(57)【要約】本発明は、上昇したプリンレベルを有している患者、例えば自閉症のような広汎発達障害、及び／又は神経筋障害を有すると診断された個体を、ウリジン組成物により治療できるという発見に基づくものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
上昇したプリンレベルを有している個体を治療する方法であって、有効量のウリジン組成物を個体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
上昇したプリンレベルを有している個体の治療において使用するためのウリジン組成物。
【請求項３】
上昇したプリンレベルを有している個体を治療するための医薬品の調製のためのウリジン組成物の使用。
【請求項４】
有効量のウリジン組成物が、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１００〜１５００ｍｇのウリジンを提供する、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項５】
有効量のウリジン組成物が、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１００〜２５０ｍｇのウリジンを提供する、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項６】
有効量のウリジン組成物が経口投与される、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項７】
個体が１個またはそれ以上の広汎発達障害（ＰＤＤ）の症状を有している、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項８】
個体が１個またはそれ以上の自閉症の症状を有している、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項９】
個体が痙攣を有している、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項１０】
個体が１個またはそれ以上の神経筋障害の症状を有している、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項１１】
個体が運動失調を有している、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項１２】
ウリジン組成物が、ウリジンと液体経口摂取可能担体とを含む、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項１３】
ウリジン組成物がトリアセチルウリジンを含む、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項１４】
ウリジン組成物の量が、１個またはそれ以上のＰＤＤの症状を改善するのに有効なものである、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項１５】
ウリジン組成物の量が、１個またはそれ以上の自閉症の症状を改善するのに有効なものである、請求項１、請求項２、もしくは請求項３の方法又は使用。
【請求項１６】
個体由来の細胞試料を、上昇したプリンレベルに関して診断する方法であって、
細胞試料中の新規プリン合成レベルを測定すること；及び
そのレベルを少なくとも１５．０ｎｍｏｌ／１００ｎｍｏｌ／日という閾レベルと比較することを含み、
閾レベルを超えるレベルを、個体が上昇したプリンレベルを有していることの指標とする、方法。
【請求項１７】
閾レベルが、２０ｎｍｏｌ／１００ｎｍｏｌ／日である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
個体が１個またはそれ以上の広汎発達障害（ＰＤＤ）の症状を有している、請求項１６の方法。
【請求項１９】
個体が１個またはそれ以上の自閉症の症状を有している、請求項１６の方法。
【請求項２０】
個体由来の細胞試料を、上昇したプリンレベルに関して診断する方法であって、
細胞試料中のアデニンヌクレオチド対グアニンヌクレオチドの比を測定すること；及び
この比を最大６．３８の閾比と比較することを含み、
閾比未満の比を、個体が上昇したプリンレベルを有していることの指標とする、方法。
【請求項２１】
閾比が６．２８である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
個体が１個またはそれ以上の広汎発達障害（ＰＤＤ）の症状を有している、請求項２０の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、広汎発達障害のような上昇したプリンレベルと関連した障害の診断、及びその治療において使用するための組成物に関する。
【０００２】
背景
多様な重篤なヒト発達障害が、上昇したプリンレベルと関連している。これらの障害を有する患者は、痙攣、一過性脳虚血発作、並びに運動失調及び痙性のような神経学的障害及び神経筋障害を有しうる。さらに、そのような患者は、根深い、発達上、行動上の問題、及び心理学的問題を示す場合がある。例えば、彼らは、広汎発達障害（ＰＤＤ）の症状を示す場合がある。ＰＤＤとは、典型的には、社会的相互作用の低下又は欠如、認識の遅延、注意欠陥、学習障害、感覚的知覚の歪み、想像活動の欠損、並びに言語性及び非言語性の意思伝達技能の欠損又は欠如を含む重度の異常を１個またはそれ以上示す患者群をさすために１９８０年代に最初に使用された診断カテゴリーである。さらに、全員が、限られた数の興味を有しており、反復的な傾向のある活動を示す。様々な型のＰＤＤは、典型的には、精神障害の診断及び統計のマニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、６６−７１頁、１９９４）のガイドラインに沿って診断される。これらのガイドラインの第４版、ＤＳＭ−ＩＶは、５個の別々の障害：（１）自閉症（Ａｕｓｔｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、（２）レット障害（Ｒｅｔｔ’ｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、（３）小児崩壊性障害（Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、（４）アスペルガー障害（Ａｓｐｅｒｇｅｒ’ｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び（５）広汎性発達障害の他の亜型（Ｐｅｒｖａｓｉｖｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｎｏｔ Ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）又はＰＤＤＮＯＳを、広汎発達障害のカテゴリーに分類している。
【０００３】
自閉症又は自閉は、言語性意思伝達及び社会化の欠損を特徴とする、重度の消耗性の発達障害である。さらに、自閉症を有する子供は、典型的には、中程度から重度の行動上の問題を有している。多くの自閉症児が、精神遅滞も有している。自閉症は、典型的にはＤＳＭ−ＩＶ（ＡＰＡ、１９９４年、７０〜７１頁）で確立された基準を使用して、一般的に２〜６歳の子供において診断される。
【０００４】
以下のようなカテゴリーＡ、Ｂ、及びＣの全てに当てはまる場合、その子供は自閉症を有していると診断される。
【０００５】
Ａ．少なくとも（１）から２個、（２）及び（３）から各１個を含む、（１）、（２）、及び（３）から合計６個（又はそれ以上）の項目：
（１）下記のうちの少なくとも２個により顕在化するような、社会的相互作用の質的な障害：（ａ）社会的相互作用を調節する、目で見つめ合う、顔の表情、姿勢、及び身振りのような複数の非言語性行動の使用の著明な障害；（ｂ）発達レベルに相応した仲間関係を築くことができない；（ｃ）楽しみ、興味、又は達成感を他人と共有することを自発的に求めることがない（例えば、興味のある物を見せること、持ってくること、又は指さすことがない）；並びに（ｄ）社会的又は情緒的な相互性の欠如。
（２）下記のうちの少なくとも１個により顕在化するような、意思伝達の質的な障害：（ａ）話し言葉の発達の遅延又は完全な欠如（身振り又は物まねのような代替的な意思伝達様式により償おうとする試みが伴わない）；（ｂ）十分な言動を有する個体においては、他人との会話を開始又は維持する能力の著名な障害；（ｃ）常同的で反復的な言語の使用又は独特な言語；及び（ｄ）発達レベルに相応した変化に富んだ自発的なごっこ遊び又は社会性のある物まね遊びの欠如。
（３）下記のうちの少なくとも１個により顕在化するような、限定された反復的で常同的な行動、興味、及び活動のパターン：（ａ）強度又は焦点のいずれかが異常な、１個またはそれ以上の常同的な限定されたパターンの興味への熱中；（ｂ）特定の機能的でない習慣又は儀式への明らかなかたくなな執着；（ｃ）常同的で反復的な奇異な運動（例えば、手もしくは指をぱたぱたさせたり、もしくはねじまげたりすること、又は複雑な全身の動き）；並びに（ｄ）物事の一部への持続的な集中。
【０００６】
Ｂ．３歳より前に発症する、以下の領域のうちの少なくとも１個の遅滞又は異常機能：
（１）社会的相互作用、
（２）社会的意思伝達において使用されるような言語、又は
（３）象徴的もしくは想像的な遊び。
【０００７】
Ｃ．この障害は、レット障害又は小児崩壊性障害ではよりよく説明できない。
【０００８】
アスペルガー又はアスペルガー症候群とも呼ばれるアスペルガー障害は、社会的技能の欠如；社会的関係に関する問題；不十分な協調及び集中；並びに限定された興味の範囲を有するが、知能は正常であり、言語技能は充分であることを特徴とする発達障害である。アスペルガー障害を有する個体は、言語発達の有意な遅延は保有していないが、皮肉及びだじゃれのような会話のいくつかの面の理解に関して問題がある場合がある。アスペルガー患者は、平均的な、又は平均を超える知能を有する傾向がある。以下のようなカテゴリーＡ〜ＦとしてＤＳＭ−ＩＶ（ＡＰＡ、１９９４年、７７頁）に記述された診断基準を満たす場合、その子供はアスペルガー障害を有していると診断される。
【０００９】
Ａ．下記のうちの少なくとも２個により顕在化するような、社会的相互作用の質的な障害：
（１）社会相互作用を調節する、目で見つめ合う、顔の表情、姿勢、及び身振りのような複数の非言語性行動の使用の著明な障害；
（２）発達レベルに相応した仲間関係を築くことができない；
（３）楽しみ、興味、又は達成感を他人と共有することを自発的に求めることがない（例えば、興味のある物を見せること、持ってくること、又は指さすことがない）；並びに
（４）社会的又は情緒的な相互性の欠如。
【００１０】
Ｂ．下記のうちの少なくとも１個により顕在化するような、限定された反復的で常同的な行動、興味、及び活動のパターン：
（１）強度又は焦点のいずれかが異常な、１個またはそれ以上の常同的で限定されたパターンの興味への熱中；
（２）特定の機能的でない習慣又は儀式への明らかなかたくなな執着；
（３）常同型で反復的な奇異な運動（例えば、手もしくは指をぱたぱたさせたり、もしくはねじまげること、又は複雑な全身の動き）；並びに
（４）物事の一部への持続的な集中。
【００１１】
Ｃ．この障害は、社会的機能、職業的機能、又はその他の重要な領域の機能に、臨床的に重大な障害を引き起こす。
【００１２】
Ｄ．臨床的に重大な一般的な言語の遅延が存在しない（例えば、２歳までに単語文を使用し、３歳までに意思伝達に句を使用する）。
【００１３】
Ｅ．認識の発達、又は年齢に相応した生活習慣技能、（社会相互作用以外の）適応行動、及び小児期における環境への好奇心の発達については、臨床的に重大な遅延が存在しない。
【００１４】
Ｆ．他の特定の広汎発達障害又は精神分裂病の基準を満たさない。
【００１５】
個体が、他の特定のＰＤＤの症状のいくつかを有しているが、全ての基準は満たしていないか、又は障害が重度でない場合には、広汎性発達障害の他の亜型（ＰＤＤＮＯＳ）と診断されうる。ＰＤＤＮＯＳを有する子供は、（ａ）上記の４つの特定の型のＰＤＤのうちのいずれかを診断するために医師が使用する症状の基準を完全には満たさず、かつ／又は（ｂ）上記の４つのＰＤＤの特定の型のうちのいずれかに記載された程度には障害を有していない。
【００１６】
発達上及び行動上の問題に加え、自閉症、その他のＰＤＤ、及び／又は神経筋症状を有すると診断された子供のうちの有意な亜群が、例えば高尿酸尿症によって証拠づけられるな異常なプリン代謝を有していることも示されている。高尿酸尿症とは、患者、例えば子供が、正常な子供及び他の自閉症児より異常に高いレベルの尿酸を尿中に排泄する状態である。ページ（Ｐａｇｅ）およびコールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、６１９１３：１−６ （２０００）を参照のこと。これらの患者の一部は、新規プリン合成の約２〜４倍の増加という著明な異常も示す。尿酸塩排泄を低下させる低プリン食は、これらの患者の一部において症状を改善することが示されている。さらに、これらの患者の一部は、尿酸の生成を減少させるキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールの投与から利益を得ている。
【００１７】
これらの高尿酸尿症患者とは対照的に、発達遅延、痙攣、運動失調、再発性感染、言語障害、及び異常な行動表現型を含む症状を有すると診断された患者の一部は、低尿酸尿症である、すなわち、尿中に平均的な正常な量より少ない尿酸を排泄することが示されている。１，０００ｍｇ／ｋｇ／日のウリジンの一回経口用量の計画は、これらの低尿酸尿症ＰＤＤ患者における症状を軽減させることが見出されたが、この治療の有効性のメカニズムは依然として不明である。ページら、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．、ＵＳＡ、９４：１１６０１−１１６０６（１９９７）。
【００１８】
概要
本発明は、上昇したプリンレベルを有している個体が、ウリジン療法によって治療されうるという、理論及び証明された発見に基づいている。上昇したプリンレベルを有している個体は、付加的な症状も示す場合がある。例えば、これらの患者は、ＰＤＤの症状、並びに／又は運動失調、粗大及び微細な運動協調、痙攣、及び痙性のような神経筋障害の症状を示す場合がある。そのような患者は、一過性脳虚血発作及び／又は呼吸障害を有する場合もある。上昇したプリンレベルは、例えば、高尿酸尿症、上昇した新規プリン合成レベル、又は減少したアデニンヌクレオチド／グアニンヌクレオチド比により証拠付けられうる。
【００１９】
本発明は、組成物及び診断の面を含む。例えば、細胞、例えば繊維芽細胞における新規プリン合成レベルは、ある種の個体、例えば自閉症を有している個体において、正常な個体におけるレベルと比較して有意に増加している。従って、患者、例えば自閉症を有している患者における、ある範囲を超える新規プリン合成レベルは、これらの患者が、ウリジン組成物により治療されうることを示す。同様に、細胞アッセイ法における減少したアデニンヌクレオチド対グアニンヌクレオチド比を有している患者が、ウリジン組成物により治療されうる。
【００２０】
従って、一般的に、本発明は、有効量のウリジン組成物を個体に投与することにより、上昇したプリンレベルを有している個体（例えば、高尿酸尿症であるか、又は小児期に高尿酸尿症であった個体）を治療する方法を特徴とする。個体は、１個またはそれ以上のＰＤＤの症状、例えば１個またはそれ以上の自閉症の症状を有していてもよいし、又は痙攣、神経筋障害、もしくは運動失調を有していてもよい。例えば、ウリジン組成物の量は、１個またはそれ以上のＰＤＤの症状又は１個またはそれ以上の自閉症の症状を改善するのに有効なものでありうる。例えば、有効量のウリジン組成物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１００〜１５００ｍｇ、例えば１００〜２５０ｍｇのウリジンを提供するものであり得る。例えば、ウリジン組成物がウリジンと液体経口摂取可能担体とを含んでいる場合、ウリジン組成物は経口投与されうる。特定の態様において、ウリジン組成物は、トリアセチルウリジンであるか、又はそれを含みうる。
【００２１】
もう一つの面において、本発明は、個体から細胞の試料を得ること；細胞試料中の新規プリン合成レベルを測定すること；及びそのレベルを少なくとも１５．０ｎｍｏｌ／１００ ｎｍｏｌ／日の閾レベルと比較することにより、上昇したプリンレベルに関して個体を診断する方法を特徴とする。閾レベルを超えるレベルは、個体が上昇したプリンレベルを有していることを示す。この方法において、閾レベルは、２０ｎｍｏｌ／１００ｎｍｏｌ／日であり得る。個体は、１個またはそれ以上のＰＤＤ、自閉症、又は神経筋障害の症状を有しうる。
【００２２】
本発明は、個体から細胞の試料を得ること；細胞試料中のアデニンヌクレオチド対グアニンヌクレオチド比を測定すること；及びその比を最大６．３８の閾比と比較することにより、上昇したプリンレベルに関して個体を診断する方法を特徴とする。閾比未満の比は、個体が上昇したプリンレベルを有していることを示す。例えば、閾比は、６．２８であり得る。この場合にも、個体は、１個またはそれ以上のＰＤＤもしくは自閉症の症状、又は多数の神経筋症状もしくは神経学的症状のうちのいずれかを有しうる。
【００２３】
上昇したプリンレベルを有している個体とは、本明細書において使用されるように、増加した新規プリン合成レベル、増加した尿中尿酸レベル、及び細胞アッセイ法におけるグアニン対アデニン比の減少したレベルのうちの１個またはそれ以上を有しているものである。しかしながら、そのような個体は、増加した血中尿酸レベルは有していない可能性がある。上昇したプリンレベルを測定するその他の方法も、使用されうる。
【００２４】
ウリジン組成物は、精製されたウリジン、ウリジンを含有している化合物もしくは生成物、患者におけるウリジンレベルを増加させる化合物、又はウリジンの生物学的機能を模倣する化合物もしくは分子のいずれかである。そのような化合物は、体内で処理され、例えば代謝、分解、又は切断され、ウリジンを形成する、ウリジン前駆体又はプロドラッグであってもよい。そのような化合物は、ウリジンと、ウリジンと結合（例えば、共有結合又は非共有結合）した他の分子又は化合物とを含むが、増加したプリンレベルを有している患者におけるウリジンの生物学的活性は妨害しない、ウリジン誘導体であってもよい。そのような化合物は、ウリジンの生物学的活性の少なくとも５０パーセントを有している、十分に類似した三次元形状又は電子配置を有している、他のヌクレオチド又は低分子のようなウリジン模倣体であってもよい。そのような化合物は、身体のウリジン生成を誘導する薬物又はその他の化合物であってもよい。
【００２５】
ウリジン前駆体又はプロドラッグには、オロト酸、モノアセチルウリジン、ジアセチルウリジン、及びトリアセチルウリジンを含むウリジンのモノエステル、ジエステル、又はトリエステル、並びにウリジン一リン酸を含むウリジンの一リン酸エステル、二リン酸エステル、又は三リン酸エステルが含まれる。ウリジン模倣体には、シチジン、及びシチジン一リン酸を含むシチジンの一リン酸エステル、二リン酸エステル、又は三リン酸エステル、並びにトリアセチルシチジンを含むシチジンのモノエステル、ジエステル、又はトリエステルが含まれる。これら及びその他のリボヌクレオシドのデオキシ体も、有用でありうる。
【００２６】
ウリジン組成物には、封入されたウリジン、例えばリポソーム又はポリマーに封入されたウリジンも含まれる。ウリジン組成物には、ウリジンが、例えば腎臓及び肝臓によって血流から除去され、分解される前に、標的部位（例えば、中枢神経系、筋細胞、又は末梢神経系）へと到達することを可能にするため、様々な抗体、リガンド、又はその他のターゲティング剤及び被覆剤もしくは遮蔽剤（例えば、アルブミンもしくはデキストロース）と連結（例えば、共有結合又は非共有結合）されたウリジンも含まれる。
【００２７】
他に特記しない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、全て、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有している。本発明の実施又は試行に適した方法及び材料が、後述されるが、当業者に周知の本明細書に記載されたものと類似した、又は等価な他の方法及び材料も使用されうる。本明細書において言及された出版物、特許出願、特許、及びその他の参照は、全て、参照として完全に組み込まれる。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書が適用されるものとする。さらに、材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、本発明を制限するためのものではない。本発明のその他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、及び特許請求の範囲より明らかとなると思われる。
【００２８】
詳細な説明
本発明は、増加したプリンレベルを有すると診断された個体、例えばＰＤＤ又は神経筋障害の症状も示す個体が、ウリジン及びウリジン類似体の投与による治療から利益を得ることができるという所見に基づく。プリンレベルが決定された後、患者は、例えば経口投与又は全身静脈投与による、有効量のウリジン組成物の投与によって容易に治療されうる。
【００２９】
上昇したプリンレベルを決定する方法
患者における上昇したプリンレベルは、多様なアッセイ法を使用して決定されうる。三つの標準的なアッセイ法には、（１）尿中の尿酸又は尿酸塩のレベル；（２）繊維芽皮膚細胞における新規プリン合成速度；及び（３）新規合成によって生成したアデニンヌクレオチド対グアニンヌクレオチド比の測定が含まれる。これら三つのアッセイ法を、以下に、さらに詳述する。
【００３０】
尿中の尿酸又は尿酸塩のレベル
子供、例えば思春期に達していない患者において、尿酸の尿中レベルは上昇したプリンレベルの優れた指標である。しかしながら、この尿中尿酸の上昇は、子供が思春期に達した後、正常化する。
【００３１】
尿試料は適切に前処理されるべきであり、次いで、尿酸又は尿酸塩のレベルが、下記のウリカーゼ法のような容認された常法を使用して決定される。各試料は、正確さを保証するため、２回またはそれ以上試験されうる。例えば、リッドル（Ｌｉｄｄｌｅ）ら、「尿酸の決定のための酵素分光光度法（Ｔｈｅ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｉｃ Ａｃｉｄ）」、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、５４：９０３−９１３（１９５９）の方法を使用して、２４時間尿試料に対するウリカーゼ法により尿酸が測定されうる。
【００３２】
個体、例えば自閉症を有していると推測される子供から尿試料を収集することができる。これらは、５０ｍｌポリプロピレン遠心管中の、単一朝尿試料、又は全２４時間収集物であってよく、室温で保存するか、又はアッセイ前に３日又は４日より長い期間保存する場合には、凍結することができる。後に、試料を遠心分離する。固相抽出等を、さらなる精製のために使用してもよい。以下は、１個の尿試料の抽出に適したプロトコルである：
（１）尿試料を１５００ｒｐｍで１０分間スピンする。
（２）およそ５ｍｌを、新しい１５ｍｌ円錐形チューブへとデカントし、尿を酸性化するため、尿１ｍｌ当たり１．６μｌの濃ＨＣｌを添加する。尿を１：１００〜３：１００の範囲で希釈する。
（３）希釈された尿試料１．０ｍｌを、２．０ｍｌの０．１Ｍグリシン緩衝液（ｐＨ９．４）を含有しているキュベットに添加する。
（４）尿酸の酸化を触媒するため、ウリカーゼを添加する。
（５）得られたＯ．Ｄ．（光学密度）の変化を、２９２ｍμの波長で測定し、酵素ブランク及び参照キュベットと比較する。
【００３３】
キュベット内の総尿酸量及びキュベットに添加された被検溶液の容量を知ることによって、尿酸濃度を決定することができる。
【００３４】
いくつかの異なる方法が、尿中尿酸レベルを決定するために使用されうる。例えば、２４時間全尿収集試料が使用されてもよいし、又は単一試料、例えば朝一番の尿試料が使用されてもよい。２４時間試料は、尿量に関して標準化する必要がないが、朝尿試料は、例えば、例えばカウフマン（Ｋａｕｆｍａｎ）ら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、７３：５８３−５９２（１９６８）に記載されているような標準的なクレアチニンアッセイ法によって標準化すべきである。このクレアチニンアッセイ法の一般的な工程には、尿試料を得る工程、細菌増殖を防止するためにチモール結晶を含有しているプラスチックチューブに試料を投入する工程、及び室温で試料を保存する工程が含まれる。修飾されたヤッフェ（Ｊａｆｆｅ）反応が、クレアチニンレベルを決定するために使用されうる。その後、尿酸レベル及びクレアチニンレベルの両方が、尿１００ｍｌ当たりのミリグラム数として表され、尿酸対クレアチニン比が計算される。従って、クレアチニンアッセイ法における最終的な数値は、尿酸／クレアチニン（Ｕ／Ｃ）比であり、２４時間試料における最終的な数値は、１日当たり１キログラム当たりの尿酸塩のミリグラム数という尺度である。
【００３５】
本明細書に記載された情報に基づき、各試料中の尿酸又は尿酸塩のレベル（又はＵ／Ｃ比）は、同じ年齢もしくは年齢群の１つまたはそれ以上の正常な個体に由来する対照と比較されるか、又は試料中のレベルは、同じ年齢群の正常尿酸尿症個体における既知の発表されているレベルと比較される。対照と比較された尿酸塩／尿酸レベル（又はＵ／Ｃ比）の増加は、患者がウリジン組成物の治療的投与のための候補であることを示す。例えば、文献によると、正常個体における平均尿酸塩排泄レベルは、約８．３ｍｇ尿酸塩／ｋｇ／日（Ｃｏｌｅｍａｎら、「自閉症児における高尿酸尿症：これにより自閉症の亜群が同定されるか？（Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｏｓｕｒｉａ ｉｎ ａｕｔｉｓｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ： Ｄｏｅｓ ｔｈｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ａ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｏｆ ａｕｔｉｓｍ ？）」：Ｃｏｌｅｍａｎ編、「自閉症候群（Ｔｈｅ Ａｕｔｉｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７６、１８３−２１４頁）である。正常尿酸尿症自閉症児における尿酸塩排泄の範囲は、約６．０〜約９．０ｍｇ尿酸塩／ｋｇ／日（ＰａｇｅおよびＣｏｌｅｍａｎ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、６１９１３：１−６、２０００）である。他方、高尿酸尿症自閉症児における尿酸塩排泄の範囲は、約１４．５〜約３５．５ｍｇ尿酸塩／ｋｇ／日（ＰａｇｅおよびＣｏｌｅｍａｎ、２０００）である。従って、１２．０ｍｇ／ｋｇ／日を超える尿酸塩排泄レベルを有している任意の患者、例えばＰＤＤの症状も有している者は、ＰＤＤ又は神経筋障害の症状を軽減するためのウリジン組成物の投与から利益を得ると考えられる。
【００３６】
同様に、カウフマンら（１９６８）に基づき、Ｕ／Ｃ比の正常な範囲は、新生児で約０．２〜約３．０、２歳児で約０．８〜約１．９、４歳児で約０．６〜約１．５、６歳児で約０．６〜約１．２、８歳児で約０．３〜約１．４、１０歳児で約０．３５〜約１．０、１２歳児で約０．３５〜約０．８５と、年齢に応じて変動する。その後、人生の残りにおいて、範囲は徐々に低下する。この変動する正常範囲にもかかわらず、１２歳より後は、正常Ｕ／Ｃ比の最大範囲が、約０．８であることは明らかである。
【００３７】
新規プリン合成速度
個体における上昇したプリンレベルは、新規プリン合成をアッセイすることによっても決定されうる。そのようなアッセイ法の一つは、患者から採取された繊維芽細胞を使用した細胞に基づくアッセイ法である（例えば、ＰａｇｅおよびＣｏｌｅｍａｎ、２０００参照）。例えば、パンチ生検に由来の繊維芽細胞を、１００ｍｍプレート内で、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むクーン（Ｃｏｏｎ）Ｆ１２培地の中で増殖させることができる。細胞を、６〜１０代目に、対数増殖期に採集し、プレート１枚当たり５×１０５個の密度で再び播き、１０％透析済みＦＢＳを含むアール（Ｅａｒｌ）ＭＥＭに置換する。７２時間後、細胞を採集し、プレート１枚当たり１０６個で再び播き、７ｍｌの１０μＣｉの１４Ｃ−ギ酸ナトリウムを含有しているＭＥＭを、標識として添加する。細胞をさらに２４時間インキュベートし、トリプシン処理によって採集する。細胞ペレットを、０．８Ｍ過塩素酸で抽出し、沈殿したタンパク質及び細胞片を、２０，０００×ｇでの遠心分離により除去し、上清を、２Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）でｐＨ５〜７にまで中和する。
【００３８】
標識された、及び標識されていないプリン塩基、ヌクレオシド、及びヌクレオチドは、例えば、これらの化合物が、全て、単一の分析において定量される、リル（Ｒｙｌｌ）およびワグナー（Ｗａｇｎｅｒ）、「動物細胞内の多様なヌクレオチド及び糖ヌクレオチドの定量のための改良されたイオン対高性能液体クロマトグラフィ法（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｉｏｎ−Ｐａｉｒ Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｗｉｄｅ Ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｓｕｇａｒ−Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ）」、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、５７０：７７−８８ （１９９１）の方法による、連続シンチレーション計数を含むＨＰＬＣによって、同定され、定量される。他の類似の常法も、使用されうる。
【００３９】
新規プリン合成は、１日当たりの全プリン（何らかの方法で標準化）に対する新たに合成された全プリンとして、例えば、ページら、「ヒポキサンチン／グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ異型：臨床的表現型と酵素活性の相関関係（Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ／Ｇｕａｎｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｖａｒｉａｎｔｓ： Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｗｉｔｈ Ｅｎｚｙｍｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）」、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．、４：２０３−２０６（１９８１）に以前に記載されたような、２４時間当たりの細胞内に存在するプリン１００ｎｍｏｌ当たりの、合成されたプリンヌクレオチド＋培地中へ分泌された放射標識されたプリン（ｎｍｏｌ）として計算されうる。
【００４０】
本明細書に記載された情報に基づき、各細胞試料中のプリン合成レベルは、同じ年齢もしくは年齢群の１つまたはそれ以上の正常個体に由来する対照（もしくは、後述のような文献に基づく平均値）と比較されるか、又は試料中のレベルは、同じ年齢群における正常プリンレベルを有している同じ年齢群のＰＤＤ個体におけるレベルと比較される。対照と比較されたプリンレベルの十分に大きな増加は、患者がウリジン組成物の投与から利益を得る可能性があることを示す。例えば、文献によると、正常な個体（及び正常プリンレベルを有するＰＤＤ個体）における平均プリンレベルは、約９．０ｎｍｏｌ／１００ ｎｍｏｌ／日であり、その範囲は、約６．２〜約１０．９ｎｍｏｌ／１００ｎｍｏｌ／日である（ＰａｇｅおよびＣｏｌｅｍａｎ、２０００）。上昇したプリンレベルを有している自閉症患者におけるプリン合成レベルの範囲は、約２３．７〜約３８．４ｎｍｏｌ／１００ｎｍｏｌ／日であり、その平均は、約３２．８ｎｍｏｌ／１００ｎｍｏｌ／日である（ＰａｇｅおよびＣｏｌｅｍａｎ、 ２０００）。従って、約１５．０ｎｍｏｌ／１００ｎｍｏｌ／日を超える新規プリン合成レベルを有している任意の患者が、ＰＤＤの症状、痙攣、発達上及び／又は行動上の問題、運動失調、並びに痙性のような、上昇したプリンレベルと関連した症状を軽減するためのウリジン組成物の投与から利益を得ると考えられる。
【００４１】
アデニン／グアニン比
アデニンヌクレオチド／グアニンヌクレオチド比をアッセイすることによっても、個体における上昇したプリンレベルが確立されうる。そのようなアッセイ法の一つは、患者から採取された繊維芽細胞を使用した細胞に基づくアッセイ法である（例えば、ＰａｇｅおよびＣｏｌｅｍａｎ、２０００参照）。このアッセイ法は、プリン合成情報を提供するが、全体的なプリン合成速度が正常範囲内にある可能性がある場合、アデニン対グアニンレベル比は、付加的な診断的情報を提供する。特に、この比が正常より低い場合、個体はウリジン組成物の投与から利益を得るはずである。
【００４２】
アデニン対グアニン・ヌクレオチド（Ａ／Ｇ）比は、前記の新規プリン合成アッセイの結果を確認することにより測定される。比は、（ＡＭＰ＋ＡＤＰ＋ＡＴＰ）／（ＧＭＰ＋ＧＤＰ＋ＧＴＰ）として、放射標識されたヌクレオチドの量から計算される。正確さの改良のため、各対象について、３回以上の異なる取り込み実験が実施されうる。
【００４３】
本明細書に記載された情報に基づき、各細胞試料中のＡ／Ｇ比は、同じ年齢もしくは年齢群の１つまたはそれ以上の正常個体に由来する対照と比較されるか、又は試料中の比は、同じ年齢群における正常Ａ／Ｇ比を有するＰＤＤ個体における比と比較される。対照と比較されたＡ／Ｇ比の減少は、患者がウリジン組成物の投与から利益を得る可能性があることを示す。例えば、容認された発表されている基準によると、正常な個体（及び正常プリンレベルを有しているＰＤＤ個体）における平均Ａ／Ｇ比は、約７．１５であり、その範囲は、約６．２９〜約７．９７である（ＰａｇｅおよびＣｏｌｅｍａｎ、２０００）。減少したＡ／Ｇ比を有している自閉症児におけるＡ／Ｇ比の範囲は、約４．０４〜約６．３８であり、その平均は約５．３６である（ＰａｇｅおよびＣｏｌｅｍａｎ、２０００）。従って、約６．３８未満のＡ／Ｇ比を有している任意の患者が、ウリジン組成物の投与から利益を得る可能性が高い。正常個体及びＰＤＤ個体におけるこの比率の範囲は重複しているため、６．３８未満の比を有している子供は、正常である場合もあり、従って、神経学的症状及び神経筋症状も示す場合にのみ、ウリジン組成物によって治療されると思われる。さらに、６．２８という閾比も、使用されうる。
【００４４】
一般的療法
本明細書に記載された方法（又は他の既知の方法）のうちの一つ以上を使用して、上昇したプリンレベルを有していることが示された後、患者は、有効量のウリジン組成物の投与によって治療されうる。ウリジン組成物は、治療用組成物へと製剤化され、多様な既知の投与経路を使用して投与されうる。
【００４５】
薬学的等級の治療用組成物を製剤化するには、混入物質が存在するとすれば、それを除去するために、常法、例えば濾過によって、ウリジン組成物を精製することができる。最終的な組成物は、さらなる化合の前に、凍結乾燥させ、無菌脱イオン水へと再懸濁させることができる。治療用組成物は、液剤、懸濁剤、坐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤、又はクリーム剤として製剤化されうる。これらの組成物の調製においては、少なくとも１個の薬学的賦形剤を含めることができる。薬学的賦形剤の例には、溶媒（例えば、水もしくは生理食塩水）、可溶化剤（例えば、ポリソルベートもしくはクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ７）、等張を達成するための薬剤、保存剤、抗酸化剤、乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、結合剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、もしくはアラビアゴム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくは硬化油）、又は安定化剤（例えば、乳糖、マンニトール、マルトース、ポリソルベート、マクロゴール、もしくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）が含まれる。所望により、グリセリン、ジメチルアセトアミド、７０％乳酸ナトリウム、界面活性剤、又は水酸化ナトリウム、エチレンジアミン、エタノールアミン、重炭酸ナトリウム、アルギニン、メグルミン、もしくはトリアミノメタンのような塩基性物質が添加されうる。
【００４６】
ウリジン組成物が経口摂取される場合、賦形剤又は担体は、水、果汁、スープ、炭酸飲料、牛乳、又はミルクセーキのような味付きの飲料であり得る。
【００４７】
組成物の徐放が望まれる場合には、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−コグリセリド又はポリグリセリドのような生分解性ポリマーが、バルクマトリックスとして使用されうる（例えば、米国特許第５，４１７，９８６号、第４，６７５，３８１号及び、第４，４５０，１５０号を参照）。液剤、錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤のような薬学的調製物は、これらの成分を用いて形成させられうる。組成物が経口投与される場合には、調味剤及び／又は着色剤が添加されうる。
【００４８】
新規組成物は、標準的な技術を使用して、任意の適当な経路、例えば静脈内、動脈内、局所、経皮、注射、腹腔内、胸膜内、経口、皮下、筋肉内、舌下、鼻腔内、吸入、表皮内、又は直腸を介して投与されうる。
【００４９】
本発明の実施において投与される薬用量は、使用される特定のウリジン組成物、及び組成物中のその濃度、投与の様式及び頻度、対象の年齢、体重、性別、及び全身健康状態、並びに自閉症の症状の重度を含む要因に依存すると考えられる。好適な薬用量は、本開示を参照した後、当業者により決定されうる。一般的に、新規組成物は、１日当たり体重１キログラム当たり１００ｍｇ〜２０００ｍｇウリジンの範囲、例えば１５０ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、３００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日、５００ｍｇ／ｋｇ／日、７５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０００ｍｇ／ｋｇ／日、１２５０ｍｇ／ｋｇ／日、１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又はそれ以上の量で投与されうる。
【００５０】
症状の最高の緩解を達成するため、薬用量は、食事と共に、又は１日１回、２回、もしくはそれ以上の回数で、投与されうる。薬用量は、症状の軽減を提供し、かつ／又は例えば本明細書に記載された繊維芽細胞アッセイ法において測定されるような正常プリンレベル（約６．２〜１０．９ｎｍｏｌ／１００ｎｍｏｌ／日）を提供し、かつ／又は本明細書に記載されたアッセイ法において測定されるような正常Ａ／Ｇ比（約６．２９〜８．０）を提供するために、調整されるべきである。尿中尿酸レベル及び血中ウリジンレベルも、例えば高圧液体クロマトグラフィーによって測定されうる。これらの正常なレベル及び比は、経験的に容易に決定することが可能であり、投与される薬用量は、所望のプリンレベルを達成するため、数日又は数週かけて徐々に増加させられうる。適切なレベル又は比が達成された後は、それらが、必要とされる期間にわたり維持されうる。一般的に、２〜１０μＭが、正常な血漿中ウリジン濃度であり、約４０〜１００μＭのレベルが治療範囲内である。
【００５１】
当業者によって決定されるように、投与は必要に応じて繰り返される。組成物の量、又は薬用量を変動させることによって、投与プロトコルは、症状、例えば自閉症のようなＰＤＤの症状の最大の改良を誘発するため、本開示に基づき、最適化されうる。医師、薬理学者、及びその他の当業者は、患者によって変動するで考えられる、治療的に最も有効な治療計画を決定することができる。特定の組成物の効能、及びその作用期間は、ウリジンの徐放を可能にするポリマーから作成されたインプラントによる投与を含む、稀少な投与を要求する場合がある。
【００５２】
当業者は、治療計画が、組成物中のウリジン又はその他の成分によって与えられる安全性及び可能性のある毒性効果の問題と釣り合っていなければならないことも承知している。従って、前記組成物をヒトへ投与する前に、動物において毒性試験を実施することができる。毒性試験の一例においては、ウリジン組成物を、組成物中のウリジンの薬用量を変動させつつ、経口又は非経口の経路を介してマウスへ投与し、標準的な技術を使用して、毒性の徴候に関してマウスを観察することができる。当然、ウリジン組成物が純粋なウリジンである場合には、長期にわたる経験によって、ウリジンが、最大１０００ｍｇ／ｋｇ／日の薬用量で、既知の毒性効果を有していないことが示されている。より高い薬用量は、一部の患者において中程度の下痢を引き起こす可能性がある。例えば、レイバ（Ｌｅｙｖａ）ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４：５９２８−５９３３（１９８４）（５−フルオロウラシル毒性から患者を救済するために使用された高用量ウリジン）、及びウェブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）ら、第５５章、１７９９−１８３７頁、「遺伝病の代謝的及び分子的基礎（Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ）」、第７版、スクライバー（Ｓｃｒｉｖｅｒ）ら（編） （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９５） （ウリジンによるオロト酸尿症の治療、例えば１８１５頁参照）を参照のこと。
【００５３】
実施例
特許請求の範囲に記載された発明の範囲を制限しない、以下の実施例において、本発明をさらに説明する。
【００５４】
実施例１：高尿酸尿症自閉症個体と比較した非自閉症個体及び正常尿酸尿症自閉症個体の尿中尿酸塩レベル
正常尿酸尿症自閉症対象（２人）及び高尿酸尿症自閉症対象（９人）から尿試料を収集し、尿酸レベルの存在に関して分析した（ＰａｇｅおよびＣｏｌｅｍａｎ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、６１９１３：１−６、２０００）。尿試料は、以下のように分析した。
【００５５】
尿試料を前処理し、次いでリッドルら、「尿酸の決定のための酵素分光光度法（Ｔｈｅ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｉｃ Ａｃｉｄ）」、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、５４：９０３−９１３（１９５９）の方法を使用して、２４時間尿試料に対するウリカーゼ法を使用して、尿酸濃度に関して分析した。正確さを保証するため、各試料を２回またはそれ以上試験した。以下のプロトコルを、各尿試料の抽出のため使用した。
（１）尿試料を１５００ｒｐｍで１０分間スピンする。
（２）およそ５ｍｌを、新鮮な１５ｍｌ円錐形チューブへとデカントし、尿を酸性化するため、尿１ｍｌ当たり１．６μｌの濃ＨＣｌを添加する。尿を、１：１００〜３：１００の範囲に希釈する。
（３）希釈された尿試料１．０ｍｌを、２．０ｍｌの０．１Ｍグリシン緩衝液（ｐＨ９．４）を含有しているキュベットに添加する。
（４）尿酸の酸化を触媒するため、ウリカーゼを添加する。
（５）得られたＯ．Ｄ．の変化を、２９２ｍμの波長で測定し、酵素ブランク及び参照キュベットと比較する。
【００５６】
キュベット内の総尿酸量及びキュベットに添加された被検溶液の容量を知ることによって、各試料について尿酸濃度を決定した。
【００５７】
これらの尿中尿酸塩値を、約８．３＋／−２．０ｍｇ尿酸塩／ｋｇ／日である、容認されている正常個体における平均尿酸塩排泄レベルと比較した（Ｃｏｌｅｍａｎら、「自閉症児における高尿酸尿症：これにより自閉症の亜群が同定されるか？（Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｏｓｕｒｉａ ｉｎ ａｕｔｉｓｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ： Ｄｏｅｓ ｔｈｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ａ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｏｆ ａｕｔｉｓｍ ？ ）」：Ｃｏｌｅｍａｎ （編）、「自閉症候群（Ｔｈｅ Ａｕｔｉｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７６、１８３−２１４頁）。２人の正常尿酸尿症自閉症児における尿酸塩排泄は、５．９ｍｇ尿酸塩／ｋｇ／日（６歳）及び８．７ｍｇ尿酸塩／ｋｇ／日（４歳）であった。他方、９人の高尿酸尿症自閉症児における尿酸塩排泄レベルは、１４．７〜３５．４ｍｇ尿酸塩／ｋｇ／日であった。９人の患者は、１４．７（４歳）、１６．２（４歳）、１７．９（１０歳）、１７．９（１２歳）、１８．１（９歳）、１９．８（７歳）、２２．４（３歳）、２６．５（５歳）及び３５．４（５歳）という尿酸塩排泄レベルを有していた。
【００５８】
本願中のこれら及びその他のデータに基づき、１２．０ｍｇ／ｋｇ／日を超える尿酸塩排泄レベルを有している任意の患者、例えば、ＰＤＤの症状も有している者が、ＰＤＤ又は神経筋障害の症状を軽減するためのウリジン組成物の投与から利益を得ると思われる。
【００５９】
実施例２： 尿中尿酸が増加しＰＤＤの症状を有すると診断された患者に対するウリジンの効果
患者１は、９歳の時点でＰＤＤを有すると診断された。患者１は、低プリン食による治療を受け、ＰＤＤの症状のいくつかの不規則な改善を示した。９歳の時点で、患者の尿が分析され、尿中尿酸レベルは、１８．１ｍｇ／ｋｇ／日であった。９歳の正常患者における正常尿酸レベルは、８．３＋／−２．０ｍｇ／ｋｇ／日である。１３歳より後、尿中尿酸レベルは、ほぼ正常なレベルにまで徐々に低下したが、ＰＤＤの症状は残存していた。
【００６０】
９〜約２０歳の間に、患者１は、多様な薬物、及び運動・ストレス軽減計画（ｅｘｅｒｃｉｓｅ− ａｎｄ ｓｔｒｅｓｓ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎｓ）による治療を受けた。例えば、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）（登録商標）（メチルフェニデート）、デキセドリン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）（登録商標）（デキストロアンフェタミン）、及びハルドール（Ｈａｌｄｏｌ）（登録商標）（ハロペリドール）が使用されたが、それらはほとんど成功しないか、又は状態を悪化させた。患者１はしばしば疲労していたため、運動・ストレス軽減計画は、いくつかの点で有益であった。さらに、低プリン食が、時にはビタミンＢ６及びマグネシウムと共に、続行された。これらの長年にわたり、そして２０〜３１歳の間、患者１は、これら及びその他の試みられた療法に応答し、変動するレベルの極めて小さな症状の改善を有した。
【００６１】
３１歳の時点で、患者１は、１日当たり体重１キログラム当たりおよそ５０ｍｇの経口薬用量による、ウリジンの使用を開始した。薬用量レベルは、１５０ｍｇ／ｋｇ／日へと増加させられ、患者１は、比較可能なナラティブ（ｎａｒｒａｔｉｖｅ）データを示している表１に示されるような、この薬用量のウリジンの急速な利益を得た。その改善は、ウリジン療法の停止により低下するか、又は退行し、かつ薬用量依存的でもあった。特に、患者１は、最大１０００ｍｇ／ｋｇ／日の変動する薬用量のウリジンを試用した。より高い薬用量が、最も改善された結果を与えた。
【００６２】
【表１】
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2004527460.tif 000003
2004527460.tif 000004
【００６３】
表中に証明されるように、患者１の神経学的症状及び神経筋症状（例えば、自閉症及び運動失調の両方の症状）が、ウリジンの投与によって劇的に改善された。
【００６４】
その他の態様
本明細書に記載されたデータは、上昇したプリンレベルが、プリンヌクレオチド相互変換と関係する酵素のうちの１個の代謝エラーによって引き起こされることを示している。増加した新規プリン合成の原因である特定の酵素欠陥は、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）デアミナーゼ活性の過剰である可能性が高い。従って、ＡＭＰデアミナーゼ活性は、様々なＰＤＤ障害に関連した上昇したプリンレベルに関するもう一つの診断テストとして使用されうる。さらに、ＡＭＰデアミナーゼは、既知の抗癌薬であるデオキシコフォルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）のような特定の抑制剤を使用して阻害されうる。
【００６５】
詳細な説明と共に本発明を記載してきたが、前述の記載は、例示を目的としたものであり、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するものではないことを理解されたい。その他の面、利点、及び修飾も、以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
【国際公開パンフレット】
2004527460.tif 000005
2004527460.tif 000006
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2004527460.tif 000028
2004527460.tif 000029
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004527460.tif 000030
【国際調査報告】
2004527460.tif 000031
2004527460.tif 000032