(57)【要約】ある種の新規な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン化合物は、ヒトメラノコルチン受容体の作働薬であり、特にヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖尿病、勃起不全および女性性的機能不全のような性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に対して応答性の疾患および障害の治療、管理または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2004527498.tif 000081
［式中、
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、
水素、
アミジノ、
Ｃ１−４アルキルイミノイル、
Ｃ１−１０アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；シクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ５は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）（Ｒ５）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｙは、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎ−複素環からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよび複素環は、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルが、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５および
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５
からなる群から選択され；
フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよび複素環が、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ２）ｎ基が、Ｒ４、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｎ（Ｒ４）２およびＯＲ４から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）０−１−フェニル、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１−複素環、
（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｒ５および
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）
からなる群から選択され；
フェニルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよび複素環が、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）−フェニル、
（ＣＨ２）−ナフチル、
（ＣＨ２）−複素環および
（ＣＨ２）−ヘテロアリール
からなる群から選択され；
フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよび複素環が、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ５−７シクロアルキルおよび
フェニル
からなる群から選択され；
フェニルが、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルが、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、シクロヘキシルまたはＣ１−６アルキルであり；前記シクロヘキシルおよびアルキル基が、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｒが１または２であり、ｓが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩａもしくはＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2004527498.tif 000082
［式中、
ｒは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１−４アルキルイミノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−１フェニルまたは（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；シクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは
２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｙは、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）０−１Ｃ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）０−１−フェニル、
（ＣＨ２）０−１−ナフチルおよび
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）およびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｘは、
【化３】
2004527498.tif 000083
2004527498.tif 000084
2004527498.tif 000085
2004527498.tif 000086
からなる群から選択される。］
【請求項１３】
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2004527498.tif 000087
［式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）０−１フェニルであり；
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｙは、シクロヘキシルまたはフェニルであり；
Ｘは、
【化５】
2004527498.tif 000088
からなる群から選択される。］
【請求項１４】
下記のものからなる群から選択される請求項１３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2004527498.tif 000089
2004527498.tif 000090
2004527498.tif 000091
2004527498.tif 000092
2004527498.tif 000093
【請求項１５】
処置を必要とする患者でのメラノコルチン受容体活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１６】
処置を必要とする患者での肥満の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１７】
処置を必要とする患者での糖尿病の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１８】
処置を必要とする患者での男性または女性性的機能不全の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
処置を必要とする患者での勃起不全の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満セロトニン作働薬、β３アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬およびカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくは逆作働薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン拮抗薬およびドーパミン作働薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
処置を必要とする患者における勃起不全の治療方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項２２に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項２４】
処置を必要とする患者における勃起不全の治療方法であって、該患者に対して、Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン拮抗薬またはドーパミン作働薬との組み合わせで治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２５】
処置を必要とする患者における糖尿病もしくは肥満の治療方法であって、該患者に対して、インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満セロトニン作働薬、β３アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬またはカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくは逆作働薬との組み合わせで治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル化ピペリジン誘導体、それの合成およびそれのメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作働薬としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬であることで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド類は、食物摂取に影響することが知られている。いくつかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（そのうちのいくつかは脳で発現される）のＧ−蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという認識を裏付けている。肥満抑制の標的とすることができる具体的な１種類のＭＣ−Ｒが確認されているわけではないが、ＭＣ−４Ｒ信号伝達が摂取行動において重要であることを示す証拠が示されている（S. Q. Giraudo et al.,″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,″Brain Research, 80 : 302-306 (1998)）。
【０００３】
肥満におけるＭＣ−Ｒ類の関与を示す証拠には、ｉ）異所的にＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒの拮抗薬を発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、それら３種類のＭＣ−Ｒの作用の遮断が過食症および代謝障害を生じ得ることを示していること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（D. Huszar et al.,Cell, 88 : 131-141 (1997)）が、アグーチマウスの表現型を反復し、それらのマウスが肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において心室内注射（ＩＣＶ）した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がいくつかの動物飼料飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）で飼料摂取を低下させ、ＩＣＶ注射ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよび４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がその効果を逆転させて、過食症を誘発し得ること；ｉｖ）ズッカー（Zucker）肥満ラットに対するα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内投与が、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって飼料摂取および体重増を低下させることが報告されていること（I. Corcos et al.,″HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats,″Society for Neuroscience abstracts, 23 : 673 (1997)）などがある。
【０００４】
そうして５種類の異なるＭＣ−Ｒが確認されており、それらは異なる組織で発現される。ＭＣ−１Ｒは最初に、チロシナーゼ制御を介してフェオメラニンからオイメラニンへの変換を制御することで毛色に影響する、延長（Extension）座での機能突然変異の優性取得を特徴とするものであった。ＭＣ−１Ｒは主として、メラニン細胞で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体を代表する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤で発現され、食物摂取および熱発生の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳で独特の発現をされ、その失活が肥満を引き起こすことが明らかになった（A. Kask, et al.,″Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats,″Biochem. Biophys. Res. Commun., 245 : 90-93 (1998)）。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織で発現される。脳でも低レベルの発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下が明らかになっている（Chen et al.,Cell, 91 : 789-798 (1997)）。
【０００５】
勃起不全は、性交を奏功させるだけの陰茎勃起を得ることができない医学的状態を指す。「インポテンツ」という用語が、この一般的な状態を説明するのに用いられる場合が多い。世界中で約１億４０００万人の男性、そして国立衛生研究所の研究によれば約３０００万人の米国男性がインポテンツまたは勃起不全を患っている。後者の数字は、２０００年までに４７００万人に増えている可能性があると推定されている。勃起不全は、器官的または心因的原因によって生じ得るものであり、そのような症例の約２０％が純粋に心因的なものが発端となっている。勃起不全は、４０歳で４０％から、７５歳で６７％と増加し、５０歳を超えた男性の７５％強を占める。この状態の発生頻度は高いにも拘わらず、注入療法、陰茎補綴具埋込および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が一様に不愉快なものであったことから、治療を受けているのはごく少数の患者である［考察については、″ABC of sexual health-erectile dysfunction,″Brit. Med.J. 318 : 387-390 (1999)参照）。最近になってやっとより実行可能性の高い治療法が利用できるようになり、特に例えばバイアグラ（登録商標）の商品名でファイザー（Pfizer）が販売しているクエン酸シルデナフィル（sildenafil）などの経口活性薬剤がある（″Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction″,Exp. Opin. Ther. Patents9: 1689-1696 (1999)参照）。シルデナフィルは、サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼアイソ酵素であるＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）の選択的阻害薬である［R. B. Morelandet al., ″Sildenafil : A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells,″Life Sci., 62 : 309-318 (1998)参照）。バイアグラが上市される以前では、勃起不全を患う患者で治療を受けていたのは１０％未満であった。シルデナフィルは、女性性的機能不全の治療用にも診療所で評価を受けつつある。
【０００６】
勃起不全の経口治療用でのバイアグラ（登録商標）の規制当局による承認によって、さらに有効な勃起不全の治療方法の発見に向けた研究に拍車がかかった。いくつかの別の選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害薬が臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４２は、恐らく特性が改善されたファイザーからのシルデナフィルの予備薬剤である。タダラフィル（Tadalafil）またはＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ社）は、シルデナフィルよりＰＤＥ−ＶＩと比較したＰＤＥ−Ｖに関する選択性が高いと訴求されている。他のＰＤＥ−Ｖ阻害薬には、バイエル社（Bayer）からのバルデナフィル（vardenafil）、持田製薬からのＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８、ならびにエーザイからのＥ−４０１０などがある。
【０００７】
勃起不全の治療に対する他の薬理的手法についても報告がある［例えば、″Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction,″Drug News & Perspectives, 9 : 572-575 (1996) ; ″Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction,″Current Opinion in Urology, 7 : 349-353 (1997)参照］。ゾナゲン社（Zonagen）が臨床開発中の製品は、バソマックス（Vasomax；登録商標）の商品名でのα−アドレナリン受容体拮抗薬であるフェントラミンメシレートの経口製剤である。バソマックス（登録商標）は、女性性的機能不全の治療についても評価を受けつつある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
勃起不全の治療薬は、末梢神経または中枢神経のいずれかに作用する。その薬剤は、事前の刺激に対して性的応答を「開始する」か、性的応答を「促進する」かに従っても分類される［考察については、″A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction : An Evolutionary Imperative,″Int. J. Impotence Res., 9 : 115-121 (1997)参照］。シルデナフィルおよびフェントラミンは末梢神経で作用し、性的刺激に対する性的応答の「増強剤」または「促進剤」と考えられるが、シルデナフィルは軽度の器質性および心因性の両方の勃起不全において有効であるように思われる。シルデナフィルは、経口投与から３０〜６０分後に作用開始し、その効果が約４時間持続するが、フェントラミンは開始までに５〜３０分間を要し、期間は２時間である。シルデナフィルは大多数の患者において有効であるが、その化合物が所望の効果を示すには比較的長い時間を要する。シルデナフィルと比較して相対的に速効性のフェントラミンは効果が低いように思われ、作用期間が短いように思われる。経口シルデナフィルは、それを服用する男性の約７０％で有効であるが、フェントラミンで十分な応答が認められるのは患者のうちの３５〜４０％でしかない。いずれの化合物も、効力を発揮するには性的刺激が必要である。シルデナフィルは、一酸化窒素の平滑筋弛緩効果を促進することで、全身循環における血流を間接的に増加させることから、不安定性の心臓状態または心血管疾患の患者、特に狭心症治療のためにニトログリセリンなどの硝酸化合物を服用している患者にはその薬剤は禁忌である。シルデナフィルの臨床使用に関連する他の有害効果には、頭痛、潮紅、消化不良および「異常視力」などがあり、後者は、網膜で濃縮されているサイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼであるＶＩ型ホスホジエステラーゼイソ酵素（ＰＤＥ−ＶＩ）の阻害の結果である。「異常視力」とは、視覚への軽度かつ一過性の「青みがかった」着色と定義されるが、光に対する感受性亢進またはかすみ目もある。
【０００９】
合成メラノコルチン受容体作働薬（メラノトロピック（melanotropic）ペプチド）は、心因性勃起不全の男性において勃起を生じさせることが認められている［H. Wessellset al.,″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction : Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study,″J. Urol., 160 : 389-393 (1998) ;Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)参照］。脳のメラノコルチン受容体の活性化が、性的刺激の正常な刺激を生じるように思われる。上記の試験では、中枢作用性α−メラニン細胞刺激ホルモン類縁体であるメラノタン（melanotan）−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）が、心因性勃起不全の男性に対して筋肉注射または皮下注射した場合に、アポモルヒネで得られる結果と同様、７５％の応答率を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチドであるＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２であり、α−ＭＳＨおよび副腎皮質刺激ホルモンに共通するがラクタム架橋を有する４〜１０個のメラノコルチン受容体結合領域を有する。それは非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬である（Dorr et al.,Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（エレクチド（Erectide；登録商標）が現在、非陰茎皮下注射製剤として、パラチン・テクノロジーズ社（Palatin Technologies, Inc.）およびテラテク社（TheraTech, Inc.）によって臨床開発中である。それは性的応答の「開始剤」であると考えられている。この薬剤による勃起開始までの時間は比較的短く（１０〜２０分）、作用期間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩで認められる有害反応には、吐き気、潮紅、食欲減退、伸張およびあくびなどがあり、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果である可能性がある。ＭＴ−ＩＩは、経口経路で投与した場合に全身循環中に吸収されないことから、皮下経路、静脈経路または筋肉経路などの非経口経路で投与しなければならない。
【００１０】
ＭＴ−ＩＩの勃起誘発特性は、各種の器質的危険因子を有する男性がその化合物の皮下注射によって陰茎勃起を起こし、さらにはプラシーボ投与後と比較して、ＭＴ−投与後の方が性欲レベルが有意に高くなったという点で、心因性勃起不全の場合に限定されないように思われる（H. Wessells, ″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction″, Urology, 56: 641-646 (2000)参照）。
【００１１】
心因性勃起不全治療のためのメラノトロピックペプチド類の組成物および方法が、コンペティティブ・テクノロジーズ（Competitive Technologies）に譲渡された米国特許第５５７６２９０号に開示されている。メラノトロピックペプチドを用いた女性における性的応答の刺激方法が、米国特許第６０５１５５５号に開示されている。
【００１２】
スピロピペリジン誘導体およびピペリジン誘導体が、メラノコルチン受容体の作働薬として、特にはＭＣ−４Ｒ受容体の選択的作働薬としてＷＯ  ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ  ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ  ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；ＷＯ  ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）；およびＷＯ  ０１／９１７５２（２００１年１２月６日）に開示されており、それにより、肥満、糖尿病ならびに勃起不全および女性性的機能不全などの性的機能不全のような疾患および障害の治療において有用である。
【００１３】
上記の各種薬剤の未解決の欠点のため、心因性および／または器質性の性的機能不全を患う個人を治療するための改善された方法および組成物が、医薬業界では現在もなお必要とされている。そのような方法は、現在利用可能な薬剤と比較して、広い利用可能性、高い簡便性および服用遵守の容易さ、短い作用開始時間、妥当に長い作用期間、ほとんど禁忌のない最小限の副作用を有するものでなければならない。
【００１４】
従って本発明の目的は、メラノコルチン受容体作働薬であることで、肥満、糖尿病ならびに男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療において有用であるアシル化ピペリジン誘導体を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作働薬であるアシル化ピペリジン誘導体を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、製薬上許容される担体とともに、本発明のメラノコルチン受容体作働薬を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする患者においてメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする患者に対して本発明の化合物を組成物を投与することで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防する方法を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする患者に対して本発明の化合物を組成物を投与することで、勃起不全を治療する方法を提供することにある。
【００２０】
上記および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、下記構造式Ｉの新規な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン類に関する。
【００２２】
【化１】
2004527498.tif 000002
【００２３】
これらのアシル化ピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作働薬として有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作働薬として特に有効である。従ってこれらは、肥満、糖尿病ならびに男性および女性の性的機能不全、特に男性の勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防において有用である。
【００２４】
本発明はさらに、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、処置を必要とする患者でのメラノコルチン受容体活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法に関する。
【００２６】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療または予防方法に関する。
【００２７】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による勃起不全の治療方法に関する。
【００２８】
本発明はさらに、勃起不全状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる、勃起不全の治療方法に関する。
【００２９】
本発明はさらに、肥満状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる、肥満の治療または予防方法に関する。
【００３０】
本発明はさらに、状態の治療または予防において有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を投与することで、糖尿病を治療または予防する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明は、メラノコルチン受容体作働薬として、特に選択的ＭＣ−４Ｒ作働薬として有用な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、下記構造式Ｉによって表されるか、それの製薬上許容される塩である。
【００３２】
【化２】
2004527498.tif 000003
式中、
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、
水素、
アミジノ、
Ｃ１−４アルキルイミノイル、
Ｃ１−１０アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；シクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ５は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）（Ｒ５）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎ−複素環からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよび複素環は、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
【００３３】
構造式Ｉの化合物の１実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
【００３４】
構造式Ｉの化合物の第２の実施形態ではＲ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである。この実施形態の１群ではＲ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである。
【００３５】
構造式Ｉの化合物の第３の実施形態ではＸは、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−複素環、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、（ＣＨ２）ｎＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５および（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよび複素環は、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ２）ｎ基は、Ｒ４、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｎ（Ｒ４）２およびＯＲ４から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この実施形態の１群ではＸは、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１−フェニル、（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−１−複素環、（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｒ５および（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）からなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよび複素環は、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この群の１小群ではヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される。
【００３６】
式Ｉの化合物の第４の実施形態ではＹは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）−フェニル、（ＣＨ２）−ナフチル、（ＣＨ２）−複素環および（ＣＨ２）−ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この実施形態の１群ではＹは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；フェニルは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている。この群の１小群ではＹは、シクロヘキシルまたはＣ１−６アルキルであり；前記シクロヘキシルおよびアルキル基は、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている。
【００３７】
構造式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、ｒは１または２であり、ｓは１である。
【００３８】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ２置換基およびピペリジンカルボニル置換基のトランス配置を有する指定の相対立体化学配置の構造式ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００３９】
【化３】
2004527498.tif 000004
式中、
ｒは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１−４アルキルイミノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−１フェニル、（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；シクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは
２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｙは、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）０−１Ｃ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）０−１−フェニル、
（ＣＨ２）０−１−ナフチルおよび
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）およびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｘは、
【００４０】
【化４】
2004527498.tif 000005
2004527498.tif 000006
2004527498.tif 000007
2004527498.tif 000008
2004527498.tif 000009
からなる群から選択される。
【００４１】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、フェニル置換基およびピペリジンカルボニル置換基のトランス配置を有する指定の相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００４２】
【化５】
2004527498.tif 000010
式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）０−１フェニルであり；
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｙは、シクロヘキシルまたはフェニルであり；
Ｘは、
【００４３】
【化６】
2004527498.tif 000011
からなる群から選択される。
【００４４】
メラノコルチン作働薬として有用である本発明の化合物の例は、下記の化合物またはそれらの製薬上許容される塩であるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
【化７】
2004527498.tif 000012
2004527498.tif 000013
2004527498.tif 000014
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【００４６】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作働薬として有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的作働薬として特に有効である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全、特に勃起不全、さらに詳細には男性勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防に有用である。
【００４７】
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者における肥満または糖尿病の治療または予防方法であって、前記患者に治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様は、勃起不全などの男性もしくは女性性的機能不全の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に対して、治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様は、構造式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明のさらに別の態様は、勃起不全などの男性もしくは女性の性的機能不全の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に対して、その状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で、治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５１】
本発明のさらに別の態様は、肥満の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に対して、その状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との組み合わせで治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５２】
本願を通じて、以下の用語は下記に示した意味を有する。
【００５３】
上記のアルキル基は、直鎖または分岐の配置を有する指定の長さのアルキル基を含むものである。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【００５４】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００５５】
「Ｃ１−４アルキルイミノイル」という用語は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００５６】
「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５７】
「ヘテロアリール」という用語には、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環などがある。「５員または６員ヘテロアリール」とは単環式ヘテロ芳香環を表し、その例にはチアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどがある。二環式ヘテロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
「５員または６員炭素環」という用語は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの炭素原子のみを有する非芳香環を含むものである。
【００５９】
「５員および６員複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を含むものである。５員もしくは６員複素環の例としては、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンなどがある。
【００６０】
上記で定義された用語のある種のものは、上記式において複数回出てくることがあるが、そのような場合、各用語は他のものとは独立に定義されるものとする。そこで例えば、ＮＲ４Ｒ４はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００６１】
「処置を必要とする哺乳動物」の１実施形態は、「処置を必要とするヒト」であり、そのヒトは男性または女性のいずれかである。
【００６２】
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、錯形成もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００６３】
「勃起不全」とは、雄哺乳動物の勃起、射精または両方の不全が関与する障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成または維持の不能、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起不全の増加は加齢に伴う場合が多く、通常は身体疾患によって、または薬剤投与の副作用として生じる。
【００６４】
メラノコルチン受容体「作働薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体の薬理応答特性を開始することができる内因性または薬剤物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」とは、通常別の生理活性薬剤によって誘発されるメラノコルチン受容体関連応答に対抗する薬剤または化合物を意味する。本発明の化合物の「作働薬」特性とは、以下に記載の機能アッセイで測定したものである。その機能アッセイは、メラノコルチン受容体拮抗薬からメラノコルチン受容体作働薬を区別するものである。
【００６５】
「結合アフィニティ」とは、生体標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し、本願の場合には構造式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体と結合する能力である。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定したものであり、ＩＣ５０として表している。
【００６６】
「効力」とは、作働薬が同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であっても、それが生じさせる応答において変動する相対的強度を表すものである。効力とは、薬剤が応答を生じさせることができる特性である。化合物／薬剤の特性は２つの群に分類することができ、それらを受容体と会合させる特性（結合アフィニティ）および刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、作働薬が誘発する最大応答レベルを特徴づけるのに用いられる。受容体の作働薬が全て、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連の事象からの効率によって決まる。
【００６７】
特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ５０として表現される機能的活性および「作働薬効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。
【００６８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
構造式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
【００６９】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００７０】
本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体として存在することができる。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【００７１】
構造式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００７２】
別法として、一般式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物のジアステレオマーは、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００７３】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００７４】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７５】
本明細書で使用する場合に、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むことは明らかであろう。
【００７６】
用途
式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作働薬であることから、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５など（これらに限定されるものではない）の１以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、制御または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満（食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低下による）、糖尿病（耐糖能促進、インシュリン耐性低下による）、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全（インポテンツ、性欲減退および勃起不全など）、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉによって包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−５Ｒと比較してメラノコルチン−４受容体に対して高選択的アフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起不全などの男性および／または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用である。
【００７７】
「男性性的機能不全」には、インポテンツ、性欲減退および勃起不全などがある。
【００７８】
「勃起不全」は、雄哺乳動物の勃起、射精またはその両方が得られない状態が関与する障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成または維持の不能、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起不全および性的機能不全の増加には多くの基礎原因があり得るものであり、それには（１）加齢、（ｂ）外傷、手術および末梢血管疾患などの基礎身体機能不全、ならびに（３）薬剤投与によって生じる副作用、抑鬱および他のＣＮＳ障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
「女性性的機能不全」は、性欲、性的刺激、性的受容力ならびにクリトリス、膣、尿道周囲腺（glans）および他の性的機能誘発箇所での障害に関係するオルガスムにおける機能不全などの複数の要素から生じるのが認められる場合がある。詳細には、そのような誘発箇所の解剖学的および機能的変化によって、乳癌患者および婦人科癌患者でのオルガスム能力が消失する場合がある。女性性的機能不全をＭＣ−４受容体作働薬で治療することで、血流の改善、潤滑の改善、感覚改善、オルガスム到達の促進、オルガスム間の不応期の短縮ならびに刺激および性欲における改善を生じさせることができる。比較的広い意味で、「女性性的機能不全」には、性的疼痛、早産および月経困難症も含まれる。
【００８０】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与または局所投与する。
【００８１】
使用する有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【００８２】
糖尿病および／または高血糖とともにあるいは単独で肥満を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００８３】
糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００８４】
性的機能不全の治療の場合、本発明の化合物は、０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、好ましくは経口での単回投与であるいは経鼻噴霧として投与する。
【００８５】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時使用する場合、式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが包含される。
【００８６】
別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて、肥満および／または糖尿病の治療または予防を目的として式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）およびＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））などの増殖因子−活性化因子受容体α作働薬、（ｉｖ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥおよび（ｖｉｉ）甲状腺様作用剤（thyromimetics）のようなコレステロール降下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミンおよびスルビトラミンなどの抗肥満セロトニン作働薬；
（ｈ）β３−アドレナリン受容体作働薬；
（ｉ）オルリスタット（orlistat）などの膵リパーゼ阻害薬；
（ｊ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ０１／１４３７６および米国特許第６１９１１６０号に開示のものなどの神経ペプチドＹＹ１およびＹ５拮抗薬などの摂食行動調節剤；
（ｋ）オレキシン（orexin）−１受容体拮抗薬；
（ｌ）グラクソ（Glaxo）によってＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰＡＲα作働薬；
（ｍ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬；
（ｎ）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン（sertraline）などのセロトニン再取り込み阻害薬；
（ｏ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進剤；
（ｐ）カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作働薬などのカンナビノイド受容体リガンド；
（ｑ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満薬の例は、文献に開示されている（″Patent focus on new anti-obesity agents″,Exp. Opin. Ther. Patents,10: 819-831 (2000); ″Novel anti-obesity drugs″,Exp. Opin. Invest. Drugs,9: 1317-1326 (2000); and ″Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity″,Exp. Pin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)）。肥満における神経ペプチドＹの役割について、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs,9: 1327-1346 (2000)）。カンナビノイド受容体リガンドについて、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs,9:1553-1571 (2000)）。
【００８８】
別個にまたは同じ医薬組成物中で投与される、男性または女性の性的機能不全、特に男性勃起不全の治療または予防のために式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例には、（ａ）シルデナフィルおよび（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）などのＶ型サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；（ｂ）フェントラミンおよびヨヒンビンまたはそれらの製薬上許容される塩などのα−アドレナリン受容体拮抗薬；（ｃ）アポモルヒネまたはそれの製薬上許容される塩などのドーパミン受容体作働薬；ならびに（ｄ）一酸化窒素（ＮＯ）供与体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含有し、製薬上許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む製薬上許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【００９０】
その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、いずれか特定の場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質よって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００９１】
実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉの化合物を医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。その担体は、投与に望ましい剤型、例えば経口製剤または非経口製剤（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。経口製剤用組成物の製造では、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【００９２】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は明らかに、固体の医薬担体を用いる。所望に応じて、標準的な水系もしくは非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものでなければならない。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体滴剤または噴射剤として鼻腔内投与することもできる。
【００９３】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【００９４】
他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的形態を変えるために存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされていても良い。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味などの香味剤を含有することができる。
【００９５】
式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は微生物成長を防止するために保存剤を含有する。
【００９６】
注射用途に好適な医薬製剤には、無菌の水系液剤または分散液ならびに無菌注射液もしくは注射分散液の即時調製のための無菌粉剤などがある。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射器注入できる程度の流動性を有するものでなければならない。それは、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００９７】
本発明の化合物の製造
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）およびＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）（それらは参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの製薬上許容される塩の形で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の製薬上許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。質量分析（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
【００９８】
「標準的なペプチドカップリング条件」という表現は、ＨＯＢＴなどの触媒存在下に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味している。アミン官能基およびカルボン酸官能基用の保護基を用いて所望の反応を促進し、望ましくない反応を低減する方法は確立されている。保護基を外すのに必要な条件は、標準的な教科書に記載されている（例えば、Greene, T, and Wuts. P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991）。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物存在下に、接触水素化することで脱離させることができる。他の反応性であり得る官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、酢酸中臭化水素溶液での処理によって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で行う。
【００９９】
本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称
ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｂｕ：ブチル、
ｃａｌｃ．：計算値、
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル、
ｃ−ｈｅｘ：シクロヘキシル、
ｃ−ｐｅｎ：シクロペンチル、
ｃ−ｐｒｏ：シクロプロピル、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、
ｅｑ．：当量、
ＥＳ−ＭＳ：電子噴霧イオン−質量分析、
Ｅｔ：エチル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＭＣ−χＲ：メラノコルチン受容体（χは数字である）、
Ｍｅ：メチル、
ＭＦ：分子式、
ＭＳ：質量分析スペクトラム、
Ｍｓ：メタンスルホニル、
ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニル、
Ｐｈ：フェニル、
Ｐｈｅ：フェニルアラニン、
Ｐｒ：プロピル、
ｐｒｅｐ．：分取、
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ｒ．ｔ．：室温、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１００】
反応図式Ａ〜Ｌには、構造式Ｉの本発明の化合物の合成で用いられる方法を示してある。置換基はいずれも、別段の断りがない限り上記で定義の通りである。
【０１０１】
反応図式Ａには、本発明の構造式Ｉの新規な化合物の合成における重要な段階を示してある。反応図式Ａに示したように、１の４−置換ピペリジンと式２のカルボン酸誘導体との反応によって、Ｒ１がＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｎ−ＢＯＣ）である構造式Ｉの標題化合物を得る。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な不活性溶媒中で行い、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのアミドカップリング反応に好適な各種試薬を用いて行うことができる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応の好ましい条件は、有機合成の当業者には公知である。そのような変法には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基性試薬の使用、あるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの添加剤の添加などがあり得るが、これらに限定されるものではない。別法として、式１の４−置換ピペリジンを、活性エステルまたはカルボン酸２から誘導される酸塩化物で処理することができ、それによっても構造式Ｉの化合物（Ｒ１＝ＢＯＣ）が得られる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリングは通常、０℃〜室温の温度で、場合によって高温で行われ、カップリング反応は代表的には１〜２４時間の期間で行われる。
【０１０２】
Ｒ１が水素である構造式Ｉの化合物を製造することが望まれる場合、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護化合物を、例えば室温で塩化メチレンなどの溶媒中にてトリフルオロ酢酸を用いる等の酸性条件下で脱保護する。
【０１０３】
Ｒ１が水素ではない構造式Ｉの化合物を製造することが望まれる場合、下記の反応図式Ｌで記載の方法を用いて、一般式Ｉの化合物（Ｒ１＝Ｈ）をさらに修飾することができる。
【０１０４】
反応図式Ｂ〜Ｉには、反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応で利用される一般式２のカルボン酸の合成方法を示してある。反応図式Ｊ〜Ｋには、同じ段階で用いられる一般式１の４−置換ピペリジンの別の合成方法を示してある。Ｒ１置換基が水素原子以外の基である構造式Ｉの化合物は、有機合成の文献で公知の各種合成方法を用いて、Ｒ＝Ｈである構造式Ｉの化合物から製造される。そのような変換の具体例を反応図式に示してあり、後述の実施例における手順で提供している。
【０１０５】
【化８】
2004527498.tif 000017
【０１０６】
反応図式Ｂには、ｒが２であり、ｓが１であることで、得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体１０である一般式２の化合物の好ましい合成方法を示してある。１０の合成は、３などの市販のケトエステルを原料として行う。通常、Ｎ−ベンジル基のＮ−ＢＯＣ基による保護基交換を最初に行う。そうして、式３のβ−ケトエステルについて、水素雰囲気下、１：１エタノール−水などの溶媒系中、パラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解による脱ベンジル化を行う。得られるピペリドン４を、塩基および好適な溶媒の存在下に、無水ＢＯＣを用いてそれのｔｅｒｔ−ブチルカーバメートとして保護する。例えばそれは、図示のようなクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム水溶液の２相混合物中で行うことができる。次に、２段階で３−アリール置換基の組み込みを行う。最初にβ−ケトエステル基を、塩化メチレンなどの非プロトン系溶媒中、無水トリフルオロメタンスルホン酸およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を用いて相当するトリフ酸ビニル６に変換する。次に、得られるトリフ酸ビニル６について、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）触媒を用いて、アリールボロン酸（７）とのパラジウム触媒交差カップリング反応を行う。この反応の好ましい条件は、２〜２４時間の期間にわたる、例えば５０〜１００℃という高温でのトルエン−エタノール−炭酸ナトリウム水溶液という溶媒系の使用である。得られるアリール置換テトラヒドロピリジン誘導体８は、各種公知の方法を用いて還元して、９などのピペリジンとすることができ、選択される方法は生成物の立体化学的結果を決定する。例えば、エタノールなどの溶媒中でのパラジウム／炭素触媒による８の水素化によって、一般式９のシス−３，４−ジ置換ピペリジンを得る。別法として、メタノール中マグネシウムなどの金属を用いる溶解金属還元によって８の二重結合を還元し、式９のシスおよびトランスの両方の３，４−ジ置換ピペリジンの混合物を製造する。得られるシスおよびトランスジアステレオマーの混合物はクロマトグラフィーによって分離することができるか、あるいは後段階でその混合物をメタノール中ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理することでエピマー化して、９の純粋なトランス異性体を得ることができる。最後に、シスまたはトランス３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸エステル９の加水分解によって、ｒが２でありｓが１である一般式２の酸に相当する一般式１０の、シスまたはトランス３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸を得る。一般式１０のシスまたはトランスカルボン酸はラセミ体として製造され、いずれも有機合成で公知の方法によって分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法には、酸１０およびキラルアミン塩基から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化による分割またはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用などがある。
【０１０７】
【化９】
2004527498.tif 000018
【０１０８】
反応図式Ｃには、ｒが１でありｓが２であることで、得られる複素環が４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸誘導体１７である一般式２の化合物の好ましい合成方法を示してある。１７の合成は、反応図式Ｂに示したものと同様であり、市販のβ−ケトエステル１１または１２を原料とすることができる。これらの原料のいずれかのＮ−ＢＯＣ−保護ピペリジン１３への変換は示したように行い、得られるβ−ケトエステルについて、前述の２段階アリール化プロトコールを行って１５を得る。シスまたはトランス１７を得るのに適切な条件を用いる１５の二重結合の還元後、エステル加水分解を行って、ｒが１でありｓが２である一般式２の酸に相当する一般式１７のシスまたはトランス４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸を得る。一般式１７のシスまたはトランスカルボン酸はラセミ体として得られ、いずれも有機合成で公知の方法によって分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法には、酸１７とキラルアミン塩基から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化あるいはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割などがある。
【０１０９】
【化１０】
2004527498.tif 000019
2004527498.tif 000020
【０１１０】
反応図式ＢおよびＣに示した一般式１０および１７のＮ−ＢＯＣ保護カルボン酸の合成は、上記の各種Ｒ１置換基を有する構造式Ｉの標題化合物の製造に有用である。構造式Ｉのある種の標題化合物の合成において、例えばＲ１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望まれる場合に、合成の早期の段階でそのＲ１置換基を組み込むことが好ましい。１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル（２１）の合成を反応図式Ｄに示してある。ｔｅｒｔ−ブチル基などの望ましいＲ１置換基を有する１級アミン１８を、溶媒の非存在下に高温で４−ブロモ酪酸エチルと反応させて、Ｎ−置換４−アミノ酪酸エチル１９を得る。次に、アミノエステル１９について、トルエンなどの高沸点不活性溶媒中、粉末炭酸カリウムなどの塩基存在下に、ブロモ酢酸エチルを用いて２回目のアルキル化を行う。得られた一般式２０のアミノジエステルを、分子内ディークマン反応を用いて環化させて、２１などのピペリジンを得る。このディークマン反応は、室温から溶媒沸点の間の温度で、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基を用いて行う。得られる１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル２１は、ＢＯＣ基が所望のＲ１置換基で置き換わった反応図式Ｂに示した一般式５の化合物に相当する。次に、反応図式Ｂに示した反応手順を用いて、一般式２１の化合物をＢＯＣ基がＲ１置換基に置き換わった一般式２の化合物に変換することができる。
【０１１１】
【化１１】
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【０１１２】
ＢＯＣ基が置換基Ｒ１で置き換わった一般式１７の化合物を合成することが望ましい場合、反応図式Ｃに示したものと同様の反応手順を、反応図式Ｅに示したように用いることができる。最初に、所望のＲ１置換基を有するアミン１８について、ＴＨＦまたはエタノールなどの溶媒存在下にて、過剰のアクリル酸エチルとのマイケル付加を行う。次に、反応図式Ｃに示したものと同様の条件下での分子内ディークマン反応を用いて、得られたジエステル２２を１−置換−４−ケトピペリジン−３−カルボン酸エステル２３に変換する。置換ピペリジン２３は、ＢＯＣ基が所望のＲ１置換基で置き換わった反応図式Ｃに示した一般式１３の化合物に相当する。次に反応図式Ｃに示した方法を用いて、一般式２３の化合物をＢＯＣ基がＲ１置換基に置き換わった一般式２の化合物に変換することができる。
【０１１３】
【化１２】
2004527498.tif 000022
【０１１４】
反応図式Ｆには、得られる複素環が３−アリール−４−ピロリジンカルボン酸誘導体（２９）となるようにｒおよびｓの値を選択した場合の、一般式２の化合物の合成戦略を示してある。一般式２９の化合物の好ましい合成方法では、一般式２５のアゾメチンイリド前駆体と置換ケイ皮酸エステル２４のアゾメチンイリド３＋２環状付加反応を行う。２４および２５のアゾメチン環状付加反応によって３，４−ジ置換ピロリジン２６が得られ、新たに形成されたピロリジン環上の置換基の立体化学的関係は、ケイ皮酸エステル２４における二重結合の立体化学によって決まる。そこで、トランスエステル２４から、図示のように式２６のトランス３，４−ジ置換ピロリジンが得られる。相当するシスケイ皮酸エステルから、一般式２６のシス３，４−ジ置換ピロリジンが得られる。一般式２６のシスまたはトランス３−アリールピロリジン−４−カルボン酸エステルは、２６およびキラルカルボン酸から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化による分割などの方法を用いて、あるいはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムを用いることで直接分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。反応図式Ｆには、トランスケイ皮酸エステル２４をトランス３，４−ジ置換ピロリジン２６に変換し、それの分割によってエナンチオマー的に純粋なトランスピロリジンエステル２７および２８を得る場合を示してある。最後に、反応図式Ｆの下で示した方法に従って、一般式２６のエステル（またはそれの純粋なエナンチオマー２７および２８）を加水分解して、一般式２９の相当するアミノ酸塩酸塩とする。
【０１１５】
一般式２９のアミノ酸は、両性イオン性である。従って場合によっては、水系の反応または後処理からこれらの化合物を効果的に分離および精製することが困難である。その場合、ジエチルエーテル中カリウムトリメチルシラノレートなどの試薬を用いて加水分解を行うことが好ましい。その条件下では、カルボン酸のカリウム塩が形成され、それがエーテル中に容易に単離される沈殿を与える。次に、酢酸エチルなどの好適な溶媒中過剰の塩酸で処理することで、得られた塩を相当するアミノ酸塩酸塩に変換する。別法として、酸性加水分解条件下で、２６などのエステルを直接アミノ酸塩酸塩２９に変換することができる。エステル２６の加水分解は、高温下で濃塩酸と長時間反応させることで行う。例えばその反応は、８Ｍ塩酸中にて終夜還流することで行うことができる。次に、反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去してアミノ酸塩酸塩２９を得る。一般式２９のアミノ酸塩酸塩は、ｒとｓの両方が１である一般式２のアミノ酸塩酸塩に相当し、反応図式Ａに示したアミド結合カップリング段階で直接用いて、構造式Ｉの本発明の化合物を製造することができる。
【０１１６】
【化１３】
2004527498.tif 000023
【０１１７】
エナンチオマー的に純粋な３−アリールピロリジン−４−カルボン酸誘導体の別の好ましい合成方法を、反応図式Ｇに示してある。この合成方法では、最初に一般式２９の置換ケイ皮酸を、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３０）などのキラル補助部で誘導体化する。キラル補助部３０の式２９のケイ皮酸によるアシル化は、最初に酸を活性化させて混成無水物を得ることで行う。代表的には、トリエチルアミンなどの塩基存在下に、ＴＨＦなどの好適な非プロトン性溶媒中で、一般式２９の酸をピバロイルクロライドなどの酸塩化物と反応させる。塩化リチウム、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下に、ＴＨＦなどの溶媒中、オキサゾリジノン３０との反応によって、中間体であるシンナミル−ピバロイル無水物を、生成物３１に変換し、その反応は１〜２４時間の期間にわたり、−２０℃〜室温の温度で行う。別法として、オキサゾリジノン３０を、−７８℃などの低温で、ＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化し、上記のように酸２９およびピバロイルクロライドなどの酸塩化物から得られた混成無水物と反応させることができる。次に、これらのいずれかの方法によって製造される一般式３１のシンナミルオキサゾリジノンを、反応図式Ｆに記載のものと同様にして、アゾメチンイリド前駆体２５と反応させ、その反応の生成物は、図示した一般式３３および３４の置換ピロリジンである。生成物３３および３４は互いにジアステレオマーであることから、再結晶などの標準的な方法によって、あるいはシリカゲルなどの固体担体での液体クロマトグラフィーによって分離することができる。上記のように、一般式２９のケイ皮酸のシス異性体を反応図式Ｇの最初の段階で用いる場合、置換シンナミルオキサゾリジノン３１のシス異性体が製造される。そのようなシスシンナミルオキサゾリジノンについて式２５のアゾメチンイリド前駆体とのアゾメチンイリド環状付加を行う場合、生成物は、３３および３４に関連するジアステレオマーシス−ジ置換ピロリジンである。
【０１１８】
【化１４】
2004527498.tif 000024
2004527498.tif 000025
【０１１９】
反応図式ＦおよびＧに示したアゾメチンイリド環状付加反応は通常、市販のアゾメチンイリド前駆体Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（２５、Ｒ１＝−ＣＨ２Ｐｈ）を用いて行う。構造式Ｉの標題化合物におけるＲ１置換基を、ベンジル以外の基となるように選択した場合、その時点で置換ピロリジン化合物からベンジル基を脱離させ、それをＮ−ＢＯＣ基などのより容易に脱離される保護基に置き換えることが好ましい。反応図式Ｈには、式３２の汎用３，４−ジ置換ピロリジンを用いた場合のこの方法を示してある。一般式３２の化合物からのＮ−ベンジル基の脱離の好ましい方法は、Ｒ３置換基が何であるかによって決まる。その置換基が水素化条件によって影響されない場合、Ｎ−ベンジル基は、エタノールなどの溶媒中、水素ガスまたはギ酸などの水素供与体の存在下で、パラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解によって脱離させることができる。場合によっては、置換基Ｒ３のうちの一つがハロゲンであるか、水素化条件下で反応性であると考えられる上記で定義の別の置換基であることが好ましいことがある。その場合、室温〜１１０℃の温度で、トルエンなどの不活性溶媒中、一般式３２の化合物をクロルギ酸１−クロロエチルと反応させる（Olafson, R. A. et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 2081）。次に、トルエンを除去し、残留物を１５〜６０分間にわたってメタノール中で加熱すると、生成物は一般式３５の脱ベンジル化ピロリジンである。得られたピロリジン３５を、塩基および好適な溶媒存在下でＢＯＣ無水物を用いて、それのｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（３６）として保護する。例えばそれは、反応図式Ｈに示したように、クロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液の２相混合物中で行うことができる。
【０１２０】
次に、オキサゾリジノンキラル補助部を、反応図式Ｈの下に示したように一般式３６のピロリジンから加水分解する。その加水分解反応は、水酸化リチウムおよび３０％過酸化水素水からin situで発生するリチウムヒドロペルオキシドを用いて行う。その反応は代表的には、含水ＴＨＦなどの溶媒系中で行い、その反応は１〜６時間にわたり、０℃〜室温の温度で行う。得られる一般式３７のカルボン酸は、ｒおよびｓの両方が１である一般式２のカルボン酸に相当する。反応図式Ａに示した方法を用いて、一般式３７の化合物を構造式Ｉの本発明の化合物に変換することができる。
【０１２１】
【化１５】
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【０１２２】
反応図式Ｄの説明で前述したように、例えば、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望まれる場合、合成の比較手的初期の段階で、一般式３７の置換ピロリジンにＲ１置換基を組み込むことが好ましい場合があり得る。そのような場合、反応図式ＦおよびＧに示した環状付加反応で、所望のＲ１置換基を有するアゾメチンイリド前駆体（２５）を用いることが可能である。反応図式Ｉには、一般式１８のアミンを原料とする式２５のアゾメチン前駆体の製造が示してある。高温および溶媒非存在下でのクロロメチルトリメチルシランと式１８のアミンとの反応によって、一般式３８のＮ−トリメチルシリルメチル−置換アミンが得られる。その後のメタノールおよび炭酸カリウムなどの塩基存在下でのホルムアルデヒド水溶液と３８との反応によって、上記の環状付加反応で利用することが可能な汎用のイリド前駆体２５が得られる。
【０１２３】
【化１６】
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【０１２４】
反応図式ＪおよびＫには、反応図式Ａで示したアミド結合カップリング段階で必要な一般式１の４−置換ピペリジンの別の合成方法を示してある。反応図式Ｊに示したように、Ｒが水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキルであるカルボン酸３９のエタノール溶液を、１２〜２４時間の期間にわたり、６５〜７８℃、好ましくは７８℃の温度で、塩化チオニルなどの塩素化剤で処理することで、相当するエチルエステル誘導体４０が得られる。エステル４０はさらに、２〜１２時間の期間にわたり０〜２５℃で、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは等価な水素化物源などの強力な還元剤と反応させて、アルコール４１を得ることができる。４１における芳香環の水素化は、１５〜２４時間の期間にわたり１００℃の温度で、酸性メタノールなどの不活性溶媒中、約１．０５４ｋｇ／ｍ２（１５００ポンド／インチ）の圧力にて水素で処理することで行う。この水素化反応における好適な触媒にはロジウムまたはアルミニウムなどがあり、生成物は一般式４２のシクロヘキシル置換誘導体である。１０〜１４時間の期間にわたる室温でのメタノールなどの不活性有機溶媒中での、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基での処理によって、前記アミンをｔｅｒｔ−ブチルカーバメートとして保護することで４３が得られる。
【０１２５】
【化１７】
2004527498.tif 000028
【０１２６】
反応図式Ｋに示したように、２〜６時間の期間にわたり０〜２５℃の温度で塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中で、４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（ＮＭＭＯ）などの再酸化剤（re-oxidant）とともに、触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）などの温和な酸化剤で処理することで、一般式４４のアルコールを相当するアルデヒド４５に変換することができる。アルデヒド４５は、還流温度で酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒とともにトルエン、ベンゼンなどの溶媒中で２剤を混合して、反応で精製する水を共沸除去できるようにすることで、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなどのアミンと縮合させて、イミン４６を得ることができる。４６のアミノアルコール４７への還元は、８〜２４時間の期間にわたって室温にて、酢酸、メタノールおよびエタノールなどの不活性溶媒中、酢酸などの酸触媒を用いてまたはそれを用いずに、水素および酸化白金／炭素、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素などの適切な触媒で処理することで行うことができる。化合物４７は、２〜４時間の期間にわたり０〜２５℃の温度で塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどのアミン塩基および４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒とともにトリホスゲンなどの適切なアシル化剤で処理することで、相当するオキサゾリジノン４８に変換することができる。最後に、８〜２４時間の期間にわたり室温または室温付近の温度で、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸などのプロトン性酸で処理することでピペリジン窒素の脱保護を行うことによって、所望のアミン４９が得られる。
【０１２７】
【化１８】
2004527498.tif 000029
【０１２８】
反応図式Ｌには、反応図式Ａに記載の構造式Ｉ（Ｒ１＝ＢＯＣ）の化合物の組立後におけるＲ１置換基の一般的形成方法を示してある。最初に、酢酸エチル中の塩酸による処理、または塩化メチレン中でのトリフルオロ酢酸による等の酸性条件下で、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護化合物を脱保護する。次に、得られた構造式Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）の複素環化合物について、有機化学で公知のいくつかのアルキル化戦略のいずれかを行うことができる。例えば、化合物（Ｉ）（Ｒ１＝Ｈ）を好適なカルボニル含有反応相手（５０）との還元的アミノ化反応で用いることができる。この還元的アミノ化は最初に、式Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）のアミンと式５０のアルデヒドもしくはケトンとの間でのイミン形成によって行う。次に、中間体イミンを水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの炭素−窒素二重結合の還元を行うことができる還元剤で処理し、構造式Ｉのアルキル化生成物を製造する。別法として、構造式（Ｉ）（Ｒ１＝Ｈ）の複素環化合物を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、５１などのアルキル化剤を用いて直接アルキル化することができる。この反応では化合物５１の置換基Ｚは、ハライド、メシレートまたはトリフレートなどの良好な脱離基であり、生成物はＲ１置換基を有する構造式Ｉの化合物である。
【０１２９】
【化１９】
2004527498.tif 000030
【０１３０】
４−置換ピペリジン中間体の製造
下記の図式Ａに示した方法に従った一般式２のカルボン酸とのカップリングのための一般式１の他の４−置換ピペリジン中間体の製造は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）（この全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。本発明の化合物を誘導するのに必要な別の４−置換ピペリジン中間体の製造を、以下にて提供する。
【０１３１】
ピペリジン中間体１
【０１３２】
【化２０】
2004527498.tif 000031
【０１３３】
４−シクロヘキシル４−ホルミル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン（２．５６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）および１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン−スターク装置を用いて１１時間還流した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸（７０ｍＬ）に溶かし、酸化白金（５００ｍｇ）の存在下に風船雰囲気の水素ガス下で終夜水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して無色油状物を得た。それをメタノールに溶かし、ＮａＯＨ（５Ｎ、４ｍＬ）を加えることで塩基性とし、濃縮した。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（２．１ｇ）。
【０１３４】
ＭＳ：Ｃ２３Ｈ４２Ｎ２Ｏ３の計算値：３９４．３；実測値：３９５（Ｍ＋１）、４１７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３５】
ピペリジン中間体２
【０１３６】
【化２１】
2004527498.tif 000032
【０１３７】
中間体１（２．１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、次にホスゲン（４．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、氷−水浴を外し、反応混合物の撹拌を終夜継続した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を白色個体として得た（１．２ｇ）。
【０１３８】
ＭＳ：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値：４２０．３；実測値：（Ｍ＋１）、（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３９】
ピペリジン中間体３
【０１４０】
【化２２】
2004527498.tif 000033
【０１４１】
中間体２（１．２ｇ）に、塩化水素（４．０Ｍのジオキサン溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（１．２ｇ）。
【０１４２】
ＭＳ：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の計算値：３２０．３；実測値：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
ピペリジン中間体４
【０１４４】
【化２３】
2004527498.tif 000034
【０１４５】
中間体１の製造について記載の方法と同様にして、中間体４を（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールから製造した。
【０１４６】
ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：３５４；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
ピペリジン中間体５
【０１４８】
【化２４】
2004527498.tif 000035
【０１４９】
中間体２の製造について記載の方法と同様にして、中間体５を中間体４から製造した。
【０１５０】
ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３８０．３；実測値：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
ピペリジン中間体６
【０１５２】
【化２５】
2004527498.tif 000036
【０１５３】
中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体６を中間体５から製造した。
【０１５４】
ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：２８０．３；実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
ピペリジン中間体７
【０１５６】
【化２６】
2004527498.tif 000037
【０１５７】
１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（２．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、室温で窒素下にてボラン−テトラヒドロフラン錯体（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、冷却して０℃とした。メタノール（１２．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮して、標題化合物を無色油状物（３．０ｇ）として得た。
【０１５８】
ピペリジン中間体８
【０１５９】
【化２７】
2004527498.tif 000038
【０１６０】
中間体１の製造について記載の方法と同様にして、中間体８を中間体７から製造した。
【０１６１】
ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：３６６．３；実測値：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
ピペリジン中間体９
【０１６３】
【化２８】
2004527498.tif 000039
【０１６４】
中間体８（０．８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＡＰ（０．２６６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５２ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６４８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、氷−水浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．１３ｇ）。
【０１６５】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋１）。
【０１６６】
ピペリジン中間体１０
【０１６７】
【化２９】
2004527498.tif 000040
【０１６８】
中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体１０を中間体９から製造した。
【０１６９】
ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：２９２．２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
ピペリジン中間体１１
【０１７１】
【化３０】
2004527498.tif 000041
【０１７２】
モレキュラーシーブス（２ｇ）４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（ＮＭＭＯ）（４．４４９ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を含むアルコール（９．４１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＰＡＰ（１．１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して容量を半量とし、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して純粋な標題化合物を得た（９．４ｇ）。
【０１７３】
ピペリジン中間体１２
【０１７４】
【化３１】
2004527498.tif 000042
【０１７５】
アルデヒド（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸（５００μＬ）を加えた。ディーン−スターク装置を用いて８時間還流温度で反応混合物を撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸（３０ｍＬ）に溶かした。その混合物に、ＰｔＯ２（５００ｍｇ）を加え、それをＨ２雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物に窒素を流し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（２ｇ）。
【０１７６】
ピペリジン中間体１３
【０１７７】
【化３２】
2004527498.tif 000043
【０１７８】
ＤＩＥＡ（６．９８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を含むアミノアルコール（４．９６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ、１０．４７ｍＬ、２０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、純粋な生成物（３．９５ｇ）を得た。
【０１７９】
ピペリジン中間体１４
【０１８０】
【化３３】
2004527498.tif 000044
【０１８１】
中間体１３（３．９５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＥｔＯＡｃの飽和ＨＣｌ溶液５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、溶媒を除去し、残留物をベンゼン／メタノール溶液から凍結乾燥して、標題化合物（３．８５ｇ）を得た。
【０１８２】
ピペリジン中間体１５
【０１８３】
【化３４】
2004527498.tif 000045
【０１８４】
段階Ａ
ディーン−スタークトラップおよび磁気撹拌子を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（Ｍ−１）（２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチルエステル（１０．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（０．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を還流温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、揮発分を減圧下に除去し、残留物を溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｍ−２を白色固体として得た（２１．６ｇ）。
【０１８５】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値：２９４；実測値：３１７（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１８６】
段階Ｂ
ＣｕＣＮ（３．２８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（３６．６ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ、２．０Ｎエーテル溶液）を加えた。得られた懸濁液を−５０℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とした。１時間撹拌後、化合物Ｍ−１（５．４０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を２分間かけて混合物にカニューレにて導入した。混合物を−５０℃で１時間撹拌し、−２５℃で終夜維持した。混合物をゆっくり昇温させて−１０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で３回、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して化合物Ｍ−３を無色油状物として得た（７．１２ｇ）。
【０１８７】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４の計算値：３７８；実測値：４０１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１８８】
段階Ｃ
Ｍ−３（６．９１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．０９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、水（１．４０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の混合物を１６０℃で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水（８００ｍＬ）に投入し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２５０ｍＬで４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｍ−４を無色油状物として得た（２．８３ｇ）。
【０１８９】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の計算値：３０６；実測値：３２９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１９０】
段階Ｄ
４．０Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に、Ｍ−４（２．６０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を還流温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、揮発分を減圧下に除去して、化合物Ｍ−５を黄色固体として得た（２．４２ｇ）。
【０１９１】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ２の計算値：２２５；実測値：２２６（Ｍ＋＋１）。
【０１９２】
段階Ｅ
５．０Ｎ  ＮａＯＨ  ５．０ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を含む化合物Ｍ−５（１．９１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物でで反応停止した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、Ｍ−６を白色固体として得た（２．９７ｇ）。
【０１９３】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ４の計算値：３２５；実測値：３２６（Ｍ＋＋１）。
【０１９４】
段階Ｆ
化合物Ｍ−６（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、次にジエチルアミン（０．３８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液２０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬ、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去してＭ−７を得た（１．１６ｇ）。
【０１９５】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ４０Ｎ２Ｏ３の計算値：３８０；実測値：３８１（Ｍ＋＋１）。
【０１９６】
段階Ｇ
４．０Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に、Ｍ−７（１．１６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去してＭ−８（０．９９ｇ）を得た。
【０１９７】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏの計算値：２８０；実測値：２８１（Ｍ＋＋１）。
【０１９８】
ピペリジン中間体１６
【０１９９】
【化３５】
2004527498.tif 000046
【０２００】
段階Ａ
Ｍ−６（０．１８ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．１０ｍＬ、２．０Ｎ  ＴＨＦ溶液、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、ＭｅＯＨで反応停止した。揮発分を減圧下に除去して、Ｎ−１を得た（０．１１ｇ）。
【０２０１】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３３ＮＯ３の計算値：３１１；実測値：３３４（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０２０２】
段階Ｂ
Ｎ−１（０．１１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（０．０４９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブスの脱水塩化メチレン（５．ｍＬ）中懸濁液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０１２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、混合物をシリカゲル層で濾過し、エーテルで洗浄した。有機溶液を溶媒留去して、化合物Ｎ−２を油状物として得た（０．１１ｇ）。
【０２０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：の計算値：Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ３：３０９；実測値：３３２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０２０４】
段階Ｃ
Ｎ−２（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブスを加えた。約５分間撹拌後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。モレキュラーシーブスの濾過後、混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去してＮ−３を得た（０．０８０ｇ）。
【０２０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ４２Ｎ２Ｏ２の計算値：３６６；実測値：３６７（Ｍ＋＋１）。
【０２０６】
段階Ｄ
４．０Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、化合物Ｎ−３（０．０８０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去してＮ−４を得た（０．０７５ｇ）。
【０２０７】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ３４Ｎ２の計算値：２６６；実測値：２２７（Ｍ＋＋１）。
【０２０８】
ピペリジン中間体１７〜２１
【０２０９】
【化３６】
2004527498.tif 000047
【０２１０】
段階Ａ
４−シクロヘキシル−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｏ−１）（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにナトリウム２−メチル−２−プロパンチオレート（０．７８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で１８時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｏ−２（Ｗ＝ｉＰｒ）を透明無色油状物として得た（２．４ｇ）。
【０２１１】
質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３７ＮＯ２Ｓの計算値：３５５．２５；実測値：３７８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０２１２】
段階Ｂ
Ｏ−２（Ｗ＝ｉＰｒ）（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＨＣｌ（５Ｎジオキサン溶液）（５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、Ｏ−３（Ｗ＝ｉＰｒ）を透明無色ガム状物として得た（１．９ｇ）。
【０２１３】
質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２９ＮＳの計算値：２５５．２０；実測値：２５６（Ｍ＋＋１）。
【０２１４】
ピペリジン中間体Ｏ−３（Ｗ＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピルメチルおよびシクロブチル）を、４−シクロヘキシル−４−［（イソプロピルチオ）メチル］ピペリジニウムクロライド（Ｏ−３、Ｗ＝ｉＰｒ）の製造について記載の方法と同様にして製造した。
【０２１５】
Ｏ−３（Ｗ＝Ｅｔ）：質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２７ＮＳの計算値：２４１．１９；実測値：２４２（Ｍ＋＋１）。
【０２１６】
Ｏ−３（Ｗ＝Ｍｅ）：質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２５ＮＳの計算値：２２７．１７；実測値：２２８（Ｍ＋＋１）。
【０２１７】
Ｏ−３（Ｗ＝ｎ−Ｐｒ）：質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２９ＮＳの計算値：２５５．２０；実測値：２５６（Ｍ＋＋１）。
【０２１８】
Ｏ−３（Ｗ＝シクロプロピルメチル）：質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２９ＮＳの計算値：２６７．２０；実測値：２６８（Ｍ＋＋１）。
【０２１９】
Ｏ−３（Ｗ＝シクロブチルチオ）：質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２９ＮＳの計算値：２６７．２０；実測値：２６８（Ｍ＋＋１）。
【０２２０】
ピペリジン中間体２２
【０２２１】
【化３７】
2004527498.tif 000048
【０２２２】
段階Ａ
Ｐ−１（０．７４５ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、次にオキサリルクロライド（２Ｍ塩化メチレン溶液１．１４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１時間かけて昇温させて室温とし、再度冷却して０℃としてから、高撹拌している飽和水酸化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）に移した。得られた混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）に投入し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈した。分液を行い、水相を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、揮発分を減圧下に除去した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２５％アセトン／塩化メチレン）によって、Ｐ−２を白色泡状物として得た（０．６１５ｇ）。
【０２２３】
質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の計算値：３５８．２３；実測値３５９（Ｍ＋＋１）。
【０２２４】
段階Ｂ
Ｐ−２（０．１５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（１ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間還流し、冷却して室温とした。反応液を濃縮し、残留物を酢酸（１ｍＬ）に溶かした。次にエチルヒドラジンを加え、反応液を９５℃で３．５時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、反応液を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、揮発分を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー精製（０％から１５％アセトン／塩化メチレン）によって、Ｐ−３を淡黄色油状物として得た（７９ｍｇ）。
【０２２５】
質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２の計算値：４１０．２７；実測値４１１（Ｍ＋＋１）。
【０２２６】
段階Ｃ
Ｐ−３（７９ｍｇ）の塩化メチレン溶液に、３０％ＨＢｒの酢酸溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を２時間撹拌した。揮発分を除去し、反応液を１Ｎ  ＮａＯＨと塩化メチレンとの間で分配した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、溶媒留去してＰ−４を油状物として得た（５９ｍｇ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ４の計算値：２７６．２３；実測値２７７（Ｍ＋＋１）。
【０２２７】
ピペリジン中間体２３
【０２２８】
【化３８】
2004527498.tif 000049
【０２２９】
段階Ａ
Ｏ−１（１．３３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）を撹拌しながら、それにＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−クロロピバロイルクロライド（０．８７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、Ｏ−２  ２．１ｇを油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４１４；実測値４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
段階Ｂ
Ｏ−１（２．２５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮａＨ（０．５２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間加熱した。混合物をＭｅＯＨと次に水で反応停止した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１００ｍｍ、５０％から１００％アセトニトリル）によって精製して、Ｏ−３  ８５０ｍｇを黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：３７８；実測値３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
段階Ｃ
化合物Ｏ−３（１．０５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で３０分間、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃで処理した。混合物を溶媒留去して、Ｏ−４  ６９０を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏの計算値：２７８；実測値２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
ピペリジン中間体２４
【０２３３】
【化３９】
2004527498.tif 000050
【０２３４】
段階Ａ
３−クロロプロピオニルクロライドを用いた以外、Ｏ−２と同様にして化合物Ｒ−１を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：３８６；実測値３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
段階Ｂ
Ｏ−３と同様にして、Ｒ−１から化合物Ｒ−２を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３の計算値：３５０；実測値３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
段階Ｃ
Ｏ−４と同様にして、Ｒ−２から化合物Ｒ−３を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏの計算値：２５０；実測値２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
ピペリジン中間体２５
【０２３８】
【化４０】
2004527498.tif 000051
【０２３９】
段階Ａ
４−クロロブチリルクロライドを用いた以外、Ｏ−２と同様にして化合物Ｓ−１を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４００；実測値４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
段階Ｂ
Ｏ−３と同様にして、Ｓ−２から化合物Ｓ−２を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の計算値：３６４；実測値３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
段階Ｃ
Ｏ−４と同様にして、Ｓ−２から化合物Ｓ−３を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏの計算値：２６４；実測値２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
ピペリジン中間体２６
【０２４３】
【化４１】
2004527498.tif 000052
【０２４４】
段階Ａ
Ｓ−２（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で冷却して撹拌しながら、それにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２Ｍ  ＴＨＦ溶液）（３当量）を注射器を用いて２０分間かけてゆっくり加え、撹拌を１時間続けた。ヨウ化メチルを加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌をさらに３０分間続けた。次に、反応混合物を再度冷却して−４５℃とし、追加のＬＤＡ  １．５当量を加え、混合物を１５分間撹拌し、追加のヨウ化メチル１当量を反応混合物に導入し、撹拌を１時間続けた。反応を水で停止し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／２Ｎ  ＨＣｌの間で分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカ、１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｔ−１  ７２０ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３の計算値：３９２；実測値３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
段階Ｂ
Ｏ−４と同様にして、Ｔ−１から化合物Ｔ−２を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏの計算値：２９２；実測値２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
以下の実施例は本発明を説明するために提供されるものであって、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
（実施例１）
【０２４７】
【化４２】
2004527498.tif 000053
【０２４８】
（±）−トランス−４−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：（±）−トランス−４−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジニウムクロライド（５４．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、（±）−トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（７０．７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（３３．６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５４．８μＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．１ｍＬ）中混合物を室温で撹拌しながら、それに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
【０２４９】
段階Ｂ
（±）−トランス−４−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩の製造
段階Ａからの粗生成物の塩化メチレン溶液（１．０ｍＬ）に室温で、飽和塩化水素の酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）を加えた。１８時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物について、ＹＭＣパックプロ（YMC Pack Pro）Ｃ１８カラムでの分取逆相高圧液体クロマトグラフィー精製（勾配溶離：溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）を行って、標題化合物をオフホワイト固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）。
【０２５０】
段階Ｃ：（±）−トランス−４−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩の製造
段階Ｂの生成物（２０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２０．０ｍｇ）、４Åシーブス（２０．０ｍｇ）および酢酸（４５．８μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１：３、４００μＬ）懸濁液を室温で高撹拌しながら、それに水素化シアノホウ素ナトリウム（１２．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＹＭＣパックプロＣ１８カラムでの分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって粗残留物を精製することで、標題化合物（１２ｍｇ）をオフホワイト固体として得た（１２．０ｍｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５１４（ＭＨ＋）。
【０２５１】
実施例１で前述したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０２５２】
【表１】
2004527498.tif 000054
2004527498.tif 000055
（実施例５０）
【０２５３】
【化４３】
2004527498.tif 000056
【０２５４】
（±）−トランス−３−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−シクロヘキシル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−イソプロピルピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：４−（エトキシカルボニル）−３−オキソピペリジニウムクロライドの製造
１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（２０．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ；デグッサ（Degussa）Ｅ１０１型）のエタノール／水（１：１；３００ｍＬ）中混合物を、約０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で４時間水素化した。得られた混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を褐色固体として得た（６７．０ｍｍｏｌ）。
【０２５５】
段階Ｂ：３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルの製造
段階Ａの粗生成物（６７．０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６．２０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（１１．７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の水／クロロホルム（１：２；３００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１７．５ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を一回で加え、得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、有機相を分液し、水相をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物（２７．１ｇ）をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
【０２５６】
段階Ｃ：５−｛［（トリフルオロメチル）−スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルの製造
段階Ｂの生成物（２７．１ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それに注射器を用いて約０．１時間かけて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２．４ｍＬ、７３．７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜で昇温させて室温とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、標題化合物を琥珀色油状物として得た（１７．６ｇ）。
【０２５７】
段階Ｄ：４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルの製造
段階Ｃの生成物（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．４２７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０２ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（３：２；２４．０ｍＬ）懸濁液を高撹拌しながら、減圧／窒素導入のサイクルを３回行うことで脱気し、加熱して約８０℃とした。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．１０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を注射器で滴下し、得られた混合物を終夜還流状態に維持した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）濾過した。濾液を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．８２８ｇ）。
【０２５８】
段階Ｅ：（±）−４−（４−クロロ−フェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルの製造
段階Ｄの生成物（１．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに約０．３時間かけて金属マグネシウム（１．２３ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。終夜撹拌後、反応混合物を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、標題化合物（シス／トランスジアステレオマーの混合物）を無色油状物として得た（１．５ｇ）。
【０２５９】
段階Ｆ：（±）−トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
段階Ｅの生成物（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに過剰の金属ナトリウムを加え、得られた溶液を加熱して７５℃とした。約１時間後、５Ｍ水酸化ナトリウム（５．０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間１００℃で加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ５の酸性とし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１．３ｇ）。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
【０２６０】
段階Ｇ：（±）−トランス−３−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−シクロヘキシル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩の製造
段階Ｆの粗生成物（０．０４０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジニウムクロライド（０．０４９ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０２０ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌しながら、それに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を水／飽和重炭酸ナトリウム（１：１）に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。その粗アミドの塩化メチレン溶液（１．０ｍＬ）に室温で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を加えた。１８時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物をＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物（０．０３４ｇ）をオフホワイト固体として得た［ＭＳ：ｍ／ｚ４６１（ＭＨ＋）］。
【０２６１】
段階Ｈ：（±）−トランス−３−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−シクロヘキシル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−イソプロピルピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩の製造
段階Ｇの生成物（２５．０ｍｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、アセトン（２３．９ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）および酢酸（９．３ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３４．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た［ＭＳ：ｍ／ｚ５０３（ＭＨ＋）］。
【０２６２】
実施例５０について前述のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０２６３】
【表２】
2004527498.tif 000057
2004527498.tif 000058
2004527498.tif 000059
2004527498.tif 000060
（実施例８７）
【０２６４】
【化４４】
2004527498.tif 000061
【０２６５】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジニウムクロライド
段階Ａ：４−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリルの製造
Ｎ−メチル−ビス−（２′−クロロエチル）アミン塩酸塩（８．３６ｇ；４３．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍＬに懸濁させ、次にトリエチルアミン１当量（６．０ｍＬ）を加えた。４５分後、混合物を中孔フリットブフナー漏斗で濾過して、塩化トリエチルアンモニウム塩を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、さらに塩を沈殿させた。濾過をさらに２回繰り返して、純粋なＮ−メチル−ビス−（２′−クロロエチル）アミンを得た。アミンを（２−フルオロフェニル）アセトニトリル（８．０１ｇ；４３．１ｍｍｏｌ）および硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．４６ｇ；４．３１ｍｍｏｌ）と混合し、次にトルエン（１５ｍＬ）を加えた。その溶液に、１２．５Ｎ水酸化ナトリウムを１０分間かけて滴下した。原料が消費されるまで反応混合物を７５℃で加熱し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に投入し、塩化メチレン２００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、最初に５０：５０酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次に９５：５塩化メチレン／メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）で溶離することでシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
【０２６６】
段階Ｂ：４−カルボキシ−４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−ピペリジニウムクロライドの製造
段階Ａの生成物（４．５ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２５ｍＬ）中で加熱して１３５℃とした。揮発分を減圧下に除去して、粗生成物を得た。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させ、減圧下に加熱してトルエンを除去した。その工程を３回繰り返して、標題化合物を粉末として得た。
【０２６７】
段階Ｃ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボキサミドの製造
前段階の生成物（１．０ｇ；３．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４滴を加え、混合物を冷却して０℃とした。オキサリルクロライド溶液（２．０Ｍ塩化メチレン溶液；１．２５当量；２．２７ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。０℃でさらに３０分後、反応混合物を昇温させて室温として２時間経過させ、その時点でｔｅｒｔ−ブチルアミン（５当量；１．９２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間維持し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で反応停止した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルで精製し、９５：５塩化メチレン／メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）で溶離を行って、標題化合物５５０ｍｇを得た。
【０２６８】
段階Ｄ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造
段階Ｃの生成物（５５０ｍｇ；１．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、クロルギ酸１−クロロエチル（１５ｍｍｏｌ；１．６２ｍＬ）を加え、反応液を３６時間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、粗カーバメートをメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を２時間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、粗アミンを塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、化合物を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。脱水剤を濾去し、揮発分を減圧下に除去して粗生成物を得た。それを勾配溶離（９５：５と次に９０：１０塩化メチレン／メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）を用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
【０２６９】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−ピペリジニウムクロライドの製造
段階Ｄの生成物（７０ｍｇ）を（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．１９７１ｍｍｏｌ；５５ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ）と混合し、それに塩化メチレン（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間維持した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。脱水剤を濾去し、揮発分を減圧下に除去して、粗Ｎ−ＢＯＣ保護生成物を得た。それをシリカゲルで精製した（溶離液５０：５０から７５：２５酢酸エチル：ヘキサン）。Ｎ−ＢＯＣ保護生成物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０分間室温に維持した。揮発分を減圧下に除去し、粗生成物をジエチルエーテルで２回磨砕し、精製した生成物を真空乾燥して、標題化合物５５ｍｇを得た［ＭＳ：ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋）］。
【０２７０】
実施例８７について前述のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０２７１】
【表３】
2004527498.tif 000062
2004527498.tif 000063
（実施例１１０）
【０２７２】
【化４５】
2004527498.tif 000064
【０２７３】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：３−（エトキシカルボニル）−４−オキソピペリジニウムクロライドの製造
１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（２５．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇデグッサＥ１０１型）のエタノール／水（１：１；３００ｍＬ）中混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で４時間水素化した。得られた混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を褐色固体として得た（８４ｍｍｏｌ）。
【０２７４】
段階Ｂ：４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルの製造
段階Ａの粗生成物（８４．０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７．７ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（１４．７ｇ、２５２ｍｍｏｌ）の水／クロロホルム（１：２；３００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１．２ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を１回で加え、得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、有機相を分液し、水相をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物（３３．８ｇ）をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
【０２７５】
段階Ｃ：４−｛［（トリフルオロメチル）−スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルの製造
段階Ｂの生成物（３３．８ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．６ｍＬ、１０１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それに注射器を用いて約０．１時間かけて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１５．５ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を加えた。終夜で昇温させて室温とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、標題化合物を琥珀色油状物として得た（２３．０ｇ）。
【０２７６】
段階Ｄ：４−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルの製造
段階Ｃの生成物（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．３８２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０２ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（３：２；２４．０ｍＬ）懸濁液を高撹拌しながら、減圧／窒素導入のサイクルを３回行うことで脱気し、加熱して約８０℃とした。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．１０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を終夜還流に維持した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）濾過した。濾液を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製することで、標題化合物を無色油状物として得た（０．７６２ｇ）。
【０２７７】
段階Ｅ：４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルの製造
段階Ｄの生成物（０．７６２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を室温で撹拌しながら、それに約０．３時間かけて、金属マグネシウム（０．５２５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。終夜撹拌後、反応混合物を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、標題化合物（シス／トランスジアステレオマーの３：１混合物）を無色油状物として得た（０．６５１ｇ）。
【０２７８】
段階Ｆ：（±）−トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸の製造
段階Ｅの生成物（０．６５１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに過剰の金属ナトリウムを加え、得られた溶液を加熱して７５℃とした。約１時間後、５Ｍ水酸化ナトリウム（３．０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間１００℃で加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ５の酸性とし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
【０２７９】
段階Ｇ：（±）−トランス−３−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩の製造
段階Ｆの粗生成物（０．０２９４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジニウムクロライド（０．０２５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１２３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０１０ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５００ｍＬ）中混合物を室温で撹拌しながら、それに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１７４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を水／飽和重炭酸ナトリウム（１：１）に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。その粗アミドの塩化メチレン溶液（１．０ｍＬ）に室温で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を加えた。１８時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物をＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物（０．０３１ｇ）をオフホワイト固体として得た［ＭＳ：ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）］。
【０２８０】
実施例１１０について前述のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０２８１】
【表４】
2004527498.tif 000065
2004527498.tif 000066
（実施例１２１）
【０２８２】
【化４６】
2004527498.tif 000067
【０２８３】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジニウムクロライド
段階Ａ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エンオイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
撹拌機を取り付けた火炎乾燥した１リットルの三頸フラスコに、（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エン酸（２０．７６９ｇ；０．１２５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）を入れた。反応液を冷却して−２０℃とし、次にトリエチルアミン（１６．４４３ｇ；０．１６３ｍｏｌ）およびトリメチルアセチルクロライド（１６．５８０ｇ；０．１３８ｍｏｌ）をその順に加えた。３０分後、反応液を昇温させて室温とし、それをさらに９０分間そのままとした。撹拌機および漏斗を取り付けた別の２リットル三頸フラスコに、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジノン（２０．２０ｇ；０．１１４ｍｏｌ）、無水塩化リチウム粉末（５．３１６ｇ；０．１２５ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４．９９６ｇ；０．１４８ｍｏｌ）を入れ、冷却して−２０℃とした。混成無水物を、軽い減圧を用いて漏斗からオキサゾリジノン溶液に一気に加えた。３０分後、反応液を昇温させて室温として５時間経過させた。反応液をフリット漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーカラムでの精製を行った。精製分画の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物２６．３６ｇを得た。
【０２８４】
段階Ｂ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
段階Ａの生成物（１２．６６７ｇ；３８．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１０ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それにＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１３．８６６ｇ；５８．４ｍｍｏｌ）と、次に触媒量のトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を加えた。０℃で１０分後、反応液を昇温させて室温とし、８時間経過させた。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーカラムでの精製を行って、極性が低い方のジアステレオマー７．４２ｇおよび極性が高い方のジアステレオマー７．７９ｇを得た。
【０２８５】
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
段階Ｂの生成物（２．０ｇ；４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、クロルギ酸１−クロロエチル４当量（１７．５ｍｍｏｌ；１．３３ｍＬ）を加えた。反応液を１００℃で６時間加熱したが、その時点で原料がまだ残っていた。そこで、追加のクロルギ酸１−クロロエチル２当量（８．８ｍｍｏｌ；０．６６ｍＬ）を加え、加熱を再開してさらに２０時間経過させた。揮発分を減圧下に除去し、粗カーバメートをメタノール（２０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を加熱して７０℃とし、２時間経過させた。揮発分を減圧下に除去し、粗アミンを塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶かし、次に有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗アミンを得た。それを勾配溶離（原料を溶出するために５０％酢酸エチル／ヘキサン、次に９：１塩化メチレン／メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）を用いるシリカゲルで精製した。それによって、所望のアミン７２０ｍｇを得た。得られたアミン（７２０ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５３３ｍｇ；２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、次に有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物８４０ｍｇを得た。
【０２８６】
段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の製造
段階Ｃの生成物（８３５ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（８５ｍｇ；３．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−水の４：１混合液（１５ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それに３０％過酸化水素水溶液を加えた。５分後、溶液を昇温させて室温とし、５時間撹拌した。反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液に投入し、１Ｎ塩酸でｐＨ３の酸性とした。水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、粗酸をシリカゲル（１％酢酸含有３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物５２０ｍｇを得た。
【０２８７】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジニウムクロライドの製造
４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジニウムクロライド（１５０ｍｇ；０．４５３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１８３ｍｇ；０．２ｍＬ）を加えた。２０分後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ；０．６７９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ；０．６７９８ｍｍｏｌ）および段階Ｄの生成物（１５４ｍｇ；０．４９８５ｍｍｏｌ）という試薬をこの順序で加えた。最終反応混合物を室温で４８時間維持した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、次に有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗Ｎ−ＢＯＣ保護ピロリジンを得た。それをシリカゲル（溶離溶媒として５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。粗Ｎ−ＢＯＣ保護ピロリジンを酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈してから、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間維持し、揮発分を減圧下に除去した。粗生成物をジエチルエーテルで高純度まで磨砕して、標題化合物２０４ｍｇを塩酸塩として得た。
【０２８８】
段階Ｆ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジニウムクロライドの製造
段階Ｅの生成物（１００ｍｇ；０．１９１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄することで遊離塩基に変換した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。アセトン（１１１ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸（５７ｍｇ；０．９５７９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、３６時間かけて昇温させて室温とし、その時点で飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。塩化メチレンで３回抽出した後、有機溶液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。それをシリカゲル（９３：７塩化メチレン／メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有））で精製した。生成物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えることで塩酸塩に変換した。反応混合物を室温で３０分間維持し、揮発分を減圧下に除去した。固体をジエチルエーテルで高純度まで磨砕して、標題化合物９５ｍｇを塩酸塩として得た［ＭＳ：ｍ／ｚ５２８（ＭＨ＋）］。
【０２８９】
実施例１２１について前述したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０２９０】
【表５】
2004527498.tif 000068
2004527498.tif 000069
（実施例１５４）
【０２９１】
【化４７】
2004527498.tif 000070
【０２９２】
（±）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジニウム・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１８．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）および（クロロメチル）トリメチルシラン（７．００ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚ガラス管中にて２００℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムに投入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留（大気圧；約１３５℃）によって、標題化合物を無色液体として得た（７．６７ｇ）。
【０２９３】
段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミンの製造
ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％水溶液５．９８ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を０℃（氷冷）で撹拌しながらそれに、均圧滴下漏斗を用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（８．４７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。４５分後、メタノール（６．４５ｍＬ、１５９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を炭酸カリウムで飽和させた。約５時間高撹拌した後、水相を除去した。有機相を炭酸カリウムで飽和させ、終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留（高真空；約７０℃）によって、標題化合物を無色液体として得た（３．５０ｇ）。
【０２９４】
段階Ｃ：（±）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルの製造
段階Ｂの生成物（１．０３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸（３８．９ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から９％メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）／塩化メチレン）によって粗残留物を精製することで、標題化合物を無色液体（１．０６ｇ）として得た。
【０２９５】
段階Ｄ：（±）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジニウムクロライドの製造
段階Ｃの生成物（５０．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の８Ｎ塩酸（１．０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、揮発分を留去し、残留固体をそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２９６】
段階Ｅ：（±）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジニウムトリフルオロ酢酸塩の製造
４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジニウムクロライド（５４．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、段階Ｄの粗生成物（０．１７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５９．０Ｌ、０．５３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）中混合物を室温で撹拌しながら、それに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た［ＭＳ：ｍ／ｚ５４２（ＭＨ＋）］。
【０２９７】
実施例１５４について前述のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０２９８】
【表６】
2004527498.tif 000071
2004527498.tif 000072
2004527498.tif 000073
2004527498.tif 000074
（実施例２０２）
【０２９９】
【化４８】
2004527498.tif 000075
【０３００】
（±）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロライド
段階Ａ：４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタン酸エチルの製造
４−ブロモ酪酸エチル（２０ｇ；１０２．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３７．２ｇ；０．５１４ｍｏｌ）と混合し、封管中１００℃で２４時間加熱した。反応液の内容物を冷却して室温とし、揮発分を減圧下に除去し、粗生成物を１Ｎ塩酸に溶かした。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を廃棄した。水層を２．５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調節した。水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液（ｐＨ９の水層から）をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た（１４．２ｇ）。
【０３０１】
段階Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−アミノブタン酸エチルの製造
段階Ａの生成物（１４．２ｇ；７５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０．８ｇ；１５１．１ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１８．９ｇ；１１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、１Ｎ塩酸とジエチルエーテルとの間で分配した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を廃棄した。水層を２．５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調節し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液（ｐＨ９の水層から）をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（１９．２ｇ）。
【０３０２】
段階Ｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルの製造
段階Ｂの生成物（１４．０ｇ；５０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０５当量（６．０ｇ；５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間維持し、十分量の飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止して、溶液のｐＨを８とした。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（７．１５ｇ）。
【０３０３】
段階Ｄ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルの製造
段階Ｃの生成物（７．１５ｇ；３１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにジイソプロピルエチルアミン（５．０４ｇ；３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。無水トリフ酸（９．６９ｇ；３４．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、反応混合物を１６時間かけて昇温させて室温とした。混合物を濃縮して当初の容量の約５０％とし、シリカゲルに直接乗せ、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。精製分画の溶媒留去によって標題化合物５．０５ｇを得た。
【０３０４】
段階Ｅ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルの製造
段階Ｄの生成物（５．０５ｇ；１４．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２．８５ｇ；１８．０ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．５８９ｇ；０．７ｍｍｏｌ）を混合し、トルエン：エタノールの２：１混合液（５４ｍＬ）に溶かした。反応液を加熱して８０℃とし、次に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を１０分間かけて滴下した。反応液を８０℃で２時間維持した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、勾配溶離（３０％→４０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（２．８ｇ）。
【０３０５】
段階Ｆ：（±）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルの製造
段階Ｅの生成物（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、酢酸（２８０ｍｇ；４．６ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．７６０ｇ）で処理した。反応混合物を１気圧の水素ガス下で２４時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、フィルターケーキを多量のメタノールで洗浄した。溶媒を留去し、粗残留物を塩化メチレンに溶かした。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルで精製して、主としてシス−ジ置換ピペリジンを得た。上記のいくつかの実験から蓄積されたシス異性体（５．５ｇ；１７．０ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶かし、次に切り取ったばかりの金属ナトリウム（１．２７ｇ；５５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルで精製して（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。
【０３０６】
段階Ｇ：（±）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルボキシ−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピペリジニウムクロライドの製造
段階Ｆの生成物（１６０ｍｇ；０．５１５ｍｍｏｌ）を、濃塩酸中１００℃で１６時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、粗残留物をトルエンに懸濁させ、溶媒留去して乾固させた。その工程を３回繰り返して、標題化合物１７０ｍｇを得た。
【０３０７】
段階Ｈ：（±）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロライドの製造
４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジニウムクロライド（４５ｍｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（３５ｍｇ；０．０３６ｍＬ）を加えた。別のフラスコに、段階Ｇの生成物（５０ｍｇ；０．１４９７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２．０ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（３５ｍｇ；０．０３６ｍＬ）を入れた。２０分後、段階Ｇの生成物が入ったフラスコに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９ｍｇ；０．２０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ；０．２０４ｍｍｏｌ）という試薬をその順に加え、次に第１のフラスコからのピペリジン溶液を滴下した。最終反応混合物を室温で４８時間維持した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲル（最初に７５％酢酸エチル／ヘキサン、次に９５：５塩化メチレン／メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）によって溶離）によって精製した。精製生成物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（２ｍＬ）で処理することで塩酸塩に変換した。反応混合物を室温で１時間維持し、その後揮発分を減圧下に除去した。粗塩酸塩をジエチルエーテルで磨砕して高純度として、標題化合物５０ｍｇを得た［ＭＳ：ｍ／ｚ５７４（ＭＨ＋）］。
【０３０８】
実施例２０２に記載の方法と同様の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０３０９】
【表７】
2004527498.tif 000076
（実施例２１４）
【０３１０】
【化４９】
2004527498.tif 000077
【０３１１】
（±）−３−｛［４−シクロヘキシル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フェニルピロリジニウムトリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：（±）−１−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニル−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸エチルの製造
４−シクロヘキシル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジニウムクロライド（５０．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（６８．６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５９．７μＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．７ｍＬ）中混合物を室温で撹拌しながら、それに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５Ｍ塩化メチレン溶液１．０９ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
【０３１２】
段階Ｂ：（±）−３−｛［４−シクロヘキシル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フェニルピロリジニウムクロライドの製造
段階Ａの粗生成物の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に室温で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）を加えた。１８時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物をＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物（５９．１ｍｇ）をオフホワイト固体として得た［ＭＳ：ｍ／ｚ４１３（ＭＨ＋）］。
【０３１３】
実施例２１４に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０３１４】
【表８】
2004527498.tif 000078
2004527498.tif 000079
2004527498.tif 000080
【０３１５】
生物アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、マウスＬ−またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−細胞で発現されるクローニングヒトＭＣＲへの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競争的阻害薬を確認した。
【０３１６】
メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、Ｌ−グルコース４．５ｇ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）１リットル（Gibco/BRI）；１０％加熱失活ウシ胎仔血清（Sigma）１００ｍＬ；１００００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；２００ｍＭＬ−グルタミン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；１ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin）（Ｇ４１８）（Gibco/BRI）という組成の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコで成長させた。所望の細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ２および湿度の管理を行いながら、細胞を３７℃で成長させた。
【０３１７】
培地を注ぎ出し、酵素を含まない解離培地を１０ｍＬ／単層（Specialty Media Inc.）で加えた。細胞を３７℃で、１０分間またはフラスコを手に当てた場合に細胞が剥離するまでインキュベートした。
【０３１８】
細胞を２００ｍＬ遠心管に回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した。上清を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Sigma）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Sigma）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Sigma）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有する５ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させた。細胞を、モーター式ダウンス（dounce）（Talboy setting 40）で、１０行程を用いて均質化し、得られたホモジネートを４℃にて６０００ｒｐｍで１５分間遠心した。
【０３１９】
ペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させ、小分けサンプルを試験管に入れ（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０３２０】
被験化合物または未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、膜結合緩衝液１００μＬに最終濃度１μＭまで加えた。膜結合緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２；２ｍＭＣａＣｌ２；１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍＬロイペプチン（SIGMA）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（SIGMA）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（SIGMA）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有するものであった。膜蛋白１０〜４０μｇを含む膜結合緩衝液１００μＬを加え、次に１００μＭ  １２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度１００ｐＭまで加えた。得られた混合物を短時間渦撹拌し、振盪しながら９０〜１２０分間室温でインキュベートした。
【０３２１】
混合物を０．１％ポリエチレンイミン（Sigma）を含むパッカードユニフィルター（Packard Unifilter）９６ウェルＧＦ／Ｃフィルターを用いるパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。フィルターを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．２および２０ｍＭ  ＮａＣｌの組成を有する室温のフィルター洗浄液で洗浄した（ウェル当たり１０ｍＬの総量で５回）。フィルターを乾燥し、底を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２０  ５０μＬを各ウェルに加えた。頂部を封止し、パッカード・トップカウント（Topcount）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。
【０３２２】
Ｂ．機能アッセイ
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作働薬を拮抗薬から区別した。
【０３２３】
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例：ＣＨＯ−またはＬ−細胞あるいは他の真核細胞）（例えば、Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11 (3): 274-80参照）を、ＣａおよびＭｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６、Life Technologies, Gaithersburg, MD）で洗浄することで組織培養フラスコから解離させ、酵素を含まない解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Specialty Media, Lavellette, NJ）とともに、３７℃で５分間インキュベートして分離した。細胞を遠心によって回収し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを加えたアールの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Life Technologies, Gaithersburg, MD）に再懸濁させた。細胞をカウントし、希釈して１〜５×１０６／ｍＬとした。ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、０．６ｍＭまで細胞に加えた。
【０３２４】
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、化合物溶液０．１容量部を細胞懸濁液０．９容量部に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で５分間インキュベーションすることで細胞を溶解させて、蓄積ｃＡＭＰを放出させた。
【０３２５】
細胞溶解物の小分けサンプルにおいて、アマシャム（Amersham; Arlington Heights, IL）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いてｃＡＭＰを測定した。未知化合物から得られたｃＡＭＰ産生の量を、１００％作働薬と定義されるα−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は、薬剤自体の最大刺激レベルと比較して、最大値の１／２刺激を生じる化合物濃度と定義される。
【０３２６】
拮抗薬アッセイ
拮抗薬活性は、化合物がα−ＭＳＨに応答してｃＡＭＰ産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ５０用量（約１０ｎＭ  α−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイを４５分間で終了させ、ｃＡＭＰを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。
【０３２７】
Ｃ．in vivo飼料摂取モデル
１）終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液４００ｎＬ中の被験化合物を脳室内注射してから、１時間後に暗周期を開始する（１２時間）。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後１６時間にわたる累積飼料摂取を測定する。
【０３２８】
２）食餌誘発肥満マウスでの飼料摂取
４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪飼料（６０％脂肪カロリー）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
【０３２９】
Ｄ．ラットex copulaアッセイ
性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー（ＣＤ）ラット（６０日齢より上）を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明／暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。
【０３３０】
１）ex copula反射試験のための仰臥拘束への馴致
この馴致には約４日を要する。第１日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日には動物を、仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第３日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第４日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽性強化を確認する。
【０３３１】
２）ex copula反射試験
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。４００〜５００ｇのラットの場合、円筒の直径は約８ｃｍである。下側胴部および後足を、非接着性材料（ベトラップ（vetrap））で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的にはex copula性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈である。
【０３３２】
基底線および／または媒体評価を行って、動物がどの程度応答するかおよび動物が応答するか否かを確認する。一部の動物では最初の応答があるまで長時間を要するが、他の動物では全く応答がない。この基底線評価の際、初回応答までの潜伏期間、応答の回数および種類を記録する。試験時間枠は初回応答から１５分間である。
【０３３３】
評価間で最低１日間経過した後、上記の同じ動物に２０ｍｇ／ｋｇで被験化合物を投与し、陰茎反射を評価する。評価はいずれもビデオテープに記録し、後に評点する。データを収集し、個々の動物について、薬剤投与評価に対して比較した基底線および／または媒体評価に対して対応のある両側ｔ検定を用いて解析を行う。最低４匹の動物の群を用いて、変動性を小さくする。
【０３３４】
陽性基準対照を各試験に含めて、試験の妥当性を確保する。動物には、実施する試験の性質に応じて多くの投与経路によって投与を行うことができる。投与経路には、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）および脳室内投与（ＩＣＶ）などがある。
【０３３５】
Ｅ．女性性的機能不全のモデル
女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガスムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されている（McKenna KE et al,A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al,Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ; and Takahashi LK et al,Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters,Brain Res., 359 : 194-207, 1985）。
【０３３６】
本発明の代表的化合物について試験を行ったところ、メラノコルチン−４受容体に結合することが認められた。これらの化合物は概して、２μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。本発明の代表的化合物について機能アッセイも行ったところ、ＥＣ５０値１μＭ未満でメラノコルチン−４受容体を活性化することが認められた。
【０３３７】
医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１６９の化合物５ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３３８】
本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例１７４の化合物１０ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３３９】
以上、本発明のある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記で示した本発明の化合物についての他の適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、さらには使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、そのような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務により想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみに限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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