(57)【要約】式（Ｉ）の化合物｛式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは、明細書中で規定された意味をもつ。｝、上記化合物の製造方法、並びに上記化合物を含むＨＤＡＣ阻害活性及び抗細胞増殖活性を有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004516325.tif 000044
｛式中、
以下の式は、
【化２】
2004516325.tif 000045
（ａ）  置換されていないか、又はハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、ベンジルオキシ−、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、若しくは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基により置換されたフェニル基、あるいは置換されていないか、又は塩素原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、若しくは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基により置換されたフェニル基を表すか、あるいは
（ｂ）  置換されていないか、又はハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、ベンジルオキシ−、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、若しくは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基により置換されたインドリル基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同じか又は異なり、かつ、水素原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル基、又はアリール基であり、
Ｘは、５、６又は７の炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、ここで、１つのＣＨ２基が、酸素、若しくは硫黄原子により置き換えられるか、又は２つの炭素原子が、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成する、かつ、上記Ｘは、置換されていないか、又は（１−４Ｃ）アルキル、若しくはハロゲン原子から選ばれる１又は２の置換基により置換されているかのいずれかである。｝により表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物、並びに医薬として許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
｛式中、
以下の式は、
【化３】
2004516325.tif 000046
置換されていないか、又はヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、ベンジルオキシ−、若しくはフェニル基から独立に選ばれる１又は２の置換基により置換されたフェニル基であるか、あるいは
以下の式は、
【化４】
2004516325.tif 000047
置換されていないか、又はハロゲン原子により置換されたインドリル基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同じか又は異なり、かつ、水素原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル基、又はフェニル基であり、
Ｘは、５、６又は７の炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、ここで、１つのＣＨ２基が、酸素、若しくは硫黄原子と置き換えられるか、又は２つの炭素原子が、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成する、かつ、上記Ｘは、置換されていないか、又はメチル基、フッ素、又は塩素原子から選ばれる１又は２の置換基により置換されているかのいずれかである。｝により表される上記化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物、並びに医薬として許容される塩。
【請求項３】
以下の：
８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド、
８−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド、
８−（１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド、
８−（６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド、
８−（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド、
８−（６，７−ジメトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド、及び
８−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミドから成る群から選ばれる、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004516325.tif 000048
｛式中、
Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１に規定された意味をもつ。｝により表される化合物を、以下の式（ＩＶ）：
【化６】
2004516325.tif 000049
｛式中、
Ｚは置き換えが可能な基であり、Ｙは保護基であり、そしてＸは請求項１に規定された意味をもつ。｝により表される化合物と、好適な塩基の存在下、水素化分解により上記保護基Ｙを分離させた後、反応させることによる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
活性成分として請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、医薬として許容される賦形剤又は希釈剤との混合物の形で含む医薬組成物。
【請求項６】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性をもつ薬剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
細胞増殖阻害薬としての、請求項６に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を有し、そして人間又は動物の体の治療方法に結果的に役立つ、テトラヒドロピリジン誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩に関する。本発明は、テトラヒドロピリジン誘導体の製造方法、それらを含んでいる医薬組成物、及びヒトのような温血動物の抗細胞増殖効果の発生に使用するための薬剤の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
本発明の背景
転写調節は、細胞分化、増殖、及びアポトーシスの主要な事件である。一組の遺伝子の転写の活性化が細胞の行く末を決定し、この理由から、転写は種々の因子によって厳密に調節される。このプロセスに関係しているその制御機構の１つは、それらの標的ＤＮＡセグメントへの転写因子の接近可能性を調節することによって転写に影響を与える、ＤＮＡの３次構造の変更である。ヌクレオソームの完全性は、核ヒストンのアセチル化の状態によって調節される。低アセチル化状態で、ヌクレオソームがきつくぎっしり詰められて、その結果、転写のための複製を阻害する。一方、ヌクレオソームは、核ヒストンのアセチル化により緩み、結果として転写をもたらす。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素 （ＨＤＡＣ）の活性のバランスによって支配される。最近、ＨＤＡＣ阻害薬が、結腸癌、Ｔ細胞型リンパ腫、及び赤白血病細胞を含めた数種類の癌細胞において成長とアポトーシスを阻むことが分かった。もしアポトーシスが癌進行に関して決定的な因子であるならば、ＨＤＡＣ阻害薬は、アポトーシスの効果的なインデューサーとして癌治療のための有望な試薬である（Ｋｏｙａｍａ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ９６ （２０００） １４９０−１４９５）。
【０００３】
ＨＤＡＣ阻害薬のいくつかの構造上のクラスが同定され、そしてＭａｒｋｓ， Ｐ．Ｍ．， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ９２ （２０００） １２１０−１２１６に概説されている。より特に、ＷＯ ９８／５５４４９及びＵＳ ５，３６９，１０８は、ＨＤＡＣ阻害活性をもつアルカノイル・ハイドロキサメートを報告している。
【０００４】
特定のテトラヒドロピリジン誘導体が、前述の参考文献のものより効能がある抗細胞増殖性質を有することをここで発見した。これらの性質は、ＨＤＡＣ抑制作用によるものである。
【０００５】
本発明の説明
本発明により、以下の式（Ｉ）：
【０００６】
【化７】
2004516325.tif 000002
【０００７】
｛式中、
以下の式は、
【０００８】
【化８】
2004516325.tif 000003
【０００９】
（ａ）  置換されていないか、又はハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、ベンジルオキシ−、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、若しくは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基により置換されたフェニル基、あるいは置換されていないか、又は塩素原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、若しくは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基により置換されたフェニル基を表すか、あるいは
（ｂ）  置換されていないか、又はハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、ベンジルオキシ−、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、若しくは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基により置換されたインドリル基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、同じく又は互いに異なり、水素原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル基、又はアリール基であり、
Ｘは、５、６又は７の炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、ここで、１つのＣＨ２基は、酸素、若しくは硫黄原子により置き換えられるか、又は２つの炭素原子は、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成する、そして上記Ｘが、置換されていないか、又は（１−４Ｃ）アルキル、若しくはハロゲンから選ばれる１又は２の置換基により置換されているかのいずれかである。｝により表されるテトラヒドロピリジン誘導体、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物、並びに医薬として許容される塩を提供する。
【００１０】
置換基のための好適な値は、それがハロゲン原子のとき、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードであり；それが（１−４Ｃ）アルキルのとき、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルであり；それが（１−４Ｃ）アルコキシのとき、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はブトキシであり；それが（１−４Ｃ）アルキルアミノのとき、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノであり；それがジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノのとき、例えばジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、又はジプロピルアミノであり；それが（１−４Ｃ）アルカノイルアミノのとき、例えばホルミルアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、又はブチルアミドであり；そしてそれが（１−３Ｃ）アルキレンジオキシのとき、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はプロピレンジオキシである。
【００１１】
本発明のテトラヒドロピリジン誘導体の好適な医薬として許容される塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、若しくはマレイン酸のような無機又は有機酸による酸付加塩である。
【００１２】
環状構造をもつテトラヒドロピリジン環系は、好ましくは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、又は１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３ｂ］インドール、又は１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリンである。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、以下の式（Ｉ）：
【００１４】
【化９】
2004516325.tif 000004
【００１５】
｛式中、
以下の式は、
【００１６】
【化１０】
2004516325.tif 000005
【００１７】
置換されていないか、又はヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、ベンジルオキシ−、若しくはフェニル基から独立に選ばれる１又は２の置換基により置換されたフェニル基であるか、あるいは
以下の式は、
【００１８】
【化１１】
2004516325.tif 000006
【００１９】
置換されていないか、又はハロゲン原子により置換されたインドリル基であり、
Ｒ１及びＲ２は、同じく又は互いに異なり、水素原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル基、又はフェニル基であり、
Ｘは、５、６又は７の炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、ここで、１つのＣＨ２基は、酸素、若しくは硫黄原子と置き換えられるか、又は２つの炭素原子がＣ＝Ｃ二重結合を形成する、そして上記Ｘが、置換されていないか、又はメチル基、フッ素、又は塩素原子から選ばれる１又は２の置換基により置換されているかのいずれかである。｝により表されるテトラヒドロピリジン誘導体、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物、並びに医薬として許容される塩である。
【００２０】
本発明の化合物の製造
式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用しうるいずれかの既知の方法により製造される。式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩の製造に使用されるとき、前述の方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、そして以下の代表的な実施例により説明される。ここで、別段の提示がない限り、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは、前記に規定されたいずれかの意味を有する。必要な出発材料は、有機化学の標準手順により得られる。そのような出発材料の製造は、添付した制限されることのない実施例の範囲内で説明される。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の普通の技能の範囲内にある、説明されたものに類似の手順により入手可能である。
【００２１】
（ａ）  式（Ｉ）の化合物の好ましい製造方法の１つは、以下の式（ＩＩ）：
【００２２】
【化１２】
2004516325.tif 000007
【００２３】
｛式中、
Ｙは、好適な保護基である。｝により表される化合物の脱保護である。式（ＩＩ）の化合物は新規であり、本発明に含まれている。
【００２４】
好適な保護基は、ベンジル−、ｐ−メトキシベンジル−、ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−、トリチル−、又はシリル基、例えばトリメチルシリル、若しくはジメチル−ｔｅｒｔ．ブチルシリル基である。実行される反応は、保護基の種類に依存する。保護基がベンジル−又はｐ−メトキシベンジル基の場合、実行される反応は、気温及び大気圧で、炭素、硫酸バリウム、又は炭酸バリウムのような好適な担体上の貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下、メタノール又はエタノールのようなアルコールのような不活性な溶剤中での水素化分解である。保護基がｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−、トリチル−、又はシリル基、例えばトリメチルシリル、若しくはジメチル−ｔｅｒｔ．ブチルシリル基である場合、前記反応は、−２０℃〜６０℃の温度、好ましくは０℃〜気温で、そして大気圧で、酸の存在下、実行される。不活性な溶剤、例えばジエチルエーテル又はジオキサン中、前記の酸は、塩酸の溶液であり、又はジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸である。保護基がシリル基、例えばトリメチルシリル又はジメチル−ｔｅｒｔ．ブチルシリル基の場合、反応は、ジクロロメタンのような不活性な溶剤中、フッ化ナトリウム又はテトラブチルフッ化アンモニウムのようなフッ化物供給源の存在下で実行される。
【００２５】
式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン誘導体は、遊離塩基の形でこの方法から得られるか、あるいは塩の形で得られる。塩からの遊離塩基を得ることが望まれる場合、この塩を、好適な塩基、例えばアルカリ、又は炭酸、若しくは水酸化アルカリ土類金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムにより処理する。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物は、好適な塩基の不存在又は存在下、以下の式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化１３】
2004516325.tif 000008
【００２８】
｛式中、
Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、前記に規定された意味をもつ。｝により表されるテトラヒドロピリジンと以下の式（ＩＶ）：
【００２９】
【化１４】
2004516325.tif 000009
【００３０】
｛式中、
Ｚは、置き換え可能な基であり、そして
Ｘ及びＹは、前記に規定された意味をもつ。｝により表される化合物の反応により得られる。
【００３１】
好適な、置き換え可能な基Ｚは、例えばハロゲノ、又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。好適な塩基は、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ ウンデカ−７−エン、あるいは、例えば、アルカリ、又は炭酸、若しくは水酸化アルカリ土類金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
【００３２】
前記反応は、好適である不活性な溶剤又は希釈剤、例えばアルカノール又はエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくは酢酸エチルの、ハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、若しくは四塩化炭素の、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、若しくは１，４−ジオキサンの、芳香族溶剤、例えばトルエンの、あるいは二極性非プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−エチルピロリジン−２−オン、若しくはジメチルスルホキシドの存在下で都合よく実行される。前記反応は、例えば１０〜２５０℃、好ましくは４０〜２００℃の範囲内の温度で都合よく実行される。
【００３３】
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物の他の好ましい製造方法は、以下の式（Ｖ）：
【００３４】
【化１５】
2004516325.tif 000010
【００３５】
｛式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは、前記に規定された意味をもつ。｝により表される化合物とヒドロキシルアミンの反応を伴う。この反応は、一般にツーステップ・ワンポット手順の使用によって生じる。第１ステップにおいて、式（Ｖ）のカルボキシレートが活性化されたものになり。この反応は、活性化剤の存在下、不活性な溶剤又は希釈剤、例えばジクロロメタン、ジオキサン、若しくはテトラヒドロフラン中で実行される。酸の好適な反応性誘導体は、例えばハロゲン化アシル、例えば酸と無機の酸塩化物、例えば塩化チオニルの反応により形成された塩化アシルであるか；混合無水物、例えば酸とクロロギ酸、例えばイソブチル・クロロギ酸の反応により形成された無水物であるか；活性エステル、例えば酸とフェノール、例えば、ペンタフルオロフェノール、エステル、例えばトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、若しくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成されたエステルであるか；アジ化アシル、例えば酸とアジ化物、例えばアジ化ジフェニルホスホリルの反応により形成されたアジ化物であるか；シアン化アシル、例えば酸とシアン化物、例えばシアン化ジエチルホスホリルの反応により形成されたシアン化物であるか；あるいは酸とカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの反応産物である。前記反応は、−３０℃〜６０℃、好都合なことには０℃未満で実行される。第２ステップにおいて、ヒドロキシルアミンを、活性化のために使われた温度の溶液に添加し、そしてこの温度をゆっくり気温に合わせる。
【００３６】
式（Ｖ）の化合物は、加水分解により、以下の式（ＶＩ）：
【００３７】
【化１６】
2004516325.tif 000011
【００３８】
｛式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは、前記に規定された意味をもち、そして
Ｒ３は、、アルキル基、例えばメチル、エチル、若しくはｔｅｒｔ．ブチル基、又はベンジル基である。｝により表される化合物から調製される。加水分解が実行される条件は、基Ｒ３の性質に依存する。Ｒ３がメチル又はエチル基の場合、反応は、不活性な溶剤又は希釈剤、例えばメタノール、若しくはエタノール中で、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウムの存在下で実行される。Ｒ３がｔｅｒｔ．ブチル基の場合、反応は、酸、例えば不活性な溶剤、例えばジエチルエーテル、若しくはジオキサン中、塩酸の溶液、又はジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸の存在で実行される。Ｒ３がベンジル基の場合、反応は、貴金属触媒、例えば好適な担体、例えば炭素上のパラジウムの存在下における水素化分解により実行される。
【００３９】
式（ＶＩ）の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【００４０】
【化１７】
2004516325.tif 000012
【００４１】
｛式中、
Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、前記に規定された意味をもつ。｝により表される化合物から、好適な塩基の不存在又は存在下、以下の式（ＶＩＩ）：
【００４２】
【化１８】
2004516325.tif 000013
【００４３】
｛式中、
Ｚ、Ｘ、及びＲ３は、前記に規定された意味をもつ。｝により表される化合物の反応により調製される。
【００４４】
好適な塩基は、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ ウンデカ−７−エン、あるいは、例えば、アルカリ、又は炭酸、若しくは水酸化アルカリ土類金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
【００４５】
前記反応は、好適である不活性な溶剤又は希釈剤、例えばアルカノール又はエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくは酢酸エチルの、ハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、若しくは四塩化炭素の、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、若しくは１，４−ジオキサンの、芳香族溶剤、例えばトルエンの、あるいは二極性非プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−エチルピロリジン−２−オン、若しくはジメチルスルホキシドの存在下で都合よく実行される。前記反応は、例えば１０〜２５０℃、好ましくは４０〜２００℃の範囲内の温度で都合よく実行される。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物は： Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ； Ｅ．Ｇ． Ｔａｙｌｏｒ， ｅｄ．， Ｖｏｌｕｍｅ ３８， ｐａｒｔ ３， ｐａｇｅ ２２５ ｅｔ ｓｅｑ．， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９５）；中でＨｏｓｈｉｎｏ， Ｏ．らによって、又はＣｏｘ， Ｅ．Ｄ．， ａｎｄ Ｃｏｏｋ， Ｊ．Ｍ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９５ （１９９５） １７９７−１８４２；によって、又はＢａｄｉａ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ２ （１９９１） １−１１．によって確立された方法により調製されうる。
【００４７】
（ｃ）  式（Ｉ）の化合物の第３の好ましい製造方法は、好適な塩基の存在下、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００４８】
【化１９】
2004516325.tif 000014
【００４９】
｛式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは、前記に規定された意味をもち、そして
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル基、例えばメチル、若しくはエチル基である。｝により表される化合物とヒドロキシルアミンの反応を伴う。
【００５０】
前記反応は、不活性である溶剤又は希釈剤、例えばメタノール、若しくはエタノール中、０℃〜１００℃、好都合には気温付近の温度で、９〜１１のｐＨで実行される。好適な塩基は、例えばアルコール化合物、例えばナトリウム・メチラートである。
【００５１】
（ｄ）  置換基の１つがアミノ基である式（Ｉ）のそれらの化合物は、置換基がニトロ基である式（Ｉ）の誘導体の還元により調製される。この還元は、そのような転換のために知られている多くの手順のいずれかにより都合よく実行されうる。前記還元は、好適な金属触媒、例えばパラジウム、若しくは白金の存在下、前記に規定される不活性な溶剤又は希釈剤中、ニトロ化合物の溶液の水素化により実行されうる。より好適な還元剤は、例えば活性化された鉄（塩酸のような酸の希薄溶液を用いて鉄粉末を洗うことにより製造される）のような活性化された金属である。よって、例えば、前記還元は、好適な溶剤又は希釈剤、例えば水とアルコール、例えばメタノール、若しくはエタノールの混合物中、ニトロ化合物と活性化された金属の混合物を、例えば５０〜１５０℃の範囲、好都合には７０℃近くの温度に加熱することにより実行されうる。
【００５２】
（ｅ）  置換基の１つが（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ基である式（Ｉ）のそれらの化合物は、置換基がアミノ基である式（Ｉ）の誘導体のアシル化により調製される。好適なアシル化剤は、例えばアミノのアシルアミノへのアシル化のために本技術分野で知られたいずれかの薬剤、好都合には、前記に規定される好適な塩基の存在下、例えばハロゲン化アシル、例えば塩化又は臭化アルカノイルであるか、アルカン酸無水物であるか、あるいは混合無水物、例えば無水酢酸、又は前記に規定される好適な塩基の存在下、アルカン酸とハロゲン化アルコキシカルボニル、例えば塩化アルコキシカルボニルの反応により形成された上記混合無水物である。一般的に、アシル化は、前記に規定される好適な不活性な溶剤又は希釈剤中、そして、例えば−３０〜１２０℃の範囲、好都合には気温付近の温度で実行される。
【００５３】
本発明のさらなる側面により、医薬として許容される希釈剤又は担体との関係で前記に規定されるような、式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン誘導体、又は医薬として許容されるそれらの塩を含む医薬組成物を提供する。前記組成物は、例えば錠剤又はカプセルとして経口投与に、無菌溶液、懸濁剤、又は乳濁液として（静中、皮下、筋中、血管内、又は注入を含む）腸管外注射に、軟膏又はクリームとして局所投与に、あるいは坐剤として直腸投与に好適な形態である。一般的に、前記組成物は、従来の賦形剤を使用したやり方で調製される。テトラヒドロピリジンは、通常、動物の体表面積１平方メートルにつき５〜５０００ ｍｇ、すなわち約０．１〜１００ ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量で温血動物に投与され、そしてこれが、通常、治療としての有効な服用量を提供する。単位用量形態、例えば錠剤又はカプセルは、例えば１〜２５０ ｍｇの活性成分を通常含む．好ましくは、１〜５０ ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量が利用される。しかし、この日用量は、治療を受ける対象、個々の投与経路、治療する病気の重さに依存して必然的に変更される。それ故に、最善の投与量は、個々の患者を治療している開業医により決定される。
【００５４】
本発明のさらなる側面により、治療によりヒト又は動物の体の治療方法に使用するための、前記に規定される式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン誘導体が提供される。本発明の化合物が、それらのヒストン脱アセチル化酵素の阻害活性から生じると思われる抗細胞増殖性質を有することを意外にも発見した。それ故に、本発明の化合物は、悪性細胞の増殖を治療するための方法を提供する。それ故に、本発明の化合物は、抗増殖効果を提供することによる、癌の治療、特に乳、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、及び卵巣の癌の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、白血病、リンパの悪性腫瘍、及び固形癌、例えば組織、例えば肝臓、腎臓、前立腺、及び膵臓の悪性腫瘍、及び肉腫の範囲に対する活性を有する。
【００５５】
従って、本発明のこの側面により、温血動物、例えばヒトの抗細胞増殖効果の提供に使用するための薬剤の製造における前記に規定される式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩の使用が提供される。
【００５６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、そのような治療を必要とする温血動物、例えばヒトの抗細胞増殖効果を提供するための方法を提供し、上記方法は、有効量の、前記に規定されるテトラヒドロピリジン誘導体の上記動物への投与を含む。
【００５７】
前記に規定された抗細胞増殖治療は、単独の療法として適用されるか、あるいは本発明の化合物に加えて、１以上の他の抗腫瘍物質、例えば有糸分裂阻害薬、例えばビンブラスチン；アルキル化薬、例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド；パクリタキセル又は他のタキサンのような微小管構築の阻害薬；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシン・アラビノシド、及びヒドロキシ尿素、又は例えばインターカレートする抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；免疫促進剤、例えばトラスツズマブ；ＤＮＡ合成阻害薬、例えばゲムシタビン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害薬、例えばエトポシド；生体応答調整物質、例えばインターフェロン；そして抗ホルモン、例えば抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、又は例えば抗アンドロゲン、例えば（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−プロピオンアニリド、又は例えばＤｅＶｉｔａ， Ｖ．Ｔ．， Ｊｒ．， Ｈｅｌｌｍａｎｎ， Ｓ．， Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｓ．Ａ．； Ｉｎ： Ｃａｎｃｅｒ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９９７）に記載の他の治療のための薬剤及び原理から選ばれたものを伴うかもしれない。そのような共同治療は、治療の個々の構成要素の同時に、連続に又は別個に投薬することにより達成される。本発明のこの側面により、前記に規定される式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン誘導体、及び癌の共同治療のために前記に規定される追加の抗腫瘍物質を含む医薬品の製造が提供される。
【００５８】
本発明は、以下の制限することのない実施例によりここで説明され、別段の提示のない限り：
（ｉ）  留去を、真空中でロータリー・エバポレーターにより実行し、そして検査手順を、ろ過による残留固体、例えば乾燥剤の除去の後に実行した；
（ｉｉ）  操作を、１８〜２５℃の範囲の気温で、そしてアルゴン又は窒素のような不活性ガス雰囲気下で実行した；
（ｉｉｉ）  （フラッシュ手順による）カラムクロマトグラフィー及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｅ． Ｍｅｒｃｋ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ Ｇｅｒｍａｎｙから入手したＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ、又はＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８逆相シリカを用いて実施した；
（ｉｖ）  収率は、説明のためだけに与えられ、必ずしも達成可能である最大限であるわけでない；
（ｖ）  Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点装置、油浴装置又はＫｏｆｌｅｒホットプレート装置を使用して融点を決定した；
（ｖｉ）  式（Ｉ）の最終産物の構造を、核（一般に陽子）磁気共鳴分析法（ＮＭＲ）、及び質量スペクトル技術（ＡＰＣＩを使ったＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩマシン、又はエレクトロスプレーを使ったＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｐｌａｔｆｏｒｍ ＺＭＤ）により確認した；
（ｖｉｉ）  中間体を、通常、完全に特徴づけることなく、そして純度を薄層クロマトグラフィーにより評価した。
【００５９】
実施例１
【００６０】
【化２０】
2004516325.tif 000015
【００６１】
８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド
（ａ）  氷浴中において、１４ ｍｌのトリエチルアミンを、１５０ ｍｌのジクロロメタン中、３．２ ｇ （２０ ｍｍｏｌ）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン・ハイドロクロライドの懸濁液に添加した。溶液が透明になるまで撹拌を続けた。次に、４．５ ｇ （２０ ｍｍｏｌ）のオメガ−ブロモオクタン酸を添加し、続いて５．６ ｇ （２２ ｍｍｏｌ）のビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロライドを添加した。撹拌を、気温で１８時間続けた。この溶液を、各１５０ ｍｌの１Ｍ 塩酸水溶液により２度、そして各１５０ ｍｌの１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液により２度抽出した。
【００６２】
真空下、有機溶剤を除去して無色の油として、５．１ ｇ （７８％）の８−ブロモ−オクタン酸ベンジルオキシ−アミドを得た。ＭＳ：３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６３】
（ｂ）  １２ ｍｌのアセトニトリル中、０．３９ ｍｌ（３．１２ ｍｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１．０８ ｇ （３．３ ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド、及び０．４６ ｇ （３．３ ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液を、２時間還流で加熱した。気温に冷却した後に、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、水により洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、そして溶剤を留去した。前記残基を、溶離剤としてメタノールを使った逆相ＨＰＬＣにより精製した。そして、無色の油として１ ｇ （８４％）の８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシ−アミドを得た。ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６４】
（ｃ）  ３０ ｍｌのメタノール中、２００ ｍｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）の８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシ−アミドを、気温及び大気圧で、硫酸バリウム上のパラジウムの存在下、１時間水素化した。前記触媒をろ過により除去し、溶剤を留去した。それにより、非晶質固体として１５０ ｍｇ （９８％）の８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミドを得た。ＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６５】
実施例２
【００６６】
【化２１】
2004516325.tif 000016
【００６７】
８−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド
（ａ）  実施例１（ｂ）のそれと類似したやり方で、８−ブロモ−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド（実施例１（ａ）；０．３ ｇ、１．３ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．１８ ｇ、１．４ ｍｍｏｌ）及び溶剤としてのＤＭＦの存在下、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド（０．４３ ｇ、１．３ ｍｍｏｌ）と反応させて、ほぼ無色のワックスとして８−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミド（収量０．２８ ｇ、４９％；シリカゲル、及び溶離剤として酢酸エチル：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４１。
【００６８】
（ｂ）  実施例１（ｃ）のそれと類似したやり方で、８−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミドを水素化して、非晶質固体として９８％の収率で表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５１。
【００６９】
実施例３
【００７０】
【化２２】
2004516325.tif 000017
【００７１】
８−（１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド
（ａ）  実施例１（ｂ）のそれと類似したやり方で、８−ブロモ−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド（実施例１（ａ）；０．３ ｇ、１．１ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．１５ ｇ、１．１ ｍｍｏｌ）及び溶剤としてのＤＭＦの存在下、１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド（０．３ ｇ、１．１ ｍｍｏｌ）と反応させて、ほぼ無色のワックスとして８−（１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミド（収量０．１ ｇ、２０％；シリカゲル、及び溶離剤として酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８３。
【００７２】
（ｂ）  実施例１（ｃ）のそれと類似したやり方で、８−（１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミドを水素化して、非晶質固体として表題の化合物を得た。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋）＝３９３。
【００７３】
実施例４
【００７４】
【化２３】
2004516325.tif 000018
【００７５】
８−（６，７−ジメトキシ−３メチル−３，４−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド
（ａ）  実施例１（ｂ）のそれと類似したやり方で、８−ブロモ−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド（実施例１（ａ）；０．７ ｇ、２．１ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．３ ｇ、２．２ ｍｍｏｌ）及び溶剤としてのＤＭＦの存在下、６，７−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド（０．５ ｇ、２．１ ｍｍｏｌ）と反応させて、ほぼ無色のワックスとして８−（６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミド（収量０．３５ ｇ、３７％；シリカゲル、及び溶離剤として酢酸エチル：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５５。
【００７６】
（ｂ）  実施例１（ｃ）のそれと類似したやり方で、８−（６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミドを水素化して、ほぼ無色な油として９８％の収率で表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６５。
【００７７】
実施例５
【００７８】
【化２４】
2004516325.tif 000019
【００７９】
８−（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド
（ａ）  実施例１（ｂ）のそれと類似したやり方で、８−ブロモ−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド（実施例１（ａ）；０．３８ ｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．１８ ｇ、１．４ ｍｍｏｌ）及び溶剤としてのＤＭＦの存在下、６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド（０．３ ｇ、１．２ ｍｍｏｌ）と反応させて、ほぼ無色のワックスとして８−（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミド（収量０．１５ ｇ、２７％；シリカゲル、及び溶離剤として酢酸エチル：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６９。
【００８０】
（ｂ）  実施例１（ｃ）のそれと類似したやり方で、８−（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミドを水素化して、非晶質固体として９８％の収率で表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７９。
【００８１】
実施例６
【００８２】
【化２５】
2004516325.tif 000020
【００８３】
８−（６，７−ジメトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド
（ａ）  実施例１（ｂ）のそれと類似したやり方で、８−ブロモ−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド（実施例１（ａ）；０．３ ｇ、１．１ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．１４ ｇ、１ ｍｍｏｌ）及び溶剤としてのＤＭＦの存在下、６，７−ジメトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド（０．３２ ｇ、１ ｍｍｏｌ）と反応させて、非晶質固体として８−（６，７−ジメトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミド（収量０．１２ ｇ、２３％；シリカゲル、及び溶離剤として酢酸エチル：ヘプタン＝１：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１７。
【００８４】
（ｂ）  実施例１（ｃ）のそれと類似したやり方で、８−（６，７−ジメトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミドを水素化して、非晶質固体として９８％の収率で表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２７。
【００８５】
実施例７
【００８６】
【化２６】
2004516325.tif 000021
【００８７】
８−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド
（ａ）  実施例１（ｂ）のそれと類似したやり方で、８−ブロモ−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド（実施例１（ａ）；０．５ ｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．２ ｇ、１．４ ｍｍｏｌ）及び溶剤としてのＤＭＦの存在下、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．２５ ｇ、１．４ ｍｍｏｌ）と反応させて、非晶質固体として８−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミド（収量０．１８ ｇ、３０％；シリカゲル、及び溶離剤として酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２０。
【００８８】
（ｂ）  実施例１（ｃ）のそれと類似したやり方で、８−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−オクタン酸ベンジルオキシアミドを水素化して、非晶質固体として９８％の収率で表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３０。
【００８９】
実施例８
実施例１〜７に記載のそれと類似したやり方で、以下の化合物を製造する：
（ａ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【００９０】
【化２７】
2004516325.tif 000022
【００９１】
（ｂ）  ６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【００９２】
【化２８】
2004516325.tif 000023
【００９３】
（ｃ）  ８−（３，４−ジヒドロ−６フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキサミド
【００９４】
【化２９】
2004516325.tif 000024
【００９５】
（ｄ）  ８−（３，４−ジヒドロ−７−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド
【００９６】
【化３０】
2004516325.tif 000025
【００９７】
（ｅ）  ８−（１−トリフルオロメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）− オクタン酸ヒドロキシアミド
【００９８】
【化３１】
2004516325.tif 000026
【００９９】
（ｆ）  ８−（６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−オクタン酸ヒドロキシアミド
【０１００】
【化３２】
2004516325.tif 000027
【０１０１】
（ｇ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１０２】
【化３３】
2004516325.tif 000028
【０１０３】
（ｈ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−メチル−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１０４】
【化３４】
2004516325.tif 000029
【０１０５】
（ｉ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−メチル−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１０６】
【化３５】
2004516325.tif 000030
【０１０７】
（ｊ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１０８】
【化３６】
2004516325.tif 000031
【０１０９】
（ｋ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−クロロ−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１１０】
【化３７】
2004516325.tif 000032
【０１１１】
（ｌ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１１２】
【化３８】
2004516325.tif 000033
【０１１３】
（ｍ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２−ジクロロ−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１１４】
【化３９】
2004516325.tif 000034
【０１１５】
（ｎ）  ８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−オクタン酸ヒドロキシアミド
【０１１６】
【化４０】
2004516325.tif 000035
【０１１７】
（ｏ）  ６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【０１１８】
【化４１】
2004516325.tif 000036
【０１１９】
（ｐ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキサ−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１２０】
【化４２】
2004516325.tif 000037
【０１２１】
（ｑ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−メチル−４−オキサ−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１２２】
【化４３】
2004516325.tif 000038
【０１２３】
（ｒ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキサ−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１２４】
【化４４】
2004516325.tif 000039
【０１２５】
（ｓ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキサ−５シス−ヘプテン酸ヒドロキシアミド
【０１２６】
【化４５】
2004516325.tif 000040
【０１２７】
（ｔ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキサ−５トランス−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１２８】
【化４６】
2004516325.tif 000041
【０１２９】
（ｕ）  ７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−３−オキサ−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【０１３０】
【化４７】
2004516325.tif 000042
【０１３１】
実施例９
本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害特性の評価
本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害特性を決定するために、酵素のための基質としてオメガ−アセチル化リジンのアミノクマリン誘導体を使用してアッセイを実施した。このアッセイは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２７（１９９９） ２０５７−２０５８で詳細に記載された。そこに記載されたプロトコールを使って、代表的な化合物の阻害作用を、１０ ｎＭの濃度で決定した。選ばれた化合物に関する観察された抑制作用の割合を、表１に示す：
【０１３２】
【表１】
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【０１３３】
参考文献一覧
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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