(57)【要約】水、誘導シクロデキストリン、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）またはヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、場合により活性剤１つまたは１つより多くおよび場合により賦形剤１つまたは１つより多くを含む水性フィル組成物を含むカプセルは、保存中のそのシェルの分解、腐食、膨潤または溶解に対抗して安定化されている。誘導シクロデキストリンはフィル組成物中に存在する水によるシェルの分解、腐食、膨潤および/または溶解を低減、排除または抑制するために十分な量で存在する。或は、誘導シクロデキストリンおよび他のシェル安定化物質は共に、フィル組成物中に存在する水による分解、腐食、膨潤および／または溶解に対抗してシェルを安定化させる。誘導シクロデキストリンはフィル組成物の水分活性を低下することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分：
ａ．水溶性、水腐食性、水分解性および／または水膨潤性のシェル；ならびに、
ｂ．活性物質１つまたは１つより多く、水溶性シクロデキストリの非存在下においてはシェルを少なくとも部分的に溶解、腐食、分解および／または膨潤するのに十分な量で存在する水、および、フィル組成物中の水により誘発されたシェルの溶解、腐食、分解および／または膨潤を抑制するのに十分な量で存在する水溶性シクロデキストリン誘導体を含む水性フィル組成物
を含み、少なくとも１週間のシェルフライフを有するカプセル。
【請求項２】
シェル安定化物質および／または水分活性低下剤を更に含む請求項１記載のカプセル。
【請求項３】
活性剤が制御性、徐放性、延長性、遅延性、急速性、パルス性、定時性、標的性、結腸溶解性、ゼロ次性、擬似ゼロ次性、一次性、擬似一次性、および／または、腸溶性の放出特性に従って放出される、請求項１記載のカプセル。
【請求項４】
活性剤の放出が環境へのカプセルの曝露の後３０分未満内に開始する請求項３記載のカプセル。
【請求項５】
活性剤の放出が環境へのカプセルの曝露の後３０分以上の遅延時間の経過後に開始する請求項３記載のカプセル。
【請求項６】
水性フィル組成物が水混和性である請求項１記載のカプセル。
【請求項７】
活性剤が治療有効量で存在する請求項１記載のカプセル。
【請求項８】
活性剤が治療有効未満量の量で存在する請求項１記載のカプセル。
【請求項９】
活性剤が水中でやや溶解性、僅かに溶解性、極めて僅かに溶解性、実質的に不溶性または不溶性である請求項１記載のカプセル。
【請求項１０】
活性剤が水中よりも水性フィル組成物中においてより溶解性である請求項１記載のカプセル。
【請求項１１】
水溶性シクロデキストリン誘導体が使用環境内にそれが放出された場合に活性剤を可溶化するのに十分な量で存在する請求項１記載のカプセル。
【請求項１２】
活性剤が誘導シクロデキストリンと複合化して包接複合体および／または非共有結合イオン性複合体を形成する請求項１記載のカプセル。
【請求項１３】
活性剤が水中で溶解性、高度に溶解性または極めて溶解性である請求項１記載のカプセル。
【請求項１４】
フィル組成物が更にアルコールまたは他の水混和性のヒドロキシ部分含有物質を含む請求項１記載のカプセル。
【請求項１５】
水溶性シクロデキストリン誘導体がスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである請求項１記載のカプセル。
【請求項１６】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが下記式１：
【化１】
2006503047.tif 000016
［式中、
ｎは４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１つは独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、−Ｏ−(ＣＨ2)mＳＯ3-基（ｍは２〜６である）、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-であり；そして、
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は各々独立してカチオンである］で表される請求項１５記載のカプセル。
【請求項１７】
カチオンが独立して各々の存在につき、Ｈ+、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属、アンモニウムカチオンおよび有機アミンカチオンよりなる群から選択される請求項１６記載のカプセル。
【請求項１８】
少なくとも１週間のシェルフライフを有する安定化カプセル製剤であって、製剤が下記成分：
ａ．水溶性、水腐食性、水膨潤性および／または水分解性のシェル；ならびに、
ｂ．水溶性シクロデキストリン誘導体、水性担体および場合により活性剤１つまたは１つより多くを含む水性フィル組成物；
を含み、ここでカプセル製剤はシクロデキストリン誘導体および何れかの他のシェル安定化剤を除いた同様のカプセル製剤と比較して延長されたシェルフライフを有し；水性担体中の水はシクロデキストリン誘導体の非存在下においてはシェルを少なくとも部分的に溶解、腐食、膨潤および／または分解するために十分な量で存在し；そして、シクロデキストリン誘導体は水性担体中の水によるシェルの溶解、腐食、膨潤または分解を低速化するか排除するために十分な量で存在する、上記製剤。
【請求項１９】
水性フィル組成物が更に水分活性低下剤および／またはシェル安定化物質を含む請求項１８記載のカプセル製剤。
【請求項２０】
シェル安定化物質がＰＶＰまたはＰＥＧであり、そして、シクロデキストリン誘導体がスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体である請求項１９記載のカプセル製剤。
【請求項２１】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが下記式１：
【化２】
2006503047.tif 000017
［式中、
ｎは４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１つは独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、−Ｏ−(ＣＨ2)mＳＯ3-基（ｍは２〜６である）、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-であり；そして、
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は各々独立してカチオンである］で表される請求項２０記載のカプセル製剤。
【請求項２２】
カチオンが独立して各々の存在につき、Ｈ+、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属、アンモニウムカチオンおよび有機アミンカチオンよりなる群から選択される請求項２
１記載のカプセル製剤。
【請求項２３】
活性剤１つまたは１つより多くが存在する請求項１８記載のカプセル製剤。
【請求項２４】
活性剤が水中でやや溶解性、僅かに溶解性、極めて僅かに溶解性、実質的に不溶性または不溶性であり；そして、シクロデキストリン誘導体が使用環境内にそれが放出された場合に活性剤を可溶化するのに十分な量で存在する請求項２３記載のカプセル製剤。
【請求項２５】
活性剤が制御性、徐放性、延長性、遅延性、急速性、パルス性、定時性、標的性、結腸溶解性、ゼロ次性、擬似ゼロ次性、一次性、擬似一次性、および／または、腸溶性の放出特性に従って放出される、請求項２３記載のカプセル製剤。
【請求項２６】
活性剤の放出が環境へのカプセルの曝露の後３０分未満内に開始する請求項２５記載のカプセル製剤。
【請求項２７】
活性剤の放出が環境へのカプセルの曝露の後３０分以上の遅延時間の経過後に開始する請求項２５記載のカプセル製剤。
【請求項２８】
水溶性、水腐食性、水膨潤性および／または水分解性のカプセル化物質内に封入された水性フィル組成物であって、下記成分：
ａ．シクロデキストリン誘導体または他のシェル安定化剤の非存在下においてはカプセル化物質を少なくとも部分的に溶解、腐食、膨潤および／または分解するために十分な量で存在する水性担体；
ｂ．水性担体によるカプセル化物質の溶解、腐食、膨潤および／または分解を自身で停止するには不十分な量で存在する水溶性シクロデキストリン誘導体；
ｃ．水性担体によるカプセル化物質の溶解、腐食、膨潤および／または分解を自身で停止するには不十分な量で存在するシェル安定化物質；
ｄ．場合により、活性剤１つまたは１つより多く；および
ｅ．場合により、賦形剤１つまたは１つより多く；
を含み、ここで、
ｆ．シクロデキストリン誘導体およびシェル安定化物質は相乗作用的に、水性担体によるカプセル化物質の溶解、腐食、膨潤および／または分解を少なくとも低速化または停止する、上記組成物。
【請求項２９】
シェル安定化物質がＰＶＰまたはＰＥＧであり、そして、シクロデキストリン誘導体がスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体である請求項２８記載のフィル組成物。
【請求項３０】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが下記式１：
【化３】
2006503047.tif 000018
［式中、
ｎは４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１つは独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、−Ｏ−(ＣＨ2)mＳＯ3-基（ｍは２〜６である）、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-であり；そして、
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は各々独立してカチオンである］で表される請求項２９記載のフィル組成物。
【請求項３１】
カチオンが独立して各々の存在につき、Ｈ+、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属、アンモニウムカチオンおよび有機アミンカチオンよりなる群から選択される請求項３０記載のフィル組成物。
【請求項３２】
活性剤が水中でやや溶解性、僅かに溶解性、極めて僅かに溶解性、実質的に不溶性または不溶性であり；そして、シクロデキストリン誘導体が使用環境内にそれが放出された場合に活性剤を可溶化するのに十分な量で存在する請求項２８記載のフィル組成物。
【請求項３３】
活性剤が制御性、徐放性、延長性、遅延性、急速性、パルス性、定時性、標的性、結腸溶解性、ゼロ次性、擬似ゼロ次性、一次性、擬似一次性、および／または、腸溶性の放出特性に従って放出される、請求項２８記載のフィル組成物。
【請求項３４】
活性剤の放出が環境へのカプセルの曝露の後３０分未満内に開始する請求項３３記載のフィル組成物。
【請求項３５】
活性剤の放出が環境へのカプセルの曝露の後３０分以上の遅延時間の経過後に開始する請求項３３記載のフィル組成物。
【請求項３６】
シェル安定化物質がＰＥＧであり；ＰＥＧおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの両方が存在し；水はフィル組成物の５０重量％以下であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ＰＥＧ、場合により賦形剤１つまたは１つより多くおよび場合により活性剤１つまたは１つより多くの複合物はフィル組成物の５０重量％以上であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはフィル組成物の重量の９０重量％までであり；そして、ＰＥＧはフィル組成物のそれぞれ９０重量％未満であるが；ただし、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンがフィル組成物の５重量％以下である場合はＰＥＧは４５％以上であり、そしてＰＥＧが４５重量％未満である場合は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはフィル組成物の１８重量％以上である請求項２９記載のフィル組成物。
【請求項３７】
シェル安定化物質がＰＥＧであり；ＰＥＧおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの両方が存在し；水はフィル組成物の４５％以下であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ＰＥＧ、場合により賦形剤１つまたは１つより多くおよび場合により活性剤１つまたは１つより多くの複合物はフィル組成物の５５重量％以上であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはフィル組成物の重量の９０重量％までであり；そして、ＰＥＧはフィル組成物の重量のそれぞれ９０重量％未満であるが；ただし、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンがフィル組成物の重量の５重量％以下である場合はＰＥＧは４５％以上であり、そしてＰＥＧが４５％未満である場合は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは１０％以上である請求項２９記載のフィル組成物。
【請求項３８】
シェル安定化物質がＰＶＰであり；ＰＶＰおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの両方が存在し；水はフィル組成物の５５重量％以下であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多くおよび場合により活性剤１つまたは１つより多くの複合物はフィル組成物の４５重量％以上であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはフィル組成物の９０重量％までであり；ＰＶＰはフィル組成物のそれぞれ９０重量％未満であるが；ただし、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンがフィル組成物の重量の１５重量％以下である場合はＰＶＰはフィル組成物の３５重量％以上である請求項２９記載のフィル組成物。
【請求項３９】
シェル安定化物質がＰＶＰであり；ＰＶＰおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの両方が存在し；水はフィル組成物の４５重量％以下であり；スルホアルキルエー
テルシクロデキストリン、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多くおよび場合により活性剤１つまたは１つより多くの複合物はフィル組成物の５５重量％以上であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはフィル組成物の９０重量％までであり；ＰＶＰはフィル組成物のそれぞれ９０重量％未満であるが；ただし、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンがフィル組成物の重量の２０重量％以下である場合はＰＶＰはフィル組成物の３５重量％以上である請求項２９記載のフィル組成物。
【請求項４０】
シェル安定化物質がＰＶＰであり；ＰＶＰおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの両方が存在し；水はフィル組成物の７０重量％以下であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多くおよび場合により活性剤１つまたは１つより多くの複合物はフィル組成物の３０重量％以上であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはフィル組成物の９０重量％までであり；ＰＶＰはフィル組成物のそれぞれ９０重量％未満であるが；ただし、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンがフィル組成物の重量の１５重量％以下である場合はＰＶＰはフィル組成物の３５重量％以上であり；ＰＶＰがフィル組成物の３５重量％未満である場合は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、水がフィル組成物の５０重量％以上であればフィル組成物の１５重量％超である請求項２９記載のフィル組成物。
【請求項４１】
シェル安定化物質がＰＶＰであり；ＰＶＰおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの両方が存在し；水はフィル組成物の６５重量％以下であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多くおよび場合により活性剤１つまたは１つより多くの複合物はフィル組成物の３５重量％以上であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはフィル組成物の９０重量％までであり；ＰＶＰはフィル組成物のそれぞれ９０重量％未満である請求項２９記載のフィル組成物。
【請求項４２】
シェル安定化物質がＰＶＰであり；ＰＶＰおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの両方が存在し；水はフィル組成物の４５重量％以下であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多くおよび場合により活性剤１つまたは１つより多くの複合物はフィル組成物の５５重量％以上であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはフィル組成物の９０重量％までであり；ＰＶＰはフィル組成物のそれぞれ９０重量％未満である請求項２９記載のフィル組成物。
【請求項４３】
シェル安定化物質がＰＶＰであり；ＰＶＰおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの両方が存在し；水はフィル組成物の５０重量％以下であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多くおよび場合により活性剤１つまたは１つより多くの複合物はフィル組成物の５０重量％以上であり；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはフィル組成物の９０重量％までであり；ＰＶＰはフィル組成物のそれぞれ９０重量％未満であるが；ただし、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンがフィル組成物の重量の１５重量％以下である場合はＰＶＰはフィル組成物の３５重量％以上である請求項２９記載のフィル組成物。
【請求項４４】
水腐食性、水分解性、水膨潤性および／または水溶性のシェル内の水性フィル組成物であって、フィル組成物は水、水溶性誘導シクロデキストリン、活性剤１つまたは１つより多くおよび場合により賦形剤１つまたは１つより多くを含み、ここで誘導シクロデキストリンは、他のシェル安定化物質の非存在下であっても少なくとも１週間の期間、シクロデキストリン誘導体の非存在下においてはフィル組成物中の水により誘発されるシェルの腐食、分解、膨潤または溶解を低減または停止するために十分な量で存在する上記組成物。
【請求項４５】
誘導シクロデキストリン、水分活性低下剤および水性担体を含む水性フィル組成物であって、ここで誘導シクロデキストリンおよび水分活性低下剤は共に、約０.９５未満にまで水分活性を低下させるために十分な量で存在する上記組成物。
【請求項４６】
誘導シクロデキストリン、水分活性低下剤および水性担体を含む水性フィル組成物であって、ここで誘導シクロデキストリンおよび水分活性低下剤は共に、約０.９９６未満にまで水分活性を低下させるために十分な量で存在する上記組成物。
【請求項４７】
水性組成物充填カプセルを、水性組成物中に存在する水によるそのシェルの腐食、溶解、膨潤または分解に対抗して安定化させるための方法であって、他のシェル安定化物質の非存在下であっても少なくとも１週間の期間、シクロデキストリン誘導体の非存在下における組成物中の水によるシェルの腐食、溶解、膨潤または分解を低減または停止するために十分な量で存在する誘導シクロデキストリンを組成物中に含有させる工程を含む、上記方法。
【請求項４８】
水性組成物充填カプセルを、フィル中に存在する水によるそのシェルの腐食、溶解、膨潤または分解に対抗して安定化させるための方法であって、水またはシェルを安定化させない他の物質により誘導シクロデキストリンが置き換えられた誘導シクロデキストリンを除いた同様のフィル組成物によるシェルの腐食、溶解、膨潤または分解の速度と比較して、フィル組成物中の水による腐食、溶解、膨潤または分解を停止または低速化するために十分な量で存在する誘導シクロデキストリンを水性フィル中に含有させる工程を含む、上記方法。
【請求項４９】
水性フィル組成物の水分活性を低下させる方法であって、フィル組成物の水分活性を低下させるために十分な濃度で水性フィル組成物中に誘導シクロデキストリンを含有させる工程を含む、上記方法。
【請求項５０】
水性担体、および、腐食、溶解、分解または膨潤に対抗して自身でシェルを安定化させるために不十分な量で存在する第１のシェル安定化物質を含む水性フィル組成物を含有するカプセル製剤のシェルフライフを延長する方法であって、フィル組成物中に誘導シクロデキストリンを含有させる工程を含む、上記方法。
【請求項５１】
誘導シクロデキストリンが約０.９５未満まで水分活性を低下させるために十分な量で存在する誘導シクロデキストリンおよび水性担体を含む水性フィル組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は水性フィル（aqueous fill）中に誘導シクロデキストリンを含有するカプセルに関し、ここでシクロデキストリンはフィル中の水による腐食、溶解、膨潤または分解に対抗してカプセルのシェルを安定化させるために十分な量で存在する。
【背景技術】
【０００２】
液体または半固体充填カプセルは広範に知られている。これらのフィル組成物は一般的に、固体充填カプセルの場合よりも、液体または半固体充填カプセルの場合により高い均一性を得ることがより容易であることから、固体充填カプセルよりも好ましい。
カプセルフィル組成物（capsule fill composition）は水性または非水性であることができる。カプセルフィル組成物に一般的に使用される物質は、１）水非混和性の揮発性および非揮発性の液体、２）水混和性の揮発性および非揮発性の液体、および３）種々の担体、例えばグリセリン、プロピレングリコール、水および低分子量アルコール、ケトン、酸、アミンおよびエステルを包含する。活性成分の懸濁液はしばしば、植物油または鉱物油、トリグリセリド、グリコール類、例えばポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、界面活性剤、例えばポリソルベートまたはこれらの組み合わせ中に含有される。
【０００３】
カプセルのシェル形成物質はフィル組成物に対するシェルの安定性を最大限にすると同時に、活性剤に対する所望の放出特性を維持するように選択される。非水性フィル組成物は、カプセルのシェルが水性環境における使用、例えば対象への経口投与に適するためには水溶性、水腐食性または水分解性でなければならないことから、広範に使用されている。しかしながら、所望の活性剤放出特性の獲得、フィル組成物内の活性剤の溶解の向上、および／または、フィル組成物内の成分の最大安定化のためには、フィル組成物内に水を含有させることが望ましい場合が多い。水性フィル組成物を使用する場合は、カプセルのシェルは一般的には水による溶解、腐食または分解に対してより耐性である物質から調製される。
【０００４】
多くの多様な比較的水安定性のシェル組成物が知られている。これらのシェル組成物は一般的にフィル組成物内の水に対するシェルの不安定性を低減する材料を含有するか、そのような工程により製造される。例えば、Ｂａｎｎｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃａｐｓ  ａｎｄ
Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈはある程度は親油性のフィルに対して、他方、親水性のフィルに対しても安定化されたカプセルを提供している。しかしながら、このようなシェルを使用するとカプセル製剤の性能が改変されてしまう。従って、薬学者等はフィル組成物に含有される水の量をシェルの水性安定特性に対して慎重に考量しなければならない。更に、知られた水性フィル組成物は水およびそこに含有することのできる活性剤と賦形剤の複合物の量において限界がある。換言すれば、水を大量に含有するフィル組成物を含む知られたシェルはなお、保存中に分解、溶解、膨潤または腐食する。
【０００５】
水性の液体または半固体のベヒクル、活性剤およびフィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するために添加される他の成分を充填したカプセル剤型を多くの参考文献が開示している。
【０００６】
Ｋｕｅｎｔｚ等（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ(２００２)，２３６(１−２)，１４５−１５２）は水、ＰＥＧおよびポリ（ビニルピロリドン）を含む、または、水、グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ(R)）およびコロイド状の酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ(R)）を含む液体組成物を充填したカプセルを
開示している。成分はそのうちのどの組み合わせがフィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止できるかを決定するために添加されている。Ｋｕｅｎｔｚ等はシクロデキストリンの使用は開示していない。
【０００７】
Ｂｏｗｔｌｅ（Ｌｉｑｕｉｄ−ｅｎｃｕｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙと題された発表）は液体充填カプセル中の使用に適する物質としての水素化グルコースシロップの使用を開示している。Ｂｏｗｔｌｅはフィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するためのシクロデキストリンの使用は開示していない。
【０００８】
Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ等への日本国特許ＪＰ６１２０７３２９号は水性液体ベヒクル、糖および活性剤を充填したソフトゼラチンカプセルを開示している。糖はフィル組成物に対して５５重量％以上の量で存在する。スクロース、グルコース、フラクトースおよびマルトースのような糖類が開示されている。糖はフィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するために十分な量で存在する。Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ等はフィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するためのシクロデキストリンの使用は開示していない。
【０００９】
Ｌｕｃｋｓ等へのドイツ国特許ＤＥ１９５４５０４３号は液体充填ソフトゼラチンカプセルを開示している。液体は単一の相内に存在する。フィル組成物は１〜２０重量％ポリオール（例えばグリセロール、プロパンジオールまたはＰＥＧ）またはベンジルアルコール、１〜２０重量％界面活性剤、７９〜９８重量％共界面活性剤（例えばグリセリド）、５重量％未満のエタノールおよび１０重量％未満の水を含む。Ｌｕｃｋｓ等はシクロデキストリンを開示していない。水はフィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を最小限にするために十分少ない量で存在する。Ｌｕｃｋｓ等はフィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するためのシクロデキストリンの使用は開示していない。
【００１０】
Ｂｒｕｎｅｌへの米国特許５０３７６９８号はフィル組成物が水（０.１〜１０重量％）、濃厚化剤（３５重量％以上）、吸湿性または潮解性の物質（０.１〜５０重量％）および場合により平衡性保護剤（０.１〜１５重量％）を含有する固体または半固体の充填されたカプセルを開示している。水は水和物は形成されるが水によるシェルの分解が最小限にされるように吸湿性または潮解性剤に関して化学量論的な量またはその近傍において存在する。濃厚化剤は熱軟化性の固体または半固体の賦形剤である。平衡性保護剤は脂肪族または芳香族のヒドロキシ化合物のような化合物、例えば鎮痛剤（グリセリン）および油状物を含む。Ｂｒｕｎｅｌはシクロデキストリンの使用を開示していない。
Ｙｉｖへの米国特許５,７０７,６４８号は油相および水相を含む２相性の液体充填カプセルを開示している。水相は水（２〜３０重量％）およびＰＥＧ（６０〜９５重量％）を含み、ここでＰＥＧの水に対する比は２：１以上または２：１〜９９：１である。製剤はまた界面活性剤および活性剤を必要とする。ＰＥＧはフィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するために十分な量で存在する。Ｙｉｖはシクロデキストリンの使用を開示していない。
【００１１】
Ｃｕｒａｔｏｌｏ等への米国特許出願２００３／０１３３９７４号はセルトラリンを含有するカプセル化剤型を開示しているが、剤型は水非混和性の担体溶媒を含む。
シクロデキストリンおよびその誘導体は疎水性化合物の水溶性を向上させるために液体製剤において広範に使用されている。シクロデキストリンは澱粉から誘導される環状炭水化物である。未修飾のシクロデキストリンはシリンダー状の構造内に共に結合しているグルコピラノース単位の数が異なっている。親シクロデキストリンはグルコピラノース単位６、７または８個を含む、そして、α−、β−およびγ−シクロデキストリンとそれぞれ
称される。各シクロデキストリンサブユニットは２位および３位に第２ヒドロキシル基、および、６位に第１ヒドロキシル基を有する。シクロデキストリンは親水性の外表面および疎水性の内空洞を有する中空の切断された垂体として形象される。水溶液においては、これらの疎水性の空洞は、これらの空洞内にその構造の全体または部分を適合させることができる疎水性の有機化合物に対する避難所を与える。包接複合体形成と称されるこの過程は複合化薬剤の見かけの水溶性および安定性を増大させる。複合体は疎水性相互作用により安定化され、如何なる共有結合の形成も含まれない。
【００１２】
親シクロデキストリンの化学修飾（通常はヒドロキシ部分における）はシクロデキストリンの複合体形成能を保持または進歩させながらある程度進歩した安全性を有する誘導体をもたらしている。多くの種々のシクロデキストリン誘導体が現在入手可能であり、その例は、スルホブチルエーテル誘導体、例えばＳＢＥ１−β−ＣＤおよびＳＢＥ４−β−ＣＤ、（置換度〜４）、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、（置換度〜７；ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリン）；ヒドロキシプロピル誘導体、例えばＥＮＣＡＰＳＩＮTM（置換度〜４；ＨＰ４−β−ＣＤ）およびＭＯＬＥＣＵＳＯＬTM（置換度〜８；ＨＰ８−β−ＣＤ）；カルボキシル化誘導体；硫酸化誘導体；アルキル化誘導体；ヒドロキシアルキル化誘導体；メチル化誘導体；およびカルボキシ−β−シクロデキストリン、例えばスクシニル−β−シクロデキストリン、６A−アミノ−６A−デオキシ−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−β−シクロデキストリンである。
【００１３】
ＳＡＥ−ＣＤは負荷電のシクロデキストリンのクラスであり、アルキルスペーサー、塩形態、置換度および原料親シクロデキストリンの性質において多様である。シクロデキストリン分子当たり平均約７置換基を有するベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）のスルホブチルエーテル誘導体のナトリウム塩はＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリンとしてＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｋａｎｓａｓ）により販売されている。
【００１４】
【化１】
2006503047.tif 000002
【００１５】
アニオン系スルホブチルエーテル置換基は親シクロデキストリンの水溶性を劇的に向上させる。ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリンとの薬剤の可逆の非共有結合の複合体形成は一般的に、水溶液中の薬剤の水溶性および安定性を増大させる。
多くの参考文献がシクロデキストリン、水性または非水性のベヒクル、活性剤および他の薬学的な賦形剤を含むフィル組成物を含むカプセル剤型を開示している。
Ｗｉｌｓｏｎ等への米国特許６,２８７,５９４号およびＭｅｙｅｒ等への米国特許６,３６５,１８０号はカプセル剤型に含むことができる経口液体組成物を開示している。液体組成物は酸性の活性剤、分散剤、可溶化剤（０〜９０重量％または６０〜９０重量％）、場合により界面活性剤（０〜１０重量％）および場合により可塑剤（０〜２５重量％）を含有する。分散剤は炭水化物系の物質、例えば「誘導シクロデキストリン」であることができる。可溶化剤は水またはポリ（エチレングリコール）である。活性剤の分散剤に対する比は約３:１〜約１：３０である。特許はシクロデキストリンが水性フィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止できることを開示していない。さらに、シクロデキストリンを含む実施例は開示されていない。
【００１６】
Ｃｈｅｎ等への米国特許６,３８３,４７１号はイオン化可能な疎水性の活性剤、イオン化剤、界面活性剤および場合により可溶化剤、トリグリセリドおよび中和剤を含む液体組成物を開示している。液体組成物はカプセル中で使用することができる。Ｃｈｅｎ等は可溶化剤はシクロデキストリンを他の多くの化合物に含めることができると開示している。スルホニルエーテルシクロデキストリンが例示されるシクロデキストリンとして記載されている。Ｃｈｅｎ等はシクロデキストリンが水性フィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するために十分な量で存在することを開示または示唆してい
ない。
Ｓｔｅｌｌａ等への米国特許６,０４６,１７７号および５,８７４,４１８号はＳＡＥ−ＣＤおよび活性剤の非水性の固体の物理的混合物を含むカプセル剤型を開示している。物理的混合物は液体または半固体の組成物ではなく、そして水はシクロデキストリンおよび活性剤の間の包接複合体の形成を低減するために物理的混合物中に含有されない。Ｓｔｅｌｌａ等はシクロデキストリンがフィル組成物中の水によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するために十分な量で存在できることを開示していない。
【００１７】
Ｓｔｅｌｌａ等への米国特許５,３７６,６４５号および５,１３４,１２７号は活性剤、ＳＡＥ−ＣＤおよび液体または固体の担体を含む医薬組成物を開示している。ＳＡＥ−ＣＤおよび活性剤は包接複合体として存在する。Ｓｔｅｌｌａ等は一般的に、「活性成分（ＳＡＥ−ＣＤおよび活性剤の包接複合体を含有する混合物）が水または油状物と混合されたソフトゼラチンカプセル」を開示している。彼等はまた「担体が液体である経口投与に適する薬学的製剤は水性の液体または非水性の液体中の溶液として、または、水中油または油中水の乳液として好都合に提示される」ことを開示している。Ｓｔｅｌｌａ等はＳＡＥ−ＣＤがフィル組成物中の水によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するために十分な量で水性フィル組成物（カプセル用）中に存在できることを開示していない。更にまた、Ｓｔｅｌｌａ等はＳＡＥ−ＣＤが活性剤との包接複合体を形成しなければならない複合体を開示している。
Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ等への米国特許３,４２６,０１１号はスルホアルキルエーテル置換基を有するアニオン性のシクロデキストリン誘導体を開示している。Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ等はカプセル内に含まれる水性組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの使用を開示していない。Ｌａｍｍｅｒｓ等（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９７２），９１（６），７３３−６７４２）；Ｓｔａｅｒｋｅ（１９７１），２３（５），１６７−７１）はスルホアルキルエーテル誘導シクロデキストリンを開示しているが；水性フィル組成物によるシェルの溶解、腐食または分解を低減または停止するためのシクロデキストリンの使用は開示していない。
【００１８】
フィル組成物中の水による溶解、腐食、膨潤または分解に対抗してシェルを安定化させる進歩したカプセルフィル組成物がなお必要とされている。当該技術の何れも本明細書に記載した本発明を開示または示唆していない。従来技術はフィル組成物がＳＡＥ−ＣＤのような誘導シクロデキストリン、活性剤および水性担体を含み、そして誘導シクロデキストリンがフィル組成物中の水によるカプセルシェルの溶解、腐食、膨潤または分解を低減または停止するために十分な量で存在する、カプセルのための水性フィル組成物を開示してない。更にまた、従来技術は、フィル組成物中に誘導シクロデキストリンを含有させることにより水性フィル組成物を包囲する水溶性、水腐食性、水膨潤性または水分解性のカプセルシェルを安定化させる方法を開示または示唆していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は他の知られた製剤に固有の不都合な点の一部または全部を克服することを目的としている。本発明は水性フィル組成物を充填されたカプセルを製造でき、そして充填されたカプセルの許容可能なシェルフライフの間にカプセルシェルの顕著な分解、腐食、膨潤または溶解を起こすことなく保存できる、ハードまたはソフトカプセル中に用いるための経済的に実現可能な組成物を提供する。本発明はカプセル剤型およびそのための水性フィル組成物を提供する。カプセルはソフトまたはハードシェルを有する。１つの特徴において、本発明はスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）系（誘導シクロデキストリン系）水性フィル組成物を提供する。フィル組成物は水性ベヒクル、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、活性剤および場合により他の成分を含む。シェルは一般的に水溶性、水腐食性、水膨潤性または水分解性の物質から製造されるが；水溶性、水腐食性、水膨潤性または水分解性でないシェル物質も使用できる。ＳＡＥ−ＣＤ、または他の誘導シクロデキストリンはフィル組成物中の水によるシェルの溶解、腐食、膨潤または分解を低減または停止するために十分な量で存在する。換言すれば、誘導シクロデキストリンは誘導シクロデキストリンを排除した、即ち誘導シクロデキストリンが水または他の非シェル安定化物質で置き換えられた同様のフィル組成物と比較した場合に、フィル組成物によるシェルの溶解、腐食、膨潤または分解を低減する。他のシェル安定化物質の非存在下においては、ＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物中の水により誘発されたカプセルシェルの溶解、腐食、膨潤または分解に対抗してカプセルシェルを安定化させる。
【００２０】
カプセル剤型はシェルおよびＳＡＥ−ＣＤまたは水溶性誘導シクロデキストリンを含む水性フィル組成物を含む。他のシェル安定化物質の非存在下において、そして、シェルを構成する物質に応じて、フィル組成物は存在する水およびＳＡＥ−ＣＤまたは誘導シクロデキストリンの総重量に基づいて、ＳＡＥ−ＣＤまたは誘導シクロデキストリンを少なくとも約３０重量％含有することができる。所望の程度のシェル安定化を得るために必要とされる誘導シクロデキストリンの量はシェルの組成およびフィル組成物を構成する物質により変動する。シェルが水に対してより安定性となるほど、必要とされる誘導シクロデキストリンの量は低下する。シェルの水に対する安定性が低下するほど、必要とされる誘導シクロデキストリンの量は増大する。他のシェル安定化物質の非存在下においては、フィル組成物は水およびＳＡＥ−ＣＤの総重量に基づいて水約７０重量％未満を含む。充填されたカプセルの最短シェルフライフは少なくとも１週間、２週間、３週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１年または約１年超の長さである。
【００２１】
本発明はまた水性フィル組成物を包囲する水溶性、水腐食性または水分解性のカプセルシェルを安定化する方法を提供する。方法は、ＳＡＥ−ＣＤまたは誘導シクロデキストリンがフィル組成物中の水により誘発されるカプセルシェルの溶解、腐食、膨潤または分解を低減または停止するために十分な量で存在するようにフィル組成物中にＳＡＥ−ＣＤまたは誘導シクロデキストリンを含有させる工程を含む。
フィル組成物は所望により他のシェル安定化物質および／または他の水分活性低下物質を含有できる。フィル組成物はまたカプセルフィル組成物中で使用するために適する他の成分も含有できる。
誘導シクロデキストリンがその安定化作用をカプセルシェルに対して発揮するためには、活性剤は必ずしも誘導シクロデキストリンと複合体化する必要はない。フィル組成物は活性剤１つまたは１つより多くを含有でき、そして、各活性剤は独立して誘導シクロデキストリンと複合体化してもしなくてもよい。
【００２２】
ハードまたはソフトシェルカプセル中の使用またはフィル組成物のカプセル封入に適する如何なるシェル形成物質も本発明において使用できる。
ＳＡＥ−ＣＤ製剤は市販の製品として使用するために十分高度な安定性を有する。製剤は滅菌濾過（例えばフィルター孔径０.２２μｍ以下）および他の好都合な方法により滅菌される透明な水性組成物として製造できる。水性組成物は種々の保存条件下において安定である。ＳＡＥ−ＣＤは非共有結合イオン結合により、および／または封入複合体の形成を介した複合体形成により、活性剤の溶解性を増強するために使用できる。
フィル組成物はそこに含有される成分の実体および量に応じて透明であってもなくてもよい。保存中にフィル組成物の透明性は変化してもしなくてもよい。換言すれば、フィル組成物の成分１種またはそれ以上は保存中に更に溶解または沈殿してもよい。水含有組成物であるフィル組成物はゲル、シロップ、液体、半固体、固体、懸濁液、乳液、ペーストまたはガラス状物質であることができる。
【００２３】
従って、本発明の１つの特徴は、水腐食性、水分解性、水膨潤性または水溶性のシェル
（またはカプセル化物質）中の水性フィル組成物を提供し、フィル組成物は、水、誘導シクロデキストリン１つまたは１つより多く、場合により活性剤１つまたは１つより多くおよび場合により賦形剤１つまたは１つより多くを含み、ここで誘導シクロデキストリンはフィル組成物によるシェルの腐食、分解、膨潤または溶解を低減または停止するために十分な量で存在する。
【００２４】
本発明の特定の実施形態は、１）誘導シクロデキストリンがＳＡＥ−ＣＤであり、水とＳＡＥ−ＣＤの総重量に基づいて少なくとも約３０重量％の量で存在する；２）フィル組成物が更にシェル安定化物質を含む；３）フィル組成物が約１〜１１のｐＨを有する；４）フィル組成物が賦形剤１つまたは１つより多くを含む；５）シェルがソフトシェルである；６）シェルがハードシェルである；７）フィル組成物の水分活性が本明細書に記載した操作法により測定した場合に約０.９５未満である；８）フィル組成物が更に溶解性増強剤を含む；９）ＳＡＥ−ＣＤが活性剤１つまたは１つより多くと複合体化する；１０）ＳＡＥ−ＣＤは活性剤１つまたは１つより多くと複合体化しない；１１）フィル組成物が更に水以外の液体担体を含む；１２）フィル組成物が液体である；１３）フィル組成物が半固体である；１４）フィル組成物が固体である；１５）フィル組成物が５℃またはそれ以上の温度、２５℃またはそれ以上の温度、３５℃またはそれ以上の温度、４５℃またはそれ以上の温度、または５０℃またはそれ以上の温度で製造されている；１６）製剤が概ね周囲温度の温度で製造されている；１７）ＳＡＥ−ＣＤまたは誘導シクロデキストリンが水性フィル組成物の水分活性を低下させる；１８）シェルがハードゼラチンシェルであり、そして、フィル組成物が誘導シクロデキストリン少なくとも６０重量％含む；１９）シェルがソフトゼラチンシェルであり、そして、フィル組成物が誘導シクロデキストリン少なくとも５０重量％含む；２０）シェルがセルロース、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体またはその組み合わせおよび場合により他の賦形剤を含むハードシェルであり、そして、フィル組成物が誘導シクロデキストリン少なくとも３０重量％を含む；および／または２１）フィル組成物が更に水分活性低下物質を含むものを包含する。
【００２５】
本発明はまた第２のカプセル内の第１のカプセルを提供する。この場合、第１および／または第２のカプセルは水性フィル組成物を含有できる。
本発明の別の特徴はフィル中に存在する水によるそのシェルの腐食、溶解、膨潤または分解に対抗して水性組成物充填カプセルを安定化させる方法を提供し、その方法は、誘導シクロデキストリンを排除した同様のフィル組成物、即ち誘導シクロデキストリンが水およびシェルを安定化させない別の物質（非シェル安定化物質）で置き換えられたフィル組成物によるシェルの腐食、溶解、膨潤または分解の速度と比較してフィル組成物中の水によるシェルの腐食、溶解、膨潤または分解を低速化または停止するために十分な量で存在する誘導シクロデキストリンを水性フィル中に含有させる工程を含む。誘導シクロデキストリンは他のシェル安定化物質の非存在下、および、場合により存在下のいずれかにおいて、フィル組成物中の水によるシェルの腐食、溶解、膨潤または分解に対抗してシェルを安定化することができる。
【００２６】
本発明の更に別の特徴はカプセル化物質内に封入された水性フィル組成物を提供し、フィル組成物は誘導シクロデキストリンおよび水性担体を含み、ここで、誘導シクロデキストリンはフィル組成物の水分活性を低下させることにより水性フィル中の水によるカプセル化物質の腐食、溶解、膨潤または分解の速度を低減するために十分な量で存在する。フィル組成物の水分活性は一般的には約０.９５±０.０２５未満、０.９５±０.０１未満、０.９２５未満または０.９０未満にまで低下する。好ましい水分活性値は、フィル中に存在する成分に応じて、そして、カプセルシェルそのものの組成物に応じて変動してよい。観察される水分活性値はまた、それを測定するために使用される機器並びに機器のカリブレーションおよび機器により行われる測定の再現性（標準偏差として表示）に応じても変動する場合がある。好ましい水分活性値はまたシェルの組成に応じて変動する。一般的に、フィル組成物が何れかの他のシェル安定化物質を含有しない場合は、シェルの水安定性が高いほど、フィル組成物の水分活性を高くでき、そしてシェルの水安定性が低いほど、フィル組成物の水分活性は低くなければならない。
【００２７】
本発明の特定の実施形態は、１）誘導シクロデキストリンがＳＡＥ−ＣＤ、ＨＰＣＤ、フィル組成物の水分活性を低下できる水溶性誘導シクロデキストリンまたはそれらの混合物である；２）フィル組成物が更にシェル安定化物質を含む；３）フィル組成物が更に水分活性低下剤を含む；４）フィル組成物が更に活性剤を含む；および／または５）フィル組成物が更に薬学的賦形剤１つまたは１つより多くを含むものを包含する。
本発明は更に、水性フィル組成物の水分活性を低下させる方法であって、方法はフィル組成物の水分活性を低下させるために十分な濃度で水性組成物中に水溶性の誘導シクロデキストリンを含有させる工程を含む上記方法を提供する。
【００２８】
本発明は更に、制御性、徐放性、延長性、遅延性、急速性、パルス性、定時性、標的性、結腸溶解性、ゼロ次性、擬似ゼロ次性、一次性、擬似一次性および／または腸溶性の放出特性に従う活性剤の放出を与えるカプセル製剤を提供し、ここで活性剤の放出は使用環境への曝露後、即座（３０分未満）または遅延時間（３０分以上）経過後に開始する。換言すれば、薬剤の初期放出は即時または遅延並びに本発明に記載した変更された放出特性に従って放出されることができる。カプセル製剤はコーティングされたカプセル、未コーティングカプセル、浸透圧調節カプセル、カプセル内カプセルまたは多層カプセルであることができる。
【００２９】
本発明はまた、下記成分：
水溶性、水腐食性、水分解性および／または水膨潤性のシェル；および、
シェルを溶解、腐食、分解および／または膨潤するのに十分な量で存在する水、活性物質１つまたは１つより多く、および、フィル組成物中の水によるシェルの溶解、腐食、分解および／または膨潤を抑制するのに十分な量で存在する水溶性シクロデキストリン誘導体を含む水性フィル組成物を含むカプセルであって、カプセルが少なくとも１週間のシェルフライフを有するものを提供する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１週間のシェルフライフを有する安定化カプセル製剤であって、製剤が下記成分：
水溶性、水腐食性、水膨潤性および／または水分解性のシェル；および、
水溶性シクロデキストリン誘導体、水性担体および場合により活性剤１つまたは１つより多くを含む水溶性フィル組成物；を含み、ここでカプセル製剤はシクロデキストリン誘導体および何れかの他のシェル安定化剤を除いた同様の製剤と比較して延長されたシェルフライフを有し；水性担体中の水はシェルを少なくとも部分的に溶解、腐食、膨潤および／または分解するために十分な量で存在し；そして、シクロデキストリン誘導体は水性担体中の水によるシェルの溶解、腐食、膨潤または分解を低速化するか排除するために十分な量で存在する上記製剤を提供する。
【００３１】
本発明の更に別の実施形態は、
水溶性、水腐食性、水膨潤性および／または水分解性のカプセル化物質内に封入された水性フィル組成物であって、フィル組成物は下記成分：
カプセル化物質を少なくとも部分的に溶解、腐食、膨潤および／または分解するために十分な量で存在する水性担体；
水性担体によるカプセル化物質の溶解、腐食、膨潤および／または分解を自身で停止するには不十分な量で存在する水溶性シクロデキストリン誘導体；
水性担体によるカプセル化物質の溶解、腐食、膨潤および／または分解を自身で停止するには不十分な量で存在するシェル安定化物質；
場合により、活性剤１つまたは１つより多く；および、
場合により、賦形剤１つまたは１つより多く；
を含み、ここで、
シクロデキストリン誘導体およびシェル安定化物質は相乗作用的に、水性担体によるカプセル化物質の溶解、腐食、膨潤および／または分解を少なくとも低速化または停止する、上記組成物を提供する。
【００３２】
特定の実施形態においては、１）水性フィル組成物は水混和性である；２）活性剤は治療有効量で存在する；３）活性剤は治療有効未満量で存在する；４）活性剤は水中でやや溶解性、僅かに溶解性、極めて僅かに溶解性、実質的に不溶性または不溶性である；５）活性剤は水中よりも水性フィル組成物中においてより溶解性である；６）活性剤は水中で溶解性、高度に溶解性または極めて溶解性である；７）活性剤は誘導シクロデキストリンと複合体化して包接複合体および／または非共有結合イオン性複合体を形成する；８）活性剤は本明細書に記載する活性剤または治療薬類から選択される；９）フィル組成物は更にアルコールを含む；１０）フィル組成物は更に水混和性ヒドロキシ部分含有物質、例えばポリオール、グリコール、重合体グリコール、アルコールまたは飽和グリコール化グリセリド、ＰＥＧ６６０の１２−ヒドロキシステアレート（ＳＯＬＵＴＯＬTM−１５）を含む；１１）水溶性シクロデキストリン誘導体は胃腸管や水性の液体のような使用環境への放出時に活性剤を可溶化するために十分な量で存在する。
本発明の他の特徴、利点および実施形態は以下の説明および付随する実施例により当業者には明らかにされる。
【００３３】
以下の図面は本明細書の部分であり、本発明の特定の特徴を更に説明するために記載する。本発明は本明細書に記載する特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の１つまたは１つより多くを参照することにより、より良好に理解される。
図１はフィル組成物中に存在する誘導シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤまたはＨＰＣＤ）の濃度の、フィル組成物を含有するソフトゼラチンカプセルＬＦＢ（Ｂａｎｎｅｒより入手した親油性フィルシェル）およびＬＦＣ（Ｃａｒｄｉｎａｌより入手した親油性フィルシェル）のＨＳＩＴ評点と、そしてフィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。
図２はフィル組成物中に存在するシクロデキストリンの濃度の、フィル組成物を含有するソフトゼラチンカプセルＨＦＢ（Ｂａｎｎｅｒより入手した親水性フィルシェル）およびＨＦＣ（Ｃａｒｄｉｎａｌより入手した親水性フィルシェル）のＨＳＩＴ評点と、そしてフィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。
図３はフィル組成物中に存在するシクロデキストリンの濃度の、種々のカプセルシェル、即ちＨＧＣ（Ｃａｐｕｓｕｇｅｌより入手したハードゼラチンカプセル）、ＨＧＳ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉより入手したハードゼラチンカプセル）、ＨＰＣ（Ｃａｐｓｕｇｅｌより入手したハードヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）、ＨＰＳ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉより入手したハードヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）、ＳＳＳ（Ｓｗｉｓｓｃａｐｓより入手したソフトスターチカプセル）のＨＳＩＴ評点との関係を示すグラフである。
図４は親水性フィルソフトゼラチンカプセルと接触させながらおいた種々のシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体を含む種々の水性フィル組成物のＨＳＩＴ評点のグラフである。
図５はフィル組成物中のＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））の濃度と、フィル組成物を含むソフトゼラチンカプセルのフィル組成物のＨＳＩＴ評点と、そして、フィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。
【００３４】
図６ａ〜６ｂはシクロデキストリンの濃度、ＰＥＧの濃度および水の濃度と、親水性フィル組成物と共に使用するために適するものとして製造者等により認識されているソフトゼラチンカプセルのＨＳＩＴ評点の関係を示す３元グラフである。
図７ａ〜７ｂはシクロデキストリンの濃度、ＰＥＧの濃度および水の濃度と、親油性フィル組成物と共に使用するために適するものとして製造者等により認識されているソフトゼラチンカプセルのＨＳＩＴ評点の関係を示す３元グラフである。
図８はＳＢＥを含むフィル組成物中の水の濃度と、フィル組成物を含有するソフトゼラチンカプセルのフィル組成物のＨＳＩＴ評点と、そして、フィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。異なる線は異なるＰＥＧ濃度を示す。
図９はフィル組成物中のポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）の濃度と、フィル組成物を含有するソフトゼラチンカプセルのフィル組成物のＨＳＩＴ評点と、そして、フィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。
図１０ａ〜１０ｉはシクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、種々のカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
図１１は塩酸フェキソフェナジン（ＦＥＸ）を含有する市販の錠剤およびＳＡＥ−ＣＤ、ＦＥＸおよび水を含有する本発明のカプセルの溶解特性を示す。
【００３５】
〔発明の詳述〕
本明細書において、本発明による「水性フィル組成物」という用語はカプセルまたは他のカプセル化された剤型、例えばコーティング剤型のためのフィルとして使用され、そして、水およびＳＡＥ−ＣＤを含有する組成物を意味し、ここで水はフィル組成物の少なくとも約１０重量％、１５重量％、１７重量％または２０重量％の量で存在する。ＳＡＥ−ＣＤのような水溶性シクロデキストリンの非存在下においては、水は、少なくとも所定のシェルフライフの間においてカプセルが安定ではないという水準にまでカプセルのシェルを少なくとも部分的に腐食、溶解、分解または膨潤するために十分な量で存在する。フィル組成物は液体、溶液、懸濁液、分散液、マイクロエマルジョン、粒子塊、乳液、ゲル、ガラス状物、半固体、シロップ、クリーム、溶融性固体または固体であることができる。他のシェル安定化物質の非存在下において、そして、シェルを構成する物質に応じて、フィル組成物はフィル組成物の総重量に関して水約７０重量％までを含有でき、そしてフィル組成物の残余は水溶性シクロデキストリン誘導体、場合により活性剤１つまたは１つより多く、場合により水分活性低下剤、場合によりシェル安定化物質および場合により賦形剤１つまたは１つより多くを含む。一部の特定の実施形態においては、水性のフィル組成物は水混和性である。従って、水溶性シクロデキストリン誘導体は水性フィル組成物中の水がシェルを分解、腐食、溶解または膨潤させる能力を抑制する。
以下に示す表は水性フィル組成物への曝露によりソフトゼラチンシェルに対して行った予備安定性試験の結果を示す。試料は実施例１に記載の通り調製し、様々な量の水およびＳＡＥ−ＣＤを含有するものとした。
【００３６】
【表１】
2006503047.tif 000003
【００３７】
上記したデータによれば、ＳＡＥ−ＣＤ４０重量％未満を含有するＢＡＮＮＥＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＡＰＳより入手したソフトゼラチンシェルは試験した条件下では不安定であった。ＳＡＥ−ＣＤの濃度を上昇させるにつれて、フィル組成物に対するシェルの安定性は増大した。ＳＡＥ−ＣＤを５０重量％以上含有するソフトゼラチンカプセルは少なくとも１週間安定であった。ＳＡＥ−ＣＤ５５重量％以上を含有するものは少なくとも１０日間安定であり、６０重量％以上含有するものは少なくとも３週間安定であった。出願人等は、約１週間のシェルフライフを有するカプセルは使用前に活性物質を調合する薬局において使用するために適している。
【００３８】
同じ試験をＣＡＲＤＩＮＡＬ  ＨＥＡＬＴＨより入手したゼラチンカプセルに対して実施した。結果を以下の表に示す。
【表２】
2006503047.tif 000004
【００３９】
上記したデータによれば、ＳＡＥ−ＣＤ４０重量％未満を含有するＣＡＲＤＩＮＡＬ  ＨＥＡＬＴＨより入手したソフトゼラチンシェルは試験した条件下では不安定であった。ＳＡＥ−ＣＤの濃度を上昇させるにつれて、フィル組成物に対するシェルの安定性は増大した。ＳＡＥ−ＣＤを５０重量％以上含有するソフトゼラチンカプセルは少なくとも１週間安定であった。ＳＡＥ−ＣＤ５５重量％以上を含有するものは少なくとも２週間安定であり、６０重量％以上含有するものは少なくとも２１日間安定であった。
ソフトゼラチンカプセルは、カプセルが少なくとも１週間のシェルフライフを有するように水およびＳＡＥ−ＣＤの総重量を基にして、または、フィル組成物の総重量を基にして５０重量％またはそれ以上の量で存在するＳＡＥ−ＣＤを組成物に含有させることにより、フィル組成物中の水による溶解、腐食、膨潤または分解に対抗して安定化される。より高濃度のＳＡＥ−ＣＤはより長期のシェルフライフを与える。
【００４０】
ＨＰＣＤ、即ちヒドロキシプロピル誘導シクロデキストリンを上記した条件と同様の条件下で同じＨＦＢ、ＬＦＢ、ＨＦＣおよびＬＦＣソフトゼラチンカプセルを用いて評価した。結果を以下の表に示す。
【表３】
2006503047.tif 000005
【００４１】
ソフトゼラチンカプセルは、カプセルが少なくとも１週間のシェルフライフを有するように水およびＨＰＣＤの総重量を基にして６０重量％またはそれ以上の量で存在するＨＰＣＤを組成物に含有させることにより、フィル組成物中の水による溶解、腐食、膨潤または分解に対抗して安定化される。より高濃度のＨＰＣＤはより長期のシェルフライフを与える。
【００４２】
図１は誘導シクロデキストリンの濃度、ＨＳＩＴ（ハーフシェル一体性試験）評点および水分活性の間の関係のチャートを示す。ＳＢＥ（約６.５〜７.５の置換度（ＤＳ）を有するスフホブチルエーテルシクロデキストリン）は、約５０重量％以上の量で存在する場合、ＬＦＢおよびＬＦＣソフトゼラチンカプセルに対し少なくとも１週間の安定性をもたらした。同様に、ＨＰＣＤ（約５.５の置換度（ＤＳ）を有するヒドロキシプロピルシクロデキストリン）は、約６０重量％以上の量で存在する場合、ＬＦＢおよびＬＦＣソフトゼラチンカプセルに対し少なくとも１週間の安定性をもたらした。
【００４３】
図２は誘導シクロデキストリンの濃度とＨＳＩＴ（ハーフシェル一体性試験）評点の間の関係のチャートを示す。ＳＢＥ（約６.５〜７.５の置換度（ＤＳ）を有するスフホブチルエーテルシクロデキストリン）は、約５０重量％以上の量で存在する場合、ＬＦＢおよびＬＦＣソフトゼラチンカプセルに対し少なくとも１週間の安定性をもたらした。同様に、ＨＰＣＤ（約５.５の置換度（ＤＳ）を有するヒドロキシプロピルシクロデキストリン）は、約６０重量％以上の量で存在する場合、ＬＦＢおよびＬＦＣソフトゼラチンカプセルに対し少なくとも１週間の安定性をもたらした。ＤＭＣＤの達成可能な再高濃度は約４２重量％であり、そしてその濃度においては、シェルの安定性は僅かに増大したのみであった。
【００４４】
図３はＳＢＥシクロデキストリンの濃度と、ＨＧＣ（ＣＡＰＳＵＧＥＬより入手したハードゼラチンカプセル）、ＨＧＳ（ＳＨＩＯＮＯＧＩより入手したハードゼラチンカプセル）、ＨＰＣ（ＣＡＰＳＵＧＥＬより入手したハードヒドロキシプロピルメチルセルロースシェル）、およびＨＰＳ（ＳＨＩＯＮＯＧＩより入手したハードヒドロキシプロピルメチルセルロースシェル）、およびＳＳＳ（ＳＷＩＳＳＣＡＰＳのソフト澱粉シェル）のＨＳＩＴ（ハーフシェル一体性試験）評点との関係のチャートを示す。得られた安定性はカプセルゲルの組成に依存していた。ハードゼラチンカプセルの場合は、約６０重量％以上のＳＢＥ濃度で少なくとも１週間の安定性が得られた。ハードヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルの場合は、約４０重量％以上のＳＢＥ濃度で少なくとも２週間の安定性が得られた。ソフト澱粉カプセルの場合は、約３０重量％以上のＳＢＥ濃度で少なくとも１週間の安定性が得られた。
【００４５】
親シクロデキストリンはＳＡＥ−ＣＤおよびＨＰＣＤと比較して限定された水溶性を有する。未誘導α−ＣＤは飽和時で約１４.５重量％の水溶性を有する。未誘導β−ＣＤは飽和時で約１.８５重量％の水溶性を有する。未誘導γ−ＣＤは飽和時で約２３.２重量％の水溶性を有する。これらの濃度においては、これらの親シクロデキストリンはフィル組成物中の水による溶解、腐食、膨潤または分解に対抗してソフトゼラチンカプセルを安定化することができない。ジメチルシクロデキストリン（ＤＭＣＤ）は飽和時に４３重量％の水溶液を形成する。この濃度においては、ＤＭＣＤはフィル組成物中の水による溶解、腐食、膨潤または分解に対抗してソフトゼラチンカプセルを安定化することができない。図４はＨＳＩＴ評点とソフトゼラチンカプセルに曝露されたフィル組成物中に存在する場合のこれらのシクロデキストリンの濃度との間の関係を示すチャートである。
【００４６】
ハードシェルカプセルおよびソフトシェルカプセルはその厚み、架橋の量、剛性、組成、形状および他の点において異なる。従って、ソフトシェルカプセルを充填するために適する水性フィル組成物はハードシェルカプセルを充填するには適当でなく、その逆も同様である。即ち、当業者は本明細書、特に実施例２に記載する選択／評価の操作法に従って、フィル組成物中の誘導シクロデキストリンの濃度に対する適切な概ねの初期条件を選択できる。
【００４７】
ＣＡＰＳＵＧＥＬ(R)より入手した２種のハードシェルカプセルを評価した。従来のハードゼラチンカプセル（ＨＣＡＰ）およびハードＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセル（ＶＣＡＰ）はＳＢＥ−ＣＤ（スルホブチルエーテルシクロデキストリン）の濃度が異なる水溶液を用いて同一条件下において評価した。評価の結果を以下の表に記載する。
【表４】
2006503047.tif 000006
【００４８】
ＳＢＥまたは他のシェル安定化物質の非存在下においては、これらのシェル物質は水による腐食、溶解、膨潤および分解に対して不安定であった。試験条件下においては、ＳＢＥシクロデキストリンはフィル組成物の３０重量％以上の濃度であっても１４日間以上ＶＣＡＰシェルを安定化させることができた。本試験においては、１４日間以降のモニタリングは中断した。
【００４９】
特定の機序に制約されないが、水性フィル組成物中に存在する誘導シクロデキストリンの濃度を上昇させることにより、フィル組成物に関する水分活性が低下すると考えられる。以下に示す表は水分活性と約２０〜２５℃または周囲温度における水中のシクロデキストリンまたは一部のシェル安定化物質の濃度との関係を総括したものである。
【表５】
2006503047.tif 000007
【００５０】
上記した数値は概数値であり、機器ごとに変動する場合がある。これらの数値は本明細書に記載した水分活性測定器において本明細書に記載した操作法に従って測定した。数値はまた特定の機器の標準偏差内で変動する場合がある。更にまた、使用する機器の精度および再現性並びに既知水分活性を有する標準溶液を用いた機器のカリブレーション法によっても数値は変動する可能性がある。
【００５１】
試験条件下においては、ジメチルシクロデキストリン（ＤＭＣＤ；４３重量％；ＤＭＣＤの概ねの飽和濃度）および水を含有する溶液の水分活性は概ね０.９９６であった。評価したフィル組成物を含有する全てのＳＡＥ−ＣＤまたはＨＰＣＤは透明であった。
【００５２】
図１に示すとおり、水溶性誘導シクロデキストリンの濃度が上昇するにつれてフィル組成物の水分活性は低下し、一方、フィル組成物のＨＳＩＴ評点は上昇する。このことは、ＳＡＥ−ＣＤのような水溶性誘導シクロデキストリンが水性フィル組成物の水分活性を低下させることができ、そしてその結果、フィル組成物に接触しているシェルの安定性（シェルフライフ）を向上させることを意味している。ソフトゼラチンカプセル中のＳＡＥ−ＣＤについては、約０.９５未満または約０.９４未満の水分活性を有するフィル組成物はフィル組成物に対するシェルの安定性を向上させる。
【００５３】
従って本発明はまたカプセル中の水性フィル組成物の水分活性を低下させる方法を提供し、方法は、本明細書に記載した方法および機器により測定した場合に約０.９５±０.０１５未満にまで水分活性を低下させるために十分な量でフィル組成物中に誘導シクロデキストリンを含有させる工程を含む。再現性および精度の標準偏差は水分活性を測定するために使用する実験条件またはオペレーターの熟練度により拡大または狭小化する場合がある。典型的には、±０.０２の標準偏差が許容可能である。フィル組成物中の水の活性は水溶性誘導シクロデキストリンまたは水溶性誘導シクロデキストリンとシェル安定化物質若しくは水分活性低下物質のような他の成分１つ若しくは１つより多くとの組み合わせにより低下させることができる。
【００５４】
ＰＥＧはカプセルのための水性フィル組成物中のフィル物質として使用され、シェル安定化物質として認められている。本発明者等はそれの他の特性のうち、水分活性を低下させるＰＥＧの能力は、このフィル組成物中におけるその有用性に起因するものと考える。図５はフィル組成物中のＰＥＧの濃度とソフトゼラチンカプセルのフィル組成物のＨＳＩＴ評点と、そして、フィル組成物の水分活性との関係を示すチャートである。ＰＥＧの濃度が上昇するに従って、フィル組成物の水分活性は低下し、一方、フィル組成物のＨＳＩＴ評点は上昇する。ソフトゼラチンカプセル中のＰＥＧに関しては、約０.９５未満または約０.９±０.０２未満の水分活性を有するフィル組成物がフィル組成物に対するシェルの安定性を向上させている。
上記したデータによれば、水溶性ポリ（ビニルピロリドン）は効果的な水分活性低下剤である。
【００５５】
フィル組成物中に許容できる水の最大量は存在するＳＡＥ−ＣＤの量、他のシェル安定化物質および／または水分活性低下剤の有無、シェルの組成、フィル組成物のｐＨ、カプセルの保存条件、フィル組成物の製剤および他の変動要因により変動する。
【００５６】
水性フィル組成物は誘導シクロデキストリン、水分活性低下剤および水性担体を含むことができ、ここで誘導シクロデキストリンおよび水分活性低下剤は共に、約０.９５未満または約０.９０±０.０２未満にまで水分活性を低下させるために十分な量で存在する。１つの実施態様においては、誘導シクロデキストリンおよび水分活性低下剤の何れも、所望の数値まで水分活性を独立して低下させるために十分な量では存在しない。換言すれば、水分活性低下物質および誘導シクロデキストリンは共に、何れかの物質単独のシェル安定化作用よりも高い、進歩した、付加的な、または相乗作用的な増強をもたらす。
【００５７】
水分活性低下剤はフィル組成物の水分活性を低下させることができる化合物または化合物の混合物である。フィル組成物中の水分活性低下剤の濃度を上昇させるとフィル組成物の水分活性が低下する。シェル安定化物質はまた水分活性低下剤としても機能できる。本明細書において、シェル安定化物質は水性フィル組成物によるシェルの溶解、腐食、膨潤または分解を最小限にするためにフィル組成物中に含有される物質（シクロデキストリン誘導体以外）の１つまたは１つより多くである。好適な物質には、ＰＥＧ（ポリ(エチレングリコール)；特に水溶性または水膨潤性のＰＥＧ）、グリコール、ポリオール、グリセリン、プロパンジオール、界面活性剤、洗剤、石鹸、ベンジルアルコール、糖、塩、濃厚化剤、湿潤剤、平衡性保護剤、潮解剤、水素化グルコースシロップ（リカシン）、マンニトール、トリアセチン、テトラグリコール、ＰＶＰ（特に水溶性または水膨潤性のＰＶＰ）およびこれらの組み合わせが包含される。シェル安定化物質１つまたは１つより多くをフィル組成物中の誘導シクロデキストリン１つまたは１つより多くと組み合わせて使用できる。同様に、水分活性低下物質１つまたは１つより多くをフィル組成物中の誘導シクロデキストリン１つまたは１つより多くと組み合わせて使用できる。
【００５８】
シェル安定化物質が存在する場合は、それは、フィル組成物中の水による分解、腐食、溶解または膨潤に対抗して自身でシェルを安定化させるために不十分な量で存在することができる。換言すれば、別のシェル安定化物質が存在するとき、誘導シクロデキストリンはフィル組成物に由来する水による溶解、腐食、膨潤または分解に対抗してシェルを安定化させるために存在することが必要な場合がある。
【００５９】
同様に、シェル安定化物質および誘導シクロデキストリンが存在する場合は、誘導シクロデキストリンはそれ自身でシェルを安定化させるために十分な量で存在できる。換言すれば、誘導シクロデキストリンはシェルを安定化させるためにはシェル安定化物質をやはり必要とする。シェル安定化物質の非存在下においては、誘導シクロデキストリンがそのために十分な量で存在する限り、誘導シクロデキストリンはそれ自身でシェルを安定化することができる。本発明はまたそれぞれが本明細書に記載するシェルをそれ自身で安定化するために十分な量で存在する実施形態も包含する。
【００６０】
ＰＥＧはＳＡＥ−ＣＤを含む水性フィル組成物のシェル安定化特性に対して有益な作用を有しているということが見い出された。図６ａはフィル組成物中のＳＡＥ−ＣＤ、水およびＰＥＧの濃度をフィル組成物に曝露されたソフトシェルカプセルのＨＳＩＴ評点に相感づける三元グラフを示す。ＰＥＧ、ＳＡＥ−ＣＤおよび水の種々の量を含む水性フィル溶液を製造した。安定性試験は以下に示すとおり実施した。本明細書に記載するＨＦＣソフトゼラチンカプセルを使用した。４０重量％のＳＢＥ−ＣＤ、４０重量％の水および２０重量％のＰＥＧを含む組成物では、シェルは５日間より長い期間安定であった。３５重量％のＳＢＥ−ＣＤ、３５重量％の水および３０重量％のＰＥＧを含む組成物では、シェルは５日間より長い期間安定であった。１８重量％のＳＢＥ−ＣＤ、４２重量％の水および４０重量％のＰＥＧを含む組成物では、シェルは５日間より長い期間安定であった。試験した条件の各々の下において、対照試料はＳＡＥ−ＣＤを排除、即ち水およびＰＥＧのみを記載の濃度で含有させたところ、２４時間以内に劣化した。ＨＦＢ（図６ｂ）、ＬＦＢ（図７ａ）およびＬＦＣ（図７ｂ）のソフトゼラチンカプセルについても概ね同様の結果が得られた。ＳＡＥ−ＣＤ濃度を記載濃度より高値まで上昇させたところ、シェルのシェルフライフは更に向上し、ＨＳＩＴ評点は少なくとも４となる。安定化水性フィル組成物含有カプセル製剤は以下のフィル組成物を使用すれば各カプセルを用いて得ることができる。
【００６１】
【表６】
2006503047.tif 000008
【００６２】
図８はフィル組成物の水の濃度とフィル組成物に曝露されたソフトゼラチンカプセルのＨＳＩＴ評点とフィル組成物の水分活性を相関づけるグラフである。図８のデータは図６ｂと同様のデータを異なる表示にしたものである。フィル組成物は水、ＳＢＥ−ＣＤおよびＰＥＧを含み、そしてフィル組成物はＰＥＧを水性ＳＢＥ−ＣＤ含有溶液と混合することにより作成した。水の濃度は全フィル組成物中の水の濃度として表示する。図８に示した結果に基づけば、ＳＢＥ−ＣＤ、ＰＥＧおよび水を含むフィル組成物はフィル組成物の水分活性が約≦０.９０±０.０２である限り、安定なソフトゼラチンカプセル製剤を形成する。
【００６３】
水、ＳＡＥ−ＣＤおよびＰＥＧを含む水性フィル組成物を含有するカプセルの特定の実施形態は、以下の基準を用いることにより本発明に従って製造できる。
１．水はフィル組成物の５０％以下を構成し、そしてＳＡＥ−ＣＤ、ＰＥＧ、場合により賦形剤１つまたは１つより多く、および、場合により活性剤１つまたは１つより多くの組み合わせはフィル組成物の５０％以上を構成し；ここでＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物の重量の９０％まで（８５％、８３％または８０％）を構成し、そしてＰＥＧはフィル組成物の重量のそれぞれ９０％未満を構成するが、ＳＡＥ−ＣＤがフィル組成物の重量の５％以下を構成する場合はＰＥＧは４５％以上であり、そして、ＰＥＧが４５％未満である場合は、ＰＥＧ（好ましくは水溶性または水膨潤性）およびＳＡＥ−ＣＤの両方が存在すればＳＡＥ−ＣＤは１８％以上である。
【００６４】
２．水はフィル組成物の４５％以下を構成し、そしてＳＡＥ−ＣＤ、ＰＥＧ、場合により賦形剤１つまたは１つより多く、および、場合により活性剤１つまたは１つより多くの組み合わせはフィル組成物の５０％以上を構成し；ここでＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物の重量の９０％まで（８５％、８３％または８０％）を構成し、そしてＰＥＧはフィル組成物の重量のそれぞれ９０％未満を構成するが、ＳＡＥ−ＣＤがフィル組成物の重量の５％以下を構成する場合はＰＥＧは４５％以上であり、そして、ＰＥＧが４５％未満である場合は、ＰＥＧ（好ましくは水溶性または水膨潤性）およびＳＡＥ−ＣＤの両方が存在すればＳＡＥ−ＣＤは１０％以上である。
【００６５】
従って、本発明は、水性担体、および、腐食、溶解、分解または膨潤に対抗してシェルを自身で安定化させるために不十分な量で存在する第１のシェル安定化物質を含む水性フィル組成物を含有するカプセル製剤のシェルフライフを延長する方法を提供し、方法はフィル組成物中に誘導シクロデキストリンを含有させる工程を含む。このようにすることにより、第１のシェル安定化物質および誘導シクロデキストリンは共同してカプセル製剤のシェルフライフを向上させる。このことは、水性フィル組成物による腐食、溶解、分解または膨潤に対抗して自身でシェルを安定化させるためには不十分な量で誘導シクロデキストリンが存在する場合であっても行われる。
【００６６】
誘導シクロデキストリンおよび他のシェル安定化物質（または水分活性低下剤）の一方または両方が、シェルを安定化させるためにはそれ自身では不十分である量で存在する場合は、シクロデキストリンおよび他のシェル安定化物質（または水分活性低下剤）は共同して相乗作用的にシェルを安定化させる。
【００６７】
本発明はまた、水溶性、水腐食性、水膨潤性および／または水分解性のシェル並びに誘導シクロデキストリンおよび水性担体を含む水性フィル組成物を含む水安定化カプセル製剤を提供し、ここでカプセル製剤は誘導シクロデキストリンを排除した同様のカプセル製剤と比較して延長されたシェルフライフを有する。
【００６８】
意外にも、ＰＶＰはそれ自身で（誘導シクロデキストリンの非存在下で）も水性フィル組成物に曝露されたシェルを安定化できる。図９はフィル組成物中の水溶性ＰＶＰの濃度と、フィル組成物に曝露されたソフトゼラチンカプセルのＨＳＩＴ評点と、フィル組成物の水分活性を相関付けるグラフである。データはＰＢＰ少なくとも約２５〜３０重量％を含有する水性フィル組成物はフィル組成物中の水に対抗してシェルを安定化できることを示している。ＰＶＰ２５〜３０重量％を含有する溶液は約０.９９６±標準偏差以下の水分活性を有する。従って、本発明はまた水性フィル組成物中の水による腐食、溶解、膨潤または分解に対抗してシェル物質を安定化させる方法を提供し、方法は、シェルを安定化させるために十分な量でフィル組成物中に水溶性ＰＶＰを含有させる工程を含む。
【００６９】
図１０ａ〜１０ｉはフィル組成物中のＳＡＥ−ＣＤ、水およびＰＶＰの濃度をフィル組成物に曝露されたソフトシェルカプセルのＨＳＩＴ評点に相関付ける３元グラフである。種々の量のＰＶＰ、ＳＡＥ−ＣＤおよび水を含む水性フィル溶液を調製した。安定性試験は以下に記載するとおり実施した。以下のカプセル、即ち、ＳＨＩＯＮＯＧＩ  ＨＧＣ（ハードゼラチンカプセル）（図１０ａ）、ＣＡＰＳＵＧＥＬ  ＨＰＭＣハードシェルカプセル（図１０ｂ）、ＳＨＩＯＮＯＧＩ  ＨＰＭＣハードシェルカプセル（図１０ｃ）、ＣＡＰＳＵＧＥＬ  ＨＧＣ（図１０ｄ）、ＶＥＧＡＧＥＬハードシェルカプセル（図１０ｅ）、親水性フィル等級ＣＡＲＤＩＮＡＬ  ＳＧＣ（ソフトゼラチンカプセル）（図１０ｆ）、親油性フィル等級ＣＡＲＤＩＮＡＬ  ＳＧＣ（図１０ｇ）、親水性フィル等級ＢＡＮＮＥＲ  ＳＧＣ（図１０ｈ）および親油性フィル等級ＢＡＮＮＥＲ  ＳＧＣ（図１０ｉ）を使用した。他のシェル安定化物質は評価したフィル組成物中に含有させなかった。結果は使用したカプセルに応じて変化した。安定化水性フィル組成物含有カプセル製剤は、後述するフィル組成物１つまたは１つより多くを使用する場合に各カプセルについて得ることができる。
【００７０】
１−水はフィル組成物の５５％以下を構成し、そしてＳＡＥ−ＣＤ、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多く、および、場合により活性剤１つまたは１つより多くの組み合わせはフィル組成物の４５％以上を構成し；ここでＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物の重量の９０％まで（８５％、８３％または８０％）を構成し、そしてＰＶＰはフィル組成物の重量のそれぞれ９０％未満を構成するが、ただしＳＡＥ−ＣＤがフィル組成物の重量の１５％以下を構成する場合はフィル組成物が３５％以上のＰＶＰを含み、そしてＰＶＰ（好ましくは水溶性または水膨潤性）およびＳＡＥ−ＣＤの両方が存在する。
【００７１】
２−水はフィル組成物の４５％以下を構成し、そしてＳＡＥ−ＣＤ、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多く、および、場合により活性剤１つまたは１つより多くの組み合わせはフィル組成物の５５％以上を構成し；ここでＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物の重量の９０％まで（８５％、８３％または８０％）を構成し、そしてＰＶＰはフィル組成物の重量のそれぞれ９０％未満を構成するが、ただしＳＡＥ−ＣＤがフィル組成物の重量の２０％以下を構成する場合はフィル組成物が３５％以上のＰＶＰを含み、そしてＰＶＰ（好ましくは水溶性または水膨潤性）およびＳＡＥ−ＣＤの両方が存在する。
【００７２】
３−水はフィル組成物の７０％以下を構成し、そしてＳＡＥ−ＣＤ、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多く、および、場合により活性剤１つまたは１つより多くの組み合わせはフィル組成物の３０％以上を構成し；ここでＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物の重量の９０％まで（８５％、８３％または８０％）を構成し、そしてＰＶＰはフィル組成物の重量のそれぞれ９０％未満を構成するが、ただしＳＡＥ−ＣＤがフィル組成物の重量の１５％以下を構成する場合はＰＶＰは３５％以上であり、そして、ＰＶＰが３５％以下である場合は、水が５０％以上であればＳＡＥ−ＣＤは１５％超であり、そしてここでＰＶＰ（好ましくは水溶性または水膨潤性）およびＳＡＥ−ＣＤの両方が存在する。
【００７３】
４−水はフィル組成物の６５％以下を構成し、そしてＳＡＥ−ＣＤ、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多く、および、場合により活性剤１つまたは１つより多くの組み合わせはフィル組成物の３５％以上を構成し；ここでＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物の重量の９０％まで（８５％、８３％または８０％）を構成し、そしてＰＶＰはフィル組成物の重量のそれぞれ９０％未満を構成するが、ただしＰＶＰ（好ましくは水溶性または水膨潤性）およびＳＡＥ−ＣＤの両方が存在する。
【００７４】
５−水はフィル組成物の４５％以下を構成し、そしてＳＡＥ−ＣＤ、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多く、および、場合により活性剤１つまたは１つより多くの組み合わせはフィル組成物の５５％以上を構成し；ここでＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物の重量の９０％まで（８５％、８３％または８０％）を構成し、そしてＰＶＰはフィル組成物の重量のそれぞれ９０％未満を構成し、ここでＰＶＰ（好ましくは水溶性または水膨潤性）およびＳＡＥ−ＣＤの両方が存在する。
【００７５】
６−水はフィル組成物の５０％以下を構成し、そしてＳＡＥ−ＣＤ、ＰＶＰ、場合により賦形剤１つまたは１つより多く、および、場合により活性剤１つまたは１つより多くの組み合わせはフィル組成物の５０％以上を構成し；ここでＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物の重量の９０％まで（８５％、８３％または８０％）を構成し、そしてＰＶＰはフィル組成物の重量のそれぞれ９０％未満を構成するが、ただしＳＡＥ−ＣＤがフィル組成物の重量の１５％以下を構成する場合はフィル組成物が３５％以上のＰＶＰを含み、そしてＰＶＰ（好ましくは水溶性または水膨潤性）およびＳＡＥ−ＣＤの両方が存在する。
水、ＳＡＥ−ＣＤ、ＰＶＰ、場合により存在する薬剤および場合により存在する賦形剤に関する上記数値は、加算すればフィル組成物の１００重量％までとなる。使用するシェルに応じて、上記した範囲に従って作成したフィル組成物は水性フィル組成物を含有するカプセルにつき、少なくとも「３」のＨＳＩＴ評点を与える。
【００７６】
以下に示す表は少なくとも「３」のＨＳＩＴ評点をカプセルが有する本発明のカプセルを得るための図１０ａ〜１０ｉにおいて観察されたデータの一部を総括したものである。
【表７】
2006503047.tif 000009
【００７７】
試験した条件の各々の下において、対照試料はＳＡＥ−ＣＤを排除、即ち水およびＰＶＰのみを記載の濃度で含有させたところ、２４時間以内に劣化した（図９参照）。ＳＡＥ−ＣＤおよび／またはＰＶＰ濃度を上記または３元グラフに記載した数値より高く上昇させれば、シェルのシェルフライフが更に延長されるか少なくとも４のＨＳＩＴ評点が得られる。
【００７８】
本明細書において、「水安定性カプセルシェル」という用語は、そこに含まれる水性フィル組成物に対して少なくとも所定の時間だけ安定とされているシェルを指し、ここで安定性は水性フィル組成物中の水によるシェルの腐食、分解、溶解または膨潤に関して表される。水安定性カプセルシェルは、シェル内に含有される水性フィル組成物中の誘導シクロデキストリンおよび場合によりシェル安定化物質および／または水分活性低下剤の存在により、延長されたシェルフライフを有している。
【００７９】
本発明のカプセルは１週間、３週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１年以上の保存シェルフライフを有する。この場合、シェルフライフはフィル組成物中の水によるシェルの腐食、溶解、膨潤または分解に対抗するシェルの安定性に関してのみ測定される。例えば、少なくとも６ヶ月のシェルフライフを有するカプセルの場合は、カプセルのシェルは少なくとも６ヶ月間の保存期間の間、フィル組成物に由来する水によるシェルの腐食、溶解、膨潤または分解によっては、保存安定性試験に不合格とならない。許容できるシェルフライフに関する基準は所定のカプセル製品およびその保存安定性基準により必要とされるとおり設定される。一週間もの短期のシェルフライフは薬剤師により調合され、薬局の顧客に販売される製品に適している。
【００８０】
本明細書においては、製薬上許容しうる液体担体は水、有機溶媒、有機化合物またはその組み合わせのような製薬技術において使用されている何れかの水性または非水性の媒体である。
【００８１】
シェルはハードまたはソフトであることができ、そしてこのようなシェルを製造するために適する何れかの物質を本発明のカプセルにおいて使用できる。カプセルシェルの製造のために適する物質は、ソフトゼラチン、ハードゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、澱粉、動物性ゼラチン、寒天、魚（魚類）ゼラチンまたはその組み合わせを含む。他の適当な物質はポリビニルアルコール／ポリビニルアセテート共重合体（米国特許３,３００,５４６号）；ヒドロキシブチルメチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースのブレンド物（米国特許４,７６５,９１６号）；ポリ酢酸ビニル（米国特許２,５６０,６４９、３,３４６,５０２号）；水溶性ゼラチン（米国特許３,５２５,４２６号）；ポリビニルアルコール（米国特許３,５２８,９２１号、３,５３４,８５１号、３,５５６,７６５号、３,６３４,２６０号、３,６７１,４３９号、３,７０６,６７０号、３,８５７,１９５号、３,８７７,９２８号、４,３６７,１５６号、４,７４７,９７６号、５,２７０,０５４号）；塩化ビニル、ビニルアルコール、ビニルピロリジン、フラン、アクリロニトリル、酢酸ビニル、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、スチレン、ビニルエチルエーテル、ビニルプロピルエーテル、アクリルアミド、エチレン、プロピレン、アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン酸、上記した酸の何れかの塩およびこれらの混合物のような単量体から誘導した重合体；ポリ塩化ビニル；ポリプロピレン；アクリル／マレイン酸共重合体；ポリアクリル酸ナトリウム；ポリビニルピロリドン；グルコマンナンおよび場合によりグリセリンのような多価アルコールを有する他の天然の多糖類（米国特許４,８５１,３９４号）；プラスチックおよびポリラクチド／ポリグリコリド（Ｅｌａｎｃｏ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ＣＯ．）；ＨＰＭＣ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  Ｑｕａｌｉｃａｐｓ  Ｃｏ.，Ｌｔｄ（Ｎａｒａ  Ｊａｐａｎ）；ＳＵＨＥＵＮＧ  ＣＡＰＳＵＬＥＳ  ＣＯ．ＬＴＤ．（ＫＹＵＮＧＧＩ−ＤＯ，ＫＯＲＥＡ）およびＣａｐｓｕｇｅｌ）；またはこれらの組み合わせを包含する。カプセルシェルの製造のためのものとして当業者に知られている本質的に如何なる物質も本発明のカプセルに使用できる。適切な澱粉カプセルはＶｉｌｉｖａｌａｍ等（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ（２０００），３（２），６４−６９）に従って製造し、使用することができる。結腸デリバリーのためのキトサンカプセルはＹａｍａｍｏｔｏ（Ｋｏｂｕｎｓｈｉ(１９９９)，４８(８)，５９５）またはＴｏｚａｋｉ等（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（１９９７），１２（５），３１１−３２０）に従って製造し、使用することができる。
【００８２】
以下の供給元のカプセルをここでは評価した。
Ｂａｎｎｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃａｐｓの親水性および親油性のフィル、ソフトゼラチンカプセル（ＳＧＣ）。
Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈの親水性および疎水性のフィルＳＧＣ。
Ｓｗｉｓｓ  Ｃａｐｓ  ＶｅｇａＧｅｌ亜麻仁油充填、バレイショ澱粉ソフトカプセル。
Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  Ｑｕａｌｉｃａｐｓ  Ｐｏｓｉｌｏｋハードゼラチンカプセル（ＨＧＣ）およびＱｕａｌｉＶ（ＨＰＭＣ）カプセル。ＣａｐｓｕｇｅｌＨＧＣおよびＶｃａｐ（ＨＰＭＣ）カプセル。「シェル」という用語は、本明細書においては、フィル組成物をカプセル化するために使用される、カプセル剤型のシェルまたは容器化またはカプセル化物質を意味するものとする。カプセルシェルの形成において、または、別の組成物のカプセル化において使用するために適する何れかの物質を本発明により使用できる。本発明の水性組成物は水腐食性、水溶性、水膨潤性および／または水分解性のシェルまたはカプセル化物質により包囲される。
【００８３】
他の適当なシェル物質はＲ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．）への米国特許出願公開２００２／００８１３３１に記載されており、これは変性澱粉およびイオタ−カラギーナンを含む膜形成組成物を開示している。
【００８４】
本発明の製剤は下記式１：
【化２】
2006503047.tif 000010
［式中、
ｎは４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１つは独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、好ましくは−Ｏ−(ＣＨ2)mＳＯ3-基ただしｍは２〜６、好ましくは２〜４であるもの（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-または−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり；そして、
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は各々独立してカチオン、例えばＨ+、アルカリ金属（例えばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えばＣａ+2、Ｍｇ+2）、アンモニウムカチオンおよび有機アミンカチオン、例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールアミンおよび（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルカノールアミンのカチオンである］のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含むことができる。
【００８５】
ＳＡＥ−ＣＤはポリ−アニオン性シクロデキシトリンであるため、異なる塩形態で製造することができる。好適な対イオンは、カチオン性有機原子または分子及びカチオン性無機原子または分子を含む。
ＳＡＥ−ＣＤは、１種の対イオンまたは異なる対イオンの混合物を含むことができる。ＳＡＥ−ＣＤの性質は存在する対イオンを変えることにより変性するとができる。例えば、ＳＡＥ−ＣＤの第１塩形態はＳＡＥ−ＣＤの異なる第２塩形態よりも大きな水活性低下能力を持つことができる。同様に、第１の置換度のＳＡＥ−ＣＤは異なる置換度の第２のＳＡＥ−ＣＤよりも大きな水活性低下能力を持つことができる。
【００８６】
製剤中に使用されるＳＡＥ−ＣＤはＳｔｅｌｌａ等への米国特許５,３７６,６４５号および５,１３４,１２７号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。製造工程は可能な最大濃度において適切な温度、例えば７０℃〜８０℃において、水性基剤中にシクロデキストリンを溶解することを含む。例えば、本明細書においてシクロデキストリンを製造するためには、存在する第１ＣＤヒドロキシル基のモル数に相当する適切なアルキルスルホンの量を激しく攪拌しながら添加し、不均質な相の最大接触を確実に行う。１つの実施形態によれば、ＳＡＥ−ＣＤはＳＢＥ−７−β−ＣＤ（ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリン）またはＳＢＥ−４−β−ＣＤ（ＡＤＡＶＡＳＥＰ(R)）である。他の知られた操作法により製造されたＳＡＥ−ＣＤもまたＳＡＥ−ＣＤが水分活性を低下させる能力を有する限り本発明における使用に適するはずである。
【００８７】
本明細書においては「アルキレン」および「アルキル」という用語（例えば−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基またはアルキルアミンにおいて）は、直鎖、環状および分枝鎖の、飽和または不飽和（即ち二重結合１つを含む）の、それぞれ、２価のアルキレン基および１価のアルキル基を包含する。これに関連して「アルカノール」という用語は、アルカノール基の直鎖、環状および分枝鎖の、飽和または不飽和のアルキル部分を包含し、ここでヒドロキシル基はアルキル部分の何れかの位置に存在してよい。「シクロアルカノール」という用語は未置換または置換（例えばメチルまたはエチルにより）された環状アルコールを包含する。
【００８８】
本発明は２つまたは２つより多い異なる種類のシクロデキストリンがフィル組成物に含まれるシクロデキストリンの混合物を含有する組成物を提供する。異なる種類とは、異なる種類の官能基、例えばヒドロキシアルキルおよびスルホアルキルで誘導されたシクロデキストリンを意味し、置換の程度が異なることによる誘導シクロデキストリンの異質の性質を指すものではない。存在するシクロデキストリンの各々の種類の量は所望の特性を有する混合物が得られるように、必要に応じて変化させることができる。
本発明はまた１種のシクロデキストリン誘導体、または１種のシクロデキストリン誘導体少なくとも５０％を含有する組成物を提供する。本発明はまた狭小または広範囲の、そして、高い、または低い置換度のシクロデキストリン誘導体を含有する組成物も包含する。これらの複合物は特定の性質を有するシクロデキストリンが得られるように必要に応じて最適化できる。
【００８９】
本発明のシクロデキストリン誘導体は精製された組成物、即ちシクロデキストリン誘導体少なくとも５０％を含有する組成物として得られる。換言すれば、誘導シクロデキストリンは未誘導シクロデキストリンの少量（５０重量％未満）を含有できる。好ましい実施形態においては、シクロデキストリン９０重量％を含む精製された組成物が得られる。
【００９０】
本発明の組成物の一部においては、未反応／未誘導のシクロデキストリンは実質的に除去されており、残余の不純物はシクロデキストリン誘導体含有組成物の性能に関しては無視できるものとされている。
例示されるＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、式１においてそれぞれｎ＝５、５、５および６であり；ｍが４であり；そして４、７、１１および４個のスルホアルキルエーテル置換基が存在するＳＡＥ−ＣＤ誘導体に相当するＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ１１−β−ＣＤおよびＳＢＥ４−γ−ＣＤを包含する。これらのＳＡＥ−ＣＤ誘導体は様々な程度で水溶性の乏しい活性剤の溶解度を上昇させることがわかっている。
【００９１】
「複合体化された」とは、「クラスレートまたは包接複合体の部分である」という意味であり、即ち、複合体化された活性剤はシクロデキストリン誘導体とのクラスレートまたは包接複合体の部分である。
活性剤／ＣＤ複合体とは、一般的にシクロデキストリン誘導体および活性剤のクラスレートまたは包接複合体を意味する。分子複合体中に存在する活性剤：ＣＤの比は変動することができ、モル基準で約１０〜約０.１の範囲である。即ちＣＤは必然的にではないが一般的には活性剤過剰量で存在する。過剰量は使用する特定の薬品（薬剤）および特定のＣＤ誘導体の間の包接複合体形成に関する薬剤の固有溶解度、薬剤の予測用量および結合定数により決定される。シクロデキストリン誘導体は未複合体化形態で、従って、存在する活性剤の量より実質的に過剰な量で存在することができることに留意しなければならない。誘導シクロデキストリンの活性剤に対する重量比またはモル比は１００、１０００またはそれより高値を超えることができる。
【００９２】
イオン化シクロデキストリン誘導体が正荷電の酸イオン化可能な化合物とイオン結合１つまたは１つより多くを形成できる条件下では、誘導シクロデキストリンは低い濃度で存在でき、そして、化合物の誘導シクロデキストリンに対する比は１より大きいことができる。従って、化合物は包接複合体により誘導シクロデキストリンと複合体化すること、および、誘導シクロデキストリンに非共有結合的にイオン結合することが可能である。
【００９３】
これらの誘導シクロデキストリンは官能基、官能基中の炭素数、分子量、誘導シクロデキストリンを形成するために使用される骨格シクロデキストリンに含まれるグルコピラノース単位の数、および、その置換パターンにより、置換度が異なる。更に、官能基によるβ−シクロデキストリンの誘導体化は厳密ではないが制御された態様で起こる。このため、置換度は実際はシクロデキストリン当たりの官能基の平均数を示す数である（例えば、ＳＢＥ７−β−ＣＤはシクロデキストリン当たり平均７置換を有する）。更に、シクロデキストリンのヒドロキシル基の置換の位置化学はヘキソース環の特定のヒドロキシル基の置換に関して変動する。このため、異なるヒドロキシル基の置換が誘導シクロデキストリンの製造中に起こる可能性があり、そして、特定の誘導シクロデキストリンは排他的または特異的ではないが優先的な置換パターンを有する。このように仮定すれば、特定の誘導シクロデキストリンの分子量はバッチごとに変動する場合があり、そして誘導シクロデキストリンごとに変動する。このような変動の全ては複合体系性の平衡定数Ｋ1:1の変化をもたらす場合があり、次にこれが誘導シクロデキストリンの活性剤に対する必要なモル比に影響する。平衡定数はまた、温度によっても幾分変動し、そして、製造、保存、輸送および使用の間に起こりえる温度の変化の間に薬剤が可溶性のまま存続するためにその比における許容度が必要となる。平衡定数はまたｐＨによっても変動し、そして、製造、保存、輸送および使用の間に起こりえるｐＨの変化の間に薬剤が可溶性のまま存続するためにその比における許容度が必要となる。平衡定数はまた他の賦形剤（例えば緩衝剤、保存料、抗酸化剤）の存在によっても変動する。従って、誘導シクロデキストリンの活性剤に対する比は上記した変動要因を補償するために本明細書に記載した比から変動することが必要な場合がある。
【００９４】
ＨＰＣＤはＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｆｌａｎｄｅｒｓ，ＮＪ）より入手可能である。ＨＰＣＤは種々の置換度のものが入手できる。例示される製品にはＥＮＣＡＰＳＩＮTM（置換度〜４;ＨＰ４−β−ＣＤ）およびＭＯＬＥＣＵＳＯＬTM（置換度〜８;ＨＰ８−β−ＣＤ）が包含されるが；他の置換度の実施形態も可能である。ＨＰＣＤは非イオン性であるため、塩形態では入手できない。本発明の他の誘導シクロデキストリンの場合と同様、置換度の変化はＨＰＣＤがシェルを安定化させる能力の変化をもたらす場合がある。使用したＨＰＣＤの１つの等級はＣ☆Ｃａｖｉｔｒｏｎ８２００５（Ｃｅｒｅｓｔａｒ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．Ｈａｍｍｏｎｄ，ＩＮ）であった。これは平均置換度５.５を有している。
【００９５】
ジメチルシクロデキストリンはＦＬＵＫＡ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｕｃｈｓ，ＣＨ）またはＷａｃｋｅｒ（Ｉｏｗａ）より入手可能である。本発明において適している他の誘導シクロデキストリンは水溶性誘導シクロデキストリンを包含する。例示される水溶性誘導シクロデキストリンはカルボキシル化誘導体；硫酸化誘導体；アルキル化誘導体；ヒドロキシアルキル化誘導体；メチル化誘導体；およびカルボキシ−β−シクロデキストリン、例えばスクシニル−β−シクロデキストリン、６A−アミノ−６A−デオキシ−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−β−シクロデキストリンを包含する。これらの物質の全ては従来技術の知られた方法に従って製造できる。好適な誘導シクロデキストリンはＭｏｄｉｆｉｅｄ
Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｄｓ．Ｃｈｒｉｓｏｐｈｅｒ  Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，１９９９）およびＮｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  （Ｅｄ．Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｄｕｃｈｅｎｅ，Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  ｄｅ  Ｓａｎｔｅ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，１９９１）に記載されている。
【００９６】
必須ではないが、本発明の製剤は保存料、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤、抗細菌剤、抗カビ剤、着色料、溶解性増強剤、複合体形成増強剤、溶媒、電解質、塩、水、グルコース、安定化剤、張力調節剤、消泡剤、油脂、可塑剤、フレーバー、甘味料、水性フィルカプセルにおいて使用するための当該分野で知られた他の賦形剤、またはこれらの組み合わせを包含する。
【００９７】
複合体形成増強剤は本発明の水性液体製剤に添加できる。複合体形成増強剤は誘導シクロデキストリンとの活性剤の複合体形成を増強する化合物である。複合体形成増強剤が存在する場合は、誘導シクロデキストリンの活性剤に対する必要な比は、より少ない誘導シクロデキストリンが必要とされるように変化させる必要がある場合がある。好適な複合体形成増強剤は薬理学的に不活性の水溶性重合体、ヒドロキシ酸、およびシクロデキストリンとの特定の薬剤の複合体形成を増強するために液体製剤中に典型的に使用される他の有機化合物を包含する。好適な水溶性重合体は水溶性天然重合体、水溶性半合成重合体（例えばセルロースの水溶性誘導体）および水溶性合成重合体を包含する。天然の重合体はイ
ヌリン、ペクチン、アルギン誘導体および寒天のような多糖類、およびカゼインおよびゼラチンのようなポリペプチドを包含する。半合成重合体はメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、その混合エーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他の混合エーテル、例えばヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびカルボキシメチルセルロースおよびその塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムを包含する。合成重合体はポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）およびポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート）およびアクリル酸の種々の共重合体（例えばカーボマー）を包含する。好適なヒドロキシ酸は例えば、限定するものではないが、クエン酸、リンゴ酸、乳酸および酒石酸、および、当業者の知る他のものを包含する。
【００９８】
溶解性増強剤は本発明の水性液体製剤に添加できる。溶解性増強剤は液体組成物中の活性剤の溶解性を増強する化合物である。溶解度増強剤が存在する場合、誘導シクロデキストリンの活性剤に対する比はより少ない誘導シクロデキストリンが必要とされるように変化させる必要がある場合がある。好適な溶解性増強剤は１つまたは１つより多くの有機溶媒、洗剤、石鹸、界面活性剤および特定の薬剤の溶解性を増強するために非経腸製剤において典型的に使用されている他の有機化合物を包含する。好適な有機溶媒は例えばエタノール、グリセリン、ポリ（エチレングリコール）、プロピレングリコール、ポリ（プロピレングリコール）、ポロキサマーおよび当業者の知る他の物質を包含する。
【００９９】
本明細書においては、「アルカリ化剤」という用語は製品の安定性のためのアルカリ媒体を提供するために使用される化合物を意味するものとする。このような化合物は、例えば、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性アミノ酸およびトロラミンおよび当業者の知る他の物質を包含する。
【０１００】
本明細書においては、「酸性化剤」という用語は製品の安定性のための酸性媒体を提供するために使用される化合物を意味するものとする。このような化合物は、例えば、限定するものではないが、酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸、および他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸および硝酸、および、当業者の知る他の物質を包含する。
【０１０１】
本明細書においては「保存料」という用語は微生物の生育を防止するために使用される化合物を意味するものとする。このような化合物は、例えば、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール、塩化ミリスチルガンマピコリニウム、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモール、および、メチル、エチル、プロピルまたはブチルパラベン、および当業者の知る他の物質を包含する。
【０１０２】
本明細書においては、「抗酸化剤」という用語は、酸化を抑制する、即ち酸化過程による製剤の劣化を防止するために使用される薬剤を意味するものとする。このような化合物は、例えば、限定するものではないが、アセトン、重炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキシリン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸
ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオグリコール酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデテート）、ペンテテートおよび当業者の知る他の物質を包含する。
【０１０３】
本明細書においては、「緩衝剤」という用語は希釈または酸もしくはアルカリの添加時のｐＨの変化に抵抗するために使用される化合物を意味するものとする。このような化合物は、例えば、限定するものではないが、酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、クエン酸、マレイン酸、１塩基性リン酸ナトリウム、２塩基性リン酸ナトリウム、乳酸、酒石酸、グリシン、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、１塩基性酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムの無水物および２水和物、および、当業者の知る他の物質を包含する。
【０１０４】
本明細書においては、「安定化剤」という用語は、これを添加しない場合には薬剤の治療活性を低下させる物理的、化学的または生化学的な過程に対抗して活性剤を安定化させるために使用される化合物を意味するものとする。適当な安定化剤は、例えば、限定するものではないが、アルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシンおよび他のアミノ酸、ナイアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトホネート、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウムおよびサッカリンナトリウムおよび当業者の知る他の物質を包含する。
【０１０５】
本明細書においては、「着色料」という用語は薬学的調製物を彩色するために使用される化合物を意味するものとする。このような化合物は、例えば、限定するものではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ.６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ.２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ.５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ.５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.８、カラメルおよび酸化鉄（黒、赤、黄色）、他のＦＤ＆Ｃ染料および天然の着色剤、例えばブドウ果皮抽出液、ビート赤色粉末、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、これらの組み合わせ、および当業者の知る他のこのような物質を包含する。
【０１０６】
本発明のカプセルは油脂、例えば固定油、魚油、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油；脂肪酸、例えばオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸；および脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを包含する。カプセルはまた、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール；エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４５０；石油炭化水素、例えば鉱物油およびワセリン；水；これらの混合物；または、製薬上適当な界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を包含する。
【０１０７】
石鹸および合成洗剤は洗剤組成物用の界面活性剤として、そして、ベヒクルとして使用してよい。好適な石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミンの塩を包含する。好適な洗剤はカチオン系洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン系洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンのスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートおよびスルホスクシネート；非イオン系洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン）−ブロック−ポリ（オキシプロピレン）共重合体；両性洗剤、例えばアルキルβ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩；およびこれらの混合物を包含する。
【０１０８】
本明細書においては、「張力調節剤」という用語は液体製剤の張力を調節するために使用できる化合物を意味するものとする。好適な張力調節剤は、グリセリン、乳糖、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム。ソルビトール、トレハロースおよび当業者の知る他の物質を包含する。
【０１０９】
本明細書においては、「消泡剤」という用語はフィル組成物の表面上に形成する泡沫形成を防止または低減する化合物を意味するものとする。好適な消泡剤は例えば、限定するものではないが、ジメチコン、シメチコン、オクトキシノールおよび当業者の知る他の物質を包含する。
【０１１０】
医薬品分野で使用される化合物は一般的に種々の機能または目的のために作用することを理解すべきである。即ち、本明細書に記載する化合物が１回のみ言及された場合、または、本明細書の用語の１つまたは１つより多くを定義するために使用された場合、その目的または機能は記載された目的または機能にのみ限定されるものではないものとする。
【０１１１】
沈殿またはゲルの形成に関する本発明のフィル組成物の化学安定性は、液体担体のｐＨの調節により増強してよい。
フィル組成物のｐＨは一般的に約ｐＨ１〜約ｐＨ１１の範囲で変動するが；中性、塩基性または酸性のｐＨ値を有するフィル組成物もまた調製できる。酸性フィル組成物はそのシェルがフィル組成物中の酸に対して安定であるカプセルに適している。同様に塩基性のフィル組成物はそのシェルがフィル組成物中のアルカリ性物質に対して安定であるカプセルに適している。
【０１１２】
カプセルからの活性剤の放出特性は、カプセル／カプセル化製剤に関して知られた何れかの放出特性であることができる。例えば、経口投与の後、活性剤の放出は胃溶性（胃の内部での放出）、遅延（胃より下流の胃腸管の内部での放出）、腸溶性（小腸の内部での放出）または結腸溶性（結腸の内部での放出）であることができる。カプセルからの活性剤の放出は急速または徐放性の（延長または制御された）放出であることができる。徐放性カプセルはＭｉｙａｏ（Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．Ｊｐｎ．(１９８８)，４(２)，１４１−３）に従って製造でき、水性フィル組成物を含有できるように本発明に従って改変できる。制御放出カプセルはＯｋａｈａｔａ（Ｓｅｎ’Ｉ  Ｇａｋｋａｉｓｈｉ(１９８７)，４３(１２)，４８２−４８８）に従って製造でき、水性フィル組成物を含有できるように本発明に従って改変できる。ハードゼラチンカプセルはＢｅｒｅｚｏｖｓｋａｙａら（Ｋｈｉｍ.−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．(１９７８)，１２(１０)，８７−９７）に従って製造でき、水性フィル組成物を含有できるように本発明に従って改変できる。マイクロカプセル化剤型はＬｕｚｚｉ（Ｄｒｕｇｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．(１９７６)，３(ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ)，１９３−２０６）に従って製造でき、水性フィル組成物を含有できるように本発明に従って改変できる。
【０１１３】
ＴＡＲＧＩＴTM結腸デリバリー（Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ；米国特許６,２２８,３９６号）のカプセル技術を用いながら、澱粉カプセルをインジェクション成型し、そして次に、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴTMＳのような可塑化腸溶性重合体の混合物でカプセルをコーティングすることにより、本発明に従ってカプセルを製造できる。コーティングの厚みを変化させることにより末端回腸、上行結腸、横行結腸または下行結腸への薬剤デリバリーが達成できる。
【０１１４】
ＢＡＮＮＥＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＡＰＳ（Ｈｉｇｈｐｏｉｎｔ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）は一連のソフトゼラチンカプセルをＧＥＬＡＴＩＮ  ＢＩＮＡＲＹ  ＳＹＳＴＥ
Ｍ(R)の商標名で製造しており、このカプセルは薬剤の腸デリバリーに適合されている。これらの未コーティングカプセルはゼラチン物質そのもの内に組み込まれた腸溶性放出特性のため、薬剤の腸デリバリーを達成する。このようなカプセルは本発明によりフィル組成物をデリバリーするために使用できる。
【０１１５】
本発明の腸放出および結腸放出性のカプセルは固体の非水性の腸および結腸放出性の剤型よりも実質的に有利である。特に結腸デリバリーに関しては、本発明のカプセル内に含まれる水は結腸内のフィル組成物の分布に寄与し、非水性結腸デリバリー剤型で必須であるとおり、デリバリー以前の腸内でのフィル組成物の溶解の過程を回避する。カプセルはまた、他の剤型と比較して、結腸および小腸において増大した浸透圧を有する。その結果、本発明のカプセルは薬剤放出を増強するために増大した浸透圧を使用することができる。
【０１１６】
本発明はまたカプセル内にカプセルを含む実施形態を包含する。内部および／または外部のカプセルは本発明の水性フィル組成物または他の組成物を含有できる。このような系はＢａｋｈｓｈａｅｅ等（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ０２／０７７１０Ａ２（０１／３１／２００２）に従って製造でき、水性フィル組成物を含有できるように本発明に従って改変できる。
【０１１７】
液体組成物のカプセルへの負荷または充填は液体、ゲル、半固体または固体の溶融充填カプセルを製造するための何れかの知られた方法により達成できる。特に、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  ｃｏｍｐａｎｙ，ＡｌｚａまたはＭＷ  Ｅｎｃａｐ  Ｌｔｄ．の記載した方法を用いることができる。１つの例示される方法はＢｏｗｔｌｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｅｕｒｏｐｅ(１９９８)，１０(１０), ８４，８６，８８−９０）に記載されている。
【０１１８】
２相性の放出特性を有する液体充填カプセルは、Ｂｏｗｔｌｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９６）１４１(１−２)，９−１６）に従って製造でき、本明細書に記載する水性フィル組成物を含有できるように本明細書に記載するとおり改変できる。
【０１１９】
多層カプセルはＩｓｈｉｂａｓｈｉ等（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．(１９９８)，１６８，３１−４０）に従って製造でき、本明細書に記載する水性フィル組成物を含有できるように本発明に従って改変できる。多層カプセルはカチオン性重合体の層、次に水溶性または水腐食性の物質の層、そして最後に約５またはそれ以上のｐＨで溶解する物質を含む外層でコーティングされた内部のカプセルを有する。このカプセルはフィル組成物の内容物が最内層のシェルの破壊、腐食または溶解により突然放出されるように所定の遅れ時間のある遅延放出（胃の後での放出）をもたらす。
【０１２０】
ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）はカプセルのコーティング物質として使用できる。この物質はカプセルに含まれる活性剤の腸放出のために適している。ＰＶＡＰでコーティングされたカプセルを対象に経口投与する場合、活性剤は胃から下流のＧＩ管内で放出される。
【０１２１】
フィル組成物はＰＥＧまたはソフトゼラチンシェルの架橋結合に影響することがわかっている他の同様の物質を必要としないため、カプセル剤型は一般的に保存中に起こる架橋結合を免れている。
【０１２２】
本発明のフィル組成物は多くの異なる方法により製造できる。１つの方法によれば、誘導シクロデキストリンおよび場合により賦形剤１つまたは１つより多くを含む第１の水溶
液を製造する。次に活性剤および場合により賦形剤１つまたは１つより多くを含む第２の溶液を製造する。最後に、第１および第２の溶液を混合してフィル組成物を形成する。第１および第２の溶液は独立して本明細書に記載する他の賦形剤および薬剤を含むことができる。更にまた、第２の溶液は水系および／または有機溶媒系の溶液であることができる。
【０１２３】
製造の別の方法は、第２の溶液の形成を行うことなく第１の溶液に直接活性剤を添加すること以外は上記した方法と同様である。
【０１２４】
フィル組成物を製造する第３の方法は第１の溶液の形成を行うことなく活性剤を含有する第２の水溶液に直接誘導シクロデキストリンを添加すること以外は上記した第１の方法と同様である。
フィル組成物を製造する第４の方法は粉末または粒状の誘導シクロデキストリンに活性剤を含む水溶液を添加し、そして、誘導シクロデキストリンが溶解するまで溶液を混合する工程を含む。
フィル組成物を製造する第５の方法は粉末または粒状の誘導シクロデキストリンに直接活性剤を添加し、そして、次に水溶液を添加し、そして誘導シクロデキストリンおよび活性剤が溶解するまで混合する工程を含む。
フィル組成物を製造する第６の方法は第１の溶液を加熱するか、または、第２の溶液を加熱するか、または、上記した方法に記載した何れかの溶液の組み合わせを加熱する工程、その後の各加熱溶液を冷却する工程を含む。
【０１２５】
フィル組成物を製造するための別の方法は誘導シクロデキストリンの溶液を濃縮する工程を含む。濃縮の工程は蒸発、ドラム乾燥、トレー乾燥または組成物中の水の量を低減するための他の従来の方法により行うことができる。
上記した溶液の何れも、本明細書に記載した他の製薬用の賦形剤または成分を含有できる。
【０１２６】
フィル組成物を製造する方法の特定の実施形態は、方法が更に、１）孔径約０.２２μｍまたはそれ以下のろか媒体を通してフィル組成物を滅菌濾過すること；２）放射線照射によりフィル組成物を滅菌すること；３）エチレンオキシドで処理することによりフィル組成物を滅菌すること；４）不活性ガスでフィル組成物をパージすることによりその溶存酸素の量を低減すること；および／または５）フィル組成物を製造するために使用される溶液１つまたは１つより多くを加熱すること、という工程を含む。
【０１２７】
単位剤型は活性成分のある量および希釈剤または担体を含有する単用量また多用量の剤型であり、その量は所定の単位の１つまたは１つより多くが通常は単回の治療投与に必要とされるようにする。カプセルのような多用量剤型の場合は、この所定単位とは、多用量剤型の半分または四分の一のような分割量の１つである。何れかの患者に対する特定の用量水準は、種々の要因、例えば治療すべき適応症、使用する活性剤、活性剤の活性、適応症の重症度、患者の健康状態、年齢、性別、体重、摂食状態および薬理学的応答、使用する特定の剤型および他のこのような要因に応じて変化する。
【０１２８】
「製薬上許容しうる」という用語は、本明細書においては、調和の取れた医学上の判断において、合理的な利益／危険性の比率を考量した、過剰な毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題点または合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する化合物、物質、組成物および／または剤型を指すために用いられる。
【０１２９】
本明細書においては、「患者」または「対象」という用語は哺乳類、例えばネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトのような温血動物を意味する。
【０１３０】
フィル組成物は何れかの知られた活性剤の１つまたは１つより多くを含有できる。本発明において含有される活性剤は水溶性、生体利用性および親水性に関して広範な数値を有することができる。本発明が特に適している活性剤は、水不溶性、貧水溶性、僅かに水溶性、中等度に水溶性、水溶性、極めて水溶性、疎水性、または親水性の治療薬を包含する。当業者の知るとおり、本発明のフィル組成物中に使用される活性剤は何れかの知られた活性剤から、そして、本明細書に記載するものから、それぞれの存在ごとに独立して選択される。活性剤が誘導シクロデキストリンと複合体化することは必須ではない。
【０１３１】
活性剤は一般的に、動物および人間に対して全身性または局所的な作用をもたらす生理学的または薬理学的に活性な物質を含有する。活性剤はまた、農薬、除草剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物成長促進剤、滅菌剤、触媒、化学試薬、食品、栄養物質、化粧品、ビタミン、不妊抑制剤、繁殖能促進剤、微生物、フレーバー剤、甘味料、浄化剤および医薬品、獣医科用、園芸、日用品、食品、台所用品、農業用品、化粧品、工業用品、クリーニング、菓子製造およびフレーバーの用途のための多の化合物も含有する。活性剤はその中性、イオン性、塩、塩基性、酸性、天然、合成、ジアステレオマー、異性体、エナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体、水和型、キレート、誘導体、類縁体または他の一般的な形態で存在できる。
【０１３２】
本発明のカプセルは、２種またはそれ以上の異なる活性剤をデリバリーするために使用できる。活性剤の特定の組み合わせは本発明のカプセルにより提供できる。活性剤の一部の組み合わせは、１）第１の治療薬クラスから選択される第１の薬剤および同じ治療薬クラスから選択される異なる第２の薬剤；２）第１の治療薬クラスから選択される第１の薬剤および異なる治療薬クラスから選択される異なる第２の薬剤；３）生物学的活性の第１の種類を有する第１の薬剤および概ね同じ生物学的活性を有する異なる第２の薬剤；４）生物学的活性の第１の種類を有する第１の薬剤および生物学的活性の異なる第２の種類を有する異なる第２の薬剤を含む。活性剤の例示される組み合わせは本明細書に記載する通りである。
【０１３３】
図１１は実施例６で得られた溶解特性を示す。溶解媒体としてのＵＳＰ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｆｌｕｉｄ  ＴＳ中の時間の関数としての溶解した％塩酸フェキソフェナジンを市販の即時放出錠剤（Ａｌｌｅｇｒａ(R)  ６０ｍｇ、Ａｖｅｎｔｉｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ.，Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ  ６４１３７，ＵＳＡ）および本発明のカプセルについて示した。使用したカプセルがゼラチンで作成されていたため、ＵＳＰ試験溶液中の酵素は溶解媒体から排除しなかった。初期には錠剤は薬剤のより瞬時の放出をもたらすが；カプセルは薬剤放出速度および一時間以内に放出される薬剤の総量に関しては急速に錠剤を上回るものとなる。短い初期の遅れ時間の後、水性充填カプセルは溶解装置中ではるかに急速に溶解した。結果によれば、本発明のカプセルは薬剤の吸収の速度および範囲を改善し、そして、活性の急速な顕在化が望まれる薬剤のために特に有用であることを示している。
【０１３４】
カプセルからの薬剤の放出に対する溶解媒体の作用と市販の錠剤との関係を評価した。以下の表に結果を示す。
【表８】
2006503047.tif 000011
【０１３５】
使用した媒体に関わらず、水性フィルカプセルは急速に溶解（薬剤の８０％が溶解するまで３０分未満）した。これは模倣胃液中で最速であった。市販の錠剤の溶解は模倣胃液中で最も緩徐であった。この媒体は経口剤型が最初に遭遇する環境に最も類似しているため、誘導シクロデキストリンで安定化させた水性フィル組成物は模倣胃液中で緩徐に溶解する活性成分のために特に有用であると期待された。本発明は対象の胃の領域に薬剤を経
口デリバリーする進歩した方法を提供し、その進歩には、ＳＡＥ−ＣＤ、薬剤、水および場合により賦形剤１つまたは１つより多くを含む水性フィル組成物を含む胃液可溶性、腐食性および／または分解性のカプセル中で薬剤を投与することを含み、ここでＳＡＥ−ＣＤはフィル組成物中の水により誘発される溶解、腐食、膨潤または分解に対抗してカプセルを安定化させるが、胃液により生じる溶解、腐食、膨潤または分解に対してはそうではない十分な量で存在する。
【０１３６】
言及する場合は常時、そして、特段の記載が無い限り、「活性剤」という用語は光学的に純粋、ラセミ体、遊離塩基、遊離酸、塩、ジアステレオマー、位置異性体、非晶質、水和物、無水物および／または結晶形態を含む活性剤の全ての形態を含むものとする。
【０１３７】
活性剤はそれぞれの存在において独立して、抗生物質、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗カビ剤、殺アメーバ剤、トリコモナシド剤、鎮痛剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗欝剤、抗糖尿病剤、抗新生物剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗高血圧剤、睡眠剤、鎮静剤、不安緩解活力化剤、抗パーキンソン剤、筋肉弛緩剤、抗マラリア剤、ホルモン剤、避妊剤、交感神経作用性薬剤、低血糖剤、抗脂血剤、眼科用薬剤、電解剤、診断薬、プロキネティック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）剤、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤、抗鼓腸剤、抗失禁剤、心臓血管薬剤またはこれらの組み合わせのような活性剤から選択できる。
【０１３８】
本発明の製剤に含有してよいプロテアーゼ阻害剤は、例えば限定されるものではないが、抗疼痛剤、ロイペプチン、キモスタチン、アミスタチン、ピューロマイシンおよび当業者の知る他の物質を包含する。
【０１３９】
本発明の製剤に含有できる浸透促進剤は、例えば限定されるものではないが、ＥＤＴＡ、メチル化−β−シクロデキストリンおよびポリカルボン酸のようなカルシウムキレート剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、カルニチン、カルニチンエステルおよびツイーンのような界面活性剤；タウロコール酸ナトリウムのような胆汁酸塩；オレイン酸およびリノール酸のような脂肪酸；および、ＡＺＯＮＥTMおよびジアルキルスルホキシドのような非界面活性剤；ＡＶ１７１（ＡｙＭａｘ，Ｉｎｃ.，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）およびペパーミント油のようなＥフラックス抑制剤；キトサンおよびＮ−メチルキトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、モノ−Ｎ−カルボキシメチルキトサン、第４級キトサン誘導体のようなキトサン誘導体；ＳＮＡＣ（Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリレート）およびＳＮＡＤ（Ｎ−［１０−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］デカノエート）（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ.，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）；Ｎ−アシル化非αアミノ酸；ＥＭＩＳＰＨＥＲＥ(R)ブランドのデリバリー剤；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４またはビタミンＥ  ＴＰＧＳ；Ｃａｒｂｏｐｏｒｌ(R)９３４Ｐ；当業者の知る他の物質；およびこれらの組み合わせを包含する。
【０１４０】
本明細書に記載した組成物中で使用するために適する薬剤は以下の範疇および薬剤例および、これらの薬剤の代替形態、例えば代替の塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態および水和物を包含する。
【０１４１】
鎮痛剤／解熱剤（例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフィン、メフェナミン酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタールビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェニルヒドラミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメドリンおよびメプロバメート）；
【０１４２】
抗喘息剤（例えばケトチフェンおよびトラキサノックス）；
【０１４３】
抗生物質（例えばネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリンおよびシプロフロキサシン）；
【０１４４】
抗欝剤（例えばネフォパム、オキシペルチン、ドキセピン、アモキサピン、トラゾドン、アミトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トラニルシプロミン、フルオキセチン、ドキセピン、イミプラミン、パモ酸イミプラミン、イソカルボキシアジド、トリイミプラミンおよびプロトリプチリン）；
【０１４５】
抗糖尿病剤（例えばビグアニドおよびスルホニル尿素誘導体）；
【０１４６】
抗カビ剤（例えばグリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコニゾール、アンホテリシンＢ、ニスタチンおよびカンジシジン）；
【０１４７】
抗高血圧剤（例えばプロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、ニフェジピン、レセルピン、トリメタファン、フェノキシベンザミン、塩酸パルギリン、デセルピジン、ジアゾキシド、１硫酸グアネチジン、ミノキシジル、レシンナミン、ナトリウムニトロプルシド、ラウオルフィアセルペンチナ、アルセロキシロンおよびフェントラミン）；
【０１４８】
抗炎症剤（例えば（非ステロイド系）インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、（ステロイド系）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコート、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン）；
【０１４９】
抗新生物剤（例えばシクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、パクリタキセルおよびその誘導体、ドセタキセルおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェンおよびピポスルファン）；
【０１５０】
抗不安剤（例えばロラゼパム、ビスピロン、プラゼパム、クロロジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼペート２カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロロメザノンおよびダントロレン）；
【０１５１】
免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビンおよびＦＫ５０６（タクロリムス））；
【０１５２】
抗偏頭痛剤（例えばエルゴタミン、プロパノロール、イソメテプテンムケートおよびジクロラルフェナゾン）；
【０１５３】
鎮静剤／睡眠剤（例えばバルビツレート類、例えばペントバルビタールおよびセコバルビタール；およびベンゾジアゼピン類、例えば塩酸フルラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラム）；
【０１５４】
抗狭心症剤（例えばβ−アドレナリンブロッカー；カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピンおよびジルチアゼム；および硝酸塩類、例えばニトログリセリン、２硝酸イソソルビド、４硝酸ペンタエリスリトールおよび４硝酸エリスリチル）；
【０１５５】
抗精神病剤（例えばハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、フルフェナジンエナンスエート、トリフルオペラジン、クロロプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウムおよびプロクロルペラジン）；
【０１５６】
抗躁病剤（例えば炭酸リチウム）；
抗不整脈剤（例えばブレチリウムトシレート、エスモロール、ベラパミル、アミオダロン、エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、メキシレチン、リン酸ジソピラミド、プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、酢酸フレカニド、トカイニドおよびリドカイン）；
【０１５７】
抗関節炎剤（例えばフェニルブタゾン、ズリンダック、ペニシラニン、サルサレート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナメート、金ナトリウムチオマレート、ケトプロフェン、オウラノフィン、オウロチオグルコースおよびトルメチンナトリウム）；
【０１５８】
抗痛風剤（例えばコルヒチンおよびアロプリノール）；
抗凝固剤（例えばヘパリン、ヘパリンナトリウムおよびワーファリンナトリウム）；
血栓溶解剤（例えばウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよびアルテプラーゼ）；
抗フィブリン溶解剤（例えばアミノカプロン酸）；
血液レオロジー剤（例えばペントキシフィリン）；
抗血小板剤（例えばアスピリン）；
【０１５９】
抗痙攣剤（例えばバルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビトール、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスキシミド、メタルビタール、メホバルビタール、メフェニトイン、フェンスキシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビトールナトリウム、クロルアゼペート２カリウムおよびトリメタジオン）；
【０１６０】
抗パーキンソン病剤（例えばエトスキシミド）；
抗ヒスタミン剤／抗そう痒剤（例えばヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、マレイン酸デキシクロルフェニラニン、メタジラジンおよび）；
カルシウム調節に有用な薬剤（例えばカルシトニン、および副甲状腺ホルモン）；
【０１６１】
抗細菌剤（例えば硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパリルテート、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチメテートナトリウムおよび硫酸コリスチン）；
【０１６２】
抗ウイルス剤（例えばインターフェロンα、βまたはγ、ジドブジン、塩酸アマンタジ
ン、リバビリンおよびアシクロビル）；
抗微生物剤（例えばセファロスポリン類、例えばセファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロル、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セホペラゾンナトリウム、セホテタンジナトリウム、セフロキシムｅアゾチル、セホタキシムナトリウム、セファドロキシル１水和物、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン１水和物、セファマンドールナフェート、セホキシチンナトリウム、セホニシドナトリウム、セホラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジンおよびセフロキシムナトリウム；ペニシリン類、例えばアンピシリン、アモキシシリン、ペニシリンＧベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バクアンピシリン、クロキサシリンナトリウム、トリカルシリン２ナトリウム、アズロシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、ペニシリンＧプロカイン、メチシリンナトリウムおよびナフシリンナトリウム；エリスロマイシン類、例えばエチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンラクトビオネート、ステアリン酸エリスロマイシンおよびエチルコハク酸エリスロマイシン；およびテトラサイクリン類、例えば塩酸テトラサイクリン、ドキシサイクリンハイクレートおよび塩酸ミノサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン）；
【０１６３】
抗感染症剤（例えばＧＭ−ＣＳＦ）；
気管支拡張剤（例えば交感神経作用剤、例えば塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、イソエタリンメシレート、塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、ビトルテロルメシレート、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、重酒石酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、エピネフリンおよび重酒石酸エピネフリン；抗コリン作用剤、例えば臭化イプラトロピウム；キサンチン類、例えばアミノフィリン、ジフィリン、硫酸メタプロテレノールおよびアミノフィリン；肥満細胞安定化剤、例えばクロモリンナトリウム；吸入用コルチコステロイド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）およびジプロオピオン酸ベクロメタゾン１水和物；サルブタモール；臭化イプラトロピウム；ブデソニド；ケトチフェン；サルメテロール；キシナホエート；硫酸テルブタリン；トリアムシノロン；テオフィリン；ネドクロミルナトリウム；硫酸メタプロテレノール；アルブテロール；フルニソリド；プロピオン酸フルチカゾン；
【０１６４】
ステロイド系化合物およびホルモン類（例えばアンドロゲン類、例えばダナゾール、テストステロンシピオネート、フルオキシメステロン、エチルテストステロン、テストステロンエナテート、メチルテストステロン、フルオキシメステロンおよびテストステロンシピオネート；エストロゲン類、例えばエストラジオール、エストロピペートおよびコンジュゲートエストロゲン；プロゲスチン類、例えば酢酸メトキシプロゲステロンおよび酢酸ノレシンドロン；コルチコステロイド類、例えばトリアムシノロン、ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンアセテート懸濁液、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニソロン、プレドニソロンナトリウムホスフェート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、トリアムシノロンヘキセトニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、プレドニソロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニソロンテブテート、酢酸プレドニソロン、プレドニソロンナトリウムホスフェートおよびヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート；および甲状腺ホルモン類、例えばレボチロキシンナトリウム）；
【０１６５】
低血糖剤（例えばヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタインスリン、グリブリド、クロロプロパミド、グリピジド、トルブタニドおよびトラザミド）；
【０１６６】
低脂血剤（例えばクロフィブレート、デキストロチロキシンナトリウム、プロブコール、パラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチンおよびナイアシン）；
【０１６７】
蛋白（例えばＤＮａｓｅ，アルギナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼおよびリパーゼ）；
核酸（例えば治療上有用な蛋白をコードしているセンスおよびアンチセンス核酸、例えば本明細書に記載する蛋白の何れか）；
赤血球形成刺激に有用な薬剤（例えばエリスロポエチン）；
抗潰瘍／抗還流剤（例えばファモチジン、シメチジンおよび塩酸ラニチジン）；
抗嘔気剤／抗嘔吐剤（例えば塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリネート、塩酸プロメチアジン、チエチルペラジンおよびスコポラミン）；
脂溶性ビタミン（例えばビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等）；
並びに他の薬剤、例えばミトテン、ハロニトロソ尿素、アンスロサイクリンおよびエリプチシン。
【０１６８】
他の有用な薬剤は、鬱血除去剤、抗寄生虫剤、局所麻酔剤、殺アメーバ剤、トリコモナシド剤、神経弛緩剤、不安緩解剤、筋肉弛緩剤、抗マラリア剤、ホルモン剤、避妊剤、交感神経作用性薬剤、抗脂血剤、眼科用薬剤、電解剤、診断薬、プロキネティック剤、胃酸分泌抑制剤、抗鼓腸剤、抗失禁剤、心臓血管薬剤、対症療法剤および血管拡張剤を包含する。これら、および、他のクラスの有用な薬剤の説明および各クラス内の物質種のリストは、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３１ｓｔ  Ｅｄ．（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９６）に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６９】
本明細書に記載した組成物および方法において使用するために適する更に別の薬剤の例は、セフトリアキソン、ケトコナゾール、セフタジジン、オキサプロジン、アルブテロール、バラシクロビル、ウロホリトロピン、ファムシクロビル、フルタミド、エナラプリル、メフォルミン、イトラコナゾール、ブスピロン、ガバペンチン、ホシノプリル、トラマドール、アカルボース、ロラゼパン、ホリトロピン、グリピジド、オメプラゾール、フルオキセチン、リシノプリル、トラムスドール、レボフロキサシン、ザフィルルカスト、インターフェロン、成長ホルモン、インターロイキン、エリスロポエチン、顆粒球刺激因子、ニザチジン、ブプロピオン、ペリンドプリル、エルブミン、アデノシン、アレンドロネート、アルプロスタジル、ベナゼプリル、ベタキソロール、硫酸ブレオマイシン、デキスフェンフルラミン、ジルチアゼム、フェンタニル、フレカイニド、ゲムシタビン、酢酸グラチラマー、グラニセトロン、ラミブジン、マンガホジピル３ナトリウム、メサラミン、フマル酸メトプロロール、メトロニダゾール、ミグリトール、モエキシプリル、モンテロイカスト、酢酸オクトレオチド、オロパタジン、パリカルシトール、ソマトロピン、コハク酸スマトリプタン、タクリン、ベラパミル、ナブメトン、トロバフロキサシン、ドラセトロン、ジドブジン、フィナステリド、トブラマイシン、イスラジピン、トルカポン、エノキサパリン、フルコナゾール、ランソプラゾール、テルビナフィン、パミドロネート、ジダノシン、ジクロフェナック、シサプリド、ベンラファキシン、トログリタゾン、フルバスタチン、ロサルタン、イミグルセラーゼ、ドネペジル、オランザピン、バルサルタン、フェキソフェナジン、カルシトニンおよび臭化イプラトロピウムを包含する。これらの薬剤は一般的には水溶性であると考えられる。
【０１７０】
好ましい薬剤は、アルブテロール、アダパレン、ドキサゾシンメシレート、モメタソンフロエート、ウルソジオール、アンホテリシン、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン
、塩酸ネファゾドン、バルルビシン、アルベンダゾール、コンジュゲートエストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸ニカルジピン、酒石酸ゾルピデム、アムロジピンベシレート、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、ルビテカン、アムロジピンベシレート／塩酸ベナザプリル、エトドラック、塩酸パロキセチン、パクリタキセル、アトバクオン、フェロジピン、ポドフィロックス、パリカルシトール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フェンタニル、２塩酸プラミペキソール、ビタミンＤ３および関連の類縁体、フィナステリド、フマル酸ケチアピン、アルプロスタジル、カンデサルタン、シレキセチル、フルコナゾール、リトナビル、ブスルファン、カルバマゼピン、フルマゼニル、リスペリドン、カルベマゼピン、カルビドパ、レボドパ、ガンシクロビル、サキナビル、アムプレナビル、カルボプラチン、グリブリド、塩酸セルトラリン、ロフェコキシブカルベジロール、ハロベタソルプロプリオネート、クエン酸シルデナフィル、セレコキシブ、クロルタリドン、イミキモド、シムバスタチン、シタロプラム、シプロフロキサシン、塩酸イリノテカン、スパルフロキサシン、エファビレンツ、シサプリド１水和物、ランソプラゾール、塩酸タムスロシン、モファフィニル、クラリスロマイシン、レトロゾール、塩酸テルビナフィン、マレイン酸ロシグリタゾン、ジクロフェナックナトリウム、塩酸ロメフロキサシン、塩酸チロフィバン、テルミサルタン、ジアゼパム、ロラタジン、クエン酸トレミフェン、サリドマイド、ジノプロストン、塩酸メフロキン、トランドラプリル、ドセタキセル、塩酸ミトキサントロン、トレチノイン、エトドラック、酢酸トリアムシノロン、エストラジオール、ウルソジオール、ネルフィナビルメシレート、インジナビル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、オキサプロジン、フルタミド、ファモチジン、ニフェジピン、プレドニソン、セフロキシム、ロラゼパム、ジゴキシン、ロバスタチン、グリセオフルビン、ナプロキセン、イブプロフェン、イソトレチノイン、クエン酸タモキシフェン、ニモジピン、アミオダロンおよびアルプラゾラムを包含する。
【０１７１】
カプセル中に含有できる他の薬剤はプロゲステロン、アセトヘキサミド、ダプソン、イベルメクチン、ピロカルピン、シプロノラクトン、マレイン酸テガセロド、トルブタミド、１,２−ジチオール−３−チオン、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピルアミノ）安息香酸、５−フェニル−１,２−ジチオール−３−チオン、９−アミノカムプトテシン、アロセトロム、アムプテリシンＢ、アリピプラゾール、アルテミシニン、アスコマイシン、バフィロマイシンＡ、ベンジルグアニン、ＢＭＳ２１４６６２、ＢＭＳ−２３７５５０、ブメタニド、ブピバカイン、カルシポトリオール、セテリジン、クロロプロパミド、クロロトキシン、シクレソニド、シメチジン、シンナリジン、コンカナマイシンＡ、ダリフェナシン、デスロラタジン、デキシメデトミジン、デキストロメトルファン＋シュードエフェドリン、ジヒドロエルゴタミン、ジピリダモール、ジチアゼム、ＤＹ−９７６０ｅ、エリトリプタン、エプレレノン、エポチロンＢ、エルロチニブ、フェノフィブレート、フルルビプロフェン、ジプロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾンサルメテロールキシナフォエート、フロセミド、ゲンタマイシン、グリベンクラミド、ヘキシルレゾルシノール、イダルビシン、イレノテカン、ケタンセリン、ケトドラック、ケトロラック、キノスタチン、ロイプロリド、リネゾリド、ロラチジン、メクロレタミン、メルファラン、メトフォミン、メトキシ−モルホリノドキソルビシン、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミコナゾール、ミルタザピン、ｏ−６−ベンジルグアニン、オンダンセトロン、パントプラゾール、ｐｅｎＧ、ペンタミジン、塩酸ピオグリタゾン、塩酸プリロカイン、プロポフォール、ｒ−（＋）−ｄｉｏａ、ｒ−（＋）−ｉａａ−９４、ラベプラゾール、ラパマイシン、リファンピシン、塩化サンギナリン、サキナビルメシレート、シラテカン、テルセバ（ＯＳＩ−７７４）、テニポシド、ｔｅｖａＴＶ−４７０１、チリルアジドメシレート、トポテカン、トリクロサン、トリプタンス、ビンデシン、ビンポセチン、ボリコナゾール、クロトリマゾール、ザレプロン、ジプラシドン、ゾピクロン、ジボックス、エスシタロプラム、ロピニロールおよびビノレルビンを包含する。
【０１７２】
上記列挙したものはすべてではなく、単に本発明の範囲内で検討される多くの実施形態
の例示である。多くの他の活性剤を本発明のカプセルと共に投与できる。
【０１７３】
本発明のカプセル内に含有される活性剤はその製薬上許容しうる塩として製剤できる。本明細書においては、「製薬上許容しうる塩」とは必要に応じて酸または塩基と反応させてイオン結合対を形成することにより活性剤を修飾した開示化合物の誘導体を指す。製薬上許容しうる塩の例は、例えば非毒性の無機または有機の酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩を包含する。好適な非毒性の塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および当業者の知る他のもののような無機酸から誘導したものを包含する。塩はアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸および当業者の知る他のもののような有機酸からも製造される。本発明の製薬上許容しうる塩は従来の化学的方法により塩基性または酸性の部分構造を含む親活性剤から合成できる。他の好適な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ.，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に記載されており、その関連する内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７４】
本開示においては、ビタミンという用語は食餌中に必要とされる微量の有機物質を指す。本発明の目的のためには、ビタミンという用語は、限定するものではないが、例えば、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを包含する。ビタミンという用語に更に包含されるものは、その補酵素である。補酵素はビタミンの特定の化学的形態であり、チアミンピロホスフェート（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）およびフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、補酵素Ａ（ＣｏＡ）、リン酸ピリドキサル、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素Ｂ１２、リポリシン、１１−シス−レチナール、および、１,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールを包含できる。ビタミンという用語はまた、コリン、カルニチンおよびアルファ、ベータおよびガンマカロテンを包含する。
【０１７５】
本開示においては、「無機質」という用語はヒトの食餌中で必要とされる無機物質、金属等を意味する。即ち、本明細書においては「無機質」という用語は、例えば、限定するものではないが、カルシウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシウム、リン、クロム、これらの混合物および当業者の知る他のものを包含する。
【０１７６】
「食餌補給物（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」という用語は本明細書においては、少量を投与した場合に望ましい栄養作用をもたらす物質を意味する。食餌補給物の例は、限定するものではないが、ハチ花粉（ｂｅｅ  ｐｏｌｌｅｎ）、フスマ、コムギ胚芽、ケルプ、タラ肝油、ニンジンおよび魚油、アミノ酸、蛋白、植物エキス、植物粉末、香草類、香草エキスおよび粉末、ビタミン、無機質、これらの組み合わせ、および、当業者の知る他のもののような成分である。当然ながら、本質的に何れの食餌補給物も本発明のカプセルに配合してよい。
【０１７７】
本発明のカプセルに配合する活性剤の量は剤型少なくとも１つまたは１つより多くであり、そして、薬局の知られた原則に従って選択される。活性剤の有効量を特に意図する。「有効量」という用語は例えば医薬品については、薬学的有効量を意図するものとする。薬学的有効量は必要な、または所望の治療応答のために十分な薬剤または薬学的活性物質
の量であるか、或は換言すれば、患者に投与された場合に望ましい生物学的応答を誘発するために十分な量である。望ましい生物学的応答は活性物質の１または多単位用量を投与した結果として生じる。使用する活性剤および本発明の特定のカプセル中に存在する活性物質の量に応じて単位用量はこのようなカプセル１個または１個より多くを構成してよい。ビタミンおよび無機質に言及して用いる場合は、「有効量」という用語は患者におけるその特定の成分のＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｄａｉｌｙ  Ａｌｌｏｗａｎｃｅ（ＲＤＡ）の少なくとも約１０％の量を意味する。例えば意図する成分がビタミンＣである場合は、ビタミンＣの有効量はＲＤＡの１０％またはそれ以上を与えるために十分なビタミンＣの量を包含する。典型的には、錠剤が無機質またはビタミンを含有する場合は、より多量、好ましくは該当するＲＤＡの約１００％またはそれ以上を配合する。
【０１７８】
活性剤の組み合わせを使用する場合は、活性剤の一方または両方は治療有効未満量で存在できる。本明細書においては、治療有効未満量とは、組み合わせの第２の薬剤の非存在下で第１の薬剤を投与した患者において、通常未満の治療応答をもたらす第１の薬剤の量である。換言すれば、第１および第２の薬剤は共に、各薬剤を単独で、即ち、他剤の非存在下で投与した場合と比較して増強、向上、付加的または相乗作用的な治療上の利点をもたらす。
本明細書においては、酸イオン化可能な薬剤という用語は酸の存在下でイオン化される何れかの化合物を意味する。酸イオン化可能な薬剤は酸に曝露されるか酸性媒体中に置かれた場合にイオン化される酸イオン化可能な官能基少なくとも１つを含む。例示される酸イオン化可能な官能基は第１級アミン、第２アミン、第３級アミン、第４級アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、第１級チオール、第２級チオール、スルホニウム、ヒドロキシル、エノールおよび当業者の知る他の基を包含する。
【０１７９】
包接複合体形成に対する非共有、イオン結合により結合している酸イオン化可能な薬剤の程度は、1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲまたは円二色性（ＣＤ）のような方法を用いて分光光度測定的に、そして酸イオン化可能な薬剤とＳＡＥ−ＣＤに関する相溶解度データの分析により測定できる。当業者はこれらの従来の方法を用いて溶液中に存在する結合の各種の量を概算し、物質種の間の結合が主に非共有結合性のイオン結合または包接複合体形成により起こっているかどうかを調べることができる。両方の手段によりＳＡＥ−ＣＤに結合する酸イオン化可能な薬剤は一般的には２相性相の相溶解度曲線を示す。非共有結合性のイオン結合が包接複合体形成よりも優勢である条件下では、ＮＭＲまたはＣＤにより測定した包接複合体の形成の量は、これらの条件下で相溶解度データが物質種間の顕著な結合を示しているとしても、低減し；更に、相溶解度データから求められた酸イオン化可能な薬剤の固有の溶解度は一般的にはこれらの条件下では予測されるよりも高値となる。
【０１８０】
本明細書においては、非共有結合性のイオン結合という用語はアニオン性の物質種とカチオン性の物質種との間に形成される結合を指す。結合は２種の分子種が共に塩またはイオン対を形成するように非共有結合性である。ＳＡＥ−ＣＤはイオン対のアニオン性物質種を与え、そして、酸イオン化可能な薬剤はイオン対のカチオン性物質種を与える。ＳＡＥ−ＣＤは多価であるため、ＳＡＥ−ＣＤは酸イオン化可能な薬剤１つまたは１つより多くとイオン対を形成できる。
本明細書においては、活性剤に言及する場合は、「極めて溶解性」、「高度に溶解性」、「溶解性」、「やや溶解性」、「僅かに溶解性」、「極めて僅かに溶解性」および「実質的に不溶性」または「不溶性」という用語は以下の通りＵＳＰ第２３版に定義されるとおり定義されるものとする。
【０１８１】
【表９】
2006503047.tif 000012
【０１８２】
活性剤を本発明のカプセルに含有させる場合は、ＳＡＥ−ＣＤと必ずしも複合体化しなくてよい。ＳＡＥ−ＣＤへの薬剤の複合体化がカプセルシェル内に封入されたフィル組成物中の水により誘発される溶解、腐食、膨潤または分解に対抗してカプセルシェルを安定化させるＳＡＥ−ＣＤの能力を変えるかどうかを調べる試験を実施した。Ｂａｎｎｅｒの親水性、ＨＦＢおよび親油性、ＬＦＢ、エアフィルサイズ３５の楕円形ゼラチンカプセルをこの試験において使用し、以下の通り実施した。この実験において試験した水性フィル組成物は種々の市販の薬剤と組み合わせて６０重量％および７０重量％のＳＡＥ−ＣＤを含んでいる。６０重量％ＳＡＥ−ＣＤは個別の容器２個に既知量の水およびＳＡＥ−ＣＤを計り入れることにより製造した。ホットプレート上で攪拌しながらＳＡＥ−ＣＤをゆっくり水に添加した。全てのＳＡＥ−ＣＤが溶解するまで攪拌を継続した。ＳＡＥ−ＣＤはバイアル９本（各薬剤につき１本）に等量ずつ計り入れることにより分割した。次に固体の活性薬剤をＳＡＥ−ＣＤ溶液に添加した。添加した薬剤の量は１グラム中薬剤の通常の用量を含む組成物を与えた。バイアルを溶液が形成されるまで、または、活性剤が均一に懸濁するまで攪拌し加熱した。６０重量％ＳＡＥ−ＣＤ／薬剤溶液または懸濁液の４グラム（３ｍｌ）を種々のカプセルの片側に添加し、バイアルを試験中に渡り震とうさせた。薬剤を有する６０重量％ＳＡＥ−ＣＤのＨＳＩＴの結果を以下の表に示す。表中の活性成分はその結合定数に応じて種々の程度までＳＡＥ−ＣＤと包接複合体を形成する。
【０１８３】
【表１０】
2006503047.tif 000013
【０１８４】
ＨＳＩＴ試験はまた７０重量％ＳＡＥ−ＣＤを用いた以外は上記のとおり同じ量の薬剤を用いて実施した。その評価の結果を以下の表に示す。
【表１１】
2006503047.tif 000014
【０１８５】
結果はＳＡＥ−ＣＤとの薬剤の複合体形成は本発明の水性フィル組成物を含有するカプセルのシェルフライフを延長するＳＡＥ−ＣＤの能力を顕著に低下させないことを示している。
【０１８６】
本発明の水性フィル組成物中にセルトラリンを含有するカプセルを実施例９に従って製造した。以下の表はＳＧＦ中の本発明の５０ｍｇカプセル２個の薬剤放出特性をまとめたものである。
【表１２】
2006503047.tif 000015
【０１８７】
初期の薬剤放出はゼラチンカプセルの外面上の一部のフィル組成物によるものであり、そして、特性末期における遅延した放出はヒートシールされているゼラチン中に捕獲されている一部の薬剤によるものと考えられる。
【０１８８】
上記した説明および以下に示す実施例を考慮すれば、当業者は予定外の実験を行うことなく請求項に記載する本発明を実施することができる。上記したことは本発明の製剤の製造のための特定の操作法を詳述する以下の実施例を参照することにより更に深く理解される。これらの実施例に関する記載は全て説明を目的としている。以下の実施例は全てではなく、本発明の意図する多くの実施形態の僅か一部を説明するのみである。
【０１８９】
〔実施例１〕
以下の一般的方法を用いて水、誘導シクロデキストリンおよび場合により活性剤を含む水性フィル組成物を製造する。
誘導シクロデキストリンの既知量を混合しながら水の既知量中に入れる。水は場合により混合前に加熱するか、または、混合物を混合の間および／または後に加熱する。活性剤を使用する場合はこれを誘導シクロデキストリンの添加より前、同時または後に水に添加する。或は、活性剤は水への添加の前に誘導シクロデキストリンと混合または複合体化する。
或は、誘導シクロデキストリンおよび水を含む濃縮保存組成物を、場合により活性剤を含む水溶液に添加することにより希釈された水性フィル組成物を形成する。
或は、誘導シクロデキストリンおよび水、および場合により活性剤および場合により賦形剤を含む希釈した保存組成物をそこから水を除去することにより濃縮する。水の除去は乾燥、蒸発、真空乾燥、オーブン乾燥、トレー乾燥または他の従来の水除去方法により行うことができる。
フィル組成物中に使用される他の賦形剤は上記した工程の何れかの時点において必要に応じて添加することができる。
【０１９０】
〔実施例２〕
以下の一般的な方法を用いて水性フィル組成物を評価することにより、それらが本発明に従って使用するために適しているか否かを調べる。
方法Ａ：ハーフシェル一体性試験（ＨＳＩＴ）
閉鎖容器中、カプセルシェルの部分を既知量の誘導シクロデキストリン、水および場合により他の賦形剤１つまたは１つより多くを含む水性フィル組成物に曝露する。曝露された部分の大きさ、外観、形状、溶解、腐食、分解、硬度および／または透明性に関する変化の有無を観察し、経時的に周期的に記録する。評点スケールを用いて試験中のカプセル部分の全体的性能を定性する。多くの異なる評点スケールが使用できるが、例示される評点スケールは、以下の通り、即ち：０評点：カプセル部分が２４時間より短期内に溶解；１評点：カプセルの形状および／またはサイズが、その部分が２４時間以上４８時間未満の時間内で極めて変形または拡大するまで変化；２評点：カプセルの形状および／またはサイズが、その部分が２日以上５日未満の時間内で極めて変形または拡大するまで変化；３評点：カプセルの形状および／またはサイズが、その部分が５日以上１０日未満の時間内で部分的に変化、例えばカプセルが拡大し僅かに変形するまで変化；４評点：カプセルの形状および／またはサイズが、その部分が１０日以上１４日未満の時間内で拡大したが変形はしないように変化；５評点：カプセルの形状および／またはサイズが、その部分が１４日以上の後に未変化または変化が観察されない程度の変化とする。
【０１９１】
方法Ｂ：充填されたカプセルシェルの一体性試験
カプセルシェルに既知量の誘導シクロデキストリン、水および場合により他の賦形剤１つまたは１つより多くを含む水性フィル組成物を充填する。充填されたカプセルを閉鎖容器中に入れる。曝露された部分の大きさ、外観、形状、溶解、腐食、分解、硬度、漏出および／または透明性に関する変化の有無を観察し、経時的に周期的に記録する。本実施例の方法Ａに記載した評点スケールを使用して試験中の充填カプセルの全体的性能を定性する。
【０１９２】
〔実施例３〕
水分活性は小型の密封された容器中に試料溶液を入れ、そして、容器中の平衡湿度および温度を測定することにより測定した。Ｒｏｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ.，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ，ＮＹより入手したＨｙｇｒｏＬａｂ３のような装置を用いて水分活性を測定した。湿度は容器のヘッドスペース中で薄膜容量センサーを用いて測定する。温度はＰｔＲＴＤ１００センサーを用いて測定する。これらの測定により、水分活性（Ａｗ）は機器により計算される。機器は約±０.０１５Ａｗの精度および約±０.００５Ａｗの再現性を有する。既知の濃度および水分活性を有する慎重に調製された塩含有保存溶液を用いて機器をカリブレーションした後に使用した。
【０１９３】
〔実施例４〕
以下の一般的方法を用いて水、誘導シクロデキストリンおよびシェル安定化物質を含む水性フィル組成物を評価する。
水分活性の概算
既知量の水、誘導シクロデキストリンおよびシェル安定化物質を場合により熱の存在下で混合することによりフィル組成物を製造する。水性フィル組成物の水分活性は実施例３に示すとおり測定する。水分活性の値に応じて、次に、フィル組成物を実施例２に記載の通り評価して性能の評点を行う。水分活性が０.９５±０.０２５未満である場合、またはそのように概算される場合は、次にフィル組成物を場合により実施例２に記載の通り評価して本発明に従って使用するために適しているかどうか調べる。使用するシェルの組成に応じて、初期スクリーニング値として異なる水分活性値を使用してよい。例えば、約０.９±０.０２５未満の水分活性値はゼラチンカプセルシェル中で使用するための水、誘導シクロデキストリンおよびシェル安定化物質を含有する製剤のスクリーニングのために使用してよい。また、約０.９５±０.０２５未満の水分活性値はゼラチンカプセルシェル中で使用するための水および誘導シクロデキストリンを含有する製剤のスクリーニングのために使用してよい。更に、標的となる水分活性値は試験において使用される誘導シクロデキストリンにより変動する場合がある。
【０１９４】
〔実施例５〕
本明細書に記載するフィル組成物の透明性は、目視的検査により測定できるが；フィル組成物の透明性を測定するための他の知られた方法も実施できる。他の方法の例は波長８００ｎｍにおける光透過性分光分析を包含する。
【０１９５】
〔実施例６〕
以下の実施例を行って図１１の溶解特性を得た。溶解試験は米国薬局方２６＜７１１＞ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮに従って実施した。装置２、パドルを、５０ｒｐｍで種々の溶解媒体９００ｍｌと共に使用した。６０重量％のＳＡＥ−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）は、既知重量のＳＡＥ−ＣＤを既知重量の水に添加し、透明な溶液が得られるまで攪拌することにより調製した。塩酸フェキソフェナジンの計量された量をこの溶液の既知容量に添加した。混合物を攪拌して塩酸フェキソフェナジンの６０ｍｇ／ｍｌ溶液を得た。次にこの溶液１グラムをＨＦＢソフトゼラチンカプセルに充填し、そしてカプセルを密封した後、試験に付した。比較のために、市販の６０ｍｇ塩酸フェキソフェナジン錠剤を同じ装置を用いて試験した。溶解媒体の試料は周期的に取り出し、濾過し、高速クロマトグラフィーを用いて試験した（Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａ，  Ｔ  ａｎｄ  Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｏｍ；“Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｔｅｒｎｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２９（２００２）６８１−６９０）。
【０１９６】
〔実施例７〕
本操作法を用いてカプセル当たりカルベジロール２５ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを製造した。腸溶性コーティングされたカプセルはカルベジロールの遅延放出をもたらす。対象に経口した後、薬剤の放出はカプセルが胃の酸性環境を通過するまで開始しない。このカプセルは胃以降の放出（または腸放出）のカプセルである。
【０１９７】
ａ．２５ｍｇカルベジロールソフトゼラチンカプセルの製造
６０重量％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液の１０グラム試料に、カルベジロール（Ｕｌｔｒａ−ｔｅｃｈ，Ｉｎｄｉａより入手）２５０ｍｇおよび重酒石酸ナトリウム２００ｍｇを添加した。２５ｃｃボトル中の試料を一夜回転攪拌し、薬剤を溶解した。顕微鏡で観察したところ、全てではないが殆どのカルベジロールが溶解していたが；重酒石酸ナトリウムは、その特徴的な結晶型の出現に基づけば全てが溶液中にはなかった。ボトルを低速で遠心分離して未溶解の重酒石酸ナトリウムを溶液から除去した。９個の空気の入ったソフトカプセル（ＨＦＣシェル）に上記溶液１ｇ（±５％）をシリンジおよび針を用いて充填した。次
にカプセルの孔をヒートシールした。
【０１９８】
ｂ．ソフトゼラチンカプセルの腸溶性コーティング
次にカプセルをＡＣＲＹＬ−ＥＺＥTM、即ち、腸溶性重合体ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ１００−５５（メタクリル酸共重合体Ｃ型としても知られている）系に基づくＣｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）製の水性アクリル腸溶性コーティング系でコーティングした。ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥTMコーティング製剤は以下の組成である。
ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥTM       ２００ｇ
消泡剤Ａ溶液              ６滴
水                        ８００ｇ
Ｗｕｓｔｅｒカラムを有するＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床コーターを用いて以下のパラメーターに従って充填カプセルをコーティングした。
導入口空気温度            ４０℃
排出口空気温度            ３６℃
コーティング速度          ５ｇ／分
流動床に予めＡＣＲＹＬ−ＥＺＥTMをコーティングした高密度ポリエチレン液滴４００ｇおよび充填ソフトゼラチンカプセル９個を入れた。コーティングされたカプセルの一部を計量し、充填されたカプセルの概ねの重量を差し引くことにより適用されたコーティングの量を推定した。％コーティング重量は約１２％と推定された。
これらのカプセルはカルベジロールの遅延放出をもたらした。対象に経口投与した後、カプセルが胃の酸性環境を通過した後まで薬剤の放出は開始されない。従って、薬剤の放出は一般的には酸性環境中では起こらない。このカプセルは胃以降の放出（または腸放出）のカプセルである。
【０１９９】
〔実施例８〕
本操作法は腸溶性ソフトゼラチンカプセル、例えばカプセル当たりカルベジロール２５ｍｇを含有する実施例７のものの溶解および薬剤放出特性を評価するために使用した。
５０ｒｐｍパドル回転、３７℃であり、３３２ｎｍにおけるカルベジロールの存在をモニタリングするためにセットされたフロースルー分光光度計を用いたＵＳＰ装置２の溶解系中の酵素非存在下（ＵＳＰｐＨ１.２）の模倣胃液よりなる酸性の相内にカプセル３個をおいた。ＳＧＦ中では２時間に渡りカルベジロールの放出は観察されなかった。カプセルを模倣腸液（ＳＩＦ）としても知られるリン酸塩緩衝液（ｐＨ６.８）に移した。腸溶性コーティングは溶解媒体中に放出されたタルクおよび二酸化チタンの出現により溶解を観察した。カルベジロールの出現は３３２ｎｍにおけるＵＶ吸光度の増大により示されるとおり溶解媒体中で増大していることが観察された。目視による観察によれば、カプセルはＳＩＦへの移行の後、１時間で完全に溶解した。溶解媒体の濾過試料は３３２ｎｍで０.３０〜０.３２の吸光度値を示し、薬剤が全て溶液中にあることを示した。
【０２００】
〔実施例９〕
本操作法を用いて崩壊条件に曝露された場合の実施例７のソフトゼラチンカプセルの性能を評価した。
ＵＳＰ崩壊試験をセットアップし、ｐＨ６.８ＳＩＦ中のカプセルの溶解を観察した。以下の観察は、コーティングの粒子状物質の妨害を低減することにより観察を容易にするために１０分おきに媒体を交換することにより行った。
時間（分） 結  果
０〜１０          コーティング未損傷
１０〜２０        ソフトゼラチンカプセル表面の初回観察
２０〜３０        媒体に薬剤が放出される一部の証拠
３０〜４０        大部分のカプセル内容物が消失、一部のコーティングおよびカプセル片を目視観察
４０〜５０        大部分のゼラチンは溶解するが一部のコーティングはなお目視可能
【０２０１】
〔実施例１０〕
本操作法を用いてカプセルが水混和性水性フィル組成物を含むセルトラリンの急速な放出をもたらすソフトゼラチンカプセルを製造した。７０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ／水（ｗ／ｗ）中塩酸塩としてセルトラリンをカプセル当たり５０および１００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセルを以下の通り製造する。次に、模倣胃液（ＳＧＦ）中の薬剤放出特性を測定する。
【０２０２】
ａ．製造
グラム当たりセルトラリン８８ｍｇおよび７０重量％ＳＢＥ−ＣＤを含有する保存溶液を製造した。ピペットを用いてグラム当たりセルトラリン８８ｍｇの溶液を、２個の空気の入ったソフトゼラチンカプセル（ＨＦＢシェル）には０.５７ｇ、そして１個の空気の入ったＳＧＣには１.１４ｇ充填し、次にカプセルの孔をヒートシールした。
【０２０３】
ｂ．模倣胃液（ＳＧＦ）中の薬剤放出
セルトラリンの放出は２７２.２ｎｍの波長においてフロースルーセルを有する分光光度計を用いて観察した。５０ｒｐｍパドル回転、３７℃および模倣胃液（ＳＧＦ、ｐＨ１.２ＨＣｌ、２ｇ／Ｌ塩化ナトリウム）９００ｍｌを有するＵＳＰ装置Ｎｏ.２を使用した。カプセルをＳＧＦに要れ、経時的な薬剤の放出を測定した。カプセルをＳＧＦ中に置き、薬剤放出を経時的に測定した。
【０２０４】
本明細書において引用した参考文献の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
上記は本発明の特別な実施形態の詳細な説明である。当然ながら、本発明の特定の実施形態を説明を目的に記載したが、種々の変更が本発明の精神および範囲を外れることなく可能である。従って、本発明は添付する請求項以外には限定されない。本明細書に開示し、請求項に記載した全ての実施形態および本発明の開示を参考に予定外の実験を行うことなく実施および遂行することができる。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
【図１】フィル組成物中に存在する誘導シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤまたはＨＰＣＤ）の濃度の、フィル組成物を含有するソフトゼラチンカプセルＬＦＢ（Ｂａｎｎｅｒより入手した親油性フィルシェル）およびＬＦＣ（Ｃａｒｄｉｎａｌより入手した親油性フィルシェル）のＨＳＩＴ評点と、そしてフィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。
【図２】フィル組成物中に存在するシクロデキストリンの濃度の、フィル組成物を含有するソフトゼラチンカプセルＨＦＢ（Ｂａｎｎｅｒより入手した親水性フィルシェル）およびＨＦＣ（Ｃａｒｄｉｎａｌより入手した親水性フィルシェル）のＨＳＩＴ評点と、そして、フィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。
【図３】フィル組成物中に存在するシクロデキストリンの濃度の、種々のカプセルシェル、即ちＨＧＣ（Ｃａｐｕｓｕｇｅｌより入手したハードゼラチンカプセル）、ＨＧＳ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉより入手したハードゼラチンカプセル）、ＨＰＣ（Ｃａｐｓｕｇｅｌより入手したハードヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）、ＨＰＳ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉより入手したハードヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）、ＳＳＳ（Ｓｗｉｓｓｃａｐｓより入手したソフトスターチカプセル）のＨＳＩＴ評点との関係を示すグラフである。
【図４】親水性フィルソフトゼラチンカプセルと接触させながらおいた種々のシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体を含む種々の水性フィル組成物のＨＳＩＴ評点のグラフである。
【図５】フィル組成物中のＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））の濃度と、フィル組成物を含むソフトゼラチンカプセルのフィル組成物のＨＳＩＴ評点と、そして、フィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。
【図６ａ】シクロデキストリンの濃度、ＰＥＧの濃度および水の濃度と、親水性フィル組成物と共に使用するために適するものとして製造者等により認識されているソフトゼラチンカプセルのＨＳＩＴ評点の関係を示す３元グラフである。
【図６ｂ】シクロデキストリンの濃度、ＰＥＧの濃度および水の濃度と、親水性フィル組成物と共に使用するために適するものとして製造者等により認識されているソフトゼラチンカプセルのＨＳＩＴ評点の関係を示す３元グラフである。
【図７ａ】シクロデキストリンの濃度、ＰＥＧの濃度および水の濃度と、親油性フィル組成物と共に使用するために適するものとして製造者等により認識されているソフトゼラチンカプセルのＨＳＩＴ評点の関係を示す３元グラフである。
【図７ｂ】シクロデキストリンの濃度、ＰＥＧの濃度および水の濃度と、親油性フィル組成物と共に使用するために適するものとして製造者等により認識されているソフトゼラチンカプセルのＨＳＩＴ評点の関係を示す３元グラフである。
【図８】ＳＢＥを含むフィル組成物中の水の濃度と、フィル組成物を含有するソフトゼラチンカプセルのフィル組成物のＨＳＩＴ評点と、そして、フィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。異なる線は異なるＰＥＧ濃度を示す。
【図９】フィル組成物中のポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）の濃度と、フィル組成物を含有するソフトゼラチンカプセルのフィル組成物のＨＳＩＴ評点と、そして、フィル組成物の水分活性との関係を示すグラフである。
【図１０ａ】シクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、表記したカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
【図１０ｂ】シクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、表記したカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
【図１０ｃ】シクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、表記したカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
【図１０ｄ】シクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、表記したカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
【図１０ｅ】シクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、表記したカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
【図１０ｆ】シクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、表記したカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
【図１０ｇ】シクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、表記したカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
【図１０ｈ】シクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、表記したカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
【図１０ｉ】シクロデキストリン濃度、ＰＶＰ濃度および水の濃度と、表記したカプセルのＨＳＩＴ評点との関係を示す３元グラフである。
【図１１】塩酸フェキソフェナジン（ＦＥＸ）を含有する市販の錠剤およびＳＡＥ−ＣＤ、ＦＥＸおよび水を含有する本発明のカプセルの溶解特性を示す。
【図１】
2006503047.tif 000019
【図２】
2006503047.tif 000020
【図３】
2006503047.tif 000021
【図４】
2006503047.tif 000022
【図５】
2006503047.tif 000023
【図６ａ】
2006503047.tif 000024
【図６ｂ】
2006503047.tif 000025
【図７ａ】
2006503047.tif 000026
【図７ｂ】
2006503047.tif 000027
【図８】
2006503047.tif 000028
【図９】
2006503047.tif 000029
【図１０ａ】
2006503047.tif 000030
【図１０ｂ】
2006503047.tif 000031
【図１０ｃ】
2006503047.tif 000032
【図１０ｄ】
2006503047.tif 000033
【図１０ｅ】
2006503047.tif 000034
【図１０ｆ】
2006503047.tif 000035
【図１０ｇ】
2006503047.tif 000036
【図１０ｈ】
2006503047.tif 000037
【図１０ｉ】
2006503047.tif 000038
【図１１】
2006503047.tif 000039
【国際調査報告】
2006503047.tif 000040
2006503047.tif 000041