(57)【要約】本発明は、炎症疾患および免疫疾患の処置に有用な新規シクロプロパン含有ジアリールスルフィド化合物、この化合物を含有する医薬組成物、哺乳動物における炎症を阻止または免疫応答を抑制する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004502672.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキルおよびカルボキサルデヒドからなる基から各々独立して選択される；但し、Ｒ１またはＲ３の少なくとも１つは、下記基
【化２】
2004502672.tif 000058
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキルおよびカルボキシアルキルからなる基から各々独立して選択される；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキルおよびジアルキルアミノカルボニルアルキルからなる基から各々独立して選択される；および
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環アミノからなる基から各々独立して選択される；ここで、Ｒ１０およびＲ１１が結合して３〜７員複素環を形成してもよく、該環は、所望により１以上の置換基Ｒ１５で置換され、各置換基Ｒ１５は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、複素環カルボニル、複素環アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキサルデヒド、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアミドアルキル、シアノ、テトラゾリル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、スルホネート、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニルおよび複素環スルホニルアミノカルボニルからなる基から独立して選択されてもよい；そして、
Ａは、アリールまたは複素環基、該アリールまたは複素環基は少なくとも１つの置換基Ｒ１２を持ち、ここでＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキル（アルコキシカルボニルアルキル） アミノアルキル、複素環、複素環アルキル、カルボキサルデヒド、カルボキサルデヒドヒドラゾン、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、カルボキシチオアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、トランス−シンナミル、複素環アルキルアミノおよび複素環アルキルアミノカルボニルからなる基から選択される；そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１５は、少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されていてもよい。］の化合物、またはその薬学的に許容される塩、光学異性体またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ３が、”シス− シクロプロパンアミド”または”トランス−シクロプロパンアミド”として存在する；Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、ハロアルキルまたはニトロからなる基から各々独立して選択され；Ｒ４およびＲ５が、水素またはアルキル基から独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記式ＩＩ：
【化３】
2004502672.tif 000059
［式中、ｐは１〜５の整数である； ｑは１〜４の整数である； Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルおよび複素環からなる基から独立して選択される；そして
Ｒ１およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環アミノからなる基から各々独立して選択される；ここで、Ｒ１およびＲ１１は結合して３〜７員複素環を形成してもよく、該環は１以上の置換基Ｒ１５は、所望により置換されてもよく、Ｒ１５は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、複素環カルボニル、複素環アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキサルデヒド、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシサミドアルキル、シアノ、テトラゾリル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、スルホネート、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニルおよび複素環スルホニルアミノカルボニルからなる基から独立して選択され得る； ここで、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は、少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されていてもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、光学異性体またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１０およびＲ１１は結合して３〜７員複素環を形成する；該環はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンまたはアゼチジンからなる基から選択される；ｐは１である；ｑは１もしくは２であり；Ｒ１３はハロゲンまたはハロアルキルからなる基から選択され； そしてＲ１２は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルまたは複素環からなる基から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記構造：
【化４】
2004502672.tif 000060
［式中、円Ｑは３〜７員複素環を示す；該円Ｔは５〜７員複素環である； ｒは１〜３の整数である；ｓは１〜５の整数である；ｎは１〜４の整数である；Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から各々独立して選択される；Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびカルボキシからなる基から独立して選択される；そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４およびＲ１５は、少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されていてもよい。］の請求項１記載の化合物。
【請求項６】
円Ｔはピロリジンであり、ｎは３である；そして円Ｑはピペラジンまたはモルホリンなどの３〜７員複素環を示す、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
（±）−（２−ブロモフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（カルボキシメチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（３−カルボキシピペリジン））カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−（２−カルボキシエチル）フェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２−クロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−ピロリジン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（３−モルホリン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル） シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−カルボキシシクロプロパ−１イル） フェニル］スルフィド、（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１ピロリジン−２−オニル）−プロピル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−ブロモフェニル） ［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−ブロモフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−カルボキシシクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（２−カルボキシエチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（３−カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（２−カルボキシピペリジン−１−イル） カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−（２−（モルホリン−１−イル）カルボニル）シクロプロピ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（４−アセチルピペラジン−１イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（ピロリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−２−（シクロブチルアミノカルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（アゼチジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（２−モルホリン−１−イルエチル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−（モルホリン−１−イル）フェニル）［２トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（カルボキシメチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシエチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４��（トランス−２−（４カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシエチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィドおよび（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィドからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容し得る担体中に請求項１の化合物を含む、組成物。
【請求項９】
処置量の請求項１記載の化合物を必要な哺乳動物に投与することを含む、炎症または免疫応答を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、炎症疾患および免疫疾患の処置に有用な化合物、この化合物を含有する医薬組成物、哺乳動物における炎症を阻止または免疫応答を抑制する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
炎症は、血管透過性の増加ならびに体液および血漿のタンパク質滲出の増加を伴う血管拡張を含む一連の事象から生じる。この血管の正常性の崩壊は、炎症性細胞の浸潤とともに進行するかまたはそれに一致する。最初の病変部位に生じた炎症メディエーターが炎症細胞を損傷部位へ動員するように働く。このメディエーター（ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１、ＲＡＮＴＥＳなどのケモカイン類、補体断片および脂質メディエーター）は、白血球の走化性活性を有し、炎症細胞を炎症病巣に引きつける。循環白血球を炎症部位へ送り込むこの走化性メディエーターは、正確な位置で血管内皮を横断する細胞を要する。この白血球動員は細胞接着といわれるプロセスを伴う。
【０００３】
細胞接着は、白血球が血管内皮の特殊な領域に最初に接着し、ついで内皮バリアーを通過して、炎症組織に移行することを可能にする協調的に調整された一連の過程を介して起きる（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｔ． Ａ．， １９９４， ”Ｔｒａｆｆｉｃ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｅｍｉｇｒａｔｉｏｎ： Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｓｔｅｐ Ｐａｒａｄｉｇｍ”， Ｃｅｌｌ． ７６： ３０１−３１４； Ｌａｗｒｅｎｃｅ， Ｍ． Ｂ．， ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｔ． Ａ．， １９９１，”Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ’Ｒｏｌｌ ｏｎ ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｎ ａｔ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅｓ： Ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ａｎｄ Ｐｒｅｒｅｑｕｉｓｉｔｅ ｆｏｒ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ”， Ｃｅｌｌ， ６５： ８５９−８７３； ｖｏｎ Ａｄｒｉａｎ， Ｕ．， Ｃｈａｍｂｅｒｓ， Ｊ． Ｄ．， ＭｃＥｎｖｏｙ， Ｌ． Ｍ．， Ｂａｒｇａｔｚｅ， Ｒ． Ｆ．， Ａｒｆｏｓ， Ｋ． Ｅ， ａｎｄ Ｂｕｔｃｈｅｒ， Ｅ． Ｃ．， １９９１，”Ｔｗｏ−Ｓｔｅｐ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’１． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８８： ７５３８−７５４２； ａｎｄ Ｌｅｙ， Ｋ．， Ｇａｅｈｔｇｅｎｓ， Ｐ．， Ｆｅｎｎｉｅ， Ｃ．， Ｓｉｎｇｅｒ， Ｍ． Ｓ．， Ｌａｓｋｙ， Ｌ． Ｈ． ａｎｄ Ｒｏｓｅｎ， Ｓ． Ｄ．， １９９１，”Ｌｅｃｔｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ １ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｒｏｌｌｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ Ｖｅｎｕｌｅｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”， Ｂｌｏｏｄ， ７７： ２５５３−２５５５）。
【０００４】
このような過程は、循環白血球の表面および血管内皮細胞で発現される接着分子のファミリー、例えば、インテグリン、Ｉｇスーパージーンファミリーメンバー、セレクチンなどにより仲介される。第１過程は、炎症領域に並ぶ血管内皮細胞に沿っての白血球の回転である。回転過程は、シアリル化 Ｌｅｗｉｓ−Ｘ 抗原（ＳＬｅｘ）などの白血球表面オリゴサッカライドと炎症領域の内皮細胞表面で発現されるセレクチン分子との相互作用に仲介される。セレクチン分子は内皮細胞の表面で通常は発現されないで、むしろ ＴＮＦ−αやインターロイキン−１などの炎症メディエーターの作用により誘発される。回転は炎症領域における循環白血球の速度を遅らせ、内皮細胞に白血球がしっかりと接着するようにする。堅い接着は、回転白血球の表面に存在するインテグリン分子と内皮細胞表面の対応受容体（Ｉｇ スーパーファミリー分子）との相互作用を伴う。Ｉｇスーパーファミリー分子すなわちＣＡＭ（細胞接着分子）は、正常な血管内皮細胞において発現されないか、低レベルでしか発現されない。セレクチンなどのＣＡＭは、ＴＮＦ−αやＩＬ−１のような炎症メディエーターの作用により誘発される。接着プロセスの最後の事象は、内皮細胞バリアーを介しての白血球の滲出および炎症部位への走化性傾斜に沿った白血球の移行である。この移行は、低い結合性状態から高い結合性状態への白血球インテグリンの変換により仲介される。接着過程は、血管内皮細胞表面でのセレクチンおよびＣＡＭの発現誘発に依存し、白血球の血管内皮への回転および堅い接着を仲介する。
【０００５】
内皮細胞上の細胞間接着分子ＩＣＡＭ−１（ｃｄ５４）と白血球上のインテグリン ＬＦＡ−１ との相互作用が、内皮−白血球の接触に重要な役割を果たす。高い親和性ＬＦＡ−１ を保持する白血球がＩＣＡＭ−１との相互作用を介して内皮細胞に接着し、血管から周囲組織への滲出を開始する。このように、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１ 相互作用を遮断する物質が炎症応答におけるこれらの初期課程を抑制する。これらのことから、ＩＣＡＭ−１ノックアウトマウスがその炎症応答において多くの異常を有する。
【０００６】
本発明は、ＬＦＡ−１の相互作用ドメイン（Ｉ−ドメイン）に結合し、ＬＦＡ−１のＩＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−３などの接着分子との相互作用を遮断することにより内皮細胞−白血球接着を妨害する化合物に関する。この化合物は、白血球の行き来が役割を演じるような疾患、とりわけ急性および慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、腫瘍転移、同種移植拒絶、再灌流損傷の治療および予防に有用である。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、下記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、光学異性体またはプロドラッグを目的とする。
【化５】
2004502672.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキルおよびカルボキサルデヒドからなる基から各々独立して選択される；但し、Ｒ１またはＲ３の少なくとも１つは、下記基
【化６】
2004502672.tif 000003
式中、Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキルおよびカルボキシアルキルからなる基から各々独立して選択される；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキルおよびジアルキルアミノカルボニルアルキルからなる基から各々独立して選択される；および
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環アミノからなる基から各々独立して選択される；ここで、Ｒ１０およびＲ１１が結合して３〜７員複素環を形成してもよく、該環は、所望により１以上の置換基Ｒ１５で置換され、各置換基Ｒ１５は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、複素環カルボニル、複素環アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキサルデヒド、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアミドアルキル、シアノ、テトラゾリル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、スルホネート、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニルおよび複素環スルホニルアミノカルボニルからなる基から独立して選択され得る；および、
Ａは、アリールまたは複素環基、該アリールまたは複素環基は少なくとも１つの置換基Ｒ１２を持ち、ここでＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキル（アルコキシカルボニルアルキル）アミノアルキル、複素環、複素環アルキル、カルボキサルデヒド、カルボキサルデヒドヒドラゾン、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、カルボキシチオアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、トランス−シンナミル、複素環アルキルアミノおよび複素環アルキルアミノカルボニルからなる基から選択される；そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１５は、少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されていてもよい。］。
【０００８】
明細書中、式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３は”シス− シクロプロパンアミド”または”トランス−シクロプロパンアミド”として存在する；Ｒ４およびＲ５は、水素またはアルキルとして各々独立して存在する ； そしてＲ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ハロアルキルまたはニトロとして各々独立して存在する。
【０００９】
また、本発明は、下記式ＩＩ、
【化７】
2004502672.tif 000004
［式中、ｐは１〜５の整数である； ｑは１〜４の整数である； Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルおよび複素環からなる基から独立して選択される；そして
Ｒ１およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環アミノからなる基から各々独立して選択される；ここで、Ｒ１およびＲ１１は結合して３〜７員複素環を形成してもよく、該環は１以上の置換基Ｒ１５は、所望により置換されてもよく、Ｒ１５は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、複素環カルボニル、複素環アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキサルデヒド、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシサミドアルキル、シアノ、テトラゾリル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、スルホネート、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニルおよび複素環スルホニルアミノカルボニルからなる基から独立して選択され得る； ここで、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は、少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されていてもよい。］
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、光学異性体またはプロドラッグを指向するものである。
【００１０】
好ましくは、式ＩＩの化合物がＲ１０およびＲ１１が結合して３〜７員複素環を形成する場合、該環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンまたはアゼチジンであってよい； ｐは１であってもよい；ｑは１もしくは２であってもよい；Ｒ１３は、ハロゲンまたはハロアルキルであってもよい； そしてＲ１２は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルまたは複素環であってよい。
【００１１】
本明細書中、最も好ましい化合物は、下記構造、
式ＩＩＩ
【化８】
2004502672.tif 000005
［式中、円Ｑは３〜７員複素環を示す；該円Ｔは５〜７員複素環である；ｒは１〜３の整数であり；ｓは１〜５の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から各々独立して選択され；Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびカルボキシからなる基から独立して選択される；そして、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ１４およびＲ１５は、少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されていてもよい。］である。
【００１２】
式ＩＩＩの本明細書中で最も好ましい化合物について、円Ｔは、ピロリジンであってもよく、ｎは３であってもよい；そして円Ｑは、ピペラジンまたはモルホリンなどの３〜７員複素環であってもよい。
【００１３】
構造式Ｉによって示される化合物は、合成法または代謝法によりつくり得る。代謝法により本発明化合物を調製する方法は、ヒトまたは動物の体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で生じる方法またはｉｎ ｖｉｔｒｏで生じる方法を含む。
【００１４】
本発明はまた、炎症の阻止または免疫応答の抑制が望まれる疾患の治療または予防の方法を目的とし、式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含む。
本発明の他の実施態様において、薬学的に許容し得る担体中に式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を開示する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
用語の定義
本明細書で使用される用語”アルカノイル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルカノイルアミノ”は、アミノ基を介して、親分子基に結合しているアルカノイル基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルカノイルアミノアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルカノイルアミノ基を意味する。
【００１６】
本明細書で使用される用語”アルカノイルオキシ”は、酸素基を介して、親分子基に結合しているアルカノイル基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルカノイルオキシアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルカノイルオキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルコキシ”は、酸素を介して、親分子基に結合しているアルキル基を意味する。
【００１７】
本明細書で使用される用語”アルコキシアルコキシ”は、アルコキシ基を介して、親分子基に結合しているアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルコキシアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルコキシカルボニル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアルコキシ基を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される用語”アルコキシカルボニルアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルコキシカルボニル基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルキル”は、１水素原子の除去によりアルカンから誘導される１−１０個の炭素原子の飽和の直鎖または分枝鎖基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルキル（アルコキシカルボニルアルキル）アミノ” は、１アルキル基および１アルコキシカルボニルアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される用語”アルキル（アルコキシカルボニルアルキル）アミノアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルキル（アルコキシカルボニルアルキル）アミノ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルキレン”は、２個の水素原子の除去により直鎖または分枝鎖のアルカンから誘導される１−１０個の炭素原子の２価基を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される用語”アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−基を介して、親分子基に結合しているアルキル基を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される用語”アルキルスルホニルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基を介して、親分子基に結合しているアルキルスルホニル基を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される用語”アミノ”は、−ＮＲａＲｂ形態の基または−ＮＲａ−形態の基（ＲａおよびＲｂは、水素、アルキルまたはシクロアルキルから独立的に選択される）を意味する。
【００２３】
本明細書で使用される用語”アミノアルカノイル”は、アルカノイル基を介して、親分子基に結合しているアミノ基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される用語”アミノアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアミノ基を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される用語”アミノカルボニル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアミノ基を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される用語”アリール”は、１または２の芳香族環を有する単環または二環の炭素環系を意味する。アリール基はまた、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン環に融合し得る。本発明のアリール基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ置換基で選択的に置換され得る。
【００２７】
本明細書で使用される用語”アリールアルコキシ”は、アルコキシ基を介して、親分子基に結合しているアリール基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される用語”アリールアルコキシカルボニル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアリールアルコキシ基を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される用語”アリールスルホニル”は、−ＳＯ２−基を介して、親分子基に結合しているアリール基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される用語”アリールスルホニルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基を介して、親分子基に結合しているアリールスルホニル基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される用語”カルボキサルデヒド”は、−ＣＨＯ基を意味する。　本明細書で使用される用語”カルボキサルデヒドヒドラゾン”は、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲｃＲｄ 基（ＲｃおよびＲｄは、水素、アルキルまたはシクロアルキルから独立的に選択される）を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される用語”カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）”または”カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）”、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアミノ基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される用語”カルボキサミドアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているカルボキサミド基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキシ”は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される用語”カルボキシアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキシアルキルアミノ”は、アミノ基を介して、親分子基に結合しているカルボキシアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキシアルコキシ”は、アルコキシ基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される用語”カルボキシカルボニル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用される用語”カルボキシシクロアルコキシ”は、シクロアルコキシ基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される用語”カルボキシチオアルコキシ”は、チオアルコキシ基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される用語”シアノ”は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書で使用される用語”シクロアルキル”は、１個の水素原子の除去によりシクロアルカンより誘導される３−１２個の炭素の１価の飽和環または二環の炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、ハロまたはヒドロキシ置換基で選択的に置換され得る。
【００３９】
本明細書で使用される用語”シクロアルコキシ”は、酸素原子を介して親分子基に結合している、１個の水素原子の除去によりシクロアルカンより誘導される３−１２個の原子の１価の飽和環または二環の炭化水素基を意味する。シクロアルコキシ基は、アルキル、アルコキシ、ハロまたはヒドロキシ置換基で選択的に置換され得る。
【００４０】
本明細書で使用される用語”ハロ”または”ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００４１】
本明細書で使用される用語”ハロアルキル”は、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００４２】
用語”ヘテロサイクル”または”複素環”は、窒素、酸素、硫黄よりなる群から独立的に選択される１、２または３のヘテロ原子を含有する４、５、６または７員環を表す。４および５員環は、０〜２個の二重結合を有し、６および７員環は０〜３個の二重結合を有す。本明細書で使用される用語”ヘテロサイクル”または”複素環”は、下記から選択される１または２の環と上記複素環が融合している２環、３環または４環基をさらに意味する：アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、他の単環の複素環。複素環には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チオモルホリニル、チアゾリルなどがある。
【００４３】
複素環はまた、単環の複素環基が下記式などのアルキレン基、
例えば、
【化９】
2004502672.tif 000006
などにより架橋されている架橋二環基を含む。
【００４４】
複素環はまた、下記式の化合物を含む。
【化１０】
2004502672.tif 000007
［式中、Ｘ＊およびＺ＊は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｏ−から独立的に選択される。但し、少なくとも１つのＸ＊およびＺ＊は−ＣＨ２−でなく、Ｙ＊ は−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ”）２）ｖ− から選択される。Ｒ”は水素または１−４個の炭素のアルキルであり、ｖは １〜３である。これらの複素環は、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンズイミダゾル−２−オンなどを含む。本発明の複素環基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ置換基で選択的に置換され得る。
【００４５】
本明細書で使用される用語”複素環アルキル”は、アルキル基を介して親分子基に結合している複素環基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される用語”複素環アルキルアミノ”は、アミノ基を介して親分子基に結合している複素環アルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される用語”複素環アルキルアミノカルボニル”は、カルボニル基を介して親分子基に結合している複素環アルキルアミノ基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される用語”複素環アミノ”は、アミノ基を介して親分子基に結合している複素環基を意味する。
本明細書で使用される用語”複素環カルボニル”は、カルボニル基を介して親分子基に結合している複素環基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される用語”複素環スルホニル”は、−ＳＯ２−基を介して親分子基に結合している複素環基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される用語”複素環スルホニルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基を介して親分子基に結合している複素環スルホニル基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルカノイル”は、アルカノイル基を介して親分子基に結合しているヒドロキシ基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルコキシ”は、アルコキシ基を介して親分子基に結合しているヒドロキシ基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルコキシアルキル”は、アルキル基を介して親分子基に結合しているヒドロキシアルコキシ基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルキル”は、アルキル基を介して親分子基に結合しているヒドロキシ基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルキルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基を介して親分子基に結合しているヒドロキシアルキル基を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される用語”過フルオロ（パーフルオロ）アルキル”は、アルキル基のすべての水素がフッ素原子により置換されているアルキル基を意味する。　本明細書で使用される用語”フェニル”は、１個の芳香族環を有する単環状炭素環系を意味する。フェニル基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環と融合していることもある。本発明のフェニル基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ置換基で置換され得る。
【００５７】
本明細書で使用される用語”薬学的に許容されるプロドラッグ”は、正常な医学的判断の範囲内において、不相応な毒性反応、過敏反応、アレルギー応答を持つヒトおよび動物の組織に接触せしめて使用するのに適し、合理的な利益／危険性の比率があり、意図する用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグおよび場合により本発明の化合物の両性イオン形態を表す。
【００５８】
本明細書で使用される用語”プロドラッグ”は、ｉｎ ｖｉｖｏ において上記式の親化合物に、例えば、血中での加水分解により速やかに変形する化合物を表す。完全な説明が Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ． Ｃ． Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ および Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７（出典明示により本明細書の一部とする）になされている。本明細書で使用される用語”スルホン酸塩（スルホネート）”は、−ＳＯ３Ｈ基を意味する。
【００５９】
本明細書で使用される用語”テトラゾール”または”テトラゾリル”は、複素環基−ＣＮ４Ｈ基を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される用語”チオアルコキシ”は、硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される用語”トランス−シンナミル”は、Ｃ−３のアクリルアミドを介して親分子基に結合しているアクリルアミド基（アミノカルボニルエテニル）を意味し、アミノカルボニル基と親分子化合物がエテニル基についてトランスの関係で存在する。
【００６２】
用語”低級”は、特定の官能基についてＣｌ−Ｃ６のユニットを意味する。例えば、”低級アルキル”はＣｌ−Ｃ６のアルキルを意味する。
【００６３】
上記用語の使用は、置換および非置換の部分を包含することを意味する。置換は、１以上の下記の基でなされ得る。例えば、アルコール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、アルキル複素環、複素環アルキル、オキソ、アリールスルホンアミノカルボニルまたは前段に記載の置換基のいずれかや直接的にまたは適当なリンカーにより結合している置換基のいずれかである。リンカーは、典型的には１−３個の原子の短い鎖であり、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）− のいずれの組合せを含む。環は複数置換され得る。
【００６４】
用語”電子求引性”または”電子供与性”は、もし水素が分子の同じ位置を占めると、水素より相対的に電子を求引または供与する置換基の能力を意味する。これらの用語は、当業者によく知られており、次ぎの文献に説明されている。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊ． Ｍａｒｃｈ， １９８５， ｐｐ． １６−１８（出典明示により本明細書の一部とする）。
【００６５】
電子求引基には、ハロ、ニトロ、カルボキシル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボキサルデヒド、カルボキシアミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロメチルなどがある。電子供与基には、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィドなどがある。当業者は、上記の置換基が異なる化学的条件下で電子供与性または電子求引性をもち得ることを理解するであろう。さらに、本発明は上記で定義した基から選択される置換基のいかなる組合せも包含する。
【００６６】
最も好ましい電子供与または電子求引の置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボキサルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環、グアニジン、四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキルアミノ）、アミン低級メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルジチオである。
【００６７】
本明細書で使用される用語”組成物”は、特定の成分を特定の量で含有する調製物、および特定の成分の特定の量での組合せから直接的または間接的に得られる調製物を含むことを意味する。
【００６８】
本発明の化合物は、不斉中心すなわちキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの化合物は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に従って記号”Ｒ”または”Ｓ”で表示する。本発明は種々の立体異性体およびその混合物を含む。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含み、エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物を（±）で表す。本発明化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含有する市販の出発物から合成的に、またはラセミ混合物の調製に続く当業者に既知の光学分割によりつくることができる。これらの分割法は、例えば、（１）エナンチオマー混合物のキメラ補助体への接着、再結晶またはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの得られた混合物の分離、補助体からの光学的純粋物の単離、（２）光学活性分離剤を用いる塩形成、（３）キラル・クロマトグラフィー・カラムでの光学エナンチオマー混合物の直接的分離による。
【００６９】
幾何異性体も本発明の化合物に存在することがある。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置から生じる種々の幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、ＺまたはＥ立体配置にあると表示する。用語”Ｚ”は、炭素−炭素二重結合の同じ側にある置換基を表し、用語”Ｅ”は、炭素−炭素二重結合の相対する側にある置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、シス（ｃｉｓ）またはトランス（ｔｒａｎｓ）で表示する。用語”シス”は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、用語”トランス”は、環の平面の相対する側にある置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と相対する側の両方に位置する混合物は、シス／トランスで表示する。
【００７０】
本発明の化合物は、ジアリールスルフィドであり、これはシクロプロパノイルまたはシクロプロパンアミド成分で置換される。このシクロプロパノイルまたはシクロプロパンアミド官能基は、硫黄原子にオルトまたはパラの位置に結合して、置換されてもよいが、パラ置換が好ましい。両方の芳香族環に関する適切な置換が許容され、多様な、生化学、物理化学、薬物動態を調節するのに使用され得る。特にアミドまたはカルボキシル成分が容易に修飾される；多くの第二級および第三級アミドは活性であり、一方で複素環はこの位置に結合してもよい。アミドまたはカルボキシル官能基の修飾は、物理化学的および薬物動態特性を調節する際に特に有用である。
【００７１】
前述の説明から明白なように、式Ｉの該化合物は、多様な形態、即ち、明確にしたような多様な置換基を有する形態において有用である。
【００７２】
特に望ましい化合物の態様は、非常に多様であり、多くのものが本明細書中に記載されている。それらには次の化合物が含まれる。例えば、Ｒ１は、”シス−シクロプロパン”または”トランス−シクロプロパン”、Ｒ３は水素であるか、Ｒ３は”シス−シクロプロパン”もしくは”トランス−シクロプロパン”であり、そしてＲ１は水素であるか、またはＲ１、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して水素またはアルキルであり、Ｒ５はハロゲン、ハロアルキルまたはニトロである。さらに好ましい化合物は、上記のものを包含する。Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは複素環アルキルである。またはＮＲ１０Ｒ１１が複素環であるか、または置換された複素環であり、Ａはアリール、置換されたアリール、複素環または置換された複素環である。
【００７３】
Ｒ１０およびＲ１１が結合して環を形成する場合、Ｒ１０およびＲ１１のいずれかが付加される窒素の存在により該環は複素環である。Ｒ１０およびＲ１１の置換基が選択されるものによって、形成された該環は、少なくとも１つ追加のヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄を含んでもよい。
【００７４】
式ＩＩＩにおいて、円Ｑは、複素環、窒素含有環を示す。
【００７５】
この環は、少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含んでもよい。例えば、酸素、窒素または硫黄である； そして置換されていてもよい。
【００７６】
式ＩＩＩにおいて、円Ｔは、複素環、アミド含有環を示す。この環は、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を含んでもよく、置換されていてもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、下記を包含するが、これに限定するものではない：（±）−（２−ブロモフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（カルボキシメチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（３−カルボキシピペリジン））カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−（２−カルボキシエチル）フェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２−クロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−ピロリジン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（３−モルホリン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−カルボキシシクロプロパ−１イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１ピロリジン−２−オニル）−プロピル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−ブロモフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−ブロモフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−カルボキシシクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（２−カルボキシエチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（３−カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−（２−（モルホリン−１−イル）カルボニル）シクロプロピ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（４−アセチルピペラジン−１イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（ピロリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−２−（シクロブチルアミノカルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（アゼチジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（２−モルホリン−１−イルエチル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−（モルホリン−１−イル）フェニル）［２トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（カルボキシメチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシエチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（４カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシエチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィドおよび（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド。
【００７８】
略号
反応式および実施例において用いている略号は、下記のとおり：ＤＣＭは二塩化メチレン； ＥＷＧは電子求引基； ＮＭＰは Ｎ−メチルピロリジオン； ｓａｔ．は飽和された； ＴＨＦはテトラヒドロフラン； ＴＦＡはトリフルオロ酢酸； ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ｌ，ｌ’−ビナフチル； ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド； ＭＣＰＢＡは ｍｅｔａ−クロロ過安息香酸； ＤＭＦはジメチルホルムアミド； ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー； ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー； ＡＰＣＩは大気圧化学的イオン化； ＥＳＩは電気噴霧イオン化； ＤＣＩは直接化学的イオン化； ＬＦＡはリンパ球機能関連抗原； ＩＣＡＭは細胞間接着分子。
【００７９】
医薬組成物および処置方法
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体とともに製剤された本発明化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特に固体または液体の形態での経口投与のために、非経口注射のために、直腸投与のために製剤できる。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、ヒトなどの動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、滴下剤で）、口腔内に、経口または経鼻噴霧で投与できる。本明細書で使用される用語”非経口的”投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈内への注射および注入を含む投与の様態を意味する。
【００８１】
本発明の非経口注射用医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、乳濁液、および使用直前に無菌の注射用溶液または分散液に再製するための無菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、稀釈剤、溶媒、運搬体（ｖｅｈｉｃｌｅ）の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。適切な液性を、例えば、レシチンなどの被膜材の使用、分散の場合に要する粒子の大きさの保持、界面活性剤の使用により保つことができる。
【００８２】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物作用の防止のために、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの種々の抗菌および抗真菌物質を含有せしめ得る。砂糖や塩化ナトリウムなどの等張剤を含むのが望ましいことがある。注射用医薬組成物の長期吸収を、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収を遅らす物質の含有により行い得る。
【００８３】
ある場合において、薬剤の作用を長くするために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らすのが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または無定形の物質の懸濁液を用いて達成できる。薬剤の吸収速度は、溶解速度に依存し、結晶の大きさおよび形態により異なる。あるいは、非経口投与された薬剤の吸収は、薬剤を油性運搬体中に溶解または懸濁することで遅らし得る。
【００８４】
注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどのバイオ分解性ポリマー中に薬剤のミクロ封入マトリクスを形成せしめてつくる。薬剤のポリマーに対する比率および用いた特定のポリマーの性質によって、薬剤放出の速度を調節できる。バイオ分解性ポリマーの例として、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）がある。デポ注射用製剤は、薬剤を体組織に和合性のリポソームまたは微小混濁液中に封入することでも調製できる。
【００８５】
注射用製剤は、細菌保留フィルターによるろ過により、または使用の前に無菌水などの注射用媒体中に溶解または分散できる無菌の固体組成物形態に無菌の薬剤を入れることにより無菌化できる。
【００８６】
経口投与用の固体用量形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、顆粒がある。このような固体用量形態において、活性化合物を少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムと混合する。および／または（ａ）充填剤または展開剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、丸剤の場合、用量形態は緩衝物質も含む。
【００８７】
同類の固体組成物も充填剤として、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤および高分子ポリエチレングリコールなどを用いる硬および軟ゼラチンカプセルに使用できる。
【００８８】
錠剤、粉剤、カプセル、丸剤、顆粒の固体用量形態は、医薬製剤技術でよく知られている腸溶被膜および他の被膜や殻で調製できる。このものは乳白剤を選択的に含有することがある。また、このものは、活性成分のみを、または活性成分を優先的に、腸管のある部分で、場合により遅延的に放出するような組成物でもあり得る。使用できる埋め込み組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスがある。
【００８９】
活性化合物を、適宜、上記の賦形剤とともに微小封入形態にすることもできる。
【００９０】
経口投与のための液体用量形態には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、エレキシールがある。活性化合物に加えて、液体用量形態は、当技術分野で通常使用される不活性の稀釈剤、例えば、水などの溶媒、溶解剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、アメリカホドイモなどの油、トウモロコシ油、胚芽油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含有し得る。
【００９１】
不活性稀釈剤の他に、経口用組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、展開剤、甘味剤、芳香剤、香料も含み得る。
【００９２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有し得る。
【００９３】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは本発明の化合物を適当な非刺激性の賦形剤または担体と混合することで調製できる座剤である。この担体は、室温で固体であり、体温で液体となる、すなわち直腸または膣中で溶解し活性化合物を放出するようなカカオバター、ポリエチレングリコール、座剤用ワックスなどである。
【００９４】
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与できる。当技術分野で既知のように、リポソームは、一般的にホスホリピドなどの脂質物質から誘導する。リポソームは、水性媒体に分散するモノまたは多−成層水化液晶により形成せしめる。リポソームを形成し得るすべての非毒性の生理的に許容され代謝可能の脂質を使用できる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質は、ホスホリピドおよびホスファチジルコリン（レシチン）であり、天然および合成のいずれでもよい。
【００９５】
リポソーム形成の技術は当業者に公知である。例えば、参照、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ， Ｅｄ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ． Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ． Ｙ．（１９７６）， ｐ． ３３ ｅｔ ｓｅｑ．。
【００９６】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形態で使用できる。”薬学的に許容される塩”は、正常な医学的判断の範囲内において、不相応な毒性反応、過敏反応、アレルギー応答を持つヒトおよび動物の組織に接触せしめて使用するのに適し、合理的な利益／危険性の比率を有する、これらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． が Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７，６６： １ ｅｔ ｓｅｑ． に薬学的に許容される塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離または精製の際に、あるいは別個に遊離塩基の官能基を適当な酸と反応せしめて、調製できる。
【００９７】
代表的な酸付加塩には、限定でないが、酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩がある。また、塩基性の窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル塩化物、臭化物、ヨウ化物； ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸塩； 長鎖のハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル塩化物、臭化物、ヨウ化物； アリールアルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル、フェネチル臭化物などで４級化できる。これにより、水溶性、油溶性、拡散性の物質を得る。薬学的に許容される付加塩を形成せしめるのに使用できる酸の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸がある。
【００９８】
塩基性の付加塩は、本発明化合物の最終的な単離または精製の際にカルボン酸含有部分を、適当な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カルボン酸塩、ビカルボン酸塩と、またはアンモニアまたは１級、２級、３級アミンと反応せしめて、調製できる。薬学的に許容される塩基性付加塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン類、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど、および非毒性の四級アンモニア、アミン・カチオン類、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどがある。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。
【００９９】
本発明化合物の局所的投与のための用量形態には、粉末、噴霧剤、軟膏、吸入剤がある。活性化合物を、無菌状態で薬学的に許容される担体や、必要に応じて、要する保存剤、緩衝剤、プロペラントと混合する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液も本発明の範囲内にある。
【０１００】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、投与経路で所望の治療的応答に効果的な活性化合物の量を得るように、変更し得る。用量の選択レベルは、特定の化合物の活性度、投与経路、処置する状態の重篤度、処置する患者の状態および病歴に依存する。また、所望の治療効果を達成するのに要するよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の治療効果を達成するまで用量を徐々に増加することは、当技術分野の範囲内である。
【０１０１】
一般的に、用量レベルは体重ｋｇにつき１日活性化合物が約０．１から約５０ｍｇ、より好ましくは、約５から約２０ｍｇであって、患者である哺乳動物に経口または静脈投与する。所望により、有効１日量を投与目的に応じて複数回、例えば２ないし４回に分割できる。
【０１０２】
本発明化合物の製造
本発明の化合物および製法は、本発明化合物を調製し得る方法を表している下記の合成反応式でもってよく理解し得る。
反応式１
【化１１】
2004502672.tif 000008
反応式１は、アルデヒド中間体２による典型的なシクロプロパン置換ジアリールスルフィド５の合成を説明するものである。アルデヒド２を、塩基（例えば、炭酸ナトリウム塩、トリエチルアミンなど）および極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）の存在下で、チオフェノール（例えば、２，４−ジクロロチオフェノール、２−ブロモチオフェノールなど）とハロ置換ベンズアルデヒド誘導体１（例えば、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロ、４−フルオロベンズアルデヒドなど）との反応によって調製する。該アルデヒド基 を、適当な塩基および溶媒の存在下で、アセテートと等価なもの（例えば、マロン酸、トリエトキシホスホノアセテートなど）を用いて、対応するシンナミン酸エステル３と同様になる。該シクロプロパン酸４を、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物を用いる処理、続く中間体エステル（例えば、アルコール中の水酸化ナトリウム）の加水分解によって調製する。酸基を活性化（例えば、塩化チオニル、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどを用いて）し、第一級または第二級アミン（例えば、６−アミノヘキサノール、ピロリドン−３−プロピルアミンなど）と反応させ、上記アナログ５を得る。１つの変法において、ハロアセトフェノンでベンズアルデヒド２を置換でき、得られるシクロプロパン５をメチル基で置換する。
【０１０３】
反応式２
【化１２】
2004502672.tif 000009
【０１０４】
一方、これらのカップリング段階の順番を逆にしてもよい（反応式２）。
置換ハロシクロプロパン酸６（例えば、３−クロロ−２−ニトロシクロプロパン酸など）を、上記のように第一級または第二級アミン（例えば、Ｎ−アセチルピペラジンなど）でカップリングし、対応するアミド７を得ることができる。次いで、該ハロ−基を塩基の存在下で置換チオフェノールで置換して、生成物８を得る。
【０１０５】
反応式３
【化１３】
2004502672.tif 000010
【０１０６】
本明細書中に記載の多くの化合物は、中間体ハロゲン化物またはトリフレート様９（反応式３）から調製し、アルケン（メチルアクリレートなど）によるヘック反応（Ｈｅｃｋ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）（例えば、パラジウムアセテートおよびトリ−ｏ−トリルホスフィン）、続くオレフィンの官能化（例えば、炭素上でパラジウムを用いる水素付加）に供し、１０と類似の構造体を有するアナログを得る。一方、このハロゲン化物またはトリフレートを、遷移金属触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および（±）−２，２’ビス（ジメチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の下で、アミン（第一級および第二級）およびアルコールとカップリングし、１１に関連のある構造体を有するアナログを得る。
【０１０７】
反応式４
【化１４】
2004502672.tif 000011
【０１０８】
シクロプロパン様１４を、アルケン誘導体１３（反応式４）とパラジウム−介在カップリング［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などを用いて］によって、ハロ（もしくはトリフロ）−置換誘導体１２から調製する。次いで、シクロプロパン化（例えば、エチルジアゾアセテートおよびロジウム触媒）は、シクロプロパン１４を得る。また、シクロプロパン誘導体との直接的なカップリングにより、ジアリールスルフィドシクロプロパン１４を得る。
反応式５
【化１５】
2004502672.tif 000012
【０１０９】
また、シクロプロパン置換ジアリールスルフィドを、”逆”に（反応式５）つくことも可能である。即ち、例えば、反応式１に記載されたように調製した化合物１５を、塩基（例えば、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）を用いる処理によって脱保護し、活性化ハロアレン（例えば、２，３−ジクロロベンズアルデヒド、３−クロロ、４−フルオロベンズアルデヒドなど）と反応し得るチオレートアニオン１６を得、対応する生成物１７を得る。一方、この同じチオレートアニオンを、金属触媒を用いるＵｌｌｍａｎカップリング方法（例えば、パラジムまたはニッケル触媒を用いる）を用いて不活性化されたハロゲン化アリール（例えば、臭化アリールまたはヨウ化アリール）とカップリングし、生成物１８を得ることも可能である。
【０１１０】
本発明の化合物と方法は、下記実施例との関連により理解を深めるのが好ましく、下記実施例は本発明の範囲を制限する意図として解するべきではない。
【０１１１】
実施例において、異性体の混合物は、化合物の数、例えば化合物１などとして示され、該個々の異性体は、Ａの名称（第一異性体、即ち１Ａを示す）またはＢの名称（第二異性体、即ち１Ｂ）を指す。
【０１１２】
実施例１
（±）−（２−ブロモフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィドである１９は、下記の方法に従って合成した。
【化１６】
2004502672.tif 000013
【０１１３】
１Ａ． まず、４−［（２−ブロモフェニル）チオ］−３−トリフルオロメチル−ベンザルデヒド、即ち２０を下記のように合成した。
【化１７】
2004502672.tif 000014
【０１１４】
攪拌した炭酸カリウム（４．５０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（１００ ｍＬ）溶液に、２−ブロモチオフェノール（３．９ｍＬ， ３２．５ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５．０ｇ， ２６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で１２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、エーテルと水を分離した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物２０（８．７０ ｇ（２４．１ ｍｍｏｌ， ９３％））を黄色油状物として得た。
【０１１５】
１Ｂ．次に、（２−ブロモフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（Ｅ−（エトキシカルボニル）エテニル）フェニル］スルフィド、即ち２１を下記のように合成した。
【化１８】
2004502672.tif 000015
【０１１６】
ＮａＨ（１．８０ｇ， ４５ｍｍｏｌｅ， ６０％分散）を、（エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１．６５ｇ， ４５．０ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１１２ ｍＬ）溶液に滴加した。１時間後、化合物２０（８．７０ ｇ， ２４．９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ ｍＬ）溶液を滴下した。１時間後、該反応を飽和ＮＨ４Ｃｌにより停止し（５０ ｍＬ）および真空で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ中に溶解した粗生成物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、６．５：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物２１（９．０９ ｇ（２１．１ ｍｍｏｌ， ８５％））を黄色油状物として得た。
【０１１７】
１Ｃ、次いで、（±）−（２−ブロモフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−トランス−（２−カルボキシシクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち２２を下記のように合成した。
【化１９】
2004502672.tif 000016
【０１１８】
ＮａＨ（０．７３８２ｇ， １８．５ｍｍｏｌｅ， ６０％分散）を、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物のＤＭＳＯ（７４ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、該化合物２１（７．５８ｇ， １７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１７．６ｍＬ）溶液を滴加した。反応物を赤色とし、１２時間攪拌した。該粗生成物を、Ｅｔ２Ｏで稀釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０：１→４ ： １のヘキサン： エチルアセテートを溶出液として使用して精製し、シクロプロピルエステル（５．０９ ｇ（１１．４ｍｍｏｌｅ， ６５％））を得た。ＮａＯＨ（１０％， ５．０ｍＬ）溶液を、シクロプロピルエステル（２．５ ｇ， ５．６１ ｍｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、該反応を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いて停止し、真空で濃縮した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、標題化合物２２（２．２９ ｇ， ９８％）を白色固体として得た。
【０１１９】
１Ｄ． 最後に、（±）−（２−ブロモフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち１９を下記のように合成した。
【０１２０】
１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（０．９４ｍＬ．， ６．７ｍｍｏｌｅ）を、化合物２２（２．０ｇ， ４．７９ｍｍｏｌｅ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１４８５ｇ， ５．９９ｍｍｏｌｅ）およびＤＭＦ（１８ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゼントリアゾール水和物（０．９７１６ｇ， ７．２ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に添加した。該反応を室温で一夜攪拌した。該粗生成物を、ＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ（２ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶出液として用いて精製し、標題化合物１９（２．４５９６ｇ（９５％））を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．２２（ｍ， ３Ｈ）， ６．９６（ｄｄ， Ｊ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．４５（ｍ， ４Ｈ）， ３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．５５（ｍ， １Ｈ）， ２．４５（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−２．１８（ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．８３（ｍ， ４Ｈ）， １．２５−１．３１（ｍ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１７６．２， １７１．２， １４１．９， １３５．６， １３３．２， １３１．３， １３０．０， １２８．０， １２５．０２， １２５．０， １２４．９， １２４．８， １２４．７， １２４．１， ４７．４， ３９．５， ３５．７， ３０．８， ２７．０， ２６．３， ２４．１， １７．９， １６．２． ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５４３， ４２１。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２０２ＳＢｒＦ３・１．３Ｈ２０について）計算値：Ｃ， ５１．０３； Ｈ， ４．７５； Ｎ， ４．９６。実測値： Ｃ， ５０．９５； Ｈ， ４．３９； Ｎ，４．９４。
【０１２１】
実施例２
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス（カルボキシメチルアミノ）カルボニル）シクロプロピル−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち２３を下記の方法で合成した。
【化２０】
2004502672.tif 000017
２Ａ． 最初に、（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−ホルミルベンゼン］スルフィド、２４を下記の方法で合成した。
【化２１】
2004502672.tif 000018
【０１２２】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．７４ｍＬ， ３４．１ｍｍｏｌｅ）を、０℃で、２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドのピリジン（３１ｍＬ）懸濁液（Ｂｉｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７６， １９，５３４， ５．９２ ｇ， ３１．０ ｍｍｏｌｅの方法に従って合成した）に添加した。該反応物を室温にあたため、１時間攪拌した。該粗生成物を氷上に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。該合わせた有機物を、１ＮＨＣｌ（２ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により対応する１０ｇの粗トリフレートを得た。２−イソプロピルベンゼンチオール（９０％ 純度， ２．６ｍＬ， １５．５ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ， ３１．０ｍｍｏｌｅ）を、粗トリフレートのＣＨ３ＣＮ（１５．５ ｍＬ）溶液（５．０ ｇ， １５．５ｍｍｏｌｅ）に添加した。２０分後、該反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させた。該粗生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ（２ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより２０：１→１０：１のヘキサン： エチルアセテートで溶出して、標題化合物２４（３．７１ｇ， ７４％）を得た。
【０１２３】
２Ｂ．（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−トランス−（２−カルボキシシクロプロピル−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち２５を下記のように合成した。
【化２２】
2004502672.tif 000019
【０１２４】
２５を、実施例１、過程ＢおよびＣに記載の方法によって化合物２４から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）δ７．４２（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７４（ｄ， Ｊ ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．７６（ｍ， １Ｈ）， １．７４（ｍ，１Ｈ）， １．６５（ｍ， １Ｈ）， １．３２（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ７５ＭＨｚ）ｄ １７９．４， １５２．８， １３９．４， １３６．６， １３５．２， １３４．９， １３０．４， １９２．０， １２８．０， １２７．１６， １２６．８１， １２５．２２， １２４．９， ３０．９， ２５．７， ２３．８， ２２．７， １６．１ ； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋ＨＣｌ）−ａｔ ｍ／ｚ ４１７。
【０１２５】
２Ｃ． 次いで、（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（カルボキシメチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち２３を下記のように調製した。
【０１２６】
Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ， ０．６３ｍｍｏｌｅ）を、該化合物２５（０．１０００ｇ， ２６２２ｍｍｏｌｅ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７０４ｇ， ０．３６７ｍｍｏｌｅ）、１−ヒドロキシベンゼントリアゾール水和物（０．０６０２ｇ， ０．４４５７ｍｍｏｌｅ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０６５８ｇ， ０．５２ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（０．６６ｍＬ）溶液に添加した。該反応物を室温で一夜攪拌した。該粗生成物をＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ（２ｘ）およびブラインですすいだ。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該粗生成物を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、エステル加水分解がＴＬＣにより完了するまで、２Ｎ ＮａＯＨで処置した。該溶液を２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、調製済のＨＰＬＣによって精製した。調製済の逆相ＨＰＬＣを、ＹＭＣ Ｇｕａｒｄｐａｋ ＯＤＳカラムにより、アセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸の水溶液を溶出液として行い、標題化合物２３（０．０９６２ｇ、０．２２ ｍｍｏｌｅ， ８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）δ７．４２（ｍ，３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７４（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ６．２２（ｔ， Ｊ＝ ６．８， １Ｈ）， ４．１７（ｄｄ， Ｊ＝ ５．１， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．６７（ｍ， １Ｈ）， １．６４（ｍ， １Ｈ）， １．５２（ｍ， １Ｈ）， １．２５（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝６， ８Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４４０， ４３８ ；（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３ＳＣｌ２・０．１Ｈ２Ｏ・０．１５ ＴＦＡについて）元素分析： 計算値：Ｃ， ５５．９５ ； Ｈ， ４．７１； Ｎ， ３．０６。実測値： Ｃ， ５５．９４； Ｈ，４．６９； Ｎ，３．１３。
【０１２７】
実施例３
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（３カルボキシピペリジン））カルボニル）シクロプロピル−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち２６を下記の方法に従って合成した。
【化２３】
2004502672.tif 000020
【０１２８】
ＤＭＦ（一滴）を、化合物２５（０．６５ｇ， １．７ｍｍｏｌｅ）および塩化オキサリル（０．１６ｍＬ， １．８７ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．３ｍＬ）溶液に添加した。 この溶液を、室温で２時間攪拌し、真空で濃縮し、ロータリーエバポレーターでトルエン（２ｘ）で共沸乾燥した。得られる粗酸塩化物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．２ｍＬ）に溶解した。この溶液（０．４ｍＬ）の一部を、シリンジにより別の反応容器に分取し、ニペコチン酸エチル（０．０８１ｍＬ， ０．２６２２ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。攪拌１時間後、反応物を真空で濃縮した。該粗生成物を、ＴＨＦ（１．０ ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ ｍＬ）に溶解し、エステル加水分解がＴＬＣにより完了するまで、２Ｎ ＮａＯＨで処理した。この溶液を、２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。分取ＨＰＬＣを、実施例２、過程Ｃのように行い、標題化合物２６（０．０５５５ｇ 、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）， ３００ＭＨｚ）δ７．４４（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．０８（ｍ， １Ｈ）， ３．８８（ｍ， ２Ｈ）， ３．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．２４（ｍ， ２Ｈ）， ２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−２．２２（ｍ，３Ｈ）， １．６４−１．８２（ｍ， ２Ｈ）， １．２２（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４９４， ４９２（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ３ＳＣｌ２・０．１５ Ｈ２Ｏ・０．１５ ＴＦＡについて）元素分析、計算値： Ｃ， ５９．３２； Ｈ， ５．４０； Ｎ， ２．７３。実測値： Ｃ， ５９．３２； Ｈ， ５．４４； Ｎ， ２．５４。
【０１２９】
実施例４
（２−ブロモフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）− プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃ｌ、即ち１９Ａを下記の方法に従って合成した。
【０１３０】
９０：１０のヘキサン： ＥｔＯＨで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ＨＰＬＣ カラムを用いる化合物１９のＢの分割により、ＨＰＬＣで両方＞９８％ ｅｅである２つのエナンチオマーという基礎的分割を得た。先行して溶出する異性体を、異性体＃１（１９Ａ）で示し、後に溶出する異性体を異性体＃２（１９Ｂ）で示す。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ）δ８．１４（ｔ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄｄ， Ｊ ＝ ８：１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５（ｄ， Ｊ＝−８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３（ｄｔ， Ｊ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２（ｄｔ， Ｊ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５（ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， １．５， １Ｈ）， ３．２８（ｍ， ４Ｈ）， ３．１７（ｔ， Ｊ＝ ７．２， ２Ｈ）， ３．０５（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１（ｍ， １Ｈ）， ２．２０（ｔ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２（ｍ， １Ｈ）， １．５８（ｍ， ２Ｈ）， １．４３（ｍ， １Ｈ）， １．３５（ｍ， １Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５４３，５４１。
【０１３１】
実施例５
（２−ブロモフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃２、即ち１９Ｂも実施例４に記載の方法から単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ ＭＨｚ）δ８．１４（ｔ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄｄ， Ｊ＝ ８．１，１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５（ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３（ｄｔ， Ｊ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２（ｄｔ， Ｊ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５（ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， １．５， １Ｈ）， ３．２８（ｍ， ４Ｈ）， ３．１７（ｔ， Ｊ＝ ７．２， ２Ｈ）， ３．０５（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１（ｍ， １Ｈ）， ２．２０（ｔ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２（ｍ， １Ｈ）， １．５８（ｍ， ２Ｈ）， １．４３（ｍ， １Ｈ）， １．３５（ｍ， １Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５４３，５４１； Ｆａｂ ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ 元素分析（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２０２Ｆ３Ｓ１Ｂｒ１について）計算値，５４３．０７５２， 実測値， ５４３．０７６２； 元素分析（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２０２ＳＦ３Ｂｒ・１．６ Ｈ２Ｏについて）計算値 ： Ｃ， ５０．５５； Ｈ， ４．８１； Ｎ， ４．９１． 実測値： Ｃ， ５０．３３； Ｈ， ４． ２８； Ｎ， ４．７６。
【０１３２】
実施例６
（±）−（２−（２−カルボキシエチル）フェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち２７を下記の方法に従って合成した。
【化２４】
2004502672.tif 000021
【０１３３】
トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ， ０．５３ｍｍｏｌｅ）およびメチルアクリレート（０．０４８ｍＬ， ０．５３ｍｍｏｌｅ）を、化合物１９（０．１２００ｇ、０．２２１６ｍｍｏｌｅ）、パラジウムアセテート（０．００２５ｇ， ０．０１１ｍｍｏｌｅ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０２０２ｇ， ０．０６０４ｍｍｏｌｅ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶液に添加した。該反応物を、８５℃で１０時間加熱した。この反応物を、Ｅｔ２Ｏで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ（２ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。該粗生成物を、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）中に溶解し、エステル加水分解がＴＬＣにより完了するまで、２Ｎ ＮａＯＨで処理した。次いで、該反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。該組み合せた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物および炭素（０．０４００ｇ）の１０％パラジウムのＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下で一晩、十分に攪拌した。次いで、反応物を窒素雰囲気下に置き、該粗生成物を９： １のＣＨ２Ｃｌ２： ＭｅＯＨを用いて１”パッドのシリカゲルよりろ過した。分取ＨＰＬＣによる精製により、所望の酸２７（０．０６２７ｇ， ５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｂｒｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．５６（ｍ， ６Ｈ）， ６．９２（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．３０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１９（ｔ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９（ｍ， ４Ｈ）， １．５８（ｍ， ２Ｈ）， １．３８（ｍ， １Ｈ）， １．２９（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５３５。
【０１３４】
実施例７
（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち２８を下記の方法に従って合成した。
【化２５】
2004502672.tif 000022
モルホリン（０．０４１ｍＬ， ０．４７ｍｍｏｌｅ）を、化合物１９（０．２０５０ｇ， ０．３８ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（０．００８６ｇ， ０．００９４ ｍＬ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０１７６ｇ， ０．０２８３ｍｍｏｌｅ）およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（０．０５０９ ｇ， ０．５３ ｍｍｏｌｅ）のトルエン（１．５ ｍＬ）溶液に添加した。該反応物を、室温で２０分、次いで８０℃で１２時間攪拌した。該粗生成物を、ＥｔＯＡｃ、続いて９：１のＣＨ２Ｃｌ２： ＭｅＯＨを用いてシリカゲルのパッドでろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、該生成物２８（０．１７４０ｇ， ８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．２４（ｍ， ４Ｈ）， ６．９７（ｄｔ， Ｊ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４（ｄｄ， Ｊ＝ ８．１ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８（ｔ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４２（ｍ， ４Ｈ）， ３．１７−３．３７（ｍ， ４Ｈ）， ３．０５（ｔ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．０９（ｍ， ２Ｈ）， １．７２（ｍ， ３Ｈ）， １．２５（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５４８； 元素分析（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３０３ＳＦ３・２．７ Ｈ２０について）計算値： Ｃ， ５６．４０； Ｈ， ６．３２； Ｎ， ７．０５。 実測値： Ｃ， ５６．２９； Ｈ， ５．２４； Ｎ， ６．６１。
【０１３５】
実施例８
（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２−クロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロピ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち２９を下記の方法に従って合成した。
【化２６】
2004502672.tif 000023
【０１３６】
４−フルオロ−３トリフルオロメチルベンズアルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドに代えて、標題化合物２９を実施例１および７に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１４（ｔ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．２６（ｍ， ３Ｈ）， ７．００（ｍ， １Ｈ）， ６．６５（ｄｄ， Ｊ＝ ７．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７（ｔ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４（ｍ， ２Ｈ）， ２．９６（ｔ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２９（ｍ， １Ｈ）， ２．２０（ｔ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２（ｍ， ３Ｈ）， １．５８（ｍ， ２Ｈ）， １．４８（ｍ． １Ｈ）， １．３９（ｍ，． １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５１４。
【０１３７】
実施例９
（±）−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３０を下記の方法に従って合成した。
【化２７】
2004502672.tif 000024
【０１３８】
モルホリンをピペリジンに代えて、標題化合物３０を実施例７記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１５（ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１（ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１（ｄｄ， Ｊ＝ ８．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５（ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｍ， １Ｈ）， ６．６１（ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｔ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８（ｍ， １Ｈ）， ２．２０（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２（ｍ， ３Ｈ）， １．５９（ｍ， ６Ｈ）， １．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．４２（ｍ， １Ｈ）， １．３２（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５４６。
【０１３９】
実施例１０
（±）−（２−ピロリジン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３１を下記の方法に従って合成した。
【化２８】
2004502672.tif 000025
【０１４０】
モルホリンをピロリジンに代えて、標題化合物３１を実施例７記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０７（ｍ， １Ｈ）， ７．４７（ｄ， Ｊ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６（ｄｄ， Ｊ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５−６．８３（ｍ， ２Ｈ）， ３．１６（ｔ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４（ｍ， ２Ｈ）， ２．９６（ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２９（ｍ， １Ｈ）， ２．２０（ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３（ｍ， ２Ｈ）， ２．２８（ｍ， １Ｈ）， ２．１９（ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２−１．９４（ｍ， ４Ｈ）， １．７６−１．８０（ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．６２（ｍ， ２Ｈ）， １．３５（ｍ， １Ｈ）， １．２３（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５３２．
【０１４１】
実施例１１
（±）−（３−モルホリン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３２を下記の方法に従って合成した。
【化２９】
2004502672.tif 000026
【０１４２】
２−ブロモベンゼンチオールを３−ブロモベンゼンチオールに代えて、標題化合物３２を実施例１および７に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｔ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ． １Ｈ）， ７．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４（ｍ， ２Ｈ）， ６．６７（ｍ， １Ｈ）， ３．７１（ｔ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１６（ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０（ｔ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０５（ｍ， ２Ｈ）， ２．３４（ｍ， １Ｈ）， ２．１９（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９（ｍ， ３Ｈ）， １．５８（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５４８。
【０１４３】
実施例１２
（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−カルボキシシクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３３を下記の方法に従って合成した。
【化３０】
2004502672.tif 000027
【０１４４】
２−イソプロピルベンゼンチオールを２−ブロモベンゼンチオールに代えて、標題化合物３３を実施例２に記載の方法によってまず調製した。得られるアルデヒドを、実施例１、過程１Ｂおよび１Ｃに従って、対応するシクロプロパンカルボン酸に変換した。次いで、標題化合物を実施例７にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４（ｄｔ， Ｊ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２（ｄｄ， Ｊ＝ ７．８，１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−７．１２（ｍ， ４Ｈ）， ３．５８（ｔ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５（ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８（ｍ， １Ｈ）， １．７４（ｍ， １Ｈ）， １．４５（ｔ， Ｊ＝６．３， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４２４。
【０１４５】
実施例１３
（±）−（２−モルホリン−１−イルフェニル）［２−トリフルオロメチル−２−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロピル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３４を下記の方法に従って合成した。
【化３１】
2004502672.tif 000028
【０１４６】
水酸化ナトリウム（６０％分散， ０．００９６ｇ， ０．２４１ｍｍｏｌｅ）を、化合物２８（０．１２００ｇ， ０．２１９ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（０．５５ｍＬ）溶液に添加した。１５分後、ヨードメタン（０．０２６ｍＬ， ０．４２ｍｍｏｌｅ）を添加した。４時間後、反応物をＥｔ２０で稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ（２ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、標題化合物３４（０．０９２２ｇ， ７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４５（ｄ， Ｊ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．３７（ｍ， ３Ｈ）， ７．０９（ｄｄ， Ｊ＝ ８．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８（ｄｔ， Ｊ＝ ７．３， １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８３−６．９１（ｍ， １Ｈ）， ３．７６（ｔ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３２−３．５１（ｍ， ６Ｈ）， ３．１７（ｓ， ２Ｈ）， ３．０６（ｔ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．００（ｓ， １Ｈ）， ２．４５−２．５９（ｍ， ３Ｈ）， １．９９−２．２５（ｍ， ３Ｈ）， １．６５−１．９４（ｍ， ３Ｈ）， １．３１−１．３８（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５６２。
【０１４７】
実施例１４
（±）−（２−ブロモフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３５を下記の方法に従って合成した。
【化３２】
2004502672.tif 000029
【０１４８】
２−イソプロピルベンゼンチオールを２−ブロモベンゼンチオールに代えて、標題化合物３５を実施例２に記載の方法によって調製した。次いで、実施例１、過程１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄの方法に従って、得られるアルデヒドを標題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８（ｄｔ， Ｊ＝ ７．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０３（ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．８１（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１−３．３４（ｍ， ＳＨ）， ３．１１（ｍ， １Ｈ）， ２．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．６２（ｔ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．１２（ｍ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）ｄ １７６．０， １７１．４，１３９．５， １３５．２， １３４．７， １３３．９， １３３．６， １３３．３， １３２．９５， １２９．２， １２９．１， １２８．３， １２７．３， １２５．５， ４７．５， ３９．６， ３５．７， ３０．９， ２６．５， ２５．４， ２３．９， １７．９， １４．２； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５４３； 元素分析（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２０２ＳＣｌ２Ｂｒ・０．６ Ｈ２０について）計算値： Ｃ，４９．９４； Ｈ， ４．４１； Ｎ， ５．０６。実測値： Ｃ， ４９．９４； Ｈ， ４．０４； Ｎ， ４．８５。
【０１４９】
実施例１５
（±）−（２−ブロモフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−カルボキシシクロプロプパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３６を下記の方法に従って合成した。
【化３３】
2004502672.tif 000030
【０１５０】
２−イソプロピルベンゼンチオールを２−ブロモベンゼンチオールに代えて、標題化合物３６を実施例２に記載の方法によって調製した。次いで、得らえるアルデヒドを、実施例１、過程１Ｂおよび１Ｃの方法に従って標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄｄ， Ｊ＝ ８．１， １．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｄｔ， Ｊ＝ ７．６， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４（ｄｔ， Ｊ＝７．６， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５（ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， １．７，１Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．５８（ｍ， １Ｈ）， １．７９（ｍ， １Ｈ）， １．４６（ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１７３．６，１３８．９， １３３．８， １３３．７， １３３．２， １３３．１， １３３．０， １３１．７， １３０．２， １２９．４， １２９．１， １２６．３， １２５．６， ２４．０５， ２２．９４， １５．１２ ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）−ａｔ ｍ／ｚ ４５３； 元素分析（Ｃ１６Ｈ１１Ｏ２ＢｒＣｌ２Ｓ・０．０５ Ｈ２０について）計算値： Ｃ， ４５．８６； Ｈ，２．６７； Ｎ，．００。実測値： Ｃ， ４５．８； Ｈ， ２．４９； Ｎ， ０．０。
【０１５１】
実施例１６
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（２−カルボキシエチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３７を下記の方法に従って合成した。
【化３４】
2004502672.tif 000031
【０１５２】
グリシンメチルエステル塩酸塩をβ−アラニン塩酸塩に代えて、標題化合物３７を実施例２に記載の方法によって調製した。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ７．４２（ｍ， ３Ｈ）； ７．２１（ｍ， １Ｈ）， ６．７３（ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．３， １Ｈ）， ６．２７（ｔ， Ｊ＝ ６．１， １Ｈ）， ３．５９（ｍ， ２Ｈ）， ３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．６４（ｍ， ３Ｈ）， １．６１（ｍ， １Ｈ）， １．４０（ｍ， １Ｈ）， １．２３（ｍ， １＝Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ａｔ ｍ／ｚ ４５４，４５２， 元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ３ＳＣｌ２・０．５ Ｈ２０について）計算値 ： Ｃ， ５７．２７； Ｈ， ５．２４； Ｎ， ３．０４。実測値： Ｃ， ５７．２２； Ｈ， ５．１２； Ｎ， ２．８４。
【０１５３】
実施例１７
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（３−カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３８を下記の方法に従って合成した。
【化３５】
2004502672.tif 000032
【０１５４】
グリシンメチルエステル塩酸塩をエチル４−アミノブチレートに代えて、標題化合物３８を実施例２に記載の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３， ３００ ＭＨｚ）δ７．４１（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７４（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ５．９６（ｔ， Ｊ＝ ６．０， １Ｈ）， ３．４１（ｍ， ３Ｈ）， ２．６３（ｍ， １Ｈ）， ２．４３（ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８（ｍ， ２Ｈ）， １．６１（ｍ， １Ｈ）， １．３９（ｍ， １Ｈ）， １．２２（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４６８，４６６ 元素分析（Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ３ＳＣｌ２・０．１ Ｈ２０・０．０５ ＣＨ３ＣＮについて）計算値： Ｃ， ５９．００； Ｈ， ５．４３； Ｎ， ３．１３。 実測値： Ｃ， ５８．９８； Ｈ， ５．４９； Ｎ， ３．１３。
【０１５５】
実施例１８
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち３９を下記の方法に従って合成した。
【化３６】
2004502672.tif 000033
【０１５６】
ニペコチン酸エチルをイソニペコチン酸エチルに代えて、標題化合物３９を実施例３に記載の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ７．４４（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７６（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ４．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．０３（ｍ， １Ｈ）， ３．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．２３（ｍ， １Ｈ）， ２．９１（ｍ， １Ｈ）， ２．６１（ｍ， ２Ｈ）， １．９５（ｍ， ３Ｈ）， １．６４−１．８２（ｍ， ３Ｈ）， １．２２（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ａｔ ｍ／ｚ ４９４，４９２ 元素分析（Ｃ２Ｈ２７ＮＯ３ＳＣｌ２・０．６５ Ｈ２０・０．１ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ５８．７１ ； Ｈ， ５．５５； Ｎ， ２．７２． 実測値： Ｃ， ５８．７； Ｈ， ５．５６； Ｎ， ２．４９。
実施例１９
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（２−カルボキシピペリジン−１イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち４０を下記の方法に従って合成した。
【化３７】
2004502672.tif 000034
【０１５７】
ニペコチン酸エチルをピペコリン酸エチルに代えて、標題化合物４０を実施例３に記載の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ ７．４４（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ５．２８（ｍ， １Ｈ）， ３．９８（ｍ， １Ｈ）， ３．４７（ｍ， １Ｈ）， ３３１（ｍ， １Ｈ）， ２．５８（ｍ， １Ｈ）， ２．２８（ｍ， １ Ｈ）， １．５６−１．８９（ｍ， ７Ｈ）， １．２６（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， １．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ａｔ ｍ／ｚ ４９４， ４９２， 元素分析（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ３ＳＣｌ２・０．３ Ｈ２０・０．１ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ５９．４３； Ｈ， ５．４８； Ｎ， ２．７５． 実測値： Ｃ， ５９．４１； Ｈ， ５．４８； Ｎ， ２．５６。
【０１５８】
実施例２０
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（モルホリン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち４１を下記の方法に従って合成した。
【化３８】
2004502672.tif 000035
【０１５９】
ニペコチン酸エチルをモルホリンに代えて、標題化合物４１を最後の加水分解プロトコールを省いて、実施例３に記載の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ ７．４３（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ３．５３−３．８２（ｍ， ８Ｈ）， ３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．６７（ｍ， １Ｈ）， １．６４（ｍ， ２Ｈ）， １．２３（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ａｔ ｍ／ｚ ４５２，４５０。
【０１６０】
実施例２１
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち４２を下記の方法に従って合成した。
【化３９】
2004502672.tif 000036
【０１６１】
ニペコチン酸エチルをＮ−アセチルピペラジンに代え、標題化合物４２を最後の加水分解プロトコールを省いて、実施例３に記載の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ ７．４４（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ３．４２−３．８６（ｍ， ９Ｈ）， ２．６４（ｍ， １Ｈ）， ２．１４（ｓ， ３Ｈ）， １．７１（ｍ， ２Ｈ）， １．２８（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４９３， ４９１。
【０１６２】
実施例２２
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち４３を下記の方法に従って合成した。
【化４０】
2004502672.tif 000037
【０１６３】
ニペコチン酸エチルを３−アミノプロピル−２−ピロリジノンに代え、標題化合物４３を最後の加水分解プロトコールを省いて、実施例３に記載の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ ７．４３（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝ ６．８， １Ｈ）， ６．７２（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ３．２８−３．５０（ｍ， ６Ｈ）， ３．２８（ｍ， １Ｈ）， ２．６７（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｔ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７（ｍ， ２Ｈ）， １．７０（ｍ， ２Ｈ）， １．５５（ｍ， ２Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１４（ｍ， １Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５０７， ５０５。
【０１６４】
実施例２３
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（ピロリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち４４を下記の方法に従って合成した。
【化４１】
2004502672.tif 000038
【０１６５】
ニペコチン酸エチルをピロリジンに代え、標題化合物４４を最後の加水分解プロトコールを省き、実施例３に記載の方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ ７．４３（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ３．４１−３．６８（ｍ， ５Ｈ）， ２．６２（ｍ， １Ｈ）， １．９２（ｍ， ４Ｈ）， １．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４３６，４３４。
【０１６６】
実施例２４
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（シクロブチルアミノカルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち４５を下記の方法に従って合成した。
【化４２】
2004502672.tif 000039
【０１６７】
ニペコチン酸エチルをシクロブチルアミンに代えて、標題化合物４５を最後の加水分解プロトコールを省いて、実施例３に記載の方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ７．４３（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．７２（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ５．７７（ｄ， ｙ＝ ８．１， １Ｈ）， ４．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．３６（ｍ， ２Ｈ）， １．８６（ｍ， ２Ｈ）， １．７１（ｍ， ２Ｈ）， １．５５（ｍ， １Ｈ）， １．３４（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４３６，４３４。
【０１６８】
実施例２５
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（アゼチジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち４６を下記の方法に従って合成した。
【化４３】
2004502672.tif 000040
【０１６９】
ニペコチン酸エチルをアゼチジンに代えて、標題化合物４６を最後の加水分解プロトコールを省いて、実施例３に記載の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ６．７５（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ４．００−４．３０（ｍ， ４Ｈ）， ３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．５８（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｍ， ２Ｈ）， １．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．４５（ｍ， １Ｈ）， １．１９（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ａｔ ｍ／ｚ ４２２， ４２０。
【０１７０】
実施例２６
（±）−（２−イソプロピルフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（２−モルホリン−１−イル−エチル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち４７を下記の方法に従って合成した。
【化４４】
2004502672.tif 000041
【０１７１】
ニペコチン酸エチルを４−（２−アミノエチル）モルホリンに代え、最後の加水分解プロトコールを省いて、標題化合物４７を実施例３に記載の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３， ３００ ＭＨｚ）δ７．４３（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ７．１９（ｍ， １Ｈ）， ６．７４（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝ ８．５， １Ｈ）， ３．７６（ｍ， ４Ｈ）， ３．４６（ｍ， ３Ｈ）； ２．５３（ｍ， ７Ｈ）， １．６２（ｍ， １Ｈ）， １．４９（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ａｔ ｍ／ｚ ４９５， ４９３。
【０１７２】
実施例２７
（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド； 異性体＃１、４８Ａを下記の方法に従って合成した。
【化４５】
2004502672.tif 000042
化合物１９を化合物１９ａに、そしてモルホリンをニペコチン酸エチルに代えて、標題化合物４８Ａを実施例７記載の方法によって調製した。該粗生成物を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、エステル加水分解がＴＬＣにより完了するまで、２Ｎ ＮａＯＨで処理した。この溶液を、２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３， ３００ ＭＨｚ）δ７．２０−７．５２（ｍ， ５Ｈ）， ６．７９−６．９１（ｍ， ２Ｈ）， ４．００（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．９０−３．６５（ｍ， １０Ｈ）， ２．５０（ｍ， ４Ｈ）， ２．１３（ｍ， ３Ｈ）， １．５０−２．０２（ｍ， ６Ｈ）， １．４５（ｍ， １Ｈ）， １．３４（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ａｔ ｍ／ｚ ５９０。
【０１７３】
実施例２８
（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド； 異性体＃２、４８Ｂを下記の方法に従って合成した。化合物１９を化合物１９Ｂに、そしてモルホリンをニペコチン酸エチルに代えて、標題化合物４８Ｂを、実施例７記載の方法によって調製した。該粗生成物を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、エステル加水分解がＴＬＣにより完了するまで、２Ｎ ＮａＯＨで処理した。この溶液を２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ７．２０−７．５２（ｍ， ５Ｈ）， ６．７９−６．９１（ｍ， ２Ｈ）， ４．００（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．９０−３．６５（ｍ， １０Ｈ）， ２．５０（ｍ， ４Ｈ）， ２．１３（ｍ， ３Ｈ）， １．５０−２．０２（ｍ， ６Ｈ）， １．４５（ｍ， １Ｈ）， １．３４（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５９０； 元素分析（Ｃ３０Ｈ３４Ｎ３０４ＳＦ３・０．４ Ｈ２０・０．７５ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ５５．４４； Ｈ， ５．２５； Ｎ， ６．１６。実測値： Ｃ， ５５．４２； Ｈ， ５．２６； Ｎ， ６．０９。
【０１７４】
実施例２９
（２−（モルホリン−１−イル）フェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド； 異性体＃１、２８Ａを下記の方法に従って合成した。化合物１９を化合物１９Ａに代えて、標題化合物２８Ａを実施例７記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０７−７．２４（ｍ， ４Ｈ）， ６．９７（ｄｔ， Ｊ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４（ｄｄ， Ｊ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８（ｔ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）３．４２（ｍ， ４Ｈ）， ３．１７−３．３７（ｍ， ４Ｈ）， ３．０５（ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．０９（ｍ， ２Ｈ）， １．７２（ｍ， ３Ｈ）， １．２５（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ＝５４８； ＦＡＢＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ１Ｆ３（Ｍ＋Ｈ）について計算値 ＝ ５４８．２１９５ 実測値 ５４８．２１８８）； 元素分析（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ３ＳＦ３・２．５５ Ｈ２Ｏについて）計算値 ： Ｃ， ５６．６６； Ｈ， ６．３０； Ｎ， ７．０８。実測値： Ｃ， ５６．７； Ｈ， ６．０１； Ｎ， ６．７２。
【０１７５】
実施例３０
（２−（モルホリン−１−イル）フェニル）［２−トリフルオロメチル−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド； 異性体＃２， ２８Ｂを下記方法によって合成した。化合物１９を化合物１９Ｂに代えて、標題化合物２８Ｂを実施例７記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．２４（ｍ， ４Ｈ）， ６．９７（ｄｔ， Ｊ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４（ｄｄ， Ｊ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８（ｔ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４２（ｍ， ４Ｈ）， ３．１７−３．３７（ｍ， ４Ｈ）， ３．０５（ｔ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．０９（ｍ， ２Ｈ）， １．７２（ｍ， ３Ｈ）， １．２５（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋ ａｔ ｍ／ｚ＝５４８； 元素分析（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ３ＳＦ３・０．５５ Ｈ２０・０．３ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ５８．０５； Ｈ， ５．６９； Ｎ， ７．１０。実測値： Ｃ， ５８．１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ７．０４。
【０１７６】
実施例３１
（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド； 異性体＃２、４９Ｂを下記の方法に従って合成した。
【化４６】
2004502672.tif 000043
【０１７７】
３１Ａ． Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ＨＰＬＣカラムを用いる８５：１５のヘキサン： ＥｔＯＨの溶出による化合物３５の分割により、ＨＰＬＣによって両方＞９８％である２つのエナンチオマーｅｅの基本的分割を得た。先行して溶出する異性体は、異性体＃１、３５Ａで示し、後に溶出する異性体は、異性体＃２、３５Ｂで示す。
【０１７８】
３１Ｂ． 異性体＃２、即ち１９を化合物３５Ｂに代え、モルホリンをニペコチン酸エチルに代えて、標題化合物４９Ｂを実施例７に記載の方法によって調製した。粗生成物を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＬＣによってエステル加水分解が完全になるまで２Ｎ ＮａＯＨで処理した。この溶液を、２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ ７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ６．８１（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０（ｓ， １Ｈ）， ６．５７（ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００−３．６０（ｍ， ８Ｈ）， ２．４５−２．９３（ｍ， ５Ｈ）， １．２５−２．１７（ｍ， １２Ｈ）， ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５９０； 元素分析（Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３０４ＳＣｌ２・０．２５ Ｈ２０・２．０５ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ４７．９７； Ｈ， ４．３２； Ｎ， ５．０７． 実測値： Ｃ， ４７．９６； Ｈ， ４．３３； Ｎ， ５．０８。
【０１７９】
実施例３２
（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド； 異性体＃１、即ち４９Ａを下記の方法に従って合成した。
【０１８０】
３２Ａ． 異性体＃１、即ち３５Ａを、実施例３１、過程段階Ａに記載の方法から単離した。
【０１８１】
３２Ｂ． 化合物１９を化合物３５Ａに代え、ニペコチン酸エチルをモルホリンに代え、標題化合物４９Ａを実施例７に記載の方法によって調製した。該粗生成物を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、エステル加水分解がＴＬＣにより完了するまで、２Ｎ ＮａＯＨで処理した。この溶液を、２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ ７．７８（ｍ， １Ｈ）， ７．６４（ｍ， １Ｈ）， ７．４９（ｍ， １Ｈ）， ７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．２４（ｍ， １Ｈ）， ６．８１（ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．７７（ｍ， １Ｈ）， ６．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．７０（ｍ， １Ｈ）， ３．４８（ｍ， ５Ｈ）， ３．３０（ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， １Ｈ）， ２．６２−３．０８（ｍ， ４Ｈ）， ２．５２（ｍ， ３Ｈ）， ２．１１（ｍ， ３Ｈ）， １．５５−１．９０（ｍ， ５Ｈ）， １．２５−１．４５（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ５９０；元素分析（Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３０４ＳＣｌ２・０．７ Ｈ２Ｏ・２．１５ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ４７． １５； Ｈ， ４．３４ ； Ｎ，４．９５。実測値： Ｃ， ４７．１１； Ｈ， ４．２５； Ｎ， ５．３。
【０１８２】
実施例３３
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（カルボキシメチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃１、即ち５０Ａを下記の方法に従って合成した。
【化４７】
2004502672.tif 000044
【０１８３】
３３Ａ． 最初に、（±）−（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−エトキシカルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、即ち５１を下記の方法に従って合成した。
【化４８】
2004502672.tif 000045
【０１８４】
２−イソプロピルチオフェノールを２−メトキシチオオフェノールに代え、化合物５１を最後の加水分解方法を省いて、実施例２Ａおよび２Ｂの方法にしたがって調製した。
【０１８５】
３３Ｂ． 次いで、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−エトキシカルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃１、即ち５１Ａを下記のように調製した。９５：５のヘキサン： ｉ−ＰｒＯＨで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ＨＰＬＣカラムを用いる化合物５１の分割により、ＨＰＬＣにより両方＞９８％ ｅｅである２つのエナンチオマーに関する基本的分割を得た。先行して溶出する異性体は、異性体＃１（５１Ａ）で示し、後に溶出する異性体は、異性体＃２（５１Ｂ）で示す。
【０１８６】
３３Ｃ． 実施例１Ｃに記載した加水分解方法、続く実施例３に記載のカップリング方法を用いて、ニペコチン酸エチルをグリシンメチルエステル塩酸塩に代え、標題化合物５０Ａを化合物５１Ａから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１（ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３（ｍ， １Ｈ）， ４．１４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ２．６７（ｍ， １Ｈ）， １．６２（ｍ， １Ｈ）， １．５４（ｍ， １Ｈ）， １．２７（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４２６； 元素分析（Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４ＳＣｌ２・０．４Ｈ２０・０．１ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ５１．８３； Ｈ， ４．０６； Ｎ， ３．１５。実測値： Ｃ， ５１．８２； Ｈ， ４．０５； Ｎ， ３．０６。
【０１８７】
実施例３４
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシエチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃１、即ち５２Ａを下記の方法に従って合成した。
【化４９】
2004502672.tif 000046
【０１８８】
グリシンメチルエステル塩酸塩をβ−アラニンエチルエステルに代えて、標題化合物５２Ａを実施例３３に記載の方法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，， ３００ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ， ｌＨ）， ６．６０（ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６５（ｍ， ３Ｈ）， １．６２（ｍ， １Ｈ）， １．４２（ｍ， １Ｈ）， １．２２（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ａｔ ｍ／ｚ ４４０； 元素分析（Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ２・０．２５ Ｈ２０・２．０５ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ，４７．９７； Ｈ， ４．３２； Ｎ， ５．０７。実測値： Ｃ， ４７．９６； Ｈ， ４．３３； Ｎ， ５．０８。
【０１８９】
実施例３５
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃１、即ち５３Ａを下記の方法に従って合成した。
【化５０】
2004502672.tif 000047
【０１９０】
グリシンメチルエステル塩酸塩をエチル４−アミノブチレートに代えて、標題化合物５３Ａを実施例３３に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７８（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．４１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６４（ｍ， １Ｈ）， ２．４３（ｔ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８（ｍ， ２Ｈ）， １．６２（ｍ， １Ｈ）， １．４１（ｍ， １Ｈ）， １．２３（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４５４； 元素分析（Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４ＳＣｌ２・０．７ Ｈ２０・０．９ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ５０．０１； Ｈ， ４．２８；Ｎ， ２．３５。実測値： Ｃ， ５０ ； Ｈ， ４．３； Ｎ， ２．４６。
【０１９１】
実施例３６
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃１、即ち５４Ａを下記の方法に従って合成した。
【化５１】
2004502672.tif 000048
【０１９２】
グリシンメチルエステル塩酸塩をイソニペコチン酸エチルに代えて、標題化合物５４Ａを実施例３３に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６（ｍ， １Ｈ）， ４．０５（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．２５（ｍ， １Ｈ）， ２．９６（ｍ， １Ｈ）， ２．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．８１（ｍ， ２Ｈ）， １．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．２４（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４８２，４８０； 元素分析（Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４ＳＣｌ２． ０．７ Ｈ２Ｏ・０．９ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ５０．０１； Ｈ， ４．２８； Ｎ， ２．３５。 実測値： Ｃ， ５０ ； Ｈ， ４．３； Ｎ， ２．４６。
【０１９３】
実施例３７
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃１、即ち５５Ａを下記の方法に従って合成した。
【化５２】
2004502672.tif 000049
【０１９４】
グリシンメチルエステル塩酸塩をニペコチン酸エチルに代えて、標題化合物５５Ａを実施例３３に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．０７（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．００（ｍ， ２Ｈ）， ２．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−１．４０（ｍ， ６Ｈ）， １．２４（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４８２， ４８０； 元素分析（Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４ＳＣｌ２・０．７ Ｈ２０・０．９ ＴＦＡについて）計算値 ： Ｃ， ５０．０１； Ｈ， ４．２８； Ｎ， ２．３５． 実測値： Ｃ， ５０； Ｈ， ４．３； Ｎ， ２．４６。
【０１９５】
実施例３８
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃１、即ち５６Ａを下記の方法に従って合成した。
【化５３】
2004502672.tif 000050
【０１９６】
グリシンメチルエステル塩酸塩をピペコリン酸エチルに代えて、標題化合物５６Ａを、実施例３３に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９（ｍ， ２Ｈ）， ６．８１（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８（ｍ， １Ｈ）， ４．０４（ｍ， １Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０（ｓ， １Ｈ）， ３．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．６２（ｍ， １Ｈ）， １．８９（ｍ， １Ｈ）， １．７２（ｍ， ４Ｈ）， １．６２（ｍ， ２Ｈ）， １．３１（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ）＋ ａｔ ｍ／ｚ ４８２，４８０； 元素分析（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ０４ＳＣｌ２・１．５ Ｈ２０・１．２５ ＴＦＡについて）計算値： Ｃ， ４７．１２； Ｈ， ４．２３； Ｎ， ２．１５． 実測値： Ｃ， ４７．１１； Ｈ， ４．１６； Ｎ， ２．４９。
【０１９７】
実施例３９
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（カルボキシメチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃２、即ち５０Ｂを下記の方法に従って合成した。
【０１９８】
３９Ａ．最初に、（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２エトキシカルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃２、即ち５１Ｂを実施例３３Ｂに記載の方法から単離した。
【０１９９】
３９Ｂ．ニペコチン酸エチルをグリシンメチルエステル塩酸塩に代えて、実施例１、過程Ｃに記載の加水分解方法に続いて実施例３に記載のカップリング方法を用いて、標題化合物５０Ｂを化合物５１Ｂから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３（ｍ， １Ｈ）， ４．１４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ２．６７（ｍ， １Ｈ）， １．６２（ｍ， １Ｈ）， １．５４（ｍ， １Ｈ）， １．２７（ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２４，４２６（ＭＨ−）元素分析（Ｃ１９Ｈｌ７Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ・０．４０Ｈ２Ｏ について）計算値： Ｃ， ５２．６４； Ｈ， ４．１４； Ｎ， ３．２３． 実測値： Ｃ， ５２．５９； Ｈ， ４．０１； Ｎ， ３．４０。
【０２００】
実施例４０
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシエチルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃２、即ち５２Ｂを下記の方法に従って合成した。
【０２０１】
グリシンメチルエステル塩酸塩をβ−アラニンエチルエステルに代えて、標題化合物５２Ｂを実施例３９に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６５（ｍ， ３Ｈ）， １．６２（ｍ， １Ｈ）， １．４２（ｍ， １Ｈ）， １．２２（ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３８， ４４０（ＭＨ−）元素分析（Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ・０．４５ Ｈ２０について）計算値 ： Ｃ， ５３．５７； Ｈ， ４．４７； Ｎ， ３．１２。実測値： Ｃ， ５３．５３； Ｈ， ４．４２； Ｎ， ３．００。
【０２０２】
実施例４１
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃２、即ち５３Ｂを下記の方法に従って合成した。
【０２０３】
グリシンメチルエステル塩酸塩をエチル４−アミノブチレートに代えて、標題化合物５３Ｂを実施例３９に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７８（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．４１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６４（ｍ， １Ｈ）， ２．４３（ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８（ｍ， ２Ｈ）， １．６２（ｍ， １Ｈ）， １．４１（ｍ， １Ｈ）， １．２３（ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５２，４５４（ＭＨ−）元素分析（Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ０４Ｓ・０．５５ Ｈ２０について）計算値 ： Ｃ， ５４．３３； Ｈ， ４．８０； Ｎ， ３．０２． 実測値： Ｃ， ５４．３１； Ｈ， ４．６５； Ｎ， ２．７６。
【０２０４】
実施例４２
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃２、即ち５４Ｂを下記の方法に従って合成した。
【０２０５】
グリシンメチルエステル塩酸塩をイソニペコチン酸エチルに代えて、標題化合物５４Ｂを実施例３９に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６（ｍ， １Ｈ）， ４．０５（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．２５（ｍ， １Ｈ）， ２．９６（ｍ， １Ｈ）， ２．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．８１（ｍ， ２Ｈ）， １．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．２４（ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７８， ４８０（ＭＨ−）元素分析（Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ について）計算値： Ｃ， ５７．５０； Ｈ， ４．８３； Ｎ， ２．９２。 実測値： Ｃ， ５７．３３； Ｈ， ４．８２； Ｎ， ２．６４。
【０２０６】
実施例４３
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃２、即ち５５Ｂを下記の方法に従って合成した。
【０２０７】
グリシンメチルエステル塩酸塩をニペコチン酸エチルに代えて、標題化合物５５Ｂを実施例３９に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．０７（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．００（ｍ， ２Ｈ）， ２．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−１．４０（ｍ， ６Ｈ）， １．２４（ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７８， ４８０（ＭＨ−）元素分析（Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ・０．２５ Ｈ２Ｏについて）計算値 ： Ｃ， ５６．９７； Ｈ， ４．８８； Ｎ， ２．８９。実測値： Ｃ， ５６．９１； Ｈ， ４．６８； Ｎ， ２．６８。
【０２０８】
実施例４４
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−２−（２−カルボキシピペリジン−１イル）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃２、即ち５６Ｂを下記の方法に従って合成した。
【０２０９】
グリシンメチルエステル塩酸塩をピペコリン酸エチルに代えて、標題化合物５６Ｂを実施例３９に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９（ｍ， ２Ｈ）， ６．８１（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８（ｍ， １Ｈ）， ４．０４（ｍ， １Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０（ｓ， １Ｈ）， ３．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．６２（ｍ， １Ｈ）， １．８９（ｍ， １Ｈ）， １．７２（ｍ， ４Ｈ）， １．６２（ｍ， ２Ｈ）， １．３１（ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７８，４８０（ＭＨ−）元素分析（Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ・０．４０ ＣＨ２Ｃｌ２について）計算値： Ｃ， ５４．６４； Ｈ， ４．６６； Ｎ， ２．７２． 実測値： Ｃ， ５４．７７； Ｈ， ４．６１； Ｎ， ２．５３。
【０２１０】
実施例４５
（２−メトキシフェニル）［２，３−ジクロロ−４−（トランス−（２−（（３−（１−ピロリジン−２−オニル）−プロパ−１−イルアミノ）カルボニル）シクロプロパ−１−イル）フェニル］スルフィド、異性体＃２、即ち５７Ｂを下記のように合成した。
【化５４】
2004502672.tif 000051
【０２１１】
グリシンメチルエステル塩酸塩をピロリドン−３−プロピルアミンに代えて、標題化合物５７Ｂを最終加水分解方法を省いて実施例３９に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）７．４５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０２（ｍ， １Ｈ）， ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， ｌＨ）， ６．６３（ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．２５（ｍ， ５Ｈ）， ３．２０（ｍ， １Ｈ）， ２．６７（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｔ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８（ｍ， ２Ｈ）， １．７１（ｍ， ２Ｈ）， １．５８（ｍ， ２Ｈ）， １．１７（ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４９３， ４９５（ＭＨ＋）元素分析（Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ・０．４０ ＣＨ２Ｃｌ２について）計算値： Ｃ， ５５．５７； Ｈ， ５．１２； Ｎ， ５．３１。実測値： Ｃ， ５５．６５； Ｈ， ５．０９； Ｎ， ５．２３。
【０２１２】
実施例４６
ＩＣＡＭ−１とＬＦＡ−１との相互作用に拮抗する化合物は、生化学的アッセイおよび細胞接着アッセイの両方で、同定でき、またその活性を定量できる。主要な生化学的アッセイは、アッセイ４６Ａとして下記するが、インテグリンＬＦＡ−１とその接着パートナーＩＣＡＭ−１との相互作用を遮断する本発明化合物の活性を測定するのに使用した。
【０２１３】
４６Ａ． ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１生化学的相互作用アッセイ
生化学的アッセイにおいて、１００ｍＬ の抗ＬＦＡ−１抗体（ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ リン酸緩衝液（Ｄ−ＰＢＳ）濃度５ ｍｇ／ｍｌで用い、９６−ウェル・マイクロタイター・プレートのウェルを、一晩４℃で被膜する。ウェルを、次いで洗浄緩衝液（Ｄ−ＰＢＳ ｗ／ｏ Ｃａ＋＋または Ｍｇ＋＋、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で２回洗い、２００ ｍＬ Ｄ−ＰＢＳ、５％ 魚皮ゼラチンを加えて遮断する。Ｄ−ＰＢＳ中の組換えＬＦＡ−１（１００ ｍＬ の ０．７ ｍｇ／ｍｌ， ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を次いで各ウェルに加える。インキュベーションを１時間室温で続け、ウェルをついで洗浄緩衝液で２回洗う。ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１アンタゴニストとしてアッセイされる化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の１０ｍＭ 保存溶液として調製し、Ｄ−ＰＢＳで連続的に稀釈し、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％ 魚皮ゼラチン、５０ｍＬ の各稀釈物を２組のウェルに加える。ついで５０ ｍＬの０．８ ｍｇ／ｍｌ ビオチニル化組換え ＩＣＡＭ−１／Ｉｇ（ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をウェルに加え、プレートを室温で１時間インキュベートする。ウェルを洗浄緩衝液で２回洗い、１００ｍＬ の Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−標識ストレプタビジン（Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ）（Ｄｅｌｆｉａアッセイ緩衝液（Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ）中に１ ： １００で稀釈）をウェルに加える。インキュベーションを１時間室温で行う。ウェルを洗浄緩衝液で８回洗い、１００μＬのエンハンスメント液（Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ， ｃａｔ． Ｎｏ．１２４４−１０５）を各ウェルに加える。インキュベーションを５分間一定に混合しながら行う。時間分解蛍光測定を、Ｖｉｃｔｏｒ １４２０ 多標識計数器（Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ）を用いて行い、各候補化合物の阻害率を、下記式で計算する。
【０２１４】
【数１】
2004502672.tif 000052
式中、バックグラウンドは抗−ＬＦＡ−１抗体で被膜されていないウェルを意味する。
本発明の化合物は、表１に示すように、上記アッセイにおける阻害活性を有する。
表１
【表１】
2004502672.tif 000053
【表２】
2004502672.tif 000054
【０２１５】
本発明化合物の生物関連活性の確認に、細胞接着アッセイ（下記のアッセイ４６Ｂに記載）を用いる。このアッセイでは、ＪＹ−８細胞（表面でＬＦＡ−１を発現するヒトＥＢＶ形質転換Ｂ細胞系）の固定されたＩＣＡＭ−１への接着を遮断する本発明化合物の活性（能力）を測定する。
【０２１６】
４６Ｂ． ＩＣＡＭ−１／ＪＹ−８細胞接着アッセイ
細胞接着アッセイにおける阻止活性の測定のために、９６−ウェル・マイクロタイター・プレートを、Ｄ−ＰＢＳｗ／ｏ Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋中５μｇ／ｍＬ濃度の７０μＬの組替え体ＩＣＡＭ−１／Ｉｇ（ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で一夜４℃で被膜する。次いで、ウェルをＤ−ＰＢＳで２回洗い、２００μＬのＤ−ＰＢＳ、５％魚皮ゼラチンを加えて阻止し、１ 時間室温でインキュベートする。蛍光タグ化ＪＹ−８細胞（その表面でＬＦＡ−１を発現するヒトＥＢＶ−形質転換Ｂ細胞系； ＲＰＭＩ １６４０（標準細胞培養基）中２ｘ１０６細胞／ｍｌ／１％ウシ胎児血清で５０μＬ）をウェルに加える。ＪＹ−８細胞の蛍光標識のために、５ ｘ １０６細胞をＲＰＭＩ １６４０中で１回洗い、２μＭ Ｃａｌｃｅｉｕｎ ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ） を含有する１ｍＬのＲＰＭＩ １６４０に再懸濁し、３７℃で、３０分間インキュベートし、ＲＰＭＩ １６４０／１％ウシ胎児血清で１回洗う。ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ１アンタゴニスト活性についてアッセイする化合物の稀釈物をＤＭＳＯの１０ｍＭの保存液からＲＰＭＩ−１６４０／１％ウシ胎児血清中に調製し、５０μＬを２組のウェルに加える。マイクロ・タイター・プレートを４５分間室温でインキュベートし、ウェルをＲＰＭＩ−１６４０／１％ウシ胎児血清で１回緩やかに洗う。蛍光強度を蛍光プレート・リーダーにより励起波長４８５ｎＭおよび発光波長 ５３０ｎＭで測定する。所定の濃度での各候補化合物の阻害率を、下記式で計算する。
【数２】
2004502672.tif 000055
これらの濃度／阻止のデータを用いて、誘導されるＩＣ５０値から応答曲線をつくる。本発明の化合物は、表２に示したように上記アッセイにおいて遮断活性を示す。
表２
【表３】
2004502672.tif 000056
【０２１７】
本発明化合物の関節炎を治療する活性は、Ｋａｋｉｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４２ ： ３２６−３３７，１９９２ の方法によるネズミのコラーゲン誘導関節炎モデル、Ｋｎｏｅｒｚｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ ２５ ： １３−１９，１９９７ の方法によるラットのコラーゲン誘導関節炎モデル、Ｈａｌｌｏｒａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ３９： ８１０−８１９，１９９６ の方法によるネズミのアジュバント関節炎モデル、Ｓｃｈｉｍｍｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６０： １４６６−１４７７，１９９８， の方法によるラット ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ 細胞壁誘導関節炎モデル、Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ−Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０１ ： １２６１−１２７２，１９９８ の方法によるＳＣＩＤ−マウス・ヒト慢性関節リウマチ・モデルで表示できる。
【０２１８】
本発明化合物の Ｌｙｍｅ 関節炎を治療する活性は、Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１， ７０３−７０６，１９９８ の方法により表示できる。
【０２１９】
本発明化合物の喘息を治療する活性は、Ｗｅｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７： ４５６−４５９，１９９０ の方法によるネズミのアレルギー性喘息モデルまたは Ｂｌｏｅｍｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５３ ： ５２１−５２９，１９９６ の方法によるネズミの非アレルギー性喘息モデルで表示できる。
【０２２０】
本発明化合物の炎症性肺損傷を治療する活性は、Ｗｅｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌｕｎｇ １７０： ２６７−２７９，１９９２ の方法によるネズミ酸素誘導肺損傷モデル、Ｍｕｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５４： １３５０−１３６３， １９９５ の方法によるネズミ免疫複合体誘導損傷モデル、Ｎａｇａｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５４： ５０４−５１０，１９９６．の方法によるネズミの酸誘導損傷モデルにより表示できる。
【０２２１】
本発明化合物の炎症性腸損傷を治療する活性は、Ｂｅｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２８０ ： ９８８−１０００，１９９７ の方法によるウサギの化学的誘導大腸炎モデルにより表示できる。
【０２２２】
本発明化合物の自己免疫性糖尿病を治療する活性は、 Ｈａｓａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ ６ ： ８３１−８３８，１９９４ の方法による ＮＯＤ マウス・モデルまたは Ｈｅｒｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５７ ： ４８９−５００，１９９４ の方法によるネズミのストレプトゾトシン誘導糖尿病モデルにより表示できる。
【０２２３】
本発明化合物の炎症性肝損傷を治療する活性は、Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５１ ： ５０８８−５０９５，１９９３ の方法によるネズミ肝損傷モデルにより表示できる。
本発明化合物の炎症性糸球体損傷を治療する活性は、Ｋａｗａｓａｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５０ ： １０７４−１０８３，１９９３ の方法によるラットの腎毒性血清腎炎モデルにより表示できる。
【０２２４】
本発明化合物の放射誘導腸炎を治療する活性は、Ｐａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０８： １７６１−１７６９，１９９５ の方法によるラットの腹部刺激モデルにより表示できる。
【０２２５】
本発明化合物の放射誘導肺炎を治療する活性は、Ｈａｌｌａｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９４： ６４３２−６４３７，１９９７ の方法によるネズミの肺刺激モデルにより表示できる。
【０２２６】
本発明化合物の再灌流損傷を治療する活性は、Ｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２９（１）： ５３−６３，１９９５ のモデルによる単離ラット心臓または Ｈａｒｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ ３０（１）： ４７−５４，１９９５ のモデルによる麻酔イヌより表示できる。
【０２２７】
本発明化合物の肺再灌流損傷を治療する活性は、ＤｅＭｅｅｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６２（１０）： １４７７−１４８５， １９９６ の方法によるラット肺同種移植片再灌流損傷モデルまたは Ｈｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６１ ５ ： Ｈ１５７８−Ｈ１５８４， １９９１ の方法によるウサギの肺浮腫モデルより表示できる。
【０２２８】
本発明化合物の脳卒中を治療する活性は、Ｂｏｗｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １１９（２）： ２１５−２１９，１９９３ の方法によるウサギの脳塞栓性卒中モデル、Ｃｈｏｐｐ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ ２５（４）： ８６９−８７５，１９９４ の方法によるラットの中脳動脈虚血−灌流モデル、 Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ７５ ４ ： ６２３−６２７， １９９１ の方法によるウサギの可逆性脊髄虚血モデルにより表示できる。
【０２２９】
本発明化合物の末梢動脈閉鎖を治療する活性は、Ｇｕｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １７９： １６９−１８７， １９９８ の方法によるラットの骨格筋虚血／灌流モデルにより表示できる。
【０２３０】
本発明化合物の移植片拒絶を治療する活性は、Ｉｓｏｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５： １１２５−１１２７，１９９２ の方法によるネズミの心臓同種移植片拒絶モデル、Ｔａｌｅｎｔｏ ｅｔ ａｌ．， ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５５： ４１８−４２２，１９９３ の方法によるネズミの甲状腺腎臓カプセルモデル、Ｃｏｓｉｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４ ： ４６０４−４６１２，１９９０ の方法による ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ サル腎同種移植片モデル、Ｎａｋａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ １８： ９３−１０２，１９９５ の方法による ラット神経同種移植片モデル、Ｇｏｒｃｚｙｎｓｋｉ ａｎｄ Ｗｏｊｃｉｋ， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５２ ： ２０１１−２０１９，１９９４ の方法によるネズミ皮膚同種移植片モデル、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３５： ３２１８−３２２５，１９９４ の方法によるネズミ角膜同種移植片モデル、Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５８： ６８１−６８９，１９９４ の方法による異種膵臓小体細胞移植モデルにより表示できる。
【０２３１】
本発明化合物の移植片−対−宿主疾患（ＧＶＨＤ）を治療する活性は、Ｈａｒｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５２： ８４２−８４５，１９９１ の方法によるネズミ致死 ＧＶＨＤ モデルにより表示できる。
【０２３２】
本発明化合物の癌を治療する活性は、Ａｏｕｄｊｉｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６１ ： ２３３３−２３３８， １９９８ の方法によるヒトリンパ腫転移モデル（マウスにおける）により表示できる。
【０２３３】
すべての引用は、出典明示により本明細書の一部とする。
本発明を上記の説明および実施例で明らかにする。上記の説明は、非限定的なものであり、多くの変更が当技術分野の当業者にとって明らかである。これらのすべての変更が添付の請求項の範囲および精神の中に含有されるものとする。
請求項に定義される発明の精神および範囲から逸脱することなしに、本発明の組成物、方法の操作や調節において、変更をなすことができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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