(57)【要約】【解決手段】有機硝酸エステル療法中の耐性を防止又は緩和するために有用な薬学的組成物及び方法が開示される。この組成物及び方法には、葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を含む群から選択される化合物が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を、それらの薬学的に許容し得るキャリヤと一緒に含有する有機硝酸エステル療法耐性調節薬学的組成物。
【請求項２】
前記葉酸エステル誘導体化合物が、テトラヒドロフォレート、５−メチルテトラヒドロフォレート及びそれらの混合物を含む群から選択される請求項１の組成物。
【請求項３】
有機硝酸エステル療法中の耐性を調節するための方法であって、前記方法が、硝酸エステル療法を実施している患者へ、葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を、それらの薬学的に許容し得るキャリヤと一緒に含有する薬学的組成物を投与する工程を具備するものである方法。
【請求項４】
前記葉酸エステル誘導体化合物が、テトラヒドロフォレート、５−メチルテトラヒドロフォレート及びそれらの混合物を含む群から選択される請求項３の方法。
【請求項５】
薬学的組成物であって、
（ｉ）有機硝酸エステルを含む第一の活性成分；
（ｉｉ）葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を含む第二の活性成分；並びに
（ｉｉｉ）それらの薬学的に許容し得るキャリヤ
を含有する薬学的組成物。
【請求項６】
前記葉酸エステル誘導体化合物が、テトラヒドロフォレート、５−メチルテトラヒドロフォレート及びそれらの混合物を含む群から選択される請求項５の組成物。
【請求項７】
有機硝酸エステル療法において使用するためのキットであって、前記キットが、
（ｉ）有機硝酸エステルを、その薬学的に許容し得るキャリヤといっしょに含む第一の薬学的組成物；
（ｉｉ）葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を、それらの薬学的に許容し得るキャリヤといっしょに含む第二の薬学的組成物
を具備するものであるキット。
【請求項８】
前記葉酸エステル誘導体化合物が、テトラヒドロフォレート、５−メチルテトラヒドロフォレート及びそれらの混合物を含む群から選択される請求項７のキット。
【請求項９】
有機硝酸エステル療法中の耐性を調節するための方法であって、前記方法が、
（ｉ）有機硝酸エステルを、その薬学的に許容し得るキャリヤといっしょに含む第一の薬学的組成物；並びに
（ｉｉ）葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を、それらの薬学的に許容し得るキャリヤといっしょに含む第二の薬学的組成物
を患者に投与する工程を含むものである方法。
【請求項１０】
前記葉酸エステル誘導体化合物が、テトラヒドロフォレート、５−メチルテトラヒドロフォレート及びそれらの混合物を含む群から選択される請求項９の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の一つの側面において、本発明は、有機硝酸エステル耐性（ｏｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）の調節のための薬学的組成物に関する。本発明の別の側面において、本発明は、有機硝酸エステル耐性を調節するための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トリニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビド−５−モノニトレートなどのような有機硝酸エステル（ｏｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅ）は、冠状動脈疾患及びうっ血性心不全の治療に使用される重要な薬理学的薬剤として認められている（非特許文献１を参照されたい。）。成功裏に適用されているにも拘らず、ニトログリセリンの使用は、その多くの薬理学的特性によって制限されている。重要な制限の一つは、連続治療中の薬効の喪失であり、「耐性」として知られている現象である。耐性の病因は、明確には理解されていないが、最近の実験データにより関連するメカニズムがよりよく理解されてきた。次の１又はそれ以上の文献を参照されたい。
【０００３】
ａ．非特許文献２；
ｂ．非特許文献３；及び
ｃ．非特許文献４。
【０００４】
従って、有機硝酸エステル治療に対する耐性を予防又は緩和する薬学的組成物を所持することが是非とも望ましい。
【０００５】
【非特許文献１】パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）  Ｊ，「安定狭心症のための硝酸エステル療法」、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  １９９８；３３８：５２０−５３１
【０００６】
【非特許文献２】ミュンチェル（Ｍｕｎｚｅｌ）  Ｔ，  サイエフ（Ｓａｙｅｇｈ）  Ｈ，Ｆｒｅｅｍａｎ  ＢＡら、「硝酸エステル耐性における高められた血管スーパーオキシドアニオン産生についての証拠。耐性及び交差耐性に内在する新規なメカニズム」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９５；９５（１）：１８７−９４
【０００７】
【非特許文献３】ミュンチェル（Ｍｕｎｚｅｌ）  Ｔ，  （リー）Ｌｉ  Ｈ、  （モルナウ）Ｍｏｌｌｎａｕ  Ｈ、（ヒンク）Ｈｉｎｋ  Ｕら、「内皮一酸化二窒素シンターゼ（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ）（ＮＯＳ  ＩＩＩ）遺伝子発現、ＮＯＳ  ＩＩＩ−介在スーパーオキシド産生、及び血管ＮＯ生体利用性に対する長期間ニトログリセリン治療の効果」、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２０００；８６（１）：Ｅ７−Ｅ１２
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、有機硝酸エステル療法に対する耐性を予防又は緩和するために有用な新規な組成物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、有機硝酸エステル療法に対する耐性を調節するための新規な方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明の一つの側面において、本発明は、葉酸エステル化合物（ｆｏｌａｔｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物（ｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を、それらの薬学的に許容し得るキャリヤ（ｃａｒｒｉｅｒ）といっしょに含有する有機硝酸エステル療法耐性調節薬学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明の他の側面において、本発明は、有機硝酸エステル療法中の耐性を調節するための方法を提供する。本発明の方法は、硝酸エステル療法を実施している患者へ、葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を、それらの薬学的に許容し得るキャリヤといっしょに含有する薬学的組成物を投与する工程を具備する。
【００１２】
本発明のまた別の側面において、本発明は、
（ｉ）有機硝酸エステルを含む第一の活性成分；
（ｉｉ）葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を含む第二の活性成分；並びに
（ｉｉｉ）それらの薬学的に許容し得るキャリヤ
を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１３】
本発明のまた別の側面において、本発明は、有機硝酸エステル療法において使用するためのキットを提供する。本発明のキットは、
（ｉ）有機硝酸エステルを、その薬学的に許容し得るキャリヤといっしょに含む第一の薬学的組成物；
（ｉｉ）葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を、それらの薬学的に許容し得るキャリヤといっしょに含む第二の薬学的組成物
を具備する。
【００１４】
本発明のさらに別の側面において、本発明は、有機硝酸エステル療法に対する耐性を調節するために有用な薬学的組成物を製造するための、葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物含む群から選択される化合物の使用を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
すなわち、私は、選択された化合物が、有機硝酸エステル療法中の耐性を予防又は緩和するために有用であることを驚くべきことに且つ予期せず発見した。
【００１６】
上記選択された化合物は、葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、ヒドロビオプテリン誘導体化合物及びそれらの混合物を含む群から選択することができる。
【００１７】
ある場合には、葉酸エステル化合物の前駆体も活性を有することができ、従って、そのような前駆体は、「葉酸エステル化合物」の用語に含まれることを意図する。「葉酸エステル誘導体化合物」との用語は、誘導化された葉酸エステル「背骨」を有する化合物を含むことが当業者に容易に理解されるべきである。そのような化合物の非制限的例は、テトラヒドロフォレート（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ）、５−メチルテトラヒドロフォレート（５−ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ）及びそれらの混合物を含む群から選択することができる。
【００１８】
本明細書において使用するための好ましいヒドロビオプテリン化合物は、テトラヒドロビオプテリンである。「ヒドロビオプテリン誘導体」の用語は、ヒドロビオプテリンから誘導される化合物を含むことが当業者に容易に理解されるべきである。例えば、テトラヒドロビオプテリンは、還元してジヒドロビオプテリンになり、ジヒドロピオプテリンは、ヒドロビオプテリン化合物の例である。この場合、テトラヒドロビオプテリンへの前駆体は、７，８−ジヒドロネオプテリントリホスフェートである。この前駆体（又は他の前駆体）は、「ヒドロビオプテリン化合物」の用語に含まれることを意図する。
【００１９】
葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物、ヒドロビオプテリン化合物、及び／又はヒドロビオプテリン誘導体化合物投与量（ｄｏｓａｇｅ）は、特定の物質の薬力学的特性やその投与様式及び経路のような既知の要素及び用法；個々の受容者の年齢、健康状態、及び体重；症状の性質及び程度、併用療法の種類、治療の頻度、並びに所望の効果などに依存して変化する。
【００２０】
一般的ガイダンスによる環状動脈疾患及び／又はうっ血性心疾患の治療のための有機硝酸エステルの共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で使用する場合には、葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体又はテトラヒドロビオプテリンのような活性成分の１日当たりの投与量は、約０．０１ないし約８０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは約０．２ないし約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲になり得る。通常は、葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物又はテトラヒドロビオプテリンを１日当たり約０．５ないし約５０ｍｇ／体重ｋｇの投与量で、１日当たり１回ないし複数回、好ましくは１日当たり４回までの分割投与、あるいは除放形態（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍ）で投与することが、所望の結果を得るために有効である。
【００２１】
本発明の治療方法及び組成物において、本明細書において詳細に説明される葉酸エステル化合物、葉酸エステル誘導体化合物又はテトラヒドロビオプテリンは、活性成分であり、且つ典型的には、経口、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、直腸、非経口、局所（ｌｏｃａｌ）、吸入剤、又は大脳内での使用として投与される。本発明の一つの態様において、上記物質は、好適な鼻腔ビシクルの局所的使用により鼻腔用形態にて、あるいは、当業者に既知の経皮皮膚パッチの形態を使用して経皮ルートで投与される。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためには、投与量は、投与プログラムを通して間欠的であるよりは、むしろ連続的であるべきである。上記物質は、制御若しくは除放カプセルシステム又は他の薬剤デリバリー技術により投与することもできる。
【００２２】
好ましい投与形態は、経口である。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与のためには、活性物質は、乳糖、澱粉、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二石灰（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールのような、経口、非毒性、薬学的に許容し得る、不活性キャリヤと；液体形態での経口投与のためには、経口活性物質は、エタノール、グリセロール、水などのような、経口、非毒性、薬学的に許容し得る、不活性キャリヤと、組み合わせることができる。好適なバインダー、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた、所望あるいは必要であれば投与形態に取り込むことができる。好適なバインダーには、澱粉、ゼラチン、グルコース又はベータ−乳糖、コーン甘味料のような天然糖類、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの投与形態に使用される好適な潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤の例には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【００２３】
ゼラチンカプセルには、活性物質、及び乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸のような粉体化キャリヤを含有させることができる。類似のキャリヤ及び希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤及びカプセルは、一定期間に亘り活性成分を連続的に放出するための除放製品として製造することができる。圧縮錠剤は、糖衣又はフィルム塗布し、不快な味をマスクし及び周囲の雰囲気から当該錠剤を保護すること、あるいは胃腸管において選択的に崩壊するための腸溶塗布することができる。経口投与のための液体投与形態は、着色及び風味剤を含有し、患者に受け入れられやすくすることができる。
【００２４】
水、好適な油、食塩水、水性デキストロース並びに関連する糖溶液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコールを非経口溶液のためのキャリヤとして使用することができる。そのような溶液には、好ましくは、活性成分の水溶性塩、好適な安定化剤、及び必要に応じて緩衝物質も含まれる。好適な安定化剤には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸のような抗酸化剤が単独で又は組み合わせて、クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムが含まれる。非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン及びクロロブタノールのような保存剤も含むことができる。
【００２５】
本明細書において詳細に説明される活性成分は、小単層ビシクル、大単層ビシクル、及び多層ビシクルのようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような多様なホスホリピドから形成することができる。
【００２６】
本明細書において詳細に記載される活性成分物質は、標的可能なドラッグキャリヤ（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒ）である可溶ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーの例には、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。活性成分物質は、薬剤の制御放出を達成するために有用な生分解性ポリマーと結合させることもできる。好適なポリマーには、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジシドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックポリマーが含まれる。上記物質は、堅いポリマー及びフラーレン又はバッケイボール（Ｂｕｃｋｅｙｂａｌｌ）のような他の構造体に固定することもできる。
【００２７】
投与に好適な薬学的組成物は、１ユニット当たり、活性成分を約１ミリグラムないし１５００ミリグラム含有する。これらの薬学的組成物において、活性成分は、通常、組成物の総重量の約０．５〜９５％の量存在すべきである。
【００２８】
好適な薬学的キャリヤ及び薬学的投与形態の調製方法は、この分野における標準的参照文献である、レミントンの薬学科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），  マック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【００２９】
以下に展開されるように、補充の経口葉酸エステルが、ニトログリセリンの血管効能に対する耐性の開発を予防又は緩和することに有効であることが驚くべきこと且つ予測外に発見された。
【００３０】
正常ボランティア（ｎ＝２０）が、経口葉酸エステル（１日当たり５ｍｇ）又はプラセボのいずれかのプラセボ制御様式の二重拘束で無作為化された。この二重拘束療法の１週間後、被検対象を実験室に戻した。この時、起立収縮期血圧及び心拍を測定し記録した。引き続き、前腕血流の測定を、安静時及び舌下ニトログリセリン（０．６ｍｇ）に応答して行った。前腕血流は、ミロン（Ｍｉｌｏｎｅ）ら、「アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストロサルタン（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｌｏｓａｒｔａｎ）は、ニトログリセリンに対する耐性を予防しない、無作為化二重拘束、プラセボ制御研究」、Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍ．１９９９；３４：６４５−６５９に記載されるストレインゲージプレチスモグラフィーを用いて測定した。
【００３１】
引き続き、全ての被検対象が、経皮ＧＴＮ（０．６ｍｇ／時間）を全て受容した。起立心拍及び血圧応答を初めのパッチ適用の３時間後に繰り返した。被検対象は、実験室から開放された。この時、０８００時に毎日パッチを替えながら、次の５ないし７日間連続して経皮ＧＴＮを摂取する指示を受けた。５ないし７日後、被検対象は、実験室に戻り、そこで、起立収縮期血圧及び心拍、更には、前腕血流の測定を繰り返した。
【００３２】
プラセボ及び葉酸エステル療法群の両方において、経皮ＧＴＮの急性投与により、収縮期血圧における有意な低下及び心拍における有意な上昇を引き起こした。舌下ＧＴＮもまた、両群において、同様の前腕血流の有意な上昇を引き起こした。５ないし７日後に被検対象が戻ったとき、起立収縮期血圧は、プラセボ群ではベースライン値に戻り、彼らの舌下ＧＴＮに対する前腕血流応答は、顕著に鈍化した。これらの血流力学観察結果の両者は、プラセボ群におけるＧＴＮへの耐性の開発を示唆する。これに対して、葉酸エステル群では、起立収縮期血圧は、経皮ＧＴＮ療法の後５ないし７日は、ベースライン値と比較して有意に低下した。さらに、彼らの舌下ＧＴＮに対する前腕血流応答は、ＧＴＮ療法前の応答と比較して変化しないままであった。これらの知見は、補充葉酸エステル療法は、ＧＴＮによる連続治療中の耐性の開発を予防することを示唆している。
【００３３】
上記観察結果を別の試験において確認した。この場合、正常ボランティアは、１週間、二重拘束様式で葉酸エステル又はプラセボを受容した。引き続き、両群は、連続的に投与される経皮ニトログリセリン（０．６ｍｇ／時間）により治療された。被検対象は、１週間、経口検査薬剤及び経皮ニトログリセリンを摂取し続けた。この治療期間の終了時、アセチルコリン及びＬ−モノメチル−Ｌ−アルギン及びニトログリセリンの上腕動脈前腕注入に対する応答を測定した。この実験により、補充の葉酸エステルが、内皮不全及びニトログリセリンの連続投与中の耐性の開発を完全に予防することが確認された。この論文は、公開されている（サーキュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）  ２００１；１０４：１１１４−１１２３）。
【００３４】
これらの知見は、有機葉酸エステルに対する耐性は、ＮＯＳ（一酸化二窒素シンターゼ）の機能異常により引き起こされるという証拠を提供する。いずれの特定の理論又は作用機序に拘束されることを望むものではないが、上記酵素機能のこれらの異常は、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）の還元により仲介される前記二量体のアンカップリングにより引き起こされるようである。従って、補充のＢＨ４の投与によって、あるいは、その代わりに、その酸化形態であるジヒドロビオプテリン（ＢＨ２）からＢＨ４が発生することを容易にする補充の葉酸エステルの投与によって、耐性は、予防又は緩和され得る。
【００３５】
本発明を実例となる態様及び例を参照して説明してきたが、この説明は、限定的意味に解釈されることを意図するものではない。従って、この説明を参照することにより、実例態様の様々な修飾、更には、本発明の他の態様が当業者に明らかであるべきである。従って、添付のクレームには、そのような修飾又は態様が包含されることがもくろまれる。
【００３６】
本明細書において言及された全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも、各々の刊行物、特許又は特許出願がそれらの全体が引用により取り込まれることを具体的且つ個別に指摘するのと同じ程度に、それらの全体が引用により取り込まれる。
【国際公開パンフレット】
2004516331.tif 000002
2004516331.tif 000003
2004516331.tif 000004
2004516331.tif 000005
2004516331.tif 000006
2004516331.tif 000007
2004516331.tif 000008
2004516331.tif 000009
2004516331.tif 000010
2004516331.tif 000011
2004516331.tif 000012
2004516331.tif 000013
2004516331.tif 000014
【国際調査報告】
2004516331.tif 000015
2004516331.tif 000016
2004516331.tif 000017