(57)【要約】ＰＰＡＲα活性化剤、このような化合物を含有する医薬組成物、および高密度リポタンパク質−コレステロールを含めたある種の細胞脂質レベルを高め、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドのようなある種の別の細胞脂質レベルを下げ、それによってヒトを含めた哺乳動物におけるＨＤＬコレステロールレベルの低下および／またはＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドレベルの上昇によって悪化する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患を治療するためのこのような化合物の使用。  【化１】2006509001.tif 000028
2006509001.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006509001.tif 000025
の化合物、その異性体、該化合物もしくは異性体のプロドラッグ、または該化合物、異性体もしくはプロドラッグの医薬上許容しうる塩。
式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して１または２であり；
ＶおよびＹは、それぞれ独立してａ)メチレンまたはｂ)カルボニルであり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立してａ)水素、ｂ)ハロ、ｃ)１〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｅ)ヒドロキシ、ｆ)(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシまたはｇ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオであり；
Ｘは、ａ)−Ｚまたはｂ)−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり；
Ｂは、ａ)オキシ、ｂ)チオ、ｃ)スルフィニル、ｄ)スルホニル、ｅ)メチレンまたはｆ)−Ｎ(Ｈ)−であり；
Ｚは、ａ)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ0−Ｃ4)アルキル−アリール、ｄ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、ｅ)ヒドロキシアミノカルボニル、ｆ)テトラゾリル、ｇ)テトラゾリルアミノカルボニル、ｈ)４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、ｉ)３−オキソイソオキサゾリジン−４−イル−アミノカルボニル、ｊ)−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＳＯ2Ｒ4またはｋ)−ＮＨＳＯ2Ｒ4であり；ここでＲ4は、ａ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｂ)アミノまたはｃ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノであり、その際、Ｒ4中の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル置換基は、１〜９個のフルオロで場合により独立して置換されており；
Ｒ1は、ａ)Ｈ、ｂ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはｃ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルであり；
Ｒ2は、ａ)Ｈ、ｂ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはｃ)完全にもしくは部分的に飽和または完全に不飽和の１〜４員直鎖または分枝炭素鎖であり；ここで、炭素鎖中の炭素は、酸素および硫黄から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子で場合により置換されていてもよく；そして硫黄は、場合によりオキソで単または二置換されており；
そしてＲ2の炭素鎖中の炭素は、ａ)炭素は、ハロで独立して場合により単、二または三置換されている、ｂ)炭素は、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシで場合により単置換されている、およびｃ)炭素は、オキソで場合により単置換されている、のように場合により独立して置換されており；
そしてＲ2の炭素鎖中の炭素は、場合によりＱで単置換されており；
その際、Ｑは、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環であるか、またはそれぞれ独立して部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜６員環が二つ縮合してなる二環式環であり；ここで、二環式環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有し；
そしてＱ環は、ａ)ハロ、ｂ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ｃ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｄ)ヒドロキシ、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｇ)アミノ、ｈ)ニトロ、ｉ)シアノ、ｊ)オキソ、ｋ)カルボキシ、ｌ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルオキシカルボニルまたはｍ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；その際、Ｑ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ置換基は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｄ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｅ)アミノ、ｆ)ニトロ、ｇ)シアノ、ｈ)オキソ、ｉ)カルボキシ、ｊ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルオキシカルボニルまたはｋ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；そしてＱ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル置換基は、また１〜９個のフルオロで場合により置換されており；
またはＲ1およびＲ2は、一緒になって結合して３〜６員の完全飽和炭素環式環を形成し、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を有して複素環式環を形成し；
Ｅは、ａ)カルボニル、ｂ)スルホニル)またはｃ)メチレンであり；
Ｗは、ａ)結合、ｂ)カルボニル、ｃ)−Ｎ(Ｈ)−、ｄ)−Ｎ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)−、ｅ)(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、ｆ)オキシ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−、ｈ)−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−またはｉ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−であり；その際、Ｗ中の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル基は、ａ)オキソ、ｂ)ハロ、ｃ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ｄ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｅ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ｆ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｇ)ヒドロキシ、ｈ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｉ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｊ)アミノ、ｋ)シアノ、ｌ)ニトロ、ｍ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノまたはｎ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；
または、Ｗは、ＣＲ7Ｒ8であり、ここで、Ｒ7およびＲ8は、一緒になって結合して３〜６員の完全飽和炭素環式環を形成し；
Ａは、ａ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノ、ｂ) (Ｃ2−Ｃ6)アルカノイルアミノ、ｃ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｄ)酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環、またはｅ)それぞれ独立して部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜６員環が二つ縮合してなる二環式環であり；ここで、二環式環は、場合により独立して酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し；そして
Ａ環は、ａ)オキソ、ｂ)カルボキシ、ｃ)ハロ、ｄ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｆ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ｇ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｈ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｉ)ヒドロキシ、ｊ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｋ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｌ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルスルホニル、ｍ)アミノ、ｎ)シアノ、ｏ)ニトロまたはｐ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；また、Ａ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ置換基は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)１〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ)アミノまたはｇ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；
またはＡ環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環で場合により単置換されており；また、この３〜８員環は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)１〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ) (Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ)アミノ、ｇ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノまたはｈ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオで独立して場合により単、二または三置換されており；
但し、
１)ＶおよびＹがそれぞれメチレンであり、そしてｍおよびｎがそれぞれ６員ピペリジニル環を形成する値である場合、この環は４位以外でフェニル環(Ｊとして示されている)によって置換されており；
２)Ｅがカルボニルであり、Ｗが結合であり、そしてＸが−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり
、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素であり、Ｂが−Ｏ−または−Ｎ(Ｈ)−であり、そしてＺが−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである場合、ＦまたはＧの１つは、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｃ) (Ｃ1−Ｃ4)アルコキシまたはｄ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオでなければならない。
【請求項２】
さらに、Ｅがカルボニルであり、Ｗが結合であり、Ｘが−Ｚであり、そしてＺが、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2である場合、ＦまたはＧの１つは、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｃ)(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシまたはｄ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオでなければならない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＶおよびＹが、それぞれメチレンであるか、またはＶおよびＹの１つがカルボニルであり、もう１つがメチレンであり；
Ｅは、カルボニルであり；
Ｗは、ａ)結合、ｂ)オキシ、ｃ)−Ｎ(Ｈ)−、ｄ)−Ｎ(Ｈ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−、ｅ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−、ｆ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−またはｇ)−ＣＲ7Ｒ8−であり、ここで、−Ｒ7およびＲ8は一緒になって結合して３員の完全飽和炭素環式環を形成し；そして
Ａは、独立して酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環であり；
その際、Ａ環は、ａ)オキソ、ｂ)カルボキシ、ｃ)ハロ、ｄ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｆ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ｇ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｈ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｉ)ヒドロキシ、ｊ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｋ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｌ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルスルホニル、ｍ)アミノ、ｎ)シアノ、ｏ)ニトロまたはｐ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；また、Ａ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ置換基は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)１〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ) アミノまたはｇ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；または
Ａ環は、独立して酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環で場合により単置換されており；また、この３〜８員環は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)１〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｄ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｅ)１〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ)アミノ、ｇ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノまたはｈ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオで独立して場合により単、二または三置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、ａ)１)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、２)−ＣＦ3、３)−ＯＣＦ3 ４)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、５)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、６)ハロまたは７)ヒドロキシの１または２個で独立して場合により置換されたフェニル；またはｂ)１)１または２個のメチルまたは２)ａ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｂ)−ＣＦ3、ｃ)−ＯＣＦ3、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｅ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｆ)ハロ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオもしくはｈ)ヒドロキシの１または２個で独立して場合により置換されたフェニル、で独立して場合により置換されたチアゾリル；であり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立してａ)水素、ｂ)ハロ、ｃ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはｄ)(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであり；
Ｘは、ａ)−Ｚまたはｂ)−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり；
Ｂは、ａ)オキシ、ｂ)チオまたはｃ)−Ｎ(Ｈ)−であり；
Ｚは、ａ)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｃ)−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2また
はｄ)テトラゾリルであり；
Ｒ1は、ａ)水素またはｂ)メチルであり；そして
Ｒ2は、ａ)水素またはｂ)完全にもしくは部分的に飽和または完全に不飽和の１〜４員の直鎖または分枝炭素鎖であり；その際、炭素鎖中の炭素は、酸素および硫黄から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子で場合により置換されていてもよく；
ここで、Ｒ2の炭素鎖中の炭素は、場合によりＱで単置換されており；
その際、Ｑは、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、ａ)水素またはｂ)メチルであり；
Ｒ2は、ａ)水素、ｂ)メチルまたはｃ)−Ｏ−ＣＨ2フェニルであり；
ｍは１であり、ｎは１であり、そしてＶおよびＹはそれぞれメチレンであってピペリジニル環を形成し；
Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2) Ｚであり；
Ｂは、オキシであり；そして
フェニル環(Ｊとして示した)は、ピペリジニル環の３位に結合している、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｃ
【化２】
2006509001.tif 000026
(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してａ)水素またはｂ)メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立してａ)水素またはｂ)メチルであり；そして
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)ＯＨである)の請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、ａ)オキシ、ｂ)−Ｎ(Ｈ)−、ｃ)−Ｎ(Ｈ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−またはｅ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−であり；そしてＡが、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)−ＣＦ3、ｃ)−ＯＣＦ3、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ｅ)シクロプロピル、ｆ)ハロ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオまたはｈ)ヒドロキシ、で場合により置換されたフェニルであるか、または
Ｗが結合であり；そしてＡは、ａ) １または２個のメチル、またはｂ)１)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、２)−ＣＦ3、３)−ＯＣＦ3、４)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、５)シクロプロピル、６)ハロまたは７)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、で場合により置換されたフェニル、で場合により置換されたチアゾリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１であり、ｎは１であり、そしてＶおよびＹがそれぞれメチレンでありピペリジニル環を形成し；
Ｘは、−Ｚであり；そして
フェニル環(Ｊとして示されている)はピペリジニル環の３位に結合する、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ−Ｂまたは式Ｉ−Ｄ
【化３】
2006509001.tif 000027
(式中、ＦおよびＧは、それぞれａ)水素、ｂ)メチル、ｃ)フルオロまたはｄ)メトキシであり；そして
Ｚはａ)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはｃ)−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2である)
の請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−またはｂ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−であり；そしてＡは、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)−ＣＦ3、ｃ)−ＯＣＦ3、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ｅ)シクロプロピル、ｆ)ハロ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオまたはｈ)ヒドロキシ；または
Ｗが結合であり；そしてＡは、ａ)１)１または２個のメチルまたは２)ｉ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ii)−ＣＦ3、iii)−ＯＣＦ3、iv)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ｖ)シクロプロピルまたはvi)ハロで場合により置換されたチアゾリル、またはｂ)１)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、２)−ＣＦ3、３)−ＯＣＦ3、４)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、５)シクロプロピル、６)ハロまたは７)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオで場合により置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
２−｛３−[１−(４−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−｛３−[１−(４−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−｛３−[１−(４−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イ
ル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[２−(４−イソプロピル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−(３−｛１−[２−(４−イソプロピル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[２−(４−イソプロピル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−(３−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(Ｓ)−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(Ｒ)−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−tert−ブチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[(４−tert−ブチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[(４−tert−ブチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
２−｛３−[１−(４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−｛３−[１−(４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−｛３−[１−(４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸；
２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−(３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−(３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−(３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フ
ェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロ
ピオン酸；
２−メチル−２−(３−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｓ)−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(Ｒ)−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル；および
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル
から選ばれる請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｓ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｓ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｓ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
２−メトキシ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−２−メトキシ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
２−フルオロ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル)−安息香酸；
(Ｓ)−２−フルオロ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−２−フルオロ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル；
(Ｓ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル；および
３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル
から選ばれる請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
哺乳動物における肥満症、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク質血症、代謝症候群、真性糖尿病(Ｉ型および／またはII型)、高インシュリン血症、耐糖能異常、インスリン耐性、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症または鬱血性心不全の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項１の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することからなる方法。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ａ．第１の単位剤形中の第１の化合物(該第１の化合物は、請求項１の化合物、そのプロドラッグまたは該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)および医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤；
ｂ．第２の単位剤形中の第２の化合物(該第２の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わせたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブレート、ナイアシン、ナイアシンおよびロバスタチンの組み合わせ、イオン−交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸隔離剤である)および医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤；および
ｃ．上記第１および第２の剤形を含有する手段(ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる)
からなるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化剤受容体(ＰＰＡＲ)アゴニスト、特にＰＰＡＲαアゴニスト、このようなアゴニストを含有してなる医薬組成物およびヒトを含めた哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、過トリグリセリド血症、糖尿病、肥満症、骨粗鬆症およびＸ症候群(代謝症候群としても知られている)を治療するためのこのようなアゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
動脈の疾患であるアテローム性動脈硬化症は、米国および西欧における主要な死因であることが認められている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性の心臓疾患に至る病理学的連鎖は、よく知られている。この連鎖における最も初期の段階は、頸動脈、冠状動脈および脳動脈および大動脈における「脂肪線条」の形成である。これらの病変は、主に平滑筋細胞内ならびに動脈および大動脈の内膜層のマクロファージ中に見られる脂質沈着物の存在のため黄色である。さらに、脂肪線条内に見られるほとんどのコレステロールは、順に「繊維状のプラーク」に進行し、これは脂質を蓄積した増大した内膜平滑筋細胞からなり、そして細胞外の脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンによって囲まれていると仮定される。これらの細胞とマトリックスは、より深部の細胞砕片沈着物およびさらに細胞外の脂質を覆う繊維状のキャップを形成する。脂質は、主に遊離およびエステル化されたコレステロールである。繊維状のプラークがゆっくりと形成され、時間が経つと硬化し、壊死して「複雑な病変」へ進み、これは動脈閉塞ならびに壁在血栓および動脈筋攣縮の傾向の原因となり、進行したアテローム性動脈硬化症の特徴である。
【０００３】
疫学的な証拠によれば、高脂血症は、アテローム性動脈硬化症により心臓血管疾患(ＣＶＤ)が生じる主な危険因子として定着している。近年、医療専門職の先導者は、特にＣＶＤの予防における必須の工程として、血漿コレステロールレベルおよび低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることを繰り返し強調してきた。現在、「正常」の上限は、以前に認められていたよりもよりかなり低いことが知られている。その結果、現在、西欧人口の大部分は、特に高い危険性にあることがわかる。さらなる独立した危険因子としては、グルコース不耐性、左心室肥大、高血圧、および男性であることが含まれる。心臓血管疾患は、少なくとも一部の糖尿病患者には特に一般的であり、これは複数の独立した危険因子が存在するためである。従って、一般人および特に糖尿病患者における高脂血症の治療が成功することは、特に医学的に重要である。
【０００４】
インスリンの早期発見およびその後の糖尿病の治療における広範囲にわたる使用、そしてその後の経口血糖降下剤としてのスルホニル尿素、ビグアニドおよびチアゾリデンジオン、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンの発見および使用にもかかわらず、糖尿病の治療は改善しなければならない。インスリンの使用では、典型的には毎日、複数回投薬する必要がある。インスリンの適当な用量の決定には、尿または血液中の糖を頻繁に推定する必要がある。インスリンの過剰用量を投与すると、低血糖が生じ、血中グルコースにおける軽度の異常から昏睡、または死亡にまで至る範囲の影響を伴う。インスリン非依存型糖尿病(II型糖尿病、ＮＩＤＤＭ)の治療は、通常、食事制限、運動、経口血糖降下剤、例えばチアゾリデンジオン、そしてより重度場合、インスリンの組み合わせからなる。しかし、臨床的に入手可能な血糖降下剤は、副作用を伴うことがあり、その使用が制限されている。インスリン依存性糖尿病(Ｉ型)の場合、インスリンは、通常、治療の主要過程である。
【０００５】
ＵＳ ５,６５８,９４４、ＷＯ ９２／１０４６８、ＷＯ ９７／３６５７９、ＷＯ ９８
／０５３３１およびＷＯ ００／２３４０７は、アテローム性動脈硬化症、肥満症および糖尿病を治療するための薬剤を開示している。
【０００６】
T. Komoto et al., Chem. Pharm. Bull., 48 (12) 1978-1985 (2000)およびＪＰ １４１７３４２６Ａは、ピペリジン部分構造を含有するある種のフィブレート化合物を開示している。国際公開公報第ＷＯ ９３／１２０８６号は、種々の血栓症、塞栓症、動脈硬化症、高血圧その他を治療および予防するのに有用なアリールアミド誘導体を開示している。国際公開公報第ＷＯ ０２／３０８９６号は、末梢的に作用する鎮痛剤および神経因性疼痛抑制剤として有用な２,２−ジフェニルブタンアミド誘導体を開示している。米国特許第５,４１１,９７２号は、高脂血症を治療するためのアリールアミド誘導体を開示している。米国特許第６,３６２,２０３号は、末梢性の鎮痛作用を有する４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン誘導体を開示している。米国特許第５,９９４,３５６号は、凝集阻害活性を有するカルボン酸誘導体を開示している。国際公開公報第ＷＯ ０２／０６４５４９号および同第０２／０６４１３９号は、ＰＰＡＲα活性化剤であるある種の化合物を開示している。
【０００７】
米国特許第３,８０１,５８１号は、抗炎症剤および消炎剤として有用である、アザシクロアルキル残基によって置換されたある種のα−フェニル脂肪酸およびその誘導体を開示している。国際公開公報第ＷＯ ０１／８１３１０号は、第Ｘａ因子またはトリプターゼを阻害するある種の１−アロイル−ピペリジニルベンズアミジンを開示している。
【０００８】
国際公開公報第ＷＯ ０１／９０１０１号は、トリプターゼ阻害剤として使用するためのアリールメチルアミン誘導体を開示している。国際公開公報第ＷＯ ０１／８５７１６号は、癌治療のためのニトロ置換された２−ピペリドン化合物を開示している。国際公開公報第ＷＯ ００／１４０６６号は、オピオイド受容体活性を有する４,４−ビアリールピペリジン誘導体を開示している。米国特許第６,１５３,７５５号は、ピペリジン化合物およびそのための中間体の製造方法を開示している。
【０００９】
国際公開公報第ＷＯ ９６／０２２５ＯＡ１号は、ハロペリドール類似体およびその使用を開示している。国際公開公報第ＷＯ ０２／２８８３４号は、アリール−ピペリジンカルビノールおよびその中間体の製造方法を開示している。
【００１０】
米国特許第６,３７６,４９４号は、セロトニン作動剤としてシクロアルキル−置換されたアリールピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジンを開示しており、それらは、不安、うつ病、認知欠陥および前立腺癌の治療に有用でありうる。米国特許第６,３０３,６３７号は、自己免疫障害、心臓不整脈等を治療するための複素環式カリウムチャネル阻害剤を開示している。米国特許第６,３２３,２２９号は、片頭痛、うつ病および他の障害の治療または予防に有用なＮ−アシルおよびＮ−アロイルアラルキルアミドを開示しており、これらのための５−ＨＴ1アゴニストまたはアンタゴニストが示されている。米国特許第６,１５３,７５８号は、ステロイド調節性反応のためのキラル触媒としてのヘテロアリール性−アリール性ジホスフィンを開示している。
【００１１】
公開された欧州特許出願第０ ５４８ ７９８号は、様々な複素環含有抗ウイルス剤を開示している。
【００１２】
国際公開公報第ＷＯ ９３／０７１４１号は、腫瘍壊死因子産生の阻害に有用な複素環式３−フェニルピロリジン−２−オンを開示している。
【００１３】
国際公開公報第ＷＯ ９２／１９５９４号は、ホスホジエステラーゼIVおよび腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)を阻害するピロリジノン誘導体を開示している。米国特許第５,４２０,１５
４号は、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)の産生を阻害する４−(置換されたフェニル)−２−ピロリジノン誘導体に関する。米国特許第４,４７６,３１１号は、鎮痛性および抗炎症性４−カルボキシ−ピロリジン−２−オンの化合物を提供する。
【００１４】
従って、様々な抗アテローム性動脈硬化症および糖尿病の療法があるにもかかわらず、この技術分野における代替療法が継続的に必要であり、調査が続けられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2006509001.tif 000003
(式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して１または２であり；
ＶおよびＹは、それぞれ独立してａ)メチレンまたはｂ)カルボニルであり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立してａ)水素、ｂ)ハロ、ｃ) １〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｅ)ヒドロキシ、ｆ)(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシまたはｇ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオであり；
Ｘは、ａ)−Ｚまたはｂ)−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり；
Ｂは、ａ)オキシ、ｂ)チオ、ｃ)スルフィニル、ｄ)スルホニル、ｅ)メチレンまたはｆ)−Ｎ(Ｈ)−であり；
Ｚは、ａ)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ0−Ｃ4)アルキル−アリール、ｄ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、ｅ)ヒドロキシアミノカルボニル、ｆ)テトラゾリル、ｇ)テトラゾリルアミノカルボニル、ｈ)４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、ｉ)３−オキソイソオキサゾリジン−４−イル−アミノカルボニル、ｊ)−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＳＯ2Ｒ4またはｋ)−ＮＨＳＯ2Ｒ4であり；ここでＲ4は、ａ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｂ)アミノまたはｃ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノであり、その際、Ｒ4中の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル置換基は、１〜９個のフルオロで場合により独立して置換されており；
【００１６】
Ｒ1は、ａ) Ｈ、ｂ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはｃ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルであり；
Ｒ2は、ａ) Ｈ、ｂ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはｃ)完全にまたは部分的に飽和または完全に不飽和の１〜４員直鎖または分枝炭素鎖であり；ここで、炭素鎖中の炭素は、酸素および硫黄から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子で場合により置換されていてもよく；そして硫黄は、場合によりオキソで単または二置換されており；
そしてＲ2の炭素鎖中の炭素は、次のようにａ)炭素は、ハロで独立して場合により単、二または三置換されている、ｂ)炭素は、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシで場合により単置換されている、およびｃ)炭素は、オキソで場合により単置換されている：といったように場合により独立して置換されており；
そしてＲ2の炭素鎖中の炭素は、場合によりＱで単置換されており；
その際、Ｑは、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環であるか、またはそれぞれ独立して部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜６員環が
二つ縮合してなる二環式環であり；ここで、二環式環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有し；
そしてＱ環は、ａ)ハロ、ｂ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ｃ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｄ)ヒドロキシ、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｇ)アミノ、ｈ)ニトロ、ｉ)シアノ、ｊ)オキソ、ｋ)カルボキシ、ｌ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルオキシカルボニルまたはｍ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；その際、Ｑ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ置換基は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｄ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｅ)アミノ、ｆ)ニトロ、ｇ)シアノ、ｈ)オキソ、ｉ)カルボキシ、ｊ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルオキシカルボニルまたはｋ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；
そしてＱ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル置換基は、また１〜９個のフルオロで場合により置換されており；または
【００１７】
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって結合して３〜６員の完全飽和炭素環式環を形成し、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を有して複素環式環を形成し；
Ｅは、ａ)カルボニル、ｂ)スルホニル)またはｃ)メチレンであり；
Ｗは、ａ)結合、ｂ)カルボニル、ｃ)−Ｎ(Ｈ)−、ｄ)−Ｎ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)−、ｅ)(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、ｆ)オキシ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−、ｈ)−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−またはｉ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−であり；その際、Ｗ中の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル基は、ａ)オキソ、ｂ)ハロ、ｃ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ｄ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｅ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ｆ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｇ)ヒドロキシ、ｈ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｉ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｊ)アミノ、ｋ)シアノ、ｌ)ニトロ、ｍ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノまたはｎ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；
または、Ｗは、ＣＲ7Ｒ8であり、ここで、Ｒ7およびＲ8は、一緒になって結合して３〜６員の完全飽和炭素環式環を形成し；
Ａは、ａ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノ、ｂ)(Ｃ2−Ｃ6)アルカノイルアミノ、ｃ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｄ)酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環、またはｅ)それぞれ独立して部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜６員環が二つ縮合してなる二環式環であり；ここで、二環式環は、場合により独立して酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し；そして
【００１８】
Ａ環は、ａ)オキソ、ｂ)カルボキシ、ｃ)ハロ、ｄ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｆ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ｇ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｈ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｉ)ヒドロキシ、ｊ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｋ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｌ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルスルホニル、ｍ)アミノ、ｎ)シアノ、ｏ)ニトロまたはｐ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；また、Ａ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ置換基は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)１〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ)アミノまたはｇ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；
またはＡ環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環で場合により単置換されており；また、この３〜８員環は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)１〜９個
のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ)アミノ、ｇ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノまたはｈ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオで独立して場合により単、二または三置換されており；
【００１９】
但し、
１)ＶおよびＹがそれぞれメチレンであり、そしてｍおよびｎがそれぞれ６員ピペリジニル環を形成する値である場合、この環は４位以外でフェニル環(Ｊとして示されている)によって置換されており；
２)Ｅがカルボニルであり、Ｗが結合であり、そしてＸが−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素であり、Ｂが−Ｏ−または−Ｎ(Ｈ)−であり、そしてＺが−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである場合、ＦまたはＧの１つは、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ) (Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｃ) (Ｃ1−Ｃ4)アルコキシまたはｄ) (Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオでなければならない)の化合物、その異性体、前記化合物もしくは異性体のプロドラッグ、または前記化合物、異性体もしくはプロドラッグの医薬上許容しうる塩を提供する。
【００２０】
より詳しくは、本発明は、さらなる但し書き：３)Ｅがカルボニルであり、Ｗが結合であり、Ｘが−Ｚであり、そしてＺが、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2である場合、ＦまたはＧの１つは、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｃ)(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシまたはｄ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオでなければならない：を有する化合物を提供する。
【００２１】
より詳しくは、本発明は、ＶおよびＹは、それぞれメチレンであるか；またはＶおよびＹの１つがカルボニルであり、もう１つがメチレンである化合物を提供する。
【００２２】
より詳しくは、本発明は、
Ｅがカルボニルであり；
Ｗは、ａ)結合、ｂ)オキシ、ｃ)−Ｎ(Ｈ)−、ｄ)−Ｎ(Ｈ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−、ｅ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−、ｆ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−またはｇ)−ＣＲ7Ｒ8−であり、ここで、−Ｒ7およびＲ8は一緒になって結合して３員の完全飽和炭素環式環を形成し；そして
Ａは、独立して酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環であり；
その際、Ａ環は、ａ)オキソ、ｂ)カルボキシ、ｃ)ハロ、ｄ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｆ)(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ｇ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｈ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル (Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｉ)ヒドロキシ、ｊ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｋ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｌ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルスルホニル、ｍ)アミノ、ｎ)シアノ、ｏ)ニトロまたはｐ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；また、Ａ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ置換基は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)１〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ)(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ｅ)(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ) アミノまたはｇ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；または
Ａ環は、独立して酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環で場合により単置換されており；また、この３〜８員環は、ａ)ハロ、ｂ)ヒドロキシ、ｃ)１〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｄ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｅ) １〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ)アミノ、ｇ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノまたはｈ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオで
独立して場合により単、二または三置換されている；化合物を提供する。
【００２３】
より詳しくは、本発明は、Ａが、ａ)１)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、２)−ＣＦ3、３)−ＯＣＦ3 ４)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、５)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、６)ハロまたは７)ヒドロキシの１または２個で独立して場合により置換されたフェニル；またはｂ)１)１または２個のメチルまたは２)ａ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｂ)−ＣＦ3、ｃ)−ＯＣＦ3、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｅ)(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ｆ)ハロ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオもしくはｈ)ヒドロキシの１または２個で独立して場合により置換されたフェニル、で独立して場合により置換されたチアゾリル；である化合物を提供する。
【００２４】
より詳しくは、本発明は、ＦおよびＧが、それぞれ独立してａ)水素、ｂ)ハロ、ｃ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはｄ)(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであり；
Ｘは、ａ)−Ｚまたはｂ)−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり；
Ｂは、ａ)オキシ、ｂ)チオまたはｃ)−Ｎ(Ｈ)−であり；
Ｚは、ａ)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｃ)−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2またはｄ)テトラゾリルであり；
Ｒ1は、ａ)水素またはｂ)メチルであり；
そしてＲ2は、ａ)水素またはｂ)完全にもしくは部分的に飽和または完全に不飽和の１〜４員直鎖または分枝炭素鎖であり；その際、炭素鎖中の炭素は、酸素および硫黄から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子で場合により置換されていてもよく；
ここで、Ｒ2の炭素鎖中の炭素は、場合によりＱで単置換されており；
その際、Ｑは、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環である、化合物を提供する。
【００２５】
より詳しくは、本発明は、Ｒ1がａ)水素またはｂ)メチルであり；そしてＲ2はａ)水素、ｂ)メチルまたはｃ)−Ｏ−ＣＨ2フェニルである、化合物を提供する。
【００２６】
より詳しくは、本発明は、
ｍが１であり、ｎは１であり、そしてＶおよびＹはそれぞれメチレンであってピペリジニル環を形成し；
Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2) Ｚであり；
Ｂは、オキシであり；そして
フェニル環(Ｊとして示した)は、ピペリジニル環の３位に結合している、化合物を提供する。
【００２７】
特に、本発明は、式Ｉ−Ａ
【化２】
2006509001.tif 000004
(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してａ)水素またはｂ)メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立してａ)水素またはｂ)メチルであり；そして
Ｚは−Ｃ(Ｏ)ＯＨである)の化合物を提供する。
【００２８】
特に、本発明は、
Ｗが、ａ)オキシ、ｂ)−Ｎ(Ｈ)−、ｃ)−Ｎ(Ｈ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−またはｅ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−であり；そして
Ａが、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)−ＣＦ3、ｃ)−ＯＣＦ3、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ｅ)シクロプロピル、ｆ)ハロ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオまたはｈ)ヒドロキシ、で場合により置換されたフェニルである、このような式Ｉ−Ａの化合物を提供する。
【００２９】
また、特に、本発明は、
Ｗが結合であり；そして
Ａは、ａ)１または２個のメチル、またはｂ)１)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、２)−ＣＦ3、３)−ＯＣＦ3、４)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、５)シクロプロピル、６)ハロまたは７)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、で場合により置換された−フェニル；で場合により置換されたチアゾリルである、式Ｉ−Ａのこのような化合物を提供する。
【００３０】
より詳しくは、本発明は、ｍが１であり、ｎは１であり、そしてＶおよびＹがそれぞれメチレンでありピペリジニル環を形成し；Ｘは、−Ｚであり；そしてフェニル環(Ｊとして示されている)はピペリジニル環の３位に結合する、化合物を提供する。
【００３１】
特に、本発明は式Ｉ−Ｂ
【化３】
2006509001.tif 000005
(式中、ＦおよびＧは、それぞれａ)水素、ｂ)メチル、ｃ)フルオロまたはｄ)メトキシであり；そして
Ｚはａ)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはｃ)−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2である)の化合物を提供する。
【００３２】
より詳しくは、本発明は、Ｗが、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−またはｂ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−であり；そして
Ａは、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)−ＣＦ3、ｃ)−ＯＣＦ3、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ｅ)シクロプロピル、ｆ)ハロまたはｇ)ヒドロキシ、で場合により置換されたフェニルである；式Ｉ−Ｂの化合物を提供する。
【００３３】
より詳しくは、本発明はＷが結合であり；そして
Ａは、ａ)１または２個のメチルまたはｂ)１)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、２)−ＣＦ3、３)−ＯＣＦ3、４)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、５)シクロプロピルまたは６)ハロ、で場合により置換されたフェニル；で場合により置換されたチアゾリルである；式Ｉ−Ｂの化合物を提供する。
【００３４】
特に、本発明は式Ｉ−Ｃ
【化４】
2006509001.tif 000006
(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してａ)水素またはｂ)メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立してａ)水素またはｂ)メチルであり；そして
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)ＯＨである)の化合物を提供する。
【００３５】
より詳しくは、本発明は、Ｗが、ａ)オキシ、ｂ)−Ｎ(Ｈ)−、ｃ)−Ｎ(Ｈ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−または
ｅ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−であり；そして
Ａは、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)−ＣＦ3、ｃ)−ＯＣＦ3、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ｅ)シクロプロピル、ｆ)ハロ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオまたはｈ)ヒドロキシ、で場合により置換されたフェニルである；式Ｉ−Ｃの化合物を提供する。
【００３６】
また、より詳しくは、本発明は、Ｗが結合であり；そしてＡは、ａ)１または２個のメチルまたは、ｂ)１)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、２)−ＣＦ3、３)−ＯＣＦ3、４)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、５)シクロプロピル、６)ハロまたは７)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、で場合により置換された−フェニル；で場合により置換されたチアゾリルである；式Ｉ−Ｃの化合物を提供する。
【００３７】
特に、本発明は、式Ｉ−Ｄ
【化５】
2006509001.tif 000007
(式中、ＦおよびＧは、それぞれ独立してａ)水素、ｂ)メチル、ｃ)フルオロまたはｄ)メトキシであり；そしてＺは、ａ)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはｃ)−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2である)の化合物を提供する。
【００３８】
より詳しくは、本発明は、Ｗが、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−またはｂ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−であり；そして
Ａは、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)−ＣＦ3、ｃ)−ＯＣＦ3、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ｅ) シクロプロピル、ｆ) ハロ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオまたはｈ)ヒドロキシ、で場合により置換されたフェニルである；このような式Ｉ−Ｄの化合物を提供する。
【００３９】
また、より詳しくは、本発明は、Ｗが結合であり；そして
Ａ)は、ａ)１)１または２個のメチルまたは２)i)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ii)−ＣＦ3、iii)−ＯＣＦ3 、iv)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ｖ)−シクロプロピルまたはvi)ハロ、で場合により置換された−フェニル、で場合により置換されたチアゾリル；または、ｂ)１)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、２)−ＣＦ3、３)−ＯＣＦ3、４)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、５) シクロプロピル、６) ハロまたは７)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、で場合により置換されたフェニル；であるこのような式Ｉ−Ｄの化合物を提供する。
【００４０】
より具体的には、本発明は、以下のような化合物：
２−｛３−[１−(４−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−｛３−[１−(４−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−｛３−[１−(４−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
【００４１】
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[２−(４−イソプロピル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−(３−｛１−[２−(４−イソプロピル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[２−(４−イソプロピル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−(３−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロ
ピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(Ｓ)−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(Ｒ)−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
【００４２】
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−tert−ブチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−(３−｛１−[(４−tert−ブチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
２−(３−｛１−[(４−tert−ブチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
【００４３】
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
２−｛３−[１−(４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−｛３−[１−(４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３
−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−｛３−[１−(４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３
−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸；
２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
【００４４】
２−メチル−２−(３−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(Ｒ)−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸；
(Ｓ)−２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]-ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
(Ｒ)−２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]-ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸；
【００４５】
(Ｓ)−３−(３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−(３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−(３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸
４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｓ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｓ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
【００４６】
(Ｓ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
(Ｓ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
２−メトキシ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−２−メトキシ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
２−フルオロ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル)−安息香酸；
(Ｓ)−２−フルオロ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
(Ｒ)−２−フルオロ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸；
【００４７】
２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル；
(Ｓ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル；
３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル：を提供する。
【００４８】
また、本発明は、ラセミ体であるまたはその鏡像異性体である式III
【化６】
2006509001.tif 000008
(式中、Ｐ2は、メチル、エチルまたはベンジルであり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立してａ) 水素、ｂ) ハロ、ｃ) １〜９個のフルオロで場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｄ) (Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、e) ヒドロキシ、ｆ) (Ｃ1−Ｃ4)アルコキシまたはｇ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオであり；
Ｒ1は、ａ) Ｈ、ｂ) (Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはｃ) (Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルであり；
Ｒ2は、ａ) Ｈ、ｂ) (Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはｃ) 完全にもしくは部分的に飽和または完全に不飽和の１〜４員直鎖または分枝炭素鎖であり；その際、炭素鎖中の炭素は、酸素および硫黄から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子で場合により置換されていてもよく；そして硫黄は、オキソで場合により単または二置換されており；
ここで、Ｒ2の炭素鎖中の炭素は、次のように：ａ) 炭素は、ハロで場合により単、二または三置換されている、ｂ) 炭素は、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシで場合により単置換されている、およびｃ) 炭素は、オキソで場合により単置換されている；といったように場合により置換されており、そして
【００４９】
その際、Ｒ2の炭素鎖中炭素は、Ｑで場合により単置換されており；ここで、Ｑは、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環であるか、またはそれぞれ独立して部分的にもしくは完全に飽和または完全に不飽和の３〜６員環が二つ縮合してなる二環式環であり；
その際、二環式環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有し；そして
Ｑ環は、ａ) ハロ、ｂ) (Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ｃ) (Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ｄ) ヒドロキシ、e) (Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｆ) (Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ｇ)アミノ、ｈ)ニトロ、ｉ)シアノ、ｊ)オキソ、ｋ)カルボキシ、ｌ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルオキシカルボニルまたはｍ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または、三置換されており；その際、Ｑ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ6)ア
ルコキシ置換基は、ａ) ハロ、ｂ) ヒドロキシ、ｃ) (Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ｄ) (Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、e) アミノ、ｆ) ニトロ、ｇ)シアノ、ｈ)オキソ、ｉ)カルボキシ、ｊ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルオキシカルボニルまたはｋ)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノで独立して場合により単、二または三置換されており；そしてまた、Ｑ環上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル置換基は、１〜９個のフルオロで場合により置換されており；またはＲ1およびＲ2は一緒になって結合して複素環式環を形成するための、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を場合により有する３〜６員の完全飽和炭素環式環を形成する)の化合物または前記化合物の医薬上許容しうる塩を提供する。
【００５０】
より詳しくは、本発明は、このような式
【化７】
2006509001.tif 000009
(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ：ａ) 水素またはｂ)メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれａ) 水素、ｂ) メチルまたはｃ) ハロであり；
Ｐ2は、メチル、エチルまたはベンジルである)の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００５１】
さらにより具体的には、本発明は、以下のような化合物：
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル；
(３Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル；
(３Ｒ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル；
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル；
(３Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル；
(３Ｒ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル；
(３Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル；
(３Ｒ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル；
またはそれらのＤ−またはＬ−酒石酸塩を提供する。
【００５２】
また、本発明は、式III(Ｓ)または式III(Ｒ)
【化８】
2006509001.tif 000010
(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれａ) 水素またはｂ)メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれａ) 水素、ｂ) メチルまたはｃ) ハロであり；
Ｐ2は、メチル、エチルまたはベンジルである)の化合物の製造方法であって、式III
【化９】
2006509001.tif 000011
の化合物のキラルクロマトグラフィにより式III(Ｓ)およびIII(Ｒ)の化合物を得ることからなる前記製造方法を提供する。
【００５３】
また、本発明は、式III(Ｓ)または式III(Ｒ)
【化１０】
2006509001.tif 000012
(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれａ) 水素またはｂ)メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれａ) 水素、ｂ) メチルまたはｃ) ハロであり；
Ｐ2は、メチル、エチルまたはベンジルである)の化合物の製造方法であって、
【００５４】
(ａ) 溶媒の存在下で式III
【化１１】
2006509001.tif 000013
の化合物をＬ−(＋)−酒石酸またはＤ−(−)−酒石酸と反応させ；
(ｂ) 生成した化合物を分別結晶によって分離し；そして
(ｃ) 分離した化合物を塩基で処理して式III(Ｓ)およびIII (Ｒ)の化合物を得ることからなる前記方法を提供する。
【００５５】
より詳しくは、本発明は、工程(ａ)の溶媒がエタノールまたはテトラヒドロフランであるこのような方法を提供する。
【００５６】
より詳しくは、本発明は、工程(ｃ)の塩基が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであるこのような方法を提供する。
【００５７】
より詳しくは、本発明は、さらに(ｄ) 式Ａ−Ｗ−ＯＨ(式中、Ｗは、ａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−またはｂ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−であるが、但し、ヒドロキシ基に結合したＷ中の最初の原子は炭素原子であり；そして
Ａはａ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ｂ)−ＣＦ3、ｃ)−ＯＣＦ3、ｄ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ｅ) シクロプロピル、ｆ) ハロ、ｇ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオまたはヒドロキシ、で場合により置換されたフェニルである；または
Ｗは、結合であり；そして
Ａはａ) １または２個のメチルまたはｂ)１)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、２)−ＣＦ3、３)−ＯＣＦ3、４)−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、５)シクロプロピル、６)ハロ、７)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオまたは８)ヒドロキシ、で場合により置換された−フェニル：で場合により置換されたチアゾリルである)のアルコールをカルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)と反応させて、式
【化１２】
2006509001.tif 000014
の化合物を得、
【００５８】
(ｅ) 工程(ｄ)の生成した化合物を反応不活性溶媒中、ほぼ室温から約１００℃までの温度で工程(ｃ)からの式III(Ｓ)または式III(Ｒ)の化合物と反応させて式
【化１３】
2006509001.tif 000015
(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれａ) 水素またはｂ)メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれａ) 水素、ｂ) メチルまたはｃ) ハロであり；
Ｐ2は、メチル、エチルまたはベンジルであり；そして他の可変部分は、上記定義された通りである)の化合物を得ることを含んでなるこのような方法を提供する。
【００５９】
より詳しくは、本発明は、反応不活性溶媒がテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンまたは塩化メチレンであるこのような方法を提供する。
【００６０】
より詳しくは、本発明は、さらに
(ｆ) 工程(ｅ)の生成した化合物を、水性溶媒中の塩基を用いて加水分解して式
【化１４】
2006509001.tif 000016
(式中、可変部分は、上記定義された通りである)の化合物を得ることからなるこのような方法を提供する。
【００６１】
より詳しくは、本発明は、工程(ｆ)の塩基が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり；そして溶媒はメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランであるこのような方法を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様は、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク質血症、代謝症候群、真性糖尿病(特にII型)、高インシュリン血症、耐糖能異常、インスリン耐性、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症または鬱血性心不全の治療方法であって前記哺乳動物に、治療上有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することからなる前記方法を提供する。
【００６３】
本発明の更に別の態様は、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症の治療方法であってこのような治療を必要とする哺乳動物に肥満症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することからなる前記治療方法を提供す。
【００６４】
本発明の更に別の態様は、哺乳動物に治療上有効量の式Ｉ化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含むこと)における体重減少を誘発する方法を提供する。
【００６５】
本発明の更に別の態様は、過体重状態の治療を必要とする哺乳動物に過体重治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる哺乳動物(ヒトを含む)における過体重状態の治療方法を提供する。
【００６６】
本発明の更に別の態様は、高トリグリセリド血症の治療を必要とする哺乳動物に高トリグリセリド血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における高トリグリセリド血症を治療する方法を提供する。
【００６７】
本発明の更に別の態様は、高脂血症の治療を必要とする哺乳動物に高脂血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における高脂血症を治療する方法を提供する。
【００６８】
本発明の更に別の態様は、低αリポタンパク質血症の治療を必要とする哺乳動物に低αリポタンパク質血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは
前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における低αリポタンパク質血症を治療する方法を提供する。
【００６９】
本発明の更に別の態様は、代謝症候群の治療を必要とする哺乳動物に代謝症候群治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における代謝症候群を治療する方法を提供する。
【００７０】
本発明の更に別の態様は、真性糖尿病(特にII型)の治療を必要とする哺乳動物に真性糖尿病治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における真性糖尿病(特にII型)を治療する方法を提供する。
【００７１】
本発明の更に別の態様は、高インシュリン血症の治療を必要とする哺乳動物に高インシュリン血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含むこと)における高インシュリン血症を治療する方法を提供する。
【００７２】
本発明の更に別の態様は、耐糖能異常の治療を必要とする哺乳動物に耐糖能異常疾患治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における耐糖能異常を治療する方法を提供する。
【００７３】
本発明の更に別の態様は、インスリン耐性の治療を必要とする哺乳動物にインスリン耐性治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)におけるインスリン耐性を治療する方法を提供する。
【００７４】
本発明の更に別の態様は、糖尿病合併症の治療を必要とする哺乳動物に糖尿病合併症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病合併症(例えば神経障害、腎症、網膜症または白内障)を治療する方法を提供する。
【００７５】
本発明の更に別の態様は、アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする哺乳動物にアテローム性動脈硬化症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。
【００７６】
本発明の更に別の態様は、高血圧の治療を必要とする哺乳動物に高血圧治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における高血圧を治療する方法を提供する。
【００７７】
本発明の更に別の態様は、冠状動脈性心疾患の治療を必要とする哺乳動物に冠状動脈性心疾患治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における冠状動脈性心疾患を治療する方法を提供する。
【００７８】
本発明の更に別の態様は、高コレステロール血症の治療を必要とする哺乳動物に高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記
プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における高コレステロール血症を治療する方法を提供する。
【００７９】
本発明の更に別の態様は、炎症の治療を必要とする哺乳動物に炎症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における炎症を治療する方法を提供する。
【００８０】
本発明の更に別の態様は、骨粗鬆症の治療を必要とする哺乳動物に骨粗鬆症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における骨粗鬆症を治療する方法を提供する。
【００８１】
本発明の更に別の態様は、鬱血性心不全の治療を必要とする哺乳動物に鬱血性心不全治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによって哺乳動物(ヒトを含む)における鬱血性心不全を治療する方法を提供する。
【００８２】
本発明の化合物の用量範囲は、約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である。より詳しくは、本発明の化合物の用量範囲は、約０.００５〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である。
【００８３】
また、本発明は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。組成物は、治療上有効量の式Ｉ化合物を含むことが好ましい。
【００８４】
また、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク質血症、代謝症候群、真性糖尿病(特にII型)、高インシュリン血症、耐糖能異常、インスリン耐性、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症または鬱血性心不全を治療するための医薬組成物を提供する。
【００８５】
また、本発明は、肥満症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００８６】
本発明の更に別の態様は、治療上有効量の式Ｉ化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる哺乳動物(ヒトを含む)における体重減少を誘発するための医薬組成物を提供する。
【００８７】
また、本発明は、過体重状態治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における過体重状態を治療するための医薬組成物を提供する。
【００８８】
また、本発明は、高トリグリセリド血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における高トリグリセリド血症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００８９】
また、本発明は、高脂血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における高脂血症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９０】
また、本発明は、低αリポタンパク質血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる哺乳動物(ヒトを含む)における低αリポタンパク質血症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９１】
また、本発明は、代謝症候群治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における代謝症候群を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９２】
また、本発明は、真性糖尿病治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における真性糖尿病(特にII型)を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９３】
また、本発明は、高インシュリン血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における高インシュリン血症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９４】
また、本発明は、耐糖能異常治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における耐糖能異常を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９５】
また、本発明は、インスリン耐性治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)におけるインスリン耐性を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９６】
また、本発明は、糖尿病合併症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病合併症(例えば神経障害、腎症、網膜症または白内障)を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９７】
また、本発明は、アテローム性動脈硬化症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)におけるアテローム性動脈硬化症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９８】
また、本発明は、高血圧症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における高血圧症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００９９】
また、本発明は、冠状動脈性心疾患治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における冠状動脈性心疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１００】
また、本発明は、高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における高コレステロール血症を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１０１】
また、本発明は、炎症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における炎症を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１０２】
また、本発明は、骨粗鬆症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における骨粗鬆症を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１０３】
また、本発明は、鬱血性心不全治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)における鬱血性心不全を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１０４】
また、本発明は、第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉ化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)；
第２の化合物(前記第２の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質(ＭＴＰ)／アポＢ分泌物阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わせたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブレート、ナイアシン、ナイアシンおよびロバスタチンの組み合わせ、イオン−交換樹脂、抗酸化剤、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害剤または胆汁酸隔離剤である)；および／または場合により医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体からなる組成物の治療上有効量を含んでなる医薬の組み合わせ組成物を提供する。
【０１０５】
第２の化合物の特定の実施態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＣＥＴＰ阻害剤である。
【０１０６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の特定の実施態様は、ロバスタチン、ロスバスタチ
ン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチンおよびセリバスタチンまたはそれらの医薬上許容しうる塩である。
【０１０７】
ＣＥＴＰ阻害剤の特定の実施態様としては、例えば[２Ｒ,４Ｓ] ４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルが含まれる。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、
第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)および
第２の化合物(前記第２の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌物阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わせたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブレート、ナイアシン、ナイアシンおよびロバスタチンの組み合わせ、イオン−交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸隔離剤である)(ここで、第１および第２の化合物の量は治療効果を生じる)をアテローム性動脈硬化症で苦しんでいる哺乳動物に投与することを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する。
【０１０９】
上記の方法の一実施態様では、第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはＣＥＴＰ阻害剤である。
【０１１０】
上記の方法の別の実施態様では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチンまたはセリバスタチンまたはその医薬上許容しうる塩である。
【０１１１】
ＣＥＴＰ阻害剤の特定の実施態様としては[２Ｒ,４Ｓ]４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルが含まれる。
【０１１２】
別の態様において、
本発明は、
ａ．第１の単位剤形中の第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)および医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤；
ｂ．第２の単位剤形中の第２の化合物(前記第２の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わせたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブレート、ナイアシン、ナイアシンおよびロバスタチンの組み合わせ、イオン−交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸隔離剤である)および医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤；
ｃ．前記第１および第２の剤形を含有する手段(ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる)を含むキットを提供する。
【０１１３】
第２の化合物の実施態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはＣＥＴＰ阻害剤である。
【０１１４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の実施態様は、ロバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチンまたはセリバスタチンまたはそれらの医薬上許容しうる塩である。
【０１１５】
例えば、ＣＥＴＰ阻害剤の特定の実施態様としては、[２Ｒ,４Ｓ]４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルが含まれる。
【０１１６】
また、本発明は、第１の化合物(前記第１の化合物は式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)；
第２の化合物(前記第２の化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、糖原分解阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素、スルホニル尿素類似体、ビグアニド、イミダゾリン、インスリン分泌促進剤、リノグリリド、グリタゾン、ノン−グリタゾンＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲβアゴニスト、グルコシダーゼ阻害剤、アカルボーズ、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナデート、バナジウム複合体(例えば、Naglivan(R))、ペルオキソバナジウム複合体、アミリンアンタゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンチド (SymlinTM)およびナテグリニドから選ばれる糖尿病治療剤である)および／または場合により医薬賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる組成物の治療上有効量を含む医薬の組み合わせ組成物を提供する。
【０１１７】
第２の化合物の特定の実施態様は、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド(R)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシルおよびエトモキシルである。
【０１１８】
第２の化合物のより特定の実施態様は、グリベンクラミド、グリピジド(R)、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミンおよびピオグリタゾンである。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、
第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)および
第２の化合物(前記第２の化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、糖原分解阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素および類似体、ビグアニド、イミダゾリン、インスリン分泌促進剤、リノグリリド、グリタゾン、ノン−グリタゾンＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲβアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、アカルボーズ、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナデート、バナジウム複合体(例えばナグリバン(R))、ペルオキソバナジウム複合体、アミリンアンタゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンチド(SymlinTM)およびナテグリニドから選ばれる糖尿病の治療剤である)(ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる)を糖尿病にかかっている哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における糖尿病の治療方法を提供する。
【０１２０】
上記方法の特定の実施態様では、第２の化合物は、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド(R)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、シロモキシルまたはエトモキシルである。
【０１２１】
上記方法の特定の実施態様では第２の化合物は、グリベンクラミド、グリピジド(R)、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンはある。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、
ａ．第１の単位剤形中の第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体；
ｂ．第２の単位剤形中の第２の化合物(前記第２の化合物は、アルドースレダクターゼ
阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、糖原分解阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素および類似体、ビグアニド、イミダゾリン、インスリン分泌促進剤、リノグリリド、グリタゾン、ノン−グリタゾンＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲβアゴニスト、グルコシダーゼ阻害剤、アカルボーズ、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナデート、バナジウム複合体(例えばナグリバン(R))、ペルオキソバナジウム複合体、アミリンアンタゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンチド(SymlinTM)およびナテグリニドから選ばれる糖尿病治療剤である)および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体；および
ｃ．前記第１および第２の剤形を含有する手段(ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる)を含むキットを提供する。
【０１２３】
第２の化合物の実施態様は、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド(R)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシルまたはエトモキシルである。
【０１２４】
第２の化合物の特定の実施態様は、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである。
【０１２５】
また、本発明は、第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)；
第２の化合物(前記第２の化合物は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、β3−アドレナリン作動受容体アゴニスト、アポリポタンパク−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリ
ド転送タンパク(アポＢ／ＭＴＰ)阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作動剤、セロトニン作動剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣剤、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、ＯＢタンパク質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、チロキシン模倣剤(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレータ、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体の神経栄養因子、ヒトアグーチ関連のタンパク質(ＡＧＲＰ)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３の受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、またはニューロメジンＵ受容体アゴニストである)；および／または場合により医薬賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる組成物の治療上有効量を含む医薬の組み合わせ組成物を提供する。
【０１２６】
第２の化合物の特定の実施態様は、オーリスタット、シブトラミンおよびブロモクリプチンである。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、
第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)および
第２の化合物(前記第２の化合物は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、β3−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アポリポタンパク−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク(アポＢ／ＭＴＰ)阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作動薬、セロトニン作動剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣剤、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、ＯＢタンパク質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、チロキシン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレータ、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１の受容体アゴニスト、毛様体の神経栄養因子、ヒトアグーチ関連のタンパク質(ＡＧＲＰ)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、またはニューロメジンＵ受容体アゴニストである)(ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる)を肥満症にかかっている哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における肥満症の治療方法を提供する。
【０１２８】
上記方法の実施態様では第２の化合物は、オーリスタット、シブトラミンまたはブロモクリプチンである。
【０１２９】
別の態様において、上記の本発明は、
ａ．第１の単位剤形中の第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)および医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤；
ｂ．第２の単位剤形中の第２の化合物(前記第２の化合物は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、β3−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アポリポタンパク−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク(アポＢ／ＭＴＰ)阻害剤、ＭＣＲ−４のアゴニ
スト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作動剤、セロトニン作動性薬剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣剤、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、ＯＢタンパク質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、チロキシン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレータ、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質(ＡＧＲＰ)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、またはニューロメジンＵ受容体アゴニストである)または医薬上許容しうるビヒクル、希釈剤または担体；および
ｃ．前記第１および第２の剤形を含有する手段(ここで、第１および第２の化合物の量は治療効果を生じる)からなるキットを提供する。
【０１３０】
第２の化合物の実施態様は、オーリスタット、シブトラミンまたはブロモクリプチンである。
【０１３１】
また、本発明は、第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)；
第２の化合物(前記第２の化合物は抗高血圧剤である)；および／または場合により医薬賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる組成物の治療上有効量を含む医薬の組み合わせ組成物を提供する。
【０１３２】
抗高血圧剤の特定の実施態様は、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤および利尿剤である。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、
第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)；および
第２の化合物(前記第２の化合物は、抗高血圧剤である)(ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる)を高血圧にかかっている哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における高血圧の治療方法を提供する。
【０１３４】
抗高血圧剤の実施態様は、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤および利尿剤である。
【０１３５】
別の態様において、上記本発明は、
ａ．第１の単位剤形中の第１の化合物(前記第１の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩である)および医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤；
ｂ．第２の単位剤形中の第２の化合物(前記第２の化合物は、抗高血圧剤である)および医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体；および
ｃ．前記第１および第２の剤形を含有する手段(ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる)からなるキットを提供する。
【０１３６】
抗高血圧剤の実施態様は、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤および利尿剤である。
【０１３７】
抗骨粗鬆症剤の実施態様は、選択的エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、例えば
ラソフォキシフェン、ラロキシフェン、ＴＳＥ−４２４およびアラゾキシフェンおよびビスホスホネート、例えばアレンドロネートおよびレシンドロネートである
本明細書に使用される用語「治療の」、「治療する」または「治療」には、回避的な(例えば、予防)および待期的な治療が含まれる。
【０１３８】
「医薬上許容しうる」は、担体、希釈剤、賦形剤、賦形剤および／または塩が製剤の他の成分と適合し、かつその受容者にとって有害であってはならないことを意味する。
【０１３９】
本明細書で使用されるように「化合物の治療上有効量」は、本発明の方法で使用したときに不当で有害な副作用(例えば不当な毒性、刺激またはアレルギー反応)なしに、妥当な利益／リスク比率に相応して、哺乳動物の被験者の活性部位で治療上のまたは生物学的活性を示す有効量を意味する。
【０１４０】
成句「本発明の方法に有用な化合物」等は、特記しない限り、常にこのような化合物の例えばその遊離形態、例えば遊離酸または塩基形態を含めた全ての活性形態、そしてまた、全てのプロドラッグ、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体等、および上記の全ての医薬上許容しうる塩を含むものとして理解される。また、すべての適切な形態におけるこのような化合物の適切な活性代謝物質もまた本明細書に含まれることが認められる。
【０１４１】
代謝症候群(別名Ｘ症候群)は、内臓肥満症、高脂血症、脂質代謝異常、高血糖、高血圧および潜在的な高尿酸血症および腎機能不全を含めた他の障害を伴うインシュリン濃度の増加によって定義される一般的な臨床障害のことである。
【０１４２】
「プロドラッグ」は、投与後にいくつかの化学的または生理学的を経て生体内に薬物を放出する薬物前駆体である化合物のことである(例えば、プロドラッグは、生理学的なｐＨにするかまたは酵素作用を通して所望の薬物形態に転化される)。切断されて対応する遊離酸を放出する典型的なプロドラッグ、および式Ｉ化合物のこのような加水分解性エステル形成残基には、遊離水素が(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ7)アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−(アルカノイルオキシ)エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−(アルカノイルオキシ)−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−(Ｎ−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、３−フタリジル、４−クロトノールラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルアミノ(Ｃ2−Ｃ3)アルキル(例えばβ−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ2)アルキルカルバモイル−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルおよびピペリジノ−ピロリジノ−またはモルホリノ(Ｃ2−Ｃ3)アルキルによって置換されているカルボキシル部分構造を有するものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４３】
以下の段落は、本明細書に含まれる総称された環の説明について環の例を記載する。
【０１４４】
用語ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する場合により置換された５、６または７員飽和もしくは部分的に飽和または不飽和複素環式環のことであり、そして上記の複素環式環のいずれかがベンゼン環または別の複素環式環に縮合しており；そして窒素原子が酸化された状態であり、Ｎ−酸化物形態となり、そして０〜３個の独立した置換基によって置換されている任意の二環式基が含まれる。
【０１４５】
酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により有する５〜６員芳香族環の例としては、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。
【０１４６】
酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する部分的に飽和もしくは完全に飽和または完全に不飽和の５〜８員環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルが含まれる。さらなる５員環の例としては、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,２−ジチオリル、１,３−ジチオリル、３Ｈ−１,２−オキサチオリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３,４−オキサトリアゾリル、１,２,３,５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１,２,３−ジオキサゾリル、１,２,４−ジオキサゾリル、１,３,２−ジオキサゾリル、１,３,４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１,２,５−オキサチアゾリルおよび１,３−オキサチオリルが含まれる。
【０１４７】
さらなる６員環の例としては、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１,２−ジオキシニル、１,３−ジオキシニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、１,３,５−トリチアニル、４Ｈ−１,２−オキサジニル、２Ｈ−１,３−オキサジニル、６Ｈ−１,３−オキサジニル、６Ｈ−１,２−オキサジニル、１,４−オキサジニル、２Ｈ−１,２−オキサジニル、４Ｈ−１,４−オキサジニル、１,２,５−オキサチアジニル、１,４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１,２,５−オキサチアジニル、１,２,６−オキサチアジニル、１,４,２−オキサジアジニルおよび１,３,５,２−オキサジアジニルが含まれる。
【０１４８】
さらなる７員環の例としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが含まれる。
【０１４９】
さらなる８員環の例としては、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが含まれる。
【０１５０】
独立して窒素、硫黄および酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する、それぞれ独立して部分的に飽和もしくは完全に飽和または完全に不飽和の５または６員環が二つ縮合してなる二環式環の例としては、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ(ｂ)ピリジニル、ピラノ(３,４−ｂ)ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ(ｂ)チエニル、ベンゾ(ｃ)チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,８−ナフチリジニル、プテリジニル、７−ビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド(３,４−ｂ)−ピリジニル、ピリド(３,２−ｂ)−ピリジニル、ピリド(４,３−ｂ)−ピリジニル、２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２,３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニルが含まれる。
【０１５１】
アルケニルは、直鎖不飽和炭化水素または分枝鎖不飽和炭化水素を意味する。このような基の例(示された長さが特定の例を包含すると仮定するならば)は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニル、および全ての異性体の形態およびそれらの直鎖および分枝形態である。
【０１５２】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１５３】
アルキルは、直鎖飽和炭化水素または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。このようなアルキル基の例は、(示された長さが特定の例を包含すると仮定するならば)は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。また、この用語には、末端炭素のそれぞれから水素原子が除去された飽和炭化水素(直鎖または分枝)が含まれる。
【０１５４】
アルコキシは、オキシを通して結合した直鎖飽和アルキルまたは分枝鎖飽和アルキルを意味する。このようなアルコキシ基の例(示された長さが特定の例を包含すると仮定する
ならば)は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。
【０１５５】
種々の炭化水素含有部分構造の炭素原子含量は、部分構造の炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞によって示され；すなわち、接頭辞Ｃi−Ｃjは、整数「ｉ」から整数「ｊ」の炭素原子が含まれる部分構造を示す。従って、例えばＣ1−Ｃ3アルキルは、１〜３個の炭素原子を含むアルキル、またはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、およびそれらの全ての異性体形態並びに直鎖および分枝形態のことである。
【０１５６】
アリールは、多芳香族環を含めた、場合により置換された６員芳香族環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
【０１５７】
本明細書に使用されるように、用語モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃx)アルキル...は、それがジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃx)アルキル...である場合、それぞれ独立して(Ｃ1−Ｃx)アルキル部分構造に相当する(ｘは、整数である)。
【０１５８】
炭素環式または複素環式部分構造が、結合している、すなわち特定の結合位置を表すことなく異なる環原子を通して示された支持体に結合している場合、炭素原子または例えば三価の窒素原子かどうかにかかわらず、全ての可能な位置が対象となることが本明細書では理解される。例えば、用語「ピリジル」は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルその他を意味する。
【０１５９】
成句「前記炭素はハロで独立して場合により単、二または三置換された、前記炭素は場合によりヒドロキシで単置換された、前記炭素は場合によりオキソで単置換された」中の「前記炭素」に対する引用(例えば請求項１)は、結合炭素を含めた炭素鎖中のそれぞれの炭素のことである。
【０１６０】
本願明細書に使用される式の特定の可変部分は、他の可変部分の間に現れて可変部分を
互いに結合することができ、例えば可変部分「Ｗ」は、本明細書における式Ｉの可変部分「Ｅ」および「Ａ」の間に現れて可変部分「Ｅ」と「Ａ」とを結合する。「Ｗ」のような可変部分は、その部分構造のそれぞれの末端で結合を有する特定の部分構造によって定義される。これらの部分構造は、左から右にまたは右から左に表示して適当な場所で式に挿入することができるものとする。このように、これらの部分構造の両方の方向性は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６１】
「医薬上許容しうる塩」なる語句は、アニオンを含有する非毒性アニオン塩のことであり、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩および４−トルエン−スルホン酸塩が含まれるがこれらに限定されない。また、その語句は、例えば非中毒性のカチオン塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化されたベンザチン(Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン(Ｎ−メチルグルカミン)、ベネタミン(Ｎ−ベンジルフェネチルアミン)、ピペラジンまたはトロメタミン(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)の塩(これらに限定されない)にも相当する。
【０１６２】
本明細書で使用されるように、「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」なる語句は、所望の生成物の収率に悪影響を与えるやり方で出発物質、試薬、中間体または生成物と相互に作用しない溶媒またはその混合物のことである。
【０１６３】
本発明のある種の化合物は、特定の立体化学的または幾何学的な配置にあることができる１個以上の原子を含有し、立体異性体および立体配置異性体を生じることは化学の当業者に認められている。このような全ての異性体およびそれらの混合物は本発明に含まれる。また、本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、含まれる。
【０１６４】
また、本発明は、１個またはそれ以上の原子が通常の性質で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されたことを除いて本明細書に開示されたものと構造的に同じである同位元素的に標識化された化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが含まれる。前記の同位体および／または他の原子の別の同位体を含む本発明の化合物及びそのプロドラッグ並びに前記化合物および前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位元素的に標識化された化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位元素が取り込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち3Ｈおよび炭素−１４すなわち１４Ｃ同位体は、特に製造および検出性の容易さのため好ましい。更に、重水素(すなわち2Ｈ)のようなより重い同位体で置換すると、代謝安定性が大きくなる、例えば生体内の半減期が高められるまたは必要な用量が低下するといったある種の治療上の利点を得ることができ、したがって、いくつかの状況で好ましいといえる。本発明の同位元素的に標識化された化合物およびそのプロドラッグは、知られているまたは参照された方法を実施することによっておよび同位元素的に標識化されてない試薬に代えて容易に入手可能な同位元素的に標識化された試薬を置換することによって一般に製造することができる。
【０１６５】
本明細書に引用した全ての特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１６６】
ＤＴＴは、ジチオトレイトールを意味する。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味
する。ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
【０１６７】
一般に、本発明の化合物は、特に本明細書に記載された説明を考慮して、化学分野で知られているものと類似の方法を含む方法によって製造することができる。本発明の化合物を製造するためのある種の方法を、本発明のさらなる特徴として提供し、以下の反応スキームによって説明する。他の方法は、実験部分に記載する。
【０１６８】
最初の注釈として、式Ｉの化合物の製造では、本明細書に記載された化合物の製造に有用ないくつかの製造方法は、離れた官能基(例えば式Ｉの前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル)の保護が必要なことがある。このような保護の必要は、離れた官能基の性質および製造方法の条件に左右され、当業者によって容易に決定することができる。また、このような保護／脱保護方法の使用は、当分野の通常のスキルの範囲内である。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991参照。
【０１６９】
例えば、下の反応スキームにおいて、ある種の式Ｉの化合物は、保護されてないと分子の他の部位で反応を妨害しうる第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。従って、このような官能基は、好適な保護基によって保護することができ、それは後の工程で除去することができる。アミンおよびカルボン酸の保護に適した保護基としては、ペプチド合成に一般に使用される保護基(例えばアミンについてはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、そしてカルボン酸については低級アルキルまたはベンジルエステル)が含まれ、これらは、記載された反応条件下で一般に化学反応性ではなく、典型的には、式Ｉの化合物中の他の官能基を化学的に変えることなく除去することができる。
【０１７０】
【化１５】
2006509001.tif 000017
【０１７１】
反応スキームＩによれば、所望の式Ｉ(式中、Ｘは−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、ｍ＝ｎ＝１、Ｖはメチレンであり、Ｙはメチレンであり、Ｆ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＥは上記の通りであり、ＢはＯであり、Ｚはカルボキシルであり、そしてピペリジニル環は、フェニル環によって３位で置換されている)の化合物(式IIの化合物として記載されている)は、対応する式IIIの化合物を塩化アシル、塩化スルホニル、イソシアネートまたはカルボン酸でアシル化するか；または対応する式IIIの化合物をアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；または対応する式IIIの化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し；続いて生成した式II(式中、ＺはＣＯ2Ｐ2であり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基(上記引用されたGreene参照)である)の化合物を加水分解して対応するカルボン酸を製造することによって製造される。別法として、エステルがカルボン酸に適切なプロドラッグである場合、加水分解は省くことができる。
【０１７２】
一般には、所望の式IIIの化合物を、適当な塩化アシルまたは適当な塩化スルホニルを用いて反応不活性溶媒、例えば塩化メチレン中、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で約１０℃〜約５０℃の温度、典型的には周囲温度で約６〜約１８時間；適当なイソシアネートを用いて、反応不活性溶媒、例えばトルエン中、第三級アミン塩基、例えばHunig塩基の存在下、約１０℃〜約１５０℃の温度、典型的には周囲温度で約６〜約１８時間；または適当なカルボン酸を用いて、反応不活性溶媒、例えば塩化メチレン中、カルボジイミド(例えば１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩)の存在下で、約１０℃〜約５０℃の温度、典型的には周囲温度で約６〜約２４時間アシル化する。別法として、所望の式IIIの化合物を、適当なアルコールをカルボニルジイミダゾールと反応させて誘導された活性化複合体(反応不活性溶媒、例えばトルエン中、約１０℃〜約１３０℃の温度、典型的には周囲温度で約１２〜約２４時間で製造する)を用いて反応不活性溶媒、例えばトルエン中、触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、約１０℃〜約１３０℃の温度、典型的には周囲温度で約１２〜約２４時間アシル化する。所望の式IIIの化合物を、適当なハロゲン化アルキルを用いて極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミンの存在下、約−８０℃〜５０℃の温度で約６〜約１８時間アルキル化する。次いで、エステル部分構造を、水性アルコール性溶媒、例えばメタノール／水中で塩基、例えば炭酸カリウムを用いて約４０℃〜約８０℃の温度、好ましくは還流で、約２時間〜約１８時間加水分解して式IIの化合物を得ることができる。別法として、いくつかの場合、保護基Ｐは、好ましくは大気圧で、触媒、例えば炭素上１０％パラジウム上で極性溶媒、例えばメタノール中、周囲温度で１時間〜２４時間水素化(または移動水素化)することによって除去することができる。
【０１７３】
所望の式III(式中、Ｆ、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は、上記の通りであり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式IVの化合物をアルキル化し、続いて、必要に応じて生成したカルボキシル基を保護し、次いでアミン保護基Ｐ1を除去することによって製造される。一般には、式IVの化合物を極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、約１０℃〜約１００℃の温度、典型的には周囲温度で約２〜約１８時間、適当なアルキルハロアルキルカルボキシレートと組合わせる。別法として、式IVの化合物を対応するケトン溶媒(例えばアセトン)中、強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で約−２０℃〜約６０℃の温度、典型的には周囲温度で約６〜約２４時間、適当なトリクロロアルキルカルビノール(例えばクロレトン)と組合わせることができる。カルボキシル基を有する生成した化合物は、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、約１５℃〜約１００℃の温度で約１時間〜約２４時間、適当なハロゲン化アルキルと混合することによって、または溶媒として適当なアルコールと共に触媒量の酸、例えば濃硫酸の存在下、約２０℃〜約１２０℃の温度、好ましくは還流で、約１時間〜約２４時間混合することによって保護(例えば、Ｐ2保護基で)することができる。次いで、アミン保護基(Ｐ1)は、保護基Ｐ1が例えばtert−ブチルカーボネートである場合、反応不活性溶媒、例えば塩化メチレン中、約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは周囲温度で１時間未満、好ましくは３０分、酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって除去することができる。
【０１７４】
所望の式IV(式中、ＦおよびＧは、上記の通りであり、Ｐ1は、知られているアミン保護基である)の化合物は、対応する式Ｖの化合物を脱メチル化し、その後、必要に応じて、生成したアミンを保護することによって製造される。一般には、式Ｖの化合物を約２０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは還流で、約１時間〜約６時間、好ましくは３時間、強いプロトン酸、例えば４８％臭化水素酸と組合わせる。アミノ基を有する生成した化合物は、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン／水中、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下、約１５℃〜約１００℃の温度、好ましくは還流で約３０分〜約６時間、ジ−tert−ブチルカーボネートと混合することによって保護することができる。
【０１７５】
所望の式Ｖ(式中、ＦおよびＧは、上記の通りである)の化合物は、対応する式VIの化合物をスズキカップリングした後、還元することによって製造される。一般には、式VIの化合物を反応不活性溶媒、例えばトルエン中、水性塩基、例えば炭酸ナトリウムおよび触媒、例えばエタノール中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下、約１０℃〜約１２０℃の温度、典型的には還流で約３〜約１８時間、適当なジエチルピリジルボランと組合わせる。次いで、生成したメトキシ置換された−３−フェニル−ピリジンを、極性プロトン性溶媒、例えば酢酸中、触媒、例えば酸化白金(IV)上で好ましくは５５psiの圧力、周囲温度で１時間〜１８時間、好ましくは６時間、水素化することによって還元する。式VIの化合物は、商業的に入手可能であるおよび／または文献の方法によって製造することができ、それらは容易に知られており、有機合成の当業者に入手可能である。
【０１７６】
【化１６】
2006509001.tif 000018
【０１７７】
反応スキームIIによれば、所望の式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、ｍ＝ｎ＝１、ＶおよびＹの一方はメチレンであり、そしてもう一方はカルボニルであり、Ｆ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、ＢはＯであり、Ｚはカルボキシルであり、そしてピペリジニル環は、フェニル環によって３位で置換されている)化合物(式VIIの化合物として記載されている)は、対応する式VIIIの化合物を塩化アシル、塩化スルホニルまたはイソシアネートでアシル化するか；または対応する式VIIIの化合物をアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；または対応する式VIIIの化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し；続いて生成した化合物を場合により加水分解し、カルボキシル保護基Ｐ2を除去して(上記引用されたGreene参照)対応するカルボン酸を製造することによって製造される。別法として、エステルがカルボン酸に適切なプロドラッグである場合、加水分解を省くことができる。一般には、この反応は、式IIの化合物の製造についてスキームＩに上記された通り実施することができるが、アシル化反応には、より強い塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミン)が必要でありうる。
【０１７８】
所望の式VIII(式中、Ｆ、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は、上記の通りであり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式IXの化合物を脱メチル化し、続いて生成したフェノールをアルキル化し、必要に応じてカルボキシル基を保護することによって製造することができる。一般には、この反応は、式IVおよびIIIの化合物の製造についてスキームＩに上記された通り実施することができるが、アミド官能基の保護は必要ない。
【０１７９】
５−フェニル−２−ピペリドン核を有する所望の式IX(式中、ＦおよびＧは、上記の通りである)化合物は、対応する式Ｘ化合物を還元し、生成したアミノカルボキシレート部分構造をそれに伴って分子内環化することによって製造することができる。一般には、式Ｘ化合物を、極性溶媒、例えばメタノール／アンモニア中、好ましくは５５psi圧力下、約１０℃〜約１５０℃の温度、典型的には周囲温度で約６時間〜約１８時間、還元剤、例えば水素、および触媒、例えばラネーニッケルと組合わせる。式IXの化合物と類似するが、３−フェニル−２−ピペリドン核を有する化合物は、式Ｘの化合物中のニトリルおよびエステル部分構造を有機合成の当業者に知られている方法によって置き換えることを除いて上記の通り製造することができる。
【０１８０】
所望の式Ｘ(式中、ＦおよびＧは、上記の通りである)の化合物は、対応するメトキシベンジルニトリル(式XIの化合物として記載され、式中、ＦおよびＧは、上記の通りである)とアクリレート誘導体とのマイケル反応によって製造される。一般には、式XIの化合物を、アクリル酸メチルと組合わせて外部冷却によって維持しながら約−１０℃〜約５０℃の温度で、塩基性触媒溶液、例えばナトリウムメトキシドで処理する。式VIの化合物は、商業的に入手可能であるおよび／または文献の方法によって製造することができ、それらは有機合成の当業者に容易に知られており、入手可能である。
【０１８１】
【化１７】
2006509001.tif 000019
【０１８２】
所望の式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、ｍ＝ｎ＝１、Ｖは、メチレンであり、Ｙは、メチレンであり、Ｆ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、ＢはＯであり、Ｚはカルボキシルであり、そしてピペリジニル環は、フェニル環によって３位で置換されている)化合物(スキームＩ中の式IIの化合物として記載されている)は、スキームＩに記載されたものより短い経路で、そしてスキームIIIに示したように光学上純粋な形態で製造することができる。
【０１８３】
所望により、スキームIIIでは、式III(式中、Ｆ、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は、上記の通りであり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)化合物は、光学上純粋な酸との塩形成を経て結晶化により光学上純粋な形態で製造することができる。一般には、式IIIの化合物を、溶媒、例えばエタノールまたはテトラヒドロフラン／水の存在下でＬ−酒石酸と組合わせ、分別結晶によってジアステレオマーを分離し、続いて中和し、塩を分
割してスキームIIIにおける式IIIの化合物の対応する純粋な鏡像異性体の１つを得る。別法として、Ｄ−酒石酸異性体を、使用してスキームIIIの式IIIの化合物の別の鏡像異性体を得ることができる。好ましいＰ2基は、メチルである。別法として、式III(Ｓ)およびIII (Ｒ)の化合物は、当分野で知られているキラルクロマトグラフィ方法を用いた分離によって式IIIの化合物から製造することができる。例えば、式III(Ｓ)およびIII (Ｒ)の化合物は、疑似移動床式クロマトグラフィを使用する分離によって式IIIの化合物から製造することができる。
【０１８４】
所望の式III(式中、Ｆ、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は、上記の通りであり、そしてＰ2は知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XIXの化合物の還元によって製造することができる。一般には、式XIXの化合物を、アルコール性溶媒中の酸性媒体、例えば酢酸または酸(例えばＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4)中、触媒、例えば酸化白金(IV)またはＰｔ／Ｃ上、好ましくは５５psiの圧力、約２０℃〜約６０℃の温度で約１時間〜約１８時間水素化することによって還元し、好ましくは、この還元は、メタノール中の水性ＨＣｌ中、Ｐｔ／Ｃを使用して５０℃で２時間実施する。
【０１８５】
所望の式XIX(式中、Ｆ、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は、上記の通りであり、そしてＰ2は知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXの化合物をアルキル化し、その後、必要に応じて生成したカルボキシル基を保護することによって製造することができる。一般には、式XXの化合物を、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、約１０℃〜約１２０℃の温度、典型的には９５℃で約２〜約１８時間、適当なアルキルハロアルキルカルボキシレートと組合わせる。好ましいＰ2保護基は、メチルである。別法として、式XXの化合物を、対応するケトン溶媒(例えばアセトン)中、強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、約−２０℃〜約６０℃、典型的には周囲温度で約６〜約２４時間、適当なトリクロロアルキルカルビノール(例えばクロレトン)と組合わせることができる。カルボキシル基を有する生成した化合物は、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、約１５℃〜約１００℃の温度で約１時間〜約２４時間、適当なハロゲン化アルキルと混合することによって、または触媒量の酸、例えば濃硫酸の存在下、約２０℃〜約１２０℃の温度、好ましくは還流で約１時間〜約２４時間、溶媒として適当なアルコールと混合することによって保護することができる。
【０１８６】
所望の式XX(式中、ＦおよびＧは、上記の通りである)の化合物は、対応する式XXIおよび式XXIIの化合物のスズキカップリングによって製造することができ、これらは商業的に入手可能であるか、または文献の方法によって製造することができる。一般には、式XXIの化合物を、反応不活性溶媒、例えばトルエン中で、水性塩基、例えば炭酸ナトリウムおよび触媒、例えばエタノール中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下、約１０℃〜約１２０℃の温度、典型的には還流で約３〜約１８時間、適当なジエチルピリジルボラン(式XXIIとして記載されている)と組合わせる。
【０１８７】
光学上純粋な式Ｉの化合物は、上記以外の当業者に知られている代替方法によって製造することができることに留意する必要がある。本発明のいくつかの式Ｉの化合物またはそれらの合成における中間体は、不斉炭素原子を有し、このため鏡像異性体またはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的な差分に基づいて、当分野で知られている方法、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、例えばキラルＨＰＬＣ方法によってまたは適当な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応によって鏡像異性体の混合物をジアステレオマ混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転化する(例えば加水分解する)ことによって分離することができる。また、酸性または塩基性の部分構造を含有する式Ｉの化合物ま
たはその合成における中間体の鏡像異性体の混合物は、光学上純粋なキラル塩基または酸(例えば１−フェニル−エチルアミンまたはタルト酸)とジアステレオマーの塩を形成し、ジアステレオマーを分別結晶、続いて中和により塩を分割し、このようにして対応する純粋な鏡像異性体を得ることによってそれらの対応する純粋な鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体およびその混合物を含む全てのこのような異性体は、本発明の一部としてみなされる。また、本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)であり、本発明の一部としてみなされる。
【０１８８】
式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、Ｆ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＥは上記の通りであり、Ｂは、Ｏであり、そしてＺはカルボキシルであり、ｍ、ｎ、ＶおよびＹは他に変更の化合物の製造は、上記スキームと類似の方法を使用して製造することができる。
【０１８９】
【化１８】
2006509001.tif 000020
【０１９０】
反応スキームIVによれば、所望の式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＥは上記の通りであり、Ｂは、Ｓであり、そしてＺはカルボキシルである)の化合物(式XXIIIの化合物として記載されている)は、対応する式XXIVの化合物から、アミン保護基Ｐ1を除去し、続いて塩化アシル、塩化スルホニルまたはイソシアネートでアシル化するか；またはアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；またはハロゲン化アルキルでアルキル化し；続いて生成した化合物を場合により加水分解し、カルボキシル保護基Ｐ2を除去(上記引用されたGreene参照)して対応するカルボン酸を製造することによって製造することができる。別法として、エステルがカルボン酸に適切なプロドラッグである場合、加水分解は省くことができる。一般には、これらの反応は、スキームＩの式IIの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０１９１】
所望の式XXIV(式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は、上記の通りであり、そしてＰ1およびＰ2は、知られている保護基である)の化合物は、対応する式XXVの化合物から、チオフェノールを脱保護し、続いてアルキル化することによって製造することができる。一般には、式XXVの化合物を極性プロトン性溶媒、例えばメタノール中、約２０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは還流で、典型的には約１２時間〜約２４時間、塩基、例えば水酸化ナトリウムと組合わせる。次いで、生成したチオフェノールを、式IIIの化合物の製造についてスキームＩに上記された通りアルキル化する。
【０１９２】
所望の式XXV(式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｖ、ＦおよびＧは、上記の通りであり、Ｐ1は、知られているアミン保護基であり、そしてＡｃは、アセチルである)の化合物は、対応する式XXVIの化合物から、相間移動触媒による芳香族求核置換によって製造することができる。一般には、式XXVIの化合物を、非極性溶媒、例えばトルエン中、約２０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは還流で、典型的には約１２時間〜約２４時間、相間移動触媒、例えばトリス[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]アミン(ＴＤＡ−１)および求核試薬、例えばカリウムチオアセテートと組合わせる。
【０１９３】
所望の式XXVI(式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｖ、ＦおよびＧは、上記の通りであり、Ｐ1は、知られているアミン保護基であり、そしてＴｆＯはトリフレートである)の化合物は、トリフレーションによって対応する式XXVIIの化合物から製造することができる。一般には、式XXVIIの化合物(例えば、スキームＩ中の式IVの化合物として製造される)を非極性溶媒、例えば塩化メチレン中、約−８０℃〜周囲温度の温度、好ましくは０℃で典型的には約１時間〜約５時間、トリフリック酸無水物および塩基、例えばピリジンと組合わせる。
【０１９４】
必要に応じて、式XXIIIのフェニルスルファニル化合物を反応不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、スルホキシド製造では約−７８℃の温度、そしてスルホン製造では約０℃間〜約２５℃の温度で約１〜約６時間、酸化剤、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって対応するフェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル化合物に酸化することができる。
【０１９５】
【化１９】
2006509001.tif 000021
【０１９６】
反応スキームＶによれば、所望の式Ｉ(式中、ＸはＺであり、ｍ＝ｎ＝１、Ｖは、メチレンであり、Ｙは、メチレンであり、Ｆ、Ｇ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、Ｚは、カルボキシルであり、そしてピペリジニル環は、３位でフェニル環によって置換されている)の化合物(式XXVIIIの化合物として記載されている)は、対応する式XXIXの化合物を塩化アシル、塩化スルホニル、イソシアネートまたはカルボン酸でアシル化するか；または対応する式XXIXの化合物をアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；または対応する式XXIXの化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し；続いて生成した式XXVIII(ここで、カルボキシル基は知られているカルボキシル保護基で保護されている)(上記引用されたGreene参照)の化合物を加水分解して対応するカルボン酸を製造することによって製造することができる。別法として、エステルがカルボン酸に適切なプロドラッグである場合、加水分解は省くことができる。一般には、これらの反応は、スキームＩの式IIの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０１９７】
所望の式XXIX(式中、ＦおよびＧは、上記の通りであり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXXの化合物を還元し、続いて分割して鏡像的に純粋な物質を得ることによって製造することができる。一般には、還元および分割は、スキームIIIに記載したように、式IIIの化合物の製造について上記された通りに実施することができる。
【０１９８】
所望の式XXX(式中、ＦおよびＧは、上記の通りであり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXXI(式中、ＦおよびＧは、上記の通りであり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)と式XXXIIの化合物とのスズキカップリングによって製造することができ、これらは商業的に入手可能であるか、または文献の方法によって製造することができる。一般には、この反応は、スキームIIIにおける式XXの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０１９９】
【化２０】
2006509001.tif 000022
【０２００】
反応スキームVIによれば、所望の式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、Ｂは、メチレンであり、そしてＺは、カルボキシルである)の化合物(式XXXIIIの化合物として記載されている)は、対応する式XXXIVの化合物から、アミン保護基Ｐ1を除去し、続いて塩化アシル、塩化スルホニルまたはイソシアネートでアシル化するか；またはアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；またはハロゲン化アルキルでアルキル化し；その後、生成した化合物を場合により加水分解してカルボキシル保護基Ｐ2を除去(上記引用されたGreene参照)して対応するカルボン酸を製造することことによって製造することができる。別法として、エステルがカルボン酸に適切なプロドラッグである場合、加水分解は省くことができる。一般には、これらの反応は、スキームＩにおける式IIの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０２０１】
所望の式XXXV(式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、ＧおよびＲ2は、上記の通りであり、Ｒ1は、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルであり、そしてＰ1およびＰ2は、知られている保護基である)の化合物は、対応する式XXXVの化合物からアルキル化によって製造することができる。一般には、式XXXVの化合物を不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは約−７８℃で、約３０分〜約３時間、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドで処理する。次いで、適当なアルキル化剤、例えばアルキルまたはシクロアルキルブロミドまたはヨージドを添加し、反応させて約−７８℃〜約２５℃の温度で約１〜２４時間進行させる。
【０２０２】
別法として、所望の式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)Ｚであり、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、Ｒ1は、水素であり、Ｂは、メチレンであり、そしてＺは、カルボキシルある)の化合物(式XXXIIIの化合物として記載されている)は、対応する式XXXVの化合物から、アミン保護基Ｐ1を除去し、続いて塩化アシル、塩化スルホニルまたはイソシアネートでアシル化するか；またはアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；またはハロゲン化アルキルでアルキル化し；その後、生成した化合物を場合により加水分解してカルボキシル保護基Ｐ2を除去(上記引用されたGreene参照)して対応するカルボン酸を製造することによって製造することができる。別法として、エステルがカルボン酸に適切なプロドラッグである場合、加水分解は省くことができる。一般には、これらの反応は、スキームＩにおける式IIの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０２０３】
所望の式XXXV(式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、ＧおよびＲ2は、上記の通りであり、Ｐ1は、知られているアミン保護基であり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXXVIの化合物から還元によって製造することができる。一般には、式XXXVIの化合物を、適切な触媒、例えば炭素上に担持されたパラジウム５〜１０％ｗ／ｗの存在下、１５〜５５p.s.i.、好ましくは５５p.s.i.の水素圧力下で約２〜約２４時間水素化する。別法として、還元は、適切なアルコール溶媒、好ましくはメタノール中、マグネシウム金属の存在下で実施することができ、マグネシウム金属は反応中に溶解する。これらの条件下で、還元は、アルコール溶媒とのエステル交換を伴って起こることがある。後の反応結果は、通常、この変化によって影響を受けない。
【０２０４】
所望の式XXXVI(式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、ＧおよびＲ2は、上記の通りであり、Ｐ1は、知られているアミン保護基であり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXXVIIの化合物からWittig-Horner反応によって製造することができる。一般には、２−ジフェニルホスフィノイル−２−アルコキシ酢酸エステルおよびクロロジフェニルホスフィンを反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で塩基、例えば水素化ナトリウムと共に−７８℃から室温の間の温度で加熱して生成されたWittig-Horner試薬に式XXXVIIの化合物を添加し、そして生成した混合物を、必要に応じて約１０〜６０分間還流する。
【０２０５】
所望の式XXXVII(式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｖ、ＦおよびＧは、上記の通りであり、そしてＰ1は、知られているアミン保護基である)化合物は、対応する式XXXVIIIの化合物から還元することによって製造することができる(この製造は、前述のスキームに記載されており、例えばスキームＶ参照。その際、式XXIXの化合物は、本明細書に記載された方法によって製造され、保護することができる)。一般には、式XXXVIIIの化合物を、非プロトン性溶媒、例えばトルエン中、−７８℃〜周囲温度の温度、好ましくは−７８℃で還元剤、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させる。いくつかの場合、式XXXVIIIの化合物を、過還元して対応するアルコールを得、これを適切な不活性溶媒、例えばエーテル中、室温で、約１〜約１２時間、適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンで処理することによって、または典型的なSwern酸化条件下で塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを組み合わせて酸化して対応する式XXXVIIの化合物にすることができる。
【０２０６】
【化２１】
2006509001.tif 000023
【０２０７】
反応スキームVIIは、対応する式XXXXの化合物から、アミドの加水分解によって対応するカルボン酸を製造することによって所望の式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)Ｚであり、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ａ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は上記の通りであり、その際、鎖の第１の炭素原子は、酸素原子で置換されており、Ｂは、メチレンであり、そしてＺは、カルボキシルである)の化合物(式XXXIXの化合物として記載されている)を製造するための別法を提供する。場合により、アミドがカルボン酸に適切なプロドラッグである場合、加水分解は省くことができる。
【０２０８】
所望の式XXXX(式中、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ａ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は上記の通りであり、その際、鎖の第１の炭素原子は、酸素原子で置換されており、そしてＰｈはフェニルである)の化合物は、対応する式XXXXIの化合物から、アミン保護基Ｐ1を除去し、続いて塩化アシル、塩化スルホニルまたはイソシアネートでアシル化するか；またはアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；またはハロゲン化アルキルでアルキル化することによって製造することができる。一般には、これらの反応は、スキームＩの式IIの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０２０９】
所望の式XXXXI(式中、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、ＦおよびＧは、上記の通りであり、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2は、上記の通りであり、その際、鎖の第１の炭素原子は、酸素原子で置換されており、Ｐ1は、アミン保護基であり、そしてＰｈはフェニルである)の化合物は、式XXXXIIの対応する化合物から、還元することによって製造することができる。一般には、式XXXXIIの化合物を、例えば塩基、例えばピリジンの存在下、無水酢酸でアシル化し、続いて反応不活性溶媒中、触媒、例えば炭素上のパラジウムで水素化するか、または反応不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下で約０℃〜約８０℃の温度、典型的には約２５℃〜約５０℃で還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いて移動水素化する。
【０２１０】
別法として、対応するチオノカーボネートは、塩基、例えばピリジンの存在下、アリールクロロチオノホルメートを使用し、続いて反応不活性溶媒、例えばトルエン中、ラジカル開始剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルの存在下、典型的には約８０℃で〜約１１０℃の高められた温度でトリ−ｎ−ブチルスズヒドリドで還元するすることによって製造することができる。
【０２１１】
所望の式XXXXII(式中、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、ＦおよびＧは、上記の通りであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は上記の通りであり、その際、鎖の第１の炭素原子は酸素原子で置換されており、Ｐ1はアミン保護基であり、そしてＰｈはフェニルである)の化合物は、対応する式XXXVIIの化合物(スキームVIに記載された通り製造した)からアルドール縮合によって製造することができる。一般には、式XXXVIIの化合物を、Hulin等(J. Med. Chem., 1996, 39, 3897)によって記載された条件下、ジ−ｎ−ブチルボロントリフレートの存在下で所望の４−ベンジル−３−アルコキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンにより処理する。鏡像的に純粋なキラル補助剤を適当に選択することで、２つの新しいキラル中心の絶対配置を制御することができる。
【０２１２】
スキームVIIの別の態様において、所望の式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ａ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2は、上記の通りであり、その際、鎖の第１の炭素原子は、硫黄原子で置換されており、Ｂは、メチレンであり、そしてＺは、カルボキシルある)の化合物(式XXXIXの化合物として記載されている)は、アミン保護基Ｐ1を除去することによって式XXXXIIIの化合物を脱保護し；続いて塩化アシル、塩化スルホニルまたはイソシアネートでアシル化するか；またはアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；またはハロゲン化アルキルでアルキル化し；その後、生成した化合物を場合により加水分解し、カルボキシル保護基Ｐ2を除去(上記引用されたGreene参照)して対応するカルボン酸を製造することによって製造することができる。別法として、エステルがカルボン酸に適切なプロドラッグである場合、加水分解は省くことができる。一般には、これらの反応は、スキームＩの式IIの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０２１３】
所望の式XXXXIII(式中、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、ＦおよびＧは、上記の通りであり、Ｒ1は、
Ｈであり、Ｒ2は、上記の通りであり、その際、鎖の第１の炭素原子は、硫黄原子で置換されており、Ｐ1は、知られているアミン保護基であり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXXXIVの化合物から、チオラートアニオンを用いてメシルオキシ基上でのＳＮ2置換によって製造することができる。一般には、
式XXXXIVの化合物を、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、適切な塩基、例えば水酸化カリウムまたはｔ−ブトキシドの存在下、約０℃〜約５０℃の温度、典型的には約２５℃でアルキルまたはアリールメルカプタンを用いて処理する。
【０２１４】
所望の式XXXXIV(式中、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、ＦおよびＧは上記の通りであり、Ｐ1は、知られているアミン保護基であり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXXXVの化合物から、メシル化によって製造することができる。一般には、式XXXXVの化合物を反応不活性溶媒、例えばピリジン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、適切な塩基、例えばピリジンの存在下、約０℃〜約５０℃の温度、典型的には約２５℃で適切なメシル化剤、例えばメタンスルホン酸無水物またはメタンスルホニルクロリドで処理する。
【０２１５】
所望の式XXXXV(式中、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、ＦおよびＧは上記の通りであり、Ｐ1は知られているアミン保護基であり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXXXVIの化合物から、還元によって製造することができる。一般には、式XXXXVIの化合物を、反応不活性溶媒中で触媒、例えば炭素上のパラジウムで水素化するか、または、反応不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下、約０℃〜約８０℃の温度、典型的には約２５℃〜約５０℃で還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いて移動水素化する。
【０２１６】
所望の式XXXXVI(式中、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、ＦおよびＧは上記の通りであり、Ｐ1は知られているアミン保護基であり、そしてＰ2は知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXXVIIの化合物(スキームVIに記載された通り製造した)からDarzens縮合によって製造することができる。一般には、式XXXVIIの化合物を、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、約２５℃〜約８０℃の温度で、典型的には還流で適切なα−ハロエステル、例えばエチル−２−クロロアセテートと反応させる。
【０２１７】
スキームVIIの別の態様において、所望の式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ａ、ＷおよびＥは上記の通りであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は上記の通りであり、その際、鎖の第１の炭素原子は、酸素原子で置換されおり、Ｂは、メチレンであり、そしてＺはカルボキシルである)の化合物(式XXXIXの化合物として記載されている)は、対応する式XXXXVの化合物から、アルキル化によって製造することができる。一般には、式XXXXVの化合物を、Dueno等(Tetrahedron Letters 1999, 40, 1843)によって記載されたように水酸化セシウムまたは炭酸セシウム、テトラブチルアンモニウムヨージドおよびモレキュラーシーブの存在下でアルキル、シクロアルキルまたはベンジルブロミドまたはヨージドで処理する。
【０２１８】
【化２２】
2006509001.tif 000024
【０２１９】
反応スキームVIIIによれば、所望の式Ｉ(式中、Ｘは−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚであり、ｍ＝ｎ＝１、Ｖはメチレンであり、Ｙはメチレンであり、Ｆ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、Ｂは、ＮＨであり、Ｚは、カルボキシルであり、そしてピペリジニル環は、フェニル環によって３位で置換されている)の化合物(式XXXXVIIの化合物として記載されている)は、対応する式XXXXVIIIの化合物から、アミン保護基Ｐ1を除去し；続いて塩化アシル、塩化スルホニルまたはイソシアネートでアシル化するか；またはアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；またはハロゲン化アルキルでアルキル化し；その後、生成した化合物を場合により加水分解し、カルボキシル保護基Ｐ2を除去(上記引用されたGreene参照)して対応するカルボン酸を製造することによって製造することができる。別法として、エステルがカルボン酸に適切なプロドラッグである場合、
加水分解は省くことができる。一般に、これらの反応は、スキームＩにおける式IIの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０２２０】
所望の式XXXXVIII(式中、Ｆ、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は、上記の通りであり、Ｐ1は、アミン保護基であり、そしてＰ2は、知られているカルボキシル保護基である)の化合物は、対応する式XXXXIXの化合物から、ピペリジンの窒素を選択的保護(Ｐ1)し、その後、生成したカルボキシル基をアルキル化し、そして必要に応じて保護(Ｐ2)することによって製造することができる。一般には、式XXXXIXの化合物を、水性塩基、例えば水性水酸化ナトリウムおよび極性溶媒、例えばテトラヒドロフランの二相混合物中、約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜６時間、好ましくは２時間、適切な保護基の無水物と組合わせる。次いで、生成したアニリンをアルキル化し、続いて場合により、スキームＩの式IIIの化合物について上記された通り保護する。
【０２２１】
所望の式XXXXIX(式中、ＦおよびＧは、上記の通りである)の化合物は、対応する式Ｌの化合物から、ニトロ官能基およびピリジン環を同時に還元することによって製造することができる。一般には、この還元は、スキームＩにおける式Ｖの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０２２２】
所望の式Ｌ(式中、ＦおよびＧは、上記の通りである)の化合物は、スキームＩの式Ｖの化合物の製造について上記されたとおり、対応する式ＬＩの化合物からスズキカップリングによって製造することができる。
【０２２３】
スキームVIIIの別の態様において、所望の式Ｉ(式中、Ｘ＝Ｚ＝−ＮＨＳＯ2Ｒ4、ｍ＝ｎ＝１、Ｖはメチレンであり、Ｙはメチレンであり、Ｆ、Ｇ、Ａ、ＷおよびＥは上記の通りであり、そしてピペリジニル環は、３位でフェニル環によって置換されている)の化合物(式LIIの化合物として記載されている)は、対応する式LIIIの化合物からアミン保護基Ｐ1を除去し；続いて塩化アシル、塩化スルホニルまたはイソシアネートでアシル化するか；またはアルコールおよびカルボニルジイミダゾールで処理するか；またはハロゲン化アルキルでアルキル化することによって製造することができる。一般に、これらの反応は、式XXXXVIIの化合物の製造について上記された通り実施することができる。
【０２２４】
所望の式LIII(式中、Ｐ1は、アミン保護基であり、そしてＦおよびＧは、上記の通りである)の化合物は、対応する式XXXXIXの化合物から、ピペリジンの窒素を選択的に保護し(Ｐ1)、続いて生成したアニリン基をアシル化することによって製造することができる。式XXXXIXの化合物の選択的保護は、式XXXXVIIIの化合物の製造について上記された通り実施する。次いで生成したアニリンを、反応不活性溶媒、例えば塩化メチレン中、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、約−２０℃〜約５０℃の温度、典型的には０℃で約０.５〜約２時間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いてアシル化する。
【０２２５】
式Ｉ(式中、Ｘは、−Ｂ−Ｃ(Ｒ1Ｒ2)−Ｚ、Ｆ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＥは上記の通りであるり、ＢはＮＨであり、そしてＺは、カルボキシルであり、ｍ、ｎ、ＶおよびＹの他の変更を伴う)の化合物の製造は、上記スキームに記載されたものと類似の方法を使用して製造することができる。式Ｉ(式中、Ｘ＝Ｚ＝−ＮＨＳＯ2Ｒ4、Ｆ、Ｇ、Ａ、ＷおよびＥは、上記の通りであり、ｍ、ｎ、ＶおよびＹの他の変更を伴う)の化合物の製造は、上記スキームに記載されたものと類似の方法を使用して製造することができる。
【０２２６】
上記した反応スキームについての出発物質および試薬(例えば、３−ブロモアニソール、ジエチル−(３−ピリジル)ボラン、３−ブロモピリジン、３−メトキシベンゼンボロン酸、３−ブロモフェノール、５−クロロ−２−メエチル安息香酸、２−ニトロ−４−ブロモトルエン、プロドラッグ残留物、保護形態およびその他)は、容易に入手可能であるか、または有機合成の慣用の方法を使用して当業者によって容易に合成される。本明細書に記載されたいくつかの製造方法は、離れた官能基(すなわちカルボキシル)の保護を必要とする。これらの保護基の必要性は、離れた官能基の性質および製造方法の条件に応じて変化し、当業者は容易に決定することができる。保護基(例えばハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシメチル、アリールメチルおよびトリ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルシリル)の一般的な説明およびそれらの使用については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991参照。
【０２２７】
式Ｉの化合物を製造するさらなる方法は、有機化学の当業者に知られており、文献中および以下の製造および実施例にさらに例示することができる。
【０２２８】
所望の式Ｉ(式中、Ｚはテトラゾール−５−イルである)の化合物は、対応する式Ｉ(式中、Ｚはカルボキシルである)の化合物から、カルボキシル基をカルボキサミド基(Ｚ＝ＣＯＮＨ2)に転化し、カルボキサミドを脱水してニトリル(Ｚ＝ＣＮ)にし、そしてニトリルを適当なアジドと反応させてテトラゾール基を形成することによって製造することができる。一般には、酸を、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中、約１５℃〜約４０℃の温度で約３０分〜約４時間、都合よくは室温で１時間カルボニルジイミダゾールと反応させることによってイミダゾリドに転化する。生成したイミダゾリドを、約１０℃〜約４０℃の温度で約３分〜約３０分、好ましくは室温で約５分、またはＴＬＣ分析により反応が完了するまで反応混合物中へアンモニアガスをバブリングするによって対応するアミドに転化する。アミドを、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中、約０℃で約２５分〜約２時間、好ましくは３０分、トリフルオロ酢酸無水物およびトリエチルアミンで処理することによってニトリルに転化する。ニトリルを、ジメチルホルムアミド中、約９０℃〜約１３０℃の温度で約７時間〜約６０時間、好ましくは１２０℃の温度で２４時間、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理して所望のテトラゾール基を得る。
【０２２９】
所望の式Ｉ(式中、Ｚは、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルである)の化合物は、対応する式Ｉ(式中、ＺはＣＮである)の化合物から、ニトリルをアミドオキシムに転化し、そしてアミドオキシムをカルボニル化剤と反応させて対応する４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール誘導体を形成することによって製造することができる。一般には、ニトリルを、アルコール性溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で約６０℃〜約１１０℃の温度で約５時間〜約２４時間、好ましくは還流エタノール中で約１８時間、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによってアミドオキシムに転化する。アミドオキシムを還流酢酸エチル中で約２４時間、カルボニルジイミダゾールおよびトリエチルアミンと反応させることによって対応する４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール誘導体に転化する。
【０２３０】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、当業者に知られているものと類似の方法に従って製造することができる。以下、典型的な方法について説明する。
【０２３１】
式Ｉのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルによって置換された本発明のプロドラッグは、カルボン酸を不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、炭酸カリウムの存在下、約０℃〜約１００℃の温度で約１〜約２４時間、適当なハロゲン化アルキルと組合わせることによって製造することができる。別法として、酸を、触媒量の酸、例えば濃硫酸の存在下、約２０℃〜約１００℃の温度、好ましくは還流で、約１時間〜約２４時間、溶媒として適当なアルコールと組合わせる。別の方法は、不活性溶媒、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中、触媒量の酸の存在下での酸と化学量論量のアルコールとの反応であり、生成した水は、物理的(例えばディーン−スタークトラップ)または化学的(例えばモレキュラーシーブ)手段によって同時に除去する。
【０２３２】
アルコール官能基がエーテルとして誘導体化された本発明のプロドラッグは、アルコールを、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、約０℃〜約１００℃の温度で約１〜約２４時間、適当なアルキルブロミドまたはヨージドと組合わせることによって製造することができる。アルカノイルアミノメチルエーテルは、米国特許第４,９９７,９８４号に記載された方法に従って不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、触媒量の酸の存在下でアルコールとビス−(アルカノイルアミノ)メタンとを反応させることによって得ることができる。別法として、これらの化合物は、J. Org. Chem. 1994, 59, 3530中にHoffman等によって記載された方法によって製造することができる。
【０２３３】
グリコシドは、酸の存在下で不活性溶媒、例えばトルエン中でアルコールと炭水化物との反応によって製造される。典型的には、それが上記のように形成されるに従って反応中に形成された水を除去する。代替の方法は、塩基の存在下でアルコールと適切に保護されたグリコシルハライドとの反応；その後の脱保護である。
【０２３４】
Ｎ−(１−ヒドロキシアルキル)アミドおよびＮ−(１−ヒドロキシ−１−(アルコキシカルボニル)メチル)アミドは、中性または塩基性条件下(例えばエタノール中ナトリウムエトキシド)、２５℃〜７０℃の温度で親アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって製造することができる。Ｎ−アルコキシメチルまたはＮ−１−(アルコキシ)アルキル誘導体は、不活性溶媒中、塩基の存在下でＮ−非置換化合物を必要なハロゲン化アルキルと反応させることによって得ることができる。
【０２３５】
また、本発明の化合物は、本明細書に記載された疾患／状態を治療するための他の医薬剤と共に使用することができる。
【０２３６】
組み合わせ治療処置では、本発明の化合物および他の薬物治療の化合物の両化合物を慣用の方法によって哺乳動物(例えばヒト、雄または雌)に投与する。また、本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させる作用のある天然由来の化合物と組み合わせて投与することができる。これらの天然由来の化合物は、一般に栄養補助食品と称し、例えばニンニク抽出物およびナイアシンが含まれる。ナイアシンの徐放形態は入手可能であり、Niaspanとして知られている。また、ナイアシンは、ロバスタチンのような他の治療剤と組み合わせることができ、それはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり、さらに下で説明されている。この組み合わせ治療は、ADVICORTM (Kos Pharmaceuticals Inc.)として知られている。
【０２３７】
すべてのコレステロール吸収阻害剤は、本発明の組み合わせ態様において第２の化合物として使用することができる。コレステロール吸収阻害なる用語は、腸管腔内に含まれるコレステロールが腸管細胞に入るおよび／または腸管細胞内から血流中に移るのを防ぐ化合物の能力のことである。このようなコレステロール吸収阻害活性は、標準アッセイに従って当業者によって容易に測定される(例えば、J. Lipid Res. (1993) 34:377-395)。コレステロール吸収阻害剤は、当業者に知られており、例えばＰＣＴ ＷＯ ９４／００４８０に記載されている。最近認可されたコレステロール吸収阻害剤の例は、ZETIATM(エゼチミブ)(Merck/Schering-Plough)である。
【０２３８】
すべてのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ態様において第２の化合物として使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの触媒作用によるヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準アッセイに従って当業者によって容易に測定される(例えばMeth. Enzymol. 1981; 71:455-509、およびその中の引用文献)。様々なこれらの化合物を以下に記載し、参照する。しかし、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、当業者に知られている。米国特許第４,２３１,９３８号は、アスペルギルス属に属する微生物を培養した後に単離したある種の化合物、例えばロバスタチンを開示している。また、米国特許第４,４４４,７８４号は、前記の化合物の合成誘導体、例えばシンバスタチンを開示している。また、米国特許第４,７３９,０７３号は、ある種の置換されたインドール、例えばフルバスタチンを開示している。また、米国特許第４,３４６,２２７号は、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体(例えばプラバスタチン)。また、ＥＰ−４９１２２６Ａは、ある種のピリジルジヒドロキシヘプテン酸、例えばセリバスタチンを開示している。さらに、米国特許第５,２７３,９９５号は、ある種の６−[２−(置換された−ピロール−１−イル)アルキル]ピラン−２−オン、例えばアトルバスタチンおよびその半カルシウム塩(Lipitor(R))を開示している。さらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、ロスバスタチンおよびピタボスタチンが含まれる。
【０２３９】
すべてのＭＴＰ／アポＢ分泌(ミクロソームトリグリセリド転送タンパクおよび／またはアポリポタンパクＢ分泌)阻害剤は、本発明の組み合わせ態様において第２の化合物として使用することができる。ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤なる用語は、トリグリセリド、コレステリルエステルおよびリン脂質の分泌を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準アッセイに従って当業者によって容易に測定される(例えば、Wetterau, J. R.
1992; Science 258:999)。様々なこれらの化合物は、当業者に知られており、インプタピリド (Bayer)およびさらなる化合物、例えばＷＯ ９６／４０６４０およびＷＯ ９８／２３５９３に開示されたものが含まれる。
【０２４０】
すべてのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ態様において第２の化合物として使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤なる用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼの触媒作用によるアセチル−コエンザイムＡおよびアセトアセチル−コエンザイムＡからのヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡの生合成を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準アッセイに従って当業者によって容易に測定される(例えば、Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26およびその中に引用された文献)。様々なこれらの化合物を下に記載し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤は当業者に知られている。米国特許第５,１２０,７２９号は、ある種のベータ−ラクタム誘導体を開示している。米国特許第５,０６４,８５６号は、微生物(ＭＦ５２５３)を培養することによって製造したある種のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。米国特許第４,８４７,２７１号は、ある種のオキセタン化合物、例えば１１−(３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル)−３,５,７−トリメチル−２,４−ウンデカ−ジエン酸誘導体を開示している。
【０２４１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現を低下させるすべての化合物は、本発明の組み合わせ態様における第２の化合物として使用することができる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を阻止するまたは低下させるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼについてのｍＲＮＡコーディングをタンパク質へ翻訳するのを妨げるまたは減少させる翻訳阻害剤でありうる。このような化合物は、転写もしくは翻訳に直接影響を与えることができ、またはコレステロール生合成カスケードにおける１つまたはそれ以上の酵素によって前記活性を有する化合物に生体形質転換されることができ、または前記活性を有するイソプレン代謝物質の蓄積を誘導することができる。このような調節は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えば、Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19)。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現の阻害剤は、当業者に知られており、例えば、米国特許第５,０４１,４３２号はある種の１５−置換されたラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素処理されたステロールがE.I. Mercerによって議論されている (Prog.Lip. Res. 1993; 32:357-416)。
【０２４２】
ＣＥＴＰ阻害剤として活性を有するすべての化合物は、本発明の組み合わせ治療態様における第２の化合物として役立つことができる。ＣＥＴＰ阻害剤なる用語は、種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドのＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへのコレステロールエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)仲介輸送を阻害する化合物のことである。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えば米国特許第６,１４０,３４３号)。様々なＣＥＴＰ阻害剤、例えば一般に譲渡された米国特許第６,１４０,３４３号および一般に譲渡された米国特許第６,１９７,７８６号に開示されたものが当業者に知られている。これらの特許に開示されたＣＥＴＰ阻害剤としては、例えば、[２Ｒ,４Ｓ] ４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルといったような化合物が含まれ、これはトルセトラピブとしても知られている。米国特許第５,５１２,５４８号は、ＣＥＴＰ阻害剤として活性を有するある種のポリペチド誘導体を開示しており、その一方である種のＣＥＴＰ−阻害性ロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのリン酸含有類似体は、それぞれJ. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. LetL; 6:1951-1954 (1996)に開示されている。
【０２４３】
すべてのスクアレンシンテターゼ阻害剤は、本発明の第２の化合物として使用することができる。スクアレンシンテターゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレンシンテターゼの触媒作用によるファルネシルピロリン酸の２分子縮合によるスクアレン形成を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準アッセイに従って当業者によって容易に測定される(例えば、Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 およびMeth. Enzymol. 1985; 110:359-373およびそれらの中に含まれる参考文献)。様々なこれらの化合物は、当業者に知られており、例えば、米国特許第５,０２６,５５４号は、ザラゴズ酸を含めた微生物ＭＦ５４６５(ＡＴＣＣ ７４０１１)の発酵生成物を開示している。他のスクアレンシンテターゼ阻害剤の概要は、編集されている(例えば、Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4参照)。
【０２４４】
すべてのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ態様において第２の化合物として使用することができる。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレンエポキシダーゼの触媒作用によるスクアレンおよび分子酸素のスクアレン−２,３−エポキシドへの生物変換を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準アッセイに従って当業者によって容易に測定される(例えばBiochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471)。様々なこれらの化合物は、当業者に知られており、例えば、米国特許第５,０１１,８５９号および同第５,０６４,８６４号は、スクアレンのある種のフルオロ類似体を開示している。ＥＰ公開公報第３９５,７６８Ａ号は、ある種の置換されたアリルアミン誘導体を開示している。ＰＣＴ公開公報第ＷＯ９３１２０６９Ａ号は、ある種のアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許第５,０５１,５３４号は、ある種のシクロプロピルオキシスクアレン誘導体を開示している。
【０２４５】
すべてのスクアレンシクラーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ態様における第２の成分として使用することができる。スクアレンシクラーゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレンシクラーゼの触媒作用によるスクアレン−２,３−エポキシドのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準アッセイに従って当業者によって容易に測定される(例えば、FEBS Left. 1989; 244:347-350)。スクアレンシクラーゼ阻害剤は、当業者に知られている。例えば、ＰＣＴ公開公報第Ｗ０９４１０１５０号およびフランス特許公報第２６９７２５０号は、スクアレンシクラーゼ阻害剤を開示している。
【０２４６】
すべての組み合わせたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ態様における第２の成分として使用することができる。組み合わせたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤なる用語は、スクアレンからスクアレン−２,３−エポキシド中間体を経たラノステロールへの生物変換を阻害する化合物のことである。いくつかのアッセイでは、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびスクアレンシクラーゼ阻害剤とを区別することは不可能である。しかし、これらのアッセイは、当業者によって認められている。従って、組み合わせたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害は、スクアレンシクラーゼまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤についての前記の標準アッセイにより当業者によって容易に測定される。様々なスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤が当業者に知られている。米国特許第５,０８４,４６１号および同第５,２７８,１７１号は、ある種のアザデカリン誘導体を開示している。ＥＰ公開公報第４６８,４３４号は、ある種のピペリジルエーテルおよびチオ−エーテル誘導体、例えば２−(１−ピペリジル)ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−(１−ピペリジル)エチルエチルスルフィドを開示している。ＰＣＴ公開公報第ＷＯ９４０１４０４号は、ある種のアシルピペリジン、例えば１−(１−オキソペンチル−５−フェニルチオ)−４−(２−ヒドロキシ−１−メチル)−エチル)ピペリジンを開示している。米国特許第５,１０２,９１５号は、ある種のシクロプロピルオキシスクアレン誘導体を開示している。
【０２４７】
すべてのＡＣＡＴ阻害剤は、本発明の組み合わせ治療の態様における第２の化合物として役立つことができる。ＡＣＡＴ阻害剤なる用語は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準アッセイ、例えばJournal of Lipid Research., 24:1127 (1983)に記載されたHeider等の方法により当業者によって容易に測定されることができる。様々なこれらの化合物は、当業者に知られており、例えば、米国特許第５,５１０,３７９号はある種のカルボキシスルホネートを開示しており、その一方でＷＯ９６／２６９４８およびＷＯ９６／１０５５９は、いずれもＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例としては、Avasimibe (Pfizer)、CS-505 (Sankyo)およびEflucimibe (Eli Lilly and Pierre Fabre)といった化合物が含まれる。
【０２４８】
リパーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ治療の態様における第２の化合物として役立つことができる。リパーゼ阻害剤は、食事トリグリセリドの遊離脂肪酸およびモノグリセリドへの代謝切断を阻害する化合物である。正常な生理学的な条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分構造のアシル化を含めた２工程のプロセスを経て起こる。これにより脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体が製造され、次いで、これが切断されてジグリセリドを放出する。さらに脱アシルされた後、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断され、遊離リパーゼ、モノグリセリドおよび脂肪酸を生じる。生成した遊離脂肪酸およびモノグリセリドは胆汁酸−リン脂質ミセル中に取り込まれ、続いて小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは、最終的にはキロミクロンとして末梢性の循環に入る。このようなリパーゼ阻害活性は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えばMethods Enzymol. 286: 190-231)。
【０２４９】
膵リパーゼは、１および３−炭素位置でトリグリセリドからの脂肪酸の代謝切断に介在する。摂取された脂肪の膵リパーゼによる代謝の主要部位は、十二指腸および隣接する空腸であり、それは、通常、上部小腸で脂肪を分解するのに必要な大過剰量で分泌される。膵リパーゼは食事トリグリセリドの吸収に必要な主要酵素であるため、阻害剤は肥満症および他の関連状態の治療に有用性を有する。このような膵リパーゼ阻害活性は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えばMethods Enzymol. 286: 190-231)。
【０２５０】
胃リパーゼは、食事脂肪の消化の約１０〜４０％を担う免疫学的に異なるリパーゼであ
る。胃リパーゼは、機械的刺激、食品の摂取、脂肪性食事の存在に応答してまたは交感神経系の薬剤によって分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は、腸内で膵リパーゼ活性を誘発するのに必要な脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、そしてまた、膵機能不全症に伴う様々な生理学的および病理学的状態における脂肪吸収にとって重要である。例えば、C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92,125 (1987)参照。このような胃リパーゼ阻害活性は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えば、Methods Enzymol. 286:190-231)。
【０２５１】
様々な胃および／または膵リパーゼ阻害剤は、当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン(オーリスタット)、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢからなる群より選ばれる阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンは、特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ'−３−クロロ−４'−トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する種々の尿素誘導体は、米国特許第４,４０５,６４４号に開示されている。リパーゼ阻害剤、エステラシンは、米国特許第４,１８９,４３８号および同第４,２４２,４５３号に開示されている。リパーゼ阻害剤、シクロ−Ｏ,Ｏ'−[(１,６−ヘキサンジイル)−ビス−(イミノカルボニル)]ジオキシム、およびそれに関連する種々のビス(イミノカルボニル)ジオキシムは、Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949)に記載された通り製造することができる。
【０２５２】
様々な膵リパーゼ阻害剤を、以下、本明細書に記載する。膵リパーゼ阻害剤リプスタチン、(２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ)−５−[(Ｓ)−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ]−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７,１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン(オーリスタット)、(２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ)−５−[(Ｓ)−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ]−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン１,３酸ラクトン、およびさまざまに置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体およびその立体異性体は、米国特許第４,５９８,０８９号に開示されている。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば、米国特許第５,２７４,１４３号；同第５,４２０,３０５号；同第５,５４０,９１７号；および同第５,６４３,８７４号に記載された通り製造される。膵リパーゼ阻害剤、ＦＬ−３８６、１−[４−(２−メチルプロピル)シクロヘキシル)−２−[(フェニルスルホニル)オキシ]−エタノン、およびそれに関連するさまざまに置換されたスルホネート誘導体は、米国特許第４,４５２,８１３号に開示されている。膵リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート、およびそれに関連する種々のカルバメートエステルおよび医薬上許容しうる塩は、米国特許第５,５１２,５６５号；同第５,３９１,５７１号および同第５,６０２,１５１号に開示されている。膵リパーゼ阻害剤、バリラクトンおよびアクチノミセス菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその製造方法は、Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987)開示されている。膵リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢ、およびアクチノミセス菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその製造方法は、Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980)に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は、日本国公開公報０８−１４３４５７(１９９６年６月４日公示)に開示されている。
【０２５３】
高コレステロール血症を含めた高脂血症のために市販されているおよびアテローム性動脈硬化症の予防または治療を助けることを意図する他の化合物としては、胆汁酸隔離剤、例えばWelchol(R)、Colestid(R)、LoCholest(R)およびQuestran(R)；およびフィブル酸誘導体、例えばAtromid(R)、Lopid(R) およびTricor(R)が含まれる。
【０２５４】
糖尿病は、糖尿病(特にII型)、インスリン耐性、耐糖能異常等、またはあらゆる糖尿病合併症、例えば神経障害、腎症、網膜症または白内障を有する患者に、治療上有効量の式
Ｉの化合物を糖尿病を治療するために使用することができる他の薬剤(例えばインスリン)と組み合わせて投与することによって治療することができる。これには、本明細書に記載された抗糖尿病薬剤(および特定の薬剤)の種類が含まれる。
【０２５５】
すべてのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用することができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤なる用語は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼの触媒作用によるグリコーゲンのグルコース−１−リン酸への生物変換を阻害する化合物のことである。このようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、標準アッセイによる当業者によって容易に測定される(例えば、J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938)。様々なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当業者に知られており、ＷＯ ９６／３９３８４およびＷＯ ９６／３９３８５に記載されたものが含まれる。
【０２５６】
すべてのアルドースレダクターゼ阻害剤は、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。アルドースレダクターゼ阻害剤なる用語は、酵素アルドースレダクターゼの触媒作用によるグルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する化合物のことである。アルドースレダクターゼ阻害は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えばJ. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). “Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control”)。様々なアルドースレダクターゼ阻害剤が当業者に知られている。
【０２５７】
すべてのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤なる用語は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼの触媒作用によるソルビトールのフルクトースへの生物変換を阻害する化合物のことである。このようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えばAnalyt. Biochem (2000) 280:
329-331)。様々なソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が知られており、例えば、米国特許第５,７２８,７０４号および同第５,８６６,５７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによって糖尿病合併症を治療または予防するための化合物および方法を開示している。
【０２５８】
すべてのグルコシダーゼ阻害剤は、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシドヒドロラーゼ、例えばアミラーゼまたはマルターゼによる複合糖質の生物学的に利用可能な単純な糖、例えばグルコースへの酵素加水分解を阻害する。特に炭水化物を高レベルで摂取した後、グルコシダーゼの急速な代謝作用により、食事性の高血糖状態が生じ、これにより、過脂肪症または糖尿病の患者において、インスリンの分泌が高まり、脂肪合成が高まり、そして脂肪分解が低下する。このような高血糖の後、インスリンレベルが増大するためしばしば低血糖が生じる。さらに、胃の中に残っているキームスは、胃液の産生を促進し、これにより胃炎または十二指腸潰瘍が発症するまたは発症する傾向があることが知られている。従って、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物が胃を通過するのを促進し、そして腸からのグルコースの吸収を阻害するのに有用性を有することが知られている。従って、さらに、炭水化物が脂肪組織の脂質へ転化しその後、食事性脂肪が脂肪組織沈着物中に取り込まれるのが低減されるまたは遅くなり、それに伴って有害な異常が低減されるまたは防止されるといった利益が得られる。このようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えば、Biochemistry (1969) 8: 4214)。
【０２５９】
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤としては、アミラーゼ阻害剤が含まれる。アミラーゼ阻害剤は、デンプンまたはグリコーゲンがマルトースに酵素的分解するのを阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。このようなアミラーゼ阻害活性は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えば、Methods Enzymol. (1955) 1: 149)。このような酵素的分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含めた生物学的に利用可能な糖の量を低下させ、そしてそこから付随して生じる有害な状態を低減するのに有益である。
【０２６０】
様々なグルコシダーゼ阻害剤は当業者に知られており、以下に例を提供する。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボーズ、アジポシン、ボグリボーズ、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボーズ、テンダミステート、トレスタチン、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチンからなる群より選ばれる阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤、アカルボーズおよびそれに関連する種々のアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第４,０６２,９５０号および同第４,１７４,４３９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、アジポシンは、米国特許第４,２５４,２５６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボーズ、３,４−ジデオキシ−４−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−２−Ｃ−(ヒドロキシメチル)−Ｄ−エピ−イノシトール、およびそれに関連する種々のＮ−置換された擬似アミノ糖は、米国特許第４,７０１,５５９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)−３,４,５−ピペリジントリオール、およびそれに関連する種々の３,４,５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４,６３９,４３６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、エミグリテート、エチルｐ−[２−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]エトキシ]−安息香酸塩、それに関連する種々の誘導体およびそれらの医薬上許容しうる酸付加塩は、米国特許第５,１９２,７７２号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ＭＤＬ−２５６３７、２,６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノ−シル−２,６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連する種々のホモ二糖類およびそれらの医薬上許容しうる酸付加塩は、米国特許第４,６３４,７６５号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボーズ、メチル６−デオキシ−６−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン誘導体、それらの種々の医薬上許容しうる塩およびそれらを製造するための合成方法は、米国特許第５,１５７,１１６号および同第５,５０４,０７８号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤、サルボスタチンおよびそれに関連する種々の擬似糖類は、米国特許第５,０９１,５２４号に開示されている。
【０２６１】
様々なアミラーゼ阻害剤が当業者に知られている。アミラーゼ阻害剤、テンダミスタットおよびそれに関連するある種々の環式ペプチドは、米国特許第４,４５１,４５５号に開示されている。アミラーゼ阻害剤、ＡＩ−３６８８およびそれに関連するある種々の環式ポリペチドは、米国特許第４,６２３,７１４号に開示されている。アミラーゼ阻害剤、トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチン、並びにそれに関連するある種々のトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第４,２７３,７６５号に開示されている。
【０２６２】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて、第２の薬剤として使用することができるさらなる抗糖尿病性化合物としては例えば、ビグアニド(例えばメトホルミン)、インスリン分泌促進剤(例えばスルホニル尿素およびグリニド)、グリタゾン、ノン−グリタゾンＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲβアゴニスト、ＤＰＰ−IVの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ｆ−１,６−ＢＰａｓｅの阻害剤(Metabasis/Sankyo)、ＧＬＰ−１／類似体(ＡＣ２９９３、別名エキセンジン−４)、インスリンおよびインスリン模倣剤(Merck天然生成物)が含まれる。他の例としては、ＰＫＣ−Ｒ阻害剤およびＡＧＥ崩壊剤が含まれる。
【０２６３】
本発明の式Ｉの化合物は、他の抗肥満剤と組み合わせて使用することができる。すべて
の抗肥満剤は、このような組み合わせにおいて第２の薬剤として使用することができ、本明細書に例を提供する。このような抗肥満活性は、当分野で知られている標準アッセイにより当業者によって容易に測定される。
【０２６４】
適切な抗肥満剤としては、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アポリポタンパク−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク(アポＢ／ＭＴＰ)阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ(ＣＣＫ−Ａ)アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤(例えばシブトラミン)、交感神経様作動剤、セロトニン作動剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えば、リモナバント(ＳＲ−１４１,７１６Ａ))、ドーパミンアゴニスト(例えばブロモクリプチン)、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン(ＯＢタンパク質)、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン(すなわちオーリスタット))、ボンベシンアゴニスト、食欲抑制剤(例えばボンベシンアゴニスト)、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、チロキシン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体の神経栄養因子(例えばAxokineTM)、ヒトアグーチ関連タンパク質(ＡＧＲＰ)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト等が含まれる。
【０２６５】
すべてのチロシン模倣剤は、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用することができる。このようなチロシン様活性は、標準アッセイにより当業者によって容易に測定される(例えばAtherosclerosis (1996) 126: 53-63)。様々なチロシン模倣剤、例えば米国特許第４,７６６,１２１号；同第４,８２６,８７６号；同第４,９１０,３０５号；同第５,０６１,７９８号；同第５,２８４,９７１号；同第５,４０１,７７２号；同第５,６５４,４６８号；および同第５,５６９,６７４号に開示されたものが当業者に知られている。他の抗肥満剤としては米国特許第４,９２９,６２９号に記載されたように製造することができるシブトラミンおよび米国特許第３,７５２,８１４号および３,７５２,８８８に記載されたように製造ることができるブロモクリプチンが含まれる。
【０２６６】
また、本発明の式Ｉの化合物は、他の抗高血圧剤と組み合わせて使用することができる。すべての抗高血圧剤は、このような組み合わせにおける第２の薬剤として使用することができ、本明細書に例を提供する。このような抗高血圧活性は、標準アッセイ(例えば血圧測定)により当業者によって容易に測定される。
【０２６７】
抗高血圧剤を含有する現在の市販製品の例としては、カルシウムチャネル遮断薬、例えばCardizem(R)、Adalat(R)、Calan(R)、Cardene(R)、Covera(R)、Dilacor(R)、DynaCirc(R)、Procardia XL(R)、Sular(R)、Tiazac(R)、Vascor(R)、Verelan(R)、Isoptin(R)、Nimotop(R)、Norvasc(R)およびPlendil(R)；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばAccupril(R)、Altace(R)、Captopril(R)、Lotensin(R)、Mavik(R)、Monopril(R)、Prinivil(R)、Univasc(R)、Vasotec(R)およびZestril(R)が含まれる。
【０２６８】
骨粗鬆症は、全身骨格の疾患であり、骨組織の低い骨量および劣化を特徴としており、その結果、骨のもろさが高まり骨折しやすくなる。米国では、その状態は２千５百万人を超える人々に影響を及ぼし、毎年脊椎５０万件、股関節２５万件および手首２４万件の骨折を含めた毎年１３０万件を超える骨折の原因となっている。股関節骨折は、骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、１年以内に５〜２０％の患者が死去し、５０％を超える生存者が無能力になっている。
【０２６９】
老齢者は、骨粗鬆症のリスクが大きく、従って、人口が老化するにつれ問題が著しく増加すると予測される。世界的な骨折発生率は、これからの６０年で３倍に高まると予測され、ある研究では２０５０年には世界中で４５０万件の股関節骨折が起こると推定されている。
【０２７０】
女性は、男性より骨粗鬆症のリスクが大きい。女性は、更年期後の５年間に急速に骨損失が増進するのを経験する。リスクを高める他の因子としては、喫煙、アルコール乱用、坐位の生活様式および低いカルシウム摂取がある。
【０２７１】
当業者は、抗再吸収剤(例えばプロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組み合わせ、プレマリン(R)、エストロン、エストリオールまたは１７αもしくは１７β−エチニルエストラジオール)は、本発明の式Ｉの化合物と共に使用することができることを認める。
【０２７２】
典型的なプロゲスチンは、市販供給源から入手可能であり、そしてアルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、フルロゲストンアセタート、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスティメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、およびチゲストールが含まれる。
【０２７３】
好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲストロン、ノルエチンドロンおよびノルエチノドレルである。
【０２７４】
骨吸収阻害ポリホスホネートの例としては米国特許第３,６８３,０８０号に開示されたタイプのポリホスホネートが含まれ、この開示は、参照により本明細書に組み込まれている。好ましいポリホスホネートは、ジェミナルジホスホネート(別名ビス−ホスホネート)である。チルドロネート二ナトリウムは、特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレジンドロネートは、特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸または可溶性のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で投与することができる。ポリホスホネートの加水分解性エステルは同様に含まれる。具体例としては、エタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１,１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１,１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ１,１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸、プロパン−３,３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ(2−ヒドロキシエチル)アミノメタンジホスホン酸、ブタン−
４−アミノ−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒド
ロキシ−１,１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸およびそれらの医薬上許容しうるエステルおよび塩が含まれる。
【０２７５】
特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせることができる。すべてのエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、本発明の第２の化合物として使用することができる。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストなる用語は、エストロゲン受容体と結合して、骨の代謝回転を阻害するおよび／または骨損失を予防する化合物のことである。特に、エストロゲンアゴニストは、本明細書において哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位に結合し、１つまたはそれ以上の組織中でエストロゲンの作用を模倣することができる化学化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本明細書において哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位に結合し、１つまたはそれ以上の組織中でエストロゲンの作用を遮断することができる化学化合物として定義される。このような活性は、エストロゲン受容体結合アッセイ、標準骨組織形態計測法およびデンシトメータ法およびEriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296を含めた標準アッセイにおいて当業者によって容易に測定される。様々なこれらの化合物を、以下に記載し、参照する。
【０２７６】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、３−(４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル)−アクリル酸であり、これはWillson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911に開示されている。
【０２７７】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、タモキシフェン：(エタンアミン、２−(−４−(１,２−ジフェニル−１−ブテニル)フェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル、(Ｚ)−２−(２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレート(１:１))および関連化合物でありこれは米国特許第４,５３６,５１６号に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【０２７８】
別の関連化合物は、４−ヒドロキシタモキシフェンであり、それは、米国特許４,６２３,６６０中に開示される。この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【０２７９】
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、ラロキシフェン：(メタノン、(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル)(４−(２−(１−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−塩酸塩)であり、これは米国特許第４,４１８,０６８号に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【０２８０】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、トレミフェン：エタンアミン、２−(４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−１−ブテニル)フェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−,(Ｚ)−,２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレート(１:１)であり、これは米国特許第４,９９６,２２５号に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【０２８１】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、セントクロマン：１−(２−((４−(−メトキシ−２,２,ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル)−フェノキシ)−エチル)−ピロリジンであり、これは米国特許第３,８２２,２８７号に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。また、レボルメトキシフェンが好ましい。
【０２８２】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、イドキシフェン：(Ｅ)−１−(２−(４−(１−(４−ヨード−フェニル)−２−フェニル−ブタ−１−エニル)−フェノキシ)−エチル)−ピロリジノンであり、これは米国特許第４,８３９,１５５号に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【０２８３】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、２−(４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−フェノキシ]−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−オールであり、これは米国特許第５,４８８,０５８号に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【０２８４】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、６−(４−ヒドロキシフェニル)−５−(４−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−ベンジル)−ナフタレン−２−オールであり、これは米国特許第５,４８４,７９５号に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【０２８５】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、(４−(２−(２−アザ−ビシクロ[２.２.２]ヘプタ−２−イル)−エトキシ)−フェニル)−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−メタノンであり、これはPfizer Inc.に譲渡されたＰＣＴ公開公報第ＷＯ ９５／１０５１３号に製造方法と共に開示されている。
【０２８６】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、化合物、ＴＳＥ−４２４
(Wyeth-Ayerst Laboratories)およびアラゾキシフェンが含まれる。
【０２８７】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、一般に譲渡された米国特許第５,５５２,４１２号に記載された化合物が含まれ、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。その中に記載された特に好ましい化合物は、
シス−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−(４−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
(−)−シス−６−フェニル−５−(４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール(別名ラソフォキシフェン)；
シス−６−フェニル−５−(４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−(６'−ピロロジノエトキシ−３'-ピリジル)−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン；
１−(４'-ピロリジノエトキシフェニル)−２−(４''−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−(４−ヒドロキシフェニル)−５−(４−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；および
１−(４'−ピロリジノールエトキシフェニル)−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０２８８】
別のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４,１３３,８１４号に記載されている(この開示は、参照により本明細書に組み込まれている)。米国特許第４,１３３,８１４号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
【０２８９】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用することができる別の抗骨粗鬆症剤としては、例えばパラトルモン(ＰＴＨ)(骨同化剤)；パラトルモン(ＰＴＨ)分泌
促進剤(例えば、米国特許第６,１３２,７７４号参照)、特にカルシウム受容体アンタゴニスト；カルシトニン；およびビタミンＤおよびビタミンＤ類似体が含まれる。
【０２９０】
また、本発明の上記式Ｉの化合物および組み合わせ薬剤のための出発物質および試薬は、容易に入手可能であるか、または、有機合成の慣用の方法を使用して当業者によって容易に合成することができる。例えば、本願明細書において使用される化合物の多くは、科学的に重要であり、商業的に必要な化合物に相当し、または化合物から誘導され、従って多数のこのような化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献に報告されており、または文献中に報告された方法によって別の一般に入手可能な物質から容易に製造される。
【０２９１】
本発明の式Ｉの化合物またはその合成における中間体のいくつかは、不斉炭素原子を有し、このため、鏡像異性体またはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的な差分に基づいてそれ自体知られている方法、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、例えば、キラルＨＰＬＣ方法または鏡像異性体の混合物を適当な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応によってジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転化(例えば、加水分解)することによって分離することができる。また、酸性または塩基性の部分構造を含有する式Ｉの化合物またはその合成における中間体の鏡像異性体混合物は、光学上純粋なキラル塩基または酸(例えば１−フェニル−エチルアミンまたは酒石酸)とジアステレオマー塩を形成し、ジアステレオマーを分別結晶により分離し、続いて中和して塩を分解し、対応する純粋な鏡像異性体を得ることによってそれらの対応する純粋な鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体およびそれらの混合物を含めた全てのこのような異性体は、本発明の一部とみなされる。また、本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)であり、そして本発明の一部とみなされる。
【０２９２】
より詳しくは、本発明の式Ｉの化合物は、塩基性の中間体と光学上純粋なキラル酸を用いてジアステレオマー塩を形成し、分別結晶することによって得ることができる。中和技術を使用して塩を除去し、鏡像的に純粋な化合物を得る。別法として、本発明の式Ｉの化合物は、０〜５０％(好ましくは２〜２０％)のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン(好ましくは０.１％ジエチルアミン)を含有する炭化水素(好ましくはヘプタンまたはヘキサン)からなる移動相を用いて不斉樹脂(好ましくは、ChiralcelTM AD または OD(Chiral Technologies, Exton, Pennsylvaniaから入手))上でクロマトグラフィ(好ましくは高圧液体クロマトグラフィ[ＨＰＬＣ])を使用して合成における最終化合物または中間体(好ましくは最終化合物)のラセミ体を分割することによって鏡像的に豊富な形態で得ることができる。画分を含有する生成物を濃縮して所望の物質を得る。
【０２９３】
本発明の式Ｉの化合物のいくつかは酸性であり、それらは医薬上許容しうるカチオンと塩を形成する。本発明の式Ｉの化合物のいくつかは塩基性であり、それらは医薬上許容しうるアニオンと塩を形成する。全てのこのような塩は、本発明の範囲内にあり、それらは必要に応じて水性、非水性または部分的に水性媒体中で、通常、化学量論的比率で酸性および塩基性の構成要素を組合わせるといったような慣用の方法によって製造される。塩は、濾過によって、非溶媒を用いた沈殿続いて濾過によって溶媒の蒸発によってまたは水溶液の場合、必要に応じて凍結乾燥によって回収される。化合物は、適当な溶媒、例えばエタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物中に溶解することによって結晶形態で得ることができる。
【０２９４】
当業者は、本明細書におけるいくつかの化合物が、いくつかの互変異性形態で存在することができることを認める。全てのこのような互変異性型は、本発明の一部とみなす。例
えば、本発明の式Ｉの化合物の全てのエノール−ケト形は、本発明に含まれる。
【０２９５】
さらに、本発明の式Ｉの化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合、それらはまた、本発明の範囲内にある。
【０２９６】
本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ並びにこのような化合物およびプロドラッグの塩は、すべて哺乳動物、特にヒトにおいてペルオキシゾーム増殖因子活性化剤受容体(ＰＰＡＲ)活性を活性化する薬剤として治療上の使用に適応させる。従って、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ受容体を活性化することによって、脂肪酸酸化に含まれる鍵遺伝子、そしてまた、高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)アセンブリに含まれるものの転写(例えばアポリポタンパクＡＩ遺伝子転写)を刺激し、これによって全体脂肪を低下させ、そしてＨＤＬコレステロールを高めると考えられている。また、それらの活性により、これらの薬剤は、哺乳動物、特にヒトにおいてトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連成分の血漿レベルを低下させるだけでなくＨＤＬコレステロールおよびアポリポタンパクＡＩを高める。したがって、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患(低αリポタンパク質血症および高トリグリセリド血症を含む)の発症および発生に伴い観察される種々の脂質代謝異常の治療および調整に有用である。
【０２９７】
心臓血管、脳血管および末梢血管の疾患の発症に伴い、血液中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連するアポリポタンパクの間に正の相関関係があるとすれば、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理作用のため、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患状態の予防、停止および／または退縮に有用である。これらには、心臓血管障害(例えばアンギナ、心臓虚血および心筋梗塞)および心臓血管疾患による合併症が含まれる。
【０２９８】
従って、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩に血漿トリグリセリドおよび総血漿コレステロールを低下させ、そして血漿ＨＤＬコレステロールを高める能力があるならば、それらは、上記のように耐糖能異常、糖尿病合併症、インスリン耐性および代謝症候群を含めた糖尿病の治療に有用である。さらに、式Ｉの化合物は、多嚢胞性卵巣症候群の治療に有用である。また、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩に肝性脂肪酸酸化を高める能力があるならば、式Ｉの化合物は肥満治療に有用である。
【０２９９】
哺乳動物(例えばヒト、男性または女性)における上記疾患／状態を治療するための医薬剤としての本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩の有用性は、後述する１つまたはそれ以上の慣用のアッセイおよびin vivoアッセイにおける本発明の化合物の活性によって示される。in vivoアッセイ(当分野のスキル内で適切な改変を伴う)は、本発明の化合物だけでなく他の脂質またはトリグリセリド制御剤の活性を測定するために使用することができる。従って、また、後述するプロトコールは、本明細書に記載された薬剤(すなわち本発明の化合物)の組み合わせの有用性を示すために使用することができる。さらに、このようなアッセイは、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩(または本明細書に記載された別の薬剤)の活性を他の知られている化合物の活性と相互にそして比較することができる手段を提供する。これらの比較結果は、このような疾患の治療についてヒトを含めた哺乳動物における用量レベルを決定する際に有用である。以下のプロトコールは、当業者によってもちろん変化することができる。
【０３００】
ＰＰＡＲ ＦＲＥＴアッセイ
受容体−リガンド結合後の核内受容体による活性化補助因子漸増の測定は、核内受容体
を通して機能性応答を生じるリガンドの能力を評価する方法である。ＰＰＡＲ ＦＲＥＴ(蛍光共鳴エネルギー転移)アッセイでは、核内受容体と活性化補助因子との間のリガンド−依存性相互作用を測定する。ＧＳＴ／ＰＰＡＲ(α、βおよびγ)リガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)は、ユウロピウム−タグ付き抗ＧＳＴ抗体で標識化し、一方、アミノ末端長鎖ビオチン分子を含有するＳＲＣ−１(ステロール受容体活性化補助因子−１)合成ペプチドはストレプトアビジン結合アロフィコシアニン(ＡＰＣ)で標識化する。リガンドがＰＰＡＲ
ＬＢＤに結合すると、ＳＲＣ−１の結合が可能な立体配置的変化が起こる。ＳＲＣ−１が結合すると、供与体ＦＲＥＴ分子(ユウロピウム)は、受容体分子(ＡＰＣ)の付近に入って来て、供与体(３３７ｎｍ励起および６２０ｎｍ放出)と受容体(６２０ｎｍ励起および６６５ｎｍ放出)との間で蛍光エネルギー転移を生じる。６６５ｎｍ放出対６２０ｎｍ放出の比率における増加は、ＳＲＣ−１合成ペプチドを入れるリガンド−ＰＰＡＲ ＬＢＤの能力の尺度であり、従ってＰＰＡＲ受容体を通して機能性応答を生じるリガンドの能力の尺度である。
【０３０１】
[１] ＧＳＴ／ＰＰＡＲ ＬＢＤの発現：ヒトＰＰＡＲαＬＢＤ(アミノ酸２３５−５０７)をｐＧＥＸ−６Ｐ−１(Pharmacia, Piscataway, N.J.)中のグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)のカルボキシ末端に融合させる。室温で１６時間、５０μＭのＩＰＴＧ誘導を使用してＢＬ２１[ＤＥ３]ｐＬｙｓＳ細胞(〜０.６のＡ600で誘導された細胞)中でＧＳＴ／ＰＰＡＲα ＬＢＤ融合タンパク質を発現させた。融合タンパク質を、グルタチオンセファロース４Ｂビーズ上で精製し、１０ｍＭ還元グルタチオン中で溶出し、そして４℃で１×ＰＢＳに対して透析した。融合タンパク質をBradfordアッセイ(M:M. Bradford, Analst. Biochem. 72:248-254; 1976)によって数量化し、４０％グリセロールおよび５ｍＭのＤＴＴを含有する１×ＰＢＳ中、−２０℃で保存した。
【０３０２】
[２] ＦＲＥＴアッセイ：ＦＲＥＴアッセイ反応混合物は、２０ｎＭ ＧＳＴ／ＰＰＡＲα ＬＢＤ、４０ｎＭ ＳＲＣ−１ペプチド(アミノ酸６７６−７００，５'−長鎖ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＮＨ2，American Peptide Co., Sunnyvale, CAから購入)、２ｎＭユウロピウム−複合化抗ＧＳＴ抗体(Wallac, Gaithersburg, MD)、４０ｎＭストレプトアビジン−複合化ＡＰＣ (Wallac)、および対照および試験化合物を含有する１×ＦＲＥＴ緩衝液(５０ｍＭトリス−Ｃｌ ｐＨ８.０，５０ｍＭ ＫＣｌ，０.１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび２ｍＭ ＤＴＴ)からなる。最終的な体積を水で１００μｌにして黒色９６−穴プレート(Microfuor B, Dynex (Chantilly, VA))に移した。反応混合物を４℃で１時間インキューベートし、Victor２プレートリーダー(Wallac)で蛍光を読み取った。データは、６６５ｎｍでの放出対６１５ｎｍでの放出の比率として示した。
【０３０３】
マウスにおける脂質調節活性の評価
[１] トリグリセリドの低下：本発明の化合物の脂質低下治療活性は、標準的な手法に基づいた方法によって示すことができる。例えば、血漿トリグリセリドレベルの低下におけるこれらの化合物のin vivo活性は、ハイブリッドＢ６ＣＢＡＦ１／Ｊマウスで測定することができる。
雄Ｂ６ＣＶＡＦ１／Ｊマウス(８〜１１週齢)をJackson Laboratoryから入手し、４〜５匹／ケージで収容し、そして明／暗サイクル(１２時間／１２時間)を維持した。動物にはPurina rodent chowおよび水を自由に摂らせた。ベヒクル(水または０.５％メチルセルロース０.０５％Tween 80)または所望の濃度の試験化合物を含有するベヒクルを経口強制飼養により毎日(午前９時)動物に投薬した。血漿トリグリセリドレベルを最後の用量(日３)を投与した後、ヘパリン添加ヘマトクリット管を用いて球後から集めた血液で２４時間測定した。Wako (Osaka, Japan)から商業的に入手可能なトリグリセリドＥキットを使用してトリグリセリド測定を実施した。
【０３０４】
[２] ＨＤＬコレステロール上昇：本発明の化合物の、哺乳動物において高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)の血漿レベルを高める活性は、ヒトアポＡＩおよびＣＥＴＰ導入遺伝子(ＨｕＡＩＣＥＴＰＴｇ)を発現するトランスジェニックマウスで示すことができる。この研究に使用するためのトランスジェニックマウスは、以前にWalsh et al., J. Lipid Res. 1993, 34: 617-623, Agellon et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 10796-10801に記載されている。ヒトアポＡＩおよびＣＥＴＰ導入遺伝子を発現するマウスは、ヒトアポＡＩ導入遺伝子(ＨｕＡＩＴｇ)を発現するトランスジェニックマウスをＣＥＴＰマウス(ＨｕＣＥＴＰＴｇ)と交配させることによって得られる。
【０３０５】
雄ＨｕＡＩＣＥＴＰＴｇマウス(８〜１１週齢)をそれらのヒトアポＡＩレベルに応じてグループ分けし、Purina rodent chowおよび水を自由に摂らせた。ベヒクル(水または０.５％メチルセルロース０.０５％Tween 80)または所望の用量で試験化合物を含有するベヒクルを経口強制飼養によって５日間毎日動物に投薬した。標準的な手法に基づいた方法を使用してＨＤＬ−コレステロールおよびヒトアポＡＩを最初(日０)および投薬後９０分(日５)に測定した。他の文献(Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37:1268-1277)に記載されたようにして、硫酸デキストラン沈殿によってマウスＨＤＬをアポＢ−含有リポタンパク質から分離した。コレステロールは、商業的に入手可能なコレステロール／ＨＰ試薬キット(Boehringer MannHeim, Indianapolis, IND)を使用して酵素により測定し、マイクロプレートリーダー上で分光測光法により数量化した。ヒトアポＡＩは、前述のサンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ(Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37:1268-1277)によって測定した。
【０３０６】
ｏｂ／ｏｂマウスにおけるグルコース低下の測定
本発明の化合物の血糖低下活性は、雄ｏｂ／ｏｂマウスにおける試験化合物のないベヒクルに対してグルコースレベルを低下させる試験化合物の量によって測定することができる。また、試験により、このような試験化合物について、このようなマウスにおける血漿グルコース濃度を生体内で低下させるおよその最小有効用量(ＭＥＤ)値を測定することができる。
【０３０７】
雄５〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, MEから入手)を標準的な動物飼育下でケージ当たり５匹収容した。１週間の順応期間の後、動物を計量し、すべての治療前に球後洞から２５マイクロリットルの血液を採取した。血液試料を直ちに０.０２５％ナトリウムヘパリンを含有する生理食塩水により１:５に希釈し、代謝物質分析のため氷上で保持した。それぞれの群が血漿グルコース濃度について似たような平均を有するように動物を治療群に割り当てた。群を割り当てた後、(１)ｐＨ調整してない水中の０.２５％ｗ／ｖメチルセルロース；または(２)ｐＨ調整してない０.１％生理食塩水中の０.１％Pluronic(R)Ｐ１０５ブロックコポリマー界面活性剤(BASF Corporation, Parsippany, NJ)のいずれかからなるベヒクルを用いて４日間、毎日、動物に経口的に投薬した。日５に、動物を再び計量し、次いで試験化合物またはベヒクル単独で経口的に投薬した。全ての化合物は、(１) 水中の０.２５％ｗ／ｖメチルセルロース；(２) ｐＨ調整してない０.１％生理食塩水中１０％ＤＭＳＯ／０.１％Pluronic(R)；または３)ｐＨ調整してない生のＰＥＧ４００：のいずれかからなるベヒクル中で投与した。動物は、血液代謝物質レベルを測定するため３時間後に球後洞から採血した。新たに集めた試料を、室温で１０,０００ｘｇで２分間遠心分離した。上澄液を、グルコースについて例えば、Abbott VPTM (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX)およびVP Super System Autoanalyzer (Abbott Laboratories, Irving, TX)によって、またはAbbott Spectrum CCXTM (Abbott Laboratories, Irving, TX)によってA-GentTMGlucose−ＵＶ試験試薬系(Abbott Laboratories, Irving, TX)(Richterich and Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101: 860 (1971)の方法を改良したもの)(ヘキソキナーゼ方法)を使用して１００ｍｇ／ｄｌの標準を用いて分析した。次いで、血漿グルコースは、式：血漿グルコース(ｍｇ／ｄｌ)＝試料値×８.１４(ここで、８.１４は、血漿ヘマトクリットについて調整された希釈係数である。ヘマトクリットが４４％であると仮定する)によって算出した。
【０３０８】
ベヒクルを投薬された動物は、実質的に変わらない高血糖グルコースレベル(例えば、２５０ｍｇ／ｄｌまたはそれ以上)を維持し、血糖低下活性を有する化合物を用いて適切な用量で処置された動物は、かなり低下したグルコースレベルを有した。試験化合物の血糖低下活性は、日５における試験化合物群とベヒクル処置群との間の平均血漿グルコース濃度の統計分析(対応のないｔ検定)によって測定した。試験化合物の用量の範囲で実施した上記アッセイにより、血漿グルコース濃度を生体内で低下させるおよその最小有効用量(ＭＥＤ)値を決定することができる。
【０３０９】
ｏｂ／ｏｂマウスにおけるインスリン、トリグリセリドおよびコレステロールレベルの測定
本発明の化合物は、高インシュリン血症逆転剤、トリグリセリド低下剤およびコレステロール低下剤として臨床用途に容易に適応させられる。このような活性は、雄ｏｂ／ｏｂマウスにおいて試験化合物のない対照ベヒクルと比べてインスリン、トリグリセリドまたはコレステロールレベルを低下させる試験化合物の量によって決定することができる。
【０３１０】
血液中のコレステロール濃度は、心臓血管、脳血管または末梢血管の障害の発症と密接に関連があるため、本発明の化合物は、そのコレステロール低下作用により、アテローム性動脈硬化症予防する、阻止するおよび／または後退させる。
【０３１１】
血液中のインスリン濃度は、血管細胞の成長促進および腎臓ナトリウム保持率の増加(別の作用、例えばグルコース利用の促進加えて)と関連があり、これらの機能は高血圧の知られている原因であり、本発明の化合物は、そのインスリン低下作用により、高血圧予防する、阻止するおよび／または後退させる。
【０３１２】
血液中のトリグリセリドの濃度は血液脂質の全体的レベルに関与するため、本発明の化合物は、そのトリグリセリド低下および／または遊離脂肪酸低下活性により、高脂血症を予防する、阻止するおよび／または後退させる。
【０３１３】
遊離脂肪酸は、血液脂質の全体的レベルに関与し、様々な生理学的および病理学的な状態において独立してインスリン感受性と負の相関関係がある。
【０３１４】
雄５〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, MEから入手)を標準動物飼育下でケージ当たり５匹収容し、標準的な齧歯類の食餌を自由に摂らせた。１週間の順応期間後、動物を計量し、すべての治療前に球後洞から２５マイクロリットルの血液を採取した。血液試料を、０.０２５％ナトリウムヘパリンを含有する生理食塩水を用いて１:５で直ちに希釈し、血漿グルコース分析のため氷上に保持した。それぞれの群が血漿グルコース濃度について似たような平均を有するように動物を治療群に割り当てた。試験化合物は、(１)ｐＨ調整してない０.１％生理食塩水中の１０％ＤＭＳＯ／０.１％Pluronic(R) Ｐ１０５ブロックコポリマー界面活性剤(BASF Corporation, Parsippany, NJ)または(２)ｐＨ調整してない水中の０.２５％ｗ／ｖメチルセルロースのいずれかで、約０.０２％〜２.０％溶液(重量／体積(ｗ／ｖ))として経口強制飼養によって投与した。別法として、試験化合物は、生のＰＥＧ４００中に溶解されたまたはその懸濁液で経口強制飼養によって投与することができる。１日１回の投薬(ｓ.ｉ.ｄ.)または１日２回の投薬(ｂ.ｉ.ｄ.)を、１日から、例えば１５日の間維持する。対照マウスには、ｐＨ調整してない０.１％生理食塩水中１０％ＤＭＳＯ／０.１％Pluronic(R) Ｐ１０５、またはｐＨ調整してない水中の０.２５％ｗ／ｖメチルセルロース、またはｐＨ調整してない生のＰＥＧ４００を摂取させた。
【０３１５】
最後の用量を投与して３時間後、動物を殺し、フッ化ナトリウム：シュウ酸カリウム(１:１重量／重量)混合物３.６ｍｇを含有する０.５ｍｌ血清分離管に血液を採取した。新たに集めた試料を室温で１０,０００ｘｇで２分間遠心分離し、血清上澄液を移し、ｐＨ調整してない０.１％生理食塩水中の１ＴＩＵ／ｍｌアプロチニン溶液で１:１体積／体積に希釈した。
【０３１６】
次いで、希釈した血清試料を、分析まで−８０℃で保存した。解凍し、希釈した血清試料をインスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロールレベルについて分析した。血清インスリン濃度は、Binax, South Portland, MEから入手可能なEquate(R) RIA
INSULINキット(二重抗体法；製造者により明記されている)を使用して測定した。インターアッセイ変動係数は、≦１０％である。血清トリグリセリドは、Abbott VPTM および VP Super System(R)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX),またはAbbott Spectrum CCXTM (Abbott Laboratories, Irving, TX)を使用し、A-GentTMトリグリセリド試験試薬系(Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX)(リパーゼ−結合酵素法；Sampson, et al., Clinical Chemistry 21: 1983 (1975)の方法を改良したもの)を使用して測定した。血清総コレステロールレベルは、Abbott VPTMおよびVP Super System(R)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)およびA-GentTMコレステロール試験試薬系(コレステロールエステラーゼ結合酵素法；a modification of the method of Allain, of al. Clinical Chemistry 20: 470 (1974))を使用し、１００および３００ｍｇ／ｄｌの標準を使用して測定した。血清遊離脂肪酸濃度は、WAKO (Osaka, Japan)のキットを、Abbott VPTMおよびVP Super System(R)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)またはAbbott Spectrum CCXTM (Abbott Laboratories, Irving, TX)の使用に適応させて用いて測定した。次いで、血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸および総コレステロールレベルは、式：血清インスリン(μＵ／ｍｌ)＝試料値×２；血清トリグリセリド(ｍｇ／ｄｌ)＝試料値×２；血清総コレステロール(ｍｇ／ｄｌ)＝試料値×２；血清遊離脂肪酸(μＥｑ／ｌ)＝試料値×２；(ここで、２は希釈比である)によって算出した。
【０３１７】
ベヒクルを投薬した動物では、高いレベルの血清インスリン(例えば２７５μＵ／ｍｌ)、血清トリグリセリド(例えば２３５ｍｇ／ｄｌ)、血清遊離脂肪酸(１５００ｍＥｑ／ｍｌ)および血清総コレステロール(例えば１９０ｍｇ／ｄｌ)が実質的に変わらないまま維持された。試験化合物の血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸および総コレステロール低下活性を試験化合物群とベヒクル処置対照群との間で血清インスリン、トリグリセリドまたは総コレステロールの平均濃度を統計分析(対応のないｔ検定)することによって測定した。
【０３１８】
ラットにおけるエネルギー消費の測定
当業者によって認められているように、エネルギー消費が増加している間は、一般に、動物はより多くの酸素を消費する。さらに、例えばグルコースおよび脂肪酸といった代謝燃料は、当分野で一般に熱発生と称する発熱を伴ってＣＯ2およびＨ2Ｏに酸化される。従って、ヒトおよび伴侶動物を含めた動物における酸素消費の測定は、熱発生の間接的な尺度である。間接熱量測定法は、このようなエネルギー消費を測定する関連分野の熟練技術者によって動物、例えばヒトにおいて共通して用いられる。
【０３１９】
当業者は、エネルギー消費の増加および代謝燃料に伴う燃焼により熱が生じることは、例えば、肥満症の治療に関して有効でありうることを理解している。
【０３２０】
発熱性応答を生じる本発明の式Ｉの化合物の能力は、以下のプロトコールにより示すことができる。このin vivoスクリーンは、有効評価項目として全身酸素消費の測定を使用
してＰＰＡＲアゴニストである化合物の有効性を評価するように設計されている。プロトコールには、(ａ) 肥満Zuckerラットに約６日間投薬し、そして(ｂ) 酸素消費を測定する：ことが含まれる。約４００ｇ〜約５００ｇの体重範囲を有する雄肥満Zuckerラットを研究開始前に標準実験室条件下で個々のケージ中に約３〜約７日間収容した。本発明の化合物およびベヒクルを午後３時位から午後６時位の間に毎日１回の用量として約６日間経口強制飼養によって投与した。本発明の化合物は、約０.２５％のメチルセルロースを含有するベヒクル中に溶解した。投薬体積は、約１ｍｌであった。
【０３２１】
化合物の最後の用量を投与した後の約１日に、開回路間接熱量計(Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204)を用いて酸素消費量を測定した。Oxymaxガスセンサを、それぞれの実験前にＮ2ガスおよびガス混合物(ＣＯ2約０.５％、Ｏ2約２０.５％、Ｎ2約７９％)で較正した。被験ラットを収容ケージから取り出し、それらの体重を記録した。ラットをOxymaxの密閉室(４３×４３×１０ｃｍ)に入れ、  室を活動モニター中に置き、次いで、室を通る空気の流速を約１.６Ｌ／分〜約１.７Ｌ／分に設定した。次に、Oxymaxソフトウェアにより、室を通る空気の流速および引入口と排出口における酸素含量の差分に基づいてラットによる酸素消費(ｍＬ／ｋｇ／ｈ)を算出した。活動モニターは、各軸が１インチの間隔で配置された１５本の赤外線ビームを有し、２つの連続的なビームが遮断された時に歩行活動を記録し、結果をカウントとして記録した。
【０３２２】
酸素消費および歩行活動を１０分毎に約５時間〜約６.５時間測定した。安静時酸素消費は、個々のラットにおいて最初の５つの値および歩行活動が約１００カウントを超えた期間中に得た値を除いた値を平均することによって算出した。
【０３２３】
in vivoアテローム性動脈硬化症アッセイ
本発明の化合物の抗アテローム性動脈硬化症効果は、ウサギ大動脈中の脂質沈着を低下させるのに必要な化合物の量によって測定することができる。雄New Zealand Whiteウサギに０.２％コレステロールおよび１０％のヤシ油を含有する食餌を４日間与えた(１日１回ミール飼料)。ウサギの辺縁耳静脈から採血し、これらの試料から総血漿コレステロール値を測定した。次いで、それぞれの群が総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度およびトリグリセリド濃度について似たような平均±ＳＤ有するようにウサギを治療群に割り当てた。群を割り当てた後、ウサギに、化合物を食餌混合物としてまたはゼラチンベースの糖剤の小片上にのせて毎日投薬した。対照ウサギは、投薬するベヒクルのみを摂取し、これは食物またはゼラチン糖剤である。研究を通して化合物の投与とともにコレステロール／ヤシ油の食餌を続けた。血漿コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリド値は、研究中の任意の時点で辺縁耳静脈から採血することによって測定することができる。３〜５ヶ月後、ウサギを殺し、胸部の弓状部分から腸骨動脈の分岐にかけて大動脈を取り出した。大動脈外膜を洗浄し、長手方向に切開し、次いでHolman等によって記載されたようにスダンIVで染色した(Lab. Invest. 1958, 7, 42-47)。染色された表面積のパーセントをOptimas Image Analyzing System(Image Processing Solutions; North Reading MA)を用いたデンシトメトリによって数量化した。脂質沈着の低下は、対照ウサギと比較して化合物摂取群において染色されたパーセント表面積における減少によって示される。
【０３２４】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的におよび／または局所的に供給するあらゆる方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路等が含まれる。一般に、本発明の化合物は、経口投与されるが、例えば、経口投与が不適当である、または患者が薬物を摂取することができない場合、非経口投与(例えば、静脈内、筋内、皮下または骨髄内)を用いることができる。
【０３２５】
一般に、本発明の化合物の量は、所望の治療効果(例えば脂質低下)を達成するのに十分
な量で使用される。
【０３２６】
一般に、有効用量については、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩は、約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０.００５〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０３２７】
ＰＰＡＲアゴニストと共に糖剤中に使用される組み合わせ医薬剤の用量は、治療する適応症に有効な量で使用される。このような用量は、標準アッセイ、例えば上記参照し、本明細書に記載されたものによって測定することができる。組み合わせ薬剤は、同時にまたは任意の順序で逐次的に投与することができる。
【０３２８】
例えば、典型的には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤についての有効用量は、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０３２９】
本発明の化合物は、一般に少なくとも１つの本発明の化合物と共に医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物は、任意の慣用の経口、非経口、直腸または経皮的な剤形中で別々にまたは一緒に投与することができる。
【０３３０】
経口投与では、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、等の形態をとることができる。種々の崩壊剤、例えばデンプンおよび好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプンおよびある種の複合体シリケートに加えて、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、シュクロース、ゼラチンおよびアカシアと共に種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを含有する錠剤が使用される。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、錠剤化の目的ではしばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固形組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され、また、この点について好ましい物質は、ラクトースすなわち乳糖のほかに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。好ましい製剤は、軟質ゼラチンカプセル中の油、例えばオリーブ油、MiglyolTMまたはCapmulTM中の液剤または懸濁剤の状態である。抗酸化剤は、必要に応じて長期間分解を防止するために添加することができる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、本発明の化合物を、種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤のほかに希釈剤を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンとしておよびそれらの種々の似たような組み合わせと組み合わせることができる。
【０３３１】
非経口投与では、ゴマまたはラッカセイ油中または水性プロピレングリコール中の液剤のほかに対応する水溶性塩の滅菌水性液剤を使用することができる。このような水性液剤は、必要に応じて適切に緩衝化することができ、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張性にしておく。これらの水性液剤は、静脈内、筋内、皮下および腹腔内投与の目的に特に適している。この点について、使用する滅菌水性媒体は、いずれも当業者に知られている標準技術によって容易に入手可能である。
【０３３２】
経皮的(例えば、局所)投与では、希釈された滅菌の水性または部分的に水性の液剤(通常、約０.１％〜５％の濃度)、上記非経口液とは別の同様のものが製造される。
【０３３３】
特定量の活性成分を有する種々の医薬組成物の製造方法は、当業者に知られているかまたはこの開示を考慮して明らかである。医薬組成物の製造方法の例については、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 19th Edition (1995)を参照。
【０３３４】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物０.１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％を含有しうる。いずれの場合も、投与する組成物または製剤は、治療する患者の疾患／状態、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効量の本発明の化合物の量を含有する。
【０３３５】
本発明は、別々に投与することができる活性成分の組み合わせによる、本明細書に記載された疾患／状態の治療に関する態様を有するため、本発明は、またキット形態で別々の医薬組成物を組み合わせることに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたはこのような化合物もしくはプロドラッグの塩および上記のような第２の化合物を含む。キットは、個々の組成物を含有するための手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。典型的には、キットは個々の成分を投与するための方針を含む。別々の成分を異なる剤形(例えば、経口および非経口)で投与し、異なる用量間隔で投与するのが好ましい場合、または組み合わせの個々の成分の調合が、処方する医師よって望まれる場合、キット形態は、特に好都合である。
【０３３６】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、パッケージング産業ではよく知られており、医薬単位剤形(錠剤、カプセル剤、等)のパッケージングに広く使用されている。ブリスターパック、一般に好ましくは透明なプラスチックの材料のホイルで覆われた比較的固い材料のシートからなる。パッケージングプロセス中に、プラスチックのホイル中に凹部を形成する。凹部は、パックする錠剤またはカプセル剤の寸法および形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部に置き、比較的固い材料のシートを凹部が形成された反対側のホイル面でプラスチックのホイルと密閉する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間の凹部に密閉される。開口部が凹部の場所でシート中に形成された凹部上に手で圧力をかけて錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるようなシートの強度が好ましい。その際、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部から取り出すことができる。
【０３３７】
キット上に記憶を補助するもの(memory aid)を、例えば錠剤またはカプセル剤の隣に数の形態で施すことは望ましく、数は処方計画の日に対応しており、明記された錠剤またはカプセル剤を摂取しなければならない。このような記憶を補助するものの別の例としては、例えば、次のような：「第一週、月曜日、火曜日、..等：第２週、月曜日、火曜日、...」等、カードに印刷されたカレンダーがある。記憶を補助するものの別のバリエーションは、直ちに明らかである。「日用量」は、所定の日に摂取すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたは複数の丸剤もしくはカプセル剤であることができる。また、本発明の化合物の日用量は、１つの錠剤またはカプセル剤で構成されていてもよく、一方、第２の化合物の日用量が複数の錠剤またはカプセル剤から構成されていいてもよく、そしてその逆も同じである。記憶を補助するものは、これを反映していなければならない。
【０３３８】
本発明の別の特定の実施態様において、意図した使用順序で日用量を一度に投与するように設計されたディスペンサが提供される。ディスペンサは、処方計画の遵守を更に促進するように記憶を補助するものを備えていることが好ましい。このような記憶を補助するものの例は、投与された日用量の数を示す機械的カウンタである。このような記憶補助するものの別の例は、電池で動くマイクロチップ記憶装置であり、これは液晶読み出し装置または聞き取り可能な助言シグナルに接続されており、例えば、最後の日用量を摂取した日を読み出し、および／または次の用量をいつ摂取するか思い出させる。
【０３３９】
単独でまたは互いにまたは別の化合物と組み合わせた本発明の化合物は、一般に、都合のよい製剤で投与される。以下の製剤例は、例として示すだけであり、本発明の範囲を限
定しようとするものではない。
【０３４０】
以下の製剤で、「活性成分」は本発明の化合物を意味する。
製剤１：ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセルは、以下を使用して製造した：
成分                                      量(ｍｇ／カプセル)
活性成分                                  ０.２５−１００
デンプン(ＮＦ)                            ０−６５０
デンプンフロアブルパウダー                ０−５０
シリコーン流体３５０センチストーク        ０−１５
【０３４１】
錠剤製剤は、以下の成分を使用して製造した：
製剤２：錠剤
成分                                      量(ｍｇ／錠剤)
活性成分                                  ０.２５−１００
セルロース、微晶質                        ２００−６５０
二酸化ケイ素、フュームド                  １０−６５０
ステアリン酸                              ５−１５
【０３４２】
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成した。別法として、それぞれ活性成分０.２５−１００ｍｇを含有する錠剤を次のように製造した：
製剤３：錠剤
成分                                            量(ｍｇ／錠剤)
活性成分                                        ０.２５−１００
デンプン                                        ４５
セルロース、微晶質                              ３５
ポリビニルピロリドン(水中の１０％溶液として)    ４
ナトリウムカルボキシメチルセルロース            ４.５
ステアリン酸マグネシウム                        ０.５
タルク                                          １
【０３４３】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、４５番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通過させ、そして完全に混合した。ポリビニルピロリドンの溶液を、生成した粉末と混合し、次いでこれを１４番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通過させた。このように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥させて１８番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通過させた。次いで、予め６０番Ｕ.Ｓ.シーブを通過させた、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に添加し、これを混合した後、錠剤機で圧縮して錠剤を得た。
【０３４４】
それぞれ５ｍｌ用量当たり活性成分０.２５−１００ｍｇを含有する懸濁剤を以下のように製造した。
製剤４：懸濁剤
成分                                      量(ｍｇ／５ｍｌ)
活性成分                                  ０.２５−１００ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース      ５０ｍｇ
シロップ剤                                １.２５ｍｇ
安息香酸溶液                              ０.１０ｍＬ
着香剤                                    十分なだけ
着色剤                                    十分なだけ
精製水                                    ５ｍＬまで
【０３４５】
活性成分を４５番メッシュＵ.Ｓ.シーブに通過させ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップ剤と混合し、なめらかなペーストを形成した。安息香酸溶液、着香剤および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら添加した。次いで、十分な水を添加して必要な体積にした。
【０３４６】
エアゾル剤溶液を、以下の成分を含有させて製造した：
製剤５：エアゾル剤
成分                                      量(重量％)
活性成分                                  ０.２５
エタノール                                ２５.７５
噴射剤２２(クロロジフルオロメタン)        ７０.００
【０３４７】
活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴射剤２２の一部に添加し、３０℃に冷却し、充填装置に移した。次いで、必要な量をステンレス鋼容器に供給し、残りの噴射剤で希釈した。それからバルブユニットを容器に備えつけた。
【０３４８】
坐剤は、次のように製造した：
製剤６：坐剤
成分                                      量(ｍｇ／坐剤)
活性成分                                  ２５０
飽和脂肪酸グリセリド                      ２,０００
【０３４９】
活性成分を６０番メッシュＵ.Ｓ.シーブに通過させ、最小限の必要な熱を使用して予め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁した。
次いで、混合物を公称２ｇの収容量の坐剤型へ注ぎ、冷却した。
【０３５０】
静脈用製剤は、以下のように製造した。
製剤７：静脈用液剤
成分                                      量
１％エタノール中に溶解された活性成分      ２０ｍｇ
Intralipid TMエマルション                 １,０００ｍＬ
上記成分の溶液は、１分当たりの約１ｍＬの速度で、患者に静脈内に投与される。
【０３５１】
軟質ゼラチンカプセルは、以下を使用して製造した。
製剤８：油製剤入りの軟質ゼラチンカプセル
成分                                      量(ｍｇ／カプセル)
活性成分                                  １０−５００
オリーブ油またはMiglyolTM油               ５００−１０００
また、上の活性成分は、治療剤の組み合わせであってもよい。
【０３５２】
一般的な実験方法
ＮＭＲスペクトルは、周囲温度でVarian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California)、Bruker AM-300分光計(Bruker Co., Billerica, Massachusetts)またはVarian Unity 400で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒と比較した百万分率(δ)で示した。ピーク形状は、以下：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重線の二重線，ｔ，三重線，ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒｓ＝幅広い一重線；２ｓ，２本の一重線のように表した。大気圧化学イオン化(ＡＰＣＩ)質量スペクトルは、陽および陰イオンモードを交互に行い、Fisons Platform II Spectrometer, (Fisons Instruments Manchester U.K.)で得た。化学イオン化質量スペクトルは、Hewlett-Packard 5989機器(Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California)(アンモニアイオン化、PBMS)で得た。塩素または臭素含有イオンの強度を記載する場合、予想された強度比(約35Ｃｌ／37Ｃｌ含有イオンについては３:１、そして79Ｂｒ／81Ｂｒ含有イオンについては１:１)が観察され、低い質量イオンの強度のみを示した。施光性は、所定の温度でナトリウムＤ線(λ＝５８９ｎｍ)を使用してPerkin-Elmer 241旋光計(Perkin-Elmer Instruments, Norwalk, CT)で測定し、そして[α]D温度、濃度(ｃ＝ｇ／１００ｍＬ)および溶媒のように報告した。
【０３５３】
カラムクロマトグラフィは、低窒素圧力下、ガラスカラム中またはFlash 40 (Biotage,
Dyar Gorp. Charlottesville, VA)カラム中でBaker Silica Gel(４０μｍ)(J.T. Baker,
Phillipsburg, N.J.)またはSilica Gel 50 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.)のいずれかを用いて実施した。ラジアルクロマトグラフィは、Chromatron (model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA)を用いて実施した。特に明記しない限り、市販供給源から得た試薬を使用した。反応溶媒として使用したジメチルホルムアミド、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジクロロメタンは、Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)によって供給された無水グレードであった。微量分析は、Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY.によって実施した。用語「濃縮した」および「蒸発させた」は、４５℃未満の浴温度でロータリーエバポレーター上、水銀圧力５〜２００ｍｍで溶媒を除去することに相当する。「０〜２０℃」または「０〜２５℃」で実施された反応は、断熱された氷浴中の容器を最初は冷却して実施し、次いで、室温に加温させた。略語「min」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時間」を表す。略語「ｒｔ」は、「室温」を表す。別の略語は、当業者に容易に理解され、例えば以下が使用され：「Ｎ2」は、窒素を表し；「ＣＨ2Ｃｌ2」は、ジクロロメタンを表し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを表し；「ＮａＨＣＯ3」は、炭酸水素ナトリウムを表す。
【０３５４】
製造１
３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピペリジン
方法Ａ：
磁気撹拌機を備えた２Ｌ丸底フラスコ中で３−(３−メトキシフェニル)ピリジン３−ブロモアニソール(１７.４ｇ，９３.０３mmol)をテトラヒドロフラン６５０ｍＬおよび水２１０ｍＬ中に溶解した。ジエチル−(３−ピリジル)ボラン(１５.７３ｇ，１０６.９９mmol)、炭酸ナトリウム(４４.４ｇ，４１８.６４mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(９.８ｇ，１３.９５mmol)を添加し、混合物を還流で４時間加熱してから周囲温度に冷ました。混合物を水３００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル(２×３００ｍＬ)で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油をフラッシュクロマトグラフィ(１:１酢酸エチル／ヘキサン)によって精製した。生成物画分を減圧下で濃縮し、淡黄色の油として所望の化合物１７.７５ｇ(９９％)を得た。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)１８６.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.85 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H).
【０３５５】
３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピペリジン
３−(３−メトキシフェニル)ピリジン(１７.７５ｇ，９５.４mmol)をメタノール２００ｍＬ中に溶解した。１２ＮのＨＣｌ３０ｍＬおよび酸化白金(II)１.８ｇを添加し、懸濁液を５５psiで６時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルタプラグをメタノール２００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成したスラリーを水２００ｍＬ中に取り、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして酢酸エチル(３×３００ｍＬ)で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した固形物をジエチルエーテル２００ｍＬ中に取った。エーテル溶液中に無水塩化水素ガスをバブリングすると白色沈殿が形成され、これを濾過によって集めた。白色固形物をホットエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて白色固形物として所望の化合物１０.２２ｇ(４７％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  １９２.４(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ9.86 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.79 (t, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, 3H), 3.21 (t, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.63 (m, 1H).
【０３５６】
方法Ｂ：
３−(３−メトキシフェニル)ピリジン
磁気撹拌機を備えた１Ｌ丸底フラスコ中で３−ブロモピリジン(３７.４９ｇ，２３７.２mmol)および３−メトキシベンゼンボロン酸(３６.０６ｇ，２３７.３mmol)をジメトキシエタン３００ｍＬ中に溶解した。炭酸ナトリウム(５０.３ｇ，４７４.６mmol)を水２００ｍＬ中の溶液として添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.８５ｇ，５.９３mmol)を添加し、混合物を還流で４時間加熱してから周囲温度に冷まし、水４００ｍＬで希釈した。混合物をジエチルエーテル(２×３００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせて１ＮのＨＣｌ(２×３００ｍＬ)で抽出した。酸性抽出物を合わせて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層をジエチルエーテル(２×５００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。淡黄色の油として所望の化合物４３.８９ｇ(９９％)を得た。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)１８６.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.85 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H).
【０３５７】
３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピペリジン
２Ｌの水素化容器に酸化白金(II)４.４ｇを投入し、窒素でパージした。３−(３−メトキシフェニル)ピリジン(４３.８９ｇ，２３５.４７mmol)を酢酸５００ｍＬ中の溶液として添加した。懸濁液を４５psiで６時間水素化した。セライトを通して触媒を濾過し、フィルタプラグを酢酸２００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した油を水５００ｍＬ中に取り、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層をジエチルエーテル(２×５００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した固形物をジエチルエーテル２００ｍＬ中に取った。エーテル溶液中に無水塩化水素ガスをバブリングさせると白色沈殿が形成され、これを濾過によって集めた。白色固形物を熱エタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて白色固形物として所望の化合物２２.５０ｇ(５８％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  １９２.４(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ9.86 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.79 (t, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, 3H), 3.21 (t, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.63 (m, 1H).
【０３５８】
製造２
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸アルキルエステルの製造
方法Ｃ：
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステルの製造
３−ヒドロキシフェニル−１Ｈ−ピペリジン３−メトキシフェニル−１Ｈ−ピペリジン(方法ＡおよびＢ；２２.５０ｇ，９８.８mmol)を臭化水素酸(１００ｍＬ)中にゆっくりと溶解し、生成した混合物を１４０℃で４時間加熱した。周囲温度にさました後、臭化水素酸および水を留去し、生成した褐色の油をトルエン(３×１００ｍＬ)と共に共沸混合させ、高真空下で１８時間乾燥させた。生成した黄褐色固形物をさらに精製することなく次の工程にかけた。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)１７８.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ 8.80 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.65 (t, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.48 (br s, 2H), 1.77-1.59 (m, 2H).
【０３５９】
３−(３−ヒドロキシフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ヒドロキシフェニル−１Ｈ−ピペリジン(１５.８５ｇ，６１.３９mmol)を２:１のテトラヒドロフラン／水１４０ｍＬ中に溶解した。炭酸水素ナトリウム(５.１６ｇ，６１.３９mmol)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(１３.４０ｇ，６１.３９mmol)を添加し、および反応物を還流で４時間加熱してから周囲温度にさました。混合物を水３００ｍＬで希釈し、酢酸エチル(３×２５０ｍＬ)で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した黄色油をさらに精製することなく次の工程にかけた。
ＬＣ−ＭＳ  ２７６.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.16 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.62 (t, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０３６０】
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
機械的撹拌機を備えた１Ｌ三つ口丸底フラスコ中で３−(３−ヒドロキシフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１７.０３ｇ，６１.３９mmol)をアセトン４２０ｍＬ中に溶解した。１,１,１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水和物(２１.８０ｇ，１２２.７８mmol)を添加し、溶液を０℃に冷却した。水酸化ナトリウムペレット(１９.６５ｇ，４９１.１２mmol)を４つに分けて４時間かけて０℃の溶液に添加した。反応混合物を添加の間に周囲温度に加温させてから再び冷却した。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。生成した残留物を水(５００ｍＬ)中に取り、６Ｎ水性塩酸で酸性化し、１０分間撹拌してから酢酸エチル(３×３００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油として３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。
ＬＣ−ＭＳ  ３６２.４(Ｍ＋Ｈ)+
【０３６１】
３−[３−(１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
炭酸セシウム(２４.００ｇ，７３.６７mmol)および臭化ベンジル(８.０３ｍＬ，６７.５３mmol)を３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(２２.３１ｇ，６１.３９mmol)およびジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)の溶液に周囲温度で順に添加した。生成した混合物を６０℃に加温し、１.５時間撹拌し、周囲温度にさまして水(６００ｍＬ)で希釈した。水溶液をジエチルエーテル(２×３００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油をフラッシュカラムクロマトグラフィ(７：１のヘキサン／酢酸エチル)によって精製し、淡黄色の油として３−[３−(１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.30 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.70 (d, 1H); 6.59 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.46 (s, 9H).
【０３６２】
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル
３−[３−(１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを２０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン１２５ｍＬ中に溶解し、２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成した油を水４００ｍＬ中に取り、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル(３×３００ｍＬ)で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル１１.７２ｇ(３工程５４％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ３５４.４(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.29 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.57 (m, 1H).
【０３６３】
方法Ｄ：
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩３−(３−ヒドロキシフェニル)ピリジンの製造
磁気撹拌機を備えた２Ｌ丸底フラスコ中で３−ブロムフェノール(４９.４２ｇ，２８５.６６mmol)およびジエチル−(３−ピリジル)ボラン(４０.００ｇ，２７２.０５mmol)を４:２:１のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／エタノールの混合物９４５ｍＬ中に溶解した。炭酸ナトリウム(５７.７ｇ，５４４.１１mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３.１４ｇ，２.７２mmol)を添加し、混合物を還流で２時間加熱してから周囲温度にさまし、さらに１８時間撹拌した。混合物を水４００ｍＬで希釈し、酢酸エチル(３×５００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、１Ｌの体積に濃縮した。有機溶液を水５００ｍＬで希釈し、１２Ｎ ＨＣｌで酸性にした。層を分離し、有機相を水(２×３００ｍＬ)で抽出した。酸性抽出物を合わせ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性の層をジエチルエーテル(３×５００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせてブライン５００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油として３−(３−ヒドロキシフェニル)ピリジン４０.９１ｇ(８８％)を得、これを放置すると結晶化した。
ＬＣ−ＭＳ １７２.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.74 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.49 (dt, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H).
【０３６４】
２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド５００ｍＬ中の３−(３−ヒドロキシフェニル)ピリジン(４０.９１ｇ，０.２３９mol)の溶液に炭酸カリウム(１４８.６２ｇ，１.０７５mol)およびエチル−２−ブロモイソブチレート(１５７.８ｍＬ，１.０７５mol)を添加した。混合物をＮ2下で撹拌しながら還流に１８時間加熱し、周囲温度にさました。生成した褐色の懸濁液を水１Ｌで希釈し、ジエチルエーテル(３×５００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、１Ｌの体積まで濃縮した。有機溶液を水１Ｌで希釈し、６ＮのＨＣｌで酸性にした。層を分離し、有機相を水５００ｍＬで抽出した。酸性抽出物を合わせ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層をジエチルエーテル(４×５００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、ブライン５００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として粗２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルを得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。
ＬＣ−ＭＳ  ２８６.４(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.82 (brs, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.24 (q, 
2H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (t, 3H).
【０３６５】
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩
２Ｌの水素化容器に酸化白金(II)５.０ｇを投入し、窒素でパージした。粗２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル(約６８.２０ｇ，２３８.９６  mmol)を、酢酸８００ｍＬ中の溶液として添加した。懸濁液を４５psiで１８時間水素化した。セライトを通して触媒を濾過し、フィルタプラグを酢酸２００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した油を水５００ｍＬ中に取り、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層をジエチルエーテル(３×５００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した固形物をジエチルエーテル５００ｍＬ中に取った。Ｌ−(＋)−酒石酸をエーテル溶液に添加し、周囲温度で４８時間撹拌すると白色沈殿が形成され、これを濾過によって集めた。白色固形物を熱エタノール(１.５Ｌ)から再結晶させて白色固形物として所望の化合物の７８.０ｇ(７４％、２工程)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ２９２.４(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.21 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.90 (m, 3H), 1.84 (d, 2H), 1.73 (d, 1H), 1.64 (t, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.15 (t, 3H).
【０３６６】
方法Ｅ：
(３Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステルの製造
３−ピリジン−３−イル−フェノール
トルエン／水／エタノール(１６０／８０／４０ｍＬ)中のジエチル(３−ピリジル)ボラン(１１.８０ｇ，８０.０mmol)、３−ブロモフェノール(１６.６０ｇ，９６.０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.９２ｇ，０.８０mmol)およびＮａ2ＣＯ3(１７.０ｇ，１６０.０mmol)の混合物を窒素で５分間パージしてから窒素下、還流で２時間加熱した。溶媒を除去した後、水性残留物を酢酸エチル／ブライン(４００／２５０ｍＬ)の間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、濾過して濃縮した。固形残留物を３ＭのＨＣｌ１３０ｍＬ中に取り、１５分間撹拌し、ブライン(１５０ｍＬ)で希釈し、そして酢酸エチル(２×２５０ｍＬ)で抽出した。分離した水層を氷／水浴中で冷却し、固形ＮａＯＨおよびＮａ2ＣＯ3でｐＨ１０に調整し、そして酢酸エチル(２×３００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、淡い黄色固形物として３−ピリジン−３−イル−フェノール１２.６０ｇ(９２％)を得た：1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ6.99 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.00 (s, 1H)；ＭＳ ｍ／ｚ(相対強度)171 (M+, 100), 142 (17), 115 (21)。
【０３６７】
２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ(６０ｍＬ)中の３−ピリジン−３−イル−フェノール(５.１４ｇ，３０.０mmol)、エチル２−ブロモイソブチレート(２６.３ｇ，１３５.０mmol)およびＫ2ＣＯ3(１８.７ｇ，１３５.０mmol)の混合物を、窒素下、９５℃で５時間加熱した。さました後、ブライン(２００ｍＬ)を添加し、混合物を酢酸エチル(２５０ｍＬ)で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、濾過して濃縮した。油の残留物を３ＭのＨＣｌ８０ｍＬ中に取り、１５分間撹拌し、ブライン(１００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。分離した水層を、氷／水浴中で冷却し、固形Ｎａ2ＣＯ3でｐＨ１０に調整し、そして酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、淡い褐色の油として２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル６.７０ｇ(７８％)を得た：1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.22 (t, 3H), 1.61 (s, 6H), 4.22 (q, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H);ＭＳ  ｍ／ｚ(相対強度)285 (M+, 11), 212 (22), 171 (100)。
【０３６８】
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル(６.０ｇ，２１.０３mmol)を、メタノール(７０ｍＬ)中に溶解し、続いて３７％ＨＣｌ(５.３ｍＬ)および１０％Ｐｔ／Ｃ(０.６０ｇ)を添加した。混合物を、Parrビン中、５０℃、５０psi下で水素と共に５時間振盪し、セライトパッドを通して濾過し、メタノールですすいだ。ＧＣ／ＭＳは、完全に水素化され、５０％のメチルエステルしか転化されなかったことを示した。濃Ｈ2ＳＯ4(２.０ｍＬ)を濾液に添加し、生成した溶液を窒素下で一夜還流させた。過剰メタノールを除去した後、残留物を、飽和Ｎａ2ＣＯ3(１５０ｍＬ)で処理して酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、黄色の油として２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル４.８０ｇ(８２％)を得た：1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.59 (s, 6H), 1.78 (br, 1H), 1.97 (br d, 1H), 2.02 (br, 2H), 2.61 (m, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.14 (t, 1H);ＭＳ  ｍ／ｚ(相対強度)277 (M+, 2), 218 (6), 176 (100)。
【０３６９】
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル酒石酸塩
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル(４.８０ｇ，１７.３１mmol)をＴＨＦ(８０ｍＬ)中に溶解し、続いてＬ−(＋)酒石酸(２.８６ｇ，１９.０４mmol)を添加した。生成した混合物を窒素下で３時間還流した。混合物がまだ熱いうちに、固形物を真空濾過によって集め、ＴＨＦですすぎ、さらに乾燥させて白色固形物として２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル酒石酸塩７.１３ｇ(９６％)を得た：1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ1.50 (s, 6H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.83 (d, 2H), 2.80-2.94 (m, 3H), 3.24 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.21 (t, 1H);ＭＳ  ｍ／ｚ(相対強度)277 (M+, 2), 218 (6), 176 (100).
【０３７０】
(３Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル酒石酸塩(１９.００ｇ)を、還流している無水ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ(４７５／２２.３ｍＬ)中に溶解した。溶液をゆっくりとさまして室温で３日放置した。固形物を真空濾過によって集め、さらに乾燥させて白色固形物８.９１ｇ(４７％)を得た。上記固形物８.８４ｇを、還流している無水ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ(２２１／１３.３ｍＬ)中に溶解した。溶液をゆっくりとさまして室温で３日放置した。固形物を真空濾過によって集め、さらに乾燥させて９３.１％ｅｅおよび全収率２９％で白色の結晶性固形物５.５０ｇ(６２％)を得た。分割された酒石酸塩(５.５０ｇ)を、炭酸ナトリウム飽和水溶液(６０ｍＬ)および酢酸エチル(８０ｍＬ)の間で分配した。分離された水層を酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して無色の油として(３Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル３.５４ｇ(９９％)を得た：1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.54 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.70 (br, 1H), 1.75 (br, 1H), 1.95 (br d, 1H), 2.59 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.14 (t, 1H);ＭＳ  ｍ／ｚ(相対強度)277 (M+, 2), 218 (6), 176 (100)。
ＨＰＬＣ分析条件：Daicel Chiralpak AD，４.６×２５０ｍｍ；ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン(９５／５／０.２)；１.５ｍＬ／分；２７０ｎｍ
【０３７１】
方法Ｆ：
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステルの製造
２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の３−ピリジン−３−イル−フェノール(０.８６ｇ，５.０mmol)、メチル２−ブロモイソブチレート(３.６０ｇ，２０.０mmol)およびＫ2ＣＯ3(２.７６ｇ，２０.０mmol)の混合物を窒素下、９３℃で３時間加熱した。さました後、ブライン(４０ｍＬ)を添加し、混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、濾過して濃縮した。油の残留物を３ＭのＨＣｌ１０ｍＬ中に取り、１０分間撹拌し、ブライン(１０ｍＬ)で希釈し、そして酢酸エチル(２×３０ｍＬ)で抽出した。分離した水層を、氷／水浴中で冷却し、固形Ｎａ2ＣＯ3でｐＨ１０に調整し、そして酢酸エチル(２×４０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の油として２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル１.０９ｇ(８０％)を得た：1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.62 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｚ(相対強度)271 (M+, 20), 212 (30), 171 (100).
【０３７２】
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−、プロピオン酸メチルエステル(４.０７ｇ，１５.０mmol)をメタノール(４０ｍＬ)中に溶解し、続いて、３７％ＨＣｌ(３.８ｍＬ)および１０％Ｐｔ／Ｃ(０.４１ｇ)を添加した。
混合物をParrビン中５０℃、５０psi下で水素と共に２時間振盪し、セライトのパッドを通して濾過し、メタノールですすいだ。溶媒を除去した後、残留物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液(１００ｍＬ)で処理し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、黄色の油として２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル３.７０ｇ(８９％)を得た：1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.57 (br m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.78 (br, 1H), 1.86 (br, 1H), 1.97 (br d, 1H), 2.61 (m, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.14 (t, 1H);ＭＳ ｍ／ｚ(相対強度)277 (M+, 2), 218 (6), 176 (100)。
【０３７３】
製造３
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸アルキルエステルの分割
方法Ｅ：
２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステルの分割
濃硫酸(２５ｍＬ)を、メタノール５００ｍＬ中の２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩(製造２，方法Ｄ；１１０.０ｇ，２４９.１７mmol)溶液に添加した。溶液を還流で１８時間加熱し、周囲温度にさました。メタノールを減圧下で除去し、生成した油を水１Ｌ中に取り、５ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にして酢酸エチル(２×５００ｍＬ)で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油をエタノール５００ｍＬ中に取り、Ｌ−(＋)−酒石酸(３７.４ｇ，２４９.１７mmol)を添加し、全ての固形物が溶解するまで懸濁液を加熱した。熱い溶液を周囲温度にさまして１８時間撹拌した。白色沈殿(２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル−(Ｌ)−酒石酸塩)を濾過によって集めた。白色固形物を熱ＴＨＦ中で再結晶させて部分的に分割された生成物(１:３ Ｒ／Ｓ)を収率５６.２３ｇで得、これを５.８％水／ＴＨＦ(１.５２Ｌ)中で第２の再結晶にかけて白色固形物として(Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル−(Ｌ)−酒石酸塩２７.９５ｇを得た(２６.２％，９２.２％ｅｅ；[α]D25＝１２.３°(ｃ０.６１，ＣＨ3ＯＨ)；ＨＰＬＣ分析：chiralpak AD １.５ｍＬ／分，５％イソプロパノール／ヘキサンｗ／０.５％ジエチルアミン，保持時間＝６.１５分(Ｒ)および７.４６分(Ｓ))。
Ｄ−酒石酸を用いた同様の結晶化方法により(Ｒ)−２−メチル−２−(３−ピリジン−
３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル−(Ｄ)−酒石酸塩を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ２７８.４(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.22 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.61 (dd, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
【０３７４】
方法Ｆ：
２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステルの分割
還流している２.５％水／２−ブタノン(１０５ｍＬ)中のＬ−(＋)−酒石酸の溶液に２.５％水／２−ブタノン(２０ｍＬ)中の２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル(製造２，方法Ｃ；９.１１ｇ，２５.８mmol)を添加した。生成した溶液を撹拌しながら周囲温度にさました。混合物がさめるにつれ、白色固形物が沈殿した。懸濁液を周囲温度で６４時間撹拌した。沈殿をブフナー漏斗上に集めて２−ブタノンですすぎ、真空下で乾燥させて２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル−Ｌ−(＋)−酒石酸塩(８７.５％ｅｅ)５.６６ｇ(４４％)を得た。白色固形物を、２.５％水／２−ブタノン(５９.５ｍＬ)中でスラリー化し、還流に加熱した。乳白色の懸濁液が透明になるまで、水をゆっくりと添加した。生成した溶液は、撹拌しながら周囲温度にさました。混合物がさめるにつれ、白色固形物が沈殿した。懸濁液を周囲温度で６４時間撹拌した。沈殿をブフナー漏斗上に集めて２−ブタノンですすぎ、真空下で乾燥させて(Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル−Ｌ−(＋)−酒石酸塩４.８６ｇ(全体として３７％)を得た(９８％ｅｅ；[α]D25＝１１.２°(ｃ０.８６，ＣＨ3ＯＨ)；ＨＰＬＣ分析：chiralpak AD １.５ｍＬ／分，５％イソプロパノール／ヘキサンｗ／０.５％ジエチルアミン，保持時間＝６.６５分(Ｒ)および８.０８分(Ｓ))。
【０３７５】
Ｄ−酒石酸を用いて類似の結晶化方法により(Ｒ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル−(Ｄ)−酒石酸塩を得るであろう：(Ｒ)−に富んだ２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル遊離塩基をＬ−(＋)−酒石酸分割の母液から回収し、０.５ＭＮａＯＨ水溶液とＥｔ2Ｏとの間で分配することによって分割された(Ｓ)鏡像異性体を得た。Ｅｔ2Ｏ相を濃縮してオレンジ油を得、これはキラルＨＰＬＣによりＲ：Ｓが８３：１７の鏡像異性体比率を示した。
【０３７６】
Ｄ−(−)−酒石酸(３.８０ｇ，２５.３mmol)を２.５％の水を含有する２−ブタノン１０５ｍＬ中に懸濁し、次いで、懸濁液を還流に加温して透明な溶液を得た。(Ｒ)−に富んだ２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル(９.１０ｇ，２５.７mmol)を、２.５％の水を含有する２−ブタノン１５ｍＬ中に溶解し、次いでＤ−(−)−酒石酸の還流溶液に添加した。反応溶液を１５分間還流で撹拌し、次いで、室温にゆっくりとさまして１６時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾過によって集め、２−ブタノンですすぎ、真空下で乾燥させて白色固形物として(Ｒ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル−(Ｄ)−酒石酸塩(９.６４ｇ，８９％，９３％ｅ.ｅ.)を得た。
ＬＣ−ＭＳ ３５４.４(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.31 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.87 (q, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.52 (s, 6H).
【０３７７】
実施例１
２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステル
塩化メチレン５ｍＬ中の２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル(製造２，方法Ｃ；０.５４ｇ，１.５２  mmol)の溶液に４−イソプロピルフェニル酢酸(０.３３ｇ，１.８３mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.５８ｇ，３.０４mmol)を添加し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、生成した油を３０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステル０.６９６ｇ(８９％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ５１４.６(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.25(d, 6H), 1.52(m, 2H), 1.59(s, 6H), 1.75(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.82(t, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 4.72(d, 1H), 5.18(s, 2H), 6.42(d, 0.5H), 6.51 (s, 0.5H), 6.58(t, 1H), 6.71 (s, 0.5H), 6.83(m, 0.5H), 7.06(m, 1H), 7.18(m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.29(m, 3H).
【０３７８】
２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
炭素上の１０％パラジウム(５０ｍｇ，１０重量％)をメタノール(１５ｍＬ)中の２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステル(４９４ｍｇ，０.９６mmol)の溶液に添加し、生成した混合物を大気圧で３時間水素化した。反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、セライトプラグを酢酸エチルで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して透明な油として２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸３１９ｍｇ(７８％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ ４２４.５(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.18(m, 6H), 1.33(s, 6H), 1.70(m, 3H), 2.08(t, 1H), 2.37(t, 1H), 2.55(m, 1H), 2.84 (m, 1H) 2.90(q, 1H), 3.65(m, 2H), 3.78(d, 1H), 3.95(d,1H), 4.42(dd, 1H), 6.32(d, 1H), 6.49(s, 1H), 6.63(m, 2H), 6.98(dt, 1H), 7.14(m, 3H).
【０３７９】
実施例１−１〜１−６４は、実施例１に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０３８０】
実施例１−１
２−(３−｛１−[(３−メトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.31 (m, 0.5H), 1.42(m, 0.5H), 1.55(s, 6H), 1.62(m, 0.5H), 1.76(d, 0.5H), 1.92(dd, 0.5H), 2.18(t, 0.5H), 2.51(t, 0.5H), 2.60(d, 0.5H), 2.89(t, 0.5H), 2.95(t, 0.5H), 3.76(m, 5H), 4.62(m, 1H), 6.52(s, 0.5H), 6.62(d, 0.5H), 6.78(m, 4H), 7.21(t, 1H), 7.19(m, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４１２.３)
【０３８１】
実施例１−２
２−(３−｛１−[(４−メトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.24(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.63(m, 0.5H), 1.71(m, 0.5H), 1.83(d, 0.5H), 1.95(d, 0.5H), 2.04(t,
0.5H), 2.56(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.68(s, 1H), 3.76(s, 2H), 4.61(dd, 1H), 6.45(s, 0.5H), 6.63(d, 0.5H), 6.75(t, 1H), 6.86(m, 3H), 7.13(m, 3H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４１２.３)
【０３８２】
実施例１−３
２−(３−｛１−[(４−フルオロ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.21 (m, 1H), 1.47(m, 1H),
1.55(s, 6H), 1.72(m, 1H), 1.93(t, 1H), 2.12(t, 0.5H), 1.52(t, 0.5H), 1.59(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.65(d, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.82(d, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.60(s, 0.5H), 6.63(d, 0.5H), 6.74(t, 1H), 6.77(s, 0.5H), 6.85(d, 0.5H), 6.98(m, 2H), 7.18(m, 3H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４００.２)
【０３８３】
実施例１−４
２−(３−｛１−[(４−ヒドロキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.56(s, 6H), 1.69(t, 1H), 1.90(m, 1H), 2.51 (t, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.93(m, 1H), 3.62(q, 1H), 3.67(s, 1H), 3.81(dd, 1H), 4.62(dd, 1H), 6.32(s, 1H), 6.76(m, 4H), 7.02(m, 2H), 7.13(m, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３９８.２)
【０３８４】
実施例１−５
２−｛３−[１−(４−イソプロピル−ベンゾイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.23(d, 6H, 5.4Hz), 1.57(s, 6H), 1.70(d, 2H), 2.06(d, 2H), 2.89(brm, 4H), 3.51(brm, 3H), 3.85(brs, 1H), 4.74(brs, 1H), 6.83(brm, 4H), 7.25(brm, 2H), 7.32(brm, 2H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４１０.３)
【０３８５】
実施例１−６
２−(３−｛１−[(２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.55(t, 6H), 1.70(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.92(m, 2H), 3.43(d, 1H), 3.64(dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.66(m, 2H), 6.46(d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.68(m, 1H), 6.78(d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.17(m, 3H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４２.３)
【０３８６】
実施例１−７
２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.55(s, 6H), 1.72(m, 1H), 1.94(t, 1H), 2.25(t, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.78(m, 4H), 4.64(m, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.76(d, 1H), 6.87(d, 1H), 7.15(q, 1H), 7.36(d, 2H), 7.57(d, 2H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４５０.２)
【０３８７】
実施例１−８
２−(３−｛１−[３−(３−メトキシ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.47 (m, 1H), 1.59 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.00(t, 1H), 2.40(t, 1H), 2.60(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.77(d, 3H, 9.1Hz), 4.64(d, 2H), 6.78(m, 4H), 6.90(d, 1H), 7.19(m, 3H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２６.３)
【０３８８】
実施例１−９
２−メチル−２−｛３−[１−(ピリジン−２−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.67(dd, 6H), 1.78(m, 2H), 2.09(d, 1H), 2.80(m, 1H), 2.87(t, 1H), 3.79(t, 1H), 2.91 (d, 1H), 4.16(d, 1H), 4.22(d, 1H), 6.77(dd, 2H), 6.96(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 8.54(d, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３８３.２)
【０３８９】
実施例１−１０
２−メチル−２−｛３−[１−(ピリジン−３−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.57(d, 6H), 1.69(m, 2H), 1.84(d, 2H), 2.50(dt, 1H), 3.00(t, 1H), 3.56(d, 1H), 3.80(d, 1H), 3.93(d, 1H), 4.63(d, 1H), 6.49(s, 1H), 6.82(m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.43(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.57(d, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３８３.２)
【０３９０】
実施例１−１１
２−メチル−２−｛３−[１−(ピリジン−４−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.55(d, 6H), 1.80(m, 2H), 2.03(d, 1H), 2.66(t, 1H), 2.78(t, 1H), 3.24(t, 1H), 4.03(t, 1H), 4.19(q, 1H), 4.52(t, 1H), 6.76(m, 1H), 6.83(d, 1H), 6.93(dd, 1H), 7.20(q, 1H), 7.99(dd, 2H), 8.79(d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３８３.５)
【０３９１】
実施例１−１２
２−[３−(１−シクロヘキシルアセチル−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.00(m, 3H), 1.26(m, 4H), 1.54(s, 6H), 1.77(m, 7H), 1.99(4, 1H), 2.28(m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.14(q, 1H), 3.96(dd, 1H), 4.58(m, 1H), 6.78(4, 2H), 6.82(s, 1H), 7.12(q, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３８８.５)
【０３９２】
実施例１−１３
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.18(m, 6H), 1.33(s, 6H), 1.70(m, 3H), 2.08(t, 1H), 2.37(t, 1H), 2.55(m, 1H), 2.84 (m, 1H) 2.90(q, 1H), 3.65(m,2H), 3.78(4, 1H), 3.95(4, 1H), 4.42(dd, 1H), 6.32(4, 1H), 6.49(s, 1H), 6.63(m, 2H), 6.98(dt, 1H), 7.14(m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２４.４)
[α]D25＝−７９.６°(ｃ２.０３，ＣＨ3ＯＨ)
【０３９３】
実施例１−１４
(Ｒ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.18(m, 6H), 1.33(s, 6H), 1.70(m, 3H), 2.08(t, 1H), 2.37(t, 1H), 2.55(m, 1H), 2.84 (m, 1H) 2.90(q, 1H), 3.65(m,2H), 3.78(4, 1H), 3.95(4, 1H), 4.42(dd, 1H), 6.32(4, 1H), 6.49(s, 1H), 6.63(m, 2H), 6.98(dt, 1H), 7.14(m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２４.４)
[α]D25＝８２.２°(ｃ２.１７，ＣＨ3ＯＨ)
【０３９４】
実施例１−１５
２−[３−(１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ 1.10(m, 6H), 1.24(s, 1H), 1.60(m, 6H), 1.81
(m, 1H), 2.02(m, 1H), 2.58(m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.68(m, 1H), 6.79(4, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.90(4, 1H), 7.19(m, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３３４.２)
【０３９５】
実施例１−１６
２−メチル−２−[３−(１−フェニルアセチル−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ]−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.56(m, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16(t, 1H), 2.56(m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.77(m, 4H), 4.68(m, 2H), 6.57(s, 1H), 6.77(m, 2H), 6.87(4, 1H), 7.13(m, 1H), 7.24(m, 3H), 7.31 (m, 2H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３８２.２)
【０３９６】
実施例１−１７
２−メチル−２−｛３−[１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.41 (m, 1H), 1.61 (s, 6H) 1.75(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.61 (m, 4H), 2.93(m, 3H), 3.78(d, 2H, 13.7Hz), 4.67(m, 2H), 6.78(m, 3H)', 6.89(d, 1H), 7.22(m, 6H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３９６.３)
【０３９７】
実施例１−１８
２−メチル−２−[３−(１−ｍ−トリルアセチル−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ]−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.47 (m, 1H),1.59 (s, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.93 (dd, 1H), 2.12 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.56 (t, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.96 (t, 1H), 3.67 (q, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.02-7.21 (m, 4H).ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３９６.３)
【０３９８】
実施例１−１９
２−メチル−２−｛３−[１−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペリジン−３−イル]−フ
ェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.54(m, 6H), 1.73(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.85(m, 2H), 3.12(t, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.67(d,1H), 3.78(d, 1H), 4.46(d, 1H), 4.73(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.95(s, 1H), 7.14(t,1H), 7.21 (t, 1H), 7.42(brm, 1H), 7.62(brm, 1H), 7.86(m, 1H), 8.66(brs, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３６９.２)
【０３９９】
実施例１−２０
２−メチル−２−｛３−[１−(ピリジン−３−カルボニル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.53(s, 6H), 1.78(m, 2H), 2.04(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.20(q, 1H), 3.62(m, 2H), 4.66(d, 1H), 6.69(s, 1H), 6.78(m, 1H), 6.87(s, 1H), 6.97(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.55(brs, 1H), 7.74(d, 1H), 7.93(brs, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３６９.２)
【０４００】
実施例１−２１
２−[３−(１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.29(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.92(m, 1H), 2.02(d, 1H), 2.70(m, 1H), 2.87(q, 1H), 3.11 (q, 1H), 3.69(m, 1H), 4.67(m, 1H), 6.60(d, 1H), 6.68(m, 1H), 6.80(dd, 1H), 7.01(dt, 1H,7.1Hz), 7.42(m, 5H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３６８.５)
【０４０１】
実施例１−２２
２−(３−｛１−[(３−フルオロ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.35 (m, 1H), 1.59(s, 6h), 1.70(t, 1H), 1.93(t, 1H), 2.24(t, 1H), 2.58(m, 2H), 2.97(m, 1H), 3.73(m, 3H), 4.65(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.89(m, 4H), 7.16(brs, 1H), 7.28(m, 2H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４００.２)
【０４０２】
実施例１−２３
２−(３−｛１−[(３−クロロ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.58(s, 6H), 1.65(m, 1H), 1.76(m, 1H), 2.00(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.99(m, 1H), 3.72(m, 2H), 3.83(m, 1H),4.65(m, 1H), 6.64(m, 1H), 6.78(m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.16(m, 5H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４１６.２)
【０４０３】
実施例１−２４
２−(３−｛１−[(４−クロロ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.37(m, 1H), 1.58(s, 6H), 1.70(m, 1H), 1.99(m, 1H), 225(m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.97(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.82(d, 1H), 4.64(m, 1H), 6.60(brs, 1H), 6.67(d, 1H), 6.77(m, 1H), 6.89(d, 1H), 7.17(m, 2H), 7.27(m, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４１６.２)
【０４０４】
実施例１−２５
２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.42(m, 1H), 1.58(s, 6H), 1.74(dt, 1H), 1.95(t, 1H), 2.25(t, 1H), 2.57(m, 2H), 2.98(t, 1H), 3.01 (t, 1H), 3.69(d, 1H), 3.76(s, 1H), 3.82(m, 1H), 4.66(m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.76(m, 2H), 6.86(d, 1H), 7.14(m, 2H), 7.26(m, 1H).
【０４０５】
実施例１−２６
２−メチル−２−｛３−[１−(３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.42(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.86(m, 4H), 2.17(d, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.68(m, 4H), 2.88(t, 1H), 3.08(m, 1H), 3.25(brs, 2H), 3.42(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.79(m, 2H), 4.42(d, 1H), 6.82(m, 3H), 7.21 (t, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４０３.３)
【０４０６】
実施例１−２７
２−メチル−２−｛３−[１−(３−メチル−ブチリル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.96(d, 6H), 1.58(s, 6H), 1.69(m, 1H), 1.82(m, 1H), 2.08(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.54(m, 4H), 3.03(m, 1H), 3.90(d, 1H), 4.65(d, 1H), 6.80(m, 2H), 6.93(d, 1H), 7.20(m, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３４８.２)
【０４０７】
実施例１−２８
２−(３−｛１−[(４−エトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.42(dt, 3H), 1.58(d, 6H),
1.70(m, 1H), 1.92(dd, 1H), 1.97(m, 1H), 2.55(t, 1H), 2.63(m, 1H), 2.95(q, 1H), 3.65(q, 1H), 3.69(s, 1H), 3.84(t,1H), 4.04(q, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.66(dd, 1H), 6.42(s, 1H), 6.67(d, 1H), 6.83(m, 3H), 7.16(m, 3H.).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２６.３)
【０４０８】
実施例１−２９
２−(３−｛１−[(２−メトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.55(s, 6H), 1.71 (m, 1H),
1.91(dd, 1H), 2.14(t, 0.5H), 2.51 (t, 0.5H), 2.59(d, 1H), 2.84(t, 0.5H), 2.95(t, 0.5H), 3.55-3.85(m, 8H), 4.63(m, 1H), 6.57(m, 1H), 6.73(t, 1H), 6.85(m, 3H), 7.19(m, 3H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４１２.３)
【０４０９】
実施例１−３０
２−メチル−２−[３−(１−ｏ−トリルアセチル−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ]−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.54(d, 6H), 1.68(m, 1H), 1.96(m, 1H), 2.23(d, 3H), 2.62(m, 1H), 2.91(dt, 1H), 3.69(m, 3H), 4.66(m, 2H), 6.54(s, 0.5H), 6.59(d, 0.5H), 6.74(dd, 1H), 6.81 (s, 0.5H), 6.89(4, 0.5H), 7.14(m, 5H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３９６.３)
【０４１０】
実施例１−３１
２−メチル−２−[３−(１−ｐ−トリルアセチル−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ]−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.57(s, 6H), 1.93(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.60(brm, 2H), 3.72(m, 4H), 3.86(brm, 1H), 4.66(brm, 1H), 6.56(m, 1H), 6.64(m, 1H), 6.78(m, 3H), 6.95(m, 1H), 7.16(m, 3H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３９６.３)
【０４１１】
実施例１−３２
２−(３−｛１−[(３,５−ジメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.51 (s, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.13(t, 1H), 2.50(m, 1H), 2.89(m, 2H), 3.23(m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.71 (d, 6H), 3.82(d, 1H), 4.59(d, 1H), 6.31 (m, 2H), 6.52(m, 1H), 6.68(m, 2H), 6.79(d, 1H), 6.98(d, 0.5H), 7.08(dt, 2H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４２.３)
【０４１２】
実施例１−３３
２−メチル−２−(３−｛１−[(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.55(s, 6H), 1.65(d,1H), 1.79(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.27(brm, 1H), 2.62(brs, 2H), 3.02(brm, 1H), 3.81(brm, 4H), 4.65(brs, 2H), 6.63(s, 1H), 6.77(m, 2H), 6.91(brs, 1H), 7.17(m, 2H), 7.48(m, 4H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４５０.３)
【０４１３】
実施例１−３４
２−(３−｛１−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.58(s, 6H), 1.69(q, 1H), 1.85(d, 1H), 2.03(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.67(m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.83(m, 4H), 4.64(m, 2H), 6.76(m, 3H), 6.93(brm, 1H), 7.20(q, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.79(s, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝５１８.３)
【０４１４】
実施例１−３５
２−メチル−２−(３−｛１−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.33(m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.75(m, 1H), 1.96(t, 1H), 2.26(t, 1H), 2.57(m, 1H), 2.97(dt, 1H), 3.73(m, 4H), 4.68(m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.97(d, 0.5H), 7.16(m, 4H), 7.37(m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６６.４)
【０４１５】
実施例１−３６
２−メチル−２−(３−｛１−[３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.62(s, 6H), 1.78(d, 1H), 2.01 (d, 1H), 2.62(m, 4H), 2.97(m, 3H), 3.79(d, 1H), 4.65(m, 1H), 6.79(m, 2H), 6.89(d, 1H), 7.06(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.29(m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８０.４)
【０４１６】
実施例１−３７
２−メチル−２−｛３−[１−(ピペリジン−１−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ回転異性体混合物：1.25(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.50(s, 6H), 1.72(m, 3H), 1.90(d, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.93(brs, 1H), 3.09(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.63(t, 1H), 4.34(m, 3H), 6.63(m, 1H), 6.73(s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 6.89(dd, 1H, 7.9Hz), 7.21 (m, 1H), 9.37(brs, 1H), 13.02(brs, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３８９.５)
【０４１７】
実施例１−３８
２−メチル−２−｛３−[１−(モルホリン−４−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ回転異性体混合物：1.50(s, 6H), 1.68(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.71(dt, 1H), 3.11 (m, 3H), 3.42(m, 1H), 3.62(t, 1H), 3.78(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.39(dd, 'H), 6.64(m, 1H), 6.73(s, 0.5H), 6.82(s, 0.5H), 6.86(dd, 1H), 7.21 (m, 1H), 10.20(s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３９１.５)
【０４１８】
実施例１−３９
２−メチル−２−｛３−[１−(ピペラジン−１−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ回転異性体混合物：1.50(s, 6H), 1.71(m, 2H), 1.89(m, 1H), 2.69(m, 2H), 3.10(t, 1H), 4.68(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.72(s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 6.89(dd, 1H), 7.20(m, 1H), 9.97(brs, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３９０.０)
【０４１９】
実施例１−４０
２−(３−｛１−[(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ回転異性体混合物：1.50(d, 6H), 1.74(m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.97(dd, 1H), 4.45(m, 3H), 6.65(d, 1H), 6.72(s, 0.5H), 6.84(s, 0.5H), 6.89(dd, 1H), 7.21(q, 1H), 7.50(m, 2H), 7.78(m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２２.５)
【０４２０】
実施例１−４１
２−｛３−[１−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.59(s, 6H), 1.75(m, 1H), 1.94(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.58(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.63(d, 1H), 3.68(s, 1H), 3.87(d, 1H), 4.66(t, 1H), 5.96(d, 2H), 6.60(s, 1H), 6.69(m, 3H), 6.77(m, 1H), 6.92(d, 1H), 7.19(t, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２６.４)
【０４２１】
実施例１−４２
２−(３−｛１−[(２−ヒドロキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.55(m, 1H), 1.59(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.69(m, 1H), 1.80(dd, 1H), 2.00(t, 1H), 2.57(t, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.15(q, 1H), 3.76(d, 2H), 4.18(m, 1H), 4.65(m, 1H), 6.90(m, 5H), 6.98(m, 2H), 7.04(d, 1H), 7.19(t, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３９８.４)
【０４２２】
実施例１−４３
２−(３−｛１−[(４−tert−ブチルフェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.32(d, 9H), 1.54 (d, 6H),
1.69(t, 1H), 1.81 (t, 1H), 1.92(d, 0.5H), 2.06(t, 0.5H),'2.61 (m, 1H), 2.97(t, 0.5H), 3.07(t, 0.5H), 3.71(abq, 1H), 3.79(s, 1H), 3.89(d, 0.5H), 4.02(d, 0.5H), 4.60(dd, 1H), 6.48(d, 0.5H), 6.52(s, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.75(dd, 0.5H), 6.71
(s, 0.5H), 7.12(t, 0.5H) 7.19(m, 2H), 7.38(m, 1.5H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４３８.５)
【０４２３】
実施例１−４４
２−(３−｛１−[(４−エチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.23(t, 3H), 1.62(s, 6H), 1.74(m, 1H), 1.92(m, 1H), 2.63(q, 2H), 3.87(m, 2H), 6.59(brm, 1H), 6.77(d, 1H), 7.15(s, 4H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４１０.５)
【０４２４】
実施例１−４５
２−｛３−[１−(４−イソブチル−ベンゾイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.89(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.85(m, 2H), 2.07(m, 1H), 2.48(d, 2H), 2.78(brm, 1H), 2.89(brm, 2H), 6.77(m, 2H), 6.88(m, 1H), 7.17(m, 3H), 7.32(d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２４.４)
【０４２５】
実施例１−４６
２−(３−｛１−[(４−イソブチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.89(d, 6H), 1.58(s, 6H), 1.85(m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.45(d, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.75(m, 2H), 3.88(m, 1H), 4.66(m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.76(d, 1H), 7.14(m, 6H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４３８.４)
【０４２６】
実施例１−４７
２−メチル−２−(３−｛１−[４−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル)−ベンゾイル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.48(brs, 1H), 1.57(m, 6H), 1.75(m, 2H), 2.09(m, 1H), 2.80(m, 1H), 3.72(m, 1H), 4.75(brs, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.84(m, 3H), 7.39(m, 2H), 7.73(m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝５３４.４)
【０４２７】
実施例１−４８
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−tert−ブチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−
イル)−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.32(d, 9H), 1.54 (d, 6H),
1.69(t, 1H), 1.81 (t, 1H), 1.92(d, 0.5H), 2.06(t, 0.5H), 2.61 (m, 1H), 2.97(1, 0.5H), 3.07(t, 0.5H), 3.71(abq, 1H), 3.79(s, 1H), 3.89(d, 0.5H), 4.02(d, 0.5H), 4.60(dd, 1H), 6.48(d, 0.5H), 6.52(s, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.75(dd, 0.5H), 6.71(s, 0.5H), 7.12(t, 0.5H) 7.19(m, 2H), 7.38(m, 1.5H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４３８.５)
[α]D25＝−６６.９°(ｃ１.１２，ＣＨ3ＯＨ)
【０４２８】
実施例１−４９
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.42(m, 1H), 1.58(s, 6H), 1.74(dt, 1H), 1.95(t, 1H), 2.25(t, 1H), 2.57(m, 2H), 2.98(t, 1H), 3.01 (t, 1H), 3.69(d, 1H), 3.76(s, 1H), 3.82(m, 1H), 4.66(m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.76(m, 2H), 6.86(d, 1H), 7.14(m, 2H), 7.26(m, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６６.２)
[α]D25＝−６５.７°(ｃ０.６０，ＣＨ3ＯＨ)
【０４２９】
実施例１−５０
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.42(m, 1H), 1.58(s, 6H), 1.74(dt, 1H), 1.95(t, 1H), 2.25(t, 1H), 2.57(m, 2H), 2.98(t, 1H), 3.01 (t, 1H), 3.69(d, 1H), 3.76(s, 1H), 3.82(m, 1H), 4.66(m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.76(m, 2H), 6.86(d, 1H), 7.14(m, 2H), 7.26(m, 1H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６６.２)
[α]D25＝６４.２°(ｃ１.１６，ＣＨ3ＯＨ)
【０４３０】
実施例１−５１
(Ｒ)−２−(３−｛１−[(４−tert−ブチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：1.32(d, 9H), 1.54 (d, 6H.), 1.69(1, 1H), 1.81 (t, 1H), 1.92(d, 0.5H), 2.06(t, 0.5H), 2.61 (m, 1H), 2.97(t, 0.5H), 3.07(t, 0.5H), 3.71(abq, 1H), 3.79(s, 1H), 3.89(d, 0.5H), 4.02(d, 0.5H), 4.60(dd, 1H), 6.48(d, 0.5H), 6.52(s, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.75(dd, 0.5H), 6.71(s, 0.5H), 7.12(1, 0.5H) 7.19(m, 2H), 7.38(m, 1.5H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４３８.５)
[α]D25＝７２.６°(ｃ１.３１，ＣＨ3ＯＨ)
【０４３１】
実施例１−５２
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−シクロヘキシル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.44(m, 4H), 1.53(s, 6H), 1.67(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.89(m, 6H), 2.04(t, 1H), 2.55(brm, 2H), 2.61 (q, 1H), 3.00(m, 1H), 3.76(abq, 1H), 3.95(dd, 1H), 4.59(dd, 1H), 6.49(d, 0.5H), 6.51 (d, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.74(dd, 0.5H), 6.80(s, 0.5H), 6.89(d, 0.5H), 7.09(t, 0.5H), 7.16(m, 3H), 7.21 (m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６４.５)
【０４３２】
実施例１−５３
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.28(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.54(d, 6H), 1.79(m, 2H), 1.98(t, 1H), 2.36(t, 0.5H), 2.51 (t, 0.5H), 2.71 (q, 1H), 3.12(d, 3H), 3.95(m, 3H), 4.59(dd, 1H), 6.61 (s, 0.5H), 6.72(m, 1.5H), 6.81 (s, 0.5H), 6.90(d, 0.5H), 7.16(m, 1H), 7.53(t, 2H), 7.93(t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６０.５)
【０４３３】
実施例１−５４
(Ｓ)−２−｛３−[１−(ビフェニル−４−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.49(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.65-1.98(m, 3H), 2.14(t, 1H), 2.65(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.86(abq, 2H), 3.97(d, 1H), 4.08(d, 1H), 4.61(dd, 1H), 6.52(s, 0.5H), 6.61 (d, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.74(dd, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 6.91 (d, 0.5H), 7.10(t, 0.5H), 7.18(t, 0.5H), 7.34(m, 3H), 7.43(m, 2H), 7.62(m, 4H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４５８.５)
【０４３４】
実施例１−５５
(Ｓ)−２−メチル−２−｛３−[１−(ナフタレン−２−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ回転異性体混合物：1.54(m, 6H), 1.68(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.91(m, 1H), 2.02(m, 1H), 2.58(t, 1H), 2.66(m, 1H), 3.07(m, 1H), 3.99(m, 3H), 4.62(dd, 1H), 6.33(d, 0.5H), 6.44(s, 0.5H), 6.66(d, 0.5H), 6.74(d, 0.5H), 6.80(s, 0.5H,), 6.90(d, 0.5H), 6.99(t, 0.5H), 7.18(t, 0.5H, 7.9Hz), 7.46(m, 3H), 7.73(d, 1H), 7.84(m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４３２.４)
【０４３５】
実施例１−５６
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.53(s, 6H), 1.68(m, 1H), 1.83(m, 2H), 2.04(m, 1H), 2.48(s, 1H), 2.76(t, 1H), 6.73(m, 1H), 6.80(brm, 1H), 6.91(brm, 1H), 7.19(t, 1H), 7.78(d, 2H), 7.90(s, 1H), 8.13(d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝５３３.１)
【０４３６】
実施例１−５７
(Ｓ)−２−メチル−２−｛３−[１−(ナフタレン−１−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ回転異性体混合物：1.47(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.98(d, 1H), 2.23(t, 1H), 2.70(m, 2H), 3.04(t, 1H), 3.14(t, 1H), 3.90(d, 1H), 4.04(d, 1H), 4.23(abq, 1H), 4.33(d, 1H), 4.63(t, 1H), 6.44(d, 0.5H), 6.49(s, 0.5H), 6.65(dd, 0.5H), 6.75(d, 0.5H), 6.82(s, 0.5H), 6.91 (d, 0.5H), 7.02(t, 0.5H), 7.18(t, 0.5H), 7.37(t, 1H), 7.49(m, 3H), 7.86(m, 2H), 8.02(d, 1H.).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４３２.２)
【０４３７】
実施例１−５８
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]
−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.53(s, 6H), 1.76(m, 2H), 1.93(t, 1H), 2.27(t, 0.5H), 2.59(t, 0.5H), 2.66(q, 1H), 3.10(q, 1H), 3.87(abq, 1H), 3.94(s, 1H), 4.01(dd, 1H), 4.58(dd, 1H), 6.64(m, 1H), 6.73(dt, 1H), 6.80(d, 0.5H), 6.90(d, 0.5H, 7.9Hz), 7.16(dt, 1H), 7.46(t, 2H), 7.64(t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４５０.２)
【０４３８】
実施例１−５９
２−(４−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
ＭＳ(ＡＰＣＩ)４２４.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：7.18 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (dd, 2H), 4.73 (t, 1H), 3.91 (d, 0.5H), 2.82 (d, 0.5H), 3.75 (d, 0.5H), 3.73 (s, 1H), 3.66 (d, 0.5H), 2.89 (m, 2H), 2.62 (t, 0.5H), 2.52 (t, 1H), 2.13 (t, 0.5H), 1.93 (dd, 1H), 1.73 (dd, 1H), 1.56 (d, 6H), 1.24 (m, 6H).
【０４３９】
実施例１−６０
２−メチル−２−(４−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
ＭＳ(ＡＰＣＩ)４５０.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：7.59 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.86 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.02 (t, 0.5H), 2.97 (t, 0.5H), 2.59 (m, 1.5H), 2.24 (t, 0.5H),1.97 (dd, 1H), 1.78 (dd, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.18 (m, 1H).
【０４４０】
実施例１−６１
２−｛４−[１−(４−イソプロピル−ベンゾイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
ＭＳ(ＡＰＣＩ)４１０.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：7.34 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.22 (q, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.91 (m, 0.5H), 1.78 (m, 1.5H), 1.53 (d, 6H), 1.27 (d, 6H).
【０４４１】
実施例１−６２
２−メチル−２−｛４−[１−(ピリジン−２−イル−アセチル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
ＭＳ(ＡＰＣＩ)３８３.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ回転異性体混合物：8.48 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (q, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.12 (t, 0.5H), 3.09 (t, 0.5H), 2.67 (q, 1H), 2.59 (t, 0.5H), 2.41 (t, 0.5H), 1.96 (t, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.52 (d, 6H).
【０４４２】
実施例１−６３
２−(４−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４３８.５(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.15 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.82 (t, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.51 (q, 1H), 2.43 (t, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.77 (t, 1H), 1.63 (t, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.40 (m, 1H), 1.22 (t, 6H).
【０４４３】
実施例１−６４は、実施例１に記載したものと類似の方法を使用して製造２、方法Ｄにおいて適当なアルキルハロアルキルカルボキシレートを用いて製造した。
【０４４４】
実施例１−６４
(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ7.75 (brm, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.74 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 4.72 (brm, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), , 2.90 (brm, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.17 (brm, 1H), 1.94 (m, 1H),
1.82 (d, 1H), 1.65 (q, 1H), 1.24 (d, 6H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３９６.４)
【０４４５】
実施例２
２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の４−イソプロピルフェノール(１.００７ｇ，７.３９mmol)の溶液に炭酸カリウム(２.０４ｇ，１４.７９mmol)およびブロモ酢酸エチル(１.２３ｍＬ，１１.０９mmol)を添加した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。混合物を水５００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を１０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油としてエチル−(４−イソプロピルフェノキシ)アセテート１.６１ｇ(９８％)を得た。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)２２３.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.14 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.21 (d, 6H).
【０４４６】
メタノール２０ｍＬ中のエチル−(４−イソプロピルフェノキシ)アセテート(１.６１ｇ，７.２４mmol)および２ＮのＮａＯＨ(水性)(１０.９ｍＬ)の混合物を周囲温度で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を水(１００ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、そして酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として４−イソプロピルフェノキシ酢酸１.３２ｇ(９４％)を得た。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)１９５.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.17 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.87 (m), 1H), 1.22 (d, 6H).
【０４４７】
塩化メチレン１ｍＬ中の２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル(製造２，方法Ｃ；３０ｍｇ，０.０８５mmol)の溶液に４−イソプロピルフェノキシ酢酸(３３ｍｇ，０.１７mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(３３ｍｇ，０.１７mmol)を添加し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、生成した油を３０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステル３５ｍｇ(７８％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ５３０.６(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.24 (m, 5H), 7.14 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.64 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 3.04 (t, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61, (s, 6H), 1.21 (d, 6H).
【０４４８】
炭素上の１０％パラジウム(４ｍｇ，１０重量％)をメタノール(２ｍＬ)中の２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステル(３５ｍｇ，０.０６６mmol)の溶液に添加し、生成した混合物を大気圧で３時間水素化した。反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、セライトプラグを酢酸エチルで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、透明な油として２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸２９ｍｇ(９９％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ４４０.５(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.19 (t, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.87 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 4.66 (m, 3H), 4.04 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.02 (t, 1H), 1.82 (t, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.59, (s, 6H), 1.21 (d, 6H).
【０４４９】
実施例２−１〜２−１１は、実施例２に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０４５０】
実施例２−１
２−(３−｛１−[２−(４−イソプロピル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.22(m, 6H), 1.58(m, 6H), 1.65(m, 6H), 1.85(m, 2H), 2.12(t, 1H), 2.53(m, 2H), 2.87(m, 2H),.2.93(t, 1H), 4.79(m, 3H), 6.60(s, 1H), 6.76(m, 4H), 6.92(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.18(m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６８.５)
【０４５１】
実施例２−２
２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.55(m, 1H), 1.59(d, 6H), 1.67(m, 1H), 1.83(t, 1H, 13.3Hz), 2.03(t, 1H), 2.67(m, 2H), 3.05(m, 1H), 3.96(dd, 1H), 4.59(d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.70(s, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.92(m, 3H), 7.14(m, 2H), 7.20(m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８２.４)
【０４５２】
実施例２−３
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.22(m, 6H), 1.59(s, 6H), 1.67(m, 1H), 1.80(t, 1H), 2.02(t, 1H), 2.65(m, 2H), 2.85(6, 1H), 3.03(dt, 1H), 4.04(dd, 1H), 4.64(m, 4H), 6.79(m, 1H), 6.89(m, 3H), 7.17(m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４０.５)
[α]D25＝−７３.８°(ｃ１.９７，ＣＨ3ＯＨ)
【０４５３】
実施例２−４
(Ｒ)−２−(３−｛１−[(４−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.22(m, 6H), 1.59(s, 6H), 1.67(m, 1H), 1.80(t, 1H), 2.02(1, 1H), 2.65(m, 2H), 2.85(6, 1H), 3.03(dt, 1H), 4.04(dd, 1H), 4.64(m, 4H), 6.79(m, 1H), 6.89(m, 3H), 7.17(m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４０.５)
[α]D25＝７４.１°(ｃ１.９５，ＣＨ3ＯＨ)
【０４５４】
実施例２−５
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.55(m, 1H), 1.59(d, 6H), 1.67(m, 1H), 1.83(t, 1H), 2.03(t, 1H), 2.67(m, 2H), 3.05(m, 1H), 3.96(dd, 1H), 4.59(d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.70(s, 1H), 6.81(m, 2H), 6.92(m, 3H), 7.14(m, 2H), 7.20(m, 1H)
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８２.４)
[α]D25＝−５５.０°(ｃ１.１４，ＣＨ3ＯＨ)
【０４５５】
実施例２−６
(Ｒ)−２−メチル−２−(３−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.55(m, 1H), 1.59(d, 6H), 1.67(m, 1H), 1.83(t, 1H), 2.03(t, 1H), 2.67(m, 2H), 3:05(m, 1H), 3.96(dd, 1H), 4.59(d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.70(s, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.92(m, 3H), 7.14(m, 2H), 7.20(m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８２.４)
[α]D25＝６３.９°(ｃ１.１３，ＣＨ3ＯＨ)
【０４５６】
実施例２−７
２−(３−｛１−[(３−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.23(dd, 6H), 1.53(s, 6H), 1.78(m, 1H), 1.86(t, 1H), 2.00(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.87(m, 1H), 3.12(q, 1H), 4.06(m, 1H), 4.54(t, 1H), 4.74(m, 2H), 6.75(t, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.86(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.19(t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４０.５)
【０４５７】
実施例２−８
２−(３−｛１−[(４−tert−ブチルフェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＯＤ)δ1.28(s, 9H), 1.54(s, 6H), 1.79(m, 1H), 1.84(t, 1H), 1.99(m, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.72(m, 1H), 3.13(q, 1H), 4.02(d, 1H), 4.53(t, 1H), 4.74(m, 2H), 6.75(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.89(m, 3H), 7.19(t, 1H), 7.32(dd, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４５４.５)
【０４５８】
実施例２−９
２−メチル−２−[３−(１−ｍ−トリルオキシアセチル−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ]−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.52(s, 6H), 1.74(m, 1H), 1.86(t, 1H), 2.00(brm, 1H), 2.31 (d, 3H), 2.61 (t, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.13(q, 1H), 4.02(d, 1H), 4.53(t, 1H), 4.75(m, 2H), 6.78(m, 4H), 6.91(d, 1H), 7.17(m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４１２.５)
【０４５９】
実施例２−１０
２−メチル−２−(３−｛１−[(３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.54(s, 6H), 1.74(m, 1H), 1.87(t, 1H), 2.02(m, 1H), 2.62(t, 1H), 2.74(m, 1H), 3.17(t, 1H), 3.97(d,1H), 4.53(t, 1H), 4.82(m, 2H), 6.75(d, 1H), 6.83(d, 1H), 6.92(t, 1H), 7.22(m, 4H), 7.48(t, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６６.５)
【０４６０】
実施例２−１１
(Ｓ)−２−(３−｛１−[(３−イソプロピル−フェノキシ)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.23(dd, 6H), 1.53(t, 6H), 1.78(m, 1H), 1.89(t, 1H), 1.99(m, 1H),2.59(t, 1H), 2.67(m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.13(q, 1H), 4.05(m,
1H), 4.54(t, 1H), 4.76(abq, 1H), 4.85(m, 1H), 6.75(t, 2H), 6.82(d, 1H), 6.85(t,
2H), 6.90(d, 1H), 7.19(dt, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４０.５)
【０４６１】
実施例３
２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸
塩化メチレン２ｍＬ中の２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル(製造２，方法Ｃ；９９ｍｇ，０.２８mmol)溶液に４−イソプロピル−トランス−ケイ皮酸(５９ｍｇ，０.３１mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(８１ｍｇ，０.４２mmol)を添加し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、生成した油を３０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−アクリロイル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステル８９ｍｇ(６０％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ５３０.６(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.67 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.19 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.18 (s,-2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.61, (s, 6H), 1.24 (d, 6H).
【０４６２】
炭素上の１０％パラジウム(１０ｍｇ，１０重量％)をメタノール(２ｍＬ)中の２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−アクリロイル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステル(８９ｍｇ，０.１７mmol)の溶液に添加し、生成した混合物を大気圧で３時間水素化した。反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、セライトプラグを酢酸エチルで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して透明な油として２−(３−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸７３ｍｇ(９９％)を得た。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)４３８.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.13 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.62 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.96 (t, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.59, (s, 6H), 1.21 (d, 6H).
【０４６３】
実施例３−１および３−２は、実施例３に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０４６４】
実施例３−１
２−メチル−２−(３−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.47(m, 1H), 1.58(s, 6H), 1.79(d, 1H), 2.00(brs, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.64(m, 3H), 3.02(brs, 3H), 3.79(d, 1H), 4.64(brs, 1H), 6.79(m, 2H), 6.89(m, 1H), 7.19(t, 1H), 7.32(brs, 2H), 7.53(brs, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６４.５)
【０４６５】
実施例３−２
２−メチル−２−(３−｛１−[３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.53(m, 1H), 1.60(m, 6H), 1.64(m, 1H), 1.77(m, 1H), 2.00(m, 1H), 2.45(t, 1H), 2.61 (m, 4H), 2.97(m, 4H), 3.79(d, 1H), 4.64(m, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.93(dd, 1H), 7.13(t, 2H), 7.21 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８０.４)
【０４６６】
実施例４
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル
トルエン１０ｍＬ中の４−イソプロピルフェノール(１.５４ｇ，１１.３２mmol)の溶液に１,１'−カルボニルジイミダゾール(１.８４ｇ，１１.３２mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル(製造２，方法Ｃ；２.０ｇ，５.６６mmol)をトルエン５ｍＬ中に添加し、生成した溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を水(２００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を、１０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−[３−(１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル１.７６ｇ(６０％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ５１６.５(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.29 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.32 (br d, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.62, (s, 6H), 1.23 (d, 6H).
【０４６７】
炭素上の１０％パラジウム(１８０ｍｇ，１０重量％)をメタノール(１５ｍＬ)中の３−[３−(１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル(１.７６ｇ，３.４１mmol)の溶液に添加し、生成した混合物を大気圧で３時間水素化した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、セライトプラグを酢酸エチルで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して透明な油として３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル１.２６ｇ(８７％)を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.17(d, 6H), 1.33(s, 6H), 1.59(brm, 1H), 1.63(t, 1H), 1.74(d, 1H), 1.89(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.87(m, 2H), 3.01 (m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.11(dd, 1H), 6.68(m, 3H), 7.02(m, 3H), 7.21 (d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２６.５)
【０４６８】
実施例４−１〜４−４は、実施例４に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０４６９】
実施例４−１
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸３−イソプロピル−フェニルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.24 (d,6H), 1.52 (s, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.84 (d, 1H), 2.03 (d, 1H), 2.73 (brm, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.09 (q, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.31 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.85 (brs, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.27 (t, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２６.２)
【０４７０】
実施例４−２
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−tert−ブチルフェニルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.34(s, 9H), 1.59(s, 6H), 1.67(m, 2H), 1.84(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.91 (brm, 1H), 2.98 (br m, 1H), 4.32(brm, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.86(s, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.23(m, 1H), 7.36(d, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４０.５)
【０４７１】
実施例４−３
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.17(d, 6H), 1.33(s, 6H), 1.59(brm, 1H), 1.63(t, 1H), 1.74(d, 1H), 1.89(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.87(m, 2H), 3.01 (m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.11(dd, 1H), 6.68(m, 3H), 7.02(m, 3H), 7.21 (d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２６.５)
[α]D25＝６８.１°(ｃ０.８３，ＣＨ3ＯＨ)
【０４７２】
実施例４−４
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.17(d, 6H), 1.33(s, 6H), 1.59(brm, 1H), 1.63(t, 1H), 1.74(d, 1H), 1.89(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.87(m, 2H), 3.01 (m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.11(dd, 1H), 6.68(m, 3H), 7.02(m, 3H), 7.21 (d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２６.５)
[α]D25＝−７７.４°(ｃ０.９２，ＣＨ3ＯＨ)
【０４７３】
実施例５
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
トルエン１０ｍＬ中の４−イソプロピルベンジルアルコール(０.８６ｇ，５.７５mmol)の溶液に１,１'-カルボニルジイミダゾール(０.８７ｇ，５.４０mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル(製造２，方法Ｃ；１.２７ｇ，３.５９mmol)をトルエン５ｍＬに添加し、生成した溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を水(２００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、そしてジエチルエーテル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を１０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−[３−(１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル１.０７ｇ(５６％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ５４７.４(Ｍ＋Ｈ2Ｏ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.32-7.20 (m, 9H), 7.09 (t, 1H), 6.82 (d, 2H
), 6.69 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.11 (abq, 2H), 4.22 (br s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.61, (s, 6H), 1.53 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
【０４７４】
３−[３−(１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル(１.０７ｇ，２.０２mmol)、炭酸カリウム(０.５６ｇ，４.０４mmol)、メタノール(１５ｍＬ)および水(３ｍＬ)の混合物を還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を水(１５０ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化して酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を、シリカプラグ２０ｇを通して塩化メチレン３００ｍＬ、次いで酢酸エチル３００ｍＬで溶出した。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮し、透明なガラス状固形物として３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル８３５ｍｇ(９４％)を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.16(d, 6H), 1.46(s, 6H), 1.58(q, 1H), 1.68(d, 1H), 1.84(d, 1H), 2.55(t, 1H), 2.84(brm, 3H), 4.00(m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.62(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.84(m, 1H), 7.20(m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４０.５)
【０４７５】
実施例５−１〜５−１２は、実施例５に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０４７６】
実施例５−１
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.48(s, 6H), 1.61 (q, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.86(d, 1H), 2.58(brm, 1H), 2.82(brm, 1H), 2.91(brm, 1H), 3.99(m, 2H), 5.17(s, 2H), 6.63(d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.56(brm, 1H), 7.72(d, 1H, 7.5Hz).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６６.５)
【０４７７】
実施例５−２
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.16(d, 6H), 1.46(s, 6H), 1.58(q, 1H), 1.68(d, 1H), 1.84(d, 1H), 2.55(t, 1H), 2.84(brm, 3H), 4.00(m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.62(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.84(m, 1H), 7.20(m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４０.５)
[α]D25＝５７.３０(ｃ０.６５，ＣＨ3ＯＨ)
【０４７８】
実施例５−３
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ1.16(d, 6H), 1.46(s, 6H), 1.58(q, 1H), 1.68(d, 1H), 1.84(d, 1H), 2.55(t, 1H), 2.84(brm, 3H), 4.00(m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.62(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.84(m, 1H), 7.20(m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４４０.５)
[α]D25＝−６３.８°(ｃ０.８１，ＣＨ3ＯＨ)
【０４７９】
実施例５−４
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロヘキシル−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.43(t, 3H), 1.54(s, 6H), 1.76(m, 2H), 1.84(d, 3H), 1.98(d, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.86(brm, 2H), 4.11 (m, 3H), 5.08(s, 2H), 5.49(s, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 6.87(brs, 1H), 7.18(m, 3H), 7.26(m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８０.５)
【０４８０】
実施例５−５
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−エチル−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.23(t, 3H), 1.60(s, 6H), 1.76(d, 1H), 1.99(m, 3H), 2.64(q, 2H), 2.80(m, 2H), 4.20(m, 2H), 5.10(s, 2H), 6.80(m, 2H), 6.94(d, 1H), 7.20(t, 2H), 7.26(m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２６.３)
【０４８１】
実施例５−６
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.60(s, 6H), 1.64(m, 1H), 1.78(d, 1H), 2.02(d, 1H), 2.66(brm, 1H), 2.82(brm, 2H), 4.21(brm, 2H), 6.79(m, 2H), 6.92(d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.54(m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４６６.２)
【０４８２】
実施例５−７
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.59(s, 6H), 1.62(m, 1H), 1.77(d, 1H), 2.01 (d, 1H), 2.66(brm, 1H), 2.80(brm, 2H), 4.20(brm, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.79(m, 2H),
6.92(d, 1H), 7.20(m, 3H), 7.38(d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８２.２)
【０４８３】
実施例５−８
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.55(s, 6H), 1.68(q, 1H), 1.77(d, 1H), 1.96(d, 1H), 2.60(t, 1H), 2.88(brm, 2H), 4.15(d, 2H), 5.12(s, 2H), 6.74(d, 1H), 6.79(brs, 1H), 6.88(brs, 1H), 7.17(t, 1H), 7.33(m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２０.２)
【０４８４】
実施例５−９
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.54(s, 6H), 1.66(q, 1H), 1.79(d, 1H), 1.96(d, 1H), 2.60(t, 1H), 2.87(brm, 1H), 4.14(d, 2H), 5.10(s, 2H), 6.74(d, 1H), 6.78(brs, 1H), 6.88(brs, 1H), 7.08(t, 2H), 7.17(t, 1H), 7.39(t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４３８.１)
【０４８５】
実施例５−１０
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.56(d, 6H), 1.67(q, 1H), 1.78(d, 1H), 1.97(d, 1H), 2.62(t, 1H), 2.87(brm, 2H), 4.14(d, 2H), 5.16(s, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.79(brs, 1H), 6.88(brs, 1H), 7.17(t, 1H), 7.33(t, 1H), 7.71 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８４.１)
【０４８６】
実施例５−１１
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.54(s, 6H), 1.69(q, 1H), 1.81 (d, 1H), 1.99(d, 1H), 2.66(t, 1H), 2.90(m, 2H), 4.16(brm, 2H), 5.20(s, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.80(s, 1H), 6.89(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.33(brs, 2H), 7.68(t, 1H, 7.6Hz).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８４.１)
【０４８７】
実施例５−１２
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.54(s, 1H), 1.68(q, 1H), 1.79(d, 1H), 1.97(d, 1H), 2.62(t, 1H), 2.87(brm, 1H), 4.15(d, 2H), 5.17(s, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 6.88(brs, 1H), 7.15(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.46(t, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８２.１)
【０４８８】
実施例６
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
トルエン５０ｍＬ中の４−イソプロピルベンジルアルコール(４.５１ｇ，３０.０２mmol)の溶液に１,１'−カルボニルジイミダゾール(４.８７ｇ，３０.０２mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した油を１５％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油としてイミダゾール−１−カルボン酸−(４−イソプロピル)ベンジルエステル６.４１ｇ(８７％)を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.16 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.93 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
【０４８９】
トルエン２０ｍＬ中の２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル(製造２；方法Ｄ；７.６０ｇ，１７.２１mmol)の溶液にイミダゾール−１−カルボン酸−(４−イソプロピル)ベンジルエステル(４.２０ｇ，１７.２１mmol)を添加し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を水(３００ｍＬ)で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を１０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として３−[３−(１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル６.２３ｇ(７７％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ４６８.５(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.30-7.20 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 5.10 (abq, 2H), 4.22 (q, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (brm, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.59, (s, 6H), 1.25 (d, 6H).
【０４９０】
３−[３−(１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル(６.２３ｇ，１３.３２mmol)、炭酸カリウム(３.６８ｇ，２６.６４mmol)、メタノール(１００ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の混合物を還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を水(２５０ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して透明なガラス状固形物として３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル５.８６ｇ(９９％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ４４０.５(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.33-7.150 (m, 5H), 6.87 (brs, 1H), 6.79 (s,
1H), 6.74 (dd, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.15 (br d, 2H), 2.89 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (q, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.23 (d, 6H).
【０４９１】
実施例６−１および６−２は、実施例６に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０４９２】
実施例６−１
(３Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
４−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(０.８８ｇ，５.０mmol)をトルエン(５ｍＬ)中に溶解し、続いて１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.８９ｇ，５.５mmol)を添加した。生成した混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。次いで、トルエン(８ｍＬ)中の(３Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル(製造２；方法Ｅ)(１.３９ｇ，５.０mmol)の溶液を入れ、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物をさました後、溶液を酢酸エチル(３０ｍＬ)で希釈し、１ＭのＨＣｌ(３０ｍＬ)およびブライン(３０ｍＬ)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、淡い黄色の油として(３Ｓ)−３−[３−(１−メトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル２.４３ｇ(１００％)を得た：1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.58 (s, 8H), 1.77 (br m, 1H), 2.00 (br m, 1H), 2.61 (br, 1H), 2.80 (br, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (br s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.83 (br d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.46 (br s, 2H), 7.60 (d, 2H);ＭＳ ｍ／ｚ(相対強度)479 (M+, 25), 420 (20), 395 (20), 276 (20), 220 (60), 202 (42), 176 (45), 159 (100)。
【０４９３】
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ(１０／３ｍＬ)中の(３Ｓ)−３−[３−(１−メトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル(２.４３ｇ，５.０mmol)および炭酸カリウム(１.３８ｇ，１０.０mmol)の混合物を窒素下で１.５時間還流した。溶媒を除去した後、残留物を水(４０ｍＬ)中に取り、３ＭのＨＣｌを用いてｐＨ２に注意深く調整した。生成した混合物を酢酸エチル(２×４０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物をブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粘着性の淡い黄色の油２.４０ｇを得た。ヘキサン(２４ｍＬ)を油の残留物に添加し、混合物を撹拌しながら還流で加熱した。白色固形物が形成され、還流している混合物にエタノール(１.６ｍＬ)を滴加して固形物を再溶解した。生成した溶液は、生成物が油として沈殿するのを防ぐため激しく撹拌しながら室温にさました。白色固形物が徐々に形成され、撹拌を一夜続けた。第１収量として９９.５％ｅｅの固形物１.７８ｇを得、第２の収量として９６.３％ｅｅで０.１５ｇを得た。合計１.９３ｇ(８３％)の(３Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステルを白色結晶性固形物として
得た：1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.58 (s, 8H), 1.77 (br m, 1H), 2.00 (br m, 1H), 2.61
(br, 1H), 2.80 (br m, 2H), 4.19 (br s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.89 (br d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.45 (br s, 2H), 7.59 (d, 2H);ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６(ＭＨ+)。
ＨＰＬＣ分析条件：４.６×２５０ｍｍ，Daicel Chiralpak OJ；ヘキサン／２−プロパノール／ＴＦＡ(９０／１０／０.１)；１.５ｍＬ／分；２１０ｎｍ
【０４９４】
実施例６−２
３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.24-7.15 (m, 3H ), 7.06 (d, 2H), 6.78-6.73 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 2.95-2.50 (m, 3H), 1.90-1.45 (m, 5H), 1.54 (s, 6H), 0.95 (m, 2H) 0.66 (m, 2H).
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４３６.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４９５】
実施例７
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
(Ｓ)−２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル−Ｌ−(＋)−酒石酸塩(製造３，方法Ｆ；１１９ｍｇ，０.２４mmol)を塩化メチレン２ｍＬおよび水１ｍＬ中に溶解した。炭酸水素ナトリウム(７９ｍｇ，０.９５mmol)およびクロロギ酸メチル(３７ｍＬ，０.４７mmol)を添加し、そして二相混合物及び生成した混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して透明な油として(Ｓ)−３−[３−(１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル９０ｍｇ(９３％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ４１２.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.18 (brd, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.61, (s, 6H), 1.53
(m, 1H).
【０４９６】
炭素上の１０％パラジウム(１８ｍｇ，１０重量％)をメタノール(３ｍＬ)中の(Ｓ)−３−[３−(１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル(９０ｍｇ，０.２２mmol)の溶液に添加し、生成した混合物を大気圧で３時間水素化した。反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、セライトプラグを酢酸エチルで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して透明な油として(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル６５ｍｇ(９２％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ３２２.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.18 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.11 (brd, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.82 (br, 2H); 2.61 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 1H) 1.55, (s, 6H).
【０４９７】
実施例７−１〜７−５は、実施例７に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０４９８】
実施例７−１
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.55(s, 6H), 1.68(m, 1H), 1.79(d, 1H), 1.97(d, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.84(brm, 2H), 3.37(s, 3H), 3.60(t, 2H), 4.14(d, 2H), 4.21(brs, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.80(s, 1H), 6.89(d, 1H), 7.17(t, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３６６.４)
【０４９９】
実施例７−２
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.25(s, 6H), 1.57(s, 6H), 1.67(q, 1H), 1.77(d, 1H), 1.97(d, 1H), 2.59(t, 1H), 2.83(brs, 2H), 4.12(d, 2H), 4.82(m, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 6.89(d, 1H), 7.18(t, 1H, 7.9Hz).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３５０.４)
【０５００】
実施例７−３
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.25(t, 3H), 1.57(s, 6H), 1.67(q, 1H), 1.77(d, 1H), 1.97(d, 1H), 2.60(t, 1H), 2.83(brs, 2H), 4.12(m, 4H), 6.74(dd, 1H), 6.80(s, 1H), 6.89(d, 1H), 7.19(t, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３３６.３)
【０５０１】
実施例７−４
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ0.95(d, 6H), 1.56(s, 6H), 1.67(q, 1H), 1.79(dd, 1H), 1.95(m, 2H), 2.61 (t, 1H), 2.86(brm, 2H), 3.86(d, 2H), 4.13(d, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.80(s, 1H), 6.89(d, 1H), 7.19(t, 1H, 7.9Hz).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝３６４.３)
【０５０２】
実施例７−５
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.02(q, 2H), 1.26(m, 3H), 1.56(s, 6H), 1.72(m, 7H), 1.99(d, 1H), 2.60(t, 1H), 2.88(brm, 2H), 3.89(d, 2H), 4.13(d, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.80(s, 1H), 6.89(d, 1H), 7.19(t, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４０４.２)
【０５０３】
実施例８
２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ)−プロピオン酸
トルエン５ｍＬ中の４−トリフルオロメチルベンジルアミン(１７０ｍＬ，１.１９mmol)の溶液に１,１'−カルボニルジイミダゾール(１９３ｍｇ，１.１９mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。２−メチル−２−(３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル(製造２，方法Ｃ；４２１ｍｇ，１.１９mmol)をトルエン５ｍＬに添加し、生成した溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を水(１００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を、３５％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸ベンジルエステル４７３ｍｇ(７２％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ５９９.４(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (m, 6H), 7.10 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.60, (s, 6H).
【０５０４】
炭素上の１０％パラジウム(５３ｍｇ，５０重量％)をメタノール(５ｍＬ)中の２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸ベンジルエステル(１１１ｍｇ，０.２２６mmol)の溶液に添加し、生成した混合物を５０psiで４時間水素化した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、セライトプラグを酢酸エチルで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成した油を２％メタノール／クロロホルムでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸４６.６ｍｇ(５１％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ４６５.５(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.60 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (t, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.54, (s, 6H).
【０５０５】
実施例８−１〜８−６は、実施例８に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０５０６】
実施例８−１
２−｛３−[１−(４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.22(m, 6H), 1.55(s, 6H), 1.64(m, 1H), 1.78(d, 1H, 12.9Hz), 1.97(d, 1H), 2.62(t, 1H), 2.83(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.73(dd, 1H), 6.82(t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.18(m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４３９.５)
【０５０７】
実施例８−２
２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.54(s, 6H), 1.59(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.79(d, 1H), 1.99(d, 1H), 2.64(t, 1H), 2.84(q, 2H), 4.08(t, 2H), 4.36(s, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.82(t, 1H), 6.92(d, 1H), 7.18(m, 3H), 7.37(d, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８１.３)
【０５０８】
実施例８−３
(Ｓ)−２−メチル−２−｛３−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.54(s, 6H), 1.59(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.79(d, 1H), 1.99(d, 1H), 2.64(t, 1H), 2.84(q, 2H), 4.08(t, 2H), 4.36(s, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.82(t, 1H), 6.92(d, 1H), 7.18(m, 3H), 7.37(d, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４８１.５)
【０５０９】
実施例８−４
(Ｓ)−２−｛３−[１−(４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−
イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.22(m, 6H), 1.55(s, 6H), 1.64(m, 1H), 1.78(d, 1H), 1.97(d, 1H), 2.62(t, 1H), 2.83(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.73(dd, 1H), 6.82(t, 1H), 6.91(d-1H), 7.18(m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４３９.５)
【０５１０】
実施例８−５
(Ｓ)−２−｛３−[１−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ0.91 (q, 2H), 1.23(m, 3H), 1.56(s, 6H), 1.70(m, 6H), 1.98(d, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.80(q, 2H), 2.98(d, 2H), 4.04(t, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.18(t, 1H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４０３.３)
【０５１１】
実施例８−６
２−｛３−[１−(４−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.25-7.19 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 2.91-2.73 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.21 (d, 6H).
ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋1＝４２５.３)
【０５１２】
実施例９
(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
水凝縮器を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中で５−クロロ−２−メチル安息香酸(５.０４ｇ，２９.５mmol)をエタノール１００ｍＬ中に溶解した。濃硫酸０.５ｍＬを添加し、溶液を加熱して還流させた。溶液を４８時間加熱して周囲温度にさました。エタノールを減圧下で除去した。生成した油をジエチルエーテル３００ｍＬ中に取り、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(２×３００ｍＬ)で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して透明な油としてエチル５−クロロ−２−メチルベンゾエート５.１２(８７％)を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.88 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
【０５１３】
磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中でエチル５−クロロ−２−メチルベンゾエート(１６.６０ｇ，８３.５６mmol)およびジエチル−(３−ピリジル)ボラン(１３.５２ｇ，９１.９２mmol)をテトラヒドロフラン１００ｍＬ中に溶解した。炭酸ナトリウム(２６.５７ｇ，２５０.６９mmol)および水５０ｍＬを添加し、続いて酢酸パラジウム(０.３８ｇ，１.６７mmol)および(２'−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル)−ジメチル−アミン(AmPhos，０.９２ｇ，２.５１mmol)およびエタノール２５ｍＬを添加した。混合物を還流下に６時間加熱し、それから周囲温度に冷却した。混合物を水６００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル(２×３００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせて１ＮのＨＣｌ(３×２００ｍＬ)で抽出した。酸性抽出物を合わせて、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層をジエチルエーテル(３×５００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の油としてエチル５−(３−ピリジル)−２−メチルベンゾエート１９.５７ｇ(９７％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)２４２.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.87 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (q, 3H).
【０５１４】
５００ｍＬの水素化容器に酸化白金(II)２.０ｇを投入し、窒素でパージした。エチル５−(３−ピリジル)−２−メチルベンゾエート(１９.５７ｇ，８１.１０mmol)を酢酸２００ｍＬ中の溶液として添加した。懸濁液を４５psiで１８時間水素化した。触媒を、セライトを通して濾過し、濾過プラグを酢酸２００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した油を水５００ｍＬ中に取り、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層を酢酸エチル(２×５００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を熱エタノール２００ｍＬ中に取った。Ｌ−(＋)−酒石酸(１２.１７ｇ，８１.１mmol)をエタノール溶液に添加し、周囲温度で４８時間撹拌すると白色沈殿が形成され、これを濾過によって集めた。白色固形物を熱５％Ｈ2Ｏ／エタノール(３００ｍＬ)、次いで熱２０％Ｈ2Ｏ／エタノール３５０ｍＬから再結晶させて白色固形物として(Ｓ)−エチル５−(３−ピペリジニル)−２−メチルベンゾエート−Ｌ−酒石酸塩１１.２５ｇ(３５％，９５.８％ｅｅ)を得た。母液を合わせて減圧下で濃縮した。生成した油を水３００ｍＬ中に取り、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層を酢酸エチル(２×３００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムを乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を熱エタノール２００ｍＬ中に取った。Ｄ−(−)−酒石酸(６.８２ｇ，４５.４mmol)をエタノール溶液に添加し、周囲温度で４８時間撹拌すると白色沈殿が形成され、これを濾過によって集めた。白色固形物を、熱５％Ｈ2Ｏ／エタノール(３００ｍＬ)、次いで熱２０％Ｈ2Ｏ／エタノール３５０ｍＬから再結晶させて白色固形物として(Ｒ)−エチル５−(３−ピペリジニル)−２−メチルベンゾエート−Ｄ酒石酸塩１３.５１ｇ(４２％，１００％ｅｅ)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)２４８.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.73 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (br, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.64 (6, 2H), 1.40 (t, 3H).
ＨＰＬＣ分析：Chiralcel AD，１ｍＬ／分，１０％エタノール／ヘプタン  ０.０２５％ジエチルアミン，ｒｔ＝８.３６分，９.００分
【０５１５】
(Ｒ)−エチル５−(３−ピペリジニル)−２−メチルベンゾエート−Ｄ−酒石酸(２.０２ｇ，５.０８mmol)を酢酸エチル１００ｍＬ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮した。生成した油をトルエン１０ｍＬ中に取り、イミダゾール−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル(１.３７ｇ，５.０８mmol)を添加した。反応物を窒素下、室温で７２時間撹拌した。反応物を水(２００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を１０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の(Ｒ)−３−(３−エトキシカルボニル−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル２.１２ｇ(９３％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４５０.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.75 (brs, 1H), 7.60 (brs, 2H), 7.46 (brs, 2H) 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.23 (brm, 2H), 2.92 (br, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.39 (t, 3H).
【０５１６】
(Ｒ)−３−(３−エトキシカルボニル−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル(２.１２ｇ，４.７２mmol)、炭酸カリウム(１.３０ｇ，９.４３mmol)、メタノール(２５ｍＬ)および水(６ｍＬ)の混合物を還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を水(１５０ｍＬ)中
に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル１.９８ｇ(９９％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４２０.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.55 (brs, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 2.90 (brm, 2H), 2.72 (t,
1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 1H).
【０５１７】
実施例９−１
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
(Ｒ)−エチル５−(３−ピペリジニル)−２−メチルベンゾエート−Ｄ−酒石酸(実施例９；２.１３ｇ，５.３６mmol)を酢酸エチル１００ｍＬ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮した。生成した油をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬ中に取り、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(２.０５ｇ，１０.７２mmol)および４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸(１.６９ｇ，５.９０mmol)を添加した。反応物を窒素下、周囲温度で７２時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、水(１００ｍＬ)、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液(２×１００ｍＬ)、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×１００ｍＬ)、水(１００ｍＬ)およびブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮して、透明な油として(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸エチルエステル(２.６２ｇ，９５％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５１７.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.02 (d, 2H), 7.75 (brs, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.01 (brm, 1H), 2.79 (brm, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.78 (q, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 3H).
【０５１８】
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸エチルエステル(３.３１ｇ，６.４１mmol)、炭酸カリウム(１.７７ｇ，１２.８２mmol)、メタノール(２５ｍＬ)および水(６ｍＬ)の混合物を還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を水(１５０ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸２.９５ｇ(９４％)を得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４８９.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.82 (brs, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
【０５１９】
実施例９−２〜９−３１は、実施例９および９−１に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０５２０】
実施例９−２
(Ｓ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４８９.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.82 (brs, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
【０５２１】
実施例９−３
２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４８９.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.82 (brs, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (cn, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
【０５２２】
実施例９−４
(Ｓ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４２０.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.55 (brs, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 2.90 (brm, 2H), 2.72 (t,
1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 1H).
【０５２３】
実施例９−５
３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４２０.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.55 (brs, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 2.90 (brm, 2H), 2.72 (t,
1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 1H).
【０５２４】
実施例９−６
２−メチル−５−｛１−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４２２.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ回転異性体混合物：7.80 (s, 0.5H), 7.60 (s, 0.5H), 7.34-7.09 (m, 6H) 4.58 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.88 (d, 0.5H), 3.86 (s, 0.5H), 3.74 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.67 (m, 1.5H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (t, 0.5H), 1.93 (dd, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.47 (m, 1H).
【０５２５】
実施例９−７
５−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３８０.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ回転異性体混合物：7.47 (s, 0.5H), 7.33-7.12 (m, 6H) 6.97 (d, 0.5H), 4.60 (dd, 1H), 4.02 (d, 0.5H), 3.90 (d, 0.5H), 3.81 (d, 0.5H), 3.76 (s, 1H), 3.66 (d, 0.5H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.67 (m, 1.5H),
2.51 (d, 3H), 2.03 (t, 0.5H), 1.76 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.24 (dd, 6H).
【０５２６】
実施例９−８
２−メチル−５−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４０６.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ回転異性体混合物：7.80 (s, 0.5H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.46 (m, 1.5H), 7.33 (dd, 0.5H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (dd, 0.5H), 4.59 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.95 (d, 0.5H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (d, 0.5H), 2.11 (m, 1H), 2.73 (m, 1.5H), 2.52 (d, 3H), 2.26 (t, 0.5H), 1.92 (dd, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.51 (m, 1H).
【０５２７】
実施例９−９
２−メチル−５−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリロイル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４１８.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.94 (m, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.58-7.36 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.47 (m, 1H).
【０５２８】
実施例９−１０
５−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−アクリロイル]−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３９２.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.72 (d, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 4.52 (t, 1H), 4.29 (t, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (dt, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.89 (brm, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.48 (brm, 1H), 1.18 (t, 6H).
【０５２９】
実施例９−１１
２−メチル−５−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４１８.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.77 (dd, 1H), 7.57 (dd, 2H), 7.43 (dd, 2H),
7.31 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (t, 1H), 1.95 (t, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.45 (t, 1H).
【０５３０】
実施例９−１２
５−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３９４.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ回転異性体混合物：7.78 (d, 0.5H), 7.70 (d, 0.5H), 7.31 (dd, 0.5H), 7.21 (m, 1.5H), 7.15 (m, 5H), 4.58 (t, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.01 (t, 0.5H), 2.90 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.02 (t, 0.5H), 1.89 (dd, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.21 (m, 6H).
【０５３１】
実施例９−１３
３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３９４.１(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.78 (brs, 1H), 7.24 (m, 6H), 5.09 (s, 2H), 4.14 (brm, 2H), 2.89 (m, 3H), 2.67 (br, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.77 (t, 1H), 1.72 (t, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.23 (d, 6H).
【０５３２】
実施例９−１４
(Ｒ)−２−メチル−５−[１−(４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４２１.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.90 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.01 (dd, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.25 (t, 1H).
【０５３３】
実施例９−１５
(Ｓ)−２−メチル−５−[１−(４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−３−イル]−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)
４２１.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.90 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.01 (dd, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.25 (t, 1H).
【０５３４】
実施例９−１６
(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４３６.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.49 (br, 1H), 1.69 (m, 2H) ,1.94 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.53 (brm, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.32 (brs, 2H), 6.95 (brs, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.44 (brs, 2H), 7.58(brs, 2H).
【０５３５】
実施例９−１７
２−メチル−４−[１−(４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−３−イル]−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３９２.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.19 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.55 (d, 3H), 2.06 (d, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 1H).
【０５３６】
実施例９−１８
２−メチル−４−｛１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４０６.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ回転異性体混合物：7.84 (dd, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (d, 0.5H), 6.84 (s, 0.5H), 4.59 (dd, 1H), 4.04 (d, 0.5H), 3.92 (s, 1H), 3.89 (d, 0.5H), 3.88 (dd, 1H), 3.15 (t, 1H), 2.78 (t, 0.5H), 2.66 (q, 1H), 2.54 (d, 3H), 2.25 (t, 0.5H), 1.94 (dd, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.53 (m, 0.5H), 1.41 (m, 0.5H).
【０５３７】
実施例９−１９
２−メチル−４−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリロイル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４１８.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.05 (d, 1H), 2.
57 (d, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.35 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
【０５３８】
実施例９−２０
２−メチル−４−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４８９.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.15(dd, 2H), 7.90 (brs, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 2.84 (t, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 1.89 (q, 2H), 1.70 (m, 2H).
【０５３９】
実施例９−２１
３−(４−カルボキシ−３−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４２０.０(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.86 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.54 (brs, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.98 (brm, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.71 (t,
1H), 2.56 (s, 3H), 1.99 (d, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.61 (m, 1H).
【０５４０】
実施例９−２２
４−[１−(４−イソプロピル−ベンゾイル)−ピペリジン−３−イル]−２−メチル−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３６６.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.89 (m, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.18 (q, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.55 (d, 3H), 2.04 (d, 1H), 2.00-1.60 (m, 3H), 1.26 (m, 6H).
【０５４１】
実施例９−２３
４−｛１−[(４−イソプロピル−フェニル)−アセチル]−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３８０.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ回転異性体混合物：1.25 (m, 6H), 1.49 (q, 1H), 1.72 (t, 1H), 1.82 (t, 1H), 1.94 (d, 0.5H), 2.08 (t, 0.5H.),2.53 (d, 3H), 2.64 (t, 0.5H), 2.75 (t, 0.5H), 2.91 (m, 1H), 3.03 (t. 0.5H), 3.09 (t, 0.5｝=1), 3.68 (d, 0.5H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (d, 0.5H), 3.88 (d, 0.5H), 4.02 (d, 0.5H), 4.55 (d, 0.5H), 4.64 (d, 0.5H), 6.77 (d, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.77 (d, 0.5H), 7.86 (d, 0.5H).
【０５４２】
実施例９−２４
４−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−アクリロイル]−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４２６.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ回転異性体混合物：7.89 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.22 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.32 (m, 0.5H), 3.19 (m, 0.5H), 2.83 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.23 (m, 6H).
【０５４３】
実施例９−２５
３−(４−カルボキシ−３−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプ
ロピル−ベンジルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３９４.１(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.85 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 2.89 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.23 (d, 6H).
【０５４４】
実施例９−２６
２−メチル−４−｛１−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４２０.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.86 (dd, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.44 (dd, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.09 (q,
1H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (d, 3H), 1.95 (t, 1H), 1.78
(m, 2H), 1.46 (m, 1H).
【０５４５】
実施例９−２７
４−｛１−[３−(４−イソプロピル−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３９４.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.86 (t, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.05-2.61 (m, 7H), 2.56 (d, 3H), 2.19 (t, 1H), 1.89 (t, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.22 (d, 6H).
【０５４６】
実施例９−２８
Ｌ−酒石酸から２−メトキシ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸の異性体
光学上純粋な出発物質を使用した：Ｌ−(＋)−酒石酸：９７.５％ｅｅのメチル５−(３−ピペリジニル)−２−メトキシルベンゾエート−Ｌ−酒石酸塩
ＨＰＬＣ分析：Chirobiotic V，１ｍＬ／分，１００％メタノール，０.１％トリエチルアミン，０.１％酢酸；ｒｔ＝６.２９分，８.５３分
ＭＳ(ＡＰＣＩ)５０４.８(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.16 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.75 (br, 1H), 7.47 (br, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).
【０５４７】
実施例９−２９
Ｄ−酒石酸から２−メトキシ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸の異性体
光学上純粋な出発物質を使用した：Ｄ−(−)−酒石酸：９１.８％ｅｅのメチル５−(３−ピペリジニル)−２−メトキシルベンゾエート−Ｄ−酒石酸塩
ＨＰＬＣ分析：Chirobiotic V，１ｍＬ／分，１００％メタノール，０.１％トリエチルアミン，０.１％酢酸；ｒｔ＝６.２９分，８.５３分
ＭＳ(ＡＰＣＩ)５０４.８(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.16 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.75 (br, 1H), 7.47 (br, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).
【０５４８】
実施例９−３０
２−フルオロ−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４９３.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.79 (d, 2H),
7.53 (br s, 1H), 7.15 (t, 1H), 2.89(t, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 10 1H).
【０５４９】
実施例９−３１
３−(３−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４９３.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.79 (d, 2H),
7.53 (br s, 1H), 7.15 (t, 1H), 2.89(t, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 1H).
【０５５０】
実施例１０
｛３−[４−メチル−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イル]−メタノン
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸(実施例９−１；１.０２６ｇ，２.１０mmol)をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬ中に溶解し、塩化オキサリル(０.２２ｍＬ，２.５２mmol)およびジメチルホルムアミド１０ｍＬで処理した。全ての固形物が溶解するまで混合物を１時間撹拌した。アンモニアで飽和したＴＨＦ１０ｍＬをゆっくりと添加した。濃厚な白色沈殿が形成された。スラリーを２０分間撹拌してからジエチルエーテル(１００ｍＬ)で希釈し、それぞれ１００ｍＬのＨ2Ｏ、０.２Ｎの水性ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を５０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−ベンズアミド７４０ｍｇ(７２％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４８８.６(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.02 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.33 (brs, 1H), 7.19 (brs, 2H), 5.85 (brs, 2H), 3.01 (br, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 1.89 (m, H), 1.77 (q, 1H), 1.67 (m, 1H).
【０５５１】
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−ベンズアミド(２３０ｍｇ，０.４７mmol)をピリジン(５ｍＬ)中に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(０.６７ｍＬ，４.７２mmol)を滴加した。添加後、０℃で１時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(１００ｍＬ)で希釈し、１ＮのＨＣｌ(２×１００ｍＬ)および飽和ＮａＨＣＯ3(１００ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を３３％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル２６２ｍｇ(９７％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４７０.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.99 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (brs, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.19 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.14 (d,
1H), 1.97 (m, H), 1.78 (m, 2H).
【０５５２】
(Ｒ)−２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル
)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(２６２ｍｇ，０.５６mmol)をトルエン(５ｍＬ)中に溶解した。トリメチルチンアジド(２３０ｍｇ，１.１２mmol)を添加し、混合物を還流で２４時間加熱した。混合物をジエチルエーテル(１００ｍＬ)で希釈し、０.１ＮのＨＣｌ(１００  ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を７.５％メタノール／クロロホルム(０.５％アンモニウムヒドロキシド調整剤)でフラッシュクロマトグラフ処理した。生成物画分を合わせて減圧下で濃縮した。生成した油を酢酸エチル１００ｍＬ中に取り、０.１ＮのＨＣｌ(１００ｍＬ)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。透明な油として所望の｛３−[４−メチル−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル)−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イル]−メタノン１３２ｍｇ(４６％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５１３.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.56 (brs, 1H), 7.39 (m, 2H), 2.89 (t, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 1H).
【０５５３】
実施例１１
(Ｓ)−２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
５００ｍＬのParrビンに、炭素上の１０％パラジウム(５０％水)２.０ｇを投入し、５０ｍＬエタノールに浸した。２−メチル−５−ニトロアニソール(１０.０ｇ，５９.８mmol)をエタノール１００ｍＬ中に溶解し、触媒懸濁液に添加した。反応物を５０psiで３時間水素化した。触媒を、セライトプラグを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール１５０ｍＬで洗浄し、濾過したものを減圧下で濃縮し、透明な油として５−アミノ−２−メチルアニソール８.０５ｇ(９８％)を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ6.90 (d, 1H), 6.23 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
【０５５４】
５−アミノ−２−メチルアニソール(８.０５ｇ，５８.７mmol)を水２４４ｍＬおよび濃Ｈ2ＳＯ4８.１ｍＬ中に溶解し、そして０℃に冷却した。水６１ｍＬ中のＮａＮＯ2(４.８６ｇ，７０.４mmol)を、撹拌しながら滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。尿素(０.７０ｇ，１１.７mmol)を添加し、さらに３０分間撹拌を続けた。淡黄色溶液を滴下漏斗へ移し、水１２２ｍＬ中のヨウ化カリウム(１９.４８ｇ，１１７.４mmol)の撹拌溶液にゆっくりと添加した。添加を完了した後、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(３×３００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、１ＭのＮａ2Ｓ2Ｏ3(２×２００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。褐色の油として５−ヨード−２−メチルアニソール９.６０ｇ(６６％)を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.19 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【０５５５】
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中で５−ヨード−２−メチルアニソール(９.６０ｇ，３８.７０mmol)およびジエチル−(３−ピリジル)ボラン(５.７０ｇ，３８.７０mmol)をテトラヒドロフラン６０ｍＬ中に溶解した。炭酸ナトリウム(８.２０ｇ，７７.４０mmol)および水３０ｍＬ、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.９０ｇ，０.７７mmol)およびエタノール１５ｍＬを添加した。混合物を窒素下、還流で２４時間加熱してから周囲温度にさました。混合物を水２００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせて１ＮのＨＣｌ(３×１５０ｍＬ)で抽出した。酸性抽出物を合わせて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層をジエチルエーテル(３×１５０ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油として２−メチル−５−(３−ピリジル)−アニソール７.７１ｇ(９９％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)２００.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.87 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
【０５５６】
５００ｍＬの水素化容器に酸化白金(II)０.７７ｇを投入し、窒素でパージした。２−メチル−５−(３−ピリジル)−アニソール(７.７１ｇ，３８.７mmol)を酢酸１５０ｍＬ中の溶液として添加した。懸濁液を４５psiで１８時間水素化した。セライトを通して触媒を濾過し、フィルタープラグを酢酸２００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した油を水３００ｍＬ中に取り、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層を酢酸エチル(２×３００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を熱エタノール３００ｍＬ中に取った。熱エタノール５０ｍＬ中のＬ−(＋)−酒石酸(５.８１ｇ，３８.７mmol)をエタノール溶液に添加し、そして周囲温度で２４時間撹拌すると白色沈殿が形成され、これを濾過によって集めた。白色固形物を、熱５％Ｈ2Ｏ／エタノール(２００ｍＬ)から再結晶させて白色固形物として５−(３−ピペリジニル)−２メチルアニソール−Ｌ−酒石酸塩４.８８ｇ(３５％)を得た。母液を合わせて減圧下で濃縮した。生成した油をジエチルエーテル５００ｍＬ中に取り、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液３００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を熱エタノール２００ｍＬ中に取った。熱エタノール５０ｍＬ中Ｄ−(−)−酒石酸(３.７５ｇ，２５.０mmol)を添加し、周囲温度で４８時間撹拌すると白色沈殿が形成され、これを濾過によって集めた。白色固形物を、熱５％Ｈ2Ｏ／エタノール(３００ｍＬ)から再結晶させて白色固形物として５−(３−ピペリジニル)−２−メチルアニソール−Ｄ−酒石酸塩５.３６ｇ(３９％)を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.06 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H),
3.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.86 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.85 (d, 2H), 1.69 (m, 2H).
【０５５７】
３−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピペリジン−Ｌ−酒石酸塩(４.８８ｇ，１３.７３mmol)を臭化水素酸(５０ｍＬ)中にゆっくりと溶解し、生成した混合物を１４０℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、臭化水素酸および水を留去し、生成した褐色の油を、トルエン(３×１００ｍＬ)と共に共沸混合し、高真空下で１８時間乾燥させた。生成した黄褐色の固形物(３−(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピペリジン臭化水素酸塩(３.７４ｇ，１３.７３mmol))を水２５ｍＬおよびテトラヒドロフラン５０ｍＬ中に溶解した。炭酸水素ナトリウム(２.３１ｇ，２７.４６mmol)、続いてジベンジル−ジカーボネート(３.９３ｇ，１３.７３mmol)を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでジエチルエーテル３００ｍＬで希釈し０.５ＮのＨＣｌ２００ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を３３％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して
透明な油として所望の３−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３.４１ｇ(７６％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３２４.２(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.36 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.57 (m, 2H).
ＨＰＬＣ分析：Chiralcel OJ，１ｍＬ／分，４０％エタノール／０.２％ヘプタンジエチルアミン，ｒｔ＝１０.２２分，ｅｅ＝９０.４％
【０５５８】
ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の３−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２.０２ｇ，６.２１mmol)の溶液に、炭酸セシウム(４.０５ｇ，１２.４２mmol)およびエチル−２−ブロモイソブチレート(３.６４ｍＬ，２４.８３mmol)を添加した。混合物をＮ2下で撹拌しながら６０℃に１８時間加熱し、周囲温度にさました。生成した褐色の懸濁液を、水３００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を２０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−[３−(１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１.３６ｇ(５０％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４６２.１(Ｍ＋Ｎａ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.34 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 2.74 (q, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.53 (s, 2H), 1.22 (t, 3H).
【０５５９】
２５０ｍＬの Parrビンに炭素上の１０％パラジウム(５０％水)０.２７ｇを投入し、エタノール２０ｍＬに浸した。３−[３−(１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.３６ｇ，３.０９mmol)をエタノール５０ｍＬ中に溶解し、触媒懸濁液に添加した。反応物を５０psiで２時間水素化した。触媒を、セライトプラグを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール１５０ｍＬで洗浄し、濾過したものを減圧下で濃縮した。生成した油を熱エタノール２０ｍＬ中に取り、これに熱エタノール１０ｍＬ中のＬ−酒石酸(４６４ｍｇ，３.０９mmol)を添加した。溶液を周囲温度で２４時間を撹拌した。白色の結晶性沈殿を濾過によって集め、白色結晶性固形物として２−メチル−２−(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩８０５ｍｇ(５７％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３０６.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.11 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).
ＨＰＬＣ分析：Chiralpak AD，１ｍＬ／分，５％イソプロパノール／０.２％ヘプタンジエチルアミン，ｒｔ＝９.７５分，ｅｅ＝１００％
【０５６０】
２−メチル−２−(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩(１５５ｍｇ，０.３４mmol)を酢酸エチル５０ｍＬ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮した。生成した油をＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬ中に取り、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(１３０ｍｇ，０.６８mmol)および４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸(９８ｍｇ，０.３４mmol)を添加した。反応物を窒素下、周囲温度で７２時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル１００ｍＬで希釈し、水(１００ｍＬ)、０.５ＮのＨＣｌ(２×１００ｍＬ)、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液(２×１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮して透明な油として２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル(１７９ｍｇ，９１％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５７５.０(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.04 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.21 (m, 3H).
【０５６１】
２−メチル−２−(２−メチル−５−(１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル(１７９ｍｇ，０.３１mmol)、炭酸カリウム(８６ｍｇ，０.６２mmol)、メタノール(１０ｍＬ)および水(２ｍＬ)の混合物を還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を水(５０ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸１５１ｍｇ(８９％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５４７.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.91 (brm, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (brs, 6H).
【０５６２】
実施例１１−１
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
２−メチル−２−(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩(実施例１１；１５５ｍｇ，０.３４mmol)を酢酸エチル５０ｍＬ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮した。生成した油をトルエン３ｍＬ中に取り、イミダゾール−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル(９２ｍｇ，０.３４mmol)を添加した。反応物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応物を１５％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−[３−(１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル１５７ｍｇ(９１％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５２５.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.61 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 2.73 (brm, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.22 (m, 3H).
【０５６３】
３−[３−(１−エトキシカルボニル−ｌメチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル(１５６ｍｇ，０.３１mmol)、炭酸カリウム(８５ｍｇ，０.６２mmol)、メタノール(１０ｍＬ)および水(２ｍＬ)の混合物を還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を、水(５０ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル１３９ｍｇ(９４％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４７８.１(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.77 (d,. 1H), 6.67 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 2.88 (brm, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.57 (s, 6H).
【０５６４】
実施例１１−２および１１−３は、実施例１１および１１−１に記載されたものと類似の方法を使用して類似の出発物質から製造した。
【０５６５】
実施例１１−２
(Ｒ)−２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
３−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピペリジン−Ｄ酒石酸塩(実施例１１；５.３６ｇ，１５.０８mmol)を臭化水素酸(５０ｍＬ)中にゆっくりと溶解し、生成した混合物を１４０℃で２時間加熱した。周囲温度にさました後、臭化水素酸および水を留去し、生成した褐色の油をトルエン(３×１００ｍＬ)と共に共沸混合させ高真空下で１８時間乾燥させた。生成した黄褐色固形物(３−(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピペリジン臭化水素酸塩(４.１１ｇ，１５.０８mmol))を水２５ｍＬおよびテトラヒドロフラン５０ｍＬ中に溶解した。炭酸水素ナトリウム(２.５４ｇ，３０.１６mmol)、続いてジベンジル−ジカーボネート(４.３２ｇ，１５.０８mmol)を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでジエチルエーテル３００ｍＬで希釈し、０.５ＮのＨＣｌ２００ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を３３％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３.８２ｇ(７８％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３２４.２(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.36 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.57 (m, 2H).
ＨＰＬＣ分析：Chiralcel OJ，１ｍＬ／分，４０％エタノール／ヘプタン０.２％ジエチルアミン，ｒｔ＝８.５５分，ｅｅ＝８５.８％
【０５６６】
ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の３−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２.２４ｇ，６.８８mmol)の溶液に、炭酸セシウム(４.４９ｇ，１３.７７mmol)およびエチル−２−ブロモイソブチレート(４.０４ｍＬ，２７.５３mmol)を添加した。混合物をＮ2下で撹拌しながら６０℃に１８時間加熱し、周囲温度にさました。生成した褐色の懸濁液を水３００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を２０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−[３−(１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１.３６ｇ(４５％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４６２.１(Ｍ＋Ｎａ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.34 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 2.74 (q, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.53 (s, 2H), 1.22 (t, 3H).
【０５６７】
２５０ｍＬのParrビンに炭素上の１０％パラジウム(５０％水)０.２７ｇを投入し、エタノール２０ｍＬに浸した。３−[３−(１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.３６ｇ，３.０９mmol)をエタノール５０ｍＬ中に溶解し、触媒懸濁液に添加した。反応物を５０psiで２時間水素化した。触媒を、セライトプラグを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール１５０ｍＬで洗浄して、濾過したものを減圧下で濃縮した。生成した油を熱エタノール２０ｍＬ中に取り、これを熱エタノール１０ｍＬ中のＤ−酒石酸(４６４ｍｇ，３.０９mmol)に添加した。溶液を周囲温度で２４時間を撹拌した。白色の結晶性沈殿を濾過によって集め、白色結晶性固形物として２−メチル−２−(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルＤ−酒石酸塩９７８ｍｇ(６９％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３０６.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.11 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).
ＨＰＬＣ分析：Chiralpak AD，１ｍＬ／分，５％イソプロパノール／０.２％ヘプタンジエチルアミン，ｒｔ＝８.９０分，ｅｅ＝９８％
【０５６８】
２−メチル−２−(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルＤ−酒石酸塩は、実施例１１に記載されたものと類似の方法を使用して実施し、標題化合物、(Ｒ)−２−メチル−２−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５４７.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.91 (brm, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (brs, 6H).
【０５６９】
実施例１１−３
(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
標題化合物は、実施例１１−２で製造した出発物質を使用し、実施例１１−１に記載されたものと類似の方法を使用して製造した。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４７８.１(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 2.88 (brm, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.57 (s, 6H).
【０５７０】
実施例１１−４、１１−５および１１−６は、実施例１１および１１−１中記載されたものと類似の方法を使用して製造した。
【０５７１】
実施例１１−４
２−メチル−２−(２−メチル−４−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−プロピオン酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５４７.０(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.17 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7106 (m, 2H), 6.96 (br, 1H), 6.73 (brm, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (brs, 3H), 2.02 (d, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (s, 6H).
【０５７２】
実施例１１−５
３−[４−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−３−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４７８.０(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 2.89 (brm, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (d, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.70 (q, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.55 (s, 6H).
【０５７３】
実施例１１−６
(Ｓ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステルおよび(Ｒ)−３−[３−(１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４９４.３(Ｍ−Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.57 (br s, 2H), 7.43 (br s , 2H), 7.07 (d, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.05 (brm, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.72 (brm, 1H), 2.43 (brm, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (d, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.61 (t, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.43 (br, 1H).
【０５７４】
実施例１２
(Ｓ)−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸
ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の３−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(実施例１１；２.０８ｇ，６.３９mmol)の溶液に炭酸セシウム(４.１７ｇ，１２.７８mmol)およびブロモ酢酸エチル(１.４２ｍＬ，１２.７８mmol)を添加した。混合物をＮ2下で撹拌しながら６０℃に３時間加熱して周囲温度にさました。生成した褐色の懸濁液を、水３００ｍＬで希釈してジエチルエーテル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を１５％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−(３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１.４２ｇ(５４％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４６２.１(Ｍ＋Ｎａ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.35 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.29 (t, 3H).
【０５７５】
２５０ｍＬのParrビンに炭素上の１０％パラジウム(５０％水)０.１４ｇを投入し、エタノール２０ｍＬに浸した。３−(３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.４２ｇ，３.４５mmol)をエタノール５０ｍＬ中に溶解し、触媒懸濁液に添加した。反応物を５０psiで２時間水素化した。触媒を、セライトプラグを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール１５０ｍＬで洗浄し、濾過したものを減圧下で濃縮した。生成した油を熱エタノール２０ｍＬ中に取り、熱エタノール１０ｍＬ中のＬ−酒石酸(５１８ｍｇ，３.４５mmol)を添加した。溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。白色の結晶性沈殿を濾過によって集め、白色の結晶性固形物として(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−酢酸エチルエステルＬ−酒石酸塩７３０ｍｇ(５０％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)２７８.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.11 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).
ＨＰＬＣ分析：Chiralpak AD，１ｍＬ／分，５％イソプロパノール／０.２％ヘプタンジエチルアミン，ｒｔ＝４.０１分，ｅｅ＝９９.３％
【０５７６】
(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−酢酸エチルエステルＬ−酒石酸塩(１４７ｍｇ，０.３４mmol)を酢酸エチル５０ｍＬ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮した。生成した油をＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬ中に取り、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ
イミド(１３２ｍｇ，０.６９mmol)および４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸(９９ｍｇ，０.３４mmol)を添加した。反応物を窒素下、周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル１００ｍＬで希釈し、水(１００ｍＬ)、０.５ＮのＨＣｌ(２×１００ｍＬ)、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液(２×１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮して、透明な油として(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル)−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(１４６ｍｇ，７６％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５４７.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.03 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.76 (brs, 1H), 6.57 (brs, 1H), 4.62 (brs , 2H), 4.25 (q, 2H), 2.97 (brm, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.28 (t, 3H).
【０５７７】
(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(１４６ｍｇ，０.２６mmol)、炭酸カリウム(７１ｍｇ，０.５２mmol)、メタノール(１０ｍＬ)および水(２ｍＬ)の混合物を還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を、水(５０ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として(Ｓ)−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸１３０ｍｇ(９４％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４５０.１(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ：(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (brm, 2H), 4.66 (brs , 2H), 2.76 (t, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.67 (m, 1H).
【０５７８】
実施例１２−１
(Ｓ)−３−(３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−酢酸エチルエステルＬ−酒石酸塩(実施例１２；１４７ｍｇ，０.３４mmol)を酢酸エチル５０ｍＬ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮した。生成した油をトルエン３ｍＬ中に取り、イミダゾール−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル(９３ｍｇ，０.３４mmol)を添加した。反応物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応物を１５％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−(３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル１１８ｍｇ(７４％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５０２.１(Ｍ＋Ｎａ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.61 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.79 (brm, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (t, 3H).
【０５７９】
３−(３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１(カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル(１１８ｍｇ，０.２５mmol)、炭酸カリウム(６８ｍｇ，０.４９mmol)、メタノール(１０ｍＬ)および水(２ｍＬ)の混合物を
還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を、水(５０ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として(Ｓ)−３−(３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル１１０ｍｇ(９７％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４５０.１(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.88 (brm, 2H), 2.62 (t, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.69 (t, 1H), 1.58 (m, 1H).
【０５８０】
実施例１２−２
(Ｒ)−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸
ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の３−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(実施例１１−２；２.３４ｇ，７.１９mmol)の溶液に炭酸セシウム(４.６９ｇ，１４.３８mmol)およびブロモ酢酸エチル(１.６０ｍＬ，１４.３８mmol)を添加した。混合物をＮ2下で撹拌しながら６０℃に３時間加熱し、周囲温度にさました。生成した褐色の懸濁液を水３００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を１５％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−(３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１.７８ｇ(６０％)を得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４６２.１(Ｍ＋Ｎａ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.35 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.29 (t, 3H).
【０５８１】
２５０ｍＬのParrビンに、炭素上の１０％パラジウム(５０％水)０.１８ｇを投入し、エタノール２０ｍＬに浸した。３−(３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.７８ｇ，４.３３mmol)をエタノール５０ｍＬ中に溶解し、触媒懸濁液に添加した。反応物を５０psiで２時間水素化した。触媒を、セライトプラグを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール１５０ｍＬで洗浄し、濾過したものをの減圧下で濃縮した。生成した油を熱エタノール２０ｍＬ中に取り、これに熱エタノール１０ｍＬ中のＤ−酒石酸(６５０ｍｇ，４.３３mmol)を添加した。溶液を周囲温度で２４時間を撹拌した。白色の結晶性沈殿は、濾過によって集めた。白色の結晶性固形物として(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−酢酸エチルエステルＤ−酒石酸塩１.０１４ｇ(５５％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)２７８.３(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6)δ7.11 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).
ＨＰＬＣ分析：Chiralpak AD，１ｍＬ／分，５％イソプロパノール／０.２％ヘプタンジエチルアミン，ｒｔ＝３.１８，ｅｅ＝９８.９
【０５８２】
(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェノキシ)−酢酸エチルエステルＤ−酒石酸塩は、実施例１２に記載されたものと類似の方法をして実施し、標題化合、(Ｒ)−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４５０.１(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (brm, 2H), 4.66 (brs, 2H), 2.76 (t, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.67 (m, 1H).
【０５８３】
実施例１２−３
(Ｒ)−３−(３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
標題化合物は、実施例１２−２で製造した出発物質を使用し、実施例１２−１に記載されたものと類似の方法を使用して製造した。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４５０.１(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.88 (brm, 2H), 2.62 (t, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.69 (t, 1H), 1.58 (m, 1H).
【０５８４】
実施例１２−４および１２−５は、実施例１２および１２−１に記載されたものと類似の方法を使用して製造した。
【０５８５】
実施例１２−４
(２−メチル−４−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５１９.０(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.03 (br s, 2H),
6.74 (brm, 1H), 4.64 (brs, 2H), 2.74 (t, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (brs, 3H), 2.02 (d, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 1H).
【０５８６】
実施例１２−５
３−(４−カルボキシメトキシ−３−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４５０.０(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.89 (brm, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (d, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.69 (q, 1H), 1.58 (m, 1H).
【０５８７】
実施例１３
Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
２−ニトロ−４−ブロモトルエン(８.７４ｇ，４０.４６mmol)は、ジオキサン７５ｍＬおよび水２５ｍＬ中に溶解し、これにジエチル−(３−ピリジル)ボラン(５.９５ｇ，４０.４６mmol)、炭酸ナトリウム(８.５８ｇ，８０.９１mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム(０)(０.９４ｇ，０.８１mmol)を添加した。混合物を還流で１８時間加熱してから周囲温度にさました。混合物を水６００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル(２×３００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせて０.３ＮのＨＣｌ(３×２００ｍＬ)で抽出した。酸性抽出物を合わせて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層をジエチルエーテル(２×３００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油として２−ニトロ−４−(３−ピリジル)トルエン６.３９ｇ(７４％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)２１５.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ8.87 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.44 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).
【０５８８】
５００ｍＬの水素化容器に酸化白金(II)０.６４ｇを投入し、窒素でパージした。２−ニトロ−４−(３−ピリジル)トルエン(１９.５７ｇ，８１.１０mmol)を酢酸１５０ｍＬ中の溶液として添加した。懸濁液を４５psiで１８時間水素化した。触媒を、セライトを通して濾過し、フィルタープラグを酢酸エチル３００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した油を水３００ｍＬ中に取り、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性層を、酢酸エチル(２×３００ｍＬ)で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油として２−アミノ−４−(３−ピペリジニル)トルエン５.３８ｇ(９５％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)１９１.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ6.97 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.57 (brs, 1H), 3.12 (dd, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (brs, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H).
【０５８９】
２−アミノ−４−(３−ピペリジニル)トルエン(１.２５ｇ，６.５７mmol)をテトラヒドロフラン２５ｍＬ中に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム(１３.１４ｍＬ，１３.１４mmol)、続いてジベンジル−ジカーボネート(１.８８ｇ，６.５７mmol)を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌してからジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を２０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１.４１４ｇ(６６％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３２５.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6)δ7.34 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.76 (brm, 1H), 2.41 (t, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (d, 2H), 1.69 (d, 1H), 1.54 (q, 1H), 1.44 (t, 1H).
【０５９０】
３−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(４７０ｍｇ，１.４５mmol)をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン(０.４ｍＬ，２.９０mmol)を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.２４ｍＬ，１.４５mmol)を滴加し、反応物を０℃で０.５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して水５０ｍＬ中に取った。水性懸濁剤を、１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を、１５％メタノール／クロロホルム(１％アンモニウムヒドロキシド調整剤)でフラッシュクロマトグラフ処理した。生成物画分を合わせて減圧下で濃縮した。生成した油を、水５０ｍＬ中に取り、１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。透明な油として所望の３−[４−メチル−３−(トリフルオロ−メタンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４０３ｍｇ(６１％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４５５.１(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.35 (m, 5H), 7.22 (d, 1H), 7.18 (brs, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 2.89 (brm, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (d,
1H), 1.76 (d, 1H), 1.69 (q, 1H), 1.58 (t, 1H).
【０５９１】
２５０ｍＬのParrビンに炭素上の１０％パラジウム(５０％水)８０ｍｇを投入し、エタノール１０ｍＬに浸した。３−[４−メチル−３−(トリフルオロメタンスルホニルアミノ
)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(４０３ｍｇ，０.８８mmol)をエタノール２０ｍＬ中に溶解し、触媒懸濁液に添加した。反応物を４５psiで２時間水素化した。水(５０ｍＬ)を添加して白色沈殿を溶解し、触媒を、セライトプラグを通して濾過した。濾過ケーキを２５％水／エタノール２００ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、白色の結晶性固形物としてｃ,ｃ,ｃ−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェニル)−メタンスルホンアミド２７５ｍｇ(９７％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)３２３.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6)δ8.58 (brs, 1H), 8.29 (brs, 1H), 6.97 (s,
1H), 6.92 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.87 (brm, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.83 (t, 2H), 1.66 (m, 2H).
【０５９２】
１０ｍＬ丸底フラスコにｃ,ｃ,ｃ−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェニル)−メタンスルホンアミド(６４ｍｇ，０.２０  mmol)、ＣＨ2Ｃｌ2３ｍＬ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(７６ｍｇ，０.４０mmol)および４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸(５７ｍｇ，０.２０mmol)を添加した。懸濁液を周囲温度で７２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を１０％メタノール／クロロホルム(１％アンモニウムヒドロキシド調整剤)でフラッシュクロマトグラフ処理した。生成物画分を合わせて減圧下で濃縮した。生成した油を水５０ｍＬ中に取り、１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物としてｃ,ｃ,ｃ−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェニル)メタンスルホンアミド２８ｍｇ(２４％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５９２.０(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.22 (brm, 3H), 2.81 (t, 1H), 2.48(s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
【０５９３】
実施例１３−１
３−[３−(カルボキシメチル−アミノ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
３−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(実施例１３；２３０ｍｇ，０.７１mmol)をジメチルホルムアミド５ｍＬ中に溶解した。炭酸セシウム(４６２ｍｇ，１.４２mol)およびブロモ酢酸エチル(８６μＬ，０.７８mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で７２時間撹拌した。さらにブロモ酢酸エチル８６μＬを添加し、反応物をさらに２４時間撹拌した。混合物を水１００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を２０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として３−[３−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１５２ｍｇ(５２％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４１１.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.37 (m, 5H), 7.03 (d, 1.N), 6.84 (brm, 1H),
6.78 (brm, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (d, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
【０５９４】
１００ｍＬの Parrビンに炭素上の１０％パラジウム(５０％水)３０ｍｇを投入し、エタノール１０ｍＬに浸した。３−[３−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１５２ｍｇ，０.３７mmol)をエタノール１０ｍＬ中に溶解し、触媒懸濁液に添加した。反応物を４５psiで２時間
水素化した。触媒を、セライトプラグを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール３０ｍＬで洗浄し濾液を減圧下で濃縮して透明な油として(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル１２６ｍｇ(１００％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)２７７.２(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ9.80 (brs, 1H), 9.56 (brs, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.55 (brm, 1H), 6.36 (brm, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.02 (d, 1H), 1.98 (d, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
【０５９５】
(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル(６３ｍｇ，０.２３mmol)をトルエン３ｍＬ中に溶解し、イミダゾール−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル(９３ｍｇ，０.３４mmol)を添加した。反応物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応物を１５％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の３−[３−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル４０ｍｇ(３７％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４７９.１(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 1.80 (d, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.23 (m, 3H).
【０５９６】
３−[３−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル(４０ｍｇ，０.０.８４mmol)、炭酸カリウム(２３ｍｇ，０.１６７mmol)、メタノール(５ｍＬ)および水(１ｍＬ)の混合物を還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を、水(５０ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として３−[３−(カルボキシメチル−アミノ)−４−メチル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル４０ｍｇ(９９％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)４５１.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ7.67 (d, 2H), 7.54 (brs, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.35 (brs, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.15 (brm, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (d, 1H), 1.78 (d, 1H0, 1.72 (q, 1H), 1.58 (t, 1H).
【０５９７】
実施例１３−２
(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェニルアミノ)−酢酸
(２−メチル−５−ピペリジン−３−イル−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル(実施例１３−１；６３ｍｇ，０.２３mmol)をＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬ中に溶解し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(８７ｍｇ，０.４６mmol)および４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸(６５ｍｇ，０.２３mmol)を添加した。反応物を窒素下、周囲温度で２４時間撹拌した。反応物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ処理して透明な油として所望の(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル１９ｍｇ(１５％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５４６.０(Ｍ＋Ｈ)+
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.14 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.
51 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.19 (brm, 2H), 3.97 (brs, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.47 (s,
3H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m 1H), 1.24 (brm, 3H).
【０５９８】
(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル(１９ｍｇ，０.０３５mmol)、炭酸カリウム(１０ｍｇ，０.０７mmol)、メタノール(５ｍＬ)および水(１ｍＬ)の混合物を還流で３時間加熱し、室温にさまして減圧下で濃縮した。生成した残留物を、水(５０ｍＬ)中に取り、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として(２−メチル−５−｛１−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−ピペリジン−３−イル｝−フェニルアミノ)−酢酸２０ｍｇ(９９％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)５１８.０(Ｍ−Ｈ)-
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ8.13 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.91 (brs, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m 1H).
【国際調査報告】
2006509001.tif 000029
2006509001.tif 000030
2006509001.tif 000031
2006509001.tif 000032