(57)【要約】全ての異性体及び塩の形態の式Ｉの新規な生成物に関する。式中、Ｒｘは−（Ｚ）ｎ−Ｒ１を示し、Ｚは特に−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−を示し、ｎは０又は１の整数を示し、Ｒ１は特に水素原子、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、ピリジル、アルキル又は任意に置換されたピペリジニルを示し、Ｒｙは基（ＩＩ）を示し、Ｄ１及びＤ２は特に水素原子及び任意に置換された−ＮＨ２を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004516326.tif 000034
［式中、
Ｒｘは−（Ｚ）ｎ−Ｒ１を示し、
Ｚは二価の基−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ６−を示し、
ｎは０又は２の整数を示し、
Ｒ１は水素原子、アリール基、−ＣＨ２−アリール基、−ＳＯ２−アリール基、ヘテロ環式基、−ＣＨ２−ヘテロ環式基、アルキル基及び−ＳＯ２−アルキル基から選ばれ、
Ｒｙは任意に置換されたフェニル基又は下記式
【化２】
2004516326.tif 000035
の基を示し、
Ｄ１及びＤ２は、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基若しくはアルコキシ基、及び基ＮＨＲ５から選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ４を形成し、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ５は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−ＣＯＯｔＢｕ（Ｂｏｃ）を示し、
Ｒ６は水素原子、又は多くて６個の任意に置換された炭素原子を含むアルキル基若しくはシクロアルキル基を示し、
前述のシクロアルキル基の全ては多くて６個の炭素原子を含み、
前述のアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、（特に記載がなければ）多くて６個の炭素原子を含み、
前述のシクロアルキル基、アルキル基、アリール基、フェニル基及びヘテロ環式基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて６個の炭素原子を含むアルコキシ基、酸官能基及び酸同配体を有する基、−ＮＨＲ４基、ＮＲ４Ｒ４′基、−ＣＯＲ４基、−ＣＯＯＲ４基、及び−ＣＯＮＨＲ４基（ここで、Ｒ４は上記の意味を有し、そしてＲ４′はＲ４と同じか又は異なり、Ｒ４の基から選ばれる）から選ばれる１個以上の基で任意に置換され、
前述のアリール基、及びヘテロ環式基の全ては、任意に、１個以上のアルキル及びフェニルアルキル基（ここで該アルキル基は多くて６個の炭素原子を含む）で更に置換され、
前述のアリール基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換され、
式（Ｉ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物並びに式（Ｉ）の上記生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩の、菌類疾患の予防又は治療用医薬の製造のための使用。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の生成物が、式（Ｉａ）
【化３】
2004516326.tif 000036
［式中、
Ｒｘａは−（Ｚａ）ｎ−Ｒ１ａを示し、
Ｚａは二価の基−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ６ａ−を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ａは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、−ＳＯ２−フェニル基、ピリジル基、−ＣＨ２−ピリジル基、アルキル基、−ＳＯ２−アルキル基及びピペリジニル基から選ばれ、
Ｒｙａは任意に置換されたフェニル基又は下記式
【化４】
2004516326.tif 000037
の基を示し、
Ｄ１ａ及びＤ２ａは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基若しくはアルコキシ基、及び基ＮＨＲ５ａから選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ４ａを形成し、
Ｒ４ａは水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示し、
Ｒ５ａは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−ＣＯＯｔＢｕ（Ｂｏｃ）を示し、
Ｒ６ａは水素原子、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基、又は多くて６個の任意に置換された炭素原子を含むシクロアルキル基を示し、
前述のシクロアルキル基の全ては多くて６個の炭素原子を含み、
前述のアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、多くて６個の炭素原子を含み、
前述のシクロアルキル基、アルキル基、フェニル基及びピペリジニル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて６個の炭素原子を含むアルコキシ基、−ＮＨＲ４ａ基、ＮＲ４ａＲ４ａ′基、−ＣＯＲ４ａ基、−ＣＯＯＲ４ａ基、及び−ＣＯＮＨＲ４ａ基（ここで、Ｒ４ａは上記の意味を有し、そしてＲ４ａ′はＲ４ａと同じか又は異なり、Ｒ４ａの基から選ばれる）、及び基ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｖ及びＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ（ここでＶはフェニル基、アルキル基又はアルケニル基を示し、該アルキル基及びアルケニル基は直鎖又は分枝鎖の多くて６個の炭素原子を含む）から選ばれる１個以上の基で任意に置換され、
前述のフェニル基及びピペリジニル基の全ては、任意に、１個以上のアルキル基及びフェニルアルキル基（ここで該アルキル基は多くて６個の炭素原子を含む）で更に置換され、
前述のフェニル基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換され、
式（Ｉａ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉａ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項１記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）の生成物が、式（Ｉｂ）
【化５】
2004516326.tif 000038
［式中、
Ｒｘｂは−（Ｚｂ）ｎ−Ｒ１ｂを示し、
Ｚｂは二価の基−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ６ｂ−を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ｂは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、−ＳＯ２−フェニル基、ピリジル基、−ＣＨ２−ピリジル基、アルキル基、−ＳＯ２−アルキル基及びピペリジニル基から選ばれ（ここで、アルキル基は多くて４個の炭素原子を含み、アルキル、フェニル及びピペリジニル基は以下のように任意に置換される）、
Ｒｙｂは任意に置換されたフェニル基又は下記式
【化６】
2004516326.tif 000039
の基を示し、
Ｄ１ｂ及びＤ２ｂは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基若しくはアルコキシ基、及び基ＮＨＲ５ｂから選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ４ｂを形成し、
Ｒ４ｂは水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基（ここで、アルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基又は多くて６個の炭素原子を含み、任意に基−ＮＨＲ３ｂで置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、
Ｒ５ｂは水素原子、多くて６個の炭素原子を含むアルキル基若しくはシクロアルキル基、又は基−ＣＯＯｔＢｕ（Ｂｏｃ）を示し、
Ｒ６ｂは水素原子、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基、多くて６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、又は−ＣＨ２−フェニル基を示し、
前述のシクロアルキル基、アルキル基、フェニル基及びピペリジニル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて４個の炭素原子を含むアルコキシ基、遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基、−ＮＨＲ４ｂ、ＮＲ４ｂＲ４ｂ′、−ＣＯＲ４及び−ＣＯＮＨＲ４ｂ基（ここで、Ｒ４ｂは上記の意味を有し、そしてＲ４ｂ′はＲ４ｂと同じか又は異なり、Ｒ４ｂの基から選ばれる）、及び基ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２及びＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３から選ばれる１個以上の基で任意に置換され、
前述のフェニル基及びピペリジニル基の全ては、任意に、１個以上のアルキル基及びフェニルアルキル基（ここで該アルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）で更に置換され、
前述のフェニル基は、任意にジオキソール基で更に置換され、
式（Ｉｂ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉｂ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項１記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）の生成物が、式（Ｉｃ）
【化７】
2004516326.tif 000040
［式中、
Ｒｘｃは−（Ｚｃ）ｎ−Ｒ１ｃを示し、
Ｚｃは二価の基−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、を示し、−（ＣＨ２）２−Ｎアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、多くて４個の炭素原子を含むアルコキシ基、又は遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換される）を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ｃは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、−ＳＯ２−フェニル基、ピリジル基、アルキル基、−ＳＯ２−アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル基、フェニルアルキル基又はアルキル基でエステル化されたカルボキシル基で置換されるピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの基の中で、全てのアルキル基は直鎖又は分枝鎖で、多くて４個の炭素原子を含み、任意に遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換され、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基及びアルコキシ基、ジオキソール基、遊離、エステル化若しくは塩化されたカルボキシル基、−ＮＨＲ４ｃ、ＮＲ４ｃＲ４ｃ′及び−ＣＯＮＨＲ４ｃ基（ここで、Ｒ４ｃは水素原子、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基、又は任意にＮＨ２基で置換されるシクロヘキシル基を示し、そしてＲ４ｃ′はＲ４ｃと同じか又は異なり、Ｒ４ｃの基から選ばれる）から選ばれる１個以上の基で置換され、
Ｒｙｃは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて４個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式
【化８】
2004516326.tif 000041
の基を示し、
Ｄ１ｃ及びＤ２ｃは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基及びアルコキシ基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ基、又は−ＮＨアルキル基（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）から選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−Ｏアルキル（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）を形成し、
式（Ｉｃ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉｃ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項１記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ）の生成物が、式（Ｉｄ）
【化９】
2004516326.tif 000042
［式中、
Ｒｘｄは−（Ｚｄ）ｎ−Ｒ１ｄを示し、
Ｚｄは二価の基−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ｄは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、ピリジル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル基、フェニルアルキル基又はアルキル基でエステル化されたカルボキシル基で置換されるピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、アルキル基は直鎖又は分枝鎖で、多くて４個の炭素原子を含み、任意に遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換され、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基及びアルコキシ基、ジオキソール基、遊離、エステル化若しくは塩化されたカルボキシル基、−ＮＨＲ４ｃ、ＮＲ４ｃＲ４ｃ′及び−ＣＯＮＨＲ４ｃ基（ここで、Ｒ４ｃは水素原子、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基、又は任意にＮＨ２基で置換されるシクロヘキシル基を示し、そしてＲ４ｃ′はＲ４ｃと同じか又は異なり、Ｒ４ｃの基から選ばれる）から選ばれる１個以上の基で置換され、
Ｒｙｄは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて４個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式
【化１０】
2004516326.tif 000043
の基を示し、
Ｄ１ｄ及びＤ２ｄは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基及びアルコキシ基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ基、又は−ＮＨアルキル基（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）から選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−Ｏアルキル（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）を形成し、
式（Ｉｄ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉｄ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項１記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の生成物が、式（Ｉｅ）
【化１１】
2004516326.tif 000044
［式中、
Ｒｘｅは−（Ｚｅ）ｎ−Ｒ１ｅを示し、
Ｚｅは二価の基−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ｅは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル基、アルキル基でエステル化されたカルボキシル基、又はフェニルアルキル基で置換されるピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、多くて４個の炭素原子を含むアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、多くて４個の炭素原子を含むアシル基、及び遊離、塩化若しくは多くて４個の炭素原子を含むアルキル基（それ自体、任意に、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基もしくはフェニルアミノ基でアミド化されたカルボキシル基で置換される）でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる１個以上の基で置換され、
Ｒｙｅは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて４個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式
【化１２】
2004516326.tif 000045
の基を示し、
Ｄ１ｅ及びＤ２ｅは、一方は水素原子、他方は−ＣＯＯｔＢｕ若しくは−アルキル基（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）で任意に置換された−ＮＨ２基を示し、
式（Ｉｅ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉｅ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項１記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項７】
化合物名が下記のものである、請求項１記載の式（Ｉ）の生成物：
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（２−アミノエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［２−［（フェニルメチル）アミノ］−エチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［（３，４−ジメトキシフェニル）−メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−３−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸ブチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−ジメチルアミノ］フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアルデヒド
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアミド
−４−［［２−［［４−エトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［（３−アミノフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［［（４−ジメチルアミノ）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル。
【請求項８】
化合物名が下記のものである、請求項１記載の式（Ｉ）の生成物：
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−３−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［３，４−ジクロロフェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−４−［［２−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸ブチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド。
【請求項９】
請求項１記載の式（Ｉ）の生成物の製造法であって、式（ＩＩ）
【化１３】
2004516326.tif 000046
の化合物を下記の経路１〜６：
経路１：式（ＩＩ）の生成物を式（Ｖ）
ＮＨ２−（Ｚ１′）ｎ−Ｒ１′        （Ｖ）
（式中、Ｒ１′は請求項１においてＲ１に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、そしてｎは０又は１の整数を示し、ｎが１を示す場合は、Ｚ１′は−ＣＨ２を示す）の化合物との反応に付して、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2004516326.tif 000047
（式中、Ｒ１′及びＺ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
経路２：式（ＩＩ）の生成物を式（ＶＩ）
ＮＨ２−ＳＯ２−Ｒ１′        （ＶＩ）
（式中、Ｒ１′は請求項１においてＲ１に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい）の化合物との反応に付して、式（ＩＸ）
【化１５】
2004516326.tif 000048
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
経路３：式（ＩＩ）の生成物を式（ＶＩＩ）
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−ＮＨ２        （ＶＩＩ）
の化合物との反応に付して、式（Ｘ）
【化１６】
2004516326.tif 000049
の生成物を得、
式（Ｘ）の生成物を、式（ＸＩ）
Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ１′          （ＸＩ）
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の化合物との反応に付して、式（ＸＩＩ）
【化１７】
2004516326.tif 000050
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは還元剤の存在下で式（ＸＶＩＩ）
Ｒ７−ＣＨＯ          （ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ７はアリール基、ヘテロ環式基又はアルキル基を示し、これらの基は請求項１においてＲ１について定義したとおりであり、存在し得る反応性官能基は任意に保護される）の生成物との反応に付して、式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
2004516326.tif 000051
（式中、Ｒ７は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
経路４：式（ＩＩ）の生成物を式（ＸＶＩＩＩ）
Ｒ１′−ＣＯ−ＮＨ２        （ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の化合物との反応に付して、式（Ｍ１）
【化１９】
2004516326.tif 000052
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
経路５又は６：式（ＩＶ）の生成物をアンモニアとの反応に付して、式（ＸＩＸ）
【化２０】
2004516326.tif 000053
の生成物を得、式（ＸＩＸ）の生成物を、
経路５に従って、式（ＸＸ）
ＣｌＣＯＯＲ１′          （ＸＸ）
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物との反応に付して、式（Ｍ２）
【化２１】
2004516326.tif 000054
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
経路６に従って、式（ＸＸＩ）
Ｒ１′−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          （ＸＸＩ）
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）のイソシアネート生成物との反応に付して、式（Ｍ３）
【化２２】
2004516326.tif 000055
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の生成物を式（ＸＩＶ）
【化２３】
2004516326.tif 000056
（式中、Ｄ１′及びＤ２′は請求項１においてＤ１及びＤ２に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護される）の化合物との反応に付して、式（Ｉ′）
【化２４】
2004516326.tif 000057
（式中、Ｒ１′、Ｒ３′、Ｄ１′及びＤ２′は上記の意味を有し、Ｚ′は請求項１においてＺに示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護される）の生成物を得る、
ここで、式（Ｉ′）の生成物は請求項１において式（Ｉ）の生成物について示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護され、
式（Ｉ′）の生成物は式（Ｉ）の生成物であってもよく、式（Ｉ）の生成物又は他の生成物を得るために、式（Ｉ′）の生成物は、所望により又は必要に応じて、下記の変換反応：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基にケン化する反応、
ｃ）アルキルチオ基を対応するスルホキシド又はスルホンに酸化する反応、
ｄ）ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
ｆ）アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、又はヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
ｇ）アルコール官能基をアルデヒド、酸又はケトン官能基に酸化する反応、
ｈ）ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
ｊ）無機若しくは有機の酸若しくは塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
ｋ）ラセミ体を分割された生成物に分割する反応、
の１つまたはそれ以上に任意の順序で付してもよく、
このようにして得た式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である、
のいずれかの反応に付すことを特徴とする上記製造法。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）の生成物に対応する式（Ｉｄ）の生成物の製造法であって、式（ＩＩ）
【化２５】
2004516326.tif 000058
の化合物を式（ＩＩＩ）
ＮＨ２−Ｒｘｄ′        （ＩＩＩ）
（式中、Ｒｘｄ′は請求項９においてＲｘｄに示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい）
の化合物との反応に付して、式（ＩＶ）
【化２６】
2004516326.tif 000059
（式中、Ｒｘｄ′は上記の意味を有する）
の生成物を得、式（ＩＶ）の生成物を、式（ＸＸＩＩ）
【化２７】
2004516326.tif 000060
（式中、Ｄ１ｄ′及びＤ２ｄ′はそれぞれ請求項１においてＤ１及びＤ２に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい）
の化合物との反応に付して、式（Ｉｄ′）
【化２８】
2004516326.tif 000061
（式中、Ｒｘｄ′、Ｄ１ｄ′及びＤ２ｄ′は上記の意味を有する）
の生成物を得てもよく、
ここで、式（Ｉｄ′）の生成物は請求項１において式（Ｉｄ）の生成物について示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、
式（Ｉｄ′）の生成物は式（Ｉｄ）の生成物であってもよく、式（Ｉｄ）の生成物又は他の生成物を得るために、式（Ｉｄ′）の生成物は、所望により又は必要に応じて、下記の変換反応：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基にケン化する反応、
ｃ）アルキルチオ基を対応するスルホキシド又はスルホンに酸化する反応、
ｄ）ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
ｆ）アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、又はヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
ｇ）アルコール官能基をアルデヒド、酸又はケトン官能基に酸化する反応、
ｈ）ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
ｊ）無機若しくは有機の酸若しくは塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
ｋ）ラセミ体を分割された生成物に分割する反応、
の１つまたはそれ以上に任意の順序で付してもよく、
このようにして得た式（Ｉｄ）の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である、
上記製造方法。
【請求項１１】
医薬としての、請求項７又は８に記載の式（Ｉ）の生成物、及び式（Ｉｄ）の生成物と無機若しくは有機の酸又は無機若しくは有機の塩基との薬学的に許容される付加塩。
【請求項１２】
有効成分として請求項１１に記載の医薬の少なくとも１種を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項７又は８に記載の式（Ｉ）の生成物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、菌類疾患の予防又は治療用医薬の製造における使用。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、特にカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、及びコクシジオイデス症のような菌類疾患の予防又は治療用医薬の製造における使用。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、カンジダアルビカンスにより引き起こされる疾患の予防又は治療用医薬の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、全身的カンジダ症の予防又は治療用医薬の製造における使用。
【請求項１７】
カンジダアルビカンスのプロテインキナーゼＣＩＶ１の阻害剤としての抗菌性を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１８】
請求項１７記載のカンジダアルビカンスのプロテインキナーゼＣＩＶ１の阻害剤の少なくとも１種を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８記載の組成物の抗真菌剤としての使用。
【請求項２０】
新規な工業的生成物としての式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なプリン誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの医薬としての適用、それらを含む医薬組成物、及びかかるプリン誘導体の新規な使用に関する。
従って本発明の主題は、新規なプリン誘導体である。
本発明の生成物は特にプロテインキナーゼ阻害性を有している。かかるプロテインキナーゼは特別の特性を有している。
従って本発明の生成物は、“ｃｄｋ”と呼ばれるサイクリン−依存性プロテインキナーゼを活性化させるキナーゼに対して阻害効果を備えている。細胞サイクルを制御する分子機構の研究により、このように定義されたｃｄｋの役割を示すことが可能になった：これらのｃｄｋは細胞分裂サイクルの本質的調節剤である；ｃｄｋは少なくとも二つのサブユニット、即ち触媒サブユニット（その中でｃｄｃ２は原型である）及び調節サブユニット（サイクリン）、から成るタンパク質である。このように多くのｃｄｋが知られている。従って、ｃｄｋはタンパク質複合体を形成し、その各々は細胞サイクル期（ｐｈａｓｅ）に関係する。
【０００２】
【従来の技術】
文献の多くの文書はｃｄｋの存在及び役割を記載しており、例えば、特にＷＯ  ９７／２０８４２をあげることができる。
ブチロラクトン、フラボピリドール、及びオロモウシンと呼ばれる２（２−ヒドロキシルエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリンのようないくつかのキナーゼ阻害剤が記載された。
かかるｃｄｋ活性化プロテインキナーゼは、特に人体に感染疾患を引き起こす病原性菌類のキナーゼである。
【０００３】
病原性菌類として、本発明においては、カンジダ  アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）について述べることができるが、例えば同様に、下記のものをあげることができる：カンジダ  ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ  トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ  クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ  シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ  キレルモンジー（Ｃａｎｄｉｄａ ｑｕｉｌｌｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ  グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ  ルシアニアエ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉａｎｉａｅ）又はカンジダ  ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、或いはサッカロミセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）型、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属又はクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属型の真菌、特に、例えばアスペルギルス  フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、コクシジオイデス  イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、クリプトコッカス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ヒトプラズマ  カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、ブラストマイセス  ダーマチチディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、ブラジルパラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓ）、及びスポロトリックス  シェンキー（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、又は藻菌類又は真菌類の真菌、特に担子菌綱、嚢子菌類、メヒアスコマイセタレス（ｍｅｈｉａｓｃｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）（酵母）及び不整子嚢菌、及びジムナスケールス（ｇｙｍｎａｓｃａｌｅｓ）（皮膚及び毛髪の菌）サブクラス、又は叢生菌類の真菌、特に分生胞子及び葉状胞子菌サブクラス、それらの中で下記の種：ケカビ属（ｍｕｃｏｒ）、クモノスカビ属（ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、コクシジオイデス属（ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、パラコクシジオイデス属（ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）〔ブラストマイセス（ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）、ブラジリエンシス（ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）〕、エンドミセス属（ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ）〔ブラストマイセス（ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）〕、アスペルギルス属（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、メニシリウム属（ｍｅｎｉｃｉｌｉｕｍ）〔スコプラリオプシス（ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）〕、トリコフィトン属（ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、エピダーモフィトン属（ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｔｏｎ）、ミクロスポロン属（ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）、ピエドライア属（ｐｉｅｄｒａａｉａ）、ホルモデンドロン属（ｈｏｒｍｏｄｅｎｄｒｏｎ）、フィアロフォラ属（ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、スポロトリコン属（ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｈｏｎ）、クリプトコッカス属（ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンジダ属（ｃａｎｄｉｄａ）、ジオトリウム属（ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）、トリコスポロン属（ｔｒｉｃｈｏｓｐ��ｒｏｎ）又はトロプスロシス属（ｔｒｏｐｓｕｌｏｓｉｓ）、でん風（ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ Ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）又は紅色陰癬（Ｅｒｙｔｈｒａｓｍａ）。
【０００４】
かかる病原性菌類の中で、特にカンジダアルビカンスを述べることができる。
最初のキナーゼ活性化菌ｃｄｋはサッカロミセス  セレビシエ及びシゾサッカロミセス  ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）において確認されたことが注目できる。ｃｄｋの活性化は、サイクリン分子の攻撃と、“Ｔループ”と呼ばれる領域に位置する保存されたトレオニン残基でのｃｄｋ加リン酸反応の両者を必要とする。この加リン酸反応は、“ｃｄｋ活性化キナーゼ”又は“ＣＡＫ”と呼ばれるキナーゼにより実施される。これらの“ＣＡＫ”の追加の情報として、下記の文献の内容を述べることができる：
−Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９， ４９６−５００（１９９４）
−Ｂｕｃｋ外、ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（２４），６１７３−８３（１９９５）
−Ｄａｍａｇｎｅｚ外、ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（２４），６１６４−７２（１９９５）
サッカロミセス  セレビシエにおいて、ＣＡＫ活性の原因であるキナーゼが確認され、それはＣＩＶ１と呼ばれた。
これらの“ＣＩＶ１”の追加の情報として、下記の文献の内容を述べることができる：
−Ｔｈｕｒｅｔ外、Ｃｅｌｌ，８６（４），（１９９６）
−Ｋａｌｄｉｓ外、Ｃｅｌｌ，８６（４），５５３−５６４（１９９６）
−Ｅｓｐｉｎｏｓａ外、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７３（５２８２），１７１４−１７１７（１９９６）
【０００５】
前に定義したかかるＣＡＫ活性は、生存及び細胞分裂に不可欠であるが、特にカンジダアルビカンスのような病原性菌類に見出されそして確認された：ＣａＣＩＶ１と呼ばれるカンジダアルビカンスにおけるこのＣＩＶ１タンパク質をコードする遺伝子の配列及びタンパク質ＣａＣＩＶ１は確認された。かかる配列及びそのタンパク質はフランス特許出願第９７１０２８７号に明確に定義されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
ここで、本発明の主題である、菌ＣＩＶ１プロテインキナーゼ、即ちｃｄｋを活性化するプロテインキナーゼ、を阻害する性質を有する、以下に定義する式（Ｉ）の生成物が見出された。
従って、本発明は、特に前に定義した様々な菌類に見出され得るＣＩＶ１タンパク質に対する阻害性を有し得る以下に定義する式（Ｉ）の生成物に関する。
従って本発明は、特に、前に定義しそしてフランス特許出願第９７１０２８７号に記載されたカンジダアルビカンスＣａＣＩＶ１プロテインキナーゼに対して更に特に阻害性を有し得る以下に定義する式（Ｉ）の生成物に関する。
酵母の細胞生存に不可欠なＣＩＶ１タンパク質のかかる阻害剤は、医薬として又は工業的に抗真菌剤として使用し得る。
【０００７】
それらの阻害性により、本発明の生成物を、かかる病原性菌類により引き起こされる疾病を治療するための殺菌剤として使用することが可能となる。
かかる殺菌剤はまた、本発明の主題である。
従って本発明の生成物は、特にカンジダアルビカンス殺真菌剤として使用し得る。
知られている菌類感染の範囲は皮膚又は爪への菌類の攻撃から、もっと深刻な内部器官の真菌感染まで及ぶ。菌類から生じるかかる感染及び疾病は真菌症と云われる。静真菌効果又は殺菌効果を有する抗真菌物質はこれらの真菌症の治療に使用される。
本発明はまた、かかる阻害剤の製造法、それらの抗菌剤としての使用、及びかかる阻害剤を含む薬学的組成物に関する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の主題は、式（Ｉ）の生成物：
【化２９】
2004516326.tif 000002
［式中、
Ｒｘは−（Ｚ）ｎ−Ｒ１を示し、
Ｚは二価の基−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ６−を示し、
ｎは０又は２の整数を示し、
Ｒ１は水素原子、アリール基、−ＣＨ２−アリール基、−ＳＯ２−アリール基、ヘテロ環式基、−ＣＨ２−ヘテロ環式基、アルキル基及び−ＳＯ２−アルキル基から選ばれ、
【０００９】
Ｒｙは任意に置換されたフェニル基又は下記式の基：
【化３０】
2004516326.tif 000003
を示し、
Ｄ１及びＤ２は、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルコキシ基、及び基ＮＨＲ５から選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ４を形成し、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ５は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−ＣＯＯｔＢｕ（Ｂｏｃ）を示し、
Ｒ６は水素原子、又は多くて６個の任意に置換された炭素原子を含むアルキル若しくはシクロアルキル基を示し、
【００１０】
前に定義したシクロアルキル基の全ては多くて６個の炭素原子を含み、
前に定義したアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、（特に記載がなければ）多くて６個の炭素原子を含み、
前に定義したシクロアルキル、アルキル、アリール、フェニル及びヘテロ環式基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて６個の炭素原子を含むアルコキシ基、酸官能基及び酸同配体（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）を有する基、−ＮＨＲ４基、ＮＲ４Ｒ４′基、−ＣＯＲ４基、−ＣＯＯＲ４基、及び−ＣＯＮＨＲ４基（ここで、Ｒ４は上記の意味を有し、そしてＲ４′はＲ４と同じか又は異なり、Ｒ４の基から選ばれる）から選ばれる１個以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００１１】
前に定義したアリール及びヘテロ環式基の全ては、任意に、１個以上のアルキル及びフェニルアルキル基（ここで該アルキル基は多くて６個の炭素原子を含む）で更に置換されていてもよく、
前に定義したアリール基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換されていてもよく、
式（Ｉ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
並びに式（Ｉ）の上記生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩の、菌類疾患の予防又は治療用医薬の製造への使用である。
【００１２】
本発明の主題は、前に定義した式（Ｉ）の生成物：
【化３１】
2004516326.tif 000004
［式中、
Ｒｘは−（Ｚ）ｎ−Ｒ１を示し、
Ｚは二価の基−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ６−を示し、
ｎは０又は２の整数を示し、
Ｒ１は水素原子、アリール基、−ＣＨ２−アリール基、−ＳＯ２−アリール基、ヘテロ環式基、−ＣＨ２−ヘテロ環式基、アルキル基及び−ＳＯ２−アルキル基から選ばれ、
【００１３】
Ｒｙは下記式の基：
【化３２】
2004516326.tif 000005
を示し、
Ｄ１及びＤ２は、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルコキシ基、及び基ＮＨＲ５から選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ４を形成し、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ５は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−ＣＯＯｔＢｕ（Ｂｏｃ）を示し、
Ｒ６は水素原子、又は多くて６個の任意に置換された炭素原子を含むアルキル若しくはシクロアルキル基を示し、
【００１４】
前に定義したシクロアルキル基の全ては多くて６個の炭素原子を含み、
前に定義したアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、（特に記載がなければ）多くて６個の炭素原子を含み、
前に定義したシクロアルキル、アルキル、アリール及びヘテロ環式基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて６個の炭素原子を含むアルコキシ基、−ＮＨＲ４基、−ＣＯＲ４基、−ＣＯＯＲ４基及び−ＣＯＮＨＲ４基（ここで、Ｒ４は上記の意味を有する）、及び酸官能基及び酸同配体（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）を有する基から選ばれる１個以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００１５】
前に定義したアリール及びヘテロ環式基の全ては、任意に、１個以上のアルキル及びフェニルアルキル基（ここで該アルキル基は多くて６個の炭素原子を含む）で更に置換されていてもよく、
前に定義したアリール基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換されていてもよく、
式（Ｉ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
並びに式（Ｉ）の上記生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩の使用に関する。
【００１６】
式（Ｉ）の生成物及び明細書において：
−直鎖又は分枝鎖アルキル基の用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシル基、並びにそれらの直鎖又は分枝鎖位置の異性体を示す。
−直鎖又は分枝鎖アルコキシ基の用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第２級若しくは第３級のブトキシ、ペントキシ若しくはヘキソキシ、並びにそれらの直鎖又は分枝鎖位置の異性体を示す。
−ハロゲン原子の用語は、好ましくは塩素原子を示すが、フッ素、臭素又はヨウ素原子もまた示し得る。
−シクロアルキル基の用語は、シクロプロピル及びシクロブチル基、最も特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基を示す。
−アリール基の用語は、不飽和の単環式基又は融合した炭素環式基から成る基を示す。かかるアリール基の例としては、フェニル又はナフチル基が挙げられる。
【００１７】
−ヘテロ環式基の用語は、多くて６員から成り、該員の１個以上は酸素、イオウ又は窒素原子を示す飽和又は不飽和の基を示す：従ってかかるヘテロ環式基は、酸素、イオウ又は窒素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子により中断された炭素環式基を示す。ヘテロ環式基は酸素、イオウ又は窒素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ環式基が１個より多くのヘテロ原子を含む場合は、これらのヘテロ環式基のヘテロ原子は同じでも異なってもよいことが理解される。特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、ピペラジニル、多くて４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基で置換されたピペラジニル、チエニル、例えば２−チエニル及び３−チエニル、フリル、例えば２−フリル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−若しくは４−イソキサゾリルを述べることができる。酸素、イオウ及び窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む、融合ヘテロ環式基も述べることができ、例えば、３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル又はプリニルを述べることができる。最も特に２−チエニル及び３−チエニルのようなチエニル基、２−フリルのようなフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル及びピロリジニルを述べることもできる。
【００１８】
−酸官能基又は酸同配体の用語は、遊離の、塩化された又はエステル化されたカルボキシル基、遊離の又は塩化されたテトラゾリル基、又は下記の基：
−ＳＯ３Ｈ，−ＰＯ（ＯＨ）２，ＮＨＳＯ２−ＣＦ３，−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｖ，ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｖ，−ＳＯ２−ＮＨ，−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ，−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ，−ＣＯ  ＮＨ−Ｖ，−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ，−ＣＯ  ＮＨ−ＳＯ２−Ｖ（ここで、Ｖは、多くて６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルケニル基、又はフェニル基を示し、Ｖが示すこれらのアルキル、アルケニル及びフェニル基は、式（Ｉ）の生成物のアルキル及びフェニル基について前に示した置換基で任意に置換されている）。
【００１９】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は、当業者に知られたいろいろな基で塩化又はエステル化されていてもよく、それらの中で、例えば下記のものを述べることができる：
−塩化用化合物の中で、無機塩基、例えば、１当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム、又は有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン。
【００２０】
−エステル化用化合物の中で、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、を形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選ばれた基で置換されていることができ、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基である。
【００２１】
式（Ｉ）の生成物の無機酸又は有機酸との付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸、メタンジスルホン酸、アルファ、ベータ−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸、及びアリールジスルホン酸と形成される塩であることができる。
【００２２】
立体異性は、同じ構造式をもつが、いろいろな基が立体的に異なって配置される化合物の異性として広い意味で定義され、例えば特に、置換基が軸方向位置又は赤道方向位置にあるモノ置換シクロヘキサンにおける異性、及びエタン誘導体の色々な可能な回転構造であることを思い出されたい。しかしながら、二重結合又は環に結合した置換基のいろいろな立体的配置により、別のタイプの立体異性が存在し、それはしばしば幾何異性又はシス−トランス異性と呼ばれる。立体異性の用語は本願では最も広い意味で使用され、従って前に示した全ての化合物に関連する。
【００２３】
本発明の主題は特に、式（Ｉａ）
【化３３】
2004516326.tif 000006
［式中、
Ｒｘａは−（Ｚａ）ｎ−Ｒ１ａを示し、
Ｚａは二価の基−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ６ａ−を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ａは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、−ＳＯ２−フェニル基、ピリジル基、−ＣＨ２−ピリジル基、アルキル基、−ＳＯ２−アルキル基及びピペリジニル基から選ばれ、
【００２４】
Ｒｙａは任意に置換されたフェニル基又は下記式の基：
【化３４】
2004516326.tif 000007
を示し、
Ｄ１ａ及びＤ２ａは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルコキシ基、及び基ＮＨＲ５ａから選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ４ａを形成し、
Ｒ４ａは水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示し、
Ｒ５ａは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−ＣＯＯｔＢｕ（Ｂｏｃ）を示し、
Ｒ６ａは水素原子、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基、又は多くて６個の任意に置換された炭素原子を含むシクロアルキル基を示し、
【００２５】
前に定義したシクロアルキル基の全ては多くて６個の炭素原子を含み、
前に定義したアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、多くて６個の炭素原子を含み、
前に定義したシクロアルキル、アルキル、フェニル及びピペリジニル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて６個の炭素原子を含むアルコキシ基、−ＮＨＲ４ａ基、ＮＲ４ａＲ４ａ′基、−ＣＯＲ４ａ基、−ＣＯＯＲ４ａ基、及び−ＣＯＮＨＲ４ａ基（ここで、Ｒ４ａは上記の意味を有し、そしてＲ４ａ′はＲ４ａと同じか又は異なり、Ｒ４ａの基から選ばれる）、及び基ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｖ及びＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ（ここでＶはフェニル、アルキル又はアルケニル基を示し、該アルキル及びアルケニル基は直鎖又は分枝鎖の多くて６個の炭素原子を含む）から選ばれる１個以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００２６】
前に定義したフェニル及びピペリジニル基の全ては、任意に、１個以上のアルキル及びフェニルアルキル基（ここで該アルキル基は多くて６個の炭素原子を含む）で更に置換されていてもよく、
前に定義したフェニル基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換されていてもよく、
式（Ｉａ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉａ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式（Ｉ）の生成物の使用である。
【００２７】
本発明の主題は、更に特に、式（Ｉｂ）
【化３５】
2004516326.tif 000008
［式中、
Ｒｘｂは−（Ｚｂ）ｎ−Ｒ１ｂを示し、
Ｚｂは二価の基−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ６ｂ−を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ｂは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、−ＳＯ２−フェニル基、ピリジル基、−ＣＨ２−ピリジル基、アルキル基、−ＳＯ２−アルキル基及びピペリジニル基から選ばれ（ここで、アルキル基は多くて４個の炭素原子を含み、アルキル、フェニル及びピペリジニル基は以下のように任意に置換されていてもよい）、
【００２８】
Ｒｙｂは任意に置換されたフェニル基又は下記式の基：
【化３６】
2004516326.tif 000009
を示し、
Ｄ１ｂ及びＤ２ｂは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルコキシ基、及び基ＮＨＲ５ｂから選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ４ｂを形成し、
Ｒ４ｂは水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基（ここで、アルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、又は多くて６個の炭素原子を含み、任意に基−ＮＨＲ３ｂで置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、
Ｒ５ｂは水素原子、多くて６個の炭素原子を含むアルキル若しくはシクロアルキル基、又は基−ＣＯＯｔＢｕ（Ｂｏｃ）を示し、
Ｒ６ｂは水素原子、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基、多くて６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、又は−ＣＨ２−フェニル基を示し、
【００２９】
前に定義したシクロアルキル、アルキル、フェニル及びピペリジニル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて４個の炭素原子を含むアルコキシ基、遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基、−ＮＨＲ４ｂ、ＮＲ４ｂＲ４ｂ′、−ＣＯＲ４及び−ＣＯＮＨＲ４ｂ基（ここで、Ｒ４ｂは上記の意味を有し、そしてＲ４ｂ′はＲ４ｂと同じか又は異なり、Ｒ４ｂの基から選ばれる）、及び基ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２及びＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３から選ばれる１個以上の基で任意に置換されていてもよく、
前に定義したフェニル及びピペリジニル基の全ては、任意に、１個以上のアルキル及びフェニルアルキル基（ここで該アルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）で更に置換されていてもよく、
前に定義したフェニル基は、任意にジオキソール基で更に置換されていてもよく、
式（Ｉｂ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉｂ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式（Ｉ）の生成物の使用である。
【００３０】
本発明の主題は、更に特に、式（Ｉｃ）
【化３７】
2004516326.tif 000010
［式中、
Ｒｘｃは−（Ｚｃ）ｎ−Ｒ１ｃを示し、
Ｚｃは二価の基−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−Ｎアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、多くて４個の炭素原子を含むアルコキシ基、又は遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよい）を示し、
【００３１】
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ｃは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、−ＳＯ２−フェニル基、ピリジル基、アルキル基、−ＳＯ２−アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル、フェニルアルキル又はアルキル基でエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの基の中で、全てのアルキル基は直鎖又は分枝鎖で、多くて４個の炭素原子を含み、任意に遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよく、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、多くて４個の炭素原子を含むアルキル及びアルコキシ基、ジオキソール基、遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基、−ＮＨＲ４ｃ、ＮＲ４ｃＲ４ｃ′及び−ＣＯＮＨＲ４ｃ基（ここで、Ｒ４ｃは水素原子、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基、又は任意にＮＨ２基で置換されていてもよいシクロヘキシル基を示し、そしてＲ４ｃ′はＲ４ｃと同じか又は異なり、Ｒ４ｃの基から選ばれる）から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよく、
【００３２】
Ｒｙｃは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて４個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式の基：
【化３８】
2004516326.tif 000011
を示し、
Ｄ１ｃ及びＤ２ｃは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル及びアルコキシ基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ基又は−ＮＨアルキル基（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）から選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−Ｏアルキル（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）を形成し、
式（Ｉｃ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉｃ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式（Ｉ）の生成物の使用である。
【００３３】
本発明の主題は、更に特に、式（Ｉｄ）
【化３９】
2004516326.tif 000012
［式中、
Ｒｘｄは−（Ｚｄ）ｎ−Ｒ１ｄを示し、
Ｚｄは二価の基−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ｄは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、ピリジル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル、フェニルアルキル、又はアルキル基でエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、アルキル基は直鎖又は分枝鎖で、多くて４個の炭素原子を含み、任意に遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよく、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて４個の炭素原子を含むアルキル及びアルコキシ基、ジオキソール基、遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基、−ＮＨＲ４ｃ、ＮＲ４ｃＲ４ｃ′及び−ＣＯＮＨＲ４ｃ基（ここで、Ｒ４ｃは水素原子、多くて４個の炭素原子を含むアルキル基、又は任意にＮＨ２基で置換されていてもよいシクロヘキシル基を示し、そしてＲ４ｃ′はＲ４ｃと同じか又は異なり、Ｒ４ｃの基から選ばれる）から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよく、
【００３４】
Ｒｙｄは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて４個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式の基：
【化４０】
2004516326.tif 000013
を示し、
Ｄ１ｄ及びＤ２ｄは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル及びアルコキシ基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ基又は−ＮＨアルキル基（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）から選ばれるか、又は両者が一緒になって基＝Ｏ又は＝Ｎ−Ｏアルキル（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）を形成し、
式（Ｉｄ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉｄ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式（Ｉ）の生成物の使用である。
【００３５】
本発明の主題は、更に特に、式（Ｉｅ）
【化４１】
2004516326.tif 000014
［式中、
Ｒｘｅは−（Ｚｅ）ｎ−Ｒ１ｅを示し、
Ｚｅは二価の基−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
【００３６】
Ｒ１ｅは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル、アルキル基でエステル化されたカルボキシル、又はフェニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、多くて４個の炭素原子を含むアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、多くて４個の炭素原子を含むアシル基、及び遊離、塩化若しくは多くて４個の炭素原子を含むアルキル基（該アルキル基はそれ自体、任意に、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはフェニルアミノ基でアミド化されたカルボキシル基で置換されていてもよい）でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよく、
【００３７】
Ｒｙｅは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて４個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式の基：
【化４２】
2004516326.tif 000015
を示し、
Ｄ１ｅ及びＤ２ｅは、一方は水素原子、他方は−ＣＯＯｔＢｕ若しくは−アルキル基（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）で任意に置換された−ＮＨ２基を示し、
式（Ｉｅ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉｅ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式（Ｉ）の生成物の使用である。
【００３８】
本発明の主題は、特に、式（Ｉｅ）
【化４３】
2004516326.tif 000016
［式中、
Ｒｘｅは−（Ｚｅ）ｎ−Ｒ１ｅを示し、
Ｚｅは二価の基−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−を示し、
ｎは０又は１の整数を示し、
Ｒ１ｅは水素原子、フェニル基、−ＣＨ２−フェニル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル、アルキル基でエステル化されたカルボキシル、又はフェニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、多くて４個の炭素原子を含むアルコキシ基、及び遊離、エステル化若しくは塩化されたカルボキシル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよく、
【００３９】
Ｒｙｅは下記式の基：
【化４４】
2004516326.tif 000017
を示し、
Ｄ１ｅ及びＤ２ｅは、一方は水素原子、他方は−ＣＯＯｔＢｕ若しくは−アルキル基（ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて４個の炭素原子を含む）で任意に置換された−ＮＨ２基を示し、
式（Ｉｅ）の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である］
の生成物、及び式（Ｉｅ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式（Ｉ）の生成物の使用である。
前に定義した式（Ｉ）の生成物において、Ｒｘは特に、前に示したように任意に置換されたフェニル基を示す。
【００４０】
本発明の主題は最も特に、化合物名が下記のものである、前に定義した式（Ｉ）の生成物である：
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（２−アミノエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［２−［（フェニルメチル）アミノ］−エチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［（３，４−ジメトキシフェニル）−メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
【００４１】
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−３−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸ブチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−ジメチルアミノ）フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【００４２】
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアルデヒド
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアミド
−４−［［２−［［４−エトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［（３−アミノフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［［（４−ジメチルアミノ）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル。
【００４３】
本発明の主題は特に、化合物名が下記のものである、前に定義した式（Ｉ）の生成物である：
−ランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−３−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［３，４−ジクロロフェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−４−［［２−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸ブチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド。
【００４４】
本発明の主題はまた、前に定義した式（Ｉ）の生成物の製造法において、式（ＩＩ）
【化４５】
2004516326.tif 000018
の化合物を下記の経路１〜６のいずれかの反応に付すことを特徴とする製造法である：
【００４５】
経路１に従って、式（ＩＩ）の生成物を式（Ｖ）
ＮＨ２−（Ｚ１′）ｎ−Ｒ１′        （Ｖ）
（式中、Ｒ１′はＲ１について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、そしてｎは０又は１の整数を示し、ｎが１を示す場合は、Ｚ１′は−ＣＨ２を示す）の化合物との反応に付して、式（ＶＩＩＩ）
【化４６】
2004516326.tif 000019
（式中、Ｒ１′及びＺ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
【００４６】
経路２に従って、式（ＩＩ）の生成物を式（ＶＩ）
ＮＨ２−ＳＯ２−Ｒ１′          （ＶＩ）
（式中、Ｒ１′はＲ１について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい）の化合物との反応に付して、式（ＩＸ）
【化４７】
2004516326.tif 000020
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
【００４７】
経路３に従って、式（ＩＩ）の生成物を式（ＶＩＩ）
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−ＮＨ２        （ＶＩＩ）
の化合物との反応に付して、式（Ｘ）
【化４８】
2004516326.tif 000021
の生成物を得、
【００４８】
式（Ｘ）の生成物を、式（ＸＩ）
Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ１′        （ＸＩ）
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の化合物との反応に付して、式（ＸＩＩ）
【化４９】
2004516326.tif 000022
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは還元剤の存在下で式（ＸＶＩＩ）
【００４９】
Ｒ７−ＣＨＯ            （ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ７はアリール基、ヘテロ環式基又はアルキル基を示し、これらの基はＲ１について上記に定義したとおりであり、存在し得る反応性官能基は任意に保護されていてもよい）の生成物との反応に付して、式（ＸＩＩＩ）
【化５０】
2004516326.tif 000023
（式中、Ｒ７は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
【００５０】
経路４に従って、式（ＩＩ）の生成物を式（ＸＶＩＩＩ）
Ｒ１′−ＣＯ−ＮＨ２        （ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の化合物との反応に付して、式（Ｍ１）
【化５１】
2004516326.tif 000024
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
【００５１】
経路５又は６に従って、式（ＩＶ）の生成物をアンモニアとの反応に付して、式（ＸＩＸ）
【化５２】
2004516326.tif 000025
の生成物を得、式（ＸＩＸ）の生成物を
【００５２】
経路５に従って、式（ＸＸ）
ＣｌＣＯＯＲ１′          （ＸＸ）
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物との反応に付して、式（Ｍ２）：
【化５３】
2004516326.tif 000026
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得るか、或いは
【００５３】
経路６に従って、式（ＸＸＩ）
Ｒ１′−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ        （ＸＸＩ）
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）のイソシアネート生成物との反応に付して、式（Ｍ３）：
【化５４】
2004516326.tif 000027
（式中、Ｒ１′は上記の意味を有する）の生成物を得、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の生成物を式（ＸＩＶ）
【００５４】
【化５５】
2004516326.tif 000028
（式中、Ｄ１′及びＤ２′はそれぞれＤ１及びＤ２について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい）の化合物との反応に付して、式（Ｉ′）
【化５６】
2004516326.tif 000029
（式中、Ｒ１′、Ｄ１′及びＤ２′は上記の意味を有し、Ｚ′はＺについて上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい）の生成物を得る、
【００５５】
ここで、式（Ｉ′）の生成物は式（Ｉ）の生成物について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、
式（Ｉ′）の生成物は式（Ｉ）の生成物であってもよく、式（Ｉ）の生成物又は他の生成物を得るために、式（Ｉ′）の生成物は、所望により又は必要に応じて、下記の変換反応の１つまたはそれ以上に任意の順序で付してもよい：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基にケン化する反応、
ｃ）アルキルチオ基を対応するスルホキシド又はスルホンに酸化する反応、
ｄ）ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
ｆ）アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、又はヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
ｇ）アルコール官能基をアルデヒド、酸又はケトン官能基に酸化する反応、
ｈ）ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
ｊ）無機若しくは有機の酸若しくは塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
ｋ）ラセミ体を分割された生成物に分割する反応。
【００５６】
このようにして得た式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である。
【００５７】
本発明の主題は更に詳細には、前に定義した式（Ｉｄ）に対応する式（Ｉ）の生成物の製造法において、式（ＩＩ）
【化５７】
2004516326.tif 000030
の化合物を式（ＩＩＩ）
ＮＨ２−Ｒｘｄ′          （ＩＩＩ）
（式中、Ｒｘｄ′はＲｘｄについて上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい）
の化合物との反応に付して、式（ＩＶ）
【００５８】
【化５８】
2004516326.tif 000031
（式中、Ｒｘｄ′は上記の意味を有する）
の生成物を得、式（ＩＶ）の生成物を、式（ＸＸＩＩ）
【化５９】
2004516326.tif 000032
（式中、Ｄ１ｄ′及びＤ２ｄ′はそれぞれＤ１及びＤ２について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい）
の化合物との反応に付して、式（Ｉｄ′）
【００５９】
【化６０】
2004516326.tif 000033
（式中、Ｒｘｄ′、Ｄ１ｄ′及びＤ２ｄ′は上記の意味を有する）
の生成物を得てもよく、
ここで、式（Ｉｄ′）の生成物は式（Ｉｄ）の生成物について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、
【００６０】
式（Ｉｄ′）の生成物は式（Ｉｄ）の生成物であってもよく、式（Ｉｄ）の生成物又は他の生成物を得るために、式（Ｉｄ′）の生成物は、所望により又は必要に応じて、下記の変換反応の１つまたはそれ以上に任意の順序で付してもよい：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基にケン化する反応、
ｃ）アルキルチオ基を対応するスルホキシド又はスルホンに酸化する反応、
ｄ）ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
ｆ）アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、又はヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
ｇ）アルコール官能基をアルデヒド、酸又はケトン官能基に酸化する反応、
ｈ）ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
ｊ）無機若しくは有機の酸若しくは塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
ｋ）ラセミ体を分割された生成物に分割する反応。
【００６１】
このようにして得た式（Ｉｄ）の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である。
【００６２】
置換基を他の置換基に変換する反応はまた、出発材料及び前に規定した中間体に対して、上記の方法で示した反応に従う合成を継続する前に実施してもよいことが注目され得る。
【００６３】
本発明を実施するための好ましい条件下で、上記の方法を下記のようにして実施し得る：
式（ＩＩ）の生成物は、従って市販製品である２，６−ジクロロプリンである。
式（ＩＩ）の生成物を、上記の式（ＶＩＩＩ）の生成物を得るために、上記の経路１）に従って、特にブタノールのようなアルコール中で、約８０℃の温度で又はＤＭＦ中で、上記の式（Ｖ）の生成物（ここで、ｎは０の整数を示し、そしてＺは、ｎが１の場合、基−ＣＨ２−を示す）の作用に付す。
式（ＩＩ）の生成物を、上記の式（ＩＸ）の生成物を得るために、上記の経路２）に従って、特にＴＨＦ、ＤＭＥ中で、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３の存在下で、上記の式（ＶＩ）の生成物（ここで、Ｚは−ＳＯ２を示す）の作用に付す。
【００６４】
式（ＩＩ）の生成物を、上記の式（Ｘ）の生成物を得るために、上記の経路３）に従って、特にブタノール中で、約７５℃の温度で約２又は３時間、上記の式（ＶＩＩ）の生成物（ここで、Ｚは基−（ＣＨ２）２ＮＨＲ３−を示す）の作用に付す。
このようにして得た式（Ｘ）の生成物を、上記の式（ＸＩＩ）の生成物を得るために、特にＤＭＥ中で、Ｃｓ２ＣＯ３又はＣＨ２Ｃｌ２又はＮ（Ｅｔ）３の存在下で、室温で約１時間、上記の式（ＸＩ）の生成物の作用に付してもよい。
【００６５】
式（Ｘ）の生成物をまた、上記の式（ＸＩＩＩ）の生成物を得るために、特にメタノール又はエタノールのようなアルコール中で、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ３ＣＮの存在下で、上記の式（ＸＶＩＩ）のアルデヒドの作用に付してもよい。
Ｚの他の値について、対応する生成物は、経路４、５及び６に従って、次のようにして製造される：式（ＩＩ）の生成物を、上記の式Ｍ１の生成物を得るために、上記の経路４に従って、上記の式（ＸＶＩＩＩ）の生成物（ここで、ＺはＣＯを示す）の作用に付す。
【００６６】
式（ＩＩ）の生成物と式（ＸＶＩＩＩ）の生成物との反応を、式（ＩＩ）の生成物と式（ＶＩ）の生成物との反応の条件と同じ条件下で実施して、式（ＩＸ）の生成物（ここで、ＺはＳＯ２を示す）を得てもよい。
式（ＩＩ）の生成物をアンモニアの作用に付して、式（ＸＩＸ）の生成物を得る。式（ＸＩＸ）の生成物は次に、経路５に従って、式（ＸＸ）の生成物（ここで、ＺはＣＯＯを示す）の作用に付して、上記の式Ｍ２の生成物を得るか、或いは、経路６に従って、式（ＸＸＩ）の生成物（ここで、ＺはＣＯＮＨを示す）の作用に付して、上記の式Ｍ３の生成物を得てもよい。
式（ＸＩＸ）の生成物と式（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）の生成物との反応は、ＤＭＥ又はＴＨＦ中で、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の存在下で実施し得る。
【００６７】
このようにして得た上記の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の生成物は、縮合反応のために上記の式（ＸＩＶ）の化合物の作用に付す。該縮合反応は、適当であるなら、約１４０℃の温度で実施し得る：かかる縮合反応の後に、例えば塩酸、又は酒石酸、クエン酸又はメタンスルホン酸の存在下で、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール中で塩化反応を行って、上記の式（Ｉ′）の生成物を得てもよい。
【００６８】
上記の式（ＩＶ）の生成物を得るための式（ＩＩ）の生成物と式（ＩＩＩ）の生成物との反応は、特にブタノールの存在下で約８０℃（実施例では７５〜８５℃）の温度で実施し得る。
上記の式（Ｉｄ′）の生成物を得るために、このようにして得た式（ＩＶ）の生成物と上記の式（ＸＸＩＩ）の生成物との反応は、特に溶媒なしで約１４０℃の温度で実施し得る。
上記の式（Ｉｄ′）の生成物は従って上記の式（Ｉ′）の生成物を構成する。
上記の式（Ｉ′）の化合物の９−位のアミン官能基は、Ｂｏｃ又はＣＨ２−フェニルのような基で保護され、次に当業者に知られた慣用の条件下で遊離されてもよい。
【００６９】
けん化反応は当業者に知られた慣用の方法に従って、例えばメタノール又はエタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で実施し得る。
式（Ｉ′）の生成物を式（Ｉ）の生成物に還元又は酸化する反応は、当業者に知られた慣用の方法に従って実施し得る。
Ｒ１′、Ｒ３′、Ｄ１′及びＤ２′の値に依存して、式（Ｉ′）の生成物は式（Ｉ）の生成物を構成するか式（Ｉ）の生成物ではなく、そして式（Ｉ）の生成物を与えることができ、或いは上記の反応ａ）〜ｋ）の１つまたはそれ以上に付すことにより式（Ｉ）の他の生成物に変換し得る。
【００７０】
このように、前に定義した反応におけるある種の化合物が有し得るいろいろな官能基は、必要に応じて、保護してもよい：それらは例えば、ヒドロキシル基、アシル基、遊離のカルボキシル基又はアミノ及びモノアルキルアミノ基であり、それらは適当な保護基で保護されてもよい。
【００７１】
反応性官能基の保護についての非限定的なリストは以下にあげることができる：
−ヒドロキシル基は、例えばｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルで保護し得る。
−アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフタルイミド基又はペプチド化学で知られた他の基で保護し得る。
−ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール、又はエチレンジオキシケタール、ジエチルチオケタール又はエチレンジチオケタールのような環式又は非環式ケタールの形で保護し得る。
−上記の生成物の酸官能基は、所望により、第１又は第２アミンで、例えば塩化メチレン中で、例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で、室温でアミド化してもよい。
−酸官能基は、例えばベンジル若しくはｔｅｒｔ−ブチルエステルのような容易に分解可能なエステル又はペプチド化学で知られたエーテルで形成されるエステルの形で保護されてもよい。
【００７２】
上記の式（Ｉ′）の生成物を付してもよい反応は、所望により又は必要に応じて、例えば以下のように実施してもよい。
ａ）上記の生成物は、所望により、存在し得るカルボキシル官能基に対してエステル化反応に付してもよく、該エステル化反応は、当業者に知られた慣用の方法に従って実施し得る。
ｂ）エステル官能基の上記の生成物の酸官能基への変換は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、特に酸又はアルカリ加水分解により、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて例えばメタノールのようなアルコール媒体中で、又は塩酸若しくは硫酸を用いて実施し得る。
ｃ）上記の生成物の存在し得るアルキルチオ基は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、例えば過酢酸若しくはメタクロロ過安息香酸のような過酸、又はオキソン、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶媒中で、室温にて、対応するスルホキシド又はスルホン官能基に変換してもよい。
【００７３】
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物と特に過酸のような試薬の等モル量の混合物を用いるのが有利であろう。
スルホン官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物と過剰量の特に過酸のような試薬との混合物を用いるのが有利であろう。
【００７４】
ｄ）ケトン官能基からオキシムへの変換反応は、当業者に知られた慣用の条件下で、特に任意にＯ−置換ヒドロキシルアミンの存在下で、例えばエタノールのようなアルコール中で、室温にて又は加熱しながら実施し得る。
ｅ）上記の生成物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基は、所望により、当業者に知られた方法により、アルコール官能基に還元してもよい：存在し得るエステル化されたカルボキシル官能基は、所望により、当業者に知られた方法により、特に水素化リチウムアルミニウムを用いて、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はエチルエーテルのような溶媒中で、アルコール官能基に還元してもよい。
【００７５】
上記の生成物の存在し得る遊離のカルボキシル官能基は、所望により、特に水素化ホウ素の誘導体を用いて、アルコール官能基に還元してもよい。
【００７６】
ｆ）上記の生成物の特にメトキシ官能基のような任意のアルコキシ官能基は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、例えば三臭素化ホウ素を用いて、例えば塩化メチレンのような溶媒中で、ピリジンヒドロブロミド若しくはヒドロクロリドを用いて、又は臭化水素酸若しくは塩酸を用いて、水中で又はトリフロロ酢酸中で還流下で、ヒドロキシル官能基に変換してもよい。
ｇ）上記の生成物の存在し得るアルコール官能基は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、例えばアルデヒドを得るために酸化マンガンの作用により又は酸を得るためにジョーンズの試薬の作用により、酸化によってアルデヒド又は酸官能基に変換してもよい。
ｈ）上記の生成物の存在し得るニトリル官能基は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、下記の文献に記載された方法に示されたように、例えばナトリウムアジド又はトリアルキル錫アジドのような金属アジドをニトリル官能基に付加環化することによって、テトラゾリルに変換してもよい：
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３３， ３３７（１９７１）ＫＯＪＩＭＡ  Ｓ．外。
【００７７】
カルバメートから尿素、特にスルホニルカルバメートからスルホニル尿素への変換反応は、例えばトルエンのような溶媒の還流温度にて、適当なアミンの存在下で実施し得ることが注目され得る。
【００７８】
上記の反応は、指示したように、又は適当であるなら当業者に知られた慣用の方法に従って実施し得ることが理解される。
【００７９】
ｉ）保護基、例えば上記の保護基、の除去は、当業者に知られた慣用の条件下で、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はパラ−トルエンスルホン酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸のような酸を用いて実施される酸加水分解により、又は接触水素添加により実施し得る。
【００８０】
フタルイミド基はヒドラジンを用いて除去し得る。
使用できるいろいろな保護基のリストは、例えば特許ＢＦ２４９９９９５に見られるであろう。
【００８１】
ｊ）上記の生成物は、所望により、例えば無機若しくは有機の酸又は無機若しくは有機の塩基を用いて、当業者に知られた慣用の方法に従って、塩化反応に付してもよい。
ｋ）上記の生成物の存在し得る光学的活性体は、当業者に知られた慣用の方法に従って、ラセミ体の分割により製造し得る。
【００８２】
上記の反応の例示は、下記の実施例の製造法で与えられる。
上記の式（Ｉ）の生成物及びそれらの酸との付加塩は有利な薬理学的性質を有する。
上記の本発明の生成物は、前に示したようにプロテインキナーゼ、特に上記のＣＩＶ１に対して阻害性を有する。
ＣＩＶ１は、ｃｄｋの活性化により、細胞サイクルへ入るのに中心的役割を果たし、従って、ＣＩＶ１を阻害する分子は、菌類の成長で観察されるような望ましくない細胞増殖を制限することができる。
【００８３】
本発明の式（Ｉ）の生成物は従って抗真菌性を有する。
これらの性質はそれらの治療への応用を正当化し、本発明の主題は特に、医薬としての上記の式（Ｉ）の生成物、及び該式（Ｉ）の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩であり、該式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある。
【００８４】
本発明の主題は更に特に、医薬としての上記の式（Ｉｄ）の生成物である。
本発明の主題は最も特に、医薬としての下記の実施例の生成物であり、特に下記の式に対応する式（Ｉ）の生成物である：
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（２−アミノエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［２−［（フェニルメチル）アミノ］−エチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
【００８５】
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［（３，４−ジメトキシフェニル）−メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−３−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸ブチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
【００８６】
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−ジメチルアミノ］フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアルデヒド
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアミド
−４−［［２−［［４−エトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［（３−アミノフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［［（４−ジメチルアミノ）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−４−［［２−［［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル。
【００８７】
本発明の主題は特に、化合物名が下記のものである、医薬としての上記の式（Ｉ）の生成物である：
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル  ジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
−トランス−３−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
−トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
−トランス−４−［［２−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸ブチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
−トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド。
【００８８】
本発明の主題である医薬は特に、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、及びコクシジオイデス症のような菌類による疾患の治療に用途が見出される。
本発明は、有効成分として上記の医薬の少なくとも１つを含む、医薬組成物にも及ぶ。
本発明はまた、本発明による抗真菌性生成物をスクリーニングする方法であって、所定のプロテインキナーゼの活性を測定し、次にこの活性に対して阻害効果を有する生成物を選択し、これにより本発明による生成物の抗真菌性を決定する段階を含むことを特徴とする方法に関する。
かかる組成物は特に、局所的及び全身的菌類感染を治療するのに有効であろう。
【００８９】
上記の医薬組成物は経口、直腸内、非経口又は局部的に皮膚及び粘膜への局所適用として、又は静脈若しくは筋肉内注射により投与し得る。これらの組成物は固体でも液体でもよく、人間の医薬に通常使用される全ての医薬投与形態、例えば普通の又は被覆した錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル剤、エアロゾル製剤、ペッサリー及び婦人科用カプセルの形で提供し得る。これらの組成物は慣用の方法で製造される。活性成分は、これらの医薬組成物に通常使用される賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、いろいろな湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤、に混入し得る。
投与量は使用する生成物、治療される対象及び問題とする状態によって変わり、例えば、成人１日当たり０．０５〜５ｇ、又は好ましくは１日当たり０．１〜２ｇであり得る。
【００９０】
従って本発明の主題は特に、医薬として使用することを特徴とする上記の医薬組成物である。
従って本発明の主題は特に、上記の式（Ｉ）の生成物の、特に上記の菌類から選ばれた菌類による真菌症のような菌類疾患の予防又は治療用の医薬の製造への使用である。
本発明の主題は更に正確には、上記の式（Ｉ）の生成物及び／又はそれらの薬学的許容塩の、特にカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症及びコクシジオイデス症のような菌類疾患の予防又は治療用の医薬の製造への使用である。
【００９１】
本発明の主題は特に、上記の式（Ｉ）の生成物及び／又はそれらの薬学的に許容し得る塩の、カンジダアルビカンスにより引き起こされる疾患の予防又は治療用の医薬の製造への使用である。
本発明の主題は最も特に、上記の式（Ｉ）の生成物及び／又はそれらの薬学的に許容し得る塩の、全身的カンジダ症の予防又は治療用の医薬の製造への使用である。
本発明の主題は、カンジダアルビカンスからのプロテインキナーゼの阻害剤として抗菌性を有する上記の式（Ｉ）の生成物である。
従って本発明の主題は、上記のカンジダアルビカンスからのプロテインキナーゼＣＩＶ１の阻害剤の少なくとも一つを有効成分として含む医薬組成物である。
本発明の主題は特に、上記の医薬組成物の、抗菌剤としての使用である。
【００９２】
式（ＩＩ）の出発材料、即ち２，６−ジクロロプリンは知られており、市販されている。
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＸＩＩ）の出発材料の中で、いくつかは知られており、そして市販されているか又は当業者に知られた慣用の方法で製造し得る。市販されている式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＸＩＩ）の出発材料の中で、例えば下記の生成物をあげることができる：
市販されている式（Ｖ）の生成物の中で、生成物である４−（アミノメチル）安息香酸メチルヒドロクロリド、４−アミノ安息香酸エチル、４−アミノベンズアミド、３−アミノ安息香酸メチル又は３−アミノベンズアミドをあげることができる。
【００９３】
式（ＸＩＶ）の市販生成物として、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、又はベンジルアミン、パラ−メトキシベンジルアミン若しくはパラ−フルオロベンジルアミンをあげることができる。
【００９４】
特にある種の出発材料を、市販製品から、例えば、上記の条件下で実施する上記のａ）〜ｋ）に記載した１つまたはそれ以上の反応にそれらを付すことによって製造することも可能である。
【００９５】
例をあげて述べることもできる：
−式（ＶＩ）の生成物として、フェニルスルホンアミド、３−ブロモフェニルスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド、
−式（ＶＩＩ）の生成物として、エチレンジアミン、
−式（ＸＩ）の生成物として、イソプロピルスルホニルクロリド、パラーメトキシフェニルスルホニルクロリド、又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド、
−式（ＸＶＩＩ）の生成物として、ベンズアルデヒド、パラ−メトキシベンズアルデヒド、又はパラ−シアノベンズアルデヒド。
【００９６】
式（ＩＩＩ）の生成物は、例えば４−アミノ安息香酸エチル又はエチレンジアミンであり得る：上記の式（ＩＩ）の生成物の例は、以下に本発明の製造例であげられる。
式（ＸＩＩ）の生成物は特にジアミノシクロヘキサンであり得る。
以下の実験部分にかかる出発材料の例をあげる。
最後に、本発明の主題は、新規な工業的生成物として、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の化合物である。
【００９７】
【実施例】
下記の例は本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
実験部分：
実施例１：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル  ジヒドロクロリド
段階１：４−［（２−クロロ−１Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］安息香酸エチル
２，６−ジクロロプリン９４５ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、４−（アミノ）安息香酸エチル１０３０ｍｇを混合し、９０℃の温度に完全に溶解するまで、即ち約４時間、加熱する。次に室温に戻し、濾過し、イソプロパノール２０ｍｌで洗い、そして減圧下で約７５℃で乾燥する。このようにして期待した生成物１５５０ｍｇがクリーム色結晶の形で得られる。
【００９８】
段階２：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル  ジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン９７０ｍｇをその融点（７０℃）まで加熱し、上記の段階１で得られた生成物２６９ｍｇを加え、次に１４０−１４５℃に４時間加熱する。室温に戻し、ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール：８０−２０混合物５０ｍｌに取り出す。２０ｍｌのＨ２Ｏで２回、２０ｍｌの飽和水溶液としての塩化ナトリウムで１回洗う。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。
シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（メタノール：水性アンモニア）：９８−２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製する。
１．４ＮのＨＣｌ−ＥｔＯＨ（塩酸−エタノール）混合物から結晶させ、次に室温に１時間冷却し、脱水し、エタノール５ｍｌで洗い、そして減圧下で約５０℃で乾燥する。このようにして期待の生成物６８ｍｇがクリーム色結晶の形で得られる。
【００９９】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．３３（ｔ）３Ｈ  ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−
４．３２（ｑ）２Ｈ  ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−
１．４６（ｍ）４Ｈ  シクロヘキシルの軸方向  ＣＨ２
２．０６（ｑ）４Ｈ  シクロヘキシルの赤道方向  ＣＨ２
３．０５（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向  Ｈ４
３．７２（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向  Ｈ１
８．００（ｂｓ）芳香族  ４Ｈ
８．１７（ｂｓ）  ２Ｈ−８．５２（ｂｓ）  １Ｈ  活性にみられるＨ及びＣＨ＝Ｎ
１１．４６  活性  Ｈ
【０１００】
実施例２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（２−アミノエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
段階１：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン１２００ｍｇ、ブタノール１２ｍｌ、及びエチレンジアミン４．２ｍｌ（１０当量）を混合する。７５−８０℃の温度に約４時間３０分加熱する。室温に戻し、エーテル３０ｍｌを加え、次に得られた沈殿物を濾過する。それを還流下でメタノール９０ｍｌ中に溶解し、熱い状態で濾過し、５０％に濃縮し、次に室温に戻す。得られた結晶を濾過し、次に冷メタノール１０ｍｌで洗う。
このようにして期待の生成物１０２０ｍｇが白色結晶の形で得られる。
【０１０１】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（２−アミノエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
段階１で得られた生成物３０３ｍｇ及び２，４−ジアミノシクロヘキサン（７ミリモル）８００ｍｇを混合し、１４０℃の温度に約２時間３０分加熱する。ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２：５０−５０の混合物３−５ｍｌを加える。濾過し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（ジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア）：４−４−１の混合物に取り出す。
シリカゲル上で、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：４−４−１の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、蒸発させ、１．４ＮのＨＣｌ−ＥｔＯＨ（塩酸−エタノール）混合物から結晶させ、次に室温で１時間冷却し、脱水し、エタノール３ｍｌで洗い、そして減圧下で約５０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物３７ｍｇがベージュ色結晶の形で得られる。
【０１０２】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．３９（ｍ）２Ｈ−１．５８（ｍ）２Ｈ−２．０４（ｄｌ）４Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ２
３．０３（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ４
３．８１（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ１
３．１４（ｍ）２Ｈ  Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ
８．２３（ｂｓ）２Ｈ  Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ
３．８２（ｍ）２Ｈ  Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ
９．５４（ｂｓ）１Ｈ  Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ
８．１５（ｂｓ）２Ｈ  環上のＮＨ２
８．２２（ｓ）  Ｈ８  Ｎ＝ＣＨ
７．８４〜８．３４（ｍ）  ２  活性  Ｈ
【０１０３】
実施例３：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
段階１：Ｎ−プロピル−２−クロロ−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール４ｍｌ、及びプロピルアミン０．０９ｍｌ（１．１モル）を室温で混合し、７５℃の温度に２時間３０分加熱する。室温に戻し、脱水し、エーテル５ｍｌで洗い、そして減圧下で約５０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物１７５ｍｇがベージュ色結晶の形で得られる。
【０１０４】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン５６０ｍｇをその融点（７０℃）まで加熱し、上記の段階１で得られた生成物１４８ｍｇを加え、次に媒体を約１４０℃に約５時間３０分加熱し、次に室温に一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８−２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製し、４ｍｌのエタノールに取り出し、塩酸−エタノールの１．４Ｎ混合物２ｍｌを加え、エーテル約３ｍｌを加え、沈殿物を脱水し、エーテル３ｍｌで洗い、そして減圧下で約６０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物１０３ｍｇが白色結晶の形で得られる。
【０１０５】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
０．９７（ｔ）３Ｈ  ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ
１．６６  ２Ｈ  ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ
３．５０（ｍ）２Ｈ  ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ
活性Ｈ中
１．４５（ｍ）４Ｈ−２．０５（ｍ）４Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ２
３．０３（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ４
３．７３（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ１
７．８６（ｂｓ）−９．４３（ｂｓ）２  活性  Ｈ
８．０９（ｂｓ）３Ｈ−８．１６（ｂｓ）１Ｈ  活性  Ｈ＋Ｎ＝ＣＨ
【０１０６】
実施例４：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール４ｍｌ、及びベンジルアミン０．１２ｍｌ（１．１モル）を室温で混合し、７５℃の温度に５時間加熱し、室温に一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、エーテル５ｍｌで脱水および洗浄し、そして減圧下で約５０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物２５８ｍｇがベージュ色結晶の形で得られる。
【０１０７】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン５６０ｍｇをその融点（７０℃）まで加熱し、上記の段階１で得られた生成物１８２ｍｇを加え、次に媒体を約１４０℃に約７時間加熱し、次に室温に一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８−２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、７ｍｌのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの１．４Ｎ混合物４ｍｌを加え、結晶させ、次に脱水し、エタノール３ｍｌで洗い、そして減圧下で約６０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物４４ｍｇがベージュ色結晶の形で得られる。
【０１０８】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．４１（ｍ）４Ｈ−１．９８（ｔｌ）４Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ２
３．０１（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ４
３．７０（ｂｔ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ１
４．７５（ｂｓ）２Ｈ  −Ｎ−ＣＨ２−フェニル
７．２３〜７．４３（ｍ）５Ｈ  芳香族Ｈ
７．８２（ｂｓ）−９．９１（ｂｓ）２  活性  Ｈ
８．０８（ｂｓ）３Ｈ−８．２０（ｓ）１Ｈ  活性  Ｈ＋Ｎ＝ＣＨ
【０１０９】
実施例５：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−Ｎ−（メトキシフェニル）−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール４ｍｌ、及び４−メトキシベンゼンアミン１３５ｍｇ（１．１モル）を室温で混合し、７５℃の温度に５時間加熱し、室温に一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、エーテル５ｍｌで脱水および洗浄し、そして次に減圧下で約５０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物２５７ｍｇが灰色結晶の形で得られる。
【０１１０】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン５５９ｍｇを室温で導入し、その融点（７０℃）まで加熱し、上記の段階１で得られた生成物１９３ｍｇ（０．７モル）を加え、次に１４０℃で約３時間３０分放置し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８−２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後５ｍｌのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの１．４Ｎ混合物４ｍｌを加え、結晶させ、脱水し、エタノール３ｍｌで洗い、そして減圧下で約６０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物７１ｍｇがオレンジ色結晶の形で得られる。
【０１１１】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．４６（ｍ）４Ｈ−２．０３（ｍ）４Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ２
３．０３（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ４
３．７０（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ１
３．７９（ｓ）３Ｈ  ＣＨ３−Ｏ−フェニル
７．０１〜７．８２（ｍ）  芳香族Ｈ
８．０７（ｂｓ）３Ｈ−８．３５（ｂｓ）１Ｈ−１１．３０（ｂｓ）１Ｈ  活性  Ｈ＋Ｎ＝ＣＨ
【０１１２】
実施例６：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール４ｍｌ、及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン０．１４ｍｌ（１．１モル）を室温で混合し、媒体を７５℃の温度に２時間３０分加熱する。室温に戻し、エーテル５ｍｌで脱水および洗浄し、そして減圧下で約５０℃で乾燥する。このようにして生成物１３０ｍｇが得られる：母液を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０−５０混合物５０ｍｌを用いて２回取り出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１５ｍｌで洗い、乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。混合物を次にエーテル５ｍｌ中で糊状にし（ｉｍｐａｓｔ）、室温で乾燥する。このようにして生成物１６０ｍｇが得られる
このようにして期待の生成物が合計２９０ｍｇ、オフホワイト色結晶の形で得られる。
【０１１３】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン４００ｍｇを室温で導入し、約１４０℃に加熱し、上記の段階１で得られた生成物１６５ｍｇ（０．５モル）を加え、次に１４０℃に約６時間保持し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８−２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、４ｍｌのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの１．４Ｎ混合物２ｍｌを加え、エーテル３ｍｌを加え、脱水し、エーテル２ｍｌで洗い、そして減圧下で約６０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物７５ｍｇが白色結晶の形で得られる。
【０１１４】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．４７（ｍ）４Ｈ−２．０３（ｍ）４Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ２
３．０３（ｂ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ４
３．７３（ｂ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ１
７．４３（ｄ）〜８．０８（マスクした）  芳香族  Ｈ
８．０９（ｂｓ）−８．５１（ｂｓ）−１１．６（ｂｓ）１Ｈ  活性  Ｈ＋Ｎ＝ＣＨ
【０１１５】
実施例７：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール４ｍｌ、及び１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン０．２２ｍｌ（１．１モル）を室温で混合し、７５℃の温度に２時間３０分加熱する。シリカゲル上で、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、蒸発乾固し、エーテル１０ｍｌ中で糊状にし、そして次に減圧下で約５０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物４７４ｍｇがベージュ色結晶の形で得られる。
【０１１６】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン５６０ｍｇを室温で導入し、約１４０℃に加熱し、上記の段階１で得られた生成物２４０ｍｇ（０．７モル）を加え、１４０℃に約４時間保持し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８−２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、３ｍｌのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの１．４Ｎ混合物２ｍｌを加え、蒸発させ、エーテル２ｍｌで洗い、そして減圧下で約６０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物４２ｍｇが無定形粉末の形で得られる。
【０１１７】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．３８（ｍ）；１．７１（ｍ）；２．０２（ｍ）；２．１２（ｍ）；２．２０（ｍ）  シクロヘキシルのＣＨ２及びピペリジンの−ＣＨ２−ＣＨ
３．０８（ｍ）；３．２０（ｍ）；３．３５（ｍ）；３．５２（ｂｄ）；３．７０（ｂｓ）  シクロヘキシルのＣＨ及びピペリジンのＣＨ２−Ｎ
４．２２（ｓ）；４．２５（ｓ）；４．４２（ｂｓ）  Ｎ−ＣＨ２−フェニル及びピペリジンのＣＨ
７．３８（ｍ）  ５  芳香族  Ｈ
７．８６（ｓ）−７．９０（ｓ）  活性  Ｈ＋Ｎ＝ＣＨ
【０１１８】
実施例８：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−プリン−６−アミン
実施例２の段階１で得られた生成物２３５ｍｇ、メタノール４ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌ、そして次にメタノール２ｍｌ、酢酸０．２ｍｌ及びベンズアルデヒド０．１６ｍｌ（０．００１６モル）を混合し、室温で約１６時間撹拌する。次にＮａＢＨ３ＣＮ（シアノホウ水素ナトリウム）約１０ｍｇ（０．００１６モル）を加え、１時間撹拌する。蒸発させ、シリカゲル上で、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（ジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア）：９０−１０−１を用いたクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして期待の生成物１３８ｍｇが無定形固体の形で得られる。
【０１１９】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  トリヒドロクロリド
上記の段階１で得られた生成物１３８ｍｇ及び２，４−ジアミノシクロヘキサン３４０ｍｇ（３ミリモル）（６．６当量）を混合し、約１４０℃で約２時間３０分加熱する。次にＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：７８−２０−２混合物に溶解し、シリカゲル上で、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：７８−２０−２を用いたクロマトグラフィーにより精製する。蒸発させ、ＨＣｌ−ＥｔＯＨ（塩酸−エタノール）の１．４Ｎ混合物から結晶させ、脱水し、エタノール２ｍｌで洗い、減圧下で約５０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物１１ｍｇが無定形粉末の形で得られる。
【０１２０】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．３〜１．７  ４Ｈ−２．０４（ｍ）  ４Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ２
３．０２（ｂｓ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ４
３．６８（ｍ）−３．８１（ｍ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ１
３．２８（ｔ）−３．９５（ｂ）−３．４１−４．０９（ｔ）  Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ
４．１９（ｂｓ）−４．２３（ｂｓ）  Ｎ−ＣＨ２−フェニル
７．４１（ｍ）３Ｈ−７．５４（ｍ）及び７．６１（ｍ）２Ｈ  芳香族  Ｈ
８．０７（ｂｓ）３Ｈ−８．３５（ｂｓ）１Ｈ−１１．３０（ｂｓ）１Ｈ  活性  Ｈ＋Ｎ＝ＣＨ
８．１８−８．０１  Ｎ＝ＣＨ
８．０６  ２Ｈ−９．４６−９．５７  １Ｈ  活性  Ｈ
【０１２１】
実施例９：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
段階１：２−クロロ−Ｎ−［４−（３、４−ジメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール２ｍｌ、及び３，４−ジメトキシベンゼンメタンアミン２０９ｍｇ（１．２５当量）を混合し、８０℃の温度で一晩放置する。室温に戻し、濾過し、イソプロパノール５ｍｌで洗い、そして減圧下で約７５℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物３７８ｍｇがベージュ色結晶の形で得られる。
【０１２２】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン５７０ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物１６０ｍｇを加え、１４０℃に２０時間保持する。室温に戻し、ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８−２の混合物２ｍｌ中に取り出し、シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８−２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製する。２回目のクロマトグラフィーを溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：７５−２２−３の混合物を用いて実施する。
このようにして期待の生成物５５ｍｇがピンク−ベージュ色の砕けやすい泡の形で得られる。
【０１２３】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．２２（ｍ）４Ｈ−１．８９（ｍ）  ４Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ２
２．６５（ｍ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ４
３．６５（ｍ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨの軸方向Ｈ１
４．６２（ｂｄ）２Ｈ  フェニル−ＣＨ２−ＮＨ
７．１６（ｂｔ）１Ｈ  フェニル−ＣＨ２−ＮＨ
３．７３（ｓ）−３．７４（ｓ）６Ｈ  フェニル−Ｏ−ＣＨ３
６．８６（ｄ）１Ｈ−６．９１（ｄｄ）１Ｈ−７．０５（ｄ）１Ｈ  （３Ｈ  Ａｒ）芳香族  Ｈ
７．５９（ｓ）１Ｈ−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
５．５８（ｂｄ）１Ｈ  １中のＮＨ
【０１２４】
実施例１０：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン５６７ｍｇ、ブタノール１２ｍｌ、及びヒドロキシアミン１．５ｍｌ（１．１モル）を室温で混合し、８０℃の温度に約２４時間加熱し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、エーテル５ｍｌで脱水および洗浄し、次に減圧下で約５０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物４５８ｍｇが無定形固体の形で得られる。
【０１２５】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン１４９０ｍｇを導入し、約１４０℃に加熱し、上記の段階１で得られた生成物４５８ｍｇ（１２．７ミリモル）を加え、１４０℃に約半時間保持する。シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８−２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、４ｍｌのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの１．４Ｎ混合物４ｍｌを加え、沈殿物を脱水し、エタノール３ｍｌで洗い、次に減圧下で約５０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物７７ｍｇがローズ−ベージュ色結晶の形で得られる。
【０１２６】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．３８（ｍ）−１．９８（ｍ）  ８Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ２
２．９４（ｂｓ）２Ｈ  シクロヘキシルのＣＨのＨ１及びＨ４
８．０７（ｂｓ）５  活性  Ｈ＋  −Ｎ＝ＣＨ
【０１２７】
実施例１１：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール４ｍｌ、及びアニリン０．１ｍｌ（１．１モル）を室温で混合し、８０℃の温度に２時間加熱する。次に室温に戻し、エーテル５ｍｌで脱水および洗浄し、減圧下で約５０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物１８３ｍｇが無色結晶の形で得られる。
【０１２８】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−フェニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン  ジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン４００ｍｇをその融点の７０℃に加熱し、上記の段階１で得られた生成物１２３ｍｇを加え、約１４０℃に約５時間３０分加熱し、室温に放置する。シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８−２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、５ｍｌのエタノール中に取り出し、塩酸−エタノールの１．４Ｎ混合物４ｍｌを加え、蒸発乾固し、エーテルで糊状にし、そして減圧下で約６０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物８０ｍｇが褐色固体の形で得られる。
【０１２９】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．２４（ｍ）−１．４１（ｍ）−１．８５（ｍ）−２．０８（ｍ）：シクロヘキシルのＣＨ２
２．９６（ｍ）−３．０４（ｍ）−３．５６（ｍ）−３．７７（ｍ）  シクロヘキシルのＣＨ
７．１８（ｔ）−７．４４（ｔ）−７．９６（ｂ）フェニル−ＮＨの芳香族  Ｈ  ８．４２（ｓ）Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
８．１１（ｂ）−１１．５  活性  Ｈ
【０１３０】
実施例１２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
段階１：２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール２ｍｌ、及び４−フルオロベンジルアミン１５６ｍｇ（１．２５当量）を室温で混合し、８０℃の温度に一晩に加熱する。室温に戻し、イソプロパノール２ｍｌを加え、イソプロパノール３ｍｌで脱水および洗浄し、次に減圧下で約６０℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物３００ｍｇがベージュ色結晶の形で得られる。
【０１３１】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン５７０ｍｇをその融点の７０℃に加熱し、上記の段階１で得られた生成物２９０ｍｇを加え、次に約１４０℃に約４時間加熱し、次に室温で一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：７５−２２−３の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、期待の生成物９３ｍｇがベージュ色の砕けやすい泡の形で得られる。
【０１３２】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．２１（ｍ）４Ｈ−１．８３（ｍ）−１．９１（ｍ）２Ｈ：シクロヘキシルのＣＨ２
３．６０（マスクされた）１Ｈ−２．６５（ｍ）１Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ
４．６４（ｄ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−Ｆ
７．４０（マスクされた）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−Ｆ
７．４０（ｍ）−７．０８（ｔ）  芳香族Ｈ
７．６０（ｓ）  Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
【０１３３】
実施例１３：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
段階１：２−クロロ−Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１２の段階１のような手順を、２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール２ｍｌ、及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル２１５ｍｇ（１．２５当量）を混合し、８０℃の温度に２時間３０分加熱することにより実施する。次に減圧下で蒸発させる。シリカゲル上で、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、期待の生成物２１７ｍｇがベージュ色結晶の形で得られる。
【０１３４】
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
上記の段階１で得られた生成物２１７ｍｇ及びトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン７６３ｍｇを混合し、１４０℃に約５時間加熱し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９８：２の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、期待の生成物７１ｍｇがピンク−ベージュ色の砕けやすい泡の形で得られる。
【０１３５】
分析結果：
ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ（６０℃）
１．２０（ｔ）３Ｈ  ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ＝Ｏ
４．０６（ｑ）２Ｈ  ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ＝Ｏ
２．９１（ｔｄ）−４．０９（ｂｄ）４Ｈ；１．５１（ｑｄ）−１．９３（ｍ）４Ｈ；ピペリジンの−ＣＨ２−
４．２７（ｂｓ）１Ｈ  ピペリジンの−ＣＨ−
６．５８（ｂｄ）１Ｈ  ピペリジンの−ＮＨ−
１．１２（ｍ）−１．２７（ｍ）−１．８０（ｂｄ）−１．９５（ｍ）８Ｈ  シクロヘキシルのＣＨ２
２．５６（ｔｔ）１Ｈ  Ｈ４−３．６２（ｍ）１Ｈ  シクロヘキシルのＨ１−ＮＨ  ＣＨ
５．５２（ｂｄ）１Ｈ  Ｈ１−ＮＨ
７．５９（ｓ）１Ｈ  Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
【０１３６】
実施例１４：トランス−３−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
段階１：３−［［２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
実施例１のように手順を、２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、及び３−アミノ安息香酸エチル２０６ｍｇから出発して実施する。このようにして期待の生成物２７５ｍｇが得られる。
段階２：トランス−３−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン５７０ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物１５８ｍｇを加える。このようにして期待の生成物３２ｍｇが得られる。
【０１３７】
実施例１５：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
段階１：２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１のように手順を、２，６−ジクロロプリン４７２．５ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、及びパラ−クロロアニリン３９８．０ｍｇから出発して実施する。このようにして期待の生成物７００．３ｍｇが得られる。
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン２８５０ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物２２６０ｍｇを加える。このようにして期待の生成物８０ｍｇが得られる。
【０１３８】
実施例１６：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
段階１：２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１のように手順を、２，６−ジクロロプリン４７２．５ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、及びメタパラ−ジクロロアニリン５０５．５ｍｇから出発して実施する。このようにして期待の生成物７８６．４ｍｇが得られる。
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン２８５０ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物２１４０ｍｇを加える。このようにして期待の生成物５０ｍｇが得られる。
【０１３９】
実施例１７：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸ブチル
段階１：４−［［２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸ブチル
実施例１のように手順を、２，６−ジクロロプリン４７２．５ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、及び４−アミノ安息香酸ブチル６０２．９ｍｇから出発して実施する。このようにして期待の生成物８６４．５ｍｇが得られる。
段階２：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸ブチル
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン２８５０ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物２１９０ｍｇを加える。このようにして期待の生成物６０ｍｇが得られる。
【０１４０】
実施例１８：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
段階１：４−［（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
実施例１のように手順を、２，６−ジクロロプリン４７２．５ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、及び４−アミノ安息香酸２−（ＮＮ−ジエチルアミノ）エチル７３７．３ｍｇから出発して実施する。このようにして期待の生成物９７２．２ｍｇが得られる。
段階２：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン２８５０ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物２４４０ｍｇを加える。このようにして期待の生成物３０ｍｇが得られる。
【０１４１】
実施例１９：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド
段階１：４−［（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド
実施例１のように手順を、２，６−ジクロロプリン１９５ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、及び４−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド２７２ｍｇから出発して実施する。このようにして期待の生成物３６０ｍｇが得られる。
段階２：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン９３７ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物３００ｍｇを加える。このようにして期待の生成物３５ｍｇが得られる。
【０１４２】
実施例２０：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−ジメチルアミノ］フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
段階１：２−クロロ−Ｎ−［４−ジメチルアミノ）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１のように手順を、２，６−ジクロロプリン３７８ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、及びＮＮ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン３００ｍｇから出発して実施する。このようにして期待の生成物４９４ｍｇが得られる。
段階２：トランス−Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−［４−ジメチルアミノ］フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン１２００ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物４３２ｍｇを加える。このようにして期待の生成物６５ｍｇが得られる。
【０１４３】
実施例２１：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアルデヒド
段階１：４−［（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］ベンズアルデヒド
実施例１のように手順を、２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、及び４−アミノアセトフェノン１４９ｍｇから出発して実施する。このようにして期待の生成物３０８ｍｇが得られる。
段階２：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアルデヒド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン３００ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物２８８ｍｇを加える。このようにして期待の生成物３５ｍｇが得られる。
【０１４４】
実施例２２：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアミド
段階１：４−［（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド  実施例１のように手順を、２，６−ジクロロプリン１８９ｍｇ、ブタノール５ｍｌ、及び４−アミノベンズアミド１５０ｍｇから出発して実施する。このようにして期待の生成物３２９ｍｇが得られる。
段階２：トランス−４−［［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］ベンズアミド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン８００ｍｇをその融点（７０℃）に加熱し、上記の段階１で得られた生成物２８９ｍｇを加える。このようにして期待の生成物１４７ｍｇが得られる。
【０１４５】
実施例２３：４−［［２−［［４−エトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
実施例１の段階２のようにして、実施例１の段階１で得られた生成物２３８ｍｇ、及びトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンの代わりに４−アミノ安息香酸エチル６６０ｍｇを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物１８１ｍｇが得られる。
【０１４６】
実施例２４：４−［［２−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
実施例１の段階２のようにして、実施例１の段階１で得られた生成物２３８ｍｇ、及びトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンの代わりに３−ニトロアニリン５２０ｍｇを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物１７０ｍｇが得られる。
【０１４７】
実施例２５：４−［［２−［（３−アミノフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
実施例２４の生成物２１４ｍｇを酸化白金（ＰｔＯ２）９５ｍｇで、酢酸エチル２．６ｍｌ及びメタノール２．６ｍｌの混合物中で、水素Ｈ２の存在下で処理する。このようにして期待の生成物７８ｍｇが得られる。
【０１４８】
実施例２６：４−［［２−［［（４−ジメチルアミノ）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
実施例１の段階２のようにして、実施例１の段階１で得られた生成物２３８ｍｇ、及びトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンの代わりにＮＮ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン５２０ｍｇを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物６５ｍｇが得られる。
【０１４９】
実施例２７：４−［［２−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
実施例１の段階２のようにして、実施例１の段階１で得られた生成物２３８ｍｇ、及びトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンの代わりにシクロヘキシルアミン０．８６ｍｌを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物１２１ｍｇが得られる。
【０１５０】
実施例２８：４−［［２−［［３−エトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］安息香酸エチル
実施例１の段階２のようにして、実施例１の段階１で得られた生成物２３８ｍｇ、及びトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンの代わりにアミノ安息香酸３−メチル５６７ｍｇを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物３０５ｍｇが得られる。
【０１５１】
実施例２９：医薬組成物
下記の組成を有する錠剤を製造した：
実施例１の生成物                    ０．２ｇ
１ｇの錠剤に仕上げるための賦形剤
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０１５２】
薬理学的部分：
１）ＣＩＶ−ＣＤＫ（ＣＩＶ１）の活性の阻害試験
ａ）試薬の調製
−（１）−  ３×酵素カクテル（混合物）
緩衝剤９６７μｌ［５０ｍＭトリス−ＨＣｌ−０．１Ｍ  ＮａＣｌ−ｐＨ７．５］−０．１％ＢＳＡ＋３０μｌＣｄｋ２（１ｍｇ／ｍｌ）＋３μｌＣａＣｉｖｌ（０．４ｍｇ／ｍｌ）
ＣＩＶ１の起源の特定
−（２）−  ３×阻害剤カクテル
３％のＤＭＳＯ−緩衝剤中の３×範囲の阻害剤を調製する
［５０ｍＭトリス−ＨＣｌ−０．１Ｍ  ＮａＣｌ−ｐＨ７．５］−０．１％ＢＳＡ範囲の例：２００；１００；３０；２０；１０；３；２；１；０．３；０μＭ
−（３）−  ３×ＡＴＰカクテル
１２．２μｌ［３３Ｐ］ＡＴＰ＋３０５μｌ  １０×キナーゼ緩衝剤＋７００μｌ水
１０×キナーゼ緩衝剤＝５０Ｍトリス−０．１Ｍ  ＭｇＣｌ２−１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４−１０ｍＭ  ＤＴＴ−１５μＭ  ＡＴＰ−ｐＨ７．５＋プロテアーゼインヒビター１錠剤（緩衝剤５ｍｌ当たりＣｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ  ＦｒｅｅＴＭ）
【０１５３】
ｂ）試験の実施
１）３×酵素カクテル（１）３０μｌを３×阻害剤カクテル（２）３０μｌと混合する。
２）３×ＡＴＰカクテル（３）３０μｌを加える（反応の開始）。
３）室温（２０〜２５℃）で３０分間インキュベートする。
４）緩衝剤［５０ｍＭトリス−ＨＣｌ−０．１Ｍ  ＮａＣｌ−ｐＨ７．５］−０．１％ＢＳＡ−２５ｍＭ  ＥＤＴＡ２５０μｌを加えることにより反応を停止する。
５）反応基質に対する抗体で被覆したプレートに１００μｌを分配する。
６）室温で穏やかに撹拌しながら６０分間インキュベートし、次に３００μｌの緩衝剤［５０ｍＭトリス−ＨＣｌ−０．１Ｍ  ＮａＣｌ−ｐＨ７．５］−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗う。
９）プレートを置いて３７℃で３０分間乾燥する。
１０）シンチレーションカウンター中にカウントするために置く。
【０１５４】
ｃ）得られた、マイクロモルで示したＩＣ５０として表した結果
生成物 ＩＣ５０（マイクロモル）
実施例１                    ０．５
実施例１１                  ２．５
実施例１４                  ２．０
実施例１６                  ２．９
実施例１７                  ５．６
実施例１８                  ４．３
実施例１９                  ３．８
【０１５５】
２）ＭＩＣ試験  カンジダアルビカンス
所定の株の一定の数の細胞を、増加する濃度の抗真菌剤に、ＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，１９９７年。酵母の肉汁希釈抗真菌剤感受性試験の参考方法。Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｍ２７−Ａ、ＮＣＣＬＳ、Ｖｉｌｌａｎｏｖａ， Ｐａ．）の条件下で晒す；細胞成長による濁りの目で見える減少が観察された最小濃度が、試験株についての抗真菌剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）である。
【０１５６】
Ｌ−グルタミンを含まないＲＰＭＩ媒質（液体）にＬ−グルタミン（０．３ｇ／ｌ又は２００ｍＭの溶液１０．５ｍｌ）を補充し、そして緩衝剤にＭ  モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）３４．５４ｇ／ｌ（０．１６５Ｍ）を補充する。媒質を濾過により殺菌する。ＲＰＭＩ媒質１００μｌを９６穴マイクロプレートの各穴に分配する。抗菌溶液の適当量をマイクロプレートの第１カラムに分配し、媒質を２００μｌに調整する。２倍連続希釈を実施して、マイクロプレートの各レーンに１１濃度範囲を確立する。各列の１２番目の穴は成長についての対照として役立つ。細胞懸濁液を（液体又は寒天）培養液から又は凍結バイアルから調製し、それをＲＰＭＩ媒質中で希釈して、５×１０３〜２×１０４細胞／ｍｌの細胞懸濁液を得る。細胞懸濁液１００μｌをマイクロプレートに分配する。カンジダ種の全てについてのＭＩＣを、３７℃で標準大気中で２４〜４８時間インキュベートした後に、クリプトコッカス及びアスペルギルスについて４８〜７２時間インキュベートした後に読み取った。ＭＩＣは、菌類の成長を少なくとも８０％阻止した抗菌剤の最低投与量を含む穴を決定することによる目視読み取りにより読み取る。
生成物 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
１５                １００
１６                  ２５
１７                  １２．５
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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