(57)【要約】ＣＯＸ−２アイソザイムを有意に阻害し、そしてＣＯＸ−２アイソザイムについて示す阻害効力よりも少なくとも１０倍大きな阻害効力をＣＯＸ−２アイソザイムについて示す化合物は、下部尿路の神経筋機能不全の処置用の医薬を製造するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004531514.tif 000014
［式中、
Ｒ1は、水素原子またはメチルもしくはエチル基を示し、
Ｒ2は、メチル、エチルまたはｎ−プロピル基を示し、そして
Ｙは、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチルもしくはメトキシ基を示す］
を有するＣＯＸ−２選択的化合物またはその薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項２】
１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド（化合物Ａ）の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
一般式II
【化２】
2004531514.tif 000015
［式中、
Ｒ3は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3基を示し；
Ｒ4は、ハロゲン原子、またはハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ハロアラルキル、アミノカルボニルハロアルキル、アルキルスルホニルもしくはＮ−アルキルアミノスルホニル基を示し；
Ｒ5は、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルもしくはシクロアルキル基を示し；そして
Ｒ6は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式基を示し、そして必要に応じて、ハロゲン原子ならびにアルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、アミノ、ヘテロ環式、シクロアルキルアルキルおよびニトロ基から選択される１またはそれ以上の基で置換されており；あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合するピラゾール環原子と一緒になって、６または７員環を形成し（ここで、該ピラゾール環において４位のものの隣りの環原子は硫黄原子である）、該６または７員環は、それ自体が１またはそれ以上のハロゲン原子および／またはＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいベンゼン環と必要に応じて融合している］
を有するＣＯＸ−２選択的化合物またはその薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項４】
Ｒ3がＳ（Ｏ）2ＮＨ2基を示す化合物IIの、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ4がフッ素原子またはトリフルオロメチル基を示す化合物IIの、請求項３または請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ5が水素またはハロゲン原子を示す化合物IIの、請求項３〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
Ｒ6が、１またはそれ以上のハロゲン原子および／またはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシもしくはアミノ基で必要に応じて置換された、フェニル基を示す、化合物IIの、請求項３〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｒ6がｐ−トリル基を示す化合物IIの、請求項３〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
Ｒ4がトリフルオロメチル基を示し、Ｒ5が水素原子を示しそしてＲ6がパラ−置換されたフェニル基を示す化合物IIの、請求項３または請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
１−（４−スルファモイルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（ｐ−トリル）−ピラゾール（化合物Ｂ）の、請求項３に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ5およびＲ6が、それらが結合するピラゾール環の炭素原子と一緒になって、構造
【化３】
2004531514.tif 000016
［式中、Ｒ7はＣ1-4低級アルコキシ基を示し、そしてＲ8はハロゲン原子を示す］
によって示される、置換ベンゼン環と更に融合されている６員環の硫黄含有ヘテロ環式環を形成する、化合物IIの、請求項３〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
式
【化４】
2004531514.tif 000017
［式中、Ｒ7はＣ1-4低級アルコキシ基を示し、そしてＲ8はハロゲン原子を示す］
を有する化合物IIの、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ7がメトキシ基を示す化合物の、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ8がフッ素原子を示す化合物の、請求項１２または請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
一般式III
【化５】
2004531514.tif 000018
［式中、
サイドｂが二重結合でありそしてサイドａおよびｃが単結合である場合、Ｘ−Ｙ−Ｚは、基
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、
−ＣＲ11（Ｒ’11）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ11（Ｒ’11）−、
−ＣＲ11（Ｒ’11）−ＮＲ12−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ＝ＣＲ13−Ｏ−、
−Ｏ−ＣＲ13＝Ｎ−および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ12−ＣＲ11（Ｒ’11）−
の１つを示し；
または、サイドａおよびｃが二重結合でありそしてサイドｂが単結合である場合、Ｘ−Ｙ−Ｚは、基
＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、
＝ＣＨ−ＣＲ11（Ｒ’11）−ＣＨ＝、
＝ＣＨ−ＮＲ12−ＣＨ＝、
＝Ｎ−Ｏ−ＣＲ11＝、
＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝および
＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
の１つを示し；
Ｒ9は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3基を示し；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニルまたはナフチル基［該フェニルまたはナフチル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；
Ｒ11およびＲ’11の各々は、独立して、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ12は、水素原子またはトリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシもしくはＣ1-6アルコキシ基を示し；そして
Ｒ13は、水素原子またはトリフルオロメチルもしくはＣ1-6アルキル基を示す］
を有するＣＯＸ−２選択的化合物またはその薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項１６】
Ｒ9がＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3基を示す化合物IIIの、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ10が、メチル、エチルまたは必要に応じて一もしくは二置換されたフェニル基［該フェニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはメチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチル基である］を示す、化合物IIIの、請求項１５または請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ10がフェニル基を示す化合物IIIの、請求項１５または請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ11（Ｒ’11）−を示す化合物IIIの、請求項１５〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ11およびＲ’11の両方が水素原子を示す化合物IIIの、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
Ｘ−Ｙ−Ｚが式  ＝Ｎ−Ｏ−ＣＲ11＝  を有する基を示す化合物IIIの、請求項１５〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ11がメチル基を示す化合物IIIの、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
以下の化合物：
４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２，５−ジヒドロフラン−２−オン（化合物Ｃ）；
４−（４−スルファモイルフェニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（化合物Ｄ）および
４−［４−（Ｎ−プロピオニルスルファモイル）−フェニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（化合物Ｅ）
のいずれか１つの、請求項１５に記載の使用。
【請求項２４】
一般式Ｖ
【化６】
2004531514.tif 000019
［式中、
Ｒ20は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3基を示し；そして
Ｑは、以下の式Ｑ（ｉ）〜Ｑ（ｖ）の基の１つを示し
【化７】
2004531514.tif 000020
式中、Ｒ21は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニルまたはナフチル基［該フェニルまたはナフチル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；
Ｒ22およびＲ’22の各々は、独立して、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ23は、水素原子またはトリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6分枝もしくは非分枝のアルコキシ基を示し；
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニル基［該フェニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；
Ｒ25は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたアリールまたはヘテロアリール基［該アリールまたはヘテロアリール基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；
Ｒ26は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基を示し；
Ｒ27は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニル基［該フェニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；そして
Ｒ28は、非置換のまたは一、二もしくは三置換されたヘテロアリール基を示す］
を有するＣＯＸ−２選択的化合物またはその薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項２５】
Ｒ20がＳ（Ｏ）2ＣＨ3またはＳ（Ｏ）2ＮＨ2基を示す化合物Ｖの、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ＱがＱ（ｉ）基を示し、ここでＲ21が非置換のまたは一もしくは二置換されたフェニル基［該フェニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはメチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチル基である］を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＱがＱ（ｉ）基を示し、ここでＲ22およびＲ’22の両方がメチル基を示す、化合物Ｖの、請求項２４〜２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
ＱがＱ（ii）基を示し、ここでＲ23がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは２−プロポキシ基を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
ＱがＱ（ii）基を示し、ここでＲ24が、非置換のまたは一もしくは二置換されたフェニル基［該フェニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはメチル、エチル、メトキシ、エトキシもしくはトリフルオロメチル基である］を示す、化合物Ｖの、請求項２４、２５または２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
ＱがＱ（ii）基を示し、ここでＲ24が非置換のまたは一もしくは二置換されたフェニル基［該フェニル基についての各置換基は、ハロゲン原子である］を示す、化合物Ｖの、請求項２４、２５または２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
ＱがＱ（ii）基を示し、ここでＲ23が２−プロポキシ基を示しそしてＲ24がフェニル基を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項３２】
ＱがＱ（iii）基を示し、ここでＲ25が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基で必要に応じて置換された、ヘテロアリール基を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項３３】
ＱがＱ（iii）基を示し、ここでＲ25が非置換のまたは一もしくは二置換されたピリジニル基［該ピリジニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルコキシ基である］を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項３４】
ＱがＱ（iii）基を示し、ここでＲ25が一または二置換されたピリジニル基［該ピリジニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはメチル、エチル、メトキシもしくはエトキシ基である］を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項３５】
ＱがＱ（iii）基を示し、ここでＲ25が２−メチル−５−ピリジニル基を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項３６】
ＱがＱ（iii）基を示し、ここでＲ26が塩素またはフッ素原子を示す、化合物Ｖの、請求項２４、２５または３２〜３５のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
ＱがＱ（iv）基を示し、ここでＲ27が非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニル基［該フェニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基である］を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項３８】
ＱがＱ（iv）基を示し、ここでＲ27がフェニル基を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項３９】
ＱがＱ（ｖ）基を示し、ここでＲ28が、Ｃ1-4アルキル基で必要に応じて置換された、３−ピリジルおよび４−チアゾリル基を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項４０】
ＱがＱ（ｖ）基を示し、ここでＲ28が２−メチル−３−ピリジルまたは２−メチル−４−チアゾリル基を示す、化合物Ｖの、請求項２４または請求２５に記載の使用。
【請求項４１】
以下の化合物：
３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジル）−５−クロロ−ピリジン、
１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３−ピリジル）−４−トリフルオロメチル−イミダゾール、
１−（４−スルファモイルフェニル）−２−（２−メチル−３−ピリジル）−４−トリフルオロメチル−イミダゾール、および
１−（４−スルファモイルフェニル）−２−（２−メチル−４−チアゾリル）−４−トリフルオロメチル−イミダゾール、
のいずれか１つの、請求項２４に記載の使用。
【請求項４２】
一般式VI
【化８】
2004531514.tif 000021
［式中、
Ｒ29は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3基を示し、そして
Ｒ30は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニルまたはフェニルチオ基（該フェニルまたはフェニルチオ基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノもしくはトリフルオロメチル基である）を示す］
を有するＣＯＸ−２選択的化合物またはその薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項４３】
Ｒ29がＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3またはＳ（Ｏ）2ＮＨ2基を示す化合物VIの、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ30が、一、二または三置換されたフェニルまたはフェニルチオ基［該フェニルまたはフェニルチオ基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基である］を示す、化合物VIの、請求項４２または請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
Ｒ30が、非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニルチオ基［該フェニルチオ基についての各置換基は、ハロゲン原子である］を示す、化合物VIの、請求項４２または請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
Ｒ30がジフルオロフェニルチオ基を示す化合物VIの、請求項４２または請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルアミノ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−インデンの、請求項４２に記載の使用。
【請求項４８】
ＣＯＸ−２アイソザイムを有意に阻害し、そしてＣＯＸ−１アイソザイムについて該化合物が示す阻害効力よりも少なくとも１０倍大きなＣＯＸ−２アイソザイムについての阻害効力を示す化合物の、下部尿路の神経筋機能不全の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項４９】
ＣＯＸ−１アイソザイムについて該化合物が示す阻害効力よりも少なくとも１００倍大きなＣＯＸ−２アイソザイムについての阻害効力を示す化合物の、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
０．１〜１００ｎＭのＩＣ50を有する化合物の、請求項４８または請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
経口、経皮、経腸、静脈内、筋肉内、皮下、経粘膜または吸入投与に好適な形態の医薬を製造するための、請求項４８〜５０のいずれかに記載の使用。
【請求項５２】
薬学的に許容される稀釈剤または担体を更に含む医薬を製造するための、請求項４８〜５１のいずれかに記載の使用。
【請求項５３】
０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量での投与に好適な形態の医薬を製造するための、請求項４８〜５２のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２アイソザイム（ＣＯＸ−２）の選択的阻害剤を使用して、哺乳動物（ヒトを含む）における下部尿路の神経筋機能不全を処置するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
哺乳動物において、排尿は、膀胱、その内括約筋および外括約筋、ならびに骨盤底の筋系の、統合された作用を必要とする複雑なプロセスである。これらの筋肉の神経学的制御は、大脳皮質の制御下、３レベルで−膀胱壁または括約筋において、脊髄の自律神経節において、および脳幹(橋)の脳橋排尿中枢（pontine micturition center）の中枢神経系において生じる。
【０００３】
排尿は、仙骨脊髄（sacral spinal cord）からの副交感神経の自律制御下にある交差（interlacing）平滑筋繊維から成る、膀胱排尿筋の収縮に起因する。単純な排尿反射は、膀胱から仙髄（sacral cord）まで走る、痛み、温度および膨満についての感覚神経によって形成される。しかしながら、膀胱からの感覚路はまた、脳橋排尿中枢に達して、脊髄で膀胱空洞化（bladder emptying）を制御する仙骨脊髄反射弓を抑制するように通常作用する神経インパルスを発生させる。結果として、正常な排尿は、該反射弓の皮質性阻害の自発的抑制と、骨盤底および外括約筋の筋肉の弛緩によって開始される。これらの事象に、排尿筋の収縮および排尿が続く。
【０００４】
下部尿路の機能的異常（例えば、排尿困難、失禁および遺尿症）は、一般住民に一般的である。排尿困難としては、頻尿（urinary frequency）、夜間多尿症、および尿意促迫が挙げられ、そして膀胱炎、前立腺炎または良性前立腺肥大症（これは、年配の男性の約７０％に影響を及ぼす）によって、あるいは神経学的障害によって引き起こされ得る。失禁症候群としては、ストレス尿失禁（stress incontinence）、切迫尿失禁、および溢流尿失禁が挙げられる。遺尿症は、夜間または睡眠時の、尿の不随意的流出をいう。
【０００５】
本発明以前は、下部尿路の神経筋障害の処置は、膀胱筋に直接作用する化合物（例えば、フラボキセート（flavoxate））、脳橋排尿中枢に対して活性である鎮痙薬、または抗コリン作動性化合物（例えば、オキシブチニン）の投与を含んでいた。良性前立腺肥大症の処置のためのα1−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの使用もまた一般的である。しかし、骨盤筋系または排尿筋の直接阻害を含む処置は、不完全な排尿（voiding）、調節反射麻痺（accommodation reflex paralysis）、頻脈および口渇（dry mouth）のような望ましくない副作用を有し得る。従って、例えば、排尿機構の正常な機能を回復させる様式で、仙骨脊髄反射および／または脳橋排尿中枢の阻害インパルスに影響を与えるように、末梢または中枢神経系を介して作用する化合物で、下部尿路の神経筋障害を処置することが好ましい。
【０００６】
入手可能な証拠は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）経路を介して産生されるアラキドン酸代謝物が、排尿反射の生理学的調節に関連することを示す。プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）、ＰＧＥ2、ＰＧＤ2、ＰＧＦ2α並びにトロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）が、インビトロで、動物およびヒトの膀胱排尿筋の収縮活性を誘発することが示された（Andersson et al., Acta Physiol. Scand. 100:165-171, 1977; Borda et al., J. Urol. 129:1250-1253, 1983; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 230:500-513, 1984; Gotoh et al., J. Urol. 135:431-437, 1986; および Palea et al., Br. J. Pharmacol. 124:865-872, 1998）。ＰＧＥ2およびＰＧＦ2αはまた、分離されたウサギ膀胱において実証されるように、電気刺激によって発生されるコリン作動性およびプリン作動性収縮を調節することにおいて役割を果たす（Downie et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 230:445-449, 1984 および Husted et al, Arch. Intl. Pharmacodyn. 246:84-97, 1980）。更に、膀胱壁の膨満は、排尿収縮を誘発させるための閾値を低下させることによって排尿反射の求心性枝（afferent branch）を調節する、内因性プロスタノイドの局所産生へ導き（Ghoneim et al., J. Urol. 116:739-743, 1976）、従って、膀胱充満に起因する排尿筋のストレッチングとカプサイシン感受性求心性（afferents）との間の関連を示す。
【０００７】
従って、シクロオキシゲナーゼの周知の阻害剤であるインドメタシン及びフルルビプロフェンは、排尿筋不安定性を有する患者における二重盲検制御研究において好ましい効果を示したが、それらは、排尿筋過剰活性を完全には廃止せずそして胃腸副作用の高い発生率を示した（Andersson, Drugs 35:477-494, 1988）。
【０００８】
プロスタグランジンは、遊離アラキドン酸から、２つのＣＯＸ酵素の触媒活性を介して産生される。ＣＯＸ−１は、ほとんど全ての組織で発現され、構成的イソフォーム（constitutive isoform）と考えられる。一方、ＣＯＸ−２は、その発現が炎症性発作によって典型的に誘発され得るため、誘導的（inducible）と考えられる。しかし、いくつかのグループは、中枢神経系を含む種々の組織におけるＣＯＸ−２の構成的発現を報告している（Yasojima et al., Brain Res. 830:226-236, 1999）。
【０００９】
脳幹において、ＣＯＸ−２−含有ニューロンが、背側縫線核（dorsal raphe nucleus）、下丘腕核において、そして青斑下（subcoeruleus）の領域において観察され、このことは、ＣＯＸ−２が内臓感覚インプットの処理及び統合、並びに自律神経応答の調節に関連し得ることを示唆している（Breder et al., J. Comp. Neurol. 355:296-315, 1995）。更に、ＣＯＸ−２が、脊髄において構成的に発現され、ここで、脊髄侵害受容の情報伝達において重要な役割を果たすことが実証された（Yamamoto et al., Brain Res. 739:104-110, 1996）。
【００１０】
以前の試みは、下部尿路の非炎症性に基づく神経筋機能不全の処置におけるＣＯＸ−２特異的アンタゴニストについての役割を確立しなかった。Ｌｅｃｃｉら（Br. J. Pharm. 130:331-338, 2000）は、炎症に基づくおよび非炎症に基づくラットモデルの両方において、尿力学的機能に対する、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（デクスケトプロフェン（dexketoprofen））およびＣＯＸ−２選択的阻害剤（ＮＳ−３９８）の効果を比較した。膀胱の漿膜表面上へアラキドン酸を適用することによって誘発された膀胱収縮は、デクスケトプロフェンによって遮断されたが、ＮＳ−３９８によっては遮断されなかった。更に、デクスケトプロフェンおよびＮＳ−３９８は両方とも、下部尿路の外科手術または実験的に誘発れた炎症のいずれかに続く膀胱反射を正常化したが、ＣＯＸ−２特異的阻害剤によって立証される増強された効果はなかった。
【００１１】
従って、Ｌｅｃｃｉらは、膀胱機能の非炎症に基づくモデルにおけるＮＳ−３９８の効果を示さなかった。また、Ｌｅｃｃｉらは、尿力学的機能の炎症に基づくモデルにおけるＣＯＸ−２阻害剤の選択的効果を実証しなかった。また、Ｌｅｃｃｉらは、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、排尿反射の中枢部分を阻害する際に、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤よりもより強力であることを実証しなかった。これらの結果を考慮して、Ｌｅｃｃｉらは、非炎症条件下で、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方の遮断のみが尿力学的変化をもたらすと推測した。
【００１２】
ＰＣＴ出願WO 98/09948は、４０ｍＭカリウムで刺激した単離したラット膀胱細片の収縮性に対する、ＣＯＸ−２特異的阻害剤、ニメスライド（nimesulide）のインビトロでの効果を測定した。ニメスライドは、高濃度（１×１０4Ｍ）のニメスライドが４２％阻害しか達成しなかったという点で、収縮性を阻害することにおいて有効でなかった。このような高濃度についての要求は、観察された効果が、排尿の神経的制御に起因したのではなく、むしろ膀胱ドーム組織に対するニメスライドの局所効果に起因したということを示唆する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、下部尿路の神経筋機能不全を処置することにおいて有効である強力なＣＯＸ−２特異的阻害剤の必要性が、当該分野において依然として存在している。特に、排尿反射に作用することによって神経筋機能不全を処置することにおいて有効である、ＣＯＸ−２特異的阻害剤についての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、ラットにおける下部尿路に対するそれらの活性について、選択的および非選択的（例えば、インドメタシン）ＣＯＸ−２阻害剤を試験した。中枢機構を基礎とする膀胱制御を反映する動物モデルを使用して、膀胱機能に対する特異的及び非特異的ＣＯＸ−２阻害剤の効果を試験し、本発明者らは、驚くべきことに、選択的ＣＯＸ−２阻害剤が膀胱収縮の頻度を抑制することにおいて非常に強力であることを見出した。
【００１５】
これらの結果を考慮すると、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、尿路障害を処置するための効果的な手段であり得る。
【００１６】
発明の要旨
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤が哺乳動物における下部尿路（lower urinary tract）の神経筋機能不全（neuromuscular dysfunction）の処置に有用であるという知見に基づく。従って、本発明は、哺乳動物における下部尿路の神経筋機能不全（排尿困難、失禁および遺尿症を含むが、これらに限定されない）の処置用の医薬を製造するための、特定の選択的ＣＯＸ−２阻害剤の使用を提供する。本発明における使用のための選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、好ましくは、以下の式Ｉ〜VIのものである。記載の化合物の、全ての水和物、溶媒和物、多形体および薬学的に許容される塩が、該化合物自体の代わりとなり得る。記載の化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含み、従ってジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。該化合物は、このようなジアステレオマーの形態で、並びにそれらのラセミ形態及び分割された鏡像異性的に純粋な形態で、本発明において使用され得る。同様に、ここで記載される化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含む。該化合物は、このような化合物のＥ及びＺ幾何異性体の両方の形態で、本発明において使用され得る。
【００１７】
化合物Ｉは、一般式
【００１８】
【化１】
2004531514.tif 000002
【００１９】
［式中：
Ｒ1は、水素原子またはメチルもしくはエチル基を示し；
Ｒ2は、メチル、エチルまたはｎ−プロピル基を示し；そして
Ｙは、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチルもしくはメトキシ基を示す］
を有するものである。
【００２０】
好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2の両方がメチル基を示し、そしてＹが水素原子を示す。これは、化合物１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド（化合物Ａ）である。
【００２１】
化合物IIは、一般式
【００２２】
【化２】
2004531514.tif 000003
【００２３】
［式中；
Ｒ3は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3基を示し；
Ｒ4は、ハロゲン原子、またはハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ハロアラルキル、アミノカルボニルハロアルキル、アルキルスルホニルもしくはＮ−アルキルアミノスルホニル基を示し；
Ｒ5は、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルもしくはシクロアルキル基を示し；そして
Ｒ6は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式基を示し、そして必要に応じて、ハロゲン原子ならびにアルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、アミノ、ヘテロ環式、シクロアルキルアルキルおよびニトロ基から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合するピラゾール環原子と一緒になって、６または７員環を形成し（ここで、該ピラゾール環において４位のものの隣りの環原子は硫黄原子である）、該６または７員環は、それ自体が１またはそれ以上のハロゲン原子および／またはＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいベンゼン環と必要に応じて融合している］
を有するものである。
【００２４】
Ｒ3が示す好ましい基は、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2である。Ｒ4が示す好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。Ｒ6が示す好ましいアリール基は、ハロゲン原子ならびにＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシおよびアミノ基から選択される基で必要に応じて置換された、フェニルである。上述の全ては、全ての組み合わせにおいて利用可能な独立した選好(preference)である。
【００２５】
同時に好ましいのは、Ｒ3がＳ（Ｏ）2ＮＨ2であり、Ｒ4がトリフルオロメチルであり、Ｒ5が水素であり、そしてＲ6がメチル、エチル、メトキシまたはエトキシ基で置換されたフェニルを示す場合である。
【００２６】
Ｒ5およびＲ6が上述のように一緒になる場合、それらは、好ましくは、構造
【００２７】
【化３】
2004531514.tif 000004
【００２８】
［式中、Ｒ7はＣ1-4低級アルコキシを示し、そしてＲ8はハロゲン原子を示す］
によって示される基を形成する。最も好ましいのは、Ｒ7がメトキシでありそしてＲ8がフッ素である場合である。
【００２９】
式IIの化合物の合成は、WO 95/15316およびWO 96/09304に記載されている。式IIの化合物の合成に関する更なる化学は、Reid et al. (J. Amer. Chem. Soc. 72:2948-2952, 1950) に見られ得る。
【００３０】
化合物IIIは、一般式
【００３１】
【化４】
2004531514.tif 000005
【００３２】
［式中、
サイドｂが二重結合でありそしてサイドａおよびｃが単結合である場合、Ｘ−Ｙ−Ｚは、基
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、
−ＣＲ11（Ｒ’11）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ11（Ｒ’11）−、
−ＣＲ11（Ｒ’11）−ＮＲ12−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ＝ＣＲ13−Ｏ−、
−Ｏ−ＣＲ13＝Ｎ−および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ12−ＣＲ11（Ｒ’11）−
の１つを示し；
または、サイドａおよびｃが二重結合でありそしてサイドｂが単結合である場合、Ｘ−Ｙ−Ｚは、基
＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、
＝ＣＨ−ＣＲ11（Ｒ’11）−ＣＨ＝、
＝ＣＨ−ＮＲ12−ＣＨ＝、
＝Ｎ−Ｏ−ＣＲ11＝、
＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝および
＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
の１つを示し；
Ｒ9は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3基を示し；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニルまたはナフチル基［該フェニルまたはナフチル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；
Ｒ11およびＲ’11の各々は、独立して、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ12は、水素原子またはトリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシもしくはＣ1-6アルコキシ基を示し；そして
Ｒ13は、水素原子またはトリフルオロメチルもしくはＣ1-6アルキル基を示す］
を有するものである。
【００３３】
以下は、独立した選好である：
Ｒ9が示す好ましい基は、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3である。
【００３４】
Ｒ10が示す好ましい基は、一、二もしくは三置換されたフェニル基である。より好ましいのは、Ｒ10がモノ−、ジ−、またはトリフルオロフェニル基である場合である。
【００３５】
Ｒ11およびＲ’11が示し得る好ましい基は、独立して、水素またはメチルである。
【００３６】
Ｒ12が示す好ましい基は、水素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである。
【００３７】
Ｒ13が示す好ましいアルキル基は、メチルまたはエチルである。
【００３８】
式IIIの実施形態内の化合物の１つの好ましいサブグループは、式IV（ｉ）：
【００３９】
【化５】
2004531514.tif 000006
【００４０】
［式中：
Ｒ14は、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3またはＳ（Ｏ）2ＮＨ2の基を示し；
Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル基、または非置換の、一もしくは二置換されたフェニル基を示し、ここで、各置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；そして
Ｒ16およびＲ’16の各々は、独立して、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
Ｒ15が示し得る好ましいアルキル基は、メチルまたはエチルである。Ｒ15が示し得る好ましいフェニル基は、ハロゲン原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１または２の置換基で必要に応じて置換された、フェニル基である。より好ましくは、Ｒ15は、１または２のハロゲン原子で必要に応じて置換された、フェニル基を示し得る。最も好ましくは、Ｒ15は、１または２のフッ素原子で必要に応じて置換された、フェニル基を示し得る。Ｒ16およびＲ’16の各々が独立して示す好ましいアルキル基は、メチルまたはエチル基である。より好ましいのは、Ｒ16およびＲ’16の各々が水素原子である場合である。
【００４２】
式IIIの実施形態内の化合物の別の好ましいサブグループは、式IV（ii）：
【００４３】
【化６】
2004531514.tif 000007
【００４４】
［式中：
Ｒ17は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3を示し、
Ｒ18は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換の、一または二置換されたフェニル基を示し、ここで各置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；そして
Ｒ19は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
Ｒ17が示す好ましい基は、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3である。
【００４６】
Ｒ18が示し得る好ましいアルキル基は、メチルまたはエチルである。Ｒ18が示し得る好ましいフェニル基は、ハロゲン原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１または２の置換基で必要に応じて置換された、フェニル基である。より好ましくは、Ｒ18は、１または２のハロゲン原子で必要に応じて置換されたフェニル基を示し得る。なおより好ましくは、Ｒ18は、１または２のフッ素原子で必要に応じて置換されたフェニル基を示し得る。最も好ましくは、Ｒ18は、非置換のフェニル基を示す。
【００４７】
Ｒ19の各々が示す好ましいアルキル基は、メチルまたはエチル基である。最も好ましくは、Ｒ19はメチル基である。
【００４８】
好ましい実施形態は、同時に、Ｒ17がＳ（Ｏ）2ＮＨ2であり、Ｒ18が非置換のフェニル基であり、そしてＲ19がメチル基である場合である。
【００４９】
別の好ましい実施形態は、同時に、Ｒ17がＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ18が非置換のフェニル基であり、そしてＲ19がメチル基である場合である。
【００５０】
式III、IV（ｉ）およびIV（ii）の化合物の合成は、それぞれ、米国特許第5,474,995および5,633,272号ならびに国際公開WO 97/38986に記載されている。式III、IV（ｉ）およびIV（ii）の化合物を合成することにおいて使用される他の一般的な方法は、Weissenfels (Z. Chem. 6:471, 1966); Weissenfels (Z. Chem. 13:57, 1973); Kharash (J. Amer. Chem. Soc. 73:3240, 1951); Weinreb (Tet. Lett. 4171, 1977); Girard (J. Org. Chem. 48:3220, 1983); Lau (J. Org. Chem. 51:3038, 1986); Brederick et al. (Chem. Ber. p. 88, 1953); Friedman et al. (J. Org. Chem. 30:854, 1965); Dimroth et al. (Ber. 56:2602, 1956); Dimroth et al. (Ann. 634:102, 1961); Schulze et al. (Helv. Chimica Acta 74:1059, 1991); Mohammad Aslam et al. (J. Org. Chem. 56:5955-5958, 1991); Aliev et al. (Sulfur Lett. 12:123-132, 1991); Rutsch et al. (Org. Coat. 8:175-195, 1986); Huang et al. (Tetrahedron Letts. 35:7204, 1994) および米国特許第4,321,118号に見られ得る。
【００５１】
化合物Ｖは、一般式
【００５２】
【化７】
2004531514.tif 000008
【００５３】
［式中、
Ｒ20は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3基を示し、そして
Ｑは、以下の式Ｑ（ｉ）〜Ｑ（ｖ）の基の１つを示し
【００５４】
【化８】
2004531514.tif 000009
【００５５】
式中、Ｒ21は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニルまたはナフチル基［該フェニルまたはナフチル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；
Ｒ22およびＲ’22の各々は、独立して、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ23は、水素原子またはトリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6分枝もしくは非分枝のアルコキシ基を示し；
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニル基［該フェニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；
Ｒ25は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたアリールまたはヘテロアリール基［該アリールまたはヘテロアリール基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；
Ｒ26は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基を示し；
Ｒ27は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニル基［該フェニル基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基である］を示し；そして
Ｒ28は、非置換のまたは一、二もしくは三置換されたヘテロアリール基を示す］
を有するものである。
【００５６】
以下は、独立した選好である。
【００５７】
Ｒ20が示し得る好ましい基は、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3またはＳ（Ｏ）2ＮＨ2である。
【００５８】
Ｒ21が示す好ましい基は、ハロゲン原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチル基からなる群から独立して選択される１〜２の置換基で必要に応じて置換された、フェニルである。より好ましいのは、Ｒ21が、１〜２のハロゲン原子で必要に応じて置換されたフェニル基を示す場合である。最も好ましくは、Ｒ21が、１〜２のフッ素原子で必要に応じて置換されたフェニル基を示す場合である。Ｒ22およびＲ’22が示す好ましいアルキル基は、独立して、メチルおよびエチルである。好ましい実施形態において、Ｒ21がフェニル基を示し、そしてＲ22およびＲ’22の各々がメチル基である。
【００５９】
Ｒ23が示す好ましいアルキル基は、メチルおよびエチルである。Ｒ23が示す好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよび２−プロポキシである。Ｒ24が示す好ましいフェニル基は、非置換の、一、二もしくは三置換されたフェニルであり、ここで各置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。より好ましいのは、Ｒ24が、非置換の、一もしくは二置換されたフェニル［ここで、置換基はハロゲン原子である］を示す場合である。好ましい局面において、Ｒ23は２−プロポキシであり、そしてＲ24はフェニルである。
【００６０】
Ｒ25が示す好ましい基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ基で必要に応じて一または二置換された、ヘテロアリールである。より好ましいのは、Ｒ25が示すヘテロアリール基が、Ｃ1-4アルキル基で必要に応じて置換されたピリジニルである場合である。最も好ましくは、Ｒ25が２−メチル−５−ピリジニル基を示す場合である。
【００６１】
Ｒ26が示す好ましい基は、ハロゲンである。より好ましいのは、Ｒ26が塩素である場合である。
【００６２】
Ｒ27が示す好ましい基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキルからなる群から各々選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換された、フェニルである。より好ましいのは、Ｒ27がフェニルを示す場合である。
【００６３】
Ｒ28が示す好ましいヘテロアリール基は、Ｃ1-4アルキル基で必要に応じて置換された、３−ピリジルおよび４−チアゾリルである。より好ましくは、Ｒ28が、３−（２−メチルピリジニル）および４−（２−メチルチアゾリル）からなる群から選択される場合である。
【００６４】
好ましい化合物Ｖとしては、以下が挙げられる：
３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジル）−５−クロロ−ピリジン、
１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３−ピリジル）−４−トリフルオロメチル−イミダゾール、
１−（４−スルファモイルフェニル）−２−（２−メチル−３−ピリジル）−４−トリフルオロメチル−イミダゾール、および
１−（４−スルファモイルフェニル）−２−（２−メチル−４−チアゾリル）−４−トリフルオロメチル−イミダゾール。
【００６５】
これらの化合物の合成は、WO 97/36863, WO 99/10331, Friessen et al. (Bioorgan. and Medic. Chem. Letts. 8:2777-2782, 1998), 米国特許第5,552,422号 および Khanna et al. (J. Med. Chem. 43:3168-3185, 2000) に記載されている。
【００６６】
化合物VIは、一般式
【００６７】
【化９】
2004531514.tif 000010
【００６８】
［式中、
Ｒ29は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2またはＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-3ＣＨ3基を示し、そして
Ｒ30は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル基、あるいは非置換のまたは一、二もしくは三置換されたフェニルまたはフェニルチオ基（該フェニルまたはフェニルチオ基についての各置換基は、ハロゲン原子および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノもしくはトリフルオロメチル基である）を示す］
を有するものである。
【００６９】
以下は、独立した選好である：
Ｒ29が示す好ましい基は、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3またはＳ（Ｏ）2ＮＨ2である。Ｒ30が示す好ましい基は、一、二または三置換されたフェニルまたはフェニルチオ基であり、ここで各置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択される。より好ましいのは、Ｒ30が、フェニル部分が必要に応じて１〜３のハロゲン原子で置換されている、フェニルチオ基を示す場合である。また、好ましいのは、Ｒ30がジフルオロフェニルチオ基を示す場合である。最も好ましい実施形態において、Ｒ29はＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3を示し、そしてＲ30は２，４−ジフルオロフェニルチオを示す。
【００７０】
式VIの化合物の合成は、国際公開WO 94/13635に記載される。更なる関連のある化学が、米国特許第4,375,479号に記載されている。
【００７１】
別の局面において、本発明は、ＣＯＸ−２アイソザイムを有意に阻害し、そして前記化合物がＣＯＸ−１アイソザイムについて示す阻害効力よりも少なくとも１０倍大きなそして好ましくは少なくとも１００倍大きなＣＯＸ−２アイソザイムについての阻害効力を示す化合物の、下部尿路の神経筋機能不全の処置用の医薬を製造するための使用を提供する。
【００７２】
これらの基準が満たされているかどうかを確かめるためのシステムを、以下に記載する。
【００７３】
好ましくは、本発明を実施する際に使用される化合物は、実施例１および２に与えられるモデルにおいて、約０．１〜約１００ｎＭのＩＣ50で、ＣＯＸ−２アイソザイムを阻害するべきである。
【００７４】
該選択的ＣＯＸ−２阻害剤、それらの立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の投与は、経口、経腸、静脈内、筋肉内、皮下、経粘膜、および吸入経路を含む、有効な経路によって、達成され得る。好ましい投与手段は、経口または経皮経路による。
【００７５】
また、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に、上述の化合物を含む、薬学的製剤が提供される。
【００７６】
なお別の局面において、本発明は、下部尿路の神経筋機能不全を処置するために有用な化合物を同定するための方法を提供する。該方法は、以下の工程を使用して行われる：
（ａ）ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１アイソザイムに対する試験化合物の阻害効果を個々に測定すること；ならびに
（ｂ）
（１）１０-7Ｍまたはそれ未満の濃度のＩＣ50でＣＯＸ−２アイソザイムを阻害し、そして
（２）該化合物がＣＯＸ−２アイソザイムについて示すＩＣ50よりも少なくとも約１０倍高いＩＣ50でＣＯＸ−１アイソザイムを阻害する、
試験化合物を同定すること。
【００７７】
好ましくは、上記工程（ｂ）において同定される化合物の活性は、麻酔したラットにおける体積誘発律動性膀胱排尿収縮（volume-induced rhythmic bladder voiding contractions）の阻害を評価することによって確認される（実施例３を参照のこと）。
【００７８】
発明の詳細な説明
本明細書で引用される全ての特許および他の刊行物は、本明細書中で、それらの全体が、参考として援用される。定義において矛盾がある場合、本明細書が制御する。本発明は、下部尿路の神経筋機能不全［特に、排尿（放尿）障害（例えば、排尿困難、失禁および遺尿症）を含むもの］の処置のための方法および組成物を提供する。本方法は、排尿障害の少なくとも１つの症状を軽減または改善するために有効な量でそして十分な時間、選択的ＣＯＸ−２阻害剤を、病気に冒された個体へ投与することを包含する。このような症状としては、充満症状（filling symptoms）、尿意促迫、失禁および夜間多尿症、ならびに排尿問題（voiding problems）、例えば、乏しい尿線、躊躇、断続（intermittency）、不完全な膀胱の空洞化（incomplete bladder emptying）および腹部しぶり（abdominal straining）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
用語“処置”は、下部尿路の神経筋機能不全の前述の症状の少なくとも１つの予防、軽減、または改善として定義される。
【００８０】
処置の有効性は、当該分野において公知である任意の方法によって測定され得る。このような方法としては、下部尿路の神経筋機能不全を有する個体における、排尿体積、放尿の頻度、ならびに膀胱収縮の頻度および強度を測定すること；あるいは、このような症状の改善を経験したかどうかを決定するためにこのような個人に尋ねることが挙げられるが、これらに限定されない。有効性の他の指標としては、測定可能な減少（reduction）、最も好ましくは、尿意促迫感に関連した尿漏れ（urine leakage）、身体的活動、せき又はくしゃみに関連した尿漏れ、少量の尿（しずく）の漏れ、膀胱の空洞化の困難性、尿意促迫または活動に関連しない一般的な漏れ、夜間放尿（nighttime urination）、夜尿（bedwetting）、不完全な膀胱の空洞化の感覚などの、臨床的に関連する減少が挙げられる。
【００８１】
症状重篤度を測定するための患者−質問票およびスケール（patient-questionnaries and scales）の使用は、広く受容されており、客観的な臨床的指標を補い、そして安価であり潜在的に自己管理されるという利点を有する。女性および男性の下部尿路質問票が開発されており、これは、再現可能かつ正当な様式で症状重篤度（symptom severity）および生活の質（life quality）を測定し、そして特定の下部尿路症状の詳細な（in-depth）評価を可能にする方法を提供する。質問票に含まれる質問について回収されたスコアの合計は、彼らの尿問題の規模の被験者格付け（subject's ratings）と非常に相関し、そして処置によって誘発される変化に非常に感受性である（Barry et al., J. Urol., 148:1549-1557, 1992; Jackson et al., Brit. J. Urol., 77:805-812, 1996）。
【００８２】
本発明を実施する際の使用に好適な選択的ＣＯＸ−２阻害剤としては、以下の特性のうち１以上を有している化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
（１）有意なＣＯＸ−２阻害活性：有用な化合物は、好ましくは、１００〜０．１ｎＭの阻害効力（inhibitory potency）（ＩＣ50）を示す。本開示を限定しないが、以下により詳細に記載されるように、効力は、インビボまたはインビトロ（細胞抽出物または抽出物のフラクションを含む）において化合物のＩＣ50を測定することによって決定され得る。阻害効力はまた、非限定的例として、天然または組換えＣＯＸ−２酵素、構成的に（constitutively）発現されるかまたは誘導された酵素、および天然または非天然種および／または細胞タイプで発現された酵素を使用して測定され得る。
【００８３】
（２）選択性：好ましい化合物は、ＣＯＸ−１アイソザイムと比較して、ＣＯＸ−２アイソザイムを阻害することにおいて少なくとも約１０倍より大きな効力を示す。より好ましいのは、ＣＯＸ−１アイソザイムと比較してＣＯＸ−２アイソザイムを阻害することにおいて約１００倍より大きな効力を示す化合物である。従って、この一般的分類に属する化合物は、以下に教示の方法に従う試験のための好適な候補物である。
【００８４】
従って、ＣＯＸ−２アイソザイムを選択的に阻害する化合物は、下部尿路の神経筋機能不全を処置することにおいて有用な化合物を同定するためのスクリーニングのための候補物であり、そして以下に例示されるがこれらに限定されない：
【００８５】
【化１０】
2004531514.tif 000011
【００８６】
これらの化合物は、以下に記載されるように合成され得る：
Ａおよび関連化合物について米国特許第4,233,299号；
Ｂおよび関連化合物について国際公開WO 95/15316；
Ｃおよび関連化合物について米国特許第5,474,995号；
Ｄおよび関連化合物について米国特許第5,633,272；および
Ｅおよび関連化合物について国際公開WO 97/38986。
【００８７】
本発明を実施する際に有用である化合物を同定するために候補化合物をスクリーニングすることは、以下を包含する：
１）ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１アイソザイムを阻害することにおける、それらの効力および選択性を評価すること；および
２）下部尿路の神経筋機能不全について１以上の動物モデル系を使用して、それらの薬理学的活性を確認すること。
【００８８】
種々の化合物によるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害を比較するために、多数のアッセイが開発された。これらのアッセイからの結果を使用して、ＣＯＸ−２選択性の指標を計算し、次いでそれらのＣＯＸ−２選択性を格付けすることによって化合物を互いに比較した。
【００８９】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害を評価するための一般的に使用されるインビトロアッセイは、２つのグループに分類され得る。第１は、動物細胞から精製されたまたは部分的に精製された非組換え酵素、あるいは動物細胞または細胞株からの抽出物または抽出物フラクションに存在する非組換え酵素のアッセイにおける阻害剤の効果を測定することからなる。これらは開発された第１の試験であり、そして本質的に歴史的である。第２タイプのアッセイは、ヒト細胞株またはヒト血液細胞（典型的に、血小板および単球）において発現されたヒト組換え酵素を使用する。これらは、現在標準的な試験である（Pairet et al., in Clinical Significance and Potential of Selective COX-2 Inhibitors, Vane, J. R. and Butting, R. M. (eds.), W. Harwey Press, pp. 19-30, 1998）。
【００９０】
これらのアッセイにおいて使用されるＣＯＸ酵素は、動物またはヒト起源であり得、それらは天然または組換えであり得、そしてそれらは、精製酵素、ミクロソーム調製物または全細胞アッセイのいずれかとして使用され得る。更に、内因的に放出されるアラキドン酸または外因的に添加されるアラキドン酸のいずれかからの、プロスタグランジン合成が、測定され得る。組換えＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素を使用するアッセイにおいて、遺伝子複製および発現のために使用される発現系もまた変化する。全てのアッセイシステムがＣＯＸ−２含有薬剤を必要とするわけではない。例えば、細胞は、構成的に（constitutively）に発現される組換え酵素でトランスフェクトされ得る。しかしながら、他の細胞タイプにおいて、ＣＯＸ−２を誘導する工程が必要とされ得る。このような場合において、ＣＯＸ−２は、通常、リポ多糖類（ＬＰＳ）またはサイトカイン、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）または腫瘍壊死因子で誘導される（Pairet et al., in Clinical Significance and Potential of Selective COX-2 Inhibitors, Vane, J. R. and Butting, R. M. (eds.), W. Harwey Press, pp. 19-30, 1998）。
【００９１】
好ましい実施形態において、ＣＯＸアイソザイムの阻害の測定は、前述したように（Riendeau et al., Br. J. Pharmacol. 121:105, 1997; Elrich et al., Clin. Pharm. Ther. 65: 336, 1999）、ヒトＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２のいずれかを発現する安定してトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において行われる。また好ましいのは、バキュロウイルス発現系を使用して、昆虫細胞（Spodoptera frugiperda）においてクローン化されそして発現された、ヒトシクロオキシゲナーゼ（ｈＣＯＸ）の構成的かつ誘導性形態において、ＣＯＸアイソザイムの阻害が測定される場合である。ＣＯＸ蛋白質の発現は、前述したように（Gierse et al., Biochem. J. 305: 479, 1995）、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２組換えバキュロウイルスと共に３日間インキュベートした昆虫細胞（Ｓｆ９細胞）由来のホモジネートにおけるＰＧ−合成能を評価することによって、測定される。
【００９２】
試験化合物の阻害活性は、異なるアイソザイムについて測定され得、そして５０％だけ酵素活性を阻害する濃度（ＩＣ50）が、回帰分析、または当該分野に周知である同等のコンピュータ方法を使用して計算され得る（Tallarida et al., Manual of Pharmacologic Calculations. Springer-Verlag, pp. 10-12, 1981.）。
【００９３】
上記で議論したように、本発明を実施することにおいて有用である化合物は、ＣＯＸ−１アイソザイムに対比してＣＯＸ−２アイソザイムについて、少なくとも約１０倍そして好ましくは約１００倍より高い効力を伴って、１００ｎＭ未満のＩＣ50でＣＯＸ−２アイソザイムを阻害する。特定の化合物の阻害効力の測定は、アイソザイム源、並びに特定のアッセイ条件に依存して変化し得ることが理解される。
【００９４】
このタイプの変動性についてのコントロールのために、化合物Ａが、標準化コントロール(standardization control)として全てのアッセイにおいて含まれ得る。つまり、化合物Ａについて得られるＩＣ50の値が、各アッセイについて試験される化合物で得られる値と比較される。これによって、該化合物が本発明の範囲内にあるかどうかを評価する目的のための、種々のアッセイ間での、ＣＯＸアイソザイムを阻害することにおける絶対的な効力および阻害活性の比率の直接比較が可能となる。
【００９５】
化合物は、それが少なくとも１０倍の選択率を示す場合、即ちＣＯＸ−２についてのＩＣ50がＣＯＸ−１についてのＩＣ50の少なくとも１０倍下である場合、“選択的”ＣＯＸ−２阻害剤であると考えられる。
【００９６】
化合物がＣＯＸ−２アイソザイムについて選択性を有すると一旦同定されると、その薬理学的活性が、下部尿路の神経筋機能不全についての１以上の動物モデル系を使用して確認され得る。
【００９７】
このような薬理学的活性を測定するために有用な動物モデル系は、限定なしに、麻酔されたラットにおける体積誘発律動性膀胱排尿収縮（volume-induced rhythmic bladder voiding contractions）である。この方法において、膀胱は、生理学的食塩水で充満されたポリエチレンチューブを用いて、外尿道を介して、カテーテル挿入される。次いで、外尿道は結紮されそして圧力記録装置へ接続される。次いで、膀胱は、反射排尿収縮（reflex voiding contractions）が生じるまで生理食塩水で充填され、その後、排尿収縮の頻度が１５分間測定される。次いで、試験化合物が静脈内投与され、そしてそれらの効果が続いての６０分間評価される。この方法は、下記実施例３においてより詳細に記載され、そして前述の尿路障害についての選択的ＣＯＸ−２阻害剤の予測クオリティを実証するために最初は使用された。このモデルは、異なる標準試料の使用によって実証されている（Guarneri et al., Pharmacol. Res. 27:173-187, 1993）。
【００９８】
治療適用
本発明は、上記に列挙されるものを含む薬学的製剤、並びに下部尿路の神経筋機能不全（例えば、排尿困難、失禁および遺尿症）を処置するためにこれらの製剤を使用する方法を包含する。排尿困難としては、頻尿（urinary frequency）、夜間多尿症、尿意促迫、および膀胱を空洞化させる際の困難性（即ち、最適以下の体積（suboptional volume）の尿が排尿の際に排出される）が挙げられる。失禁症候群としては、ストレス尿失禁、切迫尿失禁、および溢流尿失禁が挙げられる。遺尿症は、夜間または睡眠時の、尿の不随意的流出をいう。理論によって束縛されることを望まないが、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の投与が、膀胱求心性ニューロン（bladder afferent neurons）の望まれない活性を防止しおよび／または排尿を制御する脳橋排尿中枢（pontine micturition center）を阻害すると考えられる。従って、広範囲の下部尿路の神経筋機能不全が本発明の化合物を使用して処置され得ることが予想される。
【００９９】
尿障害を処置するための化合物の“有効量”は、上述の障害の症状またはパラメータの少なくとも１つの測定可能な改善を生じさせる量である。
【０１００】
障害を処置するための有効量は、当業者に公知の経験的方法によって、例えば投薬量および投与頻度のマトリックスを確立しそして実験単位または被験体のグループを該マトリックスにおける各ポイントと比較することによって、容易に決定され得る。患者に投与される正確な量は、障害の状態および重篤度ならびに患者の身体的状態に依存して変化する。任意の症状またはパラメータの測定可能な改善は、当該分野に熟達した臨床医によって測定されるかまたは患者によって医師に報告され得る。尿路障害の任意の症状またはパラメータの臨床的にまたは統計学的に有意な減衰（attenuation）または改善は本発明の範囲内にあることが理解される。臨床的に有意な減衰または改善は、患者および／または医師もしくは他の開業医への知覚可能なもの（perceptible）を意味する。
【０１０１】
例えば、単一の患者が、同時に排尿困難のいくつかの症状（例えば、尿意促迫および頻尿）に罹患し得、これらのいずれかまたは両方が、本発明の方法を使用して軽減され得る。失禁の場合において、尿の望ましくない流出の体積または頻度の軽減は、本処置方法の有利な効果、従って症状の改善と考えられる。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、有効成分として本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、そしてまた、薬学的に許容される担体および必要に応じて他の治療成分を含有し得る。用語“薬学的に許容される塩”とは、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄（ferric）、第一鉄（ferrous）、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（manganic）塩、第一マンガン（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【０１０３】
該有効成分を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤のような、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用に意図される組成物は、薬学的組成物の製造についての当該分野に公知の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、薬学的に上品かつ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤（flavoring agents）、着色料および保存料からなる群から選択される１以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適である無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して、有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性稀釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化および崩壊化剤（granulating and disintegrating agents）（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくともよく、またはそれらは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させてそれによってより長い期間にわたって持続された作用を提供するために、公知の技術によって、コーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延材料（time delay material）が使用され得る。それらはまた、制御放出のための浸透治療錠剤（osmotic therapeutic tablets）を形成させるために、米国特許第4,256,108、4,166,452および4,265,874号に記載の技術によってコーティングされ得る。
【０１０４】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固形稀釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬質カプセル剤として、または有効成分が水または油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合された軟質カプセル剤として、提示され得る。
【０１０５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合して、活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤（suspending agents）［例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース（hydroxy-propylmethycellulose）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントゴムおよびアカシアゴム］であり；分散または湿潤化剤（disperisng or wetting agents）は、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、または脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁剤はまた、１以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１以上の着色料、１以上の矯味矯臭剤（flavoring agents）、および１以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含み得る。
【０１０６】
油性懸濁剤は、植物油（例えば、落花生油（arachis oil）、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に有効成分を懸濁させることによって処方され得る。油性懸濁剤は、濃化剤（thickening agant）（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。前述のものような甘味剤、および矯味矯臭剤が、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０１０７】
水の添加による水性懸濁剤の製造のために好適な、分散性散剤または顆粒剤は、分散または湿潤化剤、懸濁化剤および１以上の保存料と混合して、有効成分を提供する。好適な分散または湿潤化剤および懸濁化剤は、既に上記で述べたものによって例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭剤および着色料がまた、存在し得る。
【０１０８】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョン（emulsions）の形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）あるいはそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。
【０１０９】
シロップ剤もしくはエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）で処方され得る。このような製剤はまた、粘滑薬、保存料および矯味矯臭剤および着色料を含有し得る。薬学的組成物は、滅菌した注射用の水性または油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上述した好適な分散または湿潤化剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って処方され得る。滅菌したの注射用の調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な稀釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る許容されるビヒクル（vehicles）および溶媒の中でも、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁化媒体として、慣用的に使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。更に、オレイン酸のような脂肪酸が、注射物（injectables）の調製において用途が見出される。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり従って直腸において融解して該薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１１１】
局所使用のために、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁剤などが使用される（この適用のために、局所適用としては、マウスウオッシュ（mouth washes）およびうがい（gargles）が挙げられる）。
【０１１２】
１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重１ｋｇのオーダーの、投薬量レベル（dosage levels）が、上述の症状の処置において有用である（または、１日１患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。例えば、上述の症状は、１日体重１キログラム当たり約０．０１〜約５０ｍｇ（または、１日１患者当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ）の化合物の投与によって有効に処置され得る。好ましくは、該薬剤は、１日体重１キログラム当たり約０．１〜約１５ｍｇの化合物、そして最も好ましくは１日体重１キログラム当たり約０．２〜６ｍｇの化合物の投薬量で投与される。
【０１１３】
単一投薬形態（single dosage form）を作製するために担体材料（carrier materials）と混合されてもよい有効成分の量は、処置されるホストおよび投与の特定の様式に依存して変化する。例えば、ヒトの経口投与に意図される製剤は、全組成物の約５〜約９５パーセントで変化し得る、好適かつ都合のよい量の担体材料（carder material）とコンパウンドされた、０．５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含有し得る。投薬単位形態は、一般的に約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの有効成分を含有する。
【０１１４】
本発明の薬学的製剤は、それ自体中に、該障害を処置することにおいて有効である薬剤の全体量（entire amount）を含有する必要はなく、従って、有効量は、複数の用量のこのような薬学的製剤の投与によって達成され得ることが理解される。
【０１１５】
特定の患者についての特定の用量レベルは、年齢、体重、全般的な健康状態（general health）、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率（rate of excretion）、薬物組み合わせ（drug combination）、治療を受ける特定の疾患の重篤度、および投与される化合物の活性を含む、種々の因子に依存することが理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１６】
以下に提供される方法、表および実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に記載しそしてその範囲を限定せずにその利点および利用性を実証するように意図される。
【０１１７】
実施例１
ＣＨＯ細胞におけるＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１アイソザイムの阻害の測定
ＣＯＸアイソザイムの阻害の測定は、上述のように（Riendeau et al., Br. J. Pharmacol. 121:105, 1997; Elrich et al., Clin. Pharm. Ther. 65: 336, 1999）、ヒトＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２のいずれかを発現する、安定してトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（Chinese hamster ovarian）（ＣＨＯ）細胞において行われ得る。
【０１１８】
細胞（２００μｌ中０．３×１０6細胞）を、３７℃で１５分間、３μｌの試験薬物またはＤＭＳＯビヒクルと共に、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有する、ハンクス平衡塩類溶液（Hank's Balanced Salts Solution）（ＨＢＳＳ）中でプレインキュベートし、その後、アラキドン酸をチャレンジする（challenge）。細胞を、アラキドン酸溶液［ストック溶液（Stock solution）は、１００μＭ（ＣＯＸ−２について）または５μＭ（ＣＯＸ−１について）アラキドン酸（ＨＢＳＳ中１０％エタノール）である］で１５分間チャレンジして、ＣＨＯ［ＣＯＸ−２］アッセイにおける１０μＭアラキドン酸の最終濃度およびＣＨＯ［ＣＯＸ−１］アッセイにおける０．５μＭアラキドン酸の最終濃度を得る。外因性アラキドン酸の非存在下において、ＣＨＯ［ＣＯＸ−１］およびＣＨＯ［ＣＯＸ−２］細胞由来のサンプル中のＰＧＥ2レベルは、１０6細胞当たり＜８０ｐｇ ＰＧＥ2であった。０．５μＭ外因性アラキドン酸の存在下において、ＣＨＯ［ＣＯＸ−１］細胞由来のサンプル中のＰＧＥ2レベルは１０6細胞当たり３００〜２３００ｐｇ ＰＧＥ2へ増加し、一方、１０μＭ外因性アラキドン酸の存在下において、ＣＨＯ［ＣＯＸ−２］細胞由来のサンプル中のＰＧＥ2レベルは１０6細胞当たり５００〜１４００ｐｇ ＰＧＥ2へ増加した。
【０１１９】
試験化合物の非存在下におけるシクロオキシゲナーゼ活性を、エタノールを含有する緩衝液で偽チャレンジ（mock-challenged）された細胞中のＰＧＥ2レベルに対する、アラキドン酸でチャレンジされた細胞のＰＧＥ2レベルにおける差異として測定した。各実験は、阻害剤の非存在下でプレインキュベートした細胞について８ポジティブおよびネガティブコントロールサンプル（±アラキドン酸チャレンジ）の１セットを含んだ。化合物は、典型的に、ＤＭＳＯの３倍連続稀釈を伴って、二重で、８濃度で試験した。試験化合物によるＰＧＥ2合成の阻害を、ポジティブコントロールサンプル中の活性に対する、薬物の存在下における活性のパーセンテージとして算出した。
【０１２０】
実施例２
Ｓｆ９細胞におけるＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１アイソザイムの阻害の測定
構成的かつ誘導性（constitutive and inducible）形態のヒトシクロオキシゲナーゼ（ｈＣＯＸ）を、バキュロウイルス発現系を使用して、昆虫細胞（Spodoptera frugiperda）においてクローン化および発現させた。ＣＯＸ蛋白質の発現を、前述のように（Gierse et al., Biochem. J. 305: 479, 1995）、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２組換えバキュロウイルスと共に３日間インキュベートした昆虫細胞（Ｓｆ９細胞）由来のホモジネートにおけるＰＧ−合成能を評価することによって、測定した。
【０１２１】
ｈＣＯＸ−１またはｈＣＯＸ−２を発現する細胞をホモジナイズし、そしてアラキドン酸（１０μＭ）と共にインキュベートした。ＣＯＸ活性を、ＰＧ産生をモニターすることによって測定した。偽感染させた（mock-infected）Ｓｆ９細胞において、ＣＯＸ活性は検出されなかった。試験化合物（０．００１〜１００μＭ）を、１０分間、粗１％ＣＨＡＰＳホモジネート（２〜１０μｇの蛋白質）と共にプレインキュベートし、その後、アラキドン酸を添加した。形成されたＰＧＥ2が、１０分間インキュベーションに続いて、ＥＬＩＳＡによって検出された。
【０１２２】
以下の表１に示されるように、化合物Ａ〜Ｃは、ＣＯＸ−２アイソザイムの強力かつ選択的な阻害剤であったが、検出不可能または著しく減少されたＣＯＸ−１アイソザイム阻害活性を示した。インドメタシンは、非選択的ＣＯＸ阻害剤として確認された。
【０１２３】
【表１】
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【０１２４】
実施例３
麻酔したラットにおける体積誘発律動性膀胱排尿収縮に対する試験化合物の効果：
２２５〜２７５ｇの体重の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Crl: CDoBR, Charles River Italia）を、使用した。該動物を、食物および水を自由に入手できる状態で収容し、そして実験中を除いて、少なくとも１週間、２２〜２４℃で、１２時間交互の明−暗サイクル（12 h alternating light-dark cycle）に維持した。律動性膀胱排尿収縮に対する活性を、Ｇｕａｒｎｅｒｉ（Pharmacol. Res., 27: 173, 1993）におけるようないくらかの修飾を伴って、Ｄｒａｙの方法（J. Pharmacol. Methods, 13:157, 1985）に従って評価した。手短に言えば、ラットを、１．２５ｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）ウレタンの皮下注射により麻酔し、その後、膀胱を、生理学的食塩水で満たしたＰＥ５０ポリエチレンチューブを使用して、尿道を介してカテーテルを挿入した。次いで、カテーテルを、外尿道口周りに結紮糸で所定の位置に縛り、そして慣用的な圧力変換器（Statham P23 ID/P23 XL）に接続した。膀胱内圧を、チャートレコーダー（DC1/TI増幅器を備えるBattaglia Rangoni KV 135）上に連続的に表示させた。次いで、反射膀胱排尿収縮が生じるまで（通常、０．８〜１．５ｍｌ食塩水の添加時）、膀胱を、記録カテーテル（recording catheter）を介して、増加体積の暖かい（３７℃）食塩水で満たした。１５分後、試験化合物を、静脈内（ｉ．ｖ．）経路によって投与した。生物活性化合物のｉ．ｖ．投与のために、生理学的食塩水で充填したＰＥ５０ポリエチレンチューブを、頚静脈へ挿入した。
【０１２５】
生物活性を、６０分間、膀胱静止（bladder quiescence）の期間（即ち、収縮が生じない間の持続時間）を測定することによって、個々の動物において（１用量当たり６〜１０ラットを使用して）評価した。膀胱排尿収縮を阻害することにおける試験化合物の効力を比較するために、１０分間膀胱収縮を防止した有効用量（ＥＤ10min）を線形回帰分析によって評価した。
【０１２６】
ウレタン麻酔したラットにおける膀胱の膨満は、一連の律動性膀胱排尿収縮を生じさせ、この特徴は記載されている（Guarneri et al., Pharmacol. Res., 27:173, 1993）。化合物Ａ〜Ｃは排尿収縮を阻害し、試験した最高用量で３４分まで持続する膀胱収縮の用量依存遮断（dose-dependent block）を誘発した。膀胱排尿収縮を阻害することにおけるいくつかの選択的ＣＯＸ−２阻害剤の効力［１０分間の膀胱静止を誘発するように計算された用量（即ち、ＥＤ１０min）として表現される］は、中枢神経系のレベルで主に作用する薬物であるモルヒネと同様であるか（例えば、化合物Ｂ）または僅かに低かった（例えば、化合物Ｃ）。
【０１２７】
インドメタシンは、該選択的ＣＯＸ−２阻害剤よりも低い効力であると判った。
【０１２８】
結果を以下の表２に示す。
【０１２９】
【表２】
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【０１３０】
表１および表２に示される結果は、化合物Ａ〜Ｃは、ＣＯＸ−１アイソザイムの効果がない阻害剤であるが、ＣＯＸ−２アイソザイムおよび膀胱排尿収縮の両方の非常に強力な阻害剤であることを実証する。従って、排尿収縮を阻害することにおける効力は、ＣＯＸ−２アイソザイムを阻害することにおける効力と非常に相関したが、ＣＯＸ−１阻害の効力とは相関しなかった。
【０１３１】
要約すると、化合物Ａ〜Ｃは、ＣＯＸ−２アイソザイムの選択的阻害剤［シクロオキシゲナーゼのこのイソフォームに対するインドメタシン（非選択的ＣＯＸ阻害剤）とほぼ等しい阻害効力を示す］、かつ、ＣＯＸ−１アイソザイムの有効でない阻害剤であることが判った。化合物Ａ〜Ｃは、更に、麻酔したラットにおいて膀胱排尿収縮を阻害することにおいて、インドメタシンよりも強力であると判った。麻酔したラットにおける膀胱排尿収縮の頻度は、反射排尿の感覚求心性アーム（sensory afferent arm）、および排尿中枢の統合性（integrity）に関連している（Maggi et al., Brain Res., 415: 1, 1987; Maggi et al., J. Urol., 136:696, 1986）。ＣＯＸ−１アイソザイムに対するこれらの化合物の効果の欠如と中枢神経系におけるＣＯＸ−２の構成的発現の存在とを考慮すると、これらの化合物は、排尿中枢のレベルで作用して膀胱収縮を防止することが可能である。
【０１３２】
実施例４
下部尿路症状に罹患する患者における試験化合物の効果：
下部尿路症状を処置することにおける化合物Ａ、ＢおよびＣの有効性を、患者において試験する。化合物Ａ、ＢおよびＣを、４０日間、５、１２．５、２５および１００ｍｇの用量で、１日当たり１〜２回、経口投与する。日用量は合計で５，１０，１２．５，５０，１００および２００ｍｇであった。
【０１３３】
化合物Ａ、ＢおよびＣの治療効果を、例えば頻尿、夜間多尿症、尿意促迫、排尿に伴う困難性、および下腹部または生殖器領域における痛みもしくは不快感を測定するために使用される、患者質問票によって評価した。化合物Ａ、ＢおよびＣの有効性は、同一のレジメに従ってプラシーボ投与されるコントロール患者グループと比較した場合に、ＬＵＴＳと関連する症状の改善において評価される。
【０１３４】
実施例５
下部尿路症状に罹患する患者における試験化合物の効果：
下部尿路症状を処置することにおける化合物ＤおよびＥの有効性を、実施例４に記載したプロトコルを使用して患者において試験した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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