(57)【要約】本発明は、抗結核剤としての、リファンピシンとシクロデキストリンとの包接錯体に関する。さらに、抗結核剤「リファンピシン」とβ−ＣＤおよびＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体を合成する方法と、これらの包接錯体の特性評価とに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗結核剤としての、リファンピシンとシクロデキストリンとの包接錯体。
【請求項２】
使用する前記シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンから選択される、請求項１記載の包接錯体。
【請求項３】
Ｘ線回折および赤外法によって特性評価が行われる、請求項１記載の包接錯体。
【請求項４】
前記薬剤リファンピシンの生物学的利用能および溶解性を高める、請求項１記載の包接錯体。
【請求項５】
前記薬剤は、カプセル化された形で存在する、請求項１記載の包接錯体。
【請求項６】
前記薬剤の制御された放出をもたらす、請求項１記載の包接錯体。
【請求項７】
多剤混合薬におけるリファンピシンの安定性が向上する、請求項１記載の包接錯体。
【請求項８】
多剤混合薬を含む抗結核治療の新しい手法を提供する、請求項１記載の包接錯体。
【請求項９】
リファンピシンとβ−シクロデキストリンとの包接錯体を調合する方法であって、リファンピシンをシクロデキストリンに加えるステップと、メノウ乳鉢の中で５〜８時間の間挽いて、リファンピシン−デキストリン包接錯体の均一な粉末状物質を形成するステップとを有する。
【請求項１０】
使用するシクロデキストリンは、β−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
固体条件下での前記薬剤のカプセル化が達成される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
得られた前記包接錯体は、高い生物学的利用能および溶解性を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
得られた前記包接錯体は、前記薬剤リファンピシンの放出を制御できる特性を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
得られた前記包接錯体は、多剤混合薬におけるリファンピシンの安定性を高める、請求項９記載の方法。
【請求項１５】
リファンピシンとβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）または２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）との包接錯体を調合する請求項９記載の方法であって、自由状態の薬剤を固体状態の条件下でカプセル化する。
【請求項１６】
抗結核剤としてのリファンピシンとの包接錯体を形成する前記シクロデキストリンは、β−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤである、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リファンピシン（Rifampicin）およびシクロデキストリン（cyclodextrin）を有する、結核症に有用な包接錯体に関する。また、本発明は、薬物送達システムとして結核の治療に有用である、リファンピシン−シクロデキストリン包接錯体の合成にも関する。
【背景技術】
【０００２】
リファンピシンは、国際一般名であり、使用されている別名としては、リファマイシンＡＭＰ、リファンピン、リファルダジン（Rifaldazine）が挙げられる。リファンピシンは、ＩＵＰＡＣ規則によって、２,７−（エポキシペンタデカ［１,１１,１３］トリエンイミノ）ナフト［２,１−ｂ］フラン１,１１（２Ｈ）−ジオン５,６,９,１７,１９,２１−ヘキサヒドロキシ−２３−メトキシ−２,４,１２,１６,１８,２０,２２−ヘプタメチル−８−［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）ホルムイミドイル］−２１−アセテート、と指定されている。
【０００３】
シクロデキストリン（ＣＤ）は、疎水性空洞を持つ環状オリゴ糖である。ＣＤは、薬剤においては、錯体化を目的として、または、賦形剤、可溶化剤、錠剤の材料などの添加剤として、使用することができる（Comprehensive Supramolecular Chemistry, Vol 3, Szejtli J, Osa T, Pergamon, UK, 1996）。ＣＤを使用する利点は、主として、包接錯体の形成にある。錯体化は、分子を保護することができ、結果として調剤の可能性を広げることができる。包接錯体を形成することの有利な効果は、以下のとおりである。
i）混合できない二種類の薬剤を、一方をＣＤと錯体化することにより混合することができる。
ii）薬物の放出速度を制御することができる。
iii）水に溶けない薬物の溶解性を高めることができる。
iv）水中、または酸性状態の胃における薬剤の不安定性を向上させることができる。なぜなら、加水分解、光分解、自己触媒反応などの速度が相当に減少するためである。
v）軟膏剤または坐剤基剤からの薬物の放出性が向上するため、経皮吸収性または直腸吸収性を高めることができる。このように、薬剤とＣＤとの包接錯体は、いくつかの利点がある。
【０００４】
包接錯体の形成は、粉末Ｘ線回折パターンと赤外分光法とによって同定することができる（Comprehensive Supramolecular Chemistry, Vol 3, Szejtli J, Osa T, Pergamon, UK, 1996）。
【０００５】
多剤混合薬（ＦＤＣ）中にイソニアジドが存在すると、リファンピシンが体に吸収される前に胃の中で分解するために、リファンピシンの生物学的利用能が低下することが最近判明した（Chronicle Pharmabiz, p.28, Dec.20, 2001）。これに促されて、リファンピシンとβ−シクロデキストリン、および、リファンピシンと（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの包接錯体が作製され、これらの特性評価が行われた。これらの包接錯体は、安定性が良好で放出の遅い新しい薬物送達システムとして使用できる可能性がある。しかしながら、現時点までに報告されている組み合わせは、リファンピシンとシクロデキストリン（East.Pharm., p.133, vol.41(492), 1998）の分散のみであり、この包接錯体の単離、特性評価は行われていない。
【０００６】
従って、リファンピシンとβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、および、リファンピシンと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）の包接錯体を作製するための研究に着手した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の主な目的は、結核症の治療を目的とする、リファンピシンとシクロデキストリンとを有する包接錯体、を確立することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、薬物送達システムとして使用できる可能性を持つ、β−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤを有するリファンピシンを形成する方法を確立することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、サイズが大きい分子とシクロデキストリンの包接錯体を形成する方法を確立することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明は、抗結核剤としての、リファンピシンとシクロデキストリンとの包接錯体を提供する。さらに、本発明は、抗結核剤「リファンピシン」とβ−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体を合成する方法と、この包接錯体の特性評価とを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
従って、本発明は、抗結核剤としての、リファンピシンとシクロデキストリンとの包接錯体を提供する。
【００１２】
本発明の１つの実施形態においては、使用するシクロデキストリンが、β−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンから選択される、包接錯体、を提供する。
【００１３】
さらに別の実施形態においては、包接錯体は、Ｘ線回折と赤外法とによって特性評価が行われ、包接錯体は、後述する物理的および化学的特性を持つ。
【００１４】
さらに別の実施形態においては、包接錯体は、薬剤リファンピシンの生物学的利用能と溶解性とを高める。
【００１５】
さらに別の実施形態においては、包接錯体と薬剤は、カプセル形状の中に存在し、薬剤の放出性の制御につながる。
【００１６】
さらに別の実施形態においては、包接錯体は、多剤混合薬におけるリファンピシンの安定性を向上させる。
【００１７】
さらに別の実施形態においては、本発明の包接錯体は、多剤混合薬を含む抗結核治療の新しい手法を提供する。
【００１８】
本発明のさらに別の実施形態は、リファンピシンとβ−シクロデキストリンとの包接錯体を調合する方法であって、リファンピシンをシクロデキストリンに加えるステップと、メノウ乳鉢の中で挽いて、リファンピシン−デキストリン包接錯体の均一な粉末状物質を形成するステップと、を含んでいる、方法を提供する。
【００１９】
別の実施形態においては、固体条件下での薬剤のカプセル化が達成され、これによって生物学的利用能と溶解性とが高まる。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、リファンピシンとβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）または２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）との包接錯体を調合する方法であって、自由状態の薬剤が固体状態の条件下でカプセル形状に変換される現象を有する、方法、を提供する。
【００２１】
さらに別の実施形態においては、抗結核剤としてのリファンピシンとの包接錯体を形成するシクロデキストリンは、β−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤである。
【００２２】
さらに別の実施形態においては、リファンピシンとのシクロデキストリン錯体の形成、これらはβ−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤとすることができる。
【００２３】
本発明の実施形態は、抗結核剤としての、リファンピシンとシクロデキストリンとの包接錯体を提供する。
【００２４】
本発明の別の実施形態においては、シクロデキストリンとの包接錯体を形成する基質は、抗結核剤「リファンピシン」である。
【００２５】
本発明の別の実施形態においては、「リファンピシン」との包接錯体を形成するシクロデキストリンは、７個のグルコース単位から成る環状オリゴ糖であるβ−シクロデキストリンと、β−シクロデキストリンの２位（2-position）がヒドロキシプロピル基に置き換わった２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）である。ＨＰ−β−ＣＤは、毒性が低いこと、耐性が高い（high tolerance）こと、可溶化／安定化能力が高いことから、薬剤担体としても使用されてきた。ＨＰ−β−ＣＤは、一般的には安全性が判明しており、人の研究において副作用は観察されていない（Comprehensive Supramolecular Chemistry, Vol 3, Szejtli J, Osa T, Pergamon, UK, 1996）。
【００２６】
上記の結果として、発明者は、上述した目的を達成する目的で集中的な研究を実施し、抗結核剤の包接錯体、すなわち、リファンピシンと、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）または２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）との包接錯体、を合成する方法を初めて実現した。
【００２７】
従って、本発明は、リファンピシンとβ−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤとの、抗結核剤の包接錯体の合成に関する。各化合物の合成は、詳細に説明されている。
【００２８】
この製法は、リファンピシンとシクロデキストリンとの包接錯体の形成を伴う。シクロデキストリン（図１）は、疎水性空洞を持つ環状オリゴ糖であり、基質を選択的に結合し、化学反応の触媒として作用できることにおいて、疑似酵素（mimic enzyme）である。β−シクロデキストリンは、７個のグルコース単位がα−１，４グリコシド結合によって連結している、疎水性空洞を持つ大環状分子から成る。ＨＰ−β−ＣＤは、β−ＣＤの２位が２−ヒドロキシプロピル基に置き換わったものである。それぞれのシクロデキストリンは、疎水性のシクロデキストリン空洞内に特定のゲストとの包接錯体を形成する能力を持つ。シクロデキストリンの薬学上最も重要な用途は、薬物分子の溶解性および生物学的利用能を高めることである。
【００２９】
シクロデキストリンそれぞれにリファンピシンを等モル比で加え、乳鉢および乳棒を用いて混合物を十分に挽いて５〜８時間の範囲で反応時間を変えることによって、抗結核剤リファンピシンとシクロデキストリンとの包接錯体を調合した。以下の実施例は、一例としてのみ示すものであり、本発明の範囲の制限とは解釈されないものとする。
【実施例１】
【００３０】
リファンピシン−β−シクロデキストリン包接錯体：
シクロデキストリン包接錯体を粉砕法によって固体状態条件下で調合した。β−シクロデキストリン（１３.７９ｇ）をメノウ乳鉢にとり、リファンピシン（１０ｇ）を加えながら十分に混ぜた。この材料を５〜８時間連続的に挽き、均一な粉末状物質を形成した。こうして形成した「リファンピシン」とβ−シクロデキストリンとの包接錯体について、粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外分光データによって特性評価を行った。包接錯体は、Ｘ線データおよび赤外分光データをリファンピシンおよびβ−ＣＤと比較することによって同定した。
【００３１】
粉末Ｘ線解析：
機器：粉末Ｘ線回折計（ＳｉｅｍｅｎｓのＤ−５０００）
粉末Ｘ線回折線を角度２(にて測定した。
最も重要な測定値は次のとおりである。
β−ＣＤ：
４.３、６.２、８.９、１０.４、１２.６、１８.６、２２.６、２７.０、３５.２
リファンピシン：
７.８、９.５、１０.９、１２.６、１５.８、１６.９、１９.６、２１.３、２６.０
リファンピシン−β−シクロデキストリン包接錯体（Ｒｉｆ−β−ＣＤ）：
４.３、８.７、１０.６、１２.６、１５.７、１８.８、２５.５、３５.２、４６.４
【００３２】
包接錯体においては、いくつかの大きなピークがずれる、または消失したり、新しいピークが現れたりした。β−ＣＤにおける１８.８および２２.６のピークは、錯体では消失した。β−ＣＤにおける４.３、１２.６、および２７.０のピークは、錯体では強度が減少した。錯体では、１８.６、２５.５、および４６.４において新しいピークが現れた。リファンピシンのデータの同様の比較は、以下のとおりである。
【００３３】
リファンピシンの９.５、１０.９、１９.６、および２６.０のピークは、錯体では消失した。リファンピシンの１２.６、１５.８、１６.９、および２１.３の大きなピークは、強度が減少した。
【００３４】
赤外スペクトル解析：
機器：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＲＸ／Ｆｔ  ＩＲシステム（５００〜３５００ｃｍ-1）
【００３５】
薬剤リファンピシンとβ−ＣＤとの錯体および薬剤リファンピシン単独の赤外スペクトルを、ＫＢｒペレットとして記録した。
【００３６】
包接錯体の形成は、赤外分光法によっても証明された。ゲスト分子の包接部分に起因する帯域が、ずれるかまたは強度が変化した。リファンピシンの１７２８.２ｃｍ-1におけるアセトキシルＣ＝Ｏ振動、および１７３０.４ｃｍ-1におけるカルボニルＣ＝Ｏ吸収が低い周波数にずれ、１７２２.２ｃｍ-1における単一ピークとして現れた。これに対して、アミドＮＨ−Ｃ＝Ｏは、１６５１.２ｃｍ-1から１６４７.８ｃｍ-1への小さなずれを示すのみであった。しかしながら、Ｃ＝Ｃ振動については、薬剤における１５６６.４ｃｍ-1から錯体における１５６５.１ｃｍ-1への小さなずれが観察されたのみであった。このことは、リファンピシンとβ−ＣＤとの包接錯体の形成を明らかに示している。
【実施例２】
【００３７】
リファンピシンと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接錯体：
メノウ乳鉢内のリファンピシン（１０ｇ）に２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１６.７７ｇ）を加え、５〜８時間十分に挽き、均一な粉末状物質を形成した。このように形成した薬剤の包接錯体を分離し、特性評価を行った。
【００３８】
粉末Ｘ線解析：
リファンピシンと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）との錯体を、元の薬剤およびＨＰ−β−ＣＤとＸ線回折パターンのデータを比較することによって確認した。
重要なピークを以下に示す。
２−ＨＰ−β−ＣＤ：
４.８、１１.６、１７.４、１９.１、２３.１、２９.１、３３.０、３５.０、３９.９
リファンピシンと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）との包接錯体（Ｒｉｆ−２ＨＰ−β−ＣＤ）：
１.４、５.９、１２.８、１４.２、１６.３、１８.２、２１.４、２５.８、３０.６、３１.８
【００３９】
錯体とリファンピシンおよびＨＰ−β−ＣＤとのデータの比較を、以下に示す。リファンピシンの７.８、９.５、および１０.９のピークは、錯体では消失した。２１.３のピークは、リファンピシンと比較して強度が減少した。ＨＰ−β−ＣＤとの比較では、１４.２および２５.８において新しいピークが現れ、４.８および１１.６におけるピークの消失が観察された。２３.１におけるピークは、強度が減少した。
【００４０】
薬剤リファンピシンとβ−ＣＤおよびＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体のＸ線回折パターンと、個々の物質のＸ線回折パターンとの違い、すなわち、上記のように新しいピークが現れる、いくつかのピークが消失する、いくつかのピークの強度が減少することによる違いは、リファンピシンとβ−ＣＤおよびＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体の形成を明らかに示している。
【００４１】
赤外スペクトル解析：
包接錯体の形成を確認する目的で、赤外スペクトル解析も実施した。
【００４２】
リファンピシンとＨＰ−β−ＣＤの錯体の赤外スペクトルによると、リファンピシンの１７２８.２ｃｍ-1におけるアセトキシルＣ＝Ｏと、１７３０.４ｃｍ-1におけるカルボニルＣ＝Ｏ吸収とが一つになり、より低い周波数１７１９.８ｃｍ-1における単一ピークが現れたのに対し、リファンピシンの１６５１.２ｃｍ-1におけるアミドＮＨ−Ｃ＝Ｏ吸収は、より低い周波数１６４８.４ｃｍ-1に移動している。また、Ｃ＝Ｃ吸収帯域の１５６６.４ｃｍ-1から１５６２.８ｃｍ-1への大きな移動も観察された。これらのデータは、リファンピシンとＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体の形成を明らかに示している。
【００４３】
本発明の主たる利点は、以下のとおりである。
１）リファンピシンとβ−ＣＤおよびＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体は、薬剤を保護し、このことは、調剤の可能性を広げることができる。
２）抗結核剤リファンピシンの放出速度を制御することが可能となりうる。
３）多剤混合薬（ＦＤＣ）におけるリファンピシンの安定性を向上させる可能性もある。
４）本発明は、多剤混合薬を含む抗結核治療の新しい手法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】β−シクロデキストリンおよび（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの構造を示す図
【図２】リファンピシンを示す図
【図１】
2006509742.tif 000002
【図２】
2006509742.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月4日(2005.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗結核剤としての、リファンピシンとシクロデキストリンとの包接錯体。
【請求項２】
使用する前記シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンから成るグループから選択される、請求項１記載の包接錯体。
【請求項３】
Ｘ線回折および赤外法によって特性評価が行われる、請求項１記載の包接錯体。
【請求項４】
前記薬剤リファンピシンの生物学的利用能および溶解性を高める、請求項１記載の包接錯体。
【請求項５】
前記薬剤は、カプセル化された形で存在する、請求項１記載の包接錯体。
【請求項６】
前記薬剤の制御された放出をもたらす、請求項１記載の包接錯体。
【請求項７】
多剤混合薬におけるリファンピシンの安定性が向上する、請求項１記載の包接錯体。
【請求項８】
多剤混合薬を含む抗結核治療の新規な手法を提供する、請求項１記載の包接錯体。
【請求項９】
リファンピシンとβ−シクロデキストリンとの包接錯体を調合する方法であって、リファンピシンをシクロデキストリンに加えるステップと、メノウ乳鉢の中で５〜８時間の間挽いて、リファンピシン−デキストリン包接錯体の均一な粉末状物質を形成するステップとを有する。
【請求項１０】
使用するシクロデキストリンは、β−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
固体条件下での前記薬剤のカプセル化が達成される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
得られた前記包接錯体は、高い生物学的利用能および溶解性を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
得られた前記包接錯体は、前記薬剤リファンピシンの放出を制御できる特性を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
得られた前記包接錯体は、多剤混合薬におけるリファンピシンの安定性を高める、請求項９記載の方法。
【請求項１５】
リファンピシンとβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）または２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）との包接錯体を調合する請求項９記載の方法であって、自由状態の薬剤を固体状態の条件下でカプセル化する。
【請求項１６】
抗結核剤としてのリファンピシンとの包接錯体を形成する前記シクロデキストリンは、β−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤである、請求項１５記載の方法。
【国際調査報告】
2006509742.tif 000004
2006509742.tif 000005
2006509742.tif 000006