(57)【要約】エポキシアミンおよび好ましくは硬化剤を含む、新規な接着剤組成物を記載する。この接着剤組成物を、バイオプロテーゼの埋め込みおよび／またはバイオプロテーゼの製造などの外科固化に使用することができる。生体適合性基材を、エポキシアミン接着剤組成物の硬化によって形成された接着結合によって、併せて接着することができる。
2004516891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポキシアミンおよび硬化剤を含む接着剤組成物であって、該エポキシアミンが約２５重量％〜約９０重量％の濃度で存在することを特徴とする、接着剤組成物。
【請求項２】
上記接着剤組成物が第１基材と接し、第２基材と接合する場合に、接着結合が形成される、請求項１記載の接着剤組成物。
【請求項３】
前記エポキシアミンがトリグリシジルアミンである、請求項１記載の接着剤組成物。
【請求項４】
前記硬化剤が、硫黄含有官能基、窒素含有官能基および酸素含有官能基からなる群から選択される官能基を含む、請求項１記載の接着剤組成物。
【請求項５】
前記硬化剤が、チオール、アルコールおよびアミンからなる群から選択される官能基を含む、請求項１記載の接着剤組成物。
【請求項６】
前記接着剤組成物がさらに可撓性付与剤を含む、請求項１記載の接着剤組成物。
【請求項７】
前記可撓性付与剤が、コラーゲン、アルブミン、グリコサミノグリカンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１記載の接着剤組成物。
【請求項８】
前記接着結合が少なくとも約１分後に形成される、請求項２記載の接着剤組成物。
【請求項９】
前記硬化剤が接着剤組成物の約１重量％〜約２０重量％で存在する、請求項１記載の接着剤組成物。
【請求項１０】
前記可撓性付与剤が接着剤組成物の約１重量％〜約４０重量％で存在する、請求項６記載の接着剤組成物。
【請求項１１】
さらに生物学的応答変性剤を含む、請求項１記載の接着剤組成物。
【請求項１２】
前記生物学的応答変性剤がトランスフォーミング成長因子−ベータを含む、請求項１１記載の接着剤組成物。
【請求項１３】
第１基材を含むプロテーゼであって、該第１基材が接着剤組成物と接し、該接着剤組成物がエポキシアミンを含み、該接着剤組成物中のエポキシアミンの濃度が約２５重量％〜約９０重量％である、プロテーゼ。
【請求項１４】
前記接着剤組成物がトリグリシジルアミンを含む、請求項１３記載のプロテーゼ。
【請求項１５】
前記プロテーゼが第２基材を含み、前記第１基材および該第２基材が前記接着剤組成物から形成された接着結合によって接着される、請求項１３記載のプロテーゼ。
【請求項１６】
前記第２基材が組織および合成材料からなる群から選択される、請求項１５記載のプロテーゼ。
【請求項１７】
前記接着剤組成物がさらに硬化剤を含む、請求項１３記載のプロテーゼ。
【請求項１８】
前記第１基材が組織および合成材料からなる群から選択される、請求項１３記載のプロテーゼ。
【請求項１９】
前記プロテーゼが心臓弁プロテーゼ、弁輪形成リング、外科パッチおよびペースメーカーからなる群から選択される、請求項１３記載のプロテーゼ。
【請求項２０】
接着剤組成物を含む第１基材を第２基材へ接触させて、該第１基材および該第２基材との間の接着結合を形成する工程を包含し、該接着剤組成物がエポキシアミンを含む、第１基材を第２基材へ固定する方法。
【請求項２１】
前記接着剤組成物がトリグリシジルアミンを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記接着剤組成物がさらに硬化剤を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記エポキシアミンが第１基材と接し、前記硬化剤が第２基材と接し、そして２つの基材が組み合わせられ硬化する場合に接着結合が形成される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記接着剤組成物がさらに可撓性付与剤を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
前記接着剤組成物中のエポキシアミンの濃度が約２５重量％〜約９０重量％である、請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
第２基材が、第１基材と接触する前に、接着剤組成物とも接触される、請求項２０記載の方法。
【請求項２７】
第１基材の一部が接着剤組成物を含み、そして接着結合が第１基材と第２基材の部分の間にある、請求項２０記載の方法。
【請求項２８】
第２基材の一部が接着剤組成物を含み、そして接着結合が第２基材と第１基材の部分の間にある、請求項２０記載の方法。
【請求項２９】
接着結合が第１基材の一部と第２基材の一部の間にある、請求項２０記載の方法。
【請求項３０】
前記第１基材が組織および合成材料からなる群から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項３１】
前記第２基材が組織および合成材料からなる群から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項３２】
プロテーゼが第１基材および第２基材を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項３３】
プロテーゼが心臓弁プロテーゼ、外科パッチ、弁輪形成リングおよびペースメーカーからなる群から選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記方法がさらに、接着剤組成物を加熱して接着結合を形成する工程を包含する、請求項２０記載の方法。
【請求項３５】
前記方法が患者ケア施設で行なわれる、請求項２０記載の方法。
【請求項３６】
前記方法が製造施設で行なわれる、請求項２０記載の方法。
【請求項３７】
第１弁成分を接着剤組成物と接させる工程、および
該第１弁成分を第２弁成分と接着させて、該第１弁成分と該第２弁成分との間に接着結合を形成する工程、
を包含し、該接着剤組成物がエポキシアミンを含む、心臓弁プロテーゼを製造する方法。
【請求項３８】
前記接着剤組成物がさらに硬化剤を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記第１弁成分がエポキシアミンと接し、および前記第２弁成分が硬化剤と接する、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも２つの基材を含むプロテーゼであって、該基材の少なくとも２つが接着結合によって併せて接着され、該基材の間のエポキシアミン接着剤が硬化する場合に該接着結合が形成される、プロテーゼ。
【請求項４１】
接着剤組成物およびトランスフォーミング成長因子−ベータを含む医療接着剤。
【請求項４２】
前期接着剤組成物がエポキシアミンを含む、請求項４１記載の医療接着剤。
【請求項４３】
硬化した形態の請求項４１記載の接着剤で固定された２つの基材を有する、医療デバイス。
【請求項４４】
前記医療デバイスがインプラント可能なプロテーゼである、請求項４３記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
本発明は、接着剤としての使用、特に医薬品用、に適した組成物に関する。本発明はまた、接着剤によって併せて結合された部分を含む医療デバイスに関する。
【０００２】
接着剤は、医療分野において種々の方法で使用することができる。医療接着剤を、例えば医療デバイスの製造および／または埋め込みに使用することができる。外科的固化において、医療接着剤は、軟組織の創傷を閉じるための、縫合、ステープルなどの代替を提供する。一定の組織（神経および特定の重要器官など）は、縫合またはステープルに対して非常に傷つきやすいため、医療接着剤の使用が実行可能な修復選択対象であり得る。製造的固化において、医療接着剤を使用して、医療デバイスの１またはそれ以上の成分を併せて接着することができる。
【０００３】
一般に、医療デバイスの製造および／または埋め込み用の、または軟組織の創傷の修復用の接着剤の使用は、潜在的シーリング性能および均一な応力分配のため望ましい。接着剤は、医療デバイス中の基材を取り付ける方法を提供する。接着剤の使用は、取付け部位の長さにわたる接着剤の結合を形成することができる。接着剤は、取付け部位の長さにわたる付着部位で働き、応力を分配する傾向がある。
【０００４】
一般に、医療接着剤は、それらが合成ポリマー、天然（生物学的）ポリマー、またはそれら両方を含むかどうかに従って、分類することができる。種々の合成ウレタンベースのポリマーが、医療グルーとして開発されてきた。天然の外科接着剤は、一般にタンパク質ベースである。例えば、フィブリングルーはタンパク質フィブリノーゲンを含む。フィブリノーゲンは、ヒトおよび他の哺乳動物の天然創傷治癒メカニズムに使用される。合成接着剤は、潜在的有毒性の不都合を有する。他方、生物学的／天然接着剤は一般に、結合（凝集）強度が比較的弱くそして早期に劣化する。
【０００５】
（発明の概要）
第１の態様において、本発明は、エポキシアミンおよび硬化剤を含む接着剤組成物に関する。このエポキシアミンは、接着剤組成物中約２５重量％〜約９０重量％の濃度で存在する。
【０００６】
さらなる態様において、本発明は、第１基材を含むプロテーゼに関する。この第１基材は、エポキシアミンを含む接着剤組成物と接する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）。接着剤組成物中のエポキシアミンの濃度は、約２５重量％〜約９０重量％である。
【０００７】
他の態様において、本発明は、第１基材を第２基材へ固定する方法に関する。この方法は、接着剤組成物を含む第１基材を第２基材と接触させて、第１基材と第２基材との間の接着結合を形成する工程を含む。この接着剤組成物はエポキシアミンを含む。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は心臓弁プロテーゼを製造する方法に関する。この方法は、第１弁成分が接着剤組成物と接する工程、および、第１弁成分を第２弁成分と接着させて、第１弁成分と第２弁成分との間の接着結合を形成する工程、を包含する。この接着剤組成物はエポキシアミンを含む。
【０００９】
他の態様において、本発明は、少なくとも２つの基材を有するプロテーゼに関する。この基材は、接着結合によって併せて接着される。基材の間のエポキシアミン接着剤が硬化する場合に、接着結合が形成される。
【００１０】
（図面の簡単な説明）
図１は、医療接着剤を用いて、第２基材に接合された（ｊｏｉｎｅｄ）第１基材の、図式的斜視図である。
【００１１】
図２は、トリグリシジルアミン（ＴＧＡ）の調製反応の概略図である。
【００１２】
図３は、弁の中心を貫く機械的心臓弁プロテーゼの断面図である。
【００１３】
図４は、接着結合のせん断引裂強度を測定する試験器具の斜視図である。
【００１４】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
エポキシアミンを含む新規な医療接着剤組成物を開発した。この接着剤組成物は、医療デバイスの製造および外科的処置において有用である。接着剤組成物は、組織に対する組織の接着、および他の材料に対する組織の接着に特に有用であり得る。接着剤組成物は、必要に応じて、硬化工程を加速させる硬化剤および／または可撓性付与剤を含んでもよい。
【００１５】
特に、この接着剤組成物は、第１生体適合性基材と接する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）。エポキシアミン接着剤と接した生体適合性基材を、第２生体適合性基材と接合する（ｊｏｉｎｅｄ）ことができる。接着結合を、接着剤の硬化に基づいて、第１基材と第２基材との間に形成できる。接着された第１基材および第２基材を、例えば医療デバイス中に導入することができる。他の実施態様では、生体適合性基材が接着剤と接して、患者の生来の組織と接着されることができる。接着剤を、創傷治癒に使用して、生来の組織の２つの区分を併せて接着することができる。
【００１６】
接着剤と接した基材が、医療デバイスの全てまたは一部を形成することができる。接着剤は、患者への基材の埋め込みの前におよび／またはその間に、２つの生体適合性基材を互いに取付けるのに有用である。接着剤の使用は、２またはそれ以上の基材がプロテーゼ中に導入される、プロテーゼの製造工程の一部であり得る。接着剤を、縫合および／またはステープルの代用として、プロテーゼの組み立て、生来の組織へのプロテーゼの取り付けおよび／または生来の組織の修復において使用してもよい。
【００１７】
接着剤の使用は、例えば縫合およびステープルなどより基材への損傷が少なくなり得る。本明細書に記載される、医療デバイスの製造における接着剤の使用は、硬化したエポキシアミン接着剤の低毒性のために望ましい。加えて、接着剤の使用は、潜在的シーリング性能および均一な応力分配のために望ましい。
【００１８】
接着剤組成物は、１またはそれ以上のエポキシアミンを含む。エポキシアミンは、生体適合性基材、特に組織上に潜在的に存在し得る多種の官能基と結合することができる。生体適合性基材には、組織および／または、例えば適した官能基を有しエポキシアミンと結合するポリマーを含む合成材料が含まれ得る。
【００１９】
接着剤中のエポキシアミンは、反応して種々の官能基（例えばチオール、アルコール、アミンなどが含まれる）と化学結合を形成することができる、反応していないエポキシ基を有する。基材には、エポキシアミンと反応する官能基を含むものが本質的に含まれ得、またはエポキシアミンと反応する官能基を含んで変性されたものであり得る。ここにいう化学結合は、あらゆるタイプの化学結合（共有結合を含む）をいう。好ましい実施態様では、接着剤中のエポキシアミンは、基材と共有結合を形成する。
【００２０】
例えばチオール、アルコール、および／またはアミン官能基を含む硬化剤が、接着剤中に含まれ得る。好ましい硬化剤は多官能性分子である。一般に、硬化剤は、材料を通す架橋を促進することによって、強力な接着結合の形成を助力できる。硬化剤は、エポキシアミンとの反応によって、接着剤の硬化工程を加速させることができる。好ましくは、硬化剤は、エポキシアミンと共有結合を形成する。硬化剤は一般に基材と反応しない。
【００２１】
図１を参照すると、得られる構造物１００の全体の配列は、第２基材１０４と結合した第１基材１０２を、基材１０２と基材１０４との間の医療接着剤１０６を伴って有する。基材１０２または基材１０２の一部は、基材１０４または基材１０４の一部と、シールまたは接着結合を形成する。
【００２２】
本明細書に記載される方法には、接着剤と接する第１基材が、第２基材と接触する工程が包含される。接着結合を、接着剤の硬化に基づいて、第１基材と第２基材との間に形成することができる。幾つかの実施態様では、接着剤成分の幾つかが長期にわたって吸収されることができ、そして接着剤の（再）吸収によってもたらされる、組織の機械的性質の任意の潜在的な変化は、治癒した天然の組織の機械的性質の代わりとなることができると考えられる。
【００２３】
他の実施態様では、医療接着剤を、患者の生来の支持組織にプロテーゼを取り付けるのに用いることができる。好ましくは、プロテーゼおよび／または患者の支持組織の一部または全部が、エポキシアミン接着剤と接する。プロテーゼおよび／または支持組織に接着剤を設けた後に、プロテーゼを支持組織に取り付ける。例えば、本発明の医療接着剤を用いて、心臓プロテーゼ（心臓弁プロテーゼまたは弁輪形成リングなど）を、患者の対応する生来の支持組織（すなわち弁輪（ａｎｎｕｌｕｓ））に固定することができる。他の実施態様では、接着剤が生来の組織と接して、創傷治癒を促進することができる。
【００２４】
本明細書に記載する接着剤を、プロテーゼ、特に心臓弁プロテーゼの製造に使用することができる。基材の全部または一部の間の接着剤を用いて、２またはそれ以上の基材を互いに接触させることができる。こうして、接着結合が、接着剤の硬化によって基材の間に形成される。
【００２５】
接着剤を、プロテーゼ（外科パッチなど）の形成に使用することもできる。パッチは複数の層を有してもよい。パッチの複数の層を、創傷に連続して設けてもよく、または創傷へ設ける前に、接着剤を用いて、完全にまたは部分的に互いに接着させてもよい。一般に、パッチの上層は、その下の層と同じサイズであるかまたはそれより大きい。医療接着剤を使用して、層を併せて留めるおよび／または創傷部位にパッチを結合することができる。層を、組織（心膜組織など）または合成材料から形成することができる。
【００２６】
接着剤は、好ましくは、第１基材と第２基材との間の界面に、適した間隙率および親水性を伴って形成される。特に、接着剤界面は、接着剤が生体適合性材料中にまたはそれに伴って導入され、２つの基材と接着剤との間の機械的連動が達成されるように、十分に多穴性であるのがよい。同様に、組織と生体適合性基材との間の接着剤界面は、接着剤が基材にぬれ、基材と接着剤との間で完全に接触し、確実な結合が形成されるよう、十分に親水性であるのがよい。
【００２７】
任意の２つの基材間の接着結合を形成するために、一般に、接着剤と接した第１基材が第２基材と接触される。好ましくは、この接着剤は、一般に、第１基材と第２基材との間のシールまたは接着結合が形成される直前に設けられる。こうして接着結合が形成され、そして医療接着剤が十分に硬化し接着結合が固定されるまで、接着結合を併せておく。
【００２８】
Ａ．プロテーゼおよびパッチ
関連するプロテーゼとして、組織基材および／または非組織基材が含まれうる。この基材は、取付けまたは改善された接着剤を使用する接触に適している。一般に、プロテーゼは、長期間の患者の中へのまたは患者上への埋めこみ用に設計される。プロテーゼとして、例えば、補綴心臓、補綴心臓弁、弁輪形成リング、血管および冠血管および構造的ステント、血管グラフトまたは導管、吻合コネクター、リード線、ペーシングリード線、ガイドワイヤー、耐久性内居住性経皮的デバイス、血管または心血管シャント、創傷治癒用の皮膚グラフト、外科パッチ、神経性成長支持物、ヒックマンカテーテル、および骨置換グラフト（ジョイント置換プロテーゼなど）が含まれる。
【００２９】
特定の対象のプロテーゼとして、インプラント可能な血管デバイスが含まれる。本明細書中の「血管」デバイスおよび構造物として、心血管デバイスおよび構造物、および他の血液接触デバイスおよび構造物が含まれる。インプラント可能な血管デバイスとして、例えば、血管グラフトおよび導管、ペースメーカー、弁グラフト、ステント、心臓弁、パッチ、および吻合コネクターが含まれる。
【００３０】
Ｂ．基材
本明細書に記載される、改善された接着剤を用いる取り付けに好適な生体適合性基材として、組織および他の天然および／または合成材料が含まれうる。この基材は患者の生来の組織であってよく、および／または天然材料、合成材料またはそれらの組合せから形成されてもよい。本発明において使用される天然、すなわち生物学的の材料として、比較的無傷の生組織、脱細胞化（ｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄ）組織および再細胞化（ｒｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄ）組織が含まれる。これらの組織は、例えば、天然心臓弁、天然心臓弁の一部（大動脈起始部、壁およびリーフレットなど）、心膜組織（心膜パッチなど）、連結組織、バイパスグラフト、腱、靭帯、皮膚パッチ、血管、軟骨、硬膜、皮膚、骨、筋膜、粘膜下組織、臍組織などから得ることができる。
【００３１】
天然組織は、選択された動物種、一般的に哺乳動物（ヒト、ウシ、ブタ、アザラシ、ウマまたはカンガルー）由来である。これらの天然組織として、一般的にコラーゲンを含む材料が含まれる。天然組織は一般的に軟組織であるが、しかし必ずしもそうとは限らない。組織材料は、組織心臓弁プロテーゼの形成に特に有用である。組織は、生組織、脱細胞化組織または再細胞化組織であってよい。脱細胞化アプローチは、例えば米国特許第５８５５６２０号に記載されており、出典明示により本明細書に組込まれている。
【００３２】
組織を架橋によって固定することもできる。固定化は、例えば組織の酵素劣化を防ぐことによって、機械的安定化をもたらす。グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒドが固定化に一般的に使用されるが、しかし他の固定剤（他の二官能性アルデヒド、エポキシドおよびジェニピン（ｇｅｎｉｐｉｎ）ならびにそれらの誘導体など）を使用してもよい。組織は架橋形態または非架橋形態いずれも使用でき、組織のタイプ、使用および他のファクターに依存する。一般に、異種グラフト（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ：異種移植）組織を使用する場合、この組織は架橋されているおよび／または脱細胞化されている。
【００３３】
接着剤を用いる接触に関連する合成材料として、例えば、ポリマーおよびセラミックが含まれる。好適なセラミックとして、限定するものではないが、ヒドロキシアパタイト、アルミナおよびパイロライトカーボンが含まれる。セラミックを、所望に応じて、基材として使用する前に、ポリマー、タンパク質または他の化合物で覆ってもよい。好適な合成材料として、ヒドロゲルおよび厳しい乾燥に持ちこたえられない他の合成材料が含まれる。
【００３４】
基材材料を、精製された生物学的ポリマーと同様に、合成ポリマーから製作することができる。好適な合成ポリマーとして、限定するものではないが、ポリアミド（例えばナイロン）、ポリエステル、ポリスチレン、ポリアクリレート、ビニルポリマー（例えばポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンおよびポリ塩化ビニル）、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサン、酢酸セルロース、ポリメチルメタクリレート、エチレン酢酸ビニル、ポリスルホン、ニトロセルロースおよび同様のポリマーが含まれる。これらの合成ポリマー材料を、メッシュまたはファブリックに織ったり編んだりして、マトリックスまたは基材を形成してもよい。あるいは、合成ポリマー材料を、好適な形態に成型または注型することもできる。
【００３５】
生物学的ポリマーは、天然型または発酵などによってインビトロで製造されたものであり得る。精製された生物学的ポリマーは、縫製、編物、注型、成型、押出成形、細胞アライメントおよび磁気アライメントなどの技術によって、基材へと好適に形成され得る。適した生物学的ポリマーとして、限定するものではないが、コラーゲン、エラスチン、絹、ケラチン、ゼラチン、ポリアミノ酸、多糖類（例えば、セルロースおよびデンプン）およびそれらのコポリマーが含まれる。
【００３６】
非組織基材として、金属も含まれ得る。適した金属として、例えば、チタン、ステンレス鋼、コバルト、およびＥｌｇｉｌｏｙ（登録商標）などの合金、コバルト−クロム−ニッケル合金およびニチノール、ニッケル−チタン合金が含まれる。
【００３７】
接着剤との接触用の特定の基材は全医療デバイスを形成することができ、また医療デバイスの一部を形成することもできる。同様に、異なる基材を組合せて医療デバイスを形成することもできる。例えば、固定された、異種グラフト組織心臓弁を、ファブリック縫製カフと組合せて、心臓弁プロテーゼを形成することもできる。固定された組織および／または縫製カフは接着剤と接し得る。この接着剤は、様々な部分が医療デバイスに組み合わせられる前および後に、基材と接し得る。接着剤と基材または複数の基材との接触のための選択されたアプローチは、医療デバイスの構築の順序に影響し得る。
【００３８】
プロテーゼは、接着剤との接触に適していない成分を含んでもよい。これらの成分は、縫合、ステープルなどによってプロテーゼ中に導入することができる。しかしながら、プロテーゼが、接着剤と接することができる１またはそれ以上の基材を含んで、他の基材を伴う接着結合を形成してもよい。
【００３９】
Ｃ．接着剤
適した接着剤として、エポキシアミン組成物が含まれ、そして追加成分を含んでもよい。他の接着剤成分として、以下に詳述する硬化剤、可撓性付与剤および種々の添加剤を含んでもよい。
【００４０】
好ましい実施態様では、１またはそれ以上のエポキシアミン化合物が接着剤として使用される。エポキシアミンは、一般にアミン部分（例えば第１級、第２級、第３級、または第４級アミン）およびエポキシド部分の両方を含む分子である。エポキシアミン化合物は、モノエポキシアミン化合物および／またはポリエポキシアミン化合物であってよい。エポキシアミン化合物は、好ましくは、少なくとも２つのエポキシド部分を、可能であれば３またはそれ以上のエポキシド部分を有するポリエポキシアミン化合物である。幾つかの好ましい実施態様では、ポリエポキシアミン化合物は、図２に示すようなトリグリシジルアミン（ＴＧＡ）である。
【００４１】
エポキシアミンにおいて、エポキシド環は、好ましくは、最も近いアミノ部分から、炭素数１〜５、すなわちＣ１〜Ｃ５の分枝状または直鎖状アルキルまたは置換アルキル鎖（メチレン基など）によって離されており、ＴＧＡについてはエポキシド環と第３級アミン部分とが離されている。エポキシド環と最も近いアミノ部分との間に介入され得る他の化学基として、例えば分枝状または直鎖状アルケニル鎖、置換アルキル鎖、環基および芳香族基が含まれる。
【００４２】
ポリエポキシアミン化合物は、当業者に知られた方法を用いて合成され得る。これらの方法として、例えばＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、１９６３年、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２９：８２４−８２６、Ｍａｒｔｙａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．、１９９０年、Ｓｂ． Ｎａｕｃｈ． Ｔｒ． Ｌｅｎｅｎｇｒ． Ｉｎ−ｔ Ｋｉｎｏｉｎｚｈ． ２：１３９−１４１ （Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔ． Ｎｏ． １１６：４３４１６およびＮｏ． １１６：３１１３７）、およびＣｈｅｚｌｏｖ ｅｔ ａｌ．、１９９０年、Ｚｈ． Ｐｒｉｋｌ． Ｋｈｉｍ． （Ｌｅｎｉｎｇｒａｄ） ６３：１８７７−１８７８ （Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔ． Ｎｏ． １１４：１２１８８０）に記載されたアプローチが含まれ、これら全ては出典明示により本明細書に組込まれている。
【００４３】
ＴＧＡを合成する方法の１つを図２に示す。簡単にいうと、エピクロロヒドリン（図２中の化合物Ｉ）を、アンモニア（エピクロロヒドリンに対しておおよそ１：５のモル比）と、イソプロパノール中で、触媒としてアンモニウムトリフレートを用いて、反応させる。この反応は、約４８時間で進行する。次いで揮発性成分を除去し、混合から粘性シロップが得られる。このシロップを、反応していないエピクロロヒドリンを水で除去し、乾燥させた後、トルエンに溶かし、減圧下で乾燥させ、トリス−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミン（図２中の化合物ＩＩ）を得ることができる。
【００４４】
化合物ＩＩをトルエンに溶かし、次いでテトラヒドロフラン、水酸化ナトリウムおよび水を加えることができる。この混合物を、強力な撹拌器を用いて数時間撹拌し、氷水を用いて冷却する。次いで、有機層を水層から分離することができる。この水層をトルエンを用いて抽出し、それから有機相を併せる。併せた有機相を乾燥剤を用いて一晩乾燥する。乾燥剤を取り除いた後、溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣を減圧蒸留してＴＧＡを得ることができる（図２中の化合物ＩＩＩ）。ＴＧＡは、９８℃〜１０１℃の沸点を有する粘性液として回収され得る。液体のＴＧＡは、冷凍庫で固まることもでき、そして室温に戻した場合も固体のままである。液体中のＴＧＡの濃度は、一般に、少なくとも約９５重量％またはそれ以上であり、好ましくは約９９重量％を超えるものである。
【００４５】
エポキシアミンは、一定時間放置すると自己重合して、エポキシアミンポリマーを形成することができる。自己重合は、エポキシ部分が第１級、第２級または第３級アミンと反応する場合に生じる。ポリエポキシアミン化合物の重合は、複数の第４級アンモニウム部分を有するポリマーの形成を引き起こす。従って、接着剤は、ポリエポキシアミン化合物のモノマーおよび／または自己重合によるポリエポキシアミン化合物のオリゴマーの分配物を含み得る。
【００４６】
幾つかの実施態様では、接着剤においてただ１種のエポキシアミン化合物を使用する。他の実施態様では、接着剤において複数の異なるエポキシアミン化合物（ＴＧＡと第４級形態のエポキシアミンとの組合せなど）を使用する。
【００４７】
エポキシアミン化合物は、種々の官能基（例えばアルコール、アミン、硫黄含む官能基（チオールなど）等を含む）との高い反応性を有しうる。エポキシアミンは、例えば基材が組織である場合、例えばタンパク質中の官能基と反応することができる。エポキシアミンは、他の適した基材上に存在する官能基（例えば好適な官能基を有する合成ポリマー）と反応することができる。例えば、ポリウレタンを、本質的に任意の所望の官能基（チオールなど）を用いて合成することができる。他の実施態様では、ポリビニルアルコールはＯＨ官能基を有し、そしてポリアクリルアミドは、共有結合し得る官能基を有する。
【００４８】
エポキシアミンを一般に溶媒で希釈して、接着剤におけるエポキシアミンの望ましい濃度を得る。濃度を選択して、望ましい粘度および硬化時間を得ることができる。好ましくは、溶媒は水性である。接着剤におけるエポキシアミンの濃度は、約２５重量％〜約９０重量％であってよい。好ましくは、接着剤におけるエポキシアミンの濃度は約２５重量％〜約７５重量％、より好ましくは約４５重量％〜約５５重量％である。
【００４９】
接着剤は硬化剤を含んでもよい。硬化剤はエポキシアミンと反応し、固定接着結合が形成される接着剤の硬化工程を加速させることができる。硬化剤は、エポキシアミンと反応する官能基を含む。適した官能基として、例えば チオール、アルコール、アミンおよびメルカプト官能基が含まれる。適した硬化剤として、例えば、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン（ｔｅｒａｍｉｎｅ）、チオサルフェート、ジアミノペンタン（１，５−ジアミノペンタンなど）、およびアルコール（プロピレングリコールおよびグリセロールなど）が含まれる。メルカプト官能基に適した硬化剤として、第３級アミン触媒（トリス−ジメチルアミノフェノール）が含まれる。アミン官能基に対する硬化剤として、例えばジメチル尿素が含まれる。ルイス酸もエポキシアミン接着剤の硬化剤として使用することができる。ルイス酸はエポキシアミン化合物のカチオン重合を誘導することができる。幾つかの化合物は、接着剤と永久的結合を形成するというよりむしろ、触媒として機能して硬化工程を加速させうる。好ましい硬化剤は非毒性であり、例えば、１，５−ジチオペンタンおよび１，５−ジアミノペンタンが含まれる。また、熱を加えると、硬化剤の添加を伴っても伴っていなくても、硬化が加速される。
【００５０】
接着剤中の硬化剤の濃度は、使用する場合、約１重量％〜約２０重量％であり得る。好ましくは、接着剤中の硬化剤の濃度は約３重量％〜約１５重量％、より好ましくは約５重量％〜約１０重量％でありうる。硬化剤の濃度を、例えば所望の接着剤硬化時間に基づいて選択することができる。硬化剤の濃度がより高いと、接着剤の硬化時間が短縮され得る。
【００５１】
硬化剤を、分離した組成物として調製することもできる。硬化剤組成物を、接着結合の形成が望まれる直前に接着剤組成物と接触させることができる。幾つかの実施態様では、接着剤の硬化剤との接触が硬化工程を大きく加速させることができ、そして所望の経過時間前に、接着剤の硬化が生じうる。そういった場合には、接着剤を第１基材と、および硬化剤を第２基材と接させて、一旦２つの基材が接合されると硬化が生じるようにするのが望ましい。
【００５２】
接着剤は、必要に応じて可撓性付与剤を含んでもよい。可撓性付与剤は接着剤中に含まれ得、硬化時の接着結合の可撓性を提供することができる。可撓性付与剤は天然型組成物であってよい。適した可撓性付与剤として、合成および天然ゴム、他の可撓性の、合成ポリマー、天然の非生来の生体適合性タンパク質（外因性（すなわち非生来）コラーゲンなど）、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）（ハルロニン（ｈａｌｕｒｏｎｉｎ）およびコンドロイチン硫酸など）、および血液成分（フィブリン、フィブリノーゲン、アルブミンおよび他の血液ファクターなど）が含まれる。
【００５３】
接着剤中の可撓性付与剤の濃度は、約１重量％〜約４０重量％であり得る。好ましくは、接着剤中の可撓性付与剤の濃度は、約１０重量％〜約３０重量％、より好ましくは約１５重量％〜約２５重量％である。接着剤中の可撓性付与剤の濃度は、接着結合の所望の可撓性に基づいて選択することができる。
【００５４】
接着剤は、塩および／または緩衝剤を含んでもよい。適した塩として、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが含まれる。適した緩衝剤として、例えば以下の化合物が含まれる：アンモニウム、リン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、カコジル酸塩（ｃａｃｏｄｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、および他の有機緩衝剤（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ））。適した緩衝剤は、一般に、接着剤組成物における所望のｐＨ範囲に基づいて選択される。例えばホウ酸塩緩衝剤は、約６〜約８のｐＨ範囲で緩衝剤として作用する。
【００５５】
適した緩衝剤および／または適した塩の選択は、接着剤組成物の特定の使用に基づき得る。接着剤組成物は一般に、塩基ｐＨで硬化がより速くなる。接着剤組成物を例えば外科固化で使用する場合、接着剤組成物は一般に生理学的ｐＨでありそしてイオン強度である。接着剤組成物が、例えば非組織基材および／または製造中に使用される場合、接着剤組成物のｐＨは塩基性であってよい。
【００５６】
接着剤が別の添加剤を含んで、接着剤の機械的性質を改変させてもよい。適した添加剤として、例えば、充填剤、柔軟剤および安定剤が含まれる。代表的な充填剤として、例えば、カーボンブラックおよび金属酸化物、シリケート、アクリル樹脂粉末および種々のセラミック粉末が含まれる。代表的な柔軟剤として、例えば、ジブチルホスフェート、ジオクチルホスフェート、トリクレシルホスフェート、トリブトキシエチルホスフェートおよび他のエステルが含まれる。代表的な安定剤として、例えば、トリメチルジヒドロキノン、フェニル−β−ナフチルアミン、ｐ−イソプロポキシジフェニルアミン、ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミンなどが含まれる。
【００５７】
Ｄ．接着剤と基材との接触
接着剤は一般に少なくとも第１基材の一部と接する。第１基材と接する接着剤は、コーティング、基材への共有結合、および／または基材マトリックスあるいは構造物中への導入として設けることができる。接着剤と接した第１基材が第２基材へ固定され、接着剤が硬化すると第１基材と第２基材との間の接着結合が形成される。
【００５８】
接着剤はコーティングによって基材と接しうる。コーティングによって接着剤を基材に接させるために、接着剤を含む溶液中に基材を置くことができる。あるいは、接着剤をその表面上へブラシがけしたり、アプリケーターから処理したり、エアゾールとしてスプレーしたりなどすることができる。接着剤を基材に加えて、溶媒を取り除くために乾燥することができる。あるいは、接着剤を溶液として設けて、得られる複合材料を湿潤状態に保ち、基材／接着剤複合材料を乾燥から防ぐことができる。湿気高感度基材／接着剤成分複合材料の貯蔵に適した容器は、米国特許第５９６０９５６号、発明の名称「Ｓｔｏｒａｇｅ Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ」に記載されており、出典明示により本明細書に組込まれている。
【００５９】
基材の選択された部分上に、接着剤をコーティングとして設けることは、一般に強固な接触を提供するのに十分なものである。接着剤コーティングの強固な接触は、基材材料と接着剤との間の本来の親和力、基材との共有結合、表面に対する接着剤の本来のぬれ効果および／または他の同様の効果に起因し得る。
【００６０】
幾つかの好ましい実施態様では、接着剤が基材に共有的に結び付く。一般に、エポキシアミン接着剤は、活性であって基材上の官能基と結合することができる官能基を有する。これに対して、適した基材は、エポキシアミンと結合することができる官能基を有するものである。接着剤が基材に共有結合する場合、第２基材と結合するための接着剤の表面の接着剤能力を維持しながら、適した量および対応する厚さの接着剤が基材と結合し、接着結合を形成し得る。
【００６１】
接着剤が、基材の一部または基材全部と接することができる。幾つかの実施態様では、第１基材の一部と第２基材の一部のみが接着剤と接することができる。他の実施態様では、両基材の表面が接着剤と接することができる。
【００６２】
接着剤界面を形成する直前に、接着剤が基材と接することができるが、正確なタイミングは種々のファクターに基づいて調整することができる。関連するタイミングファクターとして、設けられる場合の、硬化速度、外科的処置のタイミング、および湿度など環境条件における接着剤の安定性が含まれる。
【００６３】
接着剤を第１基材に設けた後、第１基材を第２基材と接合することができる。医療デバイスを埋め込む工程の前にまたはその間に、第１基材を第２基材に結合させることができる。例えば、医療デバイスを用いる手順の一部として、この工程を患者ケア施設で行なうことができる。従って、接着剤で互いに接着された複数の基材を、接着剤の硬化前、硬化中、または完全硬化後に、患者に埋め込む。医療デバイス埋め込み中に使用される場合、基材の１つが患者の生来の組織であってよい。接着剤の局在性および一般に生物学的グルーに対して強い結合強度があることに起因して、ここに記載の手順を用いる基材同士の取付けは好都合である。
【００６４】
接着剤を、埋め込み前の、医療デバイスの基材の取り付けに使用することができるため、接着剤を製造場面で使用することができる。製造場面において、制御された状況下で接着剤の管理および硬化を行なうことができる。製造工程の全てまたは一部が自動化されていてもよい。幾つかの実施態様では、医療デバイスは必ずしもインプラント可能であるとは限らない。
【００６５】
接着剤組成物が、一部の組成物を含んでもよい。この一部はエポキシアミンおよび他の任意の所望の成分、すなわち硬化剤、可撓性付与剤などを含みうる。あるいは、接着剤が複数部組成物を含んでもよい。組成物の各部が接着剤組成物の１またはそれ以上の成分を含み、全ての部が重ね合わされた場合に所望の接着剤組成物が形成されてもよい。接着剤が複数部を含む場合、異なる部が全て同じ基材上に置かれてもよい。あるいは、異なる部の接着剤組成物が異なる基材上に置かれてもよい。例えば、接着剤がエポキシアミンと硬化剤を含む場合、エポキシアミンが第１基材と、そして硬化剤が第２基材と接することができる。次いで、第１基材が第２基材と接合され、そして接着剤が硬化する場合に、接着結合が形成され得る。設ける前に、複数成分接着剤の異なる成分を混合することもできる。あるいは、通常使用されるアプリケーターチップにつがなる複数のリザーバーを有するシリンジを用いて、複数成分を設ける間に混合することができる。他の実施態様では、複数の成分が別々に加えられる。
【００６６】
接着剤組成物を外科固化で使用することができる。外科固化として、手術室、緊急治療室などが含まれる。医師は、例えば、接着剤をプロテーゼの埋め込み、患者の生来の組織自体の接着などに使用することができる。
【００６７】
接着剤組成物を、固化製造に使用することができる。固化製造として、医療デバイスが組み立てられる固化が含まれ得る。
【００６８】
例えば心臓弁プロテーゼは、特に接着剤組成物を用いる製造に影響を受けやすい。１またはそれ以上の心臓弁リーフレットを、接着剤によって支持構造物と接させて、心臓弁プロテーゼを形成することができる。接着剤を、ステントなどの支持構造物またはプロテーゼを支持する導管に設けることができる。接着剤を、例えば心臓弁プロテーゼおよび／または患者の生来の組織に縫製カフを接着するのに使用することができる。
【００６９】
図３について、心臓弁２００のある実施態様の断面を図示する。心臓弁２００は、オリフィス２０２の内部を通る血液流路を形成するオリフィス２０２を含む。心臓弁２００は、オリフィス２０２を通る血液流路が対応的に開いたりまたは閉じたりするように、開いた位置と閉じた位置の間でピボットで旋回する２つのリーフレットまたは閉塞物（ｏｃｃｌｕｄｅｒ）２０６、２０８を有する二重リーフレット弁として、描写されている。縫製カフ２１０は、一般にファブリックから作られるが、実質的に血流の通路の外側の、オリフィス２０２の外部２１２に設置される。縫製カフ２１０を、接着剤組成物２２０によってオリフィス２０２に接着することができる。
【００７０】
外科的処置に好ましい接着剤は、約１分〜約５時間、より好ましくは約５分〜約１時間、さらに好ましくは約５分〜約３０分の範囲の硬化時間を有する。医療デバイスの製造に好ましい接着剤は、約１分〜約４８時間、より好ましくは約５分〜約２４時間、さらに好ましくは約５分〜約８時間の範囲の硬化時間を有する。
【００７１】
幾つかの実施態様では、開始および／または硬化速度の促進が望まれる場合に、硬化剤を接着剤組成物と接触させることができる。接着剤組成物の反応速度は、アミンなどの窒素含有硬化剤が接触されるかまたは接着剤組成物中に含まれる場合に、例えば約２倍に増加し得る。同様に、接着剤組成物の反応速度は、チオールなどの硫黄含有硬化剤が接触されるかまたは接着剤組成物中に含まれる場合に、例えば約１００倍に増加し得る。硬化速度は反応速度に対応して増加すると見込まれ、硬化速度は例えば全成分の濃度などに依存する。
【００７２】
接着剤を設けた後、第１基材を、望ましい取付け点で、第２基材と接触させる。種々のアプローチを使用して、接着剤が十分に硬化する間、第２基材に対して第１基材を保持することができる。さらなる支持を必要とすることなく、接着結合に適用された標準の応力に対して、接着結合が保持される場合、接着剤が十分に硬化している。標準の応力は、かなりの範囲に渡って変えることができる。例えば、この応力は、外科パッチを保持するための接着剤については比較的低く、患者内部で心臓弁プロテーゼを固定する接着剤についてはより高い。完全に硬化した場合、接着結合は、期待される耐用要求を満たす強度レベルに到達する。
【００７３】
接着剤の最初の硬化で、ヘルスケアの専門家または製造作業者は、十分な接着に到達するまでの時間、基材を定位置に保持するまたは維持することができる。あるいは、クランプ、クリップなどを使用して、基材を定位置に保持することができる。これらのアプローチを、かなり速い硬化速度を有する接着剤に使用することができる。あるいはまたはそれに加えて、幾つかの縫合縫い目またはステープルを設けて、基材を定位置に保持することができる。縫合またはステープルの適した程度は、一般に、基材取付けのための主要支持を提供する縫合またはステープルで必要とされる縫合またはステープルの程度と比較して、接着剤を使用する場合はかなり少ない。幾つかの実施態様では、接着剤が硬化した後に、縫合および／またはステープルを取り除くことができる。縫合および／またはステープルの限定された使用は、硬化の初期の段階の接着結合の安定化の提供を目的とし、接着結合の分離を防止する。
【００７４】
Ｅ．接着結合の性能
接着剤を設けた後に、連結、シールまたは接着結合が、第１基材と第２基材との間に、第１基材と第２基材との間の接着剤の少なくとも一部を伴って形成され得る。この連結は、２つの材料間の滑らかな接続の意味の、第１基材に対する第２基材の「継ぎ目のない接合」を含み得る。
【００７５】
接着結合は、第１基材と第２基材との間の接着剤を伴う基材の重なり領域を伴う。接着結合は、好ましくは少なくとも約０．０１ｋｇ／ｍｍ２そしてより好ましくは少なくとも約０．０５ｋｇ／ｍｍ２の結合強度を有する。患者の生来の組織に基材を取り付ける実施態様について、実際の接着結合の結合強度を測定することはできない。これらの実施態様における結合強度を、基材と同等の区分と、実際の接着結合における生来の組織とほぼ均等な組織片との間の、比較できる接着結合を、文献によって評価することができる。
【００７６】
図４に関して、基材１５２の一部および新鮮な組織１５４の区分（すなわち固定されていない組織）の重なった先端における接着結合１５０を、基材１５２および組織１５４が接着結合１５０から反対方向に伸びるように形成して、結合強度を測定する。組織の代わりに、好適な、異なる基材を使用することもできる。接着結合から離れて伸びる先端を、クランプ１６０、１６２、１６４、１６６の間で保持する。
【００７７】
クランプ１６０、１６２、１６４、１６６の間に置かれた、接着された基材１５２、１５４を、図４に示すように、接着結合１５０から伸びる各方向に、接着結合がせん断力によって裂けるまで引く。接着結合が破壊した時に適用されたせん断力（引裂強度）を、接着結合面積で割った値が、結合強度測定値である。実際の接着結合は平面的（すなわち平ら）ではない場合もあるが、結合強度は一貫性を保つために、平面的な接着結合として評価する。良好な止血または液体密封が接着結合の周りで行なわれた場合、非平面的な接着結合の結合強度は、一般に接着結合面積に単位面積あたりの平面的な結合強度を乗じた値とほぼ同じであり得る。
【００７８】
接着剤の一部は吸収可能であり得る。接着剤中の吸収可能な成分は、好ましくは、天然治癒プロセス中に基材と組織が併せて接合される期間にわたって吸収される。従って、接着剤は、接着結合の完全性を妥協させることなく、天然組織によって置きかえられることができる。再吸収速度における変化を実験的に調節して、接着結合強度が妥協されないように、吸収可能な接着剤成分が少なくとも十分な期間の間残るよう確定することができる。
【００７９】
Ｆ．生物学的に活性な添加剤
接着剤は生物学的応答変性剤を含んでもよい。接着剤中に生物学的応答変性剤が含まれると、特に接着剤が部分的に吸収可能である場合に、生物学的応答変性剤の段階的な放出をもたらすことができる。適した生物学的応答変性剤として、例えば抗菌剤、抗石灰化剤および成長因子などが含まれる。特に成長因子は、接着結合部またはその近くの生来組織の成長を促すのに効果的であり得、これは吸収可能な接着剤として特に有用であろう。
【００８０】
抗菌剤として、例えば抗生有機剤および抗菌金属イオンが含まれる。有機抗生剤として、例えばペニシリンなどが含まれる。抗菌金属イオンとして、例えばＡｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｓｂ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｚｎのイオンおよびこれらの組合せが含まれる。抗菌金属イオンがプロテーゼと接するために、プロテーゼまたはプロテーゼの一部を抗菌金属イオンの溶液（硝酸銀溶液など）中に浸すことができる。あるいは、溶液をスプレー、ブラシがけまたは同様の方法で基材に設けることができる。
【００８１】
あるいは、抗菌金属イオンを、水溶液中で比較的溶解性が低い抗菌金属塩の形態で設けることができる。銀化合物が特に好ましい。適した銀化合物として、例えば塩化銀、臭化銀、ヨウ化銀、炭酸銀およびリン酸銀が含まれる。適した銅化合物として、例えばステアリン酸銅およびリン酸銅が含まれる。適した亜鉛化合物として、例えばステアリン酸亜鉛、およびリン酸亜鉛が含まれる。同様に、適したパラジウム化合物として、例えば酢酸パラジウムが含まれる。
【００８２】
ある多価金属イオンは、プロテーゼの石灰化を減らすのに効果がある。好ましい抗石灰化金属イオンとして、例えばアルミニウムイオン（Ａｌ＋３）および鉄（ＩＩＩ）イオン（Ｆｅ＋３）が含まれる。他の適したイオンとして、例えばマグネシウムイオン、亜鉛イオン、ガリウムイオン、ランタンイオンおよびベリリウムイオンが含まれる。多価の抗石灰化金属イオンをプロテーゼ中に導入するために、プロテーゼまたはプロテーゼの一部を抗石灰化イオンの溶液中に浸すことができる。例えば、硝酸アルミニウムまたは硝酸鉄（ＩＩＩ）を使用することができる。あるいは、抗石灰化金属イオンを、選択されたアニオンを抗石灰化カチオンの水溶性塩の溶液に添加することによる比較的不溶性塩として、プロテーゼまたはプロテーゼの一部との接触させて沈積させることができる。例えば、パルミチン酸アルミニウムを、塩化アルミニウム溶液にパルミチン酸を添加して沈殿させることができ、そしてリン酸鉄（ＩＩＩ）を、塩化鉄（ＩＩＩ）の溶液から沈殿させることができる。
【００８３】
生物学的応答変性剤は成長因子であってよい。特に好ましい成長因子として、例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が含まれる。ＶＥＧＦは、血管組織の内側を覆う内皮細胞の増殖を助長する。ＶＥＧＦは、接着剤組成物中に含まれ得るまたは基材の１つに取り付けることができるタンパク質である。ＶＥＧＦのプロテーゼとの接触は、同時係属中であり同一出願人による米国特許出願第０９／０１４０８７号および０９／１８６８１０号、Ｃａｒｌｙｌｅら、「Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ Ｗｉｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ」に詳細に記載されており、両出願は出典明示により本明細書に組込まれている。
【００８４】
他の望ましい成長因子として、特にトランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）が含まれる。ＴＧＦ−βは線維芽細胞に対する走化性効果を有し、そして線維芽細胞を刺激し、コラーゲンを含む細胞外マトリックスを調製する。ＴＧＡ接着剤または他の医療デバイス用接着剤と組合せて、ＴＧＦ−βは、生来の／ホスト組織の、基材（心臓弁プロテーゼなど）上への引き込みを助力し、ホスト組織で基材をコートすることができる。ホスト組織でコートされた基材は、免疫原性の可能性が低い。一般に、この接着剤は約５ピコモル〜約５０ナノモルの濃度のＴＧＦ−βを含んでもよい。
【００８５】
Ｇ．貯蔵、パッケージング、分配および使用
プロテーゼ中の基材の接着に続いて、プロテーゼを貯蔵することができる。幾つかの実施態様では、接着剤と接させる基材を、すなわち接着結合を形成する前に、貯蔵することもできる。接着剤を含む基材が、接着結合が完了する前に貯蔵される場合、接着剤は一般に、多数の接着剤分子が基材から容易に分離しないように、接着剤の硬化に必要とされる期間にわたって、基材と接しる。
【００８６】
好ましくは、接着剤のコーティングは、適切な貯蔵下で、幾らかの期間、好ましくは数日またはそれ以上安定である。接着剤コーティングの基材への接触は、接着剤と基材との接触後少なくとも１時間の、そして幾つかの事例では接触後２時間またはそれ以上に形成され得る。接着剤と接する基材は、一般に、意図される使用前に、調製され、貯蔵される。
【００８７】
好ましい貯蔵技術は微生物の混入のリスクを最小限度にする。例えば、湿気に敏感でない基材を含むプロテーゼを、乾燥空気のタイトな容器中に貯蔵することができる。あるいは、プロテーゼを、防腐液を入れた滅菌した密封容器中に貯蔵することができる。防腐液の性質は基材と適合するものであって、接着結合および／または接着剤の活性を保持するものがよい。例えば、接着剤を伴う架橋組織基材を、グルタルアルデヒド希釈水溶液中で貯蔵することができる。長期保存により、結合した接着剤または結合した接着剤の効率が喪失する可能性を考慮すべきである。酸化防止剤（アスコルビン酸など）を含む添加剤を貯蔵溶液に加えて、貯蔵中の接着剤の効率の喪失を低減させてもよい。
【００８８】
分配について、プロテーゼを密封したおよび滅菌された容器中に置くことができる。接着剤成分の劣化可能性や他のファクターを考慮して、日付が望ましい最大保管時間を表すように、一般に、容器に日付を入れる。プロテーゼの適切な使用についての取扱説明書をつけて、加えて適切なおよび／または必要とされるラベルをつけて、容器を包装する。適切な医療手順での使用用に、容器を保健医療の専門職に分配する。心臓弁プロテーゼおよび弁血管性プロテーゼを、例えば標準的な外科的手順を用いて埋込むことができる。医療実習生が溶液中に保存する場合、ヘルスケア専門家は使用直前に貯蔵容器から取り除いて、プロテーゼをすすいでもよい。あるいは、病院でまたは製造設備から離れた他の遠隔地で、基材を接着剤と接させてもよい。従って、接着剤を伴う基材使用前の短期間のみ貯蔵するのがよい。この場合、基材および基材の修飾に必要とされる接着剤を、別々にして分配することができ、また一緒に分配することもできる。好適な取扱説明書を、基材および／または接着剤と共に分配することができる。短期貯蔵では、修飾された基材を、基材の修飾に用いられる溶液中に貯蔵することができる。あるいは、修飾された基材を、異なる基材への接着が完了した後すぐに使用することができる。
【００８９】
実施例
実施例１  ゲル化時間
この実施例で、異なるＴＧＡ配合物のゲル化時間を説明する。
【００９０】
ＴＧＡは、Ｈａｗｋｉｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）から入手した。ＴＧＡを下記の図２および上記で概略を示した手順で製造した。ウシアルブミンをＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入した。Ｄ−メチオニンをＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入した。Ｌ−リジンをＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入し、ビトロゲン（Ｖｉｔｒｏｇｅｎ）１００をＣｏｌｌａｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した。
【００９１】
下記の水溶性調製を行なった（％は重量％を示す）：
【００９２】
１．ＴＧＡ（７５％）単独
２．ＴＧＡ（７５％） ＋ アルブミン （１０％）
３．ＴＧＡ（７５％） ＋ ビトロゲン（ｖｉｔｒｏｇｅｎ）（５％ コラーゲン）
４．ＴＧＡ（７５％） ＋ リジン （１０％）
５．ＴＧＡ（７５％） ＋ メチオニン （１０％）
【００９３】
各配合物を、ガラス撹拌ロッドを有する１０ｍｌガラスビーカー中で、均一になるまで混合した。０．５秒、５分、１０分、２０分、６０分、１２０分、４５０分、１０８０分および２日の時点で、観察を記録した。
【００９４】
観察を各時点で行ない、注目された変化をここにまとめる。最初は、全サンプルは若干の粘性であった。５秒の時点で、ＴＧＡ−アルブミン、ＴＧＡ−ビトロゲン、ＴＧＡ−メチオニンおよびＴＧＡ−リジン全ては最初の増粘の兆候を示したが、ＴＧＡ単独はまだ初期状態から変化はなかった。５分の時点で、ＴＧＡ−アルブミンおよびＴＧＡ−ビトロゲンはかなり増粘し、ガラス撹拌ロッドに接着する兆候を示した。また５分の時点で、ＴＧＡ−メチオニンおよびＴＧＡ−リジンは、沈殿形成を伴う増粘の兆候を示した。５分の時点でＴＧＡ単独では、増強された接着における増加変化が視認されたのみであった。１０分の時点で、ＴＧＡ−アルブミン、ＴＧＡ−ビトロゲン、ＴＧＡ−メチオニン およびＴＧＡ−リジン全てが、フィルム形成性、可撓性および粘着性の性質を示した。１０分の時点で、ＴＧＡ単独ではさらなる変化は見られなかった。ＴＧＡ単独の増粘についての次の注目すべき変化は、４５０分の時点で生じた。２日の時点の最後の観察において、ＴＧＡ、ＴＧＡ−リジン、およびＴＧＡ−メチオニンは全て非常に硬い樹脂のような材料で、ＴＧＡ−アルブミンおよびＴＧＡ−ビトロゲンは未だ可撓性の、プラスチックのような材料であった。
【００９５】
実施例２
ＴＧＡ接着剤の接着剤強度
この実施例は、種々の接着剤配合物の接着結合の強度を示す。ＴＧＡベースの接着剤を、Ｌｏｃｔｉｔｅ Ｕ．Ｓ．Ａ． Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ， Ｃｏｎｎ．）から購入した、Ｌｏｃｔｉｔｅ（登録商標）・シアノアクリレート医療接着剤と比較した。
【００９６】
下記に示す、４種の異なる接着剤水溶性配合物（重量％）を使用した：
【００９７】
１．ＴＧＡ （７５％）−上記の７５％ＴＧＡ
２．ＴＧＡ （７５％）−上記のアルブミン （１０％）
３．ＴＧＡ （７５％）−ジアミノペンタン （５％）
４．正制御剤−Ｌｏｃｔｉｔｅ
【００９８】
これらの種々の配合物を用いて、ラップせん断試験を行なった。グルタルアルデヒド固定心膜について試験を行なった。１ｃｍ×５ｃｍの心膜片を使用した。接着剤を、約１平方センチメートル面積上に、シリンジを使ってコートした。この２つの片を重ね合わせて結合を形成させ、そして室温で約１時間硬化させた。
【００９９】
ＭＴＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ， ＮＣ）のＳｉｎｔｅｃｈ ＤｉｖｉｓｉｏｎからのＩｎｓｔｒｏｎ ５０ ｌｂ Ｌｏａｄ Ｃｅｌｌ， Ｍｏｄｅｌ Ｓｉｎｔｅｃｈ １／Ｓに基づいて、結合の強度を試験した。２つ接合された組織断片の全幅をロードセル中につかませて、接着結合に力を与えた。接着結合を裂くのに十分なせん断力をもたらす荷重を、図４に示す器具を用いて測定した。
【０１００】
この結果を表１に示す。ＴＧＡ単独のサンプルは、硬化速度が１時間を超えるおそれによって、扱った時点で裂けた。ＴＧＡ単独のサンプルは、扱えるまで接着させた。
【０１０１】
【表１】
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【０１０２】
合成シアノアクリレート（Ｌｏｃｔｉｔｅ（登録商標））は、最も強力な結合強度を供したが、しかし組織毒性を有するため医薬品での使用は限定され得る。他のＴＧＡベースの接着剤も強力な結合を形成した。アルブミンを伴うＴＧＡは、ジアミノペンタンを伴うＴＧＡより強力な結合強度を供した。これは、ＴＧＡベースの接着剤は、組織接着剤および医療デバイス一般の接着剤として適していることを示す。
【０１０３】
上記実施態様は例示説明であって限定するものではない。さらなる実施態様は特許請求の範囲内である。本発明を好ましい実施態様に関して記載したが、本発明の意図および視野から離れることなく、形態および詳細について改変できることは、当業者に認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】医療接着剤を用いて、第２基材に接合された第１基材の、図式的斜視図である。
【図２】トリグリシジルアミン（ＴＧＡ）の調製反応の概略図である。
【図３】弁の中心を貫く機械的心臓弁プロテーゼの断面図である。
【図４】接着結合のせん断引裂強度を測定する試験器具の斜視図である。
【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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