(57)【要約】本発明は、新規エーテル化合物、エーテル化合物を含有する組成物、ならびに心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症及びグルコース代謝障害を治療及び予防するために有用な方法であって、エーテル化合物を含む組成物を投与することを含む方法に関する。本発明の化合物、組成物及び方法はまた、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症及び不能症を治療及び予防するためにも有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物及び方法は、その他の治療法、例えば、コレステロール低下剤及び血糖降下剤との複合治療にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004529069.tif 000467
〔式中：
（ａ） Ｚは、それぞれ独立して、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｔ又はフェニルであり、ここでｍ及びｔは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２又はフェニルであり、ここでｘは、２、３又は４であり；
（ｃ） Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）Ｃ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１又は２であり、ｎは０〜４の整数であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｆ） Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣＦ３であり；
（ｇ） Ｒ６は、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣＦ３であり；
（ｈ） Ｖは、
【化２】
2004529069.tif 000468
であり；
（ｉ） Ｙは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化３】
2004529069.tif 000469
2004529069.tif 000470
であり；
（ｊ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｋ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｌ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｍ） ただし、
（ｉ） Ｇが（ＣＨ２）ｘであるときは、Ｗ１及びＷ２は、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＨＯではなく、又は双方とも
【化４】
2004529069.tif 000471
ではなく、
（ｉｉ） Ｇがフェニルであるときは、Ｗ１及びＷ２は、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨではなく、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＨ２ＯＨではなく、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＲ７ではなく、双方とも（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２０Ｈではなく、双方とも（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２０Ｈではなく、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＨＯではなく又は双方とも
【化５】
2004529069.tif 000472
ではなく、
（ｉｉｉ） Ｚがいずれもフェニルであるときは、Ｗ１及びＷ２は、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＯＨではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項２】
Ｗ１及びＷ２が独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｙ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１及びＷ２が独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１及びＷ２が独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１がＶである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ１がＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｙである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがそれぞれ独立してＯＨ又はＣＯＯＨである請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１〜４の整数であり、ｔが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ又はＢｒである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式１ａ：
【化６】
2004529069.tif 000473
〔式中：
（ａ） Ｚは、それぞれ独立して、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ＝ＣＨ）ｔであり、ここでｍ及びｔは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであり、ここでｘは、２、３又は４であり；
（ｃ） Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１又は２であり、ｎは０〜４の整数であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｖは、
【化７】
2004529069.tif 000474
であり、
（ｆ） Ｙは、それぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化８】
2004529069.tif 000475
2004529069.tif 000476
であり、
（ｇ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｈ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｉ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
（ｊ） ただし、Ｇが（ＣＨ２）ｘであるとき、Ｗ１及びＷ２は、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＨＯではなく、又は双方とも
【化９】
2004529069.tif 000477
でない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項１４】
Ｗ１及びＷ２が独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ１がＶである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙがそれぞれ独立してＯＨ又はＣＯＯＨである請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが１〜４の整数であり、ｔが１である請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉｂ：
【化１０】
2004529069.tif 000478
〔式中：
（ａ） ｍは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） ｎは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
（ｃ） ｘは、２、３又は４であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｙは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化１１】
2004529069.tif 000479
2004529069.tif 000480
であり；
（ｆ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｇ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｈ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、；そして、
（ｉ） ただし、Ｙは、双方ともＣＨＯではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項２２】
Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙがそれぞれ独立してＯＨ又はＣＯＯＨである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１又はＲ２がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１又はＲ２がそれぞれメチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉｃ：
【化１２】
2004529069.tif 000481
〔式中：
（ａ） ｍは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） ｘは、２、３又は４であり；
（ｃ） Ｖは、
【化１３】
2004529069.tif 000482
である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項２７】
式Ｉｄ：
【化１４】
2004529069.tif 000483
〔式中：
（ａ） ｍは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） ｎは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
（ｃ） ｘは、２、３又は４であり；
（ｄ） Ｒ１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｙは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化１５】
2004529069.tif 000484
2004529069.tif 000485
であり；
（ｆ） Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｇ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｈ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
（ｉ） Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリール、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ又はＮＯ２、Ｎ（Ｒ７）２である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物。
【請求項２８】
以下の式で表される化合物：
Ｉ−１１４  ４−［３−（３−カルボキシ−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸、
Ｉ−２９７  ５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール、
ＩＶ−１  ３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
ＩＶ−２  １−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−２−オール、
又はこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物。
【請求項２９】
以下の式で表される化合物：
Ｉ−１ ： ４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−エトキシ］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉ−２ ： ４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉ−３ ： ４−［２−（３−カルボキシ−３−メチル−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉ−４ ： ４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール；
Ｉ−５ ： ４−［２−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉ−６ ： ２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブトキシ）−エトキシ］−酪酸フェニルエステル；
Ｉ−７ ： ベンジル−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−［エチレンビス（オキサジル）］ ジブチレート（ｄｉｂｕｔｒｙｒａｔｅ）；
Ｉ−８ ： ２，２’−ジメチル−４，４’−［エチレンビス（オキサジル）］ジブタン−２−スルホン酸；
Ｉ−９ ： リン酸モノ−｛３−［２−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝エステル；
Ｉ−１０ ： １−エチル−３−（３−｛２−［３−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）］−３−メチル−ブトキシ｝−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル−４，６−ジオン；
Ｉ−１１ ： １−エチル−３−（３−｛２−［３−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）］−３−メチル−ブトキシ｝−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−４，６ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル−４，６−ジチオン；
Ｉ−１２ ： ２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−シアノカルバモイル−ブトキシ）−エトキシ］−Ｎ−シアノ−ブチルアミド；
Ｉ−１３ ： アミドリン酸モノ−（３−｛２−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル；
Ｉ−１４ ： ｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホンアミド−ブトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−ホスホン酸アミド；
Ｉ−１５ ： １−｛３−［２−（３−メチル−３−｛（１Ｈ）−テトラゾール−１−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−１６ ： ５−｛３−［２−（３−メチル−３−｛（１Ｈ）テトラゾール−５−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−１７ ：１−エチル−３−（３−｛２−［３−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−１８ ： １−エチル−３−（３−｛２−［３−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−１９ ： １−エチル−３−（３−｛２−［３−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン；
１−２０ ： １−エチル−３−（３−｛２−［３−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−４−チオキソ−２−オン；
Ｉ−２１ ： １−｛３−［２−（３−メチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−イソキサゾール；
Ｉ−２２ ： １−｛３−［２−（３−メチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−４−イソキサゾール；
Ｉ−２３ ： ３−｛３−［２−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−３−イル−４−オン）−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２４ ： ２−｛３−（２−［３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−２−イル−４−オン）−ブトキシ］−エトキシ）｝−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２５ ： ２−｛３−［２−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−３−イル−４−オン）−ブトキシ）−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２６ ： １−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−｛２−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−エトキシ］エトキシ｝エタン；
Ｉ−２７ ： ４−｛２−［２−（４−オキセタン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−オキセタン−２−オン；
Ｉ−２８ ： ３−｛２−［２−（３−オキセタン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−オキセタン−２−オン；
Ｉ−２９ ： ５−２−［２−（５−ジヒドロ−フラン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−３０ ： ４−｛２−［２−（４−ジヒドロ−フラン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−３１ ： ３−｛２−［２−（３−ジヒドロ−フラン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−３２ ： ２−｛２−［２−（２−｛２−［４−（カルボキシ−メチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸；
Ｉ−３３ ： ２，２’−［エチレンビス（オキサジル）］ジエタン−６−ｄ−バレロラクトン；
Ｉ−３４ ： ２，２’−［エチレンビス（オキサジル）］ジエタン−５−ｄ−バレロラクトン；
Ｉ−３５ ： ２，２’−［エチレンビス（オキサジル）］ジエタン−４−ｄ−バレロラクトン；
Ｉ−３６ ： ２，２’−［エチレンビス（オキサジル）］ジエタン−３−ｄ−バレロラクトン；
Ｉ−３７ ： ３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタノール；
Ｉ−３８ ： ３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタン酸；
Ｉ−３９ ： ３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタナール；
Ｉ−４０ ： メチル−３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタノエート；
Ｉ−４１ ： フェニル−３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタノエート；
Ｉ−４２ ： ベンジル−３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタノエート；
Ｉ−４３ ： ４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサノール；
Ｉ−４４ ： ４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサン酸；
Ｉ−４５ ： ４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサナール；
Ｉ−４６ ： メチル−４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレン−（オキサジル）］−ジヘキサノエート；
Ｉ−４７ ： フェニル−４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサノエート；
Ｉ−４８ ： ベンジル−４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサノエート；
Ｉ−４９ ： ２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−［エチレンビス（オキサジル）］ジブタンスルホン酸；
Ｉ−５０ ： リン酸モノ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブトキシ）エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル；
Ｉ−５１ ： ５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−（５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオキソ）ペンチルオキシ）−エトキシ）−２，２−ジメチル−ブチル］−３，３ａ−ジヒドロ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉ−５２ ： ５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−（５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオキソ） ペンチルオキシ）−エトキシ）−２，２−ジメチル−ブチル］−３，３ａ−ジヒドロ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉ−５３ ： ５−［２−（３，３−ジメチル−４−シアノカルバモイル−ブトキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−Ｎ−シアノ−ペンタン酸−アミド；
Ｉ−５４ ： アミドリン酸モノ−（４−｛２−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）エステル；
Ｉ−５５ ： ｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−ホスホンアミド−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−ホスホンアミド；
Ｉ−５６ ： １−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−５７ ： ５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−５８ ： ５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−５９ ： ４−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−６０ ： ２−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−３−イル｝−ブチルオキシ）エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−６１ ： ２−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−２−イル｝−ブチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−６２ ： ３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−３−イル｝−ブチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−６３ ： １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−６４ ： １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−６５ ： １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２−チオキソ−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン；
Ｉ−６６ ： １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２−オキソ−４−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン；
Ｉ−６７ ： ３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタンスルホン酸；
Ｉ−６８ ： リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブトキシ）−エトキシ］−プロピル｝エステル；
Ｉ−６９ ： ５−（５−｛２−［３，３−ジメチル−５−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉ−７０ ： ５−（５−｛２−［３，３−ジメチル−５−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４ｈ チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉ−７１ ： ６−［２−（３，３−ジメチル−５−シアノ−カルバモイル−ブトキシ）−エトキシ］−４，４−ジメチル−Ｎ−シアノ−ヘキサン酸−アミド；
Ｉ−７２ ： アミドリン酸モノ−（５−｛２−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）エステル；
Ｉ−７３ ： ｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−ホスホンアミド−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−ホスホンアミド；
Ｉ−７４ ： １−｛［２−（３，３−ジメチル−５−テトラゾール−１−イル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−７５ ： ５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−テトラゾール−１−イル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−７６ ： ５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−イソキサゾール−３−オール；
Ｉ−７７ ： ４−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル｝−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−イソキサゾール−３−オール；
Ｉ−７８ ： ３−｛５−［２−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル｝−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチル］−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−７９ ： ２−｛５−［２−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル｝−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチル］−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−８０ ： ３−｛５−［２−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチル］−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−８１ ： １−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−８２ ： １−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−８３ ： １−エチル−３−（５−｛２−［５−（１−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン；
１−８４ ： １−エチル−３−（５−｛２−［５−（１−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン；
Ｉ−８５ ： ４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉ−８６ ： ４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉ−８７ ： ４−［４−（３−カルボキシル−３，３−ジメチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉ−８８ ： ４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール；
Ｉ−８９ ： ４−［４−（３，３−ジメチル−３−カルボキシメチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉ−９０ ： ２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−酪酸フェニルエステル；
Ｉ−９１ ： ４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉ−９２ ： ２，２’−ジメチル−４，４’−［ビニルビス（オキサジル）］ ジブタン−２−スルホン酸；
Ｉ−９３ ： リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［４−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−プロピル｝エステル；
Ｉ−９４ ： ２，２’−ジメチル−４，４’−［ビニルビス（オキサジル）］ジブタノール；
Ｉ−９５ ： ４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉ−９６ ： ４−［２−（３−カルボキシル−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉ−９７ ： ４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール；
Ｉ−９８ ： ４−［２−（３，３−ジメチル−３−カルボキシメチル−３−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉ−９９ ： ２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−酪酸フェニルエステル；
Ｉ−１００ ： ２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−ベンジルオキシカルボニル−ブトキシ）−ビニルオキシ］酪酸ベンジルエステル；
Ｉ−１０１ ： ４−［２−（３，３−ジメチル−３−スルホノ−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２−メチル−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉ−１０２ ： リン酸モノ−｛３−［２−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝エステル；
Ｉ−１０３ ： ４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉ−１０４ ： ４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉ−１０５ ： ４−［４−（３−カルボキシル−３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉ−１０６ ： ４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール；
Ｉ−１０７ ： ４−［４−（３，３−ジメチル−３−カルボキシメチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉ−１０８ ： ２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブトキシ）−フェノキシ］−酪酸フェニルエステル；
Ｉ−１０９ ： ４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉ−１１０ ： ４−［４−（３，３−ジメチル−３−スルホノ−ブトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉ−１１１ ： ４−［４−（３，３−ジメチル−３−オキシホスホノ−ブトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−ブタン−２−オキシリン酸；
Ｉ−１１２ ： ４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉ−１１３ ： ４−［３−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉ−１１４ ： ４−［３−（３−カルボキシ−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉ−１１５ ： ４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール；
Ｉ−１１６ ： ４−［３−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉ−１１７ ： ４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−５−フェニル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸フェニルエステル；
Ｉ−１１８ ： ４−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
１−１１９ ： ２−メチル−４−［３−（３−メチル−３−スルホ−ブトキシ）−プロポキシ］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉ−１２０ ： リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブトキシ）−プロポキシ］−プロピル｝エステル；
Ｉ−１２１ ： １−エチル−３−（３−｛３−［３−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）］−３−メチル−ブトキシ｝−プロポキシ）−１，１−ジメチル−プロピル）−４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル−４，６−ジオン；
Ｉ−１２２ ： １−エチル−３−（３−｛３−［３−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）］−３−メチル−ブトキシ｝−プロポキシ）−１，１−ジメチル−プロピル）−４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル−４，６−ジチオン；
Ｉ−１２３ ： ２，２−ジメチル−４−［３−（３−メチル−３−シアノ−カルバモイル−ブトキシ）−プロポキシ］−Ｎ−シアノ−酪酸−アミド；
Ｉ−１２４ ： アミドリン酸モノ−（３−｛３−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル；
Ｉ−１２５ ： ｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−（メチル−３−ホスホンアミド（ｐｈｏｓｐｏｎａｍｉｄｏ）−ブトキシ）−プロポキシ）プロピル］−ホスホンアミド；Ｉ−１２６ ： １−｛３−［３−（３−メチル−３−テトラゾール−１−イル−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−１２７ ： ５−｛３−［３−（３−メチル−３−テトラゾール−５−イル−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−（１Ｈ）−テトラゾール；
Ｉ−１２８ ： ５−｛３−［３−（３−メチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ブトキシ）プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−イソキサゾール；
Ｉ−１２９ ： ４−｛３−［３−（３−メチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−イソキサゾール；
Ｉ−１３０ ： ３−｛３−［３−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−３−イル−４−オン）−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−１３１ ： ２−｛３−［３−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−２−イル−４−オン）−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−１３２ ： ３−｛３−［３−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−２−イル−４−オン）−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−１３３ ： １−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉ−１３４ ： １−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉ−１３５ ： １−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−１３６ ： １−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン；
Ｉ−１３７ ： １−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４ チオン；
Ｉ−１３８ ： １−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−｛２−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−エトキシ］−プロポキシ｝エタン；
Ｉ−１３９ ： ４−｛２−［３−（オキセタン−４−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−オキセタン−２−オン；
Ｉ−１４０ ： ３−｛２−［３−（オキセタン−３−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−オキセタン−２−オン；
Ｉ−１４１ ： ５−｛２−［３−（ジヒドロ−フラン−５−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−ジヒドロフラン−２−オン；
Ｉ−１４２ ： ４−｛２−［３−（ジヒドロ−フラン−４−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−ジヒドロフラン−２−オン；
Ｉ−１４３ ： ３−｛２−［３−（ジヒドロ−フラン−３−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−１４４ ： ［２−（２−｛３−［２−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エトキシ］−プロポキシ｝−エチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸；
Ｉ−１４５ ： ２，２’−［プロピレンビス（オキサジル）］ジエタン−６−ｄ−バレロラクトン；
Ｉ−１４６ ： ２，２’−［プロピレンビス（オキサジル）］ジエタン−５−ｄ−バレロラクトン；
Ｉ−１４７ ： ２，２’−［プロピレンビス（オキサジル）］ジエタン−４−ｄ−バレロラクトン；
Ｉ−１４８ ： ２，２’−［プロピレンビス（オキサジル）］ジエタン−３−ｄ−バレロラクトン；
Ｉ−１４９ ： ５−［３−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉ−１５０ ： ５−［３−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン酸；
Ｉ−１５１ ： ５−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタナール；
Ｉ−１５２ ： ５−［３−（４−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
Ｉ−１５３ ： ５−［３−（３，３−ジメチル−４−フェノキシカルボニル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル；
Ｉ−１５４ ： ５−［３−（４−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル；
Ｉ−１５５ ： ４−［３−（３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−スルホン酸；
Ｉ−１５６ ： リン酸モノ−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル；
Ｉ−１５７ ： ５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−（５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオキソ）ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉ−１５８ ： ５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−（５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン４，６−ジチオキソ）ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉ−１５９ ： ５−［３−（３，３−ジメチル−４−シアノ−カルバモイル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ｎ−シアノ−ペンタン酸−アミド；
Ｉ−１６０ ： アミドリン酸モノ−（５−｛２−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ペンチル）エステル；
Ｉ−１６１ ： ｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−ホスホンアミド（ｐｈｏｓｐｏｎａｍｉｄｏ）−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−ホスホンアミド；
Ｉ−１６２ ： １−｛４−［３−（３，３−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−１６３ ： ５−４−［３−（３，３−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール；Ｉ−１６４ ： ５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−５−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−１６５ ： ４−｛４−［３−（３，３−ジメチル−５−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−１６６ ： ２−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−３−イル｝−ブチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−１６７ ： ２−｛４−［３−（３，３−ジメチル−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−２−イル｝−ブチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−１６８ ： ３−｛４−［３−（３，３−ジメチル−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−３−イル｝−ブチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−１６９ ： １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−１７０ ： １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−１７１ ： １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン；
Ｉ−１７２ ： １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オキソ４−チオン；
Ｉ−１７３ ： ５−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−ペンタン−２−オール；
Ｉ−１７４ ： ５−［３−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉ−１７５ ： ５−［３−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
Ｉ−１７６ ： ５−［３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタナール；
Ｉ−１７７ ： ５−［３−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
Ｉ−１７８ ： ５−［３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−６−フェニル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル；
Ｉ−１７９ ： ４−｛３−［１−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−ビニルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン酸ベンジルエステル；
Ｉ−１８０ ： ２−メチル−５−［３−（４−メチル−４−スルホ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−ペンタン−２−スルホン酸；
Ｉ−１８１ ： リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−ホスホノオキシ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−ブチル｝エステル；
Ｉ−１８２ ： ５−（５−｛３−［３，３−ジメチル−５−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉ−１８３ ： ５−（５−｛３−［３，３−ジメチル−５−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉ−１８４ ： ５−｛３−［４−Ｎ−シアノ−カルバモイル−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−Ｎ−シアノ−ペンタン酸−アミド；
Ｉ−１８５ ： アミドリン酸モノ−［３−（３−｛１−［２−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ビニルオキシ｝−プロポキシ）−１，１−ジメチル−ブタ−３−エニル］エステル；
Ｉ−１８６ ： ｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−ホスホンアミド−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−ホスホンアミド；
Ｉ−１８７ ： １−４−［３−（４−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール；Ｉ−１８８ ： ５−｛４−［３−（４−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−１８９ ： ５−｛４−［３−（４−｛３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−３−メチル−イソキサゾール；
Ｉ−１９０ ： ４−｛４−［３−（４−｛３−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−３−メチル−イソキサゾール；
Ｉ−１９１ ： ３−｛４−［３−（４−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−１９２ ： ２−｛４−［３−（４−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−１９３ ： １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−１９４ ： １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−１９５ ： １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−４−オキソ−２−チオン；
Ｉ−１９６ ： １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン；
Ｉ−１９７ ： ２−｛３−［３−（３−｛テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロポキシ｝−テトラヒドロ−ピラン；
Ｉ−１９８ ： ４−｛３−［３−（３−｛オキセタン−２−オン−４−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−オキセタン−２−オン；
１−１９９ ： ３−｛３−［３−（３−｛オキセタン−２−オン−３−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−オキセタン−２−オン；
Ｉ−２００ ： ５−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−フラン−２−オン−５−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−２０１ ： ４−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−フラン−２−オン−４−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−２０２ ： ３−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−フラン−２−オン−３−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−２０３ ： ｛２−［３−（３−｛３−［４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロポキシ｝−プロポキシ）−プロピル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸；
Ｉ−２０４ ： ６−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−ピラン−２−オン−６−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉ−２０５ ： ５−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−ピラン−２−オン−５−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉ−２０６ ： ４−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−ピラン−２−オン−４−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉ−２０７ ： ３−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−ピラン−２−オン−３−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉ−２０８ ： ６−［３−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
Ｉ−２０９ ： ６−［３−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸；
Ｉ−２１０ ： ６−［３−（４，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサナール；
Ｉ−２１１ ： ６−［３−（５−メトキシカルボニル−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル；
Ｉ−２１２ ： ６−［３−（４，４−ジメチル−５−フェノキシカルボニル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸シクロヘキシルエステル；
Ｉ−２１３ ： ６−［３−（５−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；
Ｉ−２１４ ： ５−［３−（４，４−ジメチル−５−スルホ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−スルホン酸；
Ｉ−２１５ ： ５−［３−（４，４−ジメチル−５−ホスホ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−ホスホン酸；
Ｉ−２１６ ： ５−｛５−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン−５−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−３−ペンチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉ−２１７ ： ５−｛５−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン−５−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−３−ペンチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉ−２１８ ： ６−［３−（５−シアノ−カルバモイル−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−Ｎ−シアノ−ヘキサン酸−アミド；
Ｉ−２１９ ： アミドリン酸モノ−（６−｛２−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）エステル；
Ｉ−２２０： ｛５−［３−（４，４−ジメチル−５−ホスホンアミド−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−ホスホンアミド；
Ｉ−２２１ ： １−｛５−［３−（５−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−２２２ ： ５−｛５−［３−（５−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−２２３ ： ５−｛５−［３−（５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−２２４ ： ４−｛５−［３−（５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−２２５ ： ２−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２２６ ： ２−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２２７ ： ３−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２２８ ： ３−｛４−［３−（５−｛３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉ−２２９ ： ３−｛４−［３−（５−｛３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−２３０ ： ３−｛４−［３−（５−｛３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−４−オキソ−２−チオン；
Ｉ−２３１ ： ３−｛４−［３−（５−｛３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン；
Ｉ−２３２ ： ６−［３−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−ヘキサン−２−オール；
Ｉ−２３３ ： ６−［３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
Ｉ−２３４ ： ６−［３−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
Ｉ−２３５ ： ６−［３−（５，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサナール；
Ｉ−２３６ ： ６−［３−（５−メトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル；
Ｉ−２３７ ： ６−［３−（５，５−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−ヘプチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル；
Ｉ−２３８ ： ６−［３−（５−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；
Ｉ−２３９ ： ２−メチル−６−［３−（５−メチル−５−スルホ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−ヘキサン−２−スルホン酸；
Ｉ−２４０ ： リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−５−［３−（５−メチル−５−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−ペンチル｝エステル；
Ｉ−２４１ ： ５−（５−｛３−［４−（４，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉ−２４２ ： ５−（５−｛３−［４−（４，６−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉ−２４３ ： ６−［３−（４−Ｎ−シアノ−カルバモイル−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−Ｎ−シアノ−ヘキサン酸−アミド；
Ｉ−２４４ ： アミドリン酸モノ−（５−｛３−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ペンチル）エステル；
Ｉ−２４５ ： ｛１，１−ジメチル−５−［３−（５−メチル−５−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−ペンチル｝−ホスホンアミド；
Ｉ−２４６ ： １−｛５−［３−（５−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−２４７ ： ５−｛５−［３−（５−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−２４８ ： ５−｛５−［３−（５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−２４９ ： ４−｛５−［３−（５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−２５０ ： ３−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２５１ ： ２−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２５２ ： １−エチル−３−（５−｛３−［５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−２５３ ： １−エチル−３−（５−｛３−［５−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−２５４ ： １−エチル−３−（５−｛３−［５−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−４−オキソ−２−チオン；
Ｉ−２５５ ： １−エチル−３−（５−｛３−［５−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン；
Ｉ−２５６ ： ２−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブトキシ｝−テトラヒドロ−ピラン；
Ｉ−２５７ ： ４−｛４−［３−（４−｛オキセタン−２−オン−４−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−オキセタン−２−オン；
Ｉ−２５８ ： ３−｛４−［３−（４−｛オキセタン−２−オン−３−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−オキセタン−２−オン；
Ｉ−２５９ ： ５−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−フラン−２−オン−５−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−２６０ ： ４−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−フラン−２−オン−４−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−２６１ ： ３−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−フラン−２−オン−３−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉ−２６２ ： ［２−（４−｛３−［４−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブトキシ］−プロポキシ｝−ブチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸；
Ｉ−２６３ ： ６−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オン−６−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉ−２６４ ： ５−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オン−５−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉ−２６５ ： ４−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オン−４−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉ−２６６ ： ３−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オン−３−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉ−２６７ ： ７−［３−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘプチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン−１−オール；
１−２６８ ： ７−［３−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン酸；
Ｉ−２６９ ： ７−［３−（５，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタノール；
Ｉ−２７０ ： ７−［３−（６−メトキシカルボニル−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル；
Ｉ−２７１ ： ７−［３−（５，５−ジメチル−６−フェノキシカルボニル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン酸フェニルエステル；
Ｉ−２７２ ： ７−［３−（６−ベンジルオキシカルボニル−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン酸ベンジルエステル；
Ｉ−２７３ ： ６−［３−（５，５−ジメチル−６−スルホ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−スルホン酸；
Ｉ−２７４ ： リン酸モノ−｛６−［３−（５，５−ジメチル−６−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ） プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−エステル；
Ｉ−２７５ ： ５−（６−｛３−［６−（４，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉ−２７６ ： ５−（５−｛３−［４−（４，６−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉ−２７７ ： ７−［３−（６−Ｎ−シアノ−カルバモイル−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−Ｎ−シアノ−ヘプタン酸−アミド；
Ｉ−２７８ ： アミドリン酸モノ−｛７−［２−（６−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ヘプチル｝エステル；
Ｉ−２７９ ： ｛６−［３−（５，５−ジメチル−６−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−ホスホンアミド；
Ｉ−２８０ ： １−｛６−［３−（６−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−２８１ ： ５−｛６−［３−（６−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉ−２８２： ５−｛６−｛３−（６−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−２８３ ： ４−｛６−［３−（６−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール；
Ｉ−２８４ ： ２−｛６−［３−（６−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２８５ ： ２−｛６−［３−（６−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２８６ ： ３−｛６−［３−（６−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉ−２８７ ： １−エチル−３−（６−｛３−［６−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−２８８ ： １−エチル−３−（６−｛３−［６−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉ−２８９ ： １−エチル−３−（６−｛３−［６−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ）−２，２−ジメチル−ヘキシル］−イミダゾリジン−４−オキソ−２−チオン；
Ｉ−２９０ ： １−エチル−３−（６−｛３−［６−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２オキソ−４−チオン；
Ｉ−２９１ ： ６−［３−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
Ｉ−２９２ ： ６−［３−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
Ｉ−２９３ ： ６−［３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
Ｉ−２９４ ： ５−［３−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
Ｉ−２９５ ： ５−［３−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
Ｉ−２９６ ： ５−［３−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール； 又は
Ｉ−２９７ ： ５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール。
【請求項３０】
式ＩＩ：
【化１６】
2004529069.tif 000486
〔式中：
（ａ）Ｚは、それぞれ独立して、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｔ又はフェニルであり、ｍ及びｔは、それぞれ独立して、、１〜５の整数であり；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２又はフェニルであり、ここでｘは１〜４の整数であり；
（ｃ） Ｗ１及びＷ２は独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１又は２であり、ｎは０〜４の整数であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｖは、
【化１７】
2004529069.tif 000487
であり、
（ｆ） Ｙは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ，
【化１８】
2004529069.tif 000488
であり、
（ｇ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｈ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｉ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして、
（ｊ） ｐは、それぞれ独立して、０又は１であり、ここで破線は１又は２の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは１又は２の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項３１】
Ｗ１及びＷ２が独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗ１が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗ１がＶである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
ｐが０である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
ｐが１である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
ｔが１である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＩａ：
【化１９】
2004529069.tif 000489
〔式中：
（ａ） ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
（ｂ） ｘは、１〜４の整数であり；
（ｃ） Ｗ１及びＷ２は独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１又は２であり、ｎは０〜４の整数であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｖは、
【化２０】
2004529069.tif 000490
であり、
（ｆ） Ｙは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化２１】
2004529069.tif 000491
であり；
（ｇ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｈ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｉ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｆ） ｐは、それぞれ独立して、０又は１である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項３９】
Ｗ１及びＷ２が独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗ１が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗ１がＶである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
ｐが０である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
ｐが１である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
以下の式で表される化合物：
ＩＩ−１ ： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−２ ： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−３ ： ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−４ ： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−５ ： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−６ ： ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−７ ： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−８ ： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−９ ： ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−１０ ： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−１１ ： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−１２ ： ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−１３ ： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−１４ ： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−１５ ： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−１６ ： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−１７ ： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−１８ ： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−ｌ９ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−２０ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ｌＩ−２１ ： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−２２ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−２３ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−２４ ： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−２５ ： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−２６ ： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−２７ ： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−２８ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−２９ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−３０ ： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−３１ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−３２ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−３３ ： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−３４ ： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−３５ ： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−３６ ： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−３７ ： ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−３８ ： ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−３９ ： ５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−４０ ： ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−４１ ： ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−４２ ： ５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−４３ ： ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−４４ ： ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−４５ ： ６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−４６ ： ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−４７ ： ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−４８ ： ６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−４９ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−５０ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−テトラヒドロ−フラン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ｌＩ−５１ ： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−５２ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−５３ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−５４ ： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−５５ ： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−５６ ： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−５７ ： ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−５８ ： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−５９ ： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−６０ ： ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−６１ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−６２ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−６３ ： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−６４ ： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−６５ ： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−６６ ： ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−６７ ： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−６８ ： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−６９ ： ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−７０ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−７１ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−７２ ： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−７３ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−７４ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−７５ ： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−７６ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−７７ ： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−７８ ： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシル−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−７９ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−８０ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−８１ ： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−８２ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−エチル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−８３ ： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−エチル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；又は
ＩＩ−８４ ： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシル−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−エチル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸。
【請求項４６】
式ＩＩＩ：
【化２２】
2004529069.tif 000492
〔式中：
（ａ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであるか；
又はＲ１、Ｒ２及びそれら双方が結合している炭素が一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成し；
（ｂ） ｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
（ｃ） ｘは、それぞれ独立して、２又は３であり；
（ｄ） Ｗ１及びＷ２は独立して、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化２３】
2004529069.tif 000493
2004529069.tif 000494
であり；
（ｅ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｆ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｇ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｈ） ｐは、０又は１であり、ここで破線は１又は２の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは１又は２の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項４７】
Ｗ１及びＷ２が独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ｐが０である請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
ｐが１であるである請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
破線が存在しない請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルである請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
式ＩＶ：
【化２４】
2004529069.tif 000495
〔式中：
（ａ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
又はＲ１、Ｒ２及びそれら双方が結合する炭素が一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成し；
（ｂ） ｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
（ｃ） ｘは、それぞれ独立して、０又は１であり；
（ｄ） Ｗ１及びＷ２は、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化２５】
2004529069.tif 000496
2004529069.tif 000497
であり；
（ｅ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｆ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｇ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｈ） ｐは、それぞれ独立して、０又は１であり、ここで破線は、１、２又は３の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは、シクロアルケニル基、シクロジエニル基又はフェニル基を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項５３】
Ｗ１及びＷ２が独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルである請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
ｐが０である請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
ｐが１であるである請求項５２に記載の化合物。
【請求項５７】
破線が存在しない請求項５２に記載の化合物。
【請求項５８】
式：
【化２６】
2004529069.tif 000498
で表される請求項５２に記載の化合物。
【請求項５９】
式：
【化２７】
2004529069.tif 000499
で表される請求項５２に記載の化合物。
【請求項６０】
請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物、ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６１】
１以上の以下の化合物：
Ｉ−１１４ ４−［３−（３−カルボキシ−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸、
Ｉ−２９７ ５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール、
ＩＶ−１ ３−｛３−［３−カルボキシ−２−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
ＩＶ−２ １−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−２−オール、
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物、ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６２】
患者における心臓血管疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項６３】
患者における異脂肪症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項６４】
患者における異常リポタンパク血症（ｄｙｓｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項６５】
患者におけるグルコース代謝障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項６６】
患者におけるアルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項６７】
患者におけるＸ症候群又は代謝症候群を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項６８】
患者における敗血症を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項６９】
患者における血栓障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７０】
患者におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７１】
患者における肥満を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７２】
患者における膵炎を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７３】
患者における高血圧症を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７４】
患者における腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７５】
患者における癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７６】
患者における炎症を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７７】
患者における不能症を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７８】
心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症、胃腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節リウマチ、腱炎、滑液嚢炎、自己免疫疾患、硬皮症、強直性脊椎炎、痛風、偽痛風、筋肉痛を予防又は治療する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項７９】
家畜の肉における脂肪含有量を低減する方法であって、そのような低減が必要な家畜に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【請求項８０】
鳥類の卵におけるコレステロール含有量を低減させる方法であって、鳥類に、治療上有効な量の請求項１、１３、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４５、４６もしくは５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、エーテル化合物、そのエーテル化合物を含む組成物、ならびに例えば、心臓血管疾患、異脂肪症；異常リポタンパク血症；グルコース代謝障害；アルツハイマー病；Ｘ症候群；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害；敗血症；血栓障害；肥満；膵炎；高血圧症；腎臓疾患；癌；炎症；及び不能症などの疾患又は障害を治療又は予防する方法に関する。本発明の化合物は、胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（慢性関節リウマチ、骨関節炎）、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデスなど）、硬皮症、強直性脊椎炎、痛風及び偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染及び関節炎、若年性慢性関節リウマチ、腱炎、滑液嚢炎及び他の軟組織リウマチなどの炎症プロセス及び疾患を治療又は予防することもできる。本発明のエーテル化合物及び組成物を用いて、家畜における肉の脂肪含有量を低減し、卵のコレステロール含有量を低減することもできる。
【０００２】
２．発明の背景
肥満、高脂血症及び糖尿病は、現在西欧社会における罹病率のかなりの割合を占めるアテローム性動脈硬化性心臓血管疾患の原因となることが明らかになっている。さらに、「Ｘ症候群」又は「代謝症候群」と称されるあるヒト疾患は、グルコース代謝不良（インシュリン耐性）、血圧上昇（高血圧症）及び血中脂質の不均衡状態（異脂肪症）によって発現される（例えば、Ｒｅａｖｅｎ， １９９３， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ． ４４： １２１−１３１参照）。
【０００３】
高血清コレステロールを冠動脈心臓疾患に結びつける証拠が非常に多くある。循環コレステロールは、血中で脂質を輸送する複雑な脂質及びタンパク質組成物の粒子である血漿リポタンパク質によって運搬される。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、主要なコレステロール−キャリアタンパク質である。ＬＤＬは、肝臓から身体の肝臓外組織へのコレステロールの送達を担当すると考えられており、コレステロールは肝臓で合成されるか食事源から得られる。
【０００４】
「逆コレステロール輸送」という用語は、コレステロールの肝臓外組織から肝臓への輸送を説明するものであり、コレステロールは肝臓で異化され、排出される。血漿ＨＤＬ粒子は、組織コレステロールのスカベンジャーとして作用して、逆輸送プロセスで主要な役割を果たすものと考えられている。ＨＤＬはまた、非コレステロール脂質、酸化コレステロール及び他の酸化型産生物の血流からの除去も担当する。
【０００５】
例えばアテローム性動脈硬化は、動脈壁内でのコレステロールの蓄積を特徴とするゆっくり進行する疾患である。アテローム性動脈硬化性病巣で沈着する脂質は、主としてカイロミクロン類、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬなどの血漿アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）含有リポタンパク質に由来するものであることが、確固たる証拠で裏付けられている。アポＢ含有リポタンパク質、特にＬＤＬは、「悪玉」コレステロールとして広く知られるようになった。それとは対照的にＨＤＬの血清レベルは、冠動脈心臓疾患と逆相関の関係にある。実際、高レベルの血清ＨＤＬは、負の危険因子と見なされる。高レベルの血漿ＨＤＬは、冠動脈疾患に対して保護的であるだけでなく、実際にアテローム性動脈硬化性プラークの減少も誘発できると仮定されている（例えば、Ｂａｄｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８６： （Ｓｕｐｐｌ． ＩＩＩ） ８６−９４； Ｄａｎｓｋｙ ａｎｄ Ｆｉｓｈｅｒ， １９９９， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００： １７６２−３参照）。そこでＨＤＬは、「善玉」コレステロールとして広く知られるようになった。
【０００６】
２．１．コレステロール輸送
脂肪輸送系は、腸から吸収されたコレステロール及びトリグリセリド類についての外因性のものならびに肝臓及び他の非肝臓組織から血流に入るコレステロール及びトリグリセリド類についての内因性のものという２つの経路に分類することができる。
【０００７】
外因性経路では、食事の脂肪はカイロミクロン類と称されるリポタンパク質粒子にまとめられ、それが血流に入り、貯蔵用に脂肪組織に、エネルギー供給のための酸化用に筋肉にトリグリセリドを送る。コレステリルエステルを含むカイロミクロンの残余部分は、肝細胞にのみ認められる特異的な受容体によって循環から除去される。そしてそのコレステロールは、血漿リポタンパク質として、細胞代謝あるいは肝臓外組織への循環に再度利用可能となる。
【０００８】
内因性経路では、肝臓が大型で非常に低密度のリポタンパク質粒子（ＶＬＤＬ）を血流中に分泌する。ＶＬＤＬの核部分は、ほとんどが肝臓で合成されたトリグリセリドからなり、肝臓で合成されたりカイロミクロンから循環されたコレステリルエステル類がそれより少量を構成している。ＶＬＤＬの表面では、アポリポタンパク質Ｂ−１００（アポＢ−１００）及びアポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）という２種類の支配的なタンパク質が示される。ただし、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（アポＣＩＩＩ）及びアポリポタンパク質ＣＩＩ（アポＣＩＩ）などの他のアポリポタンパク質も存在する。ＶＬＤＬが脂肪組織又は筋肉の毛細血管に到達すると、それのトリグリセリドが抽出される。それによって、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）又はＶＬＤＬ残存物と称される新たな種類の粒子が形成され、それはＶＬＤＬと比較して粒径が小さくコレステリルエステル豊富であるが、２種類のアポタンパク質を保持している。
【０００９】
ヒトにおいては、約半数のＩＤＬ粒子が、通常、形成から２〜６時間以内で、急速に循環から除去される。それは、ＩＤＬ粒子が肝細胞に強固に結合し、その細胞がＩＤＬコレステロールを抽出して新たなＶＬＤＬ及び胆汁酸を作り出すからである。肝臓によって取り込まれなかったＩＤＬは、肝細胞上のプロテオグリカンに結合した酵素である肝性リパーゼによって異化される。アポＥはＩＤＬから解離しながら、ＬＤＬに変換される。アポＢ−１００はＬＤＬの唯一のタンパク質である。
【００１０】
本来的に肝臓は、循環コレステロールを取り込み、それをコレステロール代謝の最終産生物である胆汁酸まで分解する。コレステロール含有粒子の取り込みには、肝細胞に高濃度で存在するＬＤＬ受容体が介在する。ＬＤＬ受容体はアポＥ及びアポＢ−１００の両方と結合し、ＩＤＬ及びＬＤＬの両方の循環からの結合及び除去を担当する。さらに、残った受容体はカイロミクロン及びＶＬＤＬ残余部分（すなわちＩＤＬ）の排除を担当する。しかしながら、アポＥのＬＤＬ受容体に対する親和性は、アポＢ−１００の親和性より高い。その結果、ＬＤＬ粒子はＩＤＬ粒子よりかなり長い循環寿命を有する。ＬＤＬは、肝臓及び他の組織でＬＤＬ受容体に結合するまでに、平均で２．５日にわたり循環する。「悪玉」コレステロールであるＬＤＬの血清レベルが高いことが、冠動脈心臓疾患と正の相関関係にある。例えばアテローム性動脈硬化では、循環ＬＤＬ由来のコレステロールが動脈壁に蓄積する。その蓄積が嵩高いプラークを形成し、それが血液の流れを妨害して最終的には血塊を形成し、それが動脈を塞ぎ、心臓発作や卒中の原因となる。
【００１１】
最終的に、ＬＤＬから放出された細胞内コレステロールの量が、細胞コレステロール代謝を制御する。ＶＬＤＬ及びＬＤＬ由来の細胞コレステロールの蓄積は、３種類のプロセスを制御する。第１にそれは、コレステロール生合成経路における重要な酵素であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼの合成を停止することで、細胞がそれ自体のコレステロールを作る能力を低下させる。第２に、入って来るＬＤＬ由来コレステロールが、コレステロールを貯蔵小滴中に堆積されるコレステリルエステルに変換する細胞酵素であるＡＣＡＴの作用によって、コレステロールの貯蔵を促進する。第３に、細胞内でのコレステロール蓄積によって、新たなＬＤＬ受容体の細胞合成を妨害するフィードバック機序が動く。従って細胞は、ＬＤＬ受容体の補充を調節することで、過剰供給を生じることなく、代謝上の必要性を満たす上で十分なコレステロールが得られるようになる（総説については、Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ Ｅｄ． Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０， Ｃｈ． ３６， ｐｐ． ８７４−８９６参照）。
【００１２】
高レベルのアポＢ含有リポタンパク質は、動脈の内皮下空間に捕捉され、酸化を受ける可能性がある。酸化されたリポタンパク質は、マクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識される。酸化リポタンパク質のスカベンジャー受容体への結合によって、ＬＤＬ受容体とは独立に、マクロファージがコレステロール及びコレステリルエステル豊富となり得る。マクロファージはまた、ＡＣＡＴの作用によってコレステリルエステルを産生することもできる。ＬＤＬはまた、ジスルフィド架橋を介して、アポ（ａ）とも称されるアポリポタンパク質（ａ）という名称の高分子量糖タンパク質と複合体を形成し得る。ＬＤＬ−アポ（ａ）複合対は、リポタンパク質（ａ）又はＬｐ（ａ）と称される。高レベルのＬｐ（ａ）は有害であり、アテローム性動脈硬化、冠動脈心臓疾患、心筋梗塞、卒中、脳梗塞及び血管形成術後再狭窄に関連している。
【００１３】
２．２．逆コレステロール輸送
末梢（非肝臓）細胞は主として、ＶＬＤＬ及びＬＤＬからの前形成されたステロールの局所合成と取り込みの組み合わせからコレステロールを得る。マクロファージ及び平滑筋細胞などのスカベンジャー受容体を発現する細胞は、酸化アポＢ含有リポタンパク質からもコレステロールを得ることができる。それとは対照的に、逆コレステロール輸送（ＲＣＴ）は肝臓外組織への循環、肝臓貯蔵又は腸への胆汁分泌のために肝臓に末梢細胞コレステロールを戻すことができる経路である。ＲＣＴ経路は、ほとんどの肝臓外組織からコレステロールを排除する唯一の手段を代表するものであり、身体におけるほとんどの細胞の構造及び機能の維持において必須である。
【００１４】
ＲＣＴ経路に関与する血中の酵素であるレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）が、細胞由来コレステロールをコレステリルエステルに変換し、それは除去されるＨＤＬに封鎖される。ＬＣＡＴは主として肝臓で産生され、ＨＤＬ画分に関連する血漿中で循環する。コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）及び別の脂質転移タンパク質、リン脂質転移タンパク質（ＰＬＴＰ）が、循環ＨＤＬ群をさらに再構成する上で寄与する（例えば、Ｂｒｕｃｅ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｕｔｒ． １８ ： ２９７−３３０参照）。ＰＬＴＰは、ＨＤＬにレシチンを供給し、ＣＥＴＰはＬＣＡＴによって作られたコレステリルエステルを他のリポタンパク質、特にＶＬＤＬなどのアポＢ含有リポタンパク質に移動させることができる。ＨＤＬトリグリセリドは、細胞外肝性トリグリセリドリパーゼによって異化され得るものであり、リポタンパク質コレステロールはいくつかの機序を介して肝臓によって除去される。
【００１５】
各ＨＤＬ粒子は、少なくとも１分子、そして通常は２〜４分子のアポリポタンパク質（アポＡ−Ｉ）を含む。アポＡ−Ｉは、急速に開裂して２４３アミノ酸残基を有する成熟ポリペプチドを生成するプロタンパク質として分泌されるプレプロアポリポタンパク質として、肝臓及び小腸によって合成される。アポＡ−Ｉは主として、ヘリックス破壊プロリン残基によって隔たった２２アミノ酸繰り返し部分からなる。アポＡ−Ｉは、脂質と３種類の安定な構造を形成する。それは、プレ−β−１ＨＤＬと称される小型の脂質欠乏複合体；極性脂質（例：リン脂質及びコレステロール）のみを含む、プレ−β−２ＨＤＬと称される扁平な円盤状粒子；ならびに球形もしくは成熟ＨＤＬ（ＨＤＬ３及びＨＤＬ２）と称される極性及び非極性の両方の脂質を含む球形粒子である。循環群中のほとんどのＨＤＬが、アポＡ−Ｉ及び第２の主要なＨＤＬタンパク質であるアポＡ−ＩＩの両方を含む。このアポＡ−Ｉ及びアポＡ−ＩＩ含有画分は本明細書において、ＨＤＬのＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ画分と称する。しかしながら、本明細書においてＡＩ−ＨＤＬ画分と称されるアポＡ−Ｉのみを含むＨＤＬの画分が、ＲＣＴにおいてより有効であるように思われる。ある疫学的研究は、ＡＩ−ＨＤＬ画分が抗アテローム形成性であるという仮説を裏付けるものである（Ｐａｒｒａ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． １２： ７０１−７０７； Ｄｅｃｏｓｓｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２７： ２９９−３０７）。
【００１６】
細胞表面からのコレステロール転移の機序は未解明であるが、脂質欠乏複合体であるプレ−β−１ＨＤＬが、ＲＣＴに関与する末梢組織から転移してくるコレステロールに対して好ましい受容体であると考えられている。細胞表面から新たにプレ−β−１ＨＤＬに転移したコレステロールは、円盤状プレ−β−２ＨＤＬで認められる。ＰＬＴＰは、円盤形成の速度を高め得るが（Ｌａｇｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１： １９０５８−１９０６５）、ＲＣＴにおけるＰＬＴＰの役割を示すデータはない。ＬＣＡＴは円盤状及び球形ＨＤＬと優先的に反応して、レシチン又はホスファチジルエタノールアミンの２−アシル基を脂肪族アルコール、特にはコレステロールの遊離ヒドロキシ残基に変換してコレステリルエステル（ＨＤＬで保持）及びリゾレシチンを形成する。ＬＣＡＴ反応では、活性化剤としてアポＡ−Ｉ又はアポＡ−ＩＶなどのアポリポタンパク質が必要である。アポＡ−Ｉは、ＬＣＡＴの天然補因子の一つである。コレステロールのそのＨＤＬ封鎖エステルへの変換によってコレステロールの細胞への再進入が防止されて、最終的に細胞コレステロールが除去される。ＡＩ−ＨＤＬ画分の成熟ＨＤＬ粒子におけるコレステリルエステルは、ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ画分由来のものより効果的に、肝臓によって除去され、処理されて胆汁となる。それは一部には、ＡＩ−ＨＤＬの肝細胞膜へのより有効な結合によるものである可能性がある。いくつかのＨＤＬ受容体が確認されており、そのほとんどがスカベンジャー受容体Ｂ類Ｉ型（ＳＲ−ＢＩ）であると特性決定されている（Ａｃｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１： ５１８−５２０）。ＳＲ−ＢＩは、ステロイド形成組織（例：副腎）及び肝臓で最も多く発現される（Ｌａｎｄｓｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９８： ９８４−９９５； Ｒｉｇｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１ ： ３３５４５−３３５４９）。他の提唱されているＨＤＬ受容体には、ＨＢ１及びＨＢ２などがある（Ｈｉｄａｋａ ａｎｄ Ｆｉｄｇｅ， １９９２， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． １５： １６１−７ ； Ｋｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｊ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ４： １１２−７）。
【００１７】
ＣＥＴＰがＶＬＤＬ由来及びＬＤＬ由来脂質の代謝に関与することについては合意があるが、それのＲＣＴにおける役割については議論の余地がある。しかしながら、ＣＥＴＰ活性又はそれの受容物質であるＶＬＤＬ及びＬＤＬにおける変化は、ＨＤＬ群の「再構成」において何らかの役割を果たす。例えば、ＣＥＴＰが存在しないと、ＨＤＬは大型の粒子となり、それは循環からあまり除去されない（ＲＣＴ及びＨＤＬに関する総説については、Ｆｉｅｌｄｉｎｇ ＆ Ｆｉｅｌｄｉｎｇ， １９９５， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ３６： ２１１−２２８； Ｂａｒｒａｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ． １３００： ７３−８５ ； Ｈｉｒａｎｏ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． １７ ： １０５３−１０５９参照）。
【００１８】
２．３．他の脂質の逆輸送
ＨＤＬは、コレステロールの逆輸送に関与しているだけでなく、他の脂質の逆輸送、すなわち異化及び排泄のための細胞、臓器及び組織から肝臓への脂質の輸送において何らかの役割も果たす。そのような脂質には、スフィンゴミエリン、酸化脂質及びリソホスファチジコリンなどがある。例えばロビンスらは（Ｒｏｂｉｎｓ ａｎｄ Ｆａｓｕｌｏ （１９９７， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９９： ３８０−３８４）、ＨＤＬが肝臓による植物性ステロールの胆汁分泌への輸送を刺激することを明らかにしている。
【００１９】
２．４．ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体経路
ペルオキシソーム増殖因子は、構造的に多様な化合物群であり、齧歯類に投与すると、肝臓及び腎臓のペルオキシソームの大きさ及び数の大幅な増加、ならびにβ−酸化サイクルに必要な酵素の発現増加を介したペルオキシソームが脂肪酸を代謝する能力の同時上昇を誘発する（Ｌａｚａｒｏｗ ａｎｄ Ｆｕｊｉｋｉ， １９８５， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １： ４８９−５３０； Ｖａｍｅｃｑ ａｎｄ Ｄｒａｙｅ， １９８９， Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２４： １１１５−２２５； ａｎｄ Ｎｅｌａｌｉ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４８： ５３１６−５３２４）。この群に含まれる化合物は、フィブレート類の低脂血薬、除草剤及びフタレート系可塑剤である（Ｒｅｄｄｙ ａｎｄ Ｌａｌｗａｎｉ， １９８３， Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． １２： １−５８）。ペルオキシソーム増殖は、高脂肪食及び低温馴致などの食事上の因子又は生理的因子によっても誘発することができる。
【００２０】
ペルオキシソーム増殖因子がその多面発現効果を発揮する機序についての知見が、それらの化合物によって活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員を確認することで得られた（Ｉｓｓｅｍａｎ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ， １９９０， Ｎａｔｕｒｅ ３４７： ６４５−６５０）。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）と称されるこの受容体はその後、各種の中鎖及び長鎖脂肪酸によって活性化されることが明らかになった。ＰＰＡＲαは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーの形を有するペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）と称されるＤＮＡ配列要素に結合することで転写を活性化させる。ＲＸＲは、９−シスレチノイン酸によって活性化される（Ｋｌｉｅｗｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｎａｔｕｒｅ ３５８： ７７１−７７４； Ｇｅａｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： １４４０−１４４４， Ｋｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： ２１６０−２１６４； Ｈｅｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｃｅｌｌ ６８： ３９７−４０６及びＬｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｎａｔｕｒｅ ３５５： ３５９−３６１参照）。ＰＰＡＲαの発見以降、ＰＰＡＲの別のイソ形が確認されており、例えば類似の機能を有し、同様に調節されるＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとも称される）及びＰＰＡＲγがある。
【００２１】
脂質代謝を調節する多くの遺伝子コードタンパク質の促進剤で、ＰＰＲＥ類が確認されている。そのタンパク質には、脂肪酸のペルオキシソームβ−酸化に必要な３種類の酵素、すなわちアポリポタンパク質Ａ−Ｉ；ミトコンドリアβ−酸化における重要な酵素である中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ；及び専ら脂肪細胞で発現される脂質結合タンパク質であるＰ２などがある（総説はＫｅｌｌｅｒ ａｎｄ Ｗｈａｌｉ， １９９３， ＴＥＭ， ４： ２９１−２９６にある。Ｓｔａｅｌｓ ａｎｄ Ａｕｗｅｒｘ， １９９８， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １３７ Ｓｕｐｐｌ： Ｓ１９−２３も参照）。脂肪酸及び低脂血薬によるＰＰＡＲ類の活性化と相まったＰＰＡＲ標的遺伝子の性質は、脂質ホメオスタシスにおけるＰＰＡＲ類の生理的役割を示唆するものである。
【００２２】
市販のコレステロール管理薬で、血中での脂質、リポタンパク質、インシュリン及びグルコースのレベルを調節する上で汎用性を有するものがないことは明らかである。そこで、これらの用途のうちの１以上を有する化合物が必要とされていることは明らかである。さらに、血清コレステロール低下、ＨＤＬ血清レベルの上昇、冠動脈心臓疾患の予防及び／又はアテローム性動脈硬化、肥満、糖尿病ならびに脂質代謝及び／又は脂質レベルによって影響される他の疾患のような既存の疾患の治療において有効であるより安全な薬剤を開発する必要があることは明らかである。さらに、他の脂質変化をもたらす治療法とともに相乗的に使用することができる薬剤を開発することが必要であることも明らかである。さらに、溶解度及び親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を容易に変動させることができる有用な治療薬を提供することも必要とされている。
【００２３】
本願のセクション２における参考文献の引用又は確認は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
【００２４】
発明の概要
本発明は、エーテル化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物；該エーテル化合物を含む組成物、及び哺乳動物、特にヒトにおける障害を治療又は予防するための方法に関する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という表現は、式Ｉ、Ｉａ−Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ，及びＩＶで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又は立体異性体の混合物を集合的に意味する。
【００２６】
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造及び／又は化学名で同定される。化合物が化学構造と化学名の双方によって言及される場合であって、化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造がその化合物を決定する。
【００２７】
本発明の一実施形態において、式Ｉ：
【化２８】
2004529069.tif 000002
〔式中：
（ａ） Ｚは、それぞれ独立して、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｔ又はフェニルであり、ここでｍ及びｔは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２又はフェニルであり、ここでｘは、２、３又は４であり；
（ｃ） Ｗ１及びＷ２は独立して Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１又は２であり、ｎは０〜４の整数であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｆ） Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣＦ３であり；
（ｇ） Ｒ６は、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣＦ３であり；
（ｈ） Ｖは、
【化２９】
2004529069.tif 000003
であり、
（ｉ） Ｙは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化３０】
2004529069.tif 000004
2004529069.tif 000005
であり；
（ｊ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｋ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（１） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
好ましくは、式Ｉの化合物において：
（ｉ） Ｇが（ＣＨ２）ｘであるとき、Ｗ１及びＷ２は双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＨＯではなく、又は双方とも
【化３１】
2004529069.tif 000006
ではなく、
（ｉｉ） Ｇがフェニルであるとき、Ｗ１及びＷ２は、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨではなく、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＨ２ＯＨではなく、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＲ７ではなく、双方とも（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２０Ｈではなく、双方とも（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２０Ｈではなく、双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＨＯではなく、又は双方とも
【化３２】
2004529069.tif 000007
ではなく、
（ｉｉｉ） すべてのＺがフェニルであるとき、Ｗ１及びＷ２は、双方とも、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＯＨではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物が提供される。
【００２８】
好ましくは、式Ｉの化合物において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｙ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである。より好ましくは、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ）ｎ−Ｙ基であり、ここでＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである。
【００２９】
ｍが１〜４の整数であり、ｔが１である式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、式１ａ：
【化３３】
2004529069.tif 000008
〔式中：
（ａ）Ｚは、それぞれ独立して、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ＝ＣＨ）ｔであり、ここでｍ及びｔは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであり、ここでｘは、２、３又は４であり；
（ｃ） Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１又は２であり、ｎは０〜４の整数であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｖは、
【化３４】
2004529069.tif 000009
であり、
（ｆ） Ｙは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化３５】
2004529069.tif 000010
2004529069.tif 000011
であり；
（ｇ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｈ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；そして
（ｉ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【００３１】
好ましくは、式１ａの化合物において、Ｇが、（ＣＨ２）ｘであるとき、Ｗ１及びＷ２は双方ともＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＨＯではなく、又は双方とも
【化３６】
2004529069.tif 000012
ではない。
【００３２】
また別の実施形態において、本発明は、式Ｉｂ：
【化３７】
2004529069.tif 000013
〔式中：
（ａ） ｍは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） ｎは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
（ｃ） ｘは、２、３又は４であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｙは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化３８】
2004529069.tif 000014
2004529069.tif 000015
であり；
（ｆ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｇ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｈ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｉ） ただしＹはいずれもＣＨＯではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【００３３】
同一の炭素に結合するＲ１及びＲ２が、異なる化学基である場合、＊１及び＊２は、独立したキラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なＲ構造、実質的なＳ構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式Ｉｂの化合物は光学活性である。
【００３４】
式Ｉｂで表される化合物の別の実施形態において、＊１で表されるキラル中心は、Ｒ又は実質的なＲの立体化学構造をとる。
【００３５】
別の実施形態において、＊１で表されるキラル中心は、Ｓ又は実質的なＳの立体化学構造をとる。
【００３６】
また別の実施形態において、＊２で表されるキラル中心は、Ｒ又は実質的なＲの立体化学構造をとる。
【００３７】
もう一つの実施形態において、＊２で表されるキラル中心は、Ｓ又は実質的なＳの立体化学構造をとる。
【００３８】
さらに別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【００３９】
別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｓ１、Ｓ２）又は実質的な（Ｓ１、Ｓ２）の立体化学構造をとる。
【００４０】
さらに別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｓ１、Ｒ２）又は実質的な（Ｓ１、Ｒ２）の立体化学構造をとる。
【００４１】
また別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｒ１、Ｒ２）又は実質的な（Ｒ１、Ｒ２）の立体化学構造をとる。
【００４２】
別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｒ１、Ｓ２）又は実質的な（Ｒ１、Ｓ２）の立体化学構造をとる。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は式Ｉｃ：
【化３９】
2004529069.tif 000016
〔式中：
（ａ） ｍは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） ｘは、２、３又は４であり；
（ｃ） Ｖは、
【化４０】
2004529069.tif 000017
である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【００４４】
さらに別の実施形態において、本発明は、式Ｉｄ：
【化４１】
2004529069.tif 000018
〔式中：
（ａ） ｍは、それぞれ独立して、１〜９の整数であり；
（ｂ） ｎは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
（ｃ） ｘは、２、３又は４であり；
（ｄ） Ｒ１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｙは、それぞれ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化４２】
2004529069.tif 000019
であり；
（ｆ） Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｇ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；（ｈ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
（ｉ） Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリール、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ又はＮＯ２、Ｎ（Ｒ７）２である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物に関する。
【００４５】
式Ｉｄにおいて、記号＊１及び＊２は、キラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なＲ構造、実質的なＳ構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式Ｉｄの化合物は光学活性である。
【００４６】
式Ｉｄで表される化合物の別の実施形態において、＊１で表されるキラル中心は、Ｒ又は実質的なＲの立体化学構造をとる。
【００４７】
別の実施形態において、＊１で表されるキラル中心は、Ｓ又は実質的なＳの立体化学構造をとる。
【００４８】
また別の実施形態において、＊２で表されるキラル中心は、Ｒ又は実質的なＲの立体化学構造をとる。
【００４９】
もう一つの実施形態において、＊２で表されるキラル中心は、Ｓ又は実質的なＳの立体化学構造をとる。
【００５０】
さらに別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【００５１】
別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｓ１、Ｓ２）又は実質的な（Ｓ１、Ｓ２）の立体化学構造をとる。
【００５２】
さらに別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｓ１、Ｒ２）又は実質的な（Ｓ１、Ｒ２）の立体化学構造をとる。
【００５３】
また別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｒ１、Ｒ２）又は実質的な（Ｒ１、Ｒ２）の立体化学構造をとる。
【００５４】
別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｒ１、Ｓ２）又は実質的な（Ｒ１、Ｓ２）の立体化学構造をとる。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化４３】
2004529069.tif 000020
式中：
（ａ） Ｚは、それぞれ独立して、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｔ又はフェニルであり、ここでｍ及びｔは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２又はフェニルであり、ここでｘは、１〜４の整数であり；
（ｃ） Ｗ１及びＷ２は、独立して Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｖ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは、１又は２であり、ｎは０〜４の整数であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｖは、
【化４４】
2004529069.tif 000021
であり；
（ｆ） Ｙは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化４５】
2004529069.tif 000022
2004529069.tif 000023
であり；
（ｇ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｈ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｉ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｊ） ｐは、それぞれ独立して、０又は１であり、ここで破線は１又は２の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは１又は２の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【００５６】
好ましくは、式ＩＩの化合物において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、Ｙは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである。式ＩＩの化合物の一実施形態において、ｐは０であり、別の実施形態では、ｐは１である。式ＩＩの化合物のさらに別の実施形態では、ｔは、１である。
【００５７】
別の実施形態携帯において、本発明は、式ＩＩａ：
【化４６】
2004529069.tif 000024
〔式中：
（ａ） ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
（ｂ） ｘは、１〜４の整数であり；
（ｃ） Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２） ｎ−Ｙ、Ｖ又はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは、１又は２であり、ｎは０〜４の整数であり；
（ｄ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；
（ｅ） Ｖは、
【化４７】
2004529069.tif 000025
であり；
（ｆ） Ｙは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化４８】
2004529069.tif 000026
2004529069.tif 000027
であり；
（ｇ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｈ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｉ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、；そして
（ｆ） ｐは、それぞれ独立して、０又は１である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【００５８】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化４９】
2004529069.tif 000028
〔式中：
（ａ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；又はＲ１、Ｒ２及びそれら双方が結合する炭素が一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成し；
（ｂ） ｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
（ｃ） ｘは、それぞれ独立して、２又は３であり；
（ｄ） Ｗ１及びＷ２は、独立して、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化５０】
2004529069.tif 000029
2004529069.tif 000030
であり；
（ｅ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｆ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｇ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｈ） ｐは、０又は１であり、ここで破線は１又は２の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは１又は２の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【００５９】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物において、Ｗ１及びＷ２は独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである。
【００６０】
式ＩＩＩにおける環構造は、飽和であるか又は１もしくは２個の二重結合を含んでいてもよい。例えば、式ＩＩＩの化合物における環構造は：
【化５１】
2004529069.tif 000031
である。
【００６１】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである。
【００６２】
式ＩＩＩの化合物のもう一つの実施形態では、ｐは、０であり、別の実施形態では、ｐは、１である。
【００６３】
式ＩＩＩの化合物のまた別の実施形態では、破線は存在しない。
【００６４】
式ＩＩＩの化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（ＣｒＣ６）アルキニル、フェニル又はベンジルである。
【００６５】
式ＩＩＩの化合物において、同一の炭素に結合するＲ１及びＲ２が、異なる化学基である場合、＊１及び＊２は、キラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なＲ構造、実質的なＳ構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は光学活性である。
【００６６】
式ＩＩＩで表される化合物の別の実施形態において、＊１で表されるキラル中心は、Ｒ又は実質的なＲの立体化学構造をとる。
【００６７】
別の実施形態において、＊１で表されるキラル中心は、Ｓ又は実質的なＳの立体化学構造をとる。
【００６８】
また別の実施形態において、＊２で表されるキラル中心は、Ｒ又は実質的なＲの立体化学構造をとる。
【００６９】
もう一つの実施形態において、＊２で表されるキラル中心は、Ｓ又は実質的なＳの立体化学構造をとる。
【００７０】
さらに別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【００７１】
別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｓ１、Ｓ２）又は実質的な（Ｓ１、Ｓ２）の立体化学構造をとる。
【００７２】
さらに別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｓ１、Ｒ２）又は実質的な（Ｓ１、Ｒ２）の立体化学構造をとる。
【００７３】
また別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｒ１、Ｒ２）又は実質的な（Ｒ１、Ｒ２）の立体化学構造をとる。
【００７４】
別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｒ１、Ｓ２）又は実質的な（Ｒ１、Ｓ２）の立体化学構造をとる。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ：
【化５２】
2004529069.tif 000032
〔式中：
（ａ） Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり；又はＲ１、Ｒ２及びそれら双方が結合する炭素が一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成し；
（ｂ） ｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
（ｃ） ｘは、それぞれ独立して、０又は１であり；
（ｄ） Ｗ１及びＷ２は、独立して、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化５３】
2004529069.tif 000033
2004529069.tif 000034
であり；
（ｅ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｆ） Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは非置換であるか又は１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基で置換されており；
（ｇ） Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｈ） ｐは、それぞれ独立して、０又は１であり、ここで破線は、１、２又は３の追加の炭素−炭素二重結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは、シクロアルケニル基、シクロジエニル基又はフェニル基を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【００７６】
式ＩＶの化合物において、同一の炭素に結合するＲ１及びＲ２が、異なる化学基である場合、＊１及び＊２は、独立したキラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なＲ構造、実質的なＳ構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式ＩＶの化合物は光学活性である。
【００７７】
式ＩＶで表される化合物の別の実施形態において、＊１で表されるキラル中心は、Ｒ又は実質的なＲの立体化学構造をとる。
【００７８】
別の実施形態において、＊１で表されるキラル中心は、Ｓ又は実質的なＳの立体化学構造をとる。
【００７９】
また別の実施形態において、＊２で表されるキラル中心は、Ｒ又は実質的なＲの立体化学構造をとる。
【００８０】
もう一つの実施形態において、＊２で表されるキラル中心は、Ｓ又は実質的なＳの立体化学構造をとる。
【００８１】
さらに別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【００８２】
別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｓ１、Ｓ２）又は実質的な（Ｓ１、Ｓ２）の立体化学構造をとる。
【００８３】
さらに別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｓ１、Ｒ２）又は実質的な（Ｓ１、Ｒ２）の立体化学構造をとる。
【００８４】
また別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｒ１、Ｒ２）又は実質的な（Ｒ１、Ｒ２）の立体化学構造をとる。
【００８５】
別の実施形態において、＊１＊２で表されるキラル中心は、（Ｒ１、Ｓ２）又は実質的な（Ｒ１、Ｓ２）の立体化学構造をとる。
【００８６】
式ＩＶにおける環構造は、飽和であってもよく又は１、２もしくは３個の二重結合を含んでいてもよい。当然のことながら、３個の二重結合を有する場合、該環構造はフェニル基である。例えば、式ＩＶの化合物における環基は、独立して：
【化５４】
2004529069.tif 000035
でありうる。
【００８７】
好ましくは、化合物ＩＶにおける環構造は、フェニル環である。
【００８８】
好ましくは、式ＩＶの化合物において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ７又はＣＯＯＨである。
【００８９】
式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はベンジルである。
【００９０】
式ＩＶの化合物のまた別の実施形態では、ｐは０であり、別の実施形態では、ｐは、１である。
【００９１】
式ＩＶの化合物のもう一つの実施形態では、破線は存在しない。
【００９２】
別の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式：
【化５５】
2004529069.tif 000036
を有する。
【００９３】
そして、また別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式：
【化５６】
2004529069.tif 000037
を有する。
【００９４】
本発明の化合物は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症を予防又は治療するために有用である。
【００９５】
本発明はさらに、本発明の化合物の１種以上又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物、及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤、及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
このような医薬組成物は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症からなる群から選択される疾患又は障害を、治療又は予防するために有用である。このような医薬組成物はまた、家畜の肉における脂肪含有量を低減させるため、及び卵におけるコレステロール含有量を低減させるために有用である。
【００９７】
本発明は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症を予防又は治療する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００９８】
本発明は、患者における、卒中、末梢血管疾患、リウマチ性多発筋痛（ｐｏｌｙｍｙｌａｇｉａ ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、多発性筋炎、結合組織炎、胃腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、喘息、脈管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎病、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、全身性エリテマト−デス、多発性硬化症、自己免疫性慢性肝炎、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、腱炎、滑液嚢炎、全身紅はん症、エリテマトーデス、硬皮症、強直性脊椎炎、痛風、偽痛風、インシュリン非依存型糖尿病、多嚢胞卵巣、高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性複合高脂血症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、過トリグリセリド血症、高αリポタンパク血症、高コレステロール血症、糖尿病に関連したリポタンパク質異常、肥満に関連したリポタンパク質異常、アルツハイマー病に関連したリポタンパク質異常、高レベル血中トリグリセリド、高レベル低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルアポリポタンパク質Ｂ、高レベルリポタンパク質Ｌｐ（ａ）コレステロール、高レベル超低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルフィブリノーゲン、高レベルインシュリン、高レベルグルコース、低レベル高密度リポタンパク質コレステロール又はＮＩＤＤＭを治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００９９】
さらに、本発明は、家畜の肉における脂肪含有量を低減させる方法であって、そのような脂肪含有量の低減が必要な家畜に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【０１００】
本発明は、鳥類の卵におけるコレステロール含有量を低減させる方法であって、鳥類種に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０１】
本発明は、本発明を限定するものではない実施形態を説明するための詳細な説明及び実施例を参照することにより理解できる。
【０１０２】
４．図面の簡単な説明
図１は、化合物Ａ、化合物Ｂ又はロバスタチンで処理した一次ラット肝細胞における、ケン化及び非ケン化脂質の脂質合成速度を表す。
【０１０３】
５．発明の詳細な説明
本発明は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症、胃腸疾患を治療又は予防するの有用な新規化合物を提供する。この点に関し、本発明の化合物は、担体、添加剤、希釈剤又はこれらの混合物を含む医薬組成物内に組み込まれたときに、特に有用である。本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、追加の成分、例えば、添加剤を含む必要はない。従って、一実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に許容される添加剤及び希釈剤を省略することができ、そして、ゲルキャップ又薬物送達デバイス中に入れて送達することができる。
【０１０４】
従って、本発明は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又は組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態においては、本発明の化合物は、別の治療薬と組み合わせて投与する。別の治療薬は、本発明の化合物を単独で投与する場合と比べて、追加の又は相乗的な効果を提供する。該治療薬は、ロバスタチン、チアオゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎ）又はフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）、胆汁酸結合樹脂、ナイアシン、抗肥満薬、ホルモン、チロホスチン（ｔｙｒｏｐｈｏｓｔｉｎｅ）、スルホニルウレアベースの薬物、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ａ−Ｉアゴニスト、アポリポタンパク質Ｅ、心臓血管薬、ＨＤＬ上昇薬、ＨＤＬ増強剤又はアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／もしくはアポリポタンパク質遺伝子調節剤でありうる。
【０１０６】
本発明の化合物の例を以下の表１にいくつか示すが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
表１： 本発明の化合物
【化５７】
2004529069.tif 000038
４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−エトキシ］−２−メチル−ブタン−２−オール
【化５８】
2004529069.tif 000039
４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【化５９】
2004529069.tif 000040
４−［２−（３−カルボキシ−３−メチル−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−酪酸
【化６０】
2004529069.tif 000041
４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール
【化６１】
2004529069.tif 000042
４−［２−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化６２】
2004529069.tif 000043
２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブトキシ）−エトキシ］−酪酸フェニルエステル
【化６３】
2004529069.tif 000044
ベンジル−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−［エチレンビス（オキサジル）］ジブチレート（ｄｉｂｕｔｒｙｒａｔｅ）
【化６４】
2004529069.tif 000045
２，２’−ジメチル−４，４’−［エチレンビス（オキサジル）］ジブタン−２−スルホン酸
【化６５】
2004529069.tif 000046
リン酸モノ−｛３−［２−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝エステル
【化６６】
2004529069.tif 000047
１−エチル−３−（３−｛２−［３−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル））−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル−４，６−ジオン
【化６７】
2004529069.tif 000048
１−エチル−３−（３−｛２−［３−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）］−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル−４，６−ジチオン
【化６８】
2004529069.tif 000049
２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−シアノカルバモイル−ブトキシ）−エトキシ］−Ｎ−シアノ−ブチルアミド
【化６９】
2004529069.tif 000050
アミドリン酸モノ−（３−｛２−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル
【化７０】
2004529069.tif 000051
｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホンアミド−ブトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−ホスホン酸アミド
【化７１】
2004529069.tif 000052
１−｛３−［２−（３−メチル−３−｛（１Ｈ）−テトラゾール−１−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化７２】
2004529069.tif 000053
５−｛３−［２−（３−メチル−３−｛（１Ｈ）テトラゾール−５−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化７３】
2004529069.tif 000054
１−エチル−３−（３−｛２−［３−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化７４】
2004529069.tif 000055
１−エチル−３−（３−｛２−［３−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化７５】
2004529069.tif 000056
１−エチル−３−（３−｛２−［３−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン
【化７６】
2004529069.tif 000057
１−エチル−３−（３−｛２−［３−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−エトキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−４−チオキソ−２−オン
【化７７】
2004529069.tif 000058
１−｛３−［２−（３−メチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５ イソキサゾール
【化７８】
2004529069.tif 000059
１−｛３−［２−（３−メチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−４−イソキサゾール
【化７９】
2004529069.tif 000060
３−｛３−［２−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−３−イル−４−オン）−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化８０】
2004529069.tif 000061
２−｛３−（２−［３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−２−イル−４−オン）−ブトキシ］−エトキシ）｝−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化８１】
2004529069.tif 000062
２−｛３−［２−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−３−イル−４−オン）−ブトキシ）−エトキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化８２】
2004529069.tif 000063
１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−｛２−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝エタン
【化８３】
2004529069.tif 000064
４−｛２−［２−（４−オキセタン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−オキセタン−２−オン
【化８４】
2004529069.tif 000065
３−｛２−［２−（３−オキセタン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−オキセタン−２−オン
【化８５】
2004529069.tif 000066
５−｛２−［２−（５−ジヒドロ−フラン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化８６】
2004529069.tif 000067
４−｛２−［２−（４−ジヒドロ−フラン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化８７】
2004529069.tif 000068
３−｛２−［２−（３−ジヒドロ−フラン−２−オン）−プロポキシ−エトキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化８８】
2004529069.tif 000069
２−｛２−［２−（２−｛２−［４−（カルボキシ−メチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸
【化８９】
2004529069.tif 000070
２，２’−［エチレンビス （オキサジル）］ジエタン−６−δ−バレロラクトン
【化９０】
2004529069.tif 000071
２，２’−［エチレンビス（オキサジル）］ジエタン−５−δ−バレロラクトン
【化９１】
2004529069.tif 000072
２，２’−［エチレンビス（オキサジル）］ジエタン−４−δ−バレロラクトン
【化９２】
2004529069.tif 000073
２，２’−［エチレンビス （オキサジル）］ジエタン−３−δ−バレロラクトン
【化９３】
2004529069.tif 000074
３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタノール
【化９４】
2004529069.tif 000075
３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタン酸
【化９５】
2004529069.tif 000076
３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタナール
【化９６】
2004529069.tif 000077
メチル−３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタノエート
【化９７】
2004529069.tif 000078
フェニル−３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタノエート
【化９８】
2004529069.tif 000079
ベンジル−３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）ジペンタノエート
【化９９】
2004529069.tif 000080
４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサノール
【化１００】
2004529069.tif 000081
４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサン酸
【化１０１】
2004529069.tif 000082
４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサナール
【化１０２】
2004529069.tif 000083
メチル−４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレン−（オキサジル）］−ジヘキサノエート
【化１０３】
2004529069.tif 000084
フェニル−４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサノエート
【化１０４】
2004529069.tif 000085
ベンジル−４，４，４’，４’−テトラメチル−６，６’−［エチレンビス（オキサジル）］ジヘキサノエート
【化１０５】
2004529069.tif 000086
２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−［エチレンビス（オキサジル）］ジブタンスルホン酸
【化１０６】
2004529069.tif 000087
リン酸モノ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル
【化１０７】
2004529069.tif 000088
５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−（５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオキソ）ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【化１０８】
2004529069.tif 000089
５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−（５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオキソ）ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【化１０９】
2004529069.tif 000090
５−［２−（３，３−ジメチル−４−シアノカルバモイル−ブトキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−Ｎ−シアノ−ペンタン酸−アミド
【化１１０】
2004529069.tif 000091
アミドリン酸モノ−（４−｛２−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）エステル
【化１１１】
2004529069.tif 000092
｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−ホスホンアミド−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−ホスホンアミド
【化１１２】
2004529069.tif 000093
１−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化１１３】
2004529069.tif 000094
５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化１１４】
2004529069.tif 000095
５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化１１５】
2004529069.tif 000096
４−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル｝−ブトキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化１１６】
2004529069.tif 000097
２−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−３−イル｝−ブチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化１１７】
2004529069.tif 000098
２−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−２−イル｝−ブチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化１１８】
2004529069.tif 000099
３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−３−イル｝−ブチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化１１９】
2004529069.tif 000100
１−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１２０】
2004529069.tif 000101
１−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１２１】
2004529069.tif 000102
１−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２−チオキソ−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン
【化１２２】
2004529069.tif 000103
１−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２−オキソ−４−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン
【化１２３】
2004529069.tif 000104
３，３，３’，３’−テトラメチル−５，５’−［エチレンビス（オキサジル）］ジペンタンスルホン酸
【化１２４】
2004529069.tif 000105
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブトキシ）−エトキシ］−プロピル｝エステル
【化１２５】
2004529069.tif 000106
５−（５−｛２−［３，３−ジメチル−５−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【化１２６】
2004529069.tif 000107
５−（５−｛２−［３，３−ジメチル−５−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【化１２７】
2004529069.tif 000108
６−［２−（３，３−ジメチル−５−シアノ−カルバモイル−ブトキシ）−エトキシ］−４，４−ジメチル−Ｎ−シアノ−ヘキサン酸−アミド
【化１２８】
2004529069.tif 000109
アミドリン酸モノ−（５−｛２−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）エステル
【化１２９】
2004529069.tif 000110
｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−ホスホンアミド−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−ホスホンアミド
【化１３０】
2004529069.tif 000111
１−｛［２−（３，３−ジメチル−５−テトラゾール−１−イル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化１３１】
2004529069.tif 000112
５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−テトラゾール−１−イル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化１３２】
2004529069.tif 000113
５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−イソキサゾール−３−オール
【化１３３】
2004529069.tif 000114
４−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル｝−ペンチルオキシ）−エトキシ］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−イソキサゾール−３−オール
【化１３４】
2004529069.tif 000115
３−｛５−［２−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル｝−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチル］−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化１３５】
2004529069.tif 000116
２−｛５−［２−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル｝−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチル］−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化１３６】
2004529069.tif 000117
３−｛５−［２−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチル］−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化１３７】
2004529069.tif 000118
１−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１３８】
2004529069.tif 000119
１−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１３９】
2004529069.tif 000120
１−エチル−３−（５−｛２−［５−（１−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン
【化１４０】
2004529069.tif 000121
１−エチル−３−（５−｛２−［５−（１−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン
【化１４１】
2004529069.tif 000122
４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２−メチル−ブタン−２−オール
【化１４２】
2004529069.tif 000123
４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【化１４３】
2004529069.tif 000124
４−［４−（３−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−酪酸
【化１４４】
2004529069.tif 000125
４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール
【化１４５】
2004529069.tif 000126
４−［４−（３，３−ジメチル−３−カルボキシメチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化１４６】
2004529069.tif 000127
２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−酪酸フェニルエステル
【化１４７】
2004529069.tif 000128
４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化１４８】
2004529069.tif 000129
２，２’−ジメチル−４，４’−［ビニルビス（オキサジル）］ジブタン−２−スルホン酸
【化１４９】
2004529069.tif 000130
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［４−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブトキシメチル）−ベンジルオキシ］−プロピル｝エステル
【化１５０】
2004529069.tif 000131
２，２’−ジメチル−４，４’−［ビニルビス（オキサジル）］ジブタノール
【化１５１】
2004529069.tif 000132
４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【化１５２】
2004529069.tif 000133
４−［２−（３−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２，２−ジメチル−酪酸
【化１５３】
2004529069.tif 000134
４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール
【化１５４】
2004529069.tif 000135
４−［２−（３，３−ジメチル−３−カルボキシメチル−３−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化１５５】
2004529069.tif 000136
２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−酪酸フェニルエステル
【化１５６】
2004529069.tif 000137
２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−ベンジルオキシカルボニル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−酪酸ベンジルエステル
【化１５７】
2004529069.tif 000138
４−［２−（３，３−ジメチル−３−スルホノ−ブトキシ）−ビニルオキシ］−２−メチル−ブタン−２−スルホン酸
【化１５８】
2004529069.tif 000139
リン酸モノ−｛３−［２−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−ビニルオキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝エステル
【化１５９】
2004529069.tif 000140
４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−ブタン−２−オール
【化１６０】
2004529069.tif 000141
４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【化１６１】
2004529069.tif 000142
４−［４−（３−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−酪酸
【化１６２】
2004529069.tif 000143
４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール
【化１６３】
2004529069.tif 000144
４−［４−（３，３−ジメチル−３−カルボキシメチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化１６４】
2004529069.tif 000145
２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブトキシ）−フェノキシ］−酪酸フェニルエステル
【化１６５】
2004529069.tif 000146
４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化１６６】
2004529069.tif 000147
４−［４−（３，３−ジメチル−３−スルホノ−ブトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−ブタン−２−スルホン酸
【化１６７】
2004529069.tif 000148
４−［４−（３，３−ジメチル−３−オキシホスホノ−ブトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−ブタン−２−オキシリン酸
【化１６８】
2004529069.tif 000149
４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２−メチル−ブタン−２−オール
【化１６９】
2004529069.tif 000150
４−［３−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【化１７０】
2004529069.tif 000151
４−［３−（３−カルボキシ−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸
【化１７１】
2004529069.tif 000152
４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブタナール
【化１７２】
2004529069.tif 000153
４−［３−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化１７３】
2004529069.tif 000154
４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−５−フェニル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸フェニルエステル
【化１７４】
2004529069.tif 000155
４−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化１７５】
2004529069.tif 000156
２−メチル−４−［３−（３−メチル−３−スルホ−ブトキシ）−プロポキシ］−ブタン−２−スルホン酸
【化１７６】
2004529069.tif 000157
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブトキシ）−プロポキシ］−プロピル｝エステル
【化１７７】
2004529069.tif 000158
１−エチル−３−（３−｛３−［３−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル））−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル−４，６−ジオン
【化１７８】
2004529069.tif 000159
１−エチル−３−（３−｛３−［３−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル））−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル−４，６−ジチオン
【化１７９】
2004529069.tif 000160
２，２−ジメチル−４−［３−（３−メチル−３−シアノ−カルバモイル−ブトキシ）−プロピル］−Ｎ−シアノ−酪酸−アミド
【化１８０】
2004529069.tif 000161
アミドリン酸モノ−（３−｛３−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブトキシ］−プロピル｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル
【化１８１】
2004529069.tif 000162
｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−（メチル−３−ホスホンアミド−ブトキシ）−プロポキシ）−プロピル］−ホスホンアミド
【化１８２】
2004529069.tif 000163
１−｛３−［３−（３−メチル−３−テトラゾール−１−イル−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化１８３】
2004529069.tif 000164
５−｛３−［３−（３−メチル−３−テトラゾール−５−イル−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−（１Ｈ）−テトラゾール
【化１８４】
2004529069.tif 000165
５−｛３−［３−（３−メチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−イソキサゾール
【化１８５】
2004529069.tif 000166
４−｛３−［３−（３−メチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−イソキサゾール
【化１８６】
2004529069.tif 000167
３−｛３−［３−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−３−イル−４−オン）−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化１８７】
2004529069.tif 000168
２−｛３−［３−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−２−イル−４−オン）−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化１８８】
2004529069.tif 000169
３−｛３−［３−（３−メチル−３−（５−ヒドロキシ−ピラン−２−イル−４−オン）−ブトキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化１８９】
2004529069.tif 000170
１−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジチオン
【化１９０】
2004529069.tif 000171
１−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジチオン
【化１９１】
2004529069.tif 000172
１−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１９２】
2004529069.tif 000173
１−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン
【化１９３】
2004529069.tif 000174
１−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン
【化１９４】
2004529069.tif 000175
１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−｛２−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−エトキシ］−プロポキシ｝エタン
【化１９５】
2004529069.tif 000176
４−｛２−［３−（オキセタン−４−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−オキセタン−２−オン
【化１９６】
2004529069.tif 000177
３−｛２−［３−（オキセタン−３−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−オキセタン−２−オン
【化１９７】
2004529069.tif 000178
５−｛２−［３−（ジヒドロ−フラン−５−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化１９８】
2004529069.tif 000179
４−｛２−［３−（ジヒドロ−フラン−４−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化１９９】
2004529069.tif 000180
３−｛２−［３−（ジヒドロ−フラン−３−イル−２−オン）−プロポキシ−プロポキシ］−エチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化２００】
2004529069.tif 000181
［２−（２−｛３−［２−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エトキシ］−プロポキシ｝−エチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸
【化２０１】
2004529069.tif 000182
２，２’−［プロピレンビス（オキサジル）］ジエタン−６−δ−バレロラクトン
【化２０２】
2004529069.tif 000183
２，２’−［プロピレンビス（オキサジル）］ジエタン−５−δ−バレロラクトン
【化２０３】
2004529069.tif 000184
２，２’−［プロピレンビス（オキサジル）］ジエタン−４−δ−バレロラクトン
【化２０４】
2004529069.tif 000185
２，２’−［プロピレンビス（オキサジル）］ジエタン−３−δ−バレロラクトン
【化２０５】
2004529069.tif 000186
５−［３−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化２０６】
2004529069.tif 000187
５−［３−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン酸
【化２０７】
2004529069.tif 000188
５−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタナール
【化２０８】
2004529069.tif 000189
５−［３−（４−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
【化２０９】
2004529069.tif 000190
５−［３−（３，３−ジメチル−４−フェノキシカルボニル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル
【化２１０】
2004529069.tif 000191
５−［３−（４−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル
【化２１１】
2004529069.tif 000192
４−［３−（３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブタン−１−スルホン酸
【化２１２】
2004529069.tif 000193
リン酸モノ−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル
【化２１３】
2004529069.tif 000194
５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−（５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオキソ）ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【化２１４】
2004529069.tif 000195
５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−（５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオキソ）ペンチルオキシ）−プロポキシ）−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【化２１５】
2004529069.tif 000196
５−［３−（３，３−ジメチル−４−シアノ−カルバモイル−ブトキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−Ｎ−シアノ−ペンタン酸−アミド
【化２１６】
2004529069.tif 000197
アミドリン酸モノ−（５−｛２−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ペンチル）エステル
【化２１７】
2004529069.tif 000198
｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−ホスホンアミド−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−ホスホンアミド
【化２１８】
2004529069.tif 000199
１−｛４−［３−（３，３−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化２１９】
2004529069.tif 000200
５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化２２０】
2004529069.tif 000201
５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−５−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化２２１】
2004529069.tif 000202
４−｛４−［３−（３，３−ジメチル−５−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化２２２】
2004529069.tif 000203
２−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−３−イル｝−ブチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化２２３】
2004529069.tif 000204
２−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−２−イル｝−ブチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化２２４】
2004529069.tif 000205
３−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オキソ−３−イル｝−ブチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化２２５】
2004529069.tif 000206
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２２６】
2004529069.tif 000207
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２２７】
2004529069.tif 000208
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−チオキソ−４−オン
【化２２８】
2004529069.tif 000209
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブトキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン
【化２２９】
2004529069.tif 000210
５−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−ペンタン−２−オール
【化２３０】
2004529069.tif 000211
５−［３−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化２３１】
2004529069.tif 000212
５−［３−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化２３２】
2004529069.tif 000213
５−［３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタナール
【化２３３】
2004529069.tif 000214
５−［３−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
【化２３４】
2004529069.tif 000215
５−［３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−６−フェニル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル
【化２３５】
2004529069.tif 000216
４−｛３−［１−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−ビニルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン酸ベンジルエステル
【化２３６】
2004529069.tif 000217
２−メチル−５−［３−（４−メチル−４−スルホ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−ペンタン−２−スルホン酸
【化２３７】
2004529069.tif 000218
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−ホスホノオキシ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−ブチル｝エステル
【化２３８】
2004529069.tif 000219
５−（５−｛３−［３，３−ジメチル−５−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【化２３９】
2004529069.tif 000220
５−（５−｛３−［３，３−ジメチル−５−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【化２４０】
2004529069.tif 000221
５−｛３−［４−Ｎ−シアノ−カルバモイル−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ］−２，２−ジメチル−Ｎ−シアノ−ペンタン酸−アミド
【化２４１】
2004529069.tif 000222
アミドリン酸モノ−［３−（３−｛１−［２−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ビニルオキシ｝−プロポキシ）−１，１−ジメチル−ブタ−３−エニル］エステル
【化２４２】
2004529069.tif 000223
｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−ホスホンアミド−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−ホスホンアミド
【化２４３】
2004529069.tif 000224
１−４−［３−（４−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化２４４】
2004529069.tif 000225
５−｛４−［３−（４−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化２４５】
2004529069.tif 000226
５−｛４−［３−（４−｛３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−３−メチル−イソキサゾール
【化２４６】
2004529069.tif 000227
４−｛４−［３−（４−｛３−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−３−メチル−イソキサゾール
【化２４７】
2004529069.tif 000228
３−｛４−［３−（４−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化２４８】
2004529069.tif 000229
２−｛４−［３−（４−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化２４９】
2004529069.tif 000230
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２５０】
2004529069.tif 000231
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２５１】
2004529069.tif 000232
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−４−オキソ−２−チオン
【化２５２】
2004529069.tif 000233
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン
【化２５３】
2004529069.tif 000234
２−｛３−［３−（３−｛テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロポキシ｝−テトラヒドロ−ピラン
【化２５４】
2004529069.tif 000235
４−｛３−［３−（３−｛オキセタン−２−オン−４−イル｝プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−オキセタン−２−オン
【化２５５】
2004529069.tif 000236
３−｛３−［３−（３−｛オキセタン−２−オン−３−イル｝プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−オキセタン−２−オン
【化２５６】
2004529069.tif 000237
５−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−フラン−２−オン−５−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化２５７】
2004529069.tif 000238
４−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−フラン−２−オン−４−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化２５８】
2004529069.tif 000239
３−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−フラン−２−オン−３−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化２５９】
2004529069.tif 000240
｛２−［３−（３−｛３−［４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロポキシ｝−プロポキシ）−プロピル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸
【化２６０】
2004529069.tif 000241
６−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−ピラン−２−オン−６−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−ピラン−２−オン
【化２６１】
2004529069.tif 000242
５−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−ピラン−２−オン−５−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−ピラン−２−オン
【化２６２】
2004529069.tif 000243
４−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−ピラン−２−オン−４−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−ピラン−２−オン
【化２６３】
2004529069.tif 000244
３−｛３−［３−（３−｛ジヒドロ−ピラン−２−オン−３−イル｝−プロポキシ）−プロポキシ］−プロピル｝−ジヒドロ−ピラン−２−オン
【化２６４】
2004529069.tif 000245
６−［３−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化２６５】
2004529069.tif 000246
６−［３−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸
【化２６６】
2004529069.tif 000247
６−［３−（４，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサナール
【化２６７】
2004529069.tif 000248
６−［３−（５−メトキシカルボニル−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
【化２６８】
2004529069.tif 000249
６−［３−（４，４−ジメチル−５−フェノキシカルボニル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸シクロヘキシルエステル
【化２６９】
2004529069.tif 000250
６−［３−（５−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル
【化２７０】
2004529069.tif 000251
５−［３−（４，４−ジメチル−５−スルホ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−スルホン酸
【化２７１】
2004529069.tif 000252
５−［３−（４，４−ジメチル−５−ホスホ−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−ホスホン酸
【化２７２】
2004529069.tif 000253
５−｛５−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン−５−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−３−ペンチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【化２７３】
2004529069.tif 000254
５−｛５−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン−５−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−３−ペンチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【化２７４】
2004529069.tif 000255
６−［３−（５−シアノ−カルバモイル−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−Ｎ−シアノ−ヘキサン酸−アミド
【化２７５】
2004529069.tif 000256
アミドリン酸モノ−（６−｛２−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ］−エトキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）エステル
【化２７６】
2004529069.tif 000257
｛５−［３−（４，４−ジメチル−５−ホスホンアミド−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−ホスホンアミド
【化２７７】
2004529069.tif 000258
１−｛５−［３−（５−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化２７８】
2004529069.tif 000259
５−｛５−［３−（５−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化２７９】
2004529069.tif 000260
５−｛５−［３−（５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化２８０】
2004529069.tif 000261
４−｛５−［３−（５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化２８１】
2004529069.tif 000262
２−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化２８２】
2004529069.tif 000263
２−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化２８３】
2004529069.tif 000264
３−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化２８４】
2004529069.tif 000265
３−｛４−［３−（５−｛３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジチオン
【化２８５】
2004529069.tif 000266
３−｛４−［３−（５−｛３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２８６】
2004529069.tif 000267
３−｛４−［３−（５−｛３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−４−オキソ−２−チオン
【化２８７】
2004529069.tif 000268
３−｛４−［３−（５−｛３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン
【化２８８】
2004529069.tif 000269
６−［３−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−ヘキサン−２−オール
【化２８９】
2004529069.tif 000270
６−［３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化２９０】
2004529069.tif 000271
６−［３−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化２９１】
2004529069.tif 000272
６−［３−（５，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサナール
【化２９２】
2004529069.tif 000273
６−［３−（５−メトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
【化２９３】
2004529069.tif 000274
６−［３−（５，５−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−ヘプチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル
【化２９４】
2004529069.tif 000275
６−［３−（５−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル
【化２９５】
2004529069.tif 000276
２−メチル−６−［３−（５−メチル−５−スルホ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−ヘキサン−２−スルホン酸
【化２９６】
2004529069.tif 000277
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−５−［３−（５−メチル−５−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−ペンチル｝エステル
【化２９７】
2004529069.tif 000278
５−（５−｛３−［４−（４，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【化２９８】
2004529069.tif 000279
５−（５−｛３−［４−（４，６−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【化２９９】
2004529069.tif 000280
６−［３−（４−Ｎ−シアノ−カルバモイル−４−メチル−ペンチルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−Ｎ−シアノ−ヘキサン酸−アミド
【化３００】
2004529069.tif 000281
アミドリン酸モノ−（５−｛３−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ペンチル）エステル
【化３０１】
2004529069.tif 000282
｛１，１−ジメチル−５−［３−（５−メチル−５−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−ペンチル｝ ホスホンアミド
【化３０２】
2004529069.tif 000283
１−｛５−［３−（５−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化３０３】
2004529069.tif 000284
５−｛５−［３−（５−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化３０４】
2004529069.tif 000285
５−｛５−［３−（５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化３０５】
2004529069.tif 000286
４−｛５−［３−（５−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化３０６】
2004529069.tif 000287
３−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化３０７】
2004529069.tif 000288
２−｛５−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−５−メチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化３０８】
2004529069.tif 000289
１−エチル−３−（５−｛３−［５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化３０９】
2004529069.tif 000290
１−エチル−３−（５−｛３−［５−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化３１０】
2004529069.tif 000291
１−エチル−３−（５−｛３−［５−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−４−オキソ−２−チオン
【化３１１】
2004529069.tif 000292
１−エチル−３−（５−｛３−［５−（３−エチル−５−チオキソ−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−メチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン
【化３１２】
2004529069.tif 000293
２−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブトキシ｝−テトラヒドロ−ピラン
【化３１３】
2004529069.tif 000294
４−｛４−［３−（４−｛オキセタン−２−オン−４−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−オキセタン−２−オン
【化３１４】
2004529069.tif 000295
３−｛４−［３−（４−｛オキセタン−２−オン−３−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−オキセタン−２−オン
【化３１５】
2004529069.tif 000296
５−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−フラン−２−オン−５−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン
【化３１６】
2004529069.tif 000297
４−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−フラン−２−オン−４−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン
【化３１７】
2004529069.tif 000298
３−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−フラン−２−オン−３−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン
【化３１８】
2004529069.tif 000299
［２−（４−｛３−［４−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブトキシ］−プロポキシ｝−ブチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸
【化３１９】
2004529069.tif 000300
６−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オン−６−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【化３２０】
2004529069.tif 000301
５−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オン−５−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【化３２１】
2004529069.tif 000302
４−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オン−４−イル｝−ブトキシ）プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【化３２２】
2004529069.tif 000303
３−｛４−［３−（４−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オン−３−イル｝−ブトキシ）−プロポキシ］−ブチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【化３２３】
2004529069.tif 000304
７−［３−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘプチルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン−１−オール
【化３２４】
2004529069.tif 000305
７−［３−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン酸
【化３２５】
2004529069.tif 000306
７−［３−（５，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタナール
【化３２６】
2004529069.tif 000307
７−［３−（６−メトキシカルボニル−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル
【化３２７】
2004529069.tif 000308
７−［３−（５，５−ジメチル−６−フェノキシカルボニル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン酸フェニルエステル
【化３２８】
2004529069.tif 000309
７−［３−（６−ベンジルオキシカルボニル−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−ヘプタン酸ベンジルエステル
【化３２９】
2004529069.tif 000310
６−［３−（５，５−ジメチル−６−スルホ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−スルホン酸
【化３３０】
2004529069.tif 000311
リン酸モノ−｛６−［３−（５，５−ジメチル−６−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−エステル
【化３３１】
2004529069.tif 000312
５−（６−｛３−［６−（４，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【化３３２】
2004529069.tif 000313
５−（５−｛３−［４−（４，６−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−プロポキシ｝−１，１−ジメチル−ペンチル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【化３３３】
2004529069.tif 000314
７−［３−（６−Ｎ−シアノ−カルバモイル−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−３，３−ジメチル−Ｎ−シアノ−ヘプタン酸−アミド
【化３３４】
2004529069.tif 000315
アミドリン酸モノ−｛７−［２−（６−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ヘプチル｝エステル
【化３３５】
2004529069.tif 000316
｛６−［３−（５，５−ジメチル−６−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２，−ジメチル−ヘキシル｝−ホスホンアミド
【化３３６】
2004529069.tif 000317
１−｛６−［３−（６−｛１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化３３７】
2004529069.tif 000318
５−｛６−［３−（６−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化３３８】
2004529069.tif 000319
５−｛６−［３−（６−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化３３９】
2004529069.tif 000320
４−｛６−［３−（６−｛３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−３−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化３４０】
2004529069.tif 000321
２−｛６−［３−（６−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化３４１】
2004529069.tif 000322
２−｛６−［３−（６−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化３４２】
2004529069.tif 000323
３−｛６−［３−（６−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−ヘキシル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【化３４３】
2004529069.tif 000324
１−エチル−３−（６−｛３−［６−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化３４４】
2004529069.tif 000325
１−エチル−３−（６−｛３−［６−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化３４５】
2004529069.tif 000326
１−エチル−３−（６−｛３−［６−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−４−オキソ−２−チオン
【化３４６】
2004529069.tif 000327
１−エチル−３−（６−｛３−［６−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシ］−プロポキシ｝−２，２−ジメチル−ヘキシル）−イミダゾリジン−２−オキソ−４−チオン
【化３４７】
2004529069.tif 000328
６−［３−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３４８】
2004529069.tif 000329
６−［３−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３４９】
2004529069.tif 000330
６−［３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３５０】
2004529069.tif 000331
５−［３−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３５１】
2004529069.tif 000332
５−［３−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３５２】
2004529069.tif 000333
５−［３−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシメチル）−ベンジルオキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３５３】
2004529069.tif 000334
５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３５４】
2004529069.tif 000335
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３５５】
2004529069.tif 000336
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３５６】
2004529069.tif 000337
５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３５７】
2004529069.tif 000338
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３５８】
2004529069.tif 000339
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３５９】
2004529069.tif 000340
５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３６０】
2004529069.tif 000341
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３６１】
2004529069.tif 000342
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３６２】
2004529069.tif 000343
６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３６３】
2004529069.tif 000344
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３６４】
2004529069.tif 000345
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３６５】
2004529069.tif 000346
６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３６６】
2004529069.tif 000347
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３６７】
2004529069.tif 000348
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３６８】
2004529069.tif 000349
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３６９】
2004529069.tif 000350
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３７０】
2004529069.tif 000351
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３７１】
2004529069.tif 000352
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３７２】
2004529069.tif 000353
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３７３】
2004529069.tif 000354
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３７４】
2004529069.tif 000355
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３７５】
2004529069.tif 000356
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３７６】
2004529069.tif 000357
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３７７】
2004529069.tif 000358
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３７８】
2004529069.tif 000359
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３７９】
2004529069.tif 000360
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３８０】
2004529069.tif 000361
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３８１】
2004529069.tif 000362
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３８２】
2004529069.tif 000363
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３８３】
2004529069.tif 000364
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３８４】
2004529069.tif 000365
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３８５】
2004529069.tif 000366
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３８６】
2004529069.tif 000367
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３８７】
2004529069.tif 000368
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３８８】
2004529069.tif 000369
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３８９】
2004529069.tif 000370
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３９０】
2004529069.tif 000371
５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３９１】
2004529069.tif 000372
５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３９２】
2004529069.tif 000373
５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３９３】
2004529069.tif 000374
５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化３９４】
2004529069.tif 000375
５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３９５】
2004529069.tif 000376
５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化３９６】
2004529069.tif 000377
６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化３９７】
2004529069.tif 000378
６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３９８】
2004529069.tif 000379
６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化３９９】
2004529069.tif 000380
６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール【化４００】
2004529069.tif 000381
６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４０１】
2004529069.tif 000382
６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−プロピル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４０２】
2004529069.tif 000383
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化４０３】
2004529069.tif 000384
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４０４】
2004529069.tif 000385
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４０５】
2004529069.tif 000386
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化４０６】
2004529069.tif 000387
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４０７】
2004529069.tif 000388
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４０８】
2004529069.tif 000389
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化４０９】
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５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４１０】
2004529069.tif 000391
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４１１】
2004529069.tif 000392
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化４１２】
2004529069.tif 000393
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４１３】
2004529069.tif 000394
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４１４】
2004529069.tif 000395
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化４１５】
2004529069.tif 000396
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４１６】
2004529069.tif 000397
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４１７】
2004529069.tif 000398
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化４１８】
2004529069.tif 000399
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４１９】
2004529069.tif 000400
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４２０】
2004529069.tif 000401
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール【化４２１】
2004529069.tif 000402
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４２２】
2004529069.tif 000403
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４２３】
2004529069.tif 000404
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化４２４】
2004529069.tif 000405
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４２５】
2004529069.tif 000406
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４２６】
2004529069.tif 000407
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化４２７】
2004529069.tif 000408
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４２８】
2004529069.tif 000409
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４２９】
2004529069.tif 000410
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化４３０】
2004529069.tif 000411
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４３１】
2004529069.tif 000412
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−ピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−ピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４３２】
2004529069.tif 000413
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化４３３】
2004529069.tif 000414
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４３４】
2004529069.tif 000415
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４３５】
2004529069.tif 000416
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−エチル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【化４３６】
2004529069.tif 000417
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−エチル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４３７】
2004529069.tif 000418
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−フラン−２−イル］−エチル｝−フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【化４３８】
2004529069.tif 000419
５−［６−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−４Ｈ−ピラン−２−イル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸
【化４３９】
2004529069.tif 000420
４−［６−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−４Ｈ−ピラン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【化４４０】
2004529069.tif 000421
３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化４４１】
2004529069.tif 000422
１−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
本発明の好ましい化合物の例をいくつか以下の表２に挙げる。
【０１０８】
表２： 本発明の好ましい化合物
【化４４２】
2004529069.tif 000423
４−［３−（３−カルボキシ−３−メチル−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸
【化４４３】
2004529069.tif 000424
３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−ｐｈｅｎｔｙｌ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化４４４】
2004529069.tif 000425
５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化４４５】
2004529069.tif 000426
５−［６−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−４Ｈ−ピラン−２−イル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸
【化４４６】
2004529069.tif 000427
４−［６−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−４Ｈ−ピラン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン−オール
【化４４７】
2004529069.tif 000428
１−｛｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【０１０９】
５．１．略称の定義
アポ（ａ）：アポリポタンパク質（ａ）
アポＡ−Ｉ：アポリポタンパク質Ａ−Ｉ
アポＢ：アポリポタンパク質Ｂ
アポＥ：アポリポタンパク質Ｅ
ＦＨ：家族性高コレステロール血症
ＦＣＨ：家族性複合高脂血症
ＧＤＭ：妊娠糖尿病
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＩＤＬ：中間密度リポタンパク質
ＩＤＤＭ：インシュリン依存型糖尿病
ＬＤＨ：乳酸デヒドロゲナーゼ
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）
ＭＯＤＹ：若年者成人発症型糖尿病
ＮＩＤＤＭ：インシュリン非依存型糖尿病
ＰＰＡＲ：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
ＲＸＲ：レチノイドＸ受容体
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質。
【０１１０】
本発明の化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を有する場合があることから、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー類又はジアステレオマー類などの立体異性体として存在する場合がある。本発明によれば、本明細書に示した化学構造、従って本発明の化合物は、本発明の化合物のラセミ型ならびに全てのエナンチオマー及び立体異性体、すなわち立体化学的に純粋な形（例えば、幾何異性体的に純粋、エナンチオマー的に純粋、又はジアステレオマー的に純粋）とエナンチオマー的及び立体異性体的な混合物の両方を包含するものである。
【０１１１】
本発明の化合物は、その化合物が約９０％ｅｅ（エナンチオマー過剰）以上である場合、好ましくは特定のキラル中心に関して９５％ｅｅ以上である場合に、キラル中心に関して光学活性又はエナンチオマー的に純粋（すなわち、実質的にＲ型又は実質的にＳ型）であると見なされる。本発明の化合物は、その化合物が約８０％ｅｅより大きい、好ましくは約より大きいエナンチオマー過剰を有する場合に、エナンチオマー豊富型であると見なされる。本明細書で使用される場合、ラセミ混合物とは、その分子の全てのキラル中心に関して一方のエナンチオマー約５０％及びそれの相当するエナンチオマー約５０％を意味する。そこで本発明は、全てのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー豊富な、そしてラセミ混合物である式Ｉ、Ｉａ〜Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を包含するものである。
【０１１２】
エナンチオマー混合物及び立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化あるいは化合物のキラル溶媒中での結晶化などの公知の方法によって、それらの構成成分であるエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、公知の不斉合成法によって、立体化学的又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬及び触媒から得ることもできる。
【０１１３】
患者に投与する場合、例えば獣医学的用途又は家畜改良用途で動物に、あるいは臨床的用途でヒトに投与する場合、本発明の化合物は、単離型で、あるいは医薬組成物中の単離型として投与される。本明細書で使用される場合の「単離（された）」とは、本発明の化合物が（ａ）植物又は細胞、好ましくは細菌培養物などの天然入手源あるいは（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されることを意味する。好ましくは、従来の技術により、本発明の化合物を精製する。本明細書で使用される場合の「精製（された）」とは、単離された場合に、得られた単離物が、単離物の重量基準で少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本発明の単一のエーテル化合物を含むことを意味する。
【０１１４】
「治療上有効な量」という用語は、獣医、医師その他の臨床関係者が治療を行う哺乳動物で生物学又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。
【０１１５】
「予防上有効」又は「予防的」という用語は、獣医、医師その他の臨床関係者が予防、防止又は緩和を試みている医薬的状態を有する哺乳動物における苦痛を予防もしくは防止あるいは苦痛を緩和する本発明の化合物の量を意味する。
【０１１６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という表現は、本発明の化合物に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を含むものであるが、それに限定されるものではない。性質上塩基性である化合物は、各種の無機酸及び有機酸と非常に多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理上許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。それには例えば、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート（すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））などがあるが、これらに限定されるものではない。アミノ部分を有する本発明の化合物は、上記の酸以外に、各種アミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。性質上酸性である本発明の化合物は、各種の薬理上許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にはカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、鉄塩などがある。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はそれの塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、無毒性及び／又は微量であればヒトへの投与において許容されるものである。
【０１１８】
本明細書で使用される場合「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物又はそれの塩を意味する。
【０１１９】
「包接化合物」という用語は、内部に捕捉されたゲスト分子（例：溶媒又は水）を有する空間（例：チャンネル）を有する結晶格子の形での本発明の化合物又はそれの塩を意味する。
【０１２０】
「脂質代謝の変化」とは、総血中脂質含有量、血中ＨＤＬコレステロール、血中ＬＤＬコレステロール、血中ＶＬＤＬコレステロール、血中トリグリセリド、血中Ｌｐ（ａ）、血中アポＡ−Ｉ、血中アポＥ及び血中非エステル化脂肪酸など（これらに限定されるものではない）の脂質代謝の少なくとも１側面における観察可能な（測定可能な）変化を指す。
【０１２１】
「グルコース代謝の変化」とは、総血中グルコース含有量、血中インシュリン、血中インシュリン／血中グルコース比、インシュリン感受性及び酸素消費など（これらに限定されるものではない）のグルコース代謝の少なくとも１側面における観察可能な（測定可能な）変化を指す。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「アルキル基」という用語は、飽和で１価の未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ならびにヘプチル及びオクチルなどのそれより長いアルキル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていることができる。
【０１２３】
「アルケニル基」とは、１以上の二重結合を有する１価で未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、未共役であるか、別の不飽和基と共役していることができる。好適なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどの（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていることができる。
【０１２４】
「アルキニル基」とは、１以上の三重結合を有する１価で未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、未共役であるか、別の不飽和基と共役していることができる。好適なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル及び４−ブチル−２−ヘキシニルなどの（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていることができる。
【０１２５】
「アリール基」とは、炭素原子及び水素原子を含む単環式又は多環式の芳香族基を意味する。好適なアリール基の例には、フェニル、トリル、アントラセニル（ａｎｔｈａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分などがあるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていることができる。好ましくはアリール基は、本明細書において「（Ｃ６）アリール」と称される、環が６個の炭素原子を有する単環式の環である。
【０１２６】
「ヘテロアリール基」とは、炭素原子、水素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１以上のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む単環式又は多環式の芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フィエニル（ｐｈｉｅｎｙｌ）、イソオキサゾリル及びオキサゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていることができる。好ましくはヘテロアリール基は、本明細書において「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と称される、環が２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環である。
【０１２７】
「シクロアルキル基」とは、炭素原子及び水素原子を有し、炭素−炭素多重結合を持たない単環式又は多環式の飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、ならびに飽和環状及び二環式のテルペン類などがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはシクロアルキル基は、単環式環又は二環式環である。
【０１２８】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、炭素原子及び水素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を有し、不飽和を持たない単環式又は多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ及びピラニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはヘテロシクロアルキル基は、本明細書において（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基と称される、３〜６個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式の環、より好ましくは単環式の環である。
【０１２９】
本明細書で使用される場合「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」とは、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を意味する。
【０１３０】
「アルコキシ基」という用語は、アルキルが上記で定義の通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基は非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアルキルオキシ基のアルキル鎖は、長さが１〜６炭素原子のものであり、本明細書においては「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ”」と称する。
【０１３１】
「アリールオキシ基」という用語は、アリールが上記で定義の通りである−Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアリールオキシ基のアリール環は、環が６個の炭素原子を有する単環式の環であり、本明細書では「（Ｃ６）アリールオキシ」と称される。
【０１３２】
「ベンジル」という用語は、−ＣＨ２フェニルを意味する。
【０１３３】
「フェニル」という用語は、−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【０１３４】
「フェニレン」という用語は、２価の−Ｃ６Ｈ５−基を意味する。フェニレン基は、非置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【０１３５】
「ヒドロカルビル」基は、１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選択される１価基を意味する。好ましくはヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、長さが１〜６炭素原子のものであり、本明細書においては「（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビル」と称する。
【０１３６】
「カルボニル」基は、式−Ｃ（Ｏ）−の二価の基である。
【０１３７】
「アルコキシカルボニル」基は、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシの１価基を意味する。好ましくは、アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、長さが１〜８炭素原子のものであり、本明細書においては「低級アルコキシカルボニル」基と称する。
【０１３８】
「カルバモイル」基は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２基を意味し、Ｒ’は水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される。
【０１３９】
本明細書で使用される場合の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。それに応じて、「ハロ」及び「Ｈａｌ」という用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「好適な置換基」とは、本発明の化合物又はそれの製造に有用な中間体の合成上又は医薬上の有用性を障害しない基を意味する。好適な  置換基の例には、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル；アリール；（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール；（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル；Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル；Ｏ−アリール；ＣＮ；ＯＨ；オキソ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ＣＯハロ；Ｏ（ＣＯ）ハロ；ＣＦ３；Ｎ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリール）２；（ＣＯ）ＮＨ２；（ＣＯ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；（ＣＯ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２；（ＣＯ）ＮＨ（アリール）；（ＣＯ）Ｎ（アリール）２；Ｏ（ＣＯ）ＮＨ２；ＮＨＯＨ；ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；ＮＯＨ（アリール）；Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；Ｏ（ＣＯ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２；Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（アリール）；Ｏ（ＣＯ）Ｎ（アリール）２；ＣＨＯ；ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；ＣＯ（アリール）；Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）；Ｏ（ＣＯ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；Ｏ（ＣＯ）（アリール）；Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；Ｏ（ＣＯ）Ｏ（アリール）；Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル；Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル；及びＳ−アリールなどがあるが、これらに限定されるものではない。当業者であれば、本発明の化合物の安定性ならびに薬理的及び合成的な活性に基づいて、好適な置換基を容易に選択することができる。
【０１４１】
５．２．合成
本発明の化合物は、標準的な合成方法によって得ることができる。簡便な方法をいくつか、スキーム１〜９に示してある。本発明の化合物及びそれの中間体を製造する上で有用な原料は、市販されているか、あるいは公知の合成方法及び試薬を用いて市販の材料から製造することができる。
【０１４２】
【化４４８】
2004529069.tif 000429
【化４４９】
2004529069.tif 000430
【化４５０】
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【化４５１】
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【化４５２】
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【化４５３】
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【化４５４】
2004529069.tif 000435
スキーム１には、ｎが０〜４の範囲の整数であり、Ｒ１及びＲ２が上記で定義の通りである式Ｘのモノ保護ジオールの合成を示してある。スキーム１には最初に、ｎが０であるモノ保護ジオールＸの合成を示してあって、エステルＶＩＩを第１の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）、そして第２の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬と順次に反応させて、それぞれケトンＶＩＩＩ及びアルコールＩＸを得る。Ｍは金属基であり、ｐは金属の価数である（例えば、Ｌｉの価数は１であり、Ｚｎの価数は２である）。好適な金属にはＺｎ、Ｎａ、Ｌｉ及び−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｈａｌはヨウ素、臭素又は塩素から選択されるハライドである）などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｍは−Ｍｇ−Ｈａｌであり、その場合、有機金属試薬（Ｒ１）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌ及び（Ｒ２）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌはグリニャール試薬として当業界では知られている。エステルＶＩＩは市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは公知の合成方法によって、例えば適切な５−ハロ吉草酸（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）のエステル化を介して製造することができる。（Ｒ１）ｐ−Ｍ及び（Ｒ２）ｐ−Ｍのいずれも市販されているか（例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは公知の方法によって製造することができる（例えば、Ｋｈａｒａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｍｅｔａｌｌｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ； Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ， ｐｐ． １３８−５２８ （１９５４）及びＨａｒｔｌｅｙ； Ｐａｔａｉ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔａｌ Ｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄ， Ｖｏｌ． ４， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １５９−３０６ ａｎｄ ｐｐ． １６２−１７５ （１９８９）；いずれの引用文献も参照によって本明細書に組み込まれる）。第１（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）及び第２（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）の有機金属試薬のエステルＶＩＩとの反応は、マーチの著作及びパタイの著作（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ９２０−９２９ ａｎｄ Ｅｉｃｈｅｒ， Ｐａｔａｉ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ， ｐｔ． １， ｐｐ． ６２１−６９３； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， （１９６６）；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている一般的手順を用いて行うことができる。例えば、コミンスらの報告（Ｃｏｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２： １０８５；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の合成手順を用いることができる。１例として、（Ｒ１）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を、不活性雰囲気下に（例：窒素）、エステルＶＩＩを含む溶液を冷却しながら（約０℃〜約−８０℃）撹拌したものに加えることで、その反応を行って、ケ��ンＶＩＩＩを含む反応混合物を得ることができる。好ましくは（Ｒ１）ｐ−Ｍは、反応混合物温度が、最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に維持されるような速度で加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いて追跡することができる。次に、（Ｒ２）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を、（Ｒ１）ｐ−Ｍの添加に用いたのと同様の方法で、ケトンＶＩＩＩを含む反応混合物に加える。アルコールＩＸを与える反応が実質的に完了した後、反応混合物の反応停止を行うことができ、生成物を後処理によって単離することができる。アルコールＩＸを得る上で好適な溶媒には、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素系溶媒（例：ペンタン、ヘキサン及びヘプタン）ならびにこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくはその有機溶媒は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。次に、公知のウィリアムソンのエーテル合成を用いて、アルコールＩＸをモノ保護ジオールＸ（ｎは０である）に変換する。そこでは、−Ｏ−ＰＧ（−ＰＧはヒドロキシ保護基である）とアルコールＩＸを反応させる。ウィリアムソンのエーテル合成に関する一般的な議論については、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ３８６−３８７）を参照し、ウィリアムソンのエーテル合成で有用な手順及び試薬のリストについては、ラロックの著作（Ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ； ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ． ４４６−４４８）を参照する（これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）。本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ部分に可逆的に結合して、その後の反応時にそのヒドロキシ部分を非反応性とし、それの保護の目的が果たされたら、選択的に開裂させてヒドロキシ部分を再生することができる基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、グリーンらの著作に記載されている（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ｐｐ． １７−２３７ （１９９９）；参照によって本明細書に組み込まれる）。好ましくは、ヒドロキシ保護基は、塩基性反応媒体中で安定であるが、酸によって開裂させることができる。本発明での使用に好適である好適な塩基安定性酸不安定性ヒドロキシ保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル���１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル及びトリイソプロピルシリルなどのエーテル類；ならびにピバリン酸エステル、アダマンタン酸エステル及び２，４，６トリメチル安息香酸エステルなどのエステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。エーテル類が好ましく、特にはメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテル類が好ましい。好ましくは−ＰＧは、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）である。ウィリアムソンのエーテル合成の条件下でのアルコールＩＸと−Ｏ−ＰＧとの反応では、ヒドロキシ基の保護が必要である。アルコールＩＸは塩基不安定性保護基で保護されるが、次の段階で使用されるＮａＨ、Ｎａその他の金属の求核剤存在下では安定である。この段階に推奨される保護基は、ピバリン酸エステル、２，４，６トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）、炭酸アルキルメチルその他のグリーンの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ｐｐ． １７０−１８７ （１９９９））に記載の同様の試薬である。代表的な実験では、好適な塩基、好ましくはピリジン又はジメチルアミノ−ピリジン存在下、−２０〜１００℃の温度範囲、好ましくは０℃で、数時間ないし数日にわたる多様な期間にて、酸塩化物もしくは酸無水物でアルコールＩＸを処理することで、ヒドロキシ保護基ＧＧによってＩＸを保護する。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で、一つのものとして作用する塩基触媒を用いて行うことができるか、あるいは溶媒が必要な場合には、塩化メチレン、テトラクロロエチレン及びトルエンが好ましい。次に、保護されたアルコールＩＸＡについて、約０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持された、ＨＯ−ＰＧ（例：メトキシメタノール）を含む撹拌有機溶液に塩基を加える操作を行うウィリアムソンのエーテル合成を行う。好ましくはその塩基は、反応混合物温度が最初の反応混合物温度のほぼ１〜２℃以内となるような速度で加える。塩基は、有機溶液として、あるいは未希釈で加えることができる。好ましくは塩基は、プロトンを脱プロトン化するだけの塩基強度を有するものであり、その場合にプロトンは約１５より大きい、好ましくは約２０より大きいｐＫａ値を有する。当業界で公知であるようにｐＫａは、式ｐＫａ＝−ｌｏｇＫａ（Ｋａはプロトン転移の平衡定数である）による、酸Ｈ−Ａの酸度の尺度である。酸Ｈ−Ａの酸度は、それの共役塩基−Ａの安定性に比例する。各種有機酸類についてのｐＫａ値を挙げた表ならびにｐＫａ測定についての考察に関しては、マーチの報告を参照する（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ２４８−２７２；参照によって本明細書に組み込まれる）。好適な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。アルコールＩＸＡを−ＯＰＧと反応させる上で好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エーテル類及びそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではなく、好ましくはテトラヒドロフランである。塩基を加えた後、反応混合物を約０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節することができ、アルコールＩＸＡは好ましくは、反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に維持されるような速度で加えることができる。アルコールＩＸＡは、有機溶媒で希釈することができるか、あるいは未希釈で加えることができる。得られた反応混合物は、適切な分析方法を用いることで、好ましくはガスクロマトグラフィーによって測定して反応が実質的に完結するまで撹拌し、次に後処理及び精製によって、ビス保護ジオールＩＸＢを単離することができる。ビス保護ジオールＩＸＢはさらに、好適な塩基又は求核剤で処理して、ＧＧ保護を脱離させる。それに関して好ましい試薬は、−２０〜５０℃の範囲の温度及び１時間〜２４時間の反応時間で、溶媒としてＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又は溶媒混合物を用いての水素化リチウムアルミニウムである。そのような手順は、グリーンらの著作に詳細に記載されている（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ｐｐ． １７０−１８７ （１９９９））。薄層クロマトグラフィー又はＨＰＬＣなどの適切な分析方法を用いることで確認される脱保護が完結されたら、得られた反応混合物の後処理を行う。アルコールＩＸは、当業界で公知の方法によって、反応混合物から単離される。
【０１４３】
次に、スキーム１にはｎが１であるモノ保護ジオールＸの合成に有用な方法を示してある。最初に、Ｅが好適な脱離基である化合物ＸＩを、Ｒ１及びＲ２が上記で定義の通りであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ６）アリールである化合物ＸＩＩと反応させて、化合物ＸＩＩＩを得る。好適な脱離基は当業界で公知であり、例えば、塩素、臭素及びヨウ素などのハライド類；アリール−もしくはアルキルスルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ（例：トシルオキシ又はメシルオキシ）；置換アルキルスルホニルオキシ（例：ハロアルキルスルホニルオキシ）；フェノキシ又は置換フェノキシ；ならびにアシルオキシ基などがあるがこれらに限定されるものではない。化合物ＸＩは市販されているか（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいはブタンジオールのハロゲン化又はスルホン化などの公知の方法によって製造することができる。化合物ＸＩＩも市販されているか（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、ラロックの著作（Ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ； Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９， ｐｐ． １７５４−１７５５ ａｎｄ １７６５）に挙げられたものなどの公知の方法によって製造することができる。ＸＩＩ型のエステルのアルキル化に関する総説が、ミュルツァーの著作（Ｊ． Ｍｕｌｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ， Ｏｘｆｏｒｄ １９９５， ｐｐ． １４８−１５１）に記載されており、化合物ＸＩを化合物ＸＩＩと反応させる合成手順の例が米国特許第５６４８３８７号第６欄及びアカリーらの報告（Ａｃｋｅｒｌｙ， ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １６０８）（これらの引用文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。この反応では、好適な塩基の存在が必要である。好ましくは好適な塩基は、約２５より大きい、より好ましくは約３０より大きいｐＫａ値を有する。好適な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、
ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド塩基が好ましい。好ましくは、化合物ＸＩを化合物ＸＩＩと反応させるには、約１〜約１．２当量の好適な塩基の溶液を、エステルＸＩＩ及び好適な有機溶媒を含む撹拌溶液に、不活性雰囲気下にて、溶液を約−９５℃〜ほぼ室温、好ましくは約−７８℃〜約−２０℃の範囲内の一定温度に維持しながら加える。好ましくは塩基は、好適な有機溶媒で希釈してから添加する。好ましくは塩基は、約１．５モル／時の速度で加える。化合物ＸＩの化合物ＸＩＩとの反応に好適な有機溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素系溶媒（例：ペンタン、ヘキサン及びヘプタン）、ならびにこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。塩基添加後、反応混合物を約１〜約４時間撹拌し、化合物ＸＩ、好ましくは好適な有機溶媒に溶かしたものを、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に維持されるような速度で加える。化合物ＸＩを加えた後、反応混合物温度を、約−２０℃〜ほぼ室温の温度範囲内、好ましくはほぼ室温に調節することができ、適切な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーを用いて確認して、反応が実質的に完結するまで、反応混合物を撹拌する。次に、反応混合物を反応停止し、ｎが１である化合物ＸＩＩＩを、後処理によって単離することができる。次に、アルコールＩＸと−Ｏ−ＰＧとの反応についての前述のプロトコールに従って、化合物ＸＩＩＩと−Ｏ−ＰＧを反応させることで、化合物ＸＩＶを合成する。次に化合物ＸＩＶを、好適な還元剤を用いて化合物ＸＩＶのエステル基をアルコール基に還元することで、ｎが１であるモノ保護ジオールＸに変換することができる。そのようなエステルのアルコールへの還元には、非常に多様な試薬を用いることができ、例えばハドリキーの著作（Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．， １９９６ ｐｐ． ２１２−２１７；参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。好ましくはその還元は、水素化物型還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウムトリエチル、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化リチウムアルミニウムトリメトキシ又は水素化ナトリウムアルミニウムビス（２−メトキシ）を用いて行う。エステルのアルコールへの還元手順の例については、文献を参照する（Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６９： １１９７； ａｎｄ Ｍｏｆｆｅｔ ｅｔ ａｌ．， １９６３， Ｏｒｇ ���ｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． ８３４（４）， ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ； Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， １９６５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８７： ５６１４， ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ， Ｃｅｒｎｙ ｅｔ ａｌ．， １９６９， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ３４： １０２５， ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓ（２−ｍｅｔｈｏｘｙ） ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ； Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． ７１： ２４５， ｌｉｔｈｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ； ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４５： １， ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｒｉｅｔｈｙｌ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ；これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。好ましくはこの還元は、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウム及び有機溶媒を含む撹拌混合物に、化合物ＸＩＶの有機溶液を加えることで行う。添加の際、反応混合物は約−２０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持する。ＸＩＩＩと−ＯＰＧとを反応させる上で好適な有機溶媒には、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。添加後、適切な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーを用いた確認で、反応が実質的に完了するまで、反応混合物をほぼ室温〜約６０℃の範囲内の一定温度で撹拌する。次に、反応混合物を反応停止することができ、ｎが１であるモノ保護ジオールＸを後処理及び精製によって単離することができる。
【０１４４】
スキーム１には次に、モノ保護ジオールＸの同族体化のための３段階合成手順であって、（ａ）ハロゲン化（−ＣＨ２ＯＨの−ＣＨ２−Ｈａｌへの変換）；（ｂ）カルボニル化（−Ｈａｌの−ＣＨＯによる置き換え）；及び（ｃ）還元（−ＣＨＯの−ＣＨ２ＯＨへの変換）を有し、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の反応手順によってｎの値が１ずつ増える合成手順を示してある。段階（ａ）では、保護ハロアルコールＸＶ（Ｈａｌは、塩素、臭素もしくはヨウ素の群から選択されるハライド、好ましくはヨウ素である）を、公知の方法を用いることでモノ保護ジオールＸをハロゲン化することによって製造することができる（アルコールのハライドへの各種変換方法の考察については、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４３１−４３３；参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する）。例えば、保護ヨードアルコールＸＶは、モノ保護ジオールＸを原料とし、Ｐｈ３／Ｉ２／イミダゾール（Ｇａｒｅｇｇ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ． Ｃ． Ｓ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ ２８６６）；１，２−ジフェニレンホスホクロライド／Ｉ２（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ８２： ４１６０）；又は好ましくはＭｅ３ＳｉＣｌ／ＮａＩ（Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ４４： ８， １２４７）で処理することで合成することができる（引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。段階（ｂ）；保護ハロアルコールＸＶなどのアルキルハライドのカルボニル化については、総説がある（Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ． ８７： ４，６７１； ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．４８３−４８４；これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。保護ハロアルコールＸＶは、文献（Ｍａｄｄａｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ５８： ４１３２； Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３２９７ ；又はＭｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１４： ９３６９）に記載の手順を用いてＬｉ（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）／ＨＣＯＮＭｅ２で、あるいは別法として、文献（Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９８４， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９： ３８５６又はＶｏｇｔｌｅ ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５２： ５５６０）に記載の手順を用いて有機金属／Ｎ−ホルミルモルホリンでカルボニル化することができる（これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。オラーらの報告（Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９８４， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９： ３８５６）に記載の方法が好ましい。アルデヒドＸＶＩからのモノ保護ジオールＸの合成に有用な還元段階（ｃ）は、アルデヒドの相当するアルコールへの還元について当業界で公知の方法によって、例えば接触水素化することで（例えばＣａｒｏｔｈｅｒｓ， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ ．Ｓｏｃ． ４６： １６７５参照）、又は好ましくはアルデヒドＸＶＩを水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤と反応させることで（例えば、文献（Ｃｈａｉｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７１： ３２４５； Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６９： １１９７；及びＮｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． ７１： ３２４５）に記載の手順参照）、行うことができる（考察については、ハドリキーの著作（Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．， １９９６ ｐｐ １３７−１３９）参照）（これら文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。水素化リチウムアルミニウムによる還元が好ましい。
【０１４５】
スキーム２には、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ及びｍが上記で定義の通りである保護アルコールＸＶＩＩＩａの合成方法を示してある。保護アルコールＸＶＩＩＩａは、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙである）の化合物に相当する。
【０１４６】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を有するＯ−保護アルコールＸＶＩＩは、１級アルコールをカルボン酸に酸化する上で好適な薬剤でモノ保護ジオールＸを酸化することによって合成することができる（考察については、ハドリキーの著作（Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６， １９９０， ｐｐ． １２７−１３０；参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する）。好適な酸化剤には、ジクロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９９）；二酸化マンガン（Ａｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ４： ６２５）；過マンガン酸ナトリウム・１水和物（Ｍｅｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２： １６５５）；及び過マンガン酸カリウム（Ｓａｍ ｅｔ ａｌ．， １９７２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９４： ４０２４）（これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい酸化試薬は、ジクロム酸ピリジニウムである。別の合成手順では、文献（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５５： ５４０４及びＹａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１６： ６１３０；これら２文献は参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って、Ｘがヨウ素であるＯ−保護ハロアルコールＸＶをＣＯ又はＣＯ２で処理することで、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を有する保護アルコールＸＶＩＩを合成することができる。Ｒ７ＯＨ存在下でのモノ保護ジオールＸの酸化によって、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７（Ｒ７は上記で定義の通りである）を有する保護アルコールＸＶＩＩを合成することができる（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １１９６参照）。そのような酸化の手順の例は、文献に記載されている（Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３： ４６４７ （ＨＯＣｌ）； Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７（Ｏ３／ＫＯＨ）； Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７： １３６０（ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；及びＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９： ５０８７ （Ｂｒ２）；これら４文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基を有するＯ−保護アルコールＸＶＩＩは、Ｒ７ＯＨでエステル化することで、相当するカルボン酸（すなわち、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを有するＸＶＩＩ）から合成される（例えば、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．３９３−３９４）参照；参照によって本明��書に組み込まれる）。別の合成では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を有する保護アルコールＸＶＩＩを、遷移金属錯体を用いるカルボニル化によって、保護ハロアルコールＸＶから製造することができる（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ４８４−４８６；Ｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２： ３６， ４７３３；及びＯｇａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９６９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９８５参照；これら３文献は、参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０１４７】
Ｙが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は上記で定義の通りである）を有するＯ−保護アルコールＸＶＩＩは、アシルハライド（すなわち、Ｒ７Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ（Ｈａｌはヨウ素、臭素又は塩素である）；例えばＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９２及びＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ． １４２， １４４， １６７， ａｎｄ １８７ （１９５５）参照）又は無水物（すなわち、Ｒ７Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＣＲ７；Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９２−３９３及びＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ． １１， １２７， １４１， １６９， ２３７， ２８１， ４２８， ４３２， ６９０ ａｎｄ ８３３ （１９５５）；これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）などのカルボキシレート等価物でモノ保護ジオールＸをアシル化することで製造することができる。好ましくはその反応は、モノ保護ジオールＸ、カルボキシレート等価物及び有機溶媒を含む溶液に塩基を加えることで行い、その溶液は好ましくは０℃〜ほぼ室温の範囲内の一定温度に維持する。モノ保護ジオールＸをカルボキシレート等価物と反応させる上で好適な溶媒には、塩化メチレン、トルエン及びエーテル、好ましくは塩化メチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの水酸化物源；又はトリエチルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンなどのアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を用いて追跡することができ、実質的に完了している場合には、生成物は後処理によって単離することができ、所望に応じて精製することができる。
【０１４８】
Ｙが下記のリン酸エステル基のいずれかを有する保護アルコールＸＶＩＩ
【化４５５】
2004529069.tif 000436
（式中、Ｒ８は上記で定義の通りである）は、公知の方法に従って、モノ保護ジオールＸをリン酸化することで製造することができる（概論については、Ｃｏｒｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ： Ａｎ Ｏｕｔｌｉｎｅ ｏｆ ｉｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ａｎｄ Ｕｓｅｓ， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， ｐｐ． ３５７−３９５ （１９８５）； Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １１： ２３９； ａｎｄ Ｋａｌｃｋａｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６９）； Ｊ． Ｂ． Ｓｗｅｅｎｙ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ２， ｐｐ． １０４−１０９参照；これら４文献は、参照によって本明細書に組み込まれる）。Ｙが下記式のモノリン酸エステル基を有する保護アルコールＸＶＩＩ
【化４５６】
2004529069.tif 000437
（式中、Ｒ８は上記で定義の通りである）は、約２時間〜約２４時間にわたり、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度で、キシレン又はトルエンなどの好適な溶媒中、オキシ塩化リンでモノ保護ジオールＸを処理することで製造することができる。適切な分析方法を用いることで反応が実質的に完了したと考えられたら、反応混合物をＲ８−ＯＨで加水分解する。好適な手順は、ホウベン−ベイルの著作（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ． １４３−２１０ ａｎｄ ８７２−８７９；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。別法として、両方のＲ８が水素である場合、モノ保護ジオールＸをシリルポリホスフェートと反応させることで（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８： ３３９３；参照によって本明細書に組み込まれる）、あるいはそのベンジルエステル又はフェニルエステルの加水分解によって（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３： ６５１１；参照によって本明細書に組み込まれる）合成することができる。別法では、Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである場合、モノ保護ジオールＸを適切に置換されたホスホルアミダイト（ｐｈｏｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ）と反応させ、次に得られた中間体をｍ−クロロ過安息香酸で酸化することで（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９： ９７９；参照によって本明細書に組み込まれる）、あるいはモノ保護ジオールＸをジアルキルもしくはジアリール置換ホスホロクロリデートと反応させることで（Ｐｏｐ ｅｔ ａｌ， １９９７， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． ａｎｄ Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ． ２９： ３４１）、モノリン酸エステルを製造することができる。ホスホルアミダイトは市販されているか（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは文献法に従って容易に製造される（例えば、Ｕｈｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． １９８６， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２７： １０２３及びＴａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９： １９９参照；いずれも参照によって本明細書に組み込まれる）。ホスホロクロリデートも市販されているか（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは文献法に従って容易に製造される（例えば、Ｇａｊｄａ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２５： ４０９９）。さらに別の合成では、Ｙがモノリン酸エステル基を有し、Ｒ８がアルキル又はアリールである保護アルコールＸＶＩＩは、ストウェルの報告（Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６： １１， １８２５）に記載の手順に従って、モノ保護ジオールＸとＩＰ＋（ＯＲ８）３を反応させることで、あるいは保護ハロアルコールＸＶを適切なリン酸ジアルキルもしくはジアリールでアルキル化することで（例えば、Ｏｋ��ｍｏｔｏ， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８： ３３９３；参照によって本明細書に組み込まれる）製造することができる。
【０１４９】
Ｙが下記式の二リン酸エステル基を有する保護アルコールＸＶＩＩ
【化４５７】
2004529069.tif 000438
（式中、Ｒ８は上記で定義の通りである）は、ホウベン−ベイルの著作（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ． ８８１−８８５）に記載の方法に従って、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド存在下に、下記式の上記モノリン酸エステル：
【化４５８】
2004529069.tif 000439
を下記式のリン酸エステル：
【化４５９】
2004529069.tif 000440
（市販されている。例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）と反応させることで合成することができる。同様にして、Ｙが下記式のトリホスフェート基：
【化４６０】
2004529069.tif 000441
を有する保護アルコールＸＶＩＩは、上記の方法に従って、下記式の上記の二リン酸エステル保護アルコール：
【化４６１】
2004529069.tif 000442
を、下記式のリン酸エステル：
【化４６２】
2004529069.tif 000443
と反応させることで合成することができる。別法として、Ｒ８がＨである場合、Ｙがトリホスフェートを有する保護アルコールＸＶＩＩは、モノ保護ジオールＸをサリチルホスホロクロリダイト及び次にピロリン酸エステルと反応させ、ルートビッヒの報告（Ｌｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５４： ６３１；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従ってその後にそうして得られた付加物をピリジン中ヨウ素で開裂させることで製造することができる。
【０１５０】
Ｙが−ＳＯ３Ｈ又は下記のもの：
【化４６３】
2004529069.tif 000444
からなる群から選択されるヘテロ環基である保護アルコールＸＶＩＩは、保護ハロアルコールＸＶからのハライド置換によって製造することができる。そこでＹが−ＳＯ３Ｈである場合、保護アルコールＸＶＩＩは、文献（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６５， ｐｐ． １３６−１４８ ａｎｄ ｐｐ． １６１−１６３；Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５５８， ５６４ （１９４３）；及びＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＶ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５２９ （１９６３）；これら３文献は参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って、保護ハロアルコールＸＶを亜硫酸ナトリウムと反応させることで合成することができる。Ｙが上記のヘテロ環のいずれかである場合、保護アルコールＸＶＩＩは、塩基存在下に保護ハロアルコールＸＶを相当するヘテロ環と反応させることで製造することができる。これらのヘテロ環は市販されているか（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは公知の合成方法によって製造される（Ｗａｒｅ， １９５０， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ４６： ４０３−４７０に記載の手順参照；参照によって本明細書に組み込まれる）。好ましくはこの反応は、ほぼ室温〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度で、約１０〜約４８時間にわたり、ＸＶ、ヘテロ環及び溶媒を含む混合物を撹拌することで行う。好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの水酸化物塩基などがある。好ましくは、保護アルコールＸＶＩＩの形成で使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド；ホルムアミド；ジメチルスルホキシド；メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類；及びそれらの混合物から選択される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いることで追跡することができ、実質的に完了したら、後処理によって生成物を単離することができ、所望に応じて精製することができる。
【０１５１】
Ｙが下記のもの：
【化４６４】
2004529069.tif 000445
から選択されるヘテロアリール環である保護アルコールＸＶＩＩは、好適なヘテロアリール環を金属化し、次に得られた金属化ヘテロアリール環を保護ハロアルコールＸＶと反応させることで製造することができる（総説に関しては、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５参照）。ヘテロアリール環は市販されているか、あるいは公知の合成方法によって製造される（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５；Ｄｅ Ｓａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ） ８６；Ｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９３， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４８： ４３０７；Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．， １９６６， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １４： １２７７；及び米国特許第３１５２１４８号参照；これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。本明細書で使用される場合、「金属化」という用語は、結合が実質的にイオン性の特性を有し得る炭素−金属結合の形成を意味する。金属化は、好適な有機溶媒及びヘテロ環を含む混合物に、好ましくは約２５以上のｐＫａ値、より好ましくは約３５より大きいｐＫａ値を有する約２当量の強有機金属塩基を加えることで行うことができる。２当量の塩基が必要である。１当量の塩基が−ＯＨ基又は−ＮＨ基の脱プロトンを行い、第２の当量はヘテロアリール環を金属化する。別法として、ヘテロアリール環の水酸基をグリーンの著作（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のような塩基安定性で酸不安定性の保護基で保護することができる。水酸基を保護する場合、１当量のみの塩基が必要である。好適な塩基安定性・酸不安定性の水酸基保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなどのエーテル類；ピバリン酸エステル、アダマンタン酸エステル及び２，４，６トリメチル安息香酸エステルなどのエステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。エーテル類が好ましく、特にはメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテル類である。好ましくは塩基のｐＫａは、脱プロトン化されるヘテロ環のプロトンのｐＫａより高い。各種ヘテロアリール���のｐＫａのリストについては、フレーザーらの報告（Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６３： ３５０５；参照によって本明細書に含まれる）を参照する。好適な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、有機金属塩基をＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン又はヘキサメチルホスホルアミドなどの錯形成剤で活性化することができる（１９７０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９２： ４６６４；参照によって本明細書に組み込まれる）。Ｙがヘテロアリール環である保護アルコールＸＶＩＩを合成する上で好適な溶媒には、ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；及びペンタンなどの炭化水素などがあるが、これらに限定されるものではない。概して金属化は、ヘテロ原子の誘導効果のために、ヘテロ原子に対してα位で起こる。しかしながら、当業者が塩基及び溶媒の種類、試薬添加の順序、試薬添加時間ならびに反応温度及び添加温度などの条件を変更することで、所望の金属化位置を達成することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ． ３０−４２参照；参照によって本明細書に組み込まれる）。別法として、金属化が望まれるヘテロアリール環の位置にハロゲンがあるハロゲン化ヘテロアリール基を用いることで、金属化の位置を制御することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐ． ３３及びＳａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７： ７５７参照；これら２つの引例は、参照によって本明細書に組み込まれる）。ハロゲン化ヘテロアリール基は市販されているか（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは公知の合成方法によって製造することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ． ７８， ８５， １２２， １９３， ２３４， ２６１， ２８０， ３０８参照；参照によって本明細書に組み込まれる）。金属化後、金属化ヘテロアリール環を含む反応混合物を約０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節し、保護ハロアルコールＸＶ（溶媒で希釈したもの、あるいは未希釈のもの）を、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に維持されるような速度で加える。保護ハロアルコールＸＶを加えた後、反応混合物をほぼ室温〜ほぼ溶媒の沸点の範囲内の一定温度で撹拌し、反応の進行を適切な分析技��、好ましくは薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。反応が実質的に完了したら、保護アルコールＸＶＩＩを後処理及び精製によって単離することができる。理解すべき点として、保護ハロアルコールＸＶ、塩基、溶媒の種類、試薬添加の順序、時間及び温度などの条件を当業者が変更して、収率及び選択性を至適化することができる。そのような変換で使用可能な手順の例が、文献に記載されている（Ｓｈｉｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０： ２２５； Ｃｈａｄｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ ２８４５； Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６： ２０８； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６： １５５； ａｎｄ Ｋｅｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９７： ７２１）。
【０１５２】
Ｙが
【化４６５】
2004529069.tif 000446
である場合、保護アルコールＸＶＩＩは、ベルタイアらの報告（Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ ｅｔ ａｌ， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １８： ２０６３）に記載のような相当するカルボン酸誘導体（ＸＶＩＩ（Ｙは−ＣＯ２Ｈである））から、あるいはスキナーらの報告（Ｓｋｉｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７： ５４４０）に記載のような相当するアシルクロライド（ＸＶＩＩ（Ｙは−ＣＯ−ハロである））から製造することができる（両文献とも参照によって本明細書に組み込まれる）。アシルハライドは、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４３７−４３８；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの公知の手順によって、カルボン酸から製造することができる。Ｙが
【化４６６】
2004529069.tif 000447
（Ｒ９は上記で定義の通りである）である場合、最初にコソラポフの報告（Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ， １９５１， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． ６： ２７３）に記載の手順に従って保護ハロアルコールＸＶを亜リン酸トリアルキルと反応させ、次にスミスらの報告（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２： ２６５）に記載の手順に従って、誘導されたホスホン酸ジエステルをアンモニアと反応させることで、保護アルコールＸＶＩＩを製造することができる（両文献とも参照によって本明細書に組み込まれる）。Ｙが
【化４６７】
2004529069.tif 000448
である場合、保護アルコールＸＶＩＩは、文献（Ｓｉａｎｅｓｉ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０４： １８８０及びＣａｍｐａｇｎａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｆａｒｍａｃｏ， Ｅｄ． Ｓｃｉ． ４９： ６５３；いずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って、それのスルホン酸誘導体（すなわち、Ｙが−ＳＯ３ＨであるＸＶＩＩ）をアンモニアと反応させることで製造することができる。
【０１５３】
スキーム２にさらに示したように、保護アルコールＸＶＩＩを脱保護して、アルコールＸＶＩＩＩａを得ることができる。その脱保護方法は、アルコール保護基の種類によって決まる（例えば、グリーンの著作（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）；参照によって本明細書に組み込まれる）、特に４８〜４９頁に挙げられた手順を参照）。当業者であれば、適切な脱保護手順を容易に選択することができよう。アルコールをエーテル官能基（例えば、メトキシメチルエーテル）として保護する場合、アルコールは好ましくは、水系又はアルコール性の酸で脱保護する。好適な脱保護試薬には、塩酸水溶液、ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのエタノール溶液、メタノール中のアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ｈ−１５、ホウ酸のエチレングリコールモノエチルエーテル溶液、酢酸の水−テトラヒドロフラン混合物溶液などがあるが、これらに限定されるものではない。塩酸水溶液が好ましい。そのような手順の例はそれぞれ、ベルナディの報告（Ｂｅｒｎａｄｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４４： １４３８）、ミヤシタらの報告（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２： ３７７２）、ジョンストンらの報告（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３９３）、ボンギニらの報告（Ｂｏｎｇｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６１８）、ホイヤーらの報告（Ｈｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６５５）、ギグらの報告（Ｇｉｇｇ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ， ４３１）及びコーリーらの報告（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００： １９４２）（これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５４】
スキーム３には、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩ及びラクトンアルコールＸＶＩＩＩｂの合成を示してある。化合物ＸＸＩＩ及びＸＶＩＩＩｂはそれぞれ、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧ及びＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨの化合物に相当し、Ｗ（１）（２）は下記のものから選択されるラクトン基である。
【０１５５】
【化４６８】
2004529069.tif 000449
保護ラクトンアルコールＸＸＩＩは、公知の縮合反応及びマイケル反応の変法を用いることで、式ＸＩＸ、ＸＸ又はＸＸＩの化合物から製造することができる。ラクトン合成方法は、文献（Ｍｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１−１７３；参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。モノ保護ジオールＸＩＸ、求電子性保護アルコールＸＸ及びアルデヒドＸＸＩは、市販されているか（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）、あるいは公知の合成手順によって得られる。
【０１５６】
Ｗ（１）（２）が下記式：
【化４６９】
2004529069.tif 000450
のβ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩは、文献（Ｍａｓａｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ．， １９７６， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９８： ７８７４ ａｎｄ Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５６： １１７６；これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）の手順に従って、ワンポット付加−ラクトン形成によって、それぞれアルデヒドＸＸＩ及び求電子保護アルコールＸＸから製造することができる。このワンポット付加−ラクトン形成方法については、総説が出されている（Ｍｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｉｚａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１；参照によって本明細書に組み込まれる）。Ｗ（１）（２）が下記式：
【化４７０】
2004529069.tif 000451
のγ−又はδ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩは、公知の合成方法に従って、アルデヒドＸＸＩから製造することができる（例えば、Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５： ４９４； Ｅｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｃ８ １６０； Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３７： １９４７； Ｙｕｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４６５１； Ｂｈａｎｏｔ ｅｔ ａｌ．， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２： １６２３； Ｅｈｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０２： ５００４； ａｎｄ Ｒａｕｎｉｏ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２： ５７０（いずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法）。例えば、マスヤマの報告（Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５： ４９４）に記載の方法に従って、好適な有機溶媒中、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約１当量の強有機金属塩基でアルデヒドＸＸＩを処理して、反応混合物を得ることができる。好適な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
反応混合物温度を約０℃〜約１００℃、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲内に調節し、下記式：
【化４７１】
2004529069.tif 000452
のハライド（ｚは１又は２である）（溶媒で希釈したもの、又は未希釈のもの）を加える。反応混合物を約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜約１０時間にわたって撹拌し、その間に薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いることで反応の進行を追跡することができる。反応が実質的に完了していると考えられたら、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩを後処理によって単離し、所望に応じて精製することができる。Ｗ（１）（２）が下記式：
【化４７２】
2004529069.tif 000453
のγ−又はδ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩは、相当するラクトンを強塩基で脱プロトンしてラクトンエノレートを形成し、そのエノレートを求電子性保護アルコールＸＸと反応させることで合成することができる（ラクトン類などの活性メチレン化合物のエノレート形成に関する詳細については、Ｈｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ； Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ １９７２ ｐｐ． ４９２−５７０を参照し、ラクトンエノレートとカルボニル化合物などの求電子剤との反応に関する説明については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ９４４−９４５を参照；これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。ラクトン−エノレート形成は、好適な有機溶媒及びラクトンを含む混合物に、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約１当量の強有機金属塩基を加えることで行うことができる。好適な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。ラクトン−エノレート形成に好適な溶媒には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。エノレート形成後、反応混合物温度を約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコールＸＸ（溶媒で希釈したもの、又は未希釈のもの）を、好ましくは反応−混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に維持されるような速度で加える。反応混合物を約１５分〜約５時間にわたって撹拌し、その間に反応の進行を薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を用いることで追跡することができる。反応が実質的に完了していると考えられたら、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩを後処理によって単離し、所望に応じて精製することができる。Ｗ（１）（２）が下記式：
【化４７３】
2004529069.tif 000454
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩは、米国特許第４６２２３３８号（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の手順に従って、アルデヒドＸＸＩから製造することができる。
【０１５８】
Ｗ（１）（２）が下記式：
【化４７４】
2004529069.tif 000455
のγ−又はδ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩは、３段階手順に従って製造することができる。第１の段階は、コハク酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９はアルキルである））又はグルタル酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９はアルキルである））と求電子性保護アルコールＸＸとの塩基介在反応によって下記式ＸＸＩＶ：
【化４７５】
2004529069.tif 000456
（ｘは１又は２であり、それはγ−ラクトン基又はδ−ラクトン基のいずれが所望されるかで決まる）のジエステル中間体を得る段階を有する。この反応は、好適な有機溶媒及びコハク酸エステル又はグルタル酸エステルを含む混合物に、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約１当量の強有機金属塩基を加えることで行うことができる。好適な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。エノレート形成後、反応混合物温度を約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコールＸＸ（溶媒で希釈したもの、又は未希釈のもの）を、好ましくは反応−混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に維持されるような速度で加える。反応混合物を約１５分〜約５時間にわたって撹拌し、その間に反応の進行を薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を用いることで追跡することができる。反応が実質的に完了していると考えられたら、ジエステル中間体を後処理によって単離し、所望に応じて精製することができる。第２の段階では、中間体ジエステルを水素化物還元剤で還元して、式ＸＸＶのジオールを得ることができる。
【化４７６】
2004529069.tif 000457
この還元は、マーチらの著作（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １２１４；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の手順に従って行うことができる。好適な還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素リチウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。第３の段階では、文献（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５１： ２０３４及びＹｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２６： ２６７７；いずれも参照によって本明細書に組み込まれる）の手順に従って、ジオールをＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４と酸化的に環化させて、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩを生成することができる。Ｗ（１）（２）が下記式：
【化４７７】
2004529069.tif 000458
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールＸＸＩＩは、トミオカらの報告（Ｔｏｍｉｏｋａ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６： ４２７５；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って、触媒量の１−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチルジアリールホスフィン−銅（Ｉ）ヨウ素錯体存在下に、Ｅがハライドである求電子保護アルコールＸＸのグリニャール塩を市販の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）と反応させることで合成することができる。
【０１５９】
スキーム４には、保護アルコールＸＸＶＩＩＩの合成方法を示してある。ｎが１〜４の範囲の整数である化合物ＸＸＶＩＩＩは、示した一般的な合成戦略を用い、スキーム１で説明したものからの合成プロトコールを修正して、化合物ＸＶから製造することができる。
【０１６０】
次にスキーム４には、ｎが０である化合物ＸＸＶＩＩＩの合成の一般的戦略を示してある。最初に、Ｒ８が上記で定義の通りであるエステルＸＸＸＩを、Ｒ８ＯＨ存在下でのモノ保護ジオールＸの酸化によって合成する（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．１１９６参照）。そのような酸化の手順の例は、文献に記載されている（Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３： ４６４７ （ＨＯＣｌ）； Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７（Ｏ３／ＫＯＨ）； Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７： １３６０（ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；及びＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９： ５０８７ （Ｂｒ２）；これら４文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。化合物ＸＸＸＩを、スキーム１に示した合成手順を修正することで、ｎが０である化合物ＸＸＶＩＩＩに変換する。
【０１６１】
スキーム５には、それぞれＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧ及びＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ（Ｗ（１）（２）−はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｙである）に相当する保護アルコールＸＸＸＩＩ及びアルコールＸＶＩＩＩｃの合成方法について示してある。原料ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ及びＸＸＸＩの合成についてスキーム４に示してあり、その合成方法及び手順は、スキーム２に示したものから修正することができる。
【０１６２】
スキーム６には、保護ラクトンアルコールＸＸＸＩＶ及びラクトンアルコールＸＶＩＩＩｄの合成を示してある。化合物ＸＸＸＩＶ及びＸＶＩＩＩｄは、化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ（Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、Ｖは下記のもの：
【化４７８】
2004529069.tif 000459
から選択される基である）に相当する式の化合物に相当する。
【０１６３】
スキーム６に示したように、保護ラクトンアルコールＸＸＸＩＶ及びラクトンアルコールＸＶＩＩＩｄは、スキーム３で前述の方法及び手順に修正を加えることで、式Ｘ、ＸＶ又はＸＶＩの化合物から合成することができる。
【０１６４】
スキーム７には、化合物Ｉの合成を示してある。最初の段階では、ウィリアムソンのエーテル合成の条件下で化合物ＸＶＩＩＩ（化合物ＸＶＩＩＩａ、ｂ、ｃ及びｄはＸＶＩＩＩに包含される）と化合物ＸＸＸＶを反応させることで、化合物ＸＸＸＶＩを合成する。アルコーＩＸからのモノ保護ジオールＸの合成について上記スキーム１で説明した条件及び方法を、化合物ＸＸＸＶＩの合成用に修正することができる。Ｅが上記で定義の好適な脱離基、好ましくは塩素又は臭素である化合物ＸＸＸＶは、市販されているか（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ）、あるいは公知の合成方法によって得られる。化合物Ｉは、ウィリアムソンのエーテル合成の条件下で化合物ＸＸＸＶＩを化合物ＸＶＩＩと反応させることで得られる。好ましいウィリアムソンの手順では最初に、約０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持したアルコールＸＶＩＩＩを含む撹拌有機溶液に、塩基を加える。好ましくはその塩基は、反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に維持されるような速度で加える。塩基は、有機溶液として加えることができるか、あるいは未希釈で加えることができる。好ましくは塩基は、約１５以上のｐＫａを有する。好適な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エーテル類及びそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基添加後、反応混合物を約０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節し、化合物ＸＸＸＶを、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃の範囲内に維持されるような速度で加える。化合物ＸＸＸＶは有機溶媒で希釈することができるか、あるいは未希釈で加えることができる。適切な分析方法を用いることで、好ましくはガスクロマトグラフィーによって測定して反応が実質的に完了するまで、得られた反応混合物をほぼ室温〜ほぼ溶媒の沸点の範囲内の一定温度で加熱する。生成物Ｉは後処理及び精製によって単離することができる。
【０１６５】
【化４７９】
2004529069.tif 000460
【化４８０】
2004529069.tif 000461
【化４８１】
2004529069.tif 000462
スキーム８には、化合物ＩＩａ、すなわち二重結合が環に存在しない式ＩＩの化合物の合成を示してある。第１の段階では、上記のスキーム１〜６で示した方法に従って製造した化合物ＸＶＩＩＩを、１級アルコールのアルデヒド基への標準的な酸化によって、化合物ＸＬに変換することができる。そのような酸化は、ハドリキーの著作（Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６， １９９０， ｐｐ． １１４−１２７；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。次の段階では、ＸＬのＸＬＩへのグリニャール反応とそれに続く標準的なＯＨ保護によってＸＬＩＩＩを得る。化合物ＸＬＩは市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｍｉｌｗａｋｅｅ， ＷＩから）、あるいは標準的な合成方法によって容易に製造される。グリニャール反応の手順の例については、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ９２０−９２９；参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。同様に次の段階で、ＸＬＩＩＩのグリニャール塩をＸＬＩＶと縮合させて、ＸＬＶを得る。次に、ＸＬＶを環化させてＸＬＶＩとする。ｐが１である場合、環化法の例が文献にある（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ， Ｗ． ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ．； Ｓｃｒｉｖｅｎ， Ｅ． Ｆ． Ｖ． Ｅｄｓ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９６； Ｖｏｌ． ２， ｐ３５１， ａｎｄ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ． Ｅｄｓ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９８６； Ｖｏｌ． ３．；これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。ｐが０である場合、環化法が文献に記載されている（Ｈｅｐｗｏｒｔｈ， Ｊ． Ｄ． ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ．； Ｓｃｒｉｖｅｎ， Ｅ． Ｆ． Ｖ． Ｅｄｓ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９６； Ｖｏｌ． ５， ｐ ３５１ ａｎｄ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ． Ｅｄｓ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９８６； Ｖｏｌ． ３；これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０１６６】
中間体ＸＬＶ及びＬを、ジオールとして環化させることができるか、あるいは新たに導入されたアルコール部分を最初に酸化してケトンとし、次にヒドロキシ保護ケトンについて上記の文献（Ｈｅｐｗｏｒｔｈ， Ｊ． Ｄ． ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ．； Ｓｃｒｉｖｅｎ， Ｅ． Ｆ． Ｖ． Ｅｄｓ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９６； Ｖｏｌ． ５， ｐ ３８６）に記載の方法に従って環化を行う。ＷがＨＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１Ｒ２である化合物ＩＩの場合、最初に水酸基をグリーンの著作（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９））に記載の方法に従って保護する。Ｙが酸、アルデヒドなどの基である他の構造の場合、保護が必要である（酸はエステル、好ましくはピバロイルエステルとして；アルデヒドはＴＩＰＳなどのシリル誘導体として；これらは塩基性及び酸性の両方の条件で安定である）。Ｗ（１）（２）がラクトンである場合、それは上記のスキーム３に記載の方法に従って導入することができる。
【０１６７】
スキーム９ａには、化合物ＩＩｂ、すなわち二重結合が５員環に存在する化合物ＩＩの合成を示してある。第１段階では、公知の合成方法により、適切なヘテロ環をアルキルリチウム塩基（アルキル−Ｌｉ（例：ブチルリチウム）又はアルキルリチウムとカリウムｔ−ブトキシドの混合物（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ， Ｂ． Ｊ．， Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｌｏｎｄｏｎ， １９９８）でリチウム化する（総説については、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５参照）。フラン型ヘテロ環は、専ら２位でリチウム化されて化合物ＬＩを与え、それを次に求電子剤ＬＩＩと反応させて、誘導体ＬＩＩＩを得る（Ｂｅｎｋｅｓｅｒ， Ｒ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４８， ７０， １７８０； Ｒａｍａｎａｔｈａｎ， Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６２， ２７， １２１６； Ｃｈａｄｗｉｃｋ， Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ １ １９７７， ８８７； Ｆｅｒｉｎｇａ， Ｂ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８， ３１６；これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。リチウム化は、文献法に従って、ヘテロ環を、エーテル、グライム又はテトラヒドロフラン、好ましくはエーテルなどの溶媒中、メチルリチウム、ｎ−、ｓ−又はｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体と反応させることで行う。好ましくは、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵ又はＨＭＰＡなどの配位子、あるいはカリウムｔ−ブトキシドなどの別の強塩基を反応媒体に含有させる。好ましくは反応温度は−４０℃〜＋６０℃とし、反応時間は約１〜５時間とする。このヘテロ環は市販されているか、あるいは公知の合成方法によって製造される。次に同様にして、ＬＶをＬＩＶと縮合させて、各環が２個の二重結合を有するＩＩｂを得る。この反応は、置換ヘテロ環についての同様の条件下で行う（２−置換フラン類及びチオフェン類のリチウム化に関する総説については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ． Ｅｄｓ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９８６； Ｖｏｌ． ３， ｐ ７７１参照）。金属化ヘテロ環の形成後、−４０℃〜＋６０℃の温度で、１時間〜５日間の反応時間にわたり、それをｉｎ ｓｉｔｕで求電子剤（例：ＬＶ）と反応させる。環二重結合に対して、公知の合成方法によって選択的還元その他の操作を行うことで、１個のみの選択的に存在する二重結合（すなわち、二重結合を環内の所望の位置に配置することができる）を有する化合物ＩＩｂを得ることができる。例えば、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ７７１−７８０；参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の方法がある。
【０１６８】
スキーム９ｂには、化合物ＩＩｂ、すなわち二重結合が６員環に存在する化合物ＩＩの合成を示してある。第１の段階では、スキーム１に示したハロゲン化手順に従って、化合物ＸＶＩＩＩを化合物ｃに変換する。スキーム１に示した合成方法を修正することで容易に得られる化合物ｅを、グリニャル塩ｄと反応させてｆを得る。グリニャール反応の手順の例については、マーチの著作を参照する（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ９２０−９２９）。同様にして、ｆ及びｅのグリニャール反応によって、化合物ｇを得る。ｇの環二重結合に対して公知の合成方法によって選択的還元その他の操作を行って、６員環にただ一つの選択的に存在する二重結合を有する化合物ＩＩｂ（すなわち、二重結合は環内の所望の位置に配置することができる）を得ることができる。例えば、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ７７１−７８０；参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の方法がある。
【０１６９】
【化４８２】
2004529069.tif 000463
【化４８３】
2004529069.tif 000464
スキーム１０には、化合物ＩＩＩの一般的合成を示してある。ｐが１又は２である化合物ＬＶＩは、市販されているか（例：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）、あるいは容易に入手可能な原料から公知の合成方法によって得ることができる。化合物ＬＶＩを公知の環化方法によって環化して、化合物ＬＶＩＩとする（例えば、Ｈａｍｏｎｅｔ， １９１８， Ａｎｎ． Ｃｈｉｍ． （Ｐａｒｉｓ） １０： １９；参照によって本明細書に組み込まれる）。この環化は、スキーム７に詳細に示したウィリアムソンのエーテル合成の条件下で、５員環及び６員環閉環の速度論的駆動力に応じて行うこともできる。一般的シントンＬＶＩＩが得られたら、スキーム１及び２に示した化学を修正することで、それを化合物ＩＩＩに変換することは通常の手法である。
【０１７０】
スキーム１１には、化合物ＩＶの一般的合成を示してある。化合物ＩＶのｐが１である場合、最初の段階では３−メチル−フェノールと１−ブロモ−３−メチル−ベンゼンとの間のウールマン型カップリングを行ってＬＶＩＩＩを得る。ウールマン反応は公知であり、例えばマーチの著作を参照する（Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ６６５；参照によって本明細書に組み込まれる）。次に、公知の方法、例えばＮ−ブロモコハク酸イミド及び過酸化ベンゾイルを用いて、ＬＶＩＩＩをベンジル位で酸化的に臭素化する。次に、スキーム１に示した方法を修正することで、化合物ＬＩＸをＬＸに変換することができる。所望に応じて、公知の手順（例えば、Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８８， ２ｎｄ ｅｄ．， １９９６， ｐｐ． ６１−６８ ａｎｄ ３０８−３０９参照；参照によって本明細書に組み込まれる）に従って、化合物ＬＸを選択的に還元するか部分還元して、モノ及びジエニル環を有する化合物ＬＸＩを得ることができる。化合物ＬＸ及びＬＸＩは、スキーム１及び２に示した方法に従って、化合物ＩＶに変換することができる。同様にして、公知の合成方法によって得られる化合物ＬＸＩＩを、ｐが０である化合物ＩＶに変換することができる。
【０１７１】
５．３．治療での使用
本発明によれば、本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、添加剤もしくは希釈剤を含む本発明の組成物を、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症又は不能症の患者又はその危険性を有する患者、好ましくはヒトに投与する。１実施形態において「治療」又は「治療する」とは、疾患又は障害、又はそれの少なくとも一つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態において「治療」又は「治療する」とは、必ずしも患者が知覚し得るものである必要はないが、少なくとも一つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。別の実施形態において「治療」又は「治療する」とは、疾患又は障害の進行を、物理的に（例えば、識別できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理パラメータの安定化）、あるいはその両方で妨害することを指す。
【０１７２】
ある実施形態では、本発明の化合物又は本発明の組成物を、そのような疾患に対する予防的手段として患者、好ましくはヒトに投与する。本明細書で使用される場合の「予防」又は「予防する」とは、所定の疾患又は障害を患う危険性を低下させることを指す。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物及び組成物を、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症又は不能症の遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに対して予防的手段として投与する。そのような遺伝的素因の例としては、アルツハイマー病の可能性を高めるアポリポタンパク質Ｅのε４対立遺伝子；リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域又はプロモーターにおける機能喪失又はヌル突然変異（例：そのコード領域の突然変異による置換Ｄ９Ｎ及びＮ２９１Ｓの形成；心臓血管疾患、異脂肪症及び異常リポタンパク血症の危険性を上昇させるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝子突然変異の総説については、Ｈａｙｄｅｎ ａｎｄ Ｍａ， １９９２， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１３： １７１−１７６参照）；ならびに家族性複合高脂血症及び家族性高コレステロール血症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
この実施形態の別の好ましい形態では、本発明の化合物又は本発明の組成物を、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症又は不能症の非遺伝的素因を有する患者に対して、予防的手段として投与する。そのような非遺伝的素因の例としては、再狭窄、加速型アテローム性動脈硬化を生じる場合が多い心臓バイパス手術及び経皮経管血管冠動脈形成術；多嚢胞性卵巣を生じる場合が多い女性における糖尿病；ならびに不能症を生じる場合が多い心臓血管疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。従って、本発明の化合物及び組成物を用いて、１種類の疾患又は障害を予防することができ、さらには別のものを同時に治療することができる（例えば、多嚢胞性卵巣の予防と同時に糖尿病治療；不能症の予防と同時に心臓血管疾患の治療）。
【０１７４】
５．３．１．心臓血管疾患
本発明は、心臓血管疾患の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「心臓血管疾患」という用語は、心臓及び循環系の疾患を指す。その疾患は多くの場合、異常リポタンパク血症及び／又は異脂肪症に関連している。本発明の化合物及び組成物が予防又は治療に有用である心臓血管疾患には、動脈硬化；アテローム性動脈硬化；卒中；虚血；内皮機能障害、特に血管弾性に影響を与える機能障害；末梢血管疾患；冠動脈心臓疾患；心筋梗塞；脳梗塞及び再狭窄などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７５】
５．３．２．異脂肪症
本発明は、異脂肪症の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７６】
本明細書で使用される場合、「異脂肪症」という用語は、循環脂質の異常レベルを生じるか、又はそれによって発現される障害を指す。血中の脂質レベルが高すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。脂質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。例えば、ＬＤＬ、ＨＤＬ、遊離トリグリセリド及び他の脂質代謝に関連するパラメータの推奨血中レベルは、米国心臓協会のウェブサイト及び米国心臓・肺・血液協会の米国コレステロール教育プログラムのウェブサイト（それぞれｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ． ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ． ｏｒｇ及びｈｔｔｐ：／／ｒｏｖｅｒ． ｎｈｌｂｉ． ｎｉｈ． ｇｏｖ／ｃｈｄ／）にある。現時点では、推奨の血中ＨＤＬコレステロールレベルは３５ｍｇ／ｄＬより上である。推奨の血中ＬＤＬコレステロールレベルは１３０ｍｇ／ｄＬ以下である。血中での推奨ＬＤＬ：ＨＤＬコレステロール比は、５：１、理想的には３．５：１以下であり、推奨の血中遊離トリグリセリドレベルは２００ｍｇ／ｄＬ未満である。
【０１７７】
本発明の化合物及び組成物が予防又は治療において有用である異脂肪症には、高脂血症及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低血中レベルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態では、本発明の化合物によって予防又は治療される高脂血症は、家族性高コレステロール血症；家族性複合高脂血症；低レベル又は欠乏リポタンパク質リパーゼ又は活性（例えば、リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下又は欠乏）；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；高レベルのケトン体（例：β−ＯＨ酪酸）；高レベル血中Ｌｐ（ａ）コレステロール；高レベル血中低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール；高レベル血中超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロール及び高レベル血中非エステル化脂肪酸である。
【０１７８】
本発明はさらに、患者において脂質代謝を変える方法、例えば患者の血液中のＬＤＬを低減する方法、患者の血液中の遊離トリグリセリドを低減する方法、患者の血液におけるＨＤＬ／ＬＤＬ比を上昇させる方法、ならびにケン化及び／又は非ケン化脂肪酸合成を阻害する方法であって、患者に対して、脂質代謝を変える上で有効な量で化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７９】
５．３．３．異常リポタンパク血症
本発明は、異常リポタンパク血症の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、「異常リポタンパク血症」という用語は、循環リポタンパク質の異常レベルを生じるか、又はそれによって発現される障害を指す。血中のリポタンパク質レベルが高すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。逆に、血中のリポタンパク質レベルが低すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。リポタンパク質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
【０１８１】
本発明の化合物及び組成物が予防又は治療において有用である異常リポタンパク血症には、高レベル血中ＬＤＬ；高レベル血中アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）；高レベル血中Ｌｐ（ａ）；高レベル血中アポ（ａ）；高レベル血中ＶＬＤＬ；低レベル血中ＨＤＬ；低又は欠乏レベルリポタンパク質リパーゼ又は活性（リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下又は欠乏など）；低α−リポタンパク血症；糖尿病関連のリポタンパク質異常；肥満関連のリポタンパク質異常；アルツハイマー病関連のリポタンパク質異常；ならびに家族性複合高脂血症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８２】
本発明はさらに、患者の血液中のアポＣ−ＩＩレベルを低下させる方法；患者の血液中のアポＣ−ＩＩＩレベルを低下させる方法；患者の血液中のＨＤＬ関連タンパク質（アポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、アポＡ−ＩＶ及びアポＥなど（これらに限定されるものではない））レベルを上昇させる方法；患者の血液中のアポＥレベルを上昇させる方法；ならびに患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進する方法であって、患者に対して、前記の低下、上昇又は促進をそれぞれ生じる上で有効な量で化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１８３】
５．３．４．グルコース代謝障害
本発明は、グルコース代謝障害の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「グルコース代謝障害」という用語は、グルコース貯蔵及び／又は利用異常を生じるか、それによって発現される障害を指す。グルコース代謝の指標（すなわち、血中インシュリン、血中グルコース）が高すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。逆に、グルコース代謝の指標が低すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。グルコース代謝の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
【０１８４】
本発明の化合物及び組成物が予防又は治療において有用であるグルコース代謝障害には、耐糖性障害；インシュリン耐性；インシュリン耐性関連の乳癌、大腸癌又は前立腺癌；インシュリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、消化管性糖尿病（ＧＤＭ）及び若年者成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）など（これらに限定されるものではない）の糖尿病；膵炎；高血圧症；多嚢胞性卵巣；ならびに高レベル血中インシュリン及び／又はグルコースなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８５】
本発明はさらに、患者においてグルコース代謝を変える方法、例えば患者のインシュリン感受性及び／又は酸素消費を上昇させる方法であって、グルコース代謝を変える上で有効な量で化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８６】
５．３．５．ＰＰＡＲ関連障害
本発明は、ＰＰＡＲ関連障害の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「ＰＰＡＲ関連障害の治療又は予防」という用語は、慢性関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；炎症性腸疾患；乳癌、大腸癌又は前立腺癌；低レベル血中ＨＤＬ；低レベル血中、リンパ中及び／又は脳脊髄液中アポＥ；低レベル血中、リンパ中及び／又は脳脊髄液中アポＡ−Ｉ；高レベル血中ＶＬＤＬ；高レベル血中ＬＤＬ；高レベル血中トリグリセリド；高レベル血中アポＢ；高レベル血中アポＣ−ＩＩＩ；ならびに低ヘパリン投与後肝臓リパーゼ／リポタンパク質リパーゼ活性比の治療又は予防を包含する。ＨＤＬは、血漿、リンパ液、脳脊髄液及び／又は脳液で上昇し得る。
【０１８７】
５．３．６．腎臓疾患
本発明は、腎臓疾患の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物によって治療できる腎臓疾患には、糸球体疾患（急性及び慢性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、病巣増殖性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、腫瘍形成、鎌状赤血球症及び慢性炎症疾患などの全身疾患に関連する糸球体病変などがあるが、これらに限定されるものではない）、細尿管疾患（急性尿細管壊死及び急性腎不全、多嚢胞性腎臓疾患、髄質性海綿腎、骨髄性嚢胞疾患、腎原性糖尿病及び尿細管性アシドーシスなどがあるがこれらに限定されるものではない）、尿細管間質疾患（腎盂腎炎、薬物及び毒物誘発尿細管間質腎炎、高カルシウム血症性腎症及び低カリウム性腎症などがあるがこれらに限定されるものではない）、急性及び急速進行性腎不全、慢性腎不全、腎石症、あるいは腫瘍（腎臓細胞癌及び腎芽細胞腫などがあるがこれらに限定されるものではない）などがある。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物によって治療される腎臓疾患は、高血圧症、腎硬化症、細血管異常性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎臓疾患、びまん性皮質壊死及び腎梗塞などの血管疾患であるが、これらに限定されるものではない。
【０１８８】
５．３．７．癌
本発明は、癌の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物又は組成物を投与することで治療又は予防することができる癌には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛膜癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞性肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽腫などのヒトの肉腫及び癌；急性リンパ性白血病及び急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性及び赤血白血病）などの白血病；慢性白血病（慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病及び慢性リンパ性白血病）；ならびに真正赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病及び非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症及びＨ鎖疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物を投与することで治療又は予防される癌は、インシュリン耐性もしくはＸ症候群関連の癌、例えば乳癌、前立腺癌及び大腸癌などであるが、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
５．３．８．他の疾患
本発明は、アルツハイマー病、Ｘ症候群、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、炎症及び不能症の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９０】
本明細書で使用される場合の「アルツハイマー病の治療又は予防」は、アルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常の治療又は予防を包含する。
【０１９１】
本明細書で使用される場合の「Ｘ症候群又は代謝症候群の治療又は予防」は、耐糖性障害、高血圧症及び異脂肪症／異常リポタンパク血症など（これらに限定されるものではない）の症状の治療又は予防を包含する。
【０１９２】
本明細書で使用される場合の「敗血症の治療又は予防」は、敗血症ショックの治療又は予防を包含する。
【０１９３】
本明細書で使用される場合の「血栓障害の治療又は予防」は、高レベル血中フィブリノゲン及び線維症促進の治療又は予防を包含する。
【０１９４】
肥満の治療又は予防以外に、本発明の化合物及び組成物を対象者に投与して、その個体の減量を促進することができる。
【０１９５】
５．４．手術用途
アテローム性動脈硬化などの心臓血管疾患では、血管形成術などの外科手術が必要となる場合が多い。血管形成術では、「ステント」と称される補強金属製チューブ型構造物を損傷を受けた冠動脈に入れる場合が多い。より重篤な状態の場合、冠動脈バイパス術などの開心手術が必要となることがある。これらの外科手術では、侵襲性の手術機器及び／又は埋込物を使用する必要があり、再狭窄及び血栓症の危険性が高くなる。従って、本発明の化合物及び組成物を手術機器（例：カテーテル）及び埋込物（例：ステント）におけるコーティングとして用いて、心臓血管疾患の治療で用いられる侵襲的手術に関連する再狭窄及び血栓症の危険性を低くすることができる。
【０１９６】
５．５．獣医学的用途及び家畜用途
本発明の組成物は、獣医学的用途で非ヒト動物に投与して、本明細書に開示の疾患又は障害を治療又は予防することができる。
【０１９７】
具体的な実施形態では、非ヒト動物は家庭ペットである。別の具体的な実施形態では、非ヒト動物は家畜動物である。好ましい実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物であり、最も好ましくは雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットである。別の好ましい実施形態では、非ヒト動物は鳥類であり、最も好ましくはニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ又はウズラである。
【０１９８】
獣医学的用途以外に、本発明の化合物及び組成物を用いて家畜の脂肪含有量を低減して、赤身肉を生産することができる。別の形態では、本発明の化合物及び組成物を用い、ニワトリ、ウズラ又は雌アヒルにその化合物を投与することで、卵のコレステロール含有量を低減することができる。非ヒト動物での使用の場合、本発明の化合物及び組成物は、動物飼料を介して投与することができるか、飲薬組成物として経口投与することができる。
【０１９９】
５．６．本発明の化合物及び組成物の治療／予防投与
本発明の化合物及び組成物の活性のゆえに、それらは動物薬及びヒト医薬で有用である。上記のように、本発明の化合物及び組成物は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症及び不能症の治療又は予防で有用である。
【０２００】
本発明は、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することによる治療及び予防方法を提供する。患者は、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの動物（これらに限定されるものではない）のような動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０２０１】
本発明の化合物及び組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の化合物及び組成物は、他の簡便な経路、例えば静脈注入もしくはボラス注射、上皮もしくは粘膜皮膚裏層（例：口腔粘膜、直腸及び小腸粘膜など）を介した吸収によって投与することもでき、別の生物学的に活性な薬剤との併用で投与することができる。投与は全身又は局所であることができる。各種投与系が知られており、例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入などがあり、それを用いて本発明の化合物を投与することができる。ある種の実施形態では、複数の本発明の化合物を患者に投与する。投与方法には、皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、静脈投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入又は局所投与、特に耳、鼻、眼球又は皮膚への投与などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい投与形態は担当医の裁量に委ねられ、対象の医学的状態の部位によってある程度は決まるものである。ほとんどの場合、投与によって本発明の化合物が血流中に放出されるようになる。
【０２０２】
具体的な実施形態では、１以上の本発明の化合物を治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。それは例えば、手術時の局所注入、局所塗布（例えば、手術後に包帯と組み合わせて）、注射、カテーテル、坐剤、あるいは埋込物（その埋込物は、シアラスチック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜又は繊維を含む多孔質、非孔質又はゼラチン質材料製である）によって行うことができるが、これらに限定されるものではない。１実施形態では投与は、アテローム性動脈硬化性プラーク組織の部位（又は既往部位）に直接注射することで行うことができる。
【０２０３】
ある種の実施形態、例えばアルツハイマー病治療の場合、脳室内注射、硬膜内注射及び硬膜外注射などの好適な経路によって、中枢神経系に１以上の本発明の化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばオマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【０２０４】
肺投与も用いることができ、例えば吸入器又はネブライザー及びエアロゾル化剤を含む製剤を用いることで、あるいはフルオロカーボン系又は合成の肺界面活性剤に潅流することで行うことができる。ある種の実施形態では本発明の化合物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤及びビヒクルを用いて、坐剤として製剤化することができる。
【０２０５】
別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、小胞、特にリポソームで送達させることができる（Ｌａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９： １５２７−１５３３； Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ， Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ （ｅｄｓ．）， Ｌｉｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ３５３−３６５（１９８９）； Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ， ｉｂｉｄ．， ｐｐ ３１７−３２７参照；同上参照）。
【０２０６】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、徐放系で送達することができる。１実施形態ではポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ， ｓｕｐｒａ ； Ｓｅｆｔｏｎ， １９８７， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４： ２０１； Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８： ５０７； Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１： ５７４参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ （１９７４）； Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ （ｅｄｓ．）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４）； Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ， １９８３， Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｒｒａｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２３： ６１参照；Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８： １９０； Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５： ３５１； Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１： １０５も参照）。さらに別の実施形態では、徐放系を肝臓などの治療対象標的領域の近くに置くことができ、その場合、全身用量の一部のみが必要である（Ｇｏｏｄｓｏｎ， ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ｓｕｐｒａ， ｖｏｌ． ２， ｐｐ． １１５−１３８ （１９８４）参照）。ランガーの報告（Ｌａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９： １５２７−１５３３）による総説で記載されている他の徐放系を用いることができる。
【０２０７】
本発明の化合物及び組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物、場合によって複数の本発明の化合物を、好ましくは純粋な形で、患者に対して適切な投与を行うための形態を提供するための好適な量の薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤とともに含有する。
【０２０８】
具体的な実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトでの使用に関して、連邦又は州政府の規制当局によって承認されていること、あるいは米国薬局方その他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを意味するものである。「ビヒクル」という用語は、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、補助剤、添加剤又は担体を指す。そのような医薬ビヒクルは、石油、動物、植物もしくは合成起源の油であって、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの油及び水のような液体であることができる。医薬ビヒクルは、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであることができる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を用いることができる。患者に投与する場合、本発明の化合物及び組成物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤は、好ましくは無菌である。本発明の化合物を静脈投与する場合には、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水ならびに水系のブドウ糖及びグリセリン溶液も、特に注射液の場合に液体ビヒクルとして用いることができる。好適な医薬ビヒクルには、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどの添加剤もある。所望に応じて本発明の化合物及び組成物は、少量の湿展剤又は乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０２０９】
本発明の化合物及び組成物は、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉剤、持続性製剤、坐剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液又は他の使用に好適な剤型を取ることができる。１実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルはカプセルである（例えば、米国特許第５６９８１５５号参照）。医薬ビヒクルの他の好適な例は、マーチンの著作（Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている。
【０２１０】
好ましい 実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、ヒトへの静脈投与用に作られる医薬組成物として、通常の手順に従って製剤化される。代表的には、静脈投与用の本発明の化合物及び組成物は、無菌等張性緩衝水溶液である。必要に応じてその組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈投与用の組成物には場合により、リグノカインなどの局所麻酔剤を含有させて、注射部位での疼痛を緩和することができる。概して成分は、別個に、あるいは例えば活性薬剤の量を示したアンプル又は小袋などの密封容器中の凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として、単位製剤で混和して供給される。本発明の化合物を静脈注入によって投与する場合、それは例えば無菌の医薬等級水又は生理食塩水の入った注入瓶を用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、注射用無菌水又は生理食塩水のアンプルを提供して、投与前に成分を混合できるようにすることが可能である。
【０２１１】
経口投与用の本発明の化合物及び組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水系もしくは油系懸濁液、粒剤、粉剤、乳濁液、カプセル、シロップ又はエリキシル剤の形態であることができる。経口投与用の本発明の化合物及び組成物は、食品及び食品混合物で製剤化することもできる。経口投与される化合物及び組成物は、１以上の適宜の薬剤、例えば、果糖、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油又はチェリーなどの香味剤；着色剤；ならびに保存剤を含有することで、医薬的に風味のよい製剤を提供することができる。さらに錠剤又は丸薬の場合、前記の化合物及び組成物をコーティングして、消化管での崩壊及び吸収を遅延させることで、長時間にわたる持続作用を提供することができる。浸透圧的に活性な推進（ｄｒｉｖｉｎｇ）化合物周囲の選択的透過膜も、経口投与される本発明の化合物及び組成物に好適である。これらの遅延（ｌａｔｅｒ）構造では、カプセル周囲の環境からの流体が推進化合物によって吸収されて、その化合物が膨張することで、開口部から薬剤又は薬剤組成物を放出する。この投与構造は、即時放出製剤の突出した送達プロファイルとは対照的に、実質的にゼロオーダーの送達プロファイルを与えることができる。モノステアリン酸グリセリン又はステアリン酸グリセリンなどの遅延材料も用いることができる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは好ましくは、医薬等級のものである。
【０２１２】
本明細書に記載の特定の障害又は状態の治療において有効である本発明の化合物の量は、その障害又は状態の性質によって決まり、標準的な臨床的方法によって決定することができる。さらに、場合により、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて、至適な用量範囲を確認する上で役立てることができる。前記化合物及び組成物で用いられる正確な用量は、投与経路及び疾患又は障害の重篤性によっても決まるものであり、担当医及び各患者の周囲の判断によって決定されるべきものである。しかしながら経口投与に好適な用量範囲は、体重１ｋｇあたり本発明の化合物約０．００１ｍｇ〜２００ｍｇである。本発明の具体的な好ましい実施形態では、経口用量は体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇ〜７０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜１０ｍｇである。最も好ましい実施形態では経口用量は、体重１ｋｇあたり本発明の化合物５ｍｇである。本明細書に記載の用量は、投与される総量を指す。すなわち、複数の本発明の化合物を投与する場合、好ましい用量は、投与される本発明の化合物の総量に相当する。経口組成物は好ましくは、１０重量％〜９５重量％の有効成分を含有する。
【０２１３】
静脈（ｉ．ｖ．）投与に好適な用量範囲は、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇである。経鼻投与に好適な用量範囲は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｐｇ〜１ｍｇである。坐剤は通常は、体重１ｋｇあたり本発明の化合物０．０１ｍｇ〜５０ｍｇを含み、０．５重量％〜１０重量％の範囲で有効成分を含む。皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与又は吸入投与において推奨される用量は、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲である。局所投与における本発明の化合物の好適な用量は、０．００１ｍｇ〜１ｍｇの範囲であり、化合物を投与する領域によって決まる。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系から誘導された用量−応答曲線から外挿することができる。そのような動物モデル及び系は当業界で公知である。
【０２１４】
本発明はまた、１以上の本発明の化合物が充填された１以上の容器を有する医薬パック又はキットをも提供する。そのような容器には場合によって、医薬又は生物製品の製造、使用又は販売を規制する政府当局が規定した書式での注意書きを設けることができ、その注意書きはヒト投与に関する製造、使用又は販売の当局による承認を反映したものである。ある種の実施形態では、そのキットは複数の本発明の化合物を含む。別の実施形態ではそのキットは、本発明の化合物及び別の脂質介在化合物（例えば、スタチン、チアゾリジンジオン又はフィブレートなどであるが、これらに限定されるものではない）を含む。
【０２１５】
本発明の化合物については好ましくは、ヒトでの使用に先だって、所望の治療活性又は予防活性に関してｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのアッセイを行う。例えばｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、具体的な本発明の化合物又は本発明の化合物の組み合わせが脂肪酸合成を低下させる上で好ましいか否かを確認することができる。本発明の化合物及び組成物については、動物モデル系を用いて、有効性及び安全性を示すこともできる。
【０２１６】
他の方法は当業者には公知であり、本発明の範囲に含まれる。
【０２１７】
５．７．併用療法
ある種の実施形態では本発明の化合物は、１以上の他の生物学的に活性な薬剤又は１以上の他の本発明の化合物、あるいはその両方と同時に、哺乳動物、好ましくはヒトに対して投与される。「同時に」とは、本発明の化合物及び他の薬剤を哺乳動物に対して、本発明の化合物が他薬剤とともに作用して、それらをそれ以外の形で投与した場合より高い効果又は相乗的効果を与え得るように、順次及びある時間間隔内で投与することを意味する。例えば、各成分を同時又は異なる時間点でいずれかの順序で投与することができる。しかしながら、同時に投与しない場合にはそれらは、所望の治療効果を与えるだけの近い時間内に投与すべきである。好ましくは、全ての成分を同時に投与し、同時に投与しない場合には、好ましくはそれらは全て、互いに約６時間〜約１２時間の間隔で投与する。
【０２１８】
本発明の化合物及び組成物は、少なくとも１種類の他の治療薬との併用療法で用いることができる。本発明の化合物及び前記治療薬は、相加的又はより好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、化合物又は本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与され、その治療薬は本発明の化合物と一部同じ組成であるか又は異なる組成であることができる。別の実施形態では、化合物又は本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与の前又は後に投与する。本発明の化合物及び組成物が治療において有用である障害の多くが慢性障害であることから、１実施形態において併用療法では、化合物又は本発明の化合物を含む組成物と別の治療薬を含む組成物との間で投与を変えて、例えば特定の薬物に関連する毒性を低減するようにする。各薬物又は治療薬の投与期間は、例えば１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月又は１年とすることができる。ある種の実施形態では、本発明の組成物を毒性など（それに限定されるものではない）の有害な副作用を生じ得る別の治療薬と同時に投与する場合、その治療薬は有利には、その有害副作用が誘発される閾値以下となる用量で投与することができる。
【０２１９】
本発明の化合物及び組成物は、スタチンとともに投与することができる。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用されるスタチン類には、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）及びセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２０】
本発明の化合物及び組成物はまた、ＰＰＡＲ作働薬、例えばチアゾリジンジオン又はフィブレートとともに投与することもできる。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用されるチアゾリジンジオン類には、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン、ＷＡＹ−１２０７４４、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＡＤ５０７５、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用されるフィブレート類には、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート又はシプロフィブレート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）などがあるが、これらに限定されるものではない。前述のように、治療上有効な量のフィブレートレート又はチアゾリジンジオンは多くの場合、有毒な副作用を有する。従って本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物をＰＰＡＲ作働薬と組み合わせて投与する場合、ＰＰＡＲ作働薬の用量は有毒副作用を伴う用量以下である。
【０２２１】
本発明の化合物及び組成物は、胆汁酸結合樹脂とともに投与することもできる。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用される胆汁酸結合樹脂には、コレスチラミン及びコレスチポール塩酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、ナイアシン又はニコチン酸とともに投与することもできる。本発明の化合物及び組成物はまた、ＲＸＲ作働薬とともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＲＸＲ作働薬には、ＬＧ１００２６８、ＬＧＤ１０６９、９−シスレチノイン酸、２−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル）−ピリジン−５−カルボン酸又は４−（（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−カルボニル）−安息香酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２２】
本発明の化合物及び組成物は、抗肥満薬とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用される抗肥満薬には、β−アドレナリン受容体作働薬、好ましくはβ−３受容体作働薬、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、ブプロピオン、フルオキセチン及びフェンテルミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、ホルモンとともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるホルモンには、甲状腺ホルモン、エストロゲン及びインシュリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいインシュリン類には、注射用インシュリン、経皮インシュリン、吸入インシュリン又はそれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。インシュリンに代わるものとして、インシュリン誘導体、分泌促進剤、増感剤又は模倣剤を用いることができる。本発明の化合物との併用で使用されるインシュリン分泌促進剤には、フォルスコリン、ジブチルｃＡＭＰ又はイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）又はそれの類似体とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるチルホスチン類には、チルホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）５１などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、スルホニル尿素系薬物とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるスルホニル尿素系薬物には、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボムリド（ｇｌｉｂｏｍｕｒｉｄｅ）、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）及びトルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、ビグアニドとともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるビグアニド類には、メトホルミン、フェンホルミン及びブホルミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、α−グルコシダーゼ阻害薬とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるα−グルコシダーゼ阻害薬には、アカルボース及びミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２３】
本発明の化合物及び組成物はまた、アポＡ−Ｉ作働薬とともに投与することもできる。１実施形態において前記アポＡ−Ｉ作働薬は、ミラノ（Ｍｉｌａｎｏ）型のアポＡ−Ｉ（アポＡ−ＩＭ）である。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポＡ−ＩＭは、アブラハムセン（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ）の米国特許第５７２１１１４号の方法によって製造される。別の好ましい実施形態ではアポＡ−Ｉ作働薬はペプチド作働薬である。別の好ましい実施形態ではアポＡ−Ｉ作働薬はプロアポＡ−Ｉである。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポＡ−Ｉペプチド作働薬は、ダソイクス（Ｄａｓｓｅｕｘ）の米国特許第６００４９２５号又は同６０３７３２３号のペプチドである。
【０２２４】
本発明の化合物及び組成物はまた、アポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）とともに投与することもできる。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポＥは、エージランド（Ａｇｅｌａｎｄ）の米国特許第５８３４５９６の方法によって製造される。
【０２２５】
本発明の化合物及び組成物はまた、癌、不能症、心臓血管及び腎臓疾患の治療において通常使用される抗生物質、抗高血圧薬及び抗新生物薬とともに投与することもできる。
【０２２６】
さらに別の実施形態では本発明の化合物及び組成物は、ＨＤＬ上昇薬；ＨＤＬ促進剤；又はアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／又はアポリポタンパク質遺伝子の調節剤とともに投与することができる。
【０２２７】
５．８．心臓血管薬との併用療法
本発明の化合物及び組成物は、公知の心臓血管薬とともに投与することができる。本発明の化合物と併用して心臓血管疾患を予防又は治療する心臓血管薬には、末梢抗アドレナリン作働薬、中枢作用性抗高血圧薬（例：メチルドーパ、メチルドーパＨＣｌ）、抗高血圧指向性血管拡張剤（例：ジアゾキシド、ヒドララジンＨＣｌ）、レニン−アンギオテンシン系に影響する薬物、末梢血管拡張剤、フェントラミン、抗狭心症薬、強心配糖体、イノジレータ類（ｉｎｏｄｉｌａｔｏｒｓ）（例：アムリノン、ミルリノン、エノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、フェノキシモン（ｆｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、イマゾダン（ｉｍａｚｏｄａｎ）、スルマゾール）、抗リズム障害薬、カルシウム進入遮断薬、ラニチン（ｒａｎｉｔｉｎｅ）、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）及びレズリン（ｒｅｚｕｌｉｎ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２８】
５．９．癌治療との併用療法
本発明の化合物及び組成物は、放射線照射又は１以上の化学療法剤による治療とともに投与することができる。放射線治療の場合、放射線はγ線又はＸ線である。放射線療法の概論については、文献を参照する（Ｈｅｌｌｍａｎ， Ｃｈａｐｔｅｒ １２： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， ２ｎｄ． Ｅｄ．， Ｊ． Ｂ． Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）。有用な化学療法薬には、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルバジン、エトポシド類、カンパテンシン類（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎｓ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パクリタキセル及びドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）などがある。具体的な実施形態では、本発明の組成物はさらに、１以上の化学療法薬を含むか、ないしは放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態では、化学療法又は放射線療養を本発明の組成物の投与の前又は後に行い、好ましくは本発明の組成物投与後の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、より好ましくは数ヶ月（例：３ヶ月以内）で行う。
【０２２９】
６．実施例
６．１． ５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【化４８４】
2004529069.tif 000465
５−ブロモ−２，２−ジメチル−１−ペンタノール
アルゴン下、温度を３０℃以下に維持するよう注意しながら、塩化メチレン（６００ｍＬ）中のＬｉＨＢ４（１４．８ｇ、６４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら、メタノール（２５．６ｍＬ、２０．２ｇ、６２９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物に、５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（１００．０ｇ、３９２ｍｍｏｌ；Ｋｕｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ １９９７， ４８， １４４７に従って製造）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下し、溶液を２１時間加熱還流した。氷浴で冷却後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を滴下することで反応停止を行った。発泡が止んだら、２Ｎ  ＨＣｌ（１２５ｍＬ）を滴下し、溶液を発泡が停止するまで撹拌した。この手順を、追加の２Ｎ  ＨＣｌ（１２５ｍＬ）とともに繰り返した。層を分離し、水層を追加の塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出した。２つの有機相を合わせ、２Ｎ  ＨＣｌ（９３００ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶液を溶媒留去して、生成物を明黄色油状物として得た（７７．６ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、ｄ（ｐｐｍ）：４．４２（ｓ、１Ｈ）；３．４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６）；３．０８（ｓ、２Ｈ）；１．８４〜１．６９（ｍ、２Ｈ）；１．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３）；０．７８（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、ｄ（ｐｐｍ）：６９．７、３６．９、３５．７、３４．５、２７．４、２４．０。
【０２３０】
５−ブロモ−２，２−ジメチル−１−（テトラヒドロピラニルオキシ）−ペンタン
５−ブロモ−２，２−ジメチル−１−ペンタノール（７７．４ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下に撹拌し、氷浴で冷却し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３７．２ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら終夜で徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を中性アルミナ（１００ｇ）で濾過し、アルミナを追加の塩化メチレン（６００ｍＬ）で洗浄した。溶媒留去によって約５００ｍＬとした後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し（２００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、予想生成物（１０７．８３ｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、ｄ（ｐｐｍ）：４．５５（ｍ、１Ｈ）；３．８３（ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０）；３．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８）；２．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０）；１．９４〜１．７５（ｍ、２Ｈ）；１．７５〜１．４４（ｍ、６Ｈ）；１．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．５）；０．９３〜０．８７（ｍ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、ｄ（ｐｐｍ）：９９．０、７６．２、６１．９、３７．９、３４．６、３４．０、３０．６、２７．９、２５．６、２４．６４、２４．５６、１９．４。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２４ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２７９．０９６０、実測値：２７９．０９５５。
【０２３１】
５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル（化合物ＬＸＶＩＩ）
５−ブロモ−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステルＬＶＸ（１９ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールＬＸＶＩ（１５０ｍＬ）に溶かし、アルゴン下に撹拌した。ＮａＩ（１．１３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を触媒として加えた後、鉱油中分散品としてのＮａＨ（３．０ｇ、鉱油中６０％品；７５ｍｍｏｌ）を５回に分けてゆっくり加えた。室温で２０分間撹拌後、混合物を油浴でゆっくり加熱して７０℃とした。２０時間後、加熱を中止し、混合物を冷却して室温とした。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（１００ｍＬで５回）。クロロホルム抽出液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で脱水後、溶媒を留去して粗生成物を得た（１３．１ｇ）。それを減圧蒸留（８０〜８３℃、０．１１ｔｏｒｒ）でさらに精製して、所望の生成物（３．２５ｇ、収率２０％）を透明無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、ｄ（ｐｐｍ）：４．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５）；４．０５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；３．４８（ｍ、２Ｈ）；３．４０〜３．３１（ｍ、４Ｈ）；１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１）；１．１１（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、ｄ（ｐｐｍ）：１７６．７、７２．０、７０．５、６０．３、５９．８、４１．３、３６．７、２４．８８、２４．７８、１４．０。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ２３Ｏ４（ＭＨ＋）計算値：２１９．１６１３、実測値：２１９．１６０５。
【０２３２】
５−［２−（４−エトキシカルボニル−４−メチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル（化合物ＬＸＩＸ）
上記のＬＸＶＩＩ  ３．２５ｇ（３．２５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステルＬＸＶＩＩＩ（４．４０ｇ、純度９３％、１７．３ｍｍｏｌ）の蒸留したばかりの無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下で撹拌し、氷浴で冷却した。注意深く、ＮａＨ（０．８８ｇ、６０％鉱油中分散品として；２２ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ化テトラブチルアンモニウム触媒（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ評価（シリカ、１：１ヘキサン／酢酸エチル）で全て生成物に変換されたことが示されるまで（原料のアルコールのＲＦ値０．５、生成物ジエステル０．９）、溶液を４日間加熱還流した。冷却して室温とした後、ＴＨＦをＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。ｐＨを濃ＨＣｌで注意深く１．０に調節した。塩化メチレン抽出（２００ｍＬで３回）で合わせた有機層を得て、それを次に飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬで３回）、次に飽和ＫＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を留去して粗生成物（４．９０ｇ）を得た。それをさらに減圧蒸留（１４９〜１５１℃／０．１０ｔｏｒｒ）によって精製して、所望の生成物を得た（２．１ｇ、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、ｄ（ｐｐｍ）：４．１１（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．１）；３．５６（ｓ、４Ｈ）；３．４４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．１）；１．６０〜１．４６（ｍ、８Ｈ）；１．２４（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．１）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、ｄ（ｐｐｍ）：１．１７（ｓ、１２Ｈ）。１７７．８、７１．７、７０．１、６０．３、４２．０、３７．０、２５．２５、２５．１５、１４．３。
【０２３３】
５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
アルゴン下に塩化メチレン（５ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（４０６ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら、メタノール（５６７ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。添加からの発泡が停止した後、ＬＸＩＸ（２．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。添加後室温で４５分間撹拌した後、溶液を２５時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物及び沈殿固体を、分液漏斗で塩化メチレン（５０ｍＬ）にて洗浄した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）と次に６Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）をゆっくり加えることで、残った試薬を失活させた。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、次に飽和ＫＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水した（無水Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧蒸留で除去することで、生成物（１．７０ｇ、収率８５％）をＮＭＲで純粋な明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、ｄ（ｐｐｍ）：４．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．３）；３．４５（ｓ、４Ｈ）；３．３４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．７）；３．０８（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝５．３）；１．５０〜１．３６（ｍ、４Ｈ）；１．２２〜１．１０（ｍ、４Ｈ）；０．７８（ｓ、１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、ｄ（ｐｐｍ）：７１．３、６９．８、６９．５、３４．７、３４．５、２４．０、２３．９。ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ３５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：２９１．２５３３、実測値：２９１．２５３４。
【０２３４】
６．２．本明細書で化合物Ｂと称される３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸の合成
【化４８５】
2004529069.tif 000466
ジカルボン酸化合物Ｂを製造する合成手順を上記に示してある。最初に、２−メチル−フェノールと１−ブロモ−３−メチルベンゼンとの間のウールマン縮合によって、ＬＶＩＩを収率８１％で得た（Ｖｏｎ Ｓｃｈｉｃｋｈ １９３６， Ｂｅｒ． ６９： ２４２−２４４；参照によって本明細書に組み込まれる）。Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びラジカル開始剤としての過酸化ベンゾイルによる側鎖アルキル化によって、ブロモ誘導体ＬＩＸを得た（Ｂｅｒｇｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， １９６９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２５： ２００７−２００；参照によって本明細書に組み込まれる）。それを精製せずにリチオイソ酪酸エチルによるエノレートアルキル化で用いてジエステルＬＸＸＩを得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ビスエステルＬＸＸＩのケン化を、エタノール−水中の水酸化カリウムで還流温度にて行った（Ｂｒｅｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．， １９４４， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６６： １２８７）。ヘキサンからの結晶化によって、化合物Ｂを収率３５％で白色固体として得た。
【０２３５】
化合物ＬＸＩＩを、上記の方法に従って粗エステルＬＸＸＩから合成した。還元を水素化リチウムアルミニウムによって行った。粗ＬＸＸＩＩの精製をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、最良の溶媒混合物としてトルエン：酢酸エチル＝８０：２０；ＬＶＩＩからの収率９％）を繰り返すことで行って、無色粘稠油状物として得た。
【０２３６】
６．３．雄スプレーグ−ドーリーラットにおけるＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドレベル
本発明の例示的化合物を、７日間にわたって１日１回、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（投与ビヒクル）中で強制経口投与にて午前中に、飼料飼育した雄スプレーグ−ドーリーラットに用量１００ｍｇ／ｋｇで投与する。動物は毎日秤量する。試験期間を通じて、動物には齧歯類用飼料及び飲料水を自由に摂取させる。７回目の投与後、夕方に動物を屠殺し、免疫電気泳動及び体重増加パーセントにより、血清についてリポタンパク質コレステロールプロファイル、血清トリグリセリド、総コレステロールＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬコレステロール、ならびにＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールに対するＨＤＬコレステロールの比、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ及びＥのアッセイを行う。
【０２３７】
６．４．肥満雌ツッカーラットにおけるＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドレベル
６．４．１．実験Ａ
投与ビヒクル、化合物Ａ（体重１ｋｇあたり８６ｍｇ）又はトログリタゾン（体重１ｋｇあたり１２０ｍｇ）を、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０中で、強制経口投与により、７日間にわたり午前中に１日１回、８週齢の雌肥満ツッカーラットに投与する。トリグリタゾンは市販されている。微粉砕した錠剤をビヒクルに懸濁させて、投与に供する。最初の投与前に６時間絶食させた後、そして７回目の投与後にも、眼窩血液サンプルを得る。
【０２３８】
血清について、総コレステロール及びトリグリセリド、リポタンパク質コレステロールプロファイル、ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの合計（アポＢ含有リポタンパク質コレステロール又は非ＨＤＬコレステロールとも称される）、ＨＤＬコレステロール、ならびにＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールに対するＨＤＬコレステロールの比、血清グルコース、及び非エステル化脂肪酸のアッセイを行い、体重増加パーセントを調べる。
【０２３９】
６．４．２．実験Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ
多くの異なる実験で、本発明の例示的化合物及びトログリタゾンを、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（投与ビヒクル）中で、強制経口投与により、１４日間にわたり午前中に１日１回、各種用量で１０週齢の飼料飼育した肥満雌ツッカーラットに投与する。動物は毎日秤量する。試験期間を通じて、動物には齧歯類用飼料及び飲料水を自由に摂取させる。麻酔を施さずに、午後に６時間絶食させた後、尾静脈から血中グルコースを測定する。続いて１週間の投与前後に眼窩静脈叢（Ｏ２／ＣＯ２麻酔）から得た血液サンプルから血清を用意し、脂質及びインシュリンの測定に用いる。２週間目に、麻酔を施さず、６時間の絶食後に、血中グルコースを尾静脈から再度測定する。その後直ちに、夕方に動物をＣＯ２吸入によって屠殺し、心臓血清を採取し、各種脂質及びインシュリンについての評価を行う。投与前及び屠殺時に、１日１回体重を測定する。血中グルコース及び血清インシュリンのレベルを、１週間及び２週間の投与の直前及びその後に、絶食ラットから測定する。体重に対する肝臓のパーセントを、投与２週間後の屠殺時に測定する。
【０２４０】
６．５．ＬＤＬ受容体欠乏マウスにおけるリポタンパク質コレステロールプロファイル
同型接合型家族性高コレステロール血症は、ＬＤＬ受容体の不在又は欠損、顕著に高い血清ＬＤＬコレステロールレベルならびに非常に早期で重度のアテローム性動脈硬化発症を特徴とする希なヒト疾患（約１／１００００００）である。ヒトにおけるこの疾患の比較的一般的な形態である異種接合型家族性高コレステロール血症は、約５００人に一人で生じる。この疾患の異種接合型の患者も、高レベルＬＤＬ及び早期アテローム性動脈硬化発症を示す。
【０２４１】
同型接合型家族性高コレステロール血症のマウスモデルでのＬＤＬレベルに対する化合物Ａの効果について、イシバシらの報告（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９２： ８８３−８９３ ； Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９３： １８８５−１８９３；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って調べる。ＬＤＬ受容体欠乏マウスは、飼料摂取させた野生型マウスと比較して高いＬＤＬコレステロールを有する。コレステロール豊富飼料を摂取させた場合、これらのマウスはアテローム性動脈硬化を発症する。
【０２４２】
６．６．雄スプレーグ−ドーリーラットから単離した肝細胞における非ケン化及びケン化脂質
１４９ｍＭ塩化ナトリウム、９．２ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸ナトリウム、１．７ｍＭ果糖、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０Ｕ／ｍＬヘパリン（ｐＨ７．５）を含むウォッシュアウト緩衝液及び６．７ｍＭ塩化カリウム、１４３ｍＭ塩化ナトリウム、９．２ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム・２水和物、１．７ｍＭ果糖、０．２％ウシ血清アルブミン、１００Ｕ／ｍＬコラゲナーゼＩ型、９３Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ、１６０ＢＡＥＥ／ｍＬトリプシン阻害剤（ｐＨ７．５）を含む消化緩衝液を調製した。溶液を酸素処理してから、潅流を行った。４．５ｇｍ／Ｌ  Ｄ−グルコース、２ｍＭ ＧｌｕｔＭａｘ−１、０．２％ＢＳＡ、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１２ｎＭインシュリン、１．２ｍＭハイドロコルチゾンならびにＤＭＥＭ、２ｍＭ ＧｌｕｔＭａｘ−１、２０ｎＭδ−アミノレブリン酸、１７．４ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、２０％ＦＢＳ、１２ｎＭインシュリン及び１．２ｍＭハイドロコルチゾンを含むＤＭＥＭ＋ＨＳ溶液を含むを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む洗浄緩衝液を調製した。ＤＭＥＭ、２ｍＭ ＧｌｕｔＭａｘ−１、２０ｎＭδ−アミノレブリン酸及び１７．４ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ溶液を調製した。体重１２５〜２５０ｇｍの雄スプレーグ−ドーリーラットを、標準的な齧歯類飼料を維持し、飲料水を自由に摂取させた。細胞単離前の夕方に、選択された健常動物の飼料摂取を制限した。ペントバルビタールナトリウムの５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与によってラットに麻酔を施した。１０００ＩＵ／体重１ｋｇでヘパリンを腹腔内投与を行うことで、凝血を最小とした。腹腔を開け、門脈を手術によって単離した。血管カテーテルを直線分岐の位置に門脈に挿入し、潅流ポンプに接続した。ウォッシュアウト緩衝液でｉｎ ｓｉｔｕ潅流を行い（約３０ｍＬ／分）、３７℃の温度で雰囲気ガスで平衡とした。内腸骨動脈を切除して、圧平衡とした。横隔膜の周辺（ｃａｕｓｔａｌ）領域を切開して、尾静脈腔及び大動脈を扱えるようにし、湾曲鉗子を用いて両方の血管を閉塞させた。肝臓をきれいにするのに、緩衝液約２００ｍＬが必要であった。肝臓に消化緩衝液を最初に入れてから約７分後、同じ流量で消化緩衝液を循環させた。肝臓の大きさ及び粘度がかなり大きくなり、潅流液の漏出が開始したら、潅流を中止した。肝臓を無菌生理食塩水でｉｎ ｓｉｔｕにて洗浄し、動物から手術で摘出して無菌ビーカーへ移した。追加の消化溶液をビーカーに入れ、ホイルでキャップを施した。滅菌鉗子を用いて肝臓組織をゆっくり振盪して、肝細胞を遊離させた。孔径２５０、１０６及び７５ｍｍの滅菌済みステンレスメッシュ篩で細胞を濾過した。細胞を氷冷洗浄緩衝液で希釈し、連続的にピペット処理して細胞の解離を助け、５０ｍＬ管に移した。細胞を５０×ｇで約４分間遠心して、緩く充填されたペレットを形成した。上清を廃棄し、ペレット化した細胞を氷冷洗浄緩衝液に再懸濁させた。洗浄手順を２回繰り返して、合計３つの洗浄液を得た。最終ペレットを洗浄緩衝液５０ｍＬに懸濁させ、湿った氷の上に保持した。生存率及び細���数を細胞懸濁液１００ｍＬアルコート二連を洗浄緩衝液４００ｍＬ及び０．４％トリパンブルーの等張緩衝液５００ｍＬで希釈することで調べた。血球計数器でいくつかの領域で細胞濃度を測定した。細胞生存率（死亡した細胞を除外したもの）は８５％以上であった。細胞をＤＭＥＭ＋ＨＳで最終濃度まで希釈して、コラーゲンコーティングした６ウェル又は１２ウェルプレートで細胞１５００００個／ｃｍ２の密度でプレートできるようにした。プレートしてから４時間後、培地をＤＭＥＭに変え、終夜培養した。ロバスタチンならびに化合物Ａ及びＢの溶液をＤＭＳＯで３０ｍＭに調製した。化合物溶液を得るため、混合物を渦混合し、超音波処理した。
【０２４３】
ケン化及び非ケン化脂質合成に対する基準化合物（ロバスタチン）ならびに化合物Ａ及びＢの効果を評価するため、単層培養液を１４Ｃアセテート含有ＤＭＥＭ−中で製剤化した化合物に曝露した。全ての細胞を１％ＤＭＳＯに曝露した。１４Ｃアセテートでの代謝標識を３７℃で４時間継続した。標識後、細胞をＰＢＳ  １ｍＬで２回洗浄し、次に脱イオン水１ｍＬで溶解した。細胞をシャーレから掻き落とし、ガラス管に移してから、超音波処理した。２：１クロロホルム／メタノール混合物２．５ｍＬを加え、次にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１．５ｍＬを加えた。次の抽出での抽出効率を補正するため、３０００ｄｐｍの３Ｈ−コレステロールを各管に加えた。管を３０分間振盪して、脂質を有機相に抽出してから、１０００×ｇで１０分間遠心して、有機相と水相を分離した。総脂質を含む下層の有機相を取り、新たな管に入れた。有機溶液をＮ２下に溶媒留去した。乾燥脂質抽出物を１Ｍ  ＫＯＨを含む９３％エタノール１ｍＬに再懸濁させ、７０℃に２．５時間置いた。反応及び冷却後、ヘキサン２ｍＬ及び水２．５ｍＬを各管に加え、次に１０分間高振盪した。管を１０００×ｇで１０分間遠心し、非ケン化脂質を含む有機（上）層を新たな管に移し、Ｎ２下で有機溶媒を留去した。ケン化脂質を含む水相も、新たな管に移し入れた。乾燥後、非ケン化脂質抽出物をトルエンに懸濁させ、小分けサンプルをシンチレーションカクテルに加え、放射能カウンティングを行った。１４Ｃアセテートの非ケン化脂質への取り込みを表す１４Ｃカウントを、３Ｈコレステロールの添加により前述の手順の抽出効率を表す３Ｈカウントによって補正した。ケン化脂質を単離するため、水相溶液１．５ｍＬを１Ｍ  ＨＣｌ  ４００μＬと混合し、２：１クロロホルム：メタノール２．５ｍＬ、ＰＢＳ  １．５ｍＬ及び水１ｍＬを加え、高振盪し、有機相を単離することで、脂質を抽出した。Ｎ２乾燥有機相抽出液をトルエンに再懸濁し、液体シンチラント法を用いて放射能を測定した。ケン化及び非ケン化脂質への１４Ｃアセテートの取り込み速度を報告する。
【０２４４】
図１に、ロバスタチンならびに本発明の化合物Ａ及びＢによる処理後のケン化、非ケン化脂質合成速度を示してある。データは、化合物処理なし（ビヒクル対照）に対するパーセントとして表してある。データは３回の測定値の平均±１標準偏差として表してある。データは、本発明の化合物Ａ及びＢが脂質合成の阻害に有用であることを示している。特に、３０ｍＭの化合物Ａは、ラット肝細胞でケン化及び非ケン化脂質合成の速度をそれぞれ１８％及び７％低下させた。化合物Ｂも、ケン化及び非ケン化脂質合成の速度をそれぞれ２５％及び７％低下させた。従って、化合物Ａ及びＢはケン化脂質の合成阻害に有用である。
【０２４５】
６．７．細胞傷害性
本発明の例示化合物の細胞傷害性に対する効果を評価するため、単層肝細胞培養物を、化合物ＡのＤＭＥＭ＋溶液で２５０μＭまで濃度を段階的に上げたものに２４時間曝露する。対照細胞を、被験化合物を含まない同じ培地に曝露する。全ての細胞を０．１％ＤＭＳＯに曝露する。細胞傷害性の尺度である肝細胞単層培養物の細胞質ゾルコンパートメントからの乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出は、原形質膜への損傷を反映したものである。アッセイは文献法に基づいたものであり（Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ａｎｄ ＬａＤｕｅ， １９５５， Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． ９０： ２１０− ２１３；肝臓毒性に関するモデルとしての肝細胞の使用について記載したＵｌｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｌｅｔｔ． ８２／８３： １０７−１１５も参照）、組織培地及び細胞ホモジネートでのＬＤＨ活性を測定するものである。すなわち、全ての培地をプレートから取り出し、分離プレートに移す。培地を除去した後、付着細胞を低張Ｔｒｉｓ／グリセリン／ＥＤＴＡ緩衝液（０．１Ｍ Ｔｒｉｓ、２０％グリセリン、１ｍＭ ＥＤＴＡ  ｐＨ７．３）で溶解させる。培地及び細胞でのＬＤＨの活性を、ＮＡＤＨの酸化と組み合わせたピルベートのラクテートへの還元の速度をモニタリングすることで、分光光学的に測定する。吸収率の変化速度を３４０ｎｍで測定する。式：（培地中ＬＤＨ／（培地中ＬＤＨ＋可溶化肝細胞中ＬＤＨ））＝Ｒを用いて、細胞傷害性を比として表す。
【０２４６】
６．８．インシュリン感作効果
インシュリンの非存在下又は存在下での「委任プレ脂肪細胞」から「脂肪細胞」表現型への３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化速度に対する化合物Ａの効果を調べる。３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞様表現型への分化は、インシュリンに大きく依存している。細胞形態及び代謝におけるこのインシュリン依存変化には、脂肪細胞特異的遺伝子の発現、グルコース取り込み及び代謝レベルの大幅上昇、ＧＬＵＴ４（及びＧＬＵＴ１の発現増加）グルコース輸送物質の誘発、脂質合成の大幅増加及び細胞内脂質滴の堆積などがある。このアッセイにおいて分化の程度は、２時間にわたる１４Ｃ−アセテートの取り込みによって測定される脂質合成速度を反映するものである。そこで、化合物が最大以下のインシュリン応答を刺激する能力は、インシュリン感作活性を示唆するものであると考えられる（Ｋｌｅｔｚｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ． ４１： ３９３−３９８）。
【０２４７】
３Ｔ３−Ｌ１幹細胞の分化を、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びインシュリンで誘発する（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｋｅｈｉｎｄｅ， １９７５， Ｃｅｌｌ ５： １９−２７）。細胞を、１０％ウシ血清を含むダルベッコ改変イーグル培地でプレートして、コンフルエンスとなるまで増殖させる。次に細胞を１０％ウシ胎仔血清で再生し、インシュリンは加えずに０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン及び２５０ｎＭデキサメタゾンで４８時間処理する。この処理によって、３Ｔ３−Ｌ１細胞のプレ脂肪細胞への分化を誘発する。プレ脂肪細胞の脂肪細胞表現型への変換には、デキサメタゾンの除去、及び濃度依存的及び時間依存的にプレ脂肪細胞の脂肪細胞への分化を刺激するインシュリンの存在が必要である。最大インシュリン効果は約１００ｎＭインシュリンで起こり、４日以内にほぼ完全な（９５〜１００％）脂肪細胞への変換を生じる。
【０２４８】
次にプレ脂肪細胞を、最大以下濃度のインシュリン（３０ｎＭ）を加えた場合及び加えない場合で、ダルベッコ改変イーグル培地中５％ウシ胎仔血清中での各種濃度の化合物Ａで４日間処理する。その４日間の処理後、プレ脂肪細胞を２時間にわたって０．１ｍＣｉの１４Ｃ−アセテートで処理する。次に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、０．１Ｎ  ＮａＯＨで溶解させ、脂肪への１４Ｃ−アセテート取り込みを相分離及び液体シンチレーションカウンティングによって測定する。
【０２４９】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示するものである実施例に開示された具体的な実施形態によってその範囲を限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態は本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書で示したり説明したもの以外の本発明に変更を加えた形態は、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、化合物Ａ、化合物Ｂ又はロバスタチンで処理した一次ラット肝細胞における、ケン化及び非ケン化脂質の脂質合成速度を表す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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