(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ【化１】2004516321.tif 000022｛式中、Ｒ１ はアシル、チオアシル、トリフルオロメチルスルホニルであるか又はＲ１ は基Ｒ１２ＳＯ２ −、基Ｒ１２ＯＣＯ−又は基Ｒ１２ＳＣＯ−（式中、Ｒ１２はＣ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル又はアリールである。）であるか、又はＲ１ は基Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ−又は基Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＳ−（式中、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル又はアリールであるか又はＲ１３及びＲ１４はこれらが結合するＮ−原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成する。）である；ｎは１〜６である；ＸはＣ、ＣＨ又はＮであり、但しＸがＣである場合、Ｘから生じる点線は結合を示し、そしてＸがＮ又はＣＨである場合、結合を示さない；Ｒ’、Ｒ”及びＲ２ は独立して水素及び場合によりハロゲンで置換されたＣ１−６ −アルキルから選ばれる；Ｒ３ −Ｒ１１は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、Ｃ１−６ −アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６ −アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニルから選ばれる。｝で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を精神医学及び神経障害、特に精神病の治療に有用である医薬の製造に使用する方法に関する。
2004516321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004516321.tif 000020
｛式中、
Ｒ１ はアシル、チオアシル、トリフルオロメチルスルホニルであるか又は
Ｒ１ は基Ｒ１２ＳＯ２ −、基Ｒ１２ＯＣＯ−又は基Ｒ１２ＳＣＯ−（式中、Ｒ１２はＣ
１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シク
ロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル又はアリールであ
る。）であるか、又は
Ｒ１ は基Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ−又は基Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＳ−（式中、Ｒ１３及びＲ１４は独
立して水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル
、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル又
はアリールであるか又はＲ１３及びＲ１４はこれらが結合するＮ−原子と一緒に
なってピロリジニル基、ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成す
る。）である；
ｎは１〜６である；
ＸはＣ、ＣＨ又はＮであり、但しＸがＣである場合、Ｘから生じる点線は結合
を示し、そしてＸがＮ又はＣＨである場合、結合を示さない；
Ｒ’、Ｒ”及びＲ２ は独立して水素及び場合によりハロゲンで置換されたＣ１−
６ −アルキルから選ばれる；
Ｒ３ −Ｒ１１は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、
Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−
８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ
、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、Ｃ１−６ −アルキルカルボニル、アミノ
カルボニル、Ｃ１−６ −アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル
）アミノカルボニル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −ア
ルキルスルホニルから選ばれる。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を統合失調症の陽性及び陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、Ｌ−ドーパでの治療によって誘発された運動障害、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の質の改善に有用である薬剤の製造に使用する方法。
【請求項２】
Ｓ−対掌体の形である、請求項１記載の化合物を使用する方法。
【請求項３】
Ｒ７ 及びＲ１１が水素である、請求項１又は２記載の化合物を使用する方法。
【請求項４】
Ｒ１０が水素である、請求項３記載の化合物を使用する方法。
【請求項５】
ＸがＣＨであり、点線が結合である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８ 及びＲ９ のうちの少なくとも１つが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、Ｃ１−６ −アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６ −アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニルから選ばれる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物を使用する方法。
【請求項７】
ｎは２又は３、好ましくは２である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物を使用する方法。
【請求項８】
Ｒ１ がアシルである、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物を使用する方法。
【請求項９】
Ｒ１ がアセチルである、請求項８記載の化合物を使用する方法。
【請求項１０】
Ｒ４ が水素又はフッ素である、請求項１〜９記載のいずれかに記載の化合物を使用する方法。
【請求項１１】
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン、
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン、
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン、
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン、
１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン及び
１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
又はこれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合物を使用する方法。
【請求項１２】
一般式Ｉ
【化２】
2004516321.tif 000021
｛式中、
Ｒ１ はアシル、チオアシル、トリフルオロメチルスルホニルであるか又は
Ｒ１ は基Ｒ１２ＳＯ２ −、基Ｒ１２ＯＣＯ−又は基Ｒ１２ＳＣＯ−（式中、Ｒ１２はＣ
１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シク
ロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル又はアリールであ
る。）であるか、又は
Ｒ１ は基Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ−又は基Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＳ−（式中、Ｒ１３及びＲ１４は独
立して水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル
、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル又
はアリールであるか又はＲ１３及びＲ１４はこれらが結合するＮ−原子と一緒に
なってピロリジニル基、ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成す
る。）である；
ｎは１〜６である；
ＸはＣ、ＣＨ又はＮであり、但しＸがＣである場合、Ｘから生じる点線は結合
を示し、そしてＸがＮ又はＣＨである場合、結合を示さない；
Ｒ’、Ｒ”及びＲ２ は独立して水素及び場合によりハロゲンで置換されたＣ１−
６ −アルキルから選ばれる；
Ｒ３ −Ｒ１１は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、
Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−
８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ
、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、Ｃ１−６ −アルキルカルボニル、アミノ
カルボニル、Ｃ１−６ −アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル
）アミノカルボニル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −ア
ルキルスルホニルから選ばれる；
但し
（ｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２ −Ｒ８ 、Ｒ１０−Ｒ１１が水素であり、ｎが２であり、そ
してＲ１ がアセチルである場合、Ｒ９ は水素であってはならない；
（ｉｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２ −Ｒ８ 、Ｒ１０−Ｒ１１が水素であり、ＸがＣ又はＣＨ
であり、ｎが２であり、そしてＲ１ がアセチルである場合、Ｒ９ はＣＦ３
又は塩素であってはならない；
（ｉｉｉ）ＸがＮであり、ｎが２又は４であり、そしてＲ１ がアセチルである
場合、Ｒ７ 又はＲ１１はメトキシであってはならない；そして
（ｉｖ）Ｒ４ はメトキシであってはならない。｝
で表わされる３−インドリン誘導体又は薬学的に許容し得る酸付加塩。
【請求項１３】
Ｓ−対掌体の形である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７ 及びＲ１１が水素である、請求項１２又は１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が水素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＣＨであり、点線が結合である、請求項１２〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８ 及びＲ９ のうちの少なくとも１つがハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、Ｃ１−６ −アルキルカルボニル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニルから選ばれる、請求項１２〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
ｎは２又は３、好ましくは２である、請求項１２〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１ がアシルである、請求項１２〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ がアセチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４ が水素又はフッ素であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ５ 及びＲ６ が水素で請求項１２〜２０記載のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン、
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン、
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン、
（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン、
１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン及び
１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
又はこれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１２〜２２のいずれか１つに記載された化合物を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物。
【請求項２４】
統合失調症の陽性及び陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、Ｌ−ドーパでの治療によって誘発された運動障害、注意欠陥過活動性障害を治療する及び睡眠の質を改善する方法において、請求項１２〜２２のいずれか１つに記載された化合物の治療上許容し得る量を投与することを特徴とする、上記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の詳細な説明］
発明の分野
本発明は、ドパミンＤ４ レセプターに対する親和性を有する新規の３−インドリン誘導体に関する。この化合物は特定の精神医学及び神経障害、特に精神病の治療に有用である。またこの化合物は５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性を有する。
【０００２】
発明の背景
米国特許第３，７５１，４１７号に記載された発明は、一般式
【０００３】
【化３】
2004516321.tif 000003
（式中、Ｒ１ は水素、塩素、臭素、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アセトアミド又はジメチルアミノであり、Ｒ２ は水素、低級アルコキシ又はニトロであるか、又はＲ１ 及びＲ２ は一緒になってメチレンジオキシであり、Ｒ３ は水素又はメチルであり、Ｒ４ は水素又はメチルであり、Ｒ５ はモノ置換されたフェニル環を形成するか又は水素、塩素、メトキシ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｙはベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル又は低級アルカノイルである。）
で表わされる１−アシル−３−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］インドリン類に関する。ここに記載された化合物は精神安定剤及び鎮痛剤として有効であると言及されている。臨床試験から精神安定剤及び鎮痛剤は一般に精神病又は不安障害に適した治療ではないことが知られている。
【０００４】
米国特許第３，７５１，４１６号明細書に記載された発明は、インドリン環の１位に水素を有する類似の化合物に関する。この化合物も精神安定剤として記載されている。
【０００５】
米国特許第５，００２，９４８号明細書に記載された発明は、一般式
【０００６】
【化４】
2004516321.tif 000004
（式中、Ｒ１ は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル又はトリフルオロメチルであり、ＸはＣＨ、ＣＨ２ 、ＮＨ又はＣＯであり、点線は任意の結合を示し、Ｒ２ は水素、低級アルキル、アシル等であり、ＹはＯ又はＳであり、Ｙ’はＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２ であり、Ｒ５ は水素、低級アルキル又はアルケニルである。）
で表わされる化合物に関する。この化合物は不安、鬱病、攻撃、アルコール乱用及び冠状血管系、胃腸系及び直腸系に関連する疾患の治療に有用である５−ＨＴ１Ａリガンドとして記載されている。
【０００７】
米国特許第３，９００，５６３号明細書に記載された発明は精神障害の治療に有用であると言及されている化合物に関する。ここに記載された化合物は一般式
【０００８】
【化５】
2004516321.tif 000005
（式中、Ｘ１ は５，６−ジメトキシ又は５，６−メチレンジオキシであり、Ｙ１ は水素又はメチルであり、Ｚ１ は水素又はメトキシである。）
で表わされる。この化合物は動物において薬用量１０ｍｇ／ｋｇで推体外路の副作用を予測させるカタレプシーを誘発することが示されている。本発明の化合物は薬用量２０ｍｇ／ｋｇでカタレプシーを誘発しない。
【０００９】
米国特許第４，３０２，５８９号明細書に記載された発明は一般式
【００１０】
【化６】
2004516321.tif 000006
（式中、Ｒ１ はフッ素、塩素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、Ｒ２ は水素、塩素及びメトキシであり、Ｍ及びＡは炭素又は窒素である。）
で表わされる置換されたシス−２−メチル−３−［（ピペラジニル）及び（（ピペリジノ）エチル］インドリン類に関する。これらの化合物は抗精神薬として記載されている。
【００１１】
国際特許出願（ＷＯ）第９２／２２５５４号明細書はシグマレセプターに対する親和性を有する特定の４−（フェニルアルキル）ピペリジン類に関する。ドパミンＤ４ レセプターでの作用について何ら言及されていない。
【００１２】
ドパミンＤ４ レセプターは神経弛緩薬の抗精神作用に関与すると考えられるレセプターのドパミンＤ２ サブファミリーに属する。Ｄ２ レセプターの拮抗作用を経てその作用を主として及ぼす神経弛緩薬の副作用が脳の線条体域でのＤ２ レセプターの拮抗作用に起因することは知られている。しかしドパミンＤ４ レセプターは、主として線条体以外の脳領域に発見され、ドパミンＤ４ レセプターの選択的アンタゴニストが錐体外路副作用を欠いているであろうと示唆させる。これはＤ２ レセプター比べてＤ４ レセプターに対して高い親和性を発揮し、錐体外路の副作用のない抗精神薬クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ） によって明らかである（Ｖａｎ Ｔｏｌ等， Ｎａｔｕｒｅ１９９１， ３５０， ６１０； Ｈａｄｌｅｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６， １６， ５０７−５２６ 及び Ｓａｎｎｅｒ Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８， ８， ３８３−３９３）。
【００１３】
選択的Ｄ４ レセプターアンタゴニスト（Ｌ−７４５、８７９及びＵ−１０１９５８）であると主張された多くのＤ４ リガンドは抗精神性効果を有すると示されてきた（Ｍａｎｓｂａｃｈ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８， １３５， １９４−２００）。しかし最近これらの化合物が種々のインビトロ有効性検定法で半Ｄ４ レセプターアゴニストであると報告された（Ｇａｚｉ 等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８， １２４， ８８９−８９６及びＧａｚｉ等 Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０）。更に、有効な抗精神薬であるクロゼピンがサイレントＤ４ アンタゴニストであると示された（Ｇａｚｉ等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０） 。
【００１４】
結論として、半Ｄ４ レセプターアゴニスト又はアンタゴニストであるＤ４ リガンドは精神病に対する有益な効果を有する。
【００１５】
ドパミンＤ４ アンタゴニストは認識欠損の治療に有用であることができる（Ｊｅｎｔｓｃｈ 等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １４２， ７８−８４）。
【００１６】
また選択性ドパミンＤ４ アンタゴニストはＬ−ドーパでのパーキンソン病の治療の結果として生じる運動障害を減少させるのに有用であると示唆された（Ｔａｈａｒ 等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０００， ３９９， １８３−１８６）。
【００１７】
更に、注意欠陥過活動性障害の“本質的に不注意な（ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ｉｎａｔｔｅｎｔｉｖｅ） ”サブタイプとドパミンＤ４ レセプターをコードする遺伝子中で縦列の重複多型の間の遺伝的関連に関する証拠は公表された（ＭｃＣｒａｃｋｅｎ等、Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０００， ５， ５３１−５３６） 。これはドパミンＤ４ レセプターと注意欠陥多動性障害の間の連結を明らかに示し、このレセプターに作用するリガンドはこの特定の障害の治療に有用であることができる。
【００１８】
種々の作用が、異なるセロトニンレセプターサブタイプでリガンドである化合物に対して知られている。５−ＨＴ２ レセプターとして前述の５ＨＴ２ レセプターについては、たとえば次の作用が報告されている。たとえば抗うつ作用及び睡眠の質の改善（Ｍｅｅｒｔ等， Ｊ．Ｄｒｕｇ． Ｄｅｖ．Ｒｅｓ． １９８９， １８， １１９） 、統合失調症の陰性症状の及び統合失調症患者に於て古典的な神経弛緩薬を用いる処置でもたらされる錐体外路の副作用の減少（Ｇｅｌｄｅｒｓ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， １９８９， １５５ （ｓｕｐｐｌ． ５， ３３））。更に、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは恐らく偏頭痛の予防及び治療（Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔ； ”Ｍｉｇｒａｉｎｅ−Ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”， ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．； Ｍａｙ １９９１）に及び不安の治療に（Ｃｏｌｐａｒｔ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８５， ８６， ３０３−３０５及びＰｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ． １９９３， １， １０１−１２８） 有効であると考えられる。
【００１９】
いくつかの臨床実験は、攻撃的行動に５−ＨＴ２ レセプターサブタイプが関与していることを示す。更に、非定型セロトニン−ドパミンアンタゴニスト神経弛緩薬はそのドパミン遮断性質に加えて５−ＨＴ２ レセプターアンタゴニスト作用を有し、そして抗攻撃性行動を維持すると報告された（Ｃｏｎｎｏｒ等、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ． １９９８， ８（４）， ３５０−３５１） 。
【００２０】
最近、精神病の陽性症状を治療することができる薬として選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストに関する論理的根拠を裏付ける証拠も集められた（Ｌｅｙｓｅｎ 等、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ １９９７，３， ３６７−３９０ 及びＣａｒｌｓｓｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２０００， ２（１）， ２２−２４） 。
【００２１】
したがって、ドパミンＤ４ レセプター及び５−ＨＴ２Ａレセプターでの組み合わせ作用を有する化合物は統合失調症の患者の精神障害症状により良い効果を及ぼすという別の利点を有することができる。
【００２２】
発明の要旨
本発明の目的は、ドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストである化合物、特にドパミンＤ２ レセプター及び５−ＨＴ２Ａ−レセプターでの組み合わせ作用を有する化合物を提供することにある。
【００２３】
したがって、本発明は一般式Ｉ
【００２４】
【化７】
2004516321.tif 000007
｛式中、
Ｒ１ はアシル、チオアシル、トリフルオロメチルスルホニルであるか又は
Ｒ１ は基Ｒ１２ＳＯ２ −、基Ｒ１２ＯＣＯ−又は基Ｒ１２ＳＣＯ−（式中、Ｒ１２はＣ
１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シク
ロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル又はアリールであ
る。）であるか、又は
Ｒ１ は基Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ−又は基Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＳ−（式中、Ｒ１３及びＲ１４は独
立して水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル
、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル又
はアリールであるか又はＲ１３及びＲ１４はこれらが結合するＮ−原子と一緒に
なってピロリジニル基、ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成す
る。）である；
ｎは１〜６である；
ＸはＣ、ＣＨ又はＮであり、但しＸがＣである場合、Ｘから生じる点線は結合
を示し、そしてＸがＮ又はＣＨである場合、結合を示さない；
Ｒ’、Ｒ”及びＲ２ は独立して水素及び場合によりハロゲンで置換されたＣ１−
６ −アルキルから選ばれる；
Ｒ３ −Ｒ１１は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、
Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−
８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ
、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、Ｃ１−６ −アルキルカルボニル、アミノ
カルボニル、Ｃ１−６ −アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル
）アミノカルボニル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −ア
ルキルスルホニルから選ばれる。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を統合失調症の陽性及び陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、Ｌ−ドーパでの治療によって誘発された運動障害、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の質の改善に有用である薬剤の製造に使用する方法に関する。
【００２５】
本発明はまた上記に定義された通りの一般式（Ｉ）で表わされる化合物（但し
（ｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２ −Ｒ８ 、Ｒ１０−Ｒ１１が水素であり、ｎが２であり、そし
てＲ１ がアセチルである場合、Ｒ９ は水素であってはならない；
（ｉｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２ −Ｒ８ 、Ｒ１０−Ｒ１１が水素であり、ＸがＣ又はＣＨで
あり、ｎが２であり、そしてＲ１ がアセチルである場合、Ｒ９ はＣＦ３ 又は
塩素であってはならない；
（ｉｉｉ）ＸがＮであり、ｎが２又は４であり、そしてＲ１ がアセチルである場
合、Ｒ７ 又はＲ１１はメトキシであってはならない；そして
（ｉｖ）Ｒ４ はメトキシであってはならない。）又はその薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。
【００２６】
好ましい実施態様によれば、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物のＳ−対掌体及びその使用方法に関する。
【００２７】
もう一つの実施態様によれば、本発明はＲ７ 及びＲ１１が水素である式（Ｉ）で表わされる化合物及びその使用方法に関する。好ましい実施態様において、本発明はＲ１０がまた水素である式（Ｉ）で表わされる化合物及びその使用方法に関する。
【００２８】
化合物の別の好ましいグループはＸがＣＨであり、点線が結合であるものである。
【００２９】
特に好ましい実施態様において、本発明はＲ８ 及びＲ９ のうちの少なくとも１つはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、Ｃ１−６ −アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６ −アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニルから選ばれる化合物に関する。
【００３０】
特にＲ８ 及びＲ９ は同一であるか又はＲ８ は水素であり、そしてＲ９ は上記に定義された通りである。特にＲ８ 及びＲ９ は同一であり、ハロゲン又はアルキルから選ばれ、特にメチルである。
【００３１】
更に具体的な実施態様において、本発明はｎは２又は３、好ましくは２である化合物（Ｉ）及びその使用方法、及びＲ１ がアシル、特にアセチルである化合物に関する。
【００３２】
Ｒ’、Ｒ”及びＲ２ がＣ１−６ −アルキルである場合、これらはメチルであるのが好ましい。
【００３３】
Ｒ４ は水素又はハロゲン、特にフッ素であるのが好ましい。
【００３４】
別の実施態様において、本発明はＲ’、Ｒ”、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ５ 及びＲ６ が水素である式（Ｉ）で表わされる化合物に関する。
【００３５】
本発明の化合物は、ドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストである。また、本発明の化合物は５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性を有する。
【００３６】
したがって、本発明の化合物は統合失調症の陽性及び陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、Ｌ−ドーパでの治療によって誘発された運動障害、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の質の改善に有用であると考えられる。
【００３７】
特に、本発明の化合物は錐体外路の副作用を誘発することなく統合失調症の陽性及び陰性症状の治療に有用であると考えられる。
【００３８】
したがって、もう一つの観点で、本発明は上記定義した通りの式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種又はその薬学的に許容し得る塩を治療上有効な量で及び１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と組み合わせで含有する薬学的調製物を提供する。
【００３９】
別の観点で、本発明は統合失調症の陽性及び陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、Ｌ−ドーパでの治療によって誘発された運動障害、注意欠陥過活動性障害を治療する及び睡眠の質を改善する方法において、上記の式（Ｉ）で表わされる化合物の治療上許容し得る量を投与することを特徴とする、上記治療方法を提供する。
【００４０】
発明の詳細な説明
一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在することができ、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。
【００４１】
用語“Ｃ１−６ − アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２− プロピル及び２−メチル−１− プロピルを示す。
【００４２】
同様に、用語“Ｃ２−６ − アルケニル及びＣ２−６ − アルキニル”夫々は、１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【００４３】
用語“Ｃ１−６ − アルコキシ、Ｃ１−６ − アルキルチオ、Ｃ１−６ − アルキルスルホニル、Ｃ１−６ − アルキルアミノ、Ｃ１−６ − アルキルカルボニル等”はアルキル基が上述のＣ１−６ − アルキルである基を示す。
【００４４】
用語“Ｃ３−８ − シクロアルキル”は、Ｃ− 原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
【００４５】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００４６】
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル基、Ｃ１−６ − アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール −Ｃ１−６ − アルキルカルボニル基、Ｃ３−８ − シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−８ − シクロアルキル− Ｃ１−６ − アルキル− カルボニル基を示し、用語“チオアシル”はカルボニル基がチオカルボニル基で置き代えられた対応するアシル基である。用語“Ｃ３−８ − シクロアルキル− Ｃ１−６ − アルキル”において、Ｃ３−８ − アルキル及びＣ１−６ − アルキルは上記に定義された通りである。
【００４７】
用語“アリール”は炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、ナフチル、特にフエニルを示し、これは場合によりＣ１−６ − アルキルで置換されていてよい。
【００４８】
本発明の化合物の付加塩は、非毒性酸を用いて生じた薬学的に許容し得る塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス− メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ− アミノ− 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８−ハロテオフイリン、たとえば８−ブロモ− テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００４９】
本発明の薬学的調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に許容し得るキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
【００５０】
本発明の化合物を約０． ０１〜１００ｍｇの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。
【００５１】
一日の総薬用量は、通常本発明の有効物質約０．０５〜５００ｍｇ、もっとも好ましくは約０．１〜５０ｍｇの範囲である。
【００５２】
本発明の化合物は次のように製造することができる：
１）式ＩＩＩで表わされるピペラジン、ピペリジン又はテトラヒドロピリジンを式ＩＩで表わされるアルキル化誘導体でアルキル化する。
【００５３】
【化８】
2004516321.tif 000008
（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１ −Ｒ１１、Ｘ、ｎ及び点線は上記定義した通りであり、Ｌは離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）
２）式ＩＩＩで表わされるアミンを式ＩＶで表わされる試薬で還元アルキル化する。
【００５４】
【化９】
2004516321.tif 000009
（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１ −Ｒ１１、Ｘ、ｎ及び点線は上記定義した通りであり、Ｅはアルデヒド又は活性化されたカルボン酸である。）
３）式Ｖで表わされる誘導体中のテトラヒドロピリジニル環の二重結合を還元する。
【００５５】
【化１０】
2004516321.tif 000010
（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１ −Ｒ１１及びｎは上記定義した通りである。）
４）式ＩＶ
【００５６】
【化１１】
2004516321.tif 000011
（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２ −Ｒ１１、Ｘ、ｎ及び点線は上記定義した通りである。）
で表わされるアミンをカルボン酸及びカップリング剤、活性化されたエステル、酸クロライド、イソシアネートの使用によって又はホスゲンで処理し、ついでアモインを添加する２工程操作によってアルキル化し、その後式Ｉで表わされる化合物を遊離塩基又はその薬学的に許容し得る酸付加塩として単離する。
【００５７】
方法１）のアルキル化を、不活性有機溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコール又はケトン中で、好ましくは有機塩基又は無機塩基（炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下に還流温度で行うのが有利である。あるいは、アルキル化を沸点と異なる一定温度で上記溶剤の１つ又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）中で、好ましくは塩基の存在下に行うことができる。式ＩＩで表わされるアルキル化誘導体は文献（ＷＯ９８／２８２９３）に記載されて、そして式ＩＩＩで表わされるアミンは市場で入手することができるか又は文献中に記載されている。
【００５８】
方法２）の還元アルキル化は、文献記載の標準法によって行われる。反応を二工程、たとえば式ＩＩＩで表わされるアミンと式ＩＶで表わされる試薬とのカップリングを、カルボン酸クロライド、活性化エステルを経る標準法によるか又はカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドと組み合わせてカルボン酸を使用し、式ＩＩで表わされるアミンと式ＩＶの試薬をカップリングし、ついで生じたアミドを水素化アルミニウムリチウム又はアラン（ａｌａｎｅ） で還元して、実施することができる。式ＩＶで表わされるカルボン酸を、標準法での対応するインドールカルボン酸の還元によって製造することができる（たとえばＷＯ９８／２８２９３参照）。
【００５９】
方法３）の二重結合の還元を、パル（Ｐａｒｒ） 装置中で低圧（＜３気圧）で接触水素化によって又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸中のＮａＢＨ４ からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ素誘導体を用いて一般に実施する。
【００６０】
方法４）のアシル化は、カルボン酸クロライド、活性化エステルを経る標準法によるか又はカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドと組み合わせてカルボン酸の使用によって有利に行うわれる。アシル化剤が塩化カルバモイル又はイソシアネートである場合、アシル化は尿素誘導体を生じる。尿素誘導体はホスゲンでの処理、ついでアミンの添加からなる二工程処理によっても製造することができる。
【００６１】
式ＶＩで表わされる中間体化合物は方法１）及び２）に記載したように製造することができる。
【００６２】
実施例
融点（Ｍｐ）は、ＢｕｅｃｈｉＳＭＰ−２０装置で測定され、補正されていない。
【００６３】
分析ＬＣ−ＭＳデータはＩｏｎＳｐｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ 及びＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣ システムを備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置上で得られる。ＬＣ条件（粒子サイズ３．５μｍを有するＣ１８カラム４．６ｍｍ×３０ｍｍ）は２ｍｌ／分で４分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。純度はＵＶトレース（２５４ｎｍ）の積分によって測定される。保持時間Ｒｔ は分で表わされる。
【００６４】
マススペクトルは分子量情報を提供する変更スキャン法（ａｎ ａｌｔｅｒｎａｉｎｇ ｓｃａｎ ｍｅｔｈｏｄ）によって得られる。分子イオン、ＭＨ＋ 、は低オリフィス電圧（５−２０Ｖ）で得られ、そして高オリフィス電圧（１００−２００Ｖ）でフラグメンテーションが得られる。
【００６５】
分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一装置で実施する。ＬＣ条件（粒子サイズ５μｍを有するＣ１８カラム２０×５０ｍｍ）は２２．７ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３）の線状勾配溶離である。分画コレクションは分流ＭＳ検出（ｓｐｌｉｔ−ｆｌｏｗ ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ） によって行う。
【００６６】
１ Ｈ ＮＭＲ スペクトルを５００． １３ＭＨｚで Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＤＲＸ５００装置で又は２５０． １３ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０装置で記録する。重水素化クロロホルム （９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド （９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳ を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをｐｐｍ−値で表現する。次の略号をＮＭＲ シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重  二重線、ｄｔ＝二重  三重線、ｄｑ＝二重  四重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線。酸性プロトンに相当するＮＭＲ シグナルは、一般に省略される。結晶性化合物の水分含有量をカールフィッシャー滴定法によって測定する。カラムクロマトグラフィーに対して、タイプ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ のシリカゲル、ＡＳＴＭ２３０− ４００メッシュを使用する。イオン交換クロマトグラフィーに対して（ＳＣＸ 、１ｇ 、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ （Ｒ） ，Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ ｃａｔ． ｎｏ． ２２０７７６ ）を使用する。ＳＣＸ −カラムの使用の前に、メタノール中の１０％酢酸溶液（３ｍｌ）を用いて前調整する。
【００６７】
例
中間体の製造
Ａ．アミン類
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、４５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物を−６５〜７５℃に冷却し、ついでテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（１５ｇ）を有する溶液を添加する。生じた混合物を１時間、−６５〜７５℃で攪拌し、ついでエチル４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．５ｇ）を添加する。生じた混合物を１時間、−６５〜７５℃で攪拌し、ついで更に３時間室温で攪拌する。ついで混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって急冷し、水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、減圧で濃縮し、エチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１２．６ｇ）を生じる。残留物をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶解させ、室温で１６時間攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を４Ｍ水酸化ナトリウム及びエタノールの混合物に溶解させ、ついで４８時間還流煮沸する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：メタノール中で１：１の酢酸エチル／４Ｍアンモニア）で精製し、目的化合物（４．７ｇ）を得る。
【００６８】
４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
エチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ）、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）及びトリエチルシラン（１０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物を水及び酢酸エチルに添加し、ついで相を分離する。水相を２回酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、減圧で濃縮する（５．８ｇ）。残留物を４Ｍ水酸化ナトリウム及びエタノールの混合物に溶解させ、ついで２４時間還流煮沸する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：メタノール中で１：１の酢酸エチル／４Ｍアンモニア）で精製し、目的化合物（１．８ｇ）を得る。
【００６９】
本発明の化合物の製造例
例１
１ａ，（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、塩酸塩
アセトニトリル（２０ｍｌ）中に１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（１．１５ｇ）、（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルブロマイド（ＷＯ９８／２８２９３）（１．３ｇ）及び炭酸カリウム（０．７ｇ）の混合物を８５℃に６時間加熱する。混合物を室温に冷却し、シリカゲル（７ｇ）を添加し、混合物を減圧で蒸発させ、白色粉末が生じる。生成物を溶離剤として酢酸エチル／トリエチルアミン（９９：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物を含有する分画を貯め、減圧で蒸発させる。生成物をテトラヒドロフランに溶解させ、ジエチルエーテル（１．４ｇ）中のＨＣｌの添加によってその塩酸塩に変える。
【００７０】
【外１】
2004516321.tif 000012
次の化合物を同様な方法で製造する：
１ｂ、（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン、塩酸塩を４−（４−メチルフェニル）ピペラジン及び（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルブロマイドから製造する。
【００７１】
【外２】
2004516321.tif 000013
１ｃ、（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−４−（４−メチルフェニル）ピペリジンを、４−（４−メチルフェニル）ピペリジン及び（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルブロマイドから製造する。
【００７２】
【外３】
2004516321.tif 000014
１ｄ、（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン、塩酸塩を４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン及び（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルブロマイドから製造する。
【００７３】
【外４】
2004516321.tif 000015
１ｅ，（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン、塩酸塩を４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン、塩酸塩及び（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルブロマイドから製造する。
【００７４】
【外５】
2004516321.tif 000016
１ｆ、１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン、塩酸塩を４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン及び（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルブロマイドから製造する。
【００７５】
【外６】
2004516321.tif 000017
１ｇ、１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン、塩酸塩を４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン及び（＋）−１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルブロマイドから製造する。
【００７６】
【外７】
2004516321.tif 000018
薬理試験
本発明の化合物を十分に認識され、信頼のあるテストで試験する。そのテストは下記の通りである：
Ｄ４．２ レセプターへの３ Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ４．２ レセプターの膜への［３ Ｈ］−ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．， ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｄａｔａ ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ＰＣ２５３３−１０／９６ からの変法である。
【００７７】
５−ＨＴ２Ａレセプターへの［３ Ｈ］−ケタンセリンの結合阻害
化合物を５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性に関して試験管内でラット脳（皮質）からの膜への［３ Ｈ］−ケタンセリン（０．５０ｎＭ）の結合を阻害するその能力を測定することによって試験する。Ｓａｎｃｈｅｚ 等、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ． １９９１，２２， ２３９−２５０ に記載された方法。テスト結果を次表１に示す。
【００７８】
表１：結合データ（５０ｎＭでの結合阻害％）。
【００７９】
【表１】
2004516321.tif 000019
本発明の化合物はドパミンＤ４ レセプターへのトリチウム化されたＹＭ−０９１５１−２の結合を阻害するのに有効であることが分かった。更に、この化合物は５−ＨＴ２Ａレセプターに強力に結合する。
【００８０】
これらの化合物はＧａｚｉ等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １２８， ６１３−６２０によって記載されたファンクショナルアッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ）で試験する。このテストで、化合物がドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストであることが分かった。
【００８１】
本発明の化合物は次のテストでも試験される：
Ｄ２ レセプターへの［３ Ｈ］−スピペロンの結合阻害
本発明の化合物を、Ｈｙｔｔｅｌ等、Ｊ． Ｎｕｅｒｏｃｈｅｍ． １９８５， ４４， １６１５ の方法によってＤ２ レセプターへの［３ Ｈ］−スピペロンの結合を阻害する能力を測定することによってドパミンＤ２ レセプターに対する親和性に関して試験する。
【００８２】
これらの化合物はドパミンＤ２ レセプターに対して実質上全く親和性を有しないか又は弱い親和性しか有さないことが分かった。
【００８３】
テトラヒドロピリジン環を有する本発明の化合物、すなわちＸがＣＨであり、点線が結合を示す化合物は特に良好な薬物動態学的性質を有する。
【００８４】
したがって、本発明の化合物は統合失調症の陽性及び陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、Ｌ−ドーパでの治療によって誘発された運動障害、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の質の改善に有用であるとみなされる。特に本発明の化合物は錐体外路の副作用を誘発することなく統合失調症の陰性又は陽性症状の治療に有用であると考えられる。
【００８５】
調合物例
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。
【００８６】
例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存等の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
【００８７】
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用されるあらゆる適する添加物、たとえば張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【００８８】
本発明の調合物の典型的な処方例は下記の通りである：
１）遊離塩基として算出された本発明の化合物５．０ｍｇを含有する錠剤：
化合物                                    ５．０ｍｇ
乳糖                                      ６０ｍｇ
トウモロコシデンプン                      ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ２．４ｍｇ
微晶質セルロース                          １９．２ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ        ２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．８４ｍｇ
２）遊離塩基として算出された本発明の化合物０．５ｍｇを含有する錠剤：
化合物                                      ０．５ｍｇ
乳糖                                      ４６．９ｍｇ
トウモロコシデンプン                      ２３．５ｍｇ
ポビドン                                    １．８ｍｇ
微晶質セルロース                          １４．４ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ        １．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．６３ｍｇ
３）１ｍｌあたり下記化合物を含有するシロップ：
化合物                                        ２５ｍｇ
ソルビトール                              ５００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                １５ｍｇ
グリセロール                                ５０ｍｇ
メチル−パラベン                              １ｍｇ
プロピル−パラベン                          ０．１ｍｇ
エタノール                              ０．００５ｍｌ
フレーバー                                ０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム                      ０．５ｍｇ
水                                        全量１ｍｌ
４）１ｍｌあたり下記化合物を含有する注射用溶液：
化合物                                      ０．５ｍｇ
ソルビトール                                ５．１ｍｇ
酢酸                                        ０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム                        ０．５ｍｇ
水                                          全量１ｍｌ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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