(57)【要約】本発明は、カルボキシル基を含有する非ステロイドの抗リウマチ薬の群からの少なくとも一つの活性な成分を含有する経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）に関する。前記システムは、後部層（１）、活性な成分を含有するマトリックス層（２）、及び除去可能な保護層（３）を含む。本発明のシステムは、カルボキシル基を含有するポリアクリラート接着剤を主材料としたマトリックス層（２）によって特徴付けられ、前記層は、オレイン酸及びカリウムイオンを含有し、カリウムイオンの割合は、全てのカルボキシル基を含有するマトリックス成分の合計の当量に関して、５及び５０％の間にある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
裏当て層（１）、作用物質を含有するマトリックス層（２）、及び取り外し式の保護層（３）を有する、カルボキシル基を含有する非ステロイドの抗リウマチ薬の群からのある含有量の少なくとも一つの作用物質を伴った経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）において、
カルボキシル基を含有するポリアクリラートの感圧性接着剤を主材料としたマトリックス層（２）によって特徴付けられ、
前記マトリックス層（２）は、ある含有量のオレイン酸及びカリウムイオンを有し、
前記カリウムイオンの成分の量は、全てのカルボキシル基を含有するマトリックス成分の合計の当量に対して、５から５０％までの範囲にあるＴＴＳ。
【請求項２】
前記カリウムイオンの成分の量は、全てのカルボキシル基を含有するマトリックス成分の合計の当量に対して、１０から４０％までの範囲にあることを特徴とする請求項１記載のＴＴＳ。
【請求項３】
前記マトリックス層におけるオレイン酸の含有量は、５から２５重量％まで、好ましくは１０−２０重量％であることを特徴とする請求項１又は２記載のＴＴＳ。
【請求項４】
それは、プロピオン酸誘導体の群からの少なくとも一つの作用物質を含有し、
前記単数又は複数の作用物質は、好ましくは、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及びチアプロフェンを含む群から選択され、
前記イブプロフェンは、特に好適であることを特徴とする請求項１乃至３いずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項５】
それは、酢酸誘導体の群の少なくとも一つの作用物質を含有し、
前記単数又は複数の作用物質は、好ましくは、インドメタシン、アセメタシン、トルメチン、ジクロフェナック、及びロナゾラックを含む群から選択されることを特徴とする請求項１乃至４いずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項６】
前記作用物質は、実質的に（Ｓ）−エナンチオマーとして存在することを特徴とする請求項４又は５記載のＴＴＳ。
【請求項７】
前記作用物質を含有するマトリックスにおける前記作用物質の濃度は、実質上、５から２５重量％まで、好ましくは１０から２０重量％までに等しいことを特徴とする請求項１乃至６いずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項８】
前記カルボキシル基を含有する感圧性接着剤の重合体のマトリックスは、アルミニウムイオンによって架橋されて存在することを特徴とする請求項１乃至７いずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項９】
前記マトリックス層は、均質な構造のものであり、単一の相のみからなることを特徴とする請求項１乃至８いずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１０】
前記裏当て層は、ポリエステルのフィルム、好ましくはポリエチレンテレフタラートのフィルム、特に好ましくは弾性のポリエステルの織物からなることを特徴とする請求項１乃至９いずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１１】
前記作用物質を含有するマトリックス層と前記裏当て層との間に、好ましくは炭化水素の重合体で作り上げられる、水蒸気を遮断する中間層が配置され、
前記中間層の単位面積当たりの重量は、１０から１００ｇ／ｍ２まで、特に好ましくは１０から８０ｍ２まで、であることを特徴とする請求項１乃至１０いずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１２】
カルボキシル基を含有する非ステロイドの抗リウマチ薬の群からのある含有量の少なくとも一つの作用物質を有する経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）の製造用の工程であって、
前記システムは、裏当て層、カルボキシル基を含有するポリアクリラートの感圧性接着剤を主材料とした作用物質を含有するマトリックス層、及び取り外し式の保護層を有する工程において、
以下の
ａ）有機溶液に前記カルボキシル基を含有するポリアクリラートの感圧性接着剤を提供するステップ、
ｂ）攪拌することによって、５から２５重量％までのオレイン酸を添加するステップ、
ｃ）全てのカルボキシル基を含有するマトリックス成分の合計の当量に対して、５から５０％までの範囲にあるＫＯＨの量で、攪拌の下で、メタノールの溶液のＫＯＨの１０％溶液（重量％）を添加するステップ、
ｄ）攪拌によって感圧性接着剤の調剤に溶解させられる、カルボキシル基を含有する非ステロイドの抗リウマチ薬の群からの前記作用物質を添加するステップ、
ｅ）前記作用物質を含有する接着剤のマトリックスにおけるアルミニウムイオンとして各々計算される、０．０１から０．２重量％まで、好ましくは０．０５から０．１重量％までのアセチルアセトナートアルミニウムの濃度で、粉末状の形態でアセチルアセトナートアルミニウムを添加し、完全な溶液が生じるまで攪拌するステップ、
ｆ）前記感圧性接着剤の溶液をシリコン化されたポリエステルのフィルムへ被覆し、前記溶媒を除去するために乾燥するステップ、
ｇ）前記乾燥した層を、裏当て層としての弾性のポリエステルのフィルム又は弾性のポリエステルの織物で覆うステップ、
ｈ）個々のＴＴＳを打ち抜くステップによって特徴付けられる工程。
【請求項１３】
ステップｆ）に続けて、
感圧性接着剤の前記乾燥した層を、その後前記裏当て層が貼り付けられる（ステップｇ）、好ましくはポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、又はブタジエン若しくはイソプレンとスチレンのブロック共重合体の群から選択される、炭化水素の重合体の中間層で覆うことを特徴とする請求項１２記載の工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、カルボキシル基を含有する非ステロイドの消炎薬向きの経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）に関する。本発明は、より詳しくは、カルボキシル基を含有するポリアクリラートの感圧性接着剤を主材料としたマトリックスを有する上述の種類のＴＴＳに関する。本発明は、上述の種類のＴＴＳを製造する工程をさらに含む。
【０００２】
カルボキシル基を含有する非ステロイドの抗リウマチ薬又は消炎薬（ＮＳＡＩＤ）の群の作用物質は、炎症、炎症性関節症、リウマチ性症候群、及びそれらによって引き起こされた痛みの状態の治療に広く使用される。
【０００３】
一方、作用物質のこの群に属する物質は、例えば、インドメタシン、アセメタシン、トルメチン、ジクロフェナック、及びロナゾラックのような酢酸の誘導体の群の構成員であり、一方、例えば、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及びチアプロフェンのようなプロピオン酸誘導体（プロフェン）の群の構成員である。
【０００４】
経口吸入は、しばしば、胃腸の領域における胃の疾患及び出血のような副作用を引き起こすので、局所又は経皮の投与は、原則として好ましい。これを、ゲル、クリーム、軟膏剤、又は皮膚にくっつくパッチを使用して、行うことができる。後者は、それらが、長い時間の間貼り付けの位置に残留することができるという、そうでなければ、例えば軟膏剤については、それらの塗布がより容易であるという付加的な利点を有する。
【０００５】
ある含有量のＮＳＡＩＤを有するＴＴＳは、例えば、ＤＥ  １９８  ３０  ６４９  Ａ１から知られている。この刊行物は、当技術の事情に関係するそれになされた文と同様に、ここでは、参照によって明白に含まれる。
【０００６】
ＤＥ  １９８  ３０  ６４９  Ａ１から、浸透エンハンサーのような脂肪酸及びカルボキシル基を含有する接着剤のマトリックスとＮＡＳＩＤ、特にケトプロフェン、フルルビプロフェン、又はイブプロフェンの組み合わせで、高い放出率を達成することが可能であることが明らかになる。
【０００７】
しかしながら、今日、さらなる研究は、ＤＥ  １９８  ３０  ６４９  Ａ１における例１、２、及び特に３に従うマトリックスの調合物が、それらの高い含有量の作用物質及び可塑化脂肪酸による、非常に柔らかい軟度及び大いに不満を抱かせる粘着性を有することを見出すことに帰着した。加えて、新たに調製した状態で、特に裏当て層として使用されるポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）において、作用物質を含有するマトリックス層の固着に関して、ＰＥＴフィルム及び弾性ＰＥＴ織物を使用したときの両方で、問題が認められた。これは、特に、ＰＥＴが、機械的応力に耐えるその能力のためだけでなく、それが作用物質に対するバリアー性を有するので、裏当て層用の最も大いに好適な材料であるという事実のために、不利である。結果として、このようなＰＥＴ材料における作用物質のマトリックスの乏しい固着は、カルボキシル基を含有するＮＳＡＩＤを含有するＴＴＳを製造するためのＤＥ  １９８  ３０  ６４９  Ａ１に開示された調合物の使用において、大きな限定を必然的に伴う。
【０００８】
感圧性接着層の粘着及び同時に作用物質のイブプロフェンの放出を改善するために、アルカリの水酸化物の添加が、ＪＰ４０７４１１９Ａに提案されてきた。しかしながら、浸透を高める脂肪酸の添加は、この文書には提供されてない。
【０００９】
このように、本発明の目的は、上述の作用物質の投与に適切であると共に、ＤＥ  １９８  ３０  ６４９  Ａ１に記載されたそれらの有利な性質に対して卓越するが、上述の欠点を有さない、経皮治療吸収システムを提供することである。
【００１０】
さらに、非水性媒体において、即ち有機溶媒においてＮＳＡＩＤを含有する重合体のマトリックスを調製することが可能でなければならないことが要求される。これは、本発明を実現することに適切なカルボキシル基を含有する感圧性接着税の大部分を、有機溶液においてのみ処理することができるので、重要である。
【００１１】
この目的は、作用物質を含有するマトリックスを、カルボキシル基を含有するポリアクリラートの感圧性接着剤を主材料として調製するという、及び
それが、ある含有量のオレイン酸及びカリウムイオンを有し、カリウムイオンの成分量が、全てのカルボキシル基を含有するマトリックス成分の合計の当量に対して、５から５０％までの範囲にあるという事実によって、請求項１の前提部の特徴を有するＴＴＳにおいて達成される。
【００１２】
驚くべきことに、浸透を高める脂肪酸としてのオレイン酸及びアルカリの水酸化物としての水酸化カリウムを使用することによってのみ、非水性媒体において、典型的には酢酸エチルにおいて、作用物質のマトリックスを調製することが可能であることが見出された。不溶性の沈殿物としての脂肪酸の塩の沈殿は、この場合には起こらない。このような沈殿が起こらないという事実は、おそらく、オレイン酸及びカリウムイオンの本発明の添加によって形成されたオレイン酸−カリウム塩の特異的な性質による。有機溶媒の存在下で他のアルカリの脂肪酸の塩を使用するとき、沈殿が起こる（例１から８まで及び表１参照）。
【００１３】
オレイン酸及びカリウムイオンの組み合わせから結果として生じる、この有利な性質のために、本発明によるマトリックス層を製造するために、有機溶液において利用される、任意のカルボキシル基を含有する感圧性接着剤、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ社による“Ｄｕｒｏｔａｋ”の名称で販売された感圧性接着剤を使用することは、原則として可能である。本発明によるＴＴＳにおいて、マトリクスにおけるオレイン酸の沈殿を、確かに予防することができるので、ＴＴＳは、非常に均質なマトリックス層によって特徴付けられる。好ましくは、このマトリックス層は、単一の相のみからなり、即ち、それは、乳濁液又は懸濁液又は多相の重合体の混合物ではない。
【００１４】
本発明によるマトリックス層は、ＤＥ  １９８  ３０  ６４９  Ａ１と比較して、加えて、感圧性接着剤のマトリックスの著しく改善された粘着及びＰＥＴ材料の裏当て層に対する完全な固着をもつ。ＪＰ４０７４１１９と比較して、含有されたオレイン酸の浸透を高める作用による作用物質の皮膚の浸透における実質的な改善に帰着する。
【００１５】
本発明による作用物質のマトリックスの製造に関するカルボキシル基を含有するポリアクリラートの接着剤として、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ社による“Ｄｕｒｏｔａｋ”の名前で販売されたカルボキシル基を含有する感圧性接着剤、特に感圧性接着剤Ｄｕｒｏｔａｋ  ３８７−２３５３が、好ましく使用される。これらを除けば、アクリル及び／又はメタクリル酸及びそれらの誘導体、例えば、２−エチルヘキシル＝アクリラートのフリーラジカル重合によって製造される他のポリアクリラート接着剤は、原則として、同様に適切である。加えて、このような重合体は、さらなるコモノマー、例えば、酢酸ビニルもまた含有してもよい。個々の場合において、異なるカルボキシル基を含有するポリアクリラートの感圧性接着剤の適切な混合物もまた利用してもよい。
【００１６】
マトリックス層の単位面積当たりの重量は、好ましくは、３０−１２０ｇ／ｍ２の範囲にあり、５０−８０ｇ／ｍ２の範囲における単位面積当たりの重量は、特に好適である。
【００１７】
本発明のマトリックス層に含有されたカリウムイオンは、好ましくは、水酸化カリウムとして添加される。本発明の調合物は、カルボキシル基を含有する感圧性接着剤と同様に、少なくとも三つのカルボキシル基を含有する成分、すなわち、作用物質、オレイン酸を有するので、それを、これらのカルボキシル基を含有する成分の塩の形成が、どんな比においても、起こるという大きな困難を伴ってのみ決定することができる。この理由のために、この塩の形成に関する実験的な研究を行った。
【００１８】
代わりに、含有された水酸化カリウムの量を、マトリックスのカルボキシル基を含有する成分の合計の当量の百分率で示すことが好適である（例９参照）。次に、水酸化カリウムの等価物の１００％の量は、全てのカルボキシル基を含有するマトリックス成分の中和に相当する。マトリックスのフィルムの粘着における著しい増加は、水酸化カリウムの等価物の少なくとも５％、より良くは１０％の量が添加されるときのみ起こることが認められてきた。一方、ＫＯＨの添加された量が、水酸化カリウムの等価物の５０％の値を超えるとすれば、マトリックスの層又はマトリックスのフィルムは、厚さにおける大きな損失を被る。同時に、マトリックスの親水性は、マトリックスのフィルムが、それが皮膚に付けられると共にその厚さが縮小するとき、湿気の摂取により赤くなるように、強く増加する。
【００１９】
好ましくは、ＫＯＨは、水酸化カリウムの等価物の１０から４０％までの量で添加され、最適な結果は、水酸化カリウムの等価物の約３０％で達成される。
【００２０】
オレイン酸の含有量は、マトリックス層に対して、実質上、５及び２５重量％の間に等しくてもよく、好ましくは、オレイン酸は、１０−２０重量％の量で添加される。
【００２１】
カルボキシル基を含有するＮＳＡＩＤの群からの作用物質として、好ましくは、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及びチアプロフェンが使用され、イブプロフェンは、特に好適であるが、しかしながら、この群の作用物質の他の代表、例えば、最初に述べた作用物質を同様に使用することができる。好ましくは、作用物質は、実質的に、（Ｓ）−エナンチオマーとして存在する。マトリックスにおける作用物質の濃度は、好ましくは、実質上、５から２５重量％まで、特に好ましくは１０から２０重量％までに等しい。
【００２２】
本発明の特別な実施例によれば、感圧性接着剤が、アルミニウムイオンによって架橋されて存在することが提供される。架橋試薬として、好ましくは、アセチルアセトナートアルミニウムが使用される。架橋によって、接着剤の層の粘着は、付加的に改善される。アセチルアセトナートアルミニウムは、好ましくは、０．０１から０．２重量％までの濃度で添加され、０．０５から０．１重量％の濃度の範囲が特に好適である。上述した百分率は、作用物質を含有する接着剤のマトリックスにおけるアルミニウムイオンの濃度として計算される。
【００２３】
本発明は、このような実施例をさらに含み、ここで、ＴＴＳの作用物質を含有するマトリックスの層とそれの裏当て層との間に、システムが皮膚に付けられるときに閉鎖性の効果を有する、水蒸気を遮断する中間層がある（図２参照）。この中間層は、好ましくは、炭化水素の重合体、例えば、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、又はスチレンのブタジエン若しくはイソプレンのとのブロック共重合体で作り上げられる。中間層の単位面積当たりの重量は、１０から１００ｇ／ｍ２までの範囲に、好ましくは、２０から８０ｍ２の範囲にある。
【００２４】
このような中間層を提供することは、特に、裏当て層が、水蒸気浸透性の材料で作られる場合に、利点である。
【００２５】
本発明のＴＴＳの裏当て層用の材料として、好ましくは、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）のフィルムが、しかしながら、特に好ましくは、縦方向及び横方向の弾性の空気及び水蒸気浸透性のＰＥＴの織物が使用される。しかし、当業者に知られた他のポリエステルのフィルム又は織物を、同様に使用してもよく、弾性を有する材料が好適である。
【００２６】
取り外し式の保護層のために、（例えば、シリコン化を通じて）剥離性にしておいたプラスチックのフィルム、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）又は類似の材料のプラスチックのフィルムが考慮される。
【００２７】
本発明によるＴＴＳの構造を、図１及び２を参照して例によって説明することにする。これらは、各々がＴＴＳを断面図で示す、概略の単純化された図面である。
【００２８】
図１は、裏当て層（１）及び均質な作用物質を含有するマトリックス層（２）からなるＴＴＳを示す。マトリックス層（２）の皮膚に面する側は、取り外し式の保護層（３）によって覆われる。
【００２９】
この好適な構造は、例９に記載する構造に相当する。
【００３０】
図２は、本発明によるＴＴＳのさらに好適な構造を示し、その構造は、同様にして、裏当て層（１）、均質な作用物質を含有するマトリックス層（２）、及び取り外し式の保護層（３）を有する。付加的に、マトリックス層（２）と裏当て層（１）の間に、水蒸気を遮断する中間層（４）がある。
【００３１】
例１乃至８
アルカリの脂肪酸の塩の溶解度
試験を以下のように行った。表１に示した脂肪酸を、１０重量％の濃度で酢酸エチル中に溶解させた。その後、その溶液に、示したアルカリの水酸化物のメタノール溶液（１０重量％）の２滴を添加した。白色の沈殿物が、滴下する位置で生じた（Ｎ）かどうか、又は溶液が、澄んだままであった（Ｋ）かどうかを記録した。結果を表１に示す。
【００３２】
表１
【００３３】
【表１】
2004516916.tif 000002
ＴＴＳの製造に最も頻繁に使用した脂肪酸の中で、オレイン酸のカリウム塩のみは、酢酸エチルに可溶であることを証明した（例８）。
【００３４】
例９
作用物質イブプロフェンを含有するＴＴＳの調製
組成
【００３５】
【表２】
2004516916.tif 000003
百分率は、マトリックスの重量に関する。
【００３６】
＊感圧性接着剤の重合体に架橋して結合した
＊＊この部分は、全てのカルボキシル基を含有する成分の合計の当量の２９％に相当する。
【００３７】
調製：
例９を調製するために、最初に、オレイン酸を、Ｄｕｒｏｔａｋの感圧性接着剤の溶液（Ｄｕｒｏｔａｋ  ３８７−２３５３：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ社）中へ攪拌する。その後、１０％（重量％）メタノール溶液の形態で水酸化カリウムを、攪拌すると同時に、ゆっくり添加する。最後に、イブプロフェンを、この調剤に溶解させ、粉末状の架橋試薬のアセチルアセトナートアルミニウムを添加し、溶解まで攪拌する。被覆物に適切な粘度を調節するために、酢酸エチルを、要求に従って完成した溶液に添加する。
【００３８】
この接着剤の溶液を、シリコン化したポリエステルのフィルム（ＰＥＴ  １００μｍ）に被覆する。被覆物の厚さを、取り出し空気炉において６０℃で１０分の乾燥後、６０から８０ｇ／ｍ２までの単位面積当たりの重量を有するフィルムが得られるように、調節する。接着剤の乾燥したフィルムには、裏当て層として（ＫＯＢ  Ｋａｒｌ  Ｏｔｔｏ  Ｂｒａｕｎ社による）縦方向及び横方向の弾性のＰＥＴの織物が提供される。その後、適切な大きさ及び形状の個々のパッチが、この積層物から打ち抜かれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
裏当て層（１）及び均質な作用物質を含有するマトリックス層（２）からなるＴＴＳを示す。
【図２】
本発明によるＴＴＳのさらに好適な構造を示し、その構造は、同様にして、裏当て層（１）、均質な作用物質を含有するマトリックス層（２）、及び取り外し式の保護層（３）を有する。
【国際公開パンフレット】
2004516916.tif 000004
2004516916.tif 000005
2004516916.tif 000006
2004516916.tif 000007
2004516916.tif 000008
2004516916.tif 000009
2004516916.tif 000010
2004516916.tif 000011
2004516916.tif 000012
2004516916.tif 000013
2004516916.tif 000014
2004516916.tif 000015
2004516916.tif 000016
2004516916.tif 000017
2004516916.tif 000018
2004516916.tif 000019
【国際調査報告】
2004516916.tif 000020
2004516916.tif 000021
2004516916.tif 000022
2004516916.tif 000023
2004516916.tif 000024
2004516916.tif 000025