(57)【要約】本発明は、医薬品としての式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、特にフェニルによって、縮合環から成る炭素環式もしくは複素環式の基によって、またはそれ自体が場合により置換されるアミノ基によって置換されるアルキルまたはアルコキシを表し；Ｒ２は、特に場合により置換されるアルキル、特にアルコキシまたはベンジルオキシによって場合により置換されるフェニル、ナフチル、場合により置換されるアミノおよび基＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８ａを表し；Ｒ３およびＲ４は、特に水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたは場合により置換されるフェニルを表し；Ｒ５およびＲ６は、特に水素、ヒドロキシル、場合により置換されるアルキルまたはアルケニルを表し；Ｒ８は、特に水素、アルキルまたはベンジルを表す）の新規化合物、あらゆる異性体の形態である前述の化合物、ならびにそれらの塩に関する。  【化１】2006503810.tif 000048  【化２】2006503810.tif 000049
2006503810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006503810.tif 000026
（式中：
Ｒ１は、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキシ基であって、単環式基か、１４環員までの飽和または不飽和の、縮合環の炭素環式基であるか、またはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳである１個または２個以上の同一または異なった複素原子を含む複素環式基で置換され、そしてこの単環式基または縮合環からなる基はそれ自体場合によって以下に示す通りに置換されるものであるか、またはそれ自体が基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７で場合により置換されるアミノ基、のいずれかで置換される基を表し、
Ｒ２は、
ａ）８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、場合により、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、単環式基か、１４環員までの飽和または不飽和の、縮合環の炭素環式基であるか、またはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳである１個または２個以上の同一または異なった複素原子を含む複素環式基で置換され、そしてこの単環式基または縮合環からなる基はそれ自体場合によって以下に示す通りに置換されるもの、
ｂ）フェニル基であって、場合により６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基で置換されたもの、またはアリールアルコキシ基であって、これらのアルコキシ基およびアリールアルコキシ基自体は場合によって以下に示す通りに置換されるもの、
ｃ）ナフチル基であって、場合により以下に示す通りに置換されるもの、
ｄ）アミノ基であって、場合により６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、基−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７およびアリールアルキル基から選ばれる１個または２個の同一または異なってよい基で置換されるもので、これらの基自体は場合によってアルコキシフェノキシ基（ここで直鎖または分枝鎖のアルコキシ基は６個までの炭素原子を有する）で置換され、これらアルキル、アリールアルキル、アルコキシおよびアルコキシフェノキシ基自体は場合によって以下に示す通りに置換されるもの、
ｅ）＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８
を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、水素原子、またはアルキル、アリールアルキルもしくはアリール基（ここで、アルキル基は６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、アリール基は１０個までの炭素原子を有する）を表し、これらのアルキル、アリールアルキルおよびアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基で置換され、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、水素原子、ヒドロキシル基、および６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれ、これらアルキルおよびアルコキシ基自体は場合によって以下に示す通りに置換されるものであり、
Ｒ７は、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であって、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール（インダゾリル）基で場合により置換されたものを表し、
Ｒ８は、水素原子、または場合によりアリール（フェニル）基で置換された６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表し、場合により置換されるものであると上述で示したすべての、アルキルおよびアルコキシ基、単環式基、もしくは縮合環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシおよびアルコキシフェノキシ基からなる基は、場合により、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；６個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル，アルキルチオ、またはアルコキシ；６環員までのシクロアルキル；７個までの炭素原子を有するアシル；シアノ；ニトロ；遊離型か、塩型かまたはエステル型のカルボキシル；テトララゾリル；インダゾリル；−ＮＨ2、−ＮＨ(ａｌｋ)または−Ｎ(ａｌｋ)(ａｌｋ)；−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ５（ここでＲ５はａｌｋまたはフェニルを表す）；−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(ａｌｋ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ａｌｋ)(ａｌｋ)、 −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ａｌｋ)、−Ｎ(ａｌｋ)−Ｃ(Ｏ)−(ａｌｋ)；および４個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基で場合によりそれ自体置換されたフェニルから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されるものであり、ａｌｋは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表すものである）
の化合物、式（Ｉ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに上記式（Ｉ）の化合物と無機もしくは有機の酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2006503810.tif 000027
（式中：
Ｒ１ａは、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキシ基であって、フェニル基か、１４環員までの飽和または不飽和の、炭素環式の縮合環およびそれ自体基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７ａで場合により置換されるアミノ基からなる基で置換されるもので、このフェニル基および飽和または不飽和の、炭素環式の縮合環からなるこれらの基は場合によって以下に示す通りに置換されるものであり、
Ｒ２ａは、
ａ）６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、基ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａおよび基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７から選ばれる１個またはそれ以上の基、フェニル基、並びに１０環員までの飽和または不飽和の複素環式基で、場合により置換されるもの、
ｂ）フェニル基であって、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、またはベンジルオキシ基で場合により置換されるもの、
ｃ）ナフチル基、
ｄ）アミノ基であって、場合により４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、基−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａおよびベンジル基から選ばれる１個または２個の同一または異なっていてよい基で置換されるもので、これらの基自体は場合によってアルコキシフェノキシ基（このアルコキシ基は４個までの炭素原子を有する）で置換されるもの、
ｅ）＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８ａ
を表し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、同一または異なり、水素原子、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であるかまたは、場合によりヒドロキシル基か４個までの炭素原子を有するアルコキシ基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なり、水素原子、ヒドロキシル基、および６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基から選ばれ、場合によってフェニルまたはインダゾリル基で置換されるものであり、
Ｒ７ａは、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであって、場合によりフェニル基またはインダゾリル基で置換されたものを表し、
Ｒ８ａは、水素原子または、場合によりフェニル基で置換された４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表し、
ａｌｋは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表すものとする）
に相当する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに（Ｉａ）の化合物と無機もしくは有機の酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化３】
2006503810.tif 000028
（式中：
Ｒ１ｂは、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキシ基であって、フェニルおよびフルオレン基（実施例１および実施例２０）およびそれ自体基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ｂまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７ｂで場合により置換されるアミノ基から選ばれる基で置換されるものであり、
Ｒ２ｂは、
ａ）６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、場合により、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ｂおよび基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ｂ、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ベンゾフリル、モルフォリニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル並びにインダゾリル基から選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されるもの、
ｂ）フェニル基であって、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、またはベンジルオキシ基で場合により置換されるもの、
ｃ）ナフチル基、
ｄ）アミノ基であって、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、基−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ベンジルおよびベンジル基から選ばれる１個または２個の同一または異なった基で場合により置換されるもので、これらの基自体は場合によってアルコキシフェノキシ基（ここでアルコキシ基は４個までの炭素原子を有する）で置換されるもの、
ｅ）＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８ａ
を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、水素原子を表し、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一または異なり、水素原子、ヒドロキシル基、および４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基で、場合によってフェニル基で置換されるものであり、
Ｒ７ｂは、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であって、場合によりフェニル基またはインダゾリルで置換されたものを表し、
Ｒ８ｂは、水素原子またはベンジル基を表し、
ａｌｋは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表すものとする）
に相当する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに（Ｉｂ）の化合物と無機もしくは有機の酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂが水素原子を表す請求項１〜３のいずれかに記載された式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、この式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに上記化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）と無機または有機の酸との、または無機塩基または有機塩基との付加塩。
【請求項５】
次の式（Ｉ）の化合物：
−５−[（２Ｓ）−１−[[４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）−カルボニル]アミノ]ペンチル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド、
−５−[２−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）−カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[[[３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル]メチル]（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[１−[（フェニルメトキシ）イミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド、
−５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ａ、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ｂ、
ならびに式（Ｉ）の前述の化合物と無機および有機の酸と、または無機および有機の塩基との付加塩。
【請求項６】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、使用する出発物質は
式（II）
【化４】
2006503810.tif 000029
（式中、Ｗは、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、Ｒ５′およびＲ６′は、Ｒ５およびＲ６に対して請求項１で与えられた意味をそれぞれ有し、任意の反応性官能基は場合により保護基で保護されている）の化合物であり、
Ｗの意味に応じて、式（II）の化合物を以下の反応に付すものとする：
ａ）Ｗが水素原子を表す場合には、式（II）の化合物を経路ｉ）またはii）の反応に付す：
経路ｉ）式（II）（式中、Ｗは水素原子を表す）の化合物を、式（III）
Ｒ２′−Ｂｒ            （III）
（式中、Ｒ２′は、Ｒ２に対して請求項１で与えられた意味を有し、任意の反応性官能基は場合により保護基で保護されている）のブロモ誘導体の作用に付して、式（IV）
【化５】
2006503810.tif 000030
（式中、Ｒ２′、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、Ｒ２′が−ＣＨ２−フェニル基を表す場合には、式（IV1)
【化６】
2006503810.tif 000031
（式中、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、この化合物を、式（III）の化合物を用いる第２の反応に付して、式（IV2）
【化７】
2006503810.tif 000032
（式中、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（IV）、（IV1)および（IV2）の化合物をエステル化反応に付して、式（Ｖ）、（Ｖ1)および（Ｖ2）
【化８】
2006503810.tif 000033
（式中、Ｒ２′、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてａｌｋは、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）の相当する化合物とする、
経路ii）式（II）（式中、Ｗは水素原子を表す）の化合物を、式（VI）
Ｒｃ−ＯＨ            （VI）
（式中、Ｒｃは、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）のアルコールを用いるエステル化反応に付し、
式（VII）
【化９】
2006503810.tif 000034
（式中、Ｒｃ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（VII）の化合物を式（VIII）
Ｒｄ−ＣＨＯ          （VIII）
（式中、Ｒｄは、水素原子、上述の定義の通りであるアルキル基、または単環式の基または飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくは複素環式の１４員環までの縮合環から成り、１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＮＨもしくはＳを有する基であってそれら自体が場合により置換される基を表す）のアルデヒドとの反応に付して、式（IX）
【化１０】
2006503810.tif 000035
（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（IX）の化合物を式（Ｘ）
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＯＲｅ        （Ｘ）
（式中、Ｒｅは、場合により置換されたアリールアルキル基を表す）のアミンと反応させて、式（XI）
【化１１】
2006503810.tif 000036
（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（XI）の化合物を選択的還元反応に付して、式（XII）
【化１２】
2006503810.tif 000037
（式中、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（XI）および（XII）の化合物を還元反応に付して、式（XIII）
【化１３】
2006503810.tif 000038
（式中、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の相当する化合物とし、
この式（XIII）の化合物をけん化反応に付して、式（XIV）
【化１４】
2006503810.tif 000039
（式中、Ｒｄ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の相当する化合物とし、
この式（XIV）の化合物を式（XV）
【化１５】
2006503810.tif 000040
（式中、Ｒ１′は、Ｒ１に対して請求項１で与えられた意味を有し、任意の反応性官能基は場合により保護基で保護されている）の化合物と反応させて、式（Ｉ′ｘ）
【化１６】
2006503810.tif 000041
（式中、Ｒ１′、Ｒｄ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてＲｈは、上述の定義の通りであるＲ７を有する−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７を表す）の化合物とする、
ｂ）Ｗがハロゲン原子を表す場合には、式（II）の化合物を、上述の定義の通りである式（VI）のアルコールを用いたエステル化反応に付して、式（XVI）
【化１７】
2006503810.tif 000042
（式中、Ｒｃ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）の化合物とし、
この式（XVI）の化合物を、式（XVII）
Ｒ２′−Ｂ(ＯＨ)２        （XVII）
（式中、Ｒ２′は、上述で与えられた意味を有する）のホウ素誘導体との反応に付して、式（XVIII）
【化１８】
2006503810.tif 000043
（式中、Ｒｃ、Ｒ２′、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とするか、
または、式（XVI）の化合物を、式（XIX）
ＮＨ−ＲａＲｂ            （XIX）
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なっていてよく、上述の定義の通り場合により置換されているアルキルまたはアリール基を表す）の化合物との反応に付して、式（XX）
【化１９】
2006503810.tif 000044
（式中、Ｒｃ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とする、
ｃ）Ｗがニトロ基を表す場合には、式（II）の化合物を、上述の定義の通りである式（
VI）のアルコールを用いたエステル化反応に付して、式（XXI）
【化２０】
2006503810.tif 000045
（式中、Ｒｃ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（XXI）の化合物を式（XXII）
ＲａＲｂＨａｌ          （XXII）
（式中、ＲａおよびＲｂは、上述で与えられた意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）のハロゲン誘導体を用いた反応に付して、
上述の定義の通りである式（XX）の化合物とし、
上述の定義の通りである式（IV）、（IV１）、（IV2）、（Ｖ）、（Ｖ1)、（Ｖ2）、（スキームＩ）（XVIII）および（XX）の化合物を、ジアミンＮＨ２−ＮＨ２と反応させて、式（XXIII）
【化２１】
2006503810.tif 000046
（式中、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてＲ２ｗは、−ＣＨ２−フェニル、−(ＣＨ)フェニル−ＣＨ２(フェニル)、上述の定義の通りであるＲ２
′またはＮＲａＲｂを表す）の化合物とし、
この式（XXIII）の化合物を式（XXIV）
Ｒ１′−ＣＯＯＨ        （XXIV）
（式中、Ｒ１′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物を用いた反応に付して、式（Ｉ′ｙ）
【化２２】
2006503810.tif 000047
（式中、Ｒ１′、Ｒ２ｗ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（Ｉ′ｘ）および（Ｉ′ｙ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であってよく、そして式（Ｉ）の化合物または他の化合物を得るためには、所望する場合および必要な場合には、１つまたはそれ以上の下記の変換反応：
ａ）酸性官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基の酸性官能基へのけん化反応、
ｃ）アルキルチオ基の相当するスルホキシドまたはスルホンへの酸化反応、
ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への変換反応、
ｅ）遊離型またはエステル型のカルボキシル官能基のアルコール官能基への還元反応、
ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、またはヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への変換反応、
ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸性またはケトン官能基への酸化反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾリルへの変換反応、
ｉ）ボロンでありうる保護反応官能基によって生じた保護基を除去するための反応、
ｊ）無機もしくは有機の酸、または塩基を用いて相当する塩を得る塩形成反応、
ｋ）ラセミ型のものを、分割された化合物に分割する反応、
に任意の順序で付してよく、
こうして得た式（Ｉ）の前述の化合物は、あらゆる可能なラセミ体、鏡像体またはジアステレオ異性体の形態である、
ことを特徴とする、上記の方法。
【請求項７】
医薬品としての、請求項１の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、ならびにまた、無機および有機の酸を用いたまたは無機および有機の塩基を用いた式（Ｉ）の該化合物の薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項８】
医薬品としての、請求項２〜４の定義の通りである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に相当する式（Ｉ）の化合物、ならびにまた、無機および有機の酸を用いたまたは無機および有機の塩基を用いた式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物の薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項９】
医薬品としての、請求項５の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、ならびにまた、無機および有機の酸を用いたまたは無機および有機の塩基を用いた式（Ｉ）の該化合物の薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項１０】
有効成分として、請求項７〜９のいずれか１項の定義の通りである少なくとも１つの医薬品を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
システインプロテアーゼ、例えば特にカテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、ＫもしくはＯ、Ｏ２またはパパインの分泌および／または活性における異常な生理学的作用に関連する疾患を予防または治療する医薬品を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の該化合物の薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】
カテプシンＫの分泌および／または活性における異常な生理学的作用に関連する疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための、請求項１１の定義の通りである使用。
【請求項１３】
軟骨および骨の代謝障害、増殖性疾患、癌、心血管疾患、再狭窄、中枢神経系疾患、免疫系疾患、アレルギー、感染性および炎症性疾患ならびに自己免疫疾患を予防または治療する医薬品を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の該化合物の薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１４】
予防または治療する疾患が、軟骨および骨の代謝疾患、増殖性疾患、癌、ならびに神経変性疾患、例えばアルツハイマー病から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
予防または治療する疾患が、軟骨および骨の代謝疾患ならびに骨癌から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
予防または治療する疾患が、特に骨粗鬆症、歯肉炎および歯周症を含む歯肉疾患、関節炎、例えば特に変形性関節症および関節リウマチ、パジェット病、高カルシウム血症ならびに骨癌であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
予防または治療する疾患が、特に骨粗鬆症であることを特徴とする、請求項１３に記載
の使用。
【請求項１８】
新規な工業製品としての、上述の定義の通りである式（XIII）、（XIV）または（XXIII）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なアシルヒドラジノチオフェン誘導体、それらの製法、得られた新規な中間体、医薬品としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、およびかかるアシルヒドラジノチオフェン誘導体の新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従って本発明の１つの主題は、代謝酵素に対する阻害特性を有する新規なアシルヒドラジノチオフェン誘導体である。かかる代謝酵素は、特にキナーゼまたはプロテアーゼ、および特にシステインプロテアーゼもしくはセリンプロテアーゼである。
【０００３】
甲殻類のシステインプロテアーゼが脊椎動物において、ホルモンのカルシトニンの作用と同一の生物学的作用を誘発することがこれまでに見出されていることを想起し得る。このことは、これらの酵素およびこのホルモンの共通の進化を示唆する：この発見は、軟骨および骨の代謝の疾患ならびに特に骨粗鬆症およびパジェット病の新規な治療の開発の基盤である。
【０００４】
代謝酵素、例えばプロテアーゼまたはキナーゼは、動物界において広く分布する酵素である。例として網羅的ではないが、言及し得る参考文献はプロテアーゼに関しては以下の文献：“Methods in Enzymology XLII (1975)”および“Journal of Medicinal Chemistry” vol. 43 No 3（D. Leung, G. Abbenante and D.P. Fairlie)、そしてキナーゼに関しては以下の文献：“Methods in Enzymology”, Vol 80(1981) (Academic Press Inc.)がある。
【０００５】
ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒できるプロテアーゼの中では、４つの主な種類を言及し得る：アスパラギン酸プロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼ。
【０００６】
システインプロテアーゼは、活性部位にチオール基を有するプロテアーゼの群である。かかるプロテアーゼは細菌、ウイルス、真核微生物、植物および動物において存在する。かかるシステインプロテアーゼは極めて数が多く、そして網羅的ではないが次に挙げるものがある。システインプロテアーゼの例としては、例えばパパイン、フィシン、アレウレイン、オリザインおよびアクチニジンといった植物由来のシステインプロテアーゼ；例えばカテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、ＫまたはＯ、およびＯ２、インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）、カルパインＩおよびII、ならびにブレオマイシン加水分解酵素といった哺乳類由来のシステインプロテアーゼ；ピコルニアン２Ａおよび３Ｃ、アフタウイルス、カルジオウイルス、コモウイルス、ポチウイルスＩおよびII、アデノウイルスならびにトガウイルスエンドペプチダーゼ、または他にはポリオもしくはライノウイルスシステインプロテアーゼといったウイルスのシステインプロテアーゼである。システインプロテアーゼはまた、或る種の寄生生物の生存に不可欠であることが知られている。
【０００７】
特に言及され得るシステインプロテアーゼとしては、カテプシンおよび特にカテプシンＫ、Ｂ、ＬおよびＳ、ならびにパパインがある。
【０００８】
その教示が本特許出願の一部を構成する文献として、以下の文献を言及し得る：WO98/48799、WO96/40737およびまたRawlings他, Biochem. J. 290: 205-218 1993。
【０００９】
かかるキナーゼまたはプロテアーゼの酵素は、異化ならびに細胞間および細胞内の伝達の過程に関与する：それらは種々の分野の多数の疾患、例えば特に心血管の分野、腫瘍、中枢神経系、炎症、骨の障害、歯周の病訴およびまた寄生虫性、真菌性またはウイルス性の感染症において重要な役割を果たす。このことがこれらのタンパク質が薬学的研究において多大な関心の的であることの理由である。
【００１０】
従ってかかるプロテアーゼの阻害剤は、多数および種々の治療分野において有効であり得る。
【００１１】
従って本発明の化合物は、かかる代謝酵素が関与する疾患、例えば或る種の心血管疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、骨粗鬆症、変形性関節症または歯肉炎のような骨疾患、感染症、特にそれらの治療に抗感染症剤を必要とする感染症、または或る種の癌の予防または治療において特に有効であり得る。
【００１２】
従って本発明のかかる化合物は、下記の定義の通りである、かかるプロテアーゼが関与する疾患、そして特に骨または軟骨の実質的な減少に関連する疾患の治療に特に使用し得る。
【００１３】
骨組織は、恒久的に続けられる再構築される部位であり、再構築はリン酸カルシウムのホメオスタシスを確実にし、そして骨の物理学的特質を維持する。骨の特性が何であれ（長い、短い、平坦等）この再構築は４つの連続した段階の順序に従って行われる：
１．活性化：ホルモンまたは物理的なシグナルによる、前破骨細胞の分化を含む；
２．骨吸収：成熟した破骨細胞によって行われる。これらの細胞の骨基質への付着で始まり、先端の膜のシーリングゾーンへの器質化を生じる。シーリングゾーンはミクロ環境（ハウシップ窩）の範囲を定めるもので、その中には該細胞によって生産されたプロトンが放出され、これは骨の無機成分の脱石質化（demineralization）を担う。そしてまたタンパク分解酵素が膜を横断して放出され、該酵素は基質タンパク質の分解を担う；
３．転位：破骨細胞の剥離を特徴とし、破骨細胞は骨芽細胞で置き替えられる；
４．再構成：基質（類骨）の再生組織形成および石質化（mineralization）が、骨芽細胞によって行われる。
【００１４】
正常なヒトの成人における再構築の周期の期間は、約３か月である。
【００１５】
いくつかのタンパク分解酵素は基質タンパク質の分解に関与する。これは特にカテプシンＫ、Ｂ、ＬおよびＳならびにまた或る種のメタロプロテアーゼについてそうである。
【００１６】
該カテプシンはリソソームタンパク質であると定義され、その大半は「パパイン様」酵素である。システインカテプシンをコード化するヒトゲノムのいくつかの配列は、現在までに同定されている（例：Ｂ、Ｈ、Ｌ、Ｓ、Ｃ、Ｋ、Ｏ、Ｆ、Ｖ、Ｘ、Ｗ）。これらの酵素はすべて、これらの触媒部位にシステイン−ヒスチジン−アスパラギンの組合せを有し、酵素活性に必要とされるチオレート−イミダゾリウムの組合せを形成する。それらは種々の基質、例えばペプチド、アミド、エステル、チオールエステルおよびチオノエステルを加水分解することができる。
【００１７】
システインカテプシンの系統群は、いくつかの生理学的過程に関与する種々のタンパク分解酵素を含み、そして従って種々の症状において重要な役割を果たし得る。
【００１８】
カテプシンＫ（以前はＯまたはＯ２として知られていた）は、ウサギｃＤＮＡライブラリーから同定された後、ヒト卵巣および破骨細胞〔成熟した接着細胞中（Tezuka K, Tezu
ka Y, Maejima S: J. Biol. Chem. （1994）269: 1106-1109〕で見出された。それは前述の細胞において優勢に発現し（Broemme D, Okamoto K, Wang B, Biroc S: J. Biol. Chem. (1996) 271: 2126-2132）、そしてそれはその本来の基質が天然コラーゲンである少数のプロテアーゼの１つであるために、そして従ってその局在化に関してはこの過程における重要なプロテアーゼであると考えられる（Yamaza T, Goto T, Kamiya T, Kobayashi Y, Sakai H, Tanaka T: Bone (1998) 23: 499-509）。天然コラーゲンは、骨基質のタンパク質の９０％を構成し（Garnero P, Borel O, Byrjalsen I, Ferreras M, Drake FH, McQueney MS, Foged NT, Delmas P, Delaisse JM: J. Biol. Chem. (1998) 273: 32347-32352）；残りの１０％は、場合によってはカテプシンＫの基質（オステオポンチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチンおよびビトロネクチン）でありそして場合によってはタンパク分解活性の制御因子（プロテオグリカン）である、多数の非コラーゲンタンパクから構成される。
【００１９】
カテプシンＫをコード化する遺伝子のための遺伝子導入マウス、ＫＯは、骨質量の増加および質の劣る厚い骨を含む、大理石骨病の表現型を有する。このモデルでは、骨吸収はほとんどない。脱石質化のみが残存する。この表現型は、不活性型カテプシンＫの生成により生じる遺伝子病である、濃化異骨症（トゥルーズ−ロートレック病）に罹患した患者の表現型と似ており、不活性型カテプシンＫは、顔の形成不全および、重篤な骨硬化を伴う長骨の成長の早期停止の原因となる（Saftig P, Hunziker E, Wehmeyer O, Jones S, Boyde A, Rommerskirch W, Moritz JD, Schu P, Von Figura K: Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998) 95: 13453-13458）。
【００２０】
カテプシンＫアンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）の使用は、インビトロのピット形成試験において、破骨細胞が中介する骨吸収の阻害を可能にしている（Inuit FW, J. Biol. Chem (1997) 272: 8109-8112）。
【００２１】
骨吸収の過程におけるカテプシンＫの関与によって、この酵素は症状、例えば、吸収が優勢である骨の代謝回転の不均衡によって生じる骨粗鬆症を治療するための有利な標的となるものでこの標的は、酵素活性を阻害する新規な分子についてのものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って本発明は、システインプロテアーゼ、より特にはカテプシンＢおよびＫの群、そしてとりわけカテプシンＫの群の阻害剤である新規なアシルヒドラジノチオフェン誘導体に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
従って本発明の１つの主題は、式（Ｉ）
【化１】
2006503810.tif 000003
（式中：
Ｒ１は、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であって、単環式基か、１４環員までの飽和または不飽和の、縮合環式の炭素環式基であるか、またはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳである１個または２個以上の同一または異なった複素原子を含む複素環式基で置換され、そしてこの単環式基であるか縮合環式基はそれ自体
場合によって以下に示す通りに置換されるものであるか、またはそれ自体が基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７で場合により置換されるアミノ基、のいずれかで置換される基を表し、
【００２４】
Ｒ２は、
ａ）８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、場合により、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、単環式基か、１４環員までの飽和または不飽和の、縮合環式の炭素環式基であるか、またはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳである１個または２個以上の同一または異なった複素原子を含む複素環式基で置換され、そしてこの単環式基であるか縮合環式基はそれ自体場合によって以下に示す通りに置換されるもの、
ｂ）フェニル基であって、場合により６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基で置換されたもの、またはアリールアルコキシ基であって、これらのアルコキシ基およびアリールアルコキシ基自体は場合によって以下に示す通りに置換されるもの、
ｃ）ナフチル基であって、場合により以下に示す通りに置換されるもの、
ｄ）アミノ基であって、場合により６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、基−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７およびアリールアルキル基から選ばれる１個または２個の同一または異なった基で置換されるもので、これらの基自体は場合によってアルコキシフェノキシ基（ここで直鎖または分枝鎖のアルコキシ基は６個までの炭素原子を有する）で置換され、これらアルキル、アリールアルキル、アルコキシおよびアルコキシフェニル基自体は場合によって以下に示す通りに置換されるもの、
【００２５】
ｅ）＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８
を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、水素原子、またはアルキル、アリールアルキルもしくはアリール基（ここで、アルキル基は６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、アリール基は１０個までの炭素原子を有する）を表し、これらのアルキル、アリールアルキルおよびアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基で置換され、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、水素原子、ヒドロキシル基、および６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基から選ばれ、これらアルキルおよびアルコキシ基自体は場合によって以下に示す通りに置換されるものであり、
Ｒ７は、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであって、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール（インダゾリル基）で場合により置換されたものを表し、
【００２６】
Ｒ８は、水素原子または、場合によりアリール（フェニル）基で置換された６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し、場合により置換されるものであると上述で示したすべての、アルキルおよびアルコキシ基、単環式基、縮合環式基、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシおよびアルコキシフェノキシ基は、場合により、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；６個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル，アルキルチオ、またはアルコキシ；６環員までのシクロアルキル；７個までの炭素原子を有するアシル；シアノ；ニトロ；遊離型か、塩型かまたはエステル型のカルボキシル；テトララゾリル；インダゾリル；−ＮＨ2、−ＮＨ(ａｌｋ)または−Ｎ(ａｌｋ)(ａｌｋ)；−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ５（ここでＲ５はａｌｋまたはフェニルを表す）；−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(ａｌｋ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ａｌｋ)(ａｌｋ)、 −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ａｌｋ)、−ＮＨ(ａｌｋ)−Ｃ(Ｏ)−(ａｌｋ)；および４個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されたフェニルから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されるものと理解され、ａｌｋは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表すものと理解されるものとする）
の化合物であって、この式（Ｉ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに上記化合物（Ｉ）と無機または有機の酸との、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物において、そして以下の文章において：
−「直鎖または分枝鎖のアルキル基」という語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル基、ならびにまたヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基、ならびにまたそれらの直鎖または分枝鎖の位置異性体を意味し、
−「直鎖または分枝鎖のアルコキシ基」という語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、第一級、第二級または第三級ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ、およびまたそれらの直鎖または分枝鎖の位置異性体を意味し、
−「ハロゲン原子」という語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、そして好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を意味し、
−「炭素環式基であるか、または複素、単環式基であるか、または１４個までの環員のＯ、Ｎ、ＮＨおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上の同一または異なる複素原子を含有する、飽和または不飽和の縮合環から成る基」という語は、以下の定義を含む：
−「飽和炭素環式の基」という語は、特にシクロアルキル基を意味し、
−「シクロアルキル基」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、殊にシクロペンチルおよびシクロヘキシル基を意味し、
【００２８】
−「単環式複素環式の基」という語は、１つまたはそれ以上の員環が酸素、硫黄または窒素原子を表すといった、特に５または６員環である、飽和または不飽和の基を表し：
従って、かかる複素環式の基は、酸素、窒素および硫黄の原子から選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだ炭素環式の基を意味し、該複素環式の基は酸素、窒素または硫黄の原子から選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有し得るしそしてこれらの複素環式の基が２つ以上のヘテロ原子を有する場合にはこれらの複素環式の基のへテロ原子は同一または異なるものであり得ると理解される。以下の基を特に言及し得る：ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、モルホリニル、ピペラジニル、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されたピペラジニル、ピペリジル、チエニル例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル例えば２−フリル、ピリミジニル、ピリジル例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピリミジル、ピラゾリニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、遊離型または塩形成したトリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−または４−イソオキサゾリル。殊に以下の基を挙げることができる：モルホリニル、チエニル例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル例えば２−フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、ピリジルならびにピロリジニル基、
【００２９】
−「縮合環から成る複素環式の基」という語は、１つまたはそれ以上の員環が酸素、硫黄または窒素の原子を表すといった、１４員環までの飽和または不飽和の基、そして特に硫黄、窒素および酸素から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する縮合した複素環式の基、例えば３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラロン、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、チオナフチル、インドリルまたはプリニルを意味し、
−「アリール」という語は、単環式の基または上述の定義の通りである不飽和の炭素環式の縮合環から成る基を意味し、そしてまた特にフェニルおよびナフチル基、特にフェニ
ル基を意味し、
−「ヘテロアリール」という語は、単環式の基または上述の定義の通りである不飽和の複素環式の縮合環から成る基を意味し、そして例えば特にインダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリルおよびその窒素原子の位置異性体、インダゾリル、キノリルおよびその窒素原子の位置異性体、キナゾリニルおよびその２つの窒素原子の位置異性体、イソチアゾリル、イソオキサゾリルならびにフラザニル基を意味し、
【００３０】
−「アリールアルコキシ」という語は、基中で、アリールおよびアルコキシは、上述で与えられた定義を有するものを意味し、そして特にフェニルアルコキシ基（式中、アルコキシは、４個までの炭素原子を有する）を表し、
−「アルコキシフェノキシ」という語は、基中で、アルコキシは、上述で与えられた定義を有し、そして特に４個までの炭素原子を有するアルコキシを表すものを意味し、
−「アリールアルキル」という語は、基中で、アリールおよびアルキルは、上述で与えられた定義を有するものを意味し、そして特にフェニールアルキル基中で、アルキルは、４個までの炭素原子を有するものを表し、
−「アルキルフェニル」という語は、上述の定義の通りである１つまたはそれ以上の直鎖または分枝鎖の、好ましくは４個までの炭素原子を有する、アルキル基で置換されたフェニル基を意味し、
−「ＮＨ(ａｌｋ)」および「Ｎ(ａｌｋ)(ａｌｋ)」という語は、それぞれ１つまたは２つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、かかるアルキルまたはａｌｋ基は直鎖または分枝鎖であり、そして好ましくは４個までの炭素原子を有し、
−「アシルアミノ」という語は、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(ａｌｋ)および−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ａｌｋ)(ａｌｋ)を意味し：これらの基において、そしてまた基ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ａｌｋ)、−Ｎ(ａｌｋ)−Ｃ(Ｏ)−(ａｌｋ)−および−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７において、ａｌｋ、ＮＨ(ａｌｋ)およびＮ(ａｌｋ)(ａｌｋ)という語は上述で与えられた意味を有し、
【００３１】
−「アシル」という語は、基Ｒ−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒは、水素原子、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、フェニル基またはピロリジニル基から選ばれる基を表す）を意味し：従って「アシル」という語は、特にホルミル、ならびにアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイルおよびピロリジニルカルボニル基を意味し、
−「アルケニル」という語は、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を意味し：ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニルおよび３−メチル−２−ブテニル基を殊に挙げ得るものであり、
−「アルキルチオ」という語は、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基、特に例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第二級ブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオまたはイソヘキシルチオ基、およびまたそれらの直鎖または分枝鎖の位置異性体を意味し：これらのアルキルチオ基について、上述したものの中では、４個までの炭素原子を有する基が好ましくは選ばれ、
−「アミノ酸」という語は、熟練した当業者に既知の「天然」アミノ酸または「合成」アミノ酸を意味し、該アミノ酸は一般的な文献、例えば文献Acids' (1999), 16 (3-4), 345-379において見出され得る。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、熟練した当業者に既知の種々の基で塩形成またはエステル化され得る。該基としては、例えば以下のものを挙げ得る：
−塩形成化合物としては、無機塩基、例えば１当量のナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウム、または有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンもしくはＮ−メチルグルカミン、
−エステル形成化合物としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルを形成するアルキル基があり、これらのアルキル基は、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基におけるように、例えばハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選ばれる基で置換され得る。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の無機または有機の酸を用いた付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸またはアスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸もしくはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸もしくはα,β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸を用いて形成した塩であり得る。
【００３４】
立体異性は、同一の構造式を有する化合物の異性体形であるといったその広範な意味で定義され得るが、式中の種々の基は空間において、例えば特に、置換基がアキシアルまたはエクアトリアル位にあり得る一置換体のシクロヘキサンにおいて、およびエタン誘導体の種々の可能な回転性立体配座において、異なって配列されると想定され得る。一方、二重結合または環のいずれかにおける固定した置換基の異なる立体配置のために、別の種類の立体異性が存在し、それは幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれることが多い。本特許出願において「立体異性体」という語は、その最も広範な意味で使用し、そして従って上述で示したすべての化合物に関わるものである。
【００３５】
Ｒ１が、それ自体が場合により置換されたアミノで置換されたアルキルを表す場合には、Ｒ１は特に、場合により置換された脱カルボキシル化アミノ酸残基を、そしてより具体的には、場合により置換された脱カルボキシル化Ｌｅｕ残基を表すと指摘し得る。
【００３６】
従って本発明の１つの主題は、式（Ｉａ）
【化２】
2006503810.tif 000004
（式中：
Ｒ１ａは、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であって、フェニル基か、１４環員までの飽和または不飽和の、炭素環式の縮合環式基およびそれ自体基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７ａで場合により置換されるアミノ基からなる基で置換されるもので、このフェニル基および飽和または不飽和の、炭素環式の縮合環式基は場合によって以下に示す通りに置換されるものであり、
【００３７】
Ｒ２ａは、
ａ）６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、基ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａおよび基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７から選ばれる１個またはそれ以上の基、フェニル基、並びに１０環員までの飽和または不飽和の複素環式基で、場合により置換されるもの、
ｂ）フェニル基であって、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、またはベンジルオキシ基で場合により置換されるもの、
ｃ）ナフチル基、
ｄ）アミノ基であって、場合により４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、基−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａおよびベンジル基から選ばれる１個または２個の同一または異なった基で置換されるもので、これらの基自体は場合によってアルコキシフェノキシ基（ここで直鎖または分枝鎖のアルコキシ基は４個までの炭素原子を有する）で置換されるもの、
ｅ）＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８ａ
を表し、
【００３８】
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、同一または異なり、水素原子、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であるかまたは、場合によりヒドロキシル基か４個までの炭素原子を有するアルコキシ基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なり、水素原子、ヒドロキシル基、および６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基から選ばれ、場合によってフェニルまたはインダゾリル基で置換されるものであり、
Ｒ７ａは、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであって、場合によりフェニル基またはインダゾリル基で置換されたものを表し、
Ｒ８ａは、水素原子または、場合によりフェニル基で置換された４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し、
ａｌｋは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表すものと理解されるものとする）
の化合物であって、この式（Ｉａ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに上記化合物（Ｉａ）と無機または有機の酸との、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。
【００３９】
本発明の主題は特に、式（Ｉｂ）
【化３】
2006503810.tif 000005
（式中：
Ｒ１ｂは、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であって、フェニル基およびフルオレンから選ばれる基（実施例１および実施例２０）で置換されるものであるか、それ自体基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ｂまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７ｂで場合により置換されるアミノ基からなる基で置換されるものであり、
【００４０】
Ｒ２ｂは、
ａ）６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、場合により、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ｂおよび基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ｂ、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ベンゾフリル、モルフォリニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル並びにインダゾリルから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されるもの、
ｂ）フェニル基であって、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、またはベンジルオキシ基で場合により置換されるもの、
ｃ）ナフチル基、
ｄ）アミノ基であって、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、基−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ベンジルおよびベンジル基から選ばれる１個または２個の同一または異なった基で場合により置換されるもので、これらの基自体は場合によってアルコキシフェノキシ基（ここでアルコキシ基は４個までの炭素原子を有する）で置換されるもの、
ｅ）＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８ａ
を表し、
【００４１】
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、水素原子を表し、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一または異なり、水素原子、ヒドロキシル基、および４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基で、場合によってフェニル基で置換されるものであり、
Ｒ７ｂは、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであって、場合によりフェニル基またはインダゾリルで置換されたものを表し、
Ｒ８ｂは、水素原子または、ベンジル基を表し、
ａｌｋは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表すものと理解されるものとする）
の化合物であって、この式（Ｉｂ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに上記化合物（Ｉｂ）と無機または有機の酸との、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。
【００４２】
本発明の主題は特に、上述の定義の通りである式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）（式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素原子を表す）の化合物、
あらゆる可能なラセミ体、鏡像体またはジアステレオ異性体の形態である式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の前述の化合物、ならびにまた、無機および有機の酸と、または無機および有機の塩基と式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の前述の化合物と付加塩である。
【００４３】
本発明の主題はさらにより特には、以下の式：
−５−[（２Ｓ）−１−[[４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）−カルボニル]アミノ]ペンチル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド、
−５−[２−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）−カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[[[３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル]メチル]（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[１−[（フェニルメトキシ）イミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[
（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペ
ンチル]ヒドラジド、
−５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド、
−５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ａ、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ｂ、
に相当する、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明の主題はまた、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、使用する出発物質は式（II）
【化４】
2006503810.tif 000006
（式中、Ｗは、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、Ｒ５′およびＲ６′は、Ｒ５およびＲ６に対して上述で与えられた意味をそれぞれ有し、場合によって存在する反応性官能基は場合により保護基で保護されている）の化合物であって、
【００４５】
Ｗの意味に応じて、式（II）の化合物を以下の反応に付するものとする：
ａ）Ｗが水素原子を表す場合には、式（II）の化合物を経路ｉ）またはii）の反応に付す：
経路ｉ）式（II）（式中、Ｗは水素原子を表す）の化合物を、式（III）
Ｒ２′−Ｂｒ        （III）
（式中、Ｒ２′は、Ｒ２に対して上述で与えられた意味を有し、場合によって存在する反応性官能基は場合により保護基で保護されている）のブロモ誘導体との反応に付して、
【００４６】
式（IV）
【化５】
2006503810.tif 000007
（式中、Ｒ２′、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
【００４７】
Ｒ２′が−ＣＨ２−フェニル基を表す場合には、式（IV1)
【化６】
2006503810.tif 000008
（式中、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
【００４８】
この化合物を、式（III）の化合物を用いる第２の反応に付して、式（IV2）
【化７】
2006503810.tif 000009
（式中、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
【００４９】
この式（IV）、（IV1)および（IV2）の化合物をエステル化反応に付して、式（Ｖ）、（Ｖ1)および（Ｖ2）
【化８】
2006503810.tif 000010
（式中、Ｒ２′、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてａｌｋは、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）の相当する化合物とする、
【００５０】
経路ii）式（II）（式中、Ｗは水素原子を表す）の化合物を、式（VI）
Ｒｃ−ＯＨ        （VI）
（式中、Ｒｃは、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）のアルコールを用いるエステル化反応に付し、
【００５１】
式（VII）
【化９】
2006503810.tif 000011
（式中、Ｒｃ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
【００５２】
この式（VII）の化合物を式（VIII）
Ｒｄ−ＣＨＯ        （VIII）
（式中、Ｒｄは、水素原子、上述の定義の通りであるアルキル基、または単環式の基または飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくは複素環式の１４員環までの縮合環から成り、１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＮＨもしくはＳを有する基であってそれら自体が場合により置換される基を表す）のアルデヒドとの反応に付して、
【００５３】
式（IX）
【化１０】
2006503810.tif 000012
（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
【００５４】
この式（IX）の化合物を式（Ｘ）
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＯＲｅ        （Ｘ）
（式中、Ｒｅは、場合により置換されたアリールアルキル基を表す）のアミンと反応させて、
【００５５】
式（XI）
【化１１】
2006503810.tif 000013
（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
【００５６】
この式（XI）の化合物を選択的還元反応に供して、式（XII）
【化１２】
2006503810.tif 000014
（式中、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
【００５７】
この式（XI）および（XII）の化合物を還元反応に付して、式（XIII）
【化１３】
2006503810.tif 000015
（式中、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の相当する化合物とし、
【００５８】
この式（XIII）の化合物をけん化反応に付して、式（XIV）
【化１４】
2006503810.tif 000016
（式中、Ｒｄ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の相当する化合物とし、
【００５９】
この式（XIV）の化合物を式（XV）
【化１５】
2006503810.tif 000017
（式中、Ｒ１′は、上述で与えられた意味を有し、場合によって存在する反応性官能基は場合により保護基で保護されている）の化合物と反応させて、
【００６０】
式（Ｉ′ｘ）
【化１６】
2006503810.tif 000018
（式中、Ｒ１′、Ｒｄ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてＲｈは、上述の定義の通りであるＲ７を有する−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ
−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７を表す）の化合物とするか、
【００６１】
ｂ）Ｗがハロゲン原子を表す場合には、式（II）の化合物を、上述の定義の通りである式（VI）のアルコールを用いたエステル化反応に付して、式（XVI）
【化１７】
2006503810.tif 000019
（式中、Ｒｃ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）の化合物とし、
【００６２】
この式（XVI）の化合物を、式（XVII）
Ｒ２′−Ｂ(ＯＨ)２        （XVII）
（式中、Ｒ２′は、上述で与えられた意味を有する）のホウ素誘導体と反応に付して、式（XVIII）
【化１８】
2006503810.tif 000020
（式中、Ｒｃ、Ｒ２′、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とするか、
【００６３】
または、式（XVI）の化合物を、式（XIX）
ＮＨ−ＲａＲｂ        （XIX）
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり得るものであって、上述の定義の通り場合により置換されているアルキルまたはアリール基を表す）の化合物の反応に付して、
式（XX）
【化１９】
2006503810.tif 000021
（式中、Ｒｃ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とする、
【００６４】
ｃ）Ｗがニトロ基を表す場合には、式（II）の化合物を、上述の定義の通りである式（VI）のアルコールを用いたエステル化反応に付して、式（XXI）
【化２０】
2006503810.tif 000022
（式中、Ｒｃ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
【００６５】
この式（XXI）の化合物を式（XXII）
ＲａＲｂＨａｌ        （XXII）
（式中、ＲａおよびＲｂは、上述で与えられた意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）のハロゲン誘導体を用いた反応に付して、
上述の定義の通りである式（XX）の化合物とし、
【００６６】
上述の定義の通りである式（IV）、（IV1)、（IV2）、（Ｖ）、（Ｖ1)、（Ｖ2）、（スキームＩ）（XVIII）および（XX）の化合物を、ジアミンＮＨ２−ＮＨ２と反応させて、式（XXIII）
【化２１】
2006503810.tif 000023
（式中、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてＲ２ｗは、−ＣＨ２−フェニル、−(ＣＨ)フェニル−ＣＨ２(フェニル)、上述の定義の通りであるＲ２′またはＮＲａＲｂを表す）の化合物とし、
【００６７】
この式（XXIII）の化合物を式（XXIV）
Ｒ１′−ＣＯＯＨ        （XXIV）
（式中、Ｒ１′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物を用いた反応に付して、  
式（Ｉ′ｙ）
【化２２】
2006503810.tif 000024
（式中、Ｒ１′、Ｒ２ｗ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とするものであって、
【００６８】
この式（Ｉｘ′）および（Ｉｙ′）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり得るもので、そして式（Ｉ）の化合物または他の化合物を得るためには、所望する場合および必要な場合には、１つまたはそれ以上の下記の変換反応：
ａ）酸性官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基の酸性官能基へのけん化反応、
ｃ）アルキルチオ基の相当するスルホキシドまたはスルホンへの酸化反応、
ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への変換反応、
ｅ）遊離型またはエステル型のカルボキシル官能基のアルコール官能基への還元反応、
ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、または他にはヒドロキシル官能基の
アルコキシ官能基への変換反応、
ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸性またはケトン官能基への酸化反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾリルへの変換反応、
ｉ）ボロンでありうる保護反応官能基によって生じた保護基を除去するための反応、
ｊ）無機もしくは有機の酸を用いたまたは塩基を用いて相当する塩を得る塩形成反応、
ｋ）ラセミ型のものを、分割された化合物に分割する反応、
に任意の順序で付し得るものとし、
こうして得た式（Ｉ）の前述の化合物は、あらゆる可能なラセミ体、鏡像体またはジアステレオ異性体の形態である、
ことを特徴とする、上記の方法である。
【００６９】
以下に、上述の方法に従って式（Ｉ）の化合物を合成するための反応スキームを示す。本発明を実行するための好ましい条件下では、上述に記載した方法は以下の様式で実施し得る。
スキームＩ：
【化２３】
2006503810.tif 000025
【００７０】
式（II）（式中、Ｗは水素原子を表す）の化合物は、溶媒、例えばＴＨＦ中で、ＬＤＡの存在中で、式（III）のハロゲン誘導体との反応に付されて、式（IV）の化合物とされる。
【００７１】
式（III）の化合物はハロゲン誘導体、例えばアルキルＨａｌまたはアリールアルキルＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてアリールおよびアルキルは、それぞれ上述の定義の通りであるアリール基およびアルキル基を表す）を表す：従って（III）は、例えばフェニル−ＣＨ２−Ｂｒまたは臭化イソプロピルのような臭化アルキルを表す。得られた式（IV）の化合物は、式（III）の同一化合物との反応に同一条件下で再び付され得る。
【００７２】
従って、（III）がフェニル−ＣＨ２−Ｂｒを表す場合には、得られた式（IV1）の化
合物は式（III）の同一化合物との反応に同一条件下で再び付され得るもので、そして上述の定義の通りである式（IV2）の化合物はこうして得られる。
【００７３】
式（IV1）および（IV2）の化合物は通常の条件下で、例えばＨ2ＳＯ4を触媒としてエタノールもしくはメタノールのようなアルコール中で、または塩化メチレン中でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはそれの誘導体またはジアゾメタンを用いたカップリングによって、エステル化反応に付して、上述の定義の通りである式（Ｖ）、（Ｖ1）および（Ｖ2）の相当する化合物は得られる。
【００７４】
式（II）（式中、Ｗは水素原子を表す）の化合物は、溶媒、例えばＳＯＣｌ2中で、または上述で示した条件下で、式（VI）のアルコール、例えばメタノールまたはエタノールとの反応に付して、上述の定義の通りである式（VII）の化合物を得る。こうして得た式（VII）の化合物は、例えばＴＨＦ中で、式（VIII）のアルデヒドと反応させて、上述の定義の通りである式（IX）の化合物を得る。
【００７５】
上述の定義の通りである式（VIII）の化合物において、Ｒｄは特に水素原子を表すか、または場合により特にヒドロキシル、フェニルもしくはヒドロキシフェニル基で置換されたアルキルまたはアリール基を表す。
【００７６】
式（IX）の化合物と式（Ｘ）のアミンとの反応は、ピリジン中またはジクロロメタン中で、トリエチルアミンの存在下に行なわれ、上述の定義の通りである式（XI）の化合物を得る。
【００７７】
こうして得た式（XI）の化合物は、ＤＣＣまたはそれの誘導体の存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2またはＤＭＦ中でカップリング反応に付されて、上述の定義の通りである式（XII）の化合物を得る。
【００７８】
式（XI）および（XII）の化合物は、Ｚｎの存在下にトリフルオロ酢酸中で還元反応に付されて、上述の定義の通りである式（XIII）の化合物を得る。
【００７９】
式（XIII）の化合物は通常の条件下で、例えば、塩基は水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）または水酸化ナトリウムであり得る、ＴＨＦ／水／塩基混合物中で、けん化反応に付して、式（XIV）の化合物を得る。
【００８０】
式（XIV）の化合物は、ＤＭＦの存在下にＣＨ2Ｃｌ2中で、カップリング剤、例えばＤＣＣまたはそれの誘導体を用いて、上述の定義の通りである式（Ｖ）の化合物と反応させて、上述の定義の通りである式（Ｉ′ｘ）の化合物を得る。
【００８１】
式（II）（式中、Ｗはハロゲン原子を表す）の化合物は、上述の定義の通りである式（VI）のアルコールを用いたエステル化反応に付して、例えば、（II）および（VI）からの（VII）の製造の場合と同一の条件下で操作して、式（XVI）の化合物を得る。
【００８２】
該ハロゲン原子は好ましくは臭素原子であると指摘し得る。
【００８３】
こうして得た式（XVI）の化合物は、例えばトルエン中でＰｄ(Ｐ(フェニル)3)4の存在下で、式（XVII）のホウ素誘導体と反応させて、上述の定義の通りである式（XVIII）の化合物を得る。
【００８４】
こうして得た式（XVI）の化合物はまた、ＤＭＦ中で、好ましくは加圧下１６５℃で、上述の定義の通りである式（XIX）のアミンと反応させて、上述の定義の通りである式（XX）の化合物を得る。
【００８５】
式（II）（式中、Ｗはニトロ基を表す）の化合物は、上述の定義の通りである式（VI）のアルコールを用いたエステル化反応に付して、例えば、（II）および（VI）からの（VII）の製造の場合と同一の条件下で操作して、式（XXI）の化合物を得る。
【００８６】
こうして得た式（XXI）の化合物は、ＤＭＦ中で上述の定義の通りである式（XXII）の化合物と反応させて、上述の定義の通りである式（XX）の化合物を得る。
【００８７】
式（IV）、（IV1)、（IV2）、（Ｖ）、（Ｖ1)、（Ｖ2）、（XVIII）または（XX）の化合物は、次いで、溶媒、例えばＤＭＦ中で、またはアルコール、例えばエタノール中で、水和物の形態のヒドラジンと反応させて、上述の定義の通りである式（XXIII）の相当する化合物を得る。
【００８８】
次いで、こうして得た式（XXIII）の化合物を、例えばジクロロメタンおよびＤＭＦ中で、式（XXIV）の酸と反応させ得て、上述の定義の通りである式（Ｉｙ′）の化合物を得る。
【００８９】
式（XXIV）Ｒ１′−ＣＯＯＨの化合物は、場合により置換された、アミノ酸残基、例えばＰｈｅまたはＬｅｕを特に表し得る。
【００９０】
Ｒ１′、Ｒ５′、Ｒ６′、Ｒｄ、ＲｈおよびＲ２Ｗの意味によって、こうして得た式（Ｉｘ′）および（Ｉｙ′）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成し得るか、または構成し得ない。
【００９１】
式（Ｉｘ′）および（Ｉｙ′）の化合物は、式（Ｉ）（式中、反応性であり得る官能基は保護されている）の化合物を構成し得るし、そして従って、これらの官能基の脱保護後に、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物を得る。
【００９２】
式（Ｉｘ′）および（Ｉｙ′）の化合物はまた、前述しそして後で詳述する、１つまたはそれ以上の反応ａ）からｋ）に付することによって、式（Ｉ）の化合物を与え得るか、または式（Ｉ）の他の化合物に変換し得る。
【００９３】
従って、上述で定義した反応のいくつかの化合物が担持し得る種々の反応性官能基は、もし必要ならば保護され得るが、それらの基は例えばヒドロキシル、アシル、遊離型のカルボキシルまたはアミノ、およびモノアルキルアミノ基であり、該基は適当な保護基で保護され得る。
【００９４】
網羅的ではないが、反応性官能基の保護の例として以下のリストを言及し得る：
−ヒドロキシル基は例えば第三級ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルで保護し得る、
−アミノ基は例えばアセチル、トリチル、ベンジル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基、またはペプチド化学で既知の他の基で保護し得る、
−アシル基、例えばホルミル基は例えば、ジメチルケタールもしくはジエチルケタールもしくはエチレンジオキシケタール、またはジエチルチオケタール、またはエチレンジチオケタールのような、ケタールまたは環状もしくは非環状チオケタールの形態で保護し得る、
−上述した化合物の酸性官能基は、所望する場合には、例えば塩化メチレン中で、例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸の存在中で、室温で第一級または第二級アミンでアミド化し得る、
−酸性官能基は例えば、ベンジルエステルもしくは第三級ブチルエステル、またはペプチド化学で既知のエステルのような、容易に開裂可能なエステルを用いて形成するエステルの形態で保護し得る。
【００９５】
上述の定義の通りである式（IV）および（Ｉ′）の化合物に付されうる反応は、所望する場合または必要な場合には、例えば以下に示す通りに実施し得る。
ａ）上述した化合物は、所望する場合には、可能なカルボキシル官能基において、熟練した当業者に既知の通常の方法に従って実施し得るエステル化反応を行い得る。
ｂ）上述した化合物のエステル官能基の酸性官能基へのなされうる変換反応は、所望する場合には、熟練した当業者に既知の通常の条件下で、特に酸加水分解またはアルカリ加水分解によって、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いてアルコール性溶媒、例えばメタノール中で、または別法として塩酸もしくは硫酸を用いて実施し得る。
ｃ）上述した化合物の存在しうるアルキルチオ基は、所望する場合には、熟練した当業者に既知の通常の条件下で、例えば過酢酸もしくはメタ−クロロ過安息香酸のような過酸を用いて、または別法としてオゾン、オキソンもしくは過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、溶媒、例えば塩化メチレンまたはジオキサン中で、室温で、相当するスルホキシドまたはスルホン官能基に変換し得る。
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を有する化合物および試薬、例えば特に過酸の、等モルの混合物によって促進し得る。
スルホン官能基の生成は、アルキルチオ基を有する化合物および過量の試薬、例えば特に過酸の混合物によって有利に行ない得る。
【００９６】
ｄ）ケトン官能基のオキシムへの変換反応は、熟練した当業者に既知の通常の条件下で、例えば特に、エタノールのようなアルコール中で、場合によりＯ−置換ヒドロキシルアミンの存在中の作用下で、室温でまたは加熱しながら実施し得る。
ｅ）上述した化合物の存在しうる遊離型またはエステル型のカルボキシル官能基は、所望する場合には、熟練した当業者に既知の方法を介してアルコール官能基に還元し得る：存在しうるエステル型のカルボキシル官能基は、所望する場合には、熟練した当業者に既知の方法を介して、そして特に溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル中で、水素化アルミニウムリチウムを用いてアルコール官能基に還元し得る。上述した化合物の存在しうる遊離型のカルボキシル官能基は、所望する場合には、特に水素化ホウ素を用いてアルコール官能基に還元し得る。
ｆ）上述した化合物の存在しうるアルコキシ官能基、例えば特にメトキシは、所望する場合には、熟練した当業者に既知の通常の条件下で、そして特に後述の実施例の箇所に記載した条件下で、ヒドロキシル官能基に変換し得る。
【００９７】
ｇ）上述した化合物の存在しうるアルコール官能基は、所望する場合には、熟練した当業者に既知の通常の条件下で酸化によって、例えば酸化マンガンの作用を介してアルデヒドとするか、またはジョーンズ試薬の作用を介して酸とする、アルデヒドまたは酸性官能基に変換し得る。
ｈ）上述した化合物の存在しうるニトリル官能基は、所望する場合には、熟練した当業者に既知の通常の条件下で、例えばニトリル官能基におけるアジ化ナトリウムまたはアジ化トリアルキルスズのような金属アジドの付加環化によって、以下のような関連文献：J.
Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) Kozima S. 他、に記載した方法に示されたように、テトラゾリルに変換し得る。
カルバメートの尿素への、および特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への変換反応は、例えばトルエンのような溶媒の還流温度で、妥当なアミンの存在中で実施し得ると指摘し得る。上述に記載した該反応は指示した通りに、または妥当な場合には、熟練した当業者に既知である他の通常の方法に従って実施し得ると理解される。
【００９８】
ｉ）保護基、例えば上述した該基の除去は、熟練した当業者に既知の通常の条件下で、特に酸、例えば塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラ−トルエンスルホン酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸を用いて実施する酸加水分解を介して、または別法として接触水素添加によって実施し得る。
フタルイミド基はヒドラジンで除去し得る。用い得る種々の保護基の一覧表は、例えば特許出願BF2 499 995に見出し得る。
ｊ）上述した化合物は、所望する場合には、例えば無機もしくは有機の酸を用いて、または無機もしくは有機の塩基を用いて、熟練した当業者に既知の通常の方法に従って塩形成反応を行い得る。
ｋ）上述した化合物の存在しうる光学活性型は、熟練した当業者に既知の通常の方法に従って、ラセミ混合物を分割することによって製造し得る。
【００９９】
前述で定義したかかる反応の例は、後述する実施例の製法において示される。
【０１００】
上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、およびまた酸を用いたそれの付加塩は、有利な薬理学的特性を有する。
【０１０１】
従って本発明の化合物は、上述の定義の通りである１つまたはそれ以上の代謝酵素に対して、そして特に或る種のプロテインキナーゼまたはプロテアーゼに対して阻害特性を備え得る。
【０１０２】
いくつかのキナーゼ阻害剤が文献に記載されており、例えばブチロラクトン、フラボピリドール、およびオロムシンとして知られる２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリンである。
【０１０３】
いくつかのプロテアーゼ阻害剤もまた、特に“Journal of Medicinal Chemistry", Vol. 43 No 3 (D. Leung, G. Abbenante and D. P.  Fairlie）に記載されている。言及し得るトロンビン阻害剤のリストは、網羅的ではないが例えばアルガトロローン、ナプサガトラン、イノガトラン、エフェガトラン、ＣＶＳ−１１２３およびメラガトランを含む。
【０１０４】
同様に言及し得る強力な第Ｘa因子阻害剤は、ＤＸ−９０６５a、ＹＭ−６０８２８およびＺＫ８０７−１９１またはＦＸ２２１２を含む。
【０１０５】
言及し得るエラスターゼ阻害剤はＩＣＩ−２００８００、ＭＲ８８９、Ｌ−６５８、７５８、ＭＤＬ１０１、１４６およびＺＤ８３２１、または他には種々の複素環式誘導体、例えばペニシリン、ペネム、β−ラクタム、イソクマリン、ベンズイソチアゾロンおよびアルキルアゼチジノンを含む。
【０１０６】
言及し得るトリプターゼ阻害剤はＡＰＣ−３６６であり、そして言及し得る「補体転換酵素」阻害剤はセピモスタットメシレート（ＦＵＴ−１８７）およびナファモスタットメシレート（ＦＵＴ１７５）を含む。
【０１０７】
同様に言及し得る強力なカテプシンＫ阻害剤は、Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ、１，３−ビス（アシルアミノ）−２−プロパノンまたは１，５−ジアシルカルボヒドラジド誘導体を含み；言及し得るカスパーゼ阻害剤は、５−アミノピリミジン−６−オン誘導体およびフェニルケトメチルエーテルまたはアミノメチレンケトン誘導体を含み；言及し得るカルパイン阻害剤は、ペプチドアルデヒド、例えばＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＣＨＯおよびカルペプチンを含む。
【０１０８】
上述の定義の通りである本発明の化合物は、キナーゼまたはプロテアーゼに対して、そして特にシステインプロテアーゼに対して阻害特性を有する。従って、上述の定義の通りである本発明の化合物は、特にカテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、ＫまたはＯ、Ｏ２に対して、そして最も特にはカテプシンＫに対して阻害特性を有する。
【０１０９】
従って本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、キナーゼまたはプロテアーゼ阻害剤、特にシステインプロテアーゼ阻害剤、格別にはカテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、ＫまたはＯ、Ｏ２阻害剤、そして最も格別にはカテプシンＫ阻害剤の使用を必要とする疾患の予防または治療に特に有効である。
【０１１０】
いくつかの数のプロテインキナーゼまたはプロテアーゼのレベル、制御および活性は、種々のヒトの病状において或る役割を果たす。プロテインキナーゼの活性は、膜貫通領域を有するレセプターと、または細胞内タンパク質と特に関連し得る。
【０１１１】
いくつかのキナーゼまたはプロテアーゼは、細胞分裂周期の現象の開始、展開および終了において或る役割を果たし得るし、そして従って、かかるキナーゼまたはプロテアーゼを阻害する分子は、望ましくない細胞増殖、例えば癌、乾癬、および真菌または寄生生物（動物もしくは原生生物）の成長において観察される細胞増殖の制限に関与するものである：従って、これらのキナーゼまたはプロテアーゼを阻害するかかる分子はまた、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の制御において関与することも可能である。
【０１１２】
従って、本発明の式（Ｉ）の或る化合物は、抗有糸分裂性の特性を備え得る。
【０１１３】
上述の定義の通りである式（Ｉ）の或る化合物は、キナーゼまたはプロテアーゼの阻害剤と同様に、破骨細胞媒介の骨吸収を阻害する特性を特に有し得る。従ってそれらは、少なくともある程度は骨吸収の好ましくない増大によって生じる疾患、例えば骨粗鬆症の治療的または予防的処置に有効であり得る。従って、本発明の式（Ｉ）の或る化合物は例えば、破骨細胞の骨表面への付着を阻害し、そしてそれによって破骨細胞による骨吸収を阻害し得る。
【０１１４】
治療または予防が式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの使用を必要とする骨疾患は特に、骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば骨転移によって生じる骨減少症、歯科疾患、例えば歯周炎、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲のびらん、パジェット病、および固定によって誘発される骨減少症である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、治療、ステロイドもしくはコルチコステロイドの服用に関連するグルココルチコイド療法、または雄性もしくは雌性ホルモンの欠乏症によって生じる骨疾患の緩和、予防または治療に使用し得る。
【０１１５】
これらの疾患はすべて、骨形成と骨破壊との間の不適切な均衡に基づく骨の損失を特徴とし、そして骨の損失は、破骨細胞による骨吸収を阻害することによって有利な影響を受け得る。
【０１１６】
本発明の式（Ｉ）の或る化合物は、キナーゼまたはプロテアーゼに対するそれらの特異的な阻害特性に加えて、有利な細胞作用、例えば抗増殖性特性、および特にアポトーシスに対する作用を有し得る。
【０１１７】
文献、例えばWO97/20842に記載された研究によって、細胞分裂周期とアポトーシスとの間に関連性が存在することが知られている。アポトーシスをもたらす経路の中で、キナーゼまたはプロテアーゼ依存性のものがいくつかある。
【０１１８】
本発明の化合物は、腫瘍の治療に特に有効である。
【０１１９】
従って本発明の化合物はまた、一般的に使用する抗癌剤の治療効果を増大し得る。
【０１２０】
従って本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗有糸分裂性および抗神経変性特性を最も特に有する。
【０１２１】
本発明の或る化合物は、血管収縮性および昇圧性作用の阻害剤であり得るし、そして従って抗虚血性作用を生じ得るか、または他には或る種の細胞型、特に平滑筋細胞、線維芽細胞、神経細胞および骨細胞において興奮性作用を抑制し得る。
【０１２２】
従って本発明に記載の化合物は疾患、例えば増殖性疾患、癌、再狭窄または炎症；アレルギー、心血管疾患または或る種の感染症の治療に使用し得る。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、或る種の胃腸障害または婦人科学的障害の治療に、そして特に子宮に対する弛緩作用のために使用し得る。
【０１２４】
これらの特性はそれらの治療への適用を正当化し、そして本発明の主題は特に、
医薬品としての、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、あらゆる可能なラセミ体、鏡像体またはジアステレオ異性体の形態である式（Ｉ）の前述の化合物、ならびにまた、無機および有機の酸を用いたまたは無機および有機の塩基を用いた式（Ｉ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る塩である。
【０１２５】
従って本発明の主題は特に、医薬品としての、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、ならびにまた、無機および有機の酸を用いたまたは無機および有機の塩基を用いた式（Ｉ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る付加塩である。
【０１２６】
本発明の主題はより特別には、医薬品としての、上述の定義の通りである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、ならびにまた、無機および有機の酸を用いたまたは無機および有機の塩基を用いた式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る付加塩である。
【０１２７】
本発明の主題は最も特別には、医薬品としての、後述の実施例に記載した化合物、および格別には以下の式に相当する、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物：
−５−[（２Ｓ）−１−[[４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）−カルボニル]アミノ]ペンチル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒ
ドラジド、
−５−[１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド、
−５−[２−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）−カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[[[３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル]メチル]（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[１−[（フェニルメトキシ）イミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド、
−５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ａ、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ｂ、
ならびにまた、無機および有機の酸を用いたまたは無機および有機の塩基を用いた式（Ｉ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る付加塩である。
【０１２８】
従って本発明の式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上のプロテアーゼまたはキナーゼの作用による症状を引き起こす、望ましくない仕組みを阻害するための医薬品の形態で特に使用し得る：例えば該方法は、かかるプロテアーゼまたはキナーゼの作用の阻害をその治療が必要とする患者に、本発明に記載のかかる医薬品の阻害量を投与することから成り得る。
【０１２９】
従って本発明の主題である医薬品は、血管運動機能の障害に関連する心血管の病訴、または過食症、心筋梗塞およびその結果、心不全、腎不全、狭心症、高アルドステロン症、高血圧およびその結果の治療および予防、特に心臓および血管の肥大ならびにまた標的器官の線維症の発生における合併症の治療および予防、高血圧症、代謝性、内分泌学および神経学的疾患、内毒素ショック、「クモ膜下」出血、不整脈、喘息、急性腎不全、子癇前症ならびに糖尿病の予防および治療に使用し得る。
【０１３０】
従って本発明の主題である医薬品は、血管痙攣の治療に、脳出血の後遺症の治療に、または冠動脈痙攣もしくは末梢血管痙攣の治療に使用し得る。これらの医薬品は特に、鬱血性心不全の治療に、血管形成後の再狭窄の予防に、心臓および血管の線維症の予防に、アテローム性動脈硬化症および或る種の型の高血圧症、例えば肺高血圧症の治療に、ならびにまた喘息の治療に使用し得る。
【０１３１】
本発明の主題を形成するこれらの医薬品はまた、緑内障および種々の種類の内臓痙攣の治療に、ならびにまた神経保護物質として、または血管形成後の再狭窄の予防に使用し得
る。
【０１３２】
本発明の主題である医薬品は特に、それらの心臓および血管の降圧性および抗線維性作用のために使用し得る。最も特にはそれらは、糖尿病に関連する心血管障害の治療および予防に使用し得る。
【０１３３】
本発明の主題である医薬品はまた、骨粗鬆症の治療において、および神経細胞保護剤としての適用を見出され得る。
【０１３４】
本発明の主題である医薬品はまた、記憶および認知の機能障害ならびにまた不安の治療に使用し得る。
【０１３５】
本発明の主題である医薬品はまた、有糸分裂阻害剤と同様に、癌の化学療法に、または他には乾癬、寄生虫症、例えば原生生物もしくは真菌によって生じるもの、または他にはアルツハイマー病の治療に、または神経細胞アポトーシスの治療に使用し得る。
【０１３６】
本発明は、上述の定義の通りである少なくとも１つの医薬品を、有効成分として含有する医薬組成物を含む。
【０１３７】
本発明のかかる医薬組成物はまた、妥当な場合には、他の有糸分裂阻害性医薬品、例えば特にタキソール、シス−プラチン、ＤＮＡ挿入剤および類似のものに基ずく医薬品の、有効成分を含有し得る。
【０１３８】
これらの医薬組成物は、経口的、非経口的に、または皮膚および粘膜への局所適用によって、または静脈内もしくは筋肉内注射によって、局所的に投与し得る。
【０１３９】
これらの組成物は固体または液体であり得るし、そしてヒトの医療において一般的に使用する薬剤の形態、例えば単純なもしくは糖衣の錠剤、丸剤、口中剤、ゼラチンカプセル剤、ドロップ剤、 顆粒剤、注射用製剤、軟膏剤、乳剤またはゲル化剤のいずれかであり得る；それらは通常の方法に従って調製され得る。有効成分はその中に、これらの医薬組成物に通常使用する賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性または非水性ビヒクル、動物または植物由来の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤または乳剤、および保存剤と共に混和され得る。
【０１４０】
使用する化合物、治療する個体および当該の症状によって変化する通常の投与量は、例えば成人１日当たり０.０５〜５ｇ、そして好ましくは１日当たり０.１〜２ｇであり得る。
【０１４１】
本発明の主題は最も特別には、上述の定義の通りである、１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物をそれらが含有することを特徴とする、上述の定義の通りである医薬組成物である：従ってかかる医薬組成物は、上述の定義の通りである１つまたはそれ以上のキナーゼまたはプロテアーゼ阻害剤をそれらが含有すること、そして上述に示した治療の適用に医薬品としてそれらを用いることを特徴とする。
【０１４２】
本発明の主題は特に、上述の定義の通りである１つまたはそれ以上の代謝酵素の阻害を必要とする症状を治療または予防する医薬組成物の製造のための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１４３】
従って本発明の主題は特に、いくつかの数の代謝酵素のレベル、制御および活性におけ
る異常から生じた疾患を治療する医薬組成物の製造のための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物の使用である。かかる異常は、本発明が特に関連する或る種のヒトの病状において、或る役割を果たす。
【０１４４】
従って本発明は特に、本発明の式（Ｉ）の化合物の、プロテアーゼまたはキナーゼ阻害剤としての使用に関する。従って本発明は、或る種のかかるプロテアーゼまたはキナーゼの酵素の阻害に関するし、そしてかかるプロテアーゼまたはキナーゼの阻害を指摘される症例において、本発明の化合物の阻害剤としての使用を特許請求する。
【０１４５】
従って本発明の主題は最も特別には、代謝酵素、例えばプロテアーゼまたはキナーゼの関連する疾患を予防または治療する医薬品の製造のための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１４６】
従って本発明の主題は、システインプロテアーゼ、例えば特にカテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、ＫもしくはＯ、Ｏ２またはパパインの分泌および／または活性における異常な生理学的作用に関連する疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１４７】
本発明の主題はより特別には、カテプシンＫの分泌および／または活性における異常な生理学的作用に関連する疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１４８】
本発明の主題は特に、システインプロテアーゼ、カテプシンＫの阻害剤としての、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１４９】
従って本発明の主題は特に、システインプロテアーゼ、カテプシンＫの阻害剤の使用を必要とする疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１５０】
本発明の主題は特に、軟骨および骨の代謝障害、増殖性疾患、癌、心血管疾患、再狭窄、中枢神経系疾患、免疫系疾患、アレルギー、感染性および炎症性疾患ならびに自己免疫疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の前述の化合物の薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１５１】
従って本発明の主題は最も特別には、高血圧、心不全、血管形成後の再狭窄、血管痙攣、脳出血の後遺症および腎不全を治療する医薬組成物を製造するための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１５２】
従って本発明の主題は最も特別には、心筋梗塞を治療するための、血管形成後の再狭窄を予防するための、そして心臓および血管の線維症を予防するための医薬組成物を製造するための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１５３】
従って本発明の主題は最も特別には、腎不全を治療する医薬組成物を製造するための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１５４】
従って本発明の主題は最も特別には、糖尿病に関連する心血管障害を治療および予防す
る医薬組成物を製造するための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１５５】
本発明の主題は特に、癌の化学療法のための、乾癬、寄生虫症、例えば真菌もしくは原生生物によって生じるものを治療するための、アルツハイマー病を治療するための、または神経変性疾患、特に神経細胞アポトーシスを治療するための医薬品を製造するための、上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１５６】
本発明の主題はより特には、予防または治療する疾患が、軟骨および骨の代謝疾患、増殖性疾患、癌、ならびに神経変性疾患、例えばアルツハイマー病から選ばれることを特徴とする、上述の定義の通りである使用である。
【０１５７】
本発明の主題は最も特別には、予防または治療する疾患が、軟骨および骨の代謝疾患ならびに骨癌から選ばれることを特徴とする、上述の定義の通りである使用である。
【０１５８】
本発明の主題は特に、予防または治療する疾患が、特に骨粗鬆症、歯肉炎および歯周症を含む歯肉疾患、関節炎、例えば特に変形性関節症および関節リウマチ、パジェット病、高カルシウム血症ならびに骨癌であることを特徴とする、上述の定義の通りである使用である。
【０１５９】
従って本発明の主題は、予防または治療する疾患が、特に骨粗鬆症であることを特徴とする、上述の定義の通りである使用である。
【０１６０】
上述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物の製造は、上述に記載した種々の式の出発化合物、例えば式（II）（式中、Ｗは、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表す）の化合物、式（III）および（IV）のアルコール、式（VIII）のアルデヒド、式（Ｘ）のアミン、式（XV）のジアミン（Ｒ１′−ＣＯ−ＮＲ３−ＮＲ４−）、式（XVII）のホウ素誘導体（Ｒ２′−Ｂ−(ＯＨ)２）、式（XIX）のジアミン、式（XXII）の試薬および式（XXIV）の酸（Ｒ１′−ＣＯＯＨ）を含む。
【０１６１】
かかる出発物質の中で、いくつかは既知であって、そして商業的に入手し得る。或る種の出発物質は、熟練した当業者に既知の通常の方法に従って製造し得る。
【０１６２】
或る種の出発物質を市販の製品から、例えばそれらを、同様に上述に記載した条件下で実施する、ａ）からｋ）において上述に記載した１つまたはそれ以上の反応に付することによって、製造することがまた特に可能である。
【０１６３】
式（XXIV）の出発物質は天然または合成のアミノ酸であり得るし、商業的に入手可能であり得るか、または熟練した当業者に既知の通常の方法に従って製造し得る。
【０１６４】
以下のアミノ酸を特に言及し得る：場合により保護された形態である、例えばＦｍｏｃ、ａｌｌｏｃまたは第三級ブチル基で保護される、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＴｙｒ。
【０１６５】
「天然」または「合成」アミノ酸を用いて始めて、Ｆｍｏｃ基を当該アミノ酸のＮ末端アミン官能基に結合させることが特に可能である：かかる反応は特に論文に記載されており、その参考文献を以下に示す：Mueller, A. ; Vogt, C. ; Sewald, N. ; Synthesis (1998), (6), 837-841.
【０１６６】
Ｆｍｏｃで保護された形態の多数のアミノ酸もまた商業的に見出されるし、そして従っ
て本特許出願の方法の出発物質に成り得る。特にＦｍｏｃ−Ｌｅｕ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ａｌｌｏｃ）；  Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ；Ｆｍｏｃ−Ａｌａ；Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ；  Ｆｍｏｃ−ＰｈｅまたはＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）を言及し得る。
【０１６７】
後述の実施例の箇所は、かかる出発物質の例を与える。
【０１６８】
最後に本発明の主題は、新規な工業製品としての、上述の定義の通りである式（XIII）、（XIV）および（XXIII）の化合物である。
【０１６９】
以下の実施例は本発明を例示するが、それを限定するものではない。
【実施例】
【０１７０】
実施例１
５[（２Ｓ）−１−[[４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：５−[１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−チオフェンカルボン酸
塩酸ヒドロキシルアミン１.８４ｇを、５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸２.２５ｇを含有するピリジン１５mlの溶液にアルゴン下で加えた。その薬剤を１００℃で８時間保持した後、濃縮乾固し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液２０ml中に取り、酢酸エチル５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空下で蒸発させた。残留物をシリカ上で９５／５／０.５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＯＯＨで溶離して精製し、そしてこうして予想した生成物０.４５０ｇを得た。
NMR (1H, DMSO):
2.17 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 7.37 (d, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 11.57 (s, 1H); 12.13 (ブロード s, 1H); 13.08 (ブロード s, 1H)。
【０１７１】
工程２：５−[１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−チオフェンカルボン酸[（２，２−ジメチルエトキシ）カルボニル]ヒドラジド
ＨＯＢＴ０.２８ｇを約０〜５℃（氷塩浴）で、上述の工程１で得た化合物を含有するＤＭＦ２mlおよびＣＨ2Ｃｌ2３mlの溶液に加え、続いてＥＤＣ０.３９ｇを加えた。その反応薬剤を室温に戻した後、３０分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2１ml中に溶解したＢｏｃ−ヒドラジンを約０〜５℃で加えた。その薬剤を室温で３時間攪拌した。真空下で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル５０ml中に取り、そして水溶液（pH＝４）２５mlで洗浄した。その酢酸エチル溶液を相の沈降によって分離した後、水溶液２０mlで洗浄した。次いで有機相を分離し、真空下で乾燥した後、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、９０／１０のジクロロメタン／メタノール溶液で溶離して精製した。こうして予想した生成物０.４６０ｇを得た。
NMR (1H, DMSO)
1.47 (s, 9H); 2.17 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 7.37 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 8.95 (ブロード s, 1H); 10.24 (ブロード s, 1H); 10.27 (s, 1H); 11.51 (s, 1H); 12.0 (s, 1H)。
【０１７２】
工程３：５−（１−アミノエチル）−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドビス（トリフルオロアセテート）
オキシムの還元およびカルバメートの脱保護を以下の通りに実施した。
Ｚｎ０.４４ｇをアルゴン下室温で、上述の工程２で得たオキシム誘導体０.２ｇを含有する溶液に加えた。得た懸濁液を１時間保管した後、セライトを通して濾過した。濾過した溶液を濃縮した後、ジエチルエーテル５０ml中に取った。得た沈殿物を濾去した。こうして予想した生成物０.２０ｇを得た。
【０１７３】
工程４：５[（２Ｓ）−１−[[４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
ＨＯＢＴ０.１８ｇを、Ｚ−Ｌｅｕ誘導体０.３５ｇを含有するＤＭＦ２mlおよびＣＨ2Ｃｌ2２mlの溶液に加え、続いて０℃でＥＤＣ０.２６ｇを加えた。次いでその混合物を３０分間で室温に戻した後、ＤＭＦ２ml中に溶解した上述の工程３で得たチオフェン誘導体０.２４ｇを加えた。この混合物を室温で１２時間保持した後、真空下で蒸発させ、酢酸エチル５０ml中に取り、そして２Ｎ  ＨＣｌ溶液２５mlで、そして次いで飽和ＮａＣｌ溶液２５mlで洗浄した。生成した溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した後、クロマトグラフィーによって９５／５のジクロロメタン／メタノール溶液で溶離して精製した。こうして予想した生成物０.０７０ｇを回収した。
NMR (1H, DMSO)
0.86 (m, 12H); 1.32-1.78 (m, 6H); 4.06 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 5.03 (s, 4H); 5.14
(m, 1H); 6.96 (d, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.35 (m, 10H); 7.66 (d, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.56 (d, 1H); 10.04 (ブロード s, 1H); 10.32 (ブロード s, 1H)。
【０１７４】
実施例２
５−[１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド
ＨＯＢＴ０.５３ｇを、実施例１の工程１で得た生成物０.７３ｇを含有するＣＨ2Ｃｌ2５mlおよびＤＭＦ３mlの溶液に０℃（氷塩浴）で加え、続いてＥＤＣ０.７５ｇを加えた。その混合物を室温に加温した後、２０分間保持した。ＤＭＦ５ml中に溶解したＦｍｏｃ−ヒドラジン１ｇを、この溶液に約０〜５℃（氷塩浴）で加えた。次いでその薬剤を室温に加温し、そしてその温度で６時間保持した後、蒸発乾固し、そして酢酸エチル５０mlおよびＨ2Ｏ２５ml中に取った。その酢酸エチル溶液を相の沈降によって分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した後、シリカ上のクロマトグラフィーによって９８／２／０.５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＯＯＨ溶液で溶離して精製し、予想した生成物１.４２ｇを得た。
NMR (1H, DMSO):
2.17 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 4.23 (m, 3H); 4.28 (ブロード s, 1H); 4.40 (ブロード d, 1H); 7.05-7.70 (m, 2H); 7.35 (ブロード t, 2H); 7.45 (ブロード t, 2H); 7.75 (ブロード d, 2H); 7.91 (ブロード d, 2H); 9.09 (s, 1H); 9.44 (s, 1H); 10.39 (s, 1H); 10.62 (s, 1H); 11.52 (s, 1H); 12.04 (s, 1H)。
【０１７５】
実施例３
５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：エチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸１０ｇ（４８.２９mM、１当量）をＳＯＣｌ2（２４mM、５当量）１７.６ml中で１時間３０分、１００℃で攪拌した。その混合物を蒸発乾固した後、２回のトルエン２０mlを用いて溶解した。得た粗製生成物を、ＥｔＯＨ４０ml中で還流しながら２時間攪拌した。その混合物を蒸発乾固し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そして水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして予想した生成物１０.９５ｇ（９６％）を、褐色液体の形態で得た。
【０１７６】
工程２：エチル５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキシレート
ボロン酸２.５８ｇ（１７.０１mM、２当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム１８mlを、トル
エン４８mlおよびＥｔＯＨ７４ml中の上述の工程１で得たブロモエステル２.０ｇ（８.５mM、１当量）の溶液に加えた後、生成した混合物をＮ2で５分間脱気した。次いでＰｄ（Ｐφ3）4１.２１ｇ（１.０５mM、０.１２４当量）を加えた。その混合物を３時間８０℃（外部温度）で攪拌した。Ｈ2Ｏ２００mlを加えた後、生成した混合物をＥｔＯＡｃ１００mlで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして粗製生成物５.２８ｇを得た後、シリカのカラム上で９８／２そして次いで９５／５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物２.２２ｇを得た。
【０１７７】
工程３：５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
上述の工程２で得たエステル２００ml（０.７６２mM、１当量）を、ＤＭＦ５mlおよびヒドラジン水和物１.１ml（２２.８mM、３０当量）中で２４時間還流しながら攪拌した後、蒸発乾固した。
シリカのカラム上で、５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃそして次いで９／１／０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離して精製した後、予想した生成物２４５mgを得た。
【０１７８】
工程４：５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程３で得たケトヒドラジド７０mg（０.２８２mM、１当量）、ＥＤＣ７０mg（０.３６６mM、１.３当量）およびＨＯＢＴ４９mg（０.３６６mM、１.３当量）を、ＤＭＦ５ml中のＺＬｅｕ−ＯＨ９７.０mg（０.３６６mM、１.３当量）の溶液にシリポライト（siliporite）上で加えた後、０℃に冷却した。
その混合物を２時間０℃で、そして２時間室温で攪拌し、次いでＤＭＦを蒸発除去した後、残留物をＥｔ2Ｏ２０ml中に取り、飽和Ｎａ2ＣＯ３溶液２０mlで洗浄し、水２０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗製生成物２６８mgを得て、そしてシリカのカラム上で、５／５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した後、こうして予想した生成物７３mg（６８％）を得た。
IR:
NH: 〜3403; 〜3289 cm-1
C=O: 1708; 1633 cm-1
複素環、芳香族およびアミド II: 1611, 1573, 1539, 1505 cm-1;
NMR (1H, CDCl3)
0.93 (cm) 6H: (CH3)2-CH
1.56-1.78 (cm): CH2-CH(CH3)2
3.82 (s) 3H: OCH3
4.46 (m) 1H: NH-CH
5.03, 5.13: (2H) AB: OCH2リ
5.57 (d) 1H: NH-CH
6.87, 7.47 (4H): AA’BB’
〜7.30 (m) フェニル
7.08 (ブロード) 1H: H4
7.58 (ブロード) 1H: H3
9.14, 9.31: 2H 可動
【０１７９】
実施例４
５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]プロピル]ヒドラジド
実施例３の工程３で得たケトヒドラジン１８８mg（０.７５７mM、１当量）、ＥＤＣ２１８mg（１.１３mM、１.５当量）、ＺＰｈｅＯＨ３４０mg（１.１３mM、１.５当量）およびＨＯＢＴ１５４mg（１.１３mM、１.５当量）を用いて、実施例３の工程４におけるのと同様に操作を行なった。こうして粗製生成物９３４mgを得た後、シリカ上で９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物２２５mg（７３％）を、各比率８５％および１５％の２つの異性体ＣおよびＤの形態で得た。
NMR (1H, DMSO)
次のものは、Ｃに帰属するものである。
2.82 (m), 3.08 (m): フェニル-CH2-CH
4.38 (td): フェニル-CH2-CH
3.81 (s): CH3-O-フェニル
7.02, 7.67: AA’BB’
7.46 (d), 7.83 (d): Ha および Hb
次のものは、Ｄに帰属するものである。
4.11 (ブロード s): フェニル-CH2-CH
3.05 (m, 2.84 (m): フェニル-CH2-CH
次のものは、ＣおよびＤに帰属するものである。
4.95 (m): フェニル-CH2-O
7.10-7.40 (m): 芳香族 H
7.69 (マスクされた): NH-CH-CH2-
10.28 (ブロード s), 10.48 (ブロード s): 可動 H
【０１８０】
実施例５
５−[２−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：２−（フェニルメトキシ）フェニルボロン酸
ＢｕＬｉ１９.９３ml（ヘキサン中１.６Ｍ）（３１.９mM、１当量）を、−７８℃で注入器によって、ＴＨＦ５０ml中のブロモ誘導体８.４ｇの溶液（Ｎ８）（３１.９mM、１当量）に加えた後、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。こうして酸化リチウム誘導体を含有する溶液を得た後、それを滴下漏斗を介して−７８℃で、ＴＨＦ５０ml中のＢ(ＯｉＰｒ)3３０ｇ（１５９.５mM、５当量）の溶液に加えた。次いでその混合物を室温に加温させながら、４時間攪拌した。生成した混合物を３Ｎ  ＨＣｌ２０ml中に注入し、ＥｔＯＡｃ５０mlで２回抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、蒸発乾固した。粗製生成物８.５３ｇを得た後、シリカ上で９／１のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして純粋な生成物３.６ｇ（４７％）を得た。
【０１８１】
工程２：エチル５−[２−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−チオフェンカルボキシレート
上述の工程１で得たボロン酸１.０ｇ（４.２３mM、２当量）、実施例３の工程１で得たブロモチオフェン５００mg（２.１１mM、１当量）、トルエン１２ml中のＰｄ(Ｐφ3)4３.０７mg（０.２６６mM、０.１２５当量）、ＥｔＯＨ１８mlおよび２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3４.６mlを用いて、実施例３の工程２に記載したのと同じ実験条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物１.７９ｇを得た後、シリカ上で９９／１のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物７６０mgを得た。
【０１８２】
工程３：５−[２−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
ヒドラジン水和物４.２ｇ（８４mM、４０当量）を、ＥｔＯＨ２０ml中の上述の工程２で得たチオフェンエステル７１３mg（２.１mM、１当量）の溶液に加えた後、その混合物を還流しながら４８時間攪拌した。生成した混合物を蒸発乾固した後、シリカ上で５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで、そして次いで９／１／０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離して精製した。こうして予想した生成物５４０mgを得た。
【０１８３】
工程４：５−[２−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程３で得たケトヒドラジド９５mg（０.２９３mM、１当量）、ＺＬｅｕＯＨ１１７mg（０.４３９mM、１.５当量）、ＥＤＣ８.４mg（０.４３９mM、１.５当量）およびＨＯＢＴ５９mg（０.４３９mM、１.５当量）を用いて、実施例３の工程４に記載したものと同じ操作条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物１９６mgを得た後、シリカ上で８／２のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物１４０mgを得た。
NMR (H, CDCl3)
0.93 (ブロード s) 6H: (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
1.61 (マスクされた), 1.73 (m) 2H: (CH3)-CH-CH2-CH-NH
4.43 (m) 1H: (CH3)-CH-CH2-CH-NH
5.45 (ブロード d) 1H: (CH3)-CH-CH2-CH-NH
5.08, 5.14, 5.22 (ブロード s) 4H: the O-CH2-フェニル
6.97 (ブロード t) 2H: H3 および H4
7.25 (m): H2
7.63 (dd) 1H: H5
7.44 (d), 7.60 (d): Ha および Hb
7.21-7.46 (m) 10H 芳香族
8.80 (ブロード s), 9.16 (ブロード s): 2H NH
【０１８４】
実施例６
５−[２−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（２Ｓ）−２−[[（１，１−ジメチル）エトキシ]カルボニル]アミノ]−４−メチル−１−オキソペンチル]ヒドラジド
実施例５の工程３で得たケトヒドラジド３３６mg（１.０３５mM、１当量）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ３８７mg（１.５５mM、１.５当量）、ＥＤＣ２９８mg（１.５５mM、１.５当量）およびＨＯＢＴ２１０mg（１.５５mM、１.５当量）を用いて、実施例３の工程４にすでに記載したものと同じ操作条件下で操作を行なった。粗製生成物６３５mgを得た後、シリカのカラム上で９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物４３９mgを得た。
NMR (1H, CDCl3)
0.95 (d), 0.97 (d) 6H: (CH3)2-CH-CH2
1.59 (m), 1.75 (m) 3H: (CH3)-CH-CH2
1.46 (s) 9H: O-C(CH3)3
4.33 (ブロード s) 1H:  NH-CH-CO
5.03 (ブロード d) 1H:  NH-CH-CO
5.23 (AB) 2H: O-CH2-フェニル
7.46 (d), 7.60 (d): 2H  Ha および Hb
6.99 (d), 7.65 (m), 7.25 (マスクされた) 4H: H2, H3, H4 および H5
7.33 (t) 1H  Hc'
7.37 (ブロード t) 2H  Hb'
7.41 (m) 2H  Ha'
【０１８５】
実施例７
５−（２−（フェニルメトキシ）フェニル）−２−チオフェンカルボン酸２−（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−オキソペンチル）−ヒドラジン
実施例９の生成物の代わりに実施例６の生成物を用いて、実施例１０に記載したものと
同じ操作条件下で操作を行ない、そしてこうして予想した生成物を得た。
【０１８６】
実施例８
５−（１−ナフチル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]−アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：エチル５−（１−ナフチル）−２−チオフェンカルボキシレート
実施例３の工程１で得たブロモエステル、エチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート１.８３ｇ（７.７８mM、１当量）、ナフタ−ボロン酸Ｎ１１  ２.６７ｇ（１５.５６mM、２当量）、Ｐｄ(Ｐφ3)4１.１２４ｇ（０.９７mM、０.１２５当量）、トルエン４４ml、ＥｔＯＨ６７mlおよび２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3１７mlを用いて、実施例３の工程２に上述した同じ操作条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物４.８８ｇを得た後、シリカのカラム上で９８／２のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして精製した生成物４８６mg（２２％）を得た。
【０１８７】
工程２：５−（１−ナフチル）−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
上述の工程１で得たチオフェンエステル４３０mg（１.５２mM、１当量）、ヒドラジン水和物２.２８ｇ（４５.６mM、３０当量）およびＥｔＯＨ１５mlを用いて、実施例３の工程３にすでに記載したものと同じ操作条件下で操作を行なった。蒸発させた後、残留物をシリカ上で５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで、そして次いで９／１／０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離して精製した。こうして予想した生成物３０６mg（７５％）を得た。
【０１８８】
工程３：５−（１−ナフチル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]−アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程２で得たチオフェンケトヒドラジド９０mg（０.３３６mM、１当量）、ＺＬｅｕ−ＯＨ１３３mg（０.５０２mM、１.５当量）、ＥＤＣ９６mg（０.５０２mM、１.５当量）、ＨＯＢＴ６８mg（０.５０２mM、１.５当量）およびＤＭＦ５mlを用いて、実施例３の工程４にすでに記載したものと同じ条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物３０２mgを得た後、シリカ上で６／４のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物１５０mgを得た。
NMR (1H, CDCl3)
0.94 (d), 0.96 (d): iPr の CH3 
1.75 (m): iPr の CH 
1.75; 1.64: CH2-CH-NH-COO-
4.47 (m): CH2-CH-NH-COO-
5.54: CH2-CH-NH-COO-
5.15 (d, J = 12); 5.06 (d, J = 12): OCH2-C=
7.31 (m): 芳香族 H
7.16 (d, J = 4): H4
7.75 (d, J = 4): H3
7.41-7.51: 4H; 7.86 (m): H2' および H5'; 8.10 (d, J = 8.5): H8'; ナフチルのH;
9.20 (ブロード s), 9.31 (ブロード s): NH-NH
CHCl3中のIR
NH: 3400, 3288 cm-1
C=O: 1707, 1635 cm-1
複素環 + 芳香族 + アミド II = 1593, 1534, 1509; 1500 cm-1
【０１８９】
実施例９
５−（１−ナフチル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−２−[[[（１，１−ジメチル）エトキシ]カルボニル]アミノ]−４−メチル−１−オキソペンチル]ヒドラジド
実施例８の工程２で得た生成物２４７mgを用いて、そしてＺＬｅｕＯＨの代わりにＢｏｃ−ＬｅｕＯＨを使用して、実施例３の工程４にすでに記載したものと同じ操作条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物８９０mgを得た後、シリカ上で７／３のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。
こうして予想した生成物３３７mg（７６％）を得た。
NMR (H, CDCl3)
0.96 (d), 0.98 (d): 6H CH-CH2-CH-(CH3)2
1.76 (m): CH-CH2-CH-(CH3)2
1.76, 1.62: CH-CH2-CH-(CH3)2
4.39 (ブロード s): 1H CH-CH2-CH-(CH3)2
5.14 (ブロード d): 1H NH-CH-CH2
7.17 (d) 7.75 (d): 2H Ha および Hb
1.46 (s): 9H O-C(CH3)3
7.37-7.53 (m): 4H H2, H3, H5 および H6
7.85 (dd) 7.89 (dd): 2H H1 および H4
8.12 (ブロード d): 1H H7
9.18 (ブロード s): 2H 可動 H
CHCl3中のIR
NH: 3420, 3288 cm-1
C=O: 1703, 1690, 1635 cm-1
複素環 + 芳香族: 1592, 1540, 1508 cm-1
【０１９０】
実施例１０
５−（１−ナフチル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−オキソペンチル]ヒドラジド
ＣＦ3ＣＯ2Ｈ４.５mlを、ＣＨ2Ｃｌ2４.５ml中の実施例９の生成物（−Ｎ−ＢＯＣ）２７５mgの溶液に加えた後、その混合物を室温で３時間攪拌した。生成した混合物を蒸発乾固した後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2１０ml中に取り、１０％ＮＨ4ＯＨ１０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして予想した生成物１７７mg（８１％）を得た。
NMR (H, CDCl3)
0.97 (d) 1.00 (d): 6H the CH3-CH-CH2-CH
1.80 (m): CH3-CH-CH2-CH
1.50 (m), 1.80 (m): CH3-CH-CH2-CH
3.62 (dd): 1H CH3-CH-CH2-CH
7.17 (d), 7.74 (d): 2H Ha および Hb
7.35-7.53 (m): 4H H3, H4, H6 および H7
7.86 (m): 2H H2 および H5
8.13 (d): 1H H8
IR in CHCl3
NH/NH2 (コンプレックス): 3365, 3221 cm-1
C=O: 1687, 1635 cm-1
複素環 + 芳香族: 1592, 1540, 1508 cm-1
【０１９１】
実施例１１
５−（１−ナフチル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−２−[[[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル]カルボニル]アミノ]−４−メチル−１−オキソペンチル]ヒドラジド
実施例１０で得たチオフェンアミン６８mg（０.１７８mM、１当量）、２−（（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル）カルボン酸４７mg（０.２６７mM、１.５当量）
、ＥＤＣ５１mg（０.２６７mM、１.５当量）およびＨＯＢＴ３６mg（０.２６７mM、１.５当量）を用いて、実施例３の工程４に記載したものと同じ操作条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物１１８mgを得た後、シリカ上で９７.５／２.５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶離して精製した。こうして予想した生成物１９mg（２０％）を得た。
NMR (1H, DMSO)
0.87 (d), 0.94 (d): 6H CH3-CH-CH2-CH-NH
1.73 (m): 1H  CH3-CH-CH2-CH-NH
1.58 (t): 2H  CH3-CH-CH2-CH-NH
4.48 (q): 1H  CH3-CH-CH2-CH-NH
8.51 (d): 1H  CH3-CH-CH2-CH-NH
3.86 (2 × s): 2H  CH2-CO
7.07 (t): 1H  H11
7.32 (t): 1H  H10
7.40 (d), 7.94 (d): 2H  Ha および Hb
7.46 (d): 1H  H9
7.56-7.66: 4H  H3, H4, H6 および H7
8.03 (m): 2H  H2 および H5
8.14 (m): 1H  H8
10.21 (ブロード s), 10.51 (ブロード s): 2H NH-NH
12.77 (ブロード s): 1H  NH-C=N
【０１９２】
実施例１２
５−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：エチル５−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキシレート生成物Ｇ
エチル５−（１，２−ジフェニルエチル）−２−チオフェンカルボキシレート生成物Ｈ
アルキル化そして次いでエステル化を以下の通りに実施した。
【０１９３】
１）アルキル化
ＴＨＦ３０ml（３９mM、１当量）中のテトラメチレンジアミン１２ml（８２mM、２.１当量）およびチオフェン酸５ｇを、−７８℃に冷却したＴＨＦ中の２Ｍ  ＬＤＡ４１ml（８２mM、２.１当量）の溶液に加え、続いて２０分後にブロモフェニル８ｇ（４６.８mM、１.２当量）を加えた後、その混合物を室温に加温させながら２時間攪拌した。水３００mlを（Ｔ＜２０℃で）加えた後、混合物をＥｔ2Ｏ１００mlで洗浄し、それがpH≒４になるようにクエン酸を加え、その混合物をＥｔ2Ｏ１００mlで抽出し、ＮａＣｌ１００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗製生成物６.８７ｇを得た。
【０１９４】
２）エステル化
粗製生成物をＥｔＯＨ６８mlおよびＨ2ＳＯ4１３.７ml中で１２０℃（外部温度）で還流しながら８時間攪拌した。ＥｔＯＨを蒸発除去した後、残留物をＥｔ2Ｏ１００mlで抽出し、Ｎａ2ＣＯ3５０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして粗製生成物６.７６ｇを得た後、シリカ上で９９／１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物３.３４ｇを、生成物Ｇ（モノアルキル）：２.５ｇ（２６％）および生成物Ｈ（ジアルキル）：０.３８５ｇ（３％）の混合物の形態で得た。
【０１９５】
工程２：５−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
上述の工程１で生成物Ｇとして得たチオフェンエステル１.０ｇ（４.０６mM、１当量）、ヒドラジン水和物２.５ml（１７３mM、４３当量）およびＥｔＯＨ４０mlを用いて、実施例３の工程３にすでに記載したものと同じ条件下で操作を行なった。生成物をシリカ上で５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで、そして次いで９／１／０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離して精製した。こうして予想した生成物９８７mgを得た。
【０１９６】
工程３：５−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程２で得たケトヒドラジド４００mg（１.７２mM、１当量）、ＺＬｅｕＯＨ６８５mg（２.５８mM、１.５当量）、ＥＤＣ４９５mg（２.５８mM、１.５当量）、ＨＯＢＴ３４９mg（２.５８mM、１.５当量）およびＤＭＦ１５mlを用いて、実施例３の工程４にすでに記載したものと同じ条件下で操作を行なった。生成物をシリカ上で６／４のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物７７９mgを得た（収率９５％）。
NMR (H, CDCl3)
0.90 (ブロード s) 6H the CH3-CH-CH2-CH-NH
1.66 (マスクされた) CH3-CH-CH2-CH-NH
1.57 (m), 1.66 (マスクされた) CH3-CH-CH2-CH-NH
4.40 (m) CH3-CH-CH2-CH-NH
5.50 (ブロード d) CH3-CH-CH2-CH-NH
4.10 (s) 2H = C-CH2-フェニル
5.00, 5.10 AB 2H O-CH2-フェニル
6.71 (d), 7.46 (d) Ha および Hb
7.21 (m), 7.29 (m) 10H 芳香族
8.93 (ブロード s), 9.21 (ブロード s) 2H the 可動 H
IR CHCl3
NH: 3420, 3286 cm-1
C=O: 1706, 1630 cm-1
複素環 + 芳香族 + アミドII: 1587, 1540, 1509, 1497 cm-1.
【０１９７】
実施例１３
５−[（ジメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：エチル５−（ジメチルアミノ）−２−チオフェンカルボキシレート
ＤＭＦ６０ml中の実施例３の工程１で得たブロモエステル２.０ｇ（８.５mM、１当量）およびエタノール中の３３％ジメチルアミン６０mlを１６５℃（外部温度）で一晩攪拌した。溶媒を蒸発除去した後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り、１０％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして粗製生成物１.６６８ｇを得た後、シリカ上で８／２のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物６３２mg（３７％）を得た。
【０１９８】
工程２：５−（ジメチルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
実施例３の工程３にすでに記載したものと同じ操作条件下で操作を行なった。上述の工程１で得たチオフェンエステル２００mg（１mM、１当量）を、ＥｔＯＨ１０ml中に溶解した。ヒドラジン水和物１.５ml（３０mM、３０当量）を加えた後、その混合物を還流しながら２時間攪拌した。生成した混合物を蒸発乾固した後、こうして予想した生成物１９５ｇを得た。
【０１９９】
工程３：５−[（ジメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程２で得たケトヒドラジド１００mg（０.５４０mM、１当量）、ＺＬｅｕＯＨ１８６mg（０.７０１mM、１.３当量）、ＥＤＣ１３５mg（０.７０１mM、１.３当量）、ＨＯＢＴ９５mg（０.７０１mM、１.３当量）およびＤＭＦ５mlを用いて、実施例３の工程４
にすでに記載したものと同じ操作条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物６７１mgを得た後、シリカ上で５／５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物１４１mg（６１％）を得た。
NMR (H, CDCl3)
0.92 (m): 6H the (CH3)2-CH
1.53-1.78: (CH3)2CH-CH2
2.99 (s): 6H the NCH3
4.40 (m): 1H CH-NH
5.50 (d): CH-NH
5.03, 5.13: 2H AB OCH2φ
5.77 (d): 1H H3
7.32 (ブロード s): フェニルの5H 
7.40 (d): 1H H4
8.49 (ブロード s), 9.14 (ブロード s): 2H 可動
IR (H, CHCl3)
NH: 3408, 3290 cm-1
C=O: 1710, 1623 cm-1
複素環 + 芳香族 + アミド II: 1546, 1501 cm-1
【０２００】
実施例１４
５−[（ジメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]プロピル]ヒドラジド
実施例１３の工程２で得たケトチオフェンヒドラジド８１mg（０.４３７mM、１当量）、ＺＰｈｅＯＨ１９７mg（０.６５６mM、１.５当量）、ＥＤＣ１２６mg（０.６５６mM、１.５当量）、ＨＯＢＴ８９mg（０.６５６mM、１.５当量）およびＤＭＦ５mlを用いて、実施例３の工程４ですでに用いたものと同じ操作条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物４５２mgを得た後、シリカ上で５／５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物１３０mg（６４％）を得た。
NMR (H, CDCl3)
2.88 (dd), 3.14 (マスクされた): フェニル-CH2-CH
3.00 (s): 6H the CH3-N-
4.44 (m): 1H フェニル-CH2-CH-NH
4.99 (s): 2H フェニル-CH2-O
5.94 (d), 7.61 (d): 2H Ha および Hb
7.13-7.46 (m): 10H 芳香族s
9.79 (ブロード s), 9.91 (ブロード s): 可動 H
【０２０１】
実施例１５
５−[（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：エチル５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシレート
ＳＯＣｌ2１８ml（２５２mM、５当量）中の５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸８.７２ｇ（５０.４mM、１当量）の溶液を３時間還流した。トルエン５０ml２回に取りながら、ＳＯＣｌ2を蒸発除去した。生成した物質をＥｔＯＨ３５ml中に取った後、その溶液を３時間還流した。生成した混合物を蒸発乾固した後、１０％ＮａＨＣＯ3２５mlで洗浄し、ＥｔＯＡｃ５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして予想した生成物９.６９ｇ（９６％）を得た。
【０２０２】
工程２：エチル５−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート
上述の工程１で得た生成物１.０ｇ（４.９７mM、１当量）の懸濁液および氷酢酸８ml中
の鉄粉１.６４ｇ（２９.８２mM、６当量）を７５℃で３時間攪拌した。水１０mlを加え、その混合物を濾過し、濾液をＮａ2ＣＯ3でpH≒８に中和し、ＥｔＯＡｃ２５mlで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして粗製生成物９１７mgを得た後、シリカ上で９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物６１９mg（７３％）を得た。
【０２０３】
工程３：エチル５−[ビス（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボキシレート生成物Ｅ
エチル５−[（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボキシレート生成物Ｆ
ＤＭＦ１０ml中の、上述の工程２で得たチオフェンアミン４７０mg（２.７５mM、１当量）、２，６−ルチジン（３.８４mM、１.４当量）およびＢｒＣＨ2φブロモメチルフェニル（３.５７mM、１.３当量）の溶液を６０℃で３６時間攪拌した。水１０mlを加えた後、その混合物をＥｔ2Ｏ２５mlで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして粗製生成物９４０mgを得た後、シリカ上で８／２のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして生成物Ｅ１８２mg（１９％）および生成物Ｆ２６９mg（３７％）を得た。
NMR (H, CDCl3) 生成物Ｅ
1.31 (t): 3H  CH3-CH2-O-CO
4.26 (q): 2H  CH3-CH2-O-CO
4.56 (ブロード s): 4H  the フェニル-CH2-N
5.91 (d), 7.50 (d): 2H  Ha および Hb
7.20-7.26 (m): 4H; 7.27-7.38 (m) 6H: 芳香族 H
NMR (H, CDCl3) 生成物Ｆ
1.33 (t): 3H  CH3-CH2-O-CO
4.27 (q): 2H  CH3-CH2-O-CO
4.36 (d): 2H  フェニル-CH2-NH
4.75 (ブロード s): 1H  フェニル-CH2-NH
5.97 (d), 7.49 (d): 2H  Ha および Hb
7.36 (m): 5H 芳香族
【０２０４】
工程４：５−[（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
上述の工程３で得たチオフェンエステル生成物Ｅ１５０mg（０.５７mM、１当量）、ヒドラジン水和物１.１ｇ（２３mM、４０当量）およびＥｔＯＨ５mlを用いて、実施例３の工程３ですでに記載したものと同じ条件下で操作を行なった。生成物をシリカ上で５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで、そして次いで９／１／０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離して精製した。こうして予想した生成物１１９mg（８４％）を得た。
【０２０５】
工程５：５−[（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程４で得たケトヒドラジド１１９mg（０.４８１mM、１当量）、ＺＬｅｕＯＨ１９１mg（０.７２１mM、１.５当量）、ＥＤＣ１３８mg（０.７２１mM、１.５当量）、ＨＯＢＴ９８mg（０.７２１mM、１.５当量）およびＤＭＦ５mlを用いて、実施例３の工程４にすでに記載したものと同じ条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物２５４mgを得た後、シリカ上で７／３のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物１６２mg（６８％）を得た。
NMR (H, CDCl3)
0.91 (m): 6H  the (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
1.69 (マスクされた):  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
1.58 (m):  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
4.38 (m): 1H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
5.48 (ブロード d): 1H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
4.30 (d): 2H  フェニル-CH2-NH
4.80 (t): 1H フェニル-CH2-NH
5.01, 5.11: AB 2H  フェニル-CH2-O
7.30-7.40 (m): 10H 芳香族
5.90 (d), 7.33 (マスクされた): Ha および Hb
8.53 (ブロード d), 9.10 (ブロード d): 2H  可動 H
IR CHCl3
-NH: 3409, 3288 cm-1
>=O:1708, 1626 cm-1
共役系 + 芳香族 + アミドII: 1585, 1485 cm-1
【０２０６】
実施例１６
５−[ビス（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：５−[ビス（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
実施例１５の工程３で得たチオフェンエステル生成物Ｆ１８０mg（０.５１２mM、１当量）、ＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ３ml（６０mM、１２０当量）およびＥｔＯＨ１６mlを用いて、実施例１５の工程４におけるのと同様に操作を行なった。粗製生成物をシリカ上で５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで、そして次いで９／１／０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離して精製した。こうして予想した生成物９６mg（５６％）を得た。
【０２０７】
工程２：５−[ビス（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程１で得たケトヒドラジド９６mg（０.２８４mM、１当量）、ＺＬｅｕＯＨ１１３mg（０.４２６mM、１.５当量）、ＥＤＣ８２mg（０.４２６mM、１.５当量）、ＨＯＢＴ５８mg（０.４２６mM、１.５当量）およびＤＭＦ５mlを用いて、実施例３の工程４にすでに記載したものと同じ操作条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物２０５mgを得た後、シリカ上で９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物１２９mg（７８％）を得た。
NMR (H, CDCl3)
0.90 (ブロード s): 6H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
1.69 (マスクされた): 1H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
1.56 (m):  2H    (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
4.37 (m):  1H    (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
5.44 (ブロード d):  1H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
4.52 (ブロード s):  4H  N-CH2-φ
5.02 (d), 5.11 (d):  2H  O-CH2-φ
5.85 (d):  1H  H4
7.20 (dd):  4H  Ha
7.26-7.35:  11H  Hb, Hc, Hd, He, Hf
7.32 (マスクされた):  1H  Hg
8.36 (ブロード s), 9.05 (ブロード s):  2H  可動 H
【０２０８】
実施例１７
５−[[[３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル]メチル]（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニル
メトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：エチル５−[[３−[（４−メトキシ）フェノキシ]フェニル]（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボキシレート
ベンジルアミンのアルキル化を以下の通りに実施した。
ＤＭＦ５ml中の、実施例１５の工程３で得たチオフェンエステル生成物Ｅ１１０mg（０.４２０mM、１当量）、３−（（４−メトキシフェノキシ）フェニル）メチルブロミド１６０mg（０.５４７mM、１.３当量）および２，６−ルチジン６３mg（０.５８６mM、１.４当量）の溶液を８０℃で２４時間攪拌した。Ｅｔ2Ｏ２５mlを加えた後、その混合物を水２５mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗製生成物３３３mgを得た後、シリカ上で９／１のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物１０８mg（５４％）を得た。
【０２０９】
工程２：５−[[３−[（４−メトキシ）フェノキシ]フェニル]（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
上述の工程１で得たチオフェンエステル９３mg（０.１９６mM、１当量）、ヒドラジン水和物１.４ml（２８.８mM、１４７当量）およびＥｔＯＨ５mlを用いて、実施例３の工程３ですでに記載したものと同じ操作条件下で操作を行なった。生成物をシリカのカラム上で５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで、そして次いで９／１／０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離して精製した。こうして予想した生成物４９mg（５４％）を得た。
【０２１０】
工程３：５−[[[３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル]メチル]（フェニルメチル）アミノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程２で得たケトヒドラジド４８mg（０.１０４mM、１当量）、ＺＬｅｕＯＨ４２mg（０.１５７mM、１.５当量）、ＥＤＣ３０mg（０.１５７mM、１.５当量）、ＨＯＢＴ２１mg（０.１５７mM、１.５当量）およびＤＭＦ５mlを用いて、実施例３の工程４にすでに記載したものと同じ条件下で操作を行なった。こうして粗製生成物８１mgを得た後、シリカ上で５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物６０mg（８１％）を得た。
NMR (H, CDCl3)
0.91 (ブロード s): 6H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
1.56 (m):  1H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
1.69 (m):  2H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
4.36 (m):  1H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
5.36 (ブロード d):  1H  (CH3)2-CH-CH2-CH-NH
3.80 (s):  3H  CH3-O-フェニル
4.47 (s), 4.51 (s):  4H  the N-CH2-フェニル
5.04, 5.16: AB  2H  フェニル-CH2-O
5.85 (d), 7.31 (マスクされた):  2H  Ha および Hb
6.82, 6.94:  AA.BB'  O-フェニル-O-
6.76-6.96 (m):  3H, 7.15-7.34 (m) 11H: 芳香族 H
8.24 (ブロード s), 8.91 (ブロード s):  2H  the NH
【０２１１】
実施例１８
５−[（１，２−ジフェニル）エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：５−（１，２−ジフェニルエチル）−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
チオフェンエステル３１５mg（０.９３６mM、１当量）、ヒドラジン水和物２.４ｇ（４
８mM、５２当量）およびＥｔＯＨ１５mlを用いて、実施例１２の工程２におけるのと同様に操作を行なった。生成物をシリカ上で５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで、そして次いで９／１／０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離して精製した。こうして予想した生成物１３５mg（５０％）を得た。
【０２１２】
工程２：５−[（１，２−ジフェニル）エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程１で得たケトヒドラジド１２０mg（０.３７２mM、１当量）、ＺＬｅｕＯＨ１４８mg（０.５５８mM、１.５当量）、ＥＤＣ１.０７mg（０.５５８mM、１.５当量）、ＨＯＢＴ７５mg（０.５５８mM、１.５当量）およびＤＭＦ５mlを用いて、実施例３の工程４にすでに記載したものと同じ条件下で操作を行なった。生成物をシリカのカラム上で９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物１６１mg（７６％）を得た。
NMR (H, CDCl3)
0.90  (CH3)-CH-CH2-CH-NH
1.39 (m)  (CH3)-CH-CH2-CH-NH
1.57 (m)  (CH3)-CH-CH2-CH-NH
4.39 (マスクされた)  (CH3)-CH-CH2-CH-NH
5.44  (CH3)-CH-CH2-CH-NH
3.34 (m)  φ-CH2-CH
4.40 (t)  φ-CH2-CH
5.06 (AB)  OCH2 φ
6.88 (d), 7.40   チオフェンのH
7.10-7.35  芳香族 H
8.73 (s), 9.22 (s)  CO-NH NH-CO
【０２１３】
実施例１９
５−[１−[（フェニルメトキシ）イミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：５−[１−（フェニルメトキシイミノ）エチル]−２−チオフェンカルボン酸
ベンジルヒドロキシルアミン０.９４ｇを、Ｎ３１の酸０.５ｇを含有するピリジン７mlの溶液に加えた。その薬剤を１００℃で２０時間保持した。次いで溶液を真空下で蒸発させた後、残留物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液２５mlおよび酢酸エチル１５ml中に取った。この混合物を相の沈降によって分離した後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮し
た。予想した生成物０.４３０ｇを取り出した後、さらなる精製なしに以下の合成に使用した。
【０２１４】
工程２：５−[１−[（フェニルメトキシ）イミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
実施例３の工程４に記載したものと同じ操作条件下で、酸およびＺＬｅｕのカップリングのための操作を行なった。こうして予想した生成物０.５ｇを取り出した後、クロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール溶液（９５／５）で溶離して精製した。NMR (1H, DMSO):
1.49 (s, 9H); 2.19 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 5.18 (s, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.65 (ブロード s, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.29-7.45 (m, 5H); 7.32 (ブロード s, 1H); 7.50 (d, 1H)。
【０２１５】
実施例２０
５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド
工程１：５−（１−アミノエチル）−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド
実施例２の生成物を用いて、実施例１の工程３におけるのと同様に操作を行なった。反応媒体を処理した後、アミン塩０.６４ｇを得た。この塩を以下の工程に直接使用した。
【０２１６】
工程２：５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド
？０.２２ｇを窒素下で、上述の工程１で得たアミンのトリフルオロ酢酸塩０.６４ｇを含有するＴＨＦ溶液５mlに加えた。その反応媒体を約０〜５℃に冷却した（氷塩浴）。次いでベンジルクロロホルメート０.２２ｇをそれに滴下した。この温度で３０分後、その薬剤を室温で４時間保持した。生成した混合物を真空下で蒸発させた後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2２５ml中に取り、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液１５mlで洗浄した。そのＣＨ2Ｃｌ2溶液を相の沈降によって分離した後、濃縮した。得た残留物をクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール溶液（９６／４）で溶離して精製した。こうして予想した生成物０.４０ｇを得た。
NMR (1H, CDCl3):
1.56 (d, 3H); 4.26 (t, 1H); 4.47 (d, 2H); 5.13 (m, 2H); 6.91 (m, 2H); 7.34 (m, 9H); 7.59 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.17 (ブロード s, 1H)。
【０２１７】
実施例２１
５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド
Ｆｍｏｃカルボネートの脱保護を以下の通りに実施した。
ピペリジン２mlを、実施例２０で得たチオフェン誘導体０.３５ｇを室温で含有するアセトニトリル溶液１０mlに加えた。その媒体を室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによってＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ溶液（９５／５）で溶離して精製した。こうして予想した生成物０.１５０ｇを得た。
【０２１８】
工程２：５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カル
ボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
実施例３の工程４に記載した操作条件下で、酸−アミンカップリングを実施した。こうして予想した生成物０.０５０ｇを得た後、クロマトグラフィーによってジクロロメタン／ＭｅＯＨ溶液（９６／４）で溶離して精製した。
【０２１９】
実施例２２
５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
工程１：メチル５−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−チオフェンカルボキシレート
ＴＨＦ２０ml中に溶解した２−チオフェンカルボン酸２.５ｇ（１９.５mM、１当量）を、−７８℃に冷却したＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）２２.５ml（４４.８７nM、２.３当量）に加え、イソバレルアルデヒド１.８４ｇ（２１.４６mM、１当量）を加えた後、その混合物を室温で２時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（１５０ml）を加え、その混合物をＥｔ2Ｏ５０mlで洗浄し、クエン酸をpH≒４まで加え、生成した混合物をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出した後、有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥した。こうして粗製生成物３.３７ｇを得た後、ＣＨ2Ｃｌ2５０ml中に取った。ＣＨ2Ｎ2／ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｇ／Ｌ）６０ml（１.６５当量）を加えた後、その混合物を室温で３時間攪拌し、そして蒸発乾固した。こうして粗製生成物１.６７ｇを得た後、シリカ上で９／１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物８５５mg（３７％）を得た。
【０２２０】
工程２：メチル５−（３−メチル−１−オキソブチル）−２−チオフェンカルボキシレート
上述の工程１で得たチオフェンエステル７８７mgの懸濁液、ＭｎＯ2２.３６ｇ（質量で３の割合）およびＣＨ2Ｃｌ2１５mlを５時間還流しながら攪拌した。生成した混合物を濾過した後、濾液を蒸発乾固した。こうして粗製生成物７２２mgを得た。
【０２２１】
工程３：メチル５−（３−メチル−１−ヒドロキシイミノブチル）−２−チオフェンカルボキシレート
塩酸ヒドロキシルアミン３１９mg（４.５９mM、２当量）を、ピリジン５ml中の、上述の工程２で得たチオフェン５２０mg（２.２９mM、１当量）の溶液に加えた後、その混合物を２時間還流しながら攪拌した。そのピリジンを蒸発除去し、２Ｎ  ＨＣｌ５０mlを加え、生成した混合物をＥｔＯＡｃ５０mlで抽出した後、有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして予想した生成物５５４mgを得た。
【０２２２】
工程４：メチル５−（１−アミノ−３−メチルブチル）−２−チオフェンカルボキシレート
ＣＦ3ＣＯ2Ｈ１０ml中の、上述の工程３で得たチオフェンヒドロキシアミン５５０mg（２.２８mM、１当量）、亜鉛粉末１.４９ｇ（２２.８mM、１０当量）の懸濁液、ＣＦ3ＣＯ2Ｈを蒸発除去した後、残留物をＭｅＯＨ２５ml中に取り、濾過しそして蒸発乾固した。この残留物をＣＨ2Ｃｌ2５０ml中に取り、１Ｎ  ＨＣｌ２５mlで抽出し、１０％ＮａＨＣＯ3でpH≒８にし、ＥｔＯＡｃ５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして予想した生成物３１６mg（６１％）を得た。
【０２２３】
工程５：メチル５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]−３−メチルブチル]−２−チオフェンカルボキシレート
ＴＥＡ２３８mg（２.３６５mM、１.７当量）およびＣｌＣＯ2ＣＨ2φ４０３mg（２.３６５mM、１.７当量）を、０℃に冷却したＴＨＦ１０ml中の上述の工程４で得たチオフェンアミン３１５mg（１.３９mM、１当量）の溶液に加えた。ＴＨＦを蒸発除去した後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2５０ml中に取り、２Ｎ  ＨＣｌ２５mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして粗製生成物５４８mgを得た後、シリカ上で９／１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。こうして予想した生成物３１２mg（６２％）を得た。
【０２２４】
工程６：５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]−３−メチルブチル]−２−チオフェンカルボン酸
ＴＨＦ６mlおよびＨ2Ｏ３ml中の、上述の工程５で得たチオフェンエステル２７７mg（０.７６６mM、１当量）およびＬｉＯＨ４８mg（１.１４８mM、１.５当量）の溶液を４０℃で一晩攪拌した。
ＴＨＦを蒸発除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2２５mlで洗浄した後、ＮａＨＣＯ3１０mlで抽出し、２Ｎ  ＨＣｌでpH≒１にし、ＥｔＯＡｃ２５mlで３回抽出し、水２５mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。こうして予想した生成物２８０mgを得た。
【０２２５】
工程７：５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド
上述の工程６で得たチオフェン酸２７０mg（０.７７８mM、１当量）、ケトヒドラジン３１０mg（１.１mM、１.４２当量）、ＥＤＣ１６４mg（０.８５５mM、１.１当量）、ＨＯＢＴ１１５mg（０.８５５mM、１.１当量）およびＤＭＦ１０mlを用いて始めて、実施例３の工程４にすでに記載したものと同じ条件下で作業を実施した。こうして粗製生成物３６０mgを得た後、シリカ上で９５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶離して精製した。こうして予想した生成物３１０mg（６７％）を、ジアステレオイソマーの混合物の形態で得た。NMR (1H, DMSO)
0.89 (m): 12H  (CH3)2-CH-CH2
1.71 (m): 2H  (CH2)2-CH-CH2
1.54 (m): 4H  (CH2)2-CH-CH2
4.16 (ddd): 1H  CO-CH-NH
7.53 (ブロード d): 1H CO-CH-NH
4.83 (ddd): 1H C=C-CH-NH-
7.48 (ブロード d): 1H C=C-CH-CH
5.03 (ブロード s): 4H  O-CH2-φ
7.00 (d) および 7.66 (d): 2H  Ha および Hb
7.27-7.39 (m): 10H 芳香族
10.05 (ブロード s) および 10.32 (ブロード s): 2H  CO-NH-NH-CO
【０２２６】
実施例２３
５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ａ
【０２２７】
実施例２４
５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ｂ
キラルカラム上での実施例２２の生成物５０mgの精製および分離後に、実施例２３である異性体Ａ、および実施例２４である異性体Ｂを得た。
NMR 実施例23 異性体Ａ
0.89 (m) 12H: the (CH3)2-CH-CH2
1.43-1.78 (m) 6H: the (CH3)2-CH-CH2
4.15 (ddd) 1H: CO-CH-NH
7.52 (ブロード d) 1H: CO-CH-NH
4.83 (ddd) 1H: =C-CH-NH
7.96 (ブロード d) 1H: =C-CH-NH
5.03 (ブロード s) 4H: the O-CH2-フェニル
7.34 (m) 10H: the O-CH2-フェニル
6.98 (d), 7.63 (d) 2H: Ha および Hb
10.07 (ブロード s) 2H: NH-NH
NMR 実施例24 異性体Ｂ
0.89 (m) 12H: the (CH3)2-CH-CH2
1.46-1.78 (m) 6H: the(CH3)2-CH-CH2
4.13 (ddd) 1H: CO-CH-NH
7.53 (ブロード d) 1H: CO-CH-NH
4.82 (ddd) 1H: =C-CH-NH
7.93 (ブロード d) 1H: =C-CH-NH
5.04 (ブロード s) 4H: the O-CH2-フェニル
7.35 (m) 10H: the O-CH2-フェニル
6.96 (d), 7.56 (ブロード s) 2H: Ha および Hb
10.02 (ブロード s) 10.37 (ブロード s) 2H: NH-NH
【０２２８】
実施例２５
医薬組成物
以下の配合に相当する錠剤を調製した：
実施例１の生成物                              ０.２ｇ
最終的な錠剤に対する賦形剤の秤量値            １ｇ
（賦形剤の詳細：乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
【図１】
2006503810.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月29日(2005.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006503810.tif 000051
（式中：
Ｒ１は、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキシ基であって、単環式基か、または１４環員までの飽和または不飽和の、炭素環式、またはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳである１個または２個以上の同一または異なった複素原子を含む複素環式の縮合環からなる基で置換され、そしてこの単環式基または縮合環からなる基はそれ自体場合によって以下に示す通りに置換されるものであるか、またはそれ自体が基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７で場合により置換されるアミノ基、のいずれかで置換される基を表し、
Ｒ２は、
ａ）８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、場合により、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、単環式基か、または１４環員までの飽和または不飽和の、炭素環式、またはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳである１個または２個以上の同一または異なった複素原子を含む複素環式の縮合環からなる基で置換され、そしてこの単環式基または縮合環からなる基はそれ自体場合によって以下に示す通りに置換されるもの、
ｂ）フェニル基であって、場合により６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基で置換されたもの、またはアリールアルコキシ基であって、これらのアルコキシ基およびアリールアルコキシ基自体は場合によって以下に示す通りに置換されるもの、
ｃ）ナフチル基であって、場合により以下に示す通りに置換されるもの、
ｄ）アミノ基であって、場合により６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のア
ルキル基、基−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７およびアリールアルキル基から選ばれる１個または２個の同一または異なってよい基で置換されるもので、これらの基自体は場合によってアルコキシフェノキシ基（ここで直鎖または分枝鎖のアルコキシ基は６個までの炭素原子を有する）で置換され、これらアルキル、アリールアルキル、アルコキシおよびアルコキシフェノキシ基自体は場合によって以下に示す通りに置換されるもの、
ｅ）＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８
を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、水素原子、またはアルキル、アリールアルキルもしくはアリール基（ここで、アルキル基は６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、アリール基は１０個までの炭素原子を有する）を表し、これらのアルキル、アリールアルキルおよびアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基で置換され、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、および６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれ、これらアルキルおよびアルコキシ基自体は場合によって以下に示す通りに置換されるものであり、
Ｒ７は、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であって、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール（インダゾリル）基で場合により置換されたものを表し、
Ｒ８は、水素原子、または場合によりアリール（フェニル）基で置換された６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表し、場合により置換されるものであると上述で示したすべての、アルキルおよびアルコキシ基、単環式基、もしくは縮合環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシおよびアルコキシフェノキシ基からなる基は、場合により、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；６個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル，アルキルチオ、またはアルコキシ；６環員までのシクロアルキル；７個までの炭素原子を有するアシル；シアノ；ニトロ；遊離型か、塩型かまたはエステル型のカルボキシル；テトラゾリル；インダゾリル；−ＮＨ2、−ＮＨ(ａｌｋ)または−Ｎ(ａｌｋ)(ａｌｋ)；−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ５（ここでＲ５はａｌｋまたはフェニルを表す）；−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(ａｌｋ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ａｌｋ)(ａｌｋ)、 −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ａｌｋ)、−Ｎ(ａｌｋ)−Ｃ(Ｏ)−(ａｌｋ)；および４個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基で場合によりそれ自体置換されたフェニルから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されるものであり、ａｌｋは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表すものである）
の化合物、式（Ｉ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに上記式（Ｉ）の化合物と無機もしくは有機の酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2006503810.tif 000052
（式中：
Ｒ１ａは、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキシ基であって、フェニル基か、１４環員までの飽和または不飽和の、炭素環式縮合環からな
る基またはそれ自体基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７ａで場合により置換されるアミノ基で置換されるもので、このフェニル基および飽和または不飽和の、炭素環式縮合環からなるこれらの基は場合によって以下に示す通りに置換されるものであり、
Ｒ２ａは、
ａ）６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、基ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａおよび基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａから選ばれる１個またはそれ以上の基、フェニル基、並びに１０環員までの飽和または不飽和の複素環式基で、場合により置換されるもの、
ｂ）フェニル基であって、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、またはベンジルオキシ基で場合により置換されるもの、
ｃ）ナフチル基、
ｄ）アミノ基であって、場合により４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、基−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ａおよびベンジル基から選ばれる１個または２個の同一または異なっていてよい基で置換されるもので、これらの基自体は場合によってアルコキシフェノキシ基（このアルコキシ基は４個までの炭素原子を有する）で置換されるもの、
ｅ）＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８ａ
を表し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、同一または異なっていてもよく、水素原子、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であるかまたは、場合によりヒドロキシル基か４個までの炭素原子を有するアルコキシ基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、および６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基から選ばれ、場合によってフェニルまたはインダゾリル基で置換されるものであり、
Ｒ７ａは、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであって、場合によりフェニル基またはインダゾリル基で置換されたものを表し、
Ｒ８ａは、水素原子または、場合によりフェニル基で置換された４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表し、
ａｌｋは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表すものとする）
に相当する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに（Ｉａ）の化合物と無機もしくは有機の酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化３】
2006503810.tif 000053
（式中：
Ｒ１ｂは、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキシ基であって、フェニルおよびフルオレン基またはそれ自体基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ｂまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７ｂで場合により置換されるアミノ基から選ばれる基で置換されるものであり、
Ｒ２ｂは、
ａ）６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、場合により
、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ｂおよび基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７ｂ、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ベンゾフリル、モルフォリニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル並びにインダゾリル基から選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されるもの、
ｂ）フェニル基であって、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、またはベンジルオキシ基で場合により置換されるもの、
ｃ）ナフチル基、
ｄ）アミノ基であって、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、基−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ベンジルおよびベンジル基から選ばれる１個または２個の同一または異なっていてもよい基で場合により置換されるもので、これらの基自体は場合によってアルコキシフェノキシ基（ここでアルコキシ基は４個までの炭素原子を有する）で置換されるもの、
ｅ）＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８ａ
を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、水素原子を表し、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一または異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、および４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシ基で、場合によってフェニル基で置換されるものであり、
Ｒ７ｂは、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であって、場合によりフェニル基またはインダゾリルで置換されたものを表し、
Ｒ８ｂは、水素原子またはベンジル基を表し、
ａｌｋは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表すものとする）
に相当する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに（Ｉｂ）の化合物と無機もしくは有機の酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂが水素原子を表す請求項１〜３のいずれかに記載された式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、この式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のすべての可能なラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態のもの、ならびに上記化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）と無機もしくは有機の酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項５】
次の式（Ｉ）の化合物：
−５−[（２Ｓ）−１−[[４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）−カ
ルボニル]アミノ]ペンチル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒ
ドラジド、
−５−[１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド、
−５−[２−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ
）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）−カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[[[３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル]メチル]（フェニルメチル）アミ
ノ]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[１−[（フェニルメトキシ）イミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[
（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ]カルボニル]ヒドラジド、
−５−[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]エチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）カルボニ
ル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキ
シ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド、
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸２−[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキ
シ）カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ａ、または
−５−[３−メチル−１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]ブチル]−２−チオフェンカルボン酸[（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−[[（フェニルメトキシ）
カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドラジド異性体Ｂ、
ならびに式（Ｉ）の前述の化合物と無機もしくは有機の酸と、または無機もしくは有機の塩基との付加塩。
【請求項６】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、使用する出発物質は式（II）
【化４】
2006503810.tif 000054
（式中、Ｗは、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、Ｒ５′およびＲ６′は、Ｒ５およびＲ６に対して請求項１で与えられた意味をそれぞれ有し、任意の反応性官能基は場合により保護基で保護されている）の化合物であり、
Ｗの意味に応じて、式（II）の化合物を以下の反応に付すものとする：
ａ）Ｗが水素原子を表す場合には、式（II）の化合物を経路ｉ）またはii）の反応に付す：
経路ｉ）式（II）（式中、Ｗは水素原子を表す）の化合物を、式（III）
Ｒ２′−Ｂｒ            （III）
（式中、Ｒ２′は、Ｒ２に対して請求項１で与えられた意味を有し、任意の反応性官能基は場合により保護基で保護されている）のブロモ誘導体の作用に付して、式（IV）
【化５】
2006503810.tif 000055
（式中、Ｒ２′、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、Ｒ２′が−ＣＨ２−フェニル基を表す場合には、式（IV1)
【化６】
2006503810.tif 000056
（式中、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、この化合物を、式（III）の化合物を用いる第２の反応に付して、式（IV2）
【化７】
2006503810.tif 000057
（式中、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（IV）、（IV1)および（IV2）の化合物をエステル化反応に付して、式（Ｖ）、
（Ｖ1)および（Ｖ2）
【化８】
2006503810.tif 000058
（式中、Ｒ２′、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてａｌｋは、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）の相当する化合物とする、
経路ii）式（II）（式中、Ｗは水素原子を表す）の化合物を、式（VI）
Ｒｃ−ＯＨ            （VI）
（式中、Ｒｃは、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）のアルコールを用いるエステル化反応に付し、
式（VII）
【化９】
2006503810.tif 000059
（式中、Ｒｃ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（VII）の化合物を式（VIII）
Ｒｄ−ＣＨＯ          （VIII）
（式中、Ｒｄは、水素原子、上述の定義の通りであるアルキル基、または単環式の基または飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくは複素環式の１４員環までの縮合環から成り、１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＮＨもしくはＳを有する基であってそれら自体が場合により置換される基を表す）のアルデヒドとの反応に付して、式（IX）
【化１０】
2006503810.tif 000060
（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（IX）の化合物を式（Ｘ）
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＯＲｅ        （Ｘ）
（式中、Ｒｅは、場合により置換されたアリールアルキル基を表す）のアミンと反応させて、式（XI）
【化１１】
2006503810.tif 000061
（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（XI）の化合物を選択的還元反応に付して、式（XII）
【化１２】
2006503810.tif 000062
（式中、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（XI）および（XII）の化合物を還元反応に付して、式（XIII）
【化１３】
2006503810.tif 000063
（式中、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の相当する化合物とし、
この式（XIII）の化合物をけん化反応に付して、式（XIV）
【化１４】
2006503810.tif 000064
（式中、Ｒｄ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の相当する化合物とし、
この式（XIV）の化合物を式（XV）
【化１５】
2006503810.tif 000065
（式中、Ｒ１′は、Ｒ１に対して請求項１で与えられた意味を有し、任意の反応性官能基は場合により保護基で保護されている）の化合物と反応させて、式（Ｉ′ｘ）
【化１６】
2006503810.tif 000066
（式中、Ｒ１′、Ｒｄ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてＲｈは、上述の定義の通りであるＲ７を有する−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｃ(Ｏ)−ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ７を表す）の化合物とする、
ｂ）Ｗがハロゲン原子を表す場合には、式（II）の化合物を、上述の定義の通りである式（VI）のアルコールを用いたエステル化反応に付して、式（XVI）
【化１７】
2006503810.tif 000067
（式中、Ｒｃ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）の化合物とし、
この式（XVI）の化合物を、式（XVII）
Ｒ２′−Ｂ(ＯＨ)２        （XVII）
（式中、Ｒ２′は、上述で与えられた意味を有する）のホウ素誘導体との反応に付して、
式（XVIII）
【化１８】
2006503810.tif 000068
（式中、Ｒｃ、Ｒ２′、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とするか、
または、式（XVI）の化合物を、式（XIX）
ＮＨ−ＲａＲｂ            （XIX）
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なっていてよく、上述の定義の通り場合により置換されているアルキルまたはアリール基を表す）の化合物との反応に付して、式（XX）
【化１９】
2006503810.tif 000069
（式中、Ｒｃ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とする、
ｃ）Ｗがニトロ基を表す場合には、式（II）の化合物を、上述の定義の通りである式（VI）のアルコールを用いたエステル化反応に付して、式（XXI）
【化２０】
2006503810.tif 000070
（式中、Ｒｃ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（XXI）の化合物を式（XXII）
ＲａＲｂＨａｌ          （XXII）
（式中、ＲａおよびＲｂは、上述で与えられた意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）のハロゲン誘導体を用いた反応に付して、
上述の定義の通りである式（XX）の化合物とし、
上述の定義の通りである式（IV）、（IV１）、（IV2）、（Ｖ）、（Ｖ1)、（Ｖ2）、（スキームＩ）（XVIII）および（XX）の化合物を、ジアミンＮＨ２−ＮＨ２と反応させて
、式（XXIII）
【化２１】
2006503810.tif 000071
（式中、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有し、そしてＲ２ｗは、−ＣＨ２−フェニル、−(ＣＨ)フェニル−ＣＨ２(フェニル)、上述の定義の通りであるＲ２
′またはＮＲａＲｂを表す）の化合物とし、
この式（XXIII）の化合物を式（XXIV）
Ｒ１′−ＣＯＯＨ        （XXIV）
（式中、Ｒ１′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物を用いた反応に付して、式（Ｉ′ｙ）
【化２２】
2006503810.tif 000072
（式中、Ｒ１′、Ｒ２ｗ、Ｒ５′およびＲ６′は、上述で与えられた意味を有する）の化合物とし、
この式（Ｉ′ｘ）および（Ｉ′ｙ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であってよく、そして式（Ｉ）の化合物または他の化合物を得るためには、所望する場合および必要な場合には、１つまたはそれ以上の下記の変換反応：
ａ）酸性官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基の酸性官能基へのけん化反応、
ｃ）アルキルチオ基の相当するスルホキシドまたはスルホンへの酸化反応、
ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への変換反応、
ｅ）遊離型またはエステル型のカルボキシル官能基のアルコール官能基への還元反応、
ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、またはヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への変換反応、
ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸またはケトン官能基への酸化反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾリルへの変換反応、
ｉ）保護反応官能基によって担持されうる保護基を除去するための反応、
ｊ）無機もしくは有機の酸、または塩基を用いて相当する塩を得る塩形成反応、
ｋ）ラセミ型のものを、分割された化合物に分割する反応、
に任意の順序で付してよく、
こうして得た式（Ｉ）の前述の化合物は、あらゆる可能なラセミ体、鏡像体またはジアステレオ異性体の形態である、
ことを特徴とする、上記の方法。
【請求項７】
医薬品としての、請求項１の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、ならびにまた、無機もしくは有機の酸を用いたまたは無機もしくは有機の塩基を用いた式（Ｉ）の該化合物の薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項８】
医薬品としての、請求項２〜４の定義の通りである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に相当する式（Ｉ）の化合物、ならびにまた、無機もしくは有機の酸を用いたまたは無機もしくは有機の塩基を用いた式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物の薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項９】
医薬品としての、請求項５の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、ならびにまた、無機もしくは有機の酸を用いたまたは無機もしくは有機の塩基を用いた式（Ｉ）の該化合物の薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項１０】
有効成分として、請求項７〜９のいずれか１項の定義の通りである医薬品を少なくとも１つ含有する医薬組成物。
【請求項１１】
システインプロテアーゼ、例えば特にカテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、ＫもしくはＯ、Ｏ２またはパパインの分泌および／または活性における異常な生理学的作用に関連する疾患を予防または治療する医薬品を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の該化合物の薬学的
に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】
カテプシンＫの分泌および／または活性における異常な生理学的作用に関連する疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための、請求項１１の定義の通りである使用。
【請求項１３】
軟骨および骨の代謝障害、増殖性疾患、癌、心血管疾患、再狭窄、中枢神経系疾患、免疫系疾患、アレルギー、感染性および炎症性疾患ならびに自己免疫疾患を予防または治療する医薬品を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項の定義の通りである式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の該化合物の薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１４】
予防または治療する疾患が、軟骨および骨の代謝疾患、増殖性疾患、癌、ならびに神経変性疾患、例えばアルツハイマー病から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
予防または治療する疾患が、軟骨および骨の代謝疾患ならびに骨癌から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
予防または治療する疾患が、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周症を含む歯肉疾患、関節炎の変形性関節症および関節リウマチ、パジェット病、高カルシウム血症ならびに骨癌であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
予防または治療する疾患が、骨粗鬆症であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
新規な工業製品としての、請求項６に定義の通りである式（XIII）、（XIV）または（XXIII）の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
この式（Ｉｘ′）および（Ｉｙ′）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり得るもので、そして式（Ｉ）の化合物または他の化合物を得るためには、所望する場合および必要な場合には、１つまたはそれ以上の下記の変換反応：
ａ）酸性官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基の酸性官能基へのけん化反応、
ｃ）アルキルチオ基の相当するスルホキシドまたはスルホンへの酸化反応、
ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への変換反応、
ｅ）遊離型またはエステル型のカルボキシル官能基のアルコール官能基への還元反応、
ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、または他にはヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への変換反応、
ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸またはケトン官能基への酸化反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾリルへの変換反応、
ｉ）保護反応官能基によって担持されうる保護基を除去するための反応、
ｊ）無機もしくは有機の酸を用いたまたは塩基を用いて相当する塩を得る塩形成反応、
ｋ）ラセミ型のものを、分割された化合物に分割する反応、
に任意の順序で付し得るものとし、
こうして得た式（Ｉ）の前述の化合物は、あらゆる可能なラセミ体、鏡像体またはジア
ステレオ異性体の形態である、
ことを特徴とする、上記の方法である。
【国際調査報告】
2006503810.tif 000073
2006503810.tif 000074
2006503810.tif 000075
2006503810.tif 000076
2006503810.tif 000077
2006503810.tif 000078