(57)【要約】本発明は、Ｖ１ｂアルギニン−バソプレッシンレセプターまたはＶ１ｂおよびＶ１ａアルギニン−バソプレッシンレセプターの両方に対して親和性を示す、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物に関する。本発明は、これらの化合物の製造方法、それらの製造に用いられる式（ＩＩ）の中間体化合物、それらを含む医薬組成物、および医薬製造のためのそれらの使用にも関する。【化１】2004502654.tif 000036
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004502654.tif 000027
［式中、
−　ｎは１または２であり；
−　Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し；
−　Ｒ１はハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基を表すか；
−　あるいはＲ２がインドール−２−オン環の６位にあり、かつＲ１とＲ２は一緒になってトリメチレン基を表し；
−　Ｒ３はハロゲン原子；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ４は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表すか；
−　あるいはＲ３がフェニルの２位にあり、Ｒ４がフェニルの３位にあり、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を表し；
−　Ｒ５はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；１−アゼチジニル基；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表し；
−　Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
−　Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す］
の化合物、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物。
【請求項２】
光学的に純粋な異性体の形態にある請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2004502654.tif 000028
［式中、置換基−Ｃ（Ｗ）Ｒ５を有する炭素原子は（Ｓ）配置を有し、かつインドール−２−オンの３位にある炭素原子は（Ｒ）配置かまたは（Ｓ）配置のどちらかを有する］
の請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
左旋性異性体の形態にある請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
−　ｎは１または２であり；
−　Ｗは酸素原子を表し；
−　Ｒ１は塩素原子またはメチル基を表し；
−　Ｒ２は水素原子を表すか、またはインドール−２−オンの６位にあって、塩素原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基を表し；
−　Ｒ３はフェニルの２位にあって、メトキシ基、塩素原子またはフッ素原子を表し；
−　Ｒ４は水素原子、メチル基またはメトキシ基を表すか；
−　あるいはＲ３がフェニルの２位にあり、Ｒ４がフェニルの３位にあり、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を表し；
−　Ｒ５はジメチルアミノ基またはメトキシ基を表し；
−　Ｒ６はフェニルの２位にあって、メトキシ基を表し；
−　Ｒ７はメトキシ基を表す；
請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物。
【請求項６】
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［６−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［４，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジメチル−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物から選択される化合物。
【請求項７】
式：
【化３】
2004502654.tif 000029
［式中、ｎ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１の式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、塩基の存在下に、式：
【化４】
2004502654.tif 000030
［式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１の式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］
のハライドと反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの溶媒和物および／またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項８】
ａ）　式：
【化５】
2004502654.tif 000031
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１の式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、塩基の存在下に、式：
【化６】
2004502654.tif 000032
［式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１の式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
のハライドと反応させて、式：
【化７】
2004502654.tif 000033
の化合物を得、
ｂ）　式（Ｉ’）の化合物を、酸の作用により加水分解して、式：
【化８】
2004502654.tif 000034
の化合物を得、
ｃ）　式（Ｉ”）の化合物を、エチルアミン、ジメチルアミンまたはアゼチジンと反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はエチルアミノ基、ジメチルアミノ基または１−アゼチジニル基を表し、Ｗは酸素原子を表す）、それらの溶媒和物および／またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項９】
式：
【化９】
2004502654.tif 000035
［式中、
−　ｎは１または２であり；
−　Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し；
−　Ｒ１はハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基を表すか；
−　あるいはＲ２がインドール−２−オン環の６位にあって、かつＲ１とＲ２は一緒になって二価のトリメチレン基を表し；
−　Ｒ３はハロゲン原子；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ４は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表すか；
−　あるいはＲ３がフェニルの２位にあり、Ｒ４がフェニル３位にあって、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を表し；
−　Ｒ５はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；１−アゼチジニル基；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す］
の、光学的に純粋な異性体の形態にあるか、またはジアステレオ異性体の混合物の形態にあるか、またはラセミ混合物の形態にある化合物、ならびにそれらの鉱酸または有機酸との塩。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物あるいは医薬的に許容されるそれらの溶媒和物および／または水和物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１１】
アルギニン−バソプレッシンおよび／またはそのＶ１ｂレセプター、あるいはそのＶ１ｂレセプターおよびそのＶ１ａレセプターの両方が含まれる、いずれかの症状の治療を意図した医薬物質の製造のための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの溶媒和物および／または水和物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物からなることを特徴とする医薬物質。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明による化合物は、アルギニン−バソプレッシン（ＡＶＰ）のＶ１ｂレセプター、またはＶ１ｂおよびＶ１ａレセプターの両方に対して親和性と選択性を有する。
【０００２】
ＡＶＰは、その抗利尿作用および動脈圧調節作用のために知られているホルモンである。それは、種々のタイプのレセプター：Ｖ１（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ）、Ｖ２を刺激する。これらのレセプターは、とりわけ肝臓、血管（冠状、腎臓および脳血管）、血小板、腎臓、子宮、副腎、膵臓、中枢神経系および下垂体にある。したがって、ＡＶＰは心臓血管、肝臓、膵臓、抗利尿に作用を及ぼし、血小板凝集作用、ならびに中枢および末梢神経系に対して、また子宮球体に対して作用を及ぼす。
【０００３】
種々のレセプターの所在は、Ｓ． Ｊａｒｄら、Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ ｏｘｙｔｏｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ， ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｈ． ＩｍｕｒａおよびＫ． Ｓｈｉｚｕｒｎｅ編、Ｅｘｐｅｒｔａ Ｍｅｄｉｃａ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８８， １１８３−１１８８、ならびに次の論文：Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ．， １９８９， １１４ （６）， ６１７−６３２およびＰｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， １９９１， ４３ （１）， ７３−１０８に記載されている。
【０００４】
より具体的には、ＡＶＰ Ｖ１ａレセプターは、多くの末梢器官および脳内にある。それらはラットおよびヒトにおいてクローン化され、ＡＶＰの公知の作用：血小板凝集；子宮収縮；血管収縮；アルドステロン、コルチゾール、ＣＲＦ（コルチコトロピン−放出因子）およびＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）の分泌；肝臓のグリコーゲン分解、細胞増殖およびＡＶＰの主な中枢作用（低体温、記憶など）のほとんどを調節する。
【０００５】
Ｖ１ｂレセプターは、当初、ヒトを含む種々の動物種（ラット、豚、牛、羊など）の腺性下垂体において確認された（Ｓ． Ｊａｒｄら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８６， ３０， １７１−１７７；Ｙ． Ａｒｓｅｎｉｊｅｖｉｃら、Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １９９４， １４１， ３８３−３９１；Ｊ． Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９９１， １２９ （２）， １１０７−１１０９；Ｙ． Ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９４， ３５６， ２１５−２２０）。それらはＡＶＰを介して副腎皮質刺激ホルモンの放出を刺激し、ＡＣＴＨの放出に対するＣＲＦの作用を増強する（Ｇ． Ｅ． Ｇｉｌｌｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ， １９８２， ２９９， ３５５）。視床下部において、Ｖ１ｂレセプターはＣＲＦの直接放出も誘発し（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９９４， ６０， ５０３−５０８）、これらのいろいろな点で、ストレス状況に関与している。
【０００６】
これらのＶ１ｂレセプターは、ラット、ヒトおよびマウスにおいてクローン化され（Ｙ． Ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９４， ３５６， ２１５−２２０；Ｔ． Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ２６９ （４３）， ２７０８８−２７０９２；Ｍ． Ｓａｉｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９５， ２１２ （３）， ７５１−７５７；Ｓ．Ｊ． Ｌｏｌａｉｔら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， １９９６， ９２， ６７８３−６７８７；Ｍ． Ａ． Ｖｅｎｔｕｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９９９， ２２， ２５１−２６０）、種々の研究（例えば、ハイブリッド化、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）など）は、これらレセプターが種々の中枢組織（特に、脳、視床下部および腺性下垂体）および末梢組織（腎臓、膵臓、副腎、心臓、肺、腸管、胃、肝臓、腸間膜、膀胱、胸腺、脾臓、子宮、網膜、甲状腺など）ならびにある種の腫瘍（下垂体、肺などの腫瘍）に、偏在して存在していることを明らかにし、これらレセプターの広範な生化学的および／または病理学的な役割ならびに種々の疾病における潜在的な関与を示唆している。
【０００７】
一例として、ラットにおける研究は、ＡＶＰが、インシュリンおよびグルカゴンの分泌（Ｂ． Ｌｅｅら、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２６９ （Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ３２）： Ｅ１０９５−Ｅ１１００， １９９５）、またはＡＶＰの局所的な合成サイトである副腎髄質においてカテコールアミン類の生成（Ｅ． Ｇｒａｚｚｉｎｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９９６， １３７ （ａ）， ３９０６−３９１４）を刺激することにより、Ｖ１ｂレセプターを介して膵臓内分泌腺を調節することを示している。したがって、髄質組織において、これらのレセプターを介するＡＶＰは、ＡＶＰを分泌し、それによってカテコールアミンの持続的生成を誘発する副腎の褐色細胞腫のある種のタイプにおいて非常に重要な役割を有していると考えられている。カテコールアミンの生成は、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストおよび変換酵素インヒビターに抵抗する高血圧症の原因である。副腎皮質は、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド（アルドステロンおよびコルチゾール）の生成に関与するＶ１ａレセプターが豊富でもある。これらのレセプターを介して、ＡＶＰ（循環している、または局所的に合成される）は、アンジオテンシンＩＩと対比できる効果を伴うアルドステロンの生成を誘発することができる（Ｇ． Ｇｕｉｌｌｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９９５， １３６ （３）， １２８５−１２９５）。コルチゾールはＡＣＴＨ、すなわちストレスホルモンの生成を強力に調節している。
【０００８】
最近の研究は、副腎が、髄質細胞により運ばれるＶ１ｂおよび／またはＶ１ａレセプターの活性化を介して、ＣＲＦおよび／またはＡＣＴＨを直接放出する能力があることも示した（Ｇ． Ｍａｚｚｏｃｃｈｉら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １９９７， １８（２）， １９１−１９５；Ｅ． Ｇｒａｚｚｉｎｉら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， １９９９， ８４ （６）， ２１９５−２２０３）。
【０００９】
Ｖ１ｂレセプターはまた、時には、クッシング症候群を誘発する、ある種の下垂体腫瘍、ある種の気管支癌（（ＳＣＬＣｓ）小細胞肺癌）、膵臓、副腎および甲状腺癌のような、ＡＣＴＨ−分泌腫瘍の標識として考えられてもいる（Ｊ． Ｂｅｒｔｈｅｒａｔら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １９９６， １３５， １７３；Ｇ．Ａ． Ｗｉｔｔｅｒｔら、Ｌａｎｃｅｔ， １９９０， ３３５， ９９１−９９４；Ｇ． Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， １９９６， ８１ （８）， ２９３４−２９４１）。Ｖ１ａレセプターに関しては、これらは小細胞肺癌（ＳＣＬＣｓ）に対して、より特異的な標識である（Ｐ． Ｊ． Ｗｏｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８９， １６４ （１）， ６６−７３）。したがって、本発明による化合物は、明らかな診断用ツールであり、早期の段階においても、これら腫瘍の増殖および検出における新規な診断的アプローチを提供する（放射性同位体元素を用いる標識化；ＳＰＥＣＴ（単一光子放射形コンピューター断層撮影）；ＰＥＴスキャン（陽電子放射形断層撮影スキャナー））。
【００１０】
胃および消化管におけるＶ１ｂレセプターメッセンジャーの豊富な存在は、ＡＶＰがこのレセプターを介してコレシストキニン、ガストリンまたはセクレチンのような消化管ホルモンの放出に関与していることを示唆している（Ｔ． Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｖ１ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ， ｉｎ Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ： Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ Ｏｘｙｔｏｃｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ； Ｔ． Ｓａｉｔｏ， Ｋ． ＫｕｒｏｋａｗａおよびＳ． Ｙｏｓｈｉｄａ編、Ｅｌｖｅｓｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９５， ４０９−４１３）。
【００１１】
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体は、アルギニン−バソプレッシンレセプターおよび／またはオキシトシンレセプターのリガンドとして、いくつかの特許出願に開示されている：特許出願ＷＯ９３／１５０５１、ＥＰ６３６６０８、ＥＰ６３６６０９、ＷＯ９５／１８１０５、ＷＯ９７／１５５５６およびＷＯ９８／２５９０１が挙げられる。
今日まで、アルギニン−バソプレッシンのＶ１ｂレセプター、またはＶ１ｂおよびＶ１ａレセプターの両方に対して親和性および選択性を有する、非ペプチド化合物は知られていなかった。
【００１２】
アルギニン−バソプレッシンのＶ１ｂレセプター、またはＶ１ｂおよびＶ１ａレセプターの両方に対して親和性および選択性を示す新規な１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体がここに見出された。
これらの化合物は、アルギニン−バソプレッシンおよび／またはＶ１ｂレセプターあるいはＶ１ｂレセプターおよびＶ１ａレセプターの両方が関与しているすべての症状の治療または予防において、とりわけ、心臓血管系、例えば高血圧；中枢神経系、例えばストレス、不安、鬱病、強迫神経症およびパニック発作；腎臓系；胃系の症状の治療または予防において、ならびに小細胞肺癌；肥満；ＩＩ型糖尿病；インシュリン抵抗性；高トリグリセリド血症；アテローム性動脈硬化症；クッシング症候群；ストレスおよび慢性ストレス症状から生じるすべての病気の治療においても、有用な医薬物質の製造のために用いられ得る。
【００１３】
したがって、その観点の一つによれば、本発明は、式：
【化１０】
2004502654.tif 000002
［式中、
−　ｎは１または２であり；
−　Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し；
−　Ｒ１はハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基を表すか；
−　あるいは、Ｒ２がインドール−２−オン環の６位にあって、かつＲ１とＲ２は一緒になってトリメチレン基を表し；
−　Ｒ３はハロゲン原子；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ４は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表すか；
−　あるいはＲ３がフェニルの２位にあり、Ｒ４がフェニルの３位にあって、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を表し；
−　Ｒ５はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；１−アゼチジニル基；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表し；
−　Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
−　Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す］
の化合物、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物に関する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つの不斉炭素原子を含む。式（Ｉ）の化合物の光学的に純粋な異性体、およびいかなる割合のそれらの混合物も、本発明の一部をなす。
「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味する。
「アルキル」および「アルコキシ」という用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基またはアルコキシ基をそれぞれ意味する。
【００１５】
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中：
−　ｎは１または２であり；
−　Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し；
−　Ｒ１はハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基を表すか；
−　あるいはＲ２がインドール−２−オン環の６位にあって、かつＲ１とＲ２は一緒になってトリメチレン基を表し；
−　Ｒ３はハロゲン原子；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ４は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表すか；
−　あるいはＲ３がフェニルの２−にあり、Ｒ４がフェニルの３位にあって、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を表し；
−　Ｒ５はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；１−アゼチジニル基；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表し；
−　Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
−　Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す；
の化合物、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物である。
【００１６】
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｗが酸素原子を表すものである。
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が塩素原子、メチル基またはトリフルオロメトキシ基を表すものである。
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基を表すか；あるいはＲ２がインドール−２−オンの６位にあって、Ｒ１と一緒になってトリメチレン基を表すものである。
【００１７】
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ基、エトキシ基またはトリフルオロメトキシ基を表すものである。
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が水素原子、メトキシ基もしくはメチル基を表わすか；あるいはＲ４がフェニルの３位にあって、かつ２位のＲ３と一緒になってメチレンジオキシ基を表すものである。
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５がジメチルアミノ基、エチルアミノ基、１−アゼチジニル基またはメトキシ基を表すものである。
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６がフェニルの２位にあって、メトキシ基を表すものである。
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７がメトキシ基を表すものである。
【００１８】
より具体的には、好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中：
−　ｎは１または２であり；
−　Ｗは酸素原子を表し；
−　Ｒ１は塩素原子またはメチル基を表し；
−　Ｒ２は水素原子を表すか、またはインドール−２−オンの６位にあって、かつ塩素原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基を表し；
−　Ｒ３はフェニルの２位にあって、かつメトキシ基、塩素原子またはフッ素原子を表し；
−　Ｒ４は水素原子、メチル基またはメトキシ基を表すか；
−　あるいはＲ３がフェニルの２位にあり、Ｒ４がフェニルの３位にあって、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を表し；
−　Ｒ５はジメチルアミノ基またはメトキシ基を表し；
−　Ｒ６はフェニルの２位にあって、かつメトキシ基を表し；
−　Ｒ７はメトキシ基を表す
化合物、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物である。
【００１９】
本発明によれば、光学的に純粋な異性体の形態にある式（Ｉ）の化合物が好ましい。
より具体的には、Ｃ（Ｗ）Ｒ５置換基を有する炭素原子が（Ｓ）配置を有し、インドール−２−オンの３位にある炭素原子が（Ｒ）配置または（Ｓ）配置のどちらかを有する、式：
【化１１】
2004502654.tif 000003
［式中、ｎ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
の化合物の光学的に純粋な異性体が好ましい。
さらに具体的には、式（Ｉａ）の化合物の左旋性異性体が好ましい。
【００２０】
より具体的には、以下の化合物：
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［６−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［４，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジメチル−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
− （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体；
ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物が好ましい。
【００２１】
もう一つの観点によれば、本発明の主題は、式：
【化１２】
2004502654.tif 000004
［式中、ｎ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、塩基の存在下に、式：
【化１３】
2004502654.tif 000005
［式中、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす］
のハライドと、反応させることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物、それらの溶媒和物および／またはそれらの水和物の製造方法である。
この反応は、強塩基、例えば水素化ナトリウムのような金属水素化物、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドのようなアルカリ金属アルコキサイドの存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような無水溶媒中で、−７０℃〜＋６０℃の間の温度で行なわれる。この反応は、好ましくはＨａｌ＝ Ｃｌである式（ＩＩＩ）の化合物を用いて行なわれる。
【００２２】
この方法で、Ｒ５がエチルアミノ基、ジメチルアミノ基または１−アゼチジニル基を表し、Ｗが酸素原子を表すときの一つの変法によれば：
ａ）　式：
【化１４】
2004502654.tif 000006
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、塩基の存在下に、式：
【化１５】
2004502654.tif 000007
［式中、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
のハライドと反応させて、式：
【化１６】
2004502654.tif 000008
の化合物を得、
ｂ）　式（Ｉ’）の化合物を、酸の作用により加水分解して、式：
【化１７】
2004502654.tif 000009
の化合物を得、
ｃ）　式（Ｉ”）の化合物をエチルアミン、ジメチルアミンまたはアゼチジンと反応させる。
【００２３】
工程ａ）において、式（ＩＩ’）の化合物と、式（ＩＩＩ）のハライドとの間の反応は、本発明による方法のために上記したように行われる。
このようにして得られる式（Ｉ’）の化合物を、工程ｂ）において、塩酸のような強酸でジオキサンのような不活性溶媒中、０℃〜室温の間の温度で加水分解する。
【００２４】
工程ｃ）において、式（Ｉ”）の化合物とエチルアミン、ジメチルアミンまたはアゼチジンとの反応は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートのような、ペプチド化学で用いられる縮合剤の存在下に、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはこれら溶媒の混液のような不活性溶媒中、０℃〜室温の間の温度で行なわれる。
【００２５】
とりわけ、Ｒ３がヒドロキシを表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がベンジルオキシ基を表す式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と本発明の方法に従って反応させることにより製造される。次いで、このようにして得られる化合物を、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １９７８， ２６ （８）， ２５６２−２５６４に記載の方法に従って脱保護して、式（Ｉ）の所期の化合物を得る。
このようにして得られる式（Ｉ）の化合物を、引き続き反応媒体から分離し、通常の方法に従って、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００２６】
式（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物は、式：
【化１８】
2004502654.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す］
の３−ハロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物を、式：
【化１９】
2004502654.tif 000011
または
［式中、ｎ、ＷおよびＲ５は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させることにより製造される。この反応は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の非存在下または存在下に、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれら溶媒の混液のような不活性溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で行なわれる。塩基の非存在下に、この反応は過剰の式（Ｖ）または（Ｖ’）の化合物を用いて行なわれる。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、またはＥＰ−０４６９９８４ＢおよびＷＯ９５／１８１０５に記載されているような公知の方法により製造される。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、対応するベンゼンスルホン酸またはそれらの塩、例えばそれらのナトリウムもしくはカリウム塩のハロゲン化により製造することができる。この反応は、オキシ塩化リン、チオニルクロライド、三塩化リン、三臭化リンもしくは五塩化リンのようなハロゲン化剤の存在下に、溶媒を用いずに、またはハロゲン化炭化水素もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、−１０℃〜２００℃の間の温度で行なわれる。
【００２８】
２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドは、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５２， ７４， ２００８に従って製造される。３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライロドは、市場で入手できるか、またはＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７７， ２０ （１０）， １２３５―１２３９に従って製造される。
【００２９】
式（ＩＶ）の化合物は公知であり、ＷＯ９５／１８１０５に記載されているような公知の方法に従って製造される。
例えば、式：
【化２０】
2004502654.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
の化合物は、ピリジンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、０℃〜室温の間の温度で、チオニルクロライドの作用により、Ｈａｌ＝Ｃｌである式（ＩＶ）の化合物に変換される。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物の製造のもう一つの例によれば、式：
【化２１】
2004502654.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
の化合物が、Ｆａｒｍ． Ｚｈ． （Ｋｉｅｖ）， １９７６， ５， ３０−３３に記載の方法に従って、臭素のようなハロゲン化剤を用いて、Ｈａｌ＝Ｂｒである式（ＩＶ）の化合物に変換される。
【００３１】
式（ＶＩ）の化合物は公知であり、ＷＯ９５／１８１０５に記載されているような公知の方法に従って製造される。
例えば、式（ＶＩ）の化合物は、式：
【化２２】
2004502654.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである］
の１Ｈ−インドール−２，３−ジオン誘導体を、式：
【化２３】
2004502654.tif 000015
［式中、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素を表す］
の有機マグネシウム誘導体と、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で反応させることにより製造される。
【００３２】
Ｒ３が式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであって、かつフェニルの２位にあり、Ｒ４が水素以外であって、フェニルの３−または６位にある式（ＶＩ）の化合物は、式：
【化２４】
2004502654.tif 000016
［式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、Ｒ４はフェニルの２−または５位にある］
の化合物を、ｎ−ブチルリチウムのようなリチウム誘導体と反応させ、次いで、このようにして得られるリチウム化された中間体を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサンまたはこれら溶媒の混液のような溶媒中、−７０℃〜室温の間の温度で行なわれる。
【００３３】
１Ｈ−インドール−２，３−ジオン誘導体（ＶＩＩＩ）は、市場で入手できるか、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９８， ３９， ７６７９−７６８２； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９４， ３５， ７３０３−７３０６； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７７， ４２ （８）， １３４４−１３４８； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９５２， １７， １４９−１５６； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４６， ６８， ２６９７−２７０３； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， １９２５， Ｖ， ７１−７４ならびにＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａ． Ｒ． ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＡ． Ｊ． Ｂｏｕｌｔｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ版， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７５， １８， ２−５８に記載の方法に従って製造される。
【００３４】
有機マグネシウム誘導体（ＩＸ）は、当業者に周知の通常の方法に従って製造される。
式（ＶＩ）の化合物は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下および硫化ジメチルの存在下に、式（ＶＩＩ）の化合物の空気酸化により製造することもできる。
とりわけ、Ｒ３がフェニルの２位にあって、かつＲ３ ＝ （Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであってＲ４ ＝ Ｈであるか、またはＲ３ ＝ Ｒ４ ＝ （Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであって、かつＲ４がフェニルの３もしくは６位にあり、Ｒ２がハロゲン原子以外であり、Ｒ１が式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１に記載の方法に従って製造され得る。
【００３５】
スキーム１
【化２５】
2004502654.tif 000017
【００３６】
スキーム１の工程ａ１において、まず初めに、式（Ｘ）の化合物を、ｎ−ブチルリチウムのようなリチウム誘導体と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミンのような塩基の非存在下または存在下に反応させ、次いで、このようにして得られるリチウム化された中間体をシュウ酸ジエチルと反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る。この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサンまたはこれらの溶媒の混液のような不活性溶媒中、−７０℃〜室温の間の温度で行われる。
【００３７】
工程ｂ１において、まず初めに、式（ＸＩＩ）の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような２当量のリチウム誘導体と反応させ、次いで、得られるリチウム化された誘導体を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の所期の化合物を得る。この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタンまたはこれらの溶媒の混液のような不活性溶媒中、−７０℃〜室温の間の温度で行われる。
式（Ｘ）の化合物は、市場で入手できるか、または常法により合成される。
式（ＸＩＩ）の化合物は、通常の方法に従って、対応するアニリン誘導体とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートとの反応により製造される。
【００３８】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であり、ＷＯ９５／１８１０５またはＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６８， ３３， １６４０−１６４３に記載されているような公知の方法に従って製造される。
式（Ｖ）の化合物は公知であるか、または公知の方法に従って製造される。したがって、例えば、Ｗが酸素原子を表し、Ｒ５がエチルアミノもしくはジメチルアミノ基または１−アゼチジニル基を表わす式（Ｖ）の化合物は、以下のスキーム２（ここで、ＰｒはＮ−保護基、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルを表わし、ｎは式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）に従って製造される。
【００３９】
スキーム２
【化２６】
2004502654.tif 000018
【００４０】
スキーム２の工程ａ２において、式（ＸＩＩＩ）の化合物の窒素原子を、通常の方法に従って保護して式（ＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＩＶ）の化合物のいくつかは市場で入手できる。
工程ｂ２において、酸（ＸＩＶ）をペプチド結合の常法に従って、エチルアミン、ジメチルアミンまたはアゼチジンと反応させて、式（ＸＶ）の化合物を得る。これを工程ｃ２で公知の方法に従って脱保護して式（Ｖ）の所期の化合物を得る。特に、Ｐｒが９−フルオレニルメトキシカルボニル基を表わすとき、脱保護は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９９４， ２４ （２）， １８７−１９５に記載の方法を用いて行なわれる。
【００４１】
Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表わす式（Ｖ）の化合物または式（Ｖ’）の化合物は公知であるか、または、例えば式（ＸＩＩＩ）の酸から出発するエステル化反応によるような公知の方法に従って製造される。
式（ＸＩＩＩ）の酸は市場で入手できる。
Ｗが硫黄原子を表す式（Ｖ）の化合物は、Ｗが酸素原子、Ｎ−保護された窒素原子を表す式（Ｖ）の対応化合物から、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， ２１７８−２１９９に記載の方法を用いて、特に、ラウウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ） （２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン ２，４−ジスルフィドまたは五硫化リンとの反応により製造される。
【００４２】
式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物を製造することが所望されるときは、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ’）の光学的に純粋な化合物を、本発明の方法またはこの方法の変法に従って反応させるのが好ましい。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ’）の光学的に純粋な化合物は、式（ＩＶ）のラセミ化合物を、式（Ｖ）または（Ｖ’）の光学的に純粋な化合物と反応させ、続いて、通常の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによりジアステレオ異性体の混合物を分離することにより製造される。
あるいは、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物のジアステレオ異性体の混合物を反応させることもでき、このようにして得られる式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体の混合物を分離してもよい。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ’）もしくは（ＶＩ）の中間体化合物を製造する工程のいずれか一つの間に、関連する分子のいずれか一つに存在する、アミン、ヒドロキシまたはカルボキシ基のような反応性の基もしくは敏感な官能基を保護することが、必要および／または望ましいかもしれない。この保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｔｓ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１またはＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．， １９９４， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇに記載されているような通常の保護基を用いて行なわれる。これらの保護基は、その後の適当な工程において、関連している分子の残余に影響しない、当該技術分野の当業者に公知の方法を用いて除去され得る。
【００４４】
用いられ得るＮ−保護基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリリデンまたはベンジルオキシカルボニル基のような、当該技術分野の当業者に周知の、通常のＮ−保護基である。　式（ＩＩ）の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。
【００４５】
したがって、もう一つの観点によれば、本発明の主題は、光学的に純粋な異性体の形態、またはジアステレオ異性体の混合物の形態、もしくはラセミ混合物の形態にある、式：
【化２７】
2004502654.tif 000019
［式中、
−　ｎは１または２であり；
−　Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し；
−　Ｒ１はハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基を表すか；
−　あるいはＲ２がインドール−２−オン環の６位にあって、かつＲ１とＲ２は一緒になって二価のトリメチレン基を表し；
−　Ｒ３はハロゲン原子；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
−　Ｒ４は水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表すか；
−　あるいはＲ３がフェニルの２位にあり、Ｒ４がフェニルの３位にあって、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を表し；
−　Ｒ５はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；１−アゼチジニル基；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す］
の化合物、ならびにそれらの鉱酸または有機酸との塩である。
式（ＩＩ）の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩もしくは酢酸塩のような、式（ＩＩ）の化合物に適した分離または結晶化を可能にする、鉱酸または有機酸との塩を含む。
【００４６】
上記の式（Ｉ）の化合物は、一以上の水素または炭素原子が、それらの放射性同位元素、例えばトリチウムまたは炭素−１４で置換されたものも含む。そのような標識化合物は、レセプターリガンドとして、探索、代謝または薬物動態研究において、また生化学的アッセイにおいて有用である。
【００４７】
本発明による化合物は、生化学的研究にかけられた。
アルギニン−バソプレッシンＶ１ｂレセプターに対する、本発明による式（Ｉ）の化合物の親和性は、Ｙ． Ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒらによる、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９４， ３５６， ２１５−２２０に記載の方法を用いて、イン・ビトロで測定された。この方法は、ラット、もしくはヒトＶ１ｂレセプターを保持する腺下垂体の膜または細胞組織標本上に存在するＶ１ｂレセプターにおけるトリチル化されたアルギニン−バソプレッシン（［３Ｈ］−ＡＶＰ）の置換を、イン・ビトロで研究することからなる。本発明による化合物のトリチル化されたアルギニン−バソプレッシンの接着に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、低くて、１０−７〜１０−９Ｍの範囲にある。
【００４８】
アルギニン−バソプレッシンＶ１ａレセプターに対する、本発明による式（Ｉ）の化合物の親和性は、Ｍ． Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒらによる、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ２６９， ３３０４−３３１０に記載の方法を用いてイン・ビトロで測定された。この方法は、ラットもしくはヒトＶ１ａレセプターを保持する膜または細胞組織標本上に存在するＶ１ａレセプターにおけるトリチル化されたアルギニン−バソプレッシン（［３Ｈ］−ＡＶＰ）の置換をイン・ビトロで研究することからなる。式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１０−７〜１０−９Ｍの範囲にあるＩＣ５０値で、アルギニン−バソプレッシンＶ１ａレセプターに対する親和性も示す。
【００４９】
バソプレッシンＶ２レセプターに対する、本発明による式（Ｉ）の化合物の親和性も研究された（Ｍ． Ｂｉｒｎｂａｕｍｅｒらによる、Ｎａｔｕｒｅ （Ｌｏｎｄ．）， １９９２， ３５７， ３３３−３３５に記載の方法）。検討した化合物は、一般に１０−６Ｍより大きいＩＣ５０値を有し、Ｖ２レセプターに対して、あるかなしかの親和性を有する。
本発明の化合物は、とりわけ医薬組成物の有効成分であり、その毒性は薬剤としてのそれらの使用に適合する。
もう一つの観点によれば、本発明は、アルギニン−バソプレッシンおよび／またはそのＶ１ｂレセプターあるいはそのＶ１ｂレセプターおよびそのＶ１ａレセプターの両方に関連しているすべての症状の治療用薬剤製造のための、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容されるそれらの溶媒和物および／またはそれらの水和物の使用に関する。
【００５０】
もう一つの観点によれば、本発明は、心臓血管系、中枢神経系、腎臓系統または胃系統の症状、ならびに小細胞肺癌、肥満、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、クッシング症候群、またはストレスおよび慢性ストレス症状から生じるすべての症状の治療を意図した薬剤製造のための、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容されるそれらの溶媒和物および／またはそれらの水和物の使用に関する。
【００５１】
したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において、心臓血管障害、例えば高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞または冠血管痙攣、特に喫煙者におけるレイノー症候群、不安定狭心症およびＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）、心虚血もしくは止血障害のような種々のバソプレッシン依存障害；例えば、偏頭痛、脳血管痙攣、脳溢血、脳浮腫、鬱病、不安、ストレス、強迫神経症、パニック発作、精神異常状態または記憶障害のような中枢神経系の障害；腎臓血管痙攣、腎皮質の壊死もしくは腎性尿崩症のような腎臓系統の障害；胃部血管痙攣、肝硬変、潰瘍もしくは嘔吐の病気、例えば吐き気、化学療法もしくは乗り物酔いによる吐き気を含むような胃系統の障害；あるいは糖尿病性腎障害の治療または予防に用いられ得る。本発明による化合物は、性行動障害の治療においても用いられ得る；女性において、本発明による化合物は月経困難症または早期分娩を治療するために用いられ得る。本発明による化合物は、小細胞肺癌；低ナトリウム血症脳障害；肺症候群；メニエール症候群；緑内障；白内障；肥満；ＩＩ型糖尿病；アテローム性動脈硬化症；クッシング症候群；インシュリン抵抗性；もしくは高トリグリセリド血症；または術後処置において、とりわけ開腹手術後の治療においても用いられ得る。
【００５２】
本発明による化合物は、疲労およびその症候群、ＡＣＴＨ−依存障害、心臓障害、疼痛、胃内容排出の緩和、排便（大腸炎、過敏性腸症候群もしくはクローン病）または酸の分泌の改善、高血糖、免疫抑制、炎症の過程（リウマチ性関節炎および骨関節炎）、複合感染、悪性腫瘍、喘息、乾癬、アレルギーおよび拒食症、過食症、気分障害、鬱病、不安、睡眠障害、パニック状態、恐怖症、強迫観念のような種々の神経精神異常、疼痛知覚障害（結合組織炎）、神経変性病（アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病）、物質依存、出血性ストレス、筋痙攣または低血糖症のような、ストレスから生じるすべての病気の治療または予防にも用いられ得る。本発明による化合物は、免疫抑制、生殖障害または視床下部−脳下垂体−副腎系の機能不全のような、慢性ストレス症状の治療もしくは予防にも用いられ得る。
【００５３】
本発明による化合物は、神経刺激薬としても用いられ、環境に対する即応力または感情的な反応性の増加を生じ、順応し易くする。
上記の式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容されるそれらの溶媒和物および／またはそれらの水和物は、治療されるべき哺乳動物の体重キロ当たり０．０１〜１００ｍｇの１日投与量、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの１日投与量で用いられ得る。ヒトにおいて、投与量は、治療されるべき患者の年齢または治療のタイプ；予防または治療にもよるが、好ましくは１日当たり０．１〜４０００ｍｇ、より具体的には０．５〜１０００ｍｇで変動し得る。
【００５４】
医薬としてのそれらの使用のために、式（Ｉ）の化合物は、一般に投与量単位で投与される。該投与量単位は、好ましくは有効成分が１以上の医薬賦形剤と混合された医薬組成物に製剤化される。
したがって、もう一つの見地によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容されるその溶媒和物の１つおよび／またはその水和物の１つを、有効成分として含む医薬組成物に関する。
【００５５】
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸経路による投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は、通常の医薬賦形剤との混合物として、１回量投与形態で、動物またはヒトに投与され得る。適当な１回量投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下およびバッカル投与形態、エアゾールのような経口による形態、局所投与形態、体内埋植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形態、ならびに直腸内適用形態を含む。
【００５６】
固形の組成物が錠剤またはゼラチンカプセルの形態に調製されるとき、医薬賦形剤の混合物は、微粉化されたまたは微粉化されていない有効成分に添加される。その混合物は、例えば乳糖、微結晶性セルロース、澱粉またはリン酸二カルシウムのような希釈剤、例えばポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、架橋ポリビニルピロリドンまたは架橋カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤、シリカまたはタルクのような流動化剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートまたはナトリウムステアリルフマレートのような滑沢剤によって構成される。
【００５７】
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８のような湿潤剤または界面活性剤は、製剤に加えられ得る。
錠剤は様々な技術により調製され得る：直接打錠法、乾式顆粒化法、湿式顆粒化法またはホットメルト法。
錠剤は素錠または糖衣（例えばショ糖で）または種々のポリマーもしくはその他適当な物質でコーティングされていてもよい。
錠剤は、ポリマー性のマトリックスを調製することにより、または薄膜を形成するときに特殊なポリマーを用いることにより、瞬時、遅延または持続性放出を有していてもよい。
【００５８】
ゼラチンカプセルは軟質または硬質であってもよく、瞬時、持続または遅延活性（例えば腸溶性形態により）を有するように薄膜でコーティングされていてもよく、コーティングされていなくてもよい。
それらは錠剤用に上記のように調剤された固形製剤だけでなく、液剤または半固形剤も含み得る。
【００５９】
シロップ剤またはエリキシル剤の形態の製剤は、甘味料、好ましくはカロリーフリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、矯味矯臭剤および適当な着色剤と一緒に、有効成分を含み得る。
水−分散性散剤または顆粒は、分散剤、湿潤剤もしくはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、および甘味剤または風味増強剤との混合物として、有効成分を含むことができる。
【００６０】
直腸投与用には、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂もしくはポリエチレングリコールで調製される坐薬に頼らなければならない。
非経口、鼻腔内または眼内投与用には、薬理学的に適合する分散剤および／または可溶化剤、例えばプロピレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩水溶液あるいは無菌で注射可能な溶液が使用される。
【００６１】
したがって、静脈内経路により注射され得る水溶液を調製するためには、例えばエタノールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコールのような共溶媒、およびポリソルベート８０もしくはポロキサマー１８８のような親水性界面活性剤の使用が挙げられる。筋肉内経路により注射され得る油性溶液を調製するために、有効成分はトリグリセライドまたはグリセリルエステルと共に溶解され得る。
局所投与用には、クリーム、軟膏、ゲル、洗眼液またはスプレーの使用が挙げられる。
【００６２】
経皮投与用には、有効成分がアルコール性溶液であり得る多層状または貯蔵形態のパッチ、またはスプレーの使用が挙げられる。
吸入による投与用には、例えば、ソルビタントリオレエートもしくはオレイン酸およびトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フレオン代替品または生物学的に適合するその他の噴射ガスを含むエアゾールが使用される；また、粉末形態にある有効成分を単独でまたは賦形剤との組み合わせで含むシステムの使用も挙げられる。
【００６３】
有効成分は、シクロデキストリン、例えば、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態でも提供され得る。
有効成分は、任意に、１以上の賦形剤もしくは添加剤と共に、マイクロカプセルまたはマイクロスフェアの形態にも製剤化され得る。
長期にわたる治療の場合には、徐放性の形態のうちの体内埋植の使用が挙げられる。これらの体内埋植は、油性懸濁液の形態、または等張媒体中におけるマイクロスフェアの懸濁液の形態に調製され得る。
【００６４】
式（Ｉ）の有効成分は、意図された１日投与量に適した量で各投与量単位に存在する。一般に、各投与量単位は、投与量および供される投与タイプ、例えば錠剤、ゼラチンカプセル剤など、サチェット、ブリスター、シロップ剤など、または点滴剤に従って、そのような投与量単位が有効成分を０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．５〜２５０ｍｇ含むように適当に調節され、１日１〜４回投与されなければならない。
【００６５】
これらの投与量は平均的な状況の例であるが、より多いまたはより少ない投与量が適している特殊な場合もあり得る；そのような投与量も本発明の一部を構成している。通常の習慣に従って、それぞれの患者に適当な投与量は、投与方法ならびに年齢、体重および該患者の応答に従って、医師により決定される。
本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容されるそれらの溶媒和物および／またはそれらの水和物に加え、上に示した障害または疾病の治療に用いられ得るその他の有効成分を含むことができる。
【００６６】
したがって、本発明のもう一つの主題は、いくつかの有効成分を組み合わせて含む医薬組成物であり、そのうちの一つは本発明による化合物である。
したがって、本発明によれば、本発明による化合物を、ＣＲＦレセプターに対して有効な化合物と組み合わせて含む、医薬組成物が製造され得る。
本発明による化合物は、獣医師用の化合物の製剤にも用いられ得る。
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を制限するものではない。
【００６７】
製造例および実施例において、次の略語が使用される：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
エチルエーテル：塩化水素飽和ジエチルエーテル溶液
Ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
Ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
【００６８】
プロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、ｄ６−ＤＭＳＯ中、ｄ６−ＤＭＳＯのピークを基準として用いて、２００ＭＨｚで記録する。ケミカルシフトδは１００万分の１（ｐｐｍ）で表わされる。観察されたシグナルは次のように表わされる：ｓ：シングレット；ｂｓ：ブロードシングレット；ｄ：ダブレット；ｄｄ：ダブルダブレット；ｔ：トリプレット；ｄｔ：ダブルトリプレット；ｑ：カルテット；ｕｐ：解析できないピーク；ｍｔ：マルチプレット。
【００６９】
製造例
式（ＩＶ）の化合物の製造
製造例１．１
３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
この化合物は、ＷＯ９５／１８１０５に記載の方法に従って製造される。２−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、エーテル（３５ｍｌ）中のマグネシウム１６ｇおよび１−ブロモ−２−メトキシベンゼン１２４ｇのエーテル（１７５ ｍｌ）溶液から製造する。この溶液を、アルゴン雰囲気下に、予め氷浴で冷却した、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３０ｇの混合物に滴下し、次いで温度がＲＴに上がる間、この混合物を撹拌放置する。ＲＴで１時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中にゆっくりと注ぎ、ＴＨＦを真空下に留去する。生じた析出物をスピンろ取し、イソエーテルで洗浄する。所期の物質４２ｇを得、この物質をさらに精製しないで次の工程で用いる。
【００７０】
Ｂ）　３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
この化合物は、ＷＯ９５／１８１０５に記載の方法に従って製造される。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物９ｇおよびピリジン３．７４ｍｌの混合物を、０℃に冷却し、チオニルクロライド３．４５ｍｌのＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を３分間にわたり滴下し、混合物を３０分間撹拌放置する。水を反応混合物に加え、ＲＴで、ＤＣＭを真空下に留去する。生じた析出物をスピンろ取し、４回水洗し、次いで冷イソエーテルで洗浄して乾燥する。８．８ｇの所期の物質を得る。
【００７１】
製造例１．２
３，５−ジクロロ−３−（２−エトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ２ＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　１−ブロモ−２−エトキシベンゼン
２−ブロモフェノール１７．５ｇ、ジエチル硫酸６６ｍｌおよび１０％ＮａＯＨ溶液１７０ｍｌの混合物を２時間還流する。反応混合物をＲＴまで冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。１９．６ｇの所期の物質を得る。
【００７２】
Ｂ）　５−クロロ−３−（２−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２−エトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、エーテル（１０ｍｌ）中のマグネシウム２．２ｇおよび上記の工程で得られた化合物１６．５ｇのエーテル（４０ｍｌ）溶液から製造する。この溶液を、窒素雰囲気下に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン５ｇの混合物に滴下し、その間反応媒体の温度を３５℃以下に維持する。ＲＴで２時間撹拌後、反応混合物を２００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を熱イソエーテル中に採取し、放置して再結晶させる。生じた結晶性物質をスピンろ取し、イソエーテルで洗浄し、乾燥する。５．７ｇの所期の物質を得る；ｍ．ｐ． ＝ ２５１℃。
【００７３】
Ｃ）　３，５−ジクロロ−３−（２−エトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
チオニルクロライド１ｍｌを、ＲＴで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物３ｇおよびピリジン２ｍｌの混合物に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌放置する。反応混合物をＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。イソエーテルから結晶化後に、２．４ｇの所期の物質を得る；ｍ．ｐ． ＝ １９８℃。
【００７４】
製造例１．３
３，５−ジクロロ−３−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ３−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のマグネシウム３．５ｇおよび１−ブロモ−３−メトキシベンゼン２５ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液から製造する。この溶液を、窒素雰囲気下に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン８ｇの混合物に滴下し、その間反応媒体の温度を４０℃以下に維持し、次いで１時間還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。熱イソエーテルから結晶化後に、９．１ｇの所期の物質を得る；ｍ．ｐ． ＝ ２１２℃。
【００７５】
Ｂ）　３，５−ジクロロ−３−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物５ｇおよびピリジン２ｍｌの混合物を、１０℃以下の温度まで冷却し、チオニルクロライド１．６５ｍｌのＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物をＲＴで３０分間撹拌放置する。反応混合物を２回水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。３．１ｇの所期の物質を得る；ｍ．ｐ． ＝ １７０℃。
【００７６】
製造例１．４
３，５−ジクロロ−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ４−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
この化合物を、マグネシウム３．５ｇ、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン２５ｇ、ＴＨＦ５０ｍｌ、およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン８ｇの混合物から出発して、製造例１．３の工程Ａに記載の手順に従って製造する。熱イソエーテルから結晶化後に、９．３ｇの所期の物質を得る；ｍ．ｐ． ＝ ２０２℃。
【００７７】
Ｂ）　３，５−ジクロロ−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
チオニルクロライド０．９ｍｌを、２０℃以下の温度で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物２．５ｇおよびピリジン１ｍｌの混合物に加え、混合物を１５分間撹拌放置する。反応混合物を２回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、この溶液を精製しないで製造例３．９および３．１０で用いる。
【００７８】
製造例１．５
３，５−ジクロロ−３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ３−ＯＣＨ３； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　エチル ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソアセテート
エーテル（１６０ｍｌ）中の１，２−ジメトキシベンゼン２７．６ｇの混合物を、−４０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６ Ｍヘキサン溶液２５０ｍｌを滴下し、次いで混合物を２４時間撹拌放置し、その間に温度はＲＴに戻る。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジエチルオキサレート１３６ｍｌをすばやく加え、混合物を、温度がＲＴに戻る間撹拌放置する。ＲＴで３０分間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注ぎ、沈降した後に相を分離し、水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を２回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。過剰のジエチルオキサレートを、真空蒸留により除去する（２ ４００ Ｐａでｂ．ｐ． ＝ ９０℃）。得られる粗生成物をヘプタン／イソエーテル混液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。２５ｇの所期の物質を得、精製しないで次の工程で用いる。
【００７９】
Ｂ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ａ）　ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロフェニルカルバメート
ジオキサン（６０ｍｌ）中の４−クロロアニリン１２．７ｇおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２２ｇの混合物を、ＲＴで、２４時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をペンタン中に採取し、生じた析出物をスピンろ取し、乾燥する。２２．５ｇの所期の物質を得る。
【００８０】
ｂ）　エーテル（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロフェニルカルバメート１１．４ｇの混合物を、乾燥窒素雰囲気下に−４０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．５ Ｍペンタン溶液８０ｍｌを滴下し、混合物を−２０℃で３時間撹拌放置する。反応混合物を−４０℃に冷却し、工程Ａで得られた化合物１４ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を１時間にわたり加え、混合物をＲＴで４日間撹拌放置する。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注ぎ、生じた析出物をスピンろ取し、乾燥する。１０．２ｇの所期の物質を得、精製しないで次の工程で用いる。
【００８１】
Ｃ）　３，５−ジクロロ−３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ピリジン０．８ｍｌを、ＲＴで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の工程Ｂで得られた化合物２ｇの混合物に加え、次いでチオニルクロライド１．２ｍｌを加え、混合物を溶解するまで撹拌放置する。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで２回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。１．２ｇの所期の物質を得、精製しないで用いる．
【００８２】
製造例１．６
３，５−ジクロロ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ４−ＯＣＨ３； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２，４−ジメトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のマグネシウム２．２ｇおよび１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン１８ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液から出発して製造する。この溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン５ｇの混合物に、３０℃で滴下し、次いで２時間還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。熱イソエーテルから結晶化後に、７．２ｇの所期の物質を得る。
【００８３】
Ｂ）　３，５−ジクロロ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物１．５ｇおよびピリジン０．４ｍｌの混合物を、１０℃以下の温度まで冷却し、チオニルクロライド０．４５ｍｌを滴下し、混合物を１５分間撹拌放置する。反応混合物を２回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。この溶液を精製しないで製造例３．１３および３．１４で用いる。
【００８４】
製造例１．７
３，５−ジクロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ５−ＯＣＨ３； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、マグネシウム２．２ｇ、１−ブロモ−２，５−ジメトキシベンゼン１８ｇおよびエーテル５０ｍｌから出発して製造する。この溶液を、３０℃以下の温度で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン５ｇの混合物に滴下し、次いで３時間還流する。ＲＴまで冷却後、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。熱イソエーテルから結晶化後に、７．１ｇの所期の物質を得る。
【００８５】
Ｂ）　３，５−ジクロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物３ｇおよびピリジン１．２ｍｌの混合物を、２０℃以下の温度まで冷却し、チオニルクロライド０．８ｍｌを加え、混合物を１時間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。１．９ｇの所期の物質を得、さらに精製しないで用いる。
【００８６】
製造例１．８
３，５−ジクロロ−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ６−ＯＣＨ３； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　エチル ２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソアセテート
ヘキサン（４００ｍｌ）中の１，３−ジメトキシベンゼン２８ｇおよびＴＭＥＤＡ２４．３ｇの混合物を、１０℃以下の温度まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６ Ｍヘキサン溶液１３２ｍｌを滴下し、混合物を３０分間撹拌放置する。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルオキサレート１４０ｍｌを１５分間にわたり加え、混合物をＲＴで１時間撹拌放置する。反応混合物を、濃ＨＣｌおよび氷の混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。過剰のジエチルオキサレートを真空蒸留により除去する（２４００ Ｐａでｂ．ｐ． ＝ ９０℃）。得られる粗生成物を、ヘプタン次いでＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。３４．５ｇの所期の物質を得る。
【００８７】
Ｂ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
エーテル（３００ｍｌ）中の（製造例１．５の工程Ｂ ａ）で得られた）ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロフェニルカルバメート２８．５ｇの混合物を、−４０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．５ Ｍペンタン溶液１９１ｍｌを滴下し、混合物を−２０℃で３時間撹拌放置する。反応混合物を−６０℃に冷却し、上記の工程で得られた化合物３４．５ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物をＲＴで４８時間撹拌放置する。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。イソエーテルから結晶化後に、８．７ｇの所期の物質を得る；
ｍ．ｐ． ＝ １８２℃。
【００８８】
Ｃ）　３，５−ジクロロ−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
チオニルクロライド１ｍｌを、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物４ｇおよびピリジン１．８ｍｌの混合物に加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、１．８ｇの所期の物質を得る。
【００８９】
製造例１．９
３，５−ジクロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ３−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ５−ＯＣＨ３； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
この化合物を、マグネシウム１．２ｇ、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン９．５ｇ、ＴＨＦ５０ｍｌおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液から出発して、製造例１．６の工程Ａに記載の方法に従って製造する。イソエーテルから結晶化後に、３．２ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ １９１℃。
【００９０】
Ｂ）　３，５−ジクロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物３．２ｇおよびピリジン０．７ｍｌの混合物を、２０℃以下の温度まで冷却し、チオニルクロライド０．７ｍｌを加え、混合物を１５分間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、１．４ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ １５７℃。
【００９１】
製造例１．１０
３，５−ジクロロ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３＋Ｒ４ ＝ ２，３−Ｏ−ＣＨ２Ｏ−； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　４−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール
この化合物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５， ３６， ６４１３―６４１４に記載の方法に従って製造する。
【００９２】
Ｂ）　５−クロロ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１，３−ベンゾジオキソール−４−イルマグネシウムブロマイドの溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のマグネシウム０．８５ｇおよび上記の工程で得られた化合物６．７ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液から製造する。この溶液を、４０℃以下の温度で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３ｇの混合物に滴下し、次いで得られる混合物を１時間撹拌放置する。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ＤＣＭから結晶化後に、１．１２ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２７１℃。
【００９３】
Ｃ）　３，５−ジクロロ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
チオニルクロライド０．３ｍｌを、２５℃以下の温度で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物１．１ｇおよびピリジン０．４ｍｌの混合物に加え、混合物を３０分間撹拌放置する。反応混合物を２回水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ＤＣＭから結晶化後に、０．６２ｇの所期の物質を得る。； ｍ．ｐ． ＝ ２４１℃。
【００９４】
製造例１．１１
３，５−ジクロロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＦ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼン２５ｇのエーテル（１３０ｍｌ）溶液を、エーテル（２０ｍｌ）中のマグネシウム２．８ｇの混合物に滴下し、一旦還流が始まったらそれを維持する。滴下終了後、混合物を１時間還流する。次いで、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン７．５ｇの混合物を、４０℃以下の温度で加え、次いで１時間還流する。ＲＴまで冷却後、反応混合物を、氷／濃ＨＣｌ混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ＤＣＭ／イソエーテル混液（２０／８０；ｖ／ｖ）から結晶化後に、６．５ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２１４℃。
【００９５】
Ｂ）　３，５−ジクロロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
チオニルクロライド０．７ｍｌを、２０℃以下の温度で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物２．７ｇおよびピリジン１ｍｌの混合物に加え、混合物を１時間撹拌放置する。反応混合物を２回水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、１．８ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ １８５℃。
【００９６】
製造例１．１２
３−ブロモ−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−Ｆ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｂｒ
Ａ）　Ｄ，Ｌ−２−フルオロマンデル酸
この化合物を、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６８， ３３， ２５６５−２５６６に記載の方法に従って製造する。この化合物は、以下の方法に従って製造することもできる。エーテル（３０ｍｌ）中の２−フルオロベンズアルデヒド１７．４ｇおよびシアン化カリウム９．６ｇの混合物を、１０℃以下の温度まで冷却し、濃ＨＣｌ１５ｍｌを３０分間にわたり加え、混合物をＲＴで２時間撹拌放置する。沈降により相を分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。このようにして得られた粗生成物を、濃ＨＣｌ２０ｍｌ中に採取し、５時間還流する。ＲＴまで冷却後、反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、１７．５ｇの所期の物質を得る。
【００９７】
Ｂ）　Ｎ−ｐ−クロロフェニル−Ｄ，Ｌ−２−フルオロマンデルアミド
１，２−ジクロロベンゼン（１００ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物１７．５ｇおよびｐ−クロロアニリン１３ｇの混合物を３時間還流し、その間、生じた水をディーン−スターク装置を用いて除去する。ＲＴまで冷却後、混合物を放置して結晶化させる。生じた析出物をスピンろ取し、ＥｔＯＡｃに溶解し、有機相を４Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、１６．２ｇの所期の物質を得る。
【００９８】
Ｃ）　５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン　上記の工程で得られた化合物１６．１ｇを、濃Ｈ２ＳＯ４（９５％、６４ｍｌ）および発煙硫酸（３０％発煙硫酸、１６ｍｌ）の混合物にＲＴで加え、次いで混合物を８時間撹拌放置する。反応混合物を氷／水の混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を２回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、１２．２ｇの所期の物質を得る。
【００９９】
Ｄ）　３−ブロモ−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
臭素０．７８ｍｌのクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を、ＲＴで、上記の工程で得られた化合物４ｇのクロロホルム（１００ｍｌ）溶液にゆっくり加える。反応混合物を真空下に濃縮し、イソエーテルから結晶化後に、４ｇの所期の物質を得る。
【０１００】
製造例１．１３
３，５−ジクロロ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＢｚｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　１−ブロモ−２−ベンジルオキシベンゼン
アセトン（５００ｍｌ）中の１−ブロモ−２−ヒドロキシベンゼン３５ｇ、ベンジルクロライド３０．５ｇおよびＫ２ＣＯ３５０ｇの混合物を１２時間還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水／ＥｔＯＡｃ混液中に採取し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。得られる油状物を減圧下に蒸留して、５０．３ｇの所期の物質を得る（４０ Ｐａでｂ．ｐ． ＝ １５５℃）。
【０１０１】
Ｂ）　５−クロロ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記の工程で得られた化合物５０ｇのＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のマグネシウム５．１ｇの混合物に滴下し、一旦還流が始まったらそれを維持する。滴下終了後、混合物を３時間還流する。次いで、この溶液を、４０℃以下の温度で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１３ｇの混合物に滴下し、次いで得られた混合物を２時間還流する。ＲＴまで冷却後、反応混合物を氷浴上で予め冷却したＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をイソエーテル中に採取し、放置して結晶化させる。生じた析出物をスピンろ取し、沸騰イソエーテルで洗浄する。１６．１ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ １９７℃。
【０１０２】
Ｃ）　３，５−ジクロロ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
チオニルクロライド０．４ｍｌを、２０℃以下の温度で、上記の工程で得られた化合物１．３５ｇおよびピリジン０．６ｍｌのＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に加え、混合物を３０分間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、１．１８ｇの所期の物質を得る。
【０１０３】
製造例１．１４
３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ６−ＣＨ３； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２−メトキシ−６−メチルフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のマグネシウム２．２ｇおよび１−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゼン１６ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液から製造する。この溶液を、ＲＴでＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン６ｇの混合物に滴下し、次いで得られた混合物を１時間還流する。ＲＴまで冷却後、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ２００ｍｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、５．７ｇの所期の物質を得る。
【０１０４】
Ｂ）　３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物３ｇおよびピリジン１ｍｌの混合物を１０℃以下の温度まで冷却し、チオニルクロライド１．３ｇを加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、１ｇの所期の物質を得る。
【０１０５】
製造例１．１５
３−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ ＯＣＦ３； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、エーテル（４ｍｌ）中のマグネシウム１．９ｇおよび１−ブロモ−２−メトキシベンゼン１４．５４ｇのエーテル（２１ｍｌ）溶液から製造する。この溶液を、アルゴン雰囲気下に、氷浴上で予め冷却したＴＨＦ（２６ｍｌ）中の５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン５ｇの混合物に滴下し、次いで得られた混合物を、エーテルの還流温度で１時間３０分間加熱し、ＲＴまで冷却する。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。２．８ｇの所期の物質を得る。
【０１０６】
Ｂ）　３−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物１ｇの混合物を０℃に冷却し、ピリジン０．２４ｍｌ、次いでチオニルクロライド０．２２ｍｌを加え、混合物を１５分間撹拌放置する。この溶液を、この形態で、製造例３．３０で用いる。
【０１０７】
製造例１．１６
３，５，６−トリクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
この化合物を、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４６， ６８， ２６９７−２７０３に記載の方法に従って、またはＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９５２， １７， １４９−１５６に記載の方法に従って製造する。
【０１０８】
Ｂ）　５，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１−ブロモ−２−メトキシベンゼン５．５７ｇを、ヨー素の結晶数個を含むマグネシウム０．７２ｇのエーテル（１５ｍｌ）懸濁液に滴下し、一旦還流が始まったらそれを維持する。滴下終了後、混合物を２時間還流する。次いで、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２．７ｇのＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液を加え、混合物を３０分間還流する。ＲＴまで冷却後、反応混合物を水／氷／濃ＨＣｌの混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を熱イソエーテル中でスラリーにし、生じた析出物をスピンろ取し、エーテルで洗浄する。３ｇの所期の物質を得る。
【０１０９】
Ｃ）　３，５，６−トリクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記の工程で得られた化合物１．５ｇのＤＣＭ（３０ｍｌ）懸濁液を、氷浴上で冷却し、ピリジン０．５６ｍｌを加え、次いでチオニルクロライド０．５ｍｌを加える。ＲＴで１時間撹拌後、ＤＣＭを加えて反応混合物を希釈し、有機相を中性のｐＨになるまで水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。１．５ｇの所期の物質を泡状の形態で得、これをさらに精製しないで用いる。
【０１１０】
製造例１．１７
３−ブロモ−５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｂｒ
Ａ）　Ｎ−３，４−ジクロロフェニル−Ｄ，Ｌ−２−クロロマンデルアミド
この化合物を、３，４−ジクロロアニリンおよびＤ，Ｌ−２−クロロマンデル酸から出発して、製造例１．１２の工程Ｂに記載の方法に従って製造する； ｍ．ｐ． ＝ １６０−１６３℃。
【０１１１】
Ｂ）　５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
濃硫酸５３ｍｌおよび発煙硫酸（３０％発煙硫酸）１２ｍｌの混合物を０℃に冷却し、上記の工程で得られた化合物１３ｇを少しずつ加える。混合物をＲＴで２４時間撹拌放置し、反応混合物を水に注ぎ、生じた析出物をスピンろ取する。析出物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機相をｐＨ ７になるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に部分的に留去する。生じた結晶性物質をスピンろ取し、ＴＨＦ ／ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの混液から再結晶する。１．３ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． １９８−２０１℃。
【０１１２】
Ｃ）　３−ブロモ−５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
臭素０．３２ｇのクロロホルム（１ｍｌ）溶液を、上記の工程で得られた化合物１．９５ｇのクロロホルム（３０ｍｌ）懸濁液に滴下し、混合物をＲＴで３０分間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ中に採取し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をｐＨ ７になるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ＤＣＭから結晶化後に、所期の物質を得る。； ｍ．ｐ． ＝ ２１５−２１８℃。
【０１１３】
製造例１．１８
３−ブロモ−４，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ４−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｂｒ
Ａ）　５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよび４，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
Ｎ−３，４−ジクロロフェニル−Ｄ，Ｌ−２−クロロマンデルアミド９３ｇから出発して、製造例１．１７の工程Ｂのようにこの方法を行う。５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに対応する、生じた析出物をスピン−ろ過後、スピン−ろ液を真空下に濃縮し、２つの所期の物質の混合物を得、これをさらに精製しないで用いる。
【０１１４】
Ｂ）　３−ブロモ−４，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
臭素１．７１ｍｌのＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を、ＲＴで、上記の工程で得られた化合物の混合物１１．５５ｇのＤＣＭ（２００ｍｌ）懸濁液に滴下し、滴下終了後、さらに臭素０．３８ｍｌを加える。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。以下の物が得られる：
−ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（８８／１２；ｖ／ｖ）で溶出される製造例１．１７の化合物。
１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：７．１：２ｓ：２Ｈ； ７．５：ｕｐ：３Ｈ； ８．３：ｄｄ：１Ｈ； １１．５：ｂｓ：１Ｈ。
− ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（７６／２４；ｖ／ｖ）で溶出される製造例１．１８の化合物。
１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：７．２：ｄ：１Ｈ； ７．５：ｕｐ：４Ｈ； ８．３：ｄｄ：１Ｈ； １１．５：ｂｓ：１Ｈ。
【０１１５】
製造例１．１９
３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　エチル ２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソアセテート
１−ブロモ−２−メトキシベンゼン２７ｇのエーテル（２７０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下に−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６ Ｍペンタン溶液９０ｍｌを滴下し、次いで混合物を４５分間撹拌放置する。ジエチルオキサレート７８ｍｌをすばやく加え、温度がＲＴに戻る間、混合物を撹拌放置する。ＲＴで１時間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を混合物に加え、沈降した後、相を分離し、水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。過剰のジエチルオキサレートを真空蒸留により除去する（２ ０００ ＰＡでｂ．ｐ． ＝ ８７℃）。得られた生成物をＤＣＭ／ヘキサン混液（５０／５０；ｖ／ｖ）、次いでＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。得られた物質を真空蒸留により精製する。１３ｇの所期の物質を得る； ３ Ｐａでｂ．ｐ． ＝ １１０℃。
【０１１６】
Ｂ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−メチルフェニルカルバメート
ジオキサン（５０ｍｌ）中の４−クロロ−３−メチルアニリン１０ｇおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１５．２６ｇの混合物を、ＲＴで２４時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ／ヘキサン混液（５０／５０；ｖ／ｖ）〜（７０／３０；ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。５．６ｇの所期の物質を得、さらに精製しないで用いる。
【０１１７】
ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−メチルフェニルカルバメート５ｇのエーテル（４５ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下に−７０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．５Ｍペンタン溶液３０ｍｌを滴下し、混合物を１時間撹拌放置する。その間に温度が−１０℃に上昇し、−１０℃で１時間４５分間撹拌放置する。反応混合物を−７０℃に冷却し、工程Ａで得られた化合物５ｇのＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌放置する。その間に温度は−３０℃に上昇し、次いで終夜撹拌し、その間に温度はＲＴに上昇する。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を反応混合物に加え、ＴＨＦを留去し、得られる水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を部分的に留去し、結晶性物質をスピンろ取する。２．６ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２５４−２５６℃。
【０１１８】
Ｃ）　３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＤＣＭ（４５ｍｌ）中の工程Ｂで得られた化合物２．０ｇの混合物を０℃に冷却し、ピリジン０．７７ｍｌ、次いでチオニルクロライド１．１７ｇを加え、温度がＲＴに戻った後、混合物を２時間撹拌放置する。水およびＤＣＭを反応混合物に加え、沈降により相を分離後、有機相を４回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の化合物を得、さらに精製しないで用いる。
【０１１９】
製造例１．２０
３，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−ＯＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　４−クロロ−３−メトキシアニリン
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロアニソール３６ｇおよびラネーニッケル（登録商標）の混合物を、パール（Ｐａｒｒ）の装置中、１．３バール（ｂａｒ）の圧力下に、３５℃で４時間水素化する。触媒をセライト（登録商標）でろ別し、ろ液を真空下に濃縮する。２８ｇの所期の物質を得、さらに精製しないで用いる。
【０１２０】
Ｂ）　Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｄ，Ｌ−２−クロロマンデルアミド
１，２−ジクロロベンゼン（１２８ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物２８ｇおよびＤ，Ｌ−２−クロロマンデル酸３３．１３ｇの混合物を、２３０℃で４時間加熱する。その間、生じた水をディーン−スターク装置を用いて除去する。反応混合物を真空下に部分的に濃縮し、放置して結晶化させる。生じた結晶性物質をスピンろ取し、イソエーテルで洗浄する。４０ｇの所期の物質を得る。
【０１２１】
Ｃ）　５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記の工程で得られた化合物４０ｇをポリリン酸５５０ｇにすばやく加え、次いで混合物を６０℃で８時間加熱し、終夜撹拌放置し、その間に温度がＲＴに戻る。氷水を反応混合物に加え、生じた析出物をスピンろ取し、水洗する。析出物をＥｔＯＡｃ中に採取し、スラリーにして得られた白色物質をスピンろ取し、イソエーテルで洗浄する。１７．２ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２４３−２４７℃。
【０１２２】
Ｄ）　５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６０％油中水素化ナトリウム２．５６ｇを、ＲＴでアルゴン雰囲気下に、上記の工程で得られた化合物１７．２ｇのＴＨＦ（２２０ｍｌ）溶液に加える。ガスの発生が停止した後、硫化ジメチル６．８５ｇを加え、反応混合物中に空気を吹き込み、この混合物をＲＴで７２時間撹拌放置する。反応混合物に水を加え、ＴＨＦを真空下に留去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、溶媒を部分的に濃縮し、混合物を放置して結晶化させ、生じた結晶性物質をスピンろ取する。６ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２３７−２４０℃。
【０１２３】
Ｅ）　３，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記の工程で得られた化合物２．０ｇのＤＣＭ（３０ｍｌ）懸濁液を、氷浴上で冷却し、ピリジン０．５ｍｌ、次いでチオニルクロライド０．４４ｍｌを加え、この混合物を３０分間撹拌放置する。反応終了後に、所期の物質の溶液を得、この溶液を製造例３．３７および３．３８で直接用いる。
【０１２４】
製造例１．２１
３，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ４−ＯＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよび５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
製造例１．２０の工程Ｃの方法を行う。５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに対応する、生じた析出物をスピン−ろ過後、スピン−ろ液を真空下に濃縮し、２つの所期の物質の混合物を得、さらに精製しないで用いる。
【０１２５】
Ｂ）　５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６０％油中水素化ナトリウム１．１４ｇを、上記の工程で得られた化合物の混合物８ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にＲＴで加える。ガスの発生の停止後、硫化ジメチル３ｍｌを加え、反応混合物中に空気を吹き込み、この混合物をＲＴで７２時間撹拌放置する。反応混合物に水を加え、溶媒を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ＤＣＭから結晶化後に、３．０５ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２２８−２２９℃。
【０１２６】
Ｃ）　３，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記の工程で得られた化合物１．５ｇのＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液を氷浴上で冷却し、ピリジン０．３７ｍｌ、次いでチオニルクロライド０．３４ｍｌを加え、混合物を１５分間撹拌放置する。反応終了後に、所期の物質のＤＣＭ溶液を得、この形態で製造例３．３９および３．４０で用いる。
【０１２７】
製造例１．２２
３−ブロモ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ７−Ｆ； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｂｒ
この化合物を、ＷＯ ９５／１８１０５に開示された製造例７３の工程Ａ、ＢおよびＣの方法に従って製造する。
【０１２８】
製造例１．２３
３，６−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　６−クロロ−５−メチル−３−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよび４−クロロ−５−メチル−３−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
塩素８．５ｍｌを、−７０℃に冷却したＤＣＭ（３２０ｍｌ）中に導入し、次いでエチル メチルチオアセテート２４ｍｌのＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液を、−７０℃で２０分間にわたり加え、混合物を−７０℃で１５分間撹拌放置する。次いで、３−クロロ−４−メチルアニリン５２．６４ｇのＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液を、−７０℃で３０分間にわたり加え、得られる混合物を−７０℃で１時間４５分間撹拌放置する。最後に、トリエチルアミン４１．３ｍｌを−７０℃で加え、混合物を１時間撹拌放置し、その間に温度はＲＴに戻る。反応混合物を２５０ｍｌの水で２回洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をエーテル（６００ｍｌ）および２Ｎ ＨＣｌ （１３０ｍｌ）の混液中に採取し、ＲＴで７２時間撹拌放置する。不溶物質をろ別し、ろ液を沈降により分離し、有機相を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。得られた混合物を、再度、ＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。２つの異性体が分離される：
− より極性が低い異性体、これは６−クロロ−５−メチル−３−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンであり、１．１６ｇが得られる；
− より極性が高い異性体、これは４−クロロ−５−メチル−３−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンであり、０．７２ｇが得られる。
【０１２９】
Ｂ）　６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
四塩化炭素（１００ｍｌ）中の上記の工程で得られた６−クロロ−５−メチル−３−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１．１６ｇおよびＮ−クロロスクシンイミド０．６８１ｇの混合物を１時間還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＴＨＦ（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混液中に採取し、次いでこの混合物を１６時間還流する。ＴＨＦを真空下に留去し、残留する水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（８５／１５；ｖ／ｖ）までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。０．７９３ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２６４℃。
【０１３０】
Ｃ）　６−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、エーテル（１．５ｍｌ）中のマグネシウム０．６８７ｇおよび１−ブロモ−２−メトキシベンゼン５．３５ｇのエーテル（７．５５ｍｌ）溶液から製造する。この溶液を、アルゴン雰囲気下に、氷浴上で予め冷却したＴＨＦ（１４ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物１．４ｇの混合物に滴下し、次いで得られる混合物を温度がＲＴに上がる間撹拌放置する。ＲＴで１時間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液にゆっくり注ぎ、ＴＨＦを真空下に留去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃを真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２； ｖ．ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ＴＨＦ ／ＭｅＯＨ混液から結晶化後に、１．６ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２６６℃。
【０１３１】
Ｄ）　３，６−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記の工程で得られた化合物０．９１３ｇのＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液を氷浴上で冷却し、ピリジン０．３６ｍｌ、次いでチオニルクロライド０．３３ｍｌを加え、混合物を２０分間撹拌放置する。ＤＣＭ５０ｍｌを加えて反応混合物を希釈し、有機相を３回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、容量５ｍｌになるまで真空下に部分的に濃縮する。所期の物質のこの溶液を、この形態で製造例３．４３および３．４４で用いる。
【０１３２】
製造例１．２４
３，４−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３； Ｒ２ ＝ ４−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
この化合物を、製造例１．２３の工程Ｂに記載の方法に従って、四塩化炭素（７２ｍｌ）中の４−クロロ−５−メチル−３−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン０．７２ｇおよびＮ−クロロスクシンイミド０．４２２ｇ、次いでＴＨＦ（５８ｍｌ）および水（１４ｍｌ）から出発して製造する。得られた生成物をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９０／１０；ｖ／ｖ）までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。０．５ｇの所期の物質を得る。
【０１３３】
Ｂ）　４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１−ブロモ−２−メトキシベンゼン５ｇのエーテル（７ｍｌ）溶液を、マグネシウム０．６３８ｇのエーテル（１．５ｍｌ）懸濁液に、反応が始まるまで滴下し、次いで還流を維持しながら滴下を継続する。滴下終了後、混合物を３０℃で２０分間加熱する。この溶液を、アルゴン雰囲気下に、氷浴上で予め冷却した上記の工程で得られた化合物１．３ｇのＴＨＦ（１３ｍｌ）懸濁液に滴下し、次いで混合物を温度がＲＴに上がる間撹拌放置する。ＲＴで１時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注ぎ、ＴＨＦを真空下に留去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ＴＨＦ ／ＭｅＯＨ混液から結晶化後に、０．８４６ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２６２−２６３℃。
【０１３４】
Ｃ）　３，４−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記の工程で得られた化合物０．８ｇのＤＣＭ（１５ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、ピリジン０．３２ｍｌ、次いでチオニルクロライド０．２９５ｍｌを加え、混合物を４５分間撹拌放置する。ＤＣＭ１５ｍｌを加えて反応混合物を希釈し、有機相を３回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。０．５１ｇの所期の物質を得る。
【０１３５】
製造例１．２５
３−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−２（１Ｈ）−オン
（ＩＶ）：Ｒ１＋Ｒ２ ＝ ５，６−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
この化合物を、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， １９２５， Ｖ， ７１−７４に記載の方法に従って製造する。濃ＨＣｌ １６．５ｍｌの水（１２０ｍｌ）溶液およびヒドロキシルアミン塩酸塩４１．５ｇの水（７０ｍｌ）溶液を、水（６００ｍｌ）中の５−アミノインダン２５ｇ、抱水クロラール３５ｇおよびＮａ２ＳＯ４２２ｇの混合物に加え、次いで混合物を３０分間還流する。反応混合物をＲＴまで冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をペンタン／イソエーテル混液中に採取し、生じた析出物をスピンろ取する。２３ｇの所期の物質を得る。
【０１３６】
Ｂ）　１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−２，３−ジオン
この化合物を、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， １９２５， Ｖ， ７１−７４に記載の方法に従って製造する。上記の工程で得られた化合物２３ｇを、濃硫酸２５０ｍｌに少しずつ加える。反応混合物の温度は６０℃まで上がる。滴下終了後、混合物を９０℃で５０分間加熱する。ＲＴまで冷却後、反応混合物を１リットルの氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ５００ｍｌを加え、混合物をセライト（登録商標）ろ過する。沈降によりろ液を分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をイソエーテル中に採取し、生じた結晶性物質をスピンろ取する。４．２ｇの所期の物質を得る。
【０１３７】
Ｃ）　３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−２（１Ｈ）−オン
２−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、マグネシウム２．４ｇ、１−ブロモ−２−メトキシベンゼン１６．５ｇおよびエーテル５０ｍｌから出発して製造する。この溶液を、３０℃以下の温度で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物６．３ｇの混合物に滴下し、次いで得られる混合物を２時間還流する。ＲＴまで冷却後、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ／氷の混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を熱イソエーテル中に採取し、生じた析出物をスピンろ取し、沸騰イソエーテルで洗浄する。３．５ｇの所期の物質を得る。
【０１３８】
Ｄ）　３−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−２（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物３．５ｇおよびトリエチルアミン１ｍｌの混合物を１０℃に冷却し、チオニルクロライド０．８ｍｌを加え、混合物を１５分間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質を得、さらに精製しないで用いる。
【０１３９】
製造例１．２６
３−クロロ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３； Ｒ２ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ６−ＣＨ３； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
この化合物を、製造例１．２５の工程ＡおよびＢに記載の方法に従って、３，４−ジメチルアニリンから出発して製造する。
【０１４０】
Ｂ）　３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２−メトキシ−６−メチルフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、１−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゼン１３．７５ｇ、マグネシウム１．９ｇおよびＴＨＦ３０ｍｌから出発して製造する。この溶液を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物５ｇの懸濁液にＲＴで滴下し、次いで得られた混合物を１時間３０分間還流する。ＲＴまで冷却後、３Ｎ ＨＣｌ２００ｍｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ／ ＴＨＦ混液（７０／２０／１０；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。結晶化後に、３ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２８８℃。
【０１４１】
Ｃ）　３−クロロ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物１．５ｇの混合物を氷浴上で冷却し、ピリジン０．４ｍｌ、次いでチオニルクロライド０．５ｍｌを加え、混合物を冷却下に１５分間、次いでＲＴで１５分間撹拌放置する。ＤＣＭ中の所期の物質の懸濁液を得、この形態で製造例３．４７で用いる。
【０１４２】
製造例１．２７
３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−ＣＦ３； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバメート
この化合物を、製造例１．５の工程Ｂ ａ） に記載の方法に従って、ジオキサン中の４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートから出発して製造する。所期の物質を、結晶化する油状の形態で得る； ｍ．ｐ． ＝ ９０℃。
【０１４３】
ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバメート４ｇのエーテル（３０ｍｌ）溶液を−７０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下にｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．５ Ｍペンタン溶液２２ｍｌを滴下し、混合物を１時間撹拌放置し、その間に温度は−１０℃に上がり、−１０℃で２時間３０分間撹拌放置する。反応混合物を−７０℃に冷却し、製造例１．１９の工程Ａで得られた化合物３．０５ｇのＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下し、得られる混合物を１時間撹拌放置し、その間に温度は−３０℃に上がり、次いで１６時間撹拌し、その間に温度はＲＴに上がる。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を反応混合物に加え、エーテルおよびＴＨＦを留去し、得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を、ＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。イソエーテル／ヘキサン混液から結晶化後に、１．４８ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ２３０−２３１℃。
【０１４４】
Ｂ）　３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
工程Ａで得られた化合物１．３ｇのＤＣＭ（８ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、ピリジン０．４３ｍｌ、次いでチオニルクロライド０．４ｍｌを加え、混合物を１５分間撹拌放置する。反応混合物を３回水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。１．２ｇの所期の物質を得、さらに精製しないで用いる。
【０１４５】
製造例１．２８
３−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＶ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３； Ｒ２ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ３ ＝ Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｈａｌ ＝ Ｃｌ
Ａ）　Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｄ，Ｌ−２−クロロマンデルアミド
１，２−ジクロロベンゼン（２５０ｍｌ）中の３，４−ジメチルアニリン５０ｇおよびＤ，Ｌ−２−クロロマンデル酸７６．５ｇの混合物を２２７℃で７時間加熱する。その間、生じた水をディーン−スターク装置を用いて除去する。反応混合物を真空下にその半分の容量まで濃縮し、ＲＴで放置して結晶化させる。生じた結晶性物質をスピンろ取し、イソエーテルで洗浄する。８９．４２ｇの所期の物質を得、その試料をＤＣＭ／イソエーテル混液から再結晶する； ｍ．ｐ． ＝ １７２−１７３℃。
【０１４６】
Ｂ）　３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
９５％ 硫酸１００ｍｌを−１０℃に冷却し、発煙硫酸（６５％発煙硫酸）１２ｍｌを、３０分間にわたり滴下し、温度が＋１０℃まで上がる間、混合物を撹拌放置する。混合物を再び０℃に冷却し、上記の工程で得られた化合物２３．８ｇを１０分間にわたり少しずつ加え、温度が上がる間、混合物を撹拌放置し、２９℃で安定する。ＲＴで２時間撹拌後、反応混合物を氷に注ぎ、生じた析出物をスピンろ取する。析出物をＤＣＭ（１０００ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、固体のＫ２ＣＯ３を加えてｐＨを２にし、得られた混合物をろ過し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ／ ＴＨＦ混液（（９０／１０／５；ｖ／ｖ／ｖ）〜（８０／２０／５；ｖ／ｖ／ｖ））の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。７．７２ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２３１℃。
【０１４７】
Ｃ）　３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６０％油中水素化ナトリウム０．６５ｇを、ＲＴでアルゴン雰囲気下に、上記の工程で得られた化合物４ｇのＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に加える。次いで、ガスの発生が停止した後、硫化ジメチル１．７ｍｌを加え、ＲＴで４時間空気を反応混合物中に吹き込む。反応混合物を水に注ぎ、ＴＨＦを真空下に濃縮し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に部分的に濃縮し、生じた結晶性物質をスピンろ取する。３．３ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２５１−２５３℃。
【０１４８】
Ｄ）　３−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記の工程で得られた化合物２ｇのＤＣＭ（１５ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、ピリジン０．８ｍｌ、次いでチオニルクロライド０．７４ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌放置する。ＤＣＭ６０ｍｌを加えて反応混合物を希釈し、有機相を４５ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を４０℃以下の温度で真空下に２０ｍｌの容量まで部分的に濃縮する。この溶液をこの形態で製造例３．６０および３．６１で用いる。
【０１４９】
式（Ｖ）の化合物の製造
製造例２．１
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボチオアミド トリフルオロアセテート
（Ｖ）、ＴＦＡ：Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； Ｗ ＝ Ｓ； ｎ ＝ １
Ａ）　（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボチオアミド
この化合物を、ＥＰ０５２６３４８Ｂの実施例８４の工程Ａ）に記載の方法に従って製造する。
【０１５０】
Ｂ）　（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボチオアミド トリフルオロアセテート
上記の工程で得られた化合物１８ｇのＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を４℃に冷却し、ＴＦＡ１５ｍｌを加え、混合物を４℃で１５時間撹拌放置する。反応混合物を、冷却下、真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ中に採取し、真空下に溶媒を留去する操作を４回繰り返す。乾燥後に、１２ｇの所期の物質を得、さらに精製しないで用いる。
【０１５１】
製造例２．２
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩
（Ｖ）、ＨＣｌ：Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； Ｗ ＝ Ｏ； ｎ ＝ ２
Ａ）　（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシアミド
ＨＯＢＴ６．２ｇ、次いでＤＣＣ９．４５ｇを、（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（市販品）１０ｇのＤＣＭ（１３０ｍｌ）溶液にＲＴで加え、混合物を１時間撹拌放置する。反応混合物を氷浴で冷却し、ジメチルアミンガスを、１０分間２回吹き込むことにより加え、次いで混合物をＲＴで終夜撹拌放置する。不溶物質をろ別し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）〜（９６／４；ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。得られた物質をエーテル中に採取し、析出物をスピンろ取する。８．５ｇの所期の物質を得る。
【０１５２】
Ｂ）　（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩
上記の工程で得られた化合物８．５ｇおよび４Ｎ 塩酸エーテル８５ｍｌの混合物を１時間３０分間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭで採取し、溶媒を真空下に留去する操作を数回繰り返す。６．２５ｇの所期の物質を得る。
【０１５３】
製造例２．３
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩
（Ｖ）、ＨＣｌ：Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； Ｗ ＝ Ｏ； ｎ ＝ ２
この化合物を、製造例２．２の工程ＡおよびＢに記載の方法に従って、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（市販品）のラセミ体から出発して製造する。
【０１５４】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物の製造
製造例３．１
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド（市販品）４．１ｇを、製造例１．１で得られた化合物８．８ｇのクロロホルム（１２０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌放置する。次いで、ＤＩＰＥＡ３．７ｇを加え、混合物をＲＴで３時間撹拌放置する。次いで、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．４ｇを加え、混合物を４８時間撹拌放置する。反応混合物を、ＲＴで真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、ＥｔＯＡｃ３００ｍｌを加え、混合物を撹拌放置し、存在する析出物（アルミナＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （９６／４；ｖ／ｖ）上で最も極性が高い化合物）をスピンろ取する。析出物をＥｔＯＡｃ１００ｍｌ中に採取し、２時間撹拌放置して、スピン−ろ取する。それを沸騰ＥｔＯＡｃ１００ｍｌ中に採取し、１時間撹拌放置して、スピン−ろ取する。析出物をＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の熱混液に溶解し、得られる溶液をろ過し、ろ液を真空下に、１００ｍｌの容量になるまで濃縮し、終夜放置する。生じた結晶性化合物をスピン−ろ取した後、３．７８ｇの所期の物質を得る。
αＤ２５ ＝ −２４２° （ｃ ＝ ０．１２； クロロホルム）
【０１５５】
製造例３．２
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−カルボキシレート、左旋性異性体
（ＩＩ’）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； ｎ ＝ １
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート（市販品）３．４ｇのＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を、製造例１．１で得られた化合物６ｇのＤＣＭ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に加え、次いでトリエチルアミン５．４２ｍｌを加え、混合物をＲＴで２時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２ ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離し、最も極性が高い化合物を回収する。３．３ｇの所期の物質を得る。
αＤ２５ ＝ −１４８．５° （ｃ ＝ ０．２２９； クロロホルム）
【０１５６】
製造例３．３
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボチオアミド、左旋性異性体
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｓ
製造例２．１で得られた化合物３．５ｇおよびトリエチルアミン３．５ｇのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例１．１で得られた化合物４ｇの混合物にＲＴで滴下し、混合物をＲＴで３０分間撹拌放置する。さらにトリエチルアミン０．８７ｇを加え、混合物をＲＴで２４時間撹拌放置する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫＨＳＯ４の５％溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．７５／０．２５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離し、ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、０．７ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２２５℃。
αＤ２５ ＝ −２３６° （ｃ ＝ ０．２； クロロホルム）
【０１５７】
製造例３．４
メチル （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−カルボキシレート； より極性が高い異性体
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ．
メチル （２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（市販品）１．７ｇおよびＤＩＰＥＡ１．７３ｍｌのＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を、製造例１．１で得られた化合物３ｇのＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液にＲＴで加え、混合物を６５℃で終夜加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に採取し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離し、より極性が高い化合物が豊富な画分を回収する。０．７９３ｇの所期の物質を得、さらに精製しないで用いる。
【０１５８】
製造例３．５および３．６
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ２ＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例１．２で得られた化合物２．５ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１．２およびトリエチルアミン１ｍｌの混合物を、３時間撹拌放置する。反応混合物を２回水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を１６時間にわたり、冷却下、ＤＣＭ中に採取し、生じた析出物をスピンろ取し、アセトンで洗浄して、０．３５ｇのより極性が低い異性体、異性体Ａ：製造例３．５の化合物を得る。スピン−ろ液および洗液を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。もう一つの異性体を分取する：
− より極性が高い異性体、異性体Ｂ：製造例３．６の化合物０．５２ｇを得る。
【０１５９】
製造例３．７および３．８
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ３−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例１．３で得られた化合物１ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．７ｇおよびトリエチルアミン１ｍｌの混合物を、ＲＴで２時間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ中に採取し、４℃に冷却し、１６時間放置する。生じた析出物をスピンろ取し、乾燥して、０．７２ｇのより極性が高い異性体、異性体Ｂ：製造例３．８の化合物を得る。スピン−ろ液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．９／０．１；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。もう一つの異性体を分取する：
− より極性が低い異性体、異性体Ａ：製造例３．７の化合物０．１８ｇを得る。
【０１６０】
製造例３．９および３．１０
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ４−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１．１ｇを、製造例１．４で得られた化合物のＤＣＭ溶液にＲＴで加え、混合物をＲＴで１５分間撹拌放置し、次いでトリエチルアミン１．２ｇを加え、この混合物をＲＴで３０分間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を冷アセトン中に採取し、生じた結晶性物質をスピンろ取し、０．７５ｇのより極性が高い異性体、異性体Ｂ：製造例３．１０の化合物を得る。スピン−ろ液をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。もう一つの異性体を分取する：
− より極性が低い異性体、異性体Ａ：製造例３．９の化合物０．３７ｇを得る。
【０１６１】
製造例３．１１および３．１２
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ３−ＯＣＨ３； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）中の製造例１．５で得られた化合物１ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．５ｇおよびトリエチルアミン０．３ｇの混合物を、ＲＴで１６時間撹拌放置する。生じた析出物をスピンろ取し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥して０．２２ｇのより極性が低い異性体、異性体Ａ：製造例３．１１の化合物を得る。スピン−ろ液および洗液を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８．５／１．５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。もう一つの異性体を分取する：
− より極性が高い異性体、異性体Ｂ：製造例３．１２の化合物０．６８ｇを得る。
【０１６２】
製造例３．１３および３．１４
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ４−ＯＣＨ３； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．７ｇおよびトリエチルアミン０．８ｍｌを、製造例１．６で得られた化合物のＤＣＭ溶液にＲＴで加え、混合物をＲＴで１時間撹拌放置する。反応混合物を２回水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．９／０１．；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．１３の化合物０．１３ｇを得る。
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．１４の化合物０．１７ｇを得る。
【０１６３】
製造例３．１５および３．１６
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ５−ＯＣＨ３； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の製造例１．７、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．５ｇおよびトリエチルアミン０．３ｇ。反応混合物をＮａＨＣＯ３の５％溶液および水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．１５の化合物０．２ｇを得る。
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．１６の化合物０．３８ｇを得る。
【０１６４】
製造例３．１７および３．１８
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ６−ＯＣＨ３； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例１．８で得られた化合物１．９ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１ｇおよびトリエチルアミン１ｍｌの混合物を、ＲＴで３時間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．１７の化合物をイソエーテルから結晶化して０．３８ｇを得る。
αＤ２０ ＝ −３７１° （ｃ ＝ ０．１５、クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．１８の化合物０．４ｇを得る。
【０１６５】
製造例３．１９および３．２０
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ３−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ５−ＯＣＨ３； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例１．９で得られた化合物１．４ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．７ｇおよびトリエチルアミン０．８ｍｌの混合物を、ＲＴで３時間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．１９の化合物０．１８ｇを得る。
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．２０の化合物。
【０１６６】
製造例３．２１および３．２２
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３＋Ｒ４ ＝ ２，３−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例１．１０で得られた化合物０．６１ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．４５ｇおよびトリエチルアミン１ｍｌの混合物を、ＲＴで１時間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８．５／１．５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．２１の化合物０．１９ｇを得る。； ｍ．ｐ． ＝ ２４１℃。
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．２２の化合物。
【０１６７】
製造例３．２３および３．２４
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＦ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例１．１１で得られた化合物１．８ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１．５ｇおよびＤＩＰＥＡ２ｍｌの混合物を、ＲＴで３時間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．２３の化合物０．３４ｇを得る。
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．２４の化合物。
【０１６８】
製造例３．２５および３．２６
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−Ｆ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の製造例１．２１で得られた化合物１．５６ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１ｇおよびトリエチルアミン１ｍｌの混合物を、ＲＴで２４時間撹拌放置する。生じた析出物をスピンろ取し、ＤＣＭで洗浄して、０．６２ｇのより極性が高い異性体、異性体Ｂ：製造例３．２６の化合物を得る。
αＤ２０ ＝ ＋９９° （ｃ ＝ ０．１５； クロロホルム）．
スピン−ろ液および洗液を真空下に濃縮し、残渣を最低量のＤＣＭ中に採取し、生じた異性体Ｂの析出物を再びスピンろ取し、スピン−ろ液を真空下に濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。もう一つの異性体を分取する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．２５の化合物０．４２ｇを得る。
αＤ２０ ＝ −１８２° （ｃ ＝ ０．１４； クロロホルム）．
【０１６９】
製造例３．２７
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＢｚｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例１．１３で得られた化合物４ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１．８ｇおよびトリエチルアミン３ｍｌの混合物を、ＲＴで１２時間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＴＨＦ ／イソエーテル混液中に採取し、放置して結晶化させる。生じた析出物をスピンろ取し、アルミナＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （９９／１；ｖ／ｖ））により、より極性が高い化合物２．２ｇを得る。スピン−ろ液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかけ、より極性が高い化合物０．４ｇをさらに回収する。このようにして得られた２．６ｇのより極性が高い化合物を、再度ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。２．１ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２４０℃。
αＤ２０ ＝ −１７１° （ｃ ＝ ０．１５； クロロホルム）．
【０１７０】
製造例３．２８および３．２９
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例１．１４で得られた化合物１ｇ、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．５ｇおよびトリエチルアミン１ｍｌの混合物を、４８時間撹拌放置する。反応混合物を水、ＮａＨＣＯ３の５％溶液および水で順次洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．２８の化合物０．４ｇを得る。
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．２９の化合物０．６ｇを得る。
【０１７１】
製造例３．３０
（２Ｓ）−１−［５−トリフルオロメトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、より極性が低い異性体
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ ＯＣＦ３； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．８３９ｇおよびＤＩＰＥＡ０．５ｍｌを、製造例１．１５で得られた化合物のＤＣＭ溶液に加え、次いで混合物を３５℃で４時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に採取し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフに、連続的に３回かける。ジアステレオ異性体を分離し、クロマトグラフの間に、より極性が低い化合物を回収するが、より極性が高い化合物は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナＴＬＣにより回収する。０．３７１ｇの所期の物質を得る。
【０１７２】
製造例３．３１
（２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、ジアステレオ異性体の混合物
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．８１ｇを、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の製造例１．１６で得られた化合物１．９５ｇの混合物に加え、次いでＤＩＰＥＡ２ｍｌを加え、混合物をＲＴで終夜撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３の飽和溶液中に採取し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を３回水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に、１．７７４ｇの所期の物質をジアステレオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１７３】
製造例３．３２
（２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、ジアステレオ異性体の混合物
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
クロロホルム（１０ｍｌ）中の製造例１．１７で得られた化合物１ｇおよび（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．７３ｇの混合物を、ＲＴで４８時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に採取し、ＥｔＯＡｃで抽出し（有機相に析出物が存在）、有機相を２回水洗し、沈降により相を分離し、析出物が溶解するまでＴＨＦを加える。溶媒を真空下に部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に析出物を得る；析出が完了するまでイソエーテルを加え、生じた析出物をスピンろ取する。１ｇの所期の化合物をジアステレオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１７４】
製造例３．３３および３．３４
（２Ｓ）−１−［４，５−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ４−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
製造例１．１８で得られた化合物１．５ｇのＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液を氷浴上で冷却し、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１．０９ｇを加え、混合物をＲＴで３時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水の中に採取し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．３３の化合物を、冷却下にＤＣＭから結晶化して、０．４８７ｇを得る。
αＤ２５ ＝ ＋２４３．７° （ｃ ＝ ０．２； クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．３４の化合物０．３ｇを得る。
【０１７５】
製造例３．３５および３．３６
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ．
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．９５ｇ、次いでトリエチルアミン０．６６ｇを、製造例１．１９で得られた化合物のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液にＲＴで加え、混合物をＲＴで５分間撹拌放置する。反応混合物をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、生じた析出物をスピンろ取する。析出物を熱ＴＨＦに溶解し、溶液をろ過し、ＥｔＯＡｃ有機相と合わせる。溶媒を真空下に部分的に濃縮し、生じた結晶性物質をスピンろ取する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナＴＬＣにより、より極性が高い異性体、異性体Ｂ：製造例３．３６の化合物。異性体ＢをＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液から３回再結晶し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、０．７７９ｇの異性体Ｂを得る； ｍ．ｐ． ＝ ２６６−２６９℃。
αＤ２５ ＝ −２３４．５° （ｃ ＝ ０．１８； クロロホルム）
上記の全結晶化からのスピン−ろ液を合わせ、真空下に濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかけ、もう一つのジアステレオ異性体を分取する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．３５の化合物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液から結晶化して０．４７ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ ２５７−２６０℃。
αＤ２５ ＝ ＋１２２．１° （ｃ ＝ ０．２６； クロロホルム）
【０１７６】
製造例３．３７および３．３８
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−ＯＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
製造例１．２０で得られた化合物のＤＣＭ溶液を氷浴上で冷却し、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１．７５ｇを加え、混合物を３時間撹拌放置し、その間に温度がＲＴに戻る。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に採取し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）次いで（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．３７の化合物をＤＣＭ／イソエーテルから結晶化して０．５１ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ ２４０−２４７℃。
αＤ２５ ＝ ＋１９０．７° （ｃ ＝ ０．１６； クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．３８の化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液から結晶化して０．６６４ｇ得る； ｍ．ｐ． ２３９−２４４℃。
αＤ２５ ＝ −２８９．８° （ｃ ＝ ０．１５； クロロホルム／ＭｅＯＨ ７／１）
【０１７７】
製造例３．３９および３．４０
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ４−ＯＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１．３１ｇ、次いでＤＩＰＥＡ１．２ｇを製造例１．２１で得られた化合物のＤＣＭ溶液にＲＴで加える。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９７．５／２．５；ｖ／ｖ）〜（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．３９の化合物をＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化して０．４２ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ ２５９−２６０℃。
αＤ２５ ＝ ＋２０６．９° （ｃ ＝ ０．１３； クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．４０の化合物０．３２ｇを得る。
【０１７８】
製造例３．４１および３．４２
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ７−Ｆ； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１．４５ｇのＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を、製造例１．２２で得られた化合物１．９ｇのＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にＲＴで滴下し、混合物をＲＴで１２時間撹拌放置する。反応混合物に水を加え、ＴＨＦおよびＤＣＭを真空下に留去する。得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ 次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８．５／１．５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．４１の化合物をＤＣＭ／イソエーテル／ヘキサン混液から結晶化して０．６１２ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ ２４６−２４７℃。
αＤ２５ ＝ ＋１９４．４° （ｃ ＝ ０．２； クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．４２の化合物０．６１ｇを得る。
【０１７９】
製造例３．４３および３．４４
（２Ｓ）−１−［６−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３ ； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．８５５ｇを、製造例１．２３で得られた化合物のＤＣＭ溶液にＲＴで加え、混合物をＲＴで終夜撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に部分的に濃縮しする。生じた結晶性物質をスピンろ取する。ＥｔＯＡｃで溶出するアルミナＴＬＣにより、より極性が高い異性体、異性体Ｂ：製造例３．４４の化合物を得る。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液から再結晶化後に、０．３２ｇの異性体Ｂを得る； ｍ．ｐ． ＝ ２６３℃。
αＤ２５ ＝ −２５６．８° （ｃ ＝ ０．１７； クロロホルム）
上記の結晶化スピン−ろ液を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．７５／０．２５；ｖ／ｖ）〜（９８．５／１．５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。もう一つのジアステレオ異性体を分取する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．４３の化合物をＤＣＭ／イソエーテル／ヘキサン混液から結晶化する。 ｍ．ｐ． ＝ ２５７℃。
αＤ２５　＝ ＋１３１° （ｃ ＝ ０．１８； クロロホルム）
【０１８０】
製造例３．４５
（２Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、ジアステレオ異性体混合物
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３ ； Ｒ２ ＝ ４−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の製造例１．２４で得られた化合物０．５０３ｇおよび（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド０．４７６ｇの混合物を、ＲＴで１８時間撹拌放置する。ＤＣＭ３０ｍｌを加えて反応混合物を希釈し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９６／４；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。０．３６９ｇの所期の物質を、ジアステレオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１８１】
製造例３．４６
（２Ｓ）−１−［３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、ジアステレオ異性体混合物
（ＩＩ）：Ｒ１＋Ｒ２ ＝ ５，６−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の製造例１．２５で得られた化合物、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１ｇおよびトリエチルアミン１ｍｌの混合物を、ＲＴで４８時間撹拌放置する。反応混合物を水洗し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、０．８７ｇの所期の物質を得る。
【０１８２】
製造例３．４７
（２Ｓ）−１−［３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、より極性が高い異性体
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３； Ｒ２ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド１．４３ｇ、次いでＤＩＰＥＡ１．７５ｍｌを製造例１．２６で得られた化合物のＤＣＭ懸濁液にＲＴで加え、混合物を終夜撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に採取し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９６／４；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかけ、より極性が高い化合物を回収する。ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、０．１２７ｇの所期の物質を得る。； ｍ．ｐ． ＝ １９４−１９７℃。
【０１８３】
製造例３．４８および３．４９
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
製造例２．２で得られた化合物２．４１ｇおよびトリエチルアミン４ｍｌのＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を、製造例１．１で得られた化合物１．９３ｇのＴＨＦ（１９ｍｌ）懸濁液にＲＴで滴下し、混合物をＲＴで１２時間撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９７／３；ｖ／ｖ） で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．４８の化合物をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフに再度かけ、ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、０．６３４ｇを得る； ｍ．ｐ． ＝ ２２９℃。
αＤ２５ ＝ ＋１９０．９° （ｃ ＝ ０．１８８； クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．４９の化合物をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフに再度かけ、ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、０．９８７ｇを得る； ｍ．ｐ． ＝ ２４３℃。
αＤ２５ ＝ −１８２．７° （ｃ ＝ ０．２１４； クロロホルム）
【０１８４】
製造例３．５０および３．５１
１−［５−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、ラセミ異性体Ａおよびラセミ異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ５−ＯＣＨ３； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
製造例１．７で得られた化合物２．１３ｇのＤＣＭ（１４ｍｌ）溶液を、氷浴上で冷却し、製造例２．３で得られた化合物２．５４ｇを加え、次いでトリエチルアミン１．８３ｍｌを加え、混合物をＲＴで７２時間撹拌放置する。反応混合物に水を加え、ＤＣＭを真空下に留去し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。二組の鏡像異性体を分離する：
− より極性が低いラセミ異性体Ａ：製造例３．５０の化合物をＤＣＭ／イソエーテル／ヘキサン混液から結晶化して０．６０６ｇ得る，； ｍ．ｐ． ＝ ２１７℃。
− より極性が高いラセミ異性体Ｂ：製造例３．５１の化合物。
【０１８５】
製造例３．５２
（２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、ジアステレオ異性体の混合物
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＩＰＥＡ２．６６ｍｌを、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の製造例２．２で得られた化合物１．５ｇの混合物に加え、次いで製造例１．１７で得られた化合物３ｇを加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌放置する。反応混合物をＫ２ＣＯ３の５％溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９７．５／２．５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。１．８２１ｇの所期の物質を得る。
【０１８６】
製造例３．５３
（２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、より極性が高い異性体
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
製造例２．２で得られた化合物１．１ｇを、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の製造例１．１６で得られた化合物１．９５ｇの混合物に加え、次いでＤＩＰＥＡ２ｍｌを加え、混合物をＲＴで終夜撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に採取し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ （９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離し、より極性が高い化合物を回収する。０．８２１ｇの所期の物質を得る。
【０１８７】
製造例３．５４および３．５５
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ７−Ｆ； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
製造例２．２で得られた化合物１．６ｇを、製造例１．２２で得られた化合物３．４ｇのＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に加え、次いでＤＩＰＥＡ４ｍｌを加え、混合物を４０℃で４時間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｋ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ （８３／１７；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかけ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．２５／０．７５；ｖ／ｖ）〜（９６．５／３．５；ｖ／ｖ）の勾配で溶出するアルミナクロマトグラフに再度かける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．５４の化合物をエーテル／ヘキサンから結晶化して０．５３ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ １３６℃。
αＤ２５ ＝ ＋２００° （ｃ ＝ ０．１； クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．５５の化合物をイソエーテルから結晶化して１．５１ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ ２３３℃。
αＤ２５ ＝ −２７５．８° （ｃ ＝ ０．１２； クロロホルム）
【０１８８】
製造例３．５６および３．５７
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の製造例１．１９で得られた化合物１．９７ｇ、製造例２．２で得られた化合物１．２５ｇおよびＤＩＰＥＡ２．２ｍｌの混合物を、ＲＴで終夜撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｋ２ＣＯ３の５％溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ （９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．５６の化合物０．９２ｇを得る。； ｍ．ｐ． ＝ ２２８−２２９℃。
αＤ２５ ＝ ＋１９７．５° （ｃ ＝ ０．１２５； クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．５７の化合物１．５２７ｇを得る。
【０１８９】
製造例３．５８および３．５９
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−ＣＦ３； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
製造例２．２で得られた化合物０．５ｇおよびトリエチルアミン０．９ｍｌを、製造例１．２７で得られた化合物１．２ｇのＤＣＭ（７ｍｌ）溶液にＲＴで加え、混合物を１８時間撹拌放置する。反応混合物に水を加え、ＤＣＭを真空下に留去する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：製造例３．５８の化合物をＤＣＭ／イソエーテルから結晶化して０．６１１ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ ２４１−２４２℃。
αＤ２５ ＝ ＋２０４．６３° （ｃ ＝ ０．２１６； クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：製造例３．５９の化合物０．７７ｇを得る。
【０１９０】
製造例３．６０および３．６１
１−［３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、ラセミ異性体Ａおよびラセミ異性体Ｂ
（ＩＩ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３； Ｒ２ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＣＭ２０ｍｌ、製造例２．３で得られた化合物１．６ｇおよびＤＩＰＥＡ２．７ｇを、製造例１．２８で得られた化合物の溶液に加え、次いで混合物を４５℃で３時間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に採取し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）〜（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。二組の鏡像異性体を分離する：
− より極性が低いラセミ異性体Ａ：製造例３．６０の化合物をＤＣＭ／イソエーテルから結晶化して０．３１ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ １６８−１７０℃。
− より極性が高いラセミ異性体Ｂ：製造例３．６１の化合物をＤＣＭ／イソエーテルから結晶化して１．０３ｇ得る。
【０１９１】
実施例１
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
製造例３．１で得られた化合物３．７６ｇのＤＭＦ（３５ｍｌ）懸濁液を氷浴上で冷却し、６０％油中水素化ナトリウム０．４０７ｇをアルゴン雰囲気下に加え、混合物をＲＴまで暖め、溶解するまで撹拌放置する。反応混合物を氷浴上で冷却し、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド２．３５ｇを加え、混合物をＲＴで３時間３０分間撹拌放置する。Ｋ２ＣＯ３の５％溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭに溶解し、イソエーテルおよびヘキサンを加え、溶媒をＲＴで真空下に部分的に濃縮し、生じた析出物をスピンろ取する。３．８ｇの所期の物質を得る。
αＤ２０ ＝ −２２６．９° （ｃ ＝ ０．２； クロロホルム）
１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．０〜１．７：２ｍｔ：４Ｈ； １．９〜３．７：ｍｔ＋２ｂｓ：８Ｈ； ３．２：ｓ：３Ｈ； ３．７：ｓ：３Ｈ； ４．３：ｄ：１Ｈ； ６．６：ｍｔ：２Ｈ； ６．８：ｍｔ：３Ｈ； ７．１：ｔ：１Ｈ； ７．３：ｄｄ：１Ｈ； ７．５：ｄ：１Ｈ； ７．６：ｄ：１Ｈ； ７．８：ｄ：１Ｈ。
【０１９２】
実施例２
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −ＮＨＣＨ２ＣＨ３； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
Ａ）　ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−カルボキシレート、左旋性異性体
製造例３．２で得られた化合物３．２５ｇのＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を氷浴上で冷却し、６０％油中水素化ナトリウム０．３２３ｇをアルゴン雰囲気下に加え、混合物を２０分間撹拌放置する。次いで、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド１．９ｇを加え、混合物をＲＴで４時間撹拌放置する。反応混合物に水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、３．３７ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ １３６℃。
αＤ２５ ＝ −１９０．２５° （ｃ ＝ ０．１９５； クロロホルム）
【０１９３】
Ｂ）　（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−カルボン酸
ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（２０ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物１．８ｇの混合物を、ＲＴで終夜撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ中に採取し、溶媒を真空下に留去する。１．６４ｇの所期の物質を得、さらに精製しないで用いる。
【０１９４】
Ｃ）　（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の上記の工程で得られた化合物０．５ｇ、ＰｙＢＯＰ０．４４ｇおよびＤＩＰＥＡ０．１０８ｇの混合物を、ＲＴで５分間撹拌放置し、次いでエチルアミンの７０％水溶液０．１１ｇを加え、混合物をＲＴで２時間撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、０．３１５ｇの所期の物質を得る。
αＤ２５ ＝ −１５１．８° （ｃ ＝ ０．２２； クロロホルム）
１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．０：ｔ：３Ｈ； １．２〜１．５：ｍｔ：４Ｈ； ２．０および２．６：ｑ＋ｔ：２Ｈ； ３．０：ｍｔ：２Ｈ； ３．４：ｓ：３Ｈ； ３．６：ｓ：３Ｈ； ３．８：ｂｓ：４Ｈ； ６．６：ｓ＋ｄｄ：２Ｈ； ６．８：２ｄ：２Ｈ； ７．２：ｍｔ：２Ｈ； ７．４：ｄｄ：１Ｈ； ７．６：３ｄ＋ｓ：４Ｈ．
【０１９５】
実施例３
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン、左旋性異性体
【化２８】
2004502654.tif 000020
ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例２の工程Ｂで得られた化合物０．５６ｇ、ＰｙＢＯＰ０．４９６ｇおよびＤＩＰＥＡ０．１１４ｇの混合物を、ＲＴで５分間撹拌放置し、次いでアゼチジン塩酸塩０．１８ｇおよびＤＩＰＥＡ０．２２ｇを加え、混合物をＲＴで３時間撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に採取し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を０．５ Ｎ ＨＣｌで３回洗浄し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。エーテル／イソエーテル／ヘキサン混液から結晶化後に、０．３２ｇの所期の物質を得る。 ｍ．ｐ． ＝ １６１−１６６℃。
αＤ２５ ＝ −１６９．８° （ｃ ＝ ０．１９； クロロホルム）
【０１９６】
実施例４
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボチオアミド、左旋性異性体
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｓ
ＤＭＦ （５ｍｌ）中の製造例３．３で得られた化合物０．２７ｇの混合物を４℃に冷却し、６０％油中水素化ナトリウム０．０２６ｇを窒素雰囲気下に加え、混合物を４℃で１５分間撹拌放置する。次いで、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド０．１３９ｇを加え、混合物をＲＴで３時間撹拌放置する。水５０ｍｌを反応混合物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＣＯ３の５％溶液、ＮａＣｌ飽和溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、０．１８ｇの所期の物質を得る。； ｍ．ｐ． ＝ １６４℃。
αＤ２５ ＝ −２５° （ｃ ＝ ０．２； クロロホルム）
１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．３〜２．２：４ｍｔ：４Ｈ； ２．４および３．０：２ｍｔ：２Ｈ； ２．７：ｓ：３Ｈ； ３．２：ｓ：３Ｈ； ３．４：ｓ：３Ｈ； ３．７：ｓ：３Ｈ； ３．９：ｓ：３Ｈ； ４．９：ｄｄ：１Ｈ； ６．７：ｍｔ：２Ｈ； ６．９：ｍｔ：３Ｈ； ７．３：ｄｔ：１Ｈ； ７．４：ｄｄ：１Ｈ； ７．８； ｄ：１Ｈ； ７．９：ｄ：１Ｈ； ８．０：ｄ：１Ｈ。
【０１９７】
実施例５
メチル （２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−カルボキシレート、左旋性異性体
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −ＯＣＨ３； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
製造例３．４で得られた化合物０．７９３ｇのＤＭＦ （８ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、６０％油中水素化ナトリウム０．０９６ｇをアルゴン雰囲気下に加え、ガスの発生が止まるまで混合物を撹拌放置する。次いで、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド０．５６４ｇを加え、混合物をＲＴで３時間撹拌放置する。反応混合物を水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。より極性が高い化合物のみを含む画分を回収する。ＤＣＭ／イソエーテル／エーテル混液から結晶化後に、０．４９５ｇの所期の物質を得る。； ｍ．ｐ． ＝ １７８−１８０℃。
αＤ２５ ＝ −１９７．３° （ｃ ＝ ０．１９； クロロホルム）
【０１９８】
実施例６
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ２ＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
６０％油中水素化ナトリウム０．１１ｇを、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の製造例３．６で得られた化合物（異性体Ｂ、０．５２ｇ）の混合物にＲＴで少しずつ加え、混合物をＲＴで１５分間撹拌放置する。次いで、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド０．２９ｇを加え、混合物をＲＴで１時間撹拌放置する。反応混合物を１００ｍｌの水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。イソエーテルから結晶化後に、０．５４ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ １４５℃。
αＤ２０ ＝ −２０５° （ｃ ＝ ０．１５； クロロホルム）
【０１９９】
実施例７
（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＨ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
Ａ）　（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
６０％油中水素化ナトリウム０．２ｇを、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の製造例３．２７で得られた化合物２ｇの混合物にＲＴで加え、混合物を１５分間撹拌放置する。次いで、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド１．２ｇを加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌放置する。反応混合物を水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。イソエーテルから結晶化後に、２．２５ｇの所期の物質を得る。
αＤ２０ ＝ −２４５° （ｃ ＝ ０．１４； クロロホルム）
【０２００】
Ｂ）　（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
上記の工程で得られた化合物１．２ｇ、トリフルオロ酢酸１ｍｌ、チオアニソール０．５ｍｌおよびトリフルオロメタンスルホン酸１０ｍｌを、５℃以下の温度で混合し、混合物を温度がＲＴに戻る間撹拌放置し、次いでＲＴで１５分間撹拌する。反応混合物を、氷／水の混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、ＮａＨＣＯ３の５％溶液および水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。０．６ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ １４３℃。
αＤ２０ ＝ −９４° （ｃ ＝ ０．１２； クロロホルム）
１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．４〜２．０：２ｕｐ：４Ｈ； ２．４および３．０：ｕｐ＋２ｓ：７Ｈ； ３．４〜４．０：２ｓ：７Ｈ； ４．５：ｍｔ：１Ｈ； ６．８〜７．４：ｕｐ：７Ｈ； ７．６：ｄｄ：１Ｈ； ７．９〜８．１：２ｄ：２Ｈ； １０．０：ｂｓ：１Ｈ
【０２０１】
実施例８
（２Ｓ）−１−［５−トリフルオロメトキシ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ ＯＣＦ３； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
６０％油中水素化ナトリウム０．０３５ｇを、製造例３．３０で得られた化合物０．３７１ｇのＤＭＦ （５ｍｌ）溶液にＲＴでアルゴン雰囲気下に加え、混合物を１５分間撹拌放置する。次いで、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド０．２０８ｇを加え、混合物をＲＴで３時間撹拌放置する。反応混合物をＫ２ＣＯ３の５％溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（８０／２０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。残渣を最低量のＭｅＯＨに溶解し、この溶液を水に注ぎ、生じた析出物をスピンろ取する。乾燥後に０．３３５ｇの所期の物質を得る。
αＤ２５ ＝ −２３９° （ｃ ＝ ０．１７； クロロホルム／ＭｅＯＨ、８／２；ｖ／ｖ）
１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．２〜２．０：２ｕｐ：２Ｈ； ２．１〜２．８：２ｓ＋ｕｐ：８Ｈ； ３．４：ｓ：３Ｈ； ３．６：ｓ：３Ｈ； ３．９：ｓ：３Ｈ； ４．５：ｄ：１Ｈ； ６．７〜７．０：２ｕｐ：５Ｈ； ７．２：ｄｔ：１Ｈ； ７．４：ｄｄ：１Ｈ； ７．７：ｄｄ：１Ｈ； ７．９：ｄ：１Ｈ； ８．０：ｄ：１Ｈ
【０２０２】
実施例９および１０
（２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
ＤＭＦ （１７ｍｌ）中の製造例３．３１で得られた化合物１．７６９ｇの混合物を氷浴上で冷却し、６０％油中水素化ナトリウム０．１８７ｇをアルゴン雰囲気下に加え、混合物１０分間を撹拌放置する。次いで、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド１．０５８ｇを加え、混合物をＲＴで３時間撹拌放置する。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ／ヘキサン混液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：実施例９の化合物をイソエーテルから結晶化して０．３０８ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ １９３−１９４℃。
αＤ２０ ＝ ＋１２８．１° （ｃ ＝ ０．１４９ クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：実施例１０の化合物をイソエーテルおよびＤＣＭから結晶化して０．８２１ｇ得る； ｍ．ｐ． ２３１−２３２℃。
αＤ２０ ＝ −９５．７° （ｃ ＝ ０．１１６； クロロホルム）
【０２０３】
実施例１１
（２Ｓ）−１−［６−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド、左旋性異性体
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ １； Ｗ ＝ Ｏ
製造例３．４４で得られた化合物（異性体Ｂ、０．２９５ｇ）のＤＭＦ （３ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、６０％油中水素化ナトリウム０．０３ｇをアルゴン雰囲気下に加え、混合物を１０分間撹拌放置する。次いで、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド０．１８ｇを加え、混合物をＲＴで３時間撹拌放置する。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３の５％溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。得られた物質をイソエーテル／ヘキサン混液中に採取し、生じた析出物をスピンろ取する。０．１９３ｇの所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２０４−２０６℃。
αＤ２５ ＝ −２１１．２° （ｃ ＝ ０．１１； クロロホルム）
１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．２〜２．２：ｕｐ：６Ｈ； ２．３：ｓ：３Ｈ； ２．４および２．８：２ｓ：６Ｈ； ３．５：ｓ：３Ｈ； ３．８：ｓ：３Ｈ； ４．０：ｓ：３Ｈ； ４．５：ｄ：１Ｈ； ６．８〜７．２：ｕｐ：５Ｈ； ７．３：ｄｔ：１Ｈ； ７．７：ｄｄ：１Ｈ； ７．８：ｓ：１Ｈ； ８．１：ｄ：１Ｈ
【０２０４】
実施例１２
１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキシアミド
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ Ｈ； Ｒ３ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ４ ＝ ５−ＯＣＨ３； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
この化合物を、実施例１１に記載の方法に従って、製造例３．５１で得られた化合物（ラセミ異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、所期の物質を得る； ｍ．ｐ． ＝ ２１２−２１４℃。
【０２０５】
実施例１３および１４
（２Ｓ）−１−［５，６−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド、異性体Ａおよび異性体Ｂ
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ Ｃｌ； Ｒ２ ＝ ６−Ｃｌ； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
これらの化合物を、実勢例９および１０に記載の方法に従って、製造例３．５２で得られた化合物１．８２１ｇから出発して製造する。生成物をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する：
− より極性が低い異性体Ａ：実施例１３の化合物をＤＣＭ／ヘプタンから結晶化して０．８２４ｇ得る。
αＤ２５ ＝ ＋２５７．１° （ｃ ＝ ０．１０５； クロロホルム）
− より極性が高い異性体Ｂ：実施例１４の化合物をイソエーテルから結晶化して２．０３２ｇ得る； ｍ．ｐ． ＝ ２５７−２５８℃。
αＤ２５ ＝ −３５３．７° （ｃ ＝ ０．１０８； クロロホルム）
【０２０６】
実施例１５
１−［３−（２−クロロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキシアミド
（Ｉ）：Ｒ１ ＝ ＣＨ３； Ｒ２ ＝ ６−ＣＨ３； Ｒ３ ＝ ２−Ｃｌ； Ｒ４ ＝ Ｈ； Ｒ５ ＝ −Ｎ（ＣＨ３）２； Ｒ６ ＝ ２−ＯＣＨ３； Ｒ７ ＝ ＯＣＨ３； ｎ ＝ ２； Ｗ ＝ Ｏ
この化合物を、実施例１１に記載の方法に従って、製造例３．６１で得られた化合物（ラセミ異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化後に、所期の物質を得る。； ｍ．ｐ． ＝ ２６８−２７０℃。
上記の実施例に記載の手順に従って操作し、製造例３に記載の式（ＩＩ）の化合物および２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドから出発して、以下の表１に照合されている本発明の化合物を製造する。
【０２０７】
【化２９】
2004502654.tif 000021
【０２０８】
【表１】
2004502654.tif 000022
【０２０９】
【表１のつづき１】
2004502654.tif 000023
【０２１０】
【表１のつづき２】
2004502654.tif 000024
【０２１１】
【表１のつづき３】
2004502654.tif 000025
【０２１２】
【表１のつづき４】
2004502654.tif 000026
【０２１３】
（ａ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．７で得られた化合物（異性体Ａ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｂ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．９で得られた化合物（異性体Ａ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｃ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．１２で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｄ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．１３で得られた化合物（異性体Ａ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｅ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．１５で得られた化合物（異性体Ａ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｆ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．１７で得られた化合物（異性体Ａ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｇ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．１９で得られた化合物（異性体Ａ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｈ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．２１で得られた化合物（異性体Ａ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭで溶出するアルミナクロマトグラフにかける。
（ｉ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．２３で得られた化合物（異性体Ａ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｊ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．２５で得られた化合物（異性体Ａ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｋ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．２９で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｌ）　この化合物を、実施例９および１０に記載の手順に従って、製造例３．３２で得られた化合物から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ヘキサン混液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかけ、極性異性体が豊富な画分を回収し、この物質をＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化する。
（ｍ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．３４で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｎ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．３６で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（８０／２０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｏ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．３８で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｐ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．４０で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するアルミナクロマトグラフにかけ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２； ｖ．ｖ）で溶出するシリカクロマトグラフにかける。
（ｑ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．４２で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８．５／１．５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｒ）　この化合物を、実施例９および１０に記載の手順に従って、製造例３．４５で得られた化合物から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）〜（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかけ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出するシリカクロマトグラフに再びかけ、毎回、より極性が低い化合物を回収する。
（ｓ）　この化合物を、実施例６に記載の手順に従って、製造例３．４６で得られた化合物から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかけ、より極性が低い化合物を回収する。
（ｔ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．４７で得られた化合物から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｕ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．４９で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｖ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．５３で得られた化合物から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｗ）　この化合物を、実施例８に記載の手順に従って、製造例３．５５で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｘ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．５７で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
（ｙ）　この化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、製造例３．５９で得られた化合物（異性体Ｂ）から出発して製造する。生成物をＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。
【０２１４】
実施例１８：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．２〜１．８：２ｍｔ：４Ｈ； ２．１〜２．８：ｍｔ＋３ｓ：１１Ｈ； ３．６〜４．０：３ｓ：９Ｈ； ４．５：ｍｔ：１Ｈ； ６．６〜７．２：ｍｔ：５Ｈ； ７．３：ｔ＋ｄｄ：１Ｈ； ７．４：ｍｔ：１Ｈ； ７．９：ｄｄ＋ｔ：１Ｈ； ８．１：ｄ：１Ｈ。
【０２１５】
実施例１９：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．２〜２．０：２ｍｔ：４Ｈ； ２．２〜２．８：ｍｔ＋２ｓ：８Ｈ； ３．５：ｓ：３Ｈ； ３．７：ｓ：３Ｈ； ３．８：ｓ：３Ｈ； ４．０：ｓ：３Ｈ； ４．６：ｄ：１Ｈ； ６．５：ｍｔ：２Ｈ； ６．８：ｍｔ：２Ｈ； ７．０：ｄ：１Ｈ； ７．５：ｄｄ：１Ｈ； ７．６：ｄ：１Ｈ； ７．９：ｄ：１Ｈ； ８．１：ｄ：１Ｈ。
【０２１６】
実施例２３：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．４〜１．９：２ｍｔ：４Ｈ； ２．２〜３．０：２ｓ＋ｍｔ：８Ｈ； ３．４：ｓ：３Ｈ； ３．８：ｓ：３Ｈ； ４．４：ｄｄ：１Ｈ； ５．３および５．６：２ｓ：２Ｈ； ６．６〜７．０：ｍｔ：５Ｈ； ７．２：ｄ：１Ｈ； ７．４：ｄｄ：１Ｈ； ７．９〜８．０：２ｄ：２Ｈ。
【０２１７】
実施例２６：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．１〜１．８：ｍ：４Ｈ； ２．０：ｂｓ：３Ｈ； ２．４：ｓ：３Ｈ； ２．５〜２．７：ｍｔ＋３ｓ：５Ｈ； ３．３〜３．９：４ｓ：１２Ｈ； ４．２および４．５：２ｄ：１Ｈ； ６．６：ｍｔ：４Ｈ； ７．０〜７．２：ｍｔ：２Ｈ； ７．３：２ｄｄ：１Ｈ； ７．６：２ｄ：１Ｈ； ８．０：ｍｔ：１Ｈ。
【０２１８】
実施例３０：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．３〜１．９：２ｍｔ：４Ｈ； ２．２〜３．０：ｕｐ：８Ｈ； ３．６：ｓ：３Ｈ； ３．９：ｓ：３Ｈ； ４．１：ｓ：３Ｈ； ４．５：ｔ：１Ｈ； ６．７：ｍｔ：２Ｈ； ６．９：ｓ：１Ｈ； ７．３：ｕｐ：３Ｈ； ７．６：ｂｓ：１Ｈ； ８．０：ｄ：２Ｈ。
【０２１９】
実施例３３：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．２〜１．９：２ｍｔ：４Ｈ； ２．２：ｓ：３Ｈ； ２．５：ｓ：３Ｈ； ２．５〜３．６：２ｂｓ：８Ｈ； ３．７：ｓ：３Ｈ； ３．９：ｓ：３Ｈ； ４．５：ｄ：１Ｈ； ６．７：ｍｔ：１Ｈ； ６．８：ｍｔ：１Ｈ； ７．２：ｄｔ：１Ｈ； ７．４：ｄ：１Ｈ； ７．７：ｄ：１Ｈ； ７．８：ｄ：１Ｈ； ８．０：ｄ：１Ｈ。
【０２２０】
実施例３５：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．０〜２．０：２ｕｐ：４Ｈ； ２．０〜３．０：ｍｔ：１７Ｈ； ３．３〜３．９：４ｓ：９Ｈ； ４．２および４．６：２ｄ：１Ｈ； ６．６：ｕｐ：４Ｈ； ７．０：ｕｐ：２Ｈ； ７．６：ｓ：１Ｈ； ８．０：ｍｔ：１Ｈ。
【０２２１】
実施例３６：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．２〜１．８：ｕｐ：６Ｈ； ２．２：ｂｓ：２Ｈ； ２．５〜２．８：２ｂｓ：６Ｈ； ３．８：ｓ：３Ｈ； ３．９：ｂｓ：４Ｈ； ６．７：ｍｔ：４Ｈ； ７．０：ｔ：１Ｈ； ７．２：ｔ：１Ｈ； ７．４：ｄｄ：１Ｈ； ７．９：ｄ：１Ｈ； ８．０：ｄ：１Ｈ。
【０２２２】
実施例３７：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．１〜２．０：ｕｐ：８Ｈ； ２．１〜２．７：２ｂｓ：７Ｈ； ２．８：ｓ：３Ｈ； ３．８：ｓ：３Ｈ； ４．０：ｓ：３Ｈ； ６．８：ｍｔ：３Ｈ； ６．９：ｓ：１Ｈ； ７．０：ｔ：１Ｈ； ７．２：ｔ：１Ｈ；、７．８：ｄ：１Ｈ； ７．９〜８．０：ｄ＋ｓ：２Ｈ。
【０２２３】
実施例３９：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．２〜１．８：２ｍｔ：６Ｈ； ２．２：ｂｓ：６Ｈ； ２．３：ｓ：３Ｈ； ２．６：ｂｓ：２Ｈ； ２．７：ｓ：３Ｈ； ３．８：ｓ：３Ｈ； ３．９：ｂｓ：４Ｈ； ６．６：ｍｔ：４Ｈ； ７．０：ｔ：１Ｈ； ７．２：ｔ：１Ｈ； ７．７：ｓ：１Ｈ； ７．８：ｄ：１Ｈ； ８．０：ｄ：１Ｈ。
【国際公開パンフレット】
2004502654.tif 000037
2004502654.tif 000038
2004502654.tif 000039
2004502654.tif 000040
2004502654.tif 000041
2004502654.tif 000042
2004502654.tif 000043
2004502654.tif 000044
2004502654.tif 000045
2004502654.tif 000046
2004502654.tif 000047
2004502654.tif 000048
2004502654.tif 000049
2004502654.tif 000050
2004502654.tif 000051
2004502654.tif 000052
2004502654.tif 000053
2004502654.tif 000054
2004502654.tif 000055
2004502654.tif 000056
2004502654.tif 000057
2004502654.tif 000058
2004502654.tif 000059
2004502654.tif 000060
2004502654.tif 000061
2004502654.tif 000062
2004502654.tif 000063
2004502654.tif 000064
2004502654.tif 000065
2004502654.tif 000066
2004502654.tif 000067
2004502654.tif 000068
2004502654.tif 000069
2004502654.tif 000070
2004502654.tif 000071
2004502654.tif 000072
2004502654.tif 000073
2004502654.tif 000074
2004502654.tif 000075
2004502654.tif 000076
2004502654.tif 000077
2004502654.tif 000078
2004502654.tif 000079
2004502654.tif 000080
2004502654.tif 000081
2004502654.tif 000082
2004502654.tif 000083
2004502654.tif 000084
2004502654.tif 000085
2004502654.tif 000086
2004502654.tif 000087
2004502654.tif 000088
2004502654.tif 000089
2004502654.tif 000090
2004502654.tif 000091
2004502654.tif 000092
2004502654.tif 000093
2004502654.tif 000094
2004502654.tif 000095
2004502654.tif 000096
2004502654.tif 000097
2004502654.tif 000098
2004502654.tif 000099
2004502654.tif 000100
2004502654.tif 000101
2004502654.tif 000102
2004502654.tif 000103
2004502654.tif 000104
2004502654.tif 000105
2004502654.tif 000106
2004502654.tif 000107
2004502654.tif 000108
2004502654.tif 000109
2004502654.tif 000110
2004502654.tif 000111
2004502654.tif 000112
2004502654.tif 000113
2004502654.tif 000114
2004502654.tif 000115
2004502654.tif 000116
2004502654.tif 000117
2004502654.tif 000118
2004502654.tif 000119
2004502654.tif 000120
2004502654.tif 000121
2004502654.tif 000122
2004502654.tif 000123
【国際調査報告】
2004502654.tif 000124
2004502654.tif 000125
2004502654.tif 000126
2004502654.tif 000127