(57)【要約】本発明は保存剤不含プロポフォールの水中油型エマルションの滅菌安定な医薬製剤を提供し、この製剤は最適な量の卵レシチン及び大豆油を、偶発的な外部からの汚染を少なくとも２４時間に微生物の増殖がわずか１０倍に増加するのを阻止するのに適するｐＨ範囲と共に有する。製剤中の比較的低いｐＨ範囲は最も抗菌活性を示す。製剤中の減少した脂肪量は血液中に過負荷された脂肪を減少させるながら延長された期間にわたって長期の鎮静状態を可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポフォールの非経口投与用滅菌薬学的調合物において、当該プロポフォールを
ａ）水と混和し得ない溶剤の低量に溶解させ、
ｂ）注射用水で乳化し、ついで
ｃ）偶発的な外部からの汚染後少なくとも２４時間にシュ−ドモナス  エルジノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エシェリキア  コリ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ），スタヒロコッカス  アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ） 及びカンジダ  アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）のそれぞれの増殖がわずか１０倍に増加するのを阻止するｐＨ範囲を有する界面活性剤０．２−２重量％中で安定化させることを特徴とする、上記滅菌薬学的調合物。
【請求項２】
プロポフォール調合物が水と混和し得ない溶剤３−１０重量％を含有する、請求項１記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項３】
水と混和し得ない溶剤が植物油又はエステル又は脂肪酸である、請求項２記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項４】
水と混和し得ない溶剤が大豆油である、請求項３記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項５】
ｐＨが４．５−８．５である、請求項１記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項６】
更に界面活性剤０．２−２％を含有する、請求項１記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項７】
界面活性剤が天然に生じるホスファチドである、請求項６記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項８】
天然に生じるホスファチドが卵レシチンである、請求項７記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項９】
界面活性剤が天然に生じないホスファチドである、請求項６記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１０】
血液と等張である、請求項１記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１１】
グリセリンの添加によって血液と等張である、請求項１０記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１２】
プロポフォールを１〜５重量％で添加する、請求項１記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１３】
プロポフォールを１重量％で添加する、請求項１２記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１４】
プロポフォールを２重量％で添加する、請求項１２記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１５】
プロポフォールを５重量％で添加する、請求項１２記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１６】
更に卵レシチン０．２−１．０重量％を含有する、請求項３記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１７】
更に卵レシチン０．２−１．０重量％を含有する、請求項４記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１８】
更に大豆油３−６重量％を含有する、請求項１３記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項１９】
更に大豆油３−６重量％を含有する、請求項１４記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項２０】
更に卵レシチン１−２重量％を含有する、請求項１５記載の滅菌薬学的調合物。
【請求項２１】
更に大豆油６−１０重量％を含有する、請求項１５記載の滅菌薬学的調合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は一般に強化された微生物阻害を有する静脈麻酔薬であるプロポフォールとして知られている医薬の最適化された医薬製剤に関する。更に詳しくは、本発明は静菌性又は静真菌性であり、いくつかの製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ） 中で保存剤又はその他の抗菌剤を用いることなく殺菌性及び殺真菌性を示す、最適化されたプロポフォールエマルション製剤に関する。
【０００２】
発明に背景
プロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）は周知でありかつ広く静脈麻酔剤として使用される。たとえば治療の持続期間が非常に長くなるかもしれない集中治療室（ＩＣＵ）で、プロポフォールは注入又はボーラス注射後の迅速な開始及び数時間でなく数分の極めて短い回復期間が利点である。
【０００３】
プロポフォールは疎水性の水不溶性油である。その溶解性の問題を克服するために、可溶化剤、界面活性剤、溶剤又は水中油型エマルションと組み合わせなければならない。多くの公知のプロポフォール製剤があり、たとえばＧｌｅｎ及びＪａｍｅｓによる米国特許第４０５６６３５号、第４４５２８１７号及び第４７９８８４６号明細書に記載されている。
【０００４】
上記特許に記載された製剤に関連する２つの重要な問題がある：
（１）高い栄養物含量及び抗菌性保存剤の欠如のゆえの細菌汚染のリスク。Ａｒｄｕｉｎｏ等１９９１；Ｓｏｓｉｓ＆Ｂｒａｖｅｒｍａｎ、１９９３；及びＰＤＲ、１９９５による研究で、保存剤不含で調製されたプロポフォールエマルションは細菌を増殖させ、そして細菌汚染のリスクを生じさせることが示された。（２）高脂血症患者は多量の脂肪含量のゆえに長期間のＩＣＵ鎮静状態を受ける。Ｇｏｔｔａｒｄｉｓ 等、１９８９； ＤｅＳｏｒｅｒｖｅｒ等、１９９０； Ｌｉｎｄｈｏｌｍ， １９９２； 及びＥｄｄｉｅｓｔｏｎ 等１９９１による研究で、１％プロポフォール／１０％大豆油エマルションが長期間のＩＣＵ鎮静状態に対する唯一の鎮静剤として使用された場合、過負荷のトリグリセリドは著しい問題となりうることが示された。
【０００５】
プロポフォールエマルションの細菌汚染の問題を解決するために、次の特許されたプロポフォール製剤が開発されてきた：
2004516265.tif 000002
米国特許第５，７１４，５２０号明細書に記載された製剤は、ＤＩＰＲＩＶＡＮ（Ｒ） として売られており大豆油１０％（Ｗ／Ｖ）中にプロポフォール１％（Ｗ／Ｖ）を含有する発熱性物質不含滅菌エマルションを含有する。この製剤はまた界面活性剤として卵レシチン１．２％（Ｗ／Ｖ）、製剤を等張にするためにグリセロール２．２５％（Ｗ／Ｖ） 、ｐＨを調整するために水酸化ナトリウム、及び保存剤としてＥＤＴＡ０．００５％（Ｗ／Ｖ）を含有する。この製剤はグラム陰性菌（たとえばシュ−ドモナス  エルジノーザ及びエシェリキア  コリ）及びグラム陽性菌（たとえばスタヒロコッカス  アウレウス）並びに酵母（たとえばカンジダ  アルビカンス） に対して２４時間にわたってわずか１０倍に増加するのを阻止する。しかしイオンキレーターであるＥＤＴＡはカルシウム、マグネシウム及び亜鉛のようなカチオンを除去する。これは低カルシウム又はその他の低カチオンレベルの患者に潜在的に危険であり、そして特にＩＣＵ患者にとって危機的なことになりうる。
【０００６】
米国特許第６，０２８，１０８号明細書において、プロポフォール製剤は微生物汚染の阻止に保存剤としてペンテテート０．０００５％（Ｗ／Ｖ） を含有する。ペンテテートはＥＤＴＡに類似する金属イオンキレーターであって、それ故に同一の潜在的危険を示す。
【０００７】
国際特許（Ｗ．Ｏ．）第９９／３９６９６号明細書に記載された製剤は、微生物の増殖の阻止のために保存剤としてメタ重亜硫酸ナトリウム０．２５ｍｇ／ｍｌを含有する総称（ｇｅｎｅｒｉｃ） プロポフォールである。２４時間で、僅かに１ ｌｏｇ 増加を示す。最近、Ｐ．Ｌａｎｇｅｖｉｎ等は、メタ重亜硫酸ナトリウム０．２５ｍｇ／ｍｌを含有し、５０ｕｇ／ｋｇ／分の速度で注入された総称プロポフォールが約２５時間以内で毒性レベルに近い（すなわちラットのＬＤ５０に近い）亜硫酸塩投与をもたらすことに懸念を示した。特にこの医薬への亜硫酸塩の添加は小児科医療で起こりうる効果に不安を引き起こす。
【０００８】
国際特許（Ｗ．Ｏ．）第００／２４３７６号明細書に記載された製剤は、ベンジルアルコール及びエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、及びベンジルアルコール及び安息香酸ナトリウムより成る群から選ばれる一員である抗菌剤を有する製剤である。この製剤は上記副作用に関連するとして記載されたＥＤＴＡを含有する。ベンジルアルコールはＥｖａｎｓ Ｌｏｐｅｚ−Ｈｅｒｃｅ 等によって報告された不都合な反応に結びつく。この製剤は、特に延長された期間のＩＣＵ鎮静状態を必要とするこれらの患者に投与する際に安全ではない。
【０００９】
米国特許第５，６３７，６２５号明細書に記載された製剤は、大豆油不含プロポフォール６．８％を含有する、プロポフォールのホスホリピド被覆された微小滴についてである。しかしこの製剤は投与の間受け入れられないレベルに注射部位痛を増加させると思われる。
【００１０】
米国特許第６，１００，３０２号明細書に記載された製剤は、プロポフォールの増加されたアベイラビリティーの故に長期間のＩＶ注入の間偶発的な微生物汚染を阻止するために大豆油１−３％を含有するプロポフォールエマルションである。しかし大豆油２％を含有する製剤は４８時間でＥ．コリの１ ｌｏｇ より少ない増加を阻止することができない。
【００１１】
特に、大豆油３％を含有する製剤は２４時間でＥ．コリの１０倍より多い増加を示し、このことは２４時間で微生物増殖が僅か１ ｌｏｇ に増加するのを阻止するための最近の業界規格を満たさない。投与の際に、この製剤は水相中でプロポフォールのより高い分配に起因する注射痛の問題も増大させると考えられる。これはＭ．Ｅｒｉｋｓｓｏｎ等、１９９７によって研究されてきた。
【００１２】
上記課題は本発明で提供される最適化されたプロポフォール製剤を開発することによって解決される。プロポフォールは妨げられたフェノール（ａ ｈｉｎｄｅｒｅｄ ｐｈｅｎｏｌ） である。フェノールは低いｐＨ溶液中でかなりの抗菌活性を示す（ＡｒｔｈｅｒＨ． Ｋｉｂｂｅ， ２０００） 。本発明者は本発明において、低いｐＨのプロポフォール製剤が図２及び３に示されるように微生物増殖を阻害することに一層効果的であることを見出した。更に、製剤中でのより低いｐＨはプロポフォールアニオンの濃度を減少させる。プロポフォールはｐｋａ１１の弱酸であるので、このような作用が注射の際に減少した痛みをもたらすと考えられる。このことはＷ． Ｋｌｅｍｅｔ 等 １９９１ 及びＪ． Ｂａｂｌ １９９５によって研究されていた。
【００１３】
卵レシチンは医薬製品値中で分散剤、乳化剤及び安定剤として主に使用される。レシチンは腸内及び腸管外栄養製剤の成分としても使用される（Ａｒｔｈｕｒ Ｈ． Ｋｉｂｂｅ， ２０００ ）。
【００１４】
更に、本発明者は本発明において卵レシチンの減少した量を含有するプロポフォール製剤が図４に示されるように抗菌性能力の著しい増加をもたらすことを見出した。大豆油も微生物増殖を助けるための栄養源である。図２に示されているように、本発明は製剤中の多量の大豆油が微生物増殖を増加させることを示す。
【００１５】
したがって、本発明者は本発明の保存剤不含の最適化されたプロポフォール製剤が、従来技術の課題を除くか又は少なくとも実質上減少させることでこの課題を解決することを見出した。
【００１６】
発明の説明
したがって、本発明は減少した量の卵レシチン及び大豆油トリグリセリドを含有するプロポフォールの非経口投与用滅菌医薬製剤を提供する。この製剤は約２００〜４００ナノメートルの微粒子範囲の水中油型エマルションからなるのが好ましく、このエマルション中でプロポフォールを水と混和し得ない溶剤、たとえば大豆油中に溶解させ、界面活性剤、たとえば卵レシチンによって安定化する。ｐＨ５．０〜７．５のプロポフォール製剤に対するレシチン及び大豆油の低量は、多くの利点を有する：
（１）保存剤が除かれる、
（２）保存剤含有レシチン及び油溶剤エマルションの比較的高い量を有する製剤に比べて優れた抗菌活性を示す製剤を提供し、
（３）高脂血症患者の危険を減少させ、そして
（４）Ｋｌｅｍｅｎｔ 等，１９９１； Ｂａｂｌ 等，１９９５ 及び Ｅｒｉｋｓｓｏｎ 等， １９９７による研究に示されているようにプロポフォール製剤の低いｐＨがプロポフォール誘発される注射痛を減少させる。
【００１７】
本発明のこれらの及びその他の目的及び利点は、添付の図面と共に以下に詳述される好ましい実施態様及び従属請求項の記載から明らかとなる。
【００１８】
図面の簡単な説明
図１は、卵レシチン被覆されたプロポフォールエマルション表わす実例である。
【００１９】
図２は、２４及び４８時間インキュベートした後プロポフォール製剤中で大豆油及びｐＨの量がどのようにＣ．アルビカンスの増殖に影響するかを示すグラフである。またｐＨ６及びｐＨ８での微生物増殖の相異を示す。
【００２０】
図３は、２４及び４８時間インキュベートした後プロポフォール製剤中でｐＨがどのようにエシェリキア  コリの増殖に影響するかを示すグラフである。また大豆油５％及び１０％での微生物増殖の相異を示す。
【００２１】
図４は、２４及び４８時間インキュベートした後プロポフォール製剤中で卵レシチンがどのようにエシェリキア  コリの増殖に影響するかを示すグラフである。
【００２２】
本発明を実施するための最良の方法
本発明は水中油型エマルションからなる非経口投与用滅菌薬学的調合物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）であって、この際プロポフォールを水と混和し得ない溶剤、好ましくは大豆油に溶解させ、界面活性剤、好ましくは卵レシチンによって安定化される。さらにこの調合物は減少した量の卵レシチン及び大豆油を含有し、そして更に一定期間にわたるＩＶ注入の間微生物汚染を阻止する低いｐＨ範囲を有する。
【００２３】
水中油型エマルションとは全体として均衡のとれた、そして基本的には動力学的に安定で、熱力学的に不安定である異なる二相系を意味する。
【００２４】
微生物の顕著な増殖の阻止とは、治療環境、たとえばＩＣＵ等で一般に見出される外部からの汚染の後わずか１ ｌｏｇ増加であるのが好ましい微生物の増殖を意味する。この定義によれば、この汚染は２０〜２５℃の範囲の温度で通常約５０〜２００コロニー形成単位／ｍｌである。
【００２５】
本発明の製剤は一般にプロポフォール０．１〜５重量％、好ましくは１〜５５重量％を含有し、更に好ましくは製剤は１％、２％又は５％プロポフォールを含有する。
【００２６】
水と混和し得ない溶剤は好ましくは調合物に対して１〜１０重量％である量で、好ましくはプロポフォール１又は２％含有製剤用調合物に対して３〜６重量％である量で、そしてプロポフォール５％含有製剤用調合物に対して６〜１０重量％である量で存在するのが好適である。
【００２７】
水に混和し得ない溶剤中にプロポフォールを溶解させ、界面活性剤及びその他の水溶性成分を含有する水相を製造し、ついで油と水相を混合することによって水中油型エマルションを製造することができる。粗エマルションを所望のエマルションを提供するために高圧下に均質化する。
【００２８】
広範な水に混和し得ない溶剤を本発明の調合物に使用することができる。一般に、水に混和し得ない溶剤は植物油、たとえば大豆油、サフラワー油、綿実油、コーン油、ヒマワリ油、アラキス油（ａｒａｃｈｉｓ） 、ヒマシ油又はオリーブ油である。植物油は大豆油であるのが好ましい。あるいは水に混和し得ない溶剤は媒体又は長鎖の脂肪酸のエステル、たとえばモノ−、ジ−はトリグリセリドであるか又は化学的に変性された又は合成されたパルミチン酸エステル、グリセラールエステル又はポリオキシル水素化されたヒマシ油である。他の代替物として、水に混和し得ない溶剤はマリン油（ｍａｒｉｎｅ ｏｉｌ） 、たとえばタラ肝臓又はその他の魚類に由来する油であることができる。適する溶剤は精留された油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｏｉｌ）、たとえば精留されたヤシ油又は変性された大豆油であることができる。更に、本発明の調合物は上記水に混和し得ない溶剤１種以上の混合物を含有することができる。
【００２９】
本発明の調合物は安定なエマルションを提供するために薬学的に許容し得る界面活性剤を含有する。界面活性剤は水に混和し得ない溶剤３〜６％含有製剤用調合物に対してわずか１重量％の量で、そして好ましくは調合物に対して０．２〜１．０重量％、更に好ましくは０．６重量％である量で存在するのが適当である。水に混和し得ない溶剤６〜１０％を含有する製剤に関して、界面活性剤の適する量は調合物に対してわずか２重量％であり、好ましくは調合物に対して０．６〜２重量％、更に好ましくは調合物に対して１．２重量％である。適する界面活性剤は合成非イオン界面活性剤、たとえばエトキシル化されたエーテル及びエステル及びポリプロピレン−ポリエチレンブロック  コポリマー、及び天然に生じるホスファチド、たとえば卵及び大豆ホスファチド及び変性された又は人工的に処理されたホスファチド（たとえば物理的精留及び（ 又は） クロマトグラフィーによって製造されたホスファチド）、あるいはこれらの混合物を含む。好ましくい界面活性剤は卵及び大豆ホスファチドである。最も好ましくは卵レシチンである。
【００３０】
本発明の調合物を製剤化して、４．５〜９．５のｐＨ範囲を有するのが好適であり、そしてその製剤はｐＨ範囲５．０〜７．５を有するのが好ましい。ｐＨをアルカリ、たとえば水酸化ナトリウム、又は酸、たとえば塩酸の添加で必要に応じて調整することができる。
【００３１】
本発明の調合物を適当な張度調節剤、たとえばグリセリンの添加によって血液と等張にすることができる。
【００３２】
本発明の調合物は薬学的に許容し得るキャリヤーを含有する。キャリヤーは発熱性物質不含水又は米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ）注射用水であるのが好ましい。
【００３３】
本発明の調合物は滅菌水性製剤であり、標準製造法によって、たとえば無菌製造又はオートクレーブによる最終滅菌を用いて製造される。
【００３４】
本発明の調合物は鎮静、全身麻酔の誘導及び維持を含む麻酔薬として有用である。したがってもう一つの観点で、本発明はヒトを含む温血動物に麻酔状態（鎮静、全身麻酔の誘導及び維持を含めて）を生じさせる方法を提供する。
【００３５】
水に混和し得ない溶剤中のプロポフォールが水及び界面活性剤で乳化されている水中油型エマルションからなる滅菌水性薬学的調合物を非経口的に投与することで麻酔状態を生じさせる。好ましい調合物は以下の例に記載される。
【００３６】
一般に、全身麻酔を生じさせるプロポフォールの投薬量レベルは大人で約２．０〜２．５ｍｇ／ｋｇである。麻酔状態の維持のための投薬量は一般に約４〜１２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒである。鎮静効果はたとえば０．３〜４．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの投薬量で達成することができる。全身麻酔を生じさせる、誘導する及び維持するのための、及び鎮静効果を生じさせるプロポフォールの投薬量レベルはかなりの文献から導かれ、投与される患者及び治療プログラムに適するように当業者によって決定することができる。
【００３７】
したがって、一方で本発明は１．２重量％の業界規格から約０．６重量％に減少した卵レシチンの十分に低い量を含有する、最適化された製剤を提供する。他方で、本発明は１０重量％の業界規格から３−６重量％に減少した大豆油の低量を含有する、最適化された製剤を提供する。更に他方で、本発明はｐＨ７．０〜８．５の業界規格からｐＨ５．０〜７．５に変更された低いｐＨ範囲を有する製剤を提供する。
【００３８】
本発明によれば、少なくとも２４時間で微生物、たとえばＳ．アウレウス、Ｅ．コリ、Ｐ．エルジノーザ及びＣ．アルビカンスの増殖でわずか１０倍の増加を含むいくつかの利点が見出された。
【００３９】
本発明の別の有用な観点は、高脂血症患者に当該製剤を投与することにある。なぜならば当該製剤中の低量の脂肪によって上記患者がトリグリセリド血症の危険にさらされる度合が一層低くなるからである。
【００４０】
例１
好ましい調合物は以下の通りである：
量
成分                                  重量％
プロポフォール                        １．０
大豆油                              ３．０−６．０
卵レシチン                          ０．２−１．０
グリセリン                            ２．２５
水酸化ナトリウム                        適量
注射用水                              全量１００
ｐＨ                                ５．０−７．５
製造処理を窒素下に実施し、そして重量は最終容量における重量に関する。
【００４１】
非経口投与のための滅菌水性水中油型エマルションを次のように製造する：
１．約２０℃〜６０℃で注射用水にレシチン及びグリセリンを添加して水相を製造し、均一な分散液が得られるまで混合する。
２．プロポフォールを大豆油に添加し、約２０℃〜６０℃で溶解するまで攪拌して油相を製造する。
３．油相を水相に添加し、混合し、ｐＨを水酸化ナトリウムで調整し、ついで混合し、粗エマルションを生成する。
４４．目的小球サイズに到達するまで粗エマルションをマイクロ流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｄ）する。
５．必要ならば、エマルションのｐＨを調整する。最終エマルションを濾過してホルダー容器に入れる。
６．ついで最終エマルションを窒素下にコンテナーに充填し、加圧滅菌する。
【００４２】
プロポフォール２又は５重量％を含有する水中油型エマルションを例２又は例３に示すような成分量を用いて同様な方法で製造することができる。
【００４３】
例２
量
成分                                  重量％
プロポフォール                        ２．０
大豆油                              ３．０−６．０
卵レシチン                          ０．２−１．０
グリセリン                            ２．２５
水酸化ナトリウム                        適量
注射用水                              全量１００
ｐＨ                                ５．０−７．５
例３
量
成分                                  重量％
プロポフォール                        ５．０
大豆油                              ６．０−１０．０
卵レシチン                            １．２
グリセリン                            ２．２５
水酸化ナトリウム                        適量
注射用水                              全量１００
ｐＨ                                ５．０−７．５
微生物学的活性
種々の成分を含有するプロポフォールの水中油型製剤を上述のように製造する。防腐有効性テスト１４のための４つの米国薬局方微生物Ｓ．アウレウス（ＡＴＣＣＦ６５３８）、Ｅ．コリ（ＡＴＣＣ８７３９）、Ｐ．エルジノーザ（ＡＴＣＣ９０２７）及びＣ．アルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）約５０−２００コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌを各製剤中に植菌し、２０〜２５℃でインキュベートする。テスト微生物の生菌数を２４及び４８時間後に測定する。
【００４４】
低い卵レシチン及び大豆油濃度を有する、低下されたｐＨのプロポフォール製剤の抗菌効果を次の表に表わす。これらの効果を１．２％卵レシチン及び１０％大豆油エマルションを有する別のプロポフォール製剤及び０．００５％ＥＤＴＡ及び商品名ＤＩＰＲＩＶＡＮ（Ｒ） を含有するプロポフォール製剤と比較する。これらの結果から、より低い量の卵レシチン及び大豆油及びより低いｐＨを有する製剤は微生物汚染後２４時間で微生物の増殖が多くて１０倍増加するのを阻止するのに有効であることが分かる。
表１：Ｓ．アウレウスに対する微生物増殖の比較
【００４５】
【表１】
2004516265.tif 000003
【００４６】
ｏはすべてのＳ．アウレウスが死滅したことを示す。
表２：Ｐ．エルジノーザに対する微生物汚染の比較
【００４７】
【表２】
2004516265.tif 000004
【００４８】
ｏはすべてのＰ．エルジノーザが死滅したことを示す。
表３：エシェリキア  コリに対する微生物汚染の比較
【００４９】
【表３】
2004516265.tif 000005
【００５０】
ｏはすべてのＥ．コリが死滅したことを示す。
表４：Ｃ．アルビカンスに対する微生物汚染の比較
【００５１】
【表４】
2004516265.tif 000006
【００５２】
ｏはすべてのＣ．アルビカンスが死滅したことを示す。
上記データから、本発明の調合が上記説明及び請求の範囲のような利点を有すると考えられる。本発明は詳細に説明され、そして添付の図面に図解して示したが、本発明はこれらによって限定されるものではない。というのは多くの変化及び変更が本発明の思想及び範囲を逸脱することなくなされるからである。たとえば、開示された調合物及び製造法は代表的な例であるので、これらは特許請求の範囲の思想及び範囲内に含まれるいかなるすべての変法及び形態を包含する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、卵レシチン被覆されたプロポフォールエマルション表わす実例である。
【図２】
図２は、２４及び４８時間インキュベートした後プロポフォール製剤中で大豆油及びｐＨの量がどのようにＣ．アルビカンスの増殖に影響するかを示すグラフである。
【図３】
図３は、２４及び４８時間インキュベートした後プロポフォール製剤中でｐＨがどのようにエシェリキアコリの増殖に影響するかを示すグラフである。
【図４】
図４は、２４及び４８時間インキュベートした後プロポフォール製剤中で卵レシチンがどのようにエシェリキアコリの増殖に影響するかを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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