(57)【要約】本発明は、薬学的に活性な化合物として使用するための、式 （Ｉ） のスルファニリド誘導体、ならびにこのようなスルファニリド誘導体を含有する医薬組成物に関する、式中Ｒ１およびＲ２は置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール基であり、そして他の変数は特許請求の範囲において定義した通りである。前記誘導体は、早期分娩、早産、月経困難症、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧症の治療および／または予防において有用である。特に、本発明は、オキシトシンおよび／またはバソプレシンレセプターの実質的なモジュレーション活性、特に中和活性を示すスルファニリド誘導体に関する。より好ましくは、前記化合物は早期分娩、早産、月経困難症、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧症を包含する、オキシトシンおよび／またはバソプレシンにより仲介される疾患状態の治療および／または予防において有用である。さらに、本発明は、新規なスルファニリド誘導体ならびにそれらの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
早期分娩、早産、月経困難症、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧症を治療する薬剤を製造するための、式Ｉ
【化１】
2004511543.tif 000219
（式中、
Ｒ１およびＲ２は「アリール」または「ヘテロアリール」であり、これらは１〜２のそれ以上のシクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と融合することができ、
Ｒ３はＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、または「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」から成る群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は水素、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、または「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個の異種原子を含有することができる飽和または不飽和の３〜８員の「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」から成る群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合するＮ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成するすることができ、前記複素環式環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができるか、あるいは
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであることができ、そしてＲ５は−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７であることができ、ここで
Ｒ６は「アリール」または「ヘテロアリール」であり、これらはＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、第一級、第二級または第三級アミノ基、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」、チオアルコキシ、２−アルコキシエトキシ、２−（２−アルコキシエトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ、カルボキシメトキシ、２−スルホキシエトキシ、２−（２−スルホキシエトキシ）エトキシ、２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシメチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−スルホキシエチル）スルファニル］エトキシから成る群から選択される１〜５置換基を有し、
Ｒ７はＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「アシル」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、スルホニルから成る群から選択されるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合するＣ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成することができ、前記複素環式環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができる）のスルファニリド誘導体、その幾何異性体、その光学的に活性な形態、例えば、鏡像異性体、ジアスレオマーおよびそのラセミ体、ならびにその医薬として許容される塩の使用。
【請求項２】
Ｒ１および／またはＲ２が「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、第一級、第二級または第三級アミノ基または第四級アンモニウム部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、２−アルコキシエトキシ、２−（２−アルコキシエトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ、カルボキシメトキシ、２−スルホキシエトキシ、２−（２−スルホキシエトキシ）エトキシ、２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシメチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−スルホキシエチル）スルファニル］エトキシから成る群から独立して選択される１〜５置換基で置換されている、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がアリールまたはヘテロアリール環であり、前記環のいずれかまたは両方はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、第一級、第二級アミンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から成る群から選択される１または２つの置換基で置換されている、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシがメトキシ、エトキシ基および置換エトキシ基、例えば、２−アルコキシエトキシ、２−（２−アルコキシエトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ、カルボキシメトキシ、２−スルホキシエトキシ、２−（２−スルホキシエトキシ）エトキシ、２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシメチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−スルホキシエチル）スルファニル］エトキシから成る群から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が非置換または置換のフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５がヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、（アミノカルボニル）メチル、２−カルボキシエチル、２−アミノカルボニルエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、３−グアニジノプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、（インドール−３−イル）メチル、（ピリド−２−イル）メチル、（ピリド−３−イル）メチル、（ピリド−４−イル）メチル、（チエン−２−イル）メチル、（チエン−３−イル）メチルから成る群から独立して選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４がＨであり、そしてＲ５が基Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７である、式ＩＩ、
【化２】
2004511543.tif 000220
に従う、その互変異性体の形態、例えば、カルボニル基のケト−エノール形態または基Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７の異なる形態、その幾何異性体、その光学的に活性な形態、例えば、鏡像異性体、ジアスレオマーおよびそのラセミ体の形態、ならびにそれらの医薬として許容される塩の使用、式中、
Ｒ６は「アリール」または「ヘテロアリール」基であり、
Ｒ７はＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「アシル」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、スルホニルから成る群から選択されるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合するＣ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成することができ、前記複素環式環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができ、
Ｒ８およびＲ９は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、第一級、第二級または第三級アミノ基または第四級アンモニウム部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオアルコキシから成る群から選択されるか、あるいは
Ｒ８および／またはＲ９の２つの置換基は閉環を行い、ｎおよびｎ’は１〜５から独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９がオキシインドールを形成する、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
式 （ＩＩａ）：
【化３】
2004511543.tif 000221
（式中、
Ｒ３はＨまたは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」であり、
Ｒ６、Ｒ７はＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「アシル」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、スルホニルから成る群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合するＣ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の （環状または） 複素環式環を形成することができ、前記環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができ、
Ｒ８はハロゲンまたは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」であり、
Ｒ９は−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｙから成る群から選択され、ここでＸは結合、Ｏ、ＮＲ、−ＣＯＮＲであり；Ｙは３〜８員のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個の異種原子を含有する３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ、ＮＲＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ’であり、ここでＲ、Ｒ’ は独立してＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」であるか、あるいはＲおよびＲ’ はそれらが結合するＮ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成するすることができ、前記複素環式環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができる）のスルファニリド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ３がＨであり、Ｒ６がフェニルでありそしてＲ７がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載のスルファニリド誘導体。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７が一緒になってテトラヒドロイソキノリンまたはオキシインドール環を形成する、請求項９に記載のスルファニリド誘導体。
【請求項１２】
式Ｉｂ：
【化４】
2004511543.tif 000222
（式中、
Ｒ８およびＲ９はＨ、ハロゲン、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」から独立して選択され、
Ｒ４はＨまたは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」であり、そしてＲ５はアセトアミド、プロピオンアミド、プロピオン酸部分であり、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」により置換されており、あるいは
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドールまたはインドール環を形成し、前記環はアセトアミド、プロピオンアミドまたはプロピオン酸部分を有し、前記アセトアミド、プロピオンアミドまたはプロピオン酸部分は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」により置換されることができる）のスルファニリド誘導体。
【請求項１３】
下記の群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載のスルファニリド誘導体：
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（２−ヒドロキシフェニル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−［２−（（２Ｅ）−（２−｛５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−２−ナフタレンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｚ）−２−（２−フルオロベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（３Ｅ）−３−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）ヒドラゾノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ） −２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛（２Ｚ）−２−［４−（ジエチルアミノ） −２−ヒドロキシベンジリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４’−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｚ）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（２， ４−ジヒドロキシフェニル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド、
４−ブトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−ブトキシ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−２−チオフェンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−２−チオフェンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［（２Ｅ） −２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−３、４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−ピリジニルメチレン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−［２−（（２Ｅ）−２−｛２−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］ベンジリデン｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−アミノベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［（Ｅ）−［２−（２−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）ヒドラゾノ］メチル］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
３−｛４−［（４−メチル｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝プロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−（２−チエニルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−［３−（３−ピリジニル）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−［３−（２−ピリジニル）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
（３Ｚ）−３−（｛［４−クロロ（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アニリノ］アセチル｝ヒドラゾノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸、
メチル（３Ｚ）−３−（｛［４−クロロ（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アニリノ］アセチル｝ヒドラゾノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−｛４−［（４−クロロ｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
３−（ベンジルオキシ） −２−［（｛４−クロロ［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アニリノ｝アセチル）アミノ］プロパンアミド、
３−（ベンジルオキシ）−２−（｛［４−クロロ（フェニルスルホニル）アニリノ］アセチル｝アミノ）プロパンアミド、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）アミノ］−２−フェニルアセトアミド、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）アミノ］プロパンアミド、
２−［２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド、
２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）−１−イソインドリンカルボキシアミド、
２−［２−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド、
Ｎ−（｛４−クロロ［（４−エトキシフェニル）スルホニル］アニリノ｝アセチル）バリン、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）アミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）バリン、
１−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）−５−フェニル−２−ピロリジンカルボキシアミド、
２−［２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］アニリノ｝アセチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド、
２−［２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）アミノ］−４−フェニルブタンアミド、
２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル） アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド、
１−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）−５−フェニル−２−ピロリジンカルボキシアミド、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（｛［４−フルオロ（フェニルスルホニル）アニリノ］アセチル｝アミノ）プロパンアミド。
【請求項１４】
薬剤として使用するための請求項９〜１３のいずれか１項に記載のスルファニリド誘導体。
【請求項１５】
早期分娩、早産、月経困難症、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧症を治療する薬剤を製造するための請求項９〜１３のいずれか１項に記載のスルファニリド誘導体の使用。
【請求項１６】
早期分娩、早産、月経困難症を治療する薬剤を製造するための請求項９〜１３のいずれか１項に記載のスルファニリド誘導体の使用。
【請求項１７】
前記治療および／または予防がオキシトシンおよび／またはバソプレシンレセプターのモジュレーションに関連する、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記モジュレーションがオキシトシンおよび／またはバソプレシンレセプターのブロッキングまたはオキシトシンおよび／またはバソプレシンのそのレセプターに対する結合を拮抗することにある、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
医薬組成物を製造するための請求項９〜１３のいずれか１項に記載のスルファニリド誘導体の使用。
【請求項２０】
請求項９〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種のスルファニリド誘導体と、医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
下記の反応
【化５】
2004511543.tif 000223
（式中ｎは１〜３の整数であり、ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして置換基Ｒ１〜Ｒ９は上に定義したとおりである）の１つが実施される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載のスルファニリド誘導体を製造する方法。
【請求項２２】
下記の反応
【化６】
2004511543.tif 000224
（式中Ｐは保護基であり、Ｚは脱離基であり、ｎは１〜３の整数であり、ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして置換基Ｒ１〜Ｒ９は上に定義したとおりである）の１つが実施される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載のスルファニリド誘導体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特に薬剤として使用するための、スルファニリド誘導体、ならびにこのようなスルファニリド誘導体を含有する医薬製剤に関する。前記誘導体は、早期分娩、早産、月経困難症、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧症の治療および／または予防において有用である。好ましくは、スルファニリド誘導体はオキシトシンおよび／またはバソプレシンレセプターのモジュレーション活性、顕著にはアンタゴニスト活性を示す。より好ましくは、前記化合物は早期分娩、早産、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群、高血圧症および月経困難症を包含する、オキシトシンおよび／またはバソプレシンにより仲介される病状の治療および／または予防において有用である。
【０００２】
発明の背景
アルギニンバソプレシン （ＡＶＰ） およびオキシトシン （ＯＴ） は、現在Ｖ１−脈管 （Ｖ１Ｒ）、Ｖ２−腎臓 （Ｖ２Ｒ）およびＶ３−下垂体 （Ｖ３Ｒ）ＡＶＰレセプター、ならびにＯＴレセプター （ＯＴ−Ｒ）に分類される特異的Ｇタンパク質結合レセプターの活性化により仲介される作用を有する、環状ナノペプチドである。
【０００３】
オキシトシン （ＯＴ） は、分娩間に哺乳動物の子宮収縮を引き起こすペプチドホルモンである。対応するオキシトシンレセプターは、Ｇタンパク質結合レセプターのファミリーに属し、Ｖ１およびＶ２バソプレシンレセプターに類似する。ＯＴレセプターは妊娠過程間に劇的に増加する。ＯＴレセプターの濃度は、自発的子宮活性と相関することが示された （Ｍ． Ｍａｇｇｉ他、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂｏｌ． ７０：１１４２、１９９０）。早期分娩、および早産は、周産期罹病率および運動性の主要な原因を表すので、望ましくない。それゆえ、早期分娩の管理は産科の分野において重大な問題を表す。
【０００４】
バソプレシンは、遊離水再吸収、血管収縮、細胞増殖および副腎皮質ホルモン （ＡＣＴＨ） の分泌を包含する、一連の生理学的作用を示す、環状ノナペプチドホルモンである。健康な生物において、バソプレシンは流体浸透圧濃度および体積状態の恒常性において重要な役割を演ずる。しかしながら、いくつかの疾患または状態、例えば、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群、月経困難症および高眼圧症の症候群において、バソプレシンは重要な役割を演ずると考えられる （Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ他、Ａｄｖ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００１、４１：１７５−２０２；Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ他、Ａｄｖ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌｏｇ． １９９８、４４９：２５１−２０３）。
【０００５】
最近数年間に、ホルモンオキシトシンが哺乳動物、特にヒトにおける分娩の開始において主要な役割を演ずることを示す、強い証拠が蓄積されてきている。これにより、子宮筋層を収縮させかつ子宮内膜／脱落膜からの収縮プロスタグランジンの合成および放出を増強させることによって、オキシトシンは直接的ならびに間接的方法で前記作用を発揮することが考えられる。これらのプロスタグランジンはさらに頸部熟成プロセスにおいてある役割を演ずることができる。オキシトシンレセプターの「アップレギュレーション」および子宮感受性の増加は、終点に向かうエストロゲンの上昇する血漿レベルの向性作用のためであると思われる。オキシトシンをダウンレギュレートすることによって、子宮に対するオキシトシンの直接的 （収縮） および間接的 （プロスタグランジン合成の増加） の両方の作用をブロックできることが期待される。オキシトシンモジュレーター、例えば、ブロッカーまたはアンタゴニストは早期分娩を治療するために現在の養生法よりもいっそう有効であろう。その上、期間の終わりオキシトシンは子宮に作用を有するので、このようなオキシトシンモジュレーターの副作用はわずかであるか、あるいは全くない。
【０００６】
オキシトシンに関するそれ以上の症状は月経困難症であり、これは排卵サイクル間の月経に関連する周期的痛みにより特徴づけられる。前記痛みは子宮収縮および虚血から生ずると考えられ、多分分泌子宮内膜において産生されるプロスタグランジンの作用により仲介される。子宮に対するオキシトシンの間接的および直接的作用の両方をブロックすることによって、オキシトシンアンタゴニストは現在の養生法よりも月経困難症の治療にいっそう有効であると考えられる。
【０００７】
オキシトシンの作用に反作用するいくつかの物質が臨床的研究において使用されている。このような子宮収縮 （ｔｏｃｏｌｙｔｉｃ） 剤 （すなわち、子宮弛緩剤） は、β−２−アドレナリン作動性アゴニスト、硫酸マグネシウムおよびエタノールを包含する。主要なβ−２−アドレナリン作動性アゴニストはリトドリン （Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅ） であり、これは乳児における心頻拍、高血糖症および反応性低血糖症を包含する、多数の心臓血管および代謝副作用を引き起こす。さらに、ターブタリンおよびアルブテロールを包含する、β−２−アドレナリン作動性アゴニストは、リトドリンのそれらに類似する副作用を有する。４〜８ ｍｇ／ｄＬの治療範囲より上の血漿濃度における硫酸マグネシウムは、心臓伝導および神経筋伝搬の阻害、呼吸器抑制および心臓停止を引き起こし、こうして腎臓機能が障害されているとき、この物質を不適当とする。エタノールは早期分娩の予防においてリトドリンと同様に有効であるが、リトドリンの投与により実現される致死的呼吸困難の発生率における相当する減少をもたらさない。
【０００８】
またアトシバンを包含するペプチドアンタゴニストの使用に対する主要な欠点は、腸分解から生ずる低い経口的生物学的利用能の問題である。それゆえ、ペプチドアンタゴニストは非経口的に投与しなくてはならない。
【０００９】
ペプチドホルモンレセプターについての非ペプチドリガンドの開発は、この問題を克服することが期待される。小分子選択的オキシトシンアンタゴニストは、Ｍｅｒｋにより報告された。環状ヘキサペプチドに加えて、Ｍｅｒｋはインダニルピペリジンおよびトリル−ピペラジンを経口的に送出し可能なＯＴアンタゴニストとして示唆した （Ｅｖａｎｓ他、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ３５：３９１９ （１９９２））。ＷＯ ９６／２２７７５および米国特許第５，７５６，４９７号において、ＭｅｒｋはＯＴレセプターアンタゴニストとしてベンゾキサジニルピペリジンまたはベンゾキサジノンを報告した。
【００１０】
特異的なスルホンアミドはオキシトシンレセプターとしてオキシトシンと拮抗することが報告された。Ｅｌｆ ＳａｎｏｆｉのＥＰ−Ａ−０４６９９８４およびＥＰ−Ａ−０５２６３４８は、バソプレシンおよびオキシトシンレセプターのアンタゴニストとして作用するＮ−スルホニルインドリンを報告した。
【００１１】
本発明の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトの疾患状態におけるＯＴおよび／またはＶ１ａの機能を、拮抗するまでダウンレギュレートする物質を提供することである。本発明の他の目的は、哺乳動物の疾患状態におけるＯＴおよび／またはＶ１ａの機能を中和する方法を提供することである。また、本発明の目的は、オキシトシンレセプターをモジューレート、好ましくはダウンレギュレートまたはさらには中和する、小分子の化合物を提供することである。その上、本発明の目的は、小分子の化合物を製造する方法を提供することである。本発明のそれ以上の目的は、早期分娩および月経困難症、および／またはオキシトシンレセプターにより仲介される疾患を治療する医薬製剤の新しいカテゴリーを提供することである。最後に、本発明の目的は、例えば、オキシトシンおよび／またはバソプレシンのそれらのレセプターに対する結合を拮抗することによって作用する、オキシトシンおよび／またはバソプレシンレセプターを使用して、オキシトシンレセプターにより仲介される疾患、例えば、早期分娩、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群早産、月経困難症および高眼圧症を治療および／または予防する方法を提供することである。
【００１２】
発明の説明
以下の段落は、他の方法で明確に記載した定義がより広い定義を示さない限り、本発明による化合物を構成し、明細書および特許請求の範囲を通じて均一に適用することを意図する、種々の化学的部分を定義する。
【００１３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する１価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルおよびその他のような基により例示される。
【００１４】
「アリール」は、単一の環 （例えば、フェニル） または複数の縮合環 （例えば、ナフチル） を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびその他を包含する。
【００１５】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」は、アリール置換基、例えば、ベンジル、フェネチルおよびその他を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、一環式ヘテロ芳香族、または二環式または三環式融合環のヘテロ芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基の特定の例は次の通りである：任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルおよびその他。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル） エチルおよびその他を意味する。
「アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有しかつ１または２以上のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２） およびその他を包含する。
【００１８】
「アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有しかつ１または２以上のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−ＣＨ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２ＣＨ≡ＣＨ） およびその他を包含する。
【００１９】
「アシル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」を包含する。
【００２０】
「アシルオキシ」は基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」を包含する。
【００２１】
「アルコキシ」は基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」を包含する。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシおよびその他を包含する。
【００２２】
「アルコキシカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここでＲは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」を包含する。
【００２３】
「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’ は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」を包含する。
【００２４】
「アシルアミノ」は基−ＮＲ（ＣＯ） Ｒ’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’ は独立して水素または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」を包含する。
【００２５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。
【００２６】
「スルホニル」は基「−ＳＯ２−Ｒ」を意味し、ここでＲはＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、ハロゲンで任意に置換された「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、例えば、−ＳＯ２−ＣＦ３基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」から選択される。
【００２７】
「スルホキシ」は基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を意味し、ここでＲはＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、ハロゲンで任意に置換された「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、例えば、−ＳＯ−ＣＦ３基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」から選択される。
【００２８】
「チオアルコキシ」は基−Ｓ−Ｒを意味し、ここでＲは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」を包含する。好ましいチオアルコキシ基は、例えば、チオメトキシ、チオエトキシ、およびその他を包含する。
【００２９】
「置換または非置換」：個々の置換基の定義により拘束されない限り、前述の基、例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」およびその他の基は下記の基から成る群から選択される１〜５つの置換基で任意に置換されることがある：「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、第一級、第二級または第三級アミノ基または第四級アンモニウム部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチルおよびその他。本発明のフレームワーク内で、前記「置換」は、また、特にビシナル官能性置換基を含むとき、隣接した置換基が閉環して、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物を形成する場合、また、例えば、保護基を得ようとして閉環によりアセタール、チオアセタール、アミナールが形成される場合を包含する。
「医薬として許容される塩または錯体」は、所望の生物学的活性を保持する、以下において同定する式Ｉの化合物の塩または錯体を意味する。このような塩の例は下記のものを包含するが、これらに限定されない：無機酸 （例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびその他） と形成された酸付加塩、および有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸と形成された塩。また、前記化合物はこの分野において知られている医薬として許容される第四級塩として投与することができ、これらの第四級塩は下記のものを包含する：式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”＋Ｚ−の第四級塩、式中Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立して水素、アルキル、またはベンジルであり、そしてＺは対イオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、スルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボン酸塩 （例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、およびジフェニル酢酸塩）。
【００３０】
「医薬として許容される誘導体」は、レシピエントに投与したとき、本明細書に開示する活性を直接的または間接的に提供することができる任意の化合物を意味する。
【００３１】
「鏡像異性体過剰率」（ｅｅ） は、非対称合成、すなわち、非ラセミ体出発物質および／または試薬を包含する合成または少なくとも１つの鏡像異性体エナンチオ選択的工程を含んでなる合成により得られる生成物を意味し、ここで少なくとも約５２％ｅｅ程度、１つ過剰な鏡像異性体生ずる。非対称合成の非存在において、ＯＴ−Ｒアンタゴニストとして進歩性を意図した活性をも有する、ラセミ体生成物が通常得られる。
【００３２】
用語「早期分娩」または用語「早産」は、妊娠の正常の終わり前における生存可能な乳児の子宮からの排出、またはさらに詳しくは、妊娠の第３７週前における頸部の消滅または拡張を伴う分娩の開始を意味する。それは膣出血又は膜の破裂に関係付けられるか、あるいはそれらに関係付けられないことがある。
【００３３】
用語「月経困難症」は、有痛性月経を意味する。
【００３４】
用語「帝王切開分娩」は、胎児分娩のために腹部および子宮壁を通る切開を意味する。
【００３５】
後述する式Ｉに従うスルファニリド誘導体は、ＯＴ−Ｒ機能を効果的にモジューレートすることによって、特にそれを効果的に阻害することによって、より詳しくはオキシトシンレセプターを拮抗することによって、適当な医薬として許容される物質であることが今回発見された。式Ｉの化合物を使用したとき、オキシトシンはそのレセプターとの相互作用を妨害されることによって拮抗され、したがって、その生物学的または薬理学的作用を発揮することができない。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトのオキシトシンに関係する障害の治療および／または予防において特に有用である。オキシトシンレセプターにより仲介される障害は主として早期分娩および月経困難症である。
【００３６】
こうして、本発明は、早期分娩、早産、月経困難症、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧症を治療するための、式Ｉ
【化７】
2004511543.tif 000002
のスルファニリド誘導体の使用を提供する。
【００３７】
式 （Ｉ） の化合物は、また、それらの幾何異性体、それらの光学的に活性な形態、例えば、鏡像異性体、ジアスレオマーおよびそのラセミ体、ならびにその医薬として許容される塩を包含し、式中、
【００３８】
Ｒ１およびＲ２は「アリール」または「ヘテロアリール」基であり、これらは１〜２のそれ以上のシクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と融合することができる。
前記「アリール」または「ヘテロアリール」は、下記の基から成る群から独立して選択される１〜５置換基で置換されることができる：「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、第一級、第二級または第三級アミノ基または第四級アンモニウム部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル、２−アルコキシエトキシ、２−（２−アルコキシエトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ、カルボキシメトキシ、２−スルホキシエトキシ、２−（２−スルホキシエトキシ）エトキシ、２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシメチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−スルホキシエチル）スルファニル］エトキシおよびその他。
【００３９】
Ｒ３はＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、（アミノカルボニル）メチル、２−カルボキシエチル、２−アミノカルボニルエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、３−グアニジノプロピルおよびその他、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、例えば、フェニルメチル、２−フェニルエチル、ヒドロキシ（フェニル）メチルおよびその他、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、例えば、（イミダゾール−４−イル）メチル、（インドール−３−イル）メチル、（ピリド−２−イル）メチル、（ピリド−３−イル）メチル、（ピリド−４−イル）メチル、（チエン−２−イル）メチル、（チエン−３−イル）メチルおよびその他、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」から成る群から選択される。Ｈおよび「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、例えば、メチルまたはエチル基が好ましい。
【００４０】
Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個の異種原子を含有することができる飽和または不飽和の３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびその他から成る群から独立して選択される。
【００４１】
選択的に、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合するＮ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成するすることができ、前記複素環式環は１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができる。前記異種原子は好ましくはＮ、ＳおよびＯから選択される。前記複素環式環は、アリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができる。
【００４２】
他の態様によれば、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであることができ、そしてＲ５は−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７であることができ、ここで
Ｒ６は「アリール」または「ヘテロアリール」基であり、これらは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、第一級、第二級または第三級アミノ基、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル、２−アルコキシエトキシ、２−（２−アルコキシエトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ、カルボキシメトキシ、２−スルホキシエトキシ、２−（２−スルホキシエトキシ）エトキシ、２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシメチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−スルホキシエチル）スルファニル］エトキシおよびその他から成る群から選択される１〜５置換基で置換されていてもよい。
Ｒ７はＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「アシル」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、スルホニルおよびその他から成る群から選択される。
【００４３】
選択的に、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合するＣ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成することができ、前記複素環式環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができる。
【００４４】
好ましくは、式Ｉの化合物はオキシトシンおよび／またはバソプレシン （特にＶ１ａ） の機能をモジューレートするために適当であり、こうしてオキシトシンおよび／またはバソプレシンレセプターにより仲介される障害の治療および／または予防を可能とする。前記治療はオキシトシンおよび／またはバソプレシンレセプターのモジュレーション、特にダウンレギュレーションまたは中和を包含する。
【００４５】
より詳しくは、本発明の化合物は早期分娩、早産、月経困難症、バソプレシンの不適切な分泌、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群、高眼圧症の治療および帝王切開分娩前の分娩の停止に有用である。本発明の化合物は、特に早期分娩、早産、月経困難症の治療に有用である。
【００４６】
好ましいＲ１およびＲ２基は「アリール」または「ヘテロアリール」環であり、前記環のいずれかまたは両方はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、第一級、第二級アミンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から成る群から選択される１または２つの置換基で置換される。特に好ましい置換基は次の通りである：アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ基および置換エトキシ基、例えば、２−アルコキシエトキシ、２−（２−アルコキシエトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ、カルボキシメトキシ、２−スルホキシエトキシ、２−（２−スルホキシエトキシ）エトキシ、２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシメチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−スルホキシエチル）スルファニル］エトキシ。
【００４７】
好ましいスルファニリド誘導体は、Ｒ１およびＲ２が非置換または置換のアリールである、式Ｉの化合物であり、そしてＲ１およびＲ２が非置換または置換のフェニルである式Ｉのスルファニリドはいっそう特に好ましい。
【００４８】
特に好ましいスルファニリドは、Ｒ１およびＲ２が非置換または置換のフェニル環であり、Ｒ３およびＲ４がＨであり、そしてＲ５が基Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７である式Ｉの化合物、こうして式ＩＩ、
【化８】
2004511543.tif 000003
に従うスルファニリドである。
【００４９】
式 （ＩＩ） は、また、互変異性体の形態、例えば、カルボニル基のケト−エノール形態または基Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７の異なる形態、その幾何異性体、その光学的に活性な形態、例えば、ジアスレオマーおよびそのラセミ体の形態、ならびにそれらの医薬として許容される塩を含んでなる。式 （ＩＩ） において、置換基は次の通りである：
Ｒ６は「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【００５０】
式ＩＩのＲ７はＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「アシル」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、スルホニルから成る群から選択される。
【００５１】
選択的に、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合するＣ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成することができ、前記複素環式環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができる。
式ＩＩのそれ以上の特に好ましいスルファニリド誘導体は、Ｒ６がフェニルでありかつＲ７が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７が一緒になってテトラヒドロイソキノリンまたはオキシインドール基を形成する化合物である。Ｒ６およびＲ７が一緒になってオキシインドール基を形成する式ＩＩの化合物は最も好ましい。
Ｒ８およびＲ９は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、第一級、第二級または第三級アミノ基または第四級アンモニウム部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオアルコキシから成る群から選択され、ただしＲ８は２位 （オルト） におけるカルボニル部分ではない。
【００５２】
選択的に、Ｒ８および／またはＲ９の２つの置換基は閉環を行い、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物を形成するが、また、例えば、保護基を得ようとして閉環により形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールを形成し、ｎおよびｎ’は１〜５から独立して選択される。
【００５３】
より好ましいＲ８およびＲ９はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。特に好ましい置換基は次の通りである：アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ基および置換エトキシ基、例えば、２−アルコキシエトキシ、２−（２−アルコキシエトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ、カルボキシメトキシ、２−スルホキシエトキシ、２−（２−スルホキシエトキシ）エトキシ、２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシメチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−スルホキシエチル）スルファニル］エトキシ。
【００５４】
さらに特に好ましいスルファニリドは、Ｒ１およびＲ２が非置換または置換のフェニル環であり、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物であり、こうして式Ｉａのスルファニリドを与えるものである。
【化９】
2004511543.tif 000004
【００５５】
式ＩａのＲ４およびＲ５はＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「アシル」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、スルホニルから成る群から独立して選択される。
【００５６】
選択的に、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合するＣ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成することができ、前記複素環式環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員のシクロアルキル環と融合することができる。
【００５７】
式Ｉａのそれ以上の特に好ましいスルファニリド誘導体は、Ｒ４が水素または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」であり、そしてＲ５がアセトアミド、プロピオンアミド、プロピオン酸部分であり、これらは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」により置換されている。式 （Ｉａ） の選択的に好ましい化合物は、一緒になってピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドールまたはインドール環を形成し、前記環は必要に応じてアセトアミド、プロピオンアミドまたはプロピオン酸部分を有し、そしてこれらは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」により置換されることができる。
【００５８】
Ｒ８およびＲ９は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、第一級、第二級または第三級アミノ基または第四級アンモニウム部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオアルコキシから成る群から選択される。
【００５９】
選択的に、Ｒ８およびＲ９は、特にビシナル官能性置換基を含むとき、閉環を行い、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物を形成するが、また、例えば、保護基を得ようとして閉環により形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールを形成し、ｎおよびｎ’は１〜５から独立して選択される。
【００６０】
より好ましいＲ８およびＲ９はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。特に好ましい置換基は次の通りである：アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ基および置換エトキシ基、例えば、２−アルコキシエトキシ、２−（２−アルコキシエトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ、カルボキシメトキシ、２−スルホキシエトキシ、２−（２−スルホキシエトキシ）エトキシ、２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシエチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−カルボキシメチル）スルファニル］エトキシ、２−［（２−スルホキシエチル）スルファニル］エトキシ。
【００６１】
塩基性残基、例えば、第一級、第二級または第三級アミンまたはピリジル部分を含有する式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物の好ましい医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸と形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または亜硫酸水素塩、リン酸塩または水素リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００６２】
式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物は１または２以上の不斉中心を含有することができ、したがって鏡像異性体またはジアスレオマーとして存在することができる。本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の異性体または鏡像異性体の混合物および個々の異性体または鏡像異性体を包含することを理解すべきである。特に好ましい態様において、不斉中心を含有する式Ｉおよび式ＩＩのスルファニリド誘導体は、少なくとも５２％ｅｅ、好ましくは少なくとも９２〜９８％ｅｅの鏡像異性体過剰率で得られる。また、本発明のスルファニリド誘導体に関して混合物および個々のＥ／Ｚ幾何異性体、例えば、Ｒ８およびＲ９が互いに異なる式ＩＩのヒドラゾンは、本発明の範囲内に包含される。本発明のスルファニリドに関して互変異性体の形態、例えば、式ＩＩのヒドラゾンでまたはカルボニルのケト−エノール形態は、また、本発明の範囲内に包含される。
【００６３】
本発明の他の面は、式Ｉの実際に新規な化合物にある。それらは引き続く式 （ＩＩａ） 及び式 （Ｉｂ） により特定される：
【化１０】
2004511543.tif 000005
（式中、
Ｒ３はＨまたは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」のいずれかであり、Ｈがより好ましい。
式ＩＩのＲ６、Ｒ７はＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「アシル」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、スルホニルから成る群から独立して選択される。
あるいは、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合するＣ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の環状または複素環式環を形成することができ、前記環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができる。
式ＩＩのそれ以上の特に好ましいスルファニリド誘導体は、Ｒ６がフェニルでありかつＲ７がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７が一緒になってテトラヒドロイソキノリンまたはオキシインドール環を形成する化合物である。Ｒ６およびＲ７が一緒になってオキシインドール環を形成する式ＩＩａは最も好ましい。
Ｒ８はＨ、ハロゲンまたは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」である。
Ｒ９は−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｙから成る群から選択され、ここでＸは結合、Ｏ、ＮＲ、−ＣＯＮＲであり；Ｙは３〜８員のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個の異種原子を含有する３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ、ＮＲＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ’であり、ここでＲ、Ｒ’ は独立してＨ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」であるか、あるいはＲおよびＲ’ はそれらが結合するＮ原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成するすることができ、前記複素環式環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のそれ以上の異種原子を含有することができ、そしてアリール、ヘテロアリールまたは３〜８員の飽和または不飽和のシクロアルキル環と融合することができる）。
式Ｉｂの新規な化合物は次の通りである：
【化１１】
2004511543.tif 000006
（式中、
Ｒ８およびＲ９はＨ、ハロゲン、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」から独立して選択される。
Ｒ４は水素または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」であり、そしてＲ５はアセトアミド、プロピオンアミド、プロピオン酸部分であり、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」により置換されている。
あるいは、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドールまたはインドール環を形成し、前記環はアセトアミド、プロピオンアミドまたはプロピオン酸部分を有する。前記アセトアミド、プロピオンアミドまたはプロピオン酸部分は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」により置換されることができる）。
【００６４】
式Ｉの化合物の特定の例は次の通りである：
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（２−ヒドロキシフェニル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−［２−（（２Ｅ）−（２−｛５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−２−ナフタレンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｚ）−２−（２−フルオロベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（３Ｅ）−３−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）ヒドラゾノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ） −２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛（２Ｚ）−２−［４−（ジエチルアミノ） −２−ヒドロキシベンジリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４’−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ） −２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｚ）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（２， ４−ジヒドロキシフェニル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド、
４−ブトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−ブトキシ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−２−チオフェンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−２−チオフェンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［（２Ｅ） −２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−３、４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−ピリジニルメチレン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−［２−（（２Ｅ）−２−｛２−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］ベンジリデン｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−アミノベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［（Ｅ）−［２−（２−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）ヒドラゾノ］メチル］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
３−｛４−［（４−メチル｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝プロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−（２−チエニルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−［３−（３−ピリジニル）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−［３−（２−ピリジニル）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
（３Ｚ）−３−（｛［４−クロロ（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アニリノ］アセチル｝ヒドラゾノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸、
メチル（３Ｚ）−３−（｛［４−クロロ（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アニリノ］アセチル｝ヒドラゾノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート、
４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−｛４−［（４−クロロ｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
３−（ベンジルオキシ） −２−［（｛４−クロロ［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アニリノ｝アセチル）アミノ］プロパンアミド、
３−（ベンジルオキシ）−２−（｛［４−クロロ（フェニルスルホニル）アニリノ］アセチル｝アミノ）プロパンアミド、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）アミノ］−２−フェニルアセトアミド、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）アミノ］プロパンアミド、
２−［２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド、
２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）−１−イソインドリンカルボキシアミド、
２−［２−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド、
Ｎ−（｛４−クロロ［（４−エトキシフェニル）スルホニル］アニリノ｝アセチル）バリン、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）アミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）バリン、
１−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）−５−フェニル−２−ピロリジンカルボキシアミド、
２−［２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］アニリノ｝アセチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド、
２−［２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）アミノ］−４−フェニルブタンアミド、
２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド、
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル） アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド、
１−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）−５−フェニル−２−ピロリジンカルボキシアミド、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（｛［４−フルオロ（フェニルスルホニル）アニリノ］アセチル｝アミノ）プロパンアミド。
【００６５】
本発明のそれ以上の目的は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂおよび式ＩＩならびに式ＩＩａのスルファニリド誘導体を製造する方法である。
【００６６】
本発明において例示するスルファニリド誘導体は、容易に入手可能なまたは前に記載された出発物質から下記の一般的方法および手順に従い製造することができる。典型的なまたは好ましい実験条件 （すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒、およびその他） が与えられると、他の実験条件を特記しない限り使用することもできることが理解されるだろう。当業者は日常的最適化手順に従い、最適な反応条件を決定することができる。
【００６７】
一般に、式Ｉおよび／または式ＩＩのスルファニリド誘導体は、溶液相および固相化学プロトコルの両方を使用する、いくつかの方法により製造することができる。Ｒ１〜Ｒ９の特質に依存して、ある種の方法は、いくつかの場合において、他の方法よりも好ましく、最も適当な方法の選択は当業者に知られていることが推測される。
【００６８】
１つの方法によれば、一般式１（Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５がアミド部分を表し、Ｒ４およびＲ５が上に定義したとおりである）のスルファニリド誘導体が、対応するカルボン酸ＩＩＩ （Ｒ＝Ｈ） および第一級または第二級アミンから、溶液相化学プロトコル、例えば、実施例およびスキーム１に従い、アミンおよびカルボン酸またはカルボン酸誘導体からアミド結合を形成する当業者によく知られている条件および方法を使用して、標準的ペプチドカップリング剤、例えば、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＥＣＰ、またはその他を用いて調製される。
【００６９】
他の方法によれば、一般式１（Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５がアシルヒドラゾノ部分Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９ （一般式ＩＩ） を表し、Ｒ８およびＲ９が上に定義したとおりである）のスルファニリド誘導体が、対応するＣ１−Ｃ６アルキルエステルＩＩＩ （例えば、Ｒ＝Ｍｅ） から、これをまずヒドラジンで処理し、次いでケトンまたはアルデヒドＶと反応させ、溶液相化学プロトコル、例えば、実施例およびスキーム１に従い製造される。ケトンまたはアルデヒドＶは商業的に入手可能であるか、あるいは容易に入手可能な出発物質から発表された文献の手順 （例えば、下記文献を参照のこと、Ｒｉｖａｌｌｅ Ｃ．、Ｂｉｓａｇｎｉ Ｅ．、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９７：３４、４４１；Ｄｅａｄｙ Ｌ． Ｗ．、Ｋａｙｅ Ａ． Ｊ．、Ｆｉｎｌａｙ Ｇ． Ｊ．、Ｂａｇｕｌｅｙ Ｂ． Ｃ．、Ｄｅｎｎｙ Ｗ． Ａ．、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７：４０、２０４０） 、標準的プロトコル、例えば、実施例における後述するプロトコルに従い、あるいは当業者によく知られている他の現在の方法により製造することができる。
【００７０】
式Ｉおよび／または式ＩＩの他の誘導体は、スキーム１の反応順序に対する既知の変更を用いて製造される。
【００７１】
【化１２】
2004511543.tif 000007
【００７２】
式ＩＩＩの化合物は、Ｒ２が適当な反応基Ｇを有する場合、スキーム２に記載し、実施例において後述する適当な相互変換技術により、別の化合物ＩＩＩ＊に変換ことができる。Ｇはスキーム２に示し、以後実施例において報告する文献に記載されている通常の反応条件下にＰｄ触媒ヘック反応に従い、活性化された不飽和の鎖で置換することができる。例えば、化合物ＩＩＩａ中の、この不飽和置換アルキル鎖を、必要に応じて、当業者によく知られている標準的条件下に、実施例において後述するように、水素化し、さらに変換 （還元、けん化、アミド形成、置換、およびその他） することができる。生ずる別の中間体ＩＩＩ＊は、スキーム１に記載され、実施例において後述する手順に従い、ＩまたはＩＩに変換することができる。
【００７３】
【化１３】
2004511543.tif 000008
【００７４】
式ＩＩＩの化合物（置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりである）は、対応するＮ−アリール−またはＮ−ヘテロアリールα−アミノ酸またはアミノ酸エステルＶＩから、標準的合成技術、例えば、実施例において後述し、スキーム２に示す技術に従い、アリールまたはヘテロアリールスルホニルクロライドＶＩＩでスルホニル化することによって製造することができる。アリールまたはヘテロアリールスルホニルクロリドＶＩＩは商業的に入手可能であるか、あるいは容易に入手可能な出発物質から標準的プロトコル、例えば、実施例において後述するように、クロロスルホニル化　（例えば、下記文献を参照のこと、Ｒａｍａｇｅ Ｒ．、Ｇｒｅｅｎ Ｊ．、Ｂｌａｋｅ Ａ． Ｊ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１：４７、６３５３） するか、あるいは当業者によく知られている他の現在の方法により製造することができる。
【００７５】
対応するＮ−アリール−またはＮ−ヘテロアリールα−アミノ酸またはアミノ酸エステルＶＩは、対応するＮ−非置換前駆体ＶＩＩＩから、種々の合成法に従い製造することができる。このような方法の選択した例はスキーム３に示されており、そして実施例において後述されている。こうして、式ＶＩＩＩの化合物のアミノ基を、例えば、当業者は理解するように、また、最近下記の文献において概観されているように、塩基および適当なＰｄ触媒 （それらの正しい選択は分子関係に依存する） を使用して、アリールまたはヘテロアリールハライドおよびスルホネートとクロスカップリングすることができる （Ｗｏｌｆｅ Ｊ． Ｐ．、Ｔｏｍｏｒｉ Ｈ．、Ｓａｄｉｇｈｉ Ｊ． Ｐ．、Ｙｉｎ Ｊ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ． Ｌ．、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００：６５、１１５８）。Ｎ−非置換前駆体ＶＩＩＩは顕著には天然に産出しおよび／またはグリシン、セリン、チロシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびその他を包含する合成α−アミノ酸である。
【００７６】
あるいは、一般式ＶＩの化合物を製造するために、式ＶＩＩＩの化合物を、ＳＮＡｒ型反応に適当な条件下に、電子欠如アリールまたはヘテロアリールフルオライドおよび／またはクロライドＸと反応させることができる。アリール成分Ｘが、スキーム３に示し、実施例において後述するように、ニトロ基を含有する場合、生ずる化合物ＶＩのニトロ基を必要に応じて還元し、生ずる第一級アミノ基をさらに機能化 （アシル化、スルホニル化、アルキル化） した後、ＶＩＩでスルホニル化することによってＩＩＩに変換することができる。
【００７７】
それ以上の別法として、一般式ＶＩの化合物は、適当な脱離基を含有する一般式ＸＩの対応する前駆体から、当業者によく知られている標準的条件下に、後者をアリールまたはヘテロアリールアミン （例えば、アニリン） ＸＩＩで置換することによって製造することができる。式ＩＸの化合物はそれら自体商業的に入手可能であるか、あるいは市販の出発物質から容易に製造することができる。１つの特に好ましい合成アプローチにおいて、Ｚ＝Ｂｒかつｎ＝１である式ＸＩの化合物は、スキーム３に示すようにかつ実施例において後述するように、適当に側鎖保護されたα−アミノ酸からＮａＮＯ２およびＨＢｒで処理することによって製造される （例えば、下記文献を参照のこと、Ｓｏｕｅｒｓ Ａ． Ｊ．、Ｓｃｈｕｅｒｅｒ Ｓ．、Ｋｗａｃｋ Ｈ．、Ｖｉｒｇｉｌｉｏ Ａ． Ａ．、Ｅｌｌｍａｎ Ｊ． Ａ．、Ｓｙｎｔｅｓｉｓ １９９９：５８３）。
【００７８】
【化１４】
2004511543.tif 000009
【００７９】
それ以上の別法として、一般式ＩＩＩの化合物は、適当な離脱基Ｚを含有する一般式ＸＩの中間体 （スキーム２参照） から、スキーム４に示すような標準的技術を使用して実施例において後述するように、後者をＮ−スルホニル化アリールまたはヘテロアリールアミンまたはヘテロアリールアミンＸＩＩＩで置換することによって製造することができる。選択的に、一般式ＩＩＩの化合物は、Ｎ−スルホニル化アリールまたはヘテロアリールアミンまたはヘテロアリールアミンＸＩＩＩから、スキーム４に記載されているように、標準的反応条件下にミツノブ （Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ） により一般式ＸＩａの中間体を使用して製造することができる。
【００８０】
【化１５】
2004511543.tif 000010
【００８１】
前記Ｎ−スルホニル化アリールまたはヘテロアリールアミンまたはヘテロアリールアミンＸＩＩＩは、スキーム４に示し、実施例において後述するように、アミンおよびスルホニルクロライドからスルホンアミド結合を形成するために当業者によく知られている条件および方法を使用して、アリールまたはヘテロアリールスルホニルクロライドＶＩＩとアリールまたはヘテロアリールアミンＸＩＩとの間の反応から製造される。
【００８２】
他の一般的方法によれば、中間体ＸＩＩＩの化合物を、Ｒ２が適当な反応基Ｇを有する場合、スキーム５に記載し、実施例において後述する適当な相互変換技術により、別の中間体ＸＩＩＩ＊に変換ことができる。ＳＮＡｒ型反応に適当な条件下に、Ｇはスキーム５ （化合物ＸＩＩＩｂ） に示し、以後実施例において記載する適当なアルコールまたはアミンＲ１０の前生成したアニオンで置換することができる。あるいは、Ｇはスキーム５に記載し、下記の実施例において報告する文献に記載されている通常の反応条件下にＰｄ触媒ヘック反応に従い、活性化不飽和連鎖で置換することができる。例えば、化合物ＸＩＩＩａ中の、この不飽和置換アルキル鎖を、必要に応じて、当業者によく知られている標準的条件下に、実施例において後述するように、水素化し、さらに変換 （還元、けん化、アミド形成、置換、およびその他） することができる。生ずる別の中間体ＸＩＩＩまたはＸＩＩＩ＊は、スキーム５に記載し、実施例において後述する手順に従いＩＩＩに変換することができる。
【００８３】
【化１６】
2004511543.tif 000011
【００８４】
他の方法によれば式ＩＩＩ、（置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりである）の化合物は、対応するＮ−スルホニル化α−アミノ酸エステルＸＩＶ （Ｒ＝Ｍｅ） から、スキーム６に示し、実施例において後述するように、銅の酸化物／ホウ酸の方法 （例えば、下記文献を参照のこと、Ｃｏｍｂｓ Ａ． Ｐ． 他、Ｊ． Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ． ２０００：２，２９） に従い、Ｎ−アリール化により製造される。適当なＮ−スルホニル化α−アミノ酸エステルＸＩＶは、アミノ基およびスルホニルクロライドからスルホンアミド結合を形成するために当業者によく知られている条件および方法を使用して、アリールまたはヘテロアリールスルホニルクロライドＶＩＩとα−アミノ酸エステルＶＩＩＩ （Ｒ＝Ｍｅ） との間の反応から製造される。
【００８５】
【化１７】
2004511543.tif 000012
【００８６】
本明細書に記載する方法は、中心のα−アミノ酸コアのＮ−末端部分を最初に作り、次いで最後にカルボキシ末端を対応するアミドおよび／またはアシルヒドラゾンに変換することによって、一般式ＩおよびＩＩの化合物を提供する。当業者は理解するように、分子の関係において、上記反応順序を逆転することが同時には好ましいことがある。こうして、適当にＮ−保護されたα−アミノ酸またはアミノ酸エステルＸＶＩをスキーム１および関連するテキストに概説されている反応条件に暴露して、スキーム７に示すように、対応するＮ−保護されたアミドおよび／またはアシルヒドラゾンＸＶＩＩに変換する。Ｎ−脱保護した後、生ずる遊離アミノ酸を次いで上記スキーム３および６および関連するテキストに要約されている条件および方法に従い処理して、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａの最終生成物を得る。
【００８７】
類似する方法により、それら自体商業的に入手可能であるか、あるいはスキーム３および関連するテキストに記載されているように、市販の出発物質から容易に製造することができる、適当に脱離基Ｚを含有する一般式ＩＸの化合物を、まず、下記のスキーム７に示すように、スキーム１ （また、挿入されたテキスト参照） に概説する反応条件に暴露して、式ＸＶＩＩＩの対応するアミドおよび／またはアシルヒドラゾンを生成する。次いでアリールまたはヘテロアリールアミン （例えば、アニリン） ＸＩＩ （スキーム３） を使用し、次いでＮ−スルホニル化するか、あるいはＮ−スルホニル化アリールまたはヘテロアリールアミンまたはヘテロアリールアミンＸＩＩＩ （スキーム４） の前生成アニオンを使用して、化合物ＸＶＩＩＩから離脱基Ｚを置換して、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａの最終生成物を得る。
【００８８】
【化１８】
2004511543.tif 000013
【００８９】
なお他の方法によれば、置換基Ｒ１〜Ｒ９が上に定義したとおりである、一般式Ｉおよび／またはＩＩのスルファニリド誘導体は、固相および／または混合固相／溶液相合成プロトコル、例えば、下記の実施例に記載し、スキーム８および９に示すプロトコルにより製造される。当業者は理解するように、一般式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の溶液相合成についてスキーム１〜４に前述したのと基本的には同一の条件、方法および試薬を、前記化合物の固相および／または混合固相／溶液相合成プロトコルに適用することができる。固相および／または混合固相／溶液相合成プロトコルの関係において、スキーム１〜４に示す化合物ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩおよびＸＩＶのＳ（Ｏ）−ＯＲ部分の中に含有されるＲ基は、適当な切断可能のリンカーを含んでなる適当な樹脂を表す。下記のスキーム８および９中の円は、固相合成間に対応する化合物が結合される樹脂ビーズを例示する。後述する樹脂型に加えて、当業者に知られている他の適当な試薬、顕著には樹脂を一般式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の固相合成に使用できることを理解すべきである。
【００９０】
こうして、１つの好ましい態様において、適当にＮ−保護されたアミノ酸を、この分野においてよく知られている標準的カルボジイミド仲介カップリング条件下に、酸不安定性樹脂、例えば、ワング （Ｗａｎｇ） 樹脂ＸＩＸにカップリングさせ、次いでＮ−脱保護して、式ＶＩＩＩａの樹脂結合した中間体を生成する。スキーム２において概説した方法に従い、次いで後者のＶＩＩＩａを、ＳＮＡｒ型反応に適当な条件下に、電子欠如アリールまたはヘテロアリールフルオライドおよび／またはクロライドＸと反応させることができる。アリール成分Ｘがニトロ基を含有する場合、スキーム８に示し、実施例において後述するように、生ずる化合物ＶＩａのニトロ基を必要に応じて還元し、生ずる第一級アミノ基をさらに官能化 （アシル化、スルホニル化、アルキル化） した後、ＶＩＩでスルホニル化することによってＩＩＩに変換し、引き続いて樹脂から酸で切り離すことができる。生ずる酸ＩＩＩを直接的にそれ以上に求核性−不安定性の樹脂、例えば、カイザー （Ｋａｉｓｅｒ） オキシム樹脂ＸＸ上に捕捉して、式ＩＩＩｂの中間体を形成し、これは第一級または第二級アミンＩＶ、および／または式ＸＸＩのヒドラゾンで切り離すと、スキーム８に示し、実施例において後述するように、それぞれ、一般式Ｉおよび／またはＩＩの化合物を生ずるであろう。
【００９１】
【化１９】
2004511543.tif 000014
【００９２】
他の好ましい方法によれば、それら自体商業的に入手可能であるか、あるいはスキーム３および関連するテキストに記載されているように、市販の出発物質から容易に製造することができる、適当に脱離基Ｚを含有する一般式ＸＩの化合物を、まず、当業者によく知られている標準的カルボジイミド仲介カップリング条件下に、ヒドロキシアルキル部分を提供する樹脂ＸＸＩＩ、例えば、ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ ＯＨ、またはヒドロキシメチル−ＰＳにカップリングさせることができる。次いでアリールまたはヘテロアリールアミン （例えば、アニリン） ＸＩＩ （スキーム２） を使用し、次いでＮ−スルホニル化するか、あるいはＮ−スルホニル化アリールまたはヘテロアリールアミンまたはヘテロアリールアミンＸＩＩＩ （スキーム３） の前生成アニオンを使用して、生ずる樹脂結合中間体ＸＩｃから離脱基Ｚを置換して、一般式ＩＩＩｃの樹脂結合中間体を生成する。樹脂からの切り離しは、例えば、ヒドラジンにより実施して、対応するヒドラジドＸＸＩＩＩを生成し、これは究極的に、実施例において後述し、スキーム９に示すように、ケトンおよび／またはアルデヒド成分Ｖで処理して、対応するアシルヒドラゾンＩＩに変換することができる。
【００９３】
【化２０】
2004511543.tif 000015
【００９４】
他の好ましい方法によれば、それら自体商業的に入手可能であるか、あるいはスキーム１０に記載されているように、市販の出発物質から容易に製造することができる、Ｆｍｏｃ保護されたα−、β−、γ−、環状および脂環式アミノ酸を、まず、当業者によく知られている標準的カルボジイミド仲介カップリング条件下に、アミン部分を提供する樹脂ＸＸＩＶ、例えば、リンク （Ｒｉｎｋ） 樹脂にカップリングさせることができる。引き続いてＦｍｏｃ脱保護し、標準的カルボジイミド仲介カップリング条件下に、カルボン酸ＸＩａとカップリングさせ、中間体ＸＸＶＩを生成する。アリールまたはヘテロアリールアミン （例えば、アニリン） ＸＩＩ （スキーム２） を使用し、次いでＮ−スルホニル化するか、あるいはＮ−スルホニル化アリールまたはヘテロアリールアミンまたはヘテロアリールアミンＸＩＩＩ （スキーム３） の前生成アニオンを使用して、生ずる樹脂結合中間体ＸＸＶＩから脱離基Ｚを置換して、一般式ＸＸＶＩＩＩの樹脂結合中間体を生成する。樹脂からの切り離しは、実施例において後述し、スキーム１０に示すように、酸性条件下に実施して対応するアセトアミドＩＩａを生成する。
【００９５】
【化２１】
2004511543.tif 000016
【００９６】
上記スキーム１０において使用する用語「Ｆｍｏｃ−Ｎ−アミノ酸−ＣＯＯＨ」は、保護基「Ｆｍｏｃ」で保護されたα−、β−、γ−、環状および非環式アミノ酸を意味する。
【００９７】
上記スキームにおいて概説した反応順序は、鏡像異性体的に純粋な出発物質を使用する場合、式Ｉの鏡像異性体的に純粋な化合物を提供する。（Ｒ） ならびに （Ｓ）型の商業的に入手可能な出発物質を使用するかどうかに依存して、（Ｒ） ならびに （Ｓ） 鏡像異性体を得ることができる。
【００９８】
他の一般的方法によれば、適当に相互変換技術、例えば、実施例において後述する技術を使用して、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換することができる。
【００９９】
式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の合成に必要な中間体を製造する前述の一般的合成法が適用不可能である場合、この分野において知られている適当に製造方法を使用すべきである。一般に、式Ｉの任意の個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基および必要な容易な入手可能性に依存するであろう；再びこのような因子は当業者に認識されている。すべての保護、脱保護法について、下記の文献を参照のこと：Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ″、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４および、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１。
【０１００】
本発明の化合物は、適当な溶媒の蒸発からの結晶化により、溶媒分子と関連して単離することができる。塩基性中心を含有する、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩は慣用法により製造することができる。例えば、遊離塩基の溶液を適当な純粋な酸または適当な酸の溶液で処理し、生ずる塩を濾過または反応溶媒の真空下の蒸発により単離することができる。医薬として許容される塩基付加塩は、同様な方法において、式Ｉの化合物の溶液を適当な塩基で処理することによって製造することができる。両方の型の塩は、イオン交換樹脂技術を使用して、相互変換することができる。
【０１０１】
本発明の最後の面は、オキシトシンレセプターおよび／またはバソプレシンレセプターをモジューレートする医薬組成物を製造するための式Ｉおよび式ＩＩの化合物の使用ならびに式Ｉおよび式ＩＩの活性化合物を含有する製剤に関する。オキシトシンレセプターのモジュレーションは、早期分娩および月経困難症を治療する適当なアプローチとして見られる。バソプレシンレセプターのモジュレーションは、鬱血性心不全、動脈高血圧症、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧症を治療する適当なアプローチとして見られる。医薬組成物として使用するとき、本発明のスルファニリド誘導体は典型的には医薬組成物の形態で投与される。それゆえ、式Ｉの化合物と、生理学上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物とを含んでなる医薬組成物もまた本発明の範囲内に入る。医薬組成物の処方に適当な広範な種類の担体、希釈剤または賦形剤はこの分野において知られている。また、本発明は、薬剤として使用するための化合物を提供する。特に、本発明は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、例えば、それ以上のＯＴアンタゴニストと組み合わせて、オキシトシンレセプターのアンタゴニストとして使用し、哺乳動物、特にヒトにおけるオキシレセプターにより仲介される障害を治療または予防するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１０２】
本発明の化合物は、普通に使用されるアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤と一緒に、経口的使用するために、医薬組成物またはその単位剤形、および固体、例えば、錠剤または充填したカプセル、または液体、例えば、溶液、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、またはそれらを充填したカプセルとして使用できる形態で、あるいは非経口的 （皮下を包含する） 使用するための無菌の注射可能な溶液の形態にすることができる。このような医薬組成物およびその単位剤形は、普通の比率の成分を含んでなり、追加の活性化合物または成分を含むか、あるいは含まず、そしてこのような単位剤形は使用すべき意図する１日量の範囲と釣り合った、任意の適当な有効量の活性成分を含有することができる。
【０１０３】
医薬として使用するとき、本発明のスルファニリド誘導体は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬技術においてよく知られている方法で製造することができる。一般に、本発明の化合物は薬学的に有効量で投与される。化合物の実際の投与量は典型的には医師により、関係する環境、例えば、治療すべき症状、選択した投与経路、投与する実際の化合物、患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度、およびその他を考慮して投与されるであろう。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、種々の経路で、例えば、経口、経皮、皮下、静脈内、皮内、および鼻内に投与することができる。意図する送出経路に依存して、化合物は好ましくは注射可能なまたは経口組成物として処方される。経口投与のための組成物は、液体の溶液または懸濁液、または粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より普通には、組成物は正確な投与を促進するために単位剤形で提供される。用語「単位剤形」はヒトの被検体および他の哺乳動物のために単一投与として適当な、物理的に離散した単位を意味し、各単位は適当な薬学的賦形剤に関連して、所望の治療効果を生成するように計算された前もって決定した量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、液体組成物の前もって充填された、前もって測定したアンプルまたは注射器、あるいは固体組成物この場合において丸剤、錠剤、カプセルまたはその他を包含する。このような組成物において、スルファニリド化合物は通常少量の成分 （約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％） であり、残部は種々の賦形剤または担体および所望の投与形態の形成を促進するための加工助剤である。
【０１０５】
経口投与に適当な液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤およびその他を含む水性または非水性の賦形剤を包含することができる。固体の形態は、例えば、下記の任意の成分、または同様な特質の混合物を含むことができる：結合剤、例えば、微結晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤またはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル （Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはコーンスターチ；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；グライダント （ｇｌｉｄａｎｔ）、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香味剤。
【０１０６】
注射可能な組成物は、典型的には注射可能な生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水またはこの分野において知られている他の注射可能な担体をベースとする。前述したように、このような組成物中のスルファニリド誘導体は典型的には少量の成分、しばしば０．０５〜１０重量％の成分であり、残部は注射可能な担体およびその他である。
【０１０７】
経口投与または注射可能な組成物のための前述の成分は単に代表的なものである。他の物質ならびに加工技術およびその他は下記の文献に記載されている：Ｐａｒｔ ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州イーストン、これは引用することによって本明細書の一部とされる。
【０１０８】
本発明の化合物は、持続放出性製剤または持続放出性薬物送出系から投与することができる。また、代表的な持続放出性物質は前述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
下記の実施例により、本発明を例示する。これらの実施例は本発明を限定しない。後述する実施例に記載されているＨＰＬＣ、ＮＭＲおよび質量分析のデータは次のようにして得られた。下記の略号を以後において添付する実施例中で使用する：ｍｉｎ （分）、ｈｒ （時間）、ｇ （グラム）、ｍｍｏｌ （ミリモル）、ｍ．ｐ． （融点）、ｅｑ （当量）、ｍＬ （ミリリットル）、μＬ （マイクロリットル）、ｍＬ （ミリリットル）、ＡＣＮ （アセトニトリル）、ＣＤＣｌ３ （重水素化クロロホルム）、ｃＨｅｘ （シクロヘキサン）、ＤＣＭ （ジクロロメタン）、ＤＥＣＰ （ジエチルシアノホスホネート）、ＤＩＣ （ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＭＡＰ （４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ （ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ （ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６ （重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ （１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ （酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ （ジエチルエーテル）、ＨＯＢｔ （１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｋ２ＣＯ３ （炭酸カリウム）、ＮａＨ （水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３ （炭酸水素ナトリウム）、ｎＢｕＬｉ （ｎ−ブチルリチウム）、ＴＢＴＵ （Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート）、ＴＥＡ （トリエチルアミン）、ＴＦＡ （トリフルオロ酢酸）、ＭｇＳＯ４ （硫酸マグネシウム）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ （石油エーテル）、ｒｔ （温室）。
【０１０９】
実施例
【化２２】
2004511543.tif 000017
中間体１：
Ｎ−アセチル−２−アミノベンズアルデヒド
ａ） 　２−アミノベンジルアルコールの合成
ＭｅＯＨ （２．５ Ｌ） 中の２−ニトロベンジルアルコールの溶液に、Ｎ２下にＰｄ／Ｃ （４０ ｇ） を添加し、３０分間還流させた。ヒドラジン水和物 （５００ ｍＬ） を攪拌しながらゆっくり添加した。生ずる混合物を還流下にから２時間攪拌した。形成した固体を濾過し、濃縮し、粗製残留物を酢酸エチル （２×５００ ｍＬ） で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、２−アミノベンジルアルコール（３５７ｇ、８９％の収率） が淡黄色固体として単離された。
【０１１０】
ｂ）　　 Ｎ−アセチル−Ｏ−アシル−２−アミノベンジルアルコールの合成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ （４００ ｍＬ） 中の２−アミノベンジルアルコール （４０ ｇ、０．３３ ｍｍｏｌ） の溶液に、Ｅｔ３Ｎ （１３２ ｇ、１．３ ｍｏｌ） を添加した。この混合物を２０分間攪拌し、無水酢酸 （１００ ｇ、０．９８ ｍｏｌ） をゆっくり添加した。温室において１２時間攪拌した後、生ずる混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去すると、粗製Ｎ−アセチル−Ｏ−アシル−２−アミノベンジルアルコール （５５ ｇ、８８％の収率） が得られた。
【０１１１】
ｃ）　　 Ｎ−アセチル−２−アミノベンジルアルコールの合成
ＭｅＯＨ （５５０ ｍＬ） 中のＮ−アセチル−Ｏ−アセチル−２−アミノベンジルアルコール （５５ ｇ、０．２５ ｍｏｌ） の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ （２００ ｇ、１．４２ ｍｏｌ） を添加した。温室において１２時間後、生ずる固体を濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２ （２５０ ｍＬ） 中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去すると、Ｎ−アセチル−２−アミノベンジルアルコール （２０ ｇ、４７％の収率） が得られた。
【０１１２】
ｄ）　　 Ｎ−アセチル−２−アミノベンジルアルデヒドの合成
乾燥したＣＨＣｌ３ （５００ ｍＬ） 中のＮ−アセチル−２−アミノベンジルアルコール （２０ ｇ） の溶液に、ＭｎＯ２ （１６０ ｇ、８当量） を添加し、温室において１２時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３／石油エーテルから再結晶化させると、Ｎ−アセチル−２−アミノベンジルアルデヒド （１４ ｇ、７３％の収率） が得られた。
【０１１３】
実施例１
Ｒ３＝Ｈである一般式Ｉのスルファニリド誘導体を溶液相合成する一般的プロトコルＡ （スキーム１、４） ；例えば、３−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）ヒドラゾノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸
【化２３】
2004511543.tif 000018
ａ）　　 Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩの形成プロトコル （スキーム４）；例えば、４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
１−アミノ−４−メチルベンゼン （１．８２１ ｇ、１７．０ ｍｍｏｌ） をＤＣＭ （２５ ｍＬ） 中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （３．１ ｍＬ、１８．１ ｍｍｏｌ） および４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド （２．５０ ｇ、１１．３ ｍｍｏｌ） を連続的に添加した。反応混合物を温室において一夜攪拌し、次いで１０％ＨＣｌ （２×２０ ｍＬ） およびブライン （１×２０ ｍＬ） で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。所望生成物、例えば、４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （３．０８７ ｇ、９４％）が無色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．２％の純度で得られた。
【表１】
2004511543.tif 000019
【０１１４】
ｂ）　　 ＸＩ中の脱離基の置換プロトコル （スキーム４）；例えば、メチル｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−メチルアニリノ｝アセテート
粗製Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩ、例えば、４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （３．０８７ ｇ、１０．６ ｍｍｏｌ） をＤＭＦ （１０ ｍＬ） 中に溶解し、ＤＭＦ （３０ ｍＬ） 中のＮａＨ （１３．６ ｍｍｏｌ、０．５９３ ｍｇのＮａＯＨ、油中の５５〜６５％） の懸濁液に添加した。この混合物を温室において４５分間攪拌した。２−ブロモ酢酸メチルエステル （１．４５ ｍＬ、１５．９ ｍｍｏｌ） を滴下した。生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。溶媒を蒸発させると、例えば、メチル｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−メチルアニリノ｝アセテート （３．８１６ ｇ、定量的粗収率） が淡黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６．１％の純度で得られた。
【表２】
2004511543.tif 000020
【０１１５】
ｃ）　　 ヒドラジドへのカルボン酸エステルの変換プロトコル （スキーム１）；例えば、４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
粗製カルボン酸メチルエステル、例えば、メチル｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−メチルアニリノ｝アセテート （３．８１６ ｇ、１０．５ ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨ （３０ ｍＬ） 中に溶解した。ヒドラジン水和物を添加した （３．３ ｍＬ）。反応混合物を温室において一夜攪拌した。白色沈殿が形成した。それを濾過により単離し、冷ＭｅＯＨでリンスした。母液から、多少より多い粗生成物を回収することができ、所望生成物、例えば、４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （２．７４５ ｇ、７２％） が無色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．８％の純度で得られた。
【表３】
2004511543.tif 000021
【０１１６】
ｄ）　　 アシルヒドラゾンＩＩ の形成プロトコル（スキーム１）、例えば、３−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）ヒドラゾノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸
先行する工程において得られたヒドラジン、例えば、４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （７３ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ） をＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ （４ ｍＬ） 中に溶解した。イサチン−５−スルホン酸ナトリウム塩二水和物 （５７ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を７６ ℃において一夜攪拌した。黄色沈殿が形成した。それを濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に４０ ℃において乾燥すると、所望生成物、例えば、３−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）ヒドラゾノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸 （３８ ｍｇ、３２％） が黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．４％の純度で得られた。
【表４】
2004511543.tif 000022
【０１１７】
実施例２
４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2004511543.tif 000023
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、アニリン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、水の添加により標題化合物を沈殿させ、ＭｅＯＨから再結晶化させた。輝いた黄色固体 （７４ ｍｇ、６２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．６％の純度で得られた。
【表５】
2004511543.tif 000024
【０１１８】
実施例３
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［２−（５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2004511543.tif 000025
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、アニリン、メチルブロモアセテートおよび５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、水の添加により標題化合物を沈殿させ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏから再結晶化させた。黄色粉末 （４８ ｍｇ、４０％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．９％の純度で得られた。
【表６】
2004511543.tif 000026
【０１１９】
実施例４
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［２−（５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2004511543.tif 000027
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、アニリン、メチルブロモアセテートおよび５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、水の添加により標題化合物を沈殿させ、ＥｔＯＨから再結晶化させた。黄色固体 （６５ ｍｇ、４７％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９５．１％の純度で得られた。
【表７】
2004511543.tif 000028
【０１２０】
実施例５
４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2004511543.tif 000029
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、水の添加により標題化合物を沈殿させ、ＭｅＯＨから再結晶化させた。輝いた黄色固体 （１９７ ｍｇ、５８％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．９％の純度で得られた。
【表８】
2004511543.tif 000030
【０１２１】
実施例６
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−１−ナフタレンスルホンアミド
【化２８】
2004511543.tif 000031
実施例１において概説した一般的方法に従い、１−ナフタレンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、溶媒の蒸発により標題化合物を単離し、ＭｅＯＨからの再結晶化により精製した。黄色粉末　（５２ ｍｇ、５２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．５％の純度で得られた。
【表９】
2004511543.tif 000032
【０１２２】
実施例７
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
【化２９】
2004511543.tif 000033
実施例１において概説した一般的方法に従い、２−ナフタレンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、溶媒の蒸発により標題化合物を単離し、ＭｅＯＨからの再結晶化により精製した。オレンジ色粉末　（５２ ｍｇ、５５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９４．７％の純度で得られた。
【表１０】
2004511543.tif 000034
【０１２３】
実施例８
４−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2004511543.tif 000035
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、溶媒の蒸発により標題化合物を単離し、ＭｅＯＨからの再結晶化により精製した。黄色粉末　（５０ ｍｇ、５１％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．７％の純度で得られた。
【表１１】
2004511543.tif 000036
【０１２４】
実施例９
４−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2004511543.tif 000037
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、溶媒の蒸発により標題化合物を単離し、ＭｅＯＨからの再結晶化により精製した。黄色粉末　（６０ ｍｇ、６３％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９７．０％の純度で得られた。
【表１２】
2004511543.tif 000038
【０１２５】
実施例１０
４−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2004511543.tif 000039
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−メチルベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、溶媒の蒸発により標題化合物を単離し、ＭｅＯＨからの再結晶化により精製した。黄色粉末　（３７ ｍｇ、４０％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．０％の純度で得られた。
【表１３】
2004511543.tif 000040
【０１２６】
実施例１１
４−シアノ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2004511543.tif 000041
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−シアノベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、溶媒の蒸発により標題化合物を単離し、ＭｅＯＨからの再結晶化により精製した。黄色粉末　（５９ ｍｇ、６３％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９３．０％の純度で得られた。
【表１４】
2004511543.tif 000042
【０１２７】
実施例１２
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［２−（２−フルオロベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2004511543.tif 000043
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび２−フルオロベンズアルデヒドから出発して、標題化合物は反応混合物中で沈殿する。それを濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に４０ ℃において乾燥させると、無色粉末 （７２ ｍｇ、７７％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６％の純度で得られた。
【表１５】
2004511543.tif 000044
【０１２８】
実施例１３
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化３５】
2004511543.tif 000045
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−フェニルベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、標題化合物は反応混合物中で沈殿する。それを濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に４０ ℃において乾燥させると、無色粉末 （７６ ｍｇ、７０％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９％の純度で得られた。
【表１６】
2004511543.tif 000046
【０１２９】
実施例１４
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2004511543.tif 000047
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−フェノキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、標題化合物は反応混合物中で沈殿する。それを濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に４０ ℃において乾燥させると、無色粉末 （８４ ｍｇ、７８％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で得られた。
【表１７】
2004511543.tif 000048
【０１３０】
実施例１５
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2004511543.tif 000049
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、標題化合物は反応混合物中で沈殿する。それを濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に４０ ℃において乾燥させると、無色粉末 （６３ ｍｇ、６８％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８３％の純度で得られた。
【表１８】
2004511543.tif 000050
【０１３１】
実施例１６
Ｎ−｛２−［２−［４−（ジエチルアミノ） −２−ヒドロキシベンジリデン］ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2004511543.tif 000051
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、標題化合物は反応混合物中で沈殿する。それを濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に４０ ℃において乾燥させると、桃色粉末 （９１ ｍｇ、８５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で得られた。
【表１９】
2004511543.tif 000052
【０１３２】
実施例１７
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2004511543.tif 000053
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒドから出発して、標題化合物は反応混合物中で沈殿する。それを濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に４０ ℃において乾燥させると、輝いた黄色粉末 （７１ ｍｇ、６８％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９２％の純度で得られた。
【表２０】
2004511543.tif 000054
【０１３３】
実施例１８
４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2004511543.tif 000055
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオンから出発して、標題化合物は反応混合物中で沈殿する。それを濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に４０ ℃において乾燥させると、灰褐色粉末 （６０ ｍｇ、６２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９３％の純度で得られた。
【表２１】
2004511543.tif 000056
【０１３４】
実施例１９
４’−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化４１】
2004511543.tif 000057
実施例１において概説した一般的方法に従い、４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、標題化合物は反応混合物中で沈殿する。それを濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に４０ ℃において乾燥させると、黄オレンジ色粉末 （１０６ ｍｇ、９２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で得られた。
【表２２】
2004511543.tif 000058
【０１３５】
実施例２０
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2004511543.tif 000059
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１−メチルイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＭｅＯＨ中の再結晶化により精製した。黄色粉末 （７９ ｍｇ、７９％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９％の純度で得られた。
【表２３】
2004511543.tif 000060
【０１３６】
実施例２１
Ｎ−（２−｛２−［１−（２， ４−ジヒドロキシフェニル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2004511543.tif 000061
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび２，４−ジヒドロキシアセトフェノンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＭｅＯＨ中の再結晶化により精製した。淡黄色粉末 （３３ ｍｇ、３３％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９３％の純度で得られた。
【表２４】
2004511543.tif 000062
【０１３７】
実施例２２
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛２−［１−（２−ヒドロキシフェニル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2004511543.tif 000063
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび２−ヒドロキシアセトフェノンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＭｅＯＨ中の再結晶化により精製した。無色粉末 （５９ ｍｇ、６１％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９％の純度で得られた。
【表２５】
2004511543.tif 000064
【０１３８】
実施例２３
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2004511543.tif 000065
実施例１において概説した一般的方法に従い、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ中の再結晶化により精製した。暗オレンジ色粉末 （３５ ｍｇ、３５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９２％の純度で得られた。
【表２６】
2004511543.tif 000066
【０１３９】
実施例２４
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2004511543.tif 000067
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび２−ヒドロキシ−１−アセトフェノンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＡｃＯＥｔ中の再結晶化により精製した。淡黄色粉末 （５５ ｍｇ、５２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９０％の純度で得られた。
【表２７】
2004511543.tif 000068
【０１４０】
実施例２５
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（１−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2004511543.tif 000069
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび１’−ヒドロキシ−２’−アセトフェノンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＨ ５％中の結晶化により精製した。淡ベージュ色粉末 （１８．９ ｍｇ、１８％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．１８％の純度で得られた。
【表２８】
2004511543.tif 000070
【０１４１】
実施例２６
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2004511543.tif 000071
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＭｅＯＨ中の結晶化により精製した。黄色粉末 （７２．７ ｍｇ、６９％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．３５％の純度で得られた。
【表２９】
2004511543.tif 000072
【０１４２】
実施例２７
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2004511543.tif 000073
実施例１において概説した一般的方法に従い、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＭｅＯＨ中の結晶化により精製した。黄色粉末 （９１．０ ｍｇ、８６％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９７．５８％の純度で得られた。
【表３０】
2004511543.tif 000074
【０１４３】
実施例２８
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2004511543.tif 000075
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＭｅＯＨ中の結晶化により精製した。黄色粉末 （４９．９ ｍｇ、４９％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．４４％の純度で得られた。
【表３１】
2004511543.tif 000076
【０１４４】
実施例２９
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2004511543.tif 000077
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＭｅＯＨ中の結晶化により精製した。オレンジ色粉末 （４４．５ ｍｇ、４５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６．５９％の純度で得られた。
【表３２】
2004511543.tif 000078
【０１４５】
実施例３０
４−ブトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2004511543.tif 000079
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＭｅＯＨ中の結晶化により精製した。黄色粉末 （６１．４ ｍｇ、５９％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．３９％の純度で得られた。
【表３３】
2004511543.tif 000080
【０１４６】
実施例３１
４−ブトキシ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2004511543.tif 000081
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＭｅＯＨ中の結晶化により精製した。黄色粉末 （２６．３ ｍｇ、２５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６．１％の純度で得られた。
【表３４】
2004511543.tif 000082
【０１４７】
実施例３２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2004511543.tif 000083
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−ｎ−プロポキシ−１−ベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル３：１の混合物を使用した。黄色粉末 （４６．８ ｍｇ、４４．４％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．９２％の純度で得られた。
【表３５】
2004511543.tif 000084
【０１４８】
実施例３３
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2004511543.tif 000085
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−ｔ−アミルベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ中の結晶化により精製した。オレンジ黄色粉末 （１４．７ ｍｇ、１４．２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８８．２２％の純度で得られた。
【表３６】
2004511543.tif 000086
【０１４９】
実施例３４
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2004511543.tif 000087
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−ｎ−プロポキシ−１−ベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル３：１の混合物を使用した。黄色粉末 （４６．９ ｍｇ、４６．３％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．６％の純度で得られた。
【表３７】
2004511543.tif 000088
【０１５０】
実施例３５
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−２−チオフェンスルホンアミド
【化５７】
2004511543.tif 000089
実施例１において概説した一般的方法に従い、２−チオフェンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ中の結晶化により精製した。褐色粉末 （１２．９ ｍｇ、１４．２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により５８．４％の純度で得られた。
（ＡＰＣＩ−）：４５３。（ＡＰＣＩ＋）：４５５。
【０１５１】
実施例３６
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−２−チオフェンスルホンアミド
【化５８】
2004511543.tif 000090
実施例１において概説した一般的方法に従い、２−チオフェンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル３：１の混合物を使用した。黄色粉末 （２１．８ ｍｇ、２３％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．２％の純度で得られた。
【表３８】
2004511543.tif 000091
【０１５２】
実施例３７
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［（２Ｅ） −２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−３、４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2004511543.tif 000092
実施例１において概説した一般的方法に従い、３，４−ジメトキシベンゼンルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびサリシルアルデヒドから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ中の結晶化により精製した。無色粉末 （２３２ ｍｇ、８０．４％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．５２％の純度で得られた。
【表３９】
2004511543.tif 000093
【０１５３】
実施例３８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド、
【化６０】
2004511543.tif 000094
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびサリシルアルデヒドから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ中の結晶化により精製した。無色粉末 （６４．６ ｍｇ、６６．２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９２．２％の純度で得られた。
【表４０】
2004511543.tif 000095
【０１５４】
実施例３９
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2004511543.tif 000096
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−ｔ−アミルベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ中の結晶化により精製した。褐色オレンジ色粉末 （５９．３ｍｇ、５５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により７６％の純度で得られた。
（ＡＰＣＩ−）：５３７。（ＡＰＣＩ＋）：５３９．２。
【０１５５】
実施例４０
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2004511543.tif 000097
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル３：１の混合物を使用した。オレンジ色粉末 （６０．３ ｍｇ、５９％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９５．４８％の純度で得られた。
【表４１】
2004511543.tif 000098
【０１５６】
実施例４１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2004511543.tif 000099
実施例１において概説した一般的方法に従い、ベンゼン−スルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル３：１の混合物を使用した。黄色粉末 （１５．５ ｍｇ、１６．５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で得られた。
【表４２】
2004511543.tif 000100
【０１５７】
実施例４２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2004511543.tif 000101
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−ｎ−プロポキシ−１−ベンゼン−スルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル３：１の混合物を使用した。黄色粉末 （３２．８ｍｇ、３２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により６７．９％の純度で得られた。
（ＡＰＣＩ−）：５０８．８。（ＡＰＣＩ＋）：５１１．２。
【０１５８】
実施例４３
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2004511543.tif 000102
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよび２−イミダゾールカルボキシアルデヒドから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ中の結晶化により精製した。無色粉末 （３４ ｍｇ、７４％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．７３％の純度で得られた。
【表４３】
2004511543.tif 000103
【０１５９】
実施例４４
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｅ）−２−（２−ピリジニルメチレン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2004511543.tif 000104
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよび２−ピリジンカルボキシアルデヒドから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ中の結晶化により精製した。無色粉末 （２６．９ ｍｇ、５７％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６．４％の純度で得られた。
【表４４】
2004511543.tif 000105
【０１６０】
実施例４５
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2004511543.tif 000106
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ中の結晶化により精製した。黄色粉末 （２６ ｍｇ、５９％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９４．７％の純度で得られた。
【表４５】
2004511543.tif 000107
【０１６１】
実施例４６
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2004511543.tif 000108
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよびサリシルアルデヒドから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ中の結晶化により精製した。無色粉末 （３３．５ ｍｇ、７６％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８７．３％の純度で得られた。
【表４６】
2004511543.tif 000109
【０１６２】
実施例４７
４−エトキシ−Ｎ−［２−（（２Ｅ）−２−｛２−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］ベンジリデン｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2004511543.tif 000110
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび２−ニトロベンズアルデヒドから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＥｔＯＨ中の結晶化により精製した。無色粉末 （４１８．３ ｍｇ、８４％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．６２％の純度で得られた。
【表４７】
2004511543.tif 000111
【０１６３】
実施例４８
Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−アミノベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2004511543.tif 000112
４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−ニトロベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド（９９ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ） を塩化メチレン中に溶解した。活性炭担持パラジウム５％を添加した（１０ ｍｏｌ％）。この混合物をＨ２下に大気圧、温室において一夜攪拌した。期待した生成物、例えば、Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（２−アミノベンジリデン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （７１．２ ｍｇ、７６％） が淡黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９０．９％の純度で得られた。
【表４８】
2004511543.tif 000113
【０１６４】
実施例４９
Ｎ−｛２−［（Ｅ）−［２−（２−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）ヒドラゾノ］メチル］フェニル｝アセトアミド
【化７１】
2004511543.tif 000114
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよびＮ−アセチル−２−アミノベンズアルデヒドから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル４：１の混合物を使用した。淡黄色粉末 （１８．３ｍｇ、１８％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９３．６％の純度で得られた。
【表４９】
2004511543.tif 000115
【０１６５】
実施例５０
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2004511543.tif 000116
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロアニリン、メチルブロモアセテートおよび５−アザイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１を使用した。淡黄色粉末 （３２．４ｍｇ、２６％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８７％の純度で得られた。
【表５０】
2004511543.tif 000117
【０１６６】
実施例５１
４−エトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2004511543.tif 000118
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび３−カルボキシアルデヒドから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、酢酸エチル中の結晶化により精製した。ベージュ色固体 （４０ ｍｇ、４３．３％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９３．２％の純度で得られた。
【表５１】
2004511543.tif 000119
【０１６７】
実施例５２
４−エトキシ−Ｎ−（２−｛（２Ｅ）−２−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］ヒドラジノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2004511543.tif 000120
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−トルイジン、メチルブロモアセテートおよび２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、酢酸エチル中の結晶化により精製した。黄色粉末 （５７．４ ｍｇ、６０％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９５．２％の純度で得られた。
【表５２】
2004511543.tif 000121
【０１６８】
実施例５３
４−エトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2004511543.tif 000122
実施例１において概説した一般的方法に従い、４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド、２−アミノ−ピリミジン、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、ＡｃＯＨ中の結晶化により精製した。黄色固体 （６１．１ ｍｇ、７５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６．６３％の純度で得られた。
【表５３】
2004511543.tif 000123
【０１６９】
実施例５４
Ｒ３＝Ｈである一般式ＩＩのスルファニリド誘導体を溶液相合成する一般的プロトコルＢ （スキーム３、５）；例えば、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2004511543.tif 000124
ａ）　　 Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩの形成プロトコル （スキーム４および５）；例えば、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
４−トルイジン （６．４３０ ｇ、６０ ｍｍｏｌ） をピリジン （２００ ｍＬ） 中に溶解した。生ずる混合物を０ ℃に冷却し、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド （７．７８４ ｇ、４０ ｍｍｏｌ） を少しずつ添加した。この混合物を０ ℃〜温室において一夜攪拌した。溶媒を蒸発乾固した。粗製油を酢酸エチル （１５０ ｍＬ） 中に溶解し、１０％ ＨＣｌ （２×７５ ｍＬ） およびブライン （１×７５ ｍＬ） で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。生ずる固体をシクロヘキサン／酢酸エチル９：１中で再結晶化させた。所望生成物、例えば、４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （９．４７５４ ｇ、８９％） が無色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で得られた。
【表５４】
2004511543.tif 000125
【０１７０】
ｂ）　　 ナトリウムアルコラートを使用する芳香族求核性置換によるＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩのＸＩＩＩ＊への変換プロトコル （スキーム５）；例えば、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
乾燥ジオキサン（６ ｍＬ） 中のＮａＨ （２．２ ｍｍｏｌ、油中の５５〜６５％） の懸濁液に、２−メトキシエタノール （１５８ μｌ、２ ｍｍｏｌ） を添加した。この混合物を温室において１時間攪拌した。乾燥ジオキサン （２ ｍＬ） 中の４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （２６５．３ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ） の溶液を添加した。生ずる混合物を１００ ℃において２４時間加熱した。溶媒を蒸発させた。水中のＮＨ４Ｃｌ飽和溶液 （５ ｍＬ）を添加し、所望生成物を酢酸エチルの３つの部分 （３×５　ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。所望生成物、例えば、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドが無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により７７％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
Ｍ＋（ＡＰＣＩ＋）：３２２。
【０１７１】
ｃ）　　 ＸＩ中の脱離基の置換プロトコル （スキーム３）；例えば、メチル（｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル｝−４−メチルアニリノ）アセテート
先行する工程から得られた粗製Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩ＊、例えば、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （１ ｍｍｏｌ） を乾燥ジオキサン （５ ｍＬ） 中に溶解し、乾燥ジオキサン （１ ｍＬ） 中のＮａＨ （１．２ ｍｍｏｌ、油中の５５〜６５％） の懸濁液に添加した。この混合物を温室において１時間攪拌した。２−ブロモ酢酸メチルエステル （１３３ μＬ、１．４ ｍｍｏｌ） を滴下した。生ずる混合物を６０ ℃において一夜攪拌した。溶媒蒸発させると、所望生成物、例えば、メチル（｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル｝−４−メチルアニリノ）アセテートが淡黄色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により７４％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
Ｍ＋（ＡＰＣＩ＋）：３９４。
【０１７２】
ｄ）　　 ヒドラジドへのカルボン酸エステルの変換プロトコル （スキーム１）；例えば、Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
先行する工程から得られた粗製カルボン酸エステル、例えば、メチル（｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル｝−４−メチルアニリノ）アセテート（１ ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨ （３．５ ｍＬ） 中に溶解した。生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル （４ ｍＬ） 中に溶解し、水 （４ ｍＬ） で洗浄した。水性相を酢酸エチル （３×２ ｍＬ） および塩化メチレン （２×２ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。所望生成物、例えば、Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドが淡黄色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８６％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
Ｍ＋（ＥＳＩ＋）：３９４．３３。Ｍ−（ＥＳＴ＋）：３９２．１８。
【０１７３】
ｅ）　　 アシルヒドラジンＩＩの形成プロトコル （スキーム１）；例えば、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
先行する工程において得られたヒドラジド、例えば、Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （１ ｍｍｏｌ） をＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ （３ ｍＬ） 中に溶解した。イサチン （１１８ ｍｇ、０．８ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を７５ ℃において一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、所望生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの１：１混合物を使用した。期待した生成物、例えば、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド （１３５．６ ｍｇ、４工程にわたって２６％の収率） が黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６％の純度で単離された。
【表５５】
2004511543.tif 000126
【０１７４】
実施例５５
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2004511543.tif 000127
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−クロロアニリン、２−モルホリン−４−イル−エタノール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物塩化メチレン／ＭｅＯＨ ４０：１を使用した。黄色粉末 （３４２．１ ｍｇ、４工程にわたって８．２％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９５％の純度で得られた。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド （３４２．１ ｍｇ、０．５７２ ｍｍｏｌ） をＤＣＭ （１０ ｍＬ） 中に溶解した。ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液 （１Ｍ、０．５８ ｍＬ、０．５８０ ｍｍｏｌ） を添加した。溶媒を蒸発させ、生ずる塊をＭｅＯＨ中で再結晶化させた。黄色粉末 （３０７．９ ｍｇ、再結晶化収率９０％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により１００％の純度で得られた。
【表５６】
2004511543.tif 000128
【０１７５】
実施例５６
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2004511543.tif 000129
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−トルイジン、２−モルホリン−４−イル−エタノール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物塩化メチレン／ＭｅＯＨ ４０：１を使用した。黄色固体 （３９．７ ｍｇ、４工程にわたって７％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９５．３８％の純度で得られた。
【表５７】
2004511543.tif 000130
【０１７６】
実施例５７
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2004511543.tif 000131
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−トルイジン、２−ジメチルアミノ−エタノール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物塩化メチレン／ＭｅＯＨ ２０：１を使用した。黄色油 （２０．０ ｍｇ、４工程にわたって８％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９７．５４％の純度で得られた。
【表５８】
2004511543.tif 000132
【０１７７】
実施例５８
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2004511543.tif 000133
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−トルイジン、２−ジメチルアミノ−エタノール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物塩化メチレン／ＭｅＯＨ ２０：１を使用した。黄色油 （２３．４ ｍｇ、４工程にわたって９％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．４２％の純度で得られた。
【表５９】
2004511543.tif 000134
【０１７８】
実施例５９
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
2004511543.tif 000135
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−トルイジン、３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物塩化メチレン／ＭｅＯＨ １０：１を使用した。黄色固体 （２２．９ ｍｇ、４工程にわたって７％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９７．９３％の純度で得られた。
【表６０】
2004511543.tif 000136
（ＡＰＣＩ−）：５４８．０。（ＡＰＣＩ＋）：５５０．２。
【０１７９】
実施例６０
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化８２】
2004511543.tif 000137
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−クロロアニリン、チオフェン−２−イル−メタノール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物シクロヘキサン／酢酸エチル４：１を使用した。黄色固体 （１４９．６ ｍｇ、４工程にわたって２６％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９１．１１％の純度で得られた。
【表６１】
2004511543.tif 000138
【０１８０】
実施例６１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
2004511543.tif 000139
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−クロロアニリン、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物シクロヘキサン／酢酸エチル１：１、次いで２：３を使用した。黄色固体 （４４７ ｍｇ、４工程にわたって３８％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９５．５％の純度で得られた。
【表６２】
2004511543.tif 000140
【０１８１】
実施例６２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2004511543.tif 000141
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−クロロアニリン、２−メトキシ−エタノール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を使用した。オレンジ色固体 （２４０ ｍｇ、４工程にわたって４４％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９１．３％の純度で得られた。
【表６３】
2004511543.tif 000142
【０１８２】
実施例６３
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−［３−（３−ピリジニル）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド
【化８５】
2004511543.tif 000143
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−クロロアニリン、３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として純粋な酢酸エチルを使用した。黄色固体 （８８．９ ｍｇ、４工程にわたって１５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．６７％の純度で得られた。
【表６４】
2004511543.tif 000144
【０１８３】
実施例６４
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−４−［３−（２−ピリジニル）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2004511543.tif 000145
実施例５４において概説した一般的方法に従い、４−クロロアニリン、３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オール、メチルブロモアセテートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物シクロヘキサン／酢酸エチル１：１〜１：４を使用した。黄色固体 （５９．４ ｍｇ、４工程にわたって１０％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９５．１５％の純度で得られた。
【表６５】
2004511543.tif 000146
【０１８４】
実施例６５
Ｒ３＝Ｈである一般式ＩＩのスルファニリド誘導体を溶液相合成する一般的プロトコルＣ （スキーム３、５）；例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2004511543.tif 000147
ａ）　　 Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩの形成プロトコル （スキーム５）；例えば、４−フルオロ−Ｎ−（４−クロロフェニル） ベンゼンスルホンアミド
４−クロロアニリン （６．６９７ ｇ、５２ ｍｍｏｌ） をピリジン （２５０ ｍＬ） 中に溶解した。生ずる混合物を０ ℃に冷却し、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド （７．７７５ ｇ、４０ ｍｍｏｌ） を少しずつ添加した。この混合物を０ ℃〜温室において一夜攪拌した。溶媒を蒸発乾固した。粗製油を酢酸エチル （１５０ ｍＬ） 中に溶解し、１０％ ＨＣｌ （２×７５ ｍＬ） およびブライン （１×７５ ｍＬ） で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。生ずる固体をシクロヘキサン／酢酸エチル９：１中で再結晶化させた。所望生成物、例えば、４−フルオロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド （６．６３０ ｇ、５８％） が無色固体として得られ、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９７．３％の純度で得られた。
【表６６】
2004511543.tif 000148
【０１８５】
ｂ）　　 リチウムアミドを使用する芳香族求核性置換によるＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩのＸＩＩＩ＊への変換プロトコル （スキーム５）；例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（２９３ μＬ、２．２５ ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （７．５ ｍＬ） 中に溶解し、−７８ ℃に冷却した。ヘキサン （１ ｍＬ、２．５ ｍｍｏｌ） 中のｎＢｕＬｉの２．５ Ｎ溶液を滴下した。−７８ ℃において５分後、この混合物を−４０ ℃において１時間攪拌した。Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩ、例えば、４−フルオロ−Ｎ−（４−クロロフェニル） ベンゼンスルホンアミド （２１４ ｍｇ、０．７５ ｍｍｏｌ） を固体として添加した。反応混合物を温室において２時間攪拌し、次いで６０ ℃において一夜攪拌した。反応を温室において水中のＮＨ４Ｃｌ飽和溶液 （５ ｍＬ） でクエンチした。所望生成物を酢酸エチルの３つの部分 （３×１０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として純粋な酢酸エチルを使用した。所望生成物、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド （１８４．２ ｍｇ、６２％の収率） が無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９７％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表６７】
2004511543.tif 000149
【０１８６】
ｃ）　　 アシルヒドラジンＩＩの形成プロトコル （スキーム１）；例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
先行する工程から得られた粗製Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩ＊、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド （０．４６５ ｍｍｏｌ） を、一般的プロトコルＢ点ｃ） に記載されている手順に付した。期待した生成物、例えば、メチル｛４−クロロ［（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アニリノ｝アセテートが無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８７％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表６８】
2004511543.tif 000150
【０１８７】
先行する工程から生ずる粗製カルボン酸メチルエステル、例えば、メチル｛４−クロロ［（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アニリノ｝アセテート（０．４６５ ｍｍｏｌ） を、一般的プロトコルＢ点ｄ） に記載されている手順に従い対応するヒドラジドに変換した。期待した生成物、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドが無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
Ｍ＋（ＡＰＣＩ＋）：４６８．０；　Ｍ−（ＡＰＣＩ−）：４６５．６。
【０１８８】
先行する工程において得られたヒドラジド、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド （０．４６５ ｍｍｏｌ） をＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ （８ ｍＬ） 中に溶解した。イサチン （６５ ｍｇ、０．４４２ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を７７ ℃において一夜攪拌した。温度を温室に低下させ、所望生成物、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド （２２０．９ ｍｇ、８４％の収率） は反応混合物中で結晶化した。それは濾過によりオレンジ黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で単離された。
【表６９】
2004511543.tif 000151
【０１８９】
実施例６６
Ｒ３＝Ｈである一般式ＩＩのスルファニリド誘導体を溶液相合成する一般的プロトコルＤ （スキーム２および３）；例えば、３−｛４−［（４−メチル｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝プロパンアミド
【化８８】
2004511543.tif 000152
ａ）　　 カルボン酸メチルエステル構築ブロックＩＩＩの形成 （スキーム３）；例えば、メチル｛［ （４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセテート
実施例１、点ａ） およびｂ） において概説されている一般的プロトコルＡに従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルイジンおよびメチルブロモアセテートから出発して、標題化合物が淡黄色油として （３．３４７ ｇ、定量的収率） ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で得られた。
【表７０】
2004511543.tif 000153
【０１９０】
ｂ）　　 ヘック反応および引き続く水素化によるカルボン酸メチルエステル構築ブロックＩＩＩのＩＩＩ＊への変換プロトコル （スキーム２）；例えば、メチル（｛［４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）フェニル］スルホニル｝−４−メチルアニリノ）アセテート
酢酸ナトリウムを水 （０．５ ｍＬ） 中に溶解した。ＤＭＦ （３．５ ｍＬ） 中のカルボン酸メチルエステル構築ブロックＩＩＩ、例えば、メチル｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセテート （３９８ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ） を添加し、次いでアクリルアミド （７８ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン （２６．２ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ、１０ ｍｏｌ％） および二酢酸パラジウム （１１．２ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ、５ ｍｏｌ％） を添加した。生ずる混合物をアルゴンで脱気し、８０ ℃に３時間加熱した。それをセライトに通して濾過した。水 （５ ｍＬ） を添加し、所望生成物を酢酸エチル （３×７ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。所望生成物、例えば、メチル［（｛４−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル｝スルホニル）−４−メチルアニリノ］アセテートが無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８８％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表７１】
2004511543.tif 000154
【０１９１】
先行する工程から生ずる粗生成物、例えば、メチル［（｛４−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル｝スルホニル）−４−メチルアニリノ］アセテート （１ ｍｍｏｌ） をＤＭＦ （５ ｍＬ） 中に溶解した。活性炭担持パラジウム１０％ （１００ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ） を添加した。この混合物を４５バールのＨ２下に６０ ℃に４日間加熱した。この溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。所望生成物、例えば、メチル（｛［４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）フェニル］スルホニル｝−４−メチルアニリノ）アセテート（３０８ ｍｇ、２工程にわたって７９％の収率） が無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により７９％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表７２】
2004511543.tif 000155
【０１９２】
ｃ）　　 アシルヒドラジンＩＩの形成プロトコル （スキーム１）；例えば、３−｛４−［（４−メチル｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝プロパンアミド
先行する工程から生ずる粗製カルボン酸メチルエステルＩＩＩ＊、例えば、メチル（｛［４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）フェニル］スルホニル｝−４−メチルアニリノ）アセテート （３０８ ｍｇ、０．７８９ ｍｍｏｌ） を、一般的プロトコルＢ点ｄ） に記載されている手順に従い対応するヒドラジドに変換した。期待した生成物、例えば、３−（４−｛［（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−４−メチルアニリノ］スルホニル｝フェニル）プロパンアミド（１９７．３ ｍｇ、６４％）が無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により７９％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表７３】
2004511543.tif 000156
【０１９３】
先行する工程において得られたヒドラジド、例えば、３−（４−｛［（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−４−メチルアニリノ］スルホニル｝フェニル）プロパンアミド（１９７ ｍｇ、０．５０５ ｍｍｏｌ） をＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ （８ ｍＬ） 中に溶解した。イサチン （７１ ｍｇ、０．４８０ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を７７ ℃において一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＨ中で再結晶化させた。所望生成物、例えば、３−｛４−［（４−メチル｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝プロパンアミド （１７１．３ ｍｇ、６９％の収率） が黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９４％の純度で単離された。
【表７４】
2004511543.tif 000157
【０１９４】
実施例６７
Ｒ３＝Ｈである一般式ＩＩのスルファニリド誘導体を溶液相合成する一般的プロトコルＥ （スキーム１、４、５）；例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2004511543.tif 000158
ａ）　　 ナトリウムアルコラートを使用する芳香族求核性置換によるＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩのＸＩＩＩ＊への変換プロトコル （スキーム５）；例えば、Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド
乾燥ジオキサン（１４０ ｍＬ） 中のＮａＨ （１００ ｍｍｏｌ、油中の５５〜６５％） の懸濁液に、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール （１１．９０ ｍＬ、１００ ｍｍｏｌ） を添加した。この混合物を温室において１時間攪拌した。乾燥ジオキサン （３５ ｍＬ） 中の４−フルオロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド （９．５３ ｇ、３３．３５ ｍｍｏｌ、実施例６６に記載されているように製造した） の溶液を添加した。生ずる混合物を１００ ℃において２４時間加熱した。溶媒を蒸発させた。水中のＮＨ４Ｃｌ飽和溶液 （７５ ｍＬ）を添加し、所望生成物を酢酸エチルの３つの部分 （３×１００ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。所望生成物、例えば、Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミドが無色油として得られ、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表７５】
2004511543.tif 000159
【０１９５】
ｂ）　　 ミツノブ反応のプロトコル （スキーム４）；例えば、メチル［４−クロロ（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アニリノ］アセテート　先行する工程から生ずる粗製Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩ＊、例えば、Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド （３３．３５ ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （５００ ｍＬ） 中に溶解した。トリフェニルホスフィン （３３．６８９ ｇ、１２８．４４ ｍｍｏｌ） を添加し、生ずる混合物を０ ℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシラート （１９．９７ ｍＬ、１２８．４４ ｍｍｏｌ） を滴下した。温室において１５分後、ＴＨＦ中のメチルグリコレート （１００ ｍＬ） を滴下した。この混合物を温室において３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生ずる粗製油を酢酸エチル （１００ ｍＬ） 中に溶解した。それを水中の３０％クエン酸 （２×７０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした水層をジエチルエーテル （２×５０ ｍＬ） で抽出した。次いでそれらをｐＨ １０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ （３×７０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。所望生成物、例えば、メチル［４−クロロ（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アニリノ］アセテート （１２．２３５ ｇ、２工程にわたって８３％の収率） が無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９０％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表７６】
2004511543.tif 000160
【０１９６】
ｃ）　　 ヒドラジドへのカルボン酸エステルの変換プロトコル （スキーム１）；例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ− （２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド
先行する工程から生ずる粗製カルボン酸メチルエステル、例えば、メチル［４−クロロ（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アニリノ］アセテート （１２．２３５ ｇ、２７．７５ ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨ （９５ ｍＬ） 中に溶解した。ヒドラジン水和物 （１０ ｍＬ） を添加した。生ずる混合物を温室において１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル （５０ ｍＬ） 中に溶解し、水中の３０％クエン酸溶液 （２×７０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした水性層をジエチルエーテル （２×５０ ｍｌ） で抽出した。次いでそれらをｐＨ １０まで２ Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ （３×７０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。所望生成物、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ− （２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド （８．７７２ ｇ、７２％の収率） が無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８７％の純度で得られた。
この粗製中間体の画分 （８４２ ｍｇ） をＥｔＯＨ中で再結晶化させた。期待した生成物、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド（２８３ ｍｇ、３４％の収率） が無色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９７％の純度で単離された。
【表７７】
2004511543.tif 000161
【０１９７】
ｄ）　　 アシルヒドラゾンの形成プロトコル （スキーム１）；例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
先行する工程において得られたヒドラジド、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ− （２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミドをＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ （４０ ｍＬ） 中に溶解した。イサチン （２．０２９ ｇ、１３．８ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を７５ ℃において一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、所望生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物塩化メチレン／ＭｅＯＨ ４０：１を使用した。期待した生成物、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミドの２つの画分 （ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９２．２％の純度の８５５ ｍｇおよび７４％の純度の５．１４１ ｇ） が黄色固体として単離された （６１％の収率）。
最終生成物の１つの画分 （５．１４１ ｇ、９．０１８ ｍｍｏｌ、７４％の純度） を塩化メチレン （１２０ ｍＬ） 中に溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ Ｎ ＨＣｌ溶液 （９．５ ｍＬ） の添加により、対応するＨＣｌ塩に変換した。溶媒の蒸発後、粗製するをＥｔＯＨ中で再結晶化させた。期待した生成物、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミドのＨＣｌ塩 （１．７３４ ｇ、６５％の収率） が黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で単離された。
【表７８】
2004511543.tif 000162
【０１９８】
実施例６８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化９０】
2004511543.tif 000163
実施例６７において概説した一般的方法に従い、４−クロロアニリン、３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オール、メチルブロモアセテートおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，３−ジオンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物シクロヘキサン／ＭｅＯＨ １０：１〜１：５を使用した。淡黄色粉末 （２９６．４ ｍｇ、４３％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９４％の純度で得られた。それをさらに調製用ＨＰＬＣにより精製し、溶離剤としてＨ２Ｏ／０．１％ ＴＦＡおよびＭｅＣＮ／１％ ＴＦＡの勾配を使用した。ベージュ色粉末 （２３４．４、％） がＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９９．６８％の純度で得られた。
【表７９】
2004511543.tif 000164
【０１９９】
実施例６９
（３Ｚ）−３−（｛［４−クロロ（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アニリノ］アセチル｝ヒドラゾノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化９１】
2004511543.tif 000165
実施例６７において概説した一般的方法に従い、４−クロロアニリン、３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オール、メチルブロモアセテートおよび２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸から出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物シクロヘキサン／ＭｅＯＨ １０：１〜５：１を使用した。黄色固体 （３９．７ ｍｇ、３５％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９２．０２％の純度で得られた。
【表８０】
2004511543.tif 000166
【０２００】
実施例７０
メチル（３Ｚ）−３−（｛［４−クロロ（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アニリノ］アセチル｝ヒドラゾノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化９２】
2004511543.tif 000167
実施例６７において概説した一般的方法に従い、４−クロロアニリン、３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オール、メチルブロモアセテートおよび２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステルから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発により単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物シクロヘキサン／ＭｅＯＨ ２０：１を使用した。黄色固体 （８３．８ ｍｇ、７７％） が、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９２．５２％の純度で得られた。
【表８１】
2004511543.tif 000168
【０２０１】
実施例７１
Ｒ３＝Ｈである一般式ＩＩのスルファニリド誘導体を溶液相合成する一般的プロトコルＦ （スキーム３、５）；例えば、３−｛４−［（４−クロロ｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド
【化９３】
2004511543.tif 000169
ａ）　　 Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩの形成プロトコル （スキーム４）；例えば、メチル３−｛４−［（４−クロロアニリノ）スルホニル］フェニル｝プロパノエート
４−クロロアニリン （９５７ ｍｇ、７．５ ｍｍｏｌ） をピリジン （２５ ｍＬ） 中に溶解した。生ずる混合物を０ ℃に冷却した。メチル３−（４−クロロスルホニル）フェニルプロピノエート （１．３１４ ｇ、５．０ ｍｍｏｌ） を少しずつ添加した。この混合物を０ ℃〜温室において一夜攪拌した。溶媒を蒸発乾固した。粗製油を酢酸エチル （３０ ｍＬ） 中に溶解し、１０％ ＨＣｌ （２×１５ ｍＬ） およびブライン （１×１５ ｍＬ） で洗浄した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。所望生成物、例えば、メチル３−｛４−［（４−クロロアニリノ）スルホニル］フェニル｝プロパノエート （１．４５８ ｇ、８２．４％） が無色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８．５％の純度で得られた。
【表８２】
2004511543.tif 000170
【０２０２】
ｂ）　　 けん化および引き続くアミド結合の形成によるＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩのＸＩＩＩ＊への変換プロトコル （スキーム５）；例えば、３−｛４−［（４−クロロアニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド
３：１のジオキサン：水 （３０ ｍＬ） 中の先行する工程から生ずる中間体、例えば、メチル３−｛４−［（４−クロロアニリノ）スルホニル］フェニル｝プロパノエート （１．４５８ ｇ、４．１２ ｍｍｏｌ） に、水 （７．０ ｍＬ） 中の水素化ナトリウム （５６０ ｍｇ、１４．０ ｍｍｏｌ） の溶液を添加した。生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。反応混合物を水中のＨＣｌの２Ｎ溶液でｐＨ ２に酸性化した。それを酢酸エチル （３×３０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。期待した生成物、例えば、３−｛４−［（４−クロロアニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド （１．４１０ ｇ、定量的収率） が無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９５％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表８３】
2004511543.tif 000171
【０２０３】
先行する工程から生ずる中間体、例えば、３−｛４−［（４−クロロアニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド（２．０６ ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （１０ ｍＬ） 中に溶解し、−２５ ℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン （０．５７ ｍＬ、５．１５ ｍｍｏｌ） およびイソブチルクロロホルメート （０．２９ ｍＬ、２．２７ ｍｍｏｌ） を連続的に添加した。生ずる混合物を−２５ ℃において３０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン （３１６ ｍｇ、３．０９ ｍｍｏｌ） を添加し、この混合物を徐々に温室に加温した。１６時間後、溶媒を除去した。粗製残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水および水中のＮａＨＣＯ３の１０％溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。所望生成物、例えば、３−｛４−［（４−クロロアニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド（８１６．２ ｍｇ、９８％） が無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９４．３％の純度で得られた。
【表８４】
2004511543.tif 000172
【０２０４】
ｃ）　　 アシルヒドラゾンＩＩの形成プロトコル （スキーム１）；例えば、３−｛４−［（４−クロロ｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド
先行する工程から生ずる粗製Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩ＊、例えば、３−｛４−［（４−クロロアニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド （１．９２５ ｍｍｏｌ） を、一般的プロトコルＣ点ｃ） に記載されている手順に従いミツノブ反応に付した。期待した生成物、例えば、メチル （４−クロロ｛［４−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェニル］スルホニル｝アニリノ）アセテート （６６４．５ ｍｇ、６９％の収率） が無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８４％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表８５】
2004511543.tif 000173
【０２０５】
先行する工程から生ずる粗製カルボン酸メチルエステル、例えば、メチル（４−クロロ｛［４−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェニル］スルホニル｝アニリノ）アセテート （０．７ ｍｍｏｌ） を、一般的プロトコルＣ点ｄ） に記載されている手順に従い粗生成物ヒドラジドに変換した。期待した生成物、例えば、３−｛４−［（４−クロロ（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）アニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド（１７０．２ ｍｇ、４９％の収率） が無色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により７５％の純度で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表８６】
2004511543.tif 000174
【０２０６】
先行する工程において得られたヒドラジド、例えば、３−｛４−［（４−クロロ（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）アニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド （１７０ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ） をＡｃＯＨ （３．５ ｍＬ） 中に溶解した。イサチン （４８ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を１００ ℃において１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、所望生成物を調製用ＨＰＬＣ （逆相、１００：１〜４５：５５のＨ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ勾配） により精製した。凍結乾燥後、期待した生成物のＴＦＡ塩、例えば、３−｛４−［（４−クロロ｛２−オキソ−２−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝アニリノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンアミド （１０７．９ ｍｇ、４４％の収率） が黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で単離された。
【表８７】
2004511543.tif 000175
【０２０７】
実施例７２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2004511543.tif 000176
実施例Ｄ１において概説されている一般的方法に従い、メチル３−（４−クロロフェニル）フェニルプロピオネート、４−クロロアニリン、１−メチルピペラジン、メチルグリコレートおよびイサチンから出発して、標題化合物を溶媒の蒸発による単離し、所望生成物を調製用ＨＰＬＣ （逆相、１００：１〜４５：５５のＨ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ勾配） による精製した。凍結乾燥後、期待した生成物、例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−｛２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミドのＴＦＡ塩 （６８．９ ｍｇ、２７．５％の収率） が黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９８％の純度で単離された。
【表８８】
2004511543.tif 000177
【０２０８】
実施例７３
Ｒ３＝Ｍｅである一般式ＩＩのスルファニリド誘導体を溶液相合成する一般的プロトコル （スキーム１、２、３）；例えば、４−エトキシ−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化９５】
2004511543.tif 000178
ａ）　　 ＸＩＩ中の脱離基の置換プロトコル （スキーム３）；例えば、メチル２−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝プロパノエート
粗製Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩ、例えば、４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （２０４ ｍｇ、０．７０ ｍｍｏｌ、実施例１、工程ａ） に記載されているように製造した） をＤＭＦ （５ ｍＬ） 中に溶解した。メチル−２−ブロモプロピオネート （０．１１７ ｍＬ、１．０５ ｍｍｏｌ） および炭酸カリウム （１９３ ｍｇ、１．４０ ｍｍｏｌ） を添加した。この混合物を６０ ℃において一夜加熱した。溶媒を蒸発させた。粗製残留物を酢酸エチル （１０ ｍＬ） 中に懸濁させ、１ Ｎ ＨＣｌ溶液 （７ ｍＬ） およびブライン （７ ｍＬ） で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。所望生成物、例えば、メチル２−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ］プロパノエート （２７６ ｍｇ、定量的収率） が淡黄色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９４．３％の純度で単離された。
【表８９】
2004511543.tif 000179
【０２０９】
ｂ）　　 ヒドラジドへのカルボン酸エステルの変換プロトコル （スキーム１）；例えば、４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジド−１−メチル−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
粗製カルボン酸メチルエステル、例えば、メチル２−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝プロパノエート （２６４ ｍｇ、０．７０ ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨ （２ ｍＬ） 中に溶解した。ヒドラジン水和物 （０．４４ ｍＬ） を添加した。反応混合物を６０ ℃において一夜攪拌した。粗製塊をＭｅＯＨ中に溶解し、再び溶媒を蒸発させた。このプロセスを３回反復した。所望生成物、例えば、４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジド−１−メチル−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１３８．４ ｍｇ、５２％） が無色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９１．１％の純度で単離された。
【表９０】
2004511543.tif 000180
【０２１０】
ｃ）　　 アシルヒドラゾンＩＩの形成プロトコル （スキーム１）；例えば、４−エトキシ−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
先行する工程において得られたヒドラジド、例えば、４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジド−１−メチル−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （１３８ ｍｇ、０．３７ ｍｍｏｌ） をＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ （８ ｍＬ） 中に溶解した。イサチン （５４ ｍｇ、０．３７ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を７６ ℃において一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物シクロヘキサン／酢酸エチル６：４を使用した。所望生成物、例えば、４−エトキシ−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （８６ ｍｇ、４６％） が黄色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８９％の純度で単離された。
【表９１】
2004511543.tif 000181
【０２１１】
実施例７４
Ｒ３＝ＣＨ２ＯＨである一般式ＩＩのスルファニリド誘導体を溶液相合成する一般的プロトコル （スキーム１、３）；例えば、４−エトキシ−Ｎ−｛１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2004511543.tif 000182
ａ）　　 Ｒ３＝ＣＨ２ＯｔＢｕである中間体ＸＩの製造プロトコル （スキーム３）；例えば、２−ブロモ−３−ｔ−ブトキシプロパン酸
臭化カリウム （６．８３０ ｇ、５７．３９ ｍｍｏｌ） と０．７５ Ｍ ＨＢｒ溶液 （９１ ｍＬ、６８．２４ ｍｍｏｌ） との混合物を−７０ ℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム （２．０９３ ｇ、２９．４７ ｍｍｏｌ） およびＬ−セリンｔ−ブチルエーテル （２．５０ ｇ、１５．５１ ｍｍｏｌ） を連続的に添加し、この混合物を温室において３時間攪拌した。この混合物を０ ℃に冷却し、酢酸エチル （３×１００ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機相をブライン （２×１８０ ｍＬ） で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。期待した生成物、例えば、２−ブロモ−３−ｔ−ブトキシプロパン酸 （３．４８１ ｇ、定量的収率） が淡黄色油として単離された。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表９２】
2004511543.tif 000183
【０２１２】
先行する工程に単離されたブロモ酸、例えば、２−ブロモ−３−ｔ−ブトキシプロパン酸 （１．２７６ ｇ、５．６７ ｍｍｏｌ） を３：１クロロホルム／ＭｅＯＨ混合物 （８１ ｍＬ） 中に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン （８．５０５ ｍＬ、１７．０１ ｍｍｏｌ） を滴下した。黄色の生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。溶媒を大気圧において蒸発させると、所望生成物、例えば、メチル２−ブロモ−３−ｔ−ブトキシプロパノエート （１．４８２ ｇ） が定量的収率で得られた。この中間体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【表９３】
2004511543.tif 000184
【０２１３】
ｂ）　　 Ｒ３＝ＣＨ２ＯｔＢｕである中間体ＸＩ中の脱離基の置換プロトコル （スキーム３）；例えば、メチル３−ｔ−ブトキシ−２−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝プロパノエート
粗製Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミド構築ブロックＸＩＩＩ、例えば、４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （３８８ ｇ、１．３３ ｍｍｏｌ、実施例１工程ａ） に記載されているように製造した） をＤＭＦ （５ ｍＬ） 中に溶解した。Ｒ３＝ＣＨ２ＯｔＢｕである中間体ＸＩ、例えば、メチル２−ブロモ−３−ｔ−ブトキシプロパノエート （４７８ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ） および炭酸カリウム （３６８ ｍｇ、２．６６ ｍｍｏｌ） を添加した。この混合物を６０ ℃において一夜加熱した。溶媒を蒸発させた。粗製残留物を酢酸エチル （１０ ｍＬ） 中に懸濁させ、１ Ｎ ＨＣｌ溶液 （７ ｍＬ） およびブライン （７ ｍＬ） で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として８：２混合物シクロヘキサン／酢酸エチルを使用した。所望生成物、例えば、メチル３−ｔ−ブトキシ−２−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝プロパノエート （１５７ ｍｇ、２６．３％） が淡黄色油として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９６．４％の純度で単離された。
【表９４】
2004511543.tif 000185
【０２１４】
ｃ）　　 ヒドラジドへのカルボン酸エステルの変換プロトコル （スキーム１）；例えば、Ｎ−［１−（ｔ−ブトキシメチル）−２−ヒドラジノ−２−オキソエチル］−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
粗製カルボン酸メチルエステル、例えば、メチル３−ｔ−ブトキシ−２−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝プロパノエート （１５７ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨ （１ ｍＬ） 中に溶解した。ヒドラジン水和物 （０．１１ ｍＬ） を添加した。反応混合物を６０ ℃において３日間攪拌した。反応混合物を冷却することによって、所望生成物、例えば、Ｎ−［１−（ｔ−ブトキシメチル）−２−ヒドラジノ−２−オキソエチル］−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （４０．５ ｍｇ、２５％） は結晶化した。それを濾過により無色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により８６％の純度で単離された。
【表９５】
2004511543.tif 000186
【０２１５】
ｄ）　　 アシルヒドラジドＩＩの形成 （スキーム１）；例えば、４−エトキシ−Ｎ−｛１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
先行する工程において得られたヒドラジド、例えば、Ｎ−［１−（ｔ−ブトキシメチル）−２−ヒドラジノ−２−オキソエチル］−４−エトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （４０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ） をＥｔＯＨ／５％ ＡｃＯＨ （２ ｍＬ） 中に溶解した。イサチン （１３ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ） を添加した。この反応混合物を７６ ℃において一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物を塩化メチレン （１ ｍＬ） 中に溶解した。トリフルオロ酢酸 （０．５ ｍＬ） を０ ℃において添加した。反応混合物を温室において３日間攪拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤として混合物シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を使用した。所望生成物、例えば、４−エトキシ−Ｎ−｛１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−［（２Ｚ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］エチル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホン （１７．２ ｍｇ、３６％） がオレンジ色固体として、ＨＰＬＣ （２３０〜４００ ｎｍのＭａｘＰｌｏｔ検出） により９０％の純度で単離された。
【表９６】
2004511543.tif 000187
【０２１６】
実施例７５
Ｒ３＝Ｈである一般式ＩＩのスルファニリド誘導体を固相合成する一般的プロトコル （スキーム１０）；例えば、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（｛［４−フルオロ（フェニルスルホニル）アニリノ］アセチル｝アミノ）プロパンアミド
【化９７】
2004511543.tif 000188
ａ）　　 Ｆｍｏｃ−リンクアミド樹脂の脱保護によるリンクアミン樹脂ＸＸＩＶの製造プロトコル
リンクアミド樹脂 （０．８４ ｍｍｏｌ／ｇ） を１０ ｍＬ／ｇのＤＭＦ中の２０％ピペリジン中に懸濁させ、３０分間震蘯させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。それを最後にシンター上で乾燥した。ＩＲ中のＣ＝Ｏストレッチの消失は、Ｆｍｏｃ−リンクアミドの完全な脱保護を示した。
【０２１７】
ｂ）　　 リンクアミン樹脂ＸＸＩＶ上にＦｍｏｃ保護アミノ酸を負荷するプロトコル、例えば、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸の負荷
先行する工程から生ずる樹脂、リンクアミン樹脂ＸＸＩＶをＤＭＦ （１０ ｍＬ／ｇ） 中に懸濁させた。ジイソプロピルカーボジイミド （３当量） と一緒に、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸 （３当量） を添加した。懸濁液を温室において一夜震蘯させた。樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。それを最後にシンター上で乾燥した。この新しいアミド結合の形成は、陰性ニンヒドリン試験およびＩＲ中の新しいＣ＝Ｏストレッチの出現により検査することができるであろう。
【０２１８】
ｃ）　　 リンク樹脂ＸＸＶ上に負荷されたアミノ酸のＦｍｏｃ脱保護プロトコル
リンク樹脂 （０．８４ ｍｍｏｌ／ｇ） 上に負荷されたＦｍｏｃ保護アミノ酸を１０ ｍＬ／ｇのＤＭＦ中の２０％ピペリジン中に懸濁させ、３０分間震蘯させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。それを最後にシンター上で乾燥した。ＩＲ中のＣ＝Ｏストレッチの消失は、アミノ酸の完全な脱保護を示した。
【０２１９】
ｄ）　　 アミノ酸とＲ３＝ＨであるＸＩａとの間のアミド結合の形成プロトコル （スキーム１０）；ＸＸＶＩの形成
先行する工程から回収した樹脂アミンを中に懸濁させたＤＭＦ （１０ ｍＬ／ｇ）。カルボン酸ＸＩａ （３当量）、例えば、ブロモ酢酸、およびジイソプロピルカーボジイミド （３当量） を添加し、混合物を温室において一夜震蘯させた。樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。それを最後にシンター上で乾燥した。この新しいアミド結合の形成は、陰性ニンヒドリン試験およびＩＲ中の新しいＣ＝Ｏストレッチの出現により検査することができるであろう。
【０２２０】
ｅ）　　 ＸＸＩＩとのＲ３＝ＨであるＸＩａ中の離脱基の置換プロトコル （スキーム１０）；ＸＸＶＩＩの形成
アミンＸＩＩ、例えば、４−フルオロアニリン （２５当量） をＤＭＳＯ （１０ ｍＬ／ｇの樹脂） 中に溶解した。先行する工程から生ずる樹脂にこの溶液を添加し、この混合物を温室において一夜震蘯させた。樹脂を回収し、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。それを最後にシンター上で乾燥した。温室において５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中に１０分間懸濁させた樹脂の試料について、この新しいアミド結合の形成を検査した。生ずる溶液をＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより分析した。
【０２２１】
ｆ）　　 ＸＸＶＩＩのスルホニル化プロトコル （スキーム１０）；ＸＸＶＩＩＩの形成
塩化スルホニルＶＩＩ、例えば、塩化ベンゼンスルホニル （５当量） をジクロロエチレン中に溶解し（１０ ｍＬ／ｇの樹脂）、Ｎ−メチルモルホリン （５当量） を添加した。この溶液を先行する工程から生ずる樹脂に添加した。全混合物を６０ ℃において一夜震蘯させた。樹脂を回収し、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。それを最後にシンター上で乾燥した。
【０２２２】
ｇ）　　 Ｒ３＝Ｈである一般式１のスルファニリド誘導体の樹脂ＸＸＶＩＩＩからの切り離しプロトコル （スキーム１０）；例えば、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（｛［４−フルオロ（フェニルスルホニル）アニリノ］アセチル｝アミノ）プロパンアミド
ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ溶液 （３×０．５ ｍＬ） を先行する工程から生ずる樹脂を通して滴下した。この手順を２回反復した。一緒にした濾液を蒸発させ、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより分析した。この手順により、所望生成物、例えば、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（｛［４−フルオロ（フェニルスルホニル）アニリノ］アセチル｝アミノ）プロパンアミドがＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５２５。
【０２２３】
実施例７６
３−（ベンジルオキシ） −２−［（｛４−クロロ［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アニリノ｝アセチル）アミノ］プロパンアミド 
【化９８】
2004511543.tif 000189
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオン酸、メチルブロモアセテート、４−クロロアニリンおよび３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５６３。
【０２２４】
実施例７７
３−（ベンジルオキシ）−２−（｛［４−クロロ（フェニルスルホニル）アニリノ］アセチル｝アミノ）プロパンアミド
【化９９】
2004511543.tif 000190
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオン酸、メチルブロモアセテート、４−クロロアニリンおよびベンジルスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５０２。
【０２２５】
実施例７８
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）アミノ］−２−フェニルアセトアミド
【化１００】
2004511543.tif 000191
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノフェニル−酢酸、メチルブロモアセテート、４−トルイジンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：４８２。
【０２２６】
実施例７９
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）アミノ］プロパンアミド
【化１０１】
2004511543.tif 000192
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸、メチルブロモアセテート、４−メトキシ−アニリンおよび４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５５５。
【０２２７】
実施例８０
２−［２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド
【化１０２】
2004511543.tif 000193
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル）−酢酸、メチルブロモアセテート、４−メトキシ−アニリンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５３８。
【０２２８】
実施例８１
２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）−１−イソインドリンカルボキシアミド
【化１０３】
2004511543.tif 000194
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸、メチルブロモアセテート、４−メトキシ−アニリンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５１０。
【０２２９】
実施例８２
２−［２−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド
【化１０４】
2004511543.tif 000195
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン−３−イル）−酢酸、メチルブロモアセテート、４−メトキシ−アニリンおよび３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５５４。
【０２３０】
実施例８３
Ｎ−（｛４−クロロ［（４−エトキシフェニル）スルホニル］アニリノ｝アセチル）バリン
【化１０５】
2004511543.tif 000196
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−メチル−２−メチルアミノ−酪酸、メチルブロモアセテート、４−クロロアニリンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：４８３。
【０２３１】
実施例８４
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド
【化１０６】
2004511543.tif 000197
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、メチルブロモアセテート、４−フルオロアニリンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５３９。
【０２３２】
実施例８５
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）アミノ］−２−フェニルアセトアミド
【化１０７】
2004511543.tif 000198
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノフェニル酢酸、メチルブロモアセテート、４−フルオロアニリンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：４８６。
【０２３３】
実施例８６
Ｎ−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）バリン
【化１０８】
2004511543.tif 000199
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−メチル−２−メチルアミノ−酪酸、メチルブロモアセテート、４−フルオロアニリンおよび３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：４８３。
【０２３４】
実施例８７
１−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）−５−フェニル−２−ピロリジンカルボキシアミド
【化１０９】
2004511543.tif 000200
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、メチルブロモアセテート、４−トルイジンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５２２。
【０２３５】
実施例８８
２−［２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］アニリノ｝アセチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド
【化１１０】
2004511543.tif 000201
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン−３−イル）−酢酸、メチルブロモアセテート、アニリンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５０８。
【０２３６】
実施例８９
２−［２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルアニリノ｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］アセトアミド
【化１１１】
2004511543.tif 000202
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン−３−イル）−酢酸、メチルブロモアセテート、４−トルイジンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５２２。
【０２３７】
実施例９０
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル）アミノ］−４−フェニルブタンアミド
【化１１２】
2004511543.tif 000203
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−４−フェニル−酪酸、メチルブロモアセテート、４−トルイジンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５２６。
【０２３８】
実施例９１
２−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド
【化１１３】
2004511543.tif 000204
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、メチルブロモアセテート、４−メトキシ−アニリンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５２４。
【０２３９】
実施例９２
２−［（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メトキシアニリノ｝アセチル） アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド
【化１１４】
2004511543.tif 000205
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、メチルブロモアセテート、４−メトキシ−アニリンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５５１。
【０２４０】
実施例９３
１−（｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−フルオロアニリノ｝アセチル）−５−フェニル−２−ピロリジンカルボキシアミド
【化１１５】
2004511543.tif 000206
実施例７５において概説されている一般的方法に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、メチルブロモアセテート、４−フルオロアニリンおよび４−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドから出発して、標題化合物がＬＣ／ＭＳにより＞６０％の純度で単離された。 （ＥＳＴ＋）：５２６。
【０２４１】
実施例９４
医薬製剤の調製
本発明による代表的医薬組成物を下記の医薬製剤の実施例により例示する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
【０２４２】
製剤１−錠剤
式Ｉのスルファニリド化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とほぼ１：２重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として添加する。この混合物を錠剤プレスにより２４０〜２７０ ｍｇの錠剤 （８０〜９０ ｍｇの活性スルファニリド化合物／錠剤） に成形する。
【０２４３】
製剤２−カプセル剤
式Ｉのスルファニリド化合物を乾燥粉末として澱粉希釈剤とほぼ１：１重量比で混合する。この混合物を錠剤プレスにより２５０ ｍｇのカプセルの中に充填する （１２５ ｍｇの活性スルファニリド化合物／カプセル） に成形する。
【０２４４】
製剤３−液体
式Ｉのスルファニリド化合物 （１２５０ ｍｇ）、スクロース （１．７５ ｇ） およびキサンタンガム （４ ｍｇ） を配合し、Ｎｏ． １０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通過させ、次いで水中の微結晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース （１１：８９、５０ ｍｇ） の前に調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム （１０ ｍｇ）、香味剤、および着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、全体積を５ ｍＬとするために十分な水を添加する。
【０２４５】
製剤４−錠剤
式Ｉのスルファニリド化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とほぼ１：２重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として添加する。この混合物を錠剤プレスにより４５０〜９００ ｍｇの錠剤 （１５０〜３００ ｍｇの活性スルファニリド化合物／錠剤） に成形する。
【０２４６】
製剤５−注射液
式Ｉのスルファニリド化合物を緩衝化無菌生理食塩水の注射可能な媒質の中に、ほぼ５ ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解する。
【０２４７】
実施例９５
生物学的アッセイ
式Ｉの化合物を下記のアッセイに付すことができる：
ａ）　　 シンチレーション近接アッセイによるｈＯＴレセプターに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ競合結合アッセイ　（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １９９２、ｐ． ４９−５３、Ｃｏｏｋ Ｎ． Ｄ． 他）。
このアッセイはＯＴレセプターに対する被験化合物の親和性の測定を可能とする。ｈＯＴレセプターを発現するＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞からの膜を、５０ ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ７．４、５ ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１％のＢＳＡ （ｗ／ｖ） を含有する緩衝液の中に再懸濁させた。膜 （２〜４ μｇ） を０．１ ｍｇのコムギ胚アグルチニン （ＷＧＡ） ＳＰＡビーズ （Ａ型） および０．２ ｎＭの放射線標識化 ［１２５Ｉ］−ＯＶＴＡ （ＯＶＴＡはオルニチン・バソアクティブ （Ｏｒｎｉｔｈｉｎ Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ） であり、そして競合結合実験のためのＯＴのアナローグである） と混合した。１ μＭのオキシトシンの存在下に、非特異的結合を測定した。全アッセイ体積は１００ μｌであった。プレート （ＣｏｒｎｉｎｇＴＭ ＮＢＳプレート） を室温において３０分間インキュベートし、ミブロベータ （Ｍｉｂｒｏｂｅｔａ） プレートカウンターで計数した。被験化合物を３０ μＭ、１０ μＭ、１ μＭ、３００ ｎＭ、１００ ｎＭ、１０ ｎＭ、１ ｎＭ、１００ ｐＭ、１０ ｐＭの濃度で使用した。反復、非線形、曲線のあてはめプログラム、″Ｐｒｉｓｍ″を使用して、競合結合データを解析した。
【０２４８】
式Ｉで表されるスルファニリド誘導体のオキシトシンレセプターに対する結合親和性を、前述のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイにより測定した。いくつかの実施例の化合物についての代表値を下記表１に記載する。値はオキシトシンレセプターに対する式Ｉの実施例化合物の結合アフィニティー （ＩＣ５０；μＭ） を意味する。表１に示す値から理解されるように、式Ｉの前記被験化合物はオキシトシンレセプターに対して有意な結合を示す。
【０２４９】
【表９７】
2004511543.tif 000207
【表９８】
2004511543.tif 000208
【表９９】
2004511543.tif 000209
【表１００】
2004511543.tif 000210
ｂ）　　 シンチレーション近接アッセイによるｈＶ１ａレセプターに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ競合結合アッセイ
このアッセイはＶ１ａレセプターに対する被験化合物の親和性の測定を可能とする。ｈＶ１ａレセプターを発現するＣＨＯ細胞からの膜を、５０ ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ７．４、５ ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１％のＢＳＡ （ｗ／ｖ） を含有する緩衝液の中に再懸濁させた。膜 （５〜１０ μｇ） を０．２ ｍｇのコムギ胚アグルチニン （ＷＧＡ） ＳＰＡビーズ （Ａ型） および０．０３ ｎＭの放射線標識化 ［１２５Ｉ］−ＬＶＡ （ＬＶＡは線状バソプレシンアンタゴニストであり、そして競合結合実験のためのＡＶＰのアナローグである） と混合した。１ μＭのＡＶＰの存在下に、非特異的結合を測定した。全アッセイ体積は１００ μｌであった。プレート （Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）ＮＢＳプレート） を室温において２時間インキュベートし、ミブロベータ （Ｍｉｂｒｏｂｅｔａ） プレートカウンターで計数した。被験化合物を３０ μＭ、１０ μＭ、１ μＭ、３００ ｎＭ、１００ ｎＭ、１０ ｎＭ、１ ｎＭ、１００ ｐＭ、１０ ｐＭの濃度で使用した。反復、非線形、曲線のあてはめプログラム、Ｇｒａｐｈ ｐａｄ ″Ｐｒｉｓｍ″を使用して、競合結合データを解析した。
【０２５０】
式Ｉで表されるスルファニリド誘導体のＶ１ａレセプターに対する結合親和性を、前述のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイにより測定した。いくつかの実施例の化合物についての代表値を下記表１に記載する。値はＶ１ａレセプターに対する式Ｉの実施例化合物の結合アフィニティー （ＩＣ５０；μＭ） を意味する。表１に示す値から理解されるように、式Ｉの前記被験化合物はＶ１ａレセプターに対して有意な結合を示す。
【０２５１】
【表１０１】
2004511543.tif 000211
【表１０２】
2004511543.tif 000212
【０２５２】
ｃ）　　 機能的アッセイＮｏ． １：ＦＬＩＰＲ （蛍光造影プレートリーダー） によるオキシトシン仲介Ｃａ２＋−動員の阻害
ＦＬＩＰＲは、９６ウェルのプレートを照明できるレーザーおよび各ウェルを同時に読むことができ、こうして多数の試料についての急速な測定を可能とする手段を使用して、蛍光造影する機械である。
【０２５３】
このアッセイは、式 （Ｉ） の被験化合物を使用することによって、子宮収縮を引き起こすために必要である、ＯＴ／ＯＲ−Ｒ仲介カルシウム動員の阻害を示すことを意図する。
【０２５４】
プレートの調製：ＦＬＩＰＲプレートをＰＬＬ （ポリ−Ｌ−リシン） １０ μｇ／ｍｌ ＋ ０．１％のゼラチンで前もって被覆して、３７ ℃において３０分〜２日間ＨＥＫ （ヒト胎児腎） 細胞を結合させた。細胞を９６ウェルのプレートの中にプレートアウトした （６００００細胞／ウェル）。
【０２５５】
フルオ−４を使用する標識化：５０ μｇのフルオ−４ （蛍光マーカー） を２０ μｌのプルロン酸 （ＤＭＳＯ中の２０％） 中に溶解した。次いで溶解したフルオ−４を１０ ｍｌのＤＭＥＭ （ウシ胎児血清 （ＦＣＳ） を含まないダルベッコ最小必須培地−Ｆ１２培地） 中で希釈した。培地をプレートから除去し、次いでＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で１回洗浄した。次に、フルオ−４を含有する１００ μｌのＤＭＥＭ−Ｆ１２培地を添加し、細胞を１．５〜２時間インキュベートした （ＨＥＫ細胞） 。ここで細胞は蛍光マーカーを含有する。
【０２５６】
緩衝液：１４５ ｍＭのＮａＣｌ、５ ｍＭのＫＣｌ、１ ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ ｍＭのグルコース、ＥＧＴＡ （エチレン−ビスオキシエチレンニトリロ四酢酸）。ｐＨ ７．４に調節する。
【０２５７】
アッセイの実施：上記緩衝液中で最小８０ μｌ／ウェルのアンタゴニスト （５×） を調製した （９６ウェルのプレート）。アンタゴニストを異なる濃度でウェル−プレートに添加した （３０ μＭ、１０ μＭ、１ μＭ、３００ ｎＭ、１００ ｎＭ、１０ ｎＭ、１ ｎＭ、１００ ｐＭ、１０ ｐＭ）。
ＯＴを４０ ｎＭの濃度で添加する。
【０２５８】
細胞内に動員されたＣａ２＋の量に対して感受性である蛍光マーカーをＦＬＩＰＲ機械により定量することができる。
【０２５９】
式Ｉのスルファニリド誘導体の活性を前述のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイにより評価した。いくつかの実施例の化合物についての代表値を下記表３に記載する。値はオキシトシンレセプターにより仲介されるオキシトシン誘導細胞内Ｃａ２＋動員を効果的に中和する式Ｉの実施例化合物の能力を意味する。表３に示す値から理解されるように、式Ｉの前記実施例の被験化合物はバソプレシンレセプターのアンタゴニストとして有意な活性を示す。
【０２６０】
【表１０３】
2004511543.tif 000213
【表１０４】
2004511543.tif 000214
【表１０５】
2004511543.tif 000215
【０２６１】
ｄ）　　 機能的アッセイＮｏ． １：ＦＬＩＰＲ （蛍光造影プレートリーダー） によるバソプレシン仲介Ｃａ２＋−動員の阻害
ＦＬＩＰＲは、９６ウェルのプレートを照明できるレーザーおよび各ウェルを同時に読むことができ、こうして多数の試料についての急速な測定を可能とする手段を使用して、蛍光造影する機械である。
【０２６２】
このアッセイは、式 （Ｉ） の被験化合物を使用することによって、子宮収縮を引き起こすために必要である、ＡＶＡ／Ｖ１ａ仲介カルシウム動員の阻害を示すことを意図する。
【０２６３】
プレートの調製：ＦＬＩＰＲプレートをＰＬＬ （ポリ−Ｌ−リシン） １０ μｇ／ｍｌ ＋ ０．１％のゼラチンで前もって被覆して、３７ ℃において３０分〜２日間ＣＨＯ細胞（ｈＶ１ａを発現する）を結合させた。細胞を９６ウェルのプレートの中にプレートアウトした （６００００細胞／ウェル）。
【０２６４】
フルオ−４を使用する標識化：５０ μｇのフルオ−４ （蛍光マーカー） を２０ μｌのプルロン酸 （ＤＭＳＯ中の２０％） 中に溶解した。次いで溶解したフルオ−４を１０ ｍｌのＤＭＥＭ （ウシ胎児血清 （ＦＣＳ） を含まないダルベッコ最小必須培地−Ｆ１２培地） 中で希釈した。培地をプレートから除去し、次いでＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で１回洗浄した。次に、フルオ−４を含有する１００ μｌのＤＭＥＭ−Ｆ１２培地を添加し、細胞を１〜１．５時間インキュベートした （ＣＨＯ細胞） 。ここで細胞は蛍光マーカーを含有する。
【０２６５】
緩衝液：１４５ ｍＭのＮａＣｌ、５ ｍＭのＫＣｌ、１ ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ ｍＭのグルコース、ＥＧＴＡ （エチレン−ビスオキシエチレンニトリロ四酢酸）。ｐＨ ７．４に調節する。
【０２６６】
アッセイの実施：上記緩衝液中で最小８０ μｌ／ウェルのアンタゴニスト （５×） を調製した （９６ウェルのプレート）。アンタゴニストを異なる濃度でウェル−プレートに添加した （３０ μＭ、１０ μＭ、１ μＭ、３００ ｎＭ、１００ ｎＭ、１０ ｎＭ、１ ｎＭ、１００ ｐＭ、１０ ｐＭ）。
ＡＶＰを４０ ｎＭの濃度で添加する。
【０２６７】
細胞内に動員されたＣａ２＋の量に対して感受性である蛍光マーカーをＦＬＩＰＲ機械により定量することができる。
【０２６８】
式Ｉのスルファニリド誘導体の活性を前述のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイにより評価した。いくつかの実施例の化合物についての代表値を下記表４に記載する。値はＶ１ａレセプターにより仲介されるバソプレシン誘導細胞内Ｃａ２＋動員を効果的に中和する式Ｉの実施例化合物の能力を意味する。表４に示す値から理解されるように、式Ｉの前記実施例の被験化合物はＶ１ａレセプターのアンタゴニストとして有意な活性を示す。
【０２６９】
【表１０６】
2004511543.tif 000216
ｅ）　　 機能的アッセイＮｏ． ２：ＨＥＫ／ＥＢＮＡ−ＯＴＲ細胞中のＩＰ３ （イノシトール−トリホスフェート）−合成の阻害
このアッセイは、式 （Ｉ） の被験化合物を使用することによって、子宮収縮を引き起こすために必要である、ＯＴ／ＯＴ−Ｒ仲介ＩＰ３合成の阻害を示すことを意図する。
【０２７０】
細胞の刺激：ＨＥＫ／ＥＢＮＡ−ＯＴＲ （ラットまたはヒト） 細胞をコスター１２ウェルのプレートの中にプレートアウトし、イノシトールを補充しない１％のＦＣＳ （０．５ ｍｌ／ウェル） を含む培地中において、［３Ｈ］−イノシトール放射線標識と１５〜２４時間平衡化した。４ μＣｉ／ｍｌを使用した。次いで、標識を含有する培地を吸引した。次いで、３７ ℃において１０〜１５分間、ＤＭＥＭ （ＦＣＳ、イノシトールを含まない）、２０ ｍＭのＨｅｐｅｓ （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタン−スルホン酸）、１ ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する１０ ｍＭのＬｉＣｌ （新しく調製した） を添加した。アゴニスト （すなわち、１０ ｎＭの濃度で使用したオキシトシン） およびアンタゴニスト （すなわち、３０ μＭ、１０ μＭ、１ μＭ、３００ ｎＭ、１００ ｎＭ、１０ ｎＭ、１ ｎＭ、１００ ｐＭ、１０ ｐＭで使用した式 （Ｉ） の被験化合物） を要求される時間 （１５〜４５分） の間添加し、次いで培地を吸引した。ＯＴレセプターの拮抗作用のために、放射線標識化イノシトールをリン酸化してＩＰ３を産生し、引き続く精密検査により放射線標識化ＩＰ３を定量した。１ ｍｌのＳＴＯＰ溶液 （すなわち、０．４ Ｍの過塩素酸） で反応を停止させ、室温において５〜１０分間放置した。次いで、０．４ ｍｌの中和溶液 （０．７２ ＭのＫＯＨ／０．６ ＭのＫＨＣＯ３） を含有する管の中に０．８ ｍｌを移し、管を攪拌し、少なくとも２時間寒冷に保持した。
【０２７１】
ＩＰの分離：試料をテーブルトップ遠心機中で３０００〜４０００ ｒｐｍにおいて１５分間回転した。２．５ ｍｌのＨ２Ｏを含有する新しい管に１ ｍｌの上清を移した。詰めた樹脂 （０．８ ｍｌ） を２０ ｍｌのＨ２Ｏと平衡化し、全試料をクロマトグラフィーカラム上の注ぎ、次いで混合物を分離した。遊離イノシトールを廃棄するために、１０ ｍｌのＨ２Ｏで２回洗浄した。
全ＩＰの溶離：３ ｍｌの１ Ｍのギ酸アンモニウム／０．１ Ｍのギ酸を使用して溶離を達成した。溶出液をシンチレーション計数管の中に収集し、次いで７ ｍｌのシンチレーション液を添加した。シンチレーションカウンターにより、ＩＰ３を定量した。
式Ｉで表されるスルファニリド誘導体の活性を前述のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイにより評価した。いくつかの実施例の化合物についての代表値を下記表５に記載する。値はオキシトシンレセプターにより仲介されるオキシトシン誘導ＩＰ３合成を効果的に中和する式Ｉの実施例化合物の能力を意味する。表５に示す値から理解されるように、式Ｉの前記実施例の被験化合物はバソプレシンレセプターのアンタゴニストとして有意な活性を示す。
【０２７２】
【表１０７】
2004511543.tif 000217
【０２７３】
ｆ）　　 子宮収縮の阻害のｉｎ ｖｉｖｏモデル
このアッセイは、早期分娩、早産のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて試験した化合物の生物学的作用を示すことを意図する。
【０２７４】
実験前に、非妊娠チャールス・リバー （Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ） ＣＤ （ＳＤ） ＢＲ雌ラット （９〜１０週齢、２００〜２５０ ｇ） を２５０ μｇ／ｋｇのｉ．ｐ． ジエチルスチルベストロール （ＤＥＳ） で１８および２４時間処置した。アッセイのために、動物をウレタン （１．７５ ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．） で麻酔し、恒温操作テーブル上に配置した。気管を単離し、適当なポリエチレン （ＰＥ） 管でカニューレ挿入した。下腹部レベルで中線切開を成形し、１つの子宮角を暴露させ、その頭部末端にＰＥ２４０管でカニューレ挿入し、空洞内に０．２ ｍｌの無菌の生理学的生理食塩水を充填し、Ｐ２３１Ｄ Ｇｏｕｌｄ Ｓｔａｔｈａｍ圧力トランスデューサーを介して″Ｇｅｍｉｎｉ″増幅／記録システムに接続した。被験化合物をｉ．ｖ． 経路で投与するために、１つの頸静脈を単離し、ＰＥ６０管でカニューレ挿入し、蝶形針に接続して投薬注射器による投与を可能とした。被験化合物を十二指腸内投与する場合において、十二指腸を単離し、同様にその壁中の小さい切開を通してカニューレ挿入した。また、１つの頸静脈を単離し、ＰＥ６０カテーテルでカニューレ挿入し、血液試料収集のために適当な注射器に接続した （下文参照）。安定化期間後、同一投与量のオキシトシンを３０分の間隔で反復静脈内注射した。選択した投与量のオキシトシンに対して子宮の匹敵する収縮応答が得られたとき、被験化合物または参照化合物を投与する。次いで処置後適当な時間に、同一投与量のオキシトシンをさらに注射し、研究する化合物の阻害作用を評価した。子宮内圧および収縮数を測定することによって、オキシトシンに対する収縮応答を定量した。処置前および処置後の圧力値を比較することによって、参照化合物および被験化合物の作用を評価した。さらに、被験化合物投与後２、３０、９０および２１０分後に、各実験動物のカニューレ挿入した頸静脈から０．５ ｍｌの血液試料を抜出した。標準的実験室手順により血漿を獲得し、得られた試料を−２０ ℃において貯蔵した。
【０２７５】
式Ｉで表されるスルファニリド誘導体の活性を前述のｉｎ ｖｉｖｏ生物学的アッセイにより評価した。いくつかの実施例の化合物についての代表値を下記表４に記載する。値はラットにおけるオキシトシン誘導子宮収縮を効果的に中和する式Ｉの実施例化合物の能力を意味する。表６に示す値から理解されるように、式Ｉの前記実施例の被験化合物は子宮収縮 （ｔｏｃｏｌｙｔｉｃ） 剤、すなわち、子宮弛緩剤として有意な活性を示す。
【表１０８】
2004511543.tif 000218
【国際公開パンフレット】
2004511543.tif 000225
2004511543.tif 000226
2004511543.tif 000227
2004511543.tif 000228
2004511543.tif 000229
2004511543.tif 000230
2004511543.tif 000231
2004511543.tif 000232
2004511543.tif 000233
2004511543.tif 000234
2004511543.tif 000235
2004511543.tif 000236
2004511543.tif 000237
2004511543.tif 000238
2004511543.tif 000239
2004511543.tif 000240
2004511543.tif 000241
2004511543.tif 000242
2004511543.tif 000243
2004511543.tif 000244
2004511543.tif 000245
2004511543.tif 000246
2004511543.tif 000247
2004511543.tif 000248
2004511543.tif 000249
2004511543.tif 000250
2004511543.tif 000251
2004511543.tif 000252
2004511543.tif 000253
2004511543.tif 000254
2004511543.tif 000255
2004511543.tif 000256
2004511543.tif 000257
2004511543.tif 000258
2004511543.tif 000259
2004511543.tif 000260
2004511543.tif 000261
2004511543.tif 000262
2004511543.tif 000263
2004511543.tif 000264
2004511543.tif 000265
2004511543.tif 000266
2004511543.tif 000267
2004511543.tif 000268
2004511543.tif 000269
2004511543.tif 000270
2004511543.tif 000271
2004511543.tif 000272
2004511543.tif 000273
2004511543.tif 000274
2004511543.tif 000275
2004511543.tif 000276
2004511543.tif 000277
2004511543.tif 000278
2004511543.tif 000279
2004511543.tif 000280
2004511543.tif 000281
2004511543.tif 000282
2004511543.tif 000283
2004511543.tif 000284
2004511543.tif 000285
2004511543.tif 000286
2004511543.tif 000287
2004511543.tif 000288
2004511543.tif 000289
2004511543.tif 000290
2004511543.tif 000291
2004511543.tif 000292
2004511543.tif 000293
2004511543.tif 000294
2004511543.tif 000295
2004511543.tif 000296
2004511543.tif 000297
2004511543.tif 000298
2004511543.tif 000299
2004511543.tif 000300
2004511543.tif 000301
2004511543.tif 000302
2004511543.tif 000303
2004511543.tif 000304
2004511543.tif 000305
2004511543.tif 000306
2004511543.tif 000307
2004511543.tif 000308
2004511543.tif 000309
2004511543.tif 000310
2004511543.tif 000311
2004511543.tif 000312
2004511543.tif 000313
2004511543.tif 000314
2004511543.tif 000315
2004511543.tif 000316
2004511543.tif 000317
2004511543.tif 000318
2004511543.tif 000319
2004511543.tif 000320
2004511543.tif 000321
2004511543.tif 000322
2004511543.tif 000323
2004511543.tif 000324
2004511543.tif 000325
2004511543.tif 000326
2004511543.tif 000327
2004511543.tif 000328
2004511543.tif 000329
2004511543.tif 000330
2004511543.tif 000331
2004511543.tif 000332
2004511543.tif 000333
2004511543.tif 000334
2004511543.tif 000335
2004511543.tif 000336
2004511543.tif 000337
2004511543.tif 000338
2004511543.tif 000339
2004511543.tif 000340
2004511543.tif 000341
2004511543.tif 000342
2004511543.tif 000343
2004511543.tif 000344
2004511543.tif 000345
2004511543.tif 000346
2004511543.tif 000347
2004511543.tif 000348
2004511543.tif 000349
2004511543.tif 000350
2004511543.tif 000351
2004511543.tif 000352
2004511543.tif 000353
2004511543.tif 000354
2004511543.tif 000355
2004511543.tif 000356
2004511543.tif 000357
2004511543.tif 000358
2004511543.tif 000359
2004511543.tif 000360
2004511543.tif 000361
2004511543.tif 000362
2004511543.tif 000363
2004511543.tif 000364
2004511543.tif 000365
2004511543.tif 000366
2004511543.tif 000367
2004511543.tif 000368
2004511543.tif 000369
2004511543.tif 000370
2004511543.tif 000371
2004511543.tif 000372
2004511543.tif 000373
2004511543.tif 000374
2004511543.tif 000375
2004511543.tif 000376
2004511543.tif 000377
2004511543.tif 000378
2004511543.tif 000379
2004511543.tif 000380
2004511543.tif 000381
2004511543.tif 000382
2004511543.tif 000383
2004511543.tif 000384
2004511543.tif 000385
2004511543.tif 000386
2004511543.tif 000387
2004511543.tif 000388
2004511543.tif 000389
2004511543.tif 000390
2004511543.tif 000391
2004511543.tif 000392
2004511543.tif 000393
2004511543.tif 000394
2004511543.tif 000395
2004511543.tif 000396
2004511543.tif 000397
2004511543.tif 000398
2004511543.tif 000399
2004511543.tif 000400
2004511543.tif 000401
2004511543.tif 000402
2004511543.tif 000403
2004511543.tif 000404
2004511543.tif 000405
2004511543.tif 000406
2004511543.tif 000407
2004511543.tif 000408
2004511543.tif 000409
【国際調査報告】
2004511543.tif 000410
2004511543.tif 000411