
1-(2-シクロ-4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例135を、1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.56(dd, 1H, J＝8.7, 6.3Hz), 7.32(s, 1H), 7.22-7.15(m, 2H), 7.06(dd, 1H, J＝8.7, 3.0Hz), 7.05-6.95(m, 2H), 5.90-5.84(m, 1H), 3.21(q, 2H, J＝5.7Hz), 2.87-2.80(m, 2H), 2.59-2.49(m, 1H), 2.44(septet, 1H, J＝6.5Hz), 2.41-2.40(m, 2H), 2.26(t, 2H, J＝5.7Hz), 2.19(s, 3H), 2.04-1.96(m, 2H), 1.93-1.85(m, 2H), 1.82-1.71(m, 3H), 1.64-1.48(m, 7H), 1.17(d, 6H, J＝6.5Hz)；ESMS m/e：542.2(M+H)+。
【０３２７】
例136
【化１７９】
2006515618.tif 000169
N-{3-[1-(3-{[ジフルオロ(フェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例136を、2,2-ジフルオロ-2-フェニル酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.11(s, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.41-7.34(m, 4H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.14(s, 1H), 6.88(t, 1H, J＝9.5Hz), 3.39(q, 2H, J＝5.7Hz), 3.08-3.01(m, 2H), 2.84-2.74(m, 1H), 2.50(t, 2H, 3＝5.1Hz), 2.38(septet, 1H, 3＝7.2Hz), 2.08-1.99(m, 2H), 1.81-1.73(m, 4H), 1.72-1.64(m, 2H), 1.17(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：476.2(M+H)+。
【０３２８】
例137
【化１８０】
2006515618.tif 000170
1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[2-フルオロ-5-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロペンタンカルボキシアミド：
例137を、1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：546.1(M+H)+。
【０３２９】
例138
【化１８１】
2006515618.tif 000171
1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[3-(イソブチリールアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
例138を、1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.52-7.46(m, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.17(t, 1H, J＝7.9Hz), 7.07-7.01(m, 2H), 6.89-6.84(m, 1H), 5.99-5.94(m, 1H), 3.21(q, 2H, J＝5.7Hz), 2.87-2.80(m, 2H), 2.59-2.49(m, 1H), 2.44(septet, 1H, J＝6.5Hz), 2.41-2.40(m, 2H), 2.26(t, 2H, J＝5.7Hz), 2.04-1.96(m, 2H), 1.93-1.85(m, 2H), 1.82-1.71(m, 4H), 1.64-1.50(m, 8H), 1.17(d, 6H, J＝6.5Hz)；ESMS m/e：542.1(M+H)+。
【０３３０】
例139
【化１８２】
2006515618.tif 000172
N-{3-[4-(3-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-2,2-bis(4-フルオロフェニル)アセタミド：
例139を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN'-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-N,N-ジメチルウレアから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：535.4(M+H)+。
【０３３１】
例140
【化１８３】
2006515618.tif 000173
3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニルカルバミン酸ベンジル：
例140を、塩化ジフェニルアセチル及び3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸ベンジルから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：562.5(M+H)+。
【０３３２】
例141
【化１８４】
2006515618.tif 000174
3-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸ベンジル：
例141を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及び3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸ベンジルから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：598.5(M+H)+。
【０３３３】
例142
【化１８５】
2006515618.tif 000175
3-[1-(3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピル：
例142を、2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸及び3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピルから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.29-7.22(m, 3H), 7.20-7.11(m, 3H), 7.09-7.06(m, 1H), 6.79(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.61(s, 1H), 6.60-6.50(m, 1H), 4.94(septet, 1H, J＝6.7Hz), 4.05(q, 1H, J＝6.8Hz), 3.24(q, 2H, J＝5.9Hz), 2.86-2.79(m, 2H), 2.36(tt, 1H, J＝11.9,3.2Hz), 2.27(t, 2H, J＝6.3Hz), 1.85(t, 2H, J＝11.9Hz), 1.72-1.66(m, 2H), 1.60-1.52(m, 3H), 1.48(s, 6H), 1.23(d, 6H, J＝6.7Hz)；ESMS m/e：500.2(M+H)+。
【０３３４】
例143
【化１８６】
2006515618.tif 000176
3-[1-(3-{[bis(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピル：
例143を、bis(4-クロロフェニル)酢酸及び3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピルから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.46(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.23-7.10(m, 9H), 7.00(d, 1H, J＝7.9Hz), 6.80(d, 1H, J＝7.4Hz), 6.60(s, 1H), 4.88(septet, 1H, J＝6.2Hz), 4.68(s, 1H), 4.05(q, 1H, J＝7.3Hz), 3.32(q, 2H, J＝5.9Hz), 2.90-2.83(m, 2H), 2.44-2.32(m, 3H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.78-1.70(m, 2H), 1.60(quintet, 2H, J＝6.4Hz), 1.56-1.43(m, 1H), 1.22(d, 6H, J＝6.2Hz)；ESMS m/e：582.2(M+H)+。
【０３３５】
例144
【化１８７】
2006515618.tif 000177
3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニルカルバミン酸イソプロピル：
例144を、塩化ジフェニルアセチル及び3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピルから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.25-7.12(m, 12H), 7.09-7.06(m, 1H), 7.00-6.94(m, 1H), 6.79(d, 1H, J＝7.6Hz), 6.60(s, 1H), 4.92(septet, 1H, J＝6.2Hz), 4.79(s, 1H), 4.04(q, 1H, J＝6.4Hz), 3.30(q, 2H, J＝5.8Hz)2.91-2.83(m, 2H), 2.42-2.30(m, 3H), 1.91(t, 2H, J＝11.4Hz), 1.74-1.67(m, 2H), 1.65-1.51(m, 3H), 1.21(d, 6H, J＝6.2Hz)；ESMS m/e：514.2(M+H)+。
【０３３６】
例145
【化１８８】
2006515618.tif 000178
3-[1-(3-{[bis(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピル：
例145を、bis(4-メチルフェニル)酢酸及び3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピルから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.24(s, 1H), 7.18-7.06(m, 4H), 7.06-7.00(m, 6H), 6.82-6.78(m, 2H), 6.62(s, 1H), 4.92(septet, 1H, J＝6.7Hz), 4.72(s, 1H), 4.04(q, 1H, J＝6.8Hz), 3.32-3.26(m, 2H), 2.88-2.81(m, 2H), 2.41-2.27(m, 3H), 2.21(s, 6H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.74-1.66(m, 2H), 1.62-1.46(m, 3H), 1.21(d, 6H, J＝6.7Hz)；ESMS m/e：542.3(M+H)+。
【０３３７】
例146
【化１８９】
2006515618.tif 000179
3-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピル：
例146を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及び3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピルから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.43(s, 2H), 7.30-7.19(m, 4H), 7.11-7.07(m, 1H), 7.01-6.96(m, 5H), 6.88(d, 1H, J＝7.7Hz), 6.69(s, 1H), 4.97(septet, 1H, J＝6.3Hz), 4.79(s, 1H), 4.11(q, 1H, J＝6.8Hz), 3.39(q,2H, J＝5.6Hz), 2.98-2.92(m, 2H), 2.52-2.40(m, 3H), 1.98(t, 2H, J＝11.5Hz), 1.85-1.78(m, 2H), 1.72-1.54(m, 3H), 1.27(d, 6H, J＝6.3Hz)；ESMS m/e：550.3(M+H)+；C32H37F2N3O3・0.87 HClについての元素分析：計算値：C, 66.84；H, 6.61；N, 7.31。実測値：C, 66.83；H, 6.48；N, 7.31。
【０３３８】
例147
【化１９０】
2006515618.tif 000180
3-{1-[3-({[1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)プロピル]-4-ピペリジニル}フェニルカルバミン酸イソプロピル：
例147を、1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸及び3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニルカルバミン酸イソプロピルから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：558.1(M+H)+。
【０３３９】
例148
【化１９１】
2006515618.tif 000181
N-[4-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド：
例148を、N-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセタミド及び2-メチル-N-[4-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミドから、スキーム14に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：498.3(M+H)+。
【０３４０】
例149
【化１９２】
2006515618.tif 000182
N-[4-(1-{3-[(2,2-ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミド：
例149を、N-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセタミド及びN-[4-(4-ピペリジニル)フェニル]ブタンアミドから、スキーム14に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：498.3(M+H)+。
【０３４１】
例150
【化１９３】
2006515618.tif 000183
N-[5-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-2-ヒドロキシフェニル]-2-メチルプロパンアミド：
例150を、塩化ジフェニルアセチル及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2-ヒドロキシフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム８に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.18(s, 1H), 7.30-7.11(m, 10H), 7, 10-6.9(m, 2H), 6.74(d, 1H, 3＝8.3Hz), 6.63(dd, 1H, 3＝8.3, 2.0Hz), 4.93(s, 1H), 3.51(t, 1H, 3＝5.4Hz), 3.36(quintet, 1H, J＝6.5Hz), 3.24-3.18(m, 2H), 3.07-3.00(m, 2H), 2.54-2.45(m, 3H), 2.37-2.28(m, 1H), 2.19-2.09(m, 2H), 1.79-1.54(m, 4H), 1.25(d, 6H, 3＝6.8Hz)；ESMS m/e：514.3(M+H)+。
【０３４２】
例151
【化１９４】
2006515618.tif 000184
N-[3-(1-{3-[(3,3-ジフェニルプロパノイル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド：
例151を、3,3-ジフェニルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム９に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：510.4(M+H)+。
【０３４３】
例152
【化１９５】
2006515618.tif 000185
N-{3-[4-(3-アミノフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-2,2-ジフェニルアセタミド：
例152を、スキーム15に記載された手順に従い、3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)フェニルカルバミン酸ベンジルの水素化を介して調製した：ESMS m/e：428.3(M+H)+。
【０３４４】
例153
【化１９６】
2006515618.tif 000186
N-{3-[1-(3-{[(3,4-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例153を、(3,4-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：488.3(M+H)+。
【０３４５】
例154
【化１９７】
2006515618.tif 000187
N-{3-[1-(3-{[ヒドロキシ(ジフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
CH2Cl2(5mL)中のヒドロキシ(ジフェニル)酢酸(100mg, 0.44mmol)及び1, 1'-カルボニルジイミダゾール(78mg, 0.48mmol)の混合物を室温で3h撹拌し、次いでCH2Cl2(5mL)中のN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド(140mg, 0.44mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で蒸発させ、EtOAc及び1N NaOHの混合物中に溶解させた。有機層を分離し、水を用いて２回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(50％ EtOAc／ヘキサン中に、10％ 2M NH3／MeOH)で精製して、111mg(0.21mmol, 48％)のN-{3-[1-(3-{[ヒドロキシ(ジフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドを得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.22(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.64-7.48(m, 4H), 7.32-7.16(m, 6H), 6.95(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.64(d, 1H, J＝8.0Hz), 5.83-5.62(br, 1H), 3.54-3.38(m, 2H), 3.11-2.94(m, 2H), 2.79-2.59(m, 1H), 2.57-2.41(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.29-2.16(m, 1H), 2.16-1.91(m, 4H), 1.74-1.53(m, 4H), 0.86(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：528.4(M+H)+。
【０３４６】
例155
【化１９８】
2006515618.tif 000188
N-{2,4-ジフルオロ-5-[1-(3-{[ヒドロキシ(ジフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例155を、ヒドロキシ(ジフェニル)酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.96(s, 1H), 8.39(t, 1H, J＝8.4Hz), 7.62-7.45(m, 4H), 7.38-7.18(m, 7H), 6.85-6.74(m, 1H), 5.43-5.14(br, 1H), 3.59-3.39(m, 2H), 3.11-2.97(m, 2H), 2.97-2.79(m, 1H), 2.59-2.45(m, 2H),2.45-2.29(m, 1H), 2.14-1.86(m, 4H), 1.81-1.56(m, 4H), 1.01(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：550.4(M+H)+。
【０３４７】
例156
【化１９９】
2006515618.tif 000189
N-{3-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例156を、bis(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.44(s, br, 1H), 8.18(s, 1H), 7.62-7.48(m, 4H), 7.32(s, 1H), 7.07-7.00(m, 1H), 7.00-6.89(m, 4H), 6.72-6.53(m, 1H), 5.96-5.71(br, 1H), 3.55-3.44(m, 2H), 3.14-3.02(m, 2H), 2.83-2.66(m, 1H), 2.63-2.49(m, 2H), 2.39-2.22(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.17-1.98(m, 4H), 1.78-1.59(m, 4H), 0.92(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：564.4(M+H)+。
【０３４８】
例157
【化２００】
2006515618.tif 000190
N-(3-{1-[3-({ヒドロキシ[bis(4-メチルフェニル)]アセチル}アミノ)プロピル]-4-ピペリジニル)-4-メチルフェニル)2-メチルプロパンアミド：
例157を、ヒドロキシ[bis(4-メチルフェニル)}酢酸およびN-(3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.80-8.59(s, br, 1H), 7.91(s, 1H), 7.42(d, 4 H, J＝8.4Hz), 7.15(s, 1H), 7.09(d, 4 H, J 8.0Hz), 7.04(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.96-6.78(br, 1H), 5.30-5.05(br, 1H), 3.55-3.41(m, 2H), 3.15-3.00(m, 2H), 2.82-2.64(m, 1H), 2.59-2.46(m, 2H), 2.40-2.27(m, 1H), 2.30(s, 6H), 2,28(s, 3H), 2.17-1.95(m, 4H), 1.83-1.56(m, 4H), 1.02(d, 6 H, J＝6.8Hz); ESMS m/e：556.4(M+H)+。
【０３４９】
例158
【化２０１】
2006515618.tif 000191
N-{3-[1-(3-{[bis(2-クロロフェニル)(ヒドロキシ)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例158を、bis(2-クロロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.33(s, 1H), 7.43-7.18(m, 11H), 7.05(d, 1H, J＝8.0Hz), 5.03(s, 1H), 3.60-3.49(m, 2H), 3.03-2.91(m, 2H), 2.71-2.54(m, 1H), 2.54-2.37(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.08-1.91(m, 2H), 1.84-1.63(m, 4H), 1.63-1.50(m, 2H), 1.17(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：596.3(M+H)+。
【０３５０】
例159
【化２０２】
2006515618.tif 000192
N-(2,4-ジフルオロ-5-{1-[3-({ヒドロキシ[bis(4-メチルフェニル)]アセチル}アミノ)プロピル]-4-ピペリジニル}フェニル)-2-メチルプロパンアミド：
例159を、ヒドロキシ[bis(4-メチルフェニル)]酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.78-8.62(s, br, 1H), 8.37(t, 1H, J＝9.6Hz), 7.40(d, 4H, J＝8.4Hz), 7.28(s, 1H), 7.09(d, 4H, J＝8.0Hz), 6.84-6.74(m, 1H), 5.14-4.82(br, 1H), 3.55-3.40(m, 2H), 3.11-2.94(m, 2H), 2.94-2.78(m, 1H), 2.59-2.46(m, 2H), 2.46-2.36(m, 1H), 2.31(s, 6H), 2.11-1.91(m, 4H), 1.77-1.61(m, 4H), 1.04(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：578.4(M+H)+。
【０３５１】
例160
【化２０３】
2006515618.tif 000193
N-{5-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例160を、bis(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.31(s, br, 1H), 8.44-8.33(m, 1H), 7.59-7.45(m, 4H), 7.39(s, 1H), 6.97(t, 4H, J＝8.8Hz), 6.80(t, 1H, J＝9.6Hz), 5.61-5.36(br, 1H), 3.57-3.43(m, 2H), 3.14-2.99(m, 2H), 2.99-2.84(m, 1H), 2.62-2.47(m, 2H), 2.47-2.29(m, 1H), 2.14-1.93(m, 4H), 1.81-1.59(m, 4H), 0.98(apparent t, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：586.3(M+H)+。
【０３５２】
例161
【化２０４】
2006515618.tif 000194
2-メチル-N-{4-メチル-3-[1-(3-{[(2S)-2-フェニルプロパノイル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミド：
例161を、(2S)-2-フェニルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.61(s, 1H), 7.47-7.38(m, 1H), 7.37-7.26(m, 5H), 7.26-7.18(m, 1H), 7.06(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.74-6.64(m, 1H), 3.64-3.50(m, 1H), 3.38-3.23(m, 2H), 2.92(ABq, 2H), 2.70-2.58(m, 1H), 2.58-2.42(m, 1H), 2.33(t,2H, J＝6.4Hz), 2.26(s,3H), 2.02-1.88(m,2H), 1.76-1.55(m, 6H), 1.53(d, 3H, J＝7.2Hz), 1.22(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：450.2(M+H)+；2-メチル-N-{4-メチル-3-[1-(3-{[(2S)-2-フェニルプロパノイル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドのHCl塩  [α]D＝＋22.3゜(C=1, MeOH)。
【０３５３】
例162
【化２０５】
2006515618.tif 000195
(2R)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-フェニルブタンアミド：
例162を、(2R)-2-フェニルブタン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した；ESMS m/e：464.3(M+H)+；(2R)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-フェニルブタンアミドのHCl塩[α]D＝−24.5゜(C=1.1, MeOH)。
【０３５４】
例163
【化２０６】
2006515618.tif 000196
(2S)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-フェニルブタンアミド：
例163を、(2S)-2-フェニルブタン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した；ESMS m/e：464.4(M+H)+；(2S)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-フェニルブタンアミドのHCl塩  [α]D＝＋25.0゜(C=1, MeOH)。
【０３５５】
例164
【化２０７】
2006515618.tif 000197
2-メチル-N-{4-メチル-3-[1-(3-{[(2R)-2-フェニルプロパノイル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミド：
例164を、(2R)-2-フェニルプロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.63(s, 1H), 7.44(d, 1H, J＝2.0Hz), 7.38-7.26(m, 5H), 7.26-7.18(m, 1H), 7.06(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.74-6.63(m, 1H), 3.63-3.49(m, 1H), 3.38-3.23(m, 2H), 2.91(ABq, 2H), 2.71-2.58(m, 1H), 2.58-2.45(m, 1H), 2.32(t,2H, J＝6.4Hz), 2.26(s, 3H), 2.05-1.87(m,2H), 1.77-1.55(m, 6H), 1.53(d, 3H, J＝7.2Hz), 1.22(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：450.4(M+H)+；2-メチル-N-{4-メチル-3-[1-(3-{[(2R)-2-フェニルプロパノイル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]フェニル}プロパンアミドのHCl塩  [α]D＝−34.3゜(C=1, MeOH)。
【０３５６】
例165
【化２０８】
2006515618.tif 000198
N-{5-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例165を、bis(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム10に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.25(t, 1H, J＝8.4Hz), 7.67-7.57(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.36-7.25(m, 4H), 7.03-6.91(m, 4H), 6.81(t, 1H, J＝9.6Hz), 4.81(s, 1H), 3.45-3.31(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.83-2.67(m, 1H), 2.63-2.47(m, 1H), 2.47-2.33(m, 2H), 2.05-1.90(m, 2H), 1.82-1.72(m, 2H), 1.72-1.56(m, 4H), 1.22(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：570.2(M+H)+。
【０３５７】
例166
【化２０９】
2006515618.tif 000199
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例166を、(2S)-2-(4-クロロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した；[α]D＝＋5.2゜(C=1.03, MeOH)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.55(d, 1H, J＝2.0Hz), 7.46(s, 1H), 7.34-7.24(m, 4H), 7.23-7.17(m, 1H), 7.07(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.04-6.97(m, 1H), 3.54(q, 1H, J =7.2Hz), 3.41-3.24(m, 2H), 2.95
(ABq, 2H), 2.72-2.59(m, 1H), 2.57-2.45(m, 1H), 2.42-2.37(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.05-1.91(m, 2H), 1.82-1.55(m, 6H), 1.50(d, 3H, J＝6.8Hz), 1.22(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：484.3(M+H)+。
【０３５８】
例167
【化２１０】
2006515618.tif 000200
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例167を、(2R)-2-(4-クロロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した;[α]D＝−9.3゜(C=1.65, MeOH)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.55(s, 1H), 7.36-7.24(m, 4H), 7.22-7.12(m, 2H), 7.08(d, 1H, J＝8.0Hz), 6.92(s, 1H), 3.53(q, 1H, J＝7.2Hz), 3.42-3.23(m, 2H), 2.95(ABq, 2H), 2.73-2.59(m, 1H), 2.57-2.43(m, 1H), 2.42-2.33(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.08-1.92(m, 2H), 1.86-1.56(m, 6H), 1.51(d,3H, J＝7.2Hz), 1.24(d,6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：484.3(M+H)+。
【０３５９】
例168
【化２１１】
2006515618.tif 000201
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例168を、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した；[α]D＝＋13.5゜(C=1.02, MeOH)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.58-7.49(m, 2H), 7.37-7.29(m, 2H), 7.26-7.19(m, 1H), 7.06(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.04-6.92(m, 3H), 3.56(t, 1H, J＝6.8Hz), 3.43-3.23(m, 2H), 2.95(ABq, 2H), 2.63-2.59(m, 1H), 2.59-2.45(m, 1H), 2.37(t, 2H, J＝6.0Hz), 2.27(s, 3H), 2.07-1.90(m, 2H), 1.82-1.57(m, 6H), 1.50(d, 3H, J＝7.2Hz), 1.22(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：468.3(M+H)+。
【０３６０】
例169
【化２１２】
2006515618.tif 000202
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-{4-[5-(イソブチリールアミノ)-2-メチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド：
例169を、(2R)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した；[α]D＝−9.1゜(C＝1.65, MeOH)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.51(d, 1H, J＝2.0Hz), 7.37-7.28(m, 2H), 7.23-7.14(m, 2H), 7.08(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.05-6.96(m, 2H), 6.90-6.82(m, 1H), 3.54(q, 1H, J＝7.2Hz), 3.43-3.23(m, 2H), 2.95(ABq, 2H), 2.73-2.59(m, 1H), 2.57-2.42(m, 1H), 2.42-2.32(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.07-1.91(m, 2H), 1.83-1.57(m, 6H), 1.51(d, 3H, J＝7.2Hz), 1.23(d, 6H, J＝6.8Hz)；ESMS m/e：468.3(M+H)+。
【０３６１】
例170
【化２１３】
2006515618.tif 000203
N-[5-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-3-ピリジニル]-2-メチルプロパンアミド：
例170を、N-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセタミド及び2-メチル-N-[5-(4-ピペリジニル)-3-ピリジニル]プロパンアミドから、スキーム14に記載の手順に従い調製した:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.47-8.42(m, 1H), 8.21-8.16(m, 1H), 8.09(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.35-7.20(m, 10H), 6.87(s, 1H), 4.91(s, 1H), 3.46-3.36(m, 2H), 3.01-2.92(m, 2H), 2.62-2.47(m, 2H), 2.47-2.37(m, 2H), 2.11-1.94(m, 4H), 1.86-1.59(m, 4H), 1.25(d, 6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：499.4(M+H)+。
【０３６２】
例171
【化２１４】
2006515618.tif 000204
N-[3-(1-{3-[(ジフェニルアセチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジニル)-2,4,6-トリフルオロフェニル]-2-メチルプロパンアミド：
例171を、N-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセタミド及び2メチル-N-[2,4,6-トリフルオロ-3-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミドから、スキーム14に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：552.3(M+H)+。
【０３６３】
例172
【化２１５】
2006515618.tif 000205
N-{5-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-3-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミド：
例172を、N-(3-ブロモプロピル)-2,2-bis(4-フルオロ フェニル)アセタミド及び2-メチル-N-[5-(4-ピペリジニル)-3-ピリジニル]プロパンアミドから、スキーム14に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.39(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.31-7.20(m, 5H), 7.04-6.94(m, 4H), 4.82(s, 1H), 3.46-3.35(m, 2H), 2.98-2.92(m, 2H), 2.62-2.48(m, 2H), 2.48-2.38(m, 2H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.87-1.76(m, 2H), 1.76-1.55(m, 4H), 1.25(d, 6H, J＝7.6Hz)；ESMS m/e：535.4(M+H)+。
【０３６４】
例173
【化２１６】
2006515618.tif 000206
N-{3-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-2,4,6-トリフルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例173を、N-(3-ブロモプロピル)-2,2-bis(4-フルオロフェニル)アセタミドおよび2-メチル-N-[2,4,6-トリフルオロ-3-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミドから、スキーム14に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：588.3(M+H)+。
【０３６５】
例174
【化２１７】
2006515618.tif 000207
N-{3-[1-(3-{[アミノ(ジフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}シクロプロパンカルボキシアミド：
例174を、アミノ(ジフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-フルオロフェニル}シクロプロパンカルボキシアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：ESMS m/e：529.4(M+H)+。
【０３６６】
例175
【化２１８】
2006515618.tif 000208
N-{3-[1-(3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：
例175を、(4-フルオロフェニル)酢酸及びN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.38(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.28-7.16(m, 3H), 7.04-6.90(m, 3H), 6.86(s, 1H), 3.47(s, 2H), 3.27(q, 2H, J＝6.0Hz), 2.95(d, 2H, J＝11.6Hz), 2.69-2.53(m, 1H), 2.50-2.32(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.09-1.94(m, 2H), 1.74-1.53(m,6H), 1.15(d,6H, J＝7.2Hz)；ESMS m/e：454.3(M+H)+。
【０３６７】
例176
【化２１９】
2006515618.tif 000209
N-{5-[1-(3-{[ヒドロキシ(ジフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-3-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミド：
例176を、ヒドロキシ(ジフェニル)酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-3-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した；ESMS m/e：515.4(M+H)+。
【０３６８】
例177
【化２２０】
2006515618.tif 000210
N-{5-[1-(3-{[bis(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)アセチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]-3-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミド：
例177を、bis(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-3-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した；ESMS m/e：551.3(M+H)+。
【０３６９】
例178
【化２２１】
2006515618.tif 000211
N-(5-{1-[3-({ヒドロキシ[bis(4-メチルフェニル)]アセチル}アミノ)プロピル]-4-ピペリジニル}-3-ピリジニル)-2-メチルプロパンアミド：
例178を、ヒドロキシ[bis(4-メチルフェニル)]酢酸及びN-{5-[1-(3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-3-ピリジニル}-2-メチルプロパンアミドから、スキーム12に記載の手順に従い調製した；ESMS m/e：543.4(M+H)+。
【０３７０】
ＩＩ．一般構造のための合成方法
実験の部で述べた例は、MCH1アンタゴニストを合成するために使用される方法の単なる例示である。ここに記載された一般的合成法により、またはこれら方法に変形を組込むことにより、本発明の追加の化合物を得ることができる。
【０３７１】
アミノ基、アミド基、カルボン酸基、およびヒドロキシ基のような潜在的に反応性の基を含む追加の例を合成するためには、一般化された合成方法に、保護および脱保護のストラテジーを組み込むことが必要とされるかもしれない。このような基の保護および脱保護のための方法は当該技術において周知であり、例えば、Green, T. W. and Wuts, P. G. M.(1991)Protection Groups inOrganic Synthesis, 2nd Edition John Wiley & Sons, New Yorkに見ることができる。
【０３７２】
ＩＩＩ．経口用組成物
本発明化合物の経口用組成物の具体的な実施形態として、ここに記載する一つの化合物の100 mgを、充分に微細に粉砕された乳糖と共に処方して、サイズ-Ｏの硬質ゲルカプセルを満たすために580〜590 mgの合計量とする。
【０３７３】
ＩＶ．クローニングされたラットMCH1受容体における化合物の薬理学的評価
本発明の化合物の薬理学的性質は、以下で述べるプロトコールを使用して、クローニングされたラットMCH1受容体において評価された。
【０３７４】
＜ホスト細胞＞：
異種発現されたタンパク質を研究するために、広範なホスト細胞を使用することができる。これらの細胞には、Cos-7、CHO、LM(tk-)、HEK293、Peak rapid293等のような分類された哺乳類細胞株；Sf9、Sf21等のような昆虫細胞株；アフリカツメガエル卵母細胞のような両生類細胞；および他の細胞が含まれるが、これらに限定されない。COS 7細胞を、栄養素が補充されたDMEM（10％の子ウシ血清、4 nMのグルタミン、100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシンを含むダルベッコーの改変イーグル培地）中の150 mmプレート上で、37℃、5％CO2において増殖させる。COS-7細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日ごとに1：6に分割する。ヒト胎児腎臓293細胞を、栄養素が補充された（10％の子ウシ血清、4 nMのグルタミン、100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシン）DMEM中の150 mmプレート上で、37℃、5％CO2において増殖させる。293細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1：6分割する。
【０３７５】
ヒト胎児腎臓ピークラピッド293（Peakr293）細胞を、栄養素が補充された（10％ウシ胎児血清、10％L-グルタミン、50 Fg/mLゲンタマイシン）DMEM中の150 mmプレート上で、37℃、5％CO2において増殖させる。ピークラピッド298細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日ごとに1：12に分割する。マウス線維芽細胞LM（tk-）細胞を、栄養素が補充されたDMEM（10％子ウシ血清、4 mMのグルタミン、100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシンを含むダルベッコーの改変イーグル培地）中の150 mmプレート上で、37℃、5％CO2において増殖させる。LM（tk-）細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1：10に分割する。チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞を、栄養素（10％子ウシ血清、4 mMのL-グルタミンおよび100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシン）が補充されたMAMのF-12培地中において、150 mmプレート上で37℃、5％CO2で増殖させる。CHO細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1：8に分割する。マウス胎児線維芽細胞NIH-3T3細胞を、栄養素（10％子ウシ血清、4 mMのグルタミンおよび100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシン）が補充されたダルベッコーの改変イーグル培地（DMEM）中において、150 mmプレート上で37℃、5％CO2で増殖させる。NIH-3T3のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1：15に分割する。Sf9およびSf21細胞を、10％ウシ胎児血清を補充したTMN-FH培地中の150 mm組織培養皿上において、27℃、CO2で単層に増殖させる。高い五つの昆虫細胞（High Five insect cells）を、L-グルタミンを補充したEx-細胞400TM培地中の150 mm組織培養皿上で増殖させる。幾つかの場合において、付着性の単層として増殖した細胞株は、細胞収率を増大させてルーチンの受容体スクリーニング計画のための大バッチの均一なアッセイ材料を与えるために、懸濁培養に変換される。
【０３７６】
＜一過性発現＞：
研究すべきタンパク質をコードするDNAは、幾つかの方法によって、種々の哺乳類、昆虫、両生類および他の細胞株内で一過性に発現させることができ、これらの方法にはリン酸カルシウム媒介性、DEAE-デキストラン媒介性、リポソーム媒介性、ウイルス媒介性、電子穿孔媒介性、およびマイクロインジェクションによるデリバリーが含まれるが、これらに限定されない。これら方法のそれぞれは、DNA、細胞株、および引続き用いられるアッセイの種類に応じた多彩な実験パラメータの最適化を必要とする可能性がある。ピークラッピッド293細胞に適用されるリン酸カルシウム法のための典型的なプロトコールは、次の通りである。付着性細胞を、トランスフェクションの約24時間前に回収し、150 mm組織培養皿の中に3.5×106細胞／皿の密度で再度播種し、37℃且つ5％ CO2において一晩インキュベートする。CaCl2 およびDNAの混合物（250 mMのCaCl2中の15 FgのDNA）の250 FLを、5 mLのプラスチック管に添加し、500 FLの2×HBS（280 mM NaCl、10 mM KCl、1.5 mM Na2HPO4、12 mMデキストロース、50 mM HEPES）を穏やかに混合しながら徐々に添加する。この混合物を室温で20分間インキュベートして、DNAの沈殿を形成させる。次いで、該DNA沈殿の混合物を各プレート中の培養培地に添加し、37℃、5％ CO2において5時間インキュベートする。このインキュベーションの後、5 mLの培養培地（DMEM、10％FBS、10％L-グルタミン、および50 ug/mLのゲンタマシン）を各プレートに添加する。次いで、37℃、5％ CO2において、細胞を24〜48時間インキュベートする。Cos-7 細胞に適用されるDEAE-デキストラン法を以下に説明する。トランスフェクション時に70〜80％集密であるフラスコを提供するために、トランスフェクションに使用すべき細胞を、トランスフェクションの24時間前に分離する。簡単に言えば、8 Fgの受容体DNA＋8 Fgの必要な何れかの追加DNA（例えばGαタンパク質発現ベクター、レポータ構築物、抗生物質耐性マーカー、mockベクターなど）を、9 mLの完全DMEM＋DEAEデキストランの混合物（PBS中の10 mg/mL）に添加する。T225フラスコに播種されたCos-7細胞をPBSで１回洗浄し、各フラスコに前記DNA混合物を加える。37℃、5％ CO2において、細胞を30分インキュベートする。インキュベーションの後、80 FM のクロロキノンと共に36 mLの完全DMEM を各フラスコに加え、更に3時間だけインキュベートする。次いで培地を吸引し、10％DMSOを含む24 mLの完全培地で正確に2分間インキュベートし、次いで吸引する。次に、細胞をPBSで2回洗浄し、30 mLの完全DMEMを各フラスコに添加する。次いで、細胞を一晩インキュベートする。次の日にトリプシン処理によって回収し、実施するアッセイの種類に応じて、必要により細胞を再度播種する。
【０３７７】
CHO細胞に適用されるリポソーム媒介性トランスフェクションのための典型的なプロトコールは、次に述べる通りである。トランスフェクションに使用される細胞をトランスフェクションの24時間前に分離し、トランスフェクション時に70〜80％集密であるフラスコを提供する。合計10 Fgの種々の比率の受容体DNA＋必要な何れかの追加DNA（例えばGαタンパク質発現ベクター、レポータ構築物、抗生物質耐性マーカー、mockベクターなど）を使用して、各75 cm2フラスコの細胞をトランスフェクトする。リポソーム媒介性トランスフェクションは、製造業者（LipofectAMINE、GibcoBRL、Bethesda, MD）の推奨に従って行う。トランスフェクトされた細胞は、トランスフェクションの24時間後に回収して使用され、または用いられるアッセイの要件に応じて再度播種される。Cos-7細胞に適用される電子穿孔法のための典型的なプロトコールは、次に説明する通りである。トランスフェクションのために使用される細胞を、トランスフェクション時に集密未満であるフラスコを与えるように、トランスフェクションの24時間前に分離する。この細胞をトリプシン処理により回収し、その増殖培地に再懸濁させてカウントする。4×106 の細胞を300 FLのDMEMの中に懸濁させて、電気穿孔キュベットの中に配置する。この細胞懸濁液に、8 Fgの受容体DNA＋必要とされる8 Fgの何れかのDNA（例えば、Gαタンパク質発現ベクター、レポータ構築物、抗生物質耐性マーカー、mockベクター等）を添加し、キュベットをBioRad遺伝子パルサーの中に配置して、電気パルスを受けさせる（遺伝子パルサーの設定：0.25 kV、950 FFキャパシタンス）。パルスに続いて、800 FLの完全DMEMを各キュベットに加え、この懸濁液を滅菌チューブに移す。完全培地は、最終細胞濃度が1×105細胞／100 FLになるように、各チューブに加える。次いで、細胞は実行されるアッセイの種類に依存して、必要に応じて播種される。
【０３７８】
異種タンパク質のウイルス媒介性発現のための典型的なプロトコールは、昆虫Sf9細胞のバキュロウイルス感染について次に説明する通りである。ここに開示した受容体をコードするDNAのコード領域を、pBlueBacIII中に存在する、当該ポリペプチドのコーディング領域に対応した5'および3'の配列に加工された制限部位の中にサブクローニングする。バキュロウイルスを発生させるためには、0.5 FgのウイルスDNA（BaculoGold）および3 FgのポリペプチドをコードするDNA構築物を、Pharmingen（「バキュロウイルス発現ベクターシステム：Procedures and Methods Manual」）によって概説されたリン酸カルシウム共沈法によって、2×106のSpodoptera frugiperda昆虫Sf9細胞の中に共トランスフェクトすればよい。次いで、該細胞を27℃で5日間インキュベートする。該共トランスフェクションプレートの上清を、遠心分離によって回収し、組換えウイルスプラークを精製する。細胞をウイルスで感染させ、ウイルスのストックを調製し、該ウイルスストックの力価を測定する方法は、Pharmingenのマニュアルに記載されている通りである。同様の原理が、レトロウイルス、Simliki forestウイルス、並びにアデノウイルス、ヘルペスウイルスおよびワクシニアウイルス等のような二本鎖DNAウイルスを介して、哺乳類細胞に一般に適用されるであろう。
【０３７９】
＜安定な発現＞
異種DNAを宿主細胞の中に安定に組み込んで、該細胞が外来タンパク質を永久的に発現するようにすることができる。DNAを細胞の中に導入する方法は、一過性発現について上記で説明したのと同様であるが、標的宿主細胞に対して薬物耐性を付与する補助的遺伝子の共トランスフェクションを必要とする。薬物耐性を確実にすることは、当該異種DNAを取り込んだ細胞を選別および維持するために活用することができる。ネオマイシン、カナマイシンおよびヒグロマイシンを含む各種の耐性遺伝子が利用可能であるが、これらに限定されない。受容体研究のために、異種受容体タンパク質の安定発現は、CHO細胞、HEK293細胞、LM（tk-）細胞などを含む哺乳類細胞において実施されるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０３８０】
＜細胞膜の調製＞
結合アッセイのために、トランスフェクトされた細胞のペレットを氷冷緩衝液（20 mM Tris. HCl、5 mM EDTA、pH 7.4）の中に懸濁させ、7秒間の超音波破砕によってホモジナイズする。この細胞溶解物を、4℃において200×gで4分間遠心分離する。得られたペレットを、ホモジナイゼーション緩衝液中で１回洗浄し、結合アッセイ緩衝液（放射性リガンド結合のための方法参照）の中に懸濁させる。ウシ血清アルブミンを標準に用いたBradfordの方法（1976）により、タンパク質濃度を測定する。通常は直ちに結合アッセイを行うが、膜をバッチで調製し、将来の使用のために液体窒素中で凍結して保存することも可能である。
【０３８１】
＜放射性リガンド結合アッセイ＞
ラットMCH1受容体についての放射性リガンド結合アッセイは、プラスミドpcDNA3.1-rMCH1-f（ATCC特許寄託番号PTA-3505）を使用して行った。プラスミドpcDNA3.1-rMCH1-fは、ラットMCH1受容体をコードするDNAに動作可能にリンクされてその発現を可能にするように、哺乳類細胞中でのDNAの発現に必要な調節要素を含んでいる。プラスミドpcDNA3.1-rMCH1-f は、2001年7月5日に、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に基づく規則に従って、アメリカ合衆国20852メリーランド州ロックビルパークローンドライブ12301のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC）に寄託され、ATCC特許寄託番号PAT-3505が付与された。結合アッセイはまた、後述するように、プラスミドpEXJ.HR-TL231（ATCC 受付け番号203197）を使用して実施することもできる。プラスミドpEXJ.HR-TL231は、ヒトMCH1受容体をコードするものであり、1998年9月17日に、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に基づく規則に従って、アメリカ合衆国20852メリーランド州ロックビルパークローンドライブ12301のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC）に寄託され、ATCC特許寄託番号203197が付与された。ヒト胎児腎臓ピークラピッド293細胞（Peakr293細胞）に、リン酸カルシウム法を利用して、MCH1受容体をコードするDNAを一過性にトランスフェクトし、上記で説明したようにして細胞膜を調製した。ラットMCH1受容体をトランスフェクトしたPeakr293細胞由来の膜を用いた結合実験を、0.08 nMの［3H］化合物Ａ（アマーシャムによってカスタムラベルされた）（化合物Ａの合成似ついては以下で詳細に述べる）を用い、50 mM Tris pH7.4、10 mM MgCl2、0.16 mM PMSF、1 mM 1,10-フェナントロリンおよび0.2％BSAからなるインキュベーション緩衝液を使用して行った。結合は25℃で90分間行った。インキュベーションは、洗浄緩衝液として50 nM Tris pH 7.4を使用し、予め5％PEI中に浸漬したにGF/Cガラス繊維フィルタ上
で迅速真空濾過することによって終了させた。全ての実験において、非特異的結合は10 FMの化合物Ａを使用して測定した。
【０３８２】
＜機能的アッセイ＞
機能的アッセイを使用することにより、内因性哺乳類受容体の存在について細胞をスクリーニングすることができる。内因性受容体が存在せず、またはそのレベルが低い細胞には、機能的アッセイに使用するための外因性受容体をトランスフェクトすればよい。広スペクトルのアッセイを用いて、受容体の活性化についてスクリーニングすることができる。これらは、例えばホスファチジルイノシトール、cAMP、Ca++、およびK+の従来の測定から、これと同じではあるが、よりスループットが高く、より包括的で且つより高感度であるように改変または適合された第二メッセンジャー測定システム；例えば代謝変化、分化、および細胞分裂／増殖のような、受容体の活性化から生じるより一般的は細胞事象をレポートする細胞ベースのプラットホーム；例えば心臓血管系の効果、鎮痛効果、食欲促進効果、抗不安効果、および鎮静効果を含む、受容体活性化に関与すると考えられる複雑な生理学的または行動的変化をモニターする更に高レベルの生物的アッセイにまで亘っている。
【０３８３】
＜放射性リガンド結合アッセイの結果＞
上記で述べた化合物を、クローニングされたラットMCH1を使用してアッセイした。化合物の結合親和性は表Ｉに示されている。
【表１】
2006515618.tif 000212
【０３８４】
2006515618.tif 000213
【０３８５】
Ｖ．放射能標識された化合物Ａの合成
化合物Ａの合成を以下に記述する。化合物Ａは、先述した放射リガンド結合アッセイで用いられた放射能標識された化合物である。
【０３８６】
N-[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル)フェニル]アセタミド：
Na2CO3飽和水溶液（25 mL）、4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジン-カルボン酸tert-ブチル（20 mmol）、3-アセトアミドフェニルボロン酸（30 mmol）およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0)（1.15 g）を、ジメトキシエタン（40 mL）中において還流温度で一晩反応させ、4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチルを得た。ジオキサン中のHClのBOC基の脱保護に続き塩基性化（pH11〜12）により所望の生成物を得た。N-(3-ブロモプロピル)カルバミン酸tert-ブチル：は、3-ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩およびBOC2Oから、ジクロロメタン中の塩基の存在下で調製された。
【０３８７】
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]フェニル}アセタミド：
還流しているジオキサン中のN-(3-ブロモプロピル)カルバミン酸tert-ブチルおよびN-[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル)フェニル]アセタミドを、触媒のBu4NIおよび塩基を用いて反応させ、3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル)プロピルカルバミン酸tert-ブチルを得た。ジオキサン中のHClを用いたBOC基の脱保護に続き塩基性化（pH 11〜12）により所望の生成物を得た。
【０３８８】
(4S)-3-({[3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル：  1-(4-ニトロフェニル)(6S)-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(メトキシメチル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-1,5(2H)-ピリミジンジカルボン酸5-メチル（PCT公報番号WO 00/37026，2000年６月29日公開に記載）およびN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]フェニル}アセタミドの反応から調製した：  1H NMRδ8.90(t, 1H, J＝3.6Hz)，7.75(s, 1H)，7.50-7.00(m, 8H)，6.68(s, 1H)，6.03(br s, 1H)，4.67(s, 2H)，3.71(s, 3H)，3.47(s, 3H)，3.38(ABm, 2H)，3.16(m, 2H)，2.71(t, 2 H, J＝5.4Hz)，2.56(m, 4H)，2.35-1.90(br, 2H)，2.17(s, 3H)，1.82(p, 2 H, J＝7.2Hz)；ESMS, 612.25(M+H)+。
【０３８９】
トリチウム化された(4S)-3-{[(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)アミノ]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル（［3H］化合物A）：  この放射化学合成は、Amersham  Pharmacia Biotech, Cardiff, Walesによって行われた。(4S)-3-({[3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチルのメタノール溶液を、炭素上の5％パラジウムの存在下において撹拌しながら1気圧のトリチウムガスに一晩露出して、トリチウム化された(4S)-3-[(3-14-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)アミノ]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル((+)-異性体)を得た。逆相HPLC（Hypersil ODS、4.6×100 mm、メタノール:H2O:Et3N＝10:90:１〜100:0:1、1.0 mL/minで15分、放射化学的およびUV検出）による精製の後、この生成物をMCH結合アッセイにおける放射性リガンド(radioligand)として用いた。非放射性バージョンの化合物Aを得るために、3H2ガスの代りにH2ガスを用いてこの同じ方法を実施した。
【０３９０】
ＶＩ．インビボ法
肥満（3日体重および甘味剤添加の濃縮ミルク）、鬱病（強制水泳試験）、不安症（社会的相互作用試験）および泌尿器障害（DIRCおよびCSTI）の治療について、MCH1アンタゴニストの効果を予測するために、以下のインビボ法を実施した。
【０３９１】
＜MCH1アンタゴニストの体重に対する影響（3日）＞
体重180〜200グラムの雄のLong Evansラット（Charles River）を、食物および水への接近を自由にして、12時間の明暗サイクルで、4匹のグループに収容した。試験化合物を、暗サイクルの1時間前および点灯の2時間後の1日に2回、3日間に亘って腹腔注射により投与した。全てのラットについて、各朝の注射の後に毎日計量した。全体の結果を、1日当たりの体重増加（グラム；平均±SEM）として表し、二方向ANOVAによって分析した。各時点でのデータを、一方向ANOVAにより分析した後、post hoc Newman-Keuls試験によって分析した。これらのデータを、GraphPadプリズム（v2.01）（GraphPad Software, Inc, San Diego, CA）を使用して分析した。全てのデータを、平均±SEMとして表示した。
【０３９２】
＜甘味剤添加濃縮ミルクの消費に対するMCH1アンタゴニストの効果＞
実験開始時の体重が17〜19グラムの雄のC57BL/6マウス（Charles River）を、4匹または5匹のグループにして、食物および水を自由に与えながら、12時間の明暗サイクルの中に収容した。7日間、マウスの体重を計量し、個別の檻の中に配置し、甘味剤添加の濃縮ミルク（Nestle、水で1：3に希釈）を1時間飲ませ、2〜4時間だけ明サイクルに置いた。各回の飲み時間の前後でミルク瓶を秤量することによって、消費されたミルクの量を測定した。試験日には、ミルクに露出される30分前に、マウスは被検化合物（0.01％乳酸中の3、10 または 30 mg/kg）、d-フェンフルラミン（0.01乳酸中の10 mg/kg）の担体（0.01 ％乳酸）の腹腔内注射を受けた。試験日のミルク消費量（ミルクのmL／kg体重）を、その前の2日間で測定された各マウスのベースライン消費と比較した。各時点でのデータを、一方向ANOVAによって分析した。
【０３９３】
＜ラットにおける強制水泳試験（FST）＞
動物：
全ての実験において、雄のSprague-Dawleyラット（Taconic Farms、NY）を使用した。一つの檻当たりラットを5匹収容し、12：12時間の明暗サイクルに維持した。ラットは、行動試験の前4日間、毎日1分だけ取扱われた。
【０３９４】
薬物投与：
動物は、5分の試験期間の開始60分前に、担体（2.5％EtOH／2.5％Tween-80）、イミプラミン（ポジティブ対照：60 mg/kg）、または被検化合物の腹腔内投与を受けるように、ランダムに割り振られた。全ての注射は、26・3/8ゲージ針を備えた1 ccのツベルクリンシリンジ（Becton-Dickinson, VWR Scientific, Bridgeport, NJ）を使用して与えられた。注射の容積は、1 ml/kgであった。
【０３９５】
実験設計：
この研究において使用された方法は、水の深さが31 cmであることを除き、以前に記載されたもの（Porsolt, et al., 1978）と同様であった。この試験におけて深さが大きいことは、ラットが彼等の足でシリンダの底に触れることによって自分自身を支えるのを妨げる。水泳セッションは、ラットを、深さ31 cmまで23〜25℃の水を含む個別のプレキシガラスシリンダ（高さ46 cm×直径20 cm）の中に置くことによって行われた。水泳試験は、常に900〜1700時間だけ行われ、最初の15分間の馴らし試験と、それに続く24時間後の5分試験からなっていた。薬物治療は、5分試験期間の60分前に投与された。全ての水泳セッションの後にラットをシリンダから取出し、ペーパータオルで乾燥し、加熱された檻の中に15分間置いて自分の檻へと戻した。カラービデオカメラを使用して全ての試験セッションをビデオテープに収め、後のスコアリングのために記録した。
【０３９６】
行動スコアリング：
ラットの行動を一匹ずつ個別に、治療条件については知らされることなく、5分試験の間、5秒間隔で評価した。スコアリングされる行動は次の通りであった：
１．不動：  ラットは、もがくことなく水に浮いたままであり、その頭を水の上に維持するために必要な運動しかしていなかった。
【０３９７】
２．よじ登り：  ラットは、通常は壁に向って、その前足を水から出したり入れたりして活発な動きをしていた。
【０３９８】
３．水泳：  ラットは、単にその頭を水の上に維持するために必要とされるよりも活発な水泳動作を行い、例えばシリンダの中を動き回った。
【０３９９】
４．ダイビング：  ラットの前身が水没した。
【０４００】
データ分析：
強制水泳試験データ（不動、水泳、よじ登り、ダイビング）を、Newman-Keuls 試験を使用して行われるランダム化された一方向性ANOVA試験およびpost hoc試験にかけた。データを、GprahPadプリズム（v2.01；GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA）を使用して分析した。全てのデータは、平均±S.E.Mとして提示された。
【０４０１】
＜マウスにおける強制水泳試験（FST）＞
動物：
全ての実験において、DBA/2マウス（Taconic Farms, NY）を使用した。動物は、12：12時間の明：暗のサイクル下に制御された状態で、１つの檻あたり5匹づつ収容された。動物の取扱いは、実験前の4日の間、毎日1分だけ行った。この方法は、1.5インチの給餌チューブを用いた模擬胃腸管栄養を含んでいた。
【０４０２】
薬物投与：
動物は、水泳試験の1時間前に、経口胃腸管栄養法によって、担体（5％EtOH／5％Tween-80）、被検化合物またはイミプラミン（60 mg/kg）の単回投与を受けた。
【０４０３】
実験設計：
マウスにおける強制水泳試験の手順は、幾つかの変更を伴うが、ラットについて上記で述べたものと同じであった。試験に使用されるシリンダは、23〜25℃の水を800 mL（深さ10 cm）まで満たすための1リットルビーカ（直径10.5 cm×高さ15 cm）であった。1300〜1700時間の間、各マウスについて5分間の水泳試験を１回だけ実施した。薬物治療は、5分試験期間の30〜60分前に投与された。全ての水泳セッションの後にラットをシリンダから取出し、ペーパータオルで乾燥し、加熱された檻の中に15分間置いた。ソニーのカラービデオカメラを使用して、全ての試験セッションをビデオテープに収め、後のスコアリングのために記録した。
【０４０４】
行動スコアリング：
2〜5分の試験の間の挙動をテレビモニター上で再生し、研究者がスコアリングした。不動のまま（最小限の運動で浮遊し、浮いたままの動物）で過ぎた合計時間、および活動（水泳および浮いたままでいるのに必要な運動を超えた運動）の合計時間を記録した。
【０４０５】
データ分析：
強制水泳試験データ（不動性、可動性を示す時間；秒数）を、Newman-Keuls 試験を使用して行われるランダム化された一方向性ANOVA試験およびpost hoc試験にかけた。データは、GprahPadプリズム（v2.01；GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA）を使用して分析された。全てのデータは、平均±S.E.Mとして提示した。
【０４０６】
＜社会的相互作用試験（SIT）＞
ラットを、動物ケア施設に5日間順化させ、試験前の5日間だけ単独で収容する。1日当たり5分間だけ動物を取扱う。この社会的相互作用試験の設計および手順は、Kennett, et al.(1997)が以前に記述したようにして実施される。試験日に、体重の合致した（±5％）相互に見慣れない対をなすマウスに同じ処置を行い、夫々のホーム檻に戻す。動物をランダムに五つの処理群（1群当たり5組の対）に分割し、以下の腹腔内処理の一つを施す：被検化合物（10、30または100 mg/kg）、担体（1 mL/kg）またはクロルジアゼポキシド（5 mg/kg）。投与は、試験の1時間前である。ラットはその後、床が24の等しい正方形に分割された白色のパースペクス（透明アクリル板）の試験ボックスまたはアリーナ（54×37×26 cm）の中に15分間配置する。バックグラウンドノイズを発生させ且つ部屋を約74°Fに維持するために、空調機を使用する。TDK（HG ultimate brand）またはソニーの30分ビデオカセットを用いたJVCカムコーダ（モデルGR-SZ1, Elmwood Park, NJ）を使用して、全てのセッションをビデオテープに収録する。全セッションは、1300〜1630時間行われる。毛づくろい、臭い嗅ぎ、噛み付き、ボクシング、レスリング、上または下になった追随および這い回りとして定義される能動的な社会的相互作用を、ストップウオッチ（Sportsline model no.226、1/100 sec、識別能力）を使用してスコアリングする。立ち上がり動作（動物はその後足で身体を完全に持上げる）、毛ずくろい（身体を舐め、噛み、掻く）、および顔洗い（即ち、顔面で手を繰り返し動かす）の回数、および横切った方形広場の数をスコアリングする。受動的な社会的相互作用（動物が相互の横または上に横たわる）はスコアリングしない。全ての行動を、それぞれの対に関する治療を知らされていない観察者が確認する。各試験の終了時に、湿らせたペーパータオルでボックスを完全に拭き掃除する。
【０４０７】
動物：
雄のalbino Sprague-Dawleyラット（Taconic Farms、NY）を、食物および水に自由にアクセスさせて、12時間の明暗サイクル（0700時間で照明）の下で、対の組にして収容する。
【０４０８】
薬物投与：
試験化合物を、100％（v/v）DMSOまたは5％乳酸（Sigma Chemical Co., St.Louis, MO）の中に溶解する。クロロジアゼポキシド（Sigma Chemical Co., St.Louis, MO）を、二倍の蒸留水の中に溶解する。担体は、50％DMSO（v/v）または100％ジメチルアセタミド（DMA）からなる。全ての薬物溶液は注射の10分前に作製し、また該溶液はその試験日の最後に廃棄する。投与する薬物溶液の容積は、1 mL/kgである。
【０４０９】
データ分析：
社会的相互作用データ（相互作用する時間、立ち上がり、および横切る方形広場）を、Student-Newman-Keuls検定を使用して行われるランダム化された一方向ANOVA試験およびpost hoc試験にかける。これらのデータを、正規性試験（Shapiro-Wilk試験）にかける。これらのデータを、GBSTATプログラム第6.5版（Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring，MD, 1997）を使用して分析する。全てのデータを、平均±S.E.M.として提示する。
【０４１０】
＜排尿反射のインビボモデル＞
排尿反射に対する化合物の影響を、ラットにおいて、以前の刊行物（例えば、Maggi et al, 1987；Morikawa et al, 1992）に記載された「膨満に誘導された律動性収縮」（DIRC）、および連続的な低速経小胞体注入（Continuous Slow Transvesicular Infusion (CSTI)）モデルにおいて評価した。
【０４１１】
DIRCモデル：
体重約300ｇの雌のSprague Dawley rats を、ウレタンの皮下注射（1.2 g/kg）により麻酔した。実験の全期間を通して障害のない気道を提供するために、気管にPE240管をカニューレ挿管した。腹部正中切開を行い、左右の尿管を単離した。これらの尿管を遠位部分で結紮し（膀胱からの流体の漏れを防止するため）、近位部分にPE10管をカニューレ挿管した。4-0の絹糸を用いて切開部を閉じ、尿を除去するために前記PE10ラインを外部に導出させた。膀胱は、尿管開口部を越えて2.5 cm挿入されたPE50管を使用して、経尿管ルートを介してカニューレ挿管された。このカニューレは、テープを使用して尾部に固定され、圧力トランスジューサに接続された。膀胱からの漏れを防止するために、該カニューレを、4-0絹糸を使用して外部尿道開口部に緊密に縛り付けた。排尿反射を開始させるために、先ず、下腹部に圧力を加えることによって膀胱を空にし、次いで、2〜3分ごとに1回の収縮の頻度で自然な膀胱収縮が起きるまで（典型的には20〜40 mmHg）、100増分（最大＝2 mL）の正常な塩水を充填した。規則的な律動が樹立されたら、担体（塩水）または被検化合物を静脈内または腹腔内に投与して、膀胱の活性に対するそれらの効果を調査した。陽性対象として、5-HT1AアンタゴニストであるWAY-100635が与えられた。データは、薬物適用の前（ベース）、または担体もしくは被検製品の適用の後の収縮間隔として表された。
連続的な低速経小胞体注入（CSTI）ラットモデル：
体重が約300ｇの雄のSprague Dawleyラットを研究に使用した。ラットを、ペントバルビトンナトリウム（50 mg/kg，i.p）で麻酔した。腹部正中切開により膀胱を露出させ、膀胱ドーム上の小さい切開部を通してポリエチレンカニューレ（PE 50）を導入し、該カニューレを巾着糸縫合で固定した。カニューレの他端を、背面頚部領域において皮下的に体外に出した。同様に、もう一つのカニューレ（PE 50）を、腹部傍正中切開部を通して胃の中に導入し、自由端を皮下的に頚部領域へと体外に出した。これらの外科的創傷を4-0絹糸で閉鎖し、適切な術後ケアで動物を回復させた。次の日に、動物をラット拘束器の中に配置した。膀胱-カニューレの開放端を、三方ストップコックを介して圧力トランスジューサ、並びに注入ポンプに接続した。正常塩水を100μL／分の速度で連続的に注入することにより、膀胱排尿サイクルを開始させた。反復排尿収縮は、Power Labオンラインデータ取得ソフトウエア上で記録した。基礎排尿パターンを1時間記録した後に、胃内カテーテルを通して被検薬物または担体を胃の中に直接投与し、5時間に渡って排尿サイクルをモニターした。各動物について、治療の前後（30分間隔毎に）で排尿の圧力および頻度を計算された。膀胱の容量は、100μL／分排尿の一定の注入に基づいて頻度から計算された。被検薬物の効果は、基本の投薬前の膀胱容量のパーセンテージとして表された。WAY 100635は、比較のための陽性対照として使用された。
【０４１２】
＜インビボ法の結果：表２＞
以下のインビボのモデルにおけるMCH-1アンタゴニスト（例番号）の結果：3日体重（3D BW）、マウス甘味剤添加の濃縮ミルク（mSwCM）、マウス強制水泳試験（mFST）、ラット強制水泳試験（rFSR）、DIRCモデルまたはCSTIモデル。
【表２】
2006515618.tif 000214
【０４１３】
Ａ＝担体で処置された対象群に比較して、体重増加の顕著な減少を生じた
Ｂ＝担体で処置された対象群に比較して、ミルク消費量の顕著な減少を生じた
Ｃ＝経口投与したときに、担体で処置された動物に比較して不動性の顕著な低下を生じた
Ｄ＝担体で処置された動物に比較して、不動性における顕著な減少または水泳活動におけ
る顕著な増加を生じた
Ｅ＝薬物投与前の間隔に比較して、収縮間隔の顕著な増大を生じた
Ｆ＝基底ライン容量に比較して、膀胱容量の増大を生じた
【参考文献】
【０４１４】
2006515618.tif 000215
2006515618.tif 000216
2006515618.tif 000217
2006515618.tif 000218
2006515618.tif 000219
【国際調査報告】
2006515618.tif 000231