(57)【要約】一次的脳または全身性機能障害から発する神経精神医学的症状または障害を処置する方法は、このような処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニン、およびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤を有効な用量で投与することを含む。好ましい再取り込み阻害剤は、シブトラミンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経発生を亢進または刺激する処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤である化合物を薬剤として有効な量で投与することを含む、神経発生を亢進または刺激する方法。
【請求項２】
神経発生が辺縁系および傍辺縁系内で起こる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
薬剤として有効な量が1日あたり約0.25mgから45mgを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
脳性麻痺の症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、脳性麻痺の症状を処置する方法。
【請求項６】
症状に痙縮が含まれる、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
斜頚の症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、斜頚の症状を処置する方法。
【請求項９】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミンの誘導体である、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
ジストニアの症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、ジストニアの症状を処置する方法。
【請求項１１】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミンの誘導体である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、舌ジスキネジアおよび顔面ジスキネジアの症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、舌ジスキネジアおよび顔面ジスキネジアの症状を処置する方法。
【請求項１３】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
施設依存症および強制収容所症候群の症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、施設依存症および強制収容所症候群の症状を処置する方法。
【請求項１５】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
痴呆の症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、痴呆の症状を処置する方法。
【請求項１７】
痴呆がアルツハイマー型痴呆またはアルツハイマー型でない痴呆である、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
側頭葉てんかん;代謝性、内分泌性、遺伝性または染色体性の疾病、脳の嚢胞および腫瘍による脳障害;あるいはウイルス感染を含めた一次的な器官の機能障害から発する神経性、行動性、および認知性障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤である化合物を薬剤として有効な量で投与することを含む方法。
【請求項２０】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
処置によりエンドルフィン-オピオイドの病理が妨げられる、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
薬剤として有効な量が1日あたり約0.25mgから約45mgを含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２３】
シックビル症候群の症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、シックビル症候群の症状を処置する方法。
【請求項２４】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
湾岸戦争症候群の症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、湾岸戦争症候群の症状を処置する方法。
【請求項２６】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
反射性交感神経性ジストロフィー症候群または複合性局所性疼痛症候群の症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、反射性交感神経性ジストロフィー症候群または複合性局所性疼痛症候群の症状を処置する方法。
【請求項２８】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
網膜色素変性症の症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、網膜色素変性症の症状を処置する方法。
【請求項３０】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
吃音をもたらす器質性脳機能障害の症状の処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの選択的再取り込み阻害剤を薬剤として有効な量で投与することを含む、器質性脳機能障害の症状を処置する方法。
【請求項３２】
ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤がシブトラミン、シブトラミン塩またはシブトラミン誘導体である、請求項31に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1998年12月2日出願の米国特許第09/204,124号の一部継続出願である2001年4月17日出願の米国特許第09/836,156号の一部継続出願である、2002年3月6日出願の米国特許第10/092,144号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、脳または全身の機能障害、すなわち一次的機能障害から発する様々な二次的な神経性、行動性、および認知性の症状または障害の薬理学的処置に関する。
【０００３】
二次的な症状および障害には、非限定的な例として、トゥレット症候群およびトゥレットでない運動チックまたは音声チックを含めたチックおよび行動障害;心的外傷後ストレス障害(PTSD);多動性を伴うまたは伴わない非定型的な注意欠陥障害;遂行機能に関する前頭葉欠陥;動揺視;自傷症;間欠性爆発性障害におけるものなど暴力や激情;反社会的行動;性的障害(性選択困難(gender choice difficulties)や性欲減退症を含む);ハンチントン病(ハンチントン舞踏病)の精神的症状(精神病、暴力、錯乱)および運動症状;線維筋痛を伴うまたは伴わない慢性疲労症候群の疲労、消耗、睡眠障害、疼痛;脳傷害に二次的な多重の幻覚および妄想を伴う精神病;オピエート麻薬中毒;シックビル症候群(SBS);湾岸戦争症候群(GWS);複合性局所性疼痛症候群(CRPS)としても知られる反射性交感神経性ジストフィー症候群(RSDS);網膜色素変性症(RP);脳性麻痺;斜頚;ジストニア;ジスキネジア;強制収容所症候群や生存者症候群としても知られる施設依存症;アルツハイマー型痴呆またはアルツハイマー型でない痴呆の痴呆症が含まれる。症状は単一の症状発現であり、障害には2つ以上の症状または症状の群が含まれることに注意されたい。
【０００４】
これらの症状や障害は一次的障害に二次的なものであり、トゥレット病、トゥレットでないチック障害、アスペルガー症候群、側頭葉てんかんや他の焦点てんかん、ハンチントン病、脳の腫瘍や嚢胞、全身性エリテマトーデス、ウイルス感染症やその結果生じる神経傷害、および多重人格障害、境界人格障害、器質性精神病、過酷な心的外傷体験など様々な精神的障害を含めた、神経の疾病や脳の病変から発する。
【背景技術】
【０００５】
ジルドラトゥレット症候群は、運動チックおよび音声チック、すなわち不随意の、突然な、迅速な、反復性の、律動的でない、常同性の、運動性の動きまたは発声によって特徴付けられている。一部の研究者らは、トゥレット障害(T.D.)ではシナプス前のドーパミン機能に調節不全が存在し、シナプスのドーパミン機能を亢進する薬物によってチックが悪化する場合があると仮説を立てている。R. T. Madison他、Am. J. Psychiatry、152(9):1359-1361、1995。薬理学的治療には、低用量のドーパミン-2遮断剤およびハロペリドール、リスペリドン、またはピモジドを含めたドーパミン拮抗剤が含まれてきた。T. M. Hyde他、JAMA、273:498-501、1995。このドーパミン-2の遮断の問題点は、これがT.D.患者でしばしば注意力低下、多動性、精神不安、および錐体外路症状を引き起こすことがあることである。さらに、T.D.患者の認知性、注意力、および多動性の問題のために患者をドーパミン-2刺激性の興奮剤(メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、またはペモリンなど)で処置した場合、その運動チックおよび音声チックが激化する。トゥレットでないチック障害は、最も一般的にはそれ以前の興奮剤による処置に起因し、このような処置の後持続する。
【０００６】
ジストニアとは、身体のある部分に異常な、時には疼痛を伴う動きや体勢を強いる不随意の筋収縮によって特徴付けられる神経性の運動障害である。ジストニアは、腕や脚、胴部、頚部、眼瞼、顔面または声帯を含めた任意の身体部分に影響を与え得る。ジストニアは、パーキンソン病および振戦に次いで3番目によく起こる運動障害であり、北米内の300,000人を超える人が冒されている。現在、ジストニアの進行を阻止できる薬や治療は存在しない。ジストニアは通常、発病から5年以内に安定するが、症状は変動する場合があり、ストレスの多い状況、不安やうつ病により症状が一時的に悪化し得る。現在可能な処置では、この障害を治療できないばかりか、ジストニアの症状を穏やかに和らげることしかできない。
【０００７】
ジストニアの一形態は、頚部を制御している筋肉が反復または持続して収縮し、頚部の不随意な攣縮、捻転または回転を引き起こす神経性の運動障害である、斜頚である。斜頚によって引き起こされる腹部の体勢は多くの場合、衰弱させる体勢であり、疼痛を伴う。斜頚は、最も一般的には30から60歳の間に始まり、米国内の83,000人が冒されている。3種類の斜頚があり、これらは、強直性、すなわち持続した異常な体勢;間代性、すなわち攣縮性の頭部の動き;および混合、すなわち強直性の動きと間代性の動きとの組み合わせである。症状は2から5年かけて進行し、その後安定状態に保たれるが、ストレスの多いときには悪化する場合がある。斜頚の治療は存在しない。現在の処置は、次の処置が必要となるまでの短い期間中に一時的な症状の緩和をもたらすだけである。斜頚は、痙性斜頚(spasmodic wryneck)、特発性頚部ジストニア(idiopathic cervical Dystonia)、ICD、頚部ジストニアおよび痙性斜頚(spasmodic Torticollis)とも呼ばれる。
【０００８】
ジスキネジアとは、筋運動の機能障害または通常の筋運動の制御不足である。典型的なジスキネジアの動きは、舞踏病、すなわち速い動き;またはジストニア、すなわち捻転性の動き、筋痙攣および異常な姿勢である。舌や顔面のジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアは、顔面や舌の攣縮および身体や四肢の不随意な動きによって特徴付けられている。ジスキネジアは、パーキンソン病の発病が早い人(50歳より前)でより起こりやすい傾向がある。ジスキネジアの治療は知られていない。
【０００９】
心的外傷後ストレス障害(PTSD)は、実際の死や傷害または死や傷害の脅威に関与する心的外傷体験、あるいは自身または他者の身体の保全を脅かすことに関与する心的外傷体験の後に起こる。PTSDには、臨床的に顕著な苦痛または機能障害を伴った再体験、心的外傷に関連する刺激の回避、および一般的な応答性の麻痺や過覚醒(睡眠障害、怒り、集中の困難、過用心または誇張された驚愕反応)の特徴的な症状が含まれる。米国での研究により、男性の5から6%および女性の10から14%が人生の中でいつかPTSDを患っていたことが実証され、これによりPTSDは4番目によく起こる精神障害となる。PTSDが辺縁系内の器質変化に関連していることが確立された。また、キンドリングモデルまたは発作性傷害のモデルをPTSDに適用できることも示唆された(S. Liper他、Psychosomatics、27(12):849-854、1986)。キンドリングモデル(R. M. Post他、Clin. Neuropharmacol. 2:25-42、1977)では、特に辺縁領域の反復性の生化学的または精神的ストレスに二次的な累積生体電気変化(cumulative bioelectric change)は、異常な辺縁または神経の感化および重大な精神傷害をもたらす可能性がある。最近の神経解剖学の研究により、PTSDを有する患者で2つの主要な脳構造、すなわち扁桃および海馬における変性が確認された。心的外傷関連の刺激に対する扁桃および前傍辺縁領域の反応性が増大し、前部帯状回領域および眼窩前頭領域の反応性が低減した。脳のこの領域は、恐怖反応に関与している。海馬の機能と海馬に依存していると推定される記憶プロセスとの相違が発見され、これにより、PTSDを特徴付ける侵入的回想および他の認知の問題についての神経解剖学的基質が示唆された(R. Yehuda、N Engl J Med、346(2):108-113、2002)。海馬の萎縮が判明したことにより、細胞塊の損失が示唆される。この損失は未だ知られていないが、一部の研究者らは、緊急事態に応答して脳によって分泌されるステロイド性ホルモンである、コルチゾールのレベルが高まったことが原因であるかもしれないと考えている。コルチゾールはアドレナリンと共に、身体が自身を迅速に興奮させるのに使用する主な手段であるが、海馬に毒性および危害を与え得る(D. Goleman、Science、C3、1995年8月1日)。ストレス障害の薬理学的治療には、ベンゾジアゼピン(たとえばロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム)、βアドレナリン遮断剤、およびカルバマゼピンやバルプロ酸など抗発作薬が含まれてきた。PTSDは、驚愕反応の正常な阻害制御の損失をもたらす長期的な脳幹機能不全を誘発する可能性があることが示唆され(E. M. Ornitz他、Am. J. Psychiatry、146(7):866-870、1989)、ノルアドレナリン作用を低下させ、驚愕反応を阻止するためにクロニジンが使用されてきた。それにもかかわらず、身体を不自由にさせるこの障害の重度の慢性的な症例における、成功したPTSDの劇的な処置は発見されていない。PTSDにおける現在の発展を記載しているいくつかの論文は、Psychiatric Annals、28:424-468、1998に出ている。
【００１０】
心的外傷後ストレス傷害(PTSD)の後にくるのは、戦争神経症に関連する施設依存症または生存者症候群とも呼ばれる強制収容所症候群である。強制収容所症候群には、PTSDに関連する症状に加えて、精神障害、社会的障害、歪曲、記憶喪失、心因性健忘、過剰記憶など記憶障害および意識障害などの、さらなる症状が含まれる。また、この症候群に関連する障害の複雑さが原因で、これは、陰鬱な行動を伴う広汎性の憂鬱気分;慢性不安、引きこもりの傾向を含めたパラノイア;不安感および無力感;興味、感情および自発性の欠如を含めた社会的機能不全;死を考えること;心身ストレス;リウマチや神経の疼痛や疼きから消化性潰瘍、大腸炎、呼吸器や心血管の症候群に及ぶ範囲の身体化;過緊張;精神錯乱;パニック発作;悪夢;不安感、怒りの突発、動揺;あるいは妄想性または半妄想性の総体症状を伴う精神障害としても特徴付けられている。
【００１１】
多重人格障害とは、周期的に完全に支配する2つ以上の異なる人格がその人の中に存在することを含む解離障害である。個人的な情報を思い出す能力が甚だしく欠けている。解離障害は、極度の心的外傷に対する急性の応答として起こる場合があり、戦闘や災害で多く見られる。おそらくは、発作とこれらの障害との間にも関係性がある。Devinsky他、Neurology、39:835-840、1989。
【００１２】
境界人格障害は、不安定で激しい(tumultuous)対人関係、昜動性の気分の状態、および行動の制御困難によって特徴付けられる。この障害では、自傷および暴力的な行動も見られる。辺縁系の病巣に優先的な作用を有する抗痙攣剤であるカルバマゼピンは、行動の制御困難に対して重症度を軽減させたが(R. W. Cowdry他、Arch. Gen. Psychiatry、45:111-119、1988)、他の多くの症状は軽減されなかった。
【００１３】
一次的な注意欠陥多動性障害(ADHD)は、発達的に不適切な注意力不全、多動性、認知性機能、および衝動性に特徴付けられている。ADHD症候群は特発性であり(脳傷害、痴呆、または既知の代謝病など副因は知られていない)、出生時またはそのすぐ直後に始まり、通常は強い遺伝的基盤を有している。
【００１４】
暴力や激情(断続的な爆発性障害)も、衝動性の制御障害に分類することができる。誘起されるどのような心理社会的なストレスにも総合的に釣り合いがとれていない制御の損失が、存在している。激情および暴力的な行動の突発性の無効化は、不可逆的なCNS(中枢神経系)病変に関連する慢性脳症候群に関連付けることができる。Yudofsky他、Am. J. Psychiatry、138:218-220、1981。重度の挿間的な制御困難によって特徴付けられる障害は、たとえば辺縁系(扁桃、海馬、視床下部)の電気的障害の調節不全、側頭葉てんかん(TLE)、神経学的な副作用を有する可能性がある脳の病変や傷害から生じる脳機能不全により、もたらされる可能性がある。他の脳の機能不全障害には、たとえば脳内の神経機能障害、TLE、ウイルス感染、神経伝達物質の障害、アミノ酸不均衡、脳腫瘍、染色体異常、内分泌障害を含めた代謝障害、糖尿病、いくつかの遺伝子に関与する疾病など遺伝疾患、および染色体障害から生じる運動、人格、または行動のパターンが含められる。
【００１５】
痴呆または慢性脳症候群とは、脳機能のすべての側面における進行的機能障害に関与する症状群と定義される。研究により、65から74歳の人口のちょうど1%を超える人が痴呆を患っており、85歳を越える人の47%までもが何かしらの形の痴呆を患っている。痴呆を診断された人のうち半分を超える人がアルツハイマー型の痴呆から生じる痴呆を有すると分類され、一般的に診断から8年間生きると予測される。一般的に、痴呆を特徴付ける症状には、記憶の機能障害または損失;失読症、失書症、失語症、失行症、失認など認知性障害;うつ病、不安、攻撃性、無関心、平坦な情動、社会的な引きこもりなど感情障害;睡眠機能不全または障害;錯乱、幻覚、妄想、失見当識、多動性または限られた注意力など重度の精神状態の遥動が含まれる。痴呆の治療は知られていない。現在の処置の目的は、痴呆の症状を制御することである。
【００１６】
側頭葉の病変は、傷害、疾病、ウイルス感染および手術によって生じた損傷であってよく、たとえば発作によって特徴付けられた、たとえば運動性現象、外部に対する自覚の機能障害、離人症、情動変化、行動障害複数認知性障害、五感のいずれかの歪みや幻覚、自律神経性障害(とりわけ胃腸、心臓、発汗および頭痛の症状)を含め得る傷害を引き起こす可能性がある。この症状は、重症で処置が困難な可能性がある。処置に使用する薬物は発作の種類に依存し、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェノバルビタール、プリミドン、フェルバメート、ガバペンチン、およびラモトリギンが含まれてきた。
【００１７】
上記の状態を処置するために様々な薬理学的手法がとられてきた。たとえば、症状としての暴力的行動を軽減させるためにリチウム、神経遮断剤、抗痙攣剤、ブスピロン、β遮断剤などいくつかの薬が使用されてきたが、暴力的な行動に対する正式に決められた処置はない。J. Fawcett、Psychiatric Annals、27(11):725、1997。しかし、特に症状が非常に重篤である場合、挿間的制御困難の症状を軽減させる標準の薬理学的手法は、たいてい成功していない。
【００１８】
側頭葉てんかんは、運動症状、知覚症状、または意識の機能障害、言語障害、記憶障害、錯覚、および幻覚を含めた精神症状によって表される単純部分発作を含み得る、特定の問題を引き起こす。複雑部分発作には、意識の機能障害および精神症状が含まれる。処置に使用される薬物は発作の種類に依存し、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェノバルビタール、プリミドン、フェルバメート、ガバペンチン、およびラモトリギンが含まれてきた。
【００１９】
側頭葉てんかん(TLE)および他の器質性脳障害は、様々な性的機能障害に関連しているかもしれない。たとえば、D. M. Bear、「Temporal Lobe Epilepsy - A Syndrome of Sensory-Limbic Hyperconnection」、Cortex、15:357-84、1979参照。器質性脳問題の最も一般的な性的影響は、性的関心および活力の損失(性欲減退)である。より低頻度で性的嗜好が変化し、稀にフェティシズム、露出症、またはサドマゾヒズムの問題が起こる。また、一部の患者は性および性行為に異常なまでの関心を持つようになる。これら性的問題の処置は、抗てんかん薬または精神医学の薬では良好ではないが、時々、患者のほとんどではないにしても多くが受けることができない、どちらかといえば冒険的な片側側頭葉手術によって改変されてきた。
【００２０】
前頭葉への損傷によっても、遂行機能、すなわち自身の行動の予定を立てる、開始する、整理する、成し遂げる、監視する、および修正する能力が損なわれる可能性がある。W. W. BeattyおよびN. Monson、「Problem Solving By Patients With Multiple Sclerosis」、Journal of the International Neurological Society、2:134-140、1996; V. GoelおよびP. Grafman、「Are Frontal Lobes Involved With Planning Functions? Interpreting Data From the Tower of Hanoi」、Neuropsychologia、5:623-642、1995。
【００２１】
性的異常を、てんかんや他の脳病に関連付けることができる。これらには、性的関心および活力の損失(性欲減退);フェティシズム、露出症、またはサドマゾヒズムの問題;性的嗜好の変化(同性愛、性転換症、または異性変装症);性または性行為への異常なまでの関心;強迫性的活動が含まれる。同性愛は、この変化を容認するのが困難な患者や社会的圧力下にある患者で問題となる。変化したセクシュアリティが側頭葉てんかんを含めた様々な脳機能障害から生じ得ることは、古くから確立されてきた。D. M. Bear、Cortex、15:357-384、1979。
【００２２】
別の遺伝性すなわち遺伝的な神経障害はRPであり、これは通常20から30歳に始まり、徐々に進行的な視力損失をもたらして最終的に40から50歳で失明させる、慢性進行性の視力低下である。この特徴の1つは、視力は光の乏しい場所で特に悪くなり、まず最初に色覚が失われることである。人口の約3000人に1人が遺伝性網膜変性症を患っている。約80人に1人が、劣性RP遺伝子を1コピー保有している。現時点ではRPの処置は知られていない。
【００２３】
ハンチントン病(H.D.)とは、比較的稀な(米国およびヨーロッパで6/10,000)遺伝的な性質の致命的な神経障害である。これは、完全な浸透度(すべての子供が影響を受ける可能性は50%)の、4番染色体の常染色体優性疾患であり、35から40歳の間に始まり、約15年の有病期間内に患者に重度の行動性および神経性機能障害をもたらして死に至らす。H.D.のこれらの行動性および神経性機能障害の処置が成功した例はない。γアミノ酪酸(GABA)拮抗剤(すなわち、カルバマゼピンやバルプロ酸)でも抗精神病薬でも、H.D.の行動性または神経性問題は満足できるように修復されない。
【００２４】
線維筋痛(FM)および慢性疲労症候群(CFS)とは、6カ月以上、多くの場合何年間にもわたって相当な苦痛および衰弱をもたらす、原因不明の類似の問題である。発生率は、CFSで100,000人中約250人であり、FMで全体的な医療人口の5%にも上る。これら2つの障害における信頼性のある処置の成功例はなく、もちろんFDAに認可された処置も存在しない。FMSの管理は、中枢神経系に影響を与える様々な薬を含めた多科学的な手法や、疼痛、睡眠不足、疲労、筋硬直などそれぞれの永続因子に個別に取り組むことを含む。適切な食事、生活スタイル変化、マインドワークおよびボディワークのプログラムと共に薬を使用する。FMおよびCFSは、共通の重度の疲労、集中力および記憶の障害、運動不耐性(exercise intolerance)、不快睡眠(unrefreshing sleep)、筋肉痛や関節痛、倦怠感、および頭痛を共有している。FMは、筋肉内にある特定の疼痛点のスポットによってCFSから区別され、CFSは、咽頭炎、頚部圧痛や腋窩リンパ節、不定に上昇した赤血球沈降速度、時折の微熱、様々な免疫性または神経内分泌学試験値を伴うことによって、FMと異なる(これらはどれも、既知のどの病因因子とも一致せず、指標ではない)。たとえば、K. Fukuda他、Ann. Intern. Med.、121:953-959、1994; A. L. Komaroff他、Rev. Infect. Dis.、13(Suppl.1):S8-11、1991参照。どちらもが、うつ病の診断とは明らかに異なる。A. L. Komaroff他、Am. J. Med.、101:281-290、1996による最近の研究により、高血圧症、急性心筋梗塞、多発性硬化症、NIDDM、糖尿病、うっ血性心不全、またはうつ病の患者と対比して、CFS患者で著しい機能障害が示された。さらに、機能障害性CFSの度合いおよびパターンは、うつ病で見られるものとは異なっていた。これは、線維筋痛の場合でも同じである。L. J. Kirmayer他、Am. J. Psychiatry、145:950-954、1988。
【００２５】
湾岸戦争症候群とは、病因が不明であり、米国国防省の調査によると、すべての湾岸戦争経験者の約1%が発症している障害である。原因の手がかりの1つは、発症した戦争経験者のうち数人は湾岸地域には到達せず、ヨーロッパ内で戦争の訓練を行っている間にこの症候群にかかったことである。これにより、様々な注射や保護ワクチンがある種の病因的な役割を果たした可能性があることが示唆される。GWSの症状は線維筋痛/慢性疲労症候群の症状に非常に類似しており、これに重度のアレルギーの愁訴が加わる。米国在郷軍人会によれば、症状には、慢性疲労、頭痛、筋肉痛、睡眠障害、神経心理学的な徴候や症状(記憶損失や脳症など)、および喘息、発疹、胃腸の問題など様々なアレルギー性の徴候が含まれ得る。GWSの処置が成功した例は知られていない。
【００２６】
シックビル症候群(SBS)とは、GWSおよびおそらくは線維筋痛/慢性疲労症候群に類似の複数の症状を有する、別の障害である。これは、特定の建物内で起こり、アレルギー性症状(皮膚の発疹、喘息症状、インフルエンザ様の愁訴)、疲労、認知性問題、頭痛、および筋肉痛を引き起こすこと以外、病因が不明である。建物内の人に影響を与える何らかの形のアレルゲンや毒性物質が関与していると推定されたが、特定の要因は同定されていない。建物を出ること以外に、SBSの処置が成功した例は知られていない。
【００２７】
最も具体的にはヘロインの中毒や乱用を含むが、プロポキシフェン、メペリジン、ヒドロモルフィン、コデイン、レボルファノール、メタドン、オキシコドン、モルフィン、ヒドロコドン、ヒドロコロン重酒石酸塩および他のオピエート誘導体など他のオピエートも含んでもよい、オピオイドや麻薬の乱用や中毒は、世界中で主要な薬物問題となっている。これはおそらく、少なくとも2つの事象の結果である。(1)経口、経鼻、静脈経路による取り込みで、中毒者または乱用者が偶然にまたは意図的に、これらのうち1つのオピエートに(違法なソースまたは医療のソースのいずれかを通して)曝されること、ならびに(2)曝された個人が疼痛または苦痛を鎮める薬物を特別に必要としていること。たとえば、医療上の必要性により麻薬を投与した患者では、処置中に一時的な寛容を示す、または処置の中止後に禁断症状を示す場合もあるものの、依存症や中毒を起こすことは珍しい事象である。脳内および他の場所におけるこれらオピエート薬物の結合部位は、自身の内在性鎮痛エンドルフィンおよびエンケファリンが結合する部位に類似している。依存性の乱用または中毒のための選択薬として麻薬を乱用する者は、おそらくは自身の内在性鎮痛エンドルフィンの応答が不十分であることから、精神分裂を起こしやすく、激情および攻撃の脅迫的な感情になりやすい者であることが提案された(E. J. Khantzian、Am. J. Psychiatry、142:1259-1264、1985)。これらの患者の多くは、多くの他の人々が感じるような経時的な疼痛の緩和を感じない。この深刻な中毒問題の処置結果は、主にこれら中毒者の麻薬欲求を緩和させる非中毒性の薬物が存在しないことが原因で、非常に乏しい。一般的にはメタドンによる処置が用いられるが、メタドンは好都合に経口形態で与えることができる別の中毒性のオピエートの1つにすぎない。それにもかかわらず、メタドンは頻繁に乱用され、中毒者や他の者によって乱用されるために売られている。オピエート麻薬の慢性乱用を処置するための、FDAに認可された麻薬でない処置は存在しない。
【００２８】
複合性局所性疼痛症候群(CRPS)とも呼ばれる反射性交感神経性ジストロフィー症候群(RSDS)とは、疼痛、知覚過敏、血管運動性障害、ジストロフィーによる変化、ならびに短期記憶の障害、精神分裂、集中力欠乏、錯乱など顕著な中枢神経系および認知性中枢神経系の変化の症候群である。RSDSは、心的外傷、切断や骨折、鋭利な力による傷害(ナイフや銃弾の創傷など)、心臓障害、感染症、手術、または脊髄の傷害に続く可能性がある自律神経系の進行性疾患である。CRPSの症例の約5%が明らかな傷害なしに起こり、これは「自然発生(spontaneous)」CRPSとして知られている。RSDSは50歳を超える女性に最も一般的に見つかる、神経、皮膚、筋肉、血管、骨および中枢神経系を冒す複数の系の障害である。RSDSは、四肢、顔面、肩、背、および眼を冒す。RSDSには3つの段階があり、これらは急性段階、ジストロフィー段階、および萎縮段階である。これらの段階は6カ月程度続くが、各個人で異なり得る。急性段階は、激しい、絶えず続く灼熱痛および神経痛を伴う。ジストロフィー段階は、急性段階の症状に加えて、骨変化、毛髪や爪の変化や鋼直化ならびに制限された動きを含む。萎縮段階では、疼痛が近傍に広がり、不可逆的な組織損傷が起こる。重度の機能制限および解剖学的機能不全が体験される。段階を通じて、炎症および極度の触感が体験される。皮膚は斑状のように見え、容易に打撲し、艶のある赤くて張った外観を有する。多くの場合、関与する領域はおびただしく発汗する。病気の後期に、寒冷を伴った脈管構造の収縮、皮膚完全性の損失、微熱、水腫、潰瘍、ジストニア、振戦、不眠症、情緒障害、記憶障害、および患肢内の骨の脱塩が起こる。現在利用可能な処置は、交感神経性の多動性の効果を遮断することを目標としている。この処置は、理学療法、非ステロイド性抗炎症薬物、三環系抗うつ剤、抗痙攣剤、副腎皮質ステロイド注射など、個々の症状に取り組んで一時的な緩和をもたらす。一部の実験的な処置には、脊髄刺激、経皮的電気刺激(TENS)が含まれる。疼痛には、麻薬や局所的な麻酔、またはジストニアを一時的に緩和するために最近使用されているバクロフェン以外に、全体的な処置が成功した例が存在しない。これらの処置はどれも、RSDS患者が患っている他の複数の問題に役立たない。
【００２９】
脳性麻痺とは、妊娠後期、出生時、または出生後最初の2年間の間に小児の脳に与えられた傷害によって引き起こされる様々な神経筋障害として特徴付けられている慢性能力障害である。米国では1,000人あたり約2人が脳性麻痺を患っている。症状には、典型的には、筋肉の硬化または永久に萎縮した筋肉により動きが制限されること;動きを制御できないこと;歩行する際および上肢を動かす際の連係が困難なこと、または話すことや呑み込むことができないことが含まれる。他の関連する問題には、てんかん、視覚障害、聴覚障害、言語障害、および成長遅延が含まれる。通常、脳性麻痺を引き起こす要因は、感染症、妊娠中の脳卒中、環境毒素への曝露、または脳発達問題など出生前の要因である。残りの要因は、出生時心的外傷(traumatic birth delivery)、早産、および合併症、髄膜炎や頭部傷害などの有害事象などによるものである。
【００３０】
MERIDIA(登録商標)(Knoll Pharmaceutical Co.、Mount Olive, New Jersey)から入手可能な塩酸シブトラミン一水和物(N,N-ジメチル-1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-3-メチルブチルアミン塩酸一水和物)が、肥満やうつ病(米国特許第4,746,680号、第4,929,629号、第5,436,272号)、糖尿病性高血糖症(国際公開公報WO 98/11884号)、および高脂血症(国際公開公報WO 98/13034号)の処置について記載されている。上で言及した多くの薬物とは対照的に、シブトラミンの作用機構には、とりわけセロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンの再取り込みの阻害が含まれると考えられている。したがって、シブトラミンはそのシナプス後受容体部位でこれら3つの脳神経伝達物質すべてを強める。これらの結果は、たとえば、中枢神経系を活性化させることによって老年痴呆、健忘症候群、学習など記憶に関与する特定の脳機能を向上させ、またパーキンソン病などにおいて自発性の動きを増加させるためのN,N-ジメチル-1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-3-メチルブチルアミンの使用も開示している、米国特許第4,939,175号にも記載されている。しかし、本発明に従って処置する神経精神医学的な症状および傷害、すなわち神経性、行動性、および認知性の症状、特に以前の処置に不応性の症状を処置することは示されていない。
【特許文献１】
米国特許第10/092,144号、2002年3月6日出願
【特許文献２】
米国特許第09/836,156号、2001年4月17日出願
【特許文献３】
米国特許第09/204,124号、1998年12月2日出願
【非特許文献１】
R. T. Madison他、Am. J. Psychiatry、152(9):1359-1361、1995
【非特許文献２】
T. M. Hyde他、JAMA、273:498-501、1995
【非特許文献３】
S. Liper他、Psychosomatics、27(12):849-854、1986
【非特許文献４】
R. M. Post他、Clin. Neuropharmacol. 2:25-42、1977
【非特許文献５】
R. Yehuda、N Engl J Med、346(2):108-113、2002
【非特許文献６】
D. Goleman、Science、C3、1995年8月1日
【非特許文献７】
E. M. Ornitz他、Am. J. Psychiatry、146(7):866-870、1989
【非特許文献８】
Psychiatric Annals、28:424-468、1998
【非特許文献９】
Devinsky他、Neurology、39:835-840、1989
【非特許文献１０】
R. W. Cowdry他、Arch. Gen. Psychiatry、45:111-119、1988
【非特許文献１１】
Yudofsky他、Am. J. Psychiatry、138:218-220、1981
【非特許文献１２】
J. Fawcett、Psychiatric Annals、27(11):725、1997
【非特許文献１３】
D. M. Bear、「Temporal Lobe Epilepsy - A Syndrome of Sensory-Limbic Hyperconnection」、Cortex、15:357-84、1979
【非特許文献１４】
W. W. BeattyおよびN. Monson、「Problem Solving By Patients With Multiple Sclerosis」、Journal of the International Neurological Society、2:134-140、1996
【非特許文献１５】
V. GoelおよびP. Grafman、「Are Frontal Lobes Involved With Planning Functions? Interpreting Data From the Tower of Hanoi」、Neuropsychologia、5:623-642、1995
【非特許文献１６】
K. Fukuda他、Ann. Intern. Med.、121:953-959、1994
【非特許文献１７】
A. L. Komaroff他、Rev. Infect. Dis.、13(Suppl.1):S8-11、1991
【非特許文献１８】
A. L. Komaroff他、Am. J. Med.、101:281-290、1996
【非特許文献１９】
L. J. Kirmayer他、Am. J. Psychiatry、145:950-954、1988
【非特許文献２０】
E. J. Khantzian、Am. J. Psychiatry、142:1259-1264、1985
【特許文献４】
米国特許第4,746,680号
【特許文献５】
米国特許第4,929,629号
【特許文献６】
米国特許第5,436,272号
【特許文献７】
国際公開公報WO 98/11884号
【特許文献８】
国際公開公報WO 98/13034号
【非特許文献２１】
「The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders」(DSM-IV)、米国精神医学会、ワシントンD.C.
【非特許文献２２】
「Intercom: The Experts Converse」、The Journal of Clinical Psychiatry、1995年11月
【非特許文献２３】
Gary Greenberg、Discover、65-68、2001年7月
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明の目的は、多くの場合現在までに処置が成功した例が存在していない重度の二次症状および障害の処置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は、一次的な器官の機能障害から発する二次的な神経性、行動性、および認知性の症状または障害を処置する方法を提供する。神経精神医学的という用語は、本明細書中では、これらの神経性、行動性および認知性の症状または障害を包含する。
【００３３】
処置する状態には、脳性麻痺の症状;斜頚の症状;ジストニアの症状;ジスキネジア、言語ジスキネジアまたは顔面ジスキネジアの症状、施設依存症、強制収容所症候群または生存者症候群の症状;痴呆または慢性脳症候群、アルツハイマー型痴呆またはアルツハイマー型でない痴呆;シックビル症候群(SBS)の症状;湾岸戦争症候群(GWS)の症状;反射性交感神経性ジストロフィー症候群(RSDS)の症状;網膜色素変性症(RP)の症状;トゥレット症候群やトゥレット障害でない音声チックや運動チック,強迫性行動、認知性障害、行動性障害;心的外傷後ストレス傷害(PTSD)の症状;多重人格障害の症状;注意欠陥多動性障害(ADHD)または注意欠陥障害(ADD)の症状;断続的な爆発性障害で見られる暴力や激情;性欲減退、性欲亢進症、強迫性的活動、性選択問題(同性愛を含む)、および性的偏向(フェティシズム、異性変装、小児性愛、サドマゾヒズム行動、露出行動、および窃触)を含めた成人または青年期の性的障害または性的機能不全;自己裂傷および他の自虐を含めた自傷;動揺視;ハンチントン病の精神的、行動性、情動性、認知性、および運動性症状;慢性疲労症候群の重度の疲労、睡眠異常、認知性困難、および線維筋痛による疼痛;従来の抗精神病処置に不応性である、心的外傷、脳腫瘍、アミノ酸不均衡、染色体異常、腎不全および糖尿病を含めた代謝障害、および遺伝病を含めた一次的機能障害によって引き起こされる幻覚および/または妄想を伴う重度の精神病;様々な一次的脳傷害によって引き起こされる、適切な予定を形成してそれを機敏に成し遂げることにおける前頭葉の遂行問題;ならびにオピエート麻薬依存症、乱用、または中毒を含めた症状および障害が包含される。有利に処置される患者はこれらの症状または障害のうち少なくとも1つを患っている。
【００３４】
これらの症状を引き起こす一次的機能障害には、非限定的な例として、側頭葉てんかん(TLE)、ハンチントン病、トゥレット障害、トゥレットでない障害、多動性を伴うまたは伴わない非定型的な注意欠陥障害、成人または青年期の性的障害、心的外傷後ストレス傷害(PTSD)、多重人格障害、境界人格、および器質性精神病が含まれる。一次的機能障害は、全身性エリテマトーデスなど全身性機能障害;代謝性、遺伝性または染色体性の疾病など全身性の要因からの脳障害、脳嚢胞、および腫瘍;線維筋痛、慢性疲労症候群;ウイルス感染症およびそれにより生じる神経傷害であり得る。
【００３５】
処置には、このような処置を必要としている人に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤、具体的にはシブトラミンを薬理学上有効な用量で投与することが含まれる。また、この処置がエンドルフィン-オピオイドの病理を妨げることも示されている。最も有利に処置される患者は、重度の症状を有する患者である。重度とは、標準の薬ではその症状を制御するのに十分に応答しなかった難治性の症状を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
様々な一次的刺激性要因や機能障害(疾病、疾患、傷害など)によって引き起こされるまたは刺激される二次症状や障害は、多く存在する。一次的機能障害には、脳病など脳機能障害、脳病変、ならびにエリテマトーデス、線維筋痛、および慢性疲労症候群など全身性の機能障害が含まれる。
【００３７】
シブトラミンを投与することで、ある範囲の神経障害を患っている患者で以前は制御できなかった行動性、認知性、および神経性の問題の制御が可能になることが判明した。臨床結果により、制御に成功した症状には、運動または音声の突発に表されるチック、怒りおよび暴力を伴った挿間的な制御困難、自己傷害や自傷、反社会的行動、遂行(前頭葉)の問題、重度の心的外傷後ストレス傷害、突発性パニック、以前の処置に不応性である派手な幻覚および妄想を伴う非定型的精神病、ハンチントン病(HD)の重度な行動性運動症状および精神的症状、非定型的な注意欠陥障害、性的障害、睡眠障害、疲労、認知性機能不全、または線維筋痛や慢性疲労症候群の疼痛問題、ならびにオピエート中毒におけるオピエート麻薬欲求が含まれることが示された。
【００３８】
多くの障害および症状は、米国精神医学会、ワシントンD.C.の「The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders」(DSM-IV)に記載されている。
【００３９】
本明細書中で使用する用語シブトラミンとは、米国特許第4,746,680号、第4,929,629号および第5,436,272号に記載の塩酸シブトラミン一水和物の化合物、より詳細には、一水和物の形態の塩酸N,N-ジメチル-1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-3-メチルブチルアミンならびにその光学異性体および類似体を意味する。シブトラミンは、ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンの再取り込みを阻害することによって脳内でのそれらの効果を強めると考えられている。シブトラミンは、MERIDIA(登録商標)、Knoll Pharmaceutical Company、Mount Olive, New Jerseyとして市販されている。現在、経口投与用の5、10および15mgの個別用量のカプセルが入手可能である。シブトラミンは、薬剤として活性のある用量で投与する。好ましい用量は約5mgを1日3回であるが、最良の用量は患者間で変動する。チトクロムP450系が個人によって異なり、それぞれの患者で経験的に用量を決定しなければならないと考えられている。向精神薬の代謝におけるチトクロムP450系の影響は、1995年11月にThe Journal of Clinical Psychiatryから出版された「Intercom: The Experts Converse」に論じられている。最も低い有効な用量は毎日0.25mgであることが示され、最も高い用量は45mg(15mg、1日3回)であることが示された。各個人に応じてより高いまたはより低い用量を使用することも可能である。したがって、入手可能な用量がもっと柔軟であることが必要である。さらに、注射、肛門坐剤、経皮パッチなどの投与手段を利用してもよい。最後に、ほとんどの患者で認められた迅速な代謝の観点から(通常の作用時間は5時間)、経口錠剤やカプセルなど長時間作用性の徐放性手段が好ましい経路であろう。
【００４０】
シブトラミン、シブトラミン塩またはその誘導体は、好ましくは製剤担体中に薬剤として有効な量で、好ましくは約5mgを1日3回投与する。この用量は、たとえば1日あたり約0.25mgから45mgなど個人に応じて変動し得る。
【００４１】
肥満、うつ病、糖尿病性高血糖、高脂血症、老年痴呆および関連する状態などの状態の処置についてシブトラミンの使用を記載したが、これらの状態に関係ない他の問題を処置するのにシブトラミンを首尾よく使用することもできる。本発明に従って他の問題を処置するにあたっては、たとえば、抗肥満効果が示されるよりも、本発明の方法にもたらされた変化が起こっている間ほとんどの患者で体重が増えた。たとえば、以前は刺激剤を用いて処置していたADDを有する患者は、シブトラミンで処置した場合に食事がしやすいことを見出し、体重が増えた。さらに、本発明による改善は迅速であり、処置後、分または時間単位で症状が軽減された。したがって、短期間で改善が見られ、この改善は長期間継続した。うつ病に関しては、今回処置した患者のほとんどは臨床的にうつ状態でなく、抗うつ剤を用いて処置していた患者は、抗うつ剤の投薬から外してシブトラミン単体を用いて処置した場合に、うつ状態になった。全般的に、シブトラミン治療と共に抗うつ剤治療を続ける必要があった。
【００４２】
シブトラミンが様々な神経精神医学的状態の二次効果の安定剤または標準化剤(normalizer)として作用することが判明した。シブトラミンは、多くの神経精神障害における、複数の二次的な、補助的な神経生理学的徴候および症状を補正すると考えられる。理論に限定されることは意図しないが、これは、病理領域または傷害領域(側頭葉など)から周辺領域(視床下部、扁桃、海馬、他の辺縁構造、または運動領域など)へと発する異常活動電位を制限またはなくす、「減衰的な」神経学的効果によるものかもしれない。したがって、シブトラミンは通常、抗てんかん薬や抗うつ薬など他の薬の「付加」薬である。シブトラミンは、これら複数の重度の神経生理学的問題を、鎮静させずに冷静にし、動揺させずに活性化させ、すなわち、つまり正常になるよう補正する、唯一でなければ非常に稀な薬の1つであると思われる。患者の多くでは、シブトラミンは遂行機能において前頭葉で予定を立てることに役立ち、したがって注意力だけでなく意志にも役立つ。
【００４３】
セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンの活性化におけるシブトラミンの既知の効果に加えて、エンドルフィンのオピエート神経伝達物質系におけるこの薬の効果も存在すると考えられており、これは疼痛、激情、怒り、自傷および特にヘロイン中毒から緩和された患者で明らかである。さらに、自己傷害はオピオイド系を活性化させているようであり、シブトラミンによるこれら患者が自身を裂傷する欲求の緩和は、何かしらの形のエンドルフィン関与を強く示唆している。シブトラミンがエンドルフィンを活性化させる、または最低限でもエンドルフィン作用性のオピオイド系を改変して平穏さおよび疼痛やストレスの欠乏を助長し、ヘロイン欲求を軽減させると考えられる。以前は思いもよらなかったこのような機構は、PTSD、反社会的行動、ならびにセロトニン、ドーパミン、およびノルエピネフリン増強剤が役立たなかった線維筋痛による疼痛について本明細書中に記載したシブトラミンの治療上の効果にも寄与しているかもしれない。これは、ADHD、慢性疲労、およびトゥレット病およびトゥレットでない疾病の症状に対するシブトラミンの治療上の効果に対照的である。最後に、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン増強剤とシブトラミンのオピエート様治療上の効果との区別は、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン作用性効果がほとんどの患者で4から6時間しか持続しなかった(したがって1日3回の投薬を要した)のに対してオピエート様効果は1日中持続し、午前中に1回の投薬しか要さないという、作用の持続時間の点から区別することができる。
【００４４】
シブトラミンが神経発生を促進することも、予想外に発見された。神経発生とは、セロトニンの化学的放出によって開始される、新しい脳細胞の通常の増殖である。セロトニンは、シナプスとして知られるギャップを渡ることによってニューロンからニューロンに移動する。通常は、受け側のニューロンが活性化されるとこの化学物質は脳によって再吸収される。シブトラミンは、セロトニンの再取り込みを阻害することによって、セロトニンがシナプス内に残って通常よりはるかに長い間その標的と相互作用可能になることが判明した。その結果、神経発生を促進および/または制御する手段としてシブトラミンを投与することができる。
【００４５】
神経発生は、糖質コルチコイドなど特定のホルモンの放出によって阻害されていることが判明している。研究により、うつ病の患者で見られるような糖質コルチコイドレベルの上昇が起こると、特に歯状回として知られている海馬内の領域で神経発生が実際に抑制される、またはさらには現存のニューロンが死滅させられることが判明した。Gary Greenberg、Discover、65-68、2001年7月。したがって、神経発生の欠如または低減は、学習、記憶および感情に関連する脳内領域である海馬の大きさの減少、またそれにより患者がこれらの技能に関連する精神活動および身体活動を実施することが低下またはできなくなることと、相互に関連している。
【００４６】
本発明はまた、心的外傷後ストレスを有する患者は、ストレスによって放出された糖質コルチコイドによる海馬の萎縮から見られるように、阻害された神経発生を経験したことが判明した。海馬の増大だけでなくそれに関連する精神技能および運動機能の亢進から明らかなように、シブトラミンは、心的外傷後ストレスの症状を緩和させただけでなく、神経発生も誘発したと考えられる。患者をシブトラミンから外した場合、またはコルチゾンなどステロイドを同時に投与した場合、これらの利益は急速に失われた。
【００４７】
さらに、これら障害のほとんどについて、現時点では現在入手可能な他の既知の薬またはFDAに認可された薬は存在しない。以下の非限定的な実施例は、本発明を例示する。以下の症例で、救済した問題(症状または障害)には以下が含まれていた。
1.激情、暴力、自虐(症例3、47、54、97、100、および113)
2.器官に基づいた性的機能不全(性欲減退、強迫性性的没頭、および性選択問題を含む)(症例20、54、77、99、100、および109)
3.重度の心的外傷後ストレス傷害(PTSD)(症例74)
4.ハンチントン病の行動性-感情性問題(症例113)
5.網膜色素変性症(RP)の認知性および視覚性問題
6.脳傷害に関連する動揺視(症例111)
7.多動性を伴うまたは伴わない処置に不応性である注意欠陥障害(ADHD)または(ADD)(症例16、20、41、47、76、77、78、100および109)
8.トゥレット病(症例20および47)ならびにトゥレット病でない(症例76)チック、集中力の問題、および行動の問題
9.反社会的行動(症例20および54)
10.妄想、幻覚、および制御困難を伴う重度の非定型的で神経遮断性の不応性である精神病(症例97)
11.前頭葉(遂行の予定を立てる)機能の亢進(症例41および78)
12.疲労、認知性問題、睡眠障害、線維筋痛による疼痛、および慢性疲労症候群(症例141)
13.湾岸戦争症候群(GWS)が原因の症状
14.シックビル症候群(SBS)が原因の症状
15.依存性患者におけるオピエートの欲求(症例165)
16.複合性局所性疼痛症候群(CRPS)としても知られる反射性交感神経性ジストロフィー症候群(RSDS)が原因の症状
17.斜頚が原因の症状
18.アルツハイマー型およびアルツハイマー型でないジストニアが原因の症状
19.ジスキネジアが原因の症状
20.強制収容所症候群や生存者症候群としても知られる施設依存症が原因の症状
21.脳性麻痺が原因の症状
22.一次脳傷害から発する運動技術障害
一部の症例は、複数の問題を例示する。
【実施例】
【００４８】
1.重度の非定型的精神病(問題9)
シブトラミン患者No.97
ある33歳の男性患者を、頭部外傷をもたらした自動車事故から発した重度の精神病について処置した。症状には、複数の幻覚(視覚、聴覚、嗅覚および触覚)、パラノイア様妄想、錯乱、記憶障害、および自覚の停止が含まれていた。様々な精神医学的な診断を受けさせ、ハロペリドール、リスペリドン、オランザピン、トリフルオペラジン、ブスピロン、パロキセチン、ロラゼパム、アマンタジン、およびフルオキセチンを用いて処置したが成功しなかった。SPECT脳スキャンにより、右半球内に(一次的精神障害ではなく)右半球脳症を示す複数の機能不全の病巣が示された。カルバマゼピンおよびクエチアピンを用いた処置では病状が制御されず、バルプロ酸を追加した。最後に、1日3回の10mgのシブトラミンの経口投与を開始すると、幻覚、錯乱、パラノイアおよび不安感が著しく軽減された。この処置を7週間を超えて続けると、彼は徐々に一貫して良くなった。
【００４９】
2.暴力および自傷(問題1)
シブトラミン患者No.3
ある49歳の女性を、著しい気分変動、頻繁な自殺未遂、体外離脱体験、聴覚、視覚、および嗅覚の幻覚、暴力的な期間、ならびに自虐(自身に切り傷をつける)を伴った複雑部分発作障害について、11年を超えて処置していた。発作を最小限にするため(週に数回)および精神病院を避けるため(数回の入院)に大用量のカルバマゼピン、バルプロ酸、ガバペンチン、トラゾドン、フェンフルラミン、ナドロール、オランザピン、およびベンラファキシンが必要とであったが、彼女は自虐、激情の発作、活力の損失、および暴力的な気分変動を常に患っていた。彼女は、発作障害における複数の病巣のために脳手術を拒否された。
【００５０】
暴力、自虐および肥満のために毎朝10mgのシブトラミンの経口投与を開始した。1週間も経たないうちに、この患者は新しい活力を得、発作が減り、暴力的または自虐的でなくなった。効果が投与から5-6時間以内で迅速に消滅していくため、シブトラミンの用量を最初の2週間内で5mg経口1日3回に調整した。この患者の体重は少ししか変化せず、実際には、処置の最初の1カ月の間に4ポンド増加した。これは、急速な行動的および精神的な変化が認められた時期であり、したがって明らかにシブトラミンの認可された使用に関連していない。
【００５１】
3.から7.変化したセクシュアリティの修復(問題2)
上述のように、頭部傷害による側頭葉てんかん(TLE)および他の器質性脳障害は、様々な性的機能障害に関連しているかもしれない。最も一般的な器質性脳の問題は、性的関心および活力の損失(性欲減退)である。より低頻度で性的嗜好が変化し、稀にフェティシズム、露出症、またはサドマゾヒズムの問題が起こる。一部の患者は、性および性行為に異常なまでの関心を持つようになる。以下の症例3から7では、これら器質に基づいた性的問題の、シブトラミンを用いた迅速な修復を例示する。
【００５２】
3.性的機能、ADD、および激情の突発(問題1、2、および6)
シブトラミン患者No.100
ある51歳の既婚男性を、重度の気分変動、自殺未遂、肥満(300ポンドを超え、肥満度指数41)、記憶の問題、精神整理(organization)の低下、集中力の問題、性的活力の低下、および激情の発作を伴った心的外傷後TLE(自動車事故3回)の単純部分発作障害について、2年を超えて処置していた。SPECTおよびEEGの調査により、前頭葉および頭頂葉のどちらでも広汎性の異常が示された。気分変動のための以前の炭酸リチウムを用いた処置は成功せず、肥満が悪化した。ブプロピオン、イミプラミン、ノルトリプチリン、メチルフェニデート、およびデキストロアンフェタミンを用いた認知性問題の処置は成功しなかった。
【００５３】
カルバマゼピンを用いた処置は、気分変動には役立ったが、怒り、性的、または認知性問題には役立たなかった。1日2回の15mgのフェンテラミンを用いた処置は、体重を少し減らすのに役立ったが、他の問題には影響を与えなかった。マグネシウムペモリン、ラモトリジン、デシプラミン、セレギリン、オランザピン、バルプロ酸、ドネペジル、サイロキシン、フェンフルラミンおよび長時間作用性アンフェタミン塩も、役に立たなかった。シルデナフィル(バイアグラ)の試行も、彼の性欲に役立たなかった。
【００５４】
シルデナフィルに対する応答が欠如していたことと全く対照的に、1日2回10mgのシブトラミンを開始すると、すぐに性的活力および関心の増大が認められた。集中力がより良好になり、怒りの突発がより少なく、より軽度になった。
【００５５】
4.性的機能およびADD(問題2および6)
シブトラミン患者No.109
ある56歳の既婚男性を、錯視、気分変動、怒りの発作、および性的関心および活力の損失を伴ったTLEの単純部分発作障害について、1年半処置していた。また、彼は前立腺炎、尿道炎、および前立腺結石の別の問題も抱えており、これは彼の性生活をさらに損なっていた。バルプロ酸は、怒りの発作には役立ったが、集中力が相当妨害され、性的問題に役立たなかった。他の成功しなかった処置には、マグネシウムペモリン、ラモトリジン、プロプラノロール、およびドネペジルが含まれる。前立腺手術による結石の除去は、性行為には僅かに役立ったが、性的関心には役立たなかった。他の成功しなかった処置には、ヨヒンビン、テストステロンパッチ、およびシルデナフィルが含まれ、これらは性的機能を増加させるが性欲は増加させない。1日3回の5mgのシブトラミンを開始し、新しく見つけた性に対する関心および性に従事する能力がすぐに認められた。最後に、彼はもはや、連続的なバルプロ酸処置によって患っていた集中力および疲労の問題を抱えていなかった。
【００５６】
5.トゥレットチック、反社会的行動、および性欲減退の緩和(問題2、6、7、および8)
シブトラミン患者No.20
ある男児は、4歳でADHD(注意欠陥多動性障害)と診断され、6歳半でトゥレット病と診断された。彼は発達遅延、ならびに重度の学習障害を患っていた。彼は、暴力的な行動、危険な衝動行動(2階の窓から飛び出る)、著しい社会的不適、および風変わりなコミュニケーションの反社会的行動を抱えていた。彼は4歳から投薬を受けており、これを書いている時点では現在16歳である。
【００５７】
ADHDに役立つ薬はどれもトゥレット病の症状を悪化させたので、彼に投薬するのは非常に困難であった。同様に、有効なトゥレットの薬はどれも、ADHDまたは認知性機能を悪化させた。長年にわたって様々な薬を与えたが、重度の副作用を引き起こすまたは他の症状を悪化させずに機能を向上できるものはなかった。実際、彼は2回(103日間および35日間)入院しており、どちらの場合も、彼に正しく投薬するのは不可能に近いと報告された。彼は、投薬を行わないまたは投薬を誤ると完全に機能不全となり、もう少しで自宅から出て施設に入所することを必要としていた。試したが成功しなかった薬には、ハロペリドール、ピモジド、フルフェナジン、オランザピン、フェンフルラミンデキストロフェンフルラミン、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロミプラミン、メチルフェニデート、マグネシウムペモリン、フルボキサミン、タクリン、ドネペジル、デキストロアンフェタミン、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジンおよびセリギリンが含まれる。クロザピンは、行動を制御するのに役立ち、言語チックに少々役立ったが、鎮静作用、ADHDの悪化、および認知性問題をもたらした。(IQが30ポイント下がった)。また、これは社会的行動に役立たなかった。
【００５８】
シブトラミン(5mgを1日3回)を開始し、多方面で向上が示された。第1に、トゥレット病に関連した運動チックおよび音声チックが減り、強迫性要素も減った。第2に、彼のADHDが改善され、より冷静になり、思考過程がより明瞭になった(思考の空回りが減った)。第3に、コミュニケーションおよび社交技能が向上した。彼は初めて、女の子とデートをし始めた。これ以前には、彼は性的事柄には関心を持っていなかった。彼は、通常の、普通の学校に通い始めた。最後に、不適切な行動の多くが消滅した。これらの向上には、話す際に人を見る、迂遠的ではなく直接的な発話、および適切な社会的行動が含まれ、これにより彼は、仲間集団の中で人気者になった。シブトラミン処置の前は、彼は思春期の問題に対処し始めておらず、性的に未分化で社会的に遠隔されていた。
【００５９】
6.性的強迫性行動、ADDおよび遂行機能(問題2、6および10)
シブトラミン患者No.77
ある47歳の既婚男性を、約6カ月間、TLEの単純部分発作障害について処置していた。愁訴の中には、不注意、乏しい精神整理、気分変動、性的没頭、強迫性の性的行動、錯視、および自覚の停止があった。彼にはアルコール依存症の既往歴があるが、10年間禁欲している。彼は、「精神分裂症」、「うつ病」、「躁病」および「ADD」を含めたいくつかの「精神」障害について処置を受けている。過去の成功しなかった薬には、ハロペリドール、デキストロアンフェタミン、ブプロプリオン、およびバルプロ酸が含まれていた。
【００６０】
カルバマゼピンを用いた処置は、気分変動、自覚の停止、および錯視を補正するが、集中力欠乏、精神分裂、性的な没頭および強迫性活動は補正されなかった。追加のメチルフェニデート、長時間作用性アンフェタミン塩、およびマグネシウムペモリンの試行も、この点では成功しなかった。毎朝10mgのシブトラミンの経口投与を開始し、各用量の効果の持続時間が約5時間だったために1カ月後に用量を5mg、1日3回に増やした。この投薬では、集中および整理することができ、性的強迫性問題を抱えなくなった。性活動が減ったにも関わらず、シブトラミン処置によって、妻と共により楽しめる性生活を送っている。
【００６１】
7.性的性選択変化:同性愛(問題2)
シブトラミン患者No.99
ある20歳の若い男性を、部分的発作、精神分裂、および自殺行為的な行動(特に男性の恋人に見捨てられた際)を伴ったTLEについて処置した。彼は、1歳半の時におむつを替えている間にドレッサーから落ちた際の頭部傷害の既往歴を有している。彼は、13歳のときから、イミプラミン、セルトラリン、炭酸リチウム、フルオキセチン、メチルフェニデート、ガバペンチン、ドネペジル、およびオランザピンに不応性であったうつ病について複数の精神科医に掛かっていた。この患者の衝動的行動、気分変動、およびてんかん性の症状は、カルバマゼピンによって緩和された。
【００６２】
彼の性的既往歴は、14歳の時に男性のことを考えることで自己性欲刺激活動を始めるまで、男性にも女性にも関心を持たない完全な無性欲であった点で顕著である。16歳の時に、同性愛活動が始まった。この性的行動は、カルバマゼピンで処置した1年半の間続いた。毎朝10mgのシブトラミンを開始した後、顕著な変化が起こった。まず、性一般に対する関心が増したことが認められたが、この関心に初めて男性だけでなく女性が含まれていた。女性への関心は、「魅力的な」女性と「魅力的でない」女性とが区別されて高まり、これは以前は考慮すらされなかったことである。彼は、初めて女性の解剖学的構造に関心を持った。主要課題が、彼がデートすることや女性との性的な慣習に関する知識を完全に欠いていることになった。その結果、彼は、女性に関する必要な社交技能を獲得できるまで性的活動を放棄した(関心は放棄しなかった)。ごく最近では、彼は女性と性交した。彼の現在のシブトラミン用量は、5mgを1日3回である。
【００６３】
8.トゥレット病チック、暴力、およびADHD(問題1、6、および7)
シブトラミン患者No.47
ある18歳の男性を、音声チックおよび運動チック、注意欠陥障害、ならびに挿間的な怒りおよび暴力を伴ったトゥレット病について、6年を超えて処置していた。処置には、フェニトイン、フェノバルビタール、クロニジン、カルバマゼピン、フェンフルラミン、マグネシウムペノリン、バルプロ酸、ヒドロキシジン、メチルフェニデート、ブロモクリプチン、クロミプラミン、デシプラミン、セレギリン、プロプラノロール、クロザピン、フェルバメート、タクリン、ガバペンチン、リスペリドン、ラモトリジン、オランザピン、ドネペジル、およびクエチアピンが含まれていたが、良好な結果は得られなかった。チックに役立った薬は、暴力の突発および認知性問題を悪化させ、逆もまた同様である。1つの例外は、経口投与した1日2回のドネペジル5mgであり、これは、チックや突発を悪化させることなく認知性問題に役立った。それでも、ドネペジルは突発もチックも緩和しなかった。
【００６４】
毎朝10mgのシブトラミンを開始した。これにより、チック、攻撃的な突発が迅速に緩和され、集中力に役立った。ドネペジルは続けた。シブトラミンの効果は正午過ぎに急速に消滅し、すべての症状が迅速に戻ってきた。シブトラミンの用量を10mgの1日3回に再調整し、現在までこの投薬を続けている。言語チックおよび運動チック、暴力、ならびに集中力の問題が無くなっている。
【００６５】
9.トゥレットでないチック、強迫儀式、および注意欠陥多動性障害(ADHD)(問題6、7)
シブトラミン症例No.76
ある11歳の男児を5歳から、多動性を伴った注意欠陥障害について処置していた。彼の母親が腎不全、心不全、および肺不全を伴った(おそらくは羊水インフージョンに二次的な)播種性血管内凝固を患っていたので、彼は難産であった。この患者自身は出生時に心肺停止したが、蘇生法および人工生命維持により蘇生した。彼の発達は、多動性、注意欠陥、および衝動性(これは彼の兄も患った)以外は正常であった。
【００６６】
最初、メチルフェニデートでの処置が成功していたが、メチルフェニデートの効果は迅速に消滅するので、8歳の時にプレモリンを追加した。認知性問題を助ける試みで、9歳の時にラモトリジンを追加したが、成功しなかった。10歳の時に、抜毛癖および唇を舐める強迫性(OCD)症状が発症したので、フルボキサミンを追加した。SPECTスキャンは陰性であり、MRIもそうであった。メチルフェニデートを中止し、アンフェタミン塩を用いて処置した。アンフェタミンおよびフルボキサミンは多動性およびOCD症状に部分的に役立ったが、その後複数の音声チックおよび運動チックが発症した。カルバマゼピン、ドネペジル、およびロピニロールは成功しなかった。最後に、シブトラミンを5mgの1日3回で開始した。これにより、チックおよびOCD症状のどちらもが止まったが、数時間だけであった。シブトラミン用量を10mgの1日3回に増やした場合、症状が1日中現れなかった。睡眠および食欲に影響は及ぼされなかった。さらに、学校での彼の集中力は、いずれの興奮剤(デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、またはペモリン)を用いた場合よりも良好であり、これらをすべて中止した。最後に、1回でもシブトラミンの投薬を受けなかった場合、音声チックおよび運動チックがすぐに再開される。これにより、シブトラミン作用の持続時間が明らかに示され、これは現在までに処置した170人の患者のほとんどで典型的であった。
【００６７】
10.反社会的行動、暴力、および性欲減退(問題1、2、および8)
シブトラミン患者No.54
ある31歳の男性は、生涯の反社会的行動、暴力、および精神遅滞の既往歴を有していた。彼の両親は、彼が3歳半まで比較的正常であり、その後反社会的および引きこもりになり、眼/手の連係問題を抱えていたことを述べた。その後、彼は挿間的に暴力的になった。また彼は、他者と視線を合わせず、他者への情動を欠いた、限られた発話および不適切なコミュニケーションを発達した。5歳の時からメチルフェニデート、チオリダジン、抱水クロラール、ハロペリドール、カルバマゼピン、ナドロール、フェンフルラミン、プロプラノロール、オランザピン、およびクエチアピンを含めた複数の投薬を受けていたが、発話およびコミュニケーション様式に変化はなかった。カルバマゼピン、高用量のプロプラノロール、およびフェンフルラミンの組合せにより、暴力を抑制するのに成功したが、反社会的行動や性欲減退は抑制しなかった。1997年の晩秋に、フェンフルラミンが市場から取り去られ、この患者は再び挿間的に暴力的になった。
【００６８】
1998年の春に、毎日10mgのシブトラミンを試すと、再び冷静で従順になった。その後、用量を5mgの1日3回に変えると、他の変化も目立つようになった。これらには、反復発話、シーッと音をたてること、強迫行為の減少、社交活動および性的関心の増大、ならびに発話全般の増加が含まれる。さらに、彼は初めて自分が話している人を直接、熱心に見るようになり、発話中に意味が通じるようになり、自分の周りの状況に順応した。最後に、初めて気が動転することなく変化を受け入れられるようになった。
【００６９】
11.重度の心的外傷後ストレス反応(問題3)
シブトラミン患者No.74
53歳の既婚女性を、雇用主の殺害およびその殺害者が自分の耳近くをピストルで撃つことによる自殺を目撃したことから生じた、非常に重篤な心的外傷後ストレス傷害(PTSD)について診た。脳の単光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)スキャンは異常であり、左前頭葉の灌流が減少していた。この患者は、バックファイアー、テレビや映画でのピストル音、および特に雷などピストル音に似た音に直面した場合に精神代謝不全になった。心的外傷後最初の雷雨の間、降ってくる雨が血の色であると述べ、最終的には、ひどい精神状態で、部屋の隅で胎児型姿勢に丸まり、手で耳を覆った。カルバマゼピン、フェニトイン、様々なベンゾジアゼピン、バルプロ酸、様々な抗精神病剤(クロザピンを含む)、ブスピロン、オクスカルバゼピン、様々な抗うつ剤、デキストロアンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、およびフェンフルラミンを用いた処置はすべて、重度のPTSD症状、特に雷への反応を防ぐことに成功しなかった。彼女は頻繁に自殺的であり、これらの重篤な問題のために1度入院した。
【００７０】
朝に10mgのシブトラミンを開始し、竜巻の恐れを伴った非常に激しい雷雨の2日後に診た。患者はその夜、自分の精神的な雷恐怖を全く気にすることなく4時間寝ないで竜巻を見ていたと報告した。
【００７１】
1カ月半後、P-450チトクロム系酵素の欠陥による用量の問題のため、シブトラミンを中止した。最も小さなカプセル(5mg)の半分量でも過剰であり、眠気、砂糖欲求、および体重増加がもたらされた。また、何週間もの間どのようなPTSD症状も示していなかったので、障害を克服したかもしれないと感じていた。残念なことに、雷、音および光の感覚への恐怖、誇張された驚愕反射、頭痛、ならびに生死に関わる状況の悪夢が急速に戻ってきたことがすぐに認められた。雷雨または雷雨の恐れさえによって引き起こされる精神病に対して耳栓を使用し、鎮静剤を与えなければならなかった。シブトラミンを中止した1ヵ月半以内に、はるかに低い用量(1mg未満を1日1回)のシブトラミンを再開した。これは、PTSD症状には再び緩和をもたらしたが、より高用量のシブトラミンで見られた鎮静作用はなかった。最後に、シブトラミンの処置を開始した際にフルオキセチン20mgを中止した。PTSDからの緩和にも関わらず、彼女は重篤なうつ病状態になった。フルオキセチンを復活すると、うつ病状態およびPTSDが緩和された。したがって、PTSDに対するシブトラミンの効果は、どのような抗うつ剤作用とも異なる。
【００７２】
12.ハンチントン病(問題4)
シブトラミン患者No.113
ある39歳の独身女性を、気分変動、暴力、集中力問題、および精神病を伴った器質性行動障害について、11年を超えて処置していた。カルバマゼピン、ガバペンチン、およびフルオキセチンが大成功を収め、うまく処理されてフルタイムで働いていたが、その後、以前の薬にはもはや反応しなくなったよろめき歩行、錯乱、精神分裂、激情の突発、および自殺衝動を伴った重度の絶望を発症した。1日3回の5mgのシブトラミンを開始し、最初のカプセルから20分以内に、認知性、情動性、および行動性の問題の完全な緩和が認められたが、失調性歩行は緩和されなかった。これらの効果は5時間しか持続せず、少なくとも1日3回の用量が要された。5:30AMおよび10:30AMに5mg、ならびに3:30PMに10mgの用量により、10:30PMの就寝時間まで緩和が可能となった。徐々に失調性歩行の改善が認められ、よろめいたり転んだりすることなく、船長として責任のある仕事を続けることができた。より少ない5mg用量は迅速に消滅するため、用量を10mgの1日3回の経口投与に調整した。家族歴を調査することにより、この患者の叔父および父親がH.D.を患っており、弟も、最初の症状が悪化する前に彼女が抱えていた行動および情動の愁訴(失調性神経症状はない)を抱えていることが表された。
【００７３】
13.網膜色素変性症
ある76歳の女性は、RPによる視力の段階的な損失の、40年の既往歴を示した。過去10年間、明るい大きな形を右目で見ることができる以外は、ほとんど完全に盲目であった。彼女は頭部傷害を伴って転びがちであり、「幻影」、吃音、および錯乱にも関連性のある焦点性発作障害を発症していた。他の内科医によって複数の処置が試みられたが成功せず、その後、私を紹介された。様々な抗てんかん剤を試した後、5mgの1日3回のシブトラミンを用いて処置した。この患者は、より良好な精神整理および注意力ならびに吃音の減少を迅速に示しただけでなく、視力テストや彼女の夫、家族、および彼女自身による観察によって示された、より良好な視力を示した。
【００７４】
彼女は、家族の墓石を読むことができ、また、気を動転させていた「幻影」も失った。1つの問題点は、効果が4から6時間後に次第になくなり、複数回の投薬を要することである。恐ろしい視覚幻影から緩和されたので、睡眠問題も救済された。吃音の緩和も予想外であった。
【００７５】
14.動揺視を伴った脳内の孔脳症の嚢胞(問題5)
シブトラミン患者No.111
58歳の男性は、1976年に頭蓋骨骨折、昏睡、および外傷による脳内の大脳髄液の遮断によって引き起こされた、脳内(孔脳症)嚢胞を伴った重度の頭部傷害を患った。この嚢胞は、脳室-頚静脈の短絡を行う手術によって修復した。これにより、カルバマゼピン、バルプロ酸、およびデキストロアンフェタミンの併用処置を用いて彼は働き続けることができたが、1998年の早い時期に、視力の不規則変化、眩暈、失調症、および錯乱の重度の発作を患い始めた。この発作は、週に数回、4から24時間持続するまで進行した。検査により、傷害および短絡からの刺激によって生じる眼の迅速な動揺によってもたらされた動揺視を患っていたことが示された。これらの発作の処置は知られておらず、したがって彼は仕事場まで安全に運転することができなくなった。彼は完全な能力障害になった。これらの動揺視の発作のために、必要に応じて10mgのシブトラミンを開始した。これが役立っているように見えたので、シブトラミン用量を5mgの1日3回に増加した。その後の4週間の中で、このような発作は1度しかなく、これは最初のシブトラミン投薬の前の早朝に始まったものである。5mgの1日2回の用量で2カ月経った後、週に2から3回、動揺視が再発することが認められた。シブトラミン用量を1日3回の10mgに増加し、これによって発作が起こらなくなった。
【００７６】
15.遂行(前頭葉)問題を伴った、他のすべての薬に不応性である重度のADHD(問題6および10)
シブトラミン患者No.41
25歳の男性を、重度の多動性、散漫性、精神分裂、学習した内容の記憶が乏しいこと、非常に乏しい集中力、および高いIQにも関わらず学校で落第する既往歴について最初に診た。知られている頭部傷害および他の神経病、あるいは代謝病の既往歴はなかった。複数の試行のメチルフェニデート、マグネシウムペモリン、デキストロアンフェタミン、ベンラファキシン、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリジン、ネファゾドン、炭酸リチウム、フルオキセチン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ブプロプリオン、およびドネペジルを(広範囲の用量を単一および組み合わせたどちらもで)与えた。シブトラミンを開始し、最終的に1日3回の15mgに達した(この薬に対する彼の異化作用が迅速であり、単一用量の効果の最大持続時間が4から5時間しかなかったため)。これは、彼を冷静にし、注意深い静穏な集中および情報の保持を可能にした、最初の薬であった。彼は現在、初めて自信を持って学校を卒業することを予定している。唯一の愁訴は、過去の興奮性の高リスク行動を失し、「冷静すぎる」ことに関する。また、適切な、整理された計画を形成し、遅延や気が散ることなくこれらを機敏に実行できる能力の著しい向上が、初めて認められた。
【００７７】
16.他の処置に不応性のADHD(問題6)
シブトラミン患者No.16
ADHDの生涯既往例を有するある46歳の既婚女性を、4年間、メチルフェニデート、マグネシウムペモリン、デキストロアンフェタミン、および長時間作用性アンフェタミン塩を含めた複数の投薬によって処置したが、成功せず、陰性の副作用はなかった。アンフェタミンは、緊張、神経過敏、および不眠をもたらした。他方で、メチルフェニデートおよびマグネシウムペモリンは眠気を誘った。これらの薬では、鎮静剤を与えなければ多動性を静めることができなかった。毎朝10mgのシブトラミンの経口投与を開始した。ドーパミン作用剤の興奮剤で見られなかった、冷静にさせる効果および注意深くさせる効果がすぐに認められた。効果の持続時間が5時間だったため、最初の1カ月の後に用量を5mgの1日3回に変えた。彼女は現在までこの投薬を続けており(6カ月を超える)、ADHDで使用される様々な興奮性ドーパミン作用薬のすべてに応答しなかった彼女の娘でもこれを続けた。
【００７８】
17.前頭葉遂行機能の亢進、ADHD、および性欲減退(問題2、6、および10)
シブトラミン患者No.78
ADHDの生涯既往歴を有する65歳の男性を、8年間、複数の薬を用いて処置していた。最初、注意力の問題はメチルフェニデートに応答していたが、その後、ペモリンの追加が必要となった。他方で、決断を下すのが困難なことが原因で、彼は仕事で苦労し続けた。
【００７９】
ラモトリジン、ドネペジル、フルオキセチン、またはセレギリンを追加した試行は成功しなかった。その後、1日2回の10mgのシブトラミンの経口投与を開始すると、集中力の修復がすぐに認められ、また、特に、予定を立ててその予定を有効に実施する能力が何年かぶりに認められた。口内乾燥およびある程度の不眠症のため、シブトラミン用量を5mgの1日2回に減らし、ペモリンおよびメチルフェニデートを中止したが、有効性は損なわれなかった。
【００８０】
1997年に、この患者は前立腺癌のための根治的な前立腺切除を受けた。これにより、性的活力の欠乏および勃起不全がもたらされた。シルデナフィルを用いた処置は、機械的な機能不全を補正するのには役立ったが、性欲には役立たなかった。シブトラミンでは、この性的活力の問題が前立腺手術後初めて修復された。
【００８１】
18.線維筋痛-慢性疲労症候群(問題11)
上述のように、FMおよびCFSのどちらもで、重度の疲労、集中力および記憶の障害、運動不耐性、不快睡眠、筋肉痛および関節痛、倦怠感、および頭痛が共通している。FMは、筋肉内にある特定の疼痛点のスポットによってCFSから区別され、CFSは、咽頭炎、頚部圧痛または腋窩リンパ節、不定に上昇した赤血球沈降速度、時折の微熱、様々な免疫性または神経内分泌学試験値によってFMと異なる。
【００８２】
シブトラミン症例No.141
ある52歳の既婚女性は、筋肉内の複数の圧痛点のスポット、重度の疲労、顕諸な運動不耐性、倦怠感、乏しい集中力および記憶力、体重増加、頭痛、および乏しい不快な睡眠を伴った、10年の線維筋痛の既往歴を有している。ほとんどの非ステロイド性抗炎症病薬、ごく最近ではナブメトン、トラマドール、およびオキサプロジンを含めた複数の薬を試したが成功しなかった。1日3回の5mgのシブトラミンの経口投与を開始した。
【００８３】
最初の5mgカプセルから2時間以内に、疲労の軽減、活力の相当な増大が認められた。また、複数の休息時間および昼寝を廃止することができ、以前の完全な疲労困憊に比べて楽に階段を2階まで登ることができた。彼女は、「単純な仕事がひどく困難ではなく、簡単になった」と報告した。シブトラミン後の最初の夜に眠ることが困難であったにも関わらず、目覚めた時は「人間らしく」感じ、疲労や休息時間なしに人生の様々な要求にうまく対処することができた。また、彼女は注意深くなり、集中することができた。疼痛の点は依然として痛んだが、これらの点での灼けつく痛みの感覚は4日以内に寛解されたことが認められた。シブトラミンを開始してから最初の2日以降は、睡眠問題はなかった。
【００８４】
19.湾岸戦争症候群(GWS)
この47歳の完全な身体障害の戦争経験者は、1988年にフランスで炭疽菌暴露のため、ならびに様々な化学的毒素および生物学的毒素に対する一連の注射を受けるまでは全く健康であった。彼は、米陸軍カルバリーモータライズド部隊(Calvary motorized corps)の一員として湾岸戦争での任務の準備中であった。喘息、発疹、認知性機能不全、トリガーポイントを有する複数の身体疼痛、乏しい睡眠、錯乱、および著しい疲労が発症した。その後の10年間で、抗アレルギー処置および神経精神医学的処置をどちらも与えたが注目に値する成功はなく、ステロイド毒性に二次的な身体機能および精神機能の著しい低下を伴った。彼は、体重が100ポンド増加し、何度も入院し、最終的に完全な身体障害と認められた。10mgの1日2回のシブトラミンの処置により、疼痛、認知性問題、および錯乱が迅速に修復された。アレルギー症状はそれ以前の10年間で既に徐々に寛解されていた。
【００８５】
20.シックビル症候群(SBS)
この40歳の女性は、自分が働いていた大きなビル内の未知の外来物質への暴露に関連すると考えられた疲労の増大、乏しい集中力、発疹、および喘鳴に気付き始めた。また彼女は、40人を超える他の従業員も同様の症状を有することにも気付いた。彼女を1日3回の5mgのシブトラミンで、肥満について処置した。その後、認知性症状および疲労症状の迅速な緩和が認められたが、アレルギー性総体症状は緩和されなかった。その後、彼女がこのビル内での仕事を辞めさせられると、その後の数週間ですべての症状が徐々に緩和された。
【００８６】
21.ヘロイン欲求および乱用の緩和(問題12)
シブトラミン患者No.165
ある19歳の独身女性は、18歳の時、恋人を失った怒りおよび苦痛で特にストレスを感じていた時に、鼻から吸うことによってヘロインを始めた。彼女は、以前からずっと、苦痛、怒り、および喪失からの回復を困難に感じていたが、ヘロインにより彼女は迅速に「正常」に感じることができた。彼女はすぐに静脈内投与経路に移行し、最大摂取量が1日あたり5袋(価格にして1日あたり約$100)に達し、高額をクレジットカードに付けていたことが発見されるまで、その後6カ月続けた。その後、薬物解毒病院に3週間入院したが、退院後すぐに再開した。2回目の処置の後、精神科医(本発明の発明者)による介護を紹介された。この患者は、絶えず続く、和らぐことないヘロイン欲求を説明し、どのような長さの時間も薬物から離れることは「不可能に近い」と述べた。1日3回の5mgのシブトラミンの経口投与を開始したが、怒りや痛みから緩和されず、麻薬欲求からも緩和されなかった。捨て鉢で用量を午前中15mgに増加すると、1時間以内に著しい変化が認められた。ここで、1年前に初めてヘロインに曝されてから初めて、完全な緩和が感じられた。ヘロインによって与えられていた「正常」な感覚が感じられ、どのような怒り、痛み、苦痛も認められなかった。さらに、この効果は、ヘロインのように迅速に消滅することや寛容が生じることなく、1日中続いた。
【００８７】
彼女の副作用は口内乾燥および食物欲求であった。午前中に15mgのシブトラミンを投薬した最初の2週間の間に、彼女の体重は15ポンド増えた。これは、午後に5mg用量のシブトラミンを追加することによって部分的に緩和された。したがって、ヘロイン欲求および痛みに対するこの効果は、FDAに認可されたシブトラミンの摂食障害についての効果とは明らかに別である。最後に、シブトラミンでは、ヘロインで認められたネガティブな「麻薬で意識がなくなる」副作用のどれも起こらなかった。彼女は現在、借金を返済するために2つの仕事を持っている。
【００８８】
22.反射性交感神経性ジストロフィー症候群(RSDS)
ある34歳の女性は、最初の訪問の14カ月前に左足首を傷めていた。左下肢が赤くなり、その後黒くなり、熱く、腫大して、ひどい痛みを与えていた。RSDが診断され、複数の処置を施したが成功しなかった。9ヵ月後、皮膚は徐々に瘡蓋になり、肢部は冷たくなったが、依然として、特に触った際に痛みを与えた。また、冒された左脚の重篤な腫大、左手の振戦、および右大脳の機能不全に特徴的な多数の視覚的-空間的な問題も認められた。彼女は完全な身体障害と認められた。様々な不成功な処置の後、この患者を1日2回の10mgのシブトラミンで処置した。シブトラミンの後、この患者は迅速に認知的になり、疼痛が緩和された。これにより、他の薬を中止することができた。
【００８９】
23.斜頚、舌ジストニアおよびジスキネジアによる症状
2年前、ある62歳の女性が痙性斜頚、舌ジストニアおよび右腕のジスキネジアを診断された。ボツリヌス毒素(BTX)を用いて彼女を処置したが、これは、BTXが体系内で消散されるまでの短い時間の間、筋肉を部分的に麻痺させることによって症状を一時的に緩和しただけであった。ボトックスが消失した後は、痛みが耐えがたいものとなった。口は常に開き、舌が突出していた。また、腕も常に不随意に急激に持ち上げられて動いていた。頭部が後方および側方に引っ張られていた。痛みと不快感が原因で、彼女は手術を考えていた。
【００９０】
シブトラミン15を投与すると、45分以内に振戦が相当減速され、口が以前ほど劇的に開かなくなり、腕は目立つほど動かなくなっていた。しかし、最も重要なことに、疼痛が鎮静されたことが認められた。彼女に15mgのシブトラミンを6時間毎に投与した。延長されて持続した症状の緩和が体験された。シブトラミンを投与している限り、症状の緩和が体験され続けている。
【００９１】
24.アルツハイマー型の痴呆による症状
ある76歳の女性は痴呆を診断された。患っていた症状には、記憶の損失および重度の錯乱が含まれていた。症状を緩和するために、コルジンエステラーゼ阻害剤、抗うつ剤、リチリン、およびアテロールを含めた様々な処置を試した。これらの処置はどれも、彼女の症状に全く効果を与えなかった。1日1回の15mgのシブトラミンで処置すると、症状が素早く消散した。その後、シブトラミンを中止して試験した。シブトラミンを中止すると、症状が再発現した。IQが低下し、記憶力が悪化した。
【００９２】
25.強制収容所症候群または生存者症候群としても知られる施設依存症による症状
施設依存症を診断されたある男性は、25年間入退院を繰り返していた。1日1回の15mgのシブトラミンを投与すると、数分内に症状が緩和された。シブトラミンを用いた処置を始めてからの4カ月間で、症状は改善され続けている。
【００９３】
26.脳性麻痺による症状
ある22歳の男性は、出生時から脳性麻痺を患っていた。彼は、生涯、腕をまっすぐ身体の横に下ろして保つことが、極限の集中力を用いることによって短時間保つことを除いて、できなかった。ほとんどの場合は、手が肩の近くまたは上方に位置し、肘が曲がるように、腕が垂直に保たれていた。何かを胸に抱くこと以外に、この腕は実用的に役立たなかった。手も、硬直で緩いこぶしの形に保たれていた。指を細かく動かすことは、不可能であった。1日1回15mgのシブトラミンを投与すると、短時間のうちに脳性麻痺による症状が緩和された。右腕および手を制御できるようになった。より長時間、より軽い集中力で腕を体の横に下ろして保つことができた。生涯で初めて、制御された動きが可能になり、自分の腕および手を頭上に上げることができた。
【００９４】
27.反射性交感神経性ジストロフィー症候群(RSDS);複合性局所性疼痛症候群(CRPS)
ある16歳の女性は、数年前にうつ病、偏頭痛、摂食障害、ADD/ADHSを患っていた。彼女はプロザックおよびトラザドンを服用していた。2001年9月4日に、彼女は右足指の1つに傷害を負い、激しい疼痛を有していた。この疼痛が極度で厳しくなったので、彼女は踊りを諦めなければならなかった。足は氷のように冷たくなり、色が斑点状の青色になった。整形外科医に診てもらい、複合性局所性疼痛症候群と診断され、その医者は疼痛処理専門家を紹介した。この専門家は同意し、リドカインパッチ、ニューロンチン(1200mgの1日3回)、および理学療法を処方した。この投薬は効果がなかった。疼痛は増大し、食欲がなくなり、学校で起きていることおよび集中することが困難になった。その後、ウルトラセット(塩酸トラマドールアセトアミノフェン)を試したが、疼痛には役に立たず、気分を悪くさせた。足指および足首での可動域が失われた。時折、疼痛は足指から始まり、足首から膝、そして腰および背中まで移動した。夜眠ることが困難になり、足は依然として常に冷たく、発汗しており、冷たく湿っており、青色であった。神経内科医に診てもらい、反射性交感神経性ジストロフィーと診断された。彼は、三環系抗うつ剤であるエラビル、理学療法、および自宅で使用するためのTENSユニットを処方した。朝の30mgのプロザックは続けたが、トラザドンは中止した。エラビルは睡眠を助け、食欲を僅かに増加させたが、疼痛には影響を与えなかった。約1ヵ月後、疼痛は僅かに軽減され、足指で少しの可動域が得られた。その後、彼女は別の疼痛処理センターに診てもらい、ここではRSDの診断が同意されず、代わりに、交感神経に媒介された疼痛要素を伴った重度の腱傷害を有していると診断された。血流を促進するためのクロノジンパッチ(0.1mgのパッチ)、モトリン/アドビルを1日3から4回、および理学療法が処方され、局所麻酔であるリドカインを投与して患部を麻痺させた。
【００９５】
上記の処置が成功しなかったので、シブトラミンの15mgカプセルを試した。45分以内に足は劇的に良くなり、疼痛から完全に緩和された。彼女に1日1回の15mgカプセルを処方した。2週間以内に足指は正常になり、正常な機能が取り戻された。傷害部位での重篤な発汗、疼痛、変退色または温度変化などの症状が緩和された。彼女は、傷害後初めて躍ることができた。再び集中することができるようになり、一度は落第しかけていた成績が向上した。食欲が増大して体重が増え、これは非常に必要であった。睡眠が可能となり、より集中することができ、食欲が取り戻された。シブトラミンを1日中止すると、疼痛の増大、食欲の損失、被刺激性、頭痛、および集中力欠如など以前の症状が再発現した。再び1日1回の15mgのシブトラミンに戻した後は、疼痛レベルが1時間以内に顕著に低下し、症状が消えた。
【００９６】
28.慢性精神病および遅発性ジスキネジア
ある43歳の男性は、社会的引きこもり、孤立感、快感消失症、無為をもたらした慢性精神病を25年間患っていた。彼は精神病院に複数回入院して複数の神経遮断薬で処置されたが、これにより彼は遅発性ジスキネジアが発症した。1日15mgのシブトラミンを投与した。これは即効性を有しており1時間未満で彼自身および他者によって改善が認められた。彼は初めて感情的になり、パラノイアが大いに消失した。シブトラミンの前には困難であった、話しをする自発性および起動力の増大が認められた。シブトラミンの最初の1週間の後、遅発性ジスキネジアは向上し、彼は25年間で初めて楽しい時間を過ごし、付き合いを楽しみ、旅行をした。彼は、毎日15mgのジプレキサと共にシブトラミンを服用し続けている。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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