(57)【要約】本発明は、エポチロン及びエポチロン誘導体の合成のための新規の保護された３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−バレロアミド、エポチロン及びエポチロン誘導体の生成のための前記新規化合物の生成方法、及びその生成への使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉ：
【化１】
2004537589.tif 000073
[式中、R1、R2は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、 TBDPS、 MEM、MOM、アリル又はトリチルを表し、あるいは
R1及びR2が架橋されている場合、ケタール保護基、例えば下記式：
【化２】
2004537589.tif 000074
（ここで、U1, U1は、アルキル、フェニル、tert−ブチルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表される基を表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化３】
2004537589.tif 000075
で表される基を表す）を表す]
で表される化合物。
【請求項２】
下記一般式Ia：
【化４】
2004537589.tif 000076
[式中、R1、R2は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、 TBDPS、 MEM、MOM、アリル又はトリチルを表し、あるいは
R1及びR2が架橋されている場合、ケタール保護基、例えば下記式：
【化５】
2004537589.tif 000077
（ここで、U1, U1は、アルキル、フェニル、tert−ブチルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表される基を表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化６】
2004537589.tif 000078
で表される基を表す）を表す]
で表される化合物。
【請求項３】
下記式Ib：
【化７】
2004537589.tif 000079
[式中、R1、R2は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、 TBDPS、 MEM、MOM、アリル又はトリチルを表し、あるいは
R1及びR2が架橋されている場合、ケタール保護基、例えば下記式：
【化８】
2004537589.tif 000080
（ここで、U1, U1は、アルキル、フェニル、tert−ブチルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表される基を表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化９】
2004537589.tif 000081
で表される基を表す）を表す]
で表される化合物。
【請求項４】
下記式II：
【化１０】
2004537589.tif 000082
[式中、Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化１１】
2004537589.tif 000083
で表される基を表す）を表す]
で表される化合物。
【請求項５】
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがSである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがRである請求項４記載の化合物。
【請求項７】
下記一般式III：
【化１２】
2004537589.tif 000084
[式中、R1は、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化１３】
2004537589.tif 000085
で表される基を表す）を表す]
で表される化合物。
【請求項８】
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがSである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがRである請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
下記一般式XII：
【化１４】
2004537589.tif 000086
[式中、Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化１５】
2004537589.tif 000087
で表される）を表し、そして
R4は、C1-C6アルキル、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニル又はベンジル基を表す]で表される化合物。
【請求項１１】
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがRである請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
天然及び合成エポチロン（epothilone）の合成のための請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の生成方法であって、請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物から出発して、遊離アルコール基を保護基R1及びR2により保護する方法。
【請求項１４】
保護基R1及びR2がアセトンケタール及びTBDMS基を表す請求項13記載の方法。
【請求項１５】
下記一般式III a：
【化１６】
2004537589.tif 000088
[式中、R1は、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化１７】
2004537589.tif 000089
で表される）を表す]
で表される光学的活性化合物の生成方法であって、下記一般式VI：
【化１８】
2004537589.tif 000090
[式中、R1は、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化１９】
2004537589.tif 000091
で表される）を表し、そして
R3は、C1−C6アルキル基、又はアリル、フェニル又はベンジル基を表す]で表されるラセミエステルを、酵素的反応により鏡像選択的に鹸化する方法。
【請求項１６】
前記鹸化のために使用される酵素が、リパーゼアミノAYSである請求項15記載の方法。
【請求項１７】
下記一般式III a：
【化２０】
2004537589.tif 000092
[式中、R1は、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化２１】
2004537589.tif 000093
で表される）を表す]
で表される光学的活性化合物の生成方法であって、下記一般式VII ：
【化２２】
2004537589.tif 000094
[式中、R1は、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化２３】
2004537589.tif 000095
で表される）を表す]
で表される化合物から出発して、前記ケト基のキラル還元を行う方法。
【請求項１８】
前記ケト基のキラル還元を、Noyori型触媒による水素化により行う請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記ケト基のキラル還元を、酵素反応により行う請求項17記載の方法。
【請求項２０】
下記一般式XIII ：
【化２４】
2004537589.tif 000096
[式中、Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化２５】
2004537589.tif 000097
で表される）を表し、そして
R4は、C1-C6アルキル、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニル又はベンジル基を表す]
で表される化合物の生成方法であって、下記一般式XIV：
【化２６】
2004537589.tif 000098
[式中、R4は、C1-C6アルキル、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニル又はベンジル基を表し、
Nuは、脱離基、例えばCl, Br, イミダゾール、−OPh, -O-C6H4NO2又は-O-C1-C4アルキルを表す]
で表される化合物を、下記式V：
【化２７】
2004537589.tif 000099
[式中、Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【化２８】
2004537589.tif 000100
で表される）を表し、そして
Lは、シリル保護基を表す]
で表される化合物と反応せしめる方法。
【請求項２１】
下記式：
【化２９】
2004537589.tif 000101
で表されるN，N−ジメチル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド。
【請求項２２】
下記式：
【化３０】
2004537589.tif 000102
で表されるN，N−ジメチル−（３（S）−３，５−ベンズアルデヒド−ジメチルアセタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド。
【請求項２３】
下記式：
【化３１】
2004537589.tif 000103
で表されるN，N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド。
【請求項２４】
下記式：
【化３２】
2004537589.tif 000104
で表されるN，N−ジメチル−（３（S）−３，５−シクロヘキサノン−ジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド。
【請求項２５】
下記式：
【化３３】
2004537589.tif 000105
で表されるN−メチル−N−フェニル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド。
【請求項２６】
下記式：
【化３４】
2004537589.tif 000106
で表されるN−メチル−N−フェニル−（３（S）−３，５−シクロペンタノンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド。
【請求項２７】
下記式：
【化３５】
2004537589.tif 000107
で表されるN−メチル−N−フェニル−（３（S）−３，５−ジフェニルシラノキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド。
【請求項２８】
下記式：
【化３６】
2004537589.tif 000108
で表されるN，N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド。
【請求項２９】
下記式：
【化３７】
2004537589.tif 000109
で表されるN，N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド。
【請求項３０】
下記一般式A：
【化３８】
2004537589.tif 000110
[式中、R1、R2は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、あるいは
R1及びR2が架橋されている場合、ケタール保護基、例えば下記式：
【化３９】
2004537589.tif 000111
（ここで、U1, U1は、アルキル、フェニル、tert−ブチルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表される基を表し、
Vは、C1-C5アルキル又はアルケニル基を表す]
で表されるケトンの生成方法であって、下記一般式Ia：
【化４０】
2004537589.tif 000112
で表される化合物と、下記一般式B：
M−V    （B）
[式中、Mは、Li、MgCl、MgBr又はMgIを表わす]
で表される化合物とを反応せしめ、そして次に、水性加水分解下で処理する方法。
【請求項３１】
前記一般式M−Vで表される化合物が好ましくは、MeLi、EtLi、プロピル−Li、BuLi、CH2＝CH-CH2CH2-Liを表す請求項30記載の方法。
【請求項３２】
エポチロン又はエポチロン誘導体の生成のための、
請求項１記載の一般式Iの化合物、
請求項２記載の一般式Iaの化合物、
請求項３記載の一般式Ibの化合物、
請求項４記載の一般式IIの化合物、
請求項７記載の一般式III の化合物、又は
請求項10記載の一般式XIIの化合物、
の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴づけられる対象、すなわち新規中間生成物類、及びそれらの生成方法及び使用に関する。新規中間生成物の生成方法は、経済的な出発材料から出発し、高い鏡像異性体純度、高い化学的純度で前記中間生成物を生成し、そして産業的規模の生成を可能にする。
【０００２】
本発明は、天然の及び合成的に変性されたエポチロン又は誘導体からの下記成分Aの合成において使用される。エポチロンは、ミクソバクテリア・ソランギウム・セロサム（Myxobacterium Sorangium Cellosum）の培養物から単離された16−員のマクロライド環であり、そして多くの癌系に対して試験され、そしてそれに対して効果的であることが見出された有望な種類の抗−腫瘍剤の代表である。合成の研究は、J. Mulzerなど, J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467により記載されている。
【０００３】
【化１】
2004537589.tif 000002
【０００４】
文献においては、天然のエポチロンの他に、大部分は、基M及びT内で変化する多くの合成エポチロン誘導体が記載されている。ほとんどの場合、Mは、複素環式基を表す。天然のエポチロン及び合成のエポチロン誘導体のほとんどの合成は、マクロライドにおいて炭素原子C5−C10を表すA−成分フラグメントを使用する。この成分A（下記参照のこと）内においては、C1はマクロライドにおけるC5であり、そしてC6はマクロライドにおけるC10である。
【０００５】
【化２】
2004537589.tif 000003
【０００６】
この成分においては、TはC1−C4アルキル又はアルケニル基を表し、そしてSg1及びSg2は当業者に知られている保護基、例えばTBDMS基を表す。
A−成分の可能性ある生成は、例えばWO00/58254(University of Wisconsin)号に記載されている。成分Aにおける多段階経路に転換され得るβ−ケトエステルの合成が、そこに開示される。キラリティーが、Noyoriによりβ−ケトエステルの不斉水素化により導入される：
【０００７】
【化３】
2004537589.tif 000004
【０００８】
これに関しては、ケトンへのエステル基の転換は多段階経路によって単に行われ得る。この場合、１−及び３−ヒドロキシ基の保護の後、エステル基（C−５原子）がアルコールから還元され、アルデヒドへの酸化が行われ、そしてアルキルマグネシウム又はアルキルリチウム化合物によるアルキル基のグリニャール付加が第二アルコールを生成し、次にこれが酸化される。エステルからケトンを得るために、合計６の段階が必要である。エステルの直接的な反応は、中間生成される生成物がさらに反応されるので、選択的ではない。次の図は、完全な合成路を示す：
【０００９】
【化４】
2004537589.tif 000005
【００１０】
成分Aの製造方法は、B. Panikerなど., Tetrahedron 2000, 56, 78-59-7868により記載される。キラル成分とのアルドール反応は、より低い選択性の反応を生成することが記載されている。N−メチルチオアセチル−オキサゾリジノンの迂回手段によれば、硼素エノレートによる、改良されたジアステレオ選択性を有する多段階経路におけるキラルC3原子の合成が記載されている。有用なジアステレオ選択性を達成するためには、メチルチオ置換が必要であり；チオエーテルが、アルドール反応の後、分解される。
【００１１】
さらに、フェニルエステルが使用される経路は当業界において見出され得る（R. E. Taylor, Y. Chem, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224）。この場合に達成される収率は、77％を示された。A. Fursmer, Chem. Comm. 2001, 1057-1059により記載される実施例においては、67％の収率が達成される。従来技術からのグリニャール反応のそれらの収率は、本発明のそれらの収率よりも有意に低い。
【００１２】
J. Org. Chem. 2000, 64, 7456-7467においては、β−ケトエステルの不斉合成がさらに記載されており、これによれば、不斉形の変形がアルドール反応として行われている。この方法においては、高価なアルミ酸D−バリンから生成され得るD−Ts−バリンが触媒として使用されている。この方法は、90％のee−値を生む。収率が71％である、不斉アルドール反応は、これに関するもう１つの実施例として、R. E. Taylor, Y. Chem, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224により記載されている。
二重TBDMS−保護されたA−成分−エチルケトンの生成のためのもう1つの方法が、最終的にNicolaou, Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800により記載されている。
【００１３】
本発明は、それぞれ下記一般式I、及び一般式Ia及びIb：
【化５】
2004537589.tif 000006
【００１４】
[式中、式中、R1、R2は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、当業者に知られているアルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、あるいは
R1及びR2が架橋されている場合、ケタール保護基、例えば下記式：
【００１５】
【化６】
2004537589.tif 000007
【００１６】
（ここで、U1, U1は、アルキル、フェニル、tert−ブチルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表される基を表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【００１７】
【化７】
2004537589.tif 000008
【００１８】
で表される基を表す）を表す]で表される普遍的に有用な出発中間化合物、及び光学的に純粋な対掌体を生成できる、エポチロンの全体的な合成のためのA−成分フラグメントを生成するための目的物を包含する。
【００１９】
このためには、一般式Iの化合物が、下記のように反応せしめられる：
【化８】
2004537589.tif 000009
【００２０】
ケトンAKを形成するための一般式Iの化合物、及びそれらの対掌体Ia及びIbの反応は、当業者に知られている標準の方法に従って、メチルリチウム又はメチル−グリニャール化合物により行われる；次に、水性作業がケトンを生成する。塩基の添加を伴って、式T−Hal（ここで、Halは、Cl, Br, I, 又はトシレート、メシレート、トリフレート、等である）で表されるアルキル又はアルケニル−ハロゲン化物による続くアルキル化が、A−成分フラグメントを生成する。
【００２１】
しかしながら、Aはまた、有機金属化合物、例えばリチウム化合物Li−CH2−Tと直接的に反応せしめられ、そして次に水性形で作業される、一般式Iのアミドにより直接的に得られる。
結果として、上記反応は、滑らかに進行し、そして高い収率でA−成分を生成する。
従って、エポチロンの全体的合成においてA−成分の生成のための普遍的に有用な中間化合物の調製を可能にする産業規模の方法の必要性がある。
【００２２】
A−成分への転換における高い収率の他に、比較的安価な出発材料からの一般式Iの化合物の比較的容易な入手性が強調され得る。さらに、本発明の化合物は、文献において知られているエステル及びケトンに比較して、貯蔵において安定し、そして大部分、結晶性固形物であり、そして結晶化により精製され得る。この場合、高い化学的及び光学的収率（e.e.>98%）が達成され得る。
【００２３】
変形I（アルドール反応を通しての一般的接近）：
ａ）R1及びR2がケタール保護基を表し、又はR1＝R2である場合、一般式Iの化合物は、当業者に知られている保護基化学についての方法に従って、下記一般式II：
【００２４】
【化９】
2004537589.tif 000010
【００２５】
[式中、Yは、上記意味を有する]
で表される化合物から生成され得；従って、例えばそれらの生成及び分解は、P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 beschrieben, sowie in Houben Weyl, 4. Ed. Vol VI/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984により記載される。
【００２６】
ｂ）R1及びR2はいずれのケタール−保護基も表さないが、しかしそれにもかかわらず、同じであっても又は異なっても良い場合、一般式Iの化合物の生成は、文献において知られている方法に従って導入される保護基R2により、一般式III の化合物から直接的に行なわれ得る(J. Mulzer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467)。
一般式IIの化合物は、アルコールの保護基分解の当業者に知られている方法（P. J. Kocienski, “Protectiong Groups,” Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994/ Houben Weyl, 4th Edition Volume VI/1bp. 737, Thieme Stuttgart 1984）に従っての保護基R1の分解により、下記一般式III ：
【００２７】
【化１０】
2004537589.tif 000011
【００２８】
[式中、R1は上記に示される意味の保護基を表す]
で表される化合物から生成され得る。
【００２９】
一般式III の化合物は、下記一般式IV：
【化１１】
2004537589.tif 000012
【００３０】
[式中、R1は上記に示される意味を有する]
で表される化合物から、下記一般式V：
【化１２】
2004537589.tif 000013
【００３１】
[式中、Yは、上記意味を有し、そしてLはシリル保護基、例えばTBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPSを表す]で表される化合物の反応により、アルドール縮合の技法により当業者に知られている手段で生成され得る（C. H. Heathcock in Modem Synthesis Methods, 1992 Hrsg. R. Scheffold, VHCA Basel 1992, S 1-102)。
次のような一般式IVの化合物の生成は、当業者に知られている：
R1＝JOC, 1984, 49, 2301-2309においてはTHP、
R1＝J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 2000, 2429-2454においてはベンジル、
R1＝JOC, 2000, 65, 7456-7467においてはTBDMS。
一般式Vの化合物の生成は、新規であり、そして例に記載される。
【００３２】
変形II（一般式Iaの光学的活性中間生成物の生成）：
下記一般式Ia：
【化１３】
2004537589.tif 000014
【００３３】
で表される化学的活性化合物の生成に関しては、その方法は、変形I下に記載される方法に類似する。下記一般式IIa：
【００３４】
【化１４】
2004537589.tif 000015
【００３５】
で表される光学的活性中間体段階から出発して、一般式Iaの化合物が生成される。
一般式IIaの化合物は、下記一般式III a：
【００３６】
【化１５】
2004537589.tif 000016
【００３７】
で表される光学的活性前駆体から同様にして生成される。
一般式III aの光学的活性化合物は次の通りにして入手できる：
１． 主にSMB-技法による（ A. Seidel-Morgenstern et al., Chromat. A. 1998, 827/2, 175-191）、キラル相における一般式III のラセミ化合物の分離（G. Roussel, P. Piras, Chirabase, Pure and Applied Chemistry, 1993, 65, 235-244)）。
【００３８】
２．一般式III のラセミアルコールから出発して、下記一般式VI：
【化１６】
2004537589.tif 000017
【００３９】
[式、R3はC1−C6アルキル基、又はアリル、フェニル又はベンジル基を表す]で表されるエステルが、当業者に知られているエステル化の方法に従って生成され、そして後者は、酵素的又は微生物学的方法により、鏡像選択的に鹸化される。生成されるアルコールは、使用されるエステルとは、そのRf値において明白に区別され、その結果、それらの２種は、例えばカラムクロマトグラフィーにより、お互い容易に分離され得る。
【００４０】
３．キラルにより介在されるアルドール縮合により、一般式IV及びVの化合物が、触媒又は理論量のキラルアルドール触媒の使用により反応せしめられる：
【化１７】
2004537589.tif 000018
（文献：例えばJ. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467を参照のこと）。
【００４１】
４．下記一般式VII：
【化１８】
2004537589.tif 000019
【００４２】
により表されるケトンのキラル還元により、当業者に知られている方法に従って行われる：Noyori など., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5850; Noyoriなど., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573- 710-8, pages540-548。
一般式VII（R1及びYは上記に示される意味を有する）で表される化合物は、下記のように一般式Vの化合物と一般式VIII （式中、Nuは脱離基、例えばCl, Br, イミダゾール、-ORh, -O-C6H4NO2, -O-C1-C4アルキル、等を表す）との反応により得られる：
【００４３】
【化１９】
2004537589.tif 000020
【００４４】
前記反応は、当業者に基本的に知られている手段で行われる。文献：Ann. 1962, 655, 90, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 685-702。
一般式VIII の化合物の生成は、次の文献に記載される：J. Med. Chem. 1999, 706-721。
【００４５】
多くの場合、一般式VIIの化合物が、当業者に知られている酸化方法（例えば、Swern酸化、PDC, PCC, 等）に従って一般式IIのラセミアルコールからの酸化により生成される場合、好都合であることがわかっている。
多くの場合、下記のように、式Vの化合物が式IXの化合物を形成するためにプロピオラクトンと反応せしめられる場合、好都合であることがわかっている：
【００４６】
【化２０】
2004537589.tif 000021
【００４７】
式IXの化合物は、当業者に知られている方法（P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 及び in Houben Weyl, 4. Ed. Vol VI/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984）に従って、保護基を導入することによって、一般式VIIの化合物中に非常に容易に転換され得る。
【００４８】
しかしながら、式IXの化合物から出発して、下記式IIa：
【化２１】
2004537589.tif 000022
【００４９】
で表される化合物は、化学的又は微生物学的方法（例えば、JOC1985, 50, 127/J. Chem. Soc., Chem., Commun. 1987, 1368に従っての）によりキラル的に還元されるケト基により得られる。
【００５０】
変形III ：
下記式一般式Ia：
【化２２】
2004537589.tif 000023
【００５１】
で表される化合物はまた、下記一般式X：
【化２３】
2004537589.tif 000024
【００５２】
で表される化合物からアルコール保護基を導入するために文献において知られている方法に従って保護基を導入することによって生成され得る（保護基の導入については上記に引用される文献を参照のこと）。
【００５３】
一般式Xの化合物は、下記一般式XI：
【化２４】
2004537589.tif 000025
【００５４】
[式中、R4はメチル、エチル又はベンジル基を表す]
で表される化合物から、当業者に知られている方法に従って、エステル還元により生成され得る。文献：R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 549-551。
【００５５】
一般式XIの化合物は、下記一般式XII：
【化２５】
2004537589.tif 000026
【００５６】
[式中、R4は、C1−C6アルキル、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニル又はベンジル基を表す]
で表される化合物から、当業者に知られている方法（上記参照のこと）に従って保護基R2を導入することによって生成され得る。
【００５７】
一般式XIIの化合物は、下記一般式XIII ：
【化２６】
2004537589.tif 000027
【００５８】
で表されるβ−ケトエステルから、キラル還元の方法（化学的又は酵素学的）により生成され得る。文献：Chemie in unserer Zeit（Chemistry in Our Time）, 1996, 30, 201-213, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 540-547。
一般式XIII の化合物は、下記一般式XIVの化合物と下記一般式Vの化合物との反応により得られる：
【００５９】
【化２７】
2004537589.tif 000028
【００６０】
一般式XIVの化合物は、文献において知られており：一般式Vの化合物は新規であり、（生成については、上記及び例を参照のこと）、又は下記一般式XIII a及びXIII bの化合物の反応から得られる。
【００６１】
【化２８】
2004537589.tif 000029
【００６２】
ここで、Nuは、上記ですでに言及されている脱離基の意味を有し、そしてQは、水素原子又はCOOH基を表す。Qが水素原子である場合、XIII aは有機塩素、例えばLDAにより保護解除され、そして次に、当業者に知られている方法に従って、活性化された酸誘導体と反応せしめられる。
QがCOOHに等しい場合、前記工程は、例えばJ. Am. Chem. Soc. 1991, 121, 7050-7062, Synth. Commun. 1997, 27, 3227k-3234に記載されるように、マロン酸−半−エステル縮合の方法により行われる。
【００６３】
一般式XIII aの化合物は市販されている（例えば、Aldrich）。
一般式XIII bの化合物は、R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, pages963-964に記載のようにして生成される。
【００６４】
多くの場合、下記一般式IIa：
【化２９】
2004537589.tif 000030
【００６５】
で表されるジオールを、上記方法に従ってエステル基の還元により、下記一般式XII：
【化３０】
2004537589.tif 000031
で表される化合物から直接的に生成することは好都合であることがわかっている。
【００６６】
一般式IIのラゼミジオールの生成はまた、エステル及びケトンの還元のために通常使用される方法に従って、下記一般式XIII ：
【００６７】
【化３１】
2004537589.tif 000032
で表されるβ−ケトエステルを、出発化合物として使用することができる。
【００６８】
変形IV：
多くの場合、一般式IIaの光学的活性ジオールの生成に関しては、下記一般式XIVa及びXIVb：
【００６９】
【化３２】
2004537589.tif 000033
【００７０】
[式中、Aは光学的活性ケトン、例えば（−）メントン、（−）樟脳、等の基のために取られる]で表されるジアステレオマーケタールのクロマトグラフィー分離又は結晶化を受け、そして次に、ケタール基が当業者に知られている保護基化学の方法に従って分解されることは、好都合であることがわかって。
一般式XIVa及びXIVｂのジアステレオマー１，３−ジオール−ケタールの生成は、次の文献において知られている方法に従ってキラルケトンとの反応により一般式IIのラセミジオールから行われる：T. Haradaなど., J. Org. Chem. 1992, 57, 1412-1421。
【００７１】
もちろん、下記一般式Ib：
【化３３】
2004537589.tif 000034
【００７２】
で表されているその反応する鏡像異性体化合物はまた、鏡−像触媒又は他の酵素系の使用により生成され得る。
Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28にしたがってヒドロキシル基の転位により、下記一般式III b：
【００７３】
【化３４】
2004537589.tif 000035
で表される中間段階におけるその反応する鏡像異性体を得ることも可能である。
【００７４】
合成に使用される保護基R1及びR2のうち、ベンジル基及びTBDMSが好ましい。R1, R2,がケタール保護基を表す場合、特に−（C(CH3)2）−が好ましい。
【００７５】
基Yは好ましくは、下記基を表が、しかしジメチルアミノ基が特に好ましい：
【化３５】
2004537589.tif 000036
【００７６】
異なった生成変形ののうち、次の部分的経路がアキラル前駆体の創造のために特に好ましい：
１．一般式V及びVIII の中間段階からの一般式VIIの化合物の生成（L＝TMSの意味を有し、R1＝ベンジル、Nu＝Cl、Y＝ジメチルアミノ）、
【００７７】
【化３６】
2004537589.tif 000037
【００７８】
２．一般式V及びXIVの化合物からの一般式XIII の化合物の生成（L＝TMSの意味を有し、R4＝エチル、Nu＝Cl、Y＝ジメチルアミノ）、
【化３７】
2004537589.tif 000038
【００７９】
３．アルドール縮合及び続く酸化による一般式VIIの化合物の生成（L＝TMSの意味を有し、R1＝ベンジル、Nu＝Cl、Y＝ジメチルアミノ）、
【化３８】
2004537589.tif 000039
【００８０】
４．一般式IXの化合物の生成（Y＝ジメチルアミノ、
【化３９】
2004537589.tif 000040
【００８１】
キラル前駆体の生成に関しては、特に下記に示される部分的段階が好ましい：
１． キラル触媒を伴ってのキラルアルドール縮合：
【化４０】
2004537589.tif 000041
【００８２】
２．酵素の助けを伴ってのアセテートの鏡像選択的鹸化：
【化４１】
2004537589.tif 000042
【００８３】
３．β−ケトニトリルのキラル還元（Noyon型）：
【化４２】
2004537589.tif 000043
【００８４】
４．β−ケトエステルのキラル還元、続く還元：
【化４３】
2004537589.tif 000044
【００８５】
本発明の化合物の生成は、好ましくは、下記に記載される経路において行われる：
１． アセトンケタールの生成：
【化４４】
2004537589.tif 000045
【００８６】
２． ジ−TBDMS−保護された化合物の生成：
【化４５】
2004537589.tif 000046
本発明の化合物の生成及び方法は、下記態様において、より詳細に説明される。
【実施例】
【００８７】
例1a. １−ジメチルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペン：
294ml（0.45モル）のブチルリチウムを、300mlのTHF中、0.43モルのジイソプロピルアミンに、不活性ガス下で−35℃で滴下する。次に、50g（0.434モル）のN, N−ジメチル−２−メチルプロピオン酸アミドを、0℃で滴下し、そしてこの温度で30分間、攪拌する。次に、60.3ml（0.47モル）の塩化トリメチルシリルを−35℃で添加し、そしてさらに２時間、攪拌する。溶媒を回転蒸発器において蒸発する。残留物を、真空下で、65−69℃/30mバール下で蒸留する。
1H-NMR (300MHz, CDCl3, 25℃、TMS)、δ＝0.2（s, 9H）, 1.53 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.5 (s, 6H)。
【００８８】
【表１】
2004537589.tif 000047
【００８９】
例1b．N, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
68.8g（0.367モル）の例1aの標記化合物の１−ジメチルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペン、67g（0.4モル）のベンジルオキシ−プロパノール及び約5.56gのZnCl2を、500mlのTHFにおいて１時間、攪拌する。13.88gのNH4F及び300mlのMeOHを添加し、そして室温で18時間、攪拌する。それを蒸留し、残留物を200mlの酢酸エチルにより抽出し、そして有機相を10％クエン酸溶液により洗浄する。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、60.8g（60％の理論値）の生成物を得る。
【００９０】
【表２】
2004537589.tif 000048
【００９１】
例1c. N, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−オキシ−ペンタン酸）アミド：
2.47gの塩化オキサリルを、25mlの塩化メチレンにおいて、−60℃に冷却し、10mlの塩化メチレン中、4.4mlのDMSOを添加し、そしてそれを15分以上、攪拌し、20mlの塩化メチレン中、7.26gの例1bの標記化合物のN, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミドを添加し、そしてそれを30分以上、攪拌する。8.7mlのトリエチルアミンを滴下し、そしてそれを、−20℃に加熱しながら、30分以上、攪拌する。それを、25mlの水により加水分解し、そして相を分離する。溶媒の蒸発の後、7.18gの生成物を得る。クロマトグラフィー処理の後、3.6g（50％の理論値）を、1.36gの抽出物の他に得る。
【００９２】
【表３】
2004537589.tif 000049
【００９３】
例1d．N, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
500mgの例１ｃの標記化合物のN, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−オキシ−ペンタン酸）アミドを、触媒（R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem.) 1998, 110, pp. 1927-1930に従って、23.3mgのRuCl2(Ph)2及び62.6mgのS.-BiNAPから生成される）により水素化する（40℃及び100バールで２日間）。
収量：定量的。
【００９４】
【表４】
2004537589.tif 000050
【００９５】
例1e. N, N−ジメチル−３（S）−（３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
110mlのテトラヒドロフランに溶解された、13.13g（47.70mモル）の例１ｄの表記化合物のN, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミドを、16gのPearlman触媒（炭素上、Pd(OH)2, 20%）に添加する。それを、10バール及び室温で7.5時間、水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：8.63g（97％の理論値）の無色、粘性の油状物。
【００９６】
【表５】
2004537589.tif 000051
【００９７】
例1f. N, N−ジメチル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
8.89g（47mモル）の例１ｅの表記化合物のN, N−ジメチル−３（S）−（３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドを、27mlのアセトンジメチルケタールに溶解し、そして546mgの樟脳−10−スルホン酸を添加する。それを50℃に15時間、加熱する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を200mlの塩化メチレンに取り、そして飽和炭素水素ナトリウム溶液、次に、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。得られる油状物は、静置下で結晶化する。
収量：8.30g（77％の理論値）の無色の結晶性固形物。
【００９８】
【表６】
2004537589.tif 000052
【００９９】
例1g．N, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
29.8g (0.11モル)のN−トルエンスルホニル−D−バリン（J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 116-118）を、100mlのジクロロのメタンに0℃で溶解する。0度で、100ml（1mモル）のBH3−THF溶液を、30分間にわたって滴下し、そして30分以上の間、攪拌する。その溶液を−78℃に冷却する。−78℃で、100mlのジクロロメタン中、16.42g（0.1モル）のベンジルオキシ−プロパナール及び22.4g（0.12モル）の例1aの化合物の１−ジメチルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペンを、−78℃で２時間、攪拌し、そして0℃に加熱しながら、さらに２時間、攪拌する。
【０１００】
5gのNH4F及び100mlのMeOHを添加し、そして室温で18時間、攪拌する。加水分解のために、150mlの水を添加する。それを200mlの酢酸エチルにより抽出し、そして有機相を10％クエン酸溶液により洗浄する。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、24g（85％の理論値）の生成物を得る。
鏡像異性体純度を、HPLC（Phase Chiracel AD 4.6 ×250mm, UV208nm, 溶離剤ヘキサン/イソプロパノール99：１、流速＝1ml/分、tR (S)＝75分（97％）、tR（R）＝79分（３％））により測定した。
【０１０１】
【表７】
2004537589.tif 000053
【０１０２】
例1e, 1f及び10に類似して、２（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−２−メチル−ブタノン−３−オンを形成するための反応の後、化合物10の鏡像異性体純度は、結晶化の後、99％eeに高められ得る（ヘキサン、ペンタン又は他の炭化水素からの結晶化）。
例２．N, N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
7.13g（104.75mモル）のイミダゾール及び7.9g（52.37mモル）のtert−ブチルジメチルシリル塩化物を、20mlのジメチルホルムアミド中、3.96g（20.95mモル）の例1ｅの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれを、室温で16時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水に注ぎ、そしてそれぞれ50mlのシクロへキサンにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：8.31g（95％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１０３】
【表８】
2004537589.tif 000054
【０１０４】
例３．N、N−ジメチル−（３（S）−３，５−シクロヘキサノン−ジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
10mgのp−トルエンスルホン酸を、30.21g（0.2095モル）のシクロヘキサノン−ジメチルケータル中、3.96g（20.95mモル）の例1ｅの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれを100℃で６時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：5.08g（90％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１０５】
【表９】
2004537589.tif 000055
【０１０６】
例４．N、N−ジメチル−（３（S）−３，５−ベンズアルデヒド−ジメチルアセタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
31.9g（0.2095モル）のベンズアルデヒド−ジメチルアセタール及び50mgのp−トルエンスルホン酸を、20mlのジメチルホルムアミド中、3.96g（20.95mモル）の例1ｅの表記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれらを、100℃で16時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：5.11g（88％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１０７】
【表１０】
2004537589.tif 000056
【０１０８】
例５ａ. N、N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−アセトキシ−ペンタン酸）アミド：
14.56g（42.64mモル）の無水酢酸を0℃で、25.6g（109.7mモル）の128mlのMTBエーテルに溶解された、例１ｂの標記化合物のN, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド、14.43g（142.64mモル）のトリエチルアミン及び200mgの４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）から成る溶液に添加し、そしてそれを室温で５時間、攪拌する。反応混合物を、２Lの氷水中に注ぎ、そしてそれぞれ300mlのMTBエーテルにより２度、抽出する。組合されたMTB相を、300mlの5％塩酸により１度、そして次に水により洗浄する。それを真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：３３．５０g（95％の理論値）の無色の油状物。
【０１０９】
【表１１】
2004537589.tif 000057
【０１１０】
例５ｂ. N、N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
11.67g（36.31mモル）の例５ａの標記化合物のN、N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−アセトキシ−ペンタン酸）アミドを、水250ml中、0.88gのリン酸二水素カリウム及び1.82gのリン酸水素二ナトリウムから生成される緩衝液に添加する。次に、5gの酸素リパーゼAYS “Amano” (Amanoに関連する)を添加し、そしてそれを、室温で４２．５時間、攪拌する。pHを、2.062gのリン酸水素二ナトリウムの添加により７に上昇せしめ、そして次に、攪拌を、４４．５時間、続ける。作業：それを、４00mlの酢酸エチルにより５度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行う（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）。
収量： 4.60g（40％の理論値）の無色油状物。
【０１１１】
【表１２】
2004537589.tif 000058
【０１１２】
例５ｃ. N、N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
16gのPearlman触媒（炭素上、Pd(OH)2, 20%）を、110mlのテトラヒドロフランに溶解された、13.13g（47.70mモル）の例５ｂの表記化合物のN、N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミドに添加する。それを、10バール及び室温で7.5時間、水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：8.72g（98％の理論値）の無色の、粘性の油状物。
【０１１３】
【表１３】
2004537589.tif 000059
【０１１４】
例５ｄ. N、N−ジメチル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
6.62g（35mモル）の例５ｃの標記化合物のN、N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドを、27mlのアセトンジメチルケタールに溶解し、そして546mgの樟脳−10−スルホン酸を添加する。それを、50℃に15時間、加熱する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、200mlの塩化メチレンに取り、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により、そして次に、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。得られる油状物は、静置と共に結晶化する。
収量：5.93g（74％の理論値）の無色の結晶性固形物。
【０１１５】
【表１４】
2004537589.tif 000060
【０１１６】
N−メチル−N−フェニル−アミドの合成：
例６ａ.１−メチル−１−フェニルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペン：
294ml（0.45モル）のブチルリチウムを、300mlのTHF中、0.43モルのジイソプロピルアミンに、不活性ガス下で−35℃で滴下する。次に、76.92g（0.434モル）のN−メチル−N−フェニル−２−メチルプロピオン酸アミドを、0℃で滴下し、そしてこの温度で30分間、攪拌する。次に、60.3ml（0.47モル）の塩化トリメチルシリルを−35℃で添加し、そしてさらに２時間、攪拌する。溶媒を回転蒸発器において蒸発する。残留物を、真空下で、65−69℃/30mバール下で蒸留する。
収量：70.36g（65％の理論値）の油状物。
【０１１７】
【表１５】
2004537589.tif 000061
【０１１８】
例６ｂ. N−メチル−N−フェニル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸）アミド：
68.8g（0.367モル）の１−メチル−1−フェニルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペン、81.06g（0.401mモル）の３−ベンジルオキシ−プロパン酸塩化物及び約5.56gのZnCl2を、500mlのTHFにおいて１時間、攪拌する。13.88gのNH4F及び300mlのMeOHを添加し、そして室温で18時間、攪拌する。それを蒸留し、残留物を200mlの酢酸エチルにより抽出し、そして有機相を10％クエン酸溶液により洗浄する。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、74.74g（60％の理論値）の生成物を得る。
【０１１９】
【表１６】
2004537589.tif 000062
【０１２０】
例６ｃ. N−メチル−N−フェニル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
500mgの例６ｂの標記化合物のN−メチル−N−フェニル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸）アミドを、触媒（R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem.) 1998, 110, pp. 1927-1930に従って、23.3mgのRuCl2(Ph)2及び62.6mgのS-BiNAPから生成される）により水素化する（40℃及び100バールで２日間）。
収量：定量的。
【０１２１】
【表１７】
2004537589.tif 000063
【０１２２】
例６ｄ. N−メチル−N−フェニル−（３（S）−３,５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
16gのPearlman触媒（炭素上、Pd(OH)2, 20%）を、110mlのテトラヒドロフランに溶解された、16.29g（47.70mモル）の例６ｃの表記化合物のN−メチル−N−フェニル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミドに添加する。それを、10バール及び室温で7.5時間、水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：11.98g（98％の理論値）の無色の、粘性の油状物。
【０１２３】
【表１８】
2004537589.tif 000064
【０１２４】
例６ｅ. N−メチル−N−フェニル−（３（S）−（３,５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
11.81g（47mモル）の例６ｄの標記化合物のN−メチル−N−フェニル−（３（S）−３,５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドを、27mlのアセトンジメチルケタールに溶解し、そして546mgの樟脳−10−スルホン酸を添加する。それを、50℃に15時間、加熱する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、200mlの塩化メチレンに取り、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により、そして次に、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。得られる油状物は、静置と共に結晶化する。
収量：10.54g（77％の理論値）の無色の結晶性固形物。
【０１２５】
【表１９】
2004537589.tif 000065
【０１２６】
例７．N−メチル−N−フェニル−（３（S）−３,５−シクロペンタノンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
10mgのp−トルエンスルホン酸を、30.21g（0.2095モル）のシクロヘキサノン−ジメチルケータル中、5.26g（20.95mモル）の例６ｄの標記化合物のN−メチル−N−フェニル−（３（S）−３,５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれを100℃で６時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：5.98g（90％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１２７】
【表２０】
2004537589.tif 000066
【０１２８】
例８. N−メチル−N−フェニル−（３（S）−３,５−ジクロロジフェニルシラン−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
3.14g（46.09mモル）のイミダゾール及び5.83g（23.05mモル）のジクロロジフェニルシランを、20mlのジメチルホルムアミド中、5.26g（20.95mモル）の例６ｄの標記化合物のN−メチル−N−フェニル−（３（S）−３,５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれを、室温で16時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水に注ぎ、そしてそれぞれ50mlのシクロへキサンにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：7.68g（85％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１２９】
【表２１】
2004537589.tif 000067
【０１３０】
例９ａ．N, N−ジメチル−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−ペンタン酸）アミド：
13ml（26mモル）の2MのLDA−THF溶液を、2.99g（26mモル）のN, N−ジメチル−２−メチルプロピオン酸アミドに、−50℃で添加し、そしてこの温度で30分間、攪拌する。次に、1.44g（20mモル）のプロピオラクトンを添加し、そしてそれを、室温に暖めながら、20時間以上、攪拌する。それを、飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解し、そして酢酸エチルにより抽出する。1mバールでの乾燥の後、2.8gの例9a (77％の理論値)を得る。
【０１３１】
【表２２】
2004537589.tif 000068
【０１３２】
例９ｂ．N、N−ジメチル−３（S）−（３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
1.87g（10ｍモル）の例１ｃの標記化合物のN, N−ジメチル−（３−ヒドロキシ−３−オキシ−ペンタン酸）アミドを、触媒（R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem.) 1998, 110, pp. 1927-1930に従って、75mgのRuCl2(Ph)2及び190mgのS.-BiNAPから生成される）により水素化する（40℃及び100バールで２日間）。
収量：定量的。
【０１３３】
【表２３】
2004537589.tif 000069
【０１３４】
例10．（S）−３−（２，２−ジメチル−[1,3]ジオキサン−４−イル）−3−メチル−ブタン−２−オン：
35.6mlのメチルリチウム−臭化リチウム複合体（ジエチルエーテル中、1.5M）を、5mlのジエチルエーテルに溶解された、4.08g（17.79mモル）の例1ｆの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドに、−20℃で滴下する。次に、それを−20℃で30分間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で一晩、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：2.77g（78％の理論値）の油状物。
【０１３５】
【表２４】
2004537589.tif 000070
【０１３６】
例11．（S）−２−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−２−メチル−ヘプタン−３−オン：
34mlのｎ−ブチルリチウム、15％（ヘキサン中、1.6M）を、5mlのTHFに溶解された、4.08g（17.79mモル）の例1ｆの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドに、−65℃で滴下する。次に、それを−65℃で５時間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で一晩、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：4.13g（96％の理論値）の油状物。
【０１３７】
【表２５】
2004537589.tif 000071
【０１３８】
例12．（4S）−４−（２−メチル−３−オキソ−へプト−６−エン−２−イル）−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン：
50mの３−ブテニルリチウム溶液（J. Org. Chem., Vol. 56, No. 21, pp. 6094-6103 (1991), 又はJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, pp. 2937 (1988)に従って、４−ブロモ−１−ブテン及びリチウム針金又はtert−ブチルリチウムから生成される）を、5mlのジエチルエーテルに溶解された、4.08g（17.79mモル）の例1ｆの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドに、−90℃で滴下する。
【０１３９】
次に、それを−90℃で17時間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で17時間、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：2.74g（70％の理論値）の無色の油状物。
【０１４０】
【表２６】
2004537589.tif 000072
【０１４１】
例13．N, N−ジメチル−２，２−ジメチル−ペンタン−１,５−ジカルボン酸−１−アミド−５−エチルエステル：
0.81g（5.35mモル）のマロン酸モノエチルエステル塩化物を、1g（5.35mモル）の１−ジメチルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペンに0℃で添加し、続いて72mgの無水ZnCl2を触媒として添加し、そしてそれを0℃で２時間、攪拌する。それを10mlの水に添加し、それぞれ10mlの酢酸エチルにより抽出し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
収量：0.958g（77％の理論値）。
MS−CI/NH3（70eV）、M/Z＝230 [M-H]+
1H-NMR (300MHz, CDCl3, 25℃、TMS)δ＝1.4 (s, 6H), 2.9 (m, 6H), 3.4g (s, 2H), 4.25 (m, 4H)。
【０１４２】
使用されるエーテル保護基の略語：
TES＝トリエチルシリル；
TMS＝トリメチルシリル；
TIP＝トリイソプロピル；
TBDPS＝tert−ブチル−ジメチルシリル；
MEM＝メチルエトキシメチル；
MOM＝メチルオキシメチル；
THP＝テトラヒドロピラニル−（エーテル）。
【国際公開パンフレット】
2004537589.tif 000113
2004537589.tif 000114
2004537589.tif 000115
2004537589.tif 000116
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004537589.tif 000164
【国際調査報告】
2004537589.tif 000165
2004537589.tif 000166
2004537589.tif 000167
2004537589.tif 000168
2004537589.tif 000169
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