(57)【要約】Ｒ1〜Ｒ8、Ａ、Ａ1、およびｎが、請求項１で与えられる意味を有する、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルを、医薬製剤の形態で使用することができる。
2006503029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006503029.tif 000051
［式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ3は、アリールオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり；
Ｒ4は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6のいずれか一方は、
【化２】
2006503029.tif 000052
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合であるり；
Ｒ7は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ＡおよびＡ1の一方は、窒素であり、他方は、酸素または硫黄であり；
ｎは、１、２、または３である］
の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエステル。
【請求項２】
Ｒ3が、アルコキシまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり；
Ｒ5が、
【化３】
2006503029.tif 000053
（ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は炭素−炭素一重結合または二重結合である）であり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒ7が、水素であり；
Ｒ8が、水素であり；
Ａが、酸素または硫黄であり；且つ
Ａ1が、窒素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよび１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で、双方とも場合により置換されるチオフェニルまたはフェニルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、チオフェニル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、水素、メチルまたはエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、メチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、フェノキシまたはブテニルオキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、メトキシまたはエトキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、メチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
炭素原子ＣaとＣbの間の結合が、炭素−炭素一重結合である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ7が、メチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ8が、水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ8が、メチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、酸素または硫黄であり、Ａ1が、窒素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、酸素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが、１である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
（Ｓ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛３−メチル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；および
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が（Ｓ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の反応：
ａ）式（２”）：
【化４】
2006503029.tif 000054
に記載の化合物の、式（３）：
【化５】
2006503029.tif 000055
に記載の化合物の存在下の反応
［式中、Ｒ5およびＲ6のいずれか一方は、
【化６】
2006503029.tif 000056
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合であり；Ｘは、ハロゲンまたはＣＨ3ＳＯ3であり；Ｒは、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ａ1およびｎは、請求項１と同様に定義される］；
ｂ）式（Ｉｋ）：
【化７】
2006503029.tif 000057
に記載の化合物の水素化反応
［式中、Ｒ5およびＲ6のいずれか一方は、
【化８】
2006503029.tif 000058
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素二重結合であり；Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ａ1およびｎは、請求項１と同様に定義される］；
の一つを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２３】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の予防および／または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療上有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項２５の医薬組成物。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項２２の方法に従って製造される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防方法。
【請求項３１】
治療上有効量のリパーゼ阻害剤をヒトに投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
同時に、別々に、または連続的に投与するための、請求項３１または３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬を製造における、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
疾患が糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群である、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の使用および／または方法。
【請求項３７】
疾患がインスリン非依存性糖尿病である、請求項３６に記載の使用および／または方法。
【請求項３８】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗改善剤（insulin sensitizer）、特にＰＰＡＲ活性化剤として有用な、新規なインドリル誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式Ｉ：
【０００３】
【化９】
2006503029.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ3は、アリールオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり；
Ｒ4は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6のいずれか一方は、
【０００５】
【化１０】
2006503029.tif 000004
【０００６】
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合であり；
Ｒ7は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ＡおよびＡ1の一方は、窒素であり、他方は、酸素または硫黄であり；
ｎは、１、２、または３である］
の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエステルに関する。
【０００７】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルは、新規であり、有益な薬理学的な特性を有している。それらはインスリン抵抗改善剤、特にＰＰＡＲ活性化剤である。
【０００８】
ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員であり、遺伝子発現を制御しているリガンド活性化転写因子である。それらの種々のサブタイプが同定され、複製されている。これらには、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとしても知られている）、およびＰＰＡＲγが包含される。ＰＰＡＲγの少なくとも二つの主要なアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、ほとんどの組織で遍在的に発現されるが、より長いアイソフォームであるＰＰＡＲγ２は、もっぱら脂肪細胞で見出される。対照的に、ＰＰＡＲαは、肝臓、腎臓、および心臓で主に発現される。ＰＰＡＲは、グルコースおよび脂質のホメオスタシス、細胞分化、炎症応答、および心臓血管事象を含む種々の体内応答を調節する。
【０００９】
糖尿病は、患者がインスリンの作用に正しく応答する能力を部分的に失うことにより、患者のグルコースの血中濃度を調節する機能が損なわれる疾患である。しばしばインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれ、先進国において全糖尿病患者の８０〜９０％がそれに苦しんでいる、II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）においては、膵臓のランゲルハンス島は依然としてインスリンを産生している。しかしながら、対象器官、主に筋肉、肝臓、および脂肪細胞は、インスリン刺激に対して強い抵抗性を示し、体は、生理的に正常ではないほど高いインスリン濃度をもたらすことにより、補償する。しかしながら、疾患の後の段階において、膵臓が消耗するため、インスリン分泌は減少する。それに加えて、Ｔ２Ｄは代謝性心臓血管疾患症候群である。Ｔ２Ｄに伴う合併症として、例えば、インスリン抵抗性、脂質失調症、高血圧、内皮機能障害、および炎症性アテローム性動脈硬化症である。
【００１０】
糖尿病に対する現在の第一選択の治療は、一般に、低脂肪−低グルコース食と運動を含んでいる。しかしながら、その順守は中程度であり、病気が進行するにつれ、血糖低下薬、例えばスルホニルウレアまたはメトホルミンによる治療が必要となる。患者自身のインスリンに対して患者を再度感受性にし（インスリン抵抗改善剤）、それにより、血中グルコースおよびトリグリセリド濃度を正常に戻して、外からのインスリンの必要をなくするあるいは少なくとも減少させる、有望な新しい種類の薬剤が最近導入されている。ピオグリタゾン（アクトス（Actos登録商標））およびロシグリタゾン（rosiglitazone）（アバンジア（Avandia登録商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）の種類のＰＰＡＲγアゴニストに属し、いくつかの国でＮＩＤＤＭに対して認可された第一の代表例であった。しかしながら、これらの化合物は、（トログリタゾンで見られるように）稀ではあるが重篤な肝毒性を含む副作用をもたらし、それらは人間において体重を増加させる。したがって、ＮＩＤＤＭの治療に対して、新規で、より良く、より有効な薬剤が緊急に必要とされる。最近の研究では、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγへの共同作用が、より高い治療能力、すなわち、グルコースおよびインスリン濃度の正常化に加えて、改善された脂質プロフィール効果を有する化合物をもたらすという証拠が提供されている（Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol. 5 pp. 618-621 (1995)）。
【００１１】
本発明の新規な化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの双方に同時にまた非常に効率的に結合し且つ活性化するので、この分野で公知の化合物を超えている。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγ活性化の抗血糖効果とＰＰＡＲαの抗脂質効果を組み合わせる。その結果、血漿グルコースとインスリンは減少し（＝インスリン抵抗改善）、トリグリセリドは低下し、また、ＨＤＬコレステロールは増加する（＝改善された脂質プロフィール）。さらに、そのような化合物は、ＬＤＬコレステロールを減少させ、血圧を降下させ、炎症性アテローム性動脈硬化を解消する。Ｔ２Ｄ疾患症候群の多様な様相がＰＰＡＲαおよびγコアゴニストにより対処されるので、この分野ですでに公知の化合物に比べて、それらはより高い治療能力を有すると期待される。
【００１２】
したがって、式Ｉの化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群の予防および／または治療に使用することができる。
【００１３】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれらの上記の薬学的に許容しうる塩とエステルそれ自体ならびにそれらの治療上有効な物質としての使用、その化合物、中間体、医薬組成物、その化合物、それらの薬学的に許容しうる塩およびエステルを含む医薬、病気の予防および／または治療、特に糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群の治療および／または予防、特に、インスリン非依存性糖尿病の予防および／または治療のためのその化合物、エステルおよび塩の使用、ならびに病気の治療および／または予防、特に糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群の治療および／または予防用の医薬の製造のためのその化合物、エステルおよび塩の使用である。
【００１４】
本明細書中、用語「アルキル」は、単独であるいは組み合わせて、炭素原子１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体を含むペンチル、異性体を含むヘキシル、異性体を含むヘプチル、および異性体を含むオクチルであり、好ましくはメチルおよびエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独であるいは組み合わせて、炭素原子３〜８のシクロアルキル環、好ましくは炭素原子３〜６のシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、好ましくはシクロプロピルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、単独であるいは組み合わせて、用語「アルキル」が前記の意味を有する式：アルキル−Ｏ−の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１７】
用語「アルケニル」は、単独であるいは組み合わせて、炭素−炭素二重結合を含む炭素原子２〜８の直鎖または分枝鎖のアルケニル基、好ましくは炭素原子２〜６の直鎖または分枝鎖のアルケニル基、特に好ましくは炭素原子２〜４の直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味する。直鎖または分枝鎖のＣ2〜Ｃ8アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、異性体を含むペンテニル、異性体を含むヘキセニル、異性体を含むヘプテニル、および異性体を含むオクテニルである。
【００１８】
用語「アルケニルオキシ」は、単独であるいは組み合わせて、用語アルケニルが前記のように定義される式：アルケニル−Ｏ−の基を意味する。例は、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ペンテニルオキシ、好ましくはブテニルオキシである。
【００１９】
用語「アリール」は、単独であるいは組み合わせて、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これらは場合により１個以上、好ましくは１〜３個の置換基を有し、各々の置換基は独立に、例えばハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル、例えばトリフルオロメチルから選択され；例えば、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、イソプロポキシフェニル、エチルフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、２個のメチル基で置換されたフェニル、２個のメトキシ基で置換されたフェニル、２個のフルオロ原子で置換されたフェニル、２個のクロロ原子で置換されたフェニル、メチルとフルオロで置換されたフェニル、または３個のメトキシで置換されたフェニルである。
【００２０】
用語「アリールオキシ」は、単独であるいは組み合わせて、用語「アリール」が前記のように定義される式：アリール−Ｏ−の基を意味する。好ましい例は、フェニルオキシである。
【００２１】
用語「アラルキル」は、単独であるいは組み合わせて、１個以上の、好ましくは１個の水素原子が前記のように定義されるアリールで置き換えられた、前記のように定義されるアルキルまたはシクロアルキルを意味する。好ましくは、ベンジル、およびヒドロキシ、アルコキシ、またはハロゲン、好ましくはフッ素で置換されたベンジルである。特に好ましくは、ベンジルである。
【００２２】
用語「アミノ」は、単独であるいは組み合わせて、窒素原子を介して結合した、一級、二級、または三級アミノ基を意味し、二級アミノ基はアルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、三級アミノ基は２個の同様または異なるアルキルまたはシクロアルキル置換基を有するかあるいは２個の窒素置換基が一緒になって環を形成しており、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、またはピペリジノ等であり、好ましくはアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノ、特には一級アミノである。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、単独であるいは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素を意味する。
【００２４】
用語「カルボニル」は、単独であるいは組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２５】
用語「シアノ」は、単独であるいは組み合わせて、−ＣＮ基を意味する。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、単独であるいは組み合わせて、窒素、酸素および硫黄から選択され、硫黄が好ましいものである１個以上の、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を有する芳香性の５員〜１０員へテロ環を意味する。所望ならば、１以上の炭素原子上に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキルおよび／またはトリフルオロメチルが置換しうる。好ましいヘテロアリール環は、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個以上の、好ましくは１個または２個の置換基で置換されたピリジニルまたはチオフェン−２−イルである。特に好ましいものは、チオフェン−２−イルである。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にまたはその他で望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の特性および生物学的な有効性を保持するそれらの塩を意味する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、好ましくは塩酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸とで形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を加えることで製造しうる。無機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。有機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、一級、二級、または三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリマー樹脂等の塩が挙げられる。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在しうる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００２８】
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和しうる。溶媒和は、製造プロセスの途中で達成され、あるいは最初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として生じうる（水和）。用語、薬学的に許容しうる塩は、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
【００２９】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されて生体内で親化合物に変換されることが可能な誘導体をもたらすことを意味する。そのような化合物の例として、生理学的に許容でき、代謝を受けやすいエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。さらに好ましい薬学的に許容しうるエステルは、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アミノ−アルキル、モノ−もしくはジ−アルキル−アミノ−アルキル、モルホリノ−アルキル、ピロリジノ−アルキル、ピペリジノ−アルキル、ピペラジノ−アルキル、アルキル−ピペラジノ−アルキル、およびアラルキルエステルである。
【００３０】
さらに、代謝を受けやすいエステル誘導体と同様に、生体内で一般式（Ｉ）の親化合物を製造しうる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる等価体は、本発明の範囲内である。
【００３１】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リバーゼ、例えば胃および膵臓リパーゼの作用を阻害しうる化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号中に記載されたオルリスタット（orlistat）およびリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットはリプスタチンの水素化物である。他のリパーゼ阻害剤として、パンクリシン（panclicins）と一般に称される種類の化合物がある。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutohら、1994）。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）中に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤も挙げられる。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、また、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはオルリスタットを意味する。
【００３２】
オルリスタットは、肥満および高脂質血の調節または予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットの製造方法をも開示している、１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号および適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号参照。さらに好適な医薬組成物は、例えば国際特許出願ＷＯ００／０９１２２およびＷＯ００／０９１２３中に記載されている。オルリスタットの別の製造方法は、欧州特許出願公報第１８５，３５９、１８９，５７７、４４３，４４９および５２４，４９５号に開示されている。
【００３３】
オルリスタットは、好ましくは、一日あたり６０〜７２０ｍｇを、一日あたり２〜３回に分割して、経口投与される。一日あたり、好ましくは１８０〜３６０ｍｇ、最も好ましくは３６０ｍｇのリパーゼ阻害剤が、好ましくは一日あたり２回、特には３回に分けて、患者に投与される。患者は、好ましくは肥満または過体重の人間、すなわち体重指数が２５以上の人間である。一般に、リパーゼ阻害剤を、脂肪を含む食事を摂取して約１〜２時間以内に投与することが好ましい。一般に、上記のリパーゼ阻害剤の投与は、肥満の強い家族歴を有し且つ体重指数が２５以上である人間に対して治療が施される。
【００３４】
オルリスタットは、人間に対して、慣用の経口組成物、例えば錠剤、被覆錠剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、乳剤、または懸濁剤で投与しうる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、およびハードゼラチンカプセルに使用される担体の例は、ラクトース、他の糖および糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、マルトデキストリン、または他のフィラー；ラウリル硫酸ナトリウム、ブリジ（Brij）９６、またはツィーン（Tween）８０等の界面活性剤；デンプングリコール酸ナトリウム、とうもろこしデンプンまたはそれらの誘導体等の崩壊剤；ポビドン、クロスポビドン等のポリマー；タルク；ステアリン酸またはその塩などである。ソフトゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体状および液状ポリオールなどである。また、医薬製剤は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、コーティング剤、および抗酸化剤を含みうる。それらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含みうる。処方物は、投与単位の形態であることが好都合であり、医薬分野で公知の任意の方法で調製しうる。好ましくは、オルリスタットは、実施例および米国特許第６，００４，９９６号明細書の各々に示された処方に従って投与される。
【００３５】
好ましいものは、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩であり、特に式Ｉの化合物である。
【００３６】
さらに好ましいものは、
Ｒ3が、アルコキシまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり；
Ｒ5が、
【００３７】
【化１１】
2006503029.tif 000005
【００３８】
（ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は炭素−炭素一重結合または二重結合である）であり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒ7が、水素であり；
Ｒ8が、水素であり；
Ａが、酸素または硫黄であり；且つ
Ａ1が、窒素である、
式Ｉの化合物である。
【００３９】
さらに好ましいものは、Ｒ1が、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよび１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキルから選択される１〜３個、好ましくは１または２個の置換基で、双方とも場合により置換されていてもよいチオフェニルまたはフェニルである、式Ｉの化合物である。好ましくは、チオフェニルがチオフェン−２−イルである、上記の式Ｉの化合物である。
【００４０】
特に好ましいものは、Ｒ1が、チオフェニル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個、好ましくは１または２個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉに記載の化合物である。好ましくは、チオフェニルがチオフェン−２−イルである、上記の式Ｉの化合物である。
【００４１】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ2が、水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素またはメチルである、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ2がメチルである、式Ｉのそれらの化合物である。
【００４２】
好ましいものは、Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、フェノキシ、またはブテニルオキシである、式Ｉの化合物である。
【００４３】
また、好ましいものは、Ｒ3が、メトキシまたはエトキシである、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ2がエトキシである、式Ｉのそれらの化合物である。
【００４４】
さらに好ましいものは、Ｒ4がメチルである、式Ｉの化合物である。
【００４５】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ4が水素である、式Ｉの化合物である。
【００４６】
好ましいものは、Ｒ6が、
【化１２】
2006503029.tif 000006
であり、Ｒ5が、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素二重結合、好ましくは炭素−炭素一重結合である、
式Ｉの化合物である。
【００４７】
特に好ましいものは、Ｒ5が、
【化１３】
2006503029.tif 000007
であり、Ｒ6が、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は炭素−炭素二重結合、好ましくは炭素−炭素一重結合である、
式Ｉの化合物である。
【００４８】
同様に好ましいものは、Ｒ6が水素である、式Ｉの化合物である。
【００４９】
さらに好ましいものは、Ｒ7が水素である、式Ｉに記載の化合物である。
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ7が、メチルである、式Ｉの化合物である。
【００５０】
さらに好ましいものは、Ｒ8が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ8が、メチルである、式Ｉに記載の化合物である。
【００５１】
好ましいものは、ｎが、１、２、または３である、式Ｉの化合物である。さらに好ましいものは、ｎが、１または２である、式Ｉのそれらの化合物である。特に好ましいものは、ｎが１であるものである。
【００５２】
同様に好ましいものは、Ａが硫黄である、式Ｉの化合物である。特に好ましい式Ｉの化合物は、Ａが酸素であるものである。
【００５３】
好ましいものは、Ａが窒素であり、Ａ1が酸素である、式Ｉに記載の化合物である。これらの化合物は、以下の式：
【００５４】
【化１４】
2006503029.tif 000008
【００５５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ8およびｎは、前記と同様に定義される）
を有する。
【００５６】
好ましいものは、Ａが窒素であり、Ａ1が硫黄である、式Ｉに記載の化合物である。これらの化合物は、以下の式：
【００５７】
【化１５】
2006503029.tif 000009
【００５８】
（式中、Ｒ1〜Ｒ8およびｎは、前記と同様に定義される）
を有する。
【００５９】
さらに好ましいものは、Ａ1が窒素であり、Ａが酸素である、式Ｉに記載の化合物である。これらの化合物は、以下の式：
【００６０】
【化１６】
2006503029.tif 000010
【００６１】
（式中、Ｒ1〜Ｒ8およびｎは、前記と同様に定義される）
を有する。
【００６２】
さらに好ましいものは、Ａ1が窒素であり、Ａが硫黄である、式Ｉに記載の化合物である。これらの化合物は、以下の式：
【００６３】
【化１７】
2006503029.tif 000011
【００６４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ8およびｎは、前記と同様に定義される）
を有する。
【００６５】
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体、またはジアステレオ異性ラセミ体混合物の形態で存在しうる。光学活性体は、例えば、ラセミ体の分割により、あるいは不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液でのクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００６６】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ−則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置でありうる。
【００６７】
好ましいものは、Ｒ5およびＲ6のいずれか一方、好ましくはＲ5が、
【００６８】
【化１８】
2006503029.tif 000012
【００６９】
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、不斉炭素原子Ｃaは、Ｒ配置である、
式（Ｉ）のキラル化合物である。
【００７０】
特に好ましいものは、Ｒ5およびＲ6のいずれか一方、好ましくはＲ5が、
【００７１】
【化１９】
2006503029.tif 000013
【００７２】
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、不斉炭素原子ＣaはＳ配置である、
式（Ｉ）のキラル化合物である。
【００７３】
好ましいものは、以下の式（Ｉｅ）：
【００７４】
【化２０】
2006503029.tif 000014
【００７５】
（式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ3は、アルコキシまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり；
Ｒ4は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ａは、酸素または硫黄であり；
ｎは、１、２、または３であり、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合である）
の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエステルである。
【００７６】
さらに好ましいものは、炭素原子ＣaとＣbの間の結合が、炭素−炭素二重結合である、式Ｉｅのそれらの化合物である。これらの化合物は、以下の式Ｉａ：
【００７７】
【化２１】
2006503029.tif 000015
【００７８】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａおよびｎは、前記と同様に定義される）
を有する。
【００７９】
特に好ましいものは、炭素原子ＣaとＣbの間の結合が、炭素−炭素一重結合である、式Ｉｅのそれらの化合物である。これらの化合物は、以下の式Ｉｂ：
【００８０】
【化２２】
2006503029.tif 000016
【００８１】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａおよびｎは、前記と同様に定義される）
を有する。
【００８２】
好ましいものは、式（Ｉｃ）：
【００８３】
【化２３】
2006503029.tif 000017
【００８４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａおよびｎは、前記と同様に定義され、不斉炭素原子Ｃaは、Ｒ配置である）
のキラル化合物である。
【００８５】
好ましいものは、式（Ｉｄ）：
【００８６】
【化２４】
2006503029.tif 000018
【００８７】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａおよびｎは、前記と同様に定義され、不斉炭素原子Ｃaは、Ｓ配置である）
のキラル化合物である。
【００８８】
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
１．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
２．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
３．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
４．  （ｒａｃ）−３−｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
５．  （Ｓ）−３−｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
６．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−〔１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
７．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
８．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
９．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
１０．  （ｒａｃ）−３−｛１−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１１．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
１２．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
１３．  （Ｒ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
１４．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
１５．  （ｒａｃ）−３−｛１−〔２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１６．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
１７．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
１８．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
１９．  （ｒａｃ）−３−｛１−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
２０．  （ｒａｃ）−３−｛１−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
２１．  （Ｓ）−３−｛１−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
２２．  （ｒａｃ）−３−｛１−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
２３．  （ｒａｃ）−３−｛１−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
２４．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
２５．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
２６．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−〔１−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
２７．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
２８．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−〔１−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
２９．  （ｒａｃ）−２−エトキシ−３−〔１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
３０．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−〔１−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
３１．  （ｒａｃ）−３−｛１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
３２．  （Ｚ）−２−メトキシ−３−〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−アクリル酸；
３３．  （ｒａｃ）−２−メトキシ−３−〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
３４．  （Ｚ）−２−メトキシ−３−｛１−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−アクリル酸；
３５．  （ｒａｃ）−２−メトキシ−３−｛１−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
３６．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
３７．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛３−メチル−１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
３８．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
３９．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
４０．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛２−メチル−１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
４１．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
４２．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
４３．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
４４．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−〔２−メチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
４５．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
４６．  ｒａｃ−３−〔１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−２−プロポキシ−プロピオン酸；
４７．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
４８．  ｒａｃ−３−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
４９．  ｒａｃ−３−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸；
５０．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸；
５１．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸；
５２．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸；
５３．  ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−〔１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
５４．  ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−｛１−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
５５．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
５６．  ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
５７．  ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−〔１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピオン酸；
５８．  ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
５９．  ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
６０．  ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
６１．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛２−メチル−１−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
６２．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛２−メチル−１−〔３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
６３．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛４−メチル−１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
６４．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
６５．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
６６．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
６７．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
６８．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
６９．  （Ｚ）−３−｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−アクリル酸；
７０．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−６−イル｝−プロピオン酸；
７１．  ｒａｃ−３−｛１−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；および
７２．  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−インドール−６−イル｝−プロピオン酸
である。
【００８９】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
（Ｓ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；および
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
である。
【００９０】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
（Ｓ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛３−メチル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；および
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
である。
【００９１】
好ましいものは、化合物（Ｓ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸および薬学的に許容しうるその塩およびエステルである。特に好ましいものは、化合物（Ｓ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸である。
【００９２】
式Ｉの化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００９３】
以下の方法の記載において使用される置換基および指標は、別に指示されない限り、上記の意味を有する。
【００９４】
一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｆ）または（Ｉｇ）に記載の化合物（Ｒ1〜Ｒ8、Ａ、Ａ1およびｎは、前記と同様に定義される）は、スキームＩに従って製造することができる。
【００９５】
【化２５】
2006503029.tif 000019
【００９６】
同一の反応シーケンスでの類似の反応スキームは、インドールの６位に、
【００９７】
【化２６】
2006503029.tif 000020
【００９８】
置換基を有する、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｈ）または（Ｉｉ）： 
【００９９】
【化２７】
2006503029.tif 000021
【０１００】
に記載の化合物をもたらす異性体化合物系に適用する。
【０１０１】
アルデヒド（１）を、イソプロパノール、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような溶媒中、炭酸カリウムまたはテトラメチルグアニジンのような塩基の存在下に、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の間で、塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）−トリフェニル−ホスホニウムまたは塩化（１−メトキシ−２−ベンジルオキシ−オキソエチル）−トリフェニル−ホスホニウム等のウィッティヒ塩［例えば、Tetrahedron (1994), 50(25), 7543-56に記載のような］と反応させ、アクリル酸エステル（２）をＥおよび／またはＺ異性体として得る。インドール（２）のヘテロ環（３）によるＮ−アルキル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−ピロリドンのような溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラート等の塩基の存在下に、好ましくは０℃〜室温の間で達成され、引き続いて、好ましくは、ジオキサン／水、テトラヒドロフランまたはエタノール／水のような溶媒混合物中、０℃〜室温の間で、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨでエステル官能基の加水分解を行うことにより、アクリル酸（Ｉｆ）をもたらす。あるいは、アクリル酸（Ｉｆ）のin situ生成は、ＤＭＳＯ中、ＫＯＨの存在下に、０℃〜８０℃の間、好ましくは２２℃で、インドール（２）をヘテロ環（３）で処理することにより達成することができる。
【０１０２】
メタノール、エタノール、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような溶媒中でのパラジウム−炭素による化合物（Ｉｆ）の触媒的水素化は、インドールプロピオン酸（Ｉｇ）をもたらす。
【０１０３】
あるいは、一般式（Ｉｇ）の化合物（Ｒ1〜Ｒ8、Ａ、Ａ1およびｎは、前記と同様に定義される）は、スキームIIに従って製造することができる。
【０１０４】
【化２８】
2006503029.tif 000022
【０１０５】
同一の反応シーケンスでの類似の反応スキームは、インドールの６位に、
【０１０６】
【化２９】
2006503029.tif 000023
【０１０７】
置換基を有する、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｉ）： 
【０１０８】
【化３０】
2006503029.tif 000024
【０１０９】
に記載の化合物をもたらす異性体化合物系に適用する。
【０１１０】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が固定され、Ｒ1、Ｒ2およびＡ、Ａ1およびｎが変化する場合ならびにホモキラルな化合物が合成される場合に優先的に用いられる、スキームIIに従う（Ｉｇ）の別の製造は、スキームＩに記載されたと同じ種類の反応に従う。さらに、化合物（Ｉｇ）のin situ生成は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃〜室温の間で、インドール（４）とヘテロ環（３）の混合物を過剰量の水素化ナトリウムで処理することにより行うことができ、酸（Ｉｇ）を直接もたらす。ホモキラル酸（Ｉｇ）は、光学的に純粋なまたは光学的に高められた中間体を（例えば、ラセミ体エステル（４）を例えばリパーゼを用いて光学分割し、分割された酸を分離後エステル化することにより）製造し、さらにそのような光学的に純粋なまたは光学的に高められたエステル（４）を光学的に純粋なまたは光学的に高められた酸（Ｉｇ）に変換することにより製造することができる。あるいは、ラセミ体または光学的に高められた酸（Ｉｇ）を、この分野で公知の方法、例えば、光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）または（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）または（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニーネまたはキニジンとの結晶化によるジアステレオマー塩を経由する対掌体の分離によって、あるいはキラル吸着剤またはキラル溶離液のいずれかを用いる特定のクロマトグラフ法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
【０１１１】
一般式（Ｉ）の化合物、特にＲ3が変化する化合物は、スキームIIIに従って製造することができる。
【０１１２】
【化３１】
2006503029.tif 000025
【０１１３】
同一の反応シーケンスでの類似の反応スキームは、インドールの６位に、
【０１１４】
【化３２】
2006503029.tif 000026
【０１１５】
置換基を有する、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｉ）： 
【０１１６】
【化３３】
2006503029.tif 000027
【０１１７】
に記載の化合物をもたらす異性体化合物系に適用する。
【０１１８】
インドール窒素基に好適な保護官能基（Ｐｒｏｔ．）、例えば２−トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）基またはベンゼンスルホニル基を有するホルミルインドール（５）は、低温で、（好ましくは、−７８℃でテトラヒドロフランのような溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基で製造される）アルコキシ−、アルケニルオキシまたはアリールオキシ−酢酸エステルのエノラートと反応して、アルドール化合物をジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得ることができる。化合物（６）を、使用される保護基およびＲ3の性質に応じて異なる合成経路により、インドールプロピオン酸（４）に変換することができる。Ｒ3が二重結合を含む場合およびベンゼンスルホニル基をインドールの保護官能基として使用する場合、以下の２段階法が好ましく用いられる：ｉ）ベンゼンのような溶媒中で、好ましくは還流下にパラトルエンスルホン酸で処理することにより水を脱離する；ii）メタノール中で還流下にマグネシウムと反応して、同時に、二重結合を還元し、保護官能基を除去する。Ｒ3が二重結合を含まない場合、および２−トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）基をインドールの保護官能基として使用する場合、以下の５段階法が好ましく用いられる：ｉ）ジクロロメタンのような溶媒中で塩化メタンスルホニルで処理し、次いでテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくはより高い温度で、例えば１，８−ジアザビシクロ［５.４．０］ウンデカ−７−エン（１，５，５）で処理することにより、不飽和エステル化合物をＥおよび／またはＺ異性体の混合物として得る；ii）二重結合を、エタノールのような溶媒中で、例えばパラジウム−炭素で水素化する；iii）エステル官能基を標準的な条件を用いてケン化する；iv）保護官能基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、エチレンジアミンの存在下に、５０℃〜８０℃の間の好ましい温度範囲で、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラフラン中の溶液として）で除去する；ｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えばヨウ化メチル、炭酸水素ナトリウムを用いて、再エステル化する。次いで、ヘテロ環（３）との縮合による化合物（４）の化合物（Ｉｇ）への変換は、スキームＩおよびIIに概要を示したように行うことができる。
【０１１９】
スキームＩで出発原料として使用される、Ｒ6が水素、アルキル、またはシクロアルキルを示す、５−ホルミルインドール（１）、あるいはＲ5が水素、アルキル、またはシクロアルキルを示す、対応する６−ホルミル類縁体は公知であるか、この分野で公知の方法により合成することができる。６−ホルミルインドールの合成にも適用しうる、５−ホルミルインドール（１）への選択された合成アプローチをスキームIVに示す。
【０１２０】
【化３４】
2006503029.tif 000028
【０１２１】
Ｒはアルキルを意味し；
Ｒ’は水素またはアルキルを意味する。
【０１２２】
ハロゲンインドール（７）のホルミルインドール（１）への変換は、例えば、対応するブロモ−またはヨード−インドールを、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは−７８℃で、アルキルリチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムで処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理することによるか、あるいはトルエンまたはベンゼンのような溶媒中で、好適な触媒（例えば、パラジウム触媒）の存在下に、室温〜２００℃の間の温度で、３０〜５０バールまでの圧力で一酸化炭素でハロゲンインドール（７）をカルボニル化することにより行われる。［例えば、Angew. Chem, Int Ed Engl 1989, 28(10), 1386参照］（工程Ｃ）。あるいは、ホルミルインドール（１）は、ハロゲン置換インドール（７）または２−カルボキシハロインドール（８）から、キノリン中で、２００℃〜２７０℃の間の温度でシアン化銅（Ｉ）で処理し（Liebigs Ann. Chem. 1975, 160-194参照）、その後、そのようにして生成したニトリルを、好ましくは水、酢酸およびピリジンの混合物中で、室温〜６０℃の間の範囲の温度で次亜リン酸ナトリウムとラネーニッケルで還元して製造することができる［Helvetica Chimica Acta 51, 1616-1628 (1968)参照］（工程ｂまたはｃ）。Ｒ7がＨであるハロゲン置換インドール（７）は、場合により、キノリンのような溶媒中、銅粉のような脱炭酸触媒の存在下に、２００℃〜２７０℃の間の温度で、２−カルボキシハロインドール（８）から製造することができる（工程ａ）。Ｒ7がＨであるホルミルインドール（１）を、スキームIVに示される手順により、対応するＲ7がアルキルである類縁体に変換することができる：ｉ）インドール窒素に保護官能基、例えばベンゼンスルホニル基を導入する（例えば、塩化ベンゼンスルホニル、トルエン中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム／５０％水性水酸化ナトリウムを用いて）；ii）アルデヒド官能基の保護、例えばジアルキルアセタールの形態での保護（工程ｄ）；iii）テトラヒドロフランのような溶媒中で、−７０℃〜室温の間の温度で、まず例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理し、その後、−７０℃〜室温の間の温度で、ハロゲン化アルキルと反応させることによるＲ7置換基の導入（工程ｅ）；iv）アルデヒド保護官能基を除去し、その後、対応する一級アルコールに還元する；ｖ）インドール保護官能基の除去、例えば、ベンゼンスルホニル基をメタノール中、高温で、水酸化カリウムで除去する；vi）一級アルコールを、例えばスワーン条件（ジクロロメタン中、塩化オキザリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃〜室温）を用いてアルデヒド官能基に再酸化する（工程ｆ）。
【０１２３】
２−カルボキシハロインドール（８）の可能な合成を、スキームXIIおよびXIIIに示す。
【０１２４】
Ａが酸素であり、Ａ1が窒素であり、ｎが１または２である、式（３）の出発化合物を、例えばスキームＶに従って得ることができる。
【０１２５】
【化３５】
2006503029.tif 000029
【０１２６】
アルデヒド（１ａ）は市販されているか公知である。それらを、先行文献（Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Parm Bull (1971), 19, 2050）に従って、強酸、典型的にはＨＣｌの存在下に、ＡｃＯＨのような極性溶媒中でジケトモノオキシム（２ａ）と縮合し、オキサゾール−Ｎ−オキシド（３ａ）を生成する（工程ａ）。ジクロロメタン中、還流下に、ＰＯＣｌ3で引き続き処理すると、対応する一級塩化物（４ａ）を与える（Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Parm Bull (1971), 19, 2050、工程ｂ）。これらの中間体は、そのままで用いられるか、よく確立された方法に従って、対応するアルコールまたはメシラートもしくはトシラートのような活性化アルコールに変換され、あるいは臭化物もしくは塩化物に変換され、または最終的にさらにＮａＣＮでのＳＮ２反応、ニトリル５ａ（工程ｃ）を経由し、徹底的な加水分解（工程ｄ）および例えばテトラヒドロフラン中ボランによる還元（工程ｅ）を経て、ビルディングブロック（７ａ）を与える。最後に、アルコール（７ａ）は、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲で、塩化メタンスルホニルで処理することにより、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、式（３）の化合物に変換されうる；このようにして、式（３）の化合物が、各々、メタンスルホナート、塩化物または臭化物として生成する。
【０１２７】
Ｒ2が水素である、４−クロロメチル−２−アリールまたは２−ヘテロアリール−オキサゾール（４ａ）は、好ましくは、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044に記載のように、対応するアリールまたはヘテロアリールカルボキサミドおよび１，３−ジクロロアセトンから製造される。
【０１２８】
Ａが酸素であり、Ａ1が窒素であり、ｎが３である、式（３）の出発化合物を、例えばスキームVIに従って得ることができる。
【０１２９】
【化３６】
2006503029.tif 000030
【０１３０】
Ｎ−アシル−グリシンエステル（１ｂ）は、市販されていて、公知であるか、あるいはＮ−アシル化の標準的な操作により製造することができる。モノ−アリル化エステル（２ｂ）は、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、典型的には−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳのような求核性のない強塩基での（１ｂ）の二重脱プロトン化、その後、臭化アリルでの処理により容易に得られ、選択的にＣ−アルキル化生成物（２ｂ）を生成する（工程ａ）。標準的な加水分解により中間体の酸（３ｂ）が生成し（工程ｂ）、次いで、よく確立された先行文献（J. Med. Chem. (1996), 39, 3897）に従って、化合物（４ｂ）に変換される（工程ｃ）。試薬としてトリフルオロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸を用いるオキサゾールの閉環は、鍵中間体（５ｂ）を与え（工程ｄ）、それは最終的に、例えば、ＴＨＦ中、９−ＢＢＮによるヒドロホウ素化を経由して、Ｈ2Ｏ2とＮａＯＨで酸化的後処理を行って、目的のアルコール（６ｂ）が合成される（工程ｅ）。最後に、アルコール（６ｂ）は、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲で塩化メタンスルホニルでの処理によるか、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、式（３）の化合物に変換されうる；このようにして、式（３）の化合物が、各々、メタンスルホナート、塩化物または臭化物として生成する。
【０１３１】
Ａが硫黄であり、Ａ1が窒素であり、ｎが１である、式（３）の出発化合物を、例えばスキームVIIに従って得ることができる。
【０１３２】
【化３７】
2006503029.tif 000031
【０１３３】
チオアミド（１ｃ）は公知であるか、あるいはこの分野で公知の方法、例えば、対応するカルボキサミドを、トルエンのような溶媒中で、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度で、五硫化リンでまたはローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］で処理することにより製造することができる。チオアミド（１ｃ）は、アセトンまたはアセトニトリルのような溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で、１，３−ジクロロアセトンと縮合させ、その後、好ましくは室温で、強酸、例えば濃硫酸で処理し、このようにして、クロロメチル化合物（３ｃ）を与える（工程ａ）。あるいは、チオアミド（１ｃ）を、エタノールのような溶媒中、好ましくは還流温度で、α−ブロモ−またはα−クロロケトン（４ｃ）と縮合し、４位にメチル官能基を有するアリール−チアゾール（５ｃ）を与える［ＥＰ２０７４５３Ａ２］。アセトニトリルのような溶媒中、好ましくは還流温度で、これらのアリール−チアゾール（５ｃ）をＮ−クロロスクシンイミドで処理することにより、クロロメチル化合物（６ｃ）が得られる（工程ｃ）［ＷＯ０１１９８０５Ａ１参照］。
【０１３４】
Ａが硫黄であり、Ａ1が窒素であり、ｎが２または３である、式（３）の出発化合物を、例えばスキームVIIIに従って得ることができる。
【０１３５】
【化３８】
2006503029.tif 000032
【０１３６】
好ましくはトルエンのような溶媒中、高温（例えば、還流温度）で、チオアミド（１ｄ）を好適なビス−求電子剤、例えば４−ブロモ−または４−クロロ−３−オキソ−アルカン酸メチル（２ｄ）と縮合させると、４位に酢酸エステル官能基を有するチアゾール（３ｄ）を与える（工程ａ）［ＷＯ９７／３１９０７Ａ１参照］。４−ブロモ−３−オキソ−アルカン酸エステル（２ｄ）は公知であるか、あるいはこの分野で公知の方法により製造することができる［ＷＯ０１／７９２０２Ａ１参照］。チアゾール（３ｄ）を、次いで、例えば水素化リチウムアルミニウムでチアゾール（４ｄ）に還元することができる（工程ｂ）。場合により、次いで、側鎖の延長を、標準的な方法により行うことができ、例えば、アルコール官能基を脱離基、例えばメシラートに変換し、シアン化物で処理し、ケン化および還元して、４位に結合したヒドロキシ−プロピル官能基を有するチアゾール（５ｃ）を得る（工程ｃ）。最後に、アルコール（４ｄ）および（５ｄ）は、周知の標準的な手順を用いて、メシラートまたはトシラートに活性化されうる。
【０１３７】
Ａ1が硫黄であり、Ａが窒素であり、ｎが１である、式（３）の出発化合物を、例えばスキームIXに従って得ることができる。
【０１３８】
【化３９】
2006503029.tif 000033
【０１３９】
チオアミド（１ｅ）は公知であるか、あるいはこの分野で公知の方法、例えば、対応するカルボキサミドを、トルエンのような溶媒中で、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度で、五硫化リンでまたはローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］で処理することにより製造することができる。チオアミド（１ｅ）は、エタノールのような溶媒中、好ましくは溶媒の還流温度で、２−ハロアセト酢酸アルキルと反応させて、チアゾールカルボン酸エステル（３ｅ）を与えうる（工程ａ）。エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間で、好ましくは、水素化リチウムアルミニウムを用いる、これらのエステル（３ｅ）の還元は、一級アルコール（４ｅ）を与え（工程ｂ）、それをそのまま用いるかあるいは、例えばジクロロメタン中、２，６−ルチジンの存在下に、好ましくは−２０℃〜ジクロロメタンの還流温度の間で、塩化メタンスルホニルで処理することによるか［ＷＯ０２／２８４３３参照］、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶媒中、好ましくは−２０℃〜＋５０℃の間の温度で、塩化チオニルと処理することによるか、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜テトラヒドロフランの還流温度の間の温度でテトラブロモメタン、トリフェニルホスフィンで処理することにより、対応するハロゲン化物（５ｅ）に変換することができる（工程ｃ）。
【０１４０】
Ａ1が酸素であり、Ａが窒素であり、ｎが１である、式（３）の出発化合物を、例えばスキームＸに従って得ることができる。
【０１４１】
【化４０】
2006503029.tif 000034
【０１４２】
４−置換２−アリールオキサゾール−５−カルボキシラート（２ｆ）（Ｒ2はアルキルまたはシクロアルキル基である）は、［J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 2335-2336］に記載のように、Ｎ−アロイル−アミノ酸（Ｉｆ）から得ることができる：ｉ）Ｎ−アロイル−アミノ酸（Ｉｆ）を、ベンゼン、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温で塩化オキザリルで処理し、その後、トルエンを加えて濃縮する；ii）このようにして得られた粗中間体は、好ましくは０℃〜室温の間でトリエチルアミンおよびアルコールで処理される（工程ａ）。周知の方法、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中での水素化ジイソブチルアルミニウムによる化合物（２ｆ）中のエステル官能基の還元は、一級アルコール（３ｆ）を与える（工程ｂ）。最後に、アルコール（３ｆ）を、例えばジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲で、塩化メタンスルホニルで処理することによるか、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、式（３）の化合物に変換することができる；このようにして、式（３）の化合物が、各々、メタンスルホナート、塩化物または臭化物として生成する。
【０１４３】
ｎが２または３である、式（３）の出発化合物を、例えばスキームXIに従って、ｎが１または２である、式（３）の出発化合物から得ることができる。
【０１４４】
【化４１】
2006503029.tif 000035
【０１４５】
炭素原子ｎ個の鎖長を有するアリールオキサゾールアルカノールまたはアリールチアゾールアルカノール（１ｇ）を、この分野で周知の方法（スキームXI）により、例えば一級アルコール官能基の好適な脱離基、例えばハロゲン化物への変換（工程ａ）、シアン化物イオンとの反応（工程ｂ）、ケン化（工程ｃ）、とその後の、例えば、テトラヒドロフラン中のジボランを用いることによる、生成した酸（化合物（４ｇ））の一級アルコール（５ｇ）への還元により、炭素原子ｎ＋１個の鎖長を有する類縁体に変換することができる。最後に、アルコール（５ｇ）を、例えばジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲で、塩化メタンスルホニルで処理することによるか、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、式（３）の化合物に変換することができる；このようにして、式（３）の化合物が、各々、メタンスルホナート、塩化物または臭化物として生成する。
【０１４６】
式（８）の出発化合物は、例えばスキームXIIまたはスキームXIIIに従って得ることができる。
【０１４７】
Ｒ6が水素、アルキルまたはシクロアルキルを表す、２−カルボキシハロインドール（８）のフィッシャーインドール合成反応による製造は、スキームXIIに示されている；このスキームは、５−ハロインドールの合成を記しているが、Ｒ5が水素、アルキルまたはシクロアルキルを表す、６−ハロインドールの合成にも同様に適用しうる：
【０１４８】
【化４２】
2006503029.tif 000036
Ｒはアルキルを意味する；
【０１４９】
【化４３】
2006503029.tif 000037
Ｒはアルキルを意味する；
【０１５０】
ハロ−アニリン（１ｈ）は、ハロ−アニリン（１ｈ）を水性の酸中、約０℃の温度で、例えば亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、次いで、エタノール／水のような溶媒混合物中、好ましくは中性ｐＨ近傍で且つ０℃〜６０℃の間の温度範囲でメルドラム酸（Meldrum's acid）（２ｈ）と反応させることにより、ジアゾメロドラム酸（３ｈ）に変換されうる（Organic Process Research & Development (1998), 2, 214-220参照）（工程ａ）。化合物（３ｈ）を対応するアルコール中で、好ましくは室温でアルコラート、好ましくはナトリウムエチラートで処理すると、ヒドラゾン（６ｈ）を与える（Organic Process Research & Development (1998), 2, 214-220参照）（工程ｂ）。あるいは、ハロ−アニリン（１ｈ）を、例えば塩酸中で、好ましくは−１０℃〜室温所間の温度で、亜硝酸ナトリウムで処理し、次いで生成したジアゾニウム塩を、好ましくは同様の温度範囲で、例えば塩化スズ（II）で還元することにより、ヒドラジン（４ｈ）に変換することができる（工程ｃ）。ヒドラジン（４ｈ）を、次いで、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度で、場合により、生成した水をモレキュラーシーブでまたはディーンスタークトラップを使用することにより除去しながら、ピルビン酸誘導体（５ｈ）で処理して、ヒドラゾン（６ｈ）を得ることができる（工程ｄ）。次いで、インドール生成は、ヒドラゾン（６ｈ）を、例えば水性硫酸のような強酸を用いてか、またはトルエンもしくはキシレンのような溶媒中で、好ましくは溶媒の還流温度までの高温で、ｐ−トルエンスルホン酸を用いてか、または好ましくは１５０℃〜２００℃の間の温度で試薬および溶媒としてのポリリン酸を用いて処理することにより、行うことができる（J. Chem. Soc., 1955, 3499-3503）（工程ｅ）。非対称ハロアニリン（１ｈ）を原料として、インドール異性体７ｈおよび７’ｈが形成される。二つの異性体を、この分野で公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができる。異性体７ｈおよび異性体７’ｈは、所望の２−カルボキシハロインドール（８）の製造の中間体となることができ、それはインドールエステル（７ｈまたは７’ｈ）を、ジオキサンと水の混合物中で、室温〜８０℃の温度範囲で、水酸化リチウムを用いて、ケン化することにより得られる（工程ｆ）。
【０１５１】
オルトニトロベンズアルデヒド誘導体を原料とする、Ｒ6が水素、アルキルまたはシクロアルキルを表す、２−カルボキシハロインドール（８）の合成を、スキームXIIIに示す；このスキームは、５−ハロインドールの合成を記しているが、Ｒ5が水素、アルキルまたはシクロアルキルを表す、６−ハロインドールの合成にも同様に適用しうる：
【０１５２】
【化４４】
2006503029.tif 000038
Ｒはアルキルを意味する；
【０１５３】
オルトニトロベンズアルデヒド誘導体（１ｉ）は、イソプロパノール、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような溶媒中、炭酸カリウムまたはテトラメチルグアニジンのような塩基の存在下に、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で、塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）−トリフェニル−ホスホニウム等のウィッティヒ塩と反応して、ニトロ−フェニルアクリル酸エステル（２ｉ）を、Ｅおよび／またはＺ異性体として与える（工程ａ）。ニトロ−フェニルアクリル酸エステル（２ｉ）を、例えば、酢酸のような溶媒中、好ましくは６０℃〜１００℃の間で、鉄粉で還元すると、アミノ−フェニルアクリル酸エステル（３ｉ）を与える（工程ｂ）。標準的な条件（例えば、ジクロロメタン中、０℃〜室温で、塩化アセチル、トリエチルアミン）下に、アミノ−フェニルアクリル酸エステル（３ｉ）をアセチル化すると、化合物（４ｉ）を与え（工程ｃ）、これを、トルエンのような溶媒中、好ましくは溶媒の還流温度で、ｐ−トルエンスルホン酸等の強酸で処理すると、インドール生成が生じる（工程ｄ）。例えば、ジオキサンと水との混合物中、室温〜８０℃の間の温度範囲で、水酸化リチウムで、インドールエステル（５ｉ）をケン化すると、２−カルボキシハロインドール（８、Ｒ4＝Ｈ）を与える（工程ｅ）。
【０１５４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物を無機酸、例えばハロ水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、あるいは有機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより行うことができる。対応するカルボン酸の塩は、式Ｉの化合物から、生理学的に適合性の塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたはトリエチルアミンのような三級アミンで処理することによっても製造することができる。
【０１５５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルまたはアミドへの変換を、分子内に存在する適切なアミノまたはヒドロキシル基を、酢酸等のカルボン酸で、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）またはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）等の縮合剤と共に処理することにより行うことができ、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドが生成する。
【０１５６】
好ましくは、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換を、この分野で周知の方法に従って、例えば、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）またはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）等の縮合剤および４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式Ｉの化合物を、対応するアルコールで処理することにより行うことができる。
【０１５７】
好ましいものは、以下の反応の一つを含む、式Ｉに記載の化合物の製造方法である：
【０１５８】
ａ）式（２’）
【化４５】
2006503029.tif 000039
に記載の化合物の、
【０１５９】
式（３’）
【化４６】
2006503029.tif 000040
に記載の化合物の存在下での反応；
【０１６０】
ｂ）式（４’）
【化４７】
2006503029.tif 000041
に記載の化合物の、
【０１６１】
式（３’）
【化４８】
2006503029.tif 000042
に記載の化合物の存在下での反応；
【０１６２】
ｃ）式（Ｉａ）
【化４９】
2006503029.tif 000043
［式中、Ｒ3は、アルコキシまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり；Ｒ5は、
【０１６３】
【化５０】
2006503029.tif 000044
【０１６４】
であり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合であり；Ｒ6は、水素であり；Ｒ7は、水素であり；Ｒ8は、水素であり；Ａは、酸素または硫黄であり；Ａ1は、窒素であり、Ｘは、ハロゲンまたはＣＨ3ＳＯ3であり、Ｒは、アルキル、アリールまたはアラルキルである］
に記載の化合物の水素化。
【０１６５】
さらに好ましいものは、以下の反応の一つを含む、式Ｉに記載の化合物の製造方法である：
【０１６６】
ａ）式（２”）
【化５１】
2006503029.tif 000045
に記載の化合物の、
【０１６７】
式（３）
【化５２】
2006503029.tif 000046
［式中、Ｒ5およびＲ6のいずれか一方は、
【０１６８】
【化５３】
2006503029.tif 000047
【０１６９】
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合であり；Ｘは、ハロゲンまたはＣＨ3ＳＯ3であり；Ｒは、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ａ1およびｎは、前記と同様に定義される］
に記載の化合物の存在下での反応。
【０１７０】
好ましいものは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−ピロリドンのような溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラート等の塩基の存在下に、好ましくは０℃〜室温の間で行い、引き続いて、好ましくは、ジオキサン／水、テトラヒドロフラン、またはエタノール／水のような溶媒混合物中、０℃〜室温の間で、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨでエステル官能基の加水分解を行う、上記の反応である。さらに好ましいものは、ＫＯＨの存在下に、ＤＭＳＯ中で、０℃〜８０℃、好ましくは２２℃で行う上記の反応である。
【０１７１】
ｂ）式（Ｉｋ）
【化５４】
2006503029.tif 000048
［式中、Ｒ5およびＲ6のいずれか一方は、
【０１７２】
【化５５】
2006503029.tif 000049
【０１７３】
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素二重結合であり；Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ａ1およびｎは前記と同様に定義される］
に記載の化合物の水素化。好ましいものは、パラジウム−炭素の存在下に、メタノール、エタノール、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような溶媒中で行う、上記の水素化である。
【０１７４】
好ましい中間体は、
（Ｚ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸エチルエステル；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｚ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−アクリル酸ベンジルエステル；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル；
ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル；
ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル；
ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル；
ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル；および
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−プロピオン酸エチルエステルである。
【０１７５】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬として使用されうる。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、代謝症候群、内皮機能障害、凝血促進状態、脂質失調症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えば、クラウン症、炎症性腸疾患、大腸炎、膵臓炎、肝臓の胆汁鬱滞／線維形成、および、例えばアルツハイマー症または損なわれた／回復可能な認知機能等の炎症性要素を有する疾患）ならびに増殖性疾患（脂肪肉腫、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、および乳癌等の癌）である。インスリン非依存性糖尿病の治療および／または予防用の医薬としての使用が好ましい。
【０１７６】
治療上有効な物質として使用する上記の式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的である。好ましいものは、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病の予防および／または治療用の治療上有効な物質としての使用である。
【０１７７】
同じく、本発明の目的は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の予防および／または治療用の医薬を製造するための、好ましくは糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病の予防および／または治療用の医薬を製造するための、上記の化合物である。
【０１７８】
同様に、本発明の目的は、上記の式Ｉの化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。本発明の他の目的は、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである、治療上有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、上記の医薬組成物である。
【０１７９】
本発明の目的は、また、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患、好ましくは糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病の治療および／または予防用の医薬を製造するための、上記の化合物の使用である。
【０１８０】
本発明のさらなる目的は、リパーゼ阻害剤での投与をも受けている患者における、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬を製造における、式Ｉの化合物の使用である。好ましいものは、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、上記の使用である。特に好ましいものは、疾患が糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病である、疾患の治療および／または予防用の上記の使用である。
【０１８１】
本発明のさらなる目的は、上記の方法の一つに従って製造される化合物を含む。
【０１８２】
本発明のさらなる目的は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患、好ましくは糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病の治療および／または予防方法であり、それにより有効量の式Ｉの化合物が投与される。本発明の他の目的は、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである、治療上有効量のリパーゼ阻害剤をヒトに投与することをさらに含む、上記の方法である。同時に、別々に、または連続的に投与するための上記の方法はまた、本発明の目的である。
【０１８３】
アッセイ方法
以下の試験を、式Ｉの化合物の活性を決定するために使用することができる。
【０１８４】
行われたアッセイについての背景情報は、Nichols JSら、"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferators-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257:112-119、に見いだせる。
【０１８５】
ヒトＰＰＡＲαおよびマウスＰＰＡＲγの完全長ｃＤＮＡクローンは、各々ヒト脂肪およびマウス肝臓ｃＲＮＡよりＲＴ−ＰＣＲにより得られ、プラスミドベクターにクローニングされ、ＤＮＡシーケンシングにより確認された。バクテリアおよび哺乳動物の発現ベクターが構築されて、ＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）およびＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびＧａｌ４ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を製造した。これを達成するために、ＬＢＤをコードするクローニングされた配列の部分は、ＰＣＲにより完全長クローンから増幅され、次いで、プラスミドベクターにサブクローニングされた。最終クローンは、ＤＮＡ配列分析により確認された。
【０１８６】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、および精製は、標準的な方法により大腸菌株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞中で行った（Ausubelら編集、Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press参照）。
【０１８７】
放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ１０（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ脂肪酸を含まないＢＳＡおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）中でアッセイされた。各９６穴に対して、２．４ｕｇ当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質および放射性リガンド、例えば４００００ｄｐｍ ２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を、１００ｕｌ容量でＲＴで２時間インキュベートした。結合したリガンドを、製造者の推奨に従って８０ｕｌのＳＧ２５で満たしたＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレート（Millipore）を用いて固相分離により、結合していないリガンドから除去した。
【０１８８】
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ脂肪酸を含まないＢＳＡおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）中でアッセイされた。各９６穴反応に対して、１４０ｎｇ当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、最終容量５０ｕｌで振盪により１０ｕｇのＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に結合した。得られたスラリーを１時間ＲＴでインキュベートし、次いで２分間１３００ｇで遠心分離した。結合していないタンパク質を含む上清を除去し、受容体がコートされたビーズを含む半乾燥ペレットを５０ｕｌのＴＫＥに溶解した。放射性リガンドの結合のために、例えば１００００ｄｐｍ ２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸５０ｕｌを加え、反応物をＲＴで１時間インキュベートし、シンチレーション近接カウントを行った。すべての結合アッセイは、９６穴プレート中で行い、結合したリガンドの量は、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅを用いるＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Packard）上で測定した。非特異的な結合は、１０-4Ｍ非標識化合物の存在下に決定した。用量応答曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲内で、三重に行った。
【０１８９】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中で、３７℃９５％Ｏ２：５％ＣＯ２雰囲気で生育した。細胞を１０5細胞／穴の濃度で６穴プレート播種し、次いで、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤまたはｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミド＋ｐＦＲ−ｌｕｃレポータープラスミドおよび正規化対照としての分泌型のアルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）で一時的にバッチートランスフェクトした。トランスフェクションは、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（Roche Molecular Biochemicals）で、示唆されたプロトコールに従って達成された。トランスフェクションの6時間後、細胞をトリプシン処理により集め、９６穴プレートに１０4細胞／穴の密度で播種した。２４時間後細胞を付着可能にさせて、培地を除去し、試験物質または対照リガンドを含むフェノールレッドを含まない培地１００ｕｌで置換した（最終０．１％ＤＭＳＯ）。細胞を２４時間物質とともにインキュベーションした後、上清５０ｕｌを回収し、ＳＥＡＰ活性について分析した（Roche Molecular Biochemicals）。上清の残りは廃棄し、５０ｕｌＰＢＳを１穴あたりに加え、１容量のルシフェラーゼＣｏｎｓｔａｎｔ−Ｌｉｇｈｔ  ｒｅａｇｅｎｔ（Roche Molecular Biochemicals）を細胞を溶解するために加え、ルシフェラーゼ反応を開始した。ＳＥＡＰとルシフェラーゼの双方の発光をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。ルシフェラーゼ活性は、ＳＥＡＰ対照に対して正規化し、試験物質の存在下の転写活性化を、物質の不存在下にインキュベートした細胞に対して、活性化倍率で表現した。ＥＣ50値は、ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて計算した。
【０１９０】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに対して、０．１ｎＭ〜５０μＭ、好ましくは１ｎＭ〜１０μＭ、特には、１〜３５００ｎＭ、より好ましくは２０〜１０００ｎＭのＩＣ50値を示す。化合物は、さらに、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに対して、０．１ｎＭ〜５０μＭ、好ましくは１ｎＭ〜１０μＭ、特には、１〜３５００ｎＭ、より好ましくは２０〜１０００ｎＭのＥＣ50値を示す。
【０１９１】
以下の表は、本発明のいくつかの選択された化合物およびこの分野で既知の化合物（例えば、Rosiglitazone, Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930）に対する測定された値を示す。
【０１９２】
【表１】
2006503029.tif 000050
【０１９３】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩とエステルを、医薬として、例えば経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらを、例えば、経口的に、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経直腸的に、例えば座薬の形態で、非経口的に、例えば注射用液または点滴用液の形態で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリームまたは油剤の形態で投与することができる。
【０１９４】
医薬製剤の製造は、当業者に慣用の方法で、所与の式Ｉの化合物および薬学的に許容のものを、適切で、非毒性で、不活性な、治療上相容性の固体または液体担体材料および、必要に応じて、通常の医薬助剤と共に、医薬投与形態にすることによって達成される。
適当な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機材料もそうである。そこで、例えば、ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、およびハードゼラチンカプセル用の担体材料として使用しうる。ソフトゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固体状および液状ポリオールである（しかしながら、ソフトゼラチンカプセルの場合は、有効成分の性質によっては、担体が不要である）。溶液剤およびシロップ剤の製造用の好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射用液に好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。座薬に好適な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪ならびに半固体状および液状ポリオールである。局所製剤に好適な担体材料は、例えば、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液状ワックス、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、粘度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変える塩、緩衝物質、溶解剤、着色剤およびマスキング剤、ならび抗酸化剤が医薬助剤として考慮される。
【０１９５】
式Ｉの化合物の投与量は、制御すべき疾患、患者の年齢および個々の状況、および投与方法に応じて広い範囲内で変化しうるが、当然のことながら、各々の特定の場合において、個々の必要に適応される。成人患者に対して、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの一日用量が考慮される。さらに好ましい、成人患者に対する一日用量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。投与量に応じて、一日用量をいくつかの投与単位で投与することが好都合である。
医薬製剤は、好都合には、約０．０５〜５００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。好ましい医薬製剤は、約０．５〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０１９６】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。しかしながら、それらはその範囲を一切限定するものではない。
【０１９７】
実施例
ａ）中間体の製造：
【０１９８】
製造１
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
ａ）（Ｚ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸エチルエステル；
ジクロロメタン２００ｍｌ中の塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウム２５．７３ｇの溶液に、０℃で、テトラメチルグアニジン８．０ｍｌを加え、混合物を２２℃に加温した。混合物を、５−ホルミル−インドール５．８１ｇで処理し、撹拌を４０℃で１６時間続けた。混合物を再び、ウィッティヒ塩２５．７３ｇおよびテトラメチルグアニジン８．０ｍｌで処理し、撹拌を４０℃で２４時間続け、その時間の後、変換は完了した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔと水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２：１）、表題化合物９．８０ｇを油状体として得、これは２２℃で貯蔵中に固体化して淡黄色固体を与えた。ＭＳ：（Ｍ）+２５９．２。
【０１９９】
ｂ）ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ１００ｍｌ中の（Ｚ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸エチルエステル９．７ｇとＰｄ／Ｃ（１０％）１．０ｇの懸濁液を２２℃で２時間水素化し、その時間の後、水素の取り込みは止まった。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２：１）、表題化合物８．７ｇを白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ）+２６１．２。
【０２００】
製造２
（Ｒ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルおよび（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
ｔ−ブチルメチルエーテル１７０ｍｌ中のｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル５．００ｇの溶液を、６７５ｍｌの０．１Ｍ塩化ナトリウム、３ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０で激しく撹拌しながら乳化した。チラザイム（ｃｈｉｒａｚｙｍｅ）Ｌ−６（Roche Diagnosicより市販）２０ｍｇを加え、激しい撹拌下に０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ−ｓｔａｔ）を制御して添加することにより、ｐＨを７．０に維持した。８１．６ｍｌを消費した後（４３％変換；５．７時間）、反応混合物を抽出（２ｘ５００ｍｌジクロロメタン）して、（Ｒ）−体に富むエチルエステルを得た。水相をｐＨ  ２．５に酸性化し、抽出（３ｘ５００ｍｌジクロロメタン）して、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸１．６４ｇを黄色がかった泡状体として、ｅｅ＝９４％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ、２５ｃｍｘ４．６ｍｍ；８０％ヘプタン／２０％（ＥｔＯＨ＋１．５％ＴＦＡ））で得た。ＭＳ：（Ｍ）+２３３．１。［α］D＝−３０．０°（ＥｔＯＨ中１．１％）。
【０２０１】
メタノール６ｍｌと水０．６ｍｌ中の（Ｓ）−酸０．７０ｇの撹拌溶液を、エチルエーテル中の０．６Ｍジアゾメタン溶液で、ガスの発生が止むまで（１５ｍｌ）処理した。混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−１８上でクロマトグラフィーに付して（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、１：１）、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル０．３７ｇを褐色油状体として得た。ＭＳ：（Ｍ）+２４８．２。
【０２０２】
（Ｓ）−体に富むエステル（２．９１ｇ、８１％ｅｅ）を第二の、類似の酵素的加水分解（１００ｍｌｔ−ブチルメチルエーテル、４００ｍｌ緩衝液、３０ｍｇチラザイムＬ−６）に付した。１２．４ｍｌの滴定試薬の消費後（４５時間）、反応混合物を抽出（３ｘ５００ｍｌジクロロメタン）して、（Ｒ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル２．４５ｇを褐色油状体として、ｅｅ＝９６％（条件は上記のとおり）で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２６２．１、ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4）+２７９．１.［α］D＝＋１０．５°（ＥｔＯＨ中１．１％）。
【０２０３】
製造３
（Ｚ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−アクリル酸ベンジルエステル
ジクロロメタン６０ｍｌ中の塩化（１−メトキシ−２−ベンジルオキシ−オキシエチル）トリフェニルホスホニウム３．７０ｇの溶液に、０℃でテトラメチルグアニジン１．０７ｍｌを加え、混合物を２２℃に加温した。混合物を、５−ホルミル−インドール２．２５ｇで処理し、撹拌を４０℃で１６時間続けた。混合物を再び、ウィッティヒ塩３．７０ｇおよびテトラメチルグアニジン１．０７ｍｌで処理し、撹拌を４０℃で２４時間続け、その時間の後、変換は完了した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔと水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、４：１）、表題化合物１．６７ｇを淡黄色油状体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３０８．２。
【０２０４】
製造４
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
製造１ａ）および１ｂ）に記載の方法と同様に、３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド［Helv. Chim. Acta (1968), 51(7), 1616-28］を、テトラメチルグアニジンの存在下にジクロロメタン中の塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムと反応させて、（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸エチルエステルを得、次いで、水素化して、表題化合物を無色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２７６．３。
【０２０５】
製造５
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
ａ）２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
１１０ｍｌの酢酸（５０％）／ピリジン１：１中の２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル［Journal of Organic Chemistry (1994), 9(21), 6372-7］３．９ｇ、亜リン酸ナトリウム一水塩７．２２ｇおよびラネーニッケル２．６０ｇの混合物を４５℃で７５分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し（ｄｉｃａｌｉｔｅ）、次いで、ろ液を氷水にあけ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をｎ−ヘプタンから結晶化して、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド３．１９ｇを淡赤色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ）+１５９．１。
【０２０６】
ｂ）ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
製造１ａ）および１ｂ）に記載の方法と同様に、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを、テトラメチルグアニジンの存在下にジクロロメタン中の塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムと反応させて、（Ｚ）−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸エチルエステルを得、次いで、水素化して、表題化合物を無色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２７６．３。
【０２０７】
製造６
ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％）５．４５ｇの撹拌懸濁液に、０〜５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のインドール−５−カルバルデヒド１６．８ｇの溶液、次いで、塩化２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル２４．４６ｍｌを加えた。次いで、反応混合物を常温まで暖め、撹拌を１６時間続けた。その後、氷上にあけ、ｐＨ４までＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色油状体を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、１−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド２５．５２ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ）+２７５．２。
【０２０８】
ｂ）３−ヒドロキシ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のリチウムジイソプロピルアミド３０ｍｍｏｌの溶液に、−７８℃で、テトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解したプロポキシ酢酸エチルエステル［Journal of the American Chemical Society (1996), 118(41), 9901-9907］４．３９ｇを加え；−７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド３．３１ｇの溶液を加え、さらに３０分後、反応混合物を２５ｍｌのＨ2Ｏでクエンチし、次いで、常温まで暖めた。その後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して淡褐色油状体を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、３−ヒドロキシ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）４．６５ｇを黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4）+４３９．４。
【０２０９】
ｃ）２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）３．６７ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、０℃に冷却し；次いで、トリエチルアミン１．４０ｍｌ、その後塩化メタンスルホニル０．６７ｍｌで処理した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの冷水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮の後に、粗３−クロロ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）３．６５ｇを得た。この粗中間体をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５，５）３．８２ｇで処理した。反応混合物を、次いで、５０℃で８時間撹拌し；その後、氷上にあけ、ｐＨ４までＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して淡褐色油状体を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル１．８４ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４０４．５。
【０２１０】
ｄ）ｒａｃ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル１．８１ｇをエタノール７５ｍｌ中で、０．４５ｇのＰｄ−Ｃ１０％で水素化した。９０分後、反応混合物をろ過し、濃縮して、粗生成物１．６７ｇを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、ｒａｃ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル１．４３ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４０６．４。
【０２１１】
ｅ）ｒａｃ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
ｒａｃ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル１．２３ｇをジオキサン４０ｍｌに溶解し、次いで、７．６ｍｌ水酸化リチウム溶液（水中１モル）で処理し、１６時間常温で撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ／ＨＣｌおよびジクロロメタンで抽出し、その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物１．２７ｇを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、ｒａｃ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸０．９８ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-３７６．３。
【０２１２】
ｆ）ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸
ｒａｃ−２−プロポキシ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸０．９６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解した。エチレンジアミンン０．９４ｍｌ、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１モル）７．６３ｍｌを加えた。次いで、少量のモレキュラーシーブを反応混合物に加え、８０℃に加熱した。６時間後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を氷水にあけて、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、再度ろ過して、濃縮した。粗ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸を、精製することなく、次の工程に用いた。
【０２１３】
ｇ）ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル
粗ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム０．５４ｇ、次いで、ヨウ化メチル０．３２ｍｌを加えた。混合物を室温で７時間撹拌し、その後、氷水にあけて、酢酸エチルで３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮したのち、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル０．４７ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ）+２６１．１。
【０２１４】
製造７
ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル
製造６ｂ）〜６ｇ）に記載の方法と同様に、表題化合物を、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド［製造６ａ）］およびフェノキシ−酢酸エチルエステルから、無色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２９６．２。
【０２１５】
製造８
ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル
製造６ｂ）〜６ｇ）に記載の方法と同様に、表題化合物を、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド［製造６ａ）］およびイソプロポキシ−酢酸エチルエステル［Tetrahedron(1982), 38(17), 2733-9］から、淡黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２６２．１。
【０２１６】
製造９
ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
ａ）１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
インドール−５−カルバルデヒド１５．８ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）５．１２ｇを少量づつ添加し、その後、塩化ベンゼンスルホニル１５．２ｍｌを徐々に、滴下した。反応混合物を常温まで暖め、撹拌を１６時間続けた。その後、氷上にあけ、ｐＨ４までＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド４．０９ｇをバラ色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ）+２８５．１。
【０２１７】
ｂ）３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）
テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の１７．７ｍｌリチウムジイソプロピルアミドの溶液（テトラヒドロフラン中２モル）に、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のブト−３−エニルオキシ−酢酸エチルエステル［Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9］５．６１ｇの溶液を−７８℃で加えた。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド４．０５ｇの溶液を加え、さらに３０分、−７８℃で撹拌を続けた。その後、反応混合物を５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、常温まで暖めた。その後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）４．３７ｇを無色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ）+４４３．２。
【０２１８】
ｃ）３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）３．８７ｇをベンゼン２００ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸０．１６ｇを加え、次いで、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／ジクロロメタンのグラジエント）により精製して、３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル３．２８ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４２６．１。
【０２１９】
ｄ）ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル２．９７ｇをメタノール１００ｍｌに溶解した。次いで、マグネシウム（０）１．７０ｇを加え、反応混合物を６０℃に加熱した。１５分後、常温に冷却し、４時間撹拌を続けた。その後、溶媒を濃縮し、残渣を氷上にあけ、ｐＨ４までＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル１．６０ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２７４．２。
【０２２０】
製造１０
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
ａ）３−（３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル
製造１ａ）に記載の方法と同様に、３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロ−ベンズアルデヒド［Eur. Pat. Appl. (1982), EP 54180A2］を、テトラメチルグアニジンの存在下に、ジクロロメタン中の塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムと反応させて、３−（３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３５８．０；３６０．０。
【０２２１】
ｂ）３−（６−アミノ−３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル１４．２５ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）を酢酸１５０ｍｌに溶解した。鉄粉６．６７ｇ（１１９．４ｍｍｏｌ）を少量づつ加え、次いで反応混合物を１６時間撹拌した。反応を完結させるために、８０℃でさらに２時間加熱し、その後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの水溶液にあけた。酢酸エチル１５０ｍｌを加え、混合物を激しく３０分間撹拌し、次いで、ろ過し（ｄｉｃａｌｉｔｅ）、酢酸エチルで抽出（２回）した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、３−（６−アミノ−３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル７．１１ｇをオレンジ色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３２８．１；３３０．１。
【０２２２】
ｃ）３−（６−アセチルアミノ−３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル
３−（６−アミノ−３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル６．７ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解した。次いで、トリエチルアミン７．１１ｍｌ（５１．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。その後、混合物を５℃に冷却し、塩化アセチル１．６１ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、常温に暖めた。９０分間の撹拌の後、反応混合物を氷水にあけ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、３−（６−アセチルアミノ−３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル７．７６ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｃ2Ｈ5）+３４０．０；３４２．０。
【０２２３】
ｄ）５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
３−（６−アセチルアミノ−３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステル７．６３ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）をトルエン３００ｍｌに溶解した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸０．３６ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に１８時間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水を加え、ｐＨをｐＨ８〜９に調節した。その後、混合物を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５．４３ｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ）+２８１．９；２８３．０。
【０２２４】
ｅ）５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５．３７ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）をジオキサン１５０ｍｌに溶解した。次いで、水酸化リチウム溶液（水中１モル）３８．１ｍｌ（３８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水を加え、ｐＨをｐＨ２〜３に調節した。その後、混合物を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４．８２ｇをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-２５２．０；２５４．０。
【０２２５】
ｆ）４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４．７１ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅５．０３ｇ（５６．２ｍｍｏｌ）をキノリン３５ｍｌに溶解し、溶液を２３０℃で９０分間加熱した。次いで、反応混合物を常温まで冷却し、砕いた氷上にあけた。ｐＨをｐＨ２〜３に調節し、その後、混合物を３回エーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル２．３６ｇを淡褐色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+１５７．２。
【０２２６】
ｇ）４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
製造５ａ）に記載の方法と同様に、４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを、酢酸／ピリジン中で亜リン酸ナトリウム一水塩およびラネーニッケルと反応させて、４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを淡黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+１６０．２。
【０２２７】
ｈ）ｒａｃ−２−エトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
製造１ａ）および１ｂ）に記載の方法と同様に、４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを、テトラメチルグアニジンの存在下に、ジクロロメタン中の塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムと反応させて、（Ｚ，Ｅ）−２−エトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸エチルエステルを得、これをその後、水素化して、表題化合物を淡褐色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２９３．２。
【０２２８】
製造１１
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−プロピオン酸エチルエステル
製造１ａ）および１ｂ）に記載の方法と同様に、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを、テトラメチルグアニジンの存在下に、ジクロロメタン中の塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムと反応させて、（Ｚ，Ｅ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸エチルエステルを得、これをその後、水素化して、表題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２６２．２。
【０２２９】
ｂ）最終化合物の製造
インドールのアルキル化とそれに続くin situ加水分解についての一般的な記述（実施例１〜３２，３４）
ＤＭＳＯ７ｍｌ中のインドール１ｍｍｏｌの溶液に、粉末状ＫＯＨ４ｍｍｏｌを２２℃で加え、撹拌を１５分間続け、その後、ＤＭＳＯ１ｍｌ中の塩化物またはメシラート１．７ｍｍｏｌの溶液を加え、変換が完結するまで撹拌を続けた（一晩）。黒っぽい混合物をギ酸を用いてｐＨ３に酸性化し、ＡｃＯＥｔと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の間で分配した。水層をＡｃＯＥｔで数回抽出し、有機層を数回水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して、残渣を、それぞれ種々の比のＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンまたはＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いるシリカゲルまたはＲＰ−１８上でのクロマトグラフィーに付し、以下の実施例で同定される化合物を得た。
【０２３０】
実施例１
ｒａｃ−２−エトキシ−３−［１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−フェニル−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率６４％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４０３．３。
【０２３１】
実施例２
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルと４−クロロメチル−２−フェニル−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色油状体として、収率６４％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４０３．３。
【０２３２】
実施例３
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率４７％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４２３．３。
【０２３３】
実施例４
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率３１％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３９．３。
【０２３４】
実施例５
（Ｓ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルと４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡褐色無定形固体として、収率５６％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４３７．２。
【０２３５】
実施例６
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡褐色固体として、収率４３％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４１９．３。
【０２３６】
実施例７
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率５６％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３５．３。
【０２３７】
実施例８
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルと４−クロロメチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率６６％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４３３．２。
【０２３８】
実施例９
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を褐色固体として、収率６０％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４６３．３。
【０２３９】
実施例１０
ｒａｃ−３−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率２１％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３９．５。
【０２４０】
実施例１１
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率４１％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３３．４。
【０２４１】
実施例１２
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルと４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色固体として、収率４７％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４３１．３。
【０２４２】
実施例１３
（Ｒ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
（Ｒ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率６０％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４３１．２。
【０２４３】
実施例１４
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率４８％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４４７．４。
【０２４４】
実施例１５
ｒａｃ−３−｛１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率５０％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４６１．３。
【０２４５】
実施例１６
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色固体として、収率３９％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４２３．３。
【０２４６】
実施例１７
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率２７％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４７３．２。
【０２４７】
実施例１８
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルと４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率５０％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４７１．１。
【０２４８】
実施例１９
ｒａｃ−３−｛１−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率４５％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３３．４。
【０２４９】
実施例２０
ｒａｃ−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色固体として、収率５０％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４６３．２。
【０２５０】
実施例２１
（Ｓ）−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルと４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡赤色固体として、収率４３％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４６３．２。
【０２５１】
実施例２２
ｒａｃ−３−｛１−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率２０％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４４１．３。
【０２５２】
実施例２３
ｒａｃ−３−｛１−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率４％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４７３．１および４７５．２。
【０２５３】
実施例２４
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色固体として、収率４８％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３７．３。
【０２５４】
実施例２５
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルと４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率５８％で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４３５．２。
【０２５５】
実施例２６
ｒａｃ−２−エトキシ−３−［１−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率３１％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４１１．２。
【０２５６】
実施例２７
ｒａｃ−２−エトキシ−３−［１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾールを原料として、表題化合物を白色固体として、収率３％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４９５．２。
【０２５７】
実施例２８
ｒａｃ−２−エトキシ−３−［１−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率８０％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３９１．１。
【０２５８】
実施例２９
ｒａｃ−２−エトキシ−３−［１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率６４％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４０７．３。
【０２５９】
実施例３０
ｒａｃ−２−エトキシ−３−［１−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−ブロモメチル−５−メチル−２−フェニル−チアゾールを原料として、表題化合物を黄色油状体として、収率１％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４２１．２。
【０２６０】
実施例３１
ｒａｃ−３−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルと４−（クロロメチル）−２−（ｐ−クロロフェニル）チアゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率２３％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４４１．３。
【０２６１】
実施例３２
（Ｚ）−２−メトキシ−３−［１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アクリル酸
（Ｚ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシアクリル酸ベンジルエステルと４−クロロメチル−２−フェニル−５−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物をオフホワイト固体として、収率７５％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３８９．２。
【０２６２】
実施例３３
ｒａｃ−２−メトキシ−３−［１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
メタノール５ｍｌとジクロロメタン２ｍｌ中の（Ｚ）−２−メトキシ−３−［１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アクリル酸８０ｍｇと３０ｍｇのＰｄ／Ｃ１０％の懸濁液を、２２℃、１バールで、水素の取り込みが止むまで（３時間）水素化した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、グラジエント）により精製して、表題化合物４９ｍｇを黄色油状体として得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-３８９．１。
【０２６３】
実施例３４
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛１−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−アクリル酸
（Ｚ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシアクリル酸ベンジルエステルとメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルを原料として、表題化合物を無色固体として、収率５％で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４０３．４。
【０２６４】
実施例３５
ｒａｃ−２−メトキシ−３−｛１−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
メタノール２ｍｌとジクロロメタン１ｍｌ中の（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛１−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−アクリル酸９ｍｇと６ｍｇのＰｄ／Ｃ１０％の懸濁液を、２２℃、１バールで、水素の取り込みが止むまで（２時間）水素化した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、グラジエント）により精製して、表題化合物７ｍｇを無色油状体として得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４０３．３。
【０２６５】
実施例３６
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ａ）  ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造４）０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）および４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール０．３０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌに溶解し；水素化ナトリウム（鉱油中５５％）０．０４８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を常温で４８時間撹拌した。その後、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。生成した残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサンと酢酸エチルのグラジエント）により精製して、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．３２ｇ（６７％）を無色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４８９．５。
【０２６６】
ｂ）ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（３１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌに溶解し、次いで、水酸化リチウム溶液（水中１モル）０．９５ｍｌを室温でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷上にあけ、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４に中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノールのグラジエント）により精製して、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸２１０ｍｇ（７２％）を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４５９．４。
【０２６７】
実施例３７
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛３−メチル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例３６ａ）および３６ｂ）に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造４）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛３−メチル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４８５．４。
【０２６８】
実施例３８
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例３６ａ）および３６ｂ）に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造４）を、４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４５１．２。
【０２６９】
実施例３９
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例３６ａ）および３６ｂ）に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造４）を、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４４９．３。
【０２７０】
実施例４０
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛２−メチル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例３６ａ）および３６ｂ）に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造５）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛２−メチル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４８５．４。
【０２７１】
実施例４１
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例３６ａ）および３６ｂ）に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造５）を、４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４５９．４。
【０２７２】
実施例４２
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例３６ａ）および３６ｂ）に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造５）を、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４５１．３。
【０２７３】
実施例４３
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例３６ａ）および３６ｂ）に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造５）を、４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４５１．２。
【０２７４】
実施例４４
ｒａｃ−２−エトキシ−３−［２−メチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造５）０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール０．２３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）０．０９ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の存在下に室温で１６時間反応した。その後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。生成した残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘプタンと酢酸エチルのグラジエント）により精製して、ｒａｃ−２−エトキシ−３−［２−メチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸０．３８ｇ（９０％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４１９．２。
【０２７５】
実施例４５
ｒａｃ−３−｛１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造５）を、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を明褐色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４５９．４。
【０２７６】
実施例４６
ｒａｃ−３−［１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロポキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造６）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−［１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロポキシ−プロピオン酸を明褐色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４３１．３。
【０２７７】
実施例４７
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造６）を、４−クロロメチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸を明褐色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４４７．３。
【０２７８】
実施例４８
ｒａｃ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造６）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸を明黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４８５．４。
【０２７９】
実施例４９
ｒａｃ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造７）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-５１９．４。
【０２８０】
実施例５０
ｒａｃ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造７）を、４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４９３．３。
【０２８１】
実施例５１
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造７）を、４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４８５．３。
【０２８２】
実施例５２
ｒａｃ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造７）を、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４８３．３。
【０２８３】
実施例５３
ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−［１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造８）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−［１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４３１．３。
【０２８４】
実施例５４
ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造８）を、４−クロロメチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４４７．３。
【０２８５】
実施例５５
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造８）を、４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸を明褐色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４５１．２。
【０２８６】
実施例５６
ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造８）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４８５．４。
【０２８７】
実施例５７
ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−［１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（製造９）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−［１−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸を明褐色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４４３．３。
【０２８８】
実施例５８
ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（製造９）を、４−クロロメチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸を明褐色油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４５９．３。
【０２８９】
実施例５９
ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（製造９）を、４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸を明黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４６３．２。
【０２９０】
実施例６０
ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（製造９）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸を明黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４９７．３。
【０２９１】
実施例６１
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛２−メチル−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造５）を、メタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛２−メチル−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸を明黄色粘稠油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３３．３。
【０２９２】
実施例６２
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛２−メチル−１−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造５）を、メタンスルホン酸３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピルエステルと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛２−メチル−１−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸をオレンジ色粘稠油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４４５．３。
【０２９３】
実施例６３
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛４−メチル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル〔製造１０ｈ）〕を、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛４−メチル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸を黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４８５．３。
【０２９４】
実施例６４
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル〔製造１０ｈ）〕を、４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸を明黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４５９．３。
【０２９５】
実施例６５
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル〔製造１０ｈ）〕を、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸を黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４４９．３。
【０２９６】
実施例６６
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル〔製造１０ｈ）〕を、４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４５１．２。
【０２９７】
実施例６７
ｒａｃ−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル〔製造１０ｈ）〕を、４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４７７．２。
【０２９８】
実施例６８
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸
実施例３６ａ）および３６ｂ）に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造１）を、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール［PCT Int. Appl. (2001), WO01/00603A1］と反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４８７．３。
【０２９９】
実施例６９
（Ｚ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−アクリル酸
実施例３６ａ）および３６ｂ）に記載の方法と同様に、（Ｚ）−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸エチルエステル〔製造１ａ）〕を、４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、（Ｚ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３７．２；（Ｍ＋Ｎａ）+４５９．２。
【０３００】
実施例７０
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造１１）を、４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−プロピオン酸を明黄色粘稠油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４４５．４。
【０３０１】
実施例７１
ｒａｃ−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造１１）を、４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させて、ｒａｃ−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４６３．３。
【０３０２】
実施例７２
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−プロピオン酸
実施例４４に記載の方法と同様に、ｒａｃ−２−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−プロピオン酸エチルエステル（製造１１）を、４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾールと反応させて、ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−プロピオン酸を黄色粘稠油状体として得た。
ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４４７．２。
【０３０３】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤を、慣用の方法で作製することができる：
成分                                                錠剤あたり
式Ｉの化合物                            １０．０〜１００．０ｍｇ
ラクトース                                        １２５．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                                ７５．０ｍｇ
タルク                                                ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              １．０ｍｇ
【０３０４】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセルを、慣用の方法で作製することができる：
成分                                            カプセルあたり
式Ｉの化合物                                        ２５．０ｍｇ
ラクトース                                        １５０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                                ２０．０ｍｇ
タルク                                                ５．０ｍｇ
【０３０５】
実施例Ｃ
以下の成分を含む注射用液を、慣用の方法で作製することができる：
式Ｉの化合物                                          ３．０ｍｇ
ゼラチン                                          １５０．０ｍｇ
炭酸ナトリウム                            最終ｐＨ７を得るように
フェノール                                            ４．７ｍｇ
注射液用の水                                        １．０ｍｌに
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月9日(2005.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006503029.tif 000059
［式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ3は、アリールオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり；
Ｒ4は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6のいずれか一方は、
【化２】
2006503029.tif 000060
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合であるり；
Ｒ7は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ＡおよびＡ1の一方は、窒素であり、他方は、酸素または硫黄であり；
ｎは、１、２、または３である］
の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエステル。
【請求項２】
Ｒ3が、アルコキシまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり；
Ｒ5が、
【化３】
2006503029.tif 000061
（ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は炭素−炭素一重結合または二重結合である）であり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒ7が、水素であり；
Ｒ8が、水素であり；
Ａが、酸素または硫黄であり；且つ
Ａ1が、窒素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよび１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で、双方とも場合により置換されるチオフェニルまたはフェニルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、チオフェニル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、水素、メチルまたはエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、メチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、フェノキシまたはブテニルオキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、メトキシまたはエトキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、メチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
炭素原子ＣaとＣbの間の結合が、炭素−炭素一重結合である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ7が、メチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ8が、水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ8が、メチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、酸素または硫黄であり、Ａ1が、窒素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、酸素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが、１である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
（Ｓ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛３−メチル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−イソプロポキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
ｒａｃ−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；および
ｒａｃ−２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸；
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が（Ｓ）−３−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の反応：
ａ）式（２”）：
【化４】
2006503029.tif 000062
に記載の化合物の、式（３）：
【化５】
2006503029.tif 000063
に記載の化合物の存在下の反応
［式中、Ｒ5およびＲ6のいずれか一方は、
【化６】
2006503029.tif 000064
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合であり；Ｘは、ハロゲンまたはＣＨ3ＳＯ3であり；Ｒは、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ａ1およびｎは、請求項１と同様に定義される］；
ｂ）式（Ｉｋ）：
【化７】
2006503029.tif 000065
に記載の化合物の水素化反応
［式中、Ｒ5およびＲ6のいずれか一方は、
【化８】
2006503029.tif 000066
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子ＣaとＣbの間の結合は、炭素−炭素二重結合であり；Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ａ1およびｎは、請求項１と同様に定義される］；
の一つを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２３】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の予防および／または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療上有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項２５の医薬組成物。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項２２の方法に従って製造される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬を製造における、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
疾患が糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群である、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物および／または使用。
【請求項３３】
疾患がインスリン非依存性糖尿病である、請求項３２に記載の化合物、医薬組成物および／または使用。
【国際調査報告】
2006503029.tif 000067
2006503029.tif 000068
2006503029.tif 000069
2006503029.tif 000070