(57)【要約】Ｏ−デスメチルベンラファキシンの新規な塩、Ｏ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩を提供する。医薬組成物、投与製剤、および使用法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩である化合物。
【請求項２】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン対コハク酸の比が１：１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン対コハク酸の比が２：１である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩の水和物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩１水和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
塩が結晶である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
１０.２０、１４.９１、２０.５６、２２.１３、２３.７１、２４.６０、および２５.７９にて度２θ(±０.２°２θ)で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回析を示す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
約１３１℃で吸熱性を有する、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
図１に示すものと実質上同一のＸ線粉末回析パターンを有する請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
１３.１８、１４.０４、１４.３５、１４.６６、１６.６８、１７.６７、１９.２４、２５.１３および３１.７８にて度２θ(±０.２°２θ)で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回析を示す、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
１０.２５、１３.１８、１４.０４、１４.３５、１４.６６、１６.６８、１７.６７、１９.２４、２０.３８、２０.５６、２３.４１、２３.７８、２４.５７、２５.１３、２５.８０および３１.７８にて度２θ(±０.２°２θ)で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回析を示す、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
約１２７℃にて吸熱性を有する請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
図２に示すものと実質上同一のＸ線粉末回析パターンを有する、請求項６記載の化合物。
【請求項１４】
１３.７４、２２.５５および３２.４２にて度２θ(±０.２°２θ)で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回析を示す、請求項６記載の化合物。
【請求項１５】
１０.３６、１３.７４、１４.４０、１４.６８、１４.９６、１６.７５、１７.４８、１７.７６、１９.２６、２０.４２、２０.７４、２２.５５、２３.５８、２３.８２、２４.９２、２６.００、３１.８６および３２.４２にて度２θ(±０.２°２θ)で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回析を示す、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
図３に示すものと実質上同一のＸ線粉末回析パターンを有する、請求項６記載の化合物。
【請求項１７】
１１.２９、１７.２２、１９.６４、２０.９１、２１.６１、２８.８６、２９.８０、３０.６０、３６.８５および３７.７０にて度２θ(±０.２°２θ)で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回析を示す、請求項６記載の化合物。
【請求項１８】
１０.４６、１１.２９、１３.６９、１４.４８、１５.１７、１６.６２、１７.２２、１７.６１、１９.２２、１９.６４、２０.９１、２１.６１、２２.５５、２３.８４、２４.７７、２５.３４、２５.９２、２６.４０、２８.８６、２９.８０、３０.６０、３３.１７、３６.８５および３７.７０にて度２θ(±０.２°２θ)で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回析を示す、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
１４５℃にて吸熱性を有する、請求項６記載の化合物。
【請求項２０】
図４に示すものと実質上同一のＸ線粉末回析パターンを有する、請求項６記載の化合物。
【請求項２１】
無定形である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
１８℃にてＴｇが開始する、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
図５に示すものと実質上同一のＸ線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
約２５℃にて少なくとも３０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ベンラファキシンまたは医薬上許容されるその塩をさらに含む、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の治療的有効量および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬投与製剤。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の治療的有効量および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む経口投与製剤。
【請求項２９】
投与製剤が錠剤またはカプセルである、請求項２８記載の経口投与製剤。
【請求項３０】
経口投与製剤が持続放出製剤である、請求項２８または請求項２９記載の経口投与製剤。
【請求項３１】
速度調節ポリマー物質をさらに含む請求項２８記載の経口投与製剤。
【請求項３２】
速度調節ポリマー物質が、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリ(エチレン)オキシド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、およびポリエチレングリコールから選択される、請求項３１記載の経口投与製剤。
【請求項３３】
経口投与製剤が、経口投与製剤の１００％のトータル重量に基き、約３０〜約５０重量％のＯ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩および約４０〜約７０重量％の速度調節ポリマー物質を含む、請求項３１または請求項３２記載の経口投与製剤。
【請求項３４】
経口投与製剤が、経口投与製剤の１００％のトータル重量に基き、約３２〜約４４重量％のＯ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩および約４５〜約６６重量％の速度調節ポリマー物質を含む、請求項３１または請求項３２記載の経口投与製剤。
【請求項３５】
経口投与製剤がさらに結合剤を含む、請求項２８〜３４のいずれか１項記載の経口投与製剤。
【請求項３６】
結合剤が、ミクロクリスタリンセルロースである、請求項３５記載の経口投与製剤。
【請求項３７】
鬱病に罹患している患者を治療するための、治療を必要としている患者に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項３８】
不安症に罹患している患者を治療するための、治療を必要としている患者に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項３９】
パニック障害に罹患している患者を治療するための、治療を必要としている患者に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項４０】
全般性不安障害に罹患している患者を治療するための、治療を必要としている患者に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項４１】
外傷後ストレス障害に罹患している患者を治療するための、治療を必要としている患者に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項４２】
月経前気分障害に罹患している患者を治療するための、治療を必要としている患者に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項４３】
結合組織炎、群集恐怖症、注意欠損障害、強迫性障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動の興奮、コカインおよびアルコール嗜癖、性機能不全、境界線人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、痛み、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、および癲癇から選択される疾患に罹患している患者を治療する方法であって、治療を必要としている患者に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項４４】
患者において認識を高めるまたは認識障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項４５】
患者の喫煙または他のタバコ使用の禁煙のための方法であって、治療を必要としている患者に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項４６】
鬱病および鬱病でないヒトの女性における視床下部性無月経を治療するための方法であって、治療を必要としているヒトの女性に請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項４７】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン、コハク酸塩の経口投与から生じる吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経の不調、および／または開口障害の発症を低下させる方法であって、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、コハク酸塩の経口投与から生じる吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経の不調、および／または開口障害の発症を低下させることを必要とする患者に、２２５ｎｇ／ｍｌ以下の血液血漿レベルを有する請求項１〜２４のいずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩または混合されたその塩を含む持続放出経口投与製剤の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項４８】
トリアルキルボロヒドライドのアルカリ金属塩でベンラファキシンまたはその塩を脱メチル化するステップを含む、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンを調製する方法。
【請求項４９】
トリアルキルボロヒドライド中の各アルキル基が独立にＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
トリアルキルボロヒドライドのアルカリ金属塩が、Ｌ−セレクトリド、Ｋ−セレクトリド、リチウムトリエチルボロヒドライド、カリウムトリエチルボロヒドライド、およびその混合物から選択される、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
トリアルキルボロヒドライドのアルカリ金属塩がＬ−セレイトリドである、請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
脱メチル化ステップ(ｂ)を、約６０〜約１４０℃の温度で行う、請求項４８〜５１のいずれか１項記載の方法。
【請求項５３】
Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンをＯ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩へ変換するステップをさらに含む、請求項４８〜５２のいずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
脱メチル化反応により生成するあらゆるホウ素含有副産物を不活性化させるさらなるステップを含む、請求項４８から５３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
不活性化ステップが、ホウ素含有副産物を酸化させることを含む請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
酸化ステップが、ホウ素含有副産物を、過酸化水素、過ホウ酸化ナトリウム、およびその混合物から選択される酸化剤と反応させることを含む、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
酸化ステップが、ホウ素含有副産物を酸化剤または酸化剤含有溶液に添加することを含む、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
(ａ)ベンラファキシンまたはその塩を、トリアルキルボロヒドライドのアルカリ金属塩で脱メチル化して、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンのアルカリ金属塩を得ること、および、
(ｂ)Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンのアルカリ金属塩をＯ−デスメチル−ベンラファキシンの遊離塩基に変換すること、
のステップから成る、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンを調製する方法。
【請求項５９】
ステップ(ｂ)が、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンのアルカリ金属塩を酸で中和することを含む請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンの遊離塩基をＯ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩へと変換する(ｃ)のステップをさらに含む、請求項５８または請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
ステップ(ａ)のベンラファキシンがベンラファキシンの遊離塩基である、請求項５８から６０のいずれか１項記載の方法。
【請求項６２】
Ｏ−デスメチル−べンラファキシンコハク酸塩および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む持続放出製剤であって、２２５ｎｇ／ｍｌまでのピーク血漿レベルを提供する製剤。
【請求項６３】
ａ)コハク酸または医薬上許容されるそのモノ−塩をＯ−デスメチルベンラファキシン遊離塩基；該酸および塩基の少なくとも一つは溶液である、と反応させ、および所望により、形成されたモノコハク酸塩を混合の医薬上許容される塩へと変換すること；または、
ｂ)Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン遊離塩基およびコハク酸をアセトン水溶液中に溶解し、ついで生じた溶液を約３時間またはそれ以上冷却して、形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること；または、
ｃ)(ｉ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩、および、
(ｉｉ)形態ＩＩまたは形態ＩＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩またはそれらの混合物
を含んでいるスラリーを、
(ｉｉｉ)アセトン、アセトニトリル、アセトニトリルおよび水の混合物、またはエタノールおよびトルエンの混合物
を室温にて用いて調製し、そして結晶形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を回収すること；または、
ｄ)アセトン中に溶解した形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩の溶液を蒸発させて、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩を得ること、または、
ｅ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩の飽和アセトンまたは９５：５ｖ／ｖエタノール：水いずれかの溶液を冷却して、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること、または、
ｆ)Ｏ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩１水和物の溶液へアンチ溶媒を添加して、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を沈殿させること、または、
ｇ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸の水溶液を蒸発させて、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること、または、
ｈ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩のアセトニトリルまたはエタノール／ヘキサンまたはエタノール／クロロホルム溶液を蒸発させて、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること、または、
ｉ)Ｏ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩の水溶液または水／アセトン溶液を、真空および／または氷または氷／水浴を適用することにより冷却して、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること；または、
ｊ)無定形形態のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩を７５％以上の相対湿度へと供して、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること、または、
ｋ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩をボールミリングすることまたは冷凍粉砕すること、または、
ｌ) 等量の形態ＩおよびＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩アセトニトリル溶液を高温(例えば、約５４℃)にて数日間(例えば、８日)スラリーすること、濾過すること、および生じた固体を形態ＩＶのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得るのに十分な時間加熱すること、または、
(ｍ)形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩またはその混合物を加熱して溶融物を作成し、次いで当該溶融物を冷却して、無定形のＯ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩をガラス質の物質として得ること、
の１つを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物を調製するための方法。
【請求項６４】
ステップ(ａ)において水性溶媒を用い、生成物を水和物として単離する、請求項６３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明により、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンの新規な塩、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩、ならびに多形、医薬組成物、投与製剤、およびそれを用いた使用法が提供される。
【０００２】
発明の背景
Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、ベンラファキシンの主要代謝産物であり、ノルエピネフリンおよびセロトニンの摂り込みを阻害することが示されている。Klamerus, K. J. et al.,「ベンラファキシンおよびその活性Ｏ−デスメチル代謝産物の薬物動態への複合パラメータの導入」、J. Clin. Pharmacol. 32: 716-724 (1992)。１−[２−(ジメチルアミノ)−１−(４−フェノール)エチル]−シクロヘキサノールと化学的に呼ばれるＯ−デスメチル−ベンラファキシンは、米国特許第4,535,186号にフマル酸塩として例示されている。しかし、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンのフマル酸塩は、不適当な物理化学的特性および浸透特性を有する。Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンは、国際特許公開第WO00/32555号にも、遊離塩基として例示されている。
【０００３】
塩の形成により、薬物の物理化学的および結果的に生物学的特性を、その化学構造を変更することなく変化させる手段が提供される。塩形態は薬物の特性に劇的な影響を有し得る。適当な塩の選択は、結晶構造の収率、割合、および量により部分的に決定される。吸湿性、安定性、溶解性、および塩形態の加工性を考慮することが重要である。適当な組み合わせの特性を示す塩形態の同定は、困難であり得る。
【０００４】
溶解性は、薬物としての使用に関するその適性に影響を及ぼし得る塩形態の一つの重要な特性である。水溶性が低い場合、即ち、１０ｍｇ／ｍｌ未満である場合、インビボ投与における溶解速度が、吸収過程において速度を制限するものとなり得、乏しい生物学的利用能を導く。吸湿性も、重要な特性である。低い吸湿性を有する化合物は、より優れた安定性およびより容易な加工性を有する傾向がある。
【０００５】
発明の概要
本発明により、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンの新規な塩、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩(以下、「ＯＤＶコハク酸塩」と呼ぶ)が提供される。本発明の新規な塩は、改良された溶解性、透過性、および生物学的利用能を含む、薬物としての使用に特に適した特性を有する。例えば、ＯＤＶコハク酸塩は、胃腸管でよく吸収される。さらに、ＯＤＶコハク酸塩の経口投与により、ベンラファキシン、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン、およびＯＤＶコハク酸以外のＯ−デスメチル−ベンラファキシンの塩の経口投与よりも、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経の不調、および／または開口障害の低い発症を生じる。さらに、ＯＤＶコハク酸塩の持続放出経口製剤により、ベンラファキシン、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン、およびＯ−デスメチル−ベンラファキシンの塩(ＯＤＶコハク酸の持続放出経口製剤以外の)経口投与よりも、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経の不調、および／または開口障害の低い発症を生じる。ＯＤＶコハク酸塩および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物も提供される。好ましくは、医薬組成物は、ヒトなどの動物における所望の徴候を治療するのに有効な量のＯＤＶコハク酸塩を含む。
【０００６】
本発明の更なる具体例において、鬱病(制限するものではないが、大鬱病、躁鬱、および気分変調症を含む)、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前気分障害、結合組織炎、群集恐怖症、注意欠損障害(多動症を伴う、および伴わない)、強迫性障害(トリコチロマニアを含む)、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動の興奮、コカインおよびアルコール嗜癖、性機能不全(制限するものではないが、早漏)、境界線人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、痛み(制限するものではないが、偏頭痛、慢性の背中の痛み、幻覚肢痛、中枢痛、糖尿病性神経障害などの神経痛、および治療後神経障害を含む)、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、および癲癇に患わされている患者を治療するための方法であって、患者にＯＤＶコハク酸塩の有効量を提供することを含む方法が提供される。ＯＤＶコハク酸塩は、鬱病のぶり返しまたは再発を予防し、認知の増大を誘導し、認知障害を治療するために、および喫煙または他のタバコ使用の禁煙のための処置において投与することもできる。さらに、ＯＤＶコハク酸塩は、鬱病(depressed)および鬱病でない(non-depressed)ヒトの女性における視床下部性無月経を治療するために投与することができる。これらの方法には、それを必要とする患者に、ＯＤＶコハク酸塩またはＯＤＶコハク酸塩の実質上純粋な多形、またはそれらの混合物の有効量を投与することが含まれる。
【０００７】
本発明により、ＯＤＶコハク酸塩の４つの結晶多形形態(以下、それぞれ形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶと呼ぶ)およびＯＤＶコハク酸塩の無定形形態も提供される。好ましい具体例に従い、本発明の医薬組成物は、医薬組成物中のＯＤＶコハク酸塩の１００％のトータル重量(または医薬組成物中の結晶ＯＤＶコハク酸塩のトータルの重量)に基いて、少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９.１、９９.２、９９.３、９９.４、９９.５、９９.６、９９.７、９９.８、または９９.９重量％の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶまたは無定形形態のＯＤＶコハク酸塩を含む。
【０００８】
他の具体例は、ベンラファキシンまたはその塩を、トリアルキルボロヒドライドのアルカリ金属塩で脱メチル化することによる、Ｏ−デスメチルベンラファキシンの遊離塩基を調製するための方法である。
【０００９】
発明の詳細な記載
定義
「約」なる用語は、所定の値または範囲の１０％以内、好ましくは５％以内、およびより好ましくは１％以内を意味する。別に、「約」なる用語は、当該分野の専門家が考慮する場合に、平均に関して許容される通常のエラー範囲内を意味する。
本明細書に用いる「１水和物」なる用語は、水の１分子がＯＤＶコハク酸塩の各分子と結合している水和物を意味する。
本明細書中に用いる「半水和物」なる用語は、水の１分子がＯＤＶコハク酸塩の２分子ごとと結合している水和物を意味する。
【００１０】
本明細書中に用いる「治療」なる用語は、所望の症状または疾患を予防する、緩和する、調節する、または矯正することを意味する。
Ｘ−線粉末回析パターンを記載するのに用いる場合、「実質上同一」なる用語は、ピークが±０.２°２θの標準偏差内にあるパターンを含むことを意味する。
【００１１】
本発明は、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンの新規な塩、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩(以下、「ＯＤＶコハク酸塩」と呼ぶ)に関する。ＯＤＶコハク酸塩により、その高い溶解性、透過性、および生物学的利用能により、処方のための最適の特性が提供され、そして、構造式：
【化１】
2004529877.tif 000002
を有する。
【００１２】
Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンのコハク酸塩は、エナンチオマーとして存在し、そして、本発明には、そのラセミ体混合物および立体異性体的に純粋な形態が含まれる。本明細書中に用いられる「ＯＤＶコハク酸塩」なる用語は、他が示されない限り、ＯＤＶコハク酸塩のラセミ体混合物および立体異性体的に純粋な形態を意味する。
【００１３】
「立体異性体的に純粋」なる用語は、所望の異性体の、光学異性体よりも大きな比率から成る化合物を意味する。立体異性体的に純粋な化合物は一般に、ＯＤＶコハク酸塩の１００％のトータル重量に基いて、少なくとも約９０％の所望の異性体から作製される。
【００１４】
コハク酸はジカルボン酸であり、および本発明はそれゆえ、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンの酸に対する比(モルによる)が１：１である塩(即ち、モノコハク酸塩)、およびＯ−デスメチル−ベンラファキシンの酸に対する比(モルによる)が２：１である塩(即ち、ビスコハク酸塩)、ならびに例えばアルカリ金属またはアンモニウムカチオンとの混合された塩が含まれる。本発明には、さらに、ＯＤＶコハク酸塩およびＯ−デスメチル−ベンラファキシンの遊離塩基も含まれる。以下に記載するＯＤＶコハク酸塩の結晶多形(即ち、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ)および無定形形態は、モノコハク酸塩であり、すなわち、酸に対するＯ−デスメチル−ベンラファキシンのモル比が１：１である。本発明の塩は、結晶であり得、そして１以上の多形として存在してよい。各多形は本発明の他の形態を形成する。塩の水和物ならびに無水物形態も本発明により包含される。特に、Ｏ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩の１水和物形態が好ましい。
【００１５】
ＯＤＶコハク酸塩は一般に、３０ｍｇ／ｍＬ以上の水溶性を有する。好ましくは、ＯＤＶコハク酸塩の水溶性は、２５℃において少なくと２５、３０、３２、３５、４０、または４５ｍｇ／ｍＬである。
コハク酸塩は、化学量の酸をＯ−デスメチル−ベンラファキシン遊離塩基と接触することにより形成されてよい。別法として、酸は、過剰に、通常１.５当量未満で用いてよい。好ましくは、塩基および／または酸は溶液でよく、より好ましくは両方が溶液である。
【００１６】
結晶塩は、溶媒から直接結晶化することにより調製されてよい。溶媒のいくらかまたは全ての蒸発により、または高めた温度での結晶化の後、好ましくは徐々に行うコントロール冷却を行うことにより得てよい。沈殿温度およびシーディングを注意深く調節して、製品加工の再現性および粒子サイズの分布および製品の形態を改良してよい。
【００１７】
本発明に従い、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩またはその多形形態を調製する方法であって、以下の一つを含む方法が提供される。：
ａ)コハク酸または医薬上許容されるそのモノ−塩をＯ−デスメチルベンラファキシン遊離塩基；該酸および塩基の少なくとも一つは溶液である、と反応させ、および所望により、形成されたモノコハク酸塩を混合の医薬上許容される塩へと変換すること；または、
【００１８】
ｂ)Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン遊離塩基およびコハク酸を水性アセトンに溶解し、ついで生じた溶液を約３時間またはそれ以上冷却して、形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること；または、
ｃ)(ｉ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩、および、
(ｉｉ)形態ＩＩまたは形態ＩＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩またはそれらの混合物
を含んでいるスラリーを、
(ｉｉｉ)アセトン、アセトニトリル、アセトニトリルおよび水の混合物、またはエタノールおよびトルエンの混合物
を室温にて用いて調製し、そして結晶形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を回収すること；または、
【００１９】
ｄ)アセトン中に溶解した形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩の溶液を蒸発させて、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩を得ること、または、
ｅ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩の飽和アセトンまたは９５：５ｖ／ｖエタノール：水いずれかの溶液を冷却して、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること、または、
ｆ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩の溶液へアンチ溶媒を添加して、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を沈殿させること、または、
【００２０】
ｇ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸の水溶液を蒸発させて、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること、または、
ｈ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩のアセトニトリルまたはエタノール／ヘキサンまたはエタノール／クロロホルム溶液を蒸発させて、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること、または、
【００２１】
ｉ)Ｏ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩の水溶液または水／アセトン溶液を真空および／または氷または氷／水浴を適用することにより冷却して、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること；または、
ｊ)Ｏ−デスメチルベンラファキシアンコハク酸塩の無定形形態を７５％以上の相対湿度へと供して、形態ＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸１水和物を得ること、または、
ｋ)形態ＩのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩をボールミリングすることまたは冷凍粉砕して、形態ＩＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得ること、
【００２２】
ｌ) 等量の形態ＩおよびＩＩのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩アセトニトリル溶液を高温(例えば、約５４℃)にて数日(例えば、８日)間スラリーすること、濾過すること、および生じた固体を形態ＩＶのＯ−デスメチルベンラファキシンモノコハク酸塩を得るのに十分な時間加熱すること、または、
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩またはその混合物を加熱して溶融物を作成し、次いで当該溶融物を冷却して、無定形のＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩をガラス質の物質として得ること。
【００２３】
形態Ｉ
結晶多形形態ＩのＯＤＶコハク酸塩は１水和物であり、および室温で安定である。形態Ｉは、少なくとも約１０５℃および少なくとも９５％の相対湿度まで物理的に安定である。示差走査熱量計(ＤＳＣ)に従い、形態Ｉは約１３１℃にて吸熱性を有する(図６を参照されたい)。形態ＩのＯＤＶコハク酸塩は、図１(粉形態Ｉ)および図７(非粉形態Ｉ)に示すものと実質上同一のＸＲＰＤパターンを有する。図１のＸＲＰＤパターンのピークの位置および強度を以下の表１に示す。
【００２４】
【表１】
2004529877.tif 000003
【００２５】
形態Ｉは、以下のようにＯ−デスメチル−ベンラファキシンの遊離塩基から調製されてよい。Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンの遊離塩基およびコハク酸をアセトン水溶液に溶解する。生じた溶液を濾過して、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンの遊離塩基の調製中に作製されるものなどのあらゆる副産物を除去してよい。溶液を次いでゆっくりと(例えば３時間またはそれ以上)冷却し、形態ＩのＯＤＶコハク酸塩を得る。形態Ｉの結晶を、当該分野で公知のいずれかの方法により回収してよい。
【００２６】
(ａ)形態Ｉおよび(ｂ)形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたはその混合物を含んでいるスラリーを、(ｃ)アセトン、アセトニトリル、アセトニトリルと水の混合物(例えば、９：１の混合物)、またはエタノールとトルエンの混合物(例えば、１：１混合物)を室温で用いて調製することにより調製することもできる。
前記の方法により調製されるあらゆる結晶は、当該分野の専門家に公知の方法、例えば濾過により回収してよい。
【００２７】
形態ＩＩ
結晶多形形態ＩＩのＯＤＶコハク酸塩は１水和物であり、形態ＩＩＩよりもより熱に対して安定である。ＤＳＣに従い、形態ＩＩは１２７℃にて吸熱性を有する(図６を参照されたい)。形態ＩＩのＯＤＶコハク酸塩は、図２に示すものと実質上同一のＸＲＰＤパターンを有する。図２のＸＲＰＤパターンに関するピークの位置および強度を以下の表２に示す。
【００２８】
【表２】
2004529877.tif 000004
【００２９】
形態ＩＩは、アセトン中に溶解された形態Ｉのロータリーエバポレーションにより調製することができる。
形態ＩＩは、形態ＩのＯＤＶコハク酸塩の飽和アセトンまたは９５：５エタノール：水いずれかの溶液をゆっくりと冷却することにより調製することもできる。１の具体例に従い、ゆるやかな冷却は、以下のように行う。溶媒および形態ＩのＯＤＶコハク酸塩の混合物を調製し、そしてホットプレート上(好ましくは６０−７５℃にセットした)で加熱および攪拌する。ＯＤＶコハク酸塩がほぼ全部溶解するまで溶媒を添加する。生じた混合物は、好ましくは同じホットプレート上で前もって温めた清潔なバイアルに、(例えば０.２μｍのナイロンフィルターを通して)濾過する。熱源を消し、そしてホットプレートとバイアルを室温へと冷却する。バイアルを次いで室温に一晩置く。固体が生じない場合、バイアルを冷蔵庫に少なくとも１日置く。ここでまた、固体が生じない場合、バイアルを少なくとも１日冷凍庫に置く。あらゆる固体を真空濾過により取り出し、次いで空気乾燥する。固体が生じない場合、溶媒の一部を蒸発させ、そして該方法を、加熱および濾過しながら繰り返す。
【００３０】
形態ＩＩを調製するさらに別の方法は、形態ＩのＯＤＶコハク酸塩をエタノール／へキサンの溶媒／アンチ溶媒混合物から沈殿させることによるものである。適当な溶媒には、ＯＤＶコハク酸塩が１ｍｇ／ｍＬを超す溶解度を有するものが含まれる。適当なアンチ溶媒には、ＯＤＶコハク酸塩が低い溶解度、例えば、１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するものが含まれる。一具体例に従い、溶媒はＯＤＶコハク酸塩で飽和される。混合物を必要に応じて加熱し、ＯＤＶコハク酸塩を溶解する。混合物を(例えば０.２μｍのナイロンフィルターを通して)冷アンチ溶媒(例えばＯＤＶコハク酸塩が０.１％未満の溶解度を有する溶媒)のバイアルへと濾過する。生じた混合物は冷凍庫に置き、収率を増してよい。
【００３１】
形態ＩＩは、形態ＩのＯＤＶコハク酸塩の水からの徐々の蒸発により調製することができる。例えば、形態ＩのＯＤＶコハク酸塩を水に溶解し、ついで、室温にて穴の空いた容器中に入れ、結晶多形形態ＩＩを形成させる。
形態ＩＩは、形態ＩのＯＤＶコハク酸塩のアセトニトリルまたはエタノール／へキサンまたはエタノール／クロロホルム母液からの迅速な蒸発により調製することができる。例えば、形態ＩのＯＤＶコハク酸塩を溶媒中に溶解し、ついで開放溶液中に室温に置き、結晶多形形態ＩＩを形成させる。
【００３２】
形態ＩＩは、ＯＤＶコハク酸塩の水溶液または水／アセトン溶液を迅速に冷却することにより調製することができる。迅速な冷却は、例えば真空および／または氷または氷／水浴を用いることによるなど、当該分野で公知のいずれかの方法により行うことができる。
【００３３】
形態ＩＩは、ＯＤＶコハク酸塩の無定形形態を７５％またはそれを超す相対湿度に(例えば室温にて)供することにより調製することもできる。
前記方法により調製されたあらゆる結晶は、公知の方法により回収してよい。
【００３４】
形態ＩＩＩ
結晶多形形態ＩＩＩのＯＤＶコハク酸塩は水和物である。水対ＯＤＶコハク酸塩のモル比は、１未満だが１／２は超える(即ち、形態ＩＩＩのＯＤＶコハク酸塩は、半水和物と１水和物の間である)。形態ＩＩＩのＯＤＶコハク酸塩は、図３に示すものと実質上同一のＸＲＰＤパターンを有する。図３におけるＸＲＰＤパターンのピークの位置および強度を以下の表３に示す。
【００３５】
【表３】
2004529877.tif 000005
【００３６】
形態ＩＩＩは、形態ＩのＯＤＶコハク酸塩のボールミリングまたは冷凍粉砕により調製することができる。ボールミリングは、ボールをシリンダー中にＯＤＶコハク酸塩と共に入れ、そして次いでシリンダーを振とうすることにより行う。冷凍粉砕は、ＯＤＶコハク酸塩をシリンダー中に入れ、そしてシリンダーを、シリンダーの温度を極低温(例えば、＜−９０℃)に維持しながら振とうすることにより行う。
前記方法により調製されるあらゆる結晶は、いずれかの公知の方法により回収してよい。
【００３７】
形態ＩＶ
結晶多形形態ＩＶのＯＤＶコハク酸塩は無水物である。ＤＳＣに従い、形態ＩＶは約１４５℃で吸熱性を有する(図６を参照されたい)。形態ＩＶのＯＤＶコハク酸塩は、図４に示すものと実質上同一のＸＲＰＤパターンを有する。図４のＸＲＰＤパターンに関するピークの位置および強度を以下の表４に示す。
【００３８】
【表４】
2004529877.tif 000006
【００３９】
【表５】
2004529877.tif 000007
【００４０】
形態ＩＶは、等量の形態Ｉおよび形態ＩＩのアセトニトリル溶液を約５４℃にて数日(例えば８日)間スラリーすること、生じた固体を濾過し、次いで１８時間約１２０℃にて加熱することにより調製することができる。結晶は当該分野で公知のあらゆる方法により回収することができる。
【００４１】
無定形形態
無定形形態のＯＤＶコハク酸塩は、図５に示すものと実質上同一のＸＲＰＤパターンを有する。図５は、ＯＤＶコハク酸塩の無定形形態を示す。無定形形態のガラス転移(Ｔｇ)の開始は、１８℃にて起こる。ＤＳＣによれば、無定形形態は約１２０℃にて主要な吸熱性を経る(図６)。いかなる理論にも拘束されずに、発明者らは、無定形形態は典型的には吸湿性を示さず、一方結晶形態は示すので、１２０℃に達する前に無定形形態は結晶形態へと変換したと考える。
【００４２】
無定形形態は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、またはその混合物を加熱することにより溶融物を形成し、次いで該溶融物を冷却してガラス状物質を形成することにより作製することができる。例えば、無定形形態は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶまたはその混合物を約１５０℃にて約６〜約１８分間維持し、溶融物を形成し、そして次いで溶融物を冷却してガラス状物質を形成することにより調製することができる。冷却は、徐々に若しくは迅速に(例えば、クラッシュ冷却により)行うことができる。
無定形物質は、高い相対湿度環境(例えば約５０〜約７５％の相対湿度)に置くことにより、形態ＩＩへと変換することができる。
【００４３】
ＯＤＶ遊離塩基の調製
Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン(ＯＤＶ)遊離塩基は、米国特許第4,535,186号に概説されている一般的方法に従い調製してよい。
ＯＤＶ遊離塩基を調製する他の方法は、以下のスキームＩに示すように、式Ｉの化合物(ベンラファキシン)を脱メチル化することにより、式ＩＩの化合物を提供するものである。
【００４４】
【化２】
2004529877.tif 000008
【００４５】
スキームＩに記載するように、出発物質、ベンラファキシン(式Ｉ)を脱メチル化する。ベンラファキシンは、本明細書中に出典明示により組み込む米国特許第4,535,186号に記載されているもののような、当該分野で公知の方法に従い調製してよい。
【００４６】
脱メチル化は、高モル量のアルカン、アレン、またはアリールアルキルチオレートアニオン、例えば、８〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカンチオレートアニオン、６〜１０個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アレンチオレートアニオン、または７〜１２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールアルキルチオレートアニオンを、プロトン性または非プロトン性溶媒の存在下に用いて行う。任意に、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基から成るアルコキシドなどの塩基が、チオレートアニオンを生じるために存在していてよい。
【００４７】
好ましくは、脂肪族のチオールは１０〜２０個の炭素原子を有し、そして、最も好ましくは、脂肪族チオールはドデカンチオールである。脂肪族チオールは、好ましくはベンゼンチオールである。アリールアルキルチオレートアニオンは、好ましくはトルエンチオールまたはナフチルメタンチオールである。
存在する場合、アルコキシドは好ましくは、ナトリウムメトキシド(ナトリウムメチレート、ナトリウムメタノレート)などの低級アルコキシド(メトキシド、エトキシドなど)である。
【００４８】
溶媒は、好ましくは水酸基性またはエーテル溶媒であり、およびより好ましくはアルコール、エチレングリコールまたはエチレングリコールのエーテルである。エチレングリコールのエーテルには、制限されるものではないが、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルおよびポリエチレングリコールが含まれる。好ましくは、溶媒は、ポリエチレングリコールなどのエチレングリコールの不活性な、極性の、高沸点のエーテル、および最も好ましくは、ＰＥＧ４００(約３８０−４２０の分子量範囲を有するポリエチレングリコール)である。
【００４９】
反応は、好ましくは、約１５０℃〜約２２０℃、より好ましくは約１７０℃〜約２２０℃、および最も好ましくは約１８０℃〜約２００℃の温度で行う。反応は、理想的には、残るベンラファキシンが１％未満となるまで進行させる。本発明のいくつかの側面において、反応は、約２時間〜約５時間、およびより好ましくは約２時間〜約３.５時間で完了する。
【００５０】
本方法の好ましい具体例において、ベンラファキシン塩基は、ドデカンチオールおよびナトリウムメチレートをメタノール中の溶液として含んでいるポリエチレングリコール４００中に、温度を約１８０℃〜約２００℃へと高めながら、約２〜約３.５時間攪拌しながら溶解する。
その後、反応混合物を、約６５℃と約７５℃の間に冷却し、次いでアルコールを希釈剤として、等電点(約ｐＨ９.５〜約ｐＨ１０.０)への中和前に添加してよい。アルコール媒質は、中和を始める際、生成物の結晶化にも役立ち得る。
【００５１】
好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどの１〜６個の炭素原子の、直鎖または分枝鎖アルキル基、およびその混合物を含む。本方法のいくつかの好ましい具体例において、アルコールはイソプロパノールである。
この方法の収率や、約７５％、および一般的には、約８５％から９０％を超えるものである。
【００５２】
ＯＤＶ遊離塩基を調製するさらに他の方法は、ベンラファキシンまたはその塩(例えば、ベンラファキシンの非還元塩、ヒドロクロライド塩など)をトリアルキルボロヒドライドなどのアルカリ金属塩で脱メチル化することによる。トリアルキルオロヒドライドのアルキル基は、独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり、および好ましくは独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。トリアルキルボロヒドライドにおけるアルキル置換基は、同一または異なっていてよい。適当なアルカリ金属には、制限されるものではないが、リチウム、ナトリウム、およびカリウムが含まれる。適当なトリアルキルボロヒドライドには、制限されるものではないが、セレクトリド(トリ−sec-ブチルボロヒドライド)またはトリエチルボロヒドライドが含まれる。適当な塩の無制限の例には、Ｌ−セレクトリド、Ｋ−セレクトリド、リチウムトリエチルボロヒドライド、およびカリウムトリエチルボロヒドライドが含まれる。好ましい塩には、制限されるものではないが、Ｌ−セレクトリドおよびリチウムトリエチルボロヒドライドが含まれる。より好ましい塩はＬ−セレクトリドである。
【００５３】
一般に、脱メチル化プロセスは、以下の溶媒の１またはそれ以上の中で行う。１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、１，２−デトキシエタンおよびジグリム(ビス(２−メトキシエチル)エーテル。反応は、典型的には溶媒の沸点にて、または沸点未満で行なう。好ましくは、反応は約６０〜約１４０℃、より好ましくは約８０〜約１００℃にて、およびよりいっそう好ましくは約８５〜約９５℃の温度にて行う。反応は一般に、ベンラファキシンの大部分が脱メチル化されるまで、および好ましくはベンラファキシンの少なくとも８０、９０、９５、または９９％が脱メチル化されるまで行う。概して、反応は、約８〜約４８時間行う。一の具体例に従い、反応は、約１２〜約３６時間、および好ましくは約２４時間行う。
【００５４】
反応は、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンのアルカリ金属塩を生じる。アルカリ金属塩は、当該分野で公知の方法、酸を用いる中和(例えば、等電点への)などによりその遊離塩基へ変換することができる。
ベンラファキシンを脱メチル化するこの方法により、ベンラファキシン出発物質の光学活性は変化しない。言いかえれば、出発物質がベンラファキシンのラセミ体混合物である場合、脱メチル化プロセスの生成物もラセミ体混合物である。出発物質が光学的に純粋なエナンチオマーである場合、この脱メチル化プロセスの生成物も、同一の光学純度のエナンチオマーでもある。
【００５５】
Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン遊離塩基を製造するための本反応スキームの例を図１４に示す。
ベンラファキシンを脱メチル化するためのこの方法により、実質上純粋な形態(例えば、ＨＰＬＣにより測定される＜0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、または0.05%の不純物(w/w)(無機物を除く)を含む)でＯＤＶの遊離塩基を作製することができる。
【００５６】
トリアルキルボロヒドライドでの脱メチル化により、種々の有害なホウ素含有副産物が生じる。例えば、Ｌ−セレクトリドの使用により、トリス(１−メチルプロピル)ボランおよびトリス(１−メチルプロピル)ボロキシンが副産物として生じる。これらの副酸物は、酸化により、および任意に(中間体ホウ酸エステルの)加水分解により不活性化(または安定化)されてよい。酸化は、ホウ素含有副産物を酸化剤、例えば過酸化水素、過ホウ酸塩(例えば、過ホウ酸化ナトリウム)、またはその混合物などと反応させることにより行ってよい。好ましい酸化剤は、過ホウ酸アルカリ溶液(例えば、水酸化ナトリウムおよび過ホウ酸ナトリウム４水和物を含んでいる水溶液)である。好ましくは、ホウ素含有副産物を、酸化剤または酸化剤を含んでいる溶液に添加する。
【００５７】
出典明示によりその全容を組み込むContemporary Phamacology, Volume 9(5) page 293-302(1998)に記載されているように、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンは、以下の表５に示す以下の薬理学的特性を有する。
【００５８】
【表６】
2004529877.tif 000009
【００５９】
つまり、本発明の化合物、組成物、および方法を用いて、制限するものではないが、鬱病(制限するものではないが、大鬱病、躁鬱、および気分変調症を含む)、結合組織炎、不安症、パニック性障害、群集恐怖症、外傷後ストレス障害、月経前気分障害(月経前症候群としても知られる)、注意欠損障害(多動症を伴う、および伴わない)、強迫神経障害(トリコチロマニーを含む)、社会不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動の興奮、コカインおよびアルコール嗜癖、性機能不全(早漏を含む)、境界線人格障害、慢性疲労症候群、失禁(便失禁、溢流性尿失禁、passive失禁、反射性尿失禁、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、urinary exertional失禁、および尿失禁を含む)、痛み(偏頭痛、慢性の背中の痛み、幻覚肢痛、中枢痛、糖尿病性神経障害などの神経痛、および治療後神経障害を含む)、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、および癲癇その他を含む中枢神経系疾患を治療または予防することができる。本発明の化合物および組成物を、鬱病のぶり返しまたは再発を予防するのに、認識障害を治療するために、老人性痴呆、アルツハイマー疾患、記憶障害、健忘症および健忘症症候群に罹患している患者における認識の増強の誘導のために、および喫煙または他のタバコ使用の禁煙のための処置において用いることもできる。さらに、本発明の化合物および組成物を、鬱病および非鬱病のヒトの女性において視床下部性の無月経を治療することができる。
【００６０】
本発明においていくつかの好ましい態様において、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩は、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス性および月経前気分障害の治療に有用である。
【００６１】
本発明により、哺乳動物における、好ましくはヒトにおける前記の疾患のそれぞれを治療する、予防する、阻害する、または緩和する方法であって、それを必要としている哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法が提供される。有効量は、前記疾患の１またはそれ以上の症状を予防する、阻害する、または緩和するのに十分な量である。
【００６２】
前記疾患のそれぞれを治療する、予防する、阻害する、または緩和するのに有用な投与量は、治療される疾患の重篤度、および投与の経路と共に変化する。投与、および投与頻度は、個々のヒトの患者の年齢、体重、反応、および過去の医療経歴に従い、さらに変化する。一般に、本明細書中に記載する疾患に関して推奨される毎日投与量の範囲は、１日当たり１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＯ−デスメチルベンラファキシン、およびより好ましくは約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇ／日、およびさらにいっそう好ましくは、約１５ｍｇ〜約１４０ｍｇ／日である。本発明の他の具体例において、投与は、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日の範囲である。投与量は、遊離塩基に関して記載するが、コハク酸塩に関してしかるべく調整する。患者を治療する際、治療は低投与量で開始し、そして所望により増すことが一般に好ましい。非ヒト患者のための投与量は、当業者によりしかるべく調整され得る。
【００６３】
本発明の他の具体例は、ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、またはＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩以外のＯ−デスメチルベンラファキシンの塩の患者への経口投与から生じる吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経不調、および／または開口障害の発症を低下させる方法である。該方法には、それを必要とする患者に治療的有効量のＯ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩を経口投与することが含まれる。
【００６４】
本発明のさらに別の具体例は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩の患者への経口投与から生じる吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経不調、および／または開口障害の発症を低下させる方法である。該方法には、約２２５ｎｇ／ｍｌ未満のピークの血液血漿レベルを有しているＯ−デスメチル−ベンラファキシンコハク酸塩を含む持続放出経口投与製剤の治療的有効量を、それを必要とする患者に経口投与することが含まれる。
【００６５】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩は、ベンラファキシンとの組み合わせにて提供されてもよい。ベンラファキシンの投与量は、好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ／日またはそれ以上、好ましくは約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ／日である。よりいっそう好ましくは、ベンラファキシンの投与量は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である。ベンラファキシンに対するＯ−デスメチルベンラファキシンの比は、患者の反応速度により患者ごとに変化するが、一般に、少なくとも６：１のＯ−デスメチルベンラファキシン：ベンラファキシンである。
【００６６】
あらゆる適当な投与経路を、患者にＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩の有効量を提供するのに用いることができる。例えば、経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下、頬面、直腸または膣)、非経口(例えば、静脈内または筋肉内)、経皮、および皮下経路を用いることができる。好ましい投与経路には、経口、経皮、および粘膜が含まれる。
【００６７】
Ｌ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩を、常套の医薬配合法に従い医薬キャリアまたは賦形剤(例えば、医薬上許容されるキャリアおよび賦形剤)と組み合わせて、医薬組成物または投与製剤を作製することができる。適当な医薬上許容されるキャリアおよび賦形剤には、制限するものではないが、本明細書中に出典明示により組み込むRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.)に記載されているものが含まれる。「医薬上許容される」なる成句は、生理的に許容される添加剤または組成物を意味し、哺乳動物(例えば、ヒト)などの動物に投与した場合に、胃の不調、めまいなどのアレルギー性または同様の都合の悪い反応を典型的に生じない添加剤または組成物を意味する。経口液体医薬組成物のためには、医薬キャリアおよび賦形剤は、制限するものではないが、水、グリコール、オイル、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤などを含むことができる。経口固体医薬組成物は、制限するものではないが、スターチ、砂糖、ミクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤を含んでよい。医薬組成物および投与製剤は、さらに、前記のベンラファキシンまたはその塩を含んでもよい。
【００６８】
一具体例に従い、本発明の医薬組成物または投与製剤中のＯＤＶコハク酸塩粒子の大部分は、４５〜４００ミクロンの間の粒子サイズを有する。好ましくは、６０または６５％以上を超す粒子が４５〜４００ミクロンの粒子サイズを有する。
投与形態には、制限するものではないが、錠剤、カプセル、トローチ、飴剤、散剤、懸濁剤、坐薬、軟膏、湿布、ペースト、粉末、クリーム、溶液、カプセル(カプセルに入れられたスフェロイドを含んでいる)、およびパッチが含まれる。投与製剤には、即時放出製剤ならびに制御放出、持続放出、長期放出、または遅延放出に適合された製剤も含まれてよい。最も好ましくは、錠剤およびカプセルが投与形態である。錠剤およびスフェロイドは、所望のように常套の水溶液法および非水溶液法によりコートされてよい。
【００６９】
各投与製剤は一般に、約１５〜約３５０ｍｇのＯＤＶコハク酸塩(遊離塩基同等物により測定される)を含む。より好ましくは、各投与製剤は、約３０〜約２００ｍｇのＯＤＶコハク酸塩(遊離塩基同等物により測定される)およびよりいっそう好ましくは約７５〜約１５０ｍｇのＯＤＶコハク酸塩(遊離塩基同等物により評価される)を含む。
【００７０】
一つの好ましい具体例に従い、医薬組成物は、本明細書中に出典明示により組み込む米国特許第6,274,171号に記載されているような、長期放出製剤である。例えば、長期放出製剤は、ＯＤＶコハク酸塩、ミクロクリスタリンセルロース、および任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるスフェロイドを含んでよい。スフェロイドは好ましくは、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムコーティング組成物でコートされる。
【００７１】
他の好ましい具体例に従い、医薬組成物は、持続放出製剤(例えば、錠剤形態)である。持続放出製剤は、ＯＤＶコハク酸塩、速度調節ポリマー物質(即ち、ＯＤＶコハク酸塩が放出される速度を調節する物質)、および任意に他のアジュバントを含んでよい。適当な速度調節ポリマー物質には、制限するものではないが、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)など；ポリ(エチレン)オキシド；エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、およびポリエチレングリコールが含まれる。持続放出製剤は、約３０ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのＯＤＶコハク酸塩および約２５ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの速度調節ポリマー物質から成る。任意に、持続放出製剤は、約０.５ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、および好ましくは約２ｗ／ｗ〜約１０％のミクロクリスタリンセルロースをさらに含んでよい。好ましい持続放出製剤は、約３２ｗ／ｗ〜約４４％ｗ／ｗのＯＤＶコハク酸塩および約４５ｗ／ｗ〜約６６％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。典型的には、持続放出製剤により、少なくとも１６または２０時間に渡り、持続性の治療有効血漿レベルが提供される。１６〜２０時間中のピーク血漿レベルは、一般に１５０ｎｇ／ｍｌである。持続放出製剤は、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経性不調、および／または開口障害のレベルの低下も示される。
以下の実施例により本発明を説明するが、制限するものであることを意味するのではない。
【００７２】
実施例１
形態ＩのＯＤＶコハク酸塩の調製
アセトン(2111mL)、水(667mL)、およびＯ−デスメチル−ベンラファキシン(250.0g、0.949mol)を混合し、濃縮白色懸濁液を作製し、これを２３℃にて０.５時間攪拌した。コハク酸(115.5g、0.978mol)にアセトン(236mL)および水(75mL)を添加した。懸濁液を５８℃へと加熱し、次いでこの温度で３０分間攪拌した。反応混合液を濾過し、そして３０−３４℃へと冷却した。懸濁液を３０−３１℃にて３時間攪拌し、次いで０−５℃へと冷却し、そしてこの温度でさらに１時間攪拌した。固体を濾過により単離し、そして湿った塊を３０℃にて１２時間(５０mmHg)、次いで４０℃にて２４時間(５０mmHg)乾燥し、Ｏ−デス−メチル−ベンラファキシンコハク酸１水和物を白色結晶(325.5g、85.7%)として得た。
【００７３】
mp: 122.3Cおよび139.6C
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 10-9(bs, 2H), 7.00(d, J=8.2Hz, 2H), 6.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 3.4-3.2(bs, 1H), 3.12(dd, J=7.0, 12.2 Hz, 1H), 2.74(t, J=8.7Hz, 1H), 2.7-2.58(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.28(s, 4H), 1.50-1.25(m, 6H), 1.20-0.80(4H).  99.40%純粋(HPLCにより)。
【００７４】
調製した(非粉末)結晶のＸＲＰＤパターンを図７に示す。特徴的なＸＲＰＤのピークを以下の表６に示す。
【表７】
2004529877.tif 000010
【００７５】
図７にて試験した形態Ｉの結晶は粉末ではなく、図１にて試験したものは試験する前に粉末であった。理論に拘束されることなく、発明者らは、非粉末結晶のＸＰＲＤが、非粉末結晶の好ましい配向のために粉末結晶のものとは異なると理論づける。
【００７６】
バルク密度:0.369gms/mL
水溶性:25℃にて32.2mg/ml
形態ＩのＯＤＶコハク酸塩の水溶性(前記)は、以下の方法に従い決定した。
【００７７】
物質
スペクトロフォトメーター−２ｎｍまたはそれ未満の最大吸収の波長の帯域を単離すること、および０.０１の精度で０.０〜１.０の範囲の吸収を測定することができる。Caryモデル219スペクトロフォトメーターまたは同等物が適当である。
セル−シリカ、１ｃｍ
フィルター−化学物質耐性である０.４５ミクロンのナイロンフィルターまたは同等物
ボトル−１５ｍＬまたはそれ以上の用量を有するガラススクリュートップボトル
シェーカー−熱を生じないラテラルシェーカー、リストシェーカー、またはバイブレーターが適当である。
【００７８】
サンプル調製
Ａ.非ＵＶ吸収溶媒に関して。
１.ボトルに約１１／２倍の溶解度に等しいサンプル量を測る。
２.１０.０ｍＬの水をボトルにピペットで移し、そしてキャップをしっかりと締める。
３.ボトルを室温で少なくとも１６時間振とうする。
４.注意深く蒸発を避けながら遠心分離または濾過のいずれかを行うことにより、透明な濾液の層を得る。
５.体積測定フラスコに溶液を量り入れ、次いで水で体積に対して希釈する。
６.水に対して装置をブランクにする。
７.測定に適した濃度に達するまで、定量希釈を作製する。
【００７９】
Ｂ.ＵＶ吸収溶媒に関して。
１.ボトルに約１１／２倍の溶解度に等しいサンプル量を測る。
２.１０.０ｍＬの水をボトルにピペットで移し、そしてキャップをしっかりと締める。
３.ボトルを周囲の室温で少なくとも１６時間振とうする。
４.注意深く蒸発を避けながら遠心分離または濾過のいずれかを行うことにより、透明な濾液の層を得る。
５.スチームバス上で溶媒の正確な量を蒸発させ、残存物を、標準を調製するために用いられる溶媒中に再度溶解する。体積測定フラスコに溶液を、標準溶液を調製するために用いられる同じ溶液と共に量り入れる。
６.測定に適した濃度に達するまで、必要な希釈を作製する。
【００８０】
方法
１.水をブランクとして用いて、３５０および２００ｎｍの間にサンプルと標準調製物のスペクトルを得る。波長の範囲は、水のＵＶカットオフにより変化してよい。
２.以下の等式を用いて水溶性を算定する。
【００８１】
【数１】
2004529877.tif 000011
【００８２】
(式中、
Ａｓ＝サンプル調製物の吸収
Ｄｓ＝サンプル調製物の希釈係数、ｍＬ
Ｗｇ＝対照標準および容器の総重量、ｍｇ
Ｗｔ＝控除重量、ｍｇ
Ｓ＝対照標準の濃度、小数
Ａｒ＝対照標準調製物の吸収
Ｄｒ＝対照標準調製物の希釈係数、ｍＬ
Ｖ＝エバポレートした溶媒の量、ｍＬ
【００８３】
実施例２
【表８】
2004529877.tif 000012
【００８４】
活性成分を、列挙した賦形剤と共にふるいにかけ、そして混合する。適当に大きさをそろえたハードゼラチンカプセルを、適当な機械および当該分野で周知の方法に従い充填する。他の投与製剤は、充填重量を改善することにより、および必要に応じてカプセルのサイズを適合させるべく変化させることにより調製してよい。
【００８５】
実施例３
Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン遊離塩基の調製
ドデカンチオール(122g)、ベンラファキシン(111g)、およびナトリウムメタノレートのメタノール溶液(30%、90g)、およびＰＥＧ４００を１９０℃へと加熱する。メタノールを蒸発除去し、次いで溶液を２時間１９０℃にて攪拌する。次いで温度を下げ、２−プロパノール(450g)を添加し、次いでｐＨをＨＣｌ水溶液で９.５へと調整する。沈殿を吸引濾過により集め、次いで塊を２−プロパノール、トルエン、２−プロパノールおよび水で洗浄する。湿ったＯ−デスメチルベンラファキシンを真空中で乾燥する。
収率：８７ｇ
【００８６】
1H-NMR: (Gemini 200, 分散、200 MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11 (s, br, 1H; OH), 6.98(d, br, J=8.4, 2H; arom.), 6.65 (d, br, J=8.4, 2H; arom.), 5.32(s, br, 1H; OH), 3.00(dd, J=12.3および8.5, 1H), 2.73(dd, J=8.5および6.3, 1H), 2.36(dd, J=12.3および6.3, 1H), 2.15 (s, 6H, 2×Me), 1.7-0.8(m, 10H, c-hex).
【００８７】
実施例４
Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン遊離塩基の調製
ベンラファキシン(5.6g)およびベンゼンチオールナトリウム塩(6.9g)をＰＥＧ４００(25g)へ加える。反応混合物を１６０℃へと５時間加熱する。次いで温度を低下させ、そして水を添加する(60g)。ｐＨをＨ３ＰＯ４で３.５へと調整する。有機性副産物をヘぺス(25g)での抽出により除去する。水層のｐＨをアンモニア水で９.５へと次いで調整する。沈殿を吸引濾過により回収し、水(100g)中に再スラリーし、吸引濾過により単離し、次いで真空中で乾燥する。
収率１ｇ。
【００８８】
1H-NMR: (Gemini 200, 分散、200 MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11 (s, br, 1H; OH), 6.98(d, br, J=8.4, 2H; arom.), 6.65 (d, br, J=8.4, 2H; arom.), 5.32(s, br, 1H; OH), 3.00(dd, J=12.3および8.5, 1H), 2.73(dd, J=8.5および6.3, 1H), 2.36(dd, J=12.3および6.3, 1H), 2.15 (s, 6H, 2×Me), 1.7-0.8(m, 10H, c-hex).
【００８９】
実施例５
Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン遊離塩基の調製
ドデカンチオール(69g)、ベンラファキシン(55g)、およびナトリウムエタノレートのエタノール溶液(21%、82g)を加圧容器へ加える。温度を１５０℃へと上げ、次いで反応混合物を２日間攪拌する。次いで温度を下げ、そして溶液を濾過する。濾過物のｐＨを塩化水素水溶液で９.５へと調整する。結晶を吸引濾過により回収する。塊をエタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥する。
収率：４２ｇ
【００９０】
1H-NMR: (Gemini 200, 分散、200 MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11 (s, br, 1H; OH), 6.98(d, br, J=8.4, 2H; arom.), 6.65 (d, br, J=8.4, 2H; arom.), 5.32(s, br, 1H; OH), 3.00(dd, J=12.3および8.5, 1H), 2.73(dd, J=8.5および6.3, 1H), 2.36(dd, J=12.3および6.3, 1H), 2.15 (s, 6H, 2×Me), 1.7-0.8(m, 10H, c-hex).
【００９１】
実施例６
Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン遊離塩基の調製
機械攪拌装置、温度計、１Ｌの等圧式滴下漏斗、および５Ｌの容器を取り付けた下位コンデンサーを備え付けたClaisen蒸留ヘッドを備えた１２Ｌのマルチネック(multi-necked)フラスコを加熱マントルに入れた。システムを窒素パージし、そして窒素雰囲気を維持した。蒸留フラスコに１ＭのＬ−セレクトリドの４.００Ｌ(4.00モル、5.55モル過剰)を加えた。滴下漏斗に、０.６９３６ｋｇ(800mL)の１，２−ジメトキシエタン水溶液中の２００.００ｇ(0.720モル)のベンラファキシン塩基の溶液を、窒素雰囲気を維持しながら加えた。ベンラファキシン塩基の溶液を、攪拌Ｌ−セレクトリド溶液に１５分間かけて、１，２−ジメトキシエタン(2×400mL、2×0.3468kg)のリンス液を用いて添加した。水素を排出し、次いで、散布管を通して水へ通気した。添加中、有意な温度変化は起こらなかった。
【００９２】
滴下漏斗を、2.4276kg(2800mL)の無水１，２−ジメトキシエタンを加えた同様の４Ｌ漏斗と取り替えた。システムを再び窒素パージし、窒素雰囲気を維持した。溶液を加熱し、そして大気圧で、液体レベルが４Ｌのマークに達するまで蒸留し、そして反応フラスコの温度は８４−８５℃であった。蒸留中、2.4276g(2800mL)の１，２−ジメトキシエタンを４.００Ｌレベルの液体レベルを維持する速度で、反応フラスコ中の反応温度が９３−９４℃に達するまで滴下した。結晶沈殿が観察された。蒸留液は捨てた。
【００９３】
結晶の攪拌スラリーを９０℃へと冷却し、攪拌を止め、そして滴下漏斗および蒸留装置を取り外した。フラスコに次いで窒素引入口を取り付けた還流コンデンサーを取り付けた。システムを窒素パージし、窒素雰囲気を維持した。スラリーを攪拌し、次いで還流にて窒素雰囲気下に約１９時間加熱した。還流でのスラリーの初期温度は、９４−９６℃であり、そして最終温度は９７℃であった。大量の結晶化が起こった。スラリーを室温へと冷却した。
２０ＬのDuranフラスコ中１２Ｌの蒸留水を窒素パージし、酸素および二酸化炭素を除去した。パージングを必要に応じて繰り返した。この水を以後、「窒素パージした蒸留水」と呼ぶ。
【００９４】
加熱マントルを取り外し、そして氷／水浴と取り替え、反応混合物の温度を室温近くへと導いた。フラスコに１０００ｍＬの等圧化滴下漏斗を備え付けた。攪拌反応混合物を水／アルコール浴で冷却し、１５−２０℃の温度を得た。窒素雰囲気を維持しつつ、反応混合物を0.296kg(296mL)の窒素パージした蒸留水の滴下によりクエンチした。温度を２５℃未満に維持すべく、添加を調節した。温度は発熱の結果として１５−２４℃へと上昇した。混合液を室温で約１時間攪拌した。初期に生じた濃いゲル状の沈殿を、この期間中に結晶沈殿へと変換させた。反応混合物を窒素雰囲気中に維持しながら、フラスコにClaisen蒸留ヘッド、真空テイクオフを備えた下位コンデンサー、および氷／水浴中に冷却した５Ｌの受け取りフラスコを取りつけた。攪拌反応混合物をポンプ真空下(109-134mmHg)下に、２.８０Ｌのマークまで、２５−３８℃の蒸留フラスコ温度で蒸留した。蒸留液は捨てた。3.00kg(3000mL)の窒素パージした蒸留水を添加した。
【００９５】
攪拌混合液をポンプ真空下(113-187mmHg)下に、３５−５０℃の蒸留フラスコ温度で２.８０Ｌへと蒸発し、二相混合物を形成した。蒸留液(蒸留液Ａ)は、以下に示す廃物処理法により捨てた。暖二相混合物(３５−４０℃)を４Ｌの分液漏斗へと、６００ｍＬの窒素パージ蒸留水および0.5296kg(600mL)のトルエンから成るリンス液を用いて移した。二相を混合し、次いで分離した。中間面の少量の固体は捨てた。水層を、トルエン(2×0.5196kg、2×600mL)およびヘプタン(0.5472kg、800mL)で連続抽出した。有機相(抽出物Ａ)を以下に記載する廃物処理法により廃棄した。十分量の窒素パージした蒸留水を水層へと添加し、3.60Lの容積を達成した。
【００９６】
１２Ｌのマルチネックフラスコに、機械攪拌装置、温度計、および窒素引入口を供えたコンデンサーを備え付けた。フラスコに窒素をパージし、そして、窒素雰囲気をフラスコにおいて維持した。
【００９７】
3.60Lの水層を空の１２Ｌのフラスコに移した。攪拌溶液を窒素下に１０−１５℃へと氷／水浴で冷却した。１０００ｍＬの等圧化滴下漏斗から、４１０ｍＬの１２Ｎの塩酸を攪拌溶液へ、温度を１０−１５℃へと氷／水浴を用いて維持しながら、および３.５±０.２のｐＨが達成されるまで攪拌溶液に滴下した。少量の沈殿が形成された。
【００９８】
生じた懸濁液を、機械攪拌装置、温度計、窒素引入口を有するコンデンサー、および１０００ｍＬの等圧化滴下漏斗を備えた５Ｌのマルチネックフラスコ中へ、１９ｃｍのブフナー漏斗におけるポリプロピレンクロス上のセライトパッドを通して濾過した。濾過パッドを３００ｍＬの窒素パージ蒸留水で洗浄した。
【００９９】
濾過漏斗を取り外した。システムに窒素を流し、そして再び窒素雰囲気に維持した。攪拌溶液に、７６ｍＬの１０Ｎの水酸化ナトリウムを、９.６±０.２のｐＨが達成されるまで滴下漏斗から添加した。生じた結晶のスラリーを５−１０℃へと冷却し、そして結晶のスラリーを約１時間、０−５℃へと維持した。
固体を１９ｃｍのブフナー漏斗中のポリプロピレンクロス上に集めた。濾過塊を３×２００ｍＬの窒素パージ蒸留水で洗浄した。濾液は捨てた。
【０１００】
機械攪拌装置、温度計、および窒素引入口を有するコンデンサーを、１２Ｌのマルチネックフラスコに備え付けた。フラスコを窒素パージし、そしてフラスコ中で窒素雰囲気を維持した。フラスコに３０００ｍＬの窒素パージ蒸留水を加え、そして氷／水浴で１５−２０℃へと冷却した。ポリプロピレンクロス上に回収された固体を、フラスコ中の攪拌水に添加し、そして、滑らかな懸濁液が得られるまで(約３０分)１５−２０℃にて攪拌した。
【０１０１】
固体を１９ｃｍのブフナー漏斗中のポリプロピレンクロス上に、６００ｍＬの窒素パージ蒸留水を用いて回収し、移動を完了した。濾過塊を水(３×３００ｍＬ)で洗浄し、次いで濾過した。フィルターの先端に、ラテックスゴムのシーとでダムを設け、そして吸引真空をフィルターフラスコに約５時間適用した。白色固体を真空オーブン中でオイルポンプ真空下に８０℃にて約１８時間乾燥した。固体を粉砕し、所望により、一定重量へと再乾燥した。収率は、９０.７％(172.3g)(HPLC分析:濃度または純度(w/w): 98.8%、不純物(無機物を除く)(w/w): 0.046%、灰(無機物)(w/w): 0.14%)であった。
【０１０２】
廃物処理
廃棄されるべき廃物は、副産物、トリス(１−メチルプロピル)−ボランおよびトリス(１−メチルプロピル)−ボロキシンなどを含んだ。２２Ｌまたは５０Ｌのマルチネックフラスコに、機械攪拌装置、温度計、および窒素引入口を有するコンデンサーを備え付けた。フラスコを、火打石バルブを用いて窒素パージし、そして窒素雰囲気をフラスコ中に維持した。
【０１０３】
蒸留物Ａおよび抽出物Ａをフラスコ中に合わせ、二相混合物(400mLの水性の下相を有する4.00L)を窒素雰囲気下に得た。攪拌を開始し、そして、６００ｍＬの１０Ｎの水酸化ナトリウムおよび６００ｍＬの水を添加した。１２Ｌの水中の過ホウ酸ナトリウム４水和物のスラリー(1.848kg、12.01モル、モル当たり〜３等量のトリス(１−メチルプロピル)ボラン)を氷／水冷却を用いて約２０分間かけて滴下し、温度を２８−３８℃に維持した。発熱が静まった後、混合物を２２−２３℃にて、窒素雰囲気下に約１８時間攪拌した。固体が溶解し、そして２つの液相が残った。
【０１０４】
攪拌を止め、そして相を分離した。上相を、ガスクロマトグラフィー／マススペクトロメトリーで試験し、トリス(１−メチルプロピル)ボランまたはトリス(１−メチルプロピル)ボロキシンいずれかが未だ検出できるかどうかを試験した。いずれかが検出された場合、80g(0.52モル)の過ホウ酸ナトリウムをスラリーとして４００ｍＬの水に添加し、次いで溶液を２２−２３℃にて約１８時間攪拌した。トリス(１−メチルプロピル)ボランおよびトリス(１−メチルプロピル)ボロキシンがもはや上相に検出されなくなったら、水相をその酸化能力(例えば、過酸化物および過剰の過ホウ酸ナトリウムによる)に関して、ヨウ素化デンプン紙でチェックした。
【０１０５】
溶液の相を次いで分離した。上部の有機層を、合成からの他の廃棄されるべき有機性廃棄物と合わせた。水層を、合成からの他の廃棄されるべき水性廃棄物と合わせた。
以下の方法を以下の実施例７−１１に用いた。
【０１０６】
Ｘ−線粉末回析
ＸＲＰＤ分析を、Ｃｕ Ｋα放射を用いるShimadzu XRD-6000Ｘ線粉末回析計にて行った。装置はファインフォーカスのＸ線チューブを備えている。チューブの動力およびアンペア数は、４０ｋＶと４０ｍＡにそれぞれ設定した。発散(divergence)と散乱(scattering)のスリットは１°に、そしてレシービング(receivint)スリットは０.１５ｍｍに設定した。回析した放射線は、Nalシンチレーション検出器で検出した。２.５〜４０°２θの３°／分(0.4s/0.02°ステップ)のシータ−２シータ連続スキャンを用いた。シリコン標準を各々の日に分析し、装置のアラインメントをチェックした。
【０１０７】
Ｘ線粉末回析中に好ましい配向[以下を参照されたい]が生じた場合、ＯＤＶコハク酸塩を、時々、重ねた計量紙の上に乗せ、めのう乳鉢で轢き、ＸＲＰＤで再分析した。
【０１０８】
熱重量分析(ＴＧＡ)
熱重量分析を、ＴＡ装置2950熱量分析計で行った。較正標準はニッケルおよびアルメル(Alumel)(登録商標)であった。約８−２０ｍｇのサンプルを天秤皿に入れ、正確に計量し、そしてＴＧ炉に入れた。サンプルを窒素下に１０℃／分の割合で３００℃の最終温度まで加熱した。重量誘導(Weight derivative)(％／℃)を用いて、４０℃と誘導がゼロである温度(通常１５０℃)の間のトータル重量の喪失を決定した。以下の実施例８−１２に関するＴＧＡの結果を図８に示す。
【０１０９】
示差走査熱量測定
ＤＳＣ分析を、ＴＡ装置示差走査熱量計２９２０にて行った。約３−５ｍｇのサンプルをＤＳＣ皿に入れ、そして、重量を正確に記録した。皿は溶接密閉した。各サンプルを１０℃／分の割合で窒素下２５０℃の最終温度まで加熱した。インジウム金属を較正標準として用いた。示されるＤＳＣ温度は転移最高温度である。以下の実施例８、９、１１、および１２に関するＤＳＣの結果を表６に示す。
【０１１０】
ＤＳＣガラス転移
無定型物質のガラス転移温度(Ｔｇ)の試験に関しては、サンプルを１０℃/分の割合で窒素下２５０℃の最終温度まで加熱した。サンプル皿は溶接密閉した。
【０１１１】
実施例７
形態ＩのＯＤＶコハク酸塩の調製
攪拌器、温度計、および火打石バルブに結合した窒素引入口を有するコンデンサーを備えた５Ｌのマルチネックフラスコを加熱マントルに入れた。システムを窒素パージし、そして窒素雰囲気を維持した。1.668kg(2111mL)のアセトンおよび0.667kg(667mL)の水をフラスコに入れた。攪拌を開始し、そして０.２５０ｋｇ(0.949モル)のＯ-デスメチル-ベンラファキシン遊離塩基(実施例６に記載するように調製した)を添加した。懸濁液を３０分間攪拌した。0.1155kg(0.978モル)のコハク酸を添加し、そして移動をアセトン(0.186kg、236mL)および水(0.075kg、75mL)から成るリンス液で完了した。懸濁液を攪拌し、６０℃(±３℃)へと暖め、そして６０℃(±３℃)に３０-６０分間攪拌しながら維持した。透明〜濁った溶液を得た。混合液を次いでポリプロピレンクロスからなるフィルターを通して、濾紙を下に敷いて、機械攪拌器、温度計、および真空排出口を取りつけたコンデンサーを備えた５Ｌのマルチネックフラスコに濾過した。濾過漏斗を暖かい(５０-６０℃)のアセトン水溶液(２４：７６ｖ／ｖ、４２７ｍＬ)でリンスした。システムを窒素パージし、次いで溶液を３０−３５℃へと冷却して、結晶化を誘導した。結晶の攪拌スラリーをその温度に約４時間維持した。結晶の攪拌スラリーを、０−５℃へと冷却し、そしてその温度に１時間維持した。結晶をポリプロピレンクロスフィルター上に、濾紙を敷いて１５ｃｍの漏斗にて集めた。濾過塊を冷(０−５℃)のアセトン水溶液(２４：７６ｖ／ｖ、２×３００ｍＬ)で洗浄し、そして５分間濾過した。フィルターの先端に、ラテックスゴムのシートでダムを設けた。吸引装置を１時間濾過塊に適用した。濾過塊の重量は、約0.351kgであった。生成物を真空下(50mmHg)に３０±５℃にて１２時間乾燥した。生成物を次いで真空明日(50mmHg)に４５±５℃にて２４時間乾燥した。
ＯＤＶコハク酸塩のＸＲＰＤを、図１に示す。
【０１１２】
形態ＩのＯＤＶコハク酸塩の別調製
攪拌装置、温度計、および火打石バルブに結合した窒素引入口を有するコンデンサーを備えた５Ｌのマルチネックフラスコを加熱マントルに入れる。システムを窒素パージし、次いで窒素雰囲気を維持した。1.651kg(2090mL)のアセトンおよび0.660kg(660mL)の水をフラスコに入れる。攪拌を開始し、そして0.250kg(0.959モル)のＯ−デスメチルベンラファキシン遊離塩基(実施例６に記載するように調製した)を添加する。懸濁液を３０分間攪拌する。0.1155kg(0.978モル)のコハク酸を添加する。懸濁液を攪拌し、６０℃(±３℃)へと暖め、そして６０℃(±３℃)へと３０−６０分間攪拌しながら維持する。混合液を次いでセライトからなるフィルターを通して、ポリプロピレンクロス上にて、濾紙を敷いて、機械攪拌装置、温度計、および真空排出口を取りつけたコンデンサーを備えた５Ｌのマルチネックのフラスコに濾過する。濾過漏斗を暖かい(５０−６０℃)のアセトン水溶液(２４：７６ｖ／ｖ、４２７ｍＬ)でリンスする。システムを窒素パージし、次いで溶液を３０−３５℃へと冷却し、結晶化を誘導する。結晶の攪拌スラリーをその温度に約４時間維持する。結晶の攪拌スラリーを０−５℃へと冷却し、そしてその温度に１時間維持する。結晶をポリプロピレンクロスフィルター上に濾紙を敷いて１５ｃｍの漏斗にて集める。濾過塊を冷たい(０−５℃)のアセトン水溶液(２４：７６ｖ／ｖ、２×３００ｍＬ)で洗浄し、次いで濾過する。濾過塊のためのダムをラテックスゴムのシートで作製する。吸引器を濾過塊へ１時間適用する。湿った塊の重量は役０.３５１ｋｇである。生成物を真空(５０ｍｍＨｇ)下に３０±５℃にて１２時間乾燥する。製品を次いで真空(５０ｍｍＨｇ)下に４５±５℃にて２４時間乾燥する。収率は８５.８％(325.2g)(HPLC分析：不純物(無機物を除く)(w/w):0.0%、灰(無機物)(w/w):0.0%、いずれの単一の不純物の量(w/w):＜0.01%)。
【０１１３】
実施例８
形態ＩＩのＯＤＶコハク酸塩の調製
形態ＩＩを３０６.１ｍｇの形態Ｉを２００ｍｌのアセトンに溶解し、溶液を０.２μｍのナイロンディスクを通して濾過した後、ロータリーエバポレーター上で室温にて濾過物を真空除去することにより調製した。
ＯＤＶコハク酸塩のＸＲＰＤを図２に示す。
【０１１４】
実施例９
形態ＩＩＩのＯＤＶコハク酸塩の調製
形態ＩＩＩを、２つの異なるミリング法を用いて調製した。第１の方法、ボールミル粉砕において、形態Ｉの２９０.２ｍｇをボールを含むステンレススチールのシリンダーに測り取り、密封容器をRetschミキサー上に置き、そして５分間、３０／ｓの頻度で製粉した。サイクルの終わりに、スパチュラを用いて壁面から材料をこすりとった。方法を３回、２０分間の全製粉時間の間、反復した。第２の方法、冷凍粉砕では、４０.５ｍｇの形態Ｉをロッドを有するステンレススチールのシリンダーに入れ、密封容器を次いで、液体窒素で−９６摂氏度に維持したＳＰＥＸフリーザーミルに入れた。材料を２分間１０／ｓ(秒当たり２０回のインパクト)の頻度で粉砕し、次いで２分間冷却した。方法を２回、６分の全粉砕時間の間繰り返した。
ＯＤＶコハク酸塩のＸＲＰＤを図３に示す。
【０１１５】
実施例１０
形態ＩＶのＯＤＶコハク酸塩の調製
形態ＩＶを、以下の方法にて調製した。形態Ｉおよび形態ＩＩの等量の混合物を飽和した、０.２μｍのアセトニトリル−ＯＤＶコハク酸塩の溶液に、５４摂氏度にて加えた。混合物を８日間振とうした。スラリーを除去し、回収した固体を空気乾燥した。固体を次いで２ドラムのシンチレーティングバイアルに入れ、そして１８時間１２０℃にて加熱した。
ＯＤＶコハク酸塩のＸＲＰＤを図４に示す。
【０１１６】
実施例１１
無定形形態のＯＤＶコハク酸塩の調製
無定形形態のＯＤＶコハク酸塩を、854.1mgの形態ＩおよびＩＩの混合物を、開口２０ｍｌのシンチレーションバイアルに入れ、そして次いでバイアルを１５０℃のオイル浴に約１８分間入れることにより調製した。
ＯＤＶコハク酸塩のＸＲＰＤを図５に示す。ＤＳＣに従い、Ｔｇの開始は１８℃で起こった。
【０１１７】
実施例１２
形態ＩＩのＯＤＶコハク酸塩の調製
５６ｇのＯ−デスメチル−ベンラファキシン、２６ｇのコハク酸、１１２ｇのアセトン、および１１２ｇの精製水を容器に入れた。生じたスラリーを加熱して、溶液が形成されるまで還流した(約６２℃)。溶液をわずかに冷却し、そして、１.２ｇのチャーコール２Ｓを満たした。溶液を約１５分間還流した。溶液をSeitzフィルターを通して濾過し、そして濾過塊を５ｇのアセトンで洗浄した。熱溶液を次いで還流コンデンサーを備えたバルブに入れた。真空をコンデンサーの上端から適用した。溶液は沸騰および結晶化し始めた。溶液を攪拌した。真空を、スラリーが２０℃に達するまで適用した。溶液を外部氷浴にて５℃へと冷却した。結晶を吸引濾過により単離した。濾過塊を１１ｇの精製水および４５ｇのアセトンで洗浄した。空気を約２時間、塊を通して引き込んだ。約７０ｇのＯＤＶコハク酸塩が形成された。
【０１１８】
迅速結晶化による形態ＩＩのＯＤＶコハク酸塩の別調製
２Ｌの４つ首フラスコにＯ−デスメチル−ベンラファキシン(75.0g、0.285モル)、アセトン(627mL)、コハク酸(34.50g、0.29モル)および水(197.5mL)を加えた。懸濁液を６０℃へと暖め、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾過パッドをアセトン(97mL)および水(30.6mL)の暖混合液で洗浄した。濾過物をアセトン(50mL)でリンスしながら、きれいな２Ｌのフラスコに移した。溶液の温度は２８℃であった。溶液を冷却し、結晶化が２３℃にて始まった。混合物を次いで迅速に氷/水浴にて０-５℃へと冷却した。混合液を０-５℃にて２時間攪拌した。固体を濾過により単離し、そして冷アセトン水溶液(2×200mL、25:75 v/v 水／アセトン)にて洗浄した。湿った濾過塊を真空オーブン中で３５±５℃(５０ｍｍＨｇ)にて４８時間乾燥し、ＯＤＶコハク酸塩一水和物を白色結晶(89.5g、78.7%)として得た。
【０１１９】
1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6)10-9(bs, 2H), 7.00 (d, br, J=8.2Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.2, Hz, 2H), 3.4-3.2(bs, 1H), 3.12(dd, J=7.0, 12.2 Hz, 1H), 2.74(t, J=8.7 Hz, 1H), 2.7-2.58(m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28(s, 4H), 1.50-1.25(m, 6H), 1.20-0.80(4H).
【０１２０】
実施例１３
ラット空腸試験
ラットの腸の潅流法は、胃腸管における試験化合物の局所吸収特性を測定するための直接的な方法である。ラットの腸透過係数(Ｐｅｆｆ)を用いて、受動吸収された化合物のヒトのインビボ経口吸収を予測することができる。Fagerholm, M. JohanssonおよびH. Lennernas、「ラットおよびヒトの空腸における透過係数間の比較」、Pharm. Res., 13, 1996, 1336-1342は、一連の化合物に関してラットＰｅｆｆとヒトの吸収された投与量のフラクション(Ｆａ)の間の強い関連性を立証した。同時に、定式化可能な最大吸収可能投与量(MAD)、FDA生物医薬分類などのいくつかの他の特性も評価することができる。
【０１２１】
材料
潅流バッファー(ＰＢ)は、ＫＣｌ(5.4mM)、ＮａＣｌ(48mM)、Ｎａ２ＨＰＯ４(28mM)、ＮａＨ２ＰＯ４(43mM)、マンニトール(３５ｍＭ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)−４０００(0.1%、w/v)、グルコース(10mM)から成る。ｐＨをＮａＯＨで６.８へと調整し、そして浸透圧を２９０＋１０mOsm/lへと１.０ＭのＮａＣｌを用いて調整した。実験前に、１４Ｃ−ＰＥＣ−４０００(0.02μCi/mL)、３Ｈ−マンニトール(0.025μCi/mL)、メトプロロール(20μg/mL)、およびＯＤＶコハク酸塩またはフマル酸塩(50μg/mL)を添加した。
【０１２２】
本試験に用いたラットは、約300-350gの体重のチャールズリバーＣＤ雄であった。
内部標準化合物
メトプロロール(よく吸収され、そして受動輸送される化合物)を標準として用いて、ＯＤＶ化合物と共に同時に試験した。グルコース(よく吸収され、かつ能動輸送される化合物)を用いて、腸壁の生理的機能をモニターした。１４Ｃ標識ＰＥＧ−４０００を非吸収可能マーカーとして用いて、腸壁を横切る水の流動を評した。３Ｈ−標識マンニトールをパラ細胞的(paracellularly)に輸送されるマーカーとして用いて、腸の堅い接合の完全性を示した。
【０１２３】
分析法
全化学物質は、分析グレードであった。各実験後、全分析アッセイを迅速に行った。同位体の測定のために、１４ＣのＰＥＧ−４０００および３Ｈ−マンニトールを含んでいる０.５ｍＬの潅水サンプルを５ｍＬのシンチレーションカクテルと混合した。放射能活性を、液体シンチレーションカウンター(Wallac 1409)にてカウントした。グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法(Biochemistry Analyzer)により測定した。メトプロロールおよびＯＤＶ化合物を、HPLC-UV/Vis(ダイオードアレイ検出器を有するHP-1100)により、ＹＭＣ ＡＱ１２０μ、５μ、１５０×４.６ｍｍカラム、および水/０.１％ＴＦＡおよびアセトニトリル含有段階希釈移動相を用いて分析した。ＯＤＶ化合物およびメトプロロールは、２２６および２７２ｎｍのＵＶ波長でそれぞれ検出した。ブランクの潅水を、これらのクロマトグラフィー条件にて妨害を評価するために分析した。
【０１２４】
インサイチュラット空腸潅流
潅流を、麻酔したラットの３つの腸セクション:十二指腸-空腸、回腸、および直腸にて行った。セグメントの長さは、小腸セグメントに関して約１０-１２ｃｍであり、および直腸セグメントに関して５-６ｃｍであった。流入カニューレを隣接末端に挿入し、そして流出カニューレを遠位末端に挿入した。潅水を０.１９mL/分にてセグメントにポンプで注入し、そして、２０、４０、５５、７０、８５、および１００分にて回収した。
【０１２５】
ＯＤＶコハク酸塩またはフマル酸塩を、２００ｍｇのヒト投与量にほぼ等しい５０μg/mLの濃度で潅流ワーキングバッファーに添加した。ＯＤＶ化合物、メトプロロール、およびグルコースの消失率を、１００分の終わりに注射器に残っている最初の化合物溶液と比較することにより、各回収間隔から決定した。これは、注射器または管へ導くことによるあらゆる損失に関して修正するためである。同時に、潅水サンプル中の薬物濃度を水の流入／流出に関して修正し、これを１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の濃度変化に基きコンピュータで算出した。
【０１２６】
データ分析
ａ.回収および水のフラックス
１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の回収を測定し、潅流した腸セグメントの完全性に関する情報を得た。
％ＰＥＧｒｅｃ＝(ΣＰＥＧアウト／ΣＰＥＧイン)＊１００
【０１２７】
全１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の回収を算定し、および個々の回収が９６％−１０３％の範囲から外れるあるあらゆるデータをデータセットから除外した。この範囲未満の値は、潅流セグメントの外部にＰＥＧ−４０００を通過させる組織の損傷を示し、一方、この範囲を超す値は、セグメントからの有意な水の移動を示す。
【０１２８】
消化管壁を横切る水の移動を、正味の水のフラックス(net water fluid)の算定により決定した。
正味の水のフラックス(ＮＷＦ)＝[(１−ＰＥＧアウト／ＰＥＧイン)＊Ｑ]／Ｌ
(式中、ＰＥＧアウトおよびＰＥＧインは、潅流した腸セグメントの流入および流出サイドの１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の放射能活性(ｄｐｍ)の量であり；Ｑは、潅流の流速であり；およびＬは、潅流したセグメントの長さ(ｃｍ)である。
【０１２９】
ｂ.Ｐｅｆｆの算定
潅水中のＯＤＶ化合物の存在をＨＰＬＣにより決定した。各時点で存在する薬物の量を、腸の壁を横切る水の移動に関して修正した。：
Ｃアウト、ｃｏｒｒ＝Ｃアウト＊(ＰＥＧイン／ＰＥＧアウト)
(Ｃアウトは、流出潅水中の薬物の濃度である；Ｃアウト、corrは、１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の回収により決定される、セグメント内外に移動している水に関して修正した流出潅水中の薬物濃度である。
有効腸透過性、Ｐｅｆｆ(ｃｍ／秒)は、以下の等式により決定した。
Ｐｅｆｆ＝[Ｑ＊(Ｃイン−Ｃアウト、ｃｏｒｒ)／Ｃイン]/２μｒＬ
(式中、Ｑは流速であり；Ｃインは、流入潅水中の薬物の濃度であり、２μｒＬは潅流セグメントの内部表面積であり、ｒはラットにおいて０.１８ｃｍと推定されており(G. Amidon, H. Lennernas, V. Shah, J. Crison. 「生物医薬分類のための理論的基礎：インビトロ薬物生成物の分解とインビボでの生物学的利用能の関連」Pharm. Res. 12, 1995, 413-420を参照されたい)、およびＬは潅流したセグメントの長さ(cm)である。
【０１３０】
ｃ.吸収されたフラクション(Ｆａ)
ヒトにおいて吸収された投与量のフラクション、Ｆａは、
(Fagerholm, M.既出：Ｆａ＝１００＊(１−ｅ−(２＊(α＊Ｐｅｆｆ、ラット+β)＊(ｔｒｅｓ／ｒ))(式中、αおよびβは修正係数であり、ｔｒｅｓはヒト小腸における滞留時間であり、およびｒはヒト小腸の半径である)から容易に予測される。
【０１３１】
ｄ.最高吸収投与量(ＭＡＤ)
ヒトにおける最高吸収投与量、ＭＡＤは、以下のように算定することができる。
【０１３２】
【数２】
2004529877.tif 000013
【０１３３】
式中、ｋａは、一次吸収速度定数であり、ｔｒｅｓはヒト小腸における滞留時間であり、ｒはヒト小腸の半径であり、およびＶｏは胃腸管に存在する液体の推定体積である。Johnson, K.C., Swindell, A.C.「吸収の変動を最小に抑えるための、薬物粒子サイズの特定の設定に関するガイダンス」、Pharm. Res. 13(2), 1996, 1795-1798を参照されたい。
【０１３４】
結果
空腸液中での安定性
ＯＤＶコハク酸塩またはフマル酸塩の、ブランク潅流バッファー(Ｐβ)、および空腸液(単離された空腸セグメントを洗浄することにより回収した潅流バッファー、ｐＨ＝６.８)における安定性を、３７℃にて６時間まで測定した。結果は、これらの２つの塩形態の明らかな分解／代謝がこれらの試験条件下で明らかでないことを示した。ＯＤＶコハク酸塩に関する結果を以下の表７に示す。同様の結果をＯＤＶフマル酸塩に関して得た。
【０１３５】
【表９】
2004529877.tif 000014
【０１３６】
ラットの空腸潅流結果
ＯＤＶコハク酸塩の部位特異的吸収
小腸におけるＯＤＶコハク酸塩のＰｅｆｆ値(十二指腸−空腸において0.912±0.067×10-5cm/秒、回腸において1.73±0.22*10-5cm/秒)は、メトプロロールのＰｅｆｆ値よりも低かった。結腸におけるＯＤＶコハク酸塩のＰｅｆｆ値は、結腸におけるメトプロロールのＰｅｆｆ値の約１０％である、0.062±0.031×10-5cm/秒であることが認められた。回腸セグメントが、ＯＤＶコハク酸塩の最良の吸収部位であるようである。十二指腸−空腸対回腸対結腸のＰｅｆｆ比は１.００：１.９０：０.０７であり、十二指腸、空腸、および回腸の小腸部位が、ＩＲ投与形態に関するこの化合物の経口吸収(μ９０％)を支配することを示している。(PharmSci., 2, 2000; Doungzhou liu, S. Ng, R. Saunders. PharmSci. 3(4), 2001に示されている「インサイチュにおけるザレプロンの腸における摂取の調査およびインビボでの模擬／予測経口吸収」におけるDongzhou Liu, S. Ng, R. Saunders, 「ラットの小腸におけるマンニトール、グルコース、および水のフラックスの移動におけるポリソルベート８０の効果」)。
【０１３７】
この実験に基くＰｅｆｆに基き、ＯＤＶコハク酸塩のヒトインビボＦａは、以下の図９および１０および表８に示すように、小腸において６０−７７％の範囲であること、および結腸においては２０％のＦａであることが予測された。輸送ビヒクルは、潅流バッファー(ｐＨ＝６.８)であった。各吸収部位における試験を３匹のラットで繰り返し、そしてＰｅｆｆ値を平均した。
【０１３８】
【表１０】
2004529877.tif 000015
【０１３９】
推定最大吸収投与量(ＭＡＤ)を、ラットのデータに基いて得た。全胃腸(ＧＩ)管(ヒト)におけるＯＤＶコハク酸塩のＭＡＤは、約８.６ｇであると推定され、これは、十二指腸−空腸における２２３６ｍｇ、回腸における５６２９ｍｇ、および結腸における６８３ｍｇの合計である。
【０１４０】
ＯＤＶフマル酸塩の部位特異的吸収
ＯＤＶフマル酸塩の部位特異的吸収を、ＯＤＶコハク酸塩と同じ試験条件下(ｐＨ６.８の潅流バッファー中50μg/ml)に調査した。各吸収部位における試験を３匹のラット(２匹のラットのみを試験した空腸におけるものを除いて)で繰り返し、Ｐｅｆｆ値を平均した。結果を以下の表９および図１１、１２、および１３に示す。
【０１４１】
【表１１】
2004529877.tif 000016
【０１４２】
概して、結果は、ラットのＧＩ管においてＯＤＶフマル酸塩がＯＤＶコハク酸塩よりも吸収が少なかったことを示す。小腸において、フマル酸塩のＰｅｆｆ値(0.24-0.68×10-5cm/秒)はコハク酸塩のＰｅｆｆ値のわずか約２７μ４０％であった。結腸において、ＯＤＶフマル酸塩の測定可能な吸収は認められなかった。
ＯＤＶフマル酸塩のインビボＦａは、小腸において３３−４５％の範囲にあり、結腸において０であることが推定され、全ＧＩ管におけるこの化合物の総じて低い吸収が示される。ＭＡＤは約４４０ｍｇであると予測された。
【０１４３】
ＯＤＶコハク酸塩およびＯＤＶフマル酸塩の部位特的腸吸収に関する結果は、ＯＤＶコハク酸塩が、ＯＤＶフマル酸塩よりも小腸および結腸において良好に吸収されることを示す。いくつかの公開文献により、ラットの潅流モデルとインビボでのヒトの吸収の間には高い関連性があることが立証されている(例えば、Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders.「インサイチュにおけるザレプロンの腸内摂取の調査およびインビボでの経口吸収の模擬／予測」、PharmSci. 3(4), 2001)。
【０１４４】
実施例１４
ビーグル犬におけるＯ−デスメチル−ベンラファキシンの生物学的利用能
試験製剤
２５mg/mLの形態ＩのＯＤＶコハク酸塩含有静脈内溶液を、3.8168g(2.5%w/v)のＯＤＶコハク酸塩を十分量の注射用の水、ＵＳＰに混合することにより調製し、１００mLの溶液を得た。
【０１４５】
２５mg/mLの形態ＩのＯＤＶコハク酸含有経口溶液を、3.8170g(2.5%w/v)のＯＤＶコハク酸塩を十分量の注射用の水、ＵＳＰに混合することにより調製し、１００mLの溶液を得た。投与前に、経口溶液(２５mg/mL)を水で７.５mg/mLの濃度へと希釈した。
以下の表に示す成分をそれぞれ含んでいる錠剤を、ＯＤＶコハク酸塩製剤＃２を調製するための実施例１５記載の方法により調製した。
【０１４６】
【表１２】
2004529877.tif 000017
【０１４７】
以下の表に記載の成分をそれぞれ含んでいるカプセル(HGC サイズ０)を、ＯＤＶコハク酸塩＃１を調製するために実施例１５に記載の方法により調製した。
【０１４８】
【表１３】
2004529877.tif 000018
【０１４９】
試験動物
１０.２および１６.０ｋｇの体重の６匹のビーグル犬を本試験に用いた。イヌを飼育し、水および餌を自由に摂取できるようにした。
【０１５０】
試験設計
６匹のイヌに４期間試験にて投与した。期間１では、イヌに１mLの静脈内溶液を与えた。期間２では、イヌに１０mLの経口溶液を与えた。期間３では、イヌに錠剤を与えた。期間４では、イヌにカプセルを与えた。始めの２つの治療期間の間には１週間の洗浄期間があり、治療期間２と３の間には２ヶ月の洗浄期間があった。期間３と４の間には、１週間の洗浄期間があった。期間１と２に関して、全イヌを、水は自由に摂取できるようにして一晩断食し、４時間の採血後に食餌を与えた。期間３と４に関して、全イヌに投与の３０分前に食餌を与え、自由に水を摂取できるようにした。
【０１５１】
血液サンプル
期間１と２において、投与後０(前投与)、０.０５(静脈内のみ)、および０.１３(静脈内のみ)、０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、８、１２、２４、３２、および４８時間に頚静脈から血液サンプルを、５mLのヘパリン凝血防止バキュテーナー中に採取し、すぐに氷上に置いた。期間３および４において、投与後０(前投与)、０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、および３２時間後に頚動脈から血液サンプルを、５ｍＬのへパリン凝血防止バキュテーナーに採取し、すぐに氷上に置いた。血漿を冷却遠心分離にて分離し、−７０℃にて保存した。血漿サンプルを次いでアッセイした。
【０１５２】
サンプル分析
血漿Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン濃度を、本明細書中に出典明示により組み込むHicks, D.R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N., Kraml.M., 「生物体液中のベンラファキシンおよびＯ−デスメチル−ベンラファキシンの同時測定のための高速液体クロマトグラフィー法」、Ther. Drug Monit. 16:100-107 (1994),に記載されているマススペクトル検出を用いてＨＰＬＣ法により測定した。０.２ｍＬのサンプル体積に基き、該方法は、５.０５ｎg/mLのＯ−デスメチル−ベンラファキシンの定量限界を有する。トータルのＯ−デスメチル−ベンラファキシンのレベルを、０.２mLの、β−グルクロニダーゼ中の血漿サンプルを〜１８時間インキュベートした後に測定した。Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン−グルクロニドのレベルは、トータルのＯ−デスメチル−ベンラファキシンの濃度からＯ−デスメチル−ベンラファキシン(β−グルクロニダーゼを使用しない分離抽出処理、およびＨＰＬＣ−ＭＳにより分析)の濃度を差し引くことにより決定した。
【０１５３】
データ分析
非区画化薬理動態パラメータを、個々のイヌの血漿Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンおよびＯ−デスメチル−ベンラファキシン−グルクロニド濃度−時間グラフから算定した。血漿濃度−時間曲線(ＡＵＣ０−μ)値下の領域は、ＡＵＣラスト(ＡＵＣラスト＝一次台形公式時間０からラストまでの測定可能な血漿濃度、ＣＰラスト)およびＣＰラスト／ラムダの加重により算出した。ラムダの値は、静脈投与後の血漿Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンおよびＯ−デスメチル−ベンラファキシン−グルクロニド濃度−時間グラフの終端の勾配の長い直線部分から決定した。半減期(ｔｈａｌｆ)は、ｔｈａｌｆ＝0.693/ラムダとして算出した。ピーク血漿濃度(Ｃｍａｘ)およびＣｍａｘに達するまでの時間(ｔｍａｘ)は、血漿濃度−時間グラフから直接示された。
絶対的な生物学的利用能を、静脈投与後の投与により正常化されたＡＵＣ０−μ値を比較することにより決定した。
【０１５４】
結果
定量の限界下(ＢＬＱ)として示された全レベルは、算定のため、０の値を割り当てた。生物分析の結果は、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン−グルクロニドのレベルがＯＤＶコハク酸塩の投与後のトータルの循環Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンレベルの主要部分を占めることを立証した。
【０１５５】
トータルのＯ−デスメチル−ベンラファキシンレベルに基き、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンおよびＯＤＶコハク酸塩の吸収が、経口溶液、カプセル、および錠剤製剤それぞれに関して、１２１％、１０３％、および７６％の絶対的生物学的利用能にて経口製剤から本質的に完了する。
【０１５６】
【表１４】
2004529877.tif 000019
【０１５７】
【表１５】
2004529877.tif 000020
【０１５８】
【表１６】
2004529877.tif 000021
【０１５９】
実施例１５
１８人のヒトの対象に、７５ｍｇのEffexor(登録商標)XR(ベンラファキシン製剤)(St. Davids, PAのWyeth-Ayerst Pharmaceuticalsから入手可能)、ＯＤＶコハク酸塩製剤＃１、およびＯＤＶコハク酸塩製剤＃２のそれぞれを３つの異なる期間に渡って与えた。
カプセルであるＯＤＶコハク酸塩製剤＃１を以下の表に示す。
【０１６０】
【表１７】
2004529877.tif 000022
【０１６１】
ＯＤＶコハク酸塩製剤＃１を以下のように調製した。ＯＤＶコハク酸塩を４００ミクロンのスクリーンを通してふるいにかけ、ラクトースおよびミクロクリスタリンセルロースと高剪断ミキサー中で乾燥混合した。生じた混合物を高剪断ミキサー中で精製水を用いて湿式造粒し、オーブンまたは流動床ドライヤー中で乾燥した。混合物をステアリン酸マグネシウムとブレンドし、カプセル(HGC サイズ０)にカプセル化した。
【０１６２】
錠剤であるＯＤＶコハク酸塩製剤＃２を以下の表に示す。
【表１８】
2004529877.tif 000023
【０１６３】
ＯＤＶコハク酸塩製剤＃２は、以下のように調製した。ＯＤＶコハク酸塩を、４００ミクロンのスクリーンを通してふるいにかけ、ＨＰＭＣ、ミクロクリスタリンセルロース、およびタルクと、高剪断ミキサー中で乾燥混合した。混合物を精製水を用いて湿式造粒し、オーブンまたは流動床ドライヤー中で乾燥した。生じた混合物をＨＰＭＣおよびタルクと共にブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を再びブレンドした。混合物を次いで錠剤に圧縮した。
【０１６４】
全投与は、対象が標準の中脂肪朝食を摂った後に投与した。血液サンプルを、投与の０.５、１、２、４、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３６、４８、および７２時間後に採取した。ベンラファキシンおよびＯ−デスメチル−ベンラファキシンの各血液サンプル中の血漿濃度を、本明細書中に出典明示により組み込むHicks, D.R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N., Kraml, M., 「生物体液中のベンラファキシンおよびＯ−デスメチルベンラファキシンの同時測定のための高速液体クロマトグラフィー法」、Ther. Drug Monit. 16: 100-107 (1994)に記載の方法により決定した。
【０１６５】
結果を以下の表に示す。
【表１９】
2004529877.tif 000024
【０１６６】
【表２０】
2004529877.tif 000025
【０１６７】
以下の表は、ＯＤＶコハク酸塩製剤＃１および２の単一投与製剤の投与後に種々の副作用を経験したヒトの対象の数を示す。
【０１６８】
いかなる特定の理論に拘束されることなく、製剤＃１を用いて認められる副作用は、製剤のピーク血液血漿レベルおよび／またはｔｍａｘと関連していることが考えられる。持続放出製剤、製剤＃２におけるように曲線を平坦化することにより、ピーク血液血漿レベルは低下し、ｔｍａｘは遅延する。つまり、患者において、平坦化した血液血漿濃度対時間特性が得られるほど、副作用が低下しまたは除去される。つまり、約２２５ｎｇ／ｍｌ未満のピーク血液血漿特性を有するＯＤＶコハク酸塩の持続放出製剤を含む医薬組成物では、吐き気および嘔吐などの副作用が低下する。
【０１６９】
【表２１】
2004529877.tif 000026
【０１７０】
本発明は、本明細書に記載する特定の具体例による範囲内には限定されない。実際、本明細書中に記載するものに加えて、本発明の種々の変更が、先の記載および図面から、当業者には明らかとなろう。そのような変更は、係属する請求の範囲の範囲内にあるものとする。
値は近似であり、記載のために提供するものであることがさらに理解されるべきである。
特許文献、特許出願、公開文献、方法などを本出願に引用し、その開示を、その全容を出典明示により本明細書に組み込む。明細書と引例の間に係争が存在する可能性がある範囲まで、開示の用語は本明細書中において調整する。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】実施例７において調製された形態ＩのＯＤＶコハク酸塩のＸ−線粉末ディフラクトグラム(ＸＲＰＤ)を示す。
【図２】実施例８において調製された形態ＩＩのＯＤＶコハク酸塩のＸＲＰＤを示す。
【図３】実施例９において調製された形態ＩＩＩのＯＤＶコハク酸塩のＸＲＰＤを示す。
【図４】実施例１０において調製された形態ＩＶのＯＤＶコハク酸塩のＸＲＰＤを示す。
【図５】実施例１１において調製された無定形形態のＯＤＶコハク酸塩のＸＲＰＤを示す。
【図６】ＯＤＶコハク酸塩の形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＶおよび無定形形態の、密封皿中２５〜２５０℃での、１０℃／分の走査速度、窒素パージ下での示差走査熱量計(ＤＳＣ)分析を示す。
【図７】実施例１にて調製した形態ＩのＯＣＶコハク酸塩のＸＲＰＤを示す。
【図８】ＯＤＶコハク酸塩の形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＶおよび無定形形態の、２５〜３００℃での、１０℃／分のスキャン率、窒素パージ下での熱重量分析(ＴＧＡ)を示す。
【図９】実施例１４においてＯＤＶコハク酸塩、メトプロロール、グルコース、およびマンニトールに関して実験的に決定されたラットの腸透過率(Ｐｅｆｆ)、および吸収される投与量の予測ヒトインビボフラクション(Ｆａ％)のグラフを示す。
【図１０】実施例１４において十二指腸−空腸、回腸、および結腸において吸収されるＯＤＶコハク酸塩に関して実験的に測定されたＰｅｆｆおよび算定されたＦａのグラフを示す。
【図１１】ＯＤＶフマレート、メトプロロール、グルコース、およびマンニトールに関する、実施例１４における、実験的に測定されたＰｅｆｆおよび算定されたＦａのグラフを示す。
【図１２】十二指腸−空腸、回腸、および結腸において吸収されたＯＤＶフマル酸塩に関する、実施例１４における、実験的に測定されたＰｅｆｆおよび算定されたＦａのグラフを示す。
【図１３】実施例１４における、ＯＤＶフマル酸塩対ＯＤＶコハク酸塩の十二指腸−空腸、回腸、および結腸における部位特異的吸収の比較を示す。
【図１４】ベンラファキシンからＬ−セレクトリドを用いてＯ−デスメチル−ベンラファキシンの遊離塩基を調製するための反応スキームを示す。
【図１】
2004529877.tif 000027
【図２】
2004529877.tif 000028
【図３】
2004529877.tif 000029
【図４】
2004529877.tif 000030
【図５】
2004529877.tif 000031
【図６】
2004529877.tif 000032
【図７】
2004529877.tif 000033
【図８】
2004529877.tif 000034
【図９】
2004529877.tif 000035
【図１０】
2004529877.tif 000036
【図１１】
2004529877.tif 000037
【図１２】
2004529877.tif 000038
【図１３】
2004529877.tif 000039
【図１４】
2004529877.tif 000040
【国際公開パンフレット】
2004529877.tif 000041
2004529877.tif 000042
2004529877.tif 000043
2004529877.tif 000044
2004529877.tif 000045
2004529877.tif 000046
2004529877.tif 000047
2004529877.tif 000048
2004529877.tif 000049
2004529877.tif 000050
2004529877.tif 000051
2004529877.tif 000052
2004529877.tif 000053
2004529877.tif 000054
2004529877.tif 000055
2004529877.tif 000056
2004529877.tif 000057
2004529877.tif 000058
2004529877.tif 000059
2004529877.tif 000060
2004529877.tif 000061
2004529877.tif 000062
2004529877.tif 000063
2004529877.tif 000064
2004529877.tif 000065
2004529877.tif 000066
2004529877.tif 000067
2004529877.tif 000068
2004529877.tif 000069
2004529877.tif 000070
2004529877.tif 000071
2004529877.tif 000072
2004529877.tif 000073
2004529877.tif 000074
2004529877.tif 000075
2004529877.tif 000076
2004529877.tif 000077
2004529877.tif 000078
2004529877.tif 000079
2004529877.tif 000080
2004529877.tif 000081
2004529877.tif 000082
2004529877.tif 000083
2004529877.tif 000084
2004529877.tif 000085
2004529877.tif 000086
2004529877.tif 000087
2004529877.tif 000088
2004529877.tif 000089
2004529877.tif 000090
2004529877.tif 000091
2004529877.tif 000092
2004529877.tif 000093
2004529877.tif 000094
2004529877.tif 000095
2004529877.tif 000096
2004529877.tif 000097
2004529877.tif 000098
2004529877.tif 000099
2004529877.tif 000100
2004529877.tif 000101
2004529877.tif 000102
2004529877.tif 000103
2004529877.tif 000104
2004529877.tif 000105
2004529877.tif 000106
2004529877.tif 000107
2004529877.tif 000108
2004529877.tif 000109
2004529877.tif 000110
2004529877.tif 000111
2004529877.tif 000112
2004529877.tif 000113
2004529877.tif 000114
2004529877.tif 000115
2004529877.tif 000116
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529877.tif 000117
【国際調査報告】
2004529877.tif 000118
2004529877.tif 000119
2004529877.tif 000120
2004529877.tif 000121