(57)【要約】本発明は、式(I)で示される化合物、該化合物の製造方法、ならびに、該化合物の薬剤としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2004529896.tif 000041
[式中、Ｒ１は、Ｗ基に対してメタ位またはパラ位に位置して、Ｈ、ハロゲンおよびＯＣＦ３からなる群からの基を表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ４は、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１-６アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１-６アルキルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖは、Ｗ基に対してオルト位またはメタ位に位置して、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＦ２またはＯ-Ｃ１-６アルキル-Ｏを表し；
Ｗは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す]
で示される化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈおよびハロゲンからなる群からの基を表し；
Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ４が、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１-６アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１-６アルキルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してオルト位またはメタ位に位置して、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＦ２またはＯ-Ｃ１-６アルキル-Ｏを表し；
Ｗが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群からの基を表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブチルオキシ、ｉ-ブチルオキシ、ｔ-ブチルオキシ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してオルト位またはメタ位に位置して、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＦ２またはＯ-Ｃ１-６アルキル-Ｏを表し；
Ｗが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈを表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３からなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｏを表し；
Ｗが、ＣＨ２を表す；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈを表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、フェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してオルト位に位置して、ＯＣＦ２を表し；
Ｗが、ＣＨ２ＣＨ２を表す；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群からの基を表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してオルト位に位置して、ＣＨ２Ｏを表し；
Ｗが、ＣＨ２ＣＨ２を表す；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物。
【請求項７】
一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2004529896.tif 000042
[式中、Ｒ１、ＶおよびＷは請求項１の定義の通りであり、
Ｌは、ＶがＯである場合にはメチルを表し、その他の場合には、式：
【化３】
2004529896.tif 000043
(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１の定義の通りである)
で示される基を表す]
で示される化合物を、４-ホルミル安息香酸Ｃ１-６アルキルと、有機溶媒中、適切であれば加熱しながら、そして同時にまたは後に還元剤を添加して反応させて、式(III)：
【化４】
2004529896.tif 000044
[式中、Ｒ１、Ｖ、ＷおよびＬは上記定義の通りであり、ＱはＣ１-６アルキル基を表す]
で示される化合物を得、次いで、適切であればエーテルを予め切断して遊離のヒドロキシル基を得た上で(ＶがＯを表し、Ｌがメチルを表すとき)、ω-ハロ吉草酸Ｃ１-６アルキルと、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させて、式(IV)：
【化５】
2004529896.tif 000045
[式中、Ｒ１、Ｖ、ＷおよびＱは上記定義の通りであり、Ｑ'はＣ１-６アルキル基を表し、Ｌは、Ｈ(ＶがＯであるとき)または式(II-Ａ)の基を表す]
で示される化合物を得、次いで、ＶがＯであり、ＬがＨであるときには、式(IV-Ａ)：
【化６】
2004529896.tif 000046
[式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１の定義の通りであり、ＸおよびＸ'はそれぞれハロゲンを表す]
で示される化合物と、有機溶媒中で加熱しながら反応させ、次いで、ベンゼンボロン酸誘導体によるＸ基のパラジウム触媒置換によって、式(Ｖ)：
【化７】
2004529896.tif 000047
で示される化合物を得、次いで、式(IV)または(Ｖ)の化合物を、アルカリ性条件下で加水分解して、式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項８】
疾患を治療するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の少なくとも１つを含んでなる薬剤。
【請求項１０】
心血管疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１１】
狭心症、虚血および心不全を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１２】
高血圧、血栓塞栓疾患、アテローム性動脈硬化症および静脈疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１３】
線維疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１４】
線維疾患が肝臓線維症である請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素のヘム基が関与しない新規な作用機構をも介して可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規なアミノカルボン酸誘導体、その製造方法、および薬剤(特に、心血管疾患の治療のための薬剤)としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性信号を伝達する酸化窒素(ＮＯ)と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸(ＧＴＰ)からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方によって、２つのグループに分けることができる。即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激されうる粒子状グアニル酸シクラーゼならびにＮＯによって刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、調節中心の一部であるヘテロダイマー１個につきヘム１個を含有する可能性が極めて高い。後者は、活性化メカニズムに中心的重要性を有する。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それによって酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激されえない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合しうるが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激より顕著に低い。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、ならびに、それから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および上記過程の障害によって引き起こされる疾患において、重要な役割を担う。病態生理学的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系が抑制される場合があり、それによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞が導かれることがある。
【０００４】
ＮＯに依存せず、生物におけるｃＧＭＰ信号経路に影響を与えることを目的とする、上記疾患の可能な治療法は、高い有効性およびごくわずかの副作用が予測される故に、有望な方法である。
【０００５】
現在まで、有機硝酸塩のような化合物(その作用はＮＯに基づく)が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生が、この治療法の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に(即ち、ＮＯの前放出なしに)刺激するいくつかの物質が、最近になって示されている。これらは、例えば、３-(５'-ヒドロキシメチル-２'-フリル)-１-ベンジルインダゾール[ＹＣ-１、Ｗｕら、Ｂｌｏｏｄ ８４ (１９９４)、４２２６；Ｍｕｅｌｓｃｈら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０ (１９９７)、６８１]、脂肪酸[Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２ (１９７７)、１２７９]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート[Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１６(１９８５)、３０７]、イソリキリチゲニン[Ｙｕら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４ (１９９５)、１５８７]および種々の置換ピラゾール誘導体(国際特許出願公開ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９)である。
【０００７】
上記した可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質は、ヘム基の中心鉄との相互作用およびその結果としてのコンホーメーション変化(これが酵素活性の増加を導く)によってヘム基を介して(一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウム ヘキサフルオロホスフェート)[Ｇｅｒｚｅｒら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１３２ (１９８１)、７１]、あるいは、ヘム依存性機構(これはＮＯに依存しないが、ＮＯまたはＣＯの刺激作用の増強を導く)を介して [例えばＹＣ-１、Ｈｏｅｎｉｃｋａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．(１９９９)、１４；または国際特許出願公開ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載されているピラゾール誘導体]、直接的に酵素を阻害する。
【０００８】
文献に記載されている可溶性グアニル酸シクラーゼに対する、例えばアラキドン酸、プロスタグランジン エンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドなどの脂肪酸およびイソリキリチゲニンの刺激作用は、確認することができなかった[例えば、Ｈｏｅｎｉｃｋａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７７ (１９９９)、１４を参照]。
【０００９】
ヘム基が可溶性グアニル酸シクラーゼから除去されたときに、この酵素は検出可能な触媒基本活性をなお有している(即ち、ｃＧＭＰがなお生成する)。ヘム不含の酵素の残留触媒基本活性は、上記した既知の刺激物質のいずれによっても刺激することができない。
【００１０】
プロトポルフィリンIXによるヘム不含の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が記載されている[Ｉｇｎａｒｒｏら、Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６ (１９９４)、３５]。しかし、プロトポルフィリンIXは、ＮＯ-ヘム付加体の模倣体と考えることができ、従って、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィリンIXの付加は、ＮＯによって刺激されたヘム含有の可溶性グアニル酸シクラーゼに対応する酵素の構造の形成につながるものと予想される。このことは、プロトポルフィリンIXの刺激作用が、上記のＮＯ非依存性であってヘム依存性である刺激物質ＹＣ-１によって増大することによっても確認される[Ｍｕｅｌｓｃｈら、Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５５、Ｒ４７]。
【００１１】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として従来技術から既知である上記の化合物とは対照的に、本発明の化合物は、ヘム含有形態およびヘム不含形態の可溶性グアニル酸シクラーゼの両方を刺激することができる。即ち、これら新規な刺激物質の場合、酵素の刺激は、ヘムに依存しない経路によって行われる。このことは、第１に、これら新規な刺激物質がヘム含有酵素においてＮＯとどのような相乗作用をも持たないこと、ならびに第２に、これら新規な刺激物質が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害物質、即ち１Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-(４,３ａ)-キノキサリン-１-オン(ＯＤＱ)によってブロックされえないことによっても確認される。
【００１２】
これは、生物におけるｃＧＭＰシグナル経路に影響を及ぼすことによって治療を行いうる心血管疾患および他の疾患を治療するための新規な治療アプローチである。
【００１３】
欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０３４５０６８は、特に、ＧＡＢＡアンタゴニストの合成における中間体として、下記のアミノアルカンカルボン酸(１)を記載している：
【化１】
2004529896.tif 000002
【００１４】
国際特許出願公開ＷＯ９３／００３５９は、ペプチド合成における中間体として、下記のアミノアルカンカルボン酸(２)ならびに中枢神経系の疾患を治療するための活性化合物としての該アミノアルカンカルボン酸の使用を記載している：
【化２】
2004529896.tif 000003
【００１５】
しかし、これら２つの刊行物のいずれも、このようなアミノアルカンカルボン酸が、可溶性グアニル酸シクラーゼに対して、酵素中に存在するヘム基に依存せずに、刺激作用を有しうることを記載していない。
【００１６】
本発明の化合物に類似した構造を有する物質が、さらに、国際特許出願公開ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７８０およびＷＯ０１／１９７７８から既知である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、心血管疾患および他の疾患を治療するための新規な治療アプローチを提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化３】
2004529896.tif 000004
[式中、Ｒ１は、Ｗ基に対してメタ位またはパラ位に位置して、Ｈ、ハロゲンおよびＯＣＦ３からなる群からの基を表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ４は、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１-６アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１-６アルキルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖは、Ｗ基に対してオルト位またはメタ位に位置して、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＦ２またはＯ-Ｃ１-６アルキル-Ｏを表し；
Ｗは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す]
で示される化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
好ましい態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈおよびハロゲンからなる群からの基を表し；
Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ４が、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１-６アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１-６アルキルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してオルト位またはメタ位に位置して、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＦ２またはＯ-Ｃ１-６アルキル-Ｏを表し；
Ｗが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物に関する。
【００２０】
特に好ましい態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群からの基を表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブチルオキシ、ｉ-ブチルオキシ、ｔ-ブチルオキシ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してオルト位またはメタ位に位置して、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＦ２またはＯ-Ｃ１-６アルキル-Ｏを表し；
Ｗが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物に関する。
【００２１】
さらに好ましい態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈを表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３からなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｏを表し；
Ｗが、ＣＨ２を表す；
化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物に関する。
【００２２】
さらに好ましい態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈを表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、フェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してオルト位に位置して、ＯＣＦ２を表し；
Ｗが、ＣＨ２ＣＨ２を表す；
化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物に関する。
【００２３】
さらに好ましい態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ１が、Ｗ基に対してメタ位に位置して、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群からの基を表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチルからなる群からの置換基をさらに有していてもよく；
Ｖが、Ｗ基に対してオルト位に位置して、ＣＨ２Ｏを表し；
Ｗが、ＣＨ２ＣＨ２を表す；
化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物に関する。
【００２４】
一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、その塩の形態にあることもできる。ここで、一般的に、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【００２５】
生理学的に許容される塩が本発明の目的のために好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００２６】
また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００２７】
本発明の化合物は、像と鏡像の関係にある(エナンチオマー)か、または像と鏡像の関係にない(ジアステレオマー)、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびこれらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で、例えば光学分割またはクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に均一な成分に分離することができる。本発明の化合物中に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置(ＺまたはＥ形)であることができる。
【００２８】
本発明の目的のために、置換基は、他に記すことがなければ、一般に下記の意味を有する。
「アルキル」は、一般に、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデイル、エイコシルである。
【００２９】
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している１〜１４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同意語として使用される。
「シクロアルキル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを例示することができる。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【００３０】
本発明の目的のために、Ｖ基の定義は、最初に挙げる原子が、フェニル環(Ｒ１基をも有する)に結合していることを意味すると解されるべきである。即ち、Ｖ＝ＯＣＦ２である場合、酸素原子がフェニル環(Ｒ１基をも有する)に結合している。
【００３１】
さらに、本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
【化４】
2004529896.tif 000005
[式中、Ｒ１、ＶおよびＷは上記定義の通りであり、
Ｌは、ＶがＯである場合にはメチルを表し、その他の場合には、式：
【化５】
2004529896.tif 000006
(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである)
で示される基を表す]
で示される化合物を、４-ホルミル安息香酸Ｃ１-６アルキルと、有機溶媒中、適切であれば加熱しながら、そして同時にまたは後に還元剤を添加して反応させて、式(III)：
【化６】
2004529896.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｖ、ＷおよびＬは上記定義の通りであり、ＱはＣ１-６アルキル基を表す]
で示される化合物を得、次いで、適切であればエーテルを予め切断して遊離のヒドロキシル基を得た上で(ＶがＯを表し、Ｌがメチルを表すとき)、ω-ハロ吉草酸Ｃ１-６アルキルと、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させて、式(IV)：
【化７】
2004529896.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｖ、ＷおよびＱは上記定義の通りであり、Ｑ'はＣ１-６アルキル基を表し、Ｌは、Ｈ(ＶがＯであるとき)または式(II-Ａ)の基を表す]
で示される化合物を得、次いで、ＶがＯであり、ＬがＨであるときには、式(IV-Ａ)：
【化８】
2004529896.tif 000009
[式中、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りであり、ＸおよびＸ'はそれぞれハロゲンを表す]
で示される化合物と、有機溶媒中で加熱しながら反応させ、次いで、ベンゼンボロン酸誘導体によるＸ基のパラジウム触媒置換によって、式(Ｖ)：
【化９】
2004529896.tif 000010
で示される化合物を得、次いで、式(IV)または(Ｖ)の化合物を、アルカリ性条件下で加水分解して、式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする方法に関する。
【００３２】
本発明の方法に好ましい塩基には、塩基性反応に通常使用される塩基性化合物が含まれる。アルカリ金属水素化物(例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはカリウムｔ-ブトキシド)、炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)、アミド(例えば、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド)、有機リチウム化合物(例えば、フェニルリチウム、ブチルリチウムまたはメチルリチウム)、またはナトリウム ヘキサメチルジシラザンを使用するのが好ましい。
【００３３】
式(II)の化合物を式(III)の化合物に変換するのに好ましい溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。本発明の方法のために、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル)、炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたは石油エーテル)、アルコール(例えば、メタノールまたはエタノール)、またはハロゲン化炭化水素(例えば、四塩化炭素、クロロメタンまたはジクロロメタン)を使用するのが好ましい。勿論、上記溶媒の混合物を使用することもできる。本発明によれば、エタノール、メタノール、ジクロロメタンまたはトルエンを使用するのが好ましい。
【００３４】
初めに、式(II)の化合物を、４-ホルミル安息香酸Ｃ１-６アルキルと反応させてシッフ塩基を生成させ、次いで、これを通常の還元剤(例えば、ＮａＢＨ４、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃなど)を用いて還元するか、あるいは、還元剤[例えば、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＨ(ＯＡｃ)３など]の存在下に還元的アルキル化の条件下で直接反応させる[Ｐａｔａｉ編、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎ-Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｄｏｕｂｌｅ Ｂｏｎｄ」、第２７６〜２９３頁およびこれに引用されている文献を参照]。ここで、出発物質の性質に依存して、反応は、数時間〜数日間にわたり、室温で行うことができるか、または５０〜１１０℃での加熱を必要とする。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。４-ホルミル安息香酸Ｃ１-６アルキルは、市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様にして合成することができる[例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、１２７７；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９３８、７１、３３５；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９９６、１２３、６７９；ＷＯ９６／１１９０２；ＤＥ-２２０９１２８；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９５、１１３５；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８５、５８、２１９２；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３、９４２；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２、１１４、８１５８を参照]。
【００３５】
式(III)の化合物から式(IV)の化合物への変換は、好ましくは、アセトニトリルまたはブチロニトリル中、それぞれの場合に塩基(例えば、炭酸ナトリウム、Ｅｔ３Ｎ、ＤＡＢＣＯ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＮａＨ)の存在下に化合物(II)と(III)、(IV)と(Ｖ)、ならびに、(VI)と(VII)をそれぞれ反応させることによって行うことができる。一般に、反応を、−２０〜＋９０℃、好ましくは０〜＋７０℃の温度範囲で行うことができる。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。適当な溶媒は、原則的には、式(II)の化合物から式(III)の化合物への変換のために上記した溶媒である。本発明によれば、使用するω-ハロ吉草酸アルキルは、対応するω-ブロモ吉草酸メチルであるのが好ましい。ω-ハロ吉草酸アルキルは、市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法に従って合成することができる[例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８、３０６５を参照]。
【００３６】
ＶがＯであり、Ｌがメチルである場合、存在するメトキシ基を、対応する式(III)の化合物とω-ハロ吉草酸アルキルとの反応の前に、遊離のヒドロキシル基に変換すべきである。これは、既知の方法で行うことができる[例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ニューヨーク、１９９１を参照]。例えば、−７０〜２０℃において塩化メチレン中で三臭化硼素を用いて、２５〜５０℃においてクロロホルム中で沃化トリメチルシリルを用いて、または、１５０℃においてＤＭＦ中でナトリウムエチルチオラートを用いて、メチル基を除去し、フェノールを生成させることができる。本発明によれば、三臭化硼素との反応が好ましい。
【００３７】
次いで、式(IV)の化合物を、エステル官能基の加水分解(遊離カルボキシル基を与える)によって、例えば、強酸(例えば、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４)または強塩基(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ)の水溶液の添加によって、式(Ｉ)の化合物に変換する。反応を、上記した有機溶媒のいずれかにおいて、水中で、有機溶媒の混合物中で、または有機溶媒と水との混合物中で行うことができる。本発明によれば、例えば、水とメタノールまたはジオキサンの混合物中で反応を行うのが好ましい。一般に、反応を、−２０〜＋９０℃、好ましくは０〜＋９０℃の温度範囲で行うことができる。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。
【００３８】
式(IV)の化合物においてＶがＯであり、ＬがＨである場合、上記のエステル官能基の加水分解の前に、式(IV-Ａ)の化合物との反応を先行させる。これは、式(IV)の化合物のヒドロキシル官能基による、式(IV-Ａ)の化合物中の脱離基Ｘ'の求核置換である。適する脱離基Ｘ'は、例えば、ハロゲン、トシレート、メシレート、または、アゾジカルボン酸ジイソプロピル／ＰＰｈ３などの試薬によって活性化されたヒドロキシル官能基(Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応)である。Ｘ'は、好ましくはハロゲン、特に好ましくはＢｒである。この反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中、化合物(IV)および(IV-Ａ)を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｅｔ３Ｎ、ＤＡＢＣＯ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、または好ましくはＮａＨ)の存在下に反応させることによって行うことができる。一般に、反応を、−２０〜＋９０℃、好ましくは０〜＋９０℃の温度範囲で行うことができる。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。
【００３９】
式(IV-Ａ)の化合物は、市販の化合物、文献から既知の化合物、または文献から既知の方法と同様にして合成しうる化合物[例えば、Ｊ．ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６０、３４１；Ｆａｒｍａｃｏ編、Ｓｃｉ．１９５６、３７８；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８４、１９、２０５；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９５１、９７、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５４、５８６、５２；ＥＰ-Ａ-０３３４１３７を参照]から、文献から既知の方法と同様にしてジフルオロメチル基のＮＢＳ臭素化によって得ることができる[例えば、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９９６、１２７(２)、２０１-２１７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、３６８；Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２４(１９８７)、Ｎ３、７２５-７３１；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６(１５)、２８０３-２８０９を参照]。
【００４０】
次いで、置換可能なＸ基を含む得られた化合物を、塩基性媒体中、パラジウム化合物および適切であれば還元剤およびさらなる添加剤の存在下に、ベンゼンボロン酸誘導体との反応によって調製する。形式的には、この反応は、例えば文献[Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ編、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９４]に記載の還元的カップリングである。使用される置換可能なＸ基は、例えば、ハロゲン基(例えば、ＢｒまたはＩ)または通常の脱離基(例えば、トリフレート基)であってよい。本発明によれば、ハロゲン基、特にＢｒが好ましい。使用されるパラジウム化合物は、パラジウム(II)化合物[例えば、Ｃｌ２Ｐｄ(ＰＰｈ３)２またはＰｄ(ＯＡｃ)２]、または、パラジウム(０)化合物[例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ２(ｄｂａ)３]であってよい。所望により、還元剤(例えばトリフェニルホスフィン)または他の添加剤[例えば、Ｃｕ(Ｉ)Ｂｒ、ＮＢｕ４ＮＣｌ、ＬｉＣｌまたはＡｇ３ＰＯ４]を、反応混合物に追加で添加してもよい[Ｔ．Ｊｅｆｆｅｒｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．１９８５、２６、２６６７-２６７０；Ｔ．Ｊｅｆｆｅｒｙ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１２８７-１２８９；Ｓ．Ｂｒａｅｓｅ、Ａ．ｄｅＭｅｊｉｅｒｅ ｉｎ "Ｍｅｔａｌ-ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｒｏｓｓ-ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ"、Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ編、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９９８、９９-１６６を参照]。この反応は、通常の塩基(例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはトリエチルアミン)の存在下に行う。適する溶媒は、上記の有機溶媒であり、エーテル(例えば、１,２-ジメトキシエタン)が特に好ましい。一般に、反応を、−２０〜＋９０℃、好ましくは０〜＋９０℃の温度範囲で行うことができる。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。
【００４１】
ベンゼンボロン酸は、市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様にして合成することができる[例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ １９６６、５６６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８、１９７３、４０１６を参照]。
次いで、このように調製した式(Ｖ)の化合物を、上記のように加水分解して式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【００４２】
式(II)の化合物は、異なる経路で得ることができるか、または市販品から利用することもできる。即ち、ＶがＣＨ２Ｏである式(II)の化合物は、市販されているメチル安息香酸のエステル化、文献[例えば、Ｍａｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９９６、１２７(２)、２０１-２１７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、３６８；Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２４(１９８７)、Ｎ３、７２５-７３１；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６(１５)、２８０３-２８０９を参照]から既知の方法と同様のメチル基のＮＢＳ臭素化による対応するブロモメチル化合物の調製、これに続く有機溶媒(例えばアセトニトリル)中で塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下での市販のフェノール化合物のフェノール性ＯＨ基による導入された臭素基の置換、通常の還元剤(例えば、ＬｉＡｌＨ４)を用いる還元によるエステル基の変換、有機溶媒(例えばジエチルエーテル)中で例えばＳＯＣｌ２を用いるかまたは四臭化炭素／トリフェニルホスフィンを用いる対応するハロゲン化ベンジルへの変換、シアン化物(例えば、ＮａＣＮまたはシアン化トリメチルシリル)を用いる求核置換、および、文献から既知の方法によるニトリル官能基の還元[例えば、ＢＨ３・ＴＨＦ、ＢＨ３・Ｓ(ＣＨ３)２またはＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３]によって得ることができる。
【００４３】
ＶがＯである場合、式(II)の化合物は、市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知である方法と同様にして合成しうるハロベンゾニトリル[例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３１、１０、１９８３、３４２４-３４４５；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．＜II＞、１９７９、２４１-２４８；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８０、１９４７、４６９-４７２；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３３、４８９-４９３を参照]から、有機溶媒(例えばピリジン)中、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下およびＣｕＩの存在下、保護ガス雰囲気下に加熱しながら市販のフェノール化合物と反応させ、次いで、ニトリル官能基を上記のように還元することによって調製することができる。
【００４４】
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、予想外の有用な薬理学的作用範囲を示す。
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を導き、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加によって媒介される。
【００４５】
従って、これら化合物は、心血管疾患の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈の治療；血栓塞栓疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害の治療；血栓溶解療法、経皮経管動脈形成術(ＰＴＡ)、経皮経管冠状動脈形成術(ＰＴＣＡ)、バイパス後の再狭窄の予防；および、アテローム性動脈硬化症、線維疾患、例えば肝臓線維症または肺線維症、喘息疾患および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害および失禁の治療；および緑内障の治療；のための薬剤において使用することができる。
【００４６】
また、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患を制御するのに適する活性化合物である。これら化合物は、特に、認知障害の除去、学習および記憶の改善、およびアルツハイマー病の治療に適する。また、これら化合物は、中枢神経系疾患、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能障害および睡眠障害の治療に、ならびに、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の制御にも適する。
【００４７】
さらに、本活性化合物は、脳の血流を調節するのにも適しており、従って、偏頭痛を制御するための有効物質である。
また、本化合物は、脳梗塞の後遺症、例えば脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷の予防および抑制にも適する。本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、疼痛状態の制御にも同様に使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有しており、従って、抗炎症物質としても使用することができる。
特記すべき驚くべき特徴として、本発明の化合物は、予想外に長い作用期間を有している。
【００４８】
インビトロにおける血管弛緩作用
チオペンタールナトリウム(約５０ｍｇ／ｋｇ)の静脈内注射によって、ウサギを麻酔するかまたは犠牲にし、放血させる。大動脈を取り出し、３ｍｍ幅のリングに分割する。個々のリングを、それぞれの場合に、０.３ｍｍの直径を有する特別のワイヤー(ＲｅｍａｎｉｕｍＲ)から作製され、末端が開いている、１対の三角形フック上に装着する。前張力下に、各リングを、以下の組成(ｍＭ)：ＮａＣｌ(１１９)；ＫＣｌ(４.８)；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ(１)；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ(１.４)；ＫＨ２ＰＯ４(１.２)；ＮａＨＣＯ３(２５)；グルコース(１０)；ウシ血清アルブミン(０.００１％)を有する、３７℃のカルボゲン(ｃａｒｂｏｇｅｎ)ガス処理したＫｒｅｂｓ-Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含有する器官浴(５ｍｌ)中に導入する。収縮力を、Ｓｔａｔｈａｍ ＵＣ２セルで検出し、Ａ／Ｄ変換器(ＤＡＳ-１８０２ ＨＣ、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｕｎｉｃｈ)で増幅および数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを添加することによって、収縮を発生させる。
【００４９】
数回(通常は４回)の対照サイクルの後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、それぞれの場合に増加する用量で添加し、被験物質の影響下に到達した収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを５０％減少させるのに必要な濃度(ＩＣ５０)をこれから算出する。標準適用容量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含量は０.１％に相当する。
結果を下記の表１に示す。
【表１】
2004529896.tif 000011
【００５０】
インビトロにおける組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(ｓＧＣ)の刺激
ニトロプルシドナトリウムを用いるか用いない、また、ヘム依存性ｓＧＣ阻害物質１Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-(４,３ａ)-キノキサリン-１-オン(ＯＤＱ)を用いるか用いない、本発明の化合物および組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(ｓＧＣ)の刺激の研究を、下記の参考文献に詳しく記載された方法に従って行った：Ｍ．Ｈｏｅｎｉｃｋａ、Ｅ．Ｍ．Ｂｅｃｋｅｒ、Ｈ．Ａｐｅｌｅｒ、Ｔ．Ｓｉｒｉｃｈｏｋｅ、Ｈ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、Ｒ．ＧｅｒｚｅｒおよびＪ.-Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ、「Ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ａ ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ／Ｓｆ９ ｓｙｓｔｅｍ：ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＹＣ-１，ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ａｎｄ ｃａｒｂｏｎ ｏｘｉｄｅ.」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７７ (１９９９)、１４-２３。
ヘム不含のグアニル酸シクラーゼは、Ｔｗｅｅｎ ２０を試料緩衝液に添加することによって得た(最終濃度０.５％)。
被験物質によるｓＧＣの活性化を、基本活性のｎ倍刺激として表した。
【００５１】
インビボにおける物質の抗線維作用の研究
方法：
物質の抗線維作用を、ブタ血清誘導したラット肝臓線維症のモデルを用いて調べた。異種血清による処理(例えば、ラット中のブタ血清)は、肝臓の線維症(後に肝硬変を伴う；これは、他のモデルとは対照的に、肝臓の実質細胞の最少の損傷および炎症のみを引き起こす)を誘導するために文献においてよく使用される方法である[Ｂｈｕｎｃｈｅｔ,Ｅ.およびＷａｋｅ,Ｋ．(１９９２)、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｏｒｃｉｎｅ ｓｅｒｕｍ-ｉｎｄｕｃｅｄ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ.」、１４５２-１４７３]。雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、１週間あたり２回、０.５ｍｌ／動物の滅菌ブタ血清(Ｓｉｇｍａ)でｉ.ｐ.処理し、対照動物を滅菌生理食塩水で処理した(１週間あたり２回、０.５ｍｌ／動物、ｉ.ｐ.)。被験物質による処理(１日１回、２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、１０％Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌおよび７０％Ｈ２Ｏを含むｐ.ｏ.溶媒を５ｍｌ／ｋｇ)を、ブタ血清による処理と平行して行った。処理の７週間後に、動物を犠牲にし、肝臓を取り出してコラーゲン含量を定量した。
【００５２】
肝臓組織の組織学的検査のために、標準化された横断組織円柱(約１０×２ｍｍ)を、肝臓の右前葉から打ち抜いた。
肝臓線維症によって引き起こされる瘢痕コラーゲンを検出するために、凍結切片を０.１％濃度のＰｉｋｒｏｓｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ溶液で染色した。
コントラストを高めるために、対染色としてＦａｓｔ Ｇｒｅｅｎを使用した。それぞれの切片において、肝臓線維症の程度を、測定した全面積のうちＰｉｋｒｏｓｉｒｉｕｓ Ｒｅｄで染色された面積の割合(％)として決定した。ビデオ顕微鏡染色検出のパラメーターを標準化し、全実験に対して一定に維持した。３１ｍｍ２の標準化した格子の６４のフィールドを、１００の最終増幅を用いて測定した。半自動の生体測定のために、Ｌｅｉｃａ Ｑｕａｎｔｉｍｅｄ ５００ＭＣ(Ｌｅｉｃａ Ｇｅｒｍａｎｙ)を使用した。
【００５３】
ＰｒｏｃｋｏｐおよびＵｄｅｎｆｒｉｅｄ[Ｐｒｏｃｋｏｐ,Ｄ.Ｊ.およびＵｄｅｎｆｒｉｅｄ,Ｓ.Ａ．(１９６０)、「Ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｕｒｉｎｅ.」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１、２２８-２３９]に従ってＯＨ-プロリンを測定するために、それぞれの場合に、５０〜１００ｍｇの肝臓組織を乾燥し、６Ｎ ＨＣｌとともに約１７時間煮沸した。酸を真空乾燥オーブン中で蒸発させ、次いで、残留物を蒸留水(５ｍｌ)に溶解し、濾過した。濾過した溶液(２００μｌ)を、エタノール(２００μｌ)および酸化溶液[７％濃度のクロラミンＴ水和物の水溶液；酢酸／クエン酸緩衝液ｐＨ６.０で１：４希釈した](２００μｌ)とともに、室温で２５分間インキュベートした。次いで、Ｅｈｒｌｉｃｈ試薬[エタノール２０ｍｌ中の４-ジメチルアミノベンズアルデヒド１２ｇ＋エタノール２０ｍｌ中の濃硫酸２.７４ｍｌ](４００μｌ)を添加した。３５℃で３時間のインキュベートの後、５７３ｎｍにおける吸収を測定した。ＯＨ-プロリン水溶液(Ｓｉｇｍａ)を検量曲線のために使用した。肝臓試料のＯＨ-プロリン含量を、肝臓乾燥重量１ｇあたりのｍｇで算出した。
【００５４】
結果：
ＯＨ-プロリン値は、生体線維症測定の結果と極めてよく一致した(物質の同時投与がないと、ブタ血清処理は、肝臓におけるコラーゲンの顕著な蓄積につながった)。これらコラーゲン蓄積物の形成は、物質による処理によって用量依存的に減少した。
【００５５】
本発明は、非毒性かつ不活性な薬学的に許容しうる担体に加えて、本発明の化合物、特に一般式(Ｉ)で示される化合物を含んでなる医薬調製物、および該調製物の製造方法を包含する。
活性化合物は、適切であれば１またはそれ以上の上記担体中、マイクロカプセル封入形態で存在することもできる。
【００５６】
治療に有効な化合物、特に一般式(Ｉ)で示される化合物は、全混合物の約０.１〜９９.５重量％、好ましくは約０.５〜９５重量％の濃度で、上記の医薬調製物中に存在しているべきである。
上記の医薬調製物は、本発明の化合物、特に一般式(Ｉ)で示される化合物の他に、他の活性医薬成分も含んでいてもよい。
【００５７】
ヒトおよび獣医学の両方において、本発明の活性化合物を、２４時間につき約０.５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、適切であれば複数の単一用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることが一般にわかっている。単一用量は、本発明の活性化合物を、好ましくは約１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重、特に３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。
【実施例】
【００５８】
以下において、限定のためのものではない好ましい実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。他に示すことがなければ、全ての量は重量％で示す。
略語
ＲＴ：室温
ＥＡ：酢酸エチル
ＢＡＢＡ：酢酸ｎ-ブチル／ｎ-ブタノール／氷酢酸／リン酸塩緩衝液ｐＨ６(５０：９：２５.１５；有機相)
【００５９】
薄層クロマトグラフィーのための移動相
Ｔ１Ｅ１：トルエン-酢酸エチル(１：１)
Ｔ１ＥｔＯＨ１：トルエン-メタノール(１：１)
Ｃ１Ｅ１：シクロヘキサン-酢酸エチル(１：１)
Ｃ１Ｅ２：シクロヘキサン-酢酸エチル(１：２)
【００６０】
出発物質
実施例Ｉ：３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンゾニトリル
【化１０】
2004529896.tif 000012
４-シクロヘキシルフェノール(１.２ｇ、６.８１ｍモル)、３-ブロモベンゾニトリル(７.４４ｇ、４０.８５ｍモル)、沃化銅(Ｉ)(１.３ｇ、６.８１ｍモル)および炭酸カリウム(１.８８ｇ、１３.６２ｍモル)を、アルゴン下にピリジン(２４ｍｌ)に懸濁し、１４０℃で１５時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を回転蒸発器を使用して濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルおよび水に取り、２Ｎ ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物を珪藻土で濾過して除去した。次に、得られた濾液を、２Ｎ ＨＣｌ(２回)およびＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発によって溶媒を除去した後、生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ２５：１)によって精製した。これによって、無色油状物８７６ｍｇ(３.１６ｍモル、収率４４％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)：０.７１；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ)：７.４２-７.３２(２Ｈ、ｍ)、７.２９-７.１５(４Ｈ、ｍ)、６.９５(２Ｈ、ｄ)、２.３５(１Ｈ、ｍ)、１.９６-１.６０(５Ｈ、ｍ)、１.５０-１.２５(５Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＤＣｌ、ＮＨ３)：５７２(２Ｍ＋ＮＨ４＋)、３１７(Ｍ＋Ｎ２Ｈ７＋)、２９５(Ｍ＋ＮＨ４＋)、２７７(Ｍ＋)。
【００６１】
実施例II：３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジルアミン
【化１１】
2004529896.tif 000013
無水ジエチルエーテル(６ｍｌ)中の実施例Ｉの３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンゾニトリル(６００ｍｇ、２.１６ｍモル)の溶液を、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１モル溶液(４.３２ｍｌ、４.３２ｍモル)に０℃で滴下した。反応混合物を４時間で室温に温め、次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液(１０ｍｌ)を注意深く添加し、混合物をエーテルで希釈し、有機相を除去した。有機相を、水およびＮａＣｌ飽和溶液で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。これによって、３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジルアミン５７３ｍｇ(１.８１ｍモル、純度８８.８２％、収率８４％)を得た。
Ｒｆ(ジクロロメタン／メタノール ９／１)：０.１３；
１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ)：７.２６(２Ｈ、ｄ)、７.１６(２Ｈ、ｄ)、７.０５-６.８５(４Ｈ、ｍ)、３.８６(２Ｈ、ｓ)、２.５１(１Ｈ、ｍ)、１.９３-１.７９(４Ｈ、ｍ)、１.７０-１.５５(２Ｈ、ｍ)、１.４８-１.３１(４Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＩ)：２８０(Ｍ＋)。
【００６２】
実施例III：４-({[３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸メチル
【化１２】
2004529896.tif 000014
ジクロロメタン(５ｍｌ)中の実施例IIの３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジルアミン(５３５ｍｇ、１.９０ｍモル)および４-ホルミル安息香酸メチル(３１２ｍｇ、１.９０ｍモル)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８０６ｍｇ、３.８０ｍモル)をアルゴン下に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液(１０ｍｌ)を反応混合物に注意深く添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を除去した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器を使用して濃縮した。これによって、４-({[３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(４２９ｍｇ、１ｍモル)を無色油状物として得た。
Ｒｆ(ジクロロメタン／メタノール １０：１)：０.５６；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ)：７.９９(２Ｈ、ｄ)、７.４０(２Ｈ、ｄ)、７.２８(１Ｈ、ｄ)、７.１８(２Ｈ、ｄ)、７.０８-６.９９(２Ｈ、ｍ)、６.９７-６.８７(３Ｈ、ｍ)、３.９１(３Ｈ、ｓ)、３.８５(２Ｈ、ｓ)、３.７８(２Ｈ、ｓ)、２.５１(１Ｈ、ｍ)、１.９３-１.７０(５Ｈ、ｍ)、１.５０-１.３２(５Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)： ４３０(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００６３】
実施例IV：４-{[[３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジル](５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
【化１３】
2004529896.tif 000015
アセトニトリル(３.３ｍｌ)中の実施例IIIの４-({[３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(３８１ｍｇ、０.８９ｍモル)および５-ブロモ吉草酸メチル(１４０μｌ、０.９８ｍモル)の溶液に、無水炭酸カリウム(２０７ｍｇ、１.９５ｍモル)を添加し、混合物を４８時間にわたって還流させながら加熱した。次に、混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した後、生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１)によって精製した。これによって、無色油状物３８９ｍｇ(０.７１ｍモル、収率７８％)を得た。
Ｒｆ(ジクロロメタン)：０.０９；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.８７(２Ｈ、ｄ)、７.３９(２Ｈ、ｄ)、７.３０(１Ｈ、ｔ)、７.２３(２Ｈ、ｄ)、７.０４(１Ｈ、ｍ)、６.９５-６.８３(４Ｈ、ｍ)、３.８２(３Ｈ、ｓ)、３.６０(５Ｈ、ｓ)、３.５５(４Ｈ、ｍ)、２.５１(１Ｈ、ｍ ＤＭＳＯにより部分的に不明瞭)、２.１９(２Ｈ、ｔ)、１.９０-１.７３(７Ｈ、ｍ)、１.７０-１.５３(２Ｈ、ｍ)、１.４５-１.３２(５Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：５４４(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００６４】
実施例Ｖ：１-ブロモ-４-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ベンゼン
【化１４】
2004529896.tif 000016
四塩化炭素(１９０ｍｌ)中の１-ブロモ-４-(ジフルオロメチル)ベンゼン(ＣＡＳ ５１７７６-７１-７)(１４.０ｇ、６７.６３ｍモル)およびＮ-ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)(２５.３ｇ、１４２ｍモル)の溶液を、酸素の排除下に昼光電球で照射した。照射中に、溶媒が沸点に達した。混合物を２４時間にわたって還流させながら照射した。次に、混合物を室温まで冷却し、沈殿したスクシンイミドを濾過によって除去した。さらにＮＢＳ(２５ｇ)を濾液に添加し、酸素の排除下に混合物を再び２４時間にわたって還流させながら照射した。冷却した後、混合物を再び濾過し、濾液を蒸発乾固した。これにより濃オレンジ色油状物(１８ｇ)が得られ、これを１３トルにおける真空蒸留によって精製した。これによって、無色油状物１２.７ｇ(４４.４ｍモル、収率６６％)を得た。
沸点(１３トル)：９０〜９２℃；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.７９(２Ｈ、ｄ)、７.６３(２Ｈ、ｄ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：２０５／２０７(Ｍ−Ｂｒ-)。
【００６５】
実施例VI：４-({[２-(２-メトキシフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチル
【化１５】
2004529896.tif 000017
エタノール(２Ｌ)中の２-メトキシフェネチルアミン(９２.０８ｇ、０.５９７モル)および４-ホルミル安息香酸メチル(９８.０ｇ、０.５９７モル)の溶液を、２時間にわたって還流させながら加熱した。次に、溶媒を減圧除去し、得られた残留物をメタノール(１Ｌ)に溶解した。固体ＮａＢＨ４(合計４６.１４ｇ)を少しずつ添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧除去した。これによって、無色油状物１６７.７ｇ(０.５５９モル、収率７７％)が得られ、これをさらに精製せずに次の段階に使用した。
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.９０(２Ｈ、ｄ)、７.４５(２Ｈ、ｄ)、７.１７(１Ｈ、ｔ)、７.１２(１Ｈ、ｄ)、６.９２(１Ｈ、ｄ)、６.８３(１Ｈ、ｔ)、３.８３(３Ｈ、ｓ)、３.７８(２Ｈ、ｓ)、３.７３(３Ｈ、ｍ)、２.７５-２.６３(４Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ３)： ３００(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００６６】
実施例VII：４-({[２-(２-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチル・臭化水素酸塩
【化１６】
2004529896.tif 000018
ジクロロメタン(２００ｍｌ)中の実施例VIの４-({[２-(２-メトキシフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(６０.０ｇ、０.２モル)の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化硼素の１モル溶液(６６１.４ｍｌ、０.６６モル)を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、メタノール(３００ｍｌ)を添加し、混合物を１８時間にわたって還流させながら加熱した。冷却したときに、生成物が沈殿し、該生成物を濾過よって採取した。母液を濃縮することによって、さらに生成物を得た。収集した生成物分画をエーテルで洗浄した。これによって、白色結晶固体４５.０４ｇ(０.１６モル、収率５６％)を得た。
Ｒｆ(ジクロロメタン／メタノール １０：１)：０.５４；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：９.５８(１Ｈ、幅広)、９.０２(２Ｈ、幅広)、８.０３(２Ｈ、ｄ)、７.６８(２Ｈ、ｄ)、７.０９(１Ｈ、ｄ)、７.０７(１Ｈ、ｔ)、６.８２(１Ｈ、ｄ)、６.７７(１Ｈ、ｔ)、４.２９(２Ｈ、ｓ)、３.８９(３Ｈ、ｓ)、３.１８-３.１０(２Ｈ、ｍ)、２.９４-２.８８(２Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：２８６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００６７】
実施例VIII：４-{[[２-(２-ヒドロキシフェニル)エチル](５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
【化１７】
2004529896.tif 000019
アセトニトリル(２０ｍｌ)中の、実施例VIIの４-({[２-(２-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチル・臭化水素酸塩(３.０ｇ、８.１９ｍモル)、５-ブロモ吉草酸メチル(１.３ｍｌ、９.８３ｍモル)および無水炭酸ナトリウム(１.７４ｇ、１６.３８ｍモル)を、３日間にわたって還流させながら加熱した。次に、混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに取り、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、混合物を濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３)によって精製した。これによって、淡黄色油状物２.２ｇ(５.５１ｍモル、収率６７％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)：０.２８；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：９.５７(１Ｈ、ｓ 幅広)、７.８９(２Ｈ、ｄ)、７.４３(２Ｈ、ｄ)、６.９９(１Ｈ、ｄ)、６.９８(１Ｈ、ｔ)、６.７２(１Ｈ、ｄ)、６.６７(１Ｈ、ｔ)、３.８３(３Ｈ、ｓ)、３.６９(２Ｈ、ｓ)、３.５７(３Ｈ、ｓ)、２.７１-２.６６(２Ｈ、ｍ)、２.６２-２.５５(２Ｈ、ｍ)、２,４５(２Ｈ、ｔ)、２.２３(２Ｈ、ｔ)、１.５１-１.４０(４Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ３)：４００(Ｍ＋Ｈ＋)、２５２。
【００６８】
実施例IX：４-{[(２-{２-[(４-ブロモフェニル)(ジフルオロ)メトキシ]フェニル}エチル-(５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
【化１８】
2004529896.tif 000020
鉱油中６０％濃度のＮａＨ懸濁液(２４０ｍｇ、６.０ｍモル)を、先ず無水ＤＭＦ(６０ｍｌ)に添加し、ＤＭＦ(１ｍｌ)中の実施例VIIIの４-{[[２-(２-ヒドロキシフェニル)エチル](５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(２.０ｇ、５.０ｍモル)の溶液を０℃で添加した。混合物を室温に温めた。３０分後、ＤＭＦ(１ｍｌ)に溶解した実施例５の１-ブロモ-４-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ベンゼン(１.５９ｇ、５.０ｍモル)を滴下し、混合物を７０℃で加熱した。１５時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、５％濃度のＮａＨ２ＰＯ４水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配２０：１→５：１)によって精製した。これによって、粘稠な黄色油状物１.４２ｇ(２.３５ｍモル、収率４７％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)：０.３９；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.８２(２Ｈ、ｄ)、７.７６(２Ｈ、ｄ)、７.６５(２Ｈ、ｄ)、７.３３(２Ｈ、ｄ)、７.３０-７.１８(４Ｈ、ｍ)、３.８６(３Ｈ、ｓ)、３.５９(２Ｈ、ｓ)、３.５７(３Ｈ、ｓ)、２.７７(２Ｈ、ｄｄ)、２.５８(２Ｈ、ｄｄ)、２.４８(２Ｈ、ｔ)、２.１４(２Ｈ、ｔ)、１.４３-１.２８(４Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ３)：６０４／６０６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００６９】
実施例Ｘ：４-{[[(２-(２-ジフルオロ[４'-(トリフルオロメチル)-１,１'-ビフェニル-４-イル]メトキシ}フェニル)エチル](５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
【化１９】
2004529896.tif 000021
１,２-ジメトキシエタン(５ｍｌ)中の、実施例IXの４-{[(２-{２-[(４-ブロモフェニル)(ジフルオロ)メトキシ]フェニル}エチル-(５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(３００ｍｇ、０.５０ｍモル)、４-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(１０３.４ｍｇ、０.５５ｍモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(０)(１７.２ｍｇ、０.０１ｍモル)の溶液に、２モルの炭酸ナトリウム水溶液(０.７５ｍｌ)を添加し、混合物をアルゴン下に１８時間にわたって還流させながら加熱した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、５％濃度のＮａＨ２ＰＯ４溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配３０：１→１：１)によって精製した。これによって、黄色油状物２６０ｍｇ(０.３９ｍモル、収率７８％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１)：０.２８；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.９５-７.７９(１０Ｈ、ｍ)、７.３７-７.１９(６Ｈ、ｄ)、３.７９(３Ｈ、ｓ)、３.６０(２Ｈ、ｓ)、３.４９(３Ｈ、ｓ)、２.８１(２Ｈ、ｄｄ)、２.６１(２Ｈ、ｄｄ)、２.４０(２Ｈ、ｔ)、２.１２(２Ｈ、ｔ)、１.４１-１.３０(４Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：６７０(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００７０】
実施例XI：２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロ安息香酸メチル
【化２０】
2004529896.tif 000022
４-シクロヘキシルフェノール(２.１４ｇ、１２.１４ｍモル)および２-(ブロモメチル)-５-フルオロ安息香酸メチル(ＣＡＳ １３８７８６-６５-９)(３.０ｇ、１２.１４ｍモル)を、無水炭酸カリウム(２.５ｇ、１８.２１ｍモル)と一緒に、アセトニトリル(２０ｍｌ)中で還流させながら加熱した。３時間後、回転蒸発器を使用して混合物を蒸発乾固した。残留物をエーテルに取り、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：１)によって精製した。これによって、無色油状物３.３７ｇ(９.８４ｍモル、収率８１％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１)：０.５６；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.７２-７.４３(３Ｈ、ｍ)、７.１３(２Ｈ、ｄ)、６.８８(２Ｈ、ｄ)、５.３２(２Ｈ、ｓ)、３.８１(２Ｈ、ｓ)、２.５１-２.３６(１Ｈ、ｍ)、１.８０-１.６２(５Ｈ、ｍ)、１.４６-１.２０(５Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：７０７(２Ｍ＋Ｎａ＋)、３６５(Ｍ＋Ｎａ＋)。
【００７１】
実施例XII：{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}メタノール
【化２１】
2004529896.tif 000023
エーテル中のＬｉＡｌＨ４の１モル溶液(６.６ｍｌ、６.６ｍモル)を先ず装填し、さらにエーテル(２０ｍｌ)で希釈した。反応フラスコを冷却せずに、エーテル(２０ｍｌ)中の実施例XIの２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロ安息香酸メチル(３.２ｇ、９.３５ｍモル)の溶液を、反応混合物が沸騰するように滴下した。３０分後、反応混合物をエーテルで希釈し、２０％濃度の酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を注意深く添加した。有機相を分離し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮した後、生成物２.５７ｇ(８.１７ｍモル、収率８７％)を白色固体として得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１)：０.１３；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.４５(１Ｈ、ｄｄ)、７.２７(１Ｈ、ｄｄ)、７.１２(２Ｈ、ｄ)、７.０６(１Ｈ、ｄｔ)、６.９１(２Ｈ、ｄ)、５.３１(１Ｈ、ｔ)、５.０３(２Ｈ、ｓ)、４.６０(２Ｈ、ｄ)、２.４８-２.３８(１Ｈ、ｍ)、１.８０-１.６６(５Ｈ、ｍ)、１.４２-１.１８(５Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ３)：６４６(２Ｍ＋ＮＨ４＋)、３３２(Ｍ＋ＮＨ４＋)。
【００７２】
実施例XIII：２-(ブロモメチル)-１-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-４-フルオロベンゼン
【化２２】
2004529896.tif 000024
エーテル(３０ｍｌ)中の実施例XIIの{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}メタノール(２.５ｇ、７.９５ｍモル)の溶液を、エーテル(３０ｍｌ)中のトリフェニルホスフィン(２.５ｇ、９.５４ｍモル)および四臭化炭素(３.２ｇ、９.５４ｍモル)の溶液に添加した。室温で２０時間撹拌した後、さらにトリフェニルホスフィン(０.８３ｇ)および四臭化炭素(１.０５ｇ)を添加した。６時間後に、混合物を蒸発乾固し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ５０：１)によって単離した。これによって、低融点を有する無色固体２.３ｇ(６.１ｍモル、収率７７％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１)：０.５０；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.５２(１Ｈ、ｄｄ)、７.３９(１Ｈ、ｄｄ)、７.２０(２Ｈ、ｄｔ)、７.１５(２Ｈ、ｄ)、６.９５(２Ｈ、ｄ)、５.１７(２Ｈ、ｓ)、４.７９(２Ｈ、ｓ)、２.５０-２.３９(１Ｈ、ｍ)、１.８０-１.６５(５Ｈ、ｍ)、１.４２-１.１８(５Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＩ＋)：３７６／３７８(Ｍ＋)。
【００７３】
実施例XIV：{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}アセトニトリル
【化２３】
2004529896.tif 000025
ＴＨＦ中のテトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリドの１モル溶液(６ｍｌ、５.９６ｍモル)を、アセトニトリル(５ｍｌ)中のシアン化トリメチルシリル(０.８ｍｌ、５.９６ｍモル)の溶液に添加した。５分後に、アセトニトリル(５ｍｌ)中の実施例XIIIの２-(ブロモメチル)-１-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-４-フルオロベンゼン(１.５ｇ、３.９８ｍモル)の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、回転蒸発器を使用して混合物を完全に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１)によって単離した。これによって、白色固体１.１５ｇ(３.５６ｍモル、収率８９％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１)：０.５３；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.５７(１Ｈ、ｄｄ)、７.３１(１Ｈ、ｄｄ)、７.２２(１Ｈ、ｄｔ)、７.１４(２Ｈ、ｄ)、６.９５(２Ｈ、ｄ)、５.１０(２Ｈ、ｓ)、４.１１(２Ｈ、ｓ)、２.４８-２.３９(１Ｈ、ｍ)、１.８０-１.６６(５Ｈ、ｍ)、１.４２-１.１８(５Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ３)：６６４(２Ｍ＋ＮＨ４＋)、３５８(Ｍ＋ＮＨ３＋ＮＨ４＋)、３４１(Ｍ＋ＮＨ４＋)。
【００７４】
実施例XV：２-{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}エチルアミン
【化２４】
2004529896.tif 000026
実施例XIVの{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}アセトニトリル(８１０ｍｇ、２.５０ｍモル)を、先ず無水ＴＨＦ(２０ｍｌ)に添加し、ＴＨＦ中のボラン／硫化ジメチル錯体の２モル溶液(２.５３ｍｌ、５.０１ｍモル)を添加した。混合物を２時間にわたって還流させながら加熱した。次に、混合物を冷却し、希塩酸を使用して酸性化し、再び短時間加熱させながら還流した。次に、混合物を再び冷却し、希水酸化ナトリウム水溶液を使用してアルカリ性にした。混合物をエーテルで抽出した。有機相を、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮して、淡黄色油状物８２０ｍｇ(２.５ｍモル、収率１００％)を得た。これを、さらに精製せずに次の段階に使用した。
Ｒｆ(酢酸エチル／メタノール ７：３)：０.１２；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.４５(１Ｈ、ｄｔ)、７.１５-７.００(４Ｈ、ｍ)、６.９２(２Ｈ、ｄ)、５.０２(２Ｈ、ｓ)、２.７８-２.７０(４Ｈ、ｍ)、２.５０-２.４０(１Ｈ、ｍ)、１.９２(２Ｈ、幅広)、１.８０-１.６５(５Ｈ、ｍ)、１.４２-１.２０(５Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ３)：３２８(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００７５】
実施例XVI：４-{[(２-{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}エチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
【化２５】
2004529896.tif 000027
トルエン(５０ｍｌ)中の実施例XVの２-{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}エチルアミン(７００ｍｇ、２.１４ｍモル)および４-ホルミル安息香酸メチル(３１６ｍｇ、１.９２ｍモル)を、３０分間にわたって水分離器で沸騰させた。次に、混合物を蒸発によって濃縮し、残留物をメタノール(２０ｍｌ)に取った。氷冷しながら、固体ＮａＢＨ４(８１ｍｇ、２.１４ｍモル)を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を５％濃度のＮａＨ２ＰＯ４水溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１)によって単離した。これによって、無色油状物７３０ｍｇ(１.５３ｍモル、収率８０％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１：２)：０.４０；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.８７(２Ｈ、ｄ)、７.４５-７.３９(３Ｈ、ｍ)、７.１２-７.０８(３Ｈ、ｍ)、７.０２(１Ｈ、ｄｔ)、６.８５(２Ｈ、ｄ)、５.００(２Ｈ、ｓ)、３.８３(３Ｈ、ｓ)、３.７６(２Ｈ、ｓ)、２.８３-２.７０(４Ｈ、ｍ)、２.４７-２.３９(１Ｈ、ｍ)、１.７４(１Ｈ、ｓ 幅広)、１.８０-１.６４(５Ｈ、ｍ)、１.３９-１.１８(５Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：４７６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００７６】
実施例XVII：４-{[(２-{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}エチル)(５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
【化２６】
2004529896.tif 000028
実施例XVIの４-{[(２-{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}エチル)アミノ]メチル}安息香酸(７２０ｍｇ、１.５１ｍモル)、５-ブロモ吉草酸メチル(２４２μｌ、１.８２ｍモル)、無水炭酸ナトリウム(１９３ｍｇ、１.８２ｍモル)およびブチロニトリル(２０ｍｌ)を、還流させながら加熱した。４８時間後に、混合物を蒸発によって濃縮し、酢酸エチルに取り、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１)によって精製した。これによって、無色油状物５７０ｍｇ(０.９７ｍモル、収率６４％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)：０.５６；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.８３(２Ｈ、ｄ)、７.４２(１Ｈ、ｄｄ)、７.３７(２Ｈ、ｄ)、７.１０(２Ｈ、ｄ)、７.０８-６.９９(２Ｈ、ｍ)、６.８３(２Ｈ、ｄ)、４.９３(２Ｈ、ｓ)、３.８３(３Ｈ、ｓ)、３.６２(２Ｈ、ｓ)、３.５５(３Ｈ、ｓ)、２.８０(２Ｈ、ｄｄ)、２.６３(２Ｈ、ｄｄ)、２.４８-２.３７(３Ｈ、ｍ)、２.１５(２Ｈ、ｔ)、１.８０-１.６５(５Ｈ、ｍ)、１.４２-１.１４(９Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：５９０(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００７７】
合成例
実施例１：４-({(４-カルボキシブチル)[３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸
【化２７】
2004529896.tif 000029
ジオキサン(３.５ｍｌ)および水(１.８ｍｌ)中の実施例IVの４-{[[３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジル](５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(３５２ｍｇ、０.６５ｍモル)の溶液に、４５％濃度のＮａＯＨ水溶液(１９５μｌ)を添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却した後、ジオキサンを減圧除去し、１モル塩酸を使用して水性相をｐＨ４〜５に調節した。これにより生成物が沈殿し、該生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、乾燥した。これによって、白色固体２８０ｍｇ(０.５４ｍモル、収率８３％)を得た。
Ｒｆ(酢酸エチル／メタノール ７：３)：０.３８；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：１２.４９(２Ｈ、幅広 ｓ)、７.８９(２Ｈ、ｄ)、７.４７(２Ｈ、ｄ)、７.２９(１Ｈ、ｔ)、７.２０(２Ｈ、ｄ)、７.０５(１Ｈ、ｄ)、６.９８-６.８０(４Ｈ、ｍ)、３.５５(２Ｈ、ｓ)、３.５０(２Ｈ、ｓ)、２.５１(１Ｈ、ｍ ＤＭＳＯにより部分的に不明瞭)、２.４１(２Ｈ、ｍ)、２.０８(２Ｈ、ｍ)、１.８９-１.６２(６Ｈ、ｍ)、１.４９-１.１３(８Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：１０３０(２Ｍ＋Ｈ＋)、５１６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００７８】
同様の方法によって、下記の化合物を得た。
【表２】
2004529896.tif 000030
【００７９】
実施例３：４-({(４-カルボキシブチル)[３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸・塩酸塩
【化２８】
2004529896.tif 000031
ジオキサン(０.２ｍｌ)中の実施例１の４-({(４-カルボキシブチル)[３-(４-シクロヘキシルフェノキシ)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸(２２０ｍｇ、０.４３ｍモル)の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４モル溶液(０.５ｍｌ、２ｍモル)を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を蒸発によって濃縮し、得られた無色油状物をジエチルエーテルで繰返しトリチュレートした。得られた結晶を濾過し、乾燥した。これによって、白色固体１７１ｍｇ(０.３１ｍモル、収率７１％)を得た。
Ｒｆ(酢酸エチル／メタノール ７：３)：０.４２；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：１２.５０(２Ｈ、幅広 ｓ)、１０.４７(１Ｈ、幅広 ｓ)、７.９９(２Ｈ、ｄ)、７.６６(２Ｈ、ｄ)、７.４９(１Ｈ、ｔ)、７.３５(１Ｈ、ｄ)、７.２５(３Ｈ、ｄ)、７.０６(１Ｈ、ｄ)、６.９５(２Ｈ、ｍ)、３.４０(２Ｈ、ｄ)、３.４５(２Ｈ、ｄ)、２.９２(２Ｈ、ｍ)、２.５１(１Ｈ、ｍ ＤＭＳＯにより部分的に不明瞭)、２.２０(２Ｈ、ｔ)、１.８９-１.６２(７Ｈ、ｍ)、１.４９-１.１５(７Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：５１６(Ｍ＋Ｈ＋−ＨＣｌ)。
【００８０】
同様の方法によって、下記の化合物を得た。
【表３】
2004529896.tif 000032
【００８１】
実施例６：４-({(４-カルボキシブチル)[２-(２-{ジフルオロ[４'-(トリフルオロメチル)-１,１'-ビフェニル-４-イル]メトキシ}フェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸
【化２９】
2004529896.tif 000033
実施例Ｘの４-{[[(２-(２-ジフルオロ[４'-(トリフルオロメチル)-１,１'-ビフェニル-４-イル]メトキシ}フェニル)エチル](５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(１２５ｍｇ、０.１９ｍモル)を、ＴＨＦ(２ｍｌ)、メタノール(１ｍｌ)および２モルのＬｉＯＨ水溶液(３ｍｌ)の混合物中、６０℃で１.５時間加熱した。次に、回転蒸発器を使用して大部分の有機溶媒を除去した。得られた水溶液を、先ずエーテルで洗浄し、次に１モル塩酸を使用してｐＨ４〜５に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、蒸発させて、粗生成物１０７ｍｇを得た。これをＨＰＬＣによって精製した。生成物分画を合わせ、メタノールから再結晶した。これによって、白色固体８３ｍｇ(０.１３ｍモル)を得た。
Ｒｆ(酢酸エチル／メタノール ７：３)：０.４８；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：１２.３８(２Ｈ、幅広)、７.９８-７.７７(１０Ｈ、ｍ)、７.３７-７.１８(６Ｈ、ｍ)、３.５９(２Ｈ、ｓ)、２.８１(２Ｈ、ｄｄ)、２.６１(２Ｈ、ｄｄ)、２.４１(２Ｈ、ｔ)、２.０８(２Ｈ、ｔ)、１.４４-１.３２(４Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：６４２(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００８２】
同様の方法によって、下記の化合物を得た。
【表４】
2004529896.tif 000034
【００８３】
【表５】
2004529896.tif 000035
【００８４】
実施例１１：４-({(４-カルボキシブチル)[２-(２-{ジフルオロ[-１,１'-ビフェニル-４-イル]メトキシ}フェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸・塩酸塩
【化３０】
2004529896.tif 000036
実施例３と同様の方法によって、実施例７からこの化合物を製造した。
１Ｈ-ＮＭＲ：δ(ｐｐｍ) ＤＭＳＯ-ｄ６：１２.７０(２Ｈ、幅広)、１０.４９(１Ｈ、幅広)、７.９７(２Ｈ、ｄ)、７.８３(４Ｈ、ｓ)、７.７３-７.６８(４Ｈ、ｍ)、７.５７-７.２９(７Ｈ、ｍ)、４.４７(２Ｈ、ｓ 幅広)、３.２０-３.１５(６Ｈ、ｍ)、２.１８(２Ｈ、ｔ)、１.７９-１.６３(２Ｈ、ｍ)、１.５２-１.４９(２Ｈ、ｍ)：(２００ＭＨｚ)。
【００８５】
実施例１２：４-{[(４-カルボキシブチル)(２-{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}エチル)アミノ]メチル}安息香酸
【化３１】
2004529896.tif 000037
実施例XVIIの４-{[(２-{２-[(４-シクロヘキシルフェノキシ)メチル]-５-フルオロフェニル}エチル)(５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(５００ｍｇ、０.８５ｍモル)を、ＴＨＦ(５ｍｌ)に溶解し、２モルの水酸化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)を添加した。混合物を５０〜６０℃で１５時間加熱した。冷却した後、混合物をエーテルで抽出し、次に、２モル塩酸を使用して水性相をｐＨ４〜５に調節した。生成物が白色固体の形態で沈殿し、該固体を吸引濾過によって採取し、水で洗浄した。これによって、４２０ｍｇ(０.７５ｍモル、収率８８％)を得た。
融点：＞２５０℃；
Ｒｆ(酢酸エチル／メタノール ７：３)：０.４３；
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：１２.５２(２Ｈ、幅広)、７.８１(２Ｈ、ｄ)、７.４２(１Ｈ、ｄｄ)、７.２７(２Ｈ、ｄ)、７.１１(２Ｈ、ｄ)、７.０８-６.９８(２Ｈ、ｍ)、６.８４(２Ｈ、ｄ)、４.９３(２Ｈ、ｓ)、３.５９(２Ｈ、ｓ)、２.７９(２Ｈ、ｄｄ)、２.６３(２Ｈ、ｄｄ)、２.４８-２.３７(３Ｈ、ｍ)、２.１１-２.０４(２Ｈ、ｍ)、１.７９-１.６３(５Ｈ、ｍ)、１.４１-１.１６(９Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：５６２(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００８６】
同様の方法によって、下記の化合物を得た。
【表６】
2004529896.tif 000038
【００８７】
【表７】
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【００８８】
【表８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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