(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、ＢおよびＲ１は本明細書中で定義されたのと同様である）のピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤に、ならびに炎症、癌およびその他の障害を治療するための製剤組成物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2004512327.tif 000031
｛式中、Ａは、任意置換化（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールであり、
Ｂは、任意置換化（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環式、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環式−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環式は各々、任意に１つまたは２つの二重結合を含有し得る）であり、
ＡおよびＢは別々に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１つまたは２つの置換基により付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換され得るし、
Ｘは、酸素、＞Ｃ＝Ｏ、イオウ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ１０、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２（Ｓ＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−［Ｎ（Ｒ１０）］ＣＨ２−、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１０）］−、−［Ｎ（Ｒ１０）］ＳＯ２−および−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１０）］−からなる群から選択され、
Ｙは、結合、酸素、イオウ、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ１２、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２（Ｓ＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−［Ｎ（Ｒ１２）］ＣＨ２−、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１２）］−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−［Ｎ（Ｒ１２）］−ＳＯ２−および−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１２）］−からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−または（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル、Ｒ３−、Ｒ３−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ３−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ２−、（Ｒ３）２Ｎ−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−（ＮＲ４）−、Ｒ３Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、（Ｒ３）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−Ｓ−、Ｒ３−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−、（Ｒ３）２Ｎ−（ＳＯ２）−、−ＣＮ、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ３）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から別々に選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換され得る）であり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ２は各々別々に、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル、Ｒ３−、Ｒ３−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ２−、（Ｒ３）２Ｎ−、Ｒ３−（ＳＯ２）−（ＮＲ４）−、（Ｒ３）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ３）２−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、（Ｒ３）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−Ｓ−、Ｒ３−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−、（Ｒ３）２Ｎ−（ＳＯ２）−、−ＣＮ、Ｒ３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され、この場合、３つ以下の前記Ｒ２置換基は水素以外であり、そして前記−（Ｃ）ｎ−基の任意の１つの炭素原子は異種原子との１結合だけを含有し得るし、いずれか２つのＲ２基の炭素原子はそれらが結合される炭素原子と一緒になって４〜１０員環を形成し、
Ｒ３は各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択されるが、この場合、Ｒ３は各々、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルはオキソにより任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子で任意に置換され得る）からなる群から別々に選択される、１〜３つの置換基／アルキル部分によりまたは１〜３つの置換基／環により、付加的置換基を支持し得る任意の炭素原子で任意に置換され、
前記Ｒ３基は任意にＲ４基と一緒になって３〜８員環を形成し、前記Ｒ４基のうちの２つは一緒になって３〜８員環を形成し得るし、
Ｒ４は、それが存在する場合はいつでも、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択され、
Ｇは、Ｒ５−またはＲ６−（ＣＨＲ１３）ｐ−（ここで、Ｇは付加的結合を形成し得るＢの任意の環炭素原子上の置換基であり、そしてＹへのＢ環の結合点に対してα以外の位置に配向される）であり、
ｐは、１〜６の整数であり、
Ｒ５は、Ｒ７−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ７−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ８）２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−、Ｈ２Ｎ−（ＳＯ２）−、Ｒ８−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（Ｒ８）２Ｎ−（ＳＯ２）−、ホルミル、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、ＮＨ２、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２Ｎ−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−ＮＨ−およびＲ８−（ＳＯ２）−（ＮＲ９）−からなる群から選択され、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル、Ｒ７、ＯＨ、Ｒ８−Ｏ−、Ｒ８−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−、Ｈ２Ｎ−（ＳＯ２）−、Ｒ８−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（Ｒ８）２Ｎ−（ＳＯ２）−、ホルミル、−ＣＮ、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、ＮＨ２、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２Ｎ−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、（Ｒ８）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−ＮＨ−およびＲ８−（ＳＯ２）−（ＮＲ９）−からなる群から選択され、
Ｒ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルからなる群から選択されるが、この場合、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換され、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル部分もオキソにより任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル部分は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル（ここで、Ｒ８は各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１〜３つの置換基／アルキル部分または１〜３つの置換基／環により付加的結合を支持し得る任意の炭素原子で任意に置換され、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルもオキソにより任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルも、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され、前記Ｒ８のうちの２つはそれらが結合される異種原子と一緒になって３〜８員環を形成するからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ９は、それが存在する場合はいつでも、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択されるが、ここで、Ｒ８およびＲ９は任意にそれらが結合される異種原子と一緒になって３〜８員環を形成し得るし、
Ｒ１０は、それが存在する場合はいつでも、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択され、
Ｒ１１は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルからなる群から選択されるが、ここで、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１〜３つの置換基／環により付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルもオキソにより任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され得るし、
Ｒ１２は、それが存在する場合はいつでも、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択され、
Ｒ１３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択されるが、この場合、Ｒ１３は任意にＲ６と一緒になって４〜１０員環を形成し得る｝により表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘが酸素、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが酸素、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが任意置換化フェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが任意置換化フェニル（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＧがＲ５−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５−がＲ７であり、この場合Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、ｎが１〜１０の整数であり、
少なくとも１つのＲ２が、Ｒ３−、Ｒ３−Ｏ−、（Ｒ３）２Ｎ−、Ｒ３−Ｓ、Ｒ３−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（Ｒ３）２−Ｎ−（ＳＯ２）−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−から別々に選択され、
Ｒ３は各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、この場合、Ｒ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は各々、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｒ３基は任意にＲ４基と一緒になって３〜８員環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の：
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝フェニル）−ペンタンニトリル；
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；及び
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項１０】
哺乳類、例えばヒトにおける結合組織障害、炎症性障害、免疫学的／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖衛生障害、胃障害、皮膚障害および癌からなる群から選択される症状の治療のための製剤組成物であって、このような治療に有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物。
【請求項１１】
哺乳類、例えばヒトにおける結合組織障害、炎症性障害、免疫学的／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖衛生障害、胃障害、皮膚障害および癌からなる群から選択される症状の治療のための方法であって、このような症状を治療するのに有効な量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤に、ならびに炎症、癌およびその他の障害を治療するための製剤組成物および方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼの、特にマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰまたはマトリキシンとも呼ばれる）のクラスに属するものの阻害剤である。
【０００３】
ＭＭＰサブファミリーの酵素は一般に、１７の成員（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）を含有する。ＭＭＰは、細胞外マトリクスタンパク質の代謝回転を調節する場合のそれらの役割に関してもっともよく知られており、そしてこのようなものとして、正常生理学的過程、例えば生殖、発生および分化において重要な役割を演じる。さらにＭＭＰは、異常結合組織代謝回転が起きている多数の病理学的状況において発現される。例えばＩＩ型コラーゲン（軟骨中の主要コラーゲン）の分解時に強力な活性を有する酵素であるＭＭＰ−１３は、変形性関節症軟骨中で過剰発現されることが実証されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９７， ７６１（１９９６））。その他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も変形性関節症軟骨中で過剰発現され、そしてこれらのＭＭＰ−のいくつかまたはすべての阻害は、関節疾患、例えば変形性関節症または慢性関節リウマチに典型的な軟骨の損失加速を遅くするかまたは遮断すると予測される。
【０００４】
異なる組合せのＭＭＰが異なる病理学的状況において発現される、と認識される。このようなものとして、個々のＭＭＰに対する特異的選択性を有する阻害剤が、個々の疾患に対して選択され得る。
【０００５】
マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、文献中で周知である。ヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤は、欧州特許第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）で例示されている。いくつかのピリミジン−２，４，６トリオンＭＭＰ阻害剤は、ＰＣＴ出願ＷＯ ９８／５８９２５（１９９８年１２月３０日公開）で言及されている。ＰＣＴ出願ＷＯ ００／４７５６５（２０００年８月１７日公開）は、ある種のアリール置換化ピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤に言及する。米国特許出願第０９／６３５１５６号（２０００年８月９日提出）（これは米国特許プロビジョナル出願第６０／１４８５４７号（１９９９年８月１２日提出）に基づく優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換化ピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤に言及する。「Ｓｐｉｒｏ−Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４，６−Ｔｒｉｏｎ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題の米国特許プロビジョナル出願（２０００年１０月２６日提出）は、ある種の５−スピロピリミジン−２，４，６−トリオンに言及する。バルビツール酸およびそれらの製造方法は、当業界で周知である（例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ， “Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，” ３４５−３８２ （Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， １９９０）参照）。前記の参照出版物および出願は各々、その記載内容を本明細書中に援用する。
【０００６】
発明の要約
本発明は、以下の式：
【化２】
2004512327.tif 000002
｛式中、Ａは、任意置換化（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）へテロアリールであり、
Ｂは、任意置換化（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環式、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環式−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ここで、前記の（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環式は各々、任意に１つまたは２つの二重結合を含有し得る）であり、
【０００７】
ＡおよびＢは別々に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１つまたは２つの置換基により付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換され得るし、
【０００８】
Ｘは、酸素、＞Ｃ＝Ｏ、イオウ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ１０、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２（Ｓ＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−［Ｎ（Ｒ１０）］ＣＨ２−、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１０）］−、−［Ｎ（Ｒ１０）］ＳＯ２−および−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１０）］−からなる群から選択され、
【０００９】
Ｙは、結合、酸素、イオウ、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ１２、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２（Ｓ＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−［Ｎ（Ｒ１２）］ＣＨ２−、−ＣＨ２［Ｎ（Ｒ１２）］−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−［Ｎ（Ｒ１２）］−ＳＯ２−および−ＳＯ２［Ｎ（Ｒ１２）］−からなる群から選択され、
【００１０】
Ｒ１は、水素、（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−または（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであって、この場合、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル、Ｒ３−、Ｒ３−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ３−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ２−、（Ｒ３）２Ｎ−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−（ＮＲ４）−、Ｒ３Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、（Ｒ３）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−Ｓ−、Ｒ３−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−、（Ｒ３）２Ｎ−（ＳＯ２）−、−ＣＮ、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ３）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から別々に選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換され、
【００１１】
ｎは１〜１０の整数であり、
【００１２】
Ｒ２は各々別々に、ハロ、Ｒ３−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル、Ｒ３−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ２−、（Ｒ３）２Ｎ−、Ｒ３−（ＳＯ２）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、（Ｒ３）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−Ｓ−、Ｒ３−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−、（Ｒ３）２Ｎ−（ＳＯ２）−、−ＣＮ、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ３）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択されるが、この場合、３つ以下の前記Ｒ２置換基は水素以外であり、そして前記−（Ｃ）ｎ−基の任意の１つの炭素原子は異種原子との１結合だけを含有し得るし、いずれか２つのＲ２基の炭素原子はＲ２基が結合される炭素原子と一緒になって４〜１０員環を形成し、
【００１３】
Ｒ３は各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、この場合、Ｒ３は各々、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルはオキソにより任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子で任意に置換され得る）からなる群から別々に選択される、１〜３つの置換基／アルキル部分によりまたは１〜３つの置換基／環により、付加的置換基を支持し得る任意の炭素原子で任意に置換され得るし、
【００１４】
前記Ｒ３基は任意にＲ４基と一緒になって３〜８員環を形成し、前記Ｒ４基のうちの２つは一緒になって３〜８員環を形成し得るし、
【００１５】
Ｒ４は、それが存在する場合はいつでも、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択され、
【００１６】
Ｇは、Ｒ５−またはＲ６−（ＣＨＲ１３）ｐ−（ここで、Ｇは付加的結合を形成し得るＢの任意の環炭素原子上の置換基であり、そしてＹへのＢ環の結合点に対してα以外の位置に配向される）であり、
【００１７】
ｐは、１〜６の整数であり、
【００１８】
Ｒ５は、Ｒ７−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ７−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ８）２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−、Ｈ２Ｎ−（ＳＯ２）−、Ｒ８−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（Ｒ８）２Ｎ−（ＳＯ２）−、ホルミル、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、ＮＨ２、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２Ｎ−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−ＮＨ−およびＲ８−（ＳＯ２）−（ＮＲ９）−からなる群から選択され、
【００１９】
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル、Ｒ７、ＯＨ、Ｒ８−Ｏ−、Ｒ８−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−、Ｈ２Ｎ−（ＳＯ２）−、Ｒ８−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（Ｒ８）２Ｎ−（ＳＯ２）−、ホルミル、−ＣＮ、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、ＮＨ２、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ３）２Ｎ−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、（Ｒ８）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−ＮＨ−およびＲ８−（ＳＯ２）−（ＮＲ９）−からなる群から選択され、
【００２０】
Ｒ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルから選択されるが、この場合、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換され得るし、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル部分もオキソにより任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル部分は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され、
【００２１】
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択されるが、この場合、Ｒ８は各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１〜３つの置換基／アルキル部分または１〜３つの置換基／環により付加的結合を支持し得る任意の炭素原子で任意に置換され、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルもオキソにより任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルも、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され、前記Ｒ８のうちの２つは任意に、それらが結合される異種原子と一緒になって３〜８員環を形成するからなる群から選択され、
【００２２】
Ｒ９は、それが存在する場合はいつでも、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択されるが、ここで、前記のＲ８およびＲ９は任意にそれらが結合される異種原子と一緒になって３〜８員環を形成し得るし、
【００２３】
Ｒ１０は、それが存在する場合はいつでも、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択され、
【００２４】
Ｒ１１は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルからなる群から選択されるが、ここで、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１〜３つの置換基／環により付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルもオキソにより任意に置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から別々に選択される１〜２つの置換基／環により付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され得るし、
【００２５】
Ｒ１２は、それが存在する場合はいつでも、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択され、
Ｒ１３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択されるが、この場合、Ｒ１３は任意にＲ６と一緒になって４〜１０員環を形成し得る｝により表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩に関する。
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の前記の塩基性化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート、即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩を生成するものである。
本発明は、式（Ｉ）の塩基付加塩にも関する。天然で酸性である式（Ｉ）の化合物の製薬上許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として用いられ得る化学塩基は、このような化合物と非毒性塩基性塩を生成するものである。このような非毒性塩基性塩としては、このような薬理学的に許容可能な陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび製薬上許容可能な有機アミンのその他の塩基性塩から得られるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「結合」という用語は、基Ｙにおいて本明細書中で用いる場合、ペンダントアリール環、例えばジフェニルを形成するよう、基Ａｒ１およびＺが炭素−炭素結合を介して直接結合されることを意味する。
【００２８】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、直鎖、分枝鎖または環状部分あるいはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基は、それらが存在する場合はいつでも、適切な置換基により任意に置換され得る。
【００２９】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、少なくとも１つのオレフィン結合を含有し、そして直鎖、分枝鎖または環状部分あるいはそれらの組合せを有する炭化水素基を含む。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、そして直鎖、分枝鎖または環状部分あるいはそれらの組合せを有する炭化水素基を含む。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、Ｏ−アルキル基（ここで、「アルキル」は前記と同様である）を含む。
【００３２】
「ハロ」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を、好ましくはフッ素または塩素を含む。
【００３３】
「（Ｃ＝Ｏ）」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基を指す。窒素とともに用いられる場合、当該基はカルボン酸誘導体を指す。
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、１つまたはそれ以上の水素の除去により芳香族炭化水素から得られる有機基、例えばフェニル、ナフチルインダニルまたはテトラヒドロナフチルを含み、これらは任意に１〜３つの適切な置換基、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにより置換される。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、一または二環式炭素環式環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル等）を含み、これらは任意に１〜２つの二重結合を含有し、そして任意に以下で定義されるような１〜３つの適切な置換基、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより、好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、エチルおよびメトキシにより置換される。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、１つまたはそれ以上の水素の除去により芳香族炭化水素化合物から得られる有機基、例えばベンズイミダゾール、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルを含み、ここで前記の（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシのような１つまたは２つの適切な置換基により付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換される。前記の化合物から得られるような前記の基は、可能である場合には、Ｃ−結合またはＮ−結合され得る。例えばピロールから得られる基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であり得る。
【００３６】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、１つまたはそれ以上の水素の除去により非芳香族炭化水素から得られる有機基、例えば３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］−ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルを含む。前記の化合物から得られるような前記の基は、可能である場合には、Ｃ−結合またはＮ−結合され得る。例えばピペリジンから得られる基は、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）であり得る。前記の化合物から得られるような前記の基は、可能である場合には、適切な置換基、例えばオキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシにより任意に置換され得る。
【００３７】
「適切な置換基」とは、化学的および製薬上許容可能な官能基、即ち、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない部分を意味するよう意図される。このような適切な置換基は、当業者によりルーチンに選択され得る。適切な置換基の例証例としては、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「付加的結合を形成し得る」という語句は、水素基が別の高級基に置き換えられることを指す。
【００３９】
［ＹとのＢ環の結合点に対してα以外の位置に配向される］という語句は、Ｙ基と結合する橋頭原子に隣接する位置での置換を指す。Ｂがフェニルである場合には、同定された基の置換はオルト位置（即ち、Ｙとのフェニルの結合に関して）には存在し得ない。
【００４０】
式（Ｉ）のいくつかの化合物はキラル中心を含有し、したがって異なるエナンチオマー形態で存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体ならびにそれらの混合物に関する。本発明の化合物は、異なる互変異性体形態でも存在する。本発明は、式（Ｉ）のすべての互変異性体に関する。ピリミジン−２，４，６−トリオン核が溶液中で互変異性体の混合物として存在する、ということを当業者は周知している。固体および液体形態の互変異性体の種々の比は、分子上の種々の置換基に、ならびに化合物を単離するために用いられる特定の環化技法によっている。
【００４１】
本発明の一実施態様としては、式（Ｉ）（式中、Ｘは＞Ｃ＝Ｏであり、さらに好ましくはＹは結合、酸素、イオウ、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、さらに好ましくはＹは酸素、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、最も好ましくはＹは酸素である）の化合物が挙げられる。
本発明の好ましい化合物としては、Ｘが酸素、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−であり、さらに好ましくはＸが酸素であり、さらに好ましくはＹが結合、酸素、イオウ、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、さらに好ましくはＹが酸素、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、最も好ましくはＹが酸素であるものが挙げられる。
【００４２】
本発明のその他の実施態様としては、Ｘがイオウ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−（Ｏ＝Ｓ）ＣＨ２−、−ＣＨ２（Ｓ＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、好ましくはＹが結合、酸素、イオウ、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、さらに好ましくはＹが酸素、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、もっとも好ましくはＹが酸素である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００４３】
本発明の他の実施態様としては、Ｘが＞ＮＲ１０、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｎ（Ｒ１０）ＣＨ２−であり、さらに好ましくはＹが結合、酸素、イオウ、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、さらに好ましくはＹが酸素、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、もっとも好ましくはＹが酸素である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００４４】
本発明のその他の実施態様としては、Ｘが−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−であり、さらに好ましくはＹが結合、酸素、イオウ、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、さらに好ましくはＹが酸素、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、もっとも好ましくはＹが酸素である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００４５】
その他の好ましい化合物は、Ａが任意置換化フェニルであるものである。
本発明のその他の実施態様としては、Ａが（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリール、好ましくはピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンズオキサゾリル、さらに好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、もっとも好ましくはピリジルであって、任意に１〜３つの適切な置換基、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにより置換される化合物が挙げられる。
【００４６】
その他の好ましい化合物は、Ｂが任意置換化フェニルであるものである。
【００４７】
本発明のその他の実施態様としては、Ｂが（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、この場合、前記の（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基、例えば０、１または２つの置換基で任意に置換される。
【００４８】
本発明のその他の実施態様としては、Ｂが（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル基である式（Ｉ）の化合物、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｎ−メチル−３−アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリニル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、チオモルホリニル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イルおよび１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イル、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｎ−メチル−３−アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニルおよびモルホリニル、さらに好ましくはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル、もっとも好ましくはテトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。本明細書を通して用いられる番号をつけたスキームは、最も重い原子に番号をつけることに始まる標準命名法実施にしたがっている、と当業者は理解する。
【００４９】
本発明の他の実施態様としては、Ｂが（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくはシクロヘキシルまたはシクロヘプチルである式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００５０】
本発明のその他の実施態様としては、ＧがＲ５−であり、この場合、Ｒ５が、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２Ｎ−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−ＮＨ−、Ｒ８−（ＳＯ２）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−およびＨ２Ｎ−（ＳＯ２）−、好ましくはＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２Ｎ−およびＲ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）であり、さらに好ましくはＲ８が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００５１】
ＧがＲ５−（ここで、Ｒ５はＲ８基を含有する）である本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ８がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１〜３つの置換基／環により付加的結合を支持し得る任意の炭素原子で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであるものである。
【００５２】
本発明の好ましい化合物としては、ＧがＲ５−（ここで、Ｒ５はＨ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ８）−である）である化合物が挙げられる。本発明のさらに好ましい化合物としては、ＧがＲ５−（ここで、Ｒ５はＲ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−である）である本発明の化合物が挙げられる。ＧがＲ５−であり、Ｒ５−がＲ８を含有する最も好ましい化合物は、Ｒ８がメチルである化合物である。
【００５３】
本発明のもっとも好ましい実施態様としては、ＧがＲ５−であり、Ｒ５がＲ７−またはＲ７−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、この場合、Ｒ７は好ましくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであって、これらは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１〜３つの置換基／環により付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換される。本発明のさらに好ましい実施態様としては、ＧがＲ５−であり、Ｒ５がＲ７−であり、Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００５４】
本発明人等に興味深い本発明の別の実施態様は、ＧがＲ５−であり、Ｒ５がＲ７−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、さらに好ましくはフェニルである化合物である。
【００５５】
ＧがＲ５−であり、Ｒ５がＲ７−またはＲ７−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−である本発明の実施態様としては、Ｒ７が、ピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンズオキサゾリル、さらに好ましくはピリジル、ピリミジル、トリアゾール、ジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロールまたはチアゾールからなる群から選択される（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールである化合物が挙げられるが、この場合、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールは各々、１〜３つの適切な置換基、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにより任意に置換され得る。
【００５６】
好ましい（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールとしては、５員へテロアリール、例えばトリアゾール、ジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロールおよびチアゾール、好ましくは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル、１，３−ジアゾール−１−イル、１，２−ジアゾール−３−イル、１，２−ジアゾール−１−イル、１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピロール−１−イル、１，３−チアゾール−４−イルおよび１，３−チアゾール−２−イルが挙げられるが、これらは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、ハロまたはヒドロキシで、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで、さらに好ましくはメチルで任意に置換される。もっとも好ましい（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールとしては、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意に置換される１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００５７】
本発明のその他の実施態様としては、Ｇが−Ｒ５であり、Ｒ５がＲ１１−Ｏ−またはＲ８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。本発明人等に興味深いその他の化合物としては、Ｒ５がＲ１１を含有し、Ｒ１１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、好ましくはＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−および［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−から別々に選択される１〜３つの置換基より付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換される（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールである化合物が挙げられる。
【００５８】
本発明のその他の実施態様としては、Ｇが−Ｒ５であり、Ｒ５がＲ８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ８−（Ｃ＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００５９】
本発明のその他の実施態様としては、Ｇが−Ｒ５であり、Ｒ５がＲ８−Ｓ−、Ｒ８−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−、Ｒ８−ＮＨ−（ＳＯ２）−または（Ｒ８）２Ｎ−（ＳＯ２）−である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００６０】
本発明のその他の好ましい実施態様としては、ＧがＲ６−（ＣＨＲ１３）ｐ−であり、好ましくはｐが１〜６の整数であって、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（ＳＯ２）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ８−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＨ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ６が−ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−であり、もっとも好ましくはＲ６がＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＮであるものである。
【００６１】
本発明のその他の好ましい実施態様としては、ＧがＲ６−（ＣＨＲ１３）ｐ−であり、好ましくはｐが１〜６の整数であって、Ｒ６が、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリルからなる群から選択されるものである。本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ６が、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択される０〜３つの置換基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールであるものである。
【００６２】
本発明の他の好ましい実施態様としては、ＧがＲ６−（ＣＨＲ１３）ｐ−であり、好ましくはｐが１〜６の整数であって、Ｒ６がＲ８基、例えばＲ８−Ｏ−、Ｒ８−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２Ｎ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−、Ｒ８−（ＳＯ２）−ＮＨ−、Ｒ８−（ＳＯ２）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（Ｒ８）２Ｎ−（ＳＯ２）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、（Ｒ８）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ８−（Ｃ＝Ｏ）−を含有するものである。本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ８が、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから別々に選択される１〜３つの置換基で任意に置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであるものである。
【００６３】
本発明の範囲内のその他の当該化合物としては、ＧがＲ６−（ＣＨＲ１３）ｐ−であって、Ｒ６がＲ８基を含有し、Ｒ８が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから別々に選択される１〜３つの置換基より付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルであるものである。
【００６４】
Ｒ８基を含有する最も好ましい−Ｒ６置換基は、Ｒ８ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、（Ｒ８）２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−、Ｒ８Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−およびＲ８−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ９）−であり、好ましくは、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、さらに好ましくはメチルである。
【００６５】
本発明のその他の実施態様としては、ＡおよびＢが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により付加的結合を形成し得る環炭素原子のいずれかにおいて任意に置換される。
【００６６】
本発明のその他の実施態様としては、Ｒ１が、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル、Ｒ３−、Ｒ３−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ３−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ２−、（Ｒ３）２Ｎ−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−Ｓ−、Ｒ３−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（Ｒ３）２Ｎ−（ＳＯ２）−、−ＣＮ、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ３）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から別々に選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換され得る）である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００６７】
本発明のその他の実施態様としては、Ｒ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、そしてｎが１〜１０の整数であって、Ｒ２が各々別々に、ハロ、Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル、Ｒ３−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ２−、（Ｒ３）２Ｎ−、Ｒ３−（ＳＯ２）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、（Ｒ３）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−Ｓ−、Ｒ３−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−、（Ｒ３）２Ｎ−（ＳＯ２）−、−ＣＮ、Ｒ３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ３）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択されるが、ここで、３つ以下の前記Ｒ２置換基は水素以外であり、そして前記−（Ｃ）ｎ−基の任意の１つの炭素原子は異種原子との１結合だけを含有し得るし、そしてＲ３は各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択されるが、この場合、Ｒ３は各々、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から別々に選択される１〜３つの置換基により任意に置換され、前記Ｒ３基は任意にＲ４基と一緒になって３〜８員環を形成する式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００６８】
本発明のその他の実施態様としては、Ｒ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、そしてｎが１〜１０の整数であって、少なくとも１つのＲ２が別々に、Ｒ３、Ｒ３−Ｏ−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３−Ｓ−、Ｒ３−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ３−（ＳＯ２）−、（Ｒ３）２Ｎ−、Ｒ３−（ＳＯ２）−（ＮＲ４）−、Ｒ３−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（Ｒ３）２Ｎ−（ＳＯ２）−、Ｒ３−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ４）−、Ｒ３Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され、そしてＲ３は各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、この場合、Ｒ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から別々に選択される１〜３つの置換基により任意に置換され、前記Ｒ３基は任意にＲ４基と一緒になって３〜８員環を形成する式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００６９】
本発明のその他の実施態様としては、Ｒ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、そしてｎが１〜１０の整数であって、少なくとも１つのＲ２が別々に、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｒ３およびＲ３−Ｏ−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００７０】
本発明のその他の実施態様としては、ｎが１〜３であり、そしてＲ３が各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、この場合、Ｒ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から別々に選択される１〜３つの置換基により任意に置換され得る式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００７１】
本発明のその他の実施態様としては、ｎが１〜３であり、そしてＲ３が各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、この場合、少なくとも１つのＲ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルにより置換される式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００７２】
本発明のその他の実施態様としては、ｎが１であり、そしてＲ３が各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、この場合、少なくとも１つのＲ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−により置換される式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００７３】
本発明のその他の実施態様としては、少なくとも１つの前記Ｒ３基が（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルであるが、この場合、前記のＲ３基が各々、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から別々に選択される１〜３つの置換基により任意に置換され得る式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００７４】
さらに好ましいＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もっとも好ましくはエトキシエチルである。
【００７５】
本発明のさらに好ましい化合物としては、Ｘが酸素であり、Ｙが結合、酸素、イオウ、−ＣＨ２−、＞ＳＯ２、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であって、Ｒ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、ｎが１であって、そしてＲ２が各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、少なくとも１つのＲ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−により置換される式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００７６】
本発明の最も好ましい化合物としては、Ｘが酸素であり、Ｙが酸素であって、ＡおよびＢが各々別々に、任意置換化フェニルであり、Ｇが任意置換化フェニルであり、そしてＲ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、ｎが１であって、そしてＲ２が各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｒ３−およびＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、そしてＲ３は各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、この場合、１つのＲ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されるものが挙げられる。
【００７７】
本発明のその他の最も好ましい化合物としては、Ｘが酸素であり、Ｙが酸素であって、ＡおよびＢが各々、任意置換化フェニルであり、Ｇが任意置換化（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロアリールであり、そしてＲ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、ｎが１であって、Ｒ２が各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｒ３−およびＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、そしてＲ３は各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、この場合、１つのＲ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されるものが挙げられる。
【００７８】
本発明のその他のさらに好ましい化合物としては、Ｘが酸素であり、Ｙが酸素であって、ＡおよびＢが各々、任意置換化フェニルであり、Ｇが任意置換化（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、そしてＲ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、ｎが１であって、Ｒ２が各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｒ３−およびＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、そしてＲ３は各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、この場合、１つのＲ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されるものが挙げられる。
【００７９】
本発明の最も好ましい化合物としては、Ｘが酸素であり、Ｙが酸素であって、ＡおよびＢが各々、任意置換化フェニルであり、ＧがＲ６−（ＣＨＲ９）ｐ−であり、そしてＲ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、ｎが１であって、Ｒ２が各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｒ３−およびＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、そしてＲ３は各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、この場合、１つのＲ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されるものが挙げられる。
【００８０】
本発明の最も好ましい化合物としては、Ｘが酸素であり、Ｙが酸素であって、ＡおよびＢが各々、任意置換化フェニルであり、ＧがＲ６−（ＣＨＲ９）ｐ−であり、そしてＲ１が（Ｒ２）２ｎ＋１−（Ｃ）ｎ−であり、ｎが１であって、Ｒ２が各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｒ３−およびＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、そしてＲ３は各々別々に、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、この場合、１つのＲ３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されるものが挙げられる。
【００８１】
式（Ｉ）の特定の好ましい化合物は、以下の：
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００８２】
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝フェニル）−ペンタンニトリル、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００８３】
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、および
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン
からなる群またはその製薬上許容可能な塩から選択される。
【００８４】
本発明のその他の化合物としては、以下のものが挙げられる：
５−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００８５】
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００８６】
５−［４−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
Ｎ−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−アセトアミド、
【００８７】
４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンズアミド、
４’−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
【００８８】
４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−オキサゾール−４−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−｛４−［４−（５−ジメチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００８９】
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（６−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
２−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
【００９０】
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−［４−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−［４−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
Ｎ−［２−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド、
【００９１】
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００９２】
Ｎ−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−ブチラミド、
ペンタン酸４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジルアミド、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
Ｎ−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−イソブチラミド、
【００９３】
Ｎ−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド、
シクロブタンカルボン酸４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジルアミド、
Ｎ−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−２−メチル−ブチラミド、
【００９４】
Ｎ−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−プロピオンアミド、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（３−メチル−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［３−メチル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００９５】
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００９６】
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
１−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−尿素、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（３−フルオロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００９７】
５−｛４−［３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００９８】
５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−｛４−［３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【００９９】
５−｛４−［３−メチル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（４−メチル−５−オキソ−モルホリン−２−イルメチル）−５−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（４−メチル−３−オキソ−モルホリン−２−イルメチル）−５−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１００】
Ｎ−イソプロピル−２−｛５−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−２−｛５−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル｝−エチル）−イソブチラミド、
５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１０１】
５−｛４−［６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３イルオキシ−フェノキシ｝−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−［４−（４−オキサゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−｛４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
シクロブタンカルボン酸４−｛４−［２，４，６−トリオキソ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジルアミド、
【０１０２】
５−［４−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
（５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸、
（５−｛４−［３−メチル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸、
（５−｛４−［３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸、
３−｛５−［４−（４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）−フェノキシ］−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
【０１０３】
５−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（シクロヘキシル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（シクロヘキシル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
Ｎ−（３−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１０４】
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−［４−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（シクロヘキシル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
Ｎ−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−アセトアミド、
４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンズアミド、
【０１０５】
４’−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
【０１０６】
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−オキサゾール−４−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−｛４−［４−（５−ジメチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−５−（シクロヘキシル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１０７】
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（６−フルオロ−ビフェニル−−３−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
２−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１０８】
５−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−フェニル）−ペンタンニトリル、
５−［４−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（シクロヘキシル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−［４−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（シクロヘキシル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
Ｎ−［２−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド、
【０１０９】
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１１０】
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［４−（５−エチル−「１，３，４」オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
Ｎ−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−ブチラミド、
ペンタン酸４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジルアミド、
【０１１１】
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
Ｎ−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−イソブチラミド、
Ｎ−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド、
シクロブタンカルボン酸４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジルアミド、
【０１１２】
Ｎ−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−２−メチル−ブチラミド、
Ｎ−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−プロピオンアミド、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（３−メチル−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［３−メチル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１１３】
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
５−（シクロヘキシル）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１１４】
１−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−尿素、
１−（４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−３−プロピル−尿素、
アゼチジン−１−カルボン酸４−｛４−［５−（シクロヘキシル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジルアミド、
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（３−フルオロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１１５】
５−（シクロヘキシル）−５−［４−（３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェノキシ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、
【０１１６】
１−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−３−プロピル−尿素、および
アゼチジン−１−カルボン酸４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジルアミド、
またはその製薬上許容可能な塩。
【０１１７】
本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける結合組織障害、炎症性障害、免疫学的／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖衛生障害、胃障害、皮膚障害および癌ならびにメタロプロテイナーゼ活性により特性化されるその他の疾患からなる群から選択される症状の治療のための製剤組成物であって、このような治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容可能な塩および製薬上許容可能な担体を含む組成物にも関する。
【０１１８】
本発明は、哺乳類、例えばヒトにおけるマトリクスメタロプロテイナーゼまたはマトリクス分解に関与するその他のメタロプロテイナーゼの阻害のための製剤組成物であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を含み組成物にも関する。
【０１１９】
本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける結合組織障害、炎症性障害、免疫学的／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖衛生障害、胃障害、皮膚障害および癌ならびにマトリクスメタロプロテイナーゼ活性により特性かされるその他の疾患からなる群から選択される症状の治療のための方法であって、このような症状を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【０１２０】
本発明は、哺乳類、例えばヒトにおけるマトリクスメタロプロテイナーゼまたはマトリクス分解に関与するその他のメタロプロテイナーゼの阻害のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記の哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【０１２１】
示差的メタロプロテイナーゼ活性（好ましくはＭＭＰ−１３阻害活性）を用いて式（Ｉ）の阻害剤を同定することができる、ということも本発明は発見した。本発明人等が同定し得た式（Ｉ）の好ましい阻害剤の一群としては、ＭＭＰ−１より以上に優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものが挙げられる。本発明の化合物は、レプロリシンとして既知の関連群の酵素、例えばＴＡＣＥおよびアグリカナーゼを上回る選択性も保有する。本発明者等が同定し得た式（Ｉ）の好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４より以上に優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものが挙げられる。本発明者等が同定し得た式（Ｉ）の好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１および１２より以上に優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものが挙げられる。本発明者等が同定し得た式（Ｉ）の好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１、１２および１４より以上に優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものが挙げられる。本発明者等が同定し得た式（Ｉ）の好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１、２、３、７、９および１４より以上に優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものが挙げられる。本発明の最も好ましい化合物は、ＭＭＰ−１、２、３、７、９、１２および１４ならびに哺乳類レプロリシンより以上に優先的にＭＭＰ−１３を選択的に阻害する。
【０１２２】
本発明は、哺乳類被験者における関節軟骨の崩壊を特徴とする型の医学的症状を治療するための方法であって、治療的有効量の適切置換化ピリミジン−２，４，６−トリオンを前記の症状を有する被験者に投与することを包含する方法にも関するが、この場合、前記適切置換化ピリミジン−２，４，６−トリオンは、以下の：ｉ）組換えＭＭＰ−１３検定により測定した場合、約１００ ｎＭ未満（さらに好ましくは５０ ｎＭ、最も好ましくは２０ ｎＭ未満）のＭＭＰ−１３　ＩＣ５０、ｉｉ）組換えＭＭＰ−１検定により測定した場合、約２００ ｎＭより大きい（さらに好ましくは５００ ｎＭより大きい、最も好ましくは１ μＭより大きい）のＭＭＰ−１　ＩＣ５０、ならびにｉｉｉ）組換えＭＭＰ−１４検定により測定した場合、約２００ ｎＭより大きい（さらに好ましくは５００ ｎＭより大きい、最も好ましくは１ μＭより大きい）のＭＭＰ−１４　ＩＣ５０を示す。
【０１２３】
本発明は、関節軟骨の崩壊の治療方法であって、前記ピリミジン−２，４，６−トリオンがさらに、組換えＭＭＰ−１２検定により測定した場合、約１００ ｎＭより大きい（さらに好ましくは２００ ｎＭより大きい、最も好ましくは５００ ｎＭより大きい）のＭＭＰ−１２　ＩＣ５０を示す方法にも関する。
【０１２４】
本発明は、関節軟骨の崩壊の治療方法であって、前記ピリミジン−２，４，６−トリオンがさらに、ｉ）組換えＭＭＰ−２検定により測定した場合、約２００ ｎＭより大きい（さらに好ましくは５００ ｎＭより大きい、最も好ましくは１ μＭより大きい）のＭＭＰ−２　ＩＣ５０、ｉｉ）組換えＭＭＰ−３検定により測定した場合、約２００ ｎＭより大きい（さらに好ましくは５００ ｎＭより大きい、最も好ましくは１ μＭより大きい）のＭＭＰ−３　ＩＣ５０、ｉｉｉ）組換えＭＭＰ−７検定により測定した場合、約２００ ｎＭより大きい（さらに好ましくは５００ ｎＭより大きい、最も好ましくは１ μＭより大きい）のＭＭＰ−７　ＩＣ５０を、ならびにｉｖ）組換えＭＭＰ−９検定により測定した場合、約２００ ｎＭより大きい（さらに好ましくは５００ ｎＭより大きい、最も好ましくは１ μＭより大きい）のＭＭＰ−９　ＩＣ５０を示す方法にも関する。
【０１２５】
「治療する」という用語は、本明細書中で用いる場合、このような用語が当てはまる障害または症状，あるいはこのような障害または症状の１つまたはそれ以上の兆候の進行を逆転し、軽減し、抑制するか、あるいは予防することを指す。「治療」という用語は、本明細書中で用いる場合、「治療する」という用語がすぐ上で定義されたのと同様の治療するという行為を指す。
【０１２６】
「結合組織障害」とは、本明細書中で用いる場合、外傷性関節損傷後の変性軟骨損失、変形性関節症、骨粗鬆症、パジェット病、人工関節移植片の弛緩，歯周病および歯肉炎のような障害を指す。
【０１２７】
「関節軟骨の崩壊」とは、本明細書中で用いる場合、関節軟骨崩壊、好ましくは関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩関節炎（偽痛風）、乾癬性関節炎または若年性関節リウマチ、好ましくは変形性関節症を生じる結合組織障害を指す。
【０１２８】
「炎症性障害」とは、本明細書中で用いる場合、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病および悪液質のような障害を指す。
【０１２９】
「免疫学的／アレルギー障害」とは、本明細書中で用いる場合、臓器移植片毒性、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、自己免疫障害、例えば肉芽腫性炎症／組織再造形（例えば喘息）、免疫抑制およびサルコイドに関連した障害のような障害を指す。
【０１３０】
「感染性疾患」（ウイルス、細菌、真菌またはマイコバクテリア感染を含む）とは、本明細書中で用いる場合、敗血症性関節炎、ＡＩＤＳ、発熱、プリオン病、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血行性ショックおよび敗血症性ショックのような障害を指す。
【０１３１】
「呼吸器疾患」とは、本明細書中で用いる場合、慢性閉塞性肺疾患（気腫を含む）、急性呼吸窮迫症候群、喘息、高酸素性肺胞損傷および特発性肺繊維症ならびにその他の繊維症性肺疾患のような障害を指す。
【０１３２】
「心臓血管性疾患」とは、本明細書中で用いる場合、アテローム硬化症（アテローム硬化症性プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋および脳梗塞、卒中、脳虚血、凝固および急性期応答、左心室拡張、虚血後再灌流損傷、血管繊維腫、血管腫ならびに再狭窄のような障害を指す。
【０１３３】
「眼疾患」とは、本明細書中で用いる場合、異所性脈管形成、眼性脈管形成、眼性炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼性腫瘍、角膜移植片拒絶、角膜損傷、血管新生緑内障、角膜潰瘍、角膜瘢痕、黄斑変性（湿潤および乾燥型の両方の「加齢性黄斑変性」（ＡＲＭＤ）を含む）、増殖性硝子体網膜症および未熟児網膜症のような障害を指す。
【０１３４】
「代謝性疾患」とは、本明細書中で用いる場合、糖尿病（非インスリン依存性真正糖尿病、糖尿病性網膜症、インスリン耐性、糖尿病性潰瘍を含む）のような障害を指す。
【０１３５】
「中枢神経系」（ＣＮＳ）障害とは、本明細書中で用いる場合、頭部外傷、脊髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性障害（急性および慢性）、アルツハイマー病、神経系の脱髄疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、末梢性ニューロパシー、疼痛、脳のアミロイド血管症、認知機能亢進または認識強化、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、片頭痛、うつ病および食欲不振のような障害を指す。
【０１３６】
「肝臓／腎臓疾患」とは、本明細書中で用いる場合、腎炎症候群、例えば糸球体腎炎および腎臓の糸球体疾患、蛋白尿、肝硬変ならび間質性腎炎のような障害を指す。
【０１３７】
「生殖衛生障害」とは、本明細書中で用いる場合、子宮内膜症、避妊（男性／女性）、月経困難、不正子宮出血、胎児膜の早発性破裂および流産のような障害を指す。
「胃障害」とは、本明細書中で用いる場合、結腸吻合および胃潰瘍のような障害を指す。
【０１３８】
「皮膚障害」とは、本明細書中で用いる場合、皮膚老化、褥瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎、放射線損害、組織潰瘍、褥瘡潰瘍、表皮水疱症、異常創傷治癒（局所性および経口処方物）、熱傷および強膜炎のような障害を指す。
【０１３９】
「癌」とは、本明細書中で用いる場合、固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌、腫瘍侵襲、腫瘍増殖、腫瘍転移、口腔および咽頭（口唇、舌、口腔、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆汁通路、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頸、子宮内膜体、卵巣、精巣、膀胱、腎臓およびその他の泌尿組織、眼、脳および中枢神経系、甲状腺およびその他の内分泌腺の癌、ホジキン病、非ホジキン病性リンパ腫、多発性骨髄腫、ならびに造血性悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫、例えばリンパ球性、顆粒球性および単球性リンパ腫のような障害を指す。
【０１４０】
本発明は、式（Ｉ）で列挙されたものと同一であるが、しかし１つまたはそれ以上の原子が、天然で通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実のために、放射性同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物中に組み入れられ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記の同位体および／または他の原子のその他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃが組み入れられたものは、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、それらの易製造性および検出可能性のために特に好ましい。さらにより重い同位体、例えば重水素、即ち３Ｈによる置換は、より大きい代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要件低減に起因するある種の治療利益に影響を及ぼし、それゆえ、いくつかの環境において選択され得る。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を用いることにより、下記のスキームおよび／または実施例および製造に開示された手法を実行することにより調製され得る。
【０１４１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含有する製剤組成物も包含する。本発明は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害により、または哺乳類レプロリシンの阻害により治療または予防され得る障害の治療または予防方法であって、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、スルホンアミドまたはカルボン酸基を有する式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグに転化され得る。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、あるいは２つまたはそれ以上の（例えば２、３または４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖がペプチド結合を介して式（Ｉ）の化合物の遊離アミド、アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合される化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、一般に３文字記号で示される２０個の天然アミノ酸が挙げられるが、その例としては、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。プロドラッグは、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式（Ｉ）の前記の置換基と共有結合されるカルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルのような化合物も含む。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の二量体も含む。
【０１４２】
本発明の化合物は多様な多数の疾患の治療に有用である、と当業者は理解する。特定の疾患の治療に本発明の化合物を使用する場合、本発明の化合物は、その疾患に用いられる種々の既存の治療薬と併用され得る、ということも当業者は理解する。
【０１４３】
慢性関節リウマチの治療のためには、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばインフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７およびＣＤＰ−８７０）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばエタネルセプト）、ＩＣＥ阻害剤、ＭＥＫＫ１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ；低用量メトトレキセート、レフニミド、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／スルフェート、ガバペンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１加工処理および放出阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えばキネレットＫｉｎｅｒｅｔ（商標）、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィンまたは非経口または経口金のような作用物質と併用され得る。
【０１４４】
本発明の化合物は、変形性関節症の治療のための既存の治療薬と組合せても用いられ得る。組合せて用いられる適切な作用物質としては、標準非ステロイド系抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛薬、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／スルフェート、ガバペンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１加工処理および放出阻害剤、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ＩＬ−４、ＬＴＢ−４および５−ＬＯ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤ならびに関節内治療薬、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクが挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物は、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞傷害薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ならびにアルカロイド、例えばビンクリスチンおよび抗代謝薬、例えばメトトレキセートと組合せても用いられ得る。
【０１４６】
本発明の化合物は、心臓血管薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピンおよびニフェジピン）、脂質低下薬、例えばスタチン（例えばロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチン）、アドレナリン作動薬、例えばドキサゾシンおよびテラゾシン；フィブレート、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリルおよびキナプリル）、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、例えばロサルタンおよびイルベサルタン；ニトレート、ＣＣＢ、利尿薬、例えばジギタリス、ならびに血小板凝集阻害剤と組合せても用いられ得る。本発明の化合物は、プラーク破裂予防薬、例えばスタチン、ジトロマックス、ＮＳＡＩＤ、例えばアスピリン、ヘパリン、ウラファリン、アブシキシマブ、ＴＰＡおよび血小板阻害剤と組合せても用いられ得る。本発明の化合物は、卒中治療薬、例えばＮＩＦ、ＮＨＥＩおよびＣＣＲＩＲアンタゴニストと組合せても用いられ得る。
【０１４７】
本発明の化合物は、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、カルバドーパ、Ｌ−ドーパ、ドーパミン受容体アゴニスト、例えばロピニロール、ペルゴリドおよびプラミペキソール；ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレジリンおよびラサジリン、カテコール−Ｏ−メチルトラスフェラーゼ阻害剤、例えばトルカポン、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ＮＫ−１阻害剤、ドーパミンアゴニストおよびニューロン一酸化窒素シンターゼの阻害剤）、ならびに抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組合せても用いられ得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、骨粗鬆症薬、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックス、ならびに免疫抑制薬、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組合せても用いられ得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、呼吸器疾患の治療薬、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害薬、ステロイド薬、例えばフルチカソン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブデソニドおよびベクロメタソン、抗コリン作動薬、例えばイプラトロピウム、交感神経様作動薬、例えばサルメテロール、アルブテロールおよびキソペネックス、うっ血除去薬、例えばフェキソフェナジン、ロラタジンおよびセチリジン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばザフィルルカストおよびモテルカスト；ならびにマスト細胞安定薬、例えばジレウトンと組合せても用いられ得る。
【０１５０】
本発明の化合物は、皮膚障害の治療薬、例えばトレチノイン、イソトレチノイン、ステロイド、例えばコルチゾンおよびモメタソン、抗生物質、例えばテトラサイクリン、抗真菌薬、例えばクロトリマゾール、ミコナゾールおよびフルコナゾール、ならびにＰＤＥ−ＩＶ阻害薬と組合せても用いられ得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、糖尿病の治療薬、例えばインスリン、例えばヒトまたはヒト化インスリンおよび吸入インスリン、アルドースレダクターゼ阻害薬、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、抗糖尿病薬、例えばビグアニド、例えばメトフォルミン；グリタゾン、グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース、スルホニル尿素、例えばグリメピリドおよびグリピジド；ならびにチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリアゾンと組合せても用いられ得る。好ましい組合せは、糖尿病の副作用、例えば網膜症、ネフロパシーおよびニューロパシー、好ましくは網膜症を治療するために有用である。
【０１５２】
本発明の詳細な説明
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製を例証する。別記しない限り、反応スキームそして以下の考察におけるＸ、Ｙ、Ａｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記と同様である。
【０１５３】
【化３】
2004512327.tif 000003
【０１５４】
【化４】
2004512327.tif 000004
【０１５５】
【化５】
2004512327.tif 000005
【０１５６】
【化６】
2004512327.tif 000006
【０１５７】
【化７】
2004512327.tif 000007
【０１５８】
【化８】
2004512327.tif 000008
【０１５９】
スキーム１は、式（Ｖ）の化合物からの二段階合成での式（Ｉ）の化合物の調製を示す。スキーム１を参照すると、式（Ｉ）の化合物は、極性溶媒中で強塩基の存在下での、式（ＩＩＩ）（Ｈ２ＮＣＯＮＨ２）の尿素との反応により、式（ＩＶ）（式中、Ｌ１およびＬ２は脱離基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはクロロ、好ましくはエトキシである）の化合物から調製される。適切な塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびマグネシウムメトキシド、好ましくはナトリウムエトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール（例えばエタノール）またはテトラヒドロフラン、好ましくは無水エタノールが挙げられる。前記の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約６５℃の温度で、約１５分間〜約１６時間の時間で実行される。
【０１６０】
式（ＩＶ）の化合物は、極性溶媒中で塩基の存在下での、式（ＩＩ）（ＨＸ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）の化合物との反応により、式（Ｖ）（式中、Ｌ３は脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモである）の化合物から調製される。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アルコール（例えばエタノール）またはテトラヒドロフラン、好ましくはエタノールが挙げられる。前記の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約６５℃の温度で、約１５分間〜約１６時間の時間で実行される。
【０１６１】
式（Ｖ）の化合物は、当業界で周知の方法により、例えばＰＣＴ特許公開ＷＯ ９８／５８９２５に記載された方法、またはＴｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｄ． Ｌｅｄｎｉｃｅｒ ａｎｄ Ｌ．Ａ． Ｍｉｔｓｃｈｅｒ， Ｖｏｌｕｍｅ １， ｐａｇｅｓ １６７−２７７およびその中の参考文献で再検討された方法によりされ得る。前記参照出版物および出願は各々、それらの記載内容が参照により本明細書中に含まれる。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているし、あるいは当業者に周知の方法により製造され得る。
式（ＩＩ）（ＨＸ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）の化合物は市販されているし、あるいは当業者に周知の方法により製造され得る、あるいはスキーム５の方法により製造され得る。
【０１６３】
スキーム２は、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物からの三段階合成での式（Ｉ）の化合物の代替的調製を示す。スキーム２を参照すると、式（Ｉ）の化合物は、溶媒の存在下での、適切な塩基および式Ｒ１Ｌ４の適切なアルキル化剤との反応により、式（ＩＸ）の化合物から調製される。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミン、最も好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適切なアルキル化剤としては、Ｌ４がハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモであるものが挙げられるし、あるいはアルキル化剤は、Ｅｓｈｅｎｍｏｓｅｒの塩；エポキシドまたは適切に置換された求電子性アジリジンのような化合物を包含する。適切な溶媒は用いられる塩基によっているが、しかしＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水から選択され得る。前記の反応は、約０℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃の温度で、約１５分間〜約１６時間の時間で実行される。
【０１６４】
式（ＩＸ）の化合物は、極性溶媒中で強塩基の存在下での、尿素との反応により、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製され得る。適切な塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびマグネシウムメトキシド、好ましくはナトリウムエトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール（例えばエタノール）またはテトラヒドロフラン、好ましくは無水エタノールが挙げられる。前記の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約６５℃の温度で、約１５分間〜約１６時間の時間で実行される。
【０１６５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、極性溶媒中で塩基の存在下での、式ＨＸ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物との反応により、式（ＶＩ）（式中、Ｌ３は脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロである）の化合物から調製され得る。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アルコール（例えばエタノール）またはテトラヒドロフラン、好ましくはエタノールが挙げられる。前記の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約７０℃の温度で、約１５分間〜約１６時間、好ましくは約３時間の時間で実行される。この型の反応は、Ｊ．Ｂ． Ｎｉｅｄｅｒｌ ａｎｄ Ｒ．Ｔ． Ｒｏｔｈ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ６２， １１５４（１９４０）の方法によりさらに例証されている。
【０１６６】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｍ． Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ４５， ２０６１（１９９２）により記載された手法にしたがって、適切な触媒、好ましくは酢酸ロジウム（ＩＩ）の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物からも調製され得る。
【０１６７】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は市販されているし、あるいは当業者に周知の方法により容易に利用可能な出発物質から容易に生成され得る。例えば式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｄ．Ｗ． Ｐｅａｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ６５８ （１９７１）の方法により調製され得る。
【０１６８】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているし、あるいは当業者に周知の方法により調製され得る。
【０１６９】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物、特にＸが酸素または−ＯＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物の代替的調製を示す。スキーム３を参照すると、式（Ｉ）の化合物は、Ｏ． Ｍｉｔｓｏｎｕｂｕ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １（１９８１））の方法にしたがって式ＨＯ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの適切なフェノールを用いた式（ＸＩ）の化合物のアルキル化により、あるいは適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル中での、式Ｌ３ＣＨ２Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ（式中、Ｌ３は脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモである）の適切なアルキル化剤を用いたアルキル化により生成され得る。前記の反応は、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃の温度で、約１５分間〜約１６時間の時間で実行される。
【０１７０】
式（ＸＩ）の化合物は、Ｊ．Ａ． Ｖｉｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １７， ７３２（１９７４）の方法により、式（Ｘ）の化合物から調製され得る。
式（Ｘ）の化合物は、式Ｒ１Ｌ４の適切なアルキル化剤およびＢｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， ２３， ９ （１９８６）に記載されているような溶媒の存在下で、適切な塩基との反応により式（ＸＩＩ）の化合物から調製され得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、トリエタノールアミン、最も好ましくはトリエタノールアミンが挙げられる。適切なアルキル化剤としては、Ｌ４がハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモであるものが挙げられるし、あるいはアルキル化剤は、Ｅｓｈｅｎｍｏｓｅｒの塩；エポキシドまたは適切に置換された求電子性アジリジンのような化合物を包含する。適切な溶媒は用いられる塩基によっているが、しかしＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水から選択され得る。前記の反応は、約０℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃の温度で、約１５分間〜約１６時間の時間で実行される。
【０１７１】
式（ＸＩＩ）の化合物は市販されているし、あるいはＴｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｄ． Ｌｅｄｎｉｃｅｒ ａｎｄ Ｌ．Ａ． Ｍｉｔｓｃｈｅｒ， Ｖｏｌｕｍｅ １， ｐａｇｅｓ １６７−２７７およびその中の参考文献で再検討された方法にしたがって、当業者により容易に調製され得る。
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物の代替的調製を示す。スキーム４を参照すると、式（Ｉ）の化合物は、塩基の存在下で、式ＨＸ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物を用いた式（ＸＩＶ）の化合物のアルキル化により生成され得る。適切な塩基としては、ポリマー結合塩基、例えば２％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）またはアルカリ金属炭酸塩、好ましくはＰＴＢＤで架橋されたポリスチレン（ＰＴＢＤ）に結合された１，５，７−トラザビシクロ［４．４．０］デク−５−エンが挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール（例えばエタノール、メタノールおよびブタノール）、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトニトリル、好ましくは無水アセトニトリルが挙げられる。前記の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約６５℃の温度で、約１５分間〜約１６時間の時間で実行される。
【０１７２】
式（ＸＩＶ）の化合物は、適切な臭素化試薬、例えばＢｒ２またはＢｒ２−Ｐｈ３Ｐとの反応により、式Ｘの化合物から調製され得る。臭素化は、反応不活性溶媒、例えば水（適切な塩基の存在下で）、酢酸、アセトニトリルまたはＤＭＦ、好ましくは水中で実行され得る。前記の反応は、約０℃〜約４０℃、好ましくは約２０℃〜約３５℃の温度で、約１５分間〜約１６時間の時間で実行される。
【０１７３】
あるいは式（Ｉ）（式中、Ｘはイオウまたは−ＳＣＨ２−、あるいはそれらの酸化誘導体＞ＳＯ２、＞ＳＯ、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−である）の化合物は、適切な溶媒、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエタノールアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミンの存在下で、式（Ｘ）の化合物のピリミジン−２，４，６−トリオン環を、式（ＳＡ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）２または（ＳＣＨ２Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）２の適切なジスルフィドと反応させることにより調製され得る。前記の反応は、約２０℃〜約７０℃、好ましくは約２０℃の温度で、約１５分間〜約１６時間の時間で実行される。
【０１７４】
ジスルフィド（ＳＡ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）２または（ＳＣＨ２Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）２は、当業者に周知の酸化方法により、対応するチオールＨＳＡ−Ｙ−Ｂ−ＧまたはＨＳＣＨ２Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇから調製され得る。
【０１７５】
式（Ｘ）の化合物は市販されているし、あるいはスキーム３の方法により、あるいは当業者に周知の方法により調製され得る。
【０１７６】
側鎖はＲ１を示し、Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇは、前記と同様に一単位として付加され得るか、あるいは別個の単位、例えばＸ−Ａとして付加され、その後第二単位Ｌ’−Ｙ−Ｂ−Ｇが付加され得る、とも当業者は理解する。このような方法は、当業者には周知である。
【０１７７】
スキーム５は、式（ＸＶ）の中間物質の調製を記載する。式（ＸＶ）の中間物質は、スキーム１〜４において式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる。スキーム５を参照すると、式（ＸＶ）（式中、Ｘ’は＞（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、＞ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＮＨＲ１０およびＳＯ２ＮＨＲ１０である）の化合物は、当業者に一般に既知の、そしてＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｐｒｅｓｓ， ２ｎｄ Ｅｄ）において参照された条件下での脱保護化により、式（ＸＶＩ）の適切な化合物から調製され得る。式（ＸＶ）（式中、Ｘ’は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌである）の化合物は、塩素化剤、例えば塩化チオニルまたはオキシ塩化リンとの反応により、式（ＸＶＩ）（式中、Ｐはヒドロキシである）の化合物から調製され得る。
【０１７８】
式（ＸＶＩ）（式中、ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＮＲ１８、ＣＨ２ＮＲ１８またはＳＯ２ＮＲ１８である）の化合物は、約８０℃〜１４０℃の温度で約６〜２４時間、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中で、適切な触媒、例えば銅（０）触媒、好ましくは微細粉末化銅青銅の存在下で、適切な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩または水酸化物塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で、式Ｇ−Ｚ−ＹＨの化合物との反応により、式（ＸＶＩＩ）（式中、ＷはＢｒまたはＩである）の化合物の処理により調製され得る。あるいは、カップリングは、約４０℃〜１００℃の温度で約１〜４８時間、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３および適切なリガンド、例えばトリアリールホスフィンリガンド、好ましくはトリ（オルト−トリル）ホスフィンの存在下で、適切な溶媒、例えばエタノール溶媒、好ましくはジオキサン中で、適切な塩基、例えばアルコキシド塩基、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、ＷがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリファルテ（ＴｆＯ）である場合には、ＢｕｃｈｗａｌｄとＨａｒｔｗｉｇの条件下で、実行され得る。このような条件はＡｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９９８， ３７， ２０４６−２０６７で再検討されており、当業者には周知である。あるいはカップリングは、ＷがＢ（ＯＨ）２である場合には、約１０℃〜約５０℃、好ましくは約２３℃の温度で、約６〜７２時間、酸素ガスの大気下で、適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ中で、４Åの分子篩および適切な第三級アミン塩基の存在下で、銅触媒、好ましくは酢酸銅（ＩＩ）を用いて実行される。ある場合（例えば、ＹがＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＲ１８またはＳＯ２ＮＲ１８である場合）には、０℃〜１４０℃の温度で１〜２４時間、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ中で、適切な塩基、例えばアルカリ金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で、式Ｇ−Ｚ−ＹＨの化合物を用いた処理により、化合物（ＸＶＩ）への転化のために、式（ＸＶＩＩ）（式中、ＸはＣＨＯであり、そしてＷはＦである）の化合物を用いることは有益である。このような化合物は、いわゆるＢａｙｅｒ Ｖｉｌｌａｇｅｒ酸化条件により、式（ＸＶＩ）（式中、ＸはＯである）の化合物に転化され得るし、あるいは，いわゆるクルチウス転位により、式（ＸＶＩ）（式中、ＸはＮＲ１８である）の化合物に転化され得るが，これらはともに、古典的有機変態であり、当業者には周知である。
【０１７９】
式（ＸＶＩ）（式中、Ｙは＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−である）の化合物は、約−１０℃〜３０℃の温度で約１〜８時間、適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたはｔ−ブタノール中で、適切な酸化剤、例えばペルオキシ酸、好ましくは過酢酸または有機ペルオキシド、好ましくはｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いた酸化により、対応する低酸化状態化合物（例えば、Ｙが−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−である場合）から調製され得る。
式（ＸＶＩ）（式中、ＹはＯ（ＣＨ２）ｎ、Ｓ（ＣＨ２）ｎ、ＮＲ１８（ＣＨ２）ｎ、である）の化合物は、約２３℃〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で約１〜２４時間、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦの存在下で、適切な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いた処理により、式Ｇ−Ｚ−Ｙ−Ｈ（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ１８である）の適切な化合物を用いた処理により、式（ＸＶＩＩ）（式中、ＷはＬ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでＬはハロ、メシルオキシ（ＭｓＯ）またはトシルオキシ（ＴｓＯ）である）の化合物から調製され得る。
【０１８０】
式（ＸＶＩ）（式中、Ｙは＞Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨである）の化合物は、約２３℃〜１１０℃の温度で約１〜２４時間、適切な溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で、パラジウムまたはニッケル触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、式Ｇ−Ｚ−Ｙ−Ｘ（式中、Ｘはハロ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物を用いた式（ＸＶＩＩ）（Ｗが−Ｂ（ＯＨ）２、−ＺｎＸまたは−ＳｎＲ３である）の化合物の処理により、調製され得る。このような反応は、銅塩、例えばヨウ化銅または臭化銅の存在により促され得る。式（ＸＶＩ）（式中、Ｙは−Ｃ≡Ｃ−）の化合物は、約２３℃〜６０℃の温度で約１〜２４時間、適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中で、適切な塩基、例えばトリアルキルアミン塩基、好ましくはトリエチルアミン、ならびにパラジウム触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、式Ｇ−Ｚ−Ｙ−Ｈの化合物を用いた式（ＸＶＩＩ）（Ｗはハロまたはトリフレートである）の化合物の処理により、調製され得る。式（ＸＶＩ）（式中、Ｙは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ−である）の化合物は、約２０℃〜５０℃の温度で約１〜２４時間、適切な溶媒、例えばメタノールまたは酢酸エチル中で、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムオンチャコールの存在下で、５０ ｐｓｉの周囲圧で、水素大気下での還元により、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である前記化合物の還元により調製され得る、と当業者は認識する。
【０１８１】
式（Ｉ）（式中、上記Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓに記載されているようにＰは適切な保護基である）の化合物は、市販されているし、あるいは当業者に既知であり、あるいは当業者に既知の方法により、市販出発物質から調製され得る。
スキーム６は、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｘは−ＯＣＨ２−、ＳＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１０）ＣＨ２−である）の化合物の調製を記載する。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム１における式（ＩＶ）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物である。スキーム６を参照すると、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜２３℃の温度で約１〜２４時間、適切な塩基、例えばアルカリ金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウム、ならびに適切な溶媒、例えばアルコール性溶媒、ＴＨＦまたはＤＭＦの存在下で、式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ａ−ＸＨ（式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＵＲ１０である）の化合物を用いた式（ＸＩＸ）の化合物の処理により、調製され得る。
【０１８２】
天然では塩基性である式（Ｉ）の化合物は、種々の無機および有機酸を用いて広範な種々の異なる塩を生成し得る。このような塩は動物への投与のために製薬上許容可能でなければならないが、しかししばしば、実際は、最初に製薬上許容されない塩として反応混合物から式（Ｉ）の化合物を単離し、次に、アルカリ性試薬を用いた処理により単に後者を遊離塩基化合物に転化し戻した後、遊離塩基を製薬上許容可能な酸付加塩に転化するのが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒液中でまたは適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で、実質的に等量の選定無機または有機酸を用いて塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【０１８３】
本発明の塩基化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート、即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩を生成するものである。
【０１８４】
天然で酸性である式（Ｉ）の化合物は、種々の薬理学的に許容可能な陽イオンを有する塩基性塩を生成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ならびに特に、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩はすべて、慣用的技法により調製される。本発明の製薬上許容可能な塩基性塩を調整するための試薬として用いられる化学的塩基は、本明細書中に記載された式（Ｉ）の酸性化合物を用いて非毒性塩基性塩を生成するものである。これらの非毒性塩基性塩としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容可能な陽イオンから得られるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容可能な陽イオンを含有する水性溶液を用いて対応する酸性化合物を処理し、次にその結果生じた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発、乾燥することにより容易に調製され得る。
【０１８５】
あるいはそれらは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次にその結果生じた溶液を前記と同様にして蒸発、乾燥することによっても調製され得る。いずれかの場合に、反応の完了および最大生成物収量を補償するために、化学量論的量の試薬が好ましくは用いられる。
【０１８６】
生物学的検定
メタロプロテイナーゼまたは哺乳類レプロリシンを阻害する、したがってメタロプロテイナーゼ活性により特性化される疾患を治療するためのそれらの有効性を実証する式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩（以後、本発明の化合物と呼ぶ）の能力を、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ検定試験により示す。
【０１８７】
ＭＭＰ検定
ＭＭＰ−１３選択的阻害剤は、下記のＭＭＰ蛍光検定により本発明の阻害剤をスクリーニングし、そして１００またはそれ以上のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−Ｘ阻害ＩＣ５０比および１００ ｎＭ未満の効力を有する作用物質を選択することにより、同定され得る（この場合、ＭＭＰ−Ｘは１つまたはそれ以上のその他のＭＭＰを示す）。
【０１８８】
非選択的コラゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、ＭＭＰ−Ｘ酵素活性を上回るＭＭＰ−１３酵素活性の阻害に関して１００倍未満の選択性を、あるいは下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−Ｘ蛍光検定からのＩＣ５０結果により定義されるように１００ ｎＭより大きい効力を示す作用物質を指す。
コラゲナーゼ活性を阻害するコラゲナーゼ阻害剤の能力は、当業界で周知である。いくつかの化合物に関する特定のＭＭＰの阻害の程度は当業界で十分に実証されており、本明細書中に報告された検定に対して異なる検定結果を標準化する方法を当業者は知っている。以下の検定を用いて、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤を同定し得る。
【０１８９】
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼを、トリプシンを用いて活性化する。トリプシンの量はコラゲナーゼ−１の各ロットに関して最適化されるが、しかし典型的反応は以下の比率を用いる：トリプシン５ μｇ／コラゲナーゼ１００ μｇ。トリプシンとコラゲナーゼを、室温で１０分間インキュベートし、次に、５倍余分量（５０ ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）のダイズトリプシン阻害剤を付加する。
【０１９０】
阻害剤のストック溶液（１０ ｍＭ）をジメチルスルホキシド中に作製し、次に以下のスキームを用いて希釈する：
【０１９１】
１０ ｍＭ→１２０ μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２ μＭ
【０１９２】
２５マイクロリットルの各濃度を次に３反復実験で、９６ウエル微小フッ素プレートの適切なウエルに付加する。阻害剤の最終濃度は、酵素および基質の付加後は、１：４希釈である。陽性対照（酵素、無阻害剤）をＵＦＤ７〜Ｄ１２中に設定し、陰性対照（無酵素、無阻害剤）をウエルＤ１〜Ｄ６に設定する。
【０１９３】
コラゲナーゼ−１を２４０ ｎｇ／ｍｌに希釈し、次に２５ μｌを微小フッ素プレートの適切なウエルに付加する。検定におけるコラゲナーゼの最終濃度は、６０ ｎｇ／ｍｌである。
【０１９４】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）をジメチルスルホキシド中の５ ｍＭストックとして作製し、次に検定緩衝液中で２０ μＭに希釈する。最終濃度を１０ μＭとするために微小フッ素プレートのウエル当たり５０ μｌの基質を付加することにより、検定を開始する。
【０１９５】
０時間目に、その後２０分間隔で、蛍光読み取り（励起３６０ ｎＭ、発光４６０ ｎｍ）を行う。検定は、３時間の典型的検定時間で、室温で実行する。
【０１９６】
次に、ブランクおよびコラゲナーゼ含有試料の両方に関して、蛍光対時間をプロットする（３反復実験測定からのデータを平均する）。良好な信号（ブランクの少なくとも５倍）を示し、そして曲線の線状部分上にある時点（通常は約１２０分）を選択して、ＩＣ５０値を確定する。ゼロ時を各濃度での各化合物に関するブランクとして用いて、１２０分データからこれらの値を差し引く。阻害剤濃度対制御％としてデータをプロットする（阻害剤蛍光÷コラゲナーゼ単独の蛍光ｘ１００）。対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度から、ＩＣ５０を確定する。
【０１９７】
ＩＣ５０が０．０３μＭ未満であると報告された場合には、０．３μＭ、０．０３ μＭおよび０．００３ μＭの濃度で阻害剤を検定する。
【０１９８】
ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ヒト組換え７２ｋＤゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゲラチナーゼＡ）を、４℃で静かに揺らしながら、１ ｍＭｐ−アミノフェニル−酢酸水銀（０．２ ＮＮａＯＨ中に新たに調製された１００ｍＭストックから）を用いて活性化する。
【０１９９】
以下のスキームを用いて、阻害剤の１０ ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を検定緩衝液（５０ ｍＭトリス、ｐＨ７．５、２００ ｍＭＮａＣｌ、５ ｍＭＣａＣｌ２、２０ μＭＺｎＣｌ２および０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ／ｖｏｌ））中で連続希釈する：
【０２００】
１０ ｍＭ→１２０ μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２ μＭ
【０２０１】
この同一スキームにしたがって、必要な場合にはさらなる希釈液を作製する。各化合物に関して最小４つの阻害剤濃度を、各検定において実施する。２５ μＬの各濃度を次に３反復実験で９６ウエルＵ底微小フッ素プレートのウエルに付加する。最終検定容積が１００μＬである場合、阻害剤の最終濃度は、さらなる１：４希釈の結果である（即ち、３０ μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３ μＭ等）。ブランク（無酵素、無阻害剤）および陽性酵素対照（酵素、無阻害剤）を３反復実験で調製する。
活性化酵素を検定緩衝液中で１００ ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５ μｌ／ウエルを微小プレートの適切なウエルに付加する。検定における最終酵素濃度は、２５ ｎｇ／ｍｌ（０．３４ ｎＭ）である。
【０２０２】
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）の５ ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を検定緩衝液中で２０ μＭに希釈する。５０ μｌの希釈基質を付加することにより検定を開始して、最終検定濃度を１０ μＭ基質とする。０時間目に蛍光読み取り（励起３２０ ｎＭ、発光３９０ ｎｍ）を直ちに行なって、その後の読み取りは、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ読取器で室温で、１５分毎に行い、９０単位で増分を得る。
【０２０３】
酵素およびブランクの蛍光の平均値を対時間でプロットする。この曲線の線状部分上の早期時点を、ＩＣ５０確定のために選択する。各希釈での各化合物に関するゼロ時を後者時点から差し引き、次に酵素対照のパーセントとしてデータを表す（阻害剤蛍光÷陽性酵素対照の蛍光ｘ１００）。阻害剤濃度対酵素対照のパーセントとしてデータをプロットする。陽性酵素対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度として、ＩＣ５０を定義する。
【０２０４】
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ヒト組換えストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）を、３７℃で、２ ｍＭｐ−アミノフェニル−酢酸水銀（０．２ ＮＮａＯＨ中に新たに調製された１００ｍＭストックから）を用いて２０〜２２時間活性化する。
【０２０５】
以下のスキームを用いて、阻害剤の１０ ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を検定緩衝液（５０ ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ ｍＭＮａＣｌ、１０ ｍＭＣａＣｌ２および０．０５％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ／ｖｏｌ））中で連続希釈する：
【０２０６】
１０ ｍＭ→１２０ μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２ μＭ
【０２０７】
この同一スキームにしたがって、必要な場合にはさらなる希釈液を作製する。各化合物に関して最小４つの阻害剤濃度を、各検定において実施する。２５ μＬの各濃度を次に３反復実験で９６ウエルＵ底微小フッ素プレートのウエルに付加する。最終検定容積が１００ μＬである場合、阻害剤の最終濃度は、さらなる１：４希釈の結果である（即ち、３０ μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３ μＭ等）。ブランク（無酵素、無阻害剤）および陽性酵素対照（酵素、無阻害剤）を３反復実験で調製する。
【０２０８】
活性化酵素を検定緩衝液中で２００ ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５ μｌ／ウエルを微小プレートの適切なウエルに付加する。検定における最終酵素濃度は、５０ ｎｇ／ｍｌ（０．８７５ ｎＭ）である。
【０２０９】
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２）の１０ ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を検定緩衝液中で６ μＭに希釈する。５０ μｌの希釈基質を付加することにより検定を開始して、最終検定濃度を３ μＭ基質とする。０時間目に蛍光読み取り（励起３２０ ｎＭ、発光３９０ ｎｍ）を直ちに行なって、その後の読み取りは、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ読取器で室温で、１５分毎に行い、９０単位で増分を得る。
【０２１０】
酵素およびブランクの蛍光の平均値を対時間でプロットする。この曲線の線状部分上の早期時点を、ＩＣ５０確定のために選択する。各希釈での各化合物に関するゼロ時を後者時点から差し引き、次に酵素対照のパーセントとしてデータを表す（阻害剤蛍光÷陽性酵素対照の蛍光ｘ１００）。阻害剤濃度対酵素対照のパーセントとしてデータをプロットする。陽性酵素対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度として、ＩＣ５０を定義する。
【０２１１】
ヒト９２ｋＤゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害
９２ｋＤゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９）活性の阻害を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関して前記したのと同様の条件下で、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質を用いて検定する。
【０２１２】
３７℃で１ ｍＭｐ−アミノフェニル−酢酸水銀（０．２ ＮＮａＯＨ中に新たに調製された１００ｍＭストックから）を用いて、２時間、ヒト組換え９２ｋＤゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゲラチナーゼＢ）活性化する。
【０２１３】
以下のスキームを用いて、阻害剤の１０ ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を検定緩衝液（５０ ｍＭトリス、ｐＨ７．５、２００ ｍＭＮａＣｌ、５ ｍＭＣａＣｌ２、２０ μＭＺｎＣｌ２および０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ／ｖｏｌ））中で連続希釈する：
【０２１４】
１０ ｍＭ→１２０ μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２ μＭ
【０２１５】
この同一スキームにしたがって、必要な場合にはさらなる希釈液を作製する。各化合物に関して最小４つの阻害剤濃度を、各検定において実施する。２５ μＬの各濃度を次に３反復実験で９６ウエルＵ底微小フッ素プレートのウエルに付加する。最終検定容積が１００μＬである場合、阻害剤の最終濃度は、さらなる１：４希釈の結果である（即ち、３０ μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３ μＭ等）。ブランク（無酵素、無阻害剤）および陽性酵素対照（酵素、無阻害剤）を３反復実験で調製する。
活性化酵素を検定緩衝液中で１００ ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５ μｌ／ウエルを微小プレートの適切なウエルに付加する。検定における最終酵素濃度は、２５ ｎｇ／ｍｌ（０．２７ ｎＭ）である。
【０２１６】
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）の５ ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を検定緩衝液中で２０ μＭに希釈する。５０ μｌの希釈基質を付加することにより検定を開始して、最終検定濃度を１０ μＭ基質とする。０時間目に蛍光読み取り（励起３２０ ｎＭ、発光３９０ ｎｍ）を直ちに行なって、その後の読み取りは、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ読取器で室温で、１５分毎に行い、９０単位で増分を得る。
【０２１７】
酵素およびブランクの蛍光の平均値を対時間でプロットする。この曲線の線状部分上の早期時点を、ＩＣ５０確定のために選択する。各希釈での各化合物に関するゼロ時を後者時点から差し引き、次に酵素対照のパーセントとしてデータを表す（阻害剤蛍光÷陽性酵素対照の蛍光ｘ１００）。阻害剤濃度対酵素対照のパーセントとしてデータをプロットする。陽性酵素対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度として、ＩＣ５０を定義する。
【０２１８】
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換えＭＭＰ−１３を、２ ｍＭＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸水銀）を用いて３７℃で１．５時間、活性化し、検定緩衝液（５０ ｍＭトリス、ｐＨ７．５、２００ ｍＭ塩化ナトリウム、５ ｍＭ塩化カルシウム、２０ μＭ塩化亜鉛および０．０２％ｂｒｉｊ）中で４００ ｍｇ／ｍｌに希釈する。２５マイクロリットルの希釈酵素を、９６ウエル微小フッ素プレートのウエルに付加する。次に、阻害剤および基質の付加により、検定において１：４比で酵素を希釈して、検定における最終濃度を１００ ｍｇ／ｍｌとする。
【０２１９】
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関する阻害剤希釈スキームの場合と同様に、阻害剤の１０ ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中に作製し、次に検定緩衝液中で希釈する。２５ μｌの各濃度を３反復実験で微小蛍光プレートに付加する。検定における最終濃度は、３０μＭ、３ μＭ、０．３μＭおよび０．０３ μＭである。
【０２２０】
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関する場合と同様に調製し、５０ μｌを付加して、最終濃度を１０ μＭとする。０時間目に、ならびに５分毎に１時間、蛍光読み取り（励起３６０ ｎＭ、発光４５０ ｎｍ）を行う。
【０２２１】
陽性対照は酵素および基質からなり、阻害剤は含まず、そしてブランクは基質のみからなる。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関する場合と同様に、ＩＣ５０値を確定する。ＩＣ５０が０．０３μＭ未満であると報告された場合には、０．３μＭ、０．０３ μＭ、０．００３ μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度で阻害剤を検定する。
【０２２２】
コラーゲンフィルムＭＭＰ−１３検定
ラットＩ型コラーゲンを１４Ｃ無水酢酸で放射能標識し（Ｔ．Ｅ． Ｃａｗｓｔｏｎ ａｎｄ Ａ．Ｊ． Ｂａｒｒｅｔｔ， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ９９， ３４０−３４５ （１９７９））、放射能標識化コラーゲンフィルムを含有する９６ウエルプレートを調製するために用いる（Ｂａｒｂａｒａ Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｉｎｔ， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １０４， １７５−１８１ （１９８０））。コラゲナーゼを含有する溶液をウエルに付加すると、酵素は巻いていない、したがって可溶化される不溶性コラーゲンを切断する。コラゲナーゼ活性は、標準シンチレーション計数器で測定した場合、上清中に放出される放射能の割合により確定される可溶化されたコラーゲンの量に直接比例する。したがってコラゲナーゼ阻害剤は、阻害剤が存在しない対照に関して放出される放射能計数を低減する化合物である。この検定の特定の一実施態様を、以下で詳細に説明する。
【０２２３】
基質としてコラーゲンを用いて、ＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１に対する化合物の選択性を確定するために、以下の手法を用いる。組換えヒトプロＭＭＰ−１３またはプロＭＭＰ−１を、前記の手法にしたがって活性化する。活性化ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１を緩衝液（５０ ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ ｍＭＮａＣｌ、１０ ｍＭＣａＣｌ２、１ ｕＭＺｎＣｌ２、０．０５％Ｂｒｉｊ−３５、０．０２％アジ化ナトリウム）で０．６ ｕｇ／ｍｌに希釈する。
【０２２４】
ジメチルスルホキシド中の試験化合物（１０ ｍＭ）のストック溶液を調製する。前記のトリス緩衝液中での試験化合物の希釈液を作製して、０．２、２．０、２０、２００、２０００および２００００ ｎＭとする。
【０２２５】
１００ μｌの適切な薬剤希釈液および１００ μｌの希釈酵素を、１４Ｃ−コラーゲンで標識したコラーゲンフィルムを含有する９６ウエルプレートのウエル中にピペット分取する。最終酵素濃度は０．３ μｇ／ｍｌであるが、一方、最終薬剤濃度は０．１、１．０、１０、１００、１０００ ｎＭである。各薬剤濃度および対照は、３反復実験で分析する。３反復実験対照は、酵素が存在しない条件に関しても、そして任意の化合物の非存在下での酵素に関しても実行する。
【０２２６】
約３０〜５０％の利用可能なコラーゲンが可溶化される（種々の時点で付加的対照ウエルを計数することにより確定される）ような時間で、３７℃で、プレートをインキュベートする。ほとんどの場合、約９時間のインキュベーションが必要である。検定が十分に進行すると、各ウエルからの上清を取り出し、シンチレーション計数器で計数する。バックグラウンド計数（酵素を含有しないウエルでの計数により確定される）を各試料から差し引いて、酵素のみを含有し、阻害剤を含有しないウエルに関して放出％を算定する。各時点に関する３反復実験値を平均し、データを放出％対薬剤濃度としてグラフで表す。放射能標識化コラーゲンの放出の５０％阻害が得られる時点から、ＩＣ５０を確定する。
【０２２７】
軟骨状態調節培地中での活性コラゲナーゼの同一性を確定するために、基質としてのコラーゲン、コラゲナーゼ活性を含有する軟骨状態調節培地および種々の選択性を有する阻害剤を用いて、検定を実行した。コラーゲン分解が起こっていた、したがってコラーゲン分解に関与するコラゲナーゼの典型である時間中に軟骨状態調節培地を収集した。前記と同様に検定を実行したが、但し、組換えＭＭＰ−１３または組換えＭＭＰ−１を用いる代わりに、軟骨状態調節培地が酵素供給源であった。
【０２２８】
ウシ鼻軟骨からのＩＬ−１誘導性軟骨コラーゲン分解
本検定は、ＩＬ−１誘導性プロテオグリカン分解またはＩＬ−１誘導性コラーゲン分解を阻害する種々の化合物の効力を試験するために一般的に用いられるウシ鼻軟骨外植片を用いる。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨に非常によく似ており、即ち、主にＩＩ型コラーゲンおよびアグリカンであるマトリクスに取り囲まれた軟骨細胞である。当該組織は、それが、（１）関節軟骨と非常によく似ており、（２）容易に入手可能であり、（３）相対的に均質であって、そして（４）ＩＬ−１刺激後に予測可能動力学で分解するため、用いられる。
【０２２９】
この検定の２つの変法を用いて、化合物を検定した。両変法は、同様のデータを生じた。２つの変法を以下に記載する：
【０２３０】
変法１
ウシ鼻軟骨の３つのプラグ（約２ｍｍ直径 ｘ １．５ｍｍ長）を、２４ウエル組織培養プレートの各Ｕウエル中に入れる。次に１ ｍｌの無血清培地を各ウエルに付加する。化合物をＤＭＳＯ中の１０ ｍＭストック溶液として調製し、次に無血清培地中で適切に希釈して、最終濃度を例えば５０、５００および５０００ ｎＭとする。各濃度を３反復実験で検定する。
【０２３１】
ヒト組換えＩＬ−１α（５ ｎｇ／ｍＬ）（ＩＬ−１）を３反復実験対照ウエルに、ならびに薬剤を含有する各ウエルに付加する。薬剤もＩＬ−１も付加されない３反復実験対照ウエルも設定する。培地を除去し、ＩＬ−１および適切な薬剤濃度を含有する新鮮な培地を６、１２、１８および２４日目に、あるいは必要な場合には３〜４日毎に付加する。各時点で取り出した培地を、後日の検定のために−２０℃で保存する。ＩＬ−１単独ウエル中の軟骨がほぼ完全に吸収されたとき（約２１日目）に、実験は終了する。培地を取り出して、保存する。各時点での各ウエルからのアリコート（１００ ｕｌ）をプールし、パパインで消化して、次にヒドロキシプロリン含量に関して分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１無含有および薬剤無含有ウエルの平均）を各データ点から差し引いて、各３反復実験に関して平均を算定する。次にデータをＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表して、プロットする。このプロットからＩＣ５０を確定する。
【０２３２】
変法２
実験設定は、１２日目までは変法１に略記したのと同一である。１２日目に、各ウエルからの状態調節培地を取り出して、凍結する。次に０．５ μｇ／ｍｌトリプシンを含有するリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１ ｍｌを各ウエルに付加し、３７℃でさらに４８時間、インキュベーションを継続する。トリプシン中での４８時間インキュベーション後、ＰＢＳ溶液を取り出す。ＰＢＳ／トリプシン溶液ならびに前の２つの時点（６および１２日目）のアリコート（５０ μｌ）をプールし、加水分解して、ヒドロキシプロリン含量を確定する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１無含有および薬剤無含有ウエルの平均）を各データ点から差し引いて、各３反復実験に関して平均を算定する。次にデータをＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表して、プロットする。このプロットからＩＣ５０を確定する。この変法では、実験の時間経過はかなり短縮される。ＩＬ−１刺激後１２日目の４８時間のトリプシン付加は、コラゲナーゼ活性により損傷されていた任意のＩＩ型コラーゲンを放出するが、しかし軟骨マトリクスからは未だ放出されないと思われる。ＩＬ−１刺激の非存在下では、トリプシン処理は、軟骨外植片における低バックグラウンドレベルのコラーゲン分解のみを生じる。
【０２３３】
ＴＮＦ産生の阻害
ＴＮＦの産生を阻害する化合物またはその製薬上許容可能な塩の能力または無能力を、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ検定により示す。
【０２３４】
ヒト単球検定
一段階フィコール−ｈｙｐａｑｕｅ分離技法を用いて、抗凝固化ヒト血液からヒト単核球を単離した。（２）単核球を、二価陽イオンを含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄し、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に２ｘ１０６／ｍｌの密度に再懸濁した。アボット細胞Ｄｙｎ３５００分析器を用いて確定される示差計数は、単球がこららの調製物中の総細胞の１７〜２４％の範囲であることを示した。
【０２３５】
１８０ μｌの細胞懸濁液を平底９６ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に分取した。化合物およびＬＰＳ（最終濃度１００ ｎｇ／ｍｌ）の付加により、最終容積を２００ μｌとした。条件はすべて、３反復実験で実施した。湿潤化ＣＯ２インキュベータ中で３７℃で４時間インキュベーション後、プレートを取り出して、遠心分離（約２５０ｘｇで１０分間）し、上清を取り出して、Ｒ ＆ Ｒ ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦに関して検定した。
【０２３６】
アグリカナーゼ検定
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を、順次、トリプシンおよびコラゲナーゼ消化と、その後のコラゲナーゼ一夜消化により単離し、Ｉ型コラーゲン被覆プレート中の５ μＣｉ／ｍｌ３５Ｓ（１０００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）イオウを含有する４８ウエルプレート中に２ｘ１０５細胞／ウエルでプレート化する。５％ＣＯ２の大気下で、３７℃で、細胞にそれらのプロテオグリカンマトリクス中への標識組み入れ（約１週間）をさせる。
検定開始前夜、軟骨細胞単一層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、次に新鮮なＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一夜インキュベートさせる。
【０２３７】
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最終洗浄は、希釈液を作製しながら、インキュベータ中にプレートを放置させる。
【０２３８】
以下の表に記載したように、培地および希釈液を作製し得る。
【０２３９】
【表１】
2004512327.tif 000009
【０２４０】
プレートを標識して、プレートの内側２４ウエルのみを用いる。プレートのうちの１つに関して、いくつかのカラムをＩＬ−１（無薬剤）および対照（無ＩＬ−１、無薬剤）と指定する。これらの対照カラムを定期的に計数して、３５Ｓ−プロテオグリカン放出を監視する。検定を開始するために、対照およびＩＬ−１培地（４５０ ｕｌ）を、その後、化合物（５０ ｕｌ）をウエルに付加する。５％ＣＯ２大気を用いて、３７℃でプレートをインキュベートする。
【０２４１】
培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）により査定した場合、４０〜５０％放出（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍である場合）で、検定を終了する（９〜１２時間）。全ウエルから培地を取り出して、シンチレーション管に入れる。シンチレートを付加し、放射性計数を得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、５００ ｕｌのパパイン消化緩衝液（０．２ Ｍトリス、ｐＨ７．０、５ ｍＭＥＤＴＡ、５ ｍＭＤＴＴおよび１ ｍｇ／ｍｌパパイン）を各ウエルに付加する。消化溶液を含有するプレートを６０℃で一夜インキュベートする。翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次にシンチレートを付加し、試料を計数する（ＬＳＣ）。
【０２４２】
各ウエル中に存在する総数から放出計数のパーセントを確定する。３反復実験の平均を出して、対照バックグラウンドを各ウエルから差し引く。化合物阻害パーセントは、０％阻害（総計数の１００％）としてのＩＬ−１試料を基礎にしている。
【０２４３】
試験した本発明の化合物はすべて、１００ μＭ未満、好ましくは１００ ｎＭ未満という、前記検定のうちの少なくとも１つにおけるＩＣ５０を有する。ある種の好ましい群の化合物は、種々のＭＭＰまたはＡＤＡＭに対する示差的選択性を保有する。好ましい化合物の一群は、ＭＭＰ−１を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。化合物の別の好ましい群は、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１２を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。
【０２４４】
マトリクスメタロプロテイナーゼまたは哺乳類レプロリシンの阻害のための、哺乳類、例えばヒトへの投与のために、種々の慣用的経路が用いられ、その例としては、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内または皮下）、頬、肛門および局所的経路が挙げられる。概して、本発明の化合物（以後、活性化合物としても理解される）は、約０．１〜２５ ｍｇ／治療される被験者の体重１ ｋｇ／日、好ましくは約０．３〜５ ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。好ましくは、活性化合物は、経口的にまたは非経口的に投与される。しかしながら投与量の何らかの変法は、治療される被験者の状態によって必ず生じるというわけではない。投与に関与する人は、いずれにしても、個々の被験者に対する適切な用量を確定する。
【０２４５】
本発明の化合物は、広範な種々の異なる投与形態で投与され、概して、治療的に有効な本発明の化合物は、約５．０重量％〜７０重量％の範囲の濃度レベルでこのような投与形態で存在する。
【０２４６】
経口投与のためには、種々の賦形剤、例えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えばデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギニン酸およびある種の複合ケイ酸塩とともに、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に用いられ得る。さらに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクはしばしば、錠剤成形目的のために非常に有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。この関係における好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシルが望ましい場合、活性成分は種々の甘味剤または風味剤、着色物質または染料を、そしてそのように望ましい場合には、同様に乳化剤および／または沈殿防止剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の同様の組合せと一緒に組合され得る。動物の場合には、それらは、５〜５０００ ｐｐｍ、好ましくは２５〜５００ ｐｐｍの濃度で、動物餌または飲料水中に有益に含入される。
【０２４７】
非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）のためには、通常、活性成分の滅菌注射溶液が調製される。ゴマ油または落花生油中の、あるいは水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液が用いられ得る。水性溶液は、必要な場合には適切に調整され、好ましくは８より高いｐＨに緩衝化され、そして液体希釈剤がまず等張にされる。これらの水性溶液は、静脈内注射目的に適している。油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのこれらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準製薬技法により容易に達成される。動物の場合には、化合物は、１回用量または３回までの分割用量で与えられる、約０．１〜５０ ｍｇ／ｋｇ／日、有益には０．２〜１０ ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで、筋肉内または皮下投与され得る。
【０２４８】
本発明の活性化合物は、例えば慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有する直腸組成物、例えば座薬または停留浣腸中にも処方され得る。
【０２４９】
鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、患者が搾り出すかまたはポンプ排出するポンプ噴霧容器から、あるいは適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスの使用により、加圧容器または噴霧器からのエーロゾル噴霧提示として、溶液または懸濁液の形態で送達されるのが便利である。加圧エーロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達するための弁を提供することにより確定され得る。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含入し得る。吸入器または散布器中に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含入するよう処方され得る。
【０２５０】
局所的眼投与のためには、点眼薬、エーロゾル、ゲルまたは軟膏のような処方物の形態での罹患眼部への直接適用が用いられ、あるいはコラーゲン（例えばポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびそのコポリマー）または親水性ポリマー遮蔽剤中に組み入れられ得る。当該物質は、コンタクトレンズとして、または局所貯蔵所を介して、または結膜下処方物としても適用され得る。
【０２５１】
眼窩内投与のためには、活性成分の滅菌注射溶液が通常は調製される。水性溶液または懸濁液（粒子サイズ１０μ未満）中の本発明の治療用化合物の溶液が用いられ得る。水性溶液は、適切に、必要な場合には好ましくは５〜８のｐＨで調整され、緩衝化され、そして液体希釈物がまず等張にされるべきである。粘性を増大するために、または持効性放出のために、少量のポリマー（例えばセルロース性ポリマー、デキストラン、ポリエチレングリコールまたはアルギン酸）が付加され得る。これらの溶液は、眼窩内注射目的に適している。滅菌条件下でのすべてのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準製薬技法により容易に達成される。動物の場合には、化合物は、１回用量または３回までの分割用量で与えられる、約０．１〜５０ ｍｇ／ｋｇ／日、有益には０．２〜１０ ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで、眼窩内投与され得る。
【０２５２】
本明細書中に記載された他の投与経路および対応する投薬形態の場合と同様に、経口投与を意図された投与形態も、活性成分の制御−、持効性−、および／または遅延放出を提供するよう、適切に処方され得る。典型的にはこれらの例としては、患者の胃中での活性成分の放出および吸着を防止し、胃から遠位の、即ち腸内での経腸送達を促す遅延放出経口錠剤、カプセルおよび多粒子、ならびに経腸被覆錠剤およびカプセルが挙げられる。その他の典型的経口投与形態としては、長期間、例えば２４時間に亘って、制御方式で活性成分の全身送達を提供する持効性放出経口錠剤、カプセルおよび多粒子が挙げられる。活性成分の迅速送達が必要とされるかまたは望ましい場合、制御放出経口投与形態は、迅速溶解錠剤の形態で調製され、これは好ましくは高可溶性塩形態の活性成分も含む。
【０２５３】
以下の実施例は本発明の化合物の製造を例証する。融点は補正されていない。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で報告され、そして試料溶媒（別記しない限り重水素クロロホルム）からの重水素ロック信号に参照される。市販試薬は、さらに精製せずに利用した。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフィーとは、３２〜６３ ｍｍシリカゲルを用いて実施され、そして窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。室温または周囲温度とは、２０〜２５℃を指す。非水性反応はすべて、便利なため、そして収量を再々にするために、窒素雰囲気下で実行した。減圧または真空での濃縮とは、回転蒸発を用いることを意味する。
【０２５４】
実施例１
５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン
【化９】
2004512327.tif 000010
４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノール（０．９０ ｇ， ２．５ ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（１．０ ｇ， ３．６ ｍｍｏｌ）、２％ＤＶＢで架橋されたポリスチレンに結合された１，５，７−トラザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（ＰＴＢＤ、Ｆｌｕｋａ， ２．４ ｇ， ６．１ ｍｍｏｌ）および１１．７ ｍＬのアセトニトリルの混合物を、２３℃で２４時間振盪した。混合物をメタノール中の２５％酢酸３０ ｍＬで希釈し、濾過して、固体をメタノール−酢酸で２回洗浄した。濾液を真空濃縮し、放射状クロマトグラフィー（２：１〜１：１ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、５−（２−エトキシ−エチル）−５−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン６００ ｍｇを無色固体として得た。
【０２５５】
【化１０】
2004512327.tif 000011
【０２５６】
４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノール
２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール（１．１ ｇ， ４．１ ｍｍｏｌ）、メチオニン（０．９４ ｇ， ４．９ ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２０．５ ｍＬ）の混合物を、５０℃で１．５時間加熱した。混合物を氷冷５ Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６０ ｍＬ）中に注ぎ入れて、重炭酸ナトリウム溶液（飽和水性）で希釈し、酢酸エチル中で３回抽出した。併合有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノールを無色固体（０．９１ ｇ）として得た。
【０２５７】
【化１１】
2004512327.tif 000012
【０２５８】
２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール
４−メトキシベンゼンホウ素酸（１．９ ｇ， １２ ｍｍｏｌ）、４−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イル−フェノール（１．０ ｇ， ６．２ ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１ ｇ， ６．２ ｍｍｏｌ）、圧潰４Å分子篩（０．６５ ｇ）、トリエチルアミン（４．２ ｍＬ）および塩化メチレン（２２．７ ｍＬ）の混合物を、１気圧の酸素ガス下で４８時間撹拌した。混合物をセライト（商標）のパッドを通して濾過し、真空濃縮して、放射状クロマトグラフィー（２：１ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール１．２ ｇを得た。
【０２５９】
【化１２】
2004512327.tif 000013
【０２６０】
５−ブロモ−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン
５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（２７．８ ｇ， １３９ ｍｍｏｌ）および１．５ Ｌの水の混合物に、１ Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１４０ ｍＬ）および臭素（７．２ ｍＬ， ２２．２ ｇ， １３９ ｍｍｏｌ）を０℃で付加した。室温に暖めた後、混合物を４８時間撹拌し、濾過して、固体を水で、その後エーテルで、次にヘキサンで洗浄して、真空乾燥し、５−ブロモ−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン２３ ｇを得た。
【０２６１】
【化１３】
2004512327.tif 000014
【０２６２】
５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン
金属ナトリウム（８．６ ｇ， ０．３８ ｍｏｌ）をエタノール（３７５ ｍＬ）に付加し、混合物を均質になるまで周囲温度で撹拌した。ジエチルマロネート（６０ ｇ， ０．３８ ｍｏｌ）を、その後ブロモメチルエチルエーテル（５７．４ ｇ， ０．３８ ｍｏｌ）を付加した。３時間灌流撹拌後、混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。その結果生じた物質を、ナトリウムエトキシドオヨ帯エタノールの混合物（金属ナトリウム１７．２ ｇとメタノール６００ ｍＬとの反応により調製）に付加した。尿素（２４ ｇ）を付加し、その結果生じた混合物を２．５時間灌流した。周囲温度に冷却後、混合物を１２時間撹拌し、１ Ｍ塩酸溶液で酸性にして、酢酸エチルで３回抽出し、併合有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオンを無色固体として得た。
【０２６３】
実施例２
Ｎ−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−プロピオンアミド
【化１４】
2004512327.tif 000015
実施例１の調製のために略記した手法にしたがって、Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ベンジル］−プロピオンアミド（０．１３ ｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（０．１３ ｇ， ０．４８ ｍｍｏｌ）、２％ＤＶＢで架橋されたポリスチレンに結合された１，５，７−トラザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（ＰＴＢＤ、Ｆｌｕｋａ， ０．３１ ｇ）およびアセトニトリル１．５５ ｍＬと反応させて、Ｎ−（４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−プロピオンアミド（０．０６０ ｇ）を無色固体として得た。
【０２６４】
【化１５】
2004512327.tif 000016
【０２６５】
Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ベンジル］−プロピオンアミド
４−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノール（０．１０ ｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）、ＭＭＰ−樹脂（ポリスチレン結合Ｎ−メチルモルホリン型ベース、０．３０ ｇ， １．０４ ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１．９ ｍＬの混合物を、塩化プロピオニル（０．０８６ ｍＬ， １．０ ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間振盪した。樹脂の濾過後、濾液をメタノール２ ｍＬで希釈し、水中の１ Ｍ水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）２ ｍＬで処理した。混合物を室温で２４時間振盪し、アンバーライトＩＲＰ−６４（商標）樹脂で中性になるまで処理し、濾過して、真空濃縮し、Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ベンジル］−プロピオンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例３
４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１６】
2004512327.tif 000017
【０２６７】
実施例１の調製のために略記した手法にしたがって、４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．１４ ｇ， ０．５８ ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（０．１６ ｇ， ０．５８ ｍｍｏｌ）、２％ＤＶＢで架橋されたポリスチレンに結合された１，５，７−トラザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（ＰＴＢＤ、Ｆｌｕｋａ， ０．４０ ｇ）およびアセトニトリル２．０ ｍＬと反応させて、４−｛４−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．０４０ ｇ）を無色固体として得た。
【０２６８】
【化１７】
2004512327.tif 000018
【０２６９】
１　４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−安息香酸（０．２５ ｇ， １．０９ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ ｍＬ， １．０７ ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．０ ｍＬ）の混合物に、０℃で、メチルクロロホルメート（０．０８４ ｍＬ， ０．１０ ｇ， １．１ ｍｍｏｌ）を付加した。１５分間撹拌後、散布管を介して余分量のメチルアミンを付加し、撹拌を１０分間継続した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出して、併合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、１　４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミドを無色シロップとして得た。
【０２７０】
【化１８】
2004512327.tif 000019
【０２７１】
実施例４
５−［４−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン
【化１９】
2004512327.tif 000020
実施例１の調製のために略記した手法にしたがって、１，４−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノール（０．７０ ｇ， ３．３２ ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（０．９５ ｇ， ２．４ ｍｍｏｌ）、２％ＤＶＢで架橋されたポリスチレンに結合された１，５，７−トラザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（ＰＴＢＤ、Ｆｌｕｋａ， ２．２２ ｇ）およびアセトニトリル１１ ｍＬと反応させて、５−［４−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（０．１８０ ｇ）を逆相ＨＰＬＣによる精製後に、無色固体として得た。
【０２７２】
【化２０】
2004512327.tif 000021
【０２７３】
実施例５
Ｎ−（４−｛５−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２１】
2004512327.tif 000022
実施例１の調製のために略記した手法にしたがって、Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アセトアミド（０．２５ ｇ， ０．９７ ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−５−（２−エトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（０．２０ ｇ， ０．８０ ｍｍｏｌ）、２％ＤＶＢで架橋されたポリスチレンに結合された１，５，７−トラザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（ＰＴＢＤ、Ｆｌｕｋａ， ０．７７ ｇ）およびアセトニトリル４ ｍＬで処理して、Ｎ−（４−｛５−［５−（２−エトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンジル）−アセトアミドを得た。予測ＭＳ（ｍ／ｚ、ＡＰＣＩ）：４５５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７４】
実施例１の方法にしたがって以下の化合物を調製し、適切な場合には適切なフェノール（例えばＧ−Ｂ−Ｙ−Ａ−ＯＨ）を置換した。
【０２７５】
【表２】
2004512327.tif 000023
【０２７６】
【表３】
2004512327.tif 000024
【０２７７】
【表４】
2004512327.tif 000025
【０２７８】
【表５】
2004512327.tif 000026
【０２７９】
【表６】
2004512327.tif 000027
【０２８０】
【表７】
2004512327.tif 000028
【０２８１】
【表８】
2004512327.tif 000029
【０２８２】
【表９】
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【国際公開パンフレット】
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2004512327.tif 000033
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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