(57)【要約】【課題】            ＴＧＦβの上昇された活性と関連する種々の疾患に有用な化合物及び治療方法の提供。【解決手段】        ピリミジン及びトリアジンの誘導体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2006503043.tif 000088
の化合物、及びその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
ここに、
Ａｒは、５〜１２環員を含有する任意的に置換された芳香族又は任意的に置換された複素環式芳香族成分であり、但し該複素環式芳香族成分は１又は２以上のＯ、Ｓ及び／又はＮを含み、任意的に置換されたＡｒは
2006503043.tif 000089
ではなく、但しＲ５はＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（２−６Ｃ）、アルキニル（２−６Ｃ）、５〜１１環員を含有する芳香族又は複素環式芳香族成分である；
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、又はＳ；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル（１−８Ｃ）、アルケニル（２−８Ｃ）、又はアルキニル（２−８Ｃ）；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、又は非妨害性置換基；
Ｒ２は、それぞれ互いに独立に、非妨害性置換基；及び
ｎは、０〜５。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、又はそれらのヘテロ型、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＮＯ２である、
但し、Ｒは、それぞれ互いに独立に、Ｈ又はアルキル（１−１０Ｃ）であり、
Ｒ３及び／又はＲ４に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル又はアリール基は、１又は２以上のヘテロ原子を含むこともあり及び／又は任意的に更に置換されていることもある、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、それぞれ互いに独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、又はそれらのヘテロ型、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＮＯ２である、
但し、Ｒは、それぞれ互いに独立に、Ｈ又は低級アルキル（１−４Ｃ）であり、
Ｒ２に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル又はアリール基は、１又は２以上のヘテロ原子を含むこともあり及び／又は任意的に更に置換されていることもある、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ａｒの芳香族成分の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、又はそれらのヘテロ型、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からなる群から選択される、
但し、Ｒは、それぞれ互いに独立に、Ｈ又はアルキル（１−１０Ｃ）であり、
前記置換基に含まれる任意のアルキル成分、アルケニル成分、アルキニル成分、アシル成分又はアリール成分は、１又は２以上のヘテロ原子を含むこともあり及び／又は更に前記置換基によって置換されていることもある、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ａｒは、任意的に置換された、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、インドール、２−若しくは４−ピリミジル、又はベンズイミダゾリルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
ｎは、０〜３である、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ又は低級アルキル（１−４Ｃ）である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、アルキル（１−１０Ｃ）、ＯＲ、ＳＲ又はＮＲ２である、但しＲは、Ｈ又は任意的に置換されたアルキル（１−１０Ｃ）である、請求項２の化合物。
【請求項９】
前記任意的な置換基は、任意的に置換された芳香族成分又は複素環成分である、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方はＨである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、それぞれ互いに独立に、アルキル、アルコキシ、又はハロである、請求項３の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、それぞれ互いに独立に、ハロである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ａｒの芳香族成分の置換基は、アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、ＮＲ−アリール、及びＮＲ−アルキルアリールからなる群から選択される、但し、該置換基に含まれる任意のアルキル又はアリールは、更に任意的に置換されていてもよい、請求項４の化合物。
【請求項１４】
前記アリールは、０、１又は２個の置換基を含む、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
前記アリールは、０又は１個の置換基を含む、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、アルキル（１−６Ｃ）、アシル（１−６Ｃ）、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシである、但し、Ｒは、Ｈ又はアルキル（１−１０Ｃ）であり、前記置換基の任意のアルキル又はアリール成分は、更に前記（置換基）によって置換されていてもよい、請求項２の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ａｒは、任意的に置換されたフェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリミジル、又は２−ピリミジルである、請求項５の化合物。
【請求項１９】
Ａｒは、４−ピリジルである、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
ＴＧＦβの不所望の活性と関連する疾患状態の治療方法であって、
当該治療の必要のある被検体に、有効量の請求項１の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤と混合された式（１）の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００３年９月１０日に出願した米国仮特許出願第６０／４０９，８７０号に基づく優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）の上昇された活性と関連する種々の疾患の治療方法に関する。とりわけ、本発明は、当該方法に有用なピリミジン及びトリアジンの誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦβ）は、細胞成長及び分化、胚及び骨発生（成長）、細胞外マトリックス形成、造血、免疫及び炎症反応の多面的モジュレータである、例えばＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、及びＴＧＦβ３を含むタンパク質のスーパーファミリーをいう（ロベルツ（Roberts）及びスポーン（Sporn） Handbook of Experimental Pharmacology (1990) 95: 419-58; マサギュ（Massague）, et al., Ann. Rev. Cell. Biol. (1990) 6: 597-646）。このスーパーファミリーの他のメンバーとしては、例えば、アクチビン、インヒビン、骨形態形成タンパク質、及びミュラー阻害物質がある。ＴＧＦβファミリーのメンバーは、細胞周期を制御し、増殖反応を制御し、又は細胞外内シグナル伝達（outside-in cell signaling）、細胞接着、遊走及び細胞間情報交換を媒介する細胞外マトリックスタンパク質に関連する遺伝子の発現を究極的に引き起こす細胞内シグナル伝達経路を開始する。
【０００４】
それゆえ、ＴＧＦβ細胞内シグナル伝達経路の阻害剤は、線維増殖性（fibroproliferative）疾患に対する有用な治療剤である。線維増殖性疾患としては、とりわけ、不制御ＴＧＦβ活性及び糸球体腎炎（ＧＮ）（例えば、糸球体間質増殖性ＧＮ、免疫性ＧＮ、及び半月体ＧＮ）を含む過剰線維症と関連する腎疾患がある。その他の腎（疾患）状態としては、例えば、糖尿病性腎症、腎間質線維症、シクロスポリンを受けた移植患者の腎線維症、及びＨＩＶ関連腎症がある。膠原血管病としては、例えば、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症、又はレイノー症候群の発症と関連したものがある。過剰ＴＧＦβ活性から生じる肺線維症としては、例えば、自己免疫疾患（例えば全身性紅斑性狼蒼及び（全身性）強皮症）、化学薬品接触、又はアレルギーとしばしば関連する、成人呼吸窮迫症候群、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、及び間質性肺線維症がある。線維増殖特性と関連する他の自己免疫性疾患としては、例えば、リウマチ様関節炎がある。
【０００５】
線維増殖性（疾患）状態は、外科的眼処置と関係することもある。そのような処置としては、例えば、増殖性硝子液網膜症（vitreoretinopathy）を併発する網膜再付着手術、眼内レンズ埋込による白内障抽出手術、及び緑内障後排膿手術がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、ピリミジン又はトリアジンの誘導体である。ＰＣＴ公報ＷＯ０１／４７９２１は、種々の炎症状態と関連するキナーゼ活性の阻害剤であるピリミジン及びトリアジン化合物を記載しているが、これとは対照的に本書において記載されているのは線維増殖性疾患の治療である。上記ＰＣＴ公報は、当該化合物の使用についても記載しているが、ある自己免疫疾患の炎症の側面に対する治療のための使用しか開示していない。更に、当該ＰＣＴ公報に記載された化合物は、ピペラジン又はトリアジン核において要求される置換基の観点から、本書に記載の化合物とは異なる。種々の相違点の中でも、とりわけ異なるのは、上記ＰＣＴ公報に開示された化合物は、ピリミジン又はトリアジン環に直接結合するフェニルを含まないという点である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＴＧＦβ活性によって特徴付けられる（疾患）状態の治療に有用な方法及び化合物を提供する。このような（疾患）状態は、多くの場合、線維増殖性（fibroproliferative）疾患である。
【０００８】
本発明の化合物は、ＴＧＦβを阻害することが見出されており、従って、この因子ファミリーの活性によって媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、式
2006503043.tif 000002
の化合物、及びその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグである。ここに、
Ａｒは、５〜１２環員を含有する任意的に置換された芳香族又は任意的に置換された複素環式芳香族成分であり、但し該複素環式芳香族成分は１又は２以上のＯ、Ｓ及び／又はＮを含み、任意的に置換されたＡｒは
2006503043.tif 000003
ではなく、但しＲ５はＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（２−６Ｃ）、アルキニル（２−６Ｃ）、５〜１１環員を含有する芳香族又は複素環式芳香族成分である；
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、又はＳ；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル（１−８Ｃ）、アルケニル（２−８Ｃ）、又はアルキニル（２−８Ｃ）；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、又は非妨害性置換基；
Ｒ２は、それぞれ互いに独立に、非妨害性置換基；及び
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。一実施形態では、ｎ＞２であり、かつ複数のＲ２が近接している場合、この複数のＲ２同士が結合して、１〜３個のヘテロ原子を含む、非芳香族、複素環式芳香族又は芳香族５〜７員環を形成することもあり、この場合、ヘテロ原子は、互いに独立に、Ｏ、Ｎ、又はＳでありうる。
【０００９】
好ましい実施形態では、Ａｒは、５〜９環員を含有する任意的に置換された芳香族又は任意的に置換された複素環式芳香族成分であり、但し該複素環式芳香族成分は１又は２以上のＮを含み；又は
Ｒ１は、Ｈ、アルキル（１−８Ｃ）、アルケニル（２−８Ｃ）、又はアルキニル（２−８Ｃ）；又は
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４；ここに
Ｒ４は、Ｈ、アルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、又はアルキニル（２−１０Ｃ）、アシル（１−１０Ｃ）、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、又はそれらのヘテロ型、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＮＯ２であり、
但し、Ｒは、それぞれ互いに独立に、Ｈ又はアルキル（１−１０Ｃ）又はハロ又は該アルキルのヘテロ原子含有型であるが、これらは、それぞれ、任意的に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、アルキル（１−１０Ｃ）、ＯＲ、ＳＲ又はＮＲ２であり、但しＲは、Ｈ又はアルキル（１−１０Ｃ）であるか、又はＯ−アリールであり；
Ｒ３は、Ｒ４と同様に定義され、かつ好ましい態様も同様であるが、Ｒ３は（Ｒ４）とは独立に構成される；又は
Ｒ２は、それぞれ互いに独立に、アルキル（１−８Ｃ）、アルケニル（２−８Ｃ）、アルキニル（２−８Ｃ）、アシル（１−８Ｃ）、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、又はそれらのヘテロ型、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＮＯ２である、
但し、Ｒは、それぞれ互いに独立に、Ｈ又は低級アルキル（１−４Ｃ）である。Ｒ２は、好ましくは、ハロ、アルキル（１−６Ｃ）、ＯＲ、ＳＲ又はＮＲ２であり、但し、Ｒは、Ｈ又は低級アルキル（１−４Ｃ）、より好ましくはハロである；又は
ｎは０〜３である。
【００１０】
Ａｒで表される芳香族又は複素環式芳香族成分の任意的置換基には、アルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、アルキニル（２−１０Ｃ）、アシル（１−１０Ｃ）、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、又はそれらのヘテロ型、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、及び／又は−ＮＯ２が含まれ、但し、Ｒは、それぞれ互いに独立に、Ｈ又は低級アルキル（１−４Ｃ）である。好ましい置換基としては、例えば、アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、Ｏ−アルキルアリール及びＮＨ−アルキルアリールがある。
【００１１】
一般的には、置換基に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、又はアリール基は、それ自体、任意的に、他の置換基によって置換されてもよい。この（他の）置換基の性質は、主置換基自体に関して挙げられる性質と類似する。
【００１２】
本発明は、１又は２以上の式（１）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを活性成分として含有する医薬組成物、及び当該化合物及び組成物を用いた線維増殖性（疾患）状態の治療方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
式（１）の化合物は、ＴＧＦβの過剰活性によって特徴付けられる（疾患）状態の治療に有用である。「上昇されたＴＧＦβ活性によって特徴付けられる」（疾患）状態としては、例えば、ＴＧＦβ合成が刺激されてＴＧＦβが増加された量で存在する状態、又はＴＧＦβ潜在タンパク質が不所望に活性化された又は活性ＴＧＦβタンパク質に変換された状態、又はＴＧＦβレセプターが上方制御された状態、又はＴＧＦβタンパク質が疾患部位の細胞又は細胞外マトリックスに対する上昇された結合を示す状態が該当する。従って、何れにせよ、「上昇された活性」とは、その原因に関わらず、ＴＧＦβの有効性が不所望に高い任意の状態をいう。
【００１４】
本書において言及される場合、「ＴＧＦβ」とは、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、及びＴＧＦβ３並びに既知のファミリーの他のメンバーを含むか、又はインヒビン、骨形態形成タンパク質等のような本業界において既知になったスーパーファミリーをいう。これらファミリーメンバーの１又は２以上は、本発明の化合物によって寛解又は阻止されることが意図された（疾患）状態において上昇（増加）されることがある。
【００１５】
本発明の化合物
【００１６】
本発明において有用な化合物は、ピリミジンの２位及び４位に対応する部位において必須の置換基を含有するピリミジン又はトリアジンの誘導体である。一般的には、ピリミジン核が好ましいが、トリアジン核も後述の通り本発明の範囲内に含まれる。更に、非妨害性置換基が含まれることもある。
【００１７】
本書において言及される場合、「非妨害性置換基」とは、ＴＧＦβの活性を阻害する式（１）の化合物の能力を質的に無傷の（完全な）状態に維持する置換基をいう。従って、所与の置換基が阻害の程度を変化したとしても、式（１）の化合物のＴＧＦβ活性阻害能が維持される限り、当該置換基は、「非妨害性」として分類される。
【００１８】
本書において言及される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、置換されていない場合Ｃ及びＨのみを含有する、直鎖状、分枝鎖状及び環状の一価の置換基をいう。例えば、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等がこれらに該当する。典型的には、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は、１−１０Ｃ（アルキル）又は２−１０Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含有するが、１−６Ｃ（アルキル）又は２−６Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含有するのが好ましい。
【００１９】
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルも同様に定義することができるが、その骨格部分中に１〜３個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮ又はその組合せを有し得る。
【００２０】
本書において言及される場合、「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニルの定義を含み、ヘテロアシルは、その関連するヘテロ型を含むが、これらは何れも、カルボニル基を介して他の残基と結合する。
【００２１】
「芳香族」成分又は「アリール」成分は、例えばフェニル又はナフチルのような単環式又は融合二環式成分をいう。同様に、「複素環式芳香族」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２以上のヘテロ原子を含有する単環式又は融合二環式環系をいう。ヘテロ原子を導入しても、５員環及び６員環を構成することは可能である。従って、典型的な芳香族／複素環式芳香族系としては、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル等が該当する。互変異性体は理論的には可能であるので、フタリミドも芳香族であるとみなされる。フタリミド置換アルキル及びフタリミド置換アルコキシは、Ｒ３及びＲ４の好ましい形態である。環系全体に亘る電子分布の観点から芳香族の性質を有する任意の単環式又は融合二環式環系は、この定義に含まれる。典型的には、環系は、５〜１２の環員原子を含有する。
【００２２】
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、炭素鎖を介して他の残基と結合する芳香族及び複素環式芳香族（環）系をいう。この場合、炭素鎖は、典型的には１−８Ｃの置換型又は非置換型、飽和型又は不飽和型の炭素鎖、又はそのヘテロ型であり得る。また、この炭素鎖は、カルボニル基を含むことにより、アシル又はヘテロアシル成分のような置換基として挙動することができる。
【００２３】
一般的に、置換基に含有される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、又はアリール基は、それ自体、任意的に他の置換基によって置換されてもよい。この（他の）置換基の性質は、主置換基自体に関して挙げられる性質と類似する。従って、例えばＲ４の一実施形態がアルキルの場合、このアルキルは、任意的に、Ｒ４に対する実施形態として列挙された他の置換基によって置換されてもよく、この付加置換基は化学的な意義を有し、かつアルキル自体の大きさの限界ないし制限を損なわないものである。例えば、アルキルによって又はアルケニルによって置換されたアルキルは、これらの実施形態に対し炭素原子（数）の上限を単に拡張するだけである。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ等によって置換されたアルキルは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特徴は、式（１）で決まるのであって、置換基が式（１）で示される基本構造の生物活性を妨害しない限りにおいて、該置換基の性質はあまり重要ではない。
【００２４】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される非妨害性置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２であるが、これらに限定されない、但しＲは、互いに独立に、Ｈ又はアルキル（１−８Ｃ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２及び類似の置換基である。Ｒ３及びＲ４はＨでもありうる。Ｒ３及びＲ４の好ましい実施形態は、Ｈ、任意的に置換されたアルキル（１−１０Ｃ）又はそのヘテロ原子含有型、とりわけ（１−４Ｃ）アルキル；アルコキシ（１−８Ｃ）、アシルアミド、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、とりわけアリール基はフタリミド基、及びアルキルアミン又はアリールアルキルアミンである。Ｒ２の好ましい実施形態は、例えば、低級アルキル、アルコキシ、及びハロが該当するが、ハロが好ましい。ハロは、本書において定義される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード等である。フルオロ及びクロロが好ましい。
【００２５】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ又は低級アルキル（１−４Ｃ）であるが、より好ましくはＨである。
【００２６】
Ａｒは、好ましくは、任意的に置換されたフェニル、２−、３−又は４−ピリジル、インドリル、２−又は４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾル又はベンズイミダゾリルである。Ａｒは、より好ましくは、フェニル、ピリジル、又はピリミジルである。このＡｒの各実施形態は、任意的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び／又は−ＳＯ２ＮＲ２のような基で置換されてもよい。但し、Ｒは、それぞれ互いに独立に、Ｈ又はアルキル（１−８Ｃ）であり、及び／又は−ＣＮ、−ＣＦ３、及び／又は−ＮＯ２で置換されてもよい。この（Ａｒ）のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール成分は、更に、類似の置換基で置換されてもよい。しかしながら、任意的に置換されたＡｒは、
2006503043.tif 000004
ではない。この場合、Ｒ５は、Ｈ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（２−６Ｃ）、アルキニル（２−６Ｃ）、５〜１１環員を含有する芳香族又は複素環式芳香族成分であり、該複素環式芳香族性分は、１又は２以上のＯ、Ｓ、及び／又はＮを含有する。従って、Ａｒが４−ピリジルの場合、該ピリジルの２位及び６位は、−ＮＨＲ５置換基ではない。
【００２７】
Ａｒの好ましい置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２但しＲはＨ又はアルキル（１−４Ｃ）；及び／又はアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２以上のアリールで置換されたアルキルアミノである。上述した通り、置換基内に含まれる任意のアリール又はアルキル基は、それ自体、同様に置換されてもよい。これら置換基は、環の使用可能な全ての部位で置換し得るが、１〜２ヶ所で置換するのが好ましく、より好ましくは１ヶ所のみで置換する。
【００２８】
式（１）に示されたものを含む任意のアリール成分、とりわけフェニル成分は、互いに結合したとき炭素環式又は複素環式脂肪族５〜７員環を形成する２つの置換基を含んでもよい。同様に、Ｒ４は、炭素環式又は複素環式５〜７員環を形成するために、Ｒ３と架橋してもよい。
【００２９】
式（１）の化合物は、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はリン酸等のような無機酸又は酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸等のような有機酸の塩を含むその医薬的に許容可能な酸付加塩の形態で使用することもできる。式（１）の化合物にカルボキシル成分が存在する場合、本発明の化合物は、医薬的に許容可能なカチオンを有する塩として使用することもできる。
【００３０】
また、式（１）の化合物は、被検体に投与されたとき式（１）の化合物を放出するよう設計された「プロドラッグ」の形態で使用することもできる。プロドラッグの設計は、本業界において周知であり、式（１）の化合物に含まれる置換基に依存する。例えば、スルフヒドリルを含有する置換基は、内因性酵素又は例えば被検体内の特定のレセプター又は部位を標的とする酵素によって除去（分離）されるまで式（１）の化合物を生物学的に不活性に維持する担体と結合することができる。
【００３１】
式（１）の任意の置換基がキラル中心を有する場合、実際にこれに該当するものがあるのであるが、式（１）の化合物は、そのすべての立体異性態様、即ち個々の立体異性体及び当該各立体異性体の混合物を含む。
【００３２】
本発明の化合物の合成
【００３３】
本発明の化合物を生成するために採用し得る合成経路は幾つか存在する。一般的には、本発明の化合物は、当業者に既知の反応を用いて合成することができる。とりわけニトリル置換を含む実施形態（これも勿論加水分解により対応するカルボン酸を生成し又は還元によりアミンとなり得る。）に関する、有用な方法の１つを、後掲反応スキーム１に示す。このスキーム１については実施例４において説明する。上述の通り、この代替可能なアプローチにおいては、ピリミジン環がハロゲン化された中間体が得られる。次いで、ハライドがアリールアミンで置換される。この第１の実施方法においては、ピリミジン環が合成スキームで生成されることにより、記号ａで示した反応において生成される化合物が得られる。
【００３４】
スキーム１
2006503043.tif 000005
【００３５】
後述する実施例の化合物の多くを調製するために用いた反応スキーム２では、ピリミジン環は、アミノ成分を環化することにより得られるが、この場合もピリミジン環のハロ基をアリールアミドで置換することにより、ステップｂで本発明の化合物が得られる。次いで、生成した本発明の化合物を、後続するステップｂ１、ｂ２及びｂ３に示すように、更に置換を行うこともできる。表１の化合物９、１０、１２、１５、１７、１８、１９、２１〜２６、３１〜４０、５７、５８、６１、６４、６５、６７及び６９〜７３は、この一般的なスキームによって調製された。
【００３６】
スキーム２
2006503043.tif 000006
【００３７】
後掲反応スキーム３及び４は、ピリミジン核へと至る他の経路、及びその更なる置換体を提供する。化合物１４は、スキーム３に概略的に示した一般的手順に従って調製し、化合物７及び１１は、スキーム４に概略的に示した一般的手順に従って調製した。
【００３８】
スキーム３
2006503043.tif 000007
【００３９】
スキーム４
2006503043.tif 000008
【００４０】
スキーム５
2006503043.tif 000009
【００４１】
このスキーム（５）は、概ね、表１の化合物６１、６４、６９、７１及び７２の合成に使用した。
【００４２】
スキーム６
2006503043.tif 000010
【００４３】
このスキーム（６）は、概ね、表１の化合物１８、３７、３８、３９、６７及び７３の合成に使用した。
【００４４】
スキーム７
2006503043.tif 000011
【００４５】
このスキーム（７）は、通常、メトキシピリミジンの調製に使用することができる。例えば、このスキームは、表１の化合物６１、６４、６９、７１、７２、７４〜８１、８３〜１０６、１０９、１１１及び１１２を合成するために実際に使用したが、通常、使用することができるであろう。
【００４６】
スキーム８
2006503043.tif 000012
2006503043.tif 000013
【００４７】
このスキーム（８）は、通常、イソプロピルピリミジンの調製に使用することができる。このスキームは、概ね、表１の化合物１１３、１１５、１１６、１２１、１２４〜１２９及び１３９の合成に使用した。
【００４８】
スキーム９
2006503043.tif 000014
【００４９】
このスキーム（９）は、通常、シクロプロピルピリミジンの調製に使用することができる。例えば、このスキームは、表１の化合物１１７〜１１９、１２２及び１３０〜１３４の合成に使用した。
【００５０】
スキーム１０
2006503043.tif 000015
【００５１】
このスキーム（１０）は、シクロブチルピリミジンの調製に使用することができる。例えば、このスキームは、表１の化合物１３６〜１３８の合成に使用した。
【００５２】
スキーム１１
2006503043.tif 000016
【００５３】
このスキーム（１１）は、概ね、表１の化合物１３５の合成に使用した。
【００５４】
スキーム１２
2006503043.tif 000017
【００５５】
このスキーム（１２）は、概ね、表１の化合物１０７、１０８及び１１０の合成に使用した。
【００５６】
スキーム１３ａ
2006503043.tif 000018
【００５７】
スキーム１３ｂ
2006503043.tif 000019
【００５８】
スキーム１３ａ及び１３ｂは、通常、ベンジルオキシピリミジンの調製に使用することができる。例えば、スキーム１３ａは（表１の）化合物１４８〜１５２、１５７及び１５８の合成に使用し、スキーム１３ｂは、（表１の）化合物１４０〜１４７及び１５３〜１５６の合成に使用した。
【００５９】
スキーム１４
2006503043.tif 000020
2006503043.tif 000021
【００６０】
このスキーム（１４）は、通常、ｔ−ブチルピリミジンの合成に使用することができる。例えば、このスキームは、表１の化合物１５９及び１６０の合成に使用した。
【００６１】
投与及び使用
【００６２】
本発明の化合物は、線維増殖（fibroproliferation）と関連する（疾患）状態の治療に有用である。従って、式（１）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグは、ＴＧＦβの過剰活性によって特徴付けられる（疾患）状態に関する、ヒトを含む哺乳動物の予防的又は治療的処置のための薬剤の製造に使用される。
【００６３】
ＴＧＦβ阻害活性は、線維増殖性疾患の治療、膠原血管病の治療、線維増殖状態と関連する眼疾患の治療、過剰瘢痕の治療（venting）、神経性（疾患）状態の治療、その他ＴＧＦβ阻害剤の標的である（疾患）状態の治療に有用であり、また冠動脈形成後の再狭窄、梗塞及び進行性心不全後に発症する心線維症を誘発ないし併発する過剰瘢痕の阻止、及び高血圧性脈管障害、及び手術創傷及び外傷性裂創を含む創傷の治癒中に生成するケロイド形成又は肥厚性瘢痕に有用である。
【００６４】
ＴＧＦβ産生によって特徴付けられる神経性（疾患）状態は、例えば、外傷性及び低酸素性発作後のＣＮＳ損傷、アルツハイマー病、及びパーキンソン病である。
【００６５】
ＴＧＦβ阻害剤の臨床的標的である可能性のある他の（疾患）状態は、例えば、骨髄線維症、放射線治療によって引き起こされる組織肥厚、鼻ポリープ症、ポリープ手術、肝硬変、及び骨粗鬆症である。
【００６６】
ＴＧＦβの阻害によって効果が得られる疾患は、例えば、
鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、又はアテローム性動脈硬化症、血管形成処置、又は手術切開若しくは機械的外傷と関連する血管狭窄症のような循環器病；
あらゆる原因の糸球体腎炎を含む線維症及び／又は硬化症、糖尿病性腎障害、及び高血圧症を含むあらゆる原因の腎間質性線維症、シクロスポリンのような薬物曝露の合併症、ＨＩＶ関連腎障害、移植片腎障害、慢性尿管閉塞と関連する腎疾患；
あらゆる原因に基づく肝硬変、胆管樹（biliary tree）の障害及び肝炎ウイルスないし寄生生物のような感染体に起因する肝機能障害を含む、過剰瘢痕及び進行性硬化症と関連する肝疾患；
成人呼吸窮迫症候群を含むガス交換ないし空気を効率的に出し入れする肺の能力の重大な喪失による肺線維症、特発性肺線維症、又は煙、化学物質、アレルゲンのような感染性ないし毒性物質又は自己免疫疾患による肺線維症と関連する症候群；
進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、筋膜炎（fascists）、又はレイノー病、又は慢性関節リウマチのような関節炎状態を含む、慢性ないし持続性の全ての膠原血管病；
任意の原因の増殖性硝子液網膜症を含む線維増殖状態、又は網膜再付着、白内障摘出、又は任意の種類の排膿処置のような眼手術と関連する線維症と関連する眼疾患；
外傷性ないし手術性創傷に起因する創傷治癒中に生じる真皮における過剰ないし肥厚性瘢痕形成；
クローン病のような慢性炎症又は潰瘍性大腸炎又は外傷性ないし手術性創傷に起因する癒着形成、ポリープ症又はポリープ手術後状態と関連する消化管の疾患；
子宮内膜症、卵巣疾患、腹膜透析、又は手術性創傷と関連する腹膜の慢性瘢痕形成；
外傷後又は低酸素傷害状態、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含む、ＴＧＦβ産生又はＴＧＦβに対する上昇された感度によって特徴付けられる神経性（疾患）状態；
機械的ないし手術性外傷後状態、変形性関節炎及び慢性関節リウマチを含む、運動を阻害し又は苦痛を生じるのに十分な瘢痕形成を伴う関節の疾患；及び
癌である。
【００６７】
ＴＧＦβによる免疫及び炎症系の調節（ヴァール（Wahl）et al., Immuno. Today (1989) 10:258-61）としては、例えば、白血球漸増、サイトカイン産生及びリンパ球エフェクター機能の刺激、及びＴ細胞サブセット増殖、Ｂ細胞増殖、抗体形成及び単球レスピラトリーバーストの阻害がある。ＴＧＦβは、フィブロネクチン及びコラーゲン等の細胞外マトリックスタンパク質の過剰産生に対する刺激因子である。また、ＴＧＦβは、当該マトリックスタンパク質を分解する酵素の産生を阻害する。その正味の効果は、線維増殖性疾患の顕著な特徴たる繊維性組織の蓄積である。
【００６８】
ＴＧＦβは、ホモダイマーとして活性があるが、潜在型結合タンパク質（ＬＡＰ）と称される、成熟ホモダイマー及びプロ（不活性）領域（proregion）からなる不活性潜在型複合体として、細胞から合成・分泌される。これらのタンパク質は、非共有結合性相互作用によって互いに結合する（リオンズ（Lyons）及びモーゼス（Moses）, Eur. J. Biochem. (1990) 187: 467）。ＬＡＰは、潜在型ＴＧＦβ結合タンパク質又はＬＴＢＰと称される、異なる遺伝子産物とジスルフィド結合することがしばしばある。これらの潜在型は、成熟サイトカインを安定化し、該成熟サイトカインを細胞外マトリックス及び細胞表面に対してターゲティングするための手段を付与する（ローレンス（Lawrence）, Eur. Cytokine Network (1996) 7: 363-74）。上記潜在型複合体の活性化は、細胞から分泌された後に起こり、プラスミン（マンガー（Munger）, et al., Kidney Intl. (1997) 51: 1376-82）のようなプロテアーゼのＬＡＰに対する作用、トロンボスポンジン−１結合（クロフォード（Crawford）, et al., Cell (1998) 93: 1159-70）、及びインテグリンｖ６（マンガー, et al., Cell (1999) 319-28）への結合に起因すると考えられている。
【００６９】
αｖβ以外にも、活性ＴＧＦβリガンドのそのレセプターへの結合により惹起されるシグナルを伝達する多種多様な細胞表面タンパク質／レセプターが存在する。例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、及びＶ型が存在する。ＩＶ型は、脳下垂体にのみ存在するのに対し、他の型は遍在性である。Ｉ型及びＩＩ型の３つのアイソフォームの間での結合アフィニティーは異なり、これら２つのレセプターは、ＴＧＦβ２に対してより、ＴＧＦβ１及びＴＧＦβ３に対してより強固に結合する（マサギュ, Cell (1992) 69: 1067-70）。
【００７０】
ＩＶ型レセプターないしエンドグリン（endoglin）は、３つの全てのアイソフォームに対し等しく良好に結合するＩＩＩ型レセプター、即ちベータグリカンとは対照的に、類似のアイソフォーム結合特性を有する（ワング（Wang）, et al., Cell (1991) 67: 797-805; ロペス−カシラス（Lopez-Casillas）, Cell (1991) 67: 785-95）。Ｖ型レセプターはＩＧＦＢＰ−３に結合し、Ｉ型及びＩＩ型レセプターと類似の活性キナーゼドメインを有すると考えられる。Ｉ型及びＩＩ型レセプターのクローニングによって、細胞質セリン／スレオニンキナーゼドメインの存在が示された（ウラナ（Wrana）, et al., Cell (1992) 71: 1003-14; リン（Lin）, et al., Cell (1992) 68: 775-85;Ibid. 71: 1069; マサギュ, Cell (1992) 69: 1067-70）。ＴＧＦβシグナル伝達経路の開始は、ＴＧＦβリガンドのＩＩ型レセプター細胞ガイドメインへの結合の結果として生じる（マサギュ, Ann. Rev. Biochem. (1998) 67:753-91）。次に、結合したレセプターは、Ｉ型レセプターを多量体膜複合体に補充し、続いて、常時活性型のＩＩ型レセプターキナーゼが、Ｉ型レセプターキナーゼをリン酸化・活性化する。Ｉ型レセプターキナーゼの機能は、レセプター結合転写補助因子、即ちｓｍａｄ−２／３をリン酸化して、当該補助因子とｓｍａｄ−４との結合が行われる細胞質へ放出することである。このｓｍａｄ複合体は、核内に移動し、Ｆａｓｔ−１のようなＤＮＡ結合補助因子と結合し、特異的遺伝子のエンハンサー領域と結合し、転写を活性化する。これらの遺伝子の発現により、増殖反応を制御する細胞周期制御因子又は細胞外内シグナル伝達（outside-in cell signaling）、細胞接着、遊走、及び細胞間情報交換を媒介する細胞外マトリックスタンパク質が合成される。
【００７１】
本発明において有用な化合物及びその関連化合物の投与及び処方物（剤形）の態様は、（疾患）状態の性質、（疾患）状態の重症度、治療されるべき特定の被検体、及び医師の判断に依存する。処方物（剤形）は、投与の態様に依存する。本発明の化合物は小分子なので、適当な医薬賦形剤を配合して形成したタブレット、カプセル、シロップ等の経口投与によって、投与することができるので都合がよい。経口投与のための適切な処方物（剤形）は、緩衝剤、香料等のような微量成分を含んでもよい。典型的には、処方物（剤形）中の活性成分の量は、処方物全体の５％〜９５％の範囲であるが、担体に応じて広範に変更することができる。適切な担体としては、例えば、スクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、落花生油、オリーブ油、水等がある。
【００７２】
また、本発明において有用な化合物は、坐剤その他の経粘膜剤によって投与することもできる。典型的には、そのような処方物（剤形）は、医薬的に許容可能な界面活性剤のような、本発明の化合物の粘膜の通過を促進する賦形剤を含む。
【００７３】
また、本発明の化合物は、乾癬のような局所的（疾患）状態のために、局所的に投与すること、又は皮膚の浸透を目的とした処方物に含めて投与することもできる。例えば、既知の方法で処方可能なローション、クリーム、軟膏等が挙げられる。
【００７４】
また、本発明の化合物は、例えば静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射又は腹腔内注射のような注射によって投与することもできる。このような使用のための典型的な処方物（剤形）は、ハンクス液又はリンガー液のような等張性媒体中の液体処方物である。
【００７５】
その他の処方物（剤形）としては、例えば、点鼻薬、リポソーム処方物、徐放性処方物等があるが、これらは何れも当業者には既知である。
【００７６】
適切な処方物であれば如何なるものでも使用することができる。当業者に既知の処方物の一覧は、レミントン薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、最新版、マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Company）、イーストン、ペンシルヴェニア州に記載されている。このマニュアルの参照は、本業界においては日常的に行われている。
【００７７】
本発明の化合物の投与量は、患者毎に異なる複数の要因に基づいて決定される。しかしながら、一般的には、経口投与による一日量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（全体重）、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ（全体重）、より好ましくは凡そ０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（全体重）である。また、投与計画は、治療されるべき（疾患）状態及び医師の判断に応じて種々異なる。
【００７８】
式（１）の化合物は、個別の（単一の）活性成分として、又は式（１）で表される幾つかの形態の混合物として投与することができることに注意すべきである。本発明の化合物は、単独の治療剤として又は他の治療剤と組合せて使用することもできる。本発明の化合物と有効に組合せることができる薬物としては、例えば、天然又は合成コルチコステロイド、とりわけプレドニゾン及びその誘導体、免疫系を標的するモノクローナル抗体、免疫又は非免疫サイトカインを標的する抗体若しくは可溶性レセプター若しくはレセプター融合タンパク質、及び細胞分裂、タンパク質合成、又はｍＲＮＡ転写若しくは翻訳の小分子阻害剤、又は免疫細胞の分化若しくは活性化の阻害剤等がある。
【００７９】
上述の通り、本発明の化合物はヒトに対して使用可能であるが、動物被検体の治療における獣医学的使用にも利用可能である。
【００８０】
以下の実施例は、説明のためのものに過ぎず、本発明を限定することは意図していない。
【実施例１】
【００８１】
[２−(３−クロロフェニル)−ピリミジン−４−イル]ピリジン−４−イルアミンの合成
【００８２】
2006503043.tif 000022
【００８３】
（乳棒ですり潰した）塩化アンモニウム（１．１７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（７ｍＬ）中で強く撹拌し、（０℃に）冷却して調製した懸濁液に、トリメチルアルミニウム溶液（１０．９ｍＬ、２Ｍヘキサン溶液、２１．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。添加時には発泡が生じた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この溶液に、３−クロロベンゾニトリル（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。この溶液を１２時間８０℃に加熱した後冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ）中でシリカゲル（３０ｇ）を激しく撹拌して調製したスラリーにゆっくりと加えた。このスラリーを室温で１０分間撹拌した後濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し（３×１００ｍＬ）、濾液を蒸発したところ白色の固体が得られたが、これを１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を振盪し、有機層は捨てた。水層を飽和ＮａＯＨ水溶液で塩基性化してｐＨ１４とし、クロロホルムで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発したところ、凝固した黄色の油（８１３ｍｇ、７２％）が得られた。ＥＩＭＳ：１５４Ｍ＋。
【００８４】
なお、類似の中間体は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：
2006503043.tif 000023
を使用しても合成することができる。
【００８５】
無水ジエチルエーテル中で撹拌した０℃の１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（６３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンで２Ｍ、１１９ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた白色の懸濁液に、２−フルオロ−５−クロロベンゾニトリル（２１．０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。生じたオレンジ色の混合物を加温して室温とし、２時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃に冷却し、３ＭＨＣＬ水溶液（２４０ｍＬ）を加えて反応を停止した。この混合物を０．５時間撹拌した後、水（６００ｍＬ）を添加した。紫色の有機層を捨て、水層に飽和ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ１４に塩基性化した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し（５×１００ｍＬ）、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。更に蒸発することにより、目的生成物が黄色の固体として得られた（１６．２ｇ、収率７３％）。
【００８６】
2006503043.tif 000024
【００８７】
３−クロロベンズアミジン（１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、プロピオール酸エチル（９８３ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。この溶液を６０℃に加熱し、水酸化カリウム（６４０ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後直ちに、混合物を８０℃に加熱して２４時間保持した後、冷却・蒸発した。残渣を水に溶解し、この溶液を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ４とした後、生じた白沈を濾過して減圧下で乾燥した（７４２ｍｇ、５６％）。
【００８８】
2006503043.tif 000025
【００８９】
オキシ塩化リン（５ｍＬ）中の粗製２−(３−クロロフェニル)−ピリミジン−４−オン（１９７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を０．５時間環流加熱した後、冷却・蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）で精製したところ、目的生成物が白色の固体として得られた（１９１ｍｇ、収率８９％）。ＥＩＭＳ：２２５Ｍ＋。
【００９０】
2006503043.tif 000026
【００９１】
室温の窒素雰囲気下で撹拌された無水ジオキサン（１ｍＬ）中のクロロピリミジン（２０ｍｇ、８８．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、４．４μｍｏｌ）を加えた後、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４ｍｇ、６．６μｍｏｌ）を加えた。この紫色の溶液に、４−アミノピリジン（２８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１ｍＬ）溶液を滴下した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を滴下（添加）した。生じた褐色の混合物を８０℃に加熱して１２時間保持した後、冷却し、メタノールを溶出液とするセライト（celite）のプラグで濾過した。濾液を蒸発し、残渣を調製用ＨＰＬＣで精製したところ、生成物がトリフルオロ酢酸塩として得られた（４．７ｍｇ、１７％）。ＥＳＭＳ：２８２Ｍ＋。
【実施例２】
【００９２】
以下に述べる方法は、表１の化合物３１の調製に使用したが、通常は、表１の化合物９、１０、１２、１５、１７、１８、１９、２１〜２６、３２〜４０、５７、５８、６１、６４、６５、６７、及び６９〜７３の合成に適用することができる。
【００９３】
メチルエーテルの脱メチル化
【００９４】
2006503043.tif 000027
【００９５】
無水ピリジン（５０ｍＬ）中で２−(２−フルオロ−５−クロロフェニル)−４−(３'−メチル−４−アミノピリジン−４−イル)−５−メトキシピリミジン（５９６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を撹拌した室温の溶液に、ヨウ化リチウム（４ｇ）を加えた。この混合物を１３０℃に加熱し、まる３日間保持した。この混合物を蒸発して得られた残渣を調製用ＨＰＬＣで精製したところ、生成物がクリーム状の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた（４００ｍｇ、収率７０％）。ＥＳＭＳ：３３１ＭＨ＋。
【００９６】
水酸基のアルキル化
【００９７】
2006503043.tif 000028
【００９８】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で２−(２−フルオロ−５−クロロフェニル)−４−(３'−メチル−４−アミノピリジン−４−イル)−５−ヒドロキシピリミジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を撹拌した室温の溶液に、細かく磨り潰したＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、更に２−ヨードプロパン（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃に加熱して１２時間保持した後、蒸発して得られた残渣をラジアル（radial）クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３で５％ＭｅＯＨ）で精製したところ、遊離塩基が生成した。これをＨＣｌ（ｇ）／Ｅｔ２Ｏを用いてＨＣｌ塩に変えた。凍結乾燥したところ、目的生成物が白色の固体として得られた（３４ｍｇ、収率５５％）。ＥＳＭＳ：３７３ＭＨ＋。
【実施例３】
【００９９】
シアノ置換化合物の合成
【０１００】
以下の方法は、表１の化合物１、２及び３の合成に使用した。
【０１０１】
2006503043.tif 000029
【０１０２】
無水ジオキサン中で２−[ジ(メチルチオ)メチリデン]マロノニトリル（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を撹拌した室温の溶液に、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した後蒸発したところ、凝固した黄色の油が得られた（１．０１ｇ、未精製）。この物質は、後続の反応で使用するための十分な純度を有していた。ＥＩＭＳ：１６７Ｍ＋。
【０１０３】
2006503043.tif 000030
【０１０４】
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）及び無水トルエン（３０ｍＬ）中で粗製２−[ジメチルアミノ(メチルチオ)メチリデン]マロノニトリルを撹拌した室温の溶液に、２−フルオロベンズアミド（８１７ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、４７０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した後、氷冷水に注ぎ、１ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ４−５に酸性化した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機抽出物をブライン（brine）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。更に、蒸発を行ったところ、オレンジ色の油が得られた。これを無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、１２時間環流加熱した後、蒸発を行った。生成したオレンジ色の固体をクロマトグラフィー（１：１ ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ）で精製したところ、純粋な生成物が淡黄色の固体として得られた（６２９ｍｇ、３ステップで４２％）。ＥＩＭＳ：２６１Ｍ＋。
【０１０５】
2006503043.tif 000031
【０１０６】
オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中の２−(２−フルオロフェニル)−５−シアノ−６−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−オン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（２３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。（得られた）固体を溶解した溶液を４時間加熱環流した後、冷却・蒸発した。褐色の残渣をクロマトグラフィー（１：１ ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ）で精製したところ、目的生成物がクリーム状の固体（２２６ｍｇ、４３％）として得られた。ＥＩＭＳ：２７６Ｍ＋。
【０１０７】
2006503043.tif 000032
【０１０８】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中で２−(２−フルオロフェニル)−４−クロロ−５−シアノ−６−ジメチルアミノピリミジン（２２３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を撹拌した室温の溶液に、４−アミノピリジン（１５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１２時間加熱環流した後、冷却・蒸発した。残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）中で振盪した。２つの層を分離し、水層を更にＣＨＣｌ３で抽出した（３×３０ｍＬ）。１つにまとめた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発したところ褐色の油状固体が得られた。クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）で精製したところ、目的の遊離塩基が生成した。これをＨＣｌ／Ｅｔ２ＯでＨＣｌ塩に変えたところ、白色の固体（４６ｍｇ、収率１７％）が得られた。ＥＩＭＳ：３３４Ｍ＋。
【実施例４】
【０１０９】
化合物４８の合成
【０１１０】
2006503043.tif 000033
【０１１１】
オーブンで乾燥した封管に、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１０ｍＬ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（４．７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−アミノ−５−メチルピリミジン（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、トロント・リサーチ社）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を充填した。この管を９０℃の油浴に浸け、１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製したところ、５００ｍｇ（１５％）の目的生成物が得られた。ＬＣＭＳ：２２１ＭＨ＋。
【０１１２】
オーブンで乾燥した封管に、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）、２−クロロ−４−(４−ピリジルアミノ)−ピリミジン（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルホウ素酸（８５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。この管を９０℃の油浴に浸け、１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製生成物を調製用ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製したところ、２５ｍｇ（５２％）の目的生成物が得られた。ＬＣＭＳ：２８１ＭＨ＋。
【実施例５】
【０１１３】
化合物６３の合成
【０１１４】
この方法は、通常、表１の化合物６２、６３、６６及び６８の合成に適用することができる。
【０１１５】
2006503043.tif 000034
【０１１６】
ピリミジノン（３．６５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム溶液に、ＮＩＳ（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を一回で加え、反応混合物を６０℃に加熱し終夜保持した。この反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムと水とにより分離を行った。複数の有機層を１つにまとめ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して得られた残渣をフラッシュ（Flash）カラムクロマトグラフィーで精製したところ、目的生成物（４．８２ｇ、収率８４％）がクリーム状の有色の固体として得られた。ＥＳＭＳ：３５０（Ｍ＋）。
【０１１７】
２滴のＤＭＦを含むＳＯＣｌ２（５ｍｌ）中のピリミジン（２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）懸濁液を環流しながら５時間撹拌した。次いで、この溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して得られた固体を無水塩化メチレンに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、氷を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発したところ、白色の粗製固体が得られたが、これの精製はしなかった。ＥＳＭＳ：３６８（Ｍ＋）。
【０１１８】
ジオキサン（５ｍＬ）中のイミノクロリド（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、更に、ＢＩＮＡＰ（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ピコリン（２３０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（２７３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し１５時間保持した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過して得た粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製したところ、生成物（１５２ｍｇ、収率２４％）がクリーム状の有色の固体として得られた。ＥＳＭＳ：４４０（Ｍ＋）。
【実施例６】
【０１１９】
化合物８０の調製
【０１２０】
2006503043.tif 000035
【０１２１】
３の調製
【０１２２】
イミノクロロ化合物１（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及びＢＩＮＡＰ（６８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を窒素雰囲気下でジオキサン（２８０ｍＬ）に懸濁した。ジオキサン（９０ｍＬ）中のアミン２（３．０７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液／懸濁液を適度な速度で添加した後、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。この混合物を９５℃に加熱し窒素雰囲気下で１８時間保持した。次いで、この暖かい反応混合物をセライトで濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を減圧下で凡そ１００ｍＬの体積に濃縮した（乾燥まではしなかった）。この懸濁液を濾過して得た固体を酢酸エチル洗浄し、減圧下で乾燥した。クリーム状の固体としての生成物３（４．９２ｇ、収率６９％：純粋）が得られた。
【０１２３】
４の調製
【０１２４】
エステル３（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．５〜１．８ｅｑ、０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）の懸濁液を、０．５時間６５℃に加熱した。この反応物を室温に冷却した後、ｐＨ４になるまで１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。生成物４を減圧下４０℃で終夜乾燥した。１．１ｇ、収率７１％（クリーム状の固体）。
【０１２５】
５（化合物８０）の調製
【０１２６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酸４（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．８６５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で０．５〜２時間７５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、シクロプロピルアミン（０．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して得た固体を酢酸エチルで洗浄した。純粋な生成物が白色の固体として得られた。０．７１ｇ、収率６５％。
【実施例７】
【０１２７】
化合物１２３の調製
【０１２８】
2006503043.tif 000036
【０１２９】
３０ｍｌのテトラヒドロフラン（無水）中のジイソプロピルアミン（１５．４ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン、４８ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合物を−７８℃に冷却し、イソ吉草酸エチル（１３．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下して得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、蟻酸エチル（７．４１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えて得た反応混合物を１時間撹拌しながら加熱して室温とした。５−クロロ−２−フルオロベンズアミジン（１７．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解したものを、反応混合物に１０分間かけて添加した後、これを１８時間環流した。減圧下で溶媒を除去して得た残渣を、クロロホルム（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）に懸濁した。塩基性の水層を分離した後濾過して沈殿を取り除いた。氷酢酸で濾液をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出し（２×２５０ｍｌ）、１つにまとめた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、溶媒を除去したところ、３．４３ｇの生成物が得られた。
【０１３０】
2006503043.tif 000037
【０１３１】
２−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピリミジン−４−オン（３．４３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５ｍｌ、２０５ｍｍｏｌ）に懸濁し、これにＤＭＦを３滴加えた。この混合物を３０分間８０℃に加熱した後、減圧下で過剰の塩化チオニルを除去した。残渣を氷（５０ｍｌ）及びクロロホルム（５０ｍｌ）で処理した。生成物はクロロホルム層に抽出した。このクロロホルム層を１０％炭酸ナトリウム（ｃｏｌｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥した。溶媒を除去したところ、３．３２ｇの生成物が得られた。
【０１３２】
2006503043.tif 000038
【０１３３】
ＢＩＮＡＰ（２３３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、８ｍｌジオキサン（無水）中で混合し、５分間加熱した後、２−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−クロロ−５−イソプロピルピリミジン（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル（９１２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃に加熱し終夜保持した。減圧下でジオキサンを除去して得た固体の残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理して濾過したところ、炭酸セシウムを含有する７６７ｍｇの生成物が得られた。この生成物は、精製しないでそのまま次のステップで使用した。
【０１３４】
2006503043.tif 000039
【０１３５】
このエステル（６３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに懸濁し、４ｍｌの２．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を３０分間環流した後、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発を行ってメタノールを除去した。この水溶液を６Ｍ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ５）した後濾過したところ、１８０ｍｇの生成物が得られた。
【０１３６】
2006503043.tif 000040
【０１３７】
この酸（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（無水、６ｍｌ）に懸濁し、カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した後、２時間６０℃に加熱した。これに、シクロプロピルアミン（１１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製にかけた。３４ｍｇの生成物が単離された。
【実施例８】
【０１３８】
化合物１２２の調製
【０１３９】
2006503043.tif 000041
【０１４０】
７の調製
【０１４１】
１．４２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の（６）に、２．２ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、０．０５６ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＰｄ（Ａｃ）２、０．２３３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＢＩＮＡＰ、及び０．９１２ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−メチルエステルピリジンを加えた。これに、１０ｍｌの無水１−４−ジオキサンを加えて得た混合物を９０℃に加熱して終夜保持した。減圧下でジオキサンを除去して得た物質を酢酸エチルで洗浄した。
【０１４２】
８の調製
【０１４３】
０．３５ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の（７）に、８ｍｌのメタノールと３ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えた。この混合物を２時間７０℃に加熱した後、冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。減圧濾過で生成物を収集し、少量の水で洗浄し、減圧オーブンで乾燥した。
【０１４４】
９の調製
【０１４５】
０．２２３ｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）の（８）に、０．１９ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを加えた。この混合物を４ｍｌの無水ＤＭＦで処理し、２時間７０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、０．１６８ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンを加えた。この反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を濾過し、調製用ＨＰＬＣで精製した。
【実施例９】
【０１４６】
化合物１３６の調製
【０１４７】
2006503043.tif 000042
【０１４８】
１０の調製
【０１４９】
シクロブチルメタノール（２５ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（３３．２５ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の混合物を、２．５時間かけてピリジンを滴下しながら、０℃で撹拌した。この反応混合物を０℃で終夜保持した後、１５０ｍｌの氷冷１０％ＨＣｌを混合した。この混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×１２５ｍｌ）。１つにまとめた抽出物を水で洗浄（２×２０ｍｌ）した後、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去したところ、３５．５８ｇの生成物が得られた。
【０１５０】
１１の調製
【０１５１】
シクロブチルメチルメシレート（３５．３８ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの８０％エタノール／水に溶解し、シアン化カリウム（２５．２５ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）で処理して得た反応混合物を終夜環流した。この反応混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出（２×１００ｍｌ）した後、飽和塩化ナトリウム（〜５０ｍｌ）で洗浄した。得られたエーテルを硫酸ナトリウム（無水）で乾燥した。暗褐色の溶液をフロリジル（〜１０ｃｍＩ.Ｄ.×１５ｃｍ）に２回通して褐色の色を落とした。溶媒を除去して得た粗製生成物を更に減圧蒸留で精製したところ、９．５ｇの生成物が得られた。
【０１５２】
１２の調製
【０１５３】
水５０ｍｌ中の水酸化ナトリウム（４０ｇ）の氷冷浴を撹拌しながら、３０％の過酸化水素溶液（５０ｍｌ）を、冷温が維持されるようにゆっくりと加えた。シクロブチルアセトニトリル（９．５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた溶液を３０分間撹拌した後、２日間加熱環流した。反応混合物を冷却し、５０ｍｌクロロホルムで抽出し、未反応のニトリルを除去した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、冷却混合物をクロロホルムで抽出した（３×１５０ｍｌ）。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。溶媒を蒸発したところ、８．６３ｇの生成物が得られた。
【０１５４】
１３の調製
【０１５５】
シクロブチル酢酸（８．６３ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を、２滴のジメチルホルムアミドを含むジクロロメタンに溶解し、これに、塩化オキサリル（４５ｍｌ、２Ｍジクロロメタン）を室温で３０分間かけて滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去したところ、８．６ｇの生成物が得られた。
【０１５６】
１４の調製
【０１５７】
シクロブチルアセチルクロリド（８．６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０５ｍｌ）中でピリジン（１０．４８ｍｌ、１２９．６ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に滴下した。この溶液を室温で終夜撹拌した。過剰のエタノールの大部分を減圧下で除去した。この溶液を１５０ｍｌの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（３×１２５ｍｌ）。１つにまとめた抽出物を、２５ｍｌの１０％ＨＣｌ、水（２５ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄した。このエーテルを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去したところ、５．９０ｇの生成物が得られた。
【０１５８】
１５の調製
【０１５９】
２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（７．１５ｍｌ、５０．６３ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン、２２ｍｌ、５５．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を０℃で４０分間撹拌し、この反応混合物を−７８℃に冷却し、シクロブチル酢酸メチル（５．９ｇ、４６．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。蟻酸エチル（３．７１ｍｌ、４６．０３ｍｍｏｌ）を加えた反応混合物を−１０℃に１時間加温した後、更に室温に１時間加温した。５−クロロ−２−フルオロベンズアミジン（７．９４ｇ、４６．０３ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、上記反応混合物に１０分間かけて滴下した後、終夜環流した。減圧下で大部分のテトラヒドロフランを除去し、残渣を２００ｍｌの水に取り込んだ。この水溶液をジエチルエーテルで洗浄した（２×７５ｍｌ）ところ、暗色が抜けた。氷酢酸で水層をｐＨ５に酸性化した。この溶液から生成物が沈殿した。この固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥したところ、３．７７ｇの生成物が得られた（収率２９％）。
【０１６０】
１６の調製
【０１６１】
２−(５−クロロ−２−フルオロ)−５−シクロブチルピリミジン−４−オン（３．７５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１５ｍｌ、２０５ｍｍｏｌ）に懸濁し、ジメチルホルムアミドを２滴加え、この混合物を３０分間８０℃に加熱した。開始物質は、このとき完全に溶解した。減圧下で過剰の塩化チオニルを除去し、残渣を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去したところ、３．９８ｇの生成物が得られた（９９％）。
【０１６２】
１７の調製
【０１６３】
２−(５−クロロ−２−フルオロ)−４−クロロ−５−シクロブチルピリミジン（１．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び４−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル（９１２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中で混合し、８０℃に加熱して終夜保持した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで倍散（処理）し、固体を濾過して酢酸エチルで洗浄したところ、４．２０ｇの固体が得られた。この固体は１．９２ｇの生成物を含有し、残りは炭酸セシウムであると評価された。この物質は、精製することなくそのまま（次のステップに）使用した。
【０１６４】
１８の調製
【０１６５】
ＶＩＩＩ（４．２０ｇ、１．９２ｇの開始物質＋炭酸セシウムと評価された）を、１０ｍｌのメタノール、及び１０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウムに懸濁した。溶液を１時間環流した後、混合物を冷却し、減圧下でメタノールを除去した。この水溶液を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濾過して得た固体を水で洗浄し、減圧オーブン乾燥したところ、１．３０ｇの生成物が得られた。
【０１６６】
１９の調製
【０１６７】
ＩＸ（１３０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に、Ｐｙｂｏｐ（２５４ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９μｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ メチルアミン／ＴＨＦ（８１５μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、０．４５ミクロンフィルターで濾過し、ＨＰＬＣ精製にかけたところ６１ｍｇの生成物が得られた。
【実施例１０】
【０１６８】
化合物１３５の調製
【０１６９】
2006503043.tif 000043
【０１７０】
２０の調製
【０１７１】
固体金属ナトリウム片（２．１１ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、粉砕してより小さい小片にした。ヘキサンを除去したナトリウム片を、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシンメチルエステル（１０．７８ｇ、無水エーテル（８０ｍｌ）中で９２．０ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に添加した。この溶液に、蟻酸エチル（７．４ｍｌ、９２．０ｍｍｏｌ）を滴下してなる反応物を室温で３時間撹拌した。このｒｘｎ溶液は、クリーム状の黄色形状保持体（consistency）に変化する。この混合物に、１００ｍｌの２００プルーフ（１００％）エタノールに溶解した５−クロロ−２−フルオロベンズアミジン（１５．９ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応フラスコにシリンジで移した。この混合物は終夜穏やかに環流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、スラリーをクロロホルムに取り込み、水で抽出した。水層をｐＨ７に調節し、クロロホルムで抽出した。混合した有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。次いで、粗製生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。４．３ｇ、収率１７．５％。
【０１７２】
２１の調製
【０１７３】
２−(５−クロロ−２−フルオロベンジル)−５−シクロプロピル−ピリミドン（０．４６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（２ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間環流した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をクロロホルムに抽出し、氷を含む炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。反応により、０．４３ｇの生成物が得られた。収率９５％。
【０１７４】
２２の調製
【０１７５】
イミノクロリド（２１）（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水１,４−ジオキサンに溶解した。この溶液に、（０．２９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の（５）、（０．０１８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、（０．０７５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＢＩＮＡＰ、及び（０．７８６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを一度に加えた。反応物を３時間環流した後、冷却し、次いでジオキサンを蒸発除去した。粗製生成物は酢酸エチルで洗浄した。粗製生成物は、炭酸セシウム残留物を含む混合物である。収率は求めなかった。
【０１７６】
２３の調製
【０１７７】
（２２）に、１５ｍｌのメタノールと３ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えた。この混合物を２時間７０℃に加熱し、冷却した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。減圧濾過で生成物を回収し、少量の水で洗浄し、減圧オーブンで乾燥した。イミノクロリド（２１）から、収率１０．３％、０．０６４ｇで得られた。
【０１７８】
２４の調製
【０１７９】
（０．０６４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の（２３）に、（０．０５４ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを加えた。この混合物を５ｍｌの無水ＤＭＦで処理した後、２時間７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、これに、０．２４９ｍｌ（０．４９８ｍｍｏｌ）のメチルアミンを添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を濾過した後、調製用ＨＰＬＣで精製した。０．０１５２ｇの物質が収率２２．７％で得られた。
【実施例１１】
【０１８０】
化合物１０８の調製
【０１８１】
2006503043.tif 000044
【０１８２】
２５の調製
【０１８３】
４−アミノ−３−ニトロピリジン（３００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、無水１,４−ジオキサン（２５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（２４．１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＢＩＮＡＰＰ（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、０．０７５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、更に、７０４ｍｇの２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン１を加えた。この反応溶液を撹拌し、９０℃に加熱し窒素保護下で３日間保持した。この反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、褐色の残渣２５（収率４２％）が得られた。この残渣は、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０／９０）で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製された。
【０１８４】
２６の調製
【０１８５】
２５（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の新鮮メタノール（２０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ）加えた。この反応系を脱気した後、１気圧の水素を充填して２０時間保持した。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発したところ、粗製の２６（収率３９％）が得られた。この粗製生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５／９５）で精製した。
【０１８６】
２７の調製
【０１８７】
２６（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の新鮮ＤＣＭ溶液に、７２ｍｇの１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド（ＥＤＣ）（７２．２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた後、更に、酢酸（１３．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。この反応溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ２７（収率９９％）が得られた。
【実施例１２】
【０１８８】
化合物１５０の調製
【０１８９】
2006503043.tif 000045
【０１９０】
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の５−メトキシ−４−クロロピリミジン１（８５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）の懸濁液を、４８時間加熱環流した後、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の溶液に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５×１００ｍＬ）、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発した後、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）を行ったところ、生成物２８が白色の固体として得られた（７７２ｍｇ、９５％）。
【０１９１】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−４−クロロピリミジン２８（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ベンジルブロミド（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の懸濁液を、６０℃に加熱して終夜保持した後、蒸発・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）を行ったところ、生成物２９がクリーム状の固体として得られた（４３ｍｇ、収率６１％）。
【０１９２】
クロロピリミジン２９（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、逐次、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、Ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、７．５ｍｏｌ％）、３−メチル−４−アミノピリジン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。この混合物を５０℃で５時間加熱した後、冷却・蒸発した。粗製の残渣をＨＰＬＣで精製したところ、目的生成物３０が、凍結乾燥されてＴＦＡ塩として得られた（７．４ｍｇ）。
【実施例１３】
【０１９３】
化合物１５９の調製
【０１９４】
2006503043.tif 000046
【０１９５】
開始物質としてベンジルオキシ酢酸メチル３１を用いたことを除き、５−メトキシアナログに対する条件と同じ条件を用いて５−ベンジルオキシアナログを合成した。
【０１９６】
2006503043.tif 000047
【０１９７】
テトラヒドロフラン（無水）６０ｍｌ中のジイソプロピルアミン（２０．５８ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ヘキサン、８８ｍｌ、２２２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合物を−７８℃に冷却し、これにｔ−ブチル酢酸メチル（２４．１０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を滴下して得た反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、蟻酸エチル（１３．７０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を加えて得た反応混合物を撹拌しながら室温に加温し１８時間保持した。この反応混合物を３００ｍｌの氷水に注いだ。有機層を１Ｍ 水酸化ナトリウムで抽出し（２×４０ｍｌ）、水層に加えた。この水層を、冷却しながら、４０％硫酸でｐＨ５．０に酸性化した。この溶液をジエチルエーテルで抽出し（５×４０ｍｌ）、エーテル抽出物を１つにまとめ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、溶媒を除去したところ、生成物が液体として得られた（１１．４ｇ、収率３９％）。この物質は精製することなく（以下のステップで）用いた。
【０１９８】
2006503043.tif 000048
【０１９９】
５−クロロ−２−フルオロベンズアミジン（７．３９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）と１−ホルミル−ｔ−ブチル酢酸メチル（６．７８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（７５ｍｌ）に溶解し、２時間加熱環流した。ロータリーエヴァポレーションでエタノールを除去し、残渣をクロロホルム（３００ｍｌ）に取り込み、１Ｍ 水酸化ナトリウムで抽出した（４×４０ｍｌ）。水層抽出物を１つにまとめ、これを１Ｍ 塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、１つにまとめた抽出物を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、溶媒を除去したところ、２．０２ｇの生成物が得られた（収率１７％）。
【０２００】
2006503043.tif 000049
【０２０１】
２−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−t−ブチルピリミジン−４−オン（２．０２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦを３滴加えた。この混合物を３０分間８０℃に加熱し、減圧下で過剰の塩化チオニルを除去した。残渣を氷（５０ｍｌ）及びクロロホルム（５０ｍｌ）で処理した。生成物はクロロホルムに抽出した。クロロホルム層を１０％炭酸ナトリウム（ｃｏｌｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、溶媒を除去したところ、２．００ｇの生成物が得られた（収率９３％）。
【０２０２】
2006503043.tif 000050
【０２０３】
ＢＩＮＡＰ（３１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサン（無水）中で混合し、５分間加熱した後、２−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−クロロ−５−t−ブチルピリミジン（２．００ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル（１．２２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．０５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に加熱して終夜保持した。減圧下でジオキサンを除去し、固体の残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理（倍散）し、濾過したところ、炭酸セシウムを含有する生成物が３．１５ｇ得られた。これも、精製することなくそのまま次のステップで用いた。
【０２０４】
2006503043.tif 000051
【０２０５】
上記のエステル（３．１５ｇ）を１０ｍｌのメタノールに懸濁し、４ｍｌの２．０Ｍ ＮａＯＨ（無水）で処理した。この混合物を１時間環流した後、冷却し、減圧下で蒸発を行ってメタノールを除去した。この水溶液を６Ｍ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ５）、濾過したところ、２．２５ｇの生成物が得られた。
【０２０６】
2006503043.tif 000052
【０２０７】
上記の酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（無水、３ｍｌ）に懸濁し、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間６０℃に加熱した。これに、Ｓ（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて得た溶液を、室温で終夜撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製にかけた。１２ｍｇの生成物が単離された。
【実施例１４】
【０２０８】
本発明の化合物の活性
【０２０９】
本発明の化合物は、ＴＧＦβ Ｒ１自己リン酸化プロトコールによって、そのＴＧＦβ阻害能について試験を行う。これは、以下のように実行された：化合物希釈物及び試薬は、毎日新たに調製した。化合物は、ＤＭＳＯストックソルーションから、２×所望アッセイ濃度に希釈し、アッセイ中最終ＤＭＳＯ濃度を１％以下に維持した。ＴＧＦβ Ｒ１は、バッファ＋ＤＴＴ中で４×所望アッセイ濃度に希釈した。ＡＴＰは、４×反応バッファに希釈し、ガンマ−３３Ｐ−ＡＴＰは、６０μＣｉ／ｍＬで加えた。
【０２１０】
アッセイは、１０μｌの酵素を２０μｌの本発明の化合物の溶液に添加することによって行った。反応は、１０μｌのＡＴＰ ｍｉｘを添加することにより開始した。最終アッセイ状態は、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７中の１０μＭ ＡＴＰ、１７０ｎＭ ＴＧＦβ Ｒ１、及び１Ｍ ＤＴＴを含んでいた。反応は、室温で２０分間インキュベートされた。反応は、２３μｌの反応混合物を、ウェル当り１５μｌの０．２５Ｍ Ｈ３ＰＯ４で予め湿潤したホスホセルロース９６ウェルフィルタープレートに移すことによって停止された。５分後、各ウェルを７５ｍＭ Ｈ３ＰＯ４で４回、９５％エタノールで１回洗浄した。プレートを乾燥し、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、これらのウェルを、パッカード（Packard）・トップカウント（TopCount）・マイクロプレート・シンチレーション・カウンターで計測した。
【０２１１】
例示した化合物は、このアッセイでは、０．０５〜５０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０２１２】
表  １
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【国際調査報告】
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