(57)【要約】新規なベンゾ（ｂ）チオフェンのクラス、並びに敗血症性ショック等の炎症性疾患の処置のための、ｓＰＬＡ２が介在する脂肪酸放出を阻害するためのそのような化合物の使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004501910.tif 000106
［式中、
Ｒ２は、水素、または１〜４の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基；
Ｒ３は−（Ｌ３）−Ｚであり、ここで−（Ｌ３）−は、
【化２】
2004501910.tif 000107
から選択される結合または２価の基から選択される２価の連結基であり、Ｚは、次式
【化３】
2004501910.tif 000108
【化４】
2004501910.tif 000109
【化５】
2004501910.tif 000110
または
【化６】
2004501910.tif 000111
で示される基から選択され、ここでＸは酸素または硫黄であり、ＲａおよびＲａ’は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから独立に選択され；
Ｒ４は、水素基、−（Ｌａ）−（酸性基）であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか；または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌｈ）−は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであるか；または−（Ｌｃ）−アシルアミノ酸基）で示される基であって、ここで−（Ｌｃ）−は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーであり；
Ｒ５は水素、非妨害性置換基、または−（Ｌａ）−（酸性基）から選択され、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、 非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選択される］
で示されるベンゾ（ｂ）チオフェン化合物、またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。
【請求項２】
式中、Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＳＯ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ４について、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基、−（Ｌｈ）−、または酸リンカー−（Ｌａ）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌｃ）−が、次式
【化７】
2004501910.tif 000112
［式中、Ｑ２は−（ＣＨ２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ−で示される基から選択され、各Ｒ４０が、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキル、およびハロから独立に選択される］
で示される基から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ４について、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基、−（Ｌｈ）−、または酸リンカー−（Ｌａ）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌｃ）−が、
【化８】
2004501910.tif 000113
【化９】
2004501910.tif 000114
または
【化１０】
2004501910.tif 000115
［式中、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれから独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択される］
から独立に選択される２価の基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ５について、酸リンカー、−（Ｌａ）−が、
【化１１】
2004501910.tif 000116
【化１２】
2004501910.tif 000117
【化１３】
2004501910.tif 000118
【化１４】
2004501910.tif 000119
【化１５】
2004501910.tif 000120
［式中、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、またはハロである］からなる式で示される基から選択される、請求項１、２、３、または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ５が、−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であって、ここで（酸性基）が、
−５−テトラゾリル、
−ＳＯ３Ｈ、
【化１６】
2004501910.tif 000121
【化１７】
2004501910.tif 000122
【化１８】
2004501910.tif 000123
【化１９】
2004501910.tif 000124
［式中、Ｒ８０は金属またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ８１は有機置換基または−ＣＦ３である］
で示される式から選択される、請求項１、２、３、または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ３について、Ｚが次式：
【化２０】
2004501910.tif 000125
で示されるオキシムアミド基であり、リンカー基−（Ｌ３）−が結合であり、およびＲａが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルである、請求項１、２、３、４、５、または６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ３について、Ｚが次式：
【化２１】
2004501910.tif 000126
で示されるオキシムアミド基であり、リンカー基−（Ｌ３）−が結合であり、Ｒａが水素である、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ３について、Ｚが次式：
【化２２】
2004501910.tif 000127
で示されるグリオキシルアミド基であり、リンカー基−（Ｌ３）−が結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ３について、Ｚが次式：
【化２３】
2004501910.tif 000128
で示されるアセトアミド基であり、リンカー基−（Ｌ３）−が結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ６について、非妨害性置換基が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、またはカルボニルであり；ｎは１〜８である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｒ３について、２価の連結基−（Ｌ３）−が結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｒ４が−（Ｌｃ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であり、（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）は
【化２４】
2004501910.tif 000129
であり、Ｒ４ａが−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から独立に選択され、Ｒ４ｂがＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒ４が−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）で示される基であり、（アシルアミノ酸基）が
【化２５】
2004501910.tif 000130
であり、Ｒ４ｃがＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され； ＮＲ４ｄが、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、Ｒ４が−（Ｌａ）−（酸性基）であり、（酸性基）が−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＮａからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩ’）
【化２６】
2004501910.tif 000131
（ＩＩ’）
［式中、
Ｒ２２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｏ−ＣＨ３から選択され、
Ｒ４ａは、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；および
Ｒ４ｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
−（Ｌｈ）−は、
【化２７】
2004501910.tif 000132
【化２８】
2004501910.tif 000133
または
【化２９】
2004501910.tif 000134
（式中、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選択される）から選択される２価の基であり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびハロから選択される］
で示される、ベンゾ（ｂ）チオフェン化合物、またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。
【請求項１７】
炎症性疾患を有するヒトの治療方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、以下からなる群から選択される、治療上有効な量の請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体を投与することを含む方法：
［［３−（２−アミノ−１、２−ジオキソエチル）−２−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
ｄＬ−２−［［３−（２−アミノ−１、２−ジオキソエチル）−２−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］プロパン酸；
［［３−（２−アミノ−１、２−ジオキソエチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
［［３−（２−アミノ−１、２−ジオキソエチル）−２−プロピルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
［［３−（２−アミノ−１、２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
４−［［３−（２−アミノ−１、２−ジオキソエチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−５−イル］オキシ］ブタン酸；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（メチル）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（エチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（２−プロピル）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−［２−（メチル）プロピルオキシ］アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルメチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルメチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
２−［［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］グリシン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］グリシンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アラニンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−ロイシン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−ロイシンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル；
［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセトアミド］マロン酸；
［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセトアミド］マロン酸ジメチルエステル
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−バリン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−バリンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−イソロイシン；および
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−イソロイシンメチルエステル。
【請求項１８】
式（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）、（Ｃ９）、（Ｃ１０）、（Ｃ１１）、（Ｃ１２）、（Ｃ１３）、（Ｃ１４）、（Ｃ１５）、（Ｃ１６）、（Ｃ１７）または（Ｃ１８）で示されるベンゾ（ｂ）チオフェン化合物：
【化３０】
2004501910.tif 000135
【化３１】
2004501910.tif 000136
【化３２】
2004501910.tif 000137
【化３３】
2004501910.tif 000138
【化３４】
2004501910.tif 000139
【化３５】
2004501910.tif 000140
【化３６】
2004501910.tif 000141
【化３７】
2004501910.tif 000142
【化３８】
2004501910.tif 000143
【化３９】
2004501910.tif 000144
【化４０】
2004501910.tif 000145
【化４１】
2004501910.tif 000146
【化４２】
2004501910.tif 000147
【化４３】
2004501910.tif 000148
【化４４】
2004501910.tif 000149
【化４５】
2004501910.tif 000150
【化４６】
2004501910.tif 000151
【化４７】
2004501910.tif 000152
またはその製薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
請求項１に記載のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物を製薬的に許容し得る担体または希釈剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項２０】
ｓＰＬＡ２を治療上有効な量の請求項１に記載のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物と接触させることを含む、ｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸放出を阻害する方法。
【請求項２１】
炎症性疾患の病理学的作用を軽減するための、ヒトを含む哺乳類を処置するための方法であって、該哺乳類に治療上有効な量の請求項１に記載のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
炎症性疾患の処置および／または改善に有用な請求項１に記載の化合物のまたは請求項１に記載の化合物の有効量を含む医薬製剤。
【請求項２３】
ｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸放出を阻害するのに有用な請求項１に記載の化合物または請求項１に記載の化合物の有効量を含む医薬製剤。
【請求項２４】
式（Ｉ）：
【化４８】
2004501910.tif 000153
［式中、
Ｒ２は、水素、または１〜４の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基；
Ｒ３は−（Ｌ３）−Ｚであり、ここで−（Ｌ３）−は、
【化４９】
2004501910.tif 000154
から選択される結合または２価の基から選択される２価の連結基であり、Ｚは、次式
【化５０】
2004501910.tif 000155
【化５１】
2004501910.tif 000156
【化５２】
2004501910.tif 000157
または
【化５３】
2004501910.tif 000158
で示される基から選択され、ここでＸは酸素または硫黄であり、ＲａおよびＲａ’は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから独立に選択され；
Ｒ４は、水素基、−（Ｌａ）−（酸性基）であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか；または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌｈ）−は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであるか；または−（Ｌｃ）−アシルアミノ酸基）で示される基であって、ここで−（Ｌｃ）−は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーであり；
Ｒ５は水素、非妨害性置換基、または−（Ｌａ）−（酸性基）から選択され、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選択される］
で示されるベンゾ（ｂ）チオフェン化合物、またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体の使用。
【請求項２５】
炎症性疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載のｓＰＬＡ２インヒビター化合物およびその混合物を含む医薬組成物の使用。
【請求項２６】
炎症性疾患を有するヒトの処置のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物の使用であって、該方法が、そのような処置を必要とするヒトに、以下から選択される治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体を投与することを含む、使用：
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
ｄＬ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］プロパン酸；
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−プロピルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−５−イル］オキシ］ブタン酸；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（メチル）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（エチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（２−プロピル）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−［２−（メチル）プロピルオキシ］アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルメチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルメチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
２−［［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］グリシン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］グリシンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アラニンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−ロイシン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−ロイシンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル；
［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセトアミド］マロン酸；
［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセトアミド］マロン酸ジメチルエステル
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−バリン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−バリンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−イソロイシン；および
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−イソロイシンメチルエステル。
【請求項２７】
ｓＰＬＡ２を治療上有効な量の請求項１に記載のベンゾ（ｂ）チオフェンと接触させることを含む、ｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸放出の阻害のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるベンゾ（ｂ）チオフェン化合物の使用。
【請求項２８】
炎症性疾患の病理学的作用を軽減するためのヒトを含む哺乳類を処置するための医薬の製造のための、式（Ｉ）で示されるベンゾ（ｂ）チオフェン化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、炎症性疾患に有用な新規なベンゾ（ｂ）チオフェン化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
ヒト非膵臓性の分泌性ホスホリパーゼＡ２（以後、「ｓＰＬＡ２」と称する）の構造および物理的性質は、二本の論文、すなわち「慢性関節リウマチ滑液に存在するホスホリパーゼＡ２のクローニングおよび組換え発現（”Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２Ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｆｌｕｉｄ”）」ｂｙ Ｓｅｉｌｈａｍｅｒ， Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｊ．； Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ， Ｗａｌｄｅｍａｒ； Ｖａｄａｓ Ｐｅｔｅｒ； Ｐｌａｎｔ， Ｓｈｅｌｌｅｙ； Ｍｉｌｌｅｒ， Ｊｕｄｙ Ａ．； Ｋｌｏｓｓ， Ｊｅａｎ； ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｌｏｒｉｎ Ｋ．；  Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ２６４， Ｎｏ． １０， Ｉｓｓｕｅ ｏｆ Ａｐｒｉｌ ５， ｐｐ． ５３３５−５３３８， １９８９； ａｎｄ「ヒト非膵臓性ホスホリパーゼＡ２の構造および性質（”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｈｕｍａｎ Ｎｏｎ−ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２”）」ｂｙ Ｋｒａｍｅｒ， Ｒｕｔｈ Ｍ．； Ｈｅｓｓｉｏｎ， Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ； Ｊｏｈａｎｓｅｎ， Ｂｅｒｉｔ； Ｈａｙｅｓ， Ｇｒｅｔｃｈｅｎ； ＭｃＧｒａｙ， Ｐａｕｌａ； Ｃｈｏｗ， Ｅ． Ｐｉｎｇｃｈａｎｇ； Ｔｉｚａｒｄ， Ｒｉｃｈａｒｄ； ａｎｄ Ｐｅｐｉｎｓｋｙ， Ｒ． Ｂｌａｋｅ；  Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ２６４， Ｎｏ． １０， Ｉｓｓｕｅ ｏｆ Ａｐｒｉｌ ５， ｐｐ． ５７６８−５７７５， １９８９（これらは引用によりその開示内容が本明細書中に包含される）に詳細に記載されている。
【０００３】
ｓＰＬＡ２は、膜リン脂質を加水分解する、アラキドン酸カスケードの律速酵素であると考えられている。したがって、ｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸放出（例えばアラキドン酸）を阻害し、哺乳類、特にヒトにおいて高い生物学的利用能を有する化合物の開発は重要である。このような化合物は、ｓＰＬＡ２の過剰生産によって誘導および／または維持される症状；例えば敗血性または慢性関節リウマチなどの全般的処置において価値を有する。
【０００４】
ｓＰＬＡ２誘発性疾患のための新しい化合物および処置の開発は望ましい。
【０００５】
発明の要旨
本発明は、哺乳類ＰＬＡ２のインヒビターとして強力で選択的な効果を有する新規なベンゾ（ｂ）チオフェン化合物を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、炎症性疾患の処置および／または予防に有用な新規なベンゾ（ｂ）チオフェン化合物の使用である。
【０００７】
本発明はさらに、哺乳類のｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸放出を阻害するための新規なベンゾ（ｂ）チオフェン化合物の使用である。
【０００８】
本発明はさらに、本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物のいずれかを含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
Ｉ．定義
用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎（ｅｎｔｅｒａｐａｔｈｒｉｃ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性（Ｒｅａｃｔｉｖｅ）関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症（ｐｏｌｙｍｙａｌｇｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、関節細胞性動脈炎（ｊｏｉｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風（ｐｓｅｕｄｏ ｇｏｕｔ）、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｍｉｔｉｓ）、外上顆炎（テニス肘（ｔｅｎｎｉｓ ｅｌｂｏｗ））、手根管症候群、反復的使用過多損傷（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｕｓｅ ｉｎｊｕｒｙ）（タイピング（ｔｙｐｉｎｇ））、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患（炭及び関節（ｃｈａｒｃｏ ａｎｄ ｊｏｉｎｔ））、関節血症（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉｓ（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉｃ））、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス（ｓｕｒｃｏｉｌｏｓｉｓ）、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病（Ｂｅｈａｔ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、ならびに、式Ｉの化合物を治療上有効な量で、ｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸放出を阻害するに十分な量で、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防することを含む、関連する疾患を意味する。
【００１０】
本明細書に用いられる用語「ベンゾ（ｂ）チオフェン」、「ベンゾチオフェン」、または「ベンゾ（ｂ）チオフェン」核は、式（Ｘ）：
【化５４】
2004501910.tif 000002
を有する核（番号付けされた位置を有する）を意味する。
【００１１】
本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物には、以下の特定の定義を有する用語を用いる。
【００１２】
それ自身または他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に定義しない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシル等の直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基を意味する。
【００１３】
単独でまたは他の用語を組み合わせて用いられる用語「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の１価の指定された範囲の数の炭素原子を有する炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンチル、および種々のブテニル異性体等の基に代表される。
【００１４】
用語、「ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）」は、炭素及び水素のみを含有する有機基を意味する。
【００１５】
用語、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１６】
用語、ヘテロ環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する、５〜１４環原子のヘテロ環式核から導かれる基を意味する。典型的なヘテロ環式基は、ピロリル、ピロロジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、カルバゾリル、ノルハルマニル（ｎｏｒｈａｒｍａｎｙｌ）、アザベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ（１．２−Ａ）ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラリニル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル（ｏｘａｃａｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、１，３−ジオキサニル（ｄｉｏｘａｎｙｌ）、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイル、ペンタメチレンスルファジル（ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｓｕｌｆａｄｙｌ）、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、１，４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
【００１７】
用語、「炭素環式基」は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、（水素以外の）環形成原子が炭素原子のみである５〜１４員の有機核から導かれる基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、スピロ［５，５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル（ｓｔｉｌｂｅｎｙｌ）、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌｅｎｙｌ）、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジルイル（ｂｉｂｅｎｚｙｌｙｌ）および以下の式（ａ）：
【化５５】
2004501910.tif 000003
（式中、ｎは１〜８の数である）
により表される関連のビベンジルイルホモログである。
【００１８】
用語、「非妨害（性）置換基（ｎｏｎ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」とは、ベンゾ（ｂ）チオフェン核の４、５、６および／または７位、ならびに他の核置換基上での置換に適した基（式Ｉに関して後述するように）、ならびに上で定義したヘテロ環式基および炭素環式基上での置換に適した基を意味する。例示的な非妨害基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホリノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、ｎは１〜８、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルを表す。
【００１９】
用語、「有機置換基」とは、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたは他の元素を有する、または有さない、炭素および水素からなる一価の基を意味する。例示的な有機置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基である。
【００２０】
本明細書において用いられる「基（ｇｒｏｕｐ）」、「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）」または「フラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔ）」は同義であり、分子の結合または他のフラグメントに結合可能な分子の機能的集団またはフラグメントを表することを意図する。例えば、アセトアミド基は、アセトアミドフラグメントまたはラジカルを示す。ベンゾチオフェン核に結合していない基、ラジカルまたはフラグメントの構造は、連結する結合のみとして最初の線を示すように引かれている。即ち、以下の基
【化５６】
2004501910.tif 000004
は、特に記載しない限り、プロパンアミドではなくアセトアミドラジカルを示している。
【００２１】
用語「置換基」は、１またはそれ以上の非妨害性置換基で置換された有機の基である。
【００２２】
用語「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基」は次式で示される：
【化５７】
2004501910.tif 000005
［式中、
Ｒ４ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
ここでＲ４ｂは、水素、またはＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される有機置換基、およびそれらのハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニル、および−ＣＮで置換された基である］
で示される。
【００２３】
語句、「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー」とは、−（Ｌｈ）−で表される二価の連結基を意味し、これはベンゾ（ｂ）チオフェン核の４または５位をＮ−ヒドロキシ官能性アミド基に一般的な関係：
【化５８】
2004501910.tif 000006
で表される関係で連結する機能を有する。
【００２４】
語句、「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長」とは、ベンゾ（ｂ）チオフェン核の４または５位をＮ−ヒドロキシ官能性アミド基とつなぐ、最も短い鎖の連結基−（Ｌｈ）−における原子数（水素を除く）を意味する。−（Ｌｈ）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（Ｌｈ）−の長さの計算において２個の原子として数える。例示的なＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基は、式：
【化５９】
2004501910.tif 000007
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、５、７および２の酸リンカー長を有する］
により表される。
【００２５】
用語「（酸性基）」とは、適切な連結基（以下、「酸リンカー」と称する）を介して４または５位でベンゾ（ｂ）チオフェン核に結合している場合にプロトンドナーとして働く、水素結合し得る有機基を意味する。（酸性基）の例は、以下の式：
−５−テトラゾリル、
−ＳＯ３Ｈ、
【化６０】
2004501910.tif 000008
【化６１】
2004501910.tif 000009
【化６２】
2004501910.tif 000010
【化６３】
2004501910.tif 000011
［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ８０は金属またはＣ１−Ｃ８であり、Ｒ８１は有機置換基または−ＣＦ３である］
である。
【００２６】
語句、「酸リンカー」とは、−（Ｌａ）−で表される二価の連結基を意味し、これはベンゾ（ｂ）チオフェン核の４または５位を酸性基に一般的な関係：
【化６４】
2004501910.tif 000012
で表される関係で結合する機能を有する。
【００２７】
語句、「酸リンカー長」とは、ベンゾ（ｂ）チオフェン核の４または５位を酸性基とつなぐ、連結基−（Ｌａ）−の最も短い鎖における原子数（水素を除く）を意味する。−（Ｌａ）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（Ｌａ）−の長さの計算において２個の原子として数える。例示的な酸リンカー基は、式：
【化６５】
2004501910.tif 000013
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、５、７および２の酸リンカー長を有する］
により表される。
【００２８】
用語「アシルアミノ酸基」は次式で示される：
【化６６】
2004501910.tif 000014
［式中、
Ｒ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３からなる群から選択され；
ここでＮＲ４ｄは、そのアミノ酸のアミの基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である］。典型なアミノ酸は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体からなる群から選択される。アミノ酸の定義に含まれるものとしては、ｌ−プロリン、ｄ−プロリンおよびそれらの誘導体が考えられる。また、アミノ酸の定義に含まれるものとしてペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体も考えられる。
【００２９】
用語「アミノ酸残基」は、アミノ末端の窒素原子に結合したアミノ基の部分を意味する。アミノ末端から水素をのぞいたアミノ酸である。さらに、本明細書において、窒素原子で結合したアミノ酸アラニンは以下のように示される：
【化６７】
2004501910.tif 000015
【００３０】
用語「アシルアミノ酸リンカー」は、−（Ｌｃ）−で示される２価のリンカー基を意味し、アシルアミノ酸基をベンゾ（ｂ）チオフェン核の４または５位に連結する機能を有し、一般には以下のような関係にある：
【化６８】
2004501910.tif 000016
【００３１】
用語「アシルアミノ酸リンカー長」は、ベンゾ（ｂ）チオフェン核の４または５位とアシルアミノ酸基とを連結するリンカー基−（Ｌｃ）−の最も短い鎖の（水素を除く）原子の数を意味する。−（Ｌｃ）−における炭素環の存在は、その炭素環の計算された直径に近い原子の数として数える。即ち、−（Ｌｃ）−の長さを計算する際、酸リンカーにおけるベンゼンまたはシクロヘキサン環は２原子として数える。「アシルアミノ酸リンカー基」の例としては、以下のものが含まれる：
【化６９】
2004501910.tif 000017
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ酸リンカー長５、７、および２を有する］。
【００３２】
用語、「アミン」には、第１級、第２級および第３級アミンが含まれる。
【００３３】
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜化四肢動物が含まれる。
【００３４】
用語、「１個または２個の炭素原子のアルキレン鎖」は、二価の基、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−を意味する。
【００３５】
用語、「１〜１０個の水素ではない原子を含有する基」は、ベンゾ（ｂ）チオフェン核の２位に置換基を形成する比較的小さい基を意味し、この基は水素以外の原子のみを含有していてもよいし、あるいは水素以外の原子および水素以外の原子の置換されていない結合価を満たすために必要とされる水素原子を含んでいてよい［例えば、（ｉ）４個を超えない水素以外の原子を含有し、水素が存在しない基（例えば、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３；ならびに（ｉｉ）４個未満の水素以外の基を含有する水素原子を有する基（例えば、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５および−ＣＨ＝ＣＨ２）］。
【００３６】
用語、「オキシムアミド」は、基、−Ｃ＝ＮＯＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【００３７】
用語、「チオ−オキシムアミド」は、基、−Ｃ＝ＮＯＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２を意味する。
【００３８】
用語、「スピロ［５．５］ウンデカニル」は、式：
【化７０】
2004501910.tif 000018
により表される基を意味する。
【００３９】
ＩＩ．本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物：
本発明は、ｓＰＬＡ２インヒビターとして有用な、炎症または炎症性疾患の処置のための新規なクラスのベンゾ（ｂ）チオフェン化合物を提供する。本発明のクラスのベンゾ（ｂ）チオフェン化合物としては、ベンゾ（ｂ）チオフェンオキシ酸誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−オキシムアミドオキシ酸誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミドオキシ酸誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミドＮ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−オキシムアミドＮ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミドＮ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−オキシムアミドアシルアミノ酸誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミドアシルアミノ酸誘導体ベンゾ（ｂ）チオフェンオキシ酸誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−オキシムアミドオキシ酸誘導体、ベンゾ（ｂ）チオフェンアセトアミドオキシ酸誘導体、が挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）を有する化合物かまたはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである：
【化７１】
2004501910.tif 000019
［式中、
Ｒ２は、水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基；
Ｒ３は−（Ｌ３）−Ｚであり、ここで−（Ｌ３）−は、
【化７２】
2004501910.tif 000020
から選択される結合または２価の基から選択される２価の連結基であり、Ｚは、次式
【化７３】
2004501910.tif 000021
【化７４】
2004501910.tif 000022
または
【化７５】
2004501910.tif 000023
または
【化７６】
2004501910.tif 000024
で示されるアミド、チオアミド、オキシムアミド、オキシムチオアミド、グリオキシルアミド、またはアセトアミド基から選択され、ここでＸは酸素または硫黄であり、ＲａおよびＲａ’は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから独立に選択され；
Ｒ４は、水素、−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか；または
−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌｈ）−は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は
【化７７】
2004501910.tif 000025
で示され、ここで、Ｒ４ａが−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され、Ｒ４ｂが水素、またはＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、およびハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニル、および−ＣＮで置換されたそれらの基からなる群から選択される有機置換基であるか；または
Ｒ４が−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は次式：
【化７８】
2004501910.tif 000026
で示され、ここでＲ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３からなる群から選択され；ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である］。
【００４１】
Ｒ５は、水素、非妨害性置換基、−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）でし召される基、または−（Ｌｃ）−アシルアミノ酸基）で示される基、または−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであり；但しＲ４またはＲ５ノ少なくとも１つが−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基または−（Ｌｃ）−アシルアミノ酸基）で示される基、または−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基から選択される。
【００４２】
Ｒ６およびＲ７は、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選択される。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブグループ：
好ましいＲ２置換基：
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３からなる群から好ましく選択される。特に好ましいＲ２基は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｏ−ＣＨ３から選択される。
【００４４】
好ましいＲ３置換基：
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブグループは、式中Ｘが酸素である化合物である。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい別のサブグループは、式中、Ｚがアミド基である化合物である。
【化７９】
2004501910.tif 000027
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい別のサブグループは、式中、Ｚがオキシムアミド基である化合物である。
【化８０】
2004501910.tif 000028
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選択される）。さらに、好ましいのは、式中、Ｚが以下の構造式
【化８１】
2004501910.tif 000029
（式中、ＲａおよびＲａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選択される）
で示される、式（Ｉ）で示される化合物である。Ｒ３で示される基について、連結基−（Ｌ３）−が結合であるのが最も好ましい。
【００４７】
好ましいＲ４置換基：
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブグループは、式中のＲ４が水素、非妨害性置換基、または−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基から選択される置換基である化合物であり、ここで−（Ｌａ）− は、酸リンカーであり；但し、Ｒ４について、酸リンカー基−（Ｌａ）−は、
【化８２】
2004501910.tif 000030
【化８３】
2004501910.tif 000031
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基または−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）で示される基でなければならず、ここで、Ｒ４またはＲ５について、−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基の（酸性基）が、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ，ＣＯ２Ｒａ，−ＳＯ３Ｈ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択される。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブグループは、式中のＲ４が−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）−で示される基である化合物であり、ここで、−（Ｌｃ）−は２または３のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーであり、「アシルアミノ酸基」は次式：
【化８４】
2004501910.tif 000032
［式中、Ｒ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３からなる群から選択され；ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；ここでアミノ酸残基は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびその誘導体からなる群から選択されるアミノ酸に由来する］
で示される。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ４が２または３のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であり、Ｒ４に関してＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌｈ）−は式：
【化８５】
2004501910.tif 000033
［ここで、Ｑ２は、基−（ＣＨ２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選択され、各Ｒ４０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよびハロから選択される］
により表される基から選択される。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物の最も好ましいサブクラスは、式中、Ｒ４について、酸リンカー−（Ｌａ）−、またはＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−（Ｌｈ）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌｃ）−が、以下の特定の基：
【化８６】
2004501910.tif 000034
［式中、Ｒ４０は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである］
から選択される化合物である。
【００５１】
基Ｒ４中のＮ−ヒドロキシ官能性アミド基として、以下の基：
【化８７】
2004501910.tif 000035
［式中、Ｒ４ａはＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｂはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、ならびに、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されている上記の基、からなる群から選択される有機置換基である］
が好ましい。より好ましいＲ４ａ基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＯＣ２Ｈ５からなる群から選択され、他方、より好ましいＲ４ｂはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましいＲ４ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＣ３Ｈ７から選択される基である。
【００５２】
（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）の塩またはプロドラッグ誘導体もまた、適切な置換基である。
【００５３】
好ましいＲ５置換基
Ｒ５に関する好ましい酸リンカー、−（Ｌａ）−は、以下：
【化８８】
2004501910.tif 000036
【化８９】
2004501910.tif 000037
【化９０】
2004501910.tif 000038
【化９１】
2004501910.tif 000039
【化９２】
2004501910.tif 000040
［式中、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシまたはハロである］
からなる群から選択される。Ｒ５に関する好ましい（酸性基）は、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される。Ｒ５に関して最も好ましいのは、水素基または非妨害性置換基である。
【００５４】
好ましいＲ６置換基およびＲ７置換基
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ６およびＲ７に関する非妨害置換基が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、チオメチル、−Ｏ−メチル、Ｃ４−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフォニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジデ、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニル（ここで、ｎは１〜８である）であるものである。
【００５５】
非妨害置換基として最も好ましいものは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
【００５６】
本発明の最も好ましい化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である：
【化９３】
2004501910.tif 000041
（ＩＩ）、
【化９４】
2004501910.tif 000042
（ＩＩ’）、
【化９５】
2004501910.tif 000043
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ２２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｏ−ＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択されるかまたは窒素原子と一緒に「アミノ酸残基」を形成する］。より好ましいＲ４ｃ基はＨ、ＯＨ、またはＯＣＨ３で示される基である。より好ましいＲ４ｄ基は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで示される気である。より好ましい−（Ｌａ）−、−（Ｌｃ）−、または−（Ｌｈ）−は、以下から独立に選択される２価の基である：
【化９６】
2004501910.tif 000044
【化９７】
2004501910.tif 000045
または
【化９８】
2004501910.tif 000046
［式中、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される］。
【００５７】
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびハロから選択される。
【００５８】
本発明のアシルアミノ酸ベンゾ（ｂ）チオフェン化合物：
本発明のベンゾ（ｂ）チオフェンアシルアミノ酸化合物は、一般式（Ｉ）を有する化合物またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである；
【化９９】
2004501910.tif 000047
［式中、
Ｒ２は前記と同意義であり、
Ｒ３は、−（Ｌ３）−Ｚであり、ここで−（Ｌ３）−は、
【化１００】
2004501910.tif 000048
から選択される結合または２価の基であり、
Ｚは、次式で示されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミドラジカル（基）から選択され
【化１０１】
2004501910.tif 000049
【化１０２】
2004501910.tif 000050
【化１０３】
2004501910.tif 000051
または
【化１０４】
2004501910.tif 000052
（式中、Ｘは酸素または硫黄であり、ＲａおよびＲａ’は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキルから選択される）
Ｒ４は−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）で示される基であり、ここで−（Ｌｃ）−は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーであり；
Ｒ５は、水素、非妨害性置換基、または−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基から選択され、ここで−（Ｌａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである］。
【００５９】
Ｒ６およびＲ７は、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選択される。
【００６０】
好ましいＲ４置換基：
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブグループは、式中Ｒ４が２または３のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーを有する置換基である化合物である。Ｒ４について、アシルアミノ酸リンカー基−（Ｌｃ）−は次式で示される基から選択される；
【化１０５】
2004501910.tif 000053
［式中、Ｑ２は、−（ＣＨ２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ−で示される基から選択され、およびＲ４０は、それぞれ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキル、およびハロから独立して選択される。最も好ましいのは、式中、Ｒ４について、アシルアミノ酸リンカー−（Ｌｃ）−が以下の具体的な基から選択される化合物である：
【化１０６】
2004501910.tif 000054
［式中、Ｒ４０は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである］。
【００６１】
Ｒ４における（アシルアミノ酸基）として好ましいのは以下の基である：
【化１０７】
2004501910.tif 000055
［式中、Ｒ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され；
ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である］。最も好ましいＲ４ｃ基は水素（Ｈ）基である。アミノ酸残基の好ましい供給源は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシンおよびその異性体および誘導体からなる群から選択されるアミノ酸基である。（アシルアミノ酸基）の塩またはプロドラッグ誘導体もまた適当な置換基である。
【００６２】
特に好ましいのは、グリシン、グリシンメチルエステル、Ｌ−アラニン、Ｌ−アラニンメチルエステル、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロイシンメチルエステル、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、マロン酸、マロン酸ジメチルエステル、Ｌ−バリン、Ｌ−バリンメチルエステル、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−イソロイシンメチルエステル、またはその塩および誘導体から選択されるアミノ酸基に由来するアミノ酸残基を表する窒素原子と一緒になったＲ４ｄ基である。
【００６３】
本発明の好ましいアシルアミノ酸化合物は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である：
【化１０８】
2004501910.tif 000056
［式中、
Ｒ２２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｏ−ＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され；
ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である］。好ましいＲ４ｃ基は、水素（Ｈ）基であり、−（Ｌｃ）−は、以下から選択される２価の基である：
【化１０９】
2004501910.tif 000057
【化１１０】
2004501910.tif 000058
または
【化１１１】
2004501910.tif 000059
［式中、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ水素またはＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される］。
【００６４】
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびハロから選択される。
【００６５】
ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミドｓＰＬＡ２インヒビター化合物：
本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミドｓＰＬＡ２インヒビター化合物式（ＩＩＩｂ）で示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ誘導体によって表される：
【化１１２】
2004501910.tif 000060
［式中、
Ｘは酸素または硫黄；
Ｒ１２はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアリールまたはＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
ＲａおよびＲａは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキルから独立して選択され；
Ｒ１４は、−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であり、ここで−（Ｌｈ）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミドは次式で示される：
【化１１３】
2004501910.tif 000061
（式中、Ｒ１４ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ１４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、およびハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニル、および−ＣＮで置換された上記の基からなる群から選択される有機置換基；または
Ｒ１４は水素、−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であり；ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか；または−（Ｌｃ）−アシルアミノ酸基）で示される基、ここで−（Ｌｃ）−は、１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーである；
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキルであるか、またはＲ１５、Ｒ１６、およびＲ１７の組の任意の２つに隣接したヒドロカルビル基が、それらが結合している炭素環と一緒になって５または６員の置換されたまたは置換されていない炭素環を形成するか；またはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ４−Ｃ８シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−ＳＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、チオアセタール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３、であり、ここでＲ８２およびＲ８３は独立に水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルであるか、もしくはＮ、Ｒ８２およびＲ８３がいっしょになって５〜８員の経てヘテロ環を形成するか；または次式を有する基：
【化１１４】
2004501910.tif 000062
［式中、Ｒ８４およびＲ８５はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシから独立して選択されるか、またはＲ８４およびＲ８５
が一緒になって＝Ｏであり；
ｐは１〜５であり、
Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり；
Ｑは、−ＣＯＮ（Ｒ８２Ｒ８３）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ３Ｈ、
【化１１５】
2004501910.tif 000063
【化１１６】
2004501910.tif 000064
【化１１７】
2004501910.tif 000065
（式中、
ｎは１〜８であり、
Ｒ８６はそれぞれ独立に水素、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、およびＲ９９は、から選択され水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルである）］
である。
【００６６】
ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アミド化合物：
式（ＩＶ）で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物または右プロドラッグは、本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アミド化合物を表する：
【化１１８】
2004501910.tif 000066
［式中、
Ｒ２は、水素、または１〜４の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基；
−（Ｌ３）−Ｚは、式中−（Ｌ３）−が、以下から選択される結合または２価の基から選択される２価の連結基：
【化１１９】
2004501910.tif 000067
であり、Ｚは、次式で示される基：
【化１２０】
2004501910.tif 000068
（式中、Ｘは、酸素または硫黄であり；Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキルから選択され）
から選択されるアミドまたはチオアミド基から選択され；
Ｒ４は、−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であって、ここで−（Ｌａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）であって、ここで−（Ｌｈ）−は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであるか；または−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）で示される基であって、ここで−（Ｌｃ）−は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーである］。
【００６７】
Ｒ５は、水素、非妨害性置換基、または−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基から選択され、ここで−（Ｌａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである。
【００６８】
Ｒ６およびＲ７は、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選択される。
【００６９】
ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミド化合物：
式（ＩＶ）で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミド化合物を示す：
【化１２１】
2004501910.tif 000069
［式中、
Ｒ２は水素、または１〜４の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
−（Ｌ３）−Ｚは、式中、−（Ｌ３）−が次式から選択される結合または２価の基から選択される２価の連結基：
【化１２２】
2004501910.tif 000070
であり、Ｚは、次式で示されるグリオキシルアミド基から選択され：
【化１２３】
2004501910.tif 000071
［式中、
Ｒ４は−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であって、ここで−（Ｌａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）であって、ここで−（Ｌｈ）−は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであるか、または−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）で示される基であって、ここで−Ｌｃ−は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーである］。
【００７０】
Ｒ５は、水素、非妨害性置換基、または−（Ｌａ）−（酸性基）示される基であって、ここで−（Ｌａ）−１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーから選択され；但し、Ｒ４が−（Ｌａ）−（酸性基）または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）または−（Ｌｃ）−アシルアミノ酸基）であるとき、Ｒ４は−（Ｌａ）−（酸性基）、−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）または−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）ではない。
【００７１】
Ｒ６およびＲ７は水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選択される。
【００７２】
ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−オキシムアミド化合物：
式（Ｖ）で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン−３−オキシムアミドを表する：
【化１２４】
2004501910.tif 000072
［式中、
Ｒ２は水素、または１〜４の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
−（Ｌ３）−Ｚは、式中、−（Ｌ３）−が次式：
【化１２５】
2004501910.tif 000073
から選択される結合または２価の基から選択される２価の連結基であり、Ｚは、次式で示されるオキシムアミド基から選択され：
【化１２６】
2004501910.tif 000074
ここで、Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アラルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選択され；
Ｒ４は、−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であって、ここで−（Ｌａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）であって、ここで−（Ｌｈ）−は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであるか；または−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）で示される基であって、ここで−（Ｌｃ）−は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーである］。
【００７３】
Ｒ５は、水素、非妨害性置換基、または−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基から選択され、ここで−（Ｌａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである。
【００７４】
Ｒ６およびＲ７は、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選択される。
【００７５】
本発明の化合物を例示する好ましい特定の化合物（およびすべてのその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体）は以下の通りである：
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
ｄＬ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］プロパン酸；
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−プロピルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］酢酸；
４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−５−イル］オキシ］ブタン酸；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（メチル）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（エチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（２−プロピル）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−［２−（メチル）プロピルオキシ］アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルメチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルメチルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルオキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
２−［［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］グリシン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］グリシンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アラニンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−ロイシン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−ロイシンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル；
［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセトアミド］マロン酸；
［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセトアミド］マロン酸 ジメチルエステル
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−バリン；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−バリンメチルエステル；
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−イソロイシン； および
Ｎ−［２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチルベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル］オキシ］アセチル］−Ｌ−イソロイシンメチルエステル。
【００７６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＶ）で示される上記のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物の塩は、本発明のさらなる態様である。本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合、親化合物よりも水溶性であり、そして親化合物よりもより生理学的に適切である種々の塩が形成され得る。代表的な製薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、遊離酸から、溶液中で酸を塩基と処理することにより、または酸をイオン交換樹脂に曝すことにより、都合よく製造される。
【００７７】
製薬上許容される塩の定義内には、本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩（例えば、本発明の化合物と塩を形成するのに十分塩基性である窒素原性塩基から導びかれるアンモニウム、第４アンモニウムおよびアミンカチオン）が包含される（例えば， Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ． Ｐｈａｒ． Ｓｃｉ．， ６６： １−１９ （１９７７））。さらに、本発明の化合物の塩基性基を、適切な有機または無機酸と反応させて塩（例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、クロリド、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フッ化物、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート（ｍａｌｓｅａｔｅ）、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、粘液酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、二酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩を形成させることができる。
【００７８】
本発明の特定の化合物は１つ以上のキラル中心を有し得、それゆえ光学活性な形態で存在し得る。同様に、化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を有する場合にはその化合物のシス−およびトランス−異性体が存在する可能性がある。Ｒ−およびＳ−異性体およびその混合物（ラセミ混合物ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む）は、本発明の範囲内にある。さらなる不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在するかもしれない。このような異性体およびその混合物は全て、本発明の範囲内にある。特定の立体異性体が望ましい場合、それは、当該分野において周知の方法により、不斉中心を有し、既に分割されている開始物質を用いる立体特異的な反応を使用することにより製造しうるか、あるいは立体異性体の混合物を導き、続いて公知の方法により分割する方法により製造し得る。例えば、ラセミ混合物を何らかの他の化合物の、単独のエナンチオマーと反応させることができる。これにより、ラセミ形態が立体異性体とジアステレオマーの混合物に変換される。ジアステレオマーは、異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、常法（例えば、結晶化）により分離することができる。
【００７９】
プロドラッグとは、化学的または代謝的に切断可能な基を有する、本発明の化合物の誘導体であり、加溶媒分解により、または生理学的条件下でインビボで薬学的に活性な本発明の化合物となる。本発明の化合物の誘導体は、酸誘導体形態および塩基誘導体形態の両方で活性を有するが、酸誘導体の形態は、しばしば、溶解度、組織適合性または哺乳動物臓器への遅延放出という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｐｐ． ７−９， ２１−２４， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照のこと）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体が挙げられる（例えば、親酸性化合物と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、あるいは、親酸化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミド）。本発明の化合物上にぶら下がっている（ｐｅｎｄｅｎｔ）酸性基から導かれる、単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。ダブルエステル型のプロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造することが望ましい場合もある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００８０】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を、（ジメチルホルムアミドのような媒体中で）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡより；商品番号２５，０９９−６）と反応させることにより製造することができる。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を、（ジメチルホルムアミドのような媒体中で）４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡ、商品番号Ｃ４，２２０−３より）と反応させることにより製造することができる。
【００８１】
（ＩＩＩ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミド 化合物（本発明の他の化合物を製造するための出発物質）の製造方法：
本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミド 化合物は、本発明のタの化合物を製造するための中間体または出発物質として有用である。ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミド 化合物は以下の反応式１のプロトコルによって製造する：
反応式１
【化１２７】
2004501910.tif 000075
【００８２】
１つの態様では、本発明に有用な出発物質の合成は、式（Ｉ）の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ（ｂ）チオフェン−４−オン化合物またはその置換誘導体を出発物質とする。化合物（１）を、−３０℃〜３０℃の範囲の温度にて四塩化炭素中の臭素により、約２〜３０時間にわたり臭素化する。（図１およびＧｏｌｄｈｉｌｌ Ｊｒ．， Ｊ． Ｊ． Ｃ． Ｓ Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ， １４９３， （１９８０）参照）。生成物 （２）を炭酸ナトリウムおよび臭化リチウムで芳香族化して式（３）のベンゾ（ｂ）チオフェンアルコールを得る。芳香族化反応は、例えば、ジメチルホルムアミド等の無水非プロトン性溶媒中での加熱を必要とする。生成物（３）は、水溶液中での操作により単離することができる。脂環式化合物の芳香族化のための操作は、文献において知られている（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ． ＭａｒｃＨ、 Ｗｉｌｅｙ ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ， １９８５， ｐａｇｅ １０５２、その文献中の引用文献を参照）。
【００８３】
フェノール性 （ベンゾ（ｂ）チオフェン上のＯＨ基）の基を、例えばアルキル化によって保護することができる。他の保護基、即ち有機シリル（有機シリル）基もまた用いることができる。式（３）のベンゾ（ｂ）チオフェノールを、Ｏ−アルキル化するために、これをアセトン等の溶媒中の炭酸カリウム等の塩基を用いて、ハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化アルキルおよびより好ましくはヨウ化メチルと反応させる。これにより、式（４）の化合物または保護基に依存してその類縁体が生じる。ベンゾ（ｂ）チオフェン分子の２位での置換は、出発物質、即ち、適当な位置に置換を有する化合物（１）類縁体を購入または調製することにより行うことができる。
【００８４】
２位での置換の別法は、電子吸引性の基質と求核試薬として反応するカルバニオンを２位に生じさせることにより行うことができる。例えば、式（４）の化合物を、例えばｎ−ＢｕＬｉまたは他の有機金属試薬等のアルキルリチウム試薬と反応させることによって調製した求核試薬を、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール等の求核試薬供給源と反応させることができる。この工程のために特に好ましい求核試薬の供給源は、ヨウ化エチル、臭化エチルまたはヨウ化メチルである。臭化エチルの使用によって例えば式（５）の化合物が生じる。当業者は、有機リチウムアルキル化またはアリール化反応は、約−８０℃〜２０℃の範囲、好ましくは−８０℃〜−１０℃の温度にて、例えばテトラヒドロフラン等の無水の極性非プロトン溶媒中で、次いで水性または非水溶液中で操作することにより行うことを知っている。ヒドロキシ保護基（例えば式５の化合物におけるメチル）を塩基的加水分解により除去する。最初に、好ましくは油浴中で、約１５５℃にて、ジメチルホルムアミド中で、化合物（５）と水素化ナトリウム分散液（または他の適当な塩基）とを反応させることによって塩を調製する。約２時間後または反応が十分完了したら（メトキシ出発物質の診断用マーカーの消失によって試験される）、反応混合物を−３０〜２０℃に冷却する。水溶性の酸、好ましくは、５ＮＨＣｌを、温度を約３０℃未満に保ちながらゆっくりと加える。得られた混合物を水溶性の酸性条件下で処理して、式（６）のベンゾ（ｂ）チオフェノール化合物を得る。式（６）の化合物を、好ましくは例えばアセチル基等の電子吸引基で再保護する。これにより、用いた出発物質に依存して４または５位での−ＯＨ基の保護が得られると同時に、より電子が欠乏している３位で水素原子が生じることにより３位の活性化が起きる。アセチル化は、式（６）の化合物を水素化ナトリウム等の塩基と反応させてアルコキシド中間体を形成させた後、例えばアセチルクロリドまたは他の電子吸引保護基と反応させることにより式（７）またはその類縁体を形成させることにより達成する。上記からベンゾ（ｂ）チオフェン環の３位で活性化させたら、アセチル化ベンゾチオフェン化合物（７）を、ｎ−ブロモスクシンイミドまたは他の適当なハロゲン化試薬の使用により、３位でハロゲン化、好ましくは臭素化する。臭素化反応に際しては、試薬（化合物７、およびｎ−ブロモスクシンイミド）の混合物を極性非プロトン溶媒中で約３０分〜２０時間攪拌する。典型的には、１〜４時間で反応が終了する。得られた３−ブロモベンゾ（ｂ）チオフェン化合物（８）をクロマトグラフィーまたは他の既知の方法によって単離することができる。
【００８５】
化合物（８）におけるようなアセチル保護基は、化合物（８）を水性塩基の溶液で処理することによって除去することができる。好ましい水性塩基の溶液は、水酸化リチウムをテトラヒドロフラン、水およびメタノールの混合物に添加することによって調製することができる。他の塩基的加水分解の方法と試薬は当業者に知られている。初発のアルコキシド（即ち、リチウムアルコキシド）は、単離するかまたは酸（例えばＨＣｌ）で処理することにより遊離のベンゾチオフェノールニ変換することができる。式（９）のベンゾチオフェノール化合物またはその類縁体を非水性的な方法、即ち、生成物混合物の濃縮した後クロマトグラフィーによって単離することができる。
【００８６】
式（９）のベンゾ（ｂ）チオフェン−４−オール 化合物またはその類縁体をさらに、所望なように合成または官能化（即ち、アルキルまたはアリールエーテルを形成させることにより）することができる。好ましいプロトコルには、官能化した後に保護することまたはアセタールの使用のような官能化と保護を同時に行うことが含まれる。例えば、式（９）の化合物の２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランおよび塩基、例えば炭酸セシウムとの、非プロトン溶媒での反応により式（１０）のジオキソラン化合物を生じる。
【００８７】
式（９）の化合物から式（１０）の化合物を調製することにより、４または５位の初発の官能基 （出発物質のベンゾチオフェンに依存する）および３位のブロモまたはハロ基の合成が可能になる。次いで、３位のハロ基を所望の官能基に合成することができる。特に、グリオキシルエステルを調製するために、シュウ酸ジメチル等の試薬を、式（１０）の化合物とアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムとの反応により調製されたカルバニオンと反応させる。例えば、化合物（１０）とシュウ酸ジメチルとの反応により式（１１）の化合物が得られる。
【００８８】
式（１１）の化合物はさらに、例えば、過剰のアンモニアと、好ましくは減圧下で、反応させることにより式（１２）の化合物にすることができる。これは、化合物（１１）とアンモニアを圧力管中、約３０〜８０℃にて約１０分間〜４時間反応させた後、適当に冷却し（即ち、約−７８℃）生成物を単離することにより達成することができる。別法として、基質の感受性に依存して、エステルを官能化する他の方法を適用することができる。他の方法は、エステルをアミドに変換する試薬を含んでいてもよい（ｌａｒｏｃｋ、前掲）、即ち、置換されたアルミノアミド試薬を用いるＷｅｉｎｒｅｂ アミド法（前掲）、または活性化エステルへの変換後のアミドカップリング試薬の使用。
【００８９】
３位での更なる修飾をするまたはすることなしに、化合物（１１）または（１２）を水性の酸と反応させてアセタール保護基を除去して、例えば、化合物（１３）のアルデヒドを得ることができる。アルデヒド（１３）は、当業者に知られている方法により酸または他の官能基にすることができる。例えば、式１３のアルデヒドを酸化により遊離の酸に変換する。アルデヒド酸化のための種々の試薬が知られている（Ｊ． Ｍａｒｃｈ、前掲参照）。一例は、リン酸二水素ナトリウムで緩衝化したｔ−ブチルアルコールにおける次亜塩素酸を使用してアルデヒド（１３）を酸（１４）に酸化する。
【００９０】
式（１４）の酸化合物は、当業者に知られている方法によって、エステル、即ちメチルエステル、または酸塩、即ちナトリウム塩に変換することができる。酸（１４）、酸塩、即ちナトリウム塩、エステル、即ちメチルエステルは、本発明の化合物であり、本発明の他の化合物の出発物質として有用である。
【００９１】
例えば、式（１４）の化合物は、アミドまたは置換されたアミド、またはアシルアミノ酸誘導体に変換することができる。保護されたアミノ酸を用いる場合、得られたアシルアミノ酸化合物 （例えば化合物１５）もまた本発明の化合物である。本発明のアミドおよびその誘導体またはアシルアミノ酸誘導体化合物の製造方法は、、即ち、式（１５）または（１６）の化合物、は本明細書に記載されており、当業者に一般に知られている。
【００９２】
本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミドＮ−ヒドロキシ官能性アミド化合物は、メチルエステル化合物１Ａ（以下反応式２）またはその類縁体から製造することができる。当業者に知られている方法によって、式（１４）の酸化合物をＮ−ヒドロキシ官能性アミド化合物の製造のための出発物質として用いることができる。例えば、化合物１４を出発物質とするプロトコルにおいて、酸を、式（ＩＩ’）で示されるＮ−ヒドロキシ感応性アミド化合物に変換する（以下の反応式２参照）。
反応式２
【化１２８】
2004501910.tif 000076
【００９３】
上記の変換は、式１４の化合物と、保護および／または置換されたまたは置換されていないヒドロキシルアミン基または誘導体とをカップリング試薬の存在下でカップリングさせることにより達成することができる。これにより、式（ＩＩ’’）で示される化合物である保護されたまたは保護されていないＮ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体が生じる。例えば、過剰の２，４，６−コリジン （コリジン）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（カップリング触媒、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １２１９ （１９７５）参照）の存在下で、適当な温度にて、式（１４）の酸化合物をο−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンと反応させて、約１〜１０時間後にο−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）置換Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体が形成する。シリルまたは他の保護基は、周知の方法、例えばトリフルオロ酢酸の使用、により除去し、所望の式（ＩＩ’’）のＮ−ヒドロキシ官能性アミド 化合物（ここでＲ４ａはヒドロキシでありＲ４ｂは水素である）を得る。
【００９４】
典型的には、縮合またはカップリングはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは水性混合物等の溶媒中で行う。一般に、プロトン性溶媒は本発明の目的に好ましい。反応は、有機または無機の塩基を含む塩基によって触媒される。コリジン等の有機の塩基が好ましい。反応はまた、ヒドロキシ官能性アミド、置換されたヒドロキシルアミンまたはその誘導体のラセミ化を妨害するまたは減少させる試薬の存在下で行う。ラセミ化を妨害するための特に好ましい試薬は、適用できる場合、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。反応が完了したら、混合物を減圧濃縮する。得られた生成物混合物をクロマトグラフィーに付すかまたは結晶化、例えば音波処理により、目的化合物を得る。
【００９５】
別の製造方法は、例えば反応式（３）に示すような、本発明の化合物の相互交換である。
反応式３
【化１２９】
2004501910.tif 000077
【００９６】
これらのおよび他の方法は当分野で周知であり、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ， １９８５、およびＲ． Ｃ．ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ， １９８９等の参考書に記載されている。式（ＩＩ）の化合物のための保護された中間体は、有用なｓＰＬＡ２インヒビターであり本発明の化合物である。
【００９７】
ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミドｓＰＬＡ２インヒビター：
Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドを有するベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミドｓＰＬＡ２インヒビター、４または５位の酸性基またはアシルアミノ酸基は、反応式４に示すように、式（１０）のジオキソラン化合物から調製することができる：
反応式４
【化１３０】
2004501910.tif 000078
例えば、式（１０）の化合物は、金属化（ｍｅｔａｌｌａｔｅｄ）、好ましくはＴＨＦ中でのハロゲン化金属交換反応によりリチウム化することができ、例えば約−１０℃〜約―７０℃にて、例えば、ｎ−ブチルリチウムを用いて単離されていない中間体化合物（１０ａ）を形成することができる。この後、ハロゲン化アリル、好ましくはヨウ化アリルを添加して末端アルケン化合物（１０ｂ）を形成する。当業者に知られているオゾン分解法、即ち約−７８℃〜約−２０℃の塩化メチレン中のオゾン、を用いて末端アルケン化合物（１０ｂ）をオゾン分解すると、アルデヒド（１０ｃ）が得られる。例えば、適当な溶媒、即ち、好ましくはリン酸二水素ナトリウムで緩衝化した水性のｔａｒｔ−ブチルアルコール等の非プロトン性溶媒、中の次亜塩素酸を用いて、アルデヒド（１０ｃ）を酸化合物（１０ｄ）に酸化して、酸化合物（１０ｄ）を形成する。次いで、酸（１０ｄ）を、例えばＢＯＰ等のカップリング剤の存在下でアンモニアによってアミド化してアセトアミド化合物（１０ｅ）を形成する。同様に、他の一級または二級アミンをアンモニアの代わりに用い、対応する置換されたアセトアミド化合物を得てもよい。
【００９８】
上記のとおり化合物（１０）から得られたアセトアミド 化合物（１０ｅ）は、先に記載されたように、４または５位で、対応する酸性基、ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基、またはアシルアミノ酸基に変換することができる。
【００９９】
別法として、アセトアミド 化合物、即ち， 化合物（１０ｅ）を以下の反応式４ａに従う手順に従って製造することができる：
反応式４ａ
【化１３１】
2004501910.tif 000079
【０１００】
化合物（１０ｄ）は、上記のとおり３位でのハロゲン金属交換によって化合物（１０ａ）を得ることによって、化合物（１０）から調製することができる。この後、添加したエポキシド、例えばエチレンオキシドの求核的開環を行う。得られたアルコール化合物（１０ｆ）を一段階または二段階で酸化し（直接またはアルデヒドを経由して）酸化合物（１０ｄ）を得る。アルコールを酸に酸化する方法は、当業者に周知であり、一般的な参考書に記載されている（ｓｅｅｌａｒｏｃｋ、後述）。先に記載したように、酸化合物（１０ｄ）をアセトアミド（１０ｅ）または置換されたアセトアミドに変換する。
【０１０１】
化合物（１０）の３位をアミド基に官能化する他の方法は、Ｒ． Ｃ．ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ， １９８９に記載されている。
【０１０２】
次いで、上記に記載されたように調製されたベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミド化合物を、一連の反応式１、２または３に従ってＮ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体にして、４または５位を先に記載したように、所望のＮ−ヒドロキシ官能性アミド、アシルアミノ酸または酸性基化合物にする。
【０１０３】
ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−オキシム化合物の調製：
本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン−３−オキシム化合物は以下の反応式５のプロトコルに従って製造することができる：
反応式５
【化１３２】
2004501910.tif 000080
【０１０４】
オキシム官能基を導入するために、ベンゾ（ｂ）チオフェングリオキシルアミド 化合物（１７）のメチルエステルを、ＴＨＦ／メタノール混合物中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＲがＨである場合）とともに約１〜８時間または反応が本質的に完了したと決定されるまで加熱する。反応生成物をクロマトグラフィーまたは他の実験室的手法により単離する。Ｒがメチル、エチル、フェニルまたは他の置換基である場合、置換されたオキシムを対応する置換されたヒドロキシルアミン塩酸塩または遊離の塩基と上記のグリオキシルアミドとを反応させることによって調製することができる。例えば化合物（１８）に存在するような、ベンゾ（ｂ）チオフェン核の４または５位のエステル置換基を、水酸化リチウムを用いる加水分解または既知のエステル加水分解法によって酸に変換し、式（１９）の化合物を得ることができる。Ｎ−ヒドロ官能性−３−オキシムアミドおよびアシルアミノ酸−３−オキシムアミドは、以下の反応式（６）等のプロトコルによって調製することができる。
反応式６
【化１３３】
2004501910.tif 000081
【０１０５】
例えば、式（１９ｂ）のオキシムアミド化合物は、直接または酸管官能基と経由して（例えば化合物（１９ｂ））Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドに変換して、例えば式（２０）の化合物を得ることができる。同様に、式（１９ｂ）のオキシムアミド化合物を式（２０ｂ）のアシルアミノ酸化合物に変換することができる。
【０１０６】
有機酸をアミノ酸に変換するための一般的手法は当業者には周知であり、例えば， Ｊ． Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ， １９８５、およびＲ． Ｃ．ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ， １９８９を含む一般的な参考書に記載されている。
【０１０７】
メチルオキシム化合物（１９ｂ）等の反応式６のオキシムアミド化合物は、カップリング剤（ＢＯＰ）を用いて対応するアシルアミノ酸またはＮ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体に変換することができる。Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体の形成は、種々の置換されたまたは置換されていないヒドロキシルアミン化合物を、前掲でグリオキシルアミン化合物について記載したように、一般的なカップリング法によってカップリングすることによって達成することができる。同様に、アシルアミノ酸誘導体を、Ｎ−末端保護されたアミノ酸と、ベンゾチオフェン核の４または５位で基を有する化合物（１９）等のオキシムアミド化合物とのＢＯＰ触媒カップリングにより調製することができる。そのような方法は当業者に知られている。さらなる文献または手順は、Ｊ． Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ， １９８５； Ｒ． Ｃ．ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ， １９８９およびＪ． Ｊｏｎｅｓ アミノ ＡｃｉｄｓおよびＰｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｇ． Ｄａｖｉｓ， Ｅｄｉｔｏｒ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９２に記載されている。
【０１０８】
ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体：
本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体化合物は、以下の反応式７に示すように、式（１４）のベンゾ（ｂ）チオフェン−３−グリオキシルアミド酸誘導体化合物について、文献において知られた保護基（好ましくは、メチルエステルのような）によりアミノ末端でアミノ酸保護された室温での塩基触媒縮合により調製する。
反応式７
【化１３４】
2004501910.tif 000082
【０１０９】
典型的には、縮合またはカップリングは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは水性混合物等の溶媒中で行う。一般に、プロトン性溶媒が本発明の目的に好ましい。反応は、有機または無機の塩基を含む塩基で触媒される。コリジン等の有機の塩基が好ましい。反応はまた、アミノ酸またはその誘導体のラセミ化を妨害または減少させる試薬、例えば、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）等の存在下で行う。反応が完了したら、混合物を減圧濃縮する。得られた生成物混合物をクロマトグラフィーに付し、目的の化合物を得る。
【０１１０】
当業者は、酸塩または酸のメチルエステル等の酸の誘導体をアミノ酸またはその誘導体と反応させて保護された化合物（２１）または対応するを得ることができることを知っている。そのような方法は当分野において周知であり、例えば Ｊ． Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ， １９８５、およびＲ． Ｃ．ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ， １９８９等の参考書に記載されている。式（２１）の保護された化合物およびその類縁体もまた有用なｓＰＬＡ２インヒビターであり、本発明の化合物でもある。
【０１１１】
ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−オキシムアミドアシルアミノ酸、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミドアシルアミノ酸誘導体およびベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アミドアシルアミノ酸誘導体：
ベンゾ（ｂ）チオフェンオキシムアミドのアシルアミノ酸、ベンゾ（ｂ）チオフェンアミド、およびベンゾ（ｂ）チオフェンアセトアミド誘導体は、アシルアミノ酸誘導体の調製について先に記載した方法により、式（１４）の化合物等の対応する酸から調製することができる（反応式１）。例えば、上記の式１９ｂのオキシムアミド（反応式５）は、アミドカップリング反応によって対応するアシルアミノ酸誘導体に変換することができる。同様に、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−アセトアミドオキシ酸化合物（式（１４）のアセトアミド誘導体）は、先に記載したように、核の４−または５−位で対応するＮ−ヒドロキシ官能性アミドまたはアシルアミノ酸誘導体に変換することができる。
【０１１２】
ＩＶ．本発明の化合物の使用方法
本明細書中に記載のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物は、原則的には、哺乳動物（ヒトを含む）のｓＰＬＡ２の直接阻害により、アラキドン酸カスケード中のアラキドン酸、またはアラキドン酸以降の他の活性因子（例えば、５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなど）に対するアンタゴニストとして作用することなく、利益となる治療作用を達成すると考えられている。
【０１１３】
本発明のｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸放出の阻害方法は、哺乳動物のｓＰＬＡ２を、本明細書中に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）に対応するベンゾ（ｂ）チオフェン化合物（その塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と治療的に有効な量で接触させることを含む。
【０１１４】
本発明の別の態様は、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症および関連する疾患のような炎症性疾患の処置方法であり、この方法は哺乳動物（ヒトを含む）に、治療的に有効な投薬量の、本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物（式ＩおよびＩＩを参照のこと）を投与することを含む。
【０１１５】
先に記載したように、本発明の化合物は、ｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸（例えば、アラキドン酸）放出の阻害に有用である。用語、「阻害（する）」により、本発明の化合物によるｓＰＬＡ２開始型脂肪酸放出の予防または治療的に有意な減少が意味される。「製薬上許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が他の製剤成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではないことが意味される。
【０１１６】
治療的または予防的効果を得るために、本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、その症例の具体的な周辺環境（例えば、投与される化合物、投与経路および処置される状態を含む）により決定される。代表的な日用量は、本発明の化合物を約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇの非毒性投薬レベルで含有する。
【０１１７】
好ましくは、（式（Ｉ）または（ＩＩ）、または（ＩＩ’’）、または（ＩＩ’）または（ＩＩＩ）または（ＩＩＩｂ）または（ＩＶ）または（Ｖ）または（ＶＩ）あたりの）本発明の化合物ならびにこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物への投与のための単位投薬形態である。単位投薬形態は、カプセル剤または錠剤自体、あるいは適切な数のこれらの任意のものであり得る。組成物の１単位投薬中の活性成分の量は、関連する特定の処置に従い、約０．１〜約１０００ｍｇまたはそれ以上で変更または調節することができる。患者の年齢および状態に依存して投薬量に対する日常的な変更が行われることが必須であり得ることが理解され得る。投薬量はまた、投与経路に依存する。
【０１１８】
化合物は、経口、エアロゾル、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路により投与され得る。
【０１１９】
本発明の医薬製剤は、本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物を治療的に有効な量で、それらに対する薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせる（例えば、混合する）ことにより製造される。本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を使用する公知の方法により製造される。
【０１２０】
本発明の組成物を製造する際には、通常、活性成分を担体と組合わせるか、または担体により希釈するか、あるいはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得る担体内に封入する。担体が希釈剤として働く場合、固体、半固体または液体物質であり得、これらはビヒクルとして作用するか、または錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、または軟膏（例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）の形態であり得る。好ましくは、本発明の化合物は投与前に製剤化される。
【０１２１】
医薬製剤に関しては、当該分野において公知の任意の適切な担体が使用され得る。このような製剤中では、担体は固体、液体、または固体および液体の混合物であり得る。例えば、静脈内注射に関しては、本発明の化合物を、２ｍｇ／ｍｌの濃度で、４％デキストロース／０．５％クエン酸Ｎａ水溶液に溶解することができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料としてもまた機能し得る１つ以上の基質であり得る。
【０１２２】
経口投与のための錠剤は、適切な賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム）を、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン（ｍａｉｚｅ）、デンプンまたはアルギン酸）および／または結合剤（例えば、ゼラチンまたはアカシアガム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク）とともに含有し得る。
【０１２３】
散剤中では、担体は、微細に分割された活性成分と混合されている微細に分割された固体である。錠剤中では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合されており、所望の形態およびサイズに圧縮されている。好ましくは、散剤および錠剤は、約１〜約９９重量％の活性成分（本発明の新規な化合物）を含有する。適切な固体担体としては炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびココアバターが挙げられる。
【０１２４】
滅菌液体形態製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルが挙げられる。
【０１２５】
活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物のような薬学的に許容される担体中に溶解または懸濁され得る。活性成分は、しばしば、適切な有機溶媒（例えば水性プロピレングリコール）中に溶解され得る。他の組成物は、微細に分割した活性成分をデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液、または適切なオイル中に分散させることにより作製され得る。
【０１２６】
以下の製剤例１〜８は単なる例示であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定は意図しない。「活性成分」とは、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）または（ＩＩＩ）または（ＩＩＩｂ）または（ＩＶ）または（Ｖ）または（ＶＩ）に記載の化合物、あるいはそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを意味する。
【０１２７】
製剤例１
硬ゼラチンカプセルを、以下の成分を使用して作製する。
【表１】
2004501910.tif 000083
【０１２８】
製剤例２
錠剤を、以下の成分を使用して作製する。
【表２】
2004501910.tif 000084
構成成分をブレンドし、圧縮して各々６６５ｍｇの錠剤を成形する。
【０１２９】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
【表３】
2004501910.tif 000085
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取りつける。
【０１３０】
製剤例４
各々６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
【表４】
2004501910.tif 000086
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた散剤と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのようにして作製した顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予め、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、混合後、顆粒に添加し、打錠機で圧縮して、各々１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１３１】
製剤例５
各々８０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
【表５】
2004501910.tif 000087
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、２００ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３２】
製剤例６
各々２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
【表６】
2004501910.tif 000088
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、予め必要な最小限の熱を使用して融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、公称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
【０１３３】
製剤例７
５ｍｌの投薬量あたり各々５０ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように製造する。
【表７】
2004501910.tif 000089
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、滑らかなペーストを形成するためにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する。安息香酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して必要とされる体積を作製する。
【０１３４】
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作製する。
【表８】
2004501910.tif 000090
一般的に、上記の成分の溶液は、１分あたり１ｍｌの速度で被検体に対して静脈内投与される。
【０１３５】
アッセイ
以下の色素原性アッセイ方法を使用して、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２のインヒビターを同定および評価する。本明細書中に記載のアッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレートを使用する高容量スクリーニングに対して適合されている。このアッセイ方法の一般的な説明は、文献「Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｃｈａｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ Ｍｉｃｅｌｌｅｓ： Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａ ＭｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐＬａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ”， ｂｙｌａｕｒｅ Ｊ． Ｒｅｙｎｏｌｄｓ， Ｌｏｒｉ Ｌ． Ｈｕｇｈｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ａ Ｄｅｎｎｉｓ， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０４， ｐｐ． １９０−１９７， １９９２」（この開示を本明細書中に参照して組込む）中に見出される。
試薬：
反応緩衝液−
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．４７ｇ／Ｌ）
ＫＣｌ（７．４５５ｇ／Ｌ）
ウシ血清アルブミン（脂肪酸非含有）（１ｇ／Ｌ）
（Ｓｉｇｍａ Ａ−７０３０， Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ ＭＯ， ＵＳＡの製品）
トリスＨＣｌ（３．９４ｇ／Ｌ）
ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調節）
酵素緩衝液−
０．０５ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ，ｐＨ４．５
０．２ＮａＣｌ
酢酸を用いてｐＨを４．５に調節
ＤＴＮＢ−５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸
ラセミ体ジヘプタノイルチオ−ＰＣ
ラセミ体１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン
反応緩衝液中６．２４９ｍｇ／ｍｌで、１０μＭに等しく調製したＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００ＴＭ
反応混合物−
１００ｍｇ／ｍｌの濃度でクロロホルム中に補充したラセミ体ジヘプタノイルチオＰＣを取り出して体積を測定し、乾固させ、１０ｍＭで再溶解する。
ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００ＴＭ非イオン性界面活性剤水溶液
反応緩衝液を溶液に添加し、次いでＤＴＮＢを添加して反応混合物を得る。
それにより得られた反応混合物は、緩衝化水溶液（ｐＨ７．５）中に１ｍＭジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｍｍ  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００ＴＭ界面活性剤および０．１２ｍｍ  ＤＴＭＢを含有する。
アッセイ方法：
１．全てのウェルに反応混合物（０．２ｍｌ）を添加する。
２．適切なウェルに試験化合物（または溶媒ブランク）を１０μｌ添加し、２０秒間混合する。
３．ｓＰＬＡ２（５０ｎｇ、１０μリットル）を適切なウェルに添加する。
４．プレートを４０℃で３０分間インキュベートする。
５．ウェルの級光度を４０５ｎｍで自動プレートリーダーを用いて読み取る。
【０１３６】
試験は３連で行った。代表的には、化合物を、最終濃度５μｇ／ｍｌで試験した。４０５ｎｍで測定した場合に、阻害していないコントロール反応系と比較して化合物が４０％以上の阻害を示した場合、化合物が活性であると判断した。４０５ｎｍで発色がないことは、阻害を示している。最初に活性であることが見出された化合物を、活性を確認するために再度アッセイし、十分に活性である場合にはＩＣ５０値を測定した。代表的には、反応系における最終濃度が４５μｇ／ｍＬ〜０．３５μｇ／ｍｌの範囲にわたるように、試験化合物を２倍で系列希釈することにより、ＩＣ５０値を決定した（以下の表Ｉを参照のこと）。より強力なインヒビターは、有意に大きい希釈を必要とした。全ての場合において、４０５ｎｍで測定した、インヒビターを含む酵素反応により生じた、阻害していないコントロール反応系と比較しての％阻害を測定した。各サンプルを３連で滴定し、結果の値を、プロットおよびＩＣ５０値の計算値に対して平均した。ｌｏｇ濃度を１０〜９０％阻害の範囲内の阻害値に対してプロットすることにより、ＩＣ５０値を決定した。
結果
【表９】
2004501910.tif 000091
【０１３７】
特定の具体的な実施例により本発明を上記に例示しているが、これらの具体的な実施例が添付の特許請求の範囲に記載される発明の範囲を制限することは意図していない。
【０１３８】
実験
以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て、満足の行くＮＭＲおよびＩＲスペクトルを示した。また、これらは正確な質量スペクトル値を有していた。
【０１３９】
実施例１
（３−アミノオキサリル−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）酢酸の製造
【化１３５】
2004501910.tif 000092
Ａ．  ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オールの製造
【化１３６】
2004501910.tif 000093
４０ｍＬの四塩化炭素に溶解した臭素（３．３８ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解した６、７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン、１（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、−１３〜−７℃にて１時間かけて滴加した。添加を完了した後、反応混合物をアセトン浴中−１０℃に保った。浴を室温に加温し反応物を１６時間攪拌した。蒸留水（４００ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離しおよび蒸留水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して２を粗製の白色の固体として得た。この粗製の臭化物２に、無水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中にてＬｉ２ＣＯ３（９．７１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（１１．４１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２０分間加熱した後、反応混合物２０分間還流した。室温付近まで冷却した後、反応混合物を蒸留水（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を分液ロートに入れた。水層を減らしすぎないように底の固形物を除いた。有機層を１００ｍＬの０．１ＮＨＣｌ、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層に５ＮＨＣｌ（２６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を蒸留水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解して、シリカ（５％ＥｔＯＡｃｉｎヘキサン）を用いるクロマトグラフィーに付して３（６．４５ｇ、６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ １４８．９ （Ｍ−−１）。
【０１４０】
Ｂ．４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
【化１３７】
2004501910.tif 000094
室温のアセトン（４０ｍＬ）中の３（３．２７ｇ２１．８ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（３．６１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化メチル（２．７１ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、蒸留水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカ（２．５％ＥｔＯＡｃｉｎヘキサン）を用いるクロマトグラフィーに付して、４（３．３１ｇ、９３％）を透明な油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＦＤ ｍ／ｅ １６４．１ （Ｍ＋）。
【０１４１】
Ｃ．２−エチル−４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
【化１３８】
2004501910.tif 000095
−７８℃の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４（０．３５７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）にヘキサン（０．８０ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムを加えた。−７８℃で３０分後、ヨウ化エチル（２．４４ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を−２０℃に加温した後、蒸留水５滴を加え、反応混合物を半分の体積に濃縮した。ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、次いで有機層を分離し、蒸留水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカ（１００％ヘキサン）を用いるクロマトグラフィーに付し５（０．３８０ｇ、９７％）を少量の出発物質が混入した透明な油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８ （ｔ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ １９２．９ （Ｍ＋＋１）。
【０１４２】
Ｄ．２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オールの製造
【化１３９】
2004501910.tif 000096
０℃の無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の５（３．２５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）にエタンチオール（１１．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。６０％重量のＮａＨ油中分散液（６．５６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を少量添加した。次いで、反応混合物を１５５℃の油浴中で２時間加熱した。フラスコを冷却した後、氷浴に浸した。５ＮＨＣｌ（３９．３ｍＬ）を温度を３０℃未満に保ちながらゆっくりと添加した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、蒸留水（１×２５０ｍＬ、および４×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、３０℃で減圧濃縮し、シリカ（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次いでヘキサン中７０％ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーに付して６（２．９２ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ １７７．１ （Ｍ−−１）。
【０１４３】
Ｅ．酢酸−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルエステル
【化１４０】
2004501910.tif 000097
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の６（０．５０７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）にＮａＨの６０％重量油中分散液（０．１２５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、塩化アセチル（０．２１４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで氷浴を取り除いた。１時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカ（ヘキサン中０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーに付して７（０．６１４７ｇ、９８％）を透明な油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ＦＤ ｍ／ｅ ２２０．１ （Ｍ＋）。
【０１４４】
Ｆ．  酢酸−３−ブロモ−２−エチルベンゾ ［ｂ］チオフェン−４−イルエステルの製造
【化１４１】
2004501910.tif 000098
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の７（０．４７０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．４１７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮して乾燥した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカ（ヘキサン中０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーに付して８（０．６２０ｇ、９７％）を透明な油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ７９Ｂｒ ２９９．１および８１Ｂｒ ３０１．１ （Ｍ＋＋１）。
【０１４５】
Ｇ．  ３−ブロモ−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オールの製造
【化１４２】
2004501910.tif 000099
室温のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物中の８（０．５０１、１．６７ｍｍｏｌ）に４．１７ＮＬｉＯＨ（０．８０ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、５ＮＨＣｌ（１．０ｍＬ）を滴加した後、反応混合物を３２℃で減圧濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカ（ヘキサン中０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーに付し９（０．４２５ｇ、９９％）を白色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ７９Ｂｒ ２５７．０および８１Ｂｒ ２５９．０ （Ｍ＋＋１）。
【０１４６】
Ｈ．  ２−［［（３−ブロモ−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）オキシ］メチル］−［１，３］−ジオキソランの製造
【化１４３】
2004501910.tif 000100
０℃の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９（１．０３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）に２−ブロモメチル−１、３−ジオキソラン（２．４９ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ２ＣＯ３（４．５７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、反応物を５５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸留水（６０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸留水（３×６０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮し、シリカ（１０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２ｉｎヘキサン）を用いるクロマトグラフィーに付して、２−ブロモメチル−１、３−ジオキソランが混入した１０を得た。この混合物を、減圧下（０．５ｍｍＨｇ）、５０℃の油浴中で数時間攪拌することにより２−ブロモメチル−１、３−ジオキソランを除去し、１０（１．０６ｇ、７７％）を無色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５−４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ７９Ｂｒ ３４３．０および８１Ｂｒ ３４５．０ （Ｍ＋＋１）。
【０１４７】
Ｉ． ［４−［（［１，３］−ジオキサン−２−イル）メチルオキシ］−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］オキソ酢酸メチルエステルの製造
【化１４４】
2004501910.tif 000101
−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１０にヘキサン中の１．６ＭのＢｕＬｉ（１．７５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。８分後、反応混合物を−２０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のシュウ酸ジメチル（１．１０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を含むフラスコへカニューレを用いて移した。５分後、氷浴を取り除き、反応物を室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた後ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、蒸留水（２５ｍＬ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカ（ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）を用いるクロマトグラフィーに付し１１（０．３８０ｇ、５９％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９−４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ３５０．９ （Ｍ＋＋１）。
【０１４８】
Ｊ． ２−［４−［（［１，３］−ジオキサン−２−イル）メチルオキシ］−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−２−オキソ−アセトアミドの製造
【化１４５】
2004501910.tif 000102
隔壁を設けた耐圧瓶中の−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１１（０．１９０ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下で、ＮＨ３ガスをバブリングした。ＮＨ３の約２ｍＬをトラップした。耐圧瓶を密閉し、５５℃で１時間加熱した。反応容器を室温に冷却した後、−７８℃の浴に入れてアンモニアを液化させた。耐圧瓶からキャップを外し、アンモニアを蒸発させた。反応混合物を濃縮し、シリカ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるクロマトグラフィーに付して１２（０．１６８ｇ、９２％）を灰白色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ３３６．１ （Ｍ＋＋１）。
【０１４９】
Ｋ．［（３−アミノオキサリル−２−エチルベンゾ ［ｂ］チオフェン−４−イル）オキシ］酢酸の製造
【化１４６】
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無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１２（０．１４６ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）に、５ＮＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。１時間後、さらに５ＮＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。４５分後、反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、蒸留水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、３５℃で減圧濃縮して粗製のアルデヒド１３を黄色の固形物として得た。ｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ）中の粗製のアルデヒド１３に、蒸留水（１．５ｍＬ）に溶解したＮａＣｌＯ２（０．３９２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０．５９９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応は遅いため、１．２５時間後に４ｍＬのｔ−ブタノール、２ｍＬの蒸留水および２ｍＬのＴＨＦを加えた。さらに、２ｍＬの蒸留水に溶解した０．３９２ｇのＮａＣｌ０２および０．５９９ｇのＮａＨ２ＰＯ４を加え、反応物を１７時間激しく攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、２層を分離した。水層をさらに２５ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。集めた有機層を約２ｍＬに濃縮し、黄色の固形の沈殿物を濾過して１４（０．０３８ｇ）を得た。濾液ＴＨＦ／Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで処理して、１４（０．０３６ｇ）を黄色の固形物としてさらに得た。合計：（０．０７４ｇ、５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ１．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ３０７．８ （Ｍ＋＋１）。
【０１５０】
実施例２
２（Ｓ）−［２−［（３−アミノオキサリル−２−エチルベンゾ ［ｂ］チオフェン−４−イル）オキシ］アセチルアミノ］−４−メチルペンタン酸メチルエステルの製造
【化１４７】
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無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１４（０．０５１４ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）に、コリジン（０．０６６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ロイシンメチルエステル塩酸塩（０．０４５６ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１１１ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応混合物を濃縮して乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解してシリカ（０−２０％ＥｔＯＡｃｉｎＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーに付し１５（０．０５７ｇ、７９％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６２−４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ４３５．２ （Ｍ＋＋１）。
【０１５１】
実施例３
２（Ｓ）−［２−［（３−アミノオキサリル−２−エチルベンゾ ［ｂ］チオフェン−４−イル）オキシ］アセチルアミノ］−４−メチルペンタン酸の製造
【化１４８】
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ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／０．３３ｍＬ）中の１５（０．０４４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）に、０．１７ｍＬの蒸留水に溶解したＬｉＯＨ（０．００４７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、０．１ｍＬの蒸留水に溶解した０．００２３ｇのＬｉＯＨを加え、反応物を１時間かけて５０℃に加熱した後、１６時間かけて室温にした。５ＮＨＣｌ（０．０３４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を濃縮してほぼ乾燥させた後、蒸留水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を濃縮して、黄色の残留物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）に溶解した後、３０℃でゆっくりと減圧濃縮して１６（０．０３８５ｇ、９１％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｅ ４２０．９ （Ｍ＋＋１）．
【国際公開パンフレット】
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2004501910.tif 000291
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004501910.tif 000292
【国際調査報告】
2004501910.tif 000293
2004501910.tif 000294
2004501910.tif 000295