(57)【要約】本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、異脂血症、障害されたグルコース耐性、インスリン耐性、肥満症およびβ−細胞アポトーシスを治療する方法に関する。さらに詳しくは、本発明の方法および使用は、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体の投与と非チアゾリジンジオンペルオキシソーム増殖活性化レセプター （ＰＰＡＲ） リガンドとの組み合わせの投与に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを治療が必要な患者に投与することを含んでなる、１型糖尿病、２型糖尿病または異脂血症を治療する方法。
【請求項２】
有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを治療が必要な患者に投与することを含んでなる、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症またはβ−細胞アポトーシスを治療する方法。
【請求項３】
有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを治療が必要な患者に投与することを含んでなる、被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、またはβ−細胞の増殖を刺激する方法。
【請求項４】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体が、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが、β−アリール−α−オキソ置換アルキルカルボン酸、またはその塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸、またはその塩である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体がＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） であり、そして前記非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸またはその塩である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの投与をさらに含んでなる養生法でＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体を投与する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを共投与する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体が非経口的薬剤である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが経口的薬剤である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを最適より少い投与量で投与する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体の投与量が、０．５ μｇ／ｋｇ／日〜５ μｇ／ｋｇ／日である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの投与量が、０．０１ ｍｇ／日〜１０ ｍｇ／日、好ましくは０．１ ｍｇ／日〜３ ｍｇ／日、最も好ましくは２ ｍｇ／日より少ない、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
相乗作用を生成するために十分な量および時間で前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを投与する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
治療が必要な患者における１型糖尿病、２型糖尿病または異脂血症を治療するための１または２以上の薬剤を製造するためのＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの使用。
【請求項１７】
治療が必要な患者における障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症またはβ−細胞アポトーシスを治療するための１または２以上の薬剤を製造するための、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの使用。
【請求項１８】
被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、または治療が必要な患者におけるβ−細胞の増殖を刺激するための、１または２以上の薬剤を製造するためのＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの使用。
【請求項１９】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体がＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
前記非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが、β−アリール−α−オキソ置換アルキルカルボン酸、またはその塩である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが、 （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸またはその塩である、請求項１６〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体がＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） であり、そして前記非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸、またはその塩である、請求項１６〜２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの投与をさらに含んでなる養生法でＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体を投与する、請求項１６〜２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを共投与する、請求項１６〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体が非経口的薬剤である、請求項１６〜２４のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
前記非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが経口的薬剤である、請求項１６〜２５のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを最適より少い投与量で投与する、請求項１６〜２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体の投与量が、０．５ μｇ／ｋｇ／日〜５ μｇ／ｋｇ／日である、請求項１６〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
前記非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの投与量が、０．０１ ｍｇ／日〜１０ ｍｇ／日、好ましくは０．１ ｍｇ／日〜３ ｍｇ／日、最も好ましくは２ ｍｇ／日より少ない、請求項１６〜２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
相乗作用を生成するために十分な量および時間でＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを投与する、請求項１６〜２９のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩を治療が必要な患者に投与することを含んでなる、１型糖尿病、２型糖尿病または異脂血症を治療する方法。
【請求項３２】
有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩を治療が必要な患者に投与することを含んでなる、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症またはβ−細胞アポトーシスを治療する方法。
【請求項３３】
有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩を治療が必要な患者に投与することを含んでなる、被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、またはβ−細胞の増殖を刺激する方法。
【請求項３４】
ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体が、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である、請求項３１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
治療が必要な患者における１型糖尿病、２型糖尿病または異脂血症を治療するための１または２以上の薬剤を製造するための、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩の使用。
【請求項３６】
治療が必要な患者における障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症またはβ−細胞アポトーシスを治療するための１または２以上の薬剤を製造するためのＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの使用。
【請求項３７】
被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、または治療が必要な患者におけるβ−細胞の増殖を刺激するための、１または２以上の薬剤を製造するためのＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩の使用。
【請求項３８】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体が、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である、請求項３５〜３７のいずれかに記載の使用。
【請求項３９】
有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量のピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから成る群から選択されるインスリン増感物質を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、１型糖尿病、２型糖尿病または異脂血症を治療する方法。
【請求項４０】
有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量のピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから成る群から選択されるインスリン増感物質を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症またはβ−細胞アポトーシスを治療する方法。
【請求項４１】
有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量のピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから成る群から選択されるインスリン増感物質を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、またはβ−細胞の増殖を刺激する方法。
【請求項４２】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体がＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である、請求項３９〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
治療が必要な患者における１型糖尿病、２型糖尿病または異脂血症を治療するための１または２以上の薬剤を製造するための、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体およびピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから成る群から選択されるインスリン増感物質の使用。
【請求項４４】
治療が必要な患者における障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症またはβ−細胞アポトーシスを治療するための１または２以上の薬剤を製造するための、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体およびピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから成る群から選択されるインスリン増感物質の使用。
【請求項４５】
被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、または治療が必要な患者におけるβ−細胞の増殖を刺激するための１または２以上の薬剤を製造するためのＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体およびピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから成る群から選択されるインスリン増感物質の使用。
【請求項４６】
前記ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体が、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である、請求項４３〜４５のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、異脂血症、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症およびβ−細胞アポトーシスを治療する方法に関する。さらに詳しくは、本発明の方法および使用は、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体の投与と非チアゾリジンジオンペルオキシソーム増殖活性化レセプター （ＰＰＡＲ） リガンドとの組み合わせの投与に関する。
【０００２】
発明の背景
糖尿病は、インスリンの不十分な産生および利用から生ずる高血糖症および糖尿により特徴づけられる炭水化物代謝障害である。糖尿病は先進国における人口の大部分の生命・生活の質に重大な影響を与える。インスリンの不十分な産生は１型糖尿病であり、そしてインスリンの不十分な利用は２型糖尿病である。
【０００３】
異脂血症、すなわち、血漿中のリポタンパク質の異常なレベルは糖尿病患者の間でしばしば発生する。典型的には、異脂血症は血漿トリグリセリドの増加、低いＨＤＬ （高密度リポタンパク質） コレステロール、ＬＤＬ （低密度リポタンパク質） コレステロールの正常〜高いレベル、および血液中の小さい、密な、ＬＤＬ （低密度リポタンパク質） 粒子のレベルの増加により特徴づけられる。異脂血症は糖尿病被検体の間で冠状動脈事象および死亡の発生率増加に寄与する主要な因子の１つである。疫学的研究において、非糖尿病被検体と比較したとき、糖尿病被検体の間で冠状動脈性死亡が数倍増加することによって、これは確認された。いくつかのリポタンパク質異常が糖尿病被検体の間で記載された。
【０００４】
インスリン抵抗性は、幅広い範囲の濃度にわたってインスリンの生物学的作用を示すインスリンの能力を減少させる。インスリン抵抗性において、体はこの欠陥を補償するために異常に多い量のインスリンを分泌し、グルコース耐性が障害された状態が発生し、糖尿病の臨床的状態を生ずる。インスリン作用の欠陥を補償できないと、血漿グルコース濃度は回避不可能に上昇し、糖尿病の臨床的状態を生ずる。インスリン抵抗性および相対的に高いインスリン血症は、肥満症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および２型糖尿病に寄与する役割を有する。インスリン抵抗性と肥満症、高血圧症およびアンギナとの関連性は、共通の病原性連鎖としてインスリン抵抗性を有する症候群、症候群Ｘとして記載された。
【０００５】
アポトーシスは、正常の発生の間に起こる外因性および内因性信号により調節される、細胞の自己破壊の活性なプロセスである。アポトーシスは膵臓内分泌β−細胞の調節において主要な役割を演ずることが十分に証明された。成体哺乳動物において、特定の状態、例えば、妊娠および肥満症において正常糖血の維持にインスリン産生を適合させるために、β−細胞塊は動的に変化されるという証拠が増加している。
【０００６】
β−細胞塊のコントロールは、細胞の増殖、成長およびプログラムされた細胞死 （アポトーシス） 間の微妙なバランスに依存する。このバランスの崩壊はグルコースホメオスタシスの障害に導くことがある。例えば、β−細胞増殖速度が減少したとき、グルコース不耐性が老化とともに発生することは注目に値し、ヒト剖検の研究において、非糖尿病患者と比較して非インスリン依存性真性糖尿病の患者におけるβ−細胞塊の４０〜６０％の減少が反復して示された。インスリン抵抗性は肥満症の不変の付随的性質であるが、２型糖尿病の開始点である、インスリン要求増加をβ−細胞が満足することができなくなるまで、正常糖血は補償的高インスリン血症により維持されることが一般に認められている。
【０００７】
糖尿病に関連する多数の異常を治療する試みは、異なる患者におけるこれらの異常を扱うために、いくつかの抗糖尿病薬剤の投与を促進した。抗糖尿病薬剤の例は、タンパク質、例えば、インスリンおよびＧＬＰ−１、および小分子、例えば、インスリン感作物質、インスリン分泌促進物質および食欲調節化合物である。
【０００８】
ヒトＧＬＰ−１は、端部回腸、膵臓および脳において、なかでもＬ−細胞中で合成される、プレプログルカゴンに由来する３７アミノ酸残基のペプチドである。ＧＬＰ−１は、グルコース代謝および胃腸管の分泌および代謝において調節機能を有する、重要な腸ホルモンである。ＧＬＰ−１ （７−３６） アミド、ＧＬＰ−１ （７−３７） およびＧＬＰ−２へのプレプログルカゴンのプロセシングは主としてＬ−細胞中で起こる。簡単な系を使用して、このペプチドのフラグメントおよび類似体を記載する。
【０００９】
こうして、例えば、Ｇｌｙ８−ＧＬＰ−１ （７−３７） は、アミノ酸残基Ｎｏ． １〜６を欠失させ、位置８における天然に存在するアミノ酸残基 （Ａｌａ） をＧｌｙで置換することによって、ＧＬＰ−１から形式的に誘導されるフラグメントを表示する。Ｌｙｓ３４（Ｎε−テトラデカノイル）−ＧＬＰ−１（７−３７） は、位置３４におけるＬｙｓ残基のε−アミノ基がテトラデカノイル化されているＧＬＰ−１（７−３７） である。ＰＣＴ公開ＷＯ ９８／０８８７１およびＷＯ ９９／４３７０６には、親油性置換基を有する、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体が開示されている。ＧＬＰ−１類似体のこれらの安定な誘導体は、対応するＧＬＰ−１類似体に比較して、遅延した作用プロファイルを有する。
【００１０】
β−アリール−α−オキソ置換アルキルカルボン酸 （ＰＣＴ公開ＷＯ ９９／１９３１３） およびアゾリジンジオン （ＰＣＴ公開ＷＯ ９７／４１０９７） は、抗糖尿病剤として有用なインスリン感作物質である。これらの化合物の例は、例えば、 （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸 （ＰＣＴ公開ＷＯ ００／５０４１４） および５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン （ＰＣＴ公開ＷＯ ９７／４１０９７） である。これらの化合物は、例えば、２型糖尿病、障害されたグルコース耐性、異脂血症、および肥満症の治療および／または予防に有用である。
【００１１】
ＰＣＴ公開ＷＯ ００／７８３３３には、ＮＩＤＤＭの治療のためにＧＬＰ−１およびチアゾリジンジオンを共投与することが記載されている。チアゾリジンジオンの副作用は減少すると記載され、そしてＧＬＰ−１とチアゾリジンジオンとの組み合わせの相乗作用が主張されている。
ＧＬＰ−１類似体の誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの組み合わせ治療は両方の化合物の利益を運搬すると同時に、各化合物に関連する副作用を減少させる。こうして、個々の化合物の治療的利益と同時に副作用を減少させることが要求されている。
【００１２】
発明の要約
本発明の１つの目的は、１型糖尿病、２型糖尿病または異脂血症の治療または予防において効果的に使用できる方法を提供することである。
本発明の他の目的は、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症またはβ−細胞アポトーシスの治療または予防において効果的に使用できる方法を提供することである。
本発明のそれ以上の目的は、被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、またはβ−細胞の増殖を刺激する方法を提供することである。
【００１３】
本発明は、有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを治療が必要な患者に投与することを含んでなる、１型糖尿病、２型糖尿病、異脂血症、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症およびβ−細胞アポトーシスを治療する方法を包含する。
本発明は、さらに、有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを治療が必要な患者に投与することを含んでなる、被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、またはβ−細胞の増殖を刺激する方法を包含する。
【００１４】
本発明の１つの態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体はＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である。
本発明の他の態様において、非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドは （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸、またはその塩である。
本発明のなお他の態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを最適以下の投与量で投与する。
本発明のなお他の態様において、相乗作用を生成するために十分な量および時間でＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを投与する。
【００１５】
発明の詳細な説明
ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体は、後述する方法により決定して、人間における少なくとも１０時間のｉｎ ｖｉｖｏ血漿排除半減期を示すＧＬＰ−１類似体またはその誘導体である。ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体の例は、ＷＯ ９８／０８８７１およびＷＯ ９９／４３７０６中に見出すことができる。人間においてある化合物の血漿排除半減期を決定する方法は次の通りである：化合物を等張緩衝液、ｐＨ ７．４、ＰＢＳまたは他の適当な緩衝液中に溶解する。投与量を末梢に、好ましくは腹部または上大腿に注射する。
【００１６】
活性化合物を測定するための血液試料を頻繁な間隔で、末端排除部分をカバーするために十分な期間採取する （例えば、前投与、投与後１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、２４ （第２日）、３６ （第２日）、４８ （第３日）、６０ （第３日）、７２ （第４日）、および８４ （第７日）時間）。活性化合物の濃度の決定は、Ｗｉｌｋｅｎ他、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４３（５１）：Ａ１４３、２０００に記載されているように実施する。商業的に入手可能なソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン２．１ （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国ノースカロライナ州カリー） を使用して、非分画化方法により各個々の被検体についての濃度−時間データから、誘導された薬物速度論的パラメーターを計算する。濃度−時間曲線の末端対数線形部分についての対数線形回帰により、末端排除速度定数を推定し、排除半減期の計算に使用する。
【００１７】
非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドは、ペルオキシソーム増殖活性化レセプター （ＰＰＡＲ）、例えば、サブタイプＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δに結合することによって、「脂肪センサー」として働いて２型糖尿病および異脂血症の治療における糖血調節およびインスリン感作に関係する分子を提供する。リガンド−ＰＰＡＲ相互作用のとき達成される正常糖血作用は、脂肪酸ホメオスタシスの調節により仲介されることがあり、このホメオスタシスは明らかにインスリン作用を増強させ、引き続いて末梢組織、例えば、筋肉および脂肪におけるグルコース利用を増加させ、肝臓のグルコース新生を抑制する。参照、Ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｅ （Ｒａｎｄｌｅ ＰＪ、Ｇａｒｌａｎｄ ＰＢ、Ｈａｌｅｓ ＣＮ、Ｎｅｗｓｈｏｌｍｅ ＥＡ． Ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ ｃｙｃｌｅ：ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ． Ｌａｎｃｅｔ １９６３：１：７８５−７８９。
【００１８】
糖尿病の治療において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの相乗作用が存在することが発見された。２つの化合物の相乗作用は、統計的解析により、２つの個々の化合物の作用の合計から生ずる加法的作用より大きい作用である。Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） と非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドとの組み合わせを使用するズッカー糖尿病脂肪 （Ｚｕｃｋｅｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｆａｔｔｙ） （ＺＤＦ） ラットの治療を、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） 単独、および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンド単独を使用するＺＤＦの対応する治療と比較した。実験結果の統計的解析により、非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドおよびＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） を使用する組み合わせ治療がＨｂＡ１ｃおよび２４時間の血漿グルコースプロファイルに対して深遠な相乗作用を有することを証明する、有意な相互作用が示された。
【００１９】
２つの化合物の強い相乗作用は、組み合わせ治療におけるこれらの化合物の投与量を単一化合物の治療における個々の化合物の最適投与量より下に低下させる。こうして、組み合わせた治療において同一の治療効果を得るために、より少ない投与量を必要とするので、個々の化合物の最適以下の投与量は副作用を減少させる。
【００２０】
したがって、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、異脂血症、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症およびβ−細胞アポトーシスを治療する方法に関する。この方法は、有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体の投与および有効量の非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの投与を含んでなる。２つの化合物は共投与することができるか、あるいは２つの薬剤として別々に投与することができる。さらに、第２化合物を使用することをさらに含んでなる養生法において、第１化合物を投与することができる。それゆえ、本発明によれば、唯一の条件はＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを使用するオーバーラップする治療期間が存在しなくてはならないことである。
【００２１】
第２面において、本発明は、被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、またはβ−細胞の増殖を刺激する方法に関する。この方法は、治療が必要な患者に有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体を投与しかつ有効量の非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを投与することを含んでなる。２つの化合物は共投与することができるか、あるいは２つの薬剤として別々に投与することができる。さらに、第２化合物を使用することをさらに含んでなる養生法において、第１化合物を投与することができる。それゆえ、本発明によれば、唯一の条件はＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを使用するオーバーラップする治療期間が存在しなくてはならないことである。
【００２２】
１つの態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体はＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である。Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） はＷＯ ９８／０８８７１に開示されている。
他の態様において、非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドはβ−アリール−α−オキソ置換アルキルカルボン酸である。
【００２３】
他の態様において、非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドは （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸、またはその塩である。 （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸、またはその塩はＷＯ ００／５０４１４に開示されている。この化合物の典型的な塩は、ＷＯ ００／６３１８９に開示されているアルギニン塩である。
【００２４】
他の態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体はＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） であり、かつ非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドは （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸、またはその塩である。
【００２５】
なお他の態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを患者に共投与する。２つの化合物を別々に処方された化合物として投与するか、あるいは両方の化合物を含んでなる１つの処方物として投与することができる。それ以上の態様において、非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを投与することをさらに含んでなる養生法において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体を投与することができる。好ましい態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体は非経口的薬剤である。他の好ましい態様において、非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドは経口的薬剤である。
【００２６】
なお他の態様において、１型糖尿病、２型糖尿病、異脂血症、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症および／またはβ−細胞アポトーシスを治療する方法は、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸の投与を含んでなる。なお他の好ましい態様において、１型糖尿病、２型糖尿病、異脂血症、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症および／またはβ−細胞アポトーシスを治療する方法は、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの投与を含んでなる。
【００２７】
なお他の態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを最適以下の投与量、すなわち、単一化合物の療法に最適な投与量よりも低い投与量で投与される。それ以上の態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドは、相乗作用を生成するために十分な量でかつ時間の間、好ましくは少なくとも４週間投与する。
被検体は好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【００２８】
本発明の他の面は、有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、またはその塩の投与を含んでなる、１型糖尿病、２型糖尿病、異脂血症、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症またはβ−細胞アポトーシスを治療する方法である。５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオンは、ＷＯ ９７／４１０９７に開示されている。
【００２９】
本発明の他の面は、有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量の５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、またはその塩の投与を含んでなる、被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、またはβ−細胞の増殖を刺激する方法である。他の好ましい態様において、５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、またはその塩をＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） と組み合わせて投与する。
【００３０】
本発明の他の面は、治療が必要な患者に有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量のピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから成る群から選択されるインスリン感作物質を投与することを含んでなる、１型糖尿病、２型糖尿病、異脂血症、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症またはβ−細胞アポトーシスを治療する方法である。インスリン感作物質ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンは商業的に入手可能である。
【００３１】
１つの態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体はＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である。
本発明の他の面は、被検体におけるβ−細胞の数を増加させ、被検体におけるβ−細胞のサイズを増加させ、またはβ−細胞の増殖を刺激する方法であり、この方法は治療が必要な患者に有効量のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および有効量のピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから成る群から選択されるインスリン感作物質を投与することを含んでなる。
【００３２】
１つの態様において、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体はＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） である。
この出願において、治療は疾患、症状、または障害を防除する目的で患者を管理または看護することであるとして定義され、活性化合物を投与して、症候または合併症の開始を防止し、または症候または合併症を軽減し、または疾患、症状、または障害を排除することを包含する。本発明の関係において、２つの化合物の共投与は２つの化合物を２４時間以内に投与することであるとして定義され、２つの化合物が１つの処方物で組み合わせるか否かにかかわらず、またはそれらが２つの別々の処方物であるかどうかにかかわらず、各々が２つの化合物の一方を含有する２つの薬剤の別々の投与を包含する。薬剤は薬学上活性な化合物の投与に適当な医薬組成物である。
【００３３】
投与経路は、活性化合物を適当なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路、例えば、経口的、経鼻的、経頬的、経肺的、経皮的または非経口的であることができる。
【００３４】
ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体、例えば、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） を含有する医薬組成物 （または薬剤）はこのような治療が必要な患者に非経口的に投与することができる。非経口的投与は注射器、必要に応じてペン様注射器による皮下、筋肉内または静脈内注射により実施することができる。選択的に、非経口的投与は注入ポンプにより実施することができる。それ以上のオプションは、経鼻的または経肺的噴霧の形態でＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体を投与するための粉末または液体であることができる組成物である。なおそれ以上のオプションとして、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体はまた経皮的に、例えば、パッチ、必要に応じてイオン導入パッチから、または経粘膜的に、例えば、経頬的に投与することができる。ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体を投与する前述の可能な方法は、本発明の範囲を限定するとして考慮すべきではない。
【００３５】
ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体、例えば、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） を含有する医薬組成物は、慣用技術により、例えば、下記の文献に記載されているようにして調製することができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９８５またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ第１９版、１９９５。
こうして、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体の注射可能な組成物は、成分を適当に溶解し、混合して所望の最終生成物を形成することを包含する薬学産業の慣用技術により調製することができる。
【００３６】
１つの手法によれば、例えば、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） を、調製すべき組成物の最終体積よりも幾分少ない量の水中に溶解する。等張化剤、保存薬および緩衝剤を必要に応じて添加し、溶液のｐＨ値を必要に応じて酸、例えば、塩酸、または塩基、例えば、水性水酸化ナトリウムの添加により調節する。最後に、溶液の体積を水で調節して、成分を所望濃度にする。
【００３７】
等張化剤の例は、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセロールである。
保存薬の例は、フェノール、ｍ−クレゾール、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエートである。
適当な緩衝剤の例は、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムである。
前述の成分に加えて、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体を含有する溶液はペプチドの溶解度および／または安定性を改良するために界面活性剤を含有することもできる。
【００３８】
本発明の１つの態様によれば、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体は注射による投与に適当な組成物の形態で提供される。このような組成物は直ぐに使用できる注射可能な溶液であるか、あるいは注射前に溶媒中に溶解しなくてはならない、ある量の固体組成物、例えば、凍結乾燥した生成物であることができる。注射可能な溶液は好ましくは約０．１ ｍｇ／ｍｌ以上、典型的には０．１ ｍｇ／ｍｌ〜５ ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．５ ｍｇ／ｍｌ〜５ ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体を含有する。
【００３９】
ＧＬＰ−１類似体の誘導体、例えば、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） は種々の疾患の治療において使用することができる。任意の患者について最適な投与レベル （有効投与量） は、治療すべき疾患および種々の因子、例えば、使用する特定のＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体の効能、患者の年齢、体重、肉体的活動、および食事療法、他の薬剤との考えられる組み合わせ、および症例の重症度に依存するであろう。
【００４０】
本発明の適用を通じて、有効投与量は患者の治療が有効であるために十分な投与量として定義される。薬学上活性な化合物の最適以下の投与量は、単一化合物の療法使用するとき、その化合物について最適な投与量よりも少ない投与量として定義される。
【００４１】
非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンド、例えば、 （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸、またはその塩を含有する医薬組成物 （または薬剤）はこのような治療が必要な患者に適当な投与形態で、例えば、経口的、経鼻的、経肺的、経頬的または経皮的に投与することができる。非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの好ましい投与経路は経口的である。非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドを含有する医薬組成物は、慣用技術により、例えば、下記の文献に記載されているようにして調製することができる： Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ第１９版、Ｇｅｎｎａｒｏ編者、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン、１９９５。
【００４２】
例えば、 （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸の典型的な組成物は、薬学上許容される賦形剤に関連する本発明の結晶質化合物を包含する。賦形剤は担体または希釈剤であることができる。また、この化合物は担体で希釈し、または担体内に包むことができる。担体はカプセル、袋、紙または他の容器の形態であることができる。組成物の調製において、医薬組成物を調製する慣用技術を使用することができる。例えば、活性化合物は通常担体と混合し、担体で希釈し、または担体内に包むことができる。担体はアンプル、カプセル、袋、紙または他の容器の形態であることができる。
【００４３】
担体が希釈剤として働く場合、担体は活性化合物のベヒクル、賦形剤、または媒質として作用する、固体、半固体、または液体の物質であることができる。活性化合物は粒状、固体の容器、例えば、袋上に吸着させることができる。適当な担体のいくつかの例は次の通りである：水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白陶土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン。
【００４４】
同様に、担体または希釈剤はこの分野において知られている任意の持続放出性物質、例えば、グリセリルモノステアレートの単独または蝋との混合物を包含することができる。また、処方物は湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存薬、甘味剤または香味剤を含むことができる。本発明の処方物は、この分野においてよく知られている手法を使用することによって患者に投与した後、活性成分の急速、持続、または遅延した放出を提供するように処方することができる。
【００４５】
医薬組成物を滅菌し、必要に応じて、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色物質およびその他と混合することができ、これらは活性化合物と悪く反応しない。
固体の担体を経口投与に使用する場合、製剤を錠剤化し、粉末またはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に入れるか、あるいは製剤はトローチ剤またはロゼンジの形態であることができる。液体の担体を使用する場合、製剤はシロップ剤、乳濁液、軟質ゼラチンカプセルまたは無菌の注射可能な液体、例えば、水性または非水性の液状懸濁液または溶液の形態であることができる。
【００４６】
経鼻的投与のために、製剤はエーロゾル適用のための液状担体、特に水性担体の中に溶解または懸濁した本発明の化合物を含有することができる。担体は添加剤、例えば、可溶化剤、例えば、ポリエチレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤、例えば、レシチン （ホスファチジルコリン） またはシクロデキストリン、または保存薬、例えば、パラベンを含有することができる。
非経口的投与のために、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは活性化合物がポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した水溶液は特に適当である。
【００４７】
タルクおよび／または炭水化物の担体または結合剤またはその他を有する錠剤、糖剤、またはカプセル剤は経口的投与に特に適する。錠剤、糖剤、またはカプセル剤に好ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ、および／またはジャガイモ澱粉を包含する。甘味剤添加したベヒクルを使用できる場合、シロップ剤またはエリキシル剤を使用することができる。
非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンド、例えば、 （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸の、慣用錠剤製造技術により製造できる、典型的な錠剤は下記の成分を含有することができる：
【００４８】
2004518756.tif 000002
＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用するアシル化モノグリセリド。
【００４９】
非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドは広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人のヒトにおいて、０．０１ ｍｇ／日〜１０ ｍｇ／日、好ましくは０．１ ｍｇ／日〜３ ｍｇ／日の投与量を使用することができる。最も好ましい投与量は２ ｍｇ／日より少ない。患者のための養生法を選択するとき、約２〜約１０ ｍｇ／日の投与量で開始することが必要であることがあり、そして症状がコントロール下にあるとき、投与量を約０．０１〜約３ ｍｇ／日程度に少なくすることが必要であることがある。正確な投与量は投与のモード、所望の療法、投与形態、治療すべき被検体および治療すべき被検体の体重に依存するであろう。
【００５０】
一般に、本発明の非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドは、単位投与量当たり約０．０１〜約１０ ｍｇの活性成分と、薬学上許容される担体とを含んでなる単位投与形態で投薬される。
通常、経口的、経鼻的、経肺的または経皮的投与に適当な投与形態は、約０．０１ ｍｇ〜約１０ ｍｇ、好ましくは約０．１ ｍｇ〜約３ ｍｇの本発明の化合物と薬学上許容される担体との混合物を含んでなる。
【００５１】
ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの投与形態に無関係に、それらは１型糖尿病、２型糖尿病、異脂血症、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症および／またはβ−細胞アポトーシスを治療するキットとして好都合に供給可能である。キットは単一投与形態を含有するか、あるいは２つの投与形態、すなわち、投与すべき各化合物について１つの投与形態を含有することができる。
【００５２】
また、ＧＬＰ−１類似体の安定な誘導体および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの組み合わせた治療を、第３またはそれ以上の薬学上活性な物質、例えば、抗糖尿病剤、抗肥満症剤、食欲調節剤、抗高血圧症剤、糖尿病から生ずるまたはそれに関連する合併症を治療および／または予防する剤、および肥満症から生ずるまたはそれに関連する合併症および障害を治療および／または予防する剤から選択される薬学上活性な物質と組み合わせることができる。
【００５３】
これらの薬学上活性な物質の例は次の通りである：インスリン、ＧＬＰ−１アゴニスト、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グリコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ （ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ） インヒビター、グルコン新生および／またはグリコーゲン溶解の刺激に関係する肝臓の酵素のインヒビター、グルコース吸収モジューレーター、脂肪代謝を変更する化合物、例えば、抗高脂血症剤および抗脂血症剤、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡインヒビター （スタチン）、食物摂取を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニストおよびβ−細胞のＡＴＰ依存的カリウムチャンネルに作用する剤；
【００５４】
コレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコル、デキシトロチロキシン；β−ブロッカー、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロパラノロールおよびメトプロロール、ＡＣＥ （アングロテンシン変換酵素） インヒビター、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ネフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、およびα−ブロッカー、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシン；
【００５５】
ＣＡＲＴ （コカインアンフェタミン調節転写） アゴニスト、ＮＰＹ （ニューロペプチドＹ） アンタゴニスト、ＭＣ４ （メラノコルチン４） アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ （腫瘍壊死因子） アゴニスト、ＣＲＦ （コルチコトロピン放出因子） アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ （コルチコトロピン放出因子結合性タンパク質） アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ （メラノサイト刺激ホルモン） アゴニスト、ＭＣＨ （メラノサイト濃縮ホルモン） アンタゴニスト、ＣＣＫ （コレシストキニン） アゴニスト、セロトニン再吸収インヒビター、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、
【００５６】
５ＨＴ （セロトニン） アゴニスト、ボムベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ （シレオトロピン放出ホルモン） アゴニスト、ＵＣＰ ２または３ （アンカップリングタンパク質２または３） モジューレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト （ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＲＸＲ （レチノイドＸレセプター） モジューレーター、ＴＲβアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト。
【００５７】
本発明による化合物と１または２以上の前述の化合物および必要に応じて１または２以上の他の薬学上活性な物質の任意の適当な組み合わせは本発明の範囲内に入ると考えられることを理解すべきである。
【００５８】
実験
雄ＺＤＦラットにおけるグルコースおよびＨｂＡ１ｃ （グリコシル化ヘモグロビン） に対する （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸およびＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） の組み合わせの相乗作用。
【００５９】
研究の設計
９０匹の１５〜１６週齢の雄ＺＤＦラットをこの研究において使用した。処置を開始する前に、グルコースおよびＨｂＡ１ｃの測定を実施した。すべての動物は研究開始時に明白に糖尿病であった。動物を下記の４処置群に割り当てた：
群１：  ベヒクル−１  ＋  ベヒクル−２  （ｎ ＝１０）
群２：  （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸、１ ｍｇ／ｋｇ  ＋  ベヒクル−２  （ｎ ＝１０）
群３：  ベヒクル−１  ＋   Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） 、５０ μｇ／ｋｇ  （ｎ ＝１０）
群４：  （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸、１ ｍｇ／ｋｇ  ＋   Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） 、５０ μｇ／ｋｇ  （ｎ ＝１０）
【００６０】
（−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸およびベヒクル−１をほぼ０７：３０において経口的ガバージュにより１日１回投与した。Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） およびベヒクル−２をほぼ０７：３０および１４：３０において１日２回皮下投与した。
４週の処置後、ＨｂＡ１ｃを測定し、そして２４時間のグルコースプロファイルを評価した。
【００６１】
結果：
群１、２、３および４の発見を下記表に記載する （平均±ＳＥＭ）。δＨｂＡ１ｃは処置後の測定値と処置前の測定値との間の数値の差を意味する。グルコース２４ｈＡＵＣは２４時間の間におけるグルコース濃度曲線下の全面積を意味する。変数の２元解析を各パラメーターについて実施し、そして相互作用項の有意性を評価した。
【００６２】
【表１】
2004518756.tif 000003
【００６３】
高度に有意な相互作用項により証明されるように、 （−）−２−エトキシ−３−（４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル）−プロピオン酸 （１ ｍｇ／ｋｇ、１日１回） およびＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７） （５０ μｇ／ｋｇ、１日２回） の４週の組み合わせは、明白に糖尿病のＺＤＦラットにおいてＨｂＡ１ｃおよび２４時間のグルコースプロファイルに対して相乗 （加法的よりも大きい） 作用を有する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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