(57)【要約】本発明は、式Ｉの置換イミダゾール、それらを含有する製薬学的組成物、それらの使用方法およびそれらの製造で有用な中間体に関する。本発明の化合物は多数の炎症性サイトカインの産生を調節し、そして炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004511554.tif 000016
［式中：
Ｒ１はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）よりなる群から選択され；
Ｒ２はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有しかつＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、アリールＣ１−５アルキル（ここでアリールはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルキルカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルＣ１−５アルキルよりなる群から選択され；
Ａは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される５ないし７員のヘテロシクリル環であり；ここで該環は１個の環炭素原子での１個の不飽和結合の結合を有し；該環炭素の結合に隣接するＷから選択される１個の置換基で置換される１個の環窒素原子を有し；該環炭素の結合に隣接する１個の環炭素原子を有し；場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される１もしくは２個の二重結合を有し；ならびに、場合によっては、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１もしくは２個の環メンバーを有し；
Ｗは水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノＣ１−５アルキル（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アリールＣ１−５アルキルならびにヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−５アルキル部分も、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基であり；ならびに
Ｘは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アミノＣ１−５アルキル（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アリール、アリールＣ１−５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−５アルキル部分も、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基である］
の化合物；
ならびにその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１がフェニル（Ｃ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンから選択される置換基で置換されるフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フッ素で置換されるフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がヘテロアリール（ここでヘテロアリールが５ないし６個の環原子を含有しかつＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換される）である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキルから選択される１個の置換基で場合によっては置換される２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、４−ピロリニル、５−ピロリニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、５−イミダゾリニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、４−１，２，３−オキサジアゾリル、５−１，２，３−オキサジアゾリル、４−１，２，３−トリアゾリル、５−１，２，３−トリアゾリル、２−１，３，４−チアジアゾリル、５−１，３，４−チアジアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニルおよび２−１，３，５−トリアジニルよりなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が４−ピリジニル、４−ピリミジニルおよび（２−ブチル）ピリジン−４−イルよりなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−５アルキルならびにアリールＣ１−５アルキル（ここでアリールは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素およびフェニルＣ１−５アルキル（ここでフェニルはＣ１−５アルコキシから選択される１個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルよりなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピンおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，３，５−トリアゼピンよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、水素、Ｃ１−５アルキル、ならびにＣ１−５アルコキシ（ここで前述の置換基のいずれのＣ１−５アルキルもハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）およびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが水素およびＣ１−５アルキルよりなる群から選択される置換基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択される置換基である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、Ｃ１−５アルコキシおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＣ１−５アルキルから選択される置換基である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択される置換基である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
【化２】
2004511554.tif 000017
から選択される請求項１記載の化合物、
およびその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
【化３】
2004511554.tif 000018
から選択される請求項１記載の化合物、
およびその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
式ＩＩ
【化４】
2004511554.tif 000019
式中
Ｙは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される３ないし５メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり；ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される１もしくは２個の二重結合を有し；また、ここでヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１もしくは２メンバーを有し；ならびに
全部の他の置換基は以前に定義されたとおりである；
の中間体化合物を、
適切な溶媒中Ｈ２Ｎ（Ｗ）から選択される過剰の化合物を使用するアンモニア分解により転化して、式ＩＩＩの二級アミン中間体を形成させること；ならびに
【化５】
2004511554.tif 000020
三重結合の２位のアミンを、適切な試薬および溶媒の存在下でのマイケル付加によりカップリングして、式Ｉの化合物を形成させること
を含んで成る、式Ｉ
【化６】
2004511554.tif 000021
［式中
Ｒ１はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）よりなる群から選択され；
Ｒ２はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有しかつＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、アリールＣ１−５アルキル（ここでアリールは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルキルカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルＣ１−５アルキルよりなる群から選択され；
Ａは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される５ないし７員のヘテロシクリル環であり；ここで該環は１個の環炭素原子での１個の不飽和結合の結合を有し；該環炭素の結合に隣接するＷから選択される１個の置換基で置換される１個の環窒素原子を有し；該環炭素の結合に隣接する１個の環炭素原子を有し；場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される１もしくは２個の二重結合を有し；ならびに、場合によっては、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１もしくは２個の環メンバーを有し；
Ｗは水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノＣ１−５アルキル（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アリールＣ１−５アルキルならびにヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−５アルキル部分も、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基であり；
Ｘは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アミノＣ１−５アルキル（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アリール、アリールＣ１−５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−５アルキル部分も、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基である］
の化合物；
ならびにその製薬学的に許容できる塩
の製造方法。
【請求項２２】
Ｙが、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される３ないし５メンバーの直鎖状アルキレン鎖である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｙが未置換の３ないし５メンバーの直鎖状アルキレン鎖である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
式ＩＩ
【化７】
2004511554.tif 000022
式中
Ｒ１はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）よりなる群から選択され；
Ｒ２はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有しかつＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、アリールＣ１−５アルキル（ここでアリールは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルキルカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルＣ１−５アルキルよりなる群から選択され；ならびに
Ｙは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される３ないし５メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり；ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される１もしくは２個の二重結合を有し；また、ここでヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１もしくは２メンバーを有するが；
但し、Ｙは（ＣＨ２）３から選択されることができない、
の中間体化合物；
およびその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２５】
Ｙが、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される４ないし５メンバーの直鎖状アルキレン鎖である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが未置換の３ないし５メンバーの直鎖状アルキレン鎖である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
請求項１記載の化合物および製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項１９記載の化合物および製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項２０記載の化合物および製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物を有効用量で哺乳動物に投与することを含んで成る、サイトカイン関連疾患の治療方法。
【請求項３１】
請求項２７記載の製薬学的組成物を有効用量で哺乳動物に投与することを含んで成る、サイトカイン関連疾患の治療方法。
【請求項３２】
請求項１記載の化合物が経口で投与され、かつ、有効用量が約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までである、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
有効用量が約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日までである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
サイトカイン関連疾患が関節炎である、請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
請求項１記載の化合物が経口で投与され、かつ、有効用量が約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
有効用量が約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日までである、請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一連の置換イミダゾール、それらを含有する製薬学的組成物、およびそれらの製造で使用される中間体に関する。本発明の化合物は、多数の炎症性サイトカイン、とりわけＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの産生を阻害する。本発明の化合物は炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用である。
【０００２】
（発明の背景）
炎症性サイトカインＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αは、慢性関節リウマチのような多数の炎症性疾患で重要な役割を演じている。Ｃ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１　ａｎｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｎｅｃｒｏｓｉｓ　Ｆａｃｔｏｒ　ａｓ　Ｅｆｆｅｃｔｏｒ　Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　ｉｎ　Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１、３、９４１−４８。関節炎は何百万もの人々を冒している炎症性疾患であり、そしてヒトの身体のいかなる関節も襲う可能性がある。その症状は、冒された関節での軽度の疼痛および炎症から、重症かつ衰弱させる疼痛および炎症までの範囲にわたる。該疾患は主として加齢する成体に関連するとは言え、それは成体に制限されない。最も普遍的な関節炎療法は、症状を緩和するための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用を必要とする。しかしながら、それらの広範な使用にも関わらず、多くの個体が延長された時間の期間にわたり該疾患を治療するために必要な用量を耐えることができない。加えて、ＮＳＡＩＤは根底にある原因に影響を及ぼすことなく疾患の症状を単に治療するに過ぎない。メトトレキセート、金塩、Ｄ−ペニシラミンおよびプレドニソロンのような他の薬物が、患者がＮＳＡＩＤに応答することに失敗する場合にしばしば使用される。これらの薬物もまた重大な毒性を有し、また、それらの作用機序は未知のままである。
【０００３】
ＩＬ−１βに対する受容体アンタゴニストおよびＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体が、小規模のヒト臨床試験で慢性関節リウマチの症状を低減することが示されている。タンパク質に基づく療法に加えて、これらのサイトカインの産生を阻害しかつ動物関節炎モデルで活性を立証した小分子作用物質が存在する。Ｊ．Ｃ．Ｂｏｅｈｍら、１−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　４−Ａｒｙｌ−５−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ：Ａ　Ｎｅｗ　Ｃｌａｓｓ　ｏｆ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇｓ　Ｗｉｔｈ　Ｌｏｗ　５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ　ａｎｄ　Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｐｏｔｅｎｃｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、３９２９−３７。これら小分子作用物質のうち、ＳＢ　２０３５８０は、５０ないし１００ｎＭのＩＣ５０値を伴い、ＬＰＳ刺激されたヒト単球細胞系中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の産生の低減において有効と判明している。Ｊ．Ａｄａｍｓら、Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　Ａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　Ｕｓｅ　ａｓ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，国際特許出願第ＷＯ　９３／１４０８１号明細書、１９９３年７月２３日。これのインビトロ試験に加え、ＳＢ　２０３５８０は、１５ないし２５ｍｇ／ｋｇのＩＣ５０値でラットおよびマウスでの炎症性サイトカインの産生を阻害する。Ａ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆ　ＳＢ　２０３５８０，Ａ　Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８　Ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ　Ａｎｉｍａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｂｏｎｅ　Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ　Ｓｈｏｃｋ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９６、２７９、１４５３−６１。ヒトデータは現在のところＳＢ　２０３５８０について入手不可能であるとは言え、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体が慢性関節リウマチの治療で有効と判明している。Ｍ．Ｊ．Ｅｌｌｉｏｔら、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｗｉｔｈ　Ｃｈｉｍｅｒｉｃ　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ｔｏ　Ｔｕｍｏｒ　Ｎｅｃｒｏｓｉｓ　Ｆａｃｔｏｒ　α、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．１９９３　３６、１６８１−９０。動物モデルにおけるＳＢ　２０３５８０の経口活性および効力により、研究者は、この特徴をもつ化合物が慢性関節リウマチに対する実現可能な治療としての潜在能力を有することを示唆した。Ａ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆ　ＳＢ　２０３５８０，Ａ　Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８　Ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ　Ａｍｉｎａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｂｏｎｅ　Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ　Ｓｈｏｃｋ��ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９６、２７９、１４５３−６１。
【０００４】
ＳＢ　２０３５８０および他の小分子作用物質は、２００ｎＭのＩＣ５０でセリン／トレオニンキナーゼｐ３８（他の研究者はこの酵素をＣＳＢＰと称することに注意されたい）の活性を阻害することにより炎症性サイトカインの産生を低下させる。Ｄ．Ｇｒｉｓｗｏｌｄら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｄｒｕｇ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　（ＣＳＰＢ），Ａ　Ｎｏｖｅｌ　Ｓｔｒｅｓｓ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｋｉｎａｓｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９６、７、３２３−２９。このキナーゼの正確な機構は未知であるとは言え、それはＴＮＦ−αの産生およびＴＮＦ−α受容体と関連するシグナル伝達応答双方に関与している。
【０００５】
【化８】
2004511554.tif 000002
【０００６】
米国特許第５，９６５，５８３号明細書（これにより引用することにより組み込まれる）は、炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用として、式：
【０００７】
【化９】
2004511554.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒ１はフェニル、置換フェニル（ここで置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から選択され）、もしくはヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）であり；Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から選択され）、ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有しかつ場合によってはＣ１−５アルキル置換され）であり；Ｒ３は、水素、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキル、置換アリールＣ１−５アルキル（ここでアリール置換基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノおよびジＣ１−５アルキルアミノよりなる群の１もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され）、フタルイミドＣ１−５アルキル、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−５アルキル、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）であり；Ｒ４は−Ａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘであり、式中Ａはビニレン、エチニレンもしくは
【０００９】
【化１０】
2004511554.tif 000004
【００１０】
であり；
式中、Ｒ５は水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−５アルキルよりなる群から選択され；ｑは０−９であり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ビニル、置換ビニル（ここで１個もしくはそれ以上の置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群から選択され）、エチニル、置換エチニル（ここで置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の１もしくはそれ以上のメンバーから選択され）、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、（ここでアルキルの置換基は１個もしくはそれ以上のＣ１−５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルコキシ、置換Ｃ１−５アルコキシ（ここでアルキルの置換基はフタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され）、フタルイミドオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ（ここでフェニルの置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群から選択され）、フェニル、置換フェニル（ここでフェニルの置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群から選択され）、アリールＣ１−５アルキル、置換アリールＣ１−５アルキル（ここでアリールの置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群から選択され）、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノ、ニトリル、オキシム、ベンジルオキシイミノ、Ｃ１−５アルキルオキシイミノ、フタルイミド、スクシンイミド、Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、置換フェニルカルボニルオキシ（ここでフェニルの置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群から選択され）、フェニルＣ１−５アルキルカルボニルオキシ（ここでフェニルの置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群から選択され）、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニルオキシ、ジＣ１−５アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−５アルコキシカルボニルオキシ、置換Ｃ１−５アルコキシカルボニルオキシ（ここでアルキルの置換基はメチル、エチル、イソプロピルおよびヘキシルよりなる群から選択され）、フェノキシカルボニルオキシ、置換フェノキシカルボニルオキシ（ここでフェニルの置換基はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択され）、Ｃ１−５アルキルチオ、置換Ｃ１−５アルキルチオ（ここでアルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され）、Ｃ１−５アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（ここでフェニルの置換基は臭素、フッ素、塩素、Ｃ１−５アルコキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され）よりなる群から選択されるが；
但し：Ａが
【００１１】
【化１１】
2004511554.tif 000005
【００１２】
であり、ｑが０でありかつＸがＨである場合は、Ｒ３はＳＥＭでなくてよい］
の置換イミダゾール；ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩を記述する。
【００１３】
米国特許第６，０４０，３２０号明細書（これにより引用することにより組み込まれる）もまた、炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用として、式：
【００１４】
【化１２】
2004511554.tif 000006
【００１５】
［式中、Ｒ１はフェニル、ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）または置換フェニル（ここで置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の１もしくはメンバーから独立に選択され）であり；Ｒ２はフェニル、ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）、置換ヘテロアリール（ここで置換基はＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群の１もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され）、または置換フェニル（ここで置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の１もしくはメンバーから独立に選択され）であり；Ｒ３は水素、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−５アルキル、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）、もしくは置換アリールＣ１−５アルキル（ここでアリールの置換基はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノおよびジＣ１−５アルキルアミノよりなる群の１もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され）であり；Ｒ４は（Ａ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘであり、式中Ａはイオウもしくはカルボニルであり；ｎは０もしくは１であり；ｑは０−９であり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換スルホンアミド（ここでスルホニルの置換基はＣ１−５アルキル、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され）；置換ビニル（ここで置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の１もしくはメンバーから独立に選択され）、置換エチニル（ここで置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の１もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され）、置換Ｃ１−５アルキル（ここで置換基は１個もしくはそれ以上のＣ１−５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され）、置換フェニル（ここでフェニルの置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され）、置換フェノキシ（ここでフェニルの置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され）、置換Ｃ１−５アルコキシ（ここでアルキルの置換基はフタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され）、置換アリールＣ１−５アルキル（ここでアルキルの置換基はヒドロキシルであり）、置換アリールＣ１−５アルキル（ここでフェニルの置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され）、置換アミド（ここでカルボニルの置換基はＣ１−５アルキル、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され）、置換フェニルカルボニル（ここでフェニルの置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１もしくはメンバーから独立に選択され）、置換Ｃ１−５アルキルチオ（ここでアルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され）、置換Ｃ１−５アルキルスルホニル（ここでアルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され）、置換フェニルスルホニル（ここでフェニルの置換基は臭素、フッ素、塩素、Ｃ１−５アルコキシおよびトリフルオロメチルよりなる群の１もしくはメンバーから独立に選択され）よりなる群から選択されるが、但し：ＡがイオウでありかつＸが水素、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニル以外である場合には、ｑは１に等しいかもしくは１より大きくなくてはならず；Ａがイオウでありかつｑが１である場合には、ＸはＣ１−２アルキルであることができず；Ａがカルボニルでありかつｑが０である場合には、Ｘはビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、
アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニルであることができず；Ａがカルボニルであり、ｑが０でありかつＸがＨである場合には、Ｒ３はＳＥＭでなく；ｎが０でありかつｑが０である場合には、Ｘは水素であることができない］
の置換イミダゾール；ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩を記述する。
【００１６】
本発明の目的は、一連の置換イミダゾール、それらを含有する製薬学的組成物、およびそれらの製造で使用される中間体を提供することである。別の目的は、炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療方法を提供することである。
【００１７】
（発明の要約）
本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化１３】
2004511554.tif 000007
【００１９】
［式中：
Ｒ１はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）よりなる群から選択され；
Ｒ２はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有しかつＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、アリールＣ１−５アルキル（ここでアリールは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルキルカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルＣ１−５アルキルよりなる群から選択され；
Ａは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される５ないし７員のヘテロシクリル環であり；ここで該環は１個の環炭素原子での１個の不飽和結合の結合を有し；該環炭素の結合に隣接するＷから選択される１個の置換基で置換される１個の環窒素原子を有し；該環炭素の結合に隣接する１個の環炭素原子を有し；場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される１もしくは２個の二重結合を有し；ならびに、場合によっては、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１もしくは２個の環メンバーを有し；
Ｗは水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノＣ１−５アルキル（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アリールＣ１−５アルキルならびにヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−５アルキル部分も、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基であり；ならびに
Ｘは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アミノＣ１−５アルキル（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アリール、アリールＣ１−５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−５アルキル部分も、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基である］
の化合物；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩
に関する。
【００２０】
本発明は、式ＩＩ
【００２１】
【化１４】
2004511554.tif 000008
【００２２】
式中
Ｙは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される３ないし５メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり；ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される１もしくは２個の二重結合を有し；また、ここで、ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１もしくは２メンバーを有し；ならびに
全部の他の置換基は以前に定義されたとおりである；
の中間体化合物を、
適切な溶媒中Ｈ２Ｎ（Ｗ）から選択される過剰の化合物を使用するアンモニア分解により転化して、式ＩＩＩの二級アミン中間体を形成させること；ならびに
【００２３】
【化１５】
2004511554.tif 000009
【００２４】
三重結合の２位のアミンを、適切な試薬および溶媒の存在下でのマイケル付加によりカップリングして、式Ｉの化合物を形成させること
を含んで成る、式Ｉ
【００２５】
【化１６】
2004511554.tif 000010
【００２６】
［式中
Ｒ１はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）よりなる群から選択され；
Ｒ２はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有しかつＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、アリールＣ１−５アルキル（ここでアリールはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルキルカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルＣ１−５アルキルよりなる群から選択され；
Ａは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される５ないし７員のヘテロシクリル環であり；ここで該環は１個の環炭素原子での１個の不飽和結合の結合を有し；該環炭素の結合に隣接するＷから選択される１個の置換基で置換される１個の環窒素原子を有し；該環炭素の結合に隣接する１個の環炭素原子を有し；場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される１もしくは２個の二重結合を有し；ならびに、場合によっては、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１もしくは２個の環メンバーを有し；
Ｗは水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノＣ１−５アルキル（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アリールＣ１−５アルキルならびにヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−５アルキル部分も、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基であり；ならびに
Ｘは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アミノＣ１−５アルキル（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）、アリール、アリールＣ１−５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−５アルキル部分も、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基である］
の化合物；
ならびにその製薬学的に許容できる塩の製造方法を包含する。
【００２７】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００２８】
【化１７】
2004511554.tif 000011
【００２９】
式中
Ｒ１はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）よりなる群から選択され；
Ｒ２はフェニル（Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され）ならびにヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有しかつＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、アリールＣ１−５アルキル（ここでアリールはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（ここでヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有し）、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルキルカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルＣ１−５アルキルよりなる群から選択され；ならびに
Ｙは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される３ないし５メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり；ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される１もしくは２個の二重結合を有し；また、ここでヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１もしくは２メンバーを有するが；
但し、Ｙは（ＣＨ２）３から選択されることができない、
の中間体化合物；
およびその製薬学的に許容できる塩も包含する。
【００３０】
（発明の詳細な記述）
本発明の化合物はＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の阻害剤として有用である。本化合物のいくつかは他者よりも活性であり、そして、それにより、好ましい、より好ましいもしくは最も好ましいかもしれない構造活性相関を有する。
【００３１】
好ましい式Ｉの化合物は：
Ｒ１がフェニル（Ｃ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される）であり；
より好ましくは、Ｒ１が、ハロゲンから選択される置換基で置換されるフェニルであり；
そして、最も好ましくは、Ｒ１がフッ素で置換されるフェニルである、
化合物を包含する。
【００３２】
好ましい式Ｉの他の化合物は：
Ｒ２がヘテロアリール（ここでヘテロアリールが５ないし６個の環原子を含有しかつＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換される）であり；
より好ましくは、Ｒ２が、Ｃ１−５アルキルから選択される１個の置換基で場合によっては置換される２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、４−ピロリニル、５−ピロリニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、５−イミダゾリニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、４−１，２，３−オキサジアゾリル、５−１，２，３−オキサジアゾリル、４−１，２，３−トリアゾリル、５−１，２，３−トリアゾリル、２−１，３，４−チアジアゾリル、５−１，３，４−チアジアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニルおよび２−１，３，５−トリアジニルよりなる群から選択され；そして
最も好ましくは、Ｒ２が４−ピリジニル、４−ピリミジニルおよび（２−ブチル）ピリジン−４−イルよりなる群から選択される、
化合物を包含する。
【００３３】
好ましい式Ｉの化合物の態様は：
Ｒ３が、水素、Ｃ１−５アルキルならびにアリールＣ１−５アルキル（ここでアリールは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ３が、水素およびフェニルＣ１−５アルキル（ここでフェニルはＣ１−５アルコキシから選択される１個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択され；そして
最も好ましくは、Ｒ３がベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルよりなる群から選択される、
化合物もまた包含する。
【００３４】
式Ｉの化合物の他の好ましい態様は：
Ａが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピンおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，３，５−トリアゼピンよりなる群から選択され；そして
より好ましくは、Ａが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される、
化合物を包含する。
【００３５】
好ましい式Ｉの付加的な化合物は：
Ｗが、水素、Ｃ１−５アルキル、ならびにＣ１−５アルコキシ（ここで、前述の置換基のいずれのＣ１−５アルキルも、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）およびニトリルよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基であり；
より好ましくは、Ｗが水素およびＣ１−５アルキルよりなる群から選択される置換基であり；そして
最も好ましくは、Ｗが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択される置換基である、
化合物を包含する。
【００３６】
式Ｉの化合物の好ましい態様はまた：
Ｘが、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、Ｃ１−５アルコキシおよびアミノ（ここでアミノはＣ１−５アルキルから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され）よりなる群から選択される置換基であり；より好ましくは、ＸがＣ１−５アルキルから選択される置換基であり；そして
最も好ましくは、Ｘが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択される置換基である、
化合物も包含する。
【００３７】
式Ｉの好ましい化合物は、式：
【００３８】
【化１８】
2004511554.tif 000012
【００３９】
の化合物、
およびその製薬学的に許容できる塩
を包含する。
【００４０】
本発明の方法の好ましい一態様において、Ｙは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される３ないし５メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。本方法のより好ましい一態様において、Ｙは未置換の３ないし５メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。
【００４１】
式ＩＩの中間体化合物の好ましい一態様において、Ｙは、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される４ないし５メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。本化合物のより好ましい一態様において、Ｙは未置換の４ないし５メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。
【００４２】
本発明を記述することにおいて使用される用語は普遍的に使用されかつ当業者に既知である。しかしながら、他の意味を有する可能性のある用語を定義する。「独立に」という用語は、１個以上の置換基が存在する場合に該置換基が異なってよいことを意味する。
【００４３】
「アルキル」という用語は直鎖および分枝状鎖のアルキル基を指し；「アルコキシ」はアルキルが上で定義されるとおりであるＯ−アルキルを指す。シクロアルキルという用語は、５ないし７個の炭素原子メンバーの環状アルキル環を指す。こうした環状アルキル環の例は、ペンチル、ヘキシルもしくはヘプチルを包含する。
【００４４】
本発明において、ヘテロシクリルという用語は、５ないし７メンバーの環状アルキル環を含んで成る「Ａ」置換基を指し、ここで最低１メンバーはＷから選択される置換基で置換される第一の窒素原子である。
【００４５】
ヘテロシクリル環は、窒素、酸素およびイオウよりなる群から独立に選択される２個までのヘテロ原子を含有してよい。２個までの炭素原子の環メンバーは、Ｘから選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されてよいか、もしくは、環それ自身により満足される空結合価（ｅｍｐｔｙ　ｖａｌｅｎｃｅｓ）を有してよい。第一の窒素原子の環メンバーに加えての窒素原子の環メンバーは、Ｗから選択される１個の置換基で置換されてよいか、もしくは環それ自身により満足される空結合価を有してよい。
【００４６】
本発明の化合物において、「Ａ」置換基のヘテロシクリル環は、環炭素原子および連結炭素原子を介してイミダゾールの足場構造の２位に結合される。環炭素原子は連結炭素原子と二重結合を形成する。ヘテロシクリル環は、Ｗから選択される置換基で置換される最低１個の単一の窒素ヘテロ原子を含有する。該単一の窒素原子は、結合の環炭素原子に隣接することができる。結合の環炭素はまた隣接する環炭素を有することもできる。
【００４７】
本発明の本化合物について、ヘテロシクリル環の「Ａ」置換基を形成する炭素原子の環メンバーは、結合の単一の炭素を除き完全に飽和である。本発明の他の化合物は、「Ａ」置換基を形成する部分的に不飽和のヘテロシクリル環を有してよい。好ましい部分的に不飽和のヘテロシクリル環は１もしくは２個の二重結合を含有してよい。こうした化合物は完全に芳香族であるとはみなされず、そしてヘテロアリール化合物と称されない。従って、「Ａ」置換基を形成する５員ヘテロシクリル環は、隣接する環メンバー間で環中に形成される１個の二重結合を場合によっては有してよく；「Ａ」置換基を形成する６もしくは７員ヘテロシクリル環は、隣接する環メンバー間で環中に形成される２個の二重結合を有してよい。結合の炭素環メンバーは、隣接する炭素環メンバーおよび第一の窒素環メンバーと単結合のみを安定に形成するかもしれない。Ｗから選択される置換基で置換される第一の窒素環メンバーは、結合の炭素環メンバーを別の環メンバー（炭素もしくは第二の窒素原子であってよい）に連結し、そして双方の環メンバーと単結合のみを安定に形成するかもしれない。
【００４８】
「アルキレン」という用語は直鎖アルキル連結基を指す。「アルキレン」という用語は、１もしくは２個の二重結合が隣接するメンバー間で鎖中に形成される直鎖アルケニル連結基を指す。「ヘテロアルキレン」という用語は、最低１メンバーが窒素、酸素およびイオウよりなる群から独立に選択されるヘテロ原子である直鎖アルキル連結基を指す。ヘテロアルキレン鎖は２個までのヘテロ原子を含有してよい。同様に、「ヘテロアルケニレン」という用語は、１もしくは２個の二重結合が隣接する鎖メンバー間で鎖中に形成される直鎖アルケニル連結基を指す。
【００４９】
とりわけ、「Ｙ」置換基は、Ｘから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される３ないし５メンバーのアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖を含んで成る。２個までの炭素原子の鎖メンバーが、Ｘから選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されてよいか、もしくは環それ自身により満足される空結合価を有してよい。窒素ヘテロ原子の鎖メンバーは、Ｗから選択される１個の置換基で場合によっては置換されてよいか、もしくは環それ自身により満足される空結合価を有してよい。
【００５０】
本発明の化合物中で、「Ｙ」置換基は隣接する不飽和炭素原子に結合される。隣接する炭素原子に結合される「Ｙ」置換基の末端原子は、「Ａ」置換基のヘテロシクリル環内で安定な化学結合を形成する炭素原子もしくはヘテロ原子のいずれかである。隣接する炭素原子は連結炭素原子と三重結合を形成し、それにより「Ｙ」置換基はイミダゾール足場構造の２位に結合される。本発明の本化合物について、「Ｙ」置換基は完全に飽和のアルキレンもしくはヘテロアルキレン鎖である。本発明の他の化合物は、「Ｙ」置換基を形成する部分的に不飽和のアルケニレンもしくはヘテロアルケニレン鎖を有してよい。好ましい不飽和鎖は１もしくは２個の二重結合を含有してよい。
【００５１】
アリールという用語は、６個の炭素メンバーの単一の芳香環もしくは１０個の炭素メンバーの二環芳香環を指す。こうしたアリール環の例はフェニルおよびナフチルを包含する。
【００５２】
ヘテロアリールという用語は、環が最低１個のヘテロ原子メンバーを有する５もしくは６員の芳香環を指す。適するヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウを包含する。５員環の場合、ヘテロアリール環は、窒素、酸素もしくはイオウの１メンバーを含有し、そして加えて２個までの付加的な窒素を含有してよい。６員環の場合、ヘテロアリール環は１から３個までの窒素原子を含有してよい。６員環が３個の窒素を有する場合については、せいぜい２個の窒素原子が隣接する。
【００５３】
本発明中の「マイケル付加」という用語は、当業者に既知の過程である、α，β−不飽和炭素−炭素結合のβ位（式ＩＶの化合物の三重結合部分の２位のような）へのカルバニオン（式ＩＶの化合物中の−Ｎ（Ｈ）（Ｗ）の窒素部分のような）の求核付加を指す。
【００５４】
本発明で使用されるところの「サイトカイン」という用語はタンパク質ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βを指す。サイトカイン関連障害は、サイトカインの過剰産生が該疾患の症状を引き起こす、ヒトおよび他の哺乳動物の疾患である。サイトカイン、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの過剰産生は、限定されるものでないが、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロパシー性疼痛、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、歯周病、再狭窄、円形脱毛症、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳにおけるＴ細胞枯渇、乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、肺のアレルギー性炎症、アテローム硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎症性腸疾患、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、膠芽腫、ギランバレー症候群、および全身性エリテマトーデスを挙げることができる多数の疾患に結び付けられている。
【００５５】
「有効用量」という用語は、サイトカインに媒介される障害に罹っている哺乳動物で検出されるかもしれないＴＮＦαおよび／もしくはＩＬ−１βの量を低下させる式Ｉの化合物の量を指す。加えて、「有効用量」という用語は、サイトカイン関連障害の症状を低減させる式Ｉの化合物の量を指す。
【００５６】
「ＦＣＳ」という用語はウシ胎児血清を表し、「ＴＣＡ」はトリクロロ酢酸を表し、そして「ＲＰＭＩ」は、ロズウェル　パーク　メモリア　インスティテュート（Ｒｏｓｗｅｌｌ　Ｐａｒｋ　Ｍｅｍｏｒｉａ　Ｉｎｓｔ．）からの培地（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｒ０８３３）を表す。「ＳＥＭ」は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）を指し、そして「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指す。「Ｐｈ」という記号はフェニルを指し、また、「ＰＨＴ」はフタルイミドを指す。
【００５７】
本発明の化合物は、本化合物の１以上の態様を生じさせるかもしれない、以下のスキームにより製造してよい。こうした態様は本発明の範囲内に包含されることを意図している。米国特許第５，９６５，５８３号（引用することによりこれまで組み込まれた）および米国特許第６，０４０，３２０号明細書（引用することによりこれまで組み込まれた）は、本発明での使用のため中間体を製造するのに使用してよいスキームおよび手順を開示する。こうした中間体から製造される化合物は本発明の範囲内にあることを意図している。
【００５８】
本発明の化合物はスキームＡ中に示されるとおり製造してよい。スキームＡ中に描かれる式ＩＩの化合物への化合物Ａ１は、米国特許第５，９６５，５８３号明細書中の実施例１４について記述された手順に従って製造した。１位で未置換の、本発明の方法を使用して製造してよい他のイミダゾールは、互変異性化にかけられ；従って、Ｒ１およびＲ２の置換基はＲ３が水素である場合に交換可能であってよい。
【００５９】
中間体化合物Ａ１は、Ｌａｎｔｏｓら　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、４２２３−４２２７の方法論に従って合成した。化合物Ａ１を、約８０℃でジオキサン中二酸化セレン（ＳｅＯ２）と反応させ、そしてジケトン化合物Ａ２を提供した。酢酸中約８０〜１００℃でのフェニルプロピルアミン、酢酸アンモニウム、およびホルムアルデヒドもしくはヘキサメチレンテトラアミンのようなホルムアルデヒド同等物での化合物Ａ２の処理は、イミダゾール化合物Ａ３を生じた。イミダゾール化合物Ａ３を、約−２０ないし約−７８℃でリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）のような強塩基での番号２の炭素での脱保護、次いでヨウ素の添加によりヨウ素化して、ヨウ素化イミダゾール化合物Ａ４を生じた。その後、化合物Ａ４を、アセトニトリルおよび過剰のトリエチルアミン中、テトラキストリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＩＩ）］触媒を使用して、式−ＣＣ（Ｙ）Ｃｌ（式中Ｙは本明細書で定義されるとおりである）の化合物と８０℃で３〜１８時間カップリングして、式ＩＩの中間体化合物を得た。式ＩＩの化合物を、メタノール中過剰のアルキルアミンＨ２Ｎ（Ｗ）と約７０℃ないし約８０℃で約３ないし約１８時間（ｈ）反応させ、そして二級アミン中間体をもたらし、それをその後分子内マイケル付加にかけて式Ｉの標的化合物を得た。
【００６０】
【化１９】
2004511554.tif 000013
【００６１】
式Ｉの化合物は、炎症性サイトカイン、とりわけＴＮＦ−αの過剰産生に関係付けられる障害を伴う患者（ヒトおよび他の霊長類）を治療するための製薬学的組成物中で使用してよい。好ましい経路は経口投与であるが、しかしながら化合物は静脈内注入もしくは局所投与により投与してよい。経口用量は１日に約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇまでの範囲にわたる。本発明の若干の化合物は１日に約０．０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口で投与してよい一方、他者は１日に０．０１ないし約２０ｍｇ／ｋｇで投与してよい。注入用量は、数分から数日までの範囲にわたる期間にわたって、製薬学的担体と混合された約１．０から１．０×１０４μｇ／ｋｇ／分までの阻害剤の範囲にわたることができる。局所投与のためには、式Ｉの化合物は、ベヒクルに対して約０．１％ないし約１０％の薬物の濃度で製薬学的担体と混合してよい。
【００６２】
本発明の式Ｉの新規化合物およびそれらの製薬学的組成物は、ナノモル濃度範囲でｐ−３８のインビトロ活性を阻害する。加えて、該化合物およびそれらの製薬学的組成物は、ナノモル濃度範囲でＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのインビトロ分泌を阻害する。動物モデルは、ＬＰＳに誘導されるＴＮＦ−αの阻害、ならびに慢性関節リウマチの阻害を立証する。
【００６３】
この活性範囲で、本発明の化合物および関連する製薬学的組成物は、限定されるものでないが、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロパシー性疼痛、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、歯周病、再狭窄、円形脱毛症、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳにおけるＴ細胞枯渇、乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、肺のアレルギー性炎症、アテローム硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎症性腸疾患、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、膠芽腫、ギランバレー症候群、および全身性エリテマトーデスを挙げることができる、多様なサイトカイン関連障害の治療で有用である。
【００６４】
本発明の製薬学的組成物は、慣習的な製薬学的賦形剤および調合技術を使用して製造することができる。経口の投薬形態は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであってよい。ここで、典型的な固体担体は、乳糖、デンプン、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどのような不活性物質であり；また、典型的な液体の経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを包含する。全部の賦形剤は、投薬形態の製造の当業者に既知の慣習的技術を使用して、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと必要とされるとおり混合してよい。非経口の投薬形態は、水もしくは別の滅菌担体を使用して製造してよい。
【００６５】
典型的には、式Ｉの化合物を単離しそして遊離塩基として使用するが、しかしながら、該化合物を単離してそしてそれらの製薬学的に許容できる塩として使用してよい。こうした塩の例は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。
【００６６】
本発明を具体的に説明するために以下の実施例を包含する。これらの実施例は本発明を制限しない。それらは本発明の実施方法を示唆することのみを意味する。当業者は、彼らに容易に明白である本発明の他の実施方法を見出すかもしれない。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあると考えられる。
合成実施例
実施例１
【００６７】
【化２０】
2004511554.tif 000014
【００６８】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−［（Ｅ）−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−ピリジン（化合物１）
化合物１の出発原料は、米国特許第５，９６５，５８３号明細書に見出される化合物１４に使用された手順により具体的に説明されるとおり製造した。化合物１４（１．３９グラム、３．０４ｍｍｏｌ）を管に入れ、そしてメチルアミンの２Ｎ溶液（１５ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｏｌ％）を添加した。管を封止し、そして約７０℃に約２４時間加熱された油浴中に入れた。管を油浴から取り出し、そして開封される前に周囲温度に冷却させた。混合物を真空中で蒸発させ、そして粗生成物を、１９：１（ｖ／ｖ）の比のジクロロメタン：メタノールよりなる移動相を使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、そして化合物１を提供し、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した；ｍｐ．１７１−１７２℃；ＭＳ　４５３（ＭＨ＋）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ、２Ｈ）４．５２（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）、２．７５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【００６９】
実施例２
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−［（Ｅ）−（１−エチル−２−ピロリジニリデン）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−ピリジン（化合物２）
実施例１の手順に従いかつ適切な出発原料、化合物および試薬を置き換えて、化合物２もまた製造した；ｍｐ．１２６．６−１２７．６℃；ＭＳ　４６７（ＭＨ＋）。
生物学的実施例
以前に論考されたとおり、酵素ｐ３８の活性を阻害する作用物質は、炎症性サイトカインＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の産生を阻害する。本発明の化合物の生物学的活性をインビトロおよびインビボアッセイにより立証した。
【００７０】
実施例３
本発明の化合物を、以下のとおりヒト血液から得られた末梢血単核細胞（「ＰＢＭＣ」）を使用するインビトロ全細胞アッセイにて、ｐ３８の活性を阻害するそれらの能力について測定した。新たに得られた静脈血をヘパリンで抗凝固処理し、等しい容量のリン酸緩衝生理的食塩水（「ＰＢＳ」）で希釈し、そして滅菌管もしくは他の容器に入れた。この混合物のアリコート（３０ｍＬ）を、フィコール−ハイパーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）（１５ｍＬ）で下に敷かれた遠心管に移した。準備された管を、４００×ｇでブレーキ操作を用いずに室温で３０分間遠心分離した。単核細胞のバンドの上の血小板層のおよそ１／２ないし２／３をピペットで取り出した。単核細胞層の大部分を、ピペットを使用して慎重に取り出し、そしてこれらのＰＢＭＣをＰＢＳで希釈し、かつ、６００×ｇで１５分間回転した。生じるＰＢＭＣを別の部分のＰＢＳで洗浄し、そして４００×ｇで室温で１０分間回転した。回収されたペレットを、低エンドトキシンＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ培地で希釈し、そして０．５〜２．０×１０６個ＰＭＢＣ／ｍＬの細胞濃度を生じた。少量の該懸濁物を血球計数器上で計数するために取り出し、そして残存する調製物を２００×ｇで室温で１５分間遠心分離した。回収された、ペレットにされたＰＭＢＣを、１．６７×１０６個／ｍＬの濃度にＲＰＭＩ／１％ＦＣＳに再懸濁した。
【００７１】
アッセイを実施するために、ＰＢＭＣ懸濁物（１８０μＬ）を９６穴平底マイクロタイタープレートの二重のウェルに移し、そして３７℃で１時間インキュベートした。試験化合物の溶液（１０μＬ：所望の最終濃度の２０倍で調製された）を各ウェルに添加し、そしてプレートを３７℃で１時間インキュベートした。ＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ中のＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍＬ）の溶液（１０μＬ）を添加し、そしてウェルを３７℃で一夜インキュベートした。上清（１００μＬ）を各ウェルから取り出し、そしてＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ（４００μＬ）で希釈した。サンプルを、商業的ＥＬＩＳＡキット（ジェンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ））を使用してＴＮＦ−αについて分析し、表Ａに示されるところのデータをもたらした。
【００７２】
実施例４
ＬＰＳに誘導されるＴＮＦ−α産生を阻害する式Ｉの化合物の能力を、以下のインビボげっ歯類アッセイで立証した。マウス（ＢＡＬＢ／ｃＪ雌性、ジャクソン　ラボラトリーズ（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））もしくはラット（ルイス（Ｌｅｗｉｓ）雄性、チャールズ　リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ））は、５〜１０ｍＬ／ｋｇの試験化合物の５〜５０ｍｇ／ｋｇでの経口投与前に３０分間絶食させた。投与３０分後、動物にＬＰＳを１ｍｇ／ｋｇで腹腔内に注入し、そしてそれらのケージに１時間戻した。動物をＣＯ２により麻酔し、心穿刺により放血し、そして全血を収集した（０．１〜０．７ｍＬ）。血液を凝固させ、そして血清を遠心管に移した。このサンプルを遠心分離し、血清を収集し、分注しそして−８０Ｃで凍結させた。サンプルを、ＴＮＦ−αについての商業的ＥＬＩＳＡ（マウスＴＮＦ−αについてエンドゲン（Ｅｎｄｏｇｅｎ）、およびラットＴＮＦ−αについてバイオソース（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ））により試験して、表Ａに示されるところのデータをもたらした。
【００７３】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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