(57)【要約】本発明は、GABA類似体のプロドラッグ、GABA類似体のプロドラッグの医薬組成物及びGABA類似体のプロドラッグの製造方法を提供する。本発明は、GABA類似体のプロドラッグの使用方法並びに普通の病気及び／又は障害を治療又は予防するためのGABA類似体のプロドラッグの医薬組成物の使用方法をも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)、式(II)若しくは式(III)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物。
【化１】
2006509031.tif 000065
（式中：
ｍ、ｎ、ｔ及びｕは、独立的に０又は１であり；
ＸはＯ又はＮＲ16であり；
ＷはＯ又はＮＲ17であり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ1は、水素、Ｒ24Ｃ(Ｏ)-、Ｒ25ＯＣ(Ｏ)-、Ｒ24Ｃ(Ｓ)-、Ｒ25ＯＣ(Ｓ)-、Ｒ25ＳＣ(Ｏ)-、Ｒ25ＳＣ(Ｓ)-、(Ｒ9Ｏ)(Ｒ10Ｏ)Ｐ(Ｏ)-、Ｒ25Ｓ-、
【化２】
2006509031.tif 000066
から成る群より選択され；
各Ｒ2は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルオキシ、置換ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ及び置換ヘテロアリールオキシから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ2とＲ16が、それらが結合している原子と一緒にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；
Ｒ3及びＲ6は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ4及びＲ5は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ8及びＲ12は、独立的に、水素、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ8とＲ12が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；
Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、置換シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル及びニトロから成る群より選択され；
Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ13とＲ14が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；
Ｒ20及びＲ21は、独立的に、水素、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ20とＲ21が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており； 
Ｒ22及びＲ23は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ22とＲ23が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；
Ｒ24は、水素、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；かつ
Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
但し、
Ｒ3とＲ6が両方とも水素の場合、Ｒ4とＲ5が両方とも水素であることはなく、両方ともメチルであることもない；
式(Ｉ)の化合物中、ｎが０又はｎが１かつＸがＮＲ16の場合、Ｒ1は水素でない；
式(Ｉ)の化合物中、Ｒ1、Ｒ7Ｏ-、Ｒ24Ｃ(Ｏ)-、Ｒ25Ｃ(Ｏ)-又はＲ25Ｏ-のいずれも胆汁酸に由来する成分でない；
式(Ｉ)の化合物中、Ｒ1がＲ24Ｃ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ24はメチル、tert-ブチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、ベンジル、フェニル又は2-(ベンゾイルオキシメチル)フェニルでない；
式(Ｉ)の化合物中、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-の場合、Ｒ25はＲ26Ｃ(Ｏ)ＣＲ13Ｒ14-（式中、Ｒ26 は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される）でない；
式(Ｉ)の化合物中、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ25はメチル、tert-ブチル又はベンジルでない；
式(Ｉ)の化合物中、ｎが０かつＲ1がＲ25Ｃ(Ｏ)ＯＣＲ13Ｒ14ＯＣ(Ｏ)-のとき、Ｒ13又はＲ14のどちらかが水素、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニル又は置換シクロアルコキシカルボニルの場合、Ｒ13又はＲ14の他方は水素でない；
式(Ｉ)の化合物中、ｎが１、ＸがＮＨ、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素、かつＲ4がシクロヘキシルの場合、Ｒ2はベンジルでない；
式(II)の化合物中、ｔが１、ｕが０の場合、Ｒ20もＲ21も2-ヒドロキシ-3-メチル-5-クロロフェニルでない；及び
式(II)の化合物中、ｕが１かつＸがＯの場合、ｔが１である。）
【請求項２】
1-{[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル}-1-シクロヘキサン酢酸である、請求項１の化合物。
【請求項３】
患者のてんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛、炎症性疾患、不眠症、胃腸管障害、エタノール禁断症候群、神経痛、筋肉痛又は骨痛の治療又は予防方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４】
患者のてんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛、炎症性疾患、不眠症、胃腸管障害、エタノール禁断症候群、神経痛、筋肉痛又は骨痛の治療又は予防用医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、GABA類似体のプロドラッグ、GABA類似体のプロドラッグの医薬組成物、GABA類似体のプロドラッグの製造方法並びにGABA類似体のプロドラッグ及びGABA類似体のプロドラッグの医薬組成物の使用方法に関する。さらに詳細には、本発明は、ガバペンチン(gabapentin)及びプレガバリン(pregabalin)のプロドラッグ、ガバペンチン及びプレガバリンのプロドラッグの医薬組成物、ガバペンチン及びプレガバリンのプロドラッグの製造方法、ガバペンチン及びプレガバリンのプロドラッグ並びにガバペンチン及びプレガバリンのプロドラッグの医薬組成物の使用方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ガンマ（“γ”）-アミノ酪酸（“GABA”）は、哺乳類の中枢神経系内の主要な阻害伝達物質の１つである。GABAは、血流から脳内に効率的に輸送されない（すなわち、GABAは血液-脳関門を効率的に通過しない）。結果として、脳細胞は、脳内で見られるすべてのGABAを実質的に与える（GABAはリン酸ピリドキサールによるグルタミン酸の脱炭酸によって生合成される）。
GABAは、特異的な膜タンパク質（すなわちGABAA受容体）に結合することによって神経的興奮を調節し、イオンチャンネルを開くことになる。イオンチャンネルを介した塩素イオンの流入はレシピエント細胞の過分極につながり、結果として他細胞への神経衝撃の伝達を阻止する。てんかん性発作、運動障害（例えば、多発性硬化症、活動震え、遅行性顔面麻癖）、パニック、不安、うつ病、アルコール中毒及び躁病行動を患う個体では低レベルのGABAが観察されている。
【０００３】
多くの普通の病気状態及び／又は普通の医学的障害でGABAレベルが低いということは、GABAに比べて優れた薬学的特性（例えば、血液脳関門を通過する能力）を有するGABA類似体の製造で強い関心を刺激している。従って、当該技術では相当な薬学的活性を有する多数のGABA類似体が合成されている（例えば、Satzingerら, 米国特許第4,024,175号；Silvermanら, 米国特許第5,563,175号；Horwellら, 米国特許第6,020,370号；Silvermanら, 米国特許第6,028,214号；Horwellら, 米国特許第6,103,932；Silvermanら, 米国特許第6,117,906；Silverman, 国際公開番号WO 92/09560；Silvermanら, 国際公開番号WO 93/23383；Horwellら, 国際公開番号WO 97/29101；Horwellら, 国際公開番号WO 97/33858；Horwellら, 国際公開番号WO 97/33859；Bryansら, 国際公開番号WO 98/17627；Gugliettaら, 国際公開番号WO 99/08671；Bryansら, 国際公開番号WO 99/21824；Bryansら, 国際公開番号WO 99/31057；Belliottiら, 国際公開番号WO 99/31074；Bryansら, 国際公開番号WO 99/31075；Bryansら, 国際公開番号WO 99/61424；Bryansら, 国際公開番号WO 00/15611；Bryans, 国際公開番号WO 00/31020；Bryansら, 国際公開番号WO 00/50027；及びBryansら, 国際公開番号WO 02/00209参照）。
【０００４】
【化１】
2006509031.tif 000002
【０００５】
薬学的に重要なGABA類似体として、例えば、上記したようなガバペンチン（１）、プレガバリン（２）、ビガバトリン(bigabatrin)（３）、及びバクロフェン(baclofen)（４）が挙げられる。ガバペンチンは血液-脳関門を通過できる親油性GABA類似体であり、1994年以来てんかんを臨床的に治療するために使用されている。ガバペンチンは、慢性疼痛状態（例えば、神経痛、筋肉及び骨痛）、精神障害（例えば、パニック、不安、うつ病、アルコール中毒及び躁病行動）、運動障害（例えば、多発性硬化症、活動震え、遅行性顔面麻癖）などで有用な治療効果の可能性も秘めている（Magnus, Epilepsia, 1999, 40:S66-S72）。現在、ガバペンチンは神経痛の臨床的管理でも使用される。疼痛とてんかんの前臨床モデルでガバペンチンより高い潜在能力のあるプレガバリンは、現在第三相臨床試験にある。
【０００６】
多くのGABA類似体で重要な問題は、ガバペンチンについて以下に例示されるように、γ-ラクタムを形成するためのγアミノ基とカルボキシル官能性との分子内反応である。γ-ラクタム（５）の形成は、その毒性のためガバペンチンを調合するときに重大な困難性を示す。例えば、ガバペンチンは8000mg/kgより高い毒性（LD50、マウス）を有し、対応するラクタム（５）は300mg/kgの毒性（LD50、マウス）を有する。結果として、安全性の理由のため、GABA類似体の合成及び／又はGABA類似体若しくはGABA類似体の組成物の調合及び／又は貯蔵中のラクタムのような副生成物の形成を最小限にしなければならない（特に、ガバペンチンの場合）。
【化２】
2006509031.tif 000003
【０００７】
GABA類似体、特にガバペンチンの場合のラクタム混入の問題は、特有の追加精製工程の使用、医薬組成物中のアジュバント材料の適切な選択及び慎重な制御手順によって部分的には克服されている（Augurtら, 米国特許第6,054,482号）。しかしながら、ラクタム混入を防ぐ試みは、ガバペンチンのようなGABA類似体又はその組成物の合成でも貯蔵でも完全には成功していない。
急速な全身クリアランスが、ガバペンチンを含む多くのGABA類似体の別の重要な問題であり、結果として体循環内で治療又は予防濃度を維持するために頻繁に投与する必要がある（Bryansら, Med. Res. Rev., 1999, 19, 149-177）。例えば、抗けいれん治療では通常300〜600mg用量のガバペンチンを１日３回投与するの投与規則が使用される。神経痛状態の治療では、より多い用量（1800〜3600mg/日を分割用量で）が使用される。
【０００８】
当業者に周知なように、徐放製剤は、急速な全身クリアランスの問題に対する通常の解決法である（例えば、“レミントン薬科学”(“Remington's Pharmaceutical Sciences”), Philadelphia College of Pharmacy and Science, 第17版, 1985参照）。浸透圧送達システムも持続性薬物送達の公認方法である（例えば、Vermaら, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708参照）。ガバペンチン及びプレガバリンを含む多くのGABA類似体は大腸によって吸収されない。むしろ、これら化合物は、典型的には、大きい中性アミノ酸輸送体（“LNAA”）によって小腸内で吸収される（Jezykら, Pharm. Res., 1999, 16, 519-526）。胃腸管の近位吸収領域を介する通常の剤形の急速通過が、多くのGABA類似体に対する徐放技術適用の成功を妨げている。
従って、これら化合物の急速な全身クリアランスに起因する投与頻度の増加を最小限にするためのGABA類似体の効率的な徐放型が非常に要望されている。実質的に純粋であり、かつ調合中も貯蔵中も自発的にラクタム化しない、純粋なGABA類似体（特にガバペンチンとプレガバリン類似体）も要望されている。
【０００９】
発明の概要
本発明は、GABA類似体のプロドラッグ、GABA類似体のプロドラッグの医薬組成物及びGABA類似体のプロドラッグの製造方法を提供することによって、これら及び他の要望を処理する。本発明は、GABA類似体のプロドラッグの使用方法、並びに普通の病気及び／又は障害を治療又は予防するためのGABA類似体のプロドラッグの医薬組成物の使用方法をも提供する。
重要なことに、本発明で提供するプロドラッグは、医療の特定用途の重大な薬学的利点を有しうる。第１に、本発明で提供するGABA類似体のプロドラッグの前成分は、典型的に生体内で不安定である（すなわち、プロドラッグが患者から浄化される前に酵素的又は化学的手段で切断されて実質的な量のGABA類似体を生成する）。第２に、プロドラッグ由来の前成分及びそのいずれかの代謝物の切断によって与えられる前成分誘導体は、GABA類似体で通常従う投与規則のとおりに哺乳類に投与した場合、通常無毒である。
【００１０】
本発明の化合物は、GABA類似体のγアミノ基に結合した前成分を有する。この前成分は、直接GABA類似体のγアミノ基に結合していることがあり、或いは場合によっては、α-アミノ酸のアミノ基、又はそれ自体GABA類似体のγアミノ基に結合しているα-ヒドロキシ酸前成分のヒドロキシ基に結合していることもある。
本発明の化合物は、GABA類似体のカルボキシル基に結合した前成分を有することもある。カルボキシル前成分は、典型的にはエステル又はチオエステル基である。種々多様なエステル又はチオエステル基を用いてカルボキシル前成分を形成しうる。
従って、本発明の化合物は、γアミノ基に順次結合している１個のカルボキシル前成分と３個までのアミノ前成分を含む４個ほどの前成分を含みうる（すなわち、各前成分が順次GABA類似体のＮ-末端から切断されるように）。本発明の化合物は、２個のアミノ前成分と１個のカルボキシル前成分、２個のアミノ前成分、１個のアミノ前成分と１個のカルボキシル前成分又は１個のアミノ前成分を含むこともある。好ましくは、アミノ前成分とカルボキシル前成分の両方を含む本発明の当該化合物では、カルボキシル前成分はアミノ基に結合している前成分の完全な切断前に加水分解される。
【００１１】
第１局面では、本発明は、下記式(Ｉ)、式(II)若しくは式(III)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【化３】
2006509031.tif 000004
式中：
ｍ、ｎ、ｔ及びｕは、独立的に０又は１であり；
ＸはＯ又はＮＲ16であり；
ＷはＯ又はＮＲ17であり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ1は、水素、Ｒ24Ｃ(Ｏ)-、Ｒ25ＯＣ(Ｏ)-、Ｒ24Ｃ(Ｓ)-、Ｒ25ＯＣ(Ｓ)-、Ｒ25ＳＣ(Ｏ)-、Ｒ25ＳＣ(Ｓ)-、(Ｒ9Ｏ)(Ｒ10Ｏ)Ｐ(Ｏ)-、Ｒ25Ｓ-、
【化４】
2006509031.tif 000005
から成る群より選択され；
各Ｒ2は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルオキシ、置換ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ及び置換ヘテロアリールオキシから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ2とＲ16が、それらが結合している原子と一緒にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；
Ｒ3及びＲ6は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ4及びＲ5は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ8及びＲ12は、独立的に、水素、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ8とＲ12が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；
Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、置換シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル及びニトロから成る群より選択され；
Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ13とＲ14が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；
Ｒ20及びＲ21は、独立的に、水素、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ20とＲ21が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており； 
Ｒ22及びＲ23は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ22とＲ23が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；
Ｒ24は、水素、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；かつ
Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される。
【００１２】
第２局面では、本発明は、本発明の化合物の医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、一般的に１種以上の本発明の化合物と、薬学的に許容しうる媒体を含む。
第３局面では、本発明は、てんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特に、神経痛、筋肉及び骨痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠症、胃腸管障害又はエタノール禁断症候群の治療又は予防方法を提供する。本方法は、一般的に該治療又は予防が必要な患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
第４局面では、本発明は、てんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特に、神経痛、筋肉及び骨痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠症、胃腸管障害又はエタノール禁断症候群の治療又は予防が必要な患者のこのような病気の治療又は予防用医薬組成物を提供する。本方法は、一般的に該治療又は予防が必要な患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１３】
第５局面では、本発明は、治療が必要な患者に投与するためのGABA類似体誘導化合物、Ｍ-Ｇを含む（Ｍは前成分であり、かつＧはGABA類似体、Ｈ-Ｇ（Ｈは水素である）に由来する）。前成分Ｍは、一度Ｇから切断されると、そのいずれの代謝物も0.2mmol/kg/日を超えるラット内発癌毒性用量（TD50）を示す。さらに、前成分Ｍは、ラットに結腸投与すると、十分な速度でＧから切断して、
（ｉ）等モル量のＨ-Ｇを結腸投与して達成される血漿中Ｈ-Ｇの最大濃度（Ｃmax）の少なくとも120％の血漿中Ｈ-ＧのＣmax；及び
（ii）等モル量のＨ-Ｇを結腸投与して達成されるAUCの少なくとも120％であるAUCを生じさせる。
【００１４】
好ましくは、Ｍ-Ｇは、下記式(XIV)の誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【化５】
2006509031.tif 000006
式中：
Ｒは水素であり、或いはＲとＲ6が、それらが結合している原子と一緒にアゼチジン、置換アゼチジン、ピロリジン又は置換ピロリジン環を形成しており；かつ
Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、前記定義どおりである。
最も好ましくは、Ｍは、下記式(XV)の誘導体である。
【化６】
2006509031.tif 000007
式中：
ｎ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、前記定義どおりである。
【００１５】
発明の詳細な説明
定義
“活性輸送又は活性輸送プロセス”は、細胞膜を横断する分子の運動を指し、
ａ）直接又は間接的にエネルギー媒介プロセスに依存し（すなわち、ATP加水分解、イオン勾配などによって作動させられる）；
又は
ｂ）特異的な輸送体タンパク質との相互作用によって媒介される拡散の促進によって起こる。
【００１６】
“アルキル”は、単独で又は別の置換基の一部として、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子が除去されて誘導される、飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環式一価炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、限定するものではないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル(アリル)、シクロプロパ-1-エン-1-イル;シクロプロパ-2-エン-1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル等のようなプロピル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブテ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル等のようなブチル等が挙げられる。
用語“アルキル”は、明確にいずれかの飽和の度合又はレベルを有する基、すなわち、排他的に炭素-炭素単結合を有する基、１個以上の炭素-炭素二重結合を有する基、１個以上の炭素-炭素三重結合を有する基及び炭素-炭素単結合、二重結合及び三重結合を有する基をも包含することを意図している。特有レベルの飽和を意図する場合、表現“アルカニル”、“アルケニル”、及び“アルキニル”を使用する。好ましくは、アルキル基は１〜20個の炭素原子、さらに好ましくは１〜10個の炭素原子を含む。
【００１７】
“アルカニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子が除去されて誘導される、飽和の分岐、直鎖又は環式アルキル基を意味する。典型的なアルカノイル基としては、限定するものではないが、メタニル；エタニル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル(イソプロピル)、シクロプロパン-1-イル等のようなプロパニル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル(sec-ブチル)、2-メチル-プロパン-1-イル(イソブチル)、2-メチル-プロパン-2-イル(t-ブチル)、シクロブタン-1-イル等のようなブチル等が挙げられる。
“アルケニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子が除去されて誘導される、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環式アルキル基を意味する。この基は、二重結合の回りでシス又はトランスコンホメーションでありうる。典型的なアルケニル基としては、限定するものではないが、エテニル；プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル(アリル)、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル、シクロプロパ-2-エン-1-イルのようなプロペニル；ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-2-イル等のようなブテニル等が挙げられる。
“アルキニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子が除去されて誘導される、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環式アルキル基を意味する。典型的なアルキニル基としては、限定するものではないが、エチニル；プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル等のようなプロピニル；ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル等のようなブチニル等が挙げられる。
【００１８】
“アシル”は、単独で又は別の置換基の一部として、“アシル”は、基-Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例として、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。
“アシルアミノ”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-ＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒ’及びＲは、それぞれ独立的に、本明細書で定義されるとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例として、限定するものではないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ（すなわち、アセトアミド）、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ（すなわち、ベンズアミド）、ベンジルカルボニルアミノ等が挙げられる。
“アルキルアミノ”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-ＮＨＲを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのアルキル又はシクロアルキル基を表す。代表例として、限定するものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、1-メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００１９】
“アルコキシ”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのアルキルシクロアルキル基を表す。代表例として、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
“アルコキシカルボニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-Ｃ(Ｏ)-アルコキシを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのアルコキシである。
“アルキルスルホニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-Ｓ(Ｏ)2Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのアルキルシクロアルキル基である。代表例として、限定するものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる。
“アルキルスルフィニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのアルキルシクロアルキル基である。代表例として、限定するものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が挙げられる。
“アルキルチオ”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-ＳＲを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのアルキルシクロアルキル基であり、任意に、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。代表例として、限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。
【００２０】
“アリール”は、単独で又は別の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子が除去されて誘導される一価芳香族炭化水素基を意味する。典型的アリール基として、限定するものではないが、アセアントリレン(aceanthrylene)、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン(pleiadene)、ピレン、ピラントレン、ルビセン(rubicene)、トリフェニレン、トリナフタレン等に由来する基が挙げられる。好ましくは、アリール基は、６〜20個の炭素原子、さらに好ましくは６〜12個の炭素原子を含む。
“アリールアルキル”は、単独で又は別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端又はsp3炭素原子に結合している水素原子の１個がアリール基で置換されている脂環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基としては、限定するものではないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル等が挙げられる。特有のアルキル成分を意図する場合、名称アリールアルカノイル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルを使用する。好ましくは、アリールアルキル基は(Ｃ6-Ｃ30)アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が(Ｃ1-Ｃ10)であり、かつアリール部分が(Ｃ6-Ｃ20)、さらに好ましくはアリールアルキル基は(Ｃ6-Ｃ20)アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が(Ｃ1-Ｃ8)であり、かつアリール部分が(Ｃ6-Ｃ12)である。
“アリールアルコキシ”は、単独で又は別の置換基の一部として、-Ｏ-アリールアルキル基を意味し、ここで、アリールアルキルは本明細書で定義されるとおりである。
“アリールオキシカルボニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-アリールを意味し、ここで、アリールは本明細書で定義されるとおりである。
【００２１】
“AUC”は、ゼロ時間から無限大まで外挿した血漿薬物濃度-対-時間曲線下の面積である。
“架橋シクロアルキル”は、単独で又は別の置換基の一部として、以下の基から成る群より選択される基を意味する。
【化７】
2006509031.tif 000008
式中：
Ａは(ＣＲ35Ｒ36)bであり；
Ｒ35及びＲ36は、独立的に、水素及びメチルから成る群より選択され；
Ｒ33及びＲ34は、独立的に、水素及びメチルから成る群より選択され； 
ｂは１〜４の整数であり；かつ
Ｃは０〜２の整数である。
【００２２】
“カルバモイル”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)2を意味し、ここで、各Ｒ基は、独立的に、本明細書で定義されるとおりの水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
“発癌力価（TD50）”（Petoら, Environmental Health Perspectives 1984, 58, 1-8参照）は、所定動物種において特定化合物について該種の標準的寿命の最後に試験動物の半数で癌を誘発するであろう当該慢性用量率（mg/kg体重/日）として定義される。多くの場合、問題の癌は対照動物で生じるので、TD50は、より正確には、該種の標準的寿命の間慢性的に投与した場合、当該期間を通じて癌が発症しないままである確率を等分する当該用量率（mg/kg体重/日）として定義される。TD50は、いずれの特定タイプの新生物についても、いずれの特定組織についても、或いはそのいずれの組合せについても計算することができる。
“Ｃmax”は、薬物の血管外投与後に血漿中で観察される最高薬物濃度である。
【００２３】
“本明細書の化合物”は、本明細書で開示する一般式で包含される化合物を意味し、その構造が本明細書で開示される式内のいずれの特定の化合物をも包含する。本発明の化合物は、その化学構造及び／又は化学名のいずれかで同定しうる。化学構造と化学名が矛盾するときは、化学構造が化合物の同定の決定要因である。本発明の化合物は１個以上のキラル中心及び／又は二重結合を含みうるので、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー又はジアステレオマーのような立体異性体として存在しうる。従って、本明細書で示す化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何異性的に純粋、エナンチオ異性的に純粋又はジアステレオ異性的に純粋）及びエナンチオマー及び立体異性体の混合物を含め、示した化合物の可能なすべてのエナンチオマー及び立体異性体を包含する。エナンチオマー及び立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離法又はキラル合成法を用いてその成分エナンチオマー又は立体異性体に分割できる。本発明の化合物は、エノール型、ケト型及びその混合型を含むいくつかの互変異性型でも存在しうる。従って、本明細書で示す化学構造は、示した化合物の可能なすべての互変異性型を包含する。本発明の化合物は、１個以上の原子が天然に通常見られる原子量と異なる原子量を有する、同位体標識した化合物をも包含する。本発明の化合物中に組み込みうる同位体の例としては、限定するものではないが、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Clが挙げられる。本発明の化合物は、非溶媒和形態のみならず水和形態を含む溶媒和形態で、またＮ-オキシドとして存在しうる。一般に、水和、溶媒和及びＮ-オキシド形態は本発明の範囲内である。本発明の特定化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在しうる。一般に、すべての物理的形態は本発明で想定する用途で等価であり、本発明の範囲内であること意図している。さらに、本発明の化合物の部分構造を示した場合、括弧はその部分構造の該分子の残りへの結合点を示すことを理解すべきである。
【００２４】
“本発明の組成物”は、少なくとも１種の本発明の化合物と、該化合物と一緒に患者に投与される薬学的に許容しうる媒体を指す。
“シアノ”は基-ＣＮを意味する。
“シクロアルキル”は、単独で又は別の置換基の一部として、飽和又は不飽和の環式アルキル基を意味する。特有レベルの飽和を意図する場合、名称“シクロアルカニル”又は“シクロアルケニル”を使用する。典型的なシクロアルキル基としては、限定するものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等に由来する基が挙げられる。好ましくは、シクロアルキル基は、(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル、さらに好ましくは(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルである。
“シクロヘテロアルキル”は、単独で又は別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（及びいずれかの関連水素原子）が独立的に同一又は異なるヘテロ原子で置換されている、飽和又は不飽和の環式アルキル基を意味する。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子としては、限定するものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Siなどが挙げられる。特有レベルの飽和を意図する場合、名称“シクロヘテロアルカニル”又は“シクロヘテロアルケニル”を使用する。典型的なシクロヘテロアルキル基として、限定するものではないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等に由来する基が挙げられる。
“シクロヘテロアルキルオキシカルボニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-Ｃ(Ｏ)-ＯＲを意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義されるとおりのシクロヘテロアルキルである。
【００２５】
“胆汁酸に由来する”は、下記式(XVII)又は(XVIII)の化合物に構造的に関連する成分を指す。
【化８】
2006509031.tif 000009
式中、Ｄ、Ｅ及びＦは、それぞれ独立的にＨ又はＯＨである。
この成分の構造は、１又は２位を除き上記化合物と同一である。これら位置では、ヒドロキシル基及び／又はカルボン酸基のヒドロキル成分に結合している水素原子が共有結合で置換されており、好ましくはGABA類似体又はGABA類似体誘導体である別の成分への結合点として働く。
【００２６】
“GABA類似体に由来する”は、構造的にGABA類似体に関連する成分を指す。この成分の構造は、１又は２位を除き本化合物と同一である。これら位置では、アミノ基、（場合によっては）カルボン酸基のヒドロキル成分に結合している水素原子が共有結合で置換されており、別の成分への結合点として働く。
“ジアルキルアミノ”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-ＮＲＲ’を意味し、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立的に、本明細書で定義されるとおりのアルキル又はシクロアルキル基を表す。代表例として、限定するものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ-(1-メチルエチル)アミノ、(シクロヘキシル)(メチル)アミノ、(シクロヘキシル)(エチル)アミノ、(シクロヘキシル)(プロピル)アミノ等が挙げられる。
【００２７】
“GABA類似体”は、別に明記しない限り、以下の構造を有する化合物を指す。
【化９】
2006509031.tif 000010
式中：
Ｒは水素であり、或いはＲとＲ6が、それらが結合している原子と一緒にアゼチジン、置換アゼチジン、ピロリジン又は置換ピロリジン環を形成しており；
Ｒ3及びＲ6は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；かつ
Ｒ4及びＲ5は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成している。
【００２８】
“ハロ”は、単独で又は別の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
“ヘテロアルキルオキシ”は、単独で又は別の置換基の一部として、-Ｏ-ヘテロアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアルキルは本明細書で定義さるとおりである。
“ヘテロアルキル、ヘテロアルカノイル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（及び関連水素原子）がそれぞれ独立的に同一又は異なるヘテロ原子基で置換されている、それぞれアルキル、アルカノイル、アルケニル及びアルキニル基を意味する。典型的なヘテロ原子基として、限定するものではないが、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｏ-Ｏ-、-Ｓ-Ｓ-、-Ｏ-Ｓ-、-ＮＲ’-、=Ｎ-Ｎ=、Ｎ=Ｎ-、-Ｎ=Ｎ-ＮＲ’-、-ＰＨ-、-Ｐ(Ｏ)2-、-Ｏ-Ｐ(Ｏ)2-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)2-、 -SnＨ2-等が挙げられ、ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールである。
【００２９】
“ヘテロアリール”は、単独で又は別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子が除去されて誘導される一価ヘテロ芳香族基を意味する。典型的なヘテロアリール基として、限定するものではないが、アクリジン、アルシンドール(arsindole)、カルバゾール、β-カルバゾール、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン(perimidine)、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チアゾール、キサンテン等に由来する基が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜20員ヘテロアリール、さらに好ましくは５〜10員ヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンに由来する基である。
【００３０】
“ヘテロアリールオキシカルボニル”は、単独で又は別の置換基の一部として、基-Ｃ(Ｏ)-ＯＲを意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義されるとおりである。
“ヘテロアリールアルキル”は、単独で又は別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端又はsp3炭素原子に結合している水素原子の１個がヘテロアリール基で置換されている脂環式アルキル基を意味する。特有のアルキル成分を意図する場合、名称ヘテロアリールアルカノイル、ヘテロアリールアルケニル、及び／又はヘテロアリールアルキニルを使用する。好ましい実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜30員ヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカノイル、アルケニル又はアルキニル部分が１〜10員であり、かつヘテロアリール部分が５〜20員ヘテロアリールであり、さらに好ましくは、６〜20員ヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカノイル、アルケニル又はアルキニル部分が１〜８員であり、かつヘテロアリール部分が５〜12員ヘテロアリールである。
【００３１】
“受動拡散”は、特有の輸送体タンパク質によって媒介されない物質の取込みを指す。実質的に受動拡散できない物質は、標準的な細胞単層（例えば、Caco-2）を横断するインビトロ透過率が５×10-6cm/秒未満であり、通常１×10-6cm/秒未満である（流出機構の非存在下）。
“薬学的に許容しうる塩”は、薬学的に許容可能であり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を指す。このような塩として、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成され；或いは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンと置換し；或いはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基と配位結合して形成される塩が挙げられる。
【００３２】
“薬学的に許容しうる媒体”は、本発明の化合物と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体を指す。
“患者”はヒトを包含する。用語“ヒト”と“患者”は交換可能に使用される。
“予防する”又は“予防”は、病気又は障害を獲得するリスクを減らす（すなわち、その病気にさらされ或いはかかり易いが、まだその病気を経験せず、或いは症候を示さない患者において、その病気の臨床徴候の少なくとも１つを発生しないようにする）ことを意味する。
“プロドラッグ”は、体内で活性薬物を放出するために変換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性なことが多い（必ずではないが）。
“前成分(promoiety)”は、薬物分子内の官能基をマスクするために使用すると、薬物をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。典型的に、前成分は、酵素的又は非酵素的手段でインビボ切断される結合によって薬物に結合している。
“保護基”は、分子内の反応性官能基に結合すると、官能基の反応性を減らし或いは妨げる原子集団を指す。保護基の例は、Greenら,“有機化学の保護基”(“Protective Groups in Organic Chemistry”), (Wiley, 第２版, 1991)及びHarrisonら,“有機合成法の概要(“Compendium of Synthetic Organic Methods”), １〜８巻(John Wiley and Sons, 1971〜1996)に記載されている。代表的なアミノ保護基としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(“CBZ”)、tert-ブトキシカルボニル(“Boc”)、トリメチルシリル(“TMS”)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(“SES”)、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(“FMOC”)、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(“NVOC”)等が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基として、限定するものではないが、ベンジル、及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテ及びアリルエーテルのようなヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化された基が挙げられる。
【００３３】
“置換”は、１個以上の水素原子が、それぞれ独立的に同一又は異なる置換基で置換された基を指す。典型的な置換基としては、限定するものではないが、-Ｘ、-Ｒ29、-Ｏ-、=Ｏ、-ＯＲ29、-ＳＲ29、-Ｓ-、=Ｓ、-ＮＲ29Ｒ30、=ＮＲ29、-ＣＸ3、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＣＮ、-ＳＣＮ、-ＮＯ、-ＮＯ2、=Ｎ2、-Ｎ3、-Ｓ(Ｏ)2Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)2ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ29、-ＯＳ(Ｏ2)Ｏ-、-ＯＳ(Ｏ)2Ｒ29、-P(Ｏ)(Ｏ-)2、-P(Ｏ)(ＯＲ29)(Ｏ-)、-ＯP(Ｏ)(ＯＲ29)(ＯＲ30)、-Ｃ(Ｏ)Ｒ29、-Ｃ(Ｓ)Ｒ29、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ29、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ29Ｒ30、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｓ)ＯＲ29、-ＮＲ31Ｃ(Ｏ)ＮＲ29Ｒ30、-ＮＲ31Ｃ(Ｓ)ＮＲ29Ｒ30、-ＮＲ31Ｃ(ＮＲ29)ＮＲ29Ｒ30及び-Ｃ(ＮＲ29)ＮＲ29Ｒ30が挙げられ、ここで、各Ｘは、独立的にハロゲンであり；各Ｒ29及びＲ30は、独立的に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、-ＮＲ31Ｒ32、-Ｃ(Ｏ)Ｒ31又は-Ｓ(Ｏ)2Ｒ31であり、或いは場合によっては、Ｒ29とＲ30が、それらが両方とも結合している原子と一緒にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；かつＲ31及びＲ32は、独立的に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。
【００３４】
“輸送体タンパク質”は、分子を細胞中に及び／又は細胞を貫いて輸送するとき直接又は間接的役割を有するタンパク質を指す。例えば、輸送体タンパク質は、限定するものではないが、溶質担体輸送体、補助輸送体、反輸送体、単輸送体、共輸送体、抗輸送体、ポンプ、平衡輸送体、濃縮輸送体及び活性輸送、エネルギー依存性輸送、促進拡散、交換機構及び特異的吸収機構を媒介する他のタンパク質が挙げられる。輸送体タンパク質は、限定するものではないが、基質を認識し、かつ担体媒介輸送体又は受容体-媒介輸送体によって、その細胞中への入口又は細胞からの出口をもたらす膜結合タンパク質でありうる。輸送体タンパク質は、限定するものではないが、細胞を貫いて又は細胞からの基質の輸送に関与する細胞内発現タンパク質でもよい。輸送体タンパク質は、限定するものではないが、基質を直接輸送しないが、基質に結合して、細胞中又は細胞を貫く基質の入口をもたらす受容体又は輸送体タンパク質の近位に基質を保持する、細胞の表面に露出したタンパク質又は糖タンパク質でもよい。担体タンパク質の例としては、腸及び肝臓の胆汁酸輸送体、ジペプチド輸送体、オリゴペプチド輸送体、単糖輸送体（例えば、SGLT1）、リン酸輸送体、モノカルボン酸輸送体、P-糖タンパク質輸送体、有機アニオン輸送体(OAT)、及び有機カチオン輸送体が挙げられる。受容体媒介輸送タンパク質の例として、ウイルス受容体、免疫グロブリン受容体、細菌毒受容体、植物レクチン受容体、細菌付着受容体、ビタミン輸送体及びサイトカイン成長因子受容体が挙げられる。
【００３５】
いずれかの病気又は障害の“治療”は、一実施形態では、病気又は障害を改善すること（すなわち、病気の発症又はその臨床徴候の少なくとも１つを阻止又は減らすこと）を意味する。別の実施形態では、“治療”は、患者が認識しえない少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを指す。さらに別の実施形態では、“治療”は、物理的（例えば、認識できる徴候の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれか、又は両方で病気又は障害を阻止することを指す。さらに別の実施形態では、“治療”は、病気又は障害の発生を遅らせることを指す。
【００３６】
“治療的に有効な量”は、病気を治療するために患者に投与する場合、病気の該治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。“治療的に有効な量”は、化合物、病気及びその重症度並びに治療する患者の年齢、体重などによって変わる。
ここで、本発明の好ましい実施形態について詳細に言及する。本発明を好ましい実施形態に関して述べるが、本発明を当該好ましい実施形態に限定することを意図しないことを理解すべきである。逆に、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本発明の精神及び範囲内に含まれうる代替物、変形、及び等価物を包含することを意図する。
【００３７】
本発明の化合物
当業者は、式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物が特定の構造的特徴を共有することを認識するだろう。これら化合物は、すべて前成分が結合しているGABA類似体（すなわち、γ-アミノ酪酸誘導体である。特にＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは、式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物中に見られる共通の置換基である。
本発明の化合物は、下記式(Ｉ)、式(II)若しくは式(III)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物を包含する。
【化１０】
2006509031.tif 000011
式中：
ｎ、ｔ、ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は、前記定義どおりである。
【００３８】
好ましい実施形態では、式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物は以下の化合物を含まない：
Ｒ3とＲ6が両方とも水素の場合、Ｒ4とＲ5が両方とも水素であることはなく、両方ともメチルであることもない；
式(Ｉ)の化合物中、ｎが０又はｎが１かつＸがＮＲ16の場合、Ｒ1は水素でない；
式(Ｉ)の化合物中、Ｒ1、Ｒ7Ｏ-、Ｒ24Ｃ(Ｏ)-、Ｒ25Ｃ(Ｏ)-又はＲ25Ｏ-のいずれも胆汁酸に由来する成分でない；
式(Ｉ)の化合物中、Ｒ1がＲ24Ｃ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ24はメチル、tert-ブチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、ベンジル、フェニル又は2-(ベンゾイルオキシメチル)フェニルでない；
式(Ｉ)の化合物中、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-の場合、Ｒ25はＲ26Ｃ(Ｏ)ＣＲ13Ｒ14-（式中、Ｒ26 は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される）でない；
式(Ｉ)の化合物中、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ25はメチル、tert-ブチル又はベンジルでない；
式(Ｉ)の化合物中、ｎが０、かつＲ1がＲ25Ｃ(Ｏ)ＯＣＲ13Ｒ14ＯＣ(Ｏ)-のとき、Ｒ13又はＲ14のどちらかが水素、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニル又は置換シクロアルコキシカルボニルの場合、Ｒ13又はＲ14の他方は水素でない；
式(Ｉ)の化合物中、ｎが１、ＸがＮＨ、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素、かつＲ4がシクロヘキシルの場合、Ｒ2はベンジルでない；
式(II)の化合物中、ｔが１、ｕが０の場合、Ｒ20もＲ21も2-ヒドロキシ-3-メチル-5-クロロフェニルでない；及び
式(II)の化合物中、ｕが１かつＸがＯの場合、ｔが１である。
【００３９】
式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物の一実施形態では、Ｒ3及びＲ6がそれぞれ水素の場合、Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であることはなく、両方ともメチルであることもない。
式(Ｉ)の化合物の別の実施形態では、ｎが０又はｎが１かつＸがＮＲ16の場合、Ｒ1は水素でない。式(Ｉ)のなお別の実施形態では、Ｒ1、Ｒ7Ｏ-、Ｒ24Ｃ(Ｏ)-、Ｒ25Ｃ(Ｏ)-又はＲ25Ｏ-も胆汁酸に由来する成分でない。式(Ｉ)のさらに別の実施形態では、Ｒ1がＲ24Ｃ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ24はアルキル、置換アルキル、アリールアルキル、アリール又は置換アリールでない。式(Ｉ)のなお別の実施形態では、Ｒ1がＲ24Ｃ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ24はＣ1-4アルカノイル、ベンジル、フェニル又は置換フェニルでない。式(Ｉ)のなお別の実施形態では、Ｒ1がＲ24Ｃ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ24はメチル、tert-ブチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、ベンジル、フェニル又は2-(ベンゾイルオキシメチル)-フェニルでない。式(Ｉ)のさらに別の実施形態では、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-の場合、Ｒ25はＲ26Ｃ(Ｏ)ＣＲ13Ｒ14-でない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ25はアルキル又はアリールアルキルでない。式(Ｉ)のなお別の実施形態では、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ25はＣ1-4アルカノイル又はベンジルでない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-かつｎが０の場合、Ｒ25はメチル、tert-ブチル又はベンジルでない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施形態では、ｎが０かつＲ1がＲ25Ｃ(Ｏ)ＯＣＲ13Ｒ14ＯＣ(Ｏ)-の場合、Ｒ13又はＲ14のどちらかは水素、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニル又は置換シクロアルコキシカルボニルであり、Ｒ13又はＲ14の他方は水素でない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素の場合、Ｒ4はシクロヘキシルでない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施形態では、ｎが１、ＸがＮＨ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ水素、かつＲ2がベンジルの場合、Ｒ4はシクロヘキシルでない。
【００４０】
式(II)の化合物の一実施形態では、Ｒ20もＲ21も2-ヒドロキシ-3-メチル-5-クロロフェニルでない。式(II)の化合物の一実施形態では、ｕが１かつＸがＯの場合、ｔは1である。
式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物の一実施形態では、ｎが０である。別の実施形態では、ｎが１である。ｎが１、かつＸがＮＲ16の場合、好ましくはα-アミノ酸はL-立体化学配置である。
式(Ｉ)及び(II)の化合物の別の実施形態では、Ｒ7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロヘテロアルカニル及び置換シクロヘテロアルカニルから成る群より選択される。好ましい実施形態では、ＹがＯかつＲ7が水素である。さらに別の実施形態では、ＹがＯかつＲ7がアルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリール又は置換アリールである。好ましくは、Ｒ7はメチル、エチル、ベンジル、-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ2、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、
【化１１】
2006509031.tif 000012
（式中、ＶはＯ又はＣＨ2）である。
【００４１】
式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物の１つの好ましい実施形態では、Ｒ2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、 ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される。好ましくは、Ｒ2は、水素、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルカニルから成る群より選択される。
式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物の別の実施形態では、ＸはＮＨであり、かつＲ2は、水素、シクロアルカニルアルカニル又はアルカニルである。好ましくは、Ｒ2は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。別の実施形態では、ＸがＮＨかつＲ2が置換アルカニルである。好ましくは、Ｒ2は、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、-ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。なお別の実施形態では、ＸがＮＨかつＲ2は、アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル及びヘテロアリールアルカニルから成る群より選択される。好ましくは、Ｒ2はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル又は2-インドリルである。なお別の実施形態では、ＸがＮＲ16であり、かつＲ2とＲ16が、それらが結合している原子と一緒にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。好ましくは、Ｒ2とＲ16が、それらが結合している原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環を形成している。
【００４２】
式(Ｉ)、(II)及び(III)のさらに別の実施形態では、Ｒ3が水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ6が水素である。なお別の実施形態では、Ｒ3及びＲ6が独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから成る群より選択される。好ましくは、Ｒ3及びＲ6が独立的に、水素及びアルカニルから成る群より選択される。さらに好ましくは、Ｒ3が水素又はアルカニルであり、かつＲ6 が水素である。
式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ4及びＲ5は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及び置換シクロヘテロアルキルから成る群より選択される。好ましくは、Ｒ4及びＲ5は、独立的に、水素、アルカニル及び置換アルカニルから成る群より選択される。
式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物の別の実施形態では、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルカニル又は置換シクロアルカニル環を形成している。好ましくは、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル又は置換シクロヘキシル環を形成している。別の実施形態では、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、Ｒ4とＲ5が、それらが結合してる炭素原子と一緒に架橋シクロアルキル環を形成している。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物の一実施形態では、ｎが１であり、Ｒ1がＲ24Ｃ(Ｏ)-又はＲ24Ｃ(Ｓ)-であり、かつＲ24がアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ24はメチル、エチル、2-プロピル、t-ブチル、-ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ3)2、フェニル又は3-ピリジルである。
式(Ｉ)の化合物の別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-又はＲ25ＳＣ(Ｏ)-であり、かつＲ25がアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ25はエチル、2-プロピル、ネオペンチル、-ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ3)2、フェニル又は2-ピリジルである。
式(Ｉ)の１つの好ましい実施形態は、下記式(IV)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物を包含する。
【化１２】
2006509031.tif 000013
式中：
ｎ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16及びＲ25は前記定義どおりで  
【００４４】
好ましい実施形態では、式(IV)の化合物は、以下の化合物を含まない：
Ｒ13又はＲ14のどちらかが水素、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニル又は置換シクロアルコキシカルボニルの場合、Ｒ13又はＲ14の他方は水素でない；及び
Ｒ25Ｃ(Ｏ)が胆汁酸に由来する成分でない。
式(IV)の化合物の一実施形態では、Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル又はヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14はメチルである）。さらに好ましくは、Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。
式(IV)の化合物の別の実施形態では、Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル又は置換シクロアルカニルである。好ましくは、Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルカニル又はシクロアルカニルである。さらに好ましくは、Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。なおさらに好ましくは、Ｒ13がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、かつＲ14が水素であるか、或いはＲ13がメチルであり、かつＲ14がメチルである。
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。なおさらに好ましくは、Ｒ13がフェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルであり、かつＲ14が水素である。
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル又はシクロアルコキシカルボニルである。好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである。さらに好ましくは、Ｒ13がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである。
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ13とＲ14が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。好ましくは、Ｒ13とＲ14が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル環を形成している。さらに好ましくは、Ｒ13とＲ14が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成している。  
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル, 1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル, アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は3-ピリジルである。
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25はアシル又は置換アシルである。さらに好ましくは、Ｒ25はアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル又はフェナセチルである。
【００４５】
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アルカニル又は置換アルカニルである。好ましくは、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル又は1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチルである。さらに好ましくは、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1,1-ジメトキシエチル又は1,1-ジエトキシエチルである。
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アリール、アリールアルキル又は ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ25は、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル又は3-ピリジルである。
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ25は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル又はヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。さらに好ましくは、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は3-ピリジルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。なおさらに好ましくは、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル又は3-ピリジルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、 シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、かつＲ13とＲ14が、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13とＲ14が、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキル又は置換シクロアルキル環を形成している。さらに好ましくは、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル, 1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル, 1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は3-ピリジルであり、かつR13とR14が、それらが結合している原子と一緒にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成している。
【００４６】
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アシル又は置換アシルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。好ましくは、Ｒ25は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル又はヘナセチルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。
【００４７】
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アルカニル又は置換アルカニルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。好ましくは、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル, 1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル, 1,1-ジエトキシブチル, 1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル, 1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル又は1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。
【００４８】
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。好ましくは、Ｒ25は、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、ヘネチル、スチリル又は3-ピリジルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。
【００４９】
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。好ましくは、Ｒ25は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルの場合、Ｒ14がメチルである）。
【００５０】
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13 及びＲ14は、独立的に、水素、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル又は置換シクロアルカニルである。さらに好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。上記実施形態で、Ｒ25は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル, 1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は3-ピリジルである。
【００５１】
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、フェニル、ベンジル、フェネチル又は3-ピリジルである。上記実施形態で、Ｒ25は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は3-ピリジルである。
【００５２】
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はへテロアリールであり、かつＲ13及びＲ14は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニル又は置換シクロアルコキシカルボニルである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニル又は置換シクロアルコキシカルボニルの場合、Ｒ14がメチルであり；さらに好ましくは、Ｒ13がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである）。上記実施形態で、Ｒ25は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル, プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は3-ピリジルである。
【００５３】
式(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13とＲ14が、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13とＲ14が、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキル又は置換シクロアルキル環を形成している。さらに好ましくは、Ｒ25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、かつＲ13とＲ14が、それらが結合している原子と一緒にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成している。上記実施形態で、Ｒ25は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は3-ピリジルである。
【００５４】
式(Ｉ)及び(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ1は、下記式の基である。
【化１３】
2006509031.tif 000014
ｍは０であり、かつＲ8、Ｒ11及びＲ12は、前記定義どおりである。
【００５５】
式(Ｉ)及び(III)の化合物の一実施形態では、Ｒ11は、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル又はカルバモイルであり、Ｒ8は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリール、アリールアルキル又はシアノであり、かつＲ12は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、又はアリールアルキルである。
式(Ｉ)及び(III)の化合物の別の実施形態では、Ｒ11は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、フェナセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N-イソブチルカルバモイル、N-sec-ブチルカルバモイル、N-tert-ブチルカルバモイル、N-シクロペンチルカルバモイル、N-シクロヘキシルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル、N-ベンジルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジイソプロピルカルバモイル、N,N-ジブチルカルバモイル、N,N-ジベンジルカルバモイル、N-ピロリジニルカルバモイル、N-ピペリジニルカルバモイル及びN-モルフォリニルカルバモイルから成る群より選択される。さらに好ましくは、Ｒ11は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、フェナセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル、N-ベンジルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N-ピロリジニルカルバモイル、N-ピペリジニルカルバモイル及びN-モルフォリニルカルバモイルから成る群より選択される
【００５６】
式(Ｉ)及び(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びシアノから成る群より選択される。さらに好ましくは、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択される。  式(Ｉ)及び(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから成る群より選択される。さらに好ましくは、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択される。
式(Ｉ)及び(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ11は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ12が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。好ましくは、Ｒ11は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ12が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。さらに好ましくは、Ｒ11が水素又はメチルであり、かつＲ8とＲ12が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンタ-1-エン、シクロヘキサ-1-エン、2-シクロペンテン-1-オン、2-シクロヘキセン-1-オン、2-(5H)-フラノン又は5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン環を形成している。
【００５７】
式(Ｉ)及び(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ12は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ11が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。好ましくは、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ11が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。さらに好ましくは、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ11が、それらが結合している炭素原子と一緒にγ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン又は2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン環を形成している。
【００５８】
式(Ｉ)及び(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ1は、下記基であり、
【化１４】
2006509031.tif 000015
かつＲ15は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから成る群より選択される。好ましくは、Ｒ15は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル又は3-ピリジルである。
【００５９】
式(Ｉ)及び(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ1は、下記基であり、
【化１５】
2006509031.tif 000016
式中、Ｒ37は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；かつ
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。 
好ましくは、ＺとＣＨ2ＯＣ(Ｏ)-は相互に共役関係にある（例えば、６員環系中の1,4又は1,2関係)。
【００６０】
式(Ｉ)及び(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ1は、下記基であり、
【化１６】
2006509031.tif 000017
式中、ｑは０又は１であり；
Ｒ38及びＲ39は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；
Ｒ40及びＲ41は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；或いはそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ42及びＲ43は、独立的に、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換アリールであり、或いはそれらが結合している炭素原子と一緒にアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール環を形成しており；かつ
Ｒ37は、前記定義どおりである。
【００６１】
式(Ｉ)〜(IV)の化合物の好ましい実施形態では、ＹがＯであり、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が水素であり、かつＲ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、架橋シクロアルキル又は置換架橋シクロアルキル環を形成している。式(Ｉ)〜(IV)の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は置換シクロアルキル環を形成している。一実施形態では、ｎが０であり、ｔが０であり、かつうが０である。別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2が水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、2-インドリル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、-ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。さらに別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2とＲ16が、それらが結合している原子と一緒にピロリジン環を形成している。
【００６２】
式(Ｉ)〜(IV)の化合物のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロブチル又は置換シクロブチル環を形成している。好ましくは、該置換シクロブチル環は、アルカニル、置換アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニルから成る群より選択される１個以上の置換基で置換されている。
式(Ｉ)〜(IV)の化合物のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチル又は置換シクロペンチル環を形成している。好ましくは、該シクロペンチル環は、アルカニル、置換アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されている。さらに好ましくは、該シクロペンチル環は、アルカニルで置換されている。なおさらに好ましくは、該シクロペンチル環は、以下の基から成る群より選択される。
【化１７】
2006509031.tif 000018
好ましくは、上記実施形態のさらに特定の型では、Ｒ7が水素である。
【００６３】
式(Ｉ)〜(IV)の化合物のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロヘキシル又は置換シクロヘキシル環を形成している。好ましくは、該シクロヘキシル環は、アルカニル、置換アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されている。さらに好ましくは、該シクロヘキシル環は、アルカニルで置換されている。なおさらに好ましくは、該シクロヘキシル環は、下記基から成る群より選択される。
【化１８】
2006509031.tif 000019
好ましくは、上記実施形態のさらに特定の型では、Ｒ7が水素である。
【００６４】
式(Ｉ)〜(IV)の化合物のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。
一実施形態では、ｎが０である。別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2が水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、2-インドリル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、-ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。さらに別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2とＲ16が、それらが結合している原子と一緒にピロリジン環を形成している。好ましくは、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロヘテロアルカニル環を形成している。さらに好ましくは、該シクロヘテロアルカニル環は、下記環から成る群より選択され、
【化１９】
2006509031.tif 000020
式中、ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)p又はＮＲ18であり；
ｐは０、１又は２であり；かつ
Ｒ18は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル及びアルコキシカルボニルから成る群より選択される。さらに好ましくは、該シクロヘテロアルカニル環は、下記環から成る群より選択される。
【化２０】
2006509031.tif 000021
好ましくは、上記実施形態のさらに特定の型では、Ｒ7が水素である。
【００６５】
式(Ｉ)〜(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒に架橋シクロアルキル環を形成している。一実施形態ではｎが０である。別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2が水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、2-インドリル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、-ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2とＲ16が、それらが結合している原子と一緒にピロリジン環を形成している。好ましくは、該架橋シクロアルキル基は、下記基である。
【化２１】
2006509031.tif 000022
好ましくは、上記実施形態のさらに特定の型では、Ｒ7が水素である。
【００６６】
式(Ｉ)〜(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、ＹがＯであり、Ｒ6及びＲ7が水素であり、Ｒ4がアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ5が水素又はアルキルであり、かつＲ3が水素又はアルキルである。一実施形態では、ｎが０である。別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2が水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、 t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、2-インドリル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、-ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。さらに別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2とＲ16が、それらが結合している原子と一緒にピロリジン環を形成している。好ましくは、Ｒ4がシクロアルキルであり、Ｒ5が水素又はメチルであり、かつＲ3が水素又はメチルである。好ましくは、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がイソブチルであり、かつＲ5が水素である。
【００６７】
式(Ｉ)〜(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、ＹがＯであり、Ｒ5及びＲ7が水素又はアルカニルであり、Ｒ3及びＲ6が水素であり、かつＲ4が置換ヘテロアルキルである。好ましくは、Ｒ4は、下記基である。
【化２２】
2006509031.tif 000023
Ａは、ＮＲ19、Ｏ又はＳであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノであり；
Ｒ19は、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
Ｊは、０〜４の整数であり；
ｋは、１〜４の整数であり；かつ
ｌは、０〜３の整数であり；
さらに好ましくは、ｋが１である。
【００６８】
式(Ｉ)〜(IV)の化合物のさらに別の実施形態では、ＹがＯであり、Ｒ5及びＲ7が水素又はアルカニルであり、Ｒ3及びＲ6が水素であり、かつＲ4が置換アルカニル、シクロアルカニル又は置換シクロアルカニルである。好ましくは、Ｒ4は、下記基から成る群より選択される。
【化２３】
2006509031.tif 000024
好ましくは、Ｒ4は、下記基である。
【化２４】
2006509031.tif 000025
ｈは、１〜６の整数であり；かつ
ｉは、０〜６の整数である。
さらに好ましくは、ｈが１、２、３又は４であり、かつｉが０又は１である。なおさらに好ましくは、Ｒ4は、下記基から成る群より選択される。
【化２５】
2006509031.tif 000026
【００６９】
好ましくは、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は、下記式(XIII)のGABA類似体に由来する。
【化２６】
2006509031.tif 000027
【００７０】
ここで、式(XIII)のGABA類似体は、以下の化合物から成る群より選択される。
1-アミノメチル-1-シクロヘキサン酢酸;
1-アミノメチル-1-(3-メチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-1-(4-メチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-1-(4-イソプロピルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-1-(4-tert-ブチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-1-(3,3-ジメチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン)酢酸;
1-アミノメチル-1-シクロペンタン酢酸;
1-アミノメチル-1-(3-メチルシクロペンタン)酢酸;
1-アミノメチル-1-(3,4-ジメチルシクロペンタン)酢酸;
7-アミノメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル酢酸;
9-アミノメチル-ビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル酢酸;
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸;
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロピラン-3-イル)酢酸;
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸;
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロチオピラン-3-イル)酢酸;
3-アミノメチル-5-メチル-ヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸;
3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸;
3-アミノメチル-5-メチル-ノナン酸;
3-アミノメチル-5-メチル-デカン酸;
3-アミノメチル-5-シクロプロピル-ヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-シクロブチル-ヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-シクロペンチル-ヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-シクロヘキシル-ヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-フェニル-ヘキサン酸;
3-アミノメチル-5-フェニル-ペンタン酸;
3-アミノメチル-4-シクロブチル-酪酸;
3-アミノメチル-4-シクロペンチル-酪酸;
3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-酪酸;
3-アミノメチル-4-フェノキシ-酪酸;
3-アミノメチル-5-フェノキシ-ヘキサン酸;及び
3-アミノメチル-5-ベンジルスルファニル-ペンタン酸。
【００７１】
式(Ｉ)の特に好ましい実施形態として、下記式(Ｖ)及び(VI)の化合物が挙げられる。
【化２７】
2006509031.tif 000028
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ16は、前記定義どおりである。
【００７２】
式(Ｖ)及び(VI)の化合物の一実施形態では、ｎが０である。別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2が水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、2-インドリル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、-ＣＨ2ＳＨ、-ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。好ましくは、上記実施形態で、Ｒ7が水素である。
式(Ｖ)及び(VI)の化合物の別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ1がＲ24Ｃ(Ｏ)-又はＲ24Ｃ(Ｓ)-であり；かつＲ24がアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ24がメチル、エチル、2-プロピル、t-ブチル、-ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ3)2、フェニル又は3-ピリジルである。好ましくは、この実施形態では、Ｒ7が水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリール又は置換アリールである。さらに好ましくは、Ｒ7が水素、メチル、エチル、ベンジル、-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ2、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、又は下記基であり、
【化２８】
2006509031.tif 000029
式中、ＶはＯ又はＣＨ2である。最も好ましくは、Ｒ7が水素である。
【００７３】
式(Ｖ)及び(VI)の化合物の別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-又はＲ25ＳＣ(Ｏ)-であり；かつＲ25がアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。好ましくはＲ25がエチル、2-プロピル、ネオペンチル、-ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ3)2、フェニル又は2-ピリジルである。好ましくは、この実施形態では、Ｒ7が水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリール又は置換アリールである。さらに好ましくは、Ｒ7が水素、メチル、エチル、ベンジル、-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ2、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2又は下記基である。
【化２９】
2006509031.tif 000030
式中、ＶはＯ又はＣＨ2である。最も好ましくは、Ｒ7が水素である。
【００７４】
式(Ｖ)及び(VI)の化合物の別の実施形態では、Ｒ1が、下記基であり、
【化３０】
2006509031.tif 000031
かつＲ15は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから成る群より選択される。好ましくは、Ｒ15は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル又は3-ピリジルである。この実施形態のさらに特定の型では、Ｒ7は、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリール又は置換アリールである。さらに好ましくは、Ｒ7は、水素、メチル、エチル、ベンジル、-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ2、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、又は下記基であり、 
【化３１】
2006509031.tif 000032
式中、ＶはＯ又はＣＨ2である。好ましくは、Ｒ7が水素である。
【００７５】
式(Ｖ)及び(VI)の化合物の特に好ましい実施形態は、以下の化合物：
1-｛[((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-エン-4-イル)メトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸；及び
3-｛[((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-エン-4-イル)メトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチル-ヘキサン酸；
から成る群より選択される化合物である。
【００７６】
式(Ｖ)及び(VI)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ1が、下記基であり、
【化３２】
2006509031.tif 000033
ｍが０であり、かつＲ8、Ｒ11及びＲ12は、前記定義どおりである。式(Ｖ)及び(VI)の化合物の一実施形態では、Ｒ11がアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、カルバモイル又は置換カルバモイルであり、Ｒ8が水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリール、アリールアルキル又はシアノであり、かつＲ12が水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、又はアリールアルキルである。式(Ｖ)及び(VI)の化合物の別の実施形態では、Ｒ11は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、フェナセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N-イソブチルカルバモイル、N-sec-ブチルカルバモイル、N-tert-ブチルカルバモイル、N-シクロペンチルカルバモイル、N-シクロヘキシルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル、N-ベンジルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジイソプロピルカルバモイル、N,N-ジブチルカルバモイル、N,N-ジベンジルカルバモイル、N-ピロリジニルカルバモイル、N-ピペリジニルカルバモイル及びN-モルフォリニルカルバモイルから成る群より選択される。式(Ｖ)及び(VI)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ11は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、フェナセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル、N-ベンジルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N-ピロリジニルカルバモイル、N-ピペリジニルカルバモイル及びN-モルフォリニルカルバモイルから成る群より選択される。
【００７７】
式(Ｖ)及び(VI)の化合物の一実施形態では、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びシアノから成る群より選択される。好ましくは、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択される。
式(Ｖ)及び(VI)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから成る群より選択される。好ましくはＲ12 は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択される。
【００７８】
式(Ｖ)及び(VI)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ11は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ12が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。好ましくは、Ｒ11は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ12が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。さらに好ましくは、Ｒ11が水素又はメチルであり、かつＲ8とＲ12が、それらが結合している炭素原子と一緒に2-シクロペンテン-1-オン、2-シクロヘキセン-1-オン、2-(5H)-フラノン又は5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン環を形成している。
式(Ｖ)及び(VI)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ12は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ11が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。好ましくは、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ11が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキル環を形成している。さらに好ましくは、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルから成る群より選択され、かつＲ8とＲ11が、それらが結合している炭素原子と一緒にγ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン又は2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン環を形成している。
式(Ｖ)及び(VI)の化合物の上記実施形態のさらに特定の型では、Ｒ7は水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換 アルケニル、アリール又は置換アリールである。さらに好ましくは、Ｒ7は水素、メチル、エチル、ベンジル、-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ2、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、又は下記基であり、
【化３３】
2006509031.tif 000034
式中、ＶはＯ又はＣＨ2である。最も好ましくは、Ｒ7が水素である。
【００７９】
式(Ｖ)及び(VI)の化合物の特に好ましい実施形態は、以下の化合物：
1-｛(1-メチル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ピリジニウム;
1-｛1-[(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イリデン)エチル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ピリジニウム;
1-｛(2-カルボメトキシ-シクロペンタ-1-エニル)アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ピリジニウム;及び
1-｛(1-メチル-2-(エトキシカルボニル)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ピリジニウム；
から成る群より選択される化合物である。
【００８０】
特に好ましい実施形態では、式(IV)の化合物は下記式(VII)又は(VIII)の構造を有し、
【化３４】
2006509031.tif 000035
或いはその薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物であり、式中：
ｎ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16及びＲ25は、前記定義どおりである。
【００８１】
１つの好ましい実施形態では、式(VII)及び(VIII)の化合物は、以下の化合物を含まない：
Ｒ13又はＲ14のどちらかが水素、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニル又は置換シクロアルコキシカルボニルの場合、Ｒ13又はＲ14の他方が水素でない；及び
Ｒ25Ｃ(Ｏ)が胆汁酸に由来する成分でない。
式(VII)及び(VIII)の化合物の一実施形態では、ｎが０である。別の実施形態では、ｎが１である。ｎが１の場合、好ましくは該α-アミノ酸はL-立体化学配置のものである。
【００８２】
式(VII)及び(VIII)の化合物の別の実施形態では、Ｒ7は、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリール又は置換アリールである。好ましくは、Ｒ7は、水素、メチル、エチル、ベンジル、-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ2、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、又は下記基であり、
【化３５】
2006509031.tif 000036
式中、ＶはＯ又はＣＨ2である。最も好ましくは、Ｒ7が水素である。
【００８３】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、ｎが０である。式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ16が水素であり、かつＲ2が水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、2-インドリル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、-ＣＨ2ＳＨ、-ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。好ましくは、Ｒ16が水素であり、かつＲ2が水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルである。さらに別の実施形態では、ｎが１であり、かつＲ2とＲ16が、それらが結合している原子と一緒にピロリジン環を形成している。
【００８４】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がメチルであり、かつＲ14が水素である。
【００８５】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がエチルであり、かつＲ14が水素である。
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がプロピルであり、かつＲ14が水素である。
【００８６】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がイソプロピルであり、Ｒ14が水素である。
【００８７】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がブチルであり、かつＲ14が水素である。
【００８８】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がイソブチルであり、かつＲ14が水素である。
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル, 1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がsec-ブチルであり、かつＲ14が水素である。
【００８９】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がtert-ブチルであり、かつＲ14が水素である。
【００９０】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がシクロペンチルであり、かつＲ14が水素である。
【００９１】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がシクロヘキシルであり、かつＲ14が水素である。
【００９２】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がメチルであり、Ｒ14がメチルである。
【００９３】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がメトキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである。
【００９４】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がエトキシカルボニルであり、Ｒ14がメチルである。
【００９５】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がプロポキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである。
【００９６】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がイソプロポキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである。
【００９７】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がブトキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである。
【００９８】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がイソブトキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである。
【００９９】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル, 1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がsec-ブトキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである。
【０１００】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がtert-ブトキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである。
【０１０１】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がシクロヘキシルオキシカルボニルであり、かつＲ14がメチルである。
【０１０２】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がフェニルであり、かつＲ14が水素である。
【０１０３】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がベンジルであり、かつＲ14が水素である。
【０１０４】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13がフェネチルであり、かつＲ14が水素である。
【０１０５】
式(VII)及び(VIII)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-ピリジルから成る群より選択され、Ｒ13が3-ピリジルであり、かつＲ14が水素である。
【０１０６】
式(VII)及び(VIII)の化合物の特に好ましい実施形態は、以下の化合物：
1-｛[(α-アセトキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-プロパノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ピバルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ベンゾイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-アセトキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-イソブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ベンゾイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-アセトキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-プロパノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ピバルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-2,2-ジエトキシプロパノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-(2-アミノ-2-メチルプロパノイル)オキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ベンゾイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ニコチノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-アセトキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-イソブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ベンゾイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-アセトキシベンジルオキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(α-ベンゾイルオキシベンジルオキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(1-(3-メチルブタノイルオキシ)-2-フェニルエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[(1-ベンゾイルオキシ-2-フェニルエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
1-｛[N-[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]-4-ブロモフェニルアラニニル]-アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸;
3-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸;
3-｛[(α-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸;
3-｛[(α-ベンゾイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸;及び
1-｛[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸；
から成る群より選択される化合物を含む。
【０１０７】
一実施形態では、本発明の化合物は、下記式(II)の構造を有する。
【化３６】
2006509031.tif 000037
式(II)の化合物の一実施形態では、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が水素の場合、Ｒ4はフェニル又は置換フェニルでない。さらに好ましくは、Ｒ4は4-クロロフェニルでない。
【０１０８】
好ましい実施形態では、式(II)の化合物は下記式(IX)及び(Ｘ)の構造を有する。
【化３７】
2006509031.tif 000038
【０１０９】
式(IX)及び(Ｘ)の化合物の一実施形態では、ｔが０である。別の実施形態では、ｔが１であり、かつＲ2が水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ブロモベンジル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、2-インドリル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、-ＣＨ2ＳＨ、-ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。
式(IX)及び(Ｘ)の化合物のさらに別の一実施形態では、Ｒ20及びＲ21は、独立的に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから成る群より選択される。好ましくは、Ｒ20及びＲ21は、独立的に、アルキル、置換アリール及びヘテロアリールから成る群より選択される。一実施形態では、Ｒ20がメチルであり、かつＲ21がメチルである。好ましくは、この最後の実施形態では、Ｒ7が水素、メチル、エチル、ベンジル、-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ2、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、又は下記基である。
【化３８】
2006509031.tif 000039
式中、ＶはＯ又はＣＨ2である。最も好ましくは、Ｒ7が水素である。
【０１１０】
式(IX)及び(Ｘ)の化合物の別の一実施形態では、Ｒ20とＲ21が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は置換シクロアルキル環を形成している。一実施形態では、Ｒ20とＲ21が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロヘキシル環を形成している。好ましくは、この最後の実施形態では、Ｒ7が水素、メチル、エチル、ベンジル、-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ2、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、又は下記基である。
【化３９】
2006509031.tif 000040
式中、ＶはＯ又はＣＨ2である。最も好ましくは、Ｒ7が水素である。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の化合物は、下記式(III)の構造を有する。
【化４０】
2006509031.tif 000041
式(III)の化合物の一実施形態では、ｎが１であり、Ｒ1が水素であり、かつＲ2がアリールアルキルである。好ましくは、Ｒ2がベンジルである。式(III)の化合物の別の実施形態では、ｎが０であり、かつＲ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-である。好ましくは、Ｒ25がアルキル又は置換アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ25がエチルである。式(III)の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ22及びＲ23が水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ22及びＲ23がアルキル又は置換アルキルである。好ましくは、Ｒ22及びＲ23がメチルである。
【０１１２】
好ましい実施形態では、式(III)の化合物は下記式(XI)の構造を有する。
【化４１】
2006509031.tif 000042
式(XI)の化合物の一実施形態では、ｎが１である。ＸがＮＨであり、ＹがＯであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がベンジルであり、Ｒ22がメチルであり、かつＲ23がメチルである。別の実施形態では、ｎが０であり、ＹがＯであり、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-であり、Ｒ25がエチルであり、Ｒ22が水素であり、かつＲ23が水素である。
【０１１３】
別の実施形態では、式(III)の化合物は、下記式(XII)の構造を有する。
【化４２】
2006509031.tif 000043
式(XII)の化合物の一実施形態では、ｎが１であり、ＸがＮＨであり、ＹがＯであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がベンジルであり、Ｒ22がメチルであり、かつＲ23がメチルである。別の実施形態では、ｎが０であり、ＹがＯであり、Ｒ1がＲ25ＯＣ(Ｏ)-であり、Ｒ25がエチルであり、Ｒ22が水素であり、かつＲ23が水素である。
【０１１４】
本発明は、治療が必要な患者に投与するためのGABA類似体誘導体、Ｍ-Ｇをも含み、ここで、Ｍは前成分であり、かつＧはGABA類似体、Ｈ-Ｇ (Ｈは水素)に由来する。前成分Ｍは、一度Ｇから切断されると、そのいずれの代謝物も0.2mmol/kg/日を超えるラット内発癌毒性用量（TD50）を示す。さらに、前成分Ｍは、ラットに結腸投与すると、十分な速度でＧから切断して、
（ｉ）等モル量のＨ-Ｇを結腸投与して達成される血漿中Ｈ-Ｇの最大濃度（Ｃmax）の少なくとも120％の血漿中Ｈ-ＧのＣmax；及び
（ii）等モル量のＨ-Ｇを結腸投与して達成されるAUCの少なくとも120％であるAUGを生じさせる。
【０１１５】
好ましくは、Ｍ-Ｇは、下記式(XIV)、或いはその薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物の構造を有する。
【化４３】
2006509031.tif 000044
式中：
Ｍは前成分であり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒは水素であり、或いはＲとＲ6が、それらが結合している原子と一緒にアゼチジン、置換アゼチジン、ピロリジン又は置換ピロリジン環を形成しており；
Ｒ3及びＲ6は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ4及びＲ5は、独立的に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、或いは場合によっては、Ｒ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル又は架橋シクロアルキル環を形成しており；かつ
Ｒ7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される。
【０１１６】
好ましい実施形態では、Ｍは下記式(XV)の構造を有する。
【化４４】
2006509031.tif 000045
式中：
ｎ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、前記定義どおりである。
【０１１７】
一実施形態では、Ｍ-Ｇは、Ｍから切断されると、Ｈ-Ｇが下記式(XVI)の構造を有するいずれのラクタムも実質的にない化合物を包含する。
【化４５】
2006509031.tif 000046
式中、Ｒは水素であり、かつＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記定義どおりである。
【０１１８】
好ましくは、前成分Ｍ又はＭから生じるいずれの代謝物もＧ-Ｍの切断時にホルムアルデヒド又はピバル酸を生成しない。一実施形態では、前成分Ｍは、ラットに結腸投与すると、生体内で十分な速度でＧから切断して、等モル量のＨ-Ｇの結腸投与によって達成される血漿中Ｈ-ＧのＣmaxの少なくとも200％、最も好ましくは少なくとも1000％の血漿中Ｈ-ＧのＣmaxを生じさせる。好ましくは、前成分Ｍは、ラットに結腸投与すると、生体内で十分な速度でＧから切断して、等モル量のＨ-Ｇの結腸投与によって達成される血漿中Ｈ-ＧのAUCの少なくとも200％、最も好ましくは少なくとも500％の血漿中Ｈ-ＧのAUCを生じさせる。別の実施形態では、前成分Ｍは、イヌに１kg当たり約60μモル当量のＨ-Ｇの用量で経口投与（例えば、浸透圧ミニポンプ装置を用いて）後、生体内で十分な速度でＨ-Ｇから切断して、投与後12時間で、同じ投与態様で等モル量のＨ-Ｇから達成されるＨ-Ｇの血漿濃度の少なくとも200％のＨ-Ｇ血漿濃度を生じさせる。
【０１１９】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１〜17に示す合成法によって得ることができる。当業者は、本発明の化合物の好ましい合成経路が前成分をGABA類似体に結合する工程から成ることを認めるだろう。当該技術ではGABA類似体の合成について多くの方法が記述されている（例えば、Satzingerら, 米国特許第4,024,175号；Silvermanら, 米国特許第5,563,175号；Horwellら, 米国特許第6,020,370号；Silvermanら, 米国特許第6,028,214号；Horwellら, 米国特許第6,103,932号；Silvermanら, 米国特許第6,117,906号；Silverman, 国際公開番号WO 92/09560；Silvermanら, 国際公開番号WO 93/23383；Horwellら, 国際公開番号WO 97/29101；Horwellら, 国際公開番号WO 97/33858；Horwellら, 国際公開番号WO 97/33859；Bryansら, 国際公開番号WO 98/17627；Gugliettaら, 国際公開番号WO 99/08671；Bryansら, 国際公開番号WO 99/21824；Bryansら, 国際公開番号WO 99/31057; Belliottiら, 国際公開番号WO 99/31074；Bryansら, 国際公開番号WO 99/31075；Bryansら, 国際公開番号WO 99/61424；Bryansら, 国際公開番号WO 00/15611；Bryans, 国際公開番号WO 00/31020；及びBryansら, 国際公開番号WO 00/50027参照）。当業者が容易に利用しうるGABA類似体を合成するための他の方法が技術的に知られている。本明細書で述べる前成分は技術的に周知であり、確立された手順によって調製かつGABA類似体に結合することができる（例えば、Greenら,“有機化学の保護基”(“Protective Groups in Organic Chemistry”), (Wiley, 第２版, 1991)；Harrisonら,“合成化学の概要”(“Compendium of Synthetic Organic Methods”), １〜８巻(John Wiley and Sons, 1971-1996)；“有機化学のバイルシュタインハンドブック”(“Beilstein Handbook of Organic Chemistry,”) Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany；Feiserら, “有機合成用試薬”(“Reagents for Organic Synthesis,”) １〜17巻, Wiley Interscience；Trostら,“包括的有機化学”(“Comprehensive Organic Synthesis,”) Pergamon Press, 1991；“タイルハイマーの有機化学合成法”(“Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry,”) １〜45巻, Karger, 1991；March,“先端有機化学”(“Advanced Organic Chemistry,”) Wiley Interscience, 1991；Larock“包括的有機変換”(“Comprehensive Organic Transformations,”) VCH Publishers, 1989；Paquette,“有機合成試薬辞典”(“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,”) John Wiley & Sons, 1995, Bodanzsky, “ペプチド合成の原理”(“Principles of Peptide Synthesis,”) Springer Verlag, 1984；Bodanzsky, “ペプチド合成の実習”(“Practice of Peptide Synthesis,”) Springer Verlag, 1984参照）。
【０１２０】
従って、本発明の化合物及びその中間体の調製に有用な出発原料は商業的に入手可能であり、或いは周知の合成方法で調製することができる。本明細書で述べるプロドラッグの他の合成法は技術的に記載されており、或いは当業者には上記参考文献に照らして容易に分かり、本発明の化合物の合成に使用することができる。従って、本明細書のスキームに示される方法は包括的ではなく、例示的である。
以下のいずれのスキームでも、GABA類似体のアミノ基を前成分又は他の保護基で官能化した後、当業者に周知の多くの合成法によってカルボン酸基をエステル又はチオエステルに変換することができる。一実施形態では、カップリング試薬（例えば、カルボジイミド及びジメチルアミノピリジン）の存在下でGABA類似体をアルコール又はチオールと反応させてエステルを与えうる。別の実施形態では、塩基の存在下でGABA類似体をハロゲン化アルキルと反応させてエステルを得ることができる。GABA類似体をエステル又はチオエステルに変換する他の方法は、本明細書で提供した参考文献に照らし、十分当業者の理解範囲内である。
【０１２１】
スキーム１
【化４６】
2006509031.tif 000047
【０１２２】
スキーム１に示されるように、GABA類似体誘導(６)の末端アミノ（又はヒドロキシル）基にカルボン酸を直接結合して付加物(７)を与える。この反応を達成するための試薬は当業者に周知であり、限定するものではないが、カルボジイミド、アンモニウム塩、ホスホニウム塩などが挙げられる。代わりに、塩基（例えば、水酸化物、三級アミン等）の存在下、塩化アシル、対称無水物又は混合無水物のようなカルボン酸誘導体のGABA類似体(６)との反応を用いて(７)を合成することができる。
【０１２３】
スキーム２
【化４７】
2006509031.tif 000048
スキーム２に示されるように、塩基（例えば、水酸化物、三級アミン等）の存在下でGABA類似体誘導体(６)をカルボン酸誘導体と処理してカルバメートに変換しうる。代わりに、アルコールのイソシアネート(９)又は(10)への周知の付加を用いて(８)を合成することができる。
【０１２４】
スキーム３
【化４８】
2006509031.tif 000049
【０１２５】
スキーム３に示されるように、カップリング試薬の存在下でGABA類似体誘導体(６)をチオ酸と反応させてチオアミドに変換することができる。この反応を達成するための試薬は当業者には周知であり、限定するものではないが、カルボジイミド、アンモニウム塩、ホスホニウム塩などが挙げられる。代わりに、塩基（例えば、水酸化物、三級アミン等）の存在下、チオアシルクロライド、対称無水物又は混合無水物のようなチオ酸誘導体の(６)との反応を用いてチオアミド(11)を合成することができる。さらに別の実施形態では、アミド(７)を五硫化リンの存在下で加熱することによってチオアミド(11)に変換することができる（ｎ＝０の場合）。
【０１２６】
チオカルバメート(12)及び(13)は、塩基の存在下での対応するチオカルバメート誘導体（すなわち、それぞれＰ=Ｏ、Ｑ=Ｓ及びＰ=Ｓ、Ｑ＝Ｏ）とGABA類似体誘導体(６)の反応から合成することができる。ここで、Ｗはクロライド、イミダゾリル又は4-ニトロフェノキシである（スキーム４参照）。
スキーム４
【化４９】
2006509031.tif 000050
【０１２７】
式(IV)の化合物の他の合成法をスキーム５に示す。
スキーム５
【化５０】
2006509031.tif 000051
【０１２８】
クロロホルメート(15)を塩基の存在下でp-ニトロフェノールのような芳香族脱離基で処理してp-ニトロフェニルカーボネート(16)を与える。ハライド中間体がヨウ化物(17)を与え、カルボン酸の金属又はテトラアルキルアンモニウム塩と反応させて化合物(18)を与える。場合によっては塩化トリメチルシリルの存在下、(18)とGABA類似体誘導体(19)の処理が式(IV)の化合物を与える。関連アシルアルコキシアルキルカルバメート化合物の製造方法は、当該技術で記載されている（Alexander, 米国特許第4,760,057号；Alexander, 米国特許第4,916,230号；Alexander, 米国特許第5,466,811号；Alexander, 米国特許第5,684,018）。
【０１２９】
代わりに、スキーム６に示されるように、段階的様式でカーボネート(18)から式(IV)の化合物を調製することができる。ここで、場合によってはエステルとして保護したアミノ酸(20)と(18)の反応が中間体(21)を与え、脱保護（必要ならば）して化合物(22)を与え、次いで技術的に周知な標準的ペプチドカップリング試薬を用いてGABA類似体に結合する。
スキーム６
【化５１】
2006509031.tif 000052
【０１３０】
式(IV)の化合物の別の合成方法は、GABA類似体誘導体(19)のカルボニル化によって中間体カルバミン酸種に進み、技術的に開示されている方法を適応させてインサイツアルキル化反応によって得る（Butcher, Synlett, 1994, 825-6; Ferresら, 米国特許第4,036,829号）。DMF又はNMPのような溶媒に(19)と塩基（例えば、Cs2CO3、Ag2CO3又はAgO）を含有する溶液中で二酸化炭素ガスを泡立たせる。場合によっては触媒としてヨウ化物の存在下、活性化ハライドを添加し、反応が完了するまでカルボニル化を続ける。この方法は、ハロゲン化物(24)からの式(IV)の化合物調製のスキーム７に示される。
スキーム７
【化５２】
2006509031.tif 000053
【０１３１】
代わりに、スキーム８に示されるように段階的様式で式(IV)の化合物を調製することができる。カルボキシル保護α-アミノ酸(20)のカルボニル化とアルキル化が中間体(21)を与え、脱保護してスキーム６で既に示したようにGABA類似体(23)に結合する。
スキーム８
(23)
(24)＋(20)＋CO2──→(21)──→(22)──→(IV)
(ｎ=１)
【０１３２】
式(IV)の化合物の別の合成法は、GABA類似体のケトカルバメート誘導体の酸化に依る（Gallopら, 同時係属米国特許出願番号10/167,797, 表題“1-アシル-アルキル誘導体由来のプロドラッグ及びその組成物の合成方法”(“Methods for Synthesis of Prodrugs from 1-Acyl-Alkyl Derivatives and Compositions Thereof”)）。スキーム９に示されるように、ケトカルバメート(25)の酸化が式(IV)の化合物を与える。好ましい溶媒としては、限定するものではないが、t-ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸、ヘキサン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、メタノール、クロロホルム及び水が挙げられる。一般的に、酸化剤は生物（例えば、酵母菌又は細菌）、又は化学試薬（例えば、酵素又はペルオキシド）でよい。好ましい酸化剤として、ケトンのエステル又はラクトンへのバイヤー-ビリガー(Baeyer-Villager)酸化で用いて成功しているものが挙げられる（Strukul, Angnew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1198; Renzら, Eur. J. Org. Chem. 1999, 737; Bellerら, “有機合成における遷移金属”(“Transition Metals in Organic Synthesis”) Chapter 2, Wiley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayserら, Synlett, 1999, 1, 153）。
スキーム９
【化５３】
2006509031.tif 000054
【０１３３】
この発明の他の化合物は、それらが該反応条件下で分解又は他の変換に感受性の化学的官能性を含有しないという条件で、このバイヤー-ビリガータイプの酸化による適切なケトカルバメート誘導体からの合成に受け入れられる。
ケトカルバメート(25)は、スキーム10に示されるように、対応するα-ヒドロキシケトン化合物(26)から、直接イソシアネート(９)との反応によって、或いはまずα-ヒドロキシケトン化合物をハロホルメート又は活性化カーボネート中間体(27)に変換し、引き続き化合物(19)と反応させることによって調製することができる。
スキーム10
【化５４】
2006509031.tif 000055
【０１３４】
代わりに、ケトカルバメート(25)は、スキーム11に示されるように、α-アミノ酸カルバメート(28)を介し、上述したカップリング方法論に従って段階的様式で調製することができる。
スキーム11
【化５５】
2006509031.tif 000056
【０１３５】
上記スキーム10で用いるGABA類似体のイソシアネート誘導体(すなわち、化合物(９))の１つの調製法は、スキーム12に示されるように適切な６員無水物(29)で始めることに留意せよ。無水物環をアルコール又はチオール求核試薬との反応で開環してカルボン酸(30)を与える。この化合物を２段階シーケンス（すなわち、まずカルボキシル基を混合無水物、アシルハライド又は合成上の等価物として活性化してからアジドで置換）又は直接（例えば、Ph2P(O)N3で処理）中間体アシルアジドに変換する。アシルアジド中間体の適切な溶媒（例えば、トルエン）中での熱分解による０℃〜120℃の温度でのクルチウス転位がイソシアネート(９)を与える。場合によっては、イソシアネートは単離されず、それとは逆に、インサイツ生成し、α-ヒドロキシケトン(26)との反応でクエンチして所望生成物(25)を与える。
スキーム12
【化５６】
2006509031.tif 000057
【０１３６】
オキソジオキソレニルメチルカルバメートプロドラッグ(36)の１つの合成法をスキーム13に開示する。ヒドロキシケトン(31)を塩基の存在下でホスゲン又はカルボニルジイミダゾールと処理して環式カーボネート(32)を得る。N-ブロモスクシンイミド及びアゾイソブチロニトリルとのフリーラジカル臭素化が臭化物(33)を与え、これがアルコール(34)に変換する。アルコール(34)を4-ニトロフェニルクロロホルメートとの反応でジカーボネート(35)に変換してからGABA類似体誘導体(19)と反応させてプロドラッグ(36)を与える。代わりに、化合物(34)のイソシアネート(９)との反応は、ｎが０の化合物(36)を与える。
スキーム13
【化５７】
2006509031.tif 000058
【化５８】
2006509031.tif 000059
【０１３７】
プロドラッグ(41)は、スキーム14に開示した方法で合成することができる。カルボン酸(37)をアルコール(38)にカップリングして（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドとピリジン）エステル(39)を与える。エステル(39)を4-ニトロフェニルクロロホルメートとの反応で活性化カーボネート(40)に変換してからGABA類似体誘導体(19)と反応させてプロドラッグ(41)を与える。
スキーム14
【化５９】
2006509031.tif 000060
【０１３８】
(43)のようなエナミンプロドラッグは、スキーム15に示されるような脱水条件下、場合によっては触媒として二級アミンの存在下で活性化カルボニル化合物(42)をGABA類似体誘導体(19)（Ｒ16＝Ｈ）と反応させて簡単に合成することができる。
スキーム15
【化６０】
2006509031.tif 000061
【０１３９】
化合物(III)は、スキーム16に示される経路で合成することができる。GABA類似体(23)のα-活性化エステル誘導体(44)との反応がアミノエステル(45)を与える。(45)のアミノ基をアルキル化でブロックして(46)を与え（例えば、上記方法を用いて）、標準的条件下、遊離酸をエステル化してジエステル(47)を得る。ディークマン(Dieckmann)縮合後、脱カルボキシル化してケトンが生じる(48)。次いでペルオキシ酸酸化がラクトン(III)を与える。
スキーム16
【化６１】
2006509031.tif 000062
【０１４０】
イミンプロドラッグ(II)は、スキーム17に示されるように、脱水条件下でケトン又はケトン等価物(49)をGABA類似体誘導体(50)と反応させて合成することができる。
スキーム17
【化６２】
2006509031.tif 000063
リンプロドラッグは、技術的に周知の通常の方法で合成することができる。同様に、Ｓ-Ｎ結合を有するプロドラッグも技術的に記載された手順を用いて合成しうる。
【０１４１】
本発明の化合物の治療用途
本発明により、本発明の化合物及び／又は組成物を、てんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特に、神経痛、筋肉及び骨痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠症、胃腸管障害又はエタノール禁断症候群を患う患者、好ましくはヒトに投与する。さらに、特定実施形態では、本発明の化合物及び／又は組成物を種々の病気又は障害に対する予防手段として患者、好ましくはヒトに投与する。このように、本発明の化合物及び／又は組成物は、てんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特に、神経痛、筋肉及び骨痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠症、胃腸管障害又はエタノール禁断症候群の素因を有する患者に予防手段として投与することができる。従って、本発明の化合物及び／又は組成物は、ある病気又は障害の予防と現在治療している別の病気又は障害のために使用することができる（例えば、胃腸管障害を治療しながら精神病の予防；エタノール禁断症候群を治療しながら神経変性疼痛の予防）。
【０１４２】
てんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特に、神経痛、筋肉及び骨痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠症、胃腸管障害及びエタノール禁断症候群を治療する際の本発明の化合物及び／又は組成物の適合性は、技術的に記載されている方法で決定することができる（例えば、Satzingerら, 米国特許第4,024,175号；Satzingerら, 米国特許第4,087,544号；Woodruff, 米国特許第5,084,169号；Silvermanら, 米国特許第5,563,175号；Singh, 米国特許第6,001,876号；Horwellら, 米国特許第6,020,370号；Silvermanら, 米国特許第6,028,214号；Horwellら, 米国特許第6,103,932号；Silvermanら, 米国特許第6,117,906号；Silverman, 国際公開番号WO 92/09560；Silvermanら, 国際公開番号WO 93/23383；Horwellら, 国際公開番号WO 97/29101；Horwellら, 国際公開番号WO 97/33858；Horwellら, 国際公開番号WO 97/33859; Bryansら, 国際公開番号WO 98/17627；Gugliettaら, 国際公開番号WO 99/08671；Bryansら, 国際公開番号WO 99/21824；Bryansら, 国際公開番号WO 99/31057；Magnus-Millerら, 国際公開番号WO 99/37296；Bryansら, 国際公開番号WO 99/31075；Bryansら, 国際公開番号WO 99/61424；Pande, 国際公開番号WO 00/23067；Bryans, 国際公開番号WO 00/31020；Bryansら, 国際公開番号WO 00/50027；及びBryansら, 国際公開番号WO 02/0020参照）。
【０１４３】
てんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特に、神経痛、筋肉及び骨痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠症、胃腸管障害及びエタノール禁断症候群のような種々の病気又は障害を治療又は予防するときの本発明の化合物及び／又はその組成物の適合性は、技術的に記載されている方法で検定することができる（上記参考文献参照）。従って、本発明の化合物及び／又はその組成物を検定及び使用して上記病気又は障害を治療又は予防することは、当業者の能力で十分である。
【０１４４】
治療／予防的投与
本発明の化合物及び／又は組成物は、ヒトの医療で有利に使用しうる。上記セクション4.4で既述したように、本発明の化合物及び／又は組成物は、てんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特に、神経痛、筋肉及び骨痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠症、胃腸管障害又はエタノール禁断症候群の治療又は予防に有用である。
上記病気又は障害を治療又は予防するために使用する場合、本発明の化合物及び／又は組成物は、単独で、他の薬剤と組み合わせて投与又は適用しうる。本発明の化合物及び／又は組成物は、単独で、本発明の他の化合物を含む他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与又は適用することができる。
本発明は、治療的に有効な量の本発明の組成物又は化合物の患者への投与による治療及び予防方法を提供する。患者は動物でよく、さらに好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。
【０１４５】
本発明の化合物及び／又は組成物は、１種以上の本発明の化合物を含み、好ましくは経口投与される。本発明の化合物及び／又は組成物は、いずれの他の通常経路、例えば、点滴又は大量瞬時投与、上皮又は粘膜皮膚ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を介して投与することもできる。全身又は局所的に投与することができる。本発明の化合物及び／又は組成物を投与するために使用できる種々の送達システムも知られている（例えば、リポソーム中のカプセル封入、極微粒子、カプセル剤など）。投与方法として、限定するものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮、直腸経由、吸入で、或いは局所的、特に耳、鼻、目、又は皮膚への投与が挙げられる。
特に好ましい実施形態では、本発明の化合物及び／又は組成物は、徐放システム、好ましくは経口徐放システムによって送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用しうる（Langer, 既出；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Saudekら, 1989, N. Engl. J Med. 321:574)。
【０１４６】
別の実施形態では、ポリマー材料を使用できる（“Medical Applications of Controlled Release,” Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); “Controlled Drug Bioavailability,” Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Langerら, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; see also Levyら, 1985, Science 228: 190; Duringら, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howardら, 1989, J. Neurosurg. 71:105参照）。好ましい実施形態では、経口徐放送達のためにポリマー材料を使用する。好ましいポリマーとして、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースが挙げられる（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）。他の好ましいセルロースエーテルについて記載されている（Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1-9）。薬物放出に影響する因子は当業者に周知であり、技術的に記載されている(Bambaら, Int. J. Pharm., 1979, 2, 307)。
【０１４７】
別の実施形態では、経口徐放投与のために腸溶性コーティング製剤を使用することができる。好ましいコーティング材として、pH依存溶解性を有するポリマー（すなわち、pH制御放出）、膨潤、溶解若しくは浸食が遅いか又はpH依存速度のポリマー（すなわち、時間制御放出）、酵素で分解されるポリマー（すなわち、酵素制御放出）及び圧力を増すと破壊される堅い層を形成するポリマー（すなわち、圧力制御放出）が挙げられる。
なお別の実施形態では、経口徐放投与のため浸透圧送達システムを使用する（Vermaら, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708）。好ましい実施形態では、経口徐放送達装置用にOROSTM浸透圧装置を使用する(Theeuwesら, 米国特許第3,845,770号；Theeuwesら, 米国特許第3,916,899号)。
【０１４８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物及び／又は組成物の標的の近位に制御放出システムを置くことができるので、全身用量のフラクションだけを必要とする（例えば、Goodson, “Medical Applications of Controlled Release,” 既出, ２巻, pp. 115-138 (1984)参照)。Langer, 1990, Science 249:1527-1533で議論されている他の制御放出システムを使用することもできる。
本発明の化合物及び／又は組成物は、患者にインビボ投与されると、好ましくはGABA類似体（例えば、ガバペンチン及びプレガバリン）を与える。理論に拘泥されたくないが、本発明の化合物及び／又は組成物の前成分は化学的及び／又は酵素的に切断されうる。胃、腸管腔、血液、肝臓、脳又は哺乳類の他の適切ないずれかの組織内に存在する１種以上の酵素は、本発明の化合物及び／又は組成物の前成分を酵素的に切断することができる。本発明にとって切断の機構は重要でない。好ましくは、本発明の化合物由来のプロドラッグの切断によって生じるGABA類似体は、実質的な量のラクタム混入物を含まない（好ましくは、0.5質量％未満、さらに好ましくは0.2質量％未満、最も好ましくは0.1質量％未満）。この発明のプロドラッグからのラクタム混入物の放出の程度は、標準的なインビトロ分析法で評価することができる。
【０１４９】
理論に拘泥されたくないが、本発明の化合物及び／又は組成物の前成分は、胃腸管による吸収前（例えば、胃又は腸管腔内で）及び／又は胃腸管による吸収後（例えば、腸組織、血液、肝臓又は哺乳類の他の適切な組織内で）に切断されうる。本発明の化合物の前成分が胃腸管による吸収前に切断される場合、その結果のGABA類似体は、通常、体循環中に吸収されうる（例えば、小腸内にある大きい中性アミノ酸輸送体によって）。本発明の化合物の前成分が胃腸管による吸収後に切断される場合、これらGABA類似体プロドラッグは、受動拡散、活性輸送体又は受動及び活性プロセスの両方で体循環中に吸収される機会を有しうる。
本発明の化合物の前成分が胃腸管による吸収後に切断される場合、これらGABA類似体プロドラッグは、大腸から体循環中に吸収される機会を有しうる。この状況では、本発明の化合物及び／又は組成物は、好ましくは徐放システムとして投与される。好ましい実施形態では、本発明の化合物及び／又は組成物は、経口徐放投与で送達される。好ましくは、この実施形態では、本発明の化合物及び／又は組成物は、１日２回投与される（さらに好ましくは１日１回）。
【０１５０】
本発明の組成物
本発明は、治療的に有効な量の１種以上の好ましくは純粋形態の本発明の化合物を、患者に適切な投与形態を与えるため、適量の薬学的に許容しうる媒体と共に含む。患者に投与する場合、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる媒体は、好ましくは無菌である。本発明の化合物を静脈内投与する場合は水が好ましい媒体である。食塩水及びデキストロース水溶液及びグリセロール溶液も液状媒体として、特に注射用溶液として利用できる。適切な薬学的媒体として、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカ、ゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等も挙げられる。本組成物は、所望により、小量の湿潤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含んでもよい。さらに、補助、安定、増粘、潤滑及び着色剤を使用することができる。
【０１５１】
一実施形態では、本発明の組成物は、分子内環化によって形成されるラクタム副生物がない。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、実質的なラクタム形成なしで（好ましくは、0.5質量％未満のラクタム、さらに好ましくは0.2質量％未満のラクタム、最も好ましくは0.1質量％のラクタム）長期貯蔵に安定である（好ましくは、１年より長い）。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、混合、溶解、顆粒化、ドラギー作製(dragee-making)、粉末化、乳化、カプセル封入、取込み又は凍結乾燥プロセスの手段で製造することができる。医薬組成物は、発明の化合物の薬学的に使用可能な製剤への加工を容易にする１種以上の生理学的に許容しうる担体、希釈剤、賦形剤又は補助剤を用いて通常の方法で調合することができる。適切な製剤形態は、選択した投与経路によって決まる。
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、徐放製剤、座剤、エマルジョン、エアゾール、スプレー、懸濁剤の形態、又は用途に適した他の形態を取りうる。一実施形態では、薬学的に許容しうる媒体はカプセルである（例えば、Grosswaldら, 米国特許第5,698,155号参照）。好適な医薬媒体の他の例は技術的に記載されている（Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 第19版, 1995参照）。本発明の好ましい組成物は、経口送達、特に経口徐放投与用に調合される。
【０１５２】
経口送達用組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態でよい。経口投与される組成物は、医薬品の味を良くするため１種以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルターム(aspartame)又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミントのような調味剤、ウィンターグリーンの油、又はサクランボ着色剤及び保存剤を含むことができる。さらに、錠剤又は丸剤形態の場合、組成物をコーティングして胃腸管内での分解及び吸収を遅らせることによって、長時間にわたって持続した作用を与えることができる。浸透圧的に活性な作動化合物を包囲する選択的浸透膜も経口投与される本発明の化合物及び組成物に好適である。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを包囲する環境由来の流体が作動化合物によって吸収され、それが膨潤し、開口部を介して該薬剤又は薬剤組成物を置き換える。これら送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロフィルとは対照的に本質的にゼロ次の送達プロフィルを与えることができる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールのような時間遅延物質も使用しうる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準的媒体を含むことができる。このような媒体は好ましくは医薬品グレードのものである。
【０１５３】
例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような経口液体製剤では、好適な担体、賦形剤又は希釈剤として水、食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、pH４〜pH６のわずかに酸性の緩衝液（例えば、約５mM〜約50mMの酢酸、クエン酸、アスコルビン酸）などが挙げられる。さらに、調味材、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン等を添加しうる。
他の経路で投与するための組成物も考えられる。頬側投与では、組成物は、通常の方法で調合される錠剤、ロゼンジ等の形態を取りうる。噴霧器及び液体スプレー装置及びEHDエアゾール装置で使用するのに好適な液体薬物製剤は、通常本発明の化合物を薬学的に許容しうる媒体と共に含む。好ましくは、薬学的に許容しうる媒体は、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はペルフルオロカーボンのような液体である。場合によって、別の材料を添加して本発明の化合物の溶液又は懸濁液のエアゾール特性を変えてもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸のような液体である。エアゾール装置で使うのに好適な液体薬物溶液又は懸濁液の他の調合方法は当業者に周知である（Biesalski, 米国特許第5,112,598号；Biesalski, 米国特許第5,556,611号）。本発明の化合物は、例えば、ココアバター又は他のグリセリドのような通常の座剤基剤を含有する座剤又は保持浣腸液のような直腸又は膣用組成物に調合することができる。前述した製剤に加え、本発明の化合物は、貯蔵製剤としても調合しうる。このような長期作用製剤は、移植（例えば皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によて投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物を適切なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容しうる油中エマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と共に、或いはほんの少し溶ける誘導体として、例えば、ほんの少し溶ける塩として調合することができる。
本発明の化合物が酸性の場合、遊離酸、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として上述したいずれの製剤にも含めうる。薬学的に許容しうる塩は、実質的に遊離酸の活性を保持し、塩基との反応によって調製することができ、かつ対応する遊離酸形態より水溶液及び他のプロトン性溶媒中でよく溶ける傾向がある。
【０１５４】
使用法と用量
本発明の化合物、又はその組成物は、一般的に、意図した目的を達成するために有効な量で使用する。てんかん、うつ病、不安、精神病、失神の発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特に、神経痛、筋肉及び骨痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠症、胃腸管障害又はエタノール禁断症候群のような病気又は障害の治療又は予防で使用するため、本発明の化合物又はその組成物は、治療的に有効な量で投与又は適用される。
本明細書で開示される特定の障害又は状態の治療で有効な本発明の化合物の量は、障害又は状態の特性によって決まり、既述したように技術的に周知の標準的臨床技術で決定することができる。さらに、任意に、インビトロ又はインビボアッセイを利用すると、最適用量範囲の同定に役立つ。本発明の化合物の投与量は、当然、多くの要因の中でも治療する被験者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与様式及び処方医師の判断によって決まる。
【０１５５】
例えば、単投与、多投与又は制御放出によって医薬組成物中で投薬量を送達することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、経口徐放投与で送達される。好ましくは、この実施形態では、本発明の化合物は、１日２回（さらに好ましくは、１日１回）投与される。投薬は、間欠的に繰り返してもよく、単独で又は他の薬物と組み合わせて与えてよく、病気状態又は障害の有効な治療に必要な限り継続してよい。
経口投与の適切な投薬量範囲は、親GABA類似体薬物の力価によって決まるが、一般的に体重１kg当たり約0.001mg〜約200mgの本発明の化合物である。GABA類似体がガバペンチンの場合、成人患者で親薬物の典型的な１日の用量は、900mg/日〜3600mg/日であり、ガバペンチン薬物の用量を調整して等価モル量のガバペンチンを与える。他のGABA類似体は、ガバペンチンより強力でありうるので（例えば、プレガバリン）、より低用量が、親薬物でもいずれのプロドラッグでも適切だろう（等価モルを基礎に測定）。投薬量範囲は、当業者に周知の方法で容易に決定することができる。
【０１５６】
本発明の化合物は、ヒトに使用する前に所望の治療又は予防活性についてインビトロ及びインビボアッセイすることが好ましい。例えば、インビトロアッセイを用いて本発明の特有化合物の投与又は本発明の化合物の併用がけいれんを減らすのに好ましいかどうか決定することができる。動物モデルシステムを用いて本発明の化合物が有効かつ安全であることを実証することもできる。
好ましくは、治療的に有効な量の本明細書で述べる本発明の化合物は、実質的な毒性をもたらすことなく治療的利益を与える。本発明の化合物の毒性は、標準的な製薬手順を用いて決定することができ、かつ当業者が容易に確認することができる。毒性と治療効果との用量比は治療指標である。本発明の化合物は、好ましくは病気及び障害を治療するときに特に高い治療指標を示す。本明細書で述べる本発明の化合物の投薬量は、好ましくはほとんど又は全く毒性のない有効用量を含む循環濃度の範囲内である。
【０１５７】
併用療法
本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物を少なくとも１種の他の治療薬との併用療法で使用しうる。本方法の化合物と治療薬は、付加的、さらに好ましくは相乗的に作用する。好ましい実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、本発明の化合物と同じ組成物の一部でよく或いは異なる組成物でもよい別の治療薬の投与と同時に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物を含む組成物を別の治療薬の投与の前又は後に投与する。
【０１５８】
実施例
本発明を以下の実施例を参照してさらに定義する。実施例では、本発明の化合物と組成物の製法を詳述し、かつ本発明の化合物と組成物を使用するために検定する。当業者には、本発明の範囲から逸脱せずに材料と方法の両方に対して多くの変更を実施できることが分かるだろう。
下記実施例では、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それはその一般的に認められている意味を有する。
AIBN  ＝  2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)
Atm   ＝  大気
Boc   ＝  tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz   ＝  カルボベンジルオキシ
CPM   ＝  回数／分
DDC   ＝  ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP  ＝  4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMEM  ＝  ダルベッコの最小イーグル培地
DMF   ＝  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ＝  ジメチルスルホキシド
Fmoc  ＝  9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
g     ＝  グラム
h     ＝  時間
HBSS  ＝  ハンクス緩衝食塩水
L     ＝  リットル
LC/MS ＝  液体クロマトグラフィー/質量分析
M     ＝  モル濃度
min     ＝  分
mL      ＝  ミリリットル
mmol    ＝  ミリモル
NBS     ＝  N-ブロモスクシンイミド
NHS     ＝  N-ヒドロキシスクシンイミド
PBS     ＝  リン酸緩衝食塩水
THF     ＝  テトラヒドロフラン
TFA     ＝  トリフルオロ酢酸
TMS     ＝  トリメチルシリル 
μL     ＝  マイクロリットル
μM     ＝  マイクロモル濃度
v/v     ＝  体積／体積
【０１５９】
（実施例１）
1-｛[(α-ピバロイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(51)
工程Ａ：クロロメチルp-ニトロフェニルカーボネート(52)
p-ニトロフェノール(100g,0.72moles)を無水テトラヒドロフラン(3L)に溶かし、激しく撹拌した。この溶液にクロロメチルクロロホルメート(70mL,0.79moles)を室温で添加後、トリエチル(110mL)を添加した。１時間撹拌後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮してから酢酸エチル(1L)で希釈した。この有機溶液を10%炭酸カリウム(3×500mL)及び1N HCl(2×300mL)、食塩水(2×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して157g(95%)の表題化合物(52)を固体として得た。この化合物はLC-MSに対して不安定だった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.86 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 9 Hz, 2H)。
工程Ｂ：ヨードメチルp-ニトロフェニルカーボネート(53)
クロロメチルp-ニトロフェニルカーボネート(52)(100g,0.43moles)、ヨウ化ナトリウム(228g,1.30moles)及び50gの乾燥分子ふるい(4Å)を2Lのアセトンに窒素下機械的に撹拌しながら添加した。結果混合物を40℃で5時間撹拌した（1H NMRで監視）。完了したらすぐに固体物質をろ過で除去し、減圧下溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン(1L)に溶かし、炭酸ナトリウム飽和水溶液(300mL)、次いで水(300mL)で２回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して静置すると123.6g(89%)の表題化合物(53)を固体として得た。この化合物はLC-MSに対して不安定であることが分かった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.06 (s, 2H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 9 Hz, 2H)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 155.1, 151.0, 146.0, 125.8, 125.7, 121.9, 33.5。
【０１６０】
工程Ｃ：ピバル酸銀(54)
ピバル酸(50g,0.49moles)をアセトニトリル(1.3L)に溶かした後、激しく撹拌しながら酸化銀(70g,0.29moles)を添加した。次に、窒素下660mLの水を加えた。結果の懸濁液を暗所で１時間70℃で撹拌した。セライトパッドでろ過後、溶媒を除去して86g(82%)の表題化合物(54)を青白い固体として得、さらに精製せずに次反応で用いた。 
この出願で述べる他の銀塩も同様の手順で調製する。
工程Ｄ：p-ニトロフェニルピバロイルオキシメチルカーボネート(55)
無水トルエン(1L)中のヨードメチルp-ニトロフェニルカーボネート(53)(62g,0.19moles)の溶液にピバル酸銀(80g,0.38moles)を添加した。窒素下55℃で３時間撹拌後、反応混合物を室温に冷まし、セライトパッドでろ過した。ろ液を10%炭酸カリウム(500mL)で洗浄した。溶媒を除去して43g(75%)の表題化合物(55)を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.25 (s, 9H), 5.88 (s, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 9 Hz, 2H)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 177.0, 155.3, 151.6, 145.8, 125.6, 121.9, 83.1, 39.1, 27.0。
【０１６１】
工程Ｅ：1-｛[(α-ピバロイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(51)
ガバペンチン遊離塩基(24g,0.14moles)を無水ジクロロメタン(100mL)中でスラリーにしてから、クロロトリメチルシラン(18.6mL,0.28moles)とトリエチルアミン(10mL,0.15moles)でそれぞれ処理した。結果の懸濁液をいかなる固体も完全に溶解するまで撹拌しながら温めた。上記ガバペンチン溶液を、釣り合い添加ロートによって、窒素下ジクロロメタン(100mL)中で穏やかに還流させ、機械的に撹拌しているp-ニトロフェニルピバロイルオキシメチルカーボネート(55)(20g,67mmol)とトリエチルアミン(10mL,0.15moles)の溶液に加えた。結果の黄色溶液を1.5時間撹拌した。完了したらすぐに（ニンヒドリン染色で監視）、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル(500mL)に溶かし、1N HCl(3×100mL)、食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をエタノール(300mL)に溶かしてから１gの5%Pd/Cを添加した。結果混合物を3.4×105Pa(50psi)の水素雰囲気下で15分間振とうしてからセライトパッドでろ過した。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、5%H2SO4で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去後、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)で精製して15g(68%)の表題化合物(51)を固体として得た。融点：79〜81℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.21 (s, 9H), 1.3-1.5 (m, 10H), 2.32 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 5.33 (m, 1H), 5.73 (s, 2H)。13C NMR (CDCl3, 400 MHz): 21.7, 26.2, 27.3, 34.3, 38.2, 39.2, 80.6, 155.9, 176.8, 178.0。MS (ESI) m/z 328.36 (M-H)-, 330.32 (M+H)+, 352.33 (M+Na)+。
【０１６２】
（実施例２）
1-｛[(α-アセトキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(56)
工程Ａ：1-クロロエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(57)
ジクロロメタン(60mL)中にp-ニトロフェノール(1.39g,10mmol)とピリジン(0.81g,10mmol)を含有する氷冷反応混合物に1-クロロエチルクロロホルメート(1.2mL,11mmol)を添加した。混合物を０℃で30分間撹拌してから室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を除去後、残留物をエーテルに溶かし、水、10%クエン酸及び水で洗浄した。エーテル層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下エバポレートして2.4g(97%)の表題化合物(57)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.93 (d, 3H), 6.55 (q, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.28 (d, 2H)。
【０１６３】
工程Ｂ：α-アセトキシエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(58)
酢酸(15mL)中の1-クロロエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(57)(0.5g,2 mmol)と酢酸第ニ水銀(1.5g,4.4mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。減圧下で酢酸の除去後、残留物をエーテルに溶かし、水、0.5%(v/v)NaHCO3水溶液及び水で洗浄した。エーテル層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。結果の残留物のシリカゲル上クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(95:5))によって0.45g(84%)の表題化合物(58)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.55 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 6.78 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 2H)。
工程Ｃ：1-｛[(α-アセトキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(56)
ジクロロメタン(20mL)中にガバペンチン(633mg,3.7mmol)とトリエチルアミン(1.03mL,7.4 mmol)を含有する混合物にトリメチルクロロシラン(0.93mL,7.4mmol)を加え、澄んだ溶液が生成されるまで撹拌した。ジクロロメタン(10mL)中にα-アセトキシエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(58)(1g,3.7mmol)を含有する溶液を添加してから結果混合物を30分間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸(20mL)で洗浄し、有機層を分離した。水層をさらにエーテル(3×10mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させた。ろ過後、減圧下で有機溶媒を除去した。結果残留物のシリカゲル上クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(4:1))によって700mg(63%)の表題化合物(56)を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz): 1.27-1.60 (m, 10H), 1.55 (d, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.31 (t, 1H), 6.81 (q, 1H)。MS (ESI) m/z 302.22 (M+H)+。この酸形態は、水(5mL)に溶解、等モル量の0.5N NaHCO3の添加後、凍結乾燥によって対応するナトリウム塩に定量的に変換した。
【０１６４】
（実施例３）
1-｛[(α-ベンゾイルオキシベンジルオキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(59)
工程Ａ：p-ニトロフェニルα-ベンゾイルベンジルカーボネート(60)
60mLのCH2Cl2中のベンゾイン(2.0g,9.4mmol)の溶液にDMAP(1.21g,9.9 mmol)とp-ニトロフェニル-クロロホルメート(1.99g,9.9mmol)をそれぞれ室温で加えた。室温で３時間撹拌後、反応を水でクエンチし、酢酸エチル/ヘキサン(2×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して表題化合物(60)を得、精製せずに次反応で用いた。
工程Ｂ：1-｛[(α-ベンゾイルベンジルオキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(61)
CH2Cl2中ガバペンチン(1.70g,9.9mmol)の懸濁液に０℃でトリエチルアミン(2.76mL,19.8mmol)とTMSCl(2.51mL,19.8 mmol)を添加した。反応を室温で30分間撹拌した。この混合物に、CH2Cl2中の化合物(60)（上記工程Ａで調製した）を加え、結果混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去後、残留物を CH2Cl2中の5%メタノールで溶出するシリカゲル上クロマトグラフィーで精製して3.78g(２工程通じて90%)の表題化合物(61)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.48-1.35 (m, 10H), 2.30 (s, 2H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 8H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。
【０１６５】
工程Ｃ：1-｛[(α-ベンゾイルオキシベンジルオキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(59)
40mLのCH2Cl2中の1-｛[(α-ベンゾイルベンジルオキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(61)(1.89g,4.6mmol)の溶液に77%のmCPBA(2.07g,9.2mmol)とNaHCO3(0.78g,9.2mmol)をそれぞれ室温で添加し、結果混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を10%クエン酸で酸性にし、CH2Cl2で抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去後、残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル-水,0.1%ギ酸)で精製して960mg(49%)の表題化合物(59)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.58-1.35 (m, 10H), 2.34 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 5H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H)。
【０１６６】
（実施例４）
1-｛[(α-アセトキシベンジルオキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(62)
実施例３の手順に従い、かつベンゾインの代わりに1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロパン-2-オンを用いて300mgの表題化合物(62)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.41 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 3.27 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H), 5.36 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.63 (s, 1H)。
（実施例５）
1-｛[(α-ベンゾイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(63)
実施例３の手順に従い、かつベンゾインの代わりに2-ヒドロキシ-1-フェニル-1-プロパノンを用いて5mgの表題化合物(63)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.44-1.36 (m, 10H), 1.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.34 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.06 (q. J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H)。
【０１６７】
（実施例６）
1-｛[(1-ベンゾイルオキシ-2-フェニルエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-
シクロヘキサン酢酸(64)
工程Ａ：2-フェニル-[1,3]-ジチアン(65)
CH2Cl2(150mL)中のベンズアルデヒド(10.6g,100mmol)と1,3-プロパンジチオールの溶液に室温でBF3.Et2O(6.3mL,50mmol)を一滴ずつ加え、結果の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、ろ過し、ろ液を食塩水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して白色固体を得、エーテルとヘキサンの1:1混合物から再結晶させて17.0g(87%)の表題化合物(65)を白色針状結晶として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.91 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.46 (m, 2H)。
工程Ｂ：2-フェニル-1-(2-フェニル-[1,3]-ジチン-2-イル)-エタノール(66)
THF中の2-フェニル-[1,3]-ジチアン(65)(4.0g,20.4mmol)の溶液に-30℃で、THF(15.3mL,24.4mmol)中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を加えた。30分間-30℃で撹拌後、テトラヒドロフラン中のフェニルアセチルアルデヒド(2.45g,20.4mmol)の溶液を-30℃で一滴ずつ添加した。結果の反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をNH4Cl飽和溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過及び濃縮後、粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%酢酸エチル)で精製して2.63g(71%)の表題化合物(66)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.97 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.6, 10.2 Hz, 1H), 2.77 (m, 4H), 3.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 7.44-7.13 (m, 8H), 8.02 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H)。
【０１６８】
工程Ｃ：2-ヒドロキシ-1,3-ジフェニル-プロパン-1-オン(67)
アセトニトリルと水の100mLの9:1混合物中の2-フェニル-1-(2-フェニル-[1,3]-ジチアン-2-イル)-エタノール(66)(2.50g,7.9 mmol)の溶液に過塩素酸第二水銀水和物(4.1g,10.3mmol)を加えた。結果混合物を室温で5分間撹拌すると、反応の完了を薄層クロマトグラフィーが示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドでろ過し、飽和NaHCO3、食塩水でろ液を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン中20%酢酸エチル)1.32g(74%)の表題化合物(67)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 2.90 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 5H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。
工程Ｄ：1-｛[(1-ベンゾイルオキシ-2-フェニルエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(64)
実施例３の手順に従い、かつベンゾインの代わりに2-ヒドロキシ-1,3-ジフェニル-プロパン-1-オンを用いて181mgの表題化合物(64)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.45-1.29 (m, 10H), 2.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.22 (m, 4H), 5.26 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.02 (m, 2H)。
【０１６９】
（実施例７）
1-｛[(1-(3-メチルブタノイルオキシ)-2-フェニルエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(68)
実施例６の手順に従い、かつ工程Ａでベンズアルデヒドの代わりに3-メチルブチルアルデヒドを用いて95mgの表題化合物(68)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 0.88-0.90 (m, 6H), 1.16-1.29 (m, 10H), 2.06 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93(t, J = 6 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H)。
（実施例８）
1-｛[(α-ベンゾイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(69)
実施例６の手順に従い、かつ工程Ｂでフェニルアセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いて240mgの表題化合物(69)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ  0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.52-1.38 (m, 12H), 1.89 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 5.34 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.04 (m, 2H)。
【０１７０】
（実施例９）
1-｛[(α-アセトキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(70)
実施例６の手順に従い、かつそれぞれ工程Ａでベンズアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用い、工程Ｂでフェニルアセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いて42mgの表題化合物(70)を得た。1 H NMR (CD3OD, 400MHz)：δ  0.95 (m, 3H), 1.52-1.31 (m, 12H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 6.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H)。
（実施例10）
1-｛[(α-ブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(71)
実施例３の手順に従い、かつベンゾインの代わりにブチロインを用いて210mgの表題化合物(71)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)；δ 0.93 (m, 6H), 1.37-1.76 (m, 16H), 2.30 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 5.25 (ブロード三重線, 1H), 6.73 (m, 1H). MS (ESI) m/z 356.45 (M-H)+。
【０１７１】
（実施例11）
1-｛[(α-プロパノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(72)
工程Ａ：1-ヨードエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(73)
乾燥アセトン中の1-クロロエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(0.5g,2mmol)とNaI(0.6g,4 mmol)の混合物を40℃で3時間撹拌した。ろ過後、減圧下ろ液を濃縮して480mg(72%)の表題化合物(73)を得、さらに精製せずに次反応で用いた。
工程Ｂ：α-プロパノイルオキシエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(74)
トルエン(20mL)中の1-ヨードエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(73)(0.51g,1.5 mmol)とプロピオン酸銀(0.54g,3mmol)の混合物を50℃で24時間撹拌した。反応混合物をろ過して固体を除去し、減圧下ろ液を濃縮した。結果の残留物のシリカゲル上クロマトグラフィー(20%CH2Cl2/ヘキサン、次に40%CH2Cl2/ヘキサン)によって0.39g(92%)の表題化合物(74)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.41 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (q, 1H, J = 5.6 Hz), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。
工程Ｃ：1-｛[(α-プロパノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(72)
ジクロロメタン(30mL)中のガバペンチン(160mg,2.76mmol)とトリエチルアミン(0.77mL,5.5mmol)の混合物にトリメチルクロロシラン(0.71mL,5.5mmol)を加え、結果混合物を澄んだ溶液が生成されるまで撹拌した。上記溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のα-プロパノイルオキシエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(74)(0.39g,1.4mmol)の溶液を加えた。30分間撹拌後、反応混合物を10%クエン酸(20mL)で洗浄し、有機層を分離した。水層をｓらにエーテル(3×10mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去後、残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル,水,1%ギ酸)で精製して190mg(44%)の表題化合物(72)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.36-1.54 (m, 10H), 1.44 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.31 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 6.67 (q, J = 5.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 316.25 (M+H)+。
【０１７２】
（実施例12）
1-｛[(α-ブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(75)
工程Ａ：α-ブタノイルオキシエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(76)
トルエン(40mL)中の1-ヨードエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(73)(1.5g,4.5mmol)と酪酸銀(1.3g,6.7mmol)の混合物を油浴内90℃で24時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。結果の残留物のシリカゲル上クロマトグラフィー(20%CH2Cl2/ヘキサン、次に40%CH2Cl2/ヘキサン)によって0.46g(36%)の表題化合物(76)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.67 (m. 2H), 2.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (q, 1H, J = 5.6 Hz), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 298.28 (M+H)+。
工程Ｂ：1-｛[(α-ブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(75)
ジクロロメタン(30mL)中にガバペンチン(530mg,3.1mmol)とトリエチルアミン(0.89mL,6.4mmol)を含有する混合物にトリメチルクロロシラン(0.83mL,6.4mmol)を添加し、結果混合物を澄んだ溶液が生成されるまで撹拌した。この溶液にジクロロメタン(10mL)中のα-ブタノイルオキシエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(76)(0.46g,1.6mmol)の溶液を添加し、結果混合物を30分間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸(20mL)で洗浄し、有機相を分離した。水層をさらにエーテル(3×10mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させてから真空中濃縮した。結果の残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル,水,1%ギ酸)で精製して70mg(21%)の表題化合物(75)を得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz): 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.42 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 6.74 (q, J = 5.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 330.28 (M+H)+。
この酸形態は、水(5mL)に溶解、等モル量の0.5N NaHCO3の添加後、凍結乾燥によって対応するナトリウム塩に定量的に変換した。
【０１７３】
（実施例13）
1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(77)
実施例12の手順に従い、かつ酪酸銀の代わりにイソ酪酸銀を用いて70mg(21%)の表題化合物(77)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.44 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 6.73 (q, J = 5.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 330.30 (M+H)+。
この酸形態は、水(5mL)に溶解、等モル量の0.5N NaHCO3の添加後、凍結乾燥によって対応するナトリウム塩に定量的に変換した。
（実施例14）
1-｛[(α-ピバルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(78)
実施例12の手順に従い、かつ酪酸銀の代わりにピバル酸銀を用いて80mg(36%)の表題化合物(78)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.13 (s, 9H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.41 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.41 (t, 1H), 6.73 (q, J = 5.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 344.20 (M+H)+。
この酸形態は、水(5mL)に溶解、等モル量の0.5N NaHCO3の添加後、凍結乾燥によって対応するナトリウム塩に定量的に変換した。
【０１７４】
（実施例15）
1-｛[(α-アセトキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(79)
実施例２の手順に従い、かつ1-クロロエチルクロロホルメートの代わりに1-クロロ-2-メチルプロピルクロロホルメートを用いて212mg(38%)の表題化合物(79)を得た。1H NMR(CD3OD, 400 MHz): 0.99 (m, 6H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.88 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 6.52 (d, J = 4.4 Hz,1H); MS (ESI) m/z 330.30 (M+H)+。
（実施例16）
1-｛[(α-プロパノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(80)
実施例11の手順に従い、かつ1-クロロエチル-p-ニトロフェニルカーボネートの代わりに1-クロロ-2-メチルプロピル-p-ニトロフェニルカーボネートを用いて190mg(44%)の表題化合物(80)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.83 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 6.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 344.34 (M+H)+。
【０１７５】
（実施例17）
1-｛[(α-ブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(81)
実施例２の手順に従い、かつ1-クロロエチルクロロホルメート及び酢酸第二水銀の代わりにそれぞれ1-クロロ-2-メチルプロピルクロロホルメート及び酪酸第二水銀を用いて95mg(36%)の表題化合物(81)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.87 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 358.30 (M+H)+。
（実施例18）
1-｛[(α-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(82)
実施例２の手順に従い、かつ1-クロロエチルクロロホルメート及び酢酸第二水銀の代わりにそれぞれ1-クロロ-2-メチルプロピルクロロホルメート及びイソ酪酸第二水銀を用いて95mg(36%)の表題化合物(82)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.98 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 6.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 358.27 (M+H)+。
【０１７６】
（実施例19）
1-｛[(α-ピバルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(83)
実施例12の手順に従い、かつ1-クロロエチル-p-ニトロフェニルカーボネート及び酪酸銀の代わりにそれぞれ1-クロロ-2-メチルプロピル-p-ニトロフェニルカーボネート及びピバル酸銀を用いて10mg(9%)の表題化合物(83)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.08 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 6.49 (d, 1H); MS (ESI) m/z 372.31 (M+H)+。
（実施例20）
1-｛[(α-ベンゾイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(84)
実施例11の手順に従い、かつ1-クロロエチル-p-ニトロフェニルカーボネート及びプロピオン酸銀の代わりにそれぞれ1-クロロ-2-メチルプロピル-p-ニトロフェニルカーボネート及び安息香酸銀を用いて109mg(40%)の表題化合物(84)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.26 (m, 2H).  MS (ESI) m/z 392.22 (M+H)+。
【０１７７】
（実施例21）
1-｛[(α-アセトキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(85)
工程Ａ：イソプロペニル-p-ニトロフェニルカーボネート(86)
ジクロロメタン(200mL)中のp-ニトロフェノール(5.76g,41.5mmol)とイソプロペニルクロロホルメート(5g,41.5mmol)の混合物に０℃でジクロロメタン(50mL)中のピリジン(3.4mL,42mmol)溶液を加えた。結果混合物を０℃で30分、次いで室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を除去後、残留物をエーテルに溶かし、水、10%クエン酸及び再び水で洗浄した。エーテル層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下エバポレートして8.7g(94%)の表題化合物(86)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.05 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。
工程Ｂ：2-クロロイソプロピル-p-ニトロフェニルカーボネート(87)
封止容器内でイソプロペニル-p-ニトロフェニルカーボネート(86)(8.7g,39mmol)を4Mの塩化水素/ジオキサンに溶かした。混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して10g(100%)の表題化合物(87)を得、さらに精製せずに次反応で用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.10 (s, 6H), 7.42 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。
【０１７８】
工程Ｃ：α-アセトキシイソプロピル-p-ニトロフェニルカーボネート(88)
ジクロロメタン(20mL)中の2-クロロイソプロピル-p-ニトロフェニルカーボネート(87)(0.5g,1.93mmol)と酢酸第二水銀(1.0g,3.13mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をろ過して固体を除去し、減圧下ろ液を濃縮した。結果の残留物のシリカゲル上クロマトグラフィー(20%CH2Cl2/ヘキサン、次に40%CH2Cl2/ヘキサン)によって227mg(50%)の表題化合物(88)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.90 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 7.28 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。
工程Ｄ：1-｛[(α-アセトキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(85)
ジクロロメタン(30mL)中にガバペンチン(257mg,1.5mmol)とトリエチルアミン(0.46mL,3.3mmol)を含有する混合物にトリメチルクロロシラン(0.38mL,3mmol)を加え、混合物を澄むまで撹拌した。ジクロロメタン(10mL)中にα-アセトキシイソプロピル-p-ニトロフェニルカーボネート(88)(0.23 g,0.8mmol)を含有する溶液を加え、30分間撹拌した。反応混合物を食塩水(10mL)で洗浄し、有機層を分離した。水層をさらにエーテル(3×10mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させてから真空中濃縮した。結果の残留物のシリカゲル上クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(4:1))によって40mg(16%)の表題化合物(85)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1.32-1.58 (m, 10H), 1.80 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.30 (s, 2H). MS (ESI) m/z 316.21 (M+H)+。
【０１７９】
（実施例22）
1-｛[(α-ブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(89)
実施例21の手順に従い、かつ酢酸第二水銀の代わりに酪酸第二水銀を用いて5mg(5%)の表題化合物(89)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.60 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 2.22 (t, J = 7.6, 2H), 2.27 (s, 2H), 3.20 (s, 2H). MS (ESI) m/z 344.24 (M+H)+, 366.30 (M+Na)+。
（実施例23）
1-｛[(α-イソブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(90)
実施例21の手順に従い、かつ酢酸第二水銀の代わりにイソ酪酸第二水銀を用いて109mg(43%)の表題化合物(90)を得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz): 1.19 (d. J = 7.2 Hz, 6H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.82 (s, 6H), 2.38 (s, 2H), 3.25 (s, 2H). MS (ESI) 344.22 (M+H)+, 366.24 (M+Na)+。
（実施例24）
1-｛[(α-ベンゾイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(91)
実施例21の手順に従い、かつ酢酸第二水銀の代わりに安息香酸第二水銀を用いて170mg(58%)の表題化合物(91)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.32-1.58 (m, 10H), 1.95 (s, 6H), 2.30 (s, 2H), 3.20 (d, J = 6.8, 2H), 5.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.98 (m, 2H).  MS (ESI) m/z 400.29 (M+Na)+。
【０１８０】
（実施例25）
1-｛[(α-ニコチノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(92)
工程Ａ：1-｛[(α-クロロイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル-1-シクロヘキサン酢酸(93)
ジクロロメタン(150mL)中ガバペンチン(1.71g,10mmol)とトリエチルアミン(3.06mL,22mmol)を含有する混合物にトリメチルクロロシラン(1.4mL,11mmol)を加え、結果混合物を澄むまで撹拌した(約20分)。ジクロロメタン(10mL)中1-クロロ-2-メチルプロピルクロロホルメート(1.27mL,11mmol)を含有する溶液を０℃で加え、室温で60分間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸(30mL)で洗浄し、有機層を分離した。水層をさらにエーテル(3×20mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させてから真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で溶出して2.37g(77%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36-1.53 (m, 10H), 2.15 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 5.39 (t, 1H), 6.32 (d, J = 5.6 Hz), 1H).  MS (ESI) m/z 306.34 (M+H+)。
工程Ｂ：1-｛[(α-ノコチノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(92)
アセトン中の(93)(268mg,0.88mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(158μL,1.01mmol)及びニコチン酸(637mg,5.2mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。ろ過後、ろ液を真空中濃縮し、結果の残留物を逆相分取HPLCで精製して50mg(14%)の表題化合物を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz)：δ 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H).  MS (ESI) m/z 393.42 (M+H+)。
【０１８１】
（実施例26）
1-｛[(α-2,2-ジエトキシプロパノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(94)
工程Ａ：1-｛[(α-クロロイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ベンジル(95)
ジクロロメタン中の(93)(1.02g,3.34mmol)の溶液に1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(758mg,3.67mmol)を加えた。室温で30分間撹拌後、ベンジルアルコール(380μL,3.67mmol)と4-(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)を添加した。結果混合物を室温で16時間撹拌した。ろ過後、ろ液を10%クエン酸で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して820mg(62%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36-1.53 (m, 10H), 2.13 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.49 (t, 1H), 6.32 (d, J = 4.8 Hz), 1H), 7.34 (m, 5H).  MS (ESI) m/z 396.24 (M+H+)。
工程Ｂ：2,2-ジエトキシプロピオン酸セシウム(96)
14mL(0.2mol)のピルビン酸と80mLのオルトギ酸トリエチルの10℃での撹拌溶液に1mLの濃硫酸を加えた。結果混合物を5〜10℃で１時間撹拌してから200mLのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水(3×80mL)及び塩化ナトリウム飽和溶液(80mL)で連続的に洗浄してから無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過してから濃縮して定量的収率の2,2-ジエトキシプロピオン酸を油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.30 (t, 6H), 1.61 (s, 3H), 3.57 (q, 4H), 8.62 (s, 1H)。この酸形態は、酸を水(25mL)に溶解後等モル量の炭酸セシウムで処理してから凍結乾燥によってそのセシウム塩に定量的に変換した。1H NMR (D2O, 400 MHz)：δ 0.98 (t, 6H), 1.28 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.47 (q, 2H)。
【０１８２】
工程Ｃ：1-｛[(α-2,2-ジエトキシプロパノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ベンジル(97)
アセトン中の(95)(200mg,0.51mmol)とヨウ化ナトリウム(114 mg,0.76mmol)の混合物を室温で１時間撹拌した。2,2-ジエトキシプロピオン酸セシウム(96)(300mg,1.02mmol)及びDMF(20mL)を加え、結果の混合物を40℃で18時間撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し、結果の残留物を、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して100mg(37%)の表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 522.34 (M+H+)。
工程Ｄ：1-｛[(α-2,2-ジエトキシプロパノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(94)
(97)(200mg,0.38mmol)と5%Pd-C(触媒量)の混合物を水素下、 室温で16時間撹拌した。ろ過ご、ろ液を濃縮し、結果の残留物を、逆相分取HPLCで精製して98mg(60%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H,), 1.51 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 5.30 (t, 1H, NH), 6.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z 432.24 (M+H+)。
【０１８３】
（実施例27）
1-｛[(α-(2-アミノ-2-メチルプロパノイル)オキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(98)
実施例26の手順に従い、かつ2,2-ジエトキシプロピオン酸の代わりに2-アミノ-2-メチルプロピオン酸を用いて表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.45 (s 3H), 1.32-1.58 (m, 10H,), 2.05 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 5.50 (t, 1H, NH), 6.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 373.48 (M+H+)。
【０１８４】
（実施例28）
1-｛[(α-イソブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(99)
工程Ａ：2-イソプロピル-1,3-ジチアン(100)
ジクロロメタン中のイソブチルアルデヒド(9.1mL,100mmol)と1,3-プロパンジチオール(10mL,100mmol)の混合物に０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(6.4mL,50mmol)を添加した。結果混合物を０℃で30分間、室温で30分間撹拌した。反応混合物を食塩水、5%NaHCO3、再び食塩水で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させてから濃縮して16g(100%)の表題化合物を黄色液体として得た。これをさらに精製せずに次工程に移した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.057 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.059 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 4.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
工程Ｂ：2-イソプロピル-2-(α-ヒドロキシブチル)-1,3-ジチアン(101)
無水テトラヒドロフラン(50mL)中の(100)(4g,24.7mmol)の溶液に-20℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M,18.5mL,29.6mmol)を一滴ずつ加えた。撹拌混合物を４時間かけて室温に戻してから再び-20℃に冷却した。この溶液に無水テトラヒドロフラン(10mL)中のn-ブチルアルデヒド(2.7mL,29.6mmol)の溶液をゆっくり加えた。結果の混合物を-20℃〜室温で16時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去後、残留物のシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して5g(85%)の表題化合物を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8, Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 4.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
【０１８５】
工程Ｃ：4-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-3-オン(102)
アセトニトリル(270mL)中の(101)(5.0g,21.4mmol)の溶液に、激しく撹拌しながらメタノール(30mL)中のHg(ClO4)2の溶液を添加した。結果の混合物を室温で2時間撹拌した。ろ過後、減圧下加熱せずにろ液を慎重に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して2.8g(91%)の表題化合物を無色液体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.46 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H)。
工程Ｄ：2-メチルヘプタン-3-オン-4-p-ニトロフェニルカーボネート(103)
無水ジクロロメタン中の(102)(1.1g,7.6mmol)、p-ニトロフェニルクロロホルメート(1.84g,9.2mmol)の混合物に０℃でジクロロメタン中の4-ジメチルアミノピリジン(1.12g,9.2mmol)の溶液をゆっくり添加した。０℃で１時間及び室温で４時間撹拌後、反応を10%クエン酸でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、30%ジクロロメタン/ヘキサンで溶出して2g(85%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
【０１８６】
工程Ｅ：1-｛[(α-イソブタノイルブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(104)
ジクロロメタン(20mL)中ガバペンチン(820mg,4.8mmol)とトリエチルアミン(1.35mL,9.6mmol)を含有する混合物にトリメチルクロロシラン(1.22mL,9.6mmol)を添加し、結果の混合物を20分間撹拌した。この溶液にジクロロメタン(10mL)中の(103)(1g,3.2mmol)を加え、結果混合物を60分間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸(20mL)で洗浄し、有機層を分離した。水層をさらにエーテル(3×10mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させてから真空中濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィーにより、残留物をヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶出してp-ニトロフェノールを除去してから、さらにヘキサン:酢酸エチル(1:4)で溶出して780mg(72%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36-1.53 (m, 12H), 1.74 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.48 (t, 1H, NH). MS (ESI) m/z 342.24 (M+H+)。
工程Ｆ：1-｛[(α-イソブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(99)
ジクロロメタン(20mL)中の(104)(780mg,2.3mmol)の溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸(1.03g,4.6mmol)とNaHCO3(386mg,4.6mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、m-クロロペルオキシ安息香酸(791mg,4.6mmol)とNaHCO3(386mg,4.6mmol)の別バッチを加えた。結果混合物をさらに８時間撹拌してから10%クエン酸で処理した。ろ過後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して79mg(11%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.153 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.150 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 12H), 1.74 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 5.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 6.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 358.30 (M+H+)。
上記酸は、酸を水(5mL)に溶解後等モル量の0.5 N NaHCO3の添加及び凍結乾燥によって対応するナトリウム塩に定量的に変換した。
【０１８７】
（実施例29）
1-｛[(α-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸メチル(105)
工程Ａ：1-｛[(α-クロロイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸メチル(106)
(93)(1.0g,3.3mmol)、ベンゼン(90mL)、及びメタノール(10mL)の混合物を０℃に冷却した。黄色が持続するまで、トリメチルシリルジアゾメタンを０℃でゆっくり添加した。反応が完了するまで混合物を０℃で30分間撹拌した（TLCで監視した）。減圧下溶媒を除去後、結果残留物のシリカゲル上クロマトグラフィーにより、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して760mg(72%)の表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 320.24 (M+H+)。
工程Ｂ：1-｛[(α-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸メチル(105)
クロロホルム中の(106)(760mg,2.38mmol)、炭酸銀(394mg,1.4mmol)、及びイソ酪酸(442μL,4.76mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。別バッチの炭酸銀(394mg,1.4mmol)とイソ酪酸(442μL,4.76mmol)を添加し、結果の混合物をさらに24時間撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮して、結果の残留物を、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して560mg(63%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.01 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.33 (t, 1H), 6.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。  MS (ESI) m/z 372.38 (M+H+)。
【０１８８】
（実施例30）
1-｛[(α-ベンゾイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸メチル(107)
1-｛[(α-ベンゾイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(84)(150mg,0.38mmol)、ベンゼン(18mL)、及びメタノール(2mL)の混合物を０℃に冷却した。黄色が持続するまで、トリメチルシリルジアゾメタンを０℃でゆっくり加えた。反応が完了するまで、混合物を０℃で30分間撹拌した（TLCで監視した）。減圧下溶媒を除去後、残留物のシリカゲル上クロマトグラフィーにより、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して98mg(64%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32-1.52 (m, 10H), 2.14 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 5.40 (t, 1H), 6.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 8.12 (m, 2H)。  MS (ESI) m/z 406.29 (M+H+)。
【０１８９】
（実施例31）
1-｛[N-[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]-4-ブロモフェニルアラニニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(108)
工程Ａ：1-｛(4-ブロモフェニルアラニニル)アミノメチル｝-1-シクロヘキサンアセテート(109)
40mLのバイアルにN-Boc-4-ブロモフェニルアラニン(1.72g,5mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.24g,6mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(0.7g,6mmol)、及びアセトニトリル(20mL)を添加した。反応混合物を25℃で４時間振とうした。沈殿したジシクロヘキシルウレアをろ過で除去した。ろ液にガバペンチン塩酸塩(1.04g,6mmol)と水酸化ナトリウム(0.4g,10mmol)の水溶液(30mL)を添加した。反応を22〜25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.5Mクエン酸水溶液(2×100mL)と水(2×100mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸(40mL)に溶かし、22〜25℃で２時間静置した。減圧下溶媒を除去した。残留物を水(4mL)に溶かし、0.25μmのナイロン膜フィルターでろ過後、分取HPLC(Phenomenex 250×21.2mm,5μm LUNA C18 カラム,５分間100%水,次に20分間水中0〜60%アセトニトリルと0.05%TFA,20mL/分)で精製した。精製フラクションを混ぜ合わせ、減圧下溶媒を除去して1.7g(70%)の表題化合物(109)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 397.02, 399.01 (M+H+)。
【０１９０】
工程Ｂ：1-｛[N-[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]-4-ブロモフェニルアラニニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(108)
ジクロロメタン中(109)(200mg,0.51mmol)の撹拌懸濁液に０℃でトリエチルアミン(141μL,1.01mmol)とトリメチルクロロシラン(129mL,1.01mmol)を添加した。結果の混合物を０℃で15分間撹拌してからジクロロメタン中のα-イソブタノイルオキシエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(111)(144mg,0.51mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で7時間撹拌してから（LC/MSで監視した）反応混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸で酸性にした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過及び濃縮後、粗生成物を分取LC/MSで精製して92mgの表題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz)：δ 1.10 (m, 6H), 1.46-1.25 (m, 13 H), 2.20 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.67 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H)。
【０１９１】
（実施例32）
3-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル]-5-メチルヘキサン酸(110)
工程Ａ：α-イソブタノイルオキシエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(111)
ジクロロメタン(10mL)中の1-クロロエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(57)(2.0g,8.14 mmol)とイソ酪酸水銀(mercury isobutyrate)(6.13g,16.29mmol)の溶液を45℃で24時間撹拌した。反応を室温に冷まし、ヘキサンで希釈して水銀塩を沈殿させた。この沈殿をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空中濃縮して2.5gの粗生成物を得た。残留物のシリカゲル上クロマトグラフィーにより、10%ジクロロメタン/ヘキサンから20%ジクロロメタン /ヘキサンの勾配で溶出して1.2g(52%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.21-1.99 (m, 6H), 1.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.61 (m, 1H), 6.84 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 8.29 (dt, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H)。
工程Ｂ：3-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル]-5-メチルヘキサン酸(110)
無水ジクロロメタン(10mL)中のプレガバリン(2)(150mg,0.94mmol)の撹拌懸濁液に０℃でトリエチルアミン(0.26mL,1.88mmol)とトリメチルクロロシラン(0.24mL,1.88mmol)を添加した。15分間０℃で撹拌後、ジクロロメタン(3mL)中のα-イソブタノイルオキシエチル-p-ニトロフェニルカーボネート(111)(267mg,0.94mmol)の溶液を添加した。結果の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過及びエバポレーション後、粗生成物を、まずジクロロメタンで溶出してニトロフェノールを除去してからジクロロメタン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して130mg(48%)の表題化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得た。 1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 0.90 (m, 6H), 1.70 (m, 8H), 1.46 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.66 (1H, m), 2.15 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 5.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H)。
【０１９２】
（実施例33）
3-｛[(α-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸(112)
工程Ａ：1-クロロ-2-メチルプロピル-p-ニトロフェニルカーボネート(113)
ジクロロメタン(200mL)中p-ニトロフェノール(4.06g,29mmol)と1-クロロ-2-メチルプロピルクロロホルメート(5.0g,29mmol)を含有する氷冷反応混合物に、ジクロロメタン(50mL)中のピリジン(2.78mL,32mmol)の溶液を添加した。混合物を０℃で30分、次いで室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒のエバポレーション後、残留物をエーテルに溶かし、水、10%クエン酸及び再び水で洗浄した。エーテル層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下エバポレートそて7.9g(100%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.29 (m, 1H), 6.24 (d, J = 4.8 Hz,1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。
工程Ｂ：α-イソブタノイルオキシイソブチル-p-ニトロフェニルカーボネート(114)
(111)の調製手順に従い、かつ(57)の代わりに(113)を用いて15%の収率で表題化合物を得、出発原料を70%回収した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.07 (d, J = 6.8 Hz), 1.21 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 6.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.28 (m, 2H)。
工程Ｃ：3-｛[(α-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸(112)
(110)の調製手順に従い、かつ(111)の代わりに(114)を用いて51%の収率で表題化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 0.89 (m, 12H), 1.17 (m, 8H), 1.65 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H)。
【０１９３】
（実施例34）
3-｛[(α-ベンゾイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸(115)
工程Ａ：α-ベンゾイルオキシイソブチル-p-ニトロフェニルカーボネート(116)
(111)の調製手順に従い、かつ(57)の代わりに(113)及びイソ酪酸水銀の代わりに安息香酸水銀(mercury benzoate)を用いて11%の収率で表題化合物を得、出発原料を50%回収した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.15 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.30 (m, 1H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H)。
工程Ｂ：3-｛[(α-ベンゾイルオキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸(115)
(110)の調製手順に従い、かつ(111)の代わりに(116)を用いて58%の収率で表題化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 0.87(m, 6H), 1.05 (m, 6H), 1.16 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.05 (m, 2H)。
【０１９４】
（実施例35）
1-｛[((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-エン-4-イル)メトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(117)
工程Ａ：ベンジル2-ジアゾ-3-オキソ-酪酸(118)
アセトニトリル(200mL)中のアセト酢酸ベンジル(5.0g,26.01mmol)と4-アセトアミド-ベンゼンスルホニルアジド(6.25g,26.01mmol)の溶液に０℃でトリエチルアミン(10.9mL,78.03mmol)を一滴ずつ加えた。結果の混合物を０℃で30分間及び室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残留物を2:1のエチルエーテル/石油エーテル(3×100mL)とこねた。混ぜ合わせた有機抽出液を、上面をシリカゲルで覆ったセライトパッドを通してろ過した。減圧下溶媒を除去後、4.74gの表題化合物をオフホワイト結晶として得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 2.49 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.38 (m, 5H)。
工程Ｂ：ベンジル2-ヒドロキシ-3-オキソ-酪酸(119)
THF(110mL)とH2O(50mL)中のジアゾ化合物(118)(4.74g,21.74mmol)の溶液をRh2(OAc)2(77mg,0.17mmol)と還流下で４時間加熱し、室温に戻した。混合物を真空中濃縮して水性残留物を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して4.5gの粗生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 2.28 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.26 (m, 2H), 7.37 (m. 5H). 
【０１９５】
工程Ｃ：4-ベンジルオキシカルボニル 5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-エン(120)
THF(50mL)中のカルボニルジイミド(6.88g,42.45mmol)の懸濁液に０℃で、乾燥THF(50mL)中のアルコール(119)(4.50g,21.22mmol)の溶液を添加した。結果混合物を０℃で５時間、次いで室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中濃縮し、残留物を水と酢酸エチル/ヘキサンで分配した。有機層を分離し、飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過及び濃縮後、ヘキサン中の20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで粗生成物精製して2.6gの表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 2.48 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.37 (br. s, 5H)。
工程Ｄ：5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-エニル-4-カルボン酸(121)
50mLのエタノール中の化合物(120)(2.6g,10.92mmol)の溶液に260mgのPd/C(5%)を加え、結果の混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。ろ過及び減圧下溶媒を除去して1.62gの表題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz)：δ 2.41 (s, 3H)。
【０１９６】
工程Ｅ：4-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-エン(122)
乾燥ジクロロメタン(50mL)中の酸(121)(1.62g,11.10mmol)と無水DMF(112μL)の溶液に０℃で塩化オキサリル(6.1mLの2M溶液,12.2mmol)を一滴ずつ加えた。０℃で30分及び室温で１時間撹拌後、減圧下溶媒を除去した。残留物を無水ジクロロメタン(65mL)に溶かし、-78℃に冷却した。この溶液に、Bu4NBH4(3.14g,12.2mmol,20mLのジクロロメタン中)の溶液を10分かけて一滴ずつ添加した。-78℃で１時間攪拌後、0.1N HCl(30mL)で混合物を慎重にクエンチし、室温に戻した。水層を分離し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去後、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の50%EtOAcで溶出して767mgの表題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz)：δ 2.09 (s, 3H), 4.34 (s, 2H)。
工程Ｆ：1-｛[((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-エン-4-イル)メトキシ)カルボニル]-アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ベンジル(123)
トルエン中のアルコール(122)(767mg,5.9mmol)と1-イソシアナトメチル-1-シクロヘキサン酢酸ベンジル(5.9mmol)の懸濁液を一晩中還流させた。減圧下溶媒を除去後、残留物を、ヘキサン中の30%EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して510mgの表題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz)：δ 1.58-1.30 (m, 10H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 5H)。
工程Ｇ：1-｛[((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-エン-4-イル)メトキシ)カルボニル]-アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(117)
エタノール(20mL)中の化合物(123)(510mg,1.41mmol)の溶液に59mgのPd/C(5%)を加え、結果の混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。ろ過かつ減圧下溶媒を除去して粗生成物を得、分取LC/MSで精製して105mgの表題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz)：δ 1.52-1.36 (m, 10H), 2.16 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 4.86 (s, 2H)。
【０１９７】
（実施例36）
1-｛(1-メチル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ピペリジニウム(124)
2,4-ペンタンジオン(103μL,1mmol)、ガバペンチン(171mg,1mmol)、及びピペリジン(99μL,1mmol)を無水メタノール(10mL)中で混合した。結果混合物を４時間加熱還流させた。減圧下溶媒を除去して90％より高純度の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.34-1.62 (m, 12H), 1.71 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.38 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.20 (s, br, 2H), 8.64 (t, J = 6 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 252.35 (M-H-)。
（実施例37）
1-｛1-[(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イリデン)エチル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ピペリジニウム(125)
2-アセチルブチロラクトン(108μL,1mmol)、ガバペンチン(171mg,1mmol)、及びピペリジン(99μL,1mmol)を無水メタノール(10mL)中で混合した。６時間加熱還流後、減圧下溶媒を除去して90％より高純度の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.34-1.62 (m, 12H), 1.71 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.17 (s, br, 2H), 8.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 280.34 (M-H-)。
【０１９８】
（実施例38）
1-｛(2-カルボメトキシ-シクロペンタ-1-エニル)アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ピペリジニウム(126)
2-オキソシクロペンタンカルボン酸メチル(124μL,1mmol)、ガバペンチン(171mg,1mmol)、及びピペリジン(99μL,1mmol)を無水メタノール(10mL)中で混合した。16時間加熱還流後、減圧下溶媒を除去して90％より高純度の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.29-1.60 (m, 12H), 1.72 (m, 4H), 1.79 (m, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 5.06 (s, br, 2H), 7.93 (s, br, 1H)。MS (ESI) m/z 294.36 (M-H-)。
（実施例39）
1-｛(1-メチル-2-(エトキシカルボニル)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ピペリジニウム(127)
アセチルマロン酸ジエチル(202mg,1mmol)、ガバペンチン(171mg,1mmol)、及びピペリジン(99μL,1mmol)を無水エタノール(10mL)中で混合した。16時間加熱還流後、減圧下溶媒を除去して90％より高純度の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.38-1.64 (m, 12H), 1.75 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.35 (s, br, 2H), 7.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 354.38 (M-H-)。
【０１９９】
（実施例40）
1-｛[(α-(2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-yl)カルボキシイソブトキシ)カルボニル]-アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(128)
工程Ａ：2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-カルボン酸(129)
無水ジクロロメタン(100mL)中のピルビン酸エチル(11.1mL,0.1mol)とエチレングリコール(5.6mL,0.1mol)の撹拌混合物に０℃で三フッ化ホウ素ジエーテラート(6.4mL,0.05mol)と触媒量の酢酸を添加した。結果の混合物を40℃で16時間撹拌してから100mLのジクロロメタンで希釈した。この有機溶液を連続的に塩化ナトリウム飽和溶液(2×80mL)で洗浄した。有機層を分離し、混ぜ合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物を室温で1Nの水酸化ナトリウムと処理した。室温で３時間撹拌後（TLCで監視した）、クエン酸を加えてpHを４に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4上で乾燥させて5.1g(38%)の表題化合物(129)を清澄液体として得た。この物質はさらに精製せずに次反応で用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.55 (s, 3H), 4.03 (m, 4H)。
工程Ｂ：1-｛[(α-(2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)カルボキシイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ベンジル(130)
クロロホルム中の1-｛[(α-クロロイソブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ベンジル(95)(1g,2.53mmol)、(129)(673mg,5.1mmol)、炭酸銀(557mg,2.53mmol)、及びトリエチルアミン(709μL,5.1mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮した。結果残留物を15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して510mg(41%)の表題化合物(130)を得た。MS (ESI) m/z 492.40 (M+H+)。
工程Ｃ：1-｛[(α-(2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-yl)カルボキシイソブトキシ)カルボニル]-アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(128)
エタノール中の(130)(470mg,0.96mmol)と5%Pd-C(触媒量)の混合物を水素下、室温で16時間撹拌した。ろ過かつ濃縮して382mg(100%)の表題化合物(128)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.59 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.32 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 5.29 (t, 1H, NH), 6.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 402.32 (M+H+)。
この酸形態は、水(5mL)に溶解、等モル量の0.5N NaHCO3の添加後、凍結乾燥によって対応するナトリウム塩に定量的に変換した。
【０２００】
（実施例41）
1-｛[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(131)
工程Ａ：1-クロロブチル-1-クロロホルメート(132)
エーテル(150mL)中のトリホスゲン(33.3g,112mmol)の溶液に-40℃でn-ブチルアルデヒド(9.0mL,100mmol)を加えた。結果の混合物をピリジン(4.04mL,50mmol)と処理し、-10℃〜-20℃で２時間撹拌した。反応を室温に戻し、セライトパッドでろ過し、ろ液を真空下濃縮してクロロホルメート(132)(15g,87.7%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.98 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 6.31 (m, 1H)。
工程Ｂ：1-｛[(α-クロロブトキシ)カルボニル]アミノメチル-1-シクロヘキサン酢酸(133)
ジクロロメタン中のガバペンチン(8.55g,50mmol)の懸濁液に０℃でトリエチルアミン(21mL,150mmol)とTMSCl(6.4mL,50mmol)を添加した。結果の懸濁液を０℃で20分間撹拌してから、ジクロロメタン中のクロロホルメート(132)(8.55g,50mmol)の溶液を加えた。反応をさらに１時間室温で撹拌してからクエン酸でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水と食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過かつエバポレートして9.5gの粗生成物(133)を得、直接次の工程で用いた。
【０２０１】
工程Ｃ：1-｛[(α-クロロブトキシ)カルボニル]アミノメチル-1-シクロヘキサン酢酸ベンジル(134)
ジクロロメタン中の粗生成物(133)(6.0g)とベンジルアルコール(4.1mL,39.2mmol)の溶液に０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド(6.07g,29.4mmol)とDMAP(120mg,0.98 mmol)を加え、結果の反応混合物を室温で２時間撹拌してからセライトパッドでろ過した。ろ液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過及びエバポレーション後、粗生成物をヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製して5.8gの所望エステル(134)を得た。(CDCl3, 400 MHz)：δ 0.95 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.72-1.20 (m, 14H), 2.34 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.47 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H)。
工程Ｄ：1-｛[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸ベンジル(135)
クロロホルム(80mL)中の(134)(5.8g,14.7mmol)、プロピオン酸(1.64mL,22.0mmol)及びAg2CO3(6.07g,22.0mmol)の懸濁液を室温で撹拌した。５時間後、反応の完了をTLCで判定した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過かつエバポレートして粗生成物を得、ヘキサン中の15%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製して2.5gの表題化合物(135)を得た。(CDCl3, 400 MHz)：δ 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz. 3H), 1.54-1.37 (m, 12H), 1.72 (m, 2H), 2.33 (m. 4H), 3.16 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz), 5.10 (s, 2H), 5.33 (t, J = 6.8, 1H), 6.72 (t, J = 5.8 Hz), 7.33 (m, 5H)。
工程Ｅ：1-｛[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸(131)
エタノール(100mL)中の(135)(2.5g,5.77mmol)と10%Pd/C(250mg)の懸濁液を水素の雰囲気下（バルーン）で30分間撹拌してからセライトパッドでろ過した。減圧下ろ液を濃縮して粗生成物を得、分取LC-MSで精製して1.21gの所望の酸(131)を得た。(CDCl3, 400 MHz): 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50-1.38 (m, 12H), 1.72 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 344.39 (M+H)+。
【０２０２】
（実施例42）
プロドラッグのCaco-2細胞透過性のインビトロ決定
本発明のプロドラッグの受動透過性は、技術的に周知の標準的方法でインビトロ評価することができる（例えば、Stewart,ら, Pharm. Res., 1995, 12, 693参照）。例えば、受動透過性は、プロドラッグが培養分極細胞単層（例えば、Caco-2細胞）を横断する流量を調べることで評価することができる。連続培養（28未満の継代）から得られるCaco-2細胞をトランスウェル(Transwell)ポリカーボネートフィルター上に高密度に接種した。細胞をDMEM/10%ウシ胎児血清＋0.1mMの可欠アミノ酸＋2mMのL-Gln、5%CO2 /95%O2と共に37℃で実験日まで維持した。透過性の研究は、流出ポンプインヒビター(250μM MK-571、250uM ベラパミル(Verapamil)、1mM オフロキサシン(Ofloxacin))の存在下、pH6.5で頂端側(1mM CaCl2、1mM MgCl2、150mM NaCl、3mM KCl、1mM NaH2PO4、5mM グルコースを含有する50mM MES緩衝液)及びpH7.4で側底側(10mM HEPESを含有するハンクスの平衡塩(Hanks’ balanced salt)溶液)で行った。緩衝液を含有する12又は24ウェルプレートに挿入断片を入れ、30分間37℃でインキュベートした。プロドラック(200μM)を頂端側又は側底側画分(ドナー)に加え、LC/MS/MSを用いて１時間にわたって間隔をあけて反対画分(レシーバー)内のプロドラッグ及び／又は放出親薬物の濃度を測定した。下記式を用いて見掛けの透過率(Papp)の値を計算した。
Ｐapp＝Ｖr(dC/dt)//(ＡＣo)
ここで、Ｖrは、レシーバー画分のmLでの体積であり；dC/dtは、レシーバー画分の濃度対時間のプロットの傾きから決定される、プロドラッグと親薬物の総流量(μM/秒)であり；Ｃoは、プロドラッグのμMでの初期濃度であり；Ａは膜のcm2での表面積である。好ましくは、有意な経細胞透過率を有するプロドラッグは、１×10-6cm/秒以上のＰappの値、さらに好ましくは１×10-5cm/秒以上のＰappの値、なおさらに好ましくは５×10-5cm/秒以上のＰappの値を示す。GABA類似体のプロドラッグで得られる典型的なＰappの値を下表に示す。
【０２０３】
表１
2006509031.tif 000064
【０２０４】
この表のデータは、本明細書で開示するプロドラッグが高い細胞透過性を有し、かつ腸からよく吸収されることを示す。化合物(83)を除き、これらプロドラッグの頂端側→側底側透過率は、その側底側→頂端側透過率より高い。これは、これら化合物がCaco細胞の頂端側膜内に存在する活性な輸送機構の基質でありうることを示唆している（この経細胞透過性のいくらかの成分は受動拡散によっても媒介されうるが）。(83)の高い側底側→頂端側透過率は、この化合物が、流出ポンプインヒビターMK-571、ベラパミル及びオフロキサシンの存在にもかかわらず側底側膜を横断して流出しやすいことを示唆している。
【０２０５】
（実施例43）
ラットにおけるガバペンチン又はガバペンチンプロドラッグの結腸内投与後のガバペンチンの取込み
６〜24時間の期間にわたって薬物をゆっくり放出する徐放経口剤形は、一般的に結腸内で有意な割合の用量を放出する。従って、このような剤形で使用するのに適した薬物は、好ましくは良い結腸吸収を示す。この実験を行って、経口徐放剤形で使うガバペンチンプロドラッグの適合性を評価した。
工程Ａ：投与プロトコル
ラットは商業的に入手し、上行結腸と頚静脈の両方に予めカニューレ挿入した。実験時点で動物は意識があった。すべての動物は、一晩中及び投与後４時間まで絶食させた。ガバペンチン又はガバペンチンプロドラッグ(59)、(59)、(63)、(69)、(72)、(77)、(79)、(85)、(117)及び(126)を溶液（水又はPEG 400中）として直接結腸中にカニューレを介して１kg当たり25mgのガバペンチンに等価な用量で投与した。８時間にわたって間隔をおいて頚静脈カニューレから血液試料（0.5mL）を得、即座にアセトニトリル/メタノールを添加してプロドラッグのさらなる変換を防止した。血液試料は、後述するように分析した。
【０２０６】
工程Ｂ：結腸吸収薬の試料調製
１．ブランクの1.5mLのエッペンドルフ管に、300μLの50/50アセトニトリル/メタノール及び20μLのp-クロロフェニルアラニンを内部標準として添加した。
２．ラット血液を異なる時点で収集し、即座に100μLの血液をエッペンドルフ管中に添加し、泡立たせて混合した。
３．10μLのガバペンチン標準溶液（0.04、0.2、１、５、25、100μg/mL）を90μLのブランクのラット血液に添加して最終的な補正標準を調製した（0.004、0.02、0.1、0.5、2.5、10μg/mL）。次に300μLの50/50アセトニトリル/メタノールを各管に添加後、20μLのp-クロロフェニルアラニンを添加した。
４．試料を泡立たせ、14,000rpmで10分間遠心分離機にかけた。
５．LC/MS/MS分析用に上清を取った。
【０２０７】
工程Ｃ：LC/MS/MS分析
この分析にはShimadzu 10ADVpバイナリーポンプとCTC HTS-PALオートサンプラーを備えたAPI 2000 LC/MS/MS分光器を用いた。分析中Zorbax XDB C8 4.6×50mmカラムを45℃に加熱した。移動相は0.1%ギ酸(Ａ)及びアセトニトリルと0.1%ギ酸(Ｂ)だった。勾配条件は以下のとおりである：１分5%Ｂ、次に３分98%Ｂ、次いで2.5分98%Ｂを維持。移動相を２分間5%Ｂに戻した。API 2000上でTurboIonSpray源を用いた。分析は正イオンモードで行い、ガバペンチンの分析では172/137のMRM転移を用いた（(59)ではMRM転移426/198、(63)では364/198、(69)では392/198、(72)では316/198、(77)では330/198、(79)では330/198、(85)では316/198及び(117)では327.7/153.8を用いた）。20μLの試料を注射した。Analyst 1.1定量化ソフトウェアを用いてピークを積分した。これら各プロドラッグの結腸投与後、ガバペンチンの最大血漿濃度(Ｃmax)、及びガバペンチン血漿濃度対時間の曲線下の面積（AUC）は、ガバペンチン自体の結腸投与から得られる値より有意に大きかった（＞２倍）。例えば、プロドラッグ(77)はガバペンチン自体より10倍以上高いガバペンチンＣmax及びAUC値を与えた。このデータは、本発明の化合物が、GABA類似体の吸収を高め、及び／又は効率的な徐放に好適な組成物として調合して、これらGABA類似体の急速な全身クリアランスに起因する投与頻度を最小限にしうることを実証する。
【０２０８】
（実施例44）
ガバペンチン又はガバペンチンプロドラッグ(77)及び(82)（１kg当たり10mgのガバペンチンに等価な用量で）を適切な溶媒（例えば水、PEG 400等）に溶かし、予め秤量したAlzet(登録商標)ミニ-浸透圧ポンプ装置(Model 2001D)(Durect Corp., Cupertino, CA)に充填した。充填Alzetsを37℃で３時間、等張食塩水に浸漬して予め平衡化し、封管中４℃で一晩中保存した。Alzetsを４匹の絶食させたオスのビーグル犬（約6.5kg）に経口投与した。各投与４時間後、動物に餌を与えた。血液試料（1.0mL）を48時間にわたって間隔をおいて取り除き、即座に血漿用処理した。血漿試料を凍結させ、上述した方法を用いて分析するまで-80℃で保存した。両プロドラッグは、投与後12時間で、Alzet装置内でガバペンチン自体の投与後見られるガバペンチンの濃度の２倍以上の血漿内濃度を与えた。このデータは、本発明の化合物が、GABA類似体の効率的な徐放に好適な組成物として調合しうることをさらに確証する。
【０２０９】
（実施例45）
ラットにおけるプレガバリン又はプレガバリンプロドラッグの結腸内投与後のプレガバリンの取込み
実施例43のプロトコルをプレガバリンとプレガバリンプロドラッグ(110)及び(112)で繰り返した。これら各プロドラッグの結腸投与後、プレガバリンの最大血漿濃度（Ｃmax）、及びプレガバリン血漿濃度対時間の曲線下の面積（AUC）は、プレガバリン自体の結腸投与から生じる値より有意に大きかった（＞２倍）。
最後に、本発明を実施する代替法があることに留意すべきである。従って、本実施形態は例示であり、限定とみなすべきでなく、かつ本発明は、本明細書で述べた詳細に限定すべきでなく、添付の請求項の範囲及び均等物内で変更しうる。
本明細書で引用したすべての出版物及び特許文献は、その全体が援用される。
【国際調査報告】
2006509031.tif 000067