(57)【要約】【化１】2006515601.tif 000095  Ｃが、（Ｄ）及び（Ｅ）から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ６ａ、及びＲ３ａは、例えば、Ｈ、ＣＦ３、Ｍｅ及びＥｔから独立に選択され；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、例えば、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ及びＥｔから独立に選択され；Ｒ１ｂは、例えば、所望により置換された或いは置換されていないジアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり；Ｒ４は、例えば、所望により置換された或いは置換されていない５−又は６−員の複素環式環系である、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。式（Ｉ）の化合物を製造するための方法、これらを含有する組成物及び抗細菌剤としてのこれらの使用も、更に記載される。
2006515601.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006515601.tif 000070
［式中、Ｃは、以下の式Ｄ及びＥ：
【化２】
2006515601.tif 000071
から選択され、ここにおいてＤ及びＥ中のフェニル環は、（Ｉ）中のオキサゾリジノンに接続され；
Ｒ１ｂは、ＨＥＴ１又はＨＥＴ２であり、ここにおいて
ｉ）ＨＥＴ１は、（ｉ）１ないし３個の更なる窒素異種原子又は（ｉｉ）Ｏ及びＳから選択される更なる異種原子のいずれかを、所望による更なる窒素異種原子をいっしょに伴うか或いは伴わずに含有する、Ｎ−連結の５員の完全に又は部分的に不飽和の複素環式環であり；この環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外のＣ原子において、オキソ又はチオキソ基によって所望により置換され或いは置換されていなく；及び／又はこの環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外のいずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるようなＲＴから選択される置換基によって、及び／又は連結しているＮ原子に隣接するＮ原子以外の利用可能な窒素原子において（但し、環がこれによって第四化合物化しないことを条件に）、（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていない；
ｉｉ）ＨＥＴ２は、合計３個まで（連結している異種原子を含む）の窒素異種原子を含有するＮ−連結の６員のジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、この環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外の適したＣ原子において、オキソ又はチオキソによって置換され、及び／又はこの環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外のいずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるＲＴから独立に選択される一つ又は二つの置換基によって、及び／又は連結しているＮ原子に隣接するＮ原子以外の利用可能な窒素原子において（但し、環がこれによって第四化合物化しないことを条件に）、（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていなく；
ＲＴは：
（ＲＴａ１）水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；又は
（ＲＴａ２）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及び（２−４Ｃ）アルケニルアミノ；
の群からの置換基から選択され；
或いはＲＴは：
（ＲＴｂ１）ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；或いは
（ＲＴｂ２）（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルケニルから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；
の群から選択され；
或いはＲＴは：
（ＲＴｃ）Ｏ、Ｎ及びＳ（所望により酸化された又はされていない）から独立に選択される１又は２個の異種原子を含有し、そして環の窒素又は炭素原子を経由して連結している完全に飽和の４員の単環式環；
の群から選択され；
そしてここにおいて、（ＲＴａ１）又は（ＲＴａ２）、（ＲＴｂ１）又は（ＲＴｂ２）、或いは（ＲＴｃ）中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基のそれぞれの出現において、それぞれのこのような部分は、利用可能な炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていなく；
Ｒ２ａ及びＲ６ａは、Ｈ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔから独立に選択され；
Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔから独立に選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝０、１、又は２である）、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂから選択され、ここにおいて
Ｒ４ａは、アジド、−ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ１０、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ９、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルである］、−（Ｃ＝Ｏ）ｌ−Ｒ６、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−ＣＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル鎖は、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていないことができ；ｐ＝０、１又は２であり；
Ｒ４ｂは、ＨＥＴ−３から選択され；
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択され；
ｋは、１又は２であり；
ｌは、１又は２であり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか、或いはここにおいてＲ７及びＲ８は、これらが接続している窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ここにおいてｎ＝１又は２である）から選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいてこの環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１及び−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２から独立に選択される一つ又は二つの基によって所望により置換され或いは置換されていないことができ；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイル基は、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される一つ又は二つの置換基によって所望により置換され（異種原子に隣接する炭素原子を除く）或いは置換されていないことができ；ｐ＝０、１又は２であり；
Ｒ９は、以下のＲ９ａないしＲ９ｄ：
Ｒ９ａ：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ９ｂ：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミド又はチオアミドの窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいて前記環がピペラジン環である場合、この環は、追加の窒素において（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択される基によって所望により置換され又は置換されていないことができ；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイル基は、それ自体シアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていないことができる）］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ９ｃ：（１−６Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノからそれぞれ独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され（ジェミナルな二置換を含む）或いは置換されていないことができ；及び／又はカルボキシ、リン酸基［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィン酸基［−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、本明細書中で先に定義したとおりである］、Ｒｖが本明細書中で先に定義したとおりである（＝ＮＯＲｖ）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１又は２であり、ｑは、０、１又は２である）、そして更にＡＲ２及びＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂ変種から選択される一つの基によって所望により置換され或いは置換されていないことができる｝；ここにおいてＲ９ｃ上のいずれもの置換基中に存在するいずれもの（１−４Ｃ）アルキルは、それ自体シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又は二つの基によって置換されていることができ、但し、このような置換基が、異種原子が存在する場合、それに隣接する炭素上にないことを条件とし；
Ｒ９ｄ：Ｒ１４がＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル又は（１−１０Ｃ）アルキルであるＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−｛（Ｒ９ｃ）に対して定義したように所望により置換され又は置換されていない｝
から独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｒ９ｃ（本明細書中で先に定義したとおり）、（１−４Ｃ）アシル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ＨＥＴ−３は：
ａ）少なくとも一つの窒素及び／又は酸素を含有し、ここにおいていずれもの炭素原子がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ、又はＣ＝Ｓ基である５−員の複素環式環、ここにおいて前記環は、以下の式ＨＥＴ３−ＡないしＨＥＴ３−Ｅ：
【化３】
2006515601.tif 000072
のものである；
ｂ）以下のＨＥＴ３−ＦないしＨＥＴ−Ｙ：
【化４】
2006515601.tif 000073
から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３、又は４個の異種原子を含有する炭素で連結された５−又は６−員のヘテロ芳香族環；
ｃ）以下のＨＥＴ３−ＺないしＨＥＴ−ＡＨ：
【化５】
2006515601.tif 000074
から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３、又は４個の異種原子を含有する窒素で連結された５−又は６−員のヘテロ芳香族環；
から選択され；
ここにおいて、ＨＥＴ−３中のＲ１ａは、炭素上の置換基であり；
Ｒ１ａは、以下のＲ１ａ１ないしＲ１ａ５：
Ｒ１ａ１：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ１ａ２：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミド又はチオアミドの窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいて前記環がピペラジン環である場合、この環は、追加の窒素において（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択される基によって所望により置換され又は置換されていないことができ；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び（３−４Ｃ）シクロアルキル置換基は、それ自体シアノ、ヒドロキシ又はハロによって置換されていることができ、但し、このような置換基がピペラジン環の窒素原子に隣接する炭素原子上にないことを条件とする］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ１ａ３：（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノからそれぞれ独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され（ジェミナルな二置換を含む）或いは置換されていないことができ；及び／又はカルボキシ、リン酸基［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィン酸基［−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミド又はチオアミドの窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいて前記環がピペラジン環である場合、この環は、追加の窒素において（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択される基によって所望により置換され又は置換されていないことができる］、Ｒｖが本明細書中で先に定義したとおりである（＝ＮＯＲｖ）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１又は２であり、ｑは、０、１又は２である）、そして更にＡＲ２及びＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂ変種から選択される一つの基によって所望により置換され或いは置換されていないことができる｝；ここにおいてＲ１ａ３上のいずれもの置換基中に存在するいずれもの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキルは、それ自体シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又は二つの基によって置換されていることができ、但し、このような置換基が、異種原子が存在する場合、それに隣接する炭素上にないことを条件とし；
Ｒ１ａ４：Ｒ１４がＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル又は（１−１０Ｃ）アルキルであるＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−｛（Ｒ１ａ３）に対して定義したように所望により置換され又は置換されていない｝
Ｒ１ａ５：Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メルカプト、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐ＝０、１又は２である）、−ＮＲ７Ｒ８（ここにおいてＲ７及びＲ８は、本明細書中で先に定義したとおりである）又は−ＯＲ１０（ここでＲ１０は、本明細書中で先に定義したとおりである）；
から独立に選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ２１は、水素、メチル［シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ＝ＷＮＲｖＲｗ（ここでＷ、Ｒｖ及びＲｗは、Ｒ１ａ３に対して本明細書中で先に定義したとおりである）、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ（窒素経由で連結していない）又はＡＲ３で所望により置換され或いは置換されていないことができる］、（２−１０Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−３環の窒素に接続している炭素以外において、Ｒ１ａ３に対して定義した所望による置換基から独立に選択される一つ又は二つの基で所望により置換され或いは置換されていない］及びＲ１４が本明細書中でＲ１ａ４に対して先に定義したとおりであり、そしてＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ基がＨＥＴ−３環の窒素に接続している炭素以外の炭素に接続している、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（２−６Ｃ）アルキル−から選択され；
Ｒ２２は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２（但し、Ｒ１２が水素ではないことを条件とする）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＮＯ２であり、ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、本明細書中で以下に定義される；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル及び一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていない）及び（１−４Ｃ）アルキル（一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で所望により置換され或いは置換されていない）から独立に選択されるか、或いはいずれものＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基において、Ｒ１２及びＲ１３は、これらが接続している窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいてこの環は、（１−４Ｃ）アルキル（窒素に隣接していない炭素においてシアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていない）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ又は（１−４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１及び−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２から独立に選択される一つ又は二つの基によって所望により置換され或いは置換されていないことができ；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル鎖は、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていないことができ；ｐ＝０、１又は２であり；
ＡＲ１は、所望により置換された又は置換されていないフェニル或いは所望により置換された又は置換されていないナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、Ｎ及びＳ（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有しない）から独立に選択される四つまでの異種原子を含有し、そして環の炭素原子又は環がこれによって第四化合物化しない場合、環の窒素原子を経由して連結した、所望により置換された或いは置換されていない５−又は６−員の、完全に不飽和の（即ち最大の不飽和度を持つ）単環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ２ａは、環の炭素原子によって連結されているか、又はこれによって環が第四化合物化されない場合、環の窒素原子を経由して連結されているＡＲ２の、部分的に水素化された（即ちＡＲ２系が、ある程度の、しかし完全ではない不飽和度を保有する）変種であり；
ＡＲ２ｂは、環の炭素原子を経由して連結されているか、又は環の窒素原子を経由して連結されているＡＲ２の完全に水素化された（即ちＡＲ２系が不飽和を有しない）変種であり；
ＡＲ３は、Ｏ、Ｎ及びＳ（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有しない）から独立に選択される四つまでの異種原子を含有し、そして二環系を構成する環のいずれかの環の炭素原子を経由して連結された、所望により置換された或いは置換されていない８−、９−又は１０−員の、完全に不飽和の（即ち最大の不飽和度を持つ）二環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ３ａは、二環系を構成するいずれかの環の炭素原子を経由して連結されているか、又はこれによって環が第四化合物化されない場合環の窒素原子を経由して連結されている、ＡＲ３の部分的に水素化された（即ちＡＲ３系が、ある程度の、しかし完全ではない不飽和度を保有する）変種であり；
ＡＲ３ｂは、二環系を構成するいずれかの環の炭素原子を経由して連結されているか又は環の窒素原子を経由して連結されているＡＲ３の完全に水素化された（即ちＡＲ３系が不飽和を有しない）変種であり；
ＡＲ４は、Ｏ、Ｎ及びＳ（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有しない）から独立に選択される四つまでの異種原子を含有し、そして三環系を構成する環のいずれかの環の炭素原子を経由して連結された、所望により置換された或いは置換されていない１３−又は１４−員の、完全に不飽和の（即ち最大の不飽和度を持つ）三環式のヘテロアリール環であり；
ＡＲ４ａは、三環系を構成する環のいずれかの炭素原子を経由して連結されているか、又はこれによって環が第四化合物化されない場合環の窒素原子を経由して連結されている、ＡＲ４の部分的に水素化された（即ちＡＲ４系が、ある程度の、しかし完全ではない不飽和度を保有する）変種であり；
ＣＹ１は、所望により置換された或いは置換されていないシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、所望により置換された或いは置換されていないシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり；
ここにおいて；ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の所望による置換基は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗから独立に選択される置換基によって所望により置換され或いは置換されていない｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルによって所望により置換され或いは置換されていない｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシによって所望により置換され又は置換されていない｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）｛（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され又は置換されていない｝、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］から独立に選択される三つまでの（利用可能な炭素原子における）置換基であり；
そしてＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の（利用可能な炭素原子における）、そして更にアルキル基（他に示されない限り）上の更なる所望による置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はシアノから独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換され或いは置換されていない｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］から独立に選択される三つまでの置換基であり；そして
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４及びＡＲ４ａ上の所望による置換基は、（利用可能な窒素原子における、このような置換が第四化合物化とならない場合）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル｛ここにおいて（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルキルカルボニル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］から独立に選択される置換基（好ましくは一つ）によって所望により置換され或いは置換されていない｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル或いはオキソ（Ｎ−オキシドを形成する）である；］
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項２】
Ｒ１ｂが、ＨＥＴ１であり、ここにおいてＨＥＴ１が以下の構造（Ｚａ）ないし（Ｚｆ）：
【化６】
2006515601.tif 000075
から選択され、式中、ｕ及びｖが独立に０又は１であり、そしてＲＴが：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）（１−４Ｃ）アルキル；
（ｅ）一置換された（１−４Ｃ）アルキル；
（ｆ）二置換された（１−４Ｃ）アルキル、及び
（ｇ）三置換された（１−４Ｃ）アルキル；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｒ４ｂである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項４】
ＨＥＴ−３が、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｙ及びＨＥＴ−３−Ｗから選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項５】
ＨＥＴ−３が、ＨＥＴ３−Ｖ及びＨＥＴ３−Ｙから選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項６】
Ｒ１ａがＲ１ａ３である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項７】
Ｃ基が、Ｄ基である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項８】
Ｃ基が、Ｅ基である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項９】
Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａが両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４がＨＥＴ３−Ｖであり、Ｒ１ｂがＺｄ及びＺｆから選択され、ｕ及びｖが独立に０又は１であり、そしてＲＴが、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の以下の式（Ｉａ）：
【化７】
2006515601.tif 000076
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１２】
温血動物において、前記動物に有効な量の請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、抗細菌性効果を発現するための方法。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１４】
温血動物における抗細菌性効果の発現において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項１５】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの調製のための方法であって、以下の方法（ａ）ないし（ｉ）の一つ；及びその後、必要な場合：
ｉ）いずれもの保護基を除去し；
ｉｉ）プロドラッグ（例えばｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル）を形成し；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成する；
ことを含んでなり、ここにおいて前記方法（ａ）ないし（ｉ）が：
ａ）本発明のもう一つの化合物の置換基を変更するか、又はそれに置換基を導入すること；
ｂ）以下の式（ＩＩａ）の化合物の分子［式中、Ｘは、パラジウムカップリングにおいて有用である脱離基であり、そしてＡは、Ｎ又はＣ−Ｒ３ａのいずれかである］の、以下の式（ＩＩｂ）の化合物の分子（式中、Ｘ’は、パラジウムカップリングにおいて有用な脱離基である）との反応：
【化８】
2006515601.tif 000077
ここにおいてＸ及びＸ’は、アリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、アリール−Ｘ（又はヘテロアリール−Ｘ）及びアリール−Ｘ’（又はヘテロアリール−Ｘ’）結合を置換えるようなものであり；そしてＸ及びＸ’は、所望する式（Ｉ）の交差カップリング生成物に導くように異なって選択される；
ｃ）以下のカルバミン酸ヘテロビアリール誘導体（ＩＩＩ）：
【化９】
2006515601.tif 000078
と適当に置換されたオキシラン（ｏｘｉｒａｎｅ）との反応によるオキサゾリジノン環の形成；
（ｄ）Ｘが置換可能な置換基である以下の式（ＶＩ）：
【化１０】
2006515601.tif 000079
の、以下の式（ＶＩＩ）：
Ｔ−Ｘ’
（ＶＩＩ）
の化合物との反応による、ここにおいてＴ−Ｘ’は、本明細書中で先に定義したとおりのＨＥＴ１又はＨＥＴ２であり、そしてＸ’は、置換可能なＣ−連結された置換基であり；ここにおいて置換基Ｘ及びＸ’は、パラジウム（０）のような遷移金属によって触媒されるカップリング反応のための相補的基質として適した置換基の相補的対であるように選択される；
（ｄ（ｉ））Ｘが置換可能な置換基である以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2006515601.tif 000080
の化合物の、以下の式（ＩＸ）：
【化１２】
2006515601.tif 000081
の化合物との遷移金属によって触媒される反応；
（ｄ（ｉｉ））Ｘが置換可能な置換基である以下の式（Ｘ）：
【化１３】
2006515601.tif 000082
の化合物の、以下の式（ＸＩ）：
Ｔ−Ｈ
（ＸＩ）
の化合物との反応による、ここにおいてＴ−Ｈは、アミンＲ７Ｒ８ＮＨ、アルコールＲ１０ＯＨ、又は利用可能な環の−ＮＨ基を持つアゾールであって、以下の式の化合物（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、又は（ＸＩＩｃ）：
【化１４】
2006515601.tif 000083
を与え、ここにおいて、この場合、Ａは窒素又はＣ−Ｒ３ａであり、そしてＡ’は、一つ又はそれより多いＲ１ａ基で所望により置換された或いは置換されていない窒素又は炭素である；
（ｅ）以下の式（ＸＩＩＩ）：
【化１５】
2006515601.tif 000084
の化合物の、以下の式（ＸＩＶ）：
【化１６】
2006515601.tif 000085
の化合物との反応、ここにおいて式中のＸ１及びＸ２は、独立に、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２がカルボン酸誘導体置換基である置換基を構成するように、Ｏ、Ｎ、及びＳからの組合せでもたらされる所望により置換された又は置換されていない異種原子であり、そしてＸ３及びＸ４は、独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳからの組合せでもたらされる所望により置換された又は置換されていない異種原子であり、
そしてここにおいて、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４の一つは、所望により置換された又は置換されていないヒドラジド、チオヒドラジド、又はアミドラゾン、ヒドロキシイミデート、或いはヒドロキシアミジンを構成し、そしてＣ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４の他方の一つは、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４が、いっしょに縮合して、Ｏ、Ｎ、及びＳからの組合せでもたらされる３個の異種原子を含有する、１，２，４−異種原子の５−員の複素環、例えばチアジアゾールを形成することができるような、所望により置換された又は置換されていないアシル化、チオアシル化、又はイミドイル化剤を構成する；
（ｅ（ｉ））Ｘ２が置換可能である以下の式（ＸＶ）：
【化１７】
2006515601.tif 000086
の化合物と、アジドアニオンの供給源との反応で、以下の式のテトラゾール（ＸＶＩ）を与えること：
【化１８】
2006515601.tif 000087
或いは、以下の式（ＸＶＩＩ）：
【化１９】
2006515601.tif 000088
のニトリルを、アジドと直接反応させて、テトラゾール（ＸＶＩ、Ｒ１ａ＝Ｈ）を得ることができ、これをその後Ｒ１ａ基≠Ｈでアルキル化して、以下の式のテトラゾール（ＸＶＩＩＩａ）及び（ＸＶＩＩＩｂ）を得ること：
【化２０】
2006515601.tif 000089
（ｆ）以下の式（ＸＩＸ）：
【化２１】
2006515601.tif 000090
の化合物の、以下の式（ＸＸ）：
【化２２】
2006515601.tif 000091
との反応、
ここにおいてＣ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８の一つは、所望により置換された又は置換されていないアルファ−（脱離基で置換された）ケトンを構成し、ここにおいて脱離基は、例えばハロ基又は（アルキル又はアリール）−スルホニルオキシ基であり、そしてＣ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８の他方の一つは、Ｃ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８が、いっしょに縮合して、Ｏ、Ｎ、及びＳからの組合せでもたらされる２個の異種原子を含有する、１，３−異種原子の５−員の複素環、例えばチアゾールを形成することができるような基であるように、所望により置換された又は置換されていないアミド、チオアミド、又はアミジンを構成する；
（ｇ）ＨＥＴが所望により置換された又は置換されていない１，２，３−トリアゾールであるような式（Ｉ）の化合物に関して、アセチレン或いはアセチレン同等物（アリールスルホニルの様な除去可能な置換基を保有する、所望により置換された又は置換されていないシクロヘキサ−１，４−ジエン或いは所望により置換された又は置換されていないエチレンのようなもの）へのアジドの環付加による；
（ｈ）ＨＥＴが４置換された１，２，３−トリアゾールであるような式（Ｉ）の化合物に関して、アミノメチルオキサゾリジノンを１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾン
と以下の反応：
【化２３】
2006515601.tif 000092
をさせることによる；
（ｉ）ＨＥＴが４−置換された１，２，３−トリアゾールであるようなの式（Ｉ）の化合物に関して、アジドメチルオキサゾリジノンを、末端のアルキンとＣｕ（Ｉ）を使用して反応させて、４−置換された１，２，３−トリアゾールを得ることによる；
である、前記方法。
【請求項１７】
ＨＥＴ−１が、４−ハロゲン化された１，２，３−トリアゾールである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの調製のための、アジドメチルオキサゾリジノンを、塩化ハロビニルスルホニルと０℃ないし１００℃間の温度で、未希釈又は不活性の希釈剤中のいずれかで反応させることを含んでなる、以下の式：
【化２４】
2006515601.tif 000093
の方法。
【請求項１８】
塩化ハロビニルスルホニルが、塩化１−クロロ−１−エテンスルホニルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
以下の式：
【化２５】
2006515601.tif 000094
の塩化１−クロロ−１−エテンスルホニル化合物。
【請求項２０】
４−クロロ−１，２，３−トリアゾールを形成するためのアジドとの環付加反応における塩化１−クロロ−１−エテンスルホニルの使用。
【請求項２１】
Ｒ１ｂが４−クロロ−１，２，３−トリアゾールであるか、又はＲ４が４−クロロ−ＨＥＴ３−ＡＢである式（Ｉ）の化合物を形成するための方法における、塩化１−クロロ−１−エテンスルホニルのアジド誘導体との使用。
【請求項２２】
前記組成物が、ビタミンを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ビタミンが、ビタミンＢである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物、及びグラム陽性細菌に対して活性な抗細菌剤の組合せを含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物、及びグラム陰性細菌に対して活性な抗細菌剤の組合せを含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質化合物、そして特に置換されたオキサゾリジノン環を含有する抗生物質化合物に関する。本発明は、更にその調製のための方法、その調製において有用な中間体、治療剤としてのその使用、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物学会は、抗生物質耐性の出現により現時点において利用可能な抗細菌性薬剤が無効となる菌株が生じることに対して重大な関心を表明し続けている。一般的に、細菌性病原体は、グラム陽性又はグラム陰性病原体のいずれかに分類することができる。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対する有効な活性を持つ抗生物質化合物は、一般的に活性の広いスペクトルを有するものと考えられている。本発明の化合物は、グラム陽性及びある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効であると考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ及びミコバクテリアは、治療が困難であり、且つ、一旦定着した場合病院の環境からの根絶が困難である耐性株の出現ゆえに特に重要である。このような系の例は、メチシリン耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び多剤耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍである。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の治療のために主要な臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、グリコペプチドであり、そして腎毒性を含む各種の毒性を伴う。更に、そして最も重要なことには、バンコマイシン及び他のグリコペプチドに対する抗細菌剤耐性も、更に出現している。この耐性は、着実な早さで増加しつつあり、これらの薬剤をグラム陽性病原体の治療において徐々に有効でなくしている。更にＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ及びＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含むある種のグラム陰性系によって起こされる、上部呼吸器管の感染の治療のために使用されるβ−ラクタム、キノロン及びマクロライドのような薬剤に対する耐性の増加も、いまや更に出現しつつある。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有するある種の抗細菌性化合物が、当技術分野において記載されている（例えば、Ｗａｌｔｅｒ  Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，２５６９−２５７８及び１９８９，３２（８），１６７３−８１；Ｃｈｕｎｇ−Ｈｏ  Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１１５６−１１６５）。既知の抗細菌性薬剤に対する細菌の耐性の出現は、例えば、（ｉ）以前の活性なファーマコホアの有効性をより少なくする又は不要とするような細菌における活性結合部位の進化、及び／又は（ｉｉ）一定のファーマコフォアを化学的に失活する手段の進化、及び／又は（ｉｉｉ）排出経路の進化によるらしい。従って、好ましい薬理学的特性を持つ新しい抗細菌性薬剤、特に新しい更に強力なファーマコフォアを含有する化合物を見出すことに対する継続的な要求が依然として存在する。
【発明の開示】
【０００６】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2006515601.tif 000003
【０００８】
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを提供し、
式中、Ｃ基は、以下の式：
【０００９】
【化２】
2006515601.tif 000004
【００１０】
のＤ及びＥ基から選択され、ここにおいてＤ及びＥ中のフェニル環は、（Ｉ）中のオキサゾリジノンに接続され；
Ｒ１ｂは、ＨＥＴ１又はＨＥＴ２であり、ここにおいて
ｉ）ＨＥＴ１は、（ｉ）１ないし３個の更なる窒素異種原子又は（ｉｉ）Ｏ及びＳから選択される更なる異種原子のいずれかを、所望による更なる窒素異種原子をいっしょに伴うか或いは伴わずに含有する、Ｎ−連結の５員の完全に又は部分的に不飽和の複素環式環であり；この環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外のＣ原子において、オキソ又はチオキソ基によって所望により置換され或いは置換されていないく；及び／又はこの環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外のいずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるようなＲＴから選択される置換基によって、及び／又は連結しているＮ原子に隣接するＮ原子以外の利用可能な窒素原子において、（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され（但し、環がこれによって第四化合物化しないことを条件に）或いは置換されていない；
ｉｉ）ＨＥＴ２は、合計３個まで（連結している異種原子を含む）の窒素異種原子を含有するＮ−連結の６員のジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、この環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外の適したＣ原子において、オキソ又はチオキソによって置換され、及び／又はこの環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外のいずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるＲＴから独立に選択される一つ又は二つの置換基によって、及び／又は連結しているＮ原子に隣接するＮ原子以外の利用可能な窒素原子において、（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され（但し、環がこれによって第四化合物化しないことを条件に）或いは置換されていなく；
ＲＴは：
（ＲＴａ１）水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；又は
（ＲＴａ２）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及び（２−４Ｃ）アルケニルアミノ；
の群からの置換基から選択され；
或いはＲＴは：
（ＲＴｂ１）ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；或いは
（ＲＴｂ２）（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルケニルから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；
の群から選択され；
或いはＲＴは：
（ＲＴｃ）Ｏ、Ｎ及びＳ（所望により酸化された又はされていない）から独立に選択される１又は２個の異種原子を含有し、そして環の窒素又は炭素原子を経由して連結している、完全に飽和の４員の単環式環；
の群から選択され；
そしてここにおいて、（ＲＴａ１）又は（ＲＴａ２）、（ＲＴｂ１）又は（ＲＴｂ２）、或いは（ＲＴｃ）中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基のそれぞれの出現において、それぞれのこのような部分は、利用可能な炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていなく；
Ｒ２ａ及びＲ６ａは、Ｈ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔから独立に選択され；
Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔから独立に選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝０、１、又は２である）、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂから選択され、ここにおいて
Ｒ４ａは、アジド、−ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ１０、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ９、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルである］、−（Ｃ＝Ｏ）ｌ−Ｒ６、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−ＣＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル鎖は、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていないことができ；ｐ＝０、１又は２であり；
Ｒ４ｂは、ＨＥＴ−３から選択され；
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択され；
ｋは、１又は２であり；
ｌは、１又は２であり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか、或いはここにおいてＲ７及びＲ８は、これらが接続している窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ここにおいてｎ＝１又は２である）から選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいてこの環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１及び−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２から独立に選択される一つ又は二つの基によって所望により置換され或いは置換されていないことができ；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイル基は、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される一つ又は二つの置換基によって所望により置換され（異種原子に隣接する炭素原子を除く）或いは置換されていないことができ；ｐ＝０、１又は２であり；
Ｒ９は、以下のＲ９ａないしＲ９ｄから独立に選択され：
Ｒ９ａ：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ９ｂ：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミド又はチオアミドの窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいて前記環がピペラジン環である場合、この環は、追加の窒素において（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択される基によって所望により置換され又は置換されていないことができ；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイル基は、それ自体シアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていないことができる）］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ９ｃ：（１−６Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノからそれぞれ独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され（ジェミナルな二置換を含む）或いは置換されていないことができ；及び／又はカルボキシ、リン酸基［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィン酸基［−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、本明細書中で先に定義したとおりである］、Ｒｖが本明細書中で先に定義したとおりである（＝ＮＯＲｖ）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１又は２であり、ｑは、０、１又は２である）、そして更にＡＲ２及びＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂ変種から選択される一つの基によって所望により置換され或いは置換されていないことができる｝；ここにおいてＲ９ｃ上のいずれもの置換基中に存在するいずれもの（１−４Ｃ）アルキルは、それ自体シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又は二つの基によって置換されていることができ、但し、このような置換基が、異種原子が存在する場合、それに隣接する炭素上にないことを条件とし；
Ｒ９ｄ：Ｒ１４がＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル又は（１−１０Ｃ）アルキルであるＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−｛（Ｒ９ｃ）に対して定義したように所望により置換され又は置換されていない｝；
Ｒ１０は、水素、Ｒ９ｃ（本明細書中で先に定義したとおり）、（１−４Ｃ）アシル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ＨＥＴ−３は：
ａ）少なくとも一つの窒素及び／又は酸素を含有し、ここにおいていずれもの炭素原子がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ、又はＣ＝Ｓ基である５−員の複素環式環、ここにおいて前記環は、以下の式ＨＥＴ３−ＡないしＨＥＴ３−Ｅ：
【００１１】
【化３】
2006515601.tif 000005
【００１２】
のものである；
ｂ）以下のＨＥＴ３−ＦないしＨＥＴ−Ｙ：
【００１３】
【化４】
2006515601.tif 000006
【００１４】
から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３、又は４個の異種原子を含有する炭素で連結された５−又は６−員のヘテロ芳香族環；
ｃ）以下のＨＥＴ３−ＺないしＨＥＴ−ＡＨ：
【００１５】
【化５】
2006515601.tif 000007
【００１６】
から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３、又は４個の異種原子を含有する窒素で連結された５−又は６−員のヘテロ芳香族環；
から選択され；
ここにおいて、ＨＥＴ−３中のＲ１ａは、炭素上の置換基であり；
Ｒ１ａは、以下のＲ１ａ１ないしＲ１ａ５から独立に選択され：
Ｒ１ａ１：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ１ａ２：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミド又はチオアミドの窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいて前記環がピペラジン環である場合、この環は、追加の窒素において（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択される基によって所望により置換され又は置換されていないことができ；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び（３−４Ｃ）シクロアルキル置換基は、それ自体シアノ、ヒドロキシ又はハロによって置換されていることができ、但し、このような置換基がピペラジン環の窒素原子に隣接する炭素原子上にないことを条件とする］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ１ａ３：（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノからそれぞれ独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され（ジェミナルな二置換を含む）或いは置換されていないことができ；及び／又はカルボキシ、リン酸基［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィン酸基［−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミド又はチオアミドの窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいて前記環がピペラジン環である場合、この環は、追加の窒素において（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択される基によって所望により置換され又は置換されていないことができる］、Ｒｖが本明細書中で先に定義したとおりである（＝ＮＯＲｖ）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１又は２であり、ｑは、０、１又は２である）、そして更にＡＲ２及びＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂ変種から選択される一つの基によって所望により置換され或いは置換されていないことができる｝；ここにおいてＲ１ａ３上のいずれもの置換基中に存在するいずれもの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキルは、それ自体シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又は二つの基によって置換されていることができ、但し、このような置換基が、異種原子が存在する場合、それに隣接する炭素上にないことを条件とし；
Ｒ１ａ４：Ｒ１４がＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル又は（１−１０Ｃ）アルキルであるＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−｛（Ｒ１ａ３）に対して定義したように所望により置換され又は置換されていない｝
Ｒ１ａ５：Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メルカプト、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐ＝０、１又は２である）、−ＮＲ７Ｒ８（ここにおいてＲ７及びＲ８は、本明細書中で先に定義したとおりである）又は−ＯＲ１０（ここでＲ１０は、本明細書中で先に定義したとおりである）；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ２１は、水素、メチル［シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ＝ＷＮＲｖＲｗ（ここでＷ、Ｒｖ及びＲｗは、Ｒ１ａ３に対して本明細書中で先に定義したとおりである）、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ（窒素経由で連結していない）又はＡＲ３で所望により置換され或いは置換されていないことができる］、（２−１０Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−３環の窒素に接続している炭素以外において、Ｒ１ａ３に対して定義した所望による置換基から独立に選択される一つ又は二つの基で所望により置換され或いは置換されていない］及びＲ１４が本明細書中でＲ１ａ４に対して先に定義したとおりであり、そしてＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ基がＨＥＴ−３環の窒素に接続している炭素以外の炭素に接続している、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（２−６Ｃ）アルキル−から選択され；
Ｒ２２は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２（但し、Ｒ１２が水素ではないことを条件とする）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＮＯ２であり、ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、本明細書中で以下に定義される；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル及び一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていない）及び（１−４Ｃ）アルキル（一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で所望により置換され或いは置換されていない）から独立に選択されるか、或いはいずれものＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基において、Ｒ１２及びＲ１３は、これらが接続している窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいてこの環は、（１−４Ｃ）アルキル（窒素に隣接していない炭素においてシアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていない）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ又は（１−４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１及び−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２から独立に選択される一つ又は二つの基によって所望により置換され或いは置換されていないことができ；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル鎖は、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていないことができ；ｐ＝０、１又は２であり；
ＡＲ１は、所望により置換された又は置換されていないフェニル或いは所望により置換された又は置換されていないナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、Ｎ及びＳ（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有しない）から独立に選択される四つまでの異種原子を含有し、そして環の炭素原子又は環がこれによって第四化合物化しない場合、環の窒素原子を経由して連結した、所望により置換された或いは置換されていない５−又は６−員の、完全に不飽和の（即ち最大の不飽和度を持つ）単環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ２ａは、環の炭素原子によって連結されているか、又はこれによって環が第四化合物化されない場合、環の窒素原子を経由して連結されているＡＲ２の、部分的に水素化された（即ちＡＲ２系が、ある程度の、しかし完全ではない不飽和度を保有する）変種であり；
ＡＲ２ｂは、環の炭素原子を経由して連結されているか、又は環の窒素原子を経由して連結されているＡＲ２の完全に飽和された（即ちＡＲ２系が不飽和を有しない）変種であり；
ＡＲ３は、Ｏ、Ｎ及びＳ（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有しない）から独立に選択される四つまでの異種原子を含有し、そして二環系を構成する環のいずれかの環の炭素原子を経由して連結された、所望により置換された或いは置換されていない８−、９−又は１０−員の、完全に不飽和の（即ち最大の不飽和度を持つ）二環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ３ａは、二環系を構成するいずれかの環の炭素原子を経由して連結されているか、又はこれによって環が第四化合物化されない場合環の窒素原子を経由して連結されている、ＡＲ３の部分的に水素化された（即ちＡＲ３系が、ある程度の、しかし完全ではない不飽和度を保有する）変種であり；
ＡＲ３ｂは、二環系を構成するいずれかの環の炭素原子を経由して連結されているか又は環の窒素原子を経由して連結されているＡＲ３の完全に飽和された（即ちＡＲ３系が不飽和を有しない）変種であり；
ＡＲ４は、Ｏ、Ｎ及びＳ（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有しない）から独立に選択される四つまでの異種原子を含有し、そして三環系を構成する環のいずれかの環の炭素原子を経由して連結された、所望により置換された或いは置換されていない１３−又は１４−員の、完全に不飽和の（即ち最大の不飽和度を持つ）三環式のヘテロアリール環であり；
ＡＲ４ａは、三環系を構成する環のいずれかの炭素原子を経由して連結されているか、又はこれによって環が第四化合物化されない場合環の窒素原子を経由して連結されている、ＡＲ４の部分的に水素化された（即ちＡＲ４系が、ある程度の、しかし完全ではない不飽和度を保有する）変種であり；
ＣＹ１は、所望により置換された或いは置換されていないシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、所望により置換された或いは置換されていないシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり；
ここにおいて；ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の所望による置換基は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗから独立に選択される置換基によって所望により置換され或いは置換されていない｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルによって所望により置換され或いは置換されていない｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシによって所望により置換され又は置換されていない｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）｛（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され又は置換されていない｝、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］から独立に選択される三つまでの（利用可能な炭素原子における）置換基であり；
そしてＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の（利用可能な炭素原子における）、そして更にアルキル基（他に示されない限り）上の更なる所望による置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はシアノから独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換され或いは置換されていない｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］から独立に選択される三つまでの置換基であり；そして
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４及びＡＲ４ａ上の所望による置換基は、（利用可能な窒素原子における、このような置換が第四化合物化とならない場合）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル｛ここにおいて（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルキルカルボニル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］から独立に選択される置換基（好ましくは一つ）によって所望により置換され或いは置換されていない｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル或いはオキソ（Ｎ−オキシドを形成する）である。
【００１７】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中で先に定義したような式（１）の化合物又は医薬的に受容可能な塩に関する。
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中で先に定義したような式（１）の化合物又はそのプロドラッグに関する。式（１）の化合物のプロドラッグの適した例は、式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである。従ってもう一つの側面において、本発明は、本明細書中で先に定義したような式（１）の化合物又はｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルに関する。
【００１８】
もう一つの側面において、ＨＥＴ３が：
ａ）ＨＥＴ３−ＡないしＨＥＴ３−Ｅ；
ｂ）ＨＥＴ３−ＦないしＨＥＴ３−Ｙ；及び
ｃ）ＨＥＴ３−ＺないしＨＥＴ３−ＡＥ；
から選択される、本明細書中で先に定義したような式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１９】
所望による置換基が、“０、１、２又は３”基から選択される場合、この定義が、規定された群の一つから選択される全ての置換基、或いは規定された群の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むことは理解されるべきである。類似の規則は、“０、１又は２”及び“１又は２”基から選択される置換基に適用される。
【００２０】
本明細書において、用語‘アルキル’は、直鎖及び分枝構造を含む。例えば、（１−４Ｃ）アルキルは、プロピル及びイソプロピルを含む。然しながら、“プロピル”のような個別のアルキル基に対する言及は、直鎖の変種のみに対して特定的であり、そして“イソプロピル”のような個別の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖の変種のみに対して特定的である。本明細書において、用語‘アルケニル’及び‘シクロアルケニル’は、全ての位置及び幾何異性体を含む。本明細書において、用語‘アリール’は、不飽和の炭素環式芳香族基、特にフェニル、１−及び２−ナフチルである。
【００２１】
疑義を回避するために、オキソ又はチオキソ基によって置換されているＨＥＴ１又はＨＥＴ２中の炭素原子に対する言及は、ＣＨ２の、それぞれＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓによる置換を意味する。
【００２２】
本明細書内において、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルのような一つより多い官能基を含んでなる基を記載するために、複合的な用語が使用される。このような用語は、それぞれの成分の部分に対して当業者によって理解される意味によって解釈されるべきである。例えば、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルは、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシプロピル及びプロポキシエトキシメチルを含む。
【００２３】
基が、これが一つより多い置換基によって所望により置換されているように定義された場合、置換が、化学的に安定な化合物を形成するようなものであることは理解されるものである。例えば、トリフルオロメチル基は許すことができるが、しかしトリヒドロキシメチル基はそうではない。この規則は、所望による置換基が定義されたいずれもの場合に適用される。
【００２４】
本明細書中で言及されるある種の置換基及び基に対する特別の、そして適した意義が以下に記載される。これらの意義は、本明細書中で先に又は以下に開示される定義及び態様のいずれにおいても適宜に使用することができる。疑義を回避するために、それぞれの記述された種は、本発明の特別の、そして独立の側面を表す。
【００２５】
（１−４Ｃ）アルキル及び（１−５Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む；（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む；（１−１０Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルを含む；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例は、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチル及びアセトアミドエチルを含む；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル及びヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例は、メトキシメトキシカルボニル、メトキシエトキシカルボニル及びプロポキシメトキシカルボニルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例は、メトキシメトキシメトキシカルボニル、メトキシエトキシメトキシカルボニル及びプロポキシエトキシメトキシカルボニルを含む；２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルの例は、２−（メトキシカルボニル）エテニル及び２−（エトキシカルボニル）エテニルを含む；２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例は、２−シアノ−２−メチルエテニル及び２−シアノ−２−エチルエテニルを含む；２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例は、２−ニトロ−２−メチルエテニル及び２−ニトロ−２−エチルエテニルを含む；２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニルの例は、２−（メチルアミノカルボニル）エテニル及び２−（エチルアミノカルボニル）エテニルを含む；（２−４Ｃ）アルケニルの例は、アリル及びビニルを含む；（２−４Ｃ）アルケニルオキシの例は、アリルオキシ及びビニルオキシを含む；（２−４Ｃ）アルキニルの例は、エチニル及び２−プロピニルを含む；（２−４Ｃ）アルキニルオキシの例は、エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシを含む；（１−４Ｃ）アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル及びプロピオニルを含む；（１−４Ｃ）アルキルカルボニルの例は、アセチル及びプロピオニルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む；（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−１０Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びペントキシを含む；（１−４Ｃ）アルキルチオの例は、メチルチオ及びエチルチオを含む；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノを含む；（２−４Ｃ）アルケニルアミノの例は、ビニルアミノ及びアリルアミノを含む；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例は、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ及び３−ヒドロキシプロピルアミノを含む；ジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例は、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ及びジプロピルアミノを含む；ハロ基の例は、フルオロ、クロロ及びブロモを含む；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシの例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ及び３−メトキシプロポキシを含む；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例は、２−（メトキシメトキシ）エトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ；３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ及び２−（２−エトキシエトキシ）エトキシを含む；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２アミノの例は、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノを含む；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ及び（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノ及びエトキシカルボニルアミノを含む；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例は、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミドを含む；ｐが１又は２である（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−の例は、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ及びエチルスルホニルアミノを含む；ｐが１又は２である（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−の例は、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、２−（エチルスルフィニル）エチルアミノ及び２−（エチルスルホニル）エチルアミノを含む；ｐが１又は２であるフルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−の例は、トリフルオロメチルスルフィニルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルアミノを含む；ｐが１又は２であるフルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨ−の例は、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノを含む  （１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルの例は、メトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル及びエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルを含む；ジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルの例は、ジ−メトキシホスホリル、ジ−エトキシホスホリル及びエトキシ（メトキシ）ホスホリルを含む；ｑが０、１又は２である（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを含む；ｑが０、１又は２であるフェニルＳ（Ｏ）ｑ及びナフチルＳ（Ｏ）ｑ−の例は、それぞれフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル並びにナフチルチオ、ナフチルスルフィニル及びナフチルスルホニルである；ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルの例は、ベンジルオキシメチル及びベンジルオキシエチルを含む；（３−４Ｃ）アルキレン鎖の例は、トリメチレン又はテトラメチレンである；（１−６Ｃ）アルコキ���−（１−６Ｃ）アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル及び２−メトキシエチルを含む；ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシの例は、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロピルを含む；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例は、２−メチルアミノエトキシ及び２−エチルアミノエトキシを含む；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例は、２−ジメチルアミノエトキシ及び２−ジエチルアミノエトキシを含む；フェニル（１−４Ｃ）アルキルの例は、ベンジル及びフェネチルを含む；（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例は、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルを含む；ジ−（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例は、ジ（メチル）カルバモイル及びジ（エチル）カルバモイルを含む；ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、ヒドロキシイミノメチル、２−（ヒドロキシイミノ）エチル及び１−（ヒドロキシイミノ）エチルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（メトキシイミノ）エチル及び２−（メトキシイミノ）エチルを含む；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例は、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、及び３−ハロプロピルを含む；ニトロ（１−４Ｃ）アルキルの例は、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチル及び３−ニトロプロピルを含む；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル及び３−アミノプロピルを含む；シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピルを含む；（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミドの例は、メタンスルホンアミド及びエタンスルホンアミドを含む；（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルを含む；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルを含む；（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例は、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ及びプロピルスルホニルオキシを含む；（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例は、アセトキシ及びプロピオニルオキシを含む；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルを含む；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例は、ジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニルを含む；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む；（３−６Ｃ）シクロアルケニルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを含む；（４−７Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む；ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノの例は、ジメチルアミノメチルイミノ及びジエチルアミノメチルイミノを含む。
【００２６】
ＡＲ２に対する特別な意義は、例えば、一つの異種原子を含有するＡＲ２に対して、フラン、ピロール、チオフェン；一つないし四つのＮ原子を含むＡＲ２に対して、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３−及び１，２，４−トリアゾール及びテトラゾール；一つのＮ及び一つのＯ原子を含有するＡＲ２に対して、オキサゾール、イソオキサゾール及びオキサジン；一つのＮ及び一つのＳ原子を含有するＡＲ２に対して、チアゾール及びイソチアゾール；二つのＮ原子及び一つのＳ原子を含有するＡＲ２に対して、１，２，４−及び１，３，４−チアジアゾールを含む。
【００２７】
ＡＲ２ａの特別な例は、例えば、ジヒドロピロール（特に２，５−ジヒドロピロール−４−イル）及びテトラヒドロピリジン（特に１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）を含む。
【００２８】
ＡＲ２ｂの特別な例は、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン（好ましくはモルホリノ）、チオモルホリン（好ましくはチオモルホリノ）、ピペラジン（好ましくはピペラジノ）、イミダゾリン及びピペリジン、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル並びに１，４−ジオキサン−２−イルを含む。
【００２９】
ＡＲ３に対する特別な意義は、例えば、一つの窒素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される所望による１−３個の更なる異種原子を含有する或いは含有していない５−又は６−員のヘテロアリール環を含有する二環式ベンゾ縮合系を含む。このような環系の具体的な例は、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイシチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン及びシンノリンを含む。
【００３０】
ＡＲ３の他の特別な例は、環の両方に異種原子を含有する５／５、５／６及び６／６の二環式環系を含む。このような環系の具体的な例は、例えば、プリン及びナフチリジンを含む。
【００３１】
ＡＲ３の更なる特別な例は、少なくとも一つの橋頭窒素並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される更なる１−３個の異種原子を所望により持つ又は持たない、二環式ヘテロアリール環系を含む。このような環系の具体的な例は、例えば、３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロール、ピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、インドリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピリド［２，１−ｃ］−ｓ−トリアゾール、ｓ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン、ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾール及びイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールを含む。このような環系の他の具体的な例は、例えば、［１Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン、［３Ｈ］−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン、［６Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン及びピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを含む。５／５二環式環系の他の具体的な例は、イミダゾオキサゾール又はイミダゾチアゾール、特にイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾール又はイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである。
【００３２】
ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂの特別な例は、例えば、インドリン、１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾロ［１，５ａ］ピリジン−７−イル、１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、（７ａＳ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、（７ａＳ）［５Ｈ］−１，２，３，７ａ−テトラヒドロピロロ［１，２ｃ］イミダゾール−６−イル、（７ａＲ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル、［５Ｈ］−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［１Ｈ］−３，４，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］オキサジン−７−イル、［３Ｈ］−１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ−［３，４−ａ］ピリド−７−イル、［３Ｈ］−５，８−ジヒドロオキサゾロ−［３，４−ａ］ピリド−７−イル及び５，８−ジヒドロイミダゾ−［１，５−ａ］ピリド−７−イルを含む。
【００３３】
ＡＲ４に対する特別な意義は、例えば、ピロロ［ａ］キノリン、２，３−ピロロイソキノリン、ピロロ［ａ］イソキノリン、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール、９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール、５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、１Ｈ−イミダゾ［３，４−ａ］インドール、イミダゾ［１，２−ａ］キノリン、イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン、イミダゾ［１，５−ａ］キノリン及びイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリンを含む。
【００３４】
使用した命名法は、例えば、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｓｙｓｔｅｍ  ｗｉｔｈ  Ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ），Ｗ．Ｌ．Ｍｏｓｂｙ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９６１，Ｐａｒｔｓ  １  ａｎｄ  ２中に見出されるものである。
【００３５】
所望による置換基が列挙されている場合、このような置換は、他に記述されないかぎり、好ましくはジェミナルな二置換ではない。他に記述されていない場合、特定の基に対する適した所望による置換基は、本明細書中で同様な基に対して記述されているようなものである。
【００３６】
１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル又は１，４−ジオキサン−２−イルのようなＡｒ２ｂ上の好ましい所望による置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナルな二置換を含む）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニルから独立に選択される置換基によって一又は二置換されている］。
【００３７】
ＣＹ１及びＣＹ２上の好ましい所望による置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナルな二置換を含む）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、及びトリフルオロメチルから独立に選択される置換基によって一又は二置換されている。
【００３８】
適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（最適ではないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。リン酸及び硫酸により形成された塩も適している。もう一つの側面において、適した塩は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、有機アミン、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン及びリシンのようなアミノ酸塩のような塩基塩である。荷電された官能基の数及びカチオン及びアニオンの原子価によって一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。好ましい医薬的に受容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【００３９】
然しながら、調製中に塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中により少なく溶解する塩が、医薬的に受容可能であるか否かにかかわらず好ましいものであることができる。
【００４０】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて、本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、母体化合物の物理的及び／又は薬物動態学的特性を変更又は改良するために使用することができ、そして母体化合物が、プロドラッグを形成するために誘導することができる適した基又は置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む。
【００４１】
各種の形態のプロドラッグが当技術において既知であり、例えば：
（ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
（ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
（ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
（ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
（ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）；
を参照されたい。
【００４２】
ピリジン又はトリアゾール誘導体に対する適したプロドラッグは、アシルオキシメチルピリジニウム又はトリアゾリウム塩、例えばハロゲン化物；例えば以下の式：
【００４３】
【化６】
2006515601.tif 000008
【００４４】
のようなプロドラッグを含む（参考文献：Ｔ．Ｙａｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．４２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，２００２；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｆ８２０）。
【００４５】
ヒドロキシル基の適したプロドラッグは、式ＲＣＯＯＣ（Ｒ，Ｒ’）ＯＣＯ−のアセタール−炭酸エステルのアシルエステルであり、ここでＲは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ’は（１−４Ｃ）アルキル又はＨである。更なる適したプロドラッグは、炭酸及びカルバミン酸エステルＲＣＯＯ−及びＲＮＨＣＯＯ−である。
【００４６】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、母体アルコールを生じる、医薬的に受容可能なエステルである。
【００４７】
カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００４８】
ヒドロキシ基又は複数のヒドロキシ基を含有する、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにｉｎ−ｖｉｖｏのエステル分解の加水分解の結果として母体ヒドロキシ基／複数のヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２−５Ｃ）アルキルカルボニル及びカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環の置換基の例は、クロロメチル又はアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル及びジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、並びに環の窒素原子からメチレン連結基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結したモルホリノ或いはピペラジノを含む。他の興味あるｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−（ここにおいてＲＡは、例えば所望により置換されたベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は所望により置換されたフェニルである；を含み、このようなエステル中のフェニル基上の適した置換基は、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル及びモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルを含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の適したｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、以下に記載されるとおりである。例えば、１，２−ジオールは、環化されて、以下の式（ＰＤ１）の環式エステル又は以下の式（ＰＤ２）のピロリン酸エステルを形成することができ、そして１，３−ジオールは、環化されて、以下の式（ＰＤ３）：
【００５０】
【化７】
2006515601.tif 000009
【００５１】
の環式エステルを形成することができる。
（ＰＤ１）、（ＰＤ２）及び（ＰＤ３）中のＨＯ−官能基／複数のＨＯ−官能基が、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル又はベンジルで保護されている式（Ｉ）の化合物のエステルは、このようなプロドラッグの調製のための有用な中間体である。
【００５２】
更なるｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、ホスホルアミド酸エステル、及び更にいずれもの遊離のヒドロキシ基が、以下の式（ＰＤ４）：
【００５３】
【化８】
2006515601.tif 000010
【００５４】
のホスホリル（ｎｐｄが１である）又はホスフィリル（ｎｐｄが０である）エステルを独立に形成する本発明の化合物を含む。
疑義を回避するために、ホスホノは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；そしてジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【００５５】
このようなエステルの調製のために有用な中間体は、（ＰＤ１）中の−ＯＨ基のいずれか又は両方が（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物は、更にそれ自体も興味ある化合物である）、フェニル又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１又は２個の基によって所望により置換され或いは置換されていない）によって独立に保護された、式（ＰＤ４）の基／複数の式（ＰＤ４）の基を含有する化合物を含む。
【００５６】
従って、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び（ＰＤ４）のような基を含有するプロドラッグは、適したヒドロキシ基／複数のヒドロキシル基を含有する本発明の化合物の、適当に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応、それに続く酸化（必要な場合）及び脱保護によって調製することができる。
【００５７】
他の適したプロドラッグは、ホスホノオキシメチルエーテル及びその塩、例えば以下の式：
【００５８】
【化９】
2006515601.tif 000011
【００５９】
のようなＲ−ＯＨのプロドラッグを含む。
本発明の化合物が多くの遊離のヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグ官能基に転換されない基は、保護され（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基を使用して）、そしてその後、脱保護することができる。更に、酵素的方法も、アルコール官能基を選択的にリン酸化又は脱リン酸化するために使用することができる。
【００６０】
Ｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩を形成することができる場合、これは、慣用的な技術によって達成される。従って、例えば、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び／又は（ＰＤ４）の基を含有する化合物をイオン化（部分的に又は完全に）して、適当な数の対イオンを持つ塩を形成することができる。従って、例として、本発明の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが二つの（ＰＤ４）基を含有する場合、全体の分子中に四つのＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、これらのそれぞれが適当な塩を形成することができる（即ち、全体の分子は、例えば、一、二、三又は四ナトリウム塩を形成することができる）。
【００６１】
本発明の化合物は、キラル中心をオキサゾリジノン環のＣ−５位において有する。医薬的に活性なジアステレオ異性体は、以下の式（Ｉａ）：
【００６２】
【化１０】
2006515601.tif 000012
【００６３】
のものであり、これはＲ１ｂ及びＣの特質にもよるが、一般的に（５Ｒ）配置である。
本発明は、純粋なジアステレオ異性体又はジアステレオ異性体の混合物、例えばラセミ混合物を含む。鏡像異性体の混合物が使用される場合、同じ重量の医薬的に活性な鏡像異性体と同一の効果を達成するために、より大きい量（鏡像異性体の比にもよるが）が必要となるものである。
【００６４】
更に、本発明のいくつかの化合物は、例えばＣ基上の置換基上に他のキラル中心を有することができる。本発明が、抗細菌活性を保有する全てのこのような光学及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を包含することは理解されるべきである。光学的に活性な形態を如何に調製し（例えば再結晶化によるラセミの形態の分割、キラル合成、酵素的分割、生体内転換又はクロマトグラフィーによる分離によって）、そして抗細菌活性を如何に決定するかということは、本明細書中で以下に記載されるように当技術において公知である。
【００６５】
本発明は、抗細菌活性を保有する本発明の化合物の全ての互換異性の形態に関する。
本発明のある種の化合物が、例えば、水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されるべきである。本発明が、抗細菌活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されるべきである。
【００６６】
本発明のある種の化合物が多形を示すことができ、そして本発明が、抗細菌活性を保有する全てのこのような形態を包含することも更に理解されるべきである。
先に記述したように、本出願人等は、最も普通に使用される抗生物質に耐性であることが知られている生物体を含む広い範囲のグラム陽性病原体に対する良好な活性を有し、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、マイコプラズマ及びクラミジア株のような培養条件の面倒なグラム陰性病原体に対する活性をいっしょに伴うある範囲の化合物を見出した。以下の化合物は、好ましい医薬的及び／又は物理的及び／又は薬物動体学的特性を保有する。
【００６７】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩が提供され、更なる別の態様において、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、そして更なる別の態様において、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩が提供される。
【００６８】
一つの側面において、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、ホスホリルエステル（式（ＰＤ４）によって定義されたような、ｎｐｄとして１を持つ）である。
【００６９】
Ｃが、Ｄ基又はＥ基から選択される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルは、本発明の別個の、そして独立の側面を表す。
【００７０】
本発明の特別に好ましい化合物は、置換基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂ並びに先に記述した他の置換基が本明細書中で先に定義した意義、又は以下の意義（これらは、本明細書中で先に又は以下に開示される定義及び態様のいずれかと共に適宜に使用することができる）のいずれかを有する、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを含んでなる。
【００７１】
一つの態様において、Ｃ基が、Ｄ基である式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
もう一つの態様において、Ｃ基が、Ｅ基である式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７２】
一つの側面において、Ｒ２ａ及びＲ６ａは水素である。
一つの側面において、一つのＲ２ｂ及びＲ６ｂはフルオロであり、そして他方は水素である。もう一つの側面において、一つのＲ２ｂ及びＲ６ｂの両方はフルオロである。更なる側面において、Ｒ２ｂはフルオロであり、そしてＲ６ｂはＣｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ及びＳＭｅから選択される。
【００７３】
一つの側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一つはクロロであり、そして他方は水素である。
もう一つの側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一つはＣＦ３であり、そして他方は水素である。
【００７４】
もう一つの側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一つはＭｅであり、そして他方は水素である。
もう一つの側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一つはＥｔであり、そして他方は水素である。
【００７５】
もう一つの側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一つはＯＭｅであり、そして他方は水素である。
もう一つの側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一つはＳＭｅであり、そして他方は水素である。
【００７６】
一つの側面において、Ｒ３ａは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、ニトロ及び−ＣＨＯから選択される。更なる側面において、Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ及びＳＭｅから選択される。
【００７７】
一つの態様において、Ｒ１ｂはＨＥＴ１であり、ここにおいてＨＥＴ１は、以下の構造（Ｚａ）ないし（Ｚｆ）：
【００７８】
【化１１】
2006515601.tif 000013
【００７９】
から選択され、式中、ｕ及びｖは独立に０又は１であり、そしてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかで定義されるとおりである。
一つの態様において、Ｒ１ｂはＨＥＴ１であり、ここにおいてＨＥＴ１は、１，２，３−トリアゾール（特に１，２，３−トリアゾール−１−イル（Ｚｄ））、１，２，４−トリアゾール（特に１，２，４−トリアゾール−１−イル（Ｚｃ））及びテトラゾール（好ましくはテトラゾール−２−イル（Ｚｆ））から選択され、そしてここにおいてｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかで定義されるとおりである。
【００８０】
もう一つの態様において、Ｒ１ｂはＨＥＴ１であり、ここにおいてＨＥＴ１は、１，２，３−トリアゾール−１−イル（Ｚｄ）及びテトラゾール−２−イル（Ｚｆ）から選択され、そしてここにおいてｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかで定義されるとおりである。
【００８１】
もう一つの態様において、Ｒ１ｂはＨＥＴ１であり、ここにおいてＨＥＴ１は、１，２，３−トリアゾール−１−イル（Ｚｄ）であり、そしてここにおいてｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかで定義されるとおりである。
【００８２】
一つの態様において、Ｒ１ｂはＨＥＴ２であり、ここにおいてＨＥＴ２は、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン及びピリジンのジ−ヒドロ変種であり、そしてここにおいてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかで定義されるとおりである。
【００８３】
もう一つの態様において、Ｒ１ｂはＨＥＴ２であり、ここにおいてＨＥＴ２は、ピリミドン、ピリダジノン、ピラジノン、１，２，３−トリアジノン、１，２，４−トリアジノン、１，３，５−トリアジノン及びピリドンから選択され、そしてここにおいてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかで定義されるとおりである。
【００８４】
もう一つの態様において、Ｒ１ｂはＨＥＴ２であり、ここにおいてＨＥＴ２は、チオピリミドン、チオピリダジノン、チオピラジノン、チオ−１，２，３−トリアジノン、チオ−１，２，４−トリアジノン、チオ−１，３，５−トリアジノン及びチオピリドンから選択され、そしてここにおいてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかで定義されるとおりである。
【００８５】
一つの側面において、ＲＴは、好ましくはＲＴａ１ないしＲＴｂ２基：
（ＲＴａ１）水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；
（ＲＴａ２）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ及び（２−４Ｃ）アルケニルアミノ；
（ＲＴｂ１）ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；
（ＲＴｂ２）（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル及び（３−６Ｃ）シクロアルケニルから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；
からの置換基から選択され、そしてここにおいて、（ＲＴａ１）又は（ＲＴａ２）、或いは（ＲＴｂ１）又は（ＲＴｂ２）中にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基のそれぞれの出現において、それぞれのこのような部分は、利用可能な炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていない。
【００８６】
もう一つの側面において、ＲＴは、好ましくはＲＴａ１及びＲＴｂ１基：
（ＲＴａ１）水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；
（ＲＴｂ１）ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；
からの置換基から選択され、そしてここにおいて、（ＲＴａ１）又は（ＲＴｂ１）中にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基のそれぞれの出現において、それぞれのこのような部分は、利用可能な炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていない。
【００８７】
更なる側面において、ＲＴは、最も好ましくは、
（ａ）水素；又は
（ｂ）ハロゲン、特にフッ素、塩素、若しくは臭素；又は
（ｃ）シアノ；又は
（ｄ）（１−４Ｃ）アルキル、特にメチル；又は
（ｅ）一置換された（１−４Ｃ）アルキル、特にフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル；又は
（ｆ）二置換された（１−４Ｃ）アルキル、例えばジフルオロメチル、又は
（ｇ）三置換された（１−４Ｃ）アルキル、例えばトリフルオロメチル；
である。
【００８８】
一つの側面において、Ｒ４は、Ｒ４ａから選択される。もう一つの側面において、Ｒ４は、Ｒ４ｂから選択される。
一つの側面において、Ｒ４ａは、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルである］、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル鎖は、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていないことができ；ｐ＝０、１又は２である）。
【００８９】
更なる側面において、Ｒ４ａは、アジド、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０（１−４Ｃ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ９及び−（Ｃ＝Ｏ）ｌ−Ｒ６から選択される。
一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ａ、ＨＥＴ３−Ｂ、ＨＥＴ３−Ｃ、ＨＥＴ３−Ｄ及びＨＥＴ３−Ｅから選択される。
【００９０】
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｆ、ＨＥＴ３−Ｇ、ＨＥＴ３−Ｈ及びＨＥＴ３−Ｉから選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｊ、ＨＥＴ３−Ｋ、ＨＥＴ３−Ｌ、ＨＥＴ３−Ｍ、ＨＥＴ３−Ｎ、ＨＥＴ３−Ｏ、ＨＥＴ３−Ｐ、ＨＥＴ３−Ｑ、ＨＥＴ３−Ｒ及びＨＥＴ３−Ｓから選択される。
【００９１】
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｊ、ＨＥＴ３−Ｌ、ＨＥＴ３−Ｍ、ＨＥＴ３−Ｎ、ＨＥＴ３−Ｐ、ＨＥＴ３−Ｑ、ＨＥＴ３−Ｒ及びＨＥＴ３−Ｓから選択される。
【００９２】
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｌ及びＨＥＴ３−Ｍから選択される。
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｐ及びＨＥＴ３−Ｑから選択される。
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ及びＨＥＴ３−Ｙから選択される。
【００９３】
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｙ及びＨＥＴ３−Ｗから選択される。
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｖ、及びＨＥＴ３−Ｙから選択される。
【００９４】
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択される。
【００９５】
ｍ＝１である場合、一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ１から選択され；もう一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ２から選択され；更なる側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ３から選択され；更なる側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ４から選択され、そして更なる側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ５から選択される。
【００９６】
ｍ＝２である場合、一つの側面において、両方のＲ１ａ基は、同一のＲ１ａ１ないしＲ１ａ５基から独立に選択される。更なる側面において、ｍ＝２である場合、それぞれのＲ１ａは、異なったＲ１ａ１ないしＲ１ａ５基から独立に選択される。
【００９７】
都合よくは、ｍは１又は２である。一つの側面において、好ましくはｍは１である。もう一つの側面において、好ましくはｍは２である。
Ｒ１ａ１から選択される場合、Ｒ１ａの特別な意義は、ＡＲ１及びＡＲ２であり、更に特別にはＡＲ２である。
【００９８】
Ｒ１ａ２から選択される場合、Ｒ１ａの特別な意義は、シアノ及び−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミド又はチオアミドの窒素といっしょに選択されて、５−７員の環を形成することができ、このようにして形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される一つの追加の異種原子を所望により伴い又は伴わず；ここにおいて前記環がピペラジン環である場合、この環は、追加の窒素において（１−４Ｃ）アルキル（窒素に隣接していない炭素において所望により置換され又は置換されていない）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択される基によって所望により置換され又は置換されていないことができ；ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキルは、シアノ、ヒドロキシ又はハロによって所望により置換され或いは置換されていない］である。Ｒ１ａ２から選択される場合、Ｒ１ａの更に特別な意義は、シアノ、ホルミル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン及び−（Ｃ＝Ｏ）モルホリンである。
【００９９】
Ｒ１ａ３から選択される場合、Ｒ１ａの特別な意義は、（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノからそれぞれ独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され（ジェミナルな二置換を含む）或いは置換されていないことができ；及び／又はカルボキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミドの窒素といっしょに選択されて、モルホリノ、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジン環を形成することができ；ここにおいて前記環がピペラジン環である場合、この環は、追加の窒素において（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイルから選択される基によって所望により置換され又は置換されていないことができる］、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、（ｑは、０、１又は２である）、ＡＲ２、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ２−ＮＨ−、そして更にＡＲ２を含有する基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ変種から選択される一つの基によって所望により置換され或いは置換されていない｝であり；ここにおいてＲ１ａ３上のいずれもの置換基中に存在するいずれもの（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アシルは、それ自体シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又は二つの基によって置換されていることができ、但し、このような置換基が、異種原子が存在する場合、それに隣接する炭素上にないことを条件とし；
Ｒ１ａ３から選択される場合、Ｒ１ａの更に特別な意義は、（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、（好ましくはここでｑ＝２である）、ＡＲ２及びＡＲ２ｂからそれぞれ独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され（ジェミナルな二置換を含む）或いは置換されていない、である。Ｒ１ａ３から選択される場合、Ｒ１ａの更に特別な意義は、本明細書中で先に記載したように置換された（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ１ａ３から選択される場合、Ｒ１ａのなお更に特別な意義は、本明細書中で先に記載したように置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１００】
Ｒ１ａ３を構成する（１−１０Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルキル基上の置換基に対する特別な意義は、ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］及びカルボキシである。好ましくはＲ１ａ３は、１又は２個のヒドロキシ基で置換された（１−４Ｃ）アルキル基である。
【０１０１】
Ｒ１ａ４から選択される場合、Ｒ１ａの更に特別な意義は、Ｒ１４がＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及び（１−１０Ｃ）アルキル（ＯＨ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換された或いは置換されていない、から選択されるＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−である。Ｒ１４の更に特別な意義は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及びヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ１４の更に特別な意義は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及びヒドロキシで置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１０２】
Ｒ１ａ５から選択される場合、Ｒ１ａの特別な意義は、フルオロ、クロロ及びヒドロキシである。
他の置換基に対する特別な意義（これらは、本明細書中の先に又は以下に開示される定義及び態様のいずれにおいても、適宜使用することができる）は：
ａ）一つの側面において、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又は（１−４Ｃ）アルキルである
ｂ）更なる側面において、Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している窒素といっしょに選択されて、本明細書中で先に又は以下に定義されるように所望により置換された或いは置換されていない５−７員の環を形成する
ｃ）好ましくはＲ７及びＲ８は、これらが接続している窒素といっしょに選択されて、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル環を形成する
ｄ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル環としてのＲ７及びＲ８上の好ましい所望による置換基は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイルであり、ここにおいて（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイル基は、それ自体ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される一つ又は二つの置換基で所望により置換され或いは置換されていないことができる
ｅ）一つの側面において、Ｒ９は、Ｒ９ａから選択され、好ましくはＡＲ２、ＡＲ２ａ及びＡＲ２ｂから選択される
ｆ）もう一つの側面において、Ｒ９は、Ｒ９ｂから選択され、好ましくは−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗから選択され、ここにおいてＷはＯであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミドの窒素といっしょに選択されて、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジン環を形成することができ；ここにおいて前記の環がピペラジン環である場合、この環は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイルから選択される基によって追加の窒素において所望により置換され又は置換されていないことができ、そしてここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイルは、それ自体シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又は二つの基によって置換されていることができ、但し、このような置換基が異種原子が存在する場合、それに隣接する炭素上にはないことを条件とする
ｇ）更なる側面において、Ｒ９は、Ｒ９ｃから選択され、ここにおいてＲ９ｃは、（１−６Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノからそれぞれ独立に選択される一つ、二つ又は三つの基によって所望により置換され（ジェミナルな二置換を含む）或いは置換されていなく；及び／又はカルボキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここにおいてＷは、Ｏであり、Ｒｖ及びＲｗは、独立にＨ、又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいてＲｖ及びＲｗは、これらが接続しているアミドの窒素といっしょに選択されて、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジン環を形成することができ；ここにおいて前記環がピペラジン環である場合、この環は、追加の窒素において（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイルから選択される基によって所望により置換され又は置換されていないことができる］、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、ＡＲ２、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ２−ＮＨ−、そして更にＡＲ２を含有する基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ変種から選択される一つの基によって所望により置換され又は置換されていない｝であり；ここにおいてＲ９ｃ上のいずれもの置換基中に存在するいずれもの（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイルは、それ自体シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又は二つの基によって置換されていることができ、但し、このような置換基が、異種原子が存在する場合、それに隣接する炭素上にないことを条件とする。
【０１０３】
ｈ）更なる側面において、Ｒ９は、Ｒ９ｃから選択され、ここにおいてＲ９ｃは、（１−６Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（好ましくはここでｑ＝２である）、ＡＲ２、ＡＲ２ｂからそれぞれ独立に選択される一つ、二つ又は三つの基によって所望により置換され（ジェミナルな二置換を含む）或いは置換されていない、である。Ｒ９ｃに対する更に特別な意義は、本明細書中で先に記載されたように所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１０４】
ｉ）更なる側面において、Ｒ９は、Ｒ９ｄから選択され、ここにおいてＲ９ｄは、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−であり、そしてＲ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及び（１−１０Ｃ）アルキル（ＯＨ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又は二つの置換基によって所望により置換され或いは置換されていない）から選択される。Ｒ１４に対する特別な意義は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及びヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ１４に対する更に特別な意義は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及びヒドロキシで置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１０５】
ｊ）Ｒ２１に対する特別な意義は、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（２−６Ｃ）アルキル−であり、ここにおいてＲ１４は、好ましくはＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及び（１−１０Ｃ）アルキル（ＯＨ及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ又は二つの置換基により所望により置換され或いは置換されていない）から選択される。
【０１０６】
ｋ）Ｒ２１に対する更に特別な意義は、ＨＥＴ−３環の窒素に接続された炭素以外において、本明細書中で先に又は以下にＲ１ａ３に対して定義される所望による置換基から独立に選択される一つ又は二つの基で所望により置換された或いは置換されていない（２−１０Ｃ）アルキルであり；Ｒ２１に対する更なる特別な意義は、所望により置換された又は置換されていない（２−６Ｃ）アルキルであり、更に特別には、所望により置換された又は置換されていない（２−４Ｃ）アルキルである。
【０１０７】
（ｌ）Ｒ２１を構成する（２−６Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルキル基に対する特別な置換基は、ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ、（好ましくはここでｑ＝２である）、ＡＲ２及びＡＲ２ｂから独立に選択される１又は２個の置換基である。
【０１０８】
ｍ）Ｒ２１を構成する（２−６Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルキル基上の置換基に対する更なる特別な意義は、ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］及びカルボキシから独立に選択される１又は２個の置換基である。好ましくはＲ２１を構成する（２−６Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルキル基上の置換基は、１又は２個のヒドロキシ基である。
【０１０９】
ｎ）好ましくはＲ２２は、シアノである。
ｏ）ＡＲ２、ＡＲ２ａ及びＡＲ２ｂ基に対する特別に好ましい意義は、塩基性窒素を含有するもの、例えば本明細書中で先に定義されたような所望により置換された又は置換されていないピリジン、ピロリジン、ピペラジン及びピペリジンである。
【０１１０】
一つの態様において、以下の式（Ｉａ）：
【０１１１】
【化１２】
2006515601.tif 000014
【０１１２】
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供され、式中、Ｃ基は、Ｄ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ−３から選択される。
【０１１３】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ及びＨＥＴ３−Ｙから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１４】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１５】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され；ｍ＝１であり、そしてＲ１ａは、Ｒ１ａ３から選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１６】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ及びＨＥＴ３−Ｙから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１７】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１８】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され；ｍ＝１であり、そしてＲ１ａは、Ｒ１ａ３から選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１９】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ及びＨＥＴ３−Ｙから選択され、Ｒ１ｂは、Ｚｄ及びＺｆから選択され、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２０】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され、Ｒ１ｂは、Ｚｄ及びＺｆから選択され、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２１】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；Ｒ４は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ３から選択され、Ｒ１ｂは、Ｚｄ及びＺｆから選択され、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ及びＨＥＴ３−Ｙから選択され、Ｒ１ｂは、Ｚｄ及びＺｆから選択され、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され、Ｒ１ｂは、Ｚｄ及びＺｆから選択され、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；Ｒ４は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され、ｍ＝１であり、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ３から選択され、Ｒ１ｂは、Ｚｄ及びＺｆから選択され、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２２】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ３−Ｖであり、Ｒ１ｂは、Ｚｄ及びＺｆから選択され、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；Ｒ４は、ＨＥＴ３−Ｖであり、Ｒ１ｂは、Ｚｄ又はＺｆであり、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、Ｒ２１は、メチル又は（２−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２並びにそのモノ−及びジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］及びカルボキシから独立に選択される１又は２個の置換基で所望により置換され或いは置換されていない）であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２３】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；Ｒ４は、ＨＥＴ３−Ｖであり、Ｒ１ｂは、Ｚｄであり、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、Ｒ２１は、メチル又は（２−４Ｃ）アルキル（１又は２個のヒドロキシで所望により置換され或いは置換されていない）であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２４】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；Ｒ４は、ＨＥＴ３−Ｖであり、Ｒ１ｂは、Ｚｄであり、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、Ｒ２１は、メチル又は（２−４Ｃ）アルキル（１又は２個のヒドロキシで所望により置換され或いは置換されていない）であり、そしてＲＴは、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２５】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；Ｒ４は、ＨＥＴ３−Ｖであり、Ｒ１ｂは、Ｚｄであり、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、Ｒ２１は、メチル又は（２−４Ｃ）アルキル（１又は２個のヒドロキシで所望により置換され或いは置換されていない）であり、そしてＲＴは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２６】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基であり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立に水素又はフッ素であり；Ｒ４は、ＨＥＴ３−Ｖであり、Ｒ１ｂは、Ｚｄであり、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、Ｒ２１は、メチル又は（２−４Ｃ）アルキル（１又は２個のヒドロキシで所望により置換され或いは置換されていない）であり、そしてＲＴは、水素、クロロ、フルオロメチル及びジフルオロメチルから選択される、式（Ｉａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２７】
上記の定義の全てにおいて、好ましい化合物は式（Ｉａ）に示したとおりである。
本発明の特別な化合物は、実施例中に記載するそれぞれの個別の化合物を含み、これらのそれぞれは、本発明の独立の側面を提供する。更に特別な化合物は、実施例１である。
【０１２８】
方法の部
本発明の更なる側面において、本発明の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法が提供される。以下の方法のあるもの中で、ある種の置換基は、その所望しない反応を防止するために保護を必要とすることができることは認識されるものである。当業者は、このような保護を必要とする場合、及び如何にこのような保護基を入れ、そしてその後除去することができるかを認識するものである。
【０１２９】
保護基の例に対して、主題に関する多くの一般的な教本の一つ、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（発行者：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、当該保護基の除去のために適当として、文献に記載されているような、或いは当業者にとって既知であるいずれもの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、分子の他の部分の基の最小の妨害を伴って保護基の除去を行うように選択される。
【０１３０】
従って、反応物が、例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述される反応のいくつかにおいて、この基を保護することが好ましい。
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護の条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基或いはアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒による水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１３１】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護の条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒による水素化によって除去することができる。
【０１３２】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基であり、或いは酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基であり、或いは例えば炭素上のパラジウムのような触媒による水素化によって除去することができるベンジル基である。樹脂も更に保護基として使用することができる。
【０１３３】
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能な既知のいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的な実施例によって例示される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅを参照されたい）。このような出発物質の調製は、付属する非制約的実施例内に記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術である例示されたものと類似の手順によって得ることが可能である。必要な出発物質又は関連する化合物（これは、必要な出発物質を形成するために適合することができる）の調製に関する情報は、更にある程度の特許出願公開；例えばＷＯ９４／１３６４９；ＷＯ９８／５４１６１；ＷＯ９９／６４４１６；ＷＯ９９／６４４１７；ＷＯ００／２１９６０；ＷＯ０１／４０２２２中に見出すことができ、これらの関連する方法の部の内容は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１３４】
特に本出願人等は、オキサゾリジノン化合物を調製するための都合のよい方法について詳細な指針を与えている本出願人のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／６４４１７及びＷＯ００／２１９６０を引用する。
【０１３５】
当業者は、必要な出発物質、及び生成物を得るために、上記の参考文献内に含まれ、そして言及されている情報、及びその中の付属する実施例並びに本明細書中の実施例を使用し、そして適合させることが可能であるものである。例えば、当業者は、ピリミジル−フェニル基が存在する（即ちＣ基がＤ基である場合）式（Ｉ）の化合物のための本明細書中の教示を、本明細書中で先に定義したようなピリジル−フェニル基が存在する（即ちＣ基がＥ基である場合）化合物を調製するために適用することが可能であるものであり、そして逆も同じである。
【０１３６】
従って、本発明は、更に本発明の化合物及び医薬的に受容可能な塩並びにｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを、以下の方法（ａ）ないし（ｊ）；及びその後、必要な場合：
ｉ）いずれもの保護基を除去し；
ｉｉ）プロドラッグ（例えばｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル）を形成し；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
によって調製することができることを提供し；
ここにおいて当該方法（ａ）ないし（ｊ）とは、以下のとおりである（ここにおいて可変基は、他に記述しない限り上記で定義したとおりである）：
ａ）標準的な化学反応を使用することによって、本発明のもう一つの化合物の置換基を変更するか、又はそれに置換基を導入することによる；（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ），Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ  ＆  Ｒｅｅｓ又はＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅを参照されたい）；例えば：
アシルアミノ基は、チオアシルアミノ基に転換することができる；
アシルアミノ基又はチオアシルアミノ基は、もう一つのアシルアミノ又はチオアシルアミノ；ヘテロシクリル、例えばテトラゾリル又はチアゾリル、或いはヘテロシクリルアミノ基（アミノの窒素において所望により置換又は保護された、或いは置換又は保護されていない）に転換することができる；
アシルオキシ基は、ヒドロキシ基又はヒドロキシ基から得ることができる基（直接又はヒドロキシ基の媒介物を経由するかのいずれかで）に転換することができる；
アルキル臭化物又はアルキルヨウ化物のようなアルキルハロゲン化物は、アルキルフッ化物又はニトリルに転換することができる；
メタンスルホン酸アルキルのようなスルホン酸アルキルは、アルキルフッ化物又はニトリルに転換することができる；
メチルチオのようなアルキルチオ基は、メタンスルフィニル又はメタンスルホニル基に転換することができる；
フェニルチオのようなアリールチオ基は、ベンゼンスルフィニル又はベンゼンスルホニル基に転換することができる；
アミジノ又はグアニジノ基は、ある範囲の２−置換された１，３−ジアゾール及び１，３−ジアジンに転換することができる；
アミノ基は、例えばアシルアミノ又はチオアシルアミノ、例えばアセトアミド（所望により置換された又は置換されていない）、アルキル−又はジアルキル−アミノに、そしてそれから更なる範囲のＮ−アルキル−アミン誘導体、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−連結された複素環、例えば所望により４−置換された又は置換されていない１，２，３−トリアゾール−１−イル基に転換することができる；
アリール−又はヘテロアリール塩化物又は臭化物或いはヨウ化物のような、アリール−又はヘテロアリール−ハロゲン化物基は、遷移金属仲介のカップリング、特にＰｄ（０）仲介のカップリングによって、ある範囲のアリール−、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、或いはアルキル−若しくはジアルキル−アミノで置換されたアリール又はヘテロアリール基に転換することができる；
トリフルオロメタンスルホン酸アリール又はヘテロアリールのような、アリール−又はヘテロアリール−スルホン酸基は、遷移金属仲介のカップリング、特にＰｄ（０）仲介のカップリングによって、ある範囲のアリール−、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、或いはアルキル−若しくはジアルキル−アミノで置換されたアリール又はヘテロアリール基に転換することができる；
アリール又はヘテロアリール塩化物又は臭化物或いはヨウ化物のような、アリール−又はヘテロアリールハロゲン化物基は、遷移金属仲介のカップリング、特にＰｄ（０）仲介のカップリングによって、ある範囲のトリアルキル錫、ボロン酸ジアルキル、トリアルコキシシリル、本発明の化合物の合成のための中間体として有用な置換されたアリール又はヘテロアリールに転換することができる；
アジド基は、例えば１，２，３−トリアゾリル又はアミンに、そしてそれから当技術において公知の方法によって、ある範囲のアシルアミノ、例えばアセトアミドのような通常のアミン誘導体のいずれかに転換することができる；
カルボン酸基は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシカルボニル、窒素において所望により置換された又は置換されていないアミノカルボニル、ホルミル、又はアシル基に転換することができる；
シアノ基は、テトラゾール、またはイミデート、アミジン、アミドラゾン、Ｎ−ヒドロキシアミドラゾン、アミド、チオアミド、エステル、或いは酸に、そしてそれから当技術において公知である方法によって、このようなニトリル誘導体から誘導されるある範囲の複素環のいずれかに転換することができる；
ヒドロキシ基は、例えばアルコキシ、シアノ、アジド、アルキルチオ、ケト及びオキシイミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキル−又はアリール−スルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホン酸基、メタンスルホン酸基、又はトシルスルホン酸基、シリルオキシ；アシルアミノ又はチオアシルアミノ、例えばアセトアミド（アミドの窒素原子において所望により置換又は保護された或いは置換又は保護されていない）；アシルオキシ、例えばアセトキシ；ホスホノ−オキシ、ヘテロシクリルアミノ（アミノの窒素原子において所望により置換又は保護された或いは置換又は保護されていない）、例えばイソオキサゾール−３−イルアミノ又は１，２，５−チアジアゾール−３−イルアミノ；窒素を経由して連結されたヘテロシクリル（連結している環の窒素原子に隣接した炭素原子以外の炭素において所望により置換され又は置換されていない）、例えば所望により４−置換された又は置換されていない１，２，３−トリアゾール−１−イル；或いはアミジノ、例えば１−（Ｎ−シアノイミノ）エチルアミノ基に転換することができ；このようなヒドロキシ基の転換は、直接（例えばアシル化又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）或いは一つ又はそれより多い誘導体の媒介物（例えばメシラート又はアジド）を経由して行われる；
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基又はヒドロキシ基から得ることができる基（直接又はヒドロキシ基の媒介物を経由するかのいずれか）に転換することができる；
ケト基は、ヒドロキシ、チオカルボニル、オキシイミノ、又はジフルオロ基に転換することができる；
ニトロ基は、アミノ基に、そしてそれから当技術において公知である方法によって、アシルアミノ例えばアセトアミド基のような、ある範囲の普通のアミン誘導体に転換することができる；
２−、４−、若しくは６−ピリジル又は２−、４−、若しくは６−ピリミジル塩化物のようなハロゲン化物或いはメシラート置換基のようなスルホン酸基は、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＮ−連結された複素環置換基に転換することができる；
更に、所望により置換された又は置換されていないヘテロ芳香族環Ｄ又はＥは、もう一つのヘテロ芳香族環Ｄ又はＥに、新しい置換基（Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、又はＲ６ａ）の導入、或いは存在する置換基（Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、又はＲ６ａ）の再官能化によって転換することができる
ヘテロシクリルアミノ基（アミノの窒素原子において所望により置換又は保護された或いは置換又は保護されていない）は、もう一つのヘテロシクリルアミノ基（アミノの窒素原子において所望により置換又は保護された或いは置換又は保護されていない）に、再官能化、例えばアミノの窒素原子の保護又は脱保護、新しい環の置換基の導入、或いは存在する環の置換基の再官能化によって転換することができる；
窒素を経由して連結されたヘテロシクリル基（連結している環の窒素原子に隣接した炭素原子以外の炭素において所望により置換され又は置換されていない）は、もう一つの窒素を経由して連結されたヘテロシクリル基（連結している環の窒素原子に隣接した炭素原子以外の炭素において所望により置換され又は置換されていない）に、新しい環の置換基の導入、又は存在する環の置換基の再官能化によって、例えば４−置換された１，２，３−トリアゾール−１−イル基の４−置換基の変更によって転換することができる；
例えば、ヒドロキシ基の所望により置換されたトリアゾール基への転換のための方法から描かれた例は、以下のスキーム：
【０１３７】
【化１３】
2006515601.tif 000015
【０１３８】
によって例示される。
非常に温和な条件下で行われる位置選択的方法の範囲から描かれた例は、方法（ｈ）、（ｉ）、及び（ｊ）によって例示される；
ｂ）以下の式（ＩＩａ）の化合物の分子［式中、Ｘは、パラジウムカップリングにおいて有用である脱離基（塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基）であり、そしてこの場合、Ａは、Ｎ又はＣ−Ｒ３ａのいずれかである］の、以下の式（ＩＩｂ）の化合物の分子（式中、Ｘ’は、パラジウムカップリングにおいて有用な脱離基、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基である）との反応による、
ここにおいてＸ及びＸ’は、アリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、アリール−Ｘ（又はヘテロアリール−Ｘ）及びアリール−Ｘ’（又はヘテロアリール−Ｘ’）結合を置換するように選択される。このような方法は、いまや公知であり、例えば、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌ，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８６，２５，５０９−５２４；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ａ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７−２４８３、Ｄ．Ｂａｒａｎａｎｏ，Ｇ．Ｍａｎｎ，ａｎｄ  Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，１，２８７−３０５、Ｓ．Ｐ．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４  １９９８，２６３−３０３、及びＰ．Ｒ．Ｐａｒｒｙ，Ｃ．Ｗａｎｇ，Ａ．Ｓ．Ｂａｔｓａｎｏｖ，Ｍ．Ｒ．Ｂｒｙｃｅ，ａｎｄ  Ｂ．Ｔａｒｂｉｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７５４１−７５４３を参照されたい；
【０１３９】
【化１４】
2006515601.tif 000016
【０１４０】
脱離基Ｘ及びＸ’は、異なって選択され、そして所望する式（Ｉ）の交差カップリング生成物に導く；
例えば：
【０１４１】
【化１５】
2006515601.tif 000017
【０１４２】
方法ｂ）のための試薬として、又は方法ｂ）のための試薬の調製のための中間体として必要なピリジン、ピリミジン、及びアリールオキサゾリジノンは、標準的な有機化学の方法、例えば方法の部の（ｃ）ないし（ｊ）に記載したものに類似した方法によって調製することができる。Ｘ及びＸ’基の導入及び内部転換のための方法は、当技術において公知である。
【０１４３】
ｃ）以下のカルバミン酸ヘテロビアリール誘導体（ＩＩＩ）の、オキサゾリジノン環を形成するための適当に置換されたオキシランとの反応による；
【０１４４】
【化１６】
2006515601.tif 000018
【０１４５】
カルバミン酸がイソシアン酸基又はアミンで置換えられた、及び／又はオキシランが、Ｘが置換可能な基である同等な試薬Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−所望により保護された又は保護されていない）ＣＨ２Ｒ１ｂで置換えられたこの方法の変法も、更に当技術において公知である。
例えば以下である；
【０１４６】
【化１７】
2006515601.tif 000019
【０１４７】
（ｄ）Ｘが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基のような置換可能な置換基である以下の式（ＶＩ）：
【０１４８】
【化１８】
2006515601.tif 000020
【０１４９】
の化合物の、以下の式（ＶＩＩ）：
Ｔ−Ｘ’
（ＶＩＩ）
の化合物との反応による、
ここにおいてＴ−Ｘ’は、本明細書中で先に定義したとおりのＨＥＴ３であり、そしてＸ’は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基のような置換可能なＣ−連結された置換基であり；ここにおいて置換基Ｘ及びＸ’は、パラジウム（０）のような遷移金属によって触媒されるカップリング反応のための相補的基質として適していると当技術において知られる置換基の相補的対であるように選択される；
（ｄ（ｉ））Ｘが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基のような置換可能な置換基である以下の式（ＶＩＩＩ）：
【０１５０】
【化１９】
2006515601.tif 000021
【０１５１】
の化合物の、以下の式（ＩＸ）：
【０１５２】
【化２０】
2006515601.tif 000022
【０１５３】
の化合物（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｓ．，２００１，４２（２２），３６８１−３６８４）とのパラジウム（０）のような遷移金属によって触媒される反応による；
（ｄ（ｉｉ））Ｘが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基のような置換可能な置換基である以下の式（Ｘ）：
【０１５４】
【化２１】
2006515601.tif 000023
【０１５５】
の化合物の、以下の式（ＸＩ）：
Ｔ−Ｈ
（ＸＩ）
の化合物との反応による、ここにおいてＴ−Ｈは、アミンＲ７Ｒ８ＮＨ、アルコールＲ１０ＯＨ、又は利用可能な環の−ＮＨ基を持つアゾールであって、以下の式の化合物（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、又は（ＸＩＩｃ）：
【０１５６】
【化２２】
2006515601.tif 000024
【０１５７】
を与え、ここにおいて、この場合、Ａは窒素又はＣ−Ｒ３ａであり、そしてＡ’は、一つ又はそれより多いＲ１ａ基で所望により置換された或いは置換されていない窒素又は炭素である；
（ｅ）以下の式（ＸＩＩＩ）：
【０１５８】
【化２３】
2006515601.tif 000025
【０１５９】
の化合物の、以下の式（ＸＩＶ）：
【０１６０】
【化２４】
2006515601.tif 000026
【０１６１】
の化合物との反応による、ここにおいて式中のＸ１及びＸ２は、独立に、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２がカルボン酸誘導体置換基である置換基を構成するように、Ｏ、Ｎ、及びＳからの組合せで引用される所望により置換された又は置換されていない異種原子であり、そしてＸ３及びＸ４は、独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳからの組合せで引用される所望により置換された又は置換されていない異種原子であり、そしてここにおいて、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４の一つは、所望により置換された又は置換されていないヒドラジド、チオヒドラジド、又はアミドラゾン、ヒドロキシイミデート、或いはヒドロキシアミジンを構成し、そしてＣ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４の他方の一つは、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４が、当技術において公知の方法によって、いっしょに縮合されて、Ｏ、Ｎ、及びＳからの組合せで引用される３個の異種原子を含有する、１，２，４−異種原子の５−員の複素環、例えばチアジアゾールを形成することができるような、所望により置換された又は置換されていないアシル化、チオアシル化、又はイミドイル化剤を構成する；
（ｅ（ｉ））Ｘ２が、エトキシ又はジフェニルホスホニルオキシのような置換可能な基である以下の式（ＸＶ）：
【０１６２】
【化２５】
2006515601.tif 000027
【０１６３】
の化合物の、以下の式のテトラゾール（ＸＶＩ）：
【０１６４】
【化２６】
2006515601.tif 000028
【０１６５】
を与えるアジ化ナトリウムのようなアジドアニオンの供給源との反応による；
別の方法として、以下の式（ＸＶＩＩ）：
【０１６６】
【化２７】
2006515601.tif 000029
【０１６７】
のニトリルを、アジ化アンモニウム又はトリアルキルスタンニルアジドのようなアジドと直接反応させて、テトラゾール（ＸＶＩ、Ｒ１ａ＝Ｈ）を得ることができ、これは、その後Ｒ１ａ基≠Ｈでアルキル化して、以下の式のテトラゾール（ＸＶＩＩＩａ）及び（ＸＶＩＩＩｂ）：
【０１６８】
【化２８】
2006515601.tif 000030
【０１６９】
を得る；
（ｆ）以下の式（ＸＩＸ）：
【０１７０】
【化２９】
2006515601.tif 000031
【０１７１】
の化合物の、以下の式（ＸＸ）：
【０１７２】
【化３０】
2006515601.tif 000032
【０１７３】
との反応による、
ここにおいてＣ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８の一つは、所望により置換された又は置換されていないアルファ−（脱離基で置換された）ケトンを構成し、ここにおいて脱離基は、例えばハロ基又は（アルキル又はアリール）−スルホニルオキシ基であり、そしてＣ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８の他方の一つは、Ｃ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８が、当技術において公知の方法によって、いっしょに縮合して、Ｏ、Ｎ、及びＳからの組合せで引用される２個の異種原子を含有する、１，３−異種原子の５−員の複素環、例えばチアゾールを形成することができるような基であるように、所望により置換された又は置換されていないアミド、チオアミド、又はチオアミジンを構成する；
（ｇ）所望により置換された又は置換されていない１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、アセチレン、或いはアリールスルホニルに様な除去可能な置換基を保有する、所望により置換された又は置換されていないシクロヘキサ−１，４−ジエン或いはアリールスルホニルのような除去可能な置換基を保有する、所望により置換された又は置換されていないエチレンのようなアセチレン同等物への、アジド（ここにおいて例えば（ＩＩ）のＹがアジドである）の環付加によって製造することができる；
（ｈ）４置換された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、アミノメチルオキサゾリジノンを１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾン
と反応させることによって製造することができる（Ｓａｋａｉ，Ｋｕｎｉｈａｚｕ；Ｈｉｄａ，Ｎｏｂｕｋｏ；Ｋｏｎｄｏ，Ｋｉｙｏｓｉ；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５９，１９８６，１７９−１８３；Ｓａｋａｉ，Ｋｕｎｉｋａｚｕ；Ｔｓｕｎｅｍｏｔｏ，Ｄａｉｅｉ；Ｋｏｂｏｒｉ，Ｔａｋｅｏ；Ｋｏｎｄｏ，Ｋｉｙｏｓｈｉ；Ｈｉｄｏ，Ｎｏｂｕｋｏ；ＥＰ  １０３８４０  Ａ２  １９８４０３２８）；
【０１７４】
【化３１】
2006515601.tif 000033
【０１７５】
（ｉ）４−置換された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、更にアジドメチルオキサゾリジノンを、末端のアルキンとＣｕ（Ｉ）を使用して、例えばアルコール水溶液中で周囲温度で反応させて、４−置換された１，２，３−トリアゾールを得ること  によって製造することができる（Ｖ．Ｖ．Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｌ．Ｇ．Ｇｒｅｅｎ，Ｖ．Ｖ．Ｆｏｋｉｎ，ａｎｄ  Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００２，４１，２５９６−２５９９）；
【０１７６】
【化３２】
2006515601.tif 000034
【０１７７】
（ｊ）４−ハロゲン化された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、更にアジドメチルオキサゾリジノンを、塩化ハロビニルスルホニルと、０℃ないし１００℃間の温度で未希釈或いはクロロベンゼン、クロロホルム又はジオキサンのような不活性希釈剤中のいずれかで反応させることによって製造することができる。
【０１７８】
【化３３】
2006515601.tif 000035
【０１７９】
関連しないトリアゾールを得るための、関連しないアジドとの（ｊ）に示したものと同様な環付加反応は、上記に示した塩化ビニルスルホニル試薬中のハロゲンが臭素である場合に対する事例が文献（Ｃ．Ｓ．Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｄｔ，Ｊｒ．ａｎｄ  Ｐ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６５３２−６５４０；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ｂｒｏｍｏ−１−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｂｙ  Ｃ．Ｓ．Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｄｔ，Ｊｒ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，１９５４，１９２６−１９２９）中で開示されている。然しながら、塩化ビニルスルホニルの反応を、所望する生成物で停止することに失敗し、そして代わりに所望しない副産物を得た。更に、中間体の環付加物からのＨ−ハロゲンの元素の除去による所望しないトリアゾール、又は中間体の環付加物からのＨＣｌ及びＳＯ２の元素の除去による所望するトリアゾールのいずれかの形成を決定する因子は、文献中に記載されていない。
【０１８０】
本出願人等は、ハロゲンが塩素であり、即ち試薬が以下の式：
【０１８１】
【化３４】
2006515601.tif 000036
【０１８２】
の化合物塩化１−クロロ−１−エタンスルホニルである場合、環付加反応が高度に位置選択的であり、そして所望する生成物の良好な収率を与えることを、いまや驚くべきことに見出した。更に試薬塩化１−クロロ−１−エタンスルホニルは新規である。従って、本発明の更なる側面は、化合物塩化１−クロロ−１−エタンスルホニルを含んでなる。本発明のもう一つの側面は、４−クロロ−１，２，３−トリアゾールを形成するためのアジドとの環付加反応における塩化１−クロロ−１−エタンスルホニルの使用を含んでなる。本発明の更なる側面は、Ｒ１ｂが４−クロロ−１，２，３−トリアゾールであるか、又はＲ４が４−クロロ−ＨＥＴ３−ＡＢである式（Ｉ）の化合物を形成するための方法における塩化１−クロロ−１−エタンスルホニルのアジド誘導体との使用を含んでなる。
【０１８３】
Ｒ１ｂが４−クロロ−１，２，３−トリアゾールであるか、及び又はＲ４が４−クロロ−ＨＥＴ３−ＡＢである式（Ｉ）の化合物を形成するための方法における、塩化１−クロロ−１−エタンスルホニルとアジド誘導体との環付加反応は、０℃ないし１００℃、好ましくは室温で、不活性溶媒、好ましくはクロロベンゼン、クロロホルム、又はジオキサン中で、或いは更に好ましくは溶媒無しでのいずれかで行われる。
【０１８４】
いずれもの保護基の除去、医薬的に受容可能な塩の形成及び／又はｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの形成は、標準的な技術を使用する当業者の技術の範囲である。更に、これらの工程の詳細、例えばｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルのプロドラッグの調製は、例えば上記の部でこのようなエステルについて提供されている。
【０１８５】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要な場合、これは、上記の手順の一つを光学的に活性な出発物質を使用して行うことによって（例えば、適した反応工程の不斉の導入によって形成される）、或いは化合物又は中間体のラセミの形態の標準的手順を使用する分割によって、或いはジアステレオ異性体（形成される場合）のクロマトグラフィーによる分離によって得ることができる。酵素的技術も、更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用である。
【０１８６】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、これは、上記の手順の一つを純粋な位置異性体を出発物質として使用して行うことによって、或いは位置異性体又は中間体の混合物の標準的な手順を使用する分割によって得ることができる。
【０１８７】
本発明の更なる特徴によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１８８】
本発明の更なる特徴によれば、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、前記の動物に有効な量の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、抗細菌性効果の発現のための方法が提供される。
【０１８９】
本発明は、更に製剤として使用するための本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル；及びヒトのような温血動物における抗細菌性効果を発現において使用するための製剤の製造における、本発明の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用を提供する。
【０１９０】
本発明の化合物、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩を含む医薬的に受容可能なこれらの塩（医薬的組成物に関するこの部における本明細書中で以下、“本発明の化合物”）を、ヒトを含む動物の治療的（予防を含む）処置のために、特に感染の治療において使用するために、これは、通常医薬組成物として標準的医薬の慣例に従って処方される。
【０１９１】
従って、本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物、ｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩を含む医薬的に受容可能なこれらの塩、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１９２】
本発明の組成物は、経口投与使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳剤、分散可能な粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液或いは懸濁液として）、点眼剤としての投与、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末）、或いは非経口投与（例えば静脈内、皮下、舌下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０１９３】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に他の臨床的に有用な抗細菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド、キノロン又はアミノグルコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌性トリアゾール又はアムホテリシン）から選択される一つ又はそれより多い既知の薬物を含有し（即ち同時処方によって）又はそれと同時投与（同時に、連続して又は別個に）することもできる。これらは、カルバペネム、例えばメロペネム又はイミペネムを、治療の有効性を広げるために含むことができる。本発明の化合物は、更にグラム陰性細菌及び抗細菌剤に耐性な細菌に対する活性を改良するために、殺菌性／透過性増加性タンパク質（ＢＰＩ）産物又は排出ポンプ阻害剤と共に同時処方又は同時投与することもできる。本発明の化合物は、更にビタミン、例えばビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸のようなビタミンＢと共に同時処方又は同時投与することもできる。本発明の化合物は、更にシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤と共に処方又は同時投与することもできる。
【０１９４】
本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性である抗細菌剤と共に同時処方される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性である抗細菌剤と共に同時処方される。
【０１９５】
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性である抗細菌剤と共に同時投与される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性である抗細菌剤と共に同時投与される。
【０１９６】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な手順によって慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。静脈内的に投与される医薬組成物は、適した殺細菌剤、抗酸化剤又は還元剤、或いは金属イオン封鎖剤を、好都合には（例えば安定性を向上するために）含有することができる。
【０１９７】
錠剤の製剤のための適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性の希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されないか或いはその崩壊及びその後の胃腸管内の活性成分の吸収を変更するため、又はその安定性及び／又は外観を改良するためのいずれかのために、いずれの場合も当技術において公知の慣用的な被覆剤及び手順を使用して被覆することができる。
【０１９８】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性な固体の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が水又は落花生油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルであることができる。
【０１９９】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を、微小に粉末化された形態で、一つ又はそれより多いカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散又は湿潤剤といっしょに含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有することもできる。
【０２００】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記述したもののような甘味剤及び芳香剤を、口に合った経口製剤を得るために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保護することができる。
【０２０１】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散可能な粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤といっしょに含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに先に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【０２０２】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることもできる。油相はオリーブ油又は落花生油のような植物油、或いは例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれもの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳剤は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【０２０３】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と共に処方することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含むこともできる。
【０２０４】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、一つ又はそれより多い先に記述した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の手順によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。溶解度向上剤、例えばシクロデキストリンを使用することができる。
【０２０５】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体又は液滴のいずれかで含有するエアゾールとして投与されるように手配された、慣用的な加圧されたエアゾールの形態であることができる。揮発性のフッ素化された炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾール装置は、計量された量の活性成分が投与されるように都合よく手配される。
【０２０６】
処方の更なる情報に関しては、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻中の２５．２章を参照されたい。
【０２０７】
一つ又はそれより多い賦形剤と組合されて単一剤形を製造するための活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトに対する経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば５０ｍｇないし５ｇの活性剤を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合によい量の賦形剤と配合されて含有するものである。投与量単位の形態は、一般的に約２００ｍｇないし約２ｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与量管理についての更なる情報に関しては、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻中の２５．３章を参照されたい。
【０２０８】
本発明の適した医薬組成物は、単位剤形、例えば１ｍｇないし１ｇ間の本発明の化合物、好ましくは１００ｍｇないし１ｇ間の化合物を含有する錠剤又はカプセルの経口投与のために適したものである。特に好ましいものは、５０ｍｇないし８００ｍｇ間、特別に１００ｍｇないし５００ｍｇの範囲の本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセルである。
【０２０９】
もう一つの側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉内注射のために適したもの、例えば０．１重量／容量％ないし５０重量／容量％間（１ｍｇ／ｍｌないし５００ｍｇ／ｍｌ間）の本発明の化合物を含有する注射である。
【０２１０】
それぞれの患者は、例えば毎日０．５ｍｇｋｇ−１ないし２０ｍｇｋｇ−１の投与量の本発明の化合物を、静脈内、皮下又は筋肉内投与され、組成物は一日当り１ないし４回投与することができる。もう一つの態様において、５ｍｇｋｇ−１ないし２０ｍｇｋｇ−１の日量の本発明の化合物が投与される。静脈内、皮下及び筋肉内投与は、ボーラス注射によって与えることができる。別の方法として、静脈内投与は、一定時間にわたる連続注入によって与えることができる。別の方法として、それぞれの患者は、一日の非経口投与量と概略同等でありことができる一日の経口投与量を投与されることができ、組成物は、一日当り１ないし４回投与される。
【０２１１】
上記において、本明細書中に記載された本発明の他の、医薬組成物、工程、方法、使用及び製剤製造の特徴、別の方法、並びに化合物の好ましい態様も更に適用される。
【０２１２】
抗細菌性活性：
本発明の医薬的に受容可能な化合物は、標準的なグラム陽性有機体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける活性の良好なスペクトルを有する有用な抗細菌剤であり、これは病原性細菌に対する活性に対するスクリーニングに使用される。注意すべきことは、本発明の医薬的に受容可能な化合物は、腸球菌、肺炎球菌及びＳ．ａｕｒｅｕｓのメチシリン耐性株、並びにｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ及びｍｏｒａｘｅｌｌａ属といっしょのコアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対する活性を示す。特定の化合物の抗細菌性スペクトル及び効力は、標準的試験系で決定することができる。
【０２１３】
本発明の化合物の（抗細菌性）特性は、更にｉｎ−ｖｉｖｏの慣用的な試験、例えば標準的な技術を使用して、温血動物への化合物の経口及び／又は静脈内投与において証明及び評価することもできる。
【０２１４】
以下の結果を、標準的なｉｎ−ｖｉｔｒｏの試験系において得た。活性は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種サイズによる寒天希釈技術によって決定された最小阻害濃度（ＭＩＣ）の用語で記載されている。典型的には、化合物は、０．０１ないし２５６μｇ／ｍｌの範囲で活性である。
【０２１５】
ブドウ球菌を、寒天上で、１０４ＣＦＵ／スポットの接種及び３７℃のインキュベーション温度を使用して２４時間試験した−メチシリン耐性の発現に対する標準的試験条件。
連鎖球菌及び腸球菌を、５％のウマ脱繊維血液で補充された寒天上で、１０４ＣＦＵ／スポットの接種及び５％の二酸化炭素の雰囲気中の３７℃のインキュベーション温度で４８時間試験した−血液は、試験有機体のあるものの成長のために必要である。選好性のグラム陰性有機体を、ヘミン及びＮＡＤで補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブイヨン中で、好気的に２４時間３７℃で成長させ、そして５×１０４ＣＦＵ／スポットの接種で試験した。
【０２１６】
例えば、以下の結果を実施例１の化合物に対して得た：
【０２１７】
【表１】
2006515601.tif 000037
【０２１８】
ある種の中間体及び／又は本明細書中で以下に記載される参考の実施例は、本発明の範囲内であり、そして有用な活性を有することができ、そして本発明の更なる特徴を提供する。
【実施例】
【０２１９】
本発明は、ここに以下の実施例によって例示されるが、しかし制約されるものではなく、これらの中で、他に記述されない限り：−
（ｉ）蒸発は、回転蒸発によって真空中で行われ、そして仕上げ手順は、残留固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）操作は、周囲温度、即ち典型的には１８−２６℃の範囲で、そして他に記述しない限り、或いは当業者が不活性雰囲気下で行うものでない限り、空気の排除を伴わずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は、化合物を精製するために使用し、そして他に記述しない限り、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った；
（ｉｖ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、一般的にＮＭＲ及び質量スペクトル技術によって確認した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に記述しない限り、一般的にＤＭＳＯ−ｄ６中で、３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計、又は２５０ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ２５０分光計を使用して決定し；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからのパーツパーミリオンの間隔（δ目盛り）で報告され、そしてピークの多重度は、ｓ、単一線；ｄ、二重線；ＡＢ又はｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｄｍ、多重線の二重線；ｔ、三重線、ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線のように示され；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、一般的にエレクトロスプレーによって作動するＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓによって供給）を使用して得て、そして適宜に正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集した］；光学回転は、メタノール中の０．１Ｍ溶液に対して５８９ｎｍで２０℃で、Ｐａｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ  ３４１を使用して決定した；
（ｖｉ）それぞれの中間体は、以後の段階のために必要な標準まで精製し、そして設定した構造が正しいことを確認するために十分な詳細を特徴付けした；純度は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲによって評価し、そして識別は、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析又はＮＭＲ分光法によって適宜に決定した；ＮＯＥは、核オーバーハウザー効果である；
（ｖｉｉ）ここにおいて、以下の略語を使用することができる：−
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーである；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリドンである；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ３は、ジュウテリウム化クロロホルムである；ＭＳは、質量分光法である；ＥＳＰは、エレクロロスプレーである；ＥＩは、電子衝撃である；ＣＩは、化学イオン化である；ＡＰＣＩは、常圧化学イオン化である；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；ＭｅＯＨは、メタノールである；ホスホリルは、（ＯＨ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−である；ホスフィリルは、（ＯＨ）２−Ｐ−Ｏ−である；漂白剤は、“Ｃｌｏｒｅｘ”６．１５％の次亜塩素酸ナトリウムである；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として記載される。
【０２２０】
実施例１：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド−３−イル）フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２２１】
【化３５】
2006515601.tif 000038
【０２２２】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３７０ｍｇ、０．９５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０５ｍｇ、２．４ミリモル）、及び酢酸カリウム（３２６ｍｇ、３．３ミリモル）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の混合物を脱ガスし、窒素で置換し、そしてジクロロ［１，１’］ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（６９ｍｇ、１０モル％）で処理した。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発した。不揮発性の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶出］で精製して、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び対応するボロン酸の混合物（２１０ｍｇ、約０．５４ミリモル、５７％）を得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０２２３】
上記で調製したボロン酸エステル及びボロン酸の混合物、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１６０ｍｇ、０．６７ミリモル）、及び炭酸カリウム（４４８ｍｇ、３．２４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水（１０ｍＬ、７：１）中の混合物を脱ガスし、窒素で置換し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ、０．０５４ミリモル）で処理した。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発した。不揮発性の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（３：２）で溶出］で精製して、生成物を無色の非晶質の固体（１４０ｍｇ、６１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ９Ｏ２に対して４２２．４７（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；４．３１（ｄｄ，１Ｈ）；４．４７（ｓ，３Ｈ）；４．８６（ｍ，２Ｈ）；５．１８（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１２−８．２７（ｍ，３Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２２４】
実施例１のための中間体は、以下のように調製した：
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル
【０２２５】
【化３６】
2006515601.tif 000039
【０２２６】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４０ｇ、０．１８９モル、ＵｐｊｏｈｎのＷＯ９４−１３６４９参照）を、乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）中に撹拌によって窒素下で懸濁した。トリエチルアミン（２１ｇ、０．２０８モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ、４．９ミリモル）を加え、続いて無水酢酸（２０．３ｇ、０．１９９モル）を３０分かけて滴下により加え、そして撹拌を周囲温度で１８時間継続した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、２％のリン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物（４９．６ｇ）を、油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ４に対して２５４（ＭＨ＋）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｄｄ，１Ｈ）；４．１６（ｔ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｔｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０２２７】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル
【０２２８】
【化３７】
2006515601.tif 000040
【０２２９】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル（１５．２ｇ、６０ミリモル）を、クロロホルム（１００ｍＬ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物中に窒素下で溶解し、そしてトリフルオロ酢酸銀（１６．９６ｇ、７７ミリモル）を加えた。ヨウ素（１８．０７ｇ、７１ミリモル）を、分割して３０分かけて激しく撹拌された溶液に加え、そして撹拌を周囲温度で１８時間継続した。反応が完全ではなかったので、トリフルオロ酢酸銀の更なる部分（２．６４ｇ、１２ミリモル）を加え、そして撹拌を１８時間継続した。濾過後、混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（３％、２００ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、そして有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして蒸発した。粗製生成物をイソヘキサン（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして十分なジエチルエーテルを加えて、褐色の不純物を撹拌して１時間の間に溶解した。濾過により、所望の生成物（２４．３ｇ）を、クリーム色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＩＮＯ４に対して３８０（ＭＨ＋）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，１Ｈ）；４．２４（ｄｄ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；  ４．９４（ｍ，１Ｈ）；  ７．１９（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．８４（ｔ，１Ｈ）。
【０２３０】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２３１】
【化３８】
2006515601.tif 000041
【０２３２】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル（３０ｇ、７９ミリモル）を、メタノール（８００ｍＬ）及びジクロロメタン（２４０ｍＬ）の混合物中の炭酸カリウム（１６．４ｇ、０．１１９ミリモル）で周囲温度で２５分間処理し、次いで酢酸（１０ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）の添加により直ちに中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そしてジクロロメタン（１．２Ｌ）中に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして乾燥（硫酸マグネシウム）した。濾過及び蒸発により、所望の生成物（２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ９ＦＩＮＯ３に対して３３８（ＭＨ＋）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ）；４．０７（ｔ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．２０（ｔ，１Ｈ）；  ７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，１Ｈ）。
【０２３３】
（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２３４】
【化３９】
2006515601.tif 000042
【０２３５】
塩化メタンスルホニル（１７．９ｍＬ）を、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５５．８ｇ）及びトリエチルアミン（４６．１ｍＬ）の、乾燥ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の乾燥窒素雰囲気下で、そして氷浴によって室温より低く維持された撹拌された溶液に滴下により加えた。撹拌された反応混合物を３時間の間に室温まで温まらせ、そして次いで水及び食塩水で連続して洗浄し、そして次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去して、中間体のメシラートを黄色の固体（６８ｇ）として得て、これを、更なる精製無しに使用した。
【０２３６】
中間体のメシラート（６８ｇ）及びアジ化ナトリウム（３２．３ｇ）の混合物のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の撹拌された溶液を、７５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。混合した抽出物を水及び食塩水で連続して洗浄し、そして次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出］で精製して、生成物のアジドを、オフホワイト色の固体（４９ｇ）として得た。生成物は、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕することによって更に精製することができた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５７−３．６４（ｄｄ，１Ｈ）；３．７０−３．７７（ｄｄ，１Ｈ）；３．８１−３．８７（ｄｄ，１Ｈ）；４．０６（ｔ，１Ｈ）；４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８−７．７４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２３７】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２３８】
【化４０】
2006515601.tif 000043
【０２３９】
（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０ｇ）及びビシクロ［２．２．１］ヘプタジエン（３０ｍＬ）の混合物のジオキサン（３００ｍＬ）中の撹拌された溶液を、還流下で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで減圧下で乾燥状態まで蒸発して、褐色の固体を得た。褐色の固体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー［９８：２から９５：５へのメタノール：クロロホルムの勾配で溶出］で精製して、生成物のトリアゾールを、淡黄色の固体（２０ｇ）として得た。生成物は、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で摩砕することによって更に精製して、オフホワイト色の固体を得ることができた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６−３．９２（ｄｄ，１Ｈ）；４．２３（ｔ，１Ｈ）；４．８３（ｄ，２Ｈ）；５．１１−５．１９（ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７−７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．７９−７．８５（ｄｄ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
３−ブロモ−６−シアノ−ピリジン
【０２４１】
【化４１】
2006515601.tif 000044
【０２４２】
２，５−ジブロモピリジン（３９．４６５ｇ、０．１７モル）の無水のＮＭＰ（１００ｍＬ）中の撹拌された溶液を、ＣｕＣＮ（１４．４２ｇ、０．１７モル）で２０時間１１０℃で窒素下で処理した。反応混合物を４０℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；２００ｍＬ）で、そして次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、そして次いでセライトを通して濾過して、得られた沈殿物を除去した。保有した固体を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；６００ｍＬ）、そして次いで酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、そして水酸化アンモニウム水溶液（５Ｍ；８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。不揮発性の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ヘキサン中の酢酸エチルの１％から７％への勾配で溶出］で精製して、表題化合物（８．５３８ｇ、２８％）を、無色の非晶質の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（３００  ＭＨｚ）８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄｄ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）。
【０２４３】
５−ブロモ−２−テトラゾール−５−イルピリジン
【０２４４】
【化４２】
2006515601.tif 000045
【０２４５】
３−ブロモ−６−シアノ−ピリジン（２ｇ、１０．９ミリモル）、アジ化ナトリウム（０．８５ｇ、１３ミリモル）、及び塩化アンモニウム（０．５９ｇ、１１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の混合物を、１時間１２０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、そして生成物を濾過によって単離し、そして次いで酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を、オフホワイト色の非晶質の固体として得て、これを更なる精製無しで次の工程で使用した。
【０２４６】
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン及び５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
【０２４７】
【化４３】
2006515601.tif 000046
【０２４８】
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン及び５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンを、Ｄｏｎｇ  Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＷＯ０１／９４３４２）によって記載された手順によって調製した。
【０２４９】
６．５ｇの未精製の５−ブロモ−２−テトラゾール−５−イルピリジン［Ｄｏｎｇ  Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＷＯ０１／９４３４２）］（約２８ミリモル）及び水酸化ナトリウム（９ｇ、１２５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ中の混合物を、減圧下で乾燥状態まで蒸発した。不揮発性の残留物の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液を氷浴温度でヨードメタン（３．０ｍＬ、４８ミリモル）で滴下により処理した。撹拌された反応混合物を温まらせ、そして次いで室温で２時間維持した。反応混合物を氷水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで減圧下で蒸発して、残留物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー［ジクロロメタン：酢酸エチル（６０：１）で溶出］によって精製して：
１．  ５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１．３９７ｇ）、無色の固体、（ＴＬＣ：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、Ｒｆ：０．３）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（３００ＭＨｚ）δ：４．３８（ｓ，３Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，１Ｈ）；８．９６（ｄ，１Ｈ）、
２．  ５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１．０７ｇ）、無色の固体、（ＴＬＣ：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、Ｒｆ：０．１）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（３００ＭＨｚ）δ：４．４６（ｓ，３Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄｄ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）
を得た。
【０２５０】
構造の指定は、ｎｍｒ  ＨＭＢＣ（ヘテロ核多重結合補正）実験に基づき、これにおいてＣＨ３のプロトンのテトラゾール環のＣ５への長いレンジのカップリングが、Ｒｆが０．３の１−メチル−１Ｈ−異性体において観察されたが、Ｒｆが０．１の２−メチル−２Ｈ−異性体では観察されなかった）。従って５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンと呼ばれる化合物が、Ｒｆが０．３の異性体であり、そして従って５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンと呼ばれる化合物がＲｆが０．１の異性体である。
【０２５１】
実施例２：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド−３−イル）フェニル）−５−（４−フルオロメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２５２】
【化４４】
2006515601.tif 000047
【０２５３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（４−フルオロメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．５ｇ、３．５７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２６ｇ、８．９ミリモル）、及び酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．５ミリモル）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の混合物を、ジクロロ［１，１’］ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（２６１ｍｇ、１０モル％）で処理し、そして実施例１に記載したように反応させた。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶出］によって精製して、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（４−フルオロメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンの対応するボロン酸との混合物（５６２ｍｇ、約３７％）を得て、これは、更なる使用のために十分純粋であった。
【０２５４】
上記で調製したボロン酸エステル及びボロン酸の混合物の一部（３３７ｍｇ、０．８ミリモル）、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１７５ｍｇ、０．７３ミリモル）、及び炭酸カリウム（５０４ｍｇ、３．６５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（１０ｍＬ、７：１）中の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、１０モル％）で処理し、そして実施例１のために記載したように反応させた。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出］によって精製して、生成物を無色の非晶質の固体（１８０ｍｇ、４９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ９Ｏ２に対して４５４．４５（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ）；４．４７（ｓ，３Ｈ）；４．８８（ｍ，２Ｈ）；５．１９（ｍ，１Ｈ）；５．４６（ｄ，２Ｈ，ＪＨ，Ｆ  ４８Ｈｚ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．１５−８．２４（ｍ，２Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
実施例２のための中間体は、以下のように調製した：
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２５６】
【化４５】
2006515601.tif 000048
【０２５７】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−アジドメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０ｇ、２８ミリモル）及びプロパルギルアルコール（３．２ｍＬ、５６ミリモル）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の混合物を、ＣｕＩ（５２６ｍｇ、２．８ミリモル）で処理し、そして次いで一晩撹拌した。固化した反応混合物を酢酸エチル：アセトニトリルで抽出し、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで減圧下で蒸発して、更なる使用のために十分に純粋な粗製生成物を得た（１２．３ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＩＮ４Ｏ３に対して４１９．１３（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８８（ｄｄ，１Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，２Ｈ）；４．８０（ｍ，２Ｈ）；５．１４（ｍ，１Ｈ）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）。
【０２５８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（４−ブロモメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２５９】
【化４６】
2006515601.tif 000049
【０２６０】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１４．７ｇ、３５．１ミリモル）及び四臭化炭素（１２．１６ｇ、３６．７ミリモル）のジクロロメタン（１Ｌ）中の撹拌された混合物を、０℃でトリフェニルホスフィン（１２．３４ｇ、６１．２ミリモル）で処理した。反応混合物を３０分間０℃で、そして次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルのカラムにかけ、そしてヘキサン：酢酸エチル（１：１）で、そして次いで酢酸エチル：メタノール（９５：５）で溶出して、生成物を得て、これを、酢酸エチルからの再結晶化によって更に精製して、表題化合物を無色の固体（１４ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＩＮ４Ｏ２に対して４８２．６９（Ｂｒ８１に対するＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８７（ｄｄ，１Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ）；４．８１（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｍ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）。
【０２６１】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−フルオロメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２６２】
【化４７】
2006515601.tif 000050
【０２６３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（４−ブロモメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６．９４ｇ、１４．４ミリモル）、フッ化カリウム（４．１９ｇ、７２．１ミリモル）、及びテトラフルオロホウ酸１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム（１８．４ｍＬ）の、アセトニトリル（２５０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発した。不揮発性の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー［酢酸エチルで溶出］によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の非晶質の固体（２．７ｇ、４５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ２ＩＮ４Ｏ２に対して４２１．３４（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８８（ｄｄ，１Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．８４（ｍ，２Ｈ）；５．１４（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｄ，２Ｈ，ＪＨ，Ｆ  ５２Ｈｚ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）。
【０２６４】
実施例３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド−３−イル）フェニル）−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６５】
【化４８】
2006515601.tif 000051
【０２６６】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．７１ミリモル）、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１７０ｍｇ、０．７１ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（２２６ｍｇ、２．１３ミリモル）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（５ｍＬ、１０：１）中の混合物を脱ガスし、窒素で置換し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ、１０モル％）で処理した。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。不揮発性の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ジクロロメタン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５：１から２０：１へ）で溶出］によって精製した。生成物の画分を小体積（約３ｍＬ）まで濃縮し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）及びヘキサン（１５ｍＬ）で処理して、生成物を、無色の非晶質の固体（２２９ｍｇ、７１％）として沈殿させた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ９Ｏ２に対して４５６．２７（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ）；４．４７（ｓ，３Ｈ）；４．８６（ｍ，２Ｈ）；５．１９（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；８．１５−８．２７（ｍ，２Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
実施例３のための中間体は、以下のように調製した：
塩化エテンスルホニル
【０２６８】
【化４９】
2006515601.tif 000052
【０２６９】
塩化２−クロロエタンスルホニル（５０ｇ、０．３０７モル）の乾燥エーテル（４００ｍＬ）中の撹拌された溶液を、−６０℃ないし−５０℃で窒素の雰囲気下で、２，６−ルチジン（４２．２ｍＬ、０．３６モル）の乾燥エーテル（６０ｍＬ）中の溶液で、そして次いで乾燥エーテルの更なる部分（２００ｍＬ）で処理した。撹拌された反応混合物を室温まで温まらせ、０℃に冷却し、そして次いで希硫酸水溶液（１％；１２５ｍＬ）でゆっくりと処理した。エーテル相を分離し、希硫酸水溶液（１％；１２５ｍＬ）及び食塩水（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下（５００ｍｍＨｇ）で濃縮して、粗製の油状物を得て、これを蒸留によって精製して、塩化エテンスルホニル（２４．６ｇ、６３％）を得た（Ｃ．Ｓ．Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｌｄｔ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，１９５４，１９２６）。
沸点２７．２°Ｃ／０．２ｍｍＨｇ。
１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２及び１．７  Ｈｚ，１Ｈ），及び６．２４（ｄｄ，Ｊ＝  ９．４及び１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７０】
塩化１，２−ジクロロエタンスルホニル
【０２７１】
【化５０】
2006515601.tif 000053
【０２７２】
塩化エテンスルホニル（３２ｇ、０．２５モル）の四塩化炭素中の溶液中の塩素の撹拌された溶液を、概略室温で５時間照射（２００Ｗの電灯）した。反応混合物を減圧下（５０ｍｍＨｇ）で濃縮し、そして不揮発性の残留物を分別蒸留して、沸点７５°Ｃ／０．７ｍｍＨｇの塩化１，２−ジクロロエタンスルホニル（１５，５ｇ、３１％）を得た（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，２８，１９５８，２１０７）。
１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４及び３．３Ｈｚ，１Ｈ），及び３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４及び８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７３】
塩化１−クロロ−１−エテンスルホニル
【０２７４】
【化５１】
2006515601.tif 000054
【０２７５】
塩化１，２−ジクロロエタンスルホニル（１４．５４ｇ、７３．６２ミリモル）の乾燥エーテル（１４０ｍＬ）中の撹拌された溶液を、−６０℃ないし−５０℃で窒素の雰囲気下で、２，６−ルチジン（１０．３０ｍＬ、８８．３４ミリモル）で処理した。撹拌された反応混合物を室温まで温まらせ、０℃に冷却し、そして次いで希硫酸水溶液（１％；５０ｍＬ）でゆっくりと処理した。エーテル相を分離し、希硫酸水溶液（１％；２×６０ｍＬ）及び食塩水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下（６０ｍｍＨｇ）で濃縮して、油状物を得て、これを蒸留によって精製して、沸点２６°Ｃ／２ｍｍＨｇの塩化１−クロロ−１−エテンスルホニル（７．２ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．７０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）及び６．２２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７６】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７７】
【化５２】
2006515601.tif 000055
【０２７８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−アジドメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１ｇ、２８ミリモル）及び塩化１−クロロ−１−エテンスルホニル（１ｇ、６．２ミリモル）の撹拌された混合物を、圧力管中で８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム（１５ｍＬ）で希釈し、そして８０℃で更に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして沈殿物を濾過によって収集し、そして少量のジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を、無色の非晶質の固体（７２５ｍｇ、６２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ９ＦＩＮ４Ｏ２に対して４２３．３（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８９（ｄｄ，１Ｈ）；４．２２（ｄｄ，１Ｈ）；４．８２（ｍ，２Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２８０】
【化５３】
2006515601.tif 000056
【０２８１】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７２５ｍｇ、１．７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０９ｇ、４．３ミリモル）、及び酢酸カリウム（５９０ｍｇ、６ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の混合物を、ジクロロ［１，１’］ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（９０ｍｇ、０．１１ミリモル）で処理し、そして実施例１のために記載したように反応させた。４５分後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、そして混合した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥常態まで蒸発した。不揮発性の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ヘキサン：アセトン（２：１）で溶出］によって精製し、そしてヘキサンを伴うジクロロメタンからの沈殿による更に精製して、生成物を、無色の非晶質の固体（５９０ｍｇ、８１％）として得て、これは、その後の反応のために十分純粋であった。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２１ＢＦＮ４Ｏ４に対して４２３（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ，１２Ｈ）；３．９２（ｄｄ，１Ｈ）；４．２４（ｄｄ，１Ｈ）；４．８３（ｍ，２Ｈ）；５．１６（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
実施例４：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２８３】
【化５４】
2006515601.tif 000057
【０２８４】
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１７５ｍｇ、０．７３ミリモル）及び３−クロロ過安息香酸（含水、７０％、０．５０ｇ、２．０５ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中に溶解し、そして８０℃で１．５時間加熱した。混合物をジクロロメタン中の２５％のアセトニトリルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接かけた。５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン１−オキシドを、このようにして白色の固体（１６５ｍｇ）として得た。この物質は、ｔｌｃ分析により均質であり、そしてその後の工程で更なる特徴づけ及び精製を行わずに使用した。
【０２８５】
上記のピリジンオキシドの試料を、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３３５ｍｇ、０．８６ミリモル、実施例１におけるように調製）、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．９ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０７ミリモル）と混合し、そしてＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中に懸濁した。混合物を７５℃で２時間加熱し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水、エーテル及び１：１の塩化メチレン：ヘキサンで洗浄し、そして真空中で乾燥して、純粋な生成物をオフホワイト色の固体として１３４ｍｇ得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ９Ｏ３に対して４３８（Ｍ＋１） 
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９７（ｄｄ，１Ｈ）；４．３０（ｔ，１Ｈ）；４．４９（ｓ，３Ｈ）；４．８６（ｄ，２Ｈ）；５．１９（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７７（ｔ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例５：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［６−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２８７】
【化５５】
2006515601.tif 000058
【０２８８】
２−［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］エタノール（１６７ｍｇ、０．６２ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（２４０ｍｇ、０．６２ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２６２ｍｇ、２．４７ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（５ｍｌ、１０：１）中に溶解／懸濁した。これを脱ガスし、窒素で置換し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１ｍｇ、０．０６１ミリモル）を加えた。これを７０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発した。ジクロロメタン／ＤＭＦ（２０：１）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、必要とする精製物（１９８ｍｇ、７１％）を、無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ９Ｏ３に対して４５２．１８（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９７（ｍ，３Ｈ）；４．３１（ｄｄ，１Ｈ）；４．７０−４．９０（ｍ，４Ｈ）；５．０５−５．２５（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．８０（ｍ，４Ｈ）；８．１５−８．３０（ｍ，３Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
実施例５のための中間体は、以下のように調製した：
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２９０】
【化５６】
2006515601.tif 000059
【０２９１】
（実施例１におけるとおり）。
２−［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］エタノール
【０２９２】
【化５７】
2006515601.tif 000060
【０２９３】
５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（ＷＯ  ０１９４３４２  Ａ１）（１．２ｇ、５．３ミリモル）を、１−プロパノール（１５ｍｌ）中に溶解／懸濁し、水酸化カリウム（２５０ｍｇ、４．５ミリモル）の１−プロパノール（１５ｍｌ）中の溶液を加え、そしてこれを８０℃で１時間加熱した。２−ブロモエタノール（０．３４４ｍｌ、４．８ミリモル）を加え、そしてこれを一日還流した。更なる水酸化カリウム（２７０ｍｇ）及び２−ブロモエタノール（０．３５ｍｌ）を加え、そして混合物を更に４時間還流で加熱した。更なる水酸化カリウム及び２−ブロモエタノールをもう一回加え、そして混合物を１４時間還流した。反応混合物を０．４５μＭのメンブランを通して濾過し、そして濾過ケークをエタノール及びジクロロメタンで洗浄した。１：１のヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチルによるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．３４２ｇの表題化合物（２４％）を、０．２２５ｇの対応する１Ｈ−テトラゾール位置異性体といっしょに得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０−４．０２（ｄｔ，２Ｈ）；４．７８（ｔ，２Ｈ）；５．０９（ｔ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．２７（ｄｄ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０２９４】
位置異性体の構造の指定は、１Ｈ−テトラゾール異性体とのＨＭＢＣ  ＮＭＲ実験に基づいた。
【０２９５】
実施例６：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［６−（１−（プロパン−１，３−ジオール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−［（４−フルオロメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−
【０２９６】
【化５８】
2006515601.tif 000061
【０２９７】
２−［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］プロパン−１，３−ジオール（１７０ｍｇ、０．５７ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（２２０ｍｇ、０．５７ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．２７ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（５ｍＬ、１０：１）中に溶解／懸濁した。これを脱ガスし、窒素で置換し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５ｍｇ、０．０５６ミリモル）を加えた。これを７０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発した。ジクロロメタン／ＤＭＦ（２０：１）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１８９ｍｇの生成物（６９％）を、無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ９Ｏ３に対して４８２．１７（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５−４．００（ｍ，５Ｈ）；４．３１（ｄｄ，  １Ｈ）；４．８６（ｍ，２Ｈ）；５．０３（ｄｄ，２Ｈ）；５．１９（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７３−７．８２（ｍ，２Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．２２−８．３５（ｍ，２Ｈ）；８．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例６のための中間体は、以下のように調製した：
２−［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］プロパン−１，３−ジオール
【０２９９】
【化５９】
2006515601.tif 000062
【０３００】
０．５６ｇ（２．５ミリモル）の５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（ＷＯ  ０１９４３４２  Ａ１、遊離の酸を、ＷＯ  ０１９４３４２  Ａ１の手順に従って得られた物質（１ｇ）を熱水（７０ｍＬ、９０℃）中に溶解し；ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、４ｍＬ）を加え、そして室温まで冷却することによって沈殿した遊離酸を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、０．５６ｇの遊離酸を得ることによって生成した）、トリフェニルホスフィン（０．６５ｇ、２．５ミリモル）及び１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−２−オール（０．７９ｇ、２．５ミリモル）（Ｄ．Ｐ．Ｃｕｒｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．−Ｃ．Ｃｈａｏ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０，Ｎｏ  ２２，１９９０，３５７５−３５８４）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解／懸濁した。これを０℃に冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４９ｍＬ、２．５ミリモル）を加え、そして反応物を一晩で室温まで温まらせた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（３０：１）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物のビス−シリルエーテルを、対応する２Ｈ−テトラゾール位置異性体といっしょの混合物（８０９ｍｇ）として得た。この混合物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、５ｍＬ、５ミリモル）を滴下により加えた。１時間後、溶媒を蒸発し、そして残留物を、ジクロロメタン／アセトン（３：１から２：１へ）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、３１８ｍｇの表題化合物及び６９ｍｇの対応する位置異性体の２Ｈ−置換されたテトラゾールを得た。構造の指定は、表題化合物とのＮＯＥ−ＮＭＲ実験に基づいた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８０−３．９５（ｍ，４Ｈ）；５．０１（ｔ，２Ｈ）；５．６９（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｍ，１Ｈ）；８．３５（ｍ，１Ｈ）；８．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０３０１】
実施例７：（５Ｒ）−５−｛［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−｛３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３０２】
【化６０】
2006515601.tif 000063
【０３０３】
（５Ｒ）−５−｛［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２５ｇ、０．５８６ミリモル）を、５−ブロモ［２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）］ピリジン（１５５ｍｇ、０．６４５ミリモル）及び炭酸カリウム（４０４ｍｇ、２．９３ミリモル）といっしょに取り、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１０ｍＬ、７：１）中に溶解／懸濁し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、１０モル％）の触媒作用下で実施例１のために記載したように反応させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２００ｍｇの生成物を無色の非晶質の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ９Ｏ２に対して４７２．１５（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ）；４．４７（ｓ，３Ｈ）；４．８８（ｄ，２Ｈ）；５．２２（ｍ，１Ｈ）；７．０５〜７．４２（ｔ，ｂｒ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．１５−８．２４（ｍ，２Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０３０４】
実施例７のための中間体は、以下のように調製した：
（５Ｒ）−５−｛［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３０５】
【化６１】
2006515601.tif 000064
【０３０６】
（５Ｒ）−５−｛［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．５６ｇ、５．８４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．７１ｇ、１４．６ミリモル）、酢酸カリウム（２．０ｇ、２０．４４ミリモル）、及び１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．４２７ｇ、０．５８４ミリモル）を、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を８０℃で９０分間加熱して、透明な黒色の溶液を得た。室温まで冷却後、次いで酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、そして混合物をセライトを通して濾過し、飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。暗色の残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、続いてヘキサン（１００ｍｌ）をゆっくりと加え、得られた沈殿物を濾過し、そしてヘキサン中の５％のジクロロメタンで洗浄し、そして所望の生成物（１．７３ｇ）として収集し、これを、更なる生成無しに直接中間体として使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２（ｓ，１２Ｈ）；３．８８（ｄｄ，１Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．８４（ｍ，２Ｈ）；５．１４（ｍ，１Ｈ）；６．８０〜７．２０（ｔ，ｂｒ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
（５Ｒ）−５−｛［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３０８】
【化６２】
2006515601.tif 000065
【０３０９】
１−｛［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（３．６ｇ、８．６５ミリモル）及び［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−三フッ化硫黄（２．３ｇ、１０．３８ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中で混合し、続いてエタノール（２０ｕｌ）を加え、次いで反応混合物を１４時間還流し、室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで濃縮した粗製の試料を、ヘキサン／酢酸エチル（１．５：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３ＩＮ４Ｏ２に対して４３９．０２（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０２（ｄｄ，１Ｈ）；４．４０（ｄｄ，１Ｈ）；５．０３（ｄ，２Ｈ）；５．３０（ｍ，１Ｈ）；７．１５〜７．５３（ｔ，ｂｒ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；７．６（ｄｄ，１Ｈ）；７．９５（ｔ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
１−｛［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド
【０３１１】
【化６３】
2006515601.tif 000066
【０３１２】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（５．７ｇ、１３．６ミリモル）及び酸化マンガン（３．５６ｇ、４０．９ミリモル）を混合し、そして乾燥１，４−ジオキサン中で１００℃に４８時間加熱し、次いで混合物を７０℃に冷却し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタン中の５％のメタノール中に溶解し、ヘキサンを加え、そして形成した沈殿物を濾過し、そして表題化合物（３．６ｇ）として収集した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１０ＦＩＮ４Ｏ３に対して４１６．９１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８７（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，１Ｈ）；４．８５（ｄ，２Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）；１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０３１３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３１４】
【化６４】
2006515601.tif 000067
【０３１５】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１０ｇ、２８ミリモル）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中に溶解した。プロパルギルアルコール（３．２ｍＬ、５６ミリモル）を、そして次いでＣｕＩ（５２６ｍｇ、２．８ミリモル）を加え、そしてこれを一晩撹拌した。固化した反応混合物を酢酸エチル／アセトニトリルで抽出し、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して、１２．３ｇの粗製生成物（定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＩＮ４Ｏ３に対して４１９．１３（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８８（ｄｄ，１Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，２Ｈ）；４．８０（ｍ，２Ｈ）；５．１４（ｍ，１Ｈ）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）。
【０３１６】
実施例８：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリド−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１７】
【化６５】
2006515601.tif 000068
【０３１８】
３−ブロモ−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン（１９６ｍｇ、０．７７３ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．７７３ミリモル）、炭酸カリウム（３２０ｍｇ、２．３１ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ、０．０７７ミリモル）を混合し、そしてＤＭＦ（３ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）中に懸濁した。混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで水で７ｍｌまで希釈した。固体を収集し、水で洗浄し、そして温ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中に再懸濁した。懸濁液をジクロロメタン（５ｍｌ）及びエーテル（４ｍｌ）で希釈した。固体を収集し、エーテル及びメタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥して、純粋な生成物を１１０ｍｇの白色の固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ８Ｏ２Ｆに対して４３５（Ｍ＋１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｄｄ，１Ｈ）；４．３１（ｔ，１Ｈ）；４．８８（ｄ，２Ｈ）；５．１５−５．２４（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｑ，２Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ）。
【０３１９】
上記の化合物のための中間体は、以下のように製造した：
３−ブロモ−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン
【０３２０】
【化６６】
2006515601.tif 000069
【０３２１】
６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（１．０ｇ、５．３ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍｌ、１６．０ミリモル）を室温で加えた。溶液を１０分間撹拌し、［（１Ｅ）−２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］ヒドラジド−４−メチル−ベンゼンスルホン酸（２．０ｇ、６．９５ミリモル）を４℃で加え、そして反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ４に対して２５４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１を参照されたい。
【国際調査報告】
2006515601.tif 000096
2006515601.tif 000097
2006515601.tif 000098
2006515601.tif 000099
2006515601.tif 000100