(57)【要約】本発明は、一般的に、腫瘍および内皮細胞を標的とし、そして抗−腫瘍および抗−血管新生および抗−転移活性を有するＡｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ2のペプチド類似体、これらのペプチドの製造方法、その組成物並びにこれらのペプチドおよびその医薬組成物の、腫瘍の成長、転移および血管新生により特徴づけられる疾患の治療、防止および検出のための使用方法に関する。上記ペプチド類似体は、特に、放射能、ＰＥＴ−活性化化合物、毒素、蛍光分子およびＰＥＧ分子の担体として役立つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006515866.tif 000082
または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物もしくはＮ−酸化物。式中：
ｊおよびｋは、独立に、０または１であり、；
ｐおよびｑは、独立に、０から１００までを含む整数であり、；
ｒおよびｓは、独立に、０または１であり、；
Ｒ1はアシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノまたは置換されたイミノであり、；
Ｒ2は、−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ8、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、−Ｐ（ＯＲ11）ＯＲ12、アリールおよび置換されたアリールから成る基から選択される置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノおよび置換されたイミノから成る基から独立に選択され、；
Ｘ1は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｃ）gＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ2）hＣＯ−、または、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ−であり、；
ｇおよびｈは、独立に、１、２、３、４、５または６であり、
Ｘ2は、
【化２】
2006515866.tif 000083
であり、；
Ｘ3は、
【化３】
2006515866.tif 000084
であり、；
Ｘ4は、
【化４】
2006515866.tif 000085
であり、；
ｌは、１から４までの整数であり、；
Ｘ5は、
【化５】
2006515866.tif 000086
であり、；
Ｒ13は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリール、または、−Ｓ（Ｏ）xＲ14であり、；
ｎは、１から５までの整数であり、；
Ｒ14は、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、；
ｙおよびｘは、独立に、０、１または２であり、；
Ｘ6は、
【化６】
2006515866.tif 000087
であり、；
ｍは、１、２、３または４の整数であり、；
Ｘ7は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｃ）dＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ2）eＣＯ−、または、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ−であり、；
ｄおよびｅは、独立に、１、２、３、４、５または６であり、；
Ｒ3は、−ＮＲ15Ｒ16、−ＯＲ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｓ（Ｏ）nＲ19、−Ｐ（ＯＲ20）ＯＲ21、アリール、および、置換されたアリールから成る基から選択された置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、アルキル、または、置換されたアルキルであり、；そして、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノ、および、置換されたイミノからなる基から独立に選択され、；
但し、Ｒ4およびＲ5が水素であり、且つ、ｒおよびｓが０である場合、Ｒ1はアセチルではない。
【請求項２】
上記式中、Ｒ4およびＲ5が水素である場合、Ｒ1がアセチルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
上記式中、ｒまたはｓの少なくとも１つが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
上記式中、ｓが１であり、且つ、ｒが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
上記式中、ｓが０であり、且つ、ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
上記式中、Ｒ1がアシル、置換されたアシル、アシルキレート、イミノ、または、置換されたイミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
上記式中、Ｒ2が、−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ8、および、−ＣＯ2Ｒ9から成る基から選択される置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
上記式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、イミノ、または、置換されたイミノからなる基から、独立に選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
上記式中、Ｘ1が−ＮＨ（ＣＨ2）hＣＯ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
上記式中、Ｒ3が、−ＮＲ15Ｒ16、−ＯＲ17、および、−ＣＯ2Ｒ18から成る基から選択される置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
上記式中、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18が、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、イミノ、置換されたイミノからなる基から、独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
上記式中、：
Ｒ1がアシルまたは置換されたアシルであり、；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、アリールおよび置換されたアリールからなる基から選択される置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであり、；
Ｒ6およびＲ7が水素、アシル、および、置換されたアシルから成る基から独立に選択され、；
Ｘ1が−ＮＨ（ＣＨ2）hＣＯ−であり、；
Ｘ2が、
【化７】
2006515866.tif 000088
であり、；
Ｘ4が、
【化８】
2006515866.tif 000089
であり、；
Ｘ5が、
【化９】
2006515866.tif 000090
であり、；
Ｒ13が水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、または、置換されたアルキルであり、；
Ｘ6が、
【化１０】
2006515866.tif 000091
であり、；
Ｘ7が−ＮＨ（ＣＨ2）eＣＯ−であり、；
Ｒ3が、−ＮＲ15Ｒ16、アリールおよび置換されたアリールから成る基から選択される置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1-Ｃ4アルキルであり、；
Ｒ15およびＲ16が、水素、アシルおよび置換されたアシルから成る基から、独立に選択され、；そして、
Ｒ4およびＲ5が水素である、；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが１であり、；
ｋが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13が水素であり、；
ｅが１であり、；そして、
Ｒ3が−（ＣＨ2）4ＮＨ2である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
上記式中、ｑが２、４または６である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが１であり、；
ｋが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13が水素であり、；
ｅが２、４、または６であり、；そして、
Ｒ3が−（ＣＨ2）4ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
上記式中、ｑが１である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
上記式中、
ｓが０であり、且つ、ｒが１であり、；
ｋが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13が水素であり、；
ｅが２、４または６であり、；そして、
Ｒ3が−ＣＨ2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
上記式中、ｑが１である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが１であり、；
ｋが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13がメチルであり、；
ｅが１であり、；そして、
Ｒ3が−（ＣＨ2）4ＮＨ2である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
上記式中、ｑが２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
上記式中、
ｓが１であり、且つ、ｒが０であり、；
ｊが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13が水素であり、；
ｈが１であり、；そして、
Ｒ2が−ＣＨ2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
上記式中、ｐが２、４または６である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
上記式中、：
ｓが１であり、且つ、ｒが０であり、；
ｊが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13が水素であり、；
ｈが２、４または６であり、；そして、
Ｒ2が−ＣＨ2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項２４】
上記式中、ｐが１である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
上記式中、：
ｓが１であり、且つ、ｒが０であり、；
ｊが０であり、；
Ｒ1が−ＣＯ（ＣＨ2）2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）であり、；
Ｒ13が水素であり、；そして、
ｈが１である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項２６】
上記式中、ｐが２、４または６である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
上記式中、：
ｓが１であり、且つ、ｒが０であり、；
ｊが０であり、；
Ｒ1が−ＣＯ（ＣＨ2）2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）であり、；
Ｒ13が水素であり、；そして、
ｈが２、４または６である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項２８】
上記式中、ｐが１である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが０であり、；
Ｒ1が−（ＣＨ2）2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）であり、；そして、
Ｒ13が水素である、； 
請求項１２に記載の化合物。
【請求項３０】
上記式中、
ｓが０であり、且つ、ｒが０であり、；
Ｒ1が−ＣＯＰｈ−（４−Ｆ）であり、；そして、
Ｒ13が水素である、； 
請求項１２に記載の化合物。
【請求項３１】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが１であり、；
ｋが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13がメチルまたは水素であり、；
ｅが１であり、；そして、
Ｒ3が−（ＣＨ2）4ＮＨＣＯＰｈ−（４−Ｆ）である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項３２】
上記式中、ｑが２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが１であり、；
ｋが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13が水素であり、；
ｅが１であり、；そして、
Ｒ3が−（ＣＨ2）4ＮＨ−８−［４’−フルオロベンジルアミノ］スベロイル、または、−（ＣＨ2）4ＮＨＣＯＣＨ2Ｆである、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項３４】
上記式中、ｑが２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
上記式中、：
ｓが１であり、且つ、ｒが０であり、；
ｊが０であり、；
Ｒ1が８−［４’−フルオロベンジルアミノ］スベロイル、または−ＣＯＣＨ2Ｆであり、；
Ｒ13が水素であり、；そして、
ｈが２である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項３６】
上記式中、ｐが１である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが１であり、；
ｋが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13が水素であり、；そして、
Ｒ3が−ＣＨ2Ｐｈ−（３−Ｉ，４−ＯＨ）または−ＣＨ2Ｐｈ−（３，５−ジＩ，４−ＯＨ）である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項３８】
上記式中、ｑが０である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
上記式中、ｑが１であり、且つ、ｅが２である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
上記式中、ｑが１であり、且つ、ｅが１である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
上記式中、
ｓが１であり、且つ、ｒが０であり、；
ｊが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ13が水素であり、；そして、
Ｒ2が−ＣＨ2Ｐｈ−（３−Ｉ，４−ＯＨ）または−ＣＨ2Ｐｈ−（３，５−ジＩ，４−ＯＨ）である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項４２】
上記式中、ｐが０である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが０であり、；
Ｒ1が−ＣＯ（ＣＨ2）2Ｐｈ（４−ＯＨ，３，５−ジＩ）であり、；そして、
Ｒ13が水素である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項４４】
上記式中、：
ｓが１であり、且つ、ｒが０であり、；
ｊが０であり、；
Ｒ1が−ＣＯ（ＣＨ2）2Ｐｈ（４−ＯＨ，３，５−ジＩ）であり、；
ｈが２であり、；そして、
Ｒ13が水素である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項４５】
上記式中、ｐが１である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
上記式中、：
ｓが１であり、且つ、ｒが０であり、；
ｊが１であり、；
Ｒ1がアセチルであり、；
Ｒ2が−ＣＨ2−Ｐｈ−（４−ＯＨ，３，５−ジＩ）であり、；
ｈが２であり、；そして、
Ｒ13が水素である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項４７】
上記式中、ｐが１である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが１であり、；
Ｒ3が−（ＣＨ2）4ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−Ｐｈ（４−ＯＨ，３，５−ジＩ）であり、；
ｅが１であり、；そして、
Ｒ13が水素である、；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項４９】
上記式中、ｑが２である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
上記式中、：
Ｒ1がアシルキレートであり、；
Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ13、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ3、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ4、およびＲ5が、請求項１２において定義した通りである、；
請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
上記式中、：
ｓが１であり、且つ、ｒが０であり、；
ｊが０であり、；
Ｒ1がＤＯＴＡ−Ｉｎであり、；
ｈが２であり、；そして、
Ｒ13が水素である、；
請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
上記式中、ｐが１である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
上記式中、：
ｓが０であり、且つ、ｒが０であり、；
Ｒ1がＤＰＴＡまたはＤＰＴＡ−Ｉｎであり、；そして、
Ｒ13が水素である、；
請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
化学式（III ）の化合物：
【化１１】
2006515866.tif 000092
または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくは、Ｎ−酸化物。上記式中：
Ｒ20は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノ、置換されたイミノ、または、診断剤であり、；
Ｒ21は、−ＮＨＲ22から成る基から選択される置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ22は、水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、または診断剤であり、；そして、
ｊ、ｋ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5は、請求項１において定義された通りであり、；
但し、Ｒ20およびＲ21の少なくとも１つは診断剤である。
【請求項５５】
上記式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5が、請求項１２において定義された通りである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
上記式中、Ｒ20が蛍光剤である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
上記式中、Ｒ20が５／６カルボキシフルオレセインであり、ｓが１であり、ｒが０であり、ｊが０であり、ｅが２であり、そして、ｐが１である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
上記式中、Ｒ22が蛍光剤である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
上記式中、Ｒ21が（ＣＨ2）4ＮＨ−であり、Ｒ22が５／６カルボキシフルオレセインであり、ｓが０であり、ｒが１であり、ｋが１であり、ｅが１であり、そして、ｑが２である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
上記式中、Ｒ21が（ＣＨ2）4ＮＨ−であり、Ｒ22がビオチンであり、ｓが０であり、ｒが１であり、ｋが１であり、ｅが１であり、そして、ｑが２である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６１】
化学式（ＩＶ）の化合物：
【化１２】
2006515866.tif 000093
または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくは、Ｎ−酸化物。上記式中：
Ｒ23は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノ、置換されたイミノ、または、ＰＥＧ化剤（pegylating agent）であり、；
Ｒ24は、−ＮＨＲ28から成る基から選択される置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ28は、水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、またはＰＥＧ化剤（pegylating agent）であり、；そして、
ｊ、ｋ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5は、請求項１において定義された通りであり、；
但し、Ｒ23またはＲ28の少なくとも１つは、ＰＥＧ化剤（pegylating agent）である。
【請求項６２】
上記式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5が、請求項１２において定義された通りである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
上記式中、Ｒ23がｍ−ｄＰＥＧであり、ｓが１であり、ｒが０であり、ｊが０であり、ｈが２であり、そして、ｐが１である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
化学式（Ｖ）の化合物：
【化１３】
2006515866.tif 000094
または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはＮ−酸化物。上記式中、：
Ｒ29は、−ＮＨＲ32により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ30は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、または治療剤である。
Ｒ31は、水素、アルキル、置換されたアルキル、または治療剤であり、；
Ｒ32は、水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、または治療剤であり、；そして、；
ｊ、ｋ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5は、請求項１において定義された通りであり、；
但し、Ｒ30、Ｒ31、およびＲ32の少なくとも１つは治療剤である。
【請求項６５】
上記式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＲ4が、請求項１２において定義された通りである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
上記式中、Ｒ13が、メチルまたはアセチルであり、ｓが０であり、ｒが０であり、Ｒ30がアセチルであり、そして、Ｒ31が治療剤である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
上記式中、上記治療剤がドキソルビシンである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
上記式中、Ｒ13が、メチルまたは水素であり、ｓが０であり、ｒが１であり、ｋが１であり、ｅが１であり、ｑが２であり、Ｒ30がアセチルであり、そして、Ｒ31が水素であり、Ｒ29が−（ＣＨ2）4ＮＨＲ32である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
上記式中、Ｒ32が−ＣＯ（ＣＨ2）3−ドキソルビシンである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
上記式中、Ｒ32がプロトポルフィリンである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
請求項１の化合物、および、医薬的に受容可能な媒体を含んで成る、医薬組成物。
【請求項７２】
治療または予防が必要な患者に対して、請求項１の化合物の治療的有効量を投与することを含んで成る、患者における癌の治療または予防方法。
【請求項７３】
治療または予防が必要な患者に対して、請求項７１の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含んで成る、患者における癌の治療または予防方法。
【請求項７４】
検出が必要な患者に対して、請求項７１の医薬組成物の診断的有効量を投与することを含んで成る、患者における癌の検出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の技術分野
本発明は、一般的に、腫瘍および内皮細胞を標的とし、そして抗−腫瘍および抗−血管新生および抗−転移活性を有するＡｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ2のペプチド類似体、これらのペプチドの製造方法、その組成物並びにこれらのペプチドおよびその医薬組成物の、腫瘍の成長、転移および血管新生により特徴づけられる疾患の治療、防止および検出のための使用方法に関する。上記ペプチド類似体は、特に、放射能、ＰＥＴ−活性化化合物、毒素、蛍光分子およびＰＥＧ分子の担体として役立つ。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
インテグリンは、細胞の接着、運動および生存に関するヘテロ２量体、膜貫通タンパク質である(Geiger et al.、Nat.Rev. Mol. Cell Biol 2001、2 (11): 793- 805)。インテグリンリガンドは細胞外マトリックス（ＥＣＭ）および基底膜に含まれ、そして、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、およびフィブリノーゲンを含む(Bokel、Dev. Cell 2002,3 (3): 311-21; Stupack et al.,J Cell Sci 2002,115 : 3729-38;Bornstein et al.,CurrOpin Cell Biol 2002,14 (5): 608-16)。インテグリンの発現および、重要な、インテグリンの活性化状態は、腫瘍組織において変化する(Liu et al.、Semin Oncol 2002、29 (3 Suppl 11): 96-103; Hood et al.、Nat. Rev. Cancer 2002 2 (2): 91-100;Felding-Habermaim、Clin Exp Metastasis 2003、20 (3): 203-13)。従って、αvβ3、αvβ5およびα5β1を含む種々のインテグリンは、癌の治療および予防のための確証された治療標的 (Kumar,Curr Drug Targets 2003,4 (2):123-31 ; Kerr et al.、Expert Opin Investig Drugs 2002,11 (12): 1765-74;Rust et al.、J Biomed Biotechnol. 2002,2 (3): 124-130; Damiano、Curr Cancer Drug Targets 2002,2(1) :37-43 ; Tucker,Curr Opin Pharmacol 2002,2 (4): 394-402)、および、腫瘍学のための受容体−標的画像法 (Herschman、Science 2003、302 (5645): 605-8); Aboagye et al.、Invest New Drugs 2003,21 (2):169-81 ; Van De Wiele et al.、Eur JNucl Med Mol Imaging 2002 29 (5): 699-709; Glaser et al.,Int J Oncol 2003、22 (2): 253-67)として認識されている。
【０００３】
インテグリンα5β1は、通常、静止状態の内皮細胞中では発現されないが、血管新生の間に上昇調節される(Kim et al.、Am J Patlzol 2000、156 (4): 1345-62)。α5β1は、フィブロネクチンの受容体であり、おそらく細胞外マトリックスと関連するであろう豊富な血漿タンパク質である(Labat-Robert,Senzin Cancer Biol 2002、12 (3): 187-95)。フィブロネクチンは、１０thタイプIII の反復中のＲＧＤ配列により媒介される主要な接着性相互作用を伴う様々なエピトープを通してα5β1インテグリンと相互作用する。その主要な接着性相互作用は、細胞のシグナリングイベントを媒介し、そして、相乗作用領域（即ち、ＰＨＳＲＮ）と呼ばれる９ｔｈタイプIII の反復中に存在する２番目のエピトープにより増強されうる(Akiyama et al.、Cancer Metastasis Rev 1995,14 (3): 173-89)。α5β1の拮抗剤は、腫瘍の血管新生を阻害し、そして標的としているインテグリンα5β1の治療的可能性を示す腫瘍認識をおこすことができた(Kim et al.、supra)。また、インテグリンα5β1は、腫瘍細胞の生存および転移において重要であるように見える(O'Brien et al.、Exp Cell Res 1996、224(1) : 208-13;Ruoslahti、Invasion Metastasis 1994-95; 14 (1-6): 87-9724-26);Kemperman et al.、Invasion Metastasis 1994-95,14 (1-6): 98-108; Tani et al.,BrJ Cancer 2003、88 (2): 327-33)。
【０００４】
αvβ3の阻害因子（例えば、モノクローナル抗体、サイクリックＲＧＤペプチドおよび非小ペプチド有機化合物）が、複数の前臨床性癌進行モデルにおいて有効であることから、インテグリンαvβ3もまた、腫瘍の血管新生の阻害のための治療標的である(Kumar,Curr Drug Targets 2003,4 (2):123-31 ; Varner et al.、Important Adv Oncol 1996、69-87; Brooks、J Clin Invest 1995,96 (4): 1815-22)。αvβ3は、通常上皮細胞上で発現されないが、腫瘍細胞上で上昇調節され、腫瘍細胞の接着、遊走および侵入を導く(Metzner et al.、J Invest Dermatol 1996、107 (4): 597- 602)。αvβ3インテグリンは、黒色腫の進行および転移に関係があり(Nip et al.、Cancer Metastasis Rev 1995,14 (3): 241-52)、そしてαvβ3の発現は、乳房、前立腺、膵臓、腎臓、および神経膠腫を含む様々な腫瘍細胞型において説明されている(Felding-Habermann et al.、Proc Natl Acad Sci USA 2001,98 (4): 1853-8; Platten et al.、Biochem Biopllys Res Commun 2000,268 (2): 607-11; Lohr et al.、Pancreas 1996、12 (3): 248-59; Rabb et al.、Am JNephrol 1996、16 (5): 402-8; Cooper et al.、Neoplasia 2002,4 (3): 191-4)。さらに、また、αvβ3の発現 は骨への転移にも関係している(Pecheur et al.,FASEB J 2002、16 (10): 1266-8. )。
【０００５】
Ａｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ2は、フィブロネクチンの相乗作用配列に由来し、そして、細胞表面上の活性化α5β1およびαvβ3インテグリンを標的とすることを示している(Livant、米国特許第6,001,965党; Livant、米国特許第6,472、369号; Livant et al.、Cancer Res 2000,60 (2): 309-20)。さらにＡｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ2は、ラットモデルにおいて、ＤＵ１４５の侵入、および、ＭａｔＬｙＬｕ細胞の転移を完全に阻害し(Livant et al.、supra)、そして、５−ＦＵの注入との組み合わせにおいて、ＣＴ２６クローン癌モデル中で生存率を向上させた(Stoeltzing et al.,171、t J Cancer 2003,104 (4): 496-503)。従って、Ａｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ2誘導体の視覚化により示されるように、Ａｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ2は、腫瘍および腫瘍細胞を育てる血管を標的にする。
【０００６】
このように、必要とされるものは、標的腫瘍、および、腫瘍細胞を育てる脈管構造中におけるＡｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ2誘導体の可能性を十分に探索するためのＡｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ2の新規なペプチド類似体である。理想的には、上記ペプチド類似体は、特に、、イメージングおよび放射線治療のための放射能、ＰＥＴイメージングのためのＰＥＴ−活性化合物、細胞毒の標的化した送達のための毒素、視覚化のための蛍光分子、および、薬物動態学的なパラメーターの向上のためのＰＥＧ分子、の担体として役立つであろう。
【発明の開示】
【０００７】
３．発明の概要
本発明は、腫瘍および内皮細胞を標的とし、そして抗腫瘍、抗血管新生および抗転移活性を有するＡｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ2のペプチド類似体、これらのペプチドの製造方法、その組成物、並びに、腫瘍の成長、転移および血管新生により特徴付けられる疾患を治療、予防および検出するための、これらのペプチドおよびその医薬組成物の使用方法を供することにより、これらおよび他の必要性を満足する。上記ペプチド類似体は、特に、放射能、ＰＥＴ活性化合物、毒素、蛍光性分子およびＰＥＧ分子の担体として役立つことができる。
【０００８】
本発明の１つの観点において、化学式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006515866.tif 000002
または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物もしくはＮ−酸化物を供し、式中：
ｊおよびｋは、独立に、０または１であり、；
ｐおよびｑは、独立に、０から１００までを含む整数であり、；
ｒおよびｓは、独立に０、または１であり、；
Ｒ1はアシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノまたは置換されたイミノであり、；
Ｒ2は、−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ8、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、−Ｐ（ＯＲ11）ＯＲ12、アリールおよび置換されたアリールから成る基から選択された置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノおよび置換されたイミノから成る基から独立に選択され、；
Ｘ1は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｃ）gＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ2）hＣＯ−、または−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ−であり、；
ｇおよびｈは、独立に１、２、３、４、５または６であり、
Ｘ2は、
【化２】
2006515866.tif 000003
であり、
Ｘ3は、
【化３】
2006515866.tif 000004
であり、
Ｘ4は、
【化４】
2006515866.tif 000005
であり、
ｌは、１から４までの整数であり、；
Ｘ5は、
【化５】
2006515866.tif 000006
であり、
Ｒ13は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリール、または、−Ｓ（Ｏ）xＲ14であり、；
ｎは、１から５までの整数であり、；
Ｒ14は、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、；
ｙおよびｘは、独立に、０、１または２であり、；
Ｘ6は、
【化６】
2006515866.tif 000007
であり、
ｍは、１、２、３または４の整数であり、；
Ｘ7は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｃ）dＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ2）eＣＯ−または、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ−であり、；
ｄおよびｅは、独立に１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ3は、−ＮＲ15Ｒ16、−ＯＲ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｓ（Ｏ）nＲ19、−Ｐ（ＯＲ20）ＯＲ21、アリール、および、置換されたアリールから成る基から選択された置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、アルキル、または、置換されたアルキルであり、；そして、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノ、および、置換されたイミノからなる基から独立に選択され、；
但し、Ｒ4およびＲ5が水素であり、且つ、ｒおよびｓが０である場合、Ｒ1はアセチルではない。
【０００９】
第２の観点において、本発明は、本発明の化合物の医薬組成物を供する。上記医薬組成物は、一般的に、１以上の本発明の化合物、または、その医薬的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和化合物、並びに、医薬的に受容可能な希釈物、担体、賦形剤、および、アジュバントを含んで成る。希釈剤、担体、賦形剤、および、アジュバントの選択は、他の因子、所望される投与方法に依存するであろう。
【００１０】
第３の観点において、本発明は、疾患または障害、例えば、癌の治療または予防方法を供する。上記方法は、一般的に、そのような治療または予防が必要な患者に対して、本発明の化合物および/またはその医薬組成物の治療的な有効量の投与を含む。
【００１１】
第４の観点において、本発明は、疾患または障害、例えば、癌の検出方法を供する。上記方法は、一般的に、そのような治療または予防が必要な患者に対して、本発明の化合物および/またはその医薬組成物の診断的な有効量の投与を含む。
【００１２】
４．本発明の詳細な説明
４．１  定義
「本発明の化合物」は、本明細書において開示される構造式（Ｉ）、（II）、（III ）、（IV）および（Ｖ）により包含される化合物を意味し、そして、本明細書に開示される構造の一般式中のいかなる特異的な化合物を含む。本発明の化合物は、それらの化学構造および/または化学名のいずれかにより同定してもよい。その化学構造および化学名が矛盾する場合、化合物の同定は化学構造に決定力がある。本発明の化合物は、１以上の不斉中心および／または二重結合を含んでもよく、従って、立体異性体、例えば、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。従って、本明細書において示す化学構造は、幾何異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ異性的に純粋）並びに鏡像異性および幾何異性混合物を含む、示された化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび幾何異性体を包含する。また、本発明の化合物は、様々な互変異性体として存在してもよい。従って、本明細書において示す化学構造は、示された化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。また、本発明の化合物は、１以上の原子が天然中で慣習的に発見される原子質量と異なる原子質量を有する、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例は、制限されることなく、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ等を含む。本発明の化合物は、水和形態およびＮ−酸化物を含む、非溶媒和形態、並びに溶媒和形態として存在してもよい。一般的に、水和物、溶媒和およびＮ−酸化物形態は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在してもよい。一般的に、全ての物理的形態は、本発明により意図される使用のために等価であり、本発明の範囲にあることを意図する。さらに、本発明の化合物の部分的な構造が示される場合、ブラケットは、その分子の残りに対する部分的な構造の付着点を示すように理解すべきである。。
【００１３】
それ自身または他の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの１つの炭素原子から１つの水素原子の除去により派生する、一価の飽和もしくは不飽和の分岐鎖、直鎖、または、環式炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキル基は、制限することなく、メチル；エチル、例えば、エタニル、エテニル、エチニル；プロピル、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど；ブチル、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イルなど；等を含む。
【００１４】
「アルキル」の語は、特に、いかなる飽和の程度またはレベルを有する基、即ち、もっぱら、炭素−炭素単結合を有する基、１以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１以上の炭素−炭素三重結合を有する基、並びに、単、二重および三重の炭素−炭素結合を有する基を含むことを意図する。飽和の特異的なレベルを意図する場合、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」が使用される。好ましくは、アルキル基は、１から２０までの炭素原子、より好ましくは、１から１０までの炭素原子を含んで成る。例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、１から６までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００１５】
それ自身または他の置換基の一部としての「アルカニル」は、親アルカンの１つの炭素原子から１つの水素原子の除去により派生する飽和分岐鎖、直鎖または環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアルカニル基は、制限されることなく、メタニル；エタニル；プロパニル、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブタニル、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなど；等を含む。
【００１６】
それ自身または他の置換基の一部としての「アルケニル」は、親アルケンの１つの炭素原子から１つの水素原子の除去により派生する１以上の炭素-炭素二重結合を有する、不飽和分岐鎖、直鎖または環式アルキルラジカルを意味する。上記基は、二重結合に関してシスまたはトランス配座のいずれかにおいて存在してよい。典型的なアルケニル基は、制限されることなく、エテニル；プロペニル、例えば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル、例えば、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど；等を含む。
【００１７】
それ自身または他の置換基の一部としての「アルキニル」は、親アルキンの１つの炭素原子から１つの水素原子の除去により派生する１以上の炭素-炭素三重結合を有する、不飽和分岐鎖、直鎖または環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアルキニル基は、制限されることなく、エチニル；プロピニル、例えば、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど；ブチニル、例えば、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど；等を含む。
【００１８】
それ自身または他の置換基の一部としての「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ30を意味し、式中Ｒ30は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルとして本明細書中に定義する。代表的な例は、制限されることなく、ホルミル、アセチル、シクロへキシルカルボニル、シクロへキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等を含む。
【００１９】
それ自身または他の置換基の一部としての「アシルキレート」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ31を意味し、式中Ｒ31は、適当な金属と結合するキレート基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールとして本明細書に定義さる。代表的な例は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ32を含み、式中Ｒ32は、キレート基、例えば、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ポリアミノカルボキシレート（例えば、ＮＯＤＡＧＡ、ＥＤＴＡ、トリシン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ＤＴＰＡ等）である。
【化７】
2006515866.tif 000008
そして、そこでキレート基は金属、例えば、ポジトロン放出標識（例えば、18Ｆ、45Ｔｉ、44Ｓｃ、55Ｃｏ、61Ｃｕ、64Ｃｕ、66Ｇａ、68Ｇａ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、86Ｙ、110Ｉｎ、124Ｉ、89Ｚｒ、99Ｔｃ）、放射性核種（例えば、137Ｃｓ、60Ｃｏ、131Ｉ、123Ｉ、192Ｉｒ、90Ｙ、67Ｇａ、99Ｔｃ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、111Ｉｎ、97Ｒｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、72Ａｓ、89Ｚｒ、90Ｙ、20lＴｌ等）またはランタニド金属と結合する。
【００２０】
それ自身または他の置換基の一部としての「アルコキシ」は、ラジカル−ＯＲ33を意味し、式中Ｒ33は、本明細書で定義するように、アルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例は、制限されることなく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。
【００２１】
それ自身または他の置換基の一部としての「アリール」は、親芳香環系の１つの炭素原子から１つの水素原子の除去により派生した一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基は、制限されることなく、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ-インダセン、ｓ-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-２，４-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等を含む。好ましくは、アリール基は、６から２０までの炭素原子、より好ましくは、６から１２までの炭素原子を含んで成る。
【００２２】
それ自身または他の置換基の一部としての「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ3原子と結合するその水素原子の１つがアリール基で置換された、非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基は、制限されることなく、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を含む。特定のアルキル部分を意図する場合、命名法のアリールアルキル、アリールアルケニル、および／または、アリールアルキニルが使用される。好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ6−Ｃ30）アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は、（Ｃ1−Ｃ10）であり、アリール部分は、（Ｃ6−Ｃ30）であり、より好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ6−Ｃ20）アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ1−Ｃ8）であり、そして、アリール部分は（Ｃ6−Ｃ12）である。
【００２３】
それ自身または他の置換基の一部としての「シクロアルキル」は、飽和または不飽和環式アルキルラジカルを意味する。飽和の特定のレベルを意図する場合、命名法の「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が使用される。典型的なシクロアルキル基は、制限されることなく、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン等の由来の基を含む。好ましくは、上記シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり、より好ましくは、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである。
【００２４】
それ自身または他の置換基の一部としての「シクロヘテロアルキル」は、その１以上の炭素原子（および、いかなる付随水素原子）が、独立的に、同じまたは異なるヘテロ原子で置換されている飽和または不飽和環式アルキルラジカルを意味する。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子は、制限されることなく、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を含む。飽和の特定のレベルを意図する場合、命名法の、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロへテロアルケニル」が使用される。典型的なシクロへテロアルキル基は、制限されることなく、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等を含む。
【００２５】
「診断的有効量」は、疾患の検出のために、患者に対して投与した場合に、疾患を検出するために十分な化合物の量を意味する。上記「診断的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、並びに、治療する患者の年齢、体重等に依存して変化するであろう。
【００２６】
それ自身または他の置換基の一部としての「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル」は、１以上の炭素原子（および、いかなる付随水素原子）が、独立に、同じまたは異なるヘテロ原子群で置き換えられた、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、およびアルキニルを意味する。これらの基に含むことができる典型的なヘテロ原子群は、制限されることなく、Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ34Ｒ35、−＝Ｎ−Ｎ＝−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ36Ｒ37、−ＰＲ38−、−Ｐ（Ｏ）2−、−ＰＯＲ39−、−Ｏ−Ｐ（０）2−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳｎＲ40Ｒ4l−等を含み、式中、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およびＲ4lは、独立に水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換された、シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルである。
【００２７】
それ自身または他の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、親へテロ芳香環系の１つの原子から１つの水素を除去することにより派生した一価のヘテロ芳香族ラジカルを意味する。典型的なヘテロアリール基は、制限されることなく、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等を含む。好ましくは、上記ヘテロアリール基は、５−２０員ヘテロアリールに由来し、より好ましくは、５−１０員ヘテロアリールに由来する。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジン由来のものである。
【００２８】
それ自身または他の置換基の一部としての「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には、その末端またはｓｐ3炭素原子と結合している水素原子の１つが、ヘテロアリール基で置換された非環式アルキルラジカルを意味する。特定のアルキル部分を意図する場合、命名法のヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、および／または、ヘテロアリールアルキニルが使用される。好ましい態様において、上記へテロアリールアルキル基は、６−３０員へテロアリールアルキル、例えば、へテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、または、アルキニル部分は、５−２０員ヘテロアリールであり、より好ましくは、６−２０員はテロアリールアルキル、例えば、へテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が、１−８員、および、ヘテロアリール部分が、５−１２員ヘテロアリールである。
【００２９】
それ自身または他の置換基の一部としての「イミノ」は、ラジカル−Ｃ＝ＮＲ42を意味し、式中、Ｒ42は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、として本明細書において定義される。
【００３０】
「親芳香環系」は、接合したπ電子系を有する、不飽和環式または多環式系を意味する。特に「親芳香環系」の定義に含まれるものは、その１以上の環が芳香族であり、そして１以上の環が飽和または不飽和、例えば、フルオレン、インダン、インデン,フェナレン等である融合環系である。典型的な、親芳香環系は、制限されることなく、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ-インダセン、ｓ-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-２，４-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等を含む。
【００３１】
「親へテロ芳香環系」は、１以上の炭素原子（および、いかなる付随水素原子）が、独立に、同じまたは異なるヘテロ原始で置き換えられた親芳香環系を意味する。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子は、制限されることなく、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を含む。特に、「親へテロ芳香環系」の定義に含まれるものは、その１以上の環が芳香族であり、そして１以上の環が飽和または不飽和、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等である融合環系である。典型的な親芳香環系は、制限されることなく、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等を含む。
【００３２】
「患者」はヒトを含む。「ヒト」および「患者」の語は、本明細書において互換的に使用される。
【００３３】
「医薬的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、それは、医薬的に受容可能であり、そして、本発明の所望される薬理学的活性を有する。そのような塩は、：（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成される酸添加塩；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサノン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾリル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等と形成される酸添加塩、または（２）親化合物中の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置換される場合、あるいは有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン等と配位する場合に形成される塩を含む。
【００３４】
「医薬的に受容可能な媒体」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を意味する。
【００３５】
「予防すること」または「予防」は、獲得した疾患または障害のリスクにおける減少を意味する（即ち、疾患に暴露され、または罹っていてもよいが、未だ疾患の兆候を経験またはしていない患者おいて、１以上の疾患の臨床的な兆候を発達しないようにすること）。
【００３６】
「置換された」は、１以上の水素原子が、独立に、同じまたは異なる置換基で置き換えられた基を意味する。典型的な置換基は、制限されることなく、−Ｍ、−Ｒ60、−Ｏ-、＝Ｏ、−ＯＲ60、−ＳＲ60、−Ｓ-、＝Ｓ、−ＮＲ60Ｒ61、＝ＮＲ60、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、−Ｓ（Ｏ）2０Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ60、−ＯＳ（０2）Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ60、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ60）（Ｏ-）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ60）（ＯＲ61）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ60、−Ｃ（Ｓ）Ｒ60、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ60、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ60Ｒ61、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ60、ＮＲ62Ｃ（Ｏ）ＮＲ60Ｒ61、−ＮＲ62Ｃ（Ｓ）ＮＲ60Ｒ61、−ＮＲ62Ｃ（ＮＲ63）ＮＲ60Ｒ61および−Ｃ（ＮＲ62）ＮＲ60Ｒ61を含み、式中、Ｍは独立にハロゲンであり、；Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62、およびＲ63は、独立に水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換されたシクロへテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、または、任意的に、Ｒ60およびＲ61はともに、それらが結合する窒素原子と、シクロへテロアルキルまたは置換されたシクロへテロアルキル環を形成し、；そして、Ｒ64およびＲ65は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換されたシクロへテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、あるいは、任意的に、Ｒ64およびＲ65はともに、それらと結合する窒素原子とシクロへテロアルキル、または置換されたシクロへテロアルキル環を形成する。好ましくは、置換基は、Ｍ、−Ｒ60、＝Ｏ、−ＯＲ60、−ＳＲ60、−Ｓ-、＝Ｓ、−ＮＲ60Ｒ61、＝ＮＲ60、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ60、−ＯＳ（Ｏ2）Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ60、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ60）（Ｏ-）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ60）（ＯＲ61）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ60、−Ｃ（Ｓ）Ｒ60、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ60、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ60Ｒ61、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−ＮＲ62Ｃ（Ｏ）ＮＲ60Ｒ61、を含み、より好ましくは、−Ｍ、−Ｒ60、＝Ｏ、−ＯＲ60、−ＳＲ60、−ＮＲ60Ｒ61、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ60、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ60）（Ｏ-）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ60）（ＯＲ61）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ60、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ60、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ60Ｒ61，−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、を含み、最も好ましくは、−Ｍ、−Ｒ60、＝Ｏ、−ＯＲ60、−ＳＲ60、−ＮＲ60Ｒ61、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ60、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ60）（ＯＲ61）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ60、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ60、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-を含み、式中、Ｒ60、Ｒ61およびＲ62は上記において定義される。
【００３７】
いかなる疾患または障害の「治療すること」または「治療」は、ある態様において、その疾患または障害を回復させること（即ち、１以上のその臨床的な兆候の発達を抑止すること、または減少させること）を意味する。他の態様において、「治療すること」または「治療」は、１以上の身体的なパラメーターを回復させることを意味し、それは、患者により、識別できなくてもよい。さらなる他の態様において、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を身体的に（例えば、識別可能な兆候の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、またはその両方において、阻害することを意味する。さらに他の態様において、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の開始を遅らせることを意味する。
【００３８】
「治療的有効量」は、疾患の治療のために患者に対して投与する場合、その疾患のそれらの治療に十分有効な化合物の量を意味する。上記「治療的有効量」は、その化合物、疾患およびその重症度、並びに、治療される患者の年齢、体重等に依存して変化するであろう。
【００３９】
引用は、このたび、本発明の好ましい態様として詳細にされるであろう。本発明は、好ましい態様と組み合わせて説明されるが、本発明をこれらの好ましい態様に限定することは意図しない。反対に、添付した特許請求の範囲により決定される本発明の意図および範囲中に含んでもよいものとして、代替物、改変物、および等価物を包含することを意図する。
【００４０】
４．２  本発明の化合物
本発明は、腫瘍および内皮細胞を標的とし、そして抗腫瘍、抗血管新生および抗転移活性を有するＡｃ-ＰＨＳＣＮ-ＮＨ2のペプチド類似体、これらのペプチドの製造方法、その組成物、並びに、腫瘍の成長、転移および血管新生により特徴付けられる疾患の治療、予防および検出するための、これらのペプチドおよびその医薬化合物の使用方法を供することにより、これらの、および、他の必要性を満足する。上記ペプチド類似体は、特に、、放射能、ＰＥＴ活性化合物、毒素、蛍光性分子、およびＰＥＧ分子、の担体として役立つことができる。
【００４１】
従って、１つの観点において、本発明は化学式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2006515866.tif 000009
または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物もしくはＮ−酸化物を供し、式中：
ｊおよびｋは、独立に、０または１であり、；
ｐおよびｑは、独立に、０から１００までを含む整数であり、；
ｒおよびｓは、独立に、０または１であり、；
Ｒ1はアシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノまたは置換されたイミノであり、；
Ｒ2は、−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ8、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）zＲ10、−Ｐ（ＯＲ11）ＯＲ12、アリールおよび置換されたアリールから成る基から選択された置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノおよび置換されたイミノから成る基から独立に選択され、；
Ｘ1は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｃ）gＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ2）hＣＯ−、または−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ−であり、；
ｇおよびｈは、独立に１、２、３、４、５または６であり、
Ｘ2は、
【化９】
2006515866.tif 000010
であり、
Ｘ3は、
【化１０】
2006515866.tif 000011
であり、
Ｘ4は、
【化１１】
2006515866.tif 000012
であり、
ｌは、１から４までの整数であり、；
Ｘ5は、
【化１２】
2006515866.tif 000013
であり、
Ｒ13は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリールまたは−Ｓ（Ｏ）xＲ14であり、；
ｎは、１から５までの整数であり、；
Ｒ14は、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、；
ｙおよびｘは、独立に、０、１または２であり、；
Ｘ6は、
【化１３】
2006515866.tif 000014
であり、
ｍは、１、２、３または４の整数であり、；
Ｘ7は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｃ）dＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ2）eＣＯ−または、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ−であり、；
Ｒ3は、−ＮＲ15Ｒ16、−ＯＲ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｓ（Ｏ）nＲ19、−Ｐ（ＯＲ20）ＯＲ21、アリール、および、置換されたアリールから成る基から選択された置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、アルキル、または、置換されたアルキルであり、；そして、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノおよび置換されたイミノからなる基から独立に選択され、；
但し、Ｒ4およびＲ5が水素であり、且つ、ｒおよびｓが０である場合、Ｒ1はアセチルではない。
【００４２】
ある態様において、ｐおよびｑは、独立に、１から５０までの整数である。他の態様において、ｐおよびｑは、独立に、１から２５までの整数である。さらなる他の態様において、ｐおよびｑは、独立に、１から５までの整数である。さらなる他の態様において、ｐおよびｑは、独立に、１から３までの整数である。
【００４３】
ある態様において、ｐおよびｑは、独立に、０から５０までの整数である。他の態様において、ｐおよびｑは、独立に、０から２５までの整数である。さらなる他の態様において、ｐおよびｑは、独立に、０から１０までの整数である。さらなる他の態様において、ｐおよびｑは、独立に、０から５までの整数である。さらなる他の態様において、ｐおよびｑは、独立に、０から３までの整数である。
【００４４】
さらなる他の態様において、ｓは０であり、そして、ｒは１である。さらなる他の態様において、ｓは１であり、そして、ｒは０である。さらなる他の態様において、ｓおよびｒの少なくとも１つは０ではない。
【００４５】
さらなる他の態様において、Ｒ1は、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、イミノ、または、置換されたイミノである。さらなる他の態様において、Ｒ2は、−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ8、および−ＣＯ2Ｒ9から成る基から選択される置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。さらなる他の態様において、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、イミノおよび置換されたイミノから成る基から独立に選択される。
【００４６】
Ｘ1は、−ＮＨＣＨ2ＣＯ−、または−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ−である。さらなる他の態様において、Ｘ2は、
【化１４】
2006515866.tif 000015
である。
【００４７】
さらなる他の態様において、ｌは１である。さらなる他の態様において、ｎは１または２である。さらなる他の態様において、ｍは１または２である。
【００４８】
さらなる他の態様において、Ｒ3は、−ＮＲ15Ｒ16、−ＯＲ17、および−ＣＯ2Ｒ18から成る基から選択される置換基で１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。さらなる他の態様において、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、イミノ、または、置換されたイミノから成る基から独立に選択される。
【００４９】
ある態様において、本発明の化合物は、化学式（II）の構造を有する。：
【化１５】
2006515866.tif 000016
式中：
Ｒ1は、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、イミノ、または、置換されたイミノであり、；
Ｒ4は、水素であり、；
Ｒ5は、水素、アルキル、または、置換されたアルキルであり、；そして
Ｒ25は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、イミノ、または、置換されたイミノであり、；そして、
ｑは１、２、３、４、または５である。
【００５０】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のある態様において、Ｒ1は、
【化１６】
2006515866.tif 000017
であり、そしてＲ14は、水素、メチル、または、アセチルである。ある特別な態様において、ｒ＝１、ｑは２であり、Ｒ4、Ｒ5、および、Ｒ25は水素である。
【００５１】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物の他の態様において、ｒ＝１、ｑは２であり、Ｒ14は、水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化１７】
2006515866.tif 000018
である。
【００５２】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物の他の態様において、ｒ＝０、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4は水素であり、そして、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ5は、
【化１８】
2006515866.tif 000019
である。
【００５３】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑは２であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ5は、
【化１９】
2006515866.tif 000020
である。
【００５４】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化２０】
2006515866.tif 000021
である。
【００５５】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1＝アセチル、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化２１】
2006515866.tif 000022
である。
【００５６】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化２２】
2006515866.tif 000023
である。
【００５７】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化２３】
2006515866.tif 000024
である。
【００５８】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化２４】
2006515866.tif 000025
である。
【００５９】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化２５】
2006515866.tif 000026
である。
【００６０】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化２６】
2006515866.tif 000027
である。
【００６１】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化２７】
2006515866.tif 000028
である。
【００６２】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化２８】
2006515866.tif 000029
であり、そして、ＭはＣｕ、Ｇａ、111Ｉｎまたは90Ｙである。
【００６３】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化２９】
2006515866.tif 000030
であり、そして、ＭはＣｕ、Ｇａ、111Ｉｎまたは90Ｙである。
【００６４】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ25は、
【化３０】
2006515866.tif 000031
であり、そして、ＭはＣｕ、Ｇａ、111Ｉｎまたは90Ｙである。
【００６５】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化３１】
2006515866.tif 000032
であり、そして、ＭはＣｕである。
【００６６】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化３２】
2006515866.tif 000033
であり、そして、ＭはＣｕである。
【００６７】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ25は、
【化３３】
2006515866.tif 000034
であり、そして、ＭはＣｕである。
【００６８】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化３４】
2006515866.tif 000035
であり、そして、Ｍは111Ｉｎ、90ＹまたはＧａである。
【００６９】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化３５】
2006515866.tif 000036
であり、そして、Ｍは111Ｉｎ、90ＹまたはＧａである。
【００７０】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ25は、
【化３６】
2006515866.tif 000037
であり、そして、Ｍは111Ｉｎ、90ＹまたはＧａである。
【００７１】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化３７】
2006515866.tif 000038
であり、そして、Ｍは111Ｉｎ、67Ｇａまたは68Ｇａである。
【００７２】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化３８】
2006515866.tif 000039
であり、そして、Ｍは111Ｉｎ、67Ｇａまたは68Ｇａである。
【００７３】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ25は、
【化３９】
2006515866.tif 000040
であり、そして、Ｍは111Ｉｎ、67Ｇａまたは68Ｇａである。
【００７４】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、式中、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化４０】
2006515866.tif 000041
であり、そして、ＭはＴｃである。
【００７５】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ1は、
【化４１】
2006515866.tif 000042
であり、そして、ＭはＴｃである。
【００７６】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、Ｒ25は、
【化４２】
2006515866.tif 000043
であり、そして、ＭはＴｃである。
【００７７】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化４３】
2006515866.tif 000044
である。
【００７８】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、式中、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化４４】
2006515866.tif 000045
である。
【００７９】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、式中、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化４５】
2006515866.tif 000046
である。
【００８０】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化４６】
2006515866.tif 000047
である。
【００８１】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化４７】
2006515866.tif 000048
である。
【００８２】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化４８】
2006515866.tif 000049
である。
【００８３】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化４９】
2006515866.tif 000050
である。
【００８４】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化５０】
2006515866.tif 000051
である。
【００８５】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化５１】
2006515866.tif 000052
である。
【００８６】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化５２】
2006515866.tif 000053
である。
【００８７】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化５３】
2006515866.tif 000054
である。
【００８８】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化５４】
2006515866.tif 000055
である。
【００８９】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化５５】
2006515866.tif 000056
である。
【００９０】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化５６】
2006515866.tif 000057
である。
【００９１】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化５７】
2006515866.tif 000058
である。
【００９２】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化５８】
2006515866.tif 000059
である。
【００９３】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化５９】
2006515866.tif 000060
である。
【００９４】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化６０】
2006515866.tif 000061
である。
【００９５】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、式中、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化６１】
2006515866.tif 000062
である。
【００９６】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、式中、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化６２】
2006515866.tif 000063
である。
【００９７】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化６３】
2006515866.tif 000064
である。
【００９８】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化６４】
2006515866.tif 000065
である。
【００９９】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化６５】
2006515866.tif 000066
である。
【０１００】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化６６】
2006515866.tif 000067
である。
【０１０１】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化６７】
2006515866.tif 000068
である。
【０１０２】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝０、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化６８】
2006515866.tif 000069
である。
【０１０３】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化６９】
2006515866.tif 000070
である。
【０１０４】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化７０】
2006515866.tif 000071
である。
【０１０５】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ4、Ｒ5およびＲ25は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ1は、
【化７１】
2006515866.tif 000072
である。
【０１０６】
化学式（Ｉ）および（II）の化合物のさらなる他の態様において、ｒ＝１、ｑ＝２、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ14は水素、メチルまたはアセチルであり、そして、Ｒ25は、
【化７２】
2006515866.tif 000073
である。
【０１０７】
最初の好ましい態様において、Ｒ1は、アシルまたは置換されたアシル、Ｒ2は、ＮＲ6Ｒ7、アリールおよび置換されたアリールから成る基から選択される置換基で１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ6およびＲ7は、水素、アシル、および置換されたアシルから成る基から独立に選択され、Ｘ1は−ＮＨ（ＣＨ2）hＣＯ−であり、Ｘ2は、
【化７３】
2006515866.tif 000074
であり、Ｘ4は、
【化７４】
2006515866.tif 000075
であり、Ｘ5は、
【化７５】
2006515866.tif 000076
であり、Ｒ13は水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、または、置換されたアルキルである。
Ｘ6は、
【化７６】
2006515866.tif 000077
であり、
Ｘ7は−ＮＨ（ＣＨ2）eＣＯ−であり、Ｒ3は、−ＮＲ15Ｒ16、アリールおよび置換されたアリールから成る基から選択される置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1-Ｃ4アルキルであり、Ｒ15およびＲ16は、水素、アシルおよび置換されたアシルから成る基から、独立に選択され、そして、Ｒ4およびＲ5は水素である。ある態様において、ｓは０であり、ｒは１であり、ｋは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13は水素であり、ｅは１であり、そしてＲ3は−（ＣＨ2）4ＮＨ2である。好ましくは、ｑは２、４、または６である。他の態様において、ｓは０であり、ｒは１であり、ｋは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13は水素であり、ｅは２、４、または６であり、そして、Ｒ3は、−（ＣＨ2）4ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）である。好ましくは、ｑは１である。さらに他の態様において、ｓは０であり、そして、ｒは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13は水素であり、ｅは２、４、または６であり、そして、Ｒ3は、−ＣＨ2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）である。好ましくは、ｑは１である。さらに他の態様において、ｓは０であり、そして、ｒは１であり、ｋは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13はメチルであり、ｅは１であり、そして、Ｒ3は、−（ＣＨ2）4ＮＨ2である。好ましくは、ｑは２である。さらに他の態様において、ｓは１であり、そして、ｒは０であり、ｊは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13は水素であり、ｈは１であり、そして、Ｒ2は、−ＣＨ2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）である。好ましくは、ｐは２、４または６である。さらに他の態様において、ｓは１であり、そして、ｒは０であり、ｊは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13は水素であり、ｈは２、４、または６であり、そして、Ｒ2は、−ＣＨ2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）である。好ましくは、ｐは１である。さらに、他の態様において、ｓは１であり、そして、ｒは０であり、ｊは０であり、Ｒ1は、−ＣＯ（ＣＨ2）2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）であり、Ｒ13は水素であり、ｈは１である。好ましくは、ｐは、２、４、または６である。さらに他の態様において、ｓは１であり、ｒは０であり、ｊは０であり、Ｒ1は、−ＣＯ（ＣＨ2）2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）であり、Ｒ13は水素であり、ｈは２、４または６である。好ましくは、ｐは１である。さらに他の態様において、ｓは０であり、ｒは０であり、Ｒ1は、−ＣＯ（ＣＨ2）2−Ｐｈ−（４−ＯＨ）であり、そして、Ｒ13は水素である。さらに他の態様において、ｓは０であり、ｒは０であり、Ｒ1は、−ＣＯＰｈ−（４−Ｆ）であり、Ｒ13は水素である。さらに他の態様において、ｓは０であり、ｒは１であり、ｋは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13はメチルまたは水素であり、ｅは１であり、そしてＲ3は、−（ＣＨ2）4ＮＨＣＯＰｈ−（４−Ｆ）である。好ましくは、ｑは２である。さらに他の態様において、ｓは０であり、ｒは１であり、ｋは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13は水素であり、ｅは１であり、そしてＲ3は、−（ＣＨ2）4ＮＨ−８−［４’−フルオロベンジルアミノ］スベロイル、または−（ＣＨ2）4ＮＨＣＯＣＨ2Ｆである。好ましくは、ｑは２である。さらに他の態様において、ｓは１であり、そしてｒは０であり、ｊは０であり、Ｒ1は、８−［４’−フルオロベンジルアミノ］ス��ロイル、または−ＣＯＣＨ2Ｆであり、Ｒ13は水素であり、そしてｈは２である。好ましくは、ｐは１である。さらに他の態様において、ｓは０であり、そしてｒは１であり、ｋは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13は水素であり、Ｒ3は、−ＣＨ2Ｐｈ−（３−Ｉ，４−ＯＨ）または−ＣＨ2Ｐｈ−（３，５−ジＩ，４−ＯＨ）である。好ましくは、ｑは０である。好ましくは、ｑは１であり、そしてｅは２である。好ましくは、ｑは１であり、そしてｅは１である。さらに他の態様において、ｓは１であり、そしてｒは０であり、ｊは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ13は水素であり、そしてＲ2は、−ＣＨ2Ｐｈ−（３−Ｉ，４−ＯＨ）または−ＣＨ2Ｐｈ−（３，５−ジＩ，４−ＯＨ）である。好ましくは、ｐは０である。さらに他の態様において、ｓは０であり、そしてｒは０であり、Ｒ1は、−ＣＯ（ＣＨ2）2Ｐｈ（４−ＯＨ，３，５−ジＩ）であり、そしてＲ13は水素である。さらに他の態様において、ｓは１であり、そしてｒは０であり、ｊは０であり、Ｒ1は、−ＣＯ（ＣＨ2）2Ｐｈ（４−ＯＨ，３，５−ジＩ）であり、ｈは２であり、そしてＲ13は水素である。好ましくは、ｐは１である。さらに他の態様において、ｓは１であり、そしてｒは０であり、ｊは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ2は、−ＣＨ2−Ｐｈ（４−ＯＨ，３，５ジ−Ｉ）であり、ｈは２であり、そしてＲ13は水素である。好ましくは、ｐは１である。さらに他の態様において、ｓは０であり、そしてｒは１であり、Ｒ1はアセチルであり、Ｒ3は、−（ＣＨ2）4ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−Ｐｈ（４−ＯＨ，３，５ジ−Ｉ）であり、ｅは１であり、そしてＲ13は水素である。好ましくは、ｑは２である。
【０１０８】
さらに他の態様において、Ｒ1はアシルキレートであり、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ13、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ3、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ4、およびＲ5は、最初の態様において定義した通りである。ある態様において、ｓは１であり、そして、ｒは０であり、ｊは０であり、Ｒ1はＤＯＴＡ−Ｉｎであり、ｈは２であり、そして、Ｒ13は水素である。好ましくは、ｐは１である。他の態様において、ｓは０であり、そしてｒは０であり、Ｒ1は、ＤＰＴＡまたはＤＯＴＡ−Ｉｎであり、そして、Ｒ13は水素である。
【０１０９】
他の観点において、本発明は、化学式（III ）の化合物：
【化７７】
2006515866.tif 000078
または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくは、Ｎ−酸化物を供する。式中：
Ｒ20は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノ、置換されたイミノ、または、診断剤であり、；
Ｒ21は、−ＮＨＲ22から成る基から選択された置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ22は、水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、または診断剤であり、；
ｊ、ｋ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5は、構造式（Ｉ）において定義した通りである。；但し、Ｒ20およびＲ21の少なくとも１つは、診断剤である。
【０１１０】
ある態様において、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5は、最初の好ましい態様において定義した通りである。ある態様において、Ｒ20は、蛍光剤である。好ましくは、Ｒ20は、５／６カルボキシフルオレセインであり、ｓは１であり、ｒは０であり、ｊは０であり、ｅは２であり、そして、ｐは１である。他の態様において、Ｒ22は、蛍光剤である。好ましくは、Ｒ21は（ＣＨ2）4ＮＨ−であり、Ｒ22は、５／６カルボキシフルオレセインであり、ｓは０であり、ｒは１であり、ｋは１であり、ｅは１であり、そして、ｑは２である。好ましくは、Ｒ21は（ＣＨ2）4ＮＨ−であり、Ｒ22はビオチンであり、ｓは０であり、ｒは１であり、ｋは１であり、ｅは１であり、そして、ｑは２である。
【０１１１】
他の観点において、本発明は化学式（IV）の化合物：
【化７８】
2006515866.tif 000079
または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくは、Ｎ−酸化物を供する。式中：
Ｒ23は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノ、置換されたイミノ、または、ＰＥＧ化剤（pegylating agent）であり、；
Ｒ24は、−ＮＨＲ28から成る基から選択された置換基により１以上の水素原子が置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ28は、水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、またはＰＥＧ化剤であり、；そして、
ｊ、ｋ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5は、構造式（Ｉ）において定義した通りであり、；
但し、Ｒ23またはＲ28の少なくとも１つは、ＰＥＧ化剤（pegylating agent）である。
【０１１２】
ある態様において、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5は、最初の好ましい態様において定義した通りである。好ましくは、Ｒ23は、ｍ-ｄＰＥＧであり、ｓは１であり、ｒは０であり、ｊは０であり、ｈは２であり、そしてｐは１である。
【０１１３】
さらに他の観点において、本発明は、化学式（Ｖ）の化合物：
【化７９】
2006515866.tif 000080
または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはＮ−酸化物を供する。式中、：
Ｒ29は、−ＮＨＲ32で１以上の水素原子が置換されたＣ1-Ｃ6アルキルであり、；
Ｒ30は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、または治療剤である。
Ｒ31は、水素、アルキル、置換されたアルキル、または治療剤であり、；
Ｒ32は、水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、または治療剤であり、；そして、；
ｊ、ｋ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5は、構造式（Ｉ）において定義された通りであり、；
但し、Ｒ30、Ｒ31、およびＲ32の少なくとも１つが治療剤である。
【０１１４】
ある態様において、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒ4およびＲ5は、最初の好ましい態様において定義した通りである。好ましくは、Ｒ13は、メチルまたはアセチルであり、ｓは０であり、ｒは０であり、Ｒ30はアセチルであり、そして、Ｒ31は治療剤である。ある態様において、上記治療剤は、ドキソルビシンである。他の態様において、Ｒ13は、メチルまたは水素であり、ｓは０であり、ｒは１であり、ｋは１であり、ｅは１であり、ｑは２であり、Ｒ30はアセチルであり、Ｒ31は水素であり、Ｒ29は、−（ＣＨ2）4ＮＨＲ32である。好ましくは、Ｒ32は、−ＣＯ（ＣＨ2）3−ドキソルビシンまたはプロトポルフィリンである。
【０１１５】
非天然のアミノ酸の使用は、特に、本発明において意図される。従って、本発明の化合物の種類は、例えば、天然アミノ酸のＤ−アミノ酸、β−アラニン、３−アミノプロピオン酸、２，３ジアミノプロピオン酸、４−アミノ酪酸等を含み、サルコシン、オルチニン、Ｎ−メチルグリシン、シトルリン、ｔ−ブチルアラニン、ホモアルギニン等は本発明の範囲内である。
【０１１６】
本発明の化合物中の、あるアミド結合は、任意的に、当業界において周知であるアイソスター、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2で置き換えられてもよい（例えば、Spatola, "Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, "B. Weinstein,(eds.), Marcel Dekker, New York, 1983; Spatola et al., Life Sci. 1986,38 : 1243-1249; Almquist et al., J. Med. Chem. 1980,23 : 1392; Holladay et al., Tetrahedron Lett. 1983,24 : 4401; Hruby, Life Sci. 1982,4 ; 189: 199; Jennings-White et al., Tetrahedron Lett. 1982,23 : 2533; Hruby, Biopolymers 1993; 33: 1073-1082; Wiley et al., Med. Res. Rev. 199313 : 327-384; Moore et al., Adv. in Pharmacol 1995, 33:91-141 ; Giannis et al.,1997, Adv.in Drug Res. 29 : 1-78 を参照のこと)。また、本発明のペプチドは、ペプチド類似体、例えば、Olson et al.,J. Med. Chem. 1993,36 :3039 and Chorev et al., Science 1979,204:1210.において説明されるものを含む。
【０１１７】
本発明の化合物の共有結合的修飾は、現発明の範囲内にあり、そして、可溶性、吸収、生物学的半減期等を向上させることができる。そのような修飾は、特異的なアミノ酸残基と有機試薬との選択的反応により行うことができる。例えば、ヒスチジン残基は、ジエチルピロカーボネートと、ｐＨ５．５−７で選択的に反応でき、そして、ｐ−ブロモフェナシルブロミドと、ｐＨ６．０で反応できる。遊離アミノ基を含む残基は、カルボン酸無水物、イミドエステル、ピリドキサルリン酸、トリニトロベンゼンスルホン酸、Ｏ-メチリソ尿素、２，４ペンタンジオン、グリオキシル酸等と選択的に反応させることができる。アルギニル残基は、フェニルグリオキサル、および様々なジオンと選択的に反応させることができる。グルタミニルおよびアスパラギニル残基は、中程度の酸性条件下において、対応するグルタミルおよびアスパルチル残基を供するために、脱アミノさせることができる。プロリンおよびリジンは、選択的にヒドロキシル化することができ、一方、セリンおよびスレオニン残基は、選択的にリン酸化することができる。ヒスチジンおよびリジンのα−アミノ基は、選択的にメチル化することができる(Creighton, Proteins : Structure and Molecule Properties, W. H. Freeman & Co. , San Francisco,pp. 79-86 (1983))。
【０１１８】
二機能性の交差結合剤（例えば、１−ビス（ジアゾアセチル）−２−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル、例えば、３，３’−ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート））、二機能性のマレイミド（例えば、ビス−Ｎ−マレイミド−１，８−オクタン等）での誘導化は、化合物と、水−不溶支持基質または、他のマクロ分子担体とを結合するために使用できる。また、光で活性化されうる薬剤、例えば、メチル−３−［（ｐ−アジドフェニル）ジチオ］プロピオイミデートは、化合物と水−不溶支持基質とを付着するために使用できる。一方、化合物は、水−不溶基質（例えば、シアノゲンブロミド−活性化カルボヒドレート）と直接反応させることができる。
【０１１９】
また、本発明は、本発明の化合物のアミノ酸配列の反復ユニットから成る、より長いペプチドを含む。ある態様において、そのような、多量体の反復ユニットは、式中ａ、ｂ、ｘ、ｙ、およびｚが１である化合物のアミノ酸配列である。他の態様において、上記反復ユニットは、式中ａ、ｂ、ｘ、ｙ、およびｚの１つのみが０であり、残りが１である、本発明の化合物のアミノ酸配列である。
【０１２０】
多量体は、構造式（Ｉ）の化合物のアミノ酸配列から成る反復ユニットの同じまたは異なる組み合わせのいずれかから成ってよい。そのような多量体ペプチドは、化学合成または組み替えＤＮＡ技術のいずれかにより、続いて、システイン残基の化学修飾により、製造できる。好ましくは、上記合成多量体は、２から１２のコアペプチド配列の反復を有し、より好ましくは、２から８の反復を有する。従って、上記多量体中のアミノ酸の総数は、約１１０残基（または、リンカーもしくはスペーサーを含む場合には、その等量）を越えるべきではない。
【０１２１】
好ましい多量体は、式Ｐ1nを有し、式中、Ｐ1は、ペンタペプチドであり、ｎは、２から８である。他の態様において、多量体は、式（Ｐ1−Ｘm）n−Ｐ2を有し、Ｐ1およびＰ2は、ペンタペプチドである。Ｐ1およびＰ2は、同じであっても、あるいは、異なっていてもよく、そして、各Ｐ1は構造式（Ｉ）の異なるペンタペプチド誘導体を表してもよい。ＸはＣ1−Ｃ5アルキル、４以下の酸素原子を含むＣ1−Ｃ5ポリエーテル、またはＧｌｙz（式中、ｚ＝１−６、ｍ＝０または１、およびｎ＝１−７）である。
【０１２２】
好ましい組み換え生産ペプチド多量体は、化学式：（Ｐ1−Ｇｌｙz）n−Ｐ2を有し、式中、Ｐ1およびＰ2は、ペンタペプチドであり、それは同じであるか、あるいは、異なっており、そして、多量体中の各Ｐ1は、異なるペンタペプチドでよく、ｎ＝１−１００およびｚ＝０−６である。上記多量体は、Ｎ−およびＣ−末端の両方で任意的に官能性をもつことができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、修飾が生物学的機能を防止または阻害（即ち、血管新生、細胞の侵入、細胞の増殖等の阻害または防止）しない限り、いかなる分子のタイプの共有結合的付着により修飾できる。例えば、本発明の化合物は、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化（pegylation)、リン酸化、アミド化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたはタンパク質との連鎖等により修飾できる。好ましくは、本発明の化合物は、治療剤または、診断剤のいずれかと、直接または結合部分を通して接合される。
【０１２４】
好ましくは、上記結合部分は、その後さらに構造式（Ｉ）の化合物と結合する中間体を形成するために、最初に診断または治療剤と結合される。また、当業者に明らかであるように、上記結合部分は、その後診断剤または治療剤と結合する結合部分中間体を形成するために、最初に本発明の化合物と結合してもよい。
【０１２５】
一般的に、結合部分は、治療剤または診断剤がペプチドと結合するためのリンカーおよび連結基を含むであろう。上記リンカーの性質は、特定の用途に依存し、また、リンカーとして所望れる接合型は親水性または疎水性、長いまたは短い、強固または柔軟なものであってよい。上記リンカーは、同じであるか、あるいは異なっていてもよい１以上の連結基で、任意的に置換されてもよい。従って、複数の治療剤または診断剤が抗体と接合することが可能である多価の連結部分を供する。
【０１２６】
アミノニトロ化合物由来の連結基のスペーシングに適当な安定な結合から成る、広範な多様なリンカーは、当業界において周知であり、そして、制限のない例として、アルキル、ヘテロアルキル、非環式へテロ原子架橋、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル等を含む。このように、上記リンカーは、単、二重、三重、または、芳香族炭素−炭素結合、窒素−窒素結合、炭素−窒素結合、炭素-酸素結合、および／または、炭素−硫黄結合を含んでよい。従って、官能性、例えば、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド、尿素、ヒドラジン等をリンカー中に含んでよい。
【０１２７】
適当なリンカーを選択することは、当業者にとって可能である。例えば、強固なリンカーを所望する場合、そのリンカーは、強固なポリ不飽和アルキルまたはアリール、ビアリール、ヘテロアリール等でよい。可動性のリンカーを所望する場合、そのリンカーは、可動性のペプチド、例えば、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙまたは可動性の飽和アルカニルもしくはヘテロアルカニルでよい。親水性リンカーは、例えば、ポリアルコールまたはポリエーテル、例えば、ポリアルキレングリコールでよい。疎水性リンカーは、例えば、アルキルまたはアリールでよい。
【０１２８】
好ましくは、連結基は、ペプチドと接合する治療剤または診断剤を供するために、例えば、ペプチドの相補的な反応官能性と二重結合の形成を媒介することができる。従って、上記連結基は、ペプチド中で見つかる通常の化学基（例えば、アミノ、スルフィドリル、ヒドロキシル、カルボキシレート、イミジザロイル、グアニジウム、アミド等）と反応するであろう、当業者に知られる反応性官能基であってよい。従って、上記連結基は、例えば、光化学的活性基、電気化学的活性基、フリーラジカルドナー、フリーラジカル受容体、求核基、または求電子基であってよい。しかしながら、当業者は、ある反応条件化において一般に非反応性である種々の官能基が、反応性となるために活性化できることを認識するであろう。反応性となるように活性化できる基は、例えば、それらの塩を含むアルコール、カルボン酸、およびエステルを含む。
【０１２９】
連結基は、−ＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−Ｒ1ＣＯ、−Ｓ０2Ｈ、−Ｐ０2Ｈ、−Ｎ3、−ＣＮ、−Ｃ０2Ｈ、−Ｓ０3Ｈ、−Ｐ０3Ｈ、−Ｐ０2（ＯＲl）Ｈ、−Ｃ０2Ｒ1、−Ｓ０3Ｒ1または−ＰＯ（ＯＲl）2であってよく、式中、Ｒlはアルキルである。好ましくは、上記連結基は、−ＮＨＲl、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、ＲＣＯ−、ハロゲン、および−ＣＯ2Ｒ1である。
【０１３０】
リンカーおよび連結基のいくつかの態様は、例えば、リンカーが、−（ＣＨ2）−であり、ｎが１から８の整数であり、連結基が、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ０2Ｈ、および−Ｃ０2Ｒ1である化合物、および、いかなる適当な水素が置換されている対応する類似体を含む。連結部分の他の態様は、いかなるアミノ酸も含み、例えば、ＤまたはＬアミノ酸であってもよい。このように、連結部分は、アミノ酸のいかなる組み合わせからも成るジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドであってよい。これらのペプチド中のペプチド結合の方向性は、Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃのいずれかでよい。
【０１３１】
治療剤および診断剤は、当業者に知られる様々な慣習的な反応を使用して、直接ペプチドと結合させることができる。例えば、縮合試薬（例えば、カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等）は、治療剤または診断剤のアミノ基と、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸および構造式（Ｉ）の化合物のＣ−末端カルボキシル基のカルボン酸基とアミド結合連鎖を形成するために使用できる。
【０１３２】
構造式（Ｉ）の化合物に、リンカーおよび連結基を付着させるために、同様の方法を使用できる。例えば、当業者に知られる慣習的な方法を使用して、リンカーおよび連結基を含む診断剤および治療剤を、ペプチドのリジンのアミノ基、グルタミン酸およびアスパラギ酸のカルボン酸、システインのスルフィドリル基、スレオニンおよびセリンのヒドロキシル基、並びに、芳香族アミノ酸の様々な部分と付着できる。一般的に、診断剤または治療剤のペプチドへの、直接的な、または、リンカーおよび連結基を通したいずれかの接合の適当な戦略の選択は、当業者のよく知る範囲である。
【０１３３】
ペプチドと接合できる治療剤は、制限されることなく、光線力学的治療のための、放射線核種、ポルフィリン、およびポルフィリン誘導体（例えば、プロトポルフィリン、ベンゾポルフィリン誘導体一酸Ａ、チン-エチオプルプリン、メタ-テトラヒドロキシフェニルクロリン、ＨＤＰ、フォトフリン、プロトポルヒリンＩＸ、Ｐｃ４、モノアスパルチルクロリンｅ6、他は、T. Hassan et al,"PhotoDynamic Therapy of Cancer"in Cancer medicine, fifth edition, R. C. Blast et al., Ed. , B. C. Decker Inc, Canada, 2000, p. 489-502 を参照のこと)、タンパク質毒素（例えば、リシン、シュードモナス毒素、ジフテリア毒素、サポリン、アメリカヤマゴボウの抗ウイルス性タンパク質、ボウガニン等）、細胞障害性癌剤、カンプトテシン（例えば、９−ニトロカンプトテシン（９ＮＣ）、９−アミノカンプトテシン（９ＡＣ）、１０−アミノカンプトテシン、９−クロロカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、イリノテシン、芳香族カンプトテシンエステル、アルキルカンプトテシンエステル、トポテカン、（１Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ、１５Ｈ）−ジオンメタンスルフォネートジヒドレート（ＤＸ−８９５１ｆ）、７−［（２−トリメチル−シリル）エチル］−２０（Ｓ）カンプトテシン（ＢＮＰ１３５０）、ルビテカン、イクサテカン、ルートテカン、ジフロモテカン、および他のホモカンプトテシン等）、タキサン（例えば、タキソール）、エペシロンン、カリケアマイシン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスアミド、イホスアミド、ニトロ尿素、シスプラチン、ミトマイシン、マイタンシン、カルボプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、テノポシド、ブレオマイシン、ドキスロビシン、２−ピロリノドキスロビシン、ダウノマイシン、イダルビカン、ダウノルビシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトリマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、サイトクラシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、グラミシジンＤ、グルココルチコイド、アントラシクリン、プロカイン、テラカイン、リドカイン、プロパナロール、プロマイシン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、マスタード毒素、アンチリマイシン、パクリタキセル、アルキル化試薬（例えば、メコレメサミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ロウスチン、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン等）相同体およびその類似体を含む。好ましくは、上記治療剤は、細胞障害性癌剤、例えば、タキサン、カンプトテシン、エピチロンまたはアントラシクリンである。ある態様において、上記治療剤は、ドキソルビシンである。他の態様において、上記治療剤は、放射性核種である。
【０１３４】
また、現発明中に、化合物と様々なＰＥＧ化剤との接合を含む。代表的なＰＥＧ化剤は、制限されることなく、ａ−メトキシ−ｗ−カルボキシ−ＰＥＧ２Ｋ＆５Ｋ１、ａ−メトキシ−ｗ−Ｎ−スクシンイミジルグルタレート−ＰＥＧ２Ｋ＆５Ｋ１、ａ−メトキシ−ｗ−グルタレート−ＰＥＧ２Ｋ，５Ｋ，２０Ｋ，３０Ｋ２、ａ−メトキシ−ｗ−ＧＧＧグルタレート−ＰＥＧ２Ｋ＆５Ｋ１、ｍＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート２Ｋ，５Ｋ，２０Ｋ，３０Ｋ２、およびｍ−ＰＥＧ−ＢｕｔｙｒＡＬＤ２Ｋ，５Ｋ，２０Ｋ，３０Ｋ２を含む（他のＰＥＧ化剤についてはLi et al.,Biomacromolecules, 2003,4, 1055.1067を参照のこと)。また、一般的なＰＥＧ化剤は、商業者、例えば、Nektar Therapeutics, San Carlos, CA から入手可能である。ペプチドへの様々なＰＥＧ基の付着のための方法は、当業者にとって周知である。
【０１３５】
「診断的に標識した」の語は、ペプチドが、付着した診断的に検出可能な標識を有することを意味する。当業界において、多くの異なる標識が存在し、そして、標識方法は当業者に周知である。本発明で使用できる標識の一般的なクラスは、制限されることなく、放射性同位体、常磁性同位体、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）によりイメージできる化合物、蛍光または呈色化合物、磁気共鳴によりイメージできる化合物、化学発光化合物、生物発光化合物等を含む。適当な検出可能な標識は、制限されることなく、放射性、蛍光性、蛍光発生性または色素生産性標識を含む。ガンマカウンター、シンチレーションカウンターまたはオートラジオグラフにより簡単に検出可能である、有用な放射標識（放射性核種）は、制限されることなく、3Ｈ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓおよび14Ｃを含む。
【０１３６】
金属をペプチドに錯体化させるための方法および組成物は当業界において周知である。上記金属は、好ましくは、放射性核種を含む検出可能な金属原子であり、そして、タンパク質および他の分子と錯体化する（例えば、米国特許第５，６２７，２８６号、第５，６１８，５１３号、第５，５６７，４０８号、第５，４４３，８１６号および第５，５６１，２２０号を参照のこと）。
【０１３７】
通常の蛍光標識は、制限されることなく、フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルデヒドおよびフルオレサミン(Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Sixth Ed., Molecular Probes, Eugene, OR, 1996)を含み、構造式（Ｉ）の化合物を標識するために使用できる。フルオレセイン、フルオレセイン誘導体、およびフルオレセイン様分子、例えば、Ｏｒｅｇｏｎ ＧｒｅｅｎTMおよびその誘導体、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ ＧｒｅｅｎTM、並びにＲｈｏｄｏｌ ＧｒｅｅｎTMは、イソチオシアネート、スクシンイミジルエステルまたはジクロロトリアジニル反応基を使用して、アミノ基とカップリングされる。同様に、フルオロフォアもまた、マレイミド、ヨードアセトアミド、およびアジリジン反応基を使用して、チオールとカップリングすることができる。基本的に、その窒素上に置換基を伴うＲｈｏｄａｍｉｎｅ ＧｒｅｅｎTM誘導体である、長い波長のローダミンは、好ましい標識試薬である。この基は、テトラメチルローダミン、Ｘ−ローダミンおよびＴｅｘａｓＲｅｄTM誘導体を含む。他の好ましいフルオロフォアは、紫外線により励起される。例は、制限されることなく、カスケードブルー、クマリン誘導体、ナフタレン（そのダンシルクロリドはメンバーである）、ピレンおよびピリジルオキサゾール誘導体を含む。
【０１３８】
無機材料、例えば、半導体単結晶(Bruchez, et al., 1998, Science281 : 2013-2016) and quantum dots, e.g., zinc-sulfide-capped Cd selenide(Chan, et al., Science 1998,281 : 2016-2018)および量子ドット、例えば、ジンク−スルフィド−キャップ化Ｃｄセレニド(Chan, et al., Science 1998,281 : 2016-2018)もまた、診断上の標識として使用できる。
【０１３９】
ペプチドもまた、蛍光放射性金属、例えば、152Ｅｕまたは他のランタニド系列で標識できる。これらの金属は、アシルキレート基、例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレン−ジアミン−テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）等を通して、構造式（Ｉ）の化合物と付着させることができる。
【０１４０】
放射性核種は、in vivo での診断のために、アシルキレート基、例えば、ＤＴＰＡおよびＥＤＴＡを直接的に、または間接的に使用して、ペプチドと付着させることができる。上記キレーションの化学は、当業界において周知であり、そしてペプチドに対するキレート剤の変動範囲は、標識化ペプチドを供するために使用できる。当然、上記標識化ペプチドは、原ペプチドの生物学的活性を保持しなければならない。
【０１４１】
診断的または治療的価値を有する放射性核種は、本発明において、放射標識として使用することができる。好ましい態様において、上記放射性核種は、γ−放射性、またベータ−放射性の放射性核種、例えば、その元素のランタニドまたはアクチニド系列から選択されるものである。また、ポジトロン−放出性の放射性核種、例えば、68Ｇａまたは64Ｃｕも使用できる。適当なガンマ−放射性の放射性核種は、診断イメージング投与において有用であるこれらのものを含む。上記ガンマ−放射性の放射性核種は、好ましくは、１時間から４０日間の半減期、好ましくは、１２時間から３日間の半減期を有する。適当なガンマ−放射性の放射性核種は、67Ｇａ、111Ｉｎ、99mＴｃ、169Ｙｂおよび186Ｒｅを含む。最も好ましくは、上記放射性核種は、99mＴｃである。
【０１４２】
好ましい、放射性核種の例（原子番号により並べる）は、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、72Ａｓ、89Ｚｒ、90Ｙ、97Ｒｕ、99Ｔｃ、111Ｉｎ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、169Ｙｂ、186Ｒｅ、および201Ｔｌである。あるタンパク質、例えば、トランスフェリン、ヒト血清アルブミンを標識するために、ポジトロン−放射性の放射性金属で制限された実験を行ったが、68Ｇａで標識した。
【０１４３】
磁気共鳴イメージングに有用ないくつかの金属（放射性同位体ではない）は、ガドリニウイム、マンガン、銅、鉄、金、およびユーロピウムを含む。ガドリニウムは、最も好ましい。一般的に、診断的使用における検出に必要とされる標識化ペプチドの量は、考察、例えば、患者の年齢、状態、性別、および疾患の程度、禁忌、およびいかなる他の変量に依存して変化するであろう。そして、個々の医者または診断者により、調整されるべきである。投与量は、０．０１ｍｇ/ｋｇから１００ｍｇ/ｋｇまで変化させることができる。
【０１４４】
また、ペプチドは、当業者に周知であるような、リン光性または化学発光性化合物とのカップリングにより検出できる。好ましい、化学発光性化合物は、制限されることなく、ルミノール、イソルミノール、セロマチックアクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩、およびシュウ酸エステルを含む。同様に、生物発光性化合物は、抗体、および／または、その抱合体を検出するために使用でき、そして、制限されることなく、ルシフェリン、ルシフェラーゼ、およびエクオリンを含む。
【０１４５】
高い吸光係数を有する、あるいは、もたらす、色素生産性化合物に基づく比色分析的検出もまた、構造式（Ｉ）の化合物を検出するために使用できる。
【０１４６】
４．３  合成
本発明の化合物は、慣習上の合成方法を介して得ることができる。本発明およびその中間体の調製に有用な開始材料は、商業的に入手可能であるか、または、周知な合成方法により調製することができる。
【０１４７】
ペプチドは、固相合成を使用して、例えば、一般的に、Merrifield, J.Amer. Chem. Soc. 1963, 85: 2149-54 により説明されるように、化学品供給者(例えば、Applied Biosystems, Foster City, CA)から購入できる自動化された機器、または、手動式機器を使用して調製することができる。固相ペプチド合成は、保護したα−アミノ酸（ＢｏｃまたはＦＭＯＣ保護のいずれか）の適当な樹脂に対するカップリングにより、そのペプチドのＣ−末端から開始することができる。そのような開始材料は、クロロメチル化樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、ＢＨＡ樹脂またはＲｉｎｋ樹脂に対するエステル結合による、α−アミノ−保護化アミノ酸の付着により調製することができる。そのような方法は、当業界において周知であり、例えば、米国特許第５，９９４，３０９号に開示されている。あるいは、本発明の化合物は、保護したα−アミノ酸を使用して、液相合成により製造することができる(例えば、Bodanszky, "Methods of Peptide Synthesis, "Springer Verlag, New York, 1984を参照のこと)。当業者に明らかであるように、非天然アミノ酸は、上記の化学合成の標準的な方法において容易に利用でき、そして、当業者に知られる慣習的な方法により製造することができる。
【０１４８】
当業者は、本発明の化合物の合成のために、２つの一般的な合成的戦略が存在することを認識するであろう。硫黄含有アミノ酸を含む化合物は、適当な硫黄含有アミノ酸を、上記で説明したような化学合成の標準的な方法に組み入れることにより、直接的に、あるいは、適当なチオール含有ペプチド前駆体の選択的な機能付与、そして、必要であれば、その結果として生じるチオエーテル含有ペプチドの選択的な酸化により間接的に合成することができる。多様な有機官能基の存在下における、遊離チオールの選択的な機能付与の方法（例えば、選択的アルキル化、アシル化、ジスルフィド形成等）は、スルフィドからスルホキシドへの酸化方法（例えば、ＮａＢＯ3、アセトニトリル：水、ＮａＩＯ4、アセトニトリル：水、等）として当業者に周知である。
【０１４９】
４．４  本発明の化合物のアッセイ
当業者は、本明細書中に示す本発明の化合物の活性の測定に有用なin vitroおよびin vivoアッセイがより包括的であるというより実例的であることを認識するであろう。
【０１５０】
４．４．１内皮細胞の遊走のためのアッセイ
内皮細胞（ＥＣ）の遊走のために、トランスウェル（transwell)当たり２００μＬのコラーゲン溶液を加えることにより、トランスウェルをタイプＩコラーゲン（５０μｇ/ｍＬ）でコーティングし、それから３７℃で一昼夜インキュベートする。上記トランスウェルを２４ウェルプレート中に構築し、そして、化学誘引物質（例えば、ＦＧＦ−２）を全量が０．８ｍＬの培地中の容器の底部に加える。ＥＣ、例えば、トリプシンを使用して単層培養から剥離したヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、最終濃度が約１０6細胞／ｍＬになるように、無血清培地で希釈し、そして、０．２ｍＬのこの細胞懸濁液を、各トランスウェルの容器底部へと加える。試験すべき阻害因子は、容器の上部および下部の両方に加えることができ、その遊走は、３７℃での湿潤雰囲気において、５時間進行させる。上記トランスウェルを、ＤｆｆＱｕｉｋ（登録商標）を使用して染色したプレートから除去する。遊走しなかった細胞を、コットンスワブで掻爬することにより容器上部から除去し、そして膜を剥離し、スライドに載せ、そして、遊走した細胞の数を測定するために、強拡大（４００×）下でカウントする。
【０１５１】
４．４．２  抗−侵入活性の生物学的アッセイ
Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）侵入アッセイシステムとして知られるアッセイにおいて、細胞、例えば、ＥＣまたは腫瘍細胞（例えば、ＰＣ−３ヒト前立腺癌腫細胞）の再構成した基底膜（Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標））を通した侵入のための活性は、当業界において詳細に説明されている(Kleinman et al., Biochemistry 1986, 25 :312-318 ; Parish et al., 1992, Int. J. Cancer 52 : 378-383)。Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）は、タイプＩＶコラーゲン、ラミニン、へパランスルフェートプロテオグリカン、例えば、パールカンを含む再構成した基底膜であり、ｂＦＧＦ、ビトロネクチン、ならびに、形質転換性成長因子−β（ＴＧＦβ）、ウロキナーゼ-型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）およびプラスミノーゲン活性化因子阻害因子タイプ１(ＰＡＩ−１）として知られるセルピンと結合し、そして、局在化させる(Chambers et al., Canc. Res.1995,55 : 1578-1585)。細胞外受容体または酵素を標的とする化合物のための本アッセイにおいて得られる結果は、これらの化合物のin vivoにおける予測的な有効性であるとして、当業界において受け入れられている(Rabbani et al., Int. J. Cancer 1995, 63 : 840-845)。
【０１５２】
そのようなアッセイは、トランスウェル組織培養挿入を利用する。侵入性細胞は、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）およびポリカーボネート膜の上面を横断し、そして、その膜の基底部に接着することができる細胞として定義される。ポリカーボネート膜（細孔の大きさ８．０μｍ）を含むトランスウェル（Costar)を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）でコーティングし（共同研究）、無菌ＰＢＳにおいて、最終濃度が７５μｇ/ｍＬ（挿入当たり、６０μＬの希釈Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標））となるまで希釈し、そして、２４ウェルプレートのウェル中に置く。上記膜を、生物学的に安全なキャビネット中で一昼夜乾燥させ、それから、シェーカーテーブル上で１時間、抗生物質を含む１００μＬのＤＭＥＭを加えることにより、再水和させる。吸引により、各挿入からＤＭＥＭを除去し、そして、０．８ｍＬのＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ／抗生物質を、トランスウェル（「容器底部」）の外側を囲むように、２４ウェルプレートの各ウェルに加える。新鮮なＤＭＥＭ／抗生物質（１００μＬ）、ヒトＧｌｕ−プラスミノーゲン（５μｇ／ｍＬ）、および試験するいかなる阻害因子も、トランスウェルの内側、上層（容器上部）に加える。試験する細胞を、トリプシン処理し、そして、ＤＭＥＭ／抗生物質中で再懸濁し、それから、８００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で、トランスウェルの上層に加える。容器上部の最終容量を２００μＬに調整する。それから、構築したプレートを、湿性５％ＣＯ2雰囲気中で７２時間インキュベートする。インキュベーション後、その細胞を固定し、そして、ＤｉｆｆＱｕｉｋ（登録商標）（Giemsa stain)で染色し、それから、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）および膜を通して侵入しなかったいかなる細胞を除去するために、コットンスワブを使用して掻爬する。Ｘ−ａｃｔｏ（登録商標）ブレードを使用して、膜をトランスウェルから剥離し、Ｐｅｒｍｏｕｎｔ（登録商標）およびカバーガラスを使用してスライドに載せ、それから、強拡大（４００×）下でカウントする。侵入した細胞の平均は、カウントを行った５−１０フィールドから決定し、そして、阻害因子濃度の関数としてプロットした。
【０１５３】
４．４．３  抗−血管新生活性の管腔−形成アッセイ
内皮細胞、例えば、調製することができる、あるいは、商業的に得ることができるヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）またはヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＥＣ）を、２×１０5細胞／ｍＬの濃度で、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中のフィブリノーゲン（５ｍｇ／ｍＬ）と１：１の割合において混合する。トロンビンを加え（最終濃度５ユニット／ｍＬ）、そして、その混合物をすぐに、２４ウェルプレートに移動させる（ウェル当たり０．５ｍＬ）。フィブリンゲルを形成させ、それから、ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦを、試料化合物と共に、そのウェルに加える（各５ｎｇ/ｍＬの最終濃度）。上記細胞を、５％ＣＯ2中３７℃で４日間、インキュベートし、４日間において、各ウェル中の細胞をカウントし、丸型桿状、１つの枝を持つ桿状、または、２本以上の枝を持つ桿状のいずれかに分類した。結果は、化合物の各濃度について５つの異なるウェルの平均として表す。一般的に、血管新生阻害因子の存在下において、細胞は、円形を維持するか、または、未分化管腔を形成した（例えば、０から１つの枝）。このアッセイは、当業界において、in vivo における血管新生（または抗-血管新生）の予測的な有効性として認識される(Min et al.,Cancer Res. 1996,56 : 2428-2433)。
【０１５４】
もう一方のアッセイにおいて、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）上で内皮細胞を培養する場合、内皮細胞管腔形成が観察される（Schnaper et al., J. Cell.Physiol. 1995, 165 : 107-118)。内皮細胞（１×１０4細胞／ウェル）をＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）-コーティング化２４ウェルプレート上に移動し、４８時間後に管腔形成を定量化する。それらを内皮細胞として同時に、または、その後の様々な時点において加えることにより阻害因子を試験する。また、管腔形成は、（ａ）血管新生成長因子、例えば、ｂＦＧＦもしくはＶＥＧＦ、（ｂ）分化刺激剤（例えば、ＰＭＡ）、または（ｃ）これらの組み合わせ、を加えることにより刺激することができる。
【０１５５】
理論により結び付けられることを望むわけではないが、このアッセイは、内皮細胞に基底膜の特定の型、即ち、遊走および分化している内皮細胞が最初の遭遇として予期され得るマトリックスの層に提示することにより、血管新生のモデルになる。結合した成長因子に追加して、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中（およびin situ における基底膜中）で発見されるマトリックス成分またはそのタンパク質分解性生産物もまた内皮細胞管腔形成のための刺激因子であり得、このことは、このモデルを前述したフィブリンゲル血管新生モデルに対して相補的なモデルにする (Blood et al.,Biochiln.Biopllys. Acta 1990, 1032 : 89-118; Odedratal., Plaarmac. Ther. 1991, 49 : 111-124)。
【０１５６】
４．４．４  増殖の阻害のためのアッセイ
ＥＣの増殖を阻害するための、本発明の化合物の能力は、９６ウェルフォーマット中で決定できる。プレートのウェルをコーティングするために、タイプＩコラーゲン（ゼラチン）を使用する（室温で３０分間、ウェル当たり０．１−１ｍｇ／ｍＬ）。そのプレートを洗浄後（３×ｗ／ＰＢＳ）、ウェル当たり３−６，０００細胞を蒔き、そして、上皮細胞成長培地（ＥＧＭ；Clonetics）または０．１−２％ＦＢＳを含むＭ１９９培地中で４時間付着させる（３７℃／５％ＣＯ2）。その培地およびいかなる非接着細胞も４時間末に除去し、そしてｂＦＧＦ（１−１０ｎｇ／ｍＬ）またはＶＥＧＦ（１−１０ｎｇ／ｍＬ）を含む新鮮な培地を各ウェルに加える。試験する化合物を最後に加え、そして、そのプレートを２４−４８時間インキュベートさせる（３７℃／５％ＣＯ2）。ＭＴＳ（Promega)を各ウェルに加え、そして、１−４時間インキュベートさせる。それから、細胞数に比例する、４９０ｎｍでの吸光度をコントロールウェルと試験化合物を含むこれらとの間の増殖における違いを決定するために測定する。
【０１５７】
同様のアッセイ系を、培養した粘着性腫瘍細胞で行うことができる。しかしながら、コラーゲンは、このフォオーマット中で取り除くことができない。腫瘍細胞（例えば、３，０００−１０，０００／ウェル）を蒔き、そして、一昼夜付着させる。それから、無血清培地をウェルに加え、そして、その細胞を２４時間同期化させる。それから、増殖を刺激するために１０％ＦＢＳ包含培地を各ウェルに加える。２４時間後、ＭＴＳをそのプレートに加え、そして、そのアッセイを発色させ、そして、上述のように判断する。
【０１５８】
４．４．５  細胞障害性のアッセイ
本発明の化合物の抗−増殖性および細胞障害性効果は、腫瘍細胞、ＥＣ、繊維芽細胞およびマクロファージを含む様々な細胞型のために測定できる。これは、治療的部分、例えば、放射性治療剤または毒素と接合されている本発明の化合物を試験する場合に特に有用である。例えば、131Ｉでヨウ素化されている本発明の化合物とＢｏｌｔｏｎ−Ｈｕｎｔｅｒ試薬との接合は、ＰＨＳＣＮ結合部位／受容体を発現している細胞の増殖を阻害することが予測されるであろう（誘導性アポトーシスにより最も起こりそうである）。抗−増殖性効果は、腫瘍細胞および刺激された内皮細胞に対して予測されるであろうが、いくつかの環境下において、静止状態の内皮細胞または正常なヒト皮膚繊維芽細胞に対しては予測されない。正常な細胞において観察される、いかなる抗−増殖性または細胞障害性効果も、その接合の非特異的毒性を表す。
【０１５９】
一般的なアッセイは、９６ウェルプレートにおいて、ウェル当たり５-１０，０００細胞の密度での細胞プレーティングを含む。試験する化合物は、結合アッセイにおいて測定した１０×ＩＣ50濃度（これは、抱合体に依存して変化するであろう）で加え、そして、その細胞とともに、３０分間インキュベートさせる。その細胞を培地で×３洗浄し、それから［3Ｈ］チミジン（１μＣｉ／ｍＬ）を含む新鮮な培地を細胞に加え、そして、それらを、５％ＣＯ2中、３７℃で２４および４８時間インキュベートさせる。１ＭのＮａＯＨを使用して様々な時点で細胞を溶解し、そして、β-カウンターを使用して、ウェル当たりのカウントを決定する。増殖は、全細胞数を測定するためにＭＴＳ試薬またはＣｙｑｕａｎｔ（登録商標）を使用して、非放射性で測定できる。細胞障害性アッセイ（細胞溶解の測定）のために、Ｐｒｏｍｅｇａ９６ウェル細胞障害性キットを使用する。抗−増殖活性の証拠が存在する場合、アポトーシスの誘導はＴｕｍｏｒＴＡＣＳ(Genzyme)を使用して測定できる。
【０１６０】
４．４．６  カスパーゼ−３活性
ＥＣのアポトーシスを促進する本発明の化合物の活性は、カスパーゼ−３の活性化を測定することにより、決定できる。タイプＩコラーゲン（ゼラチン）は、Ｐ１００プレートをコーティングするために使用し、そして、１０％ＦＢＣ包含ＥＧＭ中で５×１０5ＥＣを播種する。２４時間後（５％ＣＯ2中３７℃）、２％ＦＢＳ、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦおよび所望する試験化合物を含むＥＧＭで、その培地を置き換える。６時間後、細胞を回収し、１％Ｔｒｉｔｏｎ中で細胞溶解液を調製し、そして、ＥｎｚＣｈｅｋ（登録商標）カスパーゼ−３Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ ＃1 (Molecular Probes)を使用して、商業者の指示に従いアッセイする。
【０１６１】
４．４．７  角膜血管新生モデル
使用されるプロトコルは、本質的に、Volpert et al., J. Clin. Invest. 1996,98 : 671-679により説明されたものと同じものである。端的には、雌のＦｉｓｃｈｅｒラット（１２０−１４０グラム）を麻酔し、そしてＨｙｄｒｏｎ（登録商標）、ｂＦＧＦ（１５０ｎＭ）、および試験する化合物から成るペレットを、縁から１．０−１．５ｍｍの角膜中に小さく切開した部分に移植する。新血管新生を、移植後５日目および７日目にアッセイする。７日目に、動物を麻酔し、そして、血管を染色するために色素、例えば、コロイド性炭素で注射する。そらから動物を安楽死させ、角膜をホルマリンで固定し、そして、角膜を平板化し、そして、新血管新生の程度を評価するために撮影する。新血管は、全血管範囲もしくは長さをイメージすることにより、または単に血管をカウントすることにより定量化できる。
【０１６２】
４．４．８  Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）プラグアッセイ
本アッセイは、本質的に、Passaniti et al., 1992, Lab Invest. 67 : 519-528 により説明されたように行う。氷冷Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（例えば、５００μＬ）(Collaborative Biomedical Products, Inc., Bedford, MA)を、ヘパリン（例えば、５０μｇ／ｍｌ）、ＦＧＦ−２（例えば、４００ｎｇ／ｍｌ）および試験する化合物と混ぜる。いくつかのアッセイにおいて、ｂＦＧＦを血管新生刺激として腫瘍細胞で代理してよい。上記Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）混合物は、４−８週齢の胸腺欠損ヌードマウスの腹腔正中付近に、好ましくは、マウス当たり３回、皮下的に注射する。注射したＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）は明白な固形ゲルを形成する。注射部位は、各動物が、ポジティブコントロールプラグ（例えば、ＦＧＦ−２＋ヘパリン）、ネガティブコントロールプラグ（例えば、バッファー＋ヘパリン）、および、血管新生における効果のために試験する化合物を含むプラグ（例えば、ＦＧＦ−２＋ヘパリン＋化合物）を受け取るように選ぶ。全ての処理は、好ましくは、３回ずつ行う。注射から約７日後、または、血管新生の観察に最適であろう時に、動物を頚椎脱臼により犠牲にする。そのマウスの皮膚を、腹腔正中にそって剥離し、そして、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）プラグを回収し、そして、高解像度において、直ちに走査する。それから、プラグを水中に分散し、そして、３７℃で一昼夜インキュベートする。ヘモグロビン（Ｈｂ）レベルを、Ｄｒａｂｋｉｎ’ｓ溶液（例えば、Ｓｉｇｍａから得られる）を使用して、商業者の指示に従い決定する。プラグ中のＨｂの量は、試料中の血液量を反映するので、血管新生の間接的な尺度となる。付け加えると、代わりに、犠牲にする前に、フルオロフォアと接合する高分子量デキストランを含む０．１ｍｌのバッファー（好ましくはＰＢＳ）で、動物に注射してもよい。分散したプラグ中の蛍光量もまた、プラグ中の血管新生の尺度として役立つ。また、ｍＡｂ抗−ＣＤ３１（ＣＤ３１は「血小板−内皮細胞吸着分子またはＰＥＣＡＭ」である）での染色は、プラグ中の新血管新生および微小血管密度を確認するために使用できる。
【０１６３】
４．４．９  ニワトリ絨毛尿膜（ＣＡＭ）の血管新生アッセイ
本アッセイは、本質的に、Nguyen et al., Microvascular Res. 1994,47:31-40 により説明されるように行う。血管新生因子（ｂＦＧＦ）または腫瘍細胞＋阻害因子のいずれかを含むメッシュを、８日齢のニワトリ胚のＣＡＭ上に置き、そして、その試料の移植後、３−９日間、ＣＡＭを観察する。血管新生は、血管を含むメッシュ中の平方の百分率にを測定することにより定量化する。
【０１６４】
４．４．１０  腫瘍細胞を用いてＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）プラグアッセイを使用するin vivo における血管新生阻害因子および抗−腫瘍効果の評価
本アッセイにおいて、腫瘍細胞、例えば、１−５×１０6細胞の３ＬＬ Ｌｅｗｉｓ肺癌腫、または、ラット前立腺細胞株のＭａｔＬｙＬｕをＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）と混合し、そして、上記のＳｅｃ．Ｂ．に説明されるプロトコルに従い、マウスの横腹に注射する。およそ５−７日後、プラグ中で、腫瘍細胞の集団および強力な血管新生応答を観察することができる。実際の腫瘍環境における化合物の抗−腫瘍および抗−血管新生作用はプラグ中におけるその包含により評価することができる。それから、腫瘍重量、Ｈｂレベルまたは（犠牲前に注射したデキストラン−フルオロフォア接合の）蛍光レベルを測定する。Ｈｂまたは蛍光を測定するために、最初に、組織ホモジナイザーで、プラグを均一化する。
【０１６５】
４．４．１１
皮下の（ｓ．ｃ．）腫瘍成長の異種移植モデル
ヌードマウスの右脇腹に、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ヒト乳癌細胞腫）およびＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）ｓ．ｃ．を接種する。その腫瘍を２００ｍｍ3に設定し、それから試験組成物での処理を開始する（１００μｇ／動物／ｑ．ｄ．ＩＰを与えた日）。腫瘍容量を毎日得て、そして、その動物を処置から２週間後に犠牲にする。その腫瘍を切除し、秤量し、そしてパラフィンに包埋する。その腫瘍の組織切片を、ＨおよびＥ、抗−ＣＤ３１、Ｋｉ−６７、ＴＵＮＥＬ、並びに、ＣＤ６８染色により分析する。
【０１６６】
４．４．１２  転移の異種移植モデル
また、本発明の化合物は、遅発性転移の阻害因子のために、実験的転移モデルを使用して試験する(Crowley et al., Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1993,90 5021-5025)。遅発性転移は、腫瘍細胞の付着および血管外遊走、局所性侵入、接種、増殖、並びに、血管新生を含む。レポーター遺伝子、好ましくは、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）遺伝子、あるいは、酵素クロラムフェニコールアセチル−トランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、ルシフェラーゼ、または、ＬａｃＺをコードする遺伝子で形質転換したヒト前立腺癌腫細胞（ＰＣ−３）を、ヌードマウスに接種する。この方法は、これらの細胞の運命を追跡するために、これらのマーカー（ＧＦＰ蛍光検出または酵素活性の組織比色分析検出）のいずれかを利用することができる。細胞を、好ましくは、静脈注射で注射し、そして、約１４日後に、特に、肺だけでなく、局所のリンパ管、大腿骨、および脳における転移を同定する。これは、ヒト前立腺癌において自然に発生する転移の器官指向性を模倣する。例えば、ＧＦＰ−発現ＰＣ−３細胞（マウス当たり１×１０6細胞）をin vivo においてヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの尾静脈に注射する。１００μｇ／動物／ｑ．ｄ．ＩＰを与えた日において、試料組成物で動物を処理する。１つの転移細胞および病巣を視覚化し、そして蛍光顕微鏡観察または光学顕微鏡組織化学により、または、組織を粉砕し、検出可能レベルの定量的比色アッセイにより定量化する。
【０１６７】
４．４．１３  ＰＨＳＣＮおよび機能的誘導体によるin vivo における自発性転移の阻害
ラット同系乳癌系は、Ｍａｔ ＢIII ラット乳癌細胞を利用する(Xing et al., Int. J. Cancer 1996,67:423-429)。例えば、０．１ｍＬのＰＢＳ中で約１０6懸濁した腫瘍細胞を、雌のＦｉｓｈｅｒラットの乳房脂肪体に接種する。試料化合物を分配するために、接種時に１４−ｄａｙ Ａｌｚａ浸透圧性ミニポンプを腹腔内に移植する。その化合物を、ＰＢＳ中（例えば、２００ｍＭのストック）で溶かし、無菌ろ過し、そして、約４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの放出速度に達するようにミニポンプ中に置く。コントロール動物は、ミニポンプ中の媒体（ＰＢＳ）のみ、または媒体コントロールペプチドを受け取る。動物を約１４日に犠牲とする。本発明の化合物で処理したラットにおいて、原発腫瘍の大きさ、並びに、脾臓、肺、肝臓、腎臓およびリンパ管中の転移の数（別々の病巣として数えた）において有意な減少が観察できる。組織学的および免疫組織学的分析は、処理した動物の腫瘍中の増加した壊死およびアポトーシスの兆候を明らかにする。大きな壊死範囲は、血管新生が欠乏している腫瘍領域で見られる。131Ｉで接合した（ペプチド分子当たり１つまたは２つのＩ原子）、ヒトまたはウサギＰＨＳＣＮおよびそれらの誘導体は、有効な放射線治療薬であり、接合していないポリペプチドよりも少なくとも２倍以上強力であることが発見されている。反対に、コントロールペプチドで処理した場合は、腫瘍の大きさまたは転移の有意な変化の原因とはならない。
【０１６８】
４．４．１４  Ｌｅｗｉｓ肺癌腫：原発腫瘍成長
本腫瘍株は、Ｃ５７ＢＬ／６マウス中で、肺癌腫として自発的に生じた(Malave et al., J. Nat'l. Canc.Inst. 1979,62:83-88)。それを、皮下（ｓｃ）接種によりＣ５７ＢＬ／６マウス中の継代により増殖させ、そして、半同系Ｃ５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／２Ｆ1マウス中、または同系Ｃ３Ｈマウス中で試験する。一般的に、皮下（ｓｃ）移植のために、グループ当たり６匹の動物、または、筋肉内（ｉｍ）移植のために１０匹を使用する。腫瘍を２−４ｍｍの断片として、ｓｃ移植することができ、あるいは、約０．５-２×１０6細胞の懸濁した細胞の接種として、ｉｍもしくはｓｃを移植することができる。処理は、移植から２４時間後に開始し、あるいは、特定した大きさ（通常約４００ｍｇ）の腫瘍が触診できるまで遅延させる。その試験化合物を、１１日間、毎日腹腔内（ｉｐ）に投与する。
【０１６９】
続いて、動物を秤量し、触診し、そして腫瘍の大きさを測定する。ｉｍ接種後１２日目の未処理のコントロールレシピエントにおける一般的な腫瘍の重量は、５００−２５００ｍｇである。その一般的な生存期間中央値は、１８−２８日である。ポジティブコントロール化合物、例えば、２０ｍｇ／ｋｇ／１日当たりの注射で１−１１日、シクロホスファミドを使用する。計算した結果は、平均動物体重、腫瘍サイズ、腫瘍重量、生存期間を含む。確認される治療的活性のために、試験組成物は、二重の複−投与量アッセイにおいて試験すべきである。
【０１７０】
４．４．１５
３ＬＬ Ｌｅｗｉｓ肺癌腫：一次成長および転移モデル
本アッセイは当業界において周知である(Gorelik et al.,J. Nat'l. Canc.Least. 1980,65 : 1257-1264; Gorelik et al., Rec. Results Canc. Res. 1980, 75 : 20-28; Isakov et al., Invasion Metas. 2: 12-32 (1982); Talmadge et al., J Nat'l. Canc. Inst. 1982, 69 : 975-980;Hilgard et al., Br.J. Cancer 1977, 35 : 78-86)。試験マウスは、雄のＣ５７ＢＬ／６マウス、２−３月齢である。ｓｃ、ｉｍ、または足蹠内移植に従い、この腫瘍は、優先的に、肺中に転移を産出する。いくつかの腫瘍株とともに、原発腫瘍は、抗−転移効果を発揮し、そして、転移層の実験前に、最初に切除しなければならない（また、米国特許第５，６３９，７２５も参照のこと）。
【０１７１】
単一の細胞懸濁液を、細分した腫瘍組織を０．３％トリプシンの溶液で処理することにより固形腫瘍から調製する。細胞をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、そしてＰＢＳ中で懸濁する。この方法により調製した３ＬＬ細胞の生存度は、一般的に、９５-９９％である（トリパンブルー色素の排除による）。０．０５ｍｌのＰＢＳ中で懸濁した生存可能な腫瘍細胞（３×１０4−５×１０6）を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背部または後足蹠に皮下的に注射する。生存可能な腫瘍は、背部ｓｃの１０6細胞の注射から３−４日後に現れる。腫瘍の出現日および確認した腫瘍の直径を、毎２日カリパスにより測定する。処理は、週当たり１から５投与量のペプチドまたは誘導体をとして与える。他の態様において、そのペプチドは、浸透圧性ミニポンプにより送達される。
【０１７２】
背部腫瘍の腫瘍切除を含む実験において、腫瘍が、約１５００ｍｍ3の大きさに達した場合、マウスを２グループにランダム化する。：（１）原発腫瘍を完全に切除する；または（２）偽手術を行い、そして、その腫瘍は無処理にしておく。５００-３０００ｍｍ3の腫瘍は転移の成長を阻害するが、１５００ｍｍ3は、高い生存率を伴い、且つ、局部の再成長を伴わない安全な切除が可能なもっとも大きな原発腫瘍である。２１日後、全てのマウスを犠牲にし、そして剖検する。
【０１７３】
肺を摘出し、そして秤量する。肺をＢｏｕｉｎ’ｓ溶液中で固定し、そして、可視の転移数を記録する。転移の直径もまた、８×拡大率以下の接眼レンズを含むマイクロメーターを装備した両眼立体鏡を使用して測定する。記録した直径に基づき、各転移の体積を計算できる。肺当たりの転移の総容量を測定するために、可視の転移の平均数に転移の平均体積を掛ける。さらに転移の成長を測定するために、125ＩｄＵｒｄの肺細胞への組み込みを測定することができる(Thakur et al., J. Lab. Clin. Med. 1977, 89 : 217-228)。腫瘍切断から１０日後、２５μｇのフルオロデオキシウリジンを、腫瘍を有する腹膜（および、使用される場合、腫瘍切除マウス）に接種する。３０分後、マウスに１μＣｉの125ＩｄＵｒｄ（ヨードデオキシウリジン）を与える。１日後、肺および脾臓を摘出し、そして秤量し、そして、ガンマカウンターを使用して、125ＩｄＵｒｄ組み込みの程度を測定する。
【０１７４】
足蹠腫瘍を伴うマウスにおいて、腫瘍の直径が約８−１０ｍｍに達した場合、マウスを２つのグループにランダム化する。：（１）膝関節上の縫合後に腫瘍を伴う脚を切断する；または（２）切断しない腫瘍を伴うコントロールとして、マウスを未処理のままにする（腫瘍を伴うマウスの無腫瘍脚の切断は、後の転移における既知の効果は有さず、麻酔、ストレスまたは手術のありうる効果を除外する）。切断から１０−１４日後、マウスを殺す。上述したように転移を評価する。
【０１７５】
統計：腫瘍を生じているマウスの肺中の転移の発生率およびそれらの成長を表す値は、通常分布しない。このため、非−パラメトリックな統計、例えば、Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ-Ｔｅｓｔを分析に使用できる。Gorelik et al.(1980,supra)によるこのモデルの実験は、接種した腫瘍細胞の大きさが、転移成長の程度を決定したことを示した。手術したマウスの肺における転移速度は、原発腫瘍−発生マウスと異なった。このように、より多くの投与量の３ＬＬ細胞（１−５×１０6）の接種、続いて、手術による摘出により誘導された原発腫瘍のあるマウスの肺において、転移量は、手術をしていないコントロールよりも高かったが、転移数は、手術をしていない腫瘍−発生マウス中よりも低かった。肺転移の測定のために、125ＩｄＵｒｄを使用したが、最初に１０6の３ＬＬ細胞で接種した腫瘍−切除マウスと腫瘍−発生マウスの肺の間には、有意な違いは発見されなかった。１０5の腫瘍細胞の接種後に行った腫瘍の切断は、劇的に転移成長を促進した。これらの結果は、局部の腫瘍の切除後のマウスの生存に一致する。局所の腫瘍の切除後の転移成長の促進現象は、繰り返し観察されてきた（例えば、米国特許第５，６３９，７２５号を参照のこと）。これらの観察は、癌の手術を行った患者の予後に意味がある。
【０１７６】
４．４．１５  ＤＵ１４５前立腺癌細胞での、競合結合性アッセイ
これらは、ＩＣ50を決定するためにペプチドの６つの濃度で行うことができる。このアッセイは、生物学的活性の代理マーカーである。端的には、ＤＵ１４５細胞をトリプシンとともに短くインキュベーションすることにより回収し、試験するペプチド誘導体（競合物質）およびスタンダードを加え、その懸濁液を４℃で２時間撹拌する。その細胞をペレットにし、上澄みを吸引し、ＰＢＳを加え、そしてその工程を３回繰り返す（洗浄する）。ＨＰＲ−ストレプトアビジンを加え、洗浄工程の２番目の系につなげる。適当なＨＲＰ基質を加え、そして、事前に決定した反応の直線部分内において呈色する。
【０１７７】
４．４．１６  ヒト内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖アッセイ
アッセイは９６ウェルアッセイにおいて行い、そして４８時間行う。端的には、ＨＵＶＥＣ（Cascade Biological)を、２％ＦＢＳ含有Ｍ２００中で一昼夜培養する。翌日、３，０００細胞を、ゼラチン−コーティング９６ウェルプレートの各ウェルに蒔く。上記細胞を接着させ、４−６時間伝播させ、その時に、培地を、２％ＦＢＳ、１ｎｇ/ｍＬのＦＧＦ-２、および、異なる濃度の特定の試験化合物を含む新鮮な培地に換える。それから細胞をさらに４８時間培養し、そして各ウェル中の相対細胞数を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ(Promega)を使用して測定する。その結果は、スタンダード化合物と比較できるＩＣ50であろう。これは、それらの標的細胞に対するペプチド誘導対の生物学的機能を反映するアッセイである。
【０１７８】
４．４．１７  投与量の範囲およびキネティクス
４つのペプチドの投与量（体内分布のための２、４、８および１０μＣｉ、並びにガンマシンチグラフィーのための１０、５０、１００、および２００μＣｉ）を、腫瘍（Ｂ１６Ｆ１０黒色腫細胞）発生（２００−３００ｍｍ3）Ｃ５７Ｂ１／６マウスに尾静脈を介して注射する。ペプチドの最低および最高投与量を、最初および２番目に試験する。このように、試験するペプチド誘導体は、最初に得られた結果に基づき改変することが可能である。
【０１７９】
（グループＩ、線量測定３動物／投与量）動物は、125Ｉ標識化ペプチドを投与してから２時間後に犠牲にする。それから、腫瘍（理論的に高カウント）および心臓（理論的に低カウント）を摘出し、放射能をカウントする。
【０１８０】
（グループ２ガンマシンチグラフィー ３動物／投与量）動物を麻酔し、そして、125Ｉ放射標識化ペプチドの注射から２時間後にイメージする（ガンマシンチグラフィー）。ペプチド投与量は、これらの結果に基付いて選ぶ。
【０１８１】
４．４．１８  イメージングの可能性
セクション４．４．１７の方法により決定した投与量における125Ｉ標識化ペプチドを、尾静脈を介して、腫瘍発生マウス（２００−３００ｍｍ3腫瘍）に注射する。時点（time point)当たり３匹のマウスを麻酔し、そしてイメージングに最適な時間を測定できるであろう０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、２４ｈおよび４８ｈでイメージする。コントロールとして、１００倍モル過量の非標識ペプチドを、両種の当量を証明するために125Ｉ標識化ペプチドとともに共−注射する。
【０１８２】
４．５  組み換えＤＮＡ法
分子生物学の一般的な方法は、当業界において詳しく説明されている(Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd (or later) Edition, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989; Ausube et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Wiley-Interscience, New York, (current edition) ; Kriegler, Gene Transfer and Expression : A Laboratory Manual (1990); Glover, DM, editor, DNA Cloning : A Practical Approach, vol. I & II, IRL Press,1985 ; Alberts et al., Molecular Biology of the Cell, 2nd (or later) Ed. , Garland Publishing, Inc. , New York, NY (1989); Watson et al.,Recombinant DNA, 2nd (or later) Ed., Scientific American Books, New York, 1992; and Old et al., Principles of Gene Manipulation : An Introduction to Genetic Engineering, 2nd (or later) Ed. , University of California Press, Berkeley, CA(1981))。
【０１８３】
他に示さない限り、特定の核酸配列は、その保存された置換変異体（例えば、変性コドン置換物）および相補的配列を包含することを意図する。「核酸」の語は、「ポリヌクレオチド」と同義であり、そして遺伝子、ｃＤＮＡ分子、ｍＲＮＡ分子、並びに、これらのいかなるフラグメント、例えば、オリゴヌクレオチド、および、さらに、それらの等価物（以下に十分に説明される）も包含することを意図する。核酸の大きさは、キロベース（ｋｂ）またはベースペア（ｂｐ）のいずれかで表す。これらは、ユーザーまたは刊行物により決定される核酸配列のアガロースまたはポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）から見積もられる。タンパク質の大きさは、キロダルトン（ｋＤａ）における分子量または長さ（アミノ酸残基の数）として表す。タンパク質の大きさは、コードしている核酸配列に基づく推定的なアミノ酸配列または公開されたアミノ酸配列由来の配列のＰＡＧＥにより見積もられる。
【０１８４】
特に、本発明のペプチド多量体に相当するアミノ酸配列をコードするＤＮＡ分子、またはその活性化変異体は、本明細書に開示するタンパク質の配列由来のプライマーを使用して、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により合成することができる（例えば、米国特許第４，６８３，２０２号を参照のこと）。それから、これらのｃＤＮＡ配列は、真核生物または原核生物の発現ベクター中に構築することができ、生じたベクターは、適当なホスト細胞、例えば、ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞により、融合ポリペプチド、または、そのフラグメント、または、誘導体の合成を方向付けるために使用できる。
【０１８５】
本明細書において使用する「核酸」の語は、そのようなフラグメントまたは等価物を包含することを意図する。本発明の核酸配列は、ＤＮＡまたはＲＮＡであってよい。多量体を発現するために形質転換された、または、トランスフェクションされた原核生物または真核生物のホスト細胞は、本発明の範囲内である。例えば、ペプチド多量体は、細菌細胞、例えば、大腸菌（E.coli)、昆虫細胞（バキュロウイルス）、酵母菌、または、哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはヒト細胞（トランスフェクションされた細胞のヒトに対する治療的使用が好ましい）中で、発現できる。他の適当なホストは、当業者に知られている。真核生物細胞中の発現は、部分的または完全なグリコシル化、および／または、組み替えペプチドのインター鎖またはイントラ鎖ジスルフィド結合の形成を導く。酵母菌である出芽酵母（S. cerevisiae)中の発現ベクターの例は、ｐＹｅｐＳｅｃｌ (Baldari et al., 1987, EMBO J. 6: 229-234)、ｐＭＦａ(Kurjan et al. 1982 Cell 30 : 933-943)、 ｐＪＲＹ８８ (Schultz et al., 1987, Gene 54: 113-123)、およびｐＹＥＳ２ (Invitrogen Corporation, San Diego, Calif.)を含む。培養昆虫細胞（ＳＦ９細胞）中のタンパク質の発現のための入手可能なバキュロウイルスベクターは、ｐＡｃ系列 (Smith et al., 1983, Mol. Cell Biol. 3: 2156-2165) 、および、ｐＶＬ系列 (Lucklow et al., (1989) Virology 170: 31-39) を含む。一般的に、ＣＯＳ細胞 (Gluzman 1981 Cell 23: 175-182)は、哺乳動物細胞中の一過性の増幅／発現のために、ベクター、例えば、ｐＣＤＭ８(Aruffo et al., supra)との接合において使用され、一方、ＣＨＯ (ｄｈｆｒ−陰性ＣＨＯ)細胞は、哺乳動物細胞中の安定な増幅／発現のために、ベクター、例えば、ｐＭＴ２ＰＣ (Kaufman et al., 1987, EMBO J. 6: 187-195)と共に使用される。ＮＳ０骨髄腫細胞株（グルタミンシンセターゼ発現系）はＣｅｌｌｔｅｃｈ Ｌｔｄ．より入手可能である。
【０１８６】
所望するコード型および制御型配列を含む適当なベクターの作成は、当業界において周知である標準的な連結および制限技術を利用する。単離プラスミド、ＤＮＡ配列、または合成オリゴヌクレオチドは、所望する形態において、切断し、調整し、および再連結する。ベクターを形成するＤＮＡ配列は、いくつかのソースから入手可能である。基幹ベクターおよびコントロール系は、一般的に、構造中の配列の大部分に使用される入手可能な「ホスト」ベクター上で見つかる。適切なコード型配列のために、最初の作成は、おそらく、且つ通常は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡライブラリーからの適当な配列の回収である。しかしながら、一度その配列が開示されれば、個々のヌクレオチド誘導体から開始して、in vivoでの全遺伝子配列を合成することが可能である。かなりの長さ、例えば、５００−１０００ｂｐの遺伝子の全遺伝子配列は、個々のオーバーラップする相補的オリゴヌクレオチドを合成し、そして、１本鎖のオーバーラップしない部分を、デオキシリボヌクレオチドトリフォスファーゼの存在下でＤＮＡポリメラーゼを使用して充填することにより、調製することができる。この方法は、既知の配列のいくつかの遺伝子の作成において、成功的に使用されている。例えば、Edge, Nature 1981,292 : 756; Nambair et al., Science 1984,223 : 1299; and Jay, J. Biol. Chem. 1984,259 :6311を参照のこと。
【０１８７】
合成オリゴヌクレオチドは、上記引例において説明されるようなホスホトリエステル法、または Beaucage et al., Tetrahedron Lett. 1981,22 : 1859; and Matteucci et al.,J.Am.Chem Soc. 1981,103 : 3185 により説明されるようなホスホラミダイト法のいずれかにより調製され、そして、商業的に入手可能な自動オリゴヌクレオチドシンセサイザーを使用して調製できる。アニーリングまたは標識化の前に、周知の方法を使用して一本鎖のキナーゼ処理を行っておく。
【０１８８】
このように、一度所望したベクターの成分が入手可能となれば、それらは、標準的な制限および接合の手順を使用して切除および接合することができる。部位−特異的ＤＮＡ切断は、一般的に当業界に知られる条件下において、適当な制限酵素（または酵素群）で処理することにより行うことができ、そして、これらの詳細は商業的に入手可能な制限酵素の製造により特定されている。例えば、New England Biolabs, Product Catalogを参照のこと。所望すれば、切断したフラグメントの大きさによる分離は、標準的な技術を使用して、ポリアクリルアミドゲルまたはアガロースゲル電気泳動により行うことができる。大きさによる分離の一般的な記述は、Meth.EizzymoL (1980) 65: 499-560中にある。もしもこれらが組み替え的に産出されるならば、変異体を産生するために、コードする配列中に突然変異を誘導するため、いくつかの方法が使用される。これらの突然変異は、単なる欠損または挿入、合成的欠損、挿入、または塩基のクラスターの置換もしくは単一の塩基の置換を含む。ＤＮＡ配列の改変は、部位−配向変異原性、それらのプロトコルおよび試薬が商業的に入手可能な周知技術により作成できる (Zoller et al., Nucleic Acids Res. 1982,10 : 6487-6500 and Adelman et al., DNA 1983,2 : 183-193) )。単離ＤＮＡは、Messing, et al., Nucleic Acids Res. 1981,9 : 309によりさらに説明されるように、Ｓａｎｇａｒのジデオキシヌクレオチド法（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1977, 74: 5463) による、あるいは、Maxam et al., Meth. Enzymol., supra.の方法による制限および／または配列決定により分析する。
【０１８９】
ベクターＤＮＡは、慣習的な技術、例えば、リン酸カルシウムもしくは塩化カルシウム共−沈降法、ＤＥＡＥ−デキストラン−媒介形質転換、リポフェクション、または電気穿孔法を介して哺乳動物細胞に誘導できる。ホスト細胞の形質転換の適当な方法は、Sambrook et al. supra、および他の標準的なテキスト中で見つけることができる。融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解性の切断部位は、後の融合タンパク質の精製のために、レポーター基から標的タンパク質の分離を可能とするために、レポーター基および標的タンパク質のジャンクションで導入される。これらの切断およびそれらの認識配列のためのタンパク質分解性酵素は、Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ、トロンビン、および、エンテロキナーゼを含む。
【０１９０】
４．６  治療的使用
本発明に従い、本発明の化合物、および／またはその医薬組成物を、癌または血管新生により特徴付けられる疾患形態を受ける患者、好ましくはヒトに投与する。本発明の化合物、および／またはその医薬組成物は、癌または所望されない血管新生の治療または防止のために使用できる。
【０１９１】
好ましくは、癌は、いかなる血管新生化腫瘍を含み、好ましくは、固形腫瘍、制限されることなく、肺、乳房、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆道、結腸、直腸、頚部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺の癌腫、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、小細胞癌腫、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、肉腫（例えば、血管肉腫、軟骨肉腫）を含む。所望されない血管新生により特徴付けられる疾患は、制限されることなく、関節炎、糖尿病、動脈硬化症、動静脈形成異常、角膜移植新血管新生、遅延性創傷治癒、糖尿病性網膜症、年齢関連黄斑変性症、肉芽形成、火傷、出血性関節、関節リウマチ、肥大性瘢痕、新生血管緑内障、非癒合骨折、Osier Weber 症候群、乾癬、化膿、肉芽腫、水晶体後線維増殖症、強皮症、トラコーマ、血管性接着、眼球新血管新生、寄生虫病、手術後の肥大症、発毛の阻害、黄斑変性症（湿型および乾燥型の両方を含む）、関節リウマチおよび骨関節炎を含む。
【０１９２】
また、本発明の化合物、および/またはその医薬的な組成物の治療的な有効量の患者への投与を含んで成る、所望されない細胞遊走、侵入、増殖に関する疾患または状態を有する患者の治療方法も意図される。上記方法において、患者は、腫瘍を有し、そして、血管新生阻害因子は、腫瘍の大きさ、もしくは、成長速度の減少、または腫瘍の破壊をもたらす。好ましくは、対象はヒトである。
【０１９３】
有効であろう上記方法に対する疾患または状態の例は、固形腫瘍の第一成長、白血病もしくはリンパ腫、腫瘍侵入、転移もしくは腫瘍転移の成長；両性過形成；アテローム性動脈硬化症；気球血管形成後の血管再狭窄、血管外傷後の新生内膜形成、血管移植片再狭窄、環血管側枝形成、深部静脈血栓、虚血性肢血管新生；末梢血管拡張、化膿性肉芽腫、角膜疾患、ルベオーシス、新生血管緑内障、糖尿病性および他の網膜症、水晶体後線維増殖症、糖尿病性新血管新生、黄斑性変性症、子宮内膜症、関節炎、慢性的炎症状態に関連する繊維症、虚血、瘢痕もしくは繊維症を含む外傷性脊髄損傷、肺繊維症、化学療法誘導性繊維症；瘢痕および繊維症を伴う創傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、または、血管形成の障害、血球新生、排卵、月経、妊娠または病原性細胞の侵入または血管新生に関係する胎盤形成を含む。
【０１９４】
上記方法による治療のための好ましい疾患または状態は、腫瘍の成長、侵入または転移であり、特に、脳腫瘍である。そのような脳腫瘍の例は、星細胞腫、未分化星細胞腫、グリア芽細胞腫、多形神経膠芽腫、飲作用星細胞腫、多形成黄色星細胞腫、上衣下巨細胞星細胞腫、繊維状星細胞腫、肥胖性星細胞腫、原形質性星細胞腫、乏突起細胞腫、未分化乏突起細胞腫、上衣細胞腫、未分化上衣細胞腫、myxopapillary 上衣細胞腫、上衣下腫、混合乏突起星細胞腫、および、悪性乏突起星細胞腫である。
【０１９５】
また、上記方法は、子宮疾患、例えば、子宮内膜症、および、増殖性糖尿病性網膜症、新生血管の年齢に関連する黄斑性変性症、未熟の網膜症、鎌型赤血球網膜症、または、網膜血管閉塞が関連する、あるいは、原因となる病原性眼球血管新生の治療のために使用できる。
【０１９６】
さらに、ある態様において、本発明の化合物、および／または、その医薬組成物は、患者、好ましくは、ヒトに対して、癌を含む所望されない血管新生により特徴付けられる様々な疾患または障害に対する予防的尺度として投与する。このように、本発明の化合物、および／または、その医薬組成物は、所望されない血管新生により特徴付けられる疾患のための素因を有する患者に対して、予防的尺度として投与することができる。従って、本発明の化合物および／または医薬組成物は、ある疾患または障害の予防のために使用することができ、そして、他と同時に治療治療することができる（例えば、癌を治療する一方で、関節炎を予防する）。
【０１９７】
様々な疾患または障害、例えば、癌の治療または予防における、本発明の化合物、および／または、その医薬組成物の安定性は、本明細書および当業界で説明される方法によりアッセイすることができる。従って、疾患または障害、例えば、癌の治療または予防のための本発明の化合物、および／または、その医薬組成物をアッセイおよび使用することは、当業者の能力に適合する。
【０１９８】
４．７  診断的な使用および方法
本発明の化合物、および／または、その医薬組成物は、患者、好ましくはヒトに対して、疾患、例えば、上記セクション５．６に列挙したものを検出またはイメージするための診断的有効量において投与する。さらに、本発明の化合物、および／または、その医薬組成物は、本発明の化合物、および／または、その医薬組成物の診断的有効量を患者に投与することにより、疾患または所望されない細胞の遊走、侵入または増殖に関連する状態、例えば、上記セクション５．６に列挙したものを検出またはイメージするために使用できる。
【０１９９】
本発明の化合物は、例えば、細胞遊走、細胞侵入、および細胞増殖を検出するために、診断的に標識すること、および、使用することができる。結合の間および後における本発明の化合物の性質は、そのレベルを検出するために適当な方法を使用することにより、in vitro またはin vivo に従うことができる。診断的に標識した化合物は、診断および予後のために、例えば、潜在的な転移性病巣をイメージするため、または、他のタイプのin situ 評価のために利用することができる。診断的な投与のために、本発明の化合物は、当業者にとって周知な結合リンカー部分を含んでよい。
【０２００】
標識化化合物のin situ 検出は、組織学的検体を患者から取り除くこと、および、その標識を検出するための適当な条件下において、顕微鏡によりそれを検査することにより達成することができる。通常の当業者は、いかなる広範、様々な組織学的方法（例えば、染色手順）も、そのようなin situ 検出を達成するために改変できることを容易に認知するであろう。
【０２０１】
in vivo 放射画像診断法のために、入手可能な検出機器のタイプは、放射性核種の選択における主な因子である。選択する放射性核種は、特定の機器により検出可能な崩壊型を有さなければならない。一般的に、画像診断の可視化のための慣習的な方法は、本発明に関して利用できる。In vivo 診断のための放射性核種の選択における他の因子は、その半減期が、標的組織による最大取り込みの時間において、標識が検出可能であるために十分長いだけでなく、宿主への有害な照射を最小とするのに十分短いことである。ある好ましい態様において、in vivo 画像処理のために使用される放射性核種は、粒子を放射しないが、１４０−２００ｋｅＶ範囲において多量の光子を産出し、慣習的なガンマカメラにより、容易に検出できる。
【０２０２】
in vivo 画像処理は、他の方法により観察されない、潜在的な転移を検出するために使用することができる。本発明の化合物は、所望する動物種のいかなる適当な細胞、組織、器官、または生物学的試料との組み合わせにおいても、診断的な、予後的な、または、研究的な手順において使用することができる。「生物学的試料」の語は、正常な、もしくは、疾患した対象の身体に由来する、いかなる、液体、または、他の材料、例えば、血液、血清、血漿、リンパ液、尿、唾液、涙、脳脊髄液、母乳、羊水、胆汁、腹水、膿汁等も意図する。またこの語の意味に含まれるものは、器官または組織抽出物、および、その対象由来のいかなる細胞または組織調製物がインキュベートされている培養液である。
【０２０３】
有用な投与量は、特定の診断的測定のための化合物の有効量として定義する。このように、有効量は、適当な検出系、例えば、磁気共鳴画像検出、ガンマカメラ等を使用する検出に十分な量を意味する。最小検出可能量は、腫瘍（シグナル）と特異的に結合する標識された化合物の、非特異的に結合する、あるいは、血清中または細胞外液中に遊離して発見される標識された化合物の量に対する、割合に依存するであろう。
【０２０４】
投与する組成物の量は、選択された正確な化合物、疾患または状態、投与経路、および、熟練した画像処理専門家の判断に依存する。一般的に、診断的使用における検出可能性のために必要とされる化合物の量は、考察、例えば、患者の年齢、状態、性別および疾患の程度、禁忌、およびもしあるならば、他の変量に依存して変化するであろう。そして個々の医師または診断者により調整される。投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまで変化してよい。
【０２０５】
４．８  治療的／予防的投与
本発明の化合物、および／または、その医薬組成物は、ヒトの医薬において、有利に使用できる。セクション４．６において前述したように、本発明の化合物、および／または、その医薬組成物は、様々な疾患または障害、例えば、癌の治療のために有用である。
【０２０６】
上記疾患または障害の治療または予防のために使用する場合、本発明の化合物、および／または、その医薬組成物は、単独で、あるいは、他の薬剤と組み合わせて投与または適用することができる。また、本発明の化合物、および／または、その医薬組成物は、単独で、本発明の他の化合物を含む他の医薬的活性化剤（例えば、他の抗癌剤、他の抗血管新生剤、例えば、亜鉛、ペニシラミン、チオモリブデン酸のようなキレート剤等）との組み合わせにおいて、投与または適用することができる。
【０２０７】
現発明は、患者に対して、本発明の化合物および／または医薬組成物の医薬的有効量の投与による、治療および予防法を供する。その患者は、動物であってよく、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。
【０２０８】
本発明の化合物および／または医薬組成物は、経口的に投与することができる。また、本発明の化合物および／または医薬組成物は、いかなる他の慣習的な経路、例えば、注入もしくは大量瞬時投与により、上皮もしくは粘膜皮膚の裏打ち（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）を通した吸収によっても投与することができる。投与は、全身的、または局部的であってよい。様々な送達系（例えば、リポソーム微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等中の封入）は、本発明の化合物／または医薬組成物の投与のために使用することができる。投与方法は、制限されることなく、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、口腔内、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸引によるもの、または局部的に、特に、耳、鼻、眼、または皮膚に対するものを含む。好ましい投与方法は、医師の裁量に委ねられ、そして、医学的状態の部位に部分的に依存するであろう。もっともよい例において、投与は、本発明の化合物および／または医薬組成物の血流への放出をもたらすであろう。
【０２０９】
特異的な態様において、１以上の本発明の化合物および／または医薬組成物を、治療が必要な部位に対して局所的に投与することが望ましいであろう。これは、例えば、制限されることなく、手術中の局部的注入、局所的投与、例えば、手術後の創傷包帯剤との接合により、注射により、カテーテル法により、座薬法により、またはインプラント法により達成でき、上記インプラントは、多孔性、非多孔性、またはゼラチン湿の材料であり、膜、例えば、sialastic 膜、もしくは繊維を含む。ある態様において、投与は、癌または関節炎の部位（または以前の部位）における直接的な注射であってよい。
【０２１０】
ある態様において、脳室内、くも膜下腔内、および硬膜外注射を含む、いかなる適当な経路によっても、１以上の本発明の化合物および／または医薬組成物を中枢神経系に導入することが所望できる。脳室内注射は、脳室内カテーテル、例えば、付属的なレザバー、例えば、オマヤリザーバー（Ommaya reservoir)により促進できる。
【０２１１】
また、本発明の化合物および／または医薬組成物は、吸入により、肺に直接的に投与することができる。吸入による投与のために、本発明の化合物および／または医薬組成物を、いくつかの異なる装置により、簡便に肺に送達することができる。例えば、適当な低沸騰噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガス）を含むキャニスターを利用するＭｅｔｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ（「ＭＤＩ」）は、本発明の化合物を肺に送達するために使用することができる。
【０２１２】
あるいは、Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ（「ＤＰＩ」）装置は、本発明の化合物および／または医薬組成物を肺に投与するために使用することができる。ＤＰＩ装置は、一般的に、機構、例えば、容器中の乾燥粉末の雲を作るためのガスの群発を使用し、それから患者に吸引させることができる。また、ＤＰＩ装置は当業界において周知である。人気のバリエーションは、多投与ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ」）システムであり、１以上の治療的投与量を伝達させることができる。ＭＤＤＰＩ装置は会社、例えば、AstraZeneca, GlaxoWellcome, IVAX Schering Plough,SkyePharma および Vectura から入手できる。例えば、吸入器または通気器による使用のためのゼラチンのカプセルおよび薬包は、本発明の化合物および適当な粉末ベース、例えば、ラクトースまたはこれらの系の澱粉の粉末混合物を含んで処方することができる。
【０２１３】
本発明の化合物および／または医薬組成物を肺に送達するために使用できる他のタイプの装置は、例えば、Aradigm Corporation、Hayward、CA により供される液体スプレー装置である。液体スプレーシステムは、それから直接的に肺に吸入される液体製剤をエアロゾル化するために極小ノズル孔を使用する。
【０２１４】
ある態様において、噴霧器は、本発明の化合物および／または医薬組成物を肺に送達するために使用する。噴霧器は、容易に吸入できる細かい粒子を形成するために、例えば、超音波エネルギーを使用して、液体製剤からエアロゾルを作る(例えば、本明細書に引用として組み入れた Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999,80, Suppl. 2,96 を参照のこと）。噴霧器の例は、Batelle Pulmonary Therapeutics (Columbus, OH)により供される装置を含む(Armer et al., 米国特許第5,954, 047号; van der Linden et al., 米国特許第5,950, 619号; van der Linden et al., 米国特許第5,970, 974号を参照のこと)。
【０２１５】
他の態様において、エレクトロハイドロダイナミクス（「ＥＨＤ」）エアロゾル装置は、本発明の化合物および／または医薬組成物を肺に送達するために使用する。ＥＨＤエアロゾル装置は、液体製剤溶液または懸濁液をエアロゾル化するために、電気的エネルギーを使用する(例えば、Noakes et al 米国特許第4,765, 539号を参照のこと)。製剤の電気化学的特性は、本発明の化合物および／または医薬組成物をＥＨＤエアロゾル装置で肺に送達する場合、最適化するための重要なパラメーターであろう。そして、そのような最適化は当業者により日常的に行われる。ＥＨＤエアロゾル装置は、現存する肺の送達技術よりもより有効に、薬剤を肺に送達することができる。
【０２１６】
他の態様において、本発明の化合物および／または医薬組成物は、小胞、特にリポソーム中に送達することができる(Langer, 1990, Science, 249: 1527-1533; Treat et al., in"Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, "Lopez-Berestein and Fidler (eds. ), Liss, New York, pp. 353-365 (1989) を参照のこと; 一般的には"Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,"Lopez-Berestein and Fidler (eds. ), Liss, New York, pp. 353-365 (1989) を参照のこと)。
【０２１７】
他の態様において、本発明の化合物および／または医薬組成物は、持続性放出システム、好ましくは、経口持続性放出システムを介して送達することができる。ある態様において、ポンプを使用してもよい(Langer, supra ; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Etig. 14: 201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321: 574)。
【０２１８】
他の態様において、重合体材料を使用できる("Medical Applications of Controlled Release, "Langer and Wise (eds. ), CRC Pres. , Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability, "Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds. ), Wiley, New York (1984); Langer et al., 1983,JMacromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23: 61; Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989,Ann. Neurol. 25 : 351 ; Howard et al., 1989, J.Neurosurg 71: 105 を参照のこと)。他の態様において、重合体材料は、経口持続性放出送達のために使用される。好ましい重合体は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロプルメチルセルロース、および、ヒドロキシエチルセルロースを含む（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）。他の好ましいセルロースエーテルは、説明されている(Alderman, Int.J. Pharm.Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5 (3) 1-9)。薬剤の放出に影響する因子は、当業者に周知であり、そして当業界において説明されている(Bamba et al.,Irait.J.Pharm., 1979,2, 307)。
【０２１９】
他の態様において、腸内コーティング調製物は、経口持続性放出投与のために使用することができる。好ましいコーティング材料は、ｐＨ依存溶解度を伴う（即ち、ｐＨにより調節される放出）重合体、緩徐なまたはｐＨ依存性の膨潤、溶解、もしくは、侵食速度を伴う（即ち、時間により調節される放出）重合体、酵素により分解される重合体、および、圧力の増加により破壊される（即ち、圧力により調節される放出）硬い層を形成する重合体を含む。
【０２２０】
さらに他の態様において、浸透圧性送達システムは、経口持続性放出投与に使用される(Verma et al.,Drug Dev. Ind. Pharm. 2000,26 : 695-708)。さらに他の態様において、ＯＲＯＳTM浸透圧装置は、経口持続性放出送達装置に使用される(Theeuwes et al., 米国特許第3,845, 770号; Theeuwes et al.,米国特許第 3,916, 899号)。
【０２２１】
更なる他の態様において、調節された放出システムは、本発明の化合物および／または医薬組成物の標的の近くに置くことができ、このように、全身的な投与量の唯一の分画を必要とする(例えば、Goodson, in"Medical Applications of Controlled Release,"supra, vol. 2, pp.115-138 (1984)を参照のこと)。また、Langer, 1990, Science249 : 1527-1533において議論される他の調節された放出システムも使用することができる。
【０２２２】
４．９  医薬組成物
本医薬組成物は、患者に対する適当な投与のための形態を供するために、医薬的に受容可能な媒体の適当量と共に、好ましくは、純粋な形態において、１以上の本発明の化合物の治療的または診断的な有効量を含む。患者に投与する場合、本発明の化合物および医薬的に受容可能な媒体は、好ましくは、無菌である。本発明の化合物が静脈内投与される場合、水が好ましい媒体である。食塩水溶液ならびに水性ブドウ糖およびグリセロール溶液もまた、液体媒体、特に、注射可能な溶液として利用できる。また、適当な医薬的媒体は、賦形剤、例えば、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、稲、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、滑石、塩化ナトリウム、乾燥スキンミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。また、所望するならば、本医薬組成物は、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨバッファー剤を含んでもよい。付け加えると、補助剤、安定化剤、肥厚剤、潤滑剤、および発色剤を使用してもよい。
【０２２３】
本発明の化合物を含んで成る医薬組成物は、慣習的な混合、溶解、顆粒化、糖剤作成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または、凍結乾燥の手段により製造することができる。医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に使用できるように調製するプロセスを促進する、１以上の医薬的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤、または、補助剤を使用して慣習的な方法において処方することができる。適当な製剤は選んだ投与経路に依存する。
【０２２４】
本医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、タブレット、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続性放出型製剤、座薬、乳濁液、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または、使用のために適当な他の形態をとることができる。ある態様において、医薬的に受容可能な媒体は、カプセルである（例えば、Grosswald et al.,米国特許第5,698, 155号を参照のこと)。適当な医薬的媒体の他の例は、当業界において説明されている(Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science,19th Edition, 1995を参照のこと)。
【０２２５】
局所的な投与のために、本発明の化合物は、当業界において周知であるような、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液等として処方できる。全身的製剤は、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、腹腔内注射のためにデザインされたこれらのもの、並びに、経皮性、経粘膜性、経口、または肺性投与のためにデザインされたこれらのものを含む。全身性製剤は、気道粘膜の粘膜毛様体のクリアランスを向上する、あるいは、粘膜の粘性を減少させるさらなる活性化剤との組み合わせにより作ることができる。これらの活性化剤は、制限されることなく、ナトリウムチャンネル遮断剤、抗生物質、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステインおよびリン脂質を含む。
【０２２６】
ある態様において、本発明の化合物は、ヒトに対する静脈内投与に適合させた医薬組成物として日常的な手順に従い処方される。一般的に、静脈内投与のための本発明の化合物は、無菌等張性の水性バッファー中の溶液である。注射のために、本発明の化合物は、水性溶液中で、好ましくは、生理適合性バッファー、例えば、Ｈａｎｋ’ｓ溶液、または生理食塩水バッファー中で処方することができる。その溶液は、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤を含んでよい。また、必要ならば、医薬組成物は、可溶化剤を含んでよい。静脈内投与のための医薬組成物は、注射の部分における痛みを緩和させるために、任意的に、局所的麻酔薬、例えば、リグノカインを含んでよい。一般的に、その成分は、単位投与量形態、密封した容器、例えば、アンプル、または活性化剤の量を表すサッシェ中で、例えば、凍結乾燥化粉末、または無水濃縮物において、分離的にまたは混合的に供される。本発明の化合物が、注入により投与される場合、それを、例えば、無菌の医薬グレード水または食塩水を含む注入ボトルで分配することができる。本発明の化合物が注射により投与される場合、注射のための無菌水または食塩水のアンプルは、投与前に、その成分が混合されるように供することができる。
【０２２７】
経粘膜性投与のために、浸透される障壁に対する適当な浸透剤は、処方において使用される。そのような浸透剤は、一般的に当業界において知られている。
【０２２８】
経口送達のための医薬組成物は、例えば、タブレット、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、カプセル、シロップ、または、エリキシル剤等の形態において存在できる。経口的に投与される医薬組成物は、医薬的な味のよい調製を供するために、１以上の任意的な甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン；芳香剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、または、チェリー発色剤、および保存剤を含んでよい。さらに、タブレットまたはピルの形態である場合、その組成物は、消化管中での分解および吸収を遅延させるために、コーティングしてよく、それにより、延長された時間にわたり持続性作用を供する。また、浸透圧的に活性にされた化合物を包囲する選択的な浸透膜も経口的に投与される本発明の化合物に適当である。これらの外側のプラットフォームにおいて、カプセルを包囲している環境由来の液体は、推進化合物により吸収され、その薬剤または薬剤組成物を、隙間を通して置き換えるために膨潤する。これらの送達プラットフォームは、即時放出型製剤の瞬間的な特性とは反対に、本質的に、ゼロ次送達特性を供することができる。時間遅延材料、例えば、グリセロールモノステアレート、またはグリセロールステアレートもまた、使用できる。経口組成物は、標準的な媒体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を含んでよい。
【０２２９】
経口液体調製物、例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液、適当な担体、賦形剤または希釈剤は、水、食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４から６の弱酸性バッファー（例えば、約５．０ｍＭから約５０．０ｍＭの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等を含む。追加的には、芳香剤、防腐剤、発色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン等を加えてもよい。
【０２３０】
頬側投与のために、医薬組成物は、タブレット、ロゼンジ等の形態をとることができ、慣習的な方法により処方することができる。
【０２３１】
噴霧器および液体スプレー装置、並びに、ＥＨＤエアロゾル装置での使用のための液体製剤は、一般的に、医薬的に受容可能な媒体を伴う本発明の化合物を含むであろう。好ましくは、その医薬的に受容可能な媒体は、液体、例えば、アルコール、水、ポリエチレングリコール、または、全フッ素化炭素である。本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変化させるために、任意的に、他の材料を加えてもよい。好ましくは、この材料は、液体、例えば、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸である。エアロゾル装置における使用に適当な液体薬剤の溶液または懸濁液の処方の他の方法は、当業者に知られている(例えば、Biesalski, 米国特許第5,112,598号 ; Biesalski, 米国特許第5,556, 611号を参照のこと).。
【０２３２】
また、本発明の化合物は、直腸的、または膣的な医薬組成物、例えば、慣習的な座薬基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含む座薬または浣腸剤として処方してもよい。
【０２３３】
前述した製剤に追加して、本発明の化合物はまた、持効性調製剤とし処方してよい。そのような、長期間機能する製剤は、移植（例えば、皮下、または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与できる。このように、例えば、本発明の化合物は、適当な、重合体もしくは疎水性材料（例えば、受容可能な油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を伴い、あるいは、保持性可溶性誘導、例えば、保持性可溶性塩として処方できる。
【０２３４】
本発明の化合物が酸性である場合、遊離酸、または医薬的に受容可能な塩として、いかなる上述の製剤中に含んでよい。医薬的に受容可能な塩は、実質的に、遊離酸の活性を保持し、塩基との反応により調製でき、そして、対応する遊離酸形態よりも、水性および他のプロトン性溶媒中において、より可溶となる傾向がある。
【０２３５】
４．１０  投与量
本発明の化合物、または、その医薬組成物は、一般的に、意図される目的を達成するための有効量において使用されるだろう。疾患または障害、例えば、癌の治療または予防のための使用のために、構造式（Ｉ）の化合物、および／または、その医薬組成物は治療的有効量において投与または適用される。疾患または障害、例えば、癌の検出のための使用のために、構造式（Ｉ）の化合物、および／または、その医薬組成物は、診断的有効量において投与または適用される。
【０２３６】
本明細書中に開示した、特定の障害または状態の治療、予防、または検出において有効であろう本発明の化合物の量は、その障害または状態の性質に依存すると思われ、そして、前述のような当業界に知られた標準的な臨床技術により決定することができる。付け加えると、最適の投与量範囲の同定を助けるために、in vitro または in vivo アッセイを、任意的に利用することができる。投与される本発明の化合物量は、当然に、他の因子の量、治療される対象、その対象の体重、苦痛の重症度、投与方法および処方する医師の判断に依存するであろう。
【０２３７】
例えば、投与量は、単投与によって、複数投与または調節した放出によって、医薬組成物において送達することができる。ある態様において、本発明の化合物は、経口の持続性放出型投与により送達される。好ましくは、この態様において、本発明の化合物は、１日当たり２回（さらに好ましくは、１日当たり１回）投与する。投与は、断続的に繰り返すことができ、単独で、または、他の薬剤との組み合わせにおいて供することができ、そして、疾患状態または障害の有効な治療が必要である限り続けることができる。
【０２３８】
経口投与に適当な投与量範囲は、薬剤の作用強度に依存するが、一般的には、体重１キログラム当たり、約０．００１ｍｇから約２００ｍｇの本発明の化合物である。投与量範囲は通常の当業者に知られている方法により、容易に決定することができる。
【０２３９】
静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適当な投与量範囲は、体重１キログラム当たり、約０．０１ｍｇから１００ｍｇである。鼻腔内投与に適当な投与量範囲は、一般的に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１ｍｇ／ｋｇ体重である。座薬は、一般的に、体重１キログラム当たり、約５０ミリグラムの本発明の化合物を含み、そして、約０．５％から約１０％重量の範囲における活性化成分を含んで成る。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、または脳内投与に推奨される投与量は、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。有効量は in vitro または動物モデル試験系由来の投与量−応答曲線から推定できる。そのような動物モデルおよび系は、当業界において周知である。
【０２４０】
本発明の化合物は、好ましくは、所望される治療的、予防的または診断的に活性のために、ヒトでの使用の前に、上述のように、in vitro および in vivo アッセイする。例えば、in vitro アッセイは、本発明の特異的な化合物または本発明の化合物の組み合わせの投与が癌の治療、予防、または診断に好ましいかどうかを決定するために使用できる。また、本発明の化合物は、動物モデル系を使用して、有効性をよび安全性を確認することができる。
【０２４１】
好ましくは、本明細書において説明する本発明の化合物の治療的に有効な投与量は、実質的な毒性を生じることなく、治療的な利益を供するであろう。同様に、本明細書において説明する本発明の化合物の診断的に有効な投与量は、実質的な毒性を生じることなく、診断的な利益を供するであろう。本発明の化合物の毒性は、標準的な医薬的手順を使用して決定することができ、そして、当業者により容易に確かめることができる。毒性および治療的効果の投与量割合は、治療指標である。本発明の化合物は、好ましくは、疾患および障害の治療において特に高い治療指標を示すであろう。本明細書において説明される本発明の化合物は、好ましくは、毒性をほとんど、あるいは、全く伴わない治療的または診断的有効量を含む循環濃度の範囲内にあるだろう。
【０２４２】
４．１１  併用治療
本発明のある態様において、本発明の化合物、および／または、医薬組成物は、１以上の他の治療剤での治療の組み合わせにおいて使用できる。本発明の化合物、および／または、医薬組成物およびその治療剤は、相加的に、または、より好ましくは、相乗的に作用できる。ある態様において、本発明の化合物、および／または、医薬組成物は、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物の一部でよい他の治療剤と同時に投与される。他の態様において、本発明の医薬組成物は、他の治療剤の投与の前または後に投与される。
【０２４３】
特に、ある好ましい態様において、本発明の化合物、および／または、医薬組成物は、他の化学療法剤（例えば、アルキル化剤、（例えば、窒素マスタード（例えば、シクロフォスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファレン、クロランブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素、トリアジン）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シトシンアラビノシド等．）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグナイン、ペントスタチン等．）、天然物（例えば、ビンブラスチン、ミトルマイシン（mithrmycin）、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロンアルファ）、白金配位複合体（例えば、ｃｉｓ−白金、カルボプラチン等）、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ホルモン、および拮抗剤（例えば、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、ジエチルスチルベルトロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオネート、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド等）、抗−血管新生剤、または阻害剤（例えば、アンジオスタチン、レチノイン酸、およびパクリタキセル、エストラジオール誘導体、チアゾロピリミジン誘導体等）、アポトーシス−誘発剤（例えば、アポトーシスを阻害する発癌を遮断するアンチセンスヌクレオチド、腫瘍抑制因子、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬポリペプチド、Ｆａｓ−関連因子１、インターロイキン−ｌβ−変換酵素、ホスホチロシン阻害因子、ＲＸＲレチノイド受容体作用薬、カルボスチリル誘導体等）、およびキレート剤（ペニシラミン、亜鉛、トリエンチン等））での併用治療において使用できる。
【０２４４】
４．１２  治療キット
現発明は、本発明の化合物、または本発明の医薬組成物を含んで成る治療キットを供する。また、その治療キットは、他の化合物（例えば、化学療法剤、天然物、ホルモンもしくは拮抗剤、抗−血管新生剤もしくは阻害剤、アポトーシス誘導剤、または、キレート剤
）、またはこれらの他の化合物の医薬組成物を含んでよい。
【０２４５】
治療キットは、他の成分（例えば、他の化合物、または、これらの他の化合物の医薬組成物）を伴う、あるいは、伴わない、本発明の化合物、または本発明の医薬組成物を含む１つの容器を有してよく、あるいは、各成分のための異なる容器を有してよい。好ましくは、本発明の治療キットは、２番目の化合物（好ましくは、化学療法剤、天然物、ホルモンもしくは拮抗剤、抗−血管新生剤もしくは阻害剤、アポトーシス誘導剤、またはキレート剤）、および／または、その医薬組成物の共−投与との組み合わせにおける使用のために包装される本発明の化合物、および／または、医薬組成物を含む。そのキットの成分は、あらかじめ複合されていてよく、あるいは、患者への投与の前に別々の容器に分離して存在していてもよい。
【０２４６】
そのキットの成分は、１以上の液体溶液、好ましくは、水性溶液、より好ましくは、無菌水性溶液において供してよい。また、そのキットの成分は、適当な溶媒の添加により、液体に変換することができる固体として供してもよく、好ましくは、他の異なる容器中で供される。
【０２４７】
治療キットの容器は、バイアル、試験チューブ、フラスコ、ビン、シリンジ、または固体もしくは液体を封入する他のものでよい。通常、１以上の成分が存在する場合、そのキットは、分離して投与できるように、２番目のバイアルまたは他の容器を含むであろう。また、そのキットは、医薬的に受容可能な液体のための他の容器を含んでもよい。
【０２４８】
好ましくは、治療キットは、キットの成分の投与を可能にする器具（例えば、１以上の針、シリンジ、点眼ビン、ピペット等）を含むであろう。
【実施例】
【０２４９】
５．実施例
本発明は、以下の実施例の引用により、さらに定義され、本発明の化合物の調製および生物学的活性のアッセイの方法は詳細に説明される。当業者にとって、材料および方法に対する両方の多くの改変が、本発明の範囲を逸脱することなく実施できることが明らかとなるであろう。
【０２５０】
下の実施例において、以下の省略は、以下の意味を有する。もしも省略が定義されていない場合、一般的に受容される意味を有する。
【０２５１】
【表１】
2006515866.tif 000081
【０２５２】
５．１  実施例１：標準樹脂結合性アミノ酸カップリング
窒素撹拌または振動させながら、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＡＭ 樹脂 (Novabiochem)をＤＭＦ（１００ｍｇの樹脂当たり１ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、そして反応混合物をろ過した。この工程を追加的に２回繰り返した。その樹脂をＤＭＦで３回、メタノールで３回、そして、ジクロロメタンで３回洗浄した。所望するＦｍｏｃ保護トリチル化アミノ酸（リジンにＢＯＣまたはｉＶＤｄｅを使用し、そして、チロシンにｔ−Ｂｕを使用した）（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、およびＨＯＢｔ（３ｅｑ）を、ＤＭＦ（１００ｍｇの樹脂当たり１ｍＬ）中に溶解し、そして、上記の樹脂に加え、続いて、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）（６ｅｑ）を添加し、そして、その混合物を１時間撹拌した。その反応混合物をろ過し、そしてその樹脂をＤＭＦで洗浄した。このカップリング工程を繰り返し、それからその樹脂をＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、そしてＤＣＮで３回洗浄した。最初のアミノ酸上のＦｍｏｃ基を除去するために、上述したいおうに、その樹脂をＤＮＦ中の２０％ピペリジンで処理した（３×各３分）。次に所望するＦｍｏｃ保護トリチル化アミノ酸（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、およびＨＯＢｔ（３ｅｑ）を、ＤＭＦ（１００ｍｇの樹脂当たり１ｍＬ）中に溶解し、そして上記樹脂に加え、続いて、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）（６ｅｑ）を添加し、そして、その混合物を１時間撹拌した。その反応混合物をろ過し、そして、その樹脂をＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、そしてＤＣＮで３回洗浄した。後のアミノ酸を、同様の方法により１回カップリング化した。Ｎ−末端アセチル含有ペプチドのために、以下の商業的に入手可能なアミノ酸、Ａｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３ｅｑ）、またはＡｃ−Ｔｙｒ−ＯＨ（３ｅｑ）を使用し、そしてＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）で１時間カップリングした。全ての他の実施例のために、Ｎ−末端キャッピングは、樹脂上の末端アミンと適当な酸（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）とのカップリングにより行った。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＡＭ 樹脂上の全ての構築したＮ−キャップ化ペプチドを、ＴＦＡ／ＴＩＳ／水（１００ｍｇの樹脂当たり９５：２．５：２．５、１ｍＬ）で処理し、そして窒素または、振動で１時間撹拌した。その反応混合物をろ過し、そして、その樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／水、およびジクロロメタンで洗浄した。その溶媒を真空中で除去し、そして生じた樹脂を、エーテルで３回摩砕した。
【０２５３】
５．２  実施例２：ペプチドの精製
その粗ペプチドをメタノールおよび水の最小量中、または、氷酢酸および水の数滴中に溶解し、そして、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｃ １８ カラム（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で調製用逆層ＨＰＬＣ（Beckman)により精製した。そのペプチドを、流速２０ｍＬ／ｍｉｎで、３０分にわたり、３-１００％Ｂ由来の勾配を使用して溶出させた。そこで溶媒Ａは０．１％トリフルオロ酢酸含有水であり、そして溶媒Ｂは０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルである。検出は、２２０または２５４ｎｍとした。勾配３−１００％Ｂを使用した分析用ＨＰＬＣ分析（水、４０分間にわたるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｈｙｄｒｏ ＲＰ （２５０ｍｍ×４．６ｍｍ））による分画＞９５％純粋を混合し、ロータリーエバポレーションにより約２−４ｍｌの容量に濃縮し、そして凍結乾燥させた。
【０２５４】
５．３  実施例３：樹脂からのペプチドの切断
その樹脂を、窒素撹拌または振動させながら、ＤＭＦ（１００ｍｇの樹脂当たり１ｍＬ）中の２％ヒドラジンで３分間処理し、そして、その反応混合物をろ過した。この工程をさらに５回繰り返した。その樹脂をＤＭＦで３回、およびジクロロメタンで３回洗浄した。所望するカルボン酸（４ｅｑ）、ＨＢＴＵ（４ｅｑ）、およびＨＯＢｔ（４ｅｑ）をＤＭＦ（１００ｍｇの樹脂当たり１ｍＬ）に溶解し、そして、上記樹脂に加え、続いて、Ｎ−メチルモルフォリン（８ｅｑ）を添加し、そして、その混合物を１時間撹拌した。その反応混合物をろ過し、そして、樹脂をＤＭＦで３回、およびジクロロメタンで３回洗浄した。その樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／水（１００ｍｇの樹脂当たり９５：２．５：２．５）で処理し、そして１時間、窒素で撹拌または振動させた。その反応混合物をろ過し、そして、その樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／水で１回、およびジクロロメタンで３回洗浄し、そして、そのろ液を濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで４回摩砕した。
【０２５５】
５．４  実施例４：ペプチドのドキソルビシンへのカップリング
所望するペプチド（１ｅｑ）およびドキソルビシンヒドロクロリド（０．６−０．７ｅｑ）をＤＭＦ（０．０５Ｍ）中に溶解し、それから、ＨＯＢＴ（１．２ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（４ｅｑ）をその赤色溶液に加えた。その反応混合物を室温で５分間撹拌し、それからＥＤＡＣ（１．２ｅｑ）を加えた。その反応混合物を室温で１７時間撹拌し、そして真空中で溶媒を除去した。
【０２５６】
５．５  実施例５：４−フルオロベンゾイル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、アミノ酸置換において使用される４−フルオロベンゼン酸で、実施例１および２の手順に従い調製した。（１０．４ｍｇ、１９％）を、白色の、毛羽立った固体として単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４−８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．５３−７．９６（ｍ，４Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３．４８（ｍ，６Ｈ，水ピークと重なっている）、３．０７−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+６７８．４。
【０２５７】
５．６  実施例６：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−ＯＨ
Ｗａｎｇ樹脂（３９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンで３回、メタノールで３回、そしてジクロロメタンで３回洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（ｔｒｔ）−ＯＨ（２．４０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（０．６２５ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのジクロロメタンおよび３ｍＬのＤＭＦ中に０℃で溶解させ、そして２０分間撹拌した。そのジクロロメタンを真空中で除去し、３ｍＬのＤＭＦをその溶液に加え、そして、その溶液を、焼結ガラス漏斗中の上からＷａｎｇ樹脂に加えた。１ｍＬのＤＭＦ中のＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をその樹脂に加え、そして、その混合物を１時間窒素で撹拌した。その混合物をろ過し、その樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し、そして、そのカップリング手順を上述の通り正確に繰り返した。Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨとＦｍｏｃ−Ｈｉｓ（ｔｒｔ）−ＯＨとのカップリングを、３当量のアミノ酸、３当量のＨＢＴＵ、３当量のＨＯＢｔ、および６当量のＮＭＭを使用して行うことを除き、そのアミノ酸の残りを実施例１の手順を使用して加えた。ペプチドを切断および精製するために実施例２の手順を使用し、そして、８３：１７の割合における２つの化合物の混合物として、２８２ｍｇ（４６％）の白色固体を産出した。： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９８−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．７９−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ，３Ｈ，水ピークと重なっている）、３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．４１（ｍ，３Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている），２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+６１３．４。
【０２５８】
５．７  実施例７：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（４−フルオロベンゾイル）−ＮＨ2
トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中のＡｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＮＨ2（２１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、および、４−フルオロベンゾイルスクシンイミド（６．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に加え、その溶液を、室温で３．５時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、その残渣を調製用ＨＰＬＣ（３０分間にわたる、３から１００％アセトニトリル−水）により精製し、１７ｍｇ（７１％）の白色の毛羽立った固体を得た。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３５−８．２２（ｍ，３Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９４−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｓ，２Ｈ）、４．８２−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ，５Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ，水ピークと重なっている）、３．２７−３．１４（ｍ，５Ｈ，水ピークと重なっている）、３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．５５（ｍ，３Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．６１−１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+９７６．７。
【０２５９】
５．８  実施例８：５−（＆６−）カルボキシフルオレセインβ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔｒｔ）−ＯＨのカップリングを、３当量のアミノ酸、３当量のＨＢＴＵ、３等量のＨＯＢｔ、および、６当量のＮＭＭを使用して行うことを除き、その代わり、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、および５−（＆６−）カルボキシフルオレセインのカップリングを、２当量の酸、２当量のＨＢＴＵ、２当量のＨＯＢｔ、および４当量のＮＭＭを使用して行うことにより、実施例１および２の手順に従い、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．０５８４ｍｍｏｌ）から調製し、表題の化合物（２７ｍｇ、４６％）を、２つの化合物の混合物として、黄色の毛羽立った固体として単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８−１０．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９８−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．９０−８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．４８−８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．３５−８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．１８−８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，０．５Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ，２．５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、６．６２−６．５１（ｍ，４Ｈ）、４．７６−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．２５（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．７０（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+９８５．６；Ｃ45Ｈ48Ｎ10Ｏl4Ｓについての理論値：Ｎ，１４．２２．実測値：１０．５４（ペプチド含有量、７４％）。
【０２６０】
５．９  実施例９：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（４−フルオロベンゾイル）−ＮＨ2
本化合物は、手順Ｃに従って、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−Ｃｙｓ（ｔｒｔ）−Ａｓｎ（ｔｒｔ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（２０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ／ｇの添加、０．０６７ｍｍｏｌ）から調製した。その生産物は、手順Ｂに従い、切断および精製し、そして、２８ｍｇ（４４％）の毛羽立った、白色固体として、表題の化合物を産出した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．３０−８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．１６−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９７−７．７９（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｓ，０．５Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，０．５Ｈ）、４．７９−４．１１（ｍ，７Ｈ）、３．７８−３．６０（ｍ，８Ｈ，水ピークと重なっている）、３．２７−３．１２（ｍ，５Ｈ，水ピークと重なっている）、３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．４４（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．５８−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+９６２．８。
【０２６１】
５．１０  実施例１０：Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2：
本化合物は、実施例１および２の手順に従って、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）から調製した。表題の化合物（５４ｍｇ、６１％）を、３：１の割合における２つの化合物の混合物として、白色の毛羽立った固体として単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，０．７５Ｈ）、８．８９（ｓ，０．２５Ｈ）、８．５４−８．２２（ｍ，３Ｈ）、８、１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）,７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ）,７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ）,７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）,７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ）,６．９２（ｓ，１Ｈ）,６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）,４．７９−４．５５（ｍ,１３Ｈ，水ピークと重なっている）、４．４９−４．３０（ｍ，７Ｈ，水ピークと重なっている）、４．０３−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，４Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+８７５．７； Ｃ36Ｈ50Ｎ12０12Ｓについての理論値：Ｎ，１９．２１．実測値：１２．９０（ペプチド含有量、６７％）。
【０２６２】
５．１１  実施例１１：Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従って、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）から調製した。表題の化合物（５１ｍｇ、５２％）は、７３：２７の割合における２つの化合物の混合物として、白色の毛羽立った固体として単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，０．７３Ｈ）、８．８８（ｓ，０．２７Ｈ）、８．５６−８．２１（ｍ，３Ｈ）、８、１８−８．０１（ｍ，４Ｈ）、７．９９−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．２６（ｍ，２６Ｈ，水ピークと重なっている）、４．０３−３．８５（ｍ，３Ｈ，水ピークと重なっている）、３．８１−３．５８（ｍ，８Ｈ）、３．５５−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，４Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+９８９．７； Ｃ40Ｈ56Ｎ14０14Ｓについての理論値：Ｎ，１９．８３．実測値：１４．５２（ペプチド含有量、７３％）。
【０２６３】
５．１２  実施例１２：Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従って、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）から調製した。表題の化合物（３７ｍｇ、３３％）は、６３：３７の割合における２つの化合物の混合物として、白色の毛羽立った固体として単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，０．６３Ｈ）、８．８８（ｓ，０．３７Ｈ）、８．５５−８．２０（ｍ，３Ｈ）、８、１７−７．８６（ｍ，７Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．５９（ｍ，３Ｈ，水ピークと重なっている）、４．５０−４．３０（ｍ，６Ｈ）、４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，８Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０４−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，４Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+１１０３．８； Ｃ44Ｈ62Ｎ16０16Ｓについての理論値：Ｎ，２０．３２．実測値：１４．６１（ペプチド含有量、７２％）。
【０２６４】
５．１３  実施例１３：Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＧｌＹ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従って、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）から調製した。表題の化合物（３７ｍｇ、３３％）は、６３：３７の割合における２つの化合物の混合物として、白色の毛羽立った固体として単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，０．６３Ｈ）、８．８８（ｓ，０．３７Ｈ）、８．５５−８．２０（ｍ，３Ｈ）、８、１７−７．８６（ｍ，７Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．５９（ｍ，３Ｈ，水ピークと重なっている）、４．５０−４．３０（ｍ，６Ｈ）、４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，８Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０４−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，４Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+１１０３．８； Ｃ44Ｈ62Ｎ16０16Ｓについての理論値：Ｎ，２０．３２．実測値：１４．６１（ペプチド含有量、７２％）。
【０２６５】
５．１４  実施例１４：Ａｃ−Ｔｙｒ−ＮＨ−（ＣＨ2）4−ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従って、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１０３ｍｍｏｌ）から調製した。表題の化合物（５３ｍｇ、６０％）は、６６：３４の割合における２つの化合物の混合物として、白色の毛羽立った固体として単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．２１（ｍ，２Ｈ）、８、１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９−４．５９（ｍ，４Ｈ，水ピークと重なっている）、４．５１−４．２７（ｍ，７Ｈ，水ピークと重なっている）、３．７２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ，ＤＭＤＯピークと重なっている）、２．３３−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．２３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+８６０．７； Ｃ37Ｈ53Ｎ11０11Ｓについての理論値：Ｎ，１７．９２．実測値：１２．４０（ペプチド含有量、６９％）。
【０２６６】
５．１５  実施例１５：３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−ＮＨ−（ＣＨ2）4−ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従って、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１０３ｍｍｏｌ）から調製した。表題の化合物（５０ｍｇ、６０％）は、７：３の割合における２つの化合物の混合物として、白色の毛羽立った固体として単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４７−８．２１（ｍ，２Ｈ）、８、１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．５１−４．２７（ｍ，６Ｈ，水ピークと重なっている）、３．７１−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ，２Ｈ，ＤＭＤＯピークと重なっている）、２．３２−２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．２３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+８０３．６； Ｃ35Ｈ50Ｎ10０10Ｓについての理論値：Ｎ，１７．４５．実測値：１２．８６（ペプチド含有量、７４％）。
【０２６７】
５．１６  実施例１６：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−Ｄｏｘ
本化合物は、実施例４の手順に従い、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−ＯＨ（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびドキソルビシンヒドロクロリド（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）から調製した。生じた残渣を実施例２の手順に従い精製し、そして、毛羽立ったオレンジ色の固体として、表題の化合物を産出した（２８ｍｇ、３９％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７−８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．４４−８．１６（ｍ，３Ｈ）、７．９６−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．２６（ｍ，３Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ）、５．４８−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．２４−５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．１０−４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．７９−４．４０（ｍ，７Ｈ）、４．３７−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．６５−３．４８（ｍ，６Ｈ，水ピークと重なっている）、３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０６−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．３９−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+１１３８．５。
【０２６８】
５．１７  実施例１７：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ｄｏｘ
本化合物は、実施例３の手順に従い、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ＯＨ（５２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびドキソルビシンヒドロクロリド（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）から調製した。生じた残渣を実施例２の手順に従い精製し、そして、毛羽立ったオレンジ色の固体として、表題の化合物を産出した（３６ｍｇ、５４％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．４４−８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．９６−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３２−５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９８−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．１２（ｍ，８Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．０７−２．７３（ｍ，５Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．２２−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+１１６６．６。
【０２６９】
５．１８  実施例１８：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯ−Ｄｏｘ）−ＮＨ2
Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＮＨ2（７４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＦｍｏｃ−Ｄｏｘ−ヘミグルタレート（７０％純粋、７４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に、室温で溶解させた。ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエンチルアミン（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、その赤色溶液に加え、そして、その反応混合物を５分間撹拌した。ＥＤＡＣ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そしてさらに１８時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、そして生じた赤色油を酢酸エチルで３回摩砕し、赤色固体を産出した。その赤色固体を５ｍＬのＤＭＦおよび５００μＬのピペリジン中に溶解させた。その反応混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、そして４５０μＬのＴＦＡ、１．０５ｍＬのピリジン、および３ｍＬのＤＭＦの混合物を加えた。５分後、その溶媒を真空中で除去し、そしてその残渣を、酢酸エチルで１回摩砕し、そして、赤色固体を得た。この生産物を実施例２の手順に従い精製し、そして、毛羽立ったオレンジ色の固体として、表題の化合物を産出した。：ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+１４９３．８。
【０２７０】
５．１９  実施例１９：２−フルオロアセチル−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１１１ｍｍｏｌ）から調製した。白色の毛羽立った固体として、表題の化合物（３０ｍｇ、４０％）を単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８．９８−８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．４３−８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．０１−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８７−４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．６８−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．２８（ｍ，５Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ，４Ｈ，水ピークと重なっている）、３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，３Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+６８７．５； Ｃ26Ｈ39ＦＮ10Ｏ9Ｓについての理論値：Ｎ，２０．４０．実測値：１４．８９（ペプチド含有量、７３％）。
【０２７１】
５．２０  実施例２０：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−フルオロアセチル）−ＮＨ2
本化合物は、実施例３の手順に従い、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−Ｃｙｓ（ｔｒｔ）−Ａｓｎ（ｔｒｔ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（３１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ／ｇの添加、０．１０１ｍｍｏｌ）から調製した。その生産物を実施例２の手順に従い精製し、そして、毛羽立った、白色固体として、２１ｍｇ（２３％）の表題の化合物を産出した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．１７（ｍ，３Ｈ）、８．１６−８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．２４（ｍ，５Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ，３Ｈ，水ピークと重なっている）、３．３８−２．９４（ｍ，６Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．４２（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．５６−１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+９００．８； Ｃ35Ｈ54ＦＮ13０12Ｓについての理論値：Ｎ，２０．２３．実測値：１４．５５（ペプチド含有量、７２％）。
【０２７２】
５．２１  実施例：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（８−［（４'−フルオロベンジル）アミノ］スベロイル）−ＮＨ2
本化合物は、実施例３の手順に従って、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−Ｃｙｓ（ｔｒｔ）−Ａｓｎ（ｔｒｔ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（３１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ／ｇの添加、０．０９９７ｍｍｏｌ）から調製した。その生産物（４２．３ｍｇの粗材料）は、実施例２の手順に従い精製し、そして毛羽立った白色固体として、３．９ｍｇ（１１％）のＰＬＧ−１０７を産出した。：ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+１１０４．０。
【０２７３】
５．２２  実施例２２：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−β−Ａｌａ−Ｌｙｓ（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）−ＮＨ2
実施例１の手順に従い、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）上でＡｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−Ｃｙｓ（ｔｒｔ）−Ａｓｎ（ｔｒｔ）−ｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）を調製したが、その樹脂から切断しなかった。実施例３の手順に従い、この樹脂結合ペプチドから表題の化合物を調製した。その粗生産物を実施例２の手順に従い精製し、そして、毛羽立った白色固体として、３９ｍｇ（４１％）の表題の化合物を産出した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．８８（ｍ，４Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．８０−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．２５（ｍ，６Ｈ）、３．７２−３．５９（ｍ，４Ｈ，水ピークと重なっている）、３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．１７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+９４５．８； Ｃ4lＨ60Ｎ12O12Ｓについての理論値：Ｎ，１７．７９．実測値：１２．９５（ペプチド含有量、７３％）。
【０２７４】
５．２３  実施例２３：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ−（ＣＨ2）4−ＣＯ−Ｌｙｓ（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）−ＮＨ2
実施例１の手順に従い、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）上において、
Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−Ｃｙｓ（ｔｒｔ）−Ａｓｎ（ｔｒｔ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4−ＣＯ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）を調製したが、その樹脂から切断させなかった。実施例３の手順に従い、この樹脂結合ペプチドから表題の化合物を調製した。その粗生産物を実施例２の手順に従い精製し、そして、毛羽立った、白色固体として、３４ｍｇ（３５％）の表題の化合物を産出した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５３−４．２４（ｍ，８Ｈ，水ピークと重なっている）、３．７２−３．６０（ｍ，３Ｈ，水ピークと重なっている）、３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ，５Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．５３−１．１６（ｍ，９Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+９７３．８； Ｃ43Ｈ64Ｎ12Ｏ12Ｓについての理論値：Ｎ，１７．２７．実測値：１１．４２（ペプチド含有量、６６％）。
【０２７５】
５．２４  実施例２４：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ−（ＣＨ2）6−ＣＯ−Ｌｙｓ（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）−ＮＨ2
実施例１の手順に従い、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）上でＡｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−Ｃｙｓ（ｔｒｔ）−Ａｓｎ（ｔｒｔ）−ＮＨ−（ＣＨ2）6−ＣＯ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）を調製したが、その樹脂から切断させなかった。実施例３の手順に従い、この樹脂結合ペプチドから表題の化合物を調製した。実施例２の手順に従い、その粗生産物を精製し、そして、毛羽立った、白色固体として、２９ｍｇ（２９％）の表題の化合物を産出した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．９１−８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．４３−８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８０−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．８８（ｍ，７Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ，３Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なっている）、２．２９−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．５１−１．１２（ｍ，１３Ｈ）；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+１００２．１； Ｃ45Ｈ68Ｎ12Ｏ12Ｓについての理論値：Ｎ，１６．７９．実測値：１０．７８（ペプチド含有率６４％）。
【０２７６】
５．２５  実施例２５：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（３−ヨード）−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い調製し、微細な白色粉末として、表題の化合物（３２．９ｍｇ、１６％）を得た。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．１４−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．８８−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４０（ｓ，３Ｈ）、７．０９（ｂｓ，１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０６（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３７４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３６（ｍ，３Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８６−３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２−７８（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ32Ｈ43ＩＮ10Ｏ10Ｓ＋Ｈ）+８８７．４； Ｃ32Ｈ43ＩＮ10Ｏ10Ｓについての理論値：Ｎ，１５．８０．実測値：Ｎ，１２．３０（ペプチド含有率：７８％）。
【０２７７】
５．２６  実施例２６：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（３，５−ジヨード）−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い調製し、微細な白色粉末として、表題の化合物（２５．０ｍｇ、１１％）を得た。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．９４−８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．１４−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．９１−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．３５（３Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．５６−３．０７（ｍ，７Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ32Ｈ42Ｉ2Ｎ10Ｏ10Ｓ＋Ｈ）+１０１３．４； Ｃ32Ｈ42Ｉ2Ｎ10Ｏ10Ｓについての理論値：Ｎ，１３．８３．実測値：Ｎ，１１．２６（ペプチド含有量：８１％）。
【０２７８】
５．２７  実施例２７：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（メチル）−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１の手順に従い調製し、微細な白色粉末として、表題の化合物（１５１．２ｍｇ、４４％）を得た。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６−８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．２４−８．４６（ｍ，３Ｈ）、８．０９（ａｐｐｔ，２Ｈ）、７．６５（ｂｓ，３Ｈ）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｓ，１Ｈ）、７．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．００（ｂｓ，１Ｈ）、５．０５（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５８（２Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．８９（ｍ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ34Ｈ55Ｎ13Ｏ11Ｓ＋Ｈ）+８５４．７； Ｃ34Ｈ55Ｎ13Ｏ11Ｓについての理論値：Ｎ，２１．３２．実測値：Ｎ，１４．８８（ペプチド含有量：７０％）。
【０２７９】
５．２８  実施例２８：３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、Ｎ−スクシンイミジル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（４．０ｅｑ）およびＴＥＡ（１２．０ｅｑ）を使用して行った。微細な白色粉末として表題の化合物（４３．０ｍｇ、３８％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｂｓ，１Ｈ）、８．８７−８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．０９−８．３９（ｍ，４Ｈ）、７．９７（ａｐｐｄ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｂｓ，１Ｈ）、６．９９−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．９０−６．９２（２Ｈ）、６．６１−６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｂｓ，１Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．４６（ｍ，５Ｈ）、３−５７−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６３−２．３０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ30Ｈ4lＮ9Ｏ9Ｓ＋Ｈ）+７０４．４； Ｃ30Ｈ4lＮ9Ｏ9Ｓについての理論値：Ｎ，  １７．９１．実測値：Ｎ，１３．８８（ペプチド含有量：７７％）。
【０２８０】
５．２９  実施例２９：アセチル−Ｔｙｒ（３，５−ジヨード）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い調製し、微細な白色粉末として、表題の化合物（４８．８ｍｇ、２９％）を得た。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．２６−８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、１．９９−２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．９６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ32Ｈ42Ｉ2Ｎ10Ｏ10Ｓ＋Ｈ）+１０１３．０； Ｃ32Ｈ42Ｉ2Ｎ10Ｏ10Ｓについての理論値：Ｎ，１３．８３．実測値：Ｎ，１１．３３（ペプチド含有率：８２％）。
【０２８１】
５．３０  実施例３０：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−βＡｌａ−Ｔｙｒ（３−ヨード）−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い調製し、微細な白色粉末として、表題の化合物（８．１ｍｇ、６％）を得た。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．１１−８．４４（ｍ，３Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ａｐｐｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４０−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｂｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０９（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０−４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．５１（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．７２−３．０３（ｍ，５Ｈ）、２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．９１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ35Ｈ48ＩＮ11Ｏ11Ｓ＋Ｈ）+９５８．５； Ｃ35Ｈ48ＩＮ11Ｏ11Ｓについての理論値：Ｎ，１６．０９．実測値：Ｎ，１２．８５（ペプチド含有量：８０％）。
【０２８２】
５．３１  実施例３１：３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロピオニル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（３．０ｅｑ）との単カップリングをすることにより行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（２３．９ｍｇ、２３％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．３１（ｂｓ，１Ｈ）、８．９３−８．９７（ｍ，１Ｈ）、７．９９−８．４４（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｂｓ，１Ｈ）、７．０９（ａｐｐｄ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２９−４．７８（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．１４−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５６−２．１５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ30Ｈ39Ｉ2Ｎ9Ｏ9Ｓ＋Ｈ）+９５６．３； Ｃ30Ｈ39Ｉ2Ｎ9Ｏ9Ｓについての理論値：Ｎ，１３．１９．実測値：Ｎ，１０．８４（ペプチド含有量：８２％）。
【０２８３】
５．３２  実施例３２：アセチル−Ｔｙｒ（３，５−ジヨード）−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：１度だけのカップリングをＦｍｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ、および、アセチル−Ｔｙｒ（３，５−ジヨード）−ＯＨで行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（５５．０ｍｇ、５１％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｓ，１Ｈ）、８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．２２−８．４１（ｍ，３Ｈ）、７．９７−８．１４（ｍ，４Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｂｓ，１Ｈ）、７．０９（ａｐｐｄ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．５０（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．７６−２．０９（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ35Ｈ47Ｉ2Ｎ11Ｏ11Ｓ＋Ｈ）+１０８４．５；Ｃ35Ｈ47Ｉ2Ｎ11Ｏ11Ｓについての理論値：Ｎ，１４．２２．実測値：Ｎ，１１．３９（ペプチド含有量：８０％）。
【０２８４】
５．３３  実施例３３：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ（３，５−ジヨード）−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：１度だけのカップリングを全てのアミノ酸で行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（１４．５ｍｇ、９％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｓ，１Ｈ）、８．９６（ｍ，１Ｈ）、７．９４−８．４４（ｍ，６Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｂｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｂｓ，１Ｈ）、７．０６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９０（ｂｓ，１Ｈ）、５．１１（ｂｓ，１Ｈ）、４．６１−４．８０（ｍ，６Ｈ）、３．５７−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．９４−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ35Ｈ47Ｉ2Ｎ11ＯllＳ）+１０８４．５；Ｃ35Ｈ47Ｉ2Ｎ11ＯllＳについての理論値：Ｎ，１４．２２．実測値：Ｎ，１１．６４（ペプチド含有量：８２％）。
【０２８５】
５．３４  実施例３４：アセチル−Ｔｙｒ（３−ヨード）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例２の手順に従い調製した。：最後のアミノ酸カップリングは、Ａｃ−Ｔｙｒ（３−ヨード）−ＯＨ（４ｅｑ）、ＨＢＴＵ（４ｅｑ）、ＨＯＢＴ（４ｅｑ）、およびＮＭＭ（８ｅｑ）で行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（７．７ｍｇ、１６％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７５：２５の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０−１０．１７（ｍ，１Ｈ）、８．９１−８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．２５−８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．０５−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｂｓ，１Ｈ）、６．７５−６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｂｓ，１Ｈ）、４．５５−４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、２．６９−２．８５（ｍ，４Ｈ）、１．７６−２．０７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ32Ｈ43ＩＮ10Ｏ10Ｓ＋Ｈ）+８８７．５；Ｃ32Ｈ43ＩＮ10Ｏ10Ｓについての理論値：Ｎ，１５．８０．実測値：Ｎ，１２．１５（ペプチド含有量：７７％）。
【０２８６】
５．３５  実施例３５：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（３−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヨードフェニル）プロピオニル）−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例３および２の手順に従い調製した。：リジン上のアミド形成は、３−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヨードフェニル）プロピオン酸（４ｅｑ）、ＨＢＴＵ（４ｅｑ）、ＨＯＢＴ（４ｅｑ）、およびＮＭＭ（８ｅｑ）で行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（１６．２ｍｇ、１３％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７５：２５の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｂｓ，１Ｈ）、８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．１９−８．４４（ｍ，３Ｈ）、８．０１−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，ｌＨ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｂｓ，１Ｈ）、４．６１−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ，５Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ，５Ｈ）、２．７３−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．３９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ42Ｈ59Ｉ2Ｎ13Ｏ13Ｓ＋Ｈ）+１２４０．７；Ｃ42Ｈ59Ｉ2Ｎ13Ｏ13Ｓについての理論値：Ｎ，１４．６９．実測値：Ｎ，１２．２８（ペプチド含有率：８４％）。
【０２８７】
５．３６  実施例３６：３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロピオニル−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロピオン酸（４．０ｅｑ）、ＨＢＴＵ（４．０ｅｑ）、ＨＯＢＴ（４．０ｅｑ）、およびＮＭＭ（８．０ｅｑ）で行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（２３．３ｍｇ、３２％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．１１−８．１３ａｐｐｄ，１Ｈ）、７．９７−７．９９（ａｐｐｄ，１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１１（ａｐｐｄ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．５０（ｍ，５Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，３Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．４６（ｍ，６Ｈ）、１．７２−２．０９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ33Ｈ44Ｉ2Ｎ10Ｏ10Ｓ＋Ｈ）+１０２７．５；Ｃ33Ｈ44Ｉ2Ｎ10Ｏ10Ｓについての理論値：Ｎ，１３．６４．実測値：Ｎ，１０．８５（ペプチド含有率：８０％）。
【０２８８】
５．３７  実施例３７：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（５−および６−カルボキシフルオレセイン）−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例２および３の手順に従い調製した。：リジン上のアミド形成は、５−（および６）−カルボキシフルオレセイン（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）で行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（１０．５ｍｇ、１８％）を単離した。そのＮＭＲデータは、異性体の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．７８−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．４４，８．６８（ｍ，ｍ，１Ｈ），８．０５−８．２８（ｍ，３Ｈ）、７．７９−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．４５，７．６６（ｓ，ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．５２−６．５９（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｂｓ，１Ｈ）、４．０６−４．８０（ｍ，８Ｈ）、２．２４−２．３１，１．９９（ｍ，ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ54Ｈ63Ｎ13Ｏ17Ｓ＋Ｈ）+１１９８．７；Ｃ54Ｈ63Ｎ13Ｏ17Ｓについての理論値：Ｎ，１５．２０．実測値：Ｎ，１１．１８（ペプチド含有率：７３％）。
【０２８９】
５．３８  実施例３８：（３−（４−ヒドロキシフェニルプロピオニル）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロピオン酸（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）で行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（２４．２ｍｇ、３０％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７，８．５１（ｂｓ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．８７−８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１０−８．３１（ｍ，３Ｈ）、７．８０−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６３−６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｂｓ，１Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．５０（ｍ，４Ｈ）、３．８５−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７５（ｍ，５Ｈ）、２．８９−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ34Ｈ47Ｎ11Ｏ11Ｓ＋Ｈ）＋８１８．６；Ｃ34Ｈ47Ｎ11Ｏ11Ｓについての理論値：Ｎ，１８．８４．実測値：Ｎ，１４．３６（ペプチド含有量：７６％）。
【０２９０】
５．３９  実施例３９：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例２および３の手順に従い調製した。：リジン上のアミド形成は、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（４ｅｑ）、ＨＢＴＵ（４ｅｑ）、ＨＯＢＴ（４ｅｑ）、およびＮＭＭ（８ｅｑ）で行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（１６．２ｍｇ、１３％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７５：２５の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．４２−８．４４，８．１９−８．３０（ｍ，ｍ，３Ｈ）、８．０７−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．９４−８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５，７．４０（ｂｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．６３−６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．７２−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７９（ｍ，６Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．６１−２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．３７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ42Ｈ61Ｎ13Ｏ13Ｓ＋Ｈ）+９８８．８；Ｃ42Ｈ61Ｎ13Ｏ13Ｓについての理論値：Ｎ，１８．４３．実測値：Ｎ，１２．７５（ペプチド含有量：６９％）。
【０２９１】
５．４０  実施例４０：（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例２および３の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロピオン酸（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）を使用して行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（２７．３ｍｇ、２９％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．２４，８．５３（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，８．４Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０８−８．１９（ｍ，４Ｈ）、７．８７−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９９（ａｐｐｄ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ａｐｐｄ，２Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．５０（ｍ，４Ｈ）、３．８６−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７９（ｍ，７Ｈ）、２．９２−３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．８４（ｍ，６Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ，５Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ38Ｈ53Ｎ13Ｏ13Ｓ＋Ｈ）+９３２．６；Ｃ38Ｈ53Ｎ13Ｏ13Ｓについての理論値：Ｎ，１９．５４．実測値：Ｎ，１２．８９（ペプチド含有量：６６％）。
【０２９２】
５．４１  実施例４１：（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロピオン酸（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）を使用して行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（１７．１ｍｇ、１６％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７０：３０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．８６，８．９２（ｓ，ｓ，１Ｈ）、８．５１，８．０５−８．１６（ｍ，ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２２−８．３２（ｍ，２Ｈ）７．８７−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ａｐｐｄ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ａｐｐｄ，２Ｈ）、５．１１（ｂｓ，１Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．５０（ｍ，４Ｈ）、３．８３−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ，９Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９１−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ42Ｈ59Ｎ15Ｏ15Ｓ＋Ｈ）+１０４６．８；Ｃ42Ｈ59Ｎ15Ｏ15Ｓについての理論値：Ｎ，２０．０８．実測値：Ｎ，１５．８４（ペプチド含有量：７９％）。
【０２９３】
５．４２  実施例４２：（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）−Ａｈｐ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）を使用して行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（４７．４ｍｇ、５７％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７０：３０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｍ，１Ｈ）、８．２１−８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．９８−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６２−６．５４（ｍ，２Ｈ）、４．６２−４．７９（ｍ，４Ｈ）、４．２８−４．５０（ｍ，８Ｈ）、３．４７−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ，３Ｈ）、１．７２−２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．１４−１．５０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ37Ｈ54Ｎ10Ｏ10Ｓ＋Ｈ）+８３１．８；Ｃ37Ｈ54Ｎ10Ｏ10Ｓについての理論値：Ｎ，１６．８６．実測値：Ｎ，１３．１０（ペプチド含有量：７８％）。
【０２９４】
５．４３  実施例４３：Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｈｐ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：最後のアミノ酸カップリングは、Ａｃ−Ｔｙｒ（３ヨード）−ＯＨ（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）で行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（４０．９ｍｇ、４６％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．２１−８．４４（ｍ，２Ｈ）、８．０６−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９７−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、６．９８−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６１−６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５９−４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．５０（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．３５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ39Ｈ57Ｎ11Ｏ11Ｓ＋Ｈ）+８８８．８；Ｃ39Ｈ57Ｎ11Ｏ11Ｓについての理論値：Ｎ，１７．３５．実測値：Ｎ，１３．８１（ペプチド含有量：８０％）。
【０２９５】
５．４４  実施例４４：ＤＯＴＡ−Ｉｎ−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：最後のアミノ酸カップリングは、ＤＯＴＡ−トリス（ｔ−ブチルエステル）（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）で行った。０．１ＭのＡｃＯＨ（ａｑ）（０．５ｍＬ）中の生成したペプチド−ＤＯＴＡ化合物（２２．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に１．０ｍＬの０．２Ｍ ＨＣ１（ａｑ）に溶かした塩化インジウム（４８．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして、室温で２時間撹拌した。実施例２の手順に従い、その複合体を精製した。微細な白色粉末として、表題の化合物（４０．９ｍｇ、４６％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７０：２０：１０の割合における３種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2０）δ８．６９−８．９０（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．５５（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．６４（ｍ，３Ｈ）、４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．９６（ｍ，５Ｈ）、３．２４−３．６８（ｍ，２８Ｈ）、３．００−３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．９４（ｍ，９Ｈ）、２．２４−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．８４−２．１０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ40Ｈ61ＩｎＮ14Ｏ15Ｓ＋Ｈ）+１１２４５．８；Ｃ40Ｈ61ＩｎＮ14Ｏ15Ｓについての理論値：Ｎ，１７．４３．実測値：Ｎ，１２．４２（ペプチド含有量：７１％）。
【０２９６】
５．４５  実施例４５：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い調製した。微細な白色粉末として、表題の化合物（１５．４ｍｇ、１０％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７５：２５の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５−８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．４３および８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１１−８．３１（ｍ，９Ｈ）、７．８４−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｂｓ，３Ｈ）、７．４４（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．５１−４．７９（ｍ，３Ｈ）、４．２５−４．４８（ｍ，４Ｈ）、４．１２−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１０Ｈ）、３．１１−３：２１（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．８２（ｍ，５Ｈ）、２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．４６−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ4lＨ65Ｎ17Ｏ15Ｓ＋Ｈ）+１０６８．７；Ｃ4lＨ65Ｎ17Ｏ15Ｓについての理論値：Ｎ，２２．２９．実測値：Ｎ，１５．３３（ペプチド含有量：６９％）。
【０２９７】
５．４６  実施例４６：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｙａ−Ｔｙｒ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い調製した。微細な白色粉末として、表題の化合物（５６．５ｍｇ、４４％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７５：２５の割合における２種類の混合物を示した。：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｂｓ，１Ｈ）、８．９６−８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．２０−８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｂｓ，１Ｈ）、６．９３−７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．６１−６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．６２−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．５０（ｍ，５Ｈ）、３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．６９−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ37Ｈ53Ｎ11Ｏ11Ｓ＋Ｈ）+８６０．７； Ｃ37Ｈ53Ｎ11Ｏ11Ｓについての理論値：Ｎ，１７．９２．実測値：Ｎ，１４．３４（ペプチド含有量：８０％）。
【０２９８】
５．４７  実施例４７：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｈｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い調製した。微細な白色粉末として、表題の化合物（４９．５ｍｇ，３７％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約８０：２０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｂｓ，１Ｈ）、８．９７−８．９８（ｍ，１Ｈ）、８．２６−８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．４２および８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１３および７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｂｓ，２Ｈ）、６．９９−７．０１（ａｐｐｄ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．６１−６．６４（ａｐｐｄ，２Ｈ）、４．６０−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．５３（ｍ，５Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．７３−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．７０−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．０５−１．２０（ｍ，４Ｈ）、；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ39Ｈ57Ｎl1Ｏ11Ｓ＋Ｈ）+８８８．８；Ｃ39Ｈ57Ｎl1Ｏ11Ｓについての理論値：Ｎ，１７．３５．実測値：Ｎ，１３．８４（ペプチド含有量：８０％）。
【０２９９】
５．４８  実施例４８：３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−ｂＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）を使用して行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（６１．１ｍｇ、５３％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７５：２５の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｂｓ，１Ｈ）、８．２２−８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．１０−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９７ａｎｄ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８０（ａｐｐｔ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、６．９２−６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．６３−６．６６（ａｐｐｄ，２Ｈ）、４．６０−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．５０（ｍ，５Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．３９−３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．１１−３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ33Ｈ46Ｎl0Ｏ10Ｓ＋Ｈ）+７７５．７；Ｃ33Ｈ46Ｎl0Ｏ10Ｓについての理論値：Ｎ，１８．０８．実測値：Ｎ，１２．７６（ペプチド含有量：７１％）。
【０３００】
５．４９  実施例４９：８−（４−フルオロベンジルアミノ）スベロイル−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、８−（４−フルオロベンジルアミノ）スベリン酸（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３ｅｑ）、およびＮＭＭ（６ｅｑ）を使用して行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（７０．８ｍｇ、５３％）を単離した。そのＮＭＲデータは、約７０：３０の割合における２種類の混合物を示した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、８８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．１１−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．９９ａｎｄ８．４０−８．４３（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２９−４．５０（ｍ，７Ｈ）、４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４９（ｍ，３Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ，５Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．２４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ34Ｈ47Ｎ11ＯllＳ＋Ｈ）、＋８１８．６；Ｃ34Ｈ47Ｎ11ＯllＳについての理論値：Ｎ，１７．３１．実測値：Ｎ，１１．７２（ペプチド含有量：６８％）。
【０３０１】
５．５０  実施例５０：ｍ−ｄＰＥＧ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例１および２の手順に従い調製した。：Ｎ−末端のキャッピングは、ＮＨＳ−ｍ−ｄＰＥＧTM（QuantaBiodesign，１．９ｅｑ）、およびＴＥＡ（９ｅｑ）を使用して行った。微細な白色粉末として、表題の化合物（３８ｍｇ、２１％）を単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2０）、δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、４．７５−４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．３４−４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．６Ｈｚ）、３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．６４−３．６１（ｍ，４４Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．８３−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ50Ｈ88Ｎ10Ｏ21Ｓ＋Ｈ）+１１９８．１。
【０３０２】
５．５１  実施例５１：ＰＨＳＣＮに対するＤＴＰＡ接合
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の樹脂（Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＡＭ 樹脂）結合ＰＨＳＣＮ（１４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ／ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＳＣＮ−ベンジルＤＴＰＡ（６６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＮＮＭ（１２０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温中７時間、窒素で静かに撹拌し、そして、その反応混合物をろ過し、そして、ＤＭＦで１回洗浄した。この工程を２回以上繰り返した。その樹脂をＤＭＦで３回、メタノールで３回、そしてジクロロメタンで３回洗浄した。生じた樹脂結合化合物を、ＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９５：２．５：２．５、１００ｍｇの樹脂あたり１ｍＬ）で処理し、そして、窒素で１時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、生じた残渣をエーテルで３回摩砕した。生じた白色粉末を、実施例２に従い調製用ＨＰＬＣ精製にかけ、１５．５ｍｇの所望した生産物を得た（０．０１４ｍｍｏｌ，２７．７％）。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｈ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ）、4.97-4.92（ｄｄ，Ｊ＝４．９２，５．３１Ｈｚ，１Ｈｚ）、４．８７−４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．７７−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．９１−３．７２（ｍ，１０Ｈ）、３．４９−３．２０（ｍ，６Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｓ（Ｃ43Ｈ61Ｎ13Ｏ17Ｓ2＋Ｈ）+１０９６．８。
【０３０３】
５．５２  実施例５２：ＤＴＰＡ−ＰＨＳＣＮに対するＩｎ３+キレート化
ＤＴＰＡ−ＰＨＳＣＮ（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を１ｍＬの０．１Ｍ ＡｃＯＨ（ａｑ）溶液に溶かし、そして、ＩｎＣｌ3（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２ｍｌの０．０２Ｍ ＨＣｌに溶解させた。その２つの溶液を混合し、そして、室温で１時間インキュベートした。その溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、生じた白色粉末を、実施例２の手順に従い調製用ＨＰＬＣ精製にかけ、７．１ｍｇの所望の生産物を得た（０．００５８８ｍｍｏｌ、３２．６％）。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ）、４．９７−４．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８６，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．７６−４．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１７．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１−３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．５０−３．１９（ｍ，１０Ｈ）、３．１４−２．７３（ｍ，８Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ43Ｈ58ＩｎＮ13Ｏ17Ｓ2＋Ｈ）+１２０８．８；Ｃ43Ｈ58ＩｎＮ13Ｏ17Ｓ2：Ｎ，１５．０７．実測値：Ｎ，１１．５８（ペプチド含有量：７６．８％）。
【０３０４】
５．５３  実施例５３：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い調製した。微細な白色粉末として、表題の化合物（１０１ｍｇ、７０％）を単離した。：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2０）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、４．７３−４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝６．２４，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，ｌＨ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．９１（ｍ，８Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１−３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５７，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８−３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．６４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ37Ｈ59Ｎ15Ｏ13Ｓ＋Ｈ）+９５４．９。
【０３０５】
５．５４  実施例５４：アセチル−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（プロトポルフィリン）−ＮＨ2
本化合物は、以下の改変を伴い、実施例２および３の手順に従い調製した。：リジン上のｉｖＤｄｅの脱保護のために、２％ヒドラジン処理を１０回繰り返し、そしてそのリジン上のアミド形成を、プロトポルフィリンＩＸ（２ｅｑ）、ＰｙＢＯＰ（２ｅｑ）、および、ＮＭＭ（６ｅｑ）で行った。微細な濃赤色粉末として、表題の化合物を単離した（７．６ｍｇ、５．４９μＭ、８．６％）。；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ67Ｈ85Ｎ17Ｏ14Ｓ＋Ｈ）+１３８５．６。
【０３０６】
５．５５  実施例５５：Ａｃ−Ｔｙｒ−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂から調製し、白色の、毛羽立った固体として単離した。；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+８３２、（Ｍ＋Ｎａ）+８５４。
【０３０７】
５．５６  実施例５６：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂から調製し、白色の、毛羽立った固体として単離した。；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+８３２、（Ｍ＋Ｎａ）+８５４。
【０３０８】
５．５７  実施例５７：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂から調製し、白色の、毛羽立った固体として単離した。；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+８４０。
【０３０９】
５．５８  実施例５８：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ビオチン）−ＮＨ2
本化合物は、実施例１および２の手順に従い、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂から調製し、白色の、毛羽立った固体として単離した。；ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+１０６６．５。
【０３１０】
最後に、本発明の他の実施方法が存在することに注目すべきである。従って、本態様は、例示に過ぎず、拘束されないように解釈すべきであり、そして、本発明は、本明細書の詳細に制限されないが、付け加えた請求項の範囲および相当する範囲で改変することができる。本明細書中に引用した全ての刊行物および特許は、それら全体の引用により組み入れられている。
【配列表】
2006515866000001.app
【国際調査報告】
2006515866.tif 000095