(57)【要約】モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法であって、第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドを、ハロゲン化アルキルと、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒が該溶媒系の少なくとも２５重量％を占める非プロトン性双極性溶媒を含むものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法であって、第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を、アルキル化剤と、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒が該溶媒系の少なくとも２５重量％を占める非プロトン性双極性溶媒を含み、該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、式１の構造を有し、該第四級誘導体が、式１Ａの構造を有するものである、方法；
【化１】
2006509745.tif 000008
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨＡ１−または−ＣＡ１＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
位置６と７、７と８および８と１４の各炭素原子間の破線は、各々、（ｉ）炭素−炭素単結合、（ｉｉ）位置６と７との間および８と１４との間の炭素−炭素単結合、および位置７と８との間の二重結合、または、（ｉｉｉ）位置６と７との間、および位置８と１４との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置８と１４の炭素間に二重結合がある場合、Ｙは存在しない。
【請求項２】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が式２で表され、該第四級誘導体が式２Ａで表される、請求項１に記載の方法；
【化２】
2006509745.tif 000009
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨＡ１−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項３】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３,１４−ジオール）またはナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４,５−エポキシモルフィナン−３,６,１４−トリオール）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項４に記載の方法。
【請求項１８】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項７に記載の方法。
【請求項２１】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
ＹおよびＺが、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、各Ｒが独立してヒドロカルビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
該無水溶媒系が、０.２重量％より少ない水を含有し、水分のない雰囲気中、反応容器中で維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
該無水溶媒系が、０.１重量％より少ない水を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
該無水溶媒系が、０.０５重量％より少ない水を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
該アルキル化剤がメチル化剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
該アルキル化剤および該基質が、各々、１：１ないし１.５：１のモル比で存在する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
該アルキル化剤および該基質が、各々、約１.２５：１のモル比で存在する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
該無水双極性非プロトン性溶媒および該基質が、１.５：１ないし１.７５：１の容積対重量比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
該反応を、５５℃ないし８５℃の温度範囲で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が式３で表され、該生成物が式３Ａで表される、請求項１に記載の方法；
【化３】
2006509745.tif 000010
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨＡ１−を表し、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項３９】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が、モルヒネ（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３,６−ジオール）、コデイン（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）または１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
該モルフィナンアルカロイド基質がテバインである、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
３−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドから３−アルコキシモルフィナンアルカロイドの液体混合物を分離する方法であって、
該混合物を、強塩基と接触させ、それにより３−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドを塩に変換し、
該液体から該塩を沈殿させるが該３−アルコキシモルフィナンアルカロイドは沈殿させず、そして、
該塩沈殿を該３−アルコキシモルフィナンから分離する、
ことを含む、方法。
【請求項５８】
該強塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
該メタノール／水混合物が、容積比約２：１で存在する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
該ｐＨを臭化水素酸で合わせる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
３−アルコキシモルフィナンが、ナルトレキソンまたはナロキソンの第四級３−メトキシ誘導体である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的に、モルフィナンアルカロイド類の第四級Ｎ−アルキル塩の合成および／または回収方法に関する。
【０００２】
ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン、Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンと呼ばれることがある）およびナロキソン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン、Ｎ−アリル−ノルオキシモルフォンと呼ばれることがある）などのモルフィナンアルカロイド類のＮ−メチル第四級誘導体は、ｍｕ受容体の強力なアンタゴニストとして、有用な薬理特性を有する。それらは主に消化管に位置する抹消受容体に結合し、アンタゴニストとして作用し、便秘や悪心などのオピエート治療の望まれない副作用のいくつかを効果的に軽減する。しかしながら、それらは、自身のイオン性荷電のために、中枢神経系への血液脳関門を通過しない；故に、これらの第四級誘導体の存在下で、疼痛除去を担うオピエートの中枢での活性は妨げられない。
【０００３】
米国特許第４,１７６,１８６号において、Goldberg らは、臭化メチル、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤を用いる第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第四級化による、ある種のモルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造を一般的に記載している。Goldberg らは、メチル化剤自体を溶媒として使用してもよく、あるいは、メタノール、エタノールもしくは他のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ニトロメタンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの他の溶媒性媒体を使用してもよいことを開示している。Goldberg らは、アセトンが特に好ましく、彼らの実施例５において、Ｎ−シクロプロピルメチルノルオキシ−モルフォンを、無水アセトン５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド０.５ｍｌからなる混合物に溶解し、次いで、生じる溶液を臭化メチルと混合すると述べている。臭化メチルは、過剰に、遊離塩基に対して６倍以上のモル過剰で、３週間にわたり圧力容器中で使用された。
【０００４】
発明の要旨：
本発明の様々な態様の中には、第四級モルフィナンアルカロイド類の改良された製造および／または回収方法がある。
従って、簡潔に述べると、本発明は、モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法である。本方法は、第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドを、ハロゲン化アルキルと、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒が該溶媒系の少なくとも２５重量％を占める非プロトン性双極性溶媒を含むものである。
【０００５】
本発明はさらに、３−アルコキシモルフィナンアルカロイドおよび３−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドを含有する液体混合物の分離方法を対象とする。本方法は、該混合物を強塩基と接触させ、それにより３−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドを塩に変換し、該塩を液体から沈殿させるが３−アルコキシモルフィナンアルカロイドを沈殿させず、該塩沈殿を３−アルコキシモルフィナンアルカロイドから分離することを含む。
本発明の他の目的および特徴は、部分的に明らかであり、部分的に本明細書中で以後指摘される。
【０００６】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明の様々な態様の中には、第三級モルフィナンアルカロイド塩基のＮ−アルキル化方法がある。このＮ−アルキル化の生成物は、第四級モルフィナンアルカロイド誘導体である。
【０００７】
ある実施態様では、第三級モルフィナンアルカロイド塩基は、式１で表され、生成物は式１Ａで表される。
【化１】
2006509745.tif 000002
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨＡ１−または−ＣＡ１＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
位置６と７、７と８および８と１４の各炭素原子間の破線は、各々、（ｉ）炭素−炭素単結合、（ｉｉ）位置６と７との間、および８と１４との間の炭素−炭素単結合、および位置７と８との間の二重結合、または、（ｉｉｉ）位置６と７との間、および位置８と１４との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置８と１４の炭素間に二重結合がある場合、Ｙは存在しない。
【０００８】
ある実施態様では、第三級モルフィナンアルカロイド塩基は、式２で表され、生成物は式２Ａで表される。
【化２】
2006509745.tif 000003
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨＡ１−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【０００９】
式２の範囲内にある代表的な第三級モルフィナンアルカロイド類には、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３,１４−ジオール）およびナルブフィン（nalbuphine）（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４,５−エポキシモルフィナン−３,６,１４−トリオール）が含まれる。式２および２Ａの範囲内にある好ましい第三級モルフィナンアルカロイド類およびそれらの第四級誘導体は、式２'および２Ａ'に対応する。
【００１０】
【化３】
2006509745.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ−、ＹおよびＺは、式２および２Ａに関して定義した通りであり、Ａ１０は、酸素、硫黄またはメチレンである；ある実施態様では、Ａ１０は、好ましくは酸素またはメチレンである。式２'の範囲内にある第三級モルフィナンアルカロイド類には、ナルトレキソン、オキシモルフォン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ナロキソンおよびナルメフェンが含まれる。式２および２Ａの範囲内にある他の好ましい第三級モルフィナンアルカロイド類およびそれらの第四級誘導体は、式２”および２Ａ”に対応する。
【００１１】
【化４】
2006509745.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ−、ＹおよびＺは、式２および２Ａに関して定義した通りであり、Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。式２”の範囲内にある第三級モルフィナンアルカロイド類には、ナルブフィンが含まれる。
【００１２】
ある実施態様では、第三級モルフィナンアルカロイド塩基は、式３で表され、生成物は式３Ａで表される。
【化５】
2006509745.tif 000006
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨＡ１−を表し、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【００１３】
式３の範囲内にある代表的な第三級モルフィナンアルカロイド類には、モルヒネ（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３,６−ジオール）、コデイン（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（codeinone）（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）および１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）が含まれる。
【００１４】
他の実施態様では、第三級モルフィナンアルカロイド塩基は、式４で表され、生成物は式４Ａで表される。
【化６】
2006509745.tif 000007
式中、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
Ｘ−は、陰イオンであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【００１５】
式４の範囲内にある代表的な第三級モルフィナンアルカロイド類およびそれらの第四級誘導体には、テバイン（（５α）−６,７,８,１４−テトラデヒドロ−４,５−エポキシ−３,６−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン）が含まれる。
【００１６】
第三級アルカロイド塩基がアルキル化されて式１Ａ、２Ａ、２Ａ'、２Ａ”、３Ａまたは４Ａで表される対応するＮ−アルキル第四級アルカロイド塩を形成するこれらの実施態様の各々において、Ｚは、好ましくは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、より好ましくはヒドロキシまたはメトキシである。例えば、これらの実施態様の各々において、Ｚは、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３（式中、各Ｒは、独立して、ヒドロカルビル、好ましくは低級アルキルである）、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓから選択され得る。これらの実施態様の各々において、Ｙは、存在するならば、好ましくは水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシ、より好ましくは水素またはヒドロキシである。例えば、これらの実施態様の各々において、Ｙは、存在するならば、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３（式中、各Ｒは、独立して、ヒドロカルビル、好ましくは低級アルキルである）、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓおよび−ＯＭｓから選択され得る。これらの実施態様の各々において、Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、クロロアリル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはプロパルギルである。これらの実施態様の各々において、Ｒ２は、好ましくは、アルキル、アルケニルまたはアルカリアリール（alkaryl）、より好ましくは低級アルキル、典型的にメチルである。これらの実施態様の各々において、Ｘ−は、好ましくは、ハロゲン化物または陰イオン、例えば、ハロゲン化物陰イオンについて、ヨウ化物、塩化物、ニトレート、サルフェートまたはホスフェートなど、である。Ｘがハロゲン化物であるならば、好ましくは、臭化物である。
【００１７】
一般に、第三級アルカロイド塩基のＮ−アルキル第四級誘導体は、無水溶媒系中で該塩基をハロゲン化アルキルと接触させることにより製造する。比較的濃縮された溶液が好ましい。つまり、該反応混合物は、好ましくは、溶媒に、第三級アルカロイド塩基の１当量につき、約２当量を超えない溶媒を含む。いくつかの実施態様では、該反応混合物は、第三級アルカロイド塩基の１当量につき、約１.７５当量を超えない溶媒を含む。他の実施態様では、該反応混合物は、第三級アルカロイド塩基の１当量につき、約１.５当量を超えない溶媒を含む。
【００１８】
広範なアルキル化剤を本発明の方法で使用し得る。一般に、置換されていることもあり、不飽和であることもある、１個ないし８個の炭素を含むアルキル化剤が好ましい。従って、例えば、該アルキル化剤は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロピルまたはベンジルであり得る。塩化アルキルおよびヨウ化アルキルを使用し得るが、一般的にハロゲン化アルキルは臭化アルキルであるのが好ましい。対応する臭化アルキルと比べて、ある条件下で、塩化アルキルによるアルキル化はゆっくりと進行する傾向があり、ヨウ化アルキルは、第三級アルカロイド基質の過剰なアルキル化を導く傾向がある。ある実施態様では、例えば、該アルキル化剤は、臭化メチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロピルまたはベンジルである。好ましくは、臭化メチルである。
【００１９】
Ｎ−アルキル化のための溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒を含み、無水である。つまり、溶媒系は、約０.５重量％より少ない水、典型的に約０.２重量％より少ない水、さらにより典型的には、０.１重量％より少ない水、そしていくつかの実施態様では、０.０５重量％より少ない水を含む。加えて、非プロトン性双極性溶媒が溶媒系の相当な割合を占めるのが好ましい；例えば、ある実施態様では、非プロトン性双極性溶媒は、溶媒系の少なくとも約２５重量％を占める。他の実施態様では、非プロトン性双極性溶媒は、溶媒系の少なくとも約５０重量％を占める。さらなる実施態様では、非プロトン性双極性溶媒は、溶媒系の少なくとも約７５重量％を占める。さらなる実施態様では、非プロトン性双極性溶媒は、溶媒系の少なくとも約９０重量％を占める。例示的な非プロトン性双極性溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホル−アミド（”ＨＭＰＡ”）、およびこれらの混合物が含まれる。Ｎ−メチルピロリジノン（１−メチル−２−ピロリジノン）が、単独で、あるいは他の非プロトン性双極性溶媒と組み合わせて、典型的に好ましい。非プロトン性双極性溶媒（または非プロトン性双極性溶媒の混合物）に加えて、該溶媒系は、アセトン、エーテル、炭化水素、トルエン、ベンゼンおよびハロベンゼンなどの他の溶媒をさらに含んでもよい。
【００２０】
この反応は、幅広い範囲の温度および圧力で実施し得る。しかしながら、驚くべきことに、臭化メチルガスを無水１−メチル−２−ピロリジノンに溶解する場合、臭化メチルは、比較的穏やかな加圧下（例えば、＜２気圧、＜１.５気圧、＜１.２５気圧）で、または比較的高価な圧力容器を使用しない大気圧下でさえ、主に８５℃の温度で保持されることが見出された。そのような実施態様では、この反応は、室温（約２５℃）ないし約９０℃、典型的に約５５ないし約８５℃の範囲のどこかの温度で実施される。有利には、無水１−メチル−２−ピロリジノン中でのナルトレキソン塩基からＮ−メチル化生成物への速度、変換、収量および濃度は、１２５−１４０℃（＞１０ａｔｍ）で２４時間にわたり実施されるアセトン中での反応と比較して、低い反応温度（＜７０℃）で劇的に高まる。
【００２１】
反応完了後、該反応を室温に冷却することにより、生成物が得られる。ある実施態様では、その中では生成物が可溶ではない低極性非プロトン性溶媒を反応混合物に添加し、「流動性（flowability）」を高め、沈殿を増強する。生じる混合物を、好ましくは、撹拌し、吸引濾過し、乾燥させ、粗生成物を得る。好ましい実施態様では、使用する低極性非プロトン性溶媒は、アセトン、エーテルまたはベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素から選択する。
【００２２】
一般に合成経路に関わらず、３−ヒドロキシ部分を含有するモルフィナン基質のＮ−アルキル化は、望まざる３−アルコキシモルフィナン類をもたらすことがある。３−ヒドロキシおよび３−アルコキシモルフィナンを含有する粗生成物混合物は、メタノール／水中のナトリウムメトキシド、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの強塩基を添加し、混合物を加熱して３−ヒドロキシモルフィナンをその塩（例えば、ナトリウム塩）に変換し、さらなるメタノールを添加し、冷却してその塩を沈殿させ、濾過し、乾燥させることにより、精製し得る。有利には、３−アルコキシモルフィナンは溶液に留まり、塩と共に沈殿しない；結果として、その塩と３−アルコキシモルフィナンとは、容易に分離し得る。
【００２３】
所望のＮ−アルキルモルフィナンは、その塩を再溶解（例えば、メタノール／水の溶液に）し、その溶液を低いｐＨ（例えば、４５％臭化水素酸を使用してｐＨ０.５ないし１）に合わせ、３位のヒドロキシ基を再生成させ、生成物を沈殿させることにより、その塩から再生成させ得る。好ましい実施態様では、該沈殿生成物を、吸引濾過し、さらなるメタノールで洗浄し、７５℃で乾燥させることにより回収する。
【００２４】
アルキル化剤がハロゲン化アルキルである場合、Ｎ−アルキルモルフィナンアルカロイドは、ハロゲン化物陰イオンを含有する。この陰イオンは、Ｎ−アルキルモルフィナンアルカロイドをプロトン性の酸で処理し、それによりハロゲン化物陰イオンについてのヨウ化物、塩化物、ニトレート、サルフェートまたはホスフェートを交換することにより、本方法の様々な工程で交換され得る。
【００２５】
実施例においてより詳細に説明する通り、上記の合成由来の粗生成物の精製は、分析用標準と比較して、ＨＰＬＣで９９.５％の純度のＮ−アルキル生成物をもたらすことができる。
【００２６】
定義
本明細書で使用する場合、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｂｎ」はベンジルを意味し、「Ｂｓ」はブレシル（bresyl）を意味し、「Ｂｚ」はベンゾイルを意味し、「Ｍｓ」はメシルを意味し、「ＴＨＰ」はテトラヒドロピラニルを意味し、「Ｔｓ」はトシルを意味する。
【００２７】
無水溶媒の用語は、本明細書で使用する場合、０.５重量％より少ない水を含有し、好ましくは反応中に窒素ガス下で維持され、扱われる溶媒を表す。
【００２８】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用する場合、炭素および水素元素のみからなる有機化合物または基を述べている。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が含まれる。これらの部分には、また、アルキルアリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどの他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分も含まれる。断りのない限り、これらの部分は、好ましくは１個ないし２０個の炭素原子を含む。
【００２９】
本明細書で記述される「置換ヒドロカルビル」部分は、少なくとも１個の炭素以外の原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子により置換されている部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、第三級アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類が含まれる。
【００３０】
断りのない限り、本明細書で記述されるアルキル基は、好ましくは、主鎖に１個ないし８個の炭素原子を含有する低級アルキルである。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であっても、環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ベンジル、ヘキシルなどを含む。
【００３１】
断りのない限り、本明細書で記述されるアルケニル基は、好ましくは、主鎖に２個ないし８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であっても、環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含む。
【００３２】
断りのない限り、本明細書で記述されるアルキニル基は、主鎖に２個ないし８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含む。
【００３３】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される用語「アシル」は、有機カルボン酸の−ＣＯＯＨの基からヒドロキシル基を除去して形成される部分、例えばＲＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を示す。
【００３４】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される用語「アシルオキシ」は、酸素連結（−Ｏ−）を介して結合している上記の通りのアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは、用語「アシル」に関して定義した通りである）を示す。
【００３５】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される用語「アリール」または「アリー（ar）」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどの、置換されていることもあるホモ環式（homocyclic）芳香族基、好ましくは、環部分に６個ないし１２個の炭素を含有する単環式または二環式の基を示す。フェニルおよび置換フェニルが、より好ましいアリールである。
【００３６】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表す。
用語「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物イオンを表す。
【００３７】
本明細書で使用される用語「麻薬」は、中枢神経系を抑圧し、適量で使用されると疼痛を軽減する薬物を表す。
本明細書で使用される用語「オピオイド」は、中枢神経系に作用し、疼痛感覚を低減させる、非アヘン由来（合成または天然産生）麻薬を表す。
以下の実施例は、本発明を例示説明する。
【００３８】
実施例１
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成：
ブロモメタン、１−メチル−２−ピロリジノン中
５００ｍＬの３口フラスコに、添加用漏斗、熱電対、冷却器およびメカニカルスターラーを取り付けた。１−メチル−２−ピロリジノン１００ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下でフラスコに添加し、５５℃に加熱した。添加用漏斗を粉末用漏斗と置き換え、ナルトレキソン無水塩基１００ｇｍを撹拌しながら添加し、漏斗を１−メチル−２−ピロリジノン２５ｍＬで「洗い落とし」、温度を５５−５８℃に合わせた。添加用漏斗を３口フラスコに戻した。別に、無水１−メチル−２−ピロリジノン２５ｍＬをメスシリンダー中で冷却した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル（lecture bottle）中で濃縮し、２５ｍＬを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該冷却液体臭化メチルおよび１−メチル−２−ピロリジノンを一緒にし、混合した。該臭化メチル溶液を添加用漏斗に注ぎ、次いで乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基に滴下して添加した。反応温度は、６１−６５℃に上がった。穏やかな発熱が認められた。
【００３９】
約１時間後、Ｎ−ナルトレキソン臭化メチルの細かい白色懸濁物が観察でき、それは８時間の反応時間を通して増加した。次いで、該混合物を２０−５５℃に冷却した。該懸濁液にアセトンを注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、１ないし２時間撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、７５ｍＬのさらなるアセトンで洗浄した。生成物を対流オーブン中で恒量まで乾燥させた。粗製の重量の収量は、８０ないし８５ｇであり、ＨＰＬＣアッセイで９０−９３％面積％の純度であった。
【００４０】
実施例２
Ｎ−アルキル化由来生成物の精製方法：
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミド
強塩基（例えば、メタノール／水（２２０ｍＬ／１２０ｍＬ）中の２５％ナトリウムメトキシド４０ｍＬ）を利用して、最初に粗製Ｎ−ナルトレキソン臭化メチル中のＯ−アルキル不純物をそのナトリウムアルコキシド塩に変換することにより、望ましくないフェノール性（Ｏ−アルキル）副産物を除去した。該溶液をさらに５００ｍＬのメタノールと共に５０−６５℃に加熱した。該溶液を２０−２５℃に６０−９０分間冷却した。撹拌中に結晶化したナトリウム塩を、吸引濾過により回収した。６０℃、窒素下で乾燥させた後、ナトリウム塩の重量は５３−５５ｇであった。
【００４１】
メタノール／水（１００ｍＬ、比５：７.５）ナトリウム塩溶液のｐＨを４５％臭化水素酸２５ｇで０.５−１に合わせることにより、生成物を再生成させた。該溶液を濾過し、メタノール１５０ｍＬを添加し、温度を５０−５５℃に合わせ、最後に氷浴温度に冷却した。白色の沈殿生成物を吸引濾過により回収し、メタノール７５ｍＬで洗浄した。７５℃で乾燥後、精製生成物の重量は〜４５ｇであった。生成物は、分析用標準と比較して、ＨＰＬＣ評価で９９.５％の純度であった。
上記方法は、他のＮ−アルキル化に適用可能である。
【００４２】
実施例３
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成：
ブロモメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
ナルトレキソン塩基（４０.０グラム）を、穏やかに加熱しながらＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ Mallinckrodt, AR）に溶解し、次いで乾燥ハウス（house）窒素でパージした。氷浴温度に冷却した臭化メチル（５ｍＬ、Aldrich）を、冷却（〜５℃）１０ｍＬメスシリンダーに量りとり、迅速に反応フラスコに添加した。バブラーをその場に残したまま、ガラスフラスコを６５℃に１０時間加熱した。短い還流期間後、アセトン（７５ｍＬ、Mallinckrodt AR）で沈殿させることにより粗生成物をＤＭＦから回収した。白色固体を吸引濾過により単離し、アセトン（Mallinckrodt AR）で洗浄した。粗生成物（２２.７ｇ）をメタノール（Mallinckrodt AR）／脱イオン水（１１０ｍＬ、８０／２０）に溶解し、木炭処理（０.５ｇ、DARCO KB-B、Ba# M-1014）し、次いで結晶化させた。塩様の生成物（１７.２ｇ）をメタノール／脱イオン水（９０ｍＬ）から再度結晶化させた。生成物のナルトレキソンメトブロミドは、真空オーブン中、終夜の乾燥の後、１２.３グラムの重量であった。ＨＰＬＣ分析により、Ｏ−メチル化生成物は残っていないことが示された。出発塩基は、０.６４重量／重量の濃度で残存している不純物にすぎなかった。生成物は、９９.３６重量／重量％と分析された。
【００４３】
実施例４
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成：
ブロモメタン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中
２５０ｍＬの３口フラスコに、熱電対、添加用漏斗、冷却器およびメカニカルスターラーを取り付け、新しい無水１−メチル−２−ピロリジノン（Aldrich）５０ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。該溶液を５５℃に加熱した。添加用漏斗を粉末用漏斗と置き換え、無水ナルトレキソン塩基（３９.５グラム）を撹拌しながら添加した。漏斗をさらに１０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンで「洗い落とした」後、温度を５５−５８℃に合わせた。添加用漏斗を３口フラスコに置いた。別に、無水１−メチル−２−ピロリジノン１０ｍＬをメスシリンダー中で冷却した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、１０ｍＬを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該冷却液体臭化メチルおよび１−メチル−２−ピロリジノンを合わせ、混合した。該臭化メチル溶液を添加用漏斗に注ぎ、次いで乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基に滴下して添加した。発熱が認められ、溶液の温度は、６６℃に上昇した。反応温度と時間は、６２.５℃、９時間に設定した。１時間後、ナルトレキソンメトブロミドの細かい白色懸濁物ができ始めた。９時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン（７５ｍＬ）を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、２５ｍＬのさらなるアセトンで洗浄した。生成物を６０℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、３１.８ｇであった。
【００４４】
実施例５
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成：
還元型ブロモメタン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中、外界圧
２５０ｍＬの３口フラスコに、熱電対、添加用漏斗、冷却器およびメカニカルスターラーを取り付け、１−メチル−２−ピロリジノン５０ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。該溶液を５５℃に加熱した。添加用漏斗を粉末用漏斗と置き換え、無水ナルトレキソン塩基（４０グラム）を撹拌しながら添加した。漏斗を１０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンで「洗い落とした」後、温度を５５−５８℃に合わせた。添加用漏斗をフラスコに置いた。別に、無水１−メチル−２−ピロリジノン１０ｍＬをメスシリンダー中で冷却した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、８ｍＬを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該冷却液体臭化メチルおよび１−メチル−２−ピロリジノンを一緒にし、混合した。該臭化メチル溶液を添加用漏斗に注ぎ、次いで乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基に滴下して添加した。反応温度は、９時間の間に、６２.５℃の設定温度に上昇した。約２時間後、ナルトレキソンメトブロミドの細かい白色懸濁物ができ始めた。９時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン（７５ｍＬ）を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、２５ｍＬのさらなるアセトンで洗浄した。生成物を６０℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、２６.９ｇであった。
【００４５】
実施例６
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成：
ブロモメタン、ＮＭＰ中、７２.５℃、６時間
冷却器およびスターラーバーを取り付けた２５ｍＬのフラスコに、新しい無水１−メチル−２−ピロリジノン（Aldrich）３ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基（２.０グラム）を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、０.５ｍＬを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、７２.５℃、６時間に設定した。６時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン（１５ｍＬ）を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を６０℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、１.７７ｇであった。
【００４６】
実施例７
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成：
ブロモメタン、ＮＭＰ中、５７.５℃、１２時間
冷却器およびスターラーバーを取り付けた２５ｍＬのフラスコに、新しい無水１−メチル−２−ピロリジノン（Aldrich）３ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基（２.０グラム）を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、０.５ｍＬを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、５７.５℃、１２時間に設定した。この時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン（１５ｍＬ）を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を６０℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、１.８７ｇであった。
【００４７】
実施例８
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成：
ブロモメタン、ＮＭＰ中、６０℃、１２時間
バブラーに連結した冷却器およびスターラーバーを取り付けた２５ｍＬのフラスコに、新しい無水１−メチル−２−ピロリジノン（Aldrich）３ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基（２.０６グラム）を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、０.５ｍＬを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、６０℃、１２時間に設定した。この時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン（１５ｍＬ）を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を６０℃の真空オーブン中で１時間乾燥させた。未精製生成物の収量は、１.８４ｇであった。
【００４８】
実施例９
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成：
ブロモメタン、ＮＭＰ中、６５℃、８時間
冷却器およびスターラーバーを取り付けた２５ｍＬのフラスコに、新しい無水１−メチル−２−ピロリジノン（Aldrich）５ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基（４.０８グラム）を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、１ｍＬを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、６５℃、８時間に設定した。１時間後、白色懸濁物ができ始めた。８時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン（１５ｍＬ）を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を６０℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、３.９ｇであり、ＨＰＬＣ分析の面積により９３.５％純度であった。メタノール／水からの再結晶化および乾燥の後、白色塩３.６８グラムを得た。
【００４９】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成：
ブロモメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）中
冷却器およびスターラーバーを取り付けた２５ｍＬのフラスコに、新しい無水Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（Aldrich）３ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基（２.０１グラム）を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、０.５ｍＬを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、６０℃、８時間に設定した。８時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン（１５ｍＬ）を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を６０℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、１.６３ｇであった。
【００５０】
実施例１１
ナロキソンメトブロミドの合成：
ブロモメタン、ＤＭＦ中
冷却器およびスターラーバーを取り付けた２５ｍＬのフラスコに、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（Aldrich）５ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナロキソン塩基（４.１１グラム）を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、０.５ｍＬを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、６０℃、１０時間に設定した。１０時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、週末にわたって撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン（１０ｍＬ）を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを、撹拌しながら氷浴温度に冷却した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を６０℃に設定した真空オーブン中で２時間乾燥させた。粗生成物２.８９グラムを回収した。メタノール／水（２０ｍＬ、８：２）からの再結晶化により、白色結晶性生成物２.４３グラムを得た。
【００５１】
実施例１２
Ｎ−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトクロリドの合成：
塩化メチル、ＤＭＦ中
バブラーに連結した冷却器を取り付け、スターラーバーを入れた２５ｍＬの３口フラスコに、無水ＮＮ−ジメチルホルムアミド（Aldrich）１０ｍＬを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基（４.０２グラム）を、撹拌しながら添加した。塩化メチルガスのシリンダーを該溶液中の分散チューブに連結し、窒素スイープを停止した。塩化メチルを該溶液に７０℃で終夜通気した。冷却の際に検出可能な生成物は観察されなかった。しかしながら、収量は、ヨウ化物または臭化物塩、例えば、ＮａＩ、ＮａＢｒの添加により、即ち、その場で塩化メチルをヨウ化メチルまたは臭化メチルに変換することにより、改善できた。
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月11日(2005.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法であって、第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を、アルキル化剤と、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒が該溶媒系の少なくとも２５重量％を占める非プロトン性双極性溶媒を含み、該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、式１の構造を有し、該第四級誘導体が、式１Ａの構造を有するものである、方法；
【化１】
2006509745.tif 000011
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨＡ１−または−ＣＡ１＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
位置６と７、７と８および８と１４の各炭素原子間の破線は、各々、（ｉ）炭素−炭素単結合、（ｉｉ）位置６と７との間および８と１４との間の炭素−炭素単結合、および位置７と８との間の二重結合、または、（ｉｉｉ）位置６と７との間、および位置８と１４との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置８と１４の炭素間に二重結合がある場合、Ｙは存在しない。
【請求項２】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が式２で表され、該第四級誘導体が式２Ａで表される、請求項１に記載の方法；
【化２】
2006509745.tif 000012
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨＡ１−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項３】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３,１４−ジオール）またはナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４,５−エポキシモルフィナン−３,６,１４−トリオール）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１、請求項２、請求項４、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＹおよびＺが、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、各Ｒが独立してヒドロカルビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該無水溶媒系が、０.２重量％より少ない水を含有し、水分のない雰囲気中、反応容器中で維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該無水溶媒系が、０.１重量％より少ない水を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該無水溶媒系が、０.０５重量％より少ない水を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該アルキル化剤がメチル化剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
該アルキル化剤および該基質が、各々、１：１ないし１.５：１のモル比で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
該アルキル化剤および該基質が、各々、約１.２５：１のモル比で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
該無水双極性非プロトン性溶媒および該基質が、１.５：１ないし１.７５：１の容積対重量比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
該反応を、５５℃ないし８５℃の温度範囲で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が式３で表され、該生成物が式３Ａで表される、請求項１に記載の方法；
【化３】
2006509745.tif 000013
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨＡ１−を表し、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項１９】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が、モルヒネ（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３,６−ジオール）、コデイン（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）または１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項１８ないし請求項２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項１８ないし請求項２０または請求項２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
該モルフィナンアルカロイド基質がテバインである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項２３ないし請求項２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
３−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドから３−アルコキシモルフィナンアルカロイドの液体混合物を分離する方法であって、
該混合物を、強塩基と接触させ、それにより３−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドを塩に変換し、
該液体から該塩を沈殿させるが該３−アルコキシモルフィナンアルカロイドは沈殿させず、そして、
該塩沈殿を該３−アルコキシモルフィナンから分離する、
ことを含む、方法。
【請求項２８】
該強塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該メタノール／水混合物が、容積比約２：１で存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
該ｐＨを臭化水素酸で合わせる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
３−アルコキシモルフィナンが、ナルトレキソンまたはナロキソンの第四級３−メトキシ誘導体である、請求項２７に記載の方法。
【国際調査報告】
2006509745.tif 000014
2006509745.tif 000015