(57)【要約】本発明は、患者におけるアテローム性動脈硬化症関連疾患の進行を治療、予防、または軽減するために有効な量のリファマイシンを患者に投与することによって、患者におけるアテローム性動脈硬化症関連疾患の進行を治療、予防、または軽減する方法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるアテローム性動脈硬化症関連疾患の進行（development）を治療、予防、または軽減するために有効な量のリファマイシンを患者に投与する段階を含む、それを必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症関連疾患の進行を治療、予防、または軽減する方法。
【請求項２】
リファマイシンが0.001〜100 mgの範囲の量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
リファマイシンが1〜50 mgの範囲の量で投与される、請求項2記載の方法。
【請求項４】
リファマイシンが5〜25 mg/週の範囲の量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
リファマイシンが2.5〜25 mg/日の範囲の量で投与される、請求項4記載の方法。
【請求項６】
リファマイシンが2.5 mg〜100 mgの初回用量で1〜7日間連続して投与され、その後0.005〜10 mgの維持用量で1〜7日ごとに1回投与される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
患者がさらに第二の治療物質を投与される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
第二の治療物質が、抗炎症剤、抗菌剤、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、解熱剤、または脂質低下剤である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
抗炎症剤が、イブプロフェン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、またはプレドニゾンである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
解熱剤がアセトアミノフェンである、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
抗菌剤が、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、アモキシシリン、またはメトロニダゾールである、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
脂質低下剤がスタチンである、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
スタチンが、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、またはフルバスタチンである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症関連疾患が、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、脳虚血、間欠性は行、壊疽、腸管膜虚血、一過性の動脈炎、または腎動脈狭窄である、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
リファマイシンを投与する前に、患者がアテローム性動脈硬化症関連疾患を有すると診断される、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
患者が細菌感染症を有すると診断されていない、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
C反応性タンパク質レベルを低下させるために十分な量のリファマイシンを患者に投与する段階を含む、C反応性タンパク質レベルが増加していると同定された患者におけるC反応性タンパク質レベルを低下させる方法。
【請求項１８】
リファマイシンの投与後に患者におけるC反応性タンパク質レベルを定期的にモニターする段階をさらに含む、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
患者が細菌感染症を有すると診断されていない、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）の複製を減少させるために有効な量のリファマイシンを患者に投与する段階を含む、それを必要とする患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるクラミジア・ニューモニエの複製を減少させる方法。
【請求項２１】
患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるクラミジア・ニューモニエ感染症を治療するために有効な量のリファマイシンを患者に投与する段階を含む、患者のマクロファージまたは泡沫細胞における持続的なクラミジア・ニューモニエ感染症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、細菌感染症の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症関連疾患は、西欧諸国における非自然死に関する最大の単一原因である。アテローム性動脈硬化症に対する素因は従来、年齢、社会、および経済的要因に関連していたが、最近、原因物質として様々な細菌の関与を示している証拠が増えつつある。そのような細菌の一つはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia（C.）pneumoniae）であり、この病原体は急性および慢性呼吸器感染症に関与している。アテローム性動脈硬化症病変にこれが存在すること、そして健康な動脈組織には存在しないことに基づき、C.ニューモニエは、アテローム性動脈硬化症の開始および発病に関与することが示されている。C.ニューモニエは、血管壁に留まってその場に何年ものあいだ残っている。動脈壁内部の持続的な細菌感染症によって誘発される慢性炎症により、宿主マクロファージは血管壁から脂肪、コレステロール、および他の沈着物を除去するように誘導され、最終的に動脈の刺激および瘢痕化を引き起こす可能性がある。その後動脈プラークが形成されると、凝血を促進して循環を妨害し、このように、心臓発作および脳卒中を含む多くの障害に対する感受性を増加させうる。
【０００３】
動脈におけるC.ニューモニエ感染症を撲滅することによってアテローム性動脈硬化症関連疾患を治療または予防するために、抗生物質を投与することが示唆されているが、ほとんど成功していないことが報告されている。このように、C.ニューモニエ感染症を有する患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行（development）を治療または予防する改善された方法が必要である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
一般的に、本発明は、リファマイシンが、アテローム性動脈硬化症に関連する動脈脂肪条痕において認められる泡沫細胞またはマクロファージに存在するC.ニューモニエに独自に到達することができ、これを撲滅することができるという発見に基づいている。
【０００５】
したがって、本発明は、患者におけるアテローム性動脈硬化症関連疾患の進行を治療する、軽減する、または予防するために有効な量のリファマイシンを患者に投与することによって、患者におけるアテローム性動脈硬化症関連疾患の進行を治療する、軽減する、または予防する方法を特徴とする。リファマイシンの投与前、患者はアテローム性動脈硬化症関連疾患を有する（またはそのような疾患の進行リスクが増加している）と診断されていてもよく、またはC.ニューモニエに感染したマクロファージもしくは泡沫細胞を有すると診断されていてもよい。
【０００６】
本発明はまた、患者におけるC反応性タンパク質のレベルを減少させるために有効な量のリファマイシンを患者に投与することによって、それを必要とする患者におけるC反応性タンパク質のレベルを減少させる方法を特徴とする。患者は、細菌感染症（例えば、リファマイシンの投与によって治療することができる感染症）を有すると診断されていなくてもよい。さらに、患者は、C.ニューモニエに感染したマクロファージまたは泡沫細胞を有すると診断されていてもよい。
【０００７】
本発明はまた、患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるC.ニューモニエの複製を減少させるために有効な量のリファマイシンを患者に投与することによって、それを必要とする患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるC.ニューモニエの複製を減少させる方法を特徴とする。
【０００８】
本発明はまた、患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるクラミジア・ニューモニエ感染症を治療するために有効な量のリファマイシンを患者に投与することによって、患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるC.ニューモニエ感染症を治療する方法を特徴とする。
【０００９】
前述の任意の局面において、リファマイシンの用量は通常、0.001 mg〜100 mg、好ましくは1 mg〜50 mg、またはより好ましくは2〜25 mgの範囲である。リファマイシンは、毎日（例えば、1回経口投与0.001 mg〜100 mg/日、好ましくは2.5〜25 mg/日）、またはそれより少ない回数（例えば、5 mg/週、12.5 mg/週、または25 mg/週を1回経口投与）で投与してもよい。治療は、1日〜1年のあいだ、またはそれより長いあいだ行ってもよい。一つの態様において、リファマイシンは、2.5 mg〜100 mgの初回用量を1〜7日間連続して投与した後、0.005 mg〜10 mgの維持用量を1〜7日間ごとに1回、1ヶ月間、1年間、または患者の一生のあいだ投与する。
【００１０】
リファンピン、リファブチン、リファペンチン、またはリファキシミンの用量は通常、50〜1000 mg/日のあいだである。これらのリファマイシンは、毎日（例えば、1回経口投与50 mg〜600 mg/日）、またはそれより少ない回数（例えば、50、100、または300 mg/週を1回経口投与）で投与してもよい。治療は、1日〜1年のあいだ、またはそれより長いあいだ行ってもよい。一つの態様において、リファマイシンは、600 mg〜2000 mgの初回用量を1〜7日間連続して投与した後、100 mg〜600 mgの維持用量を1〜7日間に1回、1ヶ月間、1年間、または患者の一生のあいだ投与する。
【００１１】
望ましければ、リファマイシンは、抗炎症剤（例えば、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs、例えばデトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラック、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメオン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、サリンダック、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、サリチル酸コリン、サルサレート、ならびにサリチル酸ナトリウムおよびマグネシウム）、およびステロイド（例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン））、抗菌剤（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、アモキシシリン、またはメトロニダゾール）、血小板凝集阻害剤（例えば、アブシキシマブ、アスピリン、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、チクロピジン、またはチロフィバン）、抗凝固剤（例えば、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、ヘパリン、チンザパリン、またはワルファリン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）、または脂質低下剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、ゲンフィブロジル、プロブコール、エゼチミブ、またはアトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンのようなスタチン）のような一つまたはそれ以上のさらなる物質と併用して投与してもよい。これらの二次治療物質は、リファマイシン投与の14日、7日、1日、12時間、または1時間以内に投与してもよく、または同時投与してもよい。さらなる治療物質は、本発明のリファマイシンと同じまたは異なる薬学的組成物に存在してもよい。異なる薬学的組成物に存在する場合、異なる投与経路を用いてもよい。例えば、リファラジルを経口投与してもよく、二次物質を静脈内、筋肉内、または皮下注射によって投与してもよい。
【００１２】
「アテローム性動脈硬化症」とは、平滑筋細胞、免疫細胞（例えば、リンパ球、マクロファージ、または単球）、脂質産物（例えば、リポタンパク質、またはコレステロール）、細胞老廃物、カルシウム、または他の物質が動脈の内層内に進行性に蓄積し、その結果血管が狭窄または閉塞し、アテローム性動脈硬化症関連疾患が進行することを意味する。アテローム性動脈硬化症は、典型的に、大きいおよび中等度の大きさの動脈内に発現し、動脈内の慢性炎症状態をしばしば特徴とする。
【００１３】
「アテローム性動脈硬化症関連疾患」は、アテローム性動脈硬化症によって引き起こされる、またはこれに関連する任意の障害を意味する。典型的に、冠動脈のアテローム性動脈硬化症は、一般的に冠動脈疾患、心筋梗塞、冠動脈血栓症、および狭心症を引き起こす。中枢神経系に血液を供給する動脈にアテローム性動脈硬化症が起こると、しばしば脳卒中および一過性の脳虚血を誘発する。末梢循環において、アテローム性動脈硬化症は、間欠性のは行および壊疽を引き起こし、脚の生存を危うくしうる。内臓循環動脈にアテローム性動脈硬化症が起こると、腸管膜虚血を引き起こしうる。アテローム性動脈硬化症はまた、腎臓（例えば、腎動脈狭窄）に直接影響を及ぼしうる。
【００１４】
アテローム性動脈硬化症関連疾患に関して治療される患者は、医師がそのような疾患を有すると診断した人である。全身性の炎症マーカーを測定することによってアテローム性動脈硬化症を診断する方法は、例えば参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第6,040,147号に記述されている。診断およびモニタリングは、心電図、胸部X線、心エコー、心カテーテル挿入、超音波（血管壁肥厚を測定するため）、CPK、CPK-MB、ミオグロビン、トロポニン、ホモシステイン、またはC反応性タンパク質の血中レベルの測定を用いてもよい。アテローム性動脈硬化症関連疾患の進行が予防される患者は、そのような診断を受けていない人である。当業者は、これらの患者が同じ検査（心エコー、胸部X線等）を受けている可能性がある、または検査を行わなくとも、一つまたはそれ以上の危険因子（例えば、家族の既往、高血圧症、真性糖尿病、高いコレステロールレベル）の存在によりリスクが高い人であると同定されている可能性があると理解するであろう。このように、リファンピンの予防的投与は、アテローム性動脈硬化症関連疾患の進行を予防すると考えられる。
【００１５】
アテローム性動脈硬化症関連疾患は、疾患に関する一つまたはそれ以上の検査（上記の任意の検査）によって、患者の状態が改善した、または患者のリスクが低下したことが示される場合に、治療または予防されている。一例において、C反応性タンパク質が正常レベルに低下すれば、アテローム性動脈硬化症関連疾患が治療または予防されていることを示している。
【００１６】
それによって治療または予防を評価するもう一つの手段には、C.ニューモニエ感染症の存在を決定することが含まれる。任意の適した方法を用いてもよい（例えば、血液中の単球または粥腫そのものにおける（例えば、脂肪条痕に存在するマクロファージまたは泡沫細胞における）C.ニューモニエの決定、または患者の生体試料中のC.ニューモニエDNA、C.ニューモニエRNA、もしくはC.ニューモニエに対する抗体の検出）。
【００１７】
本発明はまた、リファマイシンによってコーティングしたステントを特徴とする。ステントは、例えば動脈の開口を保持するために用いられるワイヤメッシュ管となりうる。ステントは典型的に血管形成術後に挿入される。
【００１８】
リファマイシンは、脂肪族架橋によって広がる色素産生性のナフトハイドロキノン基を特徴とする化合物である。例としてのリファマイシンは、リファラジル(3'-ヒドロキシ-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンズオキサジノリファマイシン；KRM-1648としても知られる)である。他のリファマイシンは、そのそれぞれが参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第4,690,919号、第4,983,602号、第5,786,349号、第5,981,522号、第6,316,433号、および第4,859,661号、ならびに米国特許出願第60/341,130号、および第60/341,591号に開示されている。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明者らは、リファマイシンの投与が、患者におけるアテローム性動脈硬化症関連疾患の進行を治療する、軽減する、または予防するために有効であることを発見した。
【００２０】
本発明に従って、リファマイシンは、粥腫または泡沫細胞（脂肪条痕を構成する脂質積載マクロファージ）に到達する有効量が得られる任意の経路によって投与してもよい。リファマイシンは通常、0.001〜100 mg/日の範囲の量で投与される。リファマイシンは毎日（例えば、2.5〜25 mg/日）またはそれより少ない回数で（例えば、5、12.5、または25 mg/週を1回経口投与）投与してもよい。患者は1日〜1年、またはそれより長く治療してもよい。より高い初回用量によって治療を開始して、その後より低い維持用量を投与することが望ましいかも知れない。リファマイシンは、任意の適した担体物質において任意の適量で含まれてもよく、一般的に組成物の総重量の1〜95％の量で存在する。薬学的組成物は一般的に、通常の薬学的実践に従って調製することができる（例えば、Remington：「The Science and Practice of Pharmacy（第20版）」、A.R.Gennaro編、2000、リッピンコットウィリアムス＆ウィルキンス、フィラデルフィア、および「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」、J. Swarbrick and J.C. Boylan編、1988〜1999、マーセルデッカー、ニューヨークを参照されたい）。
【００２１】
リファマイシンには、リファラジル、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、リファキシミン、および式Iによって記述される化合物が含まれる：
2006515294.tif 000002
【００２２】
式Iにおいて、Xは、酸素原子または硫黄原子を表し、R1は水素またはアセチル基を表し、R2は、水素またはヒドロキシル基を表し、R3は、R4およびR5のそれぞれが、独立して、炭素原子1〜7個のアルキル基であるか、またはR4およびR5が、組み合わせて3〜8員環を形成してもよいように、以下の式で表される基を表す：
2006515294.tif 000003
R3はまた、以下の式によって表される基によって表してもよい：
2006515294.tif 000004
式中、gは1〜3までの整数を表す。R3は、または、R6およびR7のそれぞれが独立して、水素原子、または炭素原子1〜3個を有するアルキル基であって、X2が酸素原子、硫黄原子、またはカルボニル基であるように、以下の式によって表される基を表してもよい：
2006515294.tif 000005
X2は以下の式によって表される基であってもよい：
2006515294.tif 000006
式中、R8およびR9は独立して水素原子、または炭素原子1〜3個を有するアルキル基であるか、またはR8およびR9は、互いに組み合わせて、kが1〜4の整数を表す−(CH2)k−で表されてもよい。X2はまた以下の式によって表される基によって表してもよい：
2006515294.tif 000007
式中、mは0または1を表し、R10は、水素原子、炭素原子1〜6個のアルキル基、またはnが1〜4の整数を表す−(CH2)nX3を表し、およびX3は、炭素原子1〜3個のアルコキシ基、ビニル基、エチニル基を表す。または、X2は、以下の式によって表される基を表す：
2006515294.tif 000008
【００２３】
一つまたはそれ以上のリファマイシンを投与する他に、本発明に従って治療される患者にはさらに、抗炎症剤、抗菌剤、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、または脂質低下剤のような第二の治療物質を投与してもよい。
【００２４】
他の態様
上記の明細書において言及した全ての出版物および特許は、参照として本明細書に組み入れられる。本発明の記述の方法およびシステムの様々な改変および変更が本発明の範囲および趣旨に含まれることは、当業者には明らかであろう。本発明は、特定の好ましい態様と共に記述してきたが、請求される本発明は、そのような特定の態様に不当に限定されてはならないと理解すべきである。実際に、微生物学および関連領域における当業者に明らかである本発明を行うための記述の様式に対する様々な改変は、それらも本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2006515294.tif 000009
2006515294.tif 000010