(57)【要約】  式Iの化合物は、うつ（大うつ障害、児童うつ、および、気分変調を含むがこれらに限定されない）、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害（月経前症候群とも呼ばれる）、注意欠陥障害（多動のある場合と無い場合）、強迫性障害（抜毛癖を含むが、それに限定されない）、強迫性スペクトラム障害（自閉症を含むがそれに限定されない）、社会性不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全および関連疾患の治療に有用である。【化１】2006503040.tif 000035
2006503040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、すなわち、
【化１】
2006503040.tif 000030
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１から６個の炭素原子のアルキル、２から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、２から６個の炭素原子のアルカンアミド、または、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォンアミド；
Ｒ２は、水素、または１から６個の炭素原子のアルキル；
Ｘ−Ｙ基は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ−、−ＮＨ＝−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、または、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ７）＝ＣＨ−；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、または、１から６個の炭素原子のアルキル；
Ｒ５は、水素、または１から６個の炭素原子のアルキル；
Ｒ６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、または、１から６個の炭素原子のアルキル；
Ｒ７は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または、１から６個の炭素原子のアルキル；
Ｑは以下の式から選択されるヘテロアリール基；
【化２】
2006503040.tif 000031
式中、
ＺはＮＲ１２、Ｓ、または、Ｏ；、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１から６個の炭素原子のアルキル、２から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、２から６個の炭素原子のアルカンアミド、または、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォンアミドであり；
Ｒ１２は、水素、または１から６個の炭素原子のアルキル；
ｍは１から３；
ｎは１から２；および
ｐは０から３；
または薬学的に許容し得るその塩である。
【請求項２】
ｎが２であり、かつｍが１である請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３】
ｐが０である請求項１または２による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４】
Ｘ−Ｙ基が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ−である請求項１から３のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項５】
Ｑが、
【化３】
2006503040.tif 000032
で表されるヘテロアリール基である請求項１から４のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項６】
式１ａ、
【化４】
2006503040.tif 000033
を含む請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項７】
式１ｂ、
【化５】
2006503040.tif 000034
を含む請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項８】
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項９】
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１０】
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１１】
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１２】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１３】
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１４】
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１５】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１６】
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１７】
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１８】
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１９】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２０】
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２１】
Ｎ−［（ｃｉｓ）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２２】
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２３】
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２４】
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２５】
Ｎ−［（ｃｉｓ）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−{［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２６】
Ｎ−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２７】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会性不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、および、性的機能不全から選ばれる病態を患っている対象を処置する方法であって、前記方法は、
前記病態を患っている前記対象に対して、請求項１から２６のいずれか１項に請求される化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【請求項２８】
前記病態はうつ病であることを特徴とする、請求項２７の方法。
【請求項２９】
前記病態は、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、および、社会性不安障害から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項２７の方法。
【請求項３０】
有効量の、請求項１から２６のいずれか１項に請求される化合物、および薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む製薬組成物。
【請求項３１】
医薬品として使用される、請求項１から２６のいずれか１項に請求される化合物。
【請求項３２】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会性不安障害、全般性不安障害、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、および性的機能不全の治療用薬剤の調製における、請求項１から２６いずれか１項に請求される化合物の使用。
【請求項３３】
前記病態はうつ病であることを特徴とする、請求項３２による使用。
【請求項３４】
前記病態は、強迫性障害、パニック障害、全般性不安障害、および、社会性不安障害から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項３２による使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００２年９月１２日出願米国出願第６０／４１０，０７２号の一部継続出願である。この出願の開示全体を引用することにより本出願に含める。
【０００２】
本発明は、抗うつ剤としての複素環融合ベンゾジオキサンから成るシクロアルキルアミン誘導体、それらの調製法、それらの使用、および、それらを含む製薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
大うつ病は、５％を越える人口を冒し、しかも生涯発生率１５−２０％の重大な健康問題である。
【０００４】
これまで、うつ病および関連疾患の治療においてセロトニン再吸収の選択的阻害剤は好成績を納めており、もっとも高頻度の処方薬の一つとなっている。にも拘らず、この薬は作用開始が遅く、完全な治療作用を発揮するまでに数週を要することがしばしばである。さらに、この薬は３分の２未満の患者にしか有効ではない。
【０００５】
セロトニン再吸収選択的阻害剤（ＳＳＲＩ）は、うつ病および関連病態の治療ではよく知られている。ＳＳＲＩは、神経細胞によるセロトニンの再吸収をブロックする。そのためシナプス空間におけるセロトニン濃度は増加し、従って、後シナプスのセロトニン受容体の活性化を増大させる。
【０００６】
ＳＳＲＩの単回投与は、神経細胞のセロトニン輸送体を抑制することが可能であり、それがシナプスのセロトニンを増大させると予想されているのであるが、臨床的改善が実現されるまでには長期の治療が必要である。
【０００７】
ＳＳＲＩは、セロトニン作動性細胞体近傍のセロトニン濃度を増し、大部分の前頭領域では、この過剰なセロトニンが、細胞体・樹状突起の自己受容体、すなわち５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、セロトニン放出の低下を招くことが従来から示唆されている。このネガティブフィードバックが、抗うつ剤によって誘発されるシナプスセロトニンの増加を制限する。
【０００８】
もしも５ＨＴ１Ａ拮抗剤があるならば、それはこのネガティブフィードバックを制限し、従って、セロトニン再吸収メカニズムの効力を改善すると考えられる（ペレス・ブィ等（Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．）Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３４９：１５９４−１５９７（１９９７））。このような併用療法が可能であれば、それは、セロトニン再吸収阻害剤の作用を加速すると期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
従って、セロトニン再吸収を阻害し、かつ５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗剤ともなる改善化合物を供給することは極めて好ましい。
【００１０】
本発明によれば、式１で表される１群の新規化合物が提供される、すなわち、
【化１】
2006503040.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１から６個の炭素原子のアルキル、２から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、２から６個の炭素原子のアルカンアミド、または、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォンアミドであり、
Ｒ２は、水素、または１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｘ−Ｙ基は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ−、−ＮＨ＝−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、または、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ７）＝ＣＨ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、または、１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ５は、水素、または１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、または、１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または、１から６個の炭素原子のアルキルであり、
ｍは１から３であり、
ｎは１から２であり、
ｐは０から３であり、
Ｑは以下の式から選択されるヘテロアリール基であり、
【化２】
2006503040.tif 000004
【００１２】
式中、
ＺはＮＲ１２、Ｓ、または、Ｏであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１から６個の炭素原子のアルキル、２から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、２から６個の炭素原子のアルカンアミド、または、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォンアミドであり、および、
Ｒ１２は、水素、または１から６個の炭素原子のアルキルであり、
または薬学的に許容し得るその塩である。
【００１３】
Ｒ１は好ましくは、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、または、１から６個の炭素原子のアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロ、または、１から６個の炭素原子のアルキルである。本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素である。
【００１４】
Ｒ２およびＲ５は好ましくは、独立に、水素、または、１から３個の炭素原子のアルキルから選ばれる。
【００１５】
好ましくは、Ｘ−Ｙ基は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−、または、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ−である。
【００１６】
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは独立に、水素、アミノ、または、１から６個の炭素原子のアルキルから選ばれる。さらに好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、または、１から３個の炭素原子のアルキルである。
【００１７】
Ｒ６およびＲ７は好ましくは、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１から６個の炭素原子のアルキルから独立に選ばれる。さらに好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、トリフルオロメチル、または１から３個の炭素原子を含むアルキルである。
【００１８】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は好ましくは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、１から６個の炭素原子のアルキル、または１から６個の炭素原子のアルコキシから独立に選ばれる。本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は好ましくは、水素、シアノ、またはハロゲンから独立に選ばれる。
【００１９】
Ｚは好ましくは、ＮＲ１２である。ＺがＮＲ１２の場合、Ｒ１２は好ましくは、水素または１から３個の炭素原子を含むアルキルである。
【００２０】
整数ｍおよびｎは独立して、好ましくは１または２である。さらに好ましくは、ｍは１であり、ｎは２である。
【００２１】
整数ｐは好ましくは、０または１である。さらに好ましくは、ｐは０である。
【００２２】
好ましくは、Ｑはヘテロアリール基であり、以下の式である。
【化３】
2006503040.tif 000005
【００２３】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、式Ｉａの化合物が提供される、すなわち、
【化４】
2006503040.tif 000006
【００２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上述の通りである。
【００２５】
本発明の他の実施態様によれば、式Ｉｂの化合物が提供される、すなわち、
【化５】
2006503040.tif 000007
【００２６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上述の通りである。
【００２７】
本発明は、ベンゾジオキサンのＲおよびＳ両立体異性体の他に、ＲおよびＳ立体異性体の混合物にも関わる。本出願を通じて、本発明の産物名称は、本発明の化合物の絶対的立体配置が示されていない場合、個々のＲおよびＳエナンチオマーの他に、両者の混合物をも包含することが意図される。本発明のある実施態様では、Ｓエナンチオマーの方が好ましい。本発明の化合物の内のあるものに関しては（すなわち、ＸとＹがイミダゾールを形成する）、互変異性形が存在する可能性がある。従って、本出願は、本発明の化合物の全ての互変異性形を包含する。
【００２８】
二置換シクロアルキル環上の置換基はシスまたはトランス相対立体化学的に配置されると認められる。さらに、ｎが１の場合、本発明のシクロペンチル基は２つの不斉炭素原子を含むと認められる。従って、シスおよびトランス異性体に加えて、さらに立体異性体がシクロペンチルアミン基について生じ得る。従って、本出願はシクロアルキルアミン基の全ての立体異性体を独立して、または混合物として包含する。さらに、本出願は本発明の化合物の独立した、または混合物としての全ての可能なジアステレオマーに関する。
【００２９】
ある１の立体異性体が好ましい場合、ある実施態様では、その異性体は、対応するエナンチオマーまたはジアステレオマーと実質的に無縁であってもよい。従って、対応するエナチオマーまたはジアステレオマーとは実質的に無縁な１の立体異性体とは、対応するエナンチオマーまたはジアステレオマーから分離技術によって単離または分離された化合物、または、対応するエナンチオマーまたはジアステレオマーとは無縁に調製された化合物を指す。本出願で使用される「実質的に無縁」とは、その化合物は、その著明に大きな部分において、一つの立体異性体から構成されることを意味する。好ましい実施態様では、化合物は、少なくとも約９０重量％において好ましい立体異性体から構成される。本発明の別のある実施態様では、化合物は、少なくとも約９９重量％において好ましい立体異性体から構成される。好ましい立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む、当業者に既知の任意の方法によってラセミ混合物またはジアステレオマー混合物から単離が可能であり、かつ、キラル塩の形成および結晶化は本出願に記載される方法によって調製が可能である。例えば、ジャック等（Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．）「エナンチオマー、ラセミ化合物および光学分割」Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１）；ウィレン等（Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７）；エリエル（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．）「炭素化合物の立体化学」Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；ウィレン（Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．）「分割剤および光学的分割表」Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（エリエル編（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．）Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。
【００３０】
本出願で使用する「アルキル」とは、脂肪族炭化水素鎖を指し、直鎖および分枝鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルを含む。低級アルキルとは、１から３個の炭素原子を有するアルキルを指す。
【００３１】
本出願で使用する「アルカンアミド」とは、Ｒが１から５個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指す。
【００３２】
本出願で使用する「アルカノイルオキシ」とは、Ｒが１から５個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指す。
【００３３】
本出願で使用する「アルカンスルフォンアミド」とは、Ｒが１から６個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指す。
【００３４】
本出願で使用する「アルコキシ」とは、Ｒが１から６個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｏ−基を指す。
【００３５】
本出願で使用する「カルボキサミド」とは、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００３６】
本出願で使用する「カルボアルコキシ」とは、Ｒが１から５個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００３７】
本出願で使用する「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００３８】
薬学的に許容し得る塩とは、下記のような有機および無機酸から得られるものである。すなわち、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、サリチル酸、安息香酸、および、同様に既知の許容し得る酸である。
【００３９】
式Ｉの化合物の特定例としては：
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｃｉｓ）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（ｃｉｓ）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−{［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イル］メチル}アミン；
Ｎ−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン；
および薬学的に許容し得るそれらの塩がある。
【００４０】
他の側面において、本発明はうつ、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会性不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食欲不振のような摂食障害、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全から選ばれる状態を患う対象の治療方法に関し、本発明の化合物または薬学的に許容し得るその塩の製薬学的有効量を、上記状態を患う対象物に供給することを含む。
【００４１】
他の側面において、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容し得るその塩および薬学的に許容し得る担体または賦形剤を製薬学的有効量含む製薬組成物に関する。
【００４２】
さらに他の側面において、本発明は薬剤として使用するための本発明の化合物、または薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４３】
さらに他の側面において、本発明は、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会性不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食欲不振のような摂食障害、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全の治療用薬剤の調製における本発明の化合物、または薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００４４】
本発明の化合物は、下記の一般的説明および特異的実例に従って好適に調製される。別様に注記しない限り、変数は式Ｉに定義された通りである。具体的に言うと（スキーム１）、適当に置換されたシクロアルキルアミンを、適当に置換されたベンゾジオキサン・メチルトシレートと、ジメチルスルフォキシドのような溶媒中で結合させ、下記に具体的に説明するように、数時間７０−１００℃の温度に加熱する。
【化６】
2006503040.tif 000008
【００４５】
別態様として、本発明の化合物は下記のスキーム２に示すように調製できる。具体的には、適当に置換されたベンゾジオキサン・メチルトシレートまたはブロマイドをアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムを用いた反応によりジメチルフォルムアミドまたはジメチルスルフォキシドなどの適切な溶媒中で対応アジドに変換する。それから当該アジドを炭素上のパラジウム水素化など当業者に公知の方法により１級アミンに適宜還元する。それから、当該アミンはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に適当に置換されたシクロアルカノンと結合させ、Ｒ２が水素である本発明の化合物を与える。
【化７】
2006503040.tif 000009
【００４６】
Ｒ２がアルキルである化合物は上記スキーム１に従って調製してもよく、または、スキーム３に示すように、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物からトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることにより調製してもよい。
【化８】
2006503040.tif 000010
【００４７】
Ｒ３がＨである、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルトシレート（１１）は、下記のスキーム４に図示するようなやり方で調製できる。具体的に言うと、適当に置換されたニトログアイヤコール（５）を、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下に臭化アリルによってアルキル化して（６）を生成し、次に、水酸化ナトリウムのような試薬によって脱保護する。次に、得られた４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（７）を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下にトシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによってアルキル化して（６）を生成し、メシチレンまたはキシレンのような高沸点溶媒中で加熱してアリル基とジオキサン環環状化の両方の再編を実行する。
【化９】
2006503040.tif 000011
得られた一次アルコール（９）を、三級アミンの存在下にｐ−トルエンスルフォニルクロリドとの反応によってトシル酸塩に変換する。または別態様として、トリフェニルフォスフィンと組み合わせた四臭化炭素または四塩化炭素との反応によってハロゲン化物に変換する。次に、このアリル側鎖を、塩化メチレンまたはベンゼンの還流下にビス−アセトニトリル白金（ＩＩ）クロリド触媒によって処理して異性化して（１０）を生成する。ジオキサン／水還流下に二酸化セレンによってアリル酸化を行うと、Ｏ−ニトロシナムアルデヒドが得られる。これは、酢酸中で鉄で還元すると環状化されて、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチルトシレートまたはハロゲン化物となる（１１）。
【００４８】
Ｒ３がアルキルである、本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルトシレート（１４）は、前述のニトロオレフィンから、スキーム５のように調製してもよい。再編成オレフィン（１０）を、オゾンと三級アミン、または四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムで順次処理すると、Ｏ−ニトロベンザルデヒド（１２）が得られる。ウィッティヒ条件下で適当なトリフェニルフォスフォラニリデンケトンによって縮合すると、Ｏ−ニトロスチリルケトン（１３）が得られる。このものは、酢酸中で鉄で還元すると、環状化されて対応する２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチルトシレート（１４）となる。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたシクロアルキルアミンで置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化１０】
2006503040.tif 000012
【００４９】
前述のウィッティヒ工程においてトリメチルフォスフォノアセテートをトリフェニルフォスフォラニリデンケトンに置換し、次いでニトロ基を塩化（ＩＩ）錫で還元し、酸中で環状化すると、Ｒ３がヒドロキシである本発明の化合物が得られる。塩基の存在中で適当なハロゲン化アルキルまたはトシル酸アルキルによりこのヒドロキシ誘導体をアルキル化すると、Ｒ３がアルコキシである本発明の化合物が得られる。このヒドロキシ誘導体を、塩化または臭化フォスフォリルのような無機の酸塩化物によって処理すると、Ｒ３がハロである本発明の化合物が得られる。前述のウィッティヒ工程においてシアノメチルフォスフォネートをトリフェニルフォスフォラニリデンケトンに置換し、次いでニトロ基を塩化（ＩＩ）錫で還元し、酸中で環状化すると、Ｒ３がアミノである本発明の化合物が得られる。
【００５０】
スキーム５のウィッティヒ化学過程で使用されたｏ−ニトロベンザルデヒド（１２）は、別にスキーム６に示すようにして調製されてもよい。適当なモノアリル化カテコール（１５）を、前述のようにトシル酸グリシジルによって調製して（１６）を生成し、還流メシチレンにおいて再編成する。ベンゾジオキサンメタノールへの環状化は、炭酸水素ナトリウムのエタノール液で処理することによって実行され、このアルコール（１７）は、トシル酸塩またはハロゲン化物に変換される。還流塩化メチレン中でビス−アセトニトリル塩化パラジウム触媒で処理して二重結合を再編成して１８を生成し、前述のようにオゾンまたは四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムによる分断の後に、得られたアルデヒド（１９）を、硝酸および塩化（ＩＶ）錫の混合物によって領域選択的に硝化して（１２）を生成する。
【化１１】
2006503040.tif 000013
【００５１】
Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの位置６に付着する本発明の化合物は、別にスキーム７によるスクラウプのキノリン合成の変法によって調製してもよい。適当に置換されたベンゾジオキサンメチルトシレート（２０）を、ジクロロエタンのような溶媒中で標準的条件下に硝酸によって硝酸化し、得られたニトロ化合物（２１）を、白金付き硫化炭素のような触媒の存在下に水素で処理して還元する。得られたアニリン（２２）を、塩化水素およびｐ−クロラニルまたはナフトキノンのような酸化剤の存在下にアクロレインで処理すると、対応する２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（２３）が得られる。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化１２】
2006503040.tif 000014
【００５２】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチラミンは下記に示すように調製される（スキーム８）。前述のＯ−ニトロベンザルデヒド（１２）を、酢酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下にヒドロキシラミン塩化水素酸で処理することによってオキシム（２４）に変換し、このニトロ基を、パラジウム付き炭素の上で水素添加することによってアミンに還元する。キナゾリンＮ−オキシドへの環状化は、Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｓ，ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２，ｐ．３８９，１９９６）の方法に従って、適当なオルトエステルとの還流処置によって実現される。このキナゾリンＮ−オキシドは、ラニー・ニッケルと組み合わせた水素のような適当な還元剤によって還元しキナゾリン（２５）としてもよい。別態様として、前記オルトエステル中での還流を長期に渡って行うと、不均衡反応によって直接還元キナゾリンが得られ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレートまたはハロゲン化物をカラムクロマトグラフィーによって単離することも可能である。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化１３】
2006503040.tif 000015
【００５３】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチラミンは別に、下記のスキーム９に概説する方法によって前述の再編されたオレフィンから調製されてもよい。ニトロオレフィン（１０）は先ず、還流酢酸エチルにおいて、塩化錫二水和物のような適当な還元剤で処理することによってアニリンに還元し、得られたアミンを適当なアシルハロゲン化物または無水物でアシル化する。次にこのオレフィン（２６）を、過剰な過ヨウ素酸ナトリウムの存在下に四酸化オスミウム触媒による分断によってアルデヒド（２７）変換する。アミドアルデヒド（２５）をアンモニアで処理することによって２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノゾリン−２−メチルトシレート（２７）またはハロゲン化物への直接環状化が実現され、このトシル酸塩またはハロゲン化物を、前述のようにジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で適当に置換されたシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化１４】
2006503040.tif 000016
【００５４】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチラミンは、下記のスキーム１０に図示するようにして調製される。前述のｏ−ニトロベンザルデヒド（１２）を、三酸化クロム（ジョーンズ酸化）または亜塩素酸ナトリウムのような適当な酸化剤によって酸化してｏ−ニトロ安息香酸（２８）とし、この酸を、ジイソプロピルエチラミンのような三級塩基の存在下でジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いてｏ−ニトロアニリン（２９）に変換する。得られたニトロアニリンを、パラジウム付き炭素の上で水素添加することによってジアミン（３０）に還元し、適当なジカルボニル化合物（例えば、グリオキサル、２，３−ブタンジオン、３，４−ヘキサンジオン）で処理して環状化することによって、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−メチルトシレート（３１）またはハロゲン化物が得られる。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化１５】
2006503040.tif 000017
【００５５】
本発明の７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イルメチラミンは、下記のスキーム１１に図示するようにして調製される。スキーム９に記載されたｏ−アミドベンズアルデヒド（２７）を、バイヤーヴィリガー反応においてメタ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによってフェノール（３２）に変換し、７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール（３３）への環状化は、還流下でオルトエステルまたはｐ−トルエンスルフォン酸のような適当な脱水剤で処理することによって実現される。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化１６】
2006503040.tif 000018
【００５６】
別に（スキーム１２）、ニトロオレフィン（１０）は、前述のスキーム９のように塩化（ＩＩ）錫によって還元し、カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）のような適当な保護基によって保護してもよい。次に、このオレフィンを、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウム処理によって分断してアルデヒド（３５）とし、このアルデヒドを、バイヤーヴィリガー工程によってフェノール（３６）に変換する。パラジウム付き炭素の上で水素処理して脱保護するとｏ−アミノフェノール（３７）が得られ、これを、適当なオルトエステル、カルボン酸または無水物で処理することによって環状化されて７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール（３３）が得られる。このｏ−アミノフェノールを、臭化または塩化シアノゲン、または適当に置換された塩化カルバモイルで処理すると、Ｒ３がアミノである本発明の化合物が得られる。前記ｏ−アミノフェノールをカルボニルジイミダゾールで処理するとオキザロンが得られ、これを、塩化または臭化フォスフォリルのような無機の無水物で処理することによって、Ｒ３がハロゲン化物である本発明の化合物が得られる。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化１７】
2006503040.tif 000019
【００５７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ３がアルキルである本発明の化合物は、下記のスキーム１３によりもっとも好適に調製される。適当な２‘、３’、４‘−トリヒドロキシアシルフェノン（３８）を、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下にトシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによって領域選択的にアルキル化すると、対応する７−アシル−８−ヒドロキシベンゾジオキサン−２−メタノール（３９）が得られる。ヒドロキシラミン塩酸および酢酸ナトリウムとの反応によってケトンからオキシム（４０）に変換した後、オキサゾール（４１）の環状化を、適当なジメチルカルボン酸アミドにおいて適当な塩化フォスフォリルで処置することによって実現する。得られた７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−メタノールを、ｐ−トルエンスルフォニルクロリドのピリジン液で処理することによってトシル酸塩（４２）に変換し、前述のように適当なシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化１８】
2006503040.tif 000020
【００５８】
本発明の７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンは、下記のスキーム１４に図示するようにして調製される。スキーム１０に記載されたジアミン（３０）を、適当なカルボン酸で還流下に処理することによって環状化されてイミダゾール（４３）を生成する。ジアミンジヒドロクロリドを、比較的高沸点のカルボン酸中に還流すると時として、トシル基が塩化物によって置換されることがある。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンで置換すると、Ｒ６が水素、ペルフルオロアルキルまたはアルキルである、本発明の７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンが得られる。前述のジアミドを、臭化または塩化シアノゲン、または適当に置換された塩化カルバモイルで処理すると、Ｒ６がアミノである、本発明の化合物が得られる。このジアミンをカルボニルジイミダゾールによって処理するとイミダゾールが得られ、これは、塩化または臭化フォスフォリルのような無機の無水物で処理することによって、Ｒ６がハロである、本発明の化合物を生成する。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化１９】
2006503040.tif 000021
【００５９】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、下記のスキーム１５に示されるように調製される。具体的に言うと、スキーム４で述べたクライゼン再編成で得られた一次アルコール（９）を、三級アミンまたはピリジンの存在下にｐ−トルエンスルフォニルクロリドで処理することによってトシル酸塩（４４）に変換するか、または別態様として、トリフェニルフォスフィンと組み合わせた四臭化炭素または四塩化炭素との反応によってハロゲン化物に変換する。次に、このアリル側鎖を低温でオゾンで処理することによって分断して、アルデヒド（４５）とし、次いで、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような三次塩基によって調整するか、または四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム触媒によって処理する。酸化白金上の水素によってニトロ基を還元すると、Ｒ７が水素であるインドール（４６）が直接形成される。別に、アルデヒドを、フッ化セシウムの存在下に、適当なアルキルグリニャール試薬またはトリフルオロメチルトリメチルシランで処理し、次にピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）またはスワーン試薬のような適当な酸化剤で酸化してケトンとし、酸化白金上の水素によって還元すると、Ｒ７がアルキルまたはトリフルオロメチルであるインドールが得られる。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化２０】
2006503040.tif 000022
【００６０】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、別に下記の工程（スキーム１６）によって調製されてもよい。ｏ−ニトロベンザルデヒド（１２）を好適な塩基性触媒の存在下に適当なニトロアルカンによって縮合して、対応するｏ，β−ジニトロスチレン（４７）を生成する。パラジウム付き炭素上の水素による両ニトロ基の還元は環状化を伴い、インドール（４８）を形成する。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたシクロアルキルアミンによって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【化２１】
2006503040.tif 000023
【００６１】
さらに別の方法では、本発明の複合環融合ベンゾジオキサンは、スキーム１７に従って調製されてもよい。化合物Ｉの合成は、Ｎ−ハロスクシニミドのアセトニトリル溶液のような試薬によって、Ｒ‘が１−６個の炭素原子であるアルキルである４９のハロゲン化で始まり、５０（ＨａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩのようなハロゲンである）を生成する。塩化メチレンのような好適な溶媒に溶解させた三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミ、塩化第二鉄、またはヨウ化トリメチルシリルイオジドのようなルイス酸によって、あるいは、ＨＢｒおよびＨＣｌのような強いプロトン性酸によって５０を脱保護すると、塩５１が得られる。遊離塩基５１は、エタノールまたはメタノールのような極性溶媒中でアンバーリストＡ−２１樹脂スラリーで中和することによって獲得してもよい。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチラミンのような塩基の存在下に、ジメチルスルフォキシド、ジメチルフォルムアミド、またはジメチルアセトアミドのような好適な極性溶媒において、ベンジルまたはベンジル置換体を保護されたグリシジルエーテル（下記の化合物、
【化２２】
2006503040.tif 000024
【００６２】
ここに、Ｒ”はベンジルまたは、４−ブロモベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−または４−ニトロベンジル、または４−メトキシベンジルのようなベンジル置換体）による、遊離塩基または塩として存在する５１のアルキル化によって５２が得られる。次に５２を、トルエンのような好適な溶媒中で、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタン、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸三カリウムの存在下に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム、または酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒を、（±）ＢＩＮＡＰおよびその別々のエナンチオマー、（±）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰおよびその別々のエナンチオマー、１−１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン、および１，２ビス（ジフェニル−フォスフィノ）エタンのグループから選ばれるリガンドと共に用いることによって、あるいは別に、トルエンのような好適な溶媒中でＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨのような塩基の存在下に、ヨウ化銅のような銅触媒によって環状化され、５３を与える。塩化メチレンのような好適な溶媒中における、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミ、塩化鉄、トリメチルシリルイオジドのようなルイス酸による、あるいは、ＨＢｒおよびＨＣｌのようなプロトン性強酸による、あるいは、Ｐｄ触媒および、水素、シクロヘキセン、メチルシクロヘキセン、またはギ酸アンモニウムのような水素転移試薬による還元性分断条件下での、５３の脱保護により、複素環融合ベンゾジオキサンメタノール５４が得られる。
【化２３】
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【００６３】
５２のヒドロキシル基は、塩化メチレン、ＴＨＦ、またはトルエンのような好適な溶媒中で、トリエチラミンまたはピリジンのような塩基の存在下に、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド、メタンスルフォニルクロリド、２−、３−または４−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド、あるいは、２−または４−ブロモベンゼンスルフォニルクロリドのような、アリルまたはアルキルスルフォニルクロリドによって活性化されて５５が得られ、ここにＲ'''は、ｐ−トルエンスルフォネート、メタンスルフォネート、２−、３−または４−ニトロベンゼンスルフォネート、あるいは、２−または４−ブロモベンゼンスルフォネートのようなスルフォン酸塩である。ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、またはＤＭＡのような極性溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、５５と本発明にとって適当なシクロアルキルアミンとの最終的結合を行うと、式Ｉの化合物が得られる。
【００６４】
スキーム１に記載の化学反応に関する置換シクロアルキルアミン（２）はスキーム１８に示すように調製する。具体的には、適切に置換したシクロアルカノン（５６）と二級（Ｒ’は水素）または三級アミン（Ｒ’はアルキル）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤の存在下で反応させ、シクロペンチルアミン５７が得られる。この方法では、当該アミンは上述の通り（スキーム２）ベンゾジオキサン・メタンアミン（４）でもよく、本発明の標題化合物が得られる。もしくは、スキーム１８の還元アミノ化により中間体シクロアルキルアミンが生成され、それからスキーム１の通り適当に置換されたベンゾジオキサン・メチルトシレート（１）またはブロマイドと反応して、本発明の標題化合物が得られる。
【化２４】
2006503040.tif 000026
【００６５】
Ｒ２が水素の中間体シクロアルキルアミンは、スキーム１８の還元アミン化においてベンジルアミン（Ｒ’はベンジル）を用い、続いてギ酸アンモニウム及び還流メタノール中の炭素上パラジウムを用いる移動水素化によるアミン５８の脱ベンジル化（スキーム１９）により最も上手く調製される。
【化２５】
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【００６６】
上記化学反応に適したシクロヘキサノンは公知の化合物であり、または当業界で教育を受けた者であれば調製できる。本発明の特定の化合物に必要な中間体３−インドリルシクロペンタノン（６２）はスキーム２０に示すように調製できる。具体的に言うと、置換インドール（６０）をルイス酸の存在下でシクロペンテノン（６１）と反応させ、対応する３−インドドール−３−イル−シクロペンタノン（６２）が得られる。
【化２６】
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【００６７】
Ｃｈｅｅｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７３７，１９９３）によって用いられたものと同様のプロトコールを用いて、本発明の化合物の、セロトニン輸送体に対する親和度を定量した。化合物の、雄性ラット前頭皮質膜から、３Ｈ−パロキセチンを移動させる能力を、結合３Ｈ−パロキセチンを、遊離３Ｈ−パロキセチンから分離するＴｏｍ  Ｔｅｃｈろ過装置を用いて定量し、Ｗａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）カウンターを用いて結合放射活性を定量した。標準の臨床的抗うつ剤について求められたＫｉは、フルオキセチンについては１．９６ｎＭ、イミプラミンについては１４．２ｎＭ、ジメリジンについては６７．６ｎＭであった。ラット前頭皮質における３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニン摂取抑制の間には強い相関が見られた。
【００６８】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和度は、ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を利用するホール等（Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４４，１６８５（１９８５））の工程の修正版に従って、特許請求の化合物が、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から、［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を移動させる能力を試験することによって確定した。本発明の化合物における５−ＨＴ１Ａ親和度は、下記にＫｉとして報告されている。５−ＨＴ１Ａ受容体における拮抗活性は、ラザレノおよびバーザル（Ｌａｚａｒｅｎｏ  ａｎｄ  Ｂｉｒｄｓａｌｌ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０９：１１２０，１９９３）によって用いられたものと同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて確定した。このアッセイでは、クローンされたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜に対する３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に影響を及ぼす、試験化合物の能力を定量した。作用剤は結合に増大をもたらし、一方、拮抗剤は増大をもたらさず、むしろ標準的作用剤８−ＯＨＤＰＡＴの作用を逆転する。試験化合物の最大抑制作用は、Ｉｍａｘで表し、一方、その能力はＩＣ５０で定義した。
【００６９】
前の三つの段落で述べた３通りの標準実験試験法の結果は次の通りであった。
【表１】
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【００７０】
抗うつ剤フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンのように、本発明の化合物は、脳の神経伝達物質セロトニンの再吸収を強力に阻止する能力を持つ。従って、これらの化合物は、一般にセロトニン選択的再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）の投与によって治療される疾患、例えば、うつ（大うつ障害、児童うつ、および、気分変調を含むがこれらに限定されない）、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害（月経前症候群とも呼ばれる）、注意欠陥障害（多動のある場合と無い場合）、強迫性障害（抜毛癖を含む）、強迫性スペクトラム障害（自閉症を含むがそれに限定されない）、社会性不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食欲不振のような摂食障害、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全（早漏を含む）、および、関連疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物の多くは、脳の５ＨＴ１Ａセロトニン受容体に対して強力な親和度を、かつ、それに対して拮抗作用を有する。薬剤混合物（例えばフルオキセチンとピンドロールの）を使用した最近の治験では、ＳＳＲＩ活性と５ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療では、抗うつ効果の出現がさらに早まることが実証された（Ｂｌｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，１９９５；Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。従って、本発明の化合物は、うつ病治療にとって極めて興味深いものであり、有用である。上記から、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、上に列挙した疾患のそれぞれを治療し、予防し、抑制し、または改善するための方法を提供する。前記方法は、本発明の化合物の製薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に供給することを含む。
【００７１】
さらに本発明に含まれるものは、中枢神経系の病態または病状を治療またはコントロールするための製薬組成物であって、式Ｉの少なくとも一つの化合物、それらの混合物、および／または、その製薬学的塩、および、薬学的に許容し得る担体を含む製薬組成物である。この組成物は、許容し得る製薬工程、例えば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載される工程に従って調製される。薬学的に許容し得る担体とは、処方中の他の成分と適合的であり、生物学的に許容し得るものである。
【００７２】
本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、そのままで、または通例の製薬学的担体と組み合わせて投与してよい。適用可能な固相担体は、芳香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑走剤、圧縮支援剤、結合剤、または錠剤用崩壊剤、またはカプセル包含物質として活動することも可能な１種以上の物質を含むことが可能である。散剤では、担体は、微細に分割された活性成分と混合される、微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形とサイズに圧縮される。この散剤および錠剤は、最大９９％の活性成分を含むことが好ましい。好適な固相担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、でん粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニールピロリデン、低融点ワックス類、および、イオン交換樹脂が挙げられる。
【００７３】
溶液、懸濁液、乳剤、シロップ、およびエリキシル剤を調製する際には液相担体を使用してもよい。本発明の活性成分は、薬学的に許容し得る液相担体、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、または、薬学的に許容し得る油または脂肪に溶解または懸濁することが可能である。液相担体は、他の、好適な製薬添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味剤、芳香剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤、または、浸透圧調節剤を含むことが可能である。経口および非経口投与用液相担体の好適な例としては、水（特に、前述の添加物、例えば、セルロース誘導体を含むもの、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール類（一価アルコール、および多価アルコール、例えば、グリコール）およびその誘導体、および、油類（例えば、分留ココナツ油およびピーナツ油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルであってもよい。非経口投与用滅菌液状形態組成物では、滅菌液相担体が使用される。
【００７４】
滅菌溶液または懸濁液である液相製薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注入によって投与が可能である。滅菌液はまた、静脈内に投与することも可能である。経口投与剤は、液相または固相組成物形態のいずれかであってよい。
【００７５】
製薬組成物は、単位剤形として、例えば、錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒剤、または、坐剤として存在する。このような剤形では、組成物は、適当量の活性成分を含む単位用量として細分割される。この単位剤形は、包装された組成物、例えば、薬包包装散剤、薬瓶、アンプル、あらかじめ充填された注射筒、または液を含む小袋であってもよい。単位剤形は、例えば、１個のカプセルまたは錠剤そのものであってもよく、あるいは、包装品の形態を取る、適当な任意の数の、そのような組成物であってもよい。
【００７６】
患者に投与される量は、投与されるもの、予防または治療のような投与目的、および、患者の状態、投与法等に応じて変動する。治療用途では、本発明の化合物は、既に病気に罹っている患者に対し、その病気および合併症の症状を治癒する、または少なくとも部分的に改善するのに十分な量として投与される。このことを実現するのに十分な量は、「治療的有効量」と定義される。ある特定症例の治療に用いられる用量は、主治医の主観によって決められなければならない。関与する変数としては、患者の特異的条件、および、大きさ、年齢や、反応パターンが挙げられる。一般に、開始用量は１日当たり約５ｍｇとし、連日投与では１日当たり約１５０ｍｇまで漸増させて、ヒトにおける所望の用量レベルを実現する。本出願で用いる投与するとは、本発明の化合物または組成物を直接投与すること、または、生体において、等価量の活性化合物または物質を形成する、薬剤前駆体、誘導体または類縁体を投与することを意味する。
【００７７】
本発明は、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の薬剤前駆体を含む。本出願で使用する「薬剤前駆体」とは、体内において、代謝手段（例えば加水分解）によって式Ｉの化合物に変換が可能な化合物を意味する。様々な形の薬剤前駆体が従来技術で既知であり、例えば、バンドガード編、（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．））「薬剤前駆体の設計」Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；ウィッダー等編（Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．））「酵素学の方法」Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；クロッグスガード−ラーセン等編（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．））「薬剤前駆体の設計と運用、薬剤設計・開発の教科書」Ｃｈａｐｔｅｒ５、１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；および、ヒグチとステラ編（Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．））「新規薬剤輸送システムとしての薬剤前駆体」Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に論じられている通りである。
【実施例】
【００７８】
下記の実施例は、本発明の代表的化合物の生産法を具体的に示す。
【００７９】
中間体１
３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
５−ニトログアイアコールのナトリウム塩９７．５ｇ（０．５１モル）を、１リットルのＤＭＦに溶解し、１．５当量の臭化アリルを添加した。この反応系を６５℃で２時間加熱し、その後、暗色は大部分放散し、薄層液体クロマトグラフィー（１：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）は開始材料の消失を示した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水で洗浄した。産品をろ過で単離し、減圧乾燥した。これによって１１２ｇの黄白色固体が得られた。メタノールで再結晶させたサンプルは融点９３−９４℃を示した。
【００８０】
中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
１リットルのジメチルスルフォキシドに、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５０ｍＬを加え、混合液を６５℃に加熱した。上で調製した黄白色固体３−アリルオキシ−４−メトキシニトベンゼンを、３０分間に渡っていくつかの部分に分けて添加し、温度を９５℃に上げ、３時間維持した。その後では開始材料は消費し尽くされていた。混合物を放置冷却し、１Ｌの氷と１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌの混合物に注いだ。７３グラムの未精製ではあるが均一な（薄層液体クロマトグラフィー、１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる）所望の産品を、ろ過により薄茶色固体として単離した。次に、この物質を、１：１ヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルにてろ過し、６８ｇの黄白色固体を得た。これを、エチル／酢酸塩／ヘキサンで再結晶させたところ、融点６１−６２℃を示した。前述の細結晶化で得られた母液水溶液を、２Ｌの酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、暗色油状体を得た。１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン溶出シリカ・カラムクロマトグラフィーにより、さらに１２ｇの標題化合物が黄色固体として得られた。ＣＨＣｌ３に溶解した２％ＭｅＯＨで溶出すると、真空中でゆっくりと結晶化する１２ｇの暗色油状体が得られた。これは、クライゼン産品、３−アリル−４−ニトロカテコールであることが判明した。
【００８１】
中間体３
２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
６０％ＮａＨ／鉱物油２０ｇ（０．５０モル）を２リットルフラスコに入れ、５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。１ＬのＤＭＦを加え、次いで、前工程で調製した２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール７７ｇ（０．４０モル）を加えた。この混合液を、アルゴンの下で室温で３０分攪拌した後、１０８ｇ（０．４８モル）の（Ｒ）−グリシジルトシレートを加え、混合液を、窒素の下で７０−７５℃に一晩加熱した。冷却時、ＤＭＦを減圧除去し、１リットルの塩化メチレンで置換した。これを、５００ｍＬ部分から成る、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合液をろ過し、減圧濃縮して油状体とし、１：１ヘキサン／塩化メチレンを溶出液とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにて精製した。これにより、痕跡量の２種類の開始材料によって汚染される４３ｇの産品が得られ、次に、２１ｇの純粋産品が黄白色固体として得られた。前記不純物質を、１０％酢酸エチル／ヘキサン１．２Ｌで再結晶させたところ、３４ｇの純粋な（１：１ヘキサン／塩化メチレン溶出によるシリカゲル薄層液体クロマトグラフィー）（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）が得られた。
【００８２】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
観測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．４３
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール
前述のように調製した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０ｇ、８０ミリモル）を、メシチレン中、窒素の下で１５５℃で２４時間加熱した。形成された黒色固体をろ過したところ、極性の極めて高い物質１．５ｇが得られた。溶媒を減圧蒸留後、塩化メチレンを溶出液とするシリカゲル・クロマトグラフィーを行ったところ、開始材料１０ｇが回収され、望みのとおりに再編された（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール７．５ｇが得られた。後者は、減圧下で放置したところゆっくりと結晶した（融点６７℃）。回収された開始材料に基づく収率は７５％である。
【００８３】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
観測値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．３５
中間体５
トルエン−４−スルフォン酸８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル
９．５５ｇ（３８．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノールを４６５ｍＬのピリジンに溶解し、２９．０ｇ（１５２ｍｍｏｌｅ）のｐ−トルエンスルフォニルクロリドを添加し、この混合液を窒素の下室温で一晩攪拌した。次に、水を加えて、過剰な塩化トシルを停止させ、溶媒を減圧留去して、塩化メチルにて置換した。この溶液を、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、および、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過、減圧蒸留、および、１：１ヘキサン／塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって、１２．６ｇ（９２％）のトルエン−４−スルフォン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステルが得られた。このものは放置するとゆっくりと結晶化して黄褐色固体となった（融点６０−６２℃）。
【００８４】
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
観測値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．５８；Ｎ，３．４４
中間体６
｛７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
１０ｇ（２４．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｒ）−［８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルフォネートを７００ｍＬのベンゼンに溶解させた溶液に、１．０３ｇのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、混合液をチッソの下に４８時間還流させた。次に、この触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧濃縮し褐色油状体とした。塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって、７．２ｇの標題化合物がＥとＺの異性体混合物として得られた。純粋なＥ異性体含有分画を蒸留することにより、｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［（Ｅ）−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネートのサンプルが黄色固体として得られた（融点１０５−１０６℃）。
【００８５】
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
観測値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，４．６４；Ｎ，３．３９
中間体７
｛８−フォルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
４００ｍＬの塩化メチレンに溶解した｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート（１０．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌｅ）を−７８℃で過剰なオゾンで処理した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌｅ）を３０分に渡って滴下して加え、混合液を放置して室温とし、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。次に、この混合液を、塩化メチレンで６００ｍＬまで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）１００ｍＬずつ３回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム２００ｍＬずつ２回洗浄し、２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧留去して未精製の褐色油状体を得た。これを、１０％ヘキサン／塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー７．５２ｇを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２峰性ピーク７．８δ（２Ｈ）；２峰性７．６２δ（１Ｈ）；２峰性７．４δ（２Ｈ）；２峰性７．０δ（１Ｈ）；多峰性４．４−４．６δ（２Ｈ）；多峰性４．２δ（３Ｈ）；単峰性２．４δ（３Ｈ）。
【００８６】
中間体８
｛７−ニトロ−８−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
｛（２Ｒ）−８−フォルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート３．００ｇ（７．３７ｍｍｏｌｅ）を２５０ｍＬのトルエンに溶解した溶液に、２．９０ｇ（９．１０ｍｍｏｌｅ）の１−トリフェニルフォスフォリリデン−２−プロパノンを加えた。混合物を窒素の下、室温で還流しながら５時間攪拌した。その間、ある産品は溶液から沈殿した。溶媒を減圧留去して、未精製の残渣を、塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー３．０ｇを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２峰性ピーク７．８δ（２Ｈ）；２峰性７．６δ（１Ｈ）；２峰性７．５δ（２Ｈ）；２峰性７．４δ（２Ｈ）；２峰性６．９５δ（１Ｈ）；２峰性６．６δ（１Ｈ）；多峰性４．５δ（１Ｈ）；２峰性ピークから成る２峰４．０δ（１Ｈ）；多峰性４．２δ（３Ｈ）；単峰性２．４５δ（３Ｈ）；単峰性２．４δ（３Ｈ）。
【００８７】
中間体９
｛８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ−ジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート（３．４０ｇ、７．８３ｍｍｏｌｅ）を２００ｍＬの酢酸／エタノール（３：２）に溶解した溶液に、２．２５ｇ（４０．２ｍｍｏｌｅ）の鉄粉を加え、混合物を窒素の下で還流しながら８時間加熱した。反応完了後、１５０ｍＬの水を加え、混合物をセライトパッドを通過させてろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧留去した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンから始まり７０％酢酸エチル／ヘキサンで終わる勾配溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー２．５ｇを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２峰性ピーク８．１δ（１Ｈ）；２峰性７．６δ（２Ｈ）；２峰性７．４５δ（１Ｈ）；多峰性７．２δ（４Ｈ）；多峰性４．６δ（１Ｈ）；多峰性４．３δ（３Ｈ）；多峰性４．１δ（１Ｈ）；単峰性２．５δ（３Ｈ）；単峰性２．４δ（３Ｈ）。
【００８８】
中間体１０
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノン
２’、３’、４’−トリヒドロキシアセトフェノン（１０．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌｅ）を加えた。５分後、（Ｒ）−グリシジルトシレート（９．６７ｇ、４２．３ｍｍｏｌｅ）を加え、次にこの不均一な混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧留去した後、残渣を水（８００ｍＬ）に投じ、次に酢酸エチルにて抽出した（４ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで減圧蒸留した。このようにして得られた未精製褐色油状体を、４０％ヘキサン／酢酸エチル溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを黄色油状体として得た。このものは放置すると固化する（７．５ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ−Ｈ）−
元素分析：Ｃ１１Ｈ１２Ｏ５・０．１０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．４４
観測値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，５．０９
中間体１１
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシム
ヒドロキシラミン塩酸（２．３８ｇ、３４．２ｍｍｏｌｅ）を１：１エタノール／ピリジン（１００ｍＬ）に溶解した溶液を、１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノン（１．９２ｇ、８．５７ｍｍｏｌｅ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。次に、これを加熱して窒素の下５時間還流した。冷却後、溶媒を除去し、酢酸エチルで置換した。次に、この溶液を、水（２００ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留して標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマー１．８９ｇ（９３％）を灰色固体として得た。融点１６２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ５・０．３５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．７１
観測値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，５．３０；Ｎ，５．５８
中間体１２
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メタノール
３．０３ｇ（１２．６ｍｍｏｌｅ）の１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシムを、１：３  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド／アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷／水浴にて冷却し、酸化塩化リン（１．２６ｍＬ，３５ｍｍｏｌｅ）を１：３  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド／アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。この反応混合液を、窒素の下４８時間攪拌した。次に、これを、氷冷の、酢酸ナトリウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧蒸留した。得られた未精製油状体は、６０％ヘキサン／酢酸エチル溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって不純物を除去し、産品を４０％ヘキサン／酢酸エチルにて溶出した。溶媒を減圧留去の後、標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマー２．０８ｇ（７５％）が白色固体として得られた。融点１２０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４・０．２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．７７；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．２３
観測値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，４．９１；Ｎ，６．１４
中間体１３
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾジオキサゾール−８−イル］メタノール（１．８０ｇ、８．１４ｍｍｏｌｅ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（３．９０ｇ、２０．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、次に、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解したジイソプロピルエチルアミン（３．５５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を滴下し、次に、４−ジメチルアミノピリジン（０．６５ｇ、５．３０ｍｍｏｌｅ）を加えた。この溶液を放置して室温まで温め、窒素の下で一晩攪拌した。反応系を塩化メチレンで容量で５００ｍＬに希釈し、２Ｎ  ＨＣＬ（２００ｍＬ）水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）、および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、黄色油状体が得られるまで減圧蒸留した。この未精製油状体を塩化メチル溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで不純物を除去し、３％メタノール／塩化メチレンにて標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを溶出した。このものは、減圧下において白色固体となる（２．５６ｇ、８４％）。融点１２３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ６Ｓ・０．２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，４．６３；Ｎ，３．７０
観測値：Ｃ，５６．７５；Ｈ，４．６２；Ｎ，３．５１
中間体１４
３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン
５−フロオロインドール（６．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）および２−シクロペンテン−１−オン（４．５ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２２ｍＬ）に溶解した混合物を四塩化炭素−ドライアイス浴にて−２０℃まで冷却した。三フッ化ホウ素エーテル（１．６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の混合物を漏斗から滴下して加えた。この反応混合液を２時間、−２０℃で攪拌し、次に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で冷却し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、９．５ｇの標題化合物を得た。酢酸エチルで粉砕し、５．６ｇ（５８％）の標題化合物が黄色固体として得られた。分析用サンプルを酢酸エチル／メタノールで再結晶させた。融点１１９−１２０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ
計算値：Ｃ，７１．８１；Ｈ，５．５７；Ｎ，６．４５
観測値：Ｃ，７１．５２；Ｈ，５．４１；Ｎ，６．３５
中間体１５
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン
この化合物は、インドール（２．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および２−シクロペンテン−１−オン（２．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を用いて中間体１４と類似の方法で調製し、１．７ｇ（４４％）の所望の産物を濃い油状体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ
計算値：Ｃ，７８．３６；Ｈ，６．５８；Ｎ，７．０３
観測値：Ｃ，７８．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，７．１０
中間体１６
３−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン
ジメチルフォルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．１０ｇ、２．３ｍｍｏｌｅ）懸濁液を室温で攪拌した。３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＤＭＦ溶液を１０分にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、次にヨードメタン（３．１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間、室温で攪拌後、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、１．６ｇの未精製物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により１．２ｇ（８１％）の標題化合物が濃い油状体として得られ、放置すると固化する。分析用サンプルを酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させた。融点１０４−１０５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
元素分析：Ｃ１４Ｈ１４ＦＮＯ
計算値：Ｃ，７２．７１；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．０６
観測値：Ｃ，７２．４８；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．９６
中間体１７
Ｎ−ベンジル−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．５４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．７ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ；７．１１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、１．５ｇの濃い黄色油状体を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチルの７％２Ｍ  ＮＨ３溶液）により０．５ｇのシス異性体（最初の溶出）および０．５ｇのトランス異性体が得られた。
【００９１】
シス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２・０．５０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７５．６８；Ｈ，６．９９；Ｎ，８．８３
観測値：Ｃ，７５．９１；Ｈ，６．６７；Ｎ，８．７０
トランス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２
計算値：Ｃ，７７．８９；Ｈ，６．８６；Ｎ，９．０８
観測値：Ｃ，７７．２２；Ｈ，６．９１；Ｎ，９．３１  
中間体１８
Ｎ−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
この化合物は、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．９５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を用いて中間体１７と類似の方法で調製し、４．７ｇの所望の産物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。これらはフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、０．６ｇのシス異性体（最初の溶出）および１．０ｇのトランス異性体を得た。
【００９４】
シス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２・０．２５Ｈ２Ｏ（シスＡ）
計算値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，７．１５；Ｎ，８．４５
観測値：Ｃ，７２．７５；Ｈ，７．１２；Ｎ，８．４６
トランス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２・０．２５Ｈ２Ｏ（トランス−Ｂ）
計算値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，７．１５；Ｎ，８．４５
観測値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．４７
中間体１９
Ｎ−ベンジル−３−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
この化合物は、３−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン（１．２５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．６６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を用いて中間体１７と同様の方法で調製し、１．７ｇの所望の産物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。これらはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％２Ｍ  ＮＨ３、メタノール／酢酸エチル溶液）により分離し、０．４ｇ（２３％）のシス異性体および０．４５ｇ（２７％）のトランス異性体を得た。
【００９７】
シス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７７．１５；Ｈ，７．２５；Ｎ，８．５７
観測値：Ｃ，７７．３８；Ｈ，７．１９；Ｎ，８．５３
トランス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２・０．１０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７７．７９；Ｈ，７．２１；Ｎ，８．６４
観測値：Ｃ，７７．６８；Ｈ，６．９９；Ｎ，８．６９
中間体２０
シス−ベンジル−［４−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシル］−アミン
この化合物は、４−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキサノン（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を用いて中間体１７と類似の方法で調製し、１．０ｇの所望の産物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。これらはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％２Ｍ  ＮＨ３、メタノール／酢酸エチル溶液）により分離し、０．４１ｇ（６５％）のシス異性体および０．２２ｇ（３３％）のトランス異性体を得た。
【０１００】
シス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２・０．１Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７７．７９；Ｈ，７．２１；Ｎ，８．６４
観測値：Ｃ，７７．４４；Ｈ，７．４８；Ｎ，８．８７
トランス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２
計算値：Ｃ，７８．２３；Ｈ，７．１９；Ｎ，８．６９
観測値：Ｃ，７８．０８；Ｈ，７．４９；Ｎ，８．９７
中間体２１
シス−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
シス−ベンジル−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、０．２ｇ  １０％Ｐｄ／Ｃおよびギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）混合溶液を窒素下で４時間還流した。反応混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、０．２８ｇ（１００％）の標題化合物を濃い油状体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２・０．２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，７．００；Ｎ，１２．６３
観測値：Ｃ，７０．６５；Ｈ，６．８６；Ｎ，１２．６７  
中間体２２
トランス−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
トランス−ベンジル−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、０．２ｇ  １０％Ｐｄ／Ｃおよびギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）混合溶液を窒素下で４時間還流した。反応混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、０．２８ｇ（１００％）の標題化合物を濃い油状体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２・０．１０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，６．９３；Ｎ，１２．８３
観測値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，６．６７；Ｎ，１２．５９
中間体２３
シス−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
この化合物は、シス−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（１．３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．６ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を用いて中間体２０と同様の方法で調製し、０．８ｇ（９０％）の所望の産物を濃い油状体として得た。これは放置すると固化する。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２・０．１Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７７．２７；Ｈ，８．０８；Ｎ，１３．８６
観測値：Ｃ，７７．２６；Ｈ，８．１７；Ｎ，１３．７３
中間体２４
トランス−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
この化合物は、トランス−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いて中間体２０と同様の方法で調製し、０．４９ｇ（８９％）の所望の産物を濃い油状体として得た。これは放置すると固化する。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２
計算値：Ｃ，７７．９６；Ｈ，８．０５；Ｎ，１３．９９
観測値：Ｃ，７７．６３；Ｈ，８．０６；Ｎ，１３．７１
中間体２５
シス−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
この化合物は、シス−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて中間体２０と同様の方法で調製し、０．２ｇ（７１％）の標題化合物を濃い油状体として得た。これを精製しないで次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
中間体２６
トランス−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
この化合物は、トランス−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて中間体２０と同様の方法で調製し、０．３ｇ（７９％）の標題化合物を濃い油状体として得た。これを精製しないで次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７１．０１；Ｈ，７．４５；Ｎ，１１．８３
観測値：Ｃ，７１．１４；Ｈ，７．５２；Ｎ，１１．６７
中間体２７
シス−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミン
この化合物は、シス−ベンジル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて中間体２０と同様の方法で調製し、０．２４ｇ（８１％）の所望の産物を白色固体として得た。融点１８６−１８８℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２・０．１Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，７．４１；Ｎ，１１．９７
観測値：Ｃ，７１．７８；Ｈ，７．６２；Ｎ，１１．８０
中間体２８
トランス−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミン
この化合物は、トランス−ベンジル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて中間体２０と同様の方法で調製し、０．１３５ｇ（８９％）の所望の産物を白色固体として得た。融点２０５−２０８℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７１．０１；Ｈ，７．４５；Ｎ，１１．８３
観測値：Ｃ，７０．９９；Ｈ，７．５８；Ｎ，１１．８０
実施例１
Ｎ−［（シス）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
トルエン−４−スルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌｅ）およびシス−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．２６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した混合物を、８０℃で３０時間加熱した。冷却した反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。０．５ｇの未精製物が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより０．０６ｇ（１８％）の所望の産物をフマール酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，６８．０４；Ｈ，５．９０；Ｎ，７．９３
観測値：Ｃ，６７．８０；Ｈ，６．０７；Ｎ，７．９３
実施例２
Ｎ−［（トランス）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
この化合物は、トルエン−４−スルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌｅ）およびトランス−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．２６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と類似の方法で調製し、０．０６ｇ（１８％）の所望の産物をフマール酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，６８．０４；Ｈ，５．９０；Ｎ，７．９３
観測値：Ｃ，６７．７６；Ｈ，５．９９；Ｎ，８．２３
実施例３
Ｎ−［（シス）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
トルエン−４−スルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）およびシス−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を窒素下、５ｍＬのＤＭＳＯ中で混合した。この溶液を攪拌し、窒素下、１００℃で５時間加熱した。反応物を一晩中放置して室温まで暖めてから、１００℃、３時間以上で攪拌、加熱した。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水で分離した。有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。未精製の残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣をＥｔＯＨに溶解し、過剰なＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えた。沈殿物のろ過により０．１４ｇの標題化合物を薄い黄色固体として得た。融点＞２３０℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，５．６９；Ｎ，８．１８
観測値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．７６；Ｎ，７．７５
上記化合物の２２０ｍｇサンプルのジアステレオマーを予備のキラルＨＰＬＣ（キラルセル  ＯＤ  ２５×２ｃｍ、２０％の０．１％ジエチルアミン／エタノールのヘキサン溶液）により分離した。
【０１１４】
異性体Ａ：Ｎ−［（１Ｒ＊、３Ｓ＊）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン：０．０８ｇの無色油状体。これをＥｔＯＨに溶解し、フマール酸（０．０２３６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。ろ過により０．０８４６の標題化合物を白色粉末として得た。融点２３２−２３３℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６５．２７；Ｈ，５．５７；Ｎ，７．６１
観測値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，５．５０；Ｎ，７．５６
異性体Ｂ：Ｎ−［（１Ｓ＊、３Ｒ＊）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン：０．０７８１ｇの無色油状体。これをＥｔＯＨに溶解し、フマール酸（０．０２２３ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。ろ過により０．０７６３の標題化合物を白色粉末として得た。融点２３４−２３５℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，６５．８０；Ｈ，５．５２；Ｎ，７．６７
観測値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，５．３９；Ｎ，７．５７
実施例４
Ｎ−［（トランス）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
トルエン−４−スルフォン酸（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトランス−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＳＯ中で混合した。この溶液を窒素下、１００℃で１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却した。ＤＭＳＯを減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離した。有機相を水で２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し油状体を得た。未精製の残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１５ｇの標題化合物を黄色油状体として得た。このＥｔＯＨ溶液にフマール酸を加えた（０．０３９９ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）。ろ過により０．１４７１ｇの標題化合物を薄い黄色固体として得た。融点＞２４５℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，５．９１；Ｎ，８．３５
観測値：Ｃ，６６．９１；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．０２
上記化合物の８８ｍｇサンプルのジアステレオマーを予備のキラルＨＰＬＣ（キラルセル  ＯＤ  ２５×２ｃｍ、エタノール）により分離した。
【０１１８】
異性体Ａ：Ｎ−［（１Ｓ＊、３Ｓ＊）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン：０．０２１１ｇの油状体。これをＥｔＯＨに溶解し、フマール酸（０．００６１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。ろ過により０．０１７３ｇの標題化合物（半フマール酸塩）を白色固体フマール酸塩として得た。融点＞２５０℃。
【０１１９】
異性体Ｂ：Ｎ−［（１Ｒ＊、３Ｒ＊）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン：０．０２５ｇの油状体。これをＥｔＯＨに溶解し、フマール酸（０．００７１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。ろ過により０．０１８０の標題化合物（半フマール酸塩）を白色粉末として得た。融点２０７−２１０℃。
【０１２０】
実施例５
Ｎ−［（シス）−３−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
この化合物は、トルエン−４−スルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．４２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および３−シス−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と類似の方法で調製し、０．１６ｇ（３３％）の所望の産物を濃い油状体として得た。これをフマール酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６４．２４；Ｈ，５．９１；Ｎ，７．２５
観測値：Ｃ，６４．１０；Ｈ，５．７３；Ｎ，６．９８
上記化合物の３４０ｍｇサンプルのジアステレオマーを予備のキラルＨＰＬＣ（キラルセル  ＯＤ  ２５×２ｃｍ、０．１％ジエチルアミン／エタノール）により分離した。
【０１２２】
異性体Ａ：ＲＴ＝９．７８分：Ｎ−［（１Ｒ＊、３Ｓ＊）−３−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンを半フマール酸塩、半水和物（白色固体）としてキャラクタライズした：融点１９９−２００℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ  −２４．０℃（ｃ１．０、ＤＭＳＯ）。
【０１２３】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・０．５０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６７．９５；Ｈ，６．１０；Ｎ，８．２０
観測値：Ｃ，６７．６１；Ｈ，５．７７；Ｎ，７．９１。
【０１２４】
異性体Ｂ：ＲＴ＝１１．２４分：Ｎ−［（１Ｓ＊、３Ｒ＊）−３−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンをフマール酸塩（白色固体）としてキャラクタライズした：融点２００−２０１℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ  −３２．４℃（ｃ０．５４、ＤＭＳＯ）。
【０１２５】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２
計算値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．３３
観測値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．３３。
【０１２６】
実施例６
Ｎ−［（トランス）−３−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
この化合物は、トルエン−４−スルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．４９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトランス−３−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と類似の方法で調製し、０．２６ｇ（５６％）の所望の産物を濃い油状体として得た。これをフマール酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．４８
観測値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，５．８２；Ｎ，７．３５
実施例７
Ｎ−［（トランス）−３−（５−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
この化合物は、トルエン−４−スルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびシス−４−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と類似の方法で調製し、０．１１６ｇ（２０％）の産物をシュウ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，５．９１；Ｎ，７．４７
観測値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，５．３４；Ｎ，７．１０
実施例８
（トランス）−Ｎ−［４−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
この化合物は、トルエン−４−スルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびトランス−４−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミン（０．４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と類似の方法で調製し、０．０９ｇ（１８％）の産物をフマール酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．４８
観測値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．９１
実施例９
Ｎ−［（シス）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
Ｎ−［（シス）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}フマレート（実施例３−異性体Ｂ、１９０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および１００μＬ（１．４１ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、室温で２４時間攪拌した。その時、さらにホルムアルデヒド（１００μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間攪拌後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２×２０ｃｍ  ＳｉＯ２、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により１２６ｍｇ（８２％）の所望の産物が得られ、黄色固体のフマール酸塩に変換した。［αＩ］Ｄ  −１．９°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５［Ｍ］＋。
【０１３０】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ・０．１０Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．０３
観測値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，５．６９；Ｎ，６．６４
実施例１０
Ｎ−［（トランス）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イル］メチル}アミン
トルエン−４−スルフォン酸（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロ−ペンタ［ａ］ナフチレン−８−イルメチルエステル（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチルアミン（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中、８ｍＬのＤＭＳＯ内で混合した。この溶液を７５−８５℃まで窒素下、５時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次に１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により０．１７５ｇの標題化合物を灰白色固体として得た。融点、７９−８２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３・０．１８ＣＨ２Ｃｌ２
計算値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．６２
観測値：Ｃ，６６．８７；Ｈ，５．７９；Ｎ，９．２５
実施例１１
Ｎ−［（シス）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イル］メチル}アミン
トルエン−４−スルフォン酸（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロ−ペンタ［ａ］ナフチレン−８−イルメチルエステル（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチルアミン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中、８ｍＬのＤＭＳＯ内で混合した。この溶液を８０℃まで窒素下、５時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次に１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により０．２３ｇの標題化合物を白色固体として得た。融点、７９−８２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３
計算値：Ｃ，６８．３９；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．９７
観測値：Ｃ，６８．５２；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．５８
実施例１２
Ｎ−［（シス）−４−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イル］メチル}アミン
トルエン−４−スルフォン酸（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフチレン−８−イルメチルエステル（０．５２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびシス−４−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシルアミン（０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中、１０ｍＬの無水ＤＭＳＯ内で混合した。この溶液を８０℃まで窒素下、５時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次に１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により０．２６ｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。融点、８０−８２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３・０．１６Ｃ６Ｈ１４・０．０４ＣＨ２Ｃｌ２
計算値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，６．３１；Ｎ，９．２８
観測値：Ｃ，６８．９２；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．８９
実施例１３
Ｎ−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミン
Ｎ−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（５−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−{［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル}アミンフマレート（２００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％、５０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を２：１テトラヒドロフラン／メタノール（３ｍＬ）に溶解した混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中、攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を抑え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２×２０ｃｍシリカゲル、３％メタノール／塩化メチレン）により１１５ｍｇ（７０％）の標題化合物を半固体として得た。これを白色粉末のフマール酸塩に変換した。融点、１９８−１９９℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ５．３°（ｃ１．０、ＤＭＳＯ）。
【０１３４】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６７．９５；Ｈ，６．１０；Ｎ，８．２０
観測値：Ｃ，６８．１６；Ｈ，５．８８；Ｎ，７．９８
本出願において、分子量のような物理的特性、化学式のような化学的特性について範囲を用いる場合は、本出願の実施態様に特異的な範囲の全ての組み合わせ、および全ての副次的組み合わせが含められることが意図される。
【０１３５】
本文書に引用または記述された、各特許、特許出願および公刊物の開示は、引用することによりその全体を本出願に含める。
【０１３６】
当業者であれば、本発明の好ましい実施態様について数多くの変更・修正が可能であり、かつ、そのような変更・修正が、本発明の精神から逸脱することなく実行が可能であることが了解されるであろう。従って、付属の特許請求項は、本発明の真の精神および範囲の中に入るとされる、等価的変種は全てこれをカバーするものであることが意図される。
【国際調査報告】
2006503040.tif 000036
2006503040.tif 000037
2006503040.tif 000038
2006503040.tif 000039