(57)【要約】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の経口速融性組成物の製造方法を提供する、この方法は、（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を高成形適性の糖を含む結合剤と共に湿式造粒する工程と；（ｂ）薬物に低成形適性の糖をブレンドする工程とを含み、上記工程（ａ）と（ｂ）が任意の順序で又は同時に行なわれて、顆粒の形成を生じる。この方法は任意に、薬物の凝集を阻害するための手段、例えば湿潤剤の添加を包含する。この方法はさらに、任意に、（ｃ）顆粒に、滑沢剤、甘味剤及びフレーバー剤の中の少なくとも１つをブレンドして、錠剤形成用ブレンドを生成する工程と、（ｄ）錠剤形成用ブレンドを圧縮成形して、経口速融性錠剤を形成する工程を含む。このような方法によって製造される組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口速融性薬剤組成物の製造方法であって、（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を高い成形適性を有する糖を含む液体結合剤と共に湿式造粒する工程と；（ｂ）当該薬物に低い成形適性を有する糖をブレンドする工程とを含み、前記工程（ａ）と（ｂ）が任意の順序で又は同時に行なわれて、顆粒の形成を生じる、及び薬物の凝集を阻害するための手段を包含する前記方法。
【請求項２】
前記工程（ｂ）が前記工程（ａ）の前に又は前記工程（ａ）と同時に行なわれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記湿式造粒工程が流動床造粒を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式：
【化１】
2004512274.tif 000013
［式中、Ｒ３はメチル又はアミノ基であり、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはアルコキシ基であり、ＸはＮ又はＣＲ５であり（ここでＲ５は水素若しくはハロゲンであり）、ＹとＺは独立的に炭素又は窒素原子であり、これらは、非置換であるか又は１つ以上の位置においてオキソ、ハロ、メチル若しくはハロメチル基によって置換される５員〜６員環の隣接原子を定める］
を有する化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
５員〜６員環が、１つ以下の位置において置換される、シクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾール及びピリジン環から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がバルデコキシブである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
低い成形適性を有する前記糖がラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース及びキシリトールから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
低い成形適性を有する前記糖が粉末等級のマンニトールである、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
高い成形適性を有する前記糖がマルトース、マルチトール、ソルビトール、及び２〜６単糖残基を有するオリゴ糖から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
高い成形適性を有する前記糖がマルトースである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
凝集を阻害するための前記手段が前記工程（ａ）の前に薬物を予備湿潤することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
薬物の凝集を阻害するための前記手段が湿潤剤の添加を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
湿潤剤が第４級アンモニウム化合物、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドと油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸とその塩、グリセリル脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、チロキサポール及びこれらの混合物から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記湿潤剤が組成物の約０．０５重量％〜約５重量％の総量で加えられる、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
流動促進剤の添加をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記流動促進剤が二酸化ケイ素である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記流動促進剤を組成物の約０．０５重量％〜約５重量％の総量で加える、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
前記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が組成物の約１重量％〜約７５重量％の総量で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が組成物の約４５重量％〜約７５重量％の総量で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
高い成形適性を有する前記糖が組成物の約１重量％〜約１０重量％の総量で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
低い成形適性を有する前記糖が組成物の約１０重量％〜約９０重量％の総量で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
高い成形適性を有する前記糖の、低い成形適性を有する前記糖に対する重量比率が約２：１００〜約２０：１００である、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
（ｃ）前記顆粒に滑沢剤、甘味剤及びフレーバー剤のうちの少なくとも１種類をブレンドして、錠剤用ブレンドを形成する工程と、（ｄ）錠剤用ブレンドを圧縮成形して、経口速融性錠剤を形成する工程とをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
約１〜約１０ｋｐの硬度を有する錠剤を生成するように、前記圧縮成形工程（ｄ）におけるパラメーターを設定する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれかに記載の方法によって製造される経口速融性薬剤組成物。
【請求項２９】
低い成形適性の糖と高い成形適性の糖を含むマトリックス中に分散した選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む経口速融性組成物。
【請求項３０】
湿潤剤をさらに含む、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
前記湿潤剤が第４級アンモニウム化合物、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドと油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸とその塩、グリセリル脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、チロキサポール、及びこれらの混合物から選択される、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
前記湿潤剤が組成物の約０．０５重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項３０記載の組成物。
【請求項３４】
流動促進剤をさらに含む、請求項２９記載の組成物。
【請求項３５】
前記流動促進剤が二酸化ケイ素である、請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
前記流動促進剤が約０．０５％〜約５％の量で存在する、請求項３４記載の組成物。
【請求項３７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式：
【化２】
2004512274.tif 000014
［式中、Ｒ３はメチル又はアミノ基であり、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはアルコキシ基であり、ＸはＮ又はＣＲ５であり（ここでＲ５は水素若しくはハロゲンであり）、ＹとＺは独立的に炭素又は窒素原子であり、これらは、非置換であるか又は１つ以上の位置においてオキソ、ハロ、メチル若しくはハロメチル基によって置換される５員〜６員環の隣接原子を定める］
を有する化合物、又はこのような化合物のプロドラッグである、請求項２９記載の組成物。
【請求項３８】
５員〜６員環が、１つ以下の位置において置換される、シクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾール及びピリジン環から選択される、請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンから選択される、請求項２９記載の組成物。
【請求項４０】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブである、請求項２９記載の組成物。
【請求項４１】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がバルデコキシブである、請求項２９記載の組成物。
【請求項４２】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が組成物の約１重量％〜約７５重量％の量で存在する、請求項２９記載の組成物。
【請求項４３】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が組成物の約４５重量％〜約７５重量％の量で存在する、請求項２９記載の組成物。
【請求項３８】
低い成形適性を有する前記糖がラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース及びキシリトールから選択される、請求項２９記載の組成物。
【請求項３９】
低い成形適性を有する前記糖が粉末等級のマンニトールである、請求項２９記載の組成物。
【請求項４０】
低い成形適性を有する前記糖が組成物の約１０重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項２９記載の組成物。
【請求項４１】
高い成形適性を有する前記糖がマルトース、マルチトール、ソルビトール、及び２〜６単糖残基を有するオリゴ糖から選択される、請求項２９記載の組成物。
【請求項４２】
高い成形適性を有する前記糖がマルトースである、請求項２９記載の組成物。
【請求項４４】
高い成形適性を有する前記糖が組成物の約１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項２９記載の組成物。
【請求項４５】
高い成形適性を有する前記糖の、低い成形適性を有する前記糖に対する重量比率が約２：１００〜約２０：１００である、請求項２９記載の組成物。
【請求項４６】
錠剤である、請求項２９記載の組成物。
【請求項４７】
標準ｉｎ　ｖｉｔｒｏ崩壊アッセイにおいて約３０〜約３００秒間内に崩壊する、請求項４６記載の錠剤。
【請求項４８】
対象の口腔内に入れた後約５〜約６０秒間内に崩壊する、請求項４６記載の組成物。
【請求項４９】
経口速融性薬剤組成物の製造方法であって、（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を、高い成形適性を有する糖を含む液体結合剤と共に湿式造粒する工程と、（ｂ）当該薬物に、低い成形適性を有する糖及び流動促進剤をブレンドする工程を含み、前記工程（ａ）と（ｂ）が任意の順序で又は同時に行なわれて、顆粒の形成を生じる前記方法。
【請求項５０】
請求項４９記載の方法によって製造される経口速融性薬剤組成物。
【請求項５１】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による治療が適応される、哺乳動物対象における医学的状態又は障害の治療方法であって、請求項２９記載の組成物を該対象に経口投与することを含む前記方法。
【請求項５２】
前記哺乳動物対象がヒト対象である、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
オピオイド及びその他の鎮痛薬から選択される１種類以上の薬物による併用療法をさらに含む、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
コデイン、メペリジン、モルヒネ及びこれらの誘導体から選択されるオピオイド化合物による併用療法をさらに含む、請求項５２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含有する経口デリバリー可能な薬剤組成物、このような組成物の製造方法、このような組成物をそれを必要とする対象に経口投与することを含む治療方法、及び薬剤製造におけるこのような組成物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
治療的及び／又は予防的に有用な、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害効果を有する非常に多くの化合物が報告されており、特定のシクロオキシゲナーゼ−２仲介障害又は一般的なこのような障害の治療又は予防に有用性を有するとして開示されている。このような化合物には、Ｔａｌｌｅｙ等への米国特許第５，７６０，０６８号に報告されているような多数の置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド類が含まれ、これは例えば、本明細書でセレコキシブ（Ｉ）とも呼ばれる化合物４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミドと、本明細書でデラコキシブ（ＩＩ）とも呼ばれる化合物４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを包含する。
【０００３】
【化３】
2004512274.tif 000002
治療的及び／又は予防的に有用な、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害効果を有すると報告された他の化合物は、Ｔａｌｌｅｙ等への米国特許第５，６３３，２７２号に報告されているような置換イソオキサゾリルベンゼンスルホンアミド類であり、これは例えば本明細書でバルデコキシブ（ＩＩＩ）とも呼ばれる化合物４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを包含する。
【０００４】
【化４】
2004512274.tif 000003
治療的及び／又は予防的に有用な、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害効果を有すると報告された、さらに他の化合物は、Ｄｕｃｈａｒｍｅ等への米国特許第５，４７４，９９５号に報告されているような置換（メチルスルホニル）フェニルフラノン類であり、これは例えば本明細書でロフェコキシブ（ＩＶ）とも呼ばれる化合物３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを包含する。
【０００５】
【化５】
2004512274.tif 000004
Ｂｅｌｌｅｙ等への米国特許第５，９８１，５７６号は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬として有用であるといわれる、他の系列の（メチルスルホニル）フェニルフラノン類を開示しており、これは３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンと、３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを包含する。
【０００６】
Ｄｕｂｅ等への米国特許第５，８６１，４１９号は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬として有用であるといわれる置換ピリジン類を開示しており、これは例えば本明細書でエトリコキシブ（Ｖ）とも呼ばれる化合物５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを包含する。
【０００７】
【化６】
2004512274.tif 000005
ヨーロッパ特許出願第０８６３１３４号は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬として有用であるといわれる化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを開示している。
【０００８】
Ｃａｒｔｅｒ等への米国特許第６，０３４，２５６号は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬として有用であるといわれるベンゾピラン類の系列を開示しており、これは化合物（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩ）を包含する。
【０００９】
【化７】
2004512274.tif 000006
国際特許公開公報第ＷＯ００／２４７１９号は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬として有用であるといわれる置換ピリダジノン類を開示しており、これは化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンを包含する。
【００１０】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の製剤化組成物、特に嚥下が容易な組成物の必要性が存在する。嚥下が容易な薬物デリバリー系は、慣用的な投与形に比べて多くの利点を、特に、慣用的な経口製剤を嚥下する困難性を有する患者の高齢者群、幼児群及びその他の群のような集団に与えることができる。
【００１１】
例えば錠剤、ピル又はカプセルのような、一般的な経口投与形は一般に水によって嚥下されなければならない。嚥下能力の弱い、多くの小児及び高齢者患者はこのような投与形を嚥下するのを嫌がるか又は嚥下することができない。
【００１２】
粉末と顆粒は更なる一般的に用いられる経口投与形である。しかし、これらの製剤は口腔内に留まる傾向があるため、これらの製剤を完全に嚥下することは困難でありうる。場合によっては、粉状投与形を服用する患者は粉末によって窒息したような感じがするか又は顆粒が入れ歯の下に入って留まることによる痛み若しくは不快感を感じるであろう。さらに、粉末と顆粒は典型的にパッケージを引き裂いた又は押し開けた後にのみ用いることができるが、これは高齢者患者がしばしば行ない難く感じる仕事である。
【００１３】
さらに、粉末と顆粒の投与形は典型的に、摂取前に適当量の水又は他の液体キャリヤーによって希釈されなければならないので、服用するのに不便である。このことは、疼痛の迅速な寛解を生じるために投薬が必要である場合には、水が１日を通して必ずしも常に容易に得られるとは限らないので、特に問題である。そのうえ、液体中に溶解又は懸濁した後に服用される粉末又は顆粒はまた、失禁に苦しむ高齢の患者にとっては困難でありうる、この理由は、このような患者は比較的多量の液体による投薬を就寝前に服用するときに夜間に排尿問題を経験する可能性があるからである。
【００１４】
シロップ又はエリキシル剤は更なる一般的に用いられる経口投与形である。しかし、正確な量を測定することに困難を感じる高齢の患者等は、適当な投与量を自分自身に投与することができないように思われるので、投与の度毎に援助を必要とする。
【００１５】
本明細書に援用される国際特許公開公報第ＷＯ００／３２１８９号はセレコキシブのさまざまな経口製剤を開示している。しかし、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含有する組成物の嚥下し易い固体製剤は開示されていない。
【００１６】
膨張する高齢者人口を考慮すると、加齢に伴う適応症を治療するために安全で、効果的な、嚥下し易い薬剤製剤を開発することが非常に重要になりつつある、この場合、このような製剤は、高齢の患者が自己投与し、摂取するのに好都合である。
【００１７】
本明細書に援用される米国特許第５，５７６，０１４号は、成形適性の低い糖と成形適性の高い糖とを一緒に造粒して、顆粒を圧縮して成形品にすることによって製造される、口腔内で（ｉｎｔｒａｂｕｃｃａｌｌｙ）溶解する圧縮成形品を開示している。得られる成形品は薬物を組み込むことができ、口腔内で迅速な崩壊と溶解を示すが、製造及び分配中に破壊しないほど充分な硬度を維持するといわれる。米国特許第５，５７６，０１４号の圧縮成形品は、通常、キャリヤー物質、典型的には砂糖に関連した迅速な崩壊と、同時に生じる口中での薬物の迅速な溶解又は分散を、唾液に含有される以外の水を通常必要とせずに示す“速融性錠剤（ｆａｓｔ−ｍｅｌｔ ｔａｂｌｅｔ）”として知られる種類の投与形である。このような錠剤に製剤化された薬物は容易に嚥下される。
【００１８】
しかし、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、速融性錠剤としての製剤化に関するある種の課題を提示する。例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、エトリコキシブ及びロフェコキシブを包含する、多くの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性化合物は水性媒質中での非常に低い溶解性を有する。さらに、幾つかは、例えばセレコキシブは比較的高い用量を必要とする。セレコキシブはまた、例えば帯電性と凝集性、低いかさ密度、低い圧縮性及び不良な流動性のような、特有の物理的及び化学的特徴の結果としての困難性をも提示する。
【００１９】
少なくとも一部はこれらの性質のために、セレコキシブ結晶は偏析して、混合中に一緒に凝集する傾向があるので、セレキシブのかなり大きい不溶性凝塊を含有する、不均一にブレンドされた組成物が生成する。それ故、口中での迅速で完全な崩壊のために望ましいブレンド均一性を有するセレコキシブ含有速融性組成物を製造することは困難である。
【００２０】
本明細書で用いる“速融性（ｆａｓｔ−ｍｅｌｔ）”なる用語は、対象への経口投与直後に口腔内で崩壊することによって、典型的には粒状の薬物を放出して、嚥下と、その後の吸収によって胃腸管へ侵入させるためのキャリヤーによって形成されるマトリックス中に活性剤又は薬物が分布又は分散している、例えば錠剤のような組成物を意味する。“口腔”なる用語は、頬腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）（歯及び歯肉の前方の口腔部分）のみでなく、舌下及び舌上空間をも含めた、口の内部全体を包含する。
【００２１】
治療効果のために高用量を必要とする薬物に関して、治療投与量を与えるために必要な、速融性錠剤の大きいサイズは限定要因になる可能性がある。錠剤サイズを縮小するために、一定の製剤中の薬物負荷を高めることができる。しかし、典型的な速融性錠剤製剤は、錠剤中の活性剤の相対的量が増加するにつれて、それらの迅速崩壊特徴を失い始める、この理由の少なくとも一部は、容易に溶解する及び／又は崩壊するキャリヤーの量が対応して減少するからである。或いは、低い薬物負荷を有する錠剤の数錠を摂取しなければならず、このことは患者の不便さ及び低いコンプライアンスを生じる可能性がある。
【００２２】
上記セレコキシブの物理的及び化学的特徴は造粒中にも問題を提示する。錠剤として圧縮成形するためには、例えばセレコキシブのような、不良な流動性及び／又は圧縮性特徴を有する薬物は通常、錠剤化の前に、例えば高剪断造粒又は流動床造粒による湿式造粒法によって造粒しなければならない。
【００２３】
本明細書で用いる“造粒流体”なる用語は、流動床造粒又は他の湿式造粒プロセス中に、例えば吹き付けによって粉末床に加えられる、任意の液体物質を意味する。造粒流体は、溶液中又は懸濁液中のいずれかに結合剤及び／又は他の賦形剤を含有することができるが、これは必ずしも必要ではない。本明細書で用いる“粉末床（ｐｏｗｄｅｒ ｂｅｄ）”なる用語は、湿式造粒中のどの時点においても造粒ボウル内に存在する固体粒子とそれに加えられる造粒流体とを含めた、全ての物質を意味する。
【００２４】
流動床造粒は、慣習的な高剪断湿式造粒に比べて幾つかの利点を提供する。例えば、必要な取り扱いと、ダストによる汚染の可能性とは減少する。流動床造粒は高剪断造粒よりも容易に自動化することができ、取り扱い時間と空間の両方の節約を生じる。しかし、セレコキシブ及び他の低水溶性のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬によって提示される上記問題は、特に薬物負荷が増加するにつれて、流動床造粒を困難にする可能性がある。例えば、セレコキシブ粒子は固有の帯電性、凝集性を有し、これが粒子の凝塊形成を促進する。さらに、セレコキシブの高度な水不溶性、疎水性は、造粒中のこれらの凝集した薬物粒子の造粒流体による濡れを阻害する。この濡れ不足は薬物凝塊の分離を妨げる。流動床造粒プロセス中に、このような凝塊形成と不充分な濡れは、造粒される物質の完全な流動化を妨害するように作用し、結局は、無効な造粒を生じる。
【００２５】
無効な造粒は、特に、低い破壊強さ及び／又は長い崩壊時間を有する不均一な錠剤の製剤化を生じる可能性があり、これらの特徴は速融性錠剤にとって非常に好ましくない特徴である。低い破壊強さを有する錠剤は、ブリスター・パッケージからの取り出し時に破壊する傾向があるか、或いは、あまりに軟らかすぎて、瓶に詰めるときにそれらの個別の完全な状態を維持することができない。
【００２６】
それ故、これらの及びその他の理由から、上記困難性の一部が克服されうる場合には、慣用的な湿式造粒プロセスによって製造されうる、例えばセレコキシブのような、低溶解性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の速融性製剤を提供することは、当該技術分野における非常に望ましい進歩であると考えられる。
【００２７】
発明の概要
本発明によると、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の経口速融性組成物の製造方法であって、（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を高い成形適性の糖を含む結合剤と共に湿式造粒する工程と、（ｂ）薬物に低い成形適性の糖をブレンドする工程とを含み、前記工程（ａ）と（ｂ）が任意の順序で又は同時に行なわれて、顆粒の形成を生じる前記方法が今回提供される。好ましい実施態様では、この方法は薬物の凝集を阻害するための手段を包含する。
【００２８】
本明細書で糖に適用される“低い成形適性”なる用語は、上記米国特許第５，５７６，０１４号に従って、１５０ｍｇの糖を１０〜５０ｋｇ／ｃｍ２の圧力下で直径８ｍｍのパンチを用いて錠剤にするときに、一般に２ｋｐ未満の硬度を示す糖を意味する。したがって、本発明で必要とされる、低い成形適性の糖は、例えば、Ｋｈａｎｋａｒｉ等への米国特許第６，０２４，９８１号（これの開示は本明細書に援用される）において定義されるような“非直接圧縮糖（ｎｏｎ−ｄｉｒｅｃｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｕｇａｒ）”でありうる。特に、低い成形適性の糖は典型的に微細な粒度、例えば約１０μｍ〜約８０μｍの平均粒度を有し、予備造粒されない（ｎｏｔ ｐｒｅ−ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ）。上記米国特許第６，０２４，９８１号は、糖の粒度が縮小すると、その圧縮性と流動性が低下することが製薬業界では周知であることを開示している。微細な粒度においてさえも、全ての糖が“非直接圧縮糖”又は本発明で必要とされる、低い成形適性の糖であるとは限らない。少なくとも、予備造粒されない微細な粒状形であるときに、低い成形適性の糖の例はラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、キシリトール等を包含する。
【００２９】
本明細書において糖に適用される“高い成形適性”なる用語は、上記米国特許第５，５７６，０１４号に従って、１５０ｍｇの糖を１０〜５０ｋｇ／ｃｍ２の圧力下で直径８ｍｍのパンチを用いて錠剤にするときに、一般に２ｋｐ以上の硬度を示す糖を意味する。したがって、本発明で必要とされる、高い成形適性の糖は、例えば、上記米国特許第６，０２４，９８１号において定義されるような“直接圧縮糖（ｄｉｒｅｃｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｕｇａｒ）”でありうる。特に、高い成形適性の糖の例は、マルトース、マルチトール、ソルビトール等を包含する。
【００３０】
本発明の方法に組み込まれる、凝塊形成を阻害するための手段は、薬物の凝塊形成を防止する若しくは減ずるために、又は存在する薬物の凝塊の分離を促進するために速融性組成物の製造中に行なわれる任意の手段である。例えば、流動床造粒では、凝塊形成を阻害するための手段は、湿潤剤の添加を包含することができ、これは造粒されるべき粉末物質の造粒流体による湿潤を改良する効果を有する。造粒中の凝塊形成を阻害するための手段は、代替え的に又はさらに、例えば、吹き付け能力を有する付加的な外部プロセッサーを用いることによって、及び／又は造粒ボウルの周囲に沿った気流を高めるために適合したエア・ディストリビュータ・プレートを用いることによって、造粒されるべき粉末物質を予備湿潤させることを包含することができる。凝塊形成を阻害するための他の手段は当業者に知られていると思われ、本発明に包含される。
【００３１】
凝塊形成の阻害は、さまざまな機構によって達成することができる。凝塊形成の減少及び／又は凝塊の分離の最終結果が達成される限り、特定の機構が決定的であるのではない。
【００３２】
本発明の方法では、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、低い成形適性の糖、及び任意に他の賦形剤を、必要に応じて、別々に湿式造粒することができる。しかし、現在好ましい実施態様では、本発明の方法は選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を低い成形適性の糖及び高い成形適性の糖と共に、より好ましくは、さらに湿潤剤と共に湿式造粒することを含む。
【００３３】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法は選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を低い成形適性の糖とブレンドする工程と、その後の、得られたブレンドを高い成形適性を有する糖及び湿潤剤と共に湿式造粒する工程を含む。
【００３４】
さらに他の好ましい実施態様では、本発明の方法は、第１種類の顆粒を得るための低い成形適性を有する糖と高い成形適性を有する糖との湿式造粒、第２種類の顆粒を得るための選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の、高い成形適性を有する糖及び湿潤剤と一緒の湿式造粒、並びに前記第１種類の顆粒と第２種類の顆粒との混合を含む。
【００３５】
本発明の特に好ましい方法はさらに、上記で要約した方法のいずれかによって製造された湿式造粒済み、例えば流動床造粒済み組成物を圧縮成形して、固体投与形、例えば経口速融性錠剤を製造する工程を含む。
【００３６】
低い成形適性の糖と高い成形適性の糖を含むマトリックス中に分散した選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を有する経口速融性組成物が本発明の更なる実施態様である。この実施態様の好ましい組成物は経口速融性錠剤である。さらに他の実施態様は、本明細書に述べる方法によって製造される経口速融性組成物、例えば経口速融性錠剤である。
【００３７】
本発明の好ましい錠剤は、標準ｉｎ　ｖｉｔｒｏ崩壊アッセイ（例えば、米国薬局方２４（２０００）、Ｔｅｓｔ　Ｎｏ．７０１に従って実施）に配置した後約３０〜約１５０秒間内に及び／又は対象の口腔内に入れた後約５〜約６０秒間内に崩壊する。好ましくは、このような錠剤は約１ｋｐ〜約１０ｋｐの硬度を有する。
【００３８】
本発明の特に好ましい実施態様では、低い成形適性の糖、高い成形適性の糖及び湿潤剤を含むマトリックス中に分散した、低い水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む経口速融性薬剤組成物を提供する。このような組成物は、本明細書に述べる方法によって又は任意の既知方法によって製造することができる。本明細書に関連して“分散した（ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ）”なる用語は、薬物が実質的に凝塊形成していないことを意味する。湿潤剤は、組成物の製造中に薬物の凝塊形成を阻害するために充分な量で存在する。この実施態様の組成物は好ましくは、上記で定義したような崩壊及び硬度特性を有する錠剤である。
【００３９】
本発明の方法が、上記で暗示した困難性の少なくとも一部を意外に効果的な方法で解決することが判明している。したがって、当該技術分野における重要な進歩として、低い水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が新規で、嚥下し易い、速融性製剤として今回提示される。本発明の方法の特別な利点は、低い水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を、比較的高用量を必要とするこのような薬物、例えばセレコキシブでさえも、含有する経口速融性錠剤が流動床造粒と圧縮成形とによって製造することができることである。これらの経口速融性錠剤は、製造するのに効率的であり、嚥下するのに便利で、容易である、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の今までに存在しない投与形を提供する。
【００４０】
さらに、本発明によって、本発明の組成物の治療的及び／又は予防的使用方法、及び薬剤を製造するための本発明の組成物の使用方法も提供される。本発明の他の特徴は以下で一部明らかになり、一部指摘されるであろう。
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の口腔内で崩壊する薬剤組成物、即ち、経口速融性組成物の製造方法を提供する。この方法は、高い成形適性の糖を含む結合剤と共に薬物を湿式造粒する工程と、この薬物に低い成形適性の糖をブレンドする工程を含む。湿式造粒工程とブレンド工程とを任意の順序で又は同時に行なって、顆粒を形成することができる。この方法は、薬物の凝塊形成を阻害するための手段を組み込む。このような方法によって製造される組成物は、本発明の１実施態様を表す。
【００４２】
本発明の他の実施態様は、低い成形適性を有する糖、高い成形適性を有する糖及び好ましくは湿潤剤を含み、湿潤剤が組成物の製造中の薬物の凝塊形成を阻害するために充分な量で存在するマトリックス中に分散した低水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む、口腔内で崩壊する薬剤組成物である。
【００４３】
本発明の他の実施態様は、低い成形適性を有する糖、高い成形適性を有する糖及び流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、好ましくは二酸化ケイ素を含むマトリックス中に分散した低水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む、口腔内で崩壊する薬剤組成物である。このような組成物はさらに湿潤剤を含むことができる。
【００４４】
本発明の方法と組成物は、約１ｍｇ／ｍｌより低い水中溶解度を有する選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性化合物のために特に有用である。特に、本発明の方法と組成物は、式（ＶＩＩ）：
【００４５】
【化８】
2004512274.tif 000007
［式中、Ｒ３はメチル又はアミノ基であり、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはアルコキシ基であり、ＸはＮ又はＣＲ５であり（ここでＲ５は水素若しくはハロゲンであり）、ＹとＺは独立的に炭素又は窒素原子であり、これらは、非置換であるか又は１つ以上の位置においてオキソ、ハロ、メチル若しくはハロメチル基によって置換される５員〜６員環の隣接原子を定める］
を有する化合物に適する。好ましい、このような５員〜６員環は、１つ以下の位置において置換される、シクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾール及びピリジン環である。
【００４６】
例示的には、本発明の方法と組成物はセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンに、さらに特に、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブに、さらにいっそう特に、セレコキシブ及びバルデコキシブに適する。
【００４７】
本明細書では、本発明を特にセレコキシブに関して例示するが、低い水溶解度の任意の他の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性化合物が必要に応じて本明細書で説明する方法及び組成物におけるセレコキシブの代わりに全体的に又は部分的に用いられうることは理解されるであろう。
【００４８】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の製造
本発明の方法及び組成物に用いられるセレコキシブはそれ自体知られた方法によって、例えば、Ｔａｌｌｅｙ等への米国特許第５，４６６，８２３号又はＺｈｉとＮｅｗａｚへの米国特許第５，８９２，０５３号（両方とも、本明細書に援用される）に述べられた方法によって製造されうる。他の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、このような薬物を開示した特許公報に、例えば、バルデコキシブの場合には、上記米国特許第５，６３３，２７２号に、ロフェコキシブの場合には、上記米国特許第５，４７４，９９５号に述べられた方法を含めた、それ自体知られた方法によって製造されうる。
【００４９】
本発明の組成物によって与えられる投与量
本発明のセレコキシブ組成物はセレコキシブを好ましくは約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの一日投与量で含む。
【００５０】
他の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬に関しては、一日投与量はこのような薬物に関して治療的に有効であると知られた範囲内でありうる。好ましくは、この一日投与量は、直前に述べた一日投与量範囲内のセレコキシブとの治療学的同等性を生じる範囲内である。
【００５１】
本発明のセレコキシブ組成物の投与量単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）は典型的に、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇのセレコキシブ、例えば、１０、２０、３７．５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０又は４００ｍｇ量のセレコキシブを含有する。好ましい投与量単位は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇのセレコキシブを含有する。より好ましい投与量単位は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇのセレコキシブを含有する。指定された一日量に達するために用いられる望ましい投与回数に対応するように、特定の投与量単位を選択することができる。状態又は障害を治療するための、投与される組成物の単位投与形の量及び投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び医学的状態、該状態又は障害の重症度、投与径路及び投与回数、並びに選択された特定の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含めた、多様な要因に依存するので、広範囲に変化しうる。しかし、大抵の目的のために、１日１回又は１日２回の投与計画が望ましい治療効果をもたらすことが考えられる。
【００５２】
セレコキシブ組成物には、セレコキシブが約１重量％、好ましくは約４重量％、より好ましくは約１０重量％、さらにいっそう好ましくは約２０重量％の最小濃度で組成物中に存在しうる。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブよりも低い投与量で治療的に有効である場合には、最小濃度はセレコキシブに関して直前に示した最小濃度よりも低い可能性があり；例えば、バルデコキシブの場合には、薬物は約０．１重量％の最小濃度で存在しうる。セレコキシブは組成物中に約６０重量％、より典型的には約５０重量％の最大濃度で存在することができる。
【００５３】
本発明の組成物の有用性
本発明の組成物は、非限定的に、炎症、疼痛及び／又は発熱を特徴とする障害を含めた、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）によって仲介される、非常に広範囲な障害の治療及び予防に有用である。このような組成物は、例えば関節炎の治療におけるような、抗炎症剤として特に有用であり、ＣＯＸ−１に比べてＣＯＸ−２に対する選択性を有さない、慣用的な非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）の組成物よりも有意に有害でない副作用を有するという付加的な利点を有する。特に、このような組成物は、慣用的なＮＳＡＩＤｓの組成物に比べて、上部胃腸管潰瘍及び出血を含めた、胃腸毒性及び胃腸刺激の低い可能性、例えば、体液貯留及び高血圧憎悪を生じる腎機能の低下のような腎臓副作用の低い可能性、血小板機能の阻害を含めた出血時間（ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｔｉｍｅｓ）に対する低い効果、並びにアスピリン過敏性喘息対象における喘息発作を誘導する恐らく弱められた能力を有する。したがって、慣用的なＮＳＡＩＤｓが例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を有する患者、又は胃腸病変、胃腸出血、例えば低プロトロンビン血症、血友病若しくは他の出血問題のような、貧血を含めた凝固障害の再発病歴；腎臓疾患を有する患者；又は手術前の患者若しくは抗凝固薬を摂取する患者においては禁忌である場合に、選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含む、本発明の組成物はこのようなＮＳＡＩＤｓの代替え手段として特に有用である。
【００５４】
このような組成物は、非限定的に、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、通風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎を含めた、関節障害の治療に有用である。
【００５５】
このような組成物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染症、ＨＩＶ誘発アポトーシスを含めたアポトーシス、腰痛、肝炎を含めた肝臓疾患、例えば乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎及び紫外線傷害（日焼けを含む）のような皮膚関連状態、並びに例えば白内障手術又は屈折手術（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｓｕｒｇｅｒｙ）のような眼手術後の炎症を含めた術後炎症の治療にも有用である。
【００５６】
このような組成物は、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、刺激性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような胃腸状態の治療に有用である。
このような組成物は、例えば片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含めた神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含めた白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含めた損傷後発生腫張、心筋虚血症等のような疾患における炎症の治療に有用である。
【００５７】
このような組成物は、例えば網膜炎、強膜炎、上強膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼光恐怖症の治療及び眼組織の急性損傷の治療に有用である。
このような組成物は、例えばウイルス感染及び嚢胞性線維症に関連したような肺炎、及び例えば骨粗しょう症に関連したような骨吸収の治療に有用である。
【００５８】
このような組成物は、例えば、アルツハイマー病を含めた皮質痴呆、神経変性のようなある一定の脳神経系障害、及び発作、虚血及び外傷に起因するある一定の脳神経系損傷の治療に有用である。本発明に関連した“治療”なる用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆及び老年性痴呆を含めた痴呆の部分的及び全体的防止を包含する。
【００５９】
このような組成物は、アレルギー性網膜炎、呼吸困難症候群、内毒素ショック症候群及び肝臓疾患の治療に有用である。
このような組成物は、非限定的に術後疼痛、歯痛、筋肉痛、及び癌に起因する疼痛を含めた疼痛の治療に有用である。例えば、このような組成物は、リウマチ熱、インフルエンザ及び他のウイルス感染症（感冒を包含する）、腰痛及び頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節疾患（変形性関節症）、通風及び強直性脊椎炎を包含する）、滑液包炎、火傷並びに外科的及び歯科的手術処置後の外傷を包含する多様な状態における疼痛、発熱及び炎症の軽減に有用である。
【００６０】
このような組成物は、非限定的に、対象における炎症関連心臓血管系障害の治療及び予防のために有用である。このような組成物は、血管疾患、冠状動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶反応（ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、動脈硬化症、心臓移植片アテローム硬化症を含めたアテローム硬化症、心筋梗塞、塞栓症、発作、静脈血栓症を含めた血栓症、不安定狭心症を含めた狭心症、冠状動脈プラーク炎症、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ誘発炎症を含めた細菌誘発炎症、並びに例えば冠状動脈バイパス手術を含めた血管移植術、血管形成術を含めた血管再生処置、ステント設置、動脈内膜切除術又は、動脈、静脈及び毛細血管に関与する他の侵襲性処置のような外科的処置に関連した炎症の治療及び予防のために有用である。
【００６１】
このような組成物は、非限定的に、例えば腫瘍血管新生を防止するための、対象における血管新生に関連した障害の治療のために有用である。このような組成物は、転移を含めた新生物；例えば角膜移植後拒絶反応、眼血管新生、損傷若しくは感染後の血管新生を含めた網膜血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後方線維増殖症及び緑内障（血管新生緑内障を包含する）のような眼科的状態；例えば胃潰瘍のような潰瘍性疾患；例えば血管腫（幼児性血管腫を包含する）、上咽頭の血管線維腫及び無血管性骨壊死のような病的（但し、悪性ではない）状態；並びに例えば子宮内膜症のような女性生殖器系の障害の治療のために有用である。
【００６２】
このような組成物は、例えば、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、例えば基底細胞癌、腺癌のような上皮細胞由来新生物（上皮癌）、例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌のような胃腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌及び例えば扁平上皮細胞癌及び基底細胞癌のような皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌並びに身体中の上皮細胞に影響を与える他の既知の癌のような、良性及び悪性の腫瘍／新生物の予防又は治療に有用である。本発明の化合物がその治療のために特に有用であると考えられる新生物は胃腸癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌並びに例えば扁平上皮癌及び基底細胞癌のような皮膚癌である。本発明の組成物は、放射線療法によって生じる線維症を治療するためにも用いることができる。このような組成物は、家族性腺腫性ポリポージス（ＦＡＰ）を有する対象を含めた、腺腫様ポリープを有する対象を治療するために用いることができる。さらに、このような組成物は、ＦＡＰの危険性がある患者におけるポリープ形成を予防するために用いることができる。
【００６３】
このような組成物は、収縮プロスタノイドの合成を予防することによって、プロスタノイド誘発平滑筋攣縮を防止するので、月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連障害の治療に用いることができる。これらはまた、特に閉経後女性における骨損失（即ち、骨粗しょう症）を減少させるために及び緑内障の治療のために用いることができる。
【００６４】
本発明の組成物の好ましい使用は、慢性関節リウマチ及び変形性関節炎の治療のため、一般に疼痛処理（特に、口腔外科手術後疼痛、一般外科手術後疼痛、及び変形性関節炎の急性再燃）のため、アルツハイマー病の治療のため、並びに結腸癌の化学予防（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のためである。
【００６５】
慢性関節リウマチ又は変形性関節炎の治療のためには、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブの一日量を与えるように、本発明のこのような組成物を用いることができる。本発明の組成物として投与する場合に、約０．７〜約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３ｍｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２〜約６．７ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約２．３〜約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約２．７ｍｇ／ｋｇ体重のセレコキシブの一日量が一般に適当である。この一日量を１〜約４回量／日、好ましくは１回又は２回量／日として投与することができる。
【００６６】
アルツハイマー病又は癌の治療のためには、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約４００ｍｇのセレコキシブの一日量を与えるように、本発明のこのような組成物を用いることができる。本発明の組成物として投与する場合に、約０．７〜約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３ｍｇ〜約１０．７ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２〜約８ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約２．３〜約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約５．３ｍｇ／ｋｇ体重の一日量が一般に適当である。この一日量を１〜約４回量／日、好ましくは１回又は２回量／日として投与することができる。
【００６７】
一般に疼痛処理のために、特に頭痛及び片頭痛の治療のためには、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブの一日量を与えるように、本発明のこのような組成物を用いることができる。本発明の組成物として投与する場合に、約０．７〜約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３ｍｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２〜約６．７ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約２．３〜約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約２．７ｍｇ／ｋｇ体重のセレコキシブの一日量が一般に適当である。この一日量を１〜約４回量／日として投与することができる。５０ｍｇ用量単位１個１日４回、１００ｍｇ用量単位１個若しくは５０ｍｇ用量単位２個１日２回、又は２００ｍｇ用量単位１個、１００ｍｇ用量単位２個若しくは５０ｍｇ用量単位４個１日１回の割合での投与が好ましい。
【００６８】
セレコキシブ以外の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬に関しては、上記特許文献を参考にして、適当な投与量を選択することができる。
本発明の組成物は、ヒトの治療に有用であるばかりでなく、コンパニオン動物、外来動物、家畜等、特にげっ歯類を含めた動物の獣医学的治療のためにも有用である。さらに詳しくは、本発明の組成物はウマ、イヌ及びネコにおける選択的シクロオキシゲナーゼ−２仲介障害の獣医学的治療のために有用である。
【００６９】
治療方法
本発明はまた、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬による治療が適応される状態又は障害を治療する治療方法であって、それを必要とする患者に本発明の１種類以上の組成物を経口投与することを含む前記方法にも関する。該状態又は障害を予防する、寛解する又は改善するための投与計画は、好ましくは１日１回又は１日２回治療に相当するが、多様な要因に基づいて修正することができる。これらの要因は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食餌及び医学的状態、並びに障害の性質及び重症度を包含する。したがって、実際に用いられる投与計画は広範囲に変化することができるので、上述した好ましい投与計画から逸脱することが可能である。
【００７０】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬による治療が適応される状態又は障害に罹患した患者の初期治療は、上記に示したような投与計画によって開始することができる。治療は一般に、状態又は障害が防除又は排除されるまで、必要に応じて数週間から数か月間又は数年間まで続けられる。治療法の効果を知るために、当該技術分野において周知の方法のいずれかによって、本発明の組成物による治療を受ける患者をルーチンにモニターすることができる。このようなモニターからのデータを連続分析することによって、最適有効量の薬物がいずれの時点においても投与されるように、及び治療期間を決定することができるように、投与計画を修正することができる。このような方法で、満足な効果を示す最低量の薬物が投与されるように及び状態又は障害を上首尾に治療するために必要である限りでのみ投与が続けられるように、治療計画及び投与スケジュールを治療期間にわたって妥当に修正することができる。
【００７１】
本発明の組成物はオピオイド及び他の鎮痛薬との併用療法に用いることができ、これらの鎮痛薬は特に麻酔性鎮痛薬、Ｍｕ受容体アンタゴニスト、カッパ受容体アンタゴニスト、非麻酔性（即ち、非嗜癖性）鎮痛薬、モナミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト及びナトリウム・チャンネル遮断薬を包含する。好ましい併用療法は、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチレート）、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アントルメチン・グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アンチピリン・サリチル酸、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザク、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸酢酸（５−ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｃｅｔａｔｅ）、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、ブコローム（ｂｕｃｏｌｏｍｅ）、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラーム（ｃａｒｓａｌａｍ）、クロロブタノール、クロルテノキサジン、コリン・サリチル酸、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラック（ｃｌｏｐｉｒａｃ）、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、コデイン・リン酸、コデイン硫酸、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルヒネ、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジクロフェナク・ナトリウム、ジフェンアミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサール（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン・エノール酢酸、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアミブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロアセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンファナム酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート（ｅｔｅｒｓａｌａｔｅ）、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナック（ｆｅｌｂｉｎａｃ）、フェンブフェン、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉ��）、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザック（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルオレソン、フルピルチン、フルプロクアゾン、フルルビプロフェン、ホスフォサール、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコール・サリチレート、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾール・サリチル酸、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃ）、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラック（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リジン・アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン塩酸（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）、モラゾン、モルヒネ、モルヒネ塩酸、モルヒネ硫酸、モルヒネサリチル酸、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン、オピウム、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレツム（ｐａｐａｖｅｒｅｔｕｍ）、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸、フェノコール（ｐｈｅｎｏｃｏｌｌ）、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピロフェン、ピラゾラック（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール（ｐｒｏｐａｃｅｔａｍｏｌ）、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸（ｐｒｏｔｉｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサルテ（ｓａｌｓａｌｔｅ）、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート（ｔａｌｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）、テノキシカム、テロフェナメート、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン及びゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）から選択された１種類以上の化合物と共に、本発明の組成物を用いることを含む（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６）、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｃａｔｅｇｏｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ，これにおける“Ａｎａｌｇｅｓｉｃ”、“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ”及び“Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ”なる見出しを付けられたリストを参照のこと）。
【００７２】
特に好ましい併用療法は、本発明の組成物、例えば本発明のセレコキシブ又はバルデコキシブ組成物のオピオイド化合物と一緒の使用を含み、この場合に、より好ましくは、オピオイド化合物はコデイン、メペリジン、モルヒネ又はこれらの誘導体である。
【００７３】
セレコキシブと組み合わせて投与される化合物はセレコキシブとは別々に製剤化することも、本発明の組成物中にセレコキシブと共通製剤化する（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）こともできる。セレコキシブを第２薬物、例えばオピオイド薬物と共通製剤化する場合は、第２薬物を即時放出形、迅速開始（ｒａｐｉｄ−ｏｎｓｅｔ）形、持続放出形又は二段階放出形で製剤化することができる。
【００７４】
本発明の実施態様では、特に、シクロオキシゲナーゼ−２仲介状態が頭痛又は片頭痛である場合には、本発明の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬組成物をバソモジュレーターとの、好ましくはバソモジュレーター効果を有するキサンチン誘導体との、より好ましくはアルキルキサンチン化合物との併用療法で投与する。
【００７５】
アルキルキサンチン化合物が、本明細書で提供する選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬組成物と同時投与される併用療法は、アルキルキサンチン化合物がバソモジュレーターであるか否かに拘わらず、及び併用の治療効果がバソモジュレーター効果に何らかの程度帰因されるか否かに拘わらず、本発明のこの実施態様に包含される。本明細書における“アルキルキサンチン”なる用語は、１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチル置換基を有するキサンチン誘導体と、このようなキサンチン誘導体の製薬的に受容される塩を包含する。カフェイン、テオブラミン及びテオフィリンを含めた、ジメチルキサンチン及びトリメチルキサンチンが特に好ましい。最も好ましくは、アルキルキサンチン化合物はカフェインである。
【００７６】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と、バソモジュレーター又はアルキルキサンチンの総投与量及び相対的投与量は、頭痛又は片頭痛に関連した疼痛の軽減のために治療的及び／又は予防的に有効であるように選択される。適当な投与量は特定の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と、選択された特定のバソモジュレーター又はアルキルキサンチンに依存する。例えば、セレコキシブとカフェインとの併用療法では、セレコキシブは典型的に約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの一日投与量で投与され、カフェインは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの一日投与量で投与される。
【００７７】
併用療法のバソモジュレーター又はアルキルキサンチン化合物は任意の適当な投与形で、任意の適当な径路によって、好ましくは経口で投与することができる。バソモジュレーター又はアルキルキサンチン化合物は任意に、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と共に単一経口投与形として共通製剤化することができる。したがって、本発明の経口速融性組成物は任意に、アミノスルホニルを含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬とバソモジュレーター又は例えばカフェインのようなアルキルキサンチンとの両方を上述した投与量に一致する総量及び相対的量で含む。
【００７８】
この実施態様の組成物における選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬とバソモジュレーター又はアルキルキサンチンとの量に関する“疼痛の軽減に有効な総量及び相対的量で”なるフレーズは、これらの量が（ａ）これらの成分が一緒に疼痛の軽減に有効であるような量、及び（ｂ）各成分が疼痛軽減効果に寄与することができる又はできると考えられる（但し、他方の成分がこのような寄与を排除するほど多量に存在しない又は存在しなかったならばである）ような量であることを意味する。
【００７９】
本発明の組成物の成分
本発明の組成物は有効成分としての上述したような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と、種々な製薬的に受容される賦形剤を含む。存在しなければならない賦形剤は、本明細書で定義するような低い成形適性を有する糖、本明細書で定義するような高い成形適性を有する糖、及び特に好ましい実施態様における湿潤剤である。任意に、本発明の組成物は１種類以上の付加的な、製薬的に受容される賦形剤を含有することができ、このような賦形剤は、非限定的に、水溶性滑沢剤、水不溶性滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、甘味剤、フレーバー剤、着色剤等を包含する。このような任意の付加的成分は組成物の他の成分と物理的及び科学的に相容性であるべきであり、レシピエントに有害であってはならない。
【００８０】
有効成分
１つの実施態様では、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は組成物の約１重量％〜約７５重量％、好ましくは約５重量％〜約６０重量％、より好ましくは約１５重量％〜約６０重量％、例えば約５０重量％の量で存在する。
【００８１】
特に、薬物が例えばセレコキシブのような、比較的高い投与量を必要とする薬物である場合には、好ましい組成物はこの薬物を組成物の約１５重量％〜約７５重量％、好ましくは約３０重量％〜約７５重量％、より好ましくは約４５重量％〜約７５重量％、例えば約６０重量％の量で含む。驚くべきことには、本発明の方法によって、セレコキシブのような極度に疎水性の薬物をこのような高濃度で経口速融性錠剤に製剤化することができた。
【００８２】
低成形適性の糖
現在好ましい低成形適性の糖は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第３版（２０００），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ，３２４−３２８頁に述べられているように、ラクトース及びマンニトールを包含し、特に、非直接圧縮形又は粉末形のマンニトールを包含する。本発明の組成物には、低成形適性の糖が組成物の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは約１５重量％〜約６０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約５０重量％、例えば約４０重量％の総量で存在する。
【００８３】
高成形適性の糖
現在好ましい高成形適性の糖はマルトース、マルチトール及びソルビトールを包含する。或いは、ある一定のオリゴ糖が有用でありうる。用いられるオリゴ糖は口腔内で迅速に溶解する限り、特に限定されず、２個以上の単糖残基から成る。オリゴ糖を用いる場合には、２〜６個の単糖残基から成るオリゴ糖が好ましく、このオリゴ糖を構成する単糖残基の種類と組み合わせは限定されない。特に好ましい高成形適性糖はマルトースとマルチトールであり、より特に好ましくはマルトースである。
【００８４】
１種類以上の高成形適性糖が組成物の約１重量％〜約１０重量％、好ましくは約１重量％〜約７．５重量％、より好ましくは約１重量％〜約５重量％の総量で存在する。
【００８５】
本発明の速融性錠剤中の高成形適性糖の低成形適性に対する重量比率は、受容される錠剤硬度と迅速な口腔内崩壊との組み合わせを維持する上で重要である。適当な比率は、１００重量部の低成形適性糖につき約２〜約２０重量部、好ましくは約５〜約１０重量部、より好ましくは約５〜約７．５重量部の高成形適性糖である。
【００８６】
高成形適性糖の低成形適性糖に対する比率が重量で約２：１００未満である場合には、錠剤は通常それらの所望の硬度に達せず、貯蔵、輸送又は取り扱い中の破壊の増加を生じる。或いは、高成形適性糖の低成形適性糖に対する比率が重量で約２０：１００を超える場合には、錠剤は硬くなりすぎて、口腔内での所望の迅速な崩壊は得られない。
【００８７】
湿潤剤
好ましい実施態様では、本発明の組成物は１種類以上の製薬的に受容される湿潤剤を含む。界面活性剤、親水性ポリマー及びある種の粘土が、湿式造粒中の造粒流体による、例えばセレコキシブのような疎水性薬物の湿潤を容易にするための湿潤剤として有用でありうる。本発明の組成物を流動床造粒プロセスによって製造する場合には、組成物が湿潤剤を含有することが特に有利である。しかし、重要なことは、例えばバルデコキシブのような、比較的低用量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を用いて、そのために、組成物中の薬物濃度が比較的低い場合には、特に、流動促進剤、例えば二酸化ケイ素を用いるならば、湿潤剤は必要でなくなる可能性がある。
【００８８】
本発明の組成物中に湿潤剤として用いることができる界面活性剤の非限定的な例は第４級アンモニウム化合物、例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド及びセチルピリジニウムクロリド、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノンオキシノール９、ノンオキシノール１０及びオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジグリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ポリオキシエチレン（３５）ひまし油及びポリオキシエチレン（４０）水素化ひまし油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸とそれらの塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びトリエタノールアミンオレイン酸、グリセリル脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノステアレート、チロキサポール、並びにこれらの混合物を包含する。ラウリル硫酸ナトリウムが本発明の組成物における好ましい湿潤剤である。
【００８９】
本発明の組成物中には、必要に応じて、１種類以上の湿潤剤が組成物の約０．０５重量％〜約５重量％、好ましくは約０．０７５重量％〜約２．５重量％、より好ましくは約０．２５重量％〜約１重量％、例えば約０．５重量％の総量で存在する。
【００９０】
水不溶性滑沢剤
本発明の組成物は任意に１種類以上の製薬的に受容される水不溶性滑沢剤をキャリヤー物質として含む。適当な水不溶性滑沢剤は、個別に又は組み合わせて、グリセリルベハペート（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８）、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウム及びナトリウム）、ステアリン酸、水素化植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、コロイド状シリカ、タルク、ワックス並びにこれらの混合物を包含する。任意に、水不溶性滑沢剤を湿潤剤との混合物として、例えば、ステアリン酸カルシウム／ラウリル硫酸ナトリウム混合物（例えば、Ｓｔｅｒｏｗｅｔ（登録商標））としてのように用いることができる。
【００９１】
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びこれらの混合物が好ましい水不溶性滑沢剤である。
本発明の組成物中には、任意に１種類以上の水不溶性滑沢剤が組成物の約０．０５重量％〜約５重量％、好ましくは約０．７５重量％〜約２．５重量％、より好ましくは約１重量％〜約２重量％、例えば約１．５重量％の総量で存在する。
【００９２】
水溶性滑沢剤
本発明の組成物は任意に１種類以上の製薬的に受容される水溶性滑沢剤を含む。水溶性滑沢剤は錠剤の溶解特徴の改良を容易にすることができる。本発明の組成物中に個別に又は組み合わせて用いることができる水溶性滑沢剤は、例えば、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）４０００とＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）６０００）及びオレイン酸ナトリウムを包含する。
【００９３】
崩壊剤
本発明の組成物は任意に１種類以上の製薬的に受容される崩壊剤を特に錠剤製剤のために含む。しかし、本明細書で提供する経口速融性錠剤は典型的に口腔内で迅速に崩壊して、崩壊剤を添加する必要性を有さない。必要な場合の適当な崩壊剤は、個別に又は組み合わせて、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）、セルロース（例えば、精製セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びカルボキシメチルセルロース）、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、プレゼラチン化トウモロコシ澱粉（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５５１及びＮａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５５０）、クロスポビドン、並びにガム（例えば、寒天、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン及びトラガカントガム）を包含する。崩壊剤は組成物の製造中の任意の適当な工程において、特に造粒前に又は、錠剤圧縮成形前のブレンド工程中に加えることができる。クロスカルメロースナトリウム及び澱粉グリコール酸ナトリウムが好ましい崩壊剤である。
【００９４】
任意に、１種類以上の崩壊剤が組成物の約０．５重量％〜約７．５重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％、より好ましくは約１重量％〜約３．５重量％の総量で存在する。
【００９５】
任意に、発泡塩（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｓａｌｔ）を崩壊剤として、本発明の速融性錠剤の感覚刺激性（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を強化するために用いることができる。
流動促進剤
本発明の組成物は任意に１種類以上の流動促進剤を、例えば、錠剤ダイ中への錠剤材料の流動を強化するために、パンチ及びダイへの錠剤材料の粘着を防止するために又は光沢のある錠剤を製造するために含む。流動促進剤は組成物の製造中の任意の適当な工程において、特に造粒前に又は、錠剤圧縮成形前のブレンド工程中に加えることができる。
【００９６】
理論に縛られることなく、例えばタルク又は二酸化ケイ素のような流動促進剤は、状況によって、薬物粒子間の界面張力を減じて、薬物凝集を防止及び／又は減ずる効果を及ぼすように作用し、薬物粉末の表面上の帯電を減じるように作用し、薬物粒子の粒子間摩擦（ｉｎｔｅｒｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｆｒｉｃｔｉｏｎ）と薬物粒子の表面しわを軽減するように作用することが考えられる。例えば、Ｙｏｒｋ（１９７５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４（７）１２１６−１２２１を参照のこと。それ故、例えば二酸化ケイ素のような流動促進剤の使用は、ある一定の場合には、例えばバルデコキシブのような低用量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を製剤化する場合には、湿潤剤の必要性を除去する又は減ずることができる。
【００９７】
二酸化ケイ素は好ましい流動促進剤である。本発明の組成物の製造に用いるための適当な二酸化ケイ素製品はヒュームドシリカ又はコロイド状シリカ（例えば、Ｃａｂｏｔ　Ｃｏｒｐ．のＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）及びＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標））を包含する。二酸化ケイ素は、本発明の組成物中に存在する場合に、組成物の約０．０５重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約２重量％、より好ましくは約０．２５重量％〜約１重量％、例えば約０．５重量％の総量で存在する。
【００９８】
甘味剤
本発明の組成物は任意に１種類以上の製薬的に受容される甘味剤を含む。本発明の組成物に用いることができる甘味剤の非限定的例はマンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルフェームＫ（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ Ｋ）、ネオテーム、アスパルテーム等を包含する。
【００９９】
フレーバー剤
本発明の組成物は任意に１種類以上の製薬的に受容されるフレーバー剤を含む。本発明の組成物に用いることができるフレーバー剤の非限定的例はペパーミント、スペアミント、グレープ、チェリー、苺、レモン等を包含する。
【０１００】
錠剤の特徴
大きさと形状
好ましい実施態様では、本発明の組成物は個別の固体投与単位の形、最も好ましくは錠剤の形である。本発明の錠剤は任意の所望の大きさ、例えば８ｍｍ、１０ｍｍ、１２ｍｍ等；任意の所望の形状、例えば円形、楕円形、長楕円形等；任意の所望の重量；及び任意の所望の厚さに作製することができる。任意に、本発明の固体投与単位は片面又は両面にエッチング又はモノグラムを有することができる。
【０１０１】
崩壊
本発明の好ましい錠剤組成物は、標準ｉｎ　ｖｉｔｒｏ崩壊アッセイにおいて、約３０〜約３００秒間内に、より好ましくは約３０〜約２００秒間内に、さらにいっそう好ましくは約３０〜約１５０秒間内に崩壊する（例えば、米国薬局方２４（２０００），Ｔｅｓｔ　Ｎｏ．７０１によって実施）。
【０１０２】
代替え的に又は付加的に、本発明の好ましい錠剤組成物は、対象の口腔内に入れた後に、約５〜約６０秒間内に、より好ましくは約５〜約４０秒間内に、さらにいっそう好ましくは約５〜約３０秒間内に、例えば約２５秒間内に崩壊する。
【０１０３】
硬度
本発明の固体投与形は、他の特徴の中でも、特に大きさと形状並びに組成に依存しうる硬度を有する。錠剤の硬度は当該技術分野において知られた任意の方法によって、例えば錠剤硬度計（例えば、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）によって測定することができる。好ましくは、本発明の組成物は約１〜約１０ｋｐの硬度、より好ましくは約１〜約６ｋｐの硬度を有する。
【０１０４】
現在好ましい実施態様では、本発明の固体投与形は取り扱いのために充分な硬度を有するので、普通の錠剤の場合と同じ方法で実際に用いることができる。本明細書で用いる“取り扱いのために充分な硬度”なる用語は、少なくとも標準タイプのブリスター・パッケージングからの取り出しに耐えることができる硬度、又は例えば包装、デリバリー、持ち運び等のような他の取り扱いに耐えるような硬度を意味する。
【０１０５】
本発明の錠剤は好ましくは、カバーシートを通して錠剤を押すことによる標準ブリスター・パッケージングからの取り出し中の錠剤の破壊に耐えるような最小硬度を有する。適当な硬度は約８ｍｍの直径を有する錠剤では約１ｋｐ以上であり、約１０ｍｍの直径を有する錠剤では約１．５ｋｐ以上であり、錠剤が約１２ｍｍの直径を有する場合には、約２ｋｐ以上である。
【０１０６】
他の現在好ましい実施態様では、本発明の錠剤は、複数個のこのような錠剤を一緒に例えばガラス又はプラスチック・ボトル中に、個別の包装無しに包装することができ、しかも通常の輸送及び取り扱い中に実質的な破壊又は粘着及び／若しくは一緒の溶融を示さないような、充分な硬度を有する。このような包装のために意図される錠剤は好ましくは約３ｋｐ以上の硬度を有する。
【０１０７】
パッケージング
本発明の組成物は当該技術分野において知られた任意の適当な方法で包装することができる。例えば、複数個の速融性錠剤を例えばガラス若しくはプラスチック・ボトル又は容器中に一緒に包装することができる。或いは、本発明の速融性錠剤は例えばプラスチック若しくはホイル中に個別に包むことができる、又は既知形式のブリスター・パッケージング中に包装することができる。例えば、Ｇｒａｂｏｗｓｋｉへの米国特許第５，９５４，２０４号（これは本明細書に援用される）に開示されているような、改良された力分配性（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｆｏｒｃｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有するブリスター・パッケージングが、本発明の速融性錠剤を包装するために特に有用でありうる。
【０１０８】
速融性錠剤の投与
本発明の組成物は、対象の選択又は状態に応じて、任意の経口投与手段によって、対象によって服用されうる。例えば、本発明の速融性錠剤は水なしで服用することができる。口腔内に、特に頬内に又は舌上に置いたときに、このような錠剤は唾液に暴露され、迅速に崩壊して、唾液中に溶解する。崩壊及び／又は溶解速度は、口腔内圧力、例えば口蓋と舌の間の圧力、又は舐める若しくは吸う圧力が錠剤に加えられるときにさらに上昇する。
【０１０９】
或いは、本発明の錠剤は、口腔を濡らして、錠剤の崩壊を助けるために充分な量の水を用いて服用することができる。さらに、本発明の錠剤は、口腔内で完全に又は部分的に崩壊した後に、少量の水と共に嚥下することができる。本発明の組成物は水によって直接嚥下することもできる。
【０１１０】
速融性錠剤の製造方法
以下に述べるプロセスは、セレコキシブ速融性錠剤を製造するための非限定的な例示方法である。重要なことには、特に望ましい特徴を有する錠剤を製造するために、この製造プロセスの具体的な設定及びパラメーターは当業者は容易に最適化することができる。
【０１１１】
この例示プロセスでは、セレコキシブと低成形適性マンニトールとをミル又はグラインダー中で粉砕し（ｄｅｌｕｍｐｅｄ）、ブレンドして、薬物粉末混合物を形成する。次に、この薬物粉末混合物を好ましくは流動床造粒によって、ラウリル硫酸ナトリウム及びマルトース溶液と共に湿式造粒して、顆粒を形成する。例えば流動床造粒の場合であるように、これらの顆粒が造粒中に乾燥されないならば、これらを造粒後に、例えばオーブン中で乾燥させる。得られた乾燥顆粒に次に任意にタンブルブレンダー中でフレーバー、甘味剤及び滑沢剤をブレンドして、錠剤用ブレンドを形成する。得られた錠剤用ブレンドを次にロータリー錠剤プレス上で目標錠剤の重量及び硬度にまで圧縮する。得られた錠剤に対して次に、錠剤硬度を高める効果を有する湿度調節室において例えば気流処理のような処理を行なう。
【０１１２】
湿式造粒
流動床造粒は、例えば高剪断造粒又はパン造粒（ｐａｎ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）のような、任意の既知湿式方法が使用可能であるとしても、本発明のプロセスにおいて好ましい湿式造粒方法である。
【０１１３】
例示的には、流動床造粒では、セレコキシブ、低成形適性マンニトール及び任意の他の望ましい賦形剤を一緒に混合して、ミル又はグラインダーにおいて一定の大きさにする。次に、得られた薬物粉末混合物を流動床において高成形適性糖及び湿潤剤の液体溶液を混合物上に吹き付けることによって造粒する。湿った顆粒を次に流動床乾燥させる。
【０１１４】
流動床造粒が完了した後に、次に、得られた乾燥済み顆粒に任意の他の望ましい賦形剤をブレンドしてから、錠剤に圧縮成形する。
或いは、高剪断湿式造粒では、セレコキシブ、マンニトール及び任意の他の望ましい賦形剤をグラニュレーターにおいて高剪断下でブレンドする。次に、得られた薬物粉末混合物に、高剪断を続けながら、高成形適性糖及び湿潤剤の液体溶液を加えることによって、湿った顆粒を形成する。
【０１１５】
高剪断造粒が完了した後に、次に、得られた顆粒を例えばオーブン、マイクロ波又は流動床において乾燥させる。乾燥済み顆粒を次に、任意の他の望ましい賦形剤の添加のためにブレンダーに移して、錠剤用ブレンドを形成し、次にこれを圧縮成形する。
【０１１６】
流動床造粒又は高剪断造粒のいずれを用いるにしても、代替えプロセスでは、セレコキシブ、低成形適性マンニトール及び他の賦形剤を別々に造粒して、得られた顆粒を一緒に混合してから、圧縮成形する。
【０１１７】
錠剤の圧縮成形
圧縮成形は、上述したように製造した顆粒の錠剤用ブレンドの適当量を上部パンチと下部パンチとの間で圧縮して、材料を例えば錠剤のような単一固体投与形に固める。本発明の速融性錠剤の製造プロセスでは、例えば単発式打錠機又は高速ロータリー錠剤プレスを含めた、任意の適当な圧縮成形手段を用いることができる。錠剤成形圧力は限定されず、得られる錠剤の所望の硬度及び溶解特性に依存して、適当な圧力を選択することができる。錠剤がこの直ぐ以下で述べるような温度及び湿度処理を受ける予定である場合には、錠剤を約０．７５〜約１．５ｋｐの初期硬度（温度及び湿度処理の前）に圧縮することが好ましい。
【０１１８】
温度及び湿度処理
錠剤の圧縮成形工程後に、任意に、本発明の錠剤に熱及び湿度処理を行なうことができる。このような処理は、例えば、錠剤の硬度を高めるために、湿度室において行なうことができる。例示的には、この処理中に、錠剤を最初に低温、高湿度気流条件に、例えば、約２５℃〜約３２℃及び約８０％相対湿度に約４５〜約１２０分間さらす。次に、錠剤を高温、低湿度条件に、例えば、約３５℃〜約５０℃及び約３０％相対湿度に約４５〜約１２０分間さらす。理論によって縛られることなく、速融性錠剤の低温／高湿度室における処理とその後の高温／低湿度室における処理が、例えば迅速な崩壊及び迅速な溶解のような、望ましい速融性特徴を犠牲にせずに、錠剤硬度を高め、錠剤破砕性を減ずることが考えられる。
【０１１９】
実施例
下記実施例は本発明の態様を例示するが、これらの実施例を限定として解釈すべきではない。
【０１２０】
実施例１
下記表１に示すような成分を有する、セレコキシブ速融性錠剤製剤Ｆ１〜Ｆ７を製造した。これらの製剤は下記方法に従って製造した。
【０１２１】
１．セレコキシブと低成形適性マンニトールとをＣｏ−ミルにおいて粉砕して、薬物粉末混合物を製造した。
２．薬物粉末混合物をＧｌａｔｔ流動床プロセッサーに装入して、予熱した。流入空気を用いて、粉末混合物を流動化させた。ラウリル硫酸ナトリウム（１重量％）水溶液とマルトース（５〜６．５重量％）水溶液を流動化粉末床に吹き付けて、湿った顆粒を得た。次に、湿った顆粒を流動床乾燥させた。
【０１２２】
３．得られた乾燥済み顆粒に対してＣｏ−ミルによる粉砕工程を行なって、粉砕顆粒（ｍｉｌｌｅｄ ｇｒａｎｕｌａｔｅ）を形成した。
４．粉砕顆粒にフレーバー剤（スペアミント・フレーバー）、甘味剤（アセスルフェームＫ）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムとステアリン酸）をタンブル・ブレンダーにおいて約５〜１０分間ブレンドして、ブレンドを形成した。
【０１２３】
５．このブレンドを１１．１ｍｍ又は１２．７ｍｍのツール・サイズ（ｔｏｏｌｉｎｇ ｓｉｚｅ）を用いるロータリー錠剤プレス上で圧縮成形して、約０．５〜約１．５ｋｐの初期硬度と、セレコキシブの２００ｍｇ用量に相当する目標重量とを有する錠剤を形成した。
【０１２４】
６．これらの錠剤を、温度と相対湿度条件の２種類の特定セットの空気が循環している室における処理にさらした。最初に、２５℃の温度及び８０％の相対湿度の空気を室に通して約４５分間循環させた。次に、５０℃の温度及び３０％の相対湿度の空気を室に通して約４５分間循環させた。目標の最終硬度は約３〜約４ｋｐであった。
【０１２５】
表１．速融性錠剤Ｆ１〜Ｆ７の組成（％）
【０１２６】
【化９】
2004512274.tif 000008
錠剤を破壊するために必要な力の程度を測定することによって、錠剤硬度を判定した。製剤Ｆ１〜Ｆ７の錠剤硬度データを以下の表２に示す。
【０１２７】
錠剤の崩壊プロフィールを標準ｉｎ　ｖｉｔｒｏ崩壊アッセイ（米国薬局方２４（２０００），Ｔｅｓｔ　Ｎｏ．７０１）において下記条件下で評価した。１０メッシュ・ステンレス鋼ワイヤスクリーン上に垂直に保持された６本の開放端部ガラス管を含有するバスケット−ラック・アセンブリ中に錠剤を入れた。次に、バスケットを３７℃の水から成る浸漬流体中で２９〜３２サイクル／分の回数で上げ下げした。試験装置のスクリーン上に、明白な硬い芯を有さない軟らかい塊から成るもの以外に錠剤残渣が残留しない場合に、錠剤の完全な崩壊が記録された。製剤Ｆ１〜Ｆ５の錠剤ｉｎ　ｖｉｔｒｏ崩壊データを以下の表２に示す。
【０１２８】
錠剤のｉｎ　ｖｉｖｏ崩壊プロフィールを下記手順に従ってヒト被験者において評価した。被験者は彼又は彼女の舌の上に速融性錠剤を載せて、直ちにクロノメーターを始動させた。被験者は口腔の上部に対して錠剤を舌で穏やかに動かし、錠剤を噛まずに錠剤に穏やかな転がし作用を生じさせた。次に、最後の知覚される顆粒が崩壊した直後に、被験者はクロノメーターを停止させた。次に、崩壊までの時間を記録した。
【０１２９】
製剤Ｆ１〜Ｆ７のｉｎ　ｖｉｔｒｏ崩壊データを以下の表２に示す。
表２．セレコキシブ速融性錠剤製剤の性質
【０１３０】
【化１０】
2004512274.tif 000009
実施例２
下記表３に示すような成分を有する、セレコキシブ速融性錠剤製剤Ｆ８とＦ９を製造した。これらの製剤は下記方法に従って製造した。
【０１３１】
１．セレコキシブ、二酸化ケイ素及び低成形適性マンニトールをＣｏ−ミルにおいて粉砕して、薬物粉末混合物を製造した。
２．薬物粉末混合物をＧｌａｔｔ流動床プロセッサーに装入して、予熱した。流入空気を用いて、粉末床を流動化させ、ラウリル硫酸ナトリウム（２．５重量％）水溶液とマルトース（１５重量％）水溶液を流動化粉末床に吹き付けて、湿った顆粒を得た。重要なことには、プロセッサーの器壁上に物質は粘着しなかった。次に、湿った顆粒を流動床乾燥させた。
【０１３２】
３．得られた乾燥済み顆粒に対してＣｏ−ミルによる粉砕工程を行なって、粉砕顆粒を形成した。
４．粉砕顆粒にフレーバー剤（アセスルフェームＫとペパーミント・フレーバー）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムとステアリン酸）をタンブル・ブレンダーにおいて約５分間ブレンドして、ブレンドを形成した。
【０１３３】
５．次に、このブレンドを１１．９ｍｍのツールを用いるＫｏｒｓｃｈプレスにおいて圧縮成形して、約１．０ｋｐの初期目標硬度と、４００ｍｇの最終錠剤目標重量とを有する錠剤を形成した。
【０１３４】
６．これらの錠剤を、温度と相対湿度条件の２種類の特定セットの空気が循環している室における処理にさらした。最初に、２５℃の温度及び８０％の相対湿度の空気を室に通して約４０分間循環させた。次に、５０℃の温度及び３０％の相対湿度の空気を室に通して約６０分間循環させた。
【０１３５】
表３．セレコキシブ速融性製剤Ｆ８とＦ９の組成（ｍｇ）
【０１３６】
【化１１】
2004512274.tif 000010
表４．セレコキシブ速融性錠剤製剤Ｆ８とＦ９の性質
【０１３７】
【化１２】
2004512274.tif 000011
実施例３
下記表４に示すような成分を有する、バルデコキシブ速融性錠剤製剤Ｆ１０とＦ１１を製造した。これらの製剤は下記方法に従って製造した。
【０１３８】
１．バルデコキシブ、二酸化ケイ素及び低成形適性マンニトールをＣｏ−ミルにおいて粉砕して、薬物粉末混合物を製造した。
２．薬物粉末混合物をＧｌａｔｔ流動床プロセッサーに装入して、予熱した。流入空気を用いて、粉末床を流動化させ、マルトース水溶液（１５重量％）を流動化粉末床上に吹き付けて、湿った顆粒を得た。重要なことには、プロセッサーの器壁上に物質は粘着しなかった。次に、湿った顆粒を流動床乾燥させた。
【０１３９】
３．得られた乾燥済み顆粒に対してＣｏ−ミルによる粉砕工程を行なって、粉砕顆粒を形成した。
４．粉砕顆粒にフレーバー剤（アセスルフェームＫとペパーミント又はスペアミント・フレーバー）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムとステアリン酸）をタンブル・ブレンダーにおいて約５分間ブレンドして、ブレンドを形成した。
【０１４０】
５．次に、このブレンドを１１．９ｍｍのツールを用いるＫｏｒｓｃｈプレスにおいて圧縮成形して、約１．０ｋｐの初期目標硬度と、４００ｍｇの最終錠剤目標重量とを有する錠剤を形成した。
【０１４１】
６．これらの錠剤を、温度と相対湿度条件の２種類の特定セットの空気が循環している室における処理にさらした。最初に、２５℃の温度及び８０％の相対湿度の空気を室に通して約４０分間循環させた。次に、５０℃の温度及び３０％の相対湿度の空気を室に通して約６０分間循環させた。
【０１４２】
表４．バルデコキシブ速融性製剤Ｆ１０とＦ１１の組成（ｍｇ）
【０１４３】
【化１３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004512274.tif 000062
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