(57)【要約】システムに適用されたテスト条件に関連した応答パターンを示すそのシステムの構成要素をこのシステムから生成されたデータから識別する方法は、テスト条件に対する応答パターンを特定するために設計係数を特定し、応答パターンと相関した入力データから構成要素の線形結合を識別するステップを含んでいる。【選択図】図１
2004537110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）テスト条件に対する応答パターンを特定するために設計係数を特定し、
（ｂ）応答パターンと相関した入力データから構成要素の線形結合を識別するステップを含んでいる、システムに適用されたテスト条件に関連した応答パターンを示すシステムの構成要素をそのシステムから生成されたデータから識別する方法。
【請求項２】
設計係数のマトリックスを規定するステップを含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項３】
線形結合は、λおよびａに対して式：
（ＸＰＸT−λＸ（Ｉ−Ｐ）ＸT）ａ＝０
を解くことによって計算され、ここでＸは構成要素のｎ行とテスト条件のｋ列とを有するデータマトリックスであり、Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、ここでＴは設計係数のｋ行とｒ列のマトリックスである請求項１記載の方法。
【請求項４】
線形結合は、λおよびａに対して式：
（ＸＰＸT−λＸ（Ｉ−Ｐ）ＸT＋σ2Ｉ）ａ＝０
を解くことによって計算され、ここでＸは構成要素のｎ行とテスト条件のｋ列とを有するデータマトリックスであり、Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、ここでＴは設計係数のｋ行とｒ列のマトリックスであり、ａは線形結合ｙT＝ａTＸに対する加重マトリックスである請求項１記載の方法。
【請求項５】
（ａ）テスト条件に対する応答パターンを特定するために設計係数を特定し、
（ｂ）設計係数に関する入力データの回帰の残余に対するモデルを公式化し、
（ｃ）そのモデルに対する周囲を推定し、
（ｄ）モデルおよび推定された周囲を使用して構成要素の線形結合を計算するステップを含んでいる、システムに適用されたテスト条件に関連する応答パターンを示すそのシステムの構成要素をこのシステムから生成されたデータから識別する方法。
【請求項６】
線形結合は式：
ａ＝λ-1/2ＸＰｕ
から計算され、
ここで、ａは線形結合ｙT＝ａTＸに対する加重マトリックスであり、
Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、
ｕはＰ（ＸＶ-1ＸT）Ｐの固有ベクトル、あるいはＶ-1/2ＸＰの右側の特異ベクトルに等価のベクトルであり、
Ｘはシステムに適用された方法から生成されたデータのｎ×ｋデータマトリックスであり、ここでデータはｎ個の構成要素およびｋ個のテスト条件からのものである請求項５記載の方法。
【請求項７】
残余共分散マトリックスはモデル：
Ｖ＝ΛΦΛ＋σ2Ｉ
から計算される請求項５記載の方法。
【請求項８】
Λの推定値はＲの特異ベクトルから計算されることができ、ここで、
【数１】
2004537110.tif 000083
請求項７記載の方法。
【請求項９】
σの推定値は式：
【数２】
2004537110.tif 000084
から計算される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
φの推定値は式：
Φii＋σ2＝δii／ｋ
から計算される請求項８記載の方法。
【請求項１１】
係数の数は、
【数３】
2004537110.tif 000085
を最大にするように係数の数が選択されるベイズの定理の方法を使用して計算される請求項８記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）線形結合の各加重の重要度を決定し、
（ｂ）重要でない加重をゼロに設定するステップをさらに含んでいる請求項１乃至１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
線形結合の各加重の重要度は、
（ａ）線形結合の構成要素に対するデータをランダム化し、
（ｂ）ランダム化されたデータから加重および固有値を計算し、
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）を複数回繰返し、
（ｄ）ランダム化されたデータから計算された加重および固有値に対する分布を決定し、
（ｅ）ランダム化されたデータから計算された加重および固有値に対する分布に対するランダム化されていないデータから計算された加重および固有値の位置を決定し、
（ｆ）ランダム化されていないデータから計算された各加重の重要度を推定するステップを含む置換テストによって決定される請求項１乃至１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
線形結合全体の重要度は、
（ａ）線形結合の構成要素に対するデータをランダム化し、
（ｂ）ランダム化されたデータから加重および固有値を計算して、これらから設計基底の列を有する線形結合の２乗された多重相関係数を計算し、
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）を複数回繰返し、
（ｄ）ランダム化されたデータから計算された２乗された多重相関係数に対する分布を決定し、
（ｅ）ランダム化されたデータから計算された２乗された多重相関係数の分布に対するランダム化されていないデータから２乗された多重相関係数の位置を決定し、ランダム化されていないデータから計算された２乗された多重相関係数の重要度を推定するステップを含む置換テストによって決定される請求項１乃至１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）失われている値を簡単な推定値で置換することによってＢ、Λ、Φおよびσの初期値を推定し、データは完全であったと仮定して最大尤推定値を計算し、
（ｂ）データアレイおよび観察されたデータを与えられたモデル下の残余マトリックスの期待値であるＥ｛Ｘ｜ｏ1，・・・ｏk｝およびＥ｛ＲＲT｜ｏ1，・・・ｏk｝を計算し、
（ｃ）Ｂ、Λ、Φおよびσ2の推定値を得るために（ｂ）に対する量を尤度方程式に代入し、
（ｄ）収斂までステップ（ｂ）乃至（ｄ）を繰返すステップを含んでいる、請求項１乃至１４のいずれか１項記載のシステムに適用された方法の結果から失われている値を推定する方法。
【請求項１６】
設計係数によって特定される応答パターンは、既知のデータから得られる請求項１乃至１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
設計係数によって特定される応答パターンは、入力アレイデータから得られる請求項１乃至１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
設計係数によって特定される応答パターンは、任意の応答パターンを識別するように選択される請求項１乃至１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
データは、ＤＮＡアレイ解析、ＤＮＡマイクロアレイ解析、ＲＮＡアレイ解析、ＲＮＡマイクロアレイ解析、ＤＮＡマイクロチップ解析、ＲＮＡマイクロチップ解析、蛋白質マイクロチップ解析、カルボイドレート(ｃａｒｂｏｙｄｒａｔｅ)解析、ＤＮＡ電気泳動、ＲＮＡ電気泳動、１次元または２次元蛋白質電気泳動、プロテオミクス（ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ）、抗体アレイ解析からなるグループから選択された方法を使用してシステムから生成される請求項１乃至１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
計算装置上で実行したときに、システムにおけるテスト条件のセットに対する応答パターンのタイプを特定する設計係数の規定されたマトリックス中の応答パターンと相関した構成要素の線形結合を入力データから識別するように計算装置を制御するように構成されたコンピュータプログラム。
【請求項２１】
請求項２０記載のコンピュータ媒体を提供するコンピュータ読出し可能な媒体。
【請求項２２】
計算装置上で実行したときに、システムに適用されたテスト条件に対する応答パターンを示すそのシステムからの構成要素を識別する方法で計算装置を制御するように構成されたコンピュータプログラムにおいて、
テスト条件に対する応答パターンを特定する設計係数のマトリックスは、設計係数に関する入力データの回帰の残余に対するモジュールを公式化し、モデルに対するパラメータを推定し、推定されたパラメータを使用して構成要素の線形結合を計算するように規定されるコンピュータプログラム。
【請求項２３】
請求項２２記載のコンピュータプログラムを提供するコンピュータ読出し可能な媒体。
【請求項２４】
システムに適用されたテスト条件に関連した応答パターンを示すシステムから構成要素を識別する装置において、
テストおよび条件のセットに対する応答パターンのタイプを特定する設計係数のマトリックスが規定され、応答パターンと相関した構成要素の線形結合を入力データから識別する計算装置を有している装置。
【請求項２５】
生物工学アレイに適用されたテスト条件のセットに対する予め選択された応答パターンを示す構成要素をシステムから識別する装置において、
テスト条件に対する応答パターンを特定するための設計係数のマトリックスが規定され、設計係数に関する入力アレイデータの回帰の残余に対するモデルを公式化する手段と、そのモデルに対する周囲を推定する手段と、推定された周囲を使用して構成要素の線形結合を計算する手段とを具備している装置。
【請求項２６】
計算装置上で実行したとき、請求項１乃至１９のいずれか１項記載の方法を実行するように計算装置を制御するように構成されているコンピュータプログラム。
【請求項２７】
請求項１乃至１９のいずれか１項記載の方法を実施する手段を含んでいる構成要素を識別する手段を含んでいる計算システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テスト条件に関連した応答パターンを示すことのできるシステムの構成要素をそのシステムから生成されたデータから識別する方法および装置に関し、とくに、本発明は、テスト条件に関連した応答パターンを示すことのできる生物学的システムの構成要素をそのシステムから生成されたデータから識別する方法および装置に関するが、しかしそれに限定されるものではない。
【背景技術】
【０００２】
システムの構成要素の測定がそのシステムを解析するベースを提供することのできる多くの“システム”が存在する。そのようなシステムの例には、金融システム（株式市場、個人、グループ、法人向けのクレジットシステム、ローン履歴のような）、地質学的システム、化学的システム、生物学的システムその他多数が含まれる。これらのシステムの多くは、多量のデータを生成する多数の構成要素を含んでいる。
【０００３】
たとえば、生物科学における最近の進歩は結果的に、生物学的システムの大規模解析のための方法を発達させている。このような１つの方法の一例は、生物工学アレイの使用である。これらのアレイは、テストサンプル中の個々の構成要素の相対的な量に関する情報を得るためにテストサンプルで検査され、あるいは厳しく調べられてもよい既知のサンプル（たとえば、ＤＮＡ、蛋白質、炭水化物）の全体的に配列された高密度グリッドである。したがって、生物工学アレイの使用により、生物学的および、または化学的システムを解析する可能性が与えられる。
【０００４】
１つのタイプの生物工学アレイの例は、遺伝子発現の解析用のＤＮＡマイクロアレイである。ＤＮＡマイクロアレイは、たとえば、ガラススライド等の固体支持ベース上に配列されたアレイで堆積させられたＤＮＡシーケンスから構成されている。３０，０００以上もの遺伝子シーケンスが単一のマイクロアレイチップ上に堆積することができる。アレイは、細胞または組織中における各遺伝子に対するＲＮＡ発現の相対的な量を決定するために関心のある細胞または組織から抽出されたラベルを付けられたＲＮＡ、あるいは抽出されたＲＮＡから合成されたｃＤＮＡと混成化される。したがって、この技術により、特定の細胞または組織中における多くの遺伝子の相対的な発現レベルを決定する方法が提供される。この方法はまた、特定の方式で発現された遺伝子の識別を可能にする潜在的な可能性を有しており、換言すると、異なった細胞タイプにおける特定の応答パターンを有し、あるいは異なった処理またはテスト条件下にある同じ細胞タイプにおける特定の応答パターンを有している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような遺伝子を識別する能力は、たとえば、種々の細胞タイプを区別し、所望の遺伝子の発現に最適な条件を決定する診断テストを確証するとき、あるいは特定の遺伝子の発現を目的とする薬の効能を査定するとき等に有用である。
しかしながら、生物工学アレイのようなシステムから生成されたデータの解析に関する重大な問題は、
（ａ）これらのタイプの方法または実験によって生成された大量のデータを操作する難しさ；
（ｂ）データの固有のバリエーション；
（ｃ）結果的に失われたデータとなる方法の中のエラー（たとえば、データが欠けている生物工学アレイ上のエリア）；の１以上のためにデータ内の応答パターンが識別し難いことが多いことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明において、システムから生成されたデータの解析方法が開発され、これは、好ましいことに、テスト条件下の応答パターンを示すシステムの構成要素の識別を可能にする。
第１の特徴において、本発明は、テスト条件に関連した応答パターンを示すシステムの構成要素をそのシステムから生成されたデータから識別する方法を提供し、この方法は、
（ａ）テスト条件に対する応答パターンのタイプを特定するために設計係数を特定し、
（ｂ）応答パターンと相関した入力データから構成要素の線形結合を識別するステップを含んでいる。
【０００７】
この方法は、設計係数のマトリックスを規定するステップを含んでいることが好ましい。
本発明において、システムからの構成要素の線形結合が大量のデータから計算されることができ、それによって構成要素の線形結合が特定された応答パターンと適合し、あるいは相関する方法が開発されている。したがって、この方法を使用することにより、データ中の特定のパターンがサーチされると共に、このパターンを示す構成要素が識別されることができる。これは、システムからのデータを重要な構成要素について迅速に検査することを容易にする。
【０００８】
構成要素の線形結合は、
ｙ＝ａ1Ｘ1＋ａ2Ｘ2＋ａ3Ｘ3……ａnＸn
の形態のものであることが好ましい。ここで、ｙは線形結合であり、ａ1−ａnは構成要素加重であり、Ｘ1−Ｘnはシステムの構成要素についてシステムに適用された方法から生成されたデータ値である。
【０００９】
構成要素の線形結合は、設計係数に関する構成要素の線形結合の線形回帰が可能な限り大きい予測能力を有するように選択されることが好ましい。構成要素加重は、設計係数と相関しない構成要素に対する構成要素加重の値が線形結合から除去されるように査定される。
【００１０】
本発明の方法には、それに必要なコンピュータメモリの使用量は従来技術の方法より少ないという利点がある。したがって、本発明の方法は、ラップトップマシンのようなコンピュータ上で迅速に行われることが好ましい。また、本発明の方法では、少ないメモリを使用することにより、たとえば、生物学的データ等の解析が従来技術の方法より迅速に行われることが可能となる。
【００１１】
本発明の方法は、応答パターンを示す構成要素が探索される任意のシステムの解析における使用に適している。適切なシステムには、たとえば、化学的システム、生物学的システム、地理学的システム、プロセス監視システム、ならびに、たとえば、クレジットシステム、保険システム、市場取引システムまたは企業レコードシステム等を含む金融システム等が含まれる。
【００１２】
本発明の方法は、とくに、生物学的システムに適用された方法から得られた結果の解析における使用に適している。
システムからのデータは、そのシステムに適用された方法から生成されることが好ましい。たとえば、データはそのシステムの構成要素の量、システム内における構成要素の存在、またはシステムの構成要素の任意の他の定量化可能な特徴の尺度であることができる。データは、システムの構成要素を測定する任意の方法を使用して生成されてもよい。データは、たとえば、ＤＮＡアレイ解析、ＤＮＡマイクロアレイ解析、ＲＮＡアレイ解析、ＲＮＡマイクロアレイ解析、ＤＮＡマイクロチップ解析（たとえば、Schena氏他による文献（1995, Science 270:467-470）；Lockhart氏他による文献（1996, Nature Biotechnology 14:1649）；米国特許第 5,569,588号明細書参照）、ＲＮＡマイクロチップ解析、蛋白質マイクロチップ解析、炭水化物解析、抗体アレイ解析のような生物工学アレイ解析、あるいはＤＮＡ電気泳動、ＲＮＡ電気泳動、１次元または２次元蛋白質電気泳動、プロテオミクス（ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ）のような解析等から生成されてもよい。
【００１３】
本発明の方法の構成要素は、測定されているシステムの構成要素である。この構成要素は、システムの測定可能な任意の構成要素であることができる。構成要素は、たとえば、遺伝子、蛋白質、抗体、炭水化物等であってもよい。構成要素は、たとえば、遺伝子またはその一部分、オリゴヌクレオチドまたはｃＤＮＡのようなＤＮＡシーケンス、ＲＮＡシーケンス、ペプチド、蛋白質、炭水化物分子または生物学的システムの一部を形成する任意の他の分子の量を検出する方法を使用して測定されることができる。たとえば、ＤＮＡマイクロアレイにおいては、構成要素は遺伝子または遺伝子断片であってもよい。抗体アレイでは、構成要素は単クローン抗体、多クローン性抗体、抗原結合断片、または抗体分子の抗原結合部位を含む任意の他の分子であってもよい。
【００１４】
構成要素は、知られるのではなく、構成要素の線形結合と設計マトリックスとの間で相関が行われることを可能にするように識別可能であることが必要であることが当業者によって認識されるであろう。たとえば、各構成要素は、随意に選択された番号または名前のような特有の識別子を有していてもよい。
【００１５】
設計係数により特定された応答パターンは、任意の所望のパターンであってもよい。１実施形態において、設計係数により特定された応答パターンは既知のデータから得られる。したがって、既知のデータから得られた応答パターンは、既知の応答パターンに著しく類似している応答パターンを識別するであろう。たとえば、既知の遺伝子発現パターンと相関する遺伝子発現に対して、ある設計係数のマトリックスが提供されることができる。たとえば、特定の成長期間にわたる特定の酵母菌遺伝子の特定の発現パターン等である。
【００１６】
別の実施形態においては、設計係数により特定された応答パターンは、入力アレイデータから得られる。この場合、入力アレイデータから得られた応答パターンは、著しく類似した応答パターンを示すアレイの構成要素をグループ化するであろう。
さらに別の実施形態において、設計係数により特定された応答パターンは、任意の応答パターンを識別するように選択される。
【００１７】
本発明の方法のテスト条件は、システムに適用される任意のテスト条件であってもよい。たとえば、生物学的システムの場合、テスト条件は、システムの構成要素の測定前に有機体に適用された成長条件（温度、時間、成長媒体、１以上のテスト化合物への露出のような）、システムの構成要素の測定前の有機体の表現型（腫瘍細胞、良性細胞、進行した腫瘍細胞、初期腫瘍細胞、正常細胞、突然変異体細胞、特定の組織または部位からの細胞のような）であってもよい。
【００１８】
上述したように、入力データから構成要素の線形結合を識別するために、ｙT＝ａTＸとし、ここでｙは、Ｘが構成要素のｎ行とテスト条件のｋ列とを有するアレイデータであることが好ましいデータの入力データマトリックスである線形結合であり、ａは入力データに適用されるべき値または加重のマトリックスである。設計係数のマトリックスＴに関するｙの回帰係数の重要度は、次の比率によって決定されることができる：
【００１９】
【数４】
2004537110.tif 000003
ここで、
Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、
Ｔはｋ×ｒ設計マトリックスであり、
それによってａの値はλを最大化するように選択される。
式１においてｙの代りにａTＸを代入し、定数除数を無視することにより、以下の式２が得られる：
【００２０】
【数５】
2004537110.tif 000004
【００２１】
したがって、構成要素：
【００２２】
【数６】
2004537110.tif 000005
の線形結合は、式２においてλの最大値を見出すことによって計算されることができる。しかしながら、式２の分母がゼロであり、したがってλが無限大である線形結合：
【００２３】
【数７】
2004537110.tif 000006
が存在する。それ故、本発明は１実施形態において、ａTＸ（Ｉ−Ｐ）ＸTａがゼロでないａを決定するアルゴリズムを提供する。
１実施形態において、線形結合は次の一般化された固有値問題を解くことにより計算される：
【００２４】
【数８】
2004537110.tif 000007
ここで、Ｘは構成要素のｎ行とテスト条件のｋ列を有するデータマトリックスであり、Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、ここで、Ｔは設計係数のｋ行とｒ列のマトリックスである。
式３は以下のアルゴリズムによって解かれることができる：
Ｂ＝ＸＰＸTおよびＷ＝Ｘ（Ｉ−Ｐ）ＸTとし、
その後、Ｗが特異でない場合、比率（式２）を最大化するために、次式を解く：
【００２５】
【数９】
2004537110.tif 000008
【００２６】
これを行うための１つのアプローチは、式４を
【００２７】
【数１０】
2004537110.tif 000009
として書き直し、この固有式を解くことである。
特異の場合に式５中のＷ1/2が
【００２８】
【数１１】
2004537110.tif 000010
により置換された場合、式５が
【００２９】
【数１２】
2004537110.tif 000011
になることは容易に認識される。
【００３０】
【数１３】
2004537110.tif 000012
（すなわち、ａはＷの範囲スペース内にあるように制約される）の条件下で式２を最大化することにより、式７の左側の左上のブロックによって規定される固有式が得られる。
式４は、一般化された特異値分解を使用してＸＰＸTまたはＸ（Ｉ−Ｐ）ＸTの計算を必要とせずに直接解かれることができる［Golub Van Loan氏等の文献(1989,Matrix Computation,2nd Ed.Johns Hopkins University Press,Baltimore)参照］。
【００３１】
その代りに、式３の中のＸ（Ｉ−Ｐ）ＸTはＸ（Ｉ−Ｐ）ＸT＋σ2Ｉによって置換されてもよい。したがって、別の実施形態では、線形結合は次式を解くことによって識別されることができる：
【００３２】
【数１４】
2004537110.tif 000013
ここで、Ｘは構成要素のｎ行とテスト条件のｋ列を有するデータマトリックスであり、
Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、ここで、Ｔは設計係数のｋ行とｒ列のマトリックスであり、ａは線形結合：
【００３３】
【数１５】
2004537110.tif 000014
に対する加重マトリックスである。
好ましい実施形態において、本発明は、システムに適用されたテスト条件のセットに関連した応答パターンを示すシステムの構成要素をそのシステムから生成されたデータから識別する方法を提供し、この方法は、
（ａ）テスト条件に対する応答パターンのタイプを特定するために設計係数を特定し、
（ｂ）設計係数に関する入力データの回帰の残余に対するモデルを公式化し、
（ｃ）そのモデルに対するパラメータを推定し、
（ｄ）モデルおよびその推定されたパラメータを使用して構成要素の線形結合を計算するステップを含んでいる。
【００３４】
この方法は、設計係数のマトリックスを規定するステップを含んでいることが好ましい。
システムは生物学的システムであることが好ましい。システムに適用された方法から生成されたデータは、生物工学アレイから生成されることが好ましい。
本発明において、式２の分母は量ａTＶａで置換されてもよいことが判明しており、ここで、Ｖは回帰モデルからの残余の共分散マトリックスである。したがって、１実施形態において、線形結合は比率：
λ＝ａTＸＰＸTａ／ａTＶａ                    ９
を最大化することによって計算されることができる。
【００３５】
式９は以下の最適なａを与えるために使用されることができる：
ａ＝λ-1/2ＸＰｕ                        １０
ここで、ａは線形結合ｙ＝ａTＸに対する加重マトリックスであり、
Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、
ｕはＶ-1/2ＸＰの固有ベクトルであり、Ｖ-1/2ＸＰの左側の特異ベクトルに等しく、
Ｘはシステムに適用された方法から生成されたデータのｎ×ｋデータマトリックスであり、データはｎ個の構成要素およびｋ個の条件からのものである。
【００３６】
このアプローチには、本発明の方法がｎ×ｋより大きいマトリックスの記憶を必要としないという利点がある。したがって、本発明の方法の利点は、それが非常に多数の構成要素または非常に多量の構成要素およびテスト条件から得られたデータの解析を可能にすることである。
【００３７】
好ましい実施形態において、共分散マトリックスＶはその最大尤推定量によって置換される。最大尤推定値は、マイクロアレイデータに対するモデルから得られる。この好ましい実施形態において、データはその平均および分散によって完全に特定される正規分布によってモデル化される。
【００３８】
本発明の方法のモデルは、平均モデルおよび分散モデルを含んでいてもよい。平均モデルは次式によって規定されることができる：
Ｅ｛ＸT｝＝ＴＢT                １１
ここで、Ｘは構成要素のｎ行とテスト条件のｋ列を有するアレイデータであることが好ましいデータのｎ×ｋマトリックスであり、Ｔはｋ行とｒ列を有する設計係数のｋ×ｒマトリックスであり、Ｂは回帰パラメータのｎ×ｒマトリックスである。
【００３９】
分散モデルは次式によって規定されることができる：
【００４０】
【数１６】
2004537110.tif 000015
ここで、Ｖは制約：
Φsxs対角線およびΛTΛ＝Ｉ
を有する共分散マトリックス：
Ｖ＝ΛΦΛT＋σ2Ｉ，Λnxs
である。
分散モデルおよび平均モデルは一緒に、尤度を決定する。（１１）および（１２）から、負の対数尤度を以下のように書き直すことができる：
【００４１】
【数１７】
2004537110.tif 000016
【００４２】
モデルにおいて推定されるパラメータには、Λ、Φ、σ2および回帰係数Ｂが含まれる。１実施形態において、平均モデルに対する回帰係数Ｂの推定値は、標準的な最小２乗を使用して計算される：
【００４３】
【数１８】
2004537110.tif 000017
【００４４】
式１３に代入することによって、
【００４５】
【数１９】
2004537110.tif 000018
を条件としてＶの尤度が得られる：
【００４６】
【数２０】
2004537110.tif 000019
【００４７】
１実施形態において、共分散マトリックスに対するパラメータは、回帰パラメータを条件としてその共分散マトリックスに対する最大尤推定値（ＭＬＥ）を計算することによって推定される。分散モデルの共分散マトリックスは次式によって規定されることができる：
Ｖ＝ΛΦΛT＋σ2Ｉ              １４
【００４８】
Ｖのパラメータの最大尤推定値（ＭＬＥ）を見出すために、次のようにする：
Ｖ＝ΛΦΛT＋σ2Ｉ  から、
【００４９】
【数２１】
2004537110.tif 000020
を獲得し、ここでΛ*はΛの直交完備化（ｏｒｔｈｏｎｏｒｍａｌ  ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ）である。それは以下のように示されてもよい：
【００５０】
【数２２】
2004537110.tif 000021
したがって、
【００５１】
【数２３】
2004537110.tif 000022
【００５２】
さらに、以下のように書いてもよい：
【００５３】
【数２４】
2004537110.tif 000023
【００５４】
式１７と１８を組合せることにより、Ｂを条件としてΛ、Φおよびσ2に対する対数尤度関数が得られる。次に、制約ΛTΛ＝Ｉを条件とするΛの関数としてこれを最大化する。ラグランジュ関数を形成し、これをΛに関して微分することにより、方程式：
【００５５】
【数２５】
2004537110.tif 000024
Ｌはラグランジュの乗数の下方三角行列である。これを評価し、制約を組入れることにより、以下の関係が得られる：
ΛTΛ＝Ｉ      により
ＲＲTΛＤ＋ΛＬT＝０
第１の式は、
ＲＲTΛ＋ΛＬTＤ-1＝０          ２０
として表されることができる。ここで、Ｄ＝（Φ＋σ2Ｉs）-1−σ-2Ｉsである。Ｄは、全てのΦii＞０の場合に可逆であることに注意されたい。
【００５６】
１実施形態において、σの最大尤推定値は、
【００５７】
【数２６】
2004537110.tif 000025
から計算される。ここで、ｓは分散モデルの中の隠れた（ｌａｔｅｎｔ）係数の数である。
１実施形態において、Φの最大尤推定値は、
【００５８】
【数２７】
2004537110.tif 000026
から計算される。
１実施形態において、δは次式から計算される：
δii＝（ΛiTＲＲTΛi）                    ２３
ここで、δiiはＲＲTのｉ番目の固有値である。
方程式：
【００５９】
【数２８】
2004537110.tif 000027
は次のように得られる：
ＲＲTΛＤ＋ΛＬT＝０をΛTで予め乗算し、ΛTΛ＝Ｉを使用することによって、Ｌは対称的であり、したがって対角線であることが示される。Λの列はＲＲTの固有ベクトルであるということになる。
同様に、次の関係が得られる：
【００６０】
【数２９】
2004537110.tif 000028
ここで、δii＝（ΛiTＲＲTΛi）はＲＲTのｉ番目の固有値である。
当然、
【００６１】
【数３０】
2004537110.tif 000029
ということになる。
共分散マトリックスに対するモデルの中の隠れた
係数の数は、尤度比テスト、相互確認テストまたはベイズの定理の方法を行うことによって推定されることができる。１実施形態において、分散モデルの中の係数の数は、係数の数の増加に対して一連の尤度比テストを行うことによって決定される。係数の数は、係数の数のさらなる増加に対するテストが統計的に重要でないように選択される。尤度比テストの統計値は、
【００６２】
【数３１】
2004537110.tif 000030
を使用して計算され、パラメータの数はｎｓ＋ｓ＋１−ｓ（ｓ＋１）／２である。
好ましい実施形態において、分散モデルの中の係数の数ｓは、好ましくはMinka T.P.氏による文献［2000,Automatic choice of dimensionality for PCA, MIT Media Laboratory Perceptual Computing Section Technical Report No.514(Minka(2000))］に記載されている本質的（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）構成要素の数を選択する方法に基づいてベイズの定理の方法を行うことによって決定される。係数解析モデルにおいて基底関数、すなわち、含むべき残余マトリックスの特異値分解（ＳＶＤ）における左側の特異ベクトルの数を選択する問題は、右側の特異ベクトルまたは主構成要素の数を選択する問題と考えられることが認識される。Minka(2000)においてＲTＲの固有値としてλiを書くことにより、主構成要素の数は、
【００６３】
【数３２】
2004537110.tif 000031
を最大化するように選択される。
それが、設計係数によって特定された応答パターンとの高い相関を示すように選択された遺伝子の部分集合に関して使用された場合、ベイズの定理アプローチを使用してさらに信頼性できる結果が得られる。
【００６４】
本発明はまた、構成要素の線形結合と設計係数により特定された応答パターンとの間の関係の形状を決定する手段を提供する。線形結合とデータマトリックスの内積の結果、各アレイに対するローディングが得られる。これらのローディングは、応答の形状を示すように設計係数の列に対して作図されることができる。
【００６５】
本発明はまた、線形結合の構成要素の重要度および、または線形結合と設計係数との間の関係の全体的な強度をテストする方法を提供する。１実施形態において、この方法は、
（ａ）線形結合の各加重の重要度を決定し、
（ｂ）重要でない加重をゼロに設定するステップをさらに含んでいる。
【００６６】
好ましい実施形態において、線形結合の加重の重要度は、
（ａ）各行内の、生物工学アレイデータであることが好ましいデータをランダム化し、
（ｂ）ランダム化されたデータから加重および固有値を計算し、
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）を複数回繰返し、
（ｄ）ランダム化されたデータから計算された加重および固有値に対する分布を決定し、
（ｅ）ランダム化されたデータから計算された加重および固有値の分布に対する、生物工学アレイデータであることが好ましいランダム化されていないデータから計算された加重および固有値の位置を決定し、
（ｆ）ランダム化されていないデータから計算された各加重の重要度を推定するステップを含む置換テストによって決定される。
【００６７】
好ましい実施形態において、構成要素の線形結合と設計係数によって特定された応答パターンとの関係の重要度は、同様に決定されてもよい。上記の各ランダム化ステップ（ａ）に対して、ローディングは、線形結合とデータマトリックスの内積として形成される。これらのローディングと設計係数により特定された応答パターンとの間の多重相関が計算される。ランダム化されたデータから計算された多重相関係数の分布に関するランダム化されていないデータからの多重相関係数の位置を決定することによって、全体的な関係の重要度が評価される。
【００６８】
本発明はまた、失われている値をデータから推定する方法を提供する。１実施形態において、失われている値はＥＭアルゴリズムを使用して推定される。好ましい実施形態ではこの方法は、
（ａ）失われている値を簡単な推定値で置換することによってＢ、Γ、Φおよびσ2の初期値を推定し、データは完全であったと仮定して最大尤推定値を計算し、
（ｂ）データアレイおよび観察されたデータを与えられたモデル下の残余マトリックスの期待値であるＥ｛Ｘ｜ｏ1，・・・ｏk｝，Ｅ｛ＲＲT｜ｏ1，・・・ｏk｝を計算し（ここで、ｏiは以下において定義されている）、
（ｃ）Ｂ、Γ、Φおよびσ2の新しい推定値を得るために完全なデータを仮定した尤度方程式に（ｂ）に対する量を代入し、
（ｄ）収束するまでステップ（ｂ）乃至（ｄ）を繰返すことによってアレイデータの失われている値を推定することを含んでいる。
【００６９】
１実施形態において、ＥＭアルゴリズムは以下のように行われる：
式１８および２０から：
Ｒ＝Ｘ−ＢＴT，Ｖ＝ΛΦΛT＋σ2Ｉ
たとえば、Ｒのｉ番目の列Ｒiについて、Ｒiは次のように分割されることができる：
【００７０】
【数３３】
2004537110.tif 000032
ここで、ｏiは観察された残余構成要素を示し、ｕiは欠けている残余構成要素を示している。ＥＭアルゴリズムのＥステップを行うために、期待値：
【００７１】
【数３４】
2004537110.tif 000033
を計算する必要がある。
パラメータ値のセットＢ、Λ、Φおよびσ2が条件付けられていることにも注意しなければならないが、説明を容易にするために、これは以下には示されない。
【００７２】
【数３５】
2004537110.tif 000034
であることが証明されることができる。
Ｒの定義から、
【００７３】
【数３６】
2004537110.tif 000035
が得られ、ここでｅiは、１であるｉ番目の位置以外に０を有するｋ×１ベクトルである。
【００７４】
【数３７】
2004537110.tif 000036
の代りにＶuuを使用して表す。
【００７５】
【数３８】
2004537110.tif 000037
とする。
【００７６】
【数３９】
2004537110.tif 000038
ということになる。ｍiは列ｉ中の失われている値の数であり、Ｐiは特性：
【００７７】
【数４０】
2004537110.tif 000039
を有する置換行列である。
【００７８】
【数４１】
2004537110.tif 000040
を規定すると、
【００７９】
【数４２】
2004537110.tif 000041
となる。
類似した式はまた、
【００８０】
【数４３】
2004537110.tif 000042
と書くことによって得られる。これは１つの（大きい）マトリックス因数分解だけを必要とし、Ｄのディメンションは、共通の遺伝子が欠けている（Ｘの列を横切って）場合には、ｍよりはるかに小さくなる可能性がある。
上記の式により、ＲのＳＶＤを使用することにより最大尤推定値の計算が可能になり、それによって記憶要求時の保存が可能となる。
【００８１】
式３５および３６から、逆行列（Ｖuu）-1が必要であることが認められる。これは、Ｒの列において欠けている値が多数存在する場合に、大きいマトリックスになる可能性がある。このような場合、
【００８２】
【数４４】
2004537110.tif 000043
であることが認識される。ここで、ΛuはΛの行の適切な部分集合を示している（Λuはｍ×ｓである）。
Ｖuuを次のように書き直すことができる：
【００８３】
【数４５】
2004537110.tif 000044
したがって、公式：
【００８４】
【数４６】
2004537110.tif 000045
を使用することにより、
【００８５】
【数４７】
2004537110.tif 000046
であることを示すことができる。
これにはｓ×ｓマトリックスの逆行列だけが必要であり、ここでｓは分散モデルの中の基底関数の数であり、ｍとは独立していることに注意されたい。
上記のＥＭアルゴリズムには、欠けている値の数がかなり多く存在している場合に相当大きくなる可能性のあるマトリックスＶuuの因数分解が必要である。これを必要としない別のアルゴリズムは次式で表される。
【００８６】
【数４８】
2004537110.tif 000047
規定度を仮定すると、そのデータの対数尤度は次のように書かれることができる：
【００８７】
【数４９】
2004537110.tif 000048
パラメータθのベクトルはＢ、Λ、φおよびσ2である。
Ｌ＝Ｌ（ｕ1，ｕ2，…，ｕk，σ）と書くことにより、以下のように式４５を最大化する繰返しアルゴリズムが特定されることができる：
（ａ）初期値θoを特定する。
（ｂ）繰返しｎ≧０に対して、ｕ1，…，ｕkの関数としてＬを最大化する。式４５の形から、これは、各ｕiに対して独立的に行われることができ、
【００８８】
【数５０】
2004537110.tif 000049
は（条件付）正規分布であるため、最大値は、
【００８９】
【数５１】
2004537110.tif 000050
で発生する。これは、当然ながら、元のＥ−ＭアルゴリズムのＥステップで行われた計算である。
（ｃ）ｉ＝１，…，ｋに対して
【００９０】
【数５２】
2004537110.tif 000051
により、θに対するｕiの依存性を無視して（すなわち、ｕiを固定された行として扱って）、式４５をθの関数として最大化し、θn+1を生成する。
（ｄ）ある停止基準が満足されるまで、２に進む。
上記のアルゴリズムは、特性：
ｎ≧０に対して、
【００９１】
【数５３】
2004537110.tif 000052
を有するシーケンスを生成することが好ましい。
このアルゴリズムのステップ（ｃ）は、ＥＭアルゴリズムのＥ｛ＲＲT｜σ1，・・・，ｏk｝の計算のＶuu項を無視し、その後このＥＭアルゴリズムのＭステップを行うことに対応している（Ｂの推定はθの別のパラメータとは無関係に行われることに注意すべきである）。
【００９２】
以下のようにサイクリックアセント（ｃｙｃｌｉｃ  ａｓｃｅｎｔ）アルゴリズムを使用して、
【００９３】
【数５４】
2004537110.tif 000053
を最大化することが可能であることを認識することにより、上記のアルゴリズムのステップｂにおける（Ｖuu）-1を計算する必要性を完全になくすことができる：
ｕiの構成要素を（ｕji，ｊ＝１，・・・ｍi）とする
ｕ-li＝（ｕji，ｊ≠ｌ）が固定されたｕli（たとえば）に対する最大化は、Ｅ｛ｕli｜ｕ-li，ｏ1θ｝の計算に対応する
これを確認するために、次のように書き表す：
【００９４】
【数５５】
2004537110.tif 000054
ここで、ｈは条件付正規濃度である。式１５の第１の項は、Ｅ｛ｕli｜ｕ-li，ｏ1，θ｝で最大値を有し、これは単にはじめに与えられたＶ-1の要素から計算されることができることに注意されたい。
ｌ＝１・・・，ｍiに対して反復することにより、
【００９５】
【数５６】
2004537110.tif 000055
の（特有の）最大値、すなわち、Ｅ｛ｕi｜ｏ1，θ｝が生成される。
この方法は１つのマトリックス因数分解しか必要とせず、したがって記憶要求が軽減される。好ましい実施形態において、欠けている値は、そのモデルに対するパラメータが推定されるのと同時に推定される。
【００９６】
本発明の識別方法は、コンピュータソフトウェアおよびハードウェアを含むことのできる適切な計算システムによって実施されることができる。
本発明の第２の特徴によると、計算装置上で実行したときに、システムにおけるテスト条件のセットに対する応答パターンのタイプを特定する設計係数のマトリックスによって規定された応答パターンと相関した構成要素の線形結合を入力データから識別するように計算装置を制御するように構成されたコンピュータプログラムが提供される。
【００９７】
コンピュータプログラムは、上述した本発明の第１の特徴の好ましいアルゴリズムおよび方法ステップのどれでも実施することができる。
本発明の第３の特徴によると、本発明の第２の特徴によるコンピュータプログラムを提供するコンピュータ読出し可能な媒体が提供される。
【００９８】
本発明の第４の特徴によると、計算装置上で実行したとき、システムに適用されたテスト条件セットに対する予め選択された応答パターンを示すシステムからの構成要素を識別する方法で計算装置を制御するように構成されているコンピュータプログラムが提供され、テスト条件に対する応答パターンを特定する設計係数のマトリックスが規定され、設計係数に関する入力アレイデータの回帰の残余に対するモジュールを公式化し、そのモデルに対するパラメータを推定し、そのモデルおよび推定されたパラメータを使用して構成要素の線形結合を計算する。
【００９９】
コンピュータプログラムは、本発明の第２の特徴に関連して上述した好ましい方法および計算ステップのどれでも実施することができる。
本発明の第５の特徴によると、本発明の第４の特徴によるコンピュータプログラムを提供するコンピュータ読出し可能な媒体が提供される。
【０１００】
本発明の第６の特徴によると、システムに適用されたテスト条件セットに関連した応答パターンを示すシステムからの構成要素を識別する装置が提供され、テストおよび条件のセットに対する応答パターンのタイプを特定する設計係数のマトリックスが規定され、この装置は、応答パターンと相関した構成要素の線形結合を入力データから識別する計算装置を含んでいる。
【０１０１】
本発明の第７の特徴によると、システムに適用されたテスト条件のセットに対する予め選択された応答パターンを示すシステムからの構成要素を識別する装置が提供され、テスト条件に対する応答パターンを特定する設計係数のマトリックスが規定され、この装置は、設計係数に関する入力アレイデータの回帰の残余に対するモデルを公式化する手段と、そのモデルに対するパラメータを推定する手段と、およびそのモデルおよび推定されたパラメータを使用して構成要素の線形結合を計算する手段とを含んでいる。
【０１０２】
計算システムは、上述された本発明の第１の特徴の好ましいアルゴリズムおよび方法ステップの任意のものを実施する手段を含む構成要素を識別する手段を含んでいる。
本発明の特徴が計算装置によって実施される場合、たとえば、ＰＣまたはメインフレームあるいはネットワークされた計算インフラストラクチャ等の適切なコンピュータハードウェアが使用されることができることが認識されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０３】
図１は、本発明の好ましい方法およびこれらの設数計係数により特定された応答パターンに相関したマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターンの設計係数のマトリックスのグラフを示している。この図１において、ｘ軸は遺伝子発現が測定された酵母菌の成長の時間であり、ｙ軸は各時間に対して（上方）、または遺伝子発現レベルに対して（下方）与えられた設計係数の値である。
【０１０４】
図２は、本発明の好ましい方法および設数計係数により特定された応答パターンに相関したマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターンの設計係数のマトリックスのグラフを示している。この図２において、ｘ軸は遺伝子発現が測定された酵母菌の成長の時間であり、ｙ軸は各時間に対して（上方）、または遺伝子発現レベルに対して（下方）与えられた設計係数の値である。
【０１０５】
図３は、本発明の好ましい方法および設数計係数により特定された応答パターンに相関したマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターンの設計係数のマトリックスのグラフを示している。この図３において、ｘ軸は遺伝子発現が測定された酵母菌の成長の時間であり、ｙ軸は各時間に対して（上方）、または遺伝子発現レベルに対して（下方）与えられた設計係数の値である。
【０１０６】
図４は、本発明の好ましい方法および設数計係数により特定された応答パターンに相関したマイクロアレイデータからのＧＣ  Ｂ様のびまん性大Ｂ細胞リンパ腫および活性化されたＢ様のびまん性大Ｂ細胞リンパ腫の遺伝子の遺伝子発現パターンの設計係数のマトリックスのグラフを示している。この図４において、ｘ軸はリンパ腫のクラスであり、ｙ軸は各クラスに対して（上方）、または遺伝子発現レベルに対して（下方）与えられた設計係数の値である。
【０１０７】
図５は、本発明の好ましい方法およびこれらの設数計係数により特定された応答パターンに相関した表１にリストにされたマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターンの設計係数のマトリックスのグラフを示している。この図５において、ｘ軸は遺伝子発現が測定された酵母菌の成長の時間であり、ｙ軸は各時間に対して（上方）、または遺伝子発現レベルに対して（下方）与えられた設計係数の値である。
【０１０８】
図６は、本発明の好ましい方法および設数計係数により特定された応答パターンに相関した表１にリストにされたマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターンの設計係数のマトリックスのグラフを示している。この図６において、ｘ軸は遺伝子発現が測定された酵母菌の成長の時間であり、ｙ軸は各時間に対して（上方）、または遺伝子発現レベルに対して（下方）与えられた設計係数の値である。
【０１０９】
図７は、本発明の好ましい方法および設数計係数により特定された応答パターンに相関した表１にリストにされたマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターンの設計係数のマトリックスのグラフを示している。この図７において、ｘ軸は遺伝子発現が測定された酵母菌の成長の時間であり、ｙ軸は各時間に対して（上方）、または遺伝子発現レベルに対して（下方）与えられた設計係数の値である。
【０１１０】
図８は、本発明の好ましい方法および設数計係数により特定された応答パターンに相関した表２にリストにされたマイクロアレイデータからのＧＣ  Ｂ様のびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣ）および活性化されたＢ様のびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（活性化）の遺伝子の遺伝子発現パターンの設計係数のマトリックスのグラフを示している。この図８において、ｘ軸はリンパ腫のクラス（ＧＣまたは活性化された）であり、ｙ軸は各クラスに対して（上方）、または遺伝子発現レベル（下方）に対して与えられた設計係数の値である。
【０１１１】
［例］
［例１］
この例に対するデータセットは、ＤＮＡマイクロアレイ実験からの結果であり、Spellman,P. およびSherlock,G 氏他による文献[（1998） Comprehensive identification of cell cycle-regulated genes of the yeast Saccharomyces cerevisiae by Microarray Hybridization.Mol.Biol.Cell 9(12):3273-3297]において報告されている。
【０１１２】
上記の文献に記載されているマイクロアレイ実験から生成されたデータセットは、ウェブサイト：
http://genome-
www4.stnford.edu/MicroArray/SMD/publications.html
から入手可能である。
【０１１３】
アレイデータは、ｎ＝２４６７の遺伝子とｋ＝１８のサンプル（時間）から構成されている。設計係数のマトリックスＴ（設計マトリックス）は、ｌ＝１・・・３と、ｍ＝０，１，・・・，１７であるθ＝（７ｍπ）／１１９に対する項ｃｏｓ（１θ）、ｓｉｎ（１θ）により規定されたｒ＝６の列を有している。
【０１１４】
この例は、細胞サイクル内で周期的な変化を示す遺伝子のセットを発見するために本発明の方法がどのようにして使用されることができるかを示している。このデータセットについて、設計係数のマトリックスＴの選択を仮定すれば、その周期的な変化のパターンは解析の副産物である。アプリオリ応答パターンのサーチはまた、ｒ＝１を選択し、その適切なパターンを設計マトリックスの単一の列中に配置することによって特定されることができる。このデータセットに対して、６つのカノニカル(canonical)ベクトルαが得られる。ａ＝λ-1/2ＸＰｕであることに注意すべきであり、ここでｕは設計係数であり、αはスコアを示している。係数解析モデルにおいて２基底関数が使用された。最初の３つのカノニカル変量に対する結果が以下に与えられている。設計係数軸は時間である。各構成要素は、非常に重要である計算されたｐ値を有している。時間に対する変化の類似したパターンを有するグループを形成する遺伝子のリストが、最初の３つのカノニカルベクトルに対して以下に与えられている。このグループのサイズは、スコアに適用された重要度レベルを選択することにより変更されることができる（ここでは、レベルは０．００１に設定された）。グループサイズは、重要度レベルが低くなるにしたがって小さくなる傾向がある。
【０１１５】
各カノニカルベクトルに対する結果は、３つの各グループに対する類似しているが、しかし各グループに対する位相シフトを伴なった変化パターンを意味するものとして解釈されることができる。低から低までのサイクル期間は７０分程度であり、これは文献中の結果と一致する。
【０１１６】
以下に識別された遺伝子が示されている。これらの遺伝子からの遺伝子発現の結果は、図１、２および３に示されている。
１．カノニカル変量１（図１参照）
ｄは：０．９９３２であり、ｐ値は：０である
Spellman細胞のサイクルデータ
【０１１７】
【表１】
2004537110.tif 000056
【０１１８】
【表２】
2004537110.tif 000057
【０１１９】
２．カノニカル変量２（図２参照）
ｄは：０．９８７４であり、ｐ値は：０である
Spellman細胞のサイクルデータ
【０１２０】
【表３】
2004537110.tif 000058
【０１２１】
３．カノニカル変量３（図３参照）
ｄは：０．９７７３であり、ｐ値は：０．００１である
Spellman細胞のサイクルデータ
【０１２２】
【表４】
2004537110.tif 000059
【０１２３】
［例２］
この例に対するデータセットは、ＤＮＡマイクロアレイ実験からの結果であり、Alizadeh,A.A.氏他による文献[（2000） Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 403:503-511]において報告されている。
【０１２４】
上記の文献に記載されているマイクロアレイ実験から生成されたデータセットは、以下のウェブサイト：
http://genome-
www4.stnford.edu/MicroArray/SMD/publications.html
から入手可能である。
【０１２５】
ｎ＝４０２６の遺伝子およびｎ＝３６のサンプルが存在している。以下、ＤＬＢＣＬとは“びまん性（ｄｉｆｆｕｓｅ）大Ｂ細胞リンパ腫”のことである。サンプルは、ＧＣ  Ｂ様ＤＬＢＣＬ（２１個のサンプル）および活性化されたＢ様ＤＬＢＣＬ（１５個のサンプル）の２つの疾病タイプに分類されている。設計マトリックスＴは、サンプルがグループ２のものである場合に値−１を有し、サンプルがグループ１のものである場合には値＋１を有する１つの列を有している。このアレイデータは、異なった疾病タイプの症状を示す遺伝子の発見において本発明の方法を使用する可能性を示すために使用される。
【０１２６】
以下において、上記の技法を適用した結果が、症状を示す可能性のある遺伝子の（部分的な）リストと共に与えられている。図４は各アレイに対して計算された係数ローディングを示しており、ボックス図が各疾病タイプからの係数ローディングの分布を示している。図において異なった係数ローディングがそれぞれグループ化していることに注意されたい。
【０１２７】
以下に、識別された遺伝子を示す。これらの遺伝子からの遺伝子発現の結果は図４に示されている。
カノニカル変量１
ｄ＝０．９２３    ｐ値＝０．１２８
【０１２８】
【表５】
2004537110.tif 000060
【０１２９】
［例３］
この例に対するデータセットは表１にリストにされており、Spellman,P. およびSherlock,G 氏他による文献[（1998） Comprehensive identification of cell cycle-regulated genes of the yeast Saccharomyces cerevisiae by Microarray Hybridization.Mol.Biol.Cell 9(12):3273-3297]に記載されているデータセットからの抜粋である。
【０１３０】
アレイデータは、ｎ＝１００の遺伝子とｋ＝１８のサンプル（時間）から構成されている。設計係数のマトリックスＴは、ｌ＝１・・・３と、ｍ＝０，１，・・・，１７であるθ＝（７ｍπ）／１１９に対する項ｃｏｓ（１θ）、ｓｉｎ（１θ）により規定されたｒ＝６の列を有している。
【０１３１】
この例は、細胞のサイクル内で周期的な変化を示す遺伝子のセットを発見するために本発明の方法がどのようにして使用されることができるかを示している。このデータセットについて、設計係数のマトリックスＴの選択を仮定すれば、その周期的な変化のパターンは解析の副産物である。アプリオリ応答パターンのサーチはまた、ｒ＝１を選択し、その適切なパターンを設計マトリックスの単一の列中に配置することによって特定されることができる。このデータセットに対して、６つのカノニカルベクトルαが得られる。ａ＝λ-1/2ＸＰｕであることに注意すべきであり、ここでｕは設計係数であり、αはスコアを示している。ベイズの定理の基準は、係数解析モデル中の１基底関数により最小化された。これらの最初の３つに対する結果が以下に与えられている。設計係数軸は時間である。各構成要素は、非常に重要である計算されたｐ値を有している。時間に対する変化の類似したパターンを有するグループを形成する遺伝子のリストが、最初の３つのカノニカルベクトルに対して以下に与えられている。このグループのサイズは、スコアに適用された重要度レベルを選択することにより変更されることができる（ここでは、レベルは０．００１に設定された）。グループサイズは、重要度レベルが高くなるにしたがって小さくなる傾向がある。
【０１３２】
各カノニカルベクトルに対する結果は、３つの各グループに対する類似しているが、しかし各グループに対する位相シフトを伴なった変化パターンを意味するものとして解釈されることができる。低から低までのサイクル期間は７０分程度であり、これは文献中の結果と一致する。
【０１３３】
以下に識別された遺伝子が示されている。これらの遺伝子からの遺伝子発現の結果は、図５、６および７に示されている。
１．カノニカル変量１（図１参照）
ｄは：０である    ｐ値は：０である
Spellman細胞のサイクルデータ
【０１３４】
【表６】
2004537110.tif 000061
【０１３５】
２．カノニカル変量２（図２参照）
ｄは：０．９８３２０である    ｐ値は：０である
Spellman細胞のサイクルデータ
【０１３６】
【表７】
2004537110.tif 000062
【０１３７】
３．カノニカル変量３（図３参照）
ｄは：０．８８７０    ｐ値は：０．０１
Spellman細胞のサイクルデータ
【０１３８】
【表８】
2004537110.tif 000063
【０１３９】
表１
【０１４０】
【表９】
2004537110.tif 000064
【０１４１】
【表１０】
2004537110.tif 000065
【０１４２】
【表１１】
2004537110.tif 000066
【０１４３】
【表１２】
2004537110.tif 000067
【０１４４】
【表１３】
2004537110.tif 000068
【０１４５】
［例４］
この例に対するデータセットは表２にリストにされており、Alizadeh,A.A.氏他による文献[（2000） Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 403:503-511]に記載されたデータセットからの抜粋である。
【０１４６】
上記の文献に記載されているマイクロアレイ実験から生成されたデータセットは、以下のウェブサイト：
http://genome-
www4.stnford.edu/MicroArray/SMD/publications.html
から入手可能である。
【０１４７】
ｎ＝１００の遺伝子およびｎ＝４２のサンプルが存在している。以下、ＤＬＢＣＬとは“びまん性大Ｂ細胞リンパ腫”のことである。サンプルは、ＧＣ  Ｂ様ＤＬＢＣＬ（２１個のサンプル）および活性化されたＢ様ＤＬＢＣＬ（２１個のサンプル）の２つの疾病タイプに分類されている。設計マトリックスＴは、サンプルがグループ２のものである場合に値−１を有し、サンプルがグループ１のものである場合には値＋１を有する１つの列を有している。このアレイデータは、異なった疾病タイプの症状を示す遺伝子の発見において本発明の方法を使用する可能性を示すために使用される。
【０１４８】
以下において、上記の技法を適用した結果が、症状を示す可能性のある遺伝子の（部分的な）リストと共に与えられている。この図は各アレイに対して計算された係数のローディングを示しており、ボックス図が各疾病タイプからの係数のローディングの分布を示している。図において異なった係数ローディングがそれぞれグループ化していることに注意されたい。
【０１４９】
以下に、識別された遺伝子を示す。これらの遺伝子からの遺伝子発現の結果は図８に示されている。
カノニカル変量１
ｄ＝０．９１２    ｐ値＝０．０００
【０１５０】
【表１４】
2004537110.tif 000069
【０１５１】
表２
【０１５２】
【表１５】
2004537110.tif 000070
【０１５３】
【表１６】
2004537110.tif 000071
【０１５４】
【表１７】
2004537110.tif 000072
【０１５５】
【表１８】
2004537110.tif 000073
【０１５６】
【表１９】
2004537110.tif 000074
【０１５７】
【表２０】
2004537110.tif 000075
【０１５８】
【表２１】
2004537110.tif 000076
【０１５９】
【表２２】
2004537110.tif 000077
【０１６０】
【表２３】
2004537110.tif 000078
【０１６１】
【表２４】
2004537110.tif 000079
【０１６２】
【表２５】
2004537110.tif 000080
【０１６３】
【表２６】
2004537110.tif 000081
【０１６４】
【表２７】
2004537110.tif 000082
【０１６５】
添付された特許請求の範囲および上記の本発明の説明において、“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”という用語は、言語または必要な含意の表現のために文脈で必要とされる場合を除き、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”という意味で使用され、すなわち、特定された特徴は、本発明の種々の実施形態における別の特徴に関連付けられることができる。
【０１６６】
この明細書において、従来技術の文献への参照は、その文献がオーストラリア国または他の任意の国において技術的に共通する一般知識の一部を形成することを認めるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】本発明の好ましい方法（上方）およびこれらの設数計係数により特定された応答パターンに相関したマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターン（下方）の設計係数のマトリックスのグラフ。
【図２】本発明の好ましい方法（上方）および設数計係数により特定された応答パターンに相関したマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターン（下方）の設計係数のマトリックスのグラフ。
【図３】本発明の好ましい方法（上方）および設数計係数により特定された応答パターンに相関したマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターン（下方）の設計係数のマトリックスのグラフ。
【図４】本発明の好ましい方法（上方）および設数計係数により特定された応答パターンに相関したマイクロアレイデータからのＧＣ  Ｂ様のびまん性大Ｂ細胞リンパ腫および活性化されたＢ様のびまん性大Ｂ細胞リンパ腫の遺伝子の遺伝子発現パターン（下方）の設計係数のマトリックスのグラフ。
【図５】本発明の好ましい方法（上方）およびこれらの設数計係数により特定された応答パターンに相関した表１にリストにされたマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターン（下方）の設計係数のマトリックスのグラフ。
【図６】本発明の好ましい方法（上方）および設数計係数により特定された応答パターンに相関した表１にリストにされたマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターン（下方）の設計係数のマトリックスのグラフ。
【図７】本発明の好ましい方法（上方）および設数計係数により特定された応答パターンに相関した表１にリストにされたマイクロアレイデータからの酵母菌の遺伝子の遺伝子発現パターン（下方）の設計係数のマトリックスのグラフ。
【図８】本発明の好ましい方法（上方）および設数計係数により特定された応答パターンに相関した表２にリストにされたマイクロアレイデータからのＧＣ  Ｂ様のびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣ）および活性化されたＢ様のびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（活性化）の遺伝子の遺伝子発現パターン（下方）の設計係数のマトリックスのグラフ。
【図１】
2004537110.tif 000086
【図２】
2004537110.tif 000087
【図３】
2004537110.tif 000088
【図４】
2004537110.tif 000089
【図５】
2004537110.tif 000090
【図６】
2004537110.tif 000091
【図７】
2004537110.tif 000092
【図８】
2004537110.tif 000093
【国際公開パンフレット】
2004537110.tif 000094
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2004537110.tif 000165
2004537110.tif 000166
2004537110.tif 000167
【手続補正書】
【提出日】平成15年4月10日(2003.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テスト条件に対する応答パターンを特定するために設計係数を特定し、
応答パターンと相関した入力データから構成要素の線形結合を識別するステップを含んでいる、システムに適用されたテスト条件に関連した応答パターンを示すシステムの構成要素をそのシステムから生成されたデータから識別する方法。
【請求項２】
設計係数は、設計係数のマトリックスとして特定される請求項１記載の方法。
【請求項３】
構成要素の線形結合は、
Ｙ＝ａ1Ｘ1＋ａ2Ｘ2＋ａ3Ｘ3……＋ａnＸn
の形式のものであり、
ここで、Ｙは線形結合であり、ａ1−ａnはこの方法から生成された構成要素の加重であり、Ｘ1−Ｘnはシステムの構成要素に対するデータ値である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
設計係数に関する構成要素の線形結合の線形回帰の重要度に対するテストの値λを最大化することによって構成要素の加重を定めるステップをさらに含んでいる請求項３記載の方法。
【請求項５】
線形回帰の重要度についてのテストは、
λ＝ａtＢａ／ａtＷａ
を計算することによって行われ、
ここで、Ｗはグループ内マトリックスであり、Ｂはグループ間マトリックスであり、
Ｂ＝ＸＰＸTおよびＷ＝Ｘ（Ｐ−１）ＸTであり、
ここで、Ｘは構成要素のｎ行とテスト条件のｋ列を有するデータマトリックスであり、Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、ここで、Ｔは設計係数のｋ行とｒ列のマトリックスであり、ａは線形結合ｙT＝ａTＸに対する加重マトリックスである請求項４記載の方法。
【請求項６】
λの最大値は式：
（Ｂ−λＷ）ａ＝０      （１）
を解いてａおよびλを決定することによって得られる請求項５記載の方法。
【請求項７】
グループ内マトリックスＷをＸ（Ｉ−Ｐ）ＸT＋σ2Ｉで置換し、
線形結合を識別するために式１を解くステップをさらに含んでいる請求項５記載の方法。
【請求項８】
一般化された特異値分解を使用することによってＢまたはＷの計算を必要とせずに式１を解くステップを含んでいる請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
さらに、式１を解くときに１以上の中間マトリックスを生成するステップを含んでおり、各中間マトリックスのサイズはデータマトリックスＸのサイズより大きくはない請求項６乃至８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）モデル共分散マトリックスＶを定め、
（ｂ）式１の中のグループ内マトリックスＷをＶで置換し、
（ｃ）グループ内マトリックスＷの代りに使用されたマトリックスＶを用いて線形結合を識別するために式１を解くステップをさらに含んでいる請求項６乃至９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
システムから生成されたデータのモデルを定め、
利用可能なデータを与えられたモデル中で共分散マトリックスを推定するステップをさらに含んでいる請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
共分散マトリックスＶは、
ＶΛΦΛ＋σ2＝Ｉ
の形式のものであり、
ここで、Λは係数ローディングのｎ×ｓマトリックスであり、Φはｓ×ｓ対角マトリックスであり、σ2は分散パラメータである請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
設計係数に関する入力データの回帰の残余に対するモデルを定め、
そのモデルに対するパラメータを推定するステップをさらに含んでいる請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
テスト条件に対する応答パターンを特定するために設計係数を特定し、
設計係数に関する入力データの回帰の残余に対するモデルを定め、
そのモデルに対するパラメータを推定し、
そのモデルおよび推定されたパラメータを使用して構成要素の線形結合を計算するステップを含んでいる、システムに適用されたテスト条件に対して応答パターンを示すシステムの構成要素をそのシステムから生成されたデータから識別する方法。
【請求項１５】
構成要素の線形結合は、
Ｙ＝ａ1Ｘ1＋ａ2Ｘ2＋ａ3Ｘ3……＋ａnＸn
の形式のものであり、
ここで、Ｙは線形結合であり、ａ1−ａnはこの方法から生成された構成要素加重であり、Ｘ1−Ｘnはシステムの構成要素に対するデータ値であり、
設計係数に関する構成要素の線形結合の線形回帰の重要度に対するテストの値λを最大化することによって構成要素の加重を定めるステップをさらに含んでおり、ここで、λの最大値は式：
（Ｂ−λＷ）ａ＝０      （１）
を解いてａおよびλを決定することによって得られ、
ここで、Ｂ＝ＸＰＸTおよびＷ＝Ｘ（Ｉ−Ｐ）ＸTであり、ここで、Ｘは構成要素のｎ行とテスト条件のｋ列を有するデータマトリックスであり、Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、ここで、Ｔは設計係数のｋ行とｒ列のマトリックスであり、ａは線形結合ｙT＝ａTＸに対する加重マトリックスである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
平均モデルおよび分散モデルによって特定された多変量正規分布を使用してデータモデルを定めるためにデータをモデル化し、
そのデータモデルを残余に対してモデル化のために使用し、
平均モデルおよび分散モデル中におけるパラメータを推定し、
データモデルから共分散マトリックスを
ＶΛΦ＋Λσ2＝Ｉ
の形式で定め、
ここで、Λは係数ローディングのｎ×ｓマトリックスであり、Φはｓ×ｓ対角行列であり、σ2は分散パラメータであるステップをさらに含んでいる請求項１３または１５記載の方法。
【請求項１７】
Λの推定値は、Ｒの左側の特異ベクトルから計算されることが可能であり、ここで、
【数１】
2004537110.tif 000168
請求項１２または１６記載の方法。
【請求項１８】
σ2の推定値は次式から計算され：
【数２】
2004537110.tif 000169
ここで、δiiはＲの特異値の２乗である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Φの推定値は式：
Φii＋σ2＝δii／ｋ
から計算される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
線形結合は式：
ａ＝λ-1/2ＸＰｕ        （２）
から識別され、
ここで、ａは線形結合ｙT＝ａTＸに対する加重のベクトルであり、Ｐ＝Ｔ（ＴTＴ）-1ＴTであり、ｕはＰ（ＸＶ-1ＸT）Ｐの固有ベクトル、あるいはＶ-1/2ＸＰの右側の特異ベクトルに等価のベクトルであり、
Ｘはシステムに適用された方法から生成されたデータのｎ×ｋデータマトリックスであり、ここでデータはｎ個の構成要素およびｋ個のテスト条件からのものである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
分散モデルＶ中の係数の数ｓはベイズの定理の方法を使用して計算され、係数の数は、
【数３】
2004537110.tif 000170
を最大にするように選択され、λjはマトリックスＲの２乗された特異値である請求項１２、１６乃至２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）欠けている値を簡単な推定値で置換することによってＢ、Λ、Φおよびσの初期値を推定し、データは完全であったと仮定して最大尤推定値を計算し、
（ｂ）データアレイならびに観察されたデータおよび現在のパラメータ推定値を与えられたモデル下の残余マトリックスの期待値であるＥ｛Ｘ｜ｏ1，・・・ｏk｝およびＥ｛ＲＲT｜ｏ1，・・・ｏk｝を計算し、
（ｃ）Ｂ、Λ、Φおよびσ2の推定値を得るために、データが完全であると仮定して（ｂ）から得られた量を尤度方程式に代入し、
（ｄ）収斂までステップ（ｂ）および（ｃ）を繰返すステップを含んでいる、請求項１６記載のデータモデルを使用したときに請求項１乃至２１のいずれか１項記載のシステムに適用された方法の結果から欠けている値を推定する方法。
【請求項２３】
線形結合の各加重の重要度を決定し、
重要でない加重をゼロに設定するステップをさらに含んでいる請求項１乃至２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
線形結合の各加重の重要度は、
（ａ）線形結合の構成要素に対するデータをランダム化し、
（ｂ）ランダム化されたデータから加重および固有値を計算し、
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）を複数回繰返し、
（ｄ）ランダム化されたデータから計算された加重および固有値に対する分布を決定し、
（ｅ）ランダム化されたデータから計算された加重および固有値に対する分布に対するランダム化されていないデータから計算された加重および固有値の位置を決定し、
（ｆ）ランダム化されていないデータから計算された各加重の重要度を決定するステップを含む置換テストによって決定される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
線形結合全体の重要度は、
（ａ）線形結合の構成要素に対するデータをランダム化し、
（ｂ）ランダム化されたデータから加重および固有値を計算して、これらから設計基底の列との線形結合の２乗された多重相関係数を計算し、
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）を複数回繰返し、
（ｄ）ランダム化されたデータから計算された２乗された多重相関係数に対する分布を決定し、
（ｅ）ランダム化されたデータから計算された２乗された多重相関係数に対する分布に対するランダム化されていないデータから計算された２乗された多重相関係数の位置を決定し、ランダム化されていないデータから計算された２乗された多重相関係数の重要度を推定するステップを含む置換テストによって決定される請求項１乃至２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
設計係数によって特定される応答パターンは、既知のデータから得られる請求項１乃至２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
設計係数によって特定される応答パターンは、入力アレイデータから得られる請求項１乃至２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
設計係数によって特定される応答パターンは、任意の応答パターンを識別するように選択される請求項１乃至２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
データは、ＤＮＡアレイ解析、ＤＮＡマイクロアレイ解析、ＲＮＡアレイ解析、ＲＮＡマイクロアレイ解析、ＤＮＡマイクロチップ解析、ＲＮＡマイクロチップ解析、蛋白質マイクロチップ解析、炭水化物解析、ＤＮＡ電気泳動、ＲＮＡ電気泳動、１次元または２次元蛋白質電気泳動、プロテオミクス（ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ）、抗体アレイ解析からなるグループから選択された方法を使用してシステムから生成される請求項１乃至２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
システムにおけるテスト条件セットに対する応答パターンのタイプを特定する設計係数の規定されたマトリックス中の応答パターンと相関した構成要素の線形結合を入力データから識別するように計算装置を制御するように構成された命令を含んでいるコンピュータプログラム。
【請求項３１】
請求項３０記載のコンピュータ媒体を提供するコンピュータ読出し可能な媒体。
【請求項３２】
システムに適用されたテスト条件に対する応答パターンを示す構成要素をそのシステムから識別する方法における計算装置を制御するように構成された命令を含んでいるコンピュータプログラムにおいて、
テスト条件に対する応答パターンを特定する設計係数のマトリックスは、設計係数に関する入力データの回帰の残余に対するモジュールを公式化し、モデルに対するパラメータを推定し、推定されたパラメータを使用して構成要素の線形結合を計算するように規定されるコンピュータプログラム。
【請求項３３】
請求項３２記載のコンピュータプログラム提供するコンピュータ読出し可能な媒体。
【請求項３４】
システムに適用されたテスト条件に関連した応答パターンを示す構成要素をそのシステムから識別する装置において、
テストおよび条件のセットに対する応答パターンのタイプを特定する設計係数のマトリックスが規定され、応答パターンと相関した構成要素の線形結合を入力データから識別する計算装置が含まれている装置。
【請求項３５】
生物工学アレイに適用されたテスト条件セットに対する予め選択された応答パターンを示すシステムからの構成要素を識別する装置において、
テスト条件に対する応答パターンを特定する設計係数のマトリックスが規定され、設計係数に関する入力アレイデータの回帰の残余に対するモデルを公式化する手段と、そのモデルに対する周囲を推定する手段と、推定された周囲を使用して構成要素の線形結合を計算する手段とが含まれている装置。
【請求項３６】
請求項１乃至２９のいずれか１項記載の方法を実施するように計算装置を制御するように構成された命令を含んでいるコンピュータプログラム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
本発明の識別方法は、コンピュータソフトウェアおよびハードウェアを含むことのできる適切な計算システムによって実施されることができる。
本発明の第２の特徴によると、システムにおけるテスト条件のセットに対する応答パターンのタイプを特定する設計係数のマトリックスによって規定された応答パターンと相関した構成要素の線形結合を入力データから識別するように計算装置を制御するように構成された命令を含んでいるコンピュータプログラムが提供される。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
本発明の第４の特徴によると、システムに適用されたテスト条件セットに対する予め選択された応答パターンを示すシステムからの構成要素を識別する方法における計算装置を制御するように構成された命令を含んでいるコンピュータプログラムが提供され、テスト条件に対する応答パターンを特定する設計係数のマトリックスが規定され、設計係数に関する入力アレイデータの回帰の残余に対するモジュールを公式化し、そのモデルに対するパラメータを推定し、そのモデルおよび推定されたパラメータを使用して構成要素の線形結合を計算する。




【国際調査報告】
2004537110.tif 000171
2004537110.tif 000172