(57)【要約】増殖性疾患を治療および予防するのに有用な組成物および方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）少なくとも１つの抗増殖剤および（２）式Ｉ：
【化１】
2004529904.tif 000033
［式中、
Ｑは、
【化２】
2004529904.tif 000034
からなる群から選択され；
Ｇは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、
【化３】
2004529904.tif 000035
からなる群から選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＲ１５であり；
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ、ＯＲ１６；ＯＲ１７、ＯＲ１７；ＮＯＲ１８；Ｈ、ＮＨＯＲ１９；Ｈ、ＮＲ２０Ｒ２１；Ｈ、Ｈ；およびＣＨＲ２２からなる群から選択され（ＯＲ１７、ＯＲ１７は環状ケタールであり得る）；
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、およびＳＯ２からなる群から選択され（Ｚ１およびＺ２の１つだけはヘテロ原子であり得る）；
Ｂ１およびＢ２は独立して、ＯＲ２４、ＯＣＯＲ２５、およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選択され、Ｂ１がＨでありおよびＹがＯＨ、Ｈである場合、それらは６員環のケタールまたはアセタールを形成でき；
Ｄは、ＮＲ２８Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯＲ３１および飽和ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６およびＲ２７は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、およびアリールからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、Ｒ３およびＲ４がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３１は独立して、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ２３およびＲ２９は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ３２Ｃ＝Ｏ、Ｒ３３ＳＯ２、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルまたはＯ−置換されたアルキルからなる群から選択され；および
その医薬的に許容される塩およびいずれかの水和物、溶媒和物またはその幾何、光学および立体異性体であるが；
ただし、ＷおよびＸが共にＯであり；および
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７がＨであり；および
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がメチルであり；および
Ｒ８がＨまたはメチルであり；および
Ｚ１およびＺ２がＣＨ２であり；および
Ｇが１−メチル−２−（置換された−４−チアゾリル）エテニルであり；および
Ｑが上記で定義される化合物は除かれる］
の化合物の相乗的に治療上有効な量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、癌を含む増殖性疾患の治療方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物の投与に続いて該抗増殖剤を投与する請求項１の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物の投与の前に該抗増殖剤を投与する請求項１の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物と同時に該抗増殖剤を投与する請求項１の方法。
【請求項５】
癌性固形腫瘍の治療のための請求項１の方法。
【請求項６】
難治性腫瘍の治療のための請求項１の方法。
【請求項７】
該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、細胞周期進行阻害剤、放射線および白金配位錯体からなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項８】
該抗増殖剤が、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物が［１Ｓ−１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物２である、請求項１の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が［１Ｓ−１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物２である、請求項２の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が［１Ｓ−１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物３である、請求項１の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が［１Ｓ−１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物３である、請求項２の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が［１Ｓ １Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物５である、請求項１の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が［１Ｓ １Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物５である、請求項２の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が［１Ｓ １Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項１の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が［１Ｓ １Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項３の方法。
【請求項１７】
該方法が化合物１およびカルボプラチンの投与からなる、請求項１の方法。
【請求項１８】
該方法が化合物１およびドキソルビシンの投与からなる、請求項１の方法。
【請求項１９】
該方法が化合物１およびＣＰＴ−１１の投与からなる、請求項１の方法。
【請求項２０】
該式Ｉの化合物におけるＱが、
【化４】
2004529904.tif 000036
であり；
ＸがＯであり；
ＹがＯであり；
Ｚ１およびＺ２が独立してＣＨ２であり；および
ＷがＮＲ１５である、請求項１の方法。
【請求項２１】
該式Ｉの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３，１６−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１６−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−６，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９，１３−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；および
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項６の方法。
【請求項２２】
該式Ｉの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３，１６−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１６−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−６，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９，１３−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；および
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項７で特許請求される方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの抗増殖剤および請求項１に記載のような式Ｉの化合物からなる、癌の治療のための医薬組成物、および医薬的に許容される担体。
【請求項２４】
癌性固形腫瘍の治療のための請求項２３の組成物。
【請求項２５】
難治性腫瘍の治療のための請求項２３の組成物。
【請求項２６】
該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、細胞周期進行阻害剤、白金配位錯体、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、ＣＤＫ阻害剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、化合物２、化合物３、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される１つ以上の薬剤である請求項２３の組成物。
【請求項２７】
式Ｉの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３，１６−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１６−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−６，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９，１３−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；および
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項２３の組成物。
【請求項２８】
該医薬的に許容される塩が、塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項２６の組成物。
【請求項２９】
式Ｉの化合物が［１Ｓ−１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンまたはその医薬的に許容される塩であり、該抗増殖剤が化合物２である、請求項２６の組成物。
【請求項３０】
該抗増殖剤が化合物３であり、式Ｉの化合物が［１Ｓ １Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項２６の組成物。
【請求項３１】
該抗増殖剤が化合物５であり、式Ｉの化合物が［１Ｓ １Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項２６の組成物。
【請求項３２】
該抗増殖剤がシスプラチンであり、式Ｉの化合物が［１Ｓ １Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである、請求項２６の組成物。
【請求項３３】
該組成物が化合物１およびカルボプラチンからなる、請求項２３の組成物。
【請求項３４】
該組成物が化合物１およびドキソルビシンからなる、請求項２３の組成物。
【請求項３５】
該組成物が化合物１およびＣＰＴ−１１からなる、請求項２３の組成物。
【請求項３６】
（１）少なくとも１つの抗増殖剤および（２）式ＩＩ：
【化５】
2004529904.tif 000037
［式中、
Ｐ−Ｑは、Ｃ−Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｇは
【化６】
2004529904.tif 000038
であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され；
Ｒ１は
【化７】
2004529904.tif 000039
からなる群から選択され；
Ｒ２は
【化８】
2004529904.tif 000040
であり；
Ｇ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキルおよび置換されたアルキルの群から選択され；
Ｇ２は、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され；
Ｇ３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＺ１の群から選択され；
Ｇ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され；
Ｇ５は、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ１）３＋およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｇ６は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５、およびＮＺ５Ｚ６の群から選択され；
Ｇ７は、ＣＺ７またはＮであり；
Ｇ８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０、ＮＺ１０Ｚ１１の群から選択され；
Ｇ９は、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ＝Ｎ−の群から選択され；
Ｇ１０は、ＮまたはＣＺ１２であり；
Ｇ１１は、Ｈ２Ｎ、置換されたＨ２Ｎ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され；
Ｚ１、Ｚ６、Ｚ９、およびＺ１１は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アシル、および置換されたアシルの群から選択され；
Ｚ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ３、Ｚ５、Ｚ８、およびＺ１０は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され；
Ｚ４は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ＯＺ８、ＳＺ８、およびＮＺ８Ｚ９の群から選択され；および
Ｚ１２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択されるが；
ただし、Ｒ１が
【化９】
2004529904.tif 000041
である場合、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、同時に以下の意味：すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（Ｚ２＝アルキル基）を有することはできない］
の化合物の相乗的に治療上有効な量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、癌を含む増殖性疾患の治療方法。
【請求項３７】
該化合物が一般式ＩＩａ：
【化１０】
2004529904.tif 000042
［式中、記号は以下の意味を有する：
Ｐ−Ｑは、Ｃ−Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｒは、Ｈ原子またはメチル基であり；
Ｇ１は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｇ２は、Ｈ原子、アルキル基または置換されたアルキル基であり；
Ｇ３は、Ｏ原子、Ｓ原子またはＮＺ１基であり（Ｚ１は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基、または置換されたアシル基である）；および
Ｇ４は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、ＯＺ２基、ＮＺ２Ｚ３基、Ｚ２Ｃ＝Ｏ基、Ｚ４ＳＯ２基または適宜置換されたグリコシル基であり（Ｚ２は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基またはヘテロ環基である）；
Ｚ３は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基または置換されたアシル基であり；および
Ｚ４は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはヘテロ環基であるが；
ただし、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、同時に以下の意味：すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ原子、Ｇ３＝Ｏ原子およびＧ４＝Ｈ原子またはＺ２Ｃ＝Ｏ（Ｚ２＝アルキル基）を有することはできない］
を有する、請求項３６の方法。
【請求項３８】
該式ＩＩの化合物が［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである、請求項３６の方法。
【請求項３９】
式ＩＩの化合物の投与に続いて該抗増殖剤を投与する請求項３６の方法。
【請求項４０】
式ＩＩの化合物の投与の前に該抗増殖剤を投与する請求項３６の方法。
【請求項４１】
式ＩＩの化合物と同時に該抗増殖剤を投与する請求項３６の方法。
【請求項４２】
癌性固形腫瘍の治療のための請求項３６の方法。
【請求項４３】
難治性腫瘍の治療のための請求項３６の方法。
【請求項４４】
該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、放射線、白金配位錯体、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマイシン、細胞周期進行阻害剤、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される、請求項３６の方法。
【請求項４５】
該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、放射線、白金配位錯体、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマイシン、細胞周期進行阻害剤、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される、請求項３７の方法。
【請求項４６】
式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物２である、請求項３６の方法。
【請求項４７】
式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物２である、請求項３７の方法。
【請求項４８】
該式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物３である、請求項３６の方法。
【請求項４９】
該式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物３である、請求項３７の方法。
【請求項５０】
該式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項３６の方法。
【請求項５１】
該式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項３７の方法。
【請求項５２】
該式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物５である、請求項３６の方法。
【請求項５３】
該式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物５である、請求項３７の方法。
【請求項５４】
該方法が化合物４およびカルボプラチンの投与からなる、請求項３６の方法。
【請求項５５】
該方法が化合物４およびカルボプラチンの投与からなる、請求項３７の方法。
【請求項５６】
該方法が化合物４およびドキソルビシンの投与からなる、請求項３６の方法。
【請求項５７】
該方法が化合物４およびドキソルビシンの投与からなる、請求項３７の方法。
【請求項５８】
該式ＩＩの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アジドメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチル−エテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ペンタノイルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ナフトイルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−［［（２−メトキシエトキシ）アセチルオキシ］メチル］−１−メチル−４−チアゾリル］エテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（Ｎ−プロピオニルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（３−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチレン−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン，Ｎ−オキシド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−（フェノキシメチル）−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［（エチルチオ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（エトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２，３，４，６−テトラアセチル−α−グルコシルオキシ）メチル−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２’，３’，４’，６’−テトラアセチル−β−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（６’−アセチル−α−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（ブロモメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（５−ブロモ−２−メチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−エテニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシイミノ）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［［（フェニルメチル）イミノ］メチル−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−アセチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−オキシラニル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（２−ヨードエテニル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−エチニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（メチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸メチルエステル；並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項３６の方法。
【請求項５９】
少なくとも１つの抗増殖剤および請求項３６に記載のような式ＩＩの化合物からなる、、癌の医薬的な治療のための医薬組成物、および医薬的に許容される担体。
【請求項６０】
癌性固形腫瘍の治療のための請求項５９の組成物。
【請求項６１】
難治性腫瘍の治療のための請求項５９の組成物。
【請求項６２】
該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、アントラサイクリン薬、細胞周期進行阻害剤、ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、化合物２、化合物３、化合物５、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される１つ以上の剤である請求項５９の組成物。
【請求項６３】
式ＩＩの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アジドメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９ ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチル−エテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ペンタノイルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ナフトイルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−［［（２−メトキシエトキシ）アセチルオキシ］メチル］−１−メチル−４−チアゾリル］エテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（Ｎ−プロピオニルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（３−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチレン−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン，Ｎ−オキシド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルlエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−（フェノキシメチル）−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［（エチルチオ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（エトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２，３，４，６−テトラアセチル−α−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２’，３’，４’，６’−テトラアセチル−β−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（６’−アセチル−α−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（ブロモメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（５−ブロモ−２−メチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−エテニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシイミノ）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［［（フェニルメチル）イミノ］メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−アセチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−オキシラニル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（２−ヨードエテニル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−エチニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（メチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸メチルエステル、並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項５９の組成物。
【請求項６４】
式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンからなる群から選択され、該抗増殖剤が化合物２である、請求項５９の組成物。
【請求項６５】
式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンからなる群から選択され、該抗増殖剤が化合物３である、請求項５９の組成物。
【請求項６６】
該式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物５である、請求項５９の組成物。
【請求項６７】
該式ＩＩの化合物が１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項５９の組成物。
【請求項６８】
該組成物が化合物４およびカルボプラチンからなる、請求項５９の組成物。
【請求項６９】
該方法が化合物４およびドキソルビシンの投与からなる、請求項５９の組成物。
【請求項７０】
該方法が化合物４およびＣＰＴ−１１の投与からなる、請求項５９の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照文献）
本出願は、仮出願（出願番号６０／２７５，８０１，出願日２００１年３月１４日；および出願番号６０／３１６，３９５，出願日２００１年８月３１日）の優先権を主張し、それらのそれぞれを本明細書に引用する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、腫瘍学の分野および改良された化学療法に関する。
【０００３】
（背景技術）
本明細書で引用する各文献および公開特許文書の開示されたものは、本明細書に引用する。
【０００４】
国立癌研究所では、米国だけにおいてではあるが、３分の１の人々が生涯において癌になると見積もっている。さらに、癌にかかった人のうち約５０％〜６０％が結局その病気に屈してしまう。この病気の広範な発生は、悪性の治療のための改善された抗癌療法の必要性を強調している。
【０００５】
現在認められている広く様々な癌があることから、非常に多くの抗癌剤が体内の癌を消滅させるため開発されてきている。これらの化合物は、正常で健康な細胞に障害を与えないで、悪性の細胞の成長を消滅させ、あるいは阻害する目的から、癌患者に投与される。抗癌剤はそれらの活性機構に基づいて分類されてきている。
【０００６】
化学療法剤の１つのタイプに、金属配位錯体としていわれているものがある。このタイプの化学療法剤は、細胞の核内に主なインターストランドＤＮＡクロスリンクを形成し、それにより細胞複製を防いでいると考えられている。結果として、腫瘍の成長は最初抑制され、次いで復帰する。別のタイプの化学療法剤に、アルキル化剤としていわれているものがある。これらの化合物は、分裂している癌細胞のＤＮＡに外来の組成物または分子を挿入することで機能する。これら外来の部分の結果として、癌細胞の通常の機能は乱され、増殖は抑えられる。別のタイプの化学療法剤に、抗悪性腫瘍薬がある。このタイプの薬剤は、癌細胞の成長および拡散を防ぎ、死滅させ、または遮断する。抗癌剤のさらに別のタイプには、非ステロイドアロマターゼ阻害剤、二機能性アルキル化剤などが含まれる。
【０００７】
パクリタキセルは、チュブリン重合、そしておそらく細胞分裂中の有糸分裂停止を促進する微小管阻害剤の大分類の１つを表している。タキソール７（パクリタキセル）は優れたインビボ抗腫瘍活性を有することを示し、乳房、卵巣および肺癌を含む様々な癌の治療に用いられている。不幸なことに多くの腫瘍は、パクリタキセルに耐性が発生している。
【０００８】
エポシロン類似体をある従前の化学療法剤と組み合わせて用いた場合、相乗的に作用するということを、本発明者は発見している。効果のある組み合わせ化学療法の治療計画（エポシロン類似体を増殖性疾患の治療のために他の抗悪性腫瘍薬と組み合わせる）を提供することが、本発明の目的である。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、（１）少なくとも１つの抗増殖剤および（２）式Ｉ：
【化１】
2004529904.tif 000002
［式中、
Ｑは、
【化２】
2004529904.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｇは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、
【化３】
2004529904.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＲ15であり；
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ、ＯＲ16；ＯＲ17、ＯＲ17；ＮＯＲ18；Ｈ、ＮＨＯＲ19；Ｈ、ＮＲ20Ｒ21；Ｈ、Ｈ；およびＣＨＲ22からなる群から選択され（ＯＲ17、ＯＲ17は環状ケタールであり得る）；
Ｚ1およびＺ2は独立して、ＣＨ2、Ｏ、ＮＲ23、Ｓ、およびＳＯ2からなる群から選択され（Ｚ1およびＺ2の１つだけはヘテロ原子であり得る）；
Ｂ1およびＢ2は独立して、ＯＲ24、ＯＣＯＲ25、およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ26Ｒ27からなる群から選択され、Ｂ1がＨでありおよびＹがＯＨ、Ｈである場合、それらは６員環のケタールまたはアセタールを形成でき；
Ｄは、ＮＲ28Ｒ29、ＮＲ30ＣＯＲ31および飽和ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ26およびＲ27は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、およびアリールからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ2がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、Ｒ3およびＲ4がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ24、Ｒ25およびＲ31は独立して、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルからなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ28、Ｒ30、Ｒ32、およびＲ33は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ15、Ｒ23およびＲ29は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ32Ｃ＝Ｏ、Ｒ33ＳＯ2、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルまたはＯ−置換されたアルキルからなる群から選択され；および
その医薬的に許容される塩およびいずれかの水和物、溶媒和物またはその幾何、光学および立体異性体であるが；
ただし、ＷおよびＸが共にＯであり；および
Ｒ1、Ｒ2およびＲ7がＨであり；および
Ｒ3、Ｒ4およびＲ6がメチルであり；および
Ｒ8がＨまたはメチルであり；および
Ｚ1およびＺ2がＣＨ2であり；および
Ｇが１−メチル−２−（置換された−４−チアゾリル）エテニルであり；および
Ｑが上記で定義される化合物は除かれる］
の化合物の相乗的に治療上有効な量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、癌を含む抗増殖性疾患の相乗的治療方法を提供する。
【００１０】
式ＩＩ：
【化４】
2004529904.tif 000005
［式中、
Ｐ−Ｑは、Ｃ−Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｇは
【化５】
2004529904.tif 000006
であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され；
Ｒ1は
【化６】
2004529904.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｒ2は
【化７】
2004529904.tif 000008
であり；
Ｇ1は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキルおよび置換されたアルキルの群から選択され；
Ｇ2は、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され；
Ｇ3は、Ｏ、Ｓ、およびＮＺ1の群から選択され；
Ｇ4は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ＯＺ2、ＮＺ2Ｚ3、Ｚ2Ｃ＝Ｏ、Ｚ4ＳＯ2、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され；
Ｇ5は、ハロゲン、Ｎ3、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ1）3+およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｇ6は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ＣＦ3、ＯＺ5、ＳＺ5、およびＮＺ5Ｚ6の群から選択され；
Ｇ7は、ＣＺ7またはＮであり；
Ｇ8は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ＯＺ10、ＳＺ10、ＮＺ10Ｚ11の群から選択され；
Ｇ9は、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ＝Ｎ−の群から選択され；
Ｇ10は、ＮまたはＣＺ12であり；
Ｇ11は、Ｈ2Ｎ、置換されたＨ2Ｎ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され；
Ｚ1、Ｚ6、Ｚ9、およびＺ11は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アシル、および置換されたアシルの群から選択され；
Ｚ2は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ3、Ｚ5、Ｚ8、およびＺ10は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され；
Ｚ4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ7は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ＯＺ8、ＳＺ8、およびＮＺ8Ｚ9の群から選択され；および
Ｚ12は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択されるが；
ただし、Ｒ1が
【化８】
2004529904.tif 000009
である場合、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、同時に以下の意味：すなわち、Ｇ1およびＧ2＝Ｈ、Ｇ3＝ＯおよびＧ4＝ＨまたはＺ2Ｃ＝Ｏ（Ｚ2＝アルキル基）を有することはできない］
は、本発明の方法および組成物の使用に適したエポシロンの別の例を提供する。
【００１１】
本発明の式ＩＩの好ましい化合物は、式ＩＩａ：
【化９】
2004529904.tif 000010
［式中、記号は以下の意味を有する：
Ｐ−Ｑは、Ｃ−Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｒは、Ｈ原子またはメチル基であり；
Ｇ1は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｇ2は、Ｈ原子、アルキル基または置換されたアルキル基であり；
Ｇ3は、Ｏ原子、Ｓ原子またはＮＺ1基であり（Ｚ1は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基、または置換されたアシル基である）；および
Ｇ4は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、ＯＺ2基、ＮＺ2Ｚ3基、Ｚ2Ｃ＝Ｏ基、Ｚ4ＳＯ2基または適宜置換されたグリコシル基であり（Ｚ2は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基またはヘテロ環基である）；
Ｚ3は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基または置換されたアシル基であり；および
Ｚ4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはヘテロ環基であるが；
ただし、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、同時に以下の意味：すなわち、Ｇ1およびＧ2＝Ｈ原子、Ｇ3＝Ｏ原子およびＧ4＝Ｈ原子またはＺ2Ｃ＝Ｏ（Ｚ2＝アルキル基）を有することはできない］
である。
【００１２】
式ＩＩの特に好ましい化合物は、［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（化合物４）およびその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の方法に用いられる適した抗増殖剤には、これらに限らないが、アルキル化剤（これらに限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン(登録商標)）、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド；代謝拮抗剤（これらに限らないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン；天然産物およびその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（パクリタキセルはタキソール(登録商標)として購入して入手可能）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド；ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、ロレキサフィン(reloxafine)、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィン(droloxafine)および放射線が含まれる。
【００１４】
本発明はさらに、少なくとも１つの抗増殖剤、および式Ｉおよび／またはＩＩの化合物、および医薬的に許容される担体からなる癌の相乗的な治療のための医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の好ましい態様では、該抗増殖剤は、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の投与と同時または前または後に投与される。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明に従い、増殖性疾患の治療および予防のために、少なくとも１つの付加した抗悪性腫瘍薬と相乗的に組み合わせて、エポシロン類似体を計画された投与の方法を供給する。
【００１７】
エポシロンはタキソールの生物学的な効果を擬態し（Bollag et al.，Cancer Research 55: 2325-2333 (1995)）、競合的な研究において微小管に結合するタキソールの競合的な阻害剤として作用する。しかしながら、エポシロンが複数の薬物に耐性のある細胞系に対するタキソールと比較した活性においてずっと小さな低下を示す点で、エポシロンはタキソールを超えた十分な利点に興味がある（Bollag et al. (1995)）。さらにエポシロンはＰ糖タンパク質によって、タキソールの場合よりずっと小さな効率で細胞から外に移行される（Gerth et al. (1996)）。
【００１８】
従って、好ましい態様では、本発明の化学療法的な方法は、他の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉおよび／またはＩＩのエポシロン類似体の投与からなる。本明細書で開示されるエポシロン類似体は、少なくとも１つの他の抗癌剤と組み合わせて用いられる場合、優れた細胞障害性活性を示す。
【００１９】
本発明の方法に用いられる好ましいエポシロン類似体は、式Ｉ：
【化１０】
2004529904.tif 000011
［式中、
Ｑは、
【化１１】
2004529904.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｇは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、
【化１２】
2004529904.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＲ15であり；
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ、ＯＲ16；ＯＲ17、ＯＲ17；ＮＯＲ18；Ｈ、ＮＨＯＲ19；Ｈ、ＮＲ20Ｒ21；Ｈ、Ｈ；およびＣＨＲ22からなる群から選択され（ＯＲ17、ＯＲ17は環状ケタールであり得る）；
Ｚ1およびＺ2は独立して、ＣＨ2、Ｏ、ＮＲ23、Ｓ、およびＳＯ2からなる群から選択され（Ｚ1およびＺ2の１つだけはヘテロ原子であり得る）；
Ｂ1およびＢ2は独立して、ＯＲ24、ＯＣＯＲ25、およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ26Ｒ27からなる群から選択され、Ｂ1がＨでありおよびＹがＯＨ、Ｈである場合、それらは６員環のケタールまたはアセタールを形成でき；
Ｄは、ＮＲ28Ｒ29、ＮＲ30ＣＯＲ31および飽和ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ26およびＲ27は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、およびアリールからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ2がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、Ｒ3およびＲ4がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ24、Ｒ25およびＲ31は独立して、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルからなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ28、Ｒ30、Ｒ32、およびＲ33は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ15、Ｒ23およびＲ29は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ32Ｃ＝Ｏ、Ｒ33ＳＯ2、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルまたはＯ−置換されたアルキルからなる群から選択され；および
その医薬的に許容される塩およびいずれかの水和物、溶媒和物またはその幾何、光学および立体異性体であるが；
ただし、ＷおよびＸが共にＯであり；および
Ｒ1、Ｒ2およびＲ7がＨであり；および
Ｒ3、Ｒ4およびＲ6がメチルであり；および
Ｒ8がＨまたはメチルであり；および
Ｚ1およびＺ2がＣＨ2であり；および
Ｇが１−メチル−２−（置換された−４−チアゾリル）エテニルであり；および
Ｑが上記で定義される化合物は除かれる］
の化合物である。
【００２０】
本発明に用いられる別の好ましいエポシロンは、式ＩＩ：
【化１３】
2004529904.tif 000014
［式中、
Ｐ−Ｑは、Ｃ−Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｇは
【化１４】
2004529904.tif 000015
であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され；
Ｒ1は
【化１５】
2004529904.tif 000016
からなる群から選択され；
Ｒ2は
【化１６】
2004529904.tif 000017
であり；
Ｇ1は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキルおよび置換されたアルキルの群から選択され；
Ｇ2は、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され；
Ｇ3は、Ｏ、Ｓ、およびＮＺ1の群から選択され；
Ｇ4は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ＯＺ2、ＮＺ2Ｚ3、Ｚ2Ｃ＝Ｏ、Ｚ4ＳＯ2、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され；
Ｇ5は、ハロゲン、Ｎ3、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ1）3+およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｇ6は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ＣＦ3、ＯＺ5、ＳＺ5、およびＮＺ5Ｚ6の群から選択され；
Ｇ7は、ＣＺ7またはＮであり；
Ｇ8は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ＯＺ10、ＳＺ10、ＮＺ10Ｚ11の群から選択され；
Ｇ9は、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ＝Ｎ−の群から選択され；
Ｇ10は、ＮまたはＣＺ12であり；
Ｇ11は、Ｈ2Ｎ、置換されたＨ2Ｎ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され；
Ｚ1、Ｚ6、Ｚ9、およびＺ11は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アシル、および置換されたアシルの群から選択され；
Ｚ2は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ3、Ｚ5、Ｚ8、およびＺ10は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され；
Ｚ4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ7は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ＯＺ8、ＳＺ8、およびＮＺ8Ｚ9の群から選択され；および
Ｚ12は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択されるが；
ただし、Ｒ1が
【化１７】
2004529904.tif 000018
である場合、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、同時に以下の意味：すなわち、Ｇ1およびＧ2＝Ｈ、Ｇ3＝ＯおよびＧ4＝ＨまたはＺ2Ｃ＝Ｏ（Ｚ2＝アルキル基）を有することはできない］
の化合物である。
【００２１】
本発明の式ＩＩの好ましい化合物は、式Ｉｉａ：
【化１８】
2004529904.tif 000019
［式中、記号は以下の意味を有する：
Ｐ−Ｑは、Ｃ−Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｒは、Ｈ原子またはメチル基であり；
Ｇ1は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｇ2は、Ｈ原子、アルキル基または置換されたアルキル基であり；
Ｇ3は、Ｏ原子、Ｓ原子またはＮＺ1基であり（Ｚ1は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基、または置換されたアシル基である）；および
Ｇ4は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、ＯＺ2基、ＮＺ2Ｚ3基、Ｚ2Ｃ＝Ｏ基、Ｚ4ＳＯ2基または適宜置換されたグリコシル基であり（Ｚ2は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基またはヘテロ環基である）；
Ｚ3は、Ｈ原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基または置換されたアシル基であり；および
Ｚ4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはヘテロ環基であるが；
ただし、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、同時に以下の意味：すなわち、Ｇ1およびＧ2＝Ｈ原子、Ｇ3＝Ｏ原子およびＧ4＝Ｈ原子またはＺ2Ｃ＝Ｏ（Ｚ2＝アルキル基）を有することはできない］
である。
【００２２】
式ＩＩのさらに好ましい化合物は、［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（化合物４）およびその医薬的に許容される塩である。この好ましい化合物（化合物４）は、式：
【化１９】
2004529904.tif 000020
である。
【００２３】
式Ｉの好ましい化合物は、［１Ｓ １Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（化合物１）およびその医薬的に許容される塩である。この好ましい化合物（化合物１）は、式：
【化２０】
2004529904.tif 000021
である。
【００２４】
本発明の化合物を言及する場合、用語「低級アルキル」または「低級アルカ(alk)」（別の基の一部として）は、置換されていない炭素原子が１〜６個のアルキル基、好ましくは炭素原子が１〜４個をいう。
【００２５】
用語「アラルキル」とは、低級アルキル基を直接介して結合するアリール基をいう。好ましいアラルキル基はベンジルである。
【００２６】
用語「アリール」とは、環の部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素をいう。本明細書におけるアリールの具体的態様は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基である。
【００２７】
用語「ヘテロシクロ」は、完全に飽和または不飽和の、芳香環または非芳香環基で、少なくとも１個の炭素原子を含む環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、４〜７員の単環系、７〜１１員の二環系、または１０〜１５員の三環系をいう。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環には、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し得る（窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、適宜酸化されてもよく、窒素はまた適宜四級化されていてもよい）。ヘテロシクロ基はいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００２８】
単環式ヘテロシクロ基の具体的態様には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、テトラヒドロチオピラニルスルホン、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。
【００２９】
二環式ヘテロシクロ基の具体的態様には、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【００３０】
官能基が適宜置換されていると言及されている場合、それは１〜５個、好ましくは１〜３個の以下のような置換基で置換され得る：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキシ、低級アルカノイル、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、二置換されたアミン化合物（２つのアミノ置換基が独立して、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから選択される）、低級アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換された低級アルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルキルアノイルアミノ、チオール、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、低級アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ2ＮＨ2）、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ2）、置換されたカルバミル（例えば、ＣＯＮＨ−低級アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アラルキル、または窒素上に２つの置換基がある場合独立して低級アルキル、アリールまたはアラルキルから選択される）、低級アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）。置換基がさらに置換されている上記で記載されている場合は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、適宜置換された低級アルキル、ヒドロキシ、適宜置換された低級アルコキシ、適宜置換されたアリール、または適宜置換されたアラルキルで置換される。
【００３１】
本発明の式ＩおよびＩＩの化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形状のいずれかであることが考慮される。式Ｉの化合物の定義は、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。式ＩおよびＩＩの定義は特に、ラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。
【００３２】
本発明の方法で用いられる得に好ましいエポシロン類似体は、化合物１である［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである。もう一つの好ましいエポシロンは、化合物４である［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである。
【００３３】
本発明の具体的態様のエポシロン類似体である化合物１は、半合成エポシロン類似体であり、パクリタキセル（すなわち、微小管安定化剤）に類似する活性の様式を有する。しかしながら、前臨床薬理試験においては、化合物１はいくらかの危機的な局面においてパクリタキセルを超える重要な改善を示している。化合物１は、パクリタキセル感受性（Ａ２７８０、ＨＣＴ１１６およびＬＳ１７４Ｔ）および、より重要なのはパクリタキセル耐性ヒト大腸腫瘍（ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６）、卵巣癌（Ｐａｔ−７およびＡ２７８０Ｔａｘ）および乳癌（Ｐａｔ−２１）モデルに対して、非常に印象深い、広範な抗腫瘍活性スペクトルを示す。化合物１は、経口で効果がある；すなわち、経口投与後生ずる抗腫瘍活性は、該薬剤を非経口投与して生ずる活性に匹敵する。これらの前臨床の効力データで、化合物１がタキソール(登録商標)非感受性および感受性の疾患のタイプにおいて、改善された臨床効果を示すことがわかる。
【００３４】
本発明の好ましい態様において、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物は、少なくとも１つの抗悪性腫瘍薬と共に投与される。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「抗悪性腫瘍薬」とは、「化学療法剤」および／または「抗増殖剤」と同義であり、癌を防ぎ、または高増殖性細胞を増殖から予防する化合物をいう。（１）ＤＮＡの複製の細胞の能力を妨害することおよび（２）癌細胞における細胞死および／またはアポトーシスを誘発することで、抗増殖剤は癌細胞を増殖から防ぐ。
【００３６】
抗増殖性細胞毒性剤として用いられ得る化合物の分類には、以下が含まれる：
アルキル化剤（これらに限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル化合物、ニトロソウレア化合物およびトリアゼン化合物を含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン(登録商標)）、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド。
代謝拮抗剤（これらに限らないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤）：メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
天然産物およびその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（パクリタキセルはタキソール(登録商標)として購入して入手可能）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド。
【００３７】
他の抗増殖性細胞毒性剤は、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、ロレキサフィン(reloxafine)、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィン(droloxafine)である。
【００３８】
用語「放射線療法」には、これらに限らないが、ビームのような外部から適用されるソースまたは小さな放射性活性を移植のいずれかから到達されるＸ線またはγ線を含む。
【００３９】
微小管に作用する剤は細胞有糸分裂を妨害し、抗増殖性細胞障害性活性として当該技術分野でよく知られている。本発明に有用な微小管に作用する剤は、これらに限らないが、アロコルヒチン(allocolchicine)（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（タキソール(登録商標)、ＮＳＣ １２５９７３）、タキソール(登録商標)誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチン ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、天然および合成エポシロン体で、これらに限らないが、以下のものが含まれ：エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、デスオキシエポシロンＡ、デスオキシエポシロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（米国特許第6,262,094号 2001年7月17日発行に開示）、［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン（USSN 09/506,481 2000年2月17日出願、実施例７および８に開示）、およびその誘導体；および他の微小管破壊剤が含まれる。別の抗悪性腫瘍薬には、ディスコデルモリド（参照：Service, (1996) Science, 274: 2009）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが含まれる。かかる剤の例はまた、科学文献および特許文献［例えば、以下参照：Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812］に記述されている。
【００４０】
本発明の化学療法的方法による治療と共にまたは先立って異常な増殖性細胞を静止させたい場合、ホルモン類およびステロイド類（合成の類似体を含む）：１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックスもまた、該患者に投与され得る。
【００４１】
また本発明の組み合わせ化学療法に用いるのに適しているのは、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤のような抗血管新生剤であり、抗ＶＥＧＦ抗体のような他のＶＥＧＦ阻害剤およびＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８のような小分子も含まれる。ジーンテック(Genetech)からの抗ＨｅＲ２抗体も利用され得る。適当なＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＫＢ５６９（不可逆的阻害剤）である。またそれに含まれるのは、ＥＧＦＲに免疫特異的なイムクローンの抗体Ｃ２２５、およびｓｒｃ阻害剤である。
【００４２】
また、抗増殖性細胞分裂停止剤として用いられるのに適したものは、アンドロゲン依存性癌を非増殖性にするカソデックス(登録商標)である。細胞分裂停止剤のもう一つの例は、エストロゲン依存性乳癌の増殖または成長を阻害する抗エストロゲン剤であるタモキシフェンである。細胞増殖性シグナルの伝達の阻害剤は、細胞分裂停止剤である。例えば、上皮細胞成長因子阻害剤、Ｈｅｒ−２阻害剤、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、およびＰＤＧＦ阻害剤である。
【００４３】
以上述べたとおり、ある抗増殖剤は、血流を遮断して、腫瘍を固形化し、癌に栄養を遮断して癌細胞を静止状態にすることのよる抗血管形成剤および抗血管剤である。アンドロゲン依存性癌を非増殖性にする性腺摘除もまた利用され得る。外科的な血流の破壊より他の方法での飢餓が、もう一つの細胞分裂停止剤の例である。抗血管性細胞分裂停止剤の特に好ましい分類は、コンブレタスタチン類である。他の具体的な細胞分裂停止剤には、ＭＥＴキナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤、インテグリンシグナル伝達の阻害剤、およびインスリン様成長因子受容体の阻害剤を含む。
【００４４】
従って、本発明は、様々な癌の相乗的な治療の方法を提供する。当該癌には以下のものが含まれる：但しこれらに限らない：
膀胱（加速性および転移性膀胱癌を含む）、乳房、大腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（小細胞および非小細胞の肺癌および肺腺癌）、卵巣、前立腺、睾丸、尿路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（外分泌膵臓癌を含む）、食道、胃、胆嚢、頚部、甲状腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌を含む癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む中枢および末梢神経系腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍；および
メラノーマ、乾皮症、色素性乾皮症、ケラトアクタントーマ(keratoactanthoma)、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形癌腫を含む他の腫瘍。
【００４５】
最も好ましい本発明は、加速性または転移性の、膀胱癌、膵臓癌、前立腺癌、非小細胞の肺癌、結腸直腸癌、および乳癌の治療に用いられることである。
【００４６】
本発明の好ましい具体的態様においては、癌性の腫瘍の相乗的な治療のための方法を提供する。都合よく、本発明の相乗的な方法で、哺乳類宿主における腫瘍の成長を減らし、腫瘍の負荷を減らし、または腫瘍の退行が生ずる。
【００４７】
これらの化学療法剤の大部分の安全で効果的な投与の方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与については、標準的な文献に記載されている。
【００４８】
例えば、多くの化学療法剤の投与は、「フィジシャンズ デスク レファレンス」(Physicians’Desk Reference（ＰＤＲ）)に記載されており、例えば１９９６年版（Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA）があり；これらの開示は本明細書に引用文献として引用される。
【００４９】
本発明の方法に用いられる式Ｉの好ましい化合物は、以下が含まれる：［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３，１６−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１６−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−６，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９，１３−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*，７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*，７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；および
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
【００５０】
本発明の方法に用いられる式ＩＩの好ましい化合物には、以下が含まれる：［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（アジドメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−１６−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチル−エテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ペンタノイルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ナフトキシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−［［（２−メトキシエトキシ）アセチルオキシ］メチル］−１−メチル−４−チアゾリル］エテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（Ｎ−プロピオニルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−（３−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチレン−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン，Ｎ−オキシド；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−（フェノキシメチル）−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−［（エチルチオ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（エトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２，３，４，６−テトラアセチル−α−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２’，３’，４’，６’−テトラアセチル−β−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（６’−アセチル−α−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２（ブロモメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−（５−ブロモ−２−メチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ*，７Ｓ*，８Ｒ*，９Ｒ*，１５Ｒ*（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ ３−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−（２−エテニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシイミノ）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［［（フェニルメチル）イミノ］メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−（２−アセチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−オキシラニル−４ チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（２−ヨードエテニル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−（２−エチニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（メチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−［［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（４−メチル−lピペラジニル）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸；
［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸メチルエステルおよびその医薬的に許容される塩、溶媒和および水和物。
【００５１】
式Ｉの化合物はWO/9902514に記載の方法で調製し得る。式ＩＩの化合物は米国特許第6,262,094号に記載の方法で調製し得る。
【００５２】
式ＩおよびＩＩの化合物は、様々な医薬的に許容される塩の形態において有用である。用語「医薬的に許容される塩」とは、薬化学者に明らかなこれらの塩の形態、すなわち、実質的に無毒性で、目的の、薬物動態的特性、嗜好性、吸収性、分布、代謝または排泄を提供する塩の形態である。実際より実質的で、また選択する際重要な他のファクターは、原料物質のコスト、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性、生じたバルク製剤の流動性である。便宜的に、医薬組成物が活性成分または医薬的に許容される塩から、医薬的に許容される担体と組み合わせて調製され得る。
【００５３】
本発明の方法および組成物に用いられるのに適した式ＩおよびＩＩの化合物の医薬的に許容される塩には、これらに限らないが、様々な有機酸および無機酸（例えば、塩化水素、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸）が含まれ、様々な他の医薬的に許容される塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が含まれる。四級アンモニウムイオンのようなカチオンは、アニオン部分と医薬的に許容される対イオンとして考慮される。
【００５４】
式ＩおよびＩＩの化合物の好ましい塩には、塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。さらに、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の医薬的に許容される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、およびピリジン）、およびアミノ酸（例えばアルギニン、リジンなど）と形成し得る。
【００５５】
本発明の医薬的に許容される塩は、従前の化学的方法で合成し得る。一般に、該塩はフリーな塩基または酸を、目的の塩を形成する無機または有機の酸または塩基の化学量論的な量または過剰量と、適当な溶媒中または溶媒の組み合わせ中に反応して調製する。
【００５６】
本発明はまた、医薬的に許容される担体または希釈剤と共にまたはなしで、本発明の組み合わせの治療上の有効量の投与からなる、癌の治療に有用な医薬組成物を包含する。本発明の相乗的な医薬組成物は、抗増殖剤、式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体からなる。本方法は式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物との組み合わせた悪性腫瘍剤の使用が必要である。本発明の組成物はさらに、１つ以上の医薬的に許容される付加の成分（例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝剤、着色剤、香料剤、添加剤など）からなる。該抗悪性腫瘍剤、式Ｉ、式ＩＩの化合物および本発明の組成物は、経口でまたは非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および投与の局所的な経路で）で投与され得る。
【００５７】
経口での使用の場合、該抗悪性腫瘍剤、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物および本発明の組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤、散剤、分散顆粒剤、またはカシェ剤、または水溶液または懸濁液で投与され得る。経口に使用される錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、タルク、および砂糖、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムが通常加えられる）を含む。カプセル型での経口投与では、有用な担体には、乳糖、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、タルク、および砂糖が含まれる。水懸濁剤が経口投与で用いられる場合、乳化剤および／または懸濁化剤を通常加える。
【００５８】
さらに、甘味料および／または香料剤は経口の組成物に加え得る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用に関しては、活性成分の無菌溶液が通常用いられ、溶液のｐＨは適当に調整され、緩衝化される。静脈内の使用に関しては、溶液の濃度は、調製したものが等張になるようにコントロールされる。
【００５９】
本発明による坐剤の調製には、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低可融性ワックスを最初に溶かし、活性成分を例えば攪拌してワックス中均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を使いやすい大きさの型に流し込み、冷やし、固体化する。
【００６０】
液剤には、溶液、懸濁液および乳液が含まれる。かかる製剤には、非経口注射用に、水または水／プロピレングリコール溶液が例示される。液剤はまた、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【００６１】
吸入用に適したエアロゾル製剤には、溶液および粉末状の固形物が含まれ、医薬的に許容される不活性な加圧ガスのような担体と組み合わせ得る。
【００６２】
また、使用する少し前に経口または非経口の投与のいずれか用の液体製剤に変換する固形製剤も含まれる。かかる液体型には溶液、懸濁液および乳液が含まれる。
【００６３】
本明細書で記載される式ＩおよびＩＩの化合物は、該抗悪性腫瘍薬と同様に、経皮的に輸送され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳液の形態をとり得、この目的のために当該技術において従来からあるような、マトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【００６４】
本発明の組み合わせはまた、治療されている症状に対して特に有用であると選択されたよく知られた治療とも共に用いられ得る。
【００６５】
もし固定化した用量で製剤化するなら、本発明の組み合わせの組成物の活性成分は、後述する投与量の範囲内で用いられる。あるいは、該抗悪性腫瘍剤、および式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、後述する投与量の範囲で分けて投与し得る。本発明の好ましい態様においては、式Ｉの化合物の後述する投与量の範囲での投与に続いてまたは同時に、該抗悪性腫瘍剤を後述する投与量の範囲で投与することである。
【００６６】
表１には、本発明の方法に用いられる好ましい化学療法的組み合わせおよび具体的な投与量を示す。表中、「式Ｉの化合物」で表されているが、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの変化は化学療法的組み合わせでの使用に考慮される。好ましくは化合物１または化合物４が用いられる。
【表１】
2004529904.tif 000022
【表２】
2004529904.tif 000023
【００６７】
上記表１において、「５ＦＵ」とは５−フルオロウラシルを意味し、「ロイコボリン」はロイコボリンカルシウムとして用いられ得、「ＵＦＴ」はテガフール：ウラシルの１：４のモル比であり、「エポシロン」は好ましくはWO 99/02514またはWO 00/50423（これらはいずれも本明細書にそのまま引用される）に記載の化合物である。
【００６８】
表１は、本発明の式Ｉおよび式ＩＩの化合物並びに抗癌剤の具体的な投与量の範囲を提供する一方で、本発明の医薬的組成物を製剤化する場合は、臨床の医師は治療される患者の症状によって正しく調整しながら好ましい投与量で用い得る。例えば、化合物１は好ましくは、３週間毎に２５〜６０ ｍｇ／ｍ2投与され得る。化合物２は好ましくは、治療が要求されている限りは３週間毎に２５〜５００ ｍｇ／ｍ2の範囲で投与され得る。シスプラチンの好ましい投与量は、３週間毎に７５〜１２０ ｍｇ／ｍ2投与されることである。カルボプラチンの好ましい投与量は、２００〜６００ ｍｇ／ｍ2の範囲内、またはＡＵＣが０.５〜８ ｍｇ／ｍｌ×分であり；最も好ましいのは、ＡＵＣが４〜６ ｍｇ／ｍｌ×分である。用いられる方法が放射線を利用する場合、好ましい投与量は２００〜６０００ ｃＧＹの範囲内である。ＣＰＴ−１１の好ましい投与量は、週に１回１００〜１２５ ｍｇ／ｍ2の範囲内である。パクリタキセルの好ましい投与量は、２１日毎に１３０〜２２５ ｍｇ／ｍ2である。ゲムシタビンの好ましい投与量は、週に８０〜１５００ ｍｇ／ｍ2の範囲内で投与されることである。好ましいＵＦＴは、ロイコボリンの投与と組み合わされる場合、１日３００〜４００ ｍｇ／ｍ2の範囲内で用いられる。ロイコボリンの好ましい投与量は、週に１０〜６００ ｍｇ／ｍ2の投与である。
【００６９】
用いられる実際の投与量は、患者の要求および治療される症状の重症度に依存して変化し得る。特別な状態での適切な投与量の決定は、当該技術分野の範囲内である。一般的に、治療は該化合物の最適用量より少ないより小さな投与量で始められる。従って、投与量はその状態での最適の効果に達するまで、少量ずつ増加される。便宜上、必要なら１日の全投与量を分割し、その日に数回で投与してもよい。断続的な治療（例えば、３週間の内１週間または４週間の内３週間）も用い得る。
【００７０】
式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物並びに多数の抗癌剤によって、ある癌は効果的に治療され得る。かかる３つおよび４つの組み合わせはより大きい効果を提供し得る。かかる３つおよび４つの組み合わせで用いられる場合、上記で示した投与量が用いられ得る。従って、上記表１にある他のかかる組み合わせには、（１）ミトキサントロン＋プレドニゾン；（２）ドキソルビシン＋カルボプラチン；または（３）ハーセプチン＋タモキシフェンと組み合わせた化合物１が含まれ得る。５−ＦＵは上記の組み合わせのいずれかにおいて、ＵＦＴで置き換え得る。
【００７１】
本発明の方法または組成物を用いる場合、臨床において腫瘍の成長または転移の調節に用いられる他の剤、例えば制吐薬も、目的のように投与され得る。
【００７２】
本発明は、悪性腫瘍剤並びに式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物が同時または連続して投与される、相乗的な癌の治療の方法を包含する。従って、抗悪性腫瘍剤並びに式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物からなる医薬調合は、１つの特別の治療に組み合わせを投与するのに利点があり得るが、一方抗悪性腫瘍剤のあらかじめの投与は他の治療に利点があり得る。抗悪性腫瘍剤並びに式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の本組み合わせは、放射線療法および外科手術を含む（但しこれらに限らない）癌（好ましくは癌性の腫瘍）の治療の他の方法と共に用いられ得るということも、さらに理解される。たとえ細胞分裂停止剤または鎮静剤であっても、他の相乗的な治療剤のいずれかまたはすべてと連続してまたは同時に投与され得ることは、さらに理解される。
【００７３】
本発明の組み合わせはまた、治療されている症状に対して特に有用であると選択された他のよく知られた治療剤と共に併用投与され得る。あるいは、多数の組み合わせ調合が不適合な場合、本発明の組み合わせは、公知の医薬的に許容される剤と連続して用いられ得る。
【００７４】
化学療法剤および／または放射線療法は、当該技術分野でよく知られた治療のプロトコールに従って投与され得る。当業者に明らかなように、化学療法剤および／または放射線療法は、治療される疾患、および該疾患における化学療法剤および／または放射線療法の公知の効果に依存して変化し得る。また、熟練の臨床医師の知るところに従い、治療のプロトコール（例えば、投与量および投与回数）は、投与される治療剤（すなわち、抗悪性腫瘍剤または放射線）の観察される効果の観点、および投与される治療剤への観察される疾患の応答の観点から、変化し得る。
【００７５】
本発明の方法において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、抗増殖剤および／または放射線と同時にまたは連続して投与される。従って、化学療法剤および式Ｉおよび／または 式ＩＩの化合物、または放射線および式Ｉおよび／または 式ＩＩの化合物が同時にまたは実質的に同時に投与される必要はない。同時または実質的に同時の投与は、熟練の臨床医師の裁量の範囲である。
【００７６】
また、一般的に、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物および化学療法剤は、同一の医薬組成物で投与される必要はなく、物理化学的特性が異なるので、異なる経路で投与される必要があり得る。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物が、経口で投与され、良好なその血中レベルを生じ、維持し得る一方、該化学療法剤を静脈内投与し得る。投与の方法および投与の得策の可能な裁量は、同一の医薬組成物において、熟練の臨床医師のよく知り得るところである。最初の投与は当該技術分野において公知の確立したプロトコールに従い行い、次いで観察される効果、投与量、投与方法および投与回数に基づいて、熟練の臨床医師によって調節され得る。
【００７７】
式Ｉおよび／またはＩＩの化合物並びに抗増殖性細胞毒性剤または放射線の特別の選択は、在籍している医師の診断および患者の症状の判断および適当な治療プロトコールに依存する。
【００７８】
式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物並びに該抗悪性腫瘍薬および／または放射線が、同時にまたは実質的に同時に投与されないなら、そのときは式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物、並びに該化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は変化し得る。従って、例えば、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物を最初投与し、続いて抗増殖剤および／または放射線を投与する；または抗増殖剤および／または放射線を最初投与し、続いて式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を投与してもよい。この別の投与は、単一の治療プロトコール中繰り返してもよい。投与の順番および治療プロトコール中の各治療剤の投与の繰り返し回数の判断は、治療される疾患および患者の症状の評価をした熟練の医師の知識の範囲内である。例えば、もし細胞毒性剤が用いられる場合は特に、抗悪性腫瘍薬および／または放射線が最初に投与され得る。次いで式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の投与をして治療を続け、もし必要なら治療プロトコールが完了するまで、適宜続いて細胞分裂停止剤を投与する。
【００７９】
従って、経験および知識に従って、担当の医師は、治療が進行するにつれ、個々患者の要求に従い、治療の成分（治療剤−すなわち、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物、抗悪性腫瘍薬、または放射線）の投与の各プロトコールを調節することができる。
【００８０】
在籍している医師は、投与される投与量で治療に効果があるかどうかの判断において、患者の一般的な安寧、並びにより明確な様子（例えば、疾患に関係する症状の救済、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の実質的な縮小、または転移の阻害）を考慮する。腫瘍の大きさは標準的な方法、例えば、放射線医学的な研究（例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）で測定され得、連続する測定は、腫瘍の成長が遅れるまたは逆転さえするか否かの判断に用いられ得る。疾患に関連する症状（例えば痛み）の救済、および全症状の改善もまた、治療の効果の判断の助けに用いられ得る。
【００８１】
本発明の理解をさらに容易にするため、以下の実施例がより特異的なその詳細を記載する目的で主として表されている。本発明の範囲は該実施例によって制限されないが、特許請求の範囲で定義される全主体事項を包含する。
【００８２】
実験プロトコール
化合物：
以下の指示は、実施例を通じて試験化合物を同定するのに用いられる。
化合物１：［１Ｓ−１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
化合物２：（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，塩酸塩
化合物３：ＣＤＫ阻害剤は以下に示す。
【化２１】
2004529904.tif 000024
化合物４：１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
化合物５：Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド
【００８３】
化学物質および溶液：
特に断りがなければ、細胞培地のメンテナンスに用いられる化学物質および溶液は、ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬから入手した。無菌の組織培地はコーニング(Corning)ＮＹから入手した。すべての他の試薬は、最高級グレードで、シグマまたはフィッシャーから入手した。
【００８４】
薬剤の投与：
化合物１（エポシロン）のげっ歯動物への投与に関して、２つの異なる賦形剤(excipient)：（１）エタノール／水（１：９，容積比）および（２）クレモフォア(Cremophor)（登録商標）／エタノール／水（１：１：８，容積比）を用いた。化合物１は最初、エタノールまたはクレモフォア(Cremophor)（登録商標）／エタノール（５０：５０）の混合液に溶かした。要求される投与濃度への最終的な希釈は、薬剤投与前の１時間以内にされる。非経口投与（ＩＶ，静脈内注）については、投薬溶液が上述の特定の賦形剤組成物を含むように、希釈は水で行った。経口投与（ＰＯ，経口）については、希釈は０.２５Ｍナトリウムリン酸緩衝液（ｐＨ＝８.０）で３０／７０の容積比で行った。パクリタキセルは、エタノールおよびクレモフォア(Cremophor)（登録商標）の混合物（５０／５０）に溶かし、４℃で保存し；パクリタキセルの最終的な希釈液は、ＮａＣｌ（０.９％）で、薬剤投与直前に得られた。注射されるすべての化合物の量は、マウスで０.０１ ｍｌ／ｇ、ラットで０.００５ ｍｌ／ｇであった。
【００８５】
腫瘍細胞系：
ＨＣＴ１１６ヒト癌細胞系およびＨＣＴ１１６／ＶＭ４６細胞、ＭＤＲバリアント［１］は、マッコイ５Ａ培地（ＧＩＢＣＯ）および１０％熱失活ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）で維持した。アントニオ・フォジョ博士（ＮＣＩ，ベセスダ，ＭＤ）から得たＡ２７８０ヒト卵巣癌細胞およびＡ２７８０Ｔａｘ細胞は、ＩＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）および１０％ ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）で維持した。このパクリタキセル耐性細胞系は、Ｐ−糖タンパク質を過剰発現させないが、β−チュブリンのＭ４０イソタイプにおける点突然変異を有する［２］。これらの耐性細胞から単離された精チュブリンは、パクリタキセルによる重合に不応で、この薬剤への耐性および微小管脱重合剤（例えば、ビンブラスチン）に対応する感受性の原因であると考えられる。
【００８６】
細胞障害性アッセイ：
インビトロ細胞障害性は、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム，分子内塩）の、４９２ｎｍで光を吸収する還元体への代謝的転換を利用する、テトラゾリウムに基づく比色アッセイで、腫瘍細胞において評価された［３］。細胞は薬剤の添加の２４時間前に接種された。続く７２時間連続して希釈した化合物と共に３７℃でインキュベートし、電子カップリング剤 フェナジン メト硫酸と共に、ＭＴＳを該細胞に加えた。インキュベートを３時間続け、次いで４９２ｎｍで培地の吸光度を分光光度計で測定し、コントロールの群に対する相対的な生存する細胞の数を得た。その結果は細胞障害性濃度中央値（ＩＣ50値）として表される。
【００８７】
クローン原性細胞コロニー−形成アッセイ：
化合物１およびパクリタキセルがインビトロのクローン原性腫瘍細胞（無期限に分裂してコロニーを形成し得る細胞）を死滅させるのに必要な能力を、コロニー形成アッセイによって評価した。９０％のクローン原性ＨＣＴ−１１６ヒト大腸癌細胞を死滅させるのに必要な濃度(すなわち、ＩＣ90)を測定した。インビトロの組み合わせ治療の効果の分析は、ステファンズおよびスチールによって記載されたアイソボログラムおよび多重度法で行った［４］。
【００８８】
チュブリン重合アッセイ：
化合物１およびパクリタキセルが子ウシの脳から単離したチュブリンを重合するのに必要な能力を、公知の技法で評価した［５、６］。
【００８９】
動物：
すべてのげっ歯類はハーラン・スプラグー・ダウレイ社(Harlan Sprague Dawley Co.)（インディアナポリス，インディアナ）から得て、定義される病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境下維持された。ブリストル−マイヤーズスクイーブ医薬研究所の動物ケアプログラムは、アメリカ実験動物取扱認定協会（ＡＡＡＬＡＣ）で十分に認定されている。
【００９０】
インビボ腫瘍試験：
下記のヒト腫瘍を用いた：タキソール（登録商標）に耐性が発生している患者からのＡ２７８０卵巣、Ａ２７８０Ｔａｘ卵巣（アントニオ・フォジョ博士，ＮＣＩ，ベセスダ，ＭＤから得た細胞から調製）、ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６大腸、Ｐａｔ−７卵巣（トーマス・ハミルトン博士、フォックス・チェイス癌センター，フィラデルフィア，ＰＡから提供されたバイオプシーから調製）。マウス線維肉腫Ｍ５０７６もまた用いた。
【００９１】
該ヒト腫瘍はＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ ヌードマウス中で維持した。Ｍ５０７６はＣ５７ＢＬ／６マウス中に維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得られた腫瘍フラグメントを用いて適当なマウス系の皮下移植片として増殖させた。
【００９２】
以下の腫瘍は、マウスの示された宿主系に継代した：ヌードマウスにおけるＣ５７Ｂ１／６マウスにおけるマウスＭ５０７６線維肉腫（Ｍ５０７６）；ヒトＡ２７８０およびＰａｔ−７卵巣癌、ＨＣＴ１１６、ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６およびＬＳ１７４Ｔ 大腸癌、Ｐａｔ−２１乳房癌。腫瘍継代はマウス腫瘍については２週間毎に、様々なヒト腫瘍系については約２〜８週毎に生じた。効果試験に関して、Ｍ５０７６腫瘍は、(Ｃ５７Ｂ１／６×ＤＢＡ／２)Ｆ１雑種マウスに移植され、およびヒト腫瘍はヌードマウスにインプラントされた。効果試験のためのすべての腫瘍インプラントは皮下（ｓｃ）であった。
【００９３】
有意義な応答を検出するのに必要な動物の数を、実験開始時に集め、それぞれに１３−ゲージの外套針を用いて、腫瘍フラグメント(〜５０ｍｇ)の皮下移植を行った。早期腫瘍の治療の場合、再度動物を集めてから、次いで様々な処置群とコントロール群に分配した。進展期疾患の動物治療の場合、所定の大きさウィンドウ(window)まで腫瘍を成長させ（範囲外の腫瘍を除く）、動物を公平に様々な治療群とコントロール群に分配した。各動物の処置は、個々の体重に基づいた。処置動物について毎日、処置関連の毒性／死亡率をチェックした。各群の動物の体重を計ってから、次いで処置を開始し（Ｗｔ１）、次いで最後の処置投与の後に再度体重を計った（Ｗｔ２）。該体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）が、処置−関連毒性の測定値を提供する。
【００９４】
腫瘍が所定の「目標」の大きさ１.０ｇに到達するまで、腫瘍応答は１週間に２回ノギスで腫瘍を測定して判定した。腫瘍重量（ｍｇ）は、次式から概算された：
腫瘍重量＝(長さ×幅2)÷２
【００９５】
最大許容投与量（ＭＴＤ）は、過度の毒性が生じる量（すなわち、１以上死亡）の直前の投与量レベルとして定義される。ＭＴＤは、しばしば最適投与量（ＯＤ）に相当することがある。死亡したとき、死亡した日を記録する。その腫瘍が目標の大きさに到達する前に死亡した治療マウスは、薬物毒性によって死亡したと見なした。コントロールマウスにあって、目標の大きさに満たない腫瘍を持って死亡したものはなかった。薬物毒性によって１以上死亡の処置群は、過剰毒性処置を受けたものと見なし、これらのデータは、化合物の抗腫瘍効果の評価には含めなかった。
【００９６】
腫瘍応答終点は、腫瘍成長遅延（Ｔ−Ｃ値）で表示し、この値は処置した腫瘍（Ｔ）がコントロール群（Ｃ）のそれと比較して、所定の目標の大きさに到達するのに要する時間（日数）の差で定義された。
【００９７】
腫瘍細胞の死滅を見積もるために、２倍にした腫瘍容量を以下の式で最初計算した。
ＴＶＤＴ＝コントロールの腫瘍が目標の大きさに到達した時間（日数）の中間値−コントロールの腫瘍が目標の大きさの半分に到達した時間（日数）の中間値
および、
Ｌｏｇ細胞死滅＝Ｔ−Ｃ÷（３.３２×ＴＶＤＴ）
応答データの統計的評価は、ゲーハン(Gehan)の一般化Ｗｉｌｃｏｘｏｎテストを用いて行った［７］。
【００９８】
実施例１
化合物１がインビトロで癌細胞に対する細胞障害性を示す
化合物１は、インビトロの腫瘍細胞系のパネル(panel)に対する活性の広範なスペクトルを有する。試験した２１個の細胞系（図１）のうち、１８個は１.４〜６ｎＭの間のＩＣ50値を有する。３つの細胞系は６ｎＭより大きなＩＣ50値を有する：すなわち、２つの高度な多剤耐性（ＭＤＲ）大腸腫瘍系ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６（２４.５ ｎＭ）およびＭＩＰ（２４.８ ｎＭ）、および通常のマウス肺線維芽細胞系ＭＬＦ（３４.５ ｎＭ）である。注目すべきは、化合物１がこれらの細胞に固有な多剤耐性に実質的に「打ち勝つ」ことであった。このことは、感受性のＨＣＴ１１６細胞系において要求される濃度に対して、これら耐性の系における細胞成長を５０％阻害するよう要求されるパクリタキセルに要せられる濃度比（Ｒ／Ｓまたは耐性比）は、ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６およびＭＩＰでそれぞれ、１５５および＞＞５５であった。比較して、化合物１のＲ／Ｓ比は、それぞれほんの９.４および９.５であった（表２）。
【表３】
2004529904.tif 000025
【００９９】
細胞障害性−チュブリン重合のメカニズム
エポチロン化合物の細胞障害性活性は、タキサン化合物のそれと同様、微小管の安定化と関係しており、Ｇ２／Ｍ移行で有糸分裂停止をもたらした。これに関連して、化合物１の能力は、２つの天然物類似体、エポシロンＡおよびＢの能力と類似である（表３）。
【表４】
2004529904.tif 000026
【０１００】
実施例２
化合物１が細胞周期進行を阻害する
パクリタキセルと同様に、化合物１は、細胞分裂周期の有糸分裂相の細胞を阻害する。さらに、有糸分裂中の細胞を捕捉するために必要な化合物１の濃度は、同じ治療期間にわたって、細胞死滅に必要な濃度とよく対応している。従って、図２に示すように、ＩＣ90値(７.５ｎＭ)に近い濃度の化合物１は、８時間で殆ど完全に有糸分裂中の細胞を阻害する。
【０１０１】
実施例３
インビトロ組み合わせ化学療法
抗癌剤の成功は単一の剤としての抗腫瘍活性に依存するだけでなく、他の抗悪性腫瘍薬とのうまい組み合わせの能力にもよる。パクリタキセルのように、化合物１は有糸分裂中の細胞を捕捉して、顕著な細胞周期撹乱を誘発する。これらの理由で、組み合わせ化学療法で用いられる場合、化合物１の挙動を調査するのが特に適切である。コロニー形成アッセイは、インビトロ活性の多様な機構のいくつか選択された抗癌剤と組み合わせて、化合物１の細胞障害性を試験するのに用いられた。
【０１０２】
アイソボログラム分析により、化合物１および他の細胞毒性剤の間でのインビトロ相互作用の様式は、薬物依存性、順序の依存性および用量依存性であり、拮抗する相乗効果から変化し得ることがわかった（表４）。化合物２はｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤で、現在フェーズＩ臨床試験であるが、これについては、化合物１が最初投与され、続いて化合物２が投与される場合相乗効果が観察された（図３Ａおよび３Ｂ）。細胞が化合物１および化合物２で同時に、または化合物２→化合物１の順で処置された場合に、相加効果だけが観察された。化合物３、ＣＤＫ阻害剤との相乗効果は、化合物１が最初に投与された場合にまた観察されたが、拮抗作用は他の２つの処置の順序で観察された。
【０１０３】
パクリタキセルについては、３つの処置の順序すべてで相加効果であった。シスプラチンの場合は、２つの剤が連続して用いられた場合に相加効果が観察されたが、相乗効果は同時に処置した場合に得られた。
【表５】
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【０１０４】
実施例４
非経口投与による抗腫瘍活性
化合物１は、８つのヒトおよびマウスの腫瘍モデルのパネル(panel)において評価された。パクリタキセルの耐性のために５つを選択し（表５）、３つのパクリタキセル感受性モデルが化合物１の抗腫瘍活性のスペクトルの十分な評価を得るために含まれた。
【０１０５】
パクリタキセル−難治性腫瘍モデル
１．Ｐａｔ−７ 臨床的に得られるタキソール（登録商標）耐性卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者（Ｐａｔ−７）の腫瘍バイオプシーから得られた：ここで患者は最初タキソール（登録商標）の処置に応答があったが、最終的にタキソール（登録商標）による単独療法の９つのコースに続いて耐性が進行した患者であった。タキソール（登録商標）での処置に先立って、Ｐａｔ−７もまた、カルボプラチン、シトキサン、ＶＰ−１６、イホスファミドおよびアルトレタミンを含む多くの他の化学療法剤を受け入れた。腫瘍バイオプシーは、タキソール（登録商標）耐性の進行に続いて起こった。
【０１０６】
化合物１は２日毎×５のスケジュールを用いて活動の腫瘍を有するヌードマウスに投与した。最適な用量では、２つの異なる試験において高い活性を誘発する２.１および４.５ ＬＣＫであった（表６および図４）。付随して評価された静脈注パクリタキセルは、その最適用量およびスケジュールで、それぞれ０.６および１.３ ＬＣＫを生じた。
【０１０７】
第二種における化合物１の活性を評価するために、Ｐａｔ−７を免疫無防備状態のヌードラットにインプラントして、化合物１を静脈中で、８日毎×２のスケジュールで投与した（表６）。最適用量の３ ｍｇ／ｋｇ／注入で、化合物１は高い活性であり、４／６の治癒であった。対照的にパクリタキセルは、最適用量で２.２ ＬＣＫを生じ、治癒しなかった（ｎ＝６）。
【０１０８】
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植（突然変異したチュブリン）
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。それは、パクリタキセルおよびベラパミル、ＭＤＲ反転剤で細胞をコ・インキュベートして、感受性の親Ａ２７８０系から得られる。その耐性機構は関連する非ＭＤＲであることが示され、β−チュブリンタンパク質を遺伝子エンコードする突然変異に属する［２］。
【０１０９】
化合物１は２日毎×５のスケジュールで活動の腫瘍を有するマウスに投与して、そのＭＴＤ（６.３ ｍｇ／ｋｇ／注入）で２.５ ＬＣＫを生じた。対照的に、静脈注パクリタキセルは、そのＭＴＤで０.８ ＬＣＫを生じた。化合物１は、この試験においてパクリタキセルよりも十分に優れた（表６）。
【０１１０】
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト大腸癌異種移植（多剤耐性）
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性のＨＣＴ１１６親株から進行したＭＤＲ耐性大腸癌である。インビボのヌードマウスで成長したＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに高い耐性を一貫して示した（表５）。１２連続の試験において、パクリタキセルは、そのＭＴＤで、０〜０.９（中間値＝０.３５ ＬＣＫ）からの範囲の低いＬＣＫを誘発した。
【０１１１】
化合物１は２日毎×５のスケジュールを用いて活動のＨＣＴ１１６／ＶＭ４６腫瘍を有するマウスに処置して、十分な抗腫瘍効果を生じた。３つの別の試験における最適の用量（４.８〜６.３ ｍｇ／ｋｇ／注入）で、化合物１は、３.１、１.３および１.８ ＬＣＫを生じた。対照的に付随して試験した静脈注パクリタキセルは、最初の２つの試験におけるＭＴＤで、それぞれ０.４および０.７ ＬＣＫを生じた。
【０１１２】
４．Ｐａｔ−２１，臨床的由来のパクリタキセル耐性乳癌モデル
Ｐａｔ−２１は、多剤耐性回復剤デキスベラパミルと組み合わせてタキソール（登録商標）の５サイクルからなる実験的な治療を与え、および応答しない転移性疾患を伴った乳癌患者の腫瘍バイオプシーから確立される初期通過(early passage)パクリタキセル耐性腫瘍モデルである。タキソール（登録商標）の治療に先立って、該患者は、アドリアマイシン、シトキサン、メトトレキセートおよび５−ＦＵからなる化学療法も受けた。腫瘍バイオプシーは、タキソール（登録商標）の休止後得られた。
【０１１３】
Ｐａｔ−２１は、ヌードマウス中、約３週間毎に２倍の量の比較的ゆっくりとした速度で成長する。抗腫瘍効果の評価のために、化合物１またはパクリタキセルの２つのコースは、Ｐａｔ−２１腫瘍を生ずる約１００ ｍｇの段階のマウスに投与された。２つのコースは３週間の間隔で分けられた。各コースは４日毎に与えられる３用量からなった。パクリタキセルは、３６ ｍｇ／ｋｇ／注入のＭＴＤで０.３ＬＣＫを産生するこのモデルに完全に不活性であった。対照的に、化合物１は十分に活性で、１０ ｍｇ／ｋｇ／注入の最適用量で、＞１.５ＬＣＫのＬＣＫ値を容易に生じた。
【０１１４】
５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、インビボでパクリタキセルに本質的に不適応のマウス線維肉腫である。段階にないｓｃ腫瘍に対して、２日毎に５回のスケジュールの静脈注で試験した化合物１は、８.４ ｍｇ／ｋｇ／注入のＭＴＤで不活性であり、０.５および０.７ＬＣＫを生じ、それぞれ２つの分離した実験（表６）にある。最適なスケジュールで与えられる付随的に試験されたパクリタキセルの静脈注も、不活性で、それぞれ０.１および０.５ＬＣＫを得た。
【０１１５】
別の実験では、化合物１がより少ない頻度の用量のスケジュール（すなわち、４日毎に３回）で投与され、抗腫瘍活性の改善を示し、２４ ｍｇ／ｋｇ／注入のＭＴＤで１.０ＬＣＫを生じた。
【表６】
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【表７】
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【０１１６】
パクリタキセル感受性腫瘍モデル
１．Ａ２７８０ヒト卵巣癌モデル
Ａ２７８０は、パクリタキセルに高感受性である早期成長のヒト卵巣癌モデルである（表６）。段階にある腫瘍を有するヌードマウスは、全５回の注入を２日毎に（２日毎×５）静脈内投与の「パクリタキセル最適スケジュール」を用いて化合物１で処置された。最大許容用量（６.３ ｍｇ／ｋｇ／注入）において、化合物１は高活性であり、３つの別の実験で、＞４.８、２および３.１ＬＣＫを生じた。付随的に試験されたパクリタキセルの静脈注は、最初の２つの試験に含まれ、最適用量で、それぞれ２および３.５ＬＣＫを生じた。
【０１１７】
ヌードラットで成長したＡ２７８０も利用した。ＭＴＤ（１.２ ｍｇ／ｋｇ／注入）で試験し、２日毎に５回投与した化合物１は、試験して不活性であった（０.３ＬＣＫ）。付随的に試験したパクリタキセルの静脈注は高活性で、この試験で７分の５の治癒を得た。Ａ２７８０腫瘍を伴ったマウスでの後の実験は、化合物１のより低い頻度の投与がよりよく許容され、改善された活性を生じることを示した（表６参照）。従って、ヌードラットにおける化合物１の活性の欠如は、用いられる最適には及ばない治療スケジュールのためかもしれない。例えば、パクリタキセル耐性Ｐａｔ−７腫瘍を用いた後の試験で、８日毎に２回のより低い投与スケジュールで投与した場合、化合物１が、重要な抗腫瘍活性を所有することを示した（表６）。
【０１１８】
２．ＨＣＴ１１６ヒト大腸癌モデル
ＨＣＴ１１６は、インビボでパクリタキセルに高い感受性を示すヒト大腸癌モデルである。段階にある(staged)（〜１００ ｍｇ）ＨＣＴ１１６腫瘍を有するヌードマウスに投与した化合物１は、高活性で、＞６.３ＬＣＫを生じ、３つの異なる処置のスケジュール：すなわち２日毎５回投与、４日毎３回投与および８日毎２回投与において、非常に多くの治癒を生じた（表７）。しかしながら、これらの活性は印象深いが、最適の用量およびスケジュールで与えられるパクリタキセルで得られる結果よりも優れていないものに匹敵した。
【０１１９】
３．ＬＳ１７４Ｔ
ＬＳ１７４Ｔは、パクリタキセルに感受性であると知られているヒト大腸癌モデルである。化合物１は、４日毎に３回投与して、１６ ｍｇ／ｋｇ／注入のＭＴＤで２.３ＬＣＫを生じた。これとは対照的に、付随して試験するパクリタキセルの静脈注は、３６ ｍｇ／ｋｇ／注入の最適の投与計画で２.０ＬＣＫを産生し、２日毎に５回投与で投与した(表７）。
【表８】
2004529904.tif 000030
【０１２０】
実施例５
経口経由での投与による抗腫瘍活性
低いｐＨよりも中性のｐＨで十分により安定であるという事実は、経口投与（ＰＯ）で、ｐＨ緩衝ビークル（０.２５Ｍリン酸カリウム，ｐＨ ８.０）中化合物１を評価する機動力を提供した。２日毎に５回のスケジュールを用いて、化合物１はＰａｔ−７ヒト卵巣癌モデルに対して、経口で高活性であった（表８）。２つの分かれた実験において、経口での化合物１は、ＭＴＤで３.１および２.５ＬＣＫを産生した（図５および表８）。これとは対照的に、付随的に試験したパクリタキセルの静脈注では、それぞれ最適の用量およびスケジュールで１.３および１.２ＬＣＫを生じた。
【０１２１】
ＨＣＴ１１６ヒト大腸癌モデルにおいて、化合物１の経口投与では、２日毎に５回投与で９０ ｍｇ／ｋｇ／投与の用量で投与した場合、８分の７が治癒した。注目すべきは、抗腫瘍活性の度合いは最善の付随的に試験された静脈注の計画投与によって遂行されたのと等価であったことであった。
【表９】
2004529904.tif 000031
【０１２２】
スケジュール依存
化合物１のスケジュール依存を評価するのに、いくつかの試験を行った。最初の試験では、Ａ２７８０腫瘍を用い、化合物１を２つの異なるスケジュール：すなわち（１）（パクリタキセルに最適化した）従前の２日毎に５回のスケジュールおよび（２）４日毎に３回のスケジュールという少ない頻度でマウスに投与した。両方のスケジュールも活性であったが、それぞれ２.４および＞５.３ＬＣＫを産生し、より低い頻度の投与スケジュールは、より高い用量レベルが得られ（ＭＴＤ＝１６ ｍｇ／ｋｇ／注入）、より頻度の高いスケジュールよりずっとよい結果（ＭＴＤ＝６.３ ｍｇ／ｋｇ／注入）が得られた（図６および表９）。
【０１２３】
第二の試験では、ＨＣＴ１１６ヒト大腸癌モデルにおいて、３つの異なる処置のスケジュール：すなわちｑ２ｄ×５、ｑ４ｄ×３並びにｑ８ｄ×２を用いた。すべての処置は静脈注で、腫瘍は処置の導入時１００ ｍｇの段階であった。最善の結果はｑ８ｄ×２の処置スケジュールで得られた。２４ ｍｇ／ｋｇ／注入の最適用量では、化合物１は１００％治癒を生じた（８分の８マウス）。ｑ４ｄ×３およびｑ２ｄ×５のスケジュールは、それぞれ８分の５および８分の４マウスで治癒が得られた（表９）。
【０１２４】
２つの他の試験においては、Ｐａｔ−７およびＨＣＴ１１６／ＶＭ４６腫瘍を用い、２つの静脈注の処置スケジュール：すなわちｑ２ｄ×５およびｑ４ｄ×３の効果を比較した。どちらの場合も、２つの投与計画は本質的に等価の抗腫瘍活性を産生した（表９）。
【表１０】
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【０１２５】
化合物１は、５つのパクリタキセル耐性腫瘍−４つのヒト腫瘍異種移植および１つのマウス腫瘍：臨床由来のパクリタキセル耐性Ｐａｔ−７卵巣癌；チュブリン突然変異のためパクリタキセルに耐性のあるＡ２７８０Ｔａｘ卵巣癌；ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ ＭＤＲ 大腸癌，臨床由来パクリタキセル耐性Ｐａｔ−２１乳癌；およびマウス線維肉腫Ｍ５０７６において、パクリタキセルより優れた抗腫瘍活性を明らかに示した。３つのパクリタキセル感受性ヒト腫瘍異種移植、すなわちＡ２７８０ヒト卵巣癌；ＨＣＴ１１６およびＬＳ１７４Ｔ ヒト大腸癌に対して、化合物１はパクリタキセルと等価の抗腫瘍活性を生じた。さらに、化合物１は経口で活性があり、２つの異なるヒト腫瘍異種移植に静脈注で薬物を投与して生ずるのと等価の経口投与で抗腫瘍活性が生じる。
【０１２６】
実施例６
抗増殖剤の、本発明の化合物と組み合わさって、ヒト腫瘍異種移植における腫瘍細胞を相乗的に死滅させる作用
治療の相乗効果はまた、多剤耐性ヒト大腸癌異種移植ＨＣＴ／ＶＭ４６において、化合物１および化合物２の組み合わせでもインビボで明確に示された。化合物１および化合物２の両方とも、単一剤の処置としてこのモデルにおいて適度の抗腫瘍活性を有する（図７）。両剤とも腫瘍の応答の１ＬＣＫより大きくなる原因となるが（それぞれ、１.６および１.１ＬＣＫ）、腫瘍治癒を誘発しなかった。しかしながら、２つの剤が組み合わせて投与される場合（化合物１、続いて２４時間後化合物２）、抗腫瘍活性において劇的な改善が観察された。注目すべきは、高度な治療効果を含む腫瘍成長遅延の非常に十分な増加（３.７ＬＣＫ）は、７分の３のマウスで観察された（図７）。
【０１２７】
組み合わせの一連の依存は示された。化合物２の処置が化合物１の２４時間前に投与された場合、治療の相乗効果は観察されず（図８）、組み合わせても化合物１単独と同じに過ぎなかった。
【０１２８】
実施例７
進行した癌患者における、化合物１単独および他の抗悪性腫瘍薬との組み合わせの薬理試験
インビボおよびインビトロのいずれでも化合物１の細胞障害性の効果を得ることで、フェーズＩ臨床試験は、進行した癌患者における毒性の評価が進行中である。腹膜卵巣癌、非小細胞肺癌、メラノーマおよび未知の一次癌を有する患者は、目的の応答を評価された。化合物１は、７.４ ｍｇ／ｍ2〜６５ ｍｇ／ｍ2の範囲で増加する用量で与えた。これらの試験はＭＴＤを示した。フェーズＩＩ臨床試験で推奨される容量は、ｑ３週間スケジュールを用いて５０ ｍｇ／ｍ2である。
【０１２９】
化合物１はまた、フェーズＩ試験で他の化学療法剤と組み合わせても評価している。化合物１は、ｑ３週間スケジュールを用い、６ＡＵＣで、カルボプラチンと組み合わせて、３０ ｍｇ／ｍ2の出発用量で投与している。他の試験では、ｑ３週間スケジュールを用いて、化合物１を３０ ｍｇ／ｍ2でおよびドキソルビシンを５０ ｍｇ／ｍ2で組み合わせて投与する効果を評価している。化合物１を３０ ｍｇ／ｍ2で１５０ ｍｇ／ｍ2のＣＰＴ−１１を組み合わせる組み合わせ化学療法計画もまた、進行している。
【０１３０】
化合物１はまた、ＣＰＴ−１１と組み合わせたタキサン類、アントラサイクリン類、白金、および５ ＦＵを用いても治療計画が応答しない癌患者においても、フェーズＩＩ臨床試験で評価されいてる。これらの試験において、化合物１は、１８サイクル（ＰＲおよびＳＤ）またはＣＲ後４サイクルについて３週間毎に１時間の方法で、５０／ｍｇ／ｍ2静脈注からなる投与計画を用いて投与される。
【０１３１】
引用文献
1. Long BH, et al., Mechanisms of resistance to etoposide and teniposide in acquired resistant human colon and lung carcinoma cell lines. Cancer Research, 1991. 51: 5275-5284.
2. Giannakakou P, et al., Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J. Biol. Chem., 1997. 272 (27): 17118-25.
3. Riss TL, et al. Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays. Molecular Biology of the Cell, 1992. 3 (suppl.): 184a.
4. Stephens TC, Steel GG. The evaluation of combinations of cytotoxic drugs and radiation: Isobolograms and therapeutic synergism. In, Rodent tumor models in experimental cancer therapy, pp. 248. Ed. Robert F. Kallman. Pergamon Press, NY.
5. Long BH, Fairchild CR. Paclitaxel inhibits progression of mitotic cells to G (1) phase by interference with spindle formation without affecting other microtubule functions during anaphase and telophase. Cancer Research, 1994. 54 (16): 4355-4361.
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7. Gehan, GA. A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored samples. Biometrika, 1985. 52: 203-233.
【０１３２】
本発明は、上記で特に記述された具体例に制限されることはないが、添付している請求項の範囲から離れることなく変更および修正できる。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】図１は、腫瘍学の多様な細胞アッセイにおける腫瘍細胞系のパネルに対する化合物１の細胞障害性スペクトルを示す。右側の棒グラフは、左側のカラム（上から下まで）にリストされた細胞系のＩＣ50値を示す。
【図２】図２は、７.５ ｎｍの化合物１の存在下、ＨＣＴ１１６細胞のインキュベートで誘発される有糸分裂遮断の時間経過を示す。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、化合物２および化合物１を用いた組み合わせ化学療法で相乗作用を示す対のグラフである。相乗作用は化合物１および化合物２の濃度の範囲で得られ、組み合わせて用いる各剤の特定の濃度に依存を示さなかった。化合物２の場合、０.３３μＭ（図３Ａ）および０.１１μＭ（図３Ｂ）の濃度はすべて、化合物１の様々な濃度で相乗的な相互作用を生じた。これらの実験で、化合物１は最初に２０時間、続いて化合物２はさらにもう２０時間の治療期間、与えられた。
【図４】図４は、ｓｃＰａｔ−７ ヒト卵巣癌 癌モデルに対する化合物１およびパクリタキセルの相対的な抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図５】図５は、化合物１の経口投与およびＰａｔ−７ヒト卵巣癌モデルにおけるパクリタキセルの静脈内投与の比較の抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図６】図６は、Ａ２７８０ヒト卵巣癌モデルにおける処置スケジュールの抗腫瘍活性の化合物１依存性を示すグラフである。
【図７】図７は、化合物２および化合物１を用いた組み合わせ化学療法に続く、ヌードマウスにおいて成長した多剤耐性ヒト腫瘍異種移植（ＨＣＴＶＭ４６ヒト大腸癌）において、インビボでの治療の相乗作用を示すグラフである。化合物１は、化合物２の腹腔内投与の２４時間前に静脈内注投与された。示されたデータは最大許容投与計画：すなわち化合物１単独（１５ ｍｇ／ｋｇ，ｑ４ｄ×３）、化合物２単独（４００ ｍｇ／ｋｇ，ｑ４ｄ×３）、組み合わせ（化合物１を６ ｍｇ／ｋｇ、続く化合物２を４００ ｍｇ／ｋｇ）であった。
【図８】図８は、ヌードマウスにおいて成長した多剤耐性ヒト腫瘍異種移植（ＨＣＴＶＭ４６ヒト大腸癌）に対するインビボでの化合物１および化合物２の組み合わせのスケジュール依存性を示す。上述の他の報告されたスケジュールとは対照的に、化合物１の１日前の化合物２の投与は、治療の相乗効果を生じなかった。示されたデータは最大許容投与計画：すなわち化合物１単独（１０ ｍｇ／ｋｇ，静脈注，ｑ４ｄ×３）、化合物２単独（４００ ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，ｑ４ｄ×３）、組み合わせ（化合物２を３００ ｍｇ／ｋｇ、続く化合物１を１０ ｍｇ／ｋｇ）であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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