(57)【要約】本発明は、血圧および脂質濃度を制御する必要のある疾患において器官、組織、および血管の内皮機能改善および保護を行うことによる、心血管疾患、心肺疾患、肺疾患、または腎疾患の予防または治療であって、特に糖尿病と診断されたヒトまたは前糖尿病が疑われるヒトにおける上記予防または治療、糖尿病および前糖尿病の予防、または血圧の正常な患者における代謝症候群およびインスリン抵抗性の治療のための方法に関する。この方法は一般に、効果的な量のテルミサルタンまたはその多形体もしくは塩およびアトルバスタチンを投与する工程を含む。本発明はさらに、テルミサルタンまたはその多形体もしくは塩およびアトルバスタチンを含む適切な医薬組成物であって、これらの疾患の予防または治療における同時投与、別投与、連続投与のための組み合わせ製剤としての上記医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管疾患、心肺疾患、または腎疾患の予防または治療が必要なヒトまたは哺乳動物の治療のための医薬組成物を調製するための、アンジオテンシンII受容体拮抗薬テルミサルタンまたはその１つの塩およびHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤アトルバスタチンの使用。
【請求項２】
高脂質血症またはアテローム性動脈硬化症と組み合わされた高血圧症の予防または治療が必要な対象を治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
喘息、気管支炎、または間質性肺疾患の治療が必要な対象を治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
２型糖尿病と診断されたまたは前糖尿病の疑いのある対象の治療、糖尿病および前糖尿病の予防、または血圧が正常な患者における代謝症候群およびインスリン抵抗性の治療のための、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
高血圧性インスリン抵抗性を治療または予防するための、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
治療を受ける対象において、空腹時血糖濃度が、血漿1デシリットルあたりグルコース110mgを超えている、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
治療を受ける対象において、トリグリセリドの血中濃度が150mg/dlを超えている、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
治療を受ける対象において、HDLの血中濃度が、女性において血漿1dlあたり40mg未満であり、そして男性において血漿1dlあたり50mg未満である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
治療を受ける対象において、収縮期血圧の値が130mmHgを超えており、かつ拡張期血圧の値が80mmHgを超えている、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
アトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩が経口経路によって体重1kgあたり約0.018から6.43mgの日用量で投与され、かつ、テルミサルタンまたはその多形体もしくは塩が経口経路によって体重1kgあたり約0.143mgから7.143mgの日用量で投与される、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
アトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩が非経口経路によって体重1kgあたり約0.286mgの日用量で投与され、かつ、テルミサルタンまたはその多形体もしくは塩が非経口経路によって体重1kgあたり約0.286mgの日用量で投与される、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬テルミサルタンまたはその１つの塩およびHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤アトルバスタチンを含む医薬組成物を投与することを含む、心血管疾患、心肺疾患、または腎疾患の予防または治療が必要なヒトの治療方法。
【請求項１３】
心血管疾患、心肺疾患、または腎疾患の予防または治療が必要なヒトまたは哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、テルミサルタンとアトルバスタチンが組み合わされて、必要により１つ以上の賦形剤を一緒に含む、前記医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物の製剤が20-200mgのテルミサルタンおよび2.5-40mgのアトルバスタチンを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アトルバスタチンおよびテルミサルタンまたはその多形体もしくは塩の比率が、重量基準で1:2から1:8である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記２つの活性成分がさらに利尿薬と組み合わされた、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物の製剤が10-50mgのHCTZまたはクロルタリドンを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
活性成分との同時投与、別投与、または連続投与をするための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に糖尿病と診断されたまたは前糖尿病が疑われるヒトにおける心血管疾患、心肺疾患、肺疾患、または腎疾患の予防または治療、糖尿病および前糖尿病の予防、または血圧の正常な患者における代謝症候群およびインスリン抵抗性の治療のための方法に関する。この方法は、効果的な量のアンジオテンシンII受容体拮抗薬テルミサルタンおよびHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤アトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩を、治療が必要なヒトに一般に投与することを含む。本発明はさらに、これらの疾患の予防または治療における、同時使用、別使用、連続使用のための組み合わせ調製物としてのテルミサルタンおよびアトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩を含む適切な医薬組成物、並びにこれらの疾患の予防または治療のための医薬組成物を調製するための、テルミサルタンおよびアトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩の組み合わせ使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンII(ANG II)は病理生理学において、特にヒトにおいて血圧上昇に最も影響する物質として重大な関与を持つ。血圧上昇の効果に加えて、ANG IIはさらに左心室肥大、血管肥大、アテローム動脈硬化、腎不全、および卒中を導く成長促進効果を有することが知られる。その一方で、ブラジキニンは血管拡張効果および組織保護効果を有する。従って、ANG II拮抗薬は哺乳動物における高血圧および鬱血性心不全の治療に適している。ANG II拮抗薬の例は、EP-A-0 502 314、EP-A-0 253 310、EP-A-0 323 841、EP-A-0 324 377、US-A-4 355 040、およびUS-A-4 880 804に説明されている。ANG II拮抗薬の例は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、バルサルタン、またはテルミサルタンである。
【０００３】
ANG II拮抗薬の血圧降下効果および腎保護効果については、例えば以下の文献に説明されている:
・W. Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2nd Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, February 15-18, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, Abstract No. 50;
・J. Wagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin. Exp. Hypertens., vol. 20 (1998), p. 205-221; および
・M. Bohm et al.: Angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., vol. 13 (8) (1995), p. 891-899。
【０００４】
最初の臨床試験において発見されたANG II拮抗薬の他の腎保護効果については、例えば以下の文献に説明されている:
・S. Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int., vol. 57 (2) (2000), p. 601-606;
・L.M. Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., vol. 10(12 PT 2) Suppl. (1997), p. 325-331; and
・J.F.E. Mann: Valsartan and the kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol., vol. 33, Suppl. 1 (1999), p. 37-40。
【０００５】
さらには、ANG II拮抗薬の内皮細胞機能障害に対する効果については、例えば以下の文献に説明されている:
・E.L. Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, vol. 101(14) (2000), p. 1653-1659;
・R.M. Touyz et al.: Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal-regulated kinases, J. Hypertens., vol. 17(7) (1999), p. 907-916; 
・E.L. Schiffrin: Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., vol. 32, Suppl. 47 (1998) p. 15-21; および
・Prasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, vol. 101 (2000), p. 2349 ff.。
【０００６】
さらには、ANG II拮抗薬はAT1受容体を選択的にブロックし、一方で抗成長効果および組織再生効果を担うAT2受容体に対しては影響を与えないことが知られる。
EP-A-1 013 273はまた、上皮下組織におけるAT1-受容体の増加または上皮組織におけるAT2-受容体の増加に関連する疾患の治療、特に様々な肺疾患の治療のためのAT1-受容体拮抗薬またはAT2-受容体調整薬の使用について説明する。
【０００７】
別の態様において、高血圧症は、多くの場合高脂質血症と同時に発症することが発見された。両症状は、多くの場合好ましくない心血管事故につながる心血管疾患の発症における重大な危険因子と考えられている。
血液の高コレステロール濃度および脂質濃度は、冠動脈、頸動脈、および末梢動脈を含む動脈の中に不均等に分布した脂質沈着を特徴とする疾患であるアテローム動脈硬化症のきっかけなどに関与する。
従って、この不規則な脂質分布は、糖尿病の存在によってもその危険性および有病性に影響する冠状動脈性心疾患と心血管疾患、人間の性別、喫煙、および高血圧の副作用としておこる左心室肥大の特徴である(Wilson et al., Am. J. Cardiol., vol. 59(14) (1987), p. 91G-94G)。
【０００８】
２型糖尿病は、２つの病理生理学的現象、即ち膵臓のβ細胞からのインスリン分泌の減少、並びに、肝臓、骨格筋組織、および脂肪組織の標的器官のインスリン抵抗性が顕在化したものである。一般に、両要素の複合的な崩壊が存在する。この疾患は空腹時高血糖症と診断され、即ち10-12時間の断食後の血糖濃度が血漿1dlあたりグルコース125mgの閾値を超える。顕性２型糖尿病の管理治療は、チアゾリジンジオン(グリタゾン)のカテゴリーの化合物を使用して行うことができる。これらの化合物は循環インスリンの利用率を改善し、その結果血糖濃度を下げる(インスリン増感剤)。同時に、上昇したインスリン濃度はフィードバックメカニズムによって軽減され、これによって膵臓に掛かる負荷が緩和される。トログリタゾン、ロシグリタゾン、またはピオグリタゾンなどのインスリン増感剤は、PPAR-ガンマ(ぺルオキシソーム増殖因子活性化受容体)として知られる特定の核受容体に結合することによってこの活性を生み出す。
【０００９】
WO 95/06410は、全身性自己免疫疾患などの慢性炎症疾患の治療のための、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の使用を開示する。全身性自己免疫疾患の数ある例の１つとして糖尿病が記載されている。自己免疫疾患には主に遺伝的素因を持つ30歳未満の若者に起こる１型糖尿病が含まれ、ここで該若者においては様々な要素の影響下で膵島炎が起こり、その結果B細胞が破壊されて膵臓はインスリンをほとんどまたは全く生産できなくなる。２型糖尿病は自己免疫疾患とはみなされていない。
【００１０】
２型糖尿病患者は皆例えば診断時に冠状動脈性心疾患の兆候を示すため、糖尿病の原因は、グルコース耐性の異常、空腹時血糖値の増加、インスリン抵抗性、高血圧、脂質異常、または中心性肥満などの多くの危険因子により示唆される複合的な代謝障害に存在することがより強く推測される。インスリン抵抗性の危険性が、高グリセリド血症および低HDL-コレステロールの患者において特に注目される。前-２型糖尿病、代謝症候群、症候群X、またはインスリン抵抗性症候群についてここに言及する。第一段階においては、標的器官のインスリン応答性が低下すると、血糖濃度を正常範囲に保つために膵臓インスリン分泌の増加を引き起こす。過度または増加したインスリン生産を何年も続けた後、膵臓のβ細胞によるインスリン分泌がそれ以上増やすことができなくなる時が訪れる。そこから異常グルコース耐性の段階が始まる。身体は最早グルコースのピーク値を十分に速く消費することができなくなる。最終的に、空腹時血糖濃度が持続的に高い状態のままになった場合、糖尿病が顕在化する。
【００１１】
多くの場合心臓周辺部から放射状に左肩および左腕にまで広がる、締め付けるような激しい胸の痛みを特徴とする疾患である狭心症は、β-遮断薬、硝酸薬、またはカルシウムチャネル遮断薬と、脂質降下剤との組み合わせ療法によって頻繁に治療される。狭心症は、多くの場合心臓の虚血の結果であり、通常、冠状動脈性心疾患により引き起こされる。外科的治療を行った場合、狭心症患者は多くの場合、移植血管および血管形成術用断片の両方において、血管形成術による外傷に対する短期的増殖性反応、または動脈硬化の経過の長期的進行として経験される再狭窄などの厄介な問題に直面する。
【００１２】
脂質およびコレステロールを低下させるための可能な治療のいくつかは、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素A-レダクターゼ(HMG-CoA-レダクターゼ)の活性を阻害することに基づき、ここで該酵素は、生合成のコレステロール代謝経路における初期段階である3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素Aのそのメバロン酸塩への変換を触媒する。既知のHMG-CoA-レダクターゼの阻害剤としては、例えば、真菌の代謝産物に由来し、名前が"スタチン"で終わる化合物が挙げられ、それはプラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、またはアトルバスタチンなどである。
【００１３】
アトルバスタチンは、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素A-レダクターゼ(HMG-CoA-レダクターゼ)の強力な阻害剤であり、高品位な肝選択的コレステロール生合成阻害剤として知られており、その効能は低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の減少を伴う。これらの活性が、臨床実務において普通のアテローム性疾患である複合高脂質血症の治療、およびその結果さらにアテロームの進行阻止におけるこの分子の魅力の理由である。
【００１４】
研究はさらに、LDL-C濃度を下げることが冠状動脈性心疾患に対する予防となることを示した(例えば、The Lancet, vol. 344 (1994), p. 1383-1389において発表された"Scandinavian Simvastatin Survival Study"即ち4S 試験、またはThe New England Journal of Medicine, vol. 333 (1995), p. 1301-1307においてShepherd等によって発表された研究"Prevention of coronary heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia"を参照のこと)。
インスリン非依存性糖尿病患者における心臓発作、卒中、および冠状動脈性心疾患の発症に対するスタチンの防護効果を検証するための他の研究が行われている; "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" 即ちCARDS試験、"Atorvastatin Versus Revascularisation Treatment"、即ちAVERT試験、および"Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial" 即ちASCOT試験。
【００１５】
既に述べたように、高血圧は多くの場合高脂質血症または２型糖尿病の兆候と一緒に現れるため、および、これらの兆候は好ましくない心血管事故につながる心血管疾患の発症における主要な危険因子であるため、これらの疾患を予防または治療する単独療法を利用することが患者にとって有益となる。さらには、ANG II拮抗薬が有効であることが判明した心肺疾患、肺疾患、または腎疾患の予防または治療が、仮に組み合わせ療法によって向上することになれば有利となる。
本発明の目的は、高血圧症および高脂質血症の治療、並びに、同時に、顕性２型糖尿病の治療および前糖尿病の複合代謝疾患の初期の兆候の治療(従って２型糖尿病の予防に使用し得る)の両方に適した医薬組成物を提供することにある。
【００１６】
HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤およびANG II拮抗薬を含む組み合わせ治療およびそれに対応する組成物は既に提案されている。
・WO-95/26188は、HMG-CoA-レダクターゼ-阻害剤およびANG II拮抗薬の使用によるアテローム性動脈硬化の治療方法およびコレステロールの低減方法について説明する。使用し得るHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤の候補としてプラバスタチン、シンバスタチン、およびロバスタチンが述べられている。使用し得るANG II-拮抗薬の候補としてロサルタンが述べられている。
・WO-97/37688は、高血圧症およびアテローム性動脈硬化を含む多数の疾患の治療のための、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤およびANG II拮抗薬の組み合わせ使用について説明する。使用し得るHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤の候補としてプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、およびフルバスタチンが述べられている。
・WO-99/11260は、特定のHMG-CoA-レダクターゼ-阻害剤およびANG II拮抗薬の組み合わせ使用について説明し、ここで該使用は、哺乳動物において血圧および脂質濃度を下げるため、そしてさらに狭心症およびアテローム性動脈硬化を治療するためのものである。その特定のHMG-CoA-レダクターゼ-阻害剤はアトルバスタチンである。好ましく使用されるANG II拮抗薬の候補としてロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンが述べられている。述べられている他のANG II拮抗薬はカンデサルタンおよびエプロサルタンである。
【００１７】
・WO-00/45818は、HMG-CoA-レダクターゼ-阻害剤およびANG II拮抗薬の組み合わせ治療について説明し、ここで該治療は、糖尿病を患う患者において糖尿病性神経症を緩和するため、そして特に神経伝達速度および神経への血流を改善させるためのものである。上記の可能な組み合わせの例は、スタチン：プラバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびスタチン(E)と、ANG II拮抗薬：ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびカンデサルタン、このうちカンデサルタンが好ましい、を一緒に含む組み合わせである。
・WO-01/15674は、レニン-アンジオテンシン系の阻害剤を、他の血圧降下剤、コレステロール降下剤、利尿薬、またはアスピリンと一緒に含む組み合わせについて説明し、ここで該組み合わせは、卒中などの心血管事故、鬱血性心不全、心血管死、心筋梗塞、狭心症の悪化、心臓の鼓動停止、血管移植処置、糖尿病、および糖尿病合併症を防止するためのものである。可能な組み合わせの例は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、即ち、カプトプリル、イミダプリル、ラミプリルなど、名前が"-プリル"で終わる化合物と、コレステロール濃度降下剤：ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、またはフルバスタチン、の組み合わせである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の範囲内において、驚いたことに、アンジオテンシンII受容体拮抗薬テルミサルタンおよびその塩は、知られるように血圧を下げるために機能するだけでなく、さらに細胞系の中において、PPARガンマ受容体によってその転写が制御されることが知られる遺伝子の発現を増加させる能力を持つことが今回発見された。比較可能な条件を確保するため、本発明の範囲内において、安定的に形質転換したセルラインを使用してこの効果を観察した(実施例2を参照のこと)。使用した細胞は、２つの遺伝子コンストラクトで形質転換したCHO細胞である。これらのコンストラクトの第一のものは、酵母Gal4結合サイト(GeneBank Sequence AF058756を参照のこと)の5回繰り返し配列を有する合成プロモーターの制御下にある、ホタル(Photinus pyralis)由来のルシフェラーゼ遺伝子(de Wet JR, Mol Cell Biol (1987) 7:725)をコードする。第二のコンストラクトは、ヒトPPARガンマ2転写因子のリガンド結合ドメイン(GeneBank Sequence U79012を参照のこと)および酵母GAL4 DNA結合ドメイン(Amino acids 1-147; Sadowski I, Nucleic Acids Res (1989) 17:7539)からなる融合タンパク質をコードする。
【００１９】
PPARガンマ-関連遺伝子の転写誘導は抗糖尿病薬として使用されるチアゾリジンジオン(例えばロシグリタゾン)より知られ、それはそのPPARガンマ受容体への結合およびその活性化によりもたらされる。ここで使用される試験システムの範囲内において、この効果は形質転換したセルラインの誘導ルシフェラーゼ活性として定量化し得る。テルミサルタンの場合、予想に反して、活性物質のPPARガンマ受容体への結合によっては同様のルシフェラーゼ活性の誘導は起こらない。テルミサルタンのPPARガンマ受容体への結合は、様々なテストシステムによって検出できない。従って、アンジオテンシンII受容体拮抗薬テルミサルタンにより引き起こされる、補助因子タンパク質のPPARガンマに対する結合性の上昇は、高親和性合成PPARガンマリガンドが存在しない場合には補助因子タンパク質の補充にもつながると推測される。これによって、その後PPARガンマ受容体に制御される遺伝子の転写が活性化され、ここでこの活性化はこれらの補助因子が介在する。これらの遺伝子の誘導はチアゾリジンジオンの抗糖尿病活性を担うため、同じ遺伝子のテルミサルタンによる誘導によって似通った抗糖尿病活性が得られると想定される。従って、これらの活性物質は高血圧症の治療だけでなく、２型糖尿病の治療および予防にも適している。これには、代謝症候群、症候群X、またはインスリン-抵抗性症候群の治療および予防が含まれる。
【００２０】
テルミサルタンおよびその塩のこの新規の治療効果の発見は、これらを、心血管疾患、心肺疾患、肺疾患、または腎疾患の予防もしくは治療が必要である、特に２型糖尿病と診断された、または前糖尿病の疑いがある、あるいはインスリン抵抗性症候群として知られる代謝疾患と診断されたヒトまたは哺乳動物の治療のための医薬組成物の生産に使用し得ることを意味する。
特に重要なのは、高脂質血症またはアテローム性動脈硬化と組み合わされた高血圧症の予防もしくは治療が必要なヒトの治療、あるいは、喘息、気管支炎、または間質性肺疾患の治療である。これらは２型糖尿病および前-２型糖尿病の治療および予防にも適している。これには代謝症候群、症候群X、またはインスリン抵抗性症候群の治療および予防が含まれる。特に重要なのは、高脂質血症またはアテローム性動脈硬化と組み合わされた高血圧症の予防もしくは治療が必要なヒトの治療、あるいは、喘息、気管支炎、または間質性肺疾患の治療である。
【００２１】
２型糖尿病は、血漿1dlあたりグルコース125mgを超える空腹時血糖濃度により顕在化する; 血中グルコース値の測定は日常医療解析における標準的な処置である。グルコース耐性試験を行った場合、糖尿病患者の血糖濃度は、空腹状態で75gのグルコースを摂取した2時間後に血漿1dlあたりグルコース200mgを超える。グルコース耐性試験では、75gのグルコースを試験を受ける患者に10-12時間の絶食後に経口投与し、そしてグルコースを摂取する直前、および摂取の1時間後と2時間後に血糖濃度を記録する。健康な被験者においては、血糖濃度はグルコース摂取前は血漿1dlあたり60〜110mg、グルコース摂取の1時間後には1dlあたり200mg未満、そして2時間後にはdlあたり140mg未満となる。2時間後に値が140〜200mgであった場合、これは異常グルコース耐性とみなされる。
【００２２】
仮にインスリン抵抗性を検出し得る場合、これは前糖尿病の存在の特に強い表れである。従って、グルコース恒常性を維持するためには、ある人は他の人の2-3倍のインスリンが必要となるかもしれず、これによっては直接的な病理学上の有為性を一切生じない。インスリン抵抗性を確認する最も確実な方法は、高インスリン正常血糖クランプ試験である。グルコースに対するインスリンの比を、インスリン-グルコース組み合わせ注入法の範囲内において測定する。グルコース消費が、調査したバックグラウンド集団の25％未満であった場合に、インスリン抵抗性を有すると判定される(WHOによる定義)。クランプ試験よりも幾分簡便なのはいわゆる最小二乗法モデルであり、そこでは、静脈内グルコース耐性テストの最中にインスリンとグルコースの血中濃度を一定時間間隔で測定し、これらからインスリン抵抗性を計算する。もう１つの測定方法は数学的HOMAモデルである。インスリン抵抗性を、空腹時血漿グルコース濃度と空腹時インスリン濃度を使用して計算する。この方法では肝臓インスリン抵抗性と末梢インスリン抵抗性を区別するこができない。これらの方法は、日常診療におけるインスリン抵抗性の評価には本当は適していない。一般に、インスリン抵抗性を判断するためには日常医療診療では他のパラメーターが使用される。トリグリセリド濃度の上昇はインスリン抵抗性の存在と非常によく対応するため、好ましくは患者のトリグリセリド濃度が使用される。
【００２３】
従って、空腹時血糖濃度が、通常の最高濃度である血漿1dlあたりグルコース110mgより大きいが、糖尿病であることを示す血漿1dlあたりグルコース125mgの閾値を超えない場合に、前糖尿病が疑われる。前糖尿病の他の兆候は、異常グルコース耐性、即ち、グルコース耐性試験の範囲内において、絶食後に75gのグルコースを摂取した2時間後の血糖濃度が血漿1dlあたりグルコース140-200mgであることである。
【００２４】
トリグリセリド血中濃度が150mg/dlを超えることもまた、前糖尿病の存在を示す。この疑いは、HDLコレステロールの血中濃度が低いことにより追認される。女性においては血漿1dlあたり40mg未満の濃度が低すぎるとされ、一方、男性においては血漿1dlあたり50mg未満の濃度が低すぎるとされる。血液中のトリグリセリドおよびHDLコレステロールは、医療分析における標準的な方法によっても測定することが可能であり、それは例えばThomas L(編集者): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000の中で説明されている。空腹時の血糖濃度も血漿1dlあたりグルコース110mgを超えた場合、前糖尿病の疑いはさらに追認される。測定した血中濃度がこれらの閾値内にある場合には、判定するための補助的基準として胴回り測定値と腰回り測定値の比を使用し得る。この比が女性で0.8または男性で1を超える場合には治療が必要である。
【００２５】
仮に高血圧症も併せて治療しなければならない場合、テルミサルタンは糖尿病または疑われる前糖尿病の治療のために特に必要である。収縮期血圧が140mmHgの値を超え、かつ、拡張期血圧が90mmHgの値を超える場合がこれにあてはまる。患者が顕性糖尿病を患う場合、一般に収縮期血圧を130mmHg未満の値にまで下げ、かつ、拡張期血圧を80mmHg未満にまで下げることが推奨される。この値を達成するためには、特定の場合にはアンジオテンシンII受容体拮抗薬を利尿薬もしくはカルシウム拮抗薬と組み合わせることが必要とされ得る。"利尿薬“ という用語は、ヒドロクロロチアジド(HCTZ)、クロパミド、キシパミド(xipamide)、またはクロルタリドンなどのチアジドもしくはチアジド類縁物質、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロン拮抗薬、そしてさらにフロセミドおよびピレタニドなど高血圧症の治療に適した他の利尿薬、並びにそれらのアミロリドおよびトリアムテレンとの組み合わせを包含する。
【００２６】
本発明は、高血圧の治療を受けている対象者について、前糖尿病の進行抑制または顕性糖尿病の治療が必要とされた場合にはアンジオテンシンII受容体拮抗薬テルミサルタンが必要であることを意味する。
【００２７】
高血圧のケースのうち、例えば腎疾患などの特定可能な原因を割り出すことができるものは全体の10％(二次性高血圧症)しかない。一般に二次性高血圧症は、原因を治療および除去することによって治療することが可能である。しかしながら、全体の90％近くのケースにおいてはそれは一次性高血圧症であり、その正確な原因は分からず、従って直接的に治療することができない。高血圧の負の影響は生活習慣の変更および正確な治療によって軽減することができる。様々な危険因子の相互作用または個別の危険因子の組み合わせの存在が、高血圧を引き起こすと見られる。特に、高血圧と脂肪および糖の代謝疾患との組み合わせが観察される度合いがますます大きくなっている。これらの疾患は、多くの場合出発時点では認識されないが、しかし、血中のトリグリセリドおよびグルコース濃度の増加並びに血中HDLコレステロール濃度の減少により認識され得る。かなり進行した段階では、これらは徐々に進行する肥満によっても認識することができる。これらの疾患はインスリン抵抗性の増加によって説明し得る。インスリンの効果が薄い程、脂肪および糖の代謝が乱されている。最後の分析のこれらすべての疾患の組み合わせは、糖疾患である糖尿病を発病させ、そして心臓または血管の疾患によって早死する可能性を高める。
【００２８】
一次性高血圧症、即ち本能性高血圧症は多因子疾患であるため、インスリン抵抗性または高インスリン血症が高血圧の単独の要因であるとは考えにくい。しかしながら数多くの所見は、インスリン代謝異常は血圧を高める効果があり、そのため高血圧症になり易くなることを示唆する。これに関連して、高血圧性のインスリン抵抗性についてここで言及する。従って、標準体重の高血圧者および正常血圧の近親者の約50％においてインスリン抵抗性の存在が認められる。肥満の患者においては、インスリン抵抗性の程度がより高いだけでなく、さらに、痩せた高血圧患者と比較して高血圧症と高インスリン血症の間に強い相関がある。
【００２９】
推定値は、食料が過剰に供給される世界の地域に住む成人の約3分の1が高血圧症と脂肪および糖の代謝疾患との組み合わせを患っており、かつ、この数字が引き続き増加するという仮定に基づく。従って、上述の代謝疾患の進行を可能な限り早い段階で抑制しまたは停止させ、かつ、同時に健康に対する高血圧の有害な効果を未然に防ぐのに役立ち得る薬剤に対する必要性が存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は高血圧症と高脂質血症を同時に治療すること、および顕性２型糖尿病または前糖尿病の複合代謝疾患の初期兆候を治療することの両方に使用し得る医薬組成物を開示する。この新規の活性物質組み合わせは上述の高血圧性インスリン抵抗性の治療および予防に特に適しており、ここで高血圧性インスリン抵抗性とは、血流で循環しているインスリンの利用不全であって、その結果である血圧の上昇と組み合わされたものを意味する。従って、本発明はさらに高血圧症および高脂質血症の治療を受けている患者における糖尿病の予防を包含する。従って、仮に上述の前糖尿病の兆候の１つが現れてすぐに、血圧、高脂質血症、または高血圧性インスリン抵抗性を制御するためにテルミサルタンとアトルバスタチンの組み合わせを使用した場合には、顕性２型糖尿病の発病を遅延または予防することができる。
【００３１】
従って、テルミサルタンおよびその適切な塩は、
・ヒトPPARガンマ受容体のリガンド結合ドメインとインビトロにおける結合性を一切示さないが、しかし、
・安定的に形質転換したPPARガンマのレポーターセルラインの培地にそれを加えた場合にルシフェラーゼ活性の誘導につながり、ここで該セルラインは、
a) ヒトPPARガンマ転写因子のリガンド結合ドメインと酵母GAL4 DNA結合ドメイン、並びに、
b) 酵母Gal4結合サイトの5回繰り返し配列の制御下にあるルシフェラーゼ遺伝子、からなる融合タンパク質を発現する。
この種のPPARガンマレポーターセルラインの調製については実施例2に説明されている。
【００３２】
アルファスクリーン法(Ullmann EF et al, Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430)で検出できない場合には、ヒトPPARガンマ2受容体のリガンド結合ドメインへのインビトロの結合はない。アルファスクリーン法の代わりに、SPAアッセイ(Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225)またはNMR検査(Johnson BA et al., J Mol Biol (2000) 298:187-194)を行ってもよい。一般に該受容体への結合は、これらいずれの方法によっても検出することができない。
【００３３】
アンジオテンシンII受容体遮断薬を１つ以上の他の治療上活性な物質と併せて使用することが有用もしくは必要であると思われる場合には、テルミサルタンが好ましいアンジオテンシンII受容体遮断薬であり、これはテルミサルタンが単一の活性物質の中に血圧降下活性と抗糖尿病活性を併せ持ち、糖尿病の予防に役立つためである。この理由のため、予め調合されたテルミサルタンとHMG-CoAレダクターゼ阻害剤アトルバスタチンとの活性物質組み合わせは、心血管疾患、心肺疾患、肺疾患、または腎疾患の治療法、特に、同時に高脂質血症、前糖尿病もしくは顕性２型糖尿病、骨粗鬆症、またはアルツハイマー病の治療、あるいは糖尿病の予防が必要な場合における上記治療法の重要なより一層の発達を構成する。
【００３４】
効果的な量のテルミサルタンおよび効果的な量のアトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩の組み合わせ投与によって、ANG II拮抗薬またはHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤を単独で投与した場合と比較して、活性物質テルミサルタンの既知の血圧降下作用とは関係なく、かつ、活性物質アトルバスタチンの抗高脂質血症活性とは関係なく、高度の有効性をもつ治療が必要な患者の心血管疾患、心肺疾患、肺疾患、または腎疾患の予防または治療において驚くべき利益が得られることが観察された。従って、例えば、呼吸器の慢性炎症または２型糖尿病において高程度に発現しているマトリックスメタロプロテイナーゼMMP-9の発現を制御することが可能である。炎症促進作用を持つサイトカインCD40Lの血漿中濃度の上昇を抑えることも可能である。血漿中のCD40L濃度の上昇は心血管疾患の既知の危険因子である。
【００３５】
さらに、この予防または治療は、血圧と脂質濃度の両方を制御する必要のある疾患において、器官、組織、および血管の内皮機能改善および保護を行うことが観察された。従って、動脈の弾力性が向上し、また、皮膚においては内皮機能のマーカーであるNOの生産増加が成し遂げられる。
【００３６】
さらには、この予防または治療が以下の状況に特に有効であることも確認された:
適応(A)：AT1-受容体により仲介される活性の阻害およびAT2-受容体により仲介されるアンジオテンシンII(ANG II)の活性の維持、並びにHMG-CoA-レダクターゼ活性の阻害によって正の影響を受け得る適応であり、それによってブラディキニンにより仲介される活性が増幅されて、抗高脂質血症活性を得ることができるという理由による; または
適応(B)：上皮下組織のAT1受容体の増加または上皮組織のAT2受容体の増加と密接に関連して起こっている適応である。
【００３７】
適切な適応(A)は、以下の適応から選択される: 
高血圧症と高脂質血症の合併症の治療;
特に有害な心血管事故または卒中の危険性の高い人における、卒中、急性心筋梗塞、または心血管死の発生の抑制;
例えば腎不全または糖尿病性腎症における腎保護効果の供給;
左心室肥大、血管肥大の予防、例えば血管手術後の血管壁肥大の予防、心臓移植後の生存可能性の向上、血管形成術後の動脈再狭窄の予防、アテローム性動脈硬化などのアテローム性疾患の予防または治療、冠状動脈疾患に対する予防、アテロームの進行の予防、および糖尿病性血管障害の予防;
コレステロールの低減、血漿フィブリノゲンおよび血漿粘度の低減、平滑筋細胞の増殖の阻害、マクロファージのLDL酸化能力の軽減、心筋細胞の低酸素障害保護、およびプラスミノゲン活性化因子阻害物質1(PAI-1)の低減;
虚血性末梢循環障害および心筋虚血(狭心症)の予防または治療; 並びに
心筋梗塞後の心不全の進行予防。
【００３８】
適切な適応(B)は、以下の適応から選択される: 
閉塞性呼吸器疾患、気管支炎または慢性気管支炎などの慢性閉塞性肺疾患、例えば喘息により引き起こされた気腫、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、肺癌、肺血管疾患、および強制換気の気流に対する抵抗性増加;
成人呼吸促迫症候群(ARDS)、肺癌および乳癌における上皮組織の増殖容積の削減、敗血症症候群の治療、肺の炎症などの肺傷害、胃内容吸引、胸郭への外傷、ショック、火傷、脂肪塞栓症、心肺バイパス、O2 毒性、出血性膵炎、特にMMP-9などのマトリックスメタロプロテイナーゼの発現増加を伴う場合における間質性炎症および気管支肺胞の炎症、上皮細胞および間質細胞の増殖、コラーゲン蓄積、および線維症。
【００３９】
従って、本発明は特に糖尿病と診断された、または前糖尿病の疑いのある哺乳動物において、高血圧症および高脂質血症を予防または治療する方法を提供し、ここで該方法は、効果的な量のHMG-CoA-レダクターゼ-阻害剤アトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩と、効果的な量のANG II拮抗薬テルミサルタンまたはその多形体もしくは塩を組み合わせて投与する工程を含む。
本発明はさらに、特に糖尿病と診断された、または前糖尿病の疑いがある場合における、高血圧症と高脂質血症の組み合わせ予防または治療用の医薬組成物の製造のための、テルミサルタンとアトルバスタチンの組み合わせ使用またはこれらの活性物質の多形体もしくは塩の組み合わせ使用に関する。
従って、本発明の方法の有利な活性は、器官、組織、および血管の組み合わせ治療の保護効果と共に糖尿病に関連する予防効果に主に基づく。
【００４０】
上述の予期しない利点は、AT1受容体により仲介されるANG IIの活性のより効果的な遮断、この特異的ANG II拮抗薬による影響を受けないAT2受容体により仲介されるANG IIの活性、それに伴うブラディキニンにより仲介される活性の増加、PPARガンマ-様転写活性化、およびアトルバスタチンによる抗高脂質血症活性の達成、によるものであるかもしれない。
例えば、特異的ANG II拮抗薬テルミサルタンと特異的HMG-CoA-レダクターゼ-阻害剤アトルバスタチンの組み合わせ投与、またはこれらの活性物質の多形体もしくは塩の組み合わせ投与によって、これらの活性物質の１つを単独で投与した場合と比較して、特に卒中および急性心筋梗塞の発生に関して、特筆すべき心血管死の予防および全体的な死亡率の抑制がもたらされることが観察された。
従って、本発明による好ましい方法は、テルミサルタンとアトルバスタチンを一緒に投与することまたはこれらの活性物質の多形体もしくは塩を一緒に投与することによって、治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物、特に顕性２型糖尿病であるまたは前糖尿病の疑いのある、あるいは有害な心血管事故または卒中の危険性が高まっている個人における、卒中および急性心筋梗塞の発生を低減することを含む。
【００４１】
その上、ある量のHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤アトルバスタチンおよびある量のANG II拮抗薬テルミサルタンまたはこれらの活性物質の多形体もしくは塩を具体的に含むこの組み合わせ治療および対応する組成物は、哺乳動物の血圧の制御および脂質の制御において高い活性をもたらすことが観察された。この特殊な組み合わせを使用して得られるこの相乗的な活性は、対応する従来の組み合わせの活性に対して驚くほど優位であることが期待される。
血圧および脂質の制御のための相乗的な組み合わせとは、それが、ある量のアトルバスタチンおよびある量のテルミサルタンまたはこれらの活性物質の多形体もしくは塩を含むことを意味し、ここで、その個別の活性物質の量は、それ単独では薬剤組み合わせ投与により得られる治療効果を達成するのに十分でなく、かつ、該量の治療薬剤組み合わせ効果はその量の個別の治療薬剤により得られる治療活性の合計よりも大きい。
【００４２】
本発明はさらに、テルミサルタンまたはその１つの塩をアトルバスタチンと組み合わされて含む医薬組成物およびその調製物に関する。これらは、上述の疾患または適応症の予防または治療のために、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物を治療するために使用され、そして、これらの疾患または適応症の予防または治療における同時使用、別使用、または連続使用のための組み合わせ調製物の形体で、テルミサルタンおよびアトルバスタチンを必要により医薬的に許容される希釈剤および/または担体と一緒に含む。
【００４３】
これらの活性物質の組み合わせは、一般に１つ以上の調合補助剤と一緒に、単純なもしくは被覆された錠剤、カプセル剤、粉末剤、懸濁剤、または座剤などの、従来からのガレヌス製剤の剤形に混合され、ここで該補助剤としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、サッカロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、クロスカルメロースのナトリウム塩(セルロースのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩、架橋されているもの)、クロスポビドン、グリコール酸スターチナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース(低置換)、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー(コポビドン)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースもしくはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、または固形脂肪などの脂肪質の物質、またはそれらの適切な混合物が挙げられる。
【００４４】
錠剤は、例えば１つ以上の活性物質を１つ以上の賦形剤と混合し、その後それを圧縮して得てもよい。該錠剤は複数の層から構成されていてもよい。賦形剤の例は、
・マンニトール、ソルビトール、キシリトール、サッカロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびラクトースなどの不活性希釈剤;
・クロスカルメロースのナトリウム塩(セルロースのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩、架橋されているもの)、クロスポビドン、グリコール酸スターチナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース(低置換)、およびトウモロコシデンプンなどの崩壊剤;
・ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー(コポビドン)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースまたはデンプンなどの結合剤;
・ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤; 
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびポリ酢酸ビニルなどの、遅延放出を実現するための物質; 並びに、
・色のついた酸化鉄などの医薬的に許可された着色剤、である。
【００４５】
本発明のすべての態様において、具体的なANG II拮抗薬テルミサルタンは、{4'-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-ベンズイミダゾール-1-イルメチル]-ビフェニル-2-カルボン酸}またはその多形体もしくは塩、好ましくはナトリウム塩である。テルミサルタンは例えばミカルディス(登録商標)の名で既に市場に流通している。
テルミサルタンは、例えばEP-0 502 314およびUS-5 591 762に説明されている。テルミサルタンの多形体については、例えばWO-00/43370、US-6 358 986、およびUS-6 410 742に説明されている。テルミサルタンのナトリウム塩については、例えばWO 03/037876に説明されている。
【００４６】
例えば、WO 03/037876においては、以下の式
2006515614.tif 000002
のテルミサルタンのナトリウム塩が、製造条件の適切な選択によって、結晶多形体の形で選択的に得ることができると述べられている。
【００４７】
このテルミサルタンのナトリウム塩の結晶性の形体は、融点T = 245±5℃(メトラー・トレド社製DSC82装置を使用して示差走査熱量測定法により測定; 加熱速度: 10゜ K/分)であることを特徴とする。
テルミサルタンのナトリウム塩は、以下の２つの製造方法のいずれか１つを使用して調製し得る。
【００４８】
本発明のすべての態様によれば、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩、好ましくはヘミカルシウム(hemicalcium)塩{[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩)であり、これは、例えばリピトール(登録商標)、ザラトール(Zarator、登録商標)、およびソルティス(登録商標)の商品名で市場に出ている。
アトルバスタチンは、例えばEP 0 247 633およびUS-4 681 893において説明されている。アトルバスタチンの多形体については、例えばWO-97/03958、WO-97/03959、EP-0 848 704、EP-1 148 049において説明されている。アトルバスタチンの塩(モノカリウム塩、モノナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、およびメグルミン)については、例えばEP-0 409 281およびUS-5 273 995に説明されている。
【００４９】
２つの活性物質の組み合わせ投与とは連続投与または同時投与を意味し、このうち同時投与が好ましい。連続投与に関して、テルミサルタンの投与はアトルバスタチン投与の前であっても後であってもよい。
これらの活性物質は、経口、舌下、もしくは非経口経路で、吸入によって、または直腸もしくは局所に、投与してもよく; 経口投与が好ましい。非経口投与には、皮下、静脈内、筋肉内、および胸骨内注射と共に、注入手法が含まれ得る。
【００５０】
これらの活性物質は、異なる様々な剤形によって経口投与してもよい、即ち、これらは医薬的に許容される様々な不活性担体と一緒に調製されて、錠剤、カプセル剤、香錠、飴(sweets)、粉末剤、スプレー剤、水性懸濁剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などを形成してもよい。そのような担体としては、個体の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および様々な無毒性の有機溶媒が挙げられる。加えて、この種の経口医薬調製物は、適切な甘味剤および/または香味剤と一緒に供給されてもよく、その際は従来よりこの目的に使用されている様々な物質が使用される。一般に、本発明の化合物は、この種の経口製剤に組成物全体を基準として約0.5から約90重量％の範囲の濃度で、所望の投与単位を産生するような量で存在する。本発明の化合物に適した他の剤形としては制御放出用の製剤および装置が挙げられ、これは当業者によく知られている。
【００５１】
経口投与には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸カルシウムなどの様々な担体、それと共に、デンプンそして好ましくはジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、および特定の複合(complex)珪酸塩などの様々な崩壊剤、それと共に、ポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤を含む錠剤を利用することが可能である。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤または同様な種類の組成物もまた、軟質および硬質ゼラチンの充填カプセル剤における充填剤として使用し得る。これらにはさらにラクトースまたは乳糖、さらには高分子ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が経口投与のために所望された場合、活性物質は、様々な甘味剤もしくは香味剤、着色剤、または色素、そして必要により乳化剤および/または水、エタノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびその様々な組み合わせと組み合わされてもよい。
【００５２】
非経口投与には、ゴマ油もしくはラッカセイ油の中に、または含水プロピレングリコール、さらには対応する医薬的に許容される塩の滅菌水溶液の中に入れたこれら化合物の溶液を使用してもよい。この種の水性溶液は必要により適切に緩衝化してもよく、かつ、液体希釈剤は必要により十分な量の普通の塩またはグルコースによって等浸透圧性にしてもよい。これらの特殊な水性溶液は静脈内、筋肉内、および皮下注射に特に適している。滅菌水性媒体は、当業者に知られる従来法によって容易に得ることができる。例えば、液体希釈剤としては通常、蒸留水が使用される。最終調製物は適切な細菌フィルター、例えば焼結ガラス、珪藻土、または素焼き磁器製のフィルターを通す。好ましいこの種のフィルターとしてはベルケフェルト(Berkefeld)、チェンバーランド(Chamberland)、および石綿ディスクメタルサイツ(Seitz)フィルターが挙げられ、吸引ポンプを使用して液体を滅菌容器の中に吸引する。これらの注射用溶液の調製の全過程を通して、必要な工程を最終製品が滅菌状態に保たれるような方法で行われなければならない。
【００５３】
経皮投与には、この特殊な化合物または組み合わせの製剤として、例えば、溶液、ローション、軟膏、クリーム、ジェル、座剤、遅延放出製剤、およびそのための装置が挙げられる。これらの製剤は前記化合物を主に含み、かつ、エタノール、水、浸透促進剤、および不活性担体、例えば、ゲル形成物質、鉱物油、乳化剤、およびベンジルアルコールなどを含んでもよい。
【００５４】
調製された製剤は、例えば2.5-40mg、好ましくは5、10、15、20、25、30、35、または40mg相当のアトルバスタチンを含む。アトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩は、経口経路によって約1.25mg(即ち、体重70kgの人について体重1kgあたり0.018mg)から約450mg(体重70kgの人について体重1kgあたり6.43mg)、非経口経路によって約20mg(体重70kgの人について体重1kgあたり0.286mg)の日用量で、そして好ましくは、経口経路によって約2.5mg(体重70kgの人について体重1kgあたり0.036mg)から約80mg(体重70kgの人について体重1kgあたり1.428mg)の日用量で投与し得る。特に好ましいのは、約5mg(体重70kgの人について体重1kgあたり0.071mg)、約10mg(体重70kgの人について体重1kgあたり0.143mg)、約20mg(体重70kgの人について体重1kgあたり0.286mg)、または約40mg(体重70kgの人について体重1kgあたり0.571mg)の経口日用量、あるいは、特に最初は、経口経路による約10mgの日用量である。
【００５５】
調製された製剤は、例えば20-200mg、好ましくは、20、40、80、120、160、または200mg相当のテルミサルタンの遊離酸を含む。該活性物質がHCTZまたはクロルタリドンと組み合わされている場合、その製剤は、10-50mg、好ましくは50、25、または12.5mgの該利尿薬を含む。テルミサルタンまたはその多形体もしくは塩は、経口経路によって10mg(即ち、体重70kgの人について体重1kgあたり0.143mg)から500mg(体重70kgの人について体重1kgあたり7.143mg)および非経口経路によって約20mg(体重70kgの人について体重1kgあたり0.286mg)、好ましくは、経口経路によって20mg(体重70kgの人について体重1kgあたり0.286mg)から100mg(体重70kgの人について体重1kgあたり1.429mg)の日用量で投与し得る。特に好ましいのは、経口による40mg(体重70kgの人について体重1kgあたり0.571mg)から80mg(体重70kgの人について体重1kgあたり1.143mg)の日用量、または、特に、約80mg(体重70kgの人について体重1kgあたり1.143mg)の日用量である。
【００５６】
好ましくは、この医薬的組み合わせにおけるアトルバスタチンとテルミサルタンまたはその多形体もしくは塩の比率は1:100から100:1(重量基準)である。
特に好ましい実施態様においては、アトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩と、テルミサルタンまたはその多形体もしくは塩との組み合わせは、経口経路によって以下の日用量で投与される:
10mgのアトルバスタチンおよび40mgのテルミサルタン(またはその多形体もしくは塩);
10mgのアトルバスタチンおよび80mgのテルミサルタン(またはその多形体もしくは塩);
20mgのアトルバスタチンおよび40mgのテルミサルタン(またはその多形体もしくは塩);
20mgのアトルバスタチンおよび80mgのテルミサルタン(またはその多形体もしくは塩)。
【００５７】
好ましい実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、HMG-CoA-レダクターゼ-阻害剤を1.25mgから450mgの量で、そしてANG II拮抗薬を10mgから500mgの量で、個別の投与単位で、必要により医薬的に許容される１つ以上の希釈剤および/または担体と一緒に含む。
他の好ましい実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、アトルバスタチンを2.5mgから80mgの量で、そしてテルミサルタンを20から100mgの量で、個別の投与単位で、必要により医薬的に許容される１つ以上の希釈剤および/または担体と一緒に含む。
他の好ましい本発明の医薬組成物のサブグループは、アトルバスタチンを5mgから20mgの量で、そしてテルミサルタンを40mgから80mgの量で、個別の投与単位で、必要により医薬的に許容される１つ以上の希釈剤および/または担体と一緒に含む。
他の好ましい本発明の医薬組成物のサブグループは、アトルバスタチンを10mgまたは20mgの量で、そしてテルミサルタンを40mgまたは80mgの量で、個別の投与単位で、必要により医薬的に許容される１つ以上の希釈剤および/または担体と一緒に含む。
【００５８】
既に述べたように、本発明はさらに、アトルバスタチンと組み合わされて使用される場合におけるテルミサルタンの使用に関し、それは上述の適応症の予防または治療のためにヒトまたはヒト以外の哺乳動物の身体を治療を治療するための医薬組成物を調製するためのものである。ここにいう使用とは、上述したすべての本発明の医薬組成物の調製を意味する。
【実施例】
【００５９】
実施例:
実施例1:テルミサルタン、ロサルタン、およびイルベサルタンは、インビトロでPPARガンマリガンド結合ドメインに結合しない
ヒトPPARガンマ-リガンド結合ドメイン(LBD)を含むタンパク質を、GST融合タンパク質として大腸菌(E.coli)によって調製し、そしてアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
これを行うために、ヒトPPARガンマ2転写因子(Genbank登録U79012参照)のアミノ酸205-505をコードするDNA断片を、発現ベクターpGEX-4T-1(Amersham)の中にさらに挿入したBamH IおよびXho Iの制限酵素切断サイトを使用してサブクローニングし、そして該断片のシークエンスを確認した。pGEXベクターについて推奨される大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)の中で、25℃において0.2mM IPTGで4時間誘導した後に、該融合タンパク質が発現する。誘導後にバクテリアを沈殿させ、そしてPBS(pH7.4)に入れてバッチで凍結する。フレンチプレスで破砕した後、溶解しているGST-PPARガンマ-LBD-融合タンパク質をGSTrapカラム(Pharmacia)を使用して精製した。20mM還元型グルタチオンを加えて溶出を行った。
HiTrap脱塩カラム(Pharmacia)を使用してGST-PPARガンマ-LBD-タンパク質画分を脱塩し、そして標準的なアッセイを使用してタンパク質濃度を測定した。
【００６０】
ヒトRXRアルファリガンド結合ドメイン(LBD)を含むタンパク質を、大腸菌(E.coli)の中でHisタグ融合タンパク質として調製し、そしてアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
これを行うために、ヒトRXRアルファ転写因子(Genbank登録NM_002957, nt 729-1457参照)のアミノ酸220-461をコードするDNA断片を、発現ベクターpET28c(Novagen)の中にさらに導入したBamH IおよびNot Iの制限酵素切断サイトを使用してサブクローニングし、そして該断片のシークエンスを確認した。pETベクターについて推奨される大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)の中で、25℃において0.2mM IPTGで4時間誘導した後に、該融合タンパク質が発現する。発現後にバクテリアを沈殿させ、そしてPBS(pH7.4)に入れてバッチで凍結する。フレンチプレスで破砕した後、溶解しているHis-RXRアルフ-LBD-融合タンパク質を、HiTrapキレーティングカラム(Pharmacia)を使用して精製した。500mMイミダゾール段階溶出(step)により溶出を行った。HiTrap脱塩カラム(Pharmacia)を使用してHis-RXRアルファ-LBDタンパク質画分を脱塩し、そして標準的なアッセイを使用してタンパク質濃度を測定した。
【００６１】
a) アルファスクリーン
アルファスクリーンアッセイは、Ullmann EF et al, Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430において初めて説明された。この実施例の範囲内において行った測定は、Glickman JF et al., J Biomol Screen (2002) 7:3-10において説明された通りに行った。
このアッセイバッファーは、25mM Hepes pH7.4、100mM NaCl、1mM DTT、0.1% Tween-20、および0.1% BSAから構成される。3nM GST-PPARガンマ-LBD融合タンパク質、15nM 補助因子CBPのビオチン化LXXLLペプチド(Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225 の218頁に開示されるペプチドに対応し、これにN-末端のシステインが付加されている)、および各ケースにおいて10μg/mlの抗-GST-アクセプタービーズまたはストレプトアビジンドナービーズ(Applied Biosystems)を、様々な濃度のテスト物質(DMSO中)の存在下で、合計容量12.5μl、周囲温度で4時間インキュベートした。このアッセイにおける最終DMSO濃度は1％(v/v)である。1％DMSO溶液をバックグラウンドコントロール(NSB)として使用した。測定はパッカード(Packard)社製フュージョン(fusion)測定装置を使用して行った。
【００６２】
2006515614.tif 000003
【００６３】
LBDへ結合する、文献より既知のPPARガンマ-作動薬であるロシグリタゾンとは異なり、テルミサルタン、ロサルタン、およびイルベサルタンをより高い濃度(最大で50μMまでの濃度)で使用することによっては、いかなるPPARガンマ-LBDの直接的活性化、そしてそれ故LXXLLペプチドのいかなる顕著な補充をも引き起こさない。
【００６４】
b) SPAアッセイ
SPAアッセイのフォーマットについての説明は、Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225に見ることができる。このアッセイバッファーは、20mM Tris pH 7.5、25mM KCl、10mM DTT、および0.2％Triton X-100から構成される。30nM GST-PPARガンマ-LBD融合タンパク質、30nM His-RXRアルファ-LBD、抗-GST-抗体(1:600, Amersham Pharmacia)、0.25mg プロテインA SPA PVT抗体-結合ビーズ(Amersham Pharmacia)、30nM 3H-標識ロシグリタゾンを、テスト物質の希釈液と、合計容量100μlで、室温で5時間インキュベートした。
放射性ロシグリタゾンの代わりに10μMの非標識ロシグリタゾンをバックグラウンドコントロール(NSB)として加え、そして、使用される溶媒、例えばDMSOをテスト物質の代わりに最大値(Bmax)として加えた。
インキュベーションの後、テスト調製物を、Hettich社製Universal 30Rf遠心機の中で2000rpmで5分間遠心し、そしてPackard社製TopCount NXTを使用して測定した。
【００６５】
2006515614.tif 000004
【００６６】
PPARガンマ-LBDに結合する直接的なPPARガンマ-作動薬とは対照的に、大過剰のテルミサルタン、ロサルタン、またはイルベサルタンの存在下においてさえも、放射性ロシグリタゾンの結合ポケットからの濃度依存的置換は起こらなかった。
【００６７】
c) NMR検査
直接的なPPARガンマリガンド、例えばロシグリタゾンとは対照的に、テスト物質テルミサルタンの存在下におけるPPARガンマ-LBDの15N TROSYスペクトルの測定の最中に、結合ポケットにおけるテスト物質とアミノ酸との相互作用は起こらない。結合ポケットのアミノ酸は、テスト物質の存在下においてもリガンド非存在下の場合と同じ位置を占める。
【００６８】
実施例2: 安定的に形質転換したPPARガンマレポーターセルラインの調製
ヒトPPARガンマ2転写因子のアミノ酸205-505(Genbank sequence U79012のヌクレオチド703-1605に対応)をコードするDNA断片を、さらに挿入されたBamH IおよびHind IIIの制限酵素切断サイトを使用して、ベクターpFA-CMV(Stratagene)のマルチプルクローニングサイトの中に組込み、そしてシークエンスを確認した。得られたプラスミドpFA-CMV/hPPARガンマ2-LBDは、Gal4 DNA結合ドメインのためと同じ読み枠でPPARガンマ-LBDのN-末端領域をコードする。加えて、該プラスミドはネオマイシン耐性遺伝子をコードする。
【００６９】
セルラインCHO-K1(ATCC CCL-61)を、pFA-CMV/hPPARガンマ2-LBDおよびpFR-Luc(Stratagene)のプラスミドで共トランスフェクトした。pFR-Lucは、酵母Gal4結合サイトの5回繰り返し配列の制御下にあるルシフェラーゼ遺伝子をコードする。このトランスフェクションは、リポフェクタミン2000を使用して、製造業者の説明書に従って行った。
トランスフェクションの後、該細胞を培地(10％仔牛胎児血清を含むHam's F12培地)の中で、0.5mg/ml G-418の存在下で培養した。6日間の培養の後、該細胞を移し、そしてさらに10日間培養した。得られたネオマイシン耐性コロニーを顕微鏡を使用して取り出し、96ウェルのディッシュに移し、そして培養した。そこに含まれたプラスミド(例えば、クローン番号10、11、13等)から様々な形質転換セルラインが得られ、それらを培地の中に保管した。
該セルラインについて、PPARガンマ作動薬、例えばロシグリタゾンを使用してルシフェラーゼ遺伝子の誘導性を検討し、それらはルシフェラーゼシグナルの増加によってPPARガンマ作動薬による刺激に反応した。
【００７０】
実施例3: テルミサルタン、ロサルタン、およびイルベサルタンは、細胞レベルでPPARガンマを活性化する。
実施例2の形質転換したクローン11由来のCHO-K1セルラインを、96-ウェル平底ディッシュに細胞3x104 個/200μl/ウェルの密度で播種し、10％仔牛胎児血清および0.5mg/ml G 418を含むHam's F-12培地の中でオーバーナイトで培養した。24時間後に培地をG-418が添加されていないものと交換した。
【００７１】
前記テスト物質を、適切な溶媒、例えばDMSOで所望の濃度の100倍の状態にし、そして細胞培養プレート中の培地で100倍に希釈した。使用した溶媒、例えばDMSOを同じ濃度でバックグラウンドコントロールとして使用した。
前記物質を添加した24時間後、上清を捨て、そして細胞を150μlの洗浄バッファー(25mM トリシン、16.3mM MgSO4, pH7.8)で2回洗浄した。洗浄工程の後、50μlの洗浄バッファーと一緒にされた150μlのルシフェラーゼアッセイバッファー(25mM トリシン、0.5mM EDTA、0.54mM NaTPP、16.3mM MgSO4、1.2mM ATP、0.05mM ルシフェリン、56.8mM 2-メルカプトエタノール、0.1% Trition X 100, pH7.8)を、各テスト調製物に加えた。5分間待った後、Packard社製TopCount NXTを使用して発光を測定した。ルシフェラーゼ活性は、測定開始後のはじめの10秒間の相対ルシフェラーゼ単位(RLU)を積算して得る。
【００７２】
2006515614.tif 000005
【００７３】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬テルミサルタンは、PPARガンマレポーターセルラインにおいて、PPARガンマパスウェイの特に強い活性化をもたらす。ロサルタンおよびイルベサルタンなどの他のアンジオテンシンII受容体拮抗薬による活性化はより高いテスト濃度においてのみ起こり、そしてその程度はより小さい。
【００７４】
実施例4: 製剤の例
錠剤1
テルミサルタンのナトリウム塩と賦形剤およびステアリン酸マグネシウムの直接圧縮によって、以下の組成を持つ錠剤が得られる: 
【００７５】
2006515614.tif 000006
【００７６】
錠剤2
テルミサルタンのナトリウム塩と賦形剤およびステアリン酸マグネシウムの直接圧縮によって、以下の組成を持つ錠剤が得られる: 
【００７７】
2006515614.tif 000007
【００７８】
錠剤3
ヒドロクロロチアジド、テルミサルタンのナトリウム塩、ソルビトール、および赤色酸化鉄を重力式混合器の中で混合し、0.8mmの篩を通し、そしてステアリン酸マグネシウムを添加した後、重力式混合器の中で加工して粉末化混合物を得る。
この活性物質と賦形剤の組み合わせを、次いで、適切な打錠機(例えばコルシュ社製EK0またはフェッテ社製P1200)を使用して圧縮して錠剤を形成する。以下の組成を持つ錠剤が得られ、各錠剤に含まれるテルミサルタンのナトリウム塩の量は、80mgのテルミサルタンの遊離酸の量と対応する。
【００７９】
2006515614.tif 000008
【００８０】
3つのバッチの錠剤のテルミサルタンのナトリウム塩は、900mlの0.1Mリン酸バッファー(pH7.5)に、30分間の撹拌(75rpm)の後に、それぞれ92±1.5％、96±1.8％、および100±1.0％の割合で溶解する。ヒドロクロロチアジドは、900mlの0.1M HClに、30分後に、それぞれ69±6.3％、72±2.1％、および78±1.8％の割合で溶解する(100rpm)。
【００８１】
実施例5: テルミサルタンから出発する、結晶性テルミサルタンのナトリウム塩の調製
結晶性テルミサルタンのナトリウム塩を調製するための出発材料は、従来法によって(例えばEP-0 502 314に従って)得られるテルミサルタンの遊離酸であり得る。
154.4gのテルミサルタンを適切な反応槽の中で308.8mlのトルエンに入れ、その懸濁物を27.8gの44.68％水酸化ナトリウム溶液および84.9mlのエタノールと混合し、そして78℃で約30分間加熱した。次いで、この混合物をろ過した。フィルター内に大量の固形物が残っている場合には、所望により、使用したフィルターをその後トルエン61.8mlとエタノール15.3mlの混合物で洗浄してもよい。
【００８２】
463.2mlのトルエンを別の反応槽に入れて還流した。沸騰温度で、上述の方法に従って得たろ過液をゆっくりと加え、同時に共沸蒸留した。すべて加え終わった後、フィルターを洗浄して得たいかなる溶液もさらに加え、そして同様に共沸蒸留を行った。この混合物を、温度が103℃になるまで蒸留した。次いで、この懸濁物を周囲温度に冷やした。この結晶を吸引ろ過し、154.4mlのトルエンで洗浄し、そして循環式空気乾燥機の中で60℃で乾燥させた。
収量: 154.6g(96％)
無色の結晶
C33H29N4O2Na ｘ 0.5H2O
理論値:C 72.51  H 5.72  N 10.25
実際値:C 72.57  H 5.69  N 10.21
【００８３】
実施例6: テルミサルタンの塩酸塩からの結晶性テルミサルタンのナトリウム塩の調製
テルミサルタン-塩酸塩の調製: 
411gのtert-ブチル-4'-[[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-ベンズイミダゾール-1-イル]-メチル]-ビフェニル-2-カルボキシラートを822mlの氷酢酸に懸濁し、そして213gの濃塩酸溶液(37％)と混合した。この混合物を還流した。溶媒の約640mlを蒸留して除いた(distilled off)。50-60℃で、残渣をゆっくりと約620mlの水と混合した。この混合物を20gの活性炭(例えばNorit社製SX2Ultra)と混合した。得られたこの混合物を、一定温度で約10分間撹拌した。ろ過した後、残渣を25mlの氷酢酸と約620mlの水で3回洗浄した。得られたろ過液を再び約50-60℃に加熱し、そして約2リットルの水と混合した。約23℃で約12時間撹拌した後、形成した結晶を吸引ろ過し、そして約500mlの水で2回そして約900mlのアセトンで1回洗浄し、次いで約60℃で乾燥させた。
収量: 367g(92.5％)
無色の結晶
融点: 278℃
【００８４】
テルミサルタン-塩酸塩からの結晶性テルミサルタンのナトリウム塩の調製: 
55.1gテルミサルタン-塩酸塩を110.2mlのトルエン、5.5mlの水、および55.1mlイソプロパノールに溶解した。この混合物を36.9gナトリウムメトキシド(メタノール中に30％)および2.75gの活性炭(例えばNorit社製SX2Ultra)と混合した。次いで、この混合物を約75℃に加熱した。この溶媒混合物の約50mlを、一定温度で30分以内に蒸留して除いた。得られた懸濁物をろ過した。この残渣を約20mlのトルエンで洗浄した。このろ過液を約5mlの水および約150mlのトルエンと混合した。次いで、得られたこの混合物を還流した。約150mlの溶媒混合物を共沸蒸留により除いた(最高102℃)。この混合物を100℃に1時間おいて結晶化させた。この結晶を吸引ろ過し、約50mlのトルエンで洗浄し、そして約60℃で乾燥させた。
収量: 53.6g(99％)
無色の結晶
C33H29N4O2Na・0.5H2O
理論値:  C 72.51  H 5.72  N 10.25
実際値:  C 72.44  H 5.68  N 10.20
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月15日(2005.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管疾患、心肺疾患、または腎疾患の予防または治療が必要なヒトまたは哺乳動物の治療のための医薬組成物を調製するための、アンジオテンシンII受容体拮抗薬テルミサルタンまたはその１つの塩およびHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤アトルバスタチンの使用。
【請求項２】
高脂質血症またはアテローム性動脈硬化症と組み合わされた高血圧症の予防または治療が必要な対象を治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
喘息、気管支炎、または間質性肺疾患の治療が必要な対象を治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
２型糖尿病と診断されたまたは前糖尿病の疑いのある対象の治療、糖尿病および前糖尿病の予防、または血圧が正常な患者における代謝症候群およびインスリン抵抗性の治療のための、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
高血圧性インスリン抵抗性を治療または予防するための、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
治療を受ける対象において、空腹時血糖濃度が、血漿1デシリットルあたりグルコース110mgを超えている、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
治療を受ける対象において、トリグリセリドの血中濃度が150mg/dlを超えている、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
治療を受ける対象において、HDLの血中濃度が、女性において血漿1dlあたり40mg未満であり、そして男性において血漿1dlあたり50mg未満である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
治療を受ける対象において、収縮期血圧の値が130mmHgを超えており、かつ拡張期血圧の値が80mmHgを超えている、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
アトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩が経口経路によって体重1kgあたり約0.018から6.43mgの日用量で投与され、かつ、テルミサルタンまたはその多形体もしくは塩が経口経路によって体重1kgあたり約0.143mgから7.143mgの日用量で投与される、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
アトルバスタチンまたはその多形体もしくは塩が非経口経路によって体重1kgあたり約0.286mgの日用量で投与され、かつ、テルミサルタンまたはその多形体もしくは塩が非経口経路によって体重1kgあたり約0.286mgの日用量で投与される、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
心血管疾患、心肺疾患、または腎疾患の予防または治療が必要なヒトまたは哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、テルミサルタンまたはその１つの塩とアトルバスタチンが組み合わされて、必要により１つ以上の賦形剤を一緒に含む、前記医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物の製剤が20-200mgのテルミサルタンおよび2.5-40mgのアトルバスタチンを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アトルバスタチンおよびテルミサルタンまたはその多形体もしくは塩の比率が、重量基準で1:2から1:8である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記２つの活性成分がさらに利尿薬と組み合わされた、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物の製剤が10-50mgのHCTZまたはクロルタリドンを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
活性成分との同時投与、別投与、または連続投与をするための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2006515614.tif 000009
2006515614.tif 000010
2006515614.tif 000011
2006515614.tif 000012
2006515614.tif 000013
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2006515614.tif 000015
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2006515614.tif 000017
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2006515614.tif 000019
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