(57)【要約】非ペプチドＴＰＯ模倣物が見出される。また、治療の必要のあるヒトを包含する哺乳動物に、有効量の選択されたヒドロキシ−１−アゾベンゼン誘導体を投与することを特徴とする、該哺乳動物おける血小板減少症の治療法が見出される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004527541.tif 000011
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護された−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、
ここに、
ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリールであり、
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和環を示し；
Ｒ０は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され；
ｍは０−６であり；
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１以上のヘテロ原子を含有していてもよく、但し、炭素原子数が３個の場合、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４個の場合、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し；アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護された−ＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい環式または多環式芳香環であり、
ここに、ｎは０−２であり、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリールであり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリールおよび保護された−ＯＨからなる群より選択された１以上の置換基で置換されたアルキルであるか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和環を示し、
ここに、Ｒ４は上記のとおりであり、ｎは０−２である；
但し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つが置換されたアリール基である］
で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物およびエステル。
【請求項２】
３’−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデンメチル］アミノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
またはその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物またはエステルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
治療上有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を治療の必要のあるヒトを包含する哺乳動物に投与することを特徴とする、かかる哺乳動物における血小板減少症の治療法。
【請求項４】
化合物が
３’−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデンメチル］アミノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
またはその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物またはエステルである請求項３記載の方法。
【請求項５】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を血小板産生増加の必要のあるヒトを包含する哺乳動物に投与することを特徴とする、かかる哺乳動物において血小板産生を増加する方法。
【請求項６】
化合物が
３’−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデンメチル］アミノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
またはその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物またはエステルである請求項５記載の方法。
【請求項７】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる血小板産生増加において有用な医薬組成物。
【請求項８】
血小板減少症の治療において有用な医薬の製造における請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
化合物を経口投与する請求項３記載の方法。
【請求項１０】
化合物を非経口投与する請求項３記載の方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、対象においてＴＰＯ受容体を作動する方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と会合させることを特徴とする、医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物およびエステルを含有する医薬組成物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、トロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣物および血小板新生および巨核球新生のプロモーターとしてのその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
巨核球は、骨髄由来細胞であり、循環血液血小板の産生を招く。それらは、ほとんどの種において骨髄細胞の＜０．２５％を構成するが、典型骨髄細胞の＞１０倍容量を有する。Kuterら、Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994) を参照のこと。巨核球は、核内有糸分裂として知られる過程により核を複製するが、細胞分裂が起こらないので、多倍数体細胞を生じる。血小板数の減少に応じて、核内有糸分裂速度が増加し、より高い倍数性の巨核球が形成され、巨核球の数が３倍まで増加しうる。Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968) を参照のこと。対照的に、血小板数の上昇に応じて、核内有糸分裂速度が減少し、より低い倍数性の巨核球が形成され、巨核球の数が５０％減少しうる。
【０００３】
循環性血小板の量が核内有糸分裂速度および骨髄巨核球数を調節する正確な生理学的フィードバック機構は知られていない。現在、該フィードバックループの仲介に関与する循環性血小板産生因子は、トロンボポエチン（ＴＰＯ）であると考えられている。より詳細には、ＴＰＯは、血小板減少症を含む状況における主要な体液性レギュレーターであることが示されている。例えば、Metcalf Nature 369:519-520 (1994) を参照のこと。ＴＰＯは、いくつかの研究において、血小板数を増加し、血小板の大きさを増加し、レシピエント動物の血小板中への同位体取り込みを増加することが示されている。特に、ＴＰＯは、いくつかの方法で巨核球新生に影響を及ぼすと考えられている：（１）それは、巨核球の大きさおよび数における増加をもたらす；（２）それは巨核球において倍数体の形態でＤＮＡ含量の増加をもたらす；（３）それは巨核球核内有糸分裂を増加する；（４）それは巨核球の成熟の増加をもたらす；および（５）それは、小さいアセチルコリンエステラーゼ−陽性細胞の形態で、骨髄における前駆細胞の割合の増加をもたらす。
【０００４】
血小板（栓球）は血液凝固に必要であり、その数が非常に低い場合、患者は破滅的出血の危険があるので、ＴＰＯは、種々の血液学的障害、例えば、主に血小板欠損に起因する疾患の診断および治療の両方において潜在的に有用に利用される。ＴＰＯを用いる進行中の臨床試験は、ＴＰＯを患者に安全に投与することができることを示している。さらに、近年の研究は、血小板減少症、特に、癌またはリンパ腫の治療としての化学療法、放射線療法または骨髄移植に起因する血小板減少症の治療におけるＴＰＯ療法の効力の予測の基礎を提供した。例えば、McDonald (1992) Am. J. Ped. Hematology/Oncology 14: 8-21 (1992) を参照のこと。
【０００５】
ＴＰＯをコードしている遺伝子がクローン化され、特徴付けられた。例えば、Kuterら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barleyら、Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushanskyら、Nature 369:568-571 (1994); Wendlingら、Nature 369: 571-574 (1994);およびSauvageら、Nature 369: 533-538 (1994)を参照のこと。トロンボポエチンは、見かけの分子量２５ｋＤａおよび３１ｋＤａを有し、共通Ｎ末端アミノ酸配列を有する少なくとも２つの形態を有する糖蛋白である。Bartleyら、Cell 77: 1117-1124 (1994)を参照のこと。トロンボポエチンは、潜在的なＡｒｇ−Ａｒｇ切断部位によって分離した２つの別個の領域を有するようである。アミノ末端領域は、ヒトおよびマウスにおいて高く保存されており、エリトロポエチンならびにインターフェロン−ａおよびインターフェロン−ｂとある程度の相同性を有する。カルボキシ末端領域は、幅広い種相違を示す。
【０００６】
ヒトＴＰＯ受容体（ＴＰＯ−Ｒ；ｃ−ｍｐｌとしても知られる）のＤＮＡ配列およびコード化ペプチド配列が記載された。Vigonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)を参照のこと。ＴＰＯ−Ｒは、ヘマトポエチン成長因子受容体ファミリー、Ｎ末端部分における保存されたＣ残基および膜貫通領域近くのＷＳＸＷＳモチーフを包含する細胞外ドメインの共通構造設計によって特徴付けられるファミリーの一員である。Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990) を参照のこと。該受容体が血液生成において機能的な役割を果たすという証拠は、その発現がマウスにおいて脾臓、骨髄または胎仔肺に限られ（Souyriら、Cell 63: 1137-1147 (1990)参照）、ヒトにおいて巨核球、血小板およびＣ３４＋細胞に限られる（Methiaら、Blood  82: 1395-1401 (1993)参照）という観察を包含する。巨核球新生の重要なレギュレーターとしてのＴＰＯ−Ｒのさらなる証拠は、ＣＤ３４＋細胞のＴＰＯ−Ｒ ＲＮＡに対してアンチセンスの合成オリゴヌクレオチドへの曝露が赤血球性または骨髄性コロニー形成に影響を及ぼすことなく巨核球コロニーの出現を有意に阻害するという事実である。幾人かの研究者は、Ｇ−ＣＳＦおよびエリトロポエチンの受容体の場合と同様に、該受容体がホモ二量体として機能すると仮定する。
【０００７】
血小板減少症患者における血小板レベルのゆっくりとした回復は、深刻な問題であり、血小板再生を加速することのできる血液増殖因子アゴニストの探索を火急の要望としている。
ＴＰＯ模倣物として作用することによって血小板減少症の治療を可能にする化合物を提供することが望まれるであろう。
本明細書に開示されるように、予想外にも、ある種のヒドロキシ−１−アゾ−ベンゼン誘導体がＴＰＯ受容体のアゴニストとして有効であり、それらが強力なＴＰＯ模倣物であることが見出された。
【０００８】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2004527541.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護された−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、
ここに、
ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリールであり、
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和環を示し；
【００１０】
Ｒ０は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され；
ｍは０−６であり；
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１以上のヘテロ原子を含有していてもよく、但し、炭素原子数が３個の場合、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４個の場合、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し；アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護された−ＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい環式または多環式芳香環であり、
ここに、ｎは０−２であり、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリールであり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリールおよび保護された−ＯＨからなる群より選択された１以上の置換基で置換されたアルキルであるか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和環を示し、
ここに、Ｒ４は上記のとおりであり、ｎは０−２である；
但し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つが置換されたアリール基である］
で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物およびエステルに関する。
【００１１】
本発明は、有効量の式（Ｉ）のＴＰＯ模倣化合物を治療の必要のある対象に投与することを特徴とする血小板減少症の治療法に関する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物がＴＰＯ受容体のアゴニストとして活性であるという知見に関する。
本発明のさらなる態様において、本発明のＴＰＯ模倣化合物の新規な製法およびその製造に有用な新規な中間体が提供される。
【００１２】
本発明には、本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含んでなる医薬組成物が包含される。
また、本発明には、本発明のＴＰＯ模倣化合物とさらなる活性成分との共同投与の方法が包含される。
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明は上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物の中でも好ましくは、式（ＩＩ）
【化２】
2004527541.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護された−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、
ここに、
ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリールであり、
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和環を示し；
【００１５】
Ｒ１５は、アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、置換されたアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０−６であり；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、および３〜１４個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、但し、炭素原子数が３個の場合、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４個の場合、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し；アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および保護された−ＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい環式または多環式芳香環から選択される；
但し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つが置換されたアリール基である］
で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物およびエステルである。
【００１６】
本発明の式ＩＩの化合物の中でも好ましくは：
Ｒが置換されたアリールであって；Ｒ１が水素であるか；または
Ｒが水素であって；Ｒ１が置換されたアリールであり；
いずれの場合においても：
Ｒ２およびＲ３が各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸から選択され；
Ｒ１５が、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍが０−４であり；
Ｙが、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され、ここに、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルが、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい
化合物、およびその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物およびエステルである。
【００１７】
本発明の式ＩＩの化合物の中でも特に好ましくは、
Ｒが置換されたＣ１−Ｃ１２アリールであって；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２およびＲ３が各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換されたアルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ１５が、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍが０−２であり；
Ｙが、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され、ここに、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい
化合物、およびその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物およびエステルである。
【００１８】
本発明の式ＩＩの化合物の中でも最も好ましくは；
Ｒが置換されたフェニルまたはピリジニル環であって；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２およびＲ３が各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換されたアルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１５が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍが０であり；
Ｙが、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され、ここに、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルが、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい
化合物、およびその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物およびエステルである。
【００１９】
本発明の化合物の中でも好ましくは、
３’−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデンメチル］アミノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；およびその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物またはエステルである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物に包含され、本発明の方法において使用される。
【００２１】
本明細書において使用される場合、「保護されたヒドロキシ」または「保護された−ＯＨ」なる語により、Theodora W. Greeneによる "Protective Groups In Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1981, New Yorkに記載されるような当該分野における慣用的な保護基によって保護できるアルコール性またはカルボキシ性−ＯＨ基を意味する。保護されたヒドロキシ基を含有する化合物は、本発明の医薬上活性な化合物の調製における中間体としても有用でありうる。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「アリール」なる語により、別に定義されないかぎり、１〜１４個の炭素原子を含有し、１〜５個のヘテロ原子を含有していてもよく、但し、炭素数が１の場合、少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素数が２個の場合、少なくとも３個のへテロ原子を含有し、炭素数が３個の場合、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素数が４個の場合、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、環式または多環式芳香環を意味する。
本明細書において使用される場合、「Ｃ１−Ｃ１２アリール」なる語により、別に定義されないかぎり、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾールを意味する。
【００２３】
本明細書において使用される場合、「置換された」なる語により、別に定義されないかぎり、対象の化学基が、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護された−ＯＨ（ここに、ｇは０−６であり、Ｒ８は水素またはアルキルであり、Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、ｎは０−２である）からなる群より選択される１以上の置換基を有することを意味する。
【００２４】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」なる語により、−Ｏアルキル（ここに、アルキルは本明細書において記載されたとおりである）を意味し、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を包含する。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」なる語により、別に定義されないかぎり、非芳香族の不飽和または飽和環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
本明細書で使用される場合、シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキル置換基の例は：シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチルを包含する。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「アシルオキシ」なる語により、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは本明細書において記載されるとおりである）を意味する。本明細書で使用される場合、アシルオキシ置換基の例は：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を包含する。
本明細書において使用される場合、「Ｎ−アシルアミノ」なる語により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは本明細書において記載される通りである）を意味する。本明細書で使用される場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例は：−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を包含する。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」なる語により、−Ｏアリールを意味し、ここに、アリールは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨ（ここに、ｇは０−６であり、Ｒ８は水素またはアルキルであり、ｎは０−２である）からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルである。本明細書で使用される場合、アリールオキシ置換基の例は：フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシを包含する。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」なる語により、酸素、窒素または硫黄を意味する。
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」なる語により、臭素、ヨウ素、塩素およびフッ素から選択される置換基を意味する。
本明細書において使用される場合、「アルキル」なる語およびその派生語ならびに全炭素鎖における派生語により、直鎖または分子鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、別に定義されないかぎり、該炭素鎖は１〜１２個の炭素原子を含有するであろう。本明細書で使用される場合、アルキル置換基の例は：−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３を包含する。
本明細書において使用される場合、「治療する」なる語およびその派生語により、予防的および治療的療法を意味する。
【００２８】
本明細書に引用される限定するものではないが、特許および特許出願を包含する全ての出版物は、出典明示により、完全に示されるかのごとく本明細書の一部とされる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物に包含され、本発明の方法に使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨに対しメチル、エチル、ピバロイルメチルなど、−ＯＨに対し酢酸エステル、マレイン酸エステルなど、および徐放性またはプロドラッグ処方として有用な溶解性または加水分解性を修飾するための当該分野で知られたエステルを用いることができる。
【００３０】
式ＩおよびＩＩの新規な化合物は、下記のスキームＩ〜ＩＶに示されるように、または類似の方法によって調製され、ここに、’Ｒ’置換基、ＡＲ、Ｙおよびｍは各々、式ＩおよびＩＩにおいて定義されるとおりであり、但し、’Ｒ’およびｍ置換基、ＡＲおよびＹは、スキームＩ〜ＩＶの工程を無効にするようないずれの置換基も包含しない。出発材料の全ては、市販されているか、または当業者によって市販の出発材料から容易に作成される。
【００３１】
スキームＩ
【化３】
2004527541.tif 000004
ｉ）硝酸、硫酸；ｉｉ）４−カルボキシフェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン、水；ｉｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ；ｉｖ）ＡＲＣＯＲ、ＮａＯＡｃ、水、ＥｔＯＨ
【００３２】
スキームＩは、式Ｉの化合物の形成を概説する。スキームＩにおいて使用される場合、３−ブロモフェノール（ａ）を硝酸または硝酸ナトリウムおよび硫酸でニトロ化してニトロフェノール（ｂ）を得る。触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、水性１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中における（ｂ）と置換されたアリールボロン酸、例えば、３−カルボキシフェニルボロン酸または４−カルボキシフェニルボロン酸とのカップリングにより、置換されたアリール化合物（Ｃ）を得た。エタノール、酢酸または水のような適当な溶媒中、触媒的水素化による、または二塩化鉄またはスズのような還元性金属によって媒介されるニトロ基の還元により、アニリン（ｄ）を得る。水性エタノール中、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下、化合物（ｄ）をアルデヒドまたはケトンと反応させて最終的な生成物（ｅ）を得る。
【００３３】
スキームＩＩ
【化４】
2004527541.tif 000005
ｉ）ＮａＮＯ２、硫酸；ｉｉ）ＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン；ｉｉｉ）３−カルボキシフェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン、水；ｉｖ）４８％水性ＨＢｒ、ＡｃＯＨ；ｖ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ；ｖｉ）ＡＲＣＯＲ、ＮａＯＡｃ、水、ＥｔＯＨ
【００３４】
スキームＩＩは、式Ｉの化合物合成の別法を概説する。２−ブロモフェノール（ｆ）（例えば、２−ブロモアニソールまたは２−ブロモ−５−メチルアニソール）を硝酸または硝酸ナトリウムおよび硫酸でニトロ化してニトロ化合物（ｇ）を得る。次いで、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトンのような適当な溶媒中、フェノール（ｇ）を臭化ベンジルまたは好ましくはヨウ化メチルのようなアルキル化剤との反応によって保護して、保護されたニトロフェノール（ｈ）（Ｐｒｏｔ＝アルキルまたは置換されたアルキル、例えば、メチル、ベンジル）を得る。触媒、好ましくはテトラキスフェニルホスフィノパラジウムおよび炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、水性１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、（ｈ）と３−カルボキシフェニルボロン酸または４−カルボキシフェニルボロン酸のような置換されたアリールボロン酸とのカップリングにより、置換されたアリール化合物（ｉ）を得た。保護基（Ｐｒｏｔ）の除去を、プロトン性酸またはルイス酸、例えば、濃臭化水素酸、三臭化ホウ素またはヨウ化トリメチルシリルを用いて達成して、フェノール（ｊ）を得る。エタノール、酢酸または水のような適当な溶媒中、触媒的水素化による、または二塩化鉄またはスズのような還元性金属によって媒介されるニトロ基の還元により、アニリン（ｋ）を得る。水性エタノール中、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下、化合物（ｋ）をアルデヒドまたはケトンと反応させて最終的な生成物（ｌ）を得る。
【００３５】
スキームＩＩＩ
【化５】
2004527541.tif 000006
ｉ）５−（３−ブロモフェニル）テトラゾール、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン、水；ｉｉ）４８％水性ＨＢｒ、ＡｃＯＨ；ｉｉｉ）ＨＮＯ２、ＡｃＯＨ；ｉｖ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ；ｖ）ＡＲＣＯＲ、ＮａＯＡｃ、水、ＥｔＯＨ
【００３６】
スキームＩＩＩは、式Ｉの化合物の合成のためのさらなる手法を概説する。保護されたヒドロキシフェニルボロン酸（ｍ）（Ｐｒｏｔ＝アルキルまたは置換されたアルキル、例えば、メチル、ベンジル）、例えば、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸または２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸を触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、水性１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中において、置換されたハロゲノアリール種、例えば、５−（３−ブロモフェニル）テトラゾールまたは５−ブロモニコチン酸とカップリングさせて、置換されたアリール化合物（ｎ）を得た。保護基Ｐｒｏｔの除去を、プロトン性酸またはルイス酸、例えば、濃臭化水素酸、三臭化ホウ素またはヨウ化トリメチルシリルを用いて達成して、フェノール（ｏ）を得る。酢酸または塩酸のような酸の存在下、硝酸または硝酸ナトリウムでの（ｏ）のニトロ化により、ニトロ化合物（ｐ）を得る。エタノール、酢酸または水のような適当な溶媒中における、触媒的水素化による、または二塩化鉄またはスズのような還元性金属によって媒介されるニトロ基の還元により、アニリン（ｑ）を得る。水性エタノール中、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下、化合物（ｑ）をアルデヒドまたはケトンと反応させて最終的な生成物（ｒ）を得る。
【００３７】
スキームＩＶ
【化６】
2004527541.tif 000007
ｉ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、水、次いでＳｎＣｌ２、水；ｉｉ）ＡｃＯＨ、加熱；ｉｉｉ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、０−１００℃
【００３８】
スキームＩＶは、スキームＩ−ＩＩＩにおいて有用なピラゾールの形成を概説する。４−メチルアニリンのようなアミン、化合物（ｓ）を水またはエタノール−水混合液のような適当な水性溶媒系中、硝酸ナトリウムと塩酸、硝酸または硫酸のような適当な酸との作用によってジアゾ化し、次いで、塩化スズによってその場で還元してヒドラジン、化合物（ｔ）を得る。次いで、該ヒドラジンを酢酸またはエタノールのような適当な溶媒中、適当な温度、典型的には０−１００℃にて、アセト酢酸エチル（ｕ）、シアノ酢酸エチルまたはマロン酸ジエチルのような求電子カルボニル種と縮合して、対応するピラゾール、化合物（ｖ）を得る。典型的には１００℃にて、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドから生じた試薬と共に（ｖ）を加熱することにより、本明細書に記載のようなピラゾールアルデヒド（ｗ）を得る。
【００３９】
本明細書に記載のように、血小板減少症の治療は、血小板産生の増加によって達成される。
本明細書で使用される場合、「共同投与」なる語およびその派生語は、本明細書に記載のようなＴＰＯ模倣化合物と、化学療法に誘導される血小板減少症ならびに骨髄移植および低下した血小板産生を伴う他の疾患を包含する血小板減少症を治療することが知られているさらなる活性成分との同時投与または独立した連続的投与のいずれかの方法を意味する。好ましくは、同時投与ではない場合、該化合物を互いに近接した時間で投与する。さらに、該化合物が同一の投薬形態で投与されるかどうかは問題ではない。例えば、１の化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
本発明の医薬上活性な化合物はＴＰＯ模倣物として活性であるので、それらは、血小板減少症および低下した血小板産生を伴う他の疾患の治療において治療的有用性を示す。
【００４０】
ＴＰＯ模倣物としての効能を決定するにあたり、下記の活性を用いる。
ルシフェラーゼアッセイ
Lambら、Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) および Seidelら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995)に記載のようなルシフェラーゼアッセイにおいて、そこで利用されるＨｅｐＧ２細胞の代わりにＴＰＯ応答性ＢａＦ３細胞系統 (Vigonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) を用いることによって、ＴＰＯ受容体の模倣物としての効能について、本発明の化合物を試験する。ネズミＢａＦ３細胞は、ＴＰＯ受容体を発現し、初代ネズミおよびヒト骨髄細胞において観察されるＳＴＡＴ（転写のシグナルトランスジューサーおよびアクチベーター）活性化のパターンに密接に合致する。
【００４１】
増殖アッセイ
本発明の化合物は、ヒトＵＴ７ＴＰＯ細胞系統を用いるイン・ビトロ増殖アッセイにおいて活性であった。ＵＴ７ＴＰＯ細胞は、その生存および生育がＴＰＯの存在に依存するＴｐｏ−Ｒを発現するヒト巨核球細胞系統である。
本発明の範囲内にある医薬上活性な化合物は、ＴＰＯ模倣物を必要とするヒトを包含する哺乳動物におけるＴＰＯ模倣物として有用である。
実施例１の化合物は、３２Ｄ−ｍｐｌ細胞の増殖を０．０３〜３０μＭの濃度で促進した（ＥＣ５０／μＭ，％ＴＰＯｍａｘ０．６７，８５％）。
【００４２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水化物、溶媒和物またはエステルを血小板産生を増加するのに有用な量で投与することを特徴とする、血小板減少症および低下した血小板産生を伴う他の疾患の治療法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＰＯ模倣物として作用できるその証明された能力のため、上記の病態の治療法を提供する。該薬物は、限定するものではないが、静脈内、筋内、経口、皮下、皮内および非経口を包含するいずれかの慣用的な投与経路によって、その必要のある患者に投与してもよい。
【００４３】
本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル、錠剤または注射製剤などの好都合な投薬形態中に組み込まれる。固体または液体医薬担体を用いる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水化物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セーラインおよび水を包含する。同様に、該担体または希釈剤は、いずれかの徐放性材料、例えば、単独またはワックスと組み合わせたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを包含しうる。固体担体の量は幅広く変化するが、好ましくは、投薬単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を用いる場合、該調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態であろう。
【００４４】
医薬調製物は、適宜、材料を、錠剤形態の場合、混合、造粒、および必要により、圧縮、または混合、充填および溶解して所望の経口または非経口生産物を得ることを含む薬品化学者の慣用的な技術にしたがって作成される。
上記の医薬投与単位中の本発明の医薬上活性な化合物の投与量は、好ましくは活性化合物の０．００１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇから選択される効力のある非毒性の量である。ＴＰＯ模倣物を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された投与量を好ましくは１日に１−６回、経口または非経口投与する。非経口投与の好ましい形態は、局所的、直腸的、経皮的、注射による投与、および注入による連続的投与を包含する。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低投与量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、高投与量での非経口投与もまた、患者にとって安全かつ便利な場合に使用できる。
【００４５】
投与されるべき最適な投与量は、当業者によって容易に決定され、使用する特定のＴＰＯ模倣物、調製物の強度、投与方法および病態の進行によって変化するであろう。患者の年齢、体重、食事、および投与回数を包含する治療されている特定の患者に依存する付加的な因子が、投与量を調整する必要性を生じるであろう。
ヒトを包含する哺乳動物においてＴＰＯ模倣活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、有効なＴＰＯ模倣量の本発明の医薬上活性な化合物を投与することを特徴とする。
【００４６】
本発明は、また、ＴＰＯ模倣物として有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、血小板産生を増加するのに有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、血小板減少症の治療に有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４７】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含んでなるＴＰＯ模倣物として有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる血小板減少症の治療に有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる血小板産生の増加に有用な医薬組成物を提供する。
【００４８】
本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容できない毒物学的影響は予測されない。
さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、化学療法によって誘導される血小板減少症ならびに骨髄移植および低下した血小板産生を伴う他の疾患を包含する血小板減少症を治療することが知られている他の化合物、またはＴＰＯ模倣物と併用したとき有用であることが知られている化合物などのさらなる活性成分と共同投与することができる。
【００４９】
意図される同等物
式ＩおよびＩＩの化合物が互変体において存在しうることも、当業者に明らかであろう。例えば、式Ｉにおいて、窒素原子と炭素原子との間に描かれた二重結合が、炭素原子とＡＲ置換基との間に存在する。式ＩおよびＩＩの化合物の互変体は、下記の式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004527541.tif 000008
［式中、’Ｒ’基は上記の通りである］
によって例示される。かかる化合物の全てが本発明の範囲内に包含され、本質的に、式ＩおよびＩＩの化合物の定義に包含される。
【００５０】
さらに詳述することなく、上記の記載を用いて、当業者は本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、下記の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても本発明の範囲を制限するものではない。
【００５１】
実験的詳細
【実施例１】
【００５２】
３’−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデンメチル］アミノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の調製
ａ）２−ブロモ−６−ニトロフェノール
２−ブロモフェノール（５０．０ｇ，０．２９モル）をゆっくりと、硝酸ナトリウム（３６．９ｇ，０．４３モル）の濃硫酸（７９ｇ）および水（１００ｍＬ）中冷（１０℃）溶液に加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。部分的に精製した生成物をヘキサンでトリチュレートして標題化合物を明るい黄色固体として得た（１９．２ｇ，３０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.10 (S, 1h), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H)
【００５３】
ｂ）２−ブロモ−６−ニトロアニソール
２−ブロモ−６−ニトロフェノール（１０．８ｇ；０．０４９５モル）、ヨウ化メチル（３．４ｍＬ；０．００５４５モル）および炭酸カリウム（８．２ｇ；０．０５９２モル）のアセトン（２５０ｍＬ）中混合物を攪拌し、２４時間熱還流した。
混合物を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートして標題化合物を得た（８．７ｇ；７６％）。ｍｐ  ５５−５６℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3δ 7.81-7.74 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)
【００５４】
ｃ）２’−ヒドロキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボン酸
２−ブロモ−６−ニトロアニソール（５．００ｇ，２１．５ミリモル）、３−カルボキシフェニルボロン酸（３．５８ｇ，２１．５ミリモル）、２Ｍ水性炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ；４０ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）（８００ｍｇ，０．６９ミリモル）および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）の混合物を攪拌し、アルゴン下で２４時間熱還流した。
反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣を２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）と共に１時間攪拌した。固体をろ過し、水でよく洗浄した。ろ液をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗２’−メトキシ生成物を得た。
該化合物の氷酢酸（４５．０ｍＬ）および４８％水性臭化水素酸（４５．０ｍＬ）中溶液を攪拌し、５時間熱還流した。
混合物を冷却し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物を黄褐色の粉末として得た（３．３１ｇ；５９％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ13.90 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dt, 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H)
【００５５】
ｄ）３’−アミノ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸塩酸塩
２’−ヒドロキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボン酸（２．８３ｇ，１０．９ミリモル）および炭素上の５％パラジウム（５８０ｍｇ，０．２７ミリモル）のメタノール（２０．０ｍＬ）中懸濁液を水素下にて室温で２時間攪拌した。水素を除去し、混合物を３Ｍ水性塩酸（５ｍＬ）中にろ過した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物を茶色固体として得た（２．７９ｇ；９６％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.9-9.3 (br s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H)
【００５６】
ｅ）１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
３，４−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１７．７ｇ；０．１モル）、アセト酢酸エチル（１３．０ｇ；０．１モル）および酢酸ナトリウム（８．２ｇ；０．１モル）の氷酢酸（２５０ｍＬ）中溶液を攪拌し、２４時間熱還流した。
混合物を冷却し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１Ｌ）中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｘ２００ｍＬ）で注意深く洗浄した。エーテル層を蒸発させて標題化合物を得た（１５．４ｇ；７６％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.30 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); MS(ES) m/z 203 [M+H]
【００５７】
ｆ）１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−３−ピラゾリン−４−カルバルデヒド
オキシ塩化リン（４．８２ｍＬ，５１．６ミリモル）をジメチルホルムアミド（１８．０ｍＬ）中における１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン（８．７０ｇ，４３．０ミリモル）の氷冷した攪拌懸濁液に、２０℃未満の温度を維持するような速度で滴下した。添加後、混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで、冷却し、氷水（２００ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物を１８時間攪拌し、次いで、ろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物をクリーム色の粉末として得た（７．８３ｇ，７９％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
MS (ES) m/e 231 [M+H]+
【００５８】
ｇ）３’−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデンメチル］アミノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−３−ピラゾリン−４−カルバルデヒド（１０ｍｇ，０．０４３ミリモル）および３’−アミノ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸塩酸塩（１１ｍｇ，０．０４２ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を０．２Ｍ水性酢酸ナトリウム（０．２５ｍＬ，０．０５ミリモル）と共に１時間振盪した。０．０６Ｍ水性塩酸（３ｍＬ）を加え、１時間振盪を続けた。固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物をクリーム色の粉末として得た（１４ｍｇ，７４％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13.08 (br s, 1H), 11.79 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
【実施例２】
【００５９】
カプセル組成物
本発明のＴＰＯ受容体のアゴニストを投与するための経口投与形態を、標準的な２つのハードゼラチンカプセルに材料を下記表Ｉに示す割合で充填することによって作成する。
【００６０】
【表１】
2004527541.tif 000009
【実施例３】
【００６１】
注射可能な非経口組成物
本発明のＴＰＯ受容体のアゴニストを投与するための注射可能な形態は、１５重量％の３’−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデンメチル］アミノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を水中における１０容量％のプロピレングリコール中に攪拌することによって作成する。
【実施例４】
【００６２】
錠剤組成物
下記の表ＩＩに示すようなシュークロース、硫酸カルシウム二水化物および本発明のＴＰＯ受容体のアゴニストを、示される割合で、１０％ゼラチン溶液を用いて混合および顆粒化する。湿った顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
【００６３】
【表２】
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【００６４】
本発明の好ましい具体例は上記に説明されるが、本発明は本明細書に開示される正確な教示に限定されず、請求の範囲の範囲内にある全ての修飾に対する権利が確保されると理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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