(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素であるか、またはＲ２と共にオキソであり； Ｒ２はヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であるか、またはＲ２はＲ１と共にオキソ基であり； Ｒ３は水素、またはヒドロキシル保護基であり； Ｒ４は水素またはＸＲ７であり； Ｒ５は水素、ＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であり； Ｒ６は水素であるか、またはＲ５とＲ６とがそれらの間の原子と共に次の構造を有する環状炭酸エステルを形成する］で表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；それらの製造方法；ならびに人体または動物体における全身性または局所性の細菌感染症の治療または予防における使用、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004511566.tif 000024
［式中、
Ｒ１は水素であるか、またはＲ２と共にオキソであり；
Ｒ２はヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であるか、またはＲ２はＲ１と共にオキソ基であり；
Ｒ３は水素、またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４は水素またはＸＲ７であり；
Ｒ５は水素、ＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であり；
Ｒ６は水素であるか、またはＲ５とＲ６とがそれらの間の原子と共に次の構造：
【化２】
2004511566.tif 000025
を有する環状炭酸エステルを形成し；
Ｒ７は以下の：
水素、
置換されていてもよいフェニル、
置換されていてもよいフェノキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
置換されていてもよい九または十員縮合二環式炭素環基、
置換されていてもよい五または六員ヘテロアリール（ここで、五員ヘテロアリールは酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個の複素原子を含み、六員ヘテロアリール基は１または２個の窒素原子を含む）；
五または六員複素環基；
から選択されるものであるか、または、
Ｒ７は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つの複素原子を有する９または１０個の環員を含む、置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリールを表し；
Ｘは以下の：
結合、Ｃ１−１２アルキレン（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい）、Ｃ２−１２アルケニル（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９基により置換されていてもよい）
から選択されるものであるか、または、
Ｘは基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑを表し、ここで、ＹはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９は独立に水素を表すか、または以下の：
Ｃ１−４アルコキシまたはニトロにより置換されていてよいフェニル、
酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１または２個の複素原子を含む五員ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
オキソ、
カルボキシ、
から選択される１または２個の基により置換されていてよいＣ１−４アルキルを表すか、または、
Ｒ８およびＲ９は独立に、１または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていてよいフェニルを表すか、または、窒素保護基を表し；
ｎは０または１〜２の整数であり；
ｐは１〜１２の整数であり；ｑは０または１〜１１の整数であり、但し、ｐとｑとの和は１〜１２の整数であり；
以下の条件：
ｉ） Ｒ２がＯＨである場合には、Ｒ４はメチルではない、
ｉｉ） Ｒ２がＯＨである場合には、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は同時に水素であることはない、
ｉｉｉ） Ｒ２がＲ１と共にオキソ基である場合には、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は同時に水素であることはない、
に従う］
で表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基Ｃ（Ｏ）ＸＲ７がＣ（Ｏ）ＸａＲ７またはＣ（Ｏ）ＸｂＲ７ａであり、基ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７がＯＣ（Ｏ）ＸａＲ７またはＯＣ（Ｏ）ＸｂＲ７ａであり、ここで、
Ｘａは以下の：
Ｃ１−１２アルキレン（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９により置換されている）、Ｃ２−１２アルケニル（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９基により置換されていてもよい）
から選択されるものであるか、または、
Ｘａは基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑを表し、ここで、ＹはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ８であり；
Ｘｂは結合またはＣ１−１２アルキレン鎖であり；
Ｒ７ａは以下の：
置換されたフェニル、
置換されていてもよいフェノキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
置換された九または十員縮合二環式炭素環基、
置換されていてもよい五または六員ヘテロアリール（ここで、五員ヘテロアリールは酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個の複素原子を含み、六員ヘテロアリール基は１または２個の窒素原子を含む）；
五または六員複素環基；
から選択される基であるか、または、
Ｒ７ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つの複素原子を有する９または１０個の環員を含む、置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリールを表し；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は式（Ｉ）で表される化合物において定義した意味を有する、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素であるか、またはＲ５とＲ６とがそれらの間の原子と共に次の構造：
【化３】
2004511566.tif 000026
を有する環状炭酸エステルを形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸＲ７またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であり、
ＸがＣ１−６アルキレン（ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい）もしくはＣ３−６アルケニル（ＮＲ８Ｒ９基により置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）であり、
Ｒ７が水素、フェニル基（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により置換されていてもよい）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである、
請求項１、２、４または５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸａＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＸｂＲ７ａであり、
ＸａがＮＲ８Ｒ９により置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ３−６アルケニル（ＮＲ８Ｒ９基により置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）であり、
ＸｂがＣ１−６アルキレンであり、かつ、
Ｒ７ａがフェニル（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により置換されている）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−エテニルカルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−エテニルカルボニル］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリル）−エチル−カルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（４−（３−キノリル）ブタノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（５−（３−キノリル）−ペンタノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（５−（３−キノリル）−４−ペンテノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−４−ブテニルカルボニル］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（４−（３−キノリル）−３−ブテノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（３−キノリル）プロペノイル−６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−（４−ニトロフェニル）アセチル−６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニルカルバモイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
から選択される化合物。
【請求項９】
（ａ）
【化４】
2004511566.tif 000027
Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物と、カルボン酸（ＩＩ）の活性化誘導体とを反応させて、Ｒ２がＯＣＯＸＲ７基である式（Ｉ）で表される化合物を得ること；
ｂ） Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物と、イソシアネート誘導体（ＩＩＩ）：Ｒ７ＸＮＣＯ（ＩＩＩ）とを反応させて、Ｒ２がＣＯＮＨＸＲ７基である式（Ｉ）で表される化合物を得ること；
ｃ） Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物と、酸化剤とを反応させて、Ｒ２がＲ１と共にオキソ基である式（Ｉ）の化合物を得ること；
ｄ） Ｒ３、Ｒ３ｂおよびＲ３ａが水素であるエリスロマイシンＡオキシム誘導体（ＶＩ）：
【化５】
2004511566.tif 000028
と、Ｂｅｃｋｍａｎｎ転位を触媒する好適な試薬とを反応させて、Ｒ２がヒドロキシでありＲ５が水素である式（Ｉ）の化合物を得ること、
を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
治療に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
人体または動物体における全身性または局所性の細菌感染症の治療または予防における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
人体または動物体における全身性または局所性の細菌感染症の治療または予防に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容し得る担体または賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、細菌感染症を治療するための、人体または非ヒト動物体の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は抗細菌活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。特に、本発明は８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物、およびそれらの医薬品における使用に関する。
【０００２】
８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡは、次の式（Ａ）：
【化６】
2004511566.tif 000002
で表される、既知の十五員のマクロライドである。
【０００３】
とりわけ欧州特許第０５０８６９９号には、マクロライド環の４”位が改変された抗細菌活性を有する８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体が総括的に開示されている。
【０００４】
とりわけ国際公開第９９／１２５４２号には、家畜動物における、呼吸器または腸での細菌感染症の治療または予防に有用なものとして８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体が総括的に開示されている。
【０００５】
国際公開第９９／５１６１６号には、抗細菌活性を有する６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡが記載されている。
【０００６】
国際公開第００／６３２２３号には、マクロライド環の３位が改変された抗細菌活性を有する３−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体が記載されている。
【０００７】
本発明者らは、抗細菌活性を有する８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規な誘導体を見出した。
【０００８】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）：
【化７】
2004511566.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素であるか、またはＲ２と共にオキソであり；
Ｒ２はヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であるか、またはＲ２はＲ１と共にオキソ基であり；
Ｒ３は水素、またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４は水素またはＸＲ７であり；
Ｒ５は水素、ＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であり；
Ｒ６は水素であるか、またはＲ５とＲ６とがそれらの間の原子と共に次の構造：
【化８】
2004511566.tif 000004
を有する環状炭酸エステルを形成し；
Ｒ７は以下の：
水素、
任意に置換されていてもよいフェニル、
任意に置換されていてもよいフェノキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
任意に置換されていてもよい九または十員縮合二環式炭素環基、
任意に置換されていてもよい五または六員ヘテロアリール（ここで、五員ヘテロアリールは酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個の複素原子を含み、六員ヘテロアリール基は１または２個の窒素原子を含む）；
五または六員複素環基；
から選択されるものであるか、または、
Ｒ７は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つの複素原子を有する９または１０個の環員を含む、任意に置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリールを表し；
Ｘは以下の：
結合、Ｃ１−１２アルキレン（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９により任意に置換されていてもよい）、Ｃ２−１２アルケニル（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９基により任意に置換されていてもよい）
から選択されるものであるか、または、
Ｘは基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑを表し、ここで、ＹはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９は独立に水素を表すか、または以下の：
Ｃ１−４アルコキシまたはニトロにより任意に置換されていてよいフェニル、
酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１または２個の複素原子を含む五員ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
オキソ、
カルボキシ、
から選択される１または２個の基により任意に置換されていてよいＣ１−４アルキルを表すか、または、
Ｒ８およびＲ９は独立に、１または２個のＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてよいフェニルを表すか、または、窒素保護基を表し；
ｎは０または１〜２の整数であり；
ｐは１〜１２の整数であり；ｑは０または１〜１１の整数であり、但し、ｐとｑとの和は１〜１２の整数であり；
以下の条件：
ｉ） Ｒ２がＯＨである場合には、Ｒ４はメチルではない、
ｉｉ） Ｒ２がＯＨである場合には、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は同時に水素であることはない、
ｉｉｉ） Ｒ２がＲ１と共にオキソ基である場合には、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は同時に水素であることはない、
に従う］
で表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）：
【化９】
2004511566.tif 000005
［式中、
Ｒ１は水素であるか、またはＲ２と共にオキソであり；
Ｒ２はヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であるか、またはＲ２はＲ１と共にオキソ基であり；
Ｒ３は水素、またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４は水素またはＸＲ７であり；
Ｒ５は水素、ＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であり；
Ｒ６は水素であるか、またはＲ５とＲ６とがそれらの間の原子と共に次の構造：
【化１０】
2004511566.tif 000006
を有する環状炭酸エステルを形成し；
Ｒ７は以下の：
水素、
任意に置換されていてもよいフェニル、
任意に置換されていてもよい九または十員縮合二環式炭素環基、
任意に置換されていてもよい五または六員ヘテロアリール（ここで、五員ヘテロアリールは酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個の複素原子を含み、六員ヘテロアリール基は１または２個の窒素原子を含む）；
五または六員複素環基；
から選択されるものであるか、または、
Ｒ７は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つの複素原子を有する９または１０個の環員を含む、任意に置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリールを表し；
Ｘは以下の：
結合、Ｃ１−１２アルキレン（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９により任意に置換されていてもよい）、Ｃ２−１２アルケニル（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９基により任意に置換されていてもよい）
から選択されるものであるか、または、
Ｘは基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑを表し、ここで、ＹはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９は独立に水素を表すか、または以下の：
フェニル、
酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１または２個の複素原子を含む五員ヘテロアリール、
から選択される１個の基により任意に置換されていてよいＣ１−４アルキルを表すか、または、
Ｒ８およびＲ９は独立に、１または２個のＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてよいフェニルを表すか、または、窒素保護基を表し；
ｎは０または１〜２の整数であり；
ｐは１〜１２の整数であり；ｑは０または１〜１１の整数であり、但し、ｐとｑとの和は１〜１２の整数であり；
以下の条件：
ｉ） Ｒ２がＯＨである場合には、Ｒ４はメチルではない、
ｉｉ） Ｒ２がＯＨである場合には、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は同時に水素であることはない、
ｉｉｉ） Ｒ２がＲ１と共にオキソ基である場合には、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は同時に水素であることはない、
に従う］
で表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００１０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される有機酸または無機酸とで形成された酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が挙げられる。
【００１１】
溶媒和物は例えば水和物であってよい。
【００１２】
以下において本発明に係る「化合物」と書いた場合には、式（Ｉ）で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの酸付加塩および薬学的に許容される溶媒和物のいずれをも意味する。
【００１３】
式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩は溶媒和物（例えば水和物）を形成することができ、本発明にはかかる溶媒和物の全てが包含される。
【００１４】
描かれている一般式（Ｉ）において、実線のくさび型の結合は、結合が紙面上にあることを示している。破線の結合は、結合が紙面の下にあることを示している。
【００１５】
Ｒ３がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般的には式（Ｉ）で表される他の化合物の製造のための中間体である。
【００１６】
本明細書においてある基として、または基の一部分として用いるＣ１−４アルキルという語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルエチルまたは２−メチルプロピルが挙げられる。
【００１７】
Ｃ１−６アルキレンという語は、限定するものではないがＣ１−４アルキレンおよび５または６個の炭素原子を有するそれらのより高級な同族体（例えばペンチレン、２−メチルブチレン、ヘキシル、２−メチルペンチレン、ジメチルプロピレン）を包含することを意図するものである。
【００１８】
Ｃ１−１２アルキレンという語は、限定するものではないがＣ１−６アルキレンおよび７〜１２個の炭素原子を有するそれらのより高級な同族体（例えばｎ−へプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレン、ｎ−ウンデシレンおよびｎ−ドデシレン）を包含することを意図するものである。
【００１９】
Ｃ２−１２アルケニル鎖という語は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル鎖を指す。かかる基の例としては、２−プロペニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどが挙げられる。
【００２０】
Ｃ３−７シクロアルキル基という語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの、３〜７個の炭素原子の非芳香性単環式炭化水素環を意味する。
【００２１】
基ＯＲ３が保護されたヒドロキシル基である場合、この基は好都合にはエーテル基またはアシルオキシ基である。特に好適なエーテル基の例としては、Ｒ３がトリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル）であるものが挙げられる。基ＯＲ３がアシルオキシ基を示す場合、好適な基Ｒ３の例としてはアルカノイル（例えばアセチルまたはベンゾイル）が挙げられる。
【００２２】
Ｒ７が本発明に係る五または六員ヘテロアリール基である場合、この基としてはフラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジニウム、ピリダジニルまたはピリミジニルが挙げられる。
【００２３】
Ｒ７が飽和または不飽和の五または六員複素環基である場合、この基は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたはピロリジン−１−イル基であってよい。
【００２４】
ハロゲンという語はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を指す。
【００２５】
Ｃ１−４アルコキシ基という語は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシである、直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であってよい。
【００２６】
Ｒ７が九または十員縮合二環式炭素環基である場合、この基は飽和または不飽和であってよい５，６／６，５または６／６二環式炭素環系を指す。
【００２７】
かかる基の例としては、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルが挙げられる。
【００２８】
Ｒ７が九または十員縮合二環式ヘテロアリールある場合、この基としてはキノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００２９】
Ｒ７が置換されたフェニル、置換された五または六員ヘテロアリールまたは置換されたフェノキシ基である場合、この基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ基から選択される１〜３個の基により置換された基を指すか、または、１または２個の（ＣＨ２）ｍＲ１０［式中、ｍは０または１〜４の整数であり、Ｒ１０は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、ＮＲ８ａＲ９ａ（Ｒ８ａおよびＲ９ａは独立してハロゲンまたはＣ１−４アルキルを示す）、フェニル、フェノキシ、酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個の複素原子を含む五員ヘテロアリール、および、１または２個の窒素原子を含む六員ヘテロアリール基から選択される基である］により置換された基を指す。
【００３０】
Ｒ７が九もしくは十員縮合二環式炭素環基または九もしくは十員縮合二環式基である場合、この基はアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＮＲ８Ｒ９から選択される１または２個の基により置換された基を指す。
【００３１】
Ｒ８およびＲ９が窒素保護基を示す場合、この基は好都合にはアルコキシカルボニル（例えばｔ−ブチルカルボニル）、アリールスルホニル（例えばフェニルスルホニル）または２−トリメチルシリルエトキシメチルである。
【００３２】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、Ｒ３が水素であるものである。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましいクラスは、基Ｃ（Ｏ）ＸＲ７がＣ（Ｏ）ＸａＲ７またはＣ（Ｏ）ＸｂＲ７ａであり、基ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７がＯＣ（Ｏ）ＸａＲ７またはＯＣ（Ｏ）ＸｂＲ７ａであるクラスであり、ここで、
Ｘａは以下の：
Ｃ１−１２アルキレン（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９により置換されている）、Ｃ２−１２アルケニル（Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１もしくは２個の基により、またはＮＲ８Ｒ９基により置換されていてもよい）
から選択されるものであるか、または、
Ｘａは基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑを表し、ここで、ＹはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ８であり；
Ｘｂは結合またはＣ１−１２アルキレン鎖であり；
Ｒ７ａは以下の：
置換されたフェニル、
任意に置換されていてもよいフェノキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
置換された九または十員縮合二環式炭素環基、
任意に置換されていてもよい五または六員ヘテロアリール（ここで、五員ヘテロアリールは酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個の複素原子を含み、六員ヘテロアリール基は１または２個の窒素原子を含む）；
五または六員複素環基；
から選択される基であるか、または、
Ｒ７ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つの複素原子を有する９または１０個の環員を含む、任意に置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリールを表し；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は式（Ｉ）で表される化合物において定義した意味を有する。
【００３４】
Ｒ５がＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＸＲ７である場合、または、Ｒ４がＸＲ７である場合、Ｘは好ましくはＣ１−６アルキレン（任意にＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい）もしくはＣ３−６アルケニル（任意にＮＲ８Ｒ９基により置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）である。
【００３５】
Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸＲ７またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７である場合、Ｘは好ましくはＣ１−６アルキレン（任意にＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい）もしくはＣ３−６アルケニル（任意にＮＲ８Ｒ９基により置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）である。
【００３６】
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＸａＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸｂＲ７ａである場合、または、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸａＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＸｂＲ７ａである場合、Ｘａは好ましくはＮＲ８Ｒ９により置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ３−６アルケニル（任意にＮＲ８Ｒ９基により置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）であり；Ｘｂは好ましくはＣ１−６アルキレンである。
【００３７】
Ｒ５がＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸａＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＸＲ７である場合、Ｒ４がＸＲ７である場合、またはＲ２がＯＣ（Ｏ）ＸＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＸａＲ７またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７である場合、Ｒ７は好ましくは水素、フェニル基（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により任意に置換されていてもよい）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである。
【００３８】
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＸｂＲ７ａである場合、または、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸｂＲ７ａである場合、Ｒ７ａはフェニル基（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により置換されている）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物の特定のクラスは、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸＲ７またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であるクラスであり、ここで、ＸはＣ１−６アルキレン（ＮＲ８Ｒ９により任意に置換されていてもよい）もしくはＣ３−６アルケニル（ＮＲ８Ｒ９基により任意に置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）であり、かつ、Ｒ７は水素、フェニル基（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により任意に置換されていてよい）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである。
【００４０】
このクラスの化合物のなかでも、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸａＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＸｂＲ７ａである化合物［式中、ＸａはＮＲ８Ｒ９により置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ３−６アルケニル（ＮＲ８Ｒ９基により任意に置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）であり、ＸｂはＣ１−６アルキレンであり、かつ、Ｒ７ａはフェニル（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により置換されている）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである］が特に好ましい。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物の好ましいクラスは、Ｒ５が水素であるか、またはＲ５とＲ６とがそれらの間の原子と共に次の構造：
【化１１】
2004511566.tif 000007
を有する環状炭酸エステルを形成するクラスである。
【００４２】
このクラスの化合物のなかでも、Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニルである化合物が特に好ましい。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物の他の好ましいクラスは、Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニルであるクラスである。
【００４４】
式（Ｉ）で表される化合物の更なる特定のクラスは、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸＲ７またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であるクラスであり、ここで、ＸはＣ１−６アルキレン（ＮＲ８Ｒ９により任意に置換されていてもよい）もしくはＣ３−６アルケニル（ＮＲ８Ｒ９基により任意に置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）であり、Ｒ７は水素、フェニル基（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により任意に置換されていてよい）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである。
【００４５】
このクラスの化合物のなかでも、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸａＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＸｂＲ７ａであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＸａＲ７またはＣ（Ｏ）ＸｂＲ７ａである化合物［式中、ＸａはＮＲ８Ｒ９により置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ３−６アルケニル（ＮＲ８Ｒ９基により任意に置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）であり、ＸｂはＣ１−６アルキレンであり、かつ、Ｒ７ａはフェニル基（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により置換されている）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである］が特に好ましい。
【００４６】
式（Ｉ）で表される化合物の更なる特定のクラスは、Ｒ５が水素であるか、またはＲ５とＲ６とがそれらの間の原子と共に環状炭酸エステルを形成し、Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸＲ７またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７であるクラスであり、ここで、ＸはＣ１−６アルキレン（ＮＲ８Ｒ９により任意に置換されていてもよい）もしくはＣ３−６アルケニル（ＮＲ８Ｒ９基により任意に置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐとｑとの和が２〜６の整数である）であり、Ｒ７は水素、フェニル基（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により任意に置換されていてよい）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである。
【００４７】
このクラスの化合物のなかでも、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＸａＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＸｂＲ７ａである化合物［式中、ＸａはＮＲ８Ｒ９により置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ３−６アルケニル（ＮＲ８Ｒ９基により任意に置換されていてもよい）、または、基（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（式中、ＹがＯもしくはＮＲ８でありｐが２であり、ｐとｑとの和が２〜６の整数である）であり、ＸｂはＣ１−６アルキレンであり、かつ、Ｒ７ａはフェニル基（ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメトキシ、シアノまたは五もしくは六員ヘテロアリール基から選択される１または２個の基により置換されている）、ピリジル、３−キノリル、４−キノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、シクロプロピル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、ナフチルまたはフラニルである］が特に好ましい。
【００４８】
本発明に係る特に好ましい化合物は：
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−エテニルカルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−エテニルカルボニル］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリル）−エチル−カルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（４−（３−キノリル）ブタノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（５−（３−キノリル）−ペンタノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（５−（３−キノリル）−４−ペンテノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−４−ブテニルカルボニル］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（４−（３−キノリル）−３−ブテノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（３−キノリル）プロペノイル−６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−（４−ニトロフェニル）アセチル−６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニルカルバモイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
である。
【００４９】
本発明の化合物はまた、幅広い臨床病原性微生物に対して広範囲の抗細菌活性を示す。
【００５０】
例えば標準的なマイクロタイター培養液連続希釈試験を用いて、本発明の化合物が、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、モラクセラ・カタラーリス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ヘモフィルス・インフルエンゼなどの幅広い病原性微生物に対して有用なレベルの活性を示すことが見出された。
【００５１】
本発明の更なる化合物は、クラミジア・ニューモニエ、クラミジア種、レジオネラ・ニューモフィラ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種 （ｓｐｅｃｉｅｓ）、などの細胞内病原体に対しても活性である。
【００５２】
従って本発明の化合物は、ヒトおよび動物において病原性細菌が原因の種々の疾患を治療するために使用することができる。
【００５３】
すなわち本発明のもう一つの側面により、上記治療に使用するための式（Ｉ）で表される化合物、または生理学的に許容し得るその塩が提供される。
【００５４】
本発明の更なる側面により、人体または動物体における全身性または局所性の細菌感染症の治療または予防に使用するための治療用薬物の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物または生理学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【００５５】
本発明の更なる側面により、有効量の、式（Ｉ）で表される化合物または生理学的に許容し得るその塩を投与することを含む、細菌感染症を治療するための、人体または非ヒト動物体の治療方法が提供される。
【００５６】
治療に使用するためには、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、該活性成分を医薬製剤として提供することが好ましい。
【００５７】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の医療に使用するための適当な方法で投与するために製剤化することができる。したがって本発明は、その範囲内に、ヒトまたは動物の医療に使用するために適合させた本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。かかる組成物は、１種以上の好適な担体または賦形剤を利用して通常の方法で使用するために提供することができる。本発明の組成物としては、非経口、経口、口腔内、直腸、局所、移植、眼部、経鼻または性尿器に使用するために特に製剤化された形態の組成物が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物は、注射により（例えば静脈内ボーラス注射もしくは輸液または筋肉内経路、皮下経路もしくはクモ膜下経路により）ヒトまたは動物の医療に使用するために製剤化することができ、単位用量剤形、アンプル、または他の単位用量容器の形態で、または、多用量容器の形態で、必要であれば添加した保存剤と共に提供することができる。注射のための組成物は、懸濁液、溶液、またはエマルジョンの形態で、油性または水性ビヒクル中に存在することができ、そして、懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤のような製剤用試薬を含んでいてよい。あるいは、活性成分は、好適なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水により使用前に再生するための無菌粉末の形態であってもよい。
【００５９】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物に使用するために、経口または口腔内投与に適した形態で、例えば溶液、ゲル、シロップ、うがい薬もしくは懸濁液または使用前に水その他の好適なビヒクルで再生するための乾燥粉末の、任意に着香剤および着色剤を含んでよい形態で提供することができる。錠剤、カプセル剤、トローチ剤、香錠剤、丸剤、巨丸剤（ｂｏｌｕｓｅｓ）、粉末剤、ペースト剤、顆粒剤、ブレット剤（ｂｕｌｌｅｔｓ）またはプレミックス製剤のような固体組成物を使用することもできる。経口投与に使用するための固体および液体組成物は当該技術分野で周知の方法により製造することができる。かかる組成物はまた、固体または液体状であってよい１種以上の薬学的に許容し得る担体および添加剤を含んでいてもよい。
【００６０】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る担体または賦形剤を伴った活性成分の、溶液、懸濁液または分散液のような液剤の形態で、動物の医療において経口投与することもできる。
【００６１】
本発明の化合物はまた、例えば座剤（例えばヒトまたは動物の医療に使用するための通常の座剤基剤を含む）または膣座剤（例えば通常の膣座剤基剤を含む）として製剤化することもできる。
【００６２】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の医療に使用するために、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、シャンプー、粉末剤（スプレー用粉末を含む）、膣座剤、タンポン、スプレー、浸液、エアロゾル、点滴剤（例えば点眼剤、点耳剤、点鼻剤）またはポアオン製剤の形態で、局所投与するために製剤化することができる。
【００６３】
エアロゾルスプレーは、好適な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の好適なガス）を使用して加圧容器から送達することが好都合である。
【００６４】
吸入による局所投与のためには、本発明の化合物を、ヒトまたは動物の医療に使用するために、ネブライザーにより送達することができる。
【００６５】
局所投与のための医薬組成物は、適宜にコルチコステロイドまたは抗真菌剤のような他の活性成分を含んでいてもよい。
【００６６】
該組成物は０．０１〜９９％の活性物質を含み得る。局所投与のためには、例えば、該組成物は一般的には０．０１〜１０％の、より好ましくは０．０１〜１％の活性物質を含むことになる。
【００６７】
全身投与のためには、ヒト成人の治療のための使用する日用量は、２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、例えば投与経路および患者の症状に応じて、それを１日１〜４回の用量で投与することができる。該組成物が用量単位を含む場合は、各単位は好ましくは２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含むことになる。
【００６８】
治療の期間は、根拠の無い日数ではなく、応答の速度により決定する。
【００６９】
一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は以下に概略を示す一般的な方法により製造することができる。以下の記述においては、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、および ｑは、別段の記載がない限り、式（Ｉ）で表される化合物について定義した意味を有する。
【００７０】
Ｒ２がＯＣＯＸＲ７基である式（Ｉ）で表される化合物は、
【化１２】
2004511566.tif 000008
Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物と、カルボン酸（ＩＩ）の活性化誘導体とを反応させた後に、必要であればヒドロキシル保護基Ｒ３を除去することにより製造することができる。カルボキシル基の好適な活性化誘導体としては、対応するハロゲン化アシル、混合無水物またはチオエステルなどの活性化エステルが挙げられる。該反応は好ましくはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な非プロトン性溶媒中で、任意にジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンのような第三級塩基の存在下、０℃〜１２０℃の範囲内の温度にて行う。
【００７１】
Ｒ２がＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７基である式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物と、イソシアネート誘導体（ＩＩＩ）：Ｒ７ＸＮＣ（Ｏ）（ＩＩＩ）とを反応させた後に、必要であればヒドロキシル保護基Ｒ３を除去することにより製造することができる。化合物（ＩＩＩ）との反応は、好都合にはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような溶媒中で行う。
【００７２】
Ｒ２がＲ１と共にオキソ基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を改変Ｍｏｆｆａｔ−Ｐｆｉｔｚｎｅｒ法を用いて酸化することにより製造することができる。
【００７３】
好適な酸化剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド−ジメチルスルホキシドが挙げられる。該反応は好適にはピリジニウムトリフルオロアセテートの存在下で塩化メチレンのような塩化溶媒中にて−１０℃〜２５℃で行う。
【００７４】
更なる実施形態では、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬を用いて酸化を行う。
【００７５】
あるいは、Ｒ５および／またはＲ４がＸＲ７基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が水素を示し、かつＲ５が好適なヒドロキシル保護基（ＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７）を示す式（Ｉ）の化合物、またはＲ５が水素であり、かつＲ４が好適なヒドロキシル保護基もしくはＸＲ７基であり、Ｒ２が保護されたヒドロキシ（ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７）であるかＲ２がＲ１と共にオキソ基である式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）Ｌ−ＸＲ７（ＩＶ）のアルキル化化合物（式中、Ｌはハロゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素）またはスルホニル（例えばトシル、メタンスルホニル）のような好適な脱離基である）と、塩基の存在下で反応させた後に、ヒドロキシル保護基を除去することにより製造することができる。
【００７６】
化合物（ＩＶ）との反応は好ましくはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルその他の溶媒中で行う。
【００７７】
使用することのできる塩基の例としては、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
【００７８】
本発明の化合物の更なる実施形態では、Ｒ５および／またはＲ４がＸＲ７基である式（Ｉ）の化合物は、ＸＲ７が２−プロペニル基である式（Ｉ）の化合物（以下、２−プロペニル誘導体と称する。）を先ず製造し、それを化学的に修飾することにより製造することができる。
【００７９】
２−プロペニル誘導体の化学修飾の例としては、限定するものではないが、触媒を用いて還元してＸＲ７がプロピル基である本発明の化合物を得ることが挙げられる。該化合物は、続いて四酸化オスミウムと反応させてＸＲ７が２，３−ジヒドロキシプロピルである化合物を得ることができ、さらに、例えば塩化アシルまたはアシル無水物のようなアシル化剤を用いてエステル化することによりさらに官能基化してＸが２−ヒドロキシプロピルオキシ鎖である式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【００８０】
更なる実施形態では、２−プロペニル誘導体をＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９８２， ２７， ３４５−３９０に記載されているようにＨｅｃｋ条件の下でＲ７のハロゲン化物と反応させることによりＸＲ７が２−プロペニルＲ７基である本発明の化合物に変換することができる。
【００８１】
あるいは、２−プロペニル誘導体を例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸により非プロトン性溶媒中で酸化して、対応するエポキシメチル化合物を得ることができる。該化合物をアミンまたはＮ−含有ヘテロアリール化合物のような求核性化合物と反応させてＸＲ７がＮ−含有基である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００８２】
本発明の更なる実施形態では、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｙ（ＣＨ２）ｑＲ７基（式中ＹがＯまたはＮＨＲ８である）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）アクリロイルである式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）：ＨＹ（ＣＨ２）ｑＲ７ （Ｖ）（式中、ＹはＯまたはＮＨＲ８である）の化合物と反応させることにより製造することができる。該反応はアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で行う。
【００８３】
本発明の更なる実施形態では、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５とＲ６とがそれらの間の原子と共に環状炭酸エステルを形成する式（Ｉ）の化合物（Ｉａ）と式（ＶＩ）のアミノ誘導体とを反応させ、続いて必要に応じてヒドロキシル保護基Ｒ３を除去することにより製造することができる。
【００８４】
【化１３】
2004511566.tif 000009
【００８５】
該反応は好ましくはトリエチルアミン、ピリジンなどの第三級アミンの存在下にて、例えば炭化水素（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルのような非プロトン性溶媒中で行う。
【００８６】
あるいは、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＸＲ７基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が水素基である式（Ｉ）の化合物をカルボン酸（ＩＩ）の好適な活性化誘導体と上述の反応条件を用いて反応させ、続いて必要に応じてヒドロキシル保護基Ｒ３を除去することにより製造することができる。
【００８７】
更らなる工程では、Ｒ５とＲ６とがそれらの間の原子と共に環状炭酸エステルを形成する先に定義した式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ５が水素基である式（Ｉ）の化合物を炭酸エチレンまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールと、塩基（例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下で反応させ、続いて必要に応じてヒドロキシル保護基Ｒ３を除去することにより製造することができる。好都合には該反応はテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、酢酸エチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなプロトン性溶媒中で行う。
【００８８】
Ｒ５がＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７基であり、かつＲ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が水素であり、かつＲ３とＲ３ａとが先に定義したヒドロキシル保護基である式（Ｉｂ）：
【化１４】
2004511566.tif 000010
で表される化合物を、先に定義した式（ＩＶ）Ｌ−ＸＲ７のアルキル化化合物、イソシアネート誘導体（ＩＩＩ）：Ｒ７ＸＮＣＯ（ＩＩＩ）、またはカルボン酸ＨＯＣ（Ｏ）ＸＲ７（ＩＩ）とそれぞれ反応させることにより製造することができる。好都合には該反応を、Ｒ５がＸＲ７、Ｃ（Ｏ）ＸＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＸＲ７基である式（Ｉ）の化合物を製造するためにこれまでに記載した条件の下で行う。
【００８９】
先に定義した式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３とＲ３ａとが水素である式（Ｉｂ）の化合物を好適なヒドロキシル保護基と反応させることにより得ることができる。
【００９０】
好適なヒドロキシル基の保護試薬は、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． ＷｕｔｓがＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第二版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ， Ｉｎｃ １９９１（参照により本明細書に組み込まれる）に記載しているものである。好適なヒドロキシル保護基としては、プロトン性溶媒中の無水酢酸、無水安息香酸または塩化トリアルキルシリルが挙げられる。非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどがある。
【００９１】
Ｒ５およびＲ３が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ３ｂおよびＲ３ａが水素であるエリスロマイシンＡオキシム誘導体（ＶＩＩ）：
【化１５】
2004511566.tif 000011
のＢｅｃｋｍａｎｎ転位により得ることができる。
【００９２】
Ｂｅｃｋｍａｎｎ転位を触媒する好適な試薬の例としては、塩化メタンスルホニルのようなハロゲン化アルキルスルホニル、または、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化フェニルスルホニルなどのハロゲン化アリールスルホニルが挙げられる。該反応は好ましくは溶媒中で、無機塩基（例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウム）またはピリジンなどの有機塩基の存在下で行う。好適な溶媒としては、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）もしくはアセトニトリルのような有機溶媒またはアセトン−水またはジオキサン−水のような水性混合物が挙げられる。
【００９３】
オキシム化合物（ＶＩＩ）は、Ｒ３およびＲ３ａが水素であるオキソ誘導体（ＶＩＩＩ）を米国特許第６１１０９６５号に記載の方法と類似の方法を用いてオキシム化することにより製造することとができる。
【００９４】
【化１６】
2004511566.tif 000012
【００９５】
Ｒ４がＸＲ７である化合物（ＶＩＩＩ）は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３ｂがオキシム保護基であり、かつＲ３とＲ３ａとがヒドロキシル保護基である式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：Ｌ−ＸＲ７（ＩＶ）（式中、Ｌは好適な脱離基である）の化合物により、Ｒ５および／またはＲ４がＸＲ７である式（Ｉ）の化合物を得るために上述した手順を用いてアルキル化し、続いてオキシム保護基を除去することにより製造することができる。
【００９６】
好適なオキシム保護基は例えばイソプロピルシクロヘキシルであるＲ３ｂである。
【００９７】
Ｒ４が水素である式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物について用いられている方法に類似した方法により製造することができる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物をその塩、例えば薬学的に許容し得る塩として単離することを望む場合は、遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適当量の好適な酸と、アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）、エステル（例えば酢酸エチル）またはエーテル（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）のような好適な溶媒中で反応させることによりそれを実現することができる。
【００９９】
薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）の化合物の他の塩（他の薬学的に許容し得る塩を含む）から通常の方法を用いて製造することもできる。
【０１００】
ヒドロキシル保護基およびオキシム保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第二版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ， Ｉｎｃ １９９１中のＴ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓに記載されているような周知の標準的な手順により除去することができる。例えばＲ３ａおよびＲ３がトリアルキルシリル基である場合、この基はフッ化テトラブチルアンモニウムおよび酢酸による処理により、もしくはトリエチルアミン−トリス（フッ化水素）のようなフッ化物イオン源との反応により除去することができ、またはこの処理はテトラヒドロフランもしくはアセトニトリルのような溶媒中で行うことが好都合である。同様に、Ｒ３ａおよびＲ３がアルカノイル（すなわちアセチルまたはベンゾイル）である場合、これらの基はアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）による処理により除去することができる。
【０１０１】
窒素保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第二版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ， Ｉｎｃ １９９１中のＴ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓに記載されているような周知の標準的な手順により除去することができる。すなわち、例えばＲ８およびＲ９が独立してアルコキシカルボニル基である場合には、酸加水分解により除去することができる。
【０１０２】
本発明がよりよく理解できるように、以下の実施例を説明の手段としてのみ示す。
【０１０３】
製造例および実施例において特に断らない限り：
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｂｕｅｃｈｉ融点測定器で測定したものであり、補正していない。全ての温度は℃である。
【０１０４】
赤外スペクトルはＦＴ−ＩＲ装置にてクロロホルム−ｄ１中で測定した。
【０１０５】
核磁気共鳴スペクトルは、特に断らない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ３００およびＤＲＸ ５００にてクロロホルム−ｄ１中の溶液として記録した。
【０１０６】
化学シフトはｐｐｍで示す。ＭＳスペクトルＭｉｃｒｏｍａｓｓはＰｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺで記録した。
【０１０７】
カラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行った （Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， ドイツ）。
【０１０８】
溶液は無水硫酸ナトリウム炭酸カリウムで乾燥させた。
【０１０９】
”Ｐｅｔｒｏｌ”とは石油エーテル（沸点４０〜６０℃）を指す。
【０１１０】
塩化メチレンは再蒸留した；テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびＤＭＦは活性化させたモレキュラーシーブで乾燥させた。
【０１１１】
以下の略号を文中で使用する：ＰＥ＝石油エーテル、ＥＥ＝エチルエーテル、ＥＡ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メチルアルコール、ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド。
【０１１２】
中間体 １
６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシン Ａ ９（Ｚ）−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）−オキシム
４０ｍＬのＤＭＦ中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシン Ａ　９（Ｚ）−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム］ （２．５ ｇ）の０℃の溶液に、蒸留したばかりの臭化アリル（１．３ ｍｌ）を添加した。約５分後、水酸化カリウム（０．６４ ｇ）を少しずつ約２０分間かけて添加した。２時間後、反応を水酸化ナトリウムの２０％溶液（４０ ｍｌ）でクエンチし、ヘキサン（５０ ｍｌ）を添加し、層を分離した。水層をヘキサン（２ｘ４０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機性抽出液を食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して表題の化合物（２．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ （アセトン／ヘキサン／ＴＥＡ＝１／５／０．００１） Ｒｆ ０．４９， ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） １０５５。
【０１１３】
中間体 ２
６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ （Ｅ）（Ｚ） ９−オキシム （２ａおよび２ｂ）
中間体 １ （２．３ ｇ）、ＭｅＯＨ （３０ ｍｌ）、水 （６０ ｍｌ）および酢酸（ｐＨ ５）の混合物を室温で２４時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレン（３ｘ５０ ｍｌ）でｐＨ９．８にて抽出した。合わせた有機性抽出物を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題の化合物を９（Ｚ）− オキシムと９（Ｅ）−オキシムとの混合物として得た。該混合物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−（ｎ−ヘキサン）−ジエチルアミン６０：３０：２）で精製して以下のものを得た：
９（Ｅ）−オキシム （２ａ） （０．５９ ｇ）
Ｒｆ　０．６４７， 酢酸エチル−（ｎ−ヘキサン）−ジエチルアミン１００：１００：２０， ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ７９０．１， １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．７７ （Ｈ−８）， ２．６１ （Ｈ−１０）， ３．９４ （６−ＯＣＨ２）， ５．９２ （６−ＯＣＨ２ＣＨ）， ５．１２ （６−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）， １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ２５．３ （Ｃ−８）， ３２．９ （Ｃ−１０）， ７９．２ （Ｃ−６）， ６５．７ （６−ＯＣＨ２）， １３６．５ （６−ＯＣＨ２ＣＨ）， １１５．５ （６−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、
および、
９（Ｚ）−オキシム （２ｂ） （０．３ ｇ）
Ｒｆ　０．５７１， 酢酸エチル−（ｎ−ヘキサン）−ジエチルアミン１００：１００：２０， ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ７９０．１， １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ２．７９ （Ｈ−８）， ２．７１ （Ｈ−１０）， ４．１０ （６−ＯＣＨ２）， ５．９１ （６−ＯＣＨ２ＣＨ）， ５．１１ （６−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）， １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３８．６ （Ｃ−８）， ３４．２ （Ｃ−１０）， ７９．３ （Ｃ−６）， ６５．１ （６−ＯＣＨ２）， １３６．１ （６−ＯＣＨ２ＣＨ）， １１６．０ （６− Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【０１１４】
中間体 ３
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−トリメチルシリル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１．１ ｇ， ０．００１５ ｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸（１当量）を添加し、室温で終夜静置した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で洗浄した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた後、２’−Ｏ−アセチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．０ ｇ）を得て、ＣＨ２Ｃｌ２ （１０ ｍｌ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。続いてピリジン（０．３１ ｍｌ）および塩化トリメチルシリル（０．３３ ｍｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した。反応完結後に、反応混合物をＮａＨ２ＰＯ４、水および食塩水で洗浄し、真空中で乾燥するまで蒸発させて０．９４ｇの表題の化合物を得た。Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋　８６３。
【０１１５】
実施例１
４”−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ （３ ｍｌ）中の４−ニトロフェニル酢酸（０．２５ ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３０ ｍｌ）を添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下にて氷浴中で０℃に冷却した。冷却した反応溶液に、塩化ピバロイル（０．１１５ ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。該反応混合物にピリジン（０．３ ｍｌ）を添加し、続いて２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （０．２５ ｇ）を添加した。反応混合物を６時間攪拌し、その間に該反応混合物を室温にさせた。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加してクエンチし、続いてＤＣＭ（２０ ｍｌ）を添加し、水層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−Ｅｔ２Ｎ＝６：２：０．０２）で精製して２９０ｍｇの褐色の泡状生成物を得て、それをＭｅＯＨ （１５ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−アンモニア＝５：９０：０．５）により精製して表題の化合物（１２０ｍｇ）を黄褐色の固形物として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９２６．９
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ８．２０ （Ｈ−Ｐｈ， ７．４９ （Ｈ−Ｐｈ）， ５．６９ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ５．０７ （Ｈ−１”）， ４，９４７ （Ｈ−１３）， ４．７１ （Ｈ−４”）， ４．５５ （Ｈ−１’）， ４．３８ （Ｈ−５”）， ４，１７ （Ｈ−８）， ３．９９ （Ｈ−３）， ３．８３ （Ｈ−ＣＨ２Ｐｈ）， ３．７４ （Ｈ−５’）， ３．７３ （Ｈ−ＣＨ２Ｐｈ）， ３．６８ （Ｈ−５）， ３．４９ （Ｈ−１１）， ３．３１ （Ｈ−３”−ＯＭｅ）， ３．２８ （Ｈ−２’）， ３．１６ （Ｈ−ＯＭｅ）， ２．７２ （Ｈ−３’）， ２．７０ （Ｈ−２）， ２，４８ （３’−ＮＭｅ２）， ２．３９ （Ｈ−２”ａ）， ２．２９ （Ｈ−１０）， １．９３ （Ｈ−１４ａ）， １，９３ （Ｈ−４）， １．９１ （Ｈ−４’ａ）， １．６６ （Ｈ−７ａ）， １．６３ （Ｈ−２”ｂ）， １．５４ （Ｈ−７ｂ）， １．４６ （Ｈ−１４ｂ）， １．３６ （Ｈ−６Ｍｅ）， １．３１ （Ｈ−４’ｂ）， １，２４ （Ｈ−２Ｍｅ）， １．２０ （Ｈ−５’Ｍｅ）， １．１８ （Ｈ−１０Ｍｅ）， （Ｈ−５”Ｍｅ）， １．１４ （Ｈ−８Ｍｅ）， １．１２ （Ｈ−３”Ｍｅ）， １．０６ （Ｈ−４Ｍｅ）， １．０４ （Ｈ−１２Ｍｅ）， ０．９０ （Ｈ−１５）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： １７７．２， １７４．４， １６９．９， １４７．３， １４０．８， １３０．３， １２３．８， １０２．３， ９５．４， ８０．３， ７９．８， ７８．８， ７７．４， ７７．２， ７４．３， ７３．０， ７０．８， ７０．４， ６７．９， ６５．５， ６２．８， ５１．８， ４９．５， ４５．４， ４２．９， ４２．４， ４２．２， ４１．０， ４０．８３５．１， ２３．８， ２１．６， ２１．６， ２１．２， １７．９， １６．２， １５．０， １１．２， ９．７， ９．５。
【０１１６】
実施例２
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−エチルカルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＭＣ （５ ｍｌ） および乾燥 ＤＭＦ （７．５ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （５００ ｍｇ）の溶液に、３−（３−キノリル）アクリル酸 （７４０ ｍｇ）を添加し、得られた白色懸濁液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。該反応混合物にＥＤＣ塩酸塩 （７２０ ｍｇ）を一度に加え、続いてＤＭＡＰ （７５ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ ｍｌ）を添加してクエンチした後、ＤＭＣ （２０ ｍｌ）を添加し、得られた溶液のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで９．５に調節した。水層をＤＭＣ （２ｘ ２０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＭＣ抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
褐色の残留物をＭｅＯＨ （３０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＥＡ＝８：２）により精製して表題の化合物（４２０ ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９４５．１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： ９．１１（Ｑ−２）， ８．２４ （Ｑ−４）， ８．１２ （Ｑ−８）， ７．８９ （Ｑ−ＣＨ＝ＣＨ）， ７．８７ （Ｑ−５）， ７．７８ （Ｑ−７）， ７．６１ （Ｑ−６）， ６．７１ （Ｑ−ＣＨ＝ＣＨ）， ５．６９ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ５．１１ （Ｈ−１”）， ４，９７ （Ｈ−１３）， ４．８５ （Ｈ−４”）， ４．５６ （Ｈ−１’）， ４．４７ （Ｈ−５”）， ４，１９ （Ｈ−８）， ４．０１ （Ｈ−３）， ３．７９ （Ｈ−５’）， ３．７１ （Ｈ−５）， ３．５２ （Ｈ−１１）， ３．３７ （Ｈ−３”−ＯＭｅ， ３．２０ （Ｈ−２’）， ３．１８ （ｓ， ６−ＯＭｅ）， ２．７１ （Ｈ−２）， ２，６１ （Ｈ−３’）， ２．４５ （Ｈ−２”ａ）， ２．３５ （３’−ＮＭｅ２）， ２．２７ （Ｈ−１０）， １．９３ （Ｈ−１０）， １．９３ （Ｈ−１４ａ）， １．７４ （Ｈ−４’ａ）， １．６９ （Ｈ−７ａ）， １．６９ （Ｈ−２”ｂ）， １．５９ （Ｈ−７ｂ）， １．４７ （Ｈ−１４ｂ）， １．３８ （Ｈ−６Ｍｅ）， １．２９ （Ｈ−４’ｂ）， １，２４ （Ｈ−２Ｍｅ）， １．２３ （Ｈ−５’Ｍｅ）， １．２０ （Ｈ−５”Ｍｅ）， １．１９ （Ｈ−３”Ｍｅ）， １．１８ （Ｈ−１０Ｍｅ）， １．１３ （Ｈ−１２Ｍｅ）， １．１３ （Ｈ−８Ｍｅ）， １．１１ （Ｈ−４Ｍｅ）， ０．９ （Ｈ−１５）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： １７７．１， １７４．４， １６６．２， １４８．７， １４８．６， １４２．４， １３６．１， １３０．８， １２９．５， １２８．４， １２７．７， １２７．２（２Ｃ）， １１９．３， １０２．７， ９５．６， ８０．３， ７９．２， ７８．８， ７７．８， ７７．２， ７４．３， ７３．１， ７０．９， ７０．４， ６８．２， ６５．５， ６３．１， ５１．８， ４９．６， ４５．６， ４３．０， ４２．４， ４２．３， ４１．０， ４０．４１， ３９．４， ３５．２， ２９．４， ２３．８， ２１．７， ２１．７， ２１．５， ２１．２， １７．９， １６．２， １５．１， １４．１， １１．２， ９．６， ９．５。
【０１１７】
実施例３
４”−Ｏ−［３−（４−キノリル）−２−エチルカルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（１ ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （５０ ｍｇ）の溶液に、３−（４−キノリル）アクリル酸（７４０ ｍｇ）を添加し、得られた白色懸濁液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。該反応混合物にＥＤＣ塩酸塩 （７３ ｍｇ）を一度に加え、続いてＤＭＡＰ （１０ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ ｍｌ）を添加してクエンチした後、ＤＭＣ （２０ ｍｌ）を添加し、得られた溶液のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで９．５に調節した。水層をＤＭＣ （２ｘ １０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＭＣ抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色残留物をＭｅＯＨ （１５ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ＝８：２）で精製して、表題の化合物 （３０ ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９４４．７
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： ８．９７ （Ｑ−２）， ８．５０ （Ｑ−ＣＨ＝ＣＨ）， ８．１７ （Ｑ−８）， ８．１６ （Ｑ−７）， ７．７９ （Ｑ−７）， ７．６５ （Ｑ−６）， ７．５４ （Ｑ−３）， ６．６７ （Ｑ−ＣＨ＝ＣＨ）， ５．６６ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ５．１２ （Ｈ−１”）， ４，９６ （Ｈ−１３）， ４．８７ （Ｈ−４”）， ４．５５ （Ｈ−１’）， ４．４６ （Ｈ−５”）， ４，１７ （Ｈ−８）， ４．０２ （Ｈ−３）， ３．７８ （Ｈ−５’）， ３．７１ （Ｈ−５）， ３．５１ （Ｈ−１１）， ３．３７ （Ｈ−３”−ＯＭｅ）， ３．２３ （Ｈ−２’）， ３．１８ （６−ＯＭｅ）， ２．７１ （Ｈ−２）， ２，６８ （Ｈ−３’）， ２．４６ （Ｈ−２”ａ）， ２．３７ （３’−ＮＭｅ２）， ２．２７ （Ｈ−１０）， １．９３ （Ｈ−４）， １．９３ （Ｈ−１４ａ）， １．７６ （Ｈ−４’ａ）， １．７０ （Ｈ−２”ｂ）， １．６７ （Ｈ−７ａ）， １．５６ （Ｈ−７ｂ）， １．４７ （Ｈ−１４ｂ）， １．３７ （Ｈ−６Ｍｅ）， １．２９ （Ｈ−４’ｂ）， １，２３ （Ｈ−５’Ｍｅ）， １．２０３ （Ｈ−２Ｍｅ）， １．２０ （Ｈ−３”Ｍｅ）， １．２０ （Ｈ−３”Ｍｅ）， １．２０ （Ｈ−２”Ｍｅ）， １．１９ （Ｈ−１０Ｍｅ）， １．１３ （Ｈ−８Ｍｅ）， １．１３ （Ｈ−１２Ｍｅ）， １．１０ （Ｈ−４Ｍｅ）， ０．９ （Ｈ−１５）。
１３Ｃ ＮＭＲ−スペクトル （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： １７７．２， １７４．４， １６５．８， １５０．２， １４８．８， １４０．６， １３９．７， １３０．４， １２９．９， １２７．５， １２５．９， １２３．７， １２３．２， １１８．１， １０２．５， ９５．５， ８０．３， ７９．５， ７８．９， ７７．６， ７７．２， ７４．３， ７３．２， ７０．９， ７０．５， ６８．１， ６５．５， ６３．１， ５１．９， ４９．６， ４５．６， ４３．０， ４２．５， ４２．２， ４１．１， ４０．４， ３５．２， ２９．７， ２３．９， ２１．７， ２１．３， １８．０， １６．２， １５．１， １１．２， ９．７， ９．５。
【０１１８】
実施例４
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−エチルカルボニル］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（５ ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（７．５ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （５００ ｍｇ）の溶液に、３−（４−キノリル）アクリル酸（７４０ ｍｇ）を添加し、得られた白色懸濁液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。該反応混合物にＥＤＣ塩酸塩 （７２０ ｍｇ）を一度に加え、続いてＤＭＡＰ （７５ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ ｍｌ）を添加してクエンチした後、ＤＭＣ （２０ ｍｌ）を添加し、得られた溶液のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで９．５に調節した。水層をＤＭＣ （２ｘ ２０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＭＣ抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色残留物をＭｅＯＨ （３０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＥＡ＝８：２）で精製して、表題の化合物 （２５０ ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９３０．６
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： ９．１０１ （Ｑ−２）， ８．２５ （Ｑ−４）， ８．１１ （Ｑ−８）， ７．９０ （Ｑ−５）， ７．８９ （Ｑ−ＣＨ＝ＣＨ）， ７．７８ （Ｑ−７）， ７．６１ （Ｑ−６）， ６．６８ （Ｑ−ＣＨ＝ＣＨ）， ６．０６ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ５．１８ （Ｈ−１”）， ４，９４ （Ｈ−１３）， ４．８６ （Ｈ−４”）， ４．６１ （Ｈ−１’）， ４．４５ （Ｈ−５”）， ４．３８ （Ｈ−３）， ４，２０ （Ｈ−８）， ３．８７ （Ｈ−５’）， ３．６２ （Ｈ−５）， ３．５２ （Ｈ−１１）， ３．３５ （Ｈ−３”−ＯＭｅ）， ３．２４ （Ｈ−２’）， ２，６８ （Ｈ−３’）， ２．６６ （Ｈ−２）， ２．６５ （ｓ， ６−ＯＭｅ）， ２．４３ （Ｈ−２”ａ）， ２．４１ （３’−ＮＭｅ２）， ２．３７ （Ｈ−１０）， １．９４ （Ｈ−４）， １．９１ （Ｈ−１４ａ）， １．８３ （Ｈ−４’ａ）， １．６９ （Ｈ−２”ｂ）， １．６０ （Ｈ−７ａ）， １．１．５３ （Ｈ−７ｂ）， １．４４ （Ｈ−１４ｂ）， １．４１ （Ｈ−６Ｍｅ）， １．２９ （Ｈ−４’ｂ）， １，２２−１．１８ （８Ｍｅ， ５’Ｍｅ， ５”Ｍｅ， ２Ｍｅ， ３”Ｍｅ ａｎｄ １０ Ｍｅ）， １．１１ （Ｈ−４Ｍｅ）， １．１０ （１２Ｍｅ）， ０．９１ （Ｈ−１５）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： １７７．４， １７６．２， １６５．８， １４８．３， １４８．３， １４２．４， １４１．９， １３５．７， １３０．５， １２９．０， １２８．１， １２７．２， １２６．２（２Ｃ）， １１８．９， １０２．０， ９４．３， ８２．４， ７８．９， ７６．９， ７６．５， ７４．４， ７３．６， ７２．９， ７０．２， ６９．６， ６７．８， ６５．４， ６２．６， ４９．２， ４５．３， ４２．７， ４２．１， ４１．３， ４０．２， ４０．０， ３４．７， ２８．９， ２７．４， ２３．０， ２１．４， ２１．４， ２０．９， １７．５． １５．９， １４．３９， １０．９， ９．２， ８．９。
【０１１９】
実施例５
４”−Ｏ−（３−ピリジルアセチル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ （１０ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１．０ ｇ）の溶液に０℃にて３−ピリジル酢酸塩酸塩（３．７２３ ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．７２３ ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１，２４１ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をｐＨ＝１０ の水（３Ｘ１０ ｍｌ）で洗浄した。有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。続いて溶媒を真空中で除去して未精製の２’アセチル ２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。それをＭｅＯＨに溶解し、１０時間攪拌した。続いてＭｅＯＨを真空中で除去し、粗生成物をＤＣＭ ： ＭｅＯＨ： アンモニア ＝ ９０： ３： ０．３を用いてクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（８５ ｍｇ）を白色の固形物として得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ８８３．９， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５１， ８．４９， ７．６５， ７．２６ （Ｐｙ）， ５．８５ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ５．０４ （Ｈ−１”）， ４．９２ （Ｈ−１３）， ４，６７ （Ｈ−４”）， ４．３７ （Ｈ−５”）， ４．４９ （Ｈ−１’）， ４．１７ （Ｈ−８）， ３．９６ （Ｈ−３）， ３．７０ （Ｈ−５’）， ３．６５ （Ｈ−５）， ３．６２ （４”−ＣＨ２−Ｐｙ）， ３．４９ （Ｈ−１１）， ３．２７ （３”−ＯＭｅ）， ３．１５ （Ｈ−２’）， ３．１３ （６−ＯＭｅ）， ２．６６ （Ｈ−２）， ２．５２ （Ｈ−３’）， ２．３４ （Ｈ−２” ａ）， ２．２９ （３’−ＮＭｅ２）， ２．２５ （Ｈ−１０）， １．９１ （Ｈ−４）， １．９１ （Ｈ−１４ａ）， １．６８ （Ｈ−７ａ）， １．６８ （Ｈ−４’ａ）， １．６２ （Ｈ−２”ｂ）， １．５５ （Ｈ−７ｂ）， １．４７ （Ｈ−１４ｂ）， １．３４ （６−Ｍｅ）， １．３１ （５”−Ｍｅ）， １．１８ （５’−Ｍｅ）， １．１８ （２−Ｍｅ）， １．１８ （Ｈ−４’ｂ）， １．１６ （１０−Ｍｅ）， １．１４ （１２−Ｍｅ）， １．０９ （８−Ｍｅ）， １．０６ （４−Ｍｅ）， ０．９８ （３”−Ｍｅ）， ０．８６ （１５−Ｍｅ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １７６．８， １７４．０， １７０．０， １４８．５， １４８．４， １３６．３， １２９．０， １２３．４， １０２．３， ９５．０， ８０．１， ７９．７， ７８．４， ７７．２， ７６．７， ７３．８， ７２．５， ７０．４， ７０．０， ６７．８， ６２．４， ６５．１， ５１．４， ４９．１， ４５．４， ４２．６， ４２．６， ４１．８， ４０．５， ４０．０， ３８．０， ３４．７， ２８．５， ２３，４， ２３，４， ２１．３， ２１．３ ， ２１．２， ２０．９， １５．８， １４．６， １０．８， ９．２， ９．０。
【０１２０】
実施例６
４”−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニルカルバモイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
トルエン（５ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （３００ ｍｇ）の溶液に、ｐ−ニトロフェニルイソシアネート（２．２３５ ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５０℃で１２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解して１０時間攪拌した。続いてＭｅＯＨを真空中で除去し、粗生成物をＤＣＭ ： ＭｅＯＨ ： アンモニア ＝ ９０ ： ３ ：０．３を用いてクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（８５ ｍｇ）を黄白色の固形物として得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９６９．８， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６１， ８．２０ （Ｐｈ）， ６．１２ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ５．００ （Ｈ−１”）， ４．９９ （Ｈ−１３）， ４．８４ （Ｈ−２’）， ４，６６ （Ｈ−４”）， ４．３８ （Ｈ−５”）， ４．５２ （Ｈ−１’）， ４．１７ （Ｈ−８）， ４．０５ （Ｈ−５’）， ３．９０ （Ｈ−３）， ３．６０ （Ｈ−５）， ３．６０ （Ｈ−３’）， ３．５０ （Ｈ−１１）， ３．３７ （３”−ＯＭｅ）， ３．１５ （６−ＯＭｅ）， ２．７２ （Ｈ−２）， ２．４７ （Ｈ−２”ａ）， ２．４２ （３’−ＮＭｅ２）， ２．２６ （Ｈ−１０）， ２．１２ （２’−ＯＣ＝Ｏ−ＣＨ３）， １．９５ （Ｈ−４）， １．９５ （Ｈ−１４ａ）， １．８８ （Ｈ−４’ａ）， １．７１ （Ｈ−２”ｂ）， １．６８ （Ｈ−７ａ）， １．５４ （Ｈ−７ｂ）， １．４４ （Ｈ−１４ｂ）， １．３８ （Ｈ−４’ｂ）， １．３５ （６−Ｍｅ）， １．２８ （５”−Ｍｅ）， １．２３ （５’−Ｍｅ）， １．２３ （２−Ｍｅ）， １．２３ （３”−Ｍｅ）， １．１９ （１０−Ｍｅ）， １．１４ （１２−Ｍｅ）， １．１０ （８−Ｍｅ）， ０，９８ （４−Ｍｅ）， ０．８７ （１５−Ｍｅ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １７４．８， １７４．６， １６９．８， １５２．３， １４３．５， １４２．８， １２４．８， １１７．５， １０１．１， ９６．４， ８２．４， ７９．９， ７９．６， ７９．０， ７６．９， ７３．６， ７３．０， ７０．７， ７０．２， ６７．８， ６２．７， ６２．６， ５１．１， ４９．２， ４５．１， ４１．８， ４１．８， ４１．４， ４０，８， ４０．２， ３５．２， ３１．３， ２３．３， ２２，４， ２１．３， ２０．１， ２０．１， ２０．１， １７．２， １５．８， １４．９， １０．５， ９．３， ９．５。
【０１２１】
実施例７
４”−Ｏ−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
５ ｍｌのトルエン中の３００ ｍｇの２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （０．３７３ ｍｍｏｌ）の溶液に、３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（２．２３５ ｍｍｏｌ）を室温で添加し、該反応混合物を５０℃で１２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解して１０時間攪拌した。続いてＭｅＯＨを真空中で除去し、粗生成物をＤＣＭ ： ＭｅＯＨ ： アンモニア ＝ ９０ ： ３ ：０．３を用いてクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（２２１ ｍｇ）を黄白色の固形物として得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９９４．１， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７８， ７．５９， ７．４２， ７．３２ （Ｐｈ）， ５．８３ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ５．０７ （Ｈ−１”）， ４．９７ （Ｈ−１３）， ４，６５ （Ｈ−４”）， ４．３８ （Ｈ−５”）， ４．４８ （Ｈ−１’）， ４．１６ （Ｈ−８）， ３．９９ （Ｈ−３）， ３．９８ （Ｈ−５’）， ３．６８ （Ｈ−５）， ３．５０ （Ｈ−１１）， ３．３５ （３”−ＯＭｅ）， ３．２５ （Ｈ−２’）， ３．１７ （６−ＯＭｅ）， ２．８２ （Ｈ−３’）， ２．７１ （Ｈ−２）， ２．４７ （３’−ＮＭｅ２）， ２．４３ （Ｈ−２”ａ）， ２．２８ （Ｈ−１０）， １．９３ （Ｈ−４）， １．９１ （Ｈ−１４ａ）， １．７２ （Ｈ−７ａ）， １．６８ （Ｈ−２”ｂ）， １．５７ （Ｈ−７ｂ）， １．４６ （Ｈ−１４ｂ）， １．３８ （６−Ｍｅ）， １．２５ （Ｈ−４’ｂ）， １．２３ （５”−Ｍｅ）， １．２３ （５’−Ｍｅ）， １．２３ （２−Ｍｅ）， １．２１ （３”−Ｍｅ）， １．１９ （１０−Ｍｅ）， １．１４ （１２−Ｍｅ）， １．１３ （８−Ｍｅ）， １．０９ （４−Ｍｅ）， ０．８８ （１５−Ｍｅ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １７６．６， １７４．４， １５３．０， １３８．４， １３１．１， １２９．４， １２１．５， １１９．９， １１５．２， １０２．８， ９５．７， ８０．１， ７８．３， ７９．６， ７８．８， ７７．０， ７４．１， ７３．２， ７０．７， ７０．３， ６８．２， ６５．１， ６２．９， ５１．７， ４９．５， ４５．５， ４２．７， ４２．２， ４１．８， ４１．０， ４０．２， ３５．１， ２９．７， ２３．６， ２１．６， ２１．４， ２１．２， ２１．０， １７．７， １６．０， １５．２， １０．９， ９．５， ９．５。
【０１２２】
実施例８
４”−Ｏ−（クロロアセチル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＭＣ （３ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （２１０ ｍｇ）の溶液に、クロロ酢酸 （１２３ ｍｇ）を添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。該反応混合物にＥＤＣ．ＨＣｌ （２５０ ｍｇ）を一度に添加し、続いてＤＭＡＰ （１０ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍｌ）を添加してクエンチした後、反応混合物にＤＭＣ （２０ ｍｌ）を添加した。得られた溶液のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで９．５に調節した。層を分離し、水層をＤＭＣ （２ｘ ２０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＭＣ抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。
褐色の残留物をＭｅＯＨ （２０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−ＮＨ４ＯＨ ＝ ４：９０：０．５）により精製して表題の化合物（１５０ ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ８３９．８
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： ５．６５ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ５．０８ （Ｈ−１”）， ４，９３ （Ｈ−１３）， ４．７３ （Ｈ−４”）， ４．５５ （Ｈ−１’）， ４．３７ （Ｈ−５”）， ４，２０ （Ｈ−８）， ）， ４．１３ （ＡＢ， ＣＨ２Ｃｌ）， ４．０７ （ＡＢ， ＣＨ２Ｃｌ）， ４．００ （Ｈ−３）， ３．７２ （Ｈ−５’）， ３．６７ （Ｈ−５）， ３．４７ （Ｈ−１１）， ３．３２ （Ｈ−３”ＯＭｅ）， ３．３２ （Ｈ−２’）， ３．１５ （６−ＯＭｅ）， ２．８３ （Ｈ−３’）， ２，６９ （Ｈ−２）， ２．５４ （３’−ＮＭｅ２）， ２．４０ （Ｈ−２”ａ）， ２．３０ （Ｈ−１０）， ２．０−１．８５ （Ｈ−４’ａ， Ｈ−４ ａｎｄ Ｈ−１４ａ）， １．６４ （Ｈ−２”ｂ）， １．６３ （Ｈ−７ａ）， １．５１ （Ｈ−７ｂ）， １．４６ （Ｈ−１４ｂ）， １．３５ （Ｈ−６Ｍｅ）， １．２９−１．０９ （Ｈ−４’ｂ， Ｈ−２Ｍｅ， Ｈ−５’Ｍｅ， Ｈ−５”Ｍｅ， Ｈ−３”Ｍｅ， Ｈ−１０Ｍｅ， Ｈ−１２Ｍｅ， Ｈ−８Ｍｅ）， １．０４ （Ｈ−４Ｍｅ）， ０．８９ （Ｈ−１５）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： １７７．０， １７３．９， １６６．７， １０１．７， ９４．８， ８０．４， ７９．８， ７８．４， ７６．８， ７６．７， ７３．９， ７２．６， ７０．４， ７０．０， ６７．３， ６５．２， ６２．４， ５１．５， ４９．１， ４５．１， ４２．５， ４２．１， ４１．８， ４０．６， ４０．３， ４０．１， ３４．６， ３０．１， ２９．３， ２３．５， ２１．３， ２１．１， ２０．８， ２０．５， １７．５， １５．８， １４．６， １０．８， ９．２， ９．１。
【０１２３】
実施例９
４”−Ｏ−アクリロイル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
乾燥トルエン（３０ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１．８０ ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気中にて、ＴＥＡ （２．９０ ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物に塩化３−クロロプロピオニル（０．６３ ｍｌ）を数分間かけて添加した。反応混合物を２時間攪拌した。２当量以上のＴＥＡと１当量の塩化３−クロロプロピオニルとを反応溶液に添加し、更に２時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（６０ ｍｌ）を添加してクエンチした。層を分離し、水層をトルエン （３ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。合わせたトルエン抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。上記工程による粗生成物をＭｅＯＨ （１００ ｍｌ）に溶解し、該溶液を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を加熱して還流させ、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−ＮＨ４ＯＨ＝５：９０：０．５）で精製して表題の化合物（１．５４ ｍｇ）を白色の固形物として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ８１７．５
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： ６．４６ （ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ， ６．１４ ４６ （ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ， ５．９０ （ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）， ５．６２ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ５．０８ （Ｈ−１”）， ４，９４ （Ｈ−１３）， ４．７６ （Ｈ−４”）， ４．５７ （Ｈ−１’）， ４．３７ （Ｈ−５”）， ４，１５ （Ｈ−８）， ４．００ （Ｈ−３）， ３．６８ （Ｈ−５’）， ３．６８ （Ｈ−５）。
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： １７７．０， １７３．９， １６５．５， １３１．４， １２７．６， １０１．８， ９４．８， ７９．６， ７８．４， ７８．３， ７６．７， ７６．６， ７３．９， ７２．６， ７０．５， ７０．０， ６７．４， ６５．１， ６２．７， ５１．５， ４９．１， ４５．１， ４２．５， ４２．０， ４１．９， ４０．６， ４０．１， ３４．８， ３４．６， ２９．６， ２３．５， ２１．３， ２１．１， ２０．７， ２０．５， １７．６， １５．８， １４．６， １４．１， １０．８， ９．３， ９．１。
実施例１０
４”−Ｏ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルバモイル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ １１，１２−カーボネート（１０ａ）
４”，１１−ビス［Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルバモイル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１０ｂ）
（２−アミノメチル）ピリジン（１．０ ｍｌ）中の中間体 ５ （２００ ｍｇ）の溶液。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ ｍｌ）とＨ２Ｏ（３０ ｍｌ）とを添加した。層を分離し、ＤＣＭ層をＨ２Ｏ （２Ｘ２０ ｍｌ）， 食塩水 （２Ｘ２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
残留物にＭＥＯＨ （２０ ｍｌ）を添加して終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＭｅＯＨ−ＤＣＭ−ＮＨ４ＯＨ＝５−９０−０．５で精製して、
実施例１０ａ （７０ ｍｇ）
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９２４．０ および
実施例１０ｂ
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ １０３２．３、
を得た。
【０１２４】
実施例１１
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−エチルカルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ １１，１２−カーボネート
ＤＣＭ（１０ ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（１３ ｍｌ）中の１１，１２−シクロカーボネート ２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （９５０ ｍｇ）の溶液に、３−（３−キノリル）アクリル酸（１３６０ ｍｇ）を添加し、得られた白色懸濁液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。該反応混合物にＥＤＣ塩酸塩 （１４０ ｍｇ）を一度に加え、続いてＤＭＡＰ （７５ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ ｍｌ）を添加してクエンチした後、ＤＭＣ （５０ ｍｌ）を添加し、得られた溶液のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで９．５に調節した。水層をＤＭＣ （２ｘ ２０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＭＣ抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
褐色の残留物をＭｅＯＨ （３０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ ： ＭｅＯＨ ： ＮＨ４ＯＨ ＝ ９０ ： ３ ：０．３を用いてクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物（８５０ ｍｇ）を黄白色の固形物として得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９７０．９， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．１１， ８．２６， ８．１２， ７．９２， ７．７８， ７．６１ （Ｑｌ）， ７．８９ （４”−ＯＣＯＣＨＣＨ−Ｑｌ）， ６．７５ （４”−ＯＣＯＣＨＣＨ−Ｑｌ）， ５．０４ （Ｈ−１”）， ４．９６ （Ｈ−１３）， ４．８７ （Ｈ−４”）， ４．５９ （Ｈ−１’）， ４．４５ （Ｈ−１１）， ４．４２ （Ｈ−５”）， ４．０２ （Ｈ−３）， ４．０７ （Ｈ−８）， ３．６７ （Ｈ−５’）， ３．６３ （Ｈ−５）， ３．３８ （３”−ＯＭｅ）， ３．１８ （６−ＯＭｅ）， ２．７６ （Ｈ−２）， ２．４６ （Ｈ−２”ａ）， ２．３９ （Ｈ−１０）， ２．３９ （３’−ＮＭｅ２）， １．９２ （Ｈ−４）， １．８７ （Ｈ−１４ａ）， １．８５ （Ｈ−４’ａ）， １．８５ （Ｈ−７ａ）， １．７１ （Ｈ−２”ｂ）， １．６０ （Ｈ−１４ｂ）， １．５５ （Ｈ−７ｂ）， １．４５ （１２−Ｍｅ）， １．３６ （Ｈ−４’ｂ）， １．３５ （６−Ｍｅ）， １．３０ （１０−Ｍｅ）， １．２６ （２−Ｍｅ）， １．２２ （５”−Ｍｅ）， １．２１ （５’−Ｍｅ）， １．１５ （８−Ｍｅ）， １．１５ （３”−Ｍｅ）， １．０１ （４−Ｍｅ）， ０．９２ （Ｈ−１５）。
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １７５．５， １６９．９， １６６．１， １４８．７， １４８．７， １４８．５， １４２．６， １３５．９， １３０．７， １２８．３， １２８．３， １２７．５， １２７．５， １２６．９， １１８．９， １０１．０， ９６．４， ８５．３， ８２．１， ８０．９， ７９．９， ７８．７， ７７．９， ７５．９， ７３．１， ６８．０， ６３．１， ５０．９， ４９．５， ４５．５， ４１．６， ４１．８， ４１．２， ４０．５， ４０．５， ３５．３， ３１．３， ２２．８， ２２．３， ２１．５， ２１．１， １７．６， １７．６， １５．１， １４．１， １１．８， １０．２， ９．９。
【０１２５】
実施例１２
１１−モルホリニルエチルカルバモイル−４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）２−エチルカルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（１ ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ ｍｌ）中の１１−モルホリニルエチルカルバメート ２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１３８ ｍｇ）の溶液に、３−（３−キノリル）アクリル酸（２１４ ｍｇ）を添加し、得られた白色懸濁液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。該反応混合物にＥＤＣ塩酸塩 （２０７ ｍｇ）を一度に加え、続いてＤＭＡＰ （２７ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５日間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍｌ）を添加してクエンチした後、ＤＭＣ （２０ ｍｌ）を添加し、得られた溶液のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで９．５に調節した。水層をＤＭＣ （２ｘ ２０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＭＣ抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物の２’−Ｏ−アセチル誘導体（１４８ ｍｇ）を黄褐色の固形物として得た。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） １１４２．３。
生成物をＭｅＯＨ （３０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−アンモニア＝５：９０：０．５）により精製して表題の化合物（１０５ ｍｇ）を白色の固形物として得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） １１００．３。
【０１２６】
実施例１３
４”−オキソ−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（１３ ｍｌ）中に溶解した２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１．１７ ｇ）の溶液に、ピリジン（０．２６５ ｍｌ）を添加し、還流温度に加熱した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬を２回に分けて添加し、該反応混合物を３時間攪拌した。反応液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。未精製物質を終夜ＭｅＯＨ中に置き、その後に溶媒を除去した。粗生成物（１．１０ｇ）をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア２５％溶液　（９０：９：０．５）で溶出させるクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１９７ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ： ７６１。
【０１２７】
実施例１４
６−Ｏ−アリル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体 ２ｂ （０．３ ｇ）をアセトン（１０ ｍｌ）に溶解し、該溶液を０〜５℃に冷却した。続いて、その中に、アセトン（１０ ｍｌ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．５１ ｇ）の溶液および水（１０ ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（０．４５ ｇ）の溶液を１時間以内に攪拌しながら添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌し、アセトンを減圧下で蒸発させた水性溶液中にメチレン（１０ ｍｌ）を添加して、直ちにｐＨ ９．８で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（０．２３ｇ）を得た。
Ｒｆ ０．５３５， 酢酸エチル−（ｎ−ヘキサン）−ジエチルアミン１００：１００：２０， ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ７８９．６，
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．３２ （８ａ−ＣＯＮＨ）， ６．０６ （６−ＯＣＨ２ＣＨ）， ５．１５ （６−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ａ）， ５．０７ （６− Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ｂ）， ４．９８ （Ｈ−１３）， ４．９５ （Ｈ−１”）， ４．２１ （Ｈ−８）， ４．１０ （Ｈ−５”）， ４．０１ （６−ＯＣＨ２）， ４．０１ （Ｈ−３）， ４．４８ （Ｈ−５）， ４．４８ （Ｈ−１１）， ３．３１ （３”−ＯＭｅ）， ３．１９ （Ｈ−２’）， ３．０３ （Ｈ−４”）， ２．７４ （Ｈ−２）， ２．５２ （Ｈ−３’）， ２．３９ （Ｈ−２” ａ）， ２．３４ （３’−ＮＭｅ２）， ２．００ （Ｈ−４）， １．９５ （Ｈ−７ａ）， １．７５ （Ｈ−１４ａ）， １．６４ （Ｈ−４’ａ）， １．５４ （Ｈ−２”ｂ）， １．４８ （Ｈ−１４ｂ）， １．４０ （６−Ｍｅ）， １．３０ （５”−Ｍｅ）， １．２６ （５’−Ｍｅ）， １．２５ （１２−Ｍｅ）， １．２３ （２−Ｍｅ）， １．１８ （１０−Ｍｅ）， １．１５ （８−Ｍｅ）， １．１３ （４−Ｍｅ）， ０．８７ （１５−Ｍｅ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １７５．８ （Ｃ−１）， １７４．５ （Ｃ−９）， １３７．６ （６−ＯＣＨ２ＣＨ）， １１５．７ （６−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）， １０３．３ （Ｃ−１’）， ９５．６ （Ｃ−１”）， ８１．４ （Ｃ−５）， ８０．２ （Ｃ−６）， ７９．９ （Ｃ−３）， ７８．１ （Ｃ−４”）， ７７．２ （Ｃ−１３）， ７４．２ （Ｃ−１２）， ７２．９ （Ｃ−３”）， ７０．９ （Ｃ−１１）， ７０．８ （Ｃ−２’）， ６９．０ （Ｃ−５’）， ６５．９ （６−ＯＣＨ２）， ６５．７ （Ｃ−５”）， ６５．６ （Ｃ−３’）， ４９．４ （３”−ＯＣＨ３）， ４５．６ （Ｃ−２）， ４２．８ （Ｃ−７）， ４２．２ （Ｃ−１０）， ４１．６ （Ｃ−８）， ４１．５ （Ｃ−４）， ４０．４ （３’−ＮＭｅ２）， ３５．４ （Ｃ−２”）， ２８．９ （Ｃ−４’）， ２９．４， ２４．６， ２３．５， ２１．６， ２１．５， ２１．２， １８．１， １６．３， １０．９， ９．５ （１０ ｘ Ｍｅ）。
【０１２８】
実施例１５
６−Ｏ−（１−（３−キノリル）プロペン−３−イル）］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
アセトニトリル（１０ ｍｌ）中の実施例１４（０．２ ｇ）の溶液に、酢酸パラジウム（０．０１７ ｇ）およびトリ−（Ｏ−トリル）ホスフィン（０．０４６ ｇ）を添加した。該混合物をその中に３０分間Ｎ２を通気させることにより脱気し、続いて、３−ブロモキノリン（０．１０２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１０６ ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で試験管中に密閉し、５０℃で２時間、そして９０℃で３日間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーＥＡ−（ｎ−ヘキサン）−ジエチルアミン（６０：３０：２）により精製して表題の化合物（０．０３８ ｇ）を得た。
Ｒｆ ０．２６， 酢酸エチル−（ｎ−ヘキサン）−ジエチルアミン（１００：１００：２０）
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ９１６．８
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．０３， ８．１８， ８．０６， ７．８４， ７．６５， ７．５２ （６−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ）， ６．６８ （６−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ）， ６．４５ （８ａ−ＮＨ）， ６．３２ （６−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ）， ３．９７ （６−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １４９．６， １４７．５， １３２．５， １２９．８， １２９．１， １２９．０， １２８．０， １２６．７ （６−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ）， １２８．４ （６−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ）， １２９．８ （６−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ）， ７９．６ （Ｃ−６）， ６４．２ （６−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ）。
【０１２９】
実施例１６
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ １１，１２−カーボネート
乾燥ＤＭＦ（３ ｍｌ） および乾燥ＴＨＦ（０．６ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （３００ ｍｇ）の溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。該反応溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４８０ ｍｇ）を一度に添加し、続いてＮａＨの６０％油中懸濁物（７１ ｍｇ）を少しずつ添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で０℃にて１時間攪拌した後、水（３０ｍｌ）でクエンチした。固形物を濾過し乾燥させて表題の化合物（３０４ ｍｇ）を白色の固形物として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９２５．９。
【０１３０】
実施例１７
１１−ベンジルカルバモイル−４”−Ｏ−［３−［（３−キノリル）−ベンジルアミノ］］−１−プロピオン−１−イル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１１ （２５０ ｍｇ）の溶液およびベンジルアミン（１ ｍｌ）を室温で２４時間攪拌した。続いて反応混合物を（３０〜５０ｍｌ）のＤＣＭに加え、ｐＨ＝７ の水（５Ｘ５０ ｍｌ）で洗浄した。有機層を食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。続いて溶媒を真空中で除去して粗生成物を得て、それをＤＣＭ ： ＭｅＯＨ ： ＮＨ４ＯＨ ＝ ９０ ： ３ ：０，３用いてクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（１８９ ｍｇ）を黄白色の固形物として得た。
化合物１７を得るために上述した一般的方法と同じ方法を用いて、以下の化合物を製造した。
【０１３１】
実施例１８
１１−（４−フェニルブチル）カルバモイル−４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−（４−フェニルブチル）−プロピオン−１−イル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１１ （２５０ ｍｇ）を１ｍｌの４−フェニルブチルアミンと反応させて表題の化合物（９８ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） １２６８．９。
【０１３２】
実施例１９
１１−（２−ピリジルメチル）カルバモイル−４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）（２−ピリジルメチル）］プロピオン−１−イル］］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１１ （２５０ ｍｇ）を１ｍｌの２−（アミノメチル）ピリジンと反応させて表題の化合物（１３７ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） １１８７．２。
【０１３３】
実施例２０
１１−（１−プロペン−３−イル）カルバモイル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
アリルアミン（２ ｍｌ）中の１１，１２−シクロカーボネート−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１５０ ｍｇ）の溶液を室温で２時間攪拌した。続いて反応混合物を５０ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｐＨ＝７の水 （５ ｘ ５０ ｍｌ）で洗浄した。有機層を食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。続いて溶媒を真空中で除去して粗生成物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２ ： ＭｅＯＨ ： ＮＨ４ＯＨ ＝ ９０ ： ３ ：０．３を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物（１０４ ｍｇ）を黄白色の固形物として得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ８４６．７， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ５．８６ （ＣＨ２＝ＣＨ−）， ５．１８ （ＣＨ２＝ＣＨ−）， ５．００ （Ｈ−１”）， ４．９７ （Ｈ−１３）， ４．４４ （Ｈ−１’）， ４．２１ （Ｈ−１１）， ４．０３ （Ｈ−５”）， ４．２７ （Ｈ−３）， ４．２０ （Ｈ−８）， ３．８４ （ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）， ３．８１ （Ｈ−１０）， ３．７５ （Ｈ−５）， ３．５０ （Ｈ−５’）， ３．３３ （３”−ＯＭｅ）， ３．１９ （Ｈ−２’）， ３．２８ （６−ＯＭｅ）， ３．０２ （Ｈ−４”）， ２．７５ （Ｈ−２）， ２．５３ （Ｈ−３’）， ２．４４ （Ｈ−２”ａ）， ２．３３ （３’−ＮＭｅ２）， ２．０２ （Ｈ−４）， １．７８ （Ｈ−１４ａ）， １．７０ （Ｈ−４’ａ）， １．５５ （Ｈ−７ｂ）， １．５３ （Ｈ−１４ｂ）， １．５２ （Ｈ−２”ｂ）， １．３７ （６−Ｍｅ）， １．３４ （８−Ｍｅ）， １．２９ （５”−Ｍｅ）， １．２８ （１０−Ｍｅ）， １．２４ （１２−Ｍｅ）， １，２４ （３”−Ｍｅ）， １．２３ （５’−Ｍｅ）， １．２１ （２−Ｍｅ）， １．２１ （Ｈ−４’ｂ）， １．０４ （４−Ｍｅ）， ０．８７ （１５−Ｍｅ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １７５．４， １７３．５， １７１．０， １３４．１， １１５．６， １０２．７， ９６．５， ７９．６， ７８，６， ７８．５， ７７．７， ７７．７， ７７．６， ７５．３， ７２．４， ７０．３， ６８．６， ６５．７， ６５．２， ６０．６， ５０．５， ４９．１， ４５．７， ４３．２， ４２．８， ４２．６， ４１，４， ３９．４， ３４．７， ２８．６， ２２．４， ２１，８， ２１．１， ２０．８， ２０．８， １７．８， １６．５， １４．８， １３．８， １０．９， １０．８。
【０１３４】
化合物１７を得るために上述した一般的方法と同じ方法を用いて、以下の化合物を製造した。
【０１３５】
実施例２１
１１−ベンジルカルバモイル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１１，１２−シクロカーボネート−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （８０ ｍｇ）を１ｍｌのベンジルアミンと反応させて表題の化合物（７３ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ８９６．９。
【０１３６】
実施例２２
１１−イソブチルカルバモイル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１１，１２−シクロカーボネート−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （８０ ｍｇ）を１ｍｌのイソブチルアミンと反応させて表題の化合物（６９ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ８６２．９， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ５．０３ （１１−ＯＣＯＮＨ）， ５．０１ （Ｈ−１”）， ４．８４ （Ｈ−１１）， ４．７５ （Ｈ−１３）， ４．４４ （Ｈ−１’）， ４．３１ （Ｈ−３）， ４．０７ （Ｈ−５”）， ３．８４ （Ｈ−８）， ３．８１ （Ｈ−５）， ３．５０ （Ｈ−５’）， ３．３４ （３”−ＯＭｅ）， ３．３０ （６−ＯＭｅ）， ３．１８ （Ｈ−２’）， ３．０６ （（ＣＨ３）２ＣＨＣＨａ２−）， ３．０２ （Ｈ−４”）， ２．９８ （（ＣＨ３）２ＣＨＣＨｂ２−）， ２．７４ （Ｈ−２）， ２．７４ （Ｈ−１０）， ２．５１ （Ｈ−３’）， ２．４３ （Ｈ−２”ａ）， ２．３２ （３’−ＮＭｅ２）， ２．０８ （Ｈ−４）， １．８０ （Ｈ−１４ａ）， １．７９ （（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）， １．７２ （Ｈ−４’ａ）， １．７０ （Ｈ−７ａ）， １．６３ （Ｈ−７ｂ）， １．５６ （Ｈ−２”ｂ）， １．５２ （Ｈ−１４ｂ）， １．３８ （６−Ｍｅ）， １．２９ （８−Ｍｅ）， １．２９ （５”−Ｍｅ）， １．２６ （Ｈ−４’ｂ）， １．２４ （２−Ｍｅ）， １．２４ （５’−Ｍｅ）， １．２３ （１２−Ｍｅ）， １．２３ （３”−Ｍｅ）， １．１８ （１０−Ｍｅ）， １．１８ （４−Ｍｅ）， ０．９２ （（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）， ０．８７ （Ｈ−１５）。
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １７６．１， １７４．３， １５６．２， １０３．６， ９７．３， ８０．５， ７９．３， ７９．３， ７８．５， ７８．１， ７７．５， ７６．１， ７３．２， ７１．１， ６９．５， ６６．０， ６５．９， ５１．２， ４９．９， ４９．０， ４６．６， ４４．１， ４３．７， ４３．５， ４２．３， ４０．７， ３５．６， ２９．２， ２３．２， ２２．５， ２２．０， ２１．７， ２１．５， ２０．３， １８．６， １５．６， １４．５， １１．６。
【０１３７】
実施例２３
１１−（２−ピリジルメチル）カルバモイル−６−Ｏ−メチル−カルバモイル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１１，１２−シクロカーボネート−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （８０ ｍｇ）を１ｍｌの２−（アミノメチル）ピリジンと反応させて表題の化合物（２１ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ８９７．９。
【０１３８】
実施例２４
１１−（２−モルホリノエチル）カルバモイル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１１，１２−シクロカーボネート−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （８０ ｍｇ）を１ｍｌのＮ−（２−アミノエチル）モルホリンと反応させて表題の化合物（６１ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９２０．１。
【０１３９】
実施例２５
４”−Ｏ−（４−（３−キノリル）ブタノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（１ ｍｌ）およびＤＭＦ（１ ｍｌ）中の２’アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１００ ｍｇ）の溶液に、４−（３−キノリル）酪酸（１３０ ｍｇ）を添加し、アルゴン雰囲気下にて外部の氷水浴を用いて０℃に冷却した。該反応溶液にＥＤＣ ＨＣｌ （１１９ ｍｇ）を一度に加え、続いてＤＭＡＰ （１５ ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍｌ）を添加してクエンチした後、ジクロロメタン（２０ ｍｌ）を添加し、２Ｎ ＮａＯＨにより得られた溶液のｐＨを９．５に調節した。水層をジクロロメタン（２ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色の残留物をメタノール（５０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（メタノール−ＥｔＯＡｃ＝２：８）により精製して表題の化合物（２８ ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９６０。
【０１４０】
実施例２６
４”−Ｏ−｛３−［（２−モルホリノエチル）アミノ］−３−（３−キノリル）プロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
室温で２日間攪拌したＮ−（２−エチルアミノ）モルホリン（０．５ ｍｌ）中の実施例４ （４０ ｍｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ ｍｌ）を添加した。層を分離し、ジクロロメタン層をＨ２Ｏ（２Ｘ２０ ｍｌ）、食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ ＝ ５−９０−０．５を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１８ ｍｇ）を黄色の固形物として得た。Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ １０６０。
【０１４１】
実施例２７
４”−Ｏ−（３−キノリルカルボニル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ ｍｌ）およびＤＭＦ（０８ ｍｌ）中の２’アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （９０ ｍｇ）の溶液に、３−キノリンカルボン酸（９５ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）を添加した後、アルゴン雰囲気下にて外部の氷水浴を用いて０℃に冷却した。該反応溶液にＥＤＣ ＨＣｌ （１０６ ｍｇ）を一度に加え、続いてＤＭＡＰ （１４ ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍｌ）を添加してクエンチした後、ジクロロメタン（２０ ｍｌ）を添加し、２Ｎ ＮａＯＨにより得られた溶液のｐＨを９．５に調節した。水層をジクロロメタン（２ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色の残留物をメタノール（５０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ ＝ ５−９５−０．５を用いてクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物（８８ ｍｇ）を白色の粉体として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９１８。
【０１４２】
実施例２８
４”−Ｏ−（５−（４−ペンテノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（４ ｍｌ）中の４−ペンテン酸（０．９０ ｍｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５９ ｍｌ）を添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下にて氷水浴中で０℃に冷却した。続いて塩化ピバロイル（０．２２０ ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。ピリジン（０．３ ｍｌ）、２’アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （３００ ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１３ ｍｇ）を添加した。得られた混合物を４時間攪拌した。その間に反応混合物は室温になった。その時点で反応混合物のＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ＝９：９０：０．５）を行ったところ、出発物質のマクロライドが存在していることが判明した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ ｍｌ）中の４−ペンテン酸無水物（０．６３ ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８６ ｍｌ）および塩化ピバロイル（０．０７３ ｍｌ）をさらに用意し、０℃にて反応混合物に添加し、さらに４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ ｍｌ）を添加して反応をクエンチした後、該反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍｌ）を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ １０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留した白色の固形物をメタノール（７０ ｍｌ）に溶解して終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ ＝ ５−９５−０．５を用いてシリカゲルにより精製して表題の化合物（２６３ ｍｇ）を白色の粉体として得た。Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ８４５。
【０１４３】
実施例２９
４”−Ｏ−（５−（３−キノリル）−４−ペンテノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３ ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の４”Ｏ−（３−ペンテノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （２００ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間アルゴンを用いて脱酸素した。該反応溶液に、３−ブロモキノリン（０．０９６ ｍｌ， ０．７１ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６４ ｍｌ， １．２０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ ｍｇ， ０，０５ ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリル−ホスフィン（３０ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）を添加した。続いて該混合物を８０℃で１８時間加熱した。該反応混合物にＨ２Ｏ（２０ ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ （３Ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７：３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物（６０ ｍｇ）を白色の固形物として得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９７２。
【０１４４】
実施例３０
４”−Ｏ−（５−（３−キノリル）−３−ペンテノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
トルエン（１．５ ｍｌ）およびＤＭＦ（０．０２ ｍｌ）中の６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （５０ ｍｇ）の溶液に、４−（３−キノリル）３−ブテン酸（４２ ｍｇ）を添加した後、アルゴン雰囲気下にて外部の氷水浴を用いて０℃に冷却した。該反応溶液にＤＰＴＣ（４２ ｍｇ）を一度に加え、続いてＤＭＡＰ （７ ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ ｍｌ）を添加してクエンチした後、反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍｌ）を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ ｘ １０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色の残留物をメタノール（３０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ＝ ７：３を用いてシリカゲルにより精製して表題の化合物（２７ ｍｇ）を白色の粉体として得た。ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９７２。
【０１４５】
実施例３１
４”−Ｏ−（４−（３−キノリル）−３−ブテノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ ｍｌ）中の（３−キノリン）−３−ブテン酸（１３２ ｇ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．０８８ ｍｌ）を添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下にて氷水浴中で０℃に冷却した。続いて塩化ピバロイル（０．０７６ ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。該反応混合物にピリジン（０．３ ｍｌ）を加え、続いて６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （７０ ｍｇ）を加え、続いてＤＭＡＰ （１０ ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。その間に該反応混合物の温度は室温になった。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ ｍｌ）を加えてクエンチし、続いて反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍｌ）を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ ２０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色の残留物をメタノール（３０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ＝ ７：３を用いてシリカゲルにより精製して表題の化合物（３８ ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９５８。
【０１４６】
実施例３２
４”−Ｏ−（５−（３−キノリル）−ペンタノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍｌ）中の５−（３−キノリン）−ペンタン酸（０．１４１ ｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８８ ｍｌ）を添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下にて氷水浴中で０℃に冷却した。続いて塩化ピバロイル（０．０７６ ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。該反応混合物にピリジン（０．２ ｍｌ）を加え、続いて６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１００ ｍｇ）を加え、続いてＤＭＡＰ （１４ ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。その間に該反応混合物の温度は室温になった。その時点で反応混合物のＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ＝９：９０：０．５）を行ったところ、出発物質のマクロライドが存在していないことが判明した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ ｍｌ）を加えてクエンチし、続いて反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍｌ）を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色の残留物をメタノール（３０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ＝ ７：３を用いてシリカゲルにより精製して表題の化合物（２２ ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９７４。
【０１４７】
実施例３２ ｂ
４”−Ｏ−（３−（２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（１ ｍｌ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパン酸（３０ ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２３ ｍｌ）を添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下にて氷水浴中で０℃に冷却した。該反応溶液に塩化ピバロイル（０．０２ ｍｌ， ０１６ ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。該反応混合物にピリジン（０．０５ ｍｌ）を加え、続いて６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （３０ ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。その間に該反応混合物の温度は室温になった。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ ｍｌ）を加えてクエンチし、続いて反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍｌ）を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ １０ ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。
褐色の残留物をメタノール（３０ ｍｌ）に溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ＝ ７：３を用いてシリカゲルにより精製して表題の化合物（４ ｍｇ）を褐色の固形物として得た。Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９５２。
【０１４８】
実施例３３
４”−Ｏ−｛３−［４−（３−キノリル）ブトキシ］プロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＣＨ３ＣＮ（２．０ ｍｌ）中の４”−Ｏ−プロペノイル６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （１００ ｍｇ）の溶液に、４−（３−キノリル）−１−ブタノール（７０ ｍｇ）およびＤＢＵ（０．１ ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２４時間加熱した。その時点でＤＢＵ（０．１ ｍｌ）を更に添加し、更に２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＳＰＥ−カラムで精製した（２．０ ＳｉＯ２， ステップグラジエント：ＥｔＯＡｃで開始しＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨまで）。この系により過剰のキノリン試薬を除去した。マクロライドをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７：３ を用いてシリカゲルで精製し、表題の化合物（２２ ｍｇ）を白色の固形物として得た。Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ １００２。
【０１４９】
実施例３４
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−（１Ｈ−１−イミダゾリルカルボニル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ １１，１２−カルボネート
乾燥ＤＭＦ（３ ｍｌ）および乾燥ＴＨＦ（０．６ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （３００ ｍｇ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて氷水浴中で０℃に冷却した。該反応溶液に１，１’−カルボニルイミダゾール（４８０ ｍｇ）を一度に添加し、続いてＮａＨ、６０％油中懸濁液 （７１ ｍｇ）を少しずつ添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下にて０℃で１時間攪拌した。その時点で反応混合物のＴＬＣ分析を行ったところ、出発物質は新たな生成物に完全に変換されたことが判明した。反応を、冷水（３０ ｍｌ）を滴下により添加することによりクエンチした。その間に化合物が沈殿した。沈殿した固形物を濾過し乾燥させて、表題の化合物（３０４ ｍｇ）を白色の固形物として得た。Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９２５．９。
【０１５０】
実施例３５
４”−Ｏ−Ｎ−（２ピリジルメチル）カルバモイル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ １１，１２−カーボネート
実施例３６
４”，１１−ビス（Ｎ−（２ピリジルメチル）カルバメート）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（２−アミノメチル）ピリジン（１．０ ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−イミダゾールカルボニル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ １１，１２−カーボネート（２００ ｍｇ）の溶液。得られた混合物を室温雰囲気下で３時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣを行ったところ、出発物質は新たな生成物に完全に変換されたことが判明した。該反応混合物に、ＣＨ２ＣＬ２（３０ ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ ｍｌ）を添加した。層を分離し、ジクロロメタン層をＨ２Ｏ（２Ｘ２０ ｍｌ）、食塩水（２０ ｍｌ）、食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。
残留物にＭＥＯＨ （２０ ｍｌ）を添加し、終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ ＝ ５−９０−０．５を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最初のクロマトグラフィー画分を後処理して実施例３５ （７０ ｍｇ）を得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ９２４．０。
クロマトグラフィーカラムの溶出を続けて、実施例３６ （３０ ｍｇ）を得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ １０３２．３。
【０１５１】
実施例３７
４”−Ｏ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリル）−エチル−カルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例３８
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−エチルカルボニル］−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＥｔＯＨ（８ ｍｌ）中の実施例２の溶液に、ＡｃＯＨ−ＡｃＯＮａ緩衝液（ｐＨ ５）を、ｐＨ値が６．５になるまで滴下により添加した。次に、触媒Ｐｄ／Ｃ １０ ％ （０．０２５ ｇ）を添加し、混合物を１．４ ｘ １０５ Ｐａの水素圧のもと４時間攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物にＨ２Ｏ（１０ ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍｌ）を添加し、ｐＨ ６で抽出した。有機性抽出物を乾燥させ、蒸発させて、二種類の表題の化合物（０．０５４ ｇ）を得た。
カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ９０：９：０．５）により精製して、実施例３７ ［Ｒｆ ＝ ０．８１， ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９５０］ および実施例３８ ［Ｒｆ ＝ ０６９， ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９４６］を得た（ＴＬＣ： ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ９０：９：１．５）。
【０１５２】
実施例３９
４”−Ｏ−（４−ブテニルカルボニル）−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４−ペンテン酸（２．５ ｍｌ）の２０ ｍｌ中の溶液にＥｔ３Ｎ （０．７ ｍｌ， ５当量）を添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下にて０℃に冷却した。塩化ピバロイル（０．６ ｍｌ）を溶液に添加し、３０分間攪拌した後、該反応混合物にピリジン（０．８ ｍｌ）およびＤＭＰ（０．０８ ｇ）を添加した。その後３０分以内に２’−Ｏ−アセチル−６−ＯＨ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．５ ｇ）を滴下により添加し、続いてピリジン（１０ ｍｌ）を添加した。水（３０ ｍｌ）を混合物に添加し、ｐＨ ４および９において抽出した。ｐＨ ４での有機性抽出物から溶媒を蒸発させて油状残留物（２．８４ ｇ）を得た。それをＭｅＯＨ （１１０ ｍｌ）中に溶解して３０分間攪拌した。続いて、メタノールを減圧下で除去して、油状残留物 （２．７１ ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ＝ ９０：９０：０．５）により精製して、表題の化合物（０．１２５ ｇ）を得た。
Ｍｓ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ［ＭＨ］＋ ８４５。
【０１５３】
実施例４０
４”−Ｏ−［３−（３−キノリル）−４−ブテニルカルボニル］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例３９ （０．１２５ ｇ）をＤＭＦ（１．５ ｍｌ）に溶解し、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ） （２．４ ｍｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（６．４ ｍｇ）を添加し、混合物をアルゴン中で２０分間攪拌した。該溶液に、３−ブロモキノリン（０．０２２ ｍｌ）およびＴＥＡ（０．０２９ ｍｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させて、粗生成物（０．１５６ ｇ）を得た。それをＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ６Ｈ１２−ＤＥＡ ＝ １００：１００：２０を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９５８。
【０１５４】
実施例４１
１１−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペニル］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体３ （０．９ ｇ）およびシス−３−（３−キノリル）プロペニルｔ−ブチルカルボネート（０．６３０ ｇ）を５０ｍｌのロータリーエバポレーター用フラスコに入れた。トルエン（１８ ｍｌ）を加えて固形物を溶解した。溶媒を真空中で除去し、残留物を再びトルエン（１８ ｍｌ）中に溶解し、溶媒を真空中で除去した。残留物をトルエン（２５ｍｌ）に溶解し、約７ｍｌの溶媒を真空中で除去した。残留物を三つ口丸底フラスコに移し、アルゴンを用いて脱酸素した。溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３ （４０ ｍｇ）および ｄｐｐｂ （３７ ｍｇ）を加え、８０℃に１時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残留物をメタノール（２００ ｍｌ）に溶解し、ギ酸によりｐＨ ５に酸性化し、終夜静置した。該混合物を蒸発させて乾燥させ、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−濃アンモニア溶液 （６：１：０．１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題の化合物（０．３５ ｇ）を得た。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９１７。
【０１５５】
実施例４２
１１−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペニル］−４”−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ ｍｌ）中の４−ニトロフェニル酢酸（０．３５ ｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ ｍｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下にて０℃に冷却した。塩化ピバロイル（０．２３ ｍｌ）を溶液に添加し、３０分間攪拌した後、該反応混合物にピリジン（４．０ ｍｌ）を添加した。１５分以内に、実施例４１ （０．３５ ｇ）から無水酢酸を用いて調整した２’−Ｏ−アセチル−１１−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペニル］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡのＤＣＭ（５ ｍｌ）の溶液を滴下により添加した。該反応混合物をアルゴン下で２０時間攪拌した。混合物に水（３０ ｍｌ）を添加し、ｐＨ ４および９において抽出した。ｐＨ ４での有機性抽出物から溶媒を蒸発させて油状残留物（０．９７ ｇ）を得た。それを１１０ ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させてスラリー状の残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ＝ ９０：９０：１．５）により精製して、表題の化合物（０．１４ ｇ）を得た。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） １０８０。
【０１５６】
実施例４３
１１−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペニル］−４”−オキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例４１をＭｅＯＨ（２０ ｍｌ）および０．０４２ ｍｌの無水酢酸に溶解し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＤＣＭ（８ ｍｌ）に溶解し、続いてＮａＨＣＯ３（０．３０ ｇ）およびピリジン（０．０６ ｍｌ）を添加した。該反応混合物にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（０．８４０ ｇ）を５時間かけて少しずつ添加し、混合物を２０時間攪拌した。ＤＣＭで抽出して、１１−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペニル］−２’−アセチル−４”−オキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （０．２５ ｇ）を得た。それを室温にて終夜ＭｅＯＨ（５０ ｍｌ）中で脱保護して表題の化合物（０．２２０ ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー （ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ＝９０：９：１．５）により精製して表題の化合物（０．０７５ｇ）を得た。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９１５。
【０１５７】
実施例４４
１１−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペニル］−４”−Ｏ−プロペノイル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例４１をＭｅＯＨ （２０ ｍＬ） （０．０４２ ｍＬの無水酢酸を含む。１２時間、室温）に溶解した後、乾燥トルエン（５ ｍｌ）中の塩化３−クロロプロピオニル（０．０７０ ｍｌ）およびＴＥＡ （０．２６ｍＬ）により一度に処理した。反応混合物を０．５時間攪拌した。反応を１５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムを添加することによりクエンチした。層を分離し、水層をトルエンで抽出した（１０ ｍｌ）。合わせたトルエン抽出物を食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。上記工程により得られた粗生成物をＭｅＯＨ （６０ ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間攪拌することにより脱保護した。溶媒を蒸発させて表題の化合物（０．２５ｇ）を得た。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９７１。
【０１５８】
実施例４４
６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．７６ ｇの６−Ｏ−エチルエリスロマイシン９（Ｅ）−および９（Ｚ）−オキシムの混合物ならびに５．６９ ｇのＮａＨＣＯ３を、２３０ ｍｌのアセトン ： 水 ＝ １ ： １混合物に懸濁させ、０℃まで冷却した。５５ ｍｌのアセトン中の６．４６ ｇの塩化ｐ−トルエンスルホニルの溶液を３０分間かけて滴下により添加し、該懸濁物を１５時間攪拌して室温にした。アセトンを減圧下で蒸発させ、１００ ｍｌのＤＣＭおよび１００ ｍｌの水を加え、２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを９．５に調整し、有機層を食塩水で洗浄して、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥＡ ： ｎ−ヘキサン ： ジエチルアミン＝ ６００ ： ３００ ： ２０の系でシリカゲルカラムにより精製して表題の化合物（０．８３５ ｇ）を得た。
【０１５９】
ＭＳ （ＥＳ＋） ７７７．５ ［ＭＨ］＋。
【０１６０】
実施例４５
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例４４（７３５ ｍｇ）を２０ ｍｌのＤＣＭに室温で溶解した。ＮａＨＣＯ３（３５８ ｍｇ）および無水酢酸（９８．４ ｍｌ）を添加し、懸濁物を室温で２０時間攪拌した。２０ ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、水層をＤＣＭ （２ ｘ １０ ｍｌ）で洗浄し、有機層を２０ ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（６６１ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ８１９．７ ［ＭＨ］＋。
【０１６１】
実施例４６
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−（４−ニトロフェニル）アセチル−６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（４−ニトロフェニル）酢酸 （１１０ ｍｇ）およびトリエチルアミン（８５．５ μｌ）を５ ｍｌのＤＣＭに溶解し、Ｎ２中で０℃に冷却し、塩化ピバロイル（７５．２ μｌ）を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。その後にピリジン（１０８ ｍｌ）を添加し、次にＤＣＭ （５ ｍｌ）およびＤＭＡＰ （１５ ｍｇ）中の実施例４５ （１００ ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、４−ニトロフェニル酢酸（１１０ ｍｇ）、ＴＥＡ （８５．５ μｌ）および塩化ピバロイル（７５．２ μｌ）を更に添加した。２０時間反応後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、水層をＤＣＭで洗浄し、有機層を２０ ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物（１２８ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ９８２．６ ［ＭＨ］＋。
【０１６２】
実施例４７
４”−Ｏ−（４−ニトロフェニル）アセチル−６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例４６ （１４８ ｍｇ）をＭｅＯＨ （１０．ｍＬ）に溶解し、２日間攪拌した。反応混合物を、溶媒を蒸発させた後にＤＣＭ ： メタノール ： アンモニア水溶液 ＝ ９０ ： ９ ： ０．５の系のシリカゲルカラムにより精製して、表題の化合物（５５ ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ９４０．４ ［ＭＨ］＋。
【０１６３】
実施例４８
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−（３−キノリル）プロペノイル−６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例４５（１００ ｍｇ）および３−（３−キノリル）プロペノイル酸（１４６ ｍｇ）を６ ｍｌのＤＣＭ ： ＤＭＦ ＝ １：１混合物に溶解し、Ｎ２中で０℃に冷却した。その後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４０．４ ｍｇ）および１５ ｍｇのジメチルアミノピリジン（１５ ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。更に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド（７０ ｍｇ）を添加し、４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、有機層を食塩水で洗浄し、蒸発させて、表題の化合物（１１９ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） １０００．６ ［ＭＨ］＋。
【０１６４】
実施例４９
４”−Ｏ−（３−キノリル）プロペノイル−６−Ｏ−エチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１１９ ｍｇの実施例４８をＭｅＯＨ （５ ｍｌ）に溶解し、２日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン： メタノール ： アンモニア水溶液 ＝ ９０ ： ９ ： ０．５の系のシリカゲルカラムにより精製して、表題の化合物（４４ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ９５８．５ ［ＭＨ］ ＋。
【０１６５】
実施例５０
６−Ｏ−アリル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体２ （４．２５ ｇ）およびＮａＨＣＯ３（６．３４ ｇ）を２５０ ｍｌのアセトン ： 水 ＝ １ ： １混合物に懸濁し、０℃に冷却した。５５ ｍｌのアセトン中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．１９ ｇ）の溶液を３０分間かけて滴下により添加し、懸濁液を１５分間攪拌して室温にした。アセトンを減圧下で蒸発させ、１００ ｍｌのＤＣＭおよび１００ ｍｌの水を加え、２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを９．５に調整し、有機層を食塩水で洗浄して、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチル ： ｎ−ヘキサン ： ジエチルアミン＝ ６００ ： ３００ ： ２０の系でシリカゲルカラムにより精製して表題の化合物（２．３６ ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ７８９．４ ［ＭＨ］＋。
【０１６６】
実施例５１
６−Ｏ−プロピル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例５０ （２．３ ｇ）をＭｅＯＨ （４０ ｍＬ）にｐＨ ５−５．５で溶解させ、０．８２ ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を２０時間２０ ｂａｒで水素添加した。メタノールを蒸発させ、ＤＣＭ （５０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）を添加し、１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを９．５に調整し、水層を１０ｍｌのＤＣＭで洗浄し、有機層を５０ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（１．８４ ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ７９２．０ ［ＭＨ］＋。
【０１６７】
実施例５２
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−プロピル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例５１ （３９０ ｍｇ）を室温で２０ ｍｌのジクロロメタンに溶解した。ＮａＨＣＯ３および無水酢酸を添加し、懸濁物を室温で２０時間攪拌した。２０ ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、水層をジクロロメタン（２ ｘ １０ ｍｌ）で洗浄し、有機層を２０ ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題の化合物（３７２ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ８３３．４ ［ＭＨ］＋。
【０１６８】
実施例５３
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニル）アセチル−６−Ｏ−プロピル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（４−ニトロフェニル）酢酸 （１００ ｍｇ）およびトリエチルアミン（８４ ｍｌ）を５ ｍｌのジクロロメタンに溶解し、Ｎ２中で０℃に冷却し、塩化ピバロイル（７４ ｍＬ）を添加して、該混合物を３０分間攪拌した。その後にピリジン（１０６ ｍＬ）を添加し、続いてジクロロメタン（５ ｍＬ）中の実施例５２ （１００ ｍｇ ）およびジメチルアミノピリジン（１５ ｍｇ）を添加した。反応混合物を２０時間室温で攪拌し、更に４−ニトロフェニル酢酸（１００ ｍｇ）、ＴＥＡ （８４ ｍｌ）および塩化ピバロイル（７４ ｍｌ）を添加した。２０時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、水層をジクロロメタンで洗浄し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物（１１８ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ９９６．６ ［ＭＨ］＋。
【０１６９】
実施例５４
４”−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニル）アセチル−６−Ｏ−プロピル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （ＰＬ １４９７７）
実施例５３ （１１８ ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解して２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン： メタノール ： アンモニア水溶液 ＝ ９０ ： ９ ： ０．５の系のシリカゲルカラムにより精製して、表題の化合物（４１ ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ９５４．６ ［ＭＨ］＋。
【０１７０】
実施例５５
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−（３−キノリル）アクリロイル−６−Ｏ−プロピル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例５２ （９６ ｍｇ）および３−（３−キノリル）アクリロイル酸 （１３７ ｍｇ）を６ ｍＬのジクロロメタン： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＝ １：１混合物に溶解し、Ｎ２中で０℃に冷却した。その後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３３ ｍｇ）および１５ ｍｇのジメチルアミノピリジン（１５ ｍｇ）を添加し、該反応混合物を室温で１５時間攪拌した。更に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６６ ｍｇ）を加えて４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、有機層を食塩水で洗浄し蒸発させて、表題の化合物（１０２ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） １０１４．６ ［ＭＨ］＋。
【０１７１】
実施例５６
４”−Ｏ−（３−キノリル）アクリロイル−６−Ｏ−プロピル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例５５ （１０２ ｍｇ）をＭｅＯＨ （１０ ｍｌ）に溶解して２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン： メタノール ： アンモニア水溶液 ＝ ９０ ： ９ ： ０．５の系のシリカゲルカラムにより精製して、表題の化合物（２１ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ９７２．５ ［ＭＨ］＋。
【０１７２】
実施例５７
４”−Ｏ−（３−キノリル）プロペノイル−６−Ｏ−アリル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （ＰＬ ８３０７）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍｌ）中の実施例１４ （１２０ ｍｇ）の溶液に無水酢酸（０．０１８ ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（６４ ｍｇ）を添加した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後にＨ２Ｏ （１０ ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｘ１０ ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下で蒸発させて、２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−アリル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン（１００ ｍｇ）を得た。それをＣＨ２Ｃｌ２（１ ｍｌ）およびＤＭＦ（１．３ ｍｌ）中に溶解した。この溶液に３−（３−キノリル）アクリル酸（１２０ ｍｇ）を添加して０℃で攪拌した。３０分後にＥＤＣｘＨＣｌ （１１６ ｍｇ）、ＤＭＡＰ （１５ ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌して変換を完結させた（約２４時間）。反応完結後にＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５ ｍｌ）を添加し、直ちにｐＨ １０で抽出した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｘ１０ ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−（３−キノリル）アクリロイル−６−Ｏ−プロピル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン（９０ ｍｇ）を得た。この化合物を室温においてＭｅＯＨ（５０ ｍｌ）中で２４時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３ ＝ ９０：４：０．４を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して表題の化合物（２４ ｍｇ）を得た。
Ｒｆ ０．３１２、酢酸エチル−（ｎ−ヘキサン）−ジエチルアミン１００：１００：２０、ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ９７０．７。
【０１７３】
実施例５８
４”−Ｏ−（３−キノリル）プロペノイル−６−Ｏ−（１−（３−キノリル）プロペン−３−イル）］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍｌ）中の実施例１５ （１００ ｍｇ）の溶液に無水酢酸（０．０１３ ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（４６ ｍｇ）を添加した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後にＨ２Ｏ （１０ ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｘ１０ ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下で蒸発させて、２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−［３−（３−キノリル）アリル］−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （８０ ｍｇ）を得た。それをＣＨ２Ｃｌ２（１ ｍｌ）およびＤＭＦ（１．３ ｍｌ）中に溶解した。この溶液に３−（３−キノリル）アクリル酸（８３ ｍｇ）を添加して０℃で攪拌した。３０分後にＥＤＣｘＨＣｌ （８０ ｍｇ）、ＤＭＡＰ （１０ ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌して変換を完結させた（約２４時間）。反応完結後にＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５ ｍｌ）を添加し、直ちにｐＨ １０で抽出した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｘ１０ ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状生成物（９０ ｍｇ）を得た。得られた油状生成物を室温においてＭｅＯＨ（５０ ｍｌ）中で２４時間攪拌して２’−保護基を除去した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３ ＝ ９０：４：０．４を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物（１８ ｍｇ）を得た。
Ｒｆ ０．４２９、酢酸エチル−（ｎ−ヘキサン）−ジエチルアミン１００：１００：２０、ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） １０９７．８。
【０１７４】
実施例５９
４”−Ｏ−（プロペノイル）−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２’−ＯＡｃ ６−ＯＨ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （２９０ ｍｇ）を１０ ｍｌのトルエンに溶解し、溶媒を蒸発させた。この操作を２回行った。続いて残留物を再び１５ ｍｌのトルエンに溶解し、アルゴン下で攪拌した。この溶液に４７０ μｌのＴＥＡおよび１０１ μｌの塩化３クロロプロピオニルを添加した（１０分間かけ３度に分けて添加）。１５時間後に２３５ μｌのＴＥＡおよび５０ μｌの塩化３クロロプロピオニルを添加し、３時間後に、１７０ μｌのＴＥＡおよび２５ μｌの塩化３クロロプロピオニルを添加した。続いて３０ ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。３ｘ２０ ｍｌのトルエンで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させて２’−ＯＡｃ−４”Ｏ−（プロペノイル）−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （２６１ ｍｇ）を得た。それを３０ ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、終夜攪拌し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ８０３．１。
【０１７５】
実施例６０
４”−Ｏ−｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
アセトニトリル（２００μｌ）中の実施例５９ （５ ｍｇ）の溶液に、５当量のＮ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミン塩酸塩を添加し、続いて１０μｌのＤＩＰＥＡを添加した。この混合物を７０℃で１２−４８時間加熱し、室温まで冷却して、スカベンジャー樹脂［３０ ｍｇ］（ イソシアネートポリマー結合）およびＣＨ２Ｃｌ２（６００μｌ）を添加した。２日後に樹脂を濾過により除去し、メタノール（３００μｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００μｌ）および再度メタノール（３００μｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて表題の化合物（４．３ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ９８３．４。
【０１７６】
実施例６１
４”−Ｏ−｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジルエチル）］アミノプロパノイル）｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ ９３９。
【０１７７】
実施例６２
４”−Ｏ−｛３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）プロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．２ ｍｇ； ＭＳ ９９６。
【０１７８】
実施例６３
４”−Ｏ−｛３−（１Ｒ，２Ｓ）−３−メトキシ−１−フェニルプロパン−１−オール）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．０ ｍｇ； ＭＳ ９８４。
【０１７９】
実施例６４
４−Ｏ−｛３−（３，５−ジメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．９ ｍｇ； ＭＳ ９７０。
【０１８０】
実施例６５
４”−Ｏ−｛３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ ９３９。
【０１８１】
実施例６６
４”−Ｏ−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンジル−アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．１ ｍｇ； ＭＳ ９９４。
【０１８２】
実施例６７
４”−Ｏ−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンジル−アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．２ ｍｇ； ＭＳ ９９４。
【０１８３】
実施例６８
４”−Ｏ−｛３−［１−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン］アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．５ ｍｇ； ＭＳ ９６８。
【０１８４】
実施例６９
４”−Ｏ−｛３−（４−エチル−２−メトキシフェノール）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．４ ｍｇ； ＭＳ ９７０。
【０１８５】
実施例７０
４”−Ｏ−｛３−［（２Ｓ）−（３−フェニルプロパン−１−オール）−２−イル］アミノプロパノイル｝８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．６ ｍｇ； ＭＳ ９５４。
【０１８６】
実施例７１
４”−Ｏ−｛３−（４−メトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．１ ｍｇ； ＭＳ ９４０。
【０１８７】
実施例７２
４”−Ｏ−｛３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．３ ｍｇ； ＭＳ ９８４。
【０１８８】
実施例７３
４”−Ｏ−｛３−４−ピリジルエチル｝アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．９ ｍｇ； ＭＳ ９１１。
【０１８９】
実施例７４
４”−Ｏ−｛３−ピリジルエチル−３−アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ ９１１。
【０１９０】
実施例７５
４”−Ｏ−｛３−（４−メトキシフェネチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．４ ｍｇ； ＭＳ ９５４。
【０１９１】
実施例７６
４”−Ｏ−｛３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．４ ｍｇ； ＭＳ ９７０。
【０１９２】
実施例７７
４”−Ｏ−｛３−（４−ニトロフェネチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．２ ｍｇ； ＭＳ ９６９。
【０１９３】
実施例７８
４”−Ｏ−｛３−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．８ ｍｇ； ＭＳ ９７０。
【０１９４】
実施例７９
４”−Ｏ−｛３−（２−メトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ ９４０。
【０１９５】
実施例８０
４”−Ｏ−｛３−（１，３−ベンゾジオキサゾール−５−イル−メチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．９ ｍｇ； ＭＳ ９５４。
【０１９６】
実施例８１
４”−Ｏ−｛３−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．３ ｍｇ； ＭＳ １０００。
【０１９７】
実施例８２
４”−Ｏ−｛３−（２−エトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．９ ｍｇ； ＭＳ ９５４。
【０１９８】
実施例８３
４”−Ｏ−｛３−（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ ９５４。
【０１９９】
実施例８４
４”−Ｏ−｛３−（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン−２−アミノプロパノイル｝８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ ９５４。
【０２００】
実施例８５
４”−Ｏ−｛３−（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．２ ｍｇ； ＭＳ ９６９。
【０２０１】
実施例８６
４”−Ｏ−｛３−（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．３ ｍｇ； ＭＳ ９６９。
【０２０２】
実施例８７
４”−Ｏ−｛３−（４−ニトロベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．５ ｍｇ； ＭＳ ９５５。
【０２０３】
実施例８８
４”−Ｏ−｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．３ ｍｇ； ＭＳ ９８３。
【０２０４】
実施例８９
４”−Ｏ−｛３−（２−ピリジルメチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．２ ｍｇ； ＭＳ ９１１。
【０２０５】
実施例９０
４”−Ｏ−｛３−（２−ピリジル）エチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．１ ｍｇ； ＭＳ ９２５。
【０２０６】
実施例９１
４”−Ｏ−｛３−（テトラヒドロ−２−フラノン−３−イル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．２ ｍｇ； ＭＳ ９０５。
【０２０７】
実施例９２
４”−Ｏ−｛３−シクロプロピル−アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ ８６０。
【０２０８】
実施例９３
４”−Ｏ−｛３−［６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−オール）−アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．０ ｍｇ； ＭＳ ９６４。
【０２０９】
実施例９４
４”−Ｏ−｛４−［４−（３−ピリジル）−１Ｈ−１−イミダゾイル］ブチル−（３−アミノプロパノイル）｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ １０１９。
【０２１０】
実施例９５
４”−Ｏ−｛３−（Ｌ−フェニルアラニニル）プロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．８ ｍｇ； ＭＳ ９６８。
【０２１１】
実施例９６
４”−｛３−（Ｌ−アスパラギニル）プロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ２．２ ｍｇ； ＭＳ ９３６。
【０２１２】
上記の実施例（実施例６１〜９６）は、実施例６０について記載した方法と同じ方法により実施例５９ （５ｍｇ）と５当量のアミンから出発して得た。
【０２１３】
実施例６１〜９６についての試薬（例えばアミン化合物）の量を表１に記載する。
【０２１４】
【表１】
2004511566.tif 000013
2004511566.tif 000014
2004511566.tif 000015
2004511566.tif 000016
【０２１５】
実施例９７
４”，１１−Ｏ−（ジプロペノイル）−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
６−ＯＨ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．０ ｇ）を１００ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に室温で溶解した。この溶液に９００ ｍｇのＮａＨＣＯ３と２８０μｌのＡｃ２Ｏとを添加して終夜攪拌した。この溶液に１００ ｍｌの食塩水と５０ ｍｌの水とを添加した。有機層を分離し、５０ ｍｌの食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて２’−ＯＡｃ−４”，１１−Ｏ−（ジプロペノイル） ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．１ ｇ）を得た。このうち３００ ｍｇを１０ ｍｌのトルエンに溶解し、溶媒を蒸発させた。この操作を２回行った。続いて残留物を再び１５ ｍｌのトルエンに溶解し、アルゴン下で攪拌した。この溶液に４７０ μｌのＴＥＡおよび１０１ μｌの塩化３クロロプロピオニルを添加した（１０分間かけ３度に分けて添加）。３０分後に４７０μｌのＴＥＡおよび１０１μｌの塩化３クロロプロピオニルを添加し（１０分間かけ３度に分けて添加）、３時間後に、１７０ μｌのＴＥＡおよび２５ μｌの塩化３クロロプロピオニルを添加した。続いて３０ ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。３ｘ２０ ｍｌのトルエンで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させて３０１ ｍｇの生成物を得た。
残留物を３０ ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、終夜攪拌し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物（２８０ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ８０３．１。
【０２１６】
実施例９８
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノプロパノイル）−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２００μｌのアセトニトリル中の実施例９７（５ ｍｇ）の溶液に、１０当量のアミン（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミン塩酸塩）を添加し、続いて１０μｌのＤＩＰＥＡを添加した。この混合物を７０℃で４８時間加熱し、室温まで冷却して、スカベンジャー樹脂［３０ ｍｇ］（イソシアネートポリマー結合）およびＣＨ２Ｃｌ２（６００μｌ）を添加した。２日後に樹脂を濾過により除去し、メタノール（３００μｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００μｌ）および再度メタノール（３００μｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて表題の化合物（４．２ ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） １２１７．５。
【０２１７】
実施例９９
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．７ ｍｇ； ＭＳ １１２９。
【０２１８】
実施例１００
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．０ ｍｇ； ＭＳ １２４３。
【０２１９】
実施例１０１
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−アミノ−３−メトキシ−１−フェニルプロパン−１−オール）プロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．３ ｍｇ； ＭＳ １２１９。
【０２２０】
実施例１０２
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（３，５−ジメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．２ ｍｇ； ＭＳ １１９１。
【０２２１】
実施例１０３
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．１ ｍｇ； ＭＳ １１２９。
【０２２２】
実施例１０４
４”１１−Ｏ−ビス｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンジルアミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．３ ｍｇ； ＭＳ １２３９。
【０２２３】
実施例１０５
４”１１−Ｏ−ビス｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンジル−アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．３ ｍｇ； ＭＳ １２３９。
【０２２４】
実施例１０６
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−［１−（４−メトキシフェニル）１−エタノン］アミノプロパノイル｝− ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．２ ｍｇ； ＭＳ １１８７。
【０２２５】
実施例１０７
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（４−エチル）−２−メトキシフェノール）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．９ ｍｇ； ＭＳ １１９１。
【０２２６】
実施例１０８
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（２Ｓ）−３−フェニルプロパン−１−オール）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．１ ｍｇ； ＭＳ １１５９。
【０２２７】
実施例１０９
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（４−メトキシベンジル−）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．３ ｍｇ； ＭＳ １１３１。
【０２２８】
実施例１１０
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ １２１９。
【０２２９】
実施例１１１
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（４−ピリジルエチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．１ ｍｇ； ＭＳ １０７３。
【０２３０】
実施例１１２
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（３−ピリジルエチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．８ ｍｇ； ＭＳ １０７３。
【０２３１】
実施例１１３
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（４−メトキシフェネチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ １１５９。
【０２３２】
実施例１１４
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ １１９１。
【０２３３】
実施例１１５
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（４−ニトロフェネチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．１ ｍｇ； ＭＳ １１８９。
【０２３４】
実施例１１６
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ １１９１。
【０２３５】
実施例１１７
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（２−メトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．４ ｍｇ； ＭＳ １１３１。
【０２３６】
実施例１１８
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（１，３−ベンゾジオキサゾール−５−イルメチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．６ ｍｇ； ＭＳ １１５９。
【０２３７】
実施例１１９
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．３ ｍｇ； ＭＳ １２５１。
【０２３８】
実施例１２０
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（２−エトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．２ ｍｇ； ＭＳ １１５９。
【０２３９】
実施例１２１
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ １１５９。
【０２４０】
実施例１２２
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ １１５９。
【０２４１】
実施例１２３
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．９ ｍｇ； ＭＳ １１８９。
【０２４２】
実施例１２４
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．１ ｍｇ； ＭＳ １１８９。
【０２４３】
実施例１２５
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（４−ニトロベンジル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．２ ｍｇ； ＭＳ １１６１。
【０２４４】
実施例１２６
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル））アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．２ ｍｇ； ＭＳ １２１７。
【０２４５】
実施例１２７
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（２−ピリジルメチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．４ ｍｇ； ＭＳ １０７３。
【０２４６】
実施例１２８
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（２−（２−ピリジル）エチル）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．３ ｍｇ； ＭＳ １１０１。
【０２４７】
実施例１２９
４”，１１−Ｏ−ビス｛３−（２−フェノキシ−１−エタン）アミノプロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．６ ｍｇ； ＭＳ １１３１。
【０２４８】
上記の実施例（実施例９９〜１２９）は、実施例９８について記載した方法と同じ方法により実施例９７ （５ｍｇ）と１０当量のアミンから出発して得た。
【０２４９】
使用した試薬（例えばアミン化合物）の量を表２に記載する。
【０２５０】
【表２】
2004511566.tif 000017
2004511566.tif 000018
2004511566.tif 000019
【０２５１】
実施例１３０
４”−Ｏ−（プロペノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．０ ｇの６−ＯＭｅ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンを１００ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に室温で溶解した。この溶液に９００ ｍｇのＮａＨＣＯ３と２８０μｌのＡｃ２Ｏとを添加して終夜攪拌した。この溶液に１００ ｍｌの食塩水と５０ ｍｌの水とを添加した。有機層を分離し、５０ ｍｌの食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて２’−ＯＡｃ−４”Ｏ−（プロペノイル）−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。
２９０ ｍｇの該化合物を１０ ｍｌのトルエンに溶解し、溶媒を蒸発させた。この操作を２回行った。続いて残留物を再び１５ ｍｌのトルエンに溶解し、アルゴン下で攪拌した。この溶液に４７０μｌのＴＥＡおよび１０１μｌの塩化３クロロプロピオニルを添加した（１０分間かけ３度に分けて添加）。１５時間後に２３５μｌのＴＥＡおよび５０μｌの塩化３クロロプロピオニルを添加し、３時間後に、１７０μｌのＴＥＡおよび２５μｌの塩化３クロロプロピオニルを添加した。続いて３０ ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。３ｘ２０ ｍｌのトルエンで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させて２６１ ｍｇの生成物を得た。
この残留物を３０ ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、終夜攪拌し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物（３００ ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ８１７．１。
【０２５２】
実施例１３１
４”−Ｏ−｛３−（４−ニトロフェネチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２００μｌのアセトニトリル中の実施例１３０ （５ ｍｇ）の溶液に４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩を添加した（続いて５μｌのＤＩＰＥＡを添加した）。この混合物を７０℃で４８時間加熱し、室温まで冷却して、スカベンジャー樹脂［３０ ｍｇ］（４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリマー結合）およびＣＨ２Ｃｌ２（６００μｌ）を添加した。２日後に樹脂を濾過により除去し、メタノール（３００μｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００μｌ）および再度メタノール（３００μｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて表題の化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ９８３．２。
【０２５３】
実施例１３２
４”−Ｏ−｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジルエチル］アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．９ ｍｇ； ＭＳ ９５３。
【０２５４】
実施例１３３
４”−Ｏ−｛３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）プロパノイル｝−６−Ｏ−メチル ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．０ ｍｇ； ＭＳ １０１０。
【０２５５】
実施例１３４
４”−Ｏ−｛３−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−アミノ−３−メトキシ−１−フェニルプロパン−１−オール−６−Ｏ−メチル）プロパノイル｝−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．９ ｍｇ； ＭＳ ９９８。
【０２５６】
実施例１３５
４”−Ｏ−｛３−（３，５−ジメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．３ ｍｇ； ＭＳ ９８４。
【０２５７】
実施例１３６
４”−Ｏ−｛３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．８ ｍｇ； ＭＳ ９５３。
【０２５８】
実施例１３７
４”−Ｏ−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．９ ｍｇ； ＭＳ １００８。
【０２５９】
実施例１３８
４”−Ｏ−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．８ ｍｇ； ＭＳ １００８。
【０２６０】
実施例１３９
４”−Ｏ−｛３−（１−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．６ ｍｇ； ＭＳ ９８２。
【０２６１】
実施例１４０
４”−Ｏ−｛３−（２−メトキシフェノール−４−（エチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ ９８４。
【０２６２】
実施例１４１
４”−Ｏ−｛（２Ｓ）−２−（３−アミノプロパノイル）−３−フェニルプロパン−１−オール｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．７ ｍｇ； ＭＳ ９６８。
【０２６３】
実施例１４２
４”−Ｏ−｛３−（４−メトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ ９５４。
【０２６４】
実施例１４３
４”−Ｏ−｛３−（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．８ ｍｇ； ＭＳ ９９８。
【０２６５】
実施例１４４
４”−Ｏ−｛３−（４−ピリジルエチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．０ ｍｇ； ＭＳ ９２５。
【０２６６】
実施例１４５
４”−Ｏ−｛３−（３−ピリジルエチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．１ ｍｇ； ＭＳ ９２５。
【０２６７】
実施例１４６
４”−Ｏ−｛３−（４−メトキシフェネチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ ９６８。
【０２６８】
実施例１４７
４”−Ｏ−｛３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．９ ｍｇ； ＭＳ ９８４。
【０２６９】
実施例１４８
４”−Ｏ−｛３−（４−ニトロフェネチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．４ ｍｇ； ＭＳ ９８３。
【０２７０】
実施例１４９
４”−Ｏ−｛３−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ ９８４。
【０２７１】
実施例１５０
４”−｛３−（２−メトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ ９５４。
【０２７２】
実施例１５１
４”−Ｏ−｛３−（１，３−ベンゾジオキサゾール−５−イル−メチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．８ ｍｇ； ＭＳ ９６８。
【０２７３】
実施例１５２
４”−Ｏ−｛３−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．４ ｍｇ； ＭＳ １０１４。
【０２７４】
実施例１５３
４”−Ｏ−｛３−（２−エトキシベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．８ ｍｇ； ＭＳ ９６８。
【０２７５】
実施例１５４
４”−Ｏ−｛３−（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．８ ｍｇ； ＭＳ ９６８。
【０２７６】
実施例１５５
４”−Ｏ−｛３−（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ ９６８。
【０２７７】
実施例１５６
４”−Ｏ−｛３−（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．０ ｍｇ； ＭＳ ９８３。
【０２７８】
実施例１５７
４”−Ｏ−｛（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル−２−アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．９ ｍｇ； ＭＳ ９８３。
【０２７９】
実施例１５８
４”−Ｏ−｛３−（４−ニトロベンジル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．０ ｍｇ； ＭＳ ９７９。
【０２８０】
実施例１５９
４”−Ｏ−｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
４．１ ｍｇ； ＭＳ ９９７。
【０２８１】
実施例１６０
４”−Ｏ−｛３−（２−ピリジルメチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．５ ｍｇ； ＭＳ ９２５。
【０２８２】
実施例１６１
４”−Ｏ−｛３−（２−（２−ピリジル）エチル）アミノプロパノイル｝−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３．６ ｍｇ； ＭＳ ９３９。
【０２８３】
上記の実施例１３２〜１６１は、実施例１３１について記載した方法と同じ方法により実施例１３０ （５ｍｇ）と５当量のアミンから出発して得た。
【０２８４】
使用した試薬（例えばアミン化合物）の量を表３に記載する。
【０２８５】
【表３】
2004511566.tif 000020
2004511566.tif 000021
2004511566.tif 000022
【０２８６】
医薬品の例
錠剤
2004511566.tif 000023
活性成分とラクトースとを共に混合し、水を顆粒化用液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）として用いて顆粒化した。乾燥させた顆粒をエチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な打錠機を用いて錠剤核を成型した。錠剤は通常の技術およびコーティング剤を用いてコーティングされていてもよい。
【０２８７】
注射剤
無菌バイアルに無菌の活性成分（５００ ｍｇ）を充填した。バイアルのヘッドスペースを無菌の窒素でパージし、ゴムおよび金属のオーバーシール（ｏｖｅｒｓｅａｌ）を用いて該バイアルを密閉した。該製品は、投与する直前に注射用水（１０ ｍｌ）または他の好適な注射用ビヒクルに溶解することにより再生ことができる。
【０２８８】
活性データ
本発明の好ましい化合物の、エリスロマイシン感受性のストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネスに対するＮＣＣＬＳ （米国臨床検査標準化委員会）に準拠して得られたＭＩＣ値（微生物阻害濃度）は、１μｇ／ｍｌ以下である。
【０２８９】
特に実施例１、２、４、３７および２５は、エリスロマイシン感受性および耐性ストレプトコッカス・ニューモニエに対してそれぞれＭＩＣ ＜＝ ０．０１および ＜＝ ２ μｇ／ｍｌを示した。
【０２９０】
また本発明の化合物は治療に有用な用量レベルでは実質的に無毒である。
【国際公開パンフレット】
2004511566.tif 000029
2004511566.tif 000030
2004511566.tif 000031
2004511566.tif 000032
2004511566.tif 000033
2004511566.tif 000034
2004511566.tif 000035
2004511566.tif 000036
2004511566.tif 000037
2004511566.tif 000038
2004511566.tif 000039
2004511566.tif 000040
2004511566.tif 000041
2004511566.tif 000042
2004511566.tif 000043
2004511566.tif 000044
2004511566.tif 000045
2004511566.tif 000046
2004511566.tif 000047
2004511566.tif 000048
2004511566.tif 000049
2004511566.tif 000050
2004511566.tif 000051
2004511566.tif 000052
2004511566.tif 000053
2004511566.tif 000054
2004511566.tif 000055
2004511566.tif 000056
2004511566.tif 000057
2004511566.tif 000058
2004511566.tif 000059
2004511566.tif 000060
2004511566.tif 000061
2004511566.tif 000062
2004511566.tif 000063
2004511566.tif 000064
2004511566.tif 000065
2004511566.tif 000066
2004511566.tif 000067
2004511566.tif 000068
2004511566.tif 000069
2004511566.tif 000070
2004511566.tif 000071
2004511566.tif 000072
2004511566.tif 000073
2004511566.tif 000074
2004511566.tif 000075
2004511566.tif 000076
2004511566.tif 000077
2004511566.tif 000078
2004511566.tif 000079
2004511566.tif 000080
2004511566.tif 000081
2004511566.tif 000082
2004511566.tif 000083
2004511566.tif 000084
2004511566.tif 000085
2004511566.tif 000086
2004511566.tif 000087
2004511566.tif 000088
2004511566.tif 000089
2004511566.tif 000090
2004511566.tif 000091
2004511566.tif 000092
2004511566.tif 000093
2004511566.tif 000094
2004511566.tif 000095
2004511566.tif 000096
2004511566.tif 000097
2004511566.tif 000098
2004511566.tif 000099
2004511566.tif 000100
2004511566.tif 000101
2004511566.tif 000102
2004511566.tif 000103
2004511566.tif 000104
2004511566.tif 000105
2004511566.tif 000106
2004511566.tif 000107
2004511566.tif 000108
2004511566.tif 000109
2004511566.tif 000110
2004511566.tif 000111
2004511566.tif 000112
2004511566.tif 000113
2004511566.tif 000114
2004511566.tif 000115
2004511566.tif 000116
2004511566.tif 000117
【国際調査報告】
2004511566.tif 000118
2004511566.tif 000119