(57)【要約】構造式：【化１】2004512267.tif 000129（式中、ｎは、１〜５；およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１およびＲ１２は、明細書の定義と同じである）を有するラクタム阻害剤、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのすべての立体異性体、それらのプロドラッグエステルを提供する。これらの化合物は、第Ｘａ因子の阻害剤であり、従って、抗凝固剤として有効である。血栓症に関連する心臓血管疾患の治療方法もまた提供する。
2004512267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004512267.tif 000114
［式中、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化２】
2004512267.tif 000115
から選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または、
Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３は、対になってともに結合して飽和炭素環またはヘテロ環を形成し、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、ともに結合して不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成し、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく（ここで、Ｒ３は、所望により、上記環の不飽和に関与している１個の結合であってもよい）；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニルまたはポリシクロアルキニルアルキルから選ばれ、上記のいずれかは所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、
【化３】
2004512267.tif 000116
であり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化４】
2004512267.tif 000117
から選ばれ、すべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１０ａは、同一または異なって、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化５】
2004512267.tif 000118
から選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、スルホニル、アシル、アミド、スルホンアミド、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）ｚ（ここで、Ｚは、１または２）、
【化６】
2004512267.tif 000119
から選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル，
【化７】
2004512267.tif 000120
であり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒｄおよ Ｒｅは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または、
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、同一または異なって、 独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミド、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、アミジノ、グアニジノ、
【化８】
2004512267.tif 000121
から選ばれ、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５またはＲ４またはＲ１１またはＲ１２は、Ｒ６とともに環を形成することができ、それらはシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールであってもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１０またはＲ１０ａは、隣接する炭素原子上のＲ８またはＲ９と結合して、飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
隣接する炭素原子上のＲ１０およびＲ１０ａの基は、結合して飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、結合して飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよい］
で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくは前駆体。
【請求項２】
ｎが、１〜４であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいアリール、
【化９】
2004512267.tif 000122
（ここで、Ｒｄ および Ｒｅは、それらが結合している窒素とともに、３〜６員の飽和環状化合物（所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１〜５の基で置換されていてもよい）を形成している）から選ばれ；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１０ａが、それぞれ水素であるか；または
Ｒ１０が、隣接する炭素原子上のＲ８もしくはＲ９の１つと結合するか、または隣接する炭素原子上の別のＲ１０と結合して、所望により置換されていてもよい不飽和の炭素環を形成しており、
Ｒ４が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、
【化１０】
2004512267.tif 000123
であり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１〜５の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２が、同一または異なって、独立して、水素、カルボキシ、アリール、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ОＲａ、
【化１１】
2004512267.tif 000124
から選ばれるか、または
Ｒ１１およびＲ１２が、結合して、所望により置換されていてもよい飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒａが、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリールもしくはシクロヘテロアルキルであり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１〜５の基で置換されていてもよく；および
Ｒｂが、水素またはアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、
（ａ）所望により置換されていてもよいフェニル；
（ｂ）
【化１２】
2004512267.tif 000125
（ここで、Ｒａは、フェニル、フェニルアルコキシ、フリル、またはチエニルであり、上記のいずれかは所望により、置換されていてもよい）； および
（ｃ）
【化１３】
2004512267.tif 000126
（ここで、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している窒素とともに所望により置換されていてもよい飽和環状化合物を形成している）；
から選ばれ、
Ｒ５が、
（ａ）アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール（上記のいずれかは所望により、置換されていてもよい）；
（ｂ）
【化１４】
2004512267.tif 000127
（ここで、Ｒａは、水素またはアルキルであり、Ｒｂは、アルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルまたはヒドロキシアルキル）；および
（ｃ）　Ｃ（О）Ｒａ、またはＣ（О）ОＲａ
（ここで、Ｒａは、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記のいずれかは所望により、置換されていてもよい）
であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、同一または異なって、独立して、水素、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣО２Ｒａ１、−ＳО２Ｒａ１、−ＣОＮＲｄ１Ｒｅ１および−Ｃ（О）Ｒａ２
（ここで、Ｒａ２は、アルキル、アリールまたはヘテロアリール（上記のいずれかは所望により、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンの１つまたはそれ以上で置換されていてもよい）、
Ｒａ１、Ｒｄ１およびＲｅ１は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリールおよび ヘテロアリールから選ばれる）であるか；または
Ｒ１１およびＲ１２が、所望により、置換されていてもよい、式：
【化１５】
2004512267.tif 000128
（ここで、ＸおよびＹは、独立してＮＲａおよびОから選ばれる）
である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、上記のいずれかは所望により、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アリール、オキソ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物。
【請求項６】
さらに、抗−不整脈薬、抗−高血圧薬、血小板凝集阻害薬、抗−血栓薬、抗−血栓溶解薬、カルシウムチャンネル遮断薬、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、脂質低下剤および脂質特性療法剤、抗−糖尿病薬、抗−うつ薬、抗−炎症薬、抗−骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法剤および経口避妊薬から選ばれる少なくとも１種の追加の治療薬を含む、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
第Ｘａ因子−関連疾患の治療方法であって、処置を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を投与することを特徴とする方法。
【請求項８】
上記第Ｘａ因子−関連疾患が、心筋梗塞、不安定狭心症、非−Ｑ波ＭＩ、血栓塞栓性発作、静脈血栓症、肺塞栓症、末梢閉塞性動脈疾患、術後血栓塞栓、介入性心臓病学または固定、人工表面の血栓の発生、アテローム硬化型血管疾患による血栓および／またはアテローム性動脈硬化プラーク破裂、凝固障害、播種性血管内血液凝固または血栓形成傾向による血栓塞栓から選ばれる、請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この出願は２０００年６月９日出願の米国特許予備出願第６０／２１０３８４号に基づいて優先権主張し、ここに引用してそのすべてを明細書の記載とする。
【０００２】
技術分野
本発明は第Ｘａ因子酵素のラクタム系阻害剤であって、血栓症に伴う心臓血管疾患の治療における抗凝固剤として有用である。
【０００３】
発明の簡単な記載
本発明によって、新規なラクタム誘導体が提供され、このラクタム誘導体は第Ｘａ因子酵素であり、構造式Ｉ：
【化１６】
2004512267.tif 000003
［式中、ｎは、１〜５の整数であり；
【０００４】
Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化１７】
2004512267.tif 000004
から選ばれ、上記のすべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または、
【０００５】
Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３は、対になってともに結合して飽和炭素環またはヘテロ環を形成し、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または
【０００６】
Ｒ１およびＲ２は、ともに結合して不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成し、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく（ここで、Ｒ３は、所望により、上記環の不飽和に関与している１個の結合であってもよい）；
【０００７】
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニルまたはポリシクロアルキニルアルキルから選ばれ、上記のすべてが所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、
【化１８】
2004512267.tif 000005
であり、上記のすべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【０００９】
Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化１９】
2004512267.tif 000006
から選ばれ、すべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００１０】
Ｒ１０およびＲ１０ａは、同一または異なって、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化２０】
2004512267.tif 000007
から選ばれ、上記のすべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００１１】
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、スルホニル、アシル、アミド、スルホンアミド、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）ｚ（ここで、Ｚは、１または２）、
【化２１】
2004512267.tif 000008
から選ばれ、上記のすべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００１２】
Ｒｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル，
【化２２】
2004512267.tif 000009
であり、上記のすべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒｄおよ Ｒｅは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選ばれ、上記のすべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または、
【００１４】
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００１５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、同一または異なって、 独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミド、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、アミジノ、グアニジノ、
【００１６】
【化２３】
2004512267.tif 000010
から選ばれ、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒ５およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ５またはＲ４またはＲ１１またはＲ１２は、Ｒ６とともに環を形成することができ、それらはシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールであってもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒ１０またはＲ１０ａは、隣接する炭素原子上のＲ８またはＲ９と結合して、飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００２０】
隣接する炭素原子上のＲ１０およびＲ１０ａの基は、結合して飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
【００２１】
Ｒ１１およびＲ１２は、結合して飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよい］
で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、すべての立体異性体および前駆体である。
【００２２】
Ｒ５、Ｒ４またはＲ６の１つまたはそれ以上が、Ｈである場合、二重結合の異性体は本発明に含まれ得る。
【００２３】
好ましい化合物は、式Ｉ［式中、ｎが、１〜４であり、より好ましくは３または４であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ３が、アリール（所望により置換されていてもよい）、
【化２４】
2004512267.tif 000011
（ここで、Ｒｄ および Ｒｅは、それらが結合している窒素とともに、３〜６員の飽和環状化合物（所望により、置換されていてもよい）を形成している）から選ばれ；
【００２４】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１０ａが、それぞれ水素であるか；または
Ｒ１０が、隣接する炭素原子上のＲ８もしくはＲ９の１つと結合するか、または隣接する炭素原子上の別のＲ１０と結合して、不飽和の炭素環を形成しており、
【００２５】
Ｒ４が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、
【化２５】
2004512267.tif 000012
（上記のいずれかは、所望により、置換されていてもよい）であり；
【００２６】
Ｒ１１およびＲ１２が、同一または異なって、独立して、水素、カルボキシ、アリール、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ОＲａ、
【化２６】
2004512267.tif 000013
から選ばれるか；または
【００２７】
Ｒ１１およびＲ１２が、結合して、飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環（所望により置換されていてもよい）を形成していてもよく；
【００２８】
Ｒａが、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリールもしくはシクロヘテロアルキル（すべて、所望により、置換されていてもよい）であり；
Ｒｂが、水素またはアルキルであり；および
キラル中心の立体配置が（Ｓ）−（Ｒ７がＨであるときに判断して）である］で示される化合物である。
【００２９】
より好ましくは、式中、Ｒ３が、フェニル（所望により置換されていてもよい）；
【化２７】
2004512267.tif 000014
（ここで、Ｒａは、フェニル、フェニルアルコキシ、フリル、またはチエニル（所望により、置換されていてもよい）； および
【化２８】
2004512267.tif 000015
（ここで、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している窒素とともに飽和環状化合物（所望により置換されていてもよい）を形成している）
から選ばれ、
【００３０】
Ｒ５が、
（ａ）アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール（それぞれ、特に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アリール、オキソ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で所望により独立して置換されていてもよい）；
（ｂ）
【化２９】
2004512267.tif 000016
（ここで、Ｒａは、水素またはアルキルであり、Ｒｂは、アルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルまたはヒドロキシアルキル）；および
（ｃ）　Ｃ（О）Ｒａ、またはＣ（О）ОＲａ
（ここで、Ｒａは、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記のいずれかは所望により、置換されていてもよい）
であり、
【００３１】
Ｒ１１およびＲ１２が、同一または異なって、独立して、水素、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣО２Ｒａ１、−ＳО２Ｒａ１、−ＣОＮＲｄ１Ｒｅ１および−Ｃ（О）Ｒａ２（ここで、Ｒａ２は、アルキル、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、所望により、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンの１つまたはそれ以上で置換されていてもよい）であり、Ｒａ１、Ｒｄ１およびＲｅ１は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリールおよび ヘテロアリールから選ばれる）であるか；または
【００３２】
Ｒ１１およびＲ１２が、所望により、置換されていてもよい、式：
【化３０】
2004512267.tif 000017
（ここで、ＸおよびＹは、独立してＮＲａおよびОから選ばれる）（特に、環がアルキルまたはオキソ基の１つまたはそれ以上で置換されている場合）
である化合物である。
【００３３】
さらに、本発明によって、血栓症に関連する心臓血管疾患の予防、抑制または処置の方法が提供され、式Ｉで示される化合物を第Ｘａ因子を阻害するのに有効な量を投与することを特徴とする。
【００３４】
発明の詳細な記載
下記の定義は、具体的な例において特に限定しなければ、この明細書を通して用いられる用語に適用される。
【００３５】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルク」とは、直鎖および分枝状の両方の炭化水素をいい（アルキルまたはアルクの場合に）、１〜４０個の炭素、好ましくは１〜２０個の炭素、より好ましくは直鎖の１〜１２個の炭素（低級アルキルの場合に）を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびそれらの種々の追加の分枝状の異性体など、およびＺ１〜Ｚ５から独立して選ばれる１〜５個の置換基を含む上記の基が含まれる。
【００３６】
特に断らなければ、単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロアルキル」とは、飽和のまたは部分的に不飽和（１または２個の二重結合および／または１〜２個の三重結合を含有）の１〜３環を含む環状炭化水素基を含み、単環のアルキル、二環のアルキル、および三環のアルキルであり、環を形成する総炭素数が３〜２０個、好ましくは環を形成する炭素が４〜１２個であり、アリールについて記載された芳香族環に縮合していてもよい環を形成しており、それらは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロへキセニル、
【化３１】
2004512267.tif 000018
シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロペンチニル、シクロへキシニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが含まれ、上記のいずれの基も所望により、Ｚ１〜Ｚ５から独立して選ばれる１〜５個の置換基を含む基で置換されていてもよい。
【００３７】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」とは、５〜２０個、好ましくは６〜１２個の炭素、および１もしくは２個の二重結合、または１もしくは２個の三重結合をそれぞれ含有する環状炭化水素をいう。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、それらは、シクロアルキルについて定義されたと同様に所望により置換されていてもよい。
【００３８】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ポリシクロアルキル」とは、５〜２０個の炭素および０〜３の架橋、好ましくは、６〜１２個の炭素および１または２個の架橋を含有する架橋ポリ環状基をいう。ポリシクロアルキル基の例には、［３．３．０］−ビシクロオクタニル、アダマンタニル、［２．２．１］−ビシクロヘプタニル、［２．２．２］−ビシクロオクタニルなどおよびそれらはシクロアルキルについて定義されたと同様に所望により置換されていてもよい。
【００３９】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ポリシクロアルケニル」および「ポリシクロアルキニル」とは、５〜２０個の炭素、および０〜３の架橋、１もしくは２個の二重結合、および／または１もしくは２個の三重結合を含有し、好ましくは、６〜１２個の炭素および１または２個の架橋を含有する架橋ポリ環状基をいう。ポリシクロアルキル基には、 ［３．３．０］−ビシクロオクテニル、［２．２．１］−シクロヘプテニル、［２．２．２］−ビシクロオクテニル、［３．２．１］−ビシクロオクテニルなど、およびそれらはシクロアルキルについて定義されたと同様に所望により置換されていてもよい。
【００４０】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アリール」とは、単環および二環の芳香族基環内に６〜１０個の炭素の芳香族基（例えば、フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）をいい、炭素環またはヘテロ環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合している１〜３個のさらなる環を含んでいてもよく、
【００４１】
例えば、
【化３２】
2004512267.tif 000019
であり、 所望により、利用可能な炭素原子において、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ（ここで、アミノは１または２個の置換基（アルキル、アリールまたは定義で挙げられた他のアリール化合物のいずれかである）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホニル−アミノカルボニルまたは、独立して、Ｚ１〜Ｚ５から選ばれる１〜５の置換基を含む上記の基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【００４２】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリール低級アルキル」とは、アリール置換基、例えば、ベンジルまたはフェネチル、またはナフチルプロピル、または上記で定義されたアリールを有する上記で検討したアルキル基をいう。
【００４３】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、酸素原子に結合したアルキル、アラルキルまたはアリール基を含む。
【００４４】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「置換されたアミノ」とは、１または２個の置換基で置換されたアミノをいい、それらの置換基は、同一または異なって、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい。これらの置換基はさらに、カルボン酸または、独立してＺ１〜Ｚ５から選ばれる１〜５の置換基を含む上記の基でさらに置換されていてもよい。さらに、アミノ置換基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよい、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは１−アゼピニルを形成していてもよい。
【００４５】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」とは、硫黄原子に結合している上記のアルキル、アラルキルまたはアリールのいずれかを含む。
【００４６】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」とは、窒素原子に結合した上記のアルキル、アリールまたはアリールアルキルのいずれかを含む。
【００４７】
それ自体または別の基の一部としてこの明細書で用いられ定義される用語「アシル」とは、カルボニル（Ｃ＝О）基に結合した有機残基をいう；アシル基の例には、カルボニルに結合したＲ１基、例えば、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどのいずれかを含む。
【００４８】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルカノイル」とは、カルボニル基に結合したアルキルをいう。
【００４９】
特に断らなければ、それ自体または他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素、好ましくは３〜１２個の炭素、より好ましくは直鎖の１〜８個の炭素の直鎖または分枝状残基が含まれ、それらには、直鎖の１〜６個の二重結合を含み、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどであり、それらは、所望により１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、または独立してＺ１〜Ｚ５から選ばれる１〜５の置換基を含む上記の基で置換されていてもよい。
【００５０】
特に断らなければ、それ自体または別の基の一部としてこの明細書で用いられ用語「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは直鎖の２〜８個の炭素の直鎖または分枝状残基をいい、それらには、直鎖に１個の三重結合を含み、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどであり、それらは所望により、１〜４の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、またはＲ１基のいずれか、または独立してＺ１〜Ｚ５から選ばれる１〜５の置換基を含む上記の基で置換されていてもよい。
【００５１】
単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」とは、アリール置換基を有する上記のアルケニルおよびアルキニル基をいう。
【００５２】
上記で定義されたアルキル基が、２つの異なる炭素原子の他の基に結合するための単結合を有する場合、それらは、「アルキレン」基といい、所望により「アルキル」について上記で定義されたと同様に置換されていてもよい。
【００５３】
上記で定義されたアルケニル基および上記で定義されたアルキニル基が、それぞれ、２つの異なる炭素原子の他の基に結合するための単結合を有する場合、それらは、それぞれ、「アルケニレン」基および「アルキニレン基」といい、所望により「アルケニル」および「アルキニル」について上記で定義されたと同様に置換されていてもよい。
【００５４】
この明細書で定義される適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン、（ＣＨ２）ｐ （ここで、ｐは１〜８、好ましくは、１〜５であり、それらはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を含んでいてもよい）は、所望により、独立して、Ｚ１〜Ｚ５から選ばれる１〜５置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例には、
【化３３】
2004512267.tif 000020
【化３４】
2004512267.tif 000021
が含まれる。
【００５６】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素、およびＣＦ３、好ましくは塩素またはフッ素である。
【００５７】
用語「金属イオン」とは、アルカリ金属イオン、例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムをいい、アルカリ土類金属イオンは、例えば、マグネシウムおよびカルシウム、および亜鉛およびアルミニウムをいう。
【００５８】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロヘテロアルキル」とは、窒素、酸素および／または硫黄などのヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の飽和または一部不飽和の環状化合物であって、可能な場合は、所望によりリンカー（ＣＨ２）ｐ（上記で定義している）を経て、炭素原子またはヘテロ原子で結合しており、例えば、
【化３５】
2004512267.tif 000022
などである。上記の基は、例えば、アルキル、ハロ、オキソおよび／またはＲ１基のいずれか、または独立してＺ１〜Ｚ５から選ばれる１〜５の置換基を含む上記の基などの１〜４の置換基を含んでいてもよい。さらに、上記の環状化合物のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
【００５９】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４のヘテロ原子を含む５−または６−員の芳香族環、およびアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合している環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）をいい、Ｎ−オキシドも含み得る。ヘテロアリール基は、所望により、独立してＺ１〜Ｚ５から選ばれる１〜５の置換基を含んでいてもよい。ヘテロアリール基の例には下記のものが含まれる：
【化３６】
2004512267.tif 000023
【化３７】
2004512267.tif 000024
など。
【００６０】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロヘテロアルキルアルキル」、「ポリシクロアルキルアルキル」、「ポリシクロアルケニルアルキル」または「ポリシクロアルキニルアルキル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を通じて、−（ＣＨ２）ｐ−鎖、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンに結合している上記で定義されたシクロヘテロアルキル基、ポリシクロアルキル基、ポリシクロアルケニル基またはポリシクロアルキニル基をいう。
【００６１】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を通じて、−（ＣＨ２）ｐ−鎖、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンに結合している上記で定義されたヘテロアリール基をいう。
【００６２】
この明細書で用いられる用語「ポリハロアルキル」とは、例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどの２〜９、好ましくは２〜５のハロ置換基を含む上記で定義された「アルキル」をいい、例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２である。
【００６３】
この明細書で用いられる用語「ポリハロアルキルオキシ」とは、例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどの２〜９、好ましくは２〜５のハロ置換基を含む上記で定義された「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいい、例えば、ＣＦ３ＣＨ２О、ＣＦ３ОまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Оである。
【００６４】
この明細書で用いられる用語「アミド」とは、下記の基：
【化３８】
2004512267.tif 000025
をいう。
【００６５】
この明細書で用いられる用語「スルホンアミド」とは、下記の基：
【化３９】
2004512267.tif 000026
をいう。
【００６６】
式Ｉで示される化合物は、塩、特に医薬的に許容され得る塩であり得る。もし、式Ｉで示される化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基の中心をもっている場合、それらは付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸などの無機の強酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロ水素酸とともに、非置換または、例えばハロゲンによって置換された１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの有機の強カルボン酸、例えば酢酸とともに、飽和また不飽和のジカルボン酸、例えば、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸、フタール酸またはテレフタール酸とともに、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、酒石酸またはくえん酸とともに、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギニン）とともに、安息香酸、または、非置換または、例えばハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−またはアリール−スルホン酸などの有機のスルホン酸、例えば、メタン−またはｐ−トルエンスルホン酸とともに形成される。所望により、もし式Ｉの化合物がさらに塩基の中心を有するならば、対応する酸付加塩も形成され得る。少なくとも１個の酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物もまた、塩基と塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。さらに対応する分子内塩も形成され得る。
【００６７】
医薬的用途に不適切であっても、例えば、遊離の化合物Ｉまたはそれらの医薬的に許容され得る塩の分離または精製のために用い得る塩もまた含まれる。
【００６８】
式Ｉで示される化合物の好ましい塩に、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００６９】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物であれ、純粋または実質的に純粋形態のいずれであれ含まれる。本発明の化合物はＲ置換基のいずれかを含む炭素原子のいずれかで不斉中心を有することができる。従って、式Ｉで示される化合物は鏡像異性体またはジアステレオマー、またはそれらの混合物の形態で存在し得る。製造工程では出発物質としてラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーを用いることができる。鏡像異性体またはジアステレオマー体が生成した場合はそれらは、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法によって分離することができる。
【００７０】
本発明は、酸のアルキルエステルまたはラクタム誘導体の公知のプロドラッグなどの式Ｉで示される化合物のプロドラッグ形態を含むと理解されるべきである。
【００７１】
本発明の化合物は、例えば、遊離または水和物の形態であってもよく、また下記の記載によって例示される方法によって得られる。
【００７２】
式Ｉで示される化合物は、下記の反応式に記載された例示の方法によって製造することができる。例示されるこれらの反応のための試薬および方法は以下および実施例に記載されている。
【００７３】
式Ｉで示される本発明の化合物は、下記の反応式１〜７に示される式ＩＩの化合物から製造することができる。
【００７４】
反応式１
【化４０】
2004512267.tif 000027
【００７５】
化合物ＩＩは保護され、ＩＩＩに変換され、ついで、ＩＩＩは置換されてＩＶに変換され。別法として、化合物ＩＩは化合物Ｖに変換することもでき、ついで、化合物Ｖは保護され、ＩＶにすることができる。ＢＯＣ保護基が示されているが、ＣＢＺまたはトリフルオロアセチルなどの他の基もＢＯＣ保護基の代わりに用いることができる。
【００７６】
反応式２
【化４１】
2004512267.tif 000028
【００７７】
化合物ＩＶはついで、適当なハライドＶＩＩでアルキル化されて化合物ＶＩに変換される。ついで保護基がＶＩから除去され、ＶＩＩＩが得られる。ＶＩＩＩ型の化合物はついで、反応式５または反応式６に記載と同様にしてＩ型の化合物に変換することができる。
【００７８】
式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ３は基：
【化４２】
2004512267.tif 000029
）の化合物は反応式３および４に略述される工程によって製造することができる。
【００７９】
反応式３
【化４３】
2004512267.tif 000030
【００８０】
化合物ＩＶは、ハロアミドＶＩＩａによるアルキル化によって化合物ＶＩａに変換される。ハロアミドＶＩＩａは、ブロモアセチルブロミドまたはブロモアセチルクロリドから標準的な条件下アシル化によって得られる。
【００８１】
反応式４
【化４４】
2004512267.tif 000031
【００８２】
化合物ＩＶのハロエステルによるアルキル化によって化合物ＶＩｂが得られる。ついで、化合物ＶＩｂは加水分解または水素添加によって化合物Ｘに変換される。ついで、化合物Ｘは、かなり多数の方法によって、ＶＩＩＩに変換される。例えば、アミンおよびＤＣＣまたはＷＳＣ（略記号について下記参照）などのカップリング剤との反応後、ＢＯＣ（または、他の保護基）の除去による。
【００８３】
反応式５
【化４５】
2004512267.tif 000032
【００８４】
ＸＩ型の化合物と水素化ナトリウムなどの塩基と、ついでイソチオシアナートとの反応によって、中間体が得られ、これが、塩化水銀（または、類似の塩）の存在下、化合物ＶＩＩＩと反応して、Ｉ型の化合物が得られる。ＷＳＣなどのカップリング反応を促進する他の試剤も用いることができる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基をＮａＨの代わりに用いることができる。
【００８５】
反応式６
【化４６】
2004512267.tif 000033
【００８６】
別法の工程はＸＩＩ型の化合物と適当なアミンおよび化合物ＶＩＩＩとの連続した反応を含む。
【００８７】
Ｉ型の化合物の最終工程は、反応式７に示されており、ＶＩＩＩ（式中、Ｒ６＝Ｈ） 型の化合物のＸＩＩＩ型の化合物への変換、および上記に記載と同様のこの化合物からＩ型の化合物への変換を含む。
【００８８】
反応式７
【化４７】
2004512267.tif 000034
【００８９】
本発明の化合物の製造に用いられる他の方法は当業者に公知であって、それ以上は記載されていない。
【００９０】
本発明の化合物は、第Ｘａ因子として知られている活性化凝固セリンプロテアーゼの阻害剤であり、従って、血液の流動性を維持するのに有効である。さらに、本発明の化合物は第Ｘａ因子−関連疾患の治療または予防に有効である。この明細書で用いられる場合の用語「第Ｘａ因子−関連疾患」とは、第Ｘａ因子阻害剤の投与によって、抑制、一部緩解または治療され得る疾患をいう。すなわち、本発明の化合物は、下記：血栓性または血栓塞栓性症状；急性冠状動脈症候群（例えば、冠状動脈疾患、心筋梗塞（ＭＩ）、不安定性急性扁桃炎および非−Ｑ波 ＭＩ）；血栓塞栓性発作（例えば、心房細動または心室壁在血栓（低駆出率）に起因するもの）；静脈血栓（深部静脈血栓を含む）；動脈血栓；脳血栓；肺塞栓症；脳塞栓症；末梢閉塞性血管疾患（例えば、末梢血管疾患、間欠性跛行、重症下肢虚血、切断、ＭＩ、発作または死亡などの心臓血管病の罹患の抑制）；外科手術による血栓塞栓、介入性心臓病または作動不能；薬物投与による血栓塞栓（例えば、経口避妊薬、ホルモン補充療法およびヘパリン）；アテローム性動脈硬化症による血栓および組織虚欠につながるアテローム性動脈硬化プラーク破裂；アテローム性動脈硬化プラーク形成の抑制；移植アテローム性動脈硬化症；胎児喪失を含む妊娠の血栓塞栓性合併症； 血栓形成傾向による血栓塞栓（例えば、第Ｖ因子ライデン、およびホモシスチン尿症（ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｅｎｉｍｉａ））；プロトロンビン原因および／または癌合併症； 人工的表面（例えば、ステント、血液酸素添加器、シャント、血管接続部、血管移植、人工バルブなど）上の血栓；凝固障害（例えば、播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ））；凝固症候群；血管再形成アテローム性動脈硬化症、再狭窄および全身性感染症； 腫瘍転移および着床の抑制；網膜症、腎障害および神経障害を含む糖尿病合併症、感染症、虚血（例えば、血管閉塞、脳梗塞発作および関連脳血管疾患）；カサバッハ−メリット症候群；心房細動；心室拡大（拡張型心筋症および心不全を含む）；再狭窄（例えば、内因性または外因性のいずれかによる動脈損傷後の）を含む種々の第Ｘａ−関連疾患の治療または予防に有効である。
【００９１】
本発明の化合物はさらに診断用試剤または補助剤として有用である。例えば、分析および生理学的テストに必要な、液相での全血および血液分画の維持に有用である。加えて、本発明化合物は、バイパス移植、動脈整復、アテレクトミィー、血管移植およびステント開存、器官、組織および細胞インプラントおよび移植を含む血管手術にともなう血管開存を維持するのに使用し得る。本発明化合物は、バイパス移植、動脈整復、アテレクトミィー、血管移植およびステント開存、器官、組織および細胞インプラントおよび移植を含む介入性心臓病診断にともなう血管開存を維持するのに使用し得る。
【００９２】
本発明の化合物は、相互にまたは他の第Ｘａ因子阻害剤と組合せて使用することができる。さらに、下記：抗−不整脈薬；抗−高血圧薬；血小板凝集阻害薬、抗−血栓および／または抗−血栓溶解薬；カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ−型およびＴ−型）；強心配糖体；利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬；ホスホジエステラーゼ阻害薬；コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール治療；抗−糖尿病薬；抗−うつ薬；抗−炎症薬（ステロイド性および非−ステロイド性）；抗−骨粗鬆症薬；ホルモン補充療法剤；経口避妊薬；抗−凝固薬；抗−肥満薬；抗−不安薬；抗−増殖性薬；抗癌剤；抗−潰瘍および胃食道逆流疾患薬；成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質；甲状腺様物質（甲状腺受容体拮抗剤を含む）；抗−感染薬；抗−ウイルス薬；抗菌薬；および抗−真菌薬を含む種々の他の治療薬の１つまたはそれ以上と組合せて用いることができる。
【００９３】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−不整脈薬の例としては、下記：Ｉ種薬（例えば、プロパフェノン）；ＩＩ種薬（例えば、カルバジオールおよびプロプノロール）；ＩＩＩ種薬（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドンおよびイブチリド）；ＩＶ種薬（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）； Ｋ＋チャネル開口固定薬、例えば、ＩＡｃｈ阻害薬およびＩＫｕｒ阻害薬（例えば、米国出願 Ｎｏ． ０９／７２９，７３１（２０００年１２月５日出願（代理人書類番号 ＨＡ ７２６）に記載の化合物などの化合物）が含まれる。
【００９４】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−高血圧薬の例としては、下記：アルファアドレナリン遮断剤；ベータアドレナリン遮断剤； カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジンおよびミベフラジル）； 利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１受容体拮抗剤（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体拮抗剤（例えば、シタキセンタン、アトルセンタンおよび米国特許出願 Ｎｏ． ５，６１２，３５９およびＮｏ． ６，０４３，２６５に記載の化合物）；ＥＴ／Ａ ＩＩ複合拮抗剤（例えば、ＷＯ ００／０１３８９に記載の化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ−ＡＣＥ複合阻害剤）（例えば、オマパトリラート、ゲモパトリラートおよび硝酸塩）が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な血小板凝集阻害薬の例としては、下記：ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）；Ｐ２Ｙ１２拮抗剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７）；トロンボキサン受容体拮抗剤（例えば、イフェトロバン）；アスピリン； およびアスピリンとまたはアスピリン無しのＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、ジピリダモール）が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−血栓薬および／または 抗−血栓溶解薬の例としては、下記：組織プラスミノーゲン活性剤（天然または組換え）、テネクテプラース（ＴＮＫ）およびラノテプラース（ｎＰＡ）；第ＶＩＩａ因子阻害剤；第Ｘａ因子阻害剤；トロンビン阻害剤（例えば、ヒルジンおよびアルガトロバン）；ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲン活性剤阻害剤の不活性化剤）；アルファ２−抗プラスミン阻害剤；ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ；およびアニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なカルシウムチャンネル遮断薬 （Ｌ−型またはＴ−型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルが挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な利尿薬の例としては、下記： クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリドおよびスピロノラクトンを挙げることができる。
【０１００】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スプリオノラクトンおよびエプリリノンが含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、下記：ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）；およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）を挙げることができる。
【０１０２】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール治療剤の例としては、下記：ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ． イタバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ−４５２２（ａ．ｋ．ａ． ロスバスタチン、またはアタバスタチンまたはビサスタチン））；スクアレン合成阻害剤；フィブラート；胆汁酸セスケストラント（例えば、ケストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−糖尿病薬の例としては、下記：ビグアニド（例えば、メトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インシュリン（インシュリン分泌促進物質またはインシュリン安定剤を含む；メグリニチド（例えば、レパグリニド）；スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド／グリブリド併用剤（例えば、グルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ拮抗剤、ＰＰＡＲ−ガンマ拮抗剤、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ複合拮抗剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ａＰ２）、例えば、２０００年３月６日出願の米国特許出願 Ｎｏ． ０９／５１９，０７９（代理人書類番号 ＬＡ２７）に記載のもの、グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤を挙げることができる。
【０１０４】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−うつ薬の例としては、
ネファゾドンおよびセルトラリンを挙げることができる。
【０１０５】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−炎症薬の例としては、下記：プレドニゾロン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ （ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤を含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブを挙げることができる。
【０１０６】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−骨粗鬆症薬の例としては、アレンドロナートおよびラロキシフェンが含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なホルモン補充療法薬の例としては、エストロゲン（例えば、複合エストロゲン）およびエストラジオールが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−凝固薬の例としては、ヘパリン（例えば、未分画および低分子量ヘパリン、例えば、エノキサパリンおよびダルテパリン）が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−肥満薬の例としては、オルリスタートおよびａＰ２阻害剤（例えば、２０００年３月６日出願の米国特許出願 Ｎｏ． ０９／５１９，０７９（代理人書類番号 ＬＡ２７）に記載のもの）が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−不安薬の例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモアートを含む。
【０１１１】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−増殖性薬の例としては、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、ＦＫ５０６およびアドリアマイシンが含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−腫瘍薬の例としては、パクリタキセル、アドリアマイシン、エピチロン、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬の例としては、ファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾールが含まれる。
【０１１４】
上記の種々の他の治療薬は式Ｉで示される化合物と同じ投与形態でまたは異なる投与形態で、当業者に一般に公知のまたはＰＤＲの投与量および処方箋に従って用いることができる。
【０１１５】
本発明化合物は、うまくいった血栓溶解治療後の再閉塞を防止および／または再潅流への時間を縮小するために、上記薬物の１種以上と共に相乗的に作用し得る。また本発明化合物は、使用する血栓溶解剤の量を下げることができ、従って、潜在的な出血副作用を最小化し得る。
【０１１６】
また本発明化合物は、他のセリンプロテアーゼ、たとえばトロンビン、第ＶＩＩａ因子、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性剤（ウロキナーゼ）、トリプターゼおよび／またはトリプシンを阻害することができる。この結果、これらの化合物はさらに、癌治療の脈管形成阻害剤として、特に慢性ぜん息の処置や、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬および結膜炎の治療または予防、および膵炎の治療または予防の抗炎症剤として使用することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、上述の疾病にかかるとが知られている各種の哺乳動物種、たとえばヒト、ネコ、イヌなどに対して、経口または非経口、たとえば皮下もしくは静脈内投与、並びに経鼻、直腸または舌下に、処方箋に従って、１日１回または２〜４回の分割投与量にて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ（または約１〜２５００ｍｇ、好ましくは約５〜２０００ｍｇ）の投与量の範囲の有効量を投与することができる。
【０１１８】
活性物質は、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液などの組成物に、または他種の搬送手段、例えば、経皮資材、イオン導入資材、直腸坐剤、吸入装置等に利用することができる。かかる組成物あるいは手段は、投与単位当り約５〜５００ｍｇの式Ｉで示される化合物の１種または２種以上の混合物を含有する。これらの化合物は、生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に、通常の方法で配合することができる。
【０１１９】
下記の実施例は本発明の好ましい具体例を示すものである。
一般的な実験情報：ＨＰＬＣは下記の方法の１種を用いて行われた。
【０１２０】
方法Ａ：カラム−ＹＭＣ−パックＯＤＳ−Ａ　Ｃ−１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ　Ｓ−５、１２０Ａ；流速−４．０ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝９０：１０　水：メタノール（＋０．２％リン酸）、Ｂ＝１０：９０　水：メタノール（＋０．２％リン酸）；勾配−直線、０％Ｂ−１００％Ｂ　４ｍｉｎ、ついで１００％Ｂにて１ｍｉｎ維持。
【０１２１】
方法Ｂ：カラム−フェノメノックス−ＬＵＮＡ　Ｃ−１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ−５；流速−４．０ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒Ａ＝９０：１０　水：メタノール（＋０．２％リン酸）、溶媒Ｂ＝１０：９０　水：メタノール（＋０．２％リン酸）；勾配−直線、０％Ｂ−１００％Ｂ　４ｍｉｎ、ついで１００％Ｂにて１ｍｉｎ維持。
【０１２２】
方法Ｃ：カラム−ＹＭＣ　ＯＤＳ−Ａ　Ｃ−１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ−５、１２０Ａ；流速−４ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；勾配−直線、０％Ｂ−１００％Ｂ　４ｍｉｎ；溶媒−Ａ＝メタノール：水：ＴＦＡ；１０：９０：０．１、Ｂ＝メタノール：水：ＴＦＡ；９０：１０：０．１
【０１２３】
分取（ＲＰ）ＨＰＬＣクロマトグラフィーについては、溶媒として下記：Ａ＝９０：１０　水：メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）；Ｂ＝１０：９０　水：メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）
【０１２４】
省略記号表：
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン
ＳＣＸ＝強カチオン交換
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）フルオロメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＷＳＣ＝１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロリド
【０１２５】
実施例 １
【化４８】
2004512267.tif 000035
４−［２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−１−オキソ−２−プロペニル］安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（２ ｍＬ）中４−（シアノアセチル）安息香酸メチル（０．３０４ ｇ， １．５０ ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６８．０ ｍｇ， ２．２５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０ｍｉｎ攪拌した。ついで、この溶液に５−イソチオシアナト−２−メチルベンゾフラン（０．２８４ ｇ， １．５０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３ｈ攪拌し、同時に１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（０．３５８， １．５０ ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（０．４０７ ｇ， １．５０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物 をセライトに通し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。有機溶液を食塩水２×２５ｍＬで洗滌し、真空にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ４％ メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物を黄色固体として得た（０．４４２ ｇ， ４９％ 収率）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ４．１ ｍｉｎ； ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５９８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例 ２
【化４９】
2004512267.tif 000036
４−［２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−１−オキソ−２−プロペニル］安息香酸
実施例１の化合物（０．４４２ｇ， ０．７４０ ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１：１　水：ＴＨＦに溶解し、混合物を０℃に冷却した。この溶液にＬｉＯＨ一水和物（０．３１ｇ， ７．４ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して室温に戻した。２４ｈ攪拌後、反応混合物を真空にて濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。混合物を２×２５ ｍＬの水で抽出した。一緒にした水層を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ ４まで中和し、２×２５ ｍＬの酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（３６０ ｍｇ， ８３％）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオン） ｍ／ｚ ５８４ （Ｍ＋Ｈ）； ＨＰＬＣ（方法Ｂ） ｔＲ ＝ ３．８ ｍｉｎ， 純度： ＞９６％。
【０１２７】
実施例 ３
【化５０】
2004512267.tif 000037
４−［２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−１−オキソ−２−プロペニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例２の化合物（５９ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍＬに溶解した。この溶液に、ＴＦＦＨ（２６．４ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１６ ｍＬ， ０．１１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０ｍｉｎ攪拌し、ついでＴＨＦ（０．０６０ ｍＬ， ０．１２ ｍｍｏｌ）中２ Ｍ ジメチルアミンを添加した。反応混合物を室温にてさらに２ｈ攪拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジ（メタノール、ついでアセトニトリルで予備洗滌）に充填した。カラムをアセトニトリル、１／１ アセトニトリル／メタノールおよびメタノールで溶出させ、標題化合物を白色固体として得た（４４ ｍｇ， ７２％）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ６１１ （Ｍ＋Ｈ）； ＨＰＬＣ（方法Ｂ） ｔＲ ３．７ ｍｉｎ， 純度 １００％。
【０１２８】
実施例 ４−１９
実施例１−３に記載の方法を用いて、下記の化合物を下記の修正をして製造した：　ＳＣＸ精製後、最終化合物を分取逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｃ−１８カラム； 直線勾配溶出）で精製した。
【表１】
2004512267.tif 000038
【表２】
2004512267.tif 000039
【表３】
2004512267.tif 000040
【０１２９】
実施例 ２０
【化５１】
2004512267.tif 000041
（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−［［１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−２−ニトロエテニル］アミノ］−１−［２−オキソ−２−（３−フラニル）エチル］−２Ｈ−アゼピン−２−オン
Ａ．　１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−［２−（３−フラニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメートの製造
１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（０．５７ｇ， ２．５ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍＬを入れた５０ｍＬフラスコに、水素化ナトリウム（０．１５ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素気流下室温にて３０ｍｉｎ攪拌した。ＤＭＦ２ｍＬ中２−ブロモ−１−（３−フラニル）エタノンの溶液を反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温にてさらに１時間攪拌し、ついで、真空にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， １：１ ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−［２−（３−フラニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（０．１９ ｇ， ２２％ 収率）を得た。
【０１３０】
Ｂ．　（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（２−（３−フラニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造
塩化メチレン（１ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−［２−（３−フラニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（０．２３ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ ｍＬ， ７．０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ攪拌し、ついで、真空にて濃縮した。残渣を クロマトグラフィー（ＡＧ−５０Ｗ ｘ ２ イオン交換樹脂（水素型）， メタノールついで、メタノール中２ Ｎ アンモニア）にて精製し、（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（２−（３−フラニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得た（０．１１ ｇ， ６７％ 収率）。
【０１３１】
Ｃ．　Ｎ−［１−（メチルチオ）−２−ニトロエテニル］−２−メチル−５−ベンゾフランアミンの製造
エタノール５０ｍＬに溶解した２−メチル−５−ベンゾフランアミン （１．６ ｇ １１ ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（１１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４ｈ還流させ、真空にて濃縮した。残渣を酢酸エチル５０ｍＬで粉末化し、Ｎ−［１−（メチルチオ）−２−ニトロエテニル］−２−メチル−５−ベンゾフランアミンを黄色固体として得た（１．５４ ｇ， ５４％ 収率）。
【０１３２】
Ｄ．　標題化合物の製造
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（２−（３−フラニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（４７．６ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−（メチルチオ）−２−ニトロエテニル］−２−メチル−５−ベンゾフランアミン（５３．２ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解させた。得られた混合物を６０℃にて２０ｈ攪拌し、ついで真空にて濃縮した。残渣を勾配逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ−１８ カラム， 直線勾配溶出）で精製し、標題化合物（８ ｍｇ， ９％）を得た：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４５３； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．４ ｍｉｎ。
【０１３３】
実施例 ２１
【化５２】
2004512267.tif 000042
１−［［（３Ｓ）−３−［［２，２−ジシアノ−１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］エテニル］アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル］アセチル］ピロリジン
Ａ．　１，１−ジメチルエチル−（３Ｓ）−［１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメートの製造
ＴＨＦ（５ ｍＬ）中リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド （１ Ｎ ＴＨＦ中， １０．４ ｍＬ， １０．４ ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎかけて、ＴＨＦ（８８ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート（１．０ ｇ， ５．１ ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン気流下室温にて攪拌しながら滴加した。室温にて１５ｍｉｎ攪拌後、反応物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５ ｍＬ）中１−（ブロモアセチル）ピロリジン（１．１ ｇ， ５．７ ｍｍｏｌ）の溶液を３０ｍｉｎかけて添加した。０℃にて３ｈ攪拌後、反応を１０％ ＫＨＳＯ４で終了させ、酢酸エチルの入った分液ロートに移した。混合物を１０％ＫＨＳＯ４および食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウム乾燥させた。真空にて濃縮し、２．３ｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ， アセトニトリル）で純粋な生成物を得た（０．６１ ｇ， ３８％）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０−３．４１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０４−１．８３ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９ Ｈ）；　１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７２．８， １６５．２， １５５．７， ７９．６， ５２．１， ４５．８， ４５．７， ４５．２， ４４．９， ２８．２， ２６．０， ２３．９。
【０１３４】
Ｂ．　（Ｓ）−１−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピロリジンの製造
ジクロロメタン（１３ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル−（３Ｓ）−［１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート（０．６１ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて４．５ｈ攪拌した。真空にて濃縮し、ついで、ジクロロメタンおよびメタノールと共沸蒸留させ、（Ｓ）−１−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピロリジンをＴＦＡ塩として得た（０．８３ ｇ）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ４．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５−１．８０ （ｍ， ４ Ｈ）。
【０１３５】
Ｃ．　標題化合物の製造
エタノール（０．３３ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン（０．２４ ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（チオメチル）−２，２−ジシアノエチレン（３４ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて４．５ｈ攪拌した。混合物に（Ｓ）−１−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピロリジン（ＴＦＡ塩， １００ ｍｇ， ０．２４５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ ｍＬ， ０．２５ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃にて１７ｈ攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ３０ ｘ ２５０ ｍｍ， 直線勾配−４０％〜９５％ Ｂ， ３０ｍｉｎかけて）、ついでカラムクロマトグラフィー（シリカ， ３％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物を得た（３ ｍｇ， ４％ 収率）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４３３； ＨＰＬＣ（方法Ａ）：　ｔＲ ３．２５ ｍｉｎ。
【０１３６】
実施例 ２２
【化５３】
2004512267.tif 000043
１−［［（３Ｓ）−３−［［２，２−ジシアノ−１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］エテニル］アミノ］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−ピペリジニル］アセチル］ピロリジン
Ａ．　１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］カルバメートの製造
ＴＨＦ（９ ｍＬ）中リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１ Ｎ ＴＨＦ中， １８．９ ｍＬ， １８．９ ｍｍｏｌ）を３５ｍｉｎかけて、ＴＨＦ（１６０ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル−（（３Ｓ）−２−オキソ−３−ピペリジニル）カルバメート（２．０ ｇ， ９．３ ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン気流下攪拌しながら滴加した。室温にて１５ｍｉｎ攪拌後、反応物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（２７ ｍＬ）中１−（ブロモアセチル）ピロリジン（２．０ ｇ， １０．４ ｍｍｏｌ）の溶液を６０ｍｉｎかけて添加した。０℃にて２ｈ攪拌後、反応を１０％ ＫＨＳＯ４で終了させ、酢酸エチルの入った分液ロートに移した。混合物を１０％ＫＨＳＯ４および食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、粗生成物４．０ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ， アセトニトリル）にて精製し、１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］カルバメート（２．０ ｇ， ６６％）を得た：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４１−３．２４ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １ Ｈ）， １．９１−１．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６１ （ｍ， １ Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９ Ｈ）；　１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７０．０， １６５．６， １５５．６， ７９．０， ５１．５， ４９．３， ４８．６， ４５．６， ４５．５， ２８．１， ２７．６， ２５．９， ２３．８， ２０．６。
【０１３７】
Ｂ．　１−［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピペリジニル］アセチル］ピロリジンの製造
ジクロロメタン（４０ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］カルバメート（２．０ ｇ， ６．２ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．０ ｇ， ６２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を環境温度にて２２ｈ攪拌した。真空にて蒸発させ、ついで、ジクロロメタンおよびメタノールとともに共蒸留させ、１−［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピペリジニル］アセチル］ピロリジンをＴＦＡ塩として得た（２．９ ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ−５０Ｗ ｘ ２ （５０％ 水／メタノールで充填された水素型）、メタノールついで、メタノール中２Ｎアンモニア）にて精製し、１−［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピペリジニル］アセチル］ピロリジンを得た（１．０７ ｇ）。
【０１３８】
Ｃ．　標題化合物の製造
エタノール（０．３５ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン （０．２４ ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（メチルチオ）−２，２−ジシアノエチレン（３４ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて５ｈ攪拌した。この混合物に、１−［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピペリジニル］アセチル］ピロリジン（５５ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を８０℃にて一夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ， ３％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物を得た（２１ ｍｇ， ２４％ 収率）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４４７； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．４ ｍｉｎ。
【０１３９】
実施例 ２３
【化５４】
2004512267.tif 000044
１−［［３−［［２，２−ジシアノ−１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］エテニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン
Ａ．　３−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造
トリメチリシリルヨージド（０．５６ ｍＬ， ０．４ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）中１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．３２ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．９１ ｍＬ， ６．０ ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら−１５℃にて添加した。−１５℃にて１５ｍｉｎ攪拌後、ヨウ素（０．７６ ｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を放置して０℃に上げ、２ｈ攪拌した。反応混合物を分液ロートに移し、１／１ １０％ Ｎａ２ＳО３／食塩水で洗滌し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて０．９４ ｇ の粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカ， ２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、３−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを得た（０．５５ ｇ， ９６％ 収率）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．１６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２−２．６５ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１４０】
Ｂ．　３−アジド−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造
ＤＭＦ（０．５ ｍＬ）中３−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．５５ ｇ， １．９ ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１６ ｇ， ２．５ ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃にて攪拌した。１日後、反応物を水およびエーテルの入った分液ロートに移した。混合物をエーテルで抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、３−アジド−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを得（０．３２ ｇ， ８３％ 収率）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）。
【０１４１】
Ｃ．　３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造
メタノール（３ ｍＬ）中塩化スズ（ＩＩ）（０．４２ ｇ， ２．２ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて攪拌しながらゆっくりと、３−アジド−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．３０ ｇ， １．５ ｍｍｏｌ）を添加した。環境温度にて１ｈ攪拌後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ−５０Ｗ ｘ ２ （５０％ 水／メタノールで充填された水素型）、メタノールついで、メタノール中２Ｎアンモニア）にて、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを得た（０．２３ ｇ）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）。
【０１４２】
Ｄ．　１，１−ジメチルエチル−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートの製造
ジクロロメタン（２ ｍＬ）中ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（０．３７ ｇ， １．７ ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりとジクロロメタン（５．５ ｍＬ）中３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．２５ ｇ， １．４ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ ｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン気流下攪拌しながら添加した。環境温度にて１日攪拌後、反応物をジクロロメタンの入った分液ロートに移した。混合物を１Ｎ ＮａОＨ、５％ＫＨＳＯ４、および水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、０．８７ｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ， ２％ メタノール／ジクロロメタン）にて純粋な生成物を得た（０．２７ ｇ， ６９％）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．５２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ７．２１−７．１５ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９６ （ｍ， １ Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９ Ｈ）。
【０１４３】
Ｅ．　１，１−ジメチルエチル［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメートの製造
ＴＨＦ（１ ｍＬ）中リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１ Ｎ ＴＨＦ中， ２．０ ｍＬ， ２．０ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメート（０．２７ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、５ ｍｉｎかけてアルゴン気流下環境温度にて攪拌しながら滴加した。環境温度にて１５ｍｉｎ攪拌後、反応物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２．８ ｍＬ）中１−（ブロモアセチル）ピロリジン（０．２１ ｇ， １．１ ｍｍｏｌ）の溶液を１０ｍｉｎかけて添加した。０℃にて２ｈ攪拌後、反応を５％ ＫＨＳＯ４で終了させ、酢酸エチルの入った分液ロートに移した。混合物を５％ＫＨＳＯ４および食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空にて濃縮し、粗生成物０．７０ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ， ４％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、１，１−ジメチルエチル［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメートを得た（０．３５ ｇ， ９２％）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２０−７．１２ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５−３．３８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６−１．８０ （ｍ， ５ Ｈ）， １．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９ Ｈ）。
【０１４４】
Ｆ．　１−［（３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセチル］ピロリジンの製造
ジクロロメタン（６ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメート（０．３５ ｇ， ０．９０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ ｇ， ９．０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を環境温度にて１８ｈ攪拌した。真空にて蒸発させ、続けてジクロロメタンおよびメタノールと共蒸留させ、１−［（３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセチル］ピロリジンをＴＦＡ塩として得た（０．４１ ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ−５０Ｗ ｘ ２ （５０％ 水／メタノールで充填された水素型）、メタノールついで、メタノール中２Ｎアンモニア）にて、１−［（３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−ｙｌ）アセチル］ピロリジンを得た（０．２６ ｇ）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．１５−６．９５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４２−３．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１−１．７０ （ｍ， ４ Ｈ）。
【０１４５】
Ｇ．　標題化合物の製造
エタノール（０．３５ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン（０．２４ ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（メチルチオ）−２，２−ジシアノエチレン（３４ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ ｍＬ， ０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて４ｈ攪拌した。この混合物に１−［（３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセチル］ピロリジン（７０ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を８０℃にて一夜攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ， ５％ メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物を得た（３ ｍｇ， ３％ 収率）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５０９； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．８０ ｍｉｎ。
【０１４６】
実施例 ２４
【化５５】
2004512267.tif 000045
１−［［２，３，４，５−テトラヒドロ−３−［［１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−２−ニトロエテニル］アミノ］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン
エタノール（０．３５ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン （０．２４ ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（４０ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ ｍＬ， ０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて２ｈ攪拌した。この混合物に、１−［（３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセチル］ピロリジン（７０ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を８０℃にて一夜攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ， ３％ メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物を得た（２９ ｍｇ， ２４％ 収率）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５０４； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．６７ ｍｉｎ。
【０１４７】
実施例 ２５
【化５６】
2004512267.tif 000046
１−［［３−［［２，２−ジシアノ−１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］エテニル］アミノ］オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゾシン−１Ｈ−アゾシン−１−イル］アセチル］ピロリジン
Ａ．　ヘキサヒドロ−３−ヨード−２（１Ｈ）−アゾシノンの製造
トリメチリシリルヨージド（２．８ ｍＬ， ２０ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）中ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−アゾシノン（１．３ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（４．５ ｍＬ， ３０ ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら−１５℃にて添加した。−１５℃にて１５ｍｉｎ攪拌後、ヨウ素 （３．８ ｇ， １５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を放置して０℃まで温め、２ｈ攪拌した。反応混合物を分液ロートに移し、１／１ １０％ Ｎａ２ＳО３／食塩水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて蒸発させて粗生成物３．９ｇを得た。クロマトグラフィー（シリカ， １０％ 酢酸エチル／ジクロロメタン）にてヘキサヒドロ−３−ヨード−２（１Ｈ）−アゾシノンを得た（１．４ ｇ， ５６％ 収率）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ６．０３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ４．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１−２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４−１．３８ （ｍ， ６ Ｈ）。
【０１４８】
Ｂ．　３−アジドヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−アゾシノンの製造
ＤＭＦ（１．４ ｍＬ）中ヘキサヒドロ−３−ヨード−２（１Ｈ）−アゾシノン（１．４ ｇ， ５．６ ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．４７ ｇ， ７．２ ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃にて攪拌した。１日後、反応物を水およびエーテルの入った分液ロートに移した。混合物をエーテルで抽出し、食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、３−アジドヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−アゾシノンを得（１．１ ｇ， ８６％ 収率）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ６．１５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１−１．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９−１．３８ （ｍ， ６ Ｈ）。
【０１４９】
Ｃ．　３−アミノヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−アゾシノンの製造
メタノール（１０ ｍＬ）中塩化スズ（ＩＩ）（１．８ ｇ， ９．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて攪拌しながらゆっくりと、３−アジドヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−アゾシノン（１．１ ｇ， ６．４ ｍｍｏｌ）を添加した。環境温度にて２ｈ攪拌後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ−５０Ｗ ｘ ２ （５０％ 水／メタノールで充填された水素型）、メタノールついで、メタノール中２Ｎアンモニア）にて、３−アミノヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−アゾシノンを得た（１．０ ｇ）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６１ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７−１．３８ （ｍ， ６ Ｈ）。
【０１５０】
Ｄ．　１，１−ジメチルエチル−（オクタヒドロ−２−オキソ−３−アゾシニル）カルバメートの製造
ジクロロメタン（９ ｍＬ）中ビス（１，１−ジメチルエチル） ジカルボネート（１．７ ｇ， ７．６ ｍｍｏｌ）をゆっくりとジクロロメタン（２５ ｍＬ）中３−アミノヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−アゾシノン（１．１ ｇ， ６．４ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ ｇ， ８．１ ｍｍｏｌ）に攪拌しながらアルゴン気流下０℃にて添加した。環境温度にて１日攪拌後、反応物をジクロロメタンの入った分液ロートに移した。混合物を１Ｎ ＮａОＨ、５％ＫＨＳＯ４および水で洗滌； 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物２．５ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ， ４％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、１，１−ジメチルエチル−（オクタヒドロ−２−オキソ−３−アゾシニル）カルバメートを得た（０．７０ ｇ， ４５％）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ５．７０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ５．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， １，６２ （ｍ， ７ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）。
【０１５１】
Ｅ．　１，１−ジメチルエチル［オクタヒドロ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−オキソ−３−アゾシニル］カルバメートの製造
ＴＨＦ（２．８ ｍＬ）中リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド （１ Ｎ ＴＨＦ中， ５．８ ｍＬ， ５．８ ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下しながら、ＴＨＦ（５０ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル−（オクタヒドロ−２−オキソ−３−アゾシニル）カルバメート （０．７０ ｇ， ２．９ ｍｍｏｌ）の溶液に環境温度にてアルゴン気流下攪拌しながら添加した。環境温度にて１５ｍｉｎ攪拌後、反応物を０℃に冷却し、ついで、ＴＨＦ（８．３ ｍＬ）中１−（ブロモアセチル）ピロリジン（０．６２ ｇ， ３．２ ｍｍｏｌ）の溶液を１０ｍｉｎかけて添加した。０℃にて２ｈ攪拌後、反応物を５％ＫＨＳＯ４にて終了させ、酢酸エチルの入った分液ロートに移した。混合物を５％ＫＨＳＯ４および食塩水で洗滌；硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、粗生成物１．５ ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ， ２％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、１，１−ジメチルエチル［オクタヒドロ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−オキソ−３−アゾシニル］カルバメートを得た（０．９８ ｇ， ９６％）。
【０１５２】
Ｆ．　１−［（３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシニル）アセチル］ピロリジンの製造
ジクロロメタン（１８ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［オクタヒドロ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−オキソ−３−アゾシニル］カルバメート（０．９８ ｇ， ２．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．１ ｇ， ２８ ｍｍｏｌ）を添加した。環境温度にて２１ｈ攪拌後、反応物を真空にて蒸発させ、続けてジクロロメタンおよび メタノールと共蒸留させて、１−［（３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシニル）アセチル］ピロリジンをＴＦＡ塩として得た（１．６ ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ−５０Ｗ ｘ ２ （５０％ 水／メタノールで充填された水素型）、メタノールついで、メタノール中２Ｎアンモニア）にて、１−［（３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシニル）アセチル］ピロリジンを得た（０．６２ ｇ， ８８％）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２６−３．１０ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．１７ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， １．８０−１．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．３３ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１５３】
Ｇ．　標題化合物の製造
エタノール（０．３５ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン （０．２４ ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（メチルチオ）−２，２−ジシアノエチレン（３４ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ ｍＬ， ０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて３ｈ攪拌した。この混合物に、１−［（３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシニル）アセチル］ピロリジン（６２ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を８０℃にて一夜攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ， ２％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物を得た（１４ ｍｇ， １２％ 収率）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４７５； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．６９ ｍｉｎ。
【０１５４】
実施例 ２６
【化５７】
2004512267.tif 000047
１−［［オクタヒドロ−３−［［１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−２−ニトロエテニル］アミノ］−２−オキソ−１Ｈ−アゾシン−１−イル］アセチル］ピロリジン
２−メチル−５−ベンゾフランアミン（０．２４ ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（４０ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ ｍＬ， ０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて２ｈ攪拌した。混合物に１−［（３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシニル）アセチル］ピロリジン（６２ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を８０℃にて一夜攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ， ２．５％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物を得た（３６ ｍｇ， ３２％ 収率）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４７０； ＨＰＬＣ（方法Ａ）： ｔＲ ３．４７ ｍｉｎ。
【０１５５】
実施例 ２７
【化５８】
2004512267.tif 000048
２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］プロペンプロペンアミド
Ａ．　１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−［２−（３−チエニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメートの製造
ＴＨＦ（４ ｍＬ）中リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１ Ｎ ＴＨＦ中， ８．０ ｍＬ， ８．０ ｍｍｏｌ）を滴下しながら１０ｍｉｎかけて、ＴＨＦ（６８ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（０．９２ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら環境温度にてアルゴン気流下添加した。ついで、ＴＨＦ（１２ ｍＬ）中２−ブロモ−１−（３−チエニル）エタノン（１．２４ ｇ， ６．０ ｍｍｏｌ）の溶液を３ｍｉｎかけて添加した。環境温度にて２．５ｈ攪拌後、反応物を５％ＫＨＳＯ４で終了させ、酢酸エチルの入った分液ロートに移した。混合物を５％ＫＨＳＯ４および食塩水で洗滌； 硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、粗生成物２．１ｇを得た。クロマトグラフィー（シリカ， ２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−［２−（３−チエニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメートを得た（０．４４ ｇ， ３１％）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０−１．３０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）。
【０１５６】
Ｂ．　（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（２−（３−チエニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造
ジクロロメタン（８．２ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−［２−（３−チエニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（０．４４ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．４ ｇ， １２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を環境温度にて２ｈ攪拌し、ついで、真空にて濃縮し、続けて、ジクロロメタンおよびメタノールと共蒸留し、（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（２−（３−チエニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンをＴＦＡ塩として得た（０．３３ ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ−５０Ｗ ｘ ２ （５０％ 水／メタノールで充填された水素型）、メタノールついでメタノール中２ Ｎアンモニア）およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， １０％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（２−（３−チエニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得た（０．２４ ｇ， ７６％）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．３８ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９０ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２ Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ）， ３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５−１．６０ （ｍ， ６ Ｈ）。
【０１５７】
Ｃ．　標題化合物の製造
エタノール（０．３５ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン（３２ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）および３，３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリルアミド（４１ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱した。４ｈ攪拌後、エタノール（０．７４ ｍＬ）中（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（２−（３−チエニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（７４ ｍｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃にて２日攪拌後、反応物をカラムクロマトグラフィー（シリカ， ２％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物を得た（７ ｍｇ， ７％ 収率）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４９２； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．８９ ｍｉｎ。
【０１５８】
実施例 ２８
【化５９】
2004512267.tif 000049
（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−［［１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−２−ニトロエテニル］アミノ］−１−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］−２Ｈ−アゼピン−２−オン
エタノール（１ ｍＬ）中Ｎ−［１−（メチルチオ）−２−ニトロエテニル］−２−メチル−５−ベンゾフランアミン（３２ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（２−（３−チエニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（７４ ｍｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて１日攪拌した。反応物をカラムクロマトグラフィー（シリカ， ３％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物を得た（３２ ｍｇ， ３０％ 収率）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４６９； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．７５ ｍｉｎ。
【０１５９】
実施例 ２９
【化６０】
2004512267.tif 000050
２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］プロペンアミド
Ａ．　１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−フェニルメチル−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメートの製造
ＴＨＦ（３ ｍＬ）中リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１ Ｎ ＴＨＦ中， ６．０ ｍＬ， ６．０ ｍｍｏｌ）を滴下しながら２０ｍｉｎかけて、ＴＨＦ（５０ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（０．６９ ｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら環境温度にてアルゴン気流下添加した。ついで、ＴＨＦ（９ ｍＬ）中ベンジルブロミド（０．６０ ｇ， ０．４２ ｍＬ， ３．５ ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎかけて添加した。環境温度にて一夜攪拌後、反応を５％ＫＨＳＯ４で終了させ、酢酸エチルの入った分液ロートに移した。混合物を５％ＫＨＳＯ４および食塩水で洗滌；硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、粗生成物１．１ ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−フェニルメチル−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメートを得た（０．５０ ｇ， ５２％）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．２０ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ）， ４．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ）， ３．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０−１．２０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）。
【０１６０】
Ｂ．　３−アミノヘキサヒドロ−１−フェニルメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造
ジクロロメタン（１０ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−フェニルメチル−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（０．５０ ｇ， １．６ ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．８ ｇ， １６ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を環境温度にて５ｈ攪拌した。真空にて蒸発させ、続けてジクロロメタンおよびメタノールで共蒸留させ、生成物をＴＦＡ塩として得た（０．６６ ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ−５０Ｗ ｘ ２ （５０％ 水／メタノールで充填された水素型）、メタノールついでメタノール中２ Ｎアンモニア）にて精製し、３−アミノヘキサヒドロ−１−フェニルメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得た（０．２９ ｇ， ６２％）：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．２０ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．７８ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ １４．５）， ４．４８ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ）， ３．６８ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ）， ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００−１．１０ （ｍ， ６ Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７６．９， １３８．１， １２８．６， １２８．２， １２７．４， ５４．１， ５１．７， ４７．７， ３４．１， ２８．１， ２７．３。
【０１６１】
Ｃ．　標題化合物の製造
エタノール（０．３５ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン（３２ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）および３，３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリルアミド（４１ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて攪拌した。５ｈ攪拌後、エタノール（０．７４ ｍＬ）中３−アミノヘキサヒドロ−１−フェニルメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オン（７４ ｍｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。８０℃にて２日攪拌後、反応物をカラムクロマトグラフィー（シリカ， １％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物を得た（３７ ｍｇ， ３７％ 収率）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４５８； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ４．１３ ｍｉｎ。
【０１６２】
実施例 ３０
【化６１】
2004512267.tif 000051
［［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］メチレン］プロパンジオイックアシッド ジメチルエステル
水素化ナトリウム（９５％， １１ ｍｇ， ０．４４ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ ｍＬ）中マロン酸ジメチル（４０ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて添加した。得られた混合物を室温まで温め、ついで２−メチル−５−イソチオシアナトベンゾフラン（５６ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温にて３０分間攪拌した。この溶液に、１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（７１ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）、ついで、塩化水銀（ＩＩ）（８２ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗色の混合物を室温にて２ｈ攪拌し、ついでセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， １〜５％ メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物を薄黄色固体として得た（６３ ｍｇ， ４０％）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５２７， ＨＰＬＣ（方法Ａ）： ｔＲ ３．５ ｍｉｎ。
【０１６３】
実施例 ３１
【化６２】
2004512267.tif 000052
１−［［（３Ｓ）−３−［［３−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］アミノ］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン
トリエチルアミン（０．０４ ｍＬ， ０．２９ ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−ベンゾフランアミンＨＣｌ（４０ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５ ｍＬ）の懸濁液に室温にて添加すると、澄明な溶液になった。この溶液に、α−［ビス（メチルチオ）メチレン］−２−クロロ−β−オキソベンゼンプロパンニトリル（５６ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃にて１時間加熱した。この混合物に１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（４７ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。４ｈ後、混合物を真空にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ０〜２％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物を白色固体として得た（４４ ｍｇ， ３９％）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５７４／５７６ （Ｍ＋Ｈ）； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ４．０３ ｍｉｎ。
【０１６４】
実施例 ３２
【化６３】
2004512267.tif 000053
２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］プロペノイックアシッド メチルエステル
２−メチル−５−ベンゾフランアミンＨＣｌ（３５ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）、エチル ２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）−２−プロペノエート（４７ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．４ ｍＬ）の溶液を７０℃にて１２ｈ加熱した。この混合物に３−アミノヘキサヒドロ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２Ｈ−アゼピン−２−オン（５６ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて２日間加熱し、ついで、真空にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム−ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳＡ Ｓ５， ３０ Ｘ ２５０ ｍｍ）； 流速 ２５ ｍＬ／ｍｉｎ； 勾配時間 ５５ ｍｉｎ）にて精製し、標題化合物を薄黄色固体として得た（８ ｍｇ， ７％）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５０１； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ４．２６ ｍｉｎ。
【０１６５】
実施例 ３３
【化６４】
2004512267.tif 000054
１−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−［［２−ニトロ−１−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］エテニル］アミノ］−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン
エタノール（０．２５ ｍＬ）中４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２０ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（１９ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて５ｈ加熱した。この混合物に、１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（２７ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃にて１４ｈ攪拌し、ついで、混合物を真空にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳＡ Ｓ５ （３０ Ｘ ２５０ ｍｍ）； 流速 ２５ ｍＬ／ｍｉｎ； 勾配時間 ５５ ｍｉｎ）にて精製し、標題化合物を白色固体として得た（３０ ｍｇ， ５５％）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４８６； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．５９ ｍｉｎ。
【０１６６】
実施例 ３４−３５
実施例３３の標題化合物について記載した方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表４】
2004512267.tif 000055
【０１６７】
実施例 ３６
【化６５】
2004512267.tif 000056
１−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−［［１−［（２−メチル−６−ベンゾフラニル）アミノ］−２−ニトロエテニル］アミノ］−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン
Ａ．　２−メチル−６−ベンゾフランアミンの製造
エタノール（３ ｍＬ）中過剰のラネーニッケルの懸濁液に、２−メチル−６−ニトロベンゾフラン（３００ ｍｇ， １．６９ ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、ヒドラジンヒドラート（１５３ ｍｇ， ３．０６ ｍｍｏｌ）を添加し、室温にてフラスコをふたをした。ガスが発生するが、加圧状態を避けるために、定期的にフラスコのガス抜きをした。６０分後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を真空にて濃縮し、２００ｍｇ （８１％）の２−メチル−６−ベンゾフランアミンを褐色油状物として得た： ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ １４８ （Ｍ＋Ｈ）； ＨＰＬＣ（方法Ｃ） ｔＲ １．７ ｍｉｎ。
【０１６８】
Ｂ．　標題化合物の製造
酢酸エチル（１ ｍＬ）中２−メチル−６−ベンゾフランアミン（３０ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）に、１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（２６ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）添加し、混合物を還流温度にて３０分間加熱した。室温に冷却後、１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（３８ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに２ｈ加熱した。反応混合物を直接シリカカラム上にのせ、生成物を２％メタノール／クロロホルムで溶出させた。生成物−含有画分を真空にて濃縮し、ついで残渣をさらに、１００％水〜１００％メタノールの勾配で逆相カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｃ−１８ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）を通して溶出させた。生成物−含有画分を真空にて濃縮し、標題化合物を得た（９ ｍｇ， １２％）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４５６ （Ｍ＋Ｈ）； ＨＰＬＣ（方法Ｃ） ｔＲ ３．５ ｍｉｎ。
【０１６９】
実施例 ３７
【化６６】
2004512267.tif 000057
２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−６−ベンゾフラニル）アミノ］プロペノイックアシッド メチルエステル
実施例３６の方法と同様にして、標題化合物（８ ｍｇ， １１％）を、２−メチル−６−ベンゾフランアミン（３４ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）、メチル ２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）−２−プロペノエート（４７ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）および１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（１０２ ｍｇ， ０．４３ ｍｍｏｌ）から反応溶媒としてアセトニトリルを用いて合成した：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオン） ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）； ＨＰＬＣ（方法Ｃ） ｔＲ ３．６ ｍｉｎ。
【０１７０】
実施例 ３８
【化６７】
2004512267.tif 000058
１−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−［［２−ニトロ−１−（フェニルアミノ）エテニル］アミノ］−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン
エタノール（１ ｍＬ）中１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（１６５．２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）およびアニリン（９３．１ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて３ｈ加熱した。反応物を室温に冷却し、黄色固体を濾過して集めた（１９０ ｍｇ， ９０ ％ 収率）。エタノール（１ ｍＬ）中この生成物の一部（４２ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）および１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（４８ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）を８０℃にて２０ｈ加熱した。分取ＨＰＬＣによって標題化合物を薄黄色固体として得た（４３ ｍｇ， ５３％）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４０２； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ２．８０ ｍｉｎ。
【０１７１】
実施例 ３９−６３
実施例３８に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表５】
2004512267.tif 000059
【表６】
2004512267.tif 000060
【表７】
2004512267.tif 000061
【表８】
2004512267.tif 000062
【０１７２】
実施例 ６４
【化６８】
2004512267.tif 000063
１−［［（３Ｓ）−３−［［２，２−ジシアノ−１−［（３−メチルフェニル）アミノ］エテニル］アミノ］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン
３−メチルアニリン（３２．２ ｍｇ， ０．２５０ ｍｍｏｌ）および［ビス（メチルチオ）メチレン］プロパンジニトリル（３５．５ ｍｇ， ０．２０９ ｍｍｏｌ）をエタノール（０．３ ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃にて３ｈ加熱した。この混合物に１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（５０．０ ｍｇ， ０．２０９ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にてさらに４０ｈ加熱した。分取ＲＰ　ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物を薄黄色固体として得た（２２ ｍｇ， ４５％）：　ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４２１； ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．３９ ｍｉｎ。
【０１７３】
実施例 ６５−７７
実施例６４に記載の方法を用いて、下記の化合物を合成した。
【表９】
2004512267.tif 000064
【表１０】
2004512267.tif 000065
【０１７４】
実施例 ７８
【化６９】
2004512267.tif 000066
Ａ．　１−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−イソチオシアナト−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジンの製造
クロロホルム（８．４ ｍＬ）中１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（１．０ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボノチオニビス−２（１Ｈ）−ピリドン（０．９７ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）の溶液を環境温度にて３ｈ攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ， 直径５０ ｍｍカラム， １％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、１−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−イソチオシアナト−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジンを得た（１．１ ｇ， ９２％）：　ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル， 方法Ｃ） ｍ／ｚ， ｔＲ ２８２ （Ｍ＋Ｈ）， ２．１ ｍｉｎ。
【０１７５】
Ｂ．　２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［［［４−［［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］イミノメチル］フェニル］メチル］アミノ］プロペノイックアシッド メチルエステルの製造
水素化ナトリウム（６０％ 油性懸濁液， ５６ ｍｇ， １．４ ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４．４ ｍＬ）中シアノ酢酸メチル（９９ ｍｇ， ０．０８８ ｍＬ， １．０ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。環境温度にて１０ｍｉｎ攪拌後、ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）中１−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−イソチオシアナト−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（０．２８ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を添加した。さらに、３０ｍｉｎ攪拌後、フェニルメチル［［４−（アミノメチル）フェニル］イミノメチル］カルバメート（０．３９ ｇ， １．１ ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（０．３１ ｇ， １．６ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１ ｇ， ０．１ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ ｍＬ， １．１ ｍｍｏｌ）をすべて添加し、得られた溶液を５０℃にて攪拌した。ついで、塩化水銀（ＩＩ）（０．２７ ｇ）を添加した。５０℃にてさらに１時間攪拌後、反応物を酢酸エチル／水の入った分液ロートに移した。酢酸エチルで抽出（２ｘ）後、水および食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、０．４ ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ， 直径２５ ｍｍカラム， ２％ メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、所望の生成物を得た（９０ ｍｇ， １４％）：　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ６３０ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
Ｃ．　標題化合物の製造
メタノール（１ ｍＬ）中Ｂ項の化合物（８０ ｍｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ）および１０％ パラジウム炭素（１０ ｍｇ）の混合物を環境温度にて水素を吹き込みながら攪拌した。８ｈ後、反応物をセライトにて濾過し、パッドをメタノールで洗滌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ ｘ １００ ｍｍ， ２０ ｍＬ／ｍｉｎ．； ０％ Ｂ〜１００％ Ｂ １０ ｍｉｎおよび １００％ Ｂ ２ ｍｉｎ、飽和炭酸水素ナトリウム（０．４ ｍＬ）含有チューブに集めた）にて精製し、生成物−含有画分を蒸発させ、ついで、残渣をジクロロメタンで抽出し、標題化合物を得た（８ ｍｇ， １２％ 収率）：　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４９６ （Ｍ＋Ｈ）； ＨＰＬＣ （方法Ａ） ｔＲ ２．４ ｍｉｎ。
【０１７７】
実施例 ７９
実施例７８に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表１１】
2004512267.tif 000067
【０１７８】
実施例 ８０
【化７０】
2004512267.tif 000068
Ａ．　３−イソチオシアナトベンゾチオフェンの製造
１，１’−カルボノチオンビス−２（１Ｈ）−ピリドン（０．６ ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．０ ｍＬ）中３−ベンゾチオフェンアミン（０．６ ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温にて３ｈ攪拌し、ついで、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ， ０〜１０％ 酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけ、３−イソチオシアナトベンゾチオフェンをオフホワイトの固体として得た。
【０１７９】
Ｂ．　標題化合物の製造
ＤＭＦ１ ｍＬ中シアノ酢酸メチル（０．０２９ ｍＬ， ０．３３ ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１１．４ ｍｇ， ０．４８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０ｍｉｎ攪拌した。ついで、反応物に３−イソチオシアナトベンゾチオフェン（５７．０ ｍｇ， ０．２９８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３ｈ攪拌し、ついで、１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（６４．１ ｍｇ， ０．２６８ ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（９１．４ ｍｇ， ０．４７７ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ ｍｇ， ０．０９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１５ｈ攪拌し、５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を食塩水（２ Ｘ １５ ｍＬ）で洗滌し、真空にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ ３０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｓ５ カラム， ２５ ｍＬ／ｍｉｎ 流速， ４０ ｍｉｎ 直線勾配０％ Ｂ〜１００％ Ｂ）にて精製し、標題化合物を褐色の固体として得た（１４ ｍｇ， １０％ 収率）：　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４９６ （Ｍ＋Ｈ）； ＨＰＬＣ （方法Ａ） ｔＲ ３．５ ｍｉｎ。
【０１８０】
実施例 ８１−８２
実施例８０に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表１２】
2004512267.tif 000069
【０１８１】
実施例 ８３−８４
実施例３０および実施例８０のＡ項に記載の方法を用いて、下記の化合物をマロン酸ジメチルの代わりにシアノ酢酸メチルを用いて製造した。
【表１３】
2004512267.tif 000070
【０１８２】
実施例 ８５
【化７１】
2004512267.tif 000071
Ａ．　エチル ２−シアノ−３−メルカプト−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−２−プロペノエートの製造
ＤＭＦ（２０ ｍＬ）中シアノ酢酸エチル（１．２ ｇ， １０．３ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ ｇ， １６． ｍｍｏｌ）の溶液に、３−イソチオシアナトトルエン（２．３１ ｇ， １５．５ ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて８ｈ攪拌後、混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液（２０ ｍＬ）を含む水（１００ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム乾燥、濃縮し、油状物質を得、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ５％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、エチル ２−シアノ−３−メルカプト−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−２−プロペノエートを油状物質として得た（１．１９ ｇ， ４４％）。
【０１８３】
Ｂ．　標題化合物の製造
ＤＭＦ（１ ｍＬ）中エチル ２−シアノ−３−メルカプト−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−２−プロペノエート（２１６ ｍｇ， ０．８２ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＷＳＣ（２３６ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ）および１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（１９６ ｍｇ， ０．８２ ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１日後、ＤＭＦを真空にて除去後、残渣をクロロホルム（３ ｍＬ）に溶解させ、水（１ ｍＬ）で洗滌、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ついで濃縮し、油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ５％ メタノール／クロロホルム）にて精製後、標題化合物を薄黄色泡状物質として得た（１９４ ｍｇ， ５１％）：　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル， 方法Ｃ）， ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）， ｔＲ ３．７ ｍｉｎ。
【０１８４】
実施例 ８６
実施例８５に記載の方法を用いて、下記の化合物をシアノｔ−ブチル酢酸から製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、１％メタノール／クロロホルムで溶出させた。
【表１４】
2004512267.tif 000072
【０１８５】
実施例 ８７
【化７２】
2004512267.tif 000073
標題化合物の製造
ジクロロメタン（１ ｍＬ）中実施例８６の化合物（６４ ｍｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ ｍＬ）を添加した。室温にて１時間ご、揮発物を真空にて除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ５％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、標題化合物を油状物質として得た（３６ ｍｇ， ３５％）：　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル， 方法Ｃ）， ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）， ｔＲ ２．８ ｍｉｎ。
【０１８６】
実施例 ８８
【化７３】
2004512267.tif 000074
標題化合物の製造
アセトニトリル（０．５ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン（２３ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）の溶液に、α−［ビス（メチルチオ）メチレン］−４−メトキシ−β−オキソベンゼンプロパンニトリル（４４ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃にて１６ｈ、密封バイアル中で加熱した。反応混合物についで１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（３６ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２１ｈ、８５℃にて密封バイアル中で加熱した。溶媒を除去し、残渣をＣ１８−シリカの５−ｇのカラムを通し、６０％メタノール／水で溶出させた。標題化合物を薄褐色油状物質として得た（１６ ｍｇ， １９％）：　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル， 方法Ｃ）， ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）， ｔＲ ３．９ ｍｉｎ。
【０１８７】
実施例 ８９−９３
実施例８８に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１８８】
精製方法については下記の修正を行った：実施例８９については、Ｃ１８−シリカのカラム（直径１５ ｍｍ）からの溶出は７０％メタノール／水、ついで、分取ＴＬＣ（２５０ μＭ プレート， ５％ メタノール／クロロホルム）による精製；実施例９０については、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， １％ メタノール／クロロホルム）、ついで、２−ｇ Ｃ１８−シリカカートリッジで７０％ メタノール／水で溶出；実施例９１については、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ２％ メタノール／クロロホルム）後、分取ＴＬＣ（５００ μＭ プレート， ５％ メタノール／クロロホルム）による。
【０１８９】
実施例９２および９３は、アセトニトリル中７０℃にて製造した。実施例９２は２−ｇ Ｃ１８−シリカ カートリッジで７０％ メタノール／水で溶出後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ２％ メタノール／クロロホルム）によって精製した。実施例９３はフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ５％ メタノール／クロロホルム）にて精製した。
【表１５】
2004512267.tif 000075
【表１６】
2004512267.tif 000076
【０１９０】
実施例 ９４
【化７４】
2004512267.tif 000077
Ａ．　１，１−ジメチルエチル［イミノ（３−ニトロフェニル）メチル］カルバメートの製造
１：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ混合物６０ｍＬ中３−ニトロベンゼンカルボキサミジン塩酸塩（５．００ ｇ， ２４．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＮａОＨ水溶液（２４．８ ｍＬ， ４９．６ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（５．４０ｇ， ２４．８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３Ｘ １００ ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、１，１−ジメチルエチル［イミノ（３−ニトロフェニル）メチル］カルバメートを得た（６．５９ ｇ， １００％ 収率）
【０１９１】
Ｂ．　１，１−ジメチルエチル［（３−アミノフェニル）イミノメチル］カルバメートの製造
メタノール２５ｍＬ中１，１−ジメチルエチル［イミノ（３−ニトロフェニル）メチル］カルバメート（１．３２ ｇ， ５．００ ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１３０ ｍｇ）を添加した。ついで、反応混合物を水素−充填バルーン噴出し下室温にて２０ｈ攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、１，１−ジメチルエチル［（３−アミノフェニル）イミノメチル］カルバメートを得た（１．２０ ｇ， １００％ 収率）。
【０１９２】
Ｃ．　標題化合物の製造
１，１−ジメチルエチル［（３−アミノフェニル）イミノメチル］カルバメート（ １１８ ｍｇ， ０．５０ ｍｍｏｌ）および エチル ２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）−２−プロペノエート（１０２ ｍｇ， ０．５０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６４℃にて２０ｈ攪拌した。反応混合物に１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（１２０ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（１３６ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を添加した。６４℃にて２ｈ後、酢酸エチル（２５ ｍＬ）を添加し、混合物を食塩水（２０ｍＬ Ｘ２）で洗滌、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ−１８ カラム； 直線勾配溶出）にて精製し、標題化合物を得た（８．０ ｍｇ， ３％）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ １．８ ｍｉｎ； ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例 ９５−９６
実施例９４に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表１７】
2004512267.tif 000078
【０１９４】
実施例 ９７
【化７５】
2004512267.tif 000079
Ａ．　３−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの製造
ＴＨＦ１５ｍＬ中６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．６３ｇ， １０．０ ｍｍｏｌ）および０．１５ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌの溶液に、２−クロロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．３６ｇ， １０．２ ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温にて２０ｈ攪拌した。反応混合物に水（７５ ｍＬ）を添加した。黄色の沈澱物が析出し、これを濾取し、１／１ 水：メタノールで洗滌し、３−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た（１．７６ ｇ， ８９％ 収率）。
【０１９５】
Ｂ．　３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの製造
メタノール２２ｍＬ中３−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．７６ ｇ， ８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ ｍｇ）を添加した。混合物を水素−充填バルーン噴出し下室温にて４ｈ攪拌した。反応混合物をセライトに通した。濾液を濃縮し、３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミンを得た（１．４５ ｇ， ９７％ 収率）。
【０１９６】
Ｃ．　３−クロロ−６−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾールの製造
ジクロロメタン（４０ ｍＬ）中３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１．４５ｇ ８．７０ ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボノチオニビス−２（１Ｈ）−ピリドン（２．０１ｇ， ８．７０ ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて２０ｈ攪拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、３−クロロ−６−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾールを得た（９８２ ｍｇ， ５４％ 収率）。
【０１９７】
Ｄ．　標題化合物の製造
ＤＭＦ０．５ ｍＬ中シアノ酢酸メチル（０．０３０ ｇ， ０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ 水素化ナトリウム（１２．０ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０ｍｉｎ 攪拌し、ついで、３−クロロ−６−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（０．０６３ ｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３ｈ攪拌した。混合物に１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（０．０７２， ０．３０ ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（０．０８１ ｇ， ０．０３０ ｍｍｏｌ）を添加した。３０ｍｉｎ後、反応混合物をメタノール１．５ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ−１８ カラム； 直線勾配溶出）にて精製し、標題化合物を得た（０．０１３ ｇ， ９ ％ 収率）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ）， ｔＲ ２．９ ｍｉｎ； ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５１４／５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例 ９８
実施例９７に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した：
【表１８】
2004512267.tif 000080
【０１９９】
実施例 ９９
【化７６】
2004512267.tif 000081
Ａ．　２−クロロ−１Ｈ−インドール−７−アミンの製造
メタノール６５ｍＬ中２−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．３ ｇ， ６．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、１．３ｇの５０％ ラネーＮｉおよびヒドラジン一水和物（０．２９ ｍＬ， １０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌し、ついで、セライトを通して濾過し、濃縮し２−クロロ−１Ｈ−インドール−７−アミンを得た（１．０８ ｇ， ９８．０％）。
【０２００】
Ｂ．　標題化合物の製造
実施例９７に記載と同じ方法に従って、実施例９７のＡ項の化合物から標題化合物を製造した：　ＨＰＬＣ（方法Ａ）， ｔＲ ３．３ ｍｉｎ； ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５１３／５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
実施例 １００
【化７７】
2004512267.tif 000082
Ａ．　ビス（１，１−ジメチルエチル）（５−ニトロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）イミドジカルボネートの製造
ジクロロメタン（５０ ｍＬ）中５−ニトロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（１．８８ｇ １０．５ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ ２．０ ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりとジクロロメタン３０ｍＬ中ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（５．０４ ｇ， ２１ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温にて２ｈ攪拌し、食塩水（５０ ｍＬ）で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ビス（１，１−ジメチルエチル）（５−ニトロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）イミドジカルボネートを得た（４．０ ｇ， １００％）。
【０２０２】
Ｂ．　１，１−ジメチルエチル−（５−ニトロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）カルバメートの製造
ジクロロメタン２０ｍＬ中ビス（１，１−ジメチルエチル）（５−ニトロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）イミドジカルボネート（３．６ｇ， ９．５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ ｍＬ， １９ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１ｈ攪拌し、ジクロロメタン１００ｍＬで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３（５０ ｍＬ）および食塩水（５０ ｍＬ）で洗滌；硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ８０ ｇ， ヘキサン／酢酸エチル ６：１）にて精製し、１，１−ジメチルエチル−（５−ニトロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）カルバメートを得た（２．１ ｇ， ７５％ 収率）。
【０２０３】
Ｃ．　１，１−ジメチルエチル−（５−アミノ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）カルバメートの製造
エタノール（１０ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル−（５−ニトロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）カルバメート（２７９ ｍｇ， １．００ ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２２Ｈ２О（７４４ ｍｇ， ３．３０ ｍｍｏｌ）の溶液を７０−７５℃にて１．５ｈ加熱した。混合物を室温まで冷却した；飽和ＮａＨＣＯ３を添加して中和し、セライトを通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３ Ｘ ５０ ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、１，１−ジメチルエチル−（５−アミノ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）カルバメートを得た（２２４ ｍｇ， ９０．０％ 収率）。
【０２０４】
Ｄ．　１，１−ジメチルエチル−（５−イソチオシアナト−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）カルバメートの製造
ジクロロメタン（３０ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル−（５−アミノ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）カルバメート（１．１ ｇ， ４．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボノチオニビス−２（１Ｈ）−ピリドン（１．０ ｇ， ４．４ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて４ｈ攪拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ， １２％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、１，１−ジメチルエチル−（５−イソチオシアナト−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）カルバメートを得た（０．９８ ｇ， ７７％）。
【０２０５】
Ｅ．　標題化合物の製造
ＤＭＦ０．５ｍＬ中シアノ酢酸メチル（０．０３０ ｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（１２．０ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２０ｍｉｎ攪拌し、１，１−ジメチルエチル−（５−イソチオシアナト−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）カルバメート（０．０８７ ｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物 を室温にて２ｈ攪拌した。混合物に１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（０．０７２， ０．３０ ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（０．０８１ ｇ， ０．０３０ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２ｈ攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ ｍＬ）で希釈した。溶液を水（１０ ｍＬ）で洗滌し、濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮ（１ ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＴＦＡ（０．０２７ ｍＬ， ０．３６ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて８ｈ攪拌した。反応混合物を１ ｍＬのメタノールで希釈し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ−１８ カラム； 直線勾配溶出）にて精製し、標題化合物を得た（０．０１５ ｇ， １０ ％ 収率）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ）， ｔＲ １．４ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例 １０１
【化７８】
2004512267.tif 000083
１，１−ジメチルエチル−（６−ニトロ−４−キナゾリニル）カルバメートの製造
ピリジン（１０ ｍＬ）中６−ニトロ−４−キナゾリンアミン（４．８０ｇ， ２５．３ ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（６．６３ｇ， ３０．３ ｍｍｏｌ）の混合物を６５−７０℃にて６ｈ加熱した。混合物を酢酸エチル２００ｍＬにて希釈し、ＣｕＳО４水溶液（１００ ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、１，１−ジメチルエチル−（６−ニトロ−４−キナゾリニル）カルバメートを得た（１．０６ ｇ， １４％）。
【０２０７】
Ｂ．　１，１−ジメチルエチル−（６−アミノ−４−キナゾリニル）カルバメートの製造
メタノール２０ｍＬ中１，１−ジメチルエチル−（６−ニトロ−４−キナゾリニル）カルバメート（１．０６ ｇ， ３．６６ ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を添加した。混合物を水素−充填バルーン噴出し下、室温にて２ｈ攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、１，１−ジメチルエチル−（６−アミノ−４−キナゾリニル）カルバメートを得た（０．８３ ｇ ８７％）。
【０２０８】
Ｃ．　標題化合物の製造
実施例１００に記載と同様の方法に従って、Ｂ項の化合物から出発して、標題化合物を製造した： ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ １．７ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
実施例 １０２
【化７９】
2004512267.tif 000084
標題化合物の製造
ＥｔОＨ（１．０ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン（７３．８ ｍｇ， ０．５０２ ｍｍｏｌ）、メチル ２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）−２−プロペノエート（８５．０ ｍｇ， ０．４１８ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて４ｈ加熱した。混合物に１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（９９．９ ｍｇ， ０．４１８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃にてさらに４０ｈ加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， 酢酸エチル中１０％ メタノール）にて精製し、白色固体を得た（１０１ ｍｇ， ４９％）： ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．８８ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例 １０３−１２７
実施例１０２に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。必要なビス（メチルチオ）中間体は実施例１３８の記載と同様にして製造した。
【表１９】
2004512267.tif 000085
【表２０】
2004512267.tif 000086
【表２１】
2004512267.tif 000087
【表２２】
2004512267.tif 000088
【表２３】
2004512267.tif 000089
【０２１１】
実施例 １２８
【化８０】
2004512267.tif 000090
標題化合物の製造
ＥｔОＨ（１．０ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン（４５．９ ｍｇ， ０．３１２ ｍｍｏｌ）およびα−［ビス（メチルチオ）メチレン］−２−ピリジンアセトニトリル（４６．４ ｍｇ， ０．２０９ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて６ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（７４．５ ｍｇ， ０．３１２ ｍｍｏｌ）を添加後、酢酸水銀（ＩＩ）（９９．２ ｍｇ， ０．３１２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分攪拌した。反応混合物を濾過し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， １０％ メタノール／酢酸エチル）にて精製し、白色固体を得た（４７．９ ｍｇ， ３０％）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．０６ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例 １２９−１３３
実施例１２８に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。ビスメチルチオ中間体は実施例１３８の記載と同様にして製造した。
【表２４】
2004512267.tif 000091
【０２１３】
実施例 １３４
【化８１】
2004512267.tif 000092
標題化合物の製造
ジクロロメタン（３ ｍＬ）中実施例１３２の化合物（０．０２４５ ｇ， ０．０４１ ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．０６４ ｍＬ， ０．８２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを添加した。混合物を再度真空にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物を得た（０．０１８ ｇ， ８２％）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．６１ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例 １３５−１３７
実施例１３４に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。実施例１３５は実施例１３３の化合物から製造した。実施例１３６および実施例１３７は実施例１４８の化合物から得た。
【表２５】
2004512267.tif 000093
【０２１５】
実施例 １３８
【化８２】
2004512267.tif 000094
Ａ．　５−（シアノアセチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
ジクロロメタン（１０ ｍＬ）中５−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．０ ｇ， ０．０１０ ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ゆっくりと臭素（０．５３ ｍＬ， ０．０１０ ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて６ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＭＦ中０．５ Ｍ ＬｉＣＮ（２０ ｍＬ， ０．０１ ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３ｈ攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ）にかけ、５−（シアノアセチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た（０．６６ ｇ， ３０％）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ２．７０ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
Ｂ．　５−（３，３−ビス（メチルチオ）−１−オキソ−２−シアノ−２−プロペニル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
ＥｔОＨ中５−（シアノアセチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３００ｇ， １．３７ ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．１０１ ｇ， １．３７ ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと水中ＮａОＨ（０．１０９ ｇ， ２．７４ ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温まで温め、１ｈ攪拌した。混合物にゆっくりとジメチル硫酸（０．３４５ ｇ， ２．７４ ｍｍｏｌ）を添加した。沈澱物を濾取し、水で洗滌し、乾燥させ、Ｂ項の化合物を得た（０．１０ ｇ， ２１％）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．４３ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
Ｃ．　標題化合物の製造
標題化合物を実施例１２８の方法を用いてＢ項の化合物から製造した。：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ４．３ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ６１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例１３９−１４０
実施例１３８に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表２６】
2004512267.tif 000095
【０２１９】
実施例 １４１
【化８３】
2004512267.tif 000096
標題化合物の製造
ＴＨＦ／メタノール（１／１， ２ ｍＬ）中実施例１３１の化合物（０．０１２ ｇ， ０．０２ ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にてゆっくりと水（０．２ ｍＬ）中ＬｉОＨ（０．００８ ｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温にて１８ｈ攪拌した。反応混合物を３回ジクロロメタンで抽出した。水層のｐＨをＨＣｌで３−４にした。水層をジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、標題化合物を得た（０．０１１ ｇ， ９５％）： ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．９２ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例１４２−１４５
実施例１４１に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表２７】
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【０２２１】
実施例 １４６
【化８４】
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Ａ．　 ［４−［２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−１−オキソ−２−プロペニル］ベンゾイル］グリシン　１，１−ジメチルエチルエステルの製造
ジクロロメタン（２ ｍＬ）中実施例１４２の化合物（４．５ ｍｇ， ０．００７７ ｍｍｏｌ）に、グリシン−ｔ−ブチルエステル（５．２ ｍｇ， ０．０３０９ ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（５．９３ ｍｇ， ０．０３０９ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）をこの順番で添加した。得られた溶液を室温にて一夜攪拌した。水を反応物に添加は、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機画分を食塩水で１回洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ５ ％ メタノール／酢酸エチル）にて精製し、［４−［２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−１−オキソ−２−プロペニル］ベンゾイル］グリシン　１，１−ジメチルエチルエステルを得た（５．０ ｍｇ， 収率： ９４ ％）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ）： ｔＲ ４．１ ｍｉｎ． ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ６９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
Ｂ．　 ［４−［２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−１−オキソ−２−プロペニル］ベンゾイル］グリシンの製造
標題化合物を［４−［２−シアノ−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−３−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−１−オキソ−２−プロペニル］ベンゾイル］グリシン　１，１−ジメチルエチルエステルから実施例１３４の方法を用いて製造した：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．７； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ６４１。
【０２２３】
実施例 １４７
【化８５】
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１−［［（３Ｓ）−３−［［２−［（３−チエニル）スルホニル］−２−シアノ−１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−１−エテニル］アミノ］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジンの製造
ＤＭＦ（１ ｍＬ）中（３−チエニルスルホニル）アセトニトリル（５９．４ ｍｇ， ０．３１８ ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（９５ ％， ８．０８ ｍｇ， ０．３４４ ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて５ｍｉｎ攪拌後、５−イソチオシアナト−２−メチルベンゾフラン（５０ ｍｇ， ０．２６５ ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を５０℃にて３０ｍｉｎ加熱した。混合物に１−［［（３Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジン（７６．０ ｍｇ， ０．３１８ ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１０１．７ ｍｇ， ０．５３ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（ｃａｔ．）をこの順番で添加した。反応混合物を室温にて一夜攪拌した。水を反応物に添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。 一緒にした有機画分を食塩水で１回洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ５ ％ メタノール／酢酸エチル）にて精製し、１−［［（３Ｓ）−３−［［２−［（３−チエニル）スルホニル］−２−シアノ−１−［（２−メチル−５−ベンゾフラニル）アミノ］−１−エテニル］アミノ］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アセチル］ピロリジンを得た（６３．０ ｍｇ， ４１ ％）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．６５ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例 １４８−１９２
Ａ．　７−ニトロ−３−クロロ−１Ｈ−インドールの製造
ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中７−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．０ ｇ， １２．３ ｍｍｏｌ）および０．１ Ｎ ＨＣｌ（０．１６ ｍＬ， １６ ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．６８ ｇ， １２．５ ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温にて５ｈ攪拌した。水（５３ ｍＬ）を添加した。得られた沈澱物を濾取；水、メタノール／水（１：１）およびイソプロピルエーテルで連続して洗滌；乾燥して標題化合物７−ニトロ−３−クロロ−１Ｈ−インドールを得た（１．３ ｇ， ５４ ％）。
【０２２５】
Ｂ．　３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−アミンの製造
３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−アミンを実施例３６のＡ項に記載の方法を用いて７−ニトロ−３−クロロ−１Ｈ−インドール製造した。
【０２２６】
Ｃ．　３−クロロ−７−イソチオシアナト−１Ｈ−インドールの製造
実施例８０のＡ項に記載の方法を用いて３−クロロ−７−イソチオシアナト−１Ｈ−インドールを製造した。
【０２２７】
Ｄ．　７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドの製造
ＤＭＦ（１５ ｍＬ）に１０−２０℃にてオキシ塩化リン（５ ｍＬ）を添加した。混合物に少しずつＤＭＦ（１０ ｍＬ）７−ニトロ−１Ｈ−インドール（５．０ ｇ， ３０．７ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４５℃にて１．５ｈ攪拌し、ついで氷に注いだ。攪拌反応混合物に水（３０ ｍＬ）中ＮａОＨ（４．７５ｇ， １１８ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して３ ｍｉｎ沸騰させた。得られた個体を濾取し、水で洗滌し、乾燥させて７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを得た。
【０２２８】
Ｅ．　７−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドの製造
ＥｔОＨ（１５ ｍＬ）中７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１．０１ ｇ， ５．４１ ｍｍｏｌ）およびＮａОＨの混合物に０℃にて３０％Ｈ２О２を添加した。反応物を１５℃にて２ｈ温めた。ついで、反応混合物を室温にて一夜攪拌した。水（５０ ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、真空にてエタノールを除去した。残渣を２回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮した。得られた黄色の固体をメタノール／ ＴＨＦ（１／１， １００ ｍＬ）溶解した。混合物を水素風船噴出し下パラジウム炭素とともに８ｈ攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、真空にて濃縮し７−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドを得た。
【０２２９】
Ｆ．　３−メチル−１Ｈ−インドール−７−アミンの製造
２−プロパノール（１６０ ｍＬ）中７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２．０ ｇ， １１．２ ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（４．０６ ｇ， １０７ ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃを添加した。反応混合物を６ｈ還流させた。水（１５ ｍＬ）を添加し、反応物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、３−メチル−１Ｈ−インドール−７−アミンを得た。
【０２３０】
実施例１４７に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
2004512267.tif 000102
【表３１】
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【表３２】
2004512267.tif 000104
【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【０２３１】
実施例 １９３−１９４
実施例３に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表３７】
2004512267.tif 000109
【０２３２】
実施例 １９５−１９８
実施例２０に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表３８】
2004512267.tif 000110
【０２３３】
実施例 １９９−２０１
実施例２１に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表３９】
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【０２３４】
実施例 ２０２
【化８６】
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標題化合物の製造
メタノール（１０ ｍＬ）中実施例１８６の化合物（１００ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭素（１０％ Ｐｄ， ０．３ｇ）を室温にて水素−充填風船噴出し下３ｈ攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製した。生成物含有画分を一緒にし、濃縮し、標題化合物を得た（４６ ｍｇ， ５３ ％ 収率）：　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．６１ ｍｉｎ； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５７１／５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
実施例 ２０３
【化８７】
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標題化合物の製造
標題化合物を実施例２０２の精製によって製造された生成物含有画分を一緒にし濃縮して得た：　３２ ｍｇ， ３９％ 収率；　ＨＰＬＣ（方法Ａ） ｔＲ ３．３９ ｍｉｎ， ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年9月25日(2002.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004512267.tif 000259
［式中、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化２】
2004512267.tif 000260
から選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または、
Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３は、対になってともに結合して飽和炭素環またはヘテロ環を形成し、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、ともに結合して不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成し、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく（ここで、Ｒ３は、所望により、上記環の不飽和に関与している１個の結合であってもよい）；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニルまたはポリシクロアルキニルアルキルから選ばれ、上記のいずれかは所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、
【化３】
2004512267.tif 000261
であり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化４】
2004512267.tif 000262
から選ばれ、すべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１０ａは、同一または異なって、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化５】
2004512267.tif 000263
から選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、スルホニル、アシル、アミド、スルホンアミド、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）ｚ（ここで、Ｚは、１または２）、
【化６】
2004512267.tif 000264
から選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル，
【化７】
2004512267.tif 000265
であり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒｄおよ Ｒｅは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または、
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、同一または異なって、 独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミド、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、アミジノ、グアニジノ、
【化８】
2004512267.tif 000266
から選ばれ、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５またはＲ４またはＲ１１またはＲ１２は、Ｒ６とともに環を形成することができ、それらはシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールであってもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１０またはＲ１０ａは、隣接する炭素原子上のＲ８またはＲ９と結合して、飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
隣接する炭素原子上のＲ１０およびＲ１０ａの基は、結合して飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、結合して飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよい］
で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくは前駆体。
【請求項２】
ｎが、１〜４であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいアリール、
【化９】
2004512267.tif 000267
（ここで、Ｒｄ および Ｒｅは、それらが結合している窒素とともに、３〜６員の飽和環状化合物（所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１〜５の基で置換されていてもよい）を形成している）から選ばれ；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１０ａが、それぞれ水素であるか；または
Ｒ１０が、隣接する炭素原子上のＲ８もしくはＲ９の１つと結合するか、または隣接する炭素原子上の別のＲ１０と結合して、所望により置換されていてもよい不飽和の炭素環を形成しており、
Ｒ４が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、
【化１０】
2004512267.tif 000268
であり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１〜５の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２が、同一または異なって、独立して、水素、カルボキシ、アリール、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ОＲａ、
【化１１】
2004512267.tif 000269
から選ばれるか、または
Ｒ１１およびＲ１２が、結合して、所望により置換されていてもよい飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒａが、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリールもしくはシクロヘテロアルキルであり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１〜５の基で置換されていてもよく；および
Ｒｂが、水素またはアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、
（ａ）所望により置換されていてもよいフェニル；
（ｂ）
【化１２】
2004512267.tif 000270
（ここで、Ｒａは、フェニル、フェニルアルコキシ、フリル、またはチエニルであり、上記のいずれかは所望により、置換されていてもよい）； および
（ｃ）
【化１３】
2004512267.tif 000271
（ここで、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している窒素とともに所望により置換されていてもよい飽和環状化合物を形成している）；
から選ばれ、
Ｒ５が、
（ａ）アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール（上記のいずれかは所望により、置換されていてもよい）；
（ｂ）
【化１４】
2004512267.tif 000272
（ここで、Ｒａは、水素またはアルキルであり、Ｒｂは、アルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルまたはヒドロキシアルキル）；および
（ｃ）　Ｃ（О）Ｒａ、またはＣ（О）ОＲａ
（ここで、Ｒａは、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記のいずれかは所望により、置換されていてもよい）
であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、同一または異なって、独立して、水素、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣО２Ｒａ１、−ＳО２Ｒａ１、−ＣОＮＲｄ１Ｒｅ１および−Ｃ（О）Ｒａ２
（ここで、Ｒａ２は、アルキル、アリールまたはヘテロアリール（上記のいずれかは所望により、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンの１つまたはそれ以上で置換されていてもよい）、
Ｒａ１、Ｒｄ１およびＲｅ１は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリールおよび ヘテロアリールから選ばれる）であるか；または
Ｒ１１およびＲ１２が、所望により、置換されていてもよい、式：
【化１５】
2004512267.tif 000273
（ここで、ＸおよびＹは、独立してＮＲａおよびОから選ばれる）
である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、上記のいずれかは所望により、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アリール、オキソ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物。
【請求項６】
さらに、抗−不整脈薬、抗−高血圧薬、血小板凝集阻害薬、抗−血栓薬、抗−血栓溶解薬、カルシウムチャンネル遮断薬、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、脂質低下剤および脂質特性療法剤、抗−糖尿病薬、抗−うつ薬、抗−炎症薬、抗−骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法剤および経口避妊薬から選ばれる少なくとも１種の追加の治療薬を含む、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
第Ｘａ因子−関連疾患の治療方法であって、処置を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を投与することを特徴とする方法。
【請求項８】
上記第Ｘａ因子−関連疾患が、心筋梗塞、不安定狭心症、非−Ｑ波ＭＩ、血栓塞栓性発作、静脈血栓症、肺塞栓症、末梢閉塞性動脈疾患、術後血栓塞栓、介入性心臓病学または固定、人工表面の血栓の発生、アテローム硬化型血管疾患による血栓および／またはアテローム性動脈硬化プラーク破裂、凝固障害、播種性血管内血液凝固または血栓形成傾向による血栓塞栓から選ばれる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ：
【化８８】
2004512267.tif 000274
［式中、ｎは、２〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化８９】
2004512267.tif 000275
から選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または、
Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３は、対になってともに結合して飽和炭素環またはヘテロ環を形成し、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、ともに結合して不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成し、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく（ここで、Ｒ３は、所望により、上記環の不飽和に関与している１個の結合であってもよい）；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニルまたはポリシクロアルキニルアルキルから選ばれ、上記のいずれかは所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、
【化９０】
2004512267.tif 000276
であり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化９１】
2004512267.tif 000277
から選ばれ、すべてが、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１０ａは、同一または異なって、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、
【化９２】
2004512267.tif 000278
から選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、スルホニル、アシル、アミド、スルホンアミド、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）ｚ（ここで、Ｚは、１または２）、
【化９３】
2004512267.tif 000279
から選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル，
【化９４】
2004512267.tif 000280
であり、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒｄおよ Ｒｅは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロアルキニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選ばれ、上記のいずれかは、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；または、
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、同一または異なって、 独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミド、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、アミジノ、グアニジノ、
【化９５】
2004512267.tif 000281
から選ばれ、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール環を形成することができ、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５またはＲ４またはＲ１１またはＲ１２は、Ｒ６とともに環を形成することができ、それらはシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールであってもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１０またはＲ１０ａは、隣接する炭素原子上のＲ８またはＲ９と結合して、飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
隣接する炭素原子上のＲ１０およびＲ１０ａの基は、結合して飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、結合して飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、所望により、利用可能な原子においてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５から選ばれる１、２、３、４または５つの基で置換されていてもよい］
で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくは前駆体。
【国際調査報告】
2004512267.tif 000282
2004512267.tif 000283
2004512267.tif 000284
2004512267.tif 000285
2004512267.tif 000286