(57)【要約】本発明は、高レベルの分極を保持しながら、分極固体試料を溶融させるための方法及びデバイスに関する。本発明の態様では、試料は、クライオスタット（２）内部の分極手段（３ａ、３ｂ、３ｃ）内の強い磁場の中の試料保持カップ（９）において分極され、その後、クライオスタット（２）の内部で、クライオスタット（２）の中へ光ファイバー（４）によって連絡されるレーザー（８）等の溶融手段によって溶融される。
2004512537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体試料を分極させる手段及び分極させた固体試料を溶融させるための手段（４、８）を有することを特徴とする分極させた固体試料を溶融させるためのデバイス。
【請求項２】
溶融させるための手段は、溶融の間の分極損失が９９％以下となるように調整されていることを特徴とする請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
溶融させるための手段は、溶融の間の分極損失が９０％以下となるように調整されていることを特徴とする請求項１記載のデバイス。
【請求項４】
溶融させるための手段は、溶融の間の分極損失が１０％以下となるように調整されていることを特徴とする請求項１記載のデバイス。
【請求項５】
分極した固体試料を溶融させるための手段が動的核分極システムに設けられていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のデバイス。
【請求項６】
核磁気共鳴分析コイル（３１−３１”）を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のデバイス。
【請求項７】
固体試料を分極手段（２）に導入する工程；
前記分極手段（２）内で試料を分極させる工程；及び
前記分極させた試料を前記分極手段（２）内にある間に溶融させる工程
を有することを特徴とする溶融させた分極試料を調製する方法。
【請求項８】
溶融の速さを、溶融の間に生じる分極損失が９９％以下となるように調節することを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
溶融の速さを、溶融の間に生じる分極損失が９０％以下となるように調節することを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１０】
溶融の速さを、溶融の間に生じる分極損失が１０％以下となるように調節することを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１１】
固体試料を分極させ、前記分極させた固体試料を溶融させ、並びにその後、前記溶融させた分極試料のＮＭＲ分析を行うための請求項１〜１０のいずれかに記載のデバイス又は方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
この発明は、高レベルの分極を保ちながら、分極させた固体試料を溶解させる方法及びそのデバイスに関する。
【０００２】
背景技術
この発明は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析、特に核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び分析的高分解能ＮＭＲ分光分析法に関する。ＭＲＩは、非侵襲的であって、診断対象の患者をＸ線などの有害な可能性のある照射線に曝すことを含まないので、医者が特に興味を持つようになった診断技術である。分析用高解像度ＮＭＲ分光分析法は分子構造の測定にごく普通に用いられている。
【０００３】
ＭＲＩ及びＮＭＲ分光分析法は、使用する物質の核スピンの分極が通常は非常に低いために感度が不十分である。固体状態で核スピンの分極を向上させるために、多くの技術が存在する。これらの技術は、過分極技術（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）として知られており、感度の向上をもたらす。しかしながら、ｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）での医学的イメージング（画像化）においてＮＭＲ信号を利用するためには、分極させた試料を、イメージング対象物（ｉｍａｇｉｎｇ ｏｂｊｅｃｔ）の中に導入する前に、溶液状態にすることが必要である。更に、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの分析ＮＭＲ分光分析法については、分極させた固体試料を溶液の中へ入れると有利であることがしばしば有り得る。分極させた固体試料を溶液状態にして、分極の損失を最小としつつ、ＮＭＲ磁石の中に移す必要があることに問題がある。国際公開ＷＯ９９／３５５０８は固体分極試料を溶解させる方法について記載している。この方法は、分極させた物質を手操作によってクライオスタットから持ち上げ、０．４Ｔの磁場に曝しながら、約１秒以内で、４０℃にて重水に溶解させるものであった。この方法は、分極させた試料を含む溶液を調製する他の方法と比べて、２１までのファクターで分極が向上していた。しかしながら、この方法は、試料を手操作によって移すので、再現性のよい結果を得ることが困難であるという問題点を有していた。これは、クライオスタットから分極試料を取り上げる速さ及び円滑さによって分極は影響を受けるのであるが、流体の動きの中で分極試料を確実に同じ速さで取り上げることは異なるオペレーターにとっては非常に困難であるためである。本発明は、高レベルで分離した分極試料を調製するための従来技術の方法に改良を加えたデバイスおよびその方法を提供することを目的とする。
【０００４】
発明の概要
本発明によれば、従来技術の問題点の少なくとも一部は、本出願の独立請求項１に記載の特徴を有するデバイスによって、並びに本出願の請求項６に記載の特徴を有する方法によって解決される。特に、本発明は、分極の損失を最小としながら、分極ユニットからの分極した固体試料を溶融（ｍｅｌｔ）させるための手段及び方法を提供する。溶融させた（過）分極物質、例えばコントラスト剤（造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ））又は分析用試剤の溶液を調製するための方法及びデバイスについて説明する。
更に改良したデバイスおよび方法は、各従属請求項に記載した特徴を備えている。
【０００５】
本発明の１つの方法及びデバイスでは、分極装置は、該分極装置によって分極させられた試料を溶融させるための手段を具備している。例えば分極固体試料が分極させたデバイスの内部にある間に、その試料を溶融させるのである。この発明の好ましい態様では、分極ユニットの分極チャンバー及び溶融チャンバーは、１つのチャンバーとなっている。この発明の特に好ましい態様では、分極及び溶融チャンバーは、分極及び溶解チャンバーはＮＭＲ分光分析装置及び／又はＮＭＲイメージング装置と組み合わせられており、溶融させた分極試料は、それが溶融されたのと同じデバイス内で分析することができる。この発明によれば、分極は、中でも、分極剤、例えば常磁性の有機フリーラジカルを有する化合物を用いることによって、達成することができる。本発明のデバイス及び方法を用いることによって得られるＮＭＲデータは、ＮＭＲイメージングデータ及び／又はＮＭＲ分光分析データとなり得る。
【０００６】
本発明の態様の詳細な説明
本発明のデバイスおよび方法に関して、分極させようとする試料の固体試料は、強い磁場（例えば１〜２５Ｔ）の中で低温（例えば１００Ｋ以下）に保って、既知のいずれか適当な方法、例えばブルート・フォース分極（ｂｒｕｔｅ ｆｏｒｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、動的核分極（ｄｙｎａｍｉｃ ｎｕｃｌｅａｒ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）又はスピン・冷凍法（ｓｐｉｎ ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｏｒ ｍｅｔｈｏｄ）によって、固相のままで分極させることができる。固体試料を分極させた後、試料は最小の分極損失で溶融状態とされる。以下、本明細書において、「溶融手段（ｍｅｌｔｉｎｇ ｍｅａｎｓ）」という表現は、「分極した固体試料をそれが溶融するのに十分なエネルギーを供給することができるデバイス」を意味すると理解されたい。
【０００７】
本発明の第１の態様では、溶融は、分極、溶融及びＮＭＲ分析の組合せデバイスにて行われる。
【０００８】
本発明の利点は、再現性のよいやり方にて、分極損失を最小として、分極した固体試料を溶液にする手段が提供されるということである。医学的イメージング（像形成）及び分析的ｉｎ ｖｉｔｒｏ高解像度核磁気共鳴分析法において、固体状態の過分極技術を使用することは重要である。溶液状態では、ＮＭＲラインは狭い。このことによって、信号対雑音比（Ｓ／Ｎ比）及びスペクトル分解能をかなり向上させることができ、固体試料の場合のように試料をスピンさせる必要がないので、技術的利点ももたらされる。
【０００９】
大部分の固体試料について、緩和率（過分極させた場合の分極損失）は、場の強さの逆数の関数として、急速に増大する。従って、これらの分極した物質については、取り扱う間は、強い磁場（例えば、０．１Ｔ以上）の中に保つことが好ましい。分極損失について、例えば磁場の向きの突然の変化、強い磁場勾配、又は高周波の場などの他の理由も知られており、可能な限りこれらは避けるべきである。分極した試料の溶融は、いくつかの方法によって、固体試料にそれが溶融するのに必要なエネルギーを付与することができる方法、例えば超音波、マイクロ波加熱、レーザー照射、輻射又は伝導等によって促進させることができる。温度及び場の関数としての緩和率（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）は、各固体試料及び溶媒／溶質系に特有のものである。従って、実際に溶融させる試料について最小の緩和となるように、プロセスの温度を最適化することも有利である。常にそうである訳ではないが、一般に、磁界はできるだけ強くあるべきである。プロセスの間の最小のＴ１は、磁界が増大するにつれて、一般に大きくなる。
【００１０】
本発明の好ましい態様において、動的核分極（ＤＮＰ（ｄｙｎａｍｉｃ ｎｕｃｌｅａｒ ｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ））システムに、分極した固体の試料を溶融させるためのデバイスが設けられる。このＤＮＰシステムは、０．１〜２５Ｔ又はそれ以上の場の強度（ｆｉｅｌｄ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を有する磁石を有しており、その磁石は最適な低温保持時間を達成するために低損失クライオスタットの中に配されている。約２Ｔを越える磁場については、磁石は超伝導（ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ）磁石であってよい。より低い磁場については、より簡単な磁石であってよい。特に好ましいＤＮＰシステムは、２〜２５Ｔの磁界強度に設計された超伝導磁石を有してなる。磁石は超低損失クライオスタットの中に配されて、最適な低温保持時間が達成される。要求される場の均一性は試料に依存するが、一般に、試料の体積全体で＋／−０．２ｍＴである。これは大きな試料についてもフィールド・シム（ｆｉｅｌｄ ｓｈｉｍ）を提供することによって達成することができる。対応して、均一性の条件よりも、分極の間において場が安定である方がよく、従って不均一よりも場のドリフトが低くあるべきである。磁石は、試料を冷却する低温スペースに適応するように構成される。好ましい超伝導磁石クライオスタットは、磁石の孔部内に少なくとも低温スペース又はポンプ式ヘリウム浴を有することが好ましい。ヘリウム浴は、磁性ヘリウム貯槽から熱的に絶縁されて（例えば真空断熱されて）いるが、磁性貯槽から供給のためにキャピラリーによって該貯槽に接続されているチューブ内に収容されていてよい。低温スペースは、単に、下側端部が閉じている（薄肉のステンレス鋼若しくは銅若しくはその他の非磁性材料又はそれらの組合せから形成される）シリンダーの形態であってよい。最も低い可能な温度及び最も低い低温消費（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ）を達成するため、低温スペースは超伝導磁石のヘリウム容器の内側の真空部（減圧部）に配することが好ましく、低温シリンダーは孔部内の適当な場所、例えばヘリウム蒸気−冷却シールド及び液体窒素冷却シールドなどに熱的に固定（ｔｈｅｒｍａｌｌｙ ａｎｃｈｏｒｅｄ）できることが好ましい。低温シリンダーは、その底部においてキャピラリーによってヘリウム容器に接続できることが好ましい。ヘリウムの流れは、手動で又はコンピュータ制御等による自動で外部から制御される電磁ニードル弁によって制御することができる。ヘリウム浴内へのヘリウムの流れは、電磁ニードル弁によって制御することができる。液体のレベルは、例えばアレン・ブラッドレイ炭素抵抗器装置（Ａｌｌｅｎ Ｂｒａｄｌｅｙ ｃａｒｂｏｎ ｒｅｓｉｓｔｏｒ ｍｅｔｅｒ）によって監視することができ、ニードル弁を手動により又は自動的に制御して設定レベルに保つことができる。１Ｋ（４Ｈｅ）のオーダーのより低い温度を達成するために、浴をポンプ送りし、浴の温度を絶対キャパシタンス変換器又はピラニ・エレメントによって測定されるヘリウム蒸気圧を用いて確認することができる。ガスによって冷却された場合には、温度測定を用いてニードル弁を制御することができる。低温（冷却）源、例えばヘリウム又は窒素は外部の貯槽から��給することもできる。磁石の冷却及び低温スペースの冷却の両方に、（低温源を用いない）閉じたサイクル冷却装置を想定することもできる。試料は、適当な周波数のマイクロ波に照射されることによって分極される。照射のためにマイクロ波装置が設けられる。マイクロ波装置は多様に構成であってよい。相対的に低い（例えば２００ＧＨｚ以下の）周波数では、マイクロ波を試料スペースへ導くためにウェーブ・ガイド（導波管）を用いることができる。相対的に高い周波数では、擬似光学的方法（ｑｕａｓｉｏｐｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ）を用いることができる。試料スペースは、共鳴マイクロ波構造に構成することが好ましい。マイクロ波構造物は、試料を容易に配置し、交換することができ、効率的に試料を冷却することができるように構成することが好ましい。試料は、一旦分極させた後、以下に説明する本発明の方法及びデバイスによって溶解する。
【００１１】
本発明の１つの態様の例を図１に摸式的に示す。図１は固体試料を分極させるためのクライオスタットデバイス１を示している。このデバイス１は、この発明における分極固体試料溶融手段を備えている。（破線で囲まれている）デバイス１はクライオスタット２を有しており、クライオスタット２は磁場形成手段、例えば超伝導磁石５によって囲まれる中央孔部６内に、分極手段３、例えばウェーブ・ガイド３ｂによってマイクロ波源３ｃに接続されるマイクロ波チャンバー３ａを有している。固体試料を分極させる分極手段及びクライオスタットは従来技術からも知られており、これらの構成についてはあまり詳しくは説明しない。孔部６は、垂直方向下向きに、少なくとも超伝導磁石５の近くの領域Ｐのレベルまで延びており、そのレベルでの磁界強度は試料に分極を生じさせるために十分に高く、例えば１〜２５Ｔの範囲、例えば３．５Ｔである。中央孔部６はシールすることができ、そして低い圧力、例えば１ミリバール又はそれ以下のオーダーの圧力へ脱気（減圧）することができる。中央孔部６の内部には、試料導入手段、例えば着脱式の試料移送チューブ７を収容することができ、このチューブ７は中央孔部６の頂部から、領域Ｐのマイクロ波チャンバー３ａの内側の位置まで挿入して降下させることができる。領域Ｐは、分極が生じるのに十分低い温度、例えば０．１〜１０Ｋの温度まで液体ヘリウムによって冷却される。チューブ７の上側端部は、中央孔部６において部分的減圧状態を保持するために、いずれかの好適な手段にてシールすることができる。試料保持容器、例えば試料保持カップ９は、試料移送チューブ７の下側端部に好ましくは着脱可能なように嵌めることができる。このカップ９は、チューブ７の中に導入されるいずれかの試料を保持するためのものであって、チューブ７の底部を覆っている。カップ９は、カップ９の熱容量ができるだけ低くなるように、軽量の材料であって、低い比熱容量を有する材料、例えば発泡プラスチック、例えばポリスチレンによって形成することが好ましい。（表記の便宜上、破線で示す）シール可能なＨｅ入口チューブ１０は、中央孔部６の頂部からカップ９の底部へ延びている。
【００１２】
この発明の方法において、試料保持カップ９内の試料は、通常の方法にて分極された後、溶融して液相になる。試料保持カップ９内において、分極した試料のこの溶融は、分極した試料がクライオスタット・デバイス１の内部にまだ存在する間に行われる。この操作は、分極した固体試料にエネルギー、例えば超音波エネルギー、電磁エネルギーを付与する手段によって、又は分極した固体試料を熱い表面又は物質に接触させることによって行うことができる。図１に示すデバイスにおいて、分極した固体試料は、クライオスタットの外側に取り付けられており、試料保持カップ９内の試料へ光ファイバー４を通して電磁輻射を供給するレーザー発生装置８の形態の分極した固体試料にエネルギーを供給するための手段によって、溶融する。
【００１３】
本発明の方法の第１の態様を用いて、固体の状態である間に分極させた固体試料を溶融させるの一例は、以下の工程：
容易に迅速かつ均質に溶融させるために、好ましくは粉体状、粒状又は顆粒（ｂｅａｄｓ）状の形態である試料であって、場合によっては室温で液体の形態であり得る試料を、試料移送チューブ７の底部の試料保持カップ９の中へ入れる工程；
試料保持カップ９を必要な磁場強度の磁場の中に位置させて、試料移送チューブ７を中央孔部６の中へ導き、中央孔部６を真空（減圧）気密状態を保持するようにして、その作動圧力まで脱気する工程；
固体状態の物質を分極、好ましくは過分極させる工程；
中央孔部６を大気圧まで再加圧する工程；
試料保持カップ９がクライオスタット内で液体ヘリウムの表面の下側にある場合には、試料移送（保持）チューブ７をこれがへリム表面の上方に位置するまで上昇させる工程；
分極した固体試料にエネルギーを適用する手段、例えばレーザー９及び光ファイバー４を活性化し、固体試料にエネルギーを適用して、固体試料を溶融させる工程
を有する。場合によって、ＮＭＲによって分極した液体試料を分析する工程を行うこともできる。
【００１４】
この方法は、例えばコンピュータ（図示せず）によって制御する等、自動化することが好ましい。
分極装置の内部において、分極させた試料を溶融させる場合、試料の分極損失を最小とするために、分極させた固体試料を分極ユニットの強い磁場の中に保ちながら、又は磁石の強い磁場領域の近くに保ちながら、分極した固体試料を溶融させる。試料をヘリウム（又は窒素）浴内で分極させる場合には、溶融前に、物質を浴から短い距離、例えば５ｃｍ又は１０ｃｍだけ上昇させ、液体冷媒を流れ出させることができる。試料は分極装置の磁場の実質的な部分を経ることになる。その後、固体試料を溶融させ、場合によって、ＮＭＲによって分析することができる。
【００１５】
図１に示すこの発明の態様では、分極ユニット及び溶解ユニットとして同じ装置に分析ＮＭＲ装置が設けられている。この態様は図１において、複数の分析コイル３１−３１”、例えば、核磁気共鳴イメージングコイル及び／又は核磁気共鳴分光法コイルによって示されている。フィールドシミング（ｆｉｅｌｄ ｓｈｉｍｍｉｎｇ）及びＮＭＲ信号獲得に用いることができるコイルを、高解像度分析ＮＭＲから知られている位置に配することができる。この場合に、分極した試料の溶融は、溶融させた分極試料のイメージング領域と同じであって、溶融領域とイメージング領域との間の移送時間は０秒である。この場合には、分析を行う、即ちイメージング及び分光測定を行う際に、試料を超伝導磁石の磁場へ移動させる必要がないこと、及び、移送に伴なう試料の分極損失を排除できることから、それらの点で有利である。固体状態での分極と溶融状態での分極との間での分極損失は、試料を迅速に溶融させることによって最小とすることができる。更に、液体ヘリウム中に浸漬させたコイルの低い操作温度によって、その信号対雑音比は著しいファクター（例えば３以上）で向上する。
【００１６】
しかしながら、温度及び場の強度に関する要求が分極及びＮＭＲ検知と同一でなくてもよく、また、磁石の一部から他の部分へ試料を移動させるための手段を設けることができる場合もある。ＮＭＲ検知は、ＤＮＰプロセスについて最適な場と比べて、より高い又はより低い場（磁場）にて行うことが有利なこともある。従って、１つの操作では、磁石の下側エッジ（従って、より低い場、例えば３．３５Ｔ）にて低温ヘリウムガス中でＤＮＰ分極を行うこともある。この領域で要求される均質性のために、場をシム（ｓｈｉｍ）調整することが必要ともなり得る。分極の後、溶融及びＮＭＲ検知のために、試料を（より高い場、例えば９．４Ｔ及び均質性を有する）磁石中央部へ上昇させる。更に、試料を溶融のために中間の位置へ上昇させ、それからＮＭＲ検知のために磁石中央部へ上昇させることもできる。
【００１７】
本発明の考え得る変更例では、複数の試料ホルダをデバイスの中へ組み込み、複数の試料を同時に又は逐次分極させ、それから１つずつ溶融させることができる。いくつかの試料を同時に溶融及び分析するシステムを用いることも考えられる。当業者には自明なように、複数の試料ホルダシステムは、種々の様式に、例えば回転ラック（カルーセル（ｃａｒｏｕｓｅｌ））式のホルダ又はグリッド型ホルダを用いるように構成することができる。
【００１８】
１つの態様では、従来技術のＮＭＲ装置に、本発明のデバイスを取り付けて、ＤＮＰによって高い分極の試料を調製できる装置を形成することができる。これを行うため、ＮＭＲ装置は、磁界の中に低温スペースを有する必要がある。そのためには、いずれかの好適な幅広さの孔部寸法を有する一般的なＮＭＲ磁石に、以下に説明するようなクライオスタット及び機器を取り付けて、ＤＮＰ増強核分極を用いて分子の溶液を調製することができる。フロー・クライオスタットは、通常は室温の孔部を有するように構成される磁石の孔部の中へ挿入することができる減圧（真空）絶縁チャンバーであって、これにより低温クライオジェンのストリームを用いて孔部の温度を下げることができる。フロー・クライオスタットは、通常、移送ラインを通して外部のクライオジェン供給部へ連絡しており、クライオスタットへのクライオジェンの流れによって磁石の孔部を冷却し、低温スペースを形成する。フロー・クライオスタットは、以下に説明するように、ＤＮＰによって固体試料の分極を可能とする手段を有することができ、それは以下に説明するように、固体状態及び溶液状態で核信号を検知するための機器を具備することができる。過分極造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の調製又はＮＭＲ分析用の専用ＤＮＰシステムでは、低温スペースが磁石クライオスタットに組み込まれていることが好ましい。
【００１９】
方法の一例として、レーザーによる溶融を選ぶことができる。ダイオードレーザー若しくはその他の既知のいずれかのレーザー、又は１００Ｗの出力を有する光源が一般的に市販されている装置である。１μｌ（約１ｍｇ）の水系試料について、１Ｋから３００Ｋまで６．４ｍｓで行うことができる。
Ｃｐ（氷）＝１．６７Ｊ／Ｋ／ｇ　（温度によって一定ではない。多めに見積もっている。）
Ｃｐ（水）＝４．１８Ｊ／Ｋ／ｇ
融解熱＝７９．８Ｊ／ｇ
ｍ（水）＝１ｍｇ
エネルギー（１−２７３Ｋ）＝１．６７Ｊ／Ｋ／ｇ＊２７２Ｋ＊１ｍｇ＝４５０ｍＪ
エネルギー（溶融）＝７９．８Ｊ／ｇ＊１ｍｇ＝８０ｍＪ
エネルギー（２７３−３００Ｋ）＝４．１８Ｊ／Ｋ／ｇ＊２７Ｋ＊１ｍｇ＝１１３ｍＪ
合計＝６４３ｍＪ
１００Ｗレーザーにより６４３ｍＪを供給する時間＝６４３ｍＪ／１００Ｗ＝６．４ｍｓ
出力が相対的に低いレーザーを用いると、それに比例して溶融時間は大きくなる。ダイオードレーザーは、それらの出力レベルで多波長を利用することができ、固体試料はそれ自体で光エネルギーを吸収することができるものが好ましく、若しくは吸収性分子をドープしたものであってもよく、又は固体試料へのインターフェイスを吸収性物質によって被覆することもできる。従って、固体試料又はそれを支持するプレートの吸収特性に適合するように、波長を選択することができる。良好な溶融効率のために、レーザーエネルギーをよく吸収し、低い熱伝導率を有する試料プレート材料が好ましい。電流制御ミラーによってレーザービームを制御することもできるし、その代わりに、レーザーを固定した状態に保って試料を動かすこともできる。
【００２０】
本発明のもう１つの態様では、分極固体試料を高温の液体に熱的に接触させることによって溶融させる。これは、試料を液体（その後、例えばクライオスタット内で凝固させる）の状態で又は流動性の固体物質、例えば粉体、顆粒（ｂｅａｄｓ）状等の物質の状態で、キャピラリー内の試料保持スペースへ注入することによって行うことができる。場合によって、試料保持スペースをソレノイドコイルによって包囲することもできる。キャピラリーをクライオスタットに入れて、上述したように、試料を凝固及び分極させることもできる。分極後、高温液体をキャピラリーチューブを通して試料保持スペースの中へ注入し、固体試料を急速に溶融させることもできる。別法として、高温液体を入れることができるチューブのコイル又はチャンバーの形態の分極固体試料にエネルギーを適用する手段によって試料保持スペースを包囲し、熱的に接触させることもできる。このようにして、高温液体からコイル又はチャンバーの壁部を介して試料保持スペースの中へ移される熱エネルギーにより、分極試料を溶融させることができる。この場合には、試料の希釈を避けることができる。好ましくは、注入液体は、ソレノイドコイルに適合し得る媒体としての作用も有する。溶融させた分極試料はその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）分析することもできるし、又はキャピラリーから取り出して、別のイメージングデバイス（ｉｍａｇｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）又は分光分析デバイスで分析することもできる。
【００２１】
レーザー及び高温液体による加熱については説明したが、エネルギーを適用するいずれかの方法を用いることもできるし、試料へ熱エネルギーを適用し得るソースの組合せも実際には可能である。例えば、電気式加熱エレメントによって、レーザー溶融を補助することもできる。溶融が、核スピンのためのＴ１（又は好ましくはそれ以下）のタイムスケールで起こることが重要である。溶融の間の分極損失は９９％以下、好ましくは９０％以下、より好ましくは１０％以下とすべきであって、これらの種々の分極損失のレベルは、分極固体試料の溶融の速度を調節することによって再現性よく達成することができる。溶融後の試料を、溶融した試料についてイメージングを行うことができるように保つように、試料へエネルギーを供給することも好ましい。
【００２２】
試料ホルダ及び好適なマイクロ波構造体を低温スペースに配置して、試料のマイクロ波照射を達成することができる。マイクロ波構造体は、ホーン型アンテナ、又は（図２に示すような）ウェーブガイドの端部に取り付けられるチャンバー、又は一組のＦａｂｒｙ−Ｐｅｒｏｔミラー、又はその他のいずれか好適なマイクロ波照射構造体であってよい。マイクロ波構造体のマイクロ波場の強度を高めるために、マイクロ波構造体はマイクロ波用の共鳴チャンバーとして作用するように構成することが好ましい。相対的に低い周波数（例えば２００ＧＨｚ以下）では、ウェーブガイドを用いて電波を照射する構造体へ案内することが好都合である。ウェーブガイドの構造及び寸法は、マイクロ波損失を減らすように選ばれる。ウェーブガイドは、低温スペースへの熱負荷をできるだけ小さくするように構成することが好ましく、例えば銀被覆（例えばメッキ）した薄壁のステンレス鋼で形成することができる。波形にした（ｃｏｒｒｕｇａｔｅｄ）ウェーブガイドを用いることもできる。より高い周波数では、疑似光学的方法（ｑｕａｓｉ−ｏｐｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ）を用いることができ、レンズ及び鏡を用いてマイクロ波を案内することができる。マイクロ波構造体は、試料を容易に交換することができ、及び試料を効率的に冷却することができる開口部を有することが好ましい。好適なマイクロ波発振器、例えばＩＭＰＡＴＴダイオード発振器又はＩＭＰＡＴＴ増幅Ｇｕｎｎ発振器、又はＢＷＯなどによってマイクロ波を生成させることができる。更に、マイクロ波発振器を、試料を照射するための共鳴構造体の一部として組み込むこともできる。従って、マイクロ波を生じさせる活性デバイスを、磁石内の物理的に試料の近くに配置し、伝達損失を減らすことが好ましい。
【００２３】
図２は、ＤＮＰシステムのクライオスタット内部に配するための、１つの態様における分極手段３の部分透視図を示している。これは、マイクロ波エネルギー源（図示せず）へウェーブガイド３ｂによって接続されるマイクロ波チャンバー３ａを有している。チャンバー３ａは、実質的に円筒形状の外側壁部３ｄ、上側端部プレート３ｅ及び下側端部プレート３ｆを有している。チャンバー３ａは、マイクロ波を反射する材料、例えばしんちゅうによって形成されている。上側端部プレート３ｅは、チャンバー３ａの中へ試料保持カップ９（図示せず）を入らせるのに適する直径を有する中央の円形開口部３ｇを有している。上側端部プレート３ｅ及び下側端部プレート３ｆは複数のカットアウト部３ｈを有しており、そのカットアウト部３ｈはマイクロ波反射メッシュ３ｉによって被覆されている。マイクロ波反射メッシュ３ｉは、液体ヘリウムをチャンバー３ａに入らせ、一方で、カットアウト部３ｈを通ってチャンバー３ａからマイクロ波が出ることを防止する。チャンバー３ａはウェーブガイド３ｂの下側端部３ｊに取り付けられており、チャンバー３ａの壁部３ｄにおけるスロット３ｋはウェーブガイド３ｂの下側端部３ｊの同様のスロット３ｌに位置合わせされており、マイクロ波ガイド３ｂからチャンバー３ａの中へマイクロ波を入らせることができる。スロット３ｋ、３ｌの寸法は、チャンバー３ａの中へマイクロ波を流れ込ませるのに最適に適合されている。例えば、チャンバーの内側直径が２８ｍｍである場合、ウェーブガイドの内側高さは２８ｍｍ、内側幅は７ｍｍであり、スロットの高さは５〜１０ｍｍ、幅は２〜７ｍｍであってよい。ウェーブガイド３ｂの下側端部３ｊを下側へ向かって先細りにして、チャンバー３ａに組み合わされるマイクロ波エネルギーの量を増大させるマイクロ波リフレクターとして作用させることもできる。好適なテーパーの角度は、使用するマイクロ波周波数、ウェーブガイドの寸法及びスロット３ｌの寸法に依存するが、約５°〜６０°、好ましくは１５°〜３０°であってよい。チャンバー３ａ、ウェーブガイド３ｂ、スロット３ｋ、３ｌの寸法は、チャンバー３ａがマイクロ波エネルギー用の共鳴チャンバーとして作用するように適合させる。試料保持カップ内に収容する試料の分極を測定するため、チャンバーは場合によって、中央ＮＭＲピックアップコイル５１を有することもできる。これは、静的な場の配向に応じて、螺旋形状又はサドル形状の銅巻線部（図示せず）を有するＰＴＦＥ製のシリンダ５３により形成され、好適な検知手段に接続されることが好適である。
【００２４】
この態様では、試料保持カップ９の中に試料を配置し、（ピックアップコイルが存在する場合には、ピックアップコイルの内側で）チャンバー３ａの中央部に降下させる。マイクロ波照射源を活性化させ、分極するまで試料を照射する。溶融は、分極試料にエネルギーを適用する手段によって行うことができる。その手段は、例えば図１に示して上述したように、レーザー８に接続され、壁部３ｄのレーザー光入力ポート３３に連絡する光ファイバー４（表記の便宜上、破線で示す）であってよく、レーザー光を光ファイバー４の中に通して分極固体試料に導くことができる。
【００２５】
本発明によるチャンバーの第２の態様では、下側端部プレート３ｆは、試料保持カップ９と同じ直径の中央孔部３ｍを有している。これによって、チャンバー３ａを通して試料保持カップ９を降下させ、その底部から取り出すことができる。試料受容容器は垂直方向に間隔をおいた複数の試料保持カップを有することができる。これらのカップはそれぞれチャンバー３ａの高さ又はフラクションを有することができる。それらがチャンバー３ａと同じ高さを有する場合、１つのカップ内の第１の試料をチャンバー３ａ内でマイクロ波に曝して、２つ目のカップ内の第２の試料をチャンバーの外側であって、強い磁場の非常に近くに位置させることができる。第１の試料を十分に分極させると、その受容容器を垂直方向に動かして、第２のカップ内の第２の試料をチャンバー３ａの中に位置させることができ、第１のカップ内の分極させた第１の試料はチャンバー３ａの外側の磁場にて分極させた状態で保持することができる。この操作は、すべての試料が分極されるまで繰り返すことができる。その後、分極させた固体試料へエネルギーを適用する１つの手段又は複数の手段を用いて、すべての試料を一度に溶融させることができる。別法として、ＤＮＰ装置内の強い磁場で、又はイメージングデバイス（ｉｍａｇｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）若しくは分光分析デバイスの磁場で、それぞれの分極試料を順次溶解させることができる。
【００２６】
ＮＭＲ検知は、分析的用途のために特に好ましい。他の適用について、ＮＭＲ検知は場合によって核分極の手段を提供する。ＮＭＲ検知コイルは、ソレノイド形状又はサドル形状等のいずれか既知の形態のものであってよい。通常、コイル（インダクタンス）はキャパシターによってＮＭＲ周波数に変換され、ケーブルの特性インピーダンスに適合させられる。ＮＭＲコイルは多周波数の同調及びマッチングによって、対象とする核を検知することができる。キャパシターは、低温スペース内でコイルの近くに取り付けることができる。これによって最も高いＱ値を得ることができる。キャパシターをコイルの近くに配することが実際的でない場合には、キャパシターは低温スペースの外側に配置して、送電線によって低温スペースに連絡させることもできる。送電線は、同軸ケーブル、ツイストペアケーブル、ストリップラインケーブル又はその他の好適なケーブルであってよい。選択は、低温スペースへの熱負荷と信号減衰との間の調和によってなされる。複数のコイルを想定することもできる。それらは２つのＮＭＲ周波数について調整（同調）でき、固体状態及び液体状態の両方で二重共鳴ＮＭＲ（デカプリング、クロス分極など）を行うことができる。これによって、より多くの核種の核を検知することができるようにもなる。その場合には、分光分析装置は複数のレシーバーを有することが必要となる。場合によって、種々の核のＮＭＲ信号を連続して取得することができる。短時間で複数の試料を分析するためには、試料を動かす試料回転ラックを設けることもできる。更に、再現性のよいＮＭＲ分析を実施しようとする場合には、光学的手段によって固体試料の溶融を検知することができる。これは、ＮＭＲ分析チャンバーの外側又は内側において、光学的検出手段を選択的に用いることによってチェックすることができる。対象とする核の一部は非常に短いＴ１値を有するので、溶融プロセスが終了すると直ぐに確実に分析することが重要となる。従って、対象とする核全体を同時に励起／検知するための手段を設けることも好ましい。ＮＭＲ検知回路が冷却されている場合には、より良好な信号対雑音比が得られる。更に、信号増幅装置を冷却することもしばしば有利である。従って、信号増幅装置は、ＮＭＲ検知回路の近くに配置してもよいし、低温スペース内に配置することが好ましい。超伝導コイル及びＳＱＵＩＤ検地装置は、信号対雑音比を向上させるのに利用できるその他のデバイスである。
【００２７】
簡単な分極測定に用いることのできる簡単かつ安価な回路を図３に示す。このデバイスは、簡単な無線周波数（Ｒａｄｉｏ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）磁気共鳴分光分析装置である。そのようなデバイスは、固体試料物質を溶融させて上述した検知コイルのいずれかを用いる前に、固体試料物質の分極を測定するために用いることができる。ＲＦ回路は、ＶＣＯ（電圧制御発振器（ｖｏｌｔａｇｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ））８１、方向性結合器（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｕｐｌｅｒ）８３、１８０°ハイブリッド（１８０−ｄｅｇｒｅｅ ｈｙｂｒｉｄ）、ミキサー８７、ＬＮＡ（低雑音増幅器（ｌｏｗ−ｎｏｉｓｅ ａｍｐｌｉｆｉｅｒ））８９、ローパスフィルター（ｌｏｗ−ｐａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ）９１、ＰＣデータ収集カード９３、並びに（磁界Ｂ１を提供する）同調及び整合したＭＲ（又は励起）コイル９５を有して構成される。ＭＲ（又は励起）コイル９５は、静的場コイル９７からの静的磁界Ｂ０の向きに対して横向きのほぼ均一な磁界を提供するように配されている。コイル９５は、ＭＲ周波数に同調され、伝送線（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｌｉｎｅ）の特徴的インピーダンス（例えば５０オーム）に整合させてある。ＶＣＯ８１（又はファンクション・ジェネレータ）は連続的波信号を発生し、その信号は方向性結合器８３（分周器）によって２つの信号に分けられ、一方の信号はミキサー８７の局部発振器を駆動させ、他方の信号は１８０°ハイブリッド８５を経てＭＲコイル９５へ送られる。固定アテニュエーター（図示せず）を用いて、信号レベルを調節することもできる。ＶＣＯ８１は、対象とするスペクトル域をカバーするのに十分な周波数範囲にわたって周波数を変調することができる。変調レートは一般に５〜５０Ｈｚであってよく、変調信号は信号収集（信号平均化）に同期させて供給される。変調信号及び信号収集はＰＣデータ収集カード９３から発生することが好ましく、更なるデータ分析のために信号を利用できると好都合である。磁気共鳴によって周波数を掃引しながら、反射係数の変化を観察する。反射信号をＬＡＮ８９によって増幅し、ミキサー８７へ供給する。ケーブル長さを調節することによって、吸収又は分散信号を選択することができる。ＭＲコイル９５それ自体の帯域幅によって放物線状のベースラインが得られ、これは信号から差し引く必要がある。ベースラインは試料を導入する前に収集することができるか、或いは信号領域の外側のポリノミナル・ファンクション（又はスプライン・ファンクション）に適合させることもできる。最適なパフォーマンスについて、コイル帯域幅は種々の方法によって調節することができ、例えば抵抗性ダンピング（ｒｅｓｉｓｔｉｖｅ ｄａｍｐｉｎｇ）、より適切な結果を与えるオーバーカップリング（ｏｖｅｒｃｏｕｐｌｉｎｇ）、又は好ましくはＬＮＡ８９によってコイル９５を活性的にロードさせることによって行うことができる。この周波数領域（ｒｅｇｉｍｅ）に同調させたコイルの自然な帯域幅は数百Ｈｚであって、大部分の用途について不十分な帯域幅である。抵抗性ダンピングは有効帯域幅を許容できる程度まで上昇させる。しかしながら、これはその増加の平方根で、信号対雑音比を犠牲��する。ＶＣＯの振幅（大きさ）及び相雑音によって信号対雑音比がしばしば求められるので、これはある程度許容できることである。磁場は、ＶＣＯ８１の周波数及びスピンの磁気回転比（ｇｙｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｒａｔｉｏ）に応じて、数ｍＴ〜数Ｔの範囲のいずれであってもよい。
【００２８】
上述の態様は、本発明を説明するためのものであって、本発明の特許請求の範囲によって保護される発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のデバイスの第１の態様を摸式的に示す側面図である。
【図２】本発明の試料保持容器の１つの態様を示す図である。
【図３】核磁気共鳴測定回路の１つの態様を摸式的に示す図である。
【国際公開パンフレット】
2004512537.tif 000003
2004512537.tif 000004
2004512537.tif 000005
2004512537.tif 000006
2004512537.tif 000007
2004512537.tif 000008
2004512537.tif 000009
2004512537.tif 000010
2004512537.tif 000011
2004512537.tif 000012
2004512537.tif 000013
2004512537.tif 000014
2004512537.tif 000015
2004512537.tif 000016
2004512537.tif 000017
2004512537.tif 000018
2004512537.tif 000019
2004512537.tif 000020
2004512537.tif 000021
2004512537.tif 000022
2004512537.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成15年2月24日(2003.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過分極した固体試料を溶融させるためのデバイスであって、前記デバイス内に形成される磁場の内部で低温にて固体試料を過分極させる手段を備えたクライオスタットを有し、過分極した固体試料を溶融させるための手段（４、８）を更に有しており、前記過分極した固体試料を溶融させるための手段は前記クライオスタットの内部であって、前記磁場の中に配されており、前記クライオスタットの内部に溶融させた試料のＮＭＲ分析のためのコイル（３１−３１”）を更に有することを特徴とするデバイス。
【請求項２】
過分極した固体試料を溶融させるための手段は、溶融の間の過分極損失が９９％以下となるように調整されていることを特徴とする請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
過分極した固体試料を溶融させるための手段は、溶融の間の過分極損失が９０％以下となるように調整されていることを特徴とする請求項１記載のデバイス。
【請求項４】
過分極した固体試料を溶融させるための手段は、溶融の間の過分極損失が１０％以下となるように調整されていることを特徴とする請求項１記載のデバイス。
【請求項５】
過分極した固体試料を溶融させるための手段及び前記コイル（３１−３１”）は、過分極した固体試料を溶融と溶融させた過分極試料の分析とが同じ領域で行われるように調整されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のデバイス。
【請求項６】
試料を、デバイス内に形成される磁場の内側で低温にて試料を過分極させる手段を有するクライオスタットを有するデバイスの中へ導入する工程；
前記試料を凝固させる工程；
前記クライオスタット内で前記試料を過分極させる工程；
過分極させた試料を前記クライオスタットの内部であって、前記磁場の中に留めている間に、過分極させた試料を溶融させる工程；並びに
前記クライオスタットの内部で前記溶融させた過分極試料のＮＭＲ分析を行う工程
を特徴とする溶融させた過分極試料を調製する方法。
【請求項７】
過分極試料の分極損失が９９％以下となるように、過分極させた試料を溶融させる工程を迅速に行うことを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
過分極試料の分極損失が９０％以下となるように、過分極させた試料を溶融させる工程を迅速に行うことを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項９】
過分極試料の分極損失が１０％以下となるように、過分極させた試料を溶融させる工程を迅速に行うことを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項１０】
固体試料を過分極させ、前記過分極させた固体試料を溶融させ、並びにその後、前記溶融させた過分極試料のＮＭＲ分析を行うための請求項１〜９のいずれかに記載のデバイス又は方法の使用。
【国際調査報告】
2004512537.tif 000024
2004512537.tif 000025
2004512537.tif 000026