(57)【要約】本発明は、少なくとも１種の低水溶性のスタチン(例えば、シンバスタチンおよび／またはロバスタチン)を使用した組成物、ならびに１種または複数の心臓血管疾患を処置、予防および／または管理することにおける、それらの使用方法に関する。本発明の一方法は、シトクロムＰ４５０  ３Ａ代謝系による胃腸管壁またはその近傍でのスタチンの代謝を回避するのに充分な時間にわたって、低水溶性のスタチンの放出を遅延させ、肝臓門脈への引き続く取り込みおよび肝細胞への分布を伴って、このスタチンを回腸、結腸またはそれら両方において放出することを含み、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性は、最小の有害な薬物相互作用によって阻害され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロール血症を処置するための方法であって、
少なくとも１種の低水溶性のスタチンを含む経口医薬品製剤を投与するステップ；
胃、十二指腸および空腸への前記スタチンの曝露を回避するのに充分な時間にわたって、前記スタチンの放出を遅延させるステップ；ならびに
前記スタチンを、回腸、結腸またはそれら両方において放出するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、それらの低水溶性の誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記経口医薬品製剤が、前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンの送達特徴を増強する少なくとも１つの製剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記経口医薬品製剤が、
ａ）粒子サイズを、マイクロメートルからナノメートルのサイズの範囲へと減少させること、
ｂ）固体／液体分散物、エマルジョンまたはミクロエマルジョン中に前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンを含めること；および
ｃ）前記製剤中に少なくとも１種の表面活性剤を取り込むこと、
のうち少なくとも１つを含む様式で調製される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンの放出が、投与から約２時間を超えて遅延される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンの放出が、投与から約４時間を超えて遅延される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンの放出が、約２時間未満の期間にわたって起こる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンの放出が、約２時間を超える期間にわたって起こる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンの放出が、約４時間を超える期間にわたって起こる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記経口医薬品製剤が、ＣＹＰ３Ａ４の少なくとも１種の非吸収性阻害剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＣＹＰ３Ａ４の少なくとも１種の非吸収性阻害剤および前記少なくとも１種のスタチンが、共に迅速に放出される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＣＹＰ３Ａ４の少なくとも１種の非吸収性阻害剤および前記少なくとも１種のスタチンが、共に延長された様式で放出される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記経口医薬品製剤が、８０ｍｇ以下の前記少なくとも１種のスタチンを含む１日用量で治療効果を達成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記経口医薬品製剤が、４０ｍｇ以下の前記少なくとも１種のスタチンを含む１日用量で治療効果を達成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤を対象に投与し、前記対象の血清低密度リポタンパク質−コレステロール(ＬＤＬ−Ｃ)レベルが前記投与後に低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤を対象に投与し、前記対象の血清高密度リポタンパク質−コレステロール(ＨＤＬ−Ｃ)レベルが前記投与後に増大される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
１種または複数の心臓血管疾患を処置する方法であって、１種または複数の心臓血管疾患の処置を必要とする対象に、放出改変製剤中の治療有効量のシンバスタチンおよびロバスタチンまたはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１種の低水溶性のスタチンを投与するステップを含み、前記対象は、前記少なくとも１種のスタチンの投与から生じる治療利益を得、前記少なくとも１種のスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量は、前記少なくとも１種のスタチンの従来の即時放出製剤を使用して同じ治療利益を達成するために必要とされる量より少ない、方法。
【請求項１８】
シンバスタチンおよびロバスタチンから選択される、少なくとも１種の低水溶性のスタチンの投与に関連する１種または複数の副作用を低減させる方法であって、そのような副作用の低減を必要とする対象に、治療有効量の前記少なくとも１種のスタチンまたはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、１種または複数の副作用は、等量の前記少なくとも１種のスタチンの従来の即時放出製剤の投与によって生じる副作用と比較して低減される、方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１種のスタチンの従来の即時放出用量製剤と同等またはそれ以上の用量を投与するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
約０．１〜約２００ｍｇの、前記少なくとも１種のスタチンの用量を投与するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
約０．１〜約１２０ｍｇの、前記少なくとも１種のスタチンの用量を投与するステップを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１種のスタチンが、肝臓において臨床的に有効な血中レベルを提供するのに充分ではあるが、末梢循環において臨床的に有効な血中レベルを提供とするのに必要とされる用量送達率よりも低い用量送達率で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記経口医薬品製剤が、ｐＨ６．８の緩衝液中で、Ｉ型溶出試験装置によって測定した場合、以下の、少なくとも１種の低水溶性のスタチンの放出率：
約２〜約８時間の放出の遅延
１時間（前記遅延後）：約０〜約５０％
２時間（前記遅延後）：約７５％未満
４時間（前記遅延後）：約２０％を超える
６時間（前記遅延後）：約４０％を超える
８時間（前記遅延後）：約６０％を超える
を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤が、前記高コレステロール血症に対して二次的な１種または複数の心臓血管疾患または症状を処置するために対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
高コレステロール血症に対して二次的でない１種または複数の心臓血管疾患または症状を処置するための方法であって、前記方法は、
少なくとも１種の低水溶性のスタチンを含む経口医薬品製剤を投与するステップ；
胃、十二指腸および空腸への前記スタチンの曝露を回避するのに充分な時間にわたって、前記スタチンの放出を遅延させるステップ；ならびに
前記スタチンを、回腸、結腸またはそれら両方において放出させるステップ
を含む、方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、それらの低水溶性の誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記経口医薬品製剤が、約０．１〜約２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１種のスタチンの１日用量で治療効果を達成する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記経口医薬品製剤が、ポリマーコーティングを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリマーコーティングが、腸溶性コーティング、浸食性コーティング、拡散制御コーティングまたは溶出制御コーティングである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記経口医薬品製剤を対象に投与し、前記対象の血清の高密度リポタンパク質−コレステロール(ＨＤＬ−Ｃ)レベルが前記投与後に増大される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記経口医薬品製剤を対象に投与し、前記対象の血清の低密度リポタンパク質−コレステロール(ＬＤＬ−Ｃ)レベルが前記投与後に低減される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
治療有効量の、少なくとも１種の低水溶性のスタチン；
胃、十二指腸および空腸への前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンの放出を防止するための手段；ならびに
回腸、結腸またはそれら両方における、前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンの取り込みを最適化するための手段
を含む、経口投与のための医薬品製剤。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、それらの低水溶性の誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
前記製剤が、約０．１〜約２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１種のスタチンの１日用量で治療効果を達成する、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３５】
前記製剤が、ポリマーコーティングを含む、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３６】
前記ポリマーコーティングが、腸溶性コーティング、浸食性コーティング、拡散制御コーティングまたは溶出制御コーティングである、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
前記製剤を対象に投与し、前記対象の血清の高密度リポタンパク質−コレステロール(ＨＤＬ−Ｃ）レベルが前記投与後に増大される、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３８】
前記製剤を対象に投与し、前記対象の血清の低密度リポタンパク質−コレステロール(ＬＤＬ−Ｃ）レベルが前記投与後に低減される、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３９】
治療有効量の少なくとも１種の低水溶性のスタチン、少なくとも１種の表面活性剤、および少なくとも１種の水溶性または水透過性のポリマーを含むマトリックスを含む、製剤。
【請求項４０】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、それらの低水溶性の誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
前記製剤が、約０．１〜約２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１種のスタチンの１日用量で治療効果を達成する、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４２】
治療有効量の少なくとも１種の低水溶性のスタチンと、少なくとも１種の表面活性剤とを含むコア；および
５０重量％未満の少なくとも１種の水溶性または水透過性のポリマーと、５０重量％を超える少なくとも１種の水不溶性または水不透過性のポリマーとを含む、膜制御されたポリマーコーティング
を含む、製剤。
【請求項４３】
前記少なくとも１種の低水溶性のスタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、それらの低水溶性の誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
前記製剤が、約０．１〜約２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１種のスタチンの１日用量で治療効果を達成する、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４５】
前記製剤が、肝臓においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記製剤が、肝臓においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を阻害する、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その内容が本明細書中で全体が援用される、米国仮特許出願番号第60/407270号(2002年９月３日出願)に対して優先権を主張する。本発明は、少なくとも１種の低水溶性のスタチン化合物(例えば、シンバスタチンおよびロバスタチン)を含む組成物、ならびに１種または複数の心臓血管疾患を処置、予防および／または管理することにおけるそれらの使用方法に関する。
【０００２】
大多数のスタチン化合物は、水溶性が低く、かつかなり親油性である。これは、シンバスタチンおよびロバスタチンを含むラクトンスタチン薬物の場合に特に当てはまる。これらの薬物化合物の親油性により製剤化が難しくなり、これは、これらの化合物の薬学的有効性を改善するために取り組む必要がある。
【０００３】
シンバスタチンは、Aspergillus terreusの発酵産物から合成により誘導される、脂質低下剤である。経口服用後、シンバスタチンは、その不活性なラクトンの形態で、対応するβ−ヒドロキシ酸形態へと加水分解される。このβ−ヒドロキシ酸形態は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼの阻害剤である。この酵素は、コレステロールの生合成における初期段階かつ律速段階である、メバロン酸へのＨＭＧ−ＣｏＡの転換を触媒する。
【０００４】
シンバスタチンは、５ｍｇ、10ｍｇ、20ｍｇ、40ｍｇおよび80ｍｇの錠剤として、経口投与向けに、商標名ＺＯＣＯＲ(登録商標)で市販されている。これは一般に、：i)冠状死を低減させることにより、合計死亡率；ii)非致死性心筋梗塞；iii)心筋再脈管形成手順を受けること；ならびにiv)冠状心臓疾患および高コレステロール血症を有する患者における卒中または一時的な虚血発作の危険性を低減するために使用される。添付文書 ＺＯＣＯＲ(登録商標)，2002。シンバスタチンは、原発性高コレステロール血症(ヘテロ接合型家族性および非家族性)および混合型異常脂質血症(Fredrickson IIａ型およびIIb型)の患者において、総コレステロール(総−Ｃ)、低密度リポタンパク質−コレステロール(ＬＤＬ−Ｃ)、アポリポタンパク質Ｂおよびトリグリセリドのレベルを低減させ、かつ高密度リポタンパク質−コレステロールレベルを増大させるために示される。同上。シンバスタチンは、高トリグリセリド血症(Fredrickson IV型高脂血症)の患者および原発性異常βリポタンパク質血症(dysbetalipoproteinemia)(Fredrickson III型高脂血症)の患者を処置するためにも使用される。同上。シンバスタチンは、他の脂質低下処置(例えば、低密度リポタンパク質アフェレーシス)に対する補助剤としても使用される。同上。
【０００５】
シトクロムＰ４５０アイソフォーム３Ａ４(ＣＹＰ３Ａ４)系(これは、主にシンバスタチンの代謝に関与する系である)は、肝臓および腸の両方において発現され、かつ活性である(de Waziersら，1990；Kolarsら，1992(a),(b)；Watkins, 1992；Kolarsら，1994)。腸におけるＣＹＰ３Ａ４の局在は、一様ではなく(McKinnonおよびMcManus, 1995, 1996；Windmillら，1997；Lownら，1997；Zhangら，1999)、空腸におけるこのイソ酵素のレベルはより高く、十二指腸におけるレベルは僅かに低く、そして回腸、盲腸および結腸におけるレベルは僅かにより低い。従来の即時放出製剤であるＺＯＣＯＲ(登録商標)は、胃および上部小腸において薬物を主に放出し、それによって、この薬物を、ＣＹＰ３Ａ４のレベルが最も高い小腸の領域へと向ける。
【０００６】
ＣＹＰ３Ａ４は、ロバスタチンおよびシンバスタチンの縮合環系の酸化を媒介し、これらをより極性の代謝産物へと変換する。これらの極性の代謝産物は、非転換型の親化合物ほどには有効に吸収されない可能性がある。さらに、これらの極性の代謝産物が吸収される場合でさえ、これらは、それらの低下した親油性に起因して、肝細胞へとあまり有効に抽出されない。従って、腸におけるＣＹＰ３Ａ４によるロバスタチンまたはシンバスタチンの代謝は、所望の作用部位に達する薬物が少ないという結果を生じる。従ってＣＹＰ３Ａ４活性によりコレステロール代謝に対するこの薬物の治療効力は低下する。さらにスタチンの肝臓アベイラビリティは、腸においてＣＹＰ３Ａ４を阻害することによって増大され得る。
【０００７】
多数のＣＹＰ３Ａ４代謝産物(例えば、ロバスタチンおよびシンバスタチンの、６'ヒドロキシ誘導体、６'−ヒドロキシ−メチル誘導体および６'−エキソメチレン誘導体)は、肝臓または血漿において、エステラーゼによってそれらのβ−ヒドロキシ酸形態へと加水分解されて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤となり得る。全身循環におけるこれらの代謝産物の存在は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対するそれらの活性に起因して、望ましくない副作用の可能性を増大させる。
【０００８】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤活性に関連する一般的な悪影響には、筋肉痛、肢の衰弱、血清クレアチニンキナーゼの上昇およびミオグロブリン尿症として顕れる、筋壊死(横紋筋融解症)が含まれる(Hunninghake, 1992)。筋症は稀な発生率ではあるものの(Tobert, 1988)、重篤な筋症がシンバスタチンで処置した患者において見出されてきた(Berlandら, 1991)。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、メバロン酸(これは、コレステロールの前駆体であることに加えて、ユビキノンの前駆体である)の形成を低減させるので、筋症が発症する。ユビキノンはミトコンドリア中の電子伝達連鎖の必須成分である(GoldsteinおよびBrown, 1990)。図１はコレステロールおよびユビキノン(補酵素Ｑ)の生合成を示す。従って、シンバスタチンおよびロバスタチンのようなスタチンは、コレステロールの生合成を妨害するのみならず、メバロン酸を必要とする他の代謝経路もまた妨害する。従って、非肝臓組織において、このようなスタチンは、重要な代謝経路に対して望ましくない影響を発揮し得る。
【０００９】
これらのスタチン化合物に対する身体の全身曝露を制限し、かつこれらの薬物の肝臓特異的吸収を最大化し、それによってスタチン処置の効力を増大させ、かつ望ましくない副作用を低減する、低水溶性のスタチン製剤が、当技術分野では必要とされている。
【００１０】
(図面の簡単な説明)
図１は、コレステロールおよびユビキノン(補酵素Ｑ)の生合成を示す。この図は、Folkers Kら, Proc.Natl.Acad.Sci., 1990, 87, 8931から複写した。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への転換を阻害する。メバロン酸はコレステロールおよびユビキノン(補酵素Ｑ)の両方の重要な前駆体である。心臓組織を含む筋組織におけるユビキノンの枯渇したレベルは、稀ではあるが重篤であり、かつときには致死性の、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤活性に関連する有害事象に関連する、重要な要因であると考えられる。
【００１１】
図２は、シンバスタチンおよび／またはロバスタチンの従来の即時放出医薬品製剤が、全身循環への極性代謝産物の浸透を如何に可能にするかを示す。シンバスタチンおよび／またはロバスタチンの極性代謝産物の全身循環への浸透、ならびにそれに続く活性なオープンアシッド形態への転換は、末梢組織におけるユビキノン生合成の阻害を生じる。末梢組織におけるユビキノンレベルの枯渇は、稀ではあるが重篤であり、かつときには致死性の、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤活性に関連する有害事象の主な原因であると考えられる。
【００１２】
図３は、本発明に従うシンバスタチンおよび／またはロバスタチンの放出改変医薬品製剤が、全身循環への極性代謝産物の浸透を如何に最小化するかを示す。
【００１３】
(発明の好ましい実施形態の詳細な説明)
本明細書中で使用する場合、用語「低水溶性の」とは、そのラクトン形態、塩形態またはそれらの誘導体を含むスタチン化合物をいうのに使用する場合、１リットルの水中に約５ｍｇ未満の化合物が溶解していることをいう。例えば、低水溶性のスタチン化合物は、１リットルの水中に約１ｍｇ未満の溶解性を有し得る。低水溶性のスタチンには、例えば、シンバスタチンおよびロバスタチン、それらの誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００１４】
本明細書で使用する場合、句「放出調節」製剤または剤形は、この製剤からの薬物の所望の放出を達成する医薬品調製物を含む。例えば、放出調節製剤は対象において治療有効用量の活性化合物の効果を延長し得る。このような製剤は本明細書中で「除放性」製剤と称される。活性化合物の治療レベルを維持することに加えて、放出調節製剤はまた、特定の期間にわたって活性化合物の放出の開始を遅延させるように設計し得る。このような化合物は、本明細書中で、「遅延開始」製剤または剤形と称される。なおさらに、放出調節製剤は、遅延放出製剤および除放性製剤の両方の特性を示し得、従って遅延開始除放性製剤と称される。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、用語「迅速な」は、薬物放出の文脈で使用する場合、その製剤が放出期間を延長せずにその薬物成分を放出することを意味する。一般に、迅速な放出の製剤は、投与から約１５分〜約１時間以内にその内容物を放出する。
【００１６】
本発明によれば、迅速な放出の製剤は、機能的コーティングの付加によって放出調節製剤へと転換され得る。このような機能的コーティングは、一般に薬物の放出の開始を遅延させる。遅延が失効すると、この迅速放出製剤は放出を延長させることなくその薬物内容物を自由に放出する。このような製剤は開始遅延型迅速放出(delayed-onset, rapid release)と称され得る。
【００１７】
薬物放出の文脈において、「延長された」放出は、その製剤が、薬物がこの製剤から放出される期間を延長することを意味する。延長放出製剤は、薬物の溶解または拡散の速度を制御するために、製剤中にポリマーを含めることによって調製され得る。延長放出製剤は、薬物放出の開始を遅延させるために、機能的コーティングでさらにコーティングされ得る。上記のように、このような製剤は、開始遅延型延長放出(delayed-onset, extended release)と称され得る。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬品製剤中の他の成分と適合性であり、かつ許容される量で投与される場合に対象にとって有害でない成分を含む。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、用語、薬学的に「許容される塩」は、患者によって生理学的に許容される塩を含む。このような塩は典型的に無機酸および／または有機酸から調製される。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸には、脂肪族酸、芳香族カルボン酸および／またはスルホン酸があり得る。適切な有機酸には、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、樟脳スルホン酸(camphorsulfonic acid)、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシル酸)、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、用語「スタチン」(例えば、「シンバスタチン」および／または「ロバスタチン」)は、特定のスタチン化合物、その誘導体、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。
【００２１】
句「治療有効量」のスタチンは、本明細書中で使用する場合、単独で、または他の薬物と組み合わせて、１種または複数の心臓血管疾患の予防、処置および／または管理において、任意の治療利益をもたらすスタチン(またはその誘導体もしくは薬学的に許容される塩)の量をいう。このような疾患には、例えば、冠状死、非致死性心筋梗塞、心筋再脈管形成手順から生じる状態、冠状心臓疾患および／または高コレステロール血症を有する患者における卒中または一時的な虚血発作、上昇した総−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、Ａｐｏ ＢまたはＴＧ、低いＨＤＬ−Ｃレベル、原発性高コレステロール血症(例えば、ヘテロ接合型家族性および非家族性)、混合型異常脂質血症(例えば、Fredrickson IIa型またはIIb型)、高トリグリセリド血症(例えば、Fredrickson IV型高脂血症)、原発性異常βリポタンパク質血症(例えば、Fredrickson III型高脂血症)、ならびにホモ接合型家族性高コレステロール血症が含まれる。本発明の他の実施形態は、他の脂質低下処置に対する補助剤として(例えば、ＬＤＬアフェレーシスに対する補助剤として）、本発明の製剤および処置方法を使用することを含む。本発明の製剤および／または方法によって処置、管理および／または予防され得る１種または複数の疾患には、高コレステロール血症に対して二次的でない心臓血管疾患も含まれる。
【００２２】
本発明によれば、シンバスタチンおよび／またはロバスタチンは医薬品製剤として提供される。本発明の製剤は、とりわけ、これらのスタチンの肝臓アベイラビリティを増大させ、かつ／またはそれらの使用に典型的に関連する望ましくない副作用を最小化するように設計される。例えば、本発明の製剤は、回腸および／または結腸から肝臓門脈への取り込みを最適化しつつ、胃、十二指腸および／または空腸におけるこれらのスタチンの放出を最小化し得る。
【００２３】
本発明は、これらのスタチンの治療効果を最適化し、かつ／またはこれらのスタチンの安全性を増強する、これらの薬物の処方および胃腸管から肝臓へのこれらの薬物の送達における新規アプローチを含む。例えば、これらの製剤はスタチンの腸ＣＹＰ３Ａ４代謝を最小化するように設計され得る。これは、末梢曝露および望ましくない副作用の可能性を最小化しつつ、肝細胞への薬物アベイラビリティを増強し得、かつこれらの製剤の治療効力を改善し得る。
【００２４】
本発明の製剤は、この製剤が胃、十二指腸および／または空腸を通過して出て、回腸および／または結腸に入るまで、少なくとも１種のスタチンの放出を遅延させ得る。図３は、少なくとも１種のスタチンの遅延放出が、続いて肝臓門脈から肝細胞への遅い入力を引き起こす、腸から肝臓門脈へのより遅い投入を有することによって、肝臓によるより最適な吸収を達成し得ることを模式的に示す。この様式で、肝臓へのこの薬物の肝臓アベイラビリティは増大され得、一方でこの薬物の全身循環が低減される。これは用量節約効果を提供する。さらに、これらのスタチンの全身循環における減少は、望ましくない副作用(例えば、末梢組織におけるユビキノンの望ましくない枯渇に関連する副作用)を低減させる。
【００２５】
この容量節約効果の結果として、本発明の製剤は、従来のスタチン製剤と比較してより少ない量のスタチン成分を利用し得る。例えば、本発明の製剤は、この薬物の従来の製剤に含まれるスタチンの量の、約10〜約100％、約10％〜約85％、約10％〜約70％、約20％〜約70％、約20％〜約60％、または約25％〜約50％を含み得る。一実施形態において、本発明の製剤中のシンバスタチンの量は、実質的に類似の治療効果を達成するのに必要とされるＺＯＣＯＲ(登録商標)中の活性成分の量より、約25％少なくてもよい。
【００２６】
本発明はまた、低い用量でかつ除放性製剤において、少なくとも１種のスタチンを投与するための方法および製剤を提供する。こうして、この薬物の臨床的に有効な濃度は、肝臓自体において達成され得るが、臨床的に有効な血中レベルは、以下の理由に起因して、末梢循環または全身循環において回避され得る：１)この薬物の有意な部分が、ファーストパスの間に肝臓によって除去される、および／または２)より小さい容積の門脈循環と比較して、相対的に大きい容積の全身循環は、希釈効果を生み出す。
【００２７】
本発明の方法および製剤は、肝臓における臨床的に有効な血中レベルを提供するのに充分であるが、末梢循環において臨床的に有効な血中レベルを提供するのに必要な用量送達率よりも低い用量送達率での、少なくとも１種のスタチンの経口投与を含み得る。この用量送達率は放出調節製剤によって達成され得る。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態は、肝臓に選択的であり、かつ補酵素Ｑ１０の全身的抑制ならびに筋疾患および他の状態(心臓のものを含む）のその後遺症なしに高コレステロール血症を低減させる様式で、ラクトンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与することを含む。これらの方法は、肝臓によってそれ自体代謝されるラクトンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の低用量の、除放性製剤の使用を含み得る。本発明の方法および製剤を使用して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の臨床的に有効な血中レベルは、門脈系を介して肝臓に達する血液中で達成され得るが、末梢血液循環における望ましくないレベルは回避される。
【００２９】
肝臓選択的な薬物治療、およびスタチン薬物へのその適用は、WO 01/32162号(これは、スタチン薬物を使用した肝臓選択的治療のその考察について、本明細書中で参考として援用される)で述べられている。
【００３０】
本発明はまた、等価な用量またはより高い用量が使用され得、よりよい効力および／またはより少ない副作用が観察される点において、利点を提供することができる。例えば、本発明のシンバスタチンおよびロバスタチン製剤は、例えば従来の製剤中のシンバスタチンおよび／またはロバスタチンの量の100％〜200％を含み得る。しかし、これらのより高い用量を用いてさえ、本発明の製剤はよりよい効力およびより少ない副作用を達成する。
【００３１】
回腸および結腸への少なくとも１種のスタチンの送達は、従来の即時放出組成物(ここで、この薬物は、胃、十二指腸および／または空腸において放出され得る)と比較して、この薬物の最適な吸収および増強／増大された吸収を提供する。さらに、ロバスタチンおよび／またはシンバスタチンは、有利に非吸収性であり得るＣＹＰ３Ａ４の阻害剤と一緒に、腸に投与され得る。適切なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の例は、例えば、Benetらに対する米国特許第6028054号(その関連する開示は、本明細書中で参考として援用される)において開示される。これらの阻害剤と少なくとも１種のスタチンとの同時投与は、スタチンの肝臓アベイラビリティをさらに最大化し、かつユビキノン枯渇に関連する全身的副作用をさらに低減させる。
【００３２】
さらに、本発明の方法および製剤は、薬物相互作用を低減させるために使用され得る。例えば、他の薬物がＣＹＰ３Ａ４を阻害することが公知である。このような薬物には、シクロスポリン、ケトコナゾール、エリスロマイシンおよびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤(例えば、サキナビル)が含まれるが、これらに限定されない。従って、これらの薬物は、従来のシンバスタチンおよびロバスタチンの製剤と組み合わせて摂取されると、スタチンの望ましくない高い全身レベルを生じ得る。これらの高いスタチンレベルは、ユビキノン枯渇に関連する望ましくない副作用を生じる。本発明の製剤および方法は、これらの副作用の可能性を低減させ得る。
【００３３】
上記の本発明の特徴に加えて、これらの製剤は、これらのスタチンの疎水性の性質を補償するように設計され得る。例えば、この薬物自体は、適切に処理され得るか、または適切な賦形剤を用いて処方されて、その溶解性を改善し得る。結果として、本発明の製剤は、回腸および／または結腸におけるこの薬物のより有効な取り込みを提供し得る。
【００３４】
上記考察のように、本発明の製剤は、全身的な影響を低減しつつ、肝臓アベイラビリティを改善し得る。従って、治療効果が改善される一方で、望ましくない副作用(例えば、ユビキノン枯渇から生じる副作用)が低減され得る。
【００３５】
本発明の製剤は、この薬物の放出を改変するように設計された剤形で提供され得る。この改変された放出は、胃腸管における所望の位置に達するまで、または所望の時間が経過するまで、スタチンの放出を防止する遅延成分を含み得る。この遅延は、約２〜約８時間の範囲であり得、これは以下でより詳細に考察する。
【００３６】
放出における遅延後、本発明に従う放出調節剤形は、その内容物を即座に、または延長された期間にわたってより徐々に放出し得る。従って、剤形は、遅延された開始の迅速な放出の特性、または遅延された開始の除放性特性を示し得る。
【００３７】
本発明に従って使用され得る適切な放出調節製剤の例には、マトリックス系、浸透圧系、イオン交換系、膜制御された剤形、ならびに溶液、ミクロエマルジョン、エマルジョンおよび／または沈殿物を含む軟ゼラチンカプセル剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明のこれらの製剤は、１種もしくは複数のスタチンおよび／または誘導体および／またはこれらの薬学的に許容される塩を含み得る。適切な薬学的に許容される塩は上記で考察される。これらの型の剤形は各々以下に簡潔に記載される。このような形態のより詳細な考察はまた、例えば、The Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D.L.Wise(編)，Marcel Dekker,Inc., New York (2000)；およびTreatise on Controlled Drug Delivery：Fundamentals, Optimization, and Applications, a Kydoneius(編), Marce Dekker,Inc., New York, (1992)中にも見出され得る。
【００３８】
マトリックスベースの剤形
いくつかの実施形態において、本発明の製剤はマトリックスベースの剤形として提供される。概観すると、本発明に従うマトリックス製剤は親水性(例えば、水溶性)および／または疎水性(例えば、水不溶性)のポリマーを含み得る。本発明のマトリックス製剤は、必要に応じて、腸溶性(例えば、ｐＨ依存的な溶解性を示す)または非腸溶性(例えば、ｐＨ非依存的な溶解性を示す)であり得る、機能的コーティングを用いて調製され得る。
【００３９】
本発明のマトリックス製剤は、例えば直接圧縮または湿式造粒を使用することによって調製され得る。次いで上記のような機能的コーティングが本発明に従って適用され得る。さらに、バリアコートまたは密封剤コートが、機能的コーティングの適用前にマトリックス錠剤コア上に適用され得る。このバリアコートまたは密封剤コートは、活性成分と相互作用し得る機能的コーティングから活性成分を分離する目的を果たし得るか、または湿気が活性成分と接触することを防止し得る。バリアおよび密封剤の詳細は以下に提供される。ここで本発明のマトリックス製剤の詳細について説明する。
【００４０】
マトリックスベースの剤形において、シンバスタチンおよび／またはロバスタチンならびに任意の薬学的に許容される賦形剤は、１種または複数の水溶性ポリマーおよび／または１種もしくは複数の水不溶性ポリマーを典型的に含むポリマーマトリックス内に分散される。この薬物は拡散および／または浸食によってこの剤形から放出され得る。このようなマトリックスシステムは前出のWiseおよびKydonieusによって詳細に記載されている。
【００４１】
適切な水溶性ポリマーには、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポリエチレングリコール、および／またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
適切な水不溶性ポリマーには、エチルセルロース、セルロースアセテートセルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、およびポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレン)低密度、ポリ(エチレン)高密度、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(塩化ビニル)およびポリウレタン、ならびに／またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ワックス、パラフィンなどもまたこの群に含まれる。
【００４３】
適切な薬学的に許容される賦形剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：キャリア(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)；充填剤もしくは増量剤(例えば、ステアレート、シリカ、石膏、デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、タルクおよびケイ酸)；結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチル−セルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア)；保湿剤(例えば、グリセロール)；崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモおよびタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、ＥＸＰＬＯＴＡＢ(商標)、クロスポビドンおよび炭酸ナトリウム)；溶出遅延剤(例えば、パラフィン)；吸収促進剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)；湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール)；吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイト粘土)；滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウム)；安定剤(例えば、フマル酸)；着色剤；緩衝剤；分散剤；保存剤；有機酸；および有機塩基。上記の賦形剤は、例としてのみ示されており、可能な選択の全てを含むという意味ではない。さらに、多くの賦形剤が、１種を超える役割を有し得るか、または１つを超える群に分類され得；これらの分類は説明的なものに過ぎず、特定の賦形剤のいずれの使用を限定することも意図しない。
【００４４】
一実施形態において、マトリックスベースの剤形は、少なくとも１種のスタチン：シンバスタチンおよび/またはロバスタチン；充填剤(例えば、デンプン、乳糖または微結晶セルロース(AVICEL(商標))；結合剤／制御された放出のポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン)；崩壊剤(例えば、EXPLOTAB(商標)、クロスポビドンまたはデンプン)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸)；界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート)；および潤滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素(AEROSIL(商標)またはタルク)を含む。
【００４５】
製剤中のポリマーの量および型、ならびに水不溶性ポリマーに対する水溶性ポリマーの比は、一般に、以下に記載されるように、少なくとも１種のシンバスタチンおよび/またはロバスタチンの所望の送達プロフィールを達成するために選択される。例えば、水溶性ポリマーに対する水不溶性ポリマーの量を増大させることによって、この薬物の放出は、遅延または減速され得る。これは、一部はポリマーマトリックスの不透過性の増大に起因し、いくつかの場合には、胃腸管の通過の間の浸食速度の低下に起因する。
【００４６】
浸透圧型剤形
別の実施形態において、本発明の放出調節製剤は、浸透圧ポンプ剤形として提供される。浸透圧ポンプ剤形において、シンバスタチンおよび/またはロバスタチンおよび必要に応じて１種または複数の浸透圧賦形剤を含むコアが、典型的に、少なくとも１つの開口部を有する半透膜によって包まれる。この半透膜は、一般に水に対して透過性であるが、薬物に対して不透過性である。このシステムが体液に曝露されると、一般に、水がこの半透膜を通って、薬物および任意の浸透圧賦形剤を含むコアに浸透することができる。これによりこの剤形内の浸透圧が上昇する。結果として、この薬物は、半透膜を横切って浸透圧を等しくする試みにおいて、開口部を通じて放出される。
【００４７】
より複雑なポンプにおいて、この剤形は、コア中に少なくとも２つの内部区画を含み得る。第一の区画は薬物を含み、第二の区画は、水性流体との接触の際に膨潤するポリマーを含み得る。服用後、このポリマーは、薬物含有区画へと膨潤して、薬物によって占められる容積を減じることによって、延長された期間にわたって制御された速度で、このデバイスから薬物を送達する。このような剤形は、０次放出プロフィールが所望される場合にしばしば使用される。
【００４８】
浸透圧ポンプは当技術分野で周知である。例えば、米国特許第4088864号、同第4200098号および同第5573776号(これらの各々が、この目的のために本明細書中で参考として援用される)は、浸透圧ポンプおよびその製造方法を記載している。本発明に従って有用な浸透圧ポンプは、浸透圧的に活性な薬物の錠剤、または浸透圧的に活性な薬物と組み合わせた浸透圧的に不活性な薬物の錠剤を圧縮し、次いでこの錠剤を、外部の水性ベースの流体に対して透過性であるが、薬物および／または浸透圧剤に対しては不透過性の半透膜によってコーティングすることによって、形成され得る。
【００４９】
１つまたは複数の送達開口部はこの半透膜の壁に穿たれ得る。あるいは、この壁中の１つまたは複数の開口部は、壁中に少なくとも１種の浸出可能な孔形成物質を取り込むことによって形成され得る。作動中、外部の水性ベースの流体が、この半透膜壁を通って吸収されて薬物と接触し、この薬物の溶液または懸濁液を形成する。次いで、この薬物の溶液または懸濁液は、新たな流体が半透膜を通って吸収されるにつれてこの開口部を通って外にポンプされる。
【００５０】
半透膜用の典型的な物質には、浸透性または逆浸透性の膜において有用である、当技術分野で公知の半透性ポリマー(例えば、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスクシナート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートクロルアセテート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタノエート(dipentanlate)、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシナート、セルロースプロピオネートスクシナート、メチルセルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホン酸、セルロースアセテートブチレート、軽架橋ポリスチレン誘導体、架橋ポリ(スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリ(ビニルベンジルトリメチル塩化アンモニウム)、セルロースアセテート、セルロースジアセテートセルローストリアセテートおよび／またはこれらの混合物)が含まれる。
【００５１】
このポンプにおいて使用され得る浸透圧剤は、典型的に、投与後にデバイスに入る流体中で可溶性である。これらの剤を水和することにより半透性の壁を横切る浸透圧勾配を生じる。適切な浸透圧剤には、以下が含まれるがこれらに限定されない：硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、親水性ポリマー(例えば、セルロースポリマー)および／またはこれらの混合物。
【００５２】
上記で考察したように、この浸透圧ポンプ剤形は、膨潤性のポリマーを含む第二の区画を含み得る。適切な膨潤性ポリマーは、典型的に、この膨潤性ポリマーを平衡状態まで膨潤または膨張させる、水および／または水性の生物学的流体と接触する。許容されるポリマーは、水および／または水性の生物学的流体中で膨潤する能力を示し、このような吸収された流体の有意な部分をそのポリマー構造中に保持し、剤形内の静水圧を増大させる。これらのポリマーは、非常に高い程度まで膨潤または膨張し得、通常、２〜50倍の体積の増大を示す。これらのポリマーは非架橋または架橋であり得る。一実施形態において、これらの膨潤性ポリマーは親水性ポリマーである。適切なポリマーには以下が含まれるがこれらに限定されない：30,000〜5,000,000の分子量を有するポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)；κ−カラギーナンおよび；10,000〜360,000の分子量を有するポリビニルピロリドン；アニオン性ヒドロゲルおよびカチオン性ヒドロゲル；ポリ電解質錯体；グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋され、200〜30,000の重合度を有する、少量のアセテートを有するポリ(ビニルアルコール）；メチルセルロース、架橋寒天およびカルボキシメチルセルロースを含む混合物；スチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンもしくはイソブチレンを用いて、微細に分割された無水マレイン酸の分散物を形成することによって生成される、水不溶性で水膨潤性のコポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー；ならびに／または上記のいずれかの混合物。
【００５３】
用語「開口部」は、本明細書中で使用する場合、投薬形態から薬物を放出するのに適切な手段および方法を含む。この表現は、機械的手順によって半透膜を通じて穿たれた、１つまたは複数の穴または開口部を含む。あるいは、開口部は浸食性要素(例えば、ゼラチンプラグ)を半透膜中に取り込むことによって形成され得る。このような場合、半透膜の孔は薬物の通過のための「通路」を形成する。このような「通路」製剤は、例えば米国特許第3845770号および同第3916899号(これらの関連する開示は、この目的のために本明細書中で参考として援用される)に記載される。
【００５４】
本発明に従って有用な浸透圧ポンプは、当技術分野で公知の技術によって製造され得る。例えば、薬物および他の成分は、一緒に粉砕されて、所望の寸法(例えば、第一の区画に対応する寸法)を有する固体へと押圧され得る。次いで、膨潤性ポリマーが、薬物と接触して配置されて形成されることができ、両方が半透性の薬剤で囲まれることができる。所望される場合、この薬物成分およびポリマー成分は、半透膜を適用する前に一緒に押圧され得る。この半透膜は、任意の適切な方法(例えば、成型、噴霧または浸漬)によって適用され得る。
【００５５】
膜制御された剤形
本発明の放出調節製剤は膜制御された製剤としても提供され得る。本発明の膜制御された製剤は、一体(例えば、錠剤)型または多単位(例えば、ペレット)型であり得る迅速放出のコアを調製し、膜でこのコアをコーティングすることによって作製され得る。次いで、この膜制御されたコアは機能的コーティングでさらにコーティングされ得る。膜制御されたコアと機能的コーティングとの間にバリアまたは密封剤が適用され得る。これを概観とし膜制御された剤形の詳細を以下に提供する。
【００５６】
一実施形態において、少なくとも１種のシンバスタチンおよび/またはロバスタチンは、多粒子状の膜制御された製剤において提供されることができる。シンバスタチンおよび/またはロバスタチンは、約0.4〜約1.1ｍｍまたは約0.85〜約1.00ｍｍの範囲の平均直径を有する無比の核に薬物を適用することによって、活性コアへと形成され得る。シンバスタチンおよび/またはロバスタチンは、不活性コア上にさらなる賦形剤ありまたはなしで適用され得るか、あるいは流動床コーター(例えば、Wursterコーティング)またはパンコーティングシステムを使用して、溶液または懸濁液から噴霧され得る。あるいは、シンバスタチンおよび/またはロバスタチンは、シンバスタチンおよびロバスタチンをコアに結合させる結合剤を使用して、不活性コア上に粉末として適用され得る。活性なコアはまた、必要に応じて、適切な可塑剤(以下に記載される）および任意の他の加工助剤を用いたコアの押し出しによって形成され得る。
【００５７】
本発明の放出調節製剤は、薬物含有コアに膜コーティングとして適用することができる、少なくとも１種のポリマー物質を含み得る。適切な水溶性ポリマーには、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポリエチレングリコール、および／またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
適切な水溶性ポリマーには、エチルセルロース、セルロースアセテートセルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、およびポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレン)低密度、ポリ(エチレン)高密度、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(塩化ビニル)もしくはポリウレタンならびに／またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
Eudragit(商標)ポリマー(Rohm Pharmaから入手可能)は、アクリレートおよび／またはメタクリレートに基づくポリマーラッカー物質である。活性成分および水に対して自由に透過性の適切なポリマーはEUDRAGIT(商標)RLである。活性成分および水に対して僅かに透過性の適切なポリマーはEUDRAGIT(商標)RSである。活性成分および水に対して僅かに透過性であり、かつｐＨ依存的な透過性を示す他の適切なポリマーには、EUDRAGIT(商標)L、EUDRAGIT(商標)SおよびEUDRAGIT(商標)Eが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
EUDRAGIT(商標)RLおよびEUDRAGIT(商標)RSは、低含量の第四級アンモニウム基を含む、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む、アクリル樹脂である。これらのアンモニウム基は塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性を生じる。EUDRAGIT(商標)RLおよびEUDRAGIT(商標)RSはｐＨに依存せず、それぞれ自由に透過性(RL)および僅かに透過性(RS)である。これらのポリマーはｐＨ非依存的な様式で水および消化液中で膨潤する。膨潤状態でこれらのポリマーは水および溶解した活性化合物に対して透過性である。
【００６１】
EUDRAGIT(商標)Lは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されるアニオン性ポリマーである。これは酸および純水中で不溶性である。中性〜弱アルカリ性条件では可溶性になる。EUDRAGIT(商標)Lの透過性はｐＨ依存的である。ｐＨ5.0を超えるとこのポリマーは徐々に透過性になる。
【００６２】
膜制御された投薬形態を含む一実施形態において、このポリマー物質はメタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマーまたはこれらの混合物を含む。メタクリル酸コポリマー(例えば、EUDRAGIT(商標)SおよびEUDRAGIT(商標)L(Rohm Pharma))は、本発明の制御された放出の製剤中での使用に特に適切である。これらのポリマーは胃で耐性でありかつ腸で可溶性のポリマーである。それらのポリマーフィルムは純水および希釈酸中で不溶性である。これらは、カルボン酸含量に依存してより高いｐＨで溶解する。EUDRAGIT(商標)SおよびEUDRAGIT(商標)Lは、ポリマーコーティング中の単一成分としてまたは任意の比で組み合わせて使用され得る。これらのポリマーの組み合わせを使用することによって、このポリマー物質は、EUDRAGIT(商標)LおよびEUDRAGIT(商標)Sが別々に可溶性であるｐＨの間のあるｐＨで溶解性を示し得る。
【００６３】
膜コーティングは、主要部分(すなわち、総ポリマー含量の50％を超える)の１種または複数の薬学的に許容される水溶性ポリマーと、必要に応じて微量部分(すなわち、総ポリマー含量の50％未満)の１種または複数の薬学的に許容される水不溶性ポリマーとを含む、ポリマー物質を含み得る。あるいは、この膜コーティングは、主要部分(すなわち、総ポリマー含量の50％を超える)の１種または複数の薬学的に許容される水不溶性ポリマーと、必要に応じて微量部分(すなわち、総ポリマー含量の50％未満)の１種または複数の薬学的に許容される水溶性ポリマーとを含む、ポリマー物質を含み得る。
【００６４】
アンモニオメタクリレートコポリマー(例えば、Eudragit RSおよびEudragit RL(Rohm Pharma))は、本発明の制御された放出の製剤中での使用に適切である。これらのポリマーは、純水、希釈酸、緩衝溶液または消化液中で全生理学的ｐＨ範囲にわたって不溶性である。これらのポリマーはｐＨ非依存的に水および消化液中で膨潤する。膨潤状態で、次いで、これらのポリマーは、水および溶解した活性物質に対して透過性である。これらのポリマーの透過性は、ポリマー中のエチルアクリレート(ＥＡ)基、メチルメタクリレート(ＭＭＡ)基およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド(ＴＡＭＣＩ)基の比に依存する。１：２：0.2のＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣＩ比を有するポリマー(Eudragit RL)は、１：２：0.1の比のＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣＩ比を有するポリマー(Eudragit RS)よりも透過性である。Eudragit RLのポリマーは高い透過性の不溶性ポリマーであり、Eudragit RSのポリマーは低い透過性の不溶性フィルムである。
【００６５】
アンモニアメタクリレートコポリマーは任意の所望の比率で合わせることができる。例えば、Eudragit RS：Eudragit RL(90：10)の比を使用し得る。これらの比は、薬物の放出における遅延を提供するためにさらに調整され得る。例えば、Eudragit RS：Eudragit RLの比は、約100：０〜約80：20、約100：０〜約90：10、またはこれらの間の任意の比であり得る。このような製剤において、透過性の低いポリマーEudragit RSは、一般にポリマー物質の大部分を構成する。
【００６６】
このアンモニオメタクリレートコポリマーは、薬物の放出における所望の遅延を達成するために、ポリマー物質内でメタクリル酸コポリマーと合わされ得る。約99：１〜約20：80の範囲の、メタクリル酸コポリマーに対するアンモニオメタクリレートコポリマー(例えば、Eudragit RS）の比が使用され得る。２つの型のポリマーはまた、同じポリマー物質へと合わされ得るか、またはコアに適用される別個のコートとして提供され得る。
【００６７】
上記のEudragitポリマーに加えて、多数の他のこのようなコポリマーが、薬物の放出を制御するために使用され得る。これらには、メタクリレートエステルコポリマー(例えば、Eudragit NE 30D)が含まれる。Eudragitポリマーに関するさらなる情報は、「Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems」、Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms，編者James McGinity, Marcel Dekker Inc.、New York 109〜114頁)中に見出され得る。
【００６８】
コーティング膜は、ポリマー物質の透過性を増大させるように、１種または複数の可溶性賦形剤をさらに含み得る。適切には、この可溶性賦形剤は、可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖および糖アルコールの中から選択される。このような可溶性賦形剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート)、有機酸(例えば、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸)、糖(例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトースおよびスクロース)、糖アルコール(例えば、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール)、キサンタンガム、デキストリンならびにマルトデキストリン。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドン、マンニトールおよび／またはポリエチレングリコールが可溶性賦形剤として使用され得る。可溶性賦形剤は、ポリマーの総乾燥重量に基づいて、約１重量％〜約10重量％の量で使用され得る。
【００６９】
一実施形態において、このポリマー物質は、胃腸液中でも不溶性である１種または複数の水不溶性ポリマーと、１種または複数の水溶性孔形成化合物を含む。例えば、この水不溶性ポリマーは、ポリビニポリビニルアセテートおよび／またはポリビニルアルコールのターポリマーを含み得る。適切な水溶性孔形成化合物としては、サッカロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。これらの孔形成化合物は水不溶性ポリマー中に均一またはランダムに分布し得る。典型的に、これらの孔形成化合物は、水不溶性ポリマーの約１部〜約10部各々について、約１部〜約35部を構成する。
【００７０】
このような剤形が、溶解媒体(例えば、腸液)と接触すると、ポリマー物質内の孔形成剤が溶解して、薬物が拡散することができる多孔構造を生じる。このような製剤は、米国特許第4557925号(これは、この目的のために本明細書中で参考として援用される)においてより詳細に記載される。この多孔性膜はまた、本明細書中に記載されるような機能的コーティングでコーティングされて、胃における放出を阻害し得る。
【００７１】
一実施形態において、このような孔形成制御された放出の剤形は、シンバスタチンおよび/またはロバスタチン；充填剤(例えば、デンプン、乳糖または微結晶セルロース(AVICEL(商標)))；結合剤／制御された放出のポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン)；崩壊剤(例えば、EXPLOTAB(商標)、クロスポビドンまたはデンプン)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸)；界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート)；および潤滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素(AEROSIL(商標))またはタルクを含む。
【００７２】
このポリマー物質はまた、１種または複数の補助剤(例えば、充填剤、可塑剤および／または消泡剤)を含み得る。典型的な充填剤には、タルク、ヒュームドシリカ、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、コロイド状シリカ、石膏、微小化シリカおよび三ケイ酸マグネシウムが含まれる。使用される充填剤の量は、典型的にポリマーの総乾燥重量に基づいて、約２重量％〜約300重量％の範囲であり、約20％〜約100％の範囲であり得る。一実施形態においてタルクが充填剤である。一実施形態においてこの消泡剤はシメチコンである。使用される消泡剤の量は、典型的には最終製剤の約０％〜約0.5％を構成する。
【００７３】
コーティング膜は機能的コーティングと同様にポリマーの加工を改善する物質も含み得る。このような物質は一般に可塑剤と称され、例えば、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、シトレート、イソエブケート(isoebucate)、フタレート、セバケート、ステアレートおよびグリコールが含まれる。典型的な可塑剤には、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、酒石酸ジブチル、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、エチルフタリルエチルグリコレート、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンシトレート、トリアセチン、トリプロピノイン(tripropinoin)、ジアセチン、ジブチルフタレート、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、トリエチルシトレート、多価アルコール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート(tallate)、トリイソオクチル(triisoctyl)トリメリテート、ジエチルヘキシルフタレート、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジペート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼレートジブチルセバケート、グリセリルモノカプリレートおよびグリセリルモノカプレートが含まれる。一実施形態においてこの可塑剤はジブチルセバケートである。ポリマー物質中で使用される可塑剤の量は、典型的に乾燥ポリマーの重量に基づいて、約10％〜約50％の範囲、例えば約10％、20％、30％、40％または50％である。
【００７４】
膜制御された製剤中で使用されるポリマーの量は、典型的に、所望の薬物送達特性(送達されるべき薬物の量、薬物送達の速度および位置、薬物放出の時間遅延、ならびに製剤中の多粒子のサイズを含む)を達成するために調整され得る。適用されるポリマーの量は、典型的にコアに約10％〜約100％の重量増加を提供する。一実施形態においてこのポリマー物質に由来する重量増加は約25％〜約70％の範囲である。
【００７５】
ポリマー物質の全ての固体成分(コポリマー、充填剤、可塑剤ならびに任意の賦形剤および加工助剤を含む)の組み合わせは、典型的に、コアに約10％〜約450％の重量増加をもたらす。一実施形態においてこの重量増加は約30％〜約160％である。
【００７６】
このポリマー物質は、任意の公知の方法、例えば流動床コーター(例えば、Wursterコーティング)またはパンコーティングシステムを使用して噴霧することによって適用され得る。コーティングされたコアは典型的にポリマー物質の適用後に乾燥または硬化される。硬化とは、多粒子が、安定な放出率を提供するのに充分な時間にわたって、制御された温度で維持されることを意味する。硬化は例えばオーブンまたは流体床ドライヤー中で実施され得る。硬化は室温を超える任意の温度で実施され得る。
【００７７】
密封剤またはバリアもまた、機能的コーティングおよび膜コーティングを含むポリマーコーティングに適用され得る。密封剤層またはバリア層はまた、ポリマー膜コーティング物質を適用する前に、コアに適用され得る。密封剤層またはバリア層は、シンバスタチンおよび/またはロバスタチンの放出を改変することを意図しない。適切な密封剤またはバリアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびキサンタンガムのような、透過性または可溶性の薬剤である。
【００７８】
他の薬剤が、密封剤層またはバリア層の加工可能性を改善するために添加され得る。このような薬剤には、タルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微小化シリカ、ヒュームドシリカ、モノステアリン酸グリセロール、三ケイ酸マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウム、またはこれらの混合物が含まれる。この密封剤層またはバリア層は、任意の公知の手段(例えば、流動床コーター(例えば、Wursterコーティング)またはパンコーティングシステム)を使用して、溶液(例えば、水溶液)または懸濁液から適用され得る。適切な密封剤またはバリアには、例えば、ＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  Ｙ−１−７０００およびＯＰＡＤＲＹ  ＯＹ／Ｂ／２８９２０  ＷＨＩＴＥが含まれ、これらは各々、英国Colorcon Limitedから入手可能である。
【００７９】
本発明はまた、カプレット剤、カプセル剤、投与前に懸濁するための粒子、サシェ剤または錠剤の形態で、本明細書中上で規定したような多粒子シンバスタチンおよび/またはロバスタチン製剤を含む経口剤形を提供する。この剤形が錠剤形態の場合、これらの錠剤は、崩壊性錠剤、迅速溶出錠剤、発泡(effervescent)錠剤、迅速溶融錠剤および／またはミニ錠剤であり得る。この剤形は薬物の経口投与に適切な任意の形状(例えば、長球体、立方体状長円体または楕円体)であり得る。これらの剤形は、当技術分野で公知の様式で多粒子から調製され得、さらなる薬学的に許容される賦形剤を所望の場合に含み得る。
【００８０】
軟ゼラチンカプセル剤
本発明の製剤は、軟ゼラチンカプセル剤へと充填され得る液体としても調製され得る。例えば、この液体には、スタチンを保有する、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミクロエマルジョン、沈殿物または任意の他の所望の液体媒体が含まれ得る。この液体は、放出の際のスタチンの溶解性を改善するように設計され得るか、または放出の際に薬物含有エマルジョンもしくは分散相を形成するように設計され得る。このような技術の例は当技術分野で周知である。軟ゼラチンカプセル剤は、所望の場合、薬物の放出を遅延させるために、機能的コーティングでコーティングされ得る。
【００８１】
一体型および／または多単位の剤形の形態をさらに取り得る、上記の実施形態の全て(マトリックスベースの形態、浸透圧ベースの形態、膜制御された形態および軟ゼラチンカプセル剤の形態を含むが、これらに限定されない)は、機能的コーティングを有し得る。このようなコーティングは、一般に、所定の期間にわたって薬物の放出を遅延させる目的を果たす。例えば、このようなコーティングにより、胃酸または消化液に供されることなく、この剤形が胃を通過し、腸に到達することが可能であり得る。従って、このようなコーティングは、胃腸管(例えば、腸の回腸または結腸)における所望の点に達すると、溶解または浸食され得る。
【００８２】
このような機能的コーティングは、ｐＨ依存的またはｐＨ非依存的な溶解性プロフィールを示し得る。ｐＨ非依存的なプロフィールを有するコーティングは、一般に、所定の期間の後に浸食または溶解し、この期間は、一般に、コーティングの厚さと正比例する。一方、ｐＨ依存的なプロフィールを有するコーティングは、胃の酸性ｐＨ中でもその一体性を保持し得るが、より塩基性の上部腸に入ると、迅速に浸食または溶解され得る。
【００８３】
このように、マトリックスベースの製剤、浸透圧ベースの製剤、膜制御された製剤または軟ゼラチンカプセル剤は、薬物の放出を遅延させる機能的コーティングでさらにコーティングされ得る。例えば、膜制御された製剤は、回腸または結腸に達するまで、この膜制御された製剤の曝露を遅延させる非腸溶性コーティングでコーティングされ得る。非腸溶性コーティングはこの投薬が胃腸を下に移動するにつれてゆっくりと溶解する。コーティングが最終的に溶解すると、次いでこの膜制御された製剤は、胃腸液に曝露され、次いで本発明に従って延長された期間にわたってシンバスタチンおよび/またはロバスタチンを放出する。これらのような機能的コーティングの例は当技術分野で周知である。
【００８４】
このように、本発明の任意の放出改変製剤は、まず薬物の放出を遅延させるように設計され得る。遅延後、この製剤は薬物を迅速に放出し得るか、または必要に応じて特定の期間にわたって放出を制御し得る。例えば、このような製剤は、回腸および結腸において薬物放出を最大化しつつ、胃、十二指腸および空腸におけるこの薬物の放出を最小化し得る。一般にこの遅延は約２時間を超え、例えば約２〜10時間であり得る。
【００８５】
所望の場合、本発明の製剤のいずれかにおいて提供された少なくとも１種のスタチンは、その溶解性／溶解を改善するように処理され得る。このような処理は、特に低水溶性のスタチン(例えば、シンバスタチンおよびロバスタチン)について適切である。一実施形態においてこのスタチン薬物は微小化される。これは、当業者に公知の従来の微小化技術(例えば、ジェット粉砕、空気ジェット粉砕、衝撃粉砕、媒体粉砕(水性媒体または溶媒)、ボールミル、ピンミルまたは流動床粉砕)によって達成される。本発明の一実施形態において、薬物粒子の約90％が、約20ミクロン未満のサイズである。別の実施形態において、薬物粒子の約50％が、約10ミクロン以下のサイズである。いくつかの実施形態において、シンバスタチンおよび／またはロバスタチンの粒子は、さらにより小さいサイズ、例えば、ミクロン未満のサイズとして調製される。
【００８６】
さらに、賦形剤を含めて、このスタチン薬物の溶解性／溶解を増強することができる。例えば、界面活性剤、洗剤またはスタチンの溶解を改善する任意の他の薬剤を、この製剤中に含め得る。本発明の製剤はまた活性成分の粒子の完全性を維持するための適切な賦形剤の取り込みを企図する。
【００８７】
本発明は投薬の送達および放出を改変した剤形を包含する。いくつかの実施形態において、製剤は、迅速な放出の製剤と合わせて、開始の遅延を含み、ここで、例えば、約２〜約８時間の遅延後、90％を超える薬物が、約15分以内に放出される。本発明の製剤はまた放出時間が延長されるように設計され得、ここで、例えば、約２〜約８時間の遅延後、90％を超える薬物が、約20時間後にのみ放出される。本発明の別の実施形態において、本発明のシンバスタチン製剤は、約２〜約８時間の遅延後に以下の改変放出プロフィールを有するように設計される：約50％以下の薬物が約１時間で放出され、約75％以下の薬物が約２時間で放出され、約20％以上の薬物が約４時間で放出され、約30％以上の薬物が約６時間で放出され、約40％以上の薬物が約８時間で放出され、約50％以上の薬物が約10時間で放出され、約60％以上の薬物が約12時間で放出され、そして約80％以上の薬物が約16時間で放出される。
【００８８】
当業者はこのような溶出プロフィールを決定するために使用される技術に精通している。米国薬局方(それは、関連する部分において本明細書中で参考として援用される)に示される標準的な方法が使用され得る。例えば、溶出プロフィールは、米国薬局方Ｉ型装置(バスケット)または米国薬局方ＩＩ型装置(パドル)のいずれかによって測定され得る。ｐＨ非依存的製剤について、これらの製剤は、ｐＨ6.8のリン酸緩衝液中で、37℃、かつ50〜100ｒｐｍで試験され得る。ｐＨ依存的製剤について、これらの製剤は、0.01〜0.1ＮのＨＣｌ中で最初の２時間にわたり、37℃かつ50〜100ｒｐｍで試験され、その後、試験の残りの期間にわたってｐＨ6.8以上のリン酸緩衝液中で試験され得る。ｐＨ依存的製剤およびｐＨ非依存的製剤についての溶出プロフィールを測定するために適切な他の緩衝液系は、当業者に周知である。スタチンの疎水性を補うために界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)がシンク条件を達成するのに充分な量で添加され得る。充分な量は実験的に決定され得る。
【００８９】
本発明の方法は、肝臓において臨床的に有効な血中レベルを提供するのに充分であるが、末梢循環において臨床的に有効な血中レベルを提供とするのに必要とされる用量送達率よりも低い用量送達率での、医薬品製剤の経口投与を含み得る。
【００９０】
一般に、本明細書中に記載される高コレステロール血症状態を処置するための総１日投薬量は、約0.1ｍｇ〜約200ｍｇ、約0.1ｍｇ〜約160ｍｇ、約0.1ｍｇ〜約120ｍｇ、または約0.1ｍｇ〜約100ｍｇの範囲の、少なくとも１種の低水溶性のスタチン(例えば、シンバスタチンもしくはロバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩)であり得る。この１日用量は、約１ｍｇ〜約80ｍｇ、または約１ｍｇ〜約40ｍｇの範囲であり得る。単回用量は、約0.5ｍｇ、1.5ｍｇ、10ｍｇ、15ｍｇ、20ｍｇ、25ｍｇ、30ｍｇ、35ｍｇ、40ｍｇ、45ｍｇ、50ｍｇ、55ｍｇ、60ｍｇ、70ｍｇ、80ｍｇ、90ｍｇ、100ｍｇ、120ｍｇ、150ｍｇまたは200ｍｇの、低水溶性のスタチンを含むように処方され得る。低水溶性のスタチンを含む薬学的組成物は、単回用量で、または各日１回、２回、３回、４回もしくはそれを超える回数の分割用量で、投与され得る。あるいは、この用量は、２日、３日、４日、５日またはそれを超える日数毎に、１回送達され得る。一実施形態において、これらの薬学的組成物は、１日当たり１回投与される。
【００９１】
治療レベルは、特定の患者において治療的に有効なスタチン化合物の最小濃度である。もちろん、当業者は、この治療レベルが、処置される個体および状態の重症度に依存して変動し得ることを認識する。例えば、個々の患者の年齢、体重および病歴が、治療の治療的効力に影響を与え得る。有能な医師は、これらの要因を考慮して投与レジメンを調整して、用量が過度の実験なしに所望の治療結果を達成することを確実にし得る。臨床医および／または処置にあたる医師は、個々の患者の応答と組み合わせて、如何にかつ何時、治療を中断、調整および／または終了させるかを知っていることもまた、留意される。
【００９２】
ＺＯＣＯＲ(登録商標)からの絶対的な全身バイオアベイラビリティは、約５％である。本発明の組成物を使用して、シンバスタチンおよび/またはロバスタチンの全身バイオアベイラビリティは、５％未満、例えば、約４％、３％、２％、１％または０％、あるいは５％未満の任意の量まで低減され得る。
【００９３】
ＺＯＣＯＲ(登録商標)からのシンバスタチンの肝臓抽出は、約80％である。本発明の組成物を使用して、シンバスタチンおよび/またはロバスタチンの肝臓抽出は、約80％を超えて、例えば、約85％、90％、95％または100％、あるいは80％を超える任意の量まで増大され得る。
【００９４】
ＺＯＣＯＲ(登録商標)からのＡＵＣの変動性は、約50％である。本発明の組成物を使用して、ＡＵＣの変動性は、約50％未満、例えば、約45％、40％、35％、30％、25％、または約20％、あるいは約50％未満の任意の変動性まで低減され得る。
【００９５】
任意の上記の薬学的組成物は、スタチン以外の１種または複数の薬学的に活性な化合物をさらに含み得る。このような化合物は、本発明のスタチンまたは異なる薬剤を用いて処置されるのと同じ状態を処置するために提供され得る。当業者は本発明の製剤中にさらなる活性成分を取り込むための技術の例に精通している。あるいは、このようなさらなる薬学的化合物は、別個の製剤中に提供されて、本発明のスタチン組成物とともに、患者に同時投与され得る。このような別個の製剤は、スタチン投与の前、後、または同時に投与され得る。
【００９６】
本発明は以下の実施例を参照してさらに説明される。材料および方法の両方に対する多数の改変が、本発明の目的および範囲から逸脱せずに実施され得ることは、当業者に明らかである。
【００９７】
実施例
実施例１：直接圧縮によって調製される、各種量の表面活性剤を含むシンバスタチンの迅速放出製剤の製造
表１に示す成分を含むシンバスタチンの迅速放出製剤を、以下のように製造する：
【００９８】
【表１】
2006503023.tif 000002
【００９９】
各成分を計量する。ラクトース、シンバスタチン、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、コロイド状二酸化ケイ素およびアビセルを、ブレンダー中で15分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、これらの成分をさらに５分間混合する。次いで、この混合物を分割し、単純な長円形型押機を使用して、適切な錠剤機械で錠剤へと圧縮する。各錠剤の目標重量は、5.0ｍｇ力価では100ｍｇ、10.00ｍｇ力価では200ｍｇ、または20.00ｍｇ力価では400.00ｍｇである。
【０１００】
実施例２：湿式造粒によって調製される、各種量の表面活性剤を含むシンバスタチンの迅速放出製剤の製造
表２に示す成分を含むシンバスタチンの放出放出製剤を、以下のように製造する：
【０１０１】
【表２】
2006503023.tif 000003
【０１０２】
各成分を計量する。シンバスタチンを、イソプロピルアルコール(ＩＰＡ)中に溶解させる。次いで、ＰＶＰをＩＰＡ／シンバスタチン溶液に溶解させる。適切なミキサー(Planetary(Hobart)、high Sher(Diosna/Fielder))中で、50％のAVICEL、50％の乳糖およびラウリル硫酸ナトリウムを約15分間ブレンドして均質な混合物を得る。混合を継続しながらシンバスタチン／ＰＶＰ溶液を添加する。これを適切な造粒終点に達するまで混合する。さらなるＩＰＡを必要に応じて添加して適切な顆粒を製造し得る。これらの顆粒を許容される湿度レベル(0.1％未満)およびＩＰＡレベル(0.5％未満)に達するまで乾燥させる(例えば、オーブンまたは流動化装置)。乾燥顆粒を適切なサイズのスクリーン(100〜500ミクロン)を通過させて、所望のサイズの顆粒について選択し、凝集した顆粒を除去する。
【０１０３】
実施例３：直接圧縮法によって調製される、各種量の崩壊剤を含むシンバスタチンの迅速な放出の製剤の製造
表３に示される製剤を、実施例１のプロセスに従って製造する。
【０１０４】
【表３】
2006503023.tif 000004
【０１０５】
実施例４：直接圧縮法によって調製される、各種量の崩壊剤を含むシンバスタチンの迅速放出製剤の製造
表４に示す製剤を、実施例２のプロセスに従って製造する。
【０１０６】
【表４】
2006503023.tif 000005
【０１０７】
実施例５：メトセル  Ｋ１００ＬＶを含むシンバスタチンの除放性マトリックス製剤の製造
表５に示す製剤を、実施例１のプロセスに従って製造する。
【０１０８】
【表５】
2006503023.tif 000006
【０１０９】
実施例６：メトセル  Ｋ１００ＬＶおよび表面活性剤を含むシンバスタチンの延長放出マトリックス製剤の製造
表６に示す製剤を、実施例２のプロセスに従って製造する。
【０１１０】
【表６】
2006503023.tif 000007
【０１１１】
実施例７：メトセル  Ｋ１００ＬＶおよび表面活性剤を含むシンバスタチンの延長放出マトリックス製剤の製造
表７に示す製剤を、実施例１のプロセスに従って製造する。
【０１１２】
【表７】
2006503023.tif 000008
【０１１３】
実施例８：湿式造粒による、メトセル  Ｋ１００ＬＶおよび表面活性剤を含むシンバスタチン
表８に示す製剤を、実施例２のプロセスに従って製造する。
【０１１４】
【表８】
2006503023.tif 000009
【０１１５】
実施例９：メトセル  Ｋ１００Ｍを含むシンバスタチンの延長放出マトリックス製剤の製造
表９に示す製剤を、実施例１のプロセスに従って製造する。
【０１１６】
【表９】
2006503023.tif 000010
【０１１７】
実施例１０：湿式造粒による、メトセル  Ｋ１００Ｍを含むシンバスタチンの延長放出マトリックス製剤の製造
表１０に示す製剤を、実施例２のプロセスに従って製造する。
【０１１８】
【表１０】
2006503023.tif 000011
【０１１９】
実施例１１：メトセル  Ｋ１００Ｍおよび表面活性剤を含むシンバスタチンの延長放出マトリックス製剤の製造
表１１に示す製剤を、実施例１のプロセスに従って製造する。
【０１２０】
【表１１】
2006503023.tif 000012
【０１２１】
実施例１２：湿式造粒による、メトセル  Ｋ１００Ｍおよび表面活性剤を含むシンバスタチンの延長放出マトリックス製剤の製造
表１２に示す製剤を、実施例２のプロセスに従って製造する。
【０１２２】
【表１２】
2006503023.tif 000013
【０１２３】
実施例１３：放出改変シンバスタチン製剤を製造するための、ｐＨ依存性遅延コーティングの付加
本発明の任意の製剤(例えば、実施例１〜１２の製剤)はさらに、機能的な遅延コーティングを含むように処方され得る。この遅延コーティングは、適切なコーティング装置(Accelacoata, Glatt、コーティングパンなど)を使用して適用され得る、EUDRAGIT S(商標)のようなポリマーを含む。
【０１２４】
実施例１４：ｐＨ非依存的な機能的コーティングの製剤
本発明に従う任意の剤形(例えば、実施例１〜１２のもの)は、以下の表に提供されるｐＨ非依存的なコーティングでコーティングされ得る。
【０１２５】
【表１３】
2006503023.tif 000014
【０１２６】
実施例１５：ｐＨ非依存的な機能的コーティングの製剤
本発明に従う任意の剤形(例えば、実施例１〜１２のもの)は、以下の表に提供されるｐＨ非依存的なコーティングでコーティングされ得る。
【０１２７】
【表１４】
2006503023.tif 000015
【０１２８】
実施例１６：臨床試験のための候補製剤の同定
この実施例は、臨床試験に進むための可能性のある候補をスクリーニングするための選択基準を提供する。もちろん、これは、候補を選択するための唯一の基準ではなく、望ましい製剤を判断するために他のin vitroの方法を使用してもよい。さらに、このスクリーニングステップは、所望の場合には全て回避することができ、全ての製剤は、臨床試験において直接試験され得る。
【０１２９】
実験を、ハロタンで誘導し、次いで、ケタミンおよびキシラジンで維持した全身麻酔下にて、４〜８匹のイヌで実施する。心臓血管状態を、心拍数および血圧の測定、ならびに動脈血液ガスの測定によってモニタリングする。生理学的制限内に血液ガスを維持するために換気で補助する。カテーテルを大腿動脈中に設置して、動脈血のサンプリングを可能にする。開腹後、カテーテルを腸間膜静脈中に設置し、門脈へと進めて、門脈血液サンプルのサンプリングを可能にする。
【０１３０】
本発明の製剤を、研究開始前に、５ｍｇまたは10ｍｇの用量で、経口投与する。次いで、対にした血液サンプルを、スタチンの血中濃度の測定のために、この製剤の投与の時間から測定して、０時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、10時間および12時間の時点で全身動脈および門脈から採取する。これらの動物を、実験の最後に屠殺する。
【０１３１】
スタチンの全身(大腿動脈において測定した場合)濃度を、肝臓濃度(門脈において測定した場合)と比較し、候補製剤を、肝臓選択的な効果に基づいて選択する。
【０１３２】
実施例１７：シンバスタチンの放出改変製剤の安全性および効力の評価
原発性高コレステロール血症(Fredrickson IIa型およびIIb型)の患者が食餌のアドバイスを受ける４週間のプラセボ期間後、患者を、以下が投与されるように無作為化する：
Ａ．従来のシンバスタチン製剤を、６週間にわたり１日１回20ｍｇで、続いて６週間にわたり１日40ｍｇまで増大させる。
【０１３３】
Ｂ．実施例13〜15において製造した製剤の１つを、６週間にわたり１日５ｍｇ。この期間の最後に、患者をさらに６週間にわたり１日５ｍｇまたは10ｍｇのいずれかのこの製剤が投与されるように無作為化する。
【０１３４】
Ｃ．（Ｂ）で選択したのと同じ製剤を、６週間にわたり１日10ｍｇ。この期間の最後に、患者を、さらに６週間にわたり１日10ｍｇまたは20ｍｇのいずれかが投与されるように無作為化する。
【０１３５】
Ｄ．（Ｂ）で選択したのと同じ製剤を、６週間にわたり１日20ｍｇ。この期間の最後に、患者を、さらに６週間にわたり１日20ｍｇまたは40ｍｇのいずれかが投与されるように無作為化する。
【０１３６】
群Ａは、20人の患者を含むが、群Ｂ、ＣおよびＤは各々、６週目の時点で20人の患者の群への無作為化を可能とするために、40人の患者を含む。この設計により、プラセボ、従来の製品と比較した、本発明の製剤の用量応答比較が可能である。
【０１３７】
コレステロールレベルを、研究に入る前、無作為化前(ベースライン)ならびに１週目、２週目、４週目、６週目、８週目、10週目および12週目に測定する。全身ユビキノンレベルを、従来の製剤と比較して、本発明の製剤の全身ユビキノンレベルの相対的な枯渇を決定するために、無作為化前、ならびに６週目および12週目に測定する。シンバスタチン分析のための血漿サンプルも、６週目および１２週目に得る。
【０１３８】
測定される効力の終点は、総コレステロール(Ｃ)、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド(ＴＧ）、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃならびに総−Ｃ／ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃの比における、ベースラインからの変化を含む。全身ユビキノンレベルにおけるベースラインからの変化もまた測定する。
【０１３９】
実施例１８：シンバスタチンのより高い用量の放出改変製剤の安全性および効力の評価
原発性高コレステロール血症(Fredrickson IIa型およびIIb型)の患者が食餌のアドバイスを受ける４週間のプラセボ期間後、患者を以下が投与されるように無作為化する：
Ａ．従来のシンバスタチン製剤を、６週間にわたり１日１回20ｍｇで、次いで６週間にわたり１日１回４０ｍｇにまで増大させ、次いで６週間にわたり１日１回80ｍｇにまで増大させる、；および
Ｂ．本発明の放出改変シンバスタチン製剤を、６週間にわたり１日１回20ｍｇで、次いで６週間にわたり１日１回40ｍｇにまで増大させ、次いで６週間にわたり１日１回80ｍｇにまで増大させる。
【０１４０】
群ＡおよびＢは20人の患者を含む。この設計により、従来の製剤と比較した、本発明の製剤の用量応答比較が可能である。
【０１４１】
コレステロールレベルを、研究に入る前、無作為化前(ベースライン)ならびに１週目、２週目、４週目、６週目、８週目、10週目、12週目、14週目、16週目および18週目に測定する。全身ユビキノンレベルを、従来の製剤と比較して、本発明の製剤の全身ユビキノンレベルの相対的な枯渇を決定するために、無作為化前、ならびに６週目、12週目および18週目に測定する。シンバスタチン分析のための血漿サンプルも、６週目、12週目および18週目に得る。
【０１４２】
測定される効力の終点は、総コレステロール(Ｃ)、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド(ＴＧ)、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃならびに総−Ｃ／ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃの比における、ベースラインからの変化を含む。全身ユビキノンレベルにおけるベースラインからの変化もまた測定する。
【０１４３】
引用文献
【０１４４】
【表１５】
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【０１４５】
【表１６】
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【０１４６】
【表１７】
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【０１４７】
【表１８】
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【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】コレステロールおよびユビキノンの生合成を示す。
【図２】シンバスタチンおよび／またはロバスタチンの従来の即時放出医薬品製剤が、全身循環への極性代謝産物の浸透を如何に可能にするかを示す。
【図３】本発明に従うシンバスタチンおよび／またはロバスタチンの放出改変医薬品製剤が、全身循環への極性代謝産物の浸透を如何に最小化するかを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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