(57)【要約】キュービック液晶ゲル前駆体、バルクのキュービック液晶ゲル及びキュービック液晶ゲル粒子の分散物及びそれらの調製方法が開示されている。前記前駆体、ゲル及び分散物は皮膚浸透助剤として用い得る。前記前駆体、ゲル及び分散物は前記ゲル及び粒子の前記キュービック液晶構造に不利益に影響しないヒドロトロープを使用する方法により調製される。
2004502524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キュービックゲル前駆体を調製する方法であって：
１）（Ａ）ヒドロトロープと、（Ｂ）キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質を混合する工程、及び
２）任意選択的に（Ｃ）溶媒を添加する工程
により特徴付けられる方法であり、
その際、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は以下のように互いに関連する質量分率において混合され、
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、更に、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ≧０であり；ａ、ｂ、及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域には収まらないことを条件とし、及び組成物中の各成分の量は刺激の発生によりキュービック相ゲルが形成するような量であることを条件とする方法。
【請求項２】
３）刺激をあたえる工程
によって更に特徴付けられる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
刺激が：
（ａ）追加のヒドロトロープ、両親媒性物質、及び溶媒から成る群から選択される指定物質の添加、
（ｂ）ヒドロトロープの一部、両親媒性物質の一部、及び溶媒の一部から成る群から選択される物質の除去、
（ｃ）温度の変化、
（ｄ）ｐＨの変化、
（ｅ）塩の添加、
（ｆ）圧力の変化、及び
（ｇ）これらの組み合わせ
から成る群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
４）工程３）の後に、ヒドロトロープを除去する工程
によって更に特徴付けられる請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
キュービック液晶ゲル組成物を調製する方法であって：
１）（Ａ）ヒドロトロープと、（Ｂ）キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質とを含む成分を組成物中に混合する工程、及び
２）工程１）の前記生成物と（Ｃ）溶媒を混ぜ合わせる工程
によって特徴付けられる方法であり、
その際、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は以下のように互いに関連する質量分率において混合され、
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、更に、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ＞０であり；ａ、ｂ、及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域に収まることを条件とする方法。
【請求項６】
３）工程２）の後に、ヒドロトロープを除去する工程
によって更に特徴付けられる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１）（Ａ）ヒドロトロープ、
（Ｂ）キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質、及び任意選択的に
（Ｃ）溶媒
を含むキュービックゲル前駆体を分散させる工程によって特徴付けられ、
その際、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は以下のように互いに関連する質量分率において存在し、
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、更に、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ≧０であり；ａ、ｂ、及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域には収まらないことを条件とし、分散させる工程は
ａ）追加の（Ｃ）溶媒の中に前記前駆体を分散させること、及び
ｂ）前記前駆体の中に追加の（Ｃ）溶媒を分散させ、その後希釈すること、
から成る群から選択される方法により実施される、前駆体から直接キュービックゲル粒子の分散物を調製する方法。
【請求項８】
工程１ａ）が：
ｉ）流体剪断を適用すること、
ｉｉ）超音波を適用すること、
ｉｉｉ）小孔の膜から押し出すこと、
ｉｖ）クロスメンブレン乳化すること、
ｖ）対向するジェットから前駆体の流れと溶媒の流れとを衝突させること、及び
ｖｉ）溶媒及び前駆体の流れをマイクロミキサーの中で混合すること
から成る群から選択される方法により実施される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程１ｂ）が：
ｉ）前駆体の微細な霧を、溶媒の蒸気を含む環境に噴霧し、その後希釈すること；
ｉｉ）気化させた溶媒を前駆体の中にバブリングし、その後希釈すること
から成る群から選択される方法により実施される請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
２）工程１）の生成物を安定化させること
によって更に特徴付けられる請求項７、８、又は９に記載の方法。
【請求項１１】
３）工程２）の後、成分（Ａ）を除去する工程
によって更に特徴付けられる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
４）工程３）の間に又は後に、粒子を分離する工程
によって更に特徴付けられる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１）（Ｂ）キュービック液晶相を形成する能力がある固体の両親媒性物質をその融点以上まで加熱する工程、
２）工程１）の生成物を（Ａ）ヒドロトロープと混合する工程、
３）（Ｃ）水を添加する工程であって、
その際、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は以下のように互いに関連する質量分率において存在し、
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、更に、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ≧０であり；ａ、ｂ、及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上の等方性液体相領域内に収まることを条件とする工程、及び
４）ｉ）工程３）の生成物を（Ｃ）前記水中に分散させ、その後安定化させること；
ｉｉ）等方性液体を湿潤環境に噴霧し、十分な水で希釈して、キュービックゲル粒子のコロイド性の不安定な分散物を形成し、その後安定化させること；
ｉｉｉ）等方性液体を十分な水で希釈して、界面的に安定したエマルション相を形成し、前記エマルション相を立体的に安定化させ、その後更に追加の水で希釈すること；及び
ｉｖ）水を等方性液体に分散し、更に十分な水で希釈して不安定な粒子の分散物を形成し、その後安定化させること
から成る群から選択される経路により分散物を形成する工程
によって特徴付けられるキュービック液晶ゲル粒子の分散物を調製する方法。
【請求項１４】
４）工程３）の後に成分（Ａ）を除去する工程
によって更に特徴付けられる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
５）粒子を分離する工程
によって更に特徴付けられる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
１）（Ａ）ヒドロトロープ、
（Ｂ）キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質、及び任意選択的に
（Ｃ）溶媒
を含む前駆体を調製する工程であって、
その際、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は以下のように互いに関連する質量分率において存在し、
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、更に、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ≧０であり；及びａ、ｂ、及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上の等方性液体領域内の相軌道の開始点に収まることを条件とする工程；
２）工程１）の生成物を相軌道の終点に達するまで成分（Ｃ）で希釈する工程を特徴とする工程であって、その際、終点は相図における等方性液体領域とキュービック相含有領域との間の対応線上に存在する工程
によって特徴付けられるキュービック液晶相物質を製造する方法。
【請求項１７】
１）（Ａ）ヒドロトロープ、
（Ｂ）キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質、
（Ｃ）溶媒、及び
（Ｄ）活性成分、を含み、
その際、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は以下のように互いに関連する質量分率において混合され、
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、更に、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ≧０であり；ａ、ｂ、ｃは成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上の等方性液体領域に収まることを条件とし、及び組成物中の各成分の量は刺激の発生によりキュービック相ゲルが形成されるような量であることを条件とするキュービックゲル前駆体を調製する工程；及び
２）前駆体を基質に噴霧する工程
によって特徴付けられる基質に活性成分を送達する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、米国特許法（３５ＵＳＣ）§１１９（ｅ）に基づき、２０００年６月２９日出願の仮特許出願第６０／２１５，１１３号に次ぐ、優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はキュービック液晶組成物、その前駆体及びそれらの調製法に関する。更に特には、本発明はキュービック液晶ゲル粒子の分散物の改善された調製方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
「両親媒性物質」とは親水性及び疎水性（親油性）基の両方を有する分子を意味する。両親媒性物質は水性システムにおいて自然に自己結合して多様な種類の集合体を形成する。これらの集合体の例には層状相、六方相及びキュービック相が挙げられる。これらの相は熱力学的に安定である。これらの相における長距離秩序は、短距離秩序における液体様の特性との組み合わせにより「液晶相」の表記を生み出した。
【０００４】
（キュービックゲル前駆体）
液晶相（即ちバルクのキュービック液晶ゲル及びキュービック液晶ゲル粒子の分散物）は脂質及び極性液体のような両親媒性分子を包含する前駆体から形成し得る。キュービック液晶ゲル相の構造は温度の変化又は前駆体の希釈のような何らかのできごとに反応して形成し得る。幾つかの適用では、キュービックゲル前駆体は特別の適用に必要とされる場合にのみバルクのキュービック液晶ゲルを形成する。例えば前駆体は制汗剤に用いられてきており、この場合前駆体が汗（塩水）と接触した場合、非水溶性液晶相が形成する。結果として得られるバルクの液晶ゲルは孔を塞ぐキュービック又は六方の液晶構造を有する。前駆体はまた、例えば、モノグリセリドを含む前駆体及び活性成分を歯周ポケットのような貯蔵所の中に入れることにより、歯周病を治療する治療剤を供給するために用いられてきた。前駆体は唾液との接触により、バルクのキュービック液晶ゲルを形成し、次に治療剤の制御された放出を提供する。
【０００５】
しかし、これらの適用において、前駆体がバルクのキュービック液晶ゲルを形成するためには、幾つかの制御されることのない刺激（例えば汗をかく又は唾を出すこと）が、常に必要である。形成されたバルクのキュービック液晶ゲルの特性についてはいかなる制御も行われていない。その上、粒子状キュービック液晶ゲルは前駆体から直接には形成され得ない。そのため、バルク又は粒子状キュービック液晶ゲルのどちらかを直接形成する前駆体を提供することが本発明の１つの目的である。
本発明の更なる目的は制御された特性を有するバルク及び粒子状キュービック液晶ゲルを調製するために前駆体を使用する方法を提供することである。
【０００６】
（バルクのキュービック液晶ゲル）
液晶相は親水性及び疎水性の別個の領域を有し、そのため水溶性、油溶性、及び両親媒性化合物を溶解（可溶化する）、又は分散する能力が提供される。液晶相は添加成分の拡散を制限する高度な秩序構造であり、それにより制御された放出という目的のために有用になる。キュービック液晶相はペーストとして調製され、そのためその粘弾性特性のため、運搬手段として特に有用である。キュービック液晶相はまた、機械的に頑丈で及び物理的な分解に対して抵抗力があるため好都合である。
【０００７】
前もって調製された（即ち、上記の歯周病の治療中に、その場でではなく、投与の前に）バルクのキュービック液晶ゲルはまた、医薬物質の制御された放出のための貯蔵所として用い得る。しかし、バルクのキュービック液晶ゲルは、原材料の特性及びゲル自身の粘弾性特性により、調製するのは通常困難である。モノグリセリドのようなキュービック液晶相を生成する脂質は通常室温で蝋状の固体である。そのため、固体脂質を通る水の移動が遅いため、バルクのキュービック液晶ゲルは、高温において、長い時間において又は両方において平衡化することにより調製される。バルクのキュービック液晶ゲルを製造するために高温で長い保持時間を必要とする方法は、経済的に実用的ではなく、特に工業規模においてそうである。そのため、バルクのキュービック液晶ゲルを比較的低温（例えば室温）で、及び比較的短時間（例えば数分以内）で形成する方法を提供することは、本発明の更なる目的である。工業規模の量のバルクのキュービック液晶ゲルを調製するための、経済的で実用的な方法を提供することは本発明の更なる目的である。
【０００８】
バルクのキュービック液晶相は高粘度の固体様のゲルであり、これはキュービック液晶相の分散粒子を形成するための大規模の処理を困難にする。適切な混合及び均一化に伴う問題のため、バルクの固体及び固体様の物質の大規模処理は困難である。高エネルギーの入力が必要であり、このエネルギーは液晶構造を分解する可能性がある。例えば高速剪断を用いるような高エネルギーの入力処理は物理的に結晶構造を低下させる可能性がある。高温を用いるもののような高エネルギーの入力処理は液晶構造を構成する化合物を化学的に分解する可能性がある。その上、高エネルギーの入力処理は高価であり、そしてより正確な制御及び維持管理が必要である。そのため、バルクの固体の処理を伴う方法より、それほど高価でなく、より効率的である、キュービック液晶相物質を調製するための方法を提供することが本発明の１つの目的である。
【０００９】
（分散したキュービック液晶ゲル粒子）
層状相は二重層のシーティング構造を有する。層状相が過剰の水に分散する場合、層状相は小胞及びリポソームを形成する。「小胞」とは両親媒性分子の１つの二重層から成る囲まれた殻を意味する。「リポソーム」とは両親媒性分
子の２以上の二重層から成る囲まれた殻を意味する。小胞及びリポソームは回転楕円面であっても、長円体であっても、又は不規則な形をしていてもよいが；しかし回転楕円面の殻が最も安定である。
小胞及びリポソームは非平衡の状態であるという欠点があり、それは必然的にそれらが分解していくことを意味する。その上、小胞及びリポソームは製造するのに比較的高価である。そのため、安定でそれほど高価でない、小胞及びリポソームに代わるものを提供することは本発明の１つの目的である。
【００１０】
バルクのキュービック液晶ゲルはまた、粒子を形成するように分散させることができる。キュービック液晶相の分散粒子は構造的に小胞及びリポソームとは別個のものである。分散したキュービックゲル粒子は、共連続のキュービック内部構造と共にキュービック又は球状の外部構造を有する。共連続のキュービック内部構造は別個の親水性及び親油性領域を有し、Ｓ．ハイド（Ｓ．Ｈｙｄｅ）らの、Ｔｈｅ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｏｆ Ｓｈａｐｅ、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、アムステルダム（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、１９９７年、第１章及び４章に記載されている。
通常、キュービック液晶ゲル粒子は均一なバルクのキュービック液晶ゲルの分裂及び分散を経て形成される。分裂は多糖類、タンパク質、両親媒性高分子及び脂質、両親媒性ポリマー及び両親媒性化合物のような、分裂解剤との組み合わせにより行われる。分裂はまた、例えば高速剪断粉砕（ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｌｌｉｎｇ）、又は音波処理のような高エネルギー入力処理の使用を必要とする。
【００１１】
バルクのキュービック液晶ゲルのような固体及び固体様物質の分裂及び分散は大きなエネルギーの入力及び保持時間がない上記の非常に小規模な処理（例えばおよそ数グラム又はそれより少ない程度）では困難で、非実用的である。
このことが分散したキュービックゲルの工業規模での製造を高価で非実用的なものにしている。その上、高エネルギーの入力処理は、小胞及びリポソームのような非平衡構造を作り出す。そのため、分裂工程を必要としない、分散したキュービック液晶ゲル粒子の製造手段を開発することが本発明の１つの目的である。
【００１２】
希釈による均一な核生成により即座にキュービックゲル粒子を形成する方法を提供することは、本発明の更なる１つの目的である。工業規模の量の、キュービック液晶ゲル粒子の分散物を調製するための、経済的で実用的な方法を提供することは、本発明の更なる目的である。
【００１３】
（発明の概要）
キュービック液晶相ゲルはヒドロトロープの存在の下に調製し得ることが、驚くべきことに見出された。（ヒドロトロープは液晶物質を崩壊することでのその効率の良さで、皮肉にも既知である。ピアスン，Ｊ．Ｔ．（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．）、スミス，Ｊ．Ｍ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍ．）著「液晶システムの安定性についてのヒドロトロピックの塩の影響（Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｃ Ｓａｌｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ｊ．ファーム、ファーマック（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．）２６、１２３〜１２４（１９７４年）を参照のこと。本発明は、キュービックゲル前駆体、バルクのキュービック液晶ゲル又はキュービック液晶ゲル粒子の分散物の形態であり得る組成物に関する。前記前駆体は：（Ａ）ヒドロトロープと、（Ｂ）キュービック液晶相構造を形成する能力がある両親媒性物質を含む。前記バルクのキュービック液晶ゲルは、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）溶媒を含む。前記分散したキュービック液晶ゲル粒子は成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び好ましくは（Ｄ）安定剤を含む。本発明は更に、上記の組成物を調製する方法に関する。本発明の方法は、成分（Ｂ）が室温で固体である場合は、成分（Ｂ）のバルクの固体の処理は除外できる可能性があるという点、及び液晶構造を有する粒子の分散物を形成するために、バルクの液晶物質を分散するための方法に必要な分裂工程は、キュービックゲル前駆体から直接キュービックゲル粒子の分散物を調製することにより、除外できる可能性があるという点において、工業的に好都合である。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本開示全般にわたり、出版物及び特許を参照する。本明細書において引用した米国特許は、すべて参照として本明細書に組み込まれている。
本明細書において用いられる全ての百分率、割合及び比率は、特に指定しない限り重量に基づく。全ての測定は、特に指定しない限り２５℃で行う。
【００１５】
（用語の定義と用法）
以下に本明細書において使用する用語の定義を記載する。
「両親媒性物質」とは親水性基及び疎水性（親油性）基の両方を有する分子を意味する（例えば界面活性剤、脂質及びポリマー）。
「バルクのキュービックゲル」とは通常の、又は反転したキュービック液晶構造を有する粘稠な、構造的に等方性のゲル（透明、半透明又は不透明）を意味し、ヒドロトロープ、界面活性剤及び溶媒の相挙動を表す相図のキュービック液晶領域に適合する組成物を有する。バルクのキュービックゲルはまた、本明細書において、バルクのキュービック液晶ゲルと呼ばれる場合がありうる。
【００１６】
「コロイド的に安定」とはキュービックゲル粒子が溶媒に分散した場合、長時間にわたって粒子が合体、凝集又は粒塊しないことを意味する。
「キュービックゲル前駆体」とは刺激による作用でキュービック液晶相を形成するであろう形成体を意味する。刺激は追加のヒドロトロープ、両親媒性物質又は溶媒のような幾つかの指定された物質の追加、一部のヒドロトロープ、両親媒性物質又は溶媒のような幾つかの指定された物質の除去；温度の変化、圧力の変化、塩の追加；又は水性システムにおけるｐＨの変化である可能性がある。「キュービックゲル前駆体」はまた、本明細書においてキュービック液晶ゲル前駆体と呼ばれる場合がありうる。
【００１７】
「キュービックゲル粒子」はバルクのキュービックゲルの分散した形態であり；技術的に溶媒、等方性液体相、層状相のどれか又はこれらの二つの組み合わせと平衡であるキュービック液晶ゲルである。
「ゲル」は粘弾性的に半固体システムである。ゲルにはバルクのキュービックゲル及びキュービックゲル粒子の分散物などのキュービック液晶物質が挙げられる。
【００１８】
「ヒドロトロープ」とは界面活性剤型分子（少なくとも１つの親水性基及び少なくとも１つの疎水性基を含む）を意味し、この分子は短かすぎる、又は溶解しすぎる疎水性基を、又は不溶性過ぎる、又は大きすぎる親水性基を有するため界面活性剤の相挙動を示さない。ヒドロトロープは高度に水溶性であり、溶液中で集合体（例えばミセル）を形成しない。ヒドロトロープは両親媒性物質を溶解する。ヒドロトロープ及び両親媒性物質の混合物の溶媒による希釈により、ヒドロトロープはキュービック液晶相の形成を妨げない。ヒドロトロープは弱極性、あるいは水溶液中の非水溶性分子（モノオレインのような）の混和性を高めるが；この効果は一般に「逆塩析」として既知である。ヒドロトロープは上記の屈水性の特性を示すために、通常相当な濃度（即ち１％以上）で存在する。
【００１９】
「Ｌ１」とは希釈された液相を意味する。
「Ｌ２」とは濃縮された液相を意味する。
「脂質」とは相当な部分の脂肪族又は芳香族炭化水素を含有する中間分子量のいかなる両親媒性分子をも意味する。
「ペースト」とは局所適用の液体を意味し、好ましくは動物（好ましくは人間）の皮膚への適用であり、その粘度は、非溶解の、並びに溶解した固体の存在により流れが大きく妨げられる点まで高められている。
「安定剤」とは分散した相の粒子の集合化、合体、凝集を妨げる剤である。安定剤は分散したキュービックゲル粒子にコロイド状の安定性を付与する。安定剤には、ポリマー、粒子の表面上に吸着する小さい粒子状物質、イオン性物質及び粒子の表面に吸着された液晶相が挙げられる。
【００２０】
「界面活性剤」とは水中で次の特性：（１）界面張力を減少する、及び（２）低濃度の溶液中において自己集合することを示す両親媒性物質を意味する。
「熱力学的に安定」とはシステムが最低のエネルギー状態にあることを意味する。
【００２１】
（組成物）
本発明は、キュービックゲル前駆体、バルクのキュービックゲル及びキュービックゲル粒子に関する。
【００２２】
（キュービックゲル前駆体）
キュービックゲル前駆体は（Ａ）ヒドロトロープ及び（Ｂ）両親媒性物質を含む。前駆体は任意選択的に更に（Ｃ）溶媒を含んでもよい。前駆体はキュービック相ゲルを形成してはならない。
【００２３】
（ヒドロトロープ）
成分（Ａ）はヒドロトロープである。ヒドロトロープは（Ｂ）両親媒性物質を溶解する能力がある。ヒドロトロープ及び両親媒性物質、並びに溶媒の混合物の希釈によりヒドロトロープはキュービック液晶相の形成を妨げてはならない。好ましいヒドロトロープは等方性液体相に分散したキュービックゲル粒子の形成を許す。
好適なヒドロトロープにはアルコール類；多価アルコール類；アルコールエトキシレート類；モノ−及びポリ−糖類から得られる界面活性剤類；エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー類；脂肪酸エトキシレート類；ソルビタン誘導体類；酪酸ナトリウム；ニコチンアミド；塩酸プロカイン；及びエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びポリグリセリルエステル類及びそのエトキシル化誘導体類；それらの組み合わせ；及びその他のものが挙げられる。
【００２４】
好ましいヒドロトロープの例にはメタノール及びエタノールのようなアルコール類及び１，４−ブタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールのような多価アルコール類が挙げられる。好ましいアルコールにはエタノールが挙げられる。好ましい多価アルコールには１，４−ブタンジオールが挙げられる。他の好ましいヒドロトロープには酪酸ナトリウム、ニコチンアミド及び塩酸プロカインが挙げられる。理論により制限されることを望まないが、ヒドロトロープが約１０％までの量で存在する場合は、ヒドロトロープはキュービック液晶相を形成するのに十分な親水性を有さなければならないと考えられている。
【００２５】
化合物が成分（Ａ）として用いるのに好適であるか否かは、当業者により過度の実験をせずに判断され得る。この判断は、ヒドロトロープとしての使用を試験される化合物、選択された両親媒性物質、及び選択された溶媒を含む組成物を調製すること、及びこの組成物を平衡化させることにより、例えば下の参照例１に記載の方法により行われ得る。組成物がキュービック相を、又は別の相と共にキュービック相を形成すれば、このヒドロトロープは本発明で用いるのに好適である。組成物がキュービック相を、又は等方性液体と共にキュービック相を形成すれば、このヒドロトロープは好ましい。
【００２６】
組成物がキュービック相を形成するか否かを判断するのに偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）が用いられ得る。ＰＬＭは、ローリン，Ｒ．Ｇ．（Ｌａｕｇｈｌｉｎ，Ｒ．Ｇ．）著、ジャーナル・オブ・コロイド・インターフェース・サイエンス（Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．）、５５、２３９〜２４２（１９７６年）に記載のように、偏光顕微鏡、又は組立て式のライトボックスにおいて行われ得る。偏光顕微鏡の組織が試料の相／コロイド状態を決定する。層状及び六方相は複屈折（ヘクト，Ｅ（Ｈｅｃｈｔ，Ｅ．）著、光学（Ｏｐｔｉｃｓ）、第２版、アディソン−ウェスリー出版社（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、リーディング（Ｒｅａｄｉｎｇ）、マサチューセッツ州、２８２〜２８９頁（１９８４年）参照）、及び独自の構造、例えばマルチーズクロス（Ｍａｌｔｅｓｅ Ｃｒｏｓｓｅｓ）（ローズヴィアー，Ｆ．Ｂ．（Ｒｏｓｅｖｅａｒ，Ｆ．Ｂ．）著、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミスツ・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ Ｓｏｃ．）、３１、６２８〜６３８頁（１９５４年）参照）を与える。これは、これらの特定の相の異方性相構造及び偏光に関するそれらの配向の結果である。しかし、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びキュービック相は複屈折を全く示さず、さらに顕微鏡において暗く見える。複屈折は試料の厚さの関数であり、そのため光学顕微鏡で見るのは時において困難である。その代わりに、バルクの試料は非常に厚い試料にたいして確実な前述のライトボックスに設置し得る。
【００２７】
キュービック相は非常に粘稠であり、一方他の相（即ち、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３）は水のようにそれほど粘稠ではない。そのため、バルクの固体様の粘弾性特性と共に、複屈折の欠如はキュービック相の存在を示唆する。
【００２８】
（キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質）
成分（Ｂ）はキュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質である。
成分（Ｂ）は単一の両親媒性物質又は２以上の両親媒性物質の組み合わせ（例えば混合物）である可能性もある。好適な両親媒性物質は成分（Ａ）及び（Ｃ）溶媒の存在下で、キュービック液晶相を形成する能力がなければならない界面活性剤である。両親媒性物質は親水性基及び親油性基を含む。好適な親水性基及び好適な親水性基の選択方法は、ローリン，Ｒ．Ｇ．（Ｌａｕｇｈｌｉｎ，Ｒ．Ｇ．）の界面活性剤の水性相の挙動（Ｔｈｅ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｈａｓｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９４年、２５５頁；及び国際特許公開番号ＷＯ９９／１２６４０、１２頁に開示されている。
【００２９】
【表１】
2004502524.tif 000003
【００３０】
【表２】
2004502524.tif 000004
【００３１】
【表３】
2004502524.tif 000005
【００３２】
【表４】
2004502524.tif 000006
【００３３】
【表５】
2004502524.tif 000007
【００３４】
表１〜５において、Ｒは炭化水素基、好ましくはアルキル基を表す。Ｍは金属原子を表す。ｎは１、２又は３である。Ｘはハロゲン原子を表す。表１〜５の基は代表的なものであり、本請求項に規定した本発明の範囲を制限しようとするものではない。当業者は過度の実験をせずに適切な親水性基を選択し得るであろう。
好適な親油性基には一価の炭化水素基、置換された一価の炭化水素基及びシロキサンが挙げられる。好適な一価の炭化水素基は６〜２２個の炭素原子を有し、好ましくは８〜２２個の炭素原子を有し、より好ましくは１０〜１８個の炭素原子を有する。置換された一価の炭化水素基には、ハロゲン化された一価の炭化水素基が挙げられ、通常６〜２２個の炭素原子を有する。一価の炭化水素基及び置換された一価の炭化水素基は飽和又は不飽和、分岐鎖又は非分岐鎖である。
【００３５】
好ましい分岐鎖炭化水素基は通常８〜２２個の炭素原子を有する。好ましい直鎖炭化水素基は８〜１８個の炭素原子を有する。
好適な親油性基はＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／１２６４０、１２〜１３頁に開示されている。当業者は過度の実験をせずに適切な親油性基を選択され得るであろう。
成分（Ｂ）のための好適な両親媒性物質にはまた、米国特許第５，７５６，１０８号に開示されているものが挙げられる。これらには、３，７，１１，１５−テトラメチル−１，２，３−ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、Ｎ−メチルグルカミンのＮ−２−アルコキシカルボニル誘導体及び不飽和脂肪酸モノグリセリドが挙げられる。
【００３６】
成分（Ｂ）に好適な両親媒性物質にはＨＬＢ値２．１〜４．６を有する界面活性剤が挙げられ、ポーター，Ｍ．Ｒ．（Ｐｏｒｔｅｒ，Ｍ．Ｒ．）著、界面活性剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）、第２版、ブラッキー・アカデミック＆プロフェッショナル（Ｂｌａｃｋｉｅ Ａｃａｄｅｍｉｃ ＆ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）、１８８〜２３６頁を参照のこと。
成分（Ｂ）として用いる界面活性剤の好ましい種類は以下の一般式を有するモノグリセリドを含む：
【００３７】
【化１】
2004502524.tif 000008
【００３８】
Ｒは６〜２２個の炭素原子の、好ましくは８〜２２個の炭素原子の、より好ましくは１０〜１８個の炭素原子の一価の炭化水素基；及び６〜２２個の炭素原子の一価のハロゲン化炭化水素基から成る群から選択される。この一価の炭化水素基は飽和又は不飽和、分岐鎖又は非分岐鎖であり得る。好ましい分岐鎖炭化水素基は通常８〜２２個の炭素原子を有する。好ましい直鎖炭化水素基は８〜１８個の炭素原子を有する。好ましいモノグリセリドは融点≧４０℃を有する。国際特許公開番号ＷＯ９９／１２６４０は、キュービック液晶相を形成する可能性のある好適な両親媒性物質について１２〜１３及び２８〜３１ページに開示している。
【００３９】
成分（Ｂ）のための好ましい両親媒性物質には、モノグリセリド界面活性剤類、例えばグリセロールモノオレエート（ＨＬＢ３．８）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）、エトキシル化アルコール界面活性剤類、例えばＣ１２ＥＯ２、Ｃ１２ＥＯ２３及びＣ１６ＥＯ３が挙げられ、ＥＯはエチレンオキシド基を表し（リンチ（Ｌｙｎｃｈ）ら「Ｃ１２Ｅ２−水システムにおける、水性相の挙動及びキュービック相含有エマルション（Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｈａｓｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｃｕｂｉｃ Ｐｈａｓｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃ１２Ｅ２−Ｗａｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ）、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）、１６巻、Ｎｏ．７、３５３７〜３５４２頁（２０００年）参照）、モノリノレイン及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４０】
モノグリセリドが溶媒及びヒドロトロープとの混合によりキュービック液晶相を形成するのに十分な純度を有する限り、モノグリセリドは成分（Ｂ）として好適である。モノグリセリドは通常約４０％より多くから１００％までの純度であり、好ましくは約８２．５から１００％までの純度である。しかし、約４０％未満の純度を有するモノグリセリドもまた、好適かもしれない。
幾つかのジグリセリド及びトリグリセリドの不純物は、モノグリセリドがキュービック液晶相を形成するのを妨げる可能性がある。そのため、モノグリセリドには好ましくは、モノグリセリドがキュービック液晶相を形成するのを妨げるほど高い量のジグリセリド及びトリグリセリドの不純物がない。
【００４１】
好適なモノグリセリドは当該技術分野において既知であり、市販されている。好ましいモノグリセリドにはグリセロールモノオレエートが挙げられ、商品名ジモダン（ＤＩＭＯＤＡＮ（登録商標））として、デンマークのグリンステッド・プロダクツＡ／Ｓ（Ｇｒｉｎｄｓｔｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａ／Ｓ）の名前で事業経営中のダニスコＡ／Ｓ（Ｄａｎｉｓｃｏ Ａ／Ｓ）より入手可能である。
【００４２】
（溶媒）
成分（Ｃ）は溶媒である。成分（Ｃ）は極性又は非極性であり得る。好適な極性溶媒には水、グリセロール、ポリエチレングリコールのようなポリグリコール類、ホルムアミド、ｎ−メチルホルムアミド、及びジメチルホルムアミドのようなホルムアミド類、エチルアンモニウムニトレート及びそれらの組み合わせが挙げられる。好適な非極性溶媒には、炭化水素及び置換炭化水素（例えば、ハロゲン化炭化水素）のような油性溶媒が挙げられる。炭化水素にはアルカン及びラノリンのような脂肪酸エステルが例示される。溶媒は液晶を壊してはならないため、幾つかの両親媒性油及び脂肪酸ジグリセリドは溶媒として用いるのには好適でない。
【００４３】
前駆体中の各成分の量は選択された具体的な成分の相挙動に依存する。キュービックゲル前駆体は組成物を含み、その成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の量は、すでにキュービック相を含んではいない相図（即ちキュービック相単独及び別の相と平衡化するキュービック相を含有しない）のいかなる領域にも適合する。当業者は図１に例示される相図を用いて、過度の実験をすることなく、各々の成分の適切な量を選択することができるであろう。
【００４４】
図１は（Ａ）エタノール１０３、（Ｂ）モノオレイン１０６及び（Ｃ）水１０９による３成分システムの３成分相図１００を表している。単一の相（キュービック相ではなく）は前駆体として用い得る。例えば、等方性液体領域１２４及び層状領域１２１のように、相図の単一相領域に収まる組成物は好適な前駆体である。キュービック相を形成しない複数の相領域１１２に収まる組成物はまた、前駆体として好適である。Ｐｎ３ｍキュービック相領域１１５及びＩａ３ｄキュービック相領域１１８に収まらない組成物は好適な前駆体である。（Ｐｎ３ｍ及びＩａ３ｄキュービック相を包含するキュービック相の種類の説明については、ルザッティ（Ｌｕｚｚａｔｉ）ら、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．）、２２９、５４０〜５５１（１９９３年）を参照のこと。）
【００４５】
前駆体は、特定の１組の条件の下で（即ち、汗、唾液又は二つのキュービック相１１５、１１８のどちらかを囲む領域、又は二つのキュービック相１１５、１１８内にあるようにシステムの組成物を変化させるであろう他の物質の存在の下で）キュービック相の形成が望まれる適用において用い得る。結果として、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のシステムの互いに関連する質量分率の組成は、単に以下の等式に従うことが必要である：
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、及び１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ≧０である。好ましくはａ、ｂ及びｃは全て０より大きいが、しかしｃが０である場合、このシステムはヒドロトロープ及び両親媒性物質の２元システムである。本発明の好ましい実施態様において、前駆体は相図の等方性液体領域（例えば図１の領域１２４）内に収まる組成物である。
【００４６】
キュービックゲル前駆体における成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の質量分率は、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のために選択された具体的な化合物を包含する多様な要因に依存する。しかし通常は０．５≧ａ≧０．０５、０．８≧ｂ≧０．１及び０．８≧ｃ≧０である。好ましくは成分（Ａ）の質量分率は、成分（Ａ）及び（Ｂ）の混合物が２５℃で等方性液体を形成するの十分なほどに高い。
図１に示されるような相図は、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含むいかなるシステムにおいても、本発明のキュービックゲル前駆体、バルクのキュービックゲル及びキュービックゲル粒子の分散物における各成分の量を決定するのに用い得る。
【００４７】
相図は当業者により過度の実験をすることなく、例えばローリン，Ｒ．Ｇ．（Ｌａｕｇｈｌｉｎ，Ｒ．Ｇ．）の界面活性剤の水性相の挙動（Ｔｈｅ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｈａｓｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）、アカデミック・プレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、１９９４年、５２１〜５４６頁に開示されている方法を用いて獲得され得る。
本発明のキュービックゲル前駆体は、すべて配合者の望みにより、バルクのキュービックゲル、分散されたキュービックゲル粒子又はその２つの組み合わせのどちらかを直接形成するのに用いてもよい。
【００４８】
（バルクのキュービック液晶ゲル）
本発明は更にバルクのキュービック液晶ゲルに関し：
（Ａ）ヒドロトロープ、
（Ｂ）キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質及び
（Ｃ）溶媒を含み、
その際、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は以下のように互いに関連する質量分率において存在し、
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、上式において、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ＞０であり；ａ、ｂ及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域には収まることを条件とする。
【００４９】
バルクのキュービックゲルにおける成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の質量分率は、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のために選択された特定の化合物を包含する多様な要因に依存する。しかし通常は０．１≧ａ≧０．００５、０．７５≧ｂ≧０．４５及び０．６≧ｃ≧０．１である。
成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は、キュービックゲル前駆体について上に記載した通りである。しかし成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の量は、システムがバルクのキュービックゲルを形成するように異なる。バルクのキュービックゲルの各成分の量は、選択された特定の成分の相挙動に依存する。当業者は相図を用いて、過度の実験をすることなく、各々の成分の適切な量を選択することができるであろう。
【００５０】
各成分の量は、混合された成分がキュービック液晶相、又は１以上の他の相との組み合わせによるキュービック液晶相を形成するようでなければならない。相図のキュービック液晶領域内に収まる成分の量のいかなる組み合わせも本発明に好適であろう。例えば、再び図１を参照すると水１０９、エタノール１０３及びモノオレイン１０６の量は、それらが相図のキュービック相領域１１５、１１８の１つに収まるようでなければならない。
【００５１】
（分散したキュービック液晶ゲル粒子）
本発明は更にキュービック液晶ゲル粒子及びそれらの分散物に関する。キュービック液晶ゲル粒子は上記のバルクのキュービックゲルと同じ組成を有するが、しかし形態は異なる。粒子はバルクのゲルではなく粒子的形態をとる。粒子の大きさは通常１０μｍから５０ｎｍまでの範囲である。分散物は：
（Ａ）ヒドロトロープ
（Ｂ）キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質及び
（Ｃ）溶媒を含み、
その際、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は以下のように互いに関連する質量分率において存在し、
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率でありｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、上式において、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ＞０であり；ａ、ｂ及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上の、少なくとも１つの他の相との組み合わせによるキュービック液晶相を表す領域に収まることを条件とし、分散物はキュービック液晶ゲル粒子が他の相に分散した形態を有することを条件とする。
【００５２】
（再び図１を参照すると、本発明による分散物は相図１００上の別の相１２７との組み合わせによるキュービック液晶相を表す領域内に収まる。）
分散物における成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の質量分率は、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のために選択された具体的な化合物を包含する多様な要因に依存する。
しかし通常は、０．１≧ａ≧０．００５、０．３≧ｂ≧０．０３及び０．９≧ｃ≧０．６である。
【００５３】
キュービック液晶ゲル粒子及びその分散物は、上記のように成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）及び好ましくは（Ｄ）安定剤を含む。好適な安定剤には、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７又はカルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）セルロースポリマーのような水溶性ポリマー、粘土又は結晶性の蝋のようなサブミクロン又はミクロンの大きさの固体粒子又はキュービック液晶粒子表面上の層状の液晶相のコーティングが挙げられる。
【００５４】
好適な水溶性ポリマーにはポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７のようなポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられ、これは式、ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２））ｙ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＯＨのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、ｘ、ｙ及びｚの平均値は各々９８、６７及び９８である。ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７は当該技術分野において既知であり、ジョージア州、ノークロス（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ）のランベント・テクノロジーズ社（Ｌａｍｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）より、ホダグ（ＨＯＤＡＧ（登録商標））非イオン性（Ｎｏｎｉｏｎｉｃ）１１２７−Ｆとして；ニュージャージ州、パーシッパニー（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ）のバスフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）よりプルラケア（ＰＬＵＲＡＣＡＲＥ（登録商標））Ｆ−１２７として；英国、ロンドンのインペリアル・ケミカル・インダストリーズ社（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＰＬＣ．）よりシンペロニック（ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（登録商標））ＰＥ／Ｆ−１２７として；イリノイ州、ガーニー（Ｇｕｒｎｅｅ）のメイザー・ケミカルズ社（Ｍａｚｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）よりマコール（ＭＡＣＯＬ（登録商標））２７として；及びミシガン州、ワイアンドット（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）のワイアンドット・ケミカルズ・コーポレーション（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）よりプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標））Ｆ−１１２７として市販されている。
【００５５】
カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）セルロースポリマーは、ペンタエリスリトールのアリルエーテル又はスクロースのアリルエーテルと架橋したアクリル酸のホモポリマーである。カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）セルロースポリマーは、イタリア、ミラノ（Ｍｉｌａｎ）の３Ｖシグマ（３Ｖ Ｓｉｇｍａ）よりシンザレン（ＳＹＮＴＨＡＬＥＮ（登録商標））として、及びニューヨーク州、ニューヨークのＢ．Ｆ．グッドリッチ社（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ）よりカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））として入手可能である。
【００５６】
好適な（Ｄ）安定剤はＣ．Ｔ．Ｆ．Ａの国際化粧品原料事典（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）第４版、Ｊ．Ｍ．ニキタキス（Ｊ．Ｍ．Ｎｉｋｉｔａｋｉｓ）ら編集、ワシントンＤＣ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）の化粧品・洗面用化粧品・香料工業協会（Ｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）；及びエバンス（Ｅｖａｎｓ）のコロイド領域（Ｔｈｅ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｄｏｍａｉｎ）、第２版ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）編集、ニューヨーク州、５７５〜５８８頁（１９９９年）に開示されている。
成分（Ｄ）の添加量は成分（Ｃ）の重量に基づいて、通常１〜２％である。
【００５７】
（発明の方法）
本発明は更に、上記のキュービックゲル前駆体、バルクのキュービック液晶ゲル及び分散したキュービック液晶ゲル粒子を調製するための方法に関する。
【００５８】
（キュービックゲル前駆体）
本発明のキュービックゲル前駆体を調製するための好ましい方法は：
１）上記の２つの成分（Ａ）ヒドロトロープと（Ｂ）両親媒性物質を混合する工程及び
２）任意選択的に上記の（Ｃ）溶媒を添加する工程
を含み、その際組成物中の各成分の量は上記の通りである。前駆体はそれ自身ではキュービックゲルを形成しない。
【００５９】
工程１）において、ヒドロトロープ及び両親媒性物質はいかなる便利な手段で混合され得る。成分（Ｂ）が液体である場合は、成分（Ａ）及び（Ｂ）は単に混ぜ合わせることにより混合される。成分（Ｂ）がモノオレインのような固体である場合は、成分（Ａ）及び（Ｂ）は、好ましくは成分（Ｂ）をその融点より高い温度まで加熱し、そして融解した両親媒性物質をヒドロトロープと混合する（例えば混ぜ合わせる）。正確な温度は成分（Ｂ）に選択された具体的な両親媒性物質の融点に依存する。あるいは成分（Ｂ）は、固体粒子に分解してから、ヒドロトロープと混合することができ；又はヒドロトロープは水性のヒドロトロープ溶液に溶解されてもよく、そしてこの溶液は工程１）の成分（Ｂ）と混合される。
【００６０】
工程２）は工程１）の間又は後に行われ得る。工程２）は、例えばいかなる便利な手段により混合することにより行われる。工程２）の生成物は、キュービック相が形成しない、関連する相図のいかなる領域に対応する成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の量を含有する。しかし、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の量は、好ましくは工程１）の生成物が２５℃で等方性液体であるような量である。図１を参照すると、例えば、相図１００の等方性領域１２４に収まる（Ａ）エタノール、（Ｂ）モノオレイン及び（Ｃ）水のいかなる組み合わせも前駆体として用いるのに好適である。
【００６１】
（バルクのキュービック液晶ゲル）
バルクのキュービック液晶ゲルは、上記のように調製された前駆体に刺激を適用することにより調製し得る。刺激は温度の変化；圧力の変化；塩の添加；ｐＨの変化；さらなるヒドロトロープ、両親媒性物質又は溶媒のような指定された物質の添加；ヒドロトロープの一部、両親媒性物質の一部又は溶媒のような指定された物質の除去；及びそれらの組み合わせ；及び他のものから成る群から選択され得る。成分が添加されるか又は除去される場合、その結果は各成分の相対量を関連する相図上のキュービック相領域にもたらすというものでなくてはならない。
【００６２】
図１を参照すると、例えば（Ａ）エタノール１０３、（Ｂ）モノオレイン１０６及び（Ｃ）水１０９から成る群から選択される成分を（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の相対量を相図１００のキュービック相領域１１５、１１８にもたらすのに十分な量を添加すると、バルクのキュービック液晶ゲルが形成されることになるであろう。
前駆体は、例えば前駆体を追加の（Ａ）ヒドロトロープ、（Ｂ）両親媒性物質又は（Ｃ）溶媒と混合することにより希釈することができる。物質は前駆体から、例えば蒸発により除去される。
【００６３】
本発明の別の実施態様においてバルクのキュービック液晶ゲルは、関連する相図上のキュービック相領域に対応する、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の量を混合することにより直接に調製され得る。
バルクのキュービック液晶ゲルの形成が完了したら、ヒドロトロープは必ずしも必要というわけではない。ヒドロトロープは任意選択的に、例えば蒸発により除去されてもよい。ヒドロトロープのすべて又は一部が除去されてもよい。
【００６４】
（分散したキュービック液晶ゲル粒子）
分散したキュービック液晶ゲル粒子は、バルクのキュービックゲルから又はキュービックゲル前駆体から直接調製され得る。
キュービックゲル粒子の分散物を前駆体から直接調製することは：
１）分散する工程であって、
ａ）上記の前駆体を溶媒の中に分散する工程及び
ｂ）溶媒を前記前駆体の中に分散しその後希釈する工程、から成る群から選択される工程；及び好ましくは
２）工程１）の前記生成物を安定化させる工程を含む方法により行われ得る。
【００６５】
工程ａ）及び工程ｂ）は幾つかの別の方法により行われてもよい。これらの方法には、例えば剪断式粉砕機中において流体剪断を適用すること、超音波を適用すること、小孔の膜から押し出すこと（膜乳化処理）、クロスメンブレン乳化処理、前駆体の流れと溶媒の流れの対立する噴流から衝突させること、静止型混合器を使用すること、又は流れを分散するため、層流又は乱流の剪断流の状態のどちらかを利用するマイクロミキサーの中で溶媒と前駆体の流れを混合することが挙げられる。前駆体はまた、前駆体の微細な霧を溶媒蒸気を含む環境（例えば湿り環境）に噴霧することにより、溶媒（例えば水）と接触させてもよい。こうした噴霧はキュービック液晶相のコーティング表面に液滴を形成させる。液滴は次に粒子に分散するために、ばらで水中に収集され、キュービック液晶ゲル粒子への変換を完了する。あるいは、気化させた溶媒（例えば蒸気）を前駆体の中にバブリングすることにより、溶媒（例えば水）は前駆体に添加され得る。工程１）の生成物は、凝集に対して不安定な、キュービック液晶ゲル粒子の分散物である。
【００６６】
工程１）の生成物は、例えば上記の（Ｄ）安定剤を添加することにより、又は層状の液晶相のコーティングを粒子の表面に形成することにより安定化される（即ち立体的に安定化される）。工程１）の生成物はまた、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）セルロースポリマーのような水溶性安定剤により形成されるように、粘稠な水性マトリックスへの直接の分散により安定化させてもよい。工程２）の生成物は、キュービック液晶ゲル粒子のコロイド状に安定した分散物である。
本発明の別の実施態様においては、工程１）及び工程２）は組み合わされる。工程１）及び工程２）は、前記（Ｄ）安定剤を前記（Ｃ）溶媒に添加して安定化した組成物を形成し、その後安定化した組成物を工程１）の生成物と混合することにより組み合わされる。
【００６７】
成分（Ａ）ヒドロトロープは、最終生成物において望ましいかもしれないし、望ましくないかもしれないが、一旦キュービック液晶ゲル粒子が形成されると、成分（Ａ）は必ずしも必要というわけではない。そのため、この方法は任意選択的の工程３）を更に含んでもよい。工程３）は、工程２）の後に成分（Ａ）を除去することを含む。成分（Ａ）は、例えば透析及びフラッシュ蒸発により除去されてもよい。
本発明の別の実施態様において、前駆体は層状の液晶粒子の分散物、小胞又は容易に分散したエマルションのような中間体を形成するように希釈されてもよい。
【００６８】
それらの中間体のいずれも、工程１）及び工程２）における上記の分散及び安定化技術のいずれとの組み合わせによる、更なる希釈により、コロイド的に安定したキュービック液晶ゲル粒子の分散物を形成するのに用い得る。これは粒子の形成に先立って、分散物が形成され、安定化されるためである。これは中間体は、より粘稠な可能性のある分散物より、より容易に分散及び安定化し、及び一旦安定化したら、結果として得られる安定化した中間体は希釈されることができ、更に安定化する必要のないキュービック液晶ゲル粒子を形成できるという利益を提供する。
【００６９】
あるいは、キュービックゲル粒子は、バルクのキュービックゲルの分裂により調製し得る。バルクのキュービックゲルの分裂は例えば、剪断式粉砕機の中でバルクのキュービックゲルを剪断させる、超音波処理、マイクロミキサーによる分散又は膜乳化処理により行われ得る。しかし、多すぎるエネルギーが入力されると、粒子のキュービック液晶構造は物理的に低下し、そのためバルクのキュービックゲルを分解する場合には注意をしなければならない。粒子の構造が低下した場合は、小胞のような他の構造が形成され得る。
【００７０】
図２は本発明の好ましい実施態様による、キュービックゲル粒子の分散物を調製する方法を示す、流れ図２００である。各方法において、固体の両親媒性物質は、その融点より高いか又は等しい温度まで加熱されることにより、最初に融解される２０１。次に、この両親媒性物質はヒドロトロープ、及び任意選択的に溶媒と混合される２０２。溶媒の有無に関係なく、両親媒性物質及びヒドロトロープを含む混合は、２５℃で等方性液体を形成する。この後、キュービックゲル粒子の分散物を調製するための４つの可能性のある好ましい経路がある。
第１の経路において、等方性液体は水中に分散され、それによりコロイド的にの不安定なキュービックゲルの分散物を形成する２０４。不安定な分散物は次に、上記の方法により安定化される２０５。
【００７１】
第２の経路では等方性液体が湿った空気の中に噴霧される２０６。これはキュービックゲル相物質によりコーティングされた両親媒性物質を含む液体の中心を含む液滴を形成する。この液滴は十分な水により希釈され、キュービックゲル粒子のコロイド的に不安定な分散物を形成する２０７。その後、結果として得られた混合物を上記の方法により安定化する２０８。
第３の経路において、等方性液体は十分な水により希釈され、界面的に安定なエマルション相を形成する２０９。このエマルション相は、上記の方法により立体的に安定化される２１０。その後、安定化されたエマルション相は、水の添加により更に希釈されてコロイド的に安定な粒子の分散物を形成する２１１。
【００７２】
第４の経路において、水は等方性液体の中に分散され、逆の粒子の分散物（即ち水の中に分散したキュービック相粒子ではなく、等方性液体の中に分散した水の液滴）を形成する２１２。その後この逆の粒子の分散物は更なる水により更に希釈され、コロイド性の不安定な粒子の分散物を形成する２１３。この不安定な粒子の分散物は、上記の方法により安定化される２１４。
分散物を調製した後、粒子は従来の手段によりそこから任意選択的に分離されうる。例えば粒子は、（Ｃ）溶媒及び（Ｃ）溶媒と（Ａ）ヒドロトロープの組み合わせから成る群から選択される十分な量の成分を除去することにより分離され得る。粒子は蒸発により乾燥されてもよい。あるいは粒子は遠心分離又は濾過により分散物から除去されてもよい。
【００７３】
図３はエタノール３２１、モノオレイン３２４及び水３２７の相挙動を示す、３成分の相図３００である。単一の相（キュービック相以外）は前駆体として用い得る。例えば、相図の単一の相領域は、例えば等方性液体領域３４２及び層状領域３３９に収まる組成物は、好適な前駆体である。前駆体は１以上の成分により希釈されることができ、Ｐｎ３ｍキュービック相領域３３３又はＩａ３ｄキュービック相領域３３６に収まる、バルクのキュービックゲルを形成し得る。前駆体はまた希釈されることができ、複数の相領域３３０に収まるキュービックゲル粒子の分散物を形成し得る。この相図３００は上記の方法を行うのに用い得る。例えば、等方性液体領域３４２に収まる前駆体３０９は上記のように調製され得る。
【００７４】
前駆体３０３、３０６又は３０９は、溶媒３２７を添加することにより希釈されることができ、キュービックゲル粒子の分散物３１５を形成し得る。
その上、すべての形態のキュービック相（バルクのキュービックゲル、キュービックゲル粒子の分散物）を生成する処理の収率は、相図３００を用いて予想し得る。キュービック相の望ましい最終分率を予め決めることにより、相軌道３１２の開始点及び終点を決めることができ、及び相軌道３１２から発展する処理を決定することができる。例えば、約６０％（Ｗ／Ｗ）のキュービックゲル粒子懸濁液が望ましい場合、相軌道３１２の終点３１５は、等方性液体相領域３４２及びキュービック相領域３３３の間の平衡の対応線３１８の上に存在しなければならない。
【００７５】
溶媒３２７による希釈は、相図３００の開始点から溶媒３２７の角に引かれた直線３１２により表される。上記の希釈処理の開始点は、溶媒３２７の角からキュービック−液体の対応線３１８の中点を通って相図３００の外に突き抜けるまで引かれた線３１２の上のどこにでも収まり得る。
分散物において形成される粒子は通常、約１０ｎｍ〜約１００μｍの範囲の粒子の大きさを有する。しかし正確な粒子の大きさは粒子を作るために用いられる方法に依存する。例えば、等方性液体である前駆体から調製される粒子は通常、約１０〜約５００ｎｍの範囲の大きさを有する。エマルションである前駆体から調製される粒子は通常、約１００ｎｍ〜約１００μｍの範囲の大きさを有する。
【００７６】
（使用方法）
本発明の前駆体は湿潤防止剤として用い得る。例えば前駆体は吸収剤の芯を例えばオムツやパッドの中に提供するために、ティッシュのシートの間に設置され得る。液体の添加により、前駆体はバルクのキュービックゲルを形成し液体を保持する。
本発明のバルクのキュービックゲルは膜貫通タンパク質結晶構造（ｔｒａｎｓ−ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を生成するために用い得る。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様において、前駆体、バルクのキュービックゲル及び特に本発明のキュービックゲル粒子の分散物は、局所用医薬及び化粧品組成物の運搬手段として用いられる。組成物は更に、１以上の非ステロイド性抗炎症薬（例えばケトプロフェン）のような医薬的活性成分又は、香料若しくは染料のような化粧品成分を含んでもよい。本発明のより好ましい実施態様において、活性成分はまたヒドロトロピーの特性を有し、成分（Ａ）として上記のヒドロトロープに加えて用いてもよい。あるいは活性成分は、成分（Ａ）の代わりに、又は成分（Ａ）の一部分の代わりに用いてもよい。活性成分を含有する組成物は上記の方法により調製され得るが、その際活性成分は成分（Ａ）と同時に添加される。
【００７８】
本発明の１つの実施態様において上記の前駆体、ゲル、分散物及び粒子は、活性成分、例えば医薬的活性成分、農薬及びその他の運搬手段として用いられ得る。好適な農薬には、殺虫剤、除草剤及びその他が挙げられる。殺虫剤及び除草剤は、水溶性又は脂溶性であってもよく、及び屈水性の特性を有する活性成分として、又はヒドロトロープとは別の活性成分として３成分システムに組み込まれてもよい。
好適な殺虫剤の例には、ジアジノンのような有機リン酸塩及びジクロホップ−メチル、テラゾール、ビンクロゾリン、アトラジン、オキサミルプロパルギット及びトリアレートのような非有機リン酸塩が挙げられる。
【００７９】
好適な除草剤の例には、アトラジン、ニコスルフロン、カルフェントラゾン（ｃａｒｆｅｎｔｒａｚｏｎｅ）、イマザピル、ベネフィン及びアシフルオルフェンが挙げられる。
本発明の好ましい実施態様において、除草剤及び殺虫剤などの農薬を包含する活性成分の植物又は虫の面のような基質への制御された放出は、キュービックゲル前駆体を用いて、２つの主な方法：蒸発及び希釈により行われてもよい。
蒸発及び希釈処理の特異性は、「反応性」液体を生成する能力にあり、この液体は幾つかの特定の刺激、例えば残留水分による希釈、又は噴霧の結果としての蒸発に反応して、活性成分の目標とする運搬を提供する。蒸発及び希釈処理は３成分の相図において、開始点から終点まで引かれた線により表わしうるであろう。
【００８０】
（希釈）
希釈処理において、開始点は相図上の前述したいかなる前駆体領域にあり、及び終点は単一相のキュービック液晶、又は複数の相（少なくとも１つの相はキュービック液晶である）のいかなる領域にもある。希釈経路の軌道は、３成分の相図の開始点と溶媒の頂点の間に引かれた直線により決められるであろう。一旦開始点が選択されると、終点はその直線に沿って収まる。
【００８１】
希釈処理の１つの実施態様において、両親媒性物質の混合物及びヒドロトロピー特性のある活性成分、又はヒドロトロープと組み合わせた別の活性物質のいずれかが混合されて等方性液体前駆体を形成する。前駆体は次に溶媒でコーティングされた基質、例えば残留水分（即ち露の液滴）でコーティングされた葉の面に噴霧される。噴霧は、前駆体を小さい液滴に分散し、これが基質をコーティングし、及び溶媒に接触する。基質上の溶媒、例えば葉の上の水と前駆体成分とを混合することにより希釈が行われ、及び液滴システムを相図のキュービック＋溶媒領域に進めさせ溶媒、活性成分及びゆっくりと活性成分を基質に放出するキュービック液晶物質のコーティングを生成する。モノグリセリドは、活性成分により葉の表面の浸透を高めるであろうと考えらるため、モノグリセリドは植物への適用のための前駆体中の両親媒性物質として好ましい。
【００８２】
（蒸発）
蒸発は希釈に似ているが、これは３成分の相図の開始点もまた前駆体であり、そこから溶媒及び／又はヒドロトロープが蒸発し、相図の単一相のキュービック液晶又は複数相（少なくとも１つの相はキュービック液晶である）の領域にある終点にシステムを進めるという点からである。蒸発の場合には、開始点を選択することにより、処理軌道が相図の両親媒性物質の頂点に向かって進行することが決定される。取られる正確な経路は溶媒とヒドロトロープとの混合物の蒸気圧の関数であろうが、希釈の場合のように線状ではないかもしれない。蒸発は噴霧中に及び／又は目標の基質に付着した後に起きてもよい。
【００８３】
蒸発処理の１つの実施態様において、両親媒性物質、ヒドロトロープ、溶媒及び活性成分の混合物は混合され、等方性液体前駆体を形成する。前駆体は次に葉の表面のような基質に噴霧される。噴霧により前駆体は小さい液滴に分散し、その表面積を増やし、それにより溶媒及び／又はヒドロトロープを蒸発させる能力を高める。溶媒及び／又はヒドロトロープが蒸発すると、液滴システムは迅速に３成分の相図のキュービック液晶領域に入り、再び溶媒、活性物質及びゆっくりと活性物質を葉の表面のような基質に放出するキュービック液晶物質のコーティングを生成する。モノグリセリドは活性成分により葉の表面の浸透を高めるであろうと考えらるため、モノグリセリドは植物への適用のための前駆体中の両親媒性物質として好ましい。
【００８４】
本発明は、キュービック液晶物質（即ちバルクのキュービックゲル、キュービックゲル粒子及びキュービックゲル粒子の分散物）の孔径を管理できるという更なる利益を提供する。孔径は成分（Ａ）の量に依存する。一般に孔径は、成分（Ａ）の量が増えるのにしたがって大きくなる。
【００８５】
（実施態様）
以下の実施態様は、本発明を当該技術分野における技術者に説明することを意図しており、請求項に規定した本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００８６】
（参照例１−ヒドロトロープの有用性の決定）
ヒドロトロープとして用いられる化合物をヒドロトロープ溶液を形成する量において水に溶解する。溶液をモノオレイン（ジモダン（ＤＩＭＯＤＡＮ（登録商標）ＭＯ９０Ｋ））に添加し、組成物を生成する。組成物を平衡化させるため２５〜３０℃で一晩放置する。
その組成物が複屈折、又は別個の組織を示すかどうかを判断するため、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）が用いられる。ＰＬＭは、ローリン，Ｒ．Ｇ．（Ｌａｕｇｈｌｉｎ，Ｒ．Ｇ．）著、ジャーナル・オブ・コロイド・インターフェース・サイエンス（Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．）、５５、２３９〜２４２（１９７６年）に記載のように、偏光顕微鏡、又は組立て式のライトボックスにおいて行われ得る。組成物の粘弾性特性もまた観測される。ＰＬＭにより複屈折及び別個の組織を全く示さない粘稠な相を含有する組成物は、キュービック相を形成する。キュービック相の形成は、この化合物が本発明におけるヒドロトロープとして、指定された、化合物の量で用いるのに好適であることを意味する。
【００８７】
（実地例）
（実施例１〜４及び比較例１〜５）
参照例１により多様な化合物が評価される。化合物、調製された組成物及びその結果を下記の表Ｅ１に示す。図４は実施例３のデータ点を示す、３成分の相図４００である。図５は１，２−ヘキサンジオール５１６、モノオレイン５１７及び水５１８の３成分の相図５００である。図５はデータ点５０１〜５１５、及び比較例２の各点で形成された相を示す。図６は１，２−ヘキサンジオール６１３、モノオレイン６１４及び水６１５の３成分の相図６００である。図６はデータ点６０１〜６１２及び比較例３の各点で形成された相を示す。図７はエタノール７１３、モノオレイン７１４及び水７１５の３成分の相図７００である。図７はデータ点７０１〜７１２及び実施例４及び比較例４の各点で形成された相を示す。
【００８８】
【表６】
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【００８９】
実施例１及び比較例１、並びに実施例４及び比較例４は、エタノールが比較的低濃度（即ちシステムの１０％以下）で存在する場合、エタノールは本発明によるモノオレイン及び水を伴うシステムのヒドロトロープとして用い得ることを示す。比較例１及び比較例４は、エタノールの量が多すぎると（約１０又は１１％より上）、システムはキュービック相を形成しないことを示す。実施例４は、エタノール、モノオレイン及び水のシステムにおいては、液体の水と平衡なキュービック相を生成し得るため、エタノールは本発明に用いるのに好ましいヒドロトロープであることを示す。
実施例２は１，４−ブタンジオール及び塩酸プロカインは、本発明によるモノオレイン及び水を伴うシステムのヒドロトロープとして有効であることを示す。
【００９０】
実施例３は１，２−ヘキサンジオールは、本発明によるモノオレイン及び水を伴うシステムのヒドロトロープとして用いるのに好適であることを示す。しかし、実施例３及び比較例２及び３は、１，２−ヘキサンジオールは本発明に用いられる１，２−ヘキサンジオールの実用的な量では液体の水と平衡にあるキュービック相を形成しないことを示す。
比較例５は本発明によるモノオレイン及び水のシステムにおいて、１０％の２−プロパノールが存在する場合に、このシステムはキュービック相を形成しないため、２−プロパノールはこのシステムにおいてヒドロトロープとして用いるのに好ましくないことを示す。
【００９１】
（参照例２）−低温透過型電子顕微鏡法
キュービック相が形成されたか否かを判断するため、試料は低温ＴＥＭにより測定された。低温ＴＥＭのために、試料は制御環境ガラス化システム（ＣＥＶＳ）において調製されたが、これはベラーレ，Ｊ．Ｒ．（Ｂｅｌｌａｒｅ，Ｊ．Ｒ．）；デービス，Ｈ．Ｔ．（Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｔ．）；シュライブン，Ｌ．Ｅ．（Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｌ．Ｅ．）；タルモン，Ｙ．（Ｔａｌｍｏｎ，Ｙ．）による、制御環境ガラス化技術（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｖｉｔｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）、ジャーナル・オブ・エレクトロン・マイクロスコープ・テクノロジー（Ｊ．Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃ．Ｔｅｃｈ．）、１９８８年、１０、８７〜１１１に詳細に記載されている。標準３００−メッシュＴＥＭグリッド（テッド・ペラ社（Ｔｅｄ Ｐｅｌｌａ，Ｉｎｃ．））上に取り付けた、炭素でコーティングされた穴の空いたポリマー支持被膜の上に、３μｌの試料溶液の滴を置いた。この滴を、これが支持被膜の穴（２〜８μｍ）を補う薄い被膜（１０〜２００ｎｍ）に減じるまで濾紙で吸い取った。次に試料をＣＥＶＳ底部で液体エタンにその凝固点において同時に迅速に突っ込むことによりガラス化した。ガラス質の試料は、液体窒素下で、画像用フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）ＣＭ１２０透過型電子顕微鏡に移送した。試料の温度は試験中ずっと−１７０℃未満に保たれた。
【００９２】
（参照例３）−Ｘ線小角散乱（Ｓｍａｌｌ Ａｎｇｌｅ Ｘ−ｒａｙ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ （ＳＡＸＳ））
ＳＡＸＳは、約１０００〜５ｎｍにわたる範囲の大きさの、物質の電子密度の変動を測定する技術であり、このためこの空間的な範囲にわたる試料の構造を特定するのに好適である。ＳＡＸＳは、試料に適切な波長のＸ線の平行ビームを照射すること、及び散乱する強度の分布を測定することから成る。構造が周期的であれば、周期性の種類及びその寸法を見積もるのに、ＳＡＸＳは特によく適している。物質内の内容の周期的な分布は、適切な角度範囲で散乱する強度の周期的な分布を起こすであろう。
【００９３】
ＳＡＸＳはリガク（Ｒｉｇａｋｕ）ＲＵ−３００回転アノードにより生成されるＣｕＫα放射線（λ＝０．１５４ｎｍ）により試料に実行された。ジェネレータは４０ＫＶ及び４０Ａで、０．２×０．２ｍｍ焦点サイズ（０．２×２ｍｍフィラメントがポイントモードにおいて走る）で操作されたパターンは、ＨＩ−ＳＴＡＲワイヤー検出器及びアントン・パー（Ａｎｔｏｎ Ｐａｒｒ）ＨＲ−ＰＨＫ視準システムから成るシーメンス２次元小角散乱システム（Ｓｉｅｍｅｎｓ ２−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｍａｌｌ ａｎｇｌｅ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）により収集された。視準は焦点から４９０ｍｍの単一の１００ｍｍ直径のピンホールにより達成される。焦点の大きさはビームの開きを制限する。３００ｍｍのピンホールガードが焦点から６５０ｍｍの、試料の直前に設置される。検出器は試料から６５０ｍｍの距離に設置される。Ｎｉフィルタ−がＫβ放射線を排除するために用いられた。ビームの大きさが小さく、試料と検出器の距離が大きいため、最小の計測スミアリングで２次元の特性（ｑｘ、ｑｙ）を得ることが可能であり、そのためスミアリングの補正は行われなかった。
【００９４】
（実施例５）
本発明によるバルクのキュービックゲルは５０％のモノオレインを融解し、２％のエタノールを添加し、そして次に４８％の水を添加することにより調製される。試料は参照例３の方法により分析される。結果は表Ｅ２のようである。
【００９５】
（比較例６）
キュービックゲル粒子の分散物は、エタノールが除外されることを除いて、実施例５のようにして調製される。試料は参照例３の方法により分析される。結果は表Ｅ２のようである。
【００９６】
（比較例７）
モノオレイン及び水のシステムのＰｎ３ｍキュービック相の予想値が得られた。フナリ、Ｓ．Ｓ．（Ｆｕｎａｒｉ，Ｓ．Ｓ．）、及びゲルト，Ｒ．（Ｇｅｒｔ，Ｒ．）、「Ｃ１２Ｅｏ２／水システムについてのＸ線研究（Ｘ−ｒａｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｃ１２ＥＯ２／Ｗａｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ）」、物理化学生物ジャーナル（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ）、１９９７年、１０１，７３２、及びワイニー（Ｗｉｎｅｙ）、トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）、及びフェターズ（Ｆｅｔｔｅｒｓ）、「２成分配合物における形態学（Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｅｓ ｉｎ Ｂｉｎａｒｙ Ｂｌｅｎｄｓ）」、物理化学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．）、１９９１年、９５巻、ＮＯ．１２、９３６８ページを参照のこと。結果は表Ｅ２のようである。
【００９７】
【表７】
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【００９８】
ミラー指数は液晶構造の対称性を説明する。比ｄｈｋｌ／ｄ１１０は、主ピーク（１１０）に関する１つのピークの角度位置を表している。ピークは、比較例７に示されたものとほぼ同じ間隔で位置しており、比較例７と同じ構造を有する。実施例５並びに比較例６及び７は、本発明によるバルクのキュービックゲルの周期的構造及び構造の種類は、モノオレイン及び水から成る既知のキュービック相物質の周期的構造及び構造の種類によく対応していることを示している。そのため、本発明の組成物はキュービック相を形成する。
【００９９】
（実施例６）
前駆体は０．５ｇのモノオレインを融解し、そして０．５ｇのエタノール中で混合して、透明な粘度の低い（等方性）液体を形成することにより調製される。９．０ｇの水が添加される。９１％の水の中にコロイド的に不安定な９％のキュービック相粒子の分散物が形成する。これは図９に示される。
図９はエタノール９０３、モノオレイン９０６及び水９０９の相挙動を示す相図９００である。前駆体９１２は相図９００の等方性液体領域９１５内に収まる。分散物９３９はキュービック相が液体の水と共に存在する複数相領域９２１に収まる。分散物９１８は等方性液体相領域９１５とＰｎ３ｍキュービック相領域９２４との間の平衡の対応線９３３上に収まる。
【０１００】
（実施例７）
１．０ｇのモノオレインを融解し、そして０．５ｇのエタノール及び０．１８ｇの水と混合して、透明な粘度の低い（等方性）液体９３６を形成する。８．４ｇの水を添加する。コロイド的に不安定な２２％キュービック相粒子の分散物及び７８％の水が形成する。これもまた図９に示される。図９はエタノール９０３、モノオレイン９０６及び水９０９の相挙動を示す相図９００である。前駆体９３６は相図９００の等方性液体領域９１５内に収まる。分散物９１８はキュービック相が液体の水と共に存在する複数相領域９２１内に収まる。分散物９３９は等方性液体相領域９１５とＰｎ３ｍキュービック相領域９２４との間の平衡の対応線９３３上に収まる。
【０１０１】
（実施例８）
０．５ｇのエタノールを０．５ｇの融解されたモノオレインと混合して、透明な粘度の低い（等方性）液体を形成する。９．０ｇの１．２％ポリマー（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７）溶液を添加する。コロイド的に安定な９％のキュービック相粒子の分散物と、９１％の水及びポリマーが形成される。参照例２の方法により低温ＴＥＭの画像が得られた。画像は図８ａにある。
【０１０２】
（実施例９）
１．０ｇのモノオレインを融解し、そして０．５ｇのエタノール及び０．１８ｇの水を混合して、透明な粘度の低い（等方性）液体を形成する。８．４ｇの１．２％ポリマー（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７）溶液を添加する。コロイド性の安定な２２％キュービック相粒子の分散物と、７８％の水及びポリマーが形成される。
実施例７〜１０はキュービックゲル粒子の分散物は本発明の方法により首尾よく調製され得ることを示す。
【０１０３】
（実施例１０）
前駆体１０１２は融解されたモノオレイン０．２０ｇと、エタノール０．４０ｇを混合して、透明な液体を形成することにより調製される。大きい（即ち、直径５〜１０μｍ）粒子、並びに小さい（即ち、直径１００〜１５０ｎｍ）粒子の両方を有するマクロエマルションの形態である中間体は、１．４０ｇの水を添加することにより形成される。粒子直径は光学顕微鏡法により測定される。
顕微鏡下の粒子は撮影され、１μｍ分割のキャリパーの写真と比較される。エマルションは４．２４ｇの水を添加することにより希釈される。コロイド性の不安定なキュービック液晶粒子の分散物１０３６が形成する。これは図１０に示される。
【０１０４】
図１０はエタノール１００３、モノオレイン１００６及び水１００９の相挙動を示す、相図１０００である。前駆体１０１２は相図１０００の複数相領域１０２１内に収まる。分散物１０３６はキュービック相が液体の水と共に存在する複数相領域１０２１内に収まる。分散物１０３６は等方性液体相領域１０３６とＰｎ３ｍキュービック相領域１０２４との間の平衡の対応線１０３３上に収まる。
【０１０５】
（実施例１１）
前駆体は融解されたモノオレイン０．２０ｇと０．４０ｇのエタノールを混合して、透明な液体を形成することにより調製される。実施例１０のものより、より小さい粒子の大きさの分散物を有するエマルションの形態である中間体は、１．４０ｇの水を添加してエマルションを形成することにより、調製される。エマルションは５分間高速剪断粉砕機内で、１５，０００ＲＰＭで剪断され粒子の大きさを減少させる。エマルションは４．２４ｇの水を添加することにより希釈される。コロイド的に不安定なキュービック液晶粒子の分散物が形成する。
【０１０６】
（実施例１２）
エマルションを希釈するために、４．２４ｇの水を添加するのではなく、その代わりに４．２４ｇの水性ポリマー（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７）溶液を用いることを除いて、実施例１０を繰り返す。この置換により、コロイド的に安定な分散物を形成させ、及びポリマーの存在はキュービック相をなお生成するという点で、システムの相挙動に影響しない。低温ＴＥＭ画像が参照例２の方法により得られた。分散物の中に形成されたキュービックゲル粒子の画像は図８ｂにある。
実施例１２は本発明の方法により（ヒドロトロープの存在の下）調製された分散物はキュービック液晶ゲル相粒子を形成することを示す。
【０１０７】
（実施例１３）
エマルションを希釈するために、４．２４ｇの水を添加するのではなく、その代わりに４．２４ｇの水性ポリマー（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７）溶液を用いることを除いて、実施例１１を繰り返す。この置換によりコロイド的に安定な分散物を形成させ、及びポリマーの存在はシステムの相挙動に影響しない。
【０１０８】
（実施例１４）
５．０ｇのエタノール、２５．０ｇの融解したモノオレイン及び７０．０ｇの水を直接混合する。コロイド的に不安定なキュービック液晶粒子の分散物が形成する。
【０１０９】
（実施例１５）
５．０ｇのエタノール、２５．０ｇの融解したモノオレイン及び７０．０ｇの１．５％のポリマー（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７）溶液が直接混合される。コロイド性の安定なキュービック液晶粒子の分散物が形成する。
実施例１１〜１５は、キュービックゲル粒子の分散物が本発明の方法により首尾よく調製され得ることを示す。
【０１１０】
（実施例１６）
４０．０ｇのエタノール及び３０．０ｇの融解したモノオレインを混合することにより、キュービックゲル前駆体が調製される。等方性液体前駆体が形成する。実施例１６は本発明の方法によりキュービックゲル前駆体が調製され得ることを示す。
【０１１１】
（実施例１７）
５．０ｇのエタノール及び６８．０ｇの融解したモノオレインを混合し、等方性液体を形成する。２７．０ｇの水が添加される。粘稠な等方性のバルクのキュービック液晶ゲルが生成する。実施例１７は本発明の方法によりバルクのキュービック液晶ゲルが調製され得ることを示す。
【０１１２】
（実施例１８）
キュービックゲル粒子は実施例１７において調製されたバルクのキュービックゲルに超音波エネルギーを５分間適用することにより調製される。粒子の画像は参照例２の方法により得られた。画像は図８ｃにある。
【０１１３】
（実施例１９）
前駆体は１０．４６５ｇのモノオレインと４．４５８３１ｇの水をキュービック相が形成されるまで混合することで調製される。キュービック相は１７．２２４２ｇのエタノールによりＬ１相まで希釈され、そして０．００４２スーダンＩＩ赤染料（Ｓｕｄａｎ ＩＩ ｒｅｄ ｄｙｅ）が添加され、溶液が形成される。溶液は噴霧瓶に入れられ、植物の葉に噴霧される。エタノールが蒸発した後、葉は、１０倍の対物レンズが付いたニコン（Ｎｉｋｏｎ）顕微鏡により視覚化される。キュービック相は植物の葉の上に形成される。
この実施例は本発明の前駆体がキュービック液晶相を植物の面に形成するのに用い得ることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】モノオレイン、エタノール及び水のシステムの相挙動を示す、３成分の相図である。
【図２】本発明によるキュービックゲル粒子の分散物を調製する好ましい方法のための方法工程の流れ図である。
【図３】エタノール、モノオレイン及び水の相挙動を示す３成分の相図である。
【図４】エタノール、モノオレイン及び水の相挙動を示す３成分の相図である。
【図５】１，２−ヘキサンジオール、モノオレイン及び水の相挙動を示す３成分の相図である。
【図６】１，２−ヘキサンジオール、モノオレイン及び水の相挙動を示す３成分の相図である。
【図７】エタノール、モノオレイン及び水の相挙動を示す３成分の相図である。
【図８ａ】本発明の実施態様８により調製されるキュービックゲル粒子の低温ＴＥＭの画像である。
【図８ｂ】本発明の実施態様１２により調製されるキュービックゲル粒子の低温ＴＥＭの画像である。
【図８ｃ】本発明の実施態様１８により調製されるキュービックゲル粒子の低温ＴＥＭの画像である。
【図９】実施態様６におけるエタノール、モノオレイン及び水の相挙動を示す相図である。
【図１０】実施態様１０におけるエタノール、モノオレイン及び水の相挙動を示す相図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
2004502524.tif 000019
【図８ｃ】
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【図９】
2004502524.tif 000021
【図１０】
2004502524.tif 000022
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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