(57)【要約】本発明は、ロシグリタゾンとビグアナイドとを含む配合製剤に関する。詳細には、本製剤は、少なくともその一部がロシグリタゾンの層または被覆を有するメトフォルミンのコアを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）活性成分として、ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩を含む第一の層；
（ｂ）前記第一の層によって少なくともその一部が被覆され、活性成分としてビグアナイドを含むコア；を含んでなるコア製剤。
【請求項２】
ロシグリタゾン活性成分が約１ｍｇから約１５ｍｇの範囲の量で含まれ、ビグアナイドがメトフォルミンでありかつ約１０ｍｇから約４０００ｍｇの範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
少なくとも塩酸ロシグリタゾンの放出期間に所定の遅延をもたらすように、前記第一の層の少なくとも一部を覆っている、所定の分解速度を有する生体分解性の外殻をさらに含むことを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項４】
前記ロシグリタゾンおよび／または前記ビグアナイドが、所定の分解速度を有する生体分解性の外殻被覆を含む生体分解性マイクロスフェアとして存在することを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項５】
請求項１記載の製剤で哺乳動物を治療することを含む、塩酸ロシグリタゾンおよびメトフォルミンを哺乳動物に投与する方法。
【請求項６】
前記コアが、メトフォルミンまたは薬学的に許容されるその塩を含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項７】
（ａ）外殻に封入される予定の内容物の放出期間に所定の遅延をもたらすように、所定の分解速度を有する生体分解性材料を含む中空外殻を作成する工程；
（ｂ）ロシグリタゾンまたはその塩を含む第一の層によって部分的に被覆されたメトフォルミンを含むコアを、前記中空外殻中に挿入する工程；および
（ｃ）前記中空外殻内にコアを封入する工程；を含んでなる、徐放性製剤を作成する方法。
【請求項８】
（ａ）メトフォルミンのコアを形成する工程；
（ｂ） 塩酸ロシグリタゾンの層を前記コアの表面の少なくとも一部に沈着させる工程；を含んでなる、塩酸ロシグリタゾンとメトフォルミンとの配合製剤を作成する方法。
【請求項９】
活性成分がそれぞれ有効な量で存在する請求項１記載の製剤を患者に投与することを含んでなる、治療の必要のある患者において糖尿病を治療する方法。
【請求項１０】
塩酸ロシグリタゾンの有効量をメトフォルミンの有効量と共に含む薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、治療の必要のある患者において糖尿病を治療する方法。
【請求項１２】
塩酸ロシグリタゾンの有効量をフェンフォルミンの有効量と共に含む薬剤組成物。
【請求項１３】
塩酸ロシグリタゾンの有効量をブフォルミンの有効量と共に含む薬剤組成物。
【請求項１４】
請求項１２記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、治療の必要のある患者において糖尿病を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１３記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、治療の必要のある患者において糖尿病を治療する方法。
【請求項１６】
前記ビグアナイドがフェンフォルミンである請求項１記載の製剤を患者に投与することを含んでなる、治療の必要のある患者において糖尿病を治療する方法。
【請求項１７】
前記ビグアナイドがブフォルミンである請求項１記載の製剤を患者に投与することを含んでなる、治療の必要のある患者において糖尿病を治療する方法。
【請求項１８】
前記ビグアナイドがメトフォルミンである請求項１記載の製剤を患者に投与することを含んでなる、治療の必要のある患者において糖尿病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０００年５月１日出願の米国仮特許出願第６０／２０１，５６７号（参照によってこの中に組み込まれる）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明はコア製剤に関し、さらに詳しくは、例えばメトフォルミン（すなわち、グルコファージ）のようなビグアナイドを含むコアの少なくとも一部分が、ロシグリタゾンを含む第一の層で被覆されているコア製剤に関する。
【０００３】
関連技術に関する記述
メトフォルミンおよびロシグリタゾン、あるいは、それらの塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの塩は、糖尿病の患者（例えば人間）を治療するために用いられる抗糖尿病薬の二つの活性な成分である。これらの二つの成分はその必要のある患者に対して、どちらかの成分の単品での投与を求めるプロトコルにより経口的に投与される。これらの二つの成分を併用すること、ならびに両者の成分を含む物理的に配合させたコア製剤は、これまで明示も示唆されていない。両者の薬剤は、血中グルコースのコントロール、すなわち糖尿病の管理に使われたとき、体内において互いに相乗的であるので、そうしたコア製剤を用いることは患者や処方者にとって有益である。
【０００４】
発明の概要
本発明はコア製剤に関し、さらに詳細には、ビグアナイドを含むコアの少なくとも一部分が、ロシグリタゾンを含む第一の層で被覆されているコア製剤に関する。代表的なビグアナイドはメトフォルミンである。それは、典型的には、薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩として臨床的に用いられる。塩酸メトフォルミンの商品としての形態はグルコファージとして入手できる。その化学名は、Ｎ，Ｎ―ジメチルイミドジカルボンイミド  ジアミド  ハイドロクロライドである。塩酸メトフォルミンはメトフォルミン塩基の塩酸塩であり、本願では、「メトフォルミン」は、塩基化合物を表わすと同時にその薬学的に許容される塩をも表わす。メトフォルミンは臨床的には、インシュリン非依存性糖尿病患者（“ＮＩＤＤＭ”）、特に、スルフォニル尿素で効果的に治療できない患者の管理に用いられる。メトフォルミンは化学的にはスルフォニル尿素に関連していないが、定常的にスルフォニル尿素と併用して用いられ、ある場合には相乗的であることが示されている。フェンフォルミン、ブフォルミンなどの他のビグアナイドもまた用いることができる。さらに、糖尿病患者の治療において、例えばメトフォルミンとロシグリタゾンがそのような治療を行うために有効な量で存在している。
【０００５】
発明の詳細な説明
メトフォルミンは、宿主、すなわち例えば人間またはその他の動物等の哺乳類における糖尿病を治療するために使われる市販薬の活性成分である。哺乳動物（例えば人間）の経口による治療のための典型的な一日有効投与量は５００ｍｇから２５５０ｍｇの範囲である。典型的には、投与量は一回の投薬量として５００ｍｇから８５０ｍｇである。
【０００６】
塩酸ロシグリタゾン（登録商標Ａｖａｎｄｉａ）は、宿主、すなわち例えば人間またはその他の動物等の哺乳類における糖尿病を治療するために使われる市販薬の活性成分である。哺乳動物（例えば人間）の経口投与のための典型的な一日の有効投与量は、２ｍｇから８ｍｇの範囲であり、一回の投薬であたえられる。
【０００７】
これまで、メトフォルミンおよび塩酸ロシグリタゾンは、これらの二つの薬を同時に投与することが提案されたことはあったが［Ｗｈｉｔｃｏｍｂ， ｅｔ ａｌ．， 米国特許第６，０１１，０４９号明細書］、どちらかの薬の効果を改善しようとして一緒に投与されることはなかった。しかしながら、これらの薬の配合形態、すなわち、それらの単一の統合単位としては、これまで報告されてはいない。本発明は、そのような単一の統合単位をコア製剤の形で提供するものである。
【０００８】
上述したように、各薬剤の相対的な濃度は、ロシグリタゾンを含む第一の層が形成されるような濃度である。第一の層は、メトフォルミンを含むコアの少なくとも一部を被覆する。投薬頻度および治療を行おうとしている患者の代謝の速度、ならびにそれぞれの薬剤として要求される各成分の濃度に依存して、第一の層はコアの一部だけを被覆していても、あるいはコア全体を被覆していても良い。例えば、錠剤のコアの四分の一からコアのおよそ四分の三まで被覆していても良い。第一の層はロシグリタゾン（例えばその塩酸塩）を含んでいなければならない。なぜなら、その必要用量はメトフォルミンに比べて小さいからである。さらには、それは、メトフォルミンに比べて、わずかに非極性であり、溶解速度がやや遅く、そのためその吸収速度が胃腸管内の内容物への溶解速度に依存する。
【０００９】
必要な患者への投薬の頻度に依存して、第一の層またはコアの何れかが二つの活性成分の混合物を含んでいても良く、あるいは、第一の層とコアの両方が一方のあるいは両方の活性成分を異なった種々の濃度で含んでいても良いと理解すべきである。
【００１０】
コアの第一の層は、ロシグリタゾン（例えばその塩酸塩）を、コア製剤の全重量の０．０１％から２０％までの量で含んでいる。一方、コア中のメトフォルミンは、コア製剤の全重量の１０％から９７．５％までの量で含まれている。
【００１１】
二つの活性成分の配合物が第一の層および／またはコア中に存在している場合には、ロシグリタゾン（例えばその塩酸塩）の量は、１ｍｇから４５ｍｇまでの範囲であるが、メトフォルミンの量は１００ｍｇから２５５０ｍｇの範囲である。
【００１２】
最後に、第三の薬学的に活性な物質、例えば、スルフォニル尿素、α‐グルコシダーゼ阻害剤、メグリチナイド、およびＡＣＥ阻害剤などで例示される薬品が、第一の層および／またはコア中の活性成分と混合されていても良い。
【００１３】
アルファ‐グルコシダーゼ阻害剤［Ｊｅａｎ−Ｂｅｒｎａｒｄ Ｄｕｃｅｐ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，５０４，０７８号明細書］、ビスグルコシルモラノリン誘導体［英国特許第２０８８３６５Ａ号明細書］、およびグルコシルモラノリン誘導体［欧州特許出願公開第８７４４２４８０．６号明細書］は下記の薬剤を含む：
１．  １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトール；
２．  １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐Ｄ‐フラクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトール；
３．  １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトール；
４．  １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［（６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
５．  １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７−ジデオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
６．  １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４−デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］ ‐Ｄ‐グルシトール；
７．  １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．Ｄ−グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
８．  １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２‐（１−Ｄ−アラビノフラノース）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトール；
９．  １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．Ｄ−グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
１０． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ−グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
１１． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
１２． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６‐デオキシ‐１‐Ｏ−メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
１３． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６，７‐ジオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
１４． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトール；
１５． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４−β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトール；
１６． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）．‐アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
１７． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
１８． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ−グルコピラノシル）メチルイミノ］ ‐Ｄ‐グルシトール；
１９． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐８‐Ｄ‐グルコピラノシル）．‐アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
２０． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２‐（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトール：
２１． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］ ‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
２２． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
２３． １，５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
２４． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ−グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトール；
２５． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐Ｄ−フルクトフラノシル）イミノ］ ‐Ｄ‐グルシトール；
２６． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４−Ｄ−グルコピラノシル）イミノ］ ‐Ｄ‐グルシトール；
２７． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．Ｄ−グルコピラノシル］ ‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
２８． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１−（６‐Ｏ−Ｄ−グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］ ‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
２９． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４−Ｄ−グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ−グルシトール；
３０． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．Ｄ−グルコピラノシル］ ‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
３１． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２‐（１−Ｄ−アラビノフラノース）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトール；
３２． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）−．アルファ．Ｄ−グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
３３． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４−．アルファ．Ｄ−グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
３４． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．Ｄ−グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
３５． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６‐デオキシ‐１‐Ｏ−メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル） ‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
３６． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６，７‐ジデオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトール；
３７． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ−フルクトフラノシル）イミノ］ ‐Ｄ‐グルシトール；
３８． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］ ‐Ｄ‐グルシトール；
３９． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］ ‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
４０． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］ ‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
４１． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］ ‐Ｄ‐グルシトール；
４２． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］ ‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
４３． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２‐（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトール；
４４． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］ ‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
４５． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
４６． １，５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトール；
薬剤のリストは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデル酸等の有機カルボン酸、ならびに、メタンスルフォン酸およびｐ−トルエンスルフォン酸等の有機スルフォン酸との酸付加塩の形態も含む。
【００１４】
スルフォニル尿素は、糖尿病を治療するのに広く使われてきた一連の化合物である。そのような化合物はよく知られていて、例えば、米国特許第３，４５４，６３５号；第３，６６９，９６６号；第２，９６８，１５８号；第３，５０１，４９５号；第３，７０８，４８６号；第３，６６８，２１５号；第３，６５４，３５７号や第３，０９７，２４２号のそれぞれの明細書に記載されている。本発明において組み合わせて用いられる特に経験的に好まれるスルフォニル尿素は、グリブライド、グリクイドン、グリピザイド、トルブタミド、トラザミド、グリソクセピド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、クリクラジド、グリメピリド、フェンブタミドおよびトルシクラミドである。その他の薬剤、例えば、抗生物質、ビタミン、心臓あるいは肝臓に作用する薬品を、第一の層および／またはコアの活性成分に混合しても差し支えない。
【００１５】
本方法で得られる第一の層で被覆されたコアは、薬剤の製造技術で知られている通常の方法、例えば、圧縮、打錠技術、スプレイ技術、あるいはゼラチンカプセルのような薬学的に許容される形状へのカプセル化で作ることができる。特に、好ましくは、本発明のコア製剤は錠剤への圧縮によって形成される。
【００１６】
本発明で得られるコア製剤は、糖尿病を治療するのに有効である。驚くべきことに、本発明で得られるコア製剤は、メトフォルミンあるいはロシグリタゾン（例えばそれらの塩酸塩）を単独で投与する場合に比べて、両者の共投与［Ｗｈｉｔｃｏｍｂ， ｅｔ ａｌ．， 米国特許第６，０１１，０４９号明細書］によって示されているように、使いやすくかつ臨床的に効果が大きい。両者の共投与において、概して、有害な事態の発生は年令や閉経の有無に影響されず、さらには、併用治療を受けた患者の方が、何れか単品での治療を受けた患者よりも血糖値の管理がうまくいく。
【００１７】
しかしながら、治療する特定の対象、例えば哺乳類に関して、個々の必要に応じて特定の投薬計画が調整されるべきであると理解する必要がある。さらに、上述した服用量は単なる例として示したものであり、本発明の実施の範囲を制限するものではないと理解されるべきである。
【００１８】
本発明のコア製剤は、例えば、不活性の希釈剤あるいは可食の担体と共に経口的に投与され得る。経口的な治療投薬の目的において、コア製剤にはその中に賦形剤を含んでいて差し支えない。本発明のコア製剤は以下の補助剤を含んでいて差し支えない：微小結晶性セルロース、トラガントガムあるいはゼラチンのような結合剤、でんぷんまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（登録商標）、コーンスターチおよび類似のもののような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）のような潤滑剤、コロイド状二酸化珪素のような流動化剤、サッカロースまたはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、サルチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香料。
【００１９】
本発明のコア製剤は、例えば、被覆剤のような、投薬単位（本発明のコア製剤）の物理的な形態を変えるその他の材料を含んでも良い。したがって、本発明のコア製剤を、砂糖、シェラック、その他の腸溶性の被覆剤で被覆しても良い。このような種々の組成物を調製するのに使われる材料は薬学的に純粋であり、用いられる量で非毒性でなければならない。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、治療される宿主において所定の分解および代謝速度を有する生体分解性材料を少なくともその一部において含む外殻が、第一の層および／またはコアの粒子を封入するように形成されるべく、本発明で得られるコア製剤（第一の層が完全にあるいは部分的にコアを被覆している）を処理する。
【００２１】
生体分解性材料は、生理学的に許容され、人間あるいは他の動物の体内で分解しかつ吸収されるような高分子量の化合物である。
【００２２】
所定の分解、代謝あるいは破壊速度を有する、外殻を形成する生体分解性材料は、メトフォルミンおよび／またはロシグリタゾン、例えば、そのマレイン酸エステル、塩酸塩と反応しないものであり、該分野で周知の下記の化合物の中から選択される。そのような化合物には、ポリオルソエステル、ポリアンハイドライド、グルタミン酸をベースとするポリアミド、ポリアルキルシアノアクリレート、乳酸およびグリコール酸のポリエステル、ポリアクチドポリマー、セルロース系ポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、天然または合成のゴム、ポリアクリレート、ポリスチレン等の生体分解性の高分子が含まれる。さらに、参考資料として、外殻を形成しうる他の材料を開示している米国特許第４，１６６，８００号および第４，３８９，３３０号のそれぞれの明細書があり、それらを全体として参考資料として本明細書に含める。
【００２３】
第一の層のロシグリタゾン（例えばその塩酸塩）粒子および／またはコアのメトフォルミン粒子を封入する外殻は、その過程でメトフォルミンおよび／またはロシグリタゾン（例えばその塩酸塩）のマイクロスフェアが形成される、任意の従来のマイクロカプセル化工程、例えば、溶媒除去工程、相分離技術、コアセルベーション、などのプロセス、によって得られる。この観点で、参考資料として、米国特許第４，１６６，８００号明細書および第４，３８９，３３０号明細書、Ｃｏｎｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ｖｏｌ． ２６，（１９９３）， ｐａｇｅ ３９−４７ および米国特許第４，８３９，１７７号明細書が挙げられ、これらを全体として参考資料として本明細書に含める。
【００２４】
上記の別の実施態様の変形として、本願に基づいて得られるコア製剤は、第一の層の最上層表面のみが外殻被覆を有するように処理されても差し支えない。この観点で、参考資料として、そのような外殻を形成するプロセスについて記載している米国特許第５，９１６，５８４号明細書が挙げられ、それを全体として参考資料として本明細書に含める。外殻用材料からなる外殻によってカプセル内に封入された第一の層を有するコア製剤は、糖尿病に対する治療が行われている患者に対して、活性成分、すなわち、例えば塩酸ロシグリタゾンおよびメトフォルミンの放出前の遅延時間を提供するものである。
【００２５】
メトフォルミンまたはロシグリタゾンの何れかに関して、例えばそれら薬剤の遊離酸、遊離塩基、塩、および半水和物形態を含む種々の水和物形態のような、任意の薬学的に許容される形態、ならびに当業界の熟練した技術者に一般に知られている許容される賦形剤として製剤化工程において用いられる他の医薬材料を用いることができることを理解すべきである。
【００２６】
ビグアナイド、すなわち、嫌気的解糖の促進作用を有する任意の薬剤は、メトフォルミンと同様に、例えば人間またはその他の動物等の宿主の抹消組織におけるインシュリン感受性を高めるので、本発明に含まれると理解されるべきである。これらの化合物はまた、腸からのグルコースの吸収の阻害、肝臓における糖新生の抑制、ならびに脂肪酸の酸化の阻害に関与している。本出願に含まれるその他の代表的なビグアナイドの例としては、フェンフォルミン、ブフォルミンなどがある。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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