(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物またはその医薬上許容される塩に関する：式中、Ａｒはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族基または二環式ヘテロ芳香族基であり、ここでＡｒ基は、同一または異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｓ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｓ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｓまたはＲ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｓ基（ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルであるか、Ｒ３およびＲ４はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｓは０または１ないし４の整数である）およびＡｒ１−Ｚ（ここで、Ｚは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、Ａｒ１はフェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基であって、該Ａｒ１基は、同一または異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群より選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよい）からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；Ａｒがフェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基である場合、相互にオルト位にある置換基は結合して５−または６−員環を形成してもよく；Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシであり；ＸはＣＨまたはＮであり；Ｙは単結合、ＯまたはＣ＝Ｏであり；ｐは０、１または２であり；ｒは０、１、２または３であり；ｍは２、３または４であり；ｎおよびｑは、独立して、１または２である。この化合物の製法、この化合物を含有する医薬組成物および鬱病および／または不安を含む種々のＣＮＳ障害の医薬としての使用もまた開示する。
2004516250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004516250.tif 000029
［式中、
Ａｒはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族基または二環式ヘテロ芳香族基であり、ここでＡｒ基は、同一または異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｓ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｓ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｓまたはＲ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｓ基（ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルであるか、Ｒ３およびＲ４はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｓは０または１ないし４の整数である）およびＡｒ１−Ｚ（ここで、Ｚは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、Ａｒ１はフェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基であって、該Ａｒ１基は、同一または異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群より選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよい）からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒがフェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基である場合、相互にオルト位にある置換基は結合して５−または６−員環を形成してもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｙは単結合、ＯまたはＣ＝Ｏであり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２または３であり；
ｍは２、３または４であり；
ｎおよびｑは、独立して、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａｒがフェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イソキノリニル、シンノリニルまたはベンゾフラニルであり、この基が請求項１に記載されるように置換されていてもよいところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒがハロゲン（特に、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル、エチルおよびプロピル）、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ）、Ｃ１−６アルカノイルまたは請求項１に記載されるようなＡｒ１−Ｚであるところの、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が請求項１に記載されるように置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基（特に、イソキサゾリル）であり、Ｚが単結合であるところの、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが４−インドリル、４−インドリル（２−ＣＮ）、５−キノリニル、５−キノリニル（２−Ｍｅ）、８−キノリニル、１−イソキノリニル、ナフチル、フェニル（２−ＣＮ）、フェニル（２，３−ジクロロ）、フェニル（３−Ｂｒ）、フェニル（３−Ｍｅ）、フェニル（３−ＣＦ３）、フェニル（２−プロピル）、フェニル（２−ＣＮ、４−Ｆ）、フェニル（２−（５−イソキサゾリル）、フェニル（３−エチル−４−Ｃｌ）、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、（５−Ｆ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、（６−Ｆ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラニル、（２，２−ジメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラニル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル、７−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、７−（２−メチル）ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−キノリニル（２−Ｍｅ、８−Ｃｌ）、５−キノリニル（２−Ｍｅ、８−Ｆ）、５−キノリニル（２−Ｍｅ、７−Ｃｌ）、５−キノリニル（２−Ｍｅ、７−Ｆ）または５−キナゾリニル（２−Ｍｅ）であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｒが０、１または２であるところの、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がハロゲン、特にフルオロであるところの、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素またはメチルであるところの、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ｍが２であるところの、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
実施例Ｅ１ないしＥ１６７から選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
６−（４−（１−（２−（４−１Ｈ−インドリルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（４−（２−シアノ）−１Ｈ−インドリルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（３−（２−（５−イソキサゾリル）フェノキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（３−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）−オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（１−ナフチルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（＋）−６−（３−（１−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）ピペリジニル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（＋）−６−（３−（１−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）ピロリジニル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（３−（２−（５−イソキサゾリル）フェノキシ）プロピル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（３−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−シンノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（４−（１，２−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（４−（１Ｈ）−インダゾリルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
４−メチル−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
４−メチル−６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
４−メチル−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
４−メチル−６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（３−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（３−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−（２−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キナゾリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン；
６−（４−（１−（２−（５−（７−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
７−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
８−フルオロ−４−メチル−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル） メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
８−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
７，８−ジフルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
４−エチル−６−｛１−［２−（２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４Ｈ− ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2004516250.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004516250.tif 000031
［式中、Ａｒおよびｍは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）上記した式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）：
【化４】
2004516250.tif 000032
［式中、Ａｒおよびｍは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、還元剤の存在下で反応させるか；または
（ｃ）ＸがＮである式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｖ）：
【化５】
2004516250.tif 000033
（Ｖ）
［式中、ｐ、Ｒ２、ｒおよびＲ１は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化６】
2004516250.tif 000034
（ＶＩ）
［式中、Ａｒ、ｍ、ｑおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、還元剤の存在下で反応させ；
各工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後で、
・いずれの保護基を除去してもよく、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく、および／または・医薬上許容される塩を形成してもよい
ことを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物の製法であって、請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体または賦形剤とを混合ことを含む、方法。
【請求項１５】
治療に用いるための、請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物または請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
ＣＮＳおよび他の障害の治療または予防に用いるための、請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物または請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
鬱病および／または不安の治療または予防に用いるための、請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物または請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
ＣＮＳおよび他の障害の治療方法であって、その治療を必要とする患者に安全かつ治療上有効量の請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物または請求項１３に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
障害が鬱病および／または不安であるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＣＮＳおよび他の障害の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩あるいは請求項１３に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
医薬が鬱病および／または不安の治療または予防のためのものであるところの、請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物、その製法、該化合物を含有する医薬組成物およびその医薬としての使用に関する。さらに詳しくは、本発明は新規なベンズオキサジノン誘導体およびそのＣＮＳおよび他の障害の治療および／または予防における利用に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＷＯ９７／４５４１９は、精神病および統合失調症の治療に有用であると特許請求されている、ドパミンＤ４受容体アンタゴニストとしての一連のベンズオキサジノン化合物を開示する。ＥＰ０９００７９２Ａ１は、ＣＮＳ障害の治療に有用であると特許請求されている、５−ＨＴ１受容体アゴニストとしての一連のピペラジンおよびピペリジン誘導体を開示する。
アルティガス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ． １４、２６２、１９９３）は、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストと選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）の同時投与が抗鬱病活性の改善をもたらす可能性のあることを示唆する。特許出願ＷＯ ００／４０５８０およびＷＯ ００／４０５８１は共に、かかる組み合わせ活性プロフィールを有すると特許請求されている、一連のベンズオキサジン誘導体を開示する。
【０００３】
この度、５−ＨＴ１型受容体に対して高いアフィニティを有し、および／または強力なセロトニン再摂取阻害活性を有する、一連の新規なベンズオキサジノン化合物が見出された。したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化７】
2004516250.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ａｒはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族基または二環式ヘテロ芳香族基であり、ここでＡｒ基は、同一または異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｓ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｓ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｓまたはＲ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｓ基（ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルであるか、Ｒ３およびＲ４はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｓは０または１ないし４の整数である）およびＡｒ１−Ｚ（ここで、Ｚは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、Ａｒ１はフェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基であって、該Ａｒ１基は、同一または異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群より選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよい）からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
【０００５】
Ａｒがフェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基である場合、相互にオルト位にある置換基は結合して５−または６−員環を形成してもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｙは単結合、ＯまたはＣ＝Ｏであり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２または３であり；
ｍは２、３または４であり；
ｎおよびｑは、独立して、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
単独で、または他の基の一部として用いられる、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルならびにその分岐状異性体、例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどを包含する。「Ｃ１−４アルキル」および「Ｃ１−６アルキル」は、各々、１ないし４個の炭素原子および１ないし６個の炭素原子を有する、すべての異性体の形態にある、アルキル基をいう。かくして、Ｃ１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含するであろう。Ｃ１−６アルキルは、加えて、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルを包含するであろう。
「ハロゲン」なる語は、本明細書において、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される基を記載するように用いられる。
【０００７】
本明細書で用いる場合、単独または他の基の一部のいずれかである、「アリール」なる語は、特記しない限り、１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ピリミジン、ピラジンまたはナフチルなどの芳香族炭素環または複素環基を言うことを意図とする。本明細書で用いる場合、単独または他の基の一部である、「ナフチル」なる語は、特記しない限り、１−ナフチルおよび２−ナフチル基の両方を言うことを意図とする。
「単環式ヘテロ芳香族基」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する安定した５または６員のヘテロ芳香族環を言うのに用いられる。かかる基の適当な例は、チエニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、ピリダジルおよびピラジニルを包含する。
【０００８】
「二環式ヘテロ芳香族基」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する安定した６，５または６，６ヘテロ芳香族環を言うのに用いられる。かかる基の適当な例は、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、バンズイミダゾリル、インダゾリル、４−、５−、６−または７−アザインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルを包含する。
「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシおよびヘキソキシをいう。
【０００９】
「Ｃ１−６アルキルチオ」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオｏペンチルチオ、ｓｅｃ−ペンチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオをいう。
「アリールＣ１−６アルコキシ」なる語は、Ｃ１−６アルコキシ基により連結されているアリール基をいう。例えば、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルプロポキシ、フェニルブトキシおよびナフチルペントキシが挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ」なる語は、Ｃ１−６アルコキシ基に結合した、３ないし７個の炭素原子からなるシクロアルキル基（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン）をいう。
「Ｃ１−６アルカノイル」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基、例えば、メタノイル（または「ホルミル」）、エタノイル（または「アセチル」）、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイルをいう。
【００１０】
「アロイル」なる語は「アリール−ＣＯ」（「アリール」は上記と同じ）を有する基をいう。
「Ｃ３−６アザシクロアルカン環」なる語は、３ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルカン環であって、その炭素原子の１またはそれ以上は窒素原子により置き換えられている。例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼパニルが挙げられる。
「Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環」は、さらにＣ＝Ｏ基を含有する、Ｃ３−６アザシクロアルカン環、例えば、環状アミドまたはラクトンをいう。例えば、アジリジン−２−オン、アゼチジノン、ピロリジノン、ピペリジノンおよびアゼパノンが挙げられる。
「Ｃ３−６アルケニル」なる語は、１またはそれ以上のＣ＝Ｃ結合を含有し、３ないし６個の炭素原子を有する、すべての異性体形態の不飽和炭化水素基、例えば、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルをいう。
【００１１】
「Ｃ３−６アルキニル」なる語は、１またはそれ以上の炭素−炭素の三重結合を含有し、３ないし６個の炭素原子を有する、すべての異性体形態の不飽和炭化水素基、例えば、プロピニル、ブタンジイリジン、ブテニリジン、ブチリジン、ペンテニニルおよびペンチリジンをいう。
好ましくは、Ａｒはフェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イソキノリニル、シンノリニルまたはベンゾフラニルであり、この基は所望により上記したように置換されていてもよい。
Ａｒ上の置換基がさらなるＡｒ１−Ｚである場合、Ａｒ１は、所望により上記したように置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基（特に、イソキサゾリル）であることが好ましい。好ましくはＺは単結合である。
【００１２】
Ａｒ基がフェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基であり、Ａｒ基上の相互にオルト位にある任意の置換基が結合して５−または６−員環を形成する場合、得られる二環式系の好ましい例として、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラニル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラニル，または５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが挙げられる。該基は所望によりさらに上記した置換基により置換されていてもよい。
Ａｒの好ましい任意の置換基は、上記したように、ハロゲン（特に、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル、エチルおよびプロピル）、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ）、Ｃ１−６アルカノイルまたはＡｒ１−Ｚ基である。
【００１３】
置換基を含んでいてもよい、特に好ましいＡｒ基が４−インドリル、４−インドリル（２−ＣＮ）、５−キノリニル、５−キノリニル（２−Ｍｅ）、８−キノリニル、１−イソキノリニル、ナフチル、フェニル（２−ＣＮ）、フェニル（２，３−ジクロロ）、フェニル（３−Ｂｒ）、フェニル（３−Ｍｅ）、フェニル（３−ＣＦ３）、フェニル（２−プロピル）、フェニル（２−ＣＮ、４−Ｆ）、フェニル（２−（５−イソキサゾリル）、フェニル（３−エチル−４−Ｃｌ）、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、（５−Ｆ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、（６−Ｆ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラニル、（２，２−ジメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラニル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル、７−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、７−（２−メチル）ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−キノリニル（２−Ｍｅ、８−Ｃｌ）、５−キノリニル（２−Ｍｅ、８−Ｆ）、５−キノリニル（２−Ｍｅ、７−Ｃｌ）、５−キノリニル（２−Ｍｅ、７−Ｆ）および５−キナゾリニル（２−Ｍｅ）である。
置換基を含んでいてもよい、特に最も好ましいＡｒ基が５−キノリニル（２−Ｍｅ）、５−キノリニル（２−Ｍｅ、７−Ｃｌ）、５−キノリニル（２−Ｍｅ、７−Ｆ）および５−キナゾリニル（２−Ｍｅ）である。
【００１４】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである場合、メチルが好ましい基である。好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルである。
ｒが０以外の数である場合、好ましい置換基はハロゲン（特に、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１−６アルキル（特に、メチルまたはエチル）、シアノ、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣＦ３を包含する。
好ましくは、ｍは２である。
ｎが２である場合、ｑは１であることが好ましい。
好ましくは、ｒは０、１または２である。
好ましくは、Ｒ２はハロゲン、特に、フルオロである。
好ましくｈ、Ｙは酸素であるか、または単結合である。Ｙが酸素である場合、好ましくはｐは０または１である。Ｙが単結合である場合、Ｘおよびベンズオキサジノン基がＣＨ２基で連結されるように、ｐは１であることが好ましい。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、実施例Ｅ１−Ｅ１６７（下記に示す）およびその医薬上許容される塩である。本発明の特に好ましい化合物は：
６−（４−（１−（２−（４−１Ｈ−インドリルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（４−（２−シアノ）−１Ｈ−インドリルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（３−（２−（５−イソキサゾリル）フェノキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（３−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）−オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（１−ナフチルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（±）−６−（３−（１−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）ピペリジニル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（±）−６−（３−（１−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）ピロリジニル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
【００１６】
６−（４−（１−（３−（２−（５−イソキサゾリル）フェノキシ）プロピル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（３−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−シンノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（４−（１，２−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（４−（１Ｈ）−インダゾリルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
４−メチル−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
【００１７】
６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
４−メチル−６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
４−メチル−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
４−メチル−６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
【００１８】
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（３−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（３−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
【００１９】
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−（２−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キナゾリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン、
６−（４−（１−（２−（５−（７−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
７−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−フルオロ−４−メチル−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル） メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
７，８−ジフルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
４−エチル−６−｛１−［２−（２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
およびその医薬上許容される塩である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物はその酸付加塩を形成しうる。式（Ｉ）の化合物は医薬において用いるためには医薬上許容されなければならない。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩などの、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９に記載される塩を包含する。特定の式（Ｉ）の化合物は１またはそれ以上の当量の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明はその範囲内に可能となるすべての化学量論的形態および化学量論的形態以外の形態を包含する。
式（Ｉ）の化合物は結晶形態または非結晶形態にて調製することができ、結晶形態であるならば、所望により水和させることも、溶媒和させることもできる。本発明はその範囲内に化学量論的水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００２１】
特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態（例えば、幾何または（「シス−トランス」）異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）にて存在する能力を有し、本発明はこれら立体異性体の形態の各々に、およびラセミ体を含むその混合物にまで及ぶものである。異なる立体異性体の形態は常法により一の形態を別の形態から分離してもよく、あるいは所定の異性体を立体特異的または不斉合成により得ることもできる。本発明はまた、互変異性体の形態およびその混合物にまで及ぶものである。Ｒ１がＣ３−６アルケニル基である式（Ｉ）の化合物の場合、該化合物はその二重結合についての幾何異性体として存在することもできる。本発明はその範囲内に、混合物を含む、すべてのかかる異性体を包含する。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化８】
2004516250.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004516250.tif 000005
［式中、Ａｒおよびｍは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
【００２３】
（ｂ）上記した式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）：
【化１０】
2004516250.tif 000006
［式中、Ａｒおよびｍは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、還元剤の存在下で反応させるか；または
【００２４】
（ｃ）ＸがＮである式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｖ）：
【化１１】
2004516250.tif 000007
（Ｖ）
［式中、ｐ、Ｒ２、ｒおよびＲ１は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化１２】
2004516250.tif 000008
（ＶＩ）
［式中、Ａｒ、ｍ、ｑおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、還元剤の存在下で反応させ；
各工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後で、
・いずれの保護基を除去してもよく、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく、および／または・医薬上許容される塩を形成してもよい
ことを含む、方法を提供する。
【００２５】
工程（ａ）の場合、適当な脱離基はハロゲン（特に、クロロまたはブロモ）、メチルスルホニルオキシおよび ４−トルエンスルホニルオキシ（トシレート）を包含する。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、イソプロパノールまたはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で行われる。
工程（ｂ）および（ｃ）の場合、式（ＩＩ）と（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物の反応は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下、ジクロロエタンまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中で行われる。
式（Ｉ）の化合物は、標準的技法を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換することができる。例えば、限定するというよりもむしろ説明することを目的として、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物の場合、不活性溶媒中、１モル当量のＣ１−６アルキルハライドおよび１モル当量の適当な塩基を用いる通常のアルキル化によりＣ１−６アルキルを導入することも可能である。さらには、Ｒ２置換基またはＡｒ基上の置換基のいずれかの相互変換により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換することもできる。
【００２６】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は市販させているか、本明細書に記載の操作により、既知の文献方法により調製してもよく、あるいはそれらと同様の操作により調製してもよい。
上記した操作のある工程においては、特定の反応性置換基を保護する必要があることは当業者であれば認識するであろう。標準的な保護および脱保護技法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１）を用いることができる。例えば、第１アミンはフタルイミド、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護され得る。カルボン酸基はエステルとして保護され得る。アルデヒドまたはケトン基はアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護され得る。かかる基の脱保護は当該分野にて周知の一般的操作を用いて行われる。例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合液などの適当な溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて除去することができる。
【００２７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物ならびにその先駆体は１またはそれ以上のキラル中心を有し得ることが認識されるであろう。かかる化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物は、慣用的方法を用いて、例えば、クロマトグラフィーにより、あるいはジアステレオマーの酸を形成することによる分割により分離することができる。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体との反応により調製することができる。
本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体とのアフィニティは、ＷＯ９９／０７７００に記載されるような放射性リガンド結合アッセイにより測定することができる。本発明の化合物の固有の活性もまた、ＷＯ９９／０７７００に記載されるような［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイに従って測定することができる。
【００２８】
上記した放射性リガンド結合アッセイに従って試験した化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体と６．０より大きなｐＫｉ値を有し、その多くがかなり高いアフィニティを示すこと（８．０−９．５の範囲のｐＫｉ値を有すること）がわかった。本発明の特定の化合物はまた、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体についても同様のアフィニティを示す。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを用いて、式（Ｉ）の特定の化合物が５−ＨＴ１型受容体のアンタゴニストであるようで、別の化合物がインバーズアゴニスト、アゴニストまたは部分的アゴニストであるようなことがわかった。
本発明の化合物の、セロトニンの再摂取を阻害する効能は、Ｔｈｏｍａｓ，Ｄ．Ｒ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．；および Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｍ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９３：１９３−２００（１９８７）に記載されるように、［３Ｈ］−５−ＨＴのラット皮質シナプトソームへの摂取を測定することにより測定することができる。この摂取アッセイに従って試験した化合物はすべてその摂取部位で６．０より大きなｐＫｉの効能を有し、その多くがかなり高い効能を有すること（８．０より大きなｐＫｉを有すること）がわかった。
式（Ｉ）の特定の化合物は、上記した高い範囲にある、５−ＨＴ１Ａ受容体とのアフィニティ（または５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体とのアフィニティ）および摂取部位での効能の両方を示す。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、鬱病などの特定のＣＮＳ障害の治療または予防に有用であり、この語は、本明細書において、双極性鬱病、単極性鬱病、精神病的特徴、緊張病的特徴、憂鬱的特徴、非定型特徴または産後罹患のあるまたはない単発性または再発性大鬱病発作、季節性情動障害、発病初期または後期の非定型特徴、神経症性鬱病および対人恐怖のあるまたはない気分変調性障害、例えばアルツハイマー型の痴呆、気分抑制、統合失調性感情障害または抑制型の血管性痴呆を伴う鬱病、および心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶などを含むが、これに限定されない一般的な病状から由来の鬱病性障害を包含するのに用いられる。治療または予防が可能である他のＣＮＳ障害は、全般性不安、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、脅迫性障害および心的外傷性ストレス障害を含む不安障害、痛み（特に神経障害性の痛み）、痴呆、記憶喪失障害および加齢記憶障害を含む記憶障害、拒食症および多食症を含む食事行動の障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、催眠障害、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、鎮痛剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静性イプノティック（ｓｅｄａｔｉｖｅ ｉｐｎｏｔｉｃ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせなどの薬物の濫用の使用中止、パーキンソン病などの運動障害、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発のパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジーならびに他の神経医学的障害を包含する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物はまた、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発の損傷などの特定の胃腸障害の治療にて有用性を有する。
このように、本発明はまた、治療用物質として有用な、特に上記した障害の治療または予防にて有用な、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病の治療または予防における治療物質として有用である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬および／またはドパミン作用性抗鬱薬などの他の有効物質と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを包含する。
【００３１】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ルイウォルスシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩは、フルキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラニン、ジメルジンを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩはベンラファラキシンおよびレボキセチンを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗鬱薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドパミン作用性抗鬱薬はブプロピオンおよびアミネプチンを包含する。
【００３２】
その組み合わせまたは構成の化合物は同時に（同じまたは異なる医薬処方にて）、別々にまたは連続的に投与することができる。
本発明は、さらには、ヒトを含む哺乳動物にて、上記した障害を治療または予防する方法であって、治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を被験者に投与することを含む方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記した障害の治療または予防にて用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物を治療にて用いるために、該化合物は、通常、標準的な製薬技法に従って医薬組成物に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製法を提供する。
適当には外界温度および常圧で混合することにより調製することができる、本発明の医薬組成物は、一般に、経口、非経口または経直腸投与に適しており、それ自体が錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元性散剤、注射または注入用液体または懸濁液あるいは坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形であってもよく、結合剤（例えば、糊化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；および適当な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用的な賦形剤を含有していてもよい。錠剤は一般の製薬慣習にて周知の方法に従ってコーティングすることができる。
【００３４】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油を包含しうる）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸）および所望により、慣用的な矯味矯臭剤または着色剤を、適当ならば緩衝塩および甘味剤などの慣用的な添加剤を含有していてもよい。経口投与用の製剤を適宜処方して活性化合物の放出制御を得ることができる。
【００３５】
非経口投与用の流体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、滅菌ビヒクルを利用して調製される。注射用処方は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、滅菌ビヒクルを、所望により保存剤を添加して利用し、単位剤形にて、例えばアンプルにて、または多回用量にて投与することができる。該組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態とすることができ、沈殿防止剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含めることもできる。また、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元される粉末形態とすることもできる。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。注射用の溶液の調製において、化合物を溶かし、滅菌濾過して適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶かす。安定性を強化するために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、水を真空下で除去する。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法にて調製される。滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、酸化エチレンに曝すことで化合物を滅菌処理することができる。界面活性剤または湿潤剤を組成物の中に配合し、化合物の均一な分配を促進するのが有利である。
【００３６】
水性または油性基剤を用いてローションを処方してもよく、それはまた、一般に、１またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤または着色剤を含有するであろう。また、１またはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤または沈殿防止剤を含む水性または非水性基剤を用いて滴剤を処方することもできる。保存剤が配合されていてもよい。
本発明の化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に処方することもできる。
【００３７】
本発明の化合物はまた、デボー製剤として処方することもできる。かかる持効性処方を移植（例えば、皮下または筋肉内移植）により、あるいは筋肉内注射により投与してもよい。かくして、例えば、本発明の化合物は適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として処方することができる。
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物を適当な計量または単回用量装置を介する投与用の溶液として処方するか、あるいはまた適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方することができる。式（Ｉ）の化合物は経口、バッカル、非経口、局所（眼内および鼻内投与を含む）、デボーまたは直腸投与用に処方してもよく、あるいは（口または鼻のいずれかを介する）吸引または吸入による投与に適する形態であってもよい。
【００３８】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の形態における局所投与用に処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加しながら水性または油性基剤と一緒に処方してもよい。眼への投与に適する軟膏は滅菌成分を用いる滅菌方法にて製造することができる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性物質を含有することができる。上記した障害の治療に用いられる化合物の用量は、不断のとおり、障害の重篤度、被験者の体重および他の同様のファクターで変化するであろう。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には１．０ないし２００ｍｇであり、かかる単位用量を一日に１回以上、例えば一日に２回または３回投与してもよい。かかる療法は数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００３９】
本明細書中に引用される、特許および特許出願を含む（これらに限定されない）すべての刊行物は、たとえ、個々の刊行物が、その内容を十分に開示している場合に、出典を明示することにより明細書の一部とすることを、具体的かつ個別的に意図するものであったとしても、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる。
以下の記載例および実施例を用いて本発明の化合物の製造を説明する。
【００４０】
記載例１
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルベンゾエート（Ｄ１）
４−ヒドロキシフェニルベンゾエート（１０ｇ、４７ミリモル）の酢酸（２５０ｍＬ）中攪拌溶液に、外部氷浴で冷却しながら、硝酸（ｄ＝１．４２、２．９ｍＬ）（Ｔ＝１０℃）を滴下した。混合物を２０℃に加温し、さらに５６時間攪拌した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣に水を添加した。得られた黄色固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物を得た（１１．８ｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（１Ｈ，ｄ）、７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｄ）、８．１７（２Ｈ，ｍ）、１０．５２（１Ｈ，ｓ）。
【００４１】
記載例２
４−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロフェニルベンゾエート（Ｄ２）
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルベンゾエート（４８．８ｇ、０．１９モル）、ブロモ酢酸メチル（２８．８ｇ、０．１９ミリモル）、無水炭酸カリウム（３３．８ｇ、０．２４モル）およびアセトン（７００ｍＬ）の混合物を還流温度で２４時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水性ＮａＯＨ（１Ｍ、１Ｌ）およびジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出物を水性ＮａＯＨ（１Ｍ、５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて固体を得た。チャコールで処理しながらメタノールから結晶化させ、標記化合物（３８ｇ、６１％）を淡黄色針状晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．８２（２Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１９（２Ｈ，ｍ）．
【００４２】
記載例３
４−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロフェノール（Ｄ３）
２０℃での４−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロフェニルベンゾエート（２６．２ｇ、７９ミリモル）のメタノール（６００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ナトリウムメトキシド（４．７ｇ、８７ミリモル）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液を０．３時間にわたって滴下した。得られた混合物を２０℃で２時間、ついで５０℃で１時間攪拌した。溶液を真空下で２００ｍＬに濃縮し、ついで水（１Ｌ）に注ぎ、エーテル−ヘキサン（１：５、５００ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ塩酸で中和し、ついでジクロロメタン（６ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合したジクロロメタン抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて半固体を得、それをエーテル−ヘキサン（１：３、２ｘ１００ｍＬ）でトリチュレートし標記化合物を黄色固体として得た（１５．３ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．７０（２Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９、２Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００４３】
記載例４
４−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）オキシ）−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル（Ｄ４）
２０℃、アルゴン下での、４−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロフェノール（６．０ｇ、２６．８ミリモル）、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１３．８ｇ、６８．９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１８．０ｇ、６８．９ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３．９ｇ、６８．９ミリモル）を０．７５時間にわたって滴下した。得られた溶液を２０℃で４時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させた。残渣をシリカ（４００ｇ）上のヘキサン中５−５０％エーテルで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１０．１ｇ、９３％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．６５−２．００（４Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００４４】
以下の化合物を記載例４と同様の方法にて調製した。
（ａ）（±）−４−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジニル）メトキシ）−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．７８（１Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．６６（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．６５（３Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．９１（２Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
（ｂ）（±）−４−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）メトキシ）−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．６０−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．９５（４Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
（ｃ）（±）−４−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジニル）オキシ）−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、３．５３（４Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
（ｄ）（±）−４−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）オキシ）−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．６８−１．９２（３Ｈ，ｍ）、３．２０−３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００４５】
記載例５
６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ５）
４−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）オキシ）−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル（１０．１ｇ、２４．６ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（１．０ｇ）およびメタノール（３００ｍＬ）の混合物を２０℃および１バールで４時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発させて油状残渣を得、それをトルエンに溶かした。得られた溶液を還流温度で２時間加熱し、ついで真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上２５−１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶出のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（７．２ｇ、８４％）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．８９（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００４６】
以下の化合物を記載例５と同様の方法にて調製した。
（ａ）６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．６０（５Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｂ）６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）カルボニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値３５９（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ５としての計算値３６０。
（ｃ）（±）−６−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジニル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．２５−３．６６（３Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｄ）（±）−６−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値３６１（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５としての計算値３６２。
（ｅ）（±）−６−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値３３３（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５としての計算値３３４。
（ｆ）（±）−６−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値３４７（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５としての計算値３４８。
（ｇ）（±）−６−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル））−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値３３１（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４としての計算値３３２。
【００４７】
記載例６
６−（４−ピペリジニルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｄ６）
６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．７８ｇ、１０．９ミリモル）、エーテル性塩化水素（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を４０℃で２時間加熱し、ついで２０℃で１８時間攪拌させた。得られた無色固体を濾過により集めて標記化合物を得た（２．７２ｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９５−２．２５（４Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００４８】
以下の化合物を記載例６と同様の方法にて調製した。
（ａ）４−メチル−６−（４−ピペリジニルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２６３（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３としての計算値２６２。
（ｂ）６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２４７（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２としての計算値２４６。
（ｃ）４−メチル−６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２６１（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２としての計算値２６０。
（ｄ）６−（４−（ピペリジニルカルボニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２６１（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３としての計算値２６０。
（ｅ）（±）−６−（３−ピロリジニルメトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２４９（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３としての計算値２４８。
（ｆ）（±）−６−（３−ピペリジニルメトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２６３（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３としての計算値２６２。
（ｇ）（±）−６−（３−ピロリジニルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２３５（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３としての計算値２３４。
（ｈ）（±）−６−（３−ピペリジニルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値２４７（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３としての計算値２４８。
（ｉ）（±）−６−（３−ピペリジニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２３３（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２としての計算値２３２。
（ｊ）６−（１−ピペラジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンジ塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２４８（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２としての計算値２４７。
（ｋ）６−（１−ピペラジニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンジ塩酸塩
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２３４（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２としての計算値２３３。
【００４９】
記載例７
６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ７）
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．５０ｇ、７．１８ミリモル）を、氷浴中５℃に冷却した水素化ナトリウム（油中６０％分散液、３４６ｍｇ、８．６４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に添加した。得られた混合物を２０℃アルゴン下で１時間攪拌し、ついでヨウ化メチル（２ｇ、１４．１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却しながら０．２時間にわたって滴下した。得られた混合物を２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて標記化合物を淡褐色油として得た（２．６０ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、３．３２（５Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．６４（２Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００５０】
以下の化合物を記載例７と同様の方法にて調製した。
（ａ）６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．６１（５Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、４．０７（２Ｈ，ｍ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００５１】
記載例８
４−（４−ヒドロキシ）ベンゾイルピペリジン（Ｄ８）
４−（４−メトキシ）ベンゾイルピペリジン塩酸塩（３．０ｇ、１１．７ミリモル）の４８％ＨＢｒ（水性）（１６ｍＬ）および酢酸（１６ｍＬ）中溶液を還流温度で４８時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発乾固させて灰白色固体と得、それを飽和ＮａＨＣＯ３（水性）に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物を灰白色として得た（１．７６ｇ、７３％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２０６（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２としての計算値２０５。
【００５２】
記載例９
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ）ベンゾイルピペリジン（Ｄ９）
４−（４−ヒドロキシ）ベンゾイルピペリジン（１．５２ｇ、７．４ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液を酢酸（２ｍＬ）中の濃ＨＮＯ３（０．５４ｍＬ）と反応させ、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させて橙色／褐色固体（２．０ｇ）を得、それをＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ）の混合液に溶かし、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ、７．４ミリモル）と反応させた。混合物を室温で２時間攪拌させ、ついで真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ５０ｍＬ）で２回以上洗浄し、ついで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて褐色油（２．４ｇ）を得、それをシリカゲル（２０ｇ）上のヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色油として得た（１．８６、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．６６−１．８９（４Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、１０．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５３】
記載例１０
４−（４−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）カルボニル）−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル（Ｄ１０）
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ）ベンゾイルピペリジン（１．５０ｇ、４．３ミリモル）、炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．６ミリモル）およびブロモ酢酸メチル（０．６６ｇ、４．３ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を還流温度で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離し、１Ｎ ＮａＯＨ（水性）（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲル（約２０ｇ）上のヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色油として得た（０．８５ｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．６２−１．８９（４Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｍ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００５４】
以下の化合物を記載例１０と同様にして調製した。
（ａ）４−（４−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチル）−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５９（５Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００５５】
記載例１１±
（±）−４−（３−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル））−２−ニトロフェノール（Ｄ１１）
３−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン［Ｂ． Ｍａｃｃｈｉａら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ． １９９５、３０、８６９］（３．８ｇ、２１．６ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液を濃硝酸（２ｍＬ）と反応させ、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて橙色油を得、それをＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（１３ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ）の混合液に溶かし、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、２１．６ミリモル）と反応させた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲル（２００ｇ）上のヘキサン中５０−１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を褐色油として得た（１．９７ｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．５８（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．６１−２．８７（４Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、１１．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５６】
記載例１２
（±）−４−（３−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル））−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル（Ｄ１２）
標記化合物を記載例１０と同様の方法にて収率８０％にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．５１−１．７９（３Ｈ，ｍ）、２．６５−２．８７（４Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００５７】
記載例１３
６−（４−ピリジル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ１３）
６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［Ｎ． Ｍａｚｈａｒｕｄｄｉｎら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ． １９６９、７、６５８］（１．３７ｇ、６ミリモル）、ピリジン−４−ボロン酸（０．７２ｇ、６ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１．５１ｇ、１８ミリモル）、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４８ｍｇ、０．３ミリモル）の水（１８ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中混合物を、還流温度、アルゴン雰囲気下で７２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて褐色固体を得、それをシリカゲル（３０ｇ）上の、ＥｔＯＡｃ中０−５％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色固体として得た（０．５８ｇ、４３％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２２７（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ２としての計算値２２６。
【００５８】
記載例１４
６−（４−ピペリジニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ１４）
６−（４−ピリジル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．５７ｇ、２．５２ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を酸化白金（ＩＶ）（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）およびエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（２．７ｍＬ）で処理し、室温、水素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物を淡黄色固体として得た（０．５９ｇ、８７％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２３３（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２としての計算値２３２。
【００５９】
記載例１５
６−ホルミル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ１５）
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（３．０５ｇ、１８．３ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（３．２０ｇ、１９．２ミリモル）、炭酸カリウム（２．７７ｇ、２０．１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を２０℃で４０時間攪拌した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の間に分配し、有機相を水（２ｘ２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて固体を得た（３．８５ｇ）。この固体（０．６５ｇ）のアリコートを酢酸（１６ｍＬ）に溶かし、鉄粉（２．８５ｇ、５０．９ミリモル）を添加した。混合物を６０℃に２０時間加熱し、ついで該混合物を冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配させた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて標記化合物を得た（０．３１ｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７２（２Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ）、９．８４（１Ｈ，ｓ）、１０．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００６０】
記載例１６
６−（４−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ１６）
６−ホルミル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．９１ｇ、１０．８ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２．０ｇ、１０．８ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中混合物を氷浴中にて冷却し、アルゴン下で攪拌しながら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．４３ｇ、１６．２ミリモル）を用いて０．３時間にわたり少しずつ処理した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、ついでジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて標記化合物を黄色油として得た（３．５２ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．３６（４Ｈ，ｍ）、３．４２（６Ｈ，ｍ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００６１】
記載例１７
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ）フェニルピペラジン（Ｄ１７）
１−（４−ヒドロキシ）フェニルピペラジン（１０．０ｇ、５６．２ミリモル）の濃硫酸（３００ｍＬ）中溶液に、硝酸カリウム（６．８ｇ、６７．４ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌し、放置して室温に冷却し、ついで砕氷（約１Ｌ）上に注いだ。混合物を注意して．８８０アンモニア溶液を用いてｐＨ７に中和し、１６時間放置した。黒色スラリーを酢酸エチルで抽出した。水相を分離し、真空下で蒸発させて褐色スラリーを得、それをテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．６ｍＬ）に溶かした。溶液をジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２５ｇ、５６．２ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分配させた。．有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて標記化合物を暗色油として得た（１０．３ｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．０６（４Ｈ，ｍ）、３．５９（４Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００６２】
記載例１８
４−（４−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジニル））−２−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル（Ｄ１８）
標記化合物を記載例１０と同様の方法にて収率９０％にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ）、３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．７１（２Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００６３】
記載例１９
４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン水素硫酸塩（Ｄ１９）
４−（４−メトキシフェニル）ピリジン（２３．２７ｇ、０．１１７モル）、４８％ ＨＢｒ（１５０ｍＬ）および酢酸（１５０ｍＬ）の混合物を還流温度で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発乾固させて褐色固体を得、それを飽和水性ＮａＨＣＯ３中に（ｐＨ ８まで）懸濁させた。得られた固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて黄色固体（２０．７ｇ）を得、それをメタノール（６００ｍＬ）に溶かし、濃Ｈ２ＳＯ４（１０．９ｇ）および酸化白金（ＩＶ）（６００ｍｇ）と反応させた。反応混合物を、水素雰囲気下、２０℃、１バールで１８時間攪拌し、ついでセライトを介して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて標記化合物を黄色油として得た（３２．３ｇ、１００％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１９２（ＭＨ＋）。 Ｃ１２Ｈ１７ＮＯとしての計算値１９１。
【００６４】
記載例２０
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ）ベンジルピペリジン（Ｄ２０）
４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン水素硫酸塩（３２．２ｇ、０．１１１モル）の氷酢酸（３３０ｍＬ）中混合物を、氷酢酸（２０ｍＬ）中７０％硝酸（２０ｍＬ）溶液と攪拌しながら滴下処理した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させて暗色油（４９ｇ）を得、それを水（１７０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ）の混合液に溶かした。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．３ｇ、０．１２モル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を、アルゴン下、攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて標記化合物を暗色油として得た（３７．３０ｇ、１００％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値３３５（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５としての計算値３３６。
【００６５】
記載例２１
８−キノリニルオキシアセトアルデヒド（Ｄ２１）
０℃、アルゴン下、水素化ナトリウム（６０％油分散液、３．０ｇ、７５ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、８−ヒドロキシキノリン（９．２ｇ、６４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を放置して０．５時間攪拌し、ついで臭化アリル（６．６ｍＬ、７７ミリモル）を滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌し、ついで氷／水（４００ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル２５％−７５％勾配）に付して精製し、油状物として８−アリルオキシキノリン（８．５ｇ、７２％）を得た。
【００６６】
四酸化オスミウム（２．１ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（２６ｍＬ）中溶液を、８−アリルオキシキノリン（３．７ｇ、２０ミリモル）、過ヨウ化ナトリウム（１５ｇ、７０ミリモル）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の攪拌混合物に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、ついでジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムを添加して塩基性にし、ついでジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を２０％ｗ／ｗ亜硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物をアンバー色油として得た（１．１ｇ、３０％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１８８（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２としての計算値１８７。
【００６７】
記載例２２
１−イソキノリニルオキシアセトアルデヒド（Ｄ２２）
水素化ナトリウム（６０％油分散液、１．２ｇ、３０ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中攪拌懸濁液に、２−ヒドロキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．２ｇ、３０ミリモル）を滴下した。得られた混合物を放置して０．５時間攪拌し、ついで１−クロロイソキノリン（１．６ｇ、１０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加し、その混合物を８０℃で２４時間攪拌した。ついで、該混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）に付して精製し、１−イソキノリニルオキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．５ｇ、６４％）を得た。
【００６８】
１−イソキノリニルオキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．９３ｇ、４ミリモル）、ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および濃硫酸（２ミリモル）の混合物を８５℃で２時間加熱し、ついで飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物を得た（０．４３ｇ、５７％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１８８（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２としての計算値１８７。
【００６９】
記載例２３
４−（２−シアノ）インドリルオキシアセトアルデヒド（Ｄ２３）
Ｈ． Ｓａｓａｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、４３、１２３１３に記載の方法と同様の操作を用いて、表記化合物を２−シアノ−４−ヒドロキシインドール［Ｋ．Ｇ．Ｅｓｔｅｐ、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９５、２５、５０７］から調製した。
他のアリールオキシアセトアルデヒドも該文献に記載されているか、あるいは類似する方法により調製された。
【００７０】
記載例２４
臭化２−（５−キノリニルオキシ）エチル（Ｄ２４）
５−ヒドロキシキノリン（０．３ｇ、２．１ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（３．９ｇ、２１ミリモル）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ミリモル）のメチルエチルケトン（１５ｍＬ）中混合物を８５℃で２４時間攪拌させた。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をエーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物を得た（０．５３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（２Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ，ｍ）。
【００７１】
記載例２５
５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（Ｄ２５）
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン［Ｅ．Ｒｅｉｍａｎｎ、Ｊ．Ｆｒｅｉｓｉｎｇｅｒ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、３１８、８７１（１９８５）］（０．５７ｇ、３．５ミリモル）および４８％水性ＨＢｒ（３．５ｍＬ）を６０℃に加温し、臭素（０．１９ｍＬ、０．５９ｇ、３．６ミリモル）を激しく攪拌しながら滴下処理した。得られた混合物を６０℃で１時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させた。残渣を攪拌しながらイソプロパノールで処理し、ついで該混合物を真空下で蒸発させてワックス状固体を得、それを１：１ イソプロパノール−エーテルでトリチュレートし、ベージュ色粉末（０．９ｇ）を得た。この物質、炭酸リチウム（０．４８ｇ、６．７ミリモル）、臭化リチウム（０．２８ｇ、３．２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、攪拌しながら２時間、１５０℃に加熱した。該混合物を冷却し、ついで真空下で蒸発させた。残渣をシリカ上、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶出のクロマトグラフィーに付し、固体として標記化合物（０．２８ｇ、４９％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１６０（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ９ＮＯとしての計算値１５９。
【００７２】
記載例２６
臭化２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル（Ｄ２６）
記載例２４と同様の方法を用いて、表記化合物を５−ヒドロキシ−２−メチルキノリンおよび１，２−ジブロモエタンから収率９１％にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２６６（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１２７９ＢｒＮＯとしての計算値２６５。
【００７３】
記載例２４に記載の方法と同様の方法を用いて、以下の臭化アリールオキシエチルを対応するフェノールおよび１，２−ジブロモエタンまたは１，３−ジブロモプロパンのいずれかから調製した。
ａ）臭化２−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシエチル
ｂ）臭化３−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシプロピル
ｃ）臭化２−（５−イソキサゾリル）フェノキシエチル
ｄ）臭化３−（５−イソキサゾリル）フェノキシプロピル
ｅ）臭化２−（８−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラニル）オキシエチル
ｆ）臭化３−（１−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチル）オキシプロピル
ｇ）臭化２−（７−（２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシエチル
ｈ）臭化２−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシエチル
ｉ）臭化２−（８−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラニル）オキシエチル
ｊ）臭化３−（８−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラニル）オキシプロピル
ｋ）臭化２−（７−（２−メチル）ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシエチル
ｌ）臭化３−（７−（２−メチル）ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシプロピル
ｍ）臭化２−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−３−フルオロ）ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシエチル
ｎ）臭化３−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−３−フルオロ）ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシプロピル
ｏ）臭化３−（２−シアノ−４−フルオロ）フェノキシプロピル
ｐ）臭化２−（５−（３−メチル）キノリニル）オキシエチル
ｑ）臭化２−（５−シンノリニル）オキシエチル
ｒ）臭化２−（４−（２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシエチル
ｓ）臭化２−（４−ベンゾ［ｂ］フラニル）オキシエチル
ｔ）臭化３−（５−（２−メチル）キノキサリニル）オキシプロピル
ｕ）臭化３−（２−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）フェノキシ）プロピル
ｖ）臭化２−（５−（７−フルオロ−２−メチル）キノリニル）オキシエチル
ｗ）臭化２−（５−（２−メチル）キナゾリニル）オキシエチル
他の臭化アリールオキシアルキルも該文献に記載されているか、あるいは類似する方法により調製された。
【００７４】
記載例２７
臭化３−（５−（２−メチル）キノリニル）オキシプロピル（Ｄ２７）
記載例２４と同様の方法を用いて、表記化合物を５−ヒドロキシ−２−メチルキノリンおよび１，３−ジブロモプロパンから調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２８０（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１４７９ＢｒＮＯとしての計算値２７９。
【００７５】
記載例２８
臭化２−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニル）オキシエチル（Ｄ２８）
記載例２４と同様の方法を用いて、表記化合物を８−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリンおよび１，２−ジブロモエタンから調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値３００（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１１７９Ｂｒ３５ＣｌＮＯとしての計算値２９９。
【００７６】
記載例２９
臭化２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニル）オキシエチル（Ｄ２９）
記載例２４と同様の方法を用いて、表記化合物を８−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリンおよび１，２−ジブロモエタンから調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２８４（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１１７９ＢｒＦＮＯとしての計算値２８３。
【００７７】
記載例３０
臭化２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニル）オキシエチル（Ｄ３０）
記載例２４と同様の方法を用いて、表記化合物を７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリンおよび１，２−ジブロモエタンから調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値３００（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１１７９Ｂｒ３５ＣｌＮＯとしての計算値２９９。
【００７８】
記載例３１
臭化３−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニル）オキシプロピル（Ｄ３１）
記載例２４と同様の方法を用いて、表記化合物を７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリンおよび１，３−ジブロモプロパンから調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値３１４（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１３７９Ｂｒ３５ＣｌＮＯとしての計算値３１３。
【００７９】
記載例３２
ヨウ化２−（４−（１−アセチル）−インダゾリル）オキシエチル（Ｄ３２）
塩化２−（４−（１−アセチル）−１−Ｈ−インダゾリル）オキシエチル（１．１ｇ、４．６ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０．６９ｇ、４．６ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を４５℃で１６時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて褐色油（０．９１ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｍ）、６．６９（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｍ）。
【００８０】
記載例３３
塩化２−（４−（１Ｈ）−インダゾリル）オキシエチル（Ｄ３３）
Ｒ．Ｅ．Ｍｅｗｓｈａｗら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）、９（１７）、２５９３−２５９８に記載の方法と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２３９（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ１１３５ＣｌＮ２Ｏ２としての計算値２３８。
【００８１】
記載例３４
８−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（Ｄ３４）
クロトンアルデヒド（１７．５ｍＬ、０．２１モル）を２−クロロ−５−メトキシアニリン塩酸塩（１０．３６ｇ、５３．４ミリモル）の５Ｎ塩酸（４５０ｍＬ）中攪拌溶液に滴下し、還流をさらに０．５時間続けた。反応混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ついでエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、５０％ 水性ＮａＯＨ（ｐＨ１４）を用いて塩基性にし、ついでジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）中に抽出した。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて暗色油を得、それをヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（約２００ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製して褐色油（５．１７ｇ）を得、それを酢酸（３０ｍＬ）および４８％臭化水素酸（３０ｍＬ）の混合液中還流温度で６６時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）中に懸濁させ、ついでジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。合した有機相乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、褐色固体（２．９０ｇ、２８％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１９４（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ８３５ＣｌＮＯとしての計算値１９３。
【００８２】
記載例３５
８−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（Ｄ３５）
記載例３４と同様の方法を用いて、表記化合物を２−フルオロ−５−メトキシアニリンから４３％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１７８（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯとしての計算値１７７。
【００８３】
記載例３６
２−フルオロ−５−メトキシアニリン（Ｄ３６）
１５℃での２，６−ジブロモ−４−フルオロアニソール（５２．５ｇ、０．１８５モル）の９８％硫酸（１５２ｍＬ）中攪拌混合物に、硝酸（９．２ｍＬ）および硫酸（１５２ｍＬ）の溶液を氷浴で外部から冷却しながら０．５時間にわたって滴下した。混合物を２０℃で４時間にわたって攪拌し、ついで氷水（１ｋｇ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて褐色油を得た。シリカ上のヘキサン中１−５０％エーテル勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して灰白色固体を得、そのエタノール（２５０ｍＬ）中溶液を２０℃、４バールで炭素上１０％パラジウム（３．５ｇ）上で１８時間水素添加した。濾過により直売を除去し、濾液を真空下で蒸発させて残渣を得、それを飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて油状物を得た。シリカ上のヘキサン中２０−５０％エーテル勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して標記化合物（１５．３ｇ、５９％）を油状物として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１４２（ＭＨ＋）。Ｃ７Ｈ８ＦＮＯとしての計算値１４１。
【００８４】
記載例３７
７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（Ｄ３７）
記載例３４と同様の方法を用いて、表記化合物を３−クロロ−５−メトキシアニリンから２５％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１９４（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ８３５ＣｌＮＯとしての計算値１９３。
【００８５】
記載例３８
５−ヒドロキシ−３−メチルキノリン（Ｄ３８）
０℃、アルゴン下でのＮ−ピバロイル−３−メトキシアニリン（４．１４ｇ、２０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサンの溶液（１．４Ｍ、３５．７ｍＬ、５０ミリモル）を０．２時間（Ｔは０℃以下）にわたって滴下し、得られた混合物を０−５℃で２時間攪拌した。混合物を−５℃に冷却し、ついで乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ、３０ミリモル）を滴下し、得られた溶液を０℃で１時間、ついで２０℃で２０時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、プロピオンアルデヒド（１．１７ｇ、２０．２ミリモル）を滴下し、つづいてカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中溶液（０．５Ｍ、８０ｍＬ、４０ミリモル）を０．２時間にわたって滴下した。混合物を０℃で０．２５時間、ついで２０℃で２時間、および３０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）およびエーテル（３ｘ５０ｍＬ）の間に分配し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカ上のヘキサン中２０−１００％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、５−メトキシ−３−メチルキノリン（０．１６ｇ、５％）を油状物として得た。５−メトキシ−３−メチルキノリン（０．１６ｇ、０．９２ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．０６４ｇ、５．５ミリモル）の混合物を、アルゴン下、２００℃で攪拌しながら２．５時間加熱し、ついで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とジクロロメタン（５ｘ３０ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて固体を得、それを酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を固体として得た（０．０８９ｇ、６０％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１６０（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ９ＮＯとしての計算値１５９。
【００８６】
記載例３９
５−ヒドロキシシンノリン（Ｄ３９）
１５℃、アルゴン下、４−メトキシインドール（１．２６ｇ、８．５７ミリモル）、粉末化水酸化カリウム（１０．０５ｇ、０．１７９モル）および乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を０．２時間にわたって少しずつ添加した。内部温度を外から氷浴で冷却することで３０℃以下に維持した。混合物を２０℃で４時間攪拌し、ついでトルエン（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を水（４ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて油状物を得た。残渣をシリカ上ヘキサン中５−５０％エーテル勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して１−アミノ−４−メトキシインドール（０．７９ｇ、５６％）を得た。１−アミノ−４−メトキシインドール（０．７８ｇ、４．８ミリモル）、ニトロベンゼン（３．４ｇ、２７．８ミリモル）およびメタノール性ＨＣｌ（３％ｗ／ｗ、１８０ｍＬ）の混合物を還流温度で７６時間加熱し、ついで冷却し、１０％水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて油状物を得、それをシリカ上ヘキサン中５−１００％エーテルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して精製した。得られた５−メトキシシンノリン（０．５６ｇ、３．５ミリモル）を４８％水性ＨＢｒ（３５ｍＬ）と混合し、得られた溶液を還流温度で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ついで真空下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）に溶かした。水性アンモニア（ｄ＝．８８０）をｐＨ６が得られるまで加え、その得られた混合物を０℃に冷却した。沈殿固体を濾過により集め、チャコール−メタノール処理により精製し、標記化合物を黄色固体として得た（０．３７ｇ、５３％）。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１４７（ＭＨ＋）。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏとしての計算値１４６。
【００８７】
記載例４０
５−メトキシ−２−メチルキナゾリン（Ｄ４０）
２−アミノ−６−メトキシベンズアルデヒド［Ｋ．Ｔｓｕｄａら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９６２、１０、８５６］（１．３ｇ、８．６ミリモル）、ピリジン（０．８１ｇ、１０．３ミリモル）およびトルエン（６０ｍＬ）の攪拌溶液に、無水酢酸（０．９７ｇ、９．５ミリモル）を添加した。得られた混合物を還流温度で１８時間加熱し、冷却し、ついで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）の間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて固体を得、それをシリカ上ヘキサン中０−５０％エーテルの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して無色固体（１．２８ｇ）を得た。後者を２Ｍメタノール性アンモニア（１００ｍＬ）に溶かし、その溶液を還流温度で３時間加熱し、冷却し、ついで真空下で蒸発させ、残渣をシリカ上ジクロロメタン中０−１００％エーテルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０．９２ｇ、６２％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１７５（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏとしての計算値１７４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８９（３Ｈ，ｓ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、９．６５（１Ｈ，ｓ）。
【００８８】
記載例４１
５−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリン（Ｄ４１）
０℃、アルゴン下、５−メトキシ−２−メチルキナゾリン（０．２２ｇ、１．２６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液（１Ｍ、３．８ｍＬ）を０．０１時間にわたって滴下した。得られた混合物を２０℃で４８時間攪拌し、ついで氷（５０ｇ）と．８８０水性アンモニア（５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ、０．５時間攪拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。水相をクエン酸で酸性（ｐＨ６）にし、得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、標記化合物を油状物として得（０．０３０ｇ、１５％）、それをさらに精製することなく用いた。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１６１（ＭＨ＋）。Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏとしての計算値１６０。
【００８９】
記載例４２
７−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン臭化水素酸塩（Ｄ４２）
クロトンアルデヒド（２８ｍＬ、０．３３モル）を、３，５−ジフルオロアニリン（１０．７５ｇ、０．０８３モル）の５Ｎ塩酸（４５０ｍＬ）中還流溶液に滴下し、還流をさらに０．５時間続けた。反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を５０％ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性（ｐＨ１４）にし、ＭＤＣ（３ｘ２００ｍＬ）中に抽出した。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて暗色油を得、それをシリカゲル（約１００ｇ）上ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、５，７−ジフルオロ−２−メチルキノリンを褐色固体として得た（６．５７ｇ、４４％）。５，７−ジフルオロ−２−メチルキノリン（１．０ｇ、５．６ミリモル）およびナトリウムメトキシド（１．６２ｇ、３０ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を還流温度で１８時間攪拌し、冷却し、メタノールの大部分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配させた。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて褐色油を得、それをシリカゲル（約６０ｇ）上ヘキサン中０−３０％酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して黄色固体（０．５７ｇ）を得、それを４８％ＨＢｒ（ａｑ）（５ｍＬ）に懸濁させ、還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させて標記化合物を褐色固体として得た（０．６７ｇ、４６％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値１７８（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯとしての計算値１７７。
【００９０】
記載例４３
７−ヨ−ド−２−メチル−キノリン−５−オール（Ｄ４３）
記載例３４と同様の操作にて標記化合物を３−ヨ−ド−５−メトキシアニリンから調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２８６（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ８ＩＮＯとしての計算値２８５。
【００９１】
記載例４４
６−ブロモ−４−フルオロ−３−メトキシアニリン（Ｄ４４）
４−フルオロ−３−メトキシアニリン（９．８７ｇ、７０ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１２．４６ｇ、７０ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中混合物を室温で１時間攪拌した（発熱反応）。反応混合物を真空下で蒸発させて暗色スラリーを得、それをシリカゲル（約３５０ｇ）上ヘキサン中２０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物を褐色固体として得た（１２．７０ｇ、８２％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値２２０（ＭＨ＋）。Ｃ７Ｈ７７９ＢｒＦＮＯとしての計算値２１９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）。
【００９２】
記載例４５
８−ブロモ−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン（Ｄ４５）
６−ブロモ−４−フルオロ−３−メトキシアニリン（７．０ｇ、３２ミリモル）に、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を、つづいてｐ−クロラニル（７．８０ｇ、３２ミリモル）を加え、ついでｎ−ブタノール（１０ｍｌ）を添加し、混合物全体を攪拌しながら還流温度にまで加熱した。クロトンアルデヒド（２．７ｇ、３８．４ミリモル）のｎ−ブタノール（５ｍｌ）中溶液を０．５時間にわたってゆっくりと添加し、さらに０．５時間還流を続けた。反応混合物を放置して冷却し、５０％ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１４にまで塩基性にした。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて暗色油を得、それをシリカゲル（約２００ｇ）上ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して標記化合物を褐色油として得た（２．９７ｇ、３４％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値２７０（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ９７９ＢｒＦＮＯとしての計算値２６９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ）、４．１３（３Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００９３】
記載例４６
６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン（Ｄ４６）
２−メチル−５−メトキシ−６−フルオロ−８−ブロモキノリン（２．９５ｇ、１０．９ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液にチャコール上１０％パラジウム（２５０ｇ）を投入し、水素雰囲気下、室温および常圧で２時間攪拌した。ついで混合物をキーゼルガー床を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、標記化合物を褐色固体として得た（２．０９ｇ、１００％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値１９２（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ１０ＦＮＯとしての計算値１９１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２３（３Ｈ，ｓ）、４．３１（３Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、８．７７（１Ｈ，ｍ）、９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００９４】
記載例４７
６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（Ｄ４７）
２−メチル−５−メトキシ−６−フルオロキノリン（２．０７ｇ、１０．８ミリモル）および４８％臭化水素酸（３０ｍｌ）の混合物を還流温度で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で最低の容量まで減少させ、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム 溶液（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、標記化合物を褐色固体として得た（１．３９ｇ、７３％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値１７８（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯとしての計算値１７７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ）、７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００９５】
記載例４８
５−（２−ブロモエトキシ）−６−フルオロ−２−メチルキノリン（Ｄ４８）
記載例２４と同様の操作に従って、標記化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値２８４（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１１７９ＢｒＦＮＯとしての計算値２８３。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ）、３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｍ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００９６】
記載例４９
７，８−ジフルオロ−２−メチル−キノリン−５−オール（Ｄ４９）
記載例４２と同様の操作に従って、標記化合物を２，３，５−トリフルオロアニリンから調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値１９８（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ６Ｆ３Ｎとしての計算値１９７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（３Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００９７】
記載例５０
５（２−ブロモエトキシ）−７，８−ジフルオロ−２−メチルキノリン（Ｄ５０）
記載例２４に記載の操作を用いて標記化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値３０２（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１０７９ＢｒＦ２ＮＯとしての計算値３０１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７８（３Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｍ）。
【００９８】
記載例５１
２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ５１）
氷酢酸（２ｍＬ）中の濃硝酸（７０％ｗ／ｗ）（０．７２ｍＬ、１１．２ミリモル）を、２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［Ｇｏｎｚａｌｅｓ、Ｊａｖｉｅｒら、ＰＣＴ国際出願（１９９９）、 ５５１ ｐｐ． ＷＯ９９０１４２３Ａ１  １９９９  ０１  １４］（２ｇ、１０．６ミリモル）の氷酢酸（２８ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を４５℃で０．５時間攪拌し、ついで室温で一夜攪拌し、真空下で容量が４分の１になるまで蒸発させた。その濃縮物に水を添加して固体沈殿物を得、それを濾過し、水で２回洗浄して乾燥させ、標記化合物を無色固体として得た（２．２ｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、３Ｈｚ）。
【００９９】
記載例５２
５−アミノ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ５２）
２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２．２ｇ、９．４ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下、外界温度、チャコール上１０％パラジウム（０．８ｇ）の存在下で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物を無色固体として得た（１．９ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、３Ｈｚ）。
【０１００】
記載例５３
７，８−ジフルオロ−６−メトキシカルボニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ５３）
５−アミノ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５．５ｇ、２７．１ミリモル）および塩化ベンジル−トリエチルアンモニウム（６．２ｇ）のクロロホルム（３００ｍＬ）中混合物を加温し、大部分の固体が溶けるまで音波処理した。混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）を、つづいて塩化クロロアセチル（２．４ｍＬ、２９ミリモル）を加えた。合した混合物を冷却しながら１時間攪拌し、ついで還流温度下で略９時間攪拌した。ついで、真空下で蒸発させ、得られた残渣を水およびクロロホルムで処理して固体を得た。この固体を濾過により集め、水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物を得た（３．７ｇ、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、３Ｈｚ）。
【０１０１】
記載例５４
７，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−カルボン酸（Ｄ５４）
水性水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）の２Ｍ溶液を、７，８−ジフルオロ−６−メトキシカルボニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４．８ｇ、１９．８ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を３時間放置して攪拌し、ついで全容量を真空下で半分にまで減少させた。２Ｍ塩酸で処理して固体を沈殿させ、それを濾過して水で３回洗浄し、ついで真空下で乾燥させて標記化合物を得た（３．６ｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７９（２Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、３Ｈｚ）、１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、１３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０２】
記載例５５
７，８−ジフルオロ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ５５）
トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．３ミリモル）を７，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−カルボン酸（３．６ｇ、１５．７ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中懸濁液に添加した。クロロギ酸イソブチル（２．２ｍＬ、１７．３ミリモル）を該混合物に氷冷温度で０．５時間にわたって添加した。攪拌を室温でさらに２時間続けた。ついでそれを氷中で冷却し、固体を濾過により除去した。濾液をホウ水素化ナトリウム（３．２ｇ）の水中冷溶液に加えた。混合物を冷却しながら１時間攪拌し、真空下で半分にまで濃縮し、２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた固体沈殿物を濾過により集め、乾燥させて標記化合物を得た（１．１５ｇ、２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、３Ｈｚ）、１０．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０３】
記載例５６
７，８−ジフルオロ−６−ホルミル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ５６）
二酸化マンガン（２．３ｇ、２６．３ミリモル）を７，８−ジフルオロ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１３ｇ、５．２５ミリモル）、ジクロロメタン（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を６時間攪拌し、ついでセライトを介して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて標記化合物を淡黄色固体として得た（１．０２ｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８４（２Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、３Ｈｚ）、１０．０７（１Ｈ，ｓ）、１１．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０４】
記載例５７
３−フルオロ−４−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル（Ｄ５７）
塩化３−フルオロ−４−メトキシベンジル［Ｃｅｒｖｅｎａ，Ｉｒｅｎａ；Ｈｏｌｕｂｅｋ，Ｊｉｒｉ；Ｓｖａｔｅｋ，Ｅｍｉｌ；Ｖａｌｃｈａｒ，Ｍａｒｔｉｎ；Ｐｒｏｔｉｖａ，Ｍｉｒｏｓｌａｖ；Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．；５２；１０；１９８７；２５６４−２５７１］（６ｇ、３５ミリモル）およびトリエチルホスファイト（２３ｇ、１４０ミリモル）を還流温度下で１６時間攪拌した。過剰のトリエチルホスファイトを真空下で除去して標記化合物をアンバー色油として得た（１１．２ｇ、１００％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２７７（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１８ＦＯ４Ｐとしての計算値２７６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９０−４．１０（４Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ）。
【０１０５】
記載例５８
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５８）
ｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２４ｍＬ、２４ミリモル）を、室温にて、３−フルオロ−４−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル（６ｇ、２２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。添加終了後、攪拌を４５分間続けた。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、２４．２ミリモル）を添加した。混合物を放置して１６時間攪拌し、それを飽和塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）でクエンチした。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出し、合した有機層を蒸発させて粗油状物を得た。ヘキサン中酢酸エチル（５−１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を無色油として得た（４．７ｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、６．８０−７．００（３Ｈ，ｍ）。
【０１０６】
記載例５９
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５９）
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７ｇ、１４．６ミリモル）のメタノール（４００ｍＬ）中溶液を、炭素上１０％パラジウム（０．８ｇ）の存在下、大気圧の水素の下、室温で１６時間放置して攪拌させた。濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させて粗油状物を得た。ヘキサン中酢酸エチル（１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を無色油として得た（４．３ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５５−１．６５（３Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ）、６．７５−６．９０（３Ｈ，ｍ）。
【０１０７】
記載例６０
２−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメチル−フェノール水素硫酸塩（Ｄ６０）
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．８１ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）中溶液を、濃硫酸（０．０８８ｇ）の存在下、還流下で１．５時間攪拌させた。溶媒を真空下で除去して無色油を得、それを氷酢酸（１０ｍＬ）および４８％ｗ／ｗ臭化水素酸（１０ｍＬ）で処理した。混合物を還流下で４時間加熱し、それを真空下で蒸発乾固させてアンバー色固体を得た（０．２４ｇ、１００％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２１０（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯとしての計算値２０９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．９５（３Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ）、６．９７５−８．００（３Ｈ，ｍ）。
【０１０８】
記載例６１
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６１）
７０％ｗ／ｗ硝酸（０．０８ｇ、０．８１ミリモル）の氷酢酸（０．５ｍＬ）中溶液を、室温にて、２−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメチル−フェノール水素硫酸塩（０．２４ｇ、０．８１ミリモル）および無水酢酸（０．０９９ｇ、０．０９７ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。混合物を放置して１６時間攪拌し、それを真空下で蒸発させた。残渣を水（１５ｍＬ）に溶かし、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（２ｍＬ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．９７ミリモル）で処理した。１６時間攪拌させた後、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の間に分配した。水層をさらに酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中酢酸エチル（１０％−５０％）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、２１％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値３５３（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５としての計算値３５４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５５−１．６５（３Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｍ）。
【０１０９】
記載例６２
４−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６２）
標記化合物を記載例１０と同様の方法にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５５−１．７５（３Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）。
【０１１０】
記載例６３
６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチル）−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ６３）
標記化合物を記載例５と同様の方法にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５０−１．７０（３Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、２Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）。
【０１１１】
記載例６４
６−（４−（ピペリジニルメチル）−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｄ６４）
標記化合物を記載例６と同様の方法にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．３０（２Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１、２Ｈｚ）、８．３０−８．８０（２Ｈ，ｂｒｍ）、１０．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１１２】
記載例６５
６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ６５）
標記化合物を記載例７と同様の方法にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．６０−１．７０（３Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０、２Ｈｚ）。
【０１１３】
記載例６６
８−フルオロ−４−メチル−６−（４−（ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｄ６６）
標記化合物を記載例６と同様の方法にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７８−１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、４．７０（２Ｈ，ｓ）、６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１１４】
記載例６７
２−フルオロ−４−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル（Ｄ６７）
標記化合物を記載例５７と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２７７（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１８ＦＯ４Ｐとしての計算値２７６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．００（４Ｈ，ｍ）、６．６０−６．７５（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ）。
【０１１５】
記載例６８
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６８）
標記化合物を記載例５８と同様の方法にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．２５−２．４０（４Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、６．２０（１Ｈ，ｓ）、６．５５−６．７０（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１１６】
記載例６９
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６９）
標記化合物を記載例５９と同様の方法にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５５−１．７０（３Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ）、６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１１７】
記載例７０
３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメチル−フェノール水素硫酸塩（Ｄ７０）
標記化合物を記載例６０と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２１０（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯとしての計算値２０９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８０（３Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．３０（２Ｈ，ｍ）、６．４５−６．６０（２Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１１８】
記載例７１
４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７１）
標記化合物を記載例６１と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値３５３（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５としての計算値３５４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５５−１．７５（３Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１１９】
記載例７２
４−（２−フルオロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７２）
標記化合物を記載例１０と同様の方法にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５５−１．７５（３Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１２０】
記載例７３
６−（４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ７３）
標記化合物を記載例５と同様の方法にて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５５−１．７５（３Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０、２Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
記載例７４
６−（４−（ピペリジニルメチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｄ７４）
標記化合物を記載例６と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値２６５（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２としての計算値２６４。
【０１２２】
実施例１
６−（４−（１−（２−（４−１Ｈ−インドリルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１）
６−（４−ピペリジニルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３５ミリモル）、４−１Ｈ−インドリルオキシアセトアルデヒド［Ｈ．Ｓａｓａｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、４３、１２３１３］（０．０６２ｇ、０．３５ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１１ｇ、０．５３ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物を２０℃で１８時間攪拌した。ついで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出するＳｉＯ２上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０．０９０ｇ、６３％）を油状物として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４０８（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４としての計算値４０７。
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．８５−３．００（４Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５２（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．００−７．１３（３Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１２４】
実施例２
６−（４−（１−（２−（４−（２−シアノ）−１Ｈ−インドリルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ２）
標記化合物を実施例１と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４３３（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４としての計算値４３２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．９３（４Ｈ，ｍ）、４．２６（３Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５３（２Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１２５】
実施例３
６−（４−（１−（３−（２−（５−イソキサゾリル）フェノキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ３）
６−（４−（ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、臭化３−（２−（５−イソキサゾリル）フェノキシ）プロピル（９９ｍｇ、０．３９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１４９ｍｇ、１．１５５ミリモル）のイソプロピルアルコール（８ｍＬ）中混合物を反応ブロックにて還流温度で攪拌しながら４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、イソプロピルアルコールを真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を１０ｇのシリカを予め装填したカラムに加え、酢酸エチル中０−１０％メタノールで溶出した。所望の物質を含有するフラクションを合し、真空下で蒸発させて標記化合物を無色油として得た（５０ｍｇ、３２％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４５０（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５としての計算値４４９。
【０１２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｍ）、４．１９（３Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｍ）７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１２７】
実施例４
６−（４−（１−（２−（５−キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ４）
６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（０．１１ｇ、０．４ミリモル）、臭化２−（５−キノリニルオキシ）エチル（０．１ｇ、０．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ、１．２ミリモル）のイソプロパノール（５ｍＬ）中混合物を還流下で４８時間加熱した。イソプロパノールを真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中メタノール（０％−５％）で、つづいて０．８８０アンモニア／メタノール／酢酸エチル（５／５／９０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．０３ｇ、１８％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４１８（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３としての計算値４１７。
【０１２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｍ）。
【０１２９】
実施例５
６−（４−（１−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ５）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４０８（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４としての計算値４０７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．９９（４Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｍ）、４．１７（３Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３０】
実施例６
６−（４−（１−（３−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）−オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ６）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４５３（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５としての計算値４５２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．８８−２．０７（４Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９、３Ｈｚ）、６．７５（３Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、９．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３１】
実施例７
６−（４−（１−（２−（７−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ７）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４５３（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５としての計算値４５２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．８４（４Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．２２（３Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、６．５３（２Ｈ，ｍ）、６．７６（３Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１３２】
実施例８
６−（４−（１−（２−（１−ナフチルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ８）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４３３（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４としての計算値４３２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．９７（４Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、４．２７（３Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、６．５３（２Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｍ）、７．４３（４Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｍ）。
【０１３３】
実施例９
（±）−６−（３−（１−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）ピペリジニル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ９）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４２２（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４としての計算値４２１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１Ｈ，ｍ）、１．５３−１．８３（４Ｈ，ｍ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．９９−２．１２（３Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ，ｓ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９、３Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９２−７．０２（２Ｈ，ｍ）、７．４４−７．５８（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３４】
実施例１０
（±）−６−（３−（１−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）ピロリジニル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１０）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４０８（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４としての計算値４０７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（２Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．５６−２．８１（６Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９、３Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３５】
実施例１１
６−（４−（１−（３−（２−（５−イソキサゾリル）フェノキシ）プロピル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１）
６−（４−ピペラジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩（５５０ｍｇ、１．７２ミリモル）、臭化３−（２−（５−イソキサゾリル）フェノキシ）プロピル（４８５ｍｇ、１．７２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ミリモル）のイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中混合物を、反応ブロック中、還流温度で攪拌しながら４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、イソプロピルアルコールを真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分配した。有機層をシリカゲル（３０ｇ）上に加え、酢酸エチル中０−１０％メタノールで溶出した。所望の物質を含有するフラクションを合し、真空下で蒸発させて標記化合物を黄色油として得た（２．８０ｍｇ、３６％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４４９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４としての計算値４４８。
【０１３６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．５２（１０Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、６．７９（２Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｓ）、７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１３７】
表１−６に記載の実施例の化合物は、実施例１または実施例３と同様の方法にて調製した。
【表１】
2004516250.tif 000009
【表２】
2004516250.tif 000010
【表３】
2004516250.tif 000011
【表４】
2004516250.tif 000012
【０１３８】
【表５】
2004516250.tif 000013
【表６】
2004516250.tif 000014
【０１３９】
【表７】
2004516250.tif 000015
【０１４０】
【表８】
2004516250.tif 000016
【表９】
2004516250.tif 000017
【０１４１】
【表１０】
2004516250.tif 000018
【表１１】
2004516250.tif 000019
【０１４２】
【表１２】
2004516250.tif 000020
【表１３】
2004516250.tif 000021
【０１４３】
実施例１０８
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１０８）
【化１３】
2004516250.tif 000022
【０１４４】
６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３５ミリモル）、臭化２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル（０．１１ｇ、０．４２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、還流温度で４８時間加熱し、冷却し、ついで真空下で蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）の間に分配し、合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。得られた油状物を、５０％酢酸エチル−ヘキサンで、つづいて０−２５％メタノール−酢酸エチル勾配の溶出液で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を油状物として得た（０．０４ｇ、２６％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４３２（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３としての計算値４３１。
【０１４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７、２Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０−７．６４（２Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４６】
実施例１０８ａ
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンジヒドロクロリド（Ｅ１０８ａ）
６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（９．０ｇ、２９．５ミリモル）、臭化２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル（９．２９ｇ、３４．９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（９３ｍＬ）およびイソプロパノール（２５０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、還流温度で４８時間加熱し、冷却し、ついで真空下で蒸発させた。残渣を５％水性ＮａＯＨ（３００ｍＬ）とジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）の間に分配し、合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。得られた油を０−２０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物の遊離塩基（１０．８ｇ、８５％）を無色固体として得た。この物質を還流温度で２−プロパノールに溶かし、ついで３５％塩酸（５．３６ｍＬ）を０．１時間にわたって滴下した。混合物を３時間攪拌し、同時に放置して２０℃に冷やし、その後で得られた固体を濾過により集め、真空下、８０−９０℃で乾燥させ、標記化合物を淡黄色固体として得た（１１．７１ｇ、９５％）。
ＨＰＬＣ純度：９８．６％
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４３２（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３としての計算値４３１。
【０１４７】
実施例１０９
６−（４−（１−（２−（５−（３−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１０９）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４３２（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３としての計算値４３１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、１Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４８】
実施例１１０
６−（４−（１−（２−（５−シンノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１０）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４１９（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３としての計算値４１８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０１４９】
実施例１１１
６−（４−（１−（２−（４−（１，２−ジヒドロ）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１１）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４０９（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４としての計算値４０８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ，ｍ）、４．５６（４Ｈ，ｍ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１５０】
実施例１１２
６−（４−（１−（２−（４−（１Ｈ）−インダゾリルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１２）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４０７（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３としての計算値４０６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｍ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｍ）、８．４９（１Ｈ，ｍ）。
【０１５１】
実施例１１３
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１３）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４３４（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４としての計算値４３３。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１５２】
実施例１１４
４−メチル−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン−３−オン（Ｅ１１４）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４４８（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４としての計算値４４７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．２０−４．３４（３Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．５５（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｍ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１５３】
実施例１１５
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１５）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４３３（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３としての計算値４３２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（４Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、６．７９（２Ｈ，ｍ）、６．９２（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１５４】
実施例１１６
６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１６）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４４６（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３としての計算値４４５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７３（５Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１５５】
実施例１１７
６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１７）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４４７（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３としての計算値４４６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．５０（８Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１５６】
実施例１１８
６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１８）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４４８（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４としての計算値４４７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｍ）、４．２０（３Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９、３Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７、２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｍ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１５７】
実施例１１９
４−メチル−６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１９）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６２（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ４としての計算値４６１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．５４（２Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７、２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１５８】
実施例１２０
４−メチル−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２０）
【化１４】
2004516250.tif 000023
【０１５９】
臭化２−（５−（２−メチル）キノリニル）オキシエチル（０．１５ｇ、０．６２ミリモル）、４−メチル−６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（０．１９ｇ、０．６２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．４ミリモル）のイソプロピルアルコール（８ｍＬ）中溶液を７８℃で４８時間攪拌した。混合物を真空下で略１ｍＬにまで濃縮し、シリカゲルカラムに加えた。酢酸エチル中メタノール（０−１０％）での勾配溶出に付し、標記化合物（０．１５ｇ、５２％）を無色油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４４６（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３としての計算値４４５。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、３．１３（４Ｈ，ｍ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、４．７０（２Ｈ，ｍ）、６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１６１】
実施例１２１
６−（４−（１−（２−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２１）
臭化２−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニル）オキシエチル（０．１０ｇ、０．３３ミリモル）、６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（０．０９３ｇ、０．３３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４３ミリモル）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中溶液を還流温度で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分配し、有機層を予めシリカを装填したカラム（１０ｇ）に加え、それを酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出した。標記化合物を含有するフラクションを合し、真空下で蒸発乾固させて標記化合物を油状物として得た（０．０３５ｇ、２３％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６６（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８３５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値４６５。
【０１６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１６３】
実施例１２２
４−メチル−６−（４−（１−（３−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２２）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６０（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３としての計算値４５９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、６．７０−８．８６（３Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１６４】
実施例１２３
６−（４−（１−（２−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２２）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４８０（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３０３５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、６．７５（３Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１６５】
実施例１２４
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２４）
６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（１．２ｇ、３．９３ミリモル）、臭化２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル（１．３２ｇ、４．６５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍＬ）およびイソプロパノール（５０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、還流温度で３６時間加熱し、冷却し、ついで真空下で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）、５０％水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて固体を得た（２．２ｇ）。０−２０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を無色固体として得た（１．３８ｇ、６８％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４５０（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３としての計算値４４９。
【０１６６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、６．６６（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２１−７．３４（２Ｈ，ｍ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１６７】
実施例１２５
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２５）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６４（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３としての計算値４６３。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．６７（１Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０−７．３４（２Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１６８】
実施例１２６
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２６）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４５２（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４としての計算値４５１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９、３Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２２−７．３５（２Ｈ，ｍ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１６９】
実施例１２７
６−（４−（１−（２−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２７）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６６（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４としての計算値４６５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、４．２８（３Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．５５（２Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２２−７．３６（２Ｈ，ｍ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１７０】
実施例１２８
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２８）
【化１５】
2004516250.tif 000024
【０１７１】
臭化２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニル）オキシエチル（０．６４ｇ、２．１３ミリモル）、６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（０．６０ｇ、２．１３ミリモル）およびジイソプロピルアミン（１．５０ｍＬ、８．６２ミリモル）のイソプロピルアルコール（６０ｍＬ）中溶液を還流温度で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて褐色油を得、それを０−１５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（３０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を褐色固体として得た（０．４６ｇ、４７％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６６（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８３５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値４６５。
【０１７２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９７（２Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１７３】
実施例１２９
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２９）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４８０（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３０３５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．５９（２ Ｈ，ｓ）、６．７６（３Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１７４】
実施例１３０
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１３０）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６８（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６３５ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値４６７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｍ）、４．２３（３Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９、３Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７５】
実施例１３１
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１３１）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４８２（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８３５ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値４８１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、４．２７（３Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．５４（２Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１７６】
実施例１３２
６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１３２）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６７（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２７３５ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値４６６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（４Ｈ，ｍ）、２．６７（４Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、６．７８（２Ｈ，ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１７７】
実施例１３３
６−（４−（１−（３−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１３３）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４８２（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８３５ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値４８１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．７７（２Ｈ，ｍ）、４．２２（３Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９、３Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７８】
実施例１３４
６−（４−（１−（３−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）プロピル）ピペリジニル）オキシ）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１３４）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４９６（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３０３５ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値４９５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．７９（２Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．５４（２Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１７９】
実施例１３５
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４−（２−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１３５）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４７４（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３としての計算値４７３。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、４．６９（１Ｈ，ｍ）、６．７７（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１８０】
実施例１３６
６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キナゾリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ１３６）
【化１６】
2004516250.tif 000025
【０１８１】
６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（０．０１９ｇ、０．０６７ミリモル）、臭化２−（５−（２−メチル）キナゾリニル）オキシエチル（０．０１８ｇ、０．０６７ミリモル）、ジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）の混合物を還流温度で６４時間加熱し、冷却し、ついで真空下で蒸発させた。残渣を１０％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）とジクロロメタン（３ｘ２ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出物を５ｇのｓｅｐ−ｐａｋシリカカートリッジに直接加えた。０−２０％メタノール／酢酸エチルでの勾配溶出に付し、標記化合物（０．０２２ｇ、７６％）を油状物として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４３３（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３としての計算値４３２。
【０１８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
実施例１３７
６−（４−（１−（２−（５−（７−フルオロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１３７）
【化１７】
2004516250.tif 000026
【０１８４】
臭化２−（５−（７−フルオロ−２−メチル）キノリニル）オキシエチル（０．１０ｇ、０．３５ミリモル）、６−（４−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３５ミリモル）およびジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ミリモル）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）の溶液を還流温度で４８時間加熱し、冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分配させた。有機層を予めシリカを装填したカラム（１０ｇ）に加え、それを０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶出して標記化合物を無色油として得た（０．０６８ｇ、４３％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４５０（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３としての計算値４４９。
【０１８５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、６．５７（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８６】
実施例１４７
６−｛１−［２−（６−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１４７）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値４５０（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３計としての算値４４９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１８７】
実施例１４８
６−｛４−［２−（６−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１４８）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値４５１（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３としての計算値４５０。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（４Ｈ，ｂｓ）、２．６０（４Ｈ，ｂｓ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、６．９１（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｂｓ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１８８】
実施例１４９
６−｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１４９）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値４６８（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３としての計算値４６７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、４．３４（２Ｈ，ｍ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１８９】
実施例１５０
６−｛４−［２−（７，８−ジフルオロ−２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１５０）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値４６９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３としての計算値４６８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（４Ｈ，ｂｓ）、２．６４（４Ｈ，ｂｓ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、４．３４（２Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１９０】
実施例１５１
６−｛１−［２−（７−ヨ−ド−２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１５１）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値５５８（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８ＩＮ３Ｏ３としての計算値５５７。
【０１９１】
実施例１５２
２−メチル−５−｛２−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−７−カルボニトリル（Ｅ１５２）
６−｛１−［２−（７−ヨ−ド−２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１５５ｍｇ、０．２８ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．５６ミリモル）のＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中混合物を９０℃で１８時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）とアンモニア（０．８８０、５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、１０ｇの予めシリカを装填したカラムに直接加え、０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物を黄色油として得た（３０ｍｇ、２３％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値４５７（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３としての計算値４５６。
【０１９２】
以下の化合物を、６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１１５）および適当なアルキル化試薬から、記載例７に記載されている操作と同様の操作を用いて調製した。
【０１９３】
【化１８】
2004516250.tif 000027
【０１９４】
【表１４】
2004516250.tif 000028
【０１９５】
実施例１５９
４−エチル−６−｛１−［２−（２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１５９）
標記化合物を記載例７に記載されている操作と同様の操作を用いて調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ）：測定値４６０（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３としての計算値４５９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ Ｊ ７．１）、１．３５−１．４０（３Ｈ，ｍ）、１．５９−１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．１９（２Ｈ，ｂｒｔ Ｊ １１）、２．５２（２Ｈ，ｄ Ｊ ６．６）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｔ Ｊ ５．７）、３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｑＪ ７．２）、４．３０（２Ｈ，ｔ Ｊ ５．７）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．５６−６．８１（３Ｈ，ｍ）、６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．５１−７．６２（２Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｄ Ｊ ８．５）。
【０１９６】
実施例１６０
７，８−ジフルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペラジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１６０）
標記化合物を記載例１６に記載されている操作と同様の操作を用いて調製した。出発化合物は２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルであり、それをＤ５１に変換し（Ｄ５１を参照のこと）、ついでＤ５２−５６に記載されるように一連の反応に付した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３としての計算値４６８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（４Ｈ，ｍ）、２．５０−２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．９２（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４３（１Ｈ，ｍ）。
【０１９７】
実施例１６１
８−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１６１）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４５０（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３としての計算値４４９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４５−１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、６．３４（１Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７、２Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１９８】
実施例１６２
８−フルオロ−４−メチル−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１６２）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値４６４（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３としての計算値４６３。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、２．９０−３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１９９】
実施例１６３
７−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１６３）
標記化合物を実施例３と同様の方法にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値４４８（［Ｍ−Ｈ］−）。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３としての計算値４４９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２００】
以下の化合物（Ｅ１６４−１６７）を実施例３と同様にして調製した：
実施例１６４
８−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キナゾリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ１６４）
実施例１６５
７−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（２−メチル）キナゾリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ１６５）
実施例１６６
８−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１６６）
実施例１６７
７−フルオロ−６−（４−（１−（２−（５−（７−クロロ−２−メチル）キノリニルオキシ）エチル）ピペリジニル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１６７）
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004516250.tif 000132
2004516250.tif 000133
【国際調査報告】
2004516250.tif 000134
2004516250.tif 000135
2004516250.tif 000136