(57)【要約】酵素ＧｌｃＣｅｒ合成酵素を阻害することによってグルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）の形成を阻害し、これによってスフィンゴ糖脂質の濃度を下げる、アミノセラミド様化合物のような新規なプロドラッグが得られる。本発明の化合物は、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素阻害活性が改善されているため、スフィンゴ糖脂質濃度が変わることに関連した様々な状態および疾患を処置するための治療方法において極めて有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式からなる群から選択される化合物。
【化１】
2004531478.tif 000011
ここで、Ｒ1は、炭素数５〜１５である、芳香族構造、脂環式構造、分岐脂肪族構造、又は、直鎖脂肪族基であり、
Ｒ2は、炭素数１０〜１８である脂肪族鎖であり、
Ｒ3は、第３アミンであり、
Ｒ4は、目標細胞で選択的に加水分解される基である。
【請求項２】
Ｒ3は、ピロリジノである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ4は、アセチル、−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは少なくとも１である。）、及び、
【化２】
2004531478.tif 000012
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、４−ヒドロキシフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は、３,４−エチレンジオキシである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で哺乳動物に投与するステップを含む、癌細胞の成長を哺乳動物において抑制するための方法。
【請求項７】
請求項１記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、スフィンゴ糖脂質の合成を低減してスフィンゴリピド症の患者を処置するための方法。
【請求項８】
請求項１記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、微生物またはウイルスに感染した患者を処置するための方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、耐医薬品腫瘍である患者を処置するための方法。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、腫瘍血管形成を患者において低減するための方法。
【請求項１１】
ａ）  以下の化合物に対して感受性である癌細胞を患者から取り出すステップと、
ｂ）  請求項１記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を有効量で用いて、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）にて癌細胞を処置するステップと、
を含むワクチン接種方法。
【請求項１２】
下記の式からなる群から選択される化合物。
【化３】
2004531478.tif 000013
ここで、Ｒ1は、炭素数５〜１５である、芳香族構造、脂環式構造、分岐脂肪族構造、又は、直鎖脂肪族基であり、
Ｒ2は、炭素数１０〜１８である脂肪族鎖であり、
Ｒ3は、第３アミンであり、
Ｒ4は、目標細胞で選択的に加水分解される基、又は、水素であり、
Ｒ5は、目標細胞で選択的に加水分解される基である。
【請求項１３】
Ｒ3は、ピロリジノである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4は、アセチル、−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは少なくとも１である。）、及び、
【化４】
2004531478.tif 000014
からなる群から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6は、アセチル、−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは少なくとも１である。）、及び、
【化５】
2004531478.tif 000015
からなる群から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1は、４−ヒドロキシフェニルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1は、３,４−エチレンジオキシである請求項１２記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１２記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で哺乳動物に投与するステップを含む、癌細胞の成長を哺乳動物において抑制するための方法。
【請求項１９】
請求項１２記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、スフィンゴ糖脂質の合成を低減してスフィンゴリピド症の患者を処置するための方法。
【請求項２０】
請求項１２記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、微生物またはウイルスに感染した患者を処置するための方法。
【請求項２１】
請求項１２記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、耐医薬品腫瘍である患者を処置するための方法。
【請求項２２】
請求項１２記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、腫瘍血管形成を患者において低減するための方法。
【請求項２３】
ａ）  以下の化合物に対して感受性である癌細胞を患者から取り出すステップと、
ｂ）  請求項１２記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を有効量で用いて、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）にて癌細胞を処置するステップと、
を含むワクチン接種方法。
【請求項２４】
下記の式からなる群から選択される化合物。
【化６】
2004531478.tif 000016
ここで、Ｒ2は、炭素数１０〜１８である脂肪族鎖であり、
Ｒ3は、第３アミンである。
【請求項２５】
Ｒ3は、ピロリジノである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
請求項２４記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で哺乳動物に投与するステップを含む、癌細胞の成長を哺乳動物において抑制するための方法。
【請求項２７】
請求項２４記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、スフィンゴ糖脂質の合成を低減してスフィンゴリピド症の患者を処置するための方法。
【請求項２８】
請求項２４記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、微生物またはウイルスに感染した患者を処置するための方法。
【請求項２９】
請求項２４記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、耐医薬品腫瘍である患者を処置するための方法。
【請求項３０】
請求項２４記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療有効量で患者に投与するステップを含む、腫瘍血管形成を患者において低減するための方法。
【請求項３１】
ａ）  以下の化合物に対して感受性である癌細胞を患者から取り出すステップと、
ｂ）  請求項２４記載の化合物、及び、それらの薬学的に許容される塩を含む組成物を有効量で用いて、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）にて癌細胞を処置するステップと、
を含むワクチン接種方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（支援）
本発明の仕事は、一部で、国立衛生研究所助成金番号Ｒ０１  ＤＫ５５８２３による支援によってなされたものである。退役軍人省からの特別賞に対する助成金にしたがって、合衆国政府は本発明に関して一定の権利を保有する。
【０００２】
本発明は広義にはセラミド様化合物に関し、特に、グルコシルセラミドの形成を阻害するセラミド様化合物のプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００３】
セラミドおよびＵＤＰ−グルコースから酵素的に形成されるグルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）を出発物質として、何百ものスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）が合成される。ＧｌｃＣｅｒの形成に関与する酵素はＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシングルコシルトランスフェラーゼ（ＧｌｃＣｅｒ合成酵素）である。生理学的条件下でのＧｌｃＣｅｒ形成速度はＵＤＰ−グルコースの組織濃度に左右される場合があるが、この組織濃度は特定組織でのグルコース濃度よって変化する（Ｚａｄｏｒ、Ｉ．Ｚ．ら、「Ａ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：７９７〜８０３（１９９３））。内在性セラミドに基づくｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、セラミド加混合物の場合よりも合成速度が遅くなることから、セラミドの組織濃度が通常は速度限定的なものであると考えられる（Ｂｒｅｎｋｅｒｔ，Ａ．ら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇａｌａｃｔｏｓｙｌ  Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌ  Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ｂｙ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ：  Ａｓｓａｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｇｅ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３６：１８３〜１９３（１９７２））。
【０００４】
成長、分化、細胞間接着または細胞と基質タンパク質との間の接着、微生物およびウイルスの細胞への結合、腫瘍細胞の転移など、様々な細胞機能がＧＳＬ濃度によって調節されることが明らかになっている。また、ＧｌｃＣｅｒ前駆体であるセラミドが分化や細胞成長の抑制を引き起こす可能性があり（Ｂｉｅｌａｗｓｋａ，Ａ．ら、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃｅｒａｍｉｄｅ」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３０７：２１１〜２１４（１９９２））、ビタミンＤ3、腫瘍壊死因子−α、インターロイキンおよびアポトーシス（プログラム細胞死）の機能に関与している可能性がある。スフィンゴール（スフィンゴイド塩基）、セラミド前駆体およびセラミド異化代謝産物についても、おそらくタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）を抑制することで、多くの細胞系に影響をおよぼすことが明らかになっている。
【０００５】
どのようなＧＳＬであっても異化代謝による加水分解は発生するため、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素をブロックすれば最終的にはＧＳＬを枯渇させて細胞または臓器の機能を非常に大きく変化させることができる可能性が高い。かつてＤ−ｔｈｒｅｏ異性体として同定された（Ｉｎｏｋｕｃｈｉ，Ｊ．ら、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｉｓｏｍｅｒ  ｏｆ  １−Ｐｈｅｎｙｌ−２−Ｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ−３−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−１−Ｐｒｏｐａｎｏｌ，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２８：５６５〜５７１（１９８７））ＧｌｃＣｅｒ合成酵素阻害剤ＰＤＭＰ（１Ｒ−フェニル−２Ｒ−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール）が、細胞および動物において様々な化学的変化および生理学的変化を引き起こすことが明らかになっている（Ｒａｄｉｎ，Ｎ．Ｓ．ら、「Ｕｓｅ  ｏｆ  １−Ｐｈｅｎｙｌ−２−Ｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ−３−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−１−Ｐｒｏｐａｎｏｌ（ＰＤＭＰ）、ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｉｎ  ＮｅｕｒｏＰｒｏｔｏｃｏｌｓ、Ａ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓ．Ｋ．Ｆｉｓｈｅｒら編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）３：１４５〜１５５（１９９３）およびＲａｄｉｎ，Ｎ．Ｓ．ら、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ＰＤＭＰ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」、Ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、パートＢ．、Ｒ．Ｍ．Ｂｅｌｌら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）２８：１８３〜２１３（１９９３））。特に興味深いのは、この化合物が、エールリッヒ腹水癌細胞によって癌を誘導したマウスを治療する機能（Ｉｎｏｋｕｃｈｉ，Ｊ．ら、「Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．３８：２３〜３０（１９８７））、スフィンゴシンおよびＮ，Ｎ−ジメチルスフィンゴシンを蓄積させる機能（Ｆｅｌｄｉｎｇ−Ｈａｂｅｒｍａｎｎ，Ｂ．ら、「Ａ  Ｃｅｒａｍｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：６３１４〜６３２２（１９９０））、細胞成長を遅らせる機能（Ｓｈａｙｍａｎ、Ｊ．Ａ．ら、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｎａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ：Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ，Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ，ａｎｄ  Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２２９６８〜２２９７４（１９９１））を持っている点である。ただ、これよりも鎖の長い脂肪アシル基を有する化合物の方が実質的に効果が高いことが見出されている（Ａｂｅ，Ａ．ら、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１１：１９１〜１９６（１９９２））。
【０００６】
ＧＳＬ代謝酵素の欠陥が原因で生じる機能障害が重篤であることから、ＧＳＬ代謝の重要性が強く示されている。たとえば、患者のＧＳＬ分解経路における酵素的な欠損とＧＳＬの蓄積が原因で生じる、テイ・サックス病、ゴーシェ病およびファブリー病にはいずれも、重篤な臨床症状がある。ＧＳＬ機能の重要性を示すもう１つの例として、表面にセレクチンを含む血球が特定の条件下で血管壁内のＧＳＬと結合して生命を脅かす急性の炎症を発生させる機序があげられる（Ａｌｏｎ，Ｒ．ら、「Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ＆  Ｒｏｌｌｉｎｇ  Ｕｎｄｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｆｌｏｗ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５４：５３５６〜５３６６（１９９５））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在、ゴーシェ病の患者に対する治療法はひとつしかなく、この方法では健常なヒト組織または培養細胞から単離した正常な酵素を患者に投与する。ヒト材料から単離した他の医薬品を用いる場合と同様に、ウイルスや他の危険な物質が混入するのを防ぐために多大な注意を払う必要がある。患者をひとりずつ治療するには、患者の生涯で数百ドルから数千ドル、時には数百万ドルにもおよぶほど極めて費用がかかる。したがって、単純な反応によって一般的な材料から容易に産生できるおよび／または利用できる化合物を投与することを含む治療法を提供できれば望ましい。
【０００８】
おそらく、臨床的になお一層関連性が深いのが癌におけるグルコ脂質の役割である。たとえば、腫瘍でしか生成されないＧＳＬや、腫瘍において異常に高い濃度で生成されるＧＳＬ、培地に腫瘍細胞を加えると腫瘍の成長に対して顕著な刺激作用または阻害作用を示すＧＳＬがあり、特定のＧＳＬに対する抗体が腫瘍の成長を阻害し、腫瘍によって周囲の細胞外液に放出されたＧＳＬが体の正常な免疫防御系を阻害し、腫瘍が次第に悪性化していくにつれて腫瘍ＧＳＬの組成が変化し、いくつかの種類の癌では、血液中を循環しているＧＳＬの濃度が治療に対する患者の応答に関する有益な情報になることが分かっている。ＧＳＬはいくつかの生化学的プロセスに対して大きな影響をおよぼすものであるため、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素阻害活性が改善された化合物には依然として必要性がある。
【０００９】
したがって、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素活性を阻害する化合物が得られると望ましいであろう。また、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素活性を阻害することで、ＧＳＬ濃度を下げ、たとえばセラミドおよびスフィンゴールの濃度を高めるなどＧＳＬ前駆体濃度を高める化合物が得られると望ましいであろう。さらに、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素活性を阻害し、これに伴ってセラミド濃度を高めてしまうことなくＧＳＬ濃度を下げる化合物が得られると望ましいであろう。さらに、ＧＳＬ濃度および／またはＧＳＬ前駆体濃度が変わることに関連した状態および疾患を処置するための化合物および処置方法が得られると望ましいであろう。さらに、プロドラッグの形態で化合物が得られ、その後、細胞内で活性な化合物に変換されると望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
酵素ＧｌｃＣｅｒ合成酵素を阻害することによってＧｌｃＣｅｒの形成を阻害し、これによってＧＳＬ濃度を下げる、新規な化合物が得られる。本発明の化合物は、プロドラッグの形態である。プロドラッグとして、細胞又は生体内に導入されるまで、不活性な形態であり、その後、細胞又は生体内で活性な形態に変換される。活性な化合物は、さらに、細胞膜を横切って変換を援助するためにより疎水性であり、目標細胞で化合物の濃度を増加させることを提供させる。本発明の化合物の活性な形態は、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素阻害活性が改善されているため、ＧＬＳ濃度ならびにＧＳＬ前駆体濃度が変わることに関連した様々な状態および疾患を処置するための治療方法において極めて有用である。たとえば、本発明の化合物は、癌の成長と転移、健常組織の成長、病原性微生物が健常な細胞に結合する機能、同様の細胞間での結合、毒素とヒト細胞との結合、癌細胞が免疫細胞毒性攻撃の正常なプロセスをブロックする機能が関与している方法において役立つ場合がある。
【００１１】
添付の図面を参照して以下の説明および添付の特許請求の範囲を読めば、本発明の別の目的、利点および特徴が明らかになろう。
【００１２】
以下の明細書および添付の特許請求の範囲を読み、以下の図面を参照することで、当業者であれば本発明の様々な利点を把握することができるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
酵素ＧｌｃＣｅｒ合成酵素を阻害することでＧｌｃＣｅｒ形成を阻害し、これによってＧＳＬ濃度を下げる、プロドラッグの形態で新規な化合物が得られる。本発明の化合物は、細胞にたどり着くと直ぐに、活性な形態に変換される。本発明の化合物は、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素阻害活性が改善されているため、ＧＬＳ濃度が変わることに関連した様々な状態および疾患を処置するための治療方法において極めて有用である。プロドラッグは、細胞内での改善した変換を含む、薬理運動特性を改善した。プロドラッグが目標細胞又は生体に入ると直ぐに、代謝方法によって活性な形態へ変換される。
【００１４】
本発明の化合物は主に以下の式で表される。
【００１５】
【化７】
2004531478.tif 000002
式中、
Ｒ1はフェニル基であり、好ましくは、ｐ−メトキシ、ヒドロキシ、ジオキサン置換（エチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびトリメチレンジオキシなど）、シクロヘキシルまたは他の非環式基、ｔ−ブチルまたは他の分岐脂肪族基または長鎖アルキルまたはアルケニル（好ましくは炭素数７〜１５で構造のケメル（ｋｅｍｅｌ）の隣に二重結合を含む）などの置換フェニル基である。脂肪族鎖は、フィトスフィンゴシンに対応する２つの不斉中心の付近にヒドロキシル基を含むものであってもよい。
【００１６】
Ｒ2は、炭素数１０〜１８の脂肪酸のアルキル残基である。この脂肪酸は、飽和していても不飽和であってもよく、あるいは、Ｃ−２位に小さな置換基（ヒドロキシル基など）を含むものであってもよい。
【００１７】
Ｒ3は第３級アミンであり、好ましくは、窒素原子がケメル（すなわち第３級アミン）に結合した、ピロリジン、アゼチジン、モルホリンまたはピペリジンなどの環状アミンである。
【００１８】
Ｒ4は、目標細胞で選択的に加水分解される基であり、好ましくは、アセチル、−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは少なくとも１である。）、
【００１９】
【化８】
2004531478.tif 000003
である。
【００２０】
本発明の化合物は、主に以下の式で表される化合物である、活性な、阻害形態に細胞内で変換される。
【００２１】
【化９】
2004531478.tif 000004
式中、
Ｒ1、Ｒ2、及び、Ｒ3は、プロドラッグ化合物のために上述したように定義される。
【００２２】
上記化合物の４つの構造異性体はいずれも本発明に包含されるものとし、これらの構造異性体を単独で使用しても組み合わせで（すなわち、ＤＬ−ｔｈｒｅｏまたはＤＬ−ｅｒｙｔｈｒｏ）使用してもよい。
【００２３】
一つの態様において、本発明の化合物は、米国特許第６０３０９９５号に記載されたＧｌｃＣｅｒ合成酵素のプロドラッグを含み、ここに参照される。プロドラッグ化合物は、１−プロパノール骨格のヒドロキシル基の酸素に共有結合された加水分解される基を含んでいる。本発明の好ましい化合物は、本願明細書ではＤ−ｔ−３’，４’−エチレンジオキシ−Ｐ４（又は、図でＤ−ｔ−ＥｔＤＯ−Ｐ４）とも呼ぶＤ−ｔ−３’，４’−エチレンジオキシ−１−フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール、及び、本願明細書ではＤ−ｔ−４’−ヒドロキシ−Ｐ４とも呼ぶＤ−ｔ−４’−ヒドロキシ−１−フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノールのプロドラッグがある。
【００２４】
本発明の他の態様において、本発明のプロドラッグは、好ましくは酵素で細胞内で選択的に加水分解される１−プロパノール骨格のヒドロキシル基に共有結合された加水分解される基（Ｒ4）を含んでいる。化学的な部分は、細胞内で変換前のヒドロキシル基を有する活性な化合物を製造するために選択的に加水分解される、いくつかの基である。限定されない例として、図３は、シトゾルの存在下でアセチル変換されたＤ−ｔ−３’，４’−エチレンジオキシ−Ｐ４の選択的変換を示している。シトゾルの不在において、プロドラッグは、水溶液中で活性な化合物に変換されない。
【００２５】
好ましい態様において、基はエステル結合により活性な化合物に結合される。化学的な基は、好ましくは、アセチル、−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは少なくとも１である。）、又は、
【００２６】
【化１０】
2004531478.tif 000005
である。変換されたプロドラッグは、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素の阻害剤（シンボル公開、図２）として不活性である。しかしながら、変換前のヒドロキシル基を形成するための化学的な部分の開裂は、効力のある阻害剤を生成する（図２）。
【００２７】
他の態様において、本発明の化合物は、Ｒ1は４’−ヒドロキシ−フェニルであり、かつ、加水分解される基（Ｒ6）は４’−ヒドロキシに共有結合されるプロドラッグである。これらの化合物は、主に以下の式で表される。
【００２８】
【化１１】
2004531478.tif 000006
式中、
Ｒ1はフェニル基であり、好ましくは、ｐ−メトキシ、ヒドロキシ、ジオキサン置換（エチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびトリメチレンジオキシなど）、シクロヘキシルまたは他の非環式基、ｔ−ブチルまたは他の分岐脂肪族基または長鎖アルキルまたはアルケニル（好ましくは炭素数７〜１５で構造のケメル（ｋｅｍｅｌ）の隣に二重結合を含む）などの置換フェニル基である。脂肪族鎖は、フィトスフィンゴシンに対応する２つの不斉中心の付近にヒドロキシル基を含むものであってもよい。
【００２９】
Ｒ2は、炭素数１０〜１８の脂肪酸のアルキル残基である。この脂肪酸は、飽和していても不飽和であってもよく、あるいは、Ｃ−２位に小さな置換基（ヒドロキシル基など）を含むものであってもよい。
【００３０】
Ｒ3は第３級アミンであり、好ましくは、窒素原子がケメル（すなわち第３級アミン）に結合した、ピロリジン、アゼチジン、モルホリンまたはピペリジンなどの環状アミンである。
【００３１】
Ｒ6は、目標細胞で選択的に加水分解される基であり、好ましくは、アセチル、−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは少なくとも１である。）、
【００３２】
【化１２】
2004531478.tif 000007
である。
【００３３】
細胞内で４’−ヒドロキシに共有結合される、加水分解される基は、遊離する４’−ヒドロキシを有する活性な化合物を生成する。好ましい化合物は、Ｄ−ｔ−４’−ヒドロキシ−Ｐ４のプロドラッグである。
【００３４】
さらに他の態様において、本発明の化合物は、Ｒ1は４’−ヒドロキシ−フェニルであり、かつ、加水分解される基は１−プロパノール骨格のヒドロキシ（Ｒ4）とフェニルの４’−ヒドロキシ（Ｒ6）との両方に共有結合されるプロドラッグである。これらの化合物は、主に以下の式で表される。
【００３５】
【化１３】
2004531478.tif 000008
式中、
Ｒ1はフェニル基であり、好ましくは、ｐ−メトキシ、ヒドロキシ、ジオキサン置換（エチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびトリメチレンジオキシなど）、シクロヘキシルまたは他の非環式基、ｔ−ブチルまたは他の分岐脂肪族基または長鎖アルキルまたはアルケニル（好ましくは炭素数７〜１５で構造のケメル（ｋｅｍｅｌ）の隣に二重結合を含む）などの置換フェニル基である。脂肪族鎖は、フィトスフィンゴシンに対応する２つの不斉中心の付近にヒドロキシル基を含むものであってもよい。
【００３６】
Ｒ2は、炭素数１０〜１８の脂肪酸のアルキル残基である。この脂肪酸は、飽和していても不飽和であってもよく、あるいは、Ｃ−２位に小さな置換基（ヒドロキシル基など）を含むものであってもよい。
【００３７】
Ｒ3は第３級アミンであり、好ましくは、窒素原子がケメル（すなわち第３級アミン）に結合した、ピロリジン、アゼチジン、モルホリンまたはピペリジンなどの環状アミンである。
【００３８】
Ｒ4及びＲ6は、目標細胞で選択的に加水分解される基であり、好ましくは、アセチル、−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは少なくとも１である。）、
【００３９】
【化１４】
2004531478.tif 000009
である。
【００４０】
活性な化合物の薬理運動は、分子をより親油性にさせることによって高められる。一つの利点は、細胞膜を横切る透過性を高め、活性な化合物の高い細胞内濃度になる。一の態様において、アルキル基は、本発明の化合物に共有結合されている。これらの化合物は、主に以下の式で表される。
【００４１】
【化１５】
2004531478.tif 000010
式中、
ｎは、約１〜約１９までの整数である；
Ｒ2は、炭素数１０〜１８の脂肪酸のアルキル残基である。この脂肪酸は、飽和していても不飽和であってもよく、あるいは、Ｃ−２位に小さな置換基（ヒドロキシル基など）を含むものであってもよい。
【００４２】
Ｒ3は第３級アミンであり、好ましくは、窒素原子がケメル（すなわち第３級アミン）に結合した、ピロリジン、アゼチジン、モルホリンまたはピペリジンなどの環状アミンである。
【００４３】
フェニル基に結合されるアルキル鎖は、活性な化合物をより親油性にさせ、目標細胞内で高い濃度にさせる。好ましくはアルキル鎖は、不飽和である。アルキル鎖の存在は、スフィンゴシンを含んでいるＧｌｃＣｅｒ合成酵素の基質を自然に生じることに似ている活性な化合物とする。
【００４４】
本発明の化合物は、当業者に容易に合成される。例えば、本発明の化合物は、適切な無水物を有するヒドロキシ（又はアルコール）のエステル化によって合成される。
【００４５】
本発明の一態様では、ＧｌｃＣｅｒの代謝に生まれつき遺伝的エラーのある患者を処置する方法と、その正常なプロドラッグを有する同化産物（ラクトシルセラミドおよび一層複雑なＧＳＬ）とが得られる。このカテゴリにおける現段階で分かっている機能障害としては、ゴーシェ、ファブリー、テイ・サックス、サンドホフおよびＧＭ１ガングリオシドーシスがあげられる。遺伝的エラーは、患者が正常な効率で加水分解酵素を合成できない点にある。彼らのヒドラーゼが不足していることで、ＧＳＬが次第に蓄積して中毒度まで達することが可能になり、これによって被害者が衰弱または死亡する。本発明の化合物はＧＳＬの形成を遅らせるものであり、不足したヒドラーゼを次第に「追いつかせて」ＧＳＬの濃度を正常なレベルまで戻すことができるため、これらの化合物を投与して上記のような患者を処置することができる。
【００４６】
ゴーシェ病に関して言えば、患者の肝臓および脾臓に蓄積したＧｌｃＣｅｒの多くが血球で生成され、最終的には寿命がくるとこれらの臓器で破壊されると推定されている。実際の画分すなわち血球由来の脂質と肝臓および脾臓の細胞で作られる脂質との比率は明らかになっていないが、外部のソースが重要な位置を占めているはずである。したがって、本発明の化合物では、血液中を循環させたまま血球を形成時に枯渇させる（白血球の場合）必要がある。毒性試験の結果から判断すると、白血球はＧＳＬを失っても正しく機能しつづけている。ＧＳＬ含有量の少ない多くの新しい赤血球が生成されるほどの長期にわたって毒性試験を実施したわけではないため、循環している赤血球にもＧＳＬの代謝回転（連続的な喪失と交換）が生じる可能性はある。
【００４７】
細胞の成長と分裂が関与している機能障害を処置するための本発明の別の態様では、高用量ではあるが比較的短期間本発明の化合物を投与する。これらの機能障害としては、癌、コラーゲン血管疾患、アテローム性動脈硬化症および糖尿病患者の腎肥大があげられる。これらの機能障害にはＧＳＬの蓄積または細胞濃度の変化が関係しているため、ＧＳＬの生合成をブロックすることで体の正常な回復機序のアンバランスが解決されるであろう。
【００４８】
アテローム性動脈硬化症では、ＧｌｃＣｅｒ産物（ラクトシルセラミド）が存在すると動脈上皮細胞の増殖速度が高くなることが明らかになっている。通常であれば血管中を循環している酸化血清リポタンパクが、血管壁の内側のライニングでのプラークおよびラクトシルセラミドの形成を刺激する。本発明の化合物を用いての処置では、この分裂促進的な作用を阻害する。
【００４９】
本発明の別の態様では、本発明の化合物を用いて感染症に羅患した患者を処置することができる。多くのタイプの病原性バクテリアでは、中毒作用を誘発できるようになるにはその前に特定のＧＳＬと結合しなければならない。本願明細書に明示的に援用する、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｍ．ら、「Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｌｕｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓ  ａ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」、Ｉｎｆｅｃｔ．ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎ．６２：４４０４〜４４１０（１９９４）に示されるように、ＰＤＭＰ処理によって哺乳動物細胞へのＥ．ｃｏｌｉの接着量が少なくなる。インフルエンザＡ型ウイルスなど、ウイルスによってはＧＳＬとの結合が不可欠なものもある。ベロ毒素などバクテリア毒素のなかには、ＧＳＬと結合しない限り単独では機能できないものもある。したがって、ＧＳＬ濃度を低減させることで、感染の度合いを軽減できることがある。また、患者がすでに認識可能かつ診断可能な程度まで感染してしまっている場合は、本発明の化合物によって、あいたままの結合部位をなくして感染がさらに進行するのを遅らせることができる。
【００５０】
腫瘍には、宿主すなわち患者が腫瘍に対する抗体を生成するのを妨害するＧＳＬファミリである物質すなわちガングリオシドを生成する機能があることが明らかになっている。腫瘍がこれらの物質を分泌する機能をブロックすることで、腫瘍に対する抗体を生成することが可能である。すなわち、本発明のＧｌｃＣｅｒ合成酵素阻害剤を患者に投与すれば、腫瘍が自己のＧＳＬを使い尽くし、体の正常な免疫防護が働いて腫瘍を破壊する。この手法は、本願明細書に明示的に援用する、Ｉｎｏｋｕｃｈｉ，Ｊ．ら、「Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．３８：２３３０（１９８７）に記載されていた。本発明の化合物、特に脂肪族化合物は、過去に説明されている量よりもかなり少ない用量しか必要ない。用量が少なくなると副作用が生じる場合があるため、これは特に重要である。さらに、本発明の脂肪族化合物はセラミドを蓄積させないため毒性が低い。また、１−フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール（Ｐ４）が、ＧＳＬの枯渇とセラミド蓄積の２つの経路に作用する場合がある。
【００５１】
別の態様では、ワクチン様調製物が得られる。ここで、癌細胞を患者から（好ましくはできるだけ完全に）取り除き、細胞を培養中で成長させて大量の癌細胞を得る。次に、細胞のＧＬＳを枯渇させるのに充分な時間（通常は１〜５日）これらの細胞を阻害剤に暴露した後、再び患者に注射する。再注射された細胞が抗原のように機能し、患者の免疫防御系によって破壊される。このとき、残りの癌細胞（物理的に除去できなかったもの）も患者の抗体によって攻撃される。好ましい態様では、血漿分離交換法によって患者の血漿循環ガングリオシドを除去する。循環しているガングリオシドが免疫防御系をブロックすることが多いためである。
【００５２】
腫瘍の成長はＧＳＬ合成に特に依存していると考えられている（Ｈａｋｏｍｏｒｉ，Ｓ．「Ｎｅｗ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ：Ａｎｔｉ−ａｄｈｅｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｒｔｈｏ−Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ３：４６１〜４７０（１９９１））。また、処置後の腫瘍にセラミドが蓄積されることで、腫瘍の成長が遅れるか死滅する。また、腫瘍は多量のＧＳＬを生成してこれを患者の体内に分泌することで、免疫保護細胞による宿主の正常な応答を妨害している。これによって、腫瘍細胞に対する抗体が生成されるか、そうでなければ腫瘍細胞が破壊される（腫瘍が弱抗原性であるなど）。さらに、ＧＳＬが枯渇することで、腫瘍細胞の転移がブロックされることが明らかになっている（Ｉｎｏｋｕｃｈｉ，Ｊ．ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｅｗｉｓ  Ｌｏｎｇ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂｙ  ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０：６７３１〜６７３７（１９９０））。腫瘍血管形成（毛細血管の形成など）がＧＳＬに大きく影響される（Ｚｉｃｈｅ，Ｍ．ら、「Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｃａｎ  Ｂｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｏｒ  Ｒｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｂｙ  ａ  Ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ＧＭ３：ＧＤ３  Ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ  Ｒａｔｉｏ」、Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．６７：７１１〜７１５（１９９２））。腫瘍のＧＳＬが枯渇すると、腫瘍は自己の成長に必要な新しい血管を形成することができなくなる。
【００５３】
本発明の化合物のさらに他の重要な特徴として、これらの化合物がかなり低い用量であっても多剤耐性（ＭＤＲ）腫瘍細胞の成長をブロックできる独特な機能があげられる。これはＲｏｓｅｎｗａｌｄ，Ａ．Ｇ．らによってＰＤＭＰを用いて実証された（本願明細書に明示的に援用する、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ＰＤＭＰ，  ｏｎ  Ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｃｅｌｌｓ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５：１２３２（１９９４））。治療的処置の初期段階で生存する腫瘍細胞は、何年か後に違った特性で再度現れてくることが多い。この腫瘍細胞は、薬を変えたとしても処置の第２期に耐性となっている。このような変化は、腫瘍に特定のＭＤＲタンパク質（Ｐ−糖タンパク質）が多量に発生したことが原因で生じたものである。タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）をＰ−糖タンパク質の作用または生成に関与させられるのではないかという提案がなされている（Ｂｌｏｂｅ，Ｇ．Ｃ．ら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＫＣ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．１３：４１１〜４３１  （１９９４））。しかしながら、ＰＫＣが減少することには、特に成長を遅らせるという別の重要な作用がある。ＰＤＭＰは確かに細胞内ＰＫＣ量を低減させることが知られている（Ｓｈａｙｍａｎ，Ｊ．Ａ．ら、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｎａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ：  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ，  Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ，  ａｎｄ  Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２２９６８〜２２９７４（１９９１））が、ＭＤＲ細胞の成長をなぜこれほど効率よくブロックするのかは明らかになっていない（Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ａ．Ｇ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ＰＤＭＰ，  Ｏｎ  Ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｃｅｌｌｓ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５：１２３２（１９９４））。最近の報告から、ＭＤＲの作用をブロックする類脂質性アミンの中には、酵素酸スフィンゴミエリナーゼの濃度を落とす作用を持つものがあることが明らかになった（Ｊａｆｆｒｅｚｏｕ，Ｊ．ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  Ａｃｉｄ  Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ｗｈｉｃｈ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １２６６：１〜８（１９９５））。さらに、これらの作用物質のうちのひとつが、細胞内スフィンゴシン量を５倍に増すことが見出された。これはＰＤＭＰでも認められる効果である。クロルプロマジンという作用物質が、ＧｌｃＣｅｒの組織濃度を低減する機能に関して本発明の化合物と似たような挙動を示す  （Ｈｏｓｐａｔｔａｎｋａｒ，Ａ．Ｖ．ら、「Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ａｆｔｅｒ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏ���  ｏｆ  ２−Ｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ−３−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐｉｏｐｈｅｎｏｎｅ  ａｎｄ  Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ」、Ｌｉｐｉｄｓ  １７：５３８〜５４３（１９８２））。
【００５４】
本発明の化合物は様々な剤形で利用可能なものであること、すなわち、この化合物を単独で使用することもできれば薬学的に許容可能なキャリアまたは他の賦形剤または添加剤と混合してもよいことは、当業者であれば理解できよう。大雑把な言い方をすると、この化合物を経口投与または静脈内投与する。本発明の化合物の治療的に許容可能な塩も同様に利用できることは理解できよう。用量、投与速度／頻度および投与手段の具体的な内容については当業者が十分に知り得る範囲内であり、処置に携わる医師または主治獣医師の判断に委ねられる。本発明の方法は、単独で利用することもできれば他の治療計画と併用することも可能なものである。また、本発明の化合物が、たとえばＧＳＬ代謝をさらに調査する上での研究調査ツールとしても有用であることは理解できよう。
【００５５】
本発明の範囲内に包含される組成物としては、用途を達成する上で有効な有効量で本発明の化合物を含むものがあげられる。有効量および用途を判断することは当業者が容易になし得ることである。好ましい用量は、たとえば、疾患の重篤度や、各患者が処置に対してどのような応答を示すかなどに左右される。
【００５６】
本願明細書において使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、硫酸、塩酸、リン酸などの無機酸または酢酸などの有機酸といった薬学的に許容される酸と本発明の化合物との塩を意味することを想定意図している。
【００５７】
本発明の薬学的に許容される組成物は、賦形剤および助剤を含有する好適なキャリアを含むものであってもよい。この場合の賦形剤および助剤は、薬学的に使用されることのある活性化合物を調製物に加工しやすくするためのものである。かかる調製物は、経口投与（錠剤、糖衣錠およびカプセル）、直腸投与（座剤）ならびに注射による投与が可能なものである。
【００５８】
本発明の製剤は、従来の混合、造粒、糖衣錠形成、溶解または凍結乾燥法など、それ自体は周知の方法で製造される。したがって、活性化合物と固体の賦形剤とを組み合わせ、得られる混合物を任意に粉砕し、必要に応じて適宜好適な助剤を加えた後に顆粒状の混合物を加工し、錠剤を得ることによって、経口用製剤を得ることが可能である。
【００５９】
好適な賦形剤としては、特に、糖類（ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトールなど）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（たとえば二リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤ならびに、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンプンなどを用いるスターチペースト、ゼラチン、トラカントゴム、メチルセルロースなどの結合剤および／またはポリビニルピロリドンなどがあげられる。必要に応じて、上述したスターチなどの他、カルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）といった崩壊剤を加えてもよい。助剤は、特に、流動調節剤の他、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなど）および／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤である。糖衣錠のコアには、必要に応じて胃液耐性である好適なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを任意に含むものであってもよい濃縮糖液、ラッカー液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を用いることができる。胃液耐性のコーティングを得るには、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液を利用する。活性化合物用量の異なる組み合わせを特定するために、たとえば識別目的で、錠剤または糖衣錠コーティングに着色料または顔料を加えてもよい。
【００６０】
経口的に利用可能な他の製剤としては、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルならびに、ゼラチンの上にグリセロールやソルビトールなどの可塑剤でコーティングを施した軟らかいシールカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合でき、さらに任意に、安定剤と混合できる顆粒の状態で活性化合物を含有することが可能である。ソフトカプセルでは、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に、活性化合物を溶解または懸濁させておくと好ましい。また、安定剤を使用することもできる。
【００６１】
直腸投与で使用できる可能な製剤としては、たとえば、活性化合物と座剤ベースとの組み合わせからなる座剤があげられる。好適な座剤ベースとしては、たとえば、天然または合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールがあげられる。また、活性化合物とベースとの混合物からなるゼラチン製の直腸カプセルを使用することも可能である。可能なベース材料としては、たとえば、流動トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素があげられる。
【００６２】
非経口投与に適した製剤としては、水溶性塩などの水溶性形態での活性化合物の水溶液があげられる。また、必要であれば、活性化合物の懸濁液を油性注射懸濁液として投与することも可能である。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油あるいは、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルがあげられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランなど、懸濁液の粘度を増す物質を含むものであってもよい。任意に、懸濁液に安定剤を含有させてもよい。
【００６３】
あるいは、疎水性脂質層に付着した水性濃縮層からなる微小球に分散または様々に存在させた活性化合物を含有させた、リポソーム、製剤組成物の形で本発明の活性化合物を投与してもよい。水性層および脂質層の両方に活性化合物を存在させてもよいし、あるいは、一般に親油性懸濁液として知られる非均質系に存在させてもよい。
【００６４】
発明の上述及び他の態様は、後述される、図示されるが限定されない実施例でより理解される。
【実施例１】
【００６５】
Ｄ−ｔ−３’,４’−エチレンジオキシ−Ｐ４のアセチル誘導体の合成
Ｄ−ｔ−３’,４’−エチレンジオキシ−Ｐ４（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）、ピリジン（０．３ｍｌ）、及び、無水酢酸（１ｍｌ）の混合物は、２日間ＲＴで攪拌された。全ての溶媒は、真空で除去された。残留物は、その後、ＣＨＣｌ3中の５％，ＭｅＯＨで展開されたシリカカラムによって精製された。
【実施例２】
【００６６】
Ｄ−ｔ−３’,４’−エチレンジオキシ−Ｐ４のピリジウム誘導体の合成
ニコチン酸無水物（０．０７ｍｍｏｌｅ）は、Ｄ−ｔ−３’,４’−エチレンジオキシ−Ｐ４（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）、ＤＩＥＡ（１ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）、及び、ＤＭＡＰ（３ｍｇ）に添加され、１日間ＲＴで攪拌された。そのエステルは、クロロホルム中の５％，ＭｅＯＨで展開されたシリカによって精製された。
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
上記の説明は、本発明の一例としての態様を単に開示および説明するためのものである。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正および改変が可能であることは、当業者であれば、かかる開示内容ならびに添付の図面から容易に理解できよう。
【００６７】
本願明細書に引用した刊行物についてはいずれも、その開示内容を本願明細書に明示的に援用する。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】エチレンジオキシ−Ｐ４のカーボン３置換相同体の構造を示す概略図である。
【図２】Ｄ−ｔ−エチレンジオキシ−Ｐ４及びエチレンジオキシ−Ｐ４のプロドラッグによるグルコシルセラミドの阻害を示すグラフである。
【図３】肝臓シトゾルの存在下で活性な化合物へのプロドラッグの変換を示すＨＰＬＣ追跡である。
【図１】
2004531478.tif 000017
【図２】
2004531478.tif 000018
【図３】
2004531478.tif 000019
【国際公開パンフレット】
2004531478.tif 000020
2004531478.tif 000021
2004531478.tif 000022
2004531478.tif 000023
2004531478.tif 000024
2004531478.tif 000025
2004531478.tif 000026
2004531478.tif 000027
2004531478.tif 000028
2004531478.tif 000029
2004531478.tif 000030
2004531478.tif 000031
2004531478.tif 000032
2004531478.tif 000033
2004531478.tif 000034
2004531478.tif 000035
2004531478.tif 000036
2004531478.tif 000037
2004531478.tif 000038
2004531478.tif 000039
2004531478.tif 000040
2004531478.tif 000041
2004531478.tif 000042
2004531478.tif 000043
2004531478.tif 000044
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531478.tif 000045
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531478.tif 000046
2004531478.tif 000047
2004531478.tif 000048
2004531478.tif 000049
2004531478.tif 000050
2004531478.tif 000051
2004531478.tif 000052
2004531478.tif 000053
2004531478.tif 000054
2004531478.tif 000055
2004531478.tif 000056
2004531478.tif 000057
2004531478.tif 000058
2004531478.tif 000059
2004531478.tif 000060
2004531478.tif 000061
2004531478.tif 000062
2004531478.tif 000063
2004531478.tif 000064
2004531478.tif 000065
2004531478.tif 000066
2004531478.tif 000067
2004531478.tif 000068
2004531478.tif 000069
2004531478.tif 000070
【国際調査報告】
2004531478.tif 000071
2004531478.tif 000072
2004531478.tif 000073
2004531478.tif 000074
2004531478.tif 000075