(57)【要約】生体分子の存在を測定し、検出するための装置（１）及び方法。装置は、共振周波数（ｆ）を操り、発するように構成される共振回路を有する。共振回路は、生体分子（６ａ）の結合部（５ａ）への結合を検出するためのセンサ素子（５）を有し、又はそれに結合される。生体分子の結合は、センサ素子（５）の物理的特性（Ｒ、Ｌ、Ｃ、質量）を変化させ、それによって、センサ素子が共振回路の一部を形成する場合は直接的に、又はセンサ素子の共振回路への結合を介して、共振周波数を変化させる。共振周波数の変化が検出される。装置は、光又はＲＦ放射をそれぞれ使用して共振回路にパワーを供給するために、例えばフォトダイオード又はコイルのような遠隔パワー伝達素子を有する。
2006509208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体分子用の生体分子結合部を有するセンサ素子を備える装置であって、
遠隔パワー伝達素子と、
共振周波数を決定するセンサ素子を有し、又は共振周波数を決定するセンサ素子に電気的に結合される共振回路であって、前記結合部における結合が、前記センサ素子の物理的特性に影響を与え、それゆえ前記共振周波数に影響を与える共振回路と、
前記共振回路の前記共振周波数に依存するＲＦ信号のＲＦ通信を行うための回路と、
を有することを特徴とする装置。
【請求項２】
前記遠隔パワー伝達素子が、フォトダイオードを有することを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記遠隔パワー伝達素子が、ＲＦパワーを受け取るためのコイルを有し、それによって前記遠隔パワー伝達素子が、前記共振周波数と異なるＲＦ周波数を受け取るように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記センサ素子が、前記共振回路の一部を形成することを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記センサ素子が、前記共振回路に結合される電圧又は電流供給回路の一部を形成し、前記供給回路の電圧又は電流が、前記センサ素子の物理的特性に依存し、前記共振回路の前記共振周波数が、前記電圧又は電流に依存することを特徴とする、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記センサ素子が、ＧＭＲ磁気抵抗素子であることを特徴とする、請求項１又は４に記載の装置。
【請求項７】
前記センサ素子が、ブリッジ構造に設けられる抵抗素子であることを特徴とする、請求項３又は４に記載の装置。
【請求項８】
前記センサ素子が、前記共振回路の一部であるオンチップ表面弾性波／バルク弾性波共振器の表面にあることを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項９】
生体分子用の生体分子結合部を有するセンサ素子を備える装置を使用して、サンプルの生体分子を検出する方法であって、
遠隔パワー伝達素子と、
共振周波数を決定するセンサ素子を有し、又は共振周波数を決定するセンサ素子に電気的に結合される共振回路であって、前記結合部における結合が、前記センサ素子の物理的特性に影響を与え、それゆえ前記共振周波数に影響を与える共振回路と、
前記共振周波数に依存するＲＦ信号のＲＦ通信を行うための回路と、
を有する前記センサ装置が使用され、前記方法が、
ａ）対象物を前記センサ素子の前記結合部に結合するステップと、
ｂ）前記センサ装置にパワーを供給するために、前記遠隔パワー伝達素子に遠隔的にパワーを送るステップと、
ｃ）前記ＲＦ通信を行うための前記回路によって発せられる前記ＲＦ信号を記録するステップと、
含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記遠隔パワー伝達素子が、フォトダイオードを有し、前記ステップｂにおいて、光がフォトダイオードに照射されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記遠隔パワー伝達素子が、ＲＦパワーを受け取るためのコイルを有し、それによって前記遠隔パワー伝達素子は、前記共振周波数と異なるＲＦ周波数を受け取るように構成され、前記ステップｂにおいて、前記遠隔パワー伝達素子の前記ＲＦ周波数に対応するＲＦ周波数が発せられることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
バイオセンサ装置に供給されるサンプルの生体分子を検出するためのシステムであって、前記システムが、前記バイオセンサ装置及びリーダステーションを有し、前記リーダステーションが、前記バイオセンサ装置にパワーを伝送するためのパワー伝送素子と、前記バイオセンサ装置から前記リーダステーションに伝送周波数によってワイヤレスに伝送される信号を、受信するためのアンテナ及び受信器と、を有するシステムであって、
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の装置が存在し、前記システムが、前記バイオセンサ装置からの前記信号の前記伝送周波数又は較正周波数に対するその変化を解析するアナライザを有し又は該アナライザに接続されることを特徴とするシステム。
【請求項１３】
バイオセンサ装置にパワーを伝送するためのパワー伝送素子と、
前記バイオセンサ装置からリーダステーションに伝送周波数によってワイヤレスに伝送される信号を、受信するためのアンテナ及び受信器と、
前記バイオセンサ装置からの前記信号の前記伝送周波数又は較正周波数に対するその変化を解析するためのアナライザと、
を有するリーダステーション。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体分子用の生体分子結合部を有するセンサ素子を備える装置と、このような装置を使用してサンプルの生体分子を検出する方法とに関する。このような装置は、バイオセンサカートリッジと呼ばれることもあり、センサ素子は、バイオセンサと呼ばれることもある。バイオチップ、バイオセンサチップ、生物学的マイクロチップ、遺伝子チップ又はＤＮＡチップは、このような装置又はセンサを表現するために使用される他の語である。このような装置において、信号は、センサ表面上の結合部と、液体中の生化学コンポーネントとの相互作用によってもたらされる。一般に、流体コンポーネントは、センサ素子の表面上のボンディング部を形成する分子と特に結合する。本発明は、バイオセンサ装置を使用して、生体分子の存在を決定し、又は生体分子の量を測定する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオセンサは、液体中の生体分子の存在及び／又は濃度を決定するために使用されている。生体分子の例は、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物及び脂質である。液体の例は、例えば血液、血清、血漿、唾液、尿、組織ホモジェネートのような生物学的な液体及びシンプルなバッファ剤である。決定されるべき分子は、アナライト（analyte）と呼ばれることも多い。
【０００３】
バイオセンサカートリッジにおいて、センサ素子は、ボンディング部を備える。検出を容易にするために、例えば蛍光性又は磁性をもつ小さいビーズ、ナノパーティクル又は特別な分子のような、マーカ又はラベルが使用されることが多い。ラベルは、アナライトがセンサに結合する前又はその後に付着されうる。マイクロパーティクルが、アナライトを捕獲するために固相として使用されることがある。固相マイクロパーティクルは、特定の用途に依存して、例えばガラス、プラスチック又はラテックスのようなさまざま材料からなりうる。ある固相粒子は、複雑な懸濁物質又は混合物からのそれらの分離を容易にするために、強磁性材料からなる。固相マイクロパーティクル（又はアナライトを捕獲したなんらかの他のマーカ）の結合のような結合反応の出現は、例えば蛍光マーカによって検出されることができる。
【０００４】
センサ素子における分子の検知は、アッセイ（assay）と呼ばれる。このようなアッセイは、例えばシンプルな結合、サンドイッチアッセイ、競合アッセイ、移動アッセイのような、さまざまな形式をもつことができる。通常の固相アッセイでは、固相は、主に、固相に結合する生体分子を、固相に結合しない分子から分離することを助ける。分離は、重力、遠心分離、濾過、磁気、フロ−サイトメトリ、マイクロフルイディクス、その他によって容易化されうる。分離は、アッセイの単一のステップにおいて、又はより多くの場合、複数のステップにおいて実施されることができる。
【０００５】
多くの場合、単一の容器で、ほぼ同時に、同一のサンプルの２又はそれ以上の異なるアッセイを実施することが望ましい。このようなアッセイは、マルチプレックスアッセイとして当技術分野において知られている。マルチプレックスアッセイは、解析されているサンプルの２以上の分子の存在又は濃度を同時に決定するために、又は代替として、単一のタンパク質分子上のいくつかのエピトープの存在のような単一分子のいくつかの特性を評価するために、実施される。
【０００６】
バイオセンサは、医師又は研究員のためのツールとされている。バイオセンサの特定の化学反応の測定は、特定の装置によって分析されうるデータをもたらす。医学界の厳しいルールのため、バイオセンサは、１回のみ使用される。言い換えると、バイオセンサは、安価で且つ簡素でなければならない。更に、実際に使用されるすべてのものと同様に、操作が容易であることが好ましい。
【０００７】
相対的に容易に動作されることができるバイオセンサを有する装置の例は、米国特許第６，３７６，１８７号明細書から知られている。この装置は、光によってパワーを供給されるとともに、そのメモリが誘導的に読み出される識別チップを有する。これとは別に、カートリッジは、蛍光性によって読み出されるバイオセンサを有する。すなわち、蛍光マーカが、アナライトと結合し、次いでボンディング部で結合する。センサ素子のボンディング部における蛍光マーカの存在は、蛍光性、すなわち蛍光信号によって検出される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、出力の感度及び正確さが蛍光信号の強度に依存することは、既知のバイオセンサカートリッジの不利益である。このように、中間媒体がバイオセンサからの信号を歪める場合、結果として得られる測定は誤りを含む。その逆に、出力がある場合、その出力は、バイオセンサからリーダへ信号を転送する間の強度の損失により、未知の制御できない又はほとんど制御できない誤りを含むので、制限された程度でしか信頼されることができない。
【０００９】
本発明の目的は、ワイヤレスに動作させられることができ、より信頼できる信号を供給するバイオセンサ及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、冒頭の段落に述べた装置であって、遠隔的パワー伝達素子と、共振周波数を決定するセンサ素子を有し又は共振周波数を決定するセンサ素子に電気的に結合される共振回路であって、結合部における結合が、センサ素子の物理的特性に影響を与え、それゆれ共振周波数に影響を与える共振回路と、共振回路の共振周波数に依存するＲＦ信号のＲＦ通信を行うための回路と、を有することを特徴とする装置において達成される。
【００１１】
上述の目的は、上述した方法であって、遠隔パワー伝達装置と、共振周波数を決定するセンサ素子を有し、又は共振周波数を決定するセンサ素子に電気的に結合される共振回路であって、結合部における結合が、センサ素子の物理的特性に影響を与え、それゆれ共振周波数に影響を与える共振回路と、共振周波数に依存するＲＦ信号のＲＦ通信を行うための回路と、を有するセンサ装置が使用され、方法が、対象物をセンサ素子の結合部に結合するステップと、ＲＦ通信用の回路によって発せられるＲＦ信号を記録するバイオセンサ装置にパワーを供給するために、フォトダイオードに光を送るステップと、を含むことを特徴とする方法において達成される。
【００１２】
本発明による装置において、センサ素子の物理的特性又は出力は、共振回路の共振周波数を決定する。従って、結合部へのアナライト（又は本願明細書において「対象物（ターゲット）」とも呼ばれる、アナライトを含む粒子）の結合反応は、（例えばセンサのＬ、Ｃ、Ｒ又は質量に影響を与えることによって）共振周波数に影響を与える。共振周波数の変化は、信号として使用される。この信号は、本発明の方法において記録される。選択性は、信号の強度に依存せず、又は少なくとも既知の装置の場合よりもずっと少ない依存性をもつ。更に、カートリッジにおけるデータの変換は、例えばＬ、Ｃ、Ｒ値から周波数変化への変換に制限されることができ、それによって装置の複雑さを低減する。共振回路の共振周波数の系統的な逸脱は、必要に応じて、同時に較正サンプルを測定することによって、容易に回避されることができる。更なる利点は、ノイズの最小化が、インピーダンス測定からなるより長い時間フレームにわたる使用の平均化によって、容易に達成されることができることである。インピーダンス測定は、いかなる場合も蛍光測定より感度が高い。
【００１３】
遠隔パワー伝達素子は、遠隔的にパワーを供給される装置であり、例えば、光によってパワーを供給されるフォトダイオード又はＲＦパワーのパワー伝達用のコイルでありうる。フォトダイオードは、それが十分なパワー（例えばフォトダイオード当たり０．５Ｖ）の供給を可能にするので好ましい。更に、フォトダイオードは、パワー伝達用コイルを使用する場合と比較して、次の利点を有する。
【００１４】
フォトダイオードに必要なサイズは、インダクタのサイズより小さく、それゆえチップの表面積を最小限にし、パワー伝達に関するコストを低減する。インダクタの場合、リーダにおけるより大きい電源が必要である。
【００１５】
フォトダイオードは、本発明の装置に信号を伝達するために使用されることもできる。この目的のために、同じフォトダイオード又は１つ若しくは複数の付加のフォトダイオードが、使用されることができる。信号は、光の変調によって伝達されることができる。代替例として、装置のセンサ素子は、光の照射を通して、フォトダイオードから、選択的に活性化されることができる。
【００１６】
コイルがパワー伝達又はＲＦパワーのために使用される場合、遠隔パワー伝達装置は、パワー信号と測定信号との間の干渉を避けるために、信号ＲＦ周波数と異なる周波数に合わせられる。
【００１７】
電気的バイオセンサ及び装置が知られていることに留意されたい。このようなセンサは、電流（ΔＩ）、電圧（ΔＶ）、抵抗（ΔＲ）又はインピーダンス（ΔＺ）を測定する。
【００１８】
電気的バイオセンサのいくつかの例は、電流測定、抵抗（例えば磁気抵抗）、電位差測定、障害測定（inpedimetric）（例えば磁気インピーダンス、容量性）、熱量測定、電界効果装置、レドックス反応装置等である。
【００１９】
これらの電子バイオセンサは、常に、リーダステーションにガルバニックに結合される。
【００２０】
リーダステーションに対するガルバニック接点に関連するいくつかの問題がある。
【００２１】
ガルバニック接点は信頼できない。臨床的な環境において、バイオセンサ装置は、洗浄され、滅菌されるが、これは、ガルバニック接点を劣化させ、エラーをもたらす。
【００２２】
ガルバニック接点は、ＥＳＤ感度を与える。
【００２３】
ガルバニック接点は、相対的に大きいピッチを必要とする。これは、作成可能な接点の数を制限し、シリコンチップのサイズ及びコストを不必要に増大させうる。
【００２４】
ガルバニックインタフェースは、導電トラックがカートリッジに組み込まれることを必要とし、これは、装置技術を難しくする。
【００２５】
本発明による装置においては、読み出しは、ＲＦ信号を介して、すなわち遠隔的に行われ、これは、ガルバニック結合に関連する問題を除去する。
【００２６】
知られている装置の両方のタイプに関して、（起こりうる非信頼性を除去することによって）感度が非常に増加し、その一方で、装置の複雑さが低減される。
【００２７】
一実施例において、センサ素子は、共振回路の一部を形成する。これは、相対的に簡素な構造を提供する。
【００２８】
このような実施例において、センサ素子は、共振回路内に、キャパシタ、レジスタ又はコイルを形成することができる。
【００２９】
代替例として、センサ素子は、共振回路に結合される電圧又は電流供給回路の一部を形成する。供給回路の電圧又は電流は、センサ素子の物理的特性に依存し、共振回路の共振周波数は、前記電圧又は電流に依存する。
【００３０】
本発明は、更に、本発明の装置がシステムの一部であり、本発明の方法が実行されうる該システムに関する。
【００３１】
このようなものは、バイオセンサ装置に与えられるサンプルの生体分子を検出するためのシステムであって、バイオセンサ装置及びリーダステーションを有し、リーダステーションが、バイオセンサ装置にパワーを伝送するためのパワー伝送素子と、バイオセンサ装置からリーダステーションに伝送周波数によってワイヤレスに伝送されるべき信号を受信するためのアンテナ及び受信器と、を有するシステムである。システムは、本発明の装置が存在することを特徴とする。更に、システムは、バイオセンサ装置の信号の伝送周波数又は較正周波数に対するその変化を解析するためのアナライザを有し又はそれに接続される。システム、特にリーダステーションは、前記伝送周波数及び／又はその変化を処理するための任意の手段を有することが好ましい。このような手段は、例えばマイクロプロセッサであり、マイクロプロセッサによって信号がデジタル形式に変換されることができる。これに加えて、適切なメモリが存在しうる。このようなメモリに、測定データが、測定されたバイオセンサ装置の識別番号と共に記録されることが好ましい。更に、リーダステーションは、結果的に得られるデータを伝送するための手段、特に規格通信ネットワークに対する接続、及び／又はテキスト又はグラフの形で結果を表示するための手段を有することができる。本発明は、これを行うための手段を有するリーダステーションにも関する。
【００３２】
本発明のこれら及び他の特徴は、以下に説明する実施例から明らかになり、それらを参照して明確にされる。
【００３３】
さまざまな異なる図において、同じ参照数字は、特に明記しない限り、同じ又は類似の構成要素をさす。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明は、複数の実施例に関して及び特定の図面を参照して説明されるが、本発明はそれらに限定されない。
【００３５】
図１は、本発明による装置及び方法の概略図である。バイオセンサカートリッジ１は、遠隔パワー伝達素子としてフォトダイオード３を備える。フォトダイオードに光２を照射することによって、装置は、パワーを供給される。光は、可視光、紫外光又は赤外光でありえる。例えば、光の波長は、７８０ナノメートルである。装置は、本例では少なくとも増幅器４及びセンサ素子５を有する発振回路を更に有する。共振周波数（固有振動数）は、共振回路を形成する構成要素の特性に依存し、具体的には、例えば発振回路内のセンサ素子のキャパシタンス、インダクタンス又は抵抗に依存する。更に、質量が、発振周波数に影響を与えうる。装置１は、ＲＦ通信用の回路（これは、別の回路、発振回路自体又は発振回路を含むより大きいエンティティでありうる）を有する。ＲＦ信号は、その周波数を決定する素子の１つとしてセンサ素子を有する発振回路の発振器周波数に依存する。一例として、ＲＦ周波数は、例えば７２０ｍＨｚである。センサ素子５の表面又は一部は、アナライト６ａが結合されうるボンディング部を有する。一般に、ラベル又はマーカ（例えばビーズ６）が使用され、それらは、アナライト６ａを含む場合に限って、結合部５ａに結合する。ビーズの結合は、センサ素子の物理的特性（Ｒ、Ｃ、Ｌ、質量、表面波特性）の変化をもたらし、結果的に、共振回路の共振周波数ｆを変化させる。これは、概略的に示される図１にあるように、センサ素子が、共振回路自体の一部を形成する場合には直接的に行われ、又は他の例のように、電圧、電流又は信号生成回路の電圧又は電流（又は一般に、信号）が、センサ素子の物理的特性に依存し、ゆえに共振周波数を決定する場合、共振回路に結合される電圧又は電流（又は一般に、信号）生成回路によって行われる。ＲＦ周波数用の回路は、前記変化Δｆに依存する信号（この信号は、共振周波数の信号自身でありえる）を発する。この信号は、装置１によって発せられ、受信器７によって受け取られる。従って、受信器７は、共振周波数ｆの変化Δｆに関する情報を含む信号を受け取る。この受信器７は、変化Δｆを解析するアナライザを有し、又は受信された信号を、変化Δｆを解析するアナライザに送ることができる。ボンディング部に結合されない材料は、共振周波数に影響を与えず又はほとんど与えない。
【００３６】
知られている装置において、蛍光マーカからの蛍光信号が測定される。すなわちビーズ６は、蛍光性がある。このために、結合部にあると想定される蛍光マーカに、光が照射される。しかしながら、蛍光マーカが、結合部上に存在せず、光路にある場合（例えば蛍光マーカが注意深く洗い流されない場合）、又はサンプルの他の物質が光路において干渉する（例えば光散乱又は吸収）場合、誤った信号が生成される可能性がある。これは、測定の不正確さの一因となる。これは、１つの装置において多くの異なるアナライトが測定されようとする場合、特に問題となる。通常、蛍光マーカの蛍光スペクトルはかなり広く、それゆえいくつかのアナライトが使用されるアッセイにおいて、あるアナライトの蛍光信号のノイズ信号が、別のアナライトの蛍光マーカの信号にも存在するというクロストークが生じないように、十分な注意が払われなければならない。このような注意が払われるとしても、これは、測定のスピードを犠牲にする。本発明においては、信号Δｆが、共振回路内で生成されるとともに、共振回路の外部の又はその表面に結合されない残りのいかなるマーカも、結果に影響を及ぼさないので、上述の問題の１つ又は複数が大幅に低減される。ある信号を他の信号から区別することを容易にする明確に識別できる共振周波数をもつ共振回路を提供することは、相対的に容易である。これは、測定の精度を高めるだけでなく、信号が測定され、テスト結果が得られうるスピードを速める。
【００３７】
図２は、図１に示す装置の例を、より事実どおりに模式的に示している。装置は、フォトダイオード３、オンチップ導体２１及びキャパシタ２２を有する。
【００３８】
図３は、本発明による装置の電気的表現を概略的に示している。装置は、ここではダイオードＤ０と並列の光電流源Ｉｐｈとして描かれているフォトダイオード３を有する。
【００３９】
概略的に、発振回路が、インダクタンスＬ（３１）、キャパシタＣ（３２）及び抵抗素子Ｒ（３３）を有することが示されている。これらの素子のＬ、Ｃ及び／又はＲの値は、発振回路の共振周波数に影響を与える。本発明による装置の異なる実施例において、センサ素子は、共振回路内のキャパシタ、コイル又は抵抗器を形成することができる。本例においては、センサ素子が、共振回路のインダクタンスＬを形成することが概略的に示されている。磁気ビーズ３４を使用して、コイルのＬ値を変えることが可能である。本実施例において、センサ素子は、例えばフォイルコイル、すなわち表面上の平坦なコイルでありうる。ボンディング部は、コイルに存在し又はコイルの近傍に存在する。ボンディング部における、ゆえにコイルの近傍における磁気ビーズ３４の存在は、コイルのＬ値を変化させ、それによって共振回路の共振周波数を変化させる。
【００４０】
可能な他の構造のいくつかが、図４乃至図８に概略的に示されている。
【００４１】
図４は、図３と同様である。しかしながら、本実施例において、センサ素子は、コイルではなく、キャパシタ３２によって形成される。本例において、ビーズ３５は、例えば相対的に高い誘電率をもつビーズである。結合部における結合は、センサ素子のＣ値を変化させ、それによって発振器の共振周波数を変化させる。
【００４２】
図５は、図４の一部の詳細を模式的に示している。共振回路は、破線で描かれた長方形内のＬＣ回路及び増幅器Ａによって概略的に示されている。キャパシタＣにおけるビーズ３５の存在は、キャパシタのキャパシタンスを変化させ、それによって共振周波数を変化させる。共振回路は、多くの場合、増幅部を有するので、図５においては、他の図と同様、増幅器Ａが概略的に示されている。
【００４３】
図６は、図３と同様である。しかしながら、本実施例においては、抵抗Ｒにおける導電ビーズの存在が、前記抵抗器の抵抗値を変化させ、それによって共振回路の共振周波数を変化させる。抵抗Ｒの抵抗値の変化は、共振回路に流れる電流を変化させ、それによって共振回路の共振周波数を変化させる。
【００４４】
図７は、図６に示される構成の変更例を示している。バイオセンサは、ホイートストンブリッジ構造７０の磁気抵抗検出器７１、７２を有する。磁気抵抗検出の原理は、例えば、D.R.Baseltによる「A biosensor based on magnetoresistance technology」(Biosensors & Bioelectronics 13, 731-739 (1998))、R.L.Edelstein他による「The BARC biosensor applied to the detection of biological warfare agents」(Biosensors & Bioelectronics 14, 805 (2000))、及びM.M.Miller他による「A DNA array sensor utilizing magnetic microbeads and magnetoelectronic detection」(Journal of Magnetism and Magnetic Materials 225 (2001), pp.138-144)に記載されている。適切なインプリメンテーションは、事前公開されていない欧州特許出願第０１２０５０９２．８号（出願人整理番号ＰＨＮＬ０１１０００）及び欧州特許出願第０１２０５１５２．０号（出願人整理番号ＰＨＮＬ０１０９９４）の明細書に記載されている。抵抗器の１又は複数の抵抗値Ｒは、結合が行われたか否かに依存する。図７は、好ましい実施例を示している。図７において、結合が行われると、素子７１の抵抗は増加し、これは図のプラス符号によって示されている。また、結合が行われると、素子７２の抵抗は減少する（マイナス符号によって示されている）。ホイートストンブリッジ構造は、少なくとも同じタイプの抵抗素子がブリッジ構造において使用される場合、例えばＲ値の温度依存が自動的に補償されることを可能にするので、好ましい。この磁気抵抗検出を外部磁界の変調と組み合わせて使用することが好ましい。このような変調は、測定される信号に対する磁気及び非磁気の寄与を区別することを可能にする。   
【００４５】
磁気ラベルは、生化学的な相互作用により、センサに結合される。ラベルは、外部磁界によって磁化される。ホイートストンブリッジからの電圧は、チップ上の磁気抵抗センサに配された磁気ラベルの量に依存する。オンチップＬＣ発振器の共振周波数は、この電圧によって変調される。ＧＭＲセンサのセットアップは、増幅器７３の出力部における最大信号に向けて最適化される。オンチップインダクタ（図２を参照）は、それが生成するＲＦ信号のためのアンテナの役割を果たすことができる。電圧Ｖが、増幅器７３によって増幅され、共振回路の可変容量ダイオード７５に送られる。この構成の変更例において、バイオセンサからの出力Ｉは、ＬＣ発振器の周波数を変調させる。
【００４６】
本発明の更に実施例において、バイオセンサは、ＲＦ発振器構造の一部であるオンチップＳＡＷ／ＢＡＷ（表面弾性波／バルク弾性波）共振器の表面に配置される。結合される分子は、共振器表面の質量を変化させ、その共振周波数を変化させる。ＳＡＷ／ＢＡＷ共振器は、自発的にはＲＦを発しないので、付加のオンチップアンテナが、ＲＦ伝送を可能にする必要がありうる。
【００４７】
更に別の実施例において、バイオセンサ信号は、デジタル化され、例えばＧＦＳＫ変調としてＲＦ発振器に供給される。この方法において、ＲＦ発振器の位相ノイズは、伝送品質にのみ影響を与え、バイオセンサ信号の品質には影響を与えない。
【００４８】
図８は、本発明による方法を示すと共に、本発明による装置がどのように使用されうるかをも示す。容器８０に、生体分子を有する液体が供給される。この液体に、マーカが供給され、マーカは、生体分子と結合する。そののち、生体分子用の結合部をもつセンサ素子を有する（例えばチップの形の）装置が供給される。生体分子は、センサ素子の結合部において結合する。光が、チップに照射され、チップは、それに応じて、装置７によって記録されるＲＦ信号を発する。本例において、簡潔さの目的で、容器には、１つのチップのみが供給されている。しかしながら、本発明による装置及び方法の大きな強みの１つは、共振周波数が識別可能である限り、（さまざまな生体分子用のセンサ素子を有する）多くの異なるチップが、同時に供給されることができ、同時に記録されることができることである。これは、多数の生体分子の存在及び／又は濃度が同時に且つ正確に測定されることを可能にするという大きな利点を与えるだけでなく、このような生体分子の濃度が監視され、すなわち時間の関数として同時に且つ正確に測定されることをも可能にする。
【００４９】
図９は、本発明による、より複合的な装置を概略的に示している。この装置において、各々が本発明に従う多数のサブデバイス９１が設けられている。サブデバイスの少なくともいくつかは、さまざまな異なる生体分子のためのものであり、さまざまな異なるＲＦ周波数を受信器７に対して発する。サブデバイスの各々は、充填開口部９２を有する。このマルチアレイは、多くの異なる生体分子を、同時に、正確に且つ迅速に調べることを可能にする。
【００５０】
当業者であれば、本発明は、図示され、上述されたものによって制限されないことが分かるであろう。本発明は、それぞれのあらゆる特徴的なフィーチャにあり、特徴的なフィーチャのそれぞれのあれゆる組み合わせにある。請求項における参照数字は、それらの保護範囲を制限しない。「有する、含む」なる動詞及びその活用形は、請求項に記載したもの以外の構成要素の存在を排除しない。単数の構成要素は、そのような構成要素の複数の存在を排除しない。
【００５１】
例えば、図１乃至図９に示される例示の実施例において、遠隔パワー伝達素子は、フォトダイオードを有し又はフォトダイオードによって構成される。図１０は、本発明による装置及び方法の一例を示しておいる。本例において、遠隔パワー伝達素子は、ＲＦパワー受信素子の一部を形成するコイル１０１を有し、ＲＦパワー受信素子は、周波数ｆ１のＲＦパワー信号を介してパワーを受け取るように構成される。この周波数は、発振器のＲＦ周波数ｆ２とは異なる。別の周波数を使用することによって、パワー信号は、測定信号と干渉しない。
【００５２】
要約すると、本発明は、次のように述べることができる。
【００５３】
生体分子の存在を測定し、検出するための装置及び方法。装置は、共振周波数を操り、発するように構成される共振回路を有する。共振回路は、生体分子の結合部への結合を検出するためのセンサを有し、又はそれに結合される。生体分子の結合は、センサ素子の物理的特性を変化させ、ゆえに、センサ素子が共振回路の一部を形成する場合は直接に、又はセンサ素子の共振回路への結合を介して、共振周波数を変化させる。共振周波数の変化が検出される。装置は、例えば光又はＲＦ放射を使用して共振回路にパワーを供給するために、フォトダイオード又はコイルのような遠隔パワー伝達素子を有する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明の簡単な装置を示す概略図。
【図２】本発明の装置のレイアウトを示す概略図。
【図３】本発明による装置に関する電気的構成を概略的に示す図。
【図４】センサ素子がキャパシタ３２によって構成されること以外、図３と同様の電気的構成を示す図。
【図５】図４の一部をより詳細に示す図。
【図６】センサ素子が抵抗素子を形成する実施例を示す図。
【図７】１つ又は複数のセンサ素子が、共振回路に電圧信号を供給するためのホィートストンブリッジ構造のＧＭＲ磁気抵抗素子を形成する実施例を示す図。
【図８】本発明による方法を概略的に示す図。
【図９】本発明によるマルチアレイ装置を示す図。
【図１０】遠隔パワー伝達素子がＲＦパワーを受け取るためのコイルを有し、それによって遠隔パワー伝達素子が共振周波数と異なるＲＦ周波数を受け取るように構成される、本発明の実施例を示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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