(57)【要約】選択的ＭＭＰ−１３阻害剤は、式（Ｉ）【化１】2004518723.tif 000022［式中、Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；Ｅは、独立してＯまたはＳであり；ＡおよびＢは、独立してＯＲ４またはＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、炭素原子を含有しそして場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含有し、そして場合により置換されているかまたは未置換の、３−ないし８−員環を完成し；ｎは、０ないし６である］のピリミジン誘導体またはその薬学的に受容できる塩である。
2004518723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＭＰ阻害量の式Ｉ
【化１】
2004518723.tif 000012
［式中：
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｅは、独立してＯまたはＳであり；
ＡおよびＢは、独立してＯＲ４またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、炭素原子を含有しそして場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含有し、そして場合により置換されているかまたは未置換の、３−ないし８−員環を完成し；
ｎは、０から６までの整数である］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、哺乳類においてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項２】
ＭＭＰ阻害量の式ＩＩ
【化２】
2004518723.tif 000013
［式中、Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そして
各Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールである］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、哺乳類においてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法；または
ＭＭＰ阻害量の式ＩＩＩ
【化３】
2004518723.tif 000014
［式中、Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、炭素原子を含有しそして場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含有し、そして場合により置換されているかまたは未置換の、３−ないし８−員環を完成する］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、哺乳類においてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法；または
ＭＭＰ阻害量の式ＩＶ
【化４】
2004518723.tif 000015
（式中、ｎは、０ないし６であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、またはＮＨ２である）
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、哺乳類においてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法；または
ＭＭＰ阻害量の式Ｖ
【化５】
2004518723.tif 000016
（式中、ｎは、０ないし６であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
各Ａｒは、独立してアリールまたはＨｅｔであり；
アリールは、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｈｅｔは、未置換または置換ヘテロアリール基である）
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、哺乳類においてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項３】
式Ｉ
【化６】
2004518723.tif 000017
［式中：
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｅは、独立してＯまたはＳであり；
ＡおよびＢは、独立してＯＲ４またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、炭素原子を含有しそして場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含有し、そして場合により置換されているかまたは未置換の、３−ないし８−員環を完成し；
ｎは、０から６までの整数である］
を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩；または
式ＩＩ
【化７】
2004518723.tif 000018
［式中、Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そして
各Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールである］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩；または
式ＩＩＩ
【化８】
2004518723.tif 000019
［式中、Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、炭素原子を含有しそして場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含有し、そして場合により置換されているかまたは未置換の、３−ないし８−員環を完成する］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩；または
式ＩＶ
【化９】
2004518723.tif 000020
（式中、ｎは、０ないし６であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、またはＮＨ２である）
の化合物またはその薬学的に受容できる塩；または
式Ｖ
【化１０】
2004518723.tif 000021
（式中、ｎは、０ないし６であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
各Ａｒは、独立してアリールまたはＨｅｔであり；
アリールは、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｈｅｔは、未置換または置換ヘテロアリール基である）
の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項４】
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−クロロ−ベンジルアミド）、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（４−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボメトキシ−ベンジルアミド）、（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（３−ピリジルメチルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（３−チオフェンメチルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミド、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）アミド、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミド、（４−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミド、（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エステル；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−クロロ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−カルボキシ−ベンジルアミド）；および
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−カルボメトキシ−ベンジルアミド）；
から選択される化合物。
【請求項５】
ＭＭＰ−１３阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物；または
ＭＭＰ−１３阻害量の式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物；または
ＭＭＰ−１３阻害量の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物；または
ＭＭＰ−１３阻害量の式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物；または
ＭＭＰ−１３阻害量の式Ｖの化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
動物にＭＭＰ−１３阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法。
【請求項８】
癌を有し、そして治療の必要な患者に抗癌有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、癌を治療する方法；または
治療の必要な患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、心不全を治療する方法；または
治療の必要な患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、炎症を治療する方法；または
治療の必要な患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、変形性関節症を治療する方法；または
治療の必要な患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、慢性関節リウマチを治療する方法。
【請求項９】
ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
【請求項１０】
ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または
ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または
ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または
ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式Ｖの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、そしてそのため心疾患、多発性硬化症、変形性関節症および慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、および骨粗鬆症のような組織破壊の結果起こる疾患を治療するために有用であるピリミジン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（時にはＭＭＰと呼ばれる）は、ほとんどの哺乳類において見出される天然に生ずる酵素である。ＭＭＰの過剰−発現および活性化、またはＭＭＰとＭＭＰの阻害剤との間の平衡異常は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の因子として示唆されている。
【０００３】
ストロメライシン−１およびゼラチナーゼＡは、ＭＭＰファミリーの構成員である。その他の構成員としては、繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、およびその他の新しく発見された膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼ（Ｓａｔｏ Ｈ．， Ｔａｋｉｎｏ Ｔ．， Ｏｋａｄａ Ｙ．， Ｃａｏ Ｊ．， Ｓｈｉｎａｇａｗａ Ａ．， Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｅ．， および Ｓｅｉｋｉ Ｍ．， Ｎａｔｕｒｅ， １９９４；３７０：６１−６５）がある。これらの酵素は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全に導く新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）増殖、および腫瘍転移のような疾患を包含する、結合組織の破壊の結果起こる多くの疾患に関係があるとされてきた。これらの疾患およびその他の疾患を予防および治療する方法は、現在、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、それによって疾患状態を起こす結合組織の破壊を削減および／または除去することによるものであることが認められている。
【０００４】
典型的には阻害剤設計の焦点であるマトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒亜鉛ドメインがある。亜鉛キレート化基を導入することによる基質の改変は、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール−含有ペプチドのような有効な阻害剤を生じさせた。ペプチドヒドロキサメートおよびＭＭＰの天然の内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）は、癌および炎症の動物モデルを治療するために良好に使用されている。ＭＭＰ阻害剤はまた、うっ血性心不全およびその他の心臓血管疾患を予防および治療するためにも使用されている。米国特許第５，９４８，７８０号。
【０００５】
公知のＭＭＰ阻害剤の使用にあたっての主たる制約は、それらにいずれかの特定の酵素に対する特異性が欠如していることである。最近のデータは、特異的ＭＭＰ酵素がいくつかの疾患に関連し、その他のものには効果を有しないことを示している。ＭＭＰは、一般に、それらの基質特異性を基にして類別され、そして実際にコラゲナーゼサブファミリーＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３は、選択的に天然間質コラーゲンを開裂し、その結果、そのような間質コラーゲン組織に連結される疾患にのみ関連する。このことは、ＭＭＰ−１３のみが乳癌において過剰発現され、一方ＭＭＰ−１のみが乳頭癌において過剰発現されるとの最近の発見によって証明された（Ｃｈｅｎ外、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２０００；１２２：９６４８−９６５４参照）。
【０００６】
少数のＭＭＰ−１３の選択的阻害剤が報告されている。ＷＡＹ−１７０５２３と命名された化合物がＣｈｅｎ外、上記、２０００によって報告され、そして少数のその他の化合物が、申し立てによるとＭＭＰ−１３の選択的阻害剤としてＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ  ０１／６３２４４  Ａ１中に報告されている。さらに、米国特許第６，００８，２４３号には、ＭＭＰ−１３の阻害剤が開示されている。しかしながら、ＭＭＰ−１３の選択的または非選択的阻害剤は、いずれの哺乳類におけるいずれの疾患の治療用に承認も市販もされていない。したがって、有効で選択的なＭＭＰ阻害剤であり、そしてそれらを関連する疾患状態の予防および治療において臨床的に使用するために吟味できるものとするための受容できる毒性／効力の治療係数を有する、新規な低分子量化合物を発見することは、引き続き必要である。本発明の目的は、ピリミジン誘導体であることを特徴とする選択的ＭＭＰ−１３阻害剤化合物群を提供することである。
【０００７】
【発明の要約】
本発明は、ピリミジンまたはその類似体を使用して、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ−１３を阻害する方法を提供する。本発明は、より詳細には、宿主にＭＭＰ阻害量の式Ｉ
【化１１】
2004518723.tif 000003
［式中：
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｅは、独立してＯまたはＳであり；
ＡおよびＢは、独立してＯＲ４またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、炭素原子を包含しそして場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を包含していてもよく、そして場合により置換されていてもよいかまたは未置換の、３−ないし８−員環を完成し；そして
ｎは、０から６までの整数である］
によって定義される化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、ＭＭＰ酵素を阻害する方法を目的とする。
【０００８】
宿主においてＭＭＰ酵素を阻害する好ましい方法は、式ＩＩ
【化１２】
2004518723.tif 000004
（式中、Ｒ２は、上で定義したとおりであり、そして各Ｒ４は、独立して上で定義したとおりである）の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。
【０００９】
ＭＭＰ酵素を阻害するもう一つの好ましい方法は、式ＩＩＩ
【化１３】
2004518723.tif 000005
（式中、Ｒ２は、上で定義したとおりであり、そして各Ｒ４およびＲ５は、独立して上で定義したとおりである）の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。
【００１０】
特に好ましい方法は、式ＩＶ
【化１４】
2004518723.tif 000006
（式中、ｎおよびＲ２は、上で定義したとおりであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、またはＮＨ２である）を有するＭＭＰ阻害剤またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。
【００１１】
さらに別の好ましい方法は、式Ｖ
【化１５】
2004518723.tif 000007
（式中、ｎおよびＲ２は、上で定義したとおりであり、そして各Ａｒは、独立してアリールまたはＨｅｔであり、ここでアリールは、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＨｅｔは、未置換または置換ヘテロアリール基である）のＭＭＰ阻害剤またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。
【００１２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物は、本発明のさらに別の態様として提供される。好ましい化合物は、ＡおよびＢのうちの一方または両方がＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４およびＲ５は、上で定義したとおりである）である式Ｉのアミドである。より好ましい本発明の化合物は：
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−クロロ−ベンジルアミド）、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（４−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボメトキシ−ベンジルアミド）、（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（３−ピリジルメチルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（３−チオフェンメチルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミド、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）アミド、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミド、（４−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミド、（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エステル；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−クロロ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−カルボキシ−ベンジルアミド）；および
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−カルボメトキシ−ベンジルアミド）；
から選択される。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、薬学的に受容できるキャリヤー、添加剤、または希釈剤と混合した式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物である。好ましい組成物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む。より好ましい組成物は：
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−クロロ−ベンジルアミド）、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（４−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボメトキシ−ベンジルアミド）、（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（３−ピリジルメチルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（３−チオフェンメチルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミド、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）アミド、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミド、（４−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミド、（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エステル；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−クロロ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（３−メトキシ−ベンジルアミド）；
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−カルボキシ−ベンジルアミド）；および
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−（４−カルボメトキシ−ベンジルアミド）；
から選択される化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む。
【００１４】
さらに別の態様は、ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患に罹患している患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、ＭＭＰ−１３によって媒介される疾患を治療するための方法である。好ましい方法は、ＡおよびＢのうちの一方または両方がＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４およびＲ５は、上で定義したとおりである）である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を使用する。
【００１５】
さらに別の好ましい本発明に従う治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む癌（特に乳癌）、炎症、および心不全から選択される疾患の療法である。本発明に従って治療されるべき特定の疾患としては、変形性関節症および慢性関節リウマチがある。
【００１６】
さらに別の態様は、ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。好ましいのは、ＡおよびＢのうちの一方または両方がＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４およびＲ５は、上で定義したとおりである）である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。また、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用も好ましい。
【００１７】
【発明の詳述】
本発明によって提供されるＭＭＰ−酵素を阻害する方法において使用されるべき化合物は、式Ｉによって定義される化合物である。式Ｉにおいて、Ｒ１ないしＲ９は、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”基を包含する。これらは、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖状炭素鎖である。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。アルキル基は、所望ならば例えばヒドロキシ、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノのような基で、置換されていることができる。
【００１８】
“アルケニル”は、２ないし６個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどを包含する。
“アルキニル”は、２ないし６個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどを包含する。
“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルのような単環式または多環式炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を意味する。このような基は、ヒドロキシ、ケトなどのような基で置換されていることができる。また、１ないし３個のヘテロ原子が炭素に取って代わっている環も包含される。このような基は、“ヘテロサイクリル”と呼ばれ、これは、またＯ、Ｓ、またはＮＲ２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子をも有するシクロアルキル基を意味し、その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリンである。
【００１９】
“アルコキシ”は、酸素を通して結合した上記のアルキル基を指し、その例としてはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。さらに、アルコキシは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＯＨ３などのようなポリエーテルを指す。
“アシル”は、カルボニル基を通して結合したアルキルまたはアリール（Ａｒ）基であるＲ基、すなわちＲ−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲは、アルキルまたはアリールである）を意味する。例えば、アシルとしては、置換アルカノイルを包含するＣ１−Ｃ６アルカノイルがあり、ここでアルキル部分は、ＮＲ４Ｒ５またはカルボン酸または複素環基によって置換されていることができる。典型的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、イソニコチノイルなどがある。
【００２０】
上記のアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は、場合により、好ましくはＮＲ４Ｒ５、フェニル、置換フェニル、チオＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、および、５−または６−員の炭素環または窒素、置換窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を有する複素環、から選択される１ないし３個の基によって置換されていてもよい。“置換窒素”は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＰｈ（ここでｎは、１、２または３である）を有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換もまた、包含される。
【００２１】
置換アルキル基の例としては、２−アミノエチル、アセチルメチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、４−ベンゾイルブチル、および２−（４−メチルピペラジニル）エチルがある。
置換アルキニル基の例としては、２−メトキシエチニル、２−ベンゾイルエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニルなどがある。
【００２２】
典型的な置換アルコキシ基としては、アミノメトキシ、アセトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、などがある。
さらに、置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例としては、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリミジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチルなどがある。
【００２３】
用語“Ａｒ”および“アリール”は、未置換および置換芳香族基を指す。ヘテロアリール（Ｈｅｔ）基は、４ないし９個の環原子を有し、そのうちの１ないし４個の環原子は、独立してＯ、ＳおよびＮより成る群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、５−または６−員芳香環中に１または２個のヘテロ原子を有する。単−および二環式芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に包含される。好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＣＦ３、チオアルキル、アシルおよびヒドロキシがある。典型的なアリールおよびヘテロアリール基としては、フェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、メチレンジオキシフェニル、ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール、ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールなどがある。
【００２４】
好ましいＡｒ基は、フェニルおよび、独立してアルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ７、トリフルオロメチル、ニトロ、式−ＮＲ４Ｒ５のアミノ、およびＴ（ＣＨ２）ｍＱＲ４またはＴ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ４、［ここでｍは、１ないし６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、Ｎ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｒ６ＹまたはＣＲ４Ｒ５であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ（Ｏ）Ｒ５またはＮＲ５Ｒ６Ｙである］（ここでＲ４およびＲ５は、上記のとおりであり、そしてＲ７は、水素、アルキルまたは置換アルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されたフェニル、である。アルキルおよびアルコキシ基は、上で定義したように置換されていることができる。例えば典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。典型的な置換アリール基としては、２，６−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、４−ジメチルアミノフェニル、２，４，６−トリエトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−メチルチオフェニル、および３，５−ジニトロフェニルがある。
【００２５】
ＮＲ４Ｒ５基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルアミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノ、および３−カルボキシプロピオニルアミノがある。Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、３ないし７個の炭素原子および、窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する環を形成することができる。このような環状ＮＲ４Ｒ５基の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどがある。
【００２６】
“ハロ”としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードがある。
用語“包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）”、“含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）”または“を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）”と同義である用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”は、包括的または開放的であり、そして付加的な、列挙されない要素または方法工程をこの用語に続いて記載される本発明の範囲から除外しない。
用句“から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）”は、閉鎖的であり、そしてこの用句に続く本発明の説明において特定されないいずれの要素、工程または成分をも排除する。
用句“から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）”は、それに続く発明の範囲を、特定された要素、工程または成分、および発明の基本的で新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらのさらに別の要素、工程または成分、に限定する。
【００２７】
用語“患者”は、哺乳類を意味する。好ましい患者としては、ヒト、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
用語“動物”は、哺乳類を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
用句“治療上有効量”および“有効量”は、他に指示しない限り同義であり、治療されている状態、疾患または障害を改善するために十分である本発明の化合物の量を意味する。治療上有効量ならびに、剤形、投与経路および投与の頻度を包含する治療の必要な患者への本発明の化合物の有効投与に関連するその他の因子の決定は、治療されている患者および状態、特定の患者の状態の重篤性、使用している特定の化合物、使用している特定の投与経路、投与の頻度、および使用している特定の製剤を包含する遭遇する条件の明細に依存するであろう。患者に対する治療上有効な治療養生法の決定は、医師または獣医師技術における通常の熟練の水準内である。臨床使用においては、有効量は、米国食品医薬品局（ＴＨＥ  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、または相当する外国政府機関によって推奨される量であることができる。
【００２８】
用句“混合した”または“混合物の”は、不均一または均一混合物のいずれかを含むそのように混合された成分を意味する。好ましいのは均一混合物である。
用句“医薬製剤”および“製剤”は、他に指示しない限り同義であって、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている（このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している）カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジが包含される。医薬製剤を以下に十分に説明する。
【００２９】
用句“抗癌有効量”は、特定の患者または患者母集団において治療されている癌を阻害し、停止させまたはその退行を引き起こすために十分な本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗癌有効量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定の癌および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
用句“ＭＭＰ−１３阻害量”は、特定の動物または動物母集団において、その触媒ドメインを包含しているその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｆｏｒｍ）を包含する酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３を阻害するために十分な、本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、ＭＭＰ−１３阻害量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定のＭＭＰ−１３酵素および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００３０】
マトリックスメタロプロテイナーゼが下記の酵素を包含することは、認められるべきである：
ＭＭＰ−１、間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、または繊維芽細胞−型コラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａ型ＩＶコラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−３、ストロメライシンまたはストロメライシン−１としても公知である；
ＭＭＰ−７、マトリライシンまたはＰＵＭＰ−１としても公知である；
ＭＭＰ−８、コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼまたは多形核−型（“ＰＭＮ−型”）コラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａ型ＩＶコラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−１０、ストロメライシン−２としても公知である；
ＭＭＰ−１１、ストロメライシン−３としても公知である；
ＭＭＰ−１２、メタロエラスターゼとしても公知である；
ＭＭＰ−１３、コラゲナーゼ−３としても公知である；
ＭＭＰ−１４、膜−型（“ＭＴ”）１−ＭＭＰまたはＭＴＩ−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１５、ＭＴ２−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１６、ＭＴ３−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１７、ＭＴ４−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１８；および
ＭＭＰ−１９。
マトリライシン−２としても公知であるＭＭＰ−２６を包含するその他のＭＭＰが公知である。
【００３１】
本発明の一つの態様は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、本発明で使用するとき、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４のような少なくとも１種の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素に対するかまたは腫瘍壊死因子アルファコンバターゼ（“ＴＡＣＥ”）に対するよりもＭＭＰ−１３に対してインビトロで≧５倍有効である化合物である。本発明の好ましい態様は、ＭＭＰ−１に対してＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である化合物である。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に対して、またはＴＡＣＥおよび１、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に対して、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。本発明のその他の態様は、いずれかの他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの少なくとも１種に対するよりもＭＭＰ−１３に対して≧１０倍、≧２０倍、≧５０倍、≧１００倍、または≧１０００倍有効である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【００３３】
適当な剤形、用量および投与経路の決定が製剤および医療技術における通常の熟練の水準内であることは認められるべきであり、これを以下に説明する。
用語“ＩＣ５０”は、受容体または酵素のような生物学的標的の活性を５０％阻害するために必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
用句“触媒ドメイン”は、ＭＭＰ酵素の触媒亜鉛カチオンを含有するドメインを意味し、ここでＭＭＰ酵素は、２つ以上のドメインを含有する。触媒ドメインは、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１３ＣＤの触媒活性の少なくともいくらかを保有するその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｆｏｒｍ）を包含する。例えば、ＭＭＰ−１３がその構成員であるコラゲナーゼは、シグナルペプチドドメイン、プロペプチドドメイン、触媒ドメインおよびヘモペキシン−様ドメインを含有することが報告された（Ｙｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ、Ｈｕｐｅ  Ｄ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６；３：４０７−４１８）。
【００３４】
用句“ＭＭＰ−１３を阻害する方法”は、全長ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１３の触媒ドメインを含有する形ならびにＭＭＰ−１３の触媒ドメイン単独を包含する触媒活性を保有するその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｆｏｒｍ）、および少なくともいくらかの触媒活性を保有するＭＭＰ−１３の触媒ドメインの切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｆｏｒｍ）、を阻害する方法を包含する。
ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤活性が各々の全長酵素に対する阻害剤活性を予言するものであることが先に示された（Ｙｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ、外、１９９６、上記）ことは、認められるべきである。
【００３５】
本発明において使用すべき化合物は、溶媒和していない形、ならびに水和形を包含する溶媒和形で存在することができる。一般に、水和形を包含する溶媒和形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３６】
式Ｉの化合物は、キラル中心を有することができ、こうしてラセミ混合物および個々のエナンチオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体形は、本発明の方法において使用することができて、新規化合物として提供される。
式Ｉの化合物は、さらに、式Ｉの化合物の酸付加塩および／または塩基塩を包含する（但しこれらに限定はされない）塩、溶媒和物およびＮ−オキシドを含むいずれもの薬学的に受容できる製剤を形成することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物、ならびにそのための薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤または添加剤を含む医薬製剤をも提供する。これらの形のすべてを本発明の方法において使用することができる。
【００３７】
式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩がある。このような塩としてはこの結果、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのようなアミノ酸の塩もまた期待される；例えばＢｅｒｇｅ外、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７；６６：１−１９参照。
【００３８】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を一般的な方法で、塩を生成させるための十分量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させ、そして遊離塩基を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離塩基形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離塩基と同等である。
【００３９】
薬学的に受容できる塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成させられる。カチオンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである；例えばＢｅｒｇｅ外、上記、１９７７参照。
【００４０】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を一般的な方法で塩を生成させるための十分量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形は、塩形を酸と接触させ、そして遊離酸を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離酸形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離酸と同等である。
【００４１】
本発明の化合物は、製剤化して、経皮および直腸内投与を包含する種々の経口剤形および非経口剤形で投与することができる。必要とされるすべては、ＭＭＰ阻害剤が疾患に罹患している哺乳類に、疾患および／またはそのような疾患に関連する症状における改善を引き起こすために必要とされる量である有効量で投与されることである。下記の剤形が活性成分として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩または溶媒和物のいずれかを含むことができることは、当業者には理解されるであろう。
【００４２】
本発明の化合物は、有機化学の当業者には周知の方法によって製造される。式Ｉの化合物は、市販されている出発物質、または標準的な有機合成技術によって容易に製造される反応物を利用して製造される。本発明の式Ｉの化合物の典型的な合成を下のスキーム１に示す。スキーム１の第一工程は、二酸を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような非プロトン性（ｎｏｎｐｒｏｔｉｃ）溶媒中で塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化試薬と反応させて、二酸塩化物を得ることを含む。次にこの酸塩化物を過剰のアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、またはトリエチルアミンのような有機塩基化合物と反応させて、式Ｉのビス−アミドを得ることができる。別法として、酸塩化物をジクロロメタンのような非プロトン性溶媒ならびにトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような有機または無機塩基中で、アルコール、Ｒ４ＯＨ、と反応させて、式Ｉのビス−エステルを得ることができる。このビス−エステルをいくつかの環境において、高温でアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、と反応させて、式Ｉのビス−アミドを得ることができる。二酸はまた、有機または無機塩基を含有する非プロトン性溶媒中でハロゲン化アルキルと反応させて、式Ｉのビス−エステルを得ることもできる。第三の順序は、ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ、またはジクロロメタンのような溶媒中で二酸をヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ、およびジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＣ、およびアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、と反応させて、式Ｉのビス−アミドを得ることを包含する。
【００４３】
式Ｉの化合物はまた、コンビナトリアル技術、スキーム２を使用して合成された。二酸塩化物をマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）樹脂のような樹脂に結合させて、結合酸塩化物を得る。次にこの結合酸塩化物をＤＣＭのような溶媒中でトリエチルアミンの存在においてアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、と反応させて、樹脂−結合アミドを得る。次にこの樹脂を有機塩基の存在においてジオキサン中でアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、と反応させることによって開裂させて、各Ｒ４およびＲ５が独立して上で定義したとおりである式Ｉのビス−アミドを得る。
【００４４】
【化１６】
2004518723.tif 000008
【００４５】
【化１７】
2004518723.tif 000009
【００４６】
下記の詳細な実施例は、式Ｉの典型的な本発明の化合物の合成をさらに具体的に説明する。これらの実施例は、ただ代表的なものであって、本発明をいかなる点でも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４７】
実施例１
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、ビス−ベンジルアミド
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸を２４℃でジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させた。この溶液に３当量の塩化チオニルを加えた。反応混合物を２４℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で溶媒を蒸発させることによって濃縮して、油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解させ、そして３当量のベンジルアミンを加えた。反応混合物を２４℃で３時間撹拌した。その後溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去して、油状物を得た。この油状物を、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）ないし１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。薄層クロマトグラフィーによって単一生成物成分を含有することが示された分画を合わせて、減圧下で濃縮乾燥させて、標題化合物を得た。
【００４８】
実施例２
コンビナトリアル合成法
樹脂のローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）を以下のようにして実施した：
マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）樹脂（１５．２ｇ、２１．２５ミリモル）を５００−ｍＬの樹脂チューブ内でＤＣＭ（３００ｍＬ）中で膨潤させ（警告：やや発熱、ＤＣＭは沸騰することができた）、そして混合物を放冷した。一旦混合物が冷めたならば、チューブに蓋をして、しばしばガス抜きしながら５分間ゆっくり撹拌した。ＤＣＭを流出させて廃棄した。ＤＣＭ洗浄をさらに２回繰り返した後、樹脂をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に再懸濁させ、そしてトリエチルアミン（ＴＥＡ、３．２ｇ、３２ミリモル、１．５モル当量）をゆっくり加えた。得られた混合物を５分間渦巻かせて、ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジクロリド（１７．２ｇ、８５ミリモル、４当量）を一度に加えた。樹脂チューブに蓋をして、リスト（ｗｒｉｓｔ）振盪機内に注意深く固定して、３６時間逆にした。
３６時間後に、樹脂のわずかな暗色化が見られた。反応溶媒を流出させ、残留した樹脂をＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回洗浄し、そしてジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回洗浄した。この樹脂を２４時間真空で乾燥させた。樹脂負荷を重量増加および総塩化物決定の両方によって決定した。典型的な負荷は、約１．１ミリモル／ｇであった。
【００４９】
樹脂分配を以下のようにして実施した：
ミニブロック（Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ）樹脂ローダーを、プロトコルで使用した各樹脂について校正した。ウェル当たりに加えた樹脂のミリグラム重量を記録し、そして結合したピリミジン−４，６−ジカルボン酸クロリドのウェル当たりのミリモル数を計算した。各樹脂に対するこの校正および負荷を使用して、０．１５ミリモルの樹脂を各反応チューブ中に分配した。ブロック上のバルブを閉めた。
【００５０】
アミン溶液調製：
“Ａ”アミンセット（ＮＨＲ４Ｒ５）をＤＣＭ中で０．５Ｍまで希釈した。ＤＣＭ中のＴＥＡの０．２Ｍ溶液（反応当たり１．５ｍＬ）を調製した。ジオキサン中のＴＥＡの０．２Ｍ溶液（反応当たり１．５ｍＬ）を調製した。“Ｂ”アミンセット（ＮＨＲ４Ｒ５）をジオキサン中で０．５Ｍまで希釈した。
【００５１】
アミンＡの添加：
上記からのＤＣＭ中のＴＥＡ溶液（１．５ｍＬ）を各反応チューブに加えた後、ガイドとしてミニブロック・マップ（Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ  Ｍａｐ）を使用して、適当な“Ａ”アミン（３１５μＬ、１．０５当量）を分配した。混合物を２４時間振盪させた。２４時間後に、反応ブロックをコレクションブロックのない濾過ステーション上に置いて、反応物を流出させて廃棄した。バルブを閉めて、２ｍＬのＤＣＭを加えた。混合物を２分間振盪させて、反応物を再度流出させて廃棄した。もし次の工程を直ちに実施するのでなければ、反応ブロックは、好ましくは真空下で貯蔵した。
【００５２】
アミンＢの添加／樹脂開裂：
上記からのジオキサン中のＴＥＡ溶液（１．５ｍＬ）を各反応チューブに加えた後、ガイドとしてミニブロック・マップ（Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ  Ｍａｐ）を使用して、適当な“Ｂ”アミン（３００μＬ、１．０５当量）を分配した。混合物を７２時間振盪させた。７２時間後に、反応ブロックを、標識付けしたコレクションブロックを有する濾過ステーション上に置いて、反応物を流出させた。バルブを閉めて、２ｍＬのＤＣＭを加え、混合物を２分間振盪させた。反応物をコレクションチューブ内に流出させた。
【００５３】
分析：
チューブ内の生成物は、ＭＳ試料からＤＣＭを最初に蒸発させた後、ループ質量分析法によって確認することができた。
【００５４】
濃縮物：
試料をジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）内で濃縮した。
本発明の式Ｉの化合物を、種々のＭＭＰ酵素の活性を阻害するそれらの能力についての標準検定で評価することができる。本発明の化合物の生物学的活性を評価するために使用することができる検定は、周知であり、そしてＭＭＰ阻害剤の研究および臨床状態を治療するためのそれらの使用において当業者によって常套的に使用される。検定は、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を減少させる量を測定する。このような検定は、Ｙｅ外によってＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２；３１（４５）：１１２３１−１１２３５に詳細に記載されており、これは、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【００５５】
チオペプトリド基質は、事実上、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在において分解または加水分解を示さない。検定のために通常利用される典型的なチオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００−μＬの検定混合物は、５０ｍＭのｐＨ７．０のＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝剤［“ヘペス（ＨＥＰＥＳ）”］、１０ｍＭのＣａＣｌ２、１００μＭのチオペプトリド基質、および１ｍＭの５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロー安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有するであろう。チオペプトリド基質濃度は、ＫｍおよびＫｃａｔ値を得るために例えば１０から８００μＭまで変動させることができる。４０５ＮＭでの吸光度の変化を、室温（２２℃）でサーモ・マックス（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｍａｘ）マイクロプレート・リーダー［モレキュラー・デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、メンロ・パーク（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ）、カリフォルニア］上で監視する。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ−誘導生成物である３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドに対するＥ４１２＝１３６００Ｍ−１ｃｍ−１に基づく。検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して、および使用しないで、実施することができ、そして加水分解の量を試験化合物の阻害活性の決定のために比較することができる。
【００５６】
ストロメライシン−１の触媒ドメイン（“ＭＭＰ−３ＣＤ”）とともに使用することができる検定緩衝剤は、上記のｐＨ７．０のヘペス（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤よりむしろ５０ｍＭのｐＨ６．０のＮ−モルホリノエタンスルホン酸一水和物（“ＭＥＳ”）であることは、認められるべきである。
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩は、典型的には約０．００１マイクロモルないし約１０マイクロモルの範囲内のＩＣ５０を有して、ＭＭＰ−１３ＣＤを包含するＭＭＰ−１３を阻害することが期待され、一方この化合物は、約２０マイクロモルから１００マイクロモルを超えるまでの範囲内のＩＣ５０を有して、全長ＭＭＰ−１、全長ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３ＣＤ、全長ＭＭＰ−７、全長ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２触媒ドメイン、およびＭＭＰ−１４触媒ドメインを阻害することが期待される。
【００５７】
本発明の式Ｉの化合物は、ＭＭＰ酵素の有効な阻害剤であることを約束し、そしてそれらの期待されるＭＭＰ−１３の選択的阻害のために特に有用であろう。それらの期待される有効で選択的な阻害活性のために、本発明の化合物は、ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患、そして特にＭＭＰ−１３によって媒介される疾患を治療するために特に有用であろう。
ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患を治療するための、本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の哺乳類への投与は、必然的にではないけれども、好ましくはこの化合物またはその塩を医薬剤形で投与することによって達成される。
【００５８】
本発明の化合物は、多種の経口および非経口用剤形で製造し、投与することができる。この結果、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に、投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に、投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。下記の剤形が活性成分として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩のいずれかを含むことができることは、当業者には明らかであろう。活性化合物は、一般に、その製剤の約５重量％ないし約９５重量％の濃度で存在する。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、薬学的に受容できるキャリヤーは、固体または液体のいずれかであることができる。固体形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある。固体キャリヤーは、１種以上の物質であることができ、この物質はまた、希釈剤、フレーバー、可溶化剤、潤滑剤、沈殿防止剤、結合剤、保存料、錠剤崩解剤、またはカプセル化材として作用することもできる。
【００５９】
散剤においては、キャリヤーは、微粉砕された活性成分との混合物の形である微粉固体である。
錠剤においては、本活性成分は、必要な結合性を有するキャリヤーと適当な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
散剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％ないし約７０％の活性化合物を含有する。適当なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。用語“製剤”は、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている（このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している）カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含することを意図している。同様に、カシェ剤およびロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
【００６０】
坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解させ、そして本活性成分を、攪拌によるようにしてその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次に好都合な大きさにした型内に注ぎ、放冷し、それによって凝固させる。
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液または水プロピレングリコール溶液、がある。非経口注射用には、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化することができる。
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解させ、そして所望に応じて適当な着色料、フレーバー、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。
経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の沈殿防止剤のような粘稠材料を用いて水中に分散させることによって製造することができる。
【００６１】
また、使用のすぐ前に経口投与用の液体形製剤に変換することを目的とする固体形製剤も包含される。このような液体形としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンがある。これらの製剤は、本活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
本医薬製剤は、好ましくは単位投与形である。このような形では、本製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形は、包装された製剤であることができ、この包装には、小包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれている。また、単位投与形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体であることができ、またはそれは、適当な数のこれらのいずれかを包装した形であることができる。
【００６２】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用およびその活性成分の効力に従って１から１０００ｍｇまで、好ましくは１０から１００ｍｇまで、変動させるかまたは調整することができる。所望ならば本組成物はまた、他の適合性治療剤を含有することもできる。
アテローム斑破裂、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、または、結合組織の破壊に依るその他の自己免疫または炎症性障害の治療のためのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するための薬剤として治療に使用する際には、本発明の製薬法に利用される化合物は、１種以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するために有効である用量で投与される。１日に約１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が有効であろう。約２５ｍｇ／ｋｇないし約７５ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が好ましい。しかしながら、用量は、患者の要求、治療している状態の重篤性、および使用する化合物に依って変動することができる。特定の状況に対する適当な用量の決定は、当技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の最適用量よりも少ない比較的小用量を用いて開始される。その後、その環境下での最適効果に到達するまで用量を少しずつ増加させる。便宜上、所望ならば総日用量を分割して、その日の間に数回に分けて投与してもよい。典型的な用量は、それが、予防または制御されているその特定の疾患を治療するために有効である量であるように、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５００ｍｇ／ｋｇ、そして理想的には約２５ｍｇ／ｋｇないし約２５０ｍｇ／ｋｇであろう。
下記の実施例は、本発明によって提供される典型的な医薬組成物を具体的に示すものである。
【００６３】
組成物実施例１
錠剤製剤
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【００６４】
実施例１の化合物、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）をブレンドして均一にした。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水中に懸濁させ、攪拌しながら加熱して、ペーストを形成させた。このペーストを、混合した粉末を顆粒化するために使用した。湿潤顆粒に、Ｎｏ．８手動スクリーンを通過させ、８０℃で乾燥させた。乾燥顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、圧縮して錠剤にした。このような錠剤は、アテローム性動脈硬化症および関節炎の治療のために１日に１ないし４回ヒトに投与することができた。
【００６５】
組成物実施例２
経口液剤用の製剤
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【００６６】
ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に加え、ピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］と命名された本発明の化合物をそれに溶解させた。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、および色素を加えて、溶解させた。体積を、蒸留水を用いて１００ｍＬに調整した。シロップ剤１ミリリットルづつには、４ｍｇの本発明の化合物が含有されていた。
【００６７】
組成物実施例３
非経口用溶液
７００ｍＬのプロピレングリコールおよび２００ｍＬの注射用水の溶液中に、２０ｇのピリミジン−４，６−ジカルボン酸、（４−カルボキシ−ベンジルアミド）、（４−メトキシ−ベンジルアミド）と命名された本発明の化合物を懸濁させた。懸濁が完了した後に、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで６．５に調整し、体積を、注射用水を用いて１０００ｍＬにした。この製剤を滅菌して、５．０−ｍＬのアンプル中に各々が２．０ｍＬを含有するように充填して、窒素下で密封した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、式Ｉの化合物は、多発性硬化症の治療用の薬剤として有用である。これらはまた、アテローム斑破裂、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍の治療、熱傷、褥瘡潰瘍、傷の修復、心不全、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、および白血球による組織侵襲に依るその他の炎症性障害の治療のための薬剤としても有用である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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