(57)【要約】本発明は、式Ｉ：【化５】2004502767.tif 000022〔式中、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ベンジルまたはフェネチルであり；Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｘは、Ｃ（Ｒ２Ｒ３）を表し、ｍは、１、２もしくは３の整数であるか、または、Ｘは、酸素、硫黄もしくはＮＨを表し、ｍは１であり；Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルである〕の新規なＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト化合物および式Ｉのカルボン酸の薬学的に有効な塩、ならびに例えば、肺気腫および関連肺疾患を治療するための上記レチノイン酸受容体アゴニスト、特にレチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ）選択的アゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004502767.tif 000021
〔式中、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ベンジルまたはフェネチルであり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２Ｒ３）を表し、ｍは１、２もしくは３の整数であるか、または、
Ｘは、酸素、硫黄もしくはＮＨを表し、ｍは１であり；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルである〕
の化合物および式Ｉのカルボン酸の薬学的に有効な塩。
【請求項２】
ＸがＣＲ２Ｒ３であり、ｍが２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
５−〔２−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
５−〔２−（３−ペンチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物の、薬学的に許容し得る塩が、アルカリもしくはアンモニウムなどの薬学的に許容し得る塩基から形成された塩または置換アンモニウム塩である、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の１種以上の化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項８】
肺気腫および関連肺疾患を治療するための、請求項７記載の医薬。
【請求項９】
肺気腫および関連肺疾患を治療するため、またはそのような疾患の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
上述の発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト、例えば、肺気腫および関連肺疾患を治療するための上記レチノイン酸受容体アゴニスト、特にレチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ）選択的アゴニストの使用に関する。
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、罹患状態および致死状態の主因であり、それぞれＥＵおよび北米において重要な死因として第３位および第４位にランクされている。ＣＯＰＤは、最大呼気流量の低下を特徴としており、この状態は数ヶ月にわたって変化せず、２年以上も持続する。最も重症のＣＯＰＤ患者は、通常、重度の肺気腫を呈する。肺気腫は、解剖学的には、終末気管支の末梢の容積の永久的増加と定義される。肺気腫は、肺収縮力の漸減、肺胞破壊、肺胞表面積およびガス交換の減少から、ＦＥＶ１の低下をきたすことを特徴としている。これら２つの特徴、すなわち、ガス交換不全および呼気流量の低下は、肺気腫患者に特徴的な生理的異常である。重症肺気腫患者の主症状は、わずかな動作でも息切れを起こすことである。
【０００３】
肺気腫の最も一般的な原因は喫煙であるが、他の潜在的環境毒素も原因となり得る。これらの種々の傷害物質は、過度の保護メカニズムによる活性プロテアーゼおよびフリーラジカル酸化体の放出を含めた肺における破壊プロセスを活性化する。プロテアーゼ／抗プロテアーゼレベルが不均衡になると、エラスチンマトリックスの破壊、弾性収縮力の低下、組織損傷および肺機能の連続低下を引き起こす。傷害物質の除去（すなわち、禁煙）は傷害速度を遅らせはするが、損傷した肺胞構造は復元せず、肺機能は回復しない。
【０００４】
レチノイン酸は、細胞挙動の多機能モジュレーターであり、細胞外マトリックス代謝と正常な上皮分化を変える能力を有する。レチノイン酸は、肺において、時間および空間的に選択的に発現される特異的レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と相互作用して、肺分化の種々の局面を調節することが証明されている。ＲＡＲβとＲＡＲγの同調的活性化は、肺の分岐形成および肺胞形成／中隔形成と関連している。肺胞中隔形成時に、肺胞壁を取り囲む線維芽細胞間葉でレチノイン酸貯蔵顆粒が増加し、肺ピークフロー時にＲＡＲγ発現が増大する。これらのレチニル−エステル貯蔵物の枯渇と、新たなエラスチンマトリックスの蓄積および中隔形成とは並行進行する。この概念を支持するものとして、ラットで、生後にレチノイン酸を投与すると、肺胞数が増加することが証明された（Ｍａｓｓａｒｏら， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， １９９６， ２７０， Ｌ３０５−Ｌ３１０）。さらに、発達中のラット肺におけるＣＲＢＰおよびＲＡＲβ　ｍＲＮＡの発現およびその後の肺胞中隔形成を阻止するデキサメタゾンの能力は全ｔｒａｎｓ−レチノイン酸によって阻害された。
【０００５】
最近の研究により、全ｔｒａｎｓ−レチノイン酸は、肺気腫動物モデルにおいて新規肺胞形成を誘発し、かつ弾性収縮力をほぼ正常に戻し得ることが証明された（Ｄ． Ｍａｓｓａｒｏら， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９７， ３， ６７５）。しかし、これを起こさせるメカニズムは未だ解明されていない。
【０００６】
レチノイドは、構造的にビタミンＡに関連する化合物群であり、天然化合物および合成化合物を包含する。数種のレチノイド系は、皮膚性疾患および腫瘍性疾患の治療に臨床的に有用であることが判明している。レチノイン酸およびその他の天然レチノイド類似体（９−ｃｉｓ−レチノイン酸、全ｔｒａｎｓ−３，４−ジデヒドロレチノイン酸、４−オキソ−レチノイン酸およびレチノール）は、多岐にわたる炎症細胞、免疫細胞および構造細胞の構造および機能を調節する多面作用性調節化合物である。それらの化合物は、肺の上皮細胞増殖、分化および形態形成の重要な調節物質である。レチノイドは、ステロイド／甲状腺受容体スーパーファミリーに属するリガンド誘導性転写因子であるホルモン核受容体系を介して、それらの生物学的作用を及ぼす。レチノイド受容体は２種のファミリー、すなわち、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）とレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とに分類され、各ファミリーは、３種の異なるサブタイプ（α、βおよびγ）からなる。ＲＡＲ遺伝子ファミリーの各サブタイプは、２種の一次ＲＮＡ転写物の異なるスプライシングから生じる変動数のアイソマーをコードする。全ｔｒａｎｓ−レチノイン酸は、レチノイン酸受容体の生理的ホルモンであり、ほぼ等しい親和性で全３種のＲＡＲサブタイプに結合するが、９−ｃｉｓ−レチノイン酸が天然リガンドであるＲＸＲ受容体には結合しない。
【０００７】
多くの非肺組織において、レチノイドは抗炎症作用を有し、上皮細胞分化の進行を変え、基質細胞マトリックスの産生を阻害する。これらの特性に基づいて、乾癬、アクネ、および肥厚性皮膚瘢痕などの皮膚疾患の、局所および全身レチノイド治療法が開発された。他の用途には、急性前骨髄球性白血病、腺様扁平上皮細胞ガン、および肝線維症の防除が含まれる。ガン以外でレチノイドの治療上での利用が限られるのは、天然レチノイド、全ｔｒａｎｓ−レチノイン酸および９−ｃｉｓ−レチノイン酸に関して観察された相対毒性に由来するものであった。これらの天然リガンドは、非選択的であり、したがって、身体中で多面作用を有し、それらの作用は多くの場合毒性である。最近になって、ＲＡＲもしくはＲＸＲ受容体と、またはクラス内の特定のサブタイプ（α、β、γ）と、選択的または特異的に相互作用する種々のレチノイドが記載されてきた。
【０００８】
したがって、本発明のレチノイドは、肺気腫および他の肺疾患の治療における使用に加えて、例えば、アクネおよび乾癬、光および加齢により皮膚損傷などの上皮病変を伴う皮膚疾患の治療および予防；例えば、外科的創傷などの切創、やけどによる創傷および皮膚外傷による創傷の創傷治癒の促進；ならびに、悪性および前ガン性上皮病変、および口、舌、喉頭、食道、膀胱、頚部および結腸の粘膜の腫瘍および前ガン性変化の治療および予防のためにも使用し得る。
【０００９】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化２】
2004502767.tif 000002
【００１１】
〔式中、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ベンジルまたはフェネチルであり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２Ｒ３）を表し、ｍは、１、２もしくは３の整数であるか、または
Ｘは、酸素、硫黄もしくはＮＨを表し、ｍは１であり；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルである〕
の新規なＲＡＲ選択的レチノイドアゴニストおよび式Ｉのカルボン酸の薬学的に有効な塩を提供する。
【００１２】
本明細書に用いられている用語「アルキル」とは、１〜１０個、好ましくは１〜７個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル残基、例えば、メチル、エチル、イソブチル、ペンチル、アミル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを意味する。本明細書に用いられている用語「低級アルキル」とは、上記定義のアルキル残基を意味するが、但し、１〜５個の炭素原子を含む。
【００１３】
本明細書に用いられている用語「アルコキシ」とは、「アルキル」部分が上記定義のアルキル基である、直鎖または分岐鎖ハイドロカルボノキシ（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｏｘｙ）基を表す。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなどが挙げられる。
【００１４】
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物は、薬学的に許容し得る塩基との塩、例えば、本発明の範囲内に包含される、Ｎａ塩およびＫ塩などのアルカリ塩、またはトリメチルアンモニウム塩などのアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩を形成する。
【００１５】
好ましい式Ｉの化合物は、ＸがＣ（Ｒ２Ｒ３）であり、ｍが２である化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒがペンチルまたはヘキシルである化合物、すなわち、化合物：
５−〔２−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボン酸；
５−〔２−（３−ペンチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボン酸
である。
【００１６】
式Ｉの化合物は、合成スキーム１に従って調製し得る。５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１（米国特許第４，１２３，４６９号に従って調製）は、フリーデル−クラフトアシル化にかけ、次いで、Ｐｄ／Ｃの存在下、Ｈ２雰囲気下でカルボニルを還元して、その中間体２を高収率で得ることができる。
【００１７】
【化３】
2004502767.tif 000003
【００１８】
（式中、記号は上記定義の通りである）。
【００１９】
化合物２をＢｒ２／Ｆｅ下に臭素化して３を得、これをＢｕＬｉ下に処理し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加して、アルデヒド４を得た。ＢＨ３・ＴＨＦの存在下に、０℃で４を還元してアルコール５を得、ベンジル位で臭素化（ＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐ）して高収率で６を得た。ホスホニウム塩７は、潅流トルエン中で６をＰｈ３Ｐで処理して得ることができる。５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルとホスホニウム塩７とのウィッティッヒ反応により、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比が１：１４のオレフィン８を高収率で得た。アイソマーの分離は、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を用いて達成し得る。次いで、所望のＥ配置エステルを、標準条件下に、対応する酸、すなわち、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物に加水分解し得る。
【００２０】
【化４】
2004502767.tif 000004
【００２１】
式Ｉの化合物を得る代替法として、ウィッティッヒ−ホルナー反応で、アルデヒド４を適切なホスホネートと反応させることができる。このようにして得られたオレフィンはほぼ排他的にＥ配置である。標準条件下に加水分解し、再結晶して、Ｒ１が水素であり、排他的Ｅ二重結合を有する式Ｉの化合物を得た。
【００２２】
Ｘが、ＮＨ、硫黄または酸素であり、ｍが１である式Ｉの化合物は、それぞれ、対応する２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕チオフェンおよび１，３−ジヒドロベンゾフランから出発して、上記方法と類似の方法で調製し得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９２， ４８， １０５６９； Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ３６， ３９７）。
【００２３】
別の態様において、本発明は、全身投与が肺気腫および関連肺疾患の治療に好ましい送達方法である、ＲＡＲ選択的アゴニストの使用に関する。したがって、本発明は、全身投与が好ましい送達方法である、ＲＡＲ選択的アゴニストを用いて哺乳動物を治療することにより肺気腫および関連肺疾患を治療する方法に関する。
【００２４】
「治療上有効量」とは、ある疾患を治療または予防するために哺乳動物に投与する際に、その疾患を治療または予防するのに十分有効な化合物量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに応じて異なる。
【００２５】
化合物のＲＡＲγアゴニスト選択性は、当業者には公知であり、例えば、Ｃ．Ａｐｆｅｌら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ｓｃｉ． Ａｃａｄ． （ＵＳＡ）， ８９： ７１２９−７１３３（１９９２）； Ｍ． Ｔｅｎｇら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４０： ２４４５−２４５１（１９９７）；およびＰＣＴ公報ＷＯ９６／３０００９号に記載のような常用されるリガンド結合アッセイにより測定し得る。
【００２６】
本明細書に開示されているＲＡＲアゴニストは、損傷を受けた肺胞の修復および新肺胞の中隔形成の促進、特に肺気腫の治療に用い得る。ＲＡＲアゴニスト、特にＲＡＲγ選択的アゴニストによる治療は、肺胞マトリックスの修復および中隔形成の促進に有用である。そのようなものとして、本明細書に開示されている方法は、肺気腫などの疾患の治療に有用である。
【００２７】
通常、投薬量は、１日当たり体重１ｋｇにつき、約１〜１００μｇ、好ましくは約５〜約５０μｇの範囲である。
【００２８】
肺気腫の治療に必要なＲＡＲ選択的アゴニストの特定投薬量は、症状の重篤度に依存する。この投薬量は、最も有効な結果に到達するために必要に応じて、１回投与、複数回投与、または制御放出により、通常の医薬組成物として送達され得る。投薬は、医学的に指示された、疾患の重篤度に応じて、数週間から数ヶ月の範囲であり得る期間継続される。
【００２９】
通常、薬学的に許容し得る担体または希釈剤中の、式ＩのＲＡＲアゴニストの薬学的に許容し得る塩などの組成物を投与する。本発明の文脈において、薬学的に許容し得る塩には、レチノイドアゴニストの技術分野においてヒト患者への投与に適用できる任意の化学的に適切な塩が含まれる。該技術分野において公知の慣用の塩の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム塩およびアルキルアンモニウム塩が含まれる。
【００３０】
代表的な送達方法には、経口、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、直腸、口腔（舌下を含む）、経皮、肺および鼻腔内が含まれる。１つの肺投与法は、ＲＡＲアゴニスト溶液のエアゾール化を含む。エアゾール化組成物は、逆ミセルまたはリポソーム中に保持された化合物を含んでもよい。通常の肺および呼吸器への送達システムは、米国特許第５，６０７，９１５号、同第５，２３８，６８３号、同第５，２９２，４９９号および同第５，３６４，６１５号に記載されている。
【００３１】
本発明の治療法には、ＲＡＲアゴニストを他の有効成分と同時に、または順次組み合わせて全身投与する方法も包含される。
【００３２】
ＲＡＲアゴニストは、通常、薬学的に許容し得る無毒性担体と混合した医薬組成物として投与される。上述のように、そのような組成物は、特に液剤または懸濁剤の形態で、非経口（皮下、筋肉内または静脈内）投与用に；特に錠剤またはカプセル剤の形態で、経口または口腔投与用に；特に散剤、点鼻剤またはエアゾール剤の形態で、鼻腔内投与用に；直腸または経皮投与用に調製し得る。任意の通常の担体材料を用い得る。担体材料は、任意の有機または無機担体材料、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリアルキレングリコール、石油ゼリーなどであり得る。
【００３３】
非経口投与用の液剤は、賦形剤として、滅菌水または生理食塩水、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。液剤は、約４〜約６のｐＨ範囲の弱酸性緩衝液を用いてもよい。適切な緩衝液としては、約５〜約５０ｍＭの濃度のアセテート、アスコルベートおよびシトレートが含まれる。経口投与する場合、胆汁塩またはアシルカルニチンを添加して該製剤を強化し得る。
【００３４】
経鼻投与用製剤は、固体であってもよく、そして賦形剤、例えば、ラクトースもしくはデキストランを含んでもよく、または点鼻薬もしくは定量噴霧剤形態で用いるための水性もしくは油性溶液であってもよい。特定の経鼻製剤には、通常のドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）に適したドライパウダー、噴霧化に適した液剤または懸濁剤、定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）で用いるのに適した噴霧剤が含まれる。口腔投与する場合、通常の賦形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、プレゼラチン化スターチなどが含まれる。
【００３５】
経鼻投与用に製剤する場合、鼻粘膜を介した吸収は、約０．２〜１５重量％、好ましくは約０．５〜４重量％、最も好ましくは約２重量％の範囲の量の界面活性酸、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリンなどで強化してもよい。
【００３６】
経口投与用の固体形態には、錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、丸剤、サシェット、散剤、顆粒剤などが含まれる。錠剤、丸剤またはサシェットはそれぞれ、約１〜約５０ｍｇ、好ましくは５〜約１０ｍｇのＲＡＲアゴニストを含有してもよい。好ましい固体経口剤形には、錠剤、ツーピース式硬質シェルカプセル剤および軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤が含まれる。ＳＥＧカプセル剤は、他の２種の剤形とは異なる利点を提供するので特に重要である〔Ｓｅａｇｅｒ， Ｈ．， “Ｓｏｆｔ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ： ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｏ ｍａｎｙ ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍｓ”； Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ９， （１９８５） 参照〕。ＳＥＧカプセル剤を用いることの利点としては：（ａ）ＳＥＧカプセル剤では、薬剤を液体に溶解または分散させてカプセル中に正確に計量供給し得るので、用量−含量の均一性が最適化されること；（ｂ）ＳＥＧカプセル剤として製剤された薬剤が、水混和性または油性液体中に溶解、可溶化または分散され、その結果、体内で放出されると、溶液が溶解するか、または乳化して、高表面積に薬剤を分散させるので、良好な生体利用率を示すこと；および（ｃ）ドライシェルのために、長期貯蔵中に酸化されやすい薬剤の劣化が阻止されることなどがある。
【００３７】
本発明の化合物の患者への長期の送達、例えば、１週間から１年間といった期間の送達は、所望の放出期間に対して十分な有効成分を含む制御放出システムを１回投与することによって達成し得る。このためには、種々の制御放出システム、例えば、モノリシックまたはレザバータイプのマイクロカプセル、デポー剤インプラント、オスモティックポンプ、ベシクル、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン導入装置および代替注射剤形を利用してもよい。有効成分を放出させたい部位での局所化は、ある種の制御放出装置の追加特徴であり、特定の疾患の治療に有益である。
【００３８】
以下の製剤は、エラスチン仲介性マトリックス修復および肺胞中隔形成を促進するために、本明細書に記載のＲＡＲ選択的アゴニストを用いる代表的な医薬製剤である。
【００３９】
錠剤
以下の成分をよく混ぜ、１分割錠に圧縮する。
【００４０】
【表１】
2004502767.tif 000005
【００４１】
カプセル剤
以下の成分をよく混ぜ、硬質シェルゼラチンカプセル中に充填する。
【００４２】
【表２】
2004502767.tif 000006
【００４３】
懸濁剤
以下の成分を混ぜて、経口投与用懸濁液を生成する。
【００４４】
【表３】
2004502767.tif 000007
【００４５】
注射製剤
以下の成分を混ぜて、注射製剤を作成する。
【００４６】
【表４】
2004502767.tif 000008
【００４７】
経鼻製剤
以下の成分を混ぜて、経鼻投与用懸濁液を生成する。
【００４８】
【表５】
2004502767.tif 000009
【００４９】
以下の調製および実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、かつ実践し得るように記載されている。
【００５０】
実施例１
１．１　１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−ヘキサノンの調製
８．６ｍｌの塩化ヘキサノイルを３５ｍｌの塩化メチレンに溶かした溶液を、０℃下に、７．９ｇの塩化アルミニウムで少しずつ処理した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、冷却反応物に、１０．０ｇの５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを１２ｍｌの塩化メチレンに溶かした溶液を滴加した。反応混合物を４時間０℃に保ち、次いで、１００ｍｌの氷／水上に注いだ。混合物を２００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、２００ｍｌの水で１回、２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下、濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗生成物を真空下、蒸留し、１３．８ｇの薄黄色油状物を得た。沸点：０．１バール下１３８−１４０℃。
【００５１】
実施例１．１と類似の方法で、塩化ペンタノイルを用いて、以下の化合物を調製した：
【００５２】
【表６】
2004502767.tif 000010
【００５３】
実施例２
２．１　２−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
１３．８ｇの１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−ヘキサノンを、２ｇのパラジウム−炭１０％と３滴のＨＣｌ２５％を含有する２００ｍｌの無水エタノールに溶かした溶液を、Ｈ２理論量が消費され、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が存在しなくなったことが示されるまで３時間、Ｈ２雰囲気下に置いた。混合物を濾過し、真空下、濃縮した。残留物を２００ｍｌのエーテルで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下、濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を真空下、蒸留（０．０８バール下、１２０℃）して、薄黄色油状物（１２．１ｇ）を得た。沸点：０．０８バール下、１２０℃。
【００５４】
実施例２．１と類似の方法で、実施例１．２の化合物を用いて、以下の生産物を調製した。
【００５５】
【表７】
2004502767.tif 000011
【００５６】
実施例３
３．１　３−ブロモ−２−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
２−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（１２．１ｇ）を、３２７ｍｇの粉末化鉄粉を含有する四塩化炭素８０ｍｌに溶かした溶液を０℃に冷却し、７．８４ｇのＢｒ２を８ｍｌの四塩化炭素に溶かした溶液で滴下処理した。混合物を０℃下に４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、次いで、２００ｍｌの氷／水中に注いだ。２相混合物を塩化メチレン１００ｍｌで３回抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を、１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１００ｍｌの水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下、濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を真空下、蒸留して、薄黄色油状物１４ｇを得た。沸点：０．０９バール下１４８℃。
【００５７】
実施例３．１に類似の方法で、実施例２．２の化合物を用いて、以下の生成物を得た：
【００５８】
【表８】
2004502767.tif 000012
【００５９】
実施例４
４．１　３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−アルデヒドの調製
５．４３ｇの３−ブロモ−２−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを１１０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液を、アセトン／ドライアイス浴で−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム１４．５ｍｌ（１．５当量）で滴下処理した。混合物を１時間、−７８℃に維持した。ＤＭＦ（２．４ｍｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃下に１５分間攪拌し、次いで、２時間で室温に温めた。混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、塩酸２５％を加えてｐＨを２に調整した。混合物をエーテル１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、真空下、濃縮して、黄色油状物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン、次いで５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製し、４．４１ｇの薄黄色油状物を得た。
【００６０】
【表９】
2004502767.tif 000013
【００６１】
実施例４．１と類似の方法で、実施例３．２の化合物を用いて、以下の生成物を得た：
【００６２】
【表１０】
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【００６３】
実施例５
５．１　（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）メタノールの調製
４．１４ｇの３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−アルデヒドを２０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液を、０℃に冷却し、そしてＴＨＦ中１Ｍホウ素−ＴＨＦ複合溶液１３．８ｍｌ（３Ｈ当量）で処理した。混合物を室温下に９０分間攪拌し、ついで、再び０℃に冷却し、３０ｍｌの塩酸３Ｎを添加して慎重にクエンチした。混合物を室温下に３０分間攪拌し、次いで、１００ｍｌエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下、濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、３．８０ｇの標記化合物を無色油状物として得た。
【００６４】
【表１１】
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【００６５】
実施例６
６．１　２−ブロモメチル−４−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
３．４３ｇの（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノールを１００ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液を、３．７２ｇのトリフェニルホスフィンおよび４．７０ｇのテトラブロモメタンで処理した。混合物を室温下に３時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下、濃縮した。得られた黄色油状物をペンタン（１００ｍｌ）中ですり砕き、固体を除去した。濾液を真空下、濃縮して、薄黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）にかけて、２．５８ｇの標記化合物を無色油状物として得た。
【００６６】
【表１２】
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【００６７】
実施例７
７．１　（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの調製
２．５８ｇの２−ブロモメチル−３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンおよび１．９４ｇのトリフェニルホスフィンを５０ｍｌのトルエンに溶かした溶液を、３時間加熱還流（１１５℃下の油浴）させた。混合物を１時間で−５℃に冷却し、白色固体を濾去した。濾液を真空下、濃縮して薄黄色残留物を得、これをトルエンから結晶化した。合わせた白色固体を乾燥して、４．０ｇの標記生成物を得た。
【００６８】
【表１３】
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【００６９】
実施例８
８．１　メチル（Ｅ）−５−〔２−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボキシレートの調製
１．９１７ｇの（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを４０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁した懸濁液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムの１．９１ｍｌで処理した。混合物を３０分間、室温に温め、次いで、再び−７８℃に冷却した。４９５ｍｇのメチル−５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシレートを１０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液を加えた。混合物を３０分間、−７８℃に保ち、次いで、３０分間、室温に温めた。反応混合物を５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、５０ｍｌ酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下、濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、１．２ｇの所望生成物の混合物（Ｅ／Ｚ）を得た。中圧液体クロマトグラフィーシステム（３％酢酸エチル／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにかけて、Ｚアイソマーの痕跡がない標記生成物１．１２ｇを得た。
【００７０】
【表１４】
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【００７１】
８．２　エチル（Ｅ）−５−〔２−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボキシレートの代替調製方法
１．０２７ｇのジエチル（５−エトキシカルボニルチオフェン−２−イル）メチルホスホネートを１５ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液を、−２５℃に冷却し、ヘキサン中１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド３．３５ｍｌで処理した。混合物を１５分間、−２５℃に保ち、次いで、７３３ｍｇの３−ペンチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−アルデヒドを７ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液を加えた。混合物を２時間、室温に温めた。反応混合物を１５ｍｌの水および１５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。混合物を１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下、濃縮して、黄色油状物を得た。
【００７２】
【表１５】
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【００７３】
実施例９
９．１　（Ｅ）−５−〔２−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボン酸の調製
１．０８４ｇのメチル（Ｅ）−５−〔２−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボキシレートを１５ｍｌのエタノールに溶かした溶液を、２．７７ｇＫＯＨを８ｍｌのＨ２Ｏに溶かした溶液で処理し、次いで、７ｍｌのＴＨＦを加えた。混合物を４５℃下に２．５時間攪拌した。反応混合物を４０ｍｌの水で希釈し、ＨＣｌ２５％を加えてｐＨ２に酸性化した。混合物を５０ｍｌ酢酸エチルで４回抽出した。合わせた抽出物を５０ｍｌの水および５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下、濃縮して、薄黄色固体を得た。ペンタン中ですり砕き、濾過して、９５２ｍｇの標記生成物を薄黄色固体として得た。融点：１６４−１６５℃。
【００７４】
実施例９．１と類似の方法で、さらに以下の酸を調製した。
【００７５】
９．２　（Ｅ）−５−〔２−（３−ペンチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボン酸。融点：１７６−１７７℃。
【００７６】
エラスターゼ誘発性肺気腫における肺胞修復に及ぼすＲＡＲ選択的レチノイドの効果
ＲＡＲ選択的アゴニストを、ラットにおけるエラスターゼ誘発性肺気腫ラットモデルの肺胞修復に及ぼす効果について評価した〔Ｄ． Ｍａｓｓａｒｏら， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （１９９７， ３， ６７５）〕。動物を８群の治療グループに分けた。雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、体重１ｇ当たり２Ｕの膵エラスターゼ〔ブタ由来、カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）〕を１回点滴注入して、肺炎症および肺胞損傷を誘発させた。傷害３週間後に、全ｔｒａｎｓ−レチノイン酸またはＲＡＲアゴニストをジメチルスルホキシドに溶かし（２０ｍｇ／ｍｌ）、−２０℃で貯蔵した。毎日、ＰＢＳ中２ｍｇ／ｍｌの最終濃度に希釈して、新鮮な作業ストック溶液を調製した。傷害後２１日目から始めて、毎日１回、動物にレチノイドを腹腔内注射または経口投与した。コントロールグループはエラスターゼでチャレンジし、２１日後から１４日間ベヒクル（ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）で治療した。最終投与してから２４時間後に、深麻酔下に放血して動物を殺した。定速（１ｍｌ／ｇ体重／分）で気管内点滴を行い、肺を１０％中性緩衝ホルマリンで膨脹させた。肺を切除し、処理前に２４時間、固定液に浸した。標準法を用いて、５ｕｍパラフィン切片を作った。切片をヘマトキシンおよびエオジン（Ｈ％Ｅ）で染色した。コンピュータ形態計測分析を実施して、平均肺胞サイズおよび肺胞数を測定した（表１）。
【００７７】
表１
データは、５−〔２−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕チオフェン−２−カルボン酸について示した。
【００７８】
【表１６】
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【００７９】
上記発明は、明快さおよび理解を得ることを目的として、例示および実施例を介していくぶん詳細に説明されている。当業者には、請求項の範囲内で変更および改良を実施し得ることは明らかである。したがって、上記説明は、例示であって、限定的なものではないと理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、請求項に加えて、そのような請求項が権利を与える均等の全範囲に関して決定されるものとする。
【００８０】
本出願に引用されている特許、特許出願および公報は、それらの全文が、実際上、それぞれ個々の特許、特許出願または公報がそのように個別に示されているのと同程度に、本明細書に文献援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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