(57)【要約】本発明は、特にエチレンオキシド滅菌工程を含むポリマー製材料と医薬組成物を接触させることにより、該組成物を安定化する方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化しやすい医薬組成物の安定性の改善方法であって、
・空のＰＥ、ＰＰおよび／またはＰＥＴ容器を、エチレンオキシド（ＥＴＯ）に、室温で、滅菌するのに十分な濃度および時間曝すこと、
・ＥＴＯ量を１ｐｐｍ未満にするのに十分な期間、該容器から無菌条件下で該ＥＴＯを除去すること、
・無菌条件下で、医薬組成物を該滅菌容器中に移すこと、および
・該医薬組成物を含む該容器を、密閉デバイスで密閉すること、
の工程を含む、方法。
【請求項２】
医薬組成物が水性眼病用医薬組成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
容器がＬＤＰＥおよび／またはＨＤＰＥ容器、さらに好ましくはＬＤＰＥ容器、特にＬＤＰＥ容器である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
医薬組成物がジクロフェナク、１５−ケト−ラタノプロスト、ケトロラック、ケトチフェン、ラタノプロスト、レボブロノール、レボカバスチン、オフロキサシン、ピロカルピン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロン、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、テトラサイクリン、イソプロピルウノプロストン、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬学的活性成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＥＴＯが、空気拡散により、および／または窒素、アルゴン、二酸化炭素、空気および好ましくは窒素から選択されるガスで無菌的に該容器をフラッシュすることにより、除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＥＴＯが１〜２０日間、好ましくは５〜１５日間、およびさらに好ましくは８〜１０日間除去される、請求項１または６に記載の方法。
【請求項７】
容器が０．５〜２４時間、好ましくは２〜１５時間、およびさらに好ましくは３〜１２時間、ＥＴＯに曝される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＥＴＯが２５％（体積／体積、室温）窒素、さらに好ましくは５０％、および特に７５％窒素および／または二酸化炭素を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
密閉デバイスがガンマ線照射により滅菌される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
容器内で安定な医薬組成物の製造方法であって、
ａ）容器、特にＰＥおよび／またはＰＰ容器を、エチレンオキシド（ＥＴＯ）で、室温にて、滅菌するのに十分な濃度および時間滅菌すること、
ｂ）ＥＴＯ量を１ｐｐｍ未満にするのに十分な期間、無菌条件下、例えば空気拡散条件下で該容器から該ＥＴＯを除去すること、
ｃ）無菌条件下で、医薬組成物を該滅菌容器中に移すこと、および
ｄ）該医薬組成物を含む該容器を、密閉デバイスで密閉すること、
の工程を含む、方法。
【請求項１１】
密閉デバイスがガンマ線照射により滅菌される、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
水性医薬組成物の安定性を改善するための、特に酸化的分解を受けやすい組成物の安定性を改善するための、ＥＴＯ（エチレンオキサイド）滅菌ＰＥ、ＰＰおよび／またはＰＥＴ容器の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特にエチレンオキシド滅菌工程を含むポリマー製材料と医薬組成物を接触させることによる、特に該組成物の安定性を改善するための方法を記載する。
【０００２】
医薬組成物、特に水性医薬組成物は、典型的に容器内に供給され、該容器は充填前に滅菌されていなければならない。容器がポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、および／またはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のようなスクイズ可能な材料からなる場合、ある問題が起こる。というのは、これらの材料は、例えば熱で処理することができず、そして融け得るからである。代替的な滅菌処理法が先行技術として知られており、例えばエチレンオキシド（ＥＴＯ）処理法およびガンマ線照射処理法である。
【０００３】
我々は、先行技術において知られそして実施されてきたガンマ線照射処理法で前もって滅菌されたＰＥ容器中に充填した場合、水性医薬組成物の安定性が典型的に許容されるものではないことを見出した。
【０００４】
さらに我々は、空のＰＥ、ＰＰおよび／またはＰＥＴ容器の滅菌を、該容器に水性医薬組成物を充填する前に、例えば従来技術として知られそして実施されてきたように、ＥＴＯで実施する場合に、該問題が解決され得ることを見出した。
【０００５】
したがって、本発明は、水性医薬組成物の安定性を改善するための、特に酸化的分解を受けやすい組成物の安定性を改善するための、特にＥＴＯ滅菌ＰＥ、ＰＰおよび／またはＰＥＴ容器の使用に関する。
【０００６】
本明細書において使用されるように、「ＥＴＯ滅菌」は、特に：
容器、特に空のＰＥ、ＰＰおよび／またはＰＥＴ容器を、エチレンオキシド（ＥＴＯ）に、室温で、滅菌するのに十分な濃度および時間曝すこと；
およびその後、ＥＴＯ量を１ｐｐｍ未満にするのに十分な期間、該容器から無菌条件下で該ＥＴＯを除去すること；
の処理工程を意味する。
したがってＥＴＯ滅菌容器は、典型的に、該処理工程を受けた容器である。
【０００７】
次のパラメーターを、好ましくは、該ＥＴＯ滅菌手順に適用することができる：
ＥＴＯ濃度は、典型的にその組成物、すなわち例えば２５％（体積／体積、室温）窒素、さらに好ましくは５０％、ならびに特に７５％窒素および／または二酸化炭素により特徴付けられる。
滅菌するのに十分なＥＴＯ暴露時間は、一般的に、０．５〜２４時間、好ましくは２〜１５時間、およびさらに好ましくは３〜１２時間行われる。
ＥＴＯ濃度を１ｐｐｍ未満にするのに十分な、ＥＴＯ除去時間は、典型的に１〜２０日間、好ましくは５〜１５日間、およびさらに好ましくは８〜１０日間である。
【０００８】
ＥＴＯの除去は、典型的に、空気拡散により、および／または窒素、アルゴン、二酸化炭素、空気および好ましくは窒素から選択されるガスで無菌的に該容器をフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）することにより、行われる。
【０００９】
本発明は、さらに、酸化しやすい医薬組成物の安定性の改善方法であって、
・スクイズ可能な容器、特に空のＰＥ、ＰＰおよび／またはＰＥＴ容器を、エチレンオキシド（ＥＴＯ）に、室温で、滅菌するのに十分な濃度および時間曝すこと、
・ＥＴＯ量を１ｐｐｍ未満にするのに十分な期間、該容器から無菌条件下で該ＥＴＯを除去すること、
・無菌条件下で、医薬組成物を該滅菌容器中に移すこと、および
・該医薬組成物を含む該容器を、密閉デバイスで密閉すること、
の工程を含む、方法に関する。
【００１０】
上記の方法の工程は、常法で、または実施例において記載されたのと同様の方法で、または実施例に記載された方法で、典型的に実施され得る。
【００１１】
本発明の文脈において、好適な実施態様を上および下に記載する。
本明細書において使用されるように、滅菌は、全体的な医薬組成物の安定性、および特に貯蔵された場合の活性成分自体の安定性（貯蔵寿命安定性）に関する。
【００１２】
「スクイズ可能な（ｓｑｕｅｅｚａｂｌｅ）材料」なる語は、好ましくは、プラスチック材料および特に低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ＰＥ（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、（ＰＥＴ）およびそれらの混合物に関する。好適な材料は、ＬＤＰＥおよびＨＤＰＥ、いっそうさらに好ましくはＬＤＰＥである。
【００１３】
「容器」なる語は、好ましくは、ボトル、特に液状水性医薬組成物を提供するために使用されるボトルに関するものである。特に好ましい容器は、ＬＤＰＥからなるボトルである。
【００１４】
したがって、容器なる語は、特にポリエチレン製ボトルおよび特にＬＤＰＥ製ボトルに関する。このようなボトルは、所望により、光吸収材、例えば二酸化チタン、着色顔料（ｃｏｌｏｒ ｐｉｇｍｅｎｔ）、ＵＶ吸収剤および／または抗酸化剤などのようなさらなる助剤を含み得る。
【００１５】
本明細書において使用されるように、ＬＤＰＥ材は、典型的に抗酸化剤を含まないが、ＨＤＰＥは、例えばブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような抗酸化剤を含み得る。１つの例において、ボトルは抗酸化剤を含まないＬＤＰＥから製造され、そのキャップはＢＨＴを含むＨＤＰＥから製造される。
【００１６】
薬学的活性化合物は、例えば：
ステロイド、例えばデキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン：またはＣＯＸ−インヒビター、例えばジクロフェナク、ケトロラック、もしくはインドメタシンのようないわゆる非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
例えば、クロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）、ケトチフェン、レボカバスチン、オロパタジン、およびリザベンから選択される、抗アレルギー薬、
例えばラタノプロスト、１５−ケト−ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ベタキソロール、クロニジン、レボブノロール、およびチモロールから選択される緑内障を処置（特に眼内圧処置）するための医薬；
例えばクロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、オフロキサシン、ポリミキシンＢおよびトブラマイシンから選択される、抗感染症薬；
例えばアムホテリシンＢ、フルコナゾールおよびナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉｎ）から選択される、抗真菌薬；
アシクロビル、ホミビルセン、ガンシクロビル、およびトリフルリジンのような抗ウイルス薬；
例えば塩酸コカイン、リドカインおよび塩酸テトラカインから選択される、麻酔薬；
例えばカルバコール、ピロカルピンおよびフィゾスチグミンから選択される、縮瞳薬；
例えばアセタゾラミドおよびドルゾラミドから選択される、炭酸脱水酵素；
例えばアプラクロニジンおよびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）から選択されるα阻害剤；ならびに
例えばレチノール、酢酸レチノール、およびパルミチン酸レチノールから選択される、抗酸化剤および／またはビタミン、
として作用する化合物群から、例えば、選択される。
【００１７】
好適な薬学的活性化合物は、抗炎症薬、抗アレルギー薬および緑内障処置薬からなる群から選択される。
【００１８】
他の好適な薬学的活性化合物は、ジクロフェナク、１５−ケト−ラタノプロスト、ケトロラック、ケトチフェン、ラタノプロスト、レボブノロール、レボカバスチン、オフロキサシン、ピロカルピン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロン、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、テトラサイクリン、イソプロピルウノプロストン、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【００１９】
さらに好ましい薬学的活性化合物は、ベタキソロール、クロラムフェニコール、ジクロフェナク、ケトチフェン、レボブノロール、レボカバスチン、ピロカルピン、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、イソプロピルウノプロストン、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【００２０】
ケトチフェン、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、イソプロピルウノプロストン、および薬学的に許容されるそれらの塩が極めて好ましい。
【００２１】
ケトチフェンおよび薬学的に許容されるその塩、例えばそのフマル酸水素塩（以後、本明細書においてこの塩はしばしば化合物Ａと呼ばれる。）が極めて特に好ましい。
【００２２】
本明細書において使用されるように、医薬組成物は、薬学的活性化合物が混合、懸濁、溶解および／または部分的に溶解した担体により特徴付けられる。このような担体は、例えば好ましくは眼用組成物に使用されるさまざまな担体から選択される。それは、例えば化合物Ａグリセロールの場合において、水、水と水混和性溶媒（例えばＣ１〜Ｃ７−アルカノール）の混合液、から選択される溶媒を基礎とし得る。極めて好ましい担体は水である。担体の濃度は、典型的に、活性成分の１〜１０００００倍の濃度である。「水性」なる語は、典型的に、担体が＞５０％まで、さらに好ましくは＞７５％、および特に＞９０％（水の重量％）である、水性組成物を示す。
【００２３】
好ましい医薬組成物は、好ましくは眼用の必要条件（例えば目への適合性）に適合し、そして特に眼用組成物である。
【００２４】
化合物Ａに関して、典型的な濃度は：
ｉ）０．０２５％
ｉｉ）０．０５％
である。
【００２５】
さらなる好適物は、眼投与に適した医薬組成物に対して得られる。したがって、このような医薬組成物は、目への許容性の必要条件を満たすために、好ましくはさらなる成分を含む。
【００２６】
特定に観点において、本発明は、眼用組成物および特に水性眼用組成物の安定化に関する。
【００２７】
本発明のさらなる観点は、すべての従属項および独立項において開示されたものである。
【００２８】
本発明のさらなる観点は、ＬＤＰＥボトルの使用である。これは、眼用組成物、例えばケトチフェン０．０２５％溶液、の特に酸化に対する安定性を改善するために、例えば本願の作業実施例にしたがってＥＴＯに暴露され、該組成物は、次いで本発明の開示にしたがって該ボトルへと移される。
【００２９】
本明細書において使用されるように、％は、特記しない限り、重量／重量（Ｗ／Ｗ）を意味する。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、薬理学的活性剤の既知の適応症に使用され得る。
【００３１】
本発明のさらなる観点において、滅菌された医薬組成物を含む容器であって、ＥＴＯ滅菌され、そして
ａ）活性成分がケトチフェン以外であり、
ｂ）ケトチフェンを含み、そして実施例において記載された工程以外で製造される、
上記の方法により得ることができる容器が提供される。
本発明のいっそうさらなる観点において、滅菌された医薬組成物を含む非密閉型（ｕｎｃｌｏｓｅｄ）ＥＴＯ滅菌容器が提供される。
【００３２】
本発明のさらに別の観点において、滅菌された医薬組成物、特にケトチフェン組成物を含む、本明細書に記載のＥＴＯにより処理された開放型容器が提供される。
【００３３】
上記の容器の密閉デバイスは、ＰＥ、ＰＰおよび／またはＰＥＴ、例えばＨＤＰＥから製造され、そして、もし特に該密閉デバイスが上記の医薬組成物と、実質的に、接触しないならば、ガンマ線照射により滅菌されてもよい。
【００３４】
実施例１
ケトチフェンを含む点眼用組成物
【００３５】
眼用溶液の製造を、典型例に関して記載する。すべての成分を注射用水に溶解し、そして溶液のｐＨを調節する。次いで、該溶液を最終重量にし、そしてバルク容器（ｂｕｌｋ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）中に滅菌濾過し、これを次いで滅菌容器中に製品を充填するために使用する。ＧＭＰガイドラインにしたがって製造する。
【００３６】
該溶液を、無菌技術を用いる滅菌環境内で、前もって滅菌したボトルに充填し、栓をし、そして滅菌コンポーネントでキャップをする。
【００３７】
開発のための研究により、蒸気滅菌（すなわち、最終滅菌）は、生成物および容器（ＰＥ−ボトル）の熱感受性のために許容されないことが示された。その後の滅菌容器への無菌的充填での滅菌濾過は、眼用溶液に関して通常の産業の慣例である。
【００３８】
バルク溶液を、滅菌濾過前に生物に関して機械的操作によりに評価し、１００ｍｌあたり１０生物のＥＵ制限値を厳守する。滅菌等級のメンブランフィルターで完全性試験をし、そして適当な製造工程中のコントロールを提供するｐＨ、オスモル濃度、におい、および物理的概観を調べる。
【００３９】
ケトチフェン点眼液は、例えば：
【表１】
2004516099.tif 000002
を含む。
【００４０】
実施例２
実施例１の組成物の安定性を、異なる滅菌方法で滅菌された容器（またはパッケージング・コンポーネント）における、それらの貯蔵寿命安定性に関して調査する。
【００４１】
ケトチフェン０．０２５％点眼液のパッケージング・コンポーネントを、２５ｋＧｙ（サンプルＩＩＩ）の最小投与量でガンマ線照射により滅菌する。１０〜４００リットルの６つのバッチを、安定性試験のために製造する。
これらのバッチからの放出結果は、バッチ間で有意なバラツキがなく、満足なものである。しかしながら、安定性試験の結果は有意な差を示す。あるバッチは比較的長期間安定であるのに対し、他のバッチは数ヵ月以内で既に活性化合物フマル酸ケトチフェンの有意な分解を示す。現在では、この現象はボトルのガンマ線照射に関係すると考えられている。よって、この仮説を試験するために、加速安定性試験を実施する。ケトチフェン０．０２５％点眼液を、未処理のボトル、ガンマ線照射済みボトル、およびエチレンオキシド滅菌済みボトル中に充填し、そしてすべてのサンプルを８０℃で１５時間貯蔵する。試験結果を、下記の表において比較する：
【００４２】
これらのデータに基づき、エチレンオキシドによるＬＤＰＥボトルおよびドロッパー（ｄｒｏｐｐｅｒ）の滅菌が、ケトチフェン０．０２５％点眼液に関して、より優れた処理であることが観察される。残存するエチレンオキシドが１ｐｐｍのレベル以下に低下した場合（例えば、ＥＴＯ暴露（処理）後の約２週間、該容器の換気）にのみ、該容器が使用されることを強調すべきである。ＨＤＰＥクロージャー（ｃｌｏｓｕｒｅ）は点眼液と接触しないので、ガンマ線照射により滅菌されてもよい。
【００４３】
【表２】
2004516099.tif 000003
【００４４】
説明：
サンプルＩ：未処理のボトルに充填された、新たに調製した点眼液
サンプルＩＩ：ガンマ線照射（４０ｋＧｙ）されたＰＥボトルに充填された、新たに調製した点眼液
サンプルＩＩＩ：新たに調製され、その後５℃で数日間貯蔵され、ガンマ線照射（少なくとも２５ｋＧｙ）されたＰＥボトルに充填された点眼液
サンプルＩＶ：ＥＴＯ滅菌済みＰＥボトルに無菌的に充填された、新たに調製した点眼液
サンプルＶ：ＩＶの繰り返し
分解生成物ＩおよびＩＩは、それぞれ、ケトチフェンの酸化生成物であるケトチフェンＮ−オキシドを示す。それは、同じ化学量論式を有する２つのジアステレオマーの形態で存在する。
％は全体の重量％を示す。
ｎ．ｄ．は：検出不能；検出限界以下、を意味する。
ｎ．ｔ．は：測定不能；検出限界以上であるが定量限界以下、を意味する。
【００４５】
ＨＰＬＣ法により、下記のように点眼液において見出され得る下記のすべての既知の不純物と共に、フマル酸水素ケトチフェンに選択的であることが示された：
【００４６】
貯蔵寿命安定性：
最終生成物である、ＥＴＯ滅菌ＰＥ容器中に貯蔵された０．０２５％ケトチフェン点眼液は、ガンマ線照射されたＰＥ容器中に貯蔵された０．０２５％ケトチフェン点眼液（サンプルＩＩＩ）と比べて、改善された安定性を示す。この結果は、２５℃までの温度で１２ヵ月間貯蔵した場合の０．０２５％ケトチフェン点眼液の優れた安定性を示す。
【００４７】
結論：
エチレンオキシドによる容器の滅菌は、ガンマ線照射が溶液の安定性に不利益を示すので、優れた方法である。
【国際公開パンフレット】
2004516099.tif 000004
2004516099.tif 000005
2004516099.tif 000006
2004516099.tif 000007
2004516099.tif 000008
2004516099.tif 000009
2004516099.tif 000010
2004516099.tif 000011
2004516099.tif 000012
2004516099.tif 000013
2004516099.tif 000014
2004516099.tif 000015
【国際調査報告】
2004516099.tif 000016
2004516099.tif 000017
2004516099.tif 000018