(57)【要約】被験者における急性腎不全を治療する方法を開示する。本方法は、2-ケトアルカン酸、2-ケトアルカン酸の薬学的に許容される塩、2-ケトアルカン酸のエステル、または2-ケトアルカン酸のアミドを含む組成物の有効量を被験者に投与する段階を含む。好ましくは、本組成物は、薬学的に許容される賦形剤に溶解された、エノール化剤と、2-ケトアルカン酸のアルキルアラルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルエステルを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体賦形剤に溶解された、エノール化剤と2-ケトアルカン酸のアルキルアラルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルエステルとを含む組成物の有効量を投与する段階を含む、被験者における急性腎不全を治療する方法。
【請求項２】
賦形剤に溶解された2-ケトアルカン酸の濃度が少なくとも約20 mMである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
エノール化剤が、薬学的に許容される無機の二価カチオンである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
被験者が急性腎不全について予防的に治療されている、請求項3記載の方法。
【請求項５】
被験者が急性腎不全を発症する危険性がある、請求項4記載の方法。
【請求項６】
被験者が、急性腎不全発症について少なくとも2つの危険因子を有する、請求項5記載の方法。
【請求項７】
被験者が、急性腎不全発症について少なくとも3つの危険因子を有する、請求項5記載の方法。
【請求項８】
被験者がコントラストイメージングを受けている、請求項6記載の方法。
【請求項９】
被験者が基礎腎疾患/機能不全を有する、請求項6記載の方法。
【請求項１０】
被験者が糖尿病である、請求項6記載の方法。
【請求項１１】
被験者が腎毒性薬剤で治療されている、請求項6記載の方法。
【請求項１２】
被験者が低血圧について治療されている、請求項6記載の方法。
【請求項１３】
被験者が出血性ショック、全身性の炎症または敗血症について治療されている、請求項6記載の方法。
【請求項１４】
被験者が腎血流の途絶を経験しているまたは経験する可能性が高い、請求項6記載の方法。
【請求項１５】
血流の途絶が外科的処置によるものである、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
被験者が肝不全または心不全を経験している、請求項6記載の方法。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体賦形剤に溶解された、Ca+2またはMg+2と、少なくとも約20 mMのピルビン酸のアルキルアラルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルエステルとを含む組成物の有効量を投与する段階を含む、急性腎不全を発症する危険性がある被験者を予防的に治療する方法。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体賦形剤に溶解された、Ca+2またはMg+2と少なくとも約20 mMのピルビン酸エチルとを含む組成物の有効量を投与する段階を含む、急性腎不全を発症する危険性がある被験者を予防的に治療する方法。
【請求項１９】
賦形剤がpH約7〜約8の間のリンゲル溶液である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
2-ケトアルカン酸、2-ケトアルカン酸の薬学的に許容される塩、2-ケトアルカン酸のエステル、または2-ケトアルカン酸のアミドを含む組成物の有効量を投与する段階を含む、被験者における急性腎不全を治療する方法。
【請求項２１】
組成物がピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容される塩、ピルブアミド、またはピルビン酸のエステルを含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
被験者が急性腎不全について予防的に治療されている、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体賦形剤に溶解された、エノール化剤と、2-ケトアルカン酸のアルキルアラルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルエステルとを含む組成物の有効量を投与する段階を含む、コントラストイメージングを受ける被験者における急性腎不全を予防的に治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その開示全体が参照として本明細書に組み入れられる、2001年4月4日に提出された米国仮出願第60/281,363号の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腎不全は、長期入院および死の主因である。通常の腎機能を以前は有していた個体において初めて生じる、または、腎疾患および/もしくは機能不全を既に患っている個体において更に進行する、腎機能の急性または慢性の悪化によって特徴づけられる。患者が急性腎不全を経験する可能性が高いか否かを予測する複数の因子がある。危険因子としては、基礎（pre-existing）疾患または糖尿病、腎疾患/機能不全、低血圧、出血性ショック、全身性の炎症、敗血症、腎臓への血流の一時的な中断、肝臓疾患、もしくは心臓疾患などの状態が挙げられる。他の危険因子としては、腎毒性薬物を用いた治療およびコントラストイメージング剤が挙げられる。二つ以上の危険因子を有する被験者は、急性腎不全の「危険性がある」と言われる。
【０００３】
急性腎不全を発症する危険性がある患者を同定することが現在では可能であるが、その状態を予防するための治療法は未だ不十分である。そのため、急性腎不全の影響を予防および/または緩和する新しい方法が緊急に必要とされる。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
急性腎不全の危険性がある被験者および急性腎不全を経験している被験者を治療するための方法を本明細書において開示する。腎不全は、少なくとも部分的に、スーパーオキシドラジカルアニオン（O2-.）、過酸化水素（H2O2）、およびヒドロキシルラジカル（OH.）などの活性酸素種（ROS）によって引き起こされると考えられている。本発明の方法において、2-ケトアルカン酸またはその誘導体などのROSのスカベンジャーを投与することにより、このダメージを少なくすることができる。エノール化剤の存在下において投与する場合、ピルビン酸エステルなどの2-ケトアルカン酸のエステルが特に有効なROSのスカベンジャーであることも、本明細書において報告する。
【０００５】
本発明の一つの態様は、被験者において急性腎不全を治療する方法である。本方法は、2-ケトアルカン酸、2-ケトアルカン酸の薬学的に許容される塩、2-ケトアルカン酸のエステル、または2-ケトアルカン酸のアミドを含む組成物の有効量を（好ましくは処置の前に）被験者に投与する段階を含む。好ましくは、組成物は、薬学的に許容される賦形剤に溶解された、エノール化剤と、2-ケトアルカン酸のアルキルアラルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルエステルとを含む。
【０００６】
本発明のもう一つの態様は、コントラストイメージングを受ける被験者における急性腎不全を予防的に治療する方法である。本方法は、薬学的に許容される担体賦形剤に溶解された、エノール化剤と、2-ケトアルカン酸のアルキルアラルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルエステル（好ましくは、ピルビン酸エチルなどのピルビン酸のエステル）とを含む組成物の有効量を被験者に投与する段階を含む。
【０００７】
本発明の方法に用いられる薬学的組成物は、好ましくはエノール化剤を含む。エノール化剤は、水溶液における2-ケトアルカン酸の溶解度を有意に増加させる。そのため、エノール化剤を含む薬学的溶液は、エノール化剤を含まない薬学的溶液よりも高い濃度で2-ケトアルカン酸を有しうる。より濃縮された薬学的組成物は、より濃縮度の低い溶液と比較すると、より好都合に使用され、改善された治療的利点を提供する。また、エノール化剤は、ピルビン酸エステルおよび他の2-アルカン酸の、ROSを除去する能力を増加させる。したがって、エノール化剤と共に2-ケトアルカン酸を含む薬学的組成物を使用することにより、急性腎不全を治療する改善された方法が提供される。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、2-ケトアルカン酸、2-ケトアルカン酸の薬学的に許容される塩、2-ケトアルカン酸のエステル、または2-ケトアルカン酸のアミドを含む薬学的組成物を投与することにより、被験者における急性腎不全を治療する方法を目的とする。好ましくは、本組成物は、薬学的に許容される賦形剤に溶解された、エノール化剤と、2-ケトアルカン酸のアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルエステルを含む。
【０００９】
「エノール化剤」とは、生理的pHまたはその付近で（例えば、約7.0〜約8.0の間）、2-ケトエステルのエノール共鳴型を誘導し、安定化させる化学的薬剤である。エノール化剤としては、カチオン性材料、好ましくは、カルシウムもしくはマグネシウムなどの二価カチオン、または、例えば、オルニチンもしくはリジンなどのカチオン性アミノ酸が挙げられる。好ましくは、エノール型を安定化させるために、十分なエノール化剤を薬学的組成物中に存在させる。エノール型の安定化は、生理的pHまたはその付近での水溶液における、ピルビン酸エステルの溶解度の増加により示される。例えば、ピルビン酸エステルは、一般に、生理的pHまたはその付近での水溶液において、ほんのわずかに可溶性であるだけであるが、これらエステルのエノール型は、約20 mM〜約200 mMの間の濃度を有する溶液を形成するよう溶解させることができる。本出願において、十分なエノール化剤が存在し、溶液中に溶解した2-ケトアルカン酸の濃度が少なくとも20 mMである場合、エノール型は、pH7〜8の間での水溶液において「安定化された」と言う。
【００１０】
本発明の方法に用いられる組成物のための薬学的に許容される担体は、哺乳類に治療薬を投与するために安全であると一般に認識されている任意の担体賦形剤であってよく、例えば、輸液用緩衝溶液、経口投与用錠剤またはゲル中、オンサイト（on-site）送達用のミセルもしくはリポソーム形態でありうる。好ましい緩衝溶液は、等張もしくは高張塩類溶液であり；または炭酸水素塩、リン酸塩、血漿増量剤、ミクロコロイド（microcolloid）もしくは微結晶性溶液である。カリウムイオンを補填した等張塩類溶液のリンゲル溶液が特に好ましい。特に好ましい局面において、薬学的組成物は、pH7〜8の範囲のリンゲル溶液においてカルシウムイオンと混合されたピルビン酸エチルを含む。
【００１１】
他の局面において、2-ケトアルカン酸エステルのエステル部分は、エチル、プロピル、ブチル、カルボキシメチル、アセトキシメチル、カルボエトキシメチルまたはエトキシメチルである。2-ケトアルカン酸部分は、2-ケト-ブチレート、2-ケトペンタノエート、2-ケト-3-メチル-ブチレート、2-ケト-4-メチル-ペンタノエート、または2-ケト-ヘキサノエートである。好ましい態様において、開示された方法に用いられる薬学的組成物は、ピルビン酸エチルを含む。
【００１２】
本発明の方法における使用に適した2-ケトアルカン酸のアミドとしては、以下の構造式：RCOCONR1R2を有する化合物が挙げられる。Rはアルキル基であり；R1およびR2は独立して、-H、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、または-CHR3COOHであり；R3は、天然アミノ酸の側鎖である。
【００１３】
適したアルキル基としては、C1-C8直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくはC1-C6直鎖アルキル基が挙げられる。
【００１４】
適したアリール基としては、炭素環式（例えば、フェニルおよびナフチル）ならびに複素環式（例えば、フラニルおよびチオフェニル）芳香族基、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００１５】
アルコキシ基は-OR4であり、式中、R4は上記に定義されたようなアルキル基である。アルコキシアルキル基は、-OR4で置換されたアルキル基である。
【００１６】
アラルキル基は-XYであり、式中、Xはアルキル基であり、Yはアリール基であり、共に上記に定義されたとおりである。
【００１７】
カルボキシアルキル基は、-COOHで置換されたアルキル基である。
【００１８】
本発明の治療用組成物は、薬学的に許容される不活性な担体物質中、常法により、経口的または非経口的に（例えば、鼻腔内、皮下、筋肉内、静脈内、管腔内、動脈内、膣内、経尿道、または直腸）投与することができる。例えば、治療用組成物は、徐放性製剤として生分解性生体適合性ポリマーを用いて、またはオンサイト送達によりミセル、ゲル、リポソーム、もしくは緩衝溶液を用いて、投与可能である。好ましくは、薬学的組成物は、本明細書に記載されたような緩衝溶液中、例えば、濃度20〜200 mMの2-ケトアルカン酸、10〜100 mg/kg/hrの速度で、輸液剤として投与される。ボーラス形態において、活性薬剤は、例えば、10〜200 mg/kgを一日に1から4回の用量で投与することができる。本発明の組成物におけるカチオンは、投与組成物において、活性エステル剤の量の2-ケト官能基のエノール化を誘導するために適切な濃度である。最適用量および投与形態は、従来のプロトコールにより、容易に決定できる。
【００１９】
本発明の方法は、被験者における急性腎不全を治療するために使用できる。特に、急性腎不全の予防的治療に適する。「予防的治療」とは、腎機能が所与の疾患または状態により悪影響を受ける前に、腎機能へのダメージの程度を予防または減少させる治療を指す。例えば、急性腎不全の危険性がある被験者は、コントラストイメージング手法を受ける前に、本発明の方法に従い、予防的に治療されうる。「予防的治療」とはまた、腎機能が所与の疾患または状態により既に悪影響を受けた後に、腎機能の更なる悪化を予防または減少させるための治療を指す。例えば、敗血症または出血性ショックになった、急性腎不全の危険性がある被験者は、治療が始められる前に腎臓にダメージを負う場合がある。しかし、本発明の方法に従って、既に腎臓ダメージが生じた後に始められる治療により、腎機能の更なる悪化が予防されうる。
【００２０】
「被験者」は、好ましくはヒト患者であるが、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジなど）、または実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもありうる。本発明の方法は、状態について危険因子というには余りある、例えば、2、3、4、またはそれ以上の危険因子を有する被験者を含む、急性腎不全の危険性がある被験者を予防的に治療することに理想的に適している。危険因子の例としては、基礎疾患、または糖尿病、腎疾患/機能不全、低血圧、出血性ショック、全身性の炎症、敗血症、腎臓への血流の一時的な中断、肝臓疾患、もしくは心臓疾患などの状態が挙げられる。他の危険因子としては、腎毒性薬物を用いた治療およびコントラストイメージング剤が挙げられる。急性腎不全を患う危険性は、危険因子の数が増えるに従って増加する。
【００２１】
本発明は、特にその好ましい態様を示し参照して記載したが、添付の請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細において様々な変更が成されうることが、当業者には理解されると考えられる。
【国際公開パンフレット】
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2004527529.tif 000008
2004527529.tif 000009
2004527529.tif 000010
2004527529.tif 000011
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004527529.tif 000012
【国際調査報告】
2004527529.tif 000013
2004527529.tif 000014