(57)【要約】本発明は骨障害の治療方法および血液ＬＤＬ濃度の低下方法であって、ビスホスホネート、およびＺが（ａ）、（ｂ）または（ｃ）から選択される基であり；Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲン；またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテルから選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；Ｙは、Ｒ７およびＲ８がアルキルであるか、または一緒になって結合して、置換されていてもよい窒素含有環を形成する基である、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。【化１】2004502730.tif 000031
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における骨障害の治療方法であって、医薬上有効な量の：
ｉ）ビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩；
ｉｉ）式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2004502730.tif 000023
［式中、Ｚは：
【化２】
2004502730.tif 000024
の群から選択される基であり；
式中：
Ｒ１はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル、またはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルまたはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、ベンジルオキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
ｎは１、２または３であり；
Ｙは：
ａ）式：
【化３】
2004502730.tif 000025
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３により置換されていてもよいフェニルの群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、ｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環はヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい）
で示される基；
ｂ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の５員ヘテロサイクル、ここに、ｍは０〜２の整数である；
ｃ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の６員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
ｄ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１−、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の７員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；または
ｅ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ１−、−ＮＨ２−、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１Ｃ４アルキル）−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、架橋しているか、または縮合している、６〜１２個の炭素原子を含む二環式ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
から選択される］
で示される置換インドール化合物またはその医薬上許容される塩；
および、所望により
ｉｉｉ）１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩；を該治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
式ＩまたはＩＩの化合物において、Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択される；ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨでなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化４】
2004502730.tif 000026
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式ＩまたはＩＩの化合物において、−（ＣＨ２）ｐ−によるＲ７およびＲ８の結合により形成される環がアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミンから選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が請求項１の記載と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３から選択され；およびＹが：
【化５】
2004502730.tif 000027
［式中、Ｒ７およびＲ８が、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩を利用する請求項１記載の方法。
【請求項５】
哺乳類における骨障害の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、医薬上有効な量のビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩および所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩、および医薬上有効な量の式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化６】
2004502730.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項６】
哺乳類における骨障害の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に医薬上有効な量のビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩、および所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩、および医薬上有効な量の式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化７】
2004502730.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項７】
哺乳類における骨障害の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に医薬上有効な量のビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩、および所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩、および医薬上有効な量の式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化８】
2004502730.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項８】
式ＩまたはＩａで示される化合物が１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはその医薬上有効な塩または２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはその医薬上有効な塩である請求項１記載の方法。
【請求項９】
ビスホスホネートが、アレンドロネート、リセドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、ミノドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、インカドロネート、オルパドロネートまたはネリドロネートの群から選択される請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
１種またはそれ以上のエストロゲンが、エストロン、エストリオール、エキリン、エストラジエン、エキレニン、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、メンストラノール、複合エストロゲンホルモン、エクオール、エンテロラクトンまたはその医薬上許容される塩から選択される請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
骨障害が骨粗鬆症である請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
骨障害がパジェット病である請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
骨障害が悪性溶骨性骨疾患である請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
骨障害が癌からの転移による骨分解である請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
哺乳類における骨障害の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、医薬上有効な量の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上有効な塩、医薬上有効な量のビスホスホネートまたはその医薬上有効な塩および所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項１６】
哺乳類における骨障害の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に医薬上有効な量の２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上有効な塩、医薬上有効な量のビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩および所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上有効な塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項１７】
ビスホスホネートがアレンドロネート、リセドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、ミノドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、インカドロネート、オルパドロネートまたはネリドロネートまたはその医薬上許容される塩の群から選択される請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
１種またはそれ以上のエストロゲンが複合エストロゲンホルモンである請求項１５、１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳類における骨障害の治療において、同時に、別々にまたは連続して使用する組み合わせ調製物として投与するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩およびビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩、ならびに所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩を含む製品。
【請求項２０】
請求項１〜８いずれか１項記載の式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩およびビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩、ならびに所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、骨を強化し、および骨粗鬆症およびパジェット病を含む骨疾患を治療、予防、阻害または緩和するための、ビスホスホネートおよび所望により１種またはそれ以上のエストロゲンと組み合わせた置換インドール化合物の使用方法、および関連する医薬組成物ならびにキットに関する。
【０００２】
（背景技術）
ＥＰ０８０２１８３Ａ１および米国特許第５，７８０，４９７号は下記の式：
【化９】
2004502730.tif 000002
ならびに骨喪失、心疾患、子宮内膜または子宮内膜様組織の増殖または異常な発達に関するか、または起因する疾患およびエストロゲン欠乏に関する病態または症候群の治療を含む、エストロゲン剤としての使用を記載している。
【０００３】
１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８４Ａ１は、下記の式：
【化１０】
2004502730.tif 000003
で示される置換インドール化合物の類似の使用を開示している。
【０００４】
一般式：
【化１１】
2004502730.tif 000004
を有するインドール化合物アナログは、米国特許第５，８８０，１３７号（Ｍｉｌｌｅｒ ら）に記載されている。
【０００５】
Ｆｉｌｉｐｐｏｎｉ Ｐ：環状クロドロネートは更年期後骨喪失の予防に有効である：経皮的ホルモン代替療法との比較研究。Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ Ｒｅｓ １０： ６９７−１９９５。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は哺乳類、特にヒトにおける骨粗鬆症またはパジェット病を含む、骨障害の治療、予防、緩和または阻害方法であって：
ｉ）医薬上有効な量のビスホスホネート、例えば、限定するものではないが、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ミノドロネート（Ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレドロネート（Ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、インカドロネート（Ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）、オルパドロネート（Ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）またはネリドロネート（Ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）またはそれらのビスホスホネート化合物の医薬上許容される塩；および
【０００７】
ｉｉ）式ＩまたはＩＩ：
【化１２】
2004502730.tif 000005
［式中、Ｚは：
【化１３】
2004502730.tif 000006
の群から選択される基であり；
【０００８】
式中：
Ｒ１はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ベンジルオキシまたはハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから選択される、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ベンジルオキシ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
ｎは１、２または３であり；
【０００９】
Ｙは：
ａ）式：
【化１４】
2004502730.tif 000007
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３により置換されていてもよいフェニルの群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、ｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環はヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい）
で示される基；
【００１０】
ｂ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の５員ヘテロサイクル、ここに、ｍは０〜２の整数である；
【００１１】
ｃ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の６員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
【００１２】
ｄ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の７員のヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；または
【００１３】
ｅ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、架橋しているか、または縮合している、６〜１２個の炭素原子を含む二環式ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
から選択される］
で示される置換インドール化合物またはその医薬上許容される塩；
および、所望により
ｉｉｉ）１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩；の医薬上有効な組み合わせを、該治療、予防、緩和または阻害を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法を含む。
【００１４】
本発明のより好ましい置換インドール化合物は：
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリハロメチルから選択され、好ましくは、トリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
【００１５】
Ｙが：
【化１５】
2004502730.tif 000008
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、一般構造式ＩまたはＩＩを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記のように結合したＲ７およびＲ８により形成された環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含む。
【００１６】
本発明の最も好ましい置換インドール化合物は、Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化１６】
2004502730.tif 000009
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式ＩまたはＩＩを有する化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１７】
本発明の他の具体例において、Ｒ７およびＲ８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である、−（ＣＨ２）ｐ−と一緒になって結合して形成された環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００１８】
本発明は、置換インドールのフェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを含む。サルフェートは、遊離フェノール化合物をアミン、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と三酸化硫黄複合体と反応させることにより容易に調製することができる。サルファメートは、遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロライドで処理することにより調製することができる。硫酸エステルは、遊離フェノールを、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアルカンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明はフェノールでのホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含む化合物を含む。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることにより調製することができる。ジアルキルホスフェートは加水分解でき、遊離ホスフェートを与える。また、フェノールを望ましいジアルキルホスフィンクロライドと反応させてフェノールの望ましいジアルキルホスフェートが得られるホスフィネートは本発明の範囲である。
【００１９】
本発明は無機酸または有機酸との付加反応により形成される置換インドールの許容される塩形態を含む。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が有用であり、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物は、多くの異なる酸（プロトン性および非プロトン性）と複合体を形成することは公知のことであり、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。加えて、本発明は本発明の化合物の四級アンモニウム塩を含む。それらは側鎖の求核アミンと適当な反応性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとの反応により調製することができる。
【００２０】
本発明は骨の強化法およびパジェット病、ステロイド誘発骨粗鬆症および更年期後骨粗鬆症を含む骨粗鬆症、腫瘍誘発高カルシウム血症および悪性骨溶解骨疾患、癌、例えば乳癌および前立腺癌からの転移による骨分解、および多発性骨髄腫、骨再構築の障害、腫瘍誘発高カルシウム血症および悪性骨融解骨疾患に特有の骨破壊を含む骨障害の阻害、緩和、予防または治療方法を含む。また、本発明の投与方式は、受容者の骨折の危険性および発生を減少させるための方法に利用できる。
これらの方法は、各々、該投与を必要とする哺乳類に、ビスホスホネートおよび医薬上有効な量の本発明で教示する置換インドールの１つおよび所望により医薬上有効な量の１種またはそれ以上のエストロゲンを投与することを含む。それらの投与は、治療的または予防的でありうる。それらの方法において用いられる好ましい置換インドール化合物は、ＴＳＥ−４２４としても知られている１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールおよびＥＲＡ−９２３としても知られている２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールを含む。
【００２１】
本発明はビスホスホネート化合物および、所望により、エストロゲン、下記の式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化１７】
2004502730.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される置換インドール化合物またはその医薬上許容される塩の第１のサブセットまたはサブグループを同時に用いる方法を含む。
【００２２】
化合物のこの第１のサブセットのより好ましい置換インドール化合物は：
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化１８】
2004502730.tif 000011
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、上記の一般構造式ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記の結合したＲ７およびＲ８により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含んでいてもよい。
【００２３】
化合物の第１のサブセットの最も好ましい置換インドール化合物は、Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化１９】
2004502730.tif 000012
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式ＩまたはＩＩを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
化合物の第１のサブセットの他の具体例において、Ｒ７およびＲ８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して一緒になる場合、形成された環は、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００２４】
置換インドールの第１のサブセットの好ましい化合物は：
５−ベンジルオキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−フェニル−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ブチル−メチルアミノ−１−イルエトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−ジメチルアミノ）エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１｛４−［２−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
【００２５】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，４Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［３，４−メチレンジオキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［４−イソプロポキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［４−メチル−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
【００２６】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール；
（２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−シクロヘキシル−アミン；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール｝；
４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
３−メチル−２−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
４−｛５−メトキシ−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
【００２７】
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
４−｛５−フルオロ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００２８】
１−［４−（２−アゾカン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジメチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジエチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジブチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−｛４−［２−（ブチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００２９】
１−｛４−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−｛４−［２−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
（１Ｓ，４Ｒ）−１−｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］―オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３０】
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３１】
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
【００３２】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（２−メチル−４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールのジ−プロピオン酸エステル；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールのジ−ピバル酸エステル；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３３】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［２−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【００３４】
化合物の第１のサブセットまたはサブグループの化合物は、１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８３Ａ１および米国特許第５，７８０，４９７号（これらは出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。上記の化合物の調製における中間体として利用できるアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミンまたはアリールオキシ−アルキル−サイクリックアミンは、１９９９年４月２２日に公開されたＷＯ９９／１９２９３（これは出典明示し本明細書に組み入れる）に記載のように調製し、用いることができる。
【００３５】
本発明で利用される置換インドール化合物の第２のサブセットまたはサブグループは、以下の式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化２０】
2004502730.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３６】
この第２のサブセットまたはサブグループの好ましい置換インドール化合物は：
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
１（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−ピロリジノ−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ブチル，Ｎ’−メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−モルホリニノ−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ブチル，Ｎ’−メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
ならびにその医薬上許容される塩およびエステルを含む。
置換インドール化合物の第２のサブセットまたはサブグループの化合物は、１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８４Ａ１（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【００３７】
本発明で利用される置換インドール化合物の第３のサブセットは、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化２１】
2004502730.tif 000014
［式中、ｎは１、２または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３８】
置換インドールの第３のサブセット好ましい化合物は：
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；および
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含む。
置換インドール化合物の第３のサブセットまたはサブグループの化合物は、米国特許第５，８８０，１３７号（Ｍｉｌｌｅｒら）（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【００３９】
本発明の置換インドール化合物の第１、第２および第３のサブセットの各々は：
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化２２】
2004502730.tif 000015
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、一般構造式Ｉ〜ＶＩＩＩを有する、より好ましい置換インドール化合物のさらなるサブ区分を含む。
上記の結合したＲ７およびＲ８により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミンを含む。
【００４０】
本発明の最も好ましい置換インドール化合物は、Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化２３】
2004502730.tif 000016
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式Ｉ〜ＶＩＩＩを有する化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の置換インドールの他の具体例において、Ｒ７およびＲ８が、ｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して一緒になる場合、形成される環は、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００４１】
本発明は、フェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを含む。サルフェートは、遊離フェノール化合物をアミン、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と三酸化硫黄複合体と反応させることにより容易に調製することができる。サルファメートは、遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロライドで処理することにより調製することができる。硫酸エステルは、遊離フェノールを、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアルカンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明はフェノールでのホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含む化合物を含む。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることにより調製することができる。ジアルキルホスフェートは加水分解でき、遊離ホスフェートを与える。また、フェノールを望ましいジアルキルホスフィンクロライドと反応させてフェノールの望ましいジアルキルホスフェートが得られるホスフィネートは本発明の範囲である。
【００４２】
本発明は無機酸または有機酸との付加反応により形成される許容される塩形態を含む。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が有用であり、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物は、多くの異なる酸（プロトン性および非プロトン性）と複合体を形成することは公知のことであり、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。加えて、本発明は本発明の化合物の四級アンモニウム塩を含む。それらは側鎖の求核アミンと適当な反応性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとの反応により調製することができる。
【００４３】
エストロゲンを用いる場合、本発明の処方に有用なエストロゲンは、エストロン、エストリオール、エキリン、エストラジエン、エキレニン、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン（米国特許第２，８３４，７１２号）、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、メンストラノールおよび複合エストロゲンホルモン、例えば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社（アメリカ合衆国、１９４０３ペンシルベニア州Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ８２９９）のプレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）（登録商標）製品を含む。また、フィトエストロゲン、例えばエクオールまたはエンテロラクトンも本発明の処方および方法に用いることができる。本発明の好ましい具体例は、１つまたはそれ以上の本明細書に示した式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物と、複合エストロゲンホルモン、例えば Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙのプレマリン（登録商標）製品を用いる医薬組成物および治療方法を含む。また、エステル化エストロゲン、例えば Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． で、エストラタブ（Ｅｓｔｒａｔａｂ）（登録商標）の商品名の下で市販されている製品も本発明の処方と用いることができる。また、適当なエストロゲンの塩も本発明で用いるのに好ましく、ナトリウム塩が最も好ましい。それらの好ましい塩の例は、エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７アルファ−エストラジオール硫酸ナトリウム、デルタ８，９−デヒドロエストロン硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウム、１７ベータ−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７アルファ−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７ベータ−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７ベータ−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エストロン３−硫酸ナトリウム、エキリン３−硫酸ナトリウム、１７アルファ−ジヒドロエキリン３−硫酸ナトリウム、３ベータ−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），７−ジエン−１７−オン３−硫酸ナトリウム、５アルファ−プレグナン−３ベータ−２０Ｒ−ジオール２０−硫酸ナトリウム、５アルファ−プレグナン−３ベータ，１６アルファ−ジオール，２０−オン３−硫酸ナトリウム、デルタ（８，９）−デヒドロエストロン３−硫酸ナトリウム、エストラ−３ベータ，１７アルファ−ジオール３−硫酸ナトリウム、３ベータ−ヒドロキシ−エストラ−５（１０）−エン，１７−オン３−硫酸ナトリウムまたは５アルファ−プレグナン−３ベータ，１６アルファ，２０Ｒ−トリオール３−硫酸ナトリウムを含む。エストロンの好ましい塩は、限定するものではないが、ナトリウム塩およびピペリン酸塩を含む。本発明に用いる最も好ましいエストロゲンはプレマリン（登録商標）製品の複合エストロゲンである。
【００４４】
本発明の最も好ましい具体例は、
ａ）ＴＳＥ−４２４としても知られている１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールおよびＥＲＡ−９２３としても知られている２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはＴＳＥ−４２４もしくはＥＲＡ−９２３の医薬上許容される塩から選択される置換インドール化合物；および
ｂ）アレンドロネート、リセドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、ミノドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、インカドロネート、オルパドロネートまたはネリドロネートの群から選択されるビスホスホネート；および所望により
ｃ）複合エストロゲン、例えば Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにより市販されているプレマリン（登録商標）製品；
の医薬上有効な量を哺乳類に投与することを含む方法を含む。
【００４５】
本発明の化合物の投与量、投与計画および投与形態は、治療する疾患の重度および個体に応じて変化し、関与する医師の判断をうけるだろうことは理解できるだろう。本明細書の１つまたはそれ以上のビスホスホネートおよび置換インドール化合物の投与は低用量で開始し、所望の効果が得られるまで増加させることが好ましい。
【００４６】
本発明の化合物の有効な投与は約０．１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の有効投与量で行われる。好ましくは、投与は約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日で、単回投与または２回またはそれ以上の分割した投与で行うだろう。該投与は本明細書の活性化合物を患者の血流に投与するのに有用な方法で投与でき、該投与は、経口、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）および経皮投与を含む。本開示の目的に関しては、経皮投与は、体の表面および上皮ならびに粘膜組織を含む体の内層を横切る全ての投与を含むと理解される。該投与は、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）の形態で行うことができる。
【００４７】
本発明の処方および方法における活性成分が、ＴＳＥ−４２４としても知られている１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい１日の投与量は、１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ、好ましくは約２．５〜約４０ｍｇである。
本発明の処方および方法における活性成分が、ＥＲＡ−９２３としても知られている２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい１日の投与量は、１日あたり約０．１〜約２００ｍｇ、好ましくは約２．５〜約１００ｍｇである。
【００４８】
本発明の活性化合物を含む経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液または溶液を含む、慣用的に用いられる経口形態を含みうる。カプセルは、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ポテトまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、結晶および微結晶セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等と活性化合物（複数でも可）との混合物を含んでいてもよい。有用な錠剤処方は、慣用的な打錠、湿潤顆粒化または乾燥顆粒化法により製造することができ、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合体シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤を用いることができる。本明細書における経口処方は、活性化合物（複数でも可）の吸収を変化させる標準的な遅延または除放性処方を用いることができる。坐剤処方は、坐剤の融点を変化させるためのワックスを添加した、または添加していない、ココアバターおよびグリセリンを含む、伝統的な物質から製造することができる。また、水溶性坐剤基材、例えば種々の分子量のポリエチレングルコールも用いることができる。
【００４９】
本明細書で用いる場合、ビスホスホネートおよび置換インドールならびにエストロゲンに関する医薬上有効な投与量は、問題の骨疾患または障害の危険または罹患率の望ましい減少を与えるために十分な量であることは理解できるだろう。好ましくは、化合物は、医師により指示される、受容者の骨量密度を維持するか、または増加させるのに有効な量で投与されるだろう。
【００５０】
それらの方法のビスホスホネート化合物は当該分野で公知の計画および投与量で投与することができる。例えば、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ社によりフォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ）（登録商標）の名で市販されている、アレンドロネートナトリウムは、更年期後の女性の骨粗鬆症の治療に対しては、１日あたり１０ｍｇが推奨投与量、および更年期後の女性の骨粗鬆症の予防に対しては、１日当たり５ｍｇが推奨投与量である。Ｓａｎｏｆｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によりスケリド（Ｓｋｅｌｉｄ）（登録商標）の商品名で市販されているチルドロネートナトリウムは、１日あたり経口投与で４００ｍｇの単回投与であってもよい。ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．社によりジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）（登録商標）の名で提供されているエチドロネートナトリウムは、連続３日間、７．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の静脈内注射が推奨投与量である。リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ）（登録商標）；Ｐｒｏｃｔｅｒ社およびＧａｍｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社ならびにＨｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ社により共同で市販されている）は、骨のパジェット病における使用に関してＦＤＡにより承認されており（３０ｍｇ〜の錠剤）、リセドロネートは臨床試験で有用であることが示された。
【００５１】
本明細書のエストロゲンは当該分野で公知の計画および投与量に従って投与することができる。例えば、プレマリン（登録商標）複合エストロゲン錠剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５４ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０００， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５−１７４２の第３３０２〜３３０５頁に記載のように投与できる。本発明に有用な他の市販されているエストロゲンはオーゲン（ＯＧＥＮ）（登録商標）（エストロピペート錠剤）、エストラタブ（ＥＳＴＲＡＴＡＢ）（登録商標）（エステル化エストロゲン錠剤）、エストレース（ＥＳＴＲＡＣＥ）（登録商標）（エストラジオール膣クリーム）、クリマラ（ＣＬＩＭＡＲＡ）（登録商標）（エストラジオールの伝統的な系）、エストラダーム（ＥＳＴＲＡＤＥＲＭ）（登録商標）（伝統的な系）、メネスト（ＭＥＮＥＳＴ）（登録商標）（エステル化エストロゲン錠剤）、オルト−エスト（ＯＲＴＨＯ−ＥＳＴ）（登録商標）（エストロピペート錠剤）、セネスチン（ＣＥＮＥＳＴＩＮ）（登録商標）（合成複合エストロゲン）、アロラ（ＡＬＯＲＡ）（登録商標）（エストラジオールの伝統的な系）、エスチニル（ＥＳＴＩＮＹＬ）（登録商標）（エチニルエストラジオール）およびヴィヴェレ（ＶＩＶＥＬＬＥ）（登録商標）およびヴィヴェレ−ドット（ＶＩＶＥＬＬＥ−ＤＯＴ）（登録商標）（エストラジオールの伝統的な系）を含む。これらの市販されているエストロゲン製品の各々は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５４ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０００のそれらの関連部に記載のように投与することができる。
【００５２】
以下の表は米国および／または欧州で利用できるエストロゲン代替治療薬および投与量強度を示す。
【表１】
2004502730.tif 000017
【００５３】
これらの方法において、２つの群の共投与は、受容者の症状および予防または治療する疾患に基いて、医療専門家により決定されるだろう。２つの化合物の投与は同時に開始するか、または１つを他の継続中の計画に組み入れてもよい。より短い期間のビスホスホネート投与、例えばエチドロネートナトリウムの注射に関しては、置換インドール化合物を投与計画の初期に投与することが好ましく、該投与はジスホスホネートの投与期間を通して、それ以上続けてもよい。
本発明の方法において、３つの群の共投与は、受容者の症状および予防または治療する疾患に基いて、医療専門家により決定されるだろう。予防、例えば本明細書の１つの置換インドールおよびアレンドロネートならびに１種またはそれ以上のエストロゲンの組み合わせに関して、骨粗鬆症の防止に対して、投与計画の全ての化合物の投与は、同時に開始するか、または１つを他の継続中の計画に組み入れてもよい。より短い期間のビスホスホネート投与、例えばエチドロネートナトリウムの注射に関しては、置換インドール化合物および１種またはそれ以上のエストロゲンを投与計画の初期に投与することが好ましく、該投与はジスホスホネートの投与の期間を通して、それ以上続けてもよい。
【００５４】
好ましくは、本明細書の方法の医薬組成物は、単位剤形、例えば錠剤またはカプセルとして提供される。該形態において、組成物は適量の活性成分を含む単位容量に分割され、単位剤形は、組成物、例えば包装粉末、バイアル、アンプル、予備充填したシリンジまたは液体を含むサシェに包装できる。例えば、単位剤形はそれ自体のカプセルまたは錠剤であるか、または適切な数の包装形態の該組成物でありうる。
本発明の処方の置換インドール化合物（複数でも可）およびビスホスホネート（複数でも可）ならびに利用する場合エストロゲンは、別個の投与単位、例えば別個のピル、錠剤、粉末等または１つの処方に組み合わせて投与することができる。これらの処方のインドール化合物およびビスホスホネートに関する最適量を決定した場合、投与を容易にするために、その両方を単一の処方に組み込むことが好ましい。また、本明細書の処方は、他の医薬上活性な成分を含んでいても、または含んでいなくてもよいことも理解される。
【００５５】
また、本発明は本明細書に記載の投与計画および方法において用いるために設計した医薬組成物のキットまたは包装物もまた含まれる。これらのキットは、好ましくは、投与の特定の期間または周期の間、毎日経口投与するために、好ましくは、１日あたり所定の数で経口投与するために設計され、各日の投与計画または周期に使用するために単回経口処方または経口処方の組み合わせを必要とする。好ましくは、各々のキットは、所定の日に使用するために経口錠剤を含み、いくつかの具体例において、１錠の経口錠剤は、示された各々の組み合わせ毎日投与量を含み、多の具体例において、別個の化合物の投与は、別個の処方または組成物で行われるだろう。包装物またはキットシェルは、適当な日または回数で適当な組成物を投与することを指示する、予定表または週の日数の表示を有することが最も好ましい。
【００５６】
好ましい具体例において、本発明の包装物またはキットは本発明の各々の成分に対する別個の経口投与量処方を含むだろう。各日の所定の投与計画のために、例えば、アレンドロネート、リセドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、ミノドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、インカドロネート、オルパドロネートもしくはネリドロネートから選択されるビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩の１錠の毎日投与錠剤、および本発明の置換インドール化合物、好ましくは、１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩に関する経口投与できる処方、および１錠の毎日投与プレマリン（登録商標）複合エストロゲン錠剤を含む。これらの成分の全てまたは各々を、キットまたは包装物において、複数回投与量に分割し、各々の日にわたって投与することは理解できるだろう。他の好ましい具体例において、キットまたは包装物は、本明細書に記載の成分の１ヶ月投与、すなわち、各々の成分の２８〜３１日の投与量を含む。
【００５７】
本発明で有用な固体経口処方、好ましくはフィルムコート錠剤またはカプセルは、以下の構成成分：
ａ）総処方の約４重量％〜約４０重量％を構成する、１つまたはそれ以上の医薬上許容される崩壊剤を含み、総処方の約５重量％〜約８２重量％（重量）、好ましくは総処方の約３０重量％〜約８０重量％を構成する充填剤および崩壊剤；
ｂ）所望により、組成物の約０．２〜約５％（重量）を構成する湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドから選択されるもの；
ｃ）組成物の約０．２％〜約１０％（重量）を構成する滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸（例えば、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸および塩化ナトリウムから選択される；および
ｄ）所望により、組成物の約０．１％〜約１０％（重量）を構成する流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸、ケイ酸カルシウムまたは金属ラウリル硫酸の群を含む当該分野で公知のものから選択される流動促進剤；
を有する本明細書に開示された活性薬剤と担体または賦形剤系との組み合わせ含む。
【００５８】
本明細書に記載の処方は、非コートまたは非カプセル化の固体形態で使用できるが、好ましくは、最終組成物はコートされるか、またはカプセル化される。医薬組成物は、所望により、好ましくは総組成物の約０．３重量％〜約８重量％を構成する、フィルムコーティングでコートされていてもよい。本発明の処方に利用されるフィルムコーティングは、当該分野で公知のものであり、一般的には、重合体（通常はセルロース型の重合体）、色素および可塑剤から成る。湿潤剤、糖、フレーバー、油および滑沢剤のような付加的な成分は、フィルムコートした処方に含まれ、ある種の特性はフィルムコートにより与えられる。また、本明細書の組成物および処方は、固体として組み合わされ、処理され、ついでカプセル形態、例えばゼラチンカプセルとすることができる。
上記の充填成分は、固体経口処方の分野で公知の充填または結合成分を利用できる。当該分野で公知のものから選択される医薬上許容される充填剤または結合剤成分は、限定するものではないが、ラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、マンニトール、リン酸カルシウム、カルバミン酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプンまたはキシリトールを含む。
【００５９】
充填成分に関して上記した物質と併せて、または代わりに、本発明の処方は崩壊剤を利用する。これらの崩壊剤は、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む当該分野で公知のものから選択できる。他の有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー（例えば、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）またはキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂または発泡性系、例えば食物酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸およびコハク酸）およびアルカリ炭酸成分（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等）を含む。本明細書で利用される崩壊剤（複数でも可）は、組成物の約４重量％〜約４０重量％、好ましくは約１５重量％〜約３５重量％、より好ましくは約２０重量％〜約３５重量％を構成するだろう。いくつかの成分は本発明の処方において多機能を有することができ、例えば充填剤および崩壊剤の両方として作用し、該成分は充填崩壊剤として示され、その特性は多機能性でありうるが、特定の処方におけるその機能は単一でありうる。
【００６０】
また、本明細書の医薬処方および担体または賦形剤系は、好ましくは、酸化防止剤または酸化防止剤の混合物、最も好ましくはアスコルビン酸を含む。使用できる田の酸化防止剤は、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテート、好ましくは少量のアスコルビン酸と組み合わせて含む。酸化防止剤（複数でも可）の好ましい範囲は、約０．５重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％〜約５重量％である。
本発明の処方は、医薬上有効な量の活性薬剤および：
ａ）１種またはそれ以上の崩壊剤を構成する処方の約４％〜約４０％を含む、処方の約５０％〜約８７％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２％〜約５．５％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
を含む担体または賦形剤系含む医薬処方を含む。
【００６１】
上記の処方において示されるパーセントは、ａ）〜ｄ）に示した成分の総重量重量パーセントを示す。また、上記の処方は、好ましくは、所望による酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸を、処方の約０．５重量％〜約５．５重量％の濃度で含む。また、処方は、好ましくは、医薬上許容されるカプセル、例えばゲルカプセル中に含まれるか、または処方の約０．３重量％〜約８重量％を構成するフィルムコーティングでコートされる。
【００６２】
また、本発明は、活性崩壊剤として１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を利用する医薬組成物において有用な医薬担体または賦形剤系を含む。これらの医薬担体または賦形剤系は：
ａ）総処方の約４重量％〜約４０重量％を構成する崩壊剤（複数でも可）を含む、処方の約５４重量％〜約８０重量％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５５重量％〜約２．５重量％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２重量％〜約５．５重量％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１重量％〜約５．０重量％を構成する流動促進剤；
を含む。
また、より好ましい担体または賦形剤系は、所望により、好ましくは、酸化防止剤成分、例えば好ましくはアスコルビン酸を約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度で含む。
【００６３】
本発明の担体または賦形剤は：
ａ）約２５重量％〜約３５重量％を構成する崩壊剤（複数でも可）を含む、約５０重量％〜約８７重量％を構成する上記に記載した充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２％〜約５．５％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
ｅ）約０．１重量％〜約５．５重量％の濃度の酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸；
を含むものである。
【００６４】
したがって、本発明は、さらに、哺乳類の骨障害の治療において同時に、別々にまたは連続して使用する組み合わせ調製物として投与するための、上記に記載の式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩、およびビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩、および所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩を含む生成物を提供する。
さらに、本発明は上記の式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容さえる塩、およびビスホスホネートまたはその医薬上許容される塩および所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００６５】
実施例１．ＴＳＥ−４２４アセテート−急速溶解処方
【表２】
2004502730.tif 000018
【００６６】
上記の表１に与えた処方は、顆粒に賦形剤の一部を組み入れることにより調製し、また、一部を乾燥粉末として最終混合工程で加えた。処方に関して作成された溶解プロフィールは３０分で薬剤のほとんど９０％を放出することが示された。したがって、崩壊剤および可溶性希釈剤の独自の組み合わせ、加えて、顆粒および粉末化固体を組成物に組み入れることは、薬剤の最も速い放出を確実にする。
表１に記載したような処方の湿潤顆粒化は、薬剤およびアスコルビン酸と一部のラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを混合することにより行うことができる。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解し、高剪断混合器において粉末の混合物を顆粒化するために使用される。顆粒を流動床乾燥器で湿度２〜３％に乾燥する。乾燥顆粒の粒径は、ナイフのような刃の羽根を装備した製粉器に付し、および２０または３０メッシュスクリーンを用いて制御される。二酸化ケイ素および残りのラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムは、タンブル型混合器で粉末化顆粒と混合される。最終混合は、ステアリン酸マグネシウムをタンブル型混合器に加え、混合することにより行われる。打錠を適当な大きさの道具を用いてロータリー式錠剤機で行う。コートはコーティングパンで行い、コーティング懸濁液を用いて適当なフィルムコートを達成する。
【００６７】
実施例２．修飾ＴＳＥ−４２４処方
【表３】
2004502730.tif 000019
【００６８】
実施例３．ＥＲＡ−９２３処方
【表４】
2004502730.tif 000020
ＥＲＡ−９３３錠剤を６４０ｍｇまでの錠剤重量まで圧搾し、目的投与量（１００ｍｇまで）を得る。ついで、錠剤はフィルムコートしてもよい。
【００６９】
実施例４．５％顆粒化でのＴＳＥ−４２４
本発明の１つの活性薬剤の約２〜約８重量％、好ましくは約５重量％の顆粒化を形成するための好ましい担体または賦形剤は重量パーセントで、約３２％〜約３８％のラクトース、約３２％〜約３８％の微結晶セルロース、約１２％〜約１６％の糊化デンプン、約１％〜約２％のアスコルビン酸、約１％〜約２％のラウリル硫酸ナトリウム、約４％〜約８％のデンプングルコース酸ナトリウム、約０．１％〜約０．２％の二酸化ケイ素および約０．３〜約０．７％のステアリン酸マグネシウムを含む単体または賦形剤成分を利用して製造できる。
５％の顆粒化で活性成分としてＴＳＥ−４２４を利用する本発明の処方は、成分の顆粒化部および乾燥部を以下に示した成分を利用して調製した。
【００７０】
【表５】
2004502730.tif 000021
【００７１】
ホワイト・オパドライＩ（ＹＳ−１−１８０２７−Ａ）のフィルムコートを以下のように打錠した錠剤に適用した：
【表６】
2004502730.tif 000022
【国際公開パンフレット】
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2004502730.tif 000033
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2004502730.tif 000074
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004502730.tif 000075
2004502730.tif 000076
【国際調査報告】
2004502730.tif 000077
2004502730.tif 000078
2004502730.tif 000079
2004502730.tif 000080