(57)【要約】本発明は、バック層、有効成分含有接着性マトリックスおよび使用前に除去される剥離層を有する、水分吸収性に優れた接着性経皮投与剤に関する。本発明のマトリックス層は、多層からなるサンドイッチ状であり、バック層に付着している薬物含有外部接着層と剥離層をそれぞれ含み、これらの間には吸収促進剤層が挟まれている。前記接着層は、（ａ）アクリレート接着剤；（ｂ）高分子量と低分子量ポリビニルピロリドンの混合物；および（ｃ）コロイダルシリカを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の有効薬剤、アクリレート接着剤、分子量１，０００，０００〜５，０００，０００のポリビニルピロリドン、分子量２，０００〜５０，０００のポリビニルピロリドン、非イオン性界面活性剤、テルペンおよび溶解補助剤を含む、経皮投与剤への使用に適した組成物。
【請求項２】
有効量の有効薬剤、アクリレート接着剤、分子量１，０００，０００〜５，０００，０００のポリビニルピロリドン、分子量２，０００〜５０，０００のポリビニルピロリドン、非イオン性界面活性剤、テルペン、溶解補助剤およびコロイダルシリカを含む、経皮投与剤への使用に適した組成物。
【請求項３】
有効薬剤１〜２５質量％、アクリレート接着剤１０〜９５質量％、分子量１，０００，０００〜５，０００，０００のポリビニルピロリドン１〜７質量％、分子量２，０００〜５０，０００のポリビニルピロリドン１〜１３質量％、非イオン性界面活性剤０．１〜２５質量％、テルペン０．１〜１０質量％および溶解補助剤０．１〜１０質量％を含む、経皮投与剤への使用に適した組成物。
【請求項４】
有効薬剤１〜２５質量％、アクリレート接着剤１０〜９５質量％、分子量１，０００，０００〜５，０００，０００のポリビニルピロリドン１〜７質量％、分子量２，０００〜５０，０００のポリビニルピロリドン１〜１３質量％、非イオン性界面活性剤０．１〜２５質量％、テルペン０．１〜１０質量％、溶解補助剤０．１〜１０質量％およびコロイダルシリカ０．５〜５質量％を含む、経皮投与剤への使用に適した組成物。
【請求項５】
前記有効成分が、ジクロフェナクジエチルアンモニウムである請求項１〜４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
前記アクリル接着剤が、アクリレートポリマーまたはアクリレートと酢酸ビニルの共重合体である請求項１〜４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
前記非イオン性界面活性剤が、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸グリセリル、およびミリスチン酸イソプロピルおよびこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記テルペンが、メントール、Ｄ−リモネン、ゲラニオール、ネロリドール、およびこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記溶解補助剤が、トリアセチン、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、プロピレンカーボネート、ジエチルエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ベンズアンモニウムクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物、該組成物の片面に積層された、薬物に対して実質的に不浸透性であるバック層物質、及び前記組成物の、バック層物質の反対側の表面に積層された除去可能な剥離層を含む経皮投与剤。
【請求項１１】
（１）バック層、（２）請求項１〜４のいずれか一項の組成物を含むマトリックス層であって、該マトリックス層は、２つの接着層に積層されており、該２つの接着層の間に、吸収促進剤として揮発性成分を含む吸収促進剤層が挟まれている上記マトリックス層、および
（３）使用前に除去可能な剥離層を含む経皮投与剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、改善された水分吸収能および接着性を有する接着性経皮薬物送達系（接着性経皮投与剤）に関し、さらに詳しくは、バック層、有効成分を含有する接着性マトリックス層、および使用前に除去される剥離層を含む接着性経皮投与剤に関する。本発明のマトリックス層は多層からなるサンドイッチ状であり、バック層に付着している薬物含有外部接着層と剥離層をそれぞれ含み、これらの間には吸収促進剤層が挟まれている。前記接着層は、（ａ）アクリレート接着剤；（ｂ）高分子量と低分子量ポリビニルピロリドンの混合物；および（ｃ）コロイダルシリカを含む。前記吸収促進剤層は非イオン性界面活性剤、テルペンおよび溶解補助剤を含む。本発明の経皮投与剤は、皮膚を通じた有効成分の浸透力に優れ；汗に濡れた皮膚に長時間付着しても接着性が保持され；皮膚から剥がした時、皮膚に接着性残留物を残さないなど、様々な改善点を提供する。
【０００２】
背景技術
経皮投与剤に用いられる接着剤としては、３つの範疇のもの、すなわち、ゴム接着剤（ポリイソブチレンゴム、スチレン−イソプレン共重合体など）、シリコン接着剤およびアクリル接着剤がある。
ゴム接着剤は、種々の分子量のポリマーと添加剤を使用することにより物性を容易に調節できるという利点がある。しかし、前記ゴム接着剤は、極めて疎水性であり、水分環境に弱い接着性を有する。すなわち、汗に濡れた皮膚に長時間付着するのには接着性が不足している。
このようなゴム接着剤の問題を解決するために、ゴムポリマーを主成分としてペクチン、ゼラチンおよびカルボキシメチルセルロースのような水溶性ハイドロコロイドを含むゴム系接着剤組成物が米国特許第３，３３９，５４９号および第４，５５１，４９０号、並びにヨーロッパ特許第５９１，８９８号に開示されている。また、米国特許第５，１７６，４９０号には、主に疎水性ポリマー、水および親水性ポリマーから構成されたベースを含むハイドロコロイド接着剤組成物が開示されているが、報告によれば、該接着剤は満足すべき水分吸収性を有する。しかし、前述の接着剤組成物の性質は比較的大きなサイズ、たとえば、表面積および厚さを有するプラスタ剤形にのみ適するだけである。前記接着剤層が水を吸収する場合、接着強度は大いに減少し、前記プラスタは剥れるようになる。また、水溶性ポリマーを含有する通常のプラスタは、接着層の厚さによって作用期間の間曲げた身体の部分に適用すると接着性が不良である。さらに、通常の水溶性プラスタは大部分の薬物が水によく溶解しないため、十分な量の有効成分を詰込むことができない。したがって、一般的にプラスタ剤形は経皮投与装置として使用するに適しない。
【０００３】
濡れた皮膚における接着強度を維持するため、ハイドロコロイドと架橋結合されたポリマーを使用しようとする試みがあった。しかし、接着強度を維持するに満足すべき結果ではなかった。ヨーロッパ特許第０ ３４３ ８０７ Ａ２号は、水分の吸収を調節するためにポリイソプレン３０〜６５質量％、ポリビニルピロリドン１０〜３０質量％、修飾された澱粉２〜２０質量％、ペクチン２〜２０質量％、アクリルポリマー０．１〜１０質量％および繊維０〜１質量％を含む傷処置用包帯を開示している。また、ヨーロッパ特許第０ ５９１ ８９８ Ａ１号は、少なくとも一つのハイドロコロイド、疎水性の不飽和脂肪族ポリマーおよび接着力増進剤を含む傷処置用包帯の接着剤組成物を開示している。しかし、前述の接着剤組成物は、接着剤成分として主に疎水性の強いゴム接着剤を含む。したがって、これらは有効成分を塩の形態で効率的に伝達させるのに使用できない。また、これらは濡れた皮膚上で接着強度を維持しない。
【０００４】
アクリル接着剤は多くの利点を提供するが、たとえば、大部分の薬物はシリコンやゴム接着剤よりはアクリル接着剤によく溶解する。アクリル接着剤は、通常用いられる皮膚浸透促進剤と極めて混和性であるか、またはこれに可溶性である。また、極性と非極性接着剤の浸透をすべて許容するようにアクリル接着剤の化学的性質を容易に操作できる。しかし、このような利点にもかかわらず、アクリル接着剤は水によく溶解せず、汗に濡れた皮膚に対する接着性が不良である。したがって、特に極めて親水性である薬物を伝達するためには改善された接着性が要求されている。
【０００５】
発明の開示
本発明は、親水性薬物の経皮投与に対する適合性と水分吸収性に優れた経皮投与剤を提供する。本発明の経皮投与剤は、皮膚を通じた有効成分の優れた浸透と汗に濡れた皮膚にも長時間維持される接着性を提供する。前記経皮投与剤は、バック層、有効成分を含有するマトリックス層、および使用前に除去される剥離層を含む。前記経皮投与剤のマトリックス層は、有効成分、疎水性アクリル接着剤ポリマー、高分子量と低分子量の水溶性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ポリマーの混合物およびコロイダルシリカを含む外部接着層から構成される。前記接着層の間には非イオン性界面活性剤、テルペンおよび溶解補助剤からなる群から選ばれる成分を含む吸収促進剤層が挟まれている。好ましくは、前記マトリックス層の複合体は、有効成分１〜２５質量％；アクリレート接着剤１０〜９５質量％；分子量が１，０００，０００〜５，０００，０００ダルトンのポリビニルピロリドン１〜７質量％；分子量が２，０００〜５０，０００ダルトンのポリビニルピロリドン１〜１３質量％；非イオン性界面活性剤０．１〜２．５質量％；テルペン０．１〜１０質量％；および溶解補助剤０．１〜１０質量％を含む。
本発明の経皮投与剤は、皮膚への適用時、皮膚から汗を吸収でき、その接着強度を維持できる。また、本発明の経皮投与剤は、皮膚を通じた有効成分の経皮吸収を増加させ、皮膚から剥がす時の痛みを軽減させる。本発明のさらなる特徴および利点は本発明の特徴を例示する添付の図面とともに下記の詳細な説明からさらに明らかになるであろう。
【０００６】
【発明を実施するための最良の形態】
生理活性物質の送達のための本発明の組成物および方法を開示し記述する前に、本発明は、この明細書に開示された特定の構成、工程段階および物質に限定されず、このような構成、工程段階および物質は種々変更可能であることは勿論である。また、本発明に用いられる用語は、ただ特定の実施態様を開示するために用いられ、本発明の範囲は専ら添付された請求の範囲およびこれに相当するものによってのみ制限されるので、制限の意図がないことは勿論である。
本明細書および添付された請求の範囲に用いられるように、単数形表現は文脈上別に明確に示さない限り、複数の対象物を含むことを認知しなければならない。したがって、たとえば、「ポリマー含有層」に対する言及は２つ以上の前記のような層に対する言及を含み、「ポリマー」に対する言及は一つ以上の前記のようなポリマーに対する言及を含み、「薬物」に対する言及は２つ以上の前記のような薬物に対する言及を含む。
【０００７】
本発明の開示および請求において、下記の用語が下記に提示する定義に従って使用される。
本発明に用いられる「生理活性物質」または「薬物」または任意の他の類似する用語は当該分野に以前に公知の方法および／または本発明で教示する方法によって投与するに適し、目的とする生物学的または薬理学的効果を誘導する任意の化学的または生物学的物質または化合物を意味し、この際、前記効果は非制限的に（１）生物に対する予防効果および感染の防止のように所望しない生物学的効果を防止する効果、（２）疾病によって誘発された症状を緩和する効果、たとえば、疾病の結果として誘発された痛みまたは炎症を緩和する効果、および／または（３）生物から疾病を緩和または減少させるか、または完全に除去する効果を含んでもよい。前記効果は局所麻酔効果を提供するもののように局所であるか、または全身的であってもよい。
【０００８】
本発明に用いられる「有効量」は、目的とする局所または全身効果および任意の医学処置に妥当な危険／利点比の随行性能を提供するに十分な核酸または生理活性物質の量を意味する。
本発明に用いられる「感圧性接着剤」という用語は、極めて軽い圧力の適用で大部分の基剤に即時接着され、永久的な粘着性を維持する粘弾性物質を指す。ポリマーは、それ自体で感圧性接着剤の性質を有するか、または粘着剤、可塑剤またはその他の添加剤との混合によって感圧性接着剤として働く場合、本発明に用いられた用語の意味内で感圧性接着剤である。
「ポリビニルピロリドン」または「ＰＶＰ」という用語は、単量体単位としてＮ−ビニルピロリドンを含有するホモポリマーまたはコポリマーであるポリマーを指す。典型的なＰＶＰポリマーは、ホモポリマー性ＰＶＰおよび酢酸ビニルビニルピロリドン共重合体である。前記ホモポリマー性ＰＶＰはポビドン、ポリビドン、ポリビドニウム、ポリビドニウム可溶物およびポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）などの様々な商品名として医薬業界に公知である。酢酸ビニルビニルピロリドン共重合体はコポリビドン、コポリビドン、およびコポリビドニウムのような様々な商品名として医薬業界に公知である。
【０００９】
本発明に用いられる「アクリルポリマー」という用語は、当該分野でのように、「ポリアクリレート」、「ポリアクリルポリマー」および「アクリル接着剤」と互換的に使用される。本発明の実施に有用なアクリレートポリマーは一つ以上のアクリル酸単量体と他の共重合性単量体とのポリマーである。また、前記アクリレートポリマーは、アルキルアクリレートおよび／またはメタクリレートおよび／または共重合性２級単量体または官能基を有する単量体の共重合体を含む。添加される各類型の単量体の量を変えることにより、生成されるアクリレートポリマーの粘着性を当該分野に公知のように変化できる。一般的に、前記アクリレートポリマーはアクリレートまたはアルキルアクリレート単量体を少なくとも５０質量％、前記アクリレートと共重合可能な官能性単量体０〜２０％および他の単量体０〜４０％から構成される。
【００１０】
使用され得るアクリレート単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレートおよびトリデシルメタクリレートがある。
【００１１】
前記アルキルアクリレートまたはメタクリレートと共重合可能な、使用され得る官能性単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、マレイン酸無水物、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレートおよびメトキシエチルメタクリレートがある。
本発明の実施に適したアクリル接着剤に対する追加的な詳細な内容および例が文献［Ｓａｔａｓ， ”Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ”， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ ｅｄ．， ｐｐ． ３９６−４５６（Ｄ． Ｓａｔａｓ， ｅｄ．）， Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ， Ｎ．Ｙ．（１９８９）］に開示されている。好適なアクリル接着剤は商業的に入手可能であり、ナショナル・スターチ＆ケミカル社（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ， Ｎ．Ｊ．）によって商標名Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８０−１１９４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８０−１１９６およびＤｕｒｏ−Ｔａｋ８０−１１９７として市販されるポリアクリレート接着剤がある。他の好適なアクリル接着剤は商標名ゲルバ−マルチポリマーソリューション（Ｇｅｌｖａ−Ｍｕｔｉｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ， ＧＭＳ）７３７または７８７（Ｍｏｎｓａｎｔｏ； Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ）として市販されるものである。
【００１２】
皮膚を通じた薬物投与を促進することが知られている作用剤を皮膚浸透増進剤、促進剤、補助剤および収着促進剤と称し、本発明においては集合的に「促進剤」と称す。前記部類の作用剤としては、多数個のポリマー内で薬物の溶解度と拡散性を改善させる作用を果すもの、およびたとえば、水分を保持する角膜層の能力を変化させるか、皮膚を軟化させるか、皮膚の透過性を改善させるか、浸透補助剤または毛嚢開放剤として作用するか、または境界層を含む皮膚の状態を変化させることにより、皮膚を通じた吸収を改善させるものをはじめ、様々な作用機構を有するものがある。これらの作用剤中の一部は一つ以上の作用機構を有するが、本質的には薬物投与を促進する作用をする。
【００１３】
促進剤の一例として、薬物の溶解度を促進する多価アルコール、たとえば、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；オイル、たとえば、オリーブオイル、スクアレンおよびラノリン；脂肪族エーテル、たとえば、セチルエーテルおよびオレイルエーテル；薬物拡散性を促進する脂肪酸エステル、たとえば、ミリスチン酸イソプロピル；ケラチンの水分保有力に影響を及ぼすウレアおよびウレア誘導体、たとえば、アラントイン；ケラチン浸透性に影響を及ぼす極性溶媒、たとえば、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド；ケラチンを軟化させるサリチル酸；浸透補助剤であるアミノ酸；毛嚢開放剤であるニコチン酸ベンジル；および投与された薬物と皮膚の表面状態を変化させる高分子量の脂肪族界面活性剤、たとえば、硫酸ラウリルがある。他の作用剤としては、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピルおよびパルミチン酸イソプロピルがある。
「コロイダルシリカ」とは、水中に分散された二酸化ケイ素の超微細粒子を指す。コロイダルシリカ粒子のサイズ範囲は一般的に約１〜１００ｎｍである。
【００１４】
以下、例示的な実施態様を示し、これのために特定な用語を使用する。しかし、これらによって本発明の範囲を限定するものではない。本発明の関連分野の熟練者であって本発明の内容を知った者が想到し得る、本願に例示する本発明の特徴に対する変化および追加的な変更、および本願に例示するような本発明の原理の追加的な適用は本発明の範囲内にあることを認識しなければならない。
【００１５】
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明は、経皮投与剤に使用するためのマトリックスとして好適な感圧性接着剤組成物を提供する。前述のように、前記マトリックス層は有効量の有効成分、アクリレート接着剤ポリマー、１，０００，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンおよび２，０００〜５０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンを含む２つの外部接着層から構成される。前記外部層の間に非イオン性界面活性剤、テルペンおよび溶解補助剤を含む中間促進剤層がある。
【００１６】
図１を参照して、本発明の一実施態様はバック層１（Ｂａｃｋｉｎｇ ｌａｙｅｒ）、有効薬物を含有するマトリックス層２および使用前に除去される剥離層３（Ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）を含む経皮投与剤に関する。前記マトリックス層２の複合体は、有効成分１〜２５質量％、アクリレート接着剤４０〜９５質量％、１，０００，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１〜７質量％、２，０００〜５０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１〜１３質量％、非イオン性界面活性剤０．１〜２５質量％、テルペン０．１〜１０質量％および溶解補助剤０．１〜１０質量％を含む。
【００１７】
本発明の経皮投与剤に対する各成分をより詳しく説明すると次の通りである。
本発明の有効成分含有マトリックス層は、アクリレート接着剤を主成分として高分子量と低分子量のポリビニルピロリドンの混合物およびコロイダルシリカを含む。本発明の前記有効成分含有マトリックス層は皮膚から排出される汗のような水分を吸収し、吸収した状態で接着性を維持して長時間皮膚に付着しても剥れず、かつ剥がした時皮膚に残留物を残さず、痛みなしに除去できる。
好ましくは、本発明の接着剤ポリマーはカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）とヒドロキシル基（−ＯＨ）を有するアクリレートとビニルアクリレートの共重合体またはアクリレートポリマーで、ゴム系や水溶性アクリル系ポリマーに比べて接着性に優れている。また、本発明に用いられる前記接着剤ポリマーは、有機溶媒に対する溶解度が高く、マトリックス中に含有された有効成分の濃度を増加させる。したがって、前記マトリックス層は薄い層で、高濃度の有効成分を含有するため、経皮吸収効率が増加し、優れた接着性によって長時間皮膚に適用可能である。さらに、前記接着層は、有効成分を含有する薄い接着層によって乾燥過程が短時間でなされ、これは製造コストと時間を著しく短縮させる。接着剤構成成分については、アクリルポリマーのような感圧性接着剤を選択する。前記マトリックス層中に含有されたアクリルポリマーの量は前記マトリックス層の総質量の４０〜９５質量％範囲が好ましい。前記接着剤構成成分の量が９５質量％を超える場合、前記マトリックスは十分な量の有効成分、吸収促進剤および溶解補助剤を含有できない。前記接着剤構成成分の量が４０質量％未満の場合、前記マトリックス層は適切な上皮接着を提供できない。
【００１８】
特に、本発明は、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の経皮投与に有用である。前記マトリックス中に含有される有効成分の量は前記マトリックス層の総質量の１〜２５質量％の範囲が好ましい。前記有効成分の量が１質量％未満の場合、前記薬物の経皮吸収は低い薬物濃度によって著しく減少する。一方、前記量が２５質量％以上の場合、パッチ中の有効成分は前記マトリックス層から沈澱しやすい。
本発明において、水分吸収後接着性を維持するためには、ポリビニルピロリドンのような水溶性ポリマーを接着層中に含有させる。最適の接着性は、アクリレート接着層の強度と皮膚から排出される汗の吸収率を調節することによって得られる。したがって、本発明の経皮投与剤の接着層は長時間使用後、発汗時にも接着性を維持でき、皮膚に残留物を残さない。
【００１９】
ポリビニルピロリドンは、皮膚の刺激を軽減させるので、長期間シャンプーおよびムースのようなヘアローション、化粧品および入浴用品に用いられてきた。また、ポリビニルピロリドンとポリエチレンポリマーの混合物を用いて皮膚刺激を緩和することが開示されている。ポリビニルピロリドンは水によく溶解するため、ハイドロコロイドのような他の水溶性ポリマーに比べて単位質量当り相当量の水を吸収できるので、優れた水分吸収性を維持する。
さらに、本発明は、濡れた皮膚に対する接着性を維持するため、経皮投与剤の接着層に高分子量と低分子量のポリビニルピロリドンの混合物を使用する。本発明の前記接着層は水分吸収後にも皮膚に接着性を維持する。低分子量ポリビニルピロリドンは、高分子量のポリビニルピロリドンに比べて水分をさらに速く吸収する。しかし、高分子量のポリビニルピロリドンは、前記ポリビニルピロリドンとアクリレート接着剤ポリマーの長い側鎖が均一に絡んでいることにより、接着強度を強化できる。このように絡んだポリビニルピロリドンは水分吸収後にも接着強度を維持するのに有利である。
【００２０】
本発明において、前記ポリビニルピロリドンの量は目的とする接着層の物性によって多様である。しかし、前記ポリビニルピロリドンの量はマトリックスの総質量の５〜２０％範囲が特に好ましく、この際、卓越した接着強度と初期粘着性を提供する。前記ポリビニルピロリドンの量が５質量％未満であれば目的とする効果を提供するのに十分でない。一方、前記量が２０質量％以上であれば、接着剤の初期粘着性が著しく減少する。
接着性に対する前記ポリビニルピロリドンの効果は使用されるポリビニルピロリドンの分子量によって調節され、２，０００〜５０，０００の低分子量を有するポリビニルピロリドンと１，０００，０００〜５，０００，０００の高分子量を有するポリビニルピロリドンの混合物を使用するのが好ましい。
高分子量を有するポリビニルピロリドンの例としては、市販のＢＡＳＦ社製のポビドン９０Ｆがあり、これは１，０００，０００〜５，０００，０００範囲の分子量を有する。高分子量のポリビニルピロリドンは接着強度を強化させ、アクリレート接着剤とともに使用すると有効成分の移動を減少させる。本発明の経皮投与マトリックスは前記高分子量のポリビニルピロリドンを、好ましくは、マトリックス総質量の１〜１０質量％、より好ましくは、１〜７質量％含有する。その使用量が１質量％未満であれば、目的とする効果を提供するに不十分である。また、その使用量が１０質量％以上であれば、接着性が著しく減少する。
【００２１】
低分子量のポリビニルピロリドンの例としては、市販のポビドン１２ＰＦおよびポビドン２５Ｋがあり、これらをアクリレート接着剤とともに使用する場合、接着層間の接着強度を強化させる効果はほとんどないが、ポビドン９０Ｆに比べて接着性の減少が少ない。好ましくは、全マトリックス組成物に対して５〜１５質量％、より好ましくは６〜１３質量％の低分子量ポリビニルピロリドンを用いる。その使用量が目的とする量よりも多い、たとえば、１５質量％以上であれば、これらは水分をあまりにも多く吸収して接着強度を減少させ、皮膚から剥がすとき痛みを起こす。しかし、その使用量が目的とする量よりも少ない、たとえば、５質量％未満であれば目的とする効果を提供するに十分でない。
【００２２】
また、本発明では、接着剤を皮膚から剥がす時の痛みを軽減させるためにコロイダルシリカを使用する。本発明の経皮投与剤の接着性は、アクリレート接着剤中にポリビニルピロリドンを使用することにより大きく向上したため、パッチを皮膚から剥がす時に痛みを感じることがある。したがって、コロイダルシリカを用いて接着性を多少減少させ、これは皮膚から剥がす時の痛みは減少させるが、接着剤と吸収促進剤層間の接着強度は増加させる。本発明では、前記コロイダルシリカを全組成物の０．５〜５質量％、より好ましくは１．５〜４質量％の量で含むことが好適である。前記量が０．５質量％未満の場合、目的とする効果が得られにくい。一方、前記量が５質量％以上であれば初期粘着性が著しく減少し、前記組成物の製造効率に劣る。
【００２３】
前述の文章は、一般的に２つの層、たとえば、経皮投与剤のバック層に積層される第１層と剥離層に積層される第２層に分けられるマトリックスの接着剤ポリマー部分を示す。
また、前記経皮投与剤は、ポリマー層の間に挟まれている促進剤層を含有し、吸収促進剤として非イオン性界面活性剤、テルペンおよび溶解補助剤を含む。前記吸収促進剤は一定の濃度まで投与量に直接比例する方式で皮膚内への有効成分の吸収を増加させる。しかし、前記のような濃度以上の吸収促進剤は吸収を促進する代わりに皮膚を刺激する傾向にある。
【００２４】
本発明に好適なテルペンは、好ましくはメントール、Ｄ−リモネン、ゲラニオール、ネロリドール、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる。本発明に係る前記テルペンの量は、マトリックス層の総質量に対して０．１〜１０質量％の範囲が好ましい。非イオン性界面活性剤の例としては、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸グリセリル、およびミリスチン酸イソプロピルおよびこれらの混合物がある。前記非イオン性界面活性剤は、好ましくはマトリックス層の総質量に対して０．１〜２５質量％の量で使用する。さらに、これに溶解補助剤を加えてマトリックス層に対する有効成分の溶解度を増加させる。好適な溶解補助剤の例としては、トリアセチン、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、プロピレンカーボネート、ジエチルエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ベンズアンモニウムクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選んでもよく、マトリックス層の総質量に対して０．１〜１０質量％の量で添加する。
【００２５】
本発明の他の実施態様は、優れた経皮浸透性を示す非イオン性界面活性剤、テルペンおよび溶解補助剤の組合せを提供する。その例としては、メントール／モノラウリン酸グリセリル／プロピレングリコール；メントール／モノラウリン酸グリセリン／プロピレングリコール；メントール／モノオレイン酸ソルビタン／トリアセチンおよびイソプロピルアルコール；メントール／モノオレイン酸ソルビタン／プロピレングリコール；およびメントール／モノラウリン酸グリセリル／トリアセチンの組合せがある。
本発明のまた他の実施態様は、有効成分１〜２０質量％、アクリレート接着剤６５〜９０質量％、メントール０．１〜５質量％、モノオレイン酸ソルビタン１０〜２０質量％、ポリビニルピロリドン２〜２０質量％、コロイドシリカ０．５〜５質量％およびトリアセチンまたはプロピレングリコール溶解補助剤０．１〜５質量％を含む薬物含有接着性マトリックスパッチである。前記のような経皮投与剤は、優れた経皮浸透性および接着性を有する。
【００２６】
本発明の装置態様において、感圧性接着剤組成物は任意の経皮投与剤の接着部分（たとえば、リザーバー装置）として使用されてもよく、またはこれらは薬物含有接着剤マトリックスパッチを含んでもよい。もちろん、本発明の原理は依然として前記皮膚組成物が感圧性接着剤でなく、薬物リザーバーを含む実施態様に適用される。
本発明の経皮投与剤はバック層１、有効薬物含有マトリックス層２および使用前に除去される剥離層３を含む。
【００２７】
図１は、本発明の薬物含有接着剤マトリックスパッチの実施態様を示す。前記経皮投与剤は、使用前に除去される保護性剥離層３を有する所定の幾何学的形状の薬物含有接着剤マトリックス２を、薬物含有接着性マトリックス２の片面に含み、他面にはバック層１を含む。前記剥離層３を除去すると、薬物担体マトリックスと患者に前記経皮投与剤を適用する手段としての機能をする感圧性の複合的なポリマー接着性マトリックスが露出される。前記マトリックス層２は、有効成分と非揮発性構成成分を含有し、２つの層２ａ’，２ａ”にラミネートされる接着層を含む。前記２つの接着層２ａ’，２ａ”の間には、非イオン性界面活性剤、テルペンおよび溶解補助剤のような促進用構成成分を含む吸収促進層２ｂが挟まれている。
【００２８】
本発明の装置または個別的な投与単位は当該分野に公知の任意の方式で製造してもよい。前記皮膚組成物を製造した後、これを当該分野の熟練家に公知の任意の方式でバック層と接触させてもよい。前記のような技法としては、カレンダコーティング、ホットメルトコーティング、溶液コーティングなどがある。もちろん、前記バック層物質は当該分野に広く公知であり、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルクロリド、ポリウレタンなどの可塑性フィルム、金属箔、不織布、布および商業的に入手可能な積層物を含んでもよい。通常前記バック層物質は厚さが２〜１０００μｍの範囲であり、皮膚組成物は通常前記バック層物質上に約１２〜２５０μｍ範囲の厚さで配置される。好ましくは、本発明のバック層１は、曲げた身体に適する、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレンおよびレーヨンの中から選ばれたポリマー基剤を含む不織布またはフィルムである。また、前記バック層に隣接した接着層を接着剤のみを用いて製作してもよい。
【００２９】
さらに、本発明は、有効成分を高濃度で溶解するために、水溶性ポリマーの代わりにアクリレート接着剤を用い、結果として３０μｍ未満の比較的薄い接着層がマトリックス層２に結合される。剥離層３については、パッチの製造に通常用いられる使い捨て薬物不浸透性フィルムが用いられる。また、好適な剥離層が当該分野に広く公知であり、これには商業的に入手可能なダウコーニング社製のＢｉｏ−Ｒｅｌｅａｓｅ．ＲＴＭ．ライナーおよびＳｙｌ−ｏｆｆ．ＲＴＭ．７６１０ライナーがある。
本発明の経皮投与剤の形態は、必要に応じてまたは所望の通りに任意の形態や大きさを有してもよい。例示的に、１回投与単位は、１〜２００ｃｍ２の表面積を有してもよい。
【００３０】
本発明に係る方法の態様において、接着剤ポリマーを高分子量ＰＶＰ、低分子量ＰＶＰだけでなく薬物および他の成分とブレンディング（化学的に反応させたり、架橋結合させたりしない）させて薬物含有感圧性接着剤組成物を生成させる。もちろん、「ブレンディング」という用語は、好適なポリマー成分またはその一部を選択して目的とする効果を遂げることを含む。本発明の好ましい実施態様において、経皮投与剤を高分子量と低分子量ＰＶＰの混合物、ポリアクリレート接着剤、薬物、共溶媒、および場合に応じて粘着剤を好適な揮発性溶媒中で混合し、次いで、前記混合物をキャストし、前記溶媒を揮発によって除去してフィルムを形成させることにより製造する。好適な揮発性溶媒としては、制限されないがイソプロパノールおよびエタノールのようなアルコール；キシレンおよびトルエンのような芳香族化合物；ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタンのような脂肪族化合物；および酢酸エチルおよび酢酸ブチルのようなアルカン酸エステルがある。
【００３１】
工程段階の順序、成分の量および攪拌または混合の程度および時間は剤形化に用いられる特定のポリマー、薬物、共溶媒および促進剤によって変化する工程変数として重要であり得る。このような因子は、均一な生成物を提供する目的を念頭に置き、当該分野の熟練家によって調節できる。工程の順序に対する一部の変化を含む多くの方法を行ってよく、これは目的する結果を提供することが期待される。生成した投与単位は様々な形態を有する上に、様々なサイズを有することがある。１〜２００ｃｍ２範囲の表面積を考慮し、本発明では５、１０、１５、２０、３０、３０および６０ｃｍ２が好ましいサイズである。
本発明を下記実施例によってさらに詳しく説明する。下記実施例は、当該分野の熟練家に本発明の実施方法をより明らかに理解させるものである。本発明をその好ましい特定の実施態様とともに開示したが、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しないことは勿論である。本発明の他の実施態様は本発明が属する分野の熟練家に自明であろう。
【００３２】
（実施例）
実施例１〜１７および比較例１
本発明の経皮投与剤を下記方法に従って製造し、マトリックス層２の組成を表１〜３に示す。
５０ｍｌのサンプル瓶にジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、ポリビニルピロリドン（ポビドン９０Ｆ、ポビドン２５Ｋ）、コロイダルシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ　３８０，２００，Ｄｅｇｕｓｓａ　Ｃｏ．）を入れ、非イオン性界面活性剤とエタノールを添加した後、医薬組成物が完全に溶けるまで４０℃で攪拌した。前記混合物溶液を室温に冷却し、アクリレート接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｄｕｒｏ−ｔａｋＴＭ ８７−２８５２， ８７−２１９６， ８７−４０９８）を投入した後、前記溶液を攪拌してサンプル瓶中のすべての構成成分を完全に混合し、２０分間放置して溶液内の気泡を除去した。その後、ラブコータードライヤー（ｌａｂ ｃｏａｔｅｒ ａｎｄ ｄｒｙｅｒ，スイスＭａｔｈｉｓ Ｃｏ．）を用いて前記混合物をバック層１と剥離層３上にキャストして接着層２ａ’および２ａ”を形成させ、８０〜１２０℃で１０分間乾燥した。
【００３３】
前述の混合物をバック層１（３Ｍ（登録商標）ｎｏｎｗｏｖｅｎ ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ９９０５， ３Ｍ（登録商標）ｎｏｎｗｏｖｅｎ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ １５３８， ３Ｍ（登録商標）ｒａｙｏｎ ｎｏｎｗｏｖｅｎ １５３３， ３Ｍ ｒａｙｏｎ ａｃｅｔａｔｅ １５３８， ドンソン化学ＭＳＰ（登録商標）５０１）上に積層することにより、図１のバック層１と医薬組成物含有接着層２ａ’を形成させた。
剥離層３（３Ｍ（登録商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２， ３Ｍ（登録商標）ｐａｐｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ １３６１， ９７４３）上に接着層２ａ”を前記接着層２ａ’の製造方法と同様な方法で形成させた。テルペンと溶解補助剤の溶液を混合して製造した適当量の溶液をノズルを通じて直接分散またはコーティングし、次いでこれを、乾燥した接着層２ａ”上に載せて揮発性吸収促進剤層２ｂを形成させた。コーティング方法により分散して適当量のテルペンと溶解補助剤を接着剤構成成分内に含浸させることができた。
【００３４】
促進剤層２ｂを介在して層２ａ’および２ａ”をともに積層させて経皮投与剤を製造した。前記のような方法で製造したそれぞれの経皮投与剤の水蒸気吸収試験を３８℃および９０％相対湿度で行い；ＡＳＴＭ　Ｄ−１６５３方法に従って水蒸気透過率（ＭＶＴＲ， ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｖａｐｏｒ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ）を測定し；ＡＳＴＭ　Ｄ−２９７９（ＰｏｌｙｋｅｎＴＭ　Ｐｒｏｂｅ ｔａｃｋ ｔｅｓｔｅｒ）に従って粘着性を測定し；ステンレス鋼板に１２．５ｘ２５．４ｍｍサイズの接着層を貼って１ｋｇの質量が前記接着層から剥れる時までの時間を測定することにより接着強度を測定し；ステンレス鋼板に適用された１２．５ｘ２５．４ｍｍサイズの接着層が２５０ｍｍ／分の速度で剥れる強度を測定することにより、皮膚からの剥がしやすさを測定し；皮膚から剥がす時の痛みと皮膚上に残っている接着剤残留物を測定することにより効率性を測定した。その結果を下記表１〜３に示す。
【００３５】
【表１】
2004512356.tif 000002
註）
１）接着剤残留物数値：極めて多い：１、多い：２、ややある：３、なし：４
２）剥がす時の痛み：極めて甚だしい：１、甚だしい：２、ややある：３、なし：４
【００３６】
前記表１から分かるように、実施例１〜５および比較例１の場合、水分吸収性、水蒸気透過率および接着強度（保持時間）が０〜１６質量％のポリビニルピロリドン量に比例した。
また、表１および図２から分かるように、ポリビニルピロリドンは、水分を短時間で吸収して濡れた皮膚に優れた接着性を提供するが、用いられるポリビニルピロリドンの量が２５質量％以上の場合は、初期粘着性が大きく減少したことが示された。１８０°で除去する時の剥離強度と皮膚から剥がす時の痛みは甚だしかった。これは、水分吸収後ポリビニルピロリドンによって接着力が増加したからである。予想量以上のポリビニルピロリドンを含有する実施例らは、初期粘着性と水分吸収後粘着性の間に接着強度の大きな変化を示した。
【００３７】
【表２】
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註）
１）接着剤残留物数値：極めて多い：１、多い：２、ややある：３、なし：４
２）剥がす時の痛み：極めて甚だしい：１、甚だしい：２、ややある：３、なし：４
【００３８】
表２は、高分子量ポリビニルピロリドンと低分子量ポリビニルピロリドンの比率による性質を示す。実施例６〜１１は１３質量％のポリビニルピロリドンを含有し、保持時間と残っている接着剤残留物が１，０００，０００の分子量を有するポビドン９０Ｆの増加によって著しく減少した反面、接着強度はポビドン９０Ｆの量に比例する。水分吸収性と水蒸気透過率は同様であったが、１８０°で除去時の剥離接着性と痛みは水分吸収後ポリビニルピロリドンの接着強度の増加に基づいて増加した。
【００３９】
【表３】
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註）
１）接着剤残留物数値：極めて多い：１、多い：２、ややある：３、なし：４
２）剥がす時の痛み：極めて甚だしい：１、甚だしい：２、ややある：３、なし：４
【００４０】
表２および表３の組成物に加えてコロイダルシリカを添加した後、物性を比較した。図４において、接着強度は実施例１０の組成物の場合、水分吸収によって急速に増加する。経皮投与組成物にコロイダルシリカが含有されている場合、水分吸収による接着強度の速い増加が防止され、皮膚から剥がした時の痛みが軽減された。用いられたコロイダルシリカが５質量％以上の場合、接着強度は著しく減少し、製造過程の問題に直面した。したがって、５質量％以下のコロイダルシリカを用いることが好ましい。
【００４１】
産業上の利用可能性
以上、述べたように、アクリル接着剤中に最適比の高分子量および低分子量ＰＶＰを有する水溶性ポリビニルピロリドン化合物を混合することにより、本発明に係る経皮投与剤は、汗をよく吸収し、水分吸収後に皮膚に対する接着強度を維持する。また、本発明の経皮投与剤はコロイダルシリカの添加によって皮膚から剥がす時の痛みを軽減できる。さらに、上述のように、一定の混合比の吸収促進剤と溶解補助剤は有効成分の経皮投与を向上させる。したがって、本発明に係る経皮投与剤は多くの利点を有する。たとえば、本発明に係る経皮投与剤は有効成分の経皮投与を増加させ、曲げた身体に対する接着性と着用性を向上し、汗をよく吸収し、接着強度を維持し、皮膚から剥がした時皮膚に接着剤残留物を残さず、かつ痛みを軽減させる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の経皮投与剤（経皮薬物送達系）の断面図である。
【図２】
ポリビニルピロリドンを含む経皮投与剤（経皮薬物送達系）の経時による水蒸気吸収率を示すグラフである。
【図３】
ポリビニルピロリドン（ポビドン９０Ｆ）を含有する経皮投与剤（経皮薬物送達系）の保持時間（実施例６〜１１）を示すグラフである。
【図４】
コロイダルシリカを含む経皮投与剤（経皮薬物送達系）の水分吸収後の粘着性（実施例９、１２〜１７）を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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