(57)【要約】Ｇタンパク質共役型受容体により仲介される症状または障害の治療および/または予防において有用な化合物、組成物および方法を提供する。特に、本発明の化合物は、摂食障害、肥満症、不安障害および気分障害の治療および/または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
2004529161.tif 000042
で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
[式中、
AおよびBは、互いに無関係に、CR'およびNからなる群(ここで、R'は、水素、(C1-C5)アルキル、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8および-C(O)NR5R6からなる群より選択される)より選択され；
Vは、結合、-O-、-S-、-C(O)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Wは、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Zは、-N(R)-、-N(R)-(C1-C3)アルキレン-、および-(C1-C3)アルキレン-N(R)-(C1-C3)アルキレン-からなる群(ここで、Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択される)より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数であり；
【化２】
2004529161.tif 000043
は、単環または縮合環のアリールまたはヘテロアリール環を表し(ここで、該ヘテロアリール環は、N、OおよびSからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含む)、
ただし、
【化３】
2004529161.tif 000044
がベンゼン、AおよびBの両方がCH、Vが結合、Wが-N(R'')-、およびZが-NR-CH2-である場合には、R2は水素ではない。]
【請求項２】
【化４】
2004529161.tif 000045
が、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、インドール、イソキノリン、キノキサリン、およびキノリンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
2004529161.tif 000046
がベンゼン、および下付きのnが０〜４の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化６】
2004529161.tif 000047
が置換型ベンゼンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
AおよびBが両方ともC(R')である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
AがC(R')、およびBがNである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Vが、結合、-C(O)-、および-N(R'')-からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Wが、結合、-C(O)-、および-N(R'')-からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Wが-NH-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Vが結合であり、Wが-N(R'')-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
AおよびBが両方ともC(R')、Vが結合、およびWが-N(R'')-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Vが-C(O)-、およびWが-N(R'')-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Vが-N(R'')-、およびWが-C(O)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Zが-N(R)-(C1-C3)アルキレン-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Zが-N(R)-CH2-である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Rが、(C1-C7)アルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、(C1-C5)アルキル、またはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式(ＩＩ)で表される、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2004529161.tif 000048
[式中、
AおよびBは、互いに無関係に、CR'およびNからなる群(ここで、R'は、水素、(C1-C5)アルキル、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8および-C(O)NR5R6からなる群より選択される)より選択され、；
Vは、結合、-O-、-S-、-C(O)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Wは、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Zは、-N(R)-、-N(R)-(C1-C3)アルキレン-、および-(C1-C3)アルキレン-N(R)-(C1-C3)アルキレン-からなる群(ここで、Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択される)より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数であり、
ただし、AおよびBの両方がCH、Vが結合、Wが-N(R'')-、およびZが-NR-CH2-である場合には、R2は水素ではない。]
【請求項１９】
AおよびBが両方ともC(R')である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式(ＩＩＩ)で表される、請求項１９に記載の化合物。
【化８】
2004529161.tif 000049
[式中、
Vは、結合、-O-、-S-、-C(O)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Wは、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Zは、-N(R)-、-N(R)-(C1-C3)アルキレン-、および-(C1-C3)アルキレン-N(R)-(C1-C3)アルキレン-からなる群(ここで、Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択される)より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数であり、
ただし、Vが結合、Wが-N(R'')-、およびZが-NR-CH2-である場合には、R2は水素ではない。]
【請求項２１】
以下の式(ＩＶ)で表される、請求項１に記載の化合物。
【化９】
2004529161.tif 000050
[式中、
Vは、結合、-O-、-S-、-C(O)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Wは、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Zは、-N(R)-、-N(R)-(C1-C3)アルキレン-、および-(C1-C3)アルキレン-N(R)-(C1-C3)アルキレン-からなる群(ここで、Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択される)より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数である。]
【請求項２２】
以下の式(Ｖ)で表される、請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2004529161.tif 000051
[式中、
AおよびBは、互いに無関係に、CR'およびNからなる群(ここで、R'は、水素、(C1-C5)アルキル、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8および-C(O)NR5R6からなる群より選択される)より選択され、；
Zは、-N(R)-、-N(R)-(C1-C3)アルキレン-、および-(C1-C3)アルキレン-N(R)-(C1-C3)アルキレン-からなる群(ここで、Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択される)より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数であり、
ただし、AおよびBの両方がCH、およびZが-NR-CH2-である場合には、R2は水素ではない。]
【請求項２３】
AおよびBが両方ともC(R')である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式(ＶＩ)で表される、請求項２２に記載の化合物。
【化１１】
2004529161.tif 000052
[式中、
Zは、-N(R)-、-N(R)-(C1-C3)アルキレン-、および-(C1-C3)アルキレン-N(R)-(C1-C3)アルキレン-からなる群(ここで、Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択される)より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数であり、
ただし、Zが-NR-CH2-である場合には、R2は水素ではない。]
【請求項２５】
AおよびBが両方ともC(R')であり、Zが-N(R)-(C1-C3)アルキレン-である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Rがヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
AおよびBが両方ともC(R')であり、Zが-N(R)-(C1-C3)アルキレン-であり、R2が(C1-C5)アルキルまたはアリールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の式(ＶＩＩ)で表される、請求項２２に記載の化合物。
【化１２】
2004529161.tif 000053
[式中、
Zは、-N(R)-、-N(R)-(C1-C3)アルキレン-、および-(C1-C3)アルキレン-N(R)-(C1-C3)アルキレン-からなる群(ここで、Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択される)より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数である。]
【請求項２９】
Zは-N(R)-(C1-C3アルキレン)-である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の式で表される、請求項１８に記載の化合物。
【化１３】
2004529161.tif 000054
[式中、
Vは、結合、-O-、-S-、-C(O)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Wは、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数であり、
ただし、Vが結合、およびWが-N(R'')-である場合には、R2は水素ではない。]
【請求項３１】
Vは結合で、Wは-N(R'')-である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Vは-C(O)-で、WはN(R'')-である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Vは-N(R'')-で、Wは-C(O)-である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、以下からなる群からなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物。
【化１４】
2004529161.tif 000055
【請求項３５】
製薬上許容可能な担体または賦形剤、および請求項１の化合物を含む、組成物。
【請求項３６】
肥満症、摂食障害、不安障害および気分障害からなる群より選択される症状または障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被検体に、治療的有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
前記化合物がMCHRをモジュレートする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、抗肥満剤、抗鬱剤、または抗不安剤と一緒に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が経口的に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が非経口的に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
摂食行動を改変するための方法であって、かかる改変を必要とする被検体に、治療的有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
食事摂取量を減少させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
食事摂取量を増加させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
MCHRに仲介される症状または障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被検体に、治療的有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記症状または障害が、肥満症、摂食障害、不安障害および気分障害からなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記摂食障害が拒食症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記不安障害が、不安症、パニック障害、および強迫性障害からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記気分障害が鬱である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
細胞を請求項１の化合物と接触させることを含む、MCHRをモジュレートするための方法。
【請求項５０】
前記化合物がMCHRアンタゴニストである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物がMCHRアゴニストである、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、摂食行動、エネルギー恒常性および不安症に関連する症状および障害の治療において有用な化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役型受容体は、感覚およびホルモンのシグナル伝達に関与するものを含む様々なシグナリングプロセスにおいて重要な役割を果たす。世界において大きな健康関心事である摂食障害は、GPCR調節と関連付けられてきた。一方で、肥満症(すなわち、皮下組織中の脂肪の過剰集積)等の障害は、体重の増加に現れる。肥満である個体は、呼吸困難、心血管疾患、糖尿病および高血圧を含む医学的な異常を患っているか、罹り易い場合が多い。他方で、悪液質(すなわち、慢性疾患および/または情動障害に伴う栄養の全般的な欠如および消耗)等の障害は、体重の減少を伴う。
【０００３】
脳内におけるいくつかの機能の調節に関与する環状視床下部ペプチドである神経ペプチドメラニン凝集ホルモン(MCH)は、摂食行動およびエネルギー恒常性の主要な調節物質であることが既に分かっている。MCHは、SLC-1と呼ばれる(GPR24としても知られている)、353-アミノ酸オーファンＧタンパク質共役型受容体(GPCR)の天然型リガンドであることが既に確認されている。この確認の後、ソマトスタチン受容体と配列が相同であるSLC-1は、メラニン凝集ホルモン受容体(MCH受容体、MCHRまたはMCHR1)として頻繁に言及されている(Chambersら, Nature 400:261-65 (1999)；Saitoら, Nature 400:265-69 (1999)；およびSaitoら, TEM 11(8):299-303 (2000)を参照)。
【０００４】
MCHが、摂食行動の調節に関与することの説得力のある証拠が存在する。まず、ラットへのMCHの大脳内投与により、摂食の刺激が生じた。次に、MCH前駆体に対応するmRNAが、遺伝的に肥満なマウスの視床下部および断食させた動物の視床下部において上向き調節される。最後に、MCHが不足しているマウスは、正常マウスと比べて、細くかつ食事摂取量が少ない。MCHは、MCHRに結合することにより活性を発揮し、細胞内カルシウムの流動およびcAMPレベルの付随的減少を生じると考えられている(Chambersら, Nature 400:261-65 (1999)；Shimadaら Nature 396:670-74 (1998)を参照)。MCHは、内向き整流性カリウムチャンネルも活性化し、MCHRは、Gαiタンパク質およびGαqタンパク質の両方と相互作用することが分かっている(Saitoら, TEM 11(8):299-303 (2000))。さらに、MCHRの組織局所化の分析から、MCHRは、嗅覚学習および強化に関与する脳の領域において発現されることが示されている。蓄積されたデータは、MCHRのモジュレーターが、食事摂取量の神経性調節(neuronal regulation)に影響を与えるであろうことを示唆している(Saitoら, Nature 400:265-69 (1999)を参照)。
【０００５】
MCHは、不安症等、摂食以外の行動をモジュレートすることが示されている(Gonzalesら (1996) Peptides 17:171-177；Monzonら (1999) Physiol. Behav. 67:813-817)。
【０００６】
MCHRモジュレーターの同定は、MCHRが仲介する生理学的プロセスの研究、ならびに体重調節、学習、不安症および他のニューロン関連機能に伴う症状および障害を治療するための治療剤の開発のために有用である。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、縮合複素環式化合物および組成物、ならびにそれらを使用して、MCHRに仲介される症状および障害を治療または予防する方法を提供する。特に、本発明は、摂食行動、エネルギー恒常性および不安症に伴う症状および障害を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、以下の式(Ｉ)で表される：
【化１】
2004529161.tif 000002
【０００９】
[式中、
AおよびBは、互いに無関係に、CR'およびNからなる群(ここで、R'は、水素、(C1-C5)アルキル、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8および-C(O)NR5R6からなる群より選択される)より選択され、；
Vは、結合、-O-、-S-、-C(O)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Wは、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Zは、-N(R)-、-N(R)-(C1-C3)アルキレン-、および-(C1-C3)アルキレン-N(R)-(C1-C3)アルキレン-からなる群(ここで、Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択される)より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数であり；
【化２】
2004529161.tif 000003
【００１０】
は、単環または縮合環のアリールまたはヘテロアリール環を表し；
ただし、
【化３】
2004529161.tif 000004
【００１１】
がベンゼン、AおよびBの両方がCH、Vが結合、Wが-N(R'')-、およびZが-NR-CH2-である場合には、R2は水素ではない。]。
【００１２】
上記式で得られる化合物は、それらの全ての製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを含むことを意図する。
【００１３】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
略語および定義
本明細書において使用する略語は、特に定義しない限り常套的なものである。
【００１５】
「MCHR」という用語は、特に明記しない限り、メラニン凝集ホルモン受容体タンパク質１(MCHR1)を指す。
【００１６】
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患および/またはそれに付随する症状を緩和または無くす方法を指す。
【００１７】
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患に罹る確率を低くするか、または可能性を無くす方法を指す。
【００１８】
本明細書で使用する「MCHR仲介型症状または障害」等という用語は、不適切な(例えば、正常よりも低いかまたは高い)MCHR活性を特徴とする症状または障害を指す。MCHR仲介型症状または障害は、不適切なMCHR活性により、完全にまたは部分的に仲介される。しかし、MCHR仲介型症状または障害は、MCHRのモジュレーションが、その潜在的な症状または障害に対していくらかの影響をもたらすものである(例えば、MCHRアンタゴニストは、少なくとも一部の患者において患者の健康に対してある程度の改善をもたらす)。MCHR仲介型症状および障害の例としては、肥満、摂食障害、ならびにその他の行動障害(不安障害および気分障害等)が挙げられる。
【００１９】
「治療的有効量」という用語は、治療する症状または障害の１つ以上の兆候の発達を予防するのにまたはある程度緩和するのに十分な、投与される化合物の量を指す。
【００２０】
本明細書で使用する「肥満」という用語は、体脂肪の過剰な蓄積を指す。肥満は、遺伝的、環境的(例えば、摂取するよりもエネルギーの消費が少ない)、および調節的な決定要因を有し得る。心血管障害、脂質障害および代謝障害(高血圧、高脂血症(hyperlidemia)、冠状動脈疾患および糖尿病等)は、よく肥満に関連している。
【００２１】
本明細書で使用する「摂食障害」、「栄養補給(feeding)障害」等という用語は、体重の過剰な減少および/または体重増加を避けるための不適切な努力(例えば、断食、自発的嘔吐、緩下薬または利尿薬の乱用)を伴う感情的および/または行動的な障害を指す。鬱は、摂食障害を伴うことが多い。摂食障害の例としては、拒食症および過食症が挙げられる。
【００２２】
本明細書に記載する「不安障害」という用語は、特に明確な理由のない、例えば、健康、仕事、金銭または家族に関する持続的かつ広範囲な心配または情動不安、緊張または興奮に特徴付けられる感情的および/または行動的な障害を指す。不安障害は、頻拍または呼吸困難を伴い得る。不安障害の例としては、不安、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害および強迫性障害(OCD)が挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用する「気分障害」という用語は、持続的かつ広範囲な多幸感期および/または鬱期を特徴とする感情的および/または行動的な障害を指す。気分障害の例としては、鬱および双極性障害が挙げられる。不安症は、鬱等の気分障害に関連していることが多い。
【００２４】
「モジュレート」という用語は、MCHRの機能または活性を増加または低下させる化合物の能力を指す。本明細書に記載するモジュレーションとは、直接的または間接的なMCHRの阻害または活性化を含む。阻害剤は、例えば結合することで、刺激を部分的もしくは完全にブロックし、減少させ、防止し、活性化を遅延させ、不活化し、脱感作し、またはシグナル伝達をダウンレギュレートする化合物(例えば、アンタゴニスト)である。アクチベーターは、例えば結合することで、刺激し、増大させ、開放し、活性化し、促進し、活性を増強し、感作し、またはシグナル伝達をアップレギュレートする化合物(例えば、アゴニスト)である。
【００２５】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であり得、二価または多価基を含み得、指定された炭素原子数を有する(すなわち、C1-C10は１〜10個の炭素を意味する)、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル等の基、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の同族体および異性体が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、およびより高級の同族体および異性体が挙げられる。「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」として、以下により詳細に定義するアルキルの誘導体も含むことを意図する。「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-に例示されるように、アルカンから誘導される二価基を意味する。典型的に、アルキル基は、1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般的に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖状のアルキルまたはアルキレン基である。
【００２６】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語との組み合わせにおいて、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子と、O、N、SiおよびSからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖状、分枝鎖状もしくは環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせであって、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化(quaternize)されていてもよい。ヘテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。ヘテロ原子Siは、ヘテロアルキル基の任意の位置に存在してよく、その位置には、当該ヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合する位置も含まれる。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3等、ヘテロ原子２個までが連続していてもよい。「ヘテロアルキル」という用語には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として以下により詳細に記載する基も含まれる。「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する(-CH2-CH2-S-CH2CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-等)。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、一方または両方の鎖末端も占有できる。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の向き(orientation)は含意しない。
【００２７】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体または他の用語との組み合わせにおいて、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンをそれぞれ表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、その複素環が分子の残りの部分に結合する位置に存在してもよい。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン(tetrahydrothien)-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル等が挙げられる。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」等の用語は、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを含むことを意図する。
【００２９】
「アリール」という用語は、単独でまたは他の用語との組み合わせ(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)において採用される場合、特に明記しない限り、単環、または互いに縮合されるかもしくは共有結合された多環(三環まで)であり得る、芳香族置換基を意味する。環はそれぞれ、N、OおよびSからなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでもよく、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子を含むアリール基は、「ヘテロアリール」と呼ばれ、ヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に結合していてもよい。アリール基の限定しない例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル(isoquinolyl)、5-イソキノリル、2-キノキサリニル(quinoxalinyl)、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられる。上記アリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群からなる群より選択される。
【００３０】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合している基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)またはヘテロアルキル基に結合している基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル等)を含むことを意図する。
【００３１】
上記用語のそれぞれ(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」)は、記載した基の置換型および非置換型形態の両方を含むことを意図する。各種類の基についての好ましい置換基は以下に記載する。
【００３２】
アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとよく呼ばれる基を含む)の置換基は、以下から選択される様々な基であり得る：すなわち、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R’’、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-CN、および-NO2(0〜(2N+1)個の数で含まれ、ここでNはこのような基中の炭素原子の合計数である)。R'、R''およびR'''はそれぞれ、互いに無関係に、水素、非置換型(C1-C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換型アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換型アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール-(C1-C4)アルキル基を指す。R'およびR''が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって、五、六または七員環を形成し得る。例えば、-NR'R''は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意図する。上記置換基の議論から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)ならびにアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)等の基を含むことを理解するであろう。
【００３３】
同様に、アリール基の置換基は様々で、以下から選択される：すなわち、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびペルフルオロ(C1-C4)アルキル(ゼロから芳香族環系上の空いた原子価の合計数までの数で含まれ；ここで、R'、R''およびR'''は、互いに無関係に、水素、(C1-C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換型アリール、(非置換型アリール)-(C1-C4)アルキル、ならびに(非置換型アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルからなる群より選択される)。
【００３４】
アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式-T-C(O)-(CH2)q-U-(ここで、TおよびUは、互いに無関係に、-NH-、-O-、-CH2-または一重結合であり、qは0〜2の整数である)で表される置換基と場合によっては置換されていてもよい。あるいはまた、アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式-A-(CH2)r-B-(ここで、AおよびBは、互いに無関係に、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または一重結合であり、rは1〜3の整数である)の置換基で場合によっては置換されていてもよい。このように形成した新しい環の一重結合の１つは、二重結合と場合によっては置換されていてもよい。あるいはまた、アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式-(CH2)S-X-(CH2)t-(ここで、sおよびtは、互いには無関係に、0〜3の整数であり、Xは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-または-S(O)2NR'-である)で表される置換基と場合によっては置換されていてもよい。-NR'-および-S(O)2NR'-における置換基R'は、水素または非置換型(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。
【００３５】
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびケイ素(Si)を含むことを意図する。
【００３６】
「製薬上許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載する化合物上の具体的な置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意図する。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基(functionality)を含む場合、このような化合物の中和形態と、十分量の所望の塩基とを、そのまま(neat)または適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩(base addition salt)が得られる。製薬上許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または類似する塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、このような化合物の中和形態と、十分量の所望の酸とをそのまままたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩(acid addition salt)が得られる。製薬上許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素(monohydrogencarbonic)、リン酸、リン酸一水素(monohydrogenphosphoric)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸一水素(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸(p-tolylsulfonic)、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネート(arginate)等のアミノ酸の塩等、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric acid)等の有機酸の塩等も挙げられる(例えば、Berge, S.M.ら (1997) J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照)。本発明の特定の具体的な化合物は、塩基性および酸性の官能基の両方を含み、塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換され得る。
【００３７】
化合物の中和形態は、従来の手法により、塩を塩基または酸と接触させ、そして親化合物を単離することにより、再生され得る。化合物の親形態は、極性溶剤中での可溶性等の特定の物理的特性において様々な塩形態と異なるが、それ以外では、塩は、本発明の目的については親形態の化合物と等価である。
【００３８】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を生じ易く、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、化学的または生化学的方法によりex vivo環境において、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れられると、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤よりも投与し易いこともあるため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬剤には経口投与による生物学的利用性がないのに、経口投与により生物学的利用性がある場合がある。プロドラッグは、親薬剤よりも、薬理学的組成物において改善された可溶性も有し得る。プロドラッグの加水分解切断または酸化活性に依存するもの等、様々な種類のプロドラッグ誘導体が当該分野で公知である。限定しないプロドラッグの例としては、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物が挙げられる。更なる例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００３９】
本発明の特定の化合物は、溶媒和されていない形態および溶媒和された形態(水和化形態を含む)で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲に包含されることを意図する。本発明の特定の化合物は、多結晶(multiple crystalline)または非晶質形態で存在し得る。一般的に、全ての物理的形態は、本発明により想定される使用について等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００４０】
本発明の特定の化合物は、非対称炭素原子(光学的中心)または二重結合を有する；ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は全て、本発明の範囲に包含されることを意図する。
【００４１】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子において、人為的な割合(unnatural proportions)の原子同位体も含み得る。例えば、化合物は、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)等の放射性同位体で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体変種は全て、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００４２】
概要
MCHR(GenBank受託番号U71092)は、脳内で、眼および骨格筋において中度のレベルで、ならびに舌および下垂体において低いレベルで発現される。証拠から、MCHRが、とりわけ、嗅覚学習、摂食行動およびエネルギー代謝の調節、ストレス後の視床下部-下垂体-副腎皮質軸の調節、ならびに不安の喚起および感覚に関与することが示唆されている(Saitoら，TEM 11(8):299-303 (2000))。本発明の化合物は、MCHR活性を阻害し、従って、例えば、これらのプロセスに伴う障害の治療または予防において有用である。
【００４３】
本発明の実施形態
化合物
一態様では、本発明は、以下の式(I)で表される化合物を提供する：
【化４】
2004529161.tif 000005
【００４４】
[式中、
AおよびBは、互いに無関係に、CR'およびNからなる群(ここで、R'は、水素、(C1-C5)アルキル、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8および-C(O)NR5R6からなる群より選択される)より選択され、；
Vは、結合、-O-、-S-、-C(O)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Wは、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R'')-および-N=からなる群(ここで、R''は水素または(C1-C5)アルキル)より選択され；
Zは、-N(R)-、-N(R)-(C1-C3)アルキレン-、および-(C1-C3)アルキレン-N(R)-(C1-C3)アルキレン-からなる群(ここで、Rは、水素、(C1-C7)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6および-S(O)mR7からなる群より選択される)より選択され；
R1はそれぞれ、互いに無関係に、水素、ハロゲン、(C1-C5)アルキル、ペルフルオロ(C1-C5)アルキル、-OR'''、-SR'''、アリール、アリールアルキル、-NO2、-NR5R6、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)CO2R9、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR7、-CN、および-N(R5)S(O)mR9からなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R2およびR3は、互いに無関係に、水素、-OR'''、=O、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここで、R'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R4は、水素、-OR'''、-C(O)R7、-CO2R8、-C(O)NR5R6、-CN、(C1-C5)アルキル、およびアリールからなる群(ここでR'''は、水素、(C1-C5)アルキル、アリール、およびアリール(C1-C5)アルキルからなる群より選択される)より選択され；
R5およびR6は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む四、五、六、七もしくは八員環を形成し；
R7およびR8は、互いに無関係に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
R9は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
下付きのmは、１〜２の整数であり；
下付きのnは、０〜８の整数であり；
【化５】
2004529161.tif 000006
【００４５】
は、単環または縮合環のアリールまたはヘテロアリール環を表し；
ただし、
【化６】
2004529161.tif 000007
【００４６】
がベンゼン、AおよびBの両方がCH、Vが結合、Wが-N(R'')-、およびZが-NR-CH2-である場合には、R2は水素ではない。]。
【００４７】
上記式で得られる化合物は、製薬上許容可能な塩およびそのプロドラッグを含むことを意図する。当業者は、多数の構造的異性体が式Ｉにより表されることを理解するであろう。好ましい異性体は、
【化７】
2004529161.tif 000008
【００４８】
が単環のアリールまたはヘテロアリール環で、下付きのｎがゼロから環上の置換基の最大許容数までの整数であるものある。例えば、
【化８】
2004529161.tif 000009
【００４９】
はベンゼン、下付きのnは０〜４の整数である。
【化９】
2004529161.tif 000010
【００５０】
がピリジンの場合、下付きのnは０〜３の整数である。
【化１０】
2004529161.tif 000011
【００５１】
が縮合アリールまたはヘテロアリール環の場合、この環は、２〜３の環を含み、下付きのnはゼロから環上の置換基の最大許容数までの整数であることが好ましい。例えば、
【化１１】
2004529161.tif 000012
【００５２】
が３つの環を含む縮合アリールまたはヘテロアリールである場合、下付きのnは０〜８の整数である。
【００５３】
一群の好適な実施形態では、
【化１２】
2004529161.tif 000013
【００５４】
はビアリール環であり、下付きのnは０〜６の整数である。
【００５５】
一群の好適な実施形態では、
【化１３】
2004529161.tif 000014
【００５６】
はベンゼンで、下付きのnは０〜４の整数である。
【００５７】
別の群の好適な実施形態では、AおよびBは両方ともC(R')である。
【００５８】
別の群の好適な実施形態では、AはC(R')で、BはNである。
【００５９】
別の群の好適な実施形態では、WはN(R'')である。特に好適な実施形態では、WはNHである。
【００６０】
別の群の好適な実施形態では、Vは結合またはC(O)である。
【００６１】
別の群の好適な実施形態では、Zは-N(R)-CH2-である。
【００６２】
別の群の好適な実施形態では、Rはヘテロシクロアルキル(C1-C7)アルキルである。
【００６３】
一群の好適な実施形態では、化合物は以下の式(ＩＩ)で表される：
【化１４】
2004529161.tif 000015
【００６４】
別の群の好適な実施形態では、化合物は以下の式(ＩＩＩ)で表される：
【化１５】
2004529161.tif 000016
【００６５】
さらに別の群の好適な実施形態では、化合物は以下の式(ＩＶ)で表される：
【化１６】
2004529161.tif 000017
【００６６】
さらに別の群の好適な実施形態では、化合物は以下の式(Ｖ)で表される：
【化１７】
2004529161.tif 000018
【００６７】
さらに別の群の好適な実施形態では、化合物は以下の式(ＶＩ)で表される：
【化１８】
2004529161.tif 000019
【００６８】
さらに別の群の好適な実施形態では、化合物は以下の式(ＶＩＩ)で表される：
【化１９】
2004529161.tif 000020
【００６９】
さらに別の群の好適な実施形態では、化合物は以下の式(ＶＩＩＩ)で表される：
【化２０】
2004529161.tif 000021
【００７０】
さらに別の群の好適な実施形態では、化合物は以下の式で表される：
【化２１】
2004529161.tif 000022
【００７１】
一群の好適な実施形態では、化合物は以下の式(Ｘ)で表される：
【化２２】
2004529161.tif 000023
【００７２】
この好適な群の実施形態での構造の例を以下に示す：
【化２３】
2004529161.tif 000024
【００７３】
さらに別の群の好適な実施形態では、化合物は以下の式(ＸＩ)で表される：
【化２４】
2004529161.tif 000025
【００７４】
組成物
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
【００７５】
本発明は、製薬的または診断的な使用に適した医薬組成物を提供する。組成物は、診断上または製薬上許容可能な担体または賦形剤と、上記式Ｉ〜ＸＩの化合物との組み合わせを含む。目的の組成物は、MCHRにより仲介される症状および障害(肥満および摂食障害(例えば、拒食症)等)を治療または予防するのに有用である。本発明の化合物は、様々な種類の経口および非経口投薬形態で調製および投与され得る。従って、本発明の化合物は、例えば、静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内の注射により投与され得る。本明細書に記載する化合物は、例えば鼻腔内等、吸入によっても投与され得る。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。デポー投与(depot administration)および直腸投与を含む他の投与経路も本発明の化合物と共に使用されることが想定される。
【００７６】
従って、本発明は、製薬上許容可能な担体または賦形剤、および式Ｉ〜ＸＩの化合物または式Ｉ〜ＸＩの化合物の製薬上許容可能な塩のいずれかを含む医薬組成物も提供する。
【００７７】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、製薬上許容可能な担体は、固体でも液体でもあり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散可能な顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【００７８】
粉末中では、担体は、微粉化された活性成分と共に混合される微粉化された固体である。錠剤では、活性成分は、適切な割合で必要な結合性質を有する担体と混合され、望ましい形状および大きさに成形される。
【００７９】
粉末および錠剤は、約5％または10％〜70％の活性化合物を含むことが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバター等である。「調製物」という用語は、担体であるカプセル化物質が、他の担体を有するかまたは持たない活性成分が担体に囲まれて会合しているカプセルを提供する、活性化合物の剤形を含むことを意図する。同様に、カシェ剤およびロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適した固体投与形態として使用できる。
【００８０】
坐剤を調製するためには、低融点ロウ(脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物等)をまず溶解し、攪拌等により活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、溶融均一混合液を、都合の良い大きさの型に流し入れ、冷却させて固体化させる。
【００８１】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン(例えば、水または水/プロピレングリコール溶液)が挙げられる。非経口注射の場合、水性ポリエチレングリコール溶液に入った溶液として液体調製物を処方できる。
【００８２】
経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定剤および濃縮剤を所望に応じて添加することにより、調製できる。経口的使用に適した水性懸濁液は、天然型もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤等の粘性物質と共に、微粉化活性成分を水に分散させることにより、調製され得る。
【００８３】
使用直前に経口投与用に液体形態調製物に変換されることを意図した固体形態調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、濃縮剤、可溶化剤等を含み得る。
【００８４】
医薬調製物は、単位投薬量形態であることが好ましい。このような形態では、調製物は、適切量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位投薬量形態は、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプルに入った粉末等、個別量の調製物をパッケージが含む、パッケージングされた調製物であり得る。また、単位投薬量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ自体であり得るか、またはこれらのいずれかが適切な数でパッケージングされた形態であり得る。
【００８５】
単位用量調製物中の活性成分の量は、具体的な用途および活性成分の潜在能に応じて、0.1 mg〜1000 mg、好ましくは1.0 mg〜100 mgの間で変化または調節され得る。所望であれば、組成物は、他の適合可能な治療剤も含み得る。
【００８６】
MCHRにより仲介される症状および障害を治療するための治療的用途では、本発明の製薬方法で利用される化合物は、１日に約0.001 mg/kg〜約100 mg/kgの初期投薬量で投与される。約0.1 mg/kg〜約10 mg/kgの１日用量範囲が好ましい。しかし、投薬量は、患者の要件、治療する症状の重度、および採用する化合物に応じて変化し得る。特定の状況下のための適切な投薬量の決定は、実施者の技量範囲内にある。一般的に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない小用量で開始する。その後、投薬量を、状況下で最適な効果に到達するまで、小さい増分で増加していく。便宜上、１日の合計投薬量を分けて、所望であれば１日の間に一部ごとに投与してもよい。
【００８７】
組成物は、肥満および摂食障害、ならびにそれに関連する病状(例えば、心血管疾患および高血圧)の治療および/または予防に有用な薬剤と都合良く組み合わせられておよび/またはそれらと共に使用され得る。多くの場合、これらの代替的薬剤と共に目的の化合物または組成物を投与することにより、このような薬剤の効力が向上する。従って、場合によっては、本発明の化合物は、例えば抗肥満剤と組み合わせられた場合または共に投与された場合には、単独で使用する場合に予測される量よりも少ない、または組み合わせ療法について計算された量よりも少ない投薬量で使用され得る。
【００８８】
組み合わせ療法に適した薬剤としては、現在市販されているもの、および開発中またはこれから開発されるものが挙げられる。肥満症の治療において有用な薬剤の例としては、β3アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンもしくはその誘導体、および神経ペプチドＹアンタゴニストが挙げられる。不安症および/または気分障害の治療に有用な薬剤の例としては、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム等)；複素環抗鬱剤(例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン(doxepin)、トリミプラミン、クロミプラミン、プロトリプチリン(protryptyline)、アモキサピンおよびマプロチリン)；モノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)(例えば、フェネルジンおよびトラニルシプロミン)；セロトニン再取込み阻害剤(SRI)；選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)(例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン)；セロトニン作動性-ノルアドレナリン作動性抗鬱剤(例えば、ベンラファクシン)；5-HT2アンタゴニスト(例えば、トラゾドン(trazadone)、ネファゾドン、およびミルタザピン)；ならびにカテコールアミン作動性抗鬱剤(例えば、ブプロピオン(buproprion))が挙げられる。
【００８９】
使用方法
さらに別の態様では、本発明は、摂食行動、エネルギー恒常性および不安症に関連する症状または障害を治療または予防するための式Ｉの化合物の使用方法を提供する。摂食行動、エネルギー恒常性および不安症に関連する症状および障害の例としては、拒食症および過食症等の摂食障害、肥満症、不安障害(例えば、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、および強迫性障害(OCD))、ならびに気分障害(例えば、鬱、および双極性障害)が挙げられる。摂食行動に関連する症状または障害を治療するための式Ｉの化合物の使用方法としては、摂食行動または食事摂取量を改変する方法(例えば、摂食行動を促進もしくは抑制すること、または食事摂取量を増加もしくは減少させること)が挙げられる。本方法は、必要とする被験者に、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００９０】
別の態様では、本発明は、MCHRにより仲介される症状または障害を治療または予防するための式Ｉの化合物の使用方法を提供する。本方法は、必要とする被験者に、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００９１】
さらに別の態様では、MCHRをモジュレートするために式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。本方法は、細胞を、式Ｉの化合物と接触させることを含む。
【００９２】
本発明の化合物は、例えばMCHR2等、MCHRに関連するＧタンパク質共役型受容体をモジュレートすることもできる(国際公報第WO00/49046号および同第WO01/07606号を参照)。
【００９３】
化合物の調製
本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００９４】
スキーム１
【化２５】
2004529161.tif 000026
【００９５】
置換されたアリール成分ａと二環式構造ｂとの縮合を含む、一般的な合成経路をスキーム１に示す。化合物ａにおいて、D1は、水素、ハロゲン、-C(O)R7、-CO2R8または-C(O)NR5R6(ここで、R5、R6、R7およびR8は上記定義の通り)であり、D2は、結合、-N(R'')-、-N(保護基)-、-S-または-O-(ここで、R''は上記定義の通りで、保護基はアミノ保護基である)である。通常のアミノ保護基は、本明細書に記載する合成手順の間アミノ基を保護的にブロックするために使用される公知の基からなる。これらの通常のブロッキング基は、容易に除去可能である(すなわち、所望であれば、分子の残り部分の切断またはその他の破壊を生じることのない手順により除去できる)。本発明の化合物に適した保護基は、当該分野の技術レベルを考慮し、標準的な文献(Greene, T.W.ら, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1991)等)を参照することにより、本明細書から分かるであろう。化合物ｂでは、E1は、水素、-C(O)R7、-CO2R8または-C(O)NR5R6(ここで、R5、R6、R7およびR8は上記定義の通り)であり、E2は、=Oまたは-NR5N6(ここで、R5およびR6は上記定義の通り)である。化合物ａ(ここで、D1は水素で、D2は-N(R'')-または-N(保護基)-、-S-または-O-である)が、化合物ｂ(ここで、E1は水素で、E2は=Oである)と、典型的なフィッシャーのインドール合成(indolization)条件下で反応する場合、式Ｉの化合物(ここで、Vは結合、Wは結合、-N(R'')-、-N(保護基)-、-S-、または-O-である)が生成される。あるいはまた、化合物ａへの縮合前に、より緩やかな条件下で同様の変換が得られる。好ましい方法は、Zの配置で前駆基(precursory group)を使用して、その後の合成でこの基を所望のZに変換することである。
【００９６】
当業者は、上述した合成を改変して、異なる出発材料および代替的な試薬を使用して、所望の変換が得られることを理解するであろう。従って、本明細書に記載する合成および試薬は、全て限定しない実施形態として示す。
【００９７】
化合物ａにより表される材料は、市販されているか(Aldrich Chemical)、または文献に記載される手順に従い合成して得られる。
【００９８】
化合物ｂにより表される化合物を調製する１つの手法としては、環式ケトンと置換型エノンとの間のロビンソン環化プロセス、その後の二重結合の飽和によるものがある。当業者は、他の方法も利用可能であることを容易に理解するであろう。相対立体化学および絶対立体化学は、プロセスにおいて制御できる。化合物ｂの個別形態(例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体)は、立体制御反応により形成され得るか、または例えばクロマトグラフィー技術(ジアステレオマー)および分割(鏡像異性体)により分離され得る。
【００９９】
化合物の分析
MCHRポリペプチドの活性は、機能的、化学的および物理的効果を決定する様々なin vitroおよびin vivoアッセイを用いて評価できる(例えば、リガンド結合(例えば、放射性リガンド結合)、二次メッセンジャー(例えば、cAMP、cGMP、IP3、DAG、またはCa2+)レベル、イオン流量、リン酸化レベル、変換レベル、神経伝達物質レベル等の測定)。さらに、このようなアッセイを使用して、MCHRの阻害剤およびアクチベーターをテストできる。スクリーニングアッセイを使用して、治療剤として使用できるモジュレーター(例えば、MCHR活性のアンタゴニスト)を同定してもよい。
【０１００】
MCHR活性のモジュレーターは、組換え型または天然型のいずれかのMCHRポリペプチドを上述したように使用してテストできる。タンパク質は、単離され、細胞中で発現され、細胞由来の膜において発現され、組織または動物で発現され得る(組換え型または天然型のいずれか)。例えば、腎臓細胞、肝臓細胞、結腸細胞、形質転換細胞、または膜が使用できる。モジュレーションは、本明細書に記載するin vitroまたはin vivoアッセイの１つを用いてテストする。シグナル伝達も、異種シグナル伝達ドメインに共有結合した受容体の細胞外ドメイン、または受容体の膜貫通および/もしくは細胞質ドメインに共有結合した異種細胞外ドメイン等のキメラ分子を用いて、可溶性または固体状態反応でin vitroで検査できる。遺伝子増幅も検査できる。さらに、目的のタンパク質のリガンド結合ドメインを可溶性または固体状態反応でin vitroで使用して、リガンド結合についてアッセイできる。
【０１０１】
MCHR、ドメインまたはキメラタンパク質へのリガンド結合は、溶液、固相に付着した二層膜、脂質単層膜、または小胞においてテストできる。モジュレーターの結合は、例えば、分光学的特徴(例えば、蛍光、吸着、屈折率)、流体力学的(例えば、形状)、クロマトグラフィー的、または溶解性的性質の変化を使用してテストできる。
【０１０２】
MCHR-Gタンパク質相互作用は、例えば、MCHRへのＧタンパク質の結合の分析によっても検査され得るか、またはMCHRからの放出が検査され得る。例えば、GTPの不在下において、アクチベーターは、Ｇタンパク質(全３サブユニット)とMCHRとの密接な複合体の形成を生じる。この複合体は、上記したように様々な手法において検出され得る。このようなアッセイを改変して、阻害剤を検索し得る。一実施形態では、GTPの存在下でアクチベーターをMCHRおよびＧタンパク質に付加し、密接な複合体を形成させ、その後、MCHR-Ｇタンパク質複合体の解離を観察することにより阻害剤についてスクリーニングする。GTPの存在下では、Ｇタンパク質のαサブユニットが、他の２つのＧタンパク質サブユニットから放たれることが、活性化の判断基準となる。
【０１０３】
そして、活性化または阻害されたＧタンパク質は、タンパク質、酵素およびチャンネル等の下流エフェクターの性質を変化させる。古典的な例としては、視覚体系中のトランスデューシンによるcGMPホスホジエステラーゼの活性化、刺激性Ｇタンパク質によるアデニル酸シクラーゼ、Gqおよび他の同族Ｇタンパク質によるホスホリパーゼＣ、ならびにGiおよび他のＧタンパク質による多様なチャンネルのモジュレーションがある。下流の結果は、ホスホリパーゼＣによるジアシルグリセロールおよびIP3の生成、そして、IP3によるカルシウム流動等によっても検査できる。
【０１０４】
活性化MCHRは、受容体のＣ末端尾を(そして可能であれば他の部位も)リン酸化するキナーゼの基質となる。従って、アクチベーターは、γ標識GTPから受容体への32Pの移動を促進し、これはシンチレーションカウンターでアッセイできる。Ｃ末端尾のリン酸化により、アレスチン様タンパク質の結合を促進し、Ｇタンパク質の結合を妨害する。キナーゼ/アレスチン経路は、多くのGPCR受容体の脱感作において鍵となる役割を果たす。GPCRシグナル伝達およびシグナル伝達のアッセイ方法の全般的なレビューについては、例えば、Methods in Enzymology, vols. 237および238 (1994)ならびにvolume 96(1983)；Bourneら, Nature 10:349:117-27 (1991)；Bourneら, Nature 348:125-32 (1990)；Pitcherら, Annu. Rev. Biochem. 67:653-92 (1998)を参照のこと。
【０１０５】
可能性のあるMCHR阻害剤またはアクチベーターで処置されるサンプルまたはアッセイを、テスト化合物を含まない対照サンプルと比較して、モジュレーションの程度を検査する。(アクチベーターまたは阻害剤により処理されていない)対照サンプルの相対MCHR活性値を100とする。対照に対するMCHR活性値が約90％、任意に50％、任意に25〜0％である場合は、MCHRの阻害が得られている。対照に対するMCHR活性値が110％、任意に150％、200〜500％、または1000〜2000％の場合は、MCHRの活性化が得られている。
【０１０６】
イオン流量の変化は、MCHRを発現している細胞または膜の極性(すなわち、電位)の変化により評価され得る。細胞極性の変化を測定する手段の１つは、電圧クランプおよびパッチクランプ技術(例えば、「細胞付着」モード、「インサイド・アウト」モードおよび「全細胞」モード)で電流の変化を測定(そして、極性の変化を測定)することによるものである(例えば、Ackermanら, New Engl. J. Med. 336:1575-1595 (1997)を参照)。全細胞電流は、標準的な方法論を使用して都合良く測定される(例えば、Hamilら, PFlugers. Archiv. 391:85 (1981)を参照)。その他の公知のアッセイとしては、電圧感受性染料を用いた放射標識イオン流量アッセイおよび蛍光アッセイが挙げられる(例えば、Vestergarrd-Bogindら, J. Membrane Biol. 88:67-75(1988)；GonzalesおよびTsien, Chem. Biol. 4:269-277 (1997)；Danielら, J. Pharmacol. Meth. 25:185-193 (1991)；Holevinskyら, J. Membrane Biology 137:59-70 (1994)を参照)。一般的に、テストする化合物は、1 pM〜100 mMの範囲にある。
【０１０７】
ポリペプチドの機能に対するテスト化合物の影響は、上述した任意のパラメーターを検査することにより測定され得る。MCHR活性を生じるあらゆる適切な生理学的変化が、本発明のポリペプチドに対するテスト化合物の影響を評価するために使用できる。無傷の細胞または動物を使用して機能的結果を決定する場合、伝達物質放出、ホルモン放出、既知および未特徴決定の遺伝子マーカーの両方の転写的変化(例えば、ノーザンブロット)、細胞成長またはpH変化等の細胞代謝の変化、およびCa2+、IP3またはcAMP等の細胞内二次メッセンジャーの変化等の様々な影響も測定できる。
【０１０８】
MCHRについての好ましいアッセイは、受容体活性を報告するためにイオンまたは電圧感受性染料を充填された細胞を含む。このような受容体の活性を測定するためのアッセイはまた、他のＧタンパク質共役型受容体に対する既知のアゴニストおよびアンタゴニストを、陰性または陽性対照として使用して、テストする化合物の活性を評価することもできる。モジュレーター性化合物(例えば、アゴニスト、アンタゴニスト)を同定するためのアッセイでは、細胞質におけるイオンのレベルまたは膜電圧の変化は、イオン感受性または膜電圧蛍光指示体をそれぞれ使用してモニターする。採用し得るイオン感受性指示体および電圧プローブとして挙げられるものとして、Molecular Probes 1997 Catalogに開示されるものがある。Ｇタンパク質共役型受容体については、Gα15およびGα16等の無差別なＧタンパク質を、選択したアッセイにおいて使用できる(Wilkieら, Proc. Natl Acad. Sci. USA 88:10049-10053 (1991))。このような無差別なＧタンパク質は、異種細胞におけるシグナル伝達経路に対する幅広い種類の受容体の共役を可能にする。
【０１０９】
受容体活性化は、典型的に、その後の細胞内事象(例えば、IP3などの二次メッセンジャーの増加、そしてこれはカルシウムイオンの細胞内貯蓄を放出する)を開始する。一部のＧタンパク質共役型受容体の活性化は、ホスファチジルイノシトールのホスホリパーゼＣ仲介型加水分解を介して、イノシトール三リン酸(IP3)の形成を促進する(BerridgeおよびIrvine, Nature 312:315-21 (1984))。そして、IP3は、細胞内カルシウムイオン貯蔵の放出を促進する。従って、細胞質カルシウムイオンレベルの変化、またはIP3等の二次メッセンジャーの変化を使用して、Ｇタンパク質共役型受容体機能を評価できる。このようなＧタンパク質共役型受容体を発現する細胞は、細胞内貯蔵およびイオンチャネルの活性化の仲介の両方の結果、細胞質カルシウムレベルの増加を示し得、この場合、必ずしも必要ではないが、カルシウムを含まず、任意にEGTA等のキレート剤を補充された緩衝液においてこのようなアッセイを行うことで、内部貯蔵からのカルシウム放出により生じる蛍光応答を区別することが望ましくあり得る。
【０１１０】
その他のアッセイは、活性化されると、アデニル酸シクラーゼ等の下流エフェクターを活性化または阻害することにより細胞内環状ヌクレオチド(例えば、cAMPまたはcGMP)のレベルの変化を生じる受容体の活性を決定することを伴い得る。環状ヌクレオチドゲート型(gated)イオンチャンネル(例えば、cAMPまたはcGMPの結合による活性化の際に陽イオンに対して透過性の扞体(rod)光受容体細胞チャンネルおよび嗅覚神経チャンネル)がある(例えば、Altenhofenら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88:9868-9872 (1991)、ならびにDhallanら, Nature 347:184-187 (1990)を参照)。受容体の活性化により、環状ヌクレオチドレベルの低下が生じる場合、アッセイにおいて受容体活性化化合物を細胞に添加する前に、細胞内環状ヌクレオチドレベルを増加する剤(例えば、フォルスコリン(forskolin))に細胞を曝露することが好ましくあり得る。この種のアッセイ用の細胞は、環状ヌクレオチドゲート型イオンチャンネルをコードするDNA、GPCRホスファターゼ、および活性化された場合に細胞質中の環状ヌクレオチドレベルの変化を生じる受容体(例えば、特定のグルタミン酸受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体等)をコードするDNAと共に、宿主細胞を同時形質転換することにより作製できる。
【０１１１】
一実施形態では、細胞内cAMPまたはcGMPの変化は、イムノアッセイを用いて測定できる。OffermannsおよびSimon, J. Biol. Chem. 270:15175-15180 (1995)に記載の方法を使用して、cAMPのレベルを測定し得る。また、Felley-Boscoら, Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11:159-164 (1994)に記載の方法を使用して、cGMPのレベルを決定してもよい。さらに、cAMPおよび/またはcGMPを測定するためのアッセイキットが、米国特許第4,115,538号(参照により本明細書に援用する)に記載されている。別の実施形態では、米国特許第5,436,128号(参照により本明細書に援用する)に従って、ホスファチジルイノシトール(PI)加水分解を分析できる。
【０１１２】
別の実施形態では、転写レベルを測定して、シグナル伝達に対するテスト化合物の影響を評価できる。目的のタンパク質を含む宿主細胞を、任意の相互作用を生じるのに十分な時間の間テスト化合物と接触させた後、遺伝子発現のレベルを測定する。このような相互作用を生じる時間は、時間経過を計り、時間の関数として転写のレベルを測定すること等により、実験的に決定され得る。転写量は、当業者に公知の都合の良い任意の方法を使用することにより測定され得る。例えば、目的のタンパク質のmRNA発現はノーザンブロットにより検出され得るか、またはイムノアッセイを用いてそれらのポリペプチド生成物が同定され得る。あるいはまた、受容体遺伝子を用いた転写利用型アッセイを、米国特許第5,436,128号(参照により本明細書に援用する)に記載されるように使用してもよい。受容体遺伝子は、例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ、βガラクトシダーゼ、およびアルカリホスファターゼであり得る。さらに、目的のタンパク質を、緑色蛍光タンパク質等の二次レポーターへの付着を介して間接的レポーターとして使用できる(例えば、MistiliおよびSpector, Nature Biotechnology 15:961-964 (1997)を参照)。
【０１１３】
次いで、転写量を、テスト化合物が不在である同じ細胞における転写量と比較するか、または目的のタンパク質を欠く実質的に同一の細胞における転写量と比較し得る。実質的に同一の細胞は、組換え細胞を調製したのと同じ(ただし、異種DNAの導入により改変されていない)細胞から誘導され得る。転写量のあらゆる差が、テスト化合物が、目的のタンパク質の活性をどうにかして変化させたことを示す。
【０１１４】
コンビナトリアルライブラリー
好適な一実施形態では、ハイスループットスクリーニング方法は、多数の可能性のある治療的化合物(可能性のあるモジュレーターまたはリガンド化合物)を含むコンビナトリアル化学またはペプチドライブラリーを得ることを伴う。次に、このような「コンビナトリアル化学ライブラリー」または「リガンドライブラリー」を、本明細書に記載するように１つ以上のアッセイでスクリーニングして、所望の特徴活性を示すライブラリーメンバー(特定の化学種またはサブクラス)を同定する。このように同定した化合物は、従来「リード化合物」としての役目を果たすか、またはそれ自体で潜在的なもしくは実際の治療薬として使用され得る。
【０１１５】
コンビナトリアル化学ライブラリーは、試薬等の多数の化学「構成部分(building block)」を組み合わせることにより、化学合成または生物学的合成のいずれかにより作製される多様な化学化合物の集合である。例えば、ポリペプチドライブラリー等の線状コンビナトリアル化学ライブラリーは、化学構成要素(アミノ酸)のセットを、所与の化合物の長さ(すなわち、ポリペプチド化合物におけるアミノ酸数)についてあらゆる可能性のある手法で組み合わせることにより形成される。化学構成要素のこのようなコンビナトリアル混合により、何百万もの化学化合物が合成され得る。
【０１１６】
コンビナトリアル化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である。このようなコンビナトリアル化学ライブラリーとしては、ペプチドライブラリー(例えば、米国特許第5,010,175号、Furka, Int. J. Pept. Prot. Res. 37:487-493 (1991)、およびHoughtonら, Nature 354:84-88 (1991)を参照)が挙げられるがこれらに限定されない。化学多様性ライブラリーを作製するための他の化学物質も使用できる。このような化学物質としては、ペプトイド(例えば、PCR公報第WO 91/19735号)、コードされたペプチド(例えば、PCT公報第WO 93/20242号)、ランダムバイオオリゴマー(biooligomer)(例えば、PCT公報第WO 92/00091号)、ベンゾジアゼピン(例えば、米国特許第5,288,514号)、ヒダントイン、ベンゾジアゼピンおよびジペプチド等のダイバーソマー(diversomer)(Hobbsら, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90:6909-6913 (1993))、ビニルゴウス(vinylogous)ポリペプチド(Hagiharaら, J. Amer. Chem. Soc. 114:6568 (1992))、グルコース骨格(scaffolding)を有する非ペプチジルペプチド模倣体(Hirschmannら, J. Amer. Chem. Soc. 114:9217-9218 (1992))、小化合物ライブラリーの類似有機合成(Chenら, J. Amer. Chem. Soc. 116:2661 (1994))、オリゴカルバミン酸塩(Choら, Science 261:1303 (1993))、および/またはホスホン酸ペプチジル(Campbellら, J. Org. Chem. 59:658 (1994))、核酸ライブラリー(Ausubel、BergerおよびSambrook、全て前掲)、ペプチド核酸ライブラリー(例えば、米国特許第5,539,083号を参照)、抗体ライブラリー(例えば、Vaughnら, Nature Biotechnology, 14(3):309-314 (1996)およびPCT/US96/10287を参照)、炭水化物ライブラリー(例えば、Liangら, Science, 274:1520-1522 (1996)および米国特許第5,593,853号を参照)、小有機分子ライブラリー(例えば、ベンゾジアゼピン、Baum C and EN, Jan 18, page 33 (1993)；イソプレノイド、米国特許第5,569,588号；チアゾリジノンおよびメタチアザノン、米国特許第5,549,974号；ピロリジン、米国特許第5,525,735号および同第5,519,134号；モルホリノ(morpholino)化合物、米国特許第5,506,337号；ベンゾジアゼピン、同第5,288,514号等を参照)が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１７】
コンビナトリアルライブラリーを作製するための装置は市販されている(例えば、357MPS、390 MPS、Advanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, Woburn, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford,MAを参照)。さらに、多数のコンビナトリアルライブラリー自体が市販されている(例えば、ComGenex, Princeton, N.J., Tripos, Inc., St.Louis, MO, 3D Pharmaceuticals, Exton, PA, Martek Biosciences, Columbia, MD等を参照)。
【０１１８】
ハイスループットスクリーニング
特定の化合物の存在、不在、定量または他の性質についてのハイスループットアッセイを使用して、多数の可能性のある治療化合物(可能性のあるモジュレーター化合物)を含むコンビナトリアルライブラリーをテストしてもよい。アッセイは、典型的に、アッセイステップを自動化し、任意の都合の良いソースから得た化合物をアッセイに供すること(典型的に、(例えば、ロボット式アッセイのマイクロタイタープレート上でのマイクロタイター形式で)同時に行う)により、大きな化学ライブラリーをスクリーニングするように設計される。好ましいアッセイは、MCHR活性の活性化または阻害を検出する。
【０１１９】
本発明のハイスループットアッセイでは、数千もの異なるモジュレーターまたはリガンドを１日でスクリーニングすることが可能である。特に、マイクロタイタープレートのそれぞれのウェルを使用して、選択した可能性のあるモジュレーターに対して個別のアッセイを行うか、または、濃度もしくはインキュベーション時間効果を観察する場合には、5〜10ウェルにつき単一のモジュレーターをテストすることができる。従って、単一の標準的マイクロタイタープレートは、約100(例えば、96)のモジュレーターをアッセイすることができる。1536のウェルプレートを使用する場合、単一のプレートは約100〜約1500の異なる化合物を容易にアッセイできる。１日につき数枚の異なるプレートをアッセイすることが可能である；本発明の集積システムを使用して、約6,000〜20,000の異なる化合物についてのアッセイスクリーニングが可能である。
【０１２０】
目的の分子は、固体状態成分に、共有結合または非共有結合を介して(例えば、タグを介して)、直接的または間接的に結合し得る。タグは、様々な成分のいずれであってもよい。一般的に、タグに結合する分子(タグバインダー)は固体支持体に固定され、タグ付けされた目的の分子(例えば、目的のシグナル伝達分子)は、タグとタグバインダーとの相互作用により固体支持体に付着する。
【０１２１】
文献に詳しく記載されている既知の分子相互作用に基づいて、多数のタグおよびタグバインダーが使用できる。例えば、タグが、ビオチン、プロテインＡまたはプロテインＧ等の天然型バインダーを有する場合、適切なタグバインダー(アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラビジン、免疫グロブリンのFc領域等)と共に使用され得る。ビオチン等の天然型バインダーを有する分子の抗体も、幅広く利用可能であり、適切なタグバインダーである；SIGMA Immunochemicals 1998 catalogue (SIGMA, St. Louis MO)を参照。
【０１２２】
同様に、任意のハプテンまたは抗原化合物を、適切な抗体との組み合わせで使用して、タグ/タグバインダー対を形成できる。何千もの特異的な抗体が市販されており、多数のさらなる抗体が文献に記載されている。例えば、１つのよくある構成では、タグは第１の抗体で、タグバインダーは該第１の抗体を認識する第２の抗体である。抗体-抗原相互作用に加えて、受容体-リガンド相互作用も、タグおよびタグバインダー対として適している。例えば、細胞膜受容体のアゴニストとアンタゴニストを使用して、固定化可能なタグを形成し、部分対を捕捉できる。例えば、トランスフェリン、c-キット(c-kit)、ウイルス受容体リガンド、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、インターロイキン受容体、免疫グロブリン受容体および抗体、カドヘリンファミリー、インテグリンファミリー、ならびにセレクチンファミリー等の細胞受容体-リガンド相互作用は全て本発明の方法において採用できる(例えば、PigottおよびPower, The Adhesion Molecule Facts Book I (1993)を参照)。同様に、毒素および毒(toxins and venoms)、ウイルスエピトープ、ホルモン(例えば、アヘン剤、ステロイド等)、細胞内受容体(例えば、ステロイド、甲状腺ホルモン、レチノイドおよびビタミンＤ等の様々な小さいリガンド；ペプチドの効果を仲介するもの)、薬剤、レクチン、糖、核酸(線状および環状ポリマー構成の両方)、オリゴ糖類、タンパク質、リン脂質、ならびに抗体は全て様々な細胞受容体と相互作用できる。
【０１２３】
ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリ尿素、ポリアミド、ポリエチレンイミン、硫化ポリアリーレン、ポリシロキサン、ポリイミドおよびポリ酢酸等の合成ポリマーも、適切なタグまたはタグバインダーを形成し得る。多くの他のタグ/タグバインダ対が、本明細書に記載するアッセイ系において有用であり、これはこの開示を見ることにより当業者に明らかである。
【０１２４】
ペプチド、ポリエーテル等の一般的なリンカーもタグとして作用し得、約5〜200アミノ酸のポリ-gly配列等のポリペプチド配列が挙げられる。このようなフレキシブルリンカーは、当業者に公知である。例えば、ポリ(エチレングリコール)リンカーは、Shearwater Polymers, Inc. Huntsville, Alabamaから入手可能である。これらのリンカーは、任意にアミド結合、スルフヒドリル結合、またはヘテロ機能(heterofunctional)結合を有する。
【０１２５】
タグバインダーは、現在利用可能な様々な方法のいずれかを使用して固体基板に固定する。固体基板は、基板の全体または一部を、タグバインダーの一部と反応する化学基を表面に固定する化学試薬に曝露することにより、一般的に誘導されるか機能化される。例えば、長い鎖部分への付着に適した基としては、アミン、ヒドロキシル、チオールおよびカルボキシル基が挙げられる。アミノアルキルシランおよびヒドロキシアルキルシランを使用して、ガラス表面等の様々な表面を機能化させることができる。このような固相バイオポリマーアレイの構築は、文献に詳しく記載されている。例えば、Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2154 (1963)(例えばペプチドの固相合成を記載)；Geysenら, J. Immun. Meth. 102:259-274 (1987)(ピン上の固相成分の合成を記載)；FrankおよびDoring, Tetrahedron 44:6031-6040 (1988)(セルロースディスク上での様々なペプチド配列の合成を記載)；Fodorら, Science, 251:767-777 (1991)；Sheldonら, Clinical Chemistry 39(4):718-719 (1993)；ならびにKozalら, Nature Medicine 2(7):753-759 (1996)(全て固体基板に固定されるバイオポリマーのアレイを記載)を参照。タグバインダーを基板に固定するための非化学的アプローチとしては、熱、UV照射による架橋等の他の一般的な方法が挙げられる。
【０１２６】
MCHR活性をモジュレートする化合物についてのさらに別のアッセイは、コンピュータ支援型薬剤設計を伴い、ここではコンピュータシステムを使用して、アミノ酸配列により符号化された構造情報に基づきMCHRの三次元構造を生成する。入力されたアミノ酸配列は、コンピュータプログラム内で予め確立されたアルゴリズムと直接的かつ動作的に相互作用し、タンパク質の二次、三次および四次構造モデルを産生する。次いで、タンパク質構造のモデルを検査して、例えばモジュレーターに結合する能力を有する構造の領域を同定する。次いで、これらの領域を使用して、タンパク質に結合するモジュレーターを同定する。
【０１２７】
アミノ酸配列は、目的のタンパク質の二次、三次および四次構造を形成するのに必要な情報を符号化する一次構造を示す。ソフトウェアは、一次配列に符号化された特定のパラメータを見て、構造モデルを生成する。これらのパラメータは、「エネルギー項(term)」と呼ばれ、静電電位、疎水性電位(hydrophobic potential)、溶剤利用可能表面、および水素結合を主に含む。二次エネルギー項は、ファン・デル・ワールス電位を含む。生物学的分子は、エネルギー項を累積的に最小限にする構造を形成する。従って、コンピュータプログラムは、一次構造またはアミノ酸配列により符号化されるこれらの項を使用して、二次構造モデルを作成する。
【０１２８】
次に、二次構造によりコードされるタンパク質の三次構造が、二次構造のエネルギー項に基づいて形成される。この時点で、ユーザは、タンパク質が膜結合であるかまたは可溶性であるか、身体におけるタンパク質の配置、および細胞におけるタンパク質の位置(例えば、細胞質、表面または核)等の追加の変数を入力できる。これらの変数を、二次構造のエネルギー項と共に使用して、三次構造のモデルを形成する。三次構造のモデリングにおいて、コンピュータプログラムは、二次構造の疎水性面同士、および二次構造の親水性面同士を合致させる。
【０１２９】
構造が生成されると、可能性のあるリガンド結合領域が、コンピュータシステムにより同定される。可能性のあるリガンドの三次元構造は、上述したように、アミノ酸もしくヌクレオチド配列、または化合物の化学式を入力することにより生成される。次いで、可能性のあるリガンドの三次元構造を、GPCRタンパク質の三次元構造と比較して、GPCRに結合するリガンドを同定する。エネルギー項を使用してタンパク質とリガンドとの結合親和性を決定し、どのリガンドが、タンパク質に対する結合の可能性が高いかを決定する。
【０１３０】
以下の実施例は、例示のためのみ提示するものであり、限定するものではない。当業者は、変化または改変されても本質的に同様の結果を生じる様々な決定的でないパラメータを容易に認知するであろう。
【実施例】
【０１３１】
以下で使用する試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)等の商業的ソースから得ることができる。1H-NMRスペクトラムは、Varian Gemini 400 MHz NMR分析計上で記録した。有意なピークは以下の順で表した：多重度(s、一重項；d、二重項；t、三重項；q、四重項；m、多重項；br s、幅広一重項(broad singlet))、結合定数はヘルツ(Hz)、およびプロトンの数。電子イオン化(EI)質量スペクトルは、Hewlett Packard 5989A質量分析計上で記録した。質量分析結果は、質量対電荷の比率、そしてその後に(括弧内に)各イオンの相対存在量を記して報告する。単一のm/e値を、最も一般的な原子同位体を含むM+H(またはM-Hと記載)イオンについて報告する。全ての場合において、同位体パターンは、予想される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析は、HP1 100 HPLCをサンプル送達に用いて、Hewlett-Packard 1100 MSDエレクトロスプレー質量分析計上で行った。通常、被分析物を0.1 mg/mLでメタノールに溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒と共に質量分析計に注入し、これは100〜1500ダルトンを走査した。全ての化合物が、１％酢酸を送達溶媒として１：１アセトニトリル/水を用いて、正のESIモードで分析できた。以下に提供する化合物は、アセトニトリル/水に入った2 mM NH4OAcを送達溶媒として用いて、負のESIモードでも分析できた。分析的HPLC分析を、Shiseido Co., Japan製のC18逆相カラム(4.6 mm×150 mm)を装備したHewlett-Packardシリーズ1050システム上で行った。様々なパーセンテージのアセトニトリルおよび水(それぞれに0.1％トリフルオロ酢酸を添加)を移動相として用いて勾配溶出を行った。最適純度分析も、Chiral Technologyから購入したキラルHLPCカラム(ChiralPak AD, 4.6 mm×150 mm)を装備したHewlett-Packardシリーズ1050システム上で行った。0.1％ジエチルアミンを含むイソプロパノール(3％)およびヘキサン(97％)を移動相として使用した。
【０１３２】
実施例１
【化２６】
2004529161.tif 000027
【０１３３】
化合物１を、スキーム２に従って３段階で合成した(Acta. Chem. Scand. B, 34, 1980, 136)。エーテル(200 mL)に入ったNaH(2.44 g、61 mmol、60％鉱油に含まれる)の室温混合液に、1-メチル-4-ピペリドン(7.38 ml、60 mmol)を注射器で添加した。１時間室温にて攪拌した後、反応混合液を０℃まで冷却した。3-ペンテン-2-オン(5.00 g、60 mmol、30％メシチルオキシドを含む)を、反応混合液に注射器で添加した。混合液を０℃にて一晩維持した。反応混合液を、水性NaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩水(brine)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮し、0〜20％濃度のアンモニアと混合した10〜50％ MeOH/EtOAcの勾配溶出液を用いたシリガゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄みがかった油(2.66 g)としてエノンｉ(ここで、Rはメチル基)を産生した。
【０１３４】
スキーム２
【化２７】
2004529161.tif 000028
【０１３５】
エノンｉ(2.60 g、14.52 mmol)を、EtOH(100 mL)に入った10％ Pd/C(0.300 g)と、バルーンH2(balloon H2)下で2.5日間攪拌した。反応混合液を濾過した。濾過液を回収し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、0〜20％濃度のアンモニアと混合した20〜40％ MeOH/CH2Cl2の勾配溶出液を用いたシリガゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄みがかった固体(1.955 g)として対応するケトンｉｉを産生した。
【０１３６】
ケトンｉｉ(0.073 g、0.4 mmol)、4-(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(0.070 g、0.4 mmol)、濃縮(conc.)H2SO4(２滴)、およびMeOH(2 mL)の混合液を室温にて一晩攪拌した。H2SO4をさらに２滴添加し、密封バイアル中で２時間混合液を80℃まで加熱した。混合液を室温まで冷却し、水性NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させ、0〜15％濃度のアンモニアと混合した20〜50％ MeOH/CH2Cl2の勾配溶出液を用いたシリガゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ピンクの固体(0.095 g)として化合物１を産生した。1H NMR(DMSO-d6):δ11.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.38 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H)。MS(ES): 323 [M + H]+。
【０１３７】
あるいはまた、化合物１は、エノンｉの分解を行うことにより鏡像選択的に調製できる。エノンｉ(ここで、Rは水素)を分解するための一般的な手順を以下に記載する。
【０１３８】
95％エタノール(150 mL)に入ったラセミイソキノリノン(isoquinolinone)遊離塩基ｉ(60.8 g、0.239 mol)の攪拌済み熱溶液に、熱エタノール(100 mL)に入ったジ-O-p-トルオイル-L-酒石酸(92.1 g、0.124 mol)の溶液を添加した。しばらくすると、溶解性の低い方のジアステレオマー塩が沈殿した。混合液を、熱湯浴(80℃)中で緩やかに攪拌しながら１時間加熱して、いくらかの溶媒を逃がした。混合液を室温までゆっくりと数時間かけて冷却させた。沈殿物(52.9 g)を濾過により回収し、95％熱エタノール(150 mL)で粉砕し、冷却後濾過により回収した。回収した固体塩を、100 mL 95％エタノール(熱い)で粉砕し、冷却後、固体を濾過により再度回収した。水性NaHCO3での中和化およびAcOEtでの抽出の後、遊離塩基(22.3 g、0.087 mol)を得た。分解した生成物の光学純度を、キラルHPLC分析により、96％eeまで測定した。
【０１３９】
実施例２
【化２８】
2004529161.tif 000029
【０１４０】
実施例１に従って、ケトンｉｉ(スキーム２)(ここで、Rはメチル基)(0.063 g、0.35 mmol)、および3,4-ジクロロフェニルヒドラジン(0.960 g、0.45 mmol)から出発して、表記化合物を合成した。環化は、80℃にて５時間で終了した。0〜15％濃度のアンモニアと混合した20〜50％ MeOH/CH2Cl2の勾配溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィー、その後逆相HPLCにより精製を行い、黄みがかった固体(0.007 g)として化合物２を産出した。1H NMR(DMSO-d6):δ11.07 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.33 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.80 (m, 1H)。MS(ES): 323 [M + H]+。
【０１４１】
実施例３
【化２９】
2004529161.tif 000030
【０１４２】
実施例１に従って、1-ベンジルピペリジン-4-オンを出発材料として使用して、化合物３を合成した。1H NMR(DMSO-d6):δ11.2 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (bs, 5H), 3.59 (d,J = 12 Hz, 1H), 3.46 (d,J = 12 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.83 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 2.75 (dd,J = 15, 2 Hz, 1H), 2.60 (t,J = 3 Hz, 1H), 2.42 (dd,J = 15,8 Hz, 1H), 1.95 (t,J = 5 Hz, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.46 (bs, 2H), 1.29 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。MS(ES): 399 [M + H]+。
【０１４３】
実施例４
【化３０】
2004529161.tif 000031
【０１４４】
以下のように、２段階で、化合物３から化合物４を調製した。
【０１４５】
スキーム３
【化３１】
2004529161.tif 000032
【０１４６】
ステップＡ．化合物３(3.80 g, 9.55 mmol)、HCO2NH4(3.03 g、48 mmol)、10％Pd/C(0.380 g)、およびMeOH(150 mL)の混合液を、７時間環流させた。反応混合液を、室温まで冷却し、飽和水性NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させ、0〜15％濃度のアンモニアと混合した20〜50％ MeOH-CH2Cl2の勾配溶出液を用いたシリガゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄みがかった固体(2.50 g)として対応する遊離アミン(４ａ)を産生した。1H NMR(DMSO-d6)δ11.2 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.75 (d,J = 10 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.82 (d,J = 8 Hz, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.38 (d,J = 5.4 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H)。MS(ES): 309 [M + H]+。
【０１４７】
スキーム４
【化３２】
2004529161.tif 000033
【０１４８】
ステップＢ．ステップＡの生成物(４ａ)(1.52 g、4.94 mmol)を、アセトン(50 mL)に入った、N-2-塩酸クロロエチルモルホリン(0.964 g、5.19 mmol)、NaI(0.22 g、1.48 mmol)、NaHCO3(1.03 g、12.5 mmol)で、環流温度にて15時間処置した。反応混合液を、水性NaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させ、0〜15％濃度のアンモニアと混合した20〜50％ MeOH/EtOAcの勾配溶出液を用いたシリガゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄みがかった固体(0.68 g)として化合物４を産生した。1H NMR(DMSO-d6):δ11.2 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.79(bs, 4H), 2.90 (bs, 1H), 2.75 (d,J = 5 Hz, 1H), 2.60 (d,J = 2 Hz, 1H), 2.45 (m, 8H), 2.38 (bs, 4H0, 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.38 (d,J = 5.0 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H)。MS(ES): 422 [M + H]+。
【０１４９】
実施例５
【化３３】
2004529161.tif 000034
【０１５０】
実施例４のステップＡで得た二次アミン(４ａ)(0.040 g、0.13 mmol)を、2-(3-クロロプロピル)ピロリジノン(0.100 g、0.62 mmol)、NaI(0.010 g、0.07 mmol)、NaHCO3(0.080 g、0.095 mmol)、DMF(1 mL)、およびMeOH(1 mL)で、密封バイアル中で90℃にて５時間処置した。反応混合液を、水性NaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させ、0〜15％濃度のアンモニアと混合した20〜50％ MeOH/EtOAcの勾配溶出液を用いたシリガゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄みがかった固体(0.017 g)として標的化合物を産生した。1H NMR(DMSO-d6):δ11.19 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.18〜3.40 (m, 8H), 2.91 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.36 (d,J=6.7 Hz, 3H), 1.29 (m, 1H)。MS(ES): 434 [M + H]+。
【０１５１】
実施例６
【化３４】
2004529161.tif 000035
【０１５２】
実施例１に従い、3-ペンテン-2-オンを5-メチル3-ヘキセン-2-オンに置換して、化合物６を合成した。1H NMR(DMSO-d6):δ10.68 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.27 (m, 5H), 1.97 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 0.91 (d,J=7.0 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。MS(ES): 283 [M + H]+。
【０１５３】
実施例１０
【化３５】
2004529161.tif 000036
【０１５４】
実施例５に記載した手順に従い、1-(3-クロロプロピル)ピロリジン-2-オンを3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピルトシレートに置換して、化合物１０を合成した。１０・HClの1H NMR:(CD3OD)δ7.79 (s), 7.39 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 11, 3.7 Hz, 2H), 3.88 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 3.42 (td,J = 12.0, 1.7 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.89 (dd,J = 16.0, 4.5 Hz, 2H), 2.82 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.53 (dd,J = 16.2, 11.4 Hz, 1H), 2.20 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.74 (q,J =12.0 Hz, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.50 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.37 (q,J = 7.8 Hz, 2H), 1.30 (qd,J = 12.1, 4.3 Hz, 2H)。MS(ES): 435 [M + H]+。
【０１５５】
3-(テトラヒドロピラン(tetrahydropyan)-4-イル)プロピルトシレートは、以下の手順またはその変形版を用いて都合良く調製できる。
【０１５６】
テトラヒドロピラン-4-イルメタノールは、ボランでのテトラヒドロピラン-4-カルボン酸の還元、またはLiAlH4でのメチルテトラヒドロピラン-4-イルカルボン酸塩の還元により、得た。
【０１５７】
CH2Cl2(170 mL)に入ったテトラヒドロピラン-4-イルメタノール(10 g、86.2 mmol)の溶液に、p-塩化トルエンスルホニル(17.26 g、90.5 mmol)、トリエチルアミン(9.58 g、94.8 mmol)およびDMAP(0.527 g、4.31 mmol)を添加した。混合液を、室温にて16時間攪拌した。希釈水性NaHCO3を添加し、層を分離させた。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、固体のテトラヒドロピラン-4-イルメチルトシレートを得た。
【０１５８】
氷水浴中で冷却した無水エーテルに入ったCuBr(22.8 g、158.9 mmol)の懸濁液に、臭化アリルマグネシウムの溶液(エーテル中に1M、328 mL、318 mmol)を添加し、その後、エーテル(200 mL)に入ったテトラヒドロピラン-4-イルメチルトシレートの溶液およびTHF(100 mL)を添加した。混合液を、０℃にて４時間激しく攪拌した(追加のグリニャール試薬を添加して、反応を完全にするために促進してもよい)。飽和水性NH4Clをゆっくり加えて、反応液を静めた(quench)。混合液を、セライトパッドに通して濾過し、エーテルで濯いだ。二層の濾過液を分離し、水性層をエーテルで抽出した。合わせられた有機層を、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および揮発性溶媒の注意深い除去の後、残留物質を、僅かに減圧した中で蒸留させて、無色の油(15 g)として対応するオレフィンを得た。
【０１５９】
CH2Cl2(210 mL)に入ったオレフィン(15 g、107 mmol)の溶液を、ドライアイス-アセトン浴中で冷却した。TLCで判断して出発材料が完全に消えるまで、溶液中にオゾンを泡立たせた。反応混合液に窒素の流れを数分間流して、過剰なオゾンを追い出した。反応混合液を、エタノール(100 mL)で希釈した。NaBH4(14.2 g、375 mmol)を反応混合液に添加し、温度を０℃まで上昇させている間に攪拌を続けた。反応終了後、水を添加した。標準的な水相後処理(aqueous work-up)の後、無色の油(15 g)として対応するアルコールが得られた。アルコールを、塩基(例えば、CH2Cl2に入ったトリエチルアミン)の存在下で塩化トシルを用いた処置により、3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピルトシレートに変化した。
【０１６０】
実施例１１
【化３６】
2004529161.tif 000037
【０１６１】
実施例５に記載した手順に従い、1-(3-クロロプロピル)ピロリジン-2-オンをN-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-N-メチル-メタンスルホンアミドに置換して、化合物１１を合成した。エーテルに入った1N HClを、酢酸エチルに入った生成物の溶液に添加することにより、対応するHCl塩を調製した。HCl塩を濃縮により沈降させた。１１・HClの1H NMR:(CDCl3)δ11.8 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.56 (d,J = 11 Hz, 1H), 3.42 (d,J = 12 Hz, 1H), 3.16 (bs, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 4H), 1.99 (q,J =11.7 Hz, 1H), 1.72 (d,J = 12 Hz, 1H), 1.56 (bs, 2H), 1.30 (m, 1H), 0.98 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。MS(ES): 458 [M + H]+。
【０１６２】
実施例１２
【化３７】
2004529161.tif 000038
【０１６３】
実施例５に記載した手順に従い、1-(3-クロロプロピル)ピロリジン-2-オンを4-(2-クロロ-エチル)-モルホリン-3-オンに置換して、化合物１２を合成した。1H NMR (DMSO-d6)δ11.2 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.81 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.42 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.75 (d,J = 12 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.91 (q,J =8.4 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.38 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (m, 1H)。MS(ES) 436 [M + H]+。
【０１６４】
実施例１３
【化３８】
2004529161.tif 000039
【０１６５】
実施例５に記載した手順に従い、1-(3-クロロプロピル)ピロリジン-2-オンを3-(3-クロロ-プロピル)-オキサゾリジン-2-オンに置換して、化合物１３を合成した。1H NMR (d6-DMSO)δ11.2 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.54 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.24 (t,J = 12 Hz, 1H), 3.19 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (d,J = 12 Hz, 1H), 2.60 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 2.39 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.89 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 1.70 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.25 (m, 1H)。MS(ES): 436 [M + H]+。
【０１６６】
実施例１４
【化３９】
2004529161.tif 000040
【０１６７】
以下のように、３段階で、化合物４ａから化合物１４を調製した。
【０１６８】
ステップＡ．DMF(50 mL)に入った、化合物４ａ(5.5 g, 17.6 mmol)、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(5.5 g、20.5 mmol)、重炭酸ナトリウム(5.0 g、63.1 mmol)、およびヨウ化ナトリウム(0.50 g、3.33 mmol)の混合液を、90℃にて一晩加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、40：1：0.1の容量比のCH2Cl2-MeOH-NH4OHからなる溶媒系で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のフタルイミド中間体を得た。
【０１６９】
ステップＢ．ステップＡで得た生成物をエタノール(75 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(hydrazine monohydrate)(15 mL)で環流温度にて(at reflux)一晩処理した。室温まで冷却する際に、濾過により沈殿物を除去し、濾過液を濃縮させ、10：1：0.1の容量比のCH2Cl2-MeOH-NH4OHで溶出する、シリガゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、対応するアミンを得た。
【０１７０】
ステップＣ．ステップＢで得たアミン化合物のサンプルを、トリエチルアミン等の三次アミン塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルで処置することにより、化合物１４を調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ11.2 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (bs, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (d,J = 12 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.37 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (, 1H)。MS(ES) 444 [M + H]+。
【０１７１】
実施例１５
【化４０】
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【０１７２】
実施例１４のステップＢで得たアミンのサンプルを、エタノールに入ったビニルスルホンで、環流温度にて30分間処置して、化合物１５を合成した。1H NMR (d6-DMSO)δ11.2 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.08 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.88 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 2.78 (d,J = 12 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.38 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H)。MS(ES): 484 [M + H]+。
【０１７３】
実施例１６
本発明の化合物のMCHRモジュレート活性は、上述したin vitroおよびin vivoアッセイ方法を用いて評価できる。
【０１７４】
in vitro方法の例としては、蛍光画像化プレートリーダー(FLIPR)機能アッセイ(例えば、G Protein-Coupled Receptors (1999) pp. 105-108 (T. Haga, G. Bernstein編) CRC Press；Lemboら (1999) Nature Cell Biol. 1:267-271；Saitoら (1999) Nature 400:265-269；Woodら (2000) Eur. J. Pharmacol. 396:1-8、およびMillerら (1999) J. Biomol. Screen. 4:249-258を参照)、ならびに放射リガンド結合アッセイ(例えば、Receptor Binding Techniques (1999) pp. 37-47 (M. Keen編) Humana Press；Buckleyら (1989) Mol. Pharmacol. 35:469-476；Miharaら (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 268:1122-1128；Newmanら (2000) Eur. J. Pharmacol. 397:255-262、およびAudinotら (2001) Br. J. Pharmacol. 133:371-178を参照)が挙げられる。
【０１７５】
例示の化合物は、MCHR1モジュレート活性を示した。
【０１７６】
本明細書で引用する全ての文献および特許出願を参照により援用し、これは、個々の文献または特許出願を特定かつ個別に参照により援用すると示すのと等しい。上記発明は、理解を明瞭にするために例示および実施例としていくらか詳細に記載してきたが、本発明の教示を考慮して、当業者には、添付の請求の範囲の思想または範囲から逸脱することなく、特定の変化および改変を行うことができることが容易に理解できるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１７７】
【図１】式Ｉの例示の化合物の構造を示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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