(57)【要約】第ＸＩＩＩ 因子によるＡ形血友病の治療。Ａ型血友病を有する患者が、一般に第ＶＩＩＩ因子又はデスモプレッシンとの組み合わせた第ＸＩＩＩ 因子の投与により治療される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ型血友病を有する個体に第ＸＩＩＩ 因子を投与することを含んで成るＡ形血友病の治療方法。
【請求項２】
所望の第ＸＩＩＩ 因子レベルの１％の上昇のために、個体の体重ｋｇ当り０．４５単位を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第ＸＩＩＩ 因子を出血時に投与する、請求項１に記載のＡ形血友病の治療方法。
【請求項４】
個体の血漿レベル内において、所望の第ＸＩＩＩ 因子レベルの１％の上昇のために、個体の体重ｋｇ当り０．４５単位を投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
第ＶＩＩＩ因子と組み合わせて第ＸＩＩＩ 因子を投与することを含んで成る、Ａ形血友病の治療方法。
【請求項６】
個体の血漿レベル内において、所望の第ＸＩＩＩ 因子レベルの１％の上昇のために、個体の体重ｋｇ当り０．４５単位を投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
デスモプレッシンと組み合わせて第ＸＩＩＩ 因子を投与することを含んで成る、Ａ形血友病の治療方法。
【請求項８】
個体の血漿レベル内において、所望の第ＸＩＩＩ 因子レベルの１％の上昇のために、個体の体重ｋｇ当り０．４５単位を投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
デスモプレッシン及び第ＶＩＩＩ因子と組み合わせて第ＸＩＩＩ 因子を投与することを含んで成る、Ａ形血友病の治療方法。
【請求項１０】
個体の血漿レベル内において、所望の第ＸＩＩＩ 因子レベルの１％の上昇のために、個体の体重ｋｇ当り０．４５単位を投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａ形血友病治療用医薬の製造にための、第ＸＩＩＩ 因子の使用。
【請求項１２】
Ａ形血友病治療用医薬の製造にための、第ＶＩＩＩ因子との組み合わせにおける第ＸＩＩＩ 因子の使用。
【請求項１３】
Ａ形血友病治療用医薬の製造にための、デスモプレッシンとの組み合わせにおける第ＸＩＩＩ 因子の使用。
【請求項１４】
Ａ形血友病治療用医薬の製造にための、デスモプレッシンおよび第ＶＩＩＩ因子との組み合わせにおける第ＸＩＩＩ 因子の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
Ａ形血友病は、血液凝固メカニズムにおける欠陥による永久的出血傾向により特徴付けられる血液凝固の遺伝的異常である。Ａ型血友病は第ＶＩＩＩ因子の不全により惹き起こされる。第ＶＩＩＩ因子凝固蛋白質は、内因性凝固経路におけるプロテアーゼによる第Ｘ因子の活性化を制御する単鎖蛋白質である。これは肝実質細胞において合成され、そしてウイレブランド（Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）蛋白質と複合して循環する。一万人中の一人の男性は前記因子の不足又は不全を伴って生まれる。その結果生ずる異常であるＡ形血友病は、軟組織、筋肉、および体重を支持する関節への出血により特徴付けられる。正常な止血には２５％の第ＶＩＩＩ因子活性が必要であるが、症状を有する患者は５％未満の第ＶＩＩＩ因子レベルを有する。
【０００２】
血友病性の出血は損傷の後数時間又は数日間存在し、どの器官でも起こる可能性があり、そして治療しなければ数日間又は数週間続くであろう。これは、部分的に凝固した血液の大集合を生じさせて隣接する正常組織を圧迫する可能性があり、そして筋肉の壊死、静脈の滞留、又は神経への虚血性損傷を生じさせる可能性がある。Ａ型血友病は一般に、組換え第ＶＩＩＩ因子又は血漿由来第ＶＩＩＩ因子を患者に投与することにより治療され、又は軽症はデスモプレッシンにより治療され得る。しかしながら、このような患者を第ＶＩＩＩ因子又はデスモプレッシンで治療しても満足できる結果が得られず、出血が続く場合がある。
従って、Ａ型血友病を治療するための更なる療法の開発が必要とされる。
【０００３】
発明の記載
本発明は、第ＸＩＩＩ 因子を、好ましくは第ＶＩＩＩ因子もしくはデスモプレッシンまたはこの両者との組み合わせにおいて、Ａ型血友病を有する患者に投与することにより、上記の要求を満たすものである。
【０００４】
Ａ型血友病の診断
一旦、出血異常が存在すつことが決定されれば、医者は、その異常の原因が何であるかを決定しなければならない。診断目的のため、止血系は２つの部分、即ち血漿性凝固因子及び血小板に分けられる。第ＸＩＩＩ 因子の不足又は不全を除き、凝固蛋白質の既知の欠陥のそれぞれは、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分的トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）又はこれらの実験室的スクリーニングアッセイの両者を延長する。ＰＴは、クエン酸で凝固防止された血漿への組織因子の粗調製物（一般に、脳の抽出物）の添加、血漿の再カルシウム化、及び凝固時間の測定により行なわれる。
【０００５】
ＰＴＴアッセイは、クエン酸で凝固防止された血漿への界面活性剤、例えばカオリン、シリカ、又はエラグ酸（ｅｌｌａｇｉｃ ａｃｉｄ）、およびリン脂質の添加により行なわれる。凝固因子の最適な活性化をもたらすのに十分な時間に亘るインキュベーションの後、サンプルを再カルシウム化し、そして凝固時間を測定する。ＰＴＴアッセイの名称は、リン脂質試薬が元々完全なトロンボプラスチンの脂質富化抽出物に由来することによる、即ち用語、部分的トロンボプラスチンによる。ＰＴＴアッセイは、固有の経路（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐａｈｗａｙ）及び共通の経路（ｃｏｍｍｏｎ ｐａｔｈｗａｙ）両方の因子に依存する。
【０００６】
ＰＴＴは、これらの因子の１もしくは複数の欠損又はそれらのの機能に影響を与える阻害物質の存在により延長される。ＰＴＴの延長のためには因子のレベルが正常値の約３０％に低下する必要があると一般に言われているが、実際には、種々の因子に対する市販の種々のＰＴＴ試薬の感受性の多様性が考慮される。事実、レベルは２５％〜４０％で異なる。Ｍｉａｌｅ ＪＢ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ−Ｈｅｍａｔｏｒｏｇｙ，６ｔｈ Ｅｄ．，（ＣＶ Ｍｏｓｂｙ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＳ，１９８２）を参照のこと。
【０００７】
ＰＴ及びＰＴＴが異常な場合、ＰＴ試験又はＰＴＴ試験及び基質として凝固不全個体からの血漿を用いて、特定の凝固蛋白質の定量測定が行なわれる。患者の血漿の種々の濃度の修正効果（ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ）が測定されそしてプールされた血漿標準に対するパーセントとして示される。殆どの凝固因子の隔たり範囲（ｉｎｔｅｒｖａｌ ｒａｎｇｅ）は、この平均値の５０〜１５０％であり、そして適切な止血のために必要な殆どの個々の因子の最低レベルは２５％である。
【０００８】
第ＶＩＩＩ因子
純粋な第ＶＩＩＩ因子の比活性は２，３００ Ｕ／ｍｇ〜８，０００ Ｕ／ｍｇである。標準化のため、第ＶＩＩＩ因子の１ユニットは、第ＶＩＩＩ因子欠損血漿を用いての第ＶＩＩＩ因子アッセイにおいて測定される、プールされた正常ヒト血漿１ｍｌ中の活性の量として定義される。Ａ型血友病の頻度及び重症度は、血漿ｍｌ当り１．０Ｕの第ＶＩＩＩ因子活性に相当する、１００％の第ＶＩＩＩ因子レベルを有すると仮定される参照標準との比較において、測定される第ＶＩＩＩ因子プレコアギュラント（ｐｒｅｃｏａｇｕｌａｎｔ）レベルから予想される。
【０００９】
健常者における第ＶＩＩＩ因子のレベルは０．５０〜２．０ Ｕ／ｍｌである。正常の＞１％の第ＶＩＩＩ因子レベル（＜０．０１ Ｕ／ｍｌ）を有する患者は、一月当り平均２〜４回の治療を必要とする出血を有する。正常の＞５％の第ＶＩＩＩ因子レベル（＞０．０５ Ｕ／ｍｌ）を有する患者は、中程度の血友病であと思われ、そして通常、外傷又は手術によってのみ出血が起こる。
【００１０】
Ａ型血友病の治療
各凝固因子の止血に有効な血漿レベルは異なり、そして部分的に、出血障害の性質、程度、及び持続性に依存する。置換因子（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｆａｃｔｏｒ）の投与量はユニットで計算される：１Ｕは、１ｍｌのプールされ、クエン酸処理された新鮮な凍結ヒト血漿中に見出される所与の凝固因子の活性である。因子は、そのクリアランス、代謝半減期、及び体内での分布体積について許容するのに十分な領で投与されなければならない。
【００１１】
血漿中の第ＶＩＩＩ因子の半減期は８〜１２時間であり、これは、血管外プールへの分散による急速な初期レベル低下を含む。比較的中程度の出血のための第ＶＩＩＩ因子の最小止血レベルは３０％（０．３ Ｕ／ｍｌ血漿）であり、他方、急進的な（ａｄｖａｎｃｅｄ）関節または筋肉出血のため、あるいは他の主たる出血障害のためのそれは５０％（０．５０ Ｕ／ｍｌ血漿）である。このような急進的な障害の治癒のためには１〜数日間の維持療法（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｈｅｒａｐｙ）が必要である。一般に、最初の投与量の約７５％での、２４時間間隔での注入の反復により、解決が完了する。
【００１２】
致命的障害又は手術にためには、８０％〜１００％のレベル（０．８〜１．００ Ｕ／ｍｌ血漿）が達成されるべきであり、そして８〜１２時間の間隔で注入される適切な投与量の第ＶＩＩＩ因子により第ＶＩＩＩ因子のレベルが３０％〜５０％のレベルに維持されるべきである。この一層高頻度の注入療法は、注入直前における第ＶＩＩＩ因子の過低レベルの発生率を低下せしめ、そしてまた、所定の生体内最低血漿レベルを維持するのに必要な因子の合計量を減少せしめる。連続注入療法が、レベルを設定された最低より高く維持するための他の選択肢である。
【００１３】
第ＶＩＩＩ因子及び第ＸＩＩＩ 因子によるＡ型血友病の治療
本発明の方法は、第ＶＩＩＩ因子との組み合わせにおいて第ＸＩＩＩ 因子を投与することにより、Ａ形血友病の上記の治療方法を改良するものである。第ＸＩＩＩ 因子は、出血を停止するため又は予防のため、何時でも単独で、又は第ＶＩＩＩ因子と同時に投与する事が出来る。
【００１４】
フィブリン安定化因子としても知られる第ＸＩＩＩ 因子は、血漿中２０μｇ／ｍｌの濃度で循環する。この蛋白質は結晶中に、２個のＡサブユニットと２個のＢサブユニットとから構成される４量体として存在する。各サブユニットは８３，０００ Ｄａの分子量を有し、そして完全な蛋白質は約３３０，０００ Ｄａの分子量を有する。第ＸＩＩＩ 因子は異なるフィブリン鎖のγ−グルタミル基とε−リジル基との間の架橋を触媒する。第ＸＩＩＩ 因子の触媒活性はＡサブユニットに存在する。結晶中の第ＸＩＩＩ 因子のレベルは、ＦＩＢＲＯＧＡＭＭＩＮ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ　Ｃｏｒｐ．）と呼ばれるヒト胎盤からの第ＸＩＩＩ 因子濃縮物の投与により又は組換え第ＸＩＩＩ 因子の投与により、上昇させることが出来る。組換え第ＸＩＩＩ 因子は欧州特許Ｎｏ．２ ２６８ ７７２ Ｂ１に記載されている方方により製造することが出来る。
【００１５】
第ＸＩＩＩ 因子を含んで成る医薬組成物は、医薬として通常の組成物を調製するために知られている方法に従って製造することが出来、ここで療法蛋白質は医薬として許容されるキャリヤーとの混合物中で一緒にされる。ある組成物が受容体患者により耐えられる場合、それを医薬として許容されるキャリヤーと称する。第ＸＩＩＩ 因子の適当な医薬組成物は、水中、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ グリシン、２％シュークロースを含む。他の製剤の一つは、２０ｍＭ ヒスチジン、３重量／体積％シュクロース、２ｍＭグリシン、及び０．０１重量／体積％のポリソルベート、ｐＨ８、を含んでなる第ＸＩＩＩ 因子組成物である。第ＸＩＩＩ 因子の組成は、好ましくは１〜Ｘｍｇ／ｍｌであり、更に好ましくは約５ｍｇ／ｍｌである。
【００１６】
他の適当なキャリヤーは当業界においてよく知られている。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと）。
【００１７】
第ＸＩＩＩ 因子の投与
第ＸＩＩＩ 因子は、Ａ型血友病の治療のために、静脈内に、筋肉内に、または皮膚に投与する事が出来る。注射により療法蛋白質を投与する場合、投与は、連続注入により、又は１回のもしくは複数のボルス（ｂｏｌｕｓ）により行なうことが出来る。個体中の第ＸＩＩＩ 因子のレベルは、当業界において周知の方法により、例えばＢＥＲＩＣＨＲＯＭ（商標）Ｆ ＸＩＩＩ 測定（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｍａｒｂｕｒｇｈ ＧｍｂＨ， Ｍａｒｂｕｒｙ，ドイツ）により決定することが出来る。健常な成人は、体重ｋｇ当り約４５ｍｌの血漿を有する。血液１リットルは１００ユニット（Ｕ）の第ＸＩＩＩ 因子を有する。投与される第ＸＩＩＩ 因子の量は、血漿中の第ＸＩＩＩ 因子の個体レベルを正常血清の１００％又は正常の１〜５％の僅かに上にするのに十分な量である。
【００１８】
０．４５　Ｕ／ｋｇの投与量が、第ＸＩＩＩ 因子のエベルを正常に比べて約１％上昇せしめるであろう。１ユニットの第ＸＩＩＩ 因子は約１０μｇの組換え第ＸＩＩＩ 因子であり、これは２量体化されたＡサブユニットのみを含む。従って、第ＸＩＩＩ 因子のレベルを１％上昇せしめるには、個体の体重１ｋｇ当り約４．５μｇのＡ２サブユニットを投与するであろう。従って、レベルを正常の３０％上昇させるためには、１３．５ Ｕ／ｋｇを投与するであろう。７５ｋｇの個体については、これは約１，０１２．５ Ｕであろう。幾らかの患者は、第ＸＩＩＩ 因子の喪失を含む消耗性凝血異常症（ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｖｅ ｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙ）を有するであろう。このような場合、第ＸＩＩＩ 因子のより高い投与量（例えば、１〜２Ｕ／ｋｇ−％）又は多回投与（例えば、１〜２Ｕ／ｋｇ−％−日）が要求されるであろう。
【００１９】
デスモプレッシンによる中程度のＡ型血友病の治療
中程度のＡ型血友病を有する患者（第ＸＩＩＩ 因子レベル、正常の＞５％）は自然には出血せず、通常、外傷又は外科手術の後でのみ出血する。＞１０％の第ＸＩＩＩ 因子レベルを有する患者のために現在選択される治療はデスモプレッシンである。デスモプレッシンは、天然下垂体ホルモン８−アルギニンバソプレッシンの合成類似体である。その正確なメカニズムは知られていないが、貯蔵部位からの第ＶＩＩＩ因子の放出を刺激すると考えられる。日常的投与では、５０ｍｌの生理食塩水中０．３ｇ／ｋｇを３０〜４０分間にわたって静脈内投与する。個々の患者がいかにデスモプレッシンに応答するかを予想するために、事前テスト（ｓｔａｇｉｎｇ ｔｅｓｔ）が行なわれるべきである。
【００２０】
患者が出血しない時、第ＶＩＩＩ因子のベースラインレベルを得、そして次に投与量のデスモプレッシンを投与する。注入を停止して３０〜４５分の後、第ＶＩＩＩ因子の第２のレベルをチェックする。第ＶＩＩＩ因子のレベルは少なくとも３倍上昇すべきである。もしレベルが正常の＞８０％に上昇すれば、この応答は大きな外科手術のために十分である。幾らかの患者においては、第ＶＩＩＩ因子のレベルが十分に上昇しないため、応答性デスモプレッシンは弱い出血のためにのみ使用することが出来る。所望により、デスモプレッシンは第ＶＩＩＩ因子と共に投与する事が出来る。
【００２１】
デスモプレッシンが大きな手術のために使用される場合、手術の１時間前に投与され、そして更に１２時間ごとに投与されるべきである。貯蔵部位からの第ＶＩＩＩ因子の枯渇の後のデスモプレッシンの反復投与の後に、過耐性（Ｔａｃｈｙｐｈｙｌａｘｉｓ）が起こる可能性がある。従って、第ＶＩＩＩ因子レベルは、デスモプレッシンの投与の最初の２日後に。
【００２２】
デスモプレッシンと第ＸＩＩＩ 因子とによる中程度の血友病の治療
本発明はまた、Ａ型血友病の治療のためにデスモプレッシンとの組み合わせにおいて第ＸＩＩＩ 因子を投与することを含む。第ＸＩＩＩ 因子とデスモプレッシンとの投与は上記の過耐性（Ｔａｃｈｙｐｈｙｌａｘｉｓ）を予防するであろう。
【００２３】
第ＶＩＩＩ因子は、組換え及び血漿由来製剤の両方において多くの会社により製造される。特に次のものが挙げられる：Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ． Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ， ＣＴにより製造されるＫＯＧＥＮＡＴＥ（商標）（組換え第ＶＩＩＩ因子）；Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．， Ｇｌｅｎｄａｌｅ， ＣＡにより製造されるＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥ（商標）（組換え第ＶＩＩＩ因子）；Ｃｅｎｔｅｏｎ Ｌ．Ｌ．Ｃ． Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡにより製造されるＨＥＬＩＸＡＴＥ（商標）（組換え第ＶＩＩＩ因子）；Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．， Ｇｌｅｎｄａｌｅ， ＣＡにより製造されるＨＥＭＡＦＩＬ Ｍ（商標）（ヒト血漿由来）；Ｃｅｎｔｅｏｎ Ｌ．Ｌ．Ｃ． Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡにより製造されるＨＵＭＡＴＥ−Ｐ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＥ（商標）（ヒト血漿由来）；Ｂａｙｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌにより製造されるＫＯＡＴＥ−ＤＶＩ（商標）（ヒト結晶由来）；Ｂａｙｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌにより製造されるＫＯＡＴＥ　ＨＰ（商標）（ヒト血漿由来）；Ｃｅｎｔｅｏｎ Ｌ．Ｌ．Ｃ． Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡにより製造されるＭＯＮＯＣＬＡＴＥ−Ｐ（商標）（ヒト血漿由来）。
【００２４】
デスモプレッシン酢酸は、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ， Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｌ．ＡＢにより、Ｆｅｒｒｉｎｇ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， Ｔａｒｒｙｔｏｕｎ， ＮＹにより、及びＣｅｎｔｅｏｎ， Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ ＰＡにより製造される。
【国際公開パンフレット】
2004512374.tif 000002
2004512374.tif 000003
2004512374.tif 000004
2004512374.tif 000005
2004512374.tif 000006
2004512374.tif 000007
2004512374.tif 000008
2004512374.tif 000009
2004512374.tif 000010
2004512374.tif 000011
【国際調査報告】
2004512374.tif 000012
2004512374.tif 000013
2004512374.tif 000014