(57)【要約】本発明は、ヒトまたは動物用の製薬の適用のための支持体または食品サプリメントとしての適用のための支持体を、少なくとも１種の別の、この目的のために適切な物質との混合物として存在するフィルム形成被覆剤により被覆することによって、薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントもしくはその一部を製造する方法であって、その際、フィルム形成被覆剤およびその他の物質はまず相互に別々に液状の、噴霧可能な個別の部として存在しており、かつ個々に、または一緒に、液体のための少なくとも２つの別々のノズルを有し、かつその噴霧ジェットがオーバーラップする１もしくは複数の噴霧装置を用いて、別々のノズルから噴霧される個別の部が噴霧工程の間に混合され、該混合物が支持体上で連続したフィルム被覆を形成し、このことにより、食品サプリメント、薬剤形またはこれらの一部が得られるように噴霧する方法において、被覆剤およびその他の物質が、内側から外側へ向かう濃度勾配で存在することを特徴とする、薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントまたはその一部を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物用の製薬の適用のための支持体または食品サプリメントとしての適用のための支持体を、少なくとも１種のその他の、この目的のために適切な物質との混合物として存在するフィルム形成被覆剤により被覆することによって、薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントもしくはその一部を製造する方法であって、その際、フィルム形成被覆剤およびその他の物質はまず相互に別々に液状の、噴霧可能な溶液または分散液の形の個別の部として存在しており、かつ個々に、または一緒に、液体のための少なくとも２つの別々のノズルを有し、かつその噴霧ジェットがオーバーラップする１もしくは複数の噴霧装置を用いて、別々のノズルから噴霧される個別の部が噴霧工程の間に混合され、該混合物が支持体上に衝突し、かつ該支持体上で液体を蒸発させた後に連続したフィルム被覆が形成され、このことにより薬剤形、食品サプリメントまたはこれらの一部が得られるように噴霧する方法において、被覆剤およびその他の物質が、乾燥したフィルム被覆に対して内側から外側へ向かう濃度勾配で存在するように、個別の部の量を噴霧工程の間に変化させることを特徴とする、薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントもしくはその一部を製造する方法。
【請求項２】
製薬の適用のための支持体が作用物質の結晶、作用物質を含有する核、錠剤、顆粒、ペレット、カプセルまたはカプセルの一部であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
フィルム形成被覆剤がセルロース誘導体または（メタ）アクリレートコポリマーであり、これは場合によりその他の医薬品添加物を含有していてもよいことを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
その他の物質が酸、塩基、可塑剤、離型剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、その他のフィルム形成被覆剤または薬剤学的な作用物質またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
酸に敏感な作用物質を含有する支持体を、完全に、もしくは部分的に中和されている、アニオン基を有する（メタ）アクリレートコポリマーである被覆剤、および中和されていないか、もしくは最初に挙げたものよりも少なく中和されている、アニオン基を有する（メタ）アクリレートコポリマーであるその他の物質からの勾配で被覆し、その際、その他の物質の濃度は内側から外側に向かって上昇することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
酸に敏感な作用物質を含有する支持体を、アニオン基を有する（メタ）アクリレートコポリマーである被覆剤、および塩基であるその他の物質からの勾配で被覆し、その際、塩基の濃度は内側から外側に向かって低下することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
酸に敏感な作用物質が、蛋白質、ペプチドまたはプロトンポンプ遮断薬であることを特徴とする、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
作用物質が、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールであることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
アルカリに敏感な作用物質を含有する支持体を、完全に、もしくは部分的に中和されている、アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマーである被覆剤、および中和されていないか、もしくは最初に挙げたものよりも少なく中和されている、アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマーであるその他の物質からの勾配で被覆し、その際、その他の物質の濃度は内側から外側に向かって上昇することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
アルカリに敏感な作用物質を含有する支持体を、アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマーである被覆剤、および酸であるその他の物質からの勾配で被覆し、その際、酸の濃度は内側から外側に向かって低下することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
アルカリに敏感な作用物質が、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、蛋白質、ペプチドであることを特徴とする、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
作用物質が、アセチルサリチル酸、ラニチジンまたはファモチジンまたはこれらの塩またはこれらの立体異性体であることを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
顔料に対して敏感な作用物質を含有する支持体を、顔料を含有していないか、もしくは作用物質にとって重大ではない量の顔料を含有するのみの（メタ）アクリレートコポリマーである被覆剤、および顔料を作用物質にとって有害な量で含有し、かつ場合によりふたたび（メタ）アクリレートコポリマーとの混合物として存在していてもよいその他の物質からの勾配で被覆し、その際、顔料の濃度は内側から外側に向かって上昇することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
顔料に敏感な作用物質がアセチルサリチル酸またはアスコルビン酸であることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
支持体を、（メタ）アクリレートコポリマーであり、かつ可塑剤を１０〜５０質量％含有する被覆剤、および（メタ）アクリレートコポリマーであり、かつ可塑剤を含有していないか、もしくは１０質量％未満含有するその他の物質からの勾配で被覆し、その際、その他の物質の濃度は内側から外側に向かって上昇することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
支持体が、作用物質を含有する顆粒、ペレットまたは作用物質の結晶であることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
噴霧装置として、２以上の２流体ノズルまたは１以上の３流体ノズルを使用することを特徴とする、請求項１から１６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
噴霧塗布をドラムコーター、パンコーティング装置、流動層型装置またはスプレーシフター中で行うことを特徴とする、請求項１から１７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
噴霧塗布を固定して設置された噴霧装置を用いて行うことを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１９までのいずれか１項記載の方法により製造される薬剤形または薬剤形の一部、食品サプリメントまたはその一部。
【請求項２１】
噴霧装置として１以上の３流体ノズルを有する、請求項１から１９までのいずれか１項記載の方法を実施するために適切なドラムコーター、パンコーティング装置、流動層型装置またはスプレーシフター。
【請求項２２】
請求項１から１９までのいずれか１項記載の方法を実施するための１以上の噴霧装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被覆中に濃度勾配を有する被覆された薬剤形および食品サプリメントの製造方法に関する。
【０００２】
従来技術
Abletshauser C.B.は、Journal of Controlled Release 27（１９９３年）、第１４９〜１５６頁の"Film coating of pellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed"に、作用物質を含有するペレット上に、水溶液としたフィルム形成ポリマー、アルギン酸ナトリウムおよび架橋剤、たとえばＣａＣｌ２溶液または第三アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT E （Ｒ））を２つの別々のスプレーノズルから同時に噴霧する方法を記載している。フィルムの塗布はたとえば内部に設置された２つのスプレーノズルを有する流動層型装置中で行うことができる。この方法は両方の成分の連続的な塗布と比べると、その結果においてほぼ同等であるが、しかし時間を節約するという利点をもたらす。
【０００３】
ＷＯ００／０５３０７は、（ａ）アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−エステルと、官能性の第三アミノ基を有する別の（メタ）アクリレートモノマーとからなるコポリマー３５〜９８質量％、および（ｂ）可塑剤１〜５０質量％ならびに少なくとも１４のＨＬＢ値を有する乳化剤１〜１５質量％からなり、その際、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は水を添加して、または添加しないで、かつ場合により薬剤学的な作用物質およびその他の通例の添加剤を添加して相互に混合し、かつ被覆剤およびバインダーを溶融、流延、塗布または噴霧により製造し、その際、コポリマー（ａ）を平均粒径１〜４０μｍを有する粉末の形で導入する、経口または皮膚用の薬剤形のための被覆剤およびバインダーの製造方法を記載している。
【０００４】
添加剤として顔料を混合することができる。通常、酸化アルミニウムまたは酸化鉄顔料を分散させる。顔料のための通常の使用量は、ポリマー混合物に対して２０〜６０質量％である。しかし高い顔料結合能に基づいて１００質量％までの量を混合することもできる。
【０００５】
有利な実施態様では顔料の添加を濃縮された形で最終層として行う。塗布は粉末として、または固体含有率５〜３０％を有する水性の懸濁液の噴霧により行う。必要量はポリマー層へ混合する場合によりも少なく、かつ薬剤形の質量に対して０．１〜２％である。
【０００６】
ＥＰ−Ａ０８４８９６０は、（ａ１）構造的および官能性のモノマーからなる（メタ）アクリレートコポリマー５５〜９９．９質量％、その際、官能性モノマーは第三もしくは第四アミノ基を有する、（ａ２）酸基を有するアクリレートもしくは（メタ）アクリレートポリマーもしくはコポリマー０．１〜４５質量％および（ｂ）（ａ１）および（ａ２）の合計に対して可塑剤２５〜８０質量％からなる、皮膚もしくは経皮治療システムのための接着剤およびバインダーを記載している。該経皮治療システムの製造は、薬剤学的な作用物質を被覆することにより、または接着剤およびバインダーの溶液、分散液、懸濁液または溶融液を噴霧もしくは塗布し、かつ引き続き乾燥もしくは冷却することにより混合することによって行うことができる。
【０００７】
課題および解決手段
特定の放出プロファイルを有する新規の、もしくは公知の作用物質を投与することができるための薬剤形またはその一部のための調製物に対する要求が常に存在する。相互作用する２以上の成分からなる混合被覆は有用であり、かつ極めて柔軟性があることが判明した。従ってたとえば（メタ）アクリレートコポリマー被覆の作用物質放出は、有機酸または乳化剤のような物質の添加により著しく影響を与えることができ、かつ所望の範囲で制御することができる。同様に極めて異なった放出プロファイルを有する２種類の（メタ）アクリレートコポリマータイプからなる混合物が公知であり、これらを組み合わせて新規の適用が開かれる。
【０００８】
多くのこれらの組合せの欠点は特に、成分相互の非相容性または薬剤形中に含有されている作用物質との非相容性が現れうることである。
【０００９】
相互作用する、つまり相互に影響を与える成分からなる混合被覆の特性の利用を可能にするが、しかしその際、非相容性の問題をほぼ低下するか、または回避する薬剤形または薬剤形の一部を製造する方法を提供することが課題であると考えられた。
【００１０】
前記課題は、ヒトまたは動物用の製薬の適用のための支持体または食品サプリメントとしての適用のための支持体を、少なくとも１種の別の、この目的のために適切な物質との混合物として存在するフィルム形成被覆剤により被覆することによって、薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントもしくはその一部を製造する方法であって、その際、フィルム形成被覆剤およびその他の物質はまず相互に別々に液状の、噴霧可能な溶液または分散液の形の個別の部として存在しており、かつ個々に、または一緒に、液体のための少なくとも２つの別々のノズルを有し、かつその噴霧ジェットがオーバーラップする１もしくは複数の噴霧装置を用いて、別々のノズルから噴霧される個別の部が噴霧工程の間に混合され、該混合物が支持体上に衝突し、かつ該支持体上で液体を蒸発させた後に連続したフィルム被覆が形成され、このことにより薬剤形、食品サプリメントまたはこれらの一部が得られるように噴霧する方法において、被覆剤およびその他の物質が、乾燥したフィルム被覆に対して内側から外側へ向かう濃度勾配で存在するように、個別の部の量を噴霧工程の間に変化させることを特徴とする、薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントもしくはその一部を製造する方法により解決される。
【００１１】
発明の実施
本発明は、製薬の適用のための支持体を、少なくとも１種の別の、この目的のために適切な物質との混合物として存在するフィルム形成被覆剤により被覆することによって、薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントもしくはその一部を製造する方法であって、その際、フィルム形成被覆剤およびその他の物質はまず相互に別々に液状の、噴霧可能な溶液または分散液の形の個別の部として存在しており、かつ個々に、または一緒に、液体のための少なくとも２つの別々のノズルを有し、かつその噴霧ジェットがオーバーラップする１もしくは複数の噴霧装置を用いて、別々のノズルから噴霧される個別の部が噴霧工程の間にスプレーミストとして混合され、該混合物が支持体上に衝突し、かつ該支持体上で液体を蒸発させた後に連続したフィルム被覆を形成し、このことにより薬剤形、食品サプリメントまたはこれらの一部が得られるように噴霧する方法において、被覆剤およびその他の物質が、乾燥したフィルム被覆に対して内側から外側へ向かう濃度勾配で存在するように、個別の部の量を噴霧工程の間に変化させることを特徴とする、薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントまたはその一部を製造する方法に関する。
【００１２】
フィルム形成被覆剤
フィルム形成被覆剤とは本発明の意味では全ての薬剤学的に慣用のポリマー被覆剤、たとえばセルロース誘導体または（メタ）アクリレートコポリマーであると理解する。フィルム形成被覆剤は、勾配混合物を生じるその他の物質以外に、さらに別の医薬品添加物、たとえば可塑剤および／または薬剤学的な作用物質を含有していてもよい。フィルム形成被覆剤は有機溶液の形で、または有利には分散液の形で存在していてよい。
【００１３】
有利にはフィルム形成被覆剤は（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００１４】
（メタ）アクリレートコポリマー
（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ、Ｓ、ＦＳおよびＮＥタイプ）
（メタ）アクリレートコポリマーは４０〜１００質量％、有利には４５〜９９質量％、特に８５〜９５質量％までがアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルからなり、かつアルキル基中にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーを０〜６０質量％、有利には１〜５５質量％、特に５〜１５質量％含有していてもよい。
【００１５】
通常、前記の割合は合計して１００質量％である。しかし付加的に、本質的な特性を損なうか、または変化させることなく、０〜１０質量％の範囲の少量の、たとえば１〜５質量％の別のビニル共重合性モノマー、たとえばヒドロキシエチルメタクリレートまたはヒドロキシエチルアクリレートが含有されていてもよい。
【００１６】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００１７】
アルキル基中にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーはたとえばアクリル酸であってよいが、しかし有利にはメタクリル酸である。
【００１８】
さらにメタクリル酸４０〜６０質量％およびメチルメタクリレート６０〜４０質量％またはエチルアクリレート６０〜４０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＬまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ１００−５５タイプ）が適切である。
【００１９】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌはメチルメタクリレート５０質量％およびメタクリル酸５０質量％からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０ＤはＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌを３０質量％含有する分散液である。
【００２０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ１００−５５はエチルアクリレート５０質量％およびメタクリル酸５０質量％からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０−５５はＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ１００−５５を３０質量％含有する分散液である。
【００２１】
同様にメタクリル酸２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート８０〜６０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｓタイプ）が適切である。
【００２２】
特にメチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＦＳタイプ）が好適である。
【００２３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＦＳはメチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％およびメタクリル酸１０質量％からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＦＳ３０ＤはＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＦＳを３０質量％含有する分散液である。
【００２４】
エチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート６０〜８０質量％からなる中性の（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＮＥタイプ）が適切である。
【００２５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＮＥはエチルアクリレート３０質量％およびメチルメタクリレート７０質量％からなるコポリマーである。
【００２６】
コポリマーは自体公知の方法でラジカル塊状重合、溶液重合、パール重合または乳化重合することにより得られる。コポリマーは加工の前に適切な粉砕、乾燥または噴霧工程により本発明による粒径範囲にすることができる。これは押出成形し、かつ冷却したペレットを単に粉砕するか、またはホットカットすることにより行うことができる。
【００２７】
特にその他の粉末または液体と混合する際に、粉末の使用が有利でありうる。粉末を製造するための適切な装置は当業者に周知であり、たとえばエアージェットミル、ディスクミル、コンパートメントミルである。場合により相応する分級工程を取り入れることができる。工業的な規模の量のために適切なミルはたとえば約６バールのゲージ圧で運転される向流ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ  Ｎｏ．４２００）である。
【００２８】
メタクリル酸の平均的な含有率を有するＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）タイプ
メタクリル酸および／またはアクリル酸２０〜３４質量％、メチルアクリレート２０〜６９質量％およびエチルアクリレート０〜４０質量％および場合によりその他のビニル共重合性モノマー０〜１０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーも同様に適切であるが、ただし該コポリマーのＩＳＯ１１３５７−２、３．３．３によるガラス転移温度は最大で６０℃である（メタクリル酸の平均的な含有率を有するＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）タイプ）。
【００２９】
コポリマーは特に、
メタクリル酸またはアクリル酸、有利にはメタクリル酸２０〜３４質量％、有利には２５〜３３質量％、特に有利には２８〜３２質量％、
メチルアクリレート２０〜６９質量％、有利には３５〜６５質量％、特に有利には３５〜５５質量％および場合により
エチルアクリレート０〜４０質量％、有利には５〜３５質量％、特に有利には１５〜３５質量％
のラジカル重合した単位からなるが、ただし、該コポリマー（可塑剤の添加なし）のＩＳＯ  １１３５７−２、３．３．３によるガラス転移温度は最大で６０℃、有利には４０〜６０℃、特に有利には４５〜５５℃である。
【００３０】
（メタ）アクリレートコポリマーは有利には実質的に上記の量割合でのモノマーのメタクリル酸、メタクリレートおよびエチルアクリレートのみからなる。通常、前記の割合は合計して１００質量％である。しかしさらに、本質的な特性を損なうか、または変化させることなく、０〜１０質量％の範囲、たとえば１〜５質量％の少量の、別のビニル共重合性モノマー、たとえばメチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレートまたはヒドロキシエチルメタクリレートが含有されていてもよい。
【００３１】
カチオン性（メタ）アクリレートコポリマー
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｅ／ＥＰＯタイプ
（メタ）アクリレートコポリマーはアクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％およびアルキル基中に第三アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％からなる。
【００３２】
官能性の第三アミノ基を有する適切なモノマーはＵＳ４，７０５，６９５、第３欄、第６４行目から第４欄、第１３行目に記載されている。特にジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレートおよびジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレートが挙げられる。特に有利であるのはジメチルアミノエチルメタクリレートである。
【００３３】
コポリマー中に第三アンモニウム基を有するモノマーの含有率は有利には２０〜７０質量％、好ましくは４０〜６０質量％である。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルの割合は７０〜３０質量％である。メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートが挙げられる。
【００３４】
第三アミノ基を有する適切な（メタ）アクリレートコポリマーはたとえばメチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から構成されていてもよい。
【００３５】
第三アミノ基を有する、具体的に適切な市販の（メタ）アクリレートコポリマーはたとえばメチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％から構成されている（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｅ１００）。
【００３６】
（メタ）アクリレートコポリマーは自体公知の方法で、ラジカル塊状重合、溶液重合、パール重合または乳化重合により得ることができる。加工の前に適切な粉砕、乾燥または噴霧工程により適切な粒径範囲にすることができる。
【００３７】
粉末を製造するために適切な装置は当業者に周知であり、たとえばエアージェットミル、ディスクミル、コンパートメントミルである。場合により相応する分級工程を取り入れることができる。工業的な規模の量にとって適切なミルはたとえば約６バールのゲージ圧で運転される向流ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ  Ｎｏ．４２００）である。
【００３８】
粉末の平均粒径は次のとおりに測定することができる：
−  粉砕生成物をわずかなフラクションへ容易に分割するためのエアージェット分級による。この方法はこの測定範囲において代替法よりも若干不正確である。
【００３９】
−  別の好適な測定方法は、粒径分布を測定するためのレーザー回折である。市販の装置により空気中で（Ｍａｌｖｅｒｎ社のＳ３．０１Ｐａｒｔｉｋｅｌｓｉｚｅｒ）、または有利には流動媒体中で（ＬＯＴ社のＧａｌａｉ  ＣＩＳ  １）測定が可能である。流体中で測定するための前提条件は、ポリマーがその中で溶解しないか、または粒子がその他の方法で測定中に変化しないことである。適切な媒体はたとえば著しく希釈した（約０．０２％の）水性ポリソルベート８０溶液である。
【００４０】
−  質量に対して少なくとも７０％、有利には９０％が有利に１〜４０μｍの粒径範囲で存在していてよい。
【００４１】
有利には平均的な粒径を有する（メタ）アクリレートコポリマーは１〜４０μｍ、有利には５〜３５μｍ、特に１０〜２０μｍの範囲でなくてはならない（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯタイプ）。
【００４２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＲＳ／ＲＬタイプ
相応する（メタ）アクリレートコポリマーはたとえばＥＰ−Ａ−１８１５１５またはＤＥ−ＰＳ１６１７７５１から公知である。これは、薬剤の被覆のために適切である、ｐＨ値とは無関係に可溶性であるか、または膨潤性のポリマーである。可能な製造方法としてモノマー混合物中に溶解したラジカル形成開始剤の存在下での塊状重合が挙げられる。同様に溶液重合または沈澱重合によってもポリマーを製造することができる。ポリマーはこの方法により微粒子状の粉末の形で得られ、これは塊状重合の際には粉砕により、溶液重合および沈澱重合の際にはたとえば噴霧乾燥により行うことができる。
【００４３】
（メタ）アクリレートコポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％およびアルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％からなる。
【００４４】
アクリル酸またはメタクリル酸の有利なＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルはメチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルアクリレートである。
【００４５】
第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとして、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドが特に有利である。
【００４６】
相応するコポリマーはたとえばメチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド７〜２質量％から構成されていてよい。
【００４７】
具体的に適切なコポリマーはメチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド５質量％から構成されていてよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＲＳ）。
【００４８】
別の適切な（メタ）アクリレートコポリマーはたとえばアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９３質量％未満およびアルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７〜１５質量％から構成されていてよい。このような（メタ）アクリレートモノマーは市販されており、かつかなり以前から遅延性被覆のために使用されている。
【００４９】
具体的に適切なコポリマーはたとえばメチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド１０質量％を含有する（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＲＬ）。
【００５０】
その他の物質
本発明の意味でのその他の物質は、何らかの方法でフィルム形成被覆剤、薬剤形中に含有されている作用物質および／または薬剤形の周囲と非相容性である物質である。その他の物質はたとえば酸、塩基、可塑剤、離型剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、別のフィルム形成被覆剤または薬剤学的な作用物質またはこれらの混合物であってよい。その他の物質は溶液または分散液の形で存在している。
【００５１】
適用
一般的な適用例１：
酸に敏感な作用物質はアニオン基を有する（メタ）アクリレートコポリマーと非相容性であるが、しかしこのタイプのポリマー被覆を有するべきである。
【００５２】
アニオン基は分散液中で比較的低いｐＨ値、たとえば２．５〜３．０を生じる。これは自体すでに作用物質の化学的不安定性を生じる。この作用は酸性の基を中和することにより防止することができる。しかしｐＨ値の上昇のために必要な中和は薬剤形の必要とされる胃液耐性を上昇させる。従来技術に相応する中性のポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる分離層は高い生成物コストを生じ、かつ広範囲の分析を必要とする。本発明による原理により１の被覆層のみによって作用物質の安定化および同時に所望の胃液耐性が達成される。このことは著しい簡素化を意味する。
【００５３】
酸に敏感な作用物質を含有する支持体は、この場合、被覆剤、アニオン基を有し、完全に、もしくは部分的に中和されている（メタ）アクリレートコポリマーからの勾配で被覆することができる。
【００５４】
その他の物質として、アニオン基を有し、中和されていないか、または最初に挙げたものよりも少なく中和されている（メタ）アクリレートコポリマーが使用され、その際、その他の物質の濃度は内側から外側に向かって上昇する。
【００５５】
酸に敏感な作用物質を含有する支持体は、この場合、被覆剤、アニオン基を有する（メタ）アクリレートコポリマー、および塩基からの勾配で被覆することもできる。
【００５６】
その他の物質として、塩基または塩基の水溶液が使用され、その際、塩基の濃度は内側から外側に向かって低下する。一般的な塩基は無機塩基、たとえばアンモニア、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、たとえばＮａＯＨまたはＫＯＨ、または有機塩基、たとえばトリエタノールアミンの水溶液である。
【００５７】
酸に敏感な作用物質の直接近くでは、いずれの場合にもアニオン基が中和されるので、作用物質は損なわれない。外側に向かってアニオン性の（メタ）アクリレートコポリマーはいっそう中和されていない状態で存在し、かつたとえば作用物質と有害な相互作用を行うことなく胃液耐性作用を発揮することができる。
【００５８】
酸に敏感な作用物質はたとえば蛋白質、ペプチドまたはプロトンポンプ遮断薬、たとえばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールであってよい。
【００５９】
一般的な適用例２：
アルカリに敏感な作用物質はカチオン基を有する（メタ）アクリレートコポリマーと非相容性であるが、しかしこのタイプのポリマー被覆を有するべきである。
【００６０】
カチオン基は分散液中で比較的高いｐＨ値、たとえば８．０〜９．０を生じる。これは自体すでに作用物質の化学的不安定性をもたらす。この効果は塩基性の基を中和することにより防止することができる。しかしｐＨ値を低下させるために必要な中和は、薬剤形の所望のｐＨ依存性の放出特性を変化させる。従来技術に相応する中性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる分離層は、高い製造コストおよび広範囲な分析を必要とする。本発明による原理により作用物質の安定化および同時に所望のｐＨ依存性の放出特性が１の被覆層のみによって達成される。これは著しい簡素化を意味する。
【００６１】
アルカリに敏感な作用物質を含有する支持体は、この場合、被覆剤、カチオン基を有し、完全に、もしくは部分的に中和されている（メタ）アクリレートコポリマーからの勾配で被覆されている。
【００６２】
その他の物質として、カチオン基を有し、中和されていないか、または最初に挙げたものよりも少なく中和されている（メタ）アクリレートコポリマーを使用して被覆し、その際、その他の物質の濃度は内側から外側に向かって上昇する。
【００６３】
アルカリに敏感な作用物質を含有する支持体は、この場合、被覆剤、カチオン基を有する（メタ）アクリレートコポリマーおよび酸からの勾配で被覆することができる。
【００６４】
その他の物質として酸もしくは酸の水溶液を使用し、その際、酸の濃度は内側から外側に向かって低下する。一般的な酸は、無機酸、たとえばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、リン酸、有機酸、たとえば酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸等の水溶液である。
【００６５】
アルカリに敏感な作用物質の直接近くでは、カチオン基は中和されているので、作用物質は損なわれない。外側に向かってカチオン性の（メタ）アクリレートコポリマーはいっそう中和されていない状態で存在しており、かつ作用物質と有害な相互作用をすることなく、たとえば胃の中での作用物質の迅速な放出に貢献する。
【００６６】
アルカリに敏感な作用物質はたとえば鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、蛋白質またはペプチドであってよい。アルカリに敏感な作用物質はたとえばアセチルサリチル酸、ラニチジンまたはファモチジンまたはこれらの塩またはこれらの立体異性体であってよい。
【００６７】
一般的な適用例３：
顔料に対して敏感な作用物質は、該顔料により着色したポリマー被覆を備えているべきである。
【００６８】
顔料に敏感な作用物質を含有する支持体は、顔料を含有していないか、または作用物質にとって重大ではない量の顔料を含有する（メタ）アクリレートコポリマーの勾配で被覆される。
【００６９】
その他の物質として、場合により（メタ）アクリレートコポリマーとの混合物として存在していてよい、作用物質にとって有害な量の顔料を使用し、その際、顔料の濃度は、作用物質との有害な相互作用を行うことなく、内側から外側に向かって上昇する。
【００７０】
アルカリに敏感な作用物質の直接近くでは、カチオン基は中和されているので、作用物質は損なわれない。外側に向かってカチオン性の（メタ）アクリレートコポリマーはいっそう中和されていない状態で存在しており、かつたとえば胃の中での作用物質の迅速な放出に貢献する。
【００７１】
顔料に敏感な作用物質はたとえばアセチルサリチル酸またはアスコルビン酸であってよい。
【００７２】
支持体
薬剤学的な適用のための支持体はたとえば作用物質の結晶、作用物質を含有する核、作用物質を含有していない核、顆粒、錠剤、ペレットまたはカプセルであってよい。これらは規則的な形であっても、不規則な形であってもよい。
【００７３】
顆粒、ペレットまたは結晶の大きさは０．０１〜２．５ｍｍ、錠剤の大きさは２．５〜３０．０ｍｍである。カプセルはたとえばゼラチン、デンプンまたはセルロース誘導体からなる。
【００７４】
支持体は生物学的に活性な物質（作用物質）を９５質量％まで、ならびに別の医薬品添加物を９９．９質量％まで含有していてもよい。
【００７５】
通常の製造方法は、直接圧縮法、乾燥顆粒、湿潤顆粒または焼結顆粒の圧縮、押出成形および引き続き丸み付け、湿式もしくは乾式造粒または直接的なペレット化（たとえばプレート上で）または作用物質を含有していない球体（ノンパレイル）または作用物質を含有する粒子上への粉末の結合（パウダーコーティング）による。
【００７６】
作用物質以外にその他の医薬品添加物、たとえばバインダー、たとえばセルロースおよびこれらの誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、保湿剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリレート、デンプンおよびデンプン誘導体、糖、可溶化剤などが含有されていてもよい。
【００７７】
噴霧装置
噴霧装置として２以上の２流体ノズルまたは１以上の３流体ノズルを有する噴霧装置を使用することができる。
【００７８】
２流体ノズルまたは３流体ノズルの場合、そのつどノズル開口部の１つは同時に噴霧される液体の噴霧のための圧縮空気に割り当てられる。その他の、もしくは両方の別の噴霧ノズルは、そのつどのフィルム形成被覆剤の衝突のために使用される。従って方法の実施のために、１つのノズルが第一のフィルム形成被覆剤およびその他の物質を含有する液体を噴霧する少なくとも２つの２流体ノズルか、または両者を同時に噴霧する３流体ノズルが必要である。
【００７９】
噴霧される液体の搬送量は相互に無関係にたとえばポンプ性能もしくは噴霧圧力および／または空気搬送量のようなパラメータを調節することにより影響を与えることができる。原則として噴霧装置の調節は手動により、噴霧工程中に行うことができる。再現性のある結果を得るために、噴霧される液体の搬送量に影響を与えるパラメータを、確定されたプログラムにより、たとえば電子工学的な手段で制御もしくは調節することが有利である。
【００８０】
市販の噴霧装置のための例はたとえばスプレーガンＰｉｌｏｔ  ＳＩＬ  ＸＩＩ（２つの２流体ノズル；Ｗａｌｔｈｅｒ社製、Ｗｕｐｐｅｒｔａｌ、ドイツ）、モデル”Ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ  Ｄｕａｌ−Ｆｅｅｄ  Ｎｏｚｚｌｅ”（３流体ノズル、ＳｈｉｎＥｔｓｕ社製、日本）またはモデル９４６−Ｓ１５（３流体ノズル、Ｄｕｅｓｅｎ  Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＧｍｂＨ社製、Ｄ−９６２５３  Ｕｎｔｅｒｓｉｅｍａｕ、ドイツ）である。
【００８１】
噴霧塗布
噴霧塗布は、個々に、または一緒に、液体のための少なくとも２つの別々のノズルを有し、かつこれらの噴霧ジェットがオーバーラップする１以上の噴霧装置により行う。
【００８２】
フィルム形成被覆剤およびその他の物質の噴霧可能な形状は、個別の部が噴霧工程の間に混合され、該混合物が支持体上に衝突し、かつその上で液体の蒸発後に連続したフィルム被覆が形成され、このことにより薬剤形または薬剤形の構成部分が得られるように噴霧される。
【００８３】
個別の部の量は、噴霧工程の間、被覆剤およびその他の物質が乾燥したフィルム被覆に対して内側から外側に濃度勾配が存在するように変化させる。その際、勾配が被覆の全層厚さにわたって延びていることは必ずしも必要ではない。
【００８４】
良好な混合を保証するために、同時の噴霧は有利には０．６〜２．０バール、有利には０．８〜１．５バールの範囲のそのつどの噴霧圧力で行う。
【００８５】
噴霧塗布はたとえばドラムコーター、パンコーティング装置、流動層型装置またはスプレーシフター中で行うことができる。
【００８６】
噴霧塗布はマニュアルで運転される噴霧装置により行うことができる。しかしより良好で、再現性のある結果は多くの場合、固定して設置された噴霧装置により行われるので、これらが有利である。
【００８７】
勾配
本発明の意味で異なった勾配は異なった方法で生じることができる。
【００８８】
勾配はたとえば線形に実施されていてもよく、かつ全層厚さにわたって広がっていてもよい。フィルム形成被覆剤の濃度は一定して上昇し、その他の物質の濃度は一定して低下するか、またはその逆である。
【００８９】
勾配は線形であってもよいが、しかし層厚さの一部にのみ、たとえば層厚さの１０〜９０％に広がっていてもよく、その際、勾配は層の内側の範囲、層の中央の範囲または層の外側の範囲に存在している。このことは、フィルム形成被覆剤を全噴霧工程の間に噴霧している間に、その他の物質を一時的に上昇もしくは低下する量で噴霧することによって達成される。その他の物質が別のフィルム形成被覆剤である場合、該被覆剤を噴霧工程の最初、最後または噴霧工程の半ばで一時的に単独で噴霧してもよい。
【００９０】
勾配はたとえば非線形に実施されていてもよい。フィルム形成被覆剤の濃度はたとえば指数的に、またはその他の関数と共に上昇し、その他の物質の濃度は指数的に、またはその他の関数と共に低下するか、あるいはその逆である。
【００９１】
勾配は段階的に実施されていてもよい。フィルム形成被覆剤の濃度は段階的に上昇し、その他の物質の濃度は段階的に低下するか、あるいはその逆である。
【００９２】
個別の部の噴霧される量の変更はたとえば、個別の部を一定の量で噴霧し、その一方で他方の個別の部を時間中、上昇する量か、または低下する量で噴霧することによって達成することができる。同様にたとえば個別の部を上昇する量で噴霧し、その一方で他方の個別の部を低下する量で噴霧することもできる。
【００９３】
当業者には、前記の勾配のタイプは単に例として記載したものであり、かつ多様な方法で組み合わせるか、または変更することが可能であることは自明である。
【００９４】
装置類
方法を実施するために特に有利であるのは、噴霧装置として１以上の、特に固定して設置された３流体ノズルを有するドラムコーター、パンコーティング装置、流動層型装置またはスプレーシフターである。
【００９５】
被覆された食品サプリメントまたは薬剤形
本発明による方法により、被覆された薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントもしくはその一部を製造することができるか、または得ることができる。その際、噴霧される個別の部は噴霧塗布の間、数秒分の一以内に相互に混合され、かつ実質的に同時に行われる水の蒸発により支持体表面上にポリマーマトリックスを形成する。従って得られた分子マトリックス構造は、両方のフィルム形成被覆剤がすでに噴霧の前にポリマー分散液中に含有されている場合に生じるマトリックス構造とは異なりうる。この違いにもかかわらず被覆の品質、たとえば光沢または均一性において、通例の方法と比較して障害は確認されない。
【００９６】
分散液
フィルム形成被覆剤は有利には噴霧可能な分散液の形で存在している。該分散液はたとえば（メタ）アクリレートコポリマー１０〜６０質量％、有利には２０〜４０質量％の固体含有率を有していてよい。（メタ）アクリレートコポリマーはたとえば５ｎｍ〜３０μｍの範囲の粒径を有する粒子の形で水中に微分散して存在する。該分散液は自体安定している。噴霧後の乾燥により水を除去する際に、粒子はまとまり、かつ連続した（メタ）アクリレートコポリマーの被覆をそのつどの支持体上に生じる。
【００９７】
薬剤学的に通例の助剤
可塑剤：
可塑剤として適切な物質は通常、１００〜２００００の分子量を有し、かつ分子中に１つもしくは複数の親水性の基、たとえばヒドロキシル基、エステル基またはアミノ基を有する。シトレート、フタレート、セバケート、ひまし油が適切である。適切な可塑剤の例はクエン酸アルキルエステル、プロピレングリコール、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケートおよびポリエチレングリコール４０００〜２００００である。有利な可塑剤はトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケートおよびジエチルセバケートである。通常の使用量は（メタ）アクリレートコポリマーに対して１〜２０質量％、有利には２〜１０質量％である。
【００９８】
乳化剤
被覆剤中に乳化剤が含有されている場合、これは毒物学的に懸念がないものであるべきである。製剤のためには原則として非イオン性の乳化剤が有利である。
【００９９】
適切な乳化剤の種類はエトキシル化された脂肪酸エステルもしくは−エーテル、エトキシル化されたソルビタンエーテル、エトキシル化されたアルキルフェノール、グリセリンエステルまたは糖エステルまたはワックス誘導体である。
【０１００】
適切な乳化剤はたとえばポリオキシエチレングリセリンモノラウレート、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン（２５）オキシプロピレンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔ−オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ポリエチレングリコール（１０００）モノセチルエーテル、エトキシル化ひまし油、ポリオキシエチレンソルビトール−羊毛脂誘導体、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンソルビットエステル、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔ−オクチルフェノールおよびポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル。
【０１０１】
乾燥剤（付着防止剤）：
乾燥剤は次の特性を有する：比表面積が大きく、化学的に不活性であり、流動性が良好であり、かつ微粒子状である。これらの特性に基づいて乾燥剤は有利には溶融液中に均一に分散しており、かつ官能基として著しく極性のコモノマーを含有するポリマーの粘着性を低下させる。
【０１０２】
乾燥剤の例は次のものである：
酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、ケイ酸（アエロジル）、硫酸バリウム、カーボンブラックおよびセルロース。
【０１０３】
剥離剤（離型剤）
離型剤の例は次のものである：
脂肪酸または脂肪酸アミドのエステル、脂肪族の長鎖カルボン酸、脂肪アルコールならびにこれらのエステル、モンタンロウまたはパラフィンロウおよび金属石鹸、特にグリセロールモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カルナウバロウ、蜜ろうなど。
【０１０４】
その他の助剤：
ここではたとえば安定剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、顔料、光沢剤などが挙げられる。これらは特に加工助剤として使用され、かつ確実で再現性のある製造法ならびに良好な貯蔵安定性を保証することができる。その他の薬剤学的に通例の助剤はたとえばコポリマーに対して０．００１質量％〜２００質量％、有利には０．１〜１００質量％、特に有利には５〜５０質量％の量で存在していてよい。
【０１０５】
実施例
本発明により使用することができる噴霧液のための例：
噴霧液１：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５             ３００ｇ
（エチルアクリレート５０質量％およびメタクリル酸５０質量％からなるコポリマー）
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液                            ２５０ｇ
水                                                １０５０ｇ
製造：
水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ）を撹拌下に、水で希釈したＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）分散液に添加し、かつ溶解するまで撹拌する。ｐＨ値は約５．５である。
【０１０６】
噴霧液２：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５           ３００ｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液                          ２５０ｇ
顔料懸濁液                                        ７５０ｇ
水                                                ３００ｇ
製造：
水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ）を撹拌下に、水で希釈したＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）分散液に添加し、かつ溶解するまで撹拌する。その後、顔料懸濁液を撹拌下に添加する。ｐＨ値は約６である。
【０１０７】
顔料懸濁液の組成：
タルク                                          １００ｇ
二酸化チタン                                      ５０ｇ
着色顔料                                          ５０ｇ
ポリエチレングリコール６０００                    ５０ｇ
トリ−クエン酸ナトリウム−５，５−水和物          ６２ｇ
消泡剤                                              １ｇ
水                                              ６８７ｇ
製造：
固体をホモジナイザーにより水中に分散させる。
【０１０８】
噴霧液３：
ポリマー分散液
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｅ  ＰＯ                         １２．０ｇ
（メチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート３５質量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％からなり、１５μｍの平均粒径を有するコポリマー）
ラウリル硫酸ナトリウム                                  １１．２ｇ
ステアリン酸                                              １．８ｇ
水                                                      ８５．０ｇ
合計                                                  １００．０ｇ
噴霧液４：
リングバインダーからのＥ１００溶液                    
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｅ１００                         ５．５ｇ
アセトン                                              ４３．１ｇ
イソプロパノール                                      ５１．４ｇ
合計                                                １００．０ｇ
噴霧液５：
０．１Ｎ塩酸
噴霧液６：
クエン酸ナトリウム溶液、水中１０％
噴霧液７：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５噴霧懸濁液
ａ．）無色
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５       ４９．４ｇ
クエン酸トリエチル                              ３．０ｇ
タルク                                          ７．４ｇ
消泡剤エマルション                              ０．１ｇ
脱塩水                                        ４０．１ｇ
合計                                        １００．０ｇ
ｂ．）たとえば顔料を含有するＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５噴霧懸濁液
顔料懸濁液の組成：
タルク                                        １０．７ｇ
二酸化チタン                                    ５．３ｇ
着色顔料                                        ５．３ｇ
ポリエチレングリコール６０００                  ５．３ｇ
消泡剤                                          ０．１ｇ
水                                            ７３．３ｇ
合計                                        １００．０ｇ
製造：
固体をホモジナイザーにより水中に分散させ、かつ引き続き、ポリマー分散液中に混合する。
【０１０９】
噴霧液８：
再分散させたＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ１００−５５
ａ．）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ１００−５５         ３０．０ｇ
１Ｎ  ＮａＯＨ                                １０．０ｇ
脱塩水                                        ６０．０ｇ
合計                                        １００．０ｇ
ｂ．）顔料を含有する噴霧懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ１００−５５と共に再分散させる。噴霧液７ｂ．）からの顔料懸濁液の処方を参照のこと。
【０１１０】
噴霧液９：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＮＥ  ３０Ｄ（メチルメタクリレート７０質量％およびエチルアクリレート３０質量％からなるコポリマー）の噴霧懸濁液
ａ．）無色
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＮＥ  ３０  Ｄ           ４１．７ｇ
タルク                                          １２．５ｇ
脱塩水                                          ４５．８ｇ
合計                                          １００．０ｇ
噴霧液１０：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＲＬ／ＲＳ  ３０Ｄからなる噴霧懸濁液
ａ）無色
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＲＬ  ３０Ｄまたは−ＲＳ  ３０Ｄ     ４６．３ｇ
クエン酸トリエチル                                            ２．８ｇ
Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰ                                      ４．２ｇ
消泡剤エマルション                                            ０．１ｇ
脱塩水                                                      ４６．６ｇ
合計                                                      １００．０ｇ
ｂ．）顔料を含有する噴霧懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ１００−５５と共に再分散させる。噴霧液７ｂ．）からの顔料懸濁液の処方を参照のこと
噴霧液１１：
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる噴霧懸濁液
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  （Ｒ）  Ｅ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ         １０．０ｇ
脱塩水                                              ９０．０ｇ
合計                                              １００．０ｇ
【国際調査報告】
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