(57)【要約】本発明は、物質の治療有益効果を可能にする一方、物質の乱用をもたらす多幸感効果を減少または排除する規制物質の「ストリートセーフ」バージョンを提供する。本発明は、規制物質および前記規制物質を薬学的に不活性にするかまたはその活性を実質的に減少させるような様式で、前記規制物質に共有結合した炭水化物を含む薬学的組成物、ならびにそれを使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
規制物質と、
前記規制物質を薬学的に不活性にする、またはその活性を実質的に減少させるような様式で、前記規制物質に共有結合した炭水化物と、
を含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記炭水化物は、糖である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記糖は、リボフラノース、リボース、ガラクトース、ガラクトピラノース、キシロース、マンノフラノースまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記炭水化物は、５０未満の個々の炭水化物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記炭水化物は、１０未満の個々の炭水化物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記炭水化物は、５未満の個々の炭水化物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記炭水化物は、４つの個々の炭水化物を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記炭水化物は、３つの個々の炭水化物を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記炭水化物は、２つの個々の炭水化物を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記炭水化物は、単一の炭水化物を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化学的部分は、リボフラノースである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化学的部分は、エステルまたは炭酸エステル結合によって前記規制物質に結合している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記規制物質は、コデインである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記規制物質は、フェンタニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記規制物質は、ヒドロコドンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記規制物質は、ヒドロモルホンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記規制物質は、レボルファノールである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記規制物質は、メタドンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記規制物質は、モルヒネである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記規制物質は、オキシコドンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記規制物質は、プロポキシフェンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記規制物質は、スフェンタニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記規制物質は、アンフェタミンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記規制物質は、メチルフェニデートである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
非経口注入によって投与する場合、薬学的に活性な形態での前記規制物質の放出に耐性があり、もって、多幸感効果を減少または防止する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
経口経路によってヒト患者に投与する場合、薬学的に活性な形態で前記規制物質を放出する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
鼻腔内経路によって投与する場合、薬学的に活性な形態での前記規制物質の放出および／または吸収に耐性があり、もって、多幸感効果を減少あるいは防止する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
吸入によって投与する場合、薬学的に活性な形態での前記規制物質の放出および／または吸収に耐性があり、もって、多幸感効果を減少あるいは防止する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記規制物質は、胃における酸の存在下または腸管もしくは血液血清における酵素の存在下にて活性形態で放出される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記規制物質は、胃に存在する酸の存在下または腸管に存在する酵素の存在下にて活性形態で放出される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
非経口注入によって投与する場合、薬学的に活性な形態での前記規制物質の血液脳関門を横切る吸収に耐性があり、もって、多幸感効果を減少または防止する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物を患者に経口的に投与することを含み、治療効果は得るが、実質的な多幸感効果は得られないように、規制物質を前記患者に送達するための方法。
【請求項３３】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物を患者に非経口的に投与することを含み、治療効果は得るが、実質的な多幸感効果は得られないように、規制物質を前記患者に送達するための方法。
【請求項３４】
炭水化物に共有結合した規制物質を提供することを含む、規制物質の多幸感効果を防止するための方法。
【請求項３５】
規制物質と
治療ＣｍａｘおよびＡＵＣを提供する前記規制物質に共有結合した炭水化物と、
を含む薬学的組成物。
【請求項３６】
多幸感効果に関連する乱高下を減少させる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｃｍａｘを鈍化、減少または遅延させる、請求項３５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照および関連出願
本出願は、２００３年１月１３日に出願された米国仮出願第６０／４３９，４６８号の利益を主張し、その内容全体は参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の背景
（ｉ）発明の分野
本発明は、新規の薬学的化合物、より詳細には、化学的部分に共有結合し、もって、経口投与後に時間依存的様式で酵素的および／または化学的手段によって分解されるまで、薬学的に不活性にされている規制物質に関する。共役体（conjugate；コンジュゲート）からの遅延放出は、薬物レベルの乱高下を防止し、延長された期間にわたる遅延放出を付与する。規制物質の放出に必要な酵素的および／または化学的条件は存在しないか、あるいは新規薬学的化合物が鼻腔的に導入されるか、吸入、もしくは注入される場合、最小活性の条件であって；もって、これらの経路によって投与される場合、乱高下を防止するかのいずれかである。これらの新規の特性を伴う規制物質は、修飾された規制物質の「急激な」効果の減少のため、乱用される可能性が低い。従って、これらの製剤の治療価値は、多幸感を減少する一方、鎮痛効果の期間を増加することによって、増強される。
【背景技術】
【０００３】
（ｉｉ）関連技術の説明
また、多くの薬理学的に有用な化合物は、一般に乱用される規制物質でもある。特に、急性および慢性の痛みの管理に処方される鎮痛薬は、最近数十年間の間にますます乱用されるようになってきた。たとえば、最近数年間はオキシコドンの処方が増加し、米国の所定の地域においてこの薬物が広範に乱用されている。アンフェタミンは、高度に嗜癖性でもあり、一般に乱用される重要な薬理学的使用を伴う規制物質のもう１つの例である。これらの薬物の薬理学的有益性を伴うが、嗜好性が低いかまたは乱用される可能性が低い新規化合物を開発するための研究が鋭意行われている。
【０００４】
長期作用型鎮痛薬オキシコンチン（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ）、オキシコドンの遅延放出に関連する問題が広がっており、最近、「ストリートセーフ（street safe）」の麻酔薬の必要性が強調されている。多数のメディアの報告は、遅延放出性マトリックスに処方された高レベルのオキシコドンを含有するこの強力な麻酔薬の乱用の頻度が急速に増加していることを記載している。この問題については、最近、以下の国立薬物乱用研究所（ＮＩＤＡ）のウェブページからの抜粋にまとめられた。
ＮＩＤＡに所属の地域疫学ワークグループ、薬物乱用における地域レベルの傾向についてモニターおよび報告する米国２１の主要都市地域の疫学者および研究者のネットワークを含む様々な情報源から、ピルを咀嚼するか、粉砕するか、または溶解することによって、人々が「短絡的に」この医薬品の徐放型を使用していることが明らかにされている。処方薬を咀嚼または粉砕してしまうと、薬の徐放性の保護部分が崩壊または妨害され、使用者は、設計および処方した通りに服用した場合には得られない迅速かつ強烈な多幸感を経験することが可能である。一旦、ピルを粉砕して、他のピル、マリファナ、またはアルコールと共に、それらを注入、吸入、または経口的に服用しているのである。
【０００５】
注入および「鼻から吸引する」投与経路は薬物乱用に最も関連するが、「麻薬取締局（ＤＥＡ）の研究により、過去２年間にオキシコンチン（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ）を過剰に服用したことが同定された１１０名の人々の大多数が、粉砕された錠剤を鼻から吸引または注入するのではなく、薬物を経口的に服用したことが見出された（ＡＤＡＷ、２００１年１１月１９日を参照のこと）。忍容性を示さない人々における該医薬品の迅速な放出は、致死性であり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、物質の治療有益効果を可能にする一方、物質の乱用をもたらす多幸感効果を減少または排除する規制物質の「ストリートセーフ」バージョンを提供する。本発明の実施態様は、多幸感効果を生じないかまたは減少する選択された条件下のみで規制物質を放出するように化学的に修飾されている規制物質を提供する。本発明のさらなる態様は、多幸感効果を生じないかまたは減少するように制御された速度で、放出が生じることを可能にする。
【０００７】
別の実施態様は、胃の酸性条件および／または胃腸管に存在する酵素活性下などの所望される標的位置での化学的あるいは酵素的手段で分解されるまで、不活性および吸収に耐性である、化学的に修飾された制御放出物質を提供する。好適な実施態様では、分解は、共役体が結腸を通過するまで生じない。
【０００８】
本発明の１つの実施態様は、物質が吸収に利用可能になるまで、物質の共有結合性修飾を介して、経口的乱用に耐性がある組成物を提供する。
【０００９】
本発明の別の実施態様では、化学的に修飾された制御放出物質は、多幸感効果を減少するかまたは生じない制御された速度で、結腸および／または血流において放出される。
【００１０】
１つの実施態様では、本発明は、不活性または実質的に不活性にされている規制物質を含んでなり、ここで、前記規制物質は化学的部分に共有結合している。好適な実施態様では、化学的部分は、炭水化物、より好ましくは、炭水化物鎖である。炭水化物鎖は、好ましくは、２〜５０の炭水化物群を含んでなり、より好ましくは、炭水化物鎖は、２〜１０の炭水化物群である。最も好ましくは、炭水化物は、２〜５の炭水化物群である。別の実施態様では、炭水化物はペプチドに結合し、規制物質は炭水化物またはペプチドのいずれか一方に結合する。
【００１１】
別の実施態様では、本発明は、不活性または実質的に不活性にされている規制物質を含んでなり、ここで、規制物質は、結腸の条件下で分解する炭水化物に共有結合し、それによって、胃では有効成分（物質）に対し保護を提供する。
【００１２】
本発明の経口用組成物では、規制物質の血流への吸収は、持効的様式で生じ、ここで、類似の用量および処方で与えられた非共役体薬物と比較した場合、薬物のピーク濃度は減少する。
【００１３】
本発明の別の態様は、本発明の組成物を患者に経口的に投与することを含んでなる、治療効果は得るが、実質的な多幸感効果は得られないように、規制物質を患者に送達するための方法に関する。
【００１４】
本発明は、上記組成物を患者に経口的に投与することを含んでなる、実質的な多幸感効果を伴わずに治療効果を得るために、規制物質を患者に送達するための方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
好適な実施態様の詳細な説明
本発明は、乱用の可能性を減少する様式で、規制物質を改変するための方法を提供する。新規組成物は、錠剤中に適切な賦形剤と共に組み合わされるか、または経口送達のために溶液において処方され得る。経口経路で送達される場合、規制物質は、酸性加水分解および／または酵素的切断によって、時間依存的様式（持効性）で放出される。注入によって投与される場合、規制物質は、血清中酵素によって、時間依存的様式（持効性）で放出される。
【００１６】
用語の定義
規制物質−乱用の可能性、もしくは証拠；物理的もしくは生理学的依存性に対する能力のため、製造、販売、または配布の連邦規制に供される物質；該物質は、公衆の健康に対する危険；その薬理学的効果の化学的証拠；または他の規制物質の前駆体としてのその役割を構成する。
【００１７】
化学的部分−化学元素からなり、規定された分子組成を特徴とする物質。化学的部分は、薬物共役体の一部分として存在することができ、共役体から分離することができる。例として、炭水化物もしくは炭水化物の鎖、アミノ酸、オリゴペプチド、またはポリペプチドが挙げられるが、他の物質の任意のメンバーでもあり得る。
【００１８】
規制物質の経口投与を中心に考察が行われるが、本発明の組成物および方法も同様に、他の投与形態、たとえば、規制物質の注入可能な投与に適用可能であることが理解される。
【００１９】
化学的部分の規制物質への共有結合は、物質を薬理学的に不活性にし、かつ吸収に対して耐性にする。しかし、酵素または化学的手段によって化学的部分が脱離されると、活性および吸収される能力が回復する。したがって、結腸、胃の状態および／または胃腸管の標的化された部分に存在する酵素活性は、活性な規制物質の放出に影響する。
【００２０】
乱用される場合、規制物質は、典型的に、経口経路以外の手段、すなわち、ｉ）非経口的注入；ｉｉ）鼻内送達；またはｉｉｉ）吸入によって、送達される。これらの経路による投与は、血流への迅速な吸収および使用者または常用者が求める以後の「急速な」効果を生じる。対照的に、これらの経路によって与えられる場合、本発明の共有結合により修飾された化合物（胃または腸管における分解に適応される）は：ｉ）有効成分の放出に必要な化学的および／または酵素的条件に暴露されないか；あるいはｉｉ）要求される活性は、迅速な放出／吸収に影響を及ぼすのに十分な量では存在しない。従って、共有結合により修飾された規制物質は、使用者または常用者が求める多幸感効果を生じないが、治療薬としての有効性を保持する。
【００２１】
本発明は、麻酔薬などの任意の化学的部分に共有結合した任意の規制物質からなり得る。好ましくは、規制物質は鎮痛薬または興奮薬である。さらに、規制物質は、好ましくは、以下の鎮痛薬：コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、プロポキシフェン、およびスフェンタニルから選択される。また、規制物質は、アンフェタミンまたはメチルフェニデートであってもよい。
【００２２】
本発明を含んでなる化学的部分は、規制物質を薬理学的に不活性にする様式で規制物質に結合させることができる任意の化学物質であり得る。鎮痛薬および興奮薬は、特異的受容体または取り込みタンパク質への結合を介して、それらの薬理学的効果を生じる。したがって、所定の化学的部分の結合は、活性物質が受容体または取り込みタンパク質の認識部位に結合することを防止することができる。さらに、理論に拘束されることを望むものではないが、共有結合による修飾は、薬物が血液脳関門を横切ることを防止することによって、薬理学的効果を防止すると考えられる。好ましくは、化学的部分の規制物質への結合も、特に、化合物が経口投与以外の経路によって送達される場合、化合物の吸収を防止するかまたは実質的に遅延させる。
【００２３】
好ましくは、結合される化学的部分は、炭水化物である。炭水化物鎖は、好ましくは、１００未満の群、より好ましくは５０未満の群、さらにより好ましくは、１０未満の群を含んでなる。別の実施態様では、炭水化物は、５未満の個々の炭水化物を含んでなる。別の実施態様では、炭水化物は、４つの個々の炭水化物を含んでなる。別の実施態様では、炭水化物は、３つの個々の炭水化物を含んでなる。別の実施態様では、炭水化物は、２つの個々の炭水化物を含んでなる。別の実施態様では、炭水化物は、単一の炭水化物を含んでなる。
【００２４】
また、炭水化物は、好ましくは糖である。好適な実施態様では、糖は、リボース、ガラクトース、ガラクトピラノース、キシロース、マンノフラノース、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００２５】
結合される化学的部分は他の天然または合成物質からなり得る。規制物質は、たとえば、脂質、アミノ酸、ポリペプチド、核酸、またはビタミンに結合させることができる。これらの化学的部分は、炭水化物と同じ機能を果たす；すなわち、胃腸管における遅延解除に影響を及ぼし、有効成分の迅速な吸収を防止する。
【００２６】
１つの実施態様では、共有結合される化学的部分は胃および／または腸管において化合物と遭遇した酵素活性によって脱離される。胃および腸管は消化酵素に浸漬されている。たとえば、膵臓は、小腸に、グリコシダーゼ、プロテアーゼ、リパーゼおよびアミラーゼなどの無数の加水分解酵素を放出する。さらに、ＧＩ管の表面を裏打ちする小腸の上皮細胞は、多様な表面関連および細胞内消化酵素（たとえば、刷子縁のペプチダーゼ、エステラーゼ）を産生する。これらの酵素は、摂取される食物に含有されるタンパク質、脂質、炭水化物、および核酸を分解する。したがって、規制物質は、胃腸管において適切な酵素と遭遇する場合、結合される化学的部分から放出されると予想され得る。
【００２７】
別の実施態様では、化学的部位は、口内（唾液）、鼻内腔、肺の表面、または血清において見出される条件によって容易に放出されない様式で、規制物質に結合される。胃において遭遇される極端な酸性条件は、ヒトでは胃以外に存在しない。したがって、任意の酸性依存性放出機構は経口投与後にのみ生じる。分解酵素は上記環境に存在するが、それらは、一般に、腸管で見出される高濃度では存在しない。したがって、酵素的切断による規制物質の放出は、新規化合物が経口送達以外の経路で投与される場合、直ぐには生じない。
【００２８】
本発明の特定の実施態様では、鎮痛薬（たとえば、オキシコドンまたはヒドロコドン）はリボフラノース（またはリボースもしくはフラノースなどの糖の組み合わせ）に結合される。得られるエステル結合は、胃腸管において遭遇するグリコシダーゼによって加水分解され得る。グリコシダーゼは、唾液中または鼻腔の粘膜表面、肺または口腔上で、高レベルでは存在しない。したがって、本方法によって結合した規制物質は、唾液によりまたは鼻内に送達される場合または吸入によっては直ちに送達されない。
【００２９】
本発明の実施態様のそれぞれについて、組成物および本発明を使用する方法は、産業的基準にしたがって、さらに処方または投与され得る。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版）（ジェネロＡ．Ｒ．（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．）（編）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）；マック・パブ・コ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．）（１９９０））；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  ｄｅｓｋ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、ニュージャージー州モントヴェール（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）：メディカル・エコノミクス・コ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．）、年報；およびＵＳＰ  ＤＩ（米国薬局方医薬品情報）、メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．）：米国薬局方協会、年報および補遺、第ＩＡおよびＢ巻：「Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｅａｌｔｈ  ｃａｒｅ  ｐｒｏｖｉｄｅｒ」、第ＩＩ巻：「Ａｄｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ」、第ＩＩＩ巻：「Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｌｅｇａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ」にさらなる情報が記載されている。さらに、当業者は、認識された手順を使用して、組成物の溶解度または処方特徴が有効成分単独とは異なる程度にまで、組成物の適切な投与量を適正に処方および決定することができる。
【００３０】
以下の実施例は、例示として提供されるのであって、本発明の全ての請求の範囲に対し限定的であると解釈すべきではない。本発明の他の実施態様および特徴については、図および表から明らかであろう。
【実施例】
【００３１】
オピオイド薬物の共役体が遅延放出を供給する一方、乱用の可能性をも低下させるという仮定について、共役体を試験するためのモデル化合物として、ヒドロコドン、オピオイドアゴニストを選択した。
【００３２】
実施例１：２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−メトキシ−Ｄ−リボフラノースのクロロホルメートの調製
【化１】
2006515622.tif 000002
【００３３】
【表１】
2006515622.tif 000003
【００３４】
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−メトキシ−Ｄ−リボフラノースのクロロホルメート
不活性大気下トルエン中の２０％ホスゲンの撹拌溶液に、シリンジを介して２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−メトキシ−Ｄ−リボフラノースを添加した。得られた澄明な無色溶液を、周囲温度で、３０分間、撹拌した。撹拌後、Ａｒ（ｇ）を溶液に約２０分間通気し、過剰のホスゲンを取り出した。次いで、溶媒を除去し、生成物を減圧下で１８時間乾燥した。生成物は、さらなる精製または結晶化を伴わずに使用した。
【００３５】
実施例２：リボ−ヒドロコドンの調製
【化２】
2006515622.tif 000004
【００３６】
【表２】
2006515622.tif 000005
【００３７】
リボ−ヒドロコドン：
ＤＭＦ中ヒドロコドンの溶液に、シリンジを介してＴＨＦ中ＬｉＮ（ＴＭＳ）２を添加した。溶液を周囲温度で５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ中リボースのクロロホルメートを、シリンジを介して添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。ＴＬＣを行った（９：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；ＵＶおよびＭｅＯＨ中５％Ｈ２ＳＯ４；Ｒｆ（生成物）＝約０．５）。反応物は、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に中和した。溶媒を取り出した。粗生成物をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中に採取し、水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を取り出した。最終生成物を、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４／ＭｅＣＮ；０〜２０分間：８０／２０→０／１００）を使用して精製した。固体を、澄明、無色ガラスとして得た（０．０９５ｇ、収率７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，４Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ質量理論値＝５２９．２  測定値＝５３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００３８】
保護されたリボース中間体に１０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を取り出し、最終生成物を減圧下で乾燥した。固体を、ワックス状淡黄色固体として回収した（０．０９２ｇ、収量）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（ｔ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，１Ｈ）、２．４１（ｄｔ，１Ｈ）、２．２７（ｔ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８２−４．３４（ｂｒ  ｍ，１２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、１１．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【００３９】
実施例３：ガラクト−ヒドロコドンの調製
【化３】
2006515622.tif 000006
【００４０】
【表３】
2006515622.tif 000007
【００４１】
ガラクト−ヒドロコドン
ＤＭＦ中ヒドロコドンの溶液に、シリンジを介してＴＨＦ中ＬｉＮ（ＴＭＳ）２を添加した。溶液を周囲温度で５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ中ガラクトースのクロロホルメートを、シリンジを介して添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。ＴＬＣを行った（９：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；ＵＶおよびＭｅＯＨ中５％Ｈ２ＳＯ４；Ｒｆ（生成物）＝約０．５）。反応物は、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に中和した。溶媒を取り出した。最終生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中０〜１０％ＭｅＯＨ）使用して精製した。固体を、白色固体として得た（０．１８０ｇ、収率４１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（２ｓ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．４４（３，３Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｄｔ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，１Ｈ）、４．２６（ｄｔ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ質量理論値＝５８５．６  測定値＝５８６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４２】
保護されたガラクトース中間体に３０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌおよび２０ｍｌアセトンを添加した。得られた溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を取り出し、最終生成物を減圧下で乾燥した。固体を、白色固体として回収した：ＭＳ質量理論値＝５０５．５  測定値＝５０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４３】
実施例４：１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースのクロロホルメートの調製
【化４】
2006515622.tif 000008
【００４４】
【表４】
2006515622.tif 000009
【００４５】
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースのクロロホルメート
不活性大気下トルエン中の２０％ホスゲンの撹拌溶液に、シリンジを介して１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースを添加した。得られた澄明な無色溶液を、周囲温度で、３０分間、撹拌した。撹拌後、Ａｒ（ｇ）を溶液に約２０分間通気し、過剰のホスゲンを取り出した。次いで、溶媒を除去し、生成物を減圧下で１８時間乾燥した。生成物は、さらなる精製または結晶化を伴わずに使用した。
【００４６】
実施例５：二糖類ヒドロコドンの調製
【化５】
2006515622.tif 000010
【００４７】
ヒドロコドン−二糖類共役体の調製のための一般スキーム：
保護されたマンノフラノース（１）は、以下に記載のように、トリクロロアセトイミデート（２）に変換されている。先行文献に基づいて、これは、順に、オルソゴナルに保護された（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）キシロース（３）に結合され、対応する二糖類（４）を付与する。二糖類の形成は、触媒量の酸の添加により促進される。オルトゴナル保護（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）スキームを使用すると、イソプロピリデン基の存在下でテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して、シリル保護基を選択的に脱離して、遊離の第１級アルコール（５）を供給することが可能である。ガラクトースおよびリボースコン共役体の調製において既に記載された方法を用いて、次いで、このアルコールをクロロホルメート（６）に変換し、次いで、ヒドロコドン−エノラート（７）に結合させ、カーボネート（８）を生じさせることができる。標準的プロトコルを使用する（８）の脱保護によって、ヒドロコドン−二糖類共役体（９）が供給される。
【００４８】
マンノフラノースのトリクロロアセトイミデート（２）の調製
２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノフラノース（１、０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。次いで、トリクロロアセトニトリル（０．６７ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、続いて、乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、０３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を１晩、室温、アルゴン下で撹拌した。反応混合物の定性的薄層クロマトグラフィー（２：１ヘキサン／アセトン）は、新たにより速く移動するスポットの出現に相関して、マンノフラノース出発物質に対応するスポットの消失に基づき、所望のトリクロロアセトイミデートが形成されていることを示した。これは、先行文献に一致する。次いで、反応物を、焼結ガラスを介してろ過し、ろ液を回収し、高減圧下でのロータリーエバポレーションによって溶媒を除去した。これにより、高減圧下で１晩保存することにより固化した粘性オイルが生じた。
【００４９】
実施例６：「キッチン試験（kitchen test）」における麻酔薬の安定性
合成した共役体から活性な麻酔薬のアクセス性を決定するために、その共役体から麻酔薬を放出させることを試みた。キッチン試験では、本発明者らは、任意の薬物常用者に利用可能な条件に供される場合の共役体の安定性を決定した。したがって、キッチン試験は、麻酔薬共役体の「ストリートセーフ」のモデルである。共役体を水浴（８０〜９０℃）、ｐＨ範囲（１〜１２）に１時間の時間経過で加熱した。このｐＨ範囲は、食料雑貨店または薬局の市場で見出すことができるあらゆる溶液を構成している。共役体から麻酔薬の放出をＨＰＬＣでモニターし、親麻酔薬の用量応答校正曲線により定量した。
【００５０】
常用者に利用可能である溶液のみを使用して、共役体を水に溶解した。水に不要な共役体は、（ａ）最小量（≦５％ｖ／ｖ）の有機溶媒［たとえば、ＤＭＳＯ、メタノール、もしくはエタノール］に溶解したか、（ｂ）懸濁液としてアッセイに添加したか、または（ｃ）クロロホルムに完全に溶解し、そのアリコートを試験チューブ（ここで、クロロホルムはエバポレートされ、既知量の共役体のみが残る）に採取したかのいずれかであった。共役体の調製時に共役体を多様なｐＨ溶液に添加し、０、５、１５または６０分間加熱する。指示された時間ポイントで、各試験チューブを水浴から取り出し、冷リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７、４℃）で中和した。
【００５１】
キッチン試験は、以下の通りに行う。
１．ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏで、ｐＨ溶液［１、４、７、９、１２］を調製し、ＮａＯＨまたはＨＣｌで滴定する。
２．熱水浴を調製し、温度を８０〜９０℃に保つ。
３．上記のように、１ｍｇ／ｍｌの濃度で共役体を調製する。
４．２５０μｌの共役体を７５０μｌのｐＨ溶液（最終アッセイ容積は１ｍｌ；共役体をＣＨＣｌ３からエバポレートした場合、１ｍｌのｐＨ溶液を試験チューブに添加する）。
５．共役体をｐＨ溶液に添加したら直ちに試験チューブを熱水浴（８０〜９０℃）中に置く。
６．指示された時間ポイントで、熱から試験チューブを取り出し、１ｍｌの冷リン酸緩衝液で中和する［０時間ポイントは加熱せず、各ｐＨ溶液への共役体の添加後、直ちにリン酸緩衝液で中和する］。
７．ＨＰＬＣ分析のための各サンプルのアリコートを採取する前に、各チューブの容積を、エバポレーションによる濃度の変化を補うために２ｍｌに調整する。
【００５２】
ＨＰＬＣ分析後、親薬物の校正曲線から、放出された麻酔薬の量を外挿し、放出された麻酔薬の％（ｗ／ｗ、共役結合された種の理論的充填量に基づく）対時間としてプロットした。
【００５３】
リボース−ヒドロコドン共役体ＴＭ３４をキッチン試験で分析した。遊離ヒドロコドンの（０時間に対する）パーセントが経時的に増加していく結果を、以下の表に示す。
【００５４】
【表５】
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【００５５】
リボースコ共役体は、ｐＨ１２以外のｐＨで比較的安定であり、放出されるヒドロコドンの量は、９０℃、１時間後で、２７．８％である。ｐＨ１２では、半量未満のヒドロコドンが共役体から放出され、５分間後には、さらなる放出は認められなかった。
【００５６】
実施例７：ヒドロコドン対リボース−ヒドロコドンの経口バイオアベイラビリティ
等価量のヒドロコドン（０．２１４３ｍｇ）を含有するヒドロコドン−重酒石酸塩およびリボース−ヒドロコドン（ＴＭ３４）の用量を、ゼラチンカプセルで、雄性スプレイグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系ラット（約３００ｇ）に投与した。リボース−ヒドロコドン共役体のヒドロコドン含有量は、ＮＭＲにより６６％と決定された。
【００５７】
【表６】
2006515622.tif 000012
【００５８】
【表７】
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【００５９】
【表８】
2006515622.tif 000014
【００６０】
経口投与した場合、リボース−ヒドロコドンＴＭ３４のバイオアベイラビリティは、ヒドロコドン−重酒石酸塩にほぼ等しかった（表１〜３）。リボース−ヒドロコドンの曲線下面積（ＡＵＣ）は、ヒドロコドン−重酒石酸塩のＡＵＣの９５％であった（それぞれ３７対３９）。リボース−ヒドロコドンの平均ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、ヒドロコドン−重酒石酸塩の１１１％であった（それぞれ１２．１対１０．９）。経口投与されたリボース−ヒドロコドン（ＴＭ３４）対ヒドロコドン−重酒石酸塩の血清濃度曲線を図１に示す。
【００６１】
実施例８：ヒドロコドン対リボース−ヒドロコドンの鼻内バイオアベイラビリティ
等価量のヒドロコドン（０．２１４３ｍｇ）を含有するヒドロコドン−重酒石酸塩およびリボース−ヒドロコドン（ＴＭ３４）の用量を、雄性スプレイグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系ラット（約３００ｇ）に鼻内投与した。該用量を、リン酸緩衝化生理食塩水でラットに直接点鼻投与した。
【００６２】
鼻内投与した場合、リボース−ヒドロコドンＴＭ３４のバイオアベイラビリティは、同じ経路で投与されたヒドロコドン−重酒石酸塩と比較して、減少した。リボース−ヒドロコドンのＡＵＣは、ヒドロコドンのＡＵＣの２０％であった（それぞれ１，４９０対７，３０３）。さらに、リボース−ヒドロコドンのＣｍａｘは、ヒドロコドンのＡＵＣの３６％であった（それぞれ５１対１４３）。鼻内投与されたリボース−ヒドロコドン（ＴＭ３４）対ヒドロコドン−重酒石酸塩の血清濃度曲線を図２に示す。
【００６３】
実施例９：ヒドロコドン対リボース−ヒドロコドンの静脈内バイオアベイラビリティ
等価量のヒドロコドン（０．２１４３ｍｇ）を含有するヒドロコドン−重酒石酸塩およびリボース−ヒドロコドン（ＴＭ３４）の用量を、雄性スプレイグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系ラット（約３００ｇ）に静脈内投与した。該用量を、リン酸緩衝化生理食塩水で尾静脈注入により投与した。
【００６４】
静脈内投与した場合、リボース−ヒドロコドンＴＭ３４のバイオアベイラビリティは、同じ経路で投与されたヒドロコドン−重酒石酸塩と比較して、減少した。リボース−ヒドロコドンのＡＵＣは、ヒドロコドンのＡＵＣの４１％であった（それぞれ４，１４５対１０，２３３）。リボース−ヒドロコドンのＣｍａｘは、ヒドロコドンのＡＵＣの８６％であり（それぞれ１２３対１４３）、したがって、バイオアベイラビリティの減少は、実質的にリボース−ヒドロコドンのクリアランス速度の増加の結果である。静脈内投与されたリボース−ヒドロコドン（ＴＭ３４）対ヒドロコドン−重酒石酸塩の血清濃度曲線を図３に示す。
【００６５】
以上をまとめると、実施例７〜９は、ヒドロコドンのＣ６位にリボフラノース部分を結合させると、乱用の可能性が低い化合物が提供されることを例示する。この化合物の経口バイオアベイラビリティは維持されるが、鼻内および静脈内のバイオアベイラビリティは実質的に減少し、したがって、これらの経路によって投与した場合の化合物の多幸感効果を減少する。さらに、実施例８は、鼻内膜を介するリボース−ヒドロコドンの吸収が実質的に遮断されることを例示し、血液脳関門を含むと思われる細胞膜を透過する能力が減少することを示す。麻酔薬が多幸感を発揮するためには、血液脳関門を透過しなければならないため、この特性は、さらに、麻酔薬共役体の鼻内または静脈内投与のいずれかによって、乱用の可能性を減少することができる。実施例９は、静脈内投与されたリボース−ヒドロコドンのクリアランスの増加を例示し、麻酔薬共役体の乱用の可能性の減少のためのさらなる機構を提供している。
【００６６】
実施例１０：ヒドロコドン対ガラクトース−ヒドロコドンの経口バイオアベイラビリティ
等価量のヒドロコドン（０．２１４３ｍｇ）を含有するヒドロコドン−重酒石酸塩およびガラクトース−ヒドロコドン（ＴＭｂ２０）の用量を、ゼラチンカプセルで雄性スプレイグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系ラット（約３００ｇ）に投与した。
【００６７】
経口投与した場合、ガラクトース−ヒドロコドン（ＴＭｂ２０）のバイオアベイラビリティは、ヒドロコドン−重酒石酸塩に近似した。ガラクトース−ヒドロコドンの曲線下面積（ＡＵＣ）は、ヒドロコドン−重酒石酸塩のＡＵＣの７０％であった（それぞれ４２２対６０１）。ガラクトース−ヒドロコドンの平均ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、ヒドロコドン−重酒石酸塩の７２％であった（それぞれ６１対８５）。経口投与されたガラクトース−ヒドロコドン（ＴＭｂ２０）対ヒドロコドン−重酒石酸塩の血清濃度曲線を図４に示す。
【００６８】
実施例１１：ヒドロコドン対ガラクトース−ヒドロコドンの鼻内バイオアベイラビリティ
等価量のヒドロコドン（０．２１４３ｍｇ）を含有するヒドロコドン−重酒石酸塩およびガラクトース−ヒドロコドン（ＴＭ３４）の用量を、雄性スプレイグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系ラット（約３００ｇ）に鼻内投与した。該用量を、リン酸緩衝化生理食塩水でラットに直接点鼻投与した。
【００６９】
鼻内投与した場合、ガラクトース−ヒドロコドンＴＭｂ２０のバイオアベイラビリティは、同じ経路で投与されたヒドロコドン−重酒石酸塩と比較して、減少した。ガラクトース−ヒドロコドンのＡＵＣは、ヒドロコドンのＡＵＣの８３％であった（それぞれ３，２０３対３，８４５）。さらに、ガラクトース−ヒドロコドンのＣｍａｘは、ヒドロコドンのＡＵＣの３６％であった（それぞれ１３０対１１２）。鼻内投与されたガラクトース−ヒドロコドン（ＴＭ３４）対ヒドロコドン−重酒石酸塩の血清濃度曲線を図５に示す。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、経口的に送達されたリボース−ヒドロコドン共役体と比較した平均ヒドロコドン血清レベルを例示する。
【図２】図２は、鼻腔内に送達されたリボース−ヒドロコドン共役体と比較した平均ヒドロコドン血清レベルを例示する。
【図３】図３は、静脈内に送達されたリボース−ヒドロコドン共役体と比較した平均ヒドロコドン血清レベルを例示する。
【図４】図４は、経口的に送達されたガラクトース−ヒドロコドン共役体と比較した平均ヒドロコドン血清レベルを例示する。
【図５】図５は、鼻腔内に送達されたガラクトース−ヒドロコドン共役体と比較した平均ヒドロコドン血清レベルを例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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