(57)【要約】薬剤の粒度を小さくするためのプロセスであって、（ａ）適当な容積の液体分散媒体に約１０ｇ以下の薬剤を分散させて懸濁液を形成する工程；（ｂ）容器中で、粉砕媒体、磁気的に作動可能な撹拌手段と、前記懸濁液とを接触させる工程；（ｃ）撹拌手段を磁気的に作動させて、前記懸濁液を約１μｍ以下の重量平均粒度に微粉砕する工程と；（ｄ）得られた微粉砕化懸濁液を粉砕媒体と磁気的に作動可能な撹拌手段とから分離する工程とを含む、前記プロセスを提供する。
2004518642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の粒度を小さくするためのプロセスであって、
（ａ）適当な容積の液体分散媒体に約１０ｇ以下の薬剤を分散させて懸濁液を形成する工程；
（ｂ）容器中で、粉砕媒体、磁気的に作動可能な撹拌手段と、前記懸濁液とを接触させる工程；
（ｃ）撹拌手段を磁気的に作動させて、前記懸濁液を約１μｍ以下の重量平均粒度に微粉砕する工程；と
（ｄ）得られた微粉砕化懸濁液を粉砕媒体と磁気的に作動可能な撹拌手段とから分離する工程
とを含む、前記プロセス。
【請求項２】
水溶性の低い薬剤の粒度を小さくするためのプロセスであって、
（ａ）適当な容積の液体分散媒体に約１０ｇ以下の薬剤を分散させて懸濁液を形成する工程；
（ｂ）容器中で、粉砕媒体、磁気的に作動可能な撹拌手段と、前記懸濁液とを接触させる工程；
（ｃ）撹拌手段を磁気的に作動させて、前記懸濁液を約１μｍ以下の重量平均粒度に微粉砕する工程と；
（ｄ）得られた微粉砕化懸濁液を粉砕媒体と磁気的に作動可能な撹拌手段とから分離する工程
とを含む、前記プロセス。
【請求項３】
約５ｇ以下の薬剤を前記液体分散媒体に分散させる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
約２．５ｇ以下の薬剤を前記液体分散媒体に分散させる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記液体分散媒体は、前記薬剤を液体分散媒体に分散させた後に液体分散媒体中の薬剤濃度が約０．１重量％〜約９０重量％となる量である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記液体分散媒体は、前記薬剤を液体分散媒体に分散させた後に、液体分散媒体中の薬剤濃度が約５重量％〜約６５重量％となる量である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記液体分散媒体は、前記薬剤を液体分散媒体に分散させた後に、液体分散媒体中の薬剤濃度が約１０重量％〜約５０重量％となる量である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記液体分散媒体が水を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記液体分散媒体が非水溶媒を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記液体分散媒体が、さらに少なくとも１種の表面改質剤を含む、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
少なくとも１種の前記表面改質剤を、薬剤と少なくとも１種の前記表面改質剤との混合重量をベースとして約０．１重量％〜約９０重量％の総量で配合する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
少なくとも１種の前記表面改質剤を、薬剤と少なくとも１種の前記表面改質剤との混合重量をベースとして約０．１重量％〜約５０重量％の総量で配合する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
少なくとも１種の前記表面改質剤を、薬剤と少なくとも１種の前記表面改質剤との混合重量をベースとして約０．１重量％〜約２５重量％の総量で配合する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
少なくとも１種の表面改質剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記液体分散媒体がさらに、少なくとも１種の消泡剤を含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１６】
少なくとも１種の前記消泡剤を、約０．００１重量％〜約２．５重量％の総量で前記液体分散媒体に配合する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１７】
少なくとも１種の前記消泡剤を、約０．００３重量％〜約１重量％の総量で前記液体分散媒体に配合する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１８】
少なくとも１種の前記消泡剤がシリコンベースのポリマーを含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１９】
少なくとも１種の前記消泡剤が、シメチコン、Ｓｉｇｍａ（登録商標）Ａｎｔｉｆｏａｍ  Ａ、及びこれらと同等のものからなる群から選択される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記粉砕媒体が、ガラス、無鉛ガラス、酸化ジルコニウム、及びラテックスからなる群から選択される物質を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記粉砕媒体が無鉛ガラスを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記粉砕媒体の少なくともかなりの部分が球体の形状である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記球体形の粉砕媒体が、約０．２〜約５ｍｍの重量平均径をもつ、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記球体形の粉砕媒体が、約０．３３〜約１．５ｍｍの重量平均径をもつ、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記球体形の粉砕媒体が、約０．５〜約１ｍｍの重量平均径をもつ、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記懸濁液対前記粉砕媒体全体の重量比が、約１：１０〜約１：１である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記懸濁液対前記粉砕媒体全体の重量比が、約２：１０〜約９：１０である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記懸濁液対前記粉砕媒体全体の重量比が、約４：１０〜約８：１０である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記磁気的に作動可能な撹拌手段がマグネチックスターラーバーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記磁気的に作動可能な撹拌手段が高強度マグネチックスターラーバーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記高強度マグネチックスターラーバーが、１〜複数個のネオジム含有マグネットを含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記高強度マグネチックスターラーバーが、１〜複数個のＮｄＦｅＢマグネットを含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記工程（ｃ）は、前記容器の近くに回転マグネットを設置することにより実施する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記薬剤粒子の実質的に全てが約１μｍ以下のサイズに小さくなるまで前記工程（ｃ）を実施する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記薬剤粒子が約１０〜約１０００ｎｍの重量平均粒度に小さくなるまで前記工程（ｃ）を実施する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記薬剤粒子が約１００〜約１０００ｎｍの重量平均粒度に小さくなるまで前記工程（ｃ）を実施する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記薬剤粒子が約４００〜約９００ｎｍの重量平均粒度に小さくなるまで前記工程（ｃ）を実施する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記薬剤粒子が約５００〜約９００ｎｍの重量平均粒度に小さくなるまで前記工程（ｃ）を実施する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記分離工程（ｄ）が濾過を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記分離工程（ｄ）が遠心濾過を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記分離工程（ｄ）が、微粉砕容器からピペットで前記懸濁液を除去することを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４２】
少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤で前記微粉砕化懸濁液を希釈して、医薬懸濁液を形成することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記微粉砕化懸濁液を乾燥して薬剤粉末を形成することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記乾燥工程を、蒸発、噴霧乾燥、ロータリーエバポレーター処理、凍結乾燥またはオーブン加熱により実施する、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記薬剤粉末と１種以上の賦形剤とを一緒に混合して粉末ブレンドを形成することをさらに含む、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記粉末ブレンドを圧縮またはカプセル化して固体剤形を形成することをさらに含む、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４７】
圧縮またはカプセル化する前に、前記粉末ブレンドを造粒して粒状物を形成することをさらに含む、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４８】
湿式造粒により湿潤粒状物を形成し、この湿潤粒状物を圧縮またはカプセル化前に乾燥する、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
不活性液体ビヒクル中に前記薬剤粉末を懸濁させて吸収可能な液体を形成することをさらに含む、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記不活性液体ビヒクルが水または果汁である、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
請求項４２に従って製造した医薬懸濁液。
【請求項５２】
請求項４５に従って製造した粉末ブレンド。
【請求項５３】
請求項４６に従って製造した固体剤形。
【請求項５４】
請求項４９に従って製造した吸収可能な液体。
【請求項５５】
請求項５０に従って製造した吸収可能な液体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小スケールで薬剤を微粉砕化するためのプロセス、及びかかるプロセスにより微粉砕化した薬剤の、薬品製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血流の体循環への進入によって測定されるように、経口投与した薬剤の生物学的利用能は、少なくとも二つの基本的なプロセス：胃腸液中での薬剤溶出（ｉｎ−ｖｉｖｏ薬剤放出）と、続く溶出した薬剤の吸収とに依存する。溶剤に対する薬剤の表面積、特定の溶剤中での薬剤物質の溶解度、及び溶剤中の溶解物質の飽和濃度の駆動力（ｄｒｉｖｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）を含む幾つかの因子が、キャリヤからの薬剤の溶出に影響を与える。これらの因子にもかかわらず、経口用剤形に関する標準的なアッセイ手順により決定されるｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出時間と、ｉｎ−ｖｉｖｏ薬剤放出速度との間には、強い相関関係が確立されてきた。この相関関係は当業界で十分に確立されているので、溶出時間とは、通常、特定の剤形の活性成分に対する薬剤放出力（ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を説明していた。
【０００３】
ｉｎ−ｖｉｖｏ薬剤放出プロセスが吸収プロセスよりも遅い場合、吸収は溶出律速性（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ）であるという。全てのプロセスにおいて溶出は吸収に先んずるので、薬剤放出または薬剤溶出プロセスにおけるいかなる変化も薬剤吸収に影響するだろう。たとえば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（１９８９年）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻、３４〜３６頁、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。従って、高速送達開始（高速オンセットデリバリー）用の組成物を評価する際に、特に薬剤吸収が溶出律速性である場合、ある組成物に関して決定された溶出時間が考慮すべき重要な基本的特徴の一つであるのは明らかである。
【０００４】
水溶性の低い薬剤の溶出を改善する一つの方法として、薬剤の粒度を小さくして、その薬剤の比表面積を大きくするということは公知である。実際、ナノ粒子薬剤組成物に関連する特許及び他の文献では、一般的に、薬剤粒度が小さくなるほど、治療効果の開始速度でより好都合であり、また経口投与時に得られる他の薬力学的作用の利点も多くなると教示している。たとえば、少なくとも以下の特許は、約４００ｎｍ以下に粒度を小さくすることを提案している：米国特許第５，１４５，６８４号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）、同第５，２９８，２６２号（Ｎａ＆Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ）、同第５，３０２，４０１号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）、同第５，３３６，５０７号（Ｎａ＆Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ）、同第５，３４０，５６４号（Ｉｌｌｉｇ＆Ｓａｒｐｏｔｄａｒ）、同第５，３４６，７０２号（Ｎａ＆Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ）、同第５，３５２，４５９号（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒら）、同第５，４２９，８２４号（Ｊｕｎｅ）、同第５，５０３，７２３号（Ｒｕｄｄｙら）、同第５，５１０，１１８号（Ｂｏｓｃｈら）、同第５，５３４，２７０号（Ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏ）、同第５，５５２，１６０号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）、同第５，５７３，７８３号（Ｄｅｓｉｅｎｏ＆Ｓｔｅｔｓｋｏ）、同第５，５８５，１０８号（Ｒｕｄｄｙら）、同第５，５９１，４５６号（Ｆｒａｎｓｏｎら）、同第５，６６２，８８３号（Ｂａｇｃｈｉら）、同第５，６６５，３３１号（Ｂａｇｃｈｉら）。
【０００５】
ミル（微粉砕機）は、薬剤及び薬剤組成物の製造用の粒度縮小装置の中で最も広く使用される種類である。種々のタイプのミルがあるが、その多くは少なくとも３つの共通する基本構成要素：（１）ミルに物質を供給するための構造体；（２）可動部分をもつ微粉砕チャンバと；（３）微粉砕化製品を保存する受容器または収集器への取り出し口とをもつ。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（１９８９年）上掲、第２巻、１１３頁を参照されたい。薬剤の製造及び加工に一般的に使用されるミルの非限定的な例としては、流体エネルギーミル、ボールミルまたはロッドミル、ハンマーミル、切削ミル、振動粒状ミル、湿式ミル、高エネルギーミル等が挙げられる。
【０００６】
上述の如く、溶出及び生物学的利用能での好都合な点は、薬剤、特に水溶性の低い薬剤を小さな粒度に微粉砕することによって実感できようが、多くの問題点により、特定の状況では公知タイプのミルが使用できなくなっている。たとえば、少量（たとえば約１０グラム未満）の薬剤をナノ粒子寸法、たとえば約１μｍ未満の粒度まで微粉砕化する実用的な手段は、まだ利用可能ではない。このことが、新規薬剤の発見及び初期開発段階に関して、並びにそのような研究で利用可能な薬剤の量が、通常、非常に限られているコールド標識化薬剤または放射能標識化薬剤に関して、溶出促進研究の目的に関するナノ粒子の薬剤（懸濁液または固体組成物）を製造する全てのアプローチを利用不可能にしていた。従って、重要な薬製剤、たとえば、短時間作用型製剤（ｒａｐｉｄ−ｏｎｓｅｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の開発は、大量の薬剤が利用可能になるまで遅れることが多い。
【０００７】
さらに、微粉砕化は大変に非効率的な単位操作であり、加えたエネルギーのおよそ０．０５％〜２％しか実際の粒度縮小化に使用されていない。微粉砕化効率はミルの種類と微粉砕化する物質の特徴とに依存するが、通常、微粉砕化時に消費したエネルギーの大部分（たとえば約１０％〜約５０％）は熱に転換される。この熱は、ミルに接触する粒子の摩擦により、破壊されていない粒子の塑性変形により、互いに衝突する粒子の摩擦により、及び／または機械的なミルの部品の摩擦により発生する。多くの場合、この熱発生により薬剤が劣化分解してしまう。従って、通常の微粉砕化プロセスは、熱安定性な薬剤にしか適していない。一方、薬剤の安定性を維持するためには、高価な熱除去装置を使用しなければならない。
【０００８】
さらに、１μｍ未満に粒度を縮小するのに好適な従来の微粉砕化装置は、通常、非常に高価であるので、広く利用可能ではないという問題点がある。さらに、サイズ縮小化プロセスが複雑なため、一般的な適用可能性の理論は殆ど構築されてきていない。従って、製薬業界における殆どのサイズ縮小化問題は、理論的よりも経験的に解決しなければならないのである。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、（１９８９年）、上掲、第２巻、１０７〜１１２頁を参照されたい。利用可能であったとしても、重工業またはラージスケールでの使用に関して設計された従来の微粉砕化装置は、スモールスケールでの経験的な問題解決法には適していないことが多い。
【０００９】
従来の微粉砕化でのさらなる問題点は、通常、スチールや同様の粉砕媒体が使用されているということである。懸濁液を微粉砕化する際に金属を使用すると、金属による汚染、そして化学劣化の危険性がある。
【００１０】
従って、水溶性の低い薬剤をナノ粒子サイズ範囲に微粉砕化するための安価で、広く利用可能であり、エネルギー効率性のラボラトリースケールのプロセスが開発できるならば、広範囲の疾患、特に短時間で治療作用が開始するのが望ましい場合の疾患の処置で使用する薬剤及び薬剤組成物の製造に、顕著な伸展が実現できよう。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
従って、本発明は、薬剤の粒度を小さくするためのプロセスであって、（ａ）適当な容積の液体分散媒体に約１０ｇ以下の薬剤を分散させて懸濁液を形成する工程；（ｂ）容器中で、粉砕媒体、磁気的に作動可能な撹拌手段と、前記懸濁液とを接触させる工程；（ｃ）撹拌手段を磁気的に作動させて、前記懸濁液を約１μｍ以下の重量平均粒度に微粉砕化する工程と；（ｄ）得られた微粉砕化懸濁液を、粉砕媒体と磁気的に作動可能な撹拌手段とから分離する工程とを含む、前記プロセスを提供する。
【００１２】
本発明の一態様において、本プロセスはさらに、工程（ｃ）で得られた微粉砕化懸濁液を乾燥して薬剤粉末を形成する工程（ｅ）を含む。この態様において、乾燥工程（ｅ）は、工程（ｄ）の前またはその後に実施することができる。本プロセスにより製造した薬剤粉末は、さらに調剤して医薬組成物を提供することができる。
【００１３】
本発明の他の特徴は、以下の説明により明らかになろう。
発明の詳細な説明
本発明のプロセスは、水溶性の低い薬剤の粒度を小さくするのに特に適している。本プロセスは、（ａ）約１０ｇ以下、好ましくは約５ｇ以下、より好ましくは約２．５ｇの薬剤を適当な容積の液体分散媒体に分散させて懸濁液を形成する工程；（ｂ）容器中で、粉砕媒体、磁気的に作動可能な撹拌手段と前記懸濁液とを接触させる工程；（ｃ）撹拌手段を磁気的に作動させて、前記懸濁液を約１μｍ以下のＤ５０粒度に微粉砕化する工程と；（ｄ）得られた微粉砕化懸濁液を粉砕媒体と磁気的に作動可能な撹拌手段とから分離する工程とを含む。
【００１４】
水溶性の低い薬剤
本発明の方法、プロセス及び組成物では、任意の適当な薬剤を使用することができる。この薬剤は低い水溶性、たとえば水中、３７℃で測定した際に、約１０ｍｇ／水ｍｌ以下、好ましくは約１ｍｇ／水ｍｌ以下の水溶性をもつのが好ましい。多くの薬剤の水中の溶解度は、たとえば、そのそれぞれが本明細書中、参照として含まれる、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１１版、１９８９年（Ｍｅｒｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ出版）；Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、第２４版、（ＵＳＰ２４）、２０００年；Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、第２９版、１９８９年（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ出版）；及びＴｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、２０００年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ出版）などの標準的な医薬参考書から容易に決定することができる。
【００１５】
たとえば、本明細書中で定義する溶解度が低いそれぞれの薬剤とは、ＵＳＰ２４、２２５４〜２２９８頁において「僅かに溶解性」、「非常に僅かに溶解性」、「殆ど不溶性」及び「不溶性」として分類された薬剤、並びにＵＳＰ２４、２２９９〜２３０４頁に列記された、薬剤１ｇを溶解させるのに１００ｍｌ以上の水が必要なものとして分類された薬剤が挙げられる。本発明のプロセスは、その吸収性が溶出律速性である薬剤に特に好適である。
【００１６】
たとえば、水溶性の低い適当な薬剤としては、以下のクラスからの薬剤：人工妊娠中絶薬、ＡＣＥ阻害剤、α−及びβ−アドレナリンアゴニスト、α−及びβ−アドレナリン遮断薬、副腎皮質抑制剤、副腎皮質刺激性ホルモン、嫌酒薬（ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ）、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、タンパク同化剤、鎮痛薬（催眠性及び非催眠性鎮静薬を含む）、アンドロゲン、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、食欲減退剤、制酸剤、駆虫薬、抗ニキビ薬、抗アレルギー薬、脱毛防止薬、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬／抗リウマチ剤（選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含む）、抗喘息薬、抗菌剤、抗菌剤添加剤、抗コリン作用薬、抗凝血剤、抗痙攣鎮静剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、解毒薬、抗赤痢薬、抗湿疹薬（ａｎｔｉｅｃｚｅｍａｔｉｃ）、鎮吐薬、抗エストロゲン薬、抗線維薬（ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ）、整腸剤、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗ゴナドトロピン、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗多動薬、高リポ蛋白過剰血症薬、抗リン酸過剰血症薬、降圧剤、抗甲状腺過剰薬、抗低血圧薬、抗甲状腺過剰薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗躁病薬、抗メトヘモグロビン血症薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗腫瘍薬及び添加剤、抗好中球減少薬、抗骨粗鬆症薬、抗ページェット薬（ａｎｔｉｐａｇｅｔｉｃ）、抗パーキンソン病薬、抗褐色細胞腫薬、抗ニューモシスティス薬、抗前立腺肥大薬、抗原虫症薬、抗掻痒症薬、抗乾癬症薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、防腐剤／消毒薬、抗痙攣薬、抗梅毒薬（ａｎｔｉｓｙｐｈｙｌｉｔｉｃ）、抗血小板血症薬、血小板凝集阻止薬、鎮咳薬、抗潰瘍性大腸炎薬、抗尿路結石症薬、蛇毒血清、抗ウイルス薬、抗不安薬、アロマターゼ阻害剤、収斂薬、ベンゾジアゼパンアンタゴニスト、骨吸収阻害剤、徐脈薬、ブラジキニンアンタゴニスト、気管支拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー、カルシウム調節剤、炭酸脱水酵素阻害薬、強心薬、ＣＣＫアンタゴニスト、キレート化剤、胆石溶解薬（ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害剤、コリンエステラーゼ再復活薬、ＣＮＳ刺激薬、避妊薬、創傷清拭薬（ｄｅｂｒｉｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、鬱血除去薬、脱色素薬（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔｏｒ）、疱疹状皮膚炎抑制剤、消化助剤、利尿薬、ドーパミンレセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアンタゴニスト、外部寄生生物撲滅薬、催吐薬、エンケファリナーゼ阻害剤、酵素、酵素補助因子、エストロゲン、去痰薬、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、フッ化物サプリメント、胃液及び膵液分泌刺激薬、胃細胞保護薬（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、胃液プロトンポンプ阻害剤、胃液分泌阻害剤、消化器機能異常治療薬、グルココルチコイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、生殖腺刺激成分、成長ホルモン阻害剤、成長ホルモン放出因子、成長刺激剤、造血剤、造血薬、溶血剤、止血薬、ヘパリンアンタゴニスト、肝臓酵素誘導物質、肝臓保護薬（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、免疫調節薬、免疫抑制剤、インスリン増感剤、イオン交換樹脂、角質溶解薬、授乳刺激ホルモン、緩下薬／下剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＬＨ−ＲＨアゴニスト、脂肪親和薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、紅斑性狼瘡抑制薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、粘液溶解薬、筋肉弛緩薬、散瞳薬、麻酔アンタゴニスト、神経保護薬（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）、向知性薬（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）、卵巣ホルモン、分娩促進薬、ペプシン阻害剤、色素形成剤、血漿容積増量剤、カリウムチャネル活性剤／開始剤、プロゲストゲン、黄体刺激ホルモン阻害剤、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害剤、放射性薬剤、５α−レダクターゼ阻害剤、呼吸刺激薬、逆転写酵素阻害剤、鎮静薬／催眠薬、セレニック（ｓｅｒｅｎｉｃ）、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニンレセプターアゴニスト、セロトニンレセプターアンタゴニスト、セロトニン摂取阻害剤、ソマトスタチン類似体、血栓溶解剤、トロンボキナーゼＡ２レセプターアンタゴニスト、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、子宮収縮抑制薬、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、尿酸排泄薬、血管拡張薬、血管保護薬（ｖａｓｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
水溶性の低い適当な薬剤の非限定的な代表例としては、アセトヘキサミド、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アロプリノール、アトロピン、ベンゾチアジド、カルバマゼピン、カプロフェン、セレコキシブ、クロロジアゼポキシド、クロロプロマジン、クロニジン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コデイン、デラコキシブ、ジアセレイン（ｄｉａｃｅｒｅｉｎ）、ジクロフェナク、ジルチアゼム、エノール酸、エストラジオール、エトドラク、エトポシド、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンプロフェン、フェンチアザク、フルビプロフェン、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リネゾリド、ロラゼパム、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メトキシサレン、メチルプレドニゾン、硫酸モルヒネ、モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン（ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ニフェヂピン、ニフルミク、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピロキシカム、ピプロフェン、プレドニソロン、プレドニゾン、プロカイン、プロゲステロン、ピリメタミン、ロフェコキシブ、スルファジアジン、スルファメラジン、スルフィゾオキサゾール（ｓｕｌｆｉｓｏｘａｚｏｌｅ）、スリンダク、スプロフェン、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、チアプロフェン酸、チロミゾール（ｔｉｌｏｍｉｓｏｌｅ）、トルメチク（ｔｏｌｍｅｔｉｃ）、バルデコキシブなどが挙げられる。
【００１８】
微粉砕化する薬剤の水溶性が低くない場合、この液体分散媒体は実質的に水を含まないのが好ましい。
エネルギー効率
ほんの少量の薬剤しか利用可能でない場合でも本発明のプロセスが非常に優れているのに加え、本発明のプロセスで現在予想される好都合な点は、本発明のプロセスが、従来の微粉砕化プロセスよりも少ないエネルギーしか必要とせず、及び／または熱の産生が少ないということである。従って、本発明のプロセスは、従来の微粉砕化プロセスと比較して、特に適度に安定な薬剤または不安定な薬剤を使用する場合でも、薬剤の分解が実質的に少ないか、または薬剤が全く分解しない（及び／または結晶質からアモルファス状態への転換も実質的に少ないか、または全くない）。熱の産生は、標準的な手段、たとえば温度計を使用することにより測定することができる。薬剤の分解及び、アモルファス状態への転換は、当業界で公知の任意の方法、たとえば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高圧液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ペーパークロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、示差操作熱量計（ＤＳＣ）、Ｘ−線結晶学により測定することができる。
【００１９】
化学的安定性
本発明のプロセスで現在予想されるもう１つの好都合な点は、本発明のプロセスでは、実質的にチッピングまたは熱分解に実質的に耐える化学的に不活性な粉砕媒体を使用するという点である。従って、微粉砕化による薬剤粒子の化学的分解の危険性は大きく減少するか、または排除することができる。
【００２０】
薬剤粒度
本明細書中で使用するように、「Ｄ５０」なる用語は、粒子の最長寸法において、製剤中の粒子の５０容積％が直径よりも小さいような値をもつ直径の尺度である。実用的な目的に関しては、５０容積％よりもむしろ５０重量％をベースとするＤ５０の寸法が一般的には適している。従って、本明細書中で使用するように、Ｄ５０粒子は、重量平均粒度と本質的に同義である。
【００２１】
粒度は、たとえばＤ１０によっても特徴付けすることができ、これは、粒子の最長寸法において、製剤中の粒子の１０容積％が直径よりも小さいような値をもつ直径の尺度であり、またＤ９０によっても特徴付けすることができ、これは、粒子の最長寸法において、製剤中の粒子の９０容積％が直径よりも小さいような値をもつ直径の尺度である。
【００２２】
本発明のプロセスに従って製造した薬剤は、約１０００ｎｍ以下、好ましくは約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、より好ましくは約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍ、さらに好ましくは約４００ｎｍ〜約９００ｎｍ、最も好ましくは約５００ｎｍ〜約８００ｎｍのＤ５０粒度をもつ。
【００２３】
さらに好ましい態様において、本発明のプロセスに従って製造した薬剤粒子の約５０％〜１００％、より好ましくは約７５％〜約１００％、さらに好ましくは約９０％〜１００％が、約１０００ｎｍ以下の線形直径（ｌｉｎｅａｒ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）をもつ。特に好ましい態様では、本発明のプロセスに従って製造したほぼ全ての薬剤粒子が約１０００ｎｍ以下の線形直径をもつ。
【００２４】
任意の適当な検出法を使用して、本発明のプロセスに従って製造した薬剤の粒度を測定することができる。代表的なプロセスとしては、適当な顕微鏡検査法（たとえば可視光顕微鏡検査法、紫外線顕微鏡検査法、または電子顕微鏡検査法）、動的光散乱（ＤＬＳ）、比濁法などが挙げられる。通常、当業者は、検出する粒度範囲に応じて適当なサイズ検出法を選択することができる。
【００２５】
液体分散媒体
本発明は、選択した特定の薬剤が実質的に不溶性（すなわち、液体分散媒体１ｍｌ当たり薬剤約１０ｍｇ未満、好ましくは約１ｍｇ）である全ての液体分散媒体で実施することができる。現在好ましい液体分散媒体は水である。しかしながら、本発明は、選択した特定の薬剤が実質的に不溶性である他の液体分散媒体、たとえば塩水溶液、紅花油、並びにエタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサン及びグリコール類などの溶媒でも実施することができる。あるいは、この液体分散媒体は、溶融物質、たとえば溶融ポリエチレングリコールまたはゲルシーレ（ｇｅｌｃｉｒｅ）を含むことができ、これは微粉砕化の間に液状で加熱及び保持し、次いで微粉砕化後に放冷して固化させることができる。
【００２６】
適当な液体分散媒体は、好ましくは少なくとも１種の表面改質剤を含む。（単数または複数種類の）表面改質剤は、本プロセスの任意の工程、たとえば微粉砕化工程（ｃ）の前及び／または後で、液体分散媒体に添加することができる。（単数または複数種類の）表面改質剤は、微粉砕化工程（ｃ）の前に添加するのが好ましい。適当な表面改質剤は、公知の有機及び無機の医薬的に許容可能な賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤としては、種々のポリマー類、低分子量オリゴマー類、天然物質、表面改質剤などが挙げられる。表面改質剤として使用し得る賦形剤の非限定的な代表例としては、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンズアルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、セトステアリルアルコール、セタマクロゴール（ｓｅｔａｍａｃｒｏｇｏｌ）乳化蝋、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化珪素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶質セルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドンが挙げられ、約３０，０００の分子量のポリビニルピロリドンが好ましい。これらの賦形剤の殆どは、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（１９８６年）に詳細が記載されている。表面改質剤は、市販されているか及び／または当業界で公知のプロセスにより製造することができる。
【００２７】
特に好ましい表面改質剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである。液体分散媒体中に配合する場合、薬剤と、少なくとも一種の前記表面改質剤とを合わせた重量をベースとして、少なくとも１種の表面改質剤を約０．１重量％〜約９０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約５０重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約２５％の総量で配合するのが好ましい。
【００２８】
薬剤によっては、本発明の微粉砕化プロセスの間に粒子が凝集する傾向がある。理論的根拠はないが、微粉砕化の間に薬剤粒子が凝集すると、薬剤粒子が小さなサブミクロンサイズに小さくならなくなると考えられている。そのような小さなサブミクロン粒子サイズが望ましい場合、微粉砕化の間及び／または微粉砕化後に薬剤粒子が凝集するのを最小化、軽減及び／または阻害するためには、１種以上の表面改質剤を（種類及び量で）選択するのが好ましい。
【００２９】
当業者は、日常的な最適化作業によって、どの表面改質剤（及び理想的な濃度）が、懸濁液の微粉砕化及び／または貯蔵の間に特定の薬剤粒子の凝集化を最小化、阻害及び／または軽減させるのに効果的であるかを決定することができよう。たとえば、特定の薬剤の微粉砕化の間に粒子の凝集が起きる場合、液体分散媒体の成分を最適化するために、小型スクリーニングアッセイを実施できる。典型的な小型スクリーニングアッセイは、９６−ウエルプレートスクリーニングである。視覚による検出または自動化吸収を使用して、薬剤粒子凝集を測定することができる。そのようなアッセイを使用して、微粉砕化懸濁液を濯ぎ及び／または希釈し、凍結−融解または高温などの強制条件下で薬剤粒子の凝集を試験するために用いる液体を最適化することができる。
【００３０】
逆に、薬剤粒度を小さくする際に下限値があった方がよい場合（則ち、特定のサイズより下の薬剤粒子が望ましくない場合）、当業者は、薬剤粒子の凝集を制限しないで、所望の範囲に薬剤粒度を小さくするのを制限するために、微粉砕化の間の表面改質剤の使用を容易に制御できるだろう。
【００３１】
一種以上の消泡剤を液体分散媒体に添加するのが好ましい。液体分散媒体中に配合する場合、通常、前記液体分散媒体の約０．００１重量％〜約２．５重量％、好ましくは約０．００３重量％〜約１重量％の総量で１種以上の消泡剤を配合する。シリコン−ベースのポリマーが好ましい消泡剤である。ポリジメチルシロキサン（たとえばシメチコンＵＳＰ）及びＳｉｇｍａ社Ａｎｔｉｆｏａｍ  Ａ濃縮物またはその等価物が特に好ましい消泡剤である。
【００３２】
好ましくは、本発明のナノ粒子薬剤粒子を製造するのに使用する液体分散媒体のみかけの粘度は、約１〜約１０００ｃＰであり、約１〜約５００ｃＰであるのが好ましい。
本発明のプロセスにおいて、薬剤約１０ｇ未満を好適量の液体分散媒体に入れる。本明細書において「好適量」を構築するものとは、他の因子の中でも、使用した薬剤量、使用する特定の薬剤、容器サイズ、使用する粉砕媒体の量、及び液体分散媒体の特定の成分に依存する。通常、液体分散媒体の好適量とは、薬剤をその中に分散させた後に、液体分散媒体中の薬剤の濃度が約０．１重量％〜約９０重量％、好ましくは約５重量％〜約６５重量％、より好ましくは約１０重量％〜約５０重量％となる量である。濃度は、使用する特定の薬剤及び特定の液体分散媒体に依存して、当業者によって容易に最適化できる。理論的根拠はないが、通常、高い薬剤濃度が望ましく、微粉砕化プロセスがより効率的になり、微粉砕化後に懸濁液を移すのがより柔軟になる傾向がある。これにより、順に微粉砕化薬剤粒子の回収量も多くなる。
【００３３】
粉砕媒体
任意の好適な形状「たとえば、ボール、帯状ボール（ｂａｎｄｅｄ  ｂａｌｌ）、立方体、円筒、ビーズなど］、サイズ、サイズ分布、密度及び／または材料の粉砕媒体を、上記微粉砕化工程で使用することができる。この粉砕媒体は化学的に不活性であり、且つ本発明のプロセスの間に、チッピングやクラッキングにも耐性でなければならない。好ましい粉砕媒体は、ガラス、無鉛ガラス、ラテックス及び／または酸化ジルコニウムが含まれ、球形ビーズの形状である。好ましくは、そのようなビーズは、約０．２〜約５ｍｍ、より好ましくは約０．３３〜約１．５ｍｍ、さらに好ましくは約０．５〜約１ｍｍの重量平均径である。より好ましくは、この球状ビーズの実質的に全てが約０．２〜約５ｍｍ、より好ましくは約０．３３〜約１．５ｍｍ、さらに好ましくは約０．５〜約１ｍｍの直径をもつ。理論的根拠はないが、通常、ビーズとビーズとの接触がより多くなるので、本発明の微粉砕化プロセスでは、より小さな粉砕媒体がより効率的であると考えられている。
【００３４】
本発明のプロセスに従ってナノ粒子薬剤粒子を製造するのに使用する粉砕媒体の重量は、使用する液体分散液媒体の容積、使用する薬剤、サイズ、粉砕媒体の密度及び形状、並びに粉砕を実施する容器のサイズに依存する。粉砕媒体の量は、上記因子を考慮に入れて当業者により容易に最適化することができる。通常、好適な懸濁液：粉砕媒体重量比は、約１：１０〜約１：１、好ましくは約２：１０〜約９：１０、より好ましくは約４：１０〜約８：１０である。これに関連して、この懸濁液は、液体分散媒体の全成分並びに薬剤を含む。
【００３５】
微粉砕化装置
本発明のプロセスで使用するための好適な粉砕装置を、図１に概略的に示す。
容器１１は、薬剤用の液体分散媒体１２、粉砕媒体１３、及び粉砕媒体と一緒に分散媒体を撹拌するための磁気的に作動可能な手段１４とを含む懸濁液を受容するようになっている。
【００３６】
この容器１１は、たとえば、約０．１ｍｌ〜約４０ｍｌの容量をもつバイアルであり、好ましくは微粉砕化の間にこぼれないようにカバー１５がある。この容器は、クランプ１６などの好適な支持手段により定位置に保持する。
【００３７】
この粉砕媒体１３は、たとえば、直径約０．２ｍｍ〜約５ｍｍの球形ビーズであり、たとえばラテックス、ガラスまたは酸化ジルコニウムである。
この磁気的に作動可能な撹拌手段は、たとえばネオジムなどの高強度磁気物質を含むのが好ましい、マグネチックスターラーバー１４を含む。作動装置１７、たとえばマグネチックスターラープレートは、回転手段の近く、好ましくは直下に設置し、磁界強度を高めるためには、カバープレートを外すのが好ましい。
【００３８】
本明細書中で撹拌手段に関連して使用する「磁気的に作動可能な」なる用語は、磁力で運転することができる撹拌手段を意味する。本明細書中で使用する、「磁気的に作動可能な」撹拌手段なる用語は、撹拌するための手段の運動、好ましくは回転させるための磁力の使用を意味する。
【００３９】
本発明のプロセスでは、任意の好適な磁気的に作動可能な撹拌手段を使用できる。好ましい磁気的に作動可能な撹拌手段は、マグネチックスターラーバーまたは回転マグネットである。本発明のプロセスにおいて磁気的に作動可能な回転手段として使用するマグネチックスターラーバー及び／または回転マグネットは、任意の好適なサイズ及び／または形状（たとえば、長円、楕円、長方形、円筒、卵形など）であることができ、たとえばゴム、プラスチック、金属、フルオロポリマーなどの任意の好適な物質でコーティングしても、コーティングしなくてもよい。この磁気的に作動可能な撹拌手段は、微粉砕化プロセスの間にデカップリングに耐えるように十分な磁気強度であるのが好ましい。磁気的に作動可能な撹拌手段の十分な強度は、中でも、液体分散媒体、使用する粉砕媒体の量、所望の微粉砕化速度、及び容器サイズをベースとして決定する。１種以上の磁気的に作動可能な撹拌手段を使用することができる。
【００４０】
磁気的に作動可能な撹拌手段として好適な市販のスターラーバーの一つの実例として、サマリウム−コバルト・スターラーバー（Ｍａｓｔｃｏ）がある。そのようなスターラーバーは、１０ｍｍ、１５ｍｍ、２５ｍｍ及びそれ以上の縦の長さの卵型が市販されている。
【００４１】
特に好ましい態様では、このスターラーバーは、（ｉ）、縦軸をもつ非反応性、耐摩耗性のケース、及び（ｉｉ）完全に封入され且つ実質的にケースを充填する１〜複数個のランタニド元素のマグネットを含むマグネットアセンブリ、を含む高強度マグネチックスターラーバーである。このアセンブリは、サマリウム−コバルトマグネットよりも実質的に高い抗磁力及び／または最大エネルギー積をもち、ケースの縦軸と実質的に合った極性をもつ。
【００４２】
特に好ましい態様において、このマグネットアセンブリは、直線的に且つ隣接して配置された複数のランタニドマグネットを含み、それぞれのマグネットは、Ｎ極の方向に第１の面をもち、Ｓ極の方向に反対側の面をもっている。隣接するマグネットの隣接面は逆の極性をもち、その第１の面と第２の面は実質的にケースの縦軸と直角である。
【００４３】
好適なランタニドマグネットは、任意の所望の形状、たとえば箱型、ドーナツ型、三角型、棒型、または円盤型であることができる。マグネットは円盤型またはドーナツ型であるのが好ましい。マグネットは円盤型であるのが最も好ましい。マグネットが円盤型またはドーナツ型である場合、直径が約２〜約２５ｍｍで、厚さが約０．５〜約２０ｍｍであるのが好ましい。スターラーバーが２つ以上のマグネットを含む場合、全てのマグネットが実質的に同型であるのが好ましく、それぞれのマグネット上のそれぞれの面が実質的に同一断面積であるのが好ましい。それぞれのマグネットは、他のマグネットと実質的に同一表面積の断面をもつのが好ましい。
【００４４】
本明細書におけるランタニドマグネットは、少なくとも１つのランタニド元素を含む物質から構成されるマグネットである。そのようなマグネットは、サマリウムコバルトマグネットよりも実質的に高い抗磁力及び／または最大エネルギー積をもつ。特に好ましいランタニドマグネットはネオジムを含む。そのようなマグネットは、追加の物質、たとえば鉄及びホウ素を含むことができる。代表的なランタニドマグネットは、本明細書中、ＮｄＦｅＢマグネットともいうネオジム／鉄／ホウ素を含む。
【００４５】
本明細書において、非反応性、耐摩耗性のケースは任意の好適な材料を含むことができる。好ましくは、この材料は、本発明のプロセスで使用する間に、水不透過性であり、クラッキングや漏れにも耐え、化学的に不活性である。このケースは、一体成形ケースであっても、マルチピースケースであってもよい。そのようなケースで使用するための好適な材料の非限定的な代表例としては、ゴム、金属、エポキシ、プラスチック及び他のポリマー類、並びにその組合せが挙げられる。代表的なポリマー類としては、ＰｈｅＦｌｅｘ（登録商標）チューブ（Ｐｈｅｏｄｙｎｅ）、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、フルオロポリマー類、たとえばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、Ｔｅｆｌｏｎ：登録商標として市販）、エチレン−テトラフルオロエチレンフルオロポリマー（たとえばＴｅｆｚｅｌ：登録商標）、パーフルオロアルコキシコポリマーレジン（Ｔｅｆｌｏｎ：登録商標ＰＦＡ）、フッ素化エチレンプロピレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデンフルオロプラスチック（たとえばＫｙｎａｒ）などが挙げられる。特に好ましいケースはＰＴＦＥチューブを含み、チューブの末端にはＰＴＦＥ円盤が取り付けられ、エポキシセメントでシールされている。
【００４６】
本発明のプロセスで使用するための代表的な高強度マグネチックスターラーバー２０を、図２（透視図）、図３（断面図）及び図４（側面図）によって示す。この例において、円盤形のＮｄＦｅＢマグネット１は所望の長さまで線状に積み重ねられ、重ねられたマグネットよりもやや長い１片のＰＴＦＥチューブ２に圧入する。次いでチューブ末端にエポキシセメント３を設置し、その上にＰＴＦＥ円盤４を圧入し、次いでそのＰＴＦＥ円盤の外側にもう１層のエポキシセメント５を設置することにより、チューブ端をシールする。あるいは、スリーブ末端はエポキシセメントでシールし、ＰＴＦＥ円盤を使用しなくてもよい。回転摩擦を減少させるために、平坦な水平面に設置した時に、バーが均一に平衡とれるように、チューブ上に外部チューブ片６、たとえばＴｙｇｏｎチューブを滑り込ませる。そのような外部チューブは、スターラーバーよりも短く、たとえば図２に示されているように、スターラーバーの真ん中の周囲に固定可能に配置するのが好ましい。
【００４７】
この高強度スターラーバーは、慣用の市販品のスターラーバーよりも少なくとも２つの重要な好都合な点をもつ。第１に、このバーは、微粉砕化の間に非常にデカップリングしにくいので、微粉砕化速度がより速くなり、その結果、処理時間が短くなる。第２に、市販のＮｄＦｅＢマグネットは幅が広範囲なので、任意の長さ（通常、１ｍｍの最少変位）のスターラーバーを製造できる。そのようなスターラーバーは、本発明のプロセス並びに、高強度、頑丈、安価、及び特注サイズのスターラーバーを使用するとうまくいく他の任意のプロセスで有用である。
【００４８】
回転手段を磁気的に作動させるには、任意の好適な装置を使用することができる。好ましい装置は、回転マグネット、好ましくは高強度回転マグネットである。磁気的に作動可能な回転手段の方法は、容器の近くに（作動可能な、またはオン位置で）装置を設置することにより実施する。本明細書において、容器と装置との間の距離を表すのに使用する「近くに」なる用語は、磁気的に作動可能な撹拌手段が、使用する特定の装置により運転できる位置以下の距離を表し；そのような距離は、撹拌手段を作動させるために使用する装置の特徴と、特定の撹拌手段の特徴との両方により決定される。通常、そのような距離は２メートル以下、好ましくは約１メートル以下、より好ましくは約０．５メートル以下、さらに好ましくは約０．３３メートル以下である。実際、この距離は、従来配置することができたものと同程度に短くてもよい、たとえば約０．０１〜約０．１メートルである。磁気的に作動可能な撹拌手段に使用する装置がスターラープレート、たとえばマグネスターラー（Ｍａｇｎｅｓｔｉｒ）である場合、カバープレートを取り外すと、利用可能な磁界は強くなって、性能が高くなる。
【００４９】
たとえばシンチレーションバイアル、冷凍管（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ  ｔｕｂｅ）、ビーカー、フラスコ、円錐管、シリンダーなどのの好適な任意のサイズ及び／またはタイプの容器を、本発明のプロセスで使用することができる。容器は、ガラスまたはＰｙｒｅｘ（登録商標）製であり、平底であるのが好ましい。以下に記載するように、マイクログラムスケールで微粉砕するとき、容器は中程度の力を使用して穿孔することができる硬質プラスチックまたはラテックス製であるのが好ましい。微粉砕化前に、容器は、好ましくは全容積の約２０％〜約８５％、より好ましくは約２５％〜約８０％、さらに好ましくは約３０％〜約７５％が充填している。そのような容積としては、粉砕媒体、磁気的に作動可能な撹拌手段、薬剤及び液体分散媒体が挙げられる。
【００５０】
撹拌時間及び撹拌速度
他の全ての因子（たとえば、ビーズサイズ、ビーズ量、ビーズ材料、容器サイズなど）が同等であるとき、本発明のプロセスに従って製造した薬剤粒子のサイズは、撹拌時間に逆比例し（則ち、撹拌時間が長ければ長いほど、薬剤粒子は小さくなる）、撹拌速度に逆比例する（則ち、所定の時間で撹拌速度が早ければ早い程、薬剤粒子は小さくなる）。任意の所望の撹拌速度及び／または撹拌時間を使用することができる。しかしながら、実際には十分な微粉砕化時間は約０．１５〜約７２時間、好ましくは約０．１５〜約４８時間、より好ましくは約０．１５〜約２４時間である。通常、好適な撹拌速度は、約１０〜約４０００ｒｐｍであり、好ましくは約１００〜約３５００ｒｐｍである。一般に、約１５００ｒｐｍを超える微粉砕速度が望ましい場合、デカップリングを阻害するには、本発明で記載するような高強度スターラーバーが必要であろう。本発明のプロセスを実施する際、当業者は、薬剤粒子を所望のサイズ範囲に調製するのに、撹拌時間及び撹拌速度、並びに上記の他の因子を容易に最適化することができる。
【００５１】
粉砕媒体と懸濁液の分離
粉砕媒体及び／または磁気的に作動可能な撹拌手段は、任意の好適な手段により、本発明のプロセスに従って製造した微粉砕化懸濁液から分離することができる。代表的な分離手段の非限定的な例としては、濾過、吸引濾過、遠心濾過、シリンジまたはピペットでの抽出、流入除去、物理的除去（たとえばトングまたは網で）などが挙げられる。たとえば、この分離手段は、全量ピペット（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｉｐｅｔｔｅ）、たとえば１．５ｍｌＳａｍｃｏを使用して微粉砕化容器から微粉砕化懸濁液を除去することを含む。この全量ピペットの開口部は十分に小さいので、容器内の粉砕媒体はピペットによって運ばれないので好ましい。場合により、この粉砕媒体は、薬剤粒子を回収し易くするために、新しい液体分散媒体で洗浄／濯ぐことができる。もっと薬剤を回収するためには、通常、大容量で１回の洗浄よりも、小容量での洗浄を複数回実施する。濾過及びピペット処理は、粉砕媒体及び／または磁気的に作動可能な撹拌手段から微粉砕化懸濁液を分離するための好ましい手段である。
【００５２】
本発明のプロセスを非常に小さなスケール、たとえばマイクログラムスケールで実施する場合、懸濁液の回収率は約５０％〜約７５％と低いことが多い。理論的根拠はないが、粉砕媒体によって懸濁液が保持される表面張力によって起きているらしい。殆どの場合、この制約は新しいビヒクルでビーズを濯ぐことにより解決する。しかしながら、この濯ぎ処理によって懸濁液も希釈されてしまうので、高濃度の薬剤を処理する場合には、実際的ではないかもしれない。さらに、化合物の予想損失を補償するために５０％過剰の懸濁液を作成することは、ほんの少量の薬剤しか利用可能でない場合には容認できないだろう。
【００５３】
そのような場合、遠心濾過を使用して粉砕媒体から懸濁液を除去してもよい。遠心濾過を使用して微粉砕化容器から懸濁液を除去しようとする場合、微粉砕化容器はガラスとは対照的に貫通可能な硬質プラスチックを含まなければならない。微粉砕化容器の底部に複数の小孔を開けるための小さなゲージ針または同様の物体を使用することにより、遠心濾過を実施する。理論的根拠はないが、通常、上記の如き表面張力作用のため、重力によってそのような孔から懸濁液は流出しない。次いで穿孔した容器を受容器の上に吊し、２つの容器を遠心分離器に設置する。次いでこの容器を約１０〜約６０秒間、約１００〜約１０００ｒｐｍで遠心分離し、この間に懸濁液は微粉砕化容器から受容器に移される。粉砕媒体は微粉砕化容器に残る。好ましくは、微粉砕化容器から受け器へ懸濁液を移すのに必要な最短遠心分離時間と最低速度を使用すべきである。高濃度または高粘度の懸濁液では、回転をより長くし若しくは回転をより早くし、またはもっと沢山の孔を使用しなければならないだろう。当業者は、微粉砕化懸濁液のサイズ及び特徴をベースとして、最適遠心分離条件を容易に設定するだろう。
【００５４】
希釈
本発明の一態様において、上記プロセスの工程（ｃ）または工程（ｄ）から得られた微粉砕化懸濁液をさらに希釈して医薬懸濁液を形成する。この微粉砕化懸濁液は、たとえば上記の如く、貯蔵時に薬剤粒子の凝集を最小化するために選択された液体分散媒体で希釈するのが好ましい。任意の追加の医薬的に許容可能な賦形剤を医薬懸濁液に添加することもできる。
【００５５】
乾燥
本発明の特に好ましい態様において、上記プロセスの工程（ｃ）または工程（ｄ）から得られた微粉砕化懸濁液を乾燥して薬剤粉末を形成する。この乾燥工程は、たとえば蒸発、ロータリーエバポレーター蒸発（ロータリーエバポレーター処理）、噴霧乾燥、凍結乾燥、慣用の乾燥、たとえばオーブン乾燥などの任意の好適な乾燥法を含むことができる。噴霧乾燥及びロータリーエバポレーター蒸発は、好ましい乾燥法である。当業界で公知の任意の好適な噴霧乾燥法を使用することができる。通常、噴霧乾燥とは、溶解または分散させた薬剤を含む溶液または懸濁液を、暖かい空気の流れの上に迅速に噴霧し、乾燥粉末を形成させるプロセスである。
【００５６】
粉砕媒体及び磁気的に作動可能な撹拌手段を除去する前、または除去後に、この乾燥工程を実施することができる。特にこの乾燥工程が噴霧乾燥を含む場合、粉砕媒体及び磁気的に作動可能な撹拌手段は、乾燥前に除去するのが好ましい。
【００５７】
製剤
本発明で提供したように製造した薬剤粉末は、たとえば直接圧縮または造粒処理により、医薬組成物を製造するための１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤と一緒に、さらに製剤化することができる。本明細書中で使用する「賦形剤」なる用語は、それ自体は治療薬ではないが、経口投与に好適なカプセル若しくは錠剤などの個々の物体に組成物の単位用量を形成させたり、形成し易くするために、またはその取り扱い、貯蔵、崩壊、分散、溶解、放出若しくは感覚受容特性を高めるために医薬組成物に添加したり、若しくは被験者に治療薬を送達するためのキャリヤまたはビヒクルとして使用する任意の物質を意味する。賦形剤としては、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、結晶阻害剤、表面改質剤、不愉快な味若しくは臭いを弱めたり遮断するために添加する物質、フレーバー、染料、香料、及び組成物の外観を改良するために添加する物質が挙げられるが、これらは単なる例示であって、限定するものではない。
【００５８】
本発明の組成物を製造するのに使用する賦形剤は、固体、半固体、液体またはそれらの組合せであってもよい。製剤は、薬剤粉末と一緒に賦形剤を混合することを含む、製薬学で公知の任意の方法により実施することができる。本発明のプロセスにより製造した組成物は、単位用量当たり所望量の薬剤を含み、経口用途の場合には、たとえば錠剤、キャプレッツ、ピル、硬質若しくは軟質カプセル、ロゼンジ、カシェ、分散可能な粉末、粒子、懸濁液、エリキシル、液体またはそのような投与に適した任意の他の形をとることができる。たとえば懸濁液、エリキシルまたは液体などの吸収可能（ｉｍｂｉｂａｂｌｅ）な液体とする場合には、本発明により製造した薬剤粉末を、たとえば水または果汁などの１種以上の不活性キャリヤ中に懸濁させることができる。非経口投与とする場合には、たとえば懸濁液の形態をとることができる。直腸投与とする場合には、たとえば坐薬の形態とすることができる。現在、錠剤またはカプセルなどの所定量の薬剤をそれぞれが含有する個別の単位用量である、経口剤形が好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
以下の実施例は本発明の態様を説明するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００６０】
セレコキシブ５重量％を含有する分散液Ｄ１〜Ｄ４を以下に記載のプロセスにより製造した。この分散液は、セレコキシブの粒度範囲だけ異なっていた。
１．セレコキシブをエアジェットミルで微粉化して、薬剤粉末を形成した。
【００６１】
２．この薬剤粉末を、２．５％低密度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）と０．１２％ドデシル硫酸ナトリウムとを含有する水溶液中に添加して、懸濁液を形成した。
【００６２】
３．以下のプロトコルに従ってこの懸濁液を湿式微粉砕化して、微粉砕化懸濁液を形成した。懸濁液（セレコキシブ２０％を含有）６．０ｍｌのサンプル量、ＶＷＲにより製造した１９ｍｍマグネチックスターラーバー、無鉛ガラスビーズ８ｍｌと、消泡剤（Ｓｉｇｍａ  Ａｎｔｉｆｏａｍ  Ａ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）５０μｌとを２０ｍｌシンチレーションバイアルに添加した。６〜７μｍの目標粒度範囲（則ち、比較用の組成物を提供するために使用した、ミクロ化工程で達成したサイズ範囲）をもつ微粉砕化懸濁液を形成するために、バイアルを２分間、振盪した。より小さな目標粒度範囲をもつ微粉砕化懸濁液を提供するために、バイアルを高強度回転マグネット上で懸濁させて、マグネチックスターラーバーの回転によりガラスビーズの撹拌で微粉砕化を起こさせた。表１に示されているように、マグネットの回転速度、微粉砕化時間及び／またはビーズサイズを制御することによって、目標粒度範囲を変えた。粒度減少の進捗状況をモニターするために、所定の間隔で小量のアリコートを取りだした。
【００６３】
４．それぞれの場合で得られた微粉砕化懸濁液を、大きなバイアルに移し、新しいビヒクルで希釈して、最終微粉砕化懸濁液を形成した。最終懸濁液中の公称セレコキシブ濃度は５重量％であった。
【００６４】
【表１】
2004518642.tif 000003
【実施例２】
【００６５】
実施例１で製造した微粉砕化懸濁液Ｄ１〜Ｄ４のセレコキシブ粒度を、レーザー（フラウンホーファー）回折及び光学顕微鏡により決定した。
フラウンホーファー回折は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ分光計を使用して静的懸濁液（ｓｔａｔｉｃ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）サンプルで測定した。サンプルを、約２０％のレーザー強度で強度低下に保持した濃度で静電セルに水で希釈した。集光レンズの選択は、懸濁液中に存在する大きな物質の集団により決定したので、それぞれのサンプルで異なっていた。しかしながら、光学的に適切な最も小さな焦点長をそれぞれの場合で使用した。Ｍｉｅ散乱補正は適用しなかった。図５に示されている結果は、Ｄ５０粒度が目標サイズ範囲と一致したことを示す。図５に示されているＤ５０及び他の粒度パラメーターは、このサイズ範囲がこの方法による検出限界であるため、０．２〜０．４μｍセレコキシブ分散液については過大評価したと考えられる。
【００６６】
視覚的に粒度を確認するために、光学顕微鏡を使用した。オリンパスＢＨ−２顕微鏡と付属ビデオカメラを使用して、観察を実施した。次いで画像をデジタル化（Ｓｎａｐｐｙ４．０；Ｐｌａｙ  Ｉｎｃ．，Ｒａｎｃｈｏ  Ｃｏｒｄｏｖａ，ＣＡ）し、必要に応じて処理した（Ｐａｉｎｔ  Ｓｈｏｐ  Ｐｒｏ６．０２；ＪＡＳＣ，Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ，ＭＮ）。図６は、非偏光（左）及び偏光（右）を使用したセレコキシブ分散液Ｄ１〜Ｄ４で採取したサンプルの顕微鏡写真を示す。バーは１０μｍを示す。懸濁液Ｄ３及びＤ４ではかなりのブラウン運動が観察され、非常に小さなナノ粒子の存在と一致した。対照的に懸濁液Ｄ２ではほんの少しのブラウン運動しか観察されず、懸濁液Ｄ１では全く観察されなかった。
【実施例３】
【００６７】
実施例１で製造した微粉砕化懸濁液のサンプルを、以下の手順に従ってロータリーエバポレーター処理によりそれぞれ乾燥した。５％セレコキシブ懸濁液それぞれ３ｍｌを１０ｍｌ回収フラスコに入れ、慣用のラボラトリー・ロト−エバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，ＲＥ１１Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）に取り付けた。このフラスコを４０℃の温度の水に吊し、約１００ｒｐｍで回転させた。このフラスコに穏やかに真空を０．５〜１時間適用して、懸濁液が発泡しないようにした。この後、完全真空を適用して、４８時間以上、蒸発処理を続けた。
【実施例４】
【００６８】
実施例１で製造した微粉砕化懸濁液のサンプルを、以下の条件：（ａ）液体流速５ｍｌ／分；（ｂ）入口空気温度１１０〜１３０℃；（ｃ）出口空気温度６０〜７０℃；及び（ｄ）噴霧乾燥機の容積の約３０％〜約５０％の乾燥気流で、ＹａｍａｔｏＧＢ−１噴霧乾燥機を使用して、室温でそれぞれ噴霧乾燥し、薬剤粉末ＤＰ１、ＤＰ２、ＤＰ３、及びＤＰ４をそれぞれ形成した。
【実施例５】
【００６９】
実施例１のセレコキシブに関して記載した一般的な手順に従って、バルデコキシブ、リネゾリド、フェニトイン、グリセオフルビン及びカルバマゼピンを微粉砕化した。微粉砕化パラメーターを表２に示す。
【００７０】
【表２】
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【００７１】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、本発明のプロセスに好適な装置の線図を示す。
【図２】図２は、本発明のプロセスに好適な高強度マグネチックスターラーバーの斜視図を示す。
【図３】図３は、本発明のプロセスに好適な高強度マグネチックスターラーバーの断面図を示す。
【図４】図４は、本発明のプロセスに好適な高強度マグネチックスターラーバーの側面図を示す。
【図５】図５は、フラウンホーファー回折により測定した、実施例１に記載の如く製造した微粉砕化懸濁液Ｄ１〜Ｄ４の粒度データを示す。
【図６】図６は、非偏光（左）及び偏光（右）の下での、微粉砕化懸濁液Ｄ１〜Ｄ４から採取したサンプルの光学顕微鏡写真を示す。
【符号の説明】
【００７３】
１    ＮｄＦｅＢマグネット
２    ＰＴＦＥチューブ
３    エポキシセメント
４    ＰＴＦＥ円盤
５    エポキシセメント
６    外部チューブ片
１１    容器
１２    液体分散媒体
１３    粉砕媒体
１４    マグネチックスターラーバー
１５    カバー
１６    クランプ
１７    作動装置
２０    高強度マグネチックスターラーバー
【図５】
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【国際公開パンフレット】
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2004518642.tif 000008
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2004518642.tif 000038
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004518642.tif 000039
【国際調査報告】
2004518642.tif 000040
2004518642.tif 000041