(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、明細書に定義された通りである）の化合物に関する。この化合物は、鬱病、不安、疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐又は疱疹後神経痛の治療又は予防に於いて特に使用するものである。    【化９２】2006503859.tif 000094
2006503859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006503859.tif 000091
［式中、Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０−であり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ若しくはＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はフルオロＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシを表し、
又はＲ２がＲ１に隣接するとき、これらは、一緒に結合して、窒素、酸素、硫黄、ＮＨ若しくはＮＲｃから選択された１個若しくは２個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環（但し、この環は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、フェニル、＝Ｏ又は＝Ｓから選択された１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、フェニル又はベンジルである。）を形成することができ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂを表し、又はシアノ、ＣＯ２Ｒａ若しくはＣＯＮＲａＲｂによって置換されたＣ１−４アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りである。）を表し、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の芳香族複素環式基（この基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、フェニル、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りであり、ｒはゼロ、１又は２である。）から選択された１個又は２個の基によって場合により置換されている。）を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルを表し、又はＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りである。）を表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３を表し、又はＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＣＯ２Ｒａを表し、（ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−６アルキルＲ１４、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ（ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａヘテロアリール、並びに（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択された１個、２個又は３個の置換基によって場合により置換された）フェニル）から選択された基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し、
又はＲ６は、式−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、下記に定義される通りである。）の基を表し、
又はＲ６は、オキソによって場合により置換された、＝Ｏ若しくは＝Ｓによって場合により置換された１個、２個若しくは３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の複素環式環によって置換された、式−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８の基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し、
Ｙは、Ｃ１−６アルキレン又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシを表し、又はヒドロキシルによって置換されたＣ２−４アルキルを表し、
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員のヘテロ脂肪族環から選択された基によって置換されたＣ２−４アルキルを表し、
又はＲ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はＣ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシル基によって場合により置換されたＣ１−４アルコキシから選択された１個若しくは２個の基によって場合により置換され、二重結合を場合により含有する、４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し（この環は、酸素若しくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２又はＮＨ若しくはＮＲｃ単位（式中、Ｒｃは前記定義された通りである。）の一部である第二窒素原子を場合により含有してよい。）、
又はＲ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、６個から１２個の環原子の非芳香族アザ二環式環系を形成し、
又はＹ、Ｒ７及びそれらが結合している窒素原子は、酸素環原子を場合により含有してよい４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、アリール、アリール（ＣＨ２）、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ１３、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−４アルキル（式中、Ｒａは、前記定義された通りである。）を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し、
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキルを表し、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルから選択された１個、２個若しくは３個の置換基によって場合により置換されたフェニルを表し、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ及びヘテロアリール（式中、Ｒａは、前記定義された通りである。）から選択された基によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１４は、ＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はヘテロアリールを表す。］
の化合物及びその医薬適合性の塩又はＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ若しくはＣ３−７シクロアルコキシ基であり、又はＲ１が基Ｒ２と一緒に、１個の酸素原子を含有する５員飽和環を形成し、この環がメチル基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、フッ素又は塩素原子である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素又はハロゲン原子又はフルオロＣ１−６アルコキシ基又は請求項１で定義された通りの５員芳香族複素環式基である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素又はフッ素である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素原子である、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素若しくはＣ１−６アルキル又は請求項１で定義された通りの２個又は３個の窒素原子を含有する５員複素環式環によって置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−である、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル又はＣＨ２ＯＲ１３（式中、該フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択された１個又は２個の置換基によって場合により置換されている。）である、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、水素、フッ素又はヒドロキシである、請求項１から９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉａ）：
【化２】
2006503859.tif 000092
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義された通りであり、Ｚは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−である。）
の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項１２】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊）−４’−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−（２’，２’−ジフルオロ）エトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニル−４’−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−４’−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル］−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン−７−イル］−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（モルホリン−１−イルカルボニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）−８−メチル−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
又はその医薬適合性の塩から選択された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
１位、２位、４’位及び５位の立体化学が、式（Ｉｂ）：
【化３】
2006503859.tif 000093
に示される通りである、請求項１から１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
治療で使用するための請求項１から１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１種の医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒に、請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
過剰のタキキニンに付随する生理学的異常症の治療又は予防方法であって、これが必要な患者に、タキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、前記方法。
【請求項１７】
疼痛若しくは炎症、偏頭痛、嘔吐、疱疹後神経痛、鬱病又は不安の治療又は予防のための、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
過剰のタキキニンに付随する生理学的異常症の治療又は予防のための薬物の製造のための、請求項１から１３の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
疼痛若しくは炎症、偏頭痛、嘔吐、疱疹後神経痛、鬱病又は不安の治療又は予防のための薬物の製造のための、請求項１から１３の何れか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキキニン拮抗薬として有用であるアザ二環式化合物の種類に関する。更に特に、本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬として有用である１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのスピロエーテル誘導体である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
2006503859.tif 000003
［式中、Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０−であり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ若しくはＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はフルオロＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシを表し、
又はＲ２がＲ１に隣接するとき、これらは、一緒に結合して、窒素、酸素、硫黄、ＮＨ若しくはＮＲｃから選択された１個若しくは２個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環（但し、この環は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、フェニル、＝Ｏ又は＝Ｓから選択された１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、フェニル又はベンジルである。）を形成することができ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂを表し、又はシアノ、ＣＯ２Ｒａ若しくはＣＯＮＲａＲｂによって置換されたＣ１−４アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りである。）を表し、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の芳香族複素環式基（この基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、フェニル、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りであり、ｒはゼロ、１又は２である。）から選択された１個又は２個の基によって場合により置換されている。）を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルを表し、又はＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りである）を表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３を表し、又はＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＣＯ２Ｒａを表し、（ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−６アルキルＲ１４、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ（ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａヘテロアリール、並びに（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択された１個、２個又は３個の置換基によって場合により置換された）フェニル）から選択された基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し、
又はＲ６は、式−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、下記に定義される通りである。）の基を表し、
又はＲ６は、オキソによって場合により置換された、＝Ｏ若しくは＝Ｓによって場合により置換された１個、２個若しくは３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の複素環式環によって置換された、式−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８の基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し、
Ｙは、Ｃ１−６アルキレン又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシルによって置換されたＣ２−４アルキルを表し、
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員のヘテロ脂肪族環から選択された基によって置換されたＣ２−４アルキルを表し、
又はＲ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はＣ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシル基によって場合により置換されたＣ１−４アルコキシから選択された１個若しくは２個の基によって場合により置換され、二重結合を場合により含有する、４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し（この環は、酸素若しくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２又はＮＨ若しくはＮＲｃ単位（式中、Ｒｃは前記定義された通りである。）の一部である第二窒素原子を場合により含有してよい。）、
又はＲ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、６個から１２個の環原子の非芳香族アザ二環式環系を形成し、
又はＹ、Ｒ７及びそれらが結合している窒素原子は、酸素環原子を場合により含有してよい４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、アリール、アリール（ＣＨ２）、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ１３、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−４アルキル（式中、Ｒａは、前記定義された通りである。）を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し、
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキルを表し、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルから選択された１個、２個若しくは３個の置換基によって場合により置換されたフェニルを表し、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ及びヘテロアリール（式中、Ｒａは、前記定義された通りである。）から選択された基によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１４は、ＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はヘテロアリールを表す。］
の化合物及びその医薬適合性の塩又はＮ−オキシドを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ若しくはＣ３−７シクロアルコキシ基であり、又はＲ１が基Ｒ２と一緒に、１個の酸素原子を含有する５員飽和環を形成し、この環がメチル基によって場合により置換されているものである。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい種類は、Ｒ１が、メトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、シクロプロポキシであり、又はＲ１が基Ｒ２と一緒に、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−若しくは−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−を表して、５員飽和環を完結し、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−若しくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−を表して、６員飽和環を完結するものである。最も特に、Ｒ１はメトキシ又はシクロプロポキシである。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ２が、水素、フッ素又は塩素原子、特に水素原子であるものである。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｒ３が、水素若しくはハロゲン原子又はフルオロＣ１−６アルコキシ基、特に、フッ素、トリフルオロメトキシ若しくは２，２，２−トリフルオロエトキシ、又は前記定義された通りの５員芳香族複素環式基であるものである。最も好ましくは、Ｒ３は、トリフルオロメトキシ又は５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−１−イル、特にトリフルオロメトキシである。
【０００８】
式（Ｉ）の特に好ましい種類は、Ｒ１がフェニル環の２位に結合しており、Ｒ３がフェニル環の５位に結合しているものである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｒ４が水素原子又はフッ素原子であるものである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ５が水素原子であるものである。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｒ６が水素原子又はＣ１−６アルキル基であるものである。最も特に、Ｒ６は水素又はメチルである。
【００１２】
また、Ｒ６が、前記定義された通りの２個又は３個の窒素原子を含有する５員複素環式環によって置換された、Ｃ１−６アルキル基、特に、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２、特別にＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物の種類も好ましい。
【００１３】
特に、５員環は、１，３−イミダゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−オキソ−１，３−イミダゾール−４−イル及び３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル（これらの環の何れも、基−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８によって場合により置換されている。）から選択された複素環式環である。
【００１４】
特に好ましい複素環式環は、
【００１５】
【化５】
2006503859.tif 000004
から選択される。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル又はＣＨ２ＯＲ１３（式中、該フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択された１個又は２個の置換基によって場合により置換されている。）を表すものである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｒ９が、水素、ＳＯ２Ｒｄ（特に、Ｒｄはフェニルである。）又はＣＯＮＲ７Ｒ８（特に、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルであり、又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシであり、又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキルであり、又はＲ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ又は窒素原子上でＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−２アルキル、フェニル若しくはベンジル基によって置換されたピペラジノ基を形成する。）を表すものである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ１０が、水素、フッ素又はヒドロキシを表すもの、特にＲ１０が水素であるものである。
【００１９】
本発明のある種の特に適切な化合物には、Ｒ３が、ピロール、フラン、チエン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジン及びテトラゾールから選択された基であり、それぞれのヘテロアリール基が、前記定義された通り場合により置換されているものが含まれる。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ３が、フラン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール及びテトラゾールから選択された基であり、それぞれのヘテロアリール基が、前記定義された通り場合により置換されているものである。
【００２１】
本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ３が、フラン、ピリジン、ピリミジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール及びテトラゾールから選択された基であり、それぞれのヘテロアリール基が、前記定義された通り場合により置換されているものである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい種類は、Ｒ３が、基
【００２３】
【化６】
2006503859.tif 000005
［式中、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ又は（ＣＨ２）ｒＮＲａＣＯＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、水素又はＣ１−４アルキルであり、ｒはゼロ、１又は２である。）である。］
であるものである。
【００２４】
場合により置換されたテトラゾリル基が特に好ましい。
【００２５】
Ｒ１５は、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキル、特にメチル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯＲａ又はＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びｒは、前記定義された通りである。）である。最も好ましくは、Ｒ１５はＣＦ３である。
【００２６】
本発明の化合物の一つの好ましい群は、式（Ｉａ）のもの及びその医薬適合性の塩である。
【００２７】
【化７】
2006503859.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｚは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−である。）。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｙ（存在する場合）は、直鎖、分枝鎖又は環式基であってよい。好ましくは、Ｙには、１個から４個の炭素原子、最も好ましくは１個又は２個の炭素原子が含まれる。特に好ましい基ＹはＣＨ２である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ７は、適切に、Ｃ１−４アルキル基であってよく、又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキル基であってよく、Ｒ８は、適切に、水素又はＣ１−４アルキル基であってよく、又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキル基であってよく、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、それらがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ又は窒素原子上で、Ｃ１−４アルキル基によって又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキル基によって置換されたピペラジノ基を形成するように結合することができる。
【００３０】
基ＮＲ７Ｒ８が、４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を表し、該環が二重結合を含む場合に、特に好ましい基は３−ピロリンである。
【００３１】
基ＮＲ７Ｒ８が、非芳香族アザ二環式環系を表す場合、このような系には、６個から１２個、好ましくは７個から１０個の環原子が含有されていてよい。適切な環には、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．２．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシル及び８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特に、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが含まれる。
【００３２】
Ｒ８が、１個又は２個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員のヘテロ脂肪族環によって置換されたＣ２−４アルキルを表す場合、適切な環には、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノが含まれる。窒素含有ヘテロ脂肪族環、特に、ピロリジノ及びモルホリノ環が特に好ましい。
【００３３】
特に適切な単位−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８には、ＹがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、ＮＲ７Ｒ８がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノ及びモルホリノであるものが含まれる。
【００３４】
特に、Ｙは好ましくはＣＨ２であり、ＮＲ７Ｒ８は好ましくは、ジメチルアミノ、アゼチジニル又はピロリジノ、特にジメチルアミノである。
【００３５】
全ての変化が、式（Ｉ）又は全ての置換基に於いて２回以上起こるとき、それぞれの発生に於けるその定義は、全ての他の発生でのその定義から独立である。
【００３６】
Ｒ９がオキソ（＝Ｏ）基を表す場合、Ｒ１０は存在せず、基Ｚは、実際に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表すことが認められる。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルキル」又は「アルコキシ」は、基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「フルオロＣ１−６アルキル」及び「フルオロＣ１−６アルコキシ」は、１個又は２個以上（特に、１から３個）の水素原子が、フッ素原子によって置換されたＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。同様に、用語「フルオロＣ１−４アルキル」は、１個又は２個以上（特に、１から３個）の水素原子が、フッ素原子によって置換されたＣ１−４アルキル基を意味する。フルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３が特に好ましく、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３が最も特に好ましい。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個又は２個以上（特に、１から３個）の水素原子が、ヒドロキシ基によって置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１−３アルキル基、特に、１個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されたもの、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＣ（ＣＨ３）２ＯＨが好ましい。
【００４０】
本明細書で引用されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すことができる。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルであってよい。
【００４１】
同様に、本明細書で引用されるシクロアルコキシ基は、例えば、シクロプロポキシ又はシクロブトキシを表すことができる。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基はプロパルギルである。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アリール」は、６個、１０個又は１２個の炭素原子を含有する単環式、縮合二環式又は線状二環式芳香族環を意味し、これらの環の何れも、１個、２個又は３個の、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルから選択された置換基によって場合により置換されている。このような基の特別の例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる。フェニルが特に好ましい。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、５個から１０個の環員（その１個から４個は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であってよい）を含有する単環式又は縮合二環式ヘテロ芳香族環を意味し、これらの環の何れも、１個又は２個の、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル又はフェニルから選択された置換基によって場合により置換されている。このような基の特別の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドール、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンズチアゾールが含まれる。フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルが特に好ましい。該環が置換されているとき、好ましい置換基には、メチル及びフェニル基が含まれる。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンは、フッ素及び塩素であり、他に記載しない限りフッ素が好ましい。
【００４６】
本発明の範囲内の特別の化合物には、下記のものが含まれる。
【００４７】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊）−４’−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−（２’，２’−ジフルオロ）エトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニル−４’−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−４’−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル］−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン−７−イル］−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（モルホリン−１−イルカルボニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）−８−メチル−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；
及びその医薬適合性の塩。
【００４８】
本発明の別の局面に於いて、式（Ｉ）の化合物は、医薬適合性の塩、特に酸付加塩の形で製造することができる。
【００４９】
医薬で使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の医薬適合性の塩である。しかしながら、他の塩が、本発明に従った化合物又はその非毒性の医薬適合性の塩の製造に於いて有用である。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、本発明に従った化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸のような医薬適合性の酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、アミン基の塩には、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル単位のような適切な有機基を有する第四級アンモニウム塩が含まれていてよい。更に、本発明の化合物が酸性単位を有する場合、その適切な医薬適合性の塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のような金属塩が含まれてよい。
【００５０】
これらの塩は、生成物の遊離塩基形を、塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中の又は真空中で若しくは凍結乾燥により除去される水のような溶媒中の、１当量以上の適切な酸と反応させることによる又は存在する塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上で他のアニオンに交換することによるような一般的な方法によって形成することができる。
【００５１】
本発明には、その範囲内に、前記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の必要な化合物に容易に転換させることができる、式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての一般的な方法は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年刊行、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」に記載されている。
【００５２】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内で変換を必要とし、親薬物分子を越えた改良された付与特性を有する、生物学的に活性の物質（「親薬物」又は［親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であってよい。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル又は硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化のような幾つかの代謝工程の結果としてであってよい。
【００５３】
本発明には、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及びその塩、例えば水和物が含まれる。
【００５４】
本発明に従った化合物は、少なくとも３個の不斉中心を有しており、従ってエナンチオマーとして及びジアステレオ異性体として存在する。全てのこのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００５５】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の好ましい化合物は、例えば、実施例１１の化合物によって有されるように、即ち、式（Ｉｂ）
【００５６】
【化８】
2006503859.tif 000007
に示されるように、１位、２位、４’位及び５位の立体化学を有する。
【００５７】
本明細書に列挙した種々の置換基の好ましい定義は、単独で又は組み合わせて、他の方法で記載されない限り、本発明の化合物についての一般式並びに式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）によって表される化合物の好ましい種類に適用するようにとることができることが認められる。
【００５８】
本発明は、更に、医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒に、１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
好ましくは、本発明に従った組成物は、経口、非経口若しくは直腸投薬用の又は吸入若しくは通気による投薬用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、水剤若しくは懸濁剤又は坐剤のような単位剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤又はウエハース剤のような経口組成物が特に好ましい。
【００６０】
本発明の化合物の配合のために適している医薬組成物の更に詳細な説明は、米国特許第６，０７１，９２７号（その内容は、参照してここに組み込まれる。）に開示されている（特に、第８欄、第５０行から第１０欄、第４行を参照されたい。）。
【００６１】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒にすることを含む方法を提供する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる、広範囲の種々の臨床的状態の治療で価値のあるものである。本発明の化合物が有用である、臨床的状態、使用及び治療方法の包括的リストは、米国特許第６，０７１，９２７号（その内容は、参照してここに組み込まれる。）に開示されている（特に、第１０欄、第１４行から第２２欄、第１８行を参照されたい。）。
【００６３】
特に、本発明の化合物は、種々の中枢神経系の障害の治療で有用である。このような障害には、鬱病若しくは更に特に抑鬱性異常症、例えば、単一エピソード若しくは再発性大（ｍａｊｏｒ）抑鬱異常症及び気分変調異常症又は双極性異常症、例えば、双極性Ｉ異常症、双極性ＩＩ異常症及び循環気質性異常症のような情緒異常症；広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック異常症、パニック異常症の経歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖症、例えば、特異動物恐怖症、社会恐怖症、強迫異常症、外傷後ストレス異常症及び急性ストレス異常症を含むストレス異常症並びに全般性不安症のような不安症が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物は、また、痛感及び疼痛の治療で特に有用である。疼痛が支配する疾患及び状態には、急性外傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格疼痛、脊髄疼痛、筋膜性疼痛症候群、頭痛、偏頭痛、会陰切開疼痛及び熱傷のような軟組織及び末梢損傷が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物は、また、呼吸器疾患、特に、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣のような過剰粘液分泌に付随するものの治療に於いて、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症及び日焼けのような炎症性疾患の治療に於いて並びに湿疹及び鼻炎のようなアレルギー性異常症の治療に於いて特に有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、また、潰瘍性大腸炎、クローン病及び過敏性腸管症候群のようなＧＩ管の炎症性異常症及び疾患を含む、胃腸（ＧＩ）異常症の治療に於いて特に有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、また、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭異常症、運動、手術、偏頭痛及び頭蓋内圧力に於ける変動により誘発される嘔吐のような、急性、遅延又は先行嘔吐を含む嘔吐の治療に於いて特に有用である。最も特に、式（Ｉ）の化合物は、癌化学療法で日常的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞毒性）薬により、癌の治療に於けるような放射線治療を含む放射線により誘発される嘔吐の治療に於いて、術後性吐き気及び嘔吐の治療に於いて使用されるものである。
【００６８】
本発明の化合物の優れた薬理学的プロフィールは、それによって望ましくない副作用の危険を最小にする、治療に於いて低用量でそれらを使用するための機会を提供する。
【００６９】
過剰のタキキニンに付随する状態の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、特に、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７０】
例えば、疼痛感覚の神経伝達を含む状態の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．００１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５から１０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１から４回、好ましくは一日当たり１回又は２回の処方で投薬することができる。
【００７１】
嘔吐の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０１から３ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１から４回、好ましくは一日当たり１回又は２回の処方で投薬することができる。
【００７２】
精神医学異常症の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０１から３ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１から４回、好ましくは一日当たり１回又は２回の処方で投薬することができる。
【００７３】
全ての治療で使用するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択された特別の化合物又は組成物のみならず、投薬の経路、治療する状態の性質並びに患者の年齢及び状態により変化し、最終的に主治医の裁量によるであろうことが認められる。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」には、上記の状態の何れかの発生又は再発を防止するための予防的使用が含まれる。
【００７５】
一般的方法（Ａ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【００７６】
【化９】
2006503859.tif 000008
の化合物と、式（ＩＩＩ）
【００７７】
【化１０】
2006503859.tif 000009
（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又は好ましくはヨウ素である。）
の化合物との、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン、ジメチルホルムアミド及びトリブチルアミン又はテトラブチルアンモニウムクロリド及びジメチルホルムアミド並びに還元剤、好ましくはギ酸又はギ酸カリウムのようなその塩と共に、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒を使用する還元的ヘック（Ｈｅｃｋ）反応による反応によって製造することができる。
【００７８】
他の一般的方法（Ｂ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
【００７９】
【化１１】
2006503859.tif 000010
（式中、それぞれのＲ４５は、Ｃ１−４アルキル基、好ましくはメチル又はｎ−ブチル基である。）
の化合物と、式（Ｖ）
【００８０】
【化１２】
2006503859.tif 000011
（式中、Ｒ５０は、トリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）又はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素若しくはヨウ素のような離脱基、特にトリフラート、臭素又はヨウ素である。）
の化合物との反応によって製造することができる。
【００８１】
この反応は、塩化リチウム及び遷移金属触媒、例えばトリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下で便利に実施される。この反応のための適切な溶媒には、芳香族炭化水素、例えばトルエン、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばジオキサンが含まれ、この反応は、８０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。続く二重結合の還元は、下記の一般的方法（Ｇ）の条件を使用して実施される。
【００８２】
他の一般的方法（Ｃ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、例えば、テトラヒドロフラン中でホウ水素化リチウム若しくはトリエチルホウ水素化リチウムのようなホウ水素化物又は水素化アルミニウムリチウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物を使用する、式（ＶＩ）
【００８３】
【化１３】
2006503859.tif 000012
の化合物の還元によって製造することができる。
【００８４】
他の一般的方法（Ｄ）に従って、Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケノキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ又はベンジルオキシである式（Ｉ）の化合物は、適切なアルキル−、フルオロアルキル−、アルケニル−、シクロアルキル−、シクロアルキルアルキル−又はアラルキル−ハロゲン化物、特にヨウ化物との、塩基の存在下での反応による、Ｒ１がヒドロキシである式（Ｉ）（以下、式（ＶＩＩ）
【００８５】
【化１４】
2006503859.tif 000013
として参照する。）の化合物の相互転換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）によって製造することができる。
【００８６】
適切な塩基には、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属が含まれる。この反応は、ほぼ室温で便利に実施される。
【００８７】
他の一般的方法（Ｅ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）
ＬＧ−Ｒ６ａ        （ＩＸ）
［式中、Ｒ６ａは、（Ｈ以外の）式（Ｉ）に関して定義された通りの式Ｒ６の基又はそのための前駆体であり、ＬＧは、アルキル−若しくはアリールスルホニルオキシ基（例えば、メシラート若しくはトシラート）又はハロゲン原子（例えば、臭素、塩素若しくはヨウ素）のような離脱基である。］
の化合物との反応による、Ｒ６ａが前駆体基である場合には、それを基Ｒ６に転化する（この方法に於いて、全ての反応性基を保護し、その後所望によって脱保護することができる。）ことによる、Ｒ６がＨである式（Ｉ）（以下、式（ＶＩＩＩ）
【００８８】
【化１５】
2006503859.tif 000014
として参照する。）の対応する化合物の相互転換によって製造することができる。
【００８９】
この反応は、一般的な方法で、例えば、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下で実施することができる。
【００９０】
基Ｒ６を導入するための適切な代替方法は、例えば、国際特許第ＷＯ９５／１８１２４号明細書に記載されている。
【００９１】
他の一般的方法（Ｆ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）
【００９２】
【化１６】
2006503859.tif 000015
の化合物から
（ａ）テトラヒドロフラン中でリチウムナフタレニドとの反応、この反応は、低温度、例えば約−７８℃の温度で実施される、又は
（ｂ）第一工程に於いて、酸化アルミニウムの存在下で、例えば、オキソンを使用するフェニルチオ単位の酸化、この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルムのような適切な溶媒中で、便利に室温で実施される、並びに第二工程に於いて、オルトリン酸水素二ナトリウムの存在下で、例えば、ナトリウムアマルガムを使用する、フェニルスルホニル単位の除去、この反応はアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒中で、低温度、例えば０℃から１０℃で実施される、
により製造することができる。
【００９３】
他の一般的方法（Ｇ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）
【００９４】
【化１７】
2006503859.tif 000016
（式中、点線は、結合（ａ）又は結合（ｂ）での二重結合を表す。）
の化合物の還元によって製造することができる。
【００９５】
適切な還元条件には、好ましくはアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール若しくはエステル、例えば酢酸エチル若しくは有機酸、例えば酢酸又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、パラジウム若しくは白金又はこれらの水酸化物若しくは酸化物のような金属触媒を使用する接触水素化又はトリフルオロ酢酸とトリエチルシランとを使用する還元が含まれる。
【００９６】
適切な手順の更に詳細なことは、付属する実施例中に記載する。
【００９７】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）のスタンナンを、低温度、例えば約−７８℃で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、ヨウ素によって処理することによって、対応するヨウ化物に転化させることにより製造することができる。次いで、適切な溶媒、例えばトルエン中で、高温度、例えば約１００℃で、例えば、α，α’−アゾイソブチロニトリル及び水素化トリブチルスズで処理することによって、ヨウ素を置換して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００９８】
また、式（ＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルを使用する、式（ＸＩＩ）
【００９９】
【化１８】
2006503859.tif 000017
の化合物の環化によって製造することができる。
【０１００】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）
【０１０１】
【化１９】
2006503859.tif 000018
のアセチレン化合物の部分還元によって製造することができる。
【０１０２】
この反応は、鉛毒の存在下で炭酸カルシウム上のパラジウムのような金属触媒（リンドラー触媒）を使用する接触水素化によって便利に実施される。他の適切な方法は、当業者に容易に明らかである。
【０１０３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）
【０１０４】
【化２０】
2006503859.tif 000019
の化合物から、及び例えば、一般的な方法論を使用してＯ−トリメチルシリルプロパルギルアルコールから製造したグリニャール試薬から、引き続いてヒドロキシ保護基を除去することによって製造することができる。
【０１０５】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような遷移金属触媒の存在下で、式（Ｒ４５）３ＳｎＨの化合物、例えばトリ（ｎ−ブチル）スタンナンとの反応、続く、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、例えば、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルを使用する脱水工程によって製造することができる。
【０１０６】
また、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）
【０１０７】
【化２１】
2006503859.tif 000020
（式中、Ｒ５０は、前記定義された通りである（好ましくはトリフラート基又は臭素若しくはヨウ素原子である。）。）
の化合物から、式（Ｒ４５）３Ｓｎ−Ｓｎ（Ｒ４５）３の化合物、例えばヘキサメチルジスタンナンとの反応によって製造することができる。この反応は、塩基、例えば炭酸リチウムと、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）のような触媒との存在下で便利に実施される。この反応のための適切な溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテルが含まれ、反応は、室温と１００℃との間の温度、例えば約６０℃で実施される。
【０１０８】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物から、塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下でケトンのエノール化、続く、適切な離脱基を導入することができる試薬（例えば、Ｒ５０が−ＯＳＯ２ＣＦ３である場合には、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン又はトリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を使用する。）との反応によって製造することができる。この反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、低温度、例えば−８０℃で便利に実施される。
【０１０９】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）
【０１１０】
【化２２】
2006503859.tif 000021
の化合物の還元によって製造することができる。
【０１１１】
適切な還元条件には、好ましくはアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール若しくはエステル、例えば酢酸エチル若しくは有機酸、例えば酢酸又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、パラジウム若しくは白金又はこれらの水酸化物若しくは酸化物のような金属触媒を使用する接触水素化又はトリフルオロ酢酸とトリエチルシランとを使用する還元が含まれる。
【０１１２】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）
【０１１３】
【化２３】
2006503859.tif 000022
の化合物から、３工程プロセスによって製造することができる。最初に、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、芳香族炭化水素、例えばトルエン又はエーテル、例えばジエチルエーテル又はこれらの混合物のような適切な非プロトン性溶媒中で、例えば、レッド−Ａｌ（Ｒｅｄ−Ａｌ）（登録商標）を使用して還元する。次いで、得られた化合物を、ヨウ素を使用してヨウ素化する。最後に、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）及び１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンのような遷移金属触媒並びにトリアルキルアミン、例えばイソプロピルジエチルアミンのような有機塩基の存在下で、一酸化炭素との反応により環化を起こさせる。この環化は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で便利に実施される。
【０１１４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶＩＩＩ）
【０１１５】
【化２４】
2006503859.tif 000023
の化合物との反応によって製造することができる。
【０１１６】
この反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適切な非プロトン性溶媒中で、臭化エチルマグネシウムの存在下で便利に実施される。
【０１１７】
式（Ｘ）の化合物は、（１−ヨード−シクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィドとの反応により、式（ＶＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１１８】
式（ＸＩ）の化合物は、トリフルオロ酢酸のような酸を使用する、式（ＸＩＸ）
【０１１９】
【化２５】
2006503859.tif 000024
の化合物の脱水によって製造することができる。この反応は、０℃と室温との間の温度で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような適切な有機溶媒を使用して、便利に実施される。
【０１２０】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）
【０１２１】
【化２６】
2006503859.tif 000025
の化合物と、好ましくはマグネシウムと式（ＩＩＩ）の臭化物とを使用して、式（ＩＩＩ）の化合物から製造したグリニャール試薬との反応によって製造することができる。このカップリング反応は、低い温度、例えば約０℃で、エーテル、例えばジエチルエーテルのような適切な溶媒を使用して、便利に実施される。
【０１２２】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、種々のプロセス、例えば、下記の反応順序（反応図式Ａ）によって又はこれと類似の方法によって製造することができる。
【０１２３】
【化２７】
2006503859.tif 000026
【０１２４】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩ）
【０１２５】
【化２８】
2006503859.tif 000027
の化合物から、好ましくはアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール又はエステル、例えば酢酸エチル又は有機酸、例えば酢酸又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、パラジウム若しくは白金又はこれらの水酸化物若しくは酸化物のような金属触媒を使用する接触水素化によって製造することができる。
【０１２６】
式（ＸＸＩ）（式中、Ｒ６は、ベンジル又はアリルである。）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）
【０１２７】
【化２９】
2006503859.tif 000028
の化合物（又は、式中、Ｏ−がＯＨである対応する化合物、この化合物は、臭化物又は塩化物イオンのような対イオンを伴う。）から、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、式Ｒ９ＣＨ＝ＣＨ２（特に、Ｒ９がシアノである場合）、ＳＯ２Ｒ１３（特に、Ｒ１３がフェニルである場合）又はＣＯ２Ｒ１３（特に、Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブチルである場合）のビニル化合物との反応によって製造することができる。この反応は、芳香族炭化水素、例えばトルエンのような非プロトン性溶媒中で便利に実施される。
【０１２８】
式（ＸＸＩＩ）とアクリロニトリルとの反応は、Ｒ９置換基が、二炭素ブリッジの炭素原子の何れか上に位置している化合物を製造するために特に適している。
【０１２９】
前記の式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、それらが市販されていない場合、例えば、付属する実施例に記載した手順を使用して又は当業者に容易に明らかである代替手順により、例えば、対応するフェノール誘導体から製造することができる。
【０１３０】
前記のプロセスの好ましい実施態様に於いて、Ｒ６はベンジル基である。前記の種々の還元反応は、ベンジル基を水素原子で便利に置き換えることができる。Ｒ６が水素原子である式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の他の化合物への特に好ましい前駆体であることが、前記のことから認められる。
【０１３１】
式（ＩＸ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物は、公知の化合物であり、本明細書に記載したものと同様の方法によって製造することができる。
【０１３２】
上記の一般的方法論は、本発明の別の化合物を製造するために、当業者に容易に明らかである方法を使用して適合させることができることが認められる。
【０１３３】
上記の合成順序の全ての間に、関係する分子の何れかの上の感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。これは、「有機化学に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナム・プレス社（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、１９７３年刊行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９１年刊行に記載されているもののような、一般的な保護基の手段によって達成することができる。この保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、便利な後の段階で除去することができる。
【０１３４】
本発明の例示した化合物を、国際特許第ＷＯ９３／０１１６５号明細書の第３６から３９頁に記載の方法により試験した。この化合物は、該試験方法で、１００ｎＭより小さいヒトＮＫ１受容体でのＩＣ５０で活性であることが見出された。
【０１３５】
下記の非限定実施例は、本発明の化合物の製造を例示するように機能する。
【０１３６】
説明１
Ｏ−ビニルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼン
アゾジカルボン酸ジエチル（１９ｍＬ、１２１ミリモル）を、４−トリフルオロメトキシフェノール（２０．５ｇ、１１５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３１．５ｇ、１２０ミリモル）及び２−ブロモエタノール（１０ｍＬ、１４１ミリモル）の攪拌した溶液に＋５℃で滴下により添加した。冷浴を取り除き、この反応混合物を環境温度で２０時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）、続いてヘキサン（２００ｍＬ）で処理した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）、続いて５０％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４０ｇ、１１８ミリモル）で処理した。この混合物を室温で３時攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性相をジエチルエーテル中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ビグロー（Ｖｉｇｒｅｕｘ）カラム（３００ｍｍ）を使用して大気圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留して、表題化合物（９．６４ｇ、４１％、沸点６４℃／２０ｍｍＨｇ）を無色液体として得た。
【０１３７】
【化３０】
2006503859.tif 000029
【０１３８】
説明２
Ｏ−シクロプロピルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼン
ジエチル亜鉛（２４ｍＬ、生、２３５ミリモル）を、ジメトキシエタン（２００ｍＬ）中の、Ｏ−ビニルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼン（説明１；９．６ｇ、４７ミリモル）、ジヨードメタン（３７．７ｍＬ、４７０ミリモル）の攪拌した溶液に、３０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を還流下で１３時間加熱し、室温にまで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、上の水性相をヘキサン（２×５０ｍＬ）中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ビグローカラム（３００ｍｍ）を使用して大気圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留して、表題化合物（６．７ｇ、６５％）を無色液体として得た。
【０１３９】
【化３１】
2006503859.tif 000030
【０１４０】
説明３
２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
ペンタン中のｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（１．７Ｍ、３０ｍＬ、５１ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＯ−シクロプロピルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼン（説明２；５．２ｇ、２３．７ミリモル）の攪拌した溶液に、−７８℃で１０分間かけて滴下により添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ＤＭＦ（８ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を、０℃まで９０分間かけて加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ヘキサン（３×３０ｍＬ）の中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル０−１０％）によって精製して、表題化合物（４．５９ｇ、８４％）を固体として得た。
【０１４１】
【化３２】
2006503859.tif 000031
【０１４２】
説明４
２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニルエチン
炭酸カリウム（６．１５ｇ、４４ミリモル）を、乾燥メタノール（５０ｍＬ）中の、２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（説明３；４．４ｇ、１７．８ミリモル）及びアセチルジアゾメチルホスホナート（６．１５ｇ、３２ミリモル）の攪拌した溶液に、＋５℃で添加した。この反応混合物を＋５℃で３０分間及び室温で３．５時間攪拌した。この混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ヘキサン（３×３０ｍＬ）の中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル０−４５％）によって精製して、表題化合物（４．２ｇ、９４％）を得た。
【０１４３】
【化３３】
2006503859.tif 000032
【０１４４】
説明５
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド
トルエン（２５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジン（２０ｇ、１１６ミリモル）の懸濁液を、還流下で３０分間加熱した。臭化ベンジル（２０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を還流下で６時間加熱し、次いで氷浴を使用して冷却した。固体残渣を濾過によって集め、エーテルで２回洗浄して、粗製Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（３６．５ｇ、９１％）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１４５】
【化３４】
2006503859.tif 000033
【０１４６】
説明６
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（説明５；４．９１ｇ、１４．３ミリモル）、フェニルビニルスルホン（４．２ｇ、２５ミリモル）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ミリモル）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を、還流下で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル１０−７０％）によって精製して、表題化合物（４．８４ｇ、７８％）を黄橙色フォームとして得た。イソヘキサン：ジエチルエーテルからの結晶化によって、生成物を黄色斜方晶として得た。
【０１４７】
【化３５】
2006503859.tif 000034
【０１４８】
説明７
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
炭素上１０％パラジウム（１ｇ）を、水（２ｍＬ）中のスラリーとして、メタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明６；１１ｇ、２５．６ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、３０ｐｓｉで１時間水素化した。この反応混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）のパッドに通して濾過した。このフィルターケークをジクロロメタン（１Ｌ）で洗浄し、一緒にした濾液を真空濃縮して、表題化合物（１０．８ｇ、９８％）を得た。
【０１４９】
【化３６】
2006503859.tif 000035
【０１５０】
説明８
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）エチニル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ、８ミリモル）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニルエチン（説明４；２．０ｇ、８．２ミリモル）の攪拌した溶液に、−７８℃で滴下により添加して、橙色溶液を形成し、この溶液は添加の終わりにすみれ色に変わった。この混合物を１０分間攪拌し、固体の無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（２ｇ、８．１ミリモル）を添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明７；２．９ｇ、６．７ミリモル）の溶液を、滴下により添加した。この反応混合物を０℃まで３０分間かけて加温し、０℃で１５分間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（２．４ｇ、５３％）を得、これを酢酸エチル：イソヘキサンから再結晶した。
【０１５１】
【化３７】
2006503859.tif 000036
【０１５２】
説明９
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［（Ｚ）−２−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヨードエテニル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）エチニル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明８；２．４ｇ、３．６ミリモル）を、熱乾燥トルエン（３５ｍＬ）中に溶解させ、室温にまで冷却し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）続いてレッド−Ａｌ（登録商標）（トルエン中３．４Ｍ、１．８ｍＬ、６．１２ミリモル）で処理した。この混合物を室温で２時間及び＋４０℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を−６０℃に冷却し、トルエン（３５ｍＬ）中のヨウ素（２．５ｇ、９．８ミリモル）の溶液を添加した。冷浴を取り除き、この混合物を環境温度で３０分間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液で処理し、１時間攪拌した。相を分離した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１．８８ｇ、６６％）を得た。
【０１５３】
【化３８】
2006503859.tif 000037
【０１５４】
説明１０
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−４’−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’（５’Ｈ）−フラン］−５‘−オン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［（Ｚ）−２−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヨードエテニル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明９；６９０ｍｇ、０．８６ミリモル）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（４５ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４０ｍｇ、１．５ミリモル）、エチルジ−イソプロピルアミン（０．７５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素（１ａｔｍ）の雰囲気下で＋５０℃で２４時間攪拌した。１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（４５ｍｇ、０．１ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１４０ｍｇ、１．５ミリモル）の追加の部分を添加し、この混合物を更に２４時間攪拌した。室温にまで冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル０−３５％）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、５８％）を得た。
【０１５５】
【化３９】
2006503859.tif 000038
【０１５６】
説明１１
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］−５−オン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２’−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’（５’Ｈ）−フラン］−５’−オン（説明１０；３４９ｍｇ、０．５ミリモル）、木炭上５％パラジウム（１ｇ、１ミリモル）及びエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、水素（１ａｔｍ）下で＋６５℃で２．５時間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、窒素ガスでフラッシュし、セライト（商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３．４：１の比でフェノール及びｎ−プロピル誘導体の混合物を得た。この混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．１５ｍＬ、０．９５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２９３ｍｇ、１．１ミリモル）及びメタノール（０．２ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。この混合物を水（１滴）でクエンチし、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル０−１００％）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６１％）を得た。
【０１５７】
【化４０】
2006503859.tif 000039
【０１５８】
説明１２
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］−５−オン
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（０．０５ｍＬ、０．３４ミリモル）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］−５−オン（説明１１；１５０ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液に添加した。白色沈殿が生成した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いでヘキサン（２ｍＬ）で処理し、−２０℃に冷却した。固体を濾別して、表題化合物（１００ｍｇ、６６％）を白色結晶として得た。
【０１５９】
【化４１】
2006503859.tif 000040
【０１６０】
説明１３
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、２０ｍＬ、３２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＯ−トリメチルシリルプロパルギルアルコール（５ｍＬ、３４．８ミリモル）の攪拌した−７８℃の溶液に添加した。３０分間後に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明７；４．６ｇ、１０．７ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液を添加することによってクエンチした。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１１．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）で、２０分間室温で処理した。この溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、１：１、３：２及び２：２  酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（４．１２ｇ、７９％）を得た。
【０１６１】
【化４２】
2006503859.tif 000041
【０１６２】
説明１４
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシプロペニル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
リンドラー触媒（２００ｍｇ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明１３；２．１ｇ、４．３ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で８時間攪拌し、次いでセライト（商標）に通して濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．８８ｇ、９０％）を得た。
【０１６３】
【化４３】
2006503859.tif 000042
【０１６４】
説明１５
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，５’−ジヒドロ−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
アゾジカルボン酸ジエチル、０．７ｍＬ、４．４ミリモルを、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシプロペニル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明１４；１．８ｇ、３．７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４ミリモル）の＋５℃の溶液に滴下により添加した。９０分後に、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄（×２）した。有機抽出液を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、１０、２０、３０及び５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（１．４８ｇ、８６％）を得た。
【０１６５】
【化４４】
2006503859.tif 000043
【０１６６】
説明１６
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−４’−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
酢酸パラジウム（１４０ｍｇ、０．６ミリモル）を、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，５’−ジヒドロ−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（説明１５；２．９ｇ、６．１５ミリモル）、２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシヨードベンゼン（７．３ｇ、１８．５ミリモル）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．７ｇ、６．１５ミリモル）、塩化リチウム（２．６ｇ、６２ミリモル）、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８ミリモル）、ギ酸カリウム（１．５６ｇ、１８．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の、脱気した懸濁液に添加した。この混合物を６０℃で７２時間攪拌し、次いでブラインと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を水で洗浄（×３）し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、５、１０、１５及び３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（２．０ｇ、４４％）を得た。
【０１６７】
【化４５】
2006503859.tif 000044
【０１６８】
説明１７
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［２−（１−フェニルチオシクロプロピルオキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（実施例１０；３１５ｍｇ、０．５６ミリモル）、１−ヨード−１−フェニルチオシクロプロパン（１．８ｇ、６．５ミリモル）、炭酸銀（１．０３ｇ、３．７ミリモル）及びトルエン（７ｍＬ）の混合物を、＋４０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、セライト（商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、６２％）を得た。
【０１６９】
【化４６】
2006503859.tif 000045
【０１７０】
説明１８
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，５’−ジヒドロ−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−４’−トリブチルスタンニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明１３；１．８ｇ、３．７ミリモル）の脱気した溶液に添加した。この混合物を＋５℃に冷却し、その後、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１．３ｇ、４．４ミリモル）を添加した。この混合物を室温にまで加温し、更に１８時間攪拌し、その後、トリフェニルホスフィン（１ｇ、３．７ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．６５ｇ、３．７ミリモル）を添加した。３時間後、この混合物を真空濃縮した。この残渣を、５及び１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（１５４ｍｇ、５．５％）を得た。
【０１７１】
【化４７】
2006503859.tif 000046
【０１７２】
説明１９
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン−２−オール
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９．４ｇ、１０２ミリモル）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、プロパン−１，２−ジオール（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ、１０６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１０８ｍｇ、０．８７ミリモル）の攪拌した溶液に＋５℃で添加した。この混合物を＋５℃で２時間そして室温で一晩攪拌し、次いでジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液、水（２回）及びブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して、表題化合物（２２．８ｇ、９７％）を得た。
【０１７３】
【化４８】
2006503859.tif 000047
【０１７４】
説明２０
２−（２−ヨード−４−トリフルオロメトキシフェニルオキシ）−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン
アゾジカルボン酸ジエチル（５ｍＬ、３１．８ミリモル）を、（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン−２−オール（説明１９；７．６ｇ、３３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（９．０ｇ、３４ミリモル）及び２−ヨード−４−トリフルオロメトキシフェノール（１０ｍＬ、３３ミリモル）の攪拌した溶液に室温で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１８．７ｇ）を得た。
【０１７５】
【化４９】
2006503859.tif 000048
【０１７６】
説明２１
２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２−ヨード−４−トリフルオロメトキシフェニルオキシ）−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン（説明２０；１６ｇ、２８ミリモル）の溶液の１０ｍＬを、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のマグネシウム削りくず（５ｇ、２０８ミリモル）の攪拌した混合物に滴下により添加した。１，２−ジブロモエタン（０．１ｍＬ）を添加した。発熱反応が開始した。この混合物を還流まで加温し、（２−ヨード−４−トリフルオロメトキシフェニルオキシ）−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン溶液の残りを滴下により添加した。この反応混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、２Ｍ塩酸水溶液でクエンチした。この混合物をイソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合物（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル０−１５％）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ、３６％）を得た。
【０１７７】
【化５０】
2006503859.tif 000049
【０１７８】
説明２２
２，３−ジヒドロ−７−ヨード−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン
ヨウ素（２．８ｇ、１１ミリモル）を、クロロホルム（６０ｍＬ）中の、２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン（説明２１；２．８ｇ、１２．８ミリモル）、トリフルオロ酢酸銀（Ｉ）（３．５ｇ、１５．８ミリモル）の攪拌した混合物に、少しずつ添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、セライト（商標）のパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をイソヘキサン（１５０ｍＬ）で処理し、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル０−４％）によって精製して、表題化合物（３．７６ｇ、８５％）を得た。
【０１７９】
【化５１】
2006503859.tif 000050
【０１８０】
説明２３
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（２５５ｇ、０．７４５モル）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍＬ）、トリエチルアミン（１５０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１Ｌ）の混合物を、還流下で１５時間加熱し、室温にまで冷却した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１Ｌ）の上に注ぎ、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合物（３×５００ｍＬ）の中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（７５０ｇ、イソヘキサン：ジエチルエーテル０−２０％）によって精製して、（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン及び（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オンの２：１混合物（２０５ｇ、７０％）を、黄橙色フォームとして得た。異性体をシリカゲル（イソヘキサン：ジエチルエーテル）上で分離し、イソヘキサン：ジエチルエーテルから結晶化させて、黄色斜方晶を得た。
【０１８１】
説明２３ａ：（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
【０１８２】
【化５２】
2006503859.tif 000051
【０１８３】
説明２３ｂ：（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
【０１８４】
【化５３】
2006503859.tif 000052
【０１８５】
説明２４
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明２３；２６ｇ、６６ミリモル）、木炭上１０％パラジウム（３．５ｇ、３．３ミリモル）、酢酸エチル（５０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で１時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で処理し、セライト（商標）のパッドに通して濾過した。フィルターケークをジクロロメタンで十分に洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物を固体（２６ｇ、１００％）として得た。異性体をシリカゲル（イソヘキサン：酢酸エチル）上で分離し、アセトン：イソヘキサンから結晶化させて、純粋なケトンを無色結晶として得た。
【０１８６】
６Ｒ＊−エピマー
【０１８７】
【化５４】
2006503859.tif 000053
【０１８８】
６Ｓ＊−エピマー
【０１８９】
【化５５】
2006503859.tif 000054
【０１９０】
説明２５
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３４ｍＬ、５５．４ミリモル）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＯ−トリメチルシリルプロパルギルアルコール（８ｍＬ、５２ミリモル）の攪拌した溶液に、−７８℃で滴下により添加した。この溶液を、注射器を経て、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明２４；Ｃ６エピマーの３：１混合物、５ｇ、１２．７ミリモル）の攪拌した溶液に、−７８℃で３０分間かけて添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、酢酸（３．１ｍＬ）でクエンチし、室温にまで加温し、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、続いてテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液で処理した。この混合物を３０分間攪拌し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（４．０５ｇ、７１％）を、Ｃ６エピマーの３：１混合物として得た。
【０１９１】
６Ｓ＊−エピマー
【０１９２】
【化５６】
2006503859.tif 000055
【０１９３】
６Ｒ＊−エピマー：（区別可能な信号）
【０１９４】
【化５７】
2006503859.tif 000056
【０１９５】
説明２６
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシプロペニル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−２−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−フェニル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明２５；Ｃ６エピマーの３：１混合物、４ｇ、８．９ミリモル）、リンドラー触媒（８００ｍｇ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で４５分間攪拌した。この反応混合物をセライト（商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、１００％）を、Ｃ６エピマーの３：１混合物として得た。
【０１９６】
６Ｓ＊−エピマー
【０１９７】
【化５８】
2006503859.tif 000057
【０１９８】
６Ｒ＊−エピマー：（区別可能な信号）
【０１９９】
【化５９】
2006503859.tif 000058
【０２００】
説明２７
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’（５’Ｈ）−フラン］
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシプロペニル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明２６；Ｃ６エピマーの３：１混合物、４．０ｇ、８．９ミリモル）、アゾジカルボン酸ジエチル（１．８ｍＬ、１１．４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ、１３．７ミリモル）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間攪拌した。この混合物を水（０．１ｍＬ）で処理し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで、続いてイソヘキサンで処理した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル０−２０％）によって精製して、表題化合物（３．１ｇ、８１％）を、Ｃ６エピマーの３：１混合物として得た。
【０２０１】
６Ｒ＊−エピマー
【０２０２】
【化６０】
2006503859.tif 000059
【０２０３】
６Ｓ＊−エピマー
【０２０４】
【化６１】
2006503859.tif 000060
【０２０５】
説明２８
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−４’−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’（５’Ｈ）−フラン］（説明２７；３．１ｇ、７．１７ミリモル）、２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニルヨージド（８．７ｇ、２２．１ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（２．０ｇ、６．２ミリモル）、塩化リチウム（３．４５ｇ、７７．５ミリモル）、ギ酸カリウム（２．８ｇ、３３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ、１．１ミリモル）、水（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を、＋７０℃で２０時間攪拌した。２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニルヨージド（３．６ｇ、９．１ミリモル）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．５６ミリモル）の追加のバッチを添加し、この反応混合物を＋７０℃で２４時間攪拌した。この混合物を室温にまで冷却し、水でクエンチし、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合物（３×１００ｍＬ）の中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル０−４５％）によって精製して、表題化合物（３ｇ、６０％）を得た。
【０２０６】
【化６２】
2006503859.tif 000061
【実施例１】
【０２０７】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［２−ヒドロキシ−（５−トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
リチウムナフタレニド（１８ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−４’−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（説明１６；２ｇ、２．７ミリモル）の−７８℃の攪拌した溶液に滴下により添加した。１５分間後に、この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、次いで室温にまで加温した。この混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮した。残渣を、５、１０及び２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（０．８８ｇ、６４％）を得た。
【０２０８】
【化６３】
2006503859.tif 000062
【実施例２】
【０２０９】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［２−ヒドロキシ−（５−トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（実施例１；１５０ｍｇ、０．２９ミリモル）、２−ブロモプロパン（５５ｍｇ、０．４４ミリモル）及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７３ミリモル）の混合物を、５０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中で１８時間攪拌した。この時間の後で、この混合物をブライン５０ｍＬの中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄（×３）し、次いで分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（８７ｍｇ、５４％）を得た。
【０２１０】
【化６４】
2006503859.tif 000063
【実施例３】
【０２１１】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−４’−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル］−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
アルキル化剤として２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンを使用して、実施例２と同様の方法で製造した。
【０２１２】
【化６５】
2006503859.tif 000064
【実施例４】
【０２１３】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニル−４’−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
アルキル化剤として２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナートを使用して、実施例２と同様の方法で製造した。
【０２１４】
【化６６】
2006503859.tif 000065
【実施例５】
【０２１５】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−４’−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル］−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
アルキル化剤として１−ブロモ−２−フルオロエタンを使用して、実施例２と同様の方法で製造した。
【０２１６】
【化６７】
2006503859.tif 000066
【実施例６】
【０２１７】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，５’−ジヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ミリモル）を、トルエン（１０ｍＬ）中の、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，５’−ジヒドロ−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−４’−トリブチルスタンニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（説明１８；１５０ｍｇ、０．２ミリモル）、塩化リチウム（５０ｍｇ、１．２ミリモル）、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシヨードベンゼン（１００ｍｇ、０．３ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）の脱気した懸濁液に添加した。この混合物を還流まで１８時間加熱した。冷却して、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）に通して濾過した。濾液を水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、１０、２０及び３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して表題化合物（１１５ｍｇ、８７％）を得た。
【０２１８】
【化６８】
2006503859.tif 000067
【実施例７】
【０２１９】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン−７−イル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’（５’Ｈ）−フラン］（説明１５；５００ｍｇ、１．０５ミリモル）、２，３−ジヒドロ−７−ヨード−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン（説明２２；１．１１ｇ、３．２２ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（３１０ｍｇ、０．９６ミリモル）、塩化リチウム（６４０ｍｇ、１．４８ミリモル）、ギ酸カリウム（４２０ｍｇ、５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．２１ミリモル）、水（０．２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、＋６５℃で２４時間攪拌した。２，３−ジヒドロ−７−ヨード−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン（０．７ｇ、２．０ミリモル）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ミリモル）の追加のバッチを添加し、この反応混合物を＋６５℃で４８時間攪拌した。この混合物を室温にまで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルの中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル０−４５％）によって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、４４％）を、エピマーの１：１混合物として得た。
【０２２０】
【化６９】
2006503859.tif 000068
【実施例８】
【０２２１】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−４’−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（説明２８；１．０６５ｇ、１．５２ミリモル）、木炭上１０％パラジウム（３４０ｍｇ、０．３２ミリモル）及びエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で＋６５℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、窒素ガスでフラッシュし、セライト（商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、９７％）を得た。
【０２２２】
【化７０】
2006503859.tif 000069
【実施例９】
【０２２３】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ、２ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］−５−オン（説明１２；１００ｍｇ、０．１７ミリモル）の攪拌した懸濁液に、＋５℃で添加した。冷浴を取り去り、この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、少量のＮａ２ＳＯ４飽和水溶液で処理し、１時間攪拌し、セライト（商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、続いてトリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．１ｍＬ、０．６４ミリモル）で処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、４８％）を得た。
【０２２４】
【化７１】
2006503859.tif 000070
【０２２５】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性ＨＣｌによる処理及びジクロロメタン：イソヘキサンからの再結晶によって製造した。
【０２２６】
ＨＣｌ塩：
【０２２７】
【化７２】
2006503859.tif 000071
【実施例１０】
【０２２８】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（説明１６；２．２ｇ、２．９７ミリモル）、木炭上５％パラジウム（３ｇ、１．４ミリモル）及びエタノール（５５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で＋７０℃で７０分間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、窒素ガスでフラッシュし、セライト（商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（１．７７ｇ、定量的）を得た。
【０２２９】
【化７３】
2006503859.tif 000072
【実施例１１】
【０２３０】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（実施例１０；６０ｍｇ、０．１１ミリモル）、アゾジカルボン酸ジエチル（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６８ｍｇ、０．２６ミリモル）、メタノール（０．２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで真空濃縮し、メタノール（２ｍＬ）続いて４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、ブラインで希釈し、ジクロロメタンの中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（５２ｍｇ、８４％）を得た。
【０２３１】
【化７４】
2006503859.tif 000073
【０２３２】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性ＨＣｌによる処理及び酢酸エチル：ジエチルエーテルからの再結晶によって製造した。
【０２３３】
ＨＣｌ塩：
【０２３４】
【化７５】
2006503859.tif 000074
【実施例１２】
【０２３５】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊）−４’−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
オキソン（４００ｍｇ、０．６５ミリモル）を、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［２−（１−フェニルチオシクロプロピルオキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（説明１７；８８ｍｇ、０．１２ミリモル）、湿潤酸化アルミニウム（１ｍＬの水中の５ｇのＡｌ２Ｏ３、３７０ｍｇ）及びクロロホルム（５ｍＬ）の攪拌した混合物に、室温で添加した。この反応混合物を５時間攪拌し、次いで濾過しそして濃縮して、粗製ジスルホン（９５ｍｇ）を得た。ナトリウムアマルガム（１０％、７００ｍｇ）を、ジスルホン（９５ｍｇ）、オルトリン酸水素二ナトリウム（７００ｍｇ）及びメタノール（５ｍＬ）の攪拌した混合物に、＋５℃で少しずつ添加した。反応が完結した後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、デカンテーションしそしてジクロロメタンの中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）によって精製して、表題化合物（３４ｍｇ、６０％）を得た。
【０２３６】
【化７６】
2006503859.tif 000075
【０２３７】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性ＨＣｌによる処理及び酢酸エチル：イソヘキサンからの再結晶によって製造した。
【０２３８】
ＨＣｌ塩：
【０２３９】
【化７７】
2006503859.tif 000076
【実施例１３】
【０２４０】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］塩酸塩
水酸化パラジウム２０ｍｇを、エタノール（３ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（実施例２；８４ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、４５ｐｓｉで、パル（Ｐａｒｒ）（登録商標）装置を使用して４時間水素化した。この混合物をセライト（商標）に通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、１５０：８：１、ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（４２ｍｇ、６０％）を得た。
【０２４１】
塩酸塩を、エーテル性ＨＣｌで処理することによって製造した。
【０２４２】
【化７８】
2006503859.tif 000077
【実施例１４】
【０２４３】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−（２’，２’−ジフルオロ）エトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］塩酸塩
実施例３から、実施例１３と同様の方法で製造した。
【０２４４】
【化７９】
2006503859.tif 000078
【実施例１５】
【０２４５】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニル−４’−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］塩酸塩
実施例４から、実施例１３と同様の方法で製造した。
【０２４６】
【化８０】
2006503859.tif 000079
【実施例１６】
【０２４７】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−４’−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル］−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］塩酸塩
実施例５から、実施例１３と同様の方法で製造した。
【０２４８】
【化８１】
2006503859.tif 000080
【実施例１７】
【０２４９】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］塩酸塩
木炭上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，５’−ジヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（実施例６；１１３ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、水（１ｍＬ）中のスラリーとして添加した。この混合物を、パル（登録商標）装置を使用して、５０ｐｓｉで２０時間水素化した。この混合物をセライト（商標）に通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、１８０：８：１、ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（８３ｍｇ、８６％）を得た。塩酸塩を、エーテル性ＨＣｌで処理することによって製造した。
【０２５０】
【化８２】
2006503859.tif 000081
【実施例１８】
【０２５１】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン−７−イル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン−７−イル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（実施例７；２００ｍｇ、０．２９ミリモル）、木炭上１０％パラジウム（３７５ｍｇ、０．３５ミリモル）及びエタノール（２５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で＋７０℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、窒素ガスでフラッシュし、セライト（商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９２％）を得た。
【０２５２】
【化８３】
2006503859.tif 000082
【実施例１９】
【０２５３】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｓ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン−７−イル］−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
ナトリウムアマルガム（１０％、２ｇ）を、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−［（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラン−７−イル］−１−フェニル−６−フェニルスルホニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（実施例１８；１６０ｍｇ、０．２６ミリモル）、オルトリン酸水素二ナトリウム（５００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）の攪拌した混合物に、＋５℃で少しずつ添加した。反応が完結した後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、デカンテーションしそしてジクロロメタンの中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）によって精製して、表題化合物（８３ｍｇ、６７％）を得た。
【０２５４】
【化８４】
2006503859.tif 000083
【０２５５】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性ＨＣｌによる処理及びジクロロメタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの再結晶によって製造した。
【０２５６】
ＨＣｌ塩：
【０２５７】
【化８５】
2006503859.tif 000084
【実施例２０】
【０２５８】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（モルホリン−１−イルカルボニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
工程（ａ）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（実施例８；９００ｍｇ、１．７３ミリモル）、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３７ｍＬ、１．７２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８００ｍｇ、３．０ミリモル）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。数滴の水を添加し、この混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］と（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−８−メチル−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］との１：１混合物（５００ｍｇ）を得た。この混合物をジクロロメタン（７ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、室温で２４時間攪拌しそして濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（６ｍＬ）で処理して、カルボン酸の溶液を生成した。
【０２５９】
工程（ｂ）−この溶液の一部（２ｍＬ）を、モルホリン（０．１５ｍＬ、１．７２ミリモル）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、２．７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７３ミリモル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ミリモル）で処理した。この混合物を４日間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上での分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
【０２６０】
【化８６】
2006503859.tif 000085
【０２６１】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性ＨＣｌによる処理及びジクロロメタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの再結晶によって製造した。
【０２６２】
ＨＣｌ塩：
【０２６３】
【化８７】
2006503859.tif 000086
【実施例２１】
【０２６４】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］；及び
【実施例２２】
【０２６５】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）−８−メチル−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］
実施例２０の工程（ａ）からの溶液の一部（２ｍＬ）を、３−メトキシプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．９４ミリモル）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、２．７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３００ｍｇ、１．５６ミリモル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ミリモル）で処理した。この混合物を４日間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上での分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）によって精製して、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−６−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（２１ｍｇ）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４’Ｓ＊，５Ｒ＊）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−６−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）−４’−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−８−メチル−１−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２’−フラン］（２１ｍｇ）を得た。
【０２６６】
実施例２１：
【０２６７】
【化８８】
2006503859.tif 000087
【０２６８】
実施例２２：
【０２６９】
【化８９】
2006503859.tif 000088
【０２７０】
実施例２１及び実施例２２の塩酸塩を、エーテル性ＨＣｌによる処理によって製造した。
【０２７１】
実施例２１のＨＣｌ塩：
【０２７２】
【化９０】
2006503859.tif 000089
【０２７３】
実施例２２のＨＣｌ塩：
【０２７４】
【化９１】
2006503859.tif 000090
【国際調査報告】
2006503859.tif 000095
2006503859.tif 000096