(57)【要約】新規ＰＤＦ阻害剤およびそれらの新規使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2004537507.tif 000020
（１）Ｘ＝Ｏ、ＮＲ３または結合；
Ｙ＝Ｏ、ＣＨ２または結合
［式中、Ｒは：
Ｃ２−６アルキル（アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１−３アルキルスルファニルにより置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル（アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１−３アルキルスルファニルにより置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルキニル（アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１−３アルキルスルファニルにより置換されていてもよい）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボサイクル（アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１−３アルキルスルファニルにより置換されていてもよい）、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４｛ここにＲ４はフェニル、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、１，４−ベンゾジオキサンまたはベンゾ［１，３］ジオキソールであり；Ｒ４は１個またはそれ以上のＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）またはＣ１−２アルコキシ（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝であり；
Ｒ１は：
水素、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、グアニジノ、フェニル、ピリジル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、キノリニル、ピペラジニルまたはジメチルアミノフェニルにより置換されていてもよい）または（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７カルボサイクルであり；
Ｒ２は：
水素（ただしＸがＯでない場合）、Ｃ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、カルボキシ（ただしＸがＮＲ３でないかＯでない場合）またはアミノカルボニル（ただしＸがＮＲ３でないかＯでない場合）であり；
Ｒ３は：
水素、Ｃ１−３置換アルキル、フェニルであるか、あるいはＲ２およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該ヘテロサイクリック環はアリール、ヘテロアリール、または第２のヘテロアリール環と縮合してもよく；
ＸはＯ、ＮＲ３または共有結合であり；
ＹはＯ、ＣＨ２または共有結合であり；
ｎ＝０〜２である］で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能を有する誘導体。
【請求項２】
下記の絶対配置：
【化２】
2004537507.tif 000021
Ｘ＝Ｏ、ＮＲ３または結合
Ｙ＝Ｏ、ＣＨ２または結合
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能を有する誘導体。
【請求項３】
Ｒ１＝Ｈである請求項２記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能を有する誘導体。
【請求項４】
Ｘ＝Ｏである請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能を有する誘導体。
【請求項５】
N-ブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-フェノキシカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-イソブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-イソブチル-N-フェノキシカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェネチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-シクロヘキシルメチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-アミノ-ブチル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-メチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-アミノプロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2S)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-(フェノキシカルボニル)-N'-{(2S)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エチル]-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ペンチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-イソペンチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-シクロヘキシル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(1-エチル-プロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-イソプロピル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-プロピル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-エチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-メトキシカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-エトキシ]カルボニル}-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジンからなる群より選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ＝ＮＲ３である請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能を有する誘導体。
【請求項７】
N-ブチル-N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-ジフェニルアミノカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-(t-ブチルアミノ)カルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-[(3,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-4-イル)アミノカルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-[(1-モルホリン-4-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-4-フェニル-ブタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘキサノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-フェニル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3,4-ジクロロフェニルアミノカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3,4-ジクロロフェニルアミノカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-モルホリン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-メトキシフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,4-ジクロロフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(メチル-フェニル-アミノ)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジンからなる群より選択される請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが共有結合である請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能を有する誘導体。
【請求項９】
N-[(フェニルアミノカルボニル)-カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-{[1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル]-カルボニル}-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-{[(1-t-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-(2S)-イル]カルボニル}-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-{[(1-t-ブチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-{[(1-t-ブチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-2-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(p-メトキシフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェノキシアセチル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(p-メトキシ-フェノキシ)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2,6-ジクロロフェニル-アセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3,4-ジクロロフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(エトキシカルボニル)カルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2,4-ジクロロフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2,3-ジクロロフェノキシアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3,4-ジメトキシフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-インドール-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-メチル-ピリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-(2S)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(テトラヒドロ-フラン-(2S)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ピリジン-2-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{3-[3-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンジイミダゾール-2-イル]-プロパノイル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ピリミジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(イソキノリン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-フェニル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロ)フェニル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-イミダゾール-1-イル)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-メチル-5-オキソ-2-S-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-(3S)-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2-ジヒドロ-シノリン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシアセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアセチル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-(2S)-イル]-カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-(2R)-イル]-カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5S)-ベンジル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-(2S)-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-8-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(N''-アセチル-L-チロシル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-インドール-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{4-[メチル-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-アミノ]ベンゾイル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン)、
N-[(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンゾイル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[4-(モルホリン-4-イル)-ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[4-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)メチル-ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタノイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-メチルアミノ-ベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-イソプロピル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-(3S)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-6-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-アミノ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(6-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-アセトアミドベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-アミノ-4,6-ジメチル-フロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(7-アミノ-1H-インドール-2-イル)カルボニル)]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N'-[(6,7,9,10,12,13,15,16-オクタヒドロ-5,8,11,14,17-ペンタオキサ-ベンゾシクロペンタデセン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ペンタノイル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ベンゾイル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-トリフルオロアセトアミド-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアセチル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(フラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-メトキシベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-インドール-3-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-ジメチルアミノベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2-ヒドロキシベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ピペリジン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-7-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ピリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-クロロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-メトキシベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノキサリン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-4-フェニルブタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-メトキシ-キノキサリン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(N''-メチルスルホニル)-L-チロシル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[5-オキソ-ピロリジン-(2S)-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-(ピロール-1-イル)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-アセトアミドベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-シクロペンチル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-[(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-シクロペンチル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-[3-(モルホリン-4-イル)プロパノイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフチリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(9H-ベータ-カルボリン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジンからなる群より選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
治療が必要な対象に請求項１記載の化合物を投与することによる細菌感染の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規抗細菌化合物、およびペプチドデホルミラーゼ阻害剤としてのこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
細菌のイニシエーターであるメチオニルｔＲＮＡは、ホルミル−メチオニルｔＲＮＡを生じるメチオニルｔＲＮＡホルミルトランスフェラーゼ（ＦＭＴ）により修飾される。次いで、ホルミルメチオニン（ｆ−ｍｅｔ）は、新たに合成されたポリペプチドのＮ−末端に取り込まれる。次いで、ポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦまたはＤｅｆ）は一次翻訳産物を脱ホルミル化してＮ−メチオニルポリペプチドを生じさせる。大部分の細胞内蛋白はメチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によりさらにプロセッシングされて、成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生じ、遊離メチオニンは再利用される。ＰＤＦおよびＭＡＰはいずれも細菌増殖に必須であり、ＰＤＦはＭＡＰ活性に必要である。この一連の反応はメチオニンサイクルと呼ばれる（図１）。
【化１】
2004537507.tif 000002
図１．メチオニンサイクル
【０００３】
現在に至るまで、ポリペプチドデホルミラーゼホモログ遺伝子が細菌、葉緑体含有植物、マウスおよびヒトにおいて見出されている。植物蛋白は核にコードされているが、葉緑体局在化シグナルを担持していると思われる。このことは、葉緑体ＲＮＡおよび蛋白の合成がユーバクテリア（eubacteria）のそれと大変類似しているという観察結果と矛盾しない。哺乳動物ＰＤＦ遺伝子ホモログの蛋白発現については情報が限られているが（Bayer Aktiengesellschaft, Pat. WO2001/42431）、かかる蛋白の機能的役割は今日に至るまで示されていない（Meinnel, T., Parasitology Today 16(4), 165-168, 2000）。
【０００４】
ポリペプチドデホルミラーゼはすべてのユーバクテリアにおいて見出されており、それに関して広範なゲノム配列情報が利用可能である。ＰＤＦホモログ間の配列の多様性は大きく、関連性の低い配列間では２０％程度の同一性しかない。しかしながら、活性部位周辺の保存性は非常に高く、数個の完全に保存された残基があり、それらは１個のシステインおよび２個のヒスチジンを含み、それらは活性部位金属との共同作用に必要である（Meinnel, T. et al, 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761）。
【０００５】
ＰＤＦは、インビトロでの細菌増殖に必須であることが示されているので（Mazel, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994）、魅力的な抗細菌標的であることが認識されているが、真核蛋白合成には関与するとは考えられておらず（Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997）、原核細胞において保存されている（Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983）。それゆえ、ＰＤＦ阻害剤は広スペクトル抗細菌剤として役立つ可能性がある。
【０００６】
発明の概要
本発明は、下式（Ｉ）により示される新規抗細菌化合物およびＰＤＦ阻害剤としてのそれらの使用を包含する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の１の態様において、式（１）：
【化２】
2004537507.tif 000003
（１）Ｘ＝Ｏ、ＮＲ３または結合；
Ｙ＝Ｏ、ＣＨ２または結合
［式中、Ｒは：
Ｃ２−６アルキル（アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１−３アルキルスルファニルにより置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル（アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１−３アルキルスルファニルにより置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルキニル（アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１−３アルキルスルファニルにより置換されていてもよい）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボサイクル（アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１−３アルキルスルファニルにより置換されていてもよい）、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４｛ここにＲ４はフェニル、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、１，４−ベンゾジオキサンまたはベンゾ［１，３］ジオキソールであり；Ｒ４は１個またはそれ以上のＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）またはＣ１−２アルコキシ（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝であり；
Ｒ１は：
水素、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、グアニジノ、フェニル、ピリジル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、キノリニル、ピペラジニルまたはジメチルアミノフェニルにより置換されていてもよい）または（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７カルボサイクルであり；
Ｒ２は：
水素（ただしＸがＯでない場合）、Ｃ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、カルボキシ（ただしＸがＮＲ３でないかＯでない場合）またはアミノカルボニル（ただしＸがＮＲ３でないかＯでない場合）であり；
Ｒ３は：
水素、Ｃ１−３置換アルキル、フェニルであるか、あるいはＲ２およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該ヘテロサイクリック環はアリール、ヘテロアリール、または第２のヘテロアリール環と縮合してもよく；
ＸはＯ、ＮＲ３または共有結合であり；
ＹはＯ、ＣＨ２または共有結合であり；
ｎ＝０〜２である］で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能を有する誘導体が提供される。
【０００８】
本発明において最も好ましいＲ１基は水素である。さらに、本発明において式（１）の化合物の最も好ましい絶対配置を以下に示す：
【化３】
2004537507.tif 000004
【０００９】
本発明の第２の態様において、Ｘ＝Ｏであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙおよびｎが上記定義のものである式（１）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能を有する誘導体が提供される。
【００１０】
本発明の第３の態様において、Ｘ＝ＮＲ３であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙおよびｎが上記定義のものである式（１）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能を有する誘導体が提供される。
【００１１】
本発明の第４の態様において、Ｘが共有結合であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙおよびｎが上記定義のものである式（１）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能を有する誘導体が提供される。
【００１２】
本明細書の用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状の鎖である飽和炭化水素基をいう。本明細書において「アルキル」の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソピロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等を包含するが、これらに限らない。
【００１３】
本明細書の用語「置換アルキル」は、直鎖状または分枝状の鎖である飽和炭化水素基であって、Ｃ１−３アルキル（１個ないし３個のフッ素により置換されていてもよい）、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−２アルコキシ（１個ないし３個のフッ素により置換されていてもよい）、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリック、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、ウレイド、ニトロ、シアノおよびハロゲンを包含する群より選択される置換基で置換されていてもよい基をいい、置換は複数箇所であってもよい。
【００１４】
本明細書の用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状の鎖である炭化水素基をいう。本明細書における「アルケニル」の例はエテニルおよびプロペニルを包含するが、これらに限らない。
【００１５】
本明細書の用語「置換アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状の鎖である炭化水素基であって、Ｃ１−３アルキル（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）、アミノ、アリール、シアノおよびハロゲンを包含する群から選択される置換基で置換されていてもよい炭化水素基をいい、置換は複数箇所であってもよい。
【００１６】
本明細書の用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の鎖である炭化水素基をいう。本明細書における「アルキニル」の例はアセチレニルおよび１−プロピニルを包含するが、これらに限らない。
【００１７】
本明細書の用語「置換アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の鎖である炭化水素基であって、Ｃ１−３アルキル（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）、アミノ、アリールおよびハロゲンを包含する群から選択される置換基で置換されていてもよい炭化水素基をいい、置換は複数箇所であってもよい。
【００１８】
本明細書の用語「ハロゲン」はフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」はハロゲン基フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００１９】
本明細書の用語「カルボサイクル」は、３個ないし７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基をいう。５ないし７員環のカルボサイクルに関しては、環の二重結合が存在してもよい。典型的な「カルボサイクル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含するが、これらに限らない。
【００２０】
本明細書の用語「置換カルボサイクル」は、３個ないし７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基であって、Ｃ１−３アルキル（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−２アルコキシ（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、ニトロ、ウレイド、シアノおよびハロゲンを包含する群から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基をいう。置換は複数箇所であってもよい。５ないし７員環のカルボサイクルに関しては、環の二重結合が存在してもよい。
【００２１】
本明細書の用語「アリール」は、置換されていてもよいベンゼン環あるいは１個またはそれ以上の置換されていてもよいベンゼン環と縮合して環システムを形成している置換されていてもよいベンゼン環をいう。存在してもよい典型的な置換基はＣ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはウレイドを包含する。置換は複数箇所であってもよい。かかる環または環システムは１個またはそれ以上の置換されていてもよいアリール環（ベンゼン環を包含）、カルボサイクル環またはヘテロサイクリック環と縮合していてもよい。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラシルまたはフェナントリル、ならびにそれらの置換誘導体を包含するが、これらに限らない。
【００２２】
本明細書の用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、またはＮ−オキシドから選択される１個またはそれ以上の異種原子置換を含む置換されていてもよい単環式の５または６員の芳香族環、あるいは置換されていてもよい１個またはそれ以上のヘテロアリール環、アリール環ヘテロサイクリック環またはカルボサイクル環のごとき環と縮合したかかる芳香族環（例えば、二環式または三環式の環システム）をいう。存在してもよい置換基の例はＣ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドを包含する群より選択される。置換は複数箇所であってもよい。本明細書における「ヘテロアリール」環の例はベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ベンゾフラニル、９Ｈ−ａ−カルボリニル、シノリニル、フラニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピリジル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピロリジニル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−４−イル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、およびそれらの置換バージョンを包含するが、これらに限らない。
【００２３】
本明細書の用語「ヘテロサイクリック」は、Ｃ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１個ないし３個のＦにより置換されていてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアリール、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはウレイドを包含する群より選択される置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、またはＮ−オキシドから選択される１個またはそれ以上の異種原子部分を含む３ないし７員環をいい、置換は複数箇所であってもよい。かかる環は飽和であってもよく、あるいは１個またはそれ以上の不飽和部分を有していてもよい。かかる環は１個またはそれ以上の他の置換されていてもよい「ヘテロサイクリック」環、アリール環、ヘテロアリール環、またはカルボサイクリック環と縮合していてもよい。「ヘテロサイクリック」部分の例は、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−２，４−ジオンピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジン−２，５−ジオニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロシノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキセピニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロプリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロカルボリニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］−ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソニル、２，２−ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソニル、２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオニル、イソインドール−１，３−ジオニル等を包含するが、これらに限らない。
【００２４】
本明細書の用語「アルコキシ」は、Ｒａが上記定義のアルキルである基−ＯＲａをいう。本発明において有用な代表的なアルコキシ基はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシを包含するが、これらに限らない。
【００２５】
本明細書の用語「アラルコキシ」は、Ｒａが上記定義のアルキルであり、Ｒｂが上記定義のアリールである基−ＯＲａＲｂをいう。
【００２６】
本明細書の用語「アリールオキシ」は、Ｒａが上記定義のアリールである基−ＯＲａをいう。
【００２７】
本明細書の用語「メルカプト」は基−ＳＨをいう。
【００２８】
本明細書の用語「スルファニル」は、Ｒａが上記定義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである基−ＳＲａをいう。
【００２９】
本明細書の用語「スルフィニル」は、Ｒａが上記定義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである基−Ｓ（Ｏ）Ｒａをいう。
【００３０】
本明細書の用語「スルホニル」は、Ｒａが上記定義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａをいう。
【００３１】
本明細書の用語「オキソ」は基＝Ｏをいう。
【００３２】
本明細書の用語「ヒドロキシ」は基−ＯＨをいう。
【００３３】
本明細書の用語「アミノ」は基−ＮＨ２をいう。アミノ基は上記定義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書の用語「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００３５】
本明細書の用語「アミノスルホニル」は基−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２をいう。アミノスルホニル基は上記定義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書の用語「スルホニルアミノ」は、Ｒａが上記定義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである基−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａをいう。
【００３７】
本明細書の用語「カルボキシアミド」は、Ｒａが上記定義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａをいう。
【００３８】
本明細書の用語「カルボキシ」は基−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。カルボキシ基は上記定義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書の用語「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいう。アミノカルボニル基は上記定義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
【００４０】
本明細書の用語「ウレイド」は、Ｒａが水素、上記定義のアルキル、カルボサイクルまたはアリールである基−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａをいう。
【００４１】
本明細書の用語「グアニジノ」は基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２をいう。
【００４２】
本明細書の用語「アシル」は、Ｒａが上記定義のアルキル、カルボサイクル、またはヘテロサイクリックである基−Ｃ（Ｏ）Ｒａをいう。
【００４３】
本明細書の用語「アロイル」は、Ｒａが上記定義のアリールである基−Ｃ（Ｏ）Ｒａをいう。
【００４４】
本明細書の用語「ヘテロアロイル」は、Ｒａが上記定義のヘテロアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒａをいう。
【００４５】
本明細書の用語「アシルオキシ」は、Ｒａが上記定義のアルキル、カルボサイクル、またはヘテロサイクリックである基−ＯＣ（Ｏ）Ｒａをいう。
【００４６】
本明細書の用語「アロイルオキシ」は、Ｒａが上記定義のアリールである基−ＯＣ（Ｏ）Ｒａをいう。
【００４７】
本明細書の用語「ヘテロアロイルオキシ」は、Ｒａが上記定義のヘテロアリールである基−ＯＣ（Ｏ）Ｒａをいう。
【００４８】
医薬上許容される塩酸塩、臭化水素酸塩およびトリフルオロ酢酸塩ならびにナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩のごとき塩および錯体も本発明に包含される。本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性形態として存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内に含まれる。
【００４９】
一般的合成経路
本発明の化合物および方法は以下の合成スキームを参照すればより良く理解されるであろう。合成スキームは本発明の化合物の製造方法を説明するだけであり、特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【００５０】
本発明は、共通のラセミ中間体（８）、または共通のキラル中間体（１７）および（２５）から製造されうる式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
【化４】
2004537507.tif 000005
スキーム１
【００５２】
スキーム１に示すように、エタノール／水のごとき適当な溶媒中で一置換ジアルキルマロネート（２）を水酸化カリウムのごとき塩基と反応させることにより中間体（８）を得製造し、モノ−酸（３）を得ることができる。ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）のごときカップリング剤および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在化における（３）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンとのカップリングによりアミド（４）を得る。室温において、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、水素化ホウ素リチウムのごとき還元剤を用いて化合物（４）のエステル官能基の還元を行なってアルコール（５）を得る。Mitsunobu条件下でアルコール（５）の処理を行なってラクタム（６）を得る。（５）をトリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびトリエチルアミンのごとき塩基で処理することにより同じ変換を行なって（６）を得る。例えば、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨのごとき適当な溶媒混合物中で水酸化リチウムを用いてラクタム（６）を加水分解して酸（７）を得る。ジクロロメタンのごとき溶媒中でギ酸および無水酢酸を用いて（７）のアミン基のホルミル化を行なってホルミル化化合物（８）を得る。
【００５３】
例えば、キラルクロマトグラフィー法を用いて、合成途中のいずれかの中間体のレベルで、あるいは最終生成物のレベルで、ラセミ体を分割して２種のエナンチオマー形態の各化合物（８）を得ることができる。
【００５４】
別法として、ｎ−ブチルリチウムのごとき塩基の存在下においてEvansのキラルオキサゾリジノンのごときキラル試薬と適当な酸塩化物（９）とを反応させることによりスキーム２の（１７）あるいはスキーム３の（２５）のごとき中間体（８）の一方のエナンチオマーを製造して、スキーム２のキラル中間体（１０）またはスキーム３のキラル中間体（１８）を得ることができる。テトラヒドロフランのごとき溶媒中、四塩化チタンのごときキレート剤の存在下において化合物（１０）または（１８）をジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基で処理し、ついで、ベンジルオキシメチルクロリドのごとき求電子試薬を添加して、キラル補助物（chiral auxiliary）の選択に応じてキラル化合物（１１）および（１９）のいずれかを得ることができる。
【００５５】
【化５】
2004537507.tif 000006
スキーム２
【００５６】
【化６】
2004537507.tif 000007
スキーム３
【００５７】
例えば、Ｈ２Ｏ２および水酸化リチウムを用いるキラルオキサゾリジノンの酸化的開裂によりそれぞれの中間体（１２）および（２０）を得ること、ついで、加水素分解を行なうことを含む一連の反応により、化合物（１１）または（１９）の対応ヒドロキシ酸（１３）または（２１）への変換を行なうことができる。ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰのごときカップリング剤の存在下における酸（１３）または（２１）とベンジルオキシアミンとのカップリングによりアミド（１４）および（２２）を得る。Mitsunobu条件またはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素／トリエチルアミンの組み合わせのいずれかを用いて、これらを環化させてアゼチジン−２−オン（１５）または（２３）とすることができる。例えば、適当な溶媒中で水酸化リチウムを用いるアゼチジン−２−オン（１５）または（２３）の加水分解により対応酸（１６）または（２４）を得る。ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、ギ酸／無水酢酸またはギ酸メチルのごとき適当なホルミル化剤を用いて、化合物（１６）または（２４）のホルメート（１７）または（２５）への変換を行なうことができる。
【００５８】
特別な具体例
第２の具体例
本発明の第２の具体例として、ラセミ化合物（３４）およびキラル化合物（３６）および（３８）のような、Ｘ＝Ｏである式（１）の化合物を開示する。好ましくは、これらの化合物はＲ１＝Ｈを有する。
【００５９】
【化７】
2004537507.tif 000008
【００６０】
本発明において有用な好ましい化合物は下記の化合物からなる群より選択される：
N-ブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-フェノキシカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-イソブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-イソブチル-N-フェノキシカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェネチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-シクロヘキシルメチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-アミノ-ブチル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-メチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-アミノプロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2S)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-(フェノキシカルボニル)-N'-{(2S)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エチル]-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ペンチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-イソペンチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-シクロヘキシル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(1-エチル-プロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-イソプロピル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-プロピル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-エチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-メトキシカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-エトキシ]カルボニル}-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン。
【００６１】
下記の合成スキームは、本発明の化合物の製造方法を説明するだけであり、特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【００６２】
スキーム４に示すように、昇温してエタノールのごとき溶媒中においてヒドラジンでハロゲン化アルキルＲ１Ｘ（２６）を処理してヒドラジン誘導体（２７）を得る。（２７）をカルボネートＲ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２またはクロロホルメートＲ２ＯＣＯＣｌと反応させて中間体（２８）を得る。別法として、アルデヒドまたはケトンＲ’ＣＯＲ’’との反応、ついで、パラジウムの存在下での加圧水素ガスでの還元により、Ｂｏｃ−保護ヒドラジン（２９）から（２８）を得て、そしてヒドラジン誘導体（３０）を得ることができる。ヒドラジン（３０をカルボネートＲ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２またはクロロホルメートＲ２ＯＣＯＣｌと反応させ、ついで、トリフルオロ酢酸のごとき適当な酸を用いてＢｏｃ保護基を除去することにより、Ｒ１＝ＣＨＲ’Ｒ’’であるヒドラジン誘導体（２８）を得る。別法として、（２９）の第１級アミノ基をフタルイミド（３１）として保護することができる。Mitsunobu条件下で化合物（３１）をアルコールと反応させて化合物（３２）を得て、これは加ヒドラジン分解するとＲ２＝ｔ−ブチルである式（１０）のヒドラジンに容易に変換される。
【００６３】
【化８】
2004537507.tif 000009
スキーム４
【００６４】
スキーム５に示すように、ＤＭＡＰ／ＥＤＣＩまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔ／ＮＭＭのごとき条件を用いて酸（８）をヒドラジン誘導体（２８）とカップリングさせてヒドラジド（３３）を得る。エタノールのごとき適当な溶媒中、１０％ Ｐｄ／Ｃのごとき触媒を用いて加水素分解を行なってベンジル基を除去して、所望化合物（３４）を得る。同様に、キラル酸（１７）または（２５）をヒドラジン誘導体（２８）とカップリングさせて対応ヒドラジド（３５）または（３７）を得る。ベンジル基の加水素分解により最終所望化合物（３６）または（３８）を得る。
【００６５】
【化９】
2004537507.tif 000010
スキーム５
【００６６】
合成例
次に、単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解してはならない下記の例を参照して本発明を説明する。
【００６７】
本明細書において、これらの方法、スキームおよび例に用いられるシンボルおよび慣用的記載は現在の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry中に用いられているものと矛盾しない。アミノ酸残基を示すために広く用いられている標準的な１文字または３文字略号は、特記しない限りＬ−配置とする。特記しない限り、すべての出発材料は市販されていたものであり、さらに精製せずに使用した。
【００６８】
【表１】
2004537507.tif 000011
【００６９】
エーテルという場合はすべてジエチルエーテルをいい、ブラインはＮａＣｌ飽和水溶液をいう。特記しない限り、すべての温度は℃（セ氏）で表される。特記しない限り、すべての反応は不活性雰囲気下、室温で行なわれ、特記しない限り、すべての溶媒は利用可能な最高純度のものである。
【００７０】
１Ｈ ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」ともいう）スペクトルをVarian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、Brucker AVANCE-400、General Electric QE-300またはBruker AM-400スペクトロメーターで記録した。１００万分の１単位（ppm, δ単位）で化学シフトを表す。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリッティングパターンは見かけ上の多重度を説明するものであり、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）と命名する。
【００７１】
エレクトロスプレイイオン化を用いるオープンアクセスＬＣ−ＭＳシステムで質量スペクトルを測定した。ＬＣ条件：０．４分ホールドおよび１．４分再平衡化を伴う３．２分のうちに４．５％から９０％までのＣＨ３ＣＮ（０．０２％ ＴＦＡ）；ＭＳ、２１４ｎｍのＵＶ、および光散乱検出器（ＥＬＳ）により検出。カラム：１ｘ４０ｍｍ Aquasil(C18)。
【００７２】
調製用（ｐｒｅｐ）ｈｐｌｃには；５００μｌのＤＭＳＯ中の約５０ｍｇの最終生成物を内寸５０ｘ２０ｍｍのYMC CombiPrep ODS-Aカラムに乗せ、２０ｍＬ／分の流速で、水（０．１％ ＴＦＡ）中１０％ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）から９０％ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）まで１０分間のグラジエントで溶離させ、そして２分間ホールドした。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（230-400メッシュ）フラッシュクロマトグラフィーを行なった。
【００７３】
１−ｍｍのＮａＣｌセルを用いてNicolet 510 FT-IRスペクトロメーターで赤外（ＩＲ）スペクトルを得た。０．２５ｍｍ E.Merckシリカゲルプレート（60F-254）上の薄層クロマトグラフィーを行ない、ＵＶ光、５％エタノール性ホスホモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化することにより、により大部分の反応をモニターした。
【００７４】
実施例２から３０までに開示した化合物を実施例１に記載の一般的方法に従って調製した。
【００７５】
調製例１
(4S)-ベンジル-3-ヘプタノイル-オキサゾリジン-2-オン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の(S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン（３．３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（７．４ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液，１８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。同じ温度で３０分撹拌後、反応混合物を塩化ヘプタノイル（２．７６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌し、５時間かけて１０℃まで温め、ついで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で反応を不活性化させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して４．６３ｇ（８６％）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.22 (m, 5H), 4.69 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 13.4, 9.7 Hz, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 290。
【００７６】
調製例２
(4S)-ベンジル-3-[(2R)-ベンジルオキシメチルヘプタノイル]オキサゾリジン-2-オン
０℃のジクロロメタン（５５ｍＬ）中の(S)-4-ベンジル-3-ヘプタノイルオキサゾリジン-2-オン（４．６３ｇ，１６．０２ｍｍｏｌ）および塩化チタン（ＩＶ）（１．９ｍＬ，１６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ，１７．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌後、得られたチタンエノレートを０℃においてベンジルクロロメチルエーテル（TCI-America,４．９ｍＬ，３２．０４ｍｍｏｌ）と６時間反応させた。ついで、反応混合物を水（１００ｍＬ）で不活性化させた。水層をジクロロメタン（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）の溶出系を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して４．３９ｇ（６７％）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38-7.21 (m, 10H), 4.74 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.28-4.13 (m, 3H), 3.82 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 410。
【００７７】
調製例３
(3R)-ベンジルオキシ-2-ペンチルプロピオン酸
ＴＨＦおよびＨ２Ｏの３：１混合物中の(4S)-ベンジル-3-[(2R)-ベンジルオキシメチルヘプタノイル]オキサゾリジン-2-オン（２．０ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）の０．０５Ｍ溶液を、０℃において、３０％ Ｈ２Ｏ２（４．５ｍＬ，３９．１２ｍｍｏｌ）、ついで、ＬｉＯＨ（０．４８ｇ，９．７８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を撹拌し、室温で一晩放置した。ついで、ＴＨＦを減圧除去した。残さをジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で洗浄して（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを除去した。酸性（ｐＨ１〜２）にした水相をＥｔＯＡｃで抽出することにより所望生成物を単離した。さらなる精製は必要なかった。高真空下に放置して１．１６ｇ（９５％）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 11.1 (br s, 1H), 7.36 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 6H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 251。
【００７８】
調製例４
3-ヒドロキシ-(2R)-ペンチルプロピオン酸
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の(3R)-ベンジルオキシ-2-ペンチルプロピオン酸（１．５４ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（３１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温での水素添加に一晩付した。反応完了後、反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。溶媒を除去して標記化合物（０．９２ｇ，９３％）を得た。さらなる精製は必要なかった。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 6.30 (br s, 1H), 3.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。MH+ 161。
【００７９】
調製例５
N-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-(2R)-ペンチルプロピオンアミド
０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の(R)-3-ヒドロキシ-2-ペンチルプロピオン酸（０．９２ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン（０．９２ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（１．４１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（１．１１ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応を不活性化させ、ジクロロメタン（２５ｍＬｘ２）を用いて抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して標記化合物を得た（１．４３ｇ，９４％）。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 9.22 (br s, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 4.89 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.70-3.37 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.27 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MH+ 266。
【００８０】
調製例６
1-ベンジルオキシ-(3R)-ペンチルアゼチジン-2-オン
ＴＨＦ（５３ｍＬ）中の(R)-N-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-2-ペンチルプロピオンアミド（１．４１ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６８ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてアゾジカルボン酸ジエチル（１．１ｍＬ，６．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を撹拌し、室温に一晩放置した。ついで、反応を水（５０ｍＬ）で不活性化させた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５／１）により精製して標記化合物を得た（１．１７ｇ，８９％）。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 3.28 (t, J = 4.85 Hx, 1H), 2.84 (q, J 2.35 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.25-1.16 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MH+ 248。
【００８１】
調製例７
3-ベンジルオキシアミノ-(2R)-ペンチルプロピオン酸
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ ３：１：１ ｖ／ｖ）の混合物中の(R)-1-ベンジルオキシ-3-ペンチルアゼチジン-2-オン（０．９６ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１．９１ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、水（２５ｍＬ）を混合物に添加した。３Ｎ ＨＣｌ水溶液で溶液を酸性（ｐＨ５〜６）にした。それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して標記化合物を得た（０．９８ｇ，９５％）。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 9.80 (br s, 1H), 7.37 (m, 5H), 4.75 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 6H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 266。
【００８２】
調製例８
(2R)-[(ベンジルオキシホルミルアミノ)メチル]ヘプタン酸
０℃のＨＣＯ２Ｈ（１９ｍＬ）およびジクロロメタン（１９ｍＬ）中の(R)-3-ベンジルオキシアミノ-2-ペンチルプロピオン酸（１．０３ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）の冷溶液に無水酢酸（３．９ｍＬ，４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。蒸発性物質を減圧除去した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。ブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧蒸発させて標記化合物を得た（１．０８ｇ，９５％）。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 8.07 (br s, 1H), 7.29 (m, 5H), 4.91-4.71 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.41(m, 1H), 1.20 (m, 6H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MH+ 294。
【００８３】
調製例９
ブチルヒドラジン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（１１．３ｇ，２２５．５ｍｍｏｌ）の還流されている溶液に、１−ヨードブタン（５．１ｍＬ，４５．１ｍｍｏｌ）をコンデンサーを通して添加した。撹拌し、１８時間還流させた後、エタノールを減圧蒸発により除去した。残さをエーテル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３で）、濾過し、蒸発させて２．６ｇ（６６％）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 3.15 (br s, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.89 (t, J 7.2 Hz, 3H)。MH+ 89。
【００８４】
調製例１０
N-ブチルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のブチルヒドラジン（５１０ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．２６ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、一晩放置して室温とした。ついで、水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４で）。濾過および減圧蒸発を行なって標記化合物を得た（８２０ｍｇ，７５％）。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 3.89 (br s, 2H), 3.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MH+ 189。
【００８５】
調製例１１
N-ブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ベンジルオキシホルミルアミノ)メチル]ヘプタノイル}-ヒドラジン
０℃のジクロロメタン（６．５ｍＬ）中の(R)-2-[(ベンジルオキシホルミル-アミノ)メチル]ヘプタン酸（１８０ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）、N-ブチル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル（１４０ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）および4-ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（１４２ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応を不活性化させ、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ２）で抽出した。有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１９５ｍｇ（６９％）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 8.09 (br s, 1H), 7.25 (s, 5H), 4.80 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (m, 10H), 0.90 (m, 6H)。MH+ 464。
【００８６】
実施例１
N-ブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のN'-{(R)-2-[(ベンジルオキシ-ホルミルアミノ)メチル]ヘプタノイル}-N-ブチルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル（１９５ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温における水素添加に一晩付した。反応完了後、反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬｘ２）で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物を得て、これをさらにＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た（５２ｍｇ，３３％）。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 9.94 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H),  4.10 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (m, 10H), 0.90 (m, 6H)。MH+ 374。
【００８７】
調製例１２
N-ブチルヒドラジンカルボン酸フェニルエステル
０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中のブチルヒドラジン（３７０ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８８ｍＬ，６．３０ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸フェニル（０．５３ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、一晩放置して室温とした。ついで、水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４で）。濾過および減圧蒸発を行ない、ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（２５０ｍｇ，２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 7.40-7.10 (m, 5H), 4.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (br s, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MH+ 209。
【００８８】
実施例２
N-ブチル-N-フェノキシカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
調製用ＨＰＬＣによる精製で４９ｍｇ（４１％）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 5H), 4.20-3.30 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 10H), 0.90 (m, 6H)。MH+ 394。
【００８９】
実施例３
N-イソブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
調製用ＨＰＬＣによる精製で４４ｍｇ（２２％、２工程）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 9.94 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 3.9, 14.1 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 6.3, 14.1 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.49-1.25 (m, 7H), 0.95-0.88 (m, 9H)。MH+ 374。
【００９０】
実施例４
N-イソブチル-N-フェノキシカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
調製用ＨＰＬＣによる精製で４４ｍｇ（２２％、２工程）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 9.97 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.41-7.13 (m, 5H), 4.08 (dd, J = 3.9, 14.1 Hz, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.32-1.02 (m, 7H), 0.92-0.82 (m, 9H)。MH+ 394。
【００９１】
実施例５
N-フェネチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.22 (s, 5H), 4.11-3.36 (m, 4H), 2.86 (t, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 15H), 0.92 (t, 3H)。MH+ 422。
【００９２】
実施例６
N-シクロヘキシルメチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 4.20-3.05 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 1.74-0.90 (m, 31H)。MH+ 414。
【００９３】
実施例７
N-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64-7.28 (m, 5H), 5.00 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.48-1.10 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MH+ 408。
【００９４】
実施例８
N-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79-7.25 (m, 5H), 4.15-3.03 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.07-1.72 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.46-1.28 (m, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MH+ 437。
【００９５】
実施例９
N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 4.20-3.30 (m, 8H), 2.70 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 6H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.39 (m, 1H), 1.29 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MH+ 431。
【００９６】
実施例１０
N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 4.07-3.46 (m, 6H), 2.54 (m, 1H), 1.64-1.30 (m, 12H), 1.47 (s, 9H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MH+ 390。
【００９７】
実施例１１
N-(4-アミノ-ブチル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.70-3.40 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.48-1.20 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MH+ 389。
【００９８】
実施例１２
N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 1.97-1.26 (m, 12H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MH+ 402。
【００９９】
実施例１３
N-メチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.19 (m, 6H), 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MH+ 332。
【０１００】
実施例１４
N-(3-アミノ-プロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.76-3.32 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (m, 8H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 375。
【０１０１】
実施例１５
N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.29 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 318。
【０１０２】
実施例１６
N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.83-3.43 (m, 6H), 2.81 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.52-1.29 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 0.87 (s, 9H)。MH+ 376。
【０１０３】
実施例１７
N-ブチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{(2S)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 374。
【０１０４】
実施例１８
N-ブチル-N-(フェノキシカルボニル)-N'-{(2S)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.32-7.04 (m, 5H), 3.80-3.31 (m, 4H), 2.55 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.59-1.24 (m, 11H), 0.90-0.82 (m, 6H)。MH+ 394。
【０１０５】
実施例１９
N-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エチル]-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17-3.33 (m, 4H), 2.93 (s, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (m, 7H), 0.91 (t, 3H)。MH+ 465。
【０１０６】
実施例２０
N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.85-3.37 (m, 2H), 2.80-2.62 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 7H), 0.89 (t, 3H)。MH+ 318。
【０１０７】
実施例２１
N-ペンチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.14-3.05 (m, 4H), 2.86-2.48 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.41 (m, 9H), 1.25-1.16 (m, 13H), 0.84 (m, 6H)。MH+ 388。
【０１０８】
実施例２２
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.05 (m, 5H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.71-3.30 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 16H), 0.89 (m, 6H)。MH+ 461。
【０１０９】
実施例２３
N-イソペンチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.05-3.63 (m, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.50-1.18 (m, 18H), 0.88 (m, 9H)。MH+ 388。
【０１１０】
実施例２４
N-シクロヘキシル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 5H), 1.51-1.18 (m, 18H), 0.89 (m, 3H)。MH+ 400。
実施例２５
N-(1-エチル-プロピル)-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 4.11-3.32 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.58-1.15 (m, 20H), 1.05 (m, 3H), 0.89 (m, 6H)。MH+ 388。
【０１１１】
実施例２６
N-イソプロピル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.34-4.08 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.31 (m, 7H), 1.11 (m, 6H), 0.88 (m, 3H)。MH+ 360。
【０１１２】
実施例２７
N-プロピル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.03-3.17 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.52-1.31 (m, 11H), 1.20 (m, 7H),  0.82 (m, 6H)。MH+ 360。
【０１１３】
実施例２８
N-エチル-N-(t-ブトキシカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.21-3.25 (m, 4H), 2.48 (m, 1H), 1.51-1.02 (m, 20H), 0.88 (m, 3H)。MH+ 346。
【０１１４】
実施例２９
N-メトキシカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.41-1.12 (m, 7H), 0.85 (m, 3H)。MH+ 276。
【０１１５】
実施例３０
N-{[1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-エトキシ]カルボニル}-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.83-3.69 (m, 7H), 3.38 (m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.82-1.55 (m, 7H), 1.43-1.21 (m, 7H), 0.84 (m, 3H)。MH+ 440。
【０１１６】
第３の具体例
本発明の第３の具体例として、ラセミ化合物（４２）ならびにキラル化合物（４４）および（４６）のような、Ｘ＝ＮＲ３である式（１）の化合物を説明する。好ましくは、これらの化合物はＲ１＝Ｈを有する。
【０１１７】
【化１０】
2004537507.tif 000012
【０１１８】
本発明において有用な好ましい化合物は下記の化合物からなる群より選択される：
N-ブチル-N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-ジフェニルアミノカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-(t-ブチルアミノ)カルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-[(3,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-4-イル)アミノカルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-[(1-モルホリン-4-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-4-フェニル-ブタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘキサノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-フェニル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3,4-ジクロロフェニルアミノカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3,4-ジクロロフェニルアミノカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-モルホリン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-メトキシフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,4-ジクロロフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(メチル-フェニル-アミノ)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン。
【０１１９】
下記の合成スキームは、本発明の化合物を合成しうる方法を説明するだけであり、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２０】
スキーム６に示すように、エタノールのごとき溶媒中、昇温して、ハロゲン化アルキルＲ１Ｘ（２６）をヒドラジンで処理してヒドラジン誘導体（２７）を得る。化合物（２７）を塩化カルバミルＲ２Ｒ３ＮＣ（Ｏ）Ｃｌと反応させて中間体（３９）を得る。別法として、Ｂｏｃ−保護ヒドラジン（２９）をアルデヒドまたはケトンＲ’ＣＯＲ’’と反応させ、ついで、パラジウム存在下において水素ガスで還元してヒドラジン誘導体（３０）を得ることにより化合物（３９）を得ることができる。ヒドラジン（３０）を塩化カルバミルＲ２Ｒ３ＮＣ（Ｏ）Ｃｌと反応させ、ついで、トリフルオロ酢酸のごとき適当な酸でＢｏｃ保護基を除去して、Ｒ１＝ＣＨＲ’Ｒ’’であるヒドラジン誘導体（３９）を得る。別法として、イソシアネートＲ２ＮＣＯ（４０）をヒドラジンと反応させて、Ｒ１＝ＨでありＲ３＝Ｈである化合物（３９）を得る。別法として、イソシアネートＲ２ＮＣＯ（４０）をＢｏｃ−保護ヒドラジンと反応させ、ついで、酸で処理して、Ｒ１＝ＨでありＲ３＝Ｈである塩の形態の化合物（３９）を得る。別法として、イソシアネートＲ２ＮＣＯ（４０）をＣｂｚ−保護ヒドラジンと反応させ、ついで、水素添加して、Ｒ１＝ＨでありＲ３＝Ｈである化合物（３９）を得る。
【０１２１】
【化１１】
2004537507.tif 000013
スキーム６
【０１２２】
スキーム７に示すように、カルボン酸（８）をヒドラジン誘導体（３９）とカップリングさせてヒドラジド（４１）を得る。エタノールのごとき適当な溶媒中で１０％ Ｐｄ／Ｃのごとき触媒を用いて加水素分解してベンジル基を除去して化合物（４２）を得る。同様に、キラル酸（１７）または（２５）をヒドラジン誘導体（３９）とカップリングさせて対応するヒドラジド（４３）または（４５）を得る。ベンジル基を加水素分解して最終化合物（４４）または（４６）を得る。
【０１２３】
【化１２】
2004537507.tif 000014
スキーム７
【０１２４】
別法として、スキーム８に示すように、Ｒ２＝ｔ−ブチルまたはベンジルであるカルバメート（３４）を、それぞれ酸処理または加水素分解によりヒドラジド（４７）に変換することができる。塩化メチレンのごとき適当な溶媒中、所望によりトリエチルアミンのごとき適当な塩基の存在下において（４７）とイソシアネートとの反応を行なって、Ｒ３＝Ｈである化合物（４２）を得る。同様に、キラルカルバメート（３６）および（３８）の適当な脱保護、ついで、イソシアネートとの反応を行なって、Ｒ３＝Ｈであるキラルヒドラジド（４４）および（４６）を得る。
【０１２５】
【化１３】
2004537507.tif 000015
スキーム８
【０１２６】
合成例
次に、下記の例を参照して本発明を説明するが、下記の例は単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解してはならない。第２の具体例の実験セクションに記載したのと同じ実験の一般的条件および慣用的表現をここに適用する。
【０１２７】
実施例３１から５１までの化合物は実施例１に記載の一般的手順に従って製造された。
【０１２８】
調製例１３
N-[(4-メチルピペラジン)カルボニル]-N-ブチルヒドラジン
−７８℃のブチル−ヒドラジン（２００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５ｍＬ，６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド（０．４５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、一晩放置して室温まで温めた。ついで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４で）。濾過および減圧蒸発を行ない、ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ＝９：１：０．０５）により精製して標記化合物を得た（３５０ｍｇ，７２％）。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 3.89 (br s, 2H), 3.41 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MH+ 215。
【０１２９】
実施例３１
N-ブチル-N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
調製用ＨＰＬＣによる精製で４４ｍｇ（２２％、２工程）の標記化合物を得た。MH+ 400。
【０１３０】
実施例３２
N-ブチル-N-ジフェニルアミノカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
調製用ＨＰＬＣによる精製で８５ｍｇ（１６％、２工程）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.39-7.07 (m, 10H), 4.03 (m, 1H), 3.51-3.26 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.30-1.07 (m, 10H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3Hz, 3H)。MH+ 469。
【０１３１】
実施例３３
N-ブチル-N-(t-ブチルアミノ)カルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.10-3.20 (m, 6H), 3.01 (br s, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.55-1.20 (m, 12H), 1.27 (s, 9H), 0.88-0.85 (m, 6H)。MH+ 373。
【０１３２】
実施例３４
N-ブチル-N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 4.10-3.20 (m, 6H), 3.00 (br s, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.60-1.15 (m, 12H), 0.88-0.83 (m, 6H)。MH+ 393。
【０１３３】
実施例３５
N-ブチル-N-[(3,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-4-イル)アミノカルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.90-3.20 (m, 6H), 2.75 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 6H), 1.80-1.32 (m, 12H), 0.97-0.91 (m, 6H)。MH+ 414。
【０１３４】
実施例３６
N-ブチル-N-[(1-モルホリン-4-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.80-3.20 (m, 12H), 2.75 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 14H), 0.96-0.90 (m, 6H)。MH+ 387。
【０１３５】
実施例３７
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-4-フェニル-ブタノイル}-ヒドラジン
MH+ 371。
【０１３６】
実施例３８
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘキサノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 3.90-3.40 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50-1.15 (m, 5H), 0.89 (m, 3H)。MH+ 323。
【０１３７】
実施例３９
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-フェニル-プロパノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.30-7.00 (m, 10H), 4.15-3.55 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.70 (m, 1H)。MH+ 357。
【０１３８】
実施例４０
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28-7.05 (m, 8H), 4.10-3.45 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H)。MH+ 425。
【０１３９】
実施例４１
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41-6.95 (m, 5H), 3.90-3.40 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.42-1.12 (m, 7H), 0.87 (m, 3H)。MH+ 337。
【０１４０】
実施例４２
N-(3,4-ジクロロフェニルアミノカルボニル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 3.98-3.29 (m, 2H), 2.85-2.43 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.41-1.15 (m, 7H), 0.80 (m, 3H)。MH+ 406。
【０１４１】
実施例４３
N-フェニルアミノカルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.28 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27-6.81 (m, 5H), 3.81-3.25 (m, 2H) 2.75-2.41 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.31-1.01 (m, 7H), 0.72 (m, 3H)。MH+ 337。
【０１４２】
実施例４４
N-(3,4-ジクロロフェニルアミノカルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-6.81 (m, 3H), 3.81-3.38 (m, 2H), 2.81-2.52 (m, 1H), 1.68-1.07 (m, 8H), 0.78 (m, 3H)。MH+ 405。
【０１４３】
実施例４５
N-[(1-モルホリン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.08-3.49 (m, 6H), 3.35 (m, 4H), 2.78-2.55 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.41-1.08 (m, 7H), 0.79 (m, 3H)。MH+ 331。
【０１４４】
実施例４６
N-[(2-メトキシフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.33 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.05-6.70 (m, 4H)  4.14-3.32 (m, 5H), 2.85-2.59 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 7H), 0.87 (m, 3H)。MH+ 367。
【０１４５】
実施例４７
N-[(2,4-ジクロロフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 405。
【０１４６】
実施例４８
N-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 405。
【０１４７】
実施例４９
N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 344。
【０１４８】
実施例５０
N-[(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 439。
【０１４９】
実施例５１
N-[(メチル-フェニル-アミノ)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 351。
【０１５０】
第４の具体例
本発明の第４の具体例として、ラセミ化合物（５５）ならびにキラル化合物（５７）および（５９）のような、Ｘが共有結合である式（Ｉ）の化合物を開示する。好ましくは、これらの化合物はＲ１＝Ｈを有する。
【０１５１】
【化１４】
2004537507.tif 000016
【０１５２】
本発明において好ましい化合物は下記の化合物からなる群から選択される：
N-[(フェニルアミノカルボニル)-カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-{[1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル]-カルボニル}-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-{[(1-t-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-(2S)-イル]カルボニル}-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-{[(1-t-ブチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-{[(1-t-ブチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ブチル-N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-2-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(p-メトキシフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェノキシアセチル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(p-メトキシ-フェノキシ)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2,6-ジクロロフェニル-アセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3,4-ジクロロフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(エトキシカルボニル)カルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2,4-ジクロロフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2,3-ジクロロフェノキシアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3,4-ジメトキシフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-インドール-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-メチル-ピリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-(2S)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(テトラヒドロ-フラン-(2S)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ピリジン-2-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{3-[3-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンジイミダゾール-2-イル]-プロパノイル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ピリミジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(イソキノリン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-フェニル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロ)フェニル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-イミダゾール-1-イル)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-メチル-5-オキソ-2-S-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-(3S)-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2-ジヒドロ-シノリン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシアセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアセチル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-(2S)-イル]-カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-(2R)-イル]-カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5S)-ベンジル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-(2S)-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-8-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(N''-アセチル-L-チロシル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-インドール-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{4-[メチル-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-アミノ]ベンゾイル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン)、
N-[(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンゾイル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[4-(モルホリン-4-イル)-ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[4-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)メチル-ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタノイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-メチルアミノ-ベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-イソプロピル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-(3S)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[1-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-6-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-アミノ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(6-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-アセトアミドベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-アミノ-4,6-ジメチル-フロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(7-アミノ-1H-インドール-2-イル)カルボニル)]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N'-[(6,7,9,10,12,13,15,16-オクタヒドロ-5,8,11,14,17-ペンタオキサ-ベンゾシクロペンタデセン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ペンタノイル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-ベンゾイル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-トリフルオロアセトアミド-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-フェニルアセチル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(フラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-メトキシベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-インドール-3-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-ジメチルアミノベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(2-ヒドロキシベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ピペリジン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-7-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(ピリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-クロロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(3-メトキシベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノリン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(キノキサリン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-4-フェニルブタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-メトキシ-キノキサリン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(N''-メチルスルホニル)-L-チロシル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-{[5-オキソ-ピロリジン-(2S)-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4-(ピロール-1-イル)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(4-アセトアミドベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-シクロペンチル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-[(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-シクロペンチル-プロパノイル}-ヒドラジン、
N-[3-(モルホリン-4-イル)プロパノイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(2-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフチリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
N-[(9H-ベータ-カルボリン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン、
【０１５３】
下記の合成スキームは本発明の化合物の製造方法を説明するだけのものであり、特許請求の範囲に定義した本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５４】
エタノールのごとき溶媒中、昇温して、ハロゲン化アルキルＲ１Ｘ（２６）をヒドラジンで処理してヒドラジン誘導体（２７）を得る。化合物（２７）を酸塩化物Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させて中間体（５０）を得る。別法として、アルデヒドまたはケトンＲ’ＣＯＲ’’との反応、ついで、パラジウム存在下において水素ガスで還元してヒドラジン誘導体（３０）を得ることにより、Ｂｏｃ−保護ヒドラジン（２９）から化合物（５０）を得ることができる。ヒドラジン（３０）を酸塩化物Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させ、ついで、トリフルオロ酢酸のごとき適当な酸でＢｏｃ保護基を除去して、Ｒ１＝ＣＨＲ’Ｒ’’であるヒドラジン（５０）を得る。別法として、エステル（５１）を加ヒドラジン分解して、Ｒ１＝Ｈである（５０）を得ることができる。別法として、酸（５２）をクロロギ酸エチルと反応させて中間体混合無水物（５３）を得て、これを加ヒドラジン分解して、Ｒ１＝Ｈである（５０）を得ることができる。
【０１５５】
【化１５】
2004537507.tif 000017
スキーム９
【０１５６】
スキーム１０に示すように、カルボン酸（８）をヒドラジン誘導体（５０）とカップリングさせてアシル化ヒドラジド（５４）を得る。エタノールのごとき適当な溶媒中で１０％ Ｐｄ／Ｃのごとき触媒を用いて加水素分解してベンジル基を除去して化合物（５５）を得る。同様に、キラル酸（１７）または（２５）をヒドラジン誘導体（５０）とカップリングさせて対応ヒドラジド（５６）または（５８）を得る。ベンジル基を加水素分解して最終化合物（５７）または（５９）を得る。
【０１５７】
【化１６】
2004537507.tif 000018
スキーム１０
【０１５８】
別法として、スキーム１１に示すように、Ｒ２＝ｔ−ブチルまたはベンジルであるカルバメート（３４）を、それぞれ酸処理または加水素分解によりヒドラジド（４７）に変換することができる。塩化メチレンのごとき適当な溶媒中、所望によりトリエチルアミンのごとき適当な塩基の存在下において、（４７）を酸塩化物Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌまたは混合無水物Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＯＥｔと反応させて化合物（５５）を得る。同様に、キラルカルバメート（３６）および（３８）を適当に脱保護し、ついで、酸塩化物または混合無水物と反応させてキラルアシル化ヒドラジド（５７）または（５９）を得る。
【０１５９】
【化１７】
2004537507.tif 000019
スキーム１１
【０１６０】
合成例
次に、本発明を下記の例を参照して説明するが、例は単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解してはならない。第２の具体例の実験のセクションに記載したのと同じ実験上の一般的条件および慣用的記載をここに適用する。
【０１６１】
実施例５２から１６５までに開示した化合物は、実施例１に記載の一般的手順に従って得られた。
【０１６２】
実施例５２
N-[(フェニルアミノカルボニル)-カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.00 (m, 5H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.39-1.15 (m, 7H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 365。
【０１６３】
実施例５３
N-ブチル-N-{[1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル]-カルボニル}-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.14 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 4.30-3.20 (m, 8H), 2.80-2.50 (m, 2H), 1.92-1.22 (m, 14H), 1.47 (s, 9H), 0.97-0.90 (m, 6H)。MH+ 485。
【０１６４】
実施例５４
N-ブチル-N-{[(1-t-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-(2S)-イル]カルボニル}-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.51-3.20 (m, 6H), 2.86 (m, 1H), 2.18-1.41 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.17 (m, 10H), 0.88 (m, 6H)。MH+ 471。
【０１６５】
実施例５５
N-ブチル-N-{[(1-t-ブチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.67 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.15-3.47 (m, 8H), 2.89 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.75-1.26 (m, 16H), 1.37 (s, 9H), 0.99-0.90 (m, 6H)。MH+ 484。
【０１６６】
実施例５６
N-ブチル-N-{[(1-t-ブチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.39-3.34 (m, 8H), 2.95 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.89-1.25 (m, 16H), 1.29 (s, 9H), 0.99-0.90 (m, 6H)。MH+ 469。
【０１６７】
実施例５７
N-ブチル-N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-2-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.70-6.51 (m, 4H), 4.16-3.22 (m, 6H), 2.87 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.64-1.26 (m, 12H), 0.97-0.87 (m, 6H)。MH+ 434。
【０１６８】
実施例５８
N-(p-メトキシフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.95-3.38 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.29 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。MH+ 366。
【０１６９】
実施例５９
N-フェノキシアセチル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 352。
【０１７０】
実施例６０
N-[(p-メトキシ-フェノキシ)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 4H), 4.49 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 6H), 0.80 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 382。
【０１７１】
実施例６１
N-(2,6-ジクロロフェニル-アセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.85-3.50 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.80-1.28 (m, 6H), 0.89 (br s, 3H)。MH+ 405。
【０１７２】
実施例６２
N-(3,4-ジクロロフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 3.45-3.10 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.32 (m, 6H), 0.91 (br s, 3H)。MH+ 405。
【０１７３】
実施例６３
N-(エトキシカルボニル)カルボニル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 9H), 0.91 (br s, 3H)。MH+ 318。
【０１７４】
実施例６４
N-(2,4-ジクロロフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.20 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 6H), 0.85 (br s, 3H)。MH+ 405。
【０１７５】
実施例６５
N-[(ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.06 (m, 5H), 4.15-3.30 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 6H), 0.84 (br s, 3H)。MH+ 362。
【０１７６】
実施例６６
N-(2,3-ジクロロフェノキシアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.28-7.14 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 7H), 0.90 (br s, 3H)。MH+ 421。
【０１７７】
実施例６７
N-(3,4-ジメトキシフェニルアセチル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.83 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74-3.44 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。MH+ 396。
【０１７８】
実施例６８
N-[(1H-インドール-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50-6.80 (m, 5H), 4.20-3.45 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.75-1.20 (m, 7H), 1.00 (br s, 3H)。MH+ 396。
【０１７９】
実施例６９
N-[(2-メチル-ピリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70-7.00 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.43-1.27 (m, 6H), 0.89 (br s, 3H)。MH+ 337。
【０１８０】
実施例７０
N-[(5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50-6.80 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.60-1.25 (m, 7H), 0.95 (br s, 3H)。MH+ 392。
【０１８１】
実施例７１
N-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-(2S)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 4.55-3.20 (m, 5H), 2.85 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65-1.24 (m, 7H), 0.93 (t, J = 6.2 Hz, 3 H)。MH+ 380。
【０１８２】
実施例７２
N-[(キノリン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51-7.72 (m, 6H), 3.88 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.58-1.26 (m, 7H), 0.97 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 373。
【０１８３】
実施例７３
N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (s, 1H), 7.48 (br s, 2H), 6.45 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 3.96-3.32 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.94 (br s, 3H)。MH+ 377。
【０１８４】
実施例７４
N-[(テトラヒドロ-フラン-(2S)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.35-1.93 (m, 4H), 1.49 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.35 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MH+ 316。
【０１８５】
実施例７５
N-[(テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.28-1.93 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.34 (m, 6H), 0.93 (br s, 3H)。MH+ 316。
【０１８６】
実施例７６
N-[(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.54-7.20 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.27 (m, 6H), 0.83 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 376。
【０１８７】
実施例７７
N-[(ピリジン-2-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 7.90-7.33 (m, 4H), 4.00-3.50 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.33 (m, 6H), 0.90 (br s, 3H)。MH+ 337。
【０１８８】
実施例７８
N-{3-[3-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロパノイル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90-3.50 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.33 (m, 6H), 0.92 (m, 3H)。MH+ 510。
【０１８９】
実施例７９
N-[(ピリミジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.85-3.40 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 324。
【０１９０】
実施例８０
N-[(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.94 (br s, 3H)。MH+ 392。
【０１９１】
実施例８１
N-[(イソキノリン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03-7.73 (m, 5H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.26 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 373。
【０１９２】
実施例８２
N-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.93 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J 7.31 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.80 (br s, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.60-1.09 (m, 7H), 0.94 (br s, 3H)。MH+ 378。
【０１９３】
実施例８３
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 3.90-3.42 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 5H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 322。
【０１９４】
実施例８４
N-[(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 2H), 4.30-3.40 (m, 6H), 2.96 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 394。
【０１９５】
実施例８５
N-[(1-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.84-3.50 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.34 (m, 6H), 0.93 (br s, 3H)。MH+ 372。
【０１９６】
実施例８６
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-フェニル-プロパノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.22 (m, 10H), 3.96-3.43 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.70 (m, 1H)。MH+ 356。
【０１９７】
実施例８７
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロ)フェニル-プロパノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37-7.00 (m, 8H), 4.17-3.51 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (m, 1H)。MH+ 424。
【０１９８】
実施例８８
N-[(4-イミダゾール-1-イル)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37-7.71 (m, 7H), 7.21 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 388。
【０１９９】
実施例８９
N-{[1-メチル-5-オキソ-2-S-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-(3S)-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.57 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92-2.69 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 6H), 0.93 (br s, 3H)。MH+ 420。
【０２００】
実施例９０
N-[(1,2-ジヒドロ-シノリン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.91 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 6H), 0.92 (br s, 3H)。MH+ 376。
【０２０１】
実施例９１
N-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシアセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92 (s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 3.90-3.50 (m, 6H), 3.07 (m, 4H), 3.04 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.35 (m, 6H), 0.93 (br s, 3H)。MH+ 478。
【０２０２】
実施例９２
N-フェニルアセチル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.32 (br s, 5H), 3.84-3.47 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.32 (m, 6H), 0.90 (br s, 3H)。MH+ 336。
【０２０３】
実施例９３
N-{[1-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-(2S)-イル]-カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.63 (s, br s, 1H), 7.13 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 3.94-3.31 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.60-1.90 (m, 4H), 1.49 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.11 (m, 6H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 419。
【０２０４】
実施例９４
N-{[1-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-(2R)-イル]-カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.45 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.06 (m, 1H), 4.10-3.50 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.85-2.10 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.41-1.26 (m, 7H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 419。
【０２０５】
実施例９５
N-[(5S)-ベンジル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-(2S)-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 4.34-4.21 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.34 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 462。
【０２０６】
実施例９６
N-[(キノリン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (br s, 1H), 8.30-7.40 (m, 6H), 3.90 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.30 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 373。
【０２０７】
実施例９７
N-[(キノリン-8-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.03 (m, 1H), 8.66 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 3.84-3.30 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.43-1.18 (m, 7H), 0.82 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 373。
【０２０８】
実施例９８
N-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.25 (m, 6H), 0.83 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 377。
【０２０９】
実施例９９
N-(N''-アセチル-L-チロシル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.91 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 423。
【０２１０】
実施例１００
N-[(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 419。
【０２１１】
実施例１０１
N-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (br s, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.32 (br s, 2H), 3.98-3.50 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 362。
【０２１２】
実施例１０２
N-{[1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.81 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.25 (m, 6H), 0.82 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 435。
【０２１３】
実施例１０３
N-[(1H-インドール-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 361。
【０２１４】
実施例１０４
N-{4-[メチル-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-アミノ]ベンゾイル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン)
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 457。
【０２１５】
実施例１０５
N-[(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 366。
【０２１６】
実施例１０６
N-{[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンゾイル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.26 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 430。
【０２１７】
実施例１０７
N-[4-(モルホリン-4-イル)-ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 407。
【０２１８】
実施例１０８
N-[4-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)メチル-ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (br s, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 444。
【０２１９】
実施例１０９
N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタノイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 15 H), 0.93 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 318。
【０２２０】
実施例１１０
N-(4-メチルアミノ-ベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.26 (m, 6H), 0.94 (t, J 6.7 Hz, 3H)。MH+ 351。
【０２２１】
実施例１１１
N-[(1-イソプロピル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.28 (m, 6H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 405。
【０２２２】
実施例１１２
N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-(3S)-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 4.30-3.40 (m, 5H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 377。
【０２２３】
実施例１１３
N-[(5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 396。
【０２２４】
実施例１１４
N-{[1-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-6-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 462。
【０２２５】
実施例１１５
N-[(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (m, 6H), 0.94 (t, J 6.7 Hz, 3H)。MH+ 402。
【０２２６】
実施例１１６
N-[(5-アミノ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 377。
【０２２７】
実施例１１７
N-[(4-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, &H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 415。
【０２２８】
実施例１１８
N-[(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 378。
【０２２９】
実施例１１９
N-[(6-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 406。
【０２３０】
実施例１２０
N-[(5-アセトアミドベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.54 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MH+ 419。
【０２３１】
実施例１２１
N-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 4.31 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 380。
【０２３２】
実施例１２２
N-[(3-アミノ-4,6-ジメチル-フロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 6H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 406。
【０２３３】
実施例１２３
N-[(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 392。
【０２３４】
実施例１２４
N-[(6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.26 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 398。
【０２３５】
実施例１２５
N-[(7-アミノ-1H-インドール-2-イル)カルボニル)]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.26 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 376。
【０２３６】
実施例１２６
N-[(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.26 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 391。
【０２３７】
実施例１２７
N'-[(6,7,9,10,12,13,15,16-オクタヒドロ-5,8,11,14,17-ペンタオキサ-ベンゾシクロペンタデセン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 (dd, J 8.4, 3.1 Hz, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (br s, 8H), 3.56 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.26 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 512。
【０２３８】
実施例１２８
N-[(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MH+ 380。
【０２３９】
実施例１２９
N-ペンタノイル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.05 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 3.98-3.43 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.51-1.22 (m, 10H), 0.89 (m, 3H)。MH+ 302。
【０２４０】
実施例１３０
N-ベンゾイル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 ( s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.51-7.20 (m, 3H), 3.86-3.27 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.82-2.65 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.41-1.12 (m, 7H), 0.89 (m, 3H)。MH+ 322。
【０２４１】
実施例１３１
N-トリフルオロアセトアミド-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 4.25-3.45 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.61-1.21 (m, 7H), 0.88 (m, 3H)。MH+ 314。
【０２４２】
実施例１３２
N-[(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 1H), 3.90-3.51 (m, 2H) 3.02 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.59-1.21 (m, 7H), 0.88 (m, 3H)。MH+ 388。
【０２４３】
実施例１３３
N-フェニルアセチル-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.67 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.15 (m, 5H), 3.72-3.25 (m, 6H) 2.75-2.50 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.32-1.09 (m, 7H), 0.78 (m, 3H)。MH+ 336。
【０２４４】
実施例１３４
N-[(フラン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.35 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.15-3.43 (m, 2H) 3.00-2.65 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62-1.20 (m, 7H), 0.90 (m, 3H)。MH+ 312。
【０２４５】
実施例１３５
N-(4-メトキシベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.05-3.40 (m, 5H) 3.00-2.58 (m, 1H), 1.82-1.11 (m, 8H), 0.88 (m, 3H)。MH+ 352。
【０２４６】
実施例１３６
N-[(1H-インドール-3-イル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.28 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36-6.94 (m, 4H), 3.89-3.19 (m, 4H) 2.71-2.42 (m, 1H), 2.02-1.04 (m, 8H), 0.76 (m, 3H)。MH+ 375。
【０２４７】
実施例１３７
N-(4-ジメチルアミノベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.40(s, 1H), 7.71 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 4.05-3.38 (m, 2H) 3.02 (d, J = 8 Hz, 6H), 2.93-2.55 (m, 1H), 1.68 (m, 1H),  1.52-1.21 (m, 7H), 0.89 (m, 3H)。MH+ 365。
【０２４８】
実施例１３８
N-(2-ヒドロキシベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.37 (s, 1H), 7.82-7.57 (m, 2H), 7.41-6.81 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 3.95-3.35 (m, 2H) 3.00-2.57 (m, 1H), 1.75-1.05 (m, 8H), 0.89 (m, 3H)。MH+ 338。
【０２４９】
実施例１３９
N-[(ピペリジン-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.04-3.32 (m, 5H), 3.12-2.72 (m, 2H), 2.62-2.28 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 5H), 1.60 (m, 1H) 1.50-1.18 (m, 7H), 0.85 (m, 3H)。MH+ 329。
【０２５０】
実施例１４０
N-[(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.60-7.12 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.81-3.20 (m, 2H) 2.85-2.50 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.81-1.15 (m, 8H), 0.81 (m, 3H)。MH+ 327。
【０２５１】
実施例１４１
N-[(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ  7.94 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.52-3.89 (m, 2H), 2.99 (M, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (m, 6H), 0.95 (m, 3H)。MH+ 392。
【０２５２】
実施例１４２
N-[(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)アセチル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 400。
【０２５３】
実施例１４３
N-[(1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 311。
【０２５４】
実施例１４４
N-[(キノリン-7-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 373。
【０２５５】
実施例１４５
N-[(ピリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 323。
【０２５６】
実施例１４６
N-(4-クロロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 386。
【０２５７】
実施例１４７
N-(3-メトキシベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 352。
【０２５８】
実施例１４８
N-[(キノリン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 373。
【０２５９】
実施例１４９
N-[(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 403。
【０２６０】
実施例１５０
N-[(キノキサリン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 374。
【０２６１】
実施例１５１
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-4-フェニルブタノイル}-ヒドラジン
MH+ 370。
【０２６２】
実施例１５２
N-[(3-メトキシ-キノキサリン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 404。
【０２６３】
実施例１５３
N-[(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 383。
【０２６４】
実施例１５４
N-[(N''-メチルスルホニル)-L-チロシル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 459。
【０２６５】
実施例１５５
N-{[5-オキソ-ピロリジン-(2S)-イル]カルボニル}-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 329。
【０２６６】
実施例１５６
N-[(4-(ピロール-1-イル)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 387。
【０２６７】
実施例１５７
N-(4-アセトアミドベンゾイル)-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 379。
【０２６８】
実施例１５８
N-[(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 436。
【０２６９】
実施例１５９
N-(フェニルアセチル)-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-シクロペンチル-プロパノイル}-ヒドラジン
MH+ 348。
【０２７０】
実施例１６０
N-[(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-N'-{2-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-シクロペンチル-プロパノイル}-ヒドラジン
MH+ 404。
【０２７１】
実施例１６１
N-[3-(モルホリン-4-イル)プロパノイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 359。
【０２７２】
実施例１６２
N-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 364。
【０２７３】
実施例１６３
N-[(4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 460。
【０２７４】
実施例１６４
N-[(2-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロフ-ナフチリジン-2-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
MH+ 446。
【０２７５】
実施例１６５
N-[(9H-ベータ-カルボリン-3-イル)カルボニル]-N'-{(2R)-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-ヘプタノイル}-ヒドラジン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ  8.20 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.30 (m, 6H), 0.83 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。MH+ 412。
【０２７６】
組成物、投与および生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、抗生物質に関する標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、皮膚から、経皮的に、直腸から、吸入によりあるいは頬側から投与してもよい。
【０２７７】
経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の組成物を、シロップ、錠剤、カプセル、クリームおよびロゼンジとして処方することができる。一般的には、シロップ処方は、香料または着色料を含有する液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の溶液からなる。組成物が錠剤形態の場合、固体処方の調製に常用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、乳糖およびショ糖を包含する。組成物がカプセル形態の場合、常用されるいずれのカプセル封入法であっても適合し、例えば、上記担体を硬ゼラチンカプセル殻中に用いてもよい。組成物が軟ゼラチン殻カプセル形態の場合、分散物または懸濁液を調製するために常用されるいずれの医薬担体を用いてもよく、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂が軟ゼラチンカプセル殻中に含まれていてもよい。
【０２７８】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油脂、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含んでいてもよい、滅菌済み水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【０２７９】
典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な噴射剤を用いて乾燥粉末あるいはエアロゾルの形態として投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【０２８０】
典型的な坐薬処方は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ロウまたは油脂またはそれらの合成アナログとともに、このようにして投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０２８１】
典型的な皮膚および経皮処方は、慣用的な水性または非水性担体を含み、例えば、クリーム、軟膏またはパスタであるか、あるいは薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【０２８２】
好ましくは、組成物は単位投与形態であり、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルであり、患者が１回で投与できるものである。
【０２８３】
経口投与用の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有し、好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有する。鼻腔内投与および経口吸入用の各投与単位は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、好ましくは１人あたり１０ないし２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には０．０１ないし５．０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０２８４】
経口投与のための１日の投与規則は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。非経口投与のための１日の投与規則は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。鼻腔内投与および経口吸入のための１日の投与規則は、適当には、約１０ないし約５００ｍｇ／人である。所望活性を示すに十分な活性成分を１日１ないし６回投与してもよい。
【０２８５】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、毒物学的効果は予想されない。
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は下記試験により示される：
【０２８７】
生物学的アッセイ：
Lazennec および Meinnel, (1997) "Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase"  Anal. Biochem. 244, pp.180-182により開発された連続酵素結合アッセイを少々改変して用いてS. aureusまたはE. coliのＰＤＦ活性を２５℃で測定する。反応混合物は５０μｌ中に５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．６）、１５ｍＭのＮＡＤ、０．２５Ｕのギ酸デヒドロゲナーゼを含む。ＫＭ濃度の基質ペプチド、ｆ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒが含まれる。１０ｎＭのＤｅｆ１酵素を添加して反応の引き金を引き、３４０ｎｍの吸光度を２０分間モニターする。
【０２８８】
抗微生物活性のアッセイ：
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)が推奨する方法、Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (参照により本明細書に記載されているものとする)を用いるブロスのマイクロダイリューション（microdilution）により全−細胞抗微生物活性を調べた。化合物を０．０６から６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲で２倍系列希釈して試験した。アッセイにおいて１２株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室株からなっていた：Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae N1387, E. coli 7623 (AcrABEFD+) および E. coli 120 (AcrAB-)。肉眼で見た場合に増殖を抑制した化合物の最小濃度として最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定した。ミラーリーダー（mirror reader）を用いてＭＩＣ終点の決定をアシストした。
【国際公開パンフレット】
2004537507.tif 000022
2004537507.tif 000023
2004537507.tif 000024
2004537507.tif 000025
2004537507.tif 000026
2004537507.tif 000027
2004537507.tif 000028
2004537507.tif 000029
2004537507.tif 000030
2004537507.tif 000031
2004537507.tif 000032
2004537507.tif 000033
2004537507.tif 000034
2004537507.tif 000035
2004537507.tif 000036
2004537507.tif 000037
2004537507.tif 000038
2004537507.tif 000039
2004537507.tif 000040
2004537507.tif 000041
2004537507.tif 000042
2004537507.tif 000043
2004537507.tif 000044
2004537507.tif 000045
2004537507.tif 000046
2004537507.tif 000047
2004537507.tif 000048
2004537507.tif 000049
2004537507.tif 000050
2004537507.tif 000051
2004537507.tif 000052
2004537507.tif 000053
2004537507.tif 000054
2004537507.tif 000055
2004537507.tif 000056
2004537507.tif 000057
2004537507.tif 000058
2004537507.tif 000059
2004537507.tif 000060
2004537507.tif 000061
2004537507.tif 000062
2004537507.tif 000063
2004537507.tif 000064
2004537507.tif 000065
2004537507.tif 000066
2004537507.tif 000067
2004537507.tif 000068
2004537507.tif 000069
2004537507.tif 000070
2004537507.tif 000071
2004537507.tif 000072
2004537507.tif 000073
2004537507.tif 000074
2004537507.tif 000075
2004537507.tif 000076
2004537507.tif 000077
2004537507.tif 000078
2004537507.tif 000079
2004537507.tif 000080
2004537507.tif 000081
2004537507.tif 000082
2004537507.tif 000083
2004537507.tif 000084
2004537507.tif 000085
2004537507.tif 000086
2004537507.tif 000087
2004537507.tif 000088
2004537507.tif 000089
2004537507.tif 000090
2004537507.tif 000091
2004537507.tif 000092
2004537507.tif 000093
2004537507.tif 000094
2004537507.tif 000095
2004537507.tif 000096
2004537507.tif 000097
2004537507.tif 000098
2004537507.tif 000099
2004537507.tif 000100
2004537507.tif 000101
2004537507.tif 000102
2004537507.tif 000103
2004537507.tif 000104
2004537507.tif 000105
2004537507.tif 000106
2004537507.tif 000107
2004537507.tif 000108
2004537507.tif 000109
2004537507.tif 000110
2004537507.tif 000111
2004537507.tif 000112
2004537507.tif 000113
2004537507.tif 000114
2004537507.tif 000115
2004537507.tif 000116
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004537507.tif 000117
【国際調査報告】
2004537507.tif 000118