(57)【要約】アンギオテンシン変換酵素阻害剤および、サムパトリラートなどの中性エンドペプチターゼのディスパージョンを含む薬学的組成物を、リポイドビヒクル中に分散する。このような組成物は、全身性のバイオアベイラビリティーを向上する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ディスパージョンを含む薬学的組成物であって、前記ディスパージョンがリポイドビヒクル中に分散されたアンギオテンシン変換酵素阻害剤および中性エンドペプチターゼ阻害剤からなる群より選択される薬剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記薬剤がサムパトリラートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記リポイドビヒクルがグリセリドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記グリセリドが、中鎖グリセリドおよびカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項３に記載の該化合物。
【請求項５】
前記グリセリドが中鎖グリセリドである、請求項４に記載の該化合物。
【請求項６】
前記中鎖グリセリドが、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリリック／カプリックトリグリセリド、グリセリルモノラウレート、カプリリック／カプリックグリセリド、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノジカプリレート、カプリリック／カプリックリノレイックトリグリセリド、およびカプリリック／カプリック／スクシニックトリグリセリドからなる群より選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記グリセリドが、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリドである、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記カプリロカプロイルマクロゴールグリセリドが、ポリエチレングリコシル化グリセリドである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリエチレングリコシル化グリセリドが、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの混合物、ならびにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコシル化アーモンドグリセリド、ポリエチレングリコシル化コーングリセリド、およびポリエチレングリコシル化カプリリック／カプリックトリグリセリドのモノエステルおよびジエステルからなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに収着媒を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記収着媒がジカルシウムホスフェートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
高血圧および心不全を含む心臓血管疾患の処置または予防のための方法であって、そのような処置または予防を必要とする被験体に、薬学的有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載される製剤を投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
高血圧および心不全を含む心臓血管疾患の処置または予防のための、薬学的有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項１４】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤および中性エンドペプチターゼ阻害剤からなる群より選択される薬剤をリポイドビヒクル中に分散する工程を含む、製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年２月１日に出願した、出願シリアル番号０９／７７３，８３８の一部継続出願である。
（技術分野）
本発明は、改善された全身性バイオアベイラビリティーを有する、アンギオテンシン変換酵素および／または中性エンドペプチターゼの阻害剤を含む薬学的組成物に関する。より詳細には本発明は、リポイドビヒクル中に分散したサムパトリラート（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
サムパトリラートは、鬱血性心不全の処置だけでなく抗高血圧剤としての潜在的用途（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を有する、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）の二重阻害剤（ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）である。この独特の二重適用（ｄｕａｌ  ｍｏｄａｌｉｔｙ）のため、サムパトリラートは、初回投与後の突然のおよび顕著な血圧低下を引き起こさず、また乾性咳などの一般的な副作用を引き起こす傾向が、非常に低い。サムパトリラートの経口バイオアベイラビリティーは、イヌでは５％およびヒトでは２％に過ぎないと報告されている。臨床薬物動態データは、一般的に低いが単一および複数投与後の持続的な血漿薬物暴露（ｐｌａｓｍａ  ｄｒｕｇ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要約）
本発明の１つの側面に従い、ディスパージョンを含む薬学的組成物が提供される。該ディスパージョンは、リポイドビヒクル中に分散された、アンギオテンシン変換酵素阻害剤および中性エンドペプチターゼ阻害剤からなる群より選択される薬剤を含む。
【０００４】
本発明に従い、ディスパージョンを含むリポイド性薬学的組成物が提供され、前記ディスパージョンはアンギオテンシン変換酵素阻害剤および中性エンドペプチターゼ阻害剤からなる群より選択される薬物を含む。
【０００５】
本発明に従い、ディスパージョンを含む薬学的組成物が提供され、前記ディスパージョンはリポイドビヒクル中に分散されたアンギオテンシン変換酵素阻害剤および中性エンドペプチターゼ阻害剤からなる群より選択される薬剤を含む。
【０００６】
本発明に従い、高血圧および心不全を含む心臓血管疾患の処置または予防のための方法が提供され、該方法はそのような処置または予防を必要とする被験体に、本発明の製剤の薬学的有効量を投与する工程を含む。
【０００７】
本発明に従い、高血圧及び心不全を含む心臓血管疾患の処置または予防のための本発明の製剤の薬学的有効量の使用が提供される。
【０００８】
本発明に従い、リポイドビヒクル中に、アンギオテンシン変換酵素阻害剤および中性エンドペプチターゼ阻害剤からなる群より選択される薬剤を分散する工程を含む、製剤の製造方法が提供される。
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明の製剤は、以下の実施形態が独立または組合わせて存在するものを含む。
【０００９】
該組成物中に含まれ得るアンギオテンシン変換酵素および／または中性エンドペプチターゼの阻害剤は、サムパトリラート（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、オマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、およびこれらの混合物を含むが、これに限定されない。
【００１０】
さらなる実施形態において、該組成物中に含まれ得るアンギオテンシン変換酵素および／または中性エンドペプチターゼの阻害剤は、サムパトリラート、オマパトリラート、エナラプリラートおよびこれらの混合物を含むが、これに限定されない。
【００１１】
１つの実施形態において、アンギオテンシン変換酵素および／または中性エンドペプチターゼの阻害剤は、サムパトリラートである。
【００１２】
該薬学的薬剤は、約０．５重量％から約２５重量％、好ましくは約１重量％から約１４重量％の量で該組成物中に存在する。
【００１３】
該リポイドビヒクルは、１つの実施形態において、約４０重量％から約９９重量％、好ましくは約８６重量％から約９９重量％の量で存在する。
【００１４】
１つの実施形態において、該リポイドビヒクルは、グリセリドおよびその誘導体である。好ましくは、前記グリセリドは、中鎖グリセリドおよびカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される。
【００１５】
１つの実施形態において、前記グリセリドは、中鎖グリセリドである。本発明の組成物において使用され得る中鎖グリセリドは、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリリック／カプリックトリグリセリド、グリセリルモノラウレート、カプリリック／カプリックグリセリド、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノジカプリレート、カプリリック／カプリックリノレイックトリグリセリド、およびカプリリック／カプリック／スクシニックトリグリセリドを含むが、これに限定されない。
【００１６】
他の実施形態において、該グリセリドは、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリドである。使用され得るカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドは、ポリエチレングリコシル化グリセリド、またはＰＥＧ化グリセリド（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）を含むが、これに限定されない。該組成物において使用され得るＰＥＧ化グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの混合物、ならびにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコシル化アーモンドグリセリド、ポリエチレングリコシル化コーングリセリド、およびポリエチレングリコシル化カプリリック／カプリックトリグリセリドのモノエステルおよびジエステルを含むが、これに限定されない。
【００１７】
１つの実施形態において、該組成物はさらに、該リポイドビヒクル中に分散した薬剤の液体ディスパージョン（ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）を収着し、ならびに該液体ディスパージョンを凝固し、そして該液体ディスパージョンを自由流動粉末に変換する収着媒を含む。該収着媒は、約２０重量％から約６０重量％、好ましくは約４５重量％から約５５重量％の量で該組成物中に存在し得る。使用され得る収着媒は、ジカルシウムホスフェート、二酸化珪素、酸化マグネシウム、マグネシウムアルミノメタシリケート、微結晶セルロースおよびマルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ）を含むが、これに限定されずに使用され得る。１つの実施形態において、該収着媒は、ジカルシウムホスフェートである。
【００１８】
同様に該組成物は、湿潤剤、サーファクタント（例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート等）、コサーファクタント（例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム）、濃稠化剤（例えば、二酸化珪素、グリセリルベヘネート等）、吸着剤（例えば、二酸化珪素、マルトデキストリン、顆粒化リン酸カルシウム等）、および潤滑剤、グリダント、および固結防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒａｎｔ）などの加工助剤を含むことができる。
【００１９】
サムパトリラートなどの薬剤の粒子は、増強したバイオアベイラビリティーを有するために、該リポイド媒体中に部分的または完全に溶解する必要はない。サムパトリラートなどの薬剤は、リポイド媒体中において粗ディスパージョンであり、粒度および物理的挙動（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）の点に関して、薬学的懸濁液に類似する。
【００２０】
加えて、本発明の該ディスパージョンは、水相または特定の幾何学的配置もしくは粒度を必要としないか、または含まない。サムパトリラートなどの薬剤の粒子は、均質な油相からなる該媒体中に、単に分散される。マイクロ粒子またはナノ粒子のサムパトリラート薬物粒子は、増強したバイオアベイラビリティーに必要ではない。
【００２１】
特に定義がなければ、ここで使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって、一般に理解されるものと同一の意味を有する。ここで言及される全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参考として援用される。抵触する場合、定義を含む本件明細書が支配する。加えて、該材料、方法および実施例は、単に例示であって、限定を意図するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
実施例１
サムパトリラート製剤の調製およびＩＮ  ＶＩＴＲＯ薬物放出特徴
本実施例において、液体入りカプセル（ｌｉｑｕｉｄ  ｆｉｌｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅ）を、全ての成分を適当な容器に入れることによって調製し、該成分を４分間高速で均質化した。その後、該液体ディスパージョンを適切なサイズの硬ゼラチンカプセルを使用して、カプセル化した。その後、該カプセルをゼラチンの水性アルコール溶液を使用して密封した。
【００２３】
粉末入りカプセル（ｐｏｗｄｅｒ  ｆｉｌｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅ）または直接圧縮錠を、吸着粉末以外の全ての成分を適当な容器に入れることによって形成した。その後、該混合物を４分間高速で均質化した。その後、適当な量の吸着粉末を加え、そして自由流動性固形ディスパージョンを得るまで該混合物を粉砕した。次いで該固形ディスパージョンを、適切なサイズの硬ゼラチンカプセルを使用してカプセル化するか、または直接圧縮法によって錠剤に剤形化した。
【００２４】
前記製剤は、以下の表１に示される。
【００２５】
【表１】
2004518679.tif 000002
全ての溶解研究に、ヴァンケル溶解テスター（Ｖａｎ  Ｋｅｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｅｄｉｓｏｎ，  Ｎ．Ｊ．）を使用した。該装置は、ＵＳＰ２３に従って較正された（ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ）。０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）または脱イオン水中における溶解を、３７℃の温度での溶解媒体９００ｍｌおよび攪拌速度５０ｒｐｍを用いる、パドル法（ｐａｄｄｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）（ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ）を使用して試験した。特定の時点、すなわち１５、３０、４５、６０分における試料を除去し、そして１０μｍフィルターを通して濾過した。濾過した試料は、分析までねじ蓋ガラス試験管に保存した。オートサンプラー（ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）およびポンプ及びＵＶ検出器から構成されるＨＰＬＣシステムを、試料分析に使用した。移動相としてｐＨ７．０リン酸バッファーアセトニトリル（９２：８）の混合物を使用し、５０μｌの溶解試料をＨＰＬＣ  Ｃ１８カラム上に直接注入した。該溶解データは、以下の表２に示される。
【００２６】
【表２】
2004518679.tif 000003
サムパトリラート検出に特異的な高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用し、各１０カプセル（試料ＡからＪ）中のサムパトリラート量を測定することによって、含量均一性試験を実施した。その後、１０カプセルの平均の相対標準偏差（ＲＳＤ）を、通過の際の％ＲＳＤ＜５．０の含量均一性の指標として取った。含量均一性データは、以下の表３に示す。
【００２７】
【表３】
2004518679.tif 000004
実施例２
本発明に従うサムパトリラート製剤の調製およびＩＮ  ＶＩＶＯ評価
１０ｍｇサムパトリラートを有する、液体入り硬ゼラチンカプセル剤形として、試験される製剤をイヌに送達した。コントロール製剤と同様に増強剤を含む３つの製剤を、最初のイヌを用いた研究（ｎ＝６）の一部としてｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。以下の表４は、調製した製剤の要約を提供する。詳細な手順の説明を以下に示す。
【００２８】
【表４】
2004518679.tif 000005
製剤＃１に対し、ラブラゾールを該ビヒクルとして使用し、液体ディスパージョンを調製した。乳鉢および乳棒を使用し、合計１２０ｍｇのサムパトリラートを、８２８０ｍｇのラブラゾール中に均質に分散した。サイズ００のスウェーディッシュオレンジ硬ゼラチンカプセル中に、このディスパージョンを手で充填してカプセル化を行った。その後、充填された該カプセルを、ゼラチンの水性アルコール溶液でシールした。各カプセルの内容量重量は、７１２、７１４、７００、７０７、７０３、７１４、７１５、および７０９ｍｇ（ＰＤ００５８−１８）であった。
【００２９】
製剤＃２がカプミュールＭＣＭ（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）とラブラゾールを同一の比率で含んだため、５ｇラブラゾールおよび５ｇカプミュールＭＣＭを含む混合物（ＰＤ００５８−２４Ａ）を最初に調製した。乳鉢および乳棒を使用し、１２０ｍｇのサムパトリラートを、８２８０ｍｇのラブラゾール／カプミュールＭＣＭ混合物中に均質に分散した。サイズ００のスウェーディッシュオレンジ硬ゼラチンカプセル中に、このディスパージョンを手で充填してカプセル化を行った。その後、充填された該カプセルを、ゼラチンの水性アルコール溶液でシールした。各カプセルの内容量重量は、７０９、７１４、７０９、７０１、６９６、７１５，６９８、および７０６ｍｇ（ＰＤ００５８−２４Ｂ）であった。
【００３０】
製剤＃３は、８２８０ｍｇのカプミュールＭＣＭ中に１２０ｍｇのサムパトリラートを均質に分散するために乳鉢および乳棒を使用することにより調製した。サイズ００のスウェーディッシュオレンジ硬ゼラチンカプセル中に、このディスパージョンを手で充填してカプセル化を行った。その後、充填された該カプセルを、ゼラチンの水性アルコール溶液でシールした。各カプセルの内容量重量は、７１２、７０９、７０１、６９７、７０４、６９４、６９３、および７１２ｍｇ（ＰＤ００５８−２６）であった。
【００３１】
研究された全ての製剤に対する、平均血漿濃度対時間プロフィールを図１に示し、データを表５に要約した。コントロール、製剤＃１、製剤＃２、および製剤＃３に対する平均Ｃｍａｘは、それぞれ３９、１６４、２４３、および１５２ｎｇ／ｍｌであった。コントロール、製剤＃１、製剤＃２、および製剤＃３に対する平均ＡＵＣ０−４８は、それぞれ１３２、９８７、５９５および４５７であった。全ての製剤は、コントロールに比べＣｍａｘおよびＡＵＣ０−４８の増加において有効であったが、製剤＃２は、有意に低い被験体間の偏差を達成した（表５）。
【００３２】
先の研究におけるイヌ科動物モデルから得られたサムパトリラート静脈注射データを使用し、全ての製剤に対するサムパトリラートの絶対的経口バイオアベイラビリティーを算出した（表６）。製剤＃１研究における２匹のイヌの異常な血漿濃度ｖ．ｓ．時間プロフィールのため、この異常データの排除後、バイオアベイラビリティーの算出を行った。製剤＃２は、結果として、コントロールに比較し有意な（Ｐ＜０．０５）高いバイオアベイラビリティーを生じた。
【００３３】
ｉｎ  ｖｉｖｏで試験した３つの全ての製剤は、コントロール製剤に比較し、結果としてサムパトリラート濃度および薬物吸収量の増強を生じた。製剤＃２およびコントロール製剤間に、統計的に有意な相違（Ｐ＜０．０５）観察した。製剤＃２は、該コントロールに比べ、結果として、サムパトリラートの経口バイオアベイラビリティーにおいて、５倍の増加を生じた。
【００３４】
【表５】
2004518679.tif 000006
【００３５】
【表６】
2004518679.tif 000007
実施例３
サムパトリラート製剤に対する添加剤の効果
第２のイヌ研究の一部として、最初のイヌ研究からの製剤＃２（実施例２より）の３つの反復を、１つのコントロール製剤と共に、イヌにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。最初の製剤は、粉末入りカプセル（ＰＤ００５８−３３）形態としてリポイドビヒクル及び該製剤を凝固させるための吸収剤としてのフジカリンＳＧからなる。第２の製剤は、粘性増強剤としてのラブラゾール（登録商標）、カプミュールＭＣＭ（登録商標）、およびスパン８０（登録商標）からなる（ＰＤ００５８−３６）。第３の製剤は、組成としては類似であったが、増強剤に対する薬物の比が異なり、増強剤量は５０％減少した（ＰＤ００５８−３７）。表７は、第２のイヌ研究（ｎ＝６）において試験した、全ての製剤の組成を提供する。
【００３６】
コントロール製剤は、希釈剤／充填剤としてフジカリンＳＧを使用することによって調製した。事前に計量した量のサムパトリラート（９７．３５ｍｇ）およびフジカリンＳＧ（１９１５．８９ｍｇ）を、乳鉢および乳棒を使用して粉末にし、混合した。サイズ００のスウェーディッシュオレンジ硬ゼラチンカプセル中に、適切な量のこの粉末混合物を手で充填してカプセル化を行った。その後、充填された該カプセルを、ゼラチンの水性アルコール溶液でシールした。各カプセルの内容量重量は、１９３、１９５、１９６、２０１、１９７、１９５、１９７および１９９ｍｇであった（ＰＤ００５８−３４）。
【００３７】
【表７】
2004518679.tif 000008
製剤＃２Ａに対し、１２７．９９ｍｇのサムパトリラート、４１３９．７９ｍｇのラブラゾール、および４１４６．８０ｍｇのカプミュールＭＣＭを加え、そして該混合物を完全な分散まで、４分間均質化した。幾何学的希釈により８．４７３５ｇのフジカリンＳＧをこのディスパージョンに加え、フジカリンＳＧは、ディスパージョンを吸着して粉末混合物を形成する。サイズ０００の硬ゼラチンカプセル中に、この固形ディスパージョンを手で充填してカプセル化を行った。各カプセルの内容量重量は、１４０８、１４０９、１３９８、１４０１、１４０４、１３９７、１４０７、および１４１６ｍｇであった（ＰＤ００５８−３３）。
【００３８】
製剤＃２Ｂは、ラブラゾール、カプミュールＭＣＭ、スパン８０、および水を含み、従って、１２２．１９ｍｇのサムパトリラートに、３６３７．４５ｍｇのラブラゾール、３６４８．３２ｍｇのカプミュールＭＣＭ、５２４．２９ｍｇのスパン８０、および５２４．５４ｍｇの水を加え、そして５０ｍｌのガラスビーカー中に入れた。該混合物は、完全な分散まで４分間均質化した。サイズ００のスウェーディッシュオレンジ硬ゼラチンカプセル中に、このディスパージョンを手で充填してカプセル化を行った。その後、充填された該カプセルを、ゼラチンの水性アルコール溶液でシールした。各カプセルの内容量重量は、７０８、７２３、７２８、７１７、７０５、７１０、７１７、および７２６ｍｇであった（ＰＤ００５８−３６）。
【００３９】
製剤＃２Ｃを製剤＃２に類似して調製し、１２０．８８ｍｇのサムパトリラートに、１８３７．２９ｍｇのラブラゾール、１８２３．６８ｍｇのカプミュールＭＣＭ、２６５．７８ｍｇのスパン８０、および２４４．８５ｍｇの水を加え、そして５０ｍｌガラスビーカー中に入れた。該混合物は、完全な分散まで４分間均質化した。サイズ００のスウェーディッシュオレンジ硬ゼラチンカプセル中に、このディスパージョンを手で充填してカプセル化を行った。その後、充填された該カプセルを、ゼラチンの水性アルコール溶液でシールした。各カプセルの内容量重量は、３５２、３５７、３５２、３５８、３４４、３５８、３５８、および３５３ｍｇ（ＰＤ００５８−３７）であった。
【００４０】
表８、９および１０と共に図２は、第２のサムパトリラートのイヌ研究（ｎ＝６）の要約を提供する。
【００４１】
【表８】
2004518679.tif 000009
【００４２】
【表９】
2004518679.tif 000010
【００４３】
【表１０】
2004518679.tif 000011
結果として３つ全ての製剤が、増強した全身性吸収を生じたにもかかわらず、さらに物理的に安定なオリジナル（ｏｒｉｇｉｎａｌ）製剤＃２（イヌ研究−１、実施例２より）の該カプセル形態の外側は、全身性バイオアベイラビリティーにおける有意な増強と共に、低い被験体間偏差を生じた（該製剤をそれぞれのコントロール製剤と比較した場合）。しかし、オリジナル製剤＃２で見られた増強は、製剤＃２Ｂに見られたものより優れており、従って、水の添加は、該バイオアベイラビリティー増強においてマイナスの役割をするようである。同様に、水の添加は、内部ゼラチンベース（ｂａｓｅｄ）またはカプセルシェルに好ましくない安定性を引き起こし、カプセルシェルの軟化と同様に、溶解減退（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆａｉｌｕｒｅ）を生じる。
【００４４】
実施例４
サムパトリラート製剤のヒトバイオアベイラビリティー比較研究
サムパトリラート製剤を、１６人の志願者において、単一用量二重盲検交差研究（ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ）で試験した。該製剤の組成を、表１１に列挙する。
【００４５】
【表１１】
2004518679.tif 000012
両方の参照（コントロール）及び試験製剤に対するサムパトリラートの平均血漿濃度を、それぞれ平均薬物動態パラメーターと共に図３および表１２に示す。該試験製剤は、薬物吸収の程度において１．８倍の向上および薬物吸収速度において４．５倍の増強を提供することによって、該参照製剤よりも有意に（Ｐ＜０．０５）良いことを示した。
【００４６】
【表１２】
2004518679.tif 000013
しかし、本発明の範囲は、上記の特定の実施形態に限定されるものではないと理解される。本発明は、特に説明した以外の方法であり、かつなお添付の特許請求の範囲内である方法で、実施可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、実施例２に記載される製剤の、サムパトリラート血漿濃度対時間プロフィールを示す；
【図２】図２は、実施例３に記載される製剤の、サムパトリラート血漿濃度対時間プロフィールを示す；および
【図３】図３は、単一投与研究におけるサムパトリラートの血漿濃度を示す（ＳＰＤ４４２．１０１）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004518679.tif 000037
2004518679.tif 000038