(57)【要約】ａ）製薬学的に有効量のロラタジン及びその誘導体；及びｂ）中間的な鎖の脂肪酸の混合物を含む溶媒システム；を含む、ソフトカプセル投与量形態における使用のための製薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）製薬学的に有効量のロラタジン及びその誘導体；及び
ｂ）中間的な鎖の脂肪酸の混合物を含む溶媒システム；
を含む、ソフトカプセル投与量形態における使用のための製薬組成物。
【請求項２】
前記ロラタジン誘導体がロラタジンのデカルブアルコキシル化形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記デカルブアルコキシル化ロラタジン誘導体がデスカルボエトキシロラタジンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ロラタジン及びその誘導体が、全組成物の約６．３重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ロラタジン及びその誘導体が、全組成物の６．３重量％未満の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記中間的な鎖の脂肪酸の混合物が、中間的な鎖の脂肪酸のモノ−及びジグリセリドの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記中間的な鎖の脂肪酸のモノ−及びジグリセリドの混合物が、CAPMUL(登録商標)MCM C-8である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記中間的な鎖の脂肪酸の混合物が、全組成物の約８９．０重量％以下の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記中間的な鎖の脂肪酸の混合物が、全組成物の約８９．０重量％から約８０．０重量％の量で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
更に分散剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記分散剤が、全充填組成物の約８．０重量％以下の量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記分散剤が、全組成物の約７．５から約７．０重量％の範囲の量で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記分散剤が、ポビドン及びポリソルバート(登録商標)８０を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポビドン：ポリソルバート(登録商標)の比が、約１０：１から約１５：１．０である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ポビドン：ポリソルバート(登録商標)８０の比が、約１０：１である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ソフトカプセル投与量形態が、ソフトゼラチンカプセルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
ａ）全組成物の約６．３重量％の量で存在するロラタジン及びその誘導体；
ｂ）全組成物の約８７重量％の量で存在する中間的な鎖の脂肪酸のモノ−及びジ−グリセリド；
ｃ）全組成物の約６．３重量％の量で存在するポビドン；及び
ｄ）全組成物の約０．８重量％の量で存在するポリソルバート(登録商標)８０；
より必須になるソフトカプセル投与量形態における使用のための製薬組成物。
【請求項１８】
ａ）製薬学的に有効量のデカルブアルコキシル化ロラタジン誘導体；
ｂ）CAPMUL(登録商標)MCM C-8；
ｃ）ポビドン；及び
ｄ）ポリソルバート(登録商標)８０；
より必須になるソフトゼラチン投与量形態における使用のための製薬組成物。
【請求項１９】
前記デカルブアルコキシル化ロラタジン誘導体がデスカルボエトキシロラタジンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ａ）製薬学的に有効量のロラタジン及びその誘導体；
ｂ）中間的な鎖の脂肪酸のモノ−及びジグリセリドの混合物；
ｃ）ポビドン；及び
ｄ）ポリソルバート(登録商標)８０；
より必須になる充填組成物を含み、５ミニム以下のカプセルサイズを有するソフトカプセル投与量形態。
【請求項２１】
前記ロラタジン及びその誘導体が、全組成物の約６．３重量％以下の量で存在し、カプセルサイズが３ミニムの卵形である、請求項２０に記載のソフトゼラチンカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬組成物の分野に関する。特に本発明は、ソフトゼラチンカプセルと結びつけた使用のために製剤化される、抗ヒスタミン剤、例えばロラタジン及びその誘導体を含む製薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
二つの同定されているヒスタミンレセプターは、レセプターＨ−１及びＨ−２である。Ｈ−１レセプターは、従来の抗ヒスタミン剤によって拮抗される応答を介在する。Ｈ−１レセプターは、哺乳動物の皮膚、回腸、及び気管支平滑筋に存在している。
【０００３】
ロラタジン及びその誘導体のような非麻酔性または非鎮静性の疎水性抗ヒスタミン化合物が知られている。ロラタジンは、Vilaniに対する米国特許第４，２８２，２３３号において最初に記載された。ロラタジンは、Quercia等, Hosp. Formul., 28, p. 137-53 (1993)に議論されているように、末梢Ｈ−１レセプターに結合するＨ−１ヒスタミンレセプタータンパク質アンタゴニストである。ロラタジンは抗ヒスタミン剤として有用であり、鎮静効果をほとんどまたは全く有さない。かくしてロラタジンは、抗ヒスタミン効果を提供する一方で、ユーザーが高レベルの集中を必要とする精神的または肉体的機能を発揮することを可能にする。季節的または永続的鼻炎、アレルギー性喘息、及び乗り物酔いの治療のような、ロラタジンを単独でまたは他の活性成分と組み合わせて使用する各種の他の治療的処理が議論されている。例えばAberg等, 米国特許第５，７３１，３１９号参照。心房繊維性攣縮（ＡＦ）の治療のような抗不整脈性の使用も、Buckland等, 米国特許第６，１１０，９２７号に記載されているように示唆されている。
【０００４】
ロラタジンの抗ヒスタミン特性を有しているロラタジン誘導体が開発されている。ロラタジンのデカルブアルコキシル化形態のような活性な代謝産物が興味を持たれている。一つのそのような代謝誘導体は、８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリジン）−５Ｈ−ベンゾ−[５，６]−シクロペンタ−[１，２−ｂ]ピリジンであり、米国特許第４，６５９，７１６号に記載されているデスカルボエトキシロラタジン（ＤＣＬ）としても知られている。Abergに対する米国特許第５，５９５，９９７号は、副作用なくアレルギー性鼻炎及び他の疾患の治療のためのＤＣＬの使用方法を開示している。
【０００５】
各種の投与量形態における、いずれかの製薬学的に許容可能な塩を含むロラタジンまたは化学的に関連する抗ヒスタミン剤に関する他の特許は、Cho等に対する米国特許第５，１００，６７５号、Cho等に対する米国特許第４，９９０，５３５号、及びKwan等に対する米国特許第５，３１４，６９７号を含む。
【０００６】
ロラタジン含有錠剤及びシロップのような経口投与量形態が知られており、Claritin(登録商標)、Claratin Reditabs(登録商標)、及びClaratin-D(登録商標)24-Hour等の名称で市販されている(Schering-Plough Corporation, NJから市場で入手可能)。
【０００７】
これらの市販品は、Villaniに対する米国特許第４，２８２，２３３号；Villaniに対する米国特許第４，６５９，７１６号；Schumacher等に対する米国特許第４，８６３，９３１号；Munayyer等に対する米国特許第６，１３２，７５８号に記載されている。米国特許第６，１３２，７５８号は、約０．０５から５ｍｇ／ｍＬのアミノ−ポリカルボン酸の添加による活性成分の分解に対して安定化した抗ヒスタミンシロップを開示している。この特許は、特定の貯蔵条件の下で活性成分の損失が生じ得ることを教示している。
【０００８】
Kogan等に対する米国特許第４，９１０，２０５号は、有効量のロラタジンまたはそのデカルブアルコキシル化産物、約４０−７０重量％の揮発性溶媒、約５−５０重量％の脂肪酸エステル、及び約２−６０％の精油を含む経皮的に許容可能な組成物を記載している。
【０００９】
シロップ、固体、及び迅速に崩壊する投与量形態が、ロラタジンタイプの抗ヒスタミン剤について利用可能である一方で、ソフトカプセル投与量形態に対する必要性が現在存在している。ソフトカプセル投与量形態は、当業者に既知の多くの利点を有するが、疎水性薬剤の溶液への製剤化、またはソフトカプセルへのカプセル化は、現在多くの問題を抱えている。疎水性薬剤の経口デリバリーシステムが知られている。Lacy等, 米国特許第６，０９６，３３８号は、ロラタジンのようなヒスタミンＨ−１レセプターアンタゴニストを含む疎水性薬剤のためのデリバリーシステムを記載している。開示されているキャリアーシステムは、消化性オイル、好ましくは中間的な鎖の脂肪酸の部分的または完全なエステルの混合物、及びカプリン酸及び／またはカプリル酸のグリセロールエステルとポリオキシエチレングルコールのトランスエステル化産物を含む親水性界面活性剤を含む製薬学的に許容可能な界面活性剤成分を含む。この界面活性剤は、オイルのin vivo脂肪分解を実質的に阻害せずに、in vivoでオイルを分散する。しかしながらこの文献は、ソフトカプセル投与量形態においてロラタジン及びその誘導体の貯蔵安定性及び再結晶化に関連する問題を特には解決していない。
【００１０】
疎水性溶媒は、充填剤の疎水性の性質を減少するために、ソフトカプセルにおける使用が好ましく、その場合、充填組成物へのソフトカプセル物質を通じた水の移動が、貯蔵条件下で活性成分の再結晶化及び沈降を引き起こし得る。しかしながら疎水性溶媒と関連する一つの問題は、それらが薬剤の生体利用可能性に負に影響することが知られていることである。ロラタジンのような化合物は再結晶化を受けやすく、それ故ソフトカプセルと関連する溶媒システムの攻撃を受ける。理想的には、ロラタジン及びその誘導体に対する溶媒システムは、疎水性で、プロトン性で、水分酸性であるものである。
【特許文献１】
米国特許第４，２８２，２３３号
【特許文献２】
米国特許第５，７３１，３１９号
【特許文献３】
米国特許第５，５９５，９９７号
【特許文献４】
米国特許第５，１００，６７５号
【特許文献５】
米国特許第４，９９０，５３５号
【特許文献６】
米国特許第５，３１４，６９７号
【特許文献７】
米国特許第４，６５９，７１６号
【特許文献８】
米国特許第４，８６３，９３１号
【特許文献９】
米国特許第６，１３２，７５８号
【特許文献１０】
米国特許第４，９１０，２０５号
【特許文献１１】
米国特許第６，０９６，３３８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
かくして、ロラタジンを溶解し、再結晶化を生ぜずに環境条件で長期的な貯蔵安定性を示すソフトカプセルにおける使用のための、ロラタジン及びその誘導体を含む改良された製薬製剤に対する必要性が存在する。更に、活性成分の生体利用可能性に負に影響しない溶媒システムに対する必要性が存在する。これらの基準の両者を満たし、ロラタジンの充填濃度を増大する製剤がより好ましいであろう。これは、所定の活性投与量のためにより小さいサイズのカプセルの使用を可能にするであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ソフトカプセルにおける使用のための溶媒システムと共に、ロラタジン及びその誘導体を含む製薬組成物を提供する。本発明のロラタジン組成物は、ロラタジンの再結晶化及び沈降を生ぜずに、長期間に亘り環境貯蔵条件下で予期せぬ改良された溶解特性を示す。本発明の組成物は、所定の充填容量内でより高濃度のロラタジンをデリバリーすることを可能にする。その結果、同じ投与量のロラタジンを投与するために必要とされる充填容量の全量は減少し、より小さいカプセルサイズが使用でき、それによって患者の快適性を改良して製造コストを減少できる。
【００１３】
本発明は、ロラタジン及びその誘導体と、中間的な鎖の脂肪酸のモノ−及びジグリセリドの混合物を含む溶媒システムとを含む、ソフトカプセルにおける使用のための製薬組成物を提供する。より好ましい実施態様では、本発明は、分散剤を更に含む製薬組成物を提供する。最も好ましい実施態様では、分散剤はポビドン及びポリソルバート(登録商標)８０(PolysorbateTM80)を含む。
【００１４】
以下のものより必須になるソフトカプセル投与量形態における使用のための製薬組成物がさらに開示される：
ａ）全組成物の約６．３重量％の量で存在するロラタジン及びその誘導体；
ｂ）全組成物の約８７重量％の量で存在する中間的な鎖の脂肪酸のモノ−及びジ−グリセリド；
ｃ）全組成物の約６．３重量％の量で存在するポビドン；及び
ｄ）全組成物の約０．８重量％の量で存在するポリソルバート(登録商標)８０。
【００１５】
さらに、以下のものより必須になるソフトカプセル投与量形態における使用のための製薬組成物が開示される：
ａ）製薬学的に有効量のデカルブアルコキシル化ロラタジン誘導体；
ｂ）CAPMUL(登録商標)MCM C-8；
ｃ）ポビドン；及び
ｄ）ポリソルバート(登録商標)８０。
【００１６】
さらに、以下のものより必須になる充填組成物を含むソフトカプセル投与量形態が開示される：
ａ）製薬学的に有効量のロラタジン及びその誘導体；
ｂ）中間的な鎖の脂肪酸のモノ−及びジグリセリドの混合物；
ｃ）ポビドン；及び
ｄ）ポリソルバート(登録商標)８０；
であって、前記ソフトカプセルが５ミニム以下のカプセルサイズを有する。
【００１７】
ロラタジンは、エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ[５，６]シクロヘプタ[１，２−ｂ]ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシラートとして知られている化合物に与えられた薬剤名である。この化合物は以下の構造を有する：
【化１】
2004537547.tif 000002
【００１８】
ロラタジン誘導体は、ロラタジンの構造式を有し、ロラタジンのものとは異なる置換基を有し、実質的に同じ化学的及び治療上の特性を有する化合物を含む。ロラタジン誘導体は、ロラタジンのデカルボアルコキシル化形態、例えば８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリジン）−５Ｈ−ベンゾ−[５，６]−シクロヘプタ−[１，２−ｂ]ピリジン（デスカルボエトキシロラタジン（ＤＣＬ）としても知られている）；及びアザタジンを含むがこれらに制限されない。本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、用語「ロラタジン及びその誘導体」は、ロラタジン、またはいずれかの製薬学的に許容可能なその塩を含む化学的に関連する抗ヒスタミン剤を意味する。化学的に関連する抗ヒスタミン剤は、いずれかのハロゲン化Ｈ−ベンゾ−シクロヘプタ−ピリジンを含む。
ロラタジン及びその誘導体は、全充填組成物の約６．３重量％以下の量で存在できる。典型的には、ロラタジン及びその誘導体は、全充填組成物の約６．３から約３．０重量％の量で存在できる。
【００１９】
本発明によって使用できる溶媒システムは、両者とも中程度の親油性であり、水素結合能力を有するものである。好ましくは溶媒システムは、約３から約７の範囲、より好ましくは約４から約５の範囲の親水性疎水性バランス（ＨＬＢ）値を有する。本発明の好ましい溶媒システムは、中程度の鎖の脂肪酸のモノ−及びジグリセリドの混合物を含む。好ましいモノ−及びジグリセリドの混合物は、カプリラート及びカプラートの混合物である。中程度の鎖の脂肪酸のモノ−及びジグリセリドの混合物として最も好ましいものは、CAPMUL(登録商標)MCM-C8である(Abitec Corporation, Northampton, Englandから入手可能)。モノ−及びジグリセリドの混合物は、全充填組成物の約８９．０重量％以下の量で存在できる。CAPMUL(登録商標)MCM-C8が使用される場合、それは好ましくは全充填組成物の約８９．０から約７０．０重量％、より好ましくは約８９．０から約８０重量％の範囲の量で存在する。
【００２０】
溶媒システムは更に、水または胃液における充填物の均一な分散性を促進するための分散組成物を含むことができる。しかしながら、更なる分散剤の量は、充填物の容量を有意に増大することなく水または胃液において充填物の均一な分散を促進するのに十分な量で存在する。分散剤が使用される場合、分散剤は充填物の８．０重量％以下の量で存在することが好ましい。より好ましくは分散剤は、全充填組成物の約７．５から約５．０重量％、最も好ましくは約７．５から約７．０重量％の量で存在する。
【００２１】
好ましい分散剤は、ポビドン（ポリビニルピロリドン）とポリソルバート(登録商標)８０（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）との混合物である。ポビドンとポリソルバート(登録商標)８０の混合物は、好ましくはそれぞれ約１０：１から約１５：１の重量比で存在できる。
【００２２】
本発明に係る組成物は、ソフトカプセル充填製剤と典型的に関連する添加剤及び安定剤のような更なる成分の存在を必要としない。これらの更なる成分を含まずに、より高濃度のロラタジン及びその誘導体が、従来存在する製剤と比較してより少量の充填容量内で得ることができる。
【００２３】
本発明は更に、ロラタジン及びその誘導体と、中間的な鎖のモノ−及びジグリセリドの混合物を有する溶媒システムとを含む製薬組成物を有するソフト投与量形態を提供する。一つの実施態様では、本発明は、３ミニム程度の小ささのカプセルサイズに、安定な状態で１０ｍｇのロラタジンを有する貯蔵安定性組成物を含むソフトカプセルを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明のロラタジン化合物は、Villani, 米国特許第４，２８２，２３３号に記載の方法によって調製でき、この特許の全記載は参考としてここに取り込まれる。ロラタジン及びその誘導体を調製するための開始材料及び試薬は、当該技術分野で周知であって容易に入手可能であり、ロラタジン及びその誘導体は、従来の有機合成方法を使用して合成できる。ロラタジンの代謝誘導体、例えばロラタジンのデカルブアルコキシル化形態は、当該技術分野で既知の米国特許第４，６５９，７１６号に記載されたような方法によって、カルボキシ部分の除去によって調製でき、この特許の全記載は参考としてここに取り込まれる。例えばロラタジンは、水酸化ナトリウムとエタノールの存在下で還流し、化合物の構造のピペリジン環からカルボキシ部分を除去できる。
【００２５】
本発明によって使用できる溶媒システムは、両者とも中程度の親油性であり、水素結合能力を有するものである。好ましくは溶媒システムは、約３から約７の範囲、より好ましくは約４から約５の範囲の親水性疎水性バランス（ＨＬＢ）値を有する。適切な溶媒システムは、ポリグリコール化グリセリド(Gattefosse, Binfield, U.K.から入手可能なLABRAFIL(登録商標)WL2609BSのような)、プロピレングリコールモノラウラート(Gattefosseから入手可能なLAUROGLYCOL(登録商標)90のような)、プリピレングリコールモノカプリラート(Gattefosseから入手可能なCAPRYOL(登録商標)90のような)、及び中程度の鎖の脂肪酸のモノ−及びジグリセリドを含むがこれらに制限されない。中程度の鎖の脂肪酸のモノ−、ジグリセリドの混合物であるCAPMUL(登録商標)MCM C8が最も好ましい(Abitec Corporationから市場で入手可能)。
【００２６】
溶媒システムは更に、水における充填物の均一な分散性を促進するための分散組成物を含むことができる。しかしながら、更なる分散剤の量は、充填物の容量を有意に増大することなく水または胃液において充填物の均一な分散を促進するのに十分な量で存在する。分散剤が使用される場合、分散剤は充填物の８．０重量％以下の量で存在することが好ましい。より好ましくは分散剤は、全充填組成物の約７．５から約７．０重量％の量で存在する。
【００２７】
本発明によって使用される分散剤組成物は、界面活性剤とポビドンの組合せであることができる。使用できる適切な界面活性剤は、約１４から約１７の範囲のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルバート(登録商標)４０、ポリソルバート(登録商標)６０、ポリソルバート(登録商標)２０、及びポリソルバート(登録商標)１２０；エトキシル化脂肪族アルコール、例えばオレス−２０(Croda, Inc., Parsippany, N.J.から入手可能なVolpo(登録商標)20)、セレアレス−２０(Croda, Parsippany, NJから入手可能なVolpo(登録商標)CS-20)、及びカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド(Gattefosseから入手可能なLAUROGLYCOL(登録商標)90)を含むがこれらに制限されない。
【００２８】
好ましい分散剤は、ポビドンとポリソルバート(登録商標)８０の混合物である。ポビドンとポリソルバート(登録商標)８０の混合物は、それぞれ約１０：１から約１５：１．０の比で存在できる。
【００２９】
製薬組成物を含むソフトカプセルは、Stroud等, 米国特許第５，７３５，１０５号に記載されたもののような、従来の既知のカプセル化方法を使用して調製でき、この特許の全記載は参考としてここに取り込まれる。一般的に製剤は、ゲル組成物の二つの相対するリボンの間に沈着される。リボンの組成物は、ゼラチン、変性澱粉、ゴム、カラギーナン、及びそれらの混合物を含んで良い。当業者がどの組成物が適切であるか予測するであろう。次いで相対するリボンを、所望のソフトカプセルの形状に対応している表面を有するダイポケットを有する二つのダイローラーの間に適用する。組成物を融合キャスティングの内部で密封する。
【００３０】
本発明によって製剤化される場合、１０ｍｇのロラタジン投与量が、５ミニム以下のサイズの卵形のソフトカプセルによって達成できる。１０ｍｇのロラタジン投与量は、３ミニム程度の大きさのサイズのカプセルサイズを有するの卵形のソフトカプセル内に含ませることができる。本発明のカプセルサイズの容量は、ミニム単位でここで表される。ミニムは製薬学的に測定される容量単位であり、１ミニム＝０．０６１６ｃｃである。
【００３１】
本発明のロラタジン組成物を含む、ソフトゼラチンカプセルのようなソフト投与量形態は、Ｈ１レセプターアンタゴニストまたは抗ヒスタミン治療を必要とする患者に経口的に投与できる。
【００３２】
本発明は、以下の実施例によって更に説明される。
【実施例】
【００３３】
実施例１
ロラタジン製剤の調製方法
CAMPUL(登録商標)MCM C8、ポビドン、及びポリソルバート(登録商標)８０を混合した。ポビドンが完全に溶解するまで、混合物を約６０℃に加熱した。ロラタジンを混合物に加え、ロラタジンが完全に溶解するまで、生成した混合物を攪拌した。混合物を室温に冷却した。調製された製剤は、以下の表１に要約されている。
【表１】
2004537547.tif 000003
【００３４】
実施例２
比較ロラタジン製剤の調製
実施例１のものと同様な態様で、対応する成分及び特性に従って以下の製剤を調製した。
【表２】
2004537547.tif 000004
【００３５】
【表３】
2004537547.tif 000005
【００３６】
【表４】
2004537547.tif 000006
【００３７】
実施例３
ロラタジン組成物の比較貯蔵安定性の研究
各種の条件に各製剤のサンプルをかけることによって、前述の製剤のそれぞれについて貯蔵安定性試験を実施した。製剤を有する３ＤＸＨＢゲルパウチまたはスクリューキャップを有する琥珀ガラスビンに充填することによって、各サンプルを調製した。サンプルのあるものを密封しないパウチを使用して試験し、試験されたサンプルのあるものを新たなゲルを使用して密封した。各パウチサンプルを以下の条件にかけた：あ）環境湿度で２２℃、２）７５％の相対湿度で３０℃（加速溶液安定性試験条件に対応する）、及び３）環境湿度で５℃。
【００３８】
【表５】
2004537547.tif 000007
【００３９】
前記表におけるデータから理解できるように、５℃で環境湿度条件で密封されたバイアル中の従来のMacrogol(登録商標)400製剤においては、観察可能な結晶化は生じなかった。他方で、開口されたゲルバッグで貯蔵した場合、Macrogol(登録商標)400製剤は結晶化した。この結果、環境の水分にロラタジン製剤を曝露すると、経時的に結晶化が生じることが示される。
【００４０】
【表６】
2004537547.tif 000008
【００４１】
前記表で理解できるように、２２℃で環境湿度条件で密封されたバイアルに収容された場合、８０日間の貯蔵期間の間で、試験された製剤のいずれも、観察可能な結晶化を示さなかった。
【００４２】
【表７】
2004537547.tif 000009
【００４３】
前記データから理解できるように、３０℃で７５％の相対湿度での貯蔵は、Macrogol(登録商標)400溶媒システムにおける従来のロラタジン製剤の観察可能な結晶化を引き起こし、密封された及び開口されたゲルバッグでの収容の両者で、結晶化が生じた。製剤１−１及び１−２の場合では、密封されたゲルバッグよりも開口されたゲルバッグにおいてより迅速に結晶化が生じた。
【００４４】
【表８】
2004537547.tif 000010
【００４５】
データに示されるように、ポビドンと組み合わせた、Macrogol(登録商標)400の溶媒システムを有するロラタジン製剤の、３０℃で７５％の相対湿度の貯蔵条件は、密封されたまたは開口されたゲルバッグのそれぞれにおいて結晶化を防止しなかった。
【００４６】
【表９】
2004537547.tif 000011
【００４７】
前記のデータは、Macrogol(登録商標)400溶媒システムとポリソルバート(登録商標)８０におけるロラタジン製剤が、３０℃で７５％の相対湿度での貯蔵条件下で、結晶化を防止しなかったことを示す。
【００４８】
【表１０】
2004537547.tif 000012
【００４９】
前記データから理解できるように、前述のような本発明の製剤４−１に従って調製されたロラタジン製剤は、開口されたまたは密封されたゲルバッグでの収容のいずれにおいても、３０℃で７５％の相対湿度条件での貯蔵で、７１日後でさえ観察可能な結晶化を示さなかった。更に、密封されたゲルパウチでの収容において、１６ヶ月後でさえ、本発明の製剤４−１では観察可能な結晶が存在しなかった。
【００５０】
産業上の利用可能性
本発明のロラタジン組成物は、生体利用可能性に負に影響することなく、貯蔵条件下での溶解性を改良することによって、ソフトゼラチンカプセルのようなソフトカプセル投与量形態におけるロラタジンの使用を提供する。本発明の組成物は、全充填容量当たりの可溶化ロラタジンの濃度を増大する更なる利益を与え、それは同じ投与量の薬剤をデリバリーするために使用されるより小さい充填容量を可能にする。従って、より小さいカプセルサイズが、患者に薬剤を投与するために使用でき、それによって患者の快適性を増大し、製造コストを減少できる。
【００５１】
全ての特許、特許出願、及び文献の完全な開示は、それぞれが個々的に参考として取り込まれるように、ここで参考として取り込まれる。本発明は、各種の特定の及び好ましい実施態様及び方法を参考として記載されている。しかしながら、多くの別法及び変更をなすことが可能である一方で、それらは本発明の精神及び範囲内に存在すると解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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