(57)【要約】無排卵性不妊症を患う女性の排卵の誘発に使用するための薬剤の製造におけるアロマターゼ阻害薬(AI)の使用であって、上記使用は、上記女性への単回投与の少なくとも1種類のアロマターゼ阻害薬の投与を含む。1以上の月経周期において、原因不明の不妊症又は他の種類の排卵性不妊症に苦しむ排卵性女性に投与するための、単回投与の少なくとも1種類のアロマターゼ阻害薬(AI)を含む薬剤の製造のためのアロマターゼ阻害薬(AI)の使用。そのような薬剤は、濾胞刺激ホルモン(FSH)の複数の日用量と組み合わせて、無排卵性女性に投与されもし、それによりFSHの投与レベルが下げられる。FSHの複数の日用量と、単回投与AIの組み合わせを含む、FSHに対する低応答者である女性への投与のための薬剤の製造におけるAIの使用をも開示する。関連する医薬製剤及び医薬パッケージをも記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無排卵性不妊症を患う女性の排卵を誘発するための薬剤の製造のためのアロマターゼ阻害薬の使用であって、上記薬剤が、少なくとも1種類のアロマターゼ阻害薬の単回投与として投与される上記使用。
【請求項２】
前記アロマターゼ阻害薬が、約8時間〜約4日間の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
前記アロマターゼ阻害薬が、約2日の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項1に記載の使用。
【請求項４】
前記アロマターゼ阻害薬が、非ステロイド系の、かつ、可逆的なアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５】
前記アロマターゼ阻害薬が、経口的に投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６】
アロマターゼ阻害薬の量が、女性の閉経後のレベルまでエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７】
前記アロマターゼ阻害薬の量が、標準的な免疫学的測定法によって計測される約100pmol/L以下までエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
【請求項８】
前記アロマターゼ阻害薬が、約5mg〜約500mgの量から選ばれる単回投与によって投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
【請求項９】
前記アロマターゼ阻害薬が、5mg、10mg、20mg、25mg又は30mgを含む量から選ばれる単回投与によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１０】
前記アロマターゼ阻害薬がレトロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１１】
前記アロマターゼ阻害薬がアナストロゾールであり、かつ、約5mg〜約50mgの単回投与によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１２】
前記アロマターゼ阻害薬がアナストロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１３】
前記アロマターゼ阻害薬がボロゾールであり、かつ、約10mg〜約200mgの単回投与によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１４】
前記アロマターゼ阻害薬がボロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１５】
前記アロマターゼ阻害薬がエキセメスタンであり、かつ、約50mg〜約500mgの単回投与によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１６】
前記アロマターゼ阻害薬がエキセメスタンであり、かつ、約25mg〜約500mgの単回投与によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１７】
前記薬剤が、月経周期の1〜5日目のいずれか1日に投与される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１８】
前記、薬剤が月経周期の3日目に投与される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１９】
原因不明の不妊症又は他の種類の排卵性不妊症を患う排卵性の女性の排卵を増加させるための薬剤の製造のためのアロマターゼ阻害薬の使用であって、上記薬剤が、1以上の月経周期の早期に、少なくとも1種類のアロマターゼ阻害薬(AI)の単回投与として上記女性に投与される上記使用。
【請求項２０】
前記薬剤が、月経周期の1〜5日目のいずれかで投与される、請求項19に記載の使用。
【請求項２１】
前記薬剤が、月経周期の3日目に投与される、請求項19に記載の使用。
【請求項２２】
前記アロマターゼ阻害薬が、約8時間〜約4日間の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項19、20又は21のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２３】
前記アロマターゼ阻害薬が、約2日の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項19、20又は21のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２４】
前記アロマターゼ阻害薬が、非ステロイド系の、かつ、可逆的なアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項19〜23のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２５】
前記アロマターゼ阻害薬が、経口的に投与される、請求項19〜24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２６】
アロマターゼ阻害薬の量が、女性の閉経後のレベルまでエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれる、請求項19〜25のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２７】
前記アロマターゼ阻害薬の量が、標準的な免疫学的測定法によって計測される約100pmol/L以下までエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれる、請求項19〜26のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２８】
前記アロマターゼ阻害薬が、約5mg〜約500mgの量から選ばれる単回投与によって投与される、請求項19〜27のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２９】
前記アロマターゼ阻害薬が、5mg、10mg、20mg、25mg又は30mgを含む量から選ばれる単回投与によって投与される、請求項19〜28のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３０】
前記アロマターゼ阻害薬がレトロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与される、請求項19〜28のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３１】
前記アロマターゼ阻害薬がアナストロゾールであり、かつ、約5mg〜約50mgの単回投与によって投与される、請求項19〜28のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３２】
前記アロマターゼ阻害薬がアナストロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与される、請求項19〜28のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３３】
前記アロマターゼ阻害薬がボロゾールであり、かつ、約10mg〜約200mgの単回投与によって投与される、請求項19〜28のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３４】
前記アロマターゼ阻害薬がボロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与される、請求項19〜28のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３５】
前記アロマターゼ阻害薬がエキセメスタンであり、かつ、約25mg〜約500mgの単回投与によって投与される、請求項19〜28のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３６】
前記アロマターゼ阻害薬がエキセメスタンであり、かつ、約50mg〜約500mgの単回投与によって投与される、請求項19〜28のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３７】
前記薬剤が、月経周期の1〜5日目のいずれか1日に投与される、請求項19〜36のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３８】
前記、薬剤が月経周期の3日目に投与される、請求項19〜36のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３９】
不妊症のための、無排卵性女性の治療において濾胞刺激ホルモン(FSH)と一緒に使用するための薬剤の製造のためのアロマターゼ阻害薬の使用であって、上記薬剤が単回投与として投与される上記使用。
【請求項４０】
AIとFSHの別個の投与が、同時に、別々に又は連続して投与される、請求項39に記載の使用。
【請求項４１】
前記アロマターゼ阻害薬が、約8時間〜約4日間の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項39又は40に記載の使用。
【請求項４２】
前記アロマターゼ阻害薬が、約2日の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項39、40又は41のいずれか1項に記載の使用。
【請求項４３】
前記アロマターゼ阻害薬が、非ステロイド系の、かつ、可逆的なアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項39〜42のいずれか1項に記載の使用。
【請求項４４】
前記アロマターゼ阻害薬が、経口的に投与される、請求項39〜43のいずれか1項に記載の使用。
【請求項４５】
アロマターゼ阻害薬の量が、女性の閉経後のレベルまでエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれる、請求項38〜44のいずれか1項に記載の使用。
【請求項４６】
前記アロマターゼ阻害薬の量が、標準的な免疫学的測定法によって計測される約100pmol/L以下までエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれる、請求項38〜45のいずれか1項に記載の使用。
【請求項４７】
前記アロマターゼ阻害薬が、約5mg〜約500mgの量から選ばれる投与量によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項38〜46のいずれか1項に記載の使用。
【請求項４８】
前記アロマターゼ阻害薬が、5mg、10mg、20mg、25mg又は30mgを含む量から選ばれる投与量によって投与される、請求項38〜47のいずれか1項に記載の使用。
【請求項４９】
前記アロマターゼ阻害薬がレトロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項38〜46のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５０】
前記アロマターゼ阻害薬がアナストロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項38〜46のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５１】
前記アロマターゼ阻害薬がボロゾールであり、かつ、約10mg〜約200mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項38〜46のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５２】
前記アロマターゼ阻害薬がエキセメスタンであり、かつ、約50mg〜約500mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項38〜46のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５３】
前記アロマターゼ阻害薬がボロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項38〜46のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５４】
前記アロマターゼ阻害薬がエキセメスタンであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項38〜46のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５５】
前記薬剤が、月経周期の1〜5日目のいずれか1日に投与される、請求項38〜54のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５６】
前記薬剤が、月経周期の3日目に投与される、請求項55に記載の使用。
【請求項５７】
不妊症のための、女性の治療において濾胞刺激ホルモン(FSH)と一緒に使用するための薬剤の製造のための、単回投与のアロマターゼ阻害薬(AI)の使用であって、上記女性がFSHに対する低応答者であると考えられ、上記薬剤が単回投与として投与される上記使用。
【請求項５８】
AIとFSHの投与が、同時に、別々に又は連続して投与される、請求項57に記載の使用。
【請求項５９】
前記アロマターゼ阻害薬が、約8時間〜約4日間の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項57又は58に記載の使用。
【請求項６０】
前記アロマターゼ阻害薬が、約2日の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項57又は58に記載の使用。
【請求項６１】
前記アロマターゼ阻害薬が、非ステロイド系の、かつ、可逆的なアロマターゼ阻害薬から選ばれる、請求項57〜60のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６２】
前記アロマターゼ阻害薬が、経口的に投与される、請求項57〜61のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６３】
アロマターゼ阻害薬の量が、女性の閉経後のレベルまでエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれる、請求項57〜62のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６４】
前記アロマターゼ阻害薬の量が、標準的な免疫学的測定法によって計測される約100pmol/L以下までエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれる、請求項57〜62のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６５】
前記アロマターゼ阻害薬が、約5mg〜約500mgの量から選ばれる投与量によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項57〜63のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６６】
前記アロマターゼ阻害薬が、5mg、10mg、20mg、25mg又は30mgを含む量から選ばれる投与量によって投与される、請求項57〜65のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６７】
前記アロマターゼ阻害薬がレトロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項57〜65のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６８】
前記アロマターゼ阻害薬がアナストロゾールであり、かつ、約5mg〜約50mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項57〜65のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６９】
前記アロマターゼ阻害薬がボロゾールであり、かつ、約10mg〜約200mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項57〜65のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７０】
前記アロマターゼ阻害薬がエキセメスタンであり、かつ、約50mg〜約500mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項57〜65のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７１】
前記アロマターゼ阻害薬がアナストロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項57〜65のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７２】
前記アロマターゼ阻害薬がボロゾールであり、かつ、約5mg〜約100mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項57〜65のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７３】
前記アロマターゼ阻害薬がエキセメスタンであり、かつ、約50mg〜約500mgの単回投与によって投与され、そして濾胞刺激ホルモンの日用量が、約25〜約600単位又は他の投与形態における同等の投与量の範囲にある、請求項57〜65のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７４】
前記アロマターゼ阻害薬が、月経周期の1〜5日目のいずれか1日に投与される、請求項1〜73のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７５】
前記アロマターゼ阻害薬が、月経周期の3日目に投与される、請求項1〜74のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７６】
医薬として許容される担体と一緒の複数の日用量の濾胞刺激ホルモンと組み合わせた、医薬として許容される担体と一緒の単回投与アロマターゼ阻害薬を含む女性の不妊症を治療するためのキット。
【請求項７７】
単回投与アロマターゼ阻害薬、及び排卵誘発におけるその使用のための取扱説明書を含む医薬パッケージ。
【請求項７８】
単回投与アロマターゼ阻害薬、複数回投与FSH、及び女性患者の排卵誘発におけるその使用のための取扱説明書を含む医薬パッケージ。
【請求項７９】
前記女性患者が、FSHに対する低応答者である、請求項78に記載の医薬パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本願発明は、無排卵性不妊症又は原因不明の不妊症の女性の排卵を誘発する及び増加させるための単回投与アロマターゼ阻害薬(AIs)の使用に関する。排卵誘発に対する応答を改善するための濾胞刺激ホルモン(FSH)を伴うAIsの使用をも説明する。アロマターゼ阻害薬を含む医薬製剤、及び女性へのそれらの投与方法をも開示する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
WHOのII型無排卵性不妊症、例えば多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の女性において、排卵誘発に関する治療の最初の選択肢は、抗エストロゲン薬である。最も一般に使用される薬物は、クロミフェンクエン酸塩(CC)である。しかし、女性の20〜25％は、CCを用いても排卵しない。さらに、臨床データが、CC治療中の排卵と受胎率の不一致1、及び受胎周期における流産が予想発生率より高いこと2を明らかにしている。これらの観察は、CCの作用の抗エストロゲンメカニズムが長期にわたるエストロゲン受容体の減少をもたらすことに起因すると考えられる。このように、CCは、頸部粘液の質及び量3、子宮内膜の発達4、そしてその長い半減期の結果としてCCが体内に蓄積されることによる他の今のところ未定の稔性因子5に対する負の効果をもっているかもしれない。
【０００３】
CC障害において、閉経期尿性腺刺激ホルモン(hMG)又は純粋な濾胞刺激ホルモン(FSH)のような性腺刺激ホルモン製剤は、排卵誘発に関する第2選択治療法として使用された。多嚢胞性卵巣症候群の女性において、性腺刺激ホルモン刺激に対する卵巣の高い感度のために、hMG又は純粋なFSHによる治療は、制御することが困難で、特徴として複数の卵胞を誘発する。結果は、高頻度の多胎妊娠、及び卵巣過剰刺激症候群(OHSS)の高い危険性である6。従って、過剰刺激の危険性なしに、かつ、最小限のモニタリングで使用されうる単純な経口治療が、治療の好ましい最初の選択(first line)である。
【０００４】
加えて、CCを服用する女性に関する妊娠率が、排卵率に基づいて予想されるより低いことが立証されたが、CC治療は、複数の卵胞の発達を誘発するために、しばしば超音波モニタリングなしに、広く原因不明の不妊症の女性に投与されている。これらの女性におけるCCの使用は、子宮内膜の発達に対する抗エストロゲン効果のために不成功となる。最近の研究は、正常な女性の群における子宮内膜に対するCCの効果を研究するための定量的で、他覚的な技術である子宮内膜の形態計測解析を前向きに用いた。この研究において、CCが、腺密度の減少及び空胞化細胞数の増加によって説明される、子宮内膜に対する有害な影響を有することが判明した8。いくつかの例外的なケースにおいて、子宮内膜に対するCCの抗エストロゲン効果が避妊作用を実際に引き起こしていることが最終的に判断される前に、正常な排卵性女性が6〜12サイクルのCCを受けるかもしれない。これらの理由のために、頻繁なサイクルをモニタリングすることが難しい正常な排卵性女性における使用のための簡単で、安価で、そして安全な、CCの代替物が必要とされもする。
【０００５】
排卵誘発法は、不妊症管理の重要な部分を構成する。残念ながら、排卵誘発のための現在の治療的アプローチのほとんどは、経験的なものであった9。40年以上もの間、クロミフェンクエン酸塩(CC)は、排卵の誘導及び増加のために最も一般に使用された治療であり、米国で処方された排卵誘発剤のおよそ3分の2を占めた10。しかし、CC作用のメカニズム及び部位は、幅広い臨床検査にもかかわらず部分的にしか明らかにされていない11。
CC作用のメカニズム
CCの2つの異性体が、脳下垂体及び視床下部において、エストロゲン結合部位で抗エストロゲン効果(zu−クロミフェン)又は弱いエストロゲン・アゴニスト効果(en−クロミフェン)のいずれかを発揮し、それにより主要な循環エストロゲン、エストラジオール(E2)の阻害作用から視床下部/脳下垂体軸椎を解放すると考えられる12。PCOSの女性において、CCによって誘発された排卵は、エストロゲン分泌増加によるLH及びFSHの分泌増加を伴って起きる。GnRHボーラスに対する脳下垂体感受性の低下と合わせて、CC後のLHパルス振幅の増加は、脳下垂体門脈系内のGnRHのより大きなパルスの放出を引き起こすためにCCが視床下部で主に作用することを示唆した13。同様の所見が、正常な排卵性女性において報告された14。CC作用の様々なメカニズムが、脳下垂体及び/又は卵巣のレベルで示唆されもした。特にCCの卵巣作用は、広く評価されていなかった15。しかし、CC作用の総体的なメカニズムは、Adashiにより記載されたとおり、視床下部、脳下垂体及び卵巣に対するその効果の総計である16。
【０００６】
CCによる妊娠成果を改善するためのアプローチ
CC治療の結果を改善するために、様々なアプローチがCCの抗エストロゲン効果を克服するに提案された。アプローチの1つは、CCの抗エストロゲン効果を克服するために高いエストロゲン・レベルを得るためにCC治療中に付随してエストロゲンを投与することにした。何人かの治験責任医師がこのアプローチによる成功を報告したが17、一方で他の者は、恩恵がなかったか18、又はエストロゲン投与の有害な効果さえ報告した19。副作用を減らす他のアプローチは、抗エストロゲン効果がある程度まで次第に減少させることを期待して、月経周期の間の、5日目より前にCCを投与した20。3番目のアプローチは、子宮内膜に対するよりエストロゲン・アゴニストの効果を有するタモキシフェンのような他の選択的なエストロゲン受容体モジュレータをCCと組み合わせることであった21。しかし、前記の戦略のどれもがCCの末梢抗エストロゲン効果を避けることに完全に成功したわけでなかった。CC治療による排卵と妊娠率の間の不一致に加えて、無排卵性女性の20%〜25%がCCに耐性があって、そして1日につき150 mgまでの投与にて排卵できない。CC障害において、性腺刺激ホルモンが、排卵誘発のための第2選択治療法として使用された。しかし、それらは、特にPCOSの女性において、多胎妊娠及び重度の卵巣過剰刺激症候群のより高い危険性に関係する。従って、高い危険性なしに使用され、そして最小限のモニタリングしか必要としない単純な経口のCC代替物が、排卵誘発のための好ましい第1選択治療法である。
【０００７】
アロマターゼ阻害薬
高度に選択的なAIsのグループは、エストロゲン産生を阻害するために乳癌にかかった閉経後の女性における使用が認められた。これらのAIsは、CCと比べて比較的に短い半減期(約48時間)をもち、そのためすぐに体から排泄される22。さらに、エストロゲン受容体の負の制御が生じないので、CC治療サイクルで観察されるようなエストロゲン標的組織に対する副作用は予測されない。
【０００８】
アロマターゼ酵素の生理学
アロマターゼは、エストロゲン産生における律速ステップ、すなわち、3つのヒドロキシル化ステップを介したアンドロステンジオン及びテストステロンのエストロン及びエストラジオールへの変換を触媒するシトクロムP-450のヘムタンパク質を含む酵素複合体である23。アロマターゼ活性は、卵巣、脂肪組織、筋肉、肝臓、乳房組織のような多くの組織、及び悪性の乳房の腫瘍に存在する。循環エストロゲンの主な起源は、閉経前の女性の卵巣と閉経後の女性の脂肪組織である24。アロマターゼは、他のステロイド産生P-450酵素と共通する機能をもつが、ヘム結合部位は、他のステロイド産生P-450酵素のそれらと17.9±23.5%のアミノ酸同一性しかもたない。この観察は、P-450aromが、CYP19を表した別の遺伝子ファミリーに属していることを示唆する25。アロマターゼは、アンドロゲンのエストロン(E1)への変換を触媒し、エストロンは、顆粒膜細胞中、酵素17β-HSDタイプ1によりさらに強力なエストロゲン、エストラジオール(E2)に変換される。
【０００９】
アロマターゼ阻害薬の開発
エストロゲン産生が生合成順序の最終ステップなので、アロマターゼは選択的阻害のための良好なターゲットである。2つの種類のアロマターゼ阻害薬；ステロイド系(タイプI阻害薬)、及び非ステロイド系阻害薬(タイプII阻害薬)が存在する。タイプIステロイド系アロマターゼ阻害薬は、全てアンドロステンジオンの誘導体であり、それは偽の基質として作用し、そして治療を続けることでアンドロゲン結合部位に不可逆的に結合する。このため、それらは自殺阻害薬とも呼ばれる。臨床的に使われる最初の選択的なステロイド系アロマターゼ阻害薬、4-ヒドロキシアンドロステンジオールは、タモキシフェン耐性乳癌患者に有効であることが分かって、世界中の多くの国々で利用可能である26。タイプII非ステロイド系アロマターゼ阻害薬は、シトクロムP450酵素のヘム部分への結合を通してそれらの機能を発揮する。臨床的に使われたこれらの阻害薬で最初のものは、アミノグルテチミドであり、それは、ステロイド生合成に関係している多くの他の酵素を阻害するために医学的な副腎摘除術を誘発した27。アミノグルテチミドは、閉経後の乳癌における効果的なホルモン剤であるが、その使用は、患者の8〜15%が治療を止める結果となる倦怠感、発疹、嘔気及び発熱のような副作用に加えて、同時のコルチコステロイド代替の必要性によって難しくされる。アミノグルテチミドの特異性の欠如及び好ましくない毒性特性は、より特異的なアロマターゼ阻害薬の検索を導いた。さらに、先に触れたアロマターゼ阻害薬は、閉経前の患者のアロマターゼ活性を完全には阻害することができなかった28。
【００１０】
アロマターゼ阻害薬、例えばアナストロゾール、ZN1033(Arimidex(登録商標))、レトロゾール、CGS20267(Femara(登録商標))及びボロゾール(Rivizor(登録商標))は、閉経後の乳癌の治療のために北米及び世界の他の地域において臨床使用のために利用可能な選択的なAIsである。これらのトリアゾール(抗真菌剤)誘導体は、高度に効果的で、かつ、選択的である、可逆的で、そして競合的なAIsである(104、106)29。それらの本質的な有効性は、アミノグルテチミドのそれより相当に高く、そして1〜5mg/日の投与量において97%〜＞99%のエストロゲン・レベルを阻害する。このレベルのアロマターゼ阻害は、最も感度が高い免疫学的測定法による検出を下回るエストラジオール濃度をもたらす。アロマターゼに対するAIsの高い親和性は、アロマターゼ酵素複合体のヘム鉄原子と連携するトリアゾール環のN-4窒素にあると考えられる。AIsは、約50時間(値域、30〜60時間)の平均終点t1/2で経口投与後に完全に吸収される。それらは、体循環から主に肝臓により除去される。他の市販のAIは、エキセメスタン(Aromasin(商標))である。
【００１１】
動物研究において、レトロゾールが、成熟雌ラットに与えられた場合、FSH及びLH増加、及び卵巣重量の30%増加をもたらした30。ボンネット・モンキーにおいて、エストラジオール欠乏を誘発するためのアロマターゼ阻害薬による処理が、インビトロにおける複数の正常なグラーフ濾胞の発達、及びインビトロにおける性腺刺激ホルモンに対する顆粒膜細胞及び莢膜細胞の正常な応答を導いた31。インビボのデータは、有効性と特異性の増加を表わす、アミノグルテチミド(90%)、ボロゾール(93%)、アナストロゾール(97%)及びレトロゾール(98.5%)の、連続したアロマターゼの阻害を記載する32。レトロゾールは、インビトロで11.5nMのIC50を、経口で与えられるとき、インビボで1〜3μg/kgのED50を有する。健康な閉経後の女性において経口で投与されたレトロゾールの体内動態は、4〜8時間の定常状態の血漿濃度、及び約45時間の半減期を特徴とする。経口投与後のレトロゾールの絶対全身的生物学的利用能は、静中で与えられた同じ投与量と比べて100%だった33。最大30mgの投与量は、十分に許容された34。マウス及びラットにおける致死量は、約2000mg/kgである。レトロゾールの過剰摂取のヒトにおける経験はない35。
【００１２】
PCOSの女性の排卵誘発におけるのレトロゾールによるアロマターゼ阻害の成功が報告された36。CC投与に対する応答により、排卵しないか(n=4)又は子宮内膜の厚さ＜5mm(n=6)で排卵したかのいずれかの、PCOSの一組の10人の患者において、2人の患者における臨床的妊娠及び1人の患者の化学的妊娠を伴い、10人のレトロゾール治療サイクルのうち7人で排卵が生じた(70%)。成熟した卵胞の平均数は2.6であり、7人の排卵サイクルにおいて1〜4つの卵胞の値域であった。hCG投与の日のエストラジオールの平均レベルは、378pmol/Lの濾胞あたりの平均エストラジオールを有する1076pmol/Lだった。このエストラジオール・レベルは、hCG投与の日に0.7cm〜0.9cmの十分な厚さへの子宮内膜の成長を可能にし、CCにより見られるような抗エストロゲン効果の欠如を示した。
【００１３】
第2の研究にいて、10人の排卵性女性の群における排卵増加の成功に加えて、PCOS女性を含む12人の女性の排卵誘発におけるレトロゾールの同程度の成功した。両方の群の患者は、治療サイクルの前に不十分な応答しか伴わないCCを試した。レトロゾール治療により、排卵が12サイクルのうち9で生じ(75%)、妊娠がPCOS群の3人の患者(25%)で達成された。排卵群において、レトロゾールは、2.3個の成熟卵胞の平均数と、0.8cmの平均子宮内膜厚をもたらした。妊娠は、1人の患者(10%)で達成された37。
【００１４】
我々は、原因不明の不妊症の排卵性女性、及びPCOSの無排卵性女性の両者における制御された卵巣過排卵のためのFSHと併せたレトロゾールの使用をも研究した38。レトロゾールの使用は、十分な卵巣過排卵を得るために要求される極めて低いFSH投与量を伴った。レトロゾールとFSH治療による妊娠率及び子宮内膜厚は、FSH単独と類似していた。我々は、卵巣刺激の中に低応答者におけるレトロゾールの使用によるFSH刺激に対する卵巣応答の改善をも示した39。
【００１５】
Bhatnagarに対し1996年12月10日に与えられた米国特許番号第5,583,128号に、霊長類の雌の月経周期に実質的に影響しないで、生殖年齢にある霊長類の雌の避妊のためのアロマターゼ阻害薬の使用が記載されている。アロマターゼ阻害薬の避妊作用は可逆的である、すなわち、いったんそれらの使用がやめられれば、処理された霊長類において早ければ次の周期に妊娠が起こりうる。
【００１６】
peetらに1996年2月13日に与えられた米国特許番号第5,491,136号に、乳癌の治療におけるアロマターゼ阻害薬の使用が記載されている。
本明細書中で参照される全ての参照文献の開示事項を、本明細書中に援用する。
【発明の開示】
【００１７】
本発明の概要
本発明は、月経周期の早期段階のアロマターゼ阻害薬(AI)の投与によってエストロゲン受容体の減少なしに、CC作用を再現する。これは、視床下部/脳下垂体軸椎の、エストロゲンの負のフィードバックからの解除をもたらし、それによって性腺刺激ホルモン分泌を増やして、そして卵胞の刺激をもたらすと考えられる。さらに、卵巣のレベルでの末梢作用機序が同様に存在し、エストロゲンへのアンドロゲンの変換の防止と卵巣内のアンドロゲン濃度の増加に続発する。霊長類の卵巣において、アンドロゲンが顆粒膜細胞のFSH受容体を増加させることを示し40、41、それによってFSHに対する卵巣の反応性が高まる。
【００１８】
本発明は、女性の不妊症を治療するためのアロマターゼ阻害薬の既知の複数回日用量投与における改良を提供する。単回投与は、卵胞動員と刺激に関して極めて重要な時期中に、複数回投与治療と比べて優れた又は同等の体からの消失を有するAIの高い初回投与量を提供する。通常、これは月経周期の初めの約7日間を含む。単回投与は、より利便性があり、かつ、より優れた服薬指導を確実にする。複数回投与形態と比べ単回投与形態において体内に残留するアロマターゼ阻害薬の量は、ほぼ同等であることがわかった。
【００１９】
このように、本発明は、無排卵性不妊症を患う女性における排卵誘発方法を提供し、このような女性に対する、単回投与の少なくとも1種類のアロマターゼ阻害薬(AI)を投与することを含む。
【００２０】
他の態様において、本発明は、原因不明の不妊症又は他のタイプの排卵性不妊症で苦しんでいる排卵性女性の排卵増加方法を提供し、この方法は、1以上の月経周期の早期における、そのような女性に対する、単回投与の少なくとも1種類のアロマターゼ阻害薬(AI)を投与することを含む。
【００２１】
他の側面において、本発明は、不妊症治療を受けている女性に投与のために濾胞刺激ホルモン(FSH)投与量レベルを実質的に減らす方法を提供し、この方法は、単回投与の少なくとも1種類のアロマターゼ阻害薬(AI)と、濾胞刺激ホルモン(FSH)の複数回の日用量との組み合わせ物を投与することを含む。
【００２２】
本発明は、濾胞刺激に対する低応答者であるの女性における濾胞刺激ホルモンに対する応答を増強する方法を提供し、この方法は、単回投与の少なくとも1種類のアロマターゼ阻害薬(AI)と、濾胞刺激ホルモン(FSH)の複数回の日用量との組み合わせ物を投与することを含む。
【００２３】
他の側面において、本発明は、女性の不妊症を治療するための医薬製剤を提供し、これは、医薬として許容される担体と一緒に排卵を誘発するか又は増加させるための単回投与アロマターゼ阻害薬を含んでいる。
【００２４】
他の側面において、本発明は、女性の不妊症を治療するための2つの成分の医薬製剤を提供し、これは、医薬として許容される担体と一緒の単回投与アロマターゼ阻害薬を、医薬として許容される担体と一緒の複数回の日用量の濾胞刺激ホルモンと組み合わせて含む。
【００２５】
他の側面において、本発明は、女性の不妊症を治療するための単回投与アロマターゼ阻害薬の使用を提供し、各々の投与は、排卵を誘発するか又は増加させるために有効な量のアロマターゼ阻害薬を含む。
【００２６】
他の側面において、本発明は、女性の不妊症を治療するのための複数回の日用量の濾胞刺激ホルモンと組み合わせた単回投与のアロマターゼ阻害薬の使用を提供し、ここで、濾胞刺激ホルモンの量は、そのままでの濾胞刺激ホルモンの使用と比べて実質的に減少している。
【００２７】
他の側面において、本発明は、卵胞産生を増やすために卵胞刺激に対する低応答者である女性を治療するのための複数回の日用量の濾胞刺激ホルモンと組み合わせた単回投与のアロマターゼ阻害薬の使用を提供する。
他の側面において、本発明は、女性の不妊症の治療のための医薬品の製造における単回投与のアロマターゼ阻害薬の使用を提供する。
【００２８】
他の側面において、本発明は、女性の不妊症の治療のための医薬品の製造における複数回の日用量の濾胞刺激ホルモンと組み合わせた単回投与のアロマターゼ阻害薬の使用を提供する。
【００２９】
本発明の詳細な説明
本発明に必要とされる日用量は、使用されるアロマターゼ阻害薬の種類、及び患者に依存する。いくつかの阻害薬が、他のものより活性であり、それゆえに少量の前者阻害薬が使用される。
【００３０】
アロマターゼ阻害薬は、約8時間〜約4日間の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から、より好ましくは約2日間の半減期をもつアロマターゼ阻害薬から選ばれる。非ステロイド系、そして可逆的なアロマターゼ阻害薬から選ばれるそれらのアロマターゼ阻害薬が最も有益である。本発明の方法、使用及び製造に使用されるアロマターゼ阻害薬の種類についてのより詳細な記述は、続いて本明細書中に出てくる。
アロマターゼ阻害薬
市販の形態の中で最も有用であると判明したアロマターゼ阻害薬は、経口形態のものである。この形態は、利便性及び服薬指導を含む、他を上回る明らかな利点を提供する。市販のものの好ましいアロマターゼ阻害薬は、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール及びエキセメスタンを含む。AIエキセメスタンは、ステロイド系阻害薬である。
【００３１】
「アロマターゼ阻害薬」については、アンドロゲンのエストロゲンへの変換を担う酵素アロマターゼ(エストロゲン・シンテターゼ)を阻害する物質と理解される。
アロマターゼ阻害薬は、非ステロイド系又はステロイド系の化学的構造を有する。本発明により、非ステロイド系アロマターゼ阻害薬もステロイド系アロマターゼ阻害薬も使用することができる。
【００３２】
アロマターゼ阻害薬については、アロマターゼ活性のインビトロでの阻害作用の定量において、10-5M以下、特に10-6M以下、好ましくは10-7M以下、そして最も好ましくは10-8M以下のIC50値を示すそれらの物質と特に理解される。
【００３３】
アロマターゼ活性のインビトロでの阻害作用は、例えばJ. Biol. Chem. 249, 5364(1974)又はJ. Enzyme Inhib. 4, 169(1990)に記載の方法を使って証明されうる。さらに、アロマターゼ阻害作用に関するIC50値は、インビトロでは、例えばヒト胎盤ミクロソームにおける4-14C−アンドロステンジオンの4-14C−エストロンへの変換の阻害作用に関連する直積隔離法(direct product isolation method)によって得ることができる。
【００３４】
アロマターゼ阻害薬については、インビボでのアロマターゼ阻害作用の場合、その最小有効量が、10mg/kg以下、特に1mg/kg以下、好ましくは0.1mg/kg以下、そして最も特に0.01mg/kg以下の物質と最も特に理解される。
【００３５】
インビボでのアロマターゼ阻害作用は、例えば以下の方法[J. Enzyme Inhib. 4, 179(1990)を参照のこと]によって測定されうる：アンドロステンジオン(皮下に30mg/kg)を、4日間、性的に未成熟な雌ラットに、それのみで又は本発明の化合物と一緒に投与する(経口又は皮下)。4回目の投与後に、ラットを屠殺し、そして子宮を取り出し、計量する。アンドロステンジオン単独投与によって誘発された子宮の肥大が本発明による化合物の同時投与により阻害されるか又は減らされる程度によってアロマターゼ阻害作用が測定される。
【００３６】
化合物の以下の群が、アロマターゼ阻害薬の例として列挙される。各々の個別の群が、本発明に従ってうまく使用されうるアロマターゼ阻害薬の群を形成する：
(a)EP-A-165904により定義される以下の式(I)及び(I*)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００３７】
【化１】
2004529924.tif 000002
【００３８】
｛式中、
R1は、水素、低級アルキル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、スルホ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はシアノによって置換された低級アルキル；ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、N-モルフォリノ、N-チオモルフォリノ、置換されていないか又は4位において低級アルキルによって置換されたN-ピペラジノ、トリ低級アルキルアンモニオ、スルフォ、低級アルコキシスルホニル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル、ホルミル；置換されていないか又は窒素原子でヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、フェニル又はアミノによって置換されたイミノメチル；C2-C7アルカノイル、ベンゾイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、5-テトラゾリル、置換されていないか又は低級アルキルによって置換された4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル、あるいはヒドロキシカルバモイルであり；そして
【００３９】
R2は、水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルカノイルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、あるいは低級アルカノイル；その7,8-ジヒドロ誘導体である。｝によって表される化合物；並びに
以下の式(I*)：
【００４０】
【化２】
2004529924.tif 000003
【００４１】
｛式中、
nは、0、1、2、3又は4であり；そして
R1及びR2は、式(I)について先に規定されたとおりであり；
フェニルスルホニルオキシ、フェニルイミノメチル、ベンゾイル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルキルチオ及びフェニルチオ基内のフェニル環については、置換されていないか又は低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されることが可能であり；式(I*)によって表される化合物において、2つの置換基C6H4--R1及びR2については、飽和した環の飽和した炭素原子の各々に、共に同じ炭素原子に、又は共に異なる炭素原子に連結されることが可能である。｝によって表される化合物、そして医薬として許容されるその塩である。
【００４２】
本明細書中で特に記載される個々の化合物は、以下の：
(1)5-(p-シアノフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(2)5-(p-エトキシカルボニルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(3)5-(p-カルボキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(4)5-(p-tert-ブチルアミノカルボニルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(5)5-(p-エトキシカルボニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(6)5-(p-カルボキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(7)5-(p-カルバモイルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(8)5-(p-トリル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(9)5-(p-ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(10)5-(p-シアノフェニル)-7,8-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
【００４３】
(11)5-(p-ブロモフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(12)5-(p-ヒドロキシメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(13)5-(p-ホルミルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(14)5-(p-シアノフェニル)-5-メチルチオ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(15)5-(p-シアノフェニル)-5-エトキシカルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(16)5-(p-アミノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(17)5-(p-ホルミルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(18)5-(p-カルバモイルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(19)5H-5-(4-tert-ブチルアミノカルボニルフェニル)-6、7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール、
(20)5H-5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール、
【００４４】
(21)5H-5-(4-シアノフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]アゼピン、
(22)5-(4-シアノフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(23)5-(4-シアノフェニル)-6-カルボキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(24)5-ベンジル-5-(4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(25)7(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、
(26)7(p-カルバモイルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、又は
(27)5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(＝Fadrozol)である。
【００４５】
(b)EP-A236940により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００４６】
【化３】
2004529924.tif 000004
【００４７】
｛式中、
R及びR0は、互いに独立に各々水素若しくは低級アルキルであるか、又はR及びR0は、隣接する炭素原子で、それらが結合されるベンゼン環と一緒に、ナフタレン又はテトラヒドロナフタレン環を形成し；
R1は、水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル又は低級アルケニルであり；R2は、水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、(低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキル)−チオ又は低級アルケニルであるか、又はR1及びR2は、一緒に低級アルキリデンC4-C6アルキレンであり；
【００４８】
Wは、1-イミダゾリル、1-(1,2,4又は1,3,4)-トリアゾリル、3-ピリジル又は低級アルキルによって置換された記載の複素環式基の中の1つであり；そして
先の規定の文脈中でアリールは、以下の：置換されていないか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、N-低級アルキルスルファモイル及びN,N-ジ低級アルキルスルファモイルの群から選ばれる1又は2の置換基により置換されたフェニル；同様にチエニル、インドリル、ピリジル若しくはフリル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ又はハロゲンにより一基置換された4つの最後に触れた複素環式基の1つの意味をもつ。｝により表される化合物；並びに医薬として許容されるその塩である。
【００４９】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)4-[α-(4-シアノフェニル)-1-イミダゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(2)4-[α-(3-ピリジル)-1-イミダゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(3)4-[α-(4-シアノベンジル)-1-イミダゾリルメチル-ベンゾニトリル、
(4)1-(4-シアノフェニル)-1-(1-イミダゾリル)-エチレン、
(5)4-[α-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、又は
(6)4-[α-(4-シアノフェニル)-3-ピリジルメチル]-ベンゾニトリルである。
【００５０】
(c)EP-A-408509により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００５１】
【化４】
2004529924.tif 000005
【００５２】
｛式中、
Tetrは、置換されていないか、又は5位で低級アルキル、フェニル−低級アルキル若しくは低級アルカノイルによって置換された1-又は2-テトラゾリルであり；
R及びR2は、互いに独立に各々水素；置換されていないか又はヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、(アミノ、低級アルキルアミノ又はジ低級アルキルアミノ)−カルボニル若しくはシアノよって置換された低級アルキル；低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル−低級アルキル、低級アルキルチオ、アリールチオ又はアリール-低級アルキルチオであるか；あるいは
【００５３】
R1及びR2は、一緒に、置換されていないか若しくは低級アルキルによって置換された直鎖C4-C6アルキレンであるか、又は基--(CH2)m-1,2-フェニレン-(CH2)n--＜式中、m及びnは、互いに独立に1又は2であり、そして1,2-フェニレンは、置換されていないか若しくは以下のアリールの規定のフェニルと同じ方法で置換される。＞であるか、又は置換されていないか、若しくはアリールによって一基置換か二基置換された低級アルキリデンであり；そして
【００５４】
R及びR0は、互いに独立に各々水素又は低級アルキルであるか；又はベンゼン環の隣接している炭素原子に位置するR及びR0は、一緒に、置換されていないか又は以下のアリールの規定のフェニルと同じ方法で置換されたベンゾ基であり；
【００５５】
先の規定による低級アリールは、置換されていないか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、(アミノ、低級アルキルアミノ若しくはジ低級アルキルアミノ)−カルボニル、シアノ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルキルスルホニル及び(アミノ、低級アルキルアミノ若しくはジ低級アルキルアミノ)−スルホニルから成る群からの一以上の置換基により置換されたフェニルであり；先の規定によるヘテロアリールは、置換されていないか又は先のアリールの規定のフェニルと同じ方法で置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル及びイソキノリルから成る群からの芳香族複素環式基である。｝により表される化合物、そして医薬として許容されるその塩である。
【００５６】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)4-(2-テトラゾリル)メチル-ベンゾニトリル、
(2)4-[α-(4-シアノフェニル)-(2-テトラゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、
(3)1-シアノ-4-(1-テトラゾリル)メチル-ナフタレン、又は
(4)4-[α-(4-シアノフェニル)-(1-テトラゾリル)メチル]-ベンゾニトリルである。
【００５７】
(d)欧州特許出願番号第91810110.6．号に定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００５８】
【化５】
2004529924.tif 000006
【００５９】
｛式中、
Xは、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N-シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル、N-アリールカルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、又はアリールオキシであり、ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり、その各々は、置換されていないか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン及び/又はトリフルオロメチルによって置換される；
【００６０】
Yは、基--CH2-A＜式中、Aは、1-イミダゾリル、1-(1,2,4-トリアゾリル)、1-(1,3,4-トリアゾリル)、1-(1,2,3-トリアゾリル)、1-(1,2,5-トリアゾリル)、1-テトラゾリル又は2-テトラゾリル＞であるか、又はYは、水素であり、
R1及びR2は、互いに独立に各々水素、低級アルキル又は基−CH2-A(Yについて規定のとおり)であるか、又はR1及びR2は、一緒に--(CH2)n--＜式中、nは、3、4若しくは5である。＞であり、
ただし、基Y、R1及びR2の1つは、基--CH2--Aであり、
さらにただし、R1及びR2を意味する基--CH2--Aにおいて、Xが臭素、シアノ若しくはカルバモイルである場合、Aは、1-イミダゾリル以外であり、そして
ただし、基--CH2--A(Yでの意味のとおり)において、Xがハロゲン又は低級アルコキシであり、R1が水素であり、かつ、R2が水素又は低級アルキルである場合、Aは、1-イミダゾリル以外である。｝により表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩である。
【００６１】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)7-シアノ-4-[1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]-2,3-ジメチルベンゾフラン、
(2)7-シアノ-4-(1-イミダゾリルメチル)-2,3-ジメチルベンゾフラン、
(3)7-カルバモイル-4-(1-イミダゾリルメチル)-2,3-ジメチルベンゾフラン、又は
(4)7-N-(シクロヘキシルメチル)カルバモイル-4-(1-イミダゾリルメチル)-2,3-ジメチルベンゾフランである。
【００６２】
(e)スイス特許出願番号第1339/90-7号により定義される式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００６３】
【化６】
2004529924.tif 000007
【００６４】
｛式中、
破線は、付加的な結合又は付加的な結合がないことを表し、
Azは、環の窒素原子を介して結合したイミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、これらの基の各々は、置換されていないか又は炭素原子で、低級アルキル若しくはアリール−低級アルキルにより置換されている、
Zは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル、N-アリールカルバモイル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル又はアリール−低級アルキル、そして
【００６５】
R1及びR2は、互いに独立に、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル；その各々が置換されていないか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群からの1若しくは2の置換基によって置換されたフェニル又はナフチルであるアリールであり；
ただし、ZもR2も8位がヒドロキシではない。｝により表される化合物、及び医薬として許容されるその塩である。
【００６６】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)6-シアノ-1-(1-イミダゾリル)-3,4-ジヒドロナフタレン、
(2)6-シアノ-1-[1-(1,2,4-トリアゾリル)]-3,4-ジヒドロナフタレン、
(3)6-クロロ-1-(1-イミダゾリル)-3,4-ジヒドロナフタレン、又は
(4)6-ブロモ-1-(1-イミダゾリル)-3,4-ジヒドロナフタレンである。
【００６７】
f)スイス特許出願番号3014/90-0号により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００６８】
【化７】
2004529924.tif 000008
【００６９】
｛式中、
Zは、5-イソチアゾリル、5-チアゾリル、5-イソオキサゾリル、5-オキサゾリル、5-(1,2,3-チアジアゾリル)、5-(1,2,3-オキサジアゾリル)、3-(1,2,5-チアジアゾリル)、3-(1,2,5オキサジアゾリル)、4-イソチアゾリル、4-イソオキサゾリル、4-(1,2,3-チアジアゾリル)、4-(1,2,3-オキサジアゾリル)、2-(1,3,4-チアジアゾリル)、2-(1,3,4-オキサジアゾリル)、5-(1,2,4-チアジアゾリル)及び5-(1,2,4-オキサジアゾリル)の群から選ばれる窒素を含む5員複素環式芳香族環であり；
【００７０】
R及びR0は、水素であるか；又はR及びR0は、一緒に、置換されていないか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルによって置換されたベンゾ基であり；
R1は、水素、ヒドロキシ、塩素又はフッ素であり；
R3は、水素であり；
R2は、水素、低級アルキル又は置換されていないか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノによって置換されたフェニルであり；あるいは
【００７１】
R1及びR2は、一緒に、メチリデンであり；又は
R2及びR3は、一緒に、--(CH2)3--であるか；又は
R1、R2及びR3は、一緒に、基＝CH--(CH2)2--＜式中、単結合はベンゼン環と連結し；Xはシアノであり；そしてR2及びR3が一緒に基--(CH2)3--であるか、若しくはR1、R2及びR3が一緒に基＝CH--(CH2)2--であるとき、Xはハロゲンでもある。＞である。｝により表される化合物、並びにその医薬として許容されるその塩である。
【００７２】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)4-[α-(4-シアノフェニル)-α-ヒドロキシ-5-イソチアゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(2)4-[α-(4-シアノフェニル)-5-イソチアゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(3)4-[α-(4-シアノフェニル)-5-チアゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(4)1-(4-シアノフェニル)-1-(5-チアゾリル)-エチレン、
(5)6-シアノ-1-(5-イソチアゾリル)-3,4-ジヒドロナフタレン、又は
(6)6-シアノ-1-(5-チアゾリル)-3,4-ジヒドロナフタレンである。
【００７３】
(g)スイス特許出願番号第3014/90-0.号により定義される以下の式(VI)により表される化合物。これらは、特に以下の式(VI)：
【００７４】
【化８】
2004529924.tif 000009
【００７５】
｛式中、
Zは、5-イソチアゾリル、5-チアゾリル、5-イソオキサゾリル、5-オキサゾリル、5-(1,2,3-チアジアゾリル)、5-(1,2,3-オキサジアゾリル)、3-(1.2.5-チアジアゾリル)、3-(1,2,5-オキサジアゾリル)、4-イソチアゾリル、4-イソオキサゾリル、4-(1,2,3-チアジアゾリル)、4-(1,2,3-オキサジアゾリル)、2-(1,3,4-チアジアゾリル)、2-(1,3,4-オキサジアゾリル)、5-(1,2,4-チアジアゾリル)及び5-(1,2,4-オキサジアゾリル)の群から選ばれる窒素を含む5員複素環式芳香族環であり；
【００７６】
R及びR0は、水素であるか；又はR及びR0は、一緒に、置換されていないか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルによって置換されたベンゾ基であり；
R1は、水素、ヒドロキシ、塩素又はフッ素であり；
R3は、水素であり；
R2は、水素、低級アルキル又は置換されていないか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリール−低級アルコキシ若しくはアリールオキシによって置換されたフェニルであり；あるいは
R1及びR2は、一緒に、メチリデンであり；そして
W2は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ又はアリールオキシ；
この場合、アリールは、置換されていないか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換されたフェニルである。｝により表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩である。
【００７７】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)ビス(4,4'-ブロモフェニル)-(5-イソチアゾリル)メタノール、
(2)ビス(4,4'-ブロモフェニル)-(5-イソチアゾリル)メタン、
(3)ビス(4,4'-ブロモフェニル)-(5-チアゾリル)メタノール、又は
(4)ビス(4,4'-ブロモフェニル)-(5-チアゾリル)メタンである。
【００７８】
(h)スイス特許出願番号第3923/90-4号により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００７９】
【化９】
2004529924.tif 000010
【００８０】
｛式中、
Zは、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルであり、それらの基の全てが、複素環式環を介して結合し、そしてそれらの基の全てが、置換されていないか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換され：
R1及びR2は、互いに独立に、各々水素又は低級アルキルであるか；又はR1及びR2は、一緒にC3-C4アルキレン、又は置換されていないか若しくはアリールについて以下に示されるように置換させられたベンゾ基であり；
【００８１】
Rは、水素、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、そして
Xは、シアノ、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル、N,N-低級アルキレンカルバモイル；--O--、--S--又は--NR"--(式中、R"は、水素、低級アルキル若しくは低級アルカノイルである。)により中断されたN,N-低級アルキレンカルバモイル；N-シクロアルキルカルバモイル、N-(低級アルキル−置換されたシクロアルキル)-カルバモイル、N-シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、N-(低級アルキル−置換されたシクロアルキル)-低級アルキルカルバモイル、N-アリール−低級アルキルカルバモイル、N-アリールカルバモイル、N-ヒドロキシカルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、又はアリールオキシ、そして
Zが、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル若しくはベンゾトリアゾリルのとき、Xは、ハロゲンでもある；
【００８２】
ここで、アリールは、フェニル又はナフチル基であり、これらの基は、置換されていないか又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、(2つの隣接している炭素原子に連結した)低級アルキレン、C3-C8シクロアルキル、フェニル−低級アルキル、フェニル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル及び/又はシアノによって次に置換された低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、ハロ-低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルケニルオキシ、ハロ-低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、(2つの隣接している炭素原子に連結した)低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、C3-C8シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、N-低級アルキル-N-フェニルアミノ、N-低級アルキル-N-フェニル−低級アルキルアミノ；低級アルキレンアミノ又は--O--、--S--又は--NR"--(式中、R"は、水素、低級アルキル若しくは低級アルカノイルである。)により中断された低級アルキレンアミノ；アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、フェニルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル、N,N-低級アルキレンカルバモイル；--0--、--S--又は--NR"--(式中、R"は、水素、低級アルキル若しくは低級アルカノイルである。)により中断されたN,N-低級アルキレンカルバモイル；N-シクロアルキルカルバモイル、N-(低級アルキル−置換されたシクロアルキル)-カルバモイル、N-シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、N-(低級アルキル−置換されたシクロアルキル)-低級アルキルカルバモイル、N-ヒドロキシカルバモイル、N-フェニル−低級アルキルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル、シアノ、スルホ、低級アルコキシスルホニル、スルファモイル、N-低級アルキルスルファモイル、N,N-ジ低級アルキルスルファモイル及びN-フェニルスルファモイルから成る群からの1〜4置換基によって置換されている；フェニル基は、次には置換されていないか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び/又はトリフルオロメチルによって置換されたフェニル及びナフチルの置換基より生じ；ここで、ヘテロアリールは、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンズオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである、それらの基は、置換されていないか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルから選ばれる1〜3の同一か若しくは異なる置換基によって置換される。｝により表される化合物；並びに医薬として許容されるその塩である。
【００８３】
それらの化合物は、特に式(I)｛式中、Zは、1-イミダゾリル、1-(1,2,4-トリアゾリル)、1-(1,3,4-トリアゾリル)、1-(1,2,3-トリアゾリル)、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、3-ピリジル、4-ピリジル、4-ピリミジル、5-ピリミジニル又は2-ピラジニルであり；R1及びR2は、互いに独立に、各々水素若しくは低級アルキルであるか；又はR1及びR2は、一緒に、1,4-ブチレン若しくはベンゾ基であり；Rは、低級アルキル；置換されていないか又はシアノ、カルバモイル、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはフェノキシによって置換されたフェニル；又はベンゾトリアゾリル若しくはベンゾ[b]フラニル(最後の2つの基は、置換されていないか又は低級アルキル、ハロゲン及びシアノから選ばれる1〜3の同一の若しくは異なる置換基によって置換される。)であり、並びにXは、シアノ又はカルバモイルであり；そして、ここで、Zが1-イミダゾリル、1-(1,2,4-トリアゾリル)、1-(1,3,4-トリアゾリル)、1-(1,2,3-トリアゾリル)、1-テトラゾリル、2-テトラゾリルのとき、Xは、ハロゲンでもある。｝により表される化合物；並びに医薬として許容されるその塩である。
【００８４】
本明細書中で特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)4-[α-4-シアノフェニル)-α-フルオロ-1-(1、2、4-トリアゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、
(2)4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-(2-テトラゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、
(3)4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-(1-テトラゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、
(4)4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-(1-イミダゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、
(5)1-メチル-6-[α-(4-クロロフェニル)-α-フルオロ-1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]-ベンゾトリアゾール、
(6)4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-1-(1,2,3-トリアゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、
(7)7-シアノ-4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]-2,3-ジメチルベンゾ[b]フラン、
(8)4-[α-(4-ブロモフェニル)-α-フルオロ-1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、
(9)4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-(5-ピリミジル)メチル]-ベンゾニトリル、
(10)4-[α-(4-ブロモフェニル)-α-フルオロ-(5-ピリミジル)メチル]-ベンゾニトリル、
【００８５】
(11)4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-(3-ピリジル)メチル]-ベンゾニトリル、
(12)7-ブロモ-4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-(1-イミダゾリル)メチル]-2,3-ジメチルベンゾ[b]フラン、
(13)7-ブロモ-4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]-2,3-ジメチルベンゾ[b]フラン、
(14)4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-(5-ピリミジル)メチル]-ベンゾニトリル、
(15)4-[α-(4-ブロモフェニル)-α-フルオロ-(5-ピリミジル)メチル]-ベンゾニトリル、
(16)4-[α-(4-シアノフェニル)-1-(1、2、3-トリアゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、
(17)2,3-ジメチル-4-[α-(4-シアノフェニル)-1-(1、2、4-トリアゾリル)メチル]-7-シアノ-ベンゾ[b]フラン、
(18)4-[α-(4-シアノフェニル)-(5-ピリミジル)メチル]-ベンゾニトリル、
(19)4-[α-(4-ブロモフェニル)-(5-ピリミジル)メチル]-ベンゾニトリル、
(20)2,3-ジメチル-4-[α-(4-シアノフェニル)-(1-イミダゾリル)メチル]-7-ブロモ-ベンゾ[b]フラン、又は
(21)2,3-ジメチル-4-[α-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]-7-ブロモ-ベンゾ-[b]フランである。
【００８６】
(i)EP-A-114033により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００８７】
【化１０】
2004529924.tif 000011
【００８８】
｛式中、
R、は、水素であり、R2は、水素、スルホ、C1-C7アルカノイル又はC1-C7アルカンスルホニルであり、そしてR3は、水素であるか、あるいは
R1は、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルケニル、C3-C6シクロアルキル−C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル−C2-C4アルケニル又はC3-C6シクロアルケニル−C1-C4アルキルであり、R2は、水素、C1-C7アルキル、スルホ、C1-C7アルカノイル又はC1-C7アルカンスルホニル、そしてR3は、水素又はC1-C7アルキルである。｝により表される化合物、並びにそれらの化合物の塩である。
【００８９】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)1-(4-アミノフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン、
(2)1-(4-アミノフェニル)-3-n-プロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン、
(3)1-(4-アミノフェニル)-3-イソブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン、
(4)1-(4-アミノフェニル)-3-n-ヘプチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン、
又は
(5)1-(4-アミノフェニル)-3-シクロヘキシルメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンである。
【００９０】
O)EP-A-166692により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００９１】
【化１１】
2004529924.tif 000012
【００９２】
｛式中、
R1は、水素、1〜12の炭素原子をもつアルキル、2〜12の炭素原子をもつアルケニル、低級アルキニル、3〜10の炭素原子を各々もつシクロアルキル若しくはシクロアルケニル、4〜10の炭素原子をもつシクロアルキル−低級アルキル、5〜10の炭素原子をもつシクロアルキル-低級アルケニル、4〜10の炭素原子をもつシクロアルケニル-低級アルキル、又は6〜12の炭素原子をもつアリール若しくは7〜15の炭素原子をもつアリール−低級アルキルであり、その各々が、置換されていないか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ・アミノ若しくはハロゲンにより置換されている、
R2は、水素、低級アルキル、スルホ、低級アルカノイル又は低級アルカンスルホニル、スルホニルであり、
R3は、水素、低級アルキルであり、そして
R4は、水素、低級アルキル、フェニル又は--N(R2)(R3)により置換されたフェニルである。｝により表される化合物、並びにその塩であり、「低級」と記載される基は、7つ以下の炭素原子を含む。
【００９３】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)1-(4-アミノフェニル)-3-n-プロピル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,4-ジオン、
(2)1-(4-アミノフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,4-ジオン、
(3)1-(4-アミノフェニル)-3-n-デシル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,4-ジオン、
(4)1-(4-アミノフェニル)-3-シクロヘキシル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,4-ジオン、又は
(5)1-(4-アミノフェニル)-3-シクロヘキシルメチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,4-ジオンである。
【００９４】
k)EP-A-356673により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【００９５】
【化１２】
2004529924.tif 000013
【００９６】
｛式中、
W(α)は、2-ナフチル又は1-アントリル基であり、ここで、各々のベンゼン環は、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ及びニトロから選ばれる置換基によって置換されるか、又は(β)は、4-ピリジル、2-ピリミジル又は2-ピラジニルであり、それらの基の各々は、置換されていないか又はハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルコキシ及びC2-C5アルコキシカルボニルから選ばれた置換基によって置換される。｝により表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩である。
【００９７】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)5-(2'-ナフチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン、又は
(2)5-(4'-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンである。
【００９８】
(I)EP-A-337929により定義される以下の式(I)又は(Ia)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I/Ia)：
【００９９】
【化１３】
2004529924.tif 000014
【０１００】
｛式中、
R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、
R2は、ベンジルオキシ、3-ブロモの-、4-ブロモ-、4-クロロ-、2,3-、2,4-、4,5-又は4,6-ジクロロ-ベンジルオキシであり、そして
R3は、シアノ；置換されていないか又はハロゲン、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ及び/又はシアノにより一基置換又は多基置換されたC2-C10アルカノイル；置換されていないか又はハロゲン、C1-C4アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ及びシアノの群からの1つ以上の置換基によって置換されたベンゾイル；カルボキシ、(メトキシ、エトキシ若しくはブトキシ)-カルボニル、カルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル、N-ピロリジルカルボニル、ニトロ又はアミノである。｝により表される化合物；並びにその塩である。
【０１０１】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)4-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(2)(4-(4-ブロモベンジルオキシ)-3-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニルペンチルケトン、
(3)4-(4-ブロモベンジルオキシ)-3-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンズアニリド、
(4)4-(4-ブロモベンジルオキシ)-3-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-安息香酸、
(5)3-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(6)3-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-安息香酸メチルエステル、
(7)3-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-安息香酸、
(8)3-(3-ブロモベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(9)4-(3-ブロモベンジルオキシ)-3-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(10)3-(4-ブロモベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-安息香酸、
【０１０２】
(11)3-(4-ブロモベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンザニリド、
(12)3-(4-ブロモベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニルペンチルケトン、
(13)4-(4-ブロモベンジルオキシ)-3-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(14)3-(4-ブロモベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(15)4-ニトロ-2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル-(2,4-ジクロロベンジル)エーテル、
(16)4-アミノ-2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル-(2,4-ジクロロベンジル)エーテル、又は
(17)(2,4-ジクロロベンジル)-[2-(1-イミダゾリル-メチル)-4-ニトロフェニル]エーテルである。
【０１０３】
(m)EP-A-337928により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【０１０４】
【化１４】
2004529924.tif 000015
【０１０５】
｛式中、
R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、メトキシメチル、ピロリジニルメチル、カルボキシ、(メトキシ、エトキシ又はブトキシ)-カルボニル、カルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル、N-ピロリジルカルボニル；置換されていないか又はハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシ及び/又はシアノにより一基置換又は多基置換されたC2-C10アルカノイル；又は置換されていないか又はハロゲン、C1-C4アルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシ及びシアノの群からの1つ以上の置換基によって置換されたベンゾイルであり、
R3は、水素、ベンジルオキシ、3-ブロモ-、4-ブロモ-、4-クロロ-、2,3-、2,4-、4,5-若しくは4,6-ジクロロベンジルオキシであり、そして
Xは、--CH＝N--；--CH＝N(--O)--又は--S--である。｝により表される化合物；並びにその塩である。
【０１０６】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)5-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-チオフェン-2-カルボニトリル、
(2)2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-チオフェン-4-カルボニトリル、
(3)2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-4-ブロモ-チオフェン、
(4)2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-5-ブロモ-チオフェン、
(5)5-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-2-チエニルペンチルケトン、
(6)5-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-2-チエニルエチルケトン、
(7)5-(4-クロロベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ペンチル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
(8)3-(4-クロロベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ペンチル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
(9)3-(4-クロロベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ペンチル]-ピリジン-N-オキシド、又は
(10)3-(4-クロロベンジルオキシ)-4-[1-(1-イミダゾリル)-ペンチル]-ピリジンである。
【０１０７】
(n)EP-A-340153により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【０１０８】
【化１５】
2004529924.tif 000016
【０１０９】
｛式中、
R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、そして
R2は、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル及びヒドロキシ、シアノ、メトキシ、ブトキシ、フェノキシ、アミノ、ピロリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル又はカルバモイルによって置換されたエテニルの群からの基であるか；又はR2は、ホルミル、又ホルミル基と、アミン若しくはヒドロキシルアミン、O-メチルヒドロキシルアミン、O-エチルヒドロキシルアミン、O-アリルヒドロキシルアミン、O-ベンジルヒドロキシルアミン、O-4-ニトロベンジルオキシヒドロキシルアミン、O-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジルオキシヒドロキシルアミン、セミカルバジド、チオセミカルバジド、エチルアミン及びアニリンの群からのアミン誘導体との、反応によって得ることができる誘導体化ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロリル；置換されていないか又はハロゲン、C1-C4アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ及びシアノの群からの1つ以上の置換基によって置換されたベンゾイル；カルボキシ、(メトキシ、エトキシ若しくはブトキシ)-カルボニル、カルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル又はN-ピロリジルカルボニルである。｝により表される化合物；並びにその塩である。
【０１１０】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)4-(1-(1-イミダゾリル)-ブチル)-安息香酸メチルエステル、
(2)4-(1-(1-イミダゾリル)-ブチル)-安息香酸ブチルエステル、
(3)4-(1-(1-イミダゾリル)-ブチル)-フェニル-アセトニトリル、
(4)4-(1-(1-イミダゾリル)-ブチル)-ベンズアルデヒド、
(5)4-(1-(1-イミダゾリル)-ブチル)-ベンジルアルコール、
(6){4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル}-2-プロピルケトン、
(7)4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニルプロピルケトン、
(8)4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニルブチルケトン、
(9)4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニルペンチルケトン、又は
(10)4-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニルヘキシルケトンである。
【０１１１】
(o)DE-A-4014006により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【０１１２】
【化１６】
2004529924.tif 000017
【０１１３】
｛式中、
Aは、N原子又はCH基であり、
Wは、以下の式：
【０１１４】
【化１７】
2004529924.tif 000018
【０１１５】
《式中、
Xは、酸素か硫黄原子又は--CH＝CH--基であり、そして
Yは、メチレン基、酸素又は硫黄原子であり、そして
Zは、--(CH2)n--(式中、n=1、2又は3である)である。》の基であり、そして
a)  W内のR3は、水素原子であり、かつ、R1及びR2は、互いに独立に、各々水素原子、C1-C10アルキル基若しくはC3-C7シクロアルキル基であるか、あるいは
b)  R2は、a)において規定されたとおりであり、かつ、R1は、R3と一緒に、--(CH2)m--(式中、m=2、3又は4)を形成する、のいずれかである。｝により表される化合物、並びに酸によるそれらの医薬として許容される付加塩である。
【０１１６】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)5-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-1-インダノン、
(2)7-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-1-インダノン、
(3)6-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-1-インダノン、
(4)6-(1-イミダゾリル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-ベンズ[e]インデン-3(2H)-オン、
(5)2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-4,5-ジヒドロ-6-オキソ-シクロペンタ[b]-チオフェン、
(6)6-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン、
(7)2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]チオフェン-4-オン、
(8)6-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-2H-ベンゾ[b]フラン-3-オン、
(9)5-[シクロヘキシル-(1-イミダゾリル)-メチル]-1-インダノン、
(10)2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-4,5-ジヒドロ-6H-ベンゾ[b]チオフェン-7-オン、
【０１１７】
(11)5-[1-(1-イミダゾリル}-1-プロピル-ブチル]-1-インダノン、
(12)2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-4,5-ジヒドロ-6H-ベンゾ[b]チオフェン-7-オン、
(13)2-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-4,5-ジヒドロ-6-オキソ-シクロペンタ[b]-チオフェン、
(14)5-(1-イミダゾリルメチル)-1-インダノン、又は
(15)5-[1-(1,2,4-トリアゾリル)-メチル]-1-インダノンである。
【０１１８】
(p)DE-A-3926365により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【０１１９】
【化１８】
2004529924.tif 000019
【０１２０】
｛式中、
Wは、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン又は2-アダマンチリデンであり、
Xは、群別--CH＝CH--、酸素又は硫黄原子であり、そして
Y及びZは、互いに独立に、各々メチン基(CH)又は窒素原子である。｝により表される化合物、並びに酸によるそれらの医薬として許容される付加塩である。
【０１２１】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)4-[1シクロヘキシリデン-1-(イミダゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(2)4-[1-シクロペンチリデン-1-(イミダゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(3)4-[1-シクロヘプチリデン-1-(イミダゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(4)4-[2-アダマンチリデン-1-(イミダゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(5)4-[1-シクロヘキシリデン-1-(1,2,4-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(6)4-[1-シクロペンチリデン-1-(1,2,4-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(7)4-[1-シクロヘプチリデン-1-(1,2,4-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(8)4-[2-アダマンチリデン-1-(1,2,4-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(9)4-[1-シクロヘキシリデン-1-(1,2,3-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(10)4-[1-シクロペンチリデン-1-(1,2,3-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、又は
(11)5-[シクロヘキシリデン-1-イミダゾリルメチル]-チオフェン-2-カルボニトリルである。
【０１２２】
(q)DE-A-3740125により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【０１２３】
【化１９】
2004529924.tif 000020
【０１２４】
｛式中、
Xは、CH又はNであり、
R1及びR2は、同一又は別個であり、かつ、各々フェニル又はハロフェニルであり、そして
R3は、C1-C4アルキル；CN、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ又はC1-C4アルコキシ-(モノ-、ジ-又はトリ-)エチレンオキシによって置換されたC1-C4アルキル；C1-C4アルコキシ、フェニル；ハロゲン又はシアノによって置換されたフェニル；場合によりベンゼンによって縮合されるか、又はチエニル、ピリジルか2-若しくは3-インドリルであるC5-C7シクロアルキル基である。｝により表される化合物；並びにその酸付加塩である。
【０１２５】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)2.2-ビス(4-クロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-(4-クロロベンゾイル-アミノ)エタンである。
【０１２６】
(r)EP-A-293978により定義される以下の式(I)により表される化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【０１２７】
【化２０】
2004529924.tif 000021
【０１２８】
｛式中、
--A1＝A2-A3＝A4--は、--CH＝N--CH＝CH--、--CH＝N--CH＝N--及び--CH＝N--N＝CH--から選ばれる二価の基であり、
Rは、水素又はC1-C6アルキルであり；
R1は、水素、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、Ar1、Ar2−C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり：
【０１２９】
R2は、水素；置換されていないか又はAr1によって置換されたC1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、Ar1、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ヒドロキシ；置換されていないか又はAr2によって置換されたC2-C6アルケニルオキシ；C2-C6アルキニルオキシ；ピリミジルオキシ；ジ(Ar2)メトキシ、(1-C1-C4アルキル-4-ピペリジニル)オキシ、C1-C10アルコキシ；又はハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-C6アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、Ar.sub.l、Ar2--O--、Ar2--S--、C3-C7シクロアルキル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、1H-ベンズイミダゾリル、C1-C4アルキル−置換された1H-ベンズイミダゾリル、(1,1'-ビフェニル)-4-イル又は2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリルによって置換されたC1-C10アルコキシ；そして
【０１３０】
R3は、水素、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-C6アルキル)アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ又はC1-C6アルコキシである；
ここで、Ar1は、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、アミノピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、C1-C6アルキルフラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり、ここで、Ar2は、フェニル、置換されたフェニル又はピリジルであり；そしてここで、「置換されたフェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、シアノ、アミノ、モノ-及びジ-(C1-C6アルキル)アミノ、並びにニトロから成る群から、その都度、互いに独立に選ばれた3つまでの置換基によって置換されたフェニルである。｝により表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び立体化学的な異性体の形態である。
【０１３１】
特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)6-[(1H-イミダゾール-1-イル)-フェニルメチル]-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール、又は
(2)6-[(4-クロロフェニル)(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾールである。
【０１３２】
(s)EP-A-250198中に規定される式(II)の化合物、特に以下の：
(1)2-(4-クロロフェニル)-1,1-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)エタノール、
(2)2-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)エタノール、
(3)2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1,1-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)エタノール、
(4)2-(2,4-ジクロロフェニル)-1,1-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)エタノール、
(5)2-(4-クロロフェニル)-1,1-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-エタノール、又は
(6)2-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イル-メチル)エタノールである。
【０１３３】
(t)EP-A-281283中に規定される式(I)の化合物、特に以下の：
(1)(1R*,2R*)-6-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-メチル)ナフタレン、
(2)(1R*,2R*)-6-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾリルメチル)-ナフタレン、
(3)(1R*,2R*)-及び(1R*,2S*)-2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ナフタレン-6-カルボニトリル、
(4)(1R*,2R*)-及び(1R*,2S*)-2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾリルメチル)ナフタレン-6-カルボニトリル、
(5)(1R*,2R*)-及び(1R*,2S*)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-ナフタレン-2,6-ジカルボニトリル、
【０１３４】
(6)(1R*,2R*)-及び(1R*,2S*)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ナフタレン-2,6-ジカルボニトリル、又は
(7)(1R*,2S*)-2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-メチル-1H-イミダゾリル-メチル)ナフタレン-6-カルボニトリル。
【０１３５】
(u)EP-A-296749中に規定される式(I)の化合物、特に以下の：
(1)2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ジ(2-メチルプロピオノニトリル)、
(2)2,2'-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ジ(2-メチルプロピオノニトリル)、
(3)2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-(5H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フェニル]-2-メチルプロピオノニトリル、
(4)2,2'-[5-ジジュウテリオ(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル-1,3-フェニレン]ジ(2-トリジュウテリオメチル-3,3,3-トリジュウテリオプロピオノニトリル)、又は
(5)2,2'-[5-ジジュウテリオ(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル-3-フェニレン]ジ(2-メチルプロピオノニトリル)。
【０１３６】
(v)EP-A-299683中に規定される式(I)の化合物、特に以下の：
(1)(Z)-α-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)スチルベン-4,4'-ジカルボニトリル、
(2)(Z)-4'-クロロ-α-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)スチルベン-4-カルボニトリル、
(3)(Z)-α-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-4'-(トリフルオロメチル)スチルベン-4-カルボニトリル、
(4)(E)-.beta.-フルオロ-α-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)スチルベン-4,4'-ジカルボニトリル、
(5)(Z)-4'-フルオロ-α-(イミダゾール-1-イルメチル)スチルベン-4-カルボニトリル、
(6)(Z)-2',4'-ジクロロ-α-(イミダゾール-1-イルメチル)スチルベン-4-カルボニトリル、
(7)(Z)-4'-クロロ-α-(イミダゾール-1-イルメチル)スチルベン-4-カルボニトリル、
(8)(Z)-α-(イミダゾール-1-イルメチル)スチルベン-4,4'ジカルボニトリル、
(9)(Z)-α-(5-メチルイミダゾール-1-イルメチル)スチルベン-4,4'-ジカルボニトリル、又は
(10)(Z)-2-[2-(4-シアノフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロペニル]ピリジン-5-カルボニトリル。
【０１３７】
(w)EP-A-299684中に規定される式(I)の化合物、特に以下の：
(1)2-(4-クロロベンジル)-2-フルオロ-1,3-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン、
(2)2-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-クロロベンジル)-1,3-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン、
(3)2-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-1,3-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン、
(4)3-(4-クロロフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ブタン-2-オール、
(5)2-(4-クロロ-α-フルオロベンジル)-1,3-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール、
(6)2-(4-クロロベンジル)-1,3-ビス(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン、
(7)4-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)エトキシメチル]-ベンゾニトリル、
(8)1-(4-フルオロベンジル)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オール、
(9)2-(4-クロロフェニル)-1-(4-フルオロフェノキシ)-1,3-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール、
(10)1-(4-シアノベンジル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール、又は
(11)2-(4-クロロフェニル)-1-フェニル-1,3-ジ(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール。
【０１３８】
(x)EP-A-316097の請求項1に規定される化合物、特に以下の：
(1)1,1-ジメチル-8-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-2(1H)-ナフト[2,1-b]フラノン、
(2)1,2-ジヒドロ1,1-ジメチル-2-オキソ-8-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ナフト[2,1-b]-フラン-7-カルボニトリル、
(3)1,2-ジヒドロ-1,1-ジメチル-2-オキソ-8-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ナフト[2,1-b]-フラン-7-カルボオキサミド、又は
(4)1,2-ジヒドロ-1,1-ジメチル-2-オキソ-8-[ジ(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ナフト[2,1-b]-フラン-7-カルボニトリル。
【０１３９】
(y)EP-A-354689中に規定される式(I)の化合物、特に以下の：
(1)4-[2-(4-シアノフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]ベンゾニトリル、
(2)4-[1-(4-クロロベンジル)-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]ベンゾニトリル、
(3)4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-(4-トリフルオロメチル]ベンジル)エチル]ベンゾニトリル、又は
(4)4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-(4-[トリフルオロメトキシ]ベンジル)エチル]ベンゾニトリル。
【０１４０】
(z)EP-A-354683中に規定される式(I)の化合物、特に以下の：
(1)6-[2-(4-シアノフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-プロピル]ニコチノニトリル、又は
(2)4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル-メチル)-2-(5-[トリフルオロメチル]ピリド-2-イル)エチル]ベンゾニトリル。
【０１４１】
言及されるステロイド系アロマターゼ阻害薬の例は、以下の：
(aa)  EP-A-181287中に規定される式(I)の化合物。これらは、特に以下の式(I)：
【０１４２】
【化２１】
2004529924.tif 000022
【０１４３】
｛式中、
Rは、水素、アセチル、ヘプタノイル又はベンゾイルである。｝により表されるの化合物である。特に記載される群からの個々の化合物は、以下の：
(1)4-ヒドロキシ-4-アンドロステン-3,17-ジオンである。
【０１４４】
(ab)米国特許番号第4,322,416号の請求項に規定される化合物、特に、10-(2-プロピニル)-オエストル-4-エン-3,17-ジオン。
(ac)DE-A-3622841の請求項に規定される化合物、特に、6-メチレンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17ジオン。
(ad)GB-A-2171100の請求項に規定される化合物、特に、4-アミノ-アンドロスタ-1,4,6-トリエン-3,17-ジオン。
である。
同様に：(ae)アンドロスタ-1,4,6-トリエン-3,17-ジオン。
【０１４５】
(a)〜(z)及び(aa)〜(ad)の下で触れた特許出願の内容、特にそこに開示された化合物の亜群、並びに例としてそこに開示された個々の化合物を、本明細書の開示に組み込む。
【０１４６】
化合物を規定するために上文及び下文に使用した一般用語は、以下の意味を有する：
用語「低級」により表される有機基は、7つ以下の炭素原子を含み、好ましくは4つ以下の炭素原子を含む。
【０１４７】
アシルは、特に低級アルカノイルである。
【０１４８】
アリールは、例えばフェニル又は1-若しくは2-ナフチルであり、その各々が、置換されていないか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又はハロゲンによって置換される。
【０１４９】
前述の化合物の医薬として許容される塩は、例えば医薬として許容される酸付加塩又は医薬として許容される金属若しくはアンモニウム塩である。
【０１５０】
医薬として許容される酸付加塩は、特に好適な無機酸又は有機酸、例えば強無機酸、例えば塩酸、硫酸若しくはリン酸、又は有機酸、特に脂肪酸若しくは芳香族カルボン酸又はスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシコハク酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、4-アミノ安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、パモ酸、グルコン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸又はシクロヘキシルスルファミン酸によるものであるか;あるいは他の酸性有機物質、例えばアスコルビン酸によるものである。医薬として許容される塩は、例えばアミノ酸、例えばアルギニン又はリジンによっても形成される。
【０１５１】
酸性基、例えば遊離カルボキシ又はスルホ基を含む化合物は、医薬として許容される金属又はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩をも形成することができ、同様に、アンモニウム塩は、アンモニア又は好適な有機アミンから生じた。それら、特に脂肪酸、環式脂肪酸、環式脂肪酸−脂肪酸又は脂肪族(araliphatic)第1級、第2級若しくは第3級モノ-、ジ-若しくはポリ-アミン、例えば低級アルキルアミン、例えばジ-若しくはトリ-エチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えば2-ヒドロキシエチルアミン、ビス(2-ヒドロキシエチル)アミン若しくはトリス(2-ヒドロキシエチル)アミン、塩基性脂肪酸エステルス又はカルボン酸、例えば4-アミノ安息香酸2-ジエチルアミノエチル・エステル、低級アルキレンアミン、例えば1-エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシイアミン、ベンジルアミン、例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミン;同様に、複素環式塩基、例えばピリジン・タイプ、例えばピリジン、コリジン若しくはキノリンを考慮に入れる。いくつかの酸性基又は塩基性基が提供された場合、モノ-又はポリ-塩が形成されうる。酸性基及び塩基性基をもつ本発明による化合物は、分子内塩の形態、すなわち両性イオンの形態で、及び正塩の形態での分子の他の部分で存在しもする。
【０１５２】
先に触れた個々の化合物の場合に、医薬として許容される塩は、個々の化合物が塩形成できる範囲で各々のケースに含まれている。
【０１５３】
遊離形態及び塩形態の両方の、言及した個々の化合物を含む、列挙された化合物は、水和物の形態でも存在するか、又はそれらの結晶は、例えば結晶化のために使用される溶剤を含むかもしれない。本発明は、それらの形態の全てにも関する。
【０１５４】
言及した個々の化合物を含む、前述の化合物の多くが、少なくとも1つの不斉炭素原子を含んでいる。従って、それらは、R-又はS-鏡像異性体の形態で、そしてその鏡像異性混合物として、例えばラセミ体の形態で生じうる。本発明は、それらの形態の全ての使用、及びさらに多くの異性体の全て、そして少なくとも2つの異性体の混合物、例えば1以上の不斉中心が分子内に存在するときに生じうるジアステレオ異性体又は鏡像異性体の混合物の使用に関する。同様に、例えば化合物が1以上の二重結合を含んでいるときに生じうる全ての幾何異性体、例えばシス−及びトランス−異性体が含まれる。
【０１５５】
本発明について必要とされる投与量は、使用されるアロマターゼ阻害薬の種類に依存する。いくつかの阻害薬は、他のものより活性であり、ゆえにより低い量の前者の阻害薬を使用することができる。投与量レベルは、患者にも依存する。
【０１５６】
一般に、アロマターゼ阻害薬の量は、女性の閉経後のレベルにエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれる。例えば、アロマターゼ阻害薬の量は、標準的な免疫学的検定技術によって計測される約100pmoles/L以下にエストロゲンのレベルを下げる量から選ばれる。
【０１５７】
アロマターゼ阻害薬は、約5mg〜約500mgの量から好ましくは選ばれた量の単回投与で、そして約25〜約600単位か又は他の投与形態での同等の投与量の濾胞刺激ホルモンの日用量が投与される。
【０１５８】
アロマターゼ阻害薬の量は、女性の閉経後のレベルにエストロゲン・レベルを下げる量から選ばれると言えるかもしれない。例えば、アロマターゼ阻害薬の量は、標準的な免疫学的検定技術によって計測される約100pmol/L以下にエストロゲンのレベルを下げる量から選ばれる。一般に、アロマターゼ阻害薬は、10mg、20mg、25mg又は30mgを含む量から選ばれた単回投与で投与されうる。
【０１５９】
単回投与に関する好ましい投与量の例は、アロマターゼ阻害薬がレトロゾールであるとき、投与される単一投与は、約5mg〜約100mgである。AIがアナストロゾールであるとき、それは、5mg〜50mgの単回投与で投与される。AIがボロゾールであるとき、単回投与は、10mg〜200mgである。好ましくは、エキセメスタンは、約50〜約500mgの日用量で投与される。単回投与の投与に関して、好ましいことは、月経周期の1〜5日目のいずれかに投与されるところである。AIとFSHの別個の投与は、同時に、連続して、別々に、又は合間のあり若しくはなしに連続して投与される。
【０１６０】
「低応答者」は、以下に記載の生殖補助医療のために、典型的な最大投与量、例えば600 I.U.のF.S.H.までの平均の日用量での、FSH単独又はLH添加FSHの少なくとも1サイクル後に、排卵しない又は十分な数の排卵前の卵胞を発達させられない患者であると考えられる。
【０１６１】
生殖補助医療(ART)
生殖補助医療(ART)は、例えば以下の技術を含む：
体外受精(IVF)、卵母細胞を、排卵前の卵胞から吸い出し、インビトロで精液と結合させ、そして生き残った胚を選んで子宮に移す。
【０１６２】
配偶子卵管内移植法(GIFT)、卵母細胞と精液を、カテーテル内で結合させて、そして受胎が卵管で生じるように卵管に移す。
接合子卵管内移植法(ZIFT)、回収した卵母細胞を、精液と結合させて、そして受精した胚を卵管に移す。
【０１６３】
卵細胞質内精子注入法(ICSI)、各卵母細胞に微細な針によって1つの精子を注入して、生き残った胚を、子宮又は卵管に配置するために選ぶ。
子宮腔内授精(IUI)、子宮腔内授精(IUI)は、運動能力がある精子を、洗浄し、濃縮し、そして女性の子宮に直接注入する不妊治療手段である。
治療的ドナー授精(TDI)は、夫からよりドナーからの精液の定期授精の使用を伴う。
【０１６４】
定期性交、IUI又は他のART法、例えばIVFのための排卵誘発(COH)は、計画的な及び制御された過剰排卵の誘発の概念を含むが、しかし女性の卵巣における複数の卵の産生をもたらすように意図されたホルモンの応答の産生を導くこと、並びに子宮内膜への胚の挿入を支持することにも関する。
治療を必要としている女性は、好ましくはヒトであるが、しかし他の種の雌が本発明の治療から利益を得ることができ、従って本発明は適用できる所でのそのような適用を含む。
【０１６５】
医薬製剤
本発明に従って製造されることができる医薬組成物は、経腸、例えば経口又は直腸投与のための、同様に、経皮若しくは舌下投与のための、並びに腸管外、例えば静中、皮下及び筋中投与のための組成物である。好適な単位投与形態、特に経口及び/又は舌下投与のための、例えば糖衣錠、錠剤又はカプセルは、医薬として許容される担体と一緒に、好ましくは約0.01mg〜約20mg、特に約0.1mg〜約10mgの前述の化合物の1つ、又は医薬として許容されるその塩を含む。投与の好ましい形態は、経口である。そのような医薬組成物の有効成分の割合は、約0.001%〜約60%、好ましくは約0.1%〜約20%に及ぶ。
【０１６６】
経口投与のための医薬組成物についての好適な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース製剤及び/又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びに結合剤、例えばコーン、ウィート、コメ又はポテトのようなスターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤、例えば上述のスターチ、同様にカルボキシメチル・スターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、及び/又はセルロース、例えば結晶形態の、特に微細結晶形態のもの、及び/又は流量調節剤及び滑沢剤、ケイ酸、滑石、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、セルロース及び/又はポリエチレングリコールである。
【０１６７】
糖衣錠の核は、好適な、場合により腸溶性のコーティングにより提供されることができ、とりわけ、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン含む濃縮糖溶液か、好適な溶剤又は溶剤混合物コーティング溶液か、あるいは腸溶コーティングの製造のための、好適なセルロース製剤の溶液、例えばフタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが使用される。
【０１６８】
他の経口投与可能な医薬組成物は、ゼラチンから成る乾燥充填カプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤から成る軟密閉カプセル剤でもある。前記乾燥充填カプセル剤は、例えばラクトースのような充填剤、スターチのような結合剤及び/又は滑石又はステアリン酸マグネシウムのような滑剤、そして所望であれば安定化剤と混合した顆粒剤の形態で有効成分を含む。軟カプセル剤において、有効成分は、好適な油性賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール中に、好ましくは溶解されるか又は懸濁され、ここに安定化剤及び/又は抗細菌剤が添加されもする。作用が可能な限り早く生じる、有効成分の舌下摂取の手段を実現するために容易に噛み砕かれるカプセルが使用されもする。
【０１６９】
好適な、経腸投与可能な医薬組成物は、例えば、有効成分と坐剤基剤との組み合わせ物から成る坐剤である。好適な坐剤基剤は、例えば天然又は合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノイルである。有効成分と基材との組み合わせ物を含むゼラチン直腸カプセルが使用されもする。好適な基材は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素である。
【０１７０】
経皮投与のための好適な製剤は、通常、担体と一緒に有効成分を含む。有益な担体は、受益者の皮膚の透過を容易にする役割をもつ吸収性の医薬として許容される溶剤を含む。経皮的な系は、支持体、必要ならば担体と一緒に、有効成分を含む供給容器、場合により比較的に長期間、制御されたそして及び規定の速度で受益者の皮膚上に有効成分を放出するデバイス、並びに上記系を皮膚に固定する手段を含む包帯形態である。
【０１７１】
非経口投与に好適なものは、特に水溶性の形態、例えば水溶性の塩の形態での有効成分の水性溶液、並びに、例えば油性注射用懸濁液に対応する、有効成分の懸濁剤でもあり、好適な脂溶性溶剤又は媒質、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成の脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、又はトリグリセリド、又は粘性を高める物質、例えばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ソルビトール及び/又はデキストラン、そして場合により安定化剤を含む水性注射用懸濁液である。
【０１７２】
例えば、識別目的のため又は有効成分の異なる投与量を示すために、染料又は色素が医薬組成物、特に錠剤又は糖衣錠剤に加えられる。
【０１７３】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式、例えば慣習の混和、造粒、糖剤化、溶解又は凍結乾燥の手段によって製造されうる。例えば、経口投与のための医薬組成物は、有効成分を固形担体と混合し、場合により得られた混合物を粒状にして、そして所望か又は必要な場合に、好適な賦形剤の添加後、錠剤又は糖衣錠の核を形成するために、混合物又は顆粒剤を処理することによって得ることができる。
【０１７４】
請求される本発明は、以下の実施例で詳細に説明される。前記実施例は、本発明を説明することを単に意図し、決して本発明を制限しない。
【実施例】
【０１７５】
卵巣刺激と子宮内授精のためのモニタリングを受けた7人の不妊患者(3人がPCOSであり、そして4人が原因不明の不妊症である)が、9の治療サイクルについて月経周期の3日目に単回20mg投与としてレトロゾールを与えられた。HCG 10,000 IUを、排卵の誘因のために与えた。卵胞の発達を、経膣超音波検査及びエストロゲンとLHのホルモン・アッセイによってモニタリングした。単回投与治療サイクルの様々な指標を、月経周期の3〜7日目に2.5mg/日の投与でレトロゾールが投与される105治療サイクルを含んだ史的対照群と比較した。
【０１７６】
9の単回投与治療サイクル中の8で排卵が生じ、1人の患者で妊娠が達成された。史的対照群(33人のPCOS患者が42の治療サイクルを受け、そして原因不明の不妊症の51人の患者が63のサイクルを受けた)で、排卵率はPCOS群において83.7%であり、妊娠率は13.3%(PCOS群において14%、そして原因不明の不妊症群において12.7%)だった。単回投与治療サイクルの様々な特徴において、レトロゾールの5日の治療サイクルと顕著な違いはなかった。
【０１７７】
アロマターゼ阻害薬レトロゾールは、卵胞発達を刺激することに有効であることが示された。これは、性腺刺激ホルモン分泌の増加をもたらす脳下垂体及び/又は視床下部に対するエストロゲンの負のフィードバックの解除に通じる直接的な抗エストロゲン効果を与えることなくエストロゲン合成を減少させることによると思われる。月経周期の3日目に単回投与としてのレトロゾールを投与することは、その短い半減期(約2日)による体内からのレトロゾールの迅速な排除を可能にする利点がある。これは、排卵及び初期胚形成期の前後の体内のレトロゾールの無視してよいレベルに至る。単回投与の適用の高い安全性に加えて、それはより好都合である。
【０１７８】
【表１】
2004529924.tif 000023
【０１７９】
本発明はその一部の態様に対する詳しい言及により説明されたが、変更及び修飾が以下の請求項の範囲及び本質の範囲内で当業者によってなされることは理解されるであろう。
【０１８０】
請求項において、語「含む」は、「以下の要素を(体内に)含むが、他のものを除外しない」を意味し；句「から成る」は、「列挙した成分以外の、痕跡を上回るものを除外する」；そして句「から本質的に成る」は、「組成物の基本的な特徴に主に影響する不特定の成分を除外する」を意味する。
【０１８１】
【化２２】
2004529924.tif 000024
【０１８２】
【化２３】
2004529924.tif 000025
【０１８３】
【化２４】
2004529924.tif 000026
【０１８４】
【化２５】
2004529924.tif 000027
【国際公開パンフレット】
2004529924.tif 000028
2004529924.tif 000029
2004529924.tif 000030
2004529924.tif 000031
2004529924.tif 000032
2004529924.tif 000033
2004529924.tif 000034
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2004529924.tif 000039
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2004529924.tif 000069
2004529924.tif 000070
【国際調査報告】
2004529924.tif 000071
2004529924.tif 000072
2004529924.tif 000073
2004529924.tif 000074