(57)【要約】以下の式（Ｉ）【化１】2004501074.tif 000006で表される置換された芳香族アルデヒドまたはケトンあるいは場合によっては置換された複素芳香族アルデヒドまたはケトンを製造するにあたって、以下の式ＩＩ【化２】2004501074.tif 000007で表される化合物を、適当な溶媒中で、以下の式ＩＩＩＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ Ｃ（Ｏ）（Ｘ）ｙ Ｒ３’     ＩＩＩで表されるカルボニル化合物の存在下及び場合によっては酸素の存在下に、常圧または高められた圧力及び５〜２００ ℃の温度の下に、反応させる方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
2004501074.tif 000004
［ 式中、Ａｒは、単置換または複置換された芳香族基であるかまたは場合によっては単置換または複置換された複素芳香族基を示し、そしてこの際、その置換基は、ＯＨ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−カルボン酸もしくはエステル部分中に１〜６個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６−カルボン酸エステル、フェニル、ハロゲン、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ であり、この際、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであることができ、そしてＲは、Ｈまたは置換されていないかもしくは複置換された１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換されていないかまたは置換されたベンジル、ジフェニルメチルを意味し、そしてこの際、その置換基は、複素芳香族基、ハロゲン、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ であることができ、この際、Ｒ１及びＲ２は互いに独立してＨ、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである］
で表される置換された芳香族アルデヒドまたはケトン、あるいは場合によっては置換された複素芳香族アルデヒドまたはケトンを製造する方法であって、以下の式
【化２】
2004501074.tif 000005
［ 式中、Ａｒ及びＲは上記の意味を有する］
で表される化合物を、適当な溶媒中で、以下の式
Ｒ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ Ｃ（Ｏ）（Ｘ）ｙ Ｒ３’  ＩＩＩ
［ 式中、ｎは０または１〜３の整数であり、ｙは０または１であり、ＸはＮＲ１ 、ＯまたはＳＯ２ であり、そしてＲ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣＨ２ＣＯＯＨ であることができ、Ｒ３及びＲ３’ は互いに独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはフェニルを意味するか、あるいは一緒になって（−Ｃ＝Ｃ−）ｍ 結合（ｍは１または２である）を形成するか、あるいは──場合によってはＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−カルボン酸もしくはエステル部分中に１〜６個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６−カルボン酸エステル、フェニル、ハロゲン、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ （Ｒ１及びＲ２は互いに独立してＨ、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであることができる）によって置換された──縮合環系（この環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣＨ２ＣＯＯＨ によって場合によっては置換された異種原子を含んでいてもよい）を形成する］
で表されるカルボニル化合物の存在下及び場合によっては酸素の存在下に、常圧もしくは高められた圧力の下及び５〜２００ ℃の温度の下に、上記式Ｉで表される対応するアルデヒドまたはケトンに転化することを特徴とする上記方法。
【請求項２】
式Ｉ及びＩＩの化合物において、Ａｒが、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリミジン、インデン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ナフタレン、アントラセン、キノリン、イソキノリン、ベンゾ（グ）イソキノリン、インドール、クマロン、チオナフテン、アクリジンから選択される、単置換または複置換された芳香族基、一つまたは複数の異種原子を有しそして場合によっては単置換または複置換された複素芳香族基、あるいは場合によっては一つまたは複数の異種原子を有しそして場合によっては単置換または複置換された縮合環系を意味し、この際、上記置換基は、ＯＨ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ハロゲン、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ から選択され、ここでＲ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであることができ、そしてＲはＨまたは置換されていないかまたは複置換された１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換されていないかまたは置換されたベンジル、ジフェニルメチルであることができ、そしてこの際、その置換基は、複素芳香族基、ハロゲン、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ であることができ、ここでＲ１及びＲ２は互いに独立してＨ、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物として、ヒドロキシフェニルグリシンまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシフェニルグリシン、３，４−ジヒドロキシフェニルグリシン、２，４−ジヒドロキシフェニルグリシン、３，４，５−トリヒドロキシフェニルグリシン、３−ヒドロキシ−４− メトキシフェニルグリシン、４−ヒドロキシ−３− メトキシ− フェニルグリシンまたは３，４−メチレンジオキシフェニルグリシン、α− メチルフェニルグリシン、α− メチル−４− ヒドロキシフェニルグリシン、α− メチル−３，４− ジヒドロキシフェニルグリシン、α− メチル−３，４− メチレンジオキシフェニルグリシンまたはα− メチル−４− メトキシフェニルグリシンを使用できることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項４】
溶媒として、各々１〜１２のｐＨ値を有する、水、あるいは有機酸及び／または無機酸との水性混合物、あるいはグリセロール、ジオキサンまたはピリジンとの水性混合物が使用されることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項５】
式ＩＩＩ のカルボニル化合物として、α− ケト酸、α− ケトラクトン、α− ケトラクタム、α− ケトアルデヒド、１，２−ジケトン、アルデヒドカルボン酸、ジアルデヒド、ジカルボン酸もしくはこれのエステル、またはキノンが使用されることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項６】
カルボニル化合物として、グリオキサール、フェニルグリオキサール、メチルグリオキサール、ジアセタール、シュウ酸、マレイン酸、グリオキシル酸、グリオキシル酸エステル、フェニルグリオキシル酸、ピルビン酸、ピルビン酸エステル、フェニルピルビン酸、ベンジル、ｐ−ベンゾキノン、ｏ−ベンゾキノン、インジゴ、イサチン、Ｎ−メチルイサチン、イサチンスルホン酸、イサチン酢酸が使用されることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項７】
カルボニル化合物が、その種類に依存して、酸素と組み合わせて１〜３０モル％の触媒量で使用されるか、あるいは当モル量でまたは出発化合物１モル当たりカルボニル化合物１．１ 〜５モルの量で使用されることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項８】
イサチン及び置換されたイサチンが１〜２０モル％の触媒量で使用されることを特徴とする、請求項７の方法。
【請求項９】
式ＩＩの化合物から式Ｉの対応するアルデヒドまたはケトンへの転化において、イサチンまたは置換されたイサチンの使用の下に、純粋な酸素、空気またはＮ２／Ｏ２ 混合物の形の酸素を反応混合物中に導通させることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項１０】
１〜７ｂａｒ の圧力及び１５〜１５０ ℃の反応温度において反応を行うことを特徴とする、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
芳香族アルデヒド及びケトンは、化学、薬学及び化粧工業の分野において重要な中間生成物であり、そのためそれらを製造するための一連の方法が既に文献から公知である。しかしながら、これらの方法は、工業的に利用するには満足のいくものではない。
【０００２】
これらの方法は、ライマー‐ティーマン反応の変法（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６０（１９６０），１６９）の他には、例えば、加圧下に遷移金属触媒またはシクロデキストリンを用いて、フェノールをヒドロキシメチル化して次いで酸化するかまたはフェノールとグリオキシル酸とを反応させ、次いで中間生成物として得られたマンデル酸誘導体を金属塩の存在下に酸化的に脱カルボキシル化することによって行われる（例えば、米国特許第２，６４０，０８３ 号）。
【０００３】
ケミカルアブストラクツ （１９８２）： ５９７９８１ からは、金属触媒の使用の下にヒドロキシフェニルグリシンを酸化してヒドロキシベンズアルデヒドとする方法が公知である。しかしながら、比較試験が示すように、その反応の実行は、高割合の副生成物のために非常に困難である。
【０００４】
テトラヒドロンレターズＮｏ．２４， ２１３９ 〜２１４０頁（１９７１）には、イサトゲン、例えばイサチンまたはニンヒドリンの使用の下に脂肪族α− アミノ酸、特にロイシン及びバリンを酸化的に脱カルボキシル化して対応するアルデヒド及びイサトゲン− 反応生成物とする方法が記載されている。しかし、フェニルアラニンなどの他のアミノ酸を使用した場合は、タール様または油様の副生成物が生ずることが述べられている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
予期できないことには、酸素と組み合わせてまたはモル量で特定のカルボニル化合物を触媒として使用することによって、芳香族核の所で置換された芳香族アミノ酸及び場合によっては置換された複素芳香族アミノ酸を、高収率かつ高純度で対応するアルデヒド及びケトンに転化できることがここに見出された。
【０００６】
それゆえ、本発明の対象は、以下の式
【０００７】
【化３】
2004501074.tif 000002
［ 式中、Ａｒは、単置換または複置換された芳香族基であるかまたは場合によっては単置換または複置換された複素芳香族基であり、そしてこの際、その置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−カルボン酸もしくはエステル部分に１〜６の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６−カルボン酸エステル、メチレンジオキシ、フェニル、ハロゲン、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ であり、ここでＲ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであることができ、そしてＲは、Ｈまたは置換されていないかもしくは複置換された１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換されていないかもしくは置換されたベンジルまたはジフェニルメチルであり、そしてこの際、その置換基は、複素芳香族基、ハロゲン、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ であることができ、ここでＲ１及びＲ２は互いに独立してＨ、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである］
で表される置換された芳香族アルデヒドもしくはケトンまたは場合によっては置換された複素芳香族アルデヒドもしくはケトンを製造するにあたって、
以下の式
【０００８】
【化４】
2004501074.tif 000003
［ 式中、Ａｒ及びＲは上に述べた意味を有する］
で表される化合物を、適当な溶媒中で、以下の式
Ｒ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ Ｃ（Ｏ）（Ｘ）ｙ Ｒ３’    ＩＩＩ
［ 式中、ｎは０または１〜３の整数であり、ｙは０または１であり、ＸはＮＲ１ 、ＯまたはＳＯ２ であり、ここでＲ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣＨ２ＣＯＯＨ であることができ、Ｒ３及びＲ３’ は互いに独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはフェニルであるかあるいは一緒になって（−Ｃ＝Ｃ−）ｍ 結合（ｍは１または２である）を形成するかあるいは──場合によってはＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−カルボン酸もしくはエステル部分に１〜６個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６−カルボン酸エステル、フェニル、ハロゲン、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ （ここで、Ｒ１及びＲ２は互いに独立してＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであることができる）によって置換された──縮合環系を形成し、なお、前記縮合環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣＨ２ＣＯＯＨ によって場合によっては置換された異種原子を含んでいてもよい］
で表されるカルボニル化合物の存在下に及び場合によっては酸素の存在下に、常圧または高められた圧力下及び５〜２００ ℃の温度下に上記式ＩＩの対応するアルデヒドまたはケトンに転化することを特徴とする方法である。
【０００９】
本発明方法においては、式ＩＩの化合物を、式Ｉの対応するアルデヒドまたはケトンに転化する。この際、式ＩＩの好適な化合物は、置換された芳香族基Ａｒまたは場合によっては置換された複素芳香族基Ａｒを有するα− アミノ酸である。ここで、芳香族または複素芳香族基Ａｒは、芳香族化合物、または一つもしくは二つ以上の異種原子を有する複素芳香族化合物、または場合によっては一つまたは二つ以上の異種原子を有する縮合環系、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリミジン、インデン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ナフタレン、アントラセン、キノリン、イソキノリン、ベンゾ（グ）イソキノリン、インドール、クマロン、チオナフテン、アクリジンなど、から誘導される基である。この芳香族基は、次の基、すなわちＯＨ、メチレンジオキシ、線状、分枝状もしくは環状Ｃ１−Ｃ６−アルキル− またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−カルボン酸もしくはエステル部分に１〜６個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６−カルボン酸エステル、フェニル、ハロゲン、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ （ここで、Ｒ１及びＲ２は互いに独立してＨ、フェニルまたは線状、分枝状もしくは環状Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であることができる）からなる群から選択される一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている。上記複素芳香族基は、置換されていないかまたは一つまたは二つ以上の上記の置換基によって置換されていることができる。
【００１０】
好ましくは、Ａｒは、芳香族基または持っているとしてもせいぜい一つの複素原子を有する縮合環系、例えばフェニル、ピロリル、ピリジニル、チオフェニル、ナフチルなどを意味する。特に好ましいものは、一つだけの環及び持っているとしてもせいぜい一つの異種原子を有する芳香族基であるフェニル、ピロリル、ピリジニル、チオフェニルなどである。好ましい置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシ、及びＲ１及びＲ２がＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであるＮＲ１Ｒ２ である。特に好ましいものは、ＯＨ及びＣ１−Ｃ２−アルコキシである。本発明方法において、とりわけ特に好ましくは、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンまたはｐ−アルコキシフェニルグリシン、例えばｐ−メトキシフェニルグリシン、α− 置換アミノ酸、例えばメチル− フェニルグリシンまたはメチレンジオキシフェニルグリシン、及びジヒドロキシ− またはポリヒドロキシフェニルグリシンが使用される。この際、上記出発化合物は、ラセミ化合物としてか、あるいはＲ−またはＳ−鏡像異性体として鏡像異性体的に純粋な形で使用することができる。
【００１１】
式ＩＩの出発化合物から式Ｉの対応するアルデヒドまたはケトンへの転化は、適当な溶媒中で行われる。ここで好適な溶媒は、水、または有機酸及び／または無機酸との水性混合物（例えば、酢酸、硫酸、塩酸など）、またはグリセロール、ジオキサンまたはピリジンとの水性混合物であり、これらは、１〜１２のｐＨ値を示す。好ましくは、有機酸及び／または無機酸との水性混合物が使用される。特に好ましくは、水、または水／酢酸混合物、水／塩酸混合物、または水／硫酸混合物、または水／硫酸／酢酸混合物が使用される。
【００１２】
本発明では、上記出発化合物を、酸素と組み合わせた触媒量の式ＩＩＩ のカルボニル化合物の存在下にあるいはモル量の式ＩＩＩ のカルボニル化合物の存在下に酸化して対応するアルデヒドまたはケトンとする。
【００１３】
式ＩＩＩ 中、ｎは０または１〜３の整数である。好ましくは、ｎは０または１であり、ｙは０または１であり、ｘはＮＲ１ 、ＯまたはＳＯ２ であり、そしてＲ１は、Ｈ、線状、分枝状もしくは環状Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＨ である。
【００１４】
Ｒ３及びＲ３’ は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、線状、分枝状もしくは環状Ｃ１−Ｃ６−アルキル− またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、またはフェニルを意味するか、または一緒になって（−Ｃ＝Ｃ−）ｍ 結合（ｍは１または２である）を形成するか、または──場合によってはＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−カルボン酸もしくはエステル部分に１〜６個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６−カルボン酸エステル、フェニル、ハロゲン、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ （ここでＲ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであることができる）によって置換された──縮合環系（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣＨ２ＣＯＯＨ によって場合によっては置換された異種原子を含むことができる）を形成することができる。
【００１５】
従って好適な触媒は、α− ケト酸、α− ケトラクトン、α− ケトラクタム、α− ケトアルデヒド、１，２−ジケトン、アルデヒドカルボン酸、ジアルデヒド、ジカルボン酸またはそれのエステル、キノンなどである。これの例は、グリオキサール、フェニルグリオキサール、メチルグリオキサール、ジアセタール、シュウ酸、マレイン酸、グリオキシル酸、グリオキシル酸エステル、フェニルグリオキシル酸、ピルビン酸、ピルビン酸エステル、フェニルピルビン酸、ベンジル、ｐ−ベンゾキノン、ｏ−ベンゾキノン、インジゴ、イサチン、Ｎ−メチルイサチン、イサチンスルホン酸、イサチン酢酸などである。好ましくは、イサチン及び置換されたイサチン、例えばＮ−メチルイサチン、イサチンスルホン酸、ジアセチル、グリオキシル酸またはそれのエステル、フェニルグリオキシル酸、ピルビン酸またはそれのエステル、フェニルグリオキサールまたはｐ−ベンゾキノンが使用される。特に好ましいものは、イサチン、Ｎ−メチルイサチン、イサチンスルホン酸、ジアセチル、グリオキシル酸、ピルビン酸またはｐ−ベンゾキノンである。上記カルボニル化合物は、場合によっては塩の形で使用することもできる。
【００１６】
上記カルボニル化合物は、それの種類に依存して、１〜３０モル％、好ましくは１〜２０モル％の触媒量で酸素と組み合わせて使用されるか（例えばイサチンまたはイサチンスルホン酸を使用する場合）、あるいは当モル量または出発化合物１モル当たりカルボニル化合物１．１ 〜５モル、好ましくは１．４ 〜３．５ モルの量で使用される。この際、上記カルボニル化合物は、適当な担体に担持させて、均一な形かまたは不均一な形で使用することができる。
【００１７】
本発明による反応は、好ましくは、酸素、例えば純粋な酸素の形、空気の形またはＮ２／Ｏ２ 混合物の形の酸素の存在下に触媒量のカルボニル化合物を使用して行われる。この場合、空気または酸素またはＮ２／Ｏ２ 混合物は、反応の最中に反応混合物中に吹き込まれる。これは特に、イサチンまたは置換されたイサチンを使用する場合に有利である。例えば、酸化剤として働くイサチンは、存在する酸素によって再生される。
【００１８】
上記反応は、常圧または高められた圧力下に行うことができる。それ故、圧力を好ましくは１〜７ｂａｒ 、特に好ましくは１〜５ｂａｒ に調節することが望ましい。
【００１９】
本発明方法における反応温度は、選択された圧力に依存して、５〜２００ ℃、好ましくは１５〜１５０ ℃、特に好ましくは５０〜１００ ℃である。
【００２０】
所望とする式Ｉのアルデヒドまたはケトンの単離は、凝集状態に依存して、慣用の単離方法、例えば抽出、蒸留、結晶化などの手段によって行われる。
【００２１】
好ましくは、式Ｉ中、Ａｒが、それぞれＯＨ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）またはＮＲ１Ｒ２ （Ｒ１及びＲ２はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである）、特に好ましくはＯＨまたはＣ１−Ｃ２−アルコキシによって置換された、最大で一つの異種原子を有する５または６員の芳香族環あるいは最大で一つの異種原子を有する縮合環系であり、そしてＲがＨまたは置換されていないかもしくは複置換された１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換されていないかもしくは置換されたベンジルまたはジフェニルメチルであり、そしてこの際、その置換基が、複素芳香族基、ハロゲン、ＮＯ２ 、Ｎ３、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１Ｒ２ またはＳＲ１ であり、ここで、Ｒ１及びＲ２が互いに独立してＨ、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを意味する、式Ｉで表されるアルデヒドまたはケトンを製造する方法が好適である。とりわけ特に好ましくは、本発明方法によって、ヒドロキシまたはポリヒドロキシベンズアルデヒド、例えば４−ヒドロキシベンズアルデヒド及び３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、またはアルコキシベンズアルデヒド、例えばｐ−メトキシベンズアルデヒド、またはケトン、例えばアセトフェノンが製造される。
【００２２】
式Ｉのアルデヒド及びケトンは、この際、高収率及び高純度で得られる。
【００２３】
【実施例】
例１：  イサチン及び酸素を用いた４−ヒドロキシフェニルグリシンの転化
４−ヒドロキシフェニルグリシン４．９ ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）及びイサチン０．７７ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を、９０℃で５０％濃度酢酸５０ｍｌ中に溶解した。次いで、激しく攪拌しながら、空気を１５．５時間導入した。反応の終了後、三倍量の水で希釈しそしてＭＴＢＥ（３×１００ｍｌ）で抽出した。各々得られた有機相を一緒にし、そしてこれをＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。２．４ ｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドが、赤みがかった褐色の生成物として得られた（収率：６８％、純度：７７重量％）。
例２：  イサチン−５− スルホン酸を用いた４−ヒドロキシフェニルグリシンの転化  攪拌装置及び強力冷却器を備えたシュミゾー（Ｓｃｈｍｉｚｏ） 社製２５０ｍＬ 容積の二重壁容器中で、４−ヒドロキシフェニルグリシン１６．６７ ｇ（１００ｍｍｏｌ） 及びイサチン−５− スルホン酸Ｎａ塩二水和物２．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ） を、酢酸８４ｍｌ及び水１５０ｍｌ からなる混合物中９０℃で攪拌し、そしてこの赤く染まった透明な反応溶液に空気（１８時間、１５０ 〜２００ ｍｌ／ 分） を導入管から吹き入れた。次いで、ＭＴＢＥ（ ３×１００ｍＬ）で抽出し、各々得られた有機相を一緒にして、これをＮａＨＣＯ３溶液で洗浄しそしてロータベーパー（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ） で回転濃縮させることによって最終生成物を単離した。９．７ ｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドが、９７．３重量％の純度でベージュ色の粉末状固形物（収率７９．４％）として得られた。
例３：
イサチンのスルホン化及び４−ヒドロキシフェニルグリシンの酸化反応へのその得られた生成物の触媒としての使用
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ容積の二首丸底フラスコ中で、イサチン３．０ ｇ（２０．４ｍｍｏｌ） を濃硫酸６．０ｍｌ（１０７ｍｍｏｌ）中に室温下で少しずつ加え、そして生じた暗赤色の粘性溶液を８０℃で攪拌した。反応が完了した後（３．５ 時間）、この溶液４．１７ｇ（約６ｍｍｏｌのイサチンスルホン酸に相当）を、強力冷却器を備えた１００ｍｌ 容積のシュミゾー社製二重壁容器中で水５０ｍｌ中にゆっくりと混ぜ入れた。この溶液に濃酢酸５０ｍｌ及び４−ヒドロキシフェニルグリシン１０．３ｇ（６０ｍｌ）を順次加え、９０℃に加熱しそして酸素（３０〜４０ｍｌ／ 分） を導入した。約２０時間後、ＭＴＢＥ（ ３×１００ｍｌ）での抽出を行った。各々得られた有機相を一緒にし、そしてこれをＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そしてロータベーパーで濃縮した。これよって、４−ヒドロキシベンズアルデヒドが、９７．０重量％の純度でベージュ色の生成物として得られた（５１％が単離された）。
例４：  ピルビン酸を用いた転化
ピルビン酸２．６ ｇ（２９．５ｍｍｏｌ） を、水５０ｍｌ中４−ヒドロキシフェニルグリシン３．３ ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えそして８０℃で６時間攪拌した。その生成物を、ＭＴＢＥ（ ３×５０ｍｌ） で抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、そして回転濃縮した。１．５ ｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドが、９２．６重量％の純度でベージュに染まった生成物として得られた（収率：６２％）。
例５：  グリオキシル酸を用いた転化
５０％濃度グリオキシル酸溶液４．５ ｇ（３０．６ｍｍｏｌ） を、水５０ｍｌ中４−ヒドロキシフェニルグリシン３．４ ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の溶液中に９０℃で加え、そして３時間攪拌した。その生成物をＭＴＢＥ（ ３×５０ｍｌ） で抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、そして回転濃縮した。０．９３ｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドが９８．５重量％の純度でベージュ色に染まった生成物として得られた（収率：３７．２％）。
例６：  ジアセチルを用いた転化
２５０ｍｌ 容積の三つ首フラスコ中で、４−ヒドロキシフェニルグリシン１９．９ｇ（１１９ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌ 中で攪拌し、濃塩酸（６．５ｍｌ） でｐＨ１に調節しそして８０℃に加熱した。この透明な溶液にジアセチル２６．３ｇ（２３９ｍｍｏｌ） を加えた。２．５ 時間後、ヒドロキシフェニルグリシンが完全に転化された。その溶液を、水（５０ ｇ） で希釈し、ＭＴＢＥ（１００〜１５０ｍｌ）で三回抽出しそして一緒にした有機相を回転濃縮した。粘り気のある残留物を水（２０ｍｌ）中に取り、次いで加熱し、そして分離した黒い油を６０〜７０℃で除去した。その水溶液から無色の結晶が析出した（９６．６重量％の純度で３．２ ｇ）。その母液から更に二つの画分を得た（０．７８ｇ；  ９４．２重量％及び１．３２ｇ；  ８４．２重量％）。総収量：５．３ ｇ（３６％）。
例７：  イサチンスルホン酸及び酸素を用いたＳ−メチルフェニルグリシンの転化  Ｓ−α− メチルフェニルグリシン１６．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びイサチンスルホン酸Ｎａ塩２．５ ｇ（１０ｍｍｏｌ）を希酢酸（５０ ％濃度）１７０ｍｌ 中に含んでなる混合物を９０℃で攪拌した。この混合物中に酸素を３１時間導入した。室温まで冷えた後、この混合物を各々ＭＴＢＥ １００ｍｌで二回抽出し、その各々のＭＴＢＥ相を一緒にしそして希ＫＯＨ ２００ｍＬ で中性になるまで洗浄した。減圧下に溶媒を除去した後、アセトフェノンを８０％の含有率で含む僅かに色のついた残留物（５．６ｇ） が得られた（収率：３６％）。
例８：  イサチンを用いたＳ−メチルフェニルグリシンの転化
Ｓ−α− メチルフェニルグリシン４９．６ｇ（３００ｍｍｏｌ）及びイサチン４．４ ｇ（３０ｍｍｏｌ）を希硫酸（３％）５００ ｇ中に含んでなる混合物を８５℃で攪拌した。この混合物中に酸素を１７時間導入した。室温まで冷えた後、この混合物を各々ＭＴＢＥ １００ｍｌで二回抽出し、そして生じたアセトフェノンを蒸留によって精製した。（収率：３４％、純度：９８ ＨＰＬＣ−ＦＩ％）。
例９：  イサチンスルホン酸を用いた３，４−ジヒドロキシフェニルグリシンの転化  ３，４−ジヒドロキシフェニルグリシン１８．３ｇ（１００ｍｍｏｌ） 及びイサチンスルホン酸ナトリウム塩２．５ ｇ（１０ｍｍｏｌ）を水１５０ｍｌ 及び濃硫酸６．２ ｇ中に含んでなる混合物を９５℃で攪拌した。この混合物中に酸素を１４時間導入した。室温まで冷えた後、この混合物を、各々ＭＴＢＥ１００ｍｌ で二回抽出し、そして得られた各々のＭＴＢＥ相を一緒にしそして希ＫＯＨ２００ｍｌで中性になるまで洗浄した。減圧下に溶媒を除去した後、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドが得られた（収率：６６％）。
比較試験１：  ＣｕＣｌ２ 及びＯ２を用いた４−ヒドロキシフェニルグリシンの転化［ ケミカルアブストラクツ（１９８２）： ５９７９８１ との比較］
２５０ｍｌ 容積の二重壁容器中で、４−ヒドロキシフェニルグリシン１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）０．８ ｇ（６ｍｍｏｌ） を水２００ｍＬ 中に溶解し、そして１０％濃度苛性ソーダ溶液（４６ ｇ） でｐＨ１０に調節した。９４℃において、酸素を１５時間（３０ｍｌ／分） 導入した。ＨＰＬＣ分析は、１５時間後に１００ ％の転化率において４１重量％の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを示した。ＭＴＢＥ（ ４×１００ｍｌ）で抽出することによって仕上げすると、８７重量％の純度で４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．８３ｇ（２５ ％） が得られた。
比較例２：ＣｕＣｌ２ 及びＯ２を用いた４−ヒドロキシフェニルグリシンの転化［ ケミカルアブストラクツ（１９８２）：５９７９８１ との比較］
１００ｍｌ 容積の二重壁容器中で、４−ヒドロキシフェニルグリシン５．０ ｇ（３０ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）４．０ ｇ（３０ｍｍｏｌ）を水７５ｍｌ中に溶解した。９０℃において酸素（２５ｍｌ／分） を導入しそして反応をＨＰＬＣによって追跡した。１０時間後及び８０％の転化率において、僅か６重量％の生成物が生じ、それに加えて、１７．２重量％の４−ヒドロキシベンズアミド及び一連の未特定の芳香族副生成物が確認された。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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