(57)【要約】骨壊死および／または離断性骨軟骨炎を治療するためのビスホスホナートに関する。本医薬はさらに、骨壊死および／または離断性骨軟骨炎ならびにこれら両者の疾患に関連する合併症の発症を予防するのにも用いられ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨壊死の治療に使用される場合の、少なくとも1種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬。
【請求項２】
離断性骨軟骨炎の治療に使用される場合の、少なくとも1種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬。
【請求項３】
前記ビスホスホナートがゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記ビスホスホナートが、パミドロナート、アレンドロナート、エチドロナート、クロドロナート、リセドロナート、チルドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、オルパドロナート、ネリドロナート、EB-1053、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルから構成される群から選択される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
大腿骨頭、遠位大腿骨、近位脛骨、距骨もしくは他の足根骨、中足骨頭、上腕骨頭もしくは近位上腕骨、小頭上腕骨もしくは遠位上腕骨、橈骨頭、舟状骨、月状骨もしくは他の手根骨を冒している骨壊死または離断性骨軟骨炎の治療に使用される場合の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記骨壊死がペルテス病と診断された子供に現れる骨壊死の治療に使用される場合の請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎および／またはそのような疾患に関連する合併症を予防するために予防的に使用される場合の請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
患者に経静脈的、経口的、皮下的、筋内的、経皮的、または局所的に、あるいは該患者の標的治療部位に局所的に投与される場合の請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬と適切なキャリア。
【請求項１０】
前記キャリアが、骨移植片代用物もしくはエキステンダー、または自系もしくは他系の骨移植片を含んでいる請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
骨形成タンパク質および／または成長因子をさらに含んでいる請求項９または１０に記載の医薬。
【請求項１２】
前記骨形成タンパク質が、骨形成タンパク質 7（OP-1）、骨形成タンパク質 2（BMP 2）および骨形成タンパク質 4（BMP 4）から構成される群から選択される請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
形質転換成長因子ベータ、および／またはインスリン様増殖因子-1もしくは-2、および／または線維芽細胞増殖因子1もしくは線維芽細胞増殖因子2をさらに含んでいる請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記ビスホスホナートが、0.25mg〜12mgの単位用量のゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項３に記載の医薬。
【請求項１５】
前記ビスホスホナートが、15〜90mgの単位用量のパミドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項１６】
前記ビスホスホナートが、2.5mg〜50mgの単位用量のアレンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項１７】
前記ビスホスホナートが、2.5mg〜60mgの単位用量のリセドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項１８】
前記ビスホスホナートが、0.25mg〜30mgの単位用量のイバンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項１９】
前記ビスホスホナートが、0.25mg〜30mgの単位用量のインカドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２０】
前記ビスホスホナートが、0.25mg〜30mgの単位用量のミノドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２１】
前記ビスホスホナートが、200mg〜2400mgの単位用量のクロドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２２】
前記ビスホスホナートが、100mg〜800mgの単位用量のエチドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２３】
前記ビスホスホナートが、200mg〜800mgの単位用量のチルドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２４】
前記ビスホスホナートが、50mg〜400mgの単位用量のオルパドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２５】
前記ビスホスホナートが、10mg〜100mgの単位用量のネリドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２６】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎の患者を治療する方法であって、該方法が、該患者に、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を投与する段階を含んでいる上記方法。
【請求項２７】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎のリスクのある患者の該疾患を予防する方法であって、該方法が、該患者に、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を投与する段階を含んでいる上記方法。
【請求項２８】
前記ビスホスホナートが、ゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ビスホスホナートが、パミドロナート、アレンドロナート、エチドロナート、クロドロナート、リセドロナート、チルドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、オルパドロナート、ネリドロナート、EB-1053、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルから構成される群から選択される、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬が患者に経静脈的に投与される請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬が患者に経口的、皮下的、筋内的、経皮的、または局所的のいずれかで投与される請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記医薬が標的治療部位に局所的に投与される請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬が中心除圧術の前、の時、またはの後に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記医薬が骨移植術の前、の時、またはの後に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬が血管柄付き骨移植術の前、の時、またはの後に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記医薬が局所送達システムと一緒に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記局所送達システムが、骨移植片代用物もしくはエキステンダー、または自系もしくは他系の骨移植片である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記局所送達システムが骨形成タンパク質をさらに含んでいる請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記骨形成タンパク質が、骨形成タンパク質 7（OP-1）、骨形成タンパク質 2および骨形成タンパク質 4から構成される群から選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記局所送達システムが、形質転換成長因子ベータ、および／またはインスリン様増殖因子-1もしくは-2、および／または線維芽細胞増殖因子1もしくは線維芽細胞増殖因子2をさらに含んでいる請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ビスホスホナートゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルを、最長３ヶ月おきに、大人の患者には0.25mg〜12mgの範囲で、または子供の患者には0.005mg/kg〜0.5mg/kgの範囲で、非経口的に投与する請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルを４週間おきに、６週間おきにまたは２ヶ月おきに投与する請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記ビスホスホナートゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルを１２ヶ月おきに投与する請求項２８に記載の方法。
【請求項４４】
前記ゾレドロン酸を単回投与として非経口的に投与する請求項２８に記載の方法。
【請求項４５】
前記ビスホスホナートが、大人の患者に１〜６ヶ月おきに15〜90mgの範囲で、または子供に１〜６ヶ月おきに0.25mg/kg〜3.0mg/kgの範囲で非経口的に投与されるパミドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項４６】
前記ビスホスホナートが、大人の患者に対し１日当り2.5mg〜50mgもしくは１週間当り10mg〜300mg、または子供に１日当り0.05mg/kg〜1.0mg/kgもしくは１週間当り0.2mg/kg〜6.0mg/kgの用量範囲で経口的に投与されるアレンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項４７】
前記アレンドロナートを１〜３ヶ月おきに0.25mg〜30mgの範囲で、または単回投与として非経口的に投与する請求項２９に記載の方法。
【請求項４８】
前記ビスホスホナートが、大人の患者に対し１日当り2.5mg〜60mgもしくは１週間当り10mg〜300mg、または子供に１日当り0.05mg/kg〜1.0mg/kgもしくは１週間当り0.25mg/kg〜7.0mg/kgの用量範囲で経口的に投与されるリセドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項４９】
前記ビスホスホナートが、１〜３ヶ月おきに0.25mg〜30mgの用量範囲で、または単回投与として非経口的に投与されるイバンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５０】
前記イバンドロナートを、大人の患者に１日当り2.5mg〜30mgもしくは１週間当り15mg〜210mg、または子供に１日当り0.05mg/kg〜0.5mg/kgもしくは１週間当り0.25mg/kg〜2.5mg/kgの用量範囲で経口的に投与する請求項２９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ビスホスホナートが、１〜３ヶ月おきにもしくは単回投与として投与される、大人の患者に0.25mg〜30mg、または子供に0.005mg/kg〜0.6mg/kgの用量範囲で非経口的に投与されるインカドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ビスホスホナートが、１〜３ヶ月おきに0.25mg〜30mgの用量範囲で、または単回投与として非経口的に投与されるミノドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ビスホスホナートが、１日当り400mg〜2400mgの用量範囲で経口的に投与される、または2〜５日間繰り返し毎日150mg〜300mgの用量範囲で経静脈的に投与されるクロドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５４】
前記ビスホスホナートが、子供に１日当り100mg〜400mgもしくは１日当り5mg〜20mg/kgの用量範囲で経口的に投与されるエチドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５５】
前記ビスホスホナートが、大人に１日当り400mg、または子供に１日当り5mg〜20mg/kgの用量で経口的に投与されるチルドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５６】
前記ビスホスホナートが、大人に１日当り50mg〜400mg、または子供に1mg/kg〜10mg/kgの用量範囲で経口的に投与される、または１〜３ヶ月おきに大人に1mg〜20mg、または子供に0.1mg/kg〜0.5mg/kgの用量範囲で経静脈的に投与されるオルパドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５７】
前記ビスホスホナートが、大人に10mg〜100mgの用量範囲で非経口的に投与されるネリドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５８】
骨壊死の治療用医薬の製造のための、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬の使用。
【請求項５９】
離断性骨軟骨炎の治療用医薬の製造のための、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬の使用。
【請求項６０】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎の発症のリスクのある患者への予防的投与に好適な医薬の製造のための、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬の使用。
【請求項６１】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎に伴う軟骨破壊もしくは軟骨融解の予防用に使用される場合の、少なくとも1種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬。
【請求項６２】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎に伴う軟骨破壊もしくは軟骨融解の予防方法であって、該方法が、患者に、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を投与する段階を含んでいる上記予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある種の類の医薬の新しい効能に関する。さらに詳しくは、本発明は、骨壊死および、離断性骨軟骨炎などの関連疾患の治療におけるビスホスホナートの使用に関する。さらなる開示では、本発明は、骨壊死の発症のリスクのある患者のマネージメントにおけるビスホスホナートの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨壊死は、数多くの様々な原因および異なる病原によって起る１つの明確な臨床上のまた病理学上の疾患である。この疾患について多くが報告されているが、現時点では原因論および病原論における全ての要因は分かっていない。骨壊死は大人および子供において１つのエリアを自然発生的に冒す（ペルテス[Perthes]病）、あるいは、いくつかの例を挙げると、アルコール中毒症、グルココルチコイドおよび／または細胞障害性医薬への暴露、高圧環境への暴露（ケーソン[caisson]病）i、骨折、感染症、血液病などの疾患過程から起る。骨壊死の治療用には有効とされる薬理学的作用を有する物質は現在のところない。
【０００３】
骨壊死は関節、そして最も一般的には股関節の機能を冒すので、この疾患の結末は深刻である。股関節が冒された場合、大腿骨頭は崩壊しやすくなり、痛み、こわばりそして長期機能障害に至る。この冒された関節はさらに変形および変形性骨関節炎を起しやすくなる。原因論的に不明の骨壊死は、子供も含めて人口のかなりの部分を冒している。特に、ペルテス病（Legg-Calve-Perthes 病）が高く、発症率は毎年子供100,000人当り8.5〜21人であるii, iii, iv, v。ペルテス病の原因は依然不明であるが、多くの理論の共通した最終経路は血管損傷を示唆しており、その結果、部分的虚血と骨壊死の期間があり、壊死骨端の吸収と崩壊に至るvi, vii, viii。
【０００４】
ペルテス病が骨壊死に至ることはよく知られている。１つの研究では、56歳までに、冒された患者の40%が全股関節置換の手術を受けている。大腿骨頭が弱くなりそしてさらに骨粗鬆症が進むので肋軟骨下の骨質崩壊が進行する。ペルテス病の効果的な医学的治療法は現在のところ分かっていない。ブレイシングなどの機械的な治療法は、この疾患の自然な経過を変えるということを示さなかったので大方放棄されたix, x。最新の専門家の見解は、子供の股関節がある特定の変形の程度に到達した時点で、より球状の股関節をつくるため、従ってより良い長期的な結果を得るため、大腿骨頭を股関節のより望ましい場所に配置する手術を指示するというものである。崩壊を防ぐように意図された外科的選択肢はほとんどなく、股関節の崩壊および変形が結果として起った場合の局面から救うことを目標としている。現時点の外科的治療は、限られたあるいは成否の入り混った成功を収めているxi, xii, xiii。
【０００５】
他の状況として、大腿骨頭の骨壊死が小児期に見られる場合もある。悪性疾患をもつ子供は特に骨壊死を発症し易い。Mattano et al は、急性リンパ芽球白血病（ALL）を患う子供1,409人中の3年間骨壊死発症率は9.3%であると報告しているxiv。この研究においては、痛みおよび／または動けない状態は患者の84％で慢性であり、24％が既に整形外科手術を受け、またあと15％が将来手術が必要と判断されている。最新技術であるMRIによる急性リンパ芽球白血病を患う子供24人に関する研究では、その38％に骨壊死が見られたとOjala et al は報告しているxv。
【０００６】
骨壊死は、骨髄移植、腎臓移植、肺臓移植および肝臓移植から回復中の患者にも起るxvi, xvii, xviii, xix。大腿骨頸骨折を起した子供も、上部大腿骨骨端滑り症を患う子供と同じように、大腿骨頭の骨壊死を患い得る。患者が虚血性壊死を発症している場合は、患者の結果は悪いことが多いxx。子供における大腿骨頸骨折に関する最近の研究では、40％に虚血壊死が起っているxxi。
【０００７】
大人の患者では、多くの場合肋軟骨下骨折と同時に、股関節の骨および軟骨の進行性崩壊が結果として起る。大腿骨頭の骨壊死の発生予想に関する研究で、Ito et al は64％が平均６年目の追跡調査において症状的であったと報告しているxxii。高齢者においては、大腿骨頭の進行性虚脱と変形は急速に進み、患者の66％が短期間の内に虚脱に進行し、22％が大腿骨頭の急速な吸収と破壊を患っていたxxiii。これらの高齢患者にとっては、そのあとに来る股関節の痛みと強直を解消するための全股関節形成手術の実施には相当なリスクが伴う。
【０００８】
骨壊死の外科的な解決法としては：骨内圧力を低くしそして新しい血液供給を増やすための芯除圧術；この芯除圧術によるかまたは関節除圧術（トラップドア術[trapdoor procedure]）による骨移植；血管柄付き骨および／または組織の移植；および、冒された部分を負荷から解放するための方向調整骨切り術；が挙げられる。崩壊大腿骨頭を再形成しようとする、手術によらないかまたは手術によるペルテス病の封じ込め治療に関しては十分報告されている。股関節の負担を減らしまた冒された部分の崩壊を防ぐための外部固定装置またはブレースの使用に関しても十分報告されている。これの関連疾患である離断性骨軟骨炎の外科的治療では、骨移植および骨削孔が有りまたは無しで、固定装置を使って、近隣の骨から離れてしまった肋軟骨下の骨断片を安定化することが通常行なわれる。場合によってはこの断片の切除が必要となることもある。
【０００９】
最近の方法は、高圧の酸素を使って骨壊死の治療を行うが、何人かの研究者は、ケーソン病は窒素よりも高圧酸素によって起る可能性があると理論から推定しているxxiv。実際、細胞障害性のある化学療法の過程で骨壊死を発症した20人の子供に関する最近の研究において、高圧酸素で治療を受けたグループでは、対照の被験者に比べて、シーケンシャルMRIで差は見られなかったxxv。
【００１０】
このような治療法が在るにも拘わらず、骨壊死および離断性骨軟骨炎などの疾患の予後はよくない。病状が明らかになると、冒された骨の崩壊が何ヶ月から何年間も続き、関連する関節の変形および変形性関節症を生じる。
【００１１】
どちらの病状も患者を動けなくし、そして特に骨壊死また特に離断性骨軟骨炎は若くて健康な患者に起ることが多いので、個人および社会に対するコストは大きい。
【００１２】
そのような人々の痛みや苦しみを解消するには、合併症を伴うまた耐用期間の短い、しばしば若い年齢での全股関節置換を必要とすることが多い。従って薬理学的療法は、このような患者に非常に大きな利益を提供する。
【００１３】
本明細書中に書かれている文献、行為、材料、器具、物品またはこれらに類似のものに関する記述は、単に本発明を説明するためだけのものである。それは、それらが本出願の各請求項の優先権主張日の前にオーストラリアに存在していたので、それらの事柄のいずれかまたは全部が先行技術の基礎の部分を形成するかあるいは本発明に関係する技術分野において共通した一般的な知識であったということを認めるものであると取るべきでない。
【発明の開示】
【００１４】
第１の態様では、本発明は、骨壊死の治療に使用される場合の、少なくとも1種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬である。
【００１５】
第２の態様では、本発明は、離断性骨軟骨炎の治療に使用される場合の、少なくとも1種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬である。
【００１６】
第３の態様では、本発明は骨壊死および／または離断性骨軟骨炎を患う患者の治療方法であって、その方法は、該患者に、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を投与する段階を有している。
【００１７】
第４の態様では、本発明は、骨壊死および／または離断性骨軟骨炎のリスクのある患者における、骨壊死および／または離断性骨軟骨炎ならびに、そのようような疾患に伴う合併症の予防方法であって、その方法は、該患者に、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を投与する段階を有している。
【００１８】
第５の態様では、本発明は、骨壊死治療用の医薬の製造のための、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬の使用である。
【００１９】
第６の態様では、本発明は、離断性骨軟骨炎治療用の医薬の製造のための、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬の使用である。
【００２０】
第７の態様では、本発明は、骨壊死および／または離断性骨軟骨炎の発症のリスクのある患者への予防的投与に好適である医薬の製造のための、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬の使用である。
【００２１】
第８の態様では、本発明は、骨壊死および／または離断性骨軟骨炎に伴う軟骨破壊もしくは軟骨融解の予防に使用される場合の、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬である。
【００２２】
第９の態様では、本発明は、骨壊死および／または離断性骨軟骨炎に伴う軟骨破壊もしくは軟骨融解の予防方法であって、その方法は、患者に、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を投与する段階を有している。
【００２３】
上記選択されたビスホスホナートは好ましくは、骨および軟骨の変形および／または崩壊の程度を少なくとも和らげるかまたは阻み且つ患者における新骨形成を促進するよう作用するものである。
【００２４】
本医薬が、骨壊死または離断性骨軟骨炎のリスクのある患者に予防的に投与される場合は、そのような予防的投与は好ましくは該患者の身体内に治療的に有効なビスホスホナートの沈着をつくる効果を有しているものであり、これによって、骨壊死が起った場合には、その骨の崩壊と変形が最小限となり且つ新骨形成が促進され、その結果骨構造が維持される。
【００２５】
好ましい実施形態では、本医薬は経静脈的に投与される。別の形態では、本医薬は経口的に投与される。さらに、本医薬は、皮下的に、筋内的に、経皮的に、局所的に、あるいはその治療効果を発揮できる他の経路により投与してよい。さらに、本医薬を標的部位に局所的に投与することも考えられる。例えば、本医薬を、骨壊死の外科的手術の際に局所的に投与してもよい。
【００２６】
本医薬が局所的に投与される１つの実施形態では、手術の一環として、本医薬を直接施与により骨の表面に投与してもよいし、あるいは局所投与システムの一環として投与してもよい。この局所投与システムは、骨移植片代用物もしくはエキステンダーの形を取ってもよく、あるいは自系もしくは他系の骨移植片の形でもよい。この骨移植片代用物もしくはエキステンダーは、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、または他のカルシウム含有化合物を、単独または組み合せで含有していてよい。この骨移植片代用物、エキステンダー、自系移植片もしくは他系移植片は、ビスホスホナートの有効量と一緒に混合されることに加え、コラーゲン、ゼラチン、グリセロール、プロピレングリコール、レジン、ポリグリコール酸（PGA）、ポリ-l乳酸（PLLA）、ポリd-l乳酸（PLLA）、ポーラスシリコン、あるいはその他の吸収性の生体適合性媒体などのキャリア媒体を、注入可能な液体、ゲル、パテまたはセメントの形態でか、あるいは成形可能な液体、セメント、パテ、ゲル、フレキシブルなシート、メッシュまたはスポンジの形態でか、あるいはその他の容易に施与できる方法で含有していてもよい。また上記と結合剤との組み合せを含んでいてもよい。上記ビスホスホナートおよび上記キャリアを２者だけで局所的送達に用いることもできる。最初の局所的または全身的投与に加えてなされるさらなる全身的投与は有利である場合もあるし、そうでない場合もある。
【００２７】
上記キャリアは、骨形成に関係する細胞またはその他の細胞が必要とする栄養分を含有していてもよく、好ましくは吸収性である。このキャリアは、骨折治癒に関係していることが分かっている遺伝子産物をさらに含有していてもよい。好適な遺伝子産物の例としては、限定するものではないが、Bone Morphogenetic Protein[骨形成タンパク質] 7（OP-1）、BMP-2および-4、他の骨形成タンパク質、形質転換成長因子ベータ、線維芽細胞増殖因子（塩基性もしくは酸性）、インスリン様成長因子-1もしくは-2、オステオカルシン、あるいは他の公知の生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド、または遺伝子産物が挙げられる。このような方法は有利な相乗効果を有している可能性がある−すなわち、ビスホスホナートが骨格構造を安定化し、成長因子が、ビスホスホナートを単独で投与する場合よりも、より活発な血管新生および新骨形成を誘発する可能性がある。同様にこの組み合せは、それら成長因子遺伝子産物単独の場合に比べて、該成長因子に応答して形成される新しい骨がビスホスホナートを用いていることによりより良く維持されるので、より効果的である可能性がある。
【００２８】
上記キャリア媒体は、成長因子もしくは細胞含有の血液製剤、「軟膜」（例えばAGF(商標)）、骨髄吸引液または培養骨芽細胞もしくはプリカーサー、あるいは多能性幹細胞を含有していてもよい。該キャリアは、骨折治癒に関係しているとされている遺伝子を過剰発現して活発な骨形成を生じるように、例えばアデノウイルスベクターを介しての、骨形成遺伝子で形質転換された細胞を含有していてもよい。ここでもそのような組み合せ療法は相乗的である可能性があり、本ビスホスホナートが骨格構造を安定化しそして該細胞がビスホスホナートを単独で投与する場合よりもより活発な新骨形成を誘発する。
【００２９】
少なくとも１種のビスホスホナートと混ぜられる場合、細胞、遺伝子産物成長因子、栄養素、キャリア媒体および骨移植代用物との組み合せの多くは効果的であると思われる。
【００３０】
別の実施形態では、本医薬は、ゾレドロン酸（ゾレドロナート）{1-ヒドロキシ-2-[(1H-イミダゾール-1-イル)エチリジン] ビスホスホン酸}である。あるいは、該医薬は、パミドロナート {3-アミノ-1-ヒドロキシプロピリデン ビスホスホン酸}、アレンドロナート {4-アミノ-1- ヒドロキシブチリデン ビスホスホン酸}、エチドロナート {1-ヒドロキシエチリデン ビスホスホン酸}、クロドロナート {ジクロロメチレン ビスホスホン酸}、リセドロナート {2-(3-ピリジニル)-1-ヒドロキシエチリデン ビスホスホン酸}、チルドロナート {クロロ-4-フェニルチオメチリデン ビスホスホン酸}、イバンドロナート {1-ヒドロキシ-3(メチルペンチルアミノ)-プロピリデン ビスホスホン酸}、インカドロナート {シクロヘプチル-アミノ-メチレン ビスホスホン酸}、ミノドロナート {[1-ヒドロキシ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチリデン]ビスホスホン酸}、オルパドロナート {(3-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロピリデン) ビスホスホン酸}、ネリドロナート (6-アミノ-1-ヒドロキシヘキシリデン-1,1-ビスホスホン酸)、EB-1053 1-ヒドロキシ-3-(1-ピロリジニル)-プロピリデン-1,1-ビスホスホン酸、または他の治療的に有効なビスホスホナートもしくはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステル、であってもよい。
【００３１】
１つの実施形態では、骨壊死または離断性骨軟骨炎は、大腿骨頭、遠位大腿骨、近位脛骨、距骨、舟状骨もしくは他の足根骨、中足骨頭、上腕骨頭もしくは近位上腕骨、小頭上腕骨もしくは遠位上腕骨、橈骨頭、手舟状骨、月状骨もしくは他の手根骨を冒しているものである。しかしながら該疾患は、患者の身体内の他の骨または関節を冒しているものであってもよいと考えられる。
【００３２】
別の実施形態では、骨壊死はペルテス病（Legg-Calve-Perthes病）を患うと診断された子供の内に存在する。
【００３３】
もう１つの実施形態では、骨壊死もしくは変形性骨関節炎は原因不明のものであってもよい。
【００３４】
別の実施形態では、骨壊死または離断性骨軟骨炎は、疾患の経過に対し二次的に発症するものであってもよい。単なる例として挙げると、骨壊死または離断性骨軟骨炎は、例えばゴーシェ[Gaucher]病、鎌状赤血球病もしくは他の血液病、腎不全、肝不全、内分泌腺疾患、HIVおよび関連症候群、白血病もしくは他の悪性腫瘍、一次性骨異形成症、結合組織異常、自己免疫疾患、または免疫抑制疾患などの疾患に二次性であり得る。
【００３５】
骨壊死または離断性骨軟骨炎は、例えば、限定するものではないが、コルチコステロイド（グルココルチコイド）、シクロスポリンもしくは他の免疫抑制剤、悪性腫瘍用もしくはリューマチ様関節炎形態用の細胞障害性医薬、違法物質の乱用、アルコールの乱用、および／またはタバコ喫煙などの、骨壊死を引き起こすハイリスクがあると知られている物質への暴露のあとに発症し得る。
【００３６】
骨壊死または離断性骨軟骨炎は、骨髄移植または内臓移植のあとに発症する可能性がある。
【００３７】
もう１つの実施形態では、骨壊死または離断性骨軟骨炎は、骨折のような外傷に関連し得る。骨折は、大腿骨頭の骨折、頸もしくは転子間大腿骨骨折、橈骨頭もしくは頸の骨折、上腕骨小頭の骨折、距骨もしくは他の足根骨の骨折、肩の上腕骨頭、頸もしくは骨頭下領域の骨折、舟状骨、月状骨もしくは他の手根骨の骨折であり得る。あるいは、骨折はもっと他の骨で起ったものであってもよい。
【００３８】
骨壊死または離断性骨軟骨炎は、例えば脱臼または亜脱臼のような、骨折ではない損傷と関連し得る。
【００３９】
本医薬は、骨壊死または離断性骨軟骨炎の手術に際して患者に投与してもよい。手術は、芯除圧術、骨移植術、血管柄付き骨もしくは組織の移植もしくは転移、「トラップドア」骨移植手術、骨形成術もしくは軟骨形成術、骨切り術、または内もしくは外固定、を伴うものが挙げられる。
【００４０】
少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を予防的に投与する場合は、本医薬は、以前に１つの部位で骨壊死に罹ったと分かっている患者、従って他の部位で骨壊死を発症するハイリスクのある患者に投与される。この場合、上記分かっている骨壊死は、大腿骨頭、遠位大腿骨、近位脛骨、距骨もしくは他の足根骨、中足骨頭、上腕骨頭もしくは近位上腕骨、小頭上腕骨もしくは遠位上腕骨、橈骨頭、舟状骨、月状骨もしくは他の手根骨に起ったものであってよい。
【００４１】
別の実施形態では、本医薬は、骨壊死を起すハイリスクのある骨折を患った患者に予防的に投与される。該骨折は、大腿骨頭、頸もしくは転子間大腿骨の骨折、大腿骨骨端もしくは他の骨端の滑り症、橈骨頭もしくは頸の骨折、上腕骨小頭の骨折、距骨もしくは他の足根骨の骨折、肩の上腕骨頭、頸もしくは骨頭下領域の骨折、舟状骨、月状骨もしくは他の手根骨の骨折であり得る。あるいは、例えば外傷性股関節脱臼や外傷性肩脱臼などの、骨壊死に至るリスクのある、脱臼や亜脱臼のような、骨折ではない外傷を患う患者に、予防的治療を始めてもよい。
【００４２】
さらに別の実施形態では、本医薬は、骨壊死を起すと知られている手術を、受ける予定か、受けつつあるか、あるいは最近受けた患者に投与される。この実施形態では、該手術は、先天性もしくは後天性股関節脱臼の軽減、あらゆる関節の近傍における骨切り術、骨形成術、芯除圧術もしくは骨移植術、血管柄付き骨もしくは軟組織転移、骨壊死の治療のための「トラップドア」骨移植術、が行なわれるものであってよい。
【００４３】
予防的治療のさらなる適応症は、ゴーシェ病、鎌状赤血球病もしくは他の血液病、腎不全、肝不全、内分泌腺疾患、HIVおよび関連症候群、白血病もしくは他の悪性腫瘍、一次性骨異形成症、結合組織異常、自己免疫疾患、または免疫抑制疾患などの病気の過程に二次的である骨壊死または離断性骨軟骨炎の場合に行なわれ得る。
【００４４】
例えば、限定するものではないが、コルチコステロイド（グルココルチコイド）、シクロスポリンもしくは他の免疫抑制薬、悪性腫瘍用もしくはリューマチ様関節炎形態用の細胞障害性医薬、違法物質の乱用、アルコールの乱用、および／またはタバコ喫煙などの、骨壊死を引き起こすハイリスクがあると知られている物質に暴露された患者は、予防的治療の被験者であり得る。
【００４５】
もう１つの実施形態では、上記患者は、骨髄移植または臓器移植のあと、骨壊死または離断性骨軟骨炎の発症のハイリスクにある患者である。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の医薬は、放射線治療計画と並行して投与される。
【００４７】
本ビスホスホナートはゾレドロン酸（ゾレドロナート）、またはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルであってよい。好ましくは、上記ゾレドロン酸は非経口的に投与され、そして好ましくは凡そ３ヶ月おきに大人の患者には約0.25mg〜約12mgの用量で、あるいは子供には約0.005mg/kg〜約0.5mg/kgの用量で投与される。しかしながら、上記ゾレドロン酸は４週間おきに、６週間おきに、あるいは２ヶ月おきに投与することも考えられる。さらに、上記ゾレドロン酸は、単回用量として投与してもよく、そして必要ならさらなる用量を投与してもよい。
【００４８】
もう１つの実施形態では、上記ゾレドロン酸は、凡そ３ヶ月おきに、大人の患者に約2mg、約4mg、約6mgまたは約8mgの用量で、あるいは子供に約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kgまたは約0.1mg/kgの用量で、非経口的に投与される。さらに別の実施形態では、上記ゾレドロン酸は、凡そ１２ヶ月おきに、大人の患者に約2mg、約4mg、約6mgまたは約8mgの用量で、あるいは子供に約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kgまたは約0.1mg/kgの用量で、非経口的に投与される。さらに別の実施形態では、上記ゾレドロン酸は、単回用量として、大人の患者に約2mg、約4mg、約6mgまたは約8mgの用量で、あるいは子供に約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kgまたは約0.1mg/kgの用量で、非経口的に投与される。あるいは、上記ゾレドロン酸は経口的に与えてもよい。
【００４９】
もう１つの実施形態では、本ビスホスホナートはパミドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。好ましくは、上記パミドロナートは非経口的に投与され、そして好ましくは大人の患者には凡そ１〜３ヶ月おきに約15〜約90mgの用量で、あるいは子供には１〜３ヶ月おきに0.25mg/kg〜3.0mg/kgの用量で投与される。別の実施形態では、上記パミドロナートは、大人の患者には１〜３ヶ月おきに約15mg、約30mg、約60mgまたは約90mgの用量で、あるいは子供には１〜３ヶ月おきに0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、約2.0mg/kgまたは約3.0mg/kgの用量で、非経口的に投与される。さらに別の実施形態では、上記パミドロナートは、大人の患者には凡そ６ヶ月おきに約15mg、約30mg、約60mgまたは約90mgの用量で、あるいは子供には凡そ６ヶ月おきに0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、約2.0mg/kgまたは約3.0mg/kgの用量で、非経口的に投与される。尚別の実施形態では、大人の患者には凡そ１２ヶ月おきに約15mg、約30mg、約60mgまたは約90mgの用量で、あるいは子供には凡そ１２ヶ月おきに0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、約2.0mg/kgまたは約3.0mg/kgの用量で、パミドロナートが非経口投与される。なお別の実施形態では、単回用量として、大人の患者には約15mg、約30mg、約60mgまたは約90mgの用量で、あるいは子供には0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、約2.0mg/kgまたは約3.0mg/kgの用量で、パミドロナートが非経口投与される。
【００５０】
もう１つの実施形態では、本ビスホスホナートはアレンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。好ましくは、上記アレンドロナートは経口的に投与され、そして好ましくは大人の患者には１日当り約2.5〜約50mg、または１週間当り約10〜約300mgの用量で投与される。子供には好ましい経口投与量は、１日当り0.05mg/kg〜1.0mg/kg、または１週間当り約0.2mg/kg〜約6.0mg/kgである。上記パミドロナートは、大人に１日当り約5mg、約10mg、約20mgまたは約40mg、あるいは１週間当り約35mg、約70mg、約140mgまたは約280mgの用量で投与される。子供には上記パミドロナートは、１日当り約0.1mg、約10.2mg、約0.4mgまたは約0.8mg、あるいは１週間当り約0.8mg、約1.5mg、約3.0mgまたは約5.0mgの用量で経口投与される。あるいは、上記アレンドロナートは非経口的に且つ好ましくは凡そ１〜３ヶ月おきに、あるいは単回用量として、約0.25mg〜約30mgの用量で投与される。
【００５１】
別の実施形態では、本ビスホスホナートはリセドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。好ましくは、上記リセドロナートは経口的に且つ好ましくは大人の患者には１日当り約2.5mg〜約60mg、または１週間当り約10mg〜約300mgの用量で、あるいは子供には１日当り約0.05mg/kg〜約1.0mg/kg、または１週間当り約0.25mg/kg〜約7.0mg/kgの用量で投与される。上記リセドロナートは、大人の患者には１日当り約2.5mg、約5mg、約10mgまたは約30mgの用量で、あるいは１週間当りでは約15mg、約30mg、約60mg、または約210mgの用量で、あるいは、子供には１日当り約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、または１週間当り約0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、または約2.5mg/kgの用量で経口投与してもよい。あるいは、上記リセドロナートは経静脈的に投与してもよい。
【００５２】
さらなる実施形態では、本ビスホスホナートはイバンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。好ましくは、上記イバンドロナートは、非経口的に且つ好ましくは凡そ１〜３ヶ月おきに、または単回用量として、約0.25mg〜約30mgの用量で、そしてさらに好ましくは約2mg〜約10 mgの用量で投与される。
【００５３】
もう１つの実施形態では上記イバンドロナートは、大人の患者には１日当り約2.5mg、約5mg、約10mgまたは約30mgの用量で、あるいは１週間当り約15 mg、約30mg、約60mg、または約210mgの用量で、あるいは、子供には１日当り約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、あるいは１週間当り約0.25mg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、または約2.5mg/kgの用量で経口的に与えられる。
【００５４】
なおもう１つの実施形態では、本ビスホスホナートはインカドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。好ましくは、上記インカドロナートは非経口的に且つ好ましくは凡そ１〜３ヶ月おきに、あるいは単回用量として、大人の患者には約0.25mg〜約30mg、さらに好ましくは約10mgの用量で、あるいは、子供には約0.005 mg/kg〜0.6 mg/kg、さらに好ましくは約0.025 mg/kg〜0.25 mg/kgの用量で投与される。
【００５５】
もう１つの実施形態では、上記インカドロナートは、大人の患者には１日当り約2.5mg、約5mg、約10mgまたは約30mgの用量で、あるいは１週間当り約15mg、約30mg、約60mg、または約210mgで、あるいは、子供には１日当り約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、あるいは１週間当り約0.25mg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、または約2.5mg/kgの用量で経口的に与えられる。
【００５６】
なおもう１つの実施形態では、本ビスホスホナートはミノドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。好ましくは、上記ミノドロナートは凡そ１〜３ヶ月おきに、あるいは単回用量として、0.25mg〜約30mgが投与される。さらに好ましくは、上記ミノドロナートは非経口的に且つ好ましくは凡そ３ヶ月おきに大人の患者には約0.25mg〜約12mgの用量で、あるいは子供には約0.005mg/kg〜約0.5mg/kgの用量で投与される。もう１つの実施形態では、上記ミノドロナートは、凡そ３ヶ月おきに大人の患者には約2mg、約4mg、約6mgまたは約8mgの用量で、あるいは子供には約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kgまたは約0.1mg/kgの用量で非経口的に投与される。上記ミノドロナートは、凡そ６ヶ月おきに大人の患者には約2mg、約4mg、約6mgまたは約8mgの用量で、あるいは子供には約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kgまたは約0.1mg/kgの容量で非経口的に投与してもよい。
【００５７】
さらに別の実施形態では、上記ミノドロナートは、凡そ１２ヶ月おきに大人の患者には約2mg、約4mg、約6mgまたは約8mgの用量で、あるいは子供には約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kgまたは約0.1mg/kgの容量で非経口的に投与される。さらなる実施形態では、上記ミノドロナートは、単回用量として大人の患者には約2mg、約4mg、約6mgまたは約8mgの用量で、あるいは子供には約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kgまたは約0.1mg/kgの容量で非経口的に投与される。あるいは、上記ミノドロナートは経口的に与えてもよい。
【００５８】
別の実施形態では、本ビスホスホナートはクロドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。上記クロドロナートは、大人には１日当り約400mg〜2400mgの用量範囲で、または子供には50mg/kg〜250mg/kgの用量範囲で経口的に与えられ、あるいは、150mg〜300mgの用量範囲で、または子供には1mg/kg〜5 mg/kgの用量範囲で、2〜5日間毎日繰り返し、そして必要なだけ繰り返し、可能なら１〜６ヶ月おきに経静脈的に投与される。
【００５９】
別の実施形態では、本ビスホスホナートはエチドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。上記エチドロナートは約100〜400mg（１日当り5〜20mg/kg）の用量範囲で、または子供には5〜20mg/kgの用量範囲で経口的に与えられる。
【００６０】
別の実施形態では、本ビスホスホナートはチルドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。上記チルドロナートは、大人には１日当り約400mgの用量範囲で、あるいは子供には１日当り5〜20mg/kgの用量範囲で経口的に与えられる。
【００６１】
別の実施形態では、本ビスホスホナートはオルパドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。上記オルパドロナートは大人には１日当り約50〜400mgの用量範囲で、あるいは子供には1mg/kg〜10mg/kgの用量範囲で経口的に与えられるか、または1mg〜20mgの用量範囲で、あるいは子供には0.1mg/kg〜0.5mg/kgの用量範囲で、１〜３ヶ月おきに経静脈的に投与される。
【００６２】
さらに別の実施形態では、本ビスホスホナートはネリドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである。もう１つの実施形態では上記ネリドロナートは、大人には10mg〜100mgの用量範囲で非経口的に与えられ、あるいは子供には0.1〜2mg/kgの用量範囲で経静脈的に１〜３ヶ月おきに与えられる。
【００６３】
別の実施形態では本医薬はEB-1053である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
例示のみを目的として、本発明の好ましい実施形態を添付の図面を参照して記載する。
【００６５】
本発明は、図１に示す式を有するビスホスホナートの使用に関するものであり、同式中R1およびR2を変えるとビスホスホナートに色々な効能およびその他の特性を付与する。
【００６６】
本発明は、関節近辺の骨および軟骨を冒す骨壊死などの骨壊死の新規な薬理学的治療に関する。例えばゾレドロン酸のような少なくとも１種のビスホスホナートの治療的に有効な用量を投与することにより、破骨細胞の活動が低下し壊死性骨の崩壊を遅らせることができ、同時に新骨の鉱質沈着の増加により、機械的完全性の改善された新骨によるその修復工程が加速され、その結果冒された骨および軟骨の崩壊の程度が小さくなる。これによって関節または骨の変形のリスクが低くなり、さらに痛みおよび変形性関節炎の発症のリスクが低くなる。
【００６７】
ビスホスホナートは長期間治療的有効性が持続することが知られている。それゆえ、冒された骨の骨走査画像により明示されるように、それに関する血液供給が壊死性部位に戻ると壊死性骨が循環ビスホスホナートの取り込みを始める。次いでビスホスホナートの保護および修復作用が始まり、その結果ビスホスホナート治療に応答して高度に鉱質沈着された新骨がつき壊死性骨の虚脱を遅延する。この高度に鉱質沈着された新骨は、冒された関節の機械的完全性を改善する。
【００６８】
他の研究によると、本研究で用いた用量範囲においてはゾレドロン酸は血管新生を阻害すると報告されておりxxvi、従って骨壊死の治療において有益な補助剤であるとは期待できないと考えられる。本発明者の以前の結果、すなわちウサギの伸延骨形成においてゾレドロン酸の投与はカルス形成、鉱質沈着および強度を増加させたことは、これらの観察と一致しないxxvii。これは、血管新生は骨形成において重要な要素であるという理解に基づいている。この実験を計画するのに用いた仮説は、ビスホスホナート治療はアンチ(抗)吸収の効果およびプロ(促)骨芽細胞の効果のいずれをも生じるという知識に基づいていた。骨芽細胞に対するビスホスホナートの正の効果は今では広く知られており、それは破骨細胞以外にも作用するxxviii, xxix。従ってビスホスホナート治療は、新骨形成を増大しまた骨壊死からの崩壊を防ぎ、例えば大腿骨頸、距骨頸または舟状骨などの骨壊死し易い骨折の解決策となる可能性がある。
【００６９】
図２に１つの例を示す。レントゲン写真(A)は、このレントゲン写真を撮る６ヶ月前にペルテス病と診断された7歳の少年の股関節を示す。レントゲン写真(B)は、このレントゲン写真を撮る１２ヶ月前にペルテス病と診断された第２の少年の股関節を示す。ペルテス病の進行の根底にある次のような典型的な特徴を見ることができる。骨端（成長しつつある大腿骨頭）10が明らかに壊死性である。壊死性骨端中の高度に鉱質沈着した骨が種々の内因性メディエータに応答して吸収されつつあり、その結果その機械的完全性が破られ、そして崩壊しつつある。壊死性骨吸収と合わせて、恐らく同じメディエータによる骨幹端骨11（骨幹の内側の骨で、特に骨端もしくは成長板と隣接する領域）の吸収が起っている。これは成長板12の構造的支持を取り去ることになり、間もなく崩壊が起り解体され、大腿骨頭10の成長および回復の可能性を制限するものとなる。大腿骨頭10の側面における新骨形成は、機械的完全性がほとんど無く質が良くない。それは時間とともに関節からゆっくりと吸い出されて大腿骨頭10にサドル形状を残している。
【００７０】
ビスホスホナートの治療的に有効な量を投与すると、この壊死性骨の吸収および崩壊を遅らせ、骨幹端骨の吸収を制限しそして骨端の側部での新骨形成における鉱質含有量の増大を促進すると思われる。壊死性骨の崩壊を防ぐことによりまた新骨の機械的完全性を増すことにより、大腿骨頭のより球形の形状が維持されると考えられる。ペルテス病の予後は大腿骨頭の球状度で直接分かるのでxxx、ビスホスホナートの治療的に有効な量の投与は、ペルテス病の患者に顕著に改善された結果をもたらす可能性がある。
【実施例】
【００７１】
実施例１
以下の実施例は、壊死性骨に対するビスホスホナートの効果を観察することができる過程について要点をまとめたものである。
【００７２】
24匹のメス14週齡ウイスターラットに外傷性骨壊死のモデル実験を行った。これらラットを、大腿骨頭への血液供給を途絶することを意図した手術のあと６週間追跡した。この６週間の時点というのは、このモデル実験において大腿骨頭の崩壊が起こることが知られている時点1として選んだ。アニマル・エシックスの認可を受けた。
【００７３】
以下の計画表に従いラットをロット４の３つのグループにランダムに分けた。コントロールは皮下経路により生理食塩水（S）注射のみをした。後で処置したラットには、手術前は生理食塩水のみを与えたが、手術後は１週目および4週目に皮下注射により市販品のゾレドロン酸（ZA）（Novartis）を0.1 mg/kg投与した。前・後で処置したラットは３つの時点全てにおいてゾレドロン酸0.1 mg/kgを与えた。
【化１】
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【００７４】
時間ゼロの時点で同じ手術を各ラットに行った。麻酔の前に全ラットを正確に秤量した。手術および覚醒の間ラットを温かく保った。麻酔はケタミン[Ketamine]75mg/kgとキシラジン[Xylazine]10mg/kgの混合物で行った。投与直前に同じシリンジ中で医薬品を混合し、そして100g BW IM当り0.2mLを与えた。5〜10分以内に感応が起った。
【００７５】
右下肢端の滅菌準備および剃毛のあと、股関節に開放アプローチを作った。関節包を開き、そして右大腿骨頭を寛骨臼から脱臼させた。大腿円靭帯を分離し、この源からの血液供給を途絶させた。全大腿骨頸をビクリル[vicryl]縫合糸で研摩することにより軟組織を無くした。これにより、大腿骨頸を経て大腿骨頭に供給を行っていた側部骨端動脈および他の血管が途絶された。
【００７６】
ラットはラット用ペレットおよび水が自由に許されそして4匹のグループでかごの中で飼った。
【００７７】
4週目および5週目にデュアル蛍光標識を施与した：4週目にデメクロサイクリン30 mg/kgを腹腔内に投与し、そして5週目にカルセイン20mg/kgを腹腔内に投与した。回収された検体に骨シンチグラフィを行えるよう摘出の１時間前に70 MBq Tc99 MDPを皮下投与した。
【００７８】
摘出の後、右および左近位大腿骨を回収し、4%パラホルムアルデヒドで固定した。レントゲン写真をFaxitron Shielded Cabinet X-Ray System（Hewlett Packard, McMinnville, OR）で高品位フィルムに左右対にして撮った。レントゲン写真画像をデジタル化し、離散化タブレット（GTCO CalComp, Inc., Columbia, MD)に連結されたBioquant画像解析システム（R&M Biometrics Inc., Nashville, TN）により解析した。大腿骨頭骨の面積、高さおよび幅を記録し、反対側のと比較した。シンチグラフィ走査図を4mmのアパチャーピンホールを使って撮った。BMDおよびBMCをpDEXA Sabreスキャナー（Norland, Ft Atkinson WI）で測定した。
【００７９】
検体をレジン包埋し、脱石灰することなく切片を作成した。大腿骨頭を通る冠状切片（6ミクロン）を切り取った。切片をフォン・コッサ染色法で染色して小柱の骨容量および構造を評価した。蛍光標識を撮像し、骨形成を評価するためには染色していない切片に対して蛍光顕微鏡を用いた。
【００８０】
コントロール用ラット１匹が死に、取り換えなかったので、解析用には近位大腿骨23対が残った。
【００８１】
結果
図３に代表的なレントゲン写真を示す。各近位大腿骨のレントゲン写真の全セットを図４に示す。この図では、右側の列は生理食塩水のグループのものであり、真中の列は後処置グループのものであり、左側の列は前後処置のグループのものである。右股関節を手術し、左股関節はしていない。
【００８２】
形態論的には、後処置のグループにおいては幾分かの大腿骨頚の吸収は別として骨構造はよく維持されている。前後処置のグループでは、大腿骨頭はほぼ完全に維持されている。
【００８３】
生理食塩水のグループの大腿骨頭は、Bioquant画像解析システムにより測定された手術を行わなかった側に対するパーセントとしてはより小さいものであった（表１）。手術を行った生理食塩水のグループの大腿骨頭は反対側（手術を行わなかった股関節）の63%に減少していた。この減少は、処置した両方のグループを、生理食塩水で処置し手術を行わなかったコントロールと比較した場合、大幅に減っている（差異分析：p＜0.01）。大腿骨頭の最も高い維持は前後処置グループ（85%）においてであったが、後処置グループ（79%）もコントロールよりもなお大変よく維持されていた（t 試験：p＜0.01）。
【表１】
2004527479.tif 000003
【００８４】
DEXA走査分析によりコントロールグループに比べて処置グループの大腿骨頭BMDおよびBMCが、手術をしていない側のコントロールと同じまたは近い値に維持され、大きく増大している（差異分析：P＜0.01）ことが示された（表 II）。本発明者の以前の実験において強度はBMCとよく相関することを見出しており、この場合それは生理食塩水グループではほぼ３分の１に低下していた。
【００８５】
図５に示すとおり、骨シンチグラフィにより、手術をした側が手術をしていない側と比べて全ての場合で取り込みが増大しており、完全な血管再生が示された。この図において、右の列は生理食塩水のグループのもので、真中の列は後処置のグループのもので、左の列は前後処置のグループのものである。右の股関節に手術を行い、左には行っていない。
【００８６】
組織学的検討により、処置グループの双方においても骨構造が維持されていたが、手術をしたコントロールではその骨端の相当量が吸収され且つそれは広くて平らであることが示された（図６）。
【００８７】
また処置グループでは関節軟骨もよりよく維持されていた（図７）。術前後処置ラットはトルイジンブルー染色でぶ厚い関節軟骨を示し、併せてさらなる軟骨成長を伴っていたが、本無血管傷害に二次的なものとして骨化は遅れたものであった。関節軟骨は、術後処置の検体および手術をしていない検体では同等のように見えたが、コントロール検体では軟骨が薄く且つ僅かしか染色されていない領域が多くあり最も悪いものであった。
【００８８】
テトラサイクリン標識により、骨形成が、全てのグループにおいて4週目で戻っていたことが示された（図８）。手術をしたコントロールでは骨形成は血色の良いものであったが（右上の図）、６週目までにはその大きな吸収は修復されていなかった。後処置の大腿骨頭における骨形成は手術をしていないコントロールのものと似たものであった（左下の図）。前後処置のラット（右下の図）は、4週目と5週目の間で、骨が高密度について骨を形成する表面がほとんど無く、はっきりとは分かるがより少ない量の骨形成を示した。手術をした検体の骨端軟骨には骨形成の跡は見られなかった。
【００８９】
考察
ゾレドロン酸の投与は骨端破壊を減らした（抗吸収効果）のみならず、新骨形成および、生育し得る維持された骨端につながる鉱質沈着を可能とさせた。処置したグループでは関節軟骨の維持も明白であった。
【００９０】
後処置のグループでは大腿骨頸が部分的に吸収されていた。これは、前後処置のグループでは同じ程度には見られなかったので、ゾレドロン酸を投与する以前の週に起ったと思われる。
【００９１】
広く書かれている本発明の精神または範囲を逸脱することなく特定の実施形態において示したように、本発明に対し多数の変形および／または改変を行い得ることは当業者には理解されるところである。従って、本発明の実施形態は全ての面において説明のためのものであって限定のためのものではないと考えるべきである。
【００９２】
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【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】ビスホスホナートの１つの類の一般式である。
【図２】ペルテス病と診断された患者のレントゲン写真である。
【図３】実施例１のラットの近位大腿骨の代表的なレントゲン写真のセットである。
【図４】実施例１の各ラットの近位大腿骨のX線図のセットである。
【図５】実施例１の各ラットの近位大腿骨の血管再生を示すTC 99骨走査図のセットである。
【図６】実施例１のラットの近位大腿骨の骨構造の保存を示すVon Kossa非脱灰組織学スライドのセットである。
【図７】実施例１のラットの関節軟骨の保存を示すトルイジンブルー組織学スライドのセットである。
【図８】実施例１のラットのグループの近位大腿骨における骨形成活動を示す蛍光発光組織学スライドのセットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年4月30日(2003.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨壊死の治療に使用される、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬。
【請求項２】
離断性骨軟骨炎の治療に使用される、少なくとも1種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬。
【請求項３】
前記ビスホスホナートがゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記ビスホスホナートが、パミドロナート、アレンドロナート、エチドロナート、クロドロナート、リセドロナート、チルドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、オルパドロナート、ネリドロナート、EB-1053、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルから構成される群から選択される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
大腿骨頭、遠位大腿骨、近位脛骨、距骨もしくは他の足根骨、中足骨頭、上腕骨頭もしくは近位上腕骨、小頭上腕骨もしくは遠位上腕骨、橈骨頭、舟状骨、月状骨もしくは他の手根骨を冒している骨壊死または離断性骨軟骨炎の治療に使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記骨壊死がペルテス病と診断された子供に現れる骨壊死の治療に使用される請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎および／またはそのような疾患に関連する合併症のリスクのある患者の治療に使用される請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
患者に経静脈的、経口的、皮下的、筋内的、経皮的、または局所的に、あるいは該患者の標的治療部位に局所的に投与される請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬および適切なキャリア。
【請求項１０】
前記キャリアが、骨移植片代用物もしくはエキステンダー、または自系もしくは他系の骨移植片を含んでいる請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
骨形成タンパク質および／または成長因子をさらに含んでいる請求項９または１０に記載の医薬。
【請求項１２】
前記骨形成タンパク質が、骨形成タンパク質 7（OP-1）、骨形成タンパク質 2（BMP 2）および骨形成タンパク質 4（BMP 4）から構成される群から選択される請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
形質転換成長因子ベータ、および／またはインスリン様増殖因子-1もしくは-2、および／または線維芽細胞増殖因子1もしくは線維芽細胞増殖因子2をさらに含んでいる請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記ビスホスホナートが、0.25mg〜12mgの単位用量のゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項３に記載の医薬。
【請求項１５】
前記ビスホスホナートが、15〜90mgの単位用量のパミドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項１６】
前記ビスホスホナートが、2.5mg〜50mgの単位用量のアレンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項１７】
前記ビスホスホナートが、2.5mg〜60mgの単位用量のリセドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項１８】
前記ビスホスホナートが、0.25mg〜30mgの単位用量のイバンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項１９】
前記ビスホスホナートが、0.25mg〜30mgの単位用量のインカドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２０】
前記ビスホスホナートが、0.25mg〜30mgの単位用量のミノドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２１】
前記ビスホスホナートが、200mg〜2400mgの単位用量のクロドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２２】
前記ビスホスホナートが、100mg〜800mgの単位用量のエチドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２３】
前記ビスホスホナートが、200mg〜800mgの単位用量のチルドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２４】
前記ビスホスホナートが、50mg〜400mgの単位用量のオルパドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２５】
前記ビスホスホナートが、10mg〜100mgの単位用量のネリドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項４に記載の医薬。
【請求項２６】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎の患者を治療する方法であって、該方法が、該患者に、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を投与する段階を含んでいる上記方法。
【請求項２７】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎のリスクのある患者の該疾患を予防する方法であって、該方法が、該患者に、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を投与する段階を含んでいる上記方法。
【請求項２８】
前記ビスホスホナートが、ゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩もしくはエステルである請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ビスホスホナートが、パミドロナート、アレンドロナート、エチドロナート、クロドロナート、リセドロナート、チルドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、オルパドロナート、ネリドロナート、EB-1053、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルから構成される群から選択される、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬が患者に経静脈的に投与される請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬が患者に経口的、皮下的、筋内的、経皮的、または局所的のいずれかで投与される請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記医薬が標的治療部位に局所的に投与される請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬が中心除圧術の前、その時、またはその後に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記医薬が骨移植術の前、その時、またはその後に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬が血管柄付き骨移植術の前、その時、またはその後に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記医薬が局所送達システムと一緒に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記局所送達システムが、骨移植片代用物もしくはエキステンダー、または自系もしくは他系の骨移植片である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記局所送達システムが骨形成タンパク質をさらに含んでいる請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記骨形成タンパク質が、骨形成タンパク質 7（OP-1）、骨形成タンパク質 2および骨形成タンパク質 4から構成される群から選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記局所送達システムが、形質転換成長因子ベータ、および／またはインスリン様増殖因子-1もしくは-2、および／または線維芽細胞増殖因子1もしくは線維芽細胞増殖因子2をさらに含んでいる請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ビスホスホナートゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルを、最長３ヶ月おきに、大人の患者には0.25mg〜12mgの範囲で、または子供の患者には0.005mg/kg〜0.5mg/kgの範囲で、非経口的に投与する請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルを４週間おきに、６週間おきにまたは２ヶ月おきに投与する請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記ビスホスホナートゾレドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルを１２ヶ月おきに投与する請求項２８に記載の方法。
【請求項４４】
前記ゾレドロン酸を単回投与として非経口的に投与する請求項２８に記載の方法。
【請求項４５】
前記ビスホスホナートが、大人の患者に１〜６ヶ月おきに15〜90mgの範囲で、または子供に１〜６ヶ月おきに0.25mg/kg〜3.0mg/kgの範囲で非経口的に投与されるパミドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項４６】
前記ビスホスホナートが、大人の患者に対し１日当り2.5mg〜50mgもしくは１週間当り10mg〜300mg、または子供に１日当り0.05mg/kg〜1.0mg/kgもしくは１週間当り0.2mg/kg〜6.0mg/kgの用量範囲で経口的に投与されるアレンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項４７】
前記アレンドロナートを１〜３ヶ月おきに、または単回投与として0.25mg〜30mgの範囲で非経口的に投与する請求項２９に記載の方法。
【請求項４８】
前記ビスホスホナートが、大人の患者に対し１日当り2.5mg〜60mgもしくは１週間当り10mg〜300mg、または子供に１日当り0.05mg/kg〜1.0mg/kgもしくは１週間当り0.25mg/kg〜7.0mg/kgの用量範囲で経口的に投与されるリセドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項４９】
前記ビスホスホナートが、１〜３ヶ月おきに、または単回投与として0.25mg〜30mgの用量範囲で非経口的に投与されるイバンドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５０】
前記イバンドロナートを、大人の患者に１日当り2.5mg〜30mgもしくは１週間当り15mg〜210mg、または子供に１日当り0.05mg/kg〜0.5mg/kgもしくは１週間当り0.25mg/kg〜2.5mg/kgの用量範囲で経口的に投与する請求項２９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ビスホスホナートが、１〜３ヶ月おきにもしくは単回投与として投与される、大人の患者に0.25mg〜30mg、または子供に0.005mg/kg〜0.6mg/kgの用量範囲で非経口的に投与されるインカドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ビスホスホナートが、１〜３ヶ月おきに、または単回投与として0.25mg〜30mgの用量範囲で非経口的に投与されるミノドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ビスホスホナートが、１日当り400mg〜2400mgの用量範囲で経口的に投与される、または2〜５日間繰り返し毎日150mg〜300mgの用量範囲で経静脈的に投与されるクロドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５４】
前記ビスホスホナートが、子供に１日当り100mg〜400mgもしくは１日当り5mg〜20mg/kgの用量範囲で経口的に投与されるエチドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５５】
前記ビスホスホナートが、大人に１日当り400mg、または子供に１日当り5mg〜20mg/kgの用量で経口的に投与されるチルドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５６】
前記ビスホスホナートが、大人に１日当り50mg〜400mg、または子供に1mg/kg〜10mg/kgの用量範囲で経口的に投与される、または１〜３ヶ月おきに大人に1mg〜20mg、または子供に0.1mg/kg〜0.5mg/kgの用量範囲で経静脈的に投与されるオルパドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５７】
前記ビスホスホナートが、大人に10mg〜100mgの用量範囲で非経口的に投与されるネリドロナートまたはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルである請求項２９に記載の方法。
【請求項５８】
骨壊死の治療用医薬の製造のための、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬の使用。
【請求項５９】
離断性骨軟骨炎の治療用医薬の製造のための、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬の使用。
【請求項６０】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎の発症のリスクのある患者の治療に好適な医薬の製造のための、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬の使用。
【請求項６１】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎に伴う軟骨破壊もしくは軟骨融解の予防用に使用される、少なくとも1種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬。
【請求項６２】
骨壊死および／または離断性骨軟骨炎に伴う軟骨破壊もしくは軟骨融解の予防方法であって、該方法が、患者に、少なくとも１種のビスホスホナートから構成される群から選択される医薬を投与する段階を含んでいる上記予防方法。
【国際調査報告】
2004527479.tif 000047
2004527479.tif 000048
2004527479.tif 000049