(57)【要約】式（Ｉ）：【化１４３】2004501066.tif 000180［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、およびＹは明細書中の記載と同意義である。］で示されるａＰ２阻害化合物を提供する。該ａＰ２インヒビター、または該ａＰ２インヒビターと別の抗糖尿病剤、例えばメトホルミン、グリブリド、トログリタゾンおよび／またはインスリンの組み合わせを用いる糖尿病および関連疾患、特にＩＩ型糖尿病の治療方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004501066.tif 000171
で示される化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、およびプロドラッグエステル
［式中、ＡおよびＢは同じかまたは異なり、独立して
−Ｊ、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｊ、
−Ｒ５（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｊ、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｊ、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｊ、
−Ｓ（Ｏ）Ｊ（ここで、Ｊは水素以外である）、
−Ｓ（Ｏ２）Ｊ（ここで、Ｊは水素以外である）、および
−ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｊである。
Ｊは独立してＲ１またはＲ２である。
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアルアルキル、置換ヘテロアルアルキル、シクロヘテロアルキル、および置換シクロヘテロアルキルである。
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールおよびヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子と一緒になって３〜９員の飽和もしくは不飽和環を形成してよい。
Ｒ５は、結合、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯＮＨである。
Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルアミノである。
Ｒ８は、Ｈ、アリール、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルまたはアルキルカルボニルである。
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはそのプロドラッグエステルである。
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはそのプロドラッグエステルである。
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアルアルキル、置換ヘテロアルアルキル、シクロヘテロアルキル、および置換シクロヘテロアルキルである。
Ｒ１２およびＲ１３は、同じかまたは異なり、独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、またはそのプロドラッグエステルであるか、またはＲ１２およびＲ１３はそれらと結合している窒素原子と一緒になって所望により置換されているシクロヘテロアルキル環を形成する。
Ｘは、−Ｚ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚ、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｚ、−Ｓ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨＺ、−（シクロアルキレン）−Ｚ、または−Ｎ（Ｒ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚから選ばれる。
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯ２Ｒ９、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ３Ｒ４、アルアルコキシ、またはヘテロアリールアルキルである。
ただし、Ｘが−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｚ、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、または−Ｎ（Ｒ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚであるときは、ＹはヒドロキシまたはＮＨ２以外であるか、またはＸおよびＹがそれらと結合している原子と一緒になって式：
【化２】
2004501066.tif 000172
で示される基を生じる。
ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｒ９Ｒ１０、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯＨ、または式：
【化３】
2004501066.tif 000173
で示されるテトラゾールもしくはその互変体である。
ｎは、０〜５から選ばれる整数である。
ｍは１〜５から選ばれる整数である。
ｐは０〜４から選ばれる整数である。］。
【請求項２】
Ａが、
−Ｒ１、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ１、
−Ｒ５（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｒ１、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｒ１、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｒ１、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ１（ここで、Ｒ１は水素以外である）、
−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１（ここで、Ｒ１は水素以外である）、または
−ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ１であり、
Ｒ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｂが、
−Ｒ２、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２、
−Ｒ５（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｒ２、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｒ２、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｒ２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ２（ここで、Ｒ２は水素以外である）、
−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２（ここで、Ｒ２は水素以外である）、または
−ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２が、アリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｚが、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＮＨＯＨ、またはテトラゾールである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、水素、ＯＨ、または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯ２Ｒ９であるか、またはＸとＹがそれらと結合している原子と一緒になって式：
【化４】
2004501066.tif 000174
で示される基を生じる請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＲ１であり、
Ｂが、（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２であり（ここで、ｎは１であり、Ｒ３およびＲ４は、同じかもしくは異なり、水素、アルキル、および置換アルキルから選ばれる）、
Ｘが、（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚ（ここで、ｎは０もしくは１であり、Ｒ３およびＲ４は、同じかもしくは異なり、水素、ヒドロキシ、アルキルおよび置換アルキルから選ばれる）であるか、またはＸとＹがそれらと結合している原子と一緒になって式：
【化５】
2004501066.tif 000175
で示される基を生じる請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
（ａ）アリール、アリールオキシ、およびアルコキシから選ばれる１またはそれ以上の基で置換されたアルキルであるか、または
（ｂ）所望により置換されたフェニルであり、
Ｂが（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２（ここでｎは１であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２はフェニル、ナフチル、置換フェニル、または置換ナフチルである）であり、
Ｘが（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚ（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ３およびＲ４は水素であり、ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、またはテトラゾールである）である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、独立して１またはそれ以上のハロゲン、アルコキシ、またはアリールオキシで置換されたフェニル、（アリール）アルキルまたは（アリールオキシ）アルキルであり、
Ｒ２が、独立して１またはそれ以上のハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシで置換されたフェニルまたはナフチル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、またはシアノであり、
Ｙが水素または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｘが（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚ（ここで、ｎは１であり、Ｒ３およびＲ４は水素である）であり、
ＺがＣＯ２ＨまたはＣＯＮＲ１２Ｒ１３ある請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２およびＲ１３が水素であり、他が所望により置換されたアリール、所望により置換されたシクロヘテロアルキル、または所望により置換されたシクロアルキルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化６】
2004501066.tif 000176
で示される化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその塩
［式中、ＡおよびＢは同じかまたは異なり、独立して
−Ｊ、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｊ、
−Ｒ５（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｊ、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｊ、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｊ、
−Ｓ（Ｏ）Ｊ（ここで、Ｊは水素以外である）、
−Ｓ（Ｏ２）Ｊ（ここで、Ｊは水素以外である）、および
−ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｊである。
Ｊは独立してＲ１またはＲ２である。
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアルアルキル、置換ヘテロアルアルキル、シクロヘテロアルキル、および置換シクロヘテロアルキルである。
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールおよびヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子と一緒になって３〜９員の飽和もしくは不飽和環を形成してよい。
Ｒ５は、結合、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯＮＨである。
Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルアミノである。
Ｒ８は、Ｈ、アリール、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルまたはアルキルカルボニルである。
Ｘ＊は、−Ｗ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｗ、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｗ、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｗ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ、−ＣＨ＝ＣＨＷ、−（シクロアルキレン）−Ｗ、または−Ｎ（Ｒ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｗである。
Ｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシ、またはＮＲ３Ｒ４である。ただし、Ｘが−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｗ、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｗ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ、または−Ｎ（Ｒ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＷであるときはＹはヒドロキシまたはＮＨ２以外である。
Ｗは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはＣ（Ｏ）Ｈである。
または、Ｘ＊とＹがそれらと結合している原子と一緒になって式：
【化７】
2004501066.tif 000177
で示される基を形成する。
ｎは０〜５から選ばれる整数である。
ｍは１〜５から選ばれる整数である。
ｐは０〜４から選ばれる整数である。］。
【請求項９】
Ａが、
−Ｒ１、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ１、
−Ｒ５（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｒ１、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｒ１、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｒ１、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ１（ここで、Ｒ１は水素以外である）、
−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１（ここで、Ｒ１は水素以外である）、または
−ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ１であり、
Ｒ１が置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｂが、
−Ｒ２、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２、
−Ｒ５（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｒ２、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｒ２，
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｒ２，
−Ｓ（Ｏ）Ｒ２（ここで、Ｒ２は水素以外である）、
−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２（ここで、Ｒ２は水素以外である）、または
−ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２がアリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、、または置換ヘテロアリールである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが水素、ＯＨ、またはアルケニルであるか、またはＸ＊とＹがそれらと結合している原子と一緒になって式：
【化８】
2004501066.tif 000178
で示される基を形成する請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＲ１であり、
Ｂが（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２（ここで、ｎは１であり、Ｒ３およびＲ４は、同じかもしくは異なり、水素、アルキル、および置換アルキルから選ばれる。）であり、
Ｘ＊が（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｗ（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、水素、ヒドロキシ、アルキル、および置換アルキルから選ばれる。）であるか、またはＸ＊とＹがそれらと結合している原子と一緒になって式：
【化９】
2004501066.tif 000179
で示される基を形成する請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）アリール、アリールオキシ、およびアルコキシから選ばれる１またはそれ以上の基で置換されたアルキルであるか、または
（ｂ）所望により置換されたフェニルであり、
Ｂが（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２（ここで、ｎは１であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。）であり、
Ｒ２がフェニル、ナフチル、置換フェニルもしくは置換ナフチルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が独立して１またはそれ以上のハロゲン、アルコキシ、またはアリールオキシで置換されたフェニル、（アリール）アルキル、または（アリールオキシ）アルキルであり、
Ｒ２が、独立して１またはそれ以上のハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシで置換されたフェニルまたはナフチル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、またはシアノであり、
Ｙが水素である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物と医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）少なくとも１つの請求項１記載の化合物、
（ｂ）抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、および抗感染症剤から選ばれる少なくとも１つの他の治療剤、および
（ｃ）医薬的に許容される担体を含む医薬的複合剤。
【請求項１６】
他の治療剤がビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼインヒビター、チアゾリジンジオン、インスリン増感剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、またはインスリンから選ばれる抗糖尿病剤である請求項１５記載の複合剤。
【請求項１７】
抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール、トログリタゾン、ロシグリチゾン、および／またはインスリンである請求項１６記載の複合剤。
【請求項１８】
該化合物が抗糖尿病剤に対して約０．０１：１〜１００：１の範囲内の重量比で存在する請求項１５記載の複合剤。
【請求項１９】
インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、または血中遊離脂肪酸もしくはグリセロールレベルの上昇、肥満、高トリグリセリド血症、炎症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、または糖尿病性腎症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物種に有効量の請求項１４の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、または血中遊離脂肪酸もしくはグリセロールレベルの上昇、肥満、高トリグリセリド血症、炎症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、または糖尿病性腎症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物種に有効量の請求項１５記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）のインヒビター（阻害剤）であるテトラヒドロピリミドン、ならびにテトラヒドロピリミドンを単独または１またはそれ以上の種類の治療剤と組み合わせて用いる糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および高血糖症、高インスリン血症、肥満、Ｘ症候群、糖尿病の合併症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、ならびに他の慢性炎症性および自己免疫／炎症性疾患の治療方法に関する。さらに、本発明化合物は、アルドース還元酵素のインヒビターとして作用するので、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシーや糖尿病性腎症のような糖尿病の合併症の治療に有用である。
【０００２】
（発明の背景）
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰｓ）は、重要な代謝燃料であり、細胞の調節物質であるオレイン酸のような脂肪酸と結合する低分子の細胞質タンパク質である。脂肪組織における脂肪酸代謝の調節障害は、インスリン抵抗性、ならびに肥満から非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型糖尿病）への移行の顕著な特徴である。
脂肪細胞中に豊富な１４．６ ＫＤａのサイトゾルタンパク質であり、細胞内脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰｓ）のファミリーの一つであるａＰ２（含脂肪細胞脂肪結合タンパク質）は、脂肪細胞における脂肪酸輸送の調節に関与し、脂肪細胞における脂肪酸流量（ｆｌｕｘ）に介在する。Ｇ．Ｓ．Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌら、「Ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｆｒｏｍ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ ａ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ａＰ２、ｔｈｅ Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２７４、Ｎｏｖ．２２、１９９６、ｐｐ．１３７７−１３７９は、数週間高脂肪食を与えたａＰ２欠損マウスは食事性肥満を生じたが、同様の餌を与えたコントロールマウスと違ってインスリン抵抗性や糖尿病を生じなかったと報告している。Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌらは、「ａＰ２は肥満をインスリン抵抗性と関連づける経路の中心である」（要約、１３７７頁）と結論している。
ＤＩＡＬＯＧ ＡＬＥＲＴ ＤＢＤＲ９２８（１９９７年１月２日付）Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５１４９（Ｋｎｉｇｈｔ−Ｒｉｄｄｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）は、主な製薬企業が「可能性のある新規抗糖尿病化合物を同定するために仮想スクリーニング技術を用いている」ことを開示している。それは「該企業は脂肪細胞の脂肪酸結合タンパク質関連タンパク質であるａＰ２を用いてスクリーニングしている」ことを報告している。
米国特許出願０９／３９１，０５３（１９９９年９月７日出願）（代理人ファイルＬＡ２４Ａ）および米国特許出願０９／５１９，０７９（２０００年３月６日出願）（代理人ファイルＬＡ２７）はａＰ２インヒビターを用いる糖尿病の治療方法を開示している。
【０００３】
発明の説明
本発明によれば、テトラヒドロピリミドン化合物は、式Ｉ：
【化１０】
2004501066.tif 000002
で示される構造を有し、その医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、およびすべての立体異性体を含む
［式中、ＡおよびＢは同じかまたは異なり、独立して
−Ｊ、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｊ、
−Ｒ５（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｊ、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｊ、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｊ、
−Ｓ（Ｏ）Ｊ（ここで、Ｊは水素以外である）、
−Ｓ（Ｏ２）Ｊ（ここで、Ｊは水素以外である）、および
−ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｊである。
Ｊは独立してＲ１またはＲ２である。
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアルアルキル、置換ヘテロアルアルキル、シクロヘテロアルキル、および置換シクロヘテロアルキルである。
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールおよびヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子と一緒になって３〜９員の飽和もしくは不飽和環を形成してよい。
Ｒ５は、結合、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯＮＨである。
Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルアミノである。
Ｒ８は、Ｈ、アリール、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルまたはアルキルカルボニルである。
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはそのプロドラッグエステルである。
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはそのプロドラッグエステルである。
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアルアルキル、置換ヘテロアルアルキル、シクロヘテロアルキル、および置換シクロヘテロアルキルである。
Ｒ１２およびＲ１３は、同じかまたは異なり、独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルアルキル、置換アルアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、またはそのプロドラッグエステルであるか、またはＲ１２およびＲ１３はそれらと結合している窒素原子と一緒になって所望により置換されているシクロヘテロアルキル環を形成する。
Ｘは、−Ｚ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚ、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｚ、−Ｓ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨＺ、−（シクロアルキレン）−Ｚ、または−Ｎ（Ｒ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚから選ばれる。
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯ２Ｒ９、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ３Ｒ４、アルアルコキシ、またはヘテロアリールアルキルである。
ただし、Ｘが−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｚ、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、または−Ｎ（Ｒ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚであるときは、ＹはヒドロキシまたはＮＨ２以外であるか、またはＸおよびＹがそれらと結合している原子と一緒になって式：
【化１１】
2004501066.tif 000003
で示される基を形成する。
ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｒ９Ｒ１０、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯＨ、または式：
【化１２】
2004501066.tif 000004
で示されるテトラゾールもしくはその互変体である。
ｎは、０〜５から選ばれる整数である。
ｍは１〜５から選ばれる整数である。
ｐは０〜４から選ばれる整数である。］。
【０００４】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な新規中間体を提供する。そのような中間体は、式ＩＩ：
【化１３】
2004501066.tif 000005
で示される構造を有する
［式中、ＡおよびＢは前記と同意義である。
Ｘ＊は、−Ｗ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｗ、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｗ、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｗ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ、−ＣＨ＝ＣＨＷ、−（シクロアルキレン）−Ｗ、または−Ｎ（Ｒ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｗである。
Ｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシ、またはＮＲ３Ｒ４である。ただし、Ｘが−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｗ、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｗ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ、または−Ｎ（Ｒ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＷであるときはＹはヒドロキシまたはＮＨ２以外である。
Ｗは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはＣ（Ｏ）Ｈである。
または、Ｘ＊とＹがそれらと結合している原子と一緒になって式：
【化１４】
2004501066.tif 000006
で示される基を形成する。］。
【０００５】
さらに、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および関連疾患、例えばインスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、血中脂肪酸またはグリセロールレベルの上昇、肥満、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、炎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、および糖尿病性腎症の治療方法を提供する（ここで、治療的有効量の構造Ｉの化合物が治療を要するヒト患者に投与される。
さらに、本発明は、糖尿病および上記および下記関連疾患の治療方法を提供する（ここで、治療的有効量の構造Ｉの化合物と別の種類の抗糖尿病剤の組み合わせ（複合剤）を治療を要するヒト患者に投与する。）。
本発明の上記方法において、構造Ｉの化合物は（操作方法に応じて）別の抗糖尿病剤に対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約１０：１の範囲内で用いられよう。
【０００６】
Ｘ部分の例には（限定されるものではないが）、
【化１５】
2004501066.tif 000007
が含まれる。
【０００７】
好ましい式Ｉの化合物には、
Ａが（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ１（ここで、ｎは０〜５であり、Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、水素、アルキル、および置換アルキルから選ばれる。）であり、
Ｒ１が置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり、
ＢがＲ２または（ＣＲ３Ｒ４）ｎＲ２（ここで、ｎは１であり、Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、水素、アルキル、および置換アルキルから選ばれる。）であり、
Ｒ２がアリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｙが水素、ＯＨ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯ２Ｒ９であり、
Ｘが（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚ（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、水素、ヒドロキシ、アルキル、および置換アルキルから選ばれるか、または　ＸおよびＹがそれらと結合する原子と一緒になって式：
【化１６】
2004501066.tif 000008
で示される化合物を形成し、
ＺがＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＮＨＯＨ、またはテトラゾールである化合物が含まれる。
【０００８】
より好ましい式Ｉの化合物には、
ＡがＲ１であり、
Ｒ１がアリール（特に、ここでアリールはフェニルである）、置換アリール（特に、１またはそれ以上のハロゲン、アルコキシ、またはアリールオキシで置換されている）、または置換アルキル（特に、１またはそれ以上のアルコキシまたはアリールオキシで置換されている）であり、
Ｂが（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２（ここで、ｎは１であり、Ｒ３およびＲ４は水素である。）であり、
Ｒ２がアリール（特に、ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）または置換アリール（特に、１またはそれ以上のハロゲン、アルキル、置換アルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、またはシアノで置換されている）であり、
Ｙが、水素、ＯＨ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯ２Ｒ９（特に、ここで、ｎは１であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９はそれぞれ水素である）であり、
Ｘが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚ（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ３およびＲ４は水素であり、ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、またはテトラゾールである）である化合物が含まれる。
【０００９】
最も好ましい式Ｉの化合物には、
ＡがＲ１であり、
Ｒ１が置換アルキル（特に、１またはそれ以上のアリールオキシで置換されている）、置換アリール（特に、ここでアリールはフェニルであり、置換基はハロゲンから選ばれる）であり、
Ｂが（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｒ２（ここで、ｎは１であり、Ｒ３およびＲ４は水素である。）であり、
Ｒ２がアリール（特に、ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）または置換アリール（特に、ここで置換基はハロゲンおよびアルコキシから選ばれる。）であり、
Ｙが、水素、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯ２Ｒ９（特に、ここで、ｎは１であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９はそれぞれ水素である）であり、
Ｘが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚ（ここで、ｎは１であり、Ｒ３およびＲ４は水素である。）であり、
ＺがＣＯ２ＨまたはＣＯＮＲ１２Ｒ１３（特に、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素、所望により置換アリール、または所望により置換シクロヘテロアルキルである）である化合物が含まれる。
【００１０】
発明の詳細な説明
一般式Ｉの本発明化合物は、下記反応式に示すように合成してよい。
反応式１
【化１７】
2004501066.tif 000009
【００１１】
アミン２をカルバメート３に変換し、次いで３−ブロモメタクリレートでアルキル化して４を得る。４に所望のアミンをコンジュゲート付加し、５を得る。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを用いて５からＢｏｃ保護基を除去し、６を得る。ホスゲンおよびトリエチルアミンを用いて６を環化し、環状尿素７を得る。ホウ水素化リチウムを用いて７を還元してアルコール８を得、これをヨウ化物９、次いでニトリル１０に置換する。１０を加水分解して化合物Ｉａを得る。
【００１２】
反応式２
【化１８】
2004501066.tif 000010
【００１３】
あるいはまた、アルコール８は、イソシアネート１１を適切なアミンで処理して尿素１２を形成し、これを２−クロロメチル−１−クロロ−２−プロペンおよび２当量の水素化ナトリウムと反応させて環状尿素中間体１３を得ることにより合成することができる。１３をヒドロホウ素化してアルコール８を得る。
【００１４】
反応式３
【化１９】
2004501066.tif 000011
【００１５】
あるいはまた、Ｉａは、イソシアネート１１をパラアニソール処理して尿素１４を得ることにより形成することができる。１４を既知のビス−メシレート３７で相転移触媒アルキル化して（反応式４参照）環状尿素１５を得る。１５を開裂し、次いで酸化／メタノリシスによりエステル１６を得る。既知の方法（たとえば、硝酸セリウムアンモニウム）によりメトキシフェニル保護基を除去して１７を得る。１７を適切な臭化物と反応させて１８を得、鹸化してＩａを得る。
【００１６】
反応式４
【化２０】
2004501066.tif 000012
ビス−メシレート３７を、Ｋ．Ｋｒａｋｏｗｉａｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４ ４０６１（１９８９）に記載のごとく製造する。
式Ｉ内のさらなる化合物は、反応式１〜３に記載の化合物から、下記反応式５〜１６、および下記実施例に記載のごとく通常の化学合成法により置換基を他の官能性に変換することにより得ることができる。そのようなさらなる化合物の製造において、当業者は、反応への望ましくない関与を避けるために最終生成物において望ましい反応官能性、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護する必要があるかもしれないことを認識するであろう。保護基の導入と除去は当業者によく知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ １９９１参照）。
【００１７】
反応式５
【化２１】
2004501066.tif 000013
【００１８】
反応式６
【化２２】
2004501066.tif 000014
【００１９】
【化２３】
2004501066.tif 000015
【００２０】
【化２４】
2004501066.tif 000016
【００２１】
【化２５】
2004501066.tif 000017
【００２２】
反応式１４
【化２６】
2004501066.tif 000018
【００２３】
反応式１５
【化２７】
2004501066.tif 000019
【００２４】
反応式１６
【化２８】
2004501066.tif 000020
【００２５】
特記しない限り、本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「低級アルキル」、「アルキル」または「アルク（ａｌｋ）」には、直鎖部分の（ｎｏｒｍａｌ）鎖の炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の、直鎖および分岐鎖の両炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびその種々の分岐鎖異性体など、および１〜４個の置換基、例えばハロ、例えばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ、またはＣＦ３、アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）アルコキシアルキル、（アルコキシ）アルコキシアルキル、アリール、アリールオキシ、（アリール）アリール、またはジアリール、（アリール）アルコキシアリール、ジアリール、アリールアルキル、（アリール）アルコキシ、（アリール）アルコキシアルキル、（アリールオキシ）アルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アシル、シクロヘテロアルキル、（シクロヘテロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、（アミノ）カルボニル、（置換アミノ）カルボニル、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオ（ここで、アルキルラジカルは所望により置換される）、アリールチオ（ここで、アリールラジカルは所望により置換される）、スルホニルアリールおよび／またはあらゆるＲ１基を含む基が含まれる。本明細書において特定の置換アルキル基が確認されているものは置換ラジカルの名前の終わりに用語「アルキル」を加えて名づけられる（例えば、アルアルキル、ヘテロアルアルキルなど）。
【００２６】
特記しない限り、本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「シクロアルキル」は、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む１〜３環を含む飽和または部分的に不飽和の（１またはそれ以上の二重結合を含む）、環形成炭素が合計３〜２０個、好ましくは環形成炭素が３〜１０個の環状炭化水素基を含み、これはアリールで記載した１または２個の芳香族環と融合するかもしくは他のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環とスピロ結合により結合していてよい。シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、およびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２９】
2004501066.tif 000021
が含まれ、そのいずれの基も所望により１〜４個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ および／またはＲ１基のいずれかで置換されていてよい。
【００２７】
本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１２、好ましくは炭素数５〜１０の、１またはそれ以上の二重結合を含む環状炭化水素を表す。シクロアルケニル基の例には、シクロアルキルで記載したごとく所望により置換されていてよいシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが含まれる。
【００２８】
本明細書で用いている用語「シクロアルキレン」は遊離結合を含み、
【化３０】
2004501066.tif 000022
などのようなリンキング基であり、所望により「シクロアルキル」において先に記載のごとく置換されてよい。
本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「アルカノイル」は、カルボニル基と結合したアルキルをあらわす。
【００２９】
特記しない限り、本明細書でそれ自身でかまたは別の基の部分として用いている用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、直鎖部分の炭素数が２〜２０、好ましくは炭素数２〜１２、より好ましくは炭素数１〜８の、直鎖部分に１〜６個の二重結合を含む直鎖または分岐鎖ラジカル、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどを表し、所望により１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／またはあらゆるアルキル置換基で置換されていてよい。
【００３０】
特記しない限り、本明細書でそれ自身でかまたは別の基の部分として用いている用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、直鎖部分に１個の三重結合を含む、直鎖部分の炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１２、より好ましくは炭素数２〜８の直鎖または分岐鎖ラジカル、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどを表し、これらは所望により１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはあらゆるアルキル置換基で置換されていてよい。
【００３１】
単独または別の基の部分として用いる用語「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、アリール置換基を有する上記のようなアルケニルおよびアルキニル基を表す。
上記のアルキル基が２個の異なる炭素原子で他の基と結合するための単結合を有する場合は、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、所望により「アルキル」について先に記載のごとく置換されていてよい。
上記アルケニル基および上記アルキニル基がそれぞれ２個の異なる炭素原子に結合のための単結合を有する場合は、それらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、所望により「アルケニル」および「アルキニル」について先に記載のごとく置換されていてよい。
【００３２】
本明細書に記載の適切なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基（ＣＨ２）ｘまたは（ＣＨ２）ｙ（ここで、ｙは１〜８、好ましくは１〜５であり、ｘは１〜５、好ましくは１〜３であり、これにはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が含まれる）は、所望により１、２、または３個の置換基を含み、これにはアルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、またはアルキルカルボニルオキシが含まれる。
【００３３】
（ＣＨ２）ｘまたは（ＣＨ２）ｙ、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンの例には、
【化３１】
2004501066.tif 000023
【００３４】
【化３２】
2004501066.tif 000024
が含まれる。
【００３５】
本明細書で単独にかまたは別の基の部分として用いている用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素、ならびにＣＦ３を表し、塩素、臭素、またはフッ素が好ましい。
用語「金属イオン」は、アルカリ金属イオン、例えばナトリウム、カリウム、またはリチウム、およびアルカリ土類金属イオン、例えばマグネシウムおよびカルシウム、および亜鉛、およびアルミニウムを表す。
特記しない限り、本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「アリール」または「アル（ａｒ）」は、環部分に６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）を表し、所望により炭化水素環またはヘテロサイクリック環と融合したさらなる１〜３個の環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環、例えば
【化３３】
2004501066.tif 000025
）を含んでいてよく、所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（アリール）アルキル、アリールオキシ、（アリールオキシ）アルキル、（アリール）アルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、（置換アミノ）カルボニル、（アルキル）アミノカルボニル、（置換アルキル）アミノカルボニル、（アリール）アミノカルボニル、（置換アリール）アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、（アミノ）アルコキシカルボニル、（置換アミノ）アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノカルボニル、スルホニルアリール、（アルキル）スルホニルアリール、スルホニルアリールアルキル、（アルキル）スルホニルアラルアルキル、および／またはあらゆるＲ１基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてよい。
【００３６】
特記しない限り、本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アルアルコキシ」には、酸素原子と結合したあらゆる上記のアルキル、アルアルキルまたはアリール基が含まれる。
特記しない限り、本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「置換アミノ」は、同じかまたは異なる１〜２個の置換基、例えばアルキル（置換されていることがある）、アリール（置換されていることがある）、アリールアルキル（置換されていることがある）、アリールアルキル（置換されていることがある）、ヘテロアリール（置換されていることがある）、ヘテロアリールアルキル（置換されていることがある）、シクロヘテロアルキル（置換されていることがある）、（シクロヘテロアルキル）アルキル（置換されていることがある）、シクロアルキル（置換されていることがある）、シクロアルキルアルキル（置換されていることがある）、ハロアルキル（置換されていることがある）、ヒドロキシアルキル（置換されていることがある）、アルコキシアルキル（置換されていることがある）、またはチオアルキル（置換されていることがある）で置換されたアミノを表す。さらに、アミノ置換基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニル（所望によりアルキルで置換された）、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリール、または置換アリールを形成してよい。
【００３７】
特記しない限り、本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アルアルキルチオ」には、硫黄原子と結合したあらゆる上記のアルキル、アルアルキル、またはアリール基が含まれる。
特記しない限り、本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子と結合したあらゆる上記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基が含まれる。
特記しない限り、本明細書でそれ自身でかまたは別の基の部分として用いている用語「アシル」は、カルボニル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ）と結合している有機ラジカルを表し、アシル基の例にはカルボニルと結合したあらゆるＲ１基、例えば、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルアルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどが含まれる。そのような基は、アシル基と結合した有機ラジカルＲの名前の終わりに用語「カルボニル」を加えることにより識別してよい（例えば、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルなど）。
【００３８】
特記しない限り、本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「シクロヘテロアルキル」は、所望によりリンカー（ＣＨ２）ｘを介し、可能な炭素原子または異種原子を介して結合した窒素、酸素および／または硫黄のような１またはそれ以上の異種原子を含む５、６、または７員の飽和または部分的に不飽和の環、例えば
【化３４】
2004501066.tif 000026
などを表す。上記基は、１〜４個の置換基、例えばアルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、アリール、置換アリール、アルアルキル、置換アルアルキルおよび／またはあらゆるＲ１基を含んでいてよい。さらに、あらゆるシクロヘテロアルキル環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環と融合することができる。さらに、あらゆるシクロヘテロアルキル環は、スピロ結合によりシクロアルキル環または他のヘテロシクロアルキル環と結合することができる。
【００３９】
特記しない限り、本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「ヘテロアリール」は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）と癒合した、１、２、３または４個の異種原子、例えば窒素、酸素、または硫黄を含む５〜１０個の原子を含む単環式および二環式芳香族環を表す（ここで、窒素および硫黄異種原子は所望により酸化されていてよく、該窒素異種原子は所望により四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）してよい）。ヘテロアリール基は、所望により１〜４個の置換基、例えばハロ、ハロアルキル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは１〜２個の置換基（これらはアルキル、アリール、または先に記載のあらゆる他のアリール化合物である）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノカルボニル、スルホニルアリール、スルホニルアリールアルキル、および／またはあらゆるＲ１基を含んでいてよい。ヘテロアリール基の例には、以下のもの
【化３５】
2004501066.tif 000027
などが含まれる。
【００４０】
本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「シクロヘテロアルキルアルキル」は、炭素原子または異種原子を介して（ＣＨ２）ｘ鎖と結合した上記シクロヘテロアルキル基を表す。
本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、炭素原子または異種原子を介して上記−（ＣＨ２）ｘ−鎖、アルキレン、またはアルケニレンと結合した上記へテロアリール基を表す。
本明細書で用いている用語「ポリハロアルキル」は、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを含む上記「アルキル」基、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３もしくはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２を表す。
本明細書で用いている用語「ポリハロアルキルオキシ」は、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを含む上記「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏを表す。
【００４１】
本明細書で用いている用語「プロドラッグエステル」には、カルボン酸について当該分野で知られているプロドラッグエステル、例えば同様のカルボン酸エステル、例えばメチル、エチルベンジルなどが含まれる。他の例には、以下の基：（１−アルカノイルオキシ）アルキル、例えば
【化３６】
2004501066.tif 000028
［ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはＨ、アルキル、アリール、またはアリール−アルキルであるが、ＲａＯはＨＯではありえない。
Ｚ１は、
【化３７】
2004501066.tif 000029
（ここでＸは前記と同意義である。）］
が含まれる。
【００４２】
そのようなプロドラッグエステルの例には、
【化３８】
2004501066.tif 000030
、ｔ−Ｃ４Ｈ９ＣＯ２ＣＨ２−、または
【化３９】
2004501066.tif 000031
が含まれる。
【００４３】
他の適切なプロドラッグエステルの例には、
【化４０】
2004501066.tif 000032
［式中、ＲａはＨ、アルキル（例えばメチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）、またはアリール（例えばフェニル）であり得る。ＲｄはＨ、アルキル、ハロゲン、またはアルコキシである。Ｒｅはアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルコキシルである。ｎ１は０、１、または２である。］
が含まれる。
【００４４】
式Ｉの化合物は本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書において式Ｉの化合物に対する言及は特記しない限りその塩に対する言及を含むものと理解される。本明細書で用いている用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基を用いて形成される酸性および／または塩基性塩を表す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分と酸性部分の両方を含むときは、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてよく、これは本明細書で用いている用語「塩」の中に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、無毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も例えば単離もしくは精製工程において有用であり、製造時に用いてよい。式Ｉの化合物の塩は、例えば化合物Ｉを、塩が沈殿するような媒質中もしくは水性媒質中で、ある量例えば当量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥させることにより形成させてよい。
【００４５】
塩基性部分を含む式Ｉの化合物は、種々の有機および無機酸と塩を形成してよい。酸付加塩の例には、酢酸塩（例えば酢酸、またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩化水素酸を用いて形成）、臭化水素塩（臭化水素を用いて形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸を用いて形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸を用いて形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、（例えば硫酸と形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記載のもの）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩、例えばトシレート、ウンデカノエート酸などが含まれる。
酸性部分を含む式Ｉの化合物は、種々の有機および無機塩基と塩を形成してよい。塩基性塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ、Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。
【００４６】
低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリール）、ハロゲン化アルアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、およびその他のような物質を用いて塩基性窒素含有基を四級化してよい。
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書において予期される。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、対象に投与すると代謝的または化学的プロセスにより化学的変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を表す。式Ｉの化合物の溶媒和物が好ましい水和物である。
式Ｉの化合物およびその塩は互変体で存在してよいので、すべてのそのような互変体は本発明の部分として本明細書において予期される。
【００４７】
本発明のすべての立体異性体、例えばエナンチオマー（不斉炭素の非存在下でも存在してよい）およびジアステレオマーを含む種々の置換基上の不斉炭素により存在してよい立体異性体は、本発明の範囲内で予期される。例えば、本発明化合物の個々の立体異性体は、実質的に他の異性体が存在しないか、または例えばラセメートとしてかまたはすべての他のもしくは他の選ばれた立体異性体と混合してよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに記載のＳまたはＲ立体配置を持ち得る。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するときは、それらは通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離することができる。
所望により構造Ｉの化合物を１またはそれ以上の他のタイプの治療剤と組み合わせて用い、同じ投与剤形、別の経口投与剤形で経口的にかまたは注射により投与してよい。
【００４８】
所望により、式ＩのａＰ２インヒビターと組み合わせて用いてよい他のタイプの治療剤は、インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤を含む１、２、３、またはそれ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤、または好ましくはａＰ２阻害と異なる作用機序を有する他の抗糖尿病剤であってよく、これにはビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビター、および／またはメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）およびインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が含まれる。
構造Ｉの化合物を別の抗糖尿病剤と組み合わせて用いるとこれら各医薬のみから得ることができるより大きく、これら医薬によって得られる複合相加抗高血糖効果より大きな抗高血糖効果が得られると考えられる。
【００４９】
他の抗糖尿病剤は抗高血糖剤、好ましくはビグアニド、例えばメトホルミンもしくはフェンホルミン、またはその塩、好ましくはメトホルミン ＨＣｌであってよい。
その他の抗糖尿病剤がビグアニドである場合は、構造Ｉの化合物は、ビグアニドに対して約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．１：１〜約５：１の範囲内の重量比で用いられよう。
他の抗糖尿病剤は、好ましくはスルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許４，３７９，７８５に開示）、グリピジド、グリクラジド、またはクロロプロパミド、他の既知のスルホニル尿素またはβ細胞のＡＴＰ依存性チャンネルに作用する他の抗高血糖剤であってもよく、同じかまたは別の経口投与剤形で投与してよい。グリブリドおよびグリピジドが好ましい。
【００５０】
構造Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．２：１〜約１０：１の範囲の重量比で用いられよう。
経口抗糖尿病剤は、グルコシダーゼインヒビター、例えばアカルボース（米国特許４，９０４，７６９に開示）またはミグリトール（米国特許４，６３９，４３６に開示）であってもよく、これを同じかまたは別の経口投与剤形で投与してよい。
構造Ｉの化合物は、グルコシダーゼインヒビターに対して約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５０：１の範囲の重量比で用いられよう。
構造Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤、または他のインスリン増感剤（これはＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、例えばトログリタゾン（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ’ｓ Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標）、米国特許４，５７２，９１２に開示）、ロジグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（Ｔａｋｅｄａ）、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ’ｓ ＭＣＣ−５５５（米国特許５，５９４，０１６に開示）、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ’ｓ ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）、またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（Ｓａｎｋｙｏ／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組み合わせて用いてよい。
【００５１】
構造Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対する重量比約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．１：１〜約１０：１の範囲内の量で投与されよう。
経口抗糖尿病剤約１５０ｍｇ以下の量のスルホニル尿素およびインスリン増感剤を構造Ｉの化合物と単一錠に組み込んでよい。
構造Ｉの化合物は、抗高血糖剤、例えばインスリン、またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、例えばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒに対する米国特許５，６１４，４９２に開示、この内容は本明細書の一部を構成する。）、およびＡＣ２９９３（Ａｍｙｌｅｎ）、およびＬＹ−３１５９０２（Ｌｉｌｌｙ）と組み合わせて用いてもよく、これを注射によるか鼻内に、または経皮もしくはバッカル用具により投与してよい。
【００５２】
存在する場合は、メトホルミン、スルホニル尿素、例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジド、およびグルコシダーゼインヒビターのアカルボースもしくはミグリトールまたはインスリン（注射可能、もしくは肺、バッカル、経口用）は、上記製剤中、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に記載の量および用量で用いてよい。
存在する場合は、メトホルミンまたはその塩は、一日あたり約５００〜約２０００ｍｇの範囲内の量で用いてよく、これを単回用量または１日に１〜４回分割用量で投与してよい。
存在する場合は、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は約０．０１〜約２０００ｍｇ／日の範囲内の量で用いてよく、これを単回用量または１日に１〜４回分割用量で投与してよい。
存在する場合は、インスリンは製剤中、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載の量および用量で用いてよい。
存在する場合は、ＧＬＰ−１ペプチドは、米国特許５，３４６，７０１（ＴｈｅｒａＴｅｃｈ）、５，６１４，４９２、および５，６３１，２２４（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の鼻内投与によるかまたは非経口的に、または経口バッカル製剤で投与してよい。
【００５３】
その他の抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＫＲＰ２９７（Ｋｙｏｒｉｎ Ｍｅｒｃｋ）、およびＭｕｒａｋａｍｉら、「Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ Ａｃｔｓ Ａｓ ａ Ｃｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａ（ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ） ａｎｄ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｎ Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ ｏｆ Ｚｕｃｋｅｒ Ｆａｔｔｙ Ｒａｔｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７、１８４１−１８４７（１９９８）、および米国特許仮出願Ｎｏ．６０／１５５，４００（１９９９年９月２２日出願、代理人ファイルＬＡ２９）（この内容は本明細書の一部を構成する）に開示のものであってもよい（それらに記載の用量を用い、好ましいと記載された化合物が本明細書で用いるのに好ましい。）。
【００５４】
その他の抗糖尿病剤は、例えば米国特許仮出願Ｎｏ．６０／１５８，７７３（１９９９年１０月１２日出願、代理人ファイルＬＡ４９）に開示のＳＧＬＴ２インヒビターであってもよく、そこに記載の用量を用いる。上記出願で好ましいと記載された化合物が好ましい。
その他の抗糖尿病剤は、例えばＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示のＤＰ４インヒビター、Ｈｕｇｈｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８（３６）、１１５９７−１１６０３、１９９９に開示のＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（好ましい）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｙａｍａｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（１９９８）１５３７−１５４０に開示）、２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド（Ａｓｈｗｏｒｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、Ｖｏｌ．６、Ｎｏ．２２、ｐｐ １１６３−１１６６および２７４５−２７４８（１９９６）に開示）であってよく、これらは上記参考文献に記載の用量で用いる。
【００５５】
所望により本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいメグニチニドはレパグリニド、ナテグリニド （Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）であってよく、レパグリニドが好ましい。
式ＩのａＰ２インヒビターは、メグリチニド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビターまたはＤＰ４インヒビターに対して約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは 約０．２：１〜約１０：１の範囲内の重量比で用いられよう。
構造Ｉの化合物は、１またはそれ以上の抗高脂血症剤、脂質低下剤、他の脂質剤（ｌｉｐｉｄ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて用いてもよい。所望により本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよい抗高脂血症剤、脂質低下剤、または他の脂質剤には、１、２、３、またはそれ以上のＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリック酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体（ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤、ＬＤＬレセプター活性のアップレギュレーター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ニコチン酸およびその誘導体、および／またはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤、例えばＣＰ−５２９４１４（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれてよい。
【００５６】
本明細書で用いているＭＴＰインヒビターには、米国特許５，５９５，８７２、米国特許５，７３９，１３５、米国特許５，７１２，２７９、米国特許５，７６０，２４６、米国特許５，８２７，８７５、米国特許５，８８５，９８３、および米国特許出願Ｎｏ．０９／１７５，１８０（１９９８年１０月２０日出願、現在米国特許５，９６２，４４０）に記載のＭＴＰインヒビターが含まれる。上記特許および出願にそれぞれ記載の好ましいＭＴＰインヒビターがそれぞれ好ましい。
上記米国特許および出願はすべて本明細書の一部を構成する。
本発明に従って用いるのに最も好ましいＭＴＰインヒビターには、米国特許５，７３９，１３５および５，７１２，２７９、および米国特許５，７６０，２４６に記載の好ましいＭＴＰインヒビターが含まれる。
最も好ましいＭＴＰインヒビターは、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド：
【化４１】
2004501066.tif 000033
である。
【００５７】
抗高脂血症剤はＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤であってよく、これには限定されるものではないが、メバスタチンおよび米国特許３，９８３，１４０に開示の関連化合物、ロバスタチン（メビノリン）、および米国特許４，２３１，９３８に開示の関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許４，３４６，２２７に開示の関連化合物、シムバスタチンおよび米国特許４，４４８，７８４および４，４５０，１７１に開示の関連化合物が含まれる。本明細書で用いることができる他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、限定されるものではないが米国特許５，３５４，７７２に開示のフルバスタチン、米国特許５，００６，５３０および５，１７７，０８０に開示のセリバスタチン、米国特許４，６８１，８９３、５，２７３，９９５、５，３８５，９２９、および５，６８６，１０４に開示のアトルバスタチン、米国特許５，０１１，９３０に記載のアタバスタチン（Ｎｉｓｓａｎ／Ｓａｎｋｙｏのニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許５，２６０，４４０に開示のＳｈｉｏｎｏｇｉ−Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）および米国特許５，７５３，６７５に開示の関連スタチン化合物、米国特許４，６１３，６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許４，６４７，５７６に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換グルタル酸（ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許２，５９６，３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−リン酸誘導体、２，３−ニ置換ピロール、欧州特許出願Ｎｏ．０２２１０２５に開示のフランおよびチオフェン誘導体、米国特許４，６８６，２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類似体、例えば米国特許４，４９９，２８９に開示のオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願Ｎｏ．０，１４２，１４６ Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、および米国特許５，５０６，２１９および５，６９１，３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が含まれる。
【００５８】
さらに、本発明で用いるのに適したＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物はＧＢ ２２０５８３７に開示されている。
本発明で用いるのに適したスクアレン合成酵素阻害剤には、限定されるものではないが、米国特許５，７１２，３９６に開示のα−ホスホノスルホネート、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含むＢｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１０、ｐｐ １８６９−１８７１に開示のもの、および例えば米国特許４，８７１，７２１および４，９２４，０２４およびＢｉｌｌｅｒ、Ｓ．Ａ．、Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ、Ｋ．、Ｐｏｎｐｉｐｏｍ、Ｍ．Ｍ．、およびＰｏｕｌｔｅｒ、Ｃ．Ｄ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ、２、１−４０（１９９６）に開示のような他の既知のスクアレン合成酵素阻害剤が含まれる。
【００５９】
さらに、本発明で用いるのに適した他のスクアレン合成酵素阻害剤には、Ｐ．Ｏｒｔｉｚ ｄｅ Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７７、２０、２４３−２４９に開示のテルペノイドピロホスフェート、ＣｏｒｅｙおよびＶｏｌａｎｔｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７６、９８、１２９１−１２９３に開示のファーネシルジホスフェート類似体Ａおよびプレスクアレン ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、ＭｃＣｌａｒｄ、Ｒ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、１９８７、１０９、５５４４に記載のホスフィニルホスホネート、およびＣａｐｓｏｎ、Ｔ．Ｌ．、ＰｈＤの論文、６月、１９８７、Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｕ ｏｆ Ｕｔａｈ、Ａｂｓｔｒａｃｔ、Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｅｎｔｓ、ｐｐ １６、１７、４０−４３，４８−５１、Ｓｕｍｍａｒｙに記載のシクロプロパンが含まれる。
本発明で用いるのに適した他の抗高脂血症剤には、限定されるものではないが、フィブリック酸誘導体、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなど、米国特許３，６７４，８３６に開示のプロブコールおよび関連化合物（プロブコールとゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸スクエストラント、例えばコレスチラミン、コレスチポール、およびＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））、ならびにリポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、Ｅｉｓａｉ Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルクロリン（ＳＰＣ、Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙｏｋｕ）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、Ｓａｎｄｏｚ ５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（ニ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、例えば米国特許４，７５９，９２３に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、例えば米国特許４，０２７，００９に開示のイオネンおよび第４級アミンポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）、ならびに他の既知の血清コレステロール低下剤が含まれる。
【００６０】
その他の抗高脂血症剤は、ＡＣＡＴインヒビター、例えばＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２４、９−１５（１９９９），（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）；「Ｔｈｅ ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、Ｃｌ−１０１１ ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｏｒｔｉｃ ｆａｔｔｙ ｓｔｒｅａｋ ａｒｅａ ｉｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ」、Ｎｉｃｏｌｏｓｉら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ （Ｓｈａｎｎｏｎ、Ｉｒｅｌ）．（１９９８）、１３７（１）、７７−８５； 「Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＦＣＥ ２７６７７： ａ ｎｏｖｅｌ ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ＡｐｏＢ１００−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｇｈｉｓｅｌｌｉ、Ｇｉａｎｃａｒｌｏ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．（１９９８）、１６（１）、１６−３０； 「ＲＰ ７３１６３： ａ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ａｌｋｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｓｍｉｔｈ、Ｃ．，ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）、６（１）、４７−５０； 「ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｎｄ ａｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｉｍａｌｓ」、 Ｋｒａｕｓｅら、編者： Ｒｕｆｆｏｌｏ、Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ．、Ｊｒ．； Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｆｒｅｄ Ａ．、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ： Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｐａｔｈｗａｙｓ（１９９５）、１７３−９８、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：ＣＲＣ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．；「ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ」、Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）、１（３）、２０４−２５； 「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｃｙｌ−ＣｏＡ： ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ） ａｓ ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ．６． Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ＡＣＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｌｉｐｉｄ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｃｙｌ−ＣｏＡ： ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ）．７． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ’−［（１−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｕｒｅａｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｃｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｓｔｏｕｔら、Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）、８（６）、３５９−６２に記載のもの、またはＴＳ−９６２（Ｔａｉｓｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ）であってよい。
【００６１】
抗高脂血症剤は、ＬＤ２レセプター活性のアップレギュレーター、例えばＭＤ−７００（Ｔａｉｓｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ）およびＬＹ２９５４２７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）であってよい。
抗高脂血症剤は、コレステロール吸収阻害剤、好ましくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ’ｓ ＳＣＨ４８４６１、ならびにＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １１５，４５−６３（１９９５）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、９７３（１９９８）に開示のもので合ってよい。
抗高脂血症剤は、例えばＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、２４，４２５−４３０（１９９９）に開示の回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤であってよい。
好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびＺＤ−４５２２である。
上記米国特許は本明細書の一部を構成する。用いる量および用量は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅおよび／または上記特許に記載の通りであろう。
本発明の式Ｉの化合物は、抗高脂血症剤（存在した）に対して約５００：１〜約１：５００、好ましくは約１００：１〜約１：１００の範囲内の重量比で用いられよう。
投与する用量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、投与剤形および療法、および所望の結果に従って注意深く調節しなければならない。
【００６２】
抗高脂血症剤の用量および製剤は、種々の上記特許および出願に開示されている。
利用可能な場合、用いるその他の抗高脂血症剤の用量および製剤はＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に記載されているであろう。
経口投与に関して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（１日１〜４回）の範囲内の量のＭＴＰインヒビターを用いて満足な結果を得ることができよう。
好ましい経口投与剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約２〜約４００ｍｇ、およびより好ましくは約５〜約２５０ｍｇ（１日に１〜４回）の量のＭＴＰインヒビターを含むであろう。
経口投与については、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、またはセリバスタチンをＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載のように用いる用量、例えば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜約２００ｍｇの範囲内の量で用いると十分な結果を得ることができよう。
スクアレン合成酵素阻害剤は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の量の用量で用いてよい。
好ましい経口投与剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは約５〜約８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜約４０ｍｇの量のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含むであろう。
好ましい経口投与剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、スクアレン合成酵素阻害剤を約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５〜約２００ｍｇの量で含むであろう。
【００６３】
その他の抗高脂血症剤は、ＷＯ ９７／１２６１５に記載のベンズイミダゾール誘導体のような１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）インヒビター、ＷＯ ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯインヒビター、ＷＯ ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン、およびＳｅｎｄｏｂｒｙら、「Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ １５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｌａｃｋｉｎｇ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１２０、１１９９−１２０６、およびＣｏｒｎｉｃｅｌｌｉら、「１５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ： Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ、１９９９、５，１１−２０に開示の１５−ＬＯインヒビターを含むリポキシゲナーゼインヒビターであってもよい。
式Ｉの化合物および抗高脂血症剤は、同じ経口投与剤形、または同時に服用する別の経口投与剤形で一緒に用いてよい。
上記組成物は、単回用量、または１日１〜４回の分割用量を上記の投与剤形で投与してよい。患者に対し低用量の組み合わせで始め、高用量の組み合わせに徐々に増加させることが賢明である。
【００６４】
所望により式ＩのａＰ２インヒビターと共に用いてよい他のタイプの治療剤は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼインヒビター、セロトニン（およびドーパミン）再取込み阻害剤、甲状腺レセプターβ薬、および／または食欲抑制剤を含む１、２、３またはそれ以上の抗肥満剤であってよい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいβ３アドレナリン作動性アゴニストは、ＡＪ９６７７（Ｔａｋｅｄａ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、または米国特許５，５４１，２０４、５，７７０，６１５、５，４９１，１３４、５，７７６，９８３、および５，４８８，０６４に開示の他の既知のβ３アゴニストであってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいリパーゼインヒビターは、オリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）であってよく、オリスタットが好ましい。
【００６５】
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいセロトニン（およびドポアミン）再取込み阻害剤は、シブトラミン、トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、またはアキソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよい甲状腺レセプターβ化合物は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示の甲状腺レセプターリガンドであってよく、ＫａｒｏＢｉｏ出願に記載の化合物が好ましい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよい食欲抑制剤は、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）であってよく、デキストロアンフェタミンが好ましい。
【００６６】
上記の種々の抗肥満剤は、当該分野またはＰＤＲで一般に知られた用量および療法を用い、式Ｉの化合物と同じ投与剤形または異なる投与剤形で用いてよい。
所望により式ＩのａＰ２インヒビターと共に用いてよい他のタイプの治療剤は、ＡＣＥインヒビター、バソペプチダーゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、カリウムチャンネルオープナー（ｏｐｅｎｅｒ）、αブロッカー、βブロッカー、中枢作用性αアゴニスト、および／または利尿薬を含む１、２、３、またはそれ以上の抗高血圧剤であってよい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいＡＣＥインヒビターは、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、フェニチアプリル、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリラト（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、モエキシプリル、トラノラプリル、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、セラノプリル、ゾフェノプリル、またはセタプリルであってよい。
好ましいＡＣＥインヒビターは、カプトプリル、ならびにフォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、およびモエキシプリルであってよい。
【００６７】
所望により式ＩのａＰ２インヒビターとともに用いてよいバソペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターとしても知られる）は、オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ、最も好ましい）および［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ＢＭＳ １８９，９２１も好ましい）、および米国特許５，３６２，７２７、５，３６６，９７３、５，２２５，４０１、４，７２２，８１０、５，２２３，５１６、４，７４９，６８８、米国特許５，５０４，０８０、米国特許５，５５２，３９７、米国特許５，６１２，３５９、米国特許５，５２５，７２３、欧州特許出願０５９９，４４４、０４８１，５２２、０５９９，４４４、０５９５，６１０、欧州特許出願０５３４３６３．Ａ２、５３４，３９６および５３４，４９２、および欧州特許出願０６２９６２７．Ａ２に開示のものであってよい。
【００６８】
上記特許／出願において好ましいと記載しているＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターが好ましい（これら米国特許／出願は本明細書の一部を構成する）。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（本明細書ではアンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＡＩＩアンタゴニストともいう）は、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタン、および／またはエプロサルタンであってよく、イルベサルタンまたはロサルタンが好ましい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいカルシウムチャンネルブロッカー（カルシウムアンタゴニストともいう）は、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、フェルドジピン、ニソルジピン、イスラジピンおよび／またはニカルジピンであってよく、アムロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、およびニフェジピンが好ましい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいα−ブロッカーは、テラゾシン、ドキサゾシン、またはプラゾシンであってよく、これらすべてが好ましい。
【００６９】
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいβ−ブロッカーは、ナドロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジオール、またはソタロールであってよく、アテノロールおよびナドロールが好ましい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよいカリウムチャンネルオープナーはミノキシジルであってよい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよい中枢作用αアゴニスト抗高血圧剤は、クロニジンまたはグアンファシンであってよく、クロニジンが好ましい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよい利尿剤は、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、および／またはインダパミドであってよく、ヒドロクロロチアジドおよびフロセミドが好ましい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよい抗血小板剤（血小板凝集阻害剤としても知られる）は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、および／またはイフェトロバンであってよく、アスピリンおよびクロピドグレルが好ましい。
所望により式Ｉの化合物と組み合わせて用いてよい抗感染剤は、クラミジア感染に対して有効な抗感染薬、例えばアジトロマイシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、およびトロバフロキサシンであってよく、アジトロマイシンおよびガチフロキサシンが好ましい。
【００７０】
種々の上記抗高血圧剤および抗血小板剤ならびに抗感染剤は、当該分野もしくはＰＤＲで一般に知られた用量および療法を用い、式Ｉの化合物と同じ投与剤形または異なる投与剤形で用いてよい。
本発明の方法を実施するには、構造Ｉの化合物を医薬的ビークルまたは希釈剤と共に含み、別の治療剤を含むかまたは含まない医薬組成物が用いられよう。医薬組成物は所望の投与方法に適したタイプの通常の固体もしくは液体ビークルまたは希釈剤、および医薬的添加剤を用いて製剤化することができる。該化合物はヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物種に対し、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、もしくは粉末剤の形で経口経路により投与するか、または注射可能な製剤の形で非経口経路により投与することができる。成人（獣）用の用量は、２０〜２，０００ｍｇ／日が好ましく、単回用量もしくは１日１〜４回の個々の用量の形で投与することができる。
【００７１】
経口投与用の典型的なカプセル剤は、構造Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。混合物を６０メッシュシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射可能製剤は、構造Ｉの化合物２５０ｍｇを無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するにはバイアルの内容を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤とする。
本発明化合物のａＰ２インヒビター活性は、該インヒビターによりａＰ２から蛍光基質を排除することによるａＰ２阻害の増強作用を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ系を用いることにより測定してよい。本発明のａＰ２インヒビターに対する阻害定数（Ｋｉ値）は、下記方法により測定してよい。
【００７２】
精製組換えヒトａＰ２タンパク質の製造。組換えヒトａＰ２タンパク質は標準的組換えＤＮＡ技術により製造される。典型例において、 ａＰ２は、完全長ヒトａＰ２ ｃＤＮＡを含むｐＥＴｌｌａベクターで形質転換したＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（Ｄ５３）株中でヘテロローガスに発現させることにより製造される（Ｂａｘａ、Ｃ．Ａ．、Ｓｈａ、Ｒ．Ｓ．、Ｂｕｅｌｔ、Ｍ．Ｋ．、Ｓｍｉｔｈ、Ａ．Ｊ．、Ｍａｔａｒｅｓｅ、Ｖ．、Ｃｈｉｎａｎｄｅｒ、Ｌ．Ｌ．、Ｂｏｕｎｄｙ、Ｋ．Ｌ．、およびＢｅｒｎｌｏｈｒ、Ｄ．Ａ．（１９８９）。Ｈｕｍａｎ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｌｉｐｉｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ：ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｉｔｓ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ＤＮＡ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８：８６８３−８６９０ およびＸｕ、Ｚ．、Ｂｕｅｌｔ、Ｍ．Ｋ．、Ｂａｎａｓｚａｋ、Ｌ．Ｊ．、ａｎｄ Ｂｅｒｎｌｏｈｒ、Ｄ．Ａ．（１９９１）． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｌｉｐｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１４３６７−１４３７０）。Ｅ．ｃｏｌｉからのａＰ２の精製を、Ｘｕに記載のごとく行い、分子量〜１４６００ダルトンで内因性脂肪酸を含まない本質的に均一なａＰ２タンパク質を得る。精製ａＰ２は、タンパク質１モルあたり１モルまでの遊離脂肪酸と結合することができる。組換えａＰ２タンパク質の結合および構造特性は、脂肪組織から単離されたａＰ２タンパク質と同一であることが以前に示されている。
【００７３】
ａＰ２インヒビターのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ。ａＰ２のインヒビターは、組換えａＰ２タンパク質およびアッセイ基質として１，８−アニリノナフタレン−スルホン酸（１，８−ＡＮＳ）を用いる同種蛍光ベースの競合アッセイにおいて評価される。この競合アッセイは、先に記載の普及した方法から改変した（Ｋａｎｅ、Ｃ．Ｄ．ａｎｄ Ｂｅｒｎｌｏｈｒ、Ｄ．Ａ．（１９９６． Ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｉｐｉｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｕｓｉｎｇ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ １−ａｎｉｌｉｎｏ−８−ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ． （１９９６） Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３３：１９７−２０４、およびＫｕｒｉａｎ Ｅ．、Ｋｉｒｋ、Ｗ．Ｒ．およびＰｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ、Ｆ．Ｇ．（１９９６） Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｒ−ｒａｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５，３８６５−３８７４）。該方法は、ａＰ２の脂肪酸結合部位に結合する１，８−ＡＮＳの蛍光量収率の増加に頼っている。該アッセイは、評価する化合物のインヒビター結合定数（Ｋｉ）を計算するために適切な濃度のインヒビター、１，８−ＡＮＳ、およびａＰ２タンパク質を用いて実施される。Ｋｉの計算はＫｕｒｉａｎに記載の解離定数を計算するための先に記載の方法に基づいた。低いＫｉ値は、化合物のａＰ２との結合親和性が高いことを示す。
【００７４】
本明細書に記載の該インヒビターに対して行うアッセイにおいて、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）中のａＰ２（５μＭ）の一連の部分標本を等モル濃度の被検化合物と混合し、次いで一連の増加する濃度の１，８−ＡＮＳ（０〜５μＭ）を加えた。典型的には該アッセイは９６ウェルプレートフォーマットを用い、自動機器（Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｕｌｔｉｐｒｏｂｅ １０４）を用いて試薬を加えて行う。各試験に対する蛍光値は、励起波長３６０ｎｍおよび放射波長４６０ｎｍを用いるＣｙｔｏｆｌｕｏｒ−４０００マルチウェル蛍光プレートリーダー（Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いるか、または他の適切な分光蛍光計を用いて測定する。アッセイの準備において、被検化合物を最初にジメチルスルホキシドで１０ｍＭに調製する。すべての以降の希釈液およびアッセイ添加液は１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．０を用いて調製する。
インヒビター−ａＰ２コンプレックスのＸ線結晶学は、最新の生物物理学的方法論と市販機器を用いて当業者が行うことができる。そのような結晶学のデータを用いて、本発明に用いる化合物がａＰ２の阻害に必要な構造的要件を包含しているかを最終的に決定することができる。そのようなＸ線結晶学的決定の例を以下に示す。
【００７５】
インヒビターとコンプレックスになったａＰ２の結晶は、典型的には懸垂滴法により成長させた。８．３ｍｇ／ｍｌのａＰ２を、０．１Ｍトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１％ｗ／ｖ ＤＭＳＯ中の１−５ｍＭのインヒビターで４時間予め平衡化した。平衡化したタンパク質とリザーバー溶液を１：１の比で含む２μＬ滴をプラスチックカバースリップ上で懸濁し、０．１Ｍトリス−Ｃｌ ｐＨ８．０中の２．６〜３．０Ｍ硫酸アンモニウムを含む１ｍＬのリザーバーに対して平衡化した。結晶は、典型的には２〜３日で現れ、２週間以内に最大サイズに達した。典型的には、Ｂｒｕｋｅｒマルチワイヤーエリア検出器のＲ軸ＩＩイメージプレート検出器とＲｉｇａｋｕ回転陽極を用いて単一フラッシュ−凍結結晶（Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ）についてデータを回収した。ａＰ２結晶からの回折は優れていた。常に２．０Å解像度より良好な、しばしば１．５Å解像度以上の回折が観察された。データはＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｒ軸ＩＩデータ）またはＸｅｎｇｅｎ（Ｂｒｕｋｅｒデータ）のいずれかを用いて処理した。ＸＰＬＯＲを構造改良に用い、モデルの組み立ては分子モデリングパッケージＣＨＡＩＮを用いて行った。一回の改良後、Ｆｏ−Ｆｃマップ試験は、典型的にはインヒビターのａＰ２結合穴への容易な結合をもたらした。電子密度マップまたはＲフリーにおいてもはや改善がみられなくなるまでフィッティングと改良を反復し続けた。
【００７６】
以下の実施例に本発明の態様を例示するが、これらは「請求の範囲」の範囲を限定するものではない。本明細書で用いる略号を以下に示す。実施例の化合物は、実施例およびそれらが製造される工程によるか（例えば「１Ａ」は実施例１の工程Ａの標記化合物を表す）、または該化合物がその実施例の標記化合物である場合のみ実施例により（例えば「４」は実施例４の標記化合物を表す）識別される。
９−ＢＢＮ ＝ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｃａｌｃ ＝ 理論値（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ）
ＤｉＢＡｌ ＝ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＡＰ ＝ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ ＝ エチル
Ｆｎｄ ＝ 実測値（ｆｏｕｎｄ）
ｈ ＝ 時間
ＬＣ／ＭＳ ＝ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ ＝ メチル
Ｍｓ ＝ メシル ＝ メタンスルホニル
ＯＡｃ ＝ アセテート
Ｐｈ ＝ フェニル
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル
【００７７】
実施例１
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］テトラヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【化４２】
2004501066.tif 000034
【００７８】
室温、窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（１．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間かけてナトリウムヘキサメチルジシラジド（２２．０ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ中、２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。暗褐色粘性溶液が形成された。３０分後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応液を４時間撹拌し、１０％クエン酸溶液で反応を止め、次いでＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。抽出物を混合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて赤褐色半固体を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ｘ２０ｃｍ カラム、４２：５８ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）白色固体の１Ａを得た。１．７３ｇ（収率６４％）、ｍｐ １１０−１１２℃。ＬＣ／ＭＳは所望の化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７２］をもたらした。
【００７９】
Ｂ．
【化４３】
2004501066.tif 000035
【００８０】
室温、アルゴン下でＤＭＦ（３ｍＬ）中の１Ａ（１．５８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６０％鉱油分散物、６．０ｍｍｏｌ）を部分に分けて５分間かけて加えた。さらに２０分後、得られた淡黄色溶液は、エチル ２−（ブロモメチル）プロパノエート（１．０ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）で処理した。一度に沈殿物が形成された。１０分後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で減衰させ、次いでエーテルで２回抽出した。抽出物を混合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ ｘ ２０ｃｍ カラム、３：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）を１Ｂとして無色油状物として得た。１．９０ｇ（収率８５％）。
ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８４］をもたらした。
【００８１】
Ｃ．
【化４４】
2004501066.tif 000036
【００８２】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１、８ｍＬ）中の１Ｂ（１．２５９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４５℃、アルゴン下で２，４−ジクロロベンジルアミン（２．０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。４２時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ｘ２０ｃｍ カラム、６：１９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）標記化合物を無色油状物として得た。１．７２ｇ（収率９４％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５９］をもたらした。
【００８３】
Ｄ．
【化４５】
2004501066.tif 000037
【００８４】
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）中の１Ｃ（３６４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、室温で４時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させて１Ｄを無色油状物として得た。２９９ｍｇ（収率１００％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５９］をもたらした。該物質をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【００８５】
Ｅ．
【化４６】
2004501066.tif 000038
【００８６】
０℃、アルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１Ｄ（２９９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１２μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン溶液（３５５μＬ、１．９８Ｍ、トルエン中、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、室温に温めた。２４時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で減衰させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ ｘ １５ｃｍ カラム、１：９：１０ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）１Ｅを白色固体として得た。１４５ｍｇ（収率４６％）、ｍｐ １３０−１３２℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８５］をもたらした。
【００８７】
Ｆ．
【化４７】
2004501066.tif 000039
【００８８】
室温、アルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１Ｅ（３０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウム溶液（１．４ｍＬ、１Ｍ、ヘキサン中、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、反応液を酒石酸カリウムナトリウム（１０ｍＬ、１Ｍ）溶液で処理し、１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ ｘ １５ｃｍ カラム、１１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）標記化合物１を無色油状物として得た。２００ｍｇ（収率７１％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４３］をもたらした。
【００８９】
実施例２（代替法）
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］テトラヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【化４８】
2004501066.tif 000040
【００９０】
Ｎ２下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ブロモフェニルイソシアネート（４．９５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５分間かけてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロフェニルメチルアミン（３．３６ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。白色沈殿物が形成されるにつれて反応液が内因性に（ａｕｔｏｇｅｎｏｕｓｌｙ）温まった。２時間後、反応液をろ過し、回収した固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して（６０℃）、２Ａを白色固体として得た。９．２３ｇ（収率９９％）、ｍｐ ２２０−２２３℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３７３］をもたらした。
【００９１】
Ｂ．
【化４９】
2004501066.tif 000041
【００９２】
Ｎ２下、室温でＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２Ａ（６．７５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、１５分間かけてＮａＨ（６０％油分散物、１．４８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。得られた混合物に３−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペン（２．２６ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。淡黄色沈殿物が形成された。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、５％硫酸水素カリウム溶液で減衰させ、エーテルで２回抽出した。有機抽出物を混合し、水で２回、塩水で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２．５ ｘ ３０ｃｍ カラム、ＣＨ２Ｃｌ２）２Ｂを白色固体として得た。６．１０ｇ（収率８０％）、ｍｐ １２２−１２４℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４２５］をもたらした。
【００９３】
Ｃ．
【化５０】
2004501066.tif 000042
【００９４】
室温、アルゴン下でＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｂ（２．１３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ溶液（１１ｍＬ、０．５Ｍ、ＴＨＦ中、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流した。１４時間後、反応液を室温に冷却し、水性水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ、３ Ｍ）、次いで温度を４０℃以下に保つ速度で注意深く３０％過酸化水素で処理した。室温に冷却後、反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記化合物２を白色固体として得た。２．０３ｇ（収率９１％）、ｍｐ １２７−１２９℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４３］をもたらした。
【００９５】
実施例３
１−（４−ブロモフェニル）−３−［２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化５１】
2004501066.tif 000043
【００９６】
Ｎ２下、室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中の、実施例２の標記化合物（２０４．５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のイオジン（１１７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて加えた。１０分間後、淡紫色溶液を５％ ＮａＨＳＯ３溶液で減衰させ、次いでエーテル（５ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ ｘ ７ｃｍ カラム、ＣＨ２Ｃｌ２）３Ａを無色油状物として得た。１９０ｍｇ（収率７５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５３］をもたらした。
【００９７】
Ｂ．
【化５２】
2004501066.tif 000044
【００９８】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３Ａ（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２下で８時間、５０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、次いでエーテル（５ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を混合し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２．５ ｘ １５ｃｍ カラム、１：４９エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）３Ｂを無色油状物として得た。１３１ｍｇ（収率８４％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５２］をもたらした。
【００９９】
Ｃ．
【化５３】
2004501066.tif 000045
【０１００】
エタノール（５ｍＬ）および濃ＨＣ１（５ｍＬ）中の、３Ｂ（５７８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２下で２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで１時間水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、５ｍＬ）と撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（１０ｍＬ）で２回抽出した。水性相を希塩酸（１Ｍ、５．５ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。再結晶により（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）標記化合物３を白色固体として得た。４９９ｍｇ（収率８３％）。ｍｐ １８３−１８５℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４７１］をもたらした。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＢｒＣｌ２
理論値（％）：Ｃ、４８．３３ ； Ｈ、３．６３ ； Ｎ、５．９３ ； Ｂｒ、１６．９２ ； Ｃｌ、１５．０１．
実測値：Ｃ、４８．０５ ； Ｈ、３．５６ ； Ｎ、５．７７ ； Ｂｒ、１７．０８ ； Ｃｌ、１５．１５。
【０１０１】
実施例４
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジンアセトアミド
【化５４】
2004501066.tif 000046
【０１０２】
Ｎ２下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の実施例３の化合物（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル溶液（２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。２時間後、溶液を蒸発させた。得られた油状物にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および水酸化アンモニウム（濃縮溶液、１ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２．５ ｘ ７ｃｍ カラム、１：４９ ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、再結晶して（ＴＨＦ／ヘキサン）標記化合物４を白色固体、２０ｍｇ（収率８７％）として得た。ｍｐ １６７−１６９℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４７０］をもたらした。
【０１０３】
実施例５
１−（４−ブロモフェニル）−３−［［２，４−ジクロロ−３−（フェニルメチル）フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化５５】
2004501066.tif 000047
Ｎ２下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロベンジルアミン（１．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、該溶液を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ ｘ １５ｃｍ カラム、ＣＨ２Ｃｌ２）５Ａを無色油状物として得た。２．０６ｇ（収率７５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７６］をもたらした。
【０１０４】
Ｂ．
【化５６】
2004501066.tif 000048
Ｎ２下、−７５℃でＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の５Ａ（７４８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間かけてｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ、ヘキサン中、２．５０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、濃橙色溶液を５分間かけてＴＨＦ（１ｍＬ）中のベンズアルデヒド（０．３３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた濃厚なゼラチン状反応混合物を、溶液が形成されるように室温に温めた。１時間後、反応液を１０％クエン酸で減衰させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ ｘ １５ｃｍ カラム、１：３９ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）５Ｂを非晶質白色固体として得た。４１０ｍｇ（収率４０％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８２］をもたらした。
【０１０５】
Ｃ．
【化５７】
2004501066.tif 000049
５Ｂ（２８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で４時間ＨＣｌ／ジオキサン（４ Ｎ、５ｍＬ）で処理した。該溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と急速に撹拌した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、４−ブロモフェニルイソシアネート（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応混合物を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２．５ ｘ ２０ｃｍ カラム、１：７ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）５Ｃを非晶質白色固体として得た。２３５ｍｇ（収率７０％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４７９］をもたらした。
【０１０６】
Ｄ．
【化５８】
2004501066.tif 000050
Ｎ２下、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）中の５Ｃ（１５２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１時間後、得られたスラリーを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して５Ｄを白色固体として得た。１４５ｍｇ（収率９８％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６３］をもたらした。
【０１０７】
Ｅ．
【化５９】
2004501066.tif 000051
５Ｄ（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２パートＢの方法を用いて５Ｅを白色非晶質固体として得た。８３０ｍｇ（収率７５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５１５］をもたらした。
【０１０８】
Ｆ．
【化６０】
2004501066.tif 000052
５Ｅ（６９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を用い実施例２パートＣの方法を用いて、５Ｆを白色非晶質固体として得た。４６５ｍｇ（収率６５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５３３］をもたらした。
【０１０９】
Ｇ．
【化６１】
2004501066.tif 000053
５Ｆ（４４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用い実施例３パートＡの方法を用いて５Ｇを白色非晶質固体として得た。４７５ｍｇ（収率８９％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６４３］をもたらした。
【０１１０】
Ｈ．
【化６２】
2004501066.tif 000054
５Ｇ（４６０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を用い実施例３パートＢの方法を用いて５Ｈを白色非晶質固体として得た。３１０ｍｇ（収率８０％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４２］をもたらした。
【０１１１】
Ｉ．
【化６３】
2004501066.tif 000055
５Ｈ（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用い実施例３パートＣの方法を用いて標記化合物５を白色固体として得た。２３５ｍｇ（収率７６％）。ｍｐ １７４−１７６℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６１］をもたらした。
【０１１２】
実施例６
［［１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジニル］メチル］ホスホン酸
【化６４】
2004501066.tif 000056
新たに蒸留したトリエチルホスファイト（４ｍＬ）中の３Ａ（３４６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で２４時間加熱還流した。次に、反応混合物を１００℃、０．５ Ｔｏｒｒで蒸留して揮発性物質を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２．５ ｘ １５ｃｍ カラム、ＥｔＯＡｃ）６Ａを無色油状物として得た。２７５ｍｇ（収率６７％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６３］をもたらした。
【０１１３】
Ｂ．
【化６５】
2004501066.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６Ａ（３１５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下、室温でブロモトリメチルシラン（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を塩化水素酸（３ Ｍ）で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、部分的に蒸発させた。ヘキサンを濃縮溶液に加え、得られた白色固体を単離し、減圧下で乾燥して標記化合物６、２２５ｍｇ（収率９２％）を得た。ｍｐ ＞ ２２０℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５０７］をもたらした。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ４ＢｒＣｌ２Ｐ＋０．２５ Ｈ２Ｏ＋０．３３ ＥｔＯＡｃ
理論値（％）：Ｃ、４２．７６ ； Ｈ、４．１１ ； Ｎ、５．１６ ； Ｂｒ、１４．７２ ； Ｃｌ、１３．０６．
実測値：Ｃ、４２．９０ ； Ｈ、３．７３ ； Ｎ、５．２６ ； Ｂｒ、１４．５４ ； Ｃｌ、１２．７３。
【０１１４】
実施例７
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−（２−フェノキシフェニル）−５−ピリミジン酢酸
【化６６】
2004501066.tif 000058
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−フェノキシ安息香酸（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＤＭＦ（１００μＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、次いで蒸発させた。得られた油状物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で急速に撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２０分後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、トルエン（２０ｍＬ部分）で３回抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水を除去した。１時間後、得られた溶液を冷却し、２，４−ジクロロベンジルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、スラリーを蒸発させ、残った固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。ろ過して７Ａを白色固体として得た。３．２３ｇ（収率収率８６％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８７］をもたらした。
【０１１５】
Ｂ．
【化６７】
2004501066.tif 000059
７Ａ（２．７１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を用い実施例２パートＢの方法を用いて７Ｂを白色非晶質固体として得た。９７９ｍｇ（収率３２％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３９］をもたらした。
【０１１６】
Ｃ．
【化６８】
2004501066.tif 000060
７Ｂ（９７４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を用い実施例２パートＣの方法を用いて７Ｃを白色非晶質固体として得た。５９８ｍｇ（収率５９％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５３３］をもたらした。
【０１１７】
Ｄ．
【化６９】
2004501066.tif 000061
７Ｃ（５９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を用い実施例３パートＡの方法を用いて７Ｄを白色非晶質固体として得た。６４０ｍｇ（収率８７％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６７］をもたらした。
【０１１８】
Ｅ．
【化７０】
2004501066.tif 000062
７Ｄ（６２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用い実施例３パートＢの方法を用いて７Ｅを白色非晶質固体として得た。４４６ｍｇ（収率８７％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６７］をもたらした。
【０１１９】
Ｆ．
【化７１】
2004501066.tif 000063
７Ｅ（１６７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を用い実施例３パートＣの方法を用いて標記化合物７を淡黄色非晶質固体を得た。１６１ｍｇ（収率９２％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８５］をもたらした。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２＋１Ｈ２Ｏ
理論値（％）：Ｃ、５９．６５ ； Ｈ、４．８１ ； Ｎ、５．５７ ； Ｃｌ、１４．０９．
実測値：　　Ｃ、５９．７１ ； Ｈ、４．４９ ； Ｎ、５．３３ ； Ｃｌ、１４．０４。
【０１２０】
実施例８
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化７２】
2004501066.tif 000064
室温でＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の４−ブロモフェニルイソシアネート（４９．５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（３０．７９ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、８Ａを白色固体として得た。７７．０１ｇ（収率９６％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３２１］をもたらした。
【０１２１】
Ｂ．
【化７３】
2004501066.tif 000065
窒素下、室温で水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、ＴＨＦ中、２７０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジエチルアリルマロネート（４９．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間かけて滴加した。温度は５０℃以上に上昇させなかった。反応混合物を室温で５時間攪拌し、０℃の飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ）で減衰させ、３０分間撹拌した。スラリーをセライトでろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出物を混合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させて８Ｂを無色油状物として得た。
２４．０ｇ（収率８５％）。
【０１２２】
Ｃ．
【化７４】
2004501066.tif 000066
窒素下、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）中の８Ｂ（２３．７０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５３．４ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（２８．３ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を滴加した。温度は１０℃以上に上昇させなかった。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１０％クエン酸溶液（４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させて８Ｃを黄色油状物として得た。５２．０２ｇ（収率９３％）。
【０１２３】
Ｄ．
【化７５】
2004501066.tif 000067
窒素下、室温でトルエン（３００ｍＬ）中の、８Ａ（３３．０２ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２０．６８ｇ、５１７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（６００ｍｇ）の撹拌スラリーにトルエン（５０ｍＬ）中の８Ｃ（３２．８５ｇ、１０８．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を５時間加熱還流した。透明溶液を最初のスラリーから形成した。反応混合物を室温に冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）を加えた。反応混合物を水性５％ ＫＨＳＯ４（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（３：４７ Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）８Ｄの黄色油状物を得た。２０ｇ（収率４８％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４０１］をもたらした。
【０１２４】
Ｅ．
【化７６】
2004501066.tif 000068
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の８Ｄ（１３．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混濁懸濁液に、ＯｓＯ４（２．５％、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中、３．１ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を窒素下、室温で４５分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（２０．０２ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、次いで反応混合物を５時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を混合し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で２回、塩水（３００ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（７：９３ Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）８Ｅを白色固体として得た。８．０ｇ（収率６５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）’ ＝ ４０３］をもたらした。
【０１２５】
Ｆ．
【化７７】
2004501066.tif 000069
窒素下で冷濃Ｈ２ＳＯ４（６．２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）に過硫酸アンモニウム（４．７８ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を温度が１５℃以上に上昇しないような速度で部分に分けて加えた。得られた溶液を０℃でＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の８Ｅ（３．２５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、５℃で一夜貯蔵し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を混合し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１：９ Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）８Ｆを白色固体として得た。３．２ｇ（収率９２％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３３］をもたらした。
【０１２６】
Ｇ．
【化７８】
2004501066.tif 000070
−１０℃でＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（（２３．６３ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０分間かけてＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の８Ｆ（６．２２５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−１０℃で５分間撹拌し、次いで１０％水性酢酸ナトリウム（５００ｍＬ）で減衰させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を混合し、１０％ ＮａＨＳＯ３（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１００％ ＥｔＯＡｃ）８Ｇを白色固体として得た。２．５８ｇ（収率５５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３２７］をもたらした。
【０１２７】
Ｈ．
【化７９】
2004501066.tif 000071
窒素下、室温でＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の８Ｇ（９８．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（６０％油分散液１２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化４−クロロベンジル（５３．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌの溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を混合し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で各１回洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１：１９ Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）８Ｈを白色固体として得た。３３．４ｍｇ（収率２４％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５１］をもたらした。
【０１２８】
Ｉ．
【化８０】
2004501066.tif 000072
室温でＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の８Ｈ（７９．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性ＮａＯＨ溶液（５Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、約１．５ｍＬに濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）を滴加してｐＨ２に酸性化した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を混合し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標記化合物を白色泡沫状物として得た。４０．０ｍｇ、収率５２％。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３７］をもたらした。
【０１２９】
実施例９
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸ヒドロキサム酸
【化８１】
2004501066.tif 000073
窒素下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の化合物３Ｃ（１９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、３回蒸発させた。残渣を１時間減圧下で乾燥して９Ａを無色油状物として得た。
【０１３０】
Ｂ．
【化８２】
2004501066.tif 000074
窒素下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン 塩酸（３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の９Ａ（９８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させた。プレパラティブＨＰＬＣで精製し、標記化合物９を桃色固体として得た。１５．０ｍｇ（収率１５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８６］をもたらした。
【０１３１】
実施例１０
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］テトラヒドロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【化８３】
2004501066.tif 000075
窒素下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３Ｃ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、次いで３回蒸発させた。残渣を１時間減圧下で乾燥し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を残渣に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して１０Ａを油状物として得た。８７．５ｍｇ（収率９５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８５］をもたらした。
【０１３２】
Ｂ．
【化８４】
2004501066.tif 000076
窒素下、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の１０Ａ（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで徐々に室温に温め、室温で一夜撹拌した。反応混合物を５％ ＫＨＳＯ４で減衰させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を混合し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１：５０ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）標記化合物１０を白色固体として得た。２３ｍｇ（収率２８％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５７］をもたらした。
【０１３３】
実施例１１
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化８５】
2004501066.tif 000077
塩化２−クロロベンジルを用い実施例８パートＨの方法を用いて１１Ａを油状物として得た。２３０ｍｇ、収率７０％。
【０１３４】
Ｂ．
【化８６】
2004501066.tif 000078
１１Ａ（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用い実施例８パートＩの方法を用いて標記化合物１１を無色泡沫状物として得た。１４０ｍｇ（収率９０％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３７］をもたらした。
【０１３５】
実施例１２
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化８７】
2004501066.tif 000079
窒素下、室温でＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物８Ｃ（１０２．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、カリウム ビス（トリメチルシリ（ｓｉｌｙ））アミド（０．５Ｍ、トルエン中、０．６６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の塩化４−フルオロベンジル（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１５．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌し、５％水性Ｎａ２ＳＯ３で減衰させた。反応液にＮａＯＨ（１ Ｎ、１．５ｍＬ）を加え、混合物室温で一夜撹拌した。反応混合物を０℃でＨＣｌ（１ Ｍ）を滴加してｐＨ２に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を蒸発させた。ＣＵＱＡＸ１３Ｍ６−ＨＹイオン交換樹脂で精製して標記化合物１２を泡沫状物として得た。５７．５ｍｇ、収率３６．５％。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４２１］をもたらした。
【０１３６】
実施例１３
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２−フルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化８８】
2004501066.tif 000080
窒素下、室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の、化合物８Ｇ（５１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５７．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の器械的に撹拌している懸濁液に、カリウム ビス（トリメチルシリ）アミド（０．５Ｍ、トルエン中、０．３６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の塩化２−フルオロベンジル（２７．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１．５時間攪拌し、次いでＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のカリウム トリメチルシラノレート（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１６時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２％トリフルオロ酢酸で減衰させ、次いで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加え、沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させた。ＣＵＱＡＸ１３Ｍ６−ＨＹイオン交換クロマトグラフィーによりろ液残渣を精製し、標記化合物１３を泡沫状物として得た。３０．０ｍｇ、収率４６％。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４２１］をもたらした。
【０１３７】
実施例１４−５１
標記化合物を、以下の手順を用いて製造される溶液相ライブラリーの部分として製造した。
【化８９】
2004501066.tif 000081
【０１３８】
窒素下、室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の実施例８パートＧの化合物（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（９０．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍ、トルエン中、０．５６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５分後、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のＲＸ（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気中、室温で１．５時間振盪させた。反応混合物にＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のカリウム トリメチルシラノレート（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）中の２％ ＣＦ３ＣＯＯＨを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加え、セライトでろ過した。ろ液を蒸発させ、得られた粗生成物を下記手順により精製した。
【０１３９】
１）ＣＵＱＡＸ１３Ｍ６−ＨＹカートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ ｘ ２）および１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で調製した。
２）粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＣＵＱＡＸ１３Ｍ６−ＨＹカートリッジに流した。
３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０ ＭｅＯＨ、１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。
４）生成物をＭｅＯＨ中の２％ ＣＦ３ＣＯＯＨの溶液で溶出した。
生成物を含む最終分画を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、標記化合物を得た。すべての化合物について質量分析データとＨＰＬＣデータを得た。
上記手順に従って本発明の下記化合物を製造した。
【０１４０】
実施例１４〜５１の化合物
１４、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−３−（４−ブロモ−フェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１５、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１６、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，３−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１７、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１８、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１９、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２０、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−（フェニルスルホニル）メチル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２１、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２２、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−（２−ナフタレニルメチル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２３、１−（４−ブロモフェニル）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２４、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２−メチルフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２５、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−３−［（２−ヨードフェニル）メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２６、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２７、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（３−クロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２８、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２９、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
３０、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，６−ジフルオロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
３１、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−３−［（４−メチル−フェニル）メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
３２、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
３３、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２−ブロモフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
３４、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−３−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
３５、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
３６、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（４−シアノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
３７、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２−シアノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
３８、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
３９、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（３−フルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
４０、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（３−シアノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
４１、１−（４−ブロモフェニル）−３−［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
４２、１−（４−ブロモフェニル）−３−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
４３、１−（４−ブロモフェニル）−３−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
４４、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
４５、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
４６、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，５−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
４７、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［（２，４，５−トリメチルフェニル）メチル］−５−ピリミジン酢酸
４８、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
４９、１−（４−ブロモフェニル）−３−［［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
５０、１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
５１、１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【０１４１】
【表１】
2004501066.tif 000082
【０１４２】
【表２】
2004501066.tif 000083
【０１４３】
【表３】
2004501066.tif 000084
【０１４４】
【表４】
2004501066.tif 000085
【０１４５】
【表５】
2004501066.tif 000086
【０１４６】
実施例５２
１−（４−ブロモフェニル）−３−［［２，４−ジクロロ−６−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化９０】
2004501066.tif 000087
Ｎ２下、室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散液、４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、臭化ベンジル（１．４０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を黄色溶液に加えた。反応混合物を５０℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、次いで５％ ＫＨＳＯ４溶液で減衰させた。得られた固体を回収し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、部分的に蒸発させた。ヘキサンを加え、ろ過して５２Ａを白色固体として得た。２．１０ｇ（収率７５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２８１］をもたらした。
【０１４７】
Ｂ．
【化９１】
2004501066.tif 000088
Ｎ２下、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の５２Ａ（５６２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１分間かけてホウ水素化リチウム溶液（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．３ｍＬ、２．４ ｍｅｑ）を加えた。１５分後、溶液を室温に温めた。さらに３０分後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で減衰させ、エーテルで１回、およびＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させて５２Ｂを無色油状物として得た。５４８ｍｇ（収率９７％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎａ）＋ ＝ ３０５］をもたらした。
【０１４８】
Ｃ．
【化９２】
2004501066.tif 000089
室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５２Ｂ（５４６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＢｒ３（１Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、１．０５ｍＬ、３．１５ ｍｅｑ）を２０分間かけて加えた。１４時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で減衰させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３）、次いで蒸発させて５２Ｃを非晶質白色固体として得た。６５４ｍｇ（収率９８％）。
【０１４９】
Ｄ．
【化９３】
2004501066.tif 000090
Ｎ２下、室温でＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物８Ｇ（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．５Ｍ、トルエン中、１．３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、得られた溶液を５２Ｃ（２２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２４４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１４時間撹拌し、５％ ＫＨＳＯ４溶液で減衰させ、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して５２Ｄを白色非晶質固体として得た。１２０ｍｇ（収率３４％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５９１］をもたらした。
【０１５０】
Ｅ．
【化９４】
2004501066.tif 000091
５２Ｄ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用い実施例８パートＩの方法を用いて標記化合物５２を白色固体として得た。９８ｍｇ（収率８９％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５７７］をもたらした。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ４ＢｒＣｌ２＋０．３２ Ｈ２Ｏ．
理論値（％）：Ｃ、５３．４７ ； Ｈ、４．０８ ； Ｎ、４．８０．
実測値：Ｃ、５３．４７ ； Ｈ、４．１３ ； Ｎ、４．６１。
【０１５１】
実施例５３
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−α−ヒドロキシ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化９５】
2004501066.tif 000092
Ｎ２下、５℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のピリジン（１．９４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に三酸化クロム（１．２０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤橙色溶液を２０分間かけて室温に温め、次いで５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物２Ｃ（８９６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を安定した流れとして加えた。１５分後、上清溶液を粘着性固体からデカントした。該固体をエーテルで３回洗浄した。有機抽出物を混合し、次いで蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、５％ ＮａＨＳＯ３溶液で１回洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ｘ１２ｃｍ カラム、３：９７エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）５３Ａを白色固体として得た。３９７ｍｇ（収率４４％）。 ｍｐ １３８．５−１４０．５℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４１］をもたらした。
【０１５２】
Ｂ．
【化９６】
2004501066.tif 000093
Ｎ２下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の５３Ａ（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルシアニド（６７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を水で減衰させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。非晶質白色残渣を１：１濃ＨＣｌ／ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、１１０℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。得られた粘着性固体をろ過し、空気乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記化合物５３（ジアステレオマー混合物）を非晶質白色固体、９３ｍｇ（収率３８％）として得た。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８７］をもたらした。
【０１５３】
実施例５４
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化９７】
2004501066.tif 000094
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物２Ｂ（１．２０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のオゾン発生器から２％オゾン／酸素を通気させた（ｂｕｂｂｌｅ）。１０分後、明青色溶液が形成された。過剰のオゾンを窒素流でパージし、次いでほぼ無色の溶液をトリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで混合物を室温に温めた。１時間後、溶液を蒸発させた。残った固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５ｘ２０ｃｍ カラム、１：３９９エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、５４Ａを白色固体として得た。８９５ｍｇ（収率７４％）。ｍｐ １２８−１３０℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４２７］をもたらした。
【０１５４】
Ｂ．
【化９８】
2004501066.tif 000095
Ｎ２下、−７８℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、ＴＨＦ中、１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。１５分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５４Ａ（４２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて加えた。さらに１０分後、塩化水素酸（３Ｎ、０．３５ｍＬ）を急速に加え、反応混合物を室温に温めた。得られた黄色溶液をＥｔＯＡｃと塩水に分配した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５ｘ１５ｃｍ カラム、９：９１エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）５４Ｂを無色油状物として得た。３２６ｍｇ（収率６４％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５１５］をもたらした。
【０１５５】
Ｃ．
【化９９】
2004501066.tif 000096
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５４Ｂ（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温で水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応液を１０％クエン酸溶液で減衰させ、部分的に蒸発させてＴＨＦを除去した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して標記化合物５４を白色固体として得た。２９０ｍｇ（収率９６％）。ｍｐ ２０６−２０７℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８７］をもたらした。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ４ＢｒＣｌ２
理論値（％）：Ｃ、４６．７５ ； Ｈ、３．５１ ； Ｎ、５．７４ ； Ｂｒ、１６．３７ ； Ｃｌ、１４．５３．
実測値：Ｃ、４６．７６ ； Ｈ、３．５９ ； Ｎ、５．６１ ； Ｂｒ、１６．４４ ； Ｃｌ、１４．２８。
【０１５６】
実施例５５
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸
【化１００】
2004501066.tif 000097
Ｎ２下、室温でアセトン（２ｍＬ）中の化合物２Ｃ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、橙色が持続するまでＪｏｎｅｓ試薬の溶液を加えた（１２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）。１０分後、明橙色溶液を２−プロパノールで減衰させ、等量の酢酸エチルおよび水で希釈した。層を平衡化し、有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。熱したヘキサンでトリチュレートし、次いで冷クロロホルムでトリチュレートして精製し、標記化合物５５を白色固体として得た。５０ｍｇ（収率４９％）。ｍｐ ２２９−２３２℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５７］をもたらした。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｃｌ２Ｂｒ ＋ ０．６ ＣＨＣｌ３：
理論値： Ｃ、４２．１７ ； Ｈ、２．９７ ； Ｎ、５．２９．
実測値： Ｃ、４２．４３ ； Ｈ、２．９７ ； Ｎ、５．２９。
【０１５７】
実施例５６
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］テトラヒドロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（１Ｈ）−ピリミジノン
【化１０１】
2004501066.tif 000098
室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物５５Ａ（６５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル溶液（２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、１．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０μＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液をＮ２下で０℃に冷却し、１０分間かけてアンモニア溶液（０．５Ｍ、ジオキサン中、６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で減衰させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させて５６Ａを黄褐色固体として得た。４１２ｍｇ（収率６４％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５６］をもたらした。
【０１５８】
Ｂ．
【化１０２】
2004501066.tif 000099
Ｎ２下、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の５６Ａ（３９７ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１４５μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１８０μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流し、次いで冷却し、塩化水素酸（１Ｍ、１０ｍＬ）で減衰させ、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２．５ ｘ １５ｃｍ カラム、２：１２３エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）５６Ｂを白色非晶質固体として得た。３１０ｍｇ（収率８１％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３８］をもたらした。
【０１５９】
Ｃ．
【化１０３】
2004501066.tif 000100
Ｎ２下、室温でトルエン（２ｍＬ）中の５６Ｂ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドトリメチルスズ（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流し、次いで冷却し、メタノールで減衰させ、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２．５ ｘ １５ｃｍ カラム、１：１９：１８２ ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）標記化合物５６を白色固体として得た。７９ｍｇ（収率７１％）。ｍｐ ２０７−２０９℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８１］をもたらした。
【０１６０】
実施例５７
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］テトラヒドロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【化１０４】
2004501066.tif 000101
Ｎ２下、室温でトルエン（２ｍＬ）中の化合物３Ｂ（２４５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドトリメチルスズ（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、次いで冷却し、メタノールで減衰させ、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２．５ ｘ １５ｃｍ カラム、１：１３：１８６ ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）標記化合物５７を白色固体として得た。１１４ｍｇ（収率４２％）。 ｍｐ １５５−１５７℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９５］をもたらした。
【０１６１】
実施例５８
（Ｚ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジニリデン］酢酸、および
（Ｅ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジニリデン］酢酸
【化１０５】
2004501066.tif 000102
Ｎ２下、室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物５４Ａ（３１０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２．５ ｘ １５ｃｍ カラム、１：４９エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）５８Ａを無色油状物として得た（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の比２：３）。２７７ｍｇ（収率７７％）。ｍｐ １５５−１５７℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９７］をもたらした。
【０１６２】
Ｂ．
【化１０６】
2004501066.tif 000103
Ｎ２下、室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中の５８Ａ（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、エーテルで２回抽出した。水性相を塩化水素酸（１Ｍ）でｐＨ２とした。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して標記化合物５８を非晶質白色固体として得た（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の比２：３）。２６０ｍｇ（収率１００％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６９］をもたらした。
【０１６３】
実施例５９
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５，５−ピリミジン二酢酸
【化１０７】
2004501066.tif 000104
アルゴン下、−５℃でＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のエチルシアノアセテート（５．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０分間かけてＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１５．１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加し終えた後に臭化アリル（９．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を速やかに加え、反応液を３０分間撹拌し、次いで１時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を蒸発させ、残渣を３Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを溶離剤（ｅｌｕｔａｎｔ）として）５９Ａを無色油状物として得た。７．９６ｇ（８２％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎａ）＋ ＝ ２１６］をもたらした。
【０１６４】
Ｂ．
【化１０８】
2004501066.tif 000105
アルゴン下、室温でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５９Ａ（７．８９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、溶液を硫酸水素カリウム（７．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで蒸発させてほぼ乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と撹拌し、溶液をＭｇＳＯ４でろ過した。蒸発させて５９Ｂを結晶白色固体として得た。６．７５ｇ（収率１００％）。ｍｐ ４２−４４℃。
【０１６５】
Ｃ．
【化１０９】
2004501066.tif 000106
アルゴン下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５９Ｂ（８８８ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２Ｍ、３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００μＬ）を加えた。３時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に再溶解した。得られた混濁溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、ｐ−トルイジン（５９０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。３時間後、溶液をさらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ ＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として）５９Ｃを白色結晶固体として得た。１．２１ｇ（収率８９％）。ｍｐ ６９−７１℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５５］をもたらした。
【０１６６】
Ｄ．
【化１１０】
2004501066.tif 000107
室温で水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、ＴＨＦ中、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５９Ｃ（８．９５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を部分に分けて５分間かけて加えた。ガスを放出するにつれて透明溶液が形成された。１０分後、白色不透明懸濁液が形成され、これを加熱還流した。１５時間後、反応液を室温に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴加して処理し、１時間撹拌した。得られた分厚い固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）中でスラリーとし、混合物を１時間加熱還流した。冷却後、該固体をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を蒸発させ、次いでトルエンから再蒸発させて５９Ｄを無色油状物として得た。８．２２ｇ（収率９６％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２４５］をもたらした。
【０１６７】
Ｅ．
【化１１１】
2004501066.tif 000108
窒素下、５℃でＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の５９Ｄ（８８０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０分間かけてＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、固体ＣＤＩ（２９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間間隔でさらにＣＤＩを加えた（１５０ｍｇ、１５０ｍｇおよび１００ｍｇ）。最終添加後、反応混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。蒸発後、残渣を５％硫酸水素カリウム溶液とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（３：９７ ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）５９Ｅを白色固体として得た。５１５ｍｇ（収率５３％）。ｍｐ １４３−１４４℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７１］をもたらした。
【０１６８】
Ｆ．
【化１１２】
2004501066.tif 000109
窒素下、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５９Ｅ（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１分間かけてカリウムヘキサメチルジシラザン（０．５Ｍ、トルエン中、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分後、塩化２，４−ジクロロベンジル（３０５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、次いで固体ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、反応液を減衰させ（５％ ＫＨＳＯ４）、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を混合し、１０％ ＮａＨＳＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）５９Ｆを無色油状物として得た。７８５ｍｇ（収率９９％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３０］をもたらした。
【０１６９】
Ｇ．
【化１１３】
2004501066.tif 000110
室温でメタノール（２．５Ｍ、５５ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウムの溶液にＣＨ２Ｃｌ２（２１５ｍＬ）中の５９Ｆ（５．８６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応フラスコをＤｒｉｅｒｉｔｅ充填チューブで保護し、−７４℃に冷却した。反応混合物を〜２−３％ Ｏ３／Ｏ２混合物で４時間処理した（部分標本のＬＣ／ＭＳが反応混合物に残る５９Ｆが＜ ５％であることを示したらオゾン添加を止めた）。反応物を窒素でパージし、次いで室温に一夜温めた。得られた溶液を塩化水素酸（３Ｍ、４６ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。混合抽出物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで再蒸発させた。白色泡沫状生成物（６．４２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（〜４０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ２Ｏ中の過剰のジアゾメタンで処理した。過剰のジアゾメタンを窒素流で分散させ、反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。得られた油状物を再度ＣＨ２Ｃｌ２（〜３０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間、トリフェニルホスフィン（３．５７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１：１９ Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）アルデヒドとメチルエステルの混合物である無色油状物（４．１０ｇ）を得た。
【０１７０】
油状物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、スルファミン酸（１．１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で処理した。１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の塩化ナトリウム（８０％、１．２８ｇ）を室温で加えた。４５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させて淡黄色泡沫状物を得た（４．４２ｇ）。泡沫状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、上記のごとくエーテルを含むジアゾメタンで処理した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（３：４７ Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）５９Ｇを無色固体として得た。３．５８ｇ（収率５７％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９４］をもたらした。
【０１７１】
Ｈ．
【化１１４】
2004501066.tif 000111
窒素下、室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５９Ｇ（３．８０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、冷却し、次いで部分的に蒸発させて有機溶媒を除去した。水性残渣を塩化水素酸（３Ｍ、７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で酸性化した。得られた固体を回収し、水で洗浄し、空気乾燥して５９Ｈを白色固体として得た。３．２４ｇ（収率９０％）。 ｍｐ １５６−１５８℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６５］をもたらした。
【０１７２】
実施例６０
１−（４−ブロモフェニル）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５，５−ピリミジン二酢酸無水物
【化１１５】
2004501066.tif 000112
５９Ｈ（３．２０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴン下、無水酢酸（１５ｍＬ）中で６時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を蒸発させ、残渣をトラップ−ツー−トラップ（１１０℃、１ｍｍＨｇ）で蒸留して最後に残った微量の酢酸または無水物を除去した。残渣から６０を無色ガラス状物として得た。３．１６ｇ（１００％、ＮＭＲによる純度〜９３％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ）＋ ＝ ４７８］をもたらした。
【０１７３】
実施例６１−１４６
標記化合物を、以下の手順を用いて製造される溶液相ライブラリーの部分として製造した。
【化１１６】
2004501066.tif 000113
窒素下、室温でＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の６０化合物（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のＲＲ’ＮＨ（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気中、室温で２４時間撹拌した。次に、各反応液を水で希釈して容量２．０ｍＬとし、プレパラティブＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。マススペクトルおよびＨＰＬＣデータをすべての化合物から得た。
上記手順後、本発明の下記化合物を製造した：
【０１７４】
実施例６１〜１４６の化合物
６１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［（フェニルメチル）−アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸６２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［４−（フェニル−メチル）−１−ピペリジニル］−エチル］−５−ピリミジン酢酸
６３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−アミノ］−２−オキソエチル］−５−ピリミジン酢酸
６４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）−アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸
６５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］−２−オキソエチル］−５−ピリミジン酢酸
６６、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
６７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−５−ピリミジン酢酸
６８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸
６９、５−［２−（シクロドデシルアミノ）−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
７０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル−）エチル］−アミノ］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
７１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−５−［２−［（５−ニトロ−２−チアゾリル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
７２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
７３、５−［２−［４−［（４−クロロフェニル）−フェニルメチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソ−エチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
７４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−５−ピリミジン−酢酸
７５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル］エチル］−５−ピリミジン酢酸
７６、５−［２−［［４−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
７７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
７８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
７９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
８０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−５−ピリミジン−酢酸
８１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−５−［２−（オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
８２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−イル）エチル］−５−ピリミジン酢酸
８３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［［３−（フェニル−メトキシ）−フェニル］アミノ］−エチル］−５−ピリミジン酢酸
８４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［（４−フェノキシフェニル）−アミノ］エチル］−５−ピリミジン−酢酸
８５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［［４−［［２−（ジエチル−アミノ）エトキシ］カルボニル］フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
８６、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［（１，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
８７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−３−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
８８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［［４−［（ジエトキシ−ホスフィニル）メチル］フェニル］−アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
８９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［（３，３−ジフェニル−プロピル）アミノ］−２−オキソエチル］−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
９０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［［３−（１−メチルエトキシ）プロピル］アミノ］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
９１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［（４−フェニルブチル）−アミノ］エチル］−５−ピリミジン−酢酸
９２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−５−［２−（オクチル−アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
９３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［［２−（ジメチル−アミノ）エチル］−（フェニル−メチル）アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
９４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
９５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）−（フェニルメチル）アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸
９６、５−［２−［［［３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
９７、５−［２−［［２−［４（アミノ−スルホニル）−フェニル］エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
９８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
９９、５−［２−［［２−［３，４−ビス（フェニル−メトキシ）フェニル］エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１００、５−［２−［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１０１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［［２−［５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］アミノ］エチル］−５−ピリミジン−酢酸
１０２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１０３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１０４、５−［２−（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１０５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［［４−（フェニルメトキシ）−フェニル］アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸
１０６、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルアミノ）−２−オキソエチル］−５−ピリミジン酢酸
１０７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［（１，１−ジメチル−エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１０８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−５−［２−［［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］アミノ］−２−オキソエチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１０９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１１０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル−５−［２−［［３−（ジメチル−アミノ）プロピル］−メチルアミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１１１、５−［２−［［２−［ビス（１−メチルエチル）−アミノ］エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１１２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−［［３−［（フェニルアミノ）カルボニル］−フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］−５−ピリミジン酢酸
１１３、５−［２−［（２，３−ジクロロ−フェニル）［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−メチル］−アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１１４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］アミノ］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１１５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［［１−メチル−２−（２−ナフタレニル−アミノ）−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１１６、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−５−［２−［［（１−メチル−３−フェニルプロピル）−（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１１７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［［（１，１−ジオキシド−３−チエニル）アミノ］−２−オキソエチル］−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１１８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［４−ヒドロキシ−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１１９、５−［２−［［４−［（２Ｓ）−２−アセチルアミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１２０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［エチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１２１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［［３−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸
１２２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［［４−［（５−フェノキシペンチル）オキシ］フェニル］アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸
１２３、５−［２−［ビス（１，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１２４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［（１，２−ジフェニルエチル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１２５、５−［２−［４−（シアノフェニル−メチル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１２６、５−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）−メチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１２７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］エチル］−５−ピリミジン酢酸
１２８、５−［２−［７−（アミノスルホニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−４−イル］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１２９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［（３−フェノキシフェニル）−アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸
１３０、５−［２−［［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
１３１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ−５−［２−［４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１３２、５−［２−［［４−［（ベンゾイル−アミノ）−スルホニル］フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１３３、５−［２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１３４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［［４−（フェニルメチル）−フェニル］アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸
１３５、５−［２−［［（２−クロロ−６−フェノキシフェニル）メチル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１３６、５−［２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
１３７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−５−［２−［４−（１−ナフタレニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１３８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［４−（３−フェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５−ピリミジン酢酸
１３９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１４０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）アミノ］エチル］−５−ピリミジン酢酸
１４１、５−［２−［４−［（アセチルアミノ）−メチル］−４−フェニル−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１４２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１４３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−５−［２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１４４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−５−［２−［４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１４５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ］ヘキシル］アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１４６、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−５−［２−［エチル（４−フェノキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【０１７５】
【表６】
2004501066.tif 000114
【０１７６】
【表７】
2004501066.tif 000115
【０１７７】
【表８】
2004501066.tif 000116
【０１７８】
【表９】
2004501066.tif 000117
【０１７９】
【表１０】
2004501066.tif 000118
【０１８０】
【表１１】
2004501066.tif 000119
【０１８１】
【表１２】
2004501066.tif 000120
【０１８２】
【表１３】
2004501066.tif 000121
【０１８３】
【表１４】
2004501066.tif 000122
【０１８４】
【表１５】
2004501066.tif 000123
【０１８５】
【表１６】
2004501066.tif 000124
【０１８６】
【表１７】
2004501066.tif 000125
【０１８７】
【表１８】
2004501066.tif 000126
【０１８８】
【表１９】
2004501066.tif 000127
【０１８９】
【表２０】
2004501066.tif 000128
【０１９０】
実施例１４７
３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化１１７】
2004501066.tif 000129
アルゴン下、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチレングリコール（２２．４ｍＬ、０．４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（６０％油分散物、８．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を部分に分け３０分間かけて加えた。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。得られたスラリーにＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（５２．０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。反応温度を３５℃に上昇させ、次いで室温に低下させた。１時間後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（１００ｍＬ部分）で３回抽出した。有機抽出物を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン、１：２ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次いで２：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを溶離剤として）１４７Ａを無色油状物として得た。４８ｇ（８０％）。
【０１９１】
Ｂ．
【化１１８】
2004501066.tif 000130
アルゴン下、５℃でＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の１４７Ａ（４７．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２６ｇ、３８２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４５．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応温度を１５℃以下に維持するような速度でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のヨウ素（４４．４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応液を５％重亜硫酸ナトリウム溶液で減衰させ、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ部分）で２回抽出した。抽出物を混合し、水および塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。蒸発させ、次いで残渣をヘキサン中でトリチュレートし、ろ過し、ろ液を再蒸発させて１４７Ｂを白色固体として得た。５７．５ｇ（８８％）。 ｍｐ ４３−４４℃。
【０１９２】
Ｃ．
【化１１９】
2004501066.tif 000131
アルゴン下、０℃で乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（３２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、溶液の温度を１０℃またはそれ以下に維持しながら水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、５．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を部分に分けて加えた。添加完結後、反応液を室温に温めた。さらに１時間撹拌後、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１４７Ｂ（５７．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間かけて加えた。１６時間後、溶液を水（１Ｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ部分）で２回抽出した。有機抽出物を混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２段階勾配）１４７Ｃを白色固体として得た。４９．５ｇ（収率８０％）。ＬＣ／ＭＳは所望の化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４３］をもたらした。
【０１９３】
Ｄ．
【化１２０】
2004501066.tif 000132
１４７Ｃ生成物（１７．５０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を用い５９Ｂの方法により１４７Ｄを白色固体として製造した。１５．７７ｇ（収率９３％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４１５］をもたらした。
【０１９４】
Ｅ．
【化１２１】
2004501066.tif 000133
アルゴン下、５℃でＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の１４７Ｄ（４６．３４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンジルアミン（１５．３ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルボジイミド 塩酸（ＥＤＡＣ、２２．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。３０分後、反応混合物を室温に温め、６０時間撹拌した。得られたスラリーを水（５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ部分）で３回抽出した。混合有機抽出物を１０％クエン酸溶液（４００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）、水および塩水で洗浄し、次いでセライトパッドでろ過した。ろ液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）１４７Ｅを白色固体として得た。４３．５ｇ（収率６８％）。ｍｐ ７８−８０℃。ＬＣ／ＭＳは所望の化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５７２］をもたらした。
【０１９５】
Ｆ．
【化１２２】
2004501066.tif 000134
アルゴン下、０℃でメタノール（１５００ｍＬ）中の１４７Ｅ（４３．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和溶液が得られるまでアンモニアガスを加えた。反応混合物を室温に温め、アンモニア雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、アンモニアガスで再飽和し、室温に温め、さらに２０時間撹拌した。冷却、再飽和、および室温での撹拌をもう一度繰り返した。得られたスラリーを蒸発させて１４７Ｆを白色固体として得た。４０．０ｇ（収率９７％）。ｍｐ １４６−１４７℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４２］をもたらした。
【０１９６】
Ｇ．
【化１２３】
2004501066.tif 000135
アルゴン下、室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１４７Ｆ（１４．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−ＴＨＦコンプレックス（１Ｍ、ＴＨＦ中、２００ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を滴加し、次いで溶液を還流した。１８時間後、溶液を５℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２２０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を滴加して減衰させ、次いで一夜撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ部分）で２回抽出した。混合抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させて１４７Ｇを無色油状物として得た。１３．０ｇ（収率〜１００％）。該物質を精製することなく１４７Ｈの製造に用いた。
【０１９７】
Ｈ．
【化１２４】
2004501066.tif 000136
窒素下、５℃でＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）中の１４７Ｇ（２３．７２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．７３ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、固体ＣＤＩ（１．２４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間間隔でさらにＣＤＩを加えた（１．２４ｇ、１．２４ｇおよび１．２４ｇ）。最終添加後、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。蒸発後、残渣を５％硫酸水素カリウム溶液とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に分配した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ）１４７Ｈを無色ガラス状物として得た。１４．９ｇ（収率６０％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４１］をもたらした。
【０１９８】
Ｉ．
【化１２５】
2004501066.tif 000137
アルゴン下、室温でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１４７Ｈ（５．３６ｇ、９．９０ ｍｍｏｉ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ、ＴＨＦ中、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２時間後、反応混合物を蒸発させ、次いで水とＥｔＯＡｃに分配した。得られた白色固体を回収し、減圧下で乾燥して１４７Ｉを得た。２．７０ｇ（収率９０％）。ｍｐ １５２−１５３℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３０３］をもたらした。
【０１９９】
Ｊ．
【化１２６】
2004501066.tif 000138
アルゴン下、室温でアセトン（１２０ｍＬ）中の１４７Ｉ（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４４ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、臭化カリウム（１９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（２．７１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた混合物に１５分間かけて次亜塩素酸ナトリウム（〜４％、４０．５ｍＬ）の溶液を加えた。１時間後、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１５．６ｍＬ）を加え、反応液を１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で減衰させ、エーテル（１００ｍＬ部分）で３回抽出した。水性相を分離し、固体クエン酸でｐＨ２とした。得られた白色固体を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して１４７Ｊを得た。４．４０ｇ（収率８４％）。ｍｐ ２０６−２０７℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３１７］をもたらした。
【０２００】
Ｋ．
【化１２７】
2004501066.tif 000139
０℃でメタノール（１５０ｍＬ）中の１４７Ｊ（４．６５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を塩化水素ガスで飽和した。得られた溶液を室温に温め、２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させて１４７Ｋを淡黄色ガラス状物として得た。４．６１ｇ（収率９５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３３１］をもたらした。
【０２０１】
実施例１４８−１８５
標記化合物を、以下の手順を用いて製造される溶液相ライブラリーの部分として製造した。
【化１２８】
2004501066.tif 000140
アルゴン下、室温でＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の１４７Ｋ（３３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ、トルエン中、２１０μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を５０分間振盪させた。この混合物にＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＲ−Ｘ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気中、室温で１８時間振盪させた。次に、反応液を４０℃で５時間ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のカリウムトリメチルシリルオキシド（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次に、各反応液をろ過し、ろ液を蒸発させた。各反応液を逆相ＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＣＮ−０．２％ ＴＦＡ勾配）で精製した。マススペクトルおよびＨＰＬＣデータをすべての化合物から得た。
上記手順に従って、本発明の下記化合物を製造した。
【０２０２】
実施例１４８〜１８５の化合物
１４８、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−ヘキシル−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１４９、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］−３−（３−フルオロプロピル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１５０、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−（３，５，５−トリメチルヘキシル）−５−ピリミジン酢酸
１５１、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］−３−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１５２、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］−３−（２−エトキシエチル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１５３、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（１−メチルブチル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１５４、１−（シクロプロピル−メチル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１５５、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−プロピル］−５−ピリミジン−酢酸
１５６、１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１５７、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］−３−［［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１５８、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］−３−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］−ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１５９、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１６０、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［５−（３−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
１６１、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−（３−フェノキシプロピル）−５−ピリミジン酢酸
１６２、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［３−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）プロピル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１６３、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［３−［メチル（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１６４、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−（５−フェニルペンチル）−５−ピリミジン酢酸
１６５、１−［４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）ブチル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１６６、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
１６７、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［３−［（３−メチルフェニル）チオ］プロピル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１６８、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−（３−フェニル−２−プロペニル）−５−ピリミジン酢酸
１６９、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１７０、１−［（３−シアノフェニル）−メチル］−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
１７１、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１７２、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（１−ナフタレニルメチル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１７３、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１７４、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１７５、１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１７６、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［（４−（メチルチオ）フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１７７、１−（４−シアノブチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１７８、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−５−ピリミジン酢酸
１７９、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１８０、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−ピリミジン酢酸
１８１、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１８２、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］−３−（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１８３、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−（４−ペンテニル）−５−ピリミジン酢酸
１８４、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジン酢酸
１８５、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（２−ヨードフェニル）メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
【０２０３】
【表２１】
2004501066.tif 000141
【０２０４】
【表２２】
2004501066.tif 000142
【０２０５】
【表２３】
2004501066.tif 000143
【０２０６】
【表２４】
2004501066.tif 000144
【０２０７】
【表２５】
2004501066.tif 000145
【０２０８】
【表２６】
2004501066.tif 000146
【０２０９】
実施例１８６
メチル １−［（２−カルボキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジンアセテート
【化１２９】
2004501066.tif 000147
フタリド（５．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウムジブロミド（６．９０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１７０℃で３時間、次いで１８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、暗褐色溶液を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のジフェニルメタノール（７．３７ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３０分間かけて加えた。さらに３０分後、反応液を室温に温め、一夜撹拌し、次いで蒸発させた。残留物質をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）に溶解し、残留する固体をろ過した。ろ液を１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）および半飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを溶離剤として）１８６Ａを無色油状物として得た。７．１８ｇ（４７％）。
【０２１０】
Ｂ．
【化１３０】
2004501066.tif 000148
アルゴン下、室温でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１４７Ｋ（１．９８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．５Ｍ、トルエン中、１２．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１８６Ａ（３．４３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を１回で、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とＥｔ２Ｏに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーでろ過（１：２ ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを溶離剤として）した。蒸発させて１８６Ｂを白色固体、２．２０ｇ（５８％）として得た。
【０２１１】
Ｃ．
【化１３１】
2004501066.tif 000149
アルゴン下、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１８６Ｂ（２．６８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．８５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで撹拌しながら固体重炭酸ナトリウムを加えて混合物をｐＨ８とした。混合物をヘキサン、次いでＥｔ２Ｏで抽出した。水性相を５℃に冷却し、１０％リン酸溶液でｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させて１８６Ｃを白色非晶質固体として得た。１．７６ｇ（収率８９％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６５］をもたらした。
【０２１２】
実施例１８７
メチル １−［２−クロロカルボニルフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジンアセテート
【化１３２】
2004501066.tif 000150
アルゴン下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１８６Ｃ（１．２１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化オキサリル溶液（２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。３時間後、反応混合物を蒸発させ、トルエンに溶解し、次いで再蒸発させた。黄色油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２６．０ｍＬ）に溶解し、１８７を淡黄色溶液として得た（０．１Ｍ）。
【０２１３】
実施例１８８−２３５
標記化合物を、以下の手順を用いて製造される溶液相ライブラリーの部分として製造した。
【化１３３】
2004501066.tif 000151
２ドラムバイアル中で予め計量したＲＲ’ＮＨまたはＲＲ’ＮＨ・ＨＣｌまたはＲＲ’ＮＨ・２ＨＣｌ（０．０７５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．３７５Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、０．４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。アミン塩酸塩についてはさらにトリエチルアミンを加えた（１塩酸塩については２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２塩酸塩については４２μＬ）。この溶液に実施例１８７溶液（０．５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、室温で１８時間、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のカリウムトリメチルシリルオキシド（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、ろ過し、次いでろ液を蒸発させた。各反応液を逆相ＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＣＮ−０．２％ＴＦＡ勾配）で精製した。
マススペクトルおよびＨＰＬＣデータをすべての化合物から得た。上記手順に従って、本発明の下記化合物を製造した。
【０２１４】
実施例１８８〜２３５の化合物
１８８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［（４−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
１８９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［（３−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
１９０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［（２−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
１９１、１−［［２−［［（３−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１９２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
１９３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（［２−［［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１９４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１９５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［３−（フェニル−メトキシ）−フェニル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
１９６、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［４−（フェニルメトキシ）−フェニル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
１９７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１９８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［（３−ヒドロキシプロピル）（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
１９９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２００、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２０１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−３−［［２−［（ヘキシル−アミノ）カルボニル］フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２０２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−３−［［２−［［［［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−アミノ］−カルボニル］フェニル］−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２０３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［（２−フェニルエチル）−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２０４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２０５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２０６、１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［（３−フェニルプロピル）アミノ］−カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２０７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２０８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［（４−フェニルブチル）アミノ］−カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２０９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２１０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−プロピル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２１１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル−５−ピリミジン酢酸
２１２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−３−［［２−［（ジメチルアミノ）−カルボニル］フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２１３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−３−［（２−［（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２１４、１−［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［（３−メトキシプロピル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２１５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−３−［［２−［［（２−エチルヘキシル）アミノ］カルボニル］フェニル］−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２１６、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［（２−フェノキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２１７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−３−［［２−［［［４−（ジメチル−アミノ）フェニル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２１８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２１９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）−エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２２０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］カルボニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２２１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２２２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２２３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチル−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２２４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２２５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ］−カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２２６、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２２７、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２２８、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［２−（２−ピリジニル）エチル］−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２２９、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−［［２−［［［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２３０、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−３−［［２−［［［３−（ジメチル−アミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］−フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２３１、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−３−［［２−［［［２−（ジメチル−アミノ）エチル］（フェニルメチル）−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン−酢酸
２３２、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２３３、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［２−（フェニルアミノ）エチル］−アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２３４、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２３５、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］ヘキサヒドロ−３−（２−ヨードフェニル）メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【０２１５】
【表２７】
2004501066.tif 000152
【０２１６】
【表２８】
2004501066.tif 000153
【０２１７】
【表２９】
2004501066.tif 000154
【０２１８】
【表３０】
2004501066.tif 000155
【０２１９】
【表３１】
2004501066.tif 000156
【０２２０】
【表３２】
2004501066.tif 000157
【０２２１】
【表３３】
2004501066.tif 000158
【０２２２】
実施例２３６
１−［（２−カルボキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【化１３４】
2004501066.tif 000159
フタリド（３．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウムジブロミド（１０．６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１７０℃で３時間、次いで１８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。これを０℃で３０分間かけてメタノール（２０ｍＬ）に加えた。さらに１時間後、反応液を室温に温め、次いで蒸発させた。残留物質をシリカゲル（２１ｇ）上で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１：３ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを溶離剤として）２３６Ａを無色油状物として得た。３．９０ｇ（６８％）。
【０２２３】
Ｂ．
【化１３５】
2004501066.tif 000160
アルゴン下、室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１４７Ｋ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．５Ｍ、トルエン中、３１０μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２３５Ａ（３８．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を一度に、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウム（５５．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とＥｔ２Ｏに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを溶離剤として）で精製。蒸発させて２３６Ｂを得た。４２ｍｇ（５８％）。
【０２２４】
Ｃ．
【化１３６】
2004501066.tif 000161
アルゴン下、室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の２３６Ｂ（４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。水性相を０℃に冷却し、１Ｍ塩化水素酸でｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して２３６Ｃを白色固体として得た。４０ｍｇ（収率１００％）。 ｍｐ ２１２−２１３℃。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５１］をもたらした。
【０２２５】
実施例２３７
ｔ−ブチル １−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジンアセテート
【化１３７】
2004501066.tif 000162
室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の三酸化クロム（６．０５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（９．８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の８Ｅ（６．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液、次いで直ちに無水酢酸（１１．６ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（２８ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。次いで、エーテル（２００ｍＬ）を加え、スラリーをセライトでろ過した。ろ液を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として）２３７Ａを無色ガラス状物として得た。３．８０ｇ（５３％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４７５］をもたらした。
【０２２６】
Ｂ．
【化１３８】
2004501066.tif 000163
−１０℃で水（４０ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（１３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の２３７Ａ（３．８０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて加えた。さらに１５分後、反応混合物を１０％酢酸ナトリウム溶液で減衰させｐＨ７とした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ部分）で３回抽出し、混合有機抽出物を１０％亜硫酸ナトリウム溶液（重亜硫酸ナトリウムでｐＨ７に緩衝）、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃを溶離剤として）２３７Ｂを無色油状物として得た。１．１８ｇ（収率４０％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３６９］をもたらした。
【０２２７】
Ｃ．
【化１３９】
2004501066.tif 000164
窒素下、室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２３７Ｂ（１．１１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．５Ｍ、トルエン中、６．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２３６Ａ（７５６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．１１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で減衰させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ部分）で３回抽出した。混合有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として）２３７Ｃを無色非晶質固体として得た。１．４１ｇ（収率９１％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５１７］をもたらした。
【０２２８】
Ｄ．
【化１４０】
2004501066.tif 000165
窒素下、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の２３７Ｃ（１．４０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムトリメチルシリルオキシド（０．３８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をモニターしてｔ−ブチルエステルの損失を最小限にした。３時間後、反応混合物を蒸発させ、水（５ｍＬ）で希釈し、５℃に冷却し、次いで０．３Ｎ 硫酸水素カリウム溶液で処理してｐＨ４とした。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ部分）で３回抽出した。混合有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＨＯＡｃを溶離剤として）２３７Ｄを無色非晶質固体として得た。６２０ｍｇ（収率４５％）。ＬＣ／ＭＳは標記化合物について正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５０３］をもたらした。
【０２２９】
実施例２３８−２５７
標記化合物を、以下の手順を用いて製造される溶液相ライブラリーの部分として製造した。
【化１４１】
2004501066.tif 000166
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２３７Ｄ（３５ｍｇ、０．０７ｍｏｌ）、ＲＲ’ＮＨ（０．１３９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）にＥＤＡＣ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、室温で１８時間、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のカリウムトリメチルシリルオキシド（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、ろ過し、次いでろ液を蒸発させた。各反応液を逆相ＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＯＨ−０．２％ ＴＦＡ勾配）で精製した。
マススペクトルおよびＨＰＬＣデータをすべての化合物から得た。上記手順に従って本発明の下記化合物を製造した。
【０２３０】
実施例２３８〜２５７の化合物
２３８、１−（４−ブロモフェニル）−３−［［２−［［［［（１ａ，２ｂ，５ａ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２３９、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２４０、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２４１、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３［［２−［［メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２４２、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２４３、１−（４−ブロモフェニル）−３−［［２−［（ヘキシルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２４４、１−（４−ブロモフェニル）−３−［［２−［［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２４５、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２４６、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２４７、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２４８、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２４９、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２５０、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２５１、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］アミノ］−カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２５２、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［２−（１−ピペリジニル）−エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２５３、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［［２−［［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
２５４、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−［［２−［［（３−ヒドロキシプロピル）−（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２５５、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−［［２−［［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２５６、１−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−３−［［２−［［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−フェニル］メチル］−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
２５７、１−（４−ブロモフェニル）−３−［［２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−５−ピリミジン酢酸
【０２３１】
【表３４】
2004501066.tif 000167
【０２３２】
【表３５】
2004501066.tif 000168
【０２３３】
【表３６】
2004501066.tif 000169
【０２３４】
実施例２５８
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−（フェニルメチル）−５−ピリミジン酢酸
【化１４２】
2004501066.tif 000170
アルキル化剤として臭化ベンジルならびに１４７Ｋを用い実施例１４８−１８５の方法により標記化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳは正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４０７］をもたらした。
【国際公開パンフレット】
2004501066.tif 000181
2004501066.tif 000182
2004501066.tif 000183
2004501066.tif 000184
2004501066.tif 000185
2004501066.tif 000186
2004501066.tif 000187
2004501066.tif 000188
2004501066.tif 000189
2004501066.tif 000190
2004501066.tif 000191
2004501066.tif 000192
2004501066.tif 000193
2004501066.tif 000194
2004501066.tif 000195
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2004501066.tif 000197
2004501066.tif 000198
2004501066.tif 000199
2004501066.tif 000200
2004501066.tif 000201
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【国際調査報告】
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