(57)【要約】本発明は、炎症性皮膚状態を治療するための、好ましくは原子無秩序で形成されており、好ましくはナノ結晶形態である、1種または複数の抗菌性金属、最も好ましくは銀の使用に関する。選択したナノ結晶抗菌性金属は、1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶コーティング、1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶粉末、あるいは1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶性粉末またはコーティングからの溶解種を含む溶液の形で使用することができる。
2004529930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性皮膚状態の炎症を低下させるための、結晶形態の治療上有効な量の1種または複数の抗菌性金属の使用であって、1種または複数の抗菌性金属が、金属がアルコールまたは水系電解液と接触すると、少なくとも1種の抗菌性金属の原子、イオン、分子またはクラスターを、局所的な抗炎症効果をもたらすのに充分な濃度で放出するほど充分な原子無秩序により特徴付けられる、使用。
【請求項２】
1種または複数の抗菌性金属が、局所的な抗菌効果をさらにもたらす、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
抗菌性金属が、ナノ結晶性であって、アルコールまたは水系電解液と接触すると、抗菌性金属が抗菌性金属のイオン、原子、分子またはクラスターを持続的に放出するほど充分な原子無秩序で形成されている、請求項2に記載の使用。
【請求項４】
抗菌性金属が銀、金、白金およびパラジウムからなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
【請求項５】
疾患が、湿疹、昆虫刺傷、昆虫刺痛、日焼け、紅皮症、菌状息肉症、壊疽性膿皮症、多形性紅斑、酒さ、爪甲真菌症およびアクネからなる群から選択される、請求項4に記載の使用。
【請求項６】
疾患がアクネ、湿疹または関連疾患である、請求項4に記載の使用。
【請求項７】
抗菌性金属がナノ結晶性の銀である、請求項5に記載の使用。
【請求項８】
抗菌性金属が酸素との複合体として形成された銀である、請求項6に記載の使用。
【請求項９】
疾患が、アトピー性湿疹、湿疹性先端皮膚炎、接触性アレルギー皮膚炎、接触性刺激型皮膚炎、異汗性湿疹、慢性単純性苔癬、貨幣状湿疹、脂漏性皮膚炎、およびうっ滞性湿疹からなる群から選択される湿疹である、請求項4に記載の使用。
【請求項１０】
疾患が尋常性アクネ、新生児アクネ、乳児アクネ、およびポマードアクネからなる群から選択されるアクネである、請求項4に記載の使用。
【請求項１１】
1種または複数の抗菌性金属が、包帯上のコーティング、またはその充填物として、あるいは局所施用に適した、薬剤および外皮用として許容可能な1種または複数の担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬剤組成物中に与えられる、請求項5に記載の使用。
【請求項１２】
薬剤組成物が、1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶性粉末、あるいは1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶性粉末またはコーティングからの溶解種を含んだ溶液を含む、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
薬剤組成物が、0.01〜10重量%の量の抗菌性金属の粉末を含むゲル、クリーム、ローション、ペーストまたは軟膏、あるいは0.001〜10重量%の抗菌性金属を含む局所用溶液、スプレー剤、ミストまたは滴下剤として調合した液体である、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
抗菌性金属がナノ結晶性の銀である、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
抗菌性金属が酸素との複合体として形成された銀である、請求項13に記載の使用。
【請求項１６】
包帯または薬剤組成物が、包帯または組成物を湿った状態に保つ密封層または半密封層で適所に固定されているか、あるいは密封されている、請求項11に記載の使用。
【請求項１７】
コーティングが包帯上に与えられる、請求項11に記載の使用。
【請求項１８】
コーティングが厚さ150〜3000nmである、請求項18に記載の使用。
【請求項１９】
1種または複数の抗菌性金属が湿性包帯中に与えられる、請求項12に記載の使用。
【請求項２０】
ゲル、クリーム、ローション、ペースト、または軟膏が、湿性包帯に密封されている、請求項12に記載の使用。
【請求項２１】
湿性包帯が、親水コロイド、ヒドロゲル、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリビニリデン、シロキサンおよびシリコーン包帯からなる群から選択される、請求項19または20に記載の使用。
【請求項２２】
湿性包帯が親水コロイド包帯である、請求項21に記載の使用。
【請求項２３】
親水コロイド包帯が、アルギン酸塩、澱粉、グリコーゲン、ゼラチン、ペクチン、キトサン、キチン質、セルロースおよびその誘導体、アラビアゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガティゴム、アガーアガー、カラゲーニン、イナゴマメゴム、グアーゴム、およびキサンタンゴムからなる群から選択される親水コロイドを含む、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
親水コロイドが、1種または複数のカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ペクチンおよびグリセリルポリメタクリレートである、請求項23に記載の使用。
【請求項２５】
抗菌性金属が粉末形態であり、皮膚に直接送達される、請求項6に記載の使用。
【請求項２６】
粉末を2μmを超えない粒子に大きさを合わせる、請求項25に記載の使用。
【請求項２７】
粉末を1μmを超えない粒子に大きさを合わせる、請求項26に記載の使用。
【請求項２８】
抗菌性金属がナノ結晶性の銀である、請求項27に記載の使用。
【請求項２９】
抗菌性金属が酸素との複合体として形成されたナノ結晶性の銀である、請求項27に記載の使用。
【請求項３０】
炎症性皮膚状態の炎症を低下させる際に使用するための湿性包帯であって、局所的な抗炎症効果および抗菌効果をもたらすために、湿性包帯、および該湿性包帯と共に、結晶形態の治療上有効量の1種または複数の抗菌性金属を含む、湿性包帯。
【請求項３１】
i  局所的な抗菌効果および抗炎症効果をもたらすために、結晶形態の治療上有効量の1種または複数の抗菌性金属を含むか、
あるいは
ii  1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶粉末、あるいは1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶粉末またはコーティングからの溶解種を含む溶液の薬剤組成物を密封している、請求項30に記載の包帯。
【請求項３２】
1種または複数の抗菌性金属が、金属がアルコールまたは水系電解液と接触して、少なくとも1種の抗菌性金属の原子、イオン、分子またはクラスターを、局所的な抗菌効果および抗炎症効果をもたらすのに充分な濃度で放出するほど充分な原子無秩序により特徴付けられる、請求項31に記載の包帯。
【請求項３３】
抗菌性金属がナノ結晶であり、アルコールまたは水系電解液と接触して、抗菌性金属が抗菌性金属のイオン、原子、分子またはクラスターを持続的に放出するほど充分な原子無秩序によって形成されている、請求項32に記載の包帯。
【請求項３４】
抗菌性金属が銀、金、白金およびパラジウムからなる群から選択される、請求項33に記載の包帯。
【請求項３５】
抗菌性金属がナノ結晶性の銀である、請求項34に記載の包帯。
【請求項３６】
抗菌性金属が酸素との複合体として形成された銀である、請求項34に記載の包帯。
【請求項３７】
疾患が、湿疹、昆虫刺傷、昆虫刺痛、日焼け、紅皮症、菌状息肉症、壊疽性膿皮症、多形性紅斑、酒さ、爪甲真菌症、およびアクネからなる群から選択される、請求項32に記載の包帯。
【請求項３８】
薬剤組成物が、0.01〜10重量%の量の抗菌性金属の粉末を含むゲル、クリーム、ローション、ペーストまたは軟膏、あるいは0.001〜10重量%の抗菌性金属を含む局所用溶液、スプレー剤、ミスト、または滴下剤として調合した液体である、請求項33に記載の包帯。
【請求項３９】
抗菌性金属がナノ結晶性の銀である、請求項38に記載の包帯。
【請求項４０】
抗菌性金属が酸素との複合体として形成された銀である、請求項38に記載の包帯。
【請求項４１】
疾患が、アトピー性湿疹、湿疹性先端皮膚炎、接触性アレルギー皮膚炎、接触性刺激型アレルギー皮膚炎、異汗性湿疹、慢性単純性苔癬、貨幣状湿疹、脂漏性皮膚炎、およびうっ滞性湿疹からなる群から選択される湿疹である、請求項37に記載の包帯。
【請求項４２】
疾患が、尋常性アクネ、新生児アクネ、乳児アクネ、およびポマードアクネからなる群から選択されるアクネである、請求項37に記載の包帯。
【請求項４３】
湿性包帯が、親水コロイド、ヒドロゲル、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリビニリデン、シロキサンおよびシリコーン包帯からなる群から選択される、請求項31に記載の包帯。
【請求項４４】
湿性包帯が親水コロイド包帯である、請求項43に記載の包帯。
【請求項４５】
親水コロイド包帯が、アルギン酸塩、澱粉、グリコーゲン、ゼラチン、ペクチン、キトサン、キチン質、セルロースおよびその誘導体、アラビアゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガティゴム、アガーアガー、カラゲーニン、イナゴマメゴム、グアーゴム、およびキサンタンゴムからなる群から選択される親水コロイドを含む、請求項44に記載の包帯。
【請求項４６】
親水コロイドが、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ペクチン、およびグリセリルポリメタクリレートの1種または複数である、請求項45に記載の包帯。
【請求項４７】
ナノ結晶粉末の薬剤組成物が皮膚に直接送達される、請求項31に記載の包帯。
【請求項４８】
粉末を2μmを超えない粒子に大きさを合わせる、請求項47に記載の包帯。
【請求項４９】
粉末を1μmを超えない粒子に大きさを合わせる、請求項48に記載の包帯。
【請求項５０】
抗菌性金属がナノ結晶性の銀である、請求項49に記載の包帯。
【請求項５１】
抗菌性金属が酸素との複合体として形成されたナノ結晶性の銀である、請求項70に記載の包帯。
【請求項５２】
湿性包帯が非湿性形態であり、アルコールまたは水系電解液と接触すると湿性状態になる、請求項52に記載の包帯。
【請求項５３】
炎症性皮膚状態の炎症を低下させるためのキットであって、
結晶形態の治療上有効な量の1種または複数の抗菌性金属であって、金属がアルコールまたは水系電解液と接触すると、少なくとも1種の抗菌性金属の原子、イオン、分子またはクラスターを放出するほど充分な原子無秩序により特徴づけられ、皮膚に局所的な抗炎症効果および抗菌効果をもたらす剤形で与えられる1種または複数の抗菌性金属、および
場合によっては、1種または複数の抗菌性金属との混合物中で、または抗菌性金属とは別に与えられる薬剤として許容可能な担体を含むキット。
【請求項５４】
抗菌性金属がナノ結晶性であり、アルコールまたは水系電解液と接触すると、抗菌性金属が抗菌性金属のイオン、原子、分子またはクラスターを持続的に放出するほど充分な原子無秩序で形成されている、請求項53に記載のキット。
【請求項５５】
抗菌性金属が銀、金、白金およびパラジウムからなる群から選択される、請求項54に記載のキット。
【請求項５６】
抗菌性金属がナノ結晶性の銀である、請求項55に記載のキット。
【請求項５７】
抗菌性金属が酸素との複合体として形成されたナノ結晶性の銀である、請求項55に記載のキット。
【請求項５８】
粉末またはコーティング中の酸素含有量が、皮膚を汚さない量に制限されている、請求項55に記載のキット。
【請求項５９】
1種または複数の抗菌性金属が、包帯上または湿性包帯上のコーティング、またはその中の充填物として、あるいは局所施用に適した、薬剤および外皮用薬として許容可能な1種または複数の担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬剤組成物中に与えられる、請求項53に記載のキット。
【請求項６０】
キットが、1種または複数の抗菌性金属とは別に与えられる、薬剤として許容可能な担体を含む、請求項53に記載のキット。
【請求項６１】
薬剤として許容可能な担体が水またはアルコール系電解質である、請求項60に記載のキット。
【請求項６２】
薬剤組成物が、1種または複数の抗菌性金属の溶解種を含む液体を生成させるための形態で、1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶性粉末またはコーティングを含む、請求項59に記載のキット。
【請求項６３】
薬剤組成物が、局所施用するための、0.01〜10重量%の量の抗菌性金属の粉末、または0.001〜10重量%の量の1種または複数の抗菌性金属の溶解種を含む液体を生成させるための形態で、1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶粉末またはコーティングを含む、ゲル、クリーム、ローション、ペースト、軟膏、またはフォームの1種または複数である、請求項59に記載のキット。
【請求項６４】
抗菌性金属がナノ結晶性の銀である、請求項63に記載のキット。
【請求項６５】
抗菌性金属が酸素との複合体として形成されたナノ結晶性の銀である、請求項63に記載のキット。
【請求項６６】
粉末またはコーティング中の酸素含有量が、皮膚を汚さない量に制限されている、請求項63に記載のキット。
【請求項６７】
コーティングが厚さ150〜10,000nmである、請求項62に記載のキット。
【請求項６８】
1種または複数の抗菌性金属が、1種または複数の親水コロイドと混合されて与えられるか、あるいはキットが密封用の1種または複数の親水コロイドを含む湿性包帯を含む、請求項63に記載のキット。
【請求項６９】
親水コロイドが、アルギン酸塩、澱粉、グリコーゲン、ゼラチン、ペクチン、キトサン、キチン質、セルロースおよびその誘導体、アラビアゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガティゴム、アガーアガー、カラゲーニン、アルギン酸塩、イナゴマメゴム、グアーゴム、およびキサンタンゴムである、請求項68に記載のキット。
【請求項７０】
親水コロイドがカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ペクチン、およびグリセリルポリメタクリレートの1種または複数である、請求項69に記載のキット。
【請求項７１】
抗菌性金属がナノ結晶性の銀である、請求項69に記載のキット。
【請求項７２】
抗菌性金属が酸素との複合体として形成されたナノ結晶性の銀である、請求項69に記載のキット。
【請求項７３】
粉末またはコーティング中の酸素含有量が、皮膚を汚さない量に制限されている、請求項69に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性皮膚状態を治療するための抗菌性金属の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性皮膚状態は、感染の病因が明白ではないか知られていない、炎症性細胞(たとえば多形核好中球およびリンパ球)が皮膚に侵潤する、皮膚の疾患である。一般に、炎症性皮膚状態の症状には、紅斑(発赤)、水腫(膨潤)、痛み、かゆみ症、表面温度の上昇、および機能の低下がある。本明細書で使用するように、炎症性皮膚状態には、湿疹および関連疾患、昆虫刺傷、紅皮症、菌状息肉症および関連疾患、壊疽性膿皮症、多形性紅斑、酒さ、爪甲真菌症、およびアクネおよび関連疾患があるが、これらだけには限られない。ただし、乾癬およびその関連疾患は除く。以下は、これらの炎症性皮膚状態の概要である。
【０００３】
I  湿疹および関連疾患
湿疹は、皮膚のさまざまな程度のかゆみ、発赤、落屑、および水疱形成を特徴とする、疾患の群に関する。湿疹は、多くの内生因子および外生因子との反応として起こり、急性の段階では、表皮の細胞間の重要な滲出物と関連がある紅斑、水腫、真皮中の炎症性の侵潤、毛細血管出血および小胞形成、外皮形成および落屑を特徴とする。慢性の段階は、皮膚模様が悪化した肥厚した皮膚領域、引っ掻きによって生じた外傷を受けたかあるいはすりむいた皮膚の徴候、および色素沈着過度または色素沈着低下あるいはこの両方を特徴とする。さまざまな型の湿疹には、以下のものがある:
i)アトピー性湿疹は、最も一般的な型の湿疹である。アトピー性湿疹は、皮膚の慢性的な、かゆみを伴う、表面上の炎症であり、枯草熱および喘息などのアレルギー性疾患の個人または家族歴と関連があることが多い。局所または経口コルチコステロイド、または抗ヒスタミン剤が、一般的な治療剤である。
ii)湿疹性先端皮膚炎は、指先または足指の先端上の、痛みを伴い、損傷していることが多い病巣を特徴とする。爪が変形する可能性があり、この疾患が侵されている領域の骨に損傷を与える可能性がある。治療剤には局所コルチコステロイド、およびレチノイドまたはソラレン-UVAなどの、全身性治療剤があるが、この疾患の希少性のために治療は困難である。
iii)接触性アレルギー皮膚炎は、材料または物質が皮膚に接触することによって引き起こされ、アレルギーまたは非アレルギー機構のいずれかと関連している可能性がある、急性または慢性の皮膚炎である。接触性アレルギー皮膚炎を誘導することが知られている材料または物質には、毒性のキヅタなどの植物性物質、ニッケルまたはクロムなどの金属類、化粧品、ゴム化合物または化学物質がある。
iv)接触性刺激型皮膚炎は、皮膚に直接損傷を与える物質への強度または長期の暴露によって引き起こされる、非アレルギー型の接触性皮膚炎である。暴露した後、繰り返しの暴露、たとえば紫外光線への過剰な暴露によって引き起こされる日焼け、または家庭用洗浄用品中の酸およびアルカリへの暴露の後に、皮膚の炎症が早急にあるいは徐々に起こる可能性がある。
v)異汗性湿疹または汗疱は、掌、指の両側、および足裏上の、深在性のかゆみを伴う小胞を特徴とする、慢性の疾患である。落屑、発赤、および毛細血管出血の後に、小胞形成が続くことが多い。ブドウ球菌による二次感染も、頻繁にある。治療は局所ステロイド、および冷湿布、または急性の場合の経口ステロイドを含む。
vi)慢性単純性苔癬は、卵形、異形、または角形の悪化した模様を有する、乾燥し、落屑が落ち、はっきりと分画され、色素沈着が過度である肥厚した皮膚を特徴とする、皮膚の慢性の、表面的な、かゆみを伴う炎症である。かゆみは、局所コルチコステロイドによって、最も効果的に制御することができる。
vii)貨幣状湿疹は、癒着して大きな斑点を形成し、それが滲み出して、かさぶたとなる可能性のある不連続でコイン状、環状または輪状の病巣を特徴とし、四肢、下肢、胸部、背部および臀部の伸筋表面に影響を与える。一様に有効である治療は存在しない。経口抗生物質またはコルチコステロイドクリームが、治療剤として一般に使用される。より耐性がある場合は、紫外線B光線を単独、あるいは紫外線Aおよび経口ソラレンが、有用であると思われる。
viii)脂漏性皮膚炎は慢性であり、大きな脂腺の密度が高い身体の領域、特に顔面および頭皮上の、中等度の紅斑、乾燥した、湿った、あるいは油脂性の落屑、かゆみ、および黄色いかさぶたを特徴とする。ジンクピリチオン、硫化セレン、硫酸およびサリチル酸、タールシャンプー、またはコルチコステロイドローションを用いる治療が、一般的である。
ix)うっ滞性湿疹は、一般に静脈不全と関連がある、下肢の皮膚の慢性的な炎症である。水腫、紅斑、中等度の落屑、および茶色の変色が起こる。休息し、適切に装着された支持ホースを身にまといながら足首を心臓の上に上げること、および局所療法を施すことが必要である。しかしながら、循環が改善しないと、これらの手法は相対的に無効となるであろう。局所療法の選択は、疾患の段階に依存し、療法用品には湿布、包帯、およびコルチコステロイドクリームがある。
【０００４】
II  昆虫刺傷
昆虫刺傷または刺痛によって、皮膚の局所的な痛み、発赤、膨潤およびかゆみが生じる可能性がある。重大な場合、合併症にはアレルギー反応、感染、疾患、毒液に対する反応、毒性反応、またはショックがある。個々の昆虫に応じて、治療は休息および挙上、氷パックおよびローション、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤の局所的施用、生命を脅かすアナフィラキシー反応に関しては入院を含んでよい。
【０００５】
III  紅皮症
紅皮症は、紅斑(皮膚の異常な発赤)が起こる任意の皮膚炎と関連がある。90%を超える皮膚に関する紅皮症は、患者の生命を脅かす可能性がある。なぜなら、皮膚の防御機能が失われているからである。入院、局所用モイスチャライザーおよび点滴液が、患者の水和状態を保つために必要であると思われる。
【０００６】
IV  菌状息肉症および関連疾患
菌状息肉症は、皮膚、および時には内部器官に影響を与える、稀な慢性T細胞リンパ腫症である。菌状息肉症は珍しく、慢性のかゆみを伴う発疹として現れ、診断するのが困難である。最初はプラーク様であり、広がって皮膚の大部分を包み、小結節になり、最後には組織的になる可能性がある。病巣は潰瘍状になる可能性がある。病因の診断は遅れる。なぜなら、多量のリンパ腫細胞は、皮膚病巣中に非常に緩やかに現れるからである。治療は一時的に有効であり、ソラレン-UVA、軽度の場合はコルチゾン軟膏、ナイトロジェンマスタード、および光化学療法剤を含んでよい。
【０００７】
V  壊疽性膿皮症
壊疽性膿皮症は、身体の下肢上の病巣の端部周辺で広範囲の壊死を伴う、比較的無痛性の潰瘍を特徴とする。壊疽性膿皮症は散発的に見られるものであると思われるが、それは潰瘍性大腸炎またはクローン病と関連があることが非常に多い。潰瘍は、不ぞろいの青っぽい赤色の突出端および壊死基底を有する。病巣は外傷部位で膿疱または小結節として始まることが多く、次いで液化壊死が起こり、異常な潰瘍が発達するまで徐々に大きさが増大する。潰瘍は多数であることが多く、脚部の大きな領域を覆う可能性がある。治療剤には、局所ステロイド、抗炎症性抗生物質、およびより重度の場合は経口ステロイドがある。
【０００８】
VI  多形性紅斑
多形性紅斑は、皮膚または粘膜の、組織性、紅斑性、水腫性、または水泡性の病巣を特徴とする、炎症性の発疹である。多形性紅斑は、感染症(たとえば、単純ヘルペス、Mycoplasma pneumoniae)、薬剤療法(たとえば、ペニシリン、スルホンアミド、およびバルビツール酸塩)、またはワクチン(たとえば、カルメットゲラン菌、ポリオワクチン)によって誘導される可能性がある。疾患、薬剤、またはワクチンが、多形性紅斑を引き起こす機構は知られていないが、それは一般的に超過敏反応であるとみなされている。治療は、軽度の局所コーチゾン、コロイド浴、および湿布を含む。
【０００９】
VII  酒さ
酒さは、通常は中年以降に始まり、主に顔面の中央領域の、顕著な皮膚の血管、紅斑、丘疹、および膿疱を特徴とする、慢性的な炎症性疾患である。特に鼻の組織肥大が起こる可能性がある。酒さが、体幹部および四肢で起こることは珍しい。原因は知られていないが、この疾患は色白である人間に最も一般的である。酒さはアクネと似ている可能性があるが、ニキビは決して存在しない。治療剤は3カ月間の局所メトロニダゾール、または経口抗生物質を含む。レーザー治療が、組織肥大をなくすために必要である可能性がある。
【００１０】
VIII  爪甲真菌症
爪甲真菌症は、指の爪または足指の爪を肥厚、変色、毀損、および分裂させる、感染症である。肥厚した足指の爪は、靴中で不快感を引き起こし、患者にとって起立および歩行を苦痛にする。この問題が、ブドウ球菌、連鎖球菌、およびシュードモナス菌などの細菌によって引き起こされる場合、この疾患は爪周囲炎と呼ばれる。多くの場合、爪周囲炎による感染は、炎症による爪甲真菌症と区別することができ、感染によって皮膚が爪に近づく。爪甲真菌症は、皮膚糸状菌として知られる真菌(Trichophyton rubrumおよびTrichophyton mentagrophytes)によって引き起こされるのが最も一般的であり、酵母菌(Candida albicansは足指の爪の感染を引き起こす)、およびカビ類(Scopulariopsis、Fusarium)によって引き起こされるのは、あまり一般的ではない。皮膚糸状菌によって引き起こされる感染は、一般的には爪に限られるが、周囲の皮膚に広がり、炎症を引き起こす可能性がある。4つの型の爪甲真菌症には、爪床および爪板に影響を与える末端部および/または側部爪下の爪甲真菌症;近位の爪郭に影響を与える近位の爪下の爪甲真菌症、この感染は爪板下の末端に広がる;爪板の上部に影響を与える、表面を白くする爪甲真菌症;および爪および皮膚に影響を与えるカンジダ性爪甲真菌症がある。爪甲真菌症は、爪周囲炎を含めた二次的な皮膚感染、および爪または身体の他の部分の再発性真菌感染が起こる可能性がある点で、治療するのが困難である。Lamisil(商標)(テルビナフィン)またはSporanox(商標)(イトラコナゾール)などの経口薬剤は、肝臓の良くない副作用を生み出す可能性があり、一方で局所治療剤は無効でありがちである。さらに、経口および局所薬剤は徐々に働き、感染を完全に除去するためには数カ月を必要とする。
【００１１】
IX  アクネおよび関連疾患
「アクネ」という語は、毛包脂腺単位の炎症性疾患を示す一般的な用語である。アクネは、その最初の病状がニキビである疾患の1つの群であり、尋常性アクネ(一般的なアクネ)、新生児アクネ、乳児アクネ、およびポマードアクネを含む。一般にアクネは、青年および若い成人を悩ませているが、しかしながら、20代後期または30代にアクネが進行する患者の数が増大している。家族的または遺伝的傾向により、患者の重度の嚢状または球状アクネが進行することを示唆するデータが存在する。さらに、アクネは内分泌障害、特に循環性のテストステロンまたはテストステロンの同種物質の濃度増加を特徴とする、内分泌障害と関連付けられた。アクネを悪化させると思われる外生物質には、薬剤、たとえばヨウ化物、抗発作薬、いくつかの抗生物質およびコルチコステロイドがある。
【００１２】
アクネは、皮脂腺に影響を与える慢性的な炎症性疾患である。アクネの病巣には、主に顔面、首、胸部および背部上に位置する皮脂腺がある。閉鎖型ニキビ(面ぽう)および開放型ニキビ(ひ粒腫)の両方が、皮脂管の漏斗状器官の過角化症によって引き起こされる。これらのケラチンの栓は、皮脂の流れを塞ぐ。これらの拡張管は、Propionibacterium acnesおよび他の油脂分解性生物のコロニーが豊富である。臨床的に明らかな開放型および閉鎖型ニキビ、および顕微鏡でしか見られない小さなニキビは、アクネのシグナルとなる病巣である。一連の事象から、アクネの過程が生じる。最初に思春期に、アンドロゲン生成の急激な増加の後、皮脂生成が増加し、小さなニキビおよび皮脂の閉鎖を引き起こす過角化症過程が開始される。この閉鎖によって、存在する小胞叢の数が劇的に増大する。これらの細菌は炎症性産物を生成し、これが拡張し皮脂が充満した管の薄い壁を透過する。ひとたび毛包周囲の真皮に入ると、これらは身体のそれぞれの免疫防御を誘発して(急性および肉芽腫性(granulaomatous)の両方)、炎症性アクネの特徴的である特徴的な炎症性丘疹、膿疱、および小結節を生成する。
【００１３】
皮脂生成の増加;小胞の漏斗状器官が過角質症、過角化症、および剥離低下するニキビ形成;嫌気性Propionibacterium(主にP.acnes)による小胞のコロニー形成;および宿主の炎症性応答が、アクネの進行の原因であると一般に考えられている。これら4つの要因には、相互関係がある。皮脂はニキビを生じさせ、それ自体が炎症を引き起こす。Propionibacteriumは高い脂質分解活性を有し、皮脂の脂質から遊離脂肪酸を切り離し、遊離脂肪酸が著しい炎症を引き起こすことは示されてきている。微生物は、プロテアーゼおよびヒアルロニダーゼなどの他の細胞外酵素、および走化性因子も生成し、これらは炎症過程において重要である可能性がある。これらの因子以外に、血清ホルモン、特にデヒドロエピアンドロステロンサルフェートが、アクネと関連があることが見出されている。
【００１４】
一般にアクネの治療は、皮脂管のケラチンの栓;過剰な皮脂を生成する大きな皮脂腺;多数の存在する小胞の細菌;および小胞壁を通過する化学仲介物質に対する炎症応答を標的とする。大部分のアクネの治療は、破壊しやすく持続的な瘢痕化をもたらす傾向がある、炎症病巣、特に大きな小結節-嚢胞病巣を予防することを対象とする。一般に、目に見えるニキビは、ささいな美容上の障害にすぎず、炎症病巣をもたらすことはない。
【００１５】
ニキビ(「ニキビ形成」)を除去するために使用する局所用製品には、トレチノイン(RetinA(商標))、アダパレン0.1%(Differin(商標))、スルファセタミドナトリウム10%/イオウ5%(Sulfacet-R(商標))、およびサリチル酸2%がある。ビタミンAの天然に存在する代謝産物、トレチノインまたはすべてのトランスレチノイン酸は、表皮細胞の代謝回転を高め、新しいケラチンの栓の形成を妨げる。トレチノインの施用は、通常は一晩に1回である。トレチノインは最も有効ではあるが、ニキビ形成、乾燥、刺痛および発赤が生じる可能性があり、改善には6〜8週間かかる。アダパレン0.1%は、局所用のレチノイド様のトレチノインであり、通常は一晩に1回施用される。副作用には、頻繁な落屑、焼け、発赤および乾燥があり、改善には4〜8週間かかる。スルファセタミドナトリウム10%/イオウ5%は、抗菌性かつニキビ用のローションであり、改善には4〜8週間かかる。サリチル酸2%は、穏かな活性を示す。
【００１６】
重度の嚢状または球状アクネに関しては、ビタミンAの代謝産物であるイソトレチノイン(Accutane(商標))を、経口的に投与する。イソトレチノインは有効な抗皮脂活性を有するが、奇形を発生させ(先天性異常を引き起こす)、肝毒性である(トリグリセリドおよび全体のコレステロールを増大させ、高密度リポタンパク質を減少させる)。他の副作用には乾燥皮膚、ドライアイ、かゆみ、頭痛、鼻血、および光過敏症がある。改善には4〜5カ月かかる。エストロゲンも抗皮脂活性を有するので、経口避妊ピルによって、アクネを治療することもできる。
【００１７】
局所および/または経口抗菌性物質を使用して、小胞管にコロニー形成する細菌を減少させることもできる。局所用物質には過酸化ベンゾイル(BP)、およびBP5%/エリスロマイシン3%(Benzamycin(商標))がある。BPは、まず非炎症性および軽度炎症性のアクネ用に試されることが多いが、紅斑および皮膚剥奪を生じさせる可能性があり、改善には1〜2カ月かかる。局所用抗生物質には、クリンダマイシンおよびエリスロマイシンがあり、改善には1〜2カ月かかる。アゼライン酸20%(Azelex(商標))には、わずかな抗菌効果がある。さらに、全身性抗生物質にはテトラサイクリンおよびその類似体(ドキシサイクリンおよびミノサイクリン)があり、これらは数年間、あるいはアクネ傾向がある年月の終期まで少ない用量で使用される。しかしながら、細菌の耐性が生じる可能性があり、したがって抗生物質は、交換するかBPに置換する必要がある。
【００１８】
宿主の炎症応答を制御するために、病巣内用コルチコステロイドおよび局所用ニコチンアミドも使用されてきている。炎症アクネに直接影響を与える薬剤は存在しない。レチノイド類はいくらかの抗炎症性を有しているが、これらはほとんど記載されていない。重度で突発性の劇症アクネの進行を止めるために、局所用ステロイド、さらに全身性ステロイドも使用されてきているが、これらは望ましくない副作用を有する。
【００１９】
炎症性皮膚状態に関する治療
炎症性皮膚状態に関して、一定範囲の治療が開発されてきているが、完全に有効である、すなわち良くない副作用がないものは存在しない。前に概略したように、異なる炎症性皮膚状態に関する治療には、典型的には局所または経口ステロイド(たとえば、さまざまな型の湿疹、アクネ、および多形性紅斑用);紫外光線(たとえば、貨幣状湿疹および菌状息肉症用);または他の抗炎症療法がある。しかしながら、このような治療は無効である可能性があり、一時的な安堵感のみを与え、有害な副作用があり、あるいは治療するために数カ月かかる。一例として、貨幣状湿疹またはうっ滞性湿疹に関して、一様に有効である治療は存在しない。菌状息肉症に関する現在の治療は、一時的にのみ有効である。経口ステロイドには著しい副作用があり、したがって皮膚状態の重度は注意深く評価しなければならない。経口ステロイドによる短期の治療(数日間または数週間)は比較的安全であるが、長期の治療(3カ月を超える)は、クッシング症候群、皮膚薄状化、および感染しやすさの増大を含めた、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。改善が遅れる可能性があり、たとえばさまざまなアクネ治療は数カ月間続く。
【非特許文献１】
R.P.Andres他、「Research Opportunities on Cluster and Cluster-Assembled Materials」、J.Mater.Res.Vol.4、No.3、1989、p.704
【特許文献１】
1998年9月24日に公開された、発明者名R.E.BurrellおよびR.J.Prechtの従来の特許出願WO98/41095
【特許文献２】
両方共にBurrell他が発明者名である、従来の特許出願、1993年11月25日に公開されたWO93/23092、および1995年5月26日に公開されたWO95/13704
【特許文献３】
1998年9月24日に公開されたWO98/41095
【非特許文献２】
J.A.Thornton、「Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography of Thick Sputtered Coatings」J.Vac.Sci.Technol.、11(4)、666〜670、1974
【非特許文献３】
Merck Index,Merck & Co.,Rahway,N.J.およびGilman他、(eds)(1996)Goodman and GilmanのThe Pharmacological Bases of Therapeutics、8th Ed.、Pergamon Press
【非特許文献４】
Physicians Desk Reference(1997 Edition);およびU.S.Pharmacopeia National Formulary(1995)United States Pharmacopeial Convention Inc.、Rockville、Maryland
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本特許出願は、硝酸銀、ハロゲン化銀またはスルファジアン銀などの金属銀または銀の塩は、皮膚を治療するための有用な抗菌剤の範疇にあることを報告するが、本発明者の知るところでは、これらが炎症性皮膚状態の治療用に広く採用されているわけではない。いくつかの炎症性疾患では、二次感染が考えられ、したがって、抗炎症性および抗菌効果の両方に貢献する治療が有利である。さらに、湿疹、アクネ、および他の関連する炎症性皮膚状態を含めた炎症性皮膚状態の治療であって、有効であり、望ましくない副作用がなく、冗長な遅延なしで改善を示す、治療に関する必要性が依然として存在する。
【００２１】
研究によって、本発明者は、好ましくは原子無秩序で形成された、ナノ結晶銀などの結晶抗菌性金属は、アクネなどの炎症性皮膚状態と関連がある細菌に対する、有効な抗菌剤であることを確立した。さらに本発明者は、アクネおよび湿疹の患者に関する臨床的観察によって、および接触性アレルギー皮膚炎に関する動物実験において、原子無秩序で形成された銀などの抗菌性金属は、炎症反応も低下させることを確立した。さらに本発明者は、原子無秩序で形成された銀などの抗菌性金属は、多くの炎症性皮膚状態の特徴的な症状である、紅斑および水腫を緩和することができることを実証した。本研究によって、アクネ、湿疹、および他の炎症性皮膚状態に関する新しい療法治療がもたらされている。いくつかの炎症性疾患では、細菌または他の微生物因子による二次感染が考えられる。抗菌性金属が銀であるとき、この新しい治療は、抗菌効果および抗炎症効果の二重の利点を有し、副作用はほとんどなく、耐性細菌が発生する機会はあまりない。
【００２２】
本発明者は、1種または複数の銀、金、白金およびパラジウムから選択される抗菌性金属は、炎症性皮膚状態の治療において有効であることを発見している。これらの抗菌性金属は、原子無秩序で形成され、したがって金属のイオン、クラスター、原子または分子が、局所的な抗菌効果および抗炎症効果をもたらすのに充分な濃度で放出される。抗菌性金属はナノ結晶形態であり、持続的に抗菌効果および抗炎症効果をもたらすほど充分な、原子無秩序を含むことが最も好ましい。
【００２３】
同じことによって縛られることなく、原子無秩序で形成されたナノ結晶抗菌性金属は、銀の塩(たとえば硝酸銀)、Ag+のみを放出する銀ゼオライト、または非常にわずかな可溶性を有する金属銀および酸化銀などの、他の知られている抗菌剤と比較して、皮膚の炎症状態の治療における驚くほど高い抗菌活性、および驚くべき抗炎症活性の存在の原因である、抗菌性金属の非常に活性があるクラスター(Ag0またはAg+/Ag0という例示的クラスター)を放出することができると考えられる。R.P.Andres他、「Research Opportunities on Cluster and Cluster-Assembled Materials」、J.Mater.Res.Vol.4、No.3、1989、p.704によって記載されたように、クラスターは、原子、イオンなどの小さな群であることが知られている。銀に関しては、クラスターは、正常な面心立方結晶格子形の銀の14個未満の原子を含むと考えられている。
【００２４】
結晶形態のこれらの抗菌性金属を、任意の以下の形態で使用し、またはそれから調合することができる。
i)医療用支持体、たとえばポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ラテックス、シリコーン、コットン、レーヨン、ポリエステル、ナイロン、セルロース、酢酸塩、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、キチン質、キトサンおよびハイドロファイバーから構成される材料からの、包帯、メッシュ、フィルム、ファイバー、容器またはバイアル上の抗菌性金属のコーティング;
ii)粉末、好ましくは抗菌性金属のナノ結晶性粉末として、あるいは粉末形の生体適合性支持体、好ましくは生体吸収性および/または吸湿性支持体上の抗菌性金属のナノ結晶コーティングとして調製された粉末、合成生体吸収性ポリマーなど、たとえばポリエステル/ポリアクトン、ポリグリコール酸、グリコリド、乳酸、ラクチド、ジオキサノン、トリメチレンカルボネートなどのポリマーなど、ポリ無水物、ポリエステルアミド、ポリオルテオエステル、ポリホスファゼン、およびこれらのコポリマー、および関連ポリマーまたはモノマー、または
天然由来のポリマー:
タンパク質:アルブミン、フィブリン、コラーゲン、エラスチン;
多糖類:キトサン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸;および
生合成ポリエステル:3-ヒドロキシブチレートポリマー;
iii)密封または湿性(hydrated)包帯、この包帯には、抗菌性金属の粉末または溶液を含ませるか、あるいは抗菌性金属の局所用調合物が共に使用され、このような包帯はたとえば親水コロイド、ヒドロゲル、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリビニリデン、シロキサンまたはシリコーン包帯である;
iv)抗菌性金属のナノ結晶粉末または溶液、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、キチン質、キトサンおよびハイドロファイバーなどの物質、および防腐剤、ペクチンおよび増粘剤などの成分を用いて調合したゲル;
v)抗菌性金属のナノ結晶粉末または溶液を用いて、たとえばエマルジョンとして、または乾燥緩和剤を用いて調合したクリーム、ローション、ペースト、フォームおよび軟膏;および
vi)抗菌性金属のナノ結晶コーティングまたは粉末を溶かすことによって、溶液、分散液または懸濁液として、たとえば局所用溶液、エアロゾル、ミスト、スプレー剤または滴剤(drops)として調合した液体。
【００２５】
抗菌性金属の溶液は、熟成と共にいくらか活性を失い、したがって投与用に安定化させるかあるいは新鮮に生成させる。あるいは抗菌性金属を、好都合な溶液生成のために、たとえばティーバッグ型浸出器などの事前膜中に包むことができる。他の2部または2相系を使用することができ、この中で、たとえばキット形式で、抗菌性金属は水または電解質溶媒から分離され、抗菌性金属はバイアルまたは容器の内側、包帯などの支持体のコーティングとして溶解カプセル中に与えられ、穴をあけることができる膜によって分離されるか、担体から別の容器中、ティーバッグ型浸出器中などに分離される。
【００２６】
前述の形態では、ナノ結晶抗菌性金属のナノ結晶コーティングまたはナノ結晶粉末から、あるいはその中にナノ結晶コーティングまたは粉末を溶かすことによって調製した溶液から、ナノ結晶抗菌性金属を調合する。この調合物は治療上有効量のコーティングまたは粉末を、最も好ましくは以下の量で含む:
コーティング用:支持体に関しては150〜3000nmの厚さのコーティング、あるいは粉末を形成するためにはさらに厚いコーティング(このようなコーティングを使用して、0.001〜10重量%の溶液を生成させることができる)
ゲル、クリームなど用:0.01〜30重量%、より好ましくは0.01〜10重量%、最も好ましくは0.1〜5重量%の抗菌性金属または貴金属粉末
液体用:0.001〜10%重量%、より好ましくは0.01〜5重量%、最も好ましくは0.1〜1重量%の抗菌性金属または貴金属粉末(コーティング、薄片、粉末を含めた、任意の形態から生成する)。
【００２７】
溶液中の抗菌種の濃度は、適用例、調合物および対象に従って変わるであろうが、一般的には1〜5000μg/ml、より好ましくは20〜3000μg/ml、より好ましくは40〜800μg/ml、最も好ましくは50〜500μg/mlの範囲であろう。
【００２８】
抗菌性金属のナノ結晶コーティングは、包帯などの支持体、たとえば医療用包帯材料の非コーティング層と貼り合わせることができる、1層または複数層の医療用包帯の材料上に蒸着させることが最も好ましい。コーティングは、ナノ結晶コーティングを調製するための知られている技法によって調製することができるが、原子無秩序を生み出す条件下での物理的真空蒸着によって調製することが最も好ましい。1998年9月24日に公開された、発明者名R.E.BurrellおよびR.J.Prechtの従来の特許出願WO98/41095中に記載されたように、ナノ結晶コーティングを調製して、指標を与えるように干渉色を生み出すことができる。
【００２９】
抗菌性金属のナノ結晶性粉末は、キチン質などの粉末状支持体上の、好ましくは前述の厚さのナノ結晶コーティングとして調製することができ、あるいはシリコンウエハなどの支持体上のナノ結晶コーティングとして調製し、次いでナノ結晶性粉末としてこすり取ることができる。あるいは、両方共にBurrell他が発明者名である、従来の特許出願、1993年11月25日に公開されたWO93/23092、および1995年5月26日に公開されたWO95/13704中に教示されたように、抗菌性金属の細粒度またはナノ結晶粉末を冷間加工して、原子無秩序を与えることができる。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
したがって、本発明は広義には、炎症性皮膚状態の炎症を低下させる方法であって、以下のことを含む方法を提供する:
患者の問題のある領域に、治療上有効量の結晶形態の抗菌性金属を接触させて、局所的な抗炎症効果をもたらすことであって、金属がアルコールまたは水系電解液と接触して、少なくとも1種の抗菌性金属の原子、イオン、分子またはクラスターを、局所的な抗炎症効果および抗菌効果をもたらすのに充分な濃度で放出するほど充分な、原子無秩序によって抗菌性金属が特徴付けられること。抗菌性金属はナノ結晶であり、アルコールまたは水系電解液と接触して、抗菌性金属が、抗菌性金属のイオン、原子、分子またはクラスターを持続的に放出するほど充分な、原子無秩序によって形成されている。抗菌性金属は、銀、金、白金およびパラジウムからなる群から選択されるが、酸素との複合体として形成された、ナノ結晶銀または銀であることが好ましい。
【００３１】
本発明の他の広義の態様では、炎症性皮膚状態の炎症を低下させる方法であって、以下のことを含む方法を提供する:
患者の問題のある領域に接触させるために湿性包帯を施用することであって、湿性包帯が、
i  局所的な抗菌効果および抗炎症効果をもたらすために、治療上有効量の1種または複数の結晶形態の抗菌性金属を含むか、あるいは
ii  1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶粉末、または1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶粉末またはコーティングからの溶解種を含む溶液の薬剤組成物を密封していること。
【００３２】
他の広義の態様では、本発明は、炎症性皮膚状態の炎症を低下させる際に使用するための湿性包帯であって、局所的な抗炎症効果および抗菌効果をもたらすために、湿性包帯、および該湿性包帯と共に、治療上有効量の1種または複数の結晶形態の抗菌性金属を含む、湿性包帯を提供する。
【００３３】
他の広義の態様では、本発明は、炎症性皮膚状態の炎症を低下させるためのキットであって、原子無秩序で形成された1種または複数の抗菌性金属、および1種または複数の薬剤として許容可能な担体を含むキットを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本明細書および特許請求の範囲中で使用するように、以下に述べる用語および語句は、以下の意味を有するものとする。
【００３５】
「金属」または「金属類」は、実質的に純粋な金属、合金、または酸化物、窒化物、ホウ化物、硫化物、ハロゲン化物または水素化物などの化合物の形であれ、1種または複数の金属を含む。
【００３６】
「抗菌性金属」は銀、金、白金、パラジウム、イリジウム、亜鉛、銅、スズ、アンチモン、ビスマス、またはこれらの金属と同じまたは他の金属の混合物であり、銀、金、白金およびパラジウムが好ましく、銀が最も好ましい。
【００３７】
「貴金属」は銀、金、白金およびパラジウム、またはこれらの金属と同じまたは他の金属の混合物であり、金属銀が最も好ましい。
【００３８】
「抗菌効果」は、抗菌性金属または貴金属の原子、イオン、分子またはクラスターが電解質中に放出され、電解質にコーティングが、コーティング上または付近の微生物の増殖を阻害するのに充分な濃度で接触することを意味する。抗菌効果を測定する最も一般的な方法は、阻止帯試験(これによって静菌性であれ殺菌性であれ阻害効果が示される)または対数減少試験(これによって殺菌性効果が示される)である。阻止帯試験(ZOI)では、試験する物質を細菌叢(または他の微生物種の叢)上に置き、インキュベートする。ZOIの値が比較的小さいかあるいは存在しないこと(たとえば1mm未満)によって、有用ではない抗菌効果が示されるが、一方大きなZOIの値(たとえば5mmを超える)によって、非常に有用な抗菌効果が示される。ZOIの値は、一般的には補正された阻止帯(CZOI)として報告され、試験サンプルの大きさをその領域から差し引く。生命力のある細菌における対数減少試験は、抗菌性治療の有効性の定量的測定である。たとえば51ogの減少は、100,000倍微生物の数が減少することを意味する(たとえば、生成物が100,000の当該の微生物を含む場合、51ogの減少によって当該の微生物の数が1に減少すると思われる)。一般に、31ogの減少が殺菌性を表す。対数減少試験は、接種原と試験治療剤を組み合わせること、接種原と試験治療剤をインキュベートすること、細菌または他の微生物種を回収すること、一連の希釈を使用して細菌または他の微生物種を計数することを含む。これらの試験の例は、以下に続く実施例中で述べる。
【００３９】
「抗炎症効果」は、炎症性皮膚状態に特徴的な、紅斑(発赤)、水腫(膨潤)、痛み、およびかゆみ症の、1種または複数の症状の低下を意味する。
【００４０】
「炎症性皮膚状態」は、感染の病因が明白ではないか知られていない、炎症性細胞(たとえば多形核好中球およびリンパ球)が皮膚に侵潤する皮膚の疾患を指すが、ただし、乾癬およびその関連疾患は除く。一般に、炎症性皮膚状態の症状には、紅斑(発赤)、水腫(膨潤)、痛み、かゆみ症、表面温度の上昇、および機能の低下がある。本明細書で使用するように、炎症性皮膚状態には、湿疹および関連疾患、昆虫刺傷、紅皮症、菌状息肉症および関連疾患、壊疽性膿皮症、多形性紅斑、酒さ、爪甲真菌症、およびアクネおよび関連疾患があるが、これらだけには限られない。ただし、乾癬およびその関連疾患は除く。
【００４１】
「生体適合性」は、目的とする利用に関して、いかなる顕著な望ましくない宿主の応答も生み出さないことを意味する。生体適合性物質は、目的とする利用に関して非毒性であることが最も好ましい。したがって、ヒトでの利用に関しては、生体適合性は、ヒトまたはヒト組織に対して非毒性であることが最も好ましい。
【００４２】
「徐放性」または「持続的に」を使用して、長時間続き数時間または数日間測定される、抗菌性金属の原子、イオン、分子またはクラスターの放出が定義され、したがってこのような金属種と、治療上有効であるには低すぎる速度および濃度でこのような種を放出する塊状金属、およびアルコールまたは電解質と接触すると連続的にではないがほぼ即座に銀イオンを放出する、硝酸銀などの抗菌性金属の可溶性が高い塩の放出が区別される。
【００４３】
「原子無秩序」は、その正常な整然とした結晶状態に対して、1種または複数の高度の:結晶格子の点欠陥、空位、転位などの線欠陥、自己格子間原子、非晶質領域、結晶および亜結晶粒界などを含む。原子無秩序は、表面形状の異常、ナノメートル規模での構造中のおよび不均一性をもたらす。
【００４４】
「正常な整然とした結晶状態」は、キャスト品、錬鉄または板金製品として形成された、塊状金属材料、合金または化合物において通常見られる、結晶性を意味する。このような材料は、非常に低度の空位、結晶粒界および転位などの原子の欠陥を含む。
【００４５】
「拡散」は、原子無秩序、すなわち凍結状態の原子無秩序を生み出し保持するための過程において、拡散を制限する状態を記載するために使用するとき、形成される物質の表面上あるいはマトリックス中の、原子(吸着原子の拡散)および/または分子の拡散を意味する。
【００４６】
「アルコールまたは水系電解液」は、本発明の抗菌性物質が接触して、それを活性化させることができる(すなわち、抗菌性金属の種の放出を引き起こす)、任意のアルコールまたは水系電解液を含むことを意味する。この語は、アルコール(短鎖(C6あるいはそれ未満)、および好ましくはC4あるいはそれ未満)、水、ゲル、流体、溶媒、および体液(たとえば血液、尿、または唾液)、および身体組織(たとえば皮膚)を含めた、水または水系電解液を含み、分泌し、あるいは滲出させる組織を含むことを意味する。
【００４７】
本明細書に関して使用する「生体吸収性」は、医療用デバイス中で有用な基質、すなわち生体適合性であり、個々の適用例に応じて、数時間から数年間の範囲の期間で生体内に吸収することができる基質を含む。
【００４８】
「生体内吸収」は、分散したポリマー分子の分解と共に、あるいは分解なしで、身体中(ヒトまたは哺乳動物)の最初に施用した部位から物質が消失することを意味する。
【００４９】
「光の変化」は、単色光下での光の強度の変化、および2つ以上の波長を含む白色光からの色相の変化を含むことを意味する。
【００５０】
「干渉色」は、相殺的干渉によって除去される光の波長と妥当な関係がある距離だけ隔たっている、2つ以上の部分的に反射性である表面に、光が衝突すると生じる。
【００５１】
「部分的に反射性である」は、基層または上部層物質を記載するために使用するとき、入射光の一部を反射するが、入射光の一部を透過もさせる表面を、その物質が有することを意味する。入射光線が、2つの媒質間の屈折率の変化を特徴とする境界または界面に達すると、反射が起こる。本発明の抗菌性物質の上部層に関しては、その界面は空気である。基層に関しては、その界面は上部層である。基層と上部層の反射は、干渉色を生み出すように釣り合いがとれている。
【００５２】
「部分的に光透過性である」は、上部層物質の薄膜を記載するために使用するとき、その薄膜が入射可視光の少なくとも一部を薄膜を介して透過させることができることを意味する。
【００５３】
「検出可能である」は、色の変化を記載するために使用するとき、その変化が分光計などの機器によって検出されるものであれ、ヒトの眼によって検出されるものであれ、反射光の主要な波長の観察可能な推移を意味する。主要な波長は、観察される色の原因である波長である。
【００５４】
本明細書で使用する「冷間加工」は、ミリング、グラインディング、つち打ち、モーターおよび乳棒または圧縮などによって、その物質の再結晶温度より低い温度で、物質が機械的に加工されていることを示す。これにより、加工によって与えられた原子無秩序が物質中で保たれる。
【００５５】
「薬剤としてあるいは治療上許容可能である」は、活性成分の有効性または生物学的活性(アポトーシス促進および抗炎症活性)を著しく害することがなく、それを投与する宿主に関して許容可能な毒性概略を有する物質を示すために、本明細書で使用する。
【００５６】
「治療上有効な量」は、皮膚の冒された領域に施用すると、抗菌効果および場合によっては抗炎症効果の片方または両方を示すであろう、抗菌性金属または貴金属の調合物の任意の量を示すために、本明細書で使用する。本発明の調合物の1回の施用は充分なものであり、あるいは調合物をある期間にわたって、数日または数週間にわたって1日数回など、繰り返し施用することができる。コーティング、粉末または液体溶液中に溶けた形の抗菌性金属または貴金属である、活性成分の量は、治療する状態、その状態の進行の段階、宿主の年齢および型、および施用する調合物の型および濃度と共に変わるであろう。任意の所与の例における適量は、当業者には容易に明らかであり、あるいは通常の実験によって決定することができるであろう。
【００５７】
「担体」は、皮膚に投与するのに適した、1種または複数の固体、半固体または液体である、希釈液、賦形剤または被包性物質を含む、適切な媒体を意味する。
【００５８】
「ナノ結晶性」は、その粒径が、少なくとも1種の寸法が約100ナノメートル未満、より好ましくは50ナノメートル未満、より好ましくは40ナノメートル未満、より好ましくは30ナノメートル未満、最も好ましくは25ナノメートル未満である、単相または多相の多結晶を示すために、本明細書で使用する。抗菌性金属または貴金属のコーティング、粉末または薄片の、結晶格子中の結晶または粒径に適用するこの語は、粉末形に使用するとき、物質の粒子径を制限することを意味するわけではない。
【００５９】
「粉末」は、ナノ結晶(100nm未満)からサブミクロンの大きさの粉末〜薄片までの範囲の、抗菌性金属または貴金属の粒子を含ませるために、本明細書で使用する。本発明で使用する抗菌性金属または貴金属の粉末は、100μm未満、より好ましくは40μm未満、最も好ましくは10μm未満に、大きさを合わせることが好ましい。
【００６０】
「粒径」または「結晶径」は、抗菌性金属コーティングまたは粉末中の結晶の、最大寸法の大きさを意味する。
【００６１】
「親水コロイド」は、水およびポリオール(膨潤剤)の存在下で増粘性ゲルを形成することができる、合成的に調製されたかあるいは天然に存在するポリマーを意味する。膨潤剤は選択した親水コロイドを膨潤させて、ゲル相を形成することができなければならない。
【００６２】
「ヒドロゲル」は、湿気または水分を吸収または保持するために使用される、水または他の親水性の液体で膨潤させた親水コロイドを意味する。
【００６３】
「ゲル」は、このような目的に適した粘度である組成物、たとえば皮膚に施し保持することができる粘度である組成物を意味する。
【００６４】
本明細書および特許請求の範囲で使用すると、「ナノ結晶抗菌性金属」という語、および「ナノ結晶コーティングまたは粉末」などの類似の用語は、原子無秩序で形成されナノ結晶の粒径を有する、抗菌性金属を指すことを意味する。
【００６５】
結晶形態の抗菌性金属は、コーティングまたは粉末として調製することができ、あるいはコーティングまたは粉末を溶かすことによって溶液として調製することができる。結晶コーティングまたは粉末は、Burrell他の従来の特許出願中に公開された技法に従って、原子無秩序で形成されることが最も好ましい。たとえば1993年11月25日に公開されたWO93/23092、1995年5月26日に公開されたWO95/13704、および1998年9月24日に公開されたWO98/41095を参照のこと。
【００６６】
炎症性皮膚状態を治療するための薬剤調合物は、粉末、コーティングまたは溶液の形の、抗菌性金属を使用する。粉末またはコーティングとしての抗菌性金属の調製は、以下のA項で述べ、調合物の形態はB項、滅菌はC項、および調合、用量および治療はD項で述べる。
【００６７】
A.原子無秩序である結晶形態の抗菌性金属の調製
a)包帯または他の支持体上の抗菌性金属のコーティング
包帯、またはパッキング、バイアル、織物、ファイバーなどの他の支持体を、原子無秩序で形成された抗菌性コーティングで覆うことができる。以下の記載は包帯材料のコーティングを対象とするものであるが、そのコーティング技法は、他の支持体上のコーティングに同様に適用される。本発明に従って抗菌性金属でコーティングされた包帯は、医療用包帯材料の1種または複数の層を含む。低温熱融合、スティッチ溶着、あるいは最も好ましくは超音波溶接などの知られている手段によって、多層を1つに貼り合わせることができる。
【００６８】
包帯を形成して、粘着テープまたはポリウレタンフィルムなどの密封または半密封層を含ませて、包帯を適切な位置で固定し、抗菌性金属(本明細書では以後は抗菌性金属種)のイオン、原子、分子またはクラスターを放出させるために湿気を保持させることができる。
【００６９】
包帯層の好ましい代替的な組成物、および好ましいナノ結晶抗菌性金属コーティングは、以下でさらに詳細に述べる。
【００７０】
i)包帯材料
流体をその中の一方向または両方向に浸透または拡散させることができる、穿孔材料、好ましくは非粘着性材料で、包帯を形成する。穿孔材料は、織布または不織布、好ましくは不織布、コットン、ガーゼなどの織物、ポリエチレン、ナイロン、ポリプロピレンまたはポリエステルなどのポリマー製ネットまたはメッシュ、ポリウレタンまたはポリブタジエンエラストマーなどのエラストマー、または連続気泡ポリウレタンフォームなどのフォームで形成することができる。包帯に有用な、例示的な穿孔非粘着性材料には、押し出し、エンボス加工、および延伸法を使用して、Applied Extrusion Technologies,Inc.of Middletown、Delaware、USAによって製造された、高密度ポリエチレンで形成された不織布ベールであるDELNETTM(商標)P530などの不織布メッシュがある。これと同じ製品が、Frass Survival Systems,Inc.、Bronx、New York、USAから、その会社のWound Dressing Roll(Non-Adherent)製品のサブセットとして、Exu-Dry CONFORMANT2(商標)Wound Veilとして入手可能である。他の有用な不織布メッシュには、Carolina Formed Fabrics Corp.から入手可能なCARELLE(商標)またはNYLON90(商標)、Winfield Laboratories,Inc.,of Richardson、Texas、USAから入手可能なN-TERFACE(商標)がある。例示的な織布メッシュは、繊維ガラスまたはアセテート、またはコットンガーゼから形成することができる。例示的な親水性ポリウレタンフォームは、W.R.Grace & Co.、New York、USAから入手可能なHYPOL(商標)である。
【００７１】
積層のための超音波溶接を容易にするために、少なくとも1種の包帯層は、超音波溶接しやすい、すなわち局所的な熱を加えると溶解し、次いで多層が冷却によって1つに融合する、ポリマー材料から形成されることが好ましい。
【００７２】
望むならば、皮膚の隣に充分な水分を保持するために、吸収性材料から第2の吸収性層を形成して、抗菌性金属コーティングを活性化させる、すなわち抗菌性金属のイオン、分子、原子またはクラスターの放出を引き起こして、抗菌および抗炎症効果を引き起こせる。好ましくは、吸収性材料は、SONTARA(商標)8411、Dupont Canada、Mississauga、Ontario、Canadaから市販されている70/30レーヨン/ポリエステル配合物などの、吸収性の針で穴を開けた不織布レーヨン/ポリエステル心材である。この製品は、National Patent Medicalによって、American White Cross滅菌ガーゼパッドとして販売されている。しかしながら、他の適切な吸収性材料には、織布または不織布材料があり、レーヨン、ポリエステル、レーヨン/ポリエステル、ポリエステル/コットン、コットンおよびセルロースファイバーなどの繊維からできている不織布材料が好ましい。例示的なものは、クレープ状のセルロース製詰め綿、エアーレイドパルプ繊維のエアーフェルト、コットン、ガーゼ、および医療用包帯に適した他のよく知られている吸収性材料である。
【００７３】
包帯の第3の層を使用する場合は、第1の層に使用したのと同様の穿孔非粘着性材料で形成することが好ましい。滅菌水などの水分を浸透させることができ、これを加えて抗菌性金属コーティングを活性化させる。
【００７４】
医療用包帯ではよく知られているように、追加の層を第1、第2および第3の層の間または上に含ませることができる。コーティングした包帯層は、よく知られている方法で粘着層と組み合わせることができる。
【００７５】
包帯は単層として使用することができ、あるいは超音波溶接によって、包帯中の断続的な空間的位置で1つに貼り合わせた多層として使用することができる。超音波溶接は、キルティング分野では知られている技法である。簡潔に言うと、熱(超音波によって生じる)および圧力を、超音波ホーンを介して包帯の片側の局所に加えて、少なくとも1種のプラスチック材料を第1および第2の層に流れさせ、次に冷却によって層を1つに結合させる。溶接物は局所の円形スポットに現れ、直径0.5cm未満であることが好ましい。
【００７６】
空間的位置で層の超音波溶接を使用することは、包帯の適合性を保ちながら、包帯層の吸水性および水分浸透性を保つ利点がある。端部のシーミング、スティッチ溶着および接着は、包帯の1種または複数のこれらの望ましい性質を害する欠点がある。さらに、包帯中の断続的な位置で溶接物を配置することによって、層間剥離を引き起こすことなく、必要に応じて、包帯をさらに小さな大きさに切断することができる。溶接物間の約2.5cmという好ましい空間によって、貼り合わせた層を1つに保持するために少なくとも1種の溶接物を保ちながら、包帯を約2.5cmの大きさに切断することができる。
【００７７】
ii)抗菌性金属のナノ結晶コーティング
コーティングされた支持体、たとえば包帯は、1種または複数の抗菌性金属のナノ結晶コーティングを含むことが好ましい。コーティングは1種または複数の包帯層に施すが、少なくとも皮膚の対向層に施すことが最も好ましい。
【００７８】
ナノ結晶コーティングは、前述の手順に従って、以下に述べるWO93/23092、WO95/13704、およびW099/41095中に記載されたのと同様に、原子無秩序で形成されることが最も好ましい。干渉色を生み出すために、以下に述べるように上部層および基層を有する、抗菌性金属の多層コーティングとして、コーティングが形成されることが最も好ましい。このようにして、コーティングは皮膚の炎症状態を治療するための活性成分を与えるだけでなく、包帯の活性化の指標として作用もする。コーティングの上部層を、滅菌水またはエタノールなどの、アルコールまたは水系電解液で活性化させると、抗菌性金属がわずかなに溶解しただけでも検出可能な色の変化がもたらされ、コーティングが活性化されたことが示される。色の変化がない場合は、色の変化が検出されるまで、水を加えることによって追加的な水分を包帯に与えることができる。ひとたび活性化されると、必要な場合はたとえば滅菌水を加えることによって、包帯は湿気のある状態に保たれるはずである。
【００７９】
iii)干渉色を有する抗菌性金属の多層ナノ結晶コーティング
コーティングされた支持体、たとえば包帯は、その教示を参照によって本明細書に取り込んだW098/41095中に述べられたように、干渉色を生み出すように、少なくとも2つの金属層、基層、および基層の上にある上部層で形成された、抗菌性金属のコーティングを含むことができる。指標色は、水またはアルコール系電解質と接触すると、指標として機能することができる。なぜなら、コーティングが色を変えるからである。青い干渉色を有する例示的な銀の多層ナノ結晶コーティングを、実施例1で述べる。
【００８０】
iv)原子無秩序を含む、抗菌性金属のナノ結晶コーティング
本発明のコーティングは、原子無秩序を有する1種または複数の抗菌性金属から、結晶形態で形成されている。物理的真空蒸着技法による原子無秩序の生成は、WO93/23092およびWO95/13704中に記載されており、以下で概説する。
【００８１】
抗菌性金属は、真空蒸着技法によって、包帯の1種または複数の表面上に薄い金属フィルムとして蒸着させる。当分野でよく知られている物理的真空蒸着技法はすべて、一般に支持体表面上の原子ごとに、蒸気から金属を蒸着させる。これらの技法は、真空またはアーク蒸着、スパッタリング、マグネトロンスパッタリング、およびイオンプレーティングを含む。前に定義したように、コーティング中に原子無秩序を生み出すような方法で、蒸着を行う。原子無秩序を生み出す原因である、さまざまな条件が有用である。一般にこれらの条件は、薄層フィルムの蒸着技法においては回避するように教示されている条件である。なぜなら、大部分の薄層フィルムの蒸着の目的は、欠陥のない、滑らかで高密度のフィルムを調製することだからである(たとえばJ.A.Thornton、「Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography of Thick Sputtered Coatings」J.Vac.Sci.Technol.、11(4)、666〜670、1974を参照のこと)。
【００８２】
蒸着過程中に原子無秩序を生み出すために使用する、好ましい条件は以下のものを含む:
低い支持体温度、すなわち、支持体温度と金属の融点(絶対温度)の比が約0.5未満、より好ましくは約0.35未満、最も好ましくは約0.3未満であるような温度に、コーティングする表面を保つこと、場合によっては以下の片方または両方:
通常の操作ガス圧(すなわち操作ガスを使用しない蒸着における周囲圧力)より高い圧力、すなわち、真空蒸着:e-ビームまたはアーク蒸着に関しては0.001Pa(0.01mT)より大きく、ガス散乱蒸着(圧力プレーティング)または反応性アーク蒸着に関しては2.67Pa(20mT)より大きく、スパッタリングに関しては10Pa(75mT)より大きく、マグネトロンスパッタリングに関しては約1.33Pa(10mT)より大きく、およびイオンプレーティングに関しては約26.67Pa(200mT)より大きい;および
コーティングする表面のコーティングフラックスの入射角が、約75°未満、好ましくは約30°未満に保たれること。
【００８３】
経済的な理由のために、薄い金属フィルムは、適切な期間にわたって抗菌性金属種の持続的な放出をもたらし、望ましい干渉色を生み出すのに必要な厚さを超えない厚さを有している。前述の好ましい厚さの範囲内で、コーティング中の個々の金属(溶解度および耐磨耗性が異なる)、およびコーティング中の原子無秩序の程度(したがってコーティングの溶解度)によって、厚さは変わるであろう。その目的とする利用に関して、コーティングがデバイスの寸法公差または柔軟性を害することがないほど、厚さは充分薄いであろう。
【００８４】
このようにして生成された物質の治療効果は、コーティングをアルコールまたは水系電解液と接触させ、これによって金属イオン、原子、分子またはクラスターを放出させると得られる。治療効果を生み出すのに必要とされる金属種の濃度は、金属ごとに変わるであろう。
【００８５】
コーティングから持続的に金属原子、イオン、分子またはクラスターの放出を得るための能力は、組成、構造、溶解度および厚さなどのコーティング特性、およびデバイスを使用する環境の質を含めた、いくつかの要因によって決定される。原子無秩序のレベルが増大すると、単位時間当たりに放出される金属種の量が増大する。たとえば、マグネトロンスパッタリングによって、T/Tm0.5未満、操作ガス圧約0.93Pa(7mT)で蒸着させた金属銀フィルムは、類似条件下ではあるが、4Pa(30mT)で蒸着させたフィルムが、10日間にわたって放出すると思われる銀イオンの約1/3を放出する。中間構造(たとえば、低い圧力、小さな入射角など)で調製されたフィルムは、バイオアッセイによって決定される値の中間のAg放出値を有する。したがってこれによって、制御型放出金属コーティングを製造するための方法が提供される。徐放性コーティングは無秩序の度合いが低いように調製し、一方速放性コーティングは無秩序の度合いが高いように調製する。
【００８６】
連続的で均一なコーティングに関しては、完全に溶解するのに必要な時間は、フィルムの厚さとコーティングが曝される環境の質の関数であろう。厚さに関する関係はほぼ直線的であり、すなわちフィルムの厚さが2倍に増大すると、寿命の約2倍の増大がもたらされるであろう。
【００８７】
調節された構造を有する薄いフィルムコーティングを形成することによって、コーティングからの金属の放出を制御することも可能である。たとえば、蒸着時間の50%は操作ガス圧が低く(たとえば2Paすなわち15mT)、残りの時間は高い(たとえば4Paすなわち30mTorr)ように、マグネトロンスパッタリングによって蒸着させたコーティングでは、迅速な最初の金属イオンの放出、次に長期の徐放がある。この型のコーティングは、直接的抗菌性濃度、次に数週間にわたり金属イオンの濃度を維持するための低い放出速度を得るために、最初の迅速な放出が必要とされる、尿道カテーテルなどのデバイス上で非常に有効である。
【００８８】
真空蒸着中に使用する支持体温度は、コーティングの焼きなましまたは再結晶化が起こるほど低くてはならない。なぜならコーティングが、周囲温度、またはそれが使用される温度(たとえば体温)に温まるからである。この許容可能なΔT、蒸着中の支持体温度と使用する最終温度の間の差である温度は、金属ごとに変わるであろう。最も好ましい金属、Agに関しては、-20〜200℃の好ましい支持体温度、より好ましくは-10℃〜100℃を使用する。
【００８９】
抗菌性金属と異なる原子または分子を含む金属マトリックス中に、複合金属材料、すなわち1種または複数の抗菌性金属を含む材料を調製することによって、基層および上部層の片方または両方で、原子配列を得ることもできる。
【００９０】
複合材料を調製するための好ましい技法は、抗菌性金属と、Ta、Ti、Nb、Zn、V、Hf、Mo、Si、Alから選択される1種または複数の他の不活性、生体適合性金属、およびこれらの金属の合金、または他の金属元素、典型的には他の遷移金属の同時または一連の蒸着である。このような不活性金属は、抗菌性金属のそれと異なる原子半径を有しており、これが蒸着中に原子無秩序をもたらす。この種の合金は、原子の拡散を減らすため働くこともでき、したがって無秩序構造を安定化させることもできる。それぞれの抗菌性金属および生体適合性金属用に配置するための、標的が多数である薄いフィルムの蒸着用装置を使用することが好ましい。層を連続的に蒸着させるとき、生体適合性金属の層は、たとえば抗菌性金属マトリックス中の集合体と同様に、不連続であるはずである。抗菌性金属と生体適合性金属の最終的な重量比は、約0.2より大きくなくてはならない。最も好ましい生体適合性金属は、Ti、Ta、ZnおよびNbである。1種または複数の抗菌性金属および/または1種または複数の生体適合性金属の酸化物、炭化物、窒化物、硫化物、ホウ化物、ハロゲン化物または水素化物から、抗菌性コーティングを形成して、望ましい原子無秩序を得ることも可能である。
【００９１】
他の複合材料を、反応による同時または一連の蒸着よって、反応させる物質を抗菌性金属の薄いフィルムに蒸着させる、物理的真空蒸着技法よって、形成することができる。反応させる物質は、抗菌性金属および/または生体適合性金属の酸化物、窒化物、炭化物、ホウ化物、硫化物、水素化物またはハロゲン化物であり、適切な反応体、またはそれを含む気体(たとえば空気、酸素、水、窒素、水素、ホウ素、イオウ、ハロゲン)を蒸着チャンバーに注入することによって、in situで形成される。これらの気体の原子または分子を、金属フィルム中に吸収または捕獲して、原子無秩序を生み出すこともできる。反応体は同時蒸着用に蒸着中に連続的に供給することができ、あるいは一連の蒸着をもたらすためにそれを律動的に送ることができる。反応生成物と抗菌性金属の最終的な重量比は、約0.05より大きくなくてはならない。空気、酸素、窒素および水素が特に好ましい反応体であり、酸素が最も好ましい。
【００９２】
複合コーティングを調製するための前述の蒸着技法は、前に論じた低い支持体温度、高い操作ガス圧および小さな入射角という条件と共に、あるいはこれらなしで使用することができる。コーティング中で生み出される原子無秩序の量を保ち増大させるために、1種または複数のこれらの条件が好ましい。
【００９３】
最も好ましい複合コーティングは、前述の条件下、酸素を含む雰囲気中で銀をスパッタリングして形成し、酸素との複合コーティングとして銀のコーティングを形成する。
【００９４】
本発明の抗菌性コーティングで被覆した包帯は、以下に述べる方法で滅菌することができる。
【００９５】
b)原子的に無秩序である抗菌性金属の粉末
結晶粉末形の抗菌性金属または貴金属(Ag、Au、Pt、およびPdが特に好ましい)を、粉末状の支持体をコーティングすることによって、あるいは支持体上のコーティングから、自然放置粉末として調製することができ、次いでこれらをたとえばこすり取ることによって回収し、大きさを合わせる。粉末は真空蒸着、機械的操作、または圧縮によって、純粋な金属、金属合金、または金属酸化物または金属塩などの化合物として調製して、原子無秩序を与えることができる。前述の技法に従って、Burrell他の従来の特許出願中に公開されたように、結晶粉末は原子無秩序で形成される。たとえば1993年11月25日に公開されたWO93/23092、および1995年5月26日に公開されたWO95/13704を参照のこと。原子無秩序は、コーティングに関して前述したように物理的真空蒸着中に金属粉末中で形成されるか、あるいは低温(すなわち、物質が再結晶化する温度より低い温度)条件下で、ミリング、グラインディング、つち打ち、モーターおよび乳棒または圧縮などによって無秩序を機械的に与えて、焼きなましまたは再結晶化が起こらないことを確実にすることが最も典型的であろう。
【００９６】
あるいは、不活性ガスを凝縮する技法によって粉末を形成することができ、Burrell他へのWO95/13704中に教示されたように、これを修正して生成する粉末中に原子無秩序を与える。
【００９７】
抗菌性金属または貴金属の粉末は、コールドフィンガー、シリコンウエハ、固体プレート、回転シリンダ、ロールコーター中の連続ベルトなどの支持体への、あるいは知られているPVDコーター中のスチールコレクター上での、物理的真空蒸着(PVD)によって形成することが好ましい。ロールコーター中の連続ベルト、または他のいくつか他の移動または回転する支持体表面上でのスパッタリングによる、本発明の粉末の調製は非常に利点がある。なぜならこれによって、比較的低いコストで、比較的多量の自然放置粉末を早急かつ容易に与えることができるからである。ステンレス鋼ベルトはロールコーティング法において使用することができ、支持体に追加的な冷却を与える必要はない。したがって粉末またはコーティングをこすり取って粉末を形成し、過度に大きな粒子を回避するために大きさを合わせることができる。粉末はスクレーパーを用いて移動表面からこすり取り、コーティングを薄片または粉末の形で除去するのに充分な角度で、スクレーパーを移動表面に接触させる。コーティングは、移動表面からコーティングを順方向で切断するために角度調節したスクレーパーを用いて、あるいは表面上での逆方向の引っ張り作用により移動表面からコーティングを除去するスクレーパーを用いて、こすり取ることができる。スクレーパーはベルト上に吊るすか、あるいは重みを加えるかばねで止めて、移動表面からコーティングを除去するのに充分な圧力を加えることができる。連続ベルトと共に、スクレーパーをエンドローラー上に好都合に配置して、ベルトがエンドローラーを回り込むときに、逆方向の引っ張り作用によってコーティングを除去することができる。
【００９８】
あるいは、抗菌性金属または貴金属の粉末は、生体適合性であるか、あるいはそれ以外の場合は粉末の最終用途に適合した、粉末状支持体上で形成することができる。特に好ましい粉末状支持体は、親水コロイド、特にキチン質などの生体吸収性および/または吸湿性粉末である親水コロイドである。例示的な生体吸収性および/または吸湿性粉末は、以下のものから構成される:
合成生体吸収性ポリマー:たとえばポリエステル/ポリアクトン、ポリグリコール酸、グリコリド、乳酸、ラクチド、ジオキサノン、トリメチレンカルボネートなどのポリマーなど、ポリ無水物、ポリエステルアミド、ポリオルテオエステル、ポリホスファゼン、およびこれらのコポリマー、および関連ポリマーまたはモノマー。
天然由来のポリマー:
タンパク質:アルブミン、フィブリン、コラーゲン、エラスチン;
多糖類:キトサン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸;および
生合成ポリエステル:3-ヒドロキシブチレートポリマー。
【００９９】
当分野で知られている任意の方法によって、医療用包帯または薬剤調合物中またはその上に、粉末を取り込ませることができる。たとえば、粉末を支持体(包帯または粉末)上で層状にする、包帯の繊維中に機械的に固定する、物理的な吹込みによって包帯に充満させる、あるいは局所用薬剤成分に加えることができる。
【０１００】
本発明の粉末は、100μm未満、より好ましくは40μm未満、最も好ましくは約3〜5μmの大きさに大きさを合わせることが好ましい。皮膚に直接施用するために、粉末は2μm未満、より好ましくは1μm未満に大きさを合わせることが好ましい。
【０１０１】
B.皮膚投与用調合物
1.原子無秩序で形成された抗菌性金属でコーティングされた被覆支持体は、前で充分に記載した。これらの技法を使用して、包帯、メッシュ、フィルム、パッキングファイバー、バイアルまたは容器の内側などをコーティングすることができる。たとえば包帯の形である被覆支持体は、皮膚の冒された領域に直接使用することができ、あるいはこれらを使用して、以下に述べるように、粉末、液体または他の調合物を生成させることができる。
【０１０２】
2.原子無秩序で形成された抗菌性金属の粉末は前で述べており、皮膚の冒された領域に直接使用する形で、あるいは包帯、密封包帯、クリーム、液体などの他の調合物中に使用することができる。あるいは、溶解した抗菌性金属種を包む液体を生成させるために、フィルター、メッシュなどの液体用事前膜、ティーバッグ用浸出器などの内部中で、粉末を調合することができる。
【０１０３】
3.密封包帯は、たとえば治療する皮膚の領域の外側を覆うシーリング材料を有する、湿性包帯を含んでよい。湿性包帯という語は、アルコールまたは水系電解液と接触すると湿性状態になる、非湿性包帯を含むことを意味する。密封包帯は、領域からの治療剤の損失を妨げ、皮膚湿性を助長し、皮膚温度を上昇させる。湿性包帯の例には、親水コロイド、ヒドロゲル、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリビニリデン、およびシロキサンまたはシリコーン包帯がある。湿性包帯は、アルコールまたは水系電解液と接触すると水和する非湿性包帯も含んでよい。湿性包帯は、本発明の抗菌性金属の溶液または粉末を充満させることができるか、あるいは本発明の抗菌性金属の局所用調合物と共に使用することができる。
【０１０４】
例示的な密封包帯は、ナノ結晶銀を充満させた親水コロイド包帯である。あるいは、非充満状態の親水コロイド包帯を使用して、皮膚の問題のある領域に置くナノ結晶銀を含むゲルを密封することができる。親水コロイドは、水およびポリオール(膨潤剤)の存在下で増粘性ゲルを形成することができる、合成的に調製されたかあるいは天然に存在するポリマーである。膨潤剤は、選択した親水コロイドを膨潤させてゲル相を形成することができる、親水性の液体である。親水コロイドは、以下のものを含む群から選択することができる:
i  代表的な天然の多糖類または合成的に改変された多糖類(たとえばセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのその誘導体、澱粉、グリコーゲン、ゼラチン、ペクチン、キトサンおよびキチン質;および
ii  藻類抽出物、種子抽出物、または植物滲出物からの代表的なゴム(たとえば、アラビアゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガティゴム、アガーアガー、カラゲーニン、アルギン酸塩、イナゴマメゴム、グアーゴム、キサンタンゴム);および
iii  線状であるかあるいは架橋していてよい合成ポリマー(たとえば、N-ビニルラクタム、たとえばN-ビニル-2-ピロリドン、5-メチル-N-ビニル-2-ピロリドンから調製したポリマー)。
【０１０５】
親水コロイドは約0.1%〜20重量%、好ましくは1%〜10重量%の量で存在する。親水コロイドは、たとえば組成物の合計重量の1〜10%の範囲であってよい。あるいは親水コロイドは、その平均粒径が100μm未満、好ましくは50未満である、粉末の形であってよい。
【０１０６】
膨潤剤は非揮発性であり、使用中にゲルをゲルとして保ち、したがって親水コロイドの膨潤状態を保存することができなければならない。さまざまな非揮発性膨潤剤には、室温で液体であるポリオール(多価アルコールを含む)、グリセロールなど;室温で固体であるポリオール(多価アルコールを含む)、ソルビトール、エリトリトール、トレイトール、リボトール、アラビニトール、キシリトール、アリトール、タリトール、マニトール、グルシトール、グラクチトール、イジトール、ペンタエリトリトール、ヘプチトール、オクチトール、ノニトール、デシトール、およびドデシトールなど、室温で液体であるポリオールと配合させたもの;モノアンヒドロアルジトール(ストリルアクチノール、ポリアリトール、D-フルクトース、1,4アンヒドロ-D-マニトール、および1,4アンヒドロ-D-グルシトールなど)、室温で液体であるポリオールと配合させたもの;単糖類(ペントース、ヘクソース、およびヘプトースなど)、室温で液体であるポリオールと配合させたもの;および室温で液体であるポリオールと配合させたエーテルアルコールがある。
【０１０７】
親水コロイド包帯は、ポリウレタンフィルムの薄層、および親水コロイド組成物を含み包帯を皮膚に固定する接着性の皮膚接触層から構成されるウエハを含むことが多く、このポリウレタンフィルムは水および微生物は通さない。親水コロイド包帯は、膨潤剤を含む親水コロイドのゲルの形の組成物を、強力な感圧性接着剤に分散させることによって調製することができる。あるいは、ゲルと接着剤をラテックス溶液中で混合させることができる。あるいは代表的な製品、たとえばDuoDERM(商標)(ConvaTec Canada、555、Dr.Frederik Philips、Suite110、St-Laurent、Quebec、H4M 2×4);およびTegasorb(商標)(3MHealth Care、300 Tartan Drive、London、Ontario、Canada、N5V 4M9)が市販されている。親水コロイド包帯は、親水コロイド包帯の製造中に抗菌性金属の溶液または粉末を液体相に配合することによって、または抗菌性金属の粉末を散在させ、次いで親水コロイド包帯の表面に押し込めることによって、抗菌性金属の溶液または粉末で充満させることができる。さらに、親水コロイド包帯は、本発明の抗菌性金属の局所用調合物と共に使用することができる。施用時に、包帯の表面は、皮膚からの水分または滲出物と、絶えず接触することによってゲル化する。銀などの抗菌性金属を取り込むことによって(0.01〜10重量%、好ましくは0.1〜1重量%)、水および微生物は通さないこと、および抗菌性金属によって仲介される抗菌性および抗炎症効果を示すことにおいて、包帯は有利である。
【０１０８】
4.粉末形の親水コロイドおよびヒドロゲルなどの、ゲル-ナノ結晶ゲルを、ゲル化剤と混合させたナノ結晶金属粉末から形成することができる。例示的なゲル化剤にはカルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリビニルアルコール(PVA)、コラーゲン、ペクチン、ゼラチン、アガロース、キチン質、キトサン、およびアルギン酸塩があり、ゲル化剤は約0.01〜20%w/vの間で含まれる。ゲル調製の例を実施例11に述べる。実施例12は、実施例11で述べたナノ結晶性の銀ゲル調製物の使用、および皮膚の問題のある領域に置かれるナノ結晶性の銀のゲルを密封するための、含浸していない親水コロイド包帯を示す。
【０１０９】
5.クリーム、ローション、ペースト、軟膏、フォーム-抗菌性金属は、抗菌性金属のナノ結晶性粉末または溶液を用いて、たとえばエマルジョンとして調合したクリーム、ローション、ペースト、軟膏、またはフォーム中に、あるいは乾燥緩和剤と共に取り込ませることができる。軟膏およびクリームは、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を加えることによって、水性または油性成分を用いて調合することができる。このような成分には水、および/または液体パラフィンなどの油、またはピーナッツ油またはヒマシ油などの植物油がある。例示的な成分は水である。成分の性質に従って使用することができる増粘剤には、ステアリン酸アルミニウム、硬化ラノリンなどがある。さらに、ローションは水性成分を用いて調合することができ、一般に以下の安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、香料などの1種または複数も含むであろう。軟膏およびクリームは、賦形剤、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、およびタルクなど、またはこれらの混合物を含むこともできる。ローションは水性または油性成分を用いて調合することができ、一般に以下の安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、香料などの1種または複数も含むであろう。フォームは、知られている発泡剤または界面活性剤を用いて形成することができる。
【０１１０】
6.液体-結晶形態の抗菌性金属は、抗菌性金属のナノ結晶コーティングまたは粉末を溶かすことによって、溶液、分散液または懸濁液として、たとえば局所用溶液、エアロゾル、ミスト、スプレー剤または滴下剤として調合した液体中に、取り込ませることができる。抗菌性金属の皮膚への局所投与は、噴霧器によって生成させることができるエアロゾルによって、あるいは注入によって行うことができる。抗菌性金属は単独で、あるいは生理食塩水溶液、アルコール、水、またはDMSOなどの担体と共に投与することができる。抗菌性金属の有効な1日当たりの量は、対象によって変わるであろうが、治療効果を依然として与えながらの毒性未満の量であろう。
【０１１１】
抗菌性金属の溶液および調合物は、熟成と共にいくらか活性を失う可能性があり、したがって投与用に安定化させるか、あるいは新鮮に生成させる。あるいは、好都合な溶液生成用に、たとえばティーバッグ用浸出器として、抗菌性金属をパッケージすることができる。ナノ結晶金属が水またはアルコール系電解質と隔てられている、他の2部または2相系を、たとえば本明細書で述べる多成分キットの形で使用することができる。
【０１１２】
溶液中の抗菌性金属種の濃度は、適用例、調合物および対象によって変わるであろうが、一般には1〜5000μg/ml、より好ましくは20〜3000μg/ml、より好ましくは40〜800μg/ml、最も好ましくは50〜500μg/mlの範囲であろう。pH制御によって抗菌性金属の濃度が適切である液体を生成させる方法を、以下に述べる。
【０１１３】
7.経皮パッチ
経皮パッチによって、抗菌性金属の皮膚への制御された送達をもたらすことができる。たとえば、接着性パッチまたは接着性マトリックスパッチを、裏当て材、アクリレート接着剤などの接着剤から調製することができる。抗菌性金属の粉末または溶液を接着性キャスティング溶液に調合して、完全に混合させることができる。溶液は裏当て材に直接キャストし、キャスティング溶媒はオーブン中で蒸発させ、接着性フィルムは放置する。あるいは、ポリウレタンマトリックスパッチを使用して、抗菌性金属を皮膚に送達させることができる。このパッチの層は、裏当て材、ポリウレタン成分/相乗剤マトリックス、膜、接着剤、および剥離ライナーを含む。ポリウレタンマトリックスは、室温で硬化するポリウレタンプレポリマーを使用して調製する。水、アルコール、および薬剤をプレポリマーに加えることによって、裏当て材に直接キャストすることができる、粘着性である頑丈なエラストマーの形成がもたらされる。
【０１１４】
C.滅菌
原子無秩序で形成された抗菌性金属のナノ結晶コーティングを有する包帯は、原子無秩序を元の状態にし、それによって抗菌性金属種の有用な放出を低下させるかあるいは失くす可能性がある、過剰な熱エネルギーを加えずに、滅菌することが好ましい。WO95/13704で論じられたように、ガンマ線はこのような包帯を滅菌するのに好ましい。電子ビームおよびエチレンオキシド滅菌技法も、使用することができる。
【０１１５】
原子無秩序である抗菌性金属から形成されたナノ結晶コーティングを有する、包帯の層を貼り合わせるために、超音波溶接を使用することが有利であることは理解されるはずである。なぜなら、それによって局所での結合が得られ、包帯のいかなる重要な部分にも熱を加えることが避けられ、したがって、原子無秩序をアニーリングで消失させることによって、抗菌性金属の溶解度の有意な低下も避けられるからである。
【０１１６】
滅菌包帯、コーティング、粉末または調合物は、水分および光の浸透を制限するパッケージ、容器、またはキット中に密封して、抗菌性金属のさらなる酸化または還元を避けなければならない。ポリエステル製の可剥性小袋が好ましい。このように密封されたコーティングまたは粉末の貯蔵寿命は、1年を超える。
【０１１７】
D.調合、用量および処理
典型的には、ナノ結晶抗菌性金属は、活性成分、すなわち抗菌性金属のナノ結晶粉末またはコーティング、またはこのような粉末またはコーティングからの溶解種から、前述の1種または複数の形態で調合されるであろう。ナノ結晶抗菌性金属の包帯または粉末は、皮膚に直接施すことができ、あるいはこれらは以下に述べるように調合することができる。個々の適用例および投与形に応じて、粉末の大きさは2μm未満、より好ましくは1μm未満に制御することができる。
【０１１８】
薬剤組成物中では、ナノ結晶金属粉末の量は、おおまかには約0.001重量%〜約30重量%の範囲であってよいが、より好ましくは約0.01〜10重量%の範囲、最も好ましくは約0.01〜5重量%の範囲に入るであろう。典型的なコーティングの厚さは、厚さ150〜3000nmの範囲である。厚さ10,000nmまでの厚いコーティングを使用して、抗菌性金属の粉末を生成させることができる。ナノ結晶抗菌性金属のコーティングは、患者に施用する所望の期間に応じて、非常に薄いか、あるいは厚くてよい。液体調合物に関しては、溶けている抗菌性金属の量は、典型的には約0.001〜10重量%、より好ましくは0.01〜1重量%の範囲であろう。
【０１１９】
活性成分以外に、薬剤組成物は、よく知られているように、局所的な施用に適した、非毒性で薬剤として許容可能な担体、希釈剤および賦形剤も含んでよい。たとえばMerck Index,Merck & Co.、Rahway、N.J.およびGilman他、(eds)(1996)Goodman and GilmanのThe Pharmacological Bases of Therapeutics、8th Ed.、Pergamon Pressを参照のこと。従来的な薬物の標準的な用量に関しては、たとえばPhysicians Desk Reference(1997 Edition);およびU.S.Pharmacopeia National Formulary(1995)United States Pharmacopeial Convention Inc.、Rockville、Marylandを参照のこと。
【０１２０】
ナノ結晶抗菌性金属の組成物を局所投与するための剤形には、局所に施用することができ、皮膚表面への分散および吸収さえも可能である、さまざまな混合物および組み合わせがある。この例には、スプレー剤、ミスト、エアロゾル、ローション、クリーム、溶液、ゲル、軟膏、ペースト、エマルジョン、フォームおよび懸濁液がある。活性化合物は、必要とされる可能性がある、薬剤として許容可能な担体、および任意の防腐剤、緩衝液、または推進剤と、滅菌条件下で混合させることができる。局所用調製物は、局所用の乾燥、液体クリームおよびエアロゾル調合物に一般的に使用される従来の薬剤として許容可能な担体を、抗菌性金属の粉末を組み合わせることによって調製することができる。たとえば、末端部および/または側部爪下の爪甲真菌症、および近位の爪下の爪甲真菌症の場合、感染が爪板の下に広がる可能性があり、したがって、液体、固体、またはゲルなどの局所用調合物は、したがって硬い爪板を通過して、冒された領域に接触することができなければならない。冒された爪は、尿素(1〜40%)または乳酸(10〜15%)を使用して最初に水和することができ、次いでDMSO(0.4〜50%)に溶かした抗菌性金属(0.1〜2%、より好ましくは0.1〜1%)、爪に侵潤することができる担体を用いて治療することができる。
【０１２１】
軟膏およびクリームは、たとえば適切な増粘剤および/またはゲル化剤を加えることによって、水性または油性成分を用いて調合することができる。例示的な成分は水である。増粘剤は、成分の性質に従って使用することができる。ローションは水性成分を用いて調合することができ、一般に以下の安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、香料などの1種または複数も含むであろう。粉末は、任意の適切な粉末成分、たとえばタルク、ラクトース澱粉などによって形成することができる。滴下剤は、水性成分または非水性成分を用いて調合することができ、1種または複数の分散剤、懸濁剤、可溶化剤、界面活性剤などを含むこともできる。
【０１２２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルも、賦形剤、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、およびタルクなど、またはこれらの混合物を含むことができる。粉末およびスプレー剤も、賦形剤、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、およびケイ酸カルシウムなど、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。ナノ結晶抗菌性金属の溶液は、エアロゾル薬剤を調製するために通常使用される任意の知られている手段によって、エアロゾルまたはスプレー剤に転換することができる。一般に、このような方法は、加圧すること、または通常は不活性担体ガスを用いて、溶液の容器を加圧するための手段を提供すること、および加圧したガスを小さなオリフィスに通すことを含む。スプレー剤は、窒素、二酸化炭素、アルゴンまたはネオンなどの不活性ガスの、通常の推進剤をさらに含むことができる。
【０１２３】
多数の不活性成分は、化粧的許容性を改善するために局所用調合物中に一般的に取り込まれており、これらは調合物中の任意選択の成分である。これらの成分は、治療上許容される形および量のみで含まれる。成分の例は、乳化剤、緩和剤、増粘剤、溶媒、水和または膨潤剤、香料、甘味剤、界面活性剤、着色剤、消泡剤であり、防腐剤、芳香剤、および充填剤、たとえばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなどの防腐剤、粘着防止剤、増粘剤、ヘパリンなどの抗凝結剤、β-グルカン、ホルモン、ヒアルロン酸、アジュバントなどの免疫増強物質、上皮増殖因子、血小板由来増殖因子、形質転換増殖因子およびインターロイキン、および骨形成タンパク質などのサイトカインも、当分野でよく知られるように加えることができる。ポリビニルアルコールは特に好ましいゲル化ポリマーであり、粘着防止剤としても働き、メチルまたはプロピルパラベンは特に好ましい防腐剤である。これらの他の物質は、0.1〜5重量%の範囲の量で含まれてよい。
【０１２４】
界面活性剤または発泡剤を調合物に加えることができ、スキンクレンザーとして使用するための、あるいはエアロゾルまたはフォームで施用するための液体調合物に加えるのに、非常に有利である。使用するために選択した界面活性剤は、ナノ結晶抗菌性金属の抗菌または抗炎症効果を実質的に害することがあってはならない。
【０１２５】
すべての作用物質は、意図する目的に関して非毒性であり生理学的に許容可能でなければならず、ナノ結晶抗菌性金属の活性を実質的に害して、抗菌および抗炎症効果に有害に影響を与えることがあってはならない。したがって成分は、治療上許容される量のみで含まれる。本発明の調合物中には、一般的に回避するか、少なくとも0.01重量%を超える量で制限するべき成分は、グリセリン、グリセロール、塩化物塩、アルデヒド、ケトン、長鎖アルコール、およびトリエタノールアミンである。
【０１２６】
活性成分の用量は、当業者によく知られている多くの要因、たとえば活性成分の個々の形、治療を行う条件、レシピエントである患者の年齢、体重、および臨床的条件、および治療を施す臨床医または開業医の経験および判断に依存する。治療上有効量のナノ結晶抗菌性金属によって、症状の主観的な軽減、または臨床医または他の資格者によって示される、客観的に認識可能な改善がもたらされる。用量範囲は、使用する金属、その形、投与の経路、および個々の化合物の強度と共に変わる。
【０１２７】
調合物が包帯の形であるとき、包帯を皮膚の冒された領域上に置き、膜の水分の度合いに応じて、滅菌水、水道水、滲出物などの体液、またはたとえば70%エタノールの滴でさらに湿らせて、抗菌性金属または貴金属種を放出させるために、コーティングを活性化させることができる。次いで包帯を、粘着テープまたはポリウレタンフィルムなどの密封または半密封層を用いて、正しい位置に固定することができ、これによって包帯が湿った環境に保たれる。
【０１２８】
アクネに関しては実施例6および7、湿疹に関しては実施例9で述べるように、前述したように製造され実施例1でさらに詳細に記載する、不規則な原子配置を有する銀で形成された、二層のナノ結晶抗菌性金属コーティングを有する包帯は、炎症性皮膚状態の治療において実質的な臨床応答を示した。実施例5で述べるような、コーティング中の酸素含有量が少ない銀の単層で調製した包帯によって、皮膚を汚すことなく、類似の臨床結果が与えられた。使用の際には、相対湿度100%で包帯を湿った状態に保つ。最初に滅菌水を加えて、抗菌性金属コーティングを活性化させることが必要であり、次いで必要に応じて包帯を湿った状態に保つ。観察およびクリーニング用に、必要に応じて包帯を変えることができる。包帯は1日ごとに変えるのが好ましいが、さらに長く、3日間など放置することができると思われ、さらに長期間治療効果をもたらすことができる。
【０１２９】
他の形の調合物、密封包帯、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、エマルジョン、フォームおよび液体などを、安定した形に調製することができ、あるいはより好ましくは、たとえば多成分キットの形の1種または複数の相から新鮮に調製して、熟成を避け、抗菌性金属成分の治療上の有効性を最大にする。調合物は、相と組み合わせた約30日後以内に使用するのが最適である。使用時まで調合物の相を別々に保つための、適切なキットまたは容器はよく知られている。たとえば、粉末またはコーティングされた支持体の形である抗菌性金属は、使用時に混合するために、治療上許容可能な担体、およびおそらく他の成分と別々にパッケージすることができる。別のコーティングされた支持体は直接施用するための包帯またはパッチの形であってよく、あるいはバイアルまたは容器内部表面、メッシュ、またはフィルムのコーティングなどの、液体調合物などを生成させるための他の適切な形をとってよい。たとえば抗菌性金属は、使用時に液体調合物を生成させるために、「ティーバッグ」用浸出器または小袋中に供給することができる。ティーバッグ用浸出器は、呼吸器障害用のエアロゾルなどのいくつかの適用例に関する投与に有害である可能性がある、粉末の小さな粒子用のフィルターとして、小袋が働くことができる点で有利である。包帯、コーティングされた支持体、または粉末を含むキットは、水(および他の成分)などの滅菌担体を、別の容器中に投与に特異的な量で与えることができる。本明細書で使用するように、「キット」という語は、成分が別の容器中にあろうと混合されていようと、パッケージされた調合物を指すことを意味するものであり、したがって、たとえばすべての成分が混合されているチューブ中のゲル、または成分が互いに別々である任意の調合物も含むことができる。
【０１３０】
液体調合物に関しては、溶液中に溶ける抗菌性金属または貴金属の量を増大させるために、溶解中の溶液のpHを、二酸化炭素などの酸性化剤を用いて(これによって溶液中に炭酸が生じる)、pH6.5未満、より好ましくは3.5〜6.5の範囲に低下させることができる。このpH範囲は、原子無秩序である銀から、85μg/ml〜370μg/mlという銀の濃度を典型的には生み出し、異なる所望の濃度に調整することができる。抗菌性金属の溶解によって、pHは典型的には6.5〜7.0に上昇するであろう。
【０１３１】
エアロゾルとしての投与によって、好ましくは大きさ10μm未満、より好ましくは大きさ5μm未満、最も好ましくは大きさ1〜3μm未満の飛沫が生成する。飛沫の大きさを制御することは、送達する用量を制御するため、および標的組織への送達を向上させるために重要であり、したがって、必要とされる用量および標的組織に応じて、エアロゾルの飛沫の大きさを制御することが、重要である可能性がある。この点において、エアロゾルを生成させるために使用する機械的ミスト生成装置によって、少なくともある程度は、飛沫の大きさを制御することができることが見出されている。さらに、エアロゾルの飛沫の大きさは、溶液の表面張力を変えることによって、少なくともある程度は調整することができる。より詳細には、抗菌性金属の溶液は、典型的にはその溶媒として水を有しており、水は比較的大きな表面張力を有しているので、比較的小さな飛沫の大きさを有するエアロゾルを調製することは比較的容易である。界面活性剤を溶液に加えて、溶液の表面張力を低下させることにより、比較的大きな飛沫の大きさを有するエアロゾルを調製することができる。たとえば、このような界面活性剤は、アルキル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、リン脂質、たとえばレシチン、スフィンゴミエリンなどを含むことができる。
【０１３２】
適用例に応じて、抗菌性金属の粉末から調製した溶液は、有害な免疫応答または毒性効果を避けるために、2μmより大きい、より好ましくはlμm未満の(すなわちサブミクロン)粒子を含むことは避けなければならない。大きな粒子は、たとえば濾過によって除去することができる。粒子は液体中で形成することができ、たとえば濾過によって除去することができる。たとえば炭酸銀は、溶液を酸性化するために使用する炭酸との反応によって形成することができる。溶液に炭酸を希釈させることによって、粒子の生成を制限することもできる。
【０１３３】
エアロゾルは、抗菌性金属の液体溶液を機械的ミスト生成装置(たとえば噴霧器)に通過させることによって調製することができ、加圧パックによって(たとえば、バルブ測定した用量の二酸化炭素または他のガスなどの推進剤を用いて、手動式吸入器を介して)、あるいは、いくつか他の送達系(たとえば酸素テントなど)によって、直接施用することができる。
【０１３４】
本発明は、治療上有効量のナノ結晶抗菌性金属または貴金属粉末、またはナノ結晶抗菌性金属または貴金属に由来する溶液を、皮膚の局所的に冒された領域に施す、局所用調合物として、あるいは医療用包帯のコーティングとして投与することによる、治療法を提供する。治療上有効な量は、in vitroまたはin vivoでの試験により、ナノ結晶抗菌性金属または貴金属を含む調合物を試験することによって、決定することができる。調合物は、1日に1回または複数回施用することができる。ナノ結晶抗菌性金属または貴金属でコーティングした包帯は、1日ごと、あるいはさらに頻繁に変えることができ、ナノ結晶金属のイオン、原子、分子またはクラスターを持続的に放出させるために、生理食塩水、アルコール、またはより好ましくは滅菌水を加えることによって、湿った状態に保たなければならない。
【実施例】
【０１３５】
Ｅ．実施例
実施例１
包帯上のナノ結晶性銀コーティングの調製
この実施例は、包帯材料上の二層のナノ結晶銀コーティングの調製を示す。高密度ポリエチレン包帯、DELNET(商標)またはCONFORMANT2(商標)を、銀系の層および銀/酸化物の上部層でコーティングして、指標値を有する着色抗菌性コーティングを生成させた。コーティング層は、表1に述べる条件下において、マグネトロンスパッタリングによって形成した。
【０１３６】
【表１】
2004529930.tif 000003
【０１３７】
生成したコーティングは、外見が青色であった。指先での接触は、黄色への色の変化を引き起こすのに充分であった。基層は厚さ約900nmであり、一方、上部層は厚さ約100nmであった。
【０１３８】
銀種がコーティング包帯から放出されたことを確証するために、阻止帯試験を行った。Mueller Hinton寒天をペトリ皿に分配した。Staphylococcus aureus ATCC No.25923の叢を接種する前に、寒天プレートは表面を乾燥させた。接種原は、Bactrol Discs(Difco,M.)から調製し、これは製造者の指示に従って再構築した。接種直後に、試験したコーティング材料を、寒天の表面上に置いた。これらの皿は、37℃で24時間インキュベートした。このインキュベーション時間の後に、阻止帯を計算した(補正された阻止帯=阻止帯-寒天と接している試験材料の直径)。この結果によって、約10mmという補正されたZOIが示され、銀種の充分な放出が実証された。
【０１３９】
コーティングを硝酸消化および原子吸収分析によって分析すると、高密度ポリエチレン1mg当たり0.24+/-0.04mgの銀を含んでいた。このコーティングは、二次イオン質量分光法に基づくと、無視できる程度の汚染物質を含む銀(＞97%)と酸素の二次合金であった。このコーティングは、SEMによって見られたように、非常に多孔質であり、10nmの平均粒径を有する目の粗い円柱形構造に編成された、等軸ナノ結晶からなっていた。水中での銀の放出試験によって、塊状の銀金属(溶解度1mg/L以下)から予想されるレベルより50〜100倍高いレベルである、約66mg/Lという平衡濃度(原子の吸収によって決定した)に達するまで、銀がコーティングから連続的に放出されたことが実証された。
【０１４０】
上部層に関するコーティング条件を変えてスパッタリング時間を2分15秒に延ばすことによって、黄色いコーティングが生成した。上部層は約140nmの厚さを有しており、指先での接触によって紫に色が変わった。同様に、スパッタリング時間を1分に短縮して、上部層の厚さを約65nmにすることによって、紫色のコーティングを生成させた。指先での接触によって、黄色への色の変化を引き起こした。
【０１４１】
三層の包帯を形成するために、このコーティングされた包帯材料の二層を、針で穴を開けたレーヨン/ポリエステル(SONTARA(商標)8411)から形成した、吸収コア材料の上または下に置いた。第1および第3の層上の銀コーティングに関しては、皮膚対向位置の青色コーティング側または銀側のいずれかで、包帯を使用することができる。指標値に関しては、青色コーティングを目に見える状態にすることが好ましいと思われる。3つの層を超音波溶接によって1つに貼り合わせて、包帯中に約2.5cm間隔で配置しているすべての3層の間に、溶接物を生成させた。これによって包帯を、少なくとも1種の溶接物を包帯の断片中に保ちながら、より小さな包帯に必要とされる約2.5cmという大きさの断片に切断することができた。
【０１４２】
コーティングされた包帯は、ガンマ線および25kGyの滅菌線量を使用して滅菌した。完成品である包帯は、密封されたポリエステル製の可剥性小袋中に個別にパッケージし、この形で1年を超える貯蔵寿命を示した。パッケージング前に、コーティングされた包帯を容易に切断して、5.1×10.2cm細片などの大きさのものを使用することができる。あるいは、患者または臨床医の指示によって、包帯をパッケージして、包帯をその大きさに切断することができる。
【０１４３】
追加的な銀コーティング包帯を、前述したものと同じ性質を有するコーティングを与えるための条件下において、完全規模のロールコーター中で調製した。それは以下の通りである:
i  包帯材料は、STRATEX,AET,8.0NP2-A/QWに貼り合わせた、前述の銀コーティングしたDELNETの第1の層を含んでおり、これはポリウレタンフィルム上の100%レーヨンの層である。
ii  銀フォーム包帯-前述のように調製した、高密度ポリエチレンでコーティングした銀の三層、二層はRynel Ltd.、Bootbay、Maine、USAから入手可能なポリウレタンフォーム、L-00562-6 Medical Foamに変えた。
【０１４４】
銀でコーティングされたHDPEメッシュを使用して、液体調合物などのための銀種を含む溶液を生成させることができる。
【０１４５】
実施例２
HDPEメッシュ上でのナノ結晶性の銀のコーティングの調製
以下の条件下でWestaim Biomedical TMRC単位を使用して、Delnet、HDPEメッシュ(Applied Extrusion Technologies,Inc.、Middletown、DE、USA)上に銀をスパッタリングすることによって、実施例1で述べたように、銀でコーティングされたメッシュを調製した。
【０１４６】
【表２】
2004529930.tif 000004
【０１４７】
コーティングを試験し、0.05と0.1の間の反応生成物と銀の重量比を有することを見出した。この包帯が、ヒトの皮膚を汚すことはなかった。
【０１４８】
実施例３
原子無秩序なナノ結晶性銀粉末の調製
ナノ結晶銀コーティングを、マグネトロンスパッタリング用ロールコーターのエンドレスステンレス鋼ベルト上に直接、またはベルト上のシリコンウエハ上に、酸素含有雰囲気中で銀をスパッタリングすることによって調製した。ベルトを冷却する必要はなかった。コーティングは、ベルトがエンドローラーを回り込むときに、吊るした金属スクレーパーを用いてベルトからこすり取った。コーティングされたシリコンウエハに関しては、ナイフの端でコーティングをこすり取った。スパッタリング条件は以下の通りであった:
【０１４９】
【表３】
2004529930.tif 000005
【０１５０】
粉末は2μm〜100μmの範囲の粒径、8〜10nm(すなわち、ナノ結晶)の粒子または結晶の大きさを有しており、正の浸漬電位が実証された。
【０１５１】
類似の原子無秩序なナノ結晶銀粉末を、以前のBurrell他の特許中で教示された原子無秩序を生み出すための条件下において、マグネトロンスパッタリングによって冷却したスチールコレクター上で、本明細書で前述したように形成した。
【０１５２】
実施例４
Propionibacterium acneに対する銀溶液のin vitroでの活性
in vitroでの試験を行って、本発明の銀溶液がPropionibacterium acneを効果的に制御するかどうかを決定した。室温で24時間、包帯1平方インチに5ミリリットルの水の割合で超純粋水を用いて、Acticoat(商標)Burn Wound Dressing(ロット番号:00403A-05、Westaim Biomedical Corp.、Fort Saskatchewan、Canada)の静的溶出によって、銀溶液を得た。銀溶液の銀の濃度は、原子吸収法によって決定した。銀の溶出液は、超純粋水を用いて20μg/mlに希釈した。Propionibacteriumn acne(ATCC No.0919)は、Biofilm Research Group、University of Calgaryによって提供された。
【０１５３】
新鮮にオートクレーブ処理し冷却した大豆寒天培養液(TSB)のチューブにP.acneを接種し、それらを嫌気性のジャー中で37℃で2日間インキュベートすることによって、接種原を調製した。このとき、懸濁液の光学濃度は、625nmの波長で〜0.3であった。
【０１５４】
細菌の懸濁液(100μL)を、試験する銀溶液100μLと混合させた。これらの混合物中の銀の最終濃度は10μg/mlであった。この混合物を、嫌気性のジャー中において37℃で2時間インキュベートした。0.4%STS(0.85%NaCl、0.4%チオグリコール酸ナトリウム、1%Tween(商標)20)を加えることによって銀を中和し、リン酸緩衝生理食塩水を用いて溶液を順次に10倍希釈した。元の溶液の20μL分量および後の希釈液を、TSA滴下プレート上にプレーティングした。滴下液を乾燥させて、プレートを嫌気性のジャー中において37℃で72時間インキュベートし、このときにコロニーを計数した。対照は、100μLの超純粋水と混合させた100μLの細菌の懸濁液からなっており、前述のように処理した。
【０１５５】
これらの結果によって、本発明の銀溶液は、最終濃度10μg/mlで、2時間以内に生存しているP.acneの数の4.3という対数減少をもたらしたことが示された。
【０１５６】
実施例５
アクネの治療
16才の女性を尋常性アクネであると診断した。彼女は多数の赤い丘疹および膿疱をその前頭部に有していた。さまざまな皮膚洗浄法および抗生物質(エリスロマイシンおよびクリンドマイシン)による治療を試みて、アクネを制御することはできなかった。就寝前に、彼女の前頭部の片側の丘疹および膿疱を湿らせ、実施例1で調製した(単層、青いコーティング)、ナノ結晶性の銀をコーティングした高密度ポリエチレン製メッシュで覆った。次いでメッシュを薄いフィルムの包帯で密封し、それを適所に10時間置いた状態にした。除去時には、丘疹および膿疱はもはや赤色ではなく、ごくわずかに隆起していた。皮膚の多少の茶色い汚れが観察された。
【０１５７】
実施例６
アクネの治療
16才の男性を尋常性アクネであると診断した。彼は多数の隆起した、赤い丘疹および膿疱をその前頭部に有していた。さまざまな皮膚洗浄法および抗生物質による治療を試みて、アクネを制御することはできなかった。この患者にイソトレチオイン治療を行い、彼のアクネを充分に制御した。彼はその前頭部に1つの大きな膿疱が発達しており、これは彼にとって厄介であった。就寝前に、この膿疱を湿らせ、実施例2で調製したナノ結晶性の銀をコーティングした高密度ポリエチレン製メッシュで覆った。次いでメッシュを薄いフィルムの包帯で密封し、それを適所に10時間置いた状態にした。除去時には、膿疱はもはや赤色ではなく、ごくわずかに隆起していた。第2の治療は、膿疱の消失をもたらした。
【０１５８】
実施例７
アクネの治療
16才の女性を尋常性アクネであると診断した。彼女は多数の赤い丘疹および膿疱をその前頭部に有していた。さまざまな皮膚洗浄法および抗生物質(エリスロマイシンおよびクリンドマイシン)による治療を試みて、アクネを制御することはできなかった。就寝前に、彼女の前頭部の片側の丘疹および膿疱を湿らせ、実施例2で調製したナノ結晶性の銀をコーティングした高密度ポリエチレン製メッシュで覆った。次いでメッシュを薄いフィルムの包帯で密封し、それを適所に10時間置いた状態にした。除去時には、丘疹および膿疱はもはや赤色ではなく、ごくわずかに隆起していた。第2の治療は丘疹の消失、および膿疱の実質的消失をもたらした。銀をコーティングしたメッシュは、実施例2で述べたように調製すると、皮膚のいかなる汚れももたらすことはなかった。
【０１５９】
実施例８
銀含浸親水コロイド包帯を用いた、成人のアクネの治療
49才の白人男性は、尋常性アクネを時折経験していた。彼は痛みを伴う、隆起した、赤い丘疹および膿疱をその肩に有していた。実施例3中と同様の、原子無秩序で形成されたナノ結晶性の銀の粉末1%を含浸した、薄い親水コロイド包帯(Craig Medical Products Ltd.、Clay Gate House 46 Albert Rd.North Reigate、Surrey、United Kingdom)を用いて、この患者を治療した。洗浄後、膿疱を包帯の小さなディスクで覆い、それを適所に24時間置いた状態にした。除去時には、膿疱はもはや痛みを伴うもの、赤色、隆起したものではなかった。
【０１６０】
実施例９
湿疹の治療
29才の白人女性は、湿疹性先端皮膚炎を示した。紅斑領域が、左手の第1趾間の背面に位置していた。それは、親指および人差し指の中手骨と接していた。この患者は、皮膚炎に伴うかゆみも訴えていた。0.1%のナノ結晶性の銀の粉末(実施例3中と同様の、原子無秩序で形成されたもの)、および2%カルボキシメチルセルロースからなるゲルを、就寝前に炎症領域に施した。患者に短期の安堵感を与えた、早急なかゆみ止め効果があった。翌朝、湿疹性先端皮膚炎の証拠はすべて、無くなっていた(すなわち、発赤が消失していた)。2週間後、この状態が元に戻ることはなかった。
【０１６１】
実施例１０
接触性アレルギー皮膚炎
皮膚の接触性アレルギー過敏症は、好酸球の過剰な侵潤によって引き起こされる。接触感受性反応におけるin vivoでの好酸球の侵潤を評価するため、および接触性皮膚炎などのアレルギー性皮膚状態と関連があるかどうか決定するために、動物モデルを使用することができる。全体の組織学的レベルでは、皮膚炎部位の紅斑および水腫の程度によって、これを測定することができる。この疾患および他の関連がある湿疹疾患を治療するために使用される現在の薬剤には、高効力のステロイド(Ultravate(商標))、中効力のステロイド(Elocon(商標))、および非ステロイド抗炎症性化合物(Protopic(商標)またはタクロリムス)がある。これらの化合物は常に働くわけではなく、望ましくない副作用を有する可能性がある。いくつかの市販の抗炎症性製品を、以下のように接触性アレルギー皮膚炎の治療に関して、ナノ結晶性の銀の粉末と比較した。
【０１６２】
4匹の健康な飼育用のブタ(重量約20kg)を、この試験では使用した。アセトンに2,4-ジニトロクロロベンゼン(DNCB)10%を溶かしたものを用いて湿疹を誘導する前には、ブタはすべて正常な皮膚を有していた。これらの動物は、12時間の光-暗所サイクルで適切な動物施設に収容した。ブタには抗生物質を含まない飼料および水を自由に与えた。Canadian Council of Animal Careの指針に従って、ブタを収容し世話した。第0日に、左と右背面および側面上の毛を留めた。DNCB溶液をこの領域上に塗った。これを第7と11日に繰り返した。第11日に、治療を開始する前に約4時間、溶液を塗った。
【０１６３】
治療群を表4に示す。Protopic(商標)(タクロリムス)、Elocon(商標)およびUltravate(商標)は、地方の薬局からクリームとして購入した。ナノ結晶性の銀の粉末(1g/L)を、磁気攪拌装置(Vista Scientific)を使用して高速で、2%ナトリウムカルボキシメチルセルロース(CMC)および30℃の水溶液に混合した。Vaseline(商標)として商業上知られているPetrolatumを、Elocon(商標)およびUltravate(商標)の対照として使用した。
【０１６４】
【表４】
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【０１６５】
ケタミン(Ketalean(商標)、MTC Pharmaceuticals、Cambridge、ON;4〜500mg)およびハロタン(MTC Pharmaceuticals)を用いて、一般的な麻酔の下に、ブタを置いた。皮膚は湿ったガーゼで拭いて、乾燥させた。それぞれの治療剤を含む包帯(n=8)をブタの胸腰領域の左側に施し、一方で対照の包帯(n=8)をブタの胸腰領域の右側に施した。包帯を配置した後に、Elastoplast(商標)(Smith and Nephew、Lachine、QC)ラップで固定された、Tegaderm(商標)(3M Corp.、Minneapolis、MN)でそれらを覆った。活性剤を含む包帯は毎日交換した。それぞれの包帯部位と結びついた皮膚を、紅斑の重度(0=正常、1=低度、2=中等度、3=重度、4=非常に重度)、および膨潤度(0=正常、1=低度、2=中等度、3=重度、4=非常に重度)に関して記録した。これは第0日、1日、2日および3日に行った。
【０１６６】
すべてのブタは、試験中は健康な状態であった。その結果は表5および6に示し、図1および2に示す。図1および2は、ブタモデルでの接触性皮膚炎の治療における、Protopic(商標)、Elocon(商標)およびUltravate(商標)と比較した、ナノ結晶性の銀の粉末の効果を示す。
【０１６７】
【表５】
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【０１６８】
【表６】
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【０１６９】
高効力のステロイド(Ultravate(商標))、および中効力のステロイド(Elocon(商標))で治療したブタは、接触性皮膚炎と関連がある紅斑の程度の改善を示さなかった。しかしながら、これらは、第3日に膨潤が現れなかった点で、水腫に関しては改善された。Protopic(商標)は、ステロイドと比較すると紅斑と水腫の両方の程度が、顕著な改善を示した。最大の改善は、2%カルボキシメチルセルロースゲルに懸濁したナノ結晶性の銀の粉末で生じた。紅斑と水腫の両方の値は1回の治療の後に低下し、治療の2日後(水腫)および3日後(紅斑)に正常になった。ナノ結晶性の銀の製品が、市販の製品よりも、接触性皮膚炎の治療においてより有効であったことは明らかであった。
【０１７０】
実施例１１
ゲルの調製
No.1
市販のカルボキシメチルセルロース/ペクチンゲルDuoDERM(商標)(ConvaTec Canada、555、Dr.Frederik Philips、Suite110、St-Laurent、Quebec、H4M 2×4)を、実施例3で述べたように調製したナノ結晶銀粉末と組み合わせて、0.1%の銀を含むゲルを調製した。Pseudomonas aeruginosaを使用して、ゲル中において以下のように、対数減少試験を行った。1つの環状細菌生物を5mLのトリプチカーゼ大豆寒天培地中に置き、それを3〜4時間インキュベートすることによって、接種原を調製した。次いで接種原(0.1mL)を0.1mLのゲルに加え、攪拌した(三連サンプル)。この混合物を1.5時間インキュベートした。次いで1.8mLのチオグリコール酸ナトリウム-生理食塩水(STS)溶液を試験管に加え、攪拌した。10-1〜10-7の一連の希釈液を調製した。それぞれの希釈液のアリコート0.1mLを、Mueller-Hinton寒天を含むペトリ皿に同様にプレーティングした。このプレートを48時間インキュベートし、次いでコロニーを計数した。生物の生存数を決定し、最初の接種原と比較した対数減少を計算した。この混合物の対数減少値は6.2であり、顕著な殺菌効果が示された。
【０１７１】
No.2
実施例1で述べたものと類似のマグネトロンスパッタリング条件を使用して、カルボキシメチルセルロース(CMC)繊維を直接コーティングして、原子無秩序なナノ結晶銀コーティングを生成させた。次いでCMCを、2.9gを100mL体積に加えることによって、水中でゲル化させた。No.1の方法を使用して、この物質を試験した。この物質は、Pseudomonas aeruginosaの5.2という対数減少値を生み出し、このゲルに顕著な殺菌効果があったことが実証された。
【０１７２】
No.3
実施例1で述べたものと類似のマグネトロンスパッタリング条件を使用して、アルギン酸塩繊維状支持体を、原子無秩序なナノ結晶銀コーティングで直接コーティングした。アルギン酸塩(5.7g)を100mL体積の水に加えて、ゲルを調製した。No.1の方法を使用して、この物質を試験した。この物質は、Pseudomonas aeruginosaの5.2という対数減少値を生み出し、このゲルに顕著な殺菌効果があったことが実証された。
【０１７３】
No.4
CMCおよびアルギン酸塩を含む市販のゲル(Purilinゲル、Coloplast)を、原子無秩序なナノ結晶銀の粉末と混合させて、0.1%の銀を含む生成物を得た。これを前と同様に、Pseudomonas aeruginosaとStaphylococcus aureusの両方に関して試験した。このゲルに関する阻止帯のデータも、以下のように得た。接種原(Pseudomonas aeruginosaおよびStaphylococcus aureus)をNo.1と同様に調製し、この0.1mLをペトリ皿中のMueller-Hinton寒天培地の表面上に広げた。次いでペトリ皿の中心において寒天培地に6mmの穴をあけ、除去した。ウエルは0.1mLの銀含有ゲル、ムピロシン含有クリーム、またはムピロシン含有軟膏で満たした。次いでペトリ皿プレートを24時間インキュベートし、阻止帯の直径を測定し記録した。
【０１７４】
銀含有ゲルによって、Pseudomonas aeruginosaとStaphylococcus aureusの両方に対して9mmの阻止帯が生成し、一方ムピロシンクリームおよび軟膏によって、Staphylococcus aureusに対して42および48mmの領域、およびPseudomonas aeruginosaに対して0mmの領域が生成した。
【０１７５】
銀含有ゲルは、Pseudomonas aeruginosaおよびStaphylococcus aureusの性質を、それぞれ4.4および0.6という対数減少値だけ低下させ、優れた殺菌活性が示された。ムピロシンクリームおよび軟膏によって、Staphylococcus aureusおよびPseudomonas aeruginosaに対して、それぞれ0.4と0.8、および0.8と1.6という対数減少値が生じた。銀のゲルは、ムピロシン含有製品よりも優れた、殺菌効果と活性のスペクトルの両方を有していた。
【０１７６】
Nos.5〜10
Nos.5〜10に関する調合物を、表7に要約する。阻止帯はNo.4と同様に決定し、対数減少値はNo.1と同様に決定した。
【０１７７】
すべての調合物が、ムピロシン含有クリームまたは軟膏の形よりも、広範囲の活性のスペクトルおよび優れた殺菌効果を与えた。ムピロシンクリームによって、Staphylococcus aureusおよびPseudomonas aeruginosaに対して、それぞれ42および0という阻止帯、および0.4および0.8という対数減少値が生じた。
【０１７８】
【表７】
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【０１７９】
No.11
市販のゲル(グリセリルポリメタクリレート)を、ナノ結晶銀粉末と配合して、銀含有率が0.1%であるゲルを生成させた。このゲルをNos.5〜10と同様に試験し、Staphylococcus aureusとPseudoinonas aeruginosaの両方に対して、15mmという領域が生じることを見出した。1.7、および5を超える対数減少値が、Staphylococcus aureusおよびPseudonzonas aeruginosaに対して生じた。このゲル製品は、ムピロシンクリームまたは軟膏よりも、広範囲の活性のスペクトルを有していた。
【０１８０】
実施例１２
親水コロイド包帯によって密封されたナノ結晶性の銀のゲルを用いた、成人のアクネの治療
49才の白人男性は、尋常性アクネを時折経験していた。彼は痛みを伴う、隆起した、赤い丘疹および膿疱をその肩に有していた。この患者を、実施例11で述べたゲル調合物No.5を用いて治療した。ゲル調合物No.5を患者の肩の問題のある領域に施し、次いで薄い親水コロイド包帯(Craig Medical Products Ltd.、Clay Gate House 46 Albert Rd.North Reigate、Surrey、United Kingdom)によって密封した。包帯は適所に24時間置いた状態にした。除去時には、膿疱にもはや痛みも、赤みも、隆起もなかった。
【０１８１】
本明細書中で述べた刊行物はすべて、本発明が関係する当分野の技術者の技術水準を示すものである。刊行物はすべて、それぞれ個々の刊行物が、参照によって取り込まれていることが具体的かつ個別に示されるのと同程度で、参照によって本明細書に取り込んである。
【０１８２】
本明細書中の用語および表現は、本明細書中で他に特に具体的に定義しなかった限りは、制限的ではなく記述的な用語として使用した。このような用語および表現を使用する際に、例示および記載した特徴の均等物を排除する意図はなく、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ定義され制限されることは理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１８３】
【図１】紅斑に対する、Protopic(商標)またはタクロリムス(非ステロイド抗炎症性)、Elocon(商標)(中効力のステロイド)およびUltravate(商標)(高効力のステロイド)と比較した、ナノ結晶性の銀粉末の作用を示すグラフである。
【図２】水腫に対する、Protopic(商標)またはタクロリムス(非ステロイド抗炎症性)、Elocon(商標)(中効力のステロイド)およびUltravate(商標)(高効力のステロイド)と比較した、ナノ結晶性の銀粉末の作用を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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