(57)【要約】Ｒ３−置換プロピオン酸エステルを式Ｒ−ＣＨＯのＲ１−及びＲ２−置換ベンズアルデヒドに立体選択的に付加させて、対応する３−Ｒ−３−ヒドロキシ−２−Ｒ３−プロピオン酸エステルを生成し、そのＯＨ基を脱離基に転化させ、その後、位置選択的に脱離して３−Ｒ−２−Ｒ３−プロペン酸エステルを生成し、それらを加水分解して対応するプロペンのカルボン酸を生成して、それらをエナンチオ選択的に水素化すること（ここで、Ｒは、（ａ）である）によって、式Ｉ（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物を高収率で得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004502663.tif 000033
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2004502663.tif 000034
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである）
の化合物を式ＩＩＩ：
【化３】
2004502663.tif 000035
（式中、Ｒ３は、上記で定義したとおりである）
の化合物と反応させて、式ＩＶ：
【化４】
2004502663.tif 000036
（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）
の化合物を生成すること；
ｂ）式ＩＶの結晶性化合物を単離し、そのＯＨ基を離脱基に転換させ、及び強塩基の存在下で離脱基を含む化合物を反応させて、式Ｖ：
【化５】
2004502663.tif 000037
の化合物を生成すること；
ｃ）式Ｖの炭酸エステルを加水分解して、式ＶＩ：
【化６】
2004502663.tif 000038
のカルボン酸を生成すること；及び
ｄ）水素と、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムの群からの金属を含み、キラル二座配位子が結合されている不斉水素化触媒としての触媒量の金属錯体との存在下で、式ＶＩのカルボン酸を水素化して、式Ｉの化合物を生成すること
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１をメトキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ又はエトキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシとして含み、及びＲ２をメトキシ又はエトキシとして含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１を１−メトキシプロプ−３−イルオキシとして含み、及びＲ２をメトキシとして含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３を直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ４アルキルとして含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３をイソプロピルとして含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１を１−メトキシ−ｎ−プロピルオキシとして含み、Ｒ２をメトキシとして含み、及びＲ３をイソプロピルとして含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
低温で、第二リチウムアミドの存在下での工程ａ）の加工を含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
ヒドロキシル基を最初にアシル化し、その後、低温で、アシル化プロセスの反応混合物中でアルキル金属アルコラートの存在下で脱離させることを工程ｂ）に含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）の反応混合物中で行われる工程ｃ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
水素化触媒としての、式ＶＩＩ又はＶＩＩａ：
【化７】
2004502663.tif 000039
（式中、
Ｍｅは、ロジウムであり；
Ｙは、二つのオレフィン又は一つのジエンを表し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｅ−は、酸素酸又は錯体酸のアニオンであり；及び
Ｌは、ホスフィン基が、ジホスフィン主鎖のＣ２〜Ｃ４鎖に結合され、ジホスフィンが、ロジウム原子とともに５〜７員環を形成するジ第三ジホスフィン群からのキラル配位子である）
の金属錯体の存在下で行われる工程ｄ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
Ｌを式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩａ：
【化８】
2004502663.tif 000040
（式中、
ｎは、０又は１〜４の整数であり、Ｒ′は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からの同じ又は異なる置換基を表し；及び
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、第二ホスフィノである）
として含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｘ１及びＸ２基が、同じ又は異なり、及び式−ＰＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、同じ又は異なり、及び分岐鎖状Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は非置換フェニル又は１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくは−ＣＦ３で置換されたフェニルである）に対応する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａにおいて、ｎが０であり、Ｘ１及びＸ２をＰＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、シクロヘキシル、フェニル、又は１もしくは２個のメチル、メトキシもしくはＣＦ３で置換されたフェニルである）として含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
−２０〜１５０℃の温度で行われる工程ｄ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
正圧のもとで行われる工程ｄ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
１０５〜２×１０７Ｐａ（パスカル）での圧力条件を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＸ：
【化９】
2004502663.tif 000041
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＸは、−ＣＯＯＨ基である）
の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１をメトキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ又はエトキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシとして含み、Ｒ２をメトキシ又はエトキシとして含み、Ｒ３をＣ１〜Ｃ４アルキルとして含み、及びＸを−ＣＯＯＨ基として含む、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１を１−メトキシ−ｎ−プロピルオキシとして含み、Ｒ２をメトキシとして含み、Ｒ３をイソプロピルとして含み、及びＸを−ＣＯＯＨ基として含む、請求項１８記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−２−アルキル−３−フェニル−プロピオン酸の調製のための立体選択的方法及びその工程において得られる中間生成物に関する。
【０００２】
欧州特許第０６７８５０３−Ａ号には、レニン抑制特性を示し、医薬品の血圧降下剤として用いることができるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキシアミドが記載されている。記載されている製造法は、工程の数及び収率の点で不満足なものであり、工業的方法には適さない。これらの方法の不利な点は、得ることができる純粋なジアステレオマーの総収率があまりにも小さいことでもある。
【０００３】
新規方法では、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドから出発し、その二重結合が、ラクトン化のもとで、５位においてハロゲン化されると同時に４位においてヒドロキシル化され、次に、そのハロゲンがアジドによって置換され、ラクトンがアミド化されて、アジドがアミド基に移動する。所望のアルカンカルボキシアミドは、この新規方法を用いて、高い総収率とともに高純度で得られ、選択的に純粋なジアステレオマーを調製することができる。工程ａ）のハロラクトン化、工程ｂ）のアジド化、及び工程ｄ）のアジド還元は、Ｐ．Ｈｅｒｏｌｄによってｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５４巻（１９８９）、１１７８〜１１８５ページに記載されている。
【０００４】
２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドは、例えば、式Ａ：
【０００５】
【化１０】
2004502663.tif 000002
【０００６】
及び特に、式Ａ１：
【０００７】
【化１１】
2004502663.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、又はＲ５及びＲ６は、一緒になって、場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニルもしくはベンジルで置換されているテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン又はＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である）
に対応しうる。
【０００９】
式Ａ及びＡ１の化合物は、ラセミ化合物又はエナンチオマーとしての式Ｂ：
【００１０】
【化１２】
2004502663.tif 000004
【００１１】
の化合物を、ラセミ化合物又はエナンチオマーとしての式Ｃ：
【００１２】
【化１３】
2004502663.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義したとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属が存在する状態で反応させることによって得ることができる。Ｙ及びＺは、好ましくはＢｒ及び特にＣｌである。
【００１４】
式Ｂの化合物は、欧州特許第０６７８５０３−Ａ号からわかる。式Ｃの化合物は、対応する炭酸エステル、アミド又はハロゲン化物のアミド化から調製することができる。トリアルキルアルミニウム又はジアルキルアルミニウムハロゲン化物が存在する状態での、例えば、塩化トリメチルアルミニウム又は塩化ジメチルアルミニウムを用いる、炭酸エステル及びアミンからのカルボキサミド生成は、Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ によってＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ＶＩ（１９９８）の４９ページに記載されている。炭酸エステルは、強塩基、例えば、アルカリ金属アミドが存在する状態でのｔｒａｎｓ−１，３−ジハロゲンプロペン（例えば、ｔｒａｎｓ−１，３−ジクロロプロペン）と対応する炭酸エステルとの反応によって得ることができる。
【００１５】
特に、工業的方法に関して、式Ｂの化合物の立体選択的調製に申し分のない溶液は、まだ発見されていない。意外にも、今般、２−アルキル−３−フェニルプロピオン酸を、わずか三工程で、高収率で、立体選択的に調製することができることがわかった。適切に置換されたベンズアルデヒドを炭酸エステルと縮合させて、２−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エステルを生成する時、所望のジアステレオマーは、驚くべき高収率で、容易に単離することができる結晶性化合物として得ることができる。ヒドロキシ基を離脱基に転化させた後に、強塩基で脱離させることによって、２−アルキル桂皮酸エステルが、驚くほど高い位置選択性で生成される。鹸化後に得られたカルボン酸を意外にも今度は均質系不斉水素化触媒が存在する状態で水素化して、事実上、エナンチオマー的に純粋な２−アルキル−３−フェニルプロピオン酸を生成することができる。その後、これらの酸をそれ自体知られている方法で還元して、エナンチオマー的に純粋なアルコールを生成し、そのアルコールからハロゲン化によって式Ｂの化合物を得ることができる。
【００１６】
本発明の目的は、式Ｉ：
【００１７】
【化１４】
2004502663.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【００１９】
【化１５】
2004502663.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである）
の化合物を式ＩＩＩ：
【００２１】
【化１６】
2004502663.tif 000008
【００２２】
（式中、Ｒ３は、上記で定義したとおりである）
の化合物と反応させて、式ＩＶ：
【００２３】
【化１７】
2004502663.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）
の化合物を生成すること；
ｂ）式ＩＶの結晶性化合物を単離し、そのＯＨ基を離脱基に転化させ、及び強塩基が存在する状態で離脱基を含む化合物を反応させて、式Ｖ：
【００２５】
【化１８】
2004502663.tif 000010
【００２６】
の化合物を生成すること；
ｃ）式Ｖの炭酸エステルを加水分解して、式ＶＩ：
【００２７】
【化１９】
2004502663.tif 000011
【００２８】
のカルボン酸を生成すること；及び
ｄ）水素と、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムの群からの金属を含み、キラル二座配位子が結合されている不斉水素化触媒としての触媒量の金属錯体とが存在する状態で、式ＶＩのカルボン酸を水素化して、式Ｉの化合物を生成することを含む方法である。
【００２９】
Ｒ１及びＲ２は、直鎖状又は分岐鎖状アルキルであることができ、好ましくは、１〜４個のＣ原子を含む。例には、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルがある。
【００３０】
Ｒ１及びＲ２は、直鎖状又は分岐鎖状ハロゲンアルキルであることができ、好ましくは１〜４個のＣ原子を含み、１又は２個のＣ原子が特に好ましい。例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００３１】
Ｒ１及びＲ２は、直鎖状又は分岐鎖状アルコキシであることができ、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシがある。
【００３２】
Ｒ１及びＲ２は、直鎖状又は分岐鎖状アルコキシアルキルであることができる。このアルコキシ基は、好ましくは１〜４個、及び特に１〜２個のＣ原子を含み、このアルキル基は、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例には、メトキシメチル、１−メトキシエテ−２−イル、１−メトキシプロプ−３−イル、２−メトキシブト−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエテ−２−イル、１−エトキシプロプ−３−イル、１−エトキシブト−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、１−プロピルオキシエテ−２−イル及び１−ブチルオキシエテ−２−イルがある。
【００３３】
Ｒ１及びＲ２は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであることができる。このアルコキシ基は、好ましくは１〜４個、及び特に１〜２個のＣ原子を含み、このアルキルオキシ基は、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例には、メトキシメチルオキシ、１−メトキシエテ−２−イルオキシ、１−メトキシプロプ−３−イルオキシ、１−メトキシブト−４−イルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、１−エトキシエテ−２−イルオキシ、１−エトキシプロプ−３−イルオキシ、１−エトキシブト−４−イルオキシ、エトキシペンチルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、１−プロピルオキシエテ−２−イルオキシ及び１−ブチルオキシエテ−２−イルオキシがある。
【００３４】
好ましい態様において、Ｒ１は、メトキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ又はエトキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２は、好ましくはメトキシ又はエトキシである。Ｒ１が１−メトキシプロプ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシである式Ｉの化合物は、特に相当好ましい。
【００３５】
Ｒ３は、直鎖状又は分岐鎖状アルキルであることができ、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例には、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルがある。好ましい態様において、式Ｉの化合物中のＲ３は、イソプロピルである。
【００３６】
Ｒ１がメトキシ−ｎ−プロポキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３がイソプロピルである式Ｉの化合物は、特に好ましい。
【００３７】
Ｒ７は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが特に好ましい。一部の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルがある。
【００３８】
工程ａ）において用いられる式ＩＩ及びＩＩＩの出発化合物は知られており、又は知られている方法と類似した方法で調製することができる。式ＩＩの化合物は、欧州特許第０６７８５０３−Ａ号に記載されている。この反応は、少なくとも当量の強塩基が存在する状態で、低温、例えば０〜４０℃で有利に行われる。この反応は、溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び特に適するジオキサンなどのエーテル）中でさらに好適に行われる。適する強塩基は、特に、アルカリ金属アルコラート及びリチウムジイソプロピルアミドなどの第二アミドである。
【００３９】
式ＩＶの所望のジアステレオマーが、驚くべきことに約７５％まで生成される。式ＩＶの化合物は、驚くべきことに結晶性であり、したがって、抽出及び結晶化による一切の実質的損失なしに容易に単離することができる。
【００４０】
反応工程ｂ）におけるＯＨ基の脱離基への転化は、それ自体、知られている。カルボン酸もしくはスルホン酸、又はそれらの無水物との反応（アシル化）は、特に適している。カルボン酸の一部の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸及びトリフルオロメチルスルホン酸がある。無水酢酸の使用は、特に功を奏することが判明している。脱離は、強塩基（カリウムｔ−ブチラート（特に適する）などのアルカリ金属アルコラート）が存在する状態で、好適に行われる。エーテルなどの溶媒の存在は、好適である。反応は、低温、例えば、０〜４０℃で、有利に行われる。アシル化には、直接反応混合物中で脱離反応を行うことが有利である。脱離によって、驚くほど高い位置選択性で所望のＺ異性体が導かれる。これらの異性体は、結晶性であり、したがって、抽出及び結晶化による一切の実質的損失なしに容易に単離することができる。収率は、８０％を越える。
【００４１】
工程ｃ）における式ＶＩのカルボン酸を生成するための式Ｖのエステルの加水分解は、一般に知られている反応である。加水分解は、式ＩＩＩの化合物の単離及び精製後に行うことができる。工程ｂ）の反応混合物に水を添加し、溶媒を蒸発除去して、アルカリ性又は酸性加水分解を行うのが好適である。式ＶＩのカルボン酸は、結晶性であり、８０％以上の収率で容易に単離することができる。
【００４２】
均一系不斉水素化触媒を用いるα，β−不飽和カルボン酸の工程ｄ）における不斉水素化は、それ自体、知られており、例えば、Ｅ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ， Ａ．Ｐｆａｌｔｚ， Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ（Ｅｄｓ．）， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｉ ｔｏ ＩＩＩ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， １９９９の１２１〜１８２ページに、Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｂｒｏｗｎによって記載されている。ルテニウム及びロジウム触媒が、特に有効である。その１，２、１，３又は１，４位のホスフィン基がＣ２〜Ｃ４炭素鎖に結合されているキラルジ第三ジホスフィンが、多くの場合、配位子として用いられる。キラルジ第三ジホスフィンの骨組構造は、非環式、単環式又は多環式であることができる。ホスフィン基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、及びＣ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルの群より選択される同じ又は異なる（好ましくは同じ）置換基で置換されうる。シクロアルキル及びアリールは、非置換であってもよいし、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル又はＣ〜Ｃ１２第二アミノで置換されていてもよい。適するホスフィン基には、ホスファニル、好ましくは、必要な場合には一方又は両方のα位においてＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている、５員のホスファニルもある。
【００４３】
キラルジ第三ジホスフィンの一部の例は、（Ｒ″２Ｐは、例えば、必要な場合には置換されているジフェニルホスフィノ又はジシクロヘキシルホスフィノである）１，２−ジ−Ｒ″２Ｐ−プロパン、２，３−ジ−Ｒ″２Ｐ−ブタン、１，２−ジ−Ｒ″２Ｐ−ノルボルナン又はノルボルナジエン、１，２−ジ−Ｒ″２Ｐ−シクロペンタン、１，２−ジ−Ｒ″２Ｐ−Ｎ−メチルピロリジン、２，２′−ジ−Ｒ″２Ｐ−ビフェニル又はビナフチル、２，２′−ジ−Ｒ″２Ｐ−６−メチル又は６，６′−ジメチルビフェニル、２，２′−ジ−Ｒ″２Ｐ−６−メトキシ又は６，６′−ジメトキシビフェニル、及び１−（α−Ｒ″２Ｐ−エチル）−２−Ｒ″２Ｐ−フェロセンである。
【００４４】
良好な光学収率は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａ：
【００４５】
【化２０】
2004502663.tif 000012
【００４６】
（式中、
Ｍｅは、ロジウムであり；
Ｙは、二つのオレフィン又は一つのジエンを表し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｅ−は、酸素酸又は錯体酸のアニオンであり；及び
Ｌは、ホスフィン基が、ジホスフィン主鎖のＣ２〜Ｃ４鎖に結合され、ジホスフィンが、ロジウム原子とともに５〜７員環を形成するジ第三ジホスフィンの群からのキラル配位子である）
の金属錯体を用いて達成される。
【００４７】
Ｙが、二つのオレフィンを表す場合、それらは、Ｃ２〜Ｃ１２オレフィンであることができ、Ｃ２〜Ｃ６オレフィンが好ましく、Ｃ２〜Ｃ４オレフィンは、特に好ましい。例には、プロペン、ブト−１−エン及び特にエチレンがある。ジエンは、５〜１２個、好ましくは５〜８個のＣ原子を含むことができ、非環式、環式又は多環式ジエンであることができる。ジエンの二つのオレフィン基は、好ましくは、１又は２個のＣＨ２基によって連結される。例には、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−又は１，５−ヘプタジエン、１，４−又は１，５−シクロヘプタジエン、１，４−又は１，５−オクタジエン、１，４−又は１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエンがある。Ｙは、好ましくは二つのエチレン又は１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエンもしくはノルボルナジエンを表す。
【００４８】
式ＶＩＩにおいて、Ｚは、好ましくはＣｌ又はＢｒである。Ｅ１の例は、ＣｌＯ４−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＨＳＯ４−、ＢＦ４−、Ｂ（フェニル）４−、ＰＦ６−、ＳｂＣｌ６−、ＡｓＦ６−又はＳｂＦ６−である。
【００４９】
不斉触媒に既知配位子を用いて、最適化された条件のもとで、約８０％ｅｅまでの光学収率を達成することができる。意外にも、フェロセニル主鎖を有する新規配位子は、式ＶＩの化合物の不斉水素化に特に適することがわかった。式ＶＩＩ及びＶＩＩａの金属錯体においてこれらの新規配位子を用いて、少なくとも９５％ｅｅの光学収率を達成することができる。これは、工業規模での製造についての実質的なコスト節約を意味する。したがって、工程ｄ）において、式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩａ：
【００５０】
【化２１】
2004502663.tif 000013
【００５１】
（式中、
ｎは、０又は１〜４の整数であり、Ｒ′は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される同じ又は異なる置換基を表し；及び
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、第二ホスフィノである）
の配位子を含む式ＶＩＩ及びＶＩＩａの金属錯体を用いることは、好ましい。
【００５２】
アルキルとして、Ｒ′は、好ましくは１〜２個のＣ原子を含むことができる。直鎖状アルキルが好ましい。アルキルとしてのＲ′の例は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルである。メチル及びエチルが好ましく、メチルは、特に好ましい。
【００５３】
アルコキシとして、Ｒ′は、好ましくは１〜２個のＣ原子を含むことができる。直鎖状アルコキシが好ましい。アルコキシとしてのＲ′の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブトキシである。メトキシ及びエトキシが好ましく、メトキシは、特に好ましい。
【００５４】
Ｘ１及びＸ２基は、異なるか又は好ましくは同じであることができ、及び式ＰＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、同じ又は異なり、及び分岐鎖状Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は非置換又は１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくは−ＣＦ３で置換されたフェニルである）
に対応する。
【００５５】
Ｘ１及びＸ２が、ＰＲ８Ｒ９基である（Ｒ８及びＲ９は、各場合、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又は１もしくは２個のメチル、メトキシもしくはＣＦ３で置換されたフェニルである）場合、式ＶＩＩＩの配位子が特に好ましい。
【００５６】
新規配位子は、それ自体知られている反応、又は米国特許第５，３７１，２５６−Ａ号、米国特許第５，４４６，８４４−Ａ号及び米国特許第５，５８３，２４１−Ａ号に記載されているものなどの既知の反応に類似した反応によって調製される。他のホスフィン基を有する配位子を例に記載する方法に類似した方法で調製してもよい。
【００５７】
触媒として用いられる金属錯体は、別途調製し単離した化合物として添加してもよいし、反応前にインサイチューで生成し、その後、基質と混合して、水素化してもよい。単離金属錯体を用いる反応において追加の配位子を添加すること、又はインサイチューでの調製において過剰の配位子を用いることは、有利でありうる。過剰とは、例えば、調製に用いられる金属錯体を基準にして１０モル以下、好ましくは０．００１〜５モルであることができる。
【００５８】
工程ｄ）は、低温又は高温、例えば、−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃の温度で行うことができ、１０〜８０℃の温度が特に好ましい。光学収率は、一般に、高温でより低温でのほうが良い。
【００５９】
本発明の方法は、常圧又は好ましくは正圧のもとで行うことができる。圧力は、例えば、１０５〜２×１０７Ｐａ（パスカル）の範囲でありうる。
【００６０】
触媒は、好ましくは、水素化されるべき化合物を基準にして０．０００１〜１０ｍｏｌ％の量で用いられ、０．００１〜１０ｍｏｌ％の範囲が特に好ましく、０．０１〜５ｍｏｌ％の範囲は、とりわけ好ましい。
【００６１】
触媒の調製ならびに工程ｄ）及び他の工程は、不活性溶媒が不在又は存在（この場合、一つの溶媒又は複数の溶媒の混合物を用いることができる）する状態で、行うことができる。適する溶媒は、例えば、脂肪族、シクロ脂肪族及び芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、ジ−及びテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニロリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、炭酸エステル及びラクトン（酢酸エチル又はメチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド（ジメチルアミド、ジメチルホルムアミド）、非環式尿素（ジメチルイミダゾリン）、スルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）ならびに水である。溶媒は、単独で用いてもよいし、少なくとも二つの溶媒を併用してもよい。
【００６２】
反応は、共触媒、例えば、第四アンモニウムハロゲン化物（ヨー化テトラブチルアンモニウム）が存在する状態で、及び／又はプロトン酸、例えば、鉱酸が存在する状態で行うことができる。
【００６３】
本発明の位置選択的及びエナンチオ選択的方法を用いて、式ＩＩの化合物を基準にして少なくとも５０重量％の収率で、すべての工程を経由して、式（Ｂ）の中間生成物を調製することができる。この高い総収率によって、本方法は、工業的使用に適する。
【００６４】
本発明のさらなる目的は、式ＩＸ：
【００６５】
【化２２】
2004502663.tif 000014
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で定義したとおりであり、Ｘは、−ＣＯＯＨ基である）
の化合物（中間体）に関する。
【００６７】
上記の態様及び選好は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３にあてはまる。
【００６８】
以下の例は、本発明をさらに詳細に説明するものである。
【００６９】
Ａ）配位子の調製
例Ａ１：
【００７０】
【化２３】
2004502663.tif 000015
【００７１】
の調製
ａ）（Ｒｃ，Ｓｐ）−２−（２−ブロモフェニル）−１−〔１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕フェロセン、Ｌ２の調製
０℃で、シクロヘキサン中のｓ−ブチルリチウムの１．３モル溶液３３ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）を、３２ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１０ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）の（＋）−（Ｒ）−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルフェロセン（Ｌ１）の脱気溶液に一滴ずつ添加した。３０分後、まだ０℃で、ジエチルエーテル中のＺｎＣｌ２の１モル溶液４４ｍｌを一滴ずつ添加した。その後、反応混合物を１時間、室温で攪拌した。１．４ｇ（２ｍｍｏｌ）の塩化ビス−ジフェニルホスフィノパラジウム（ＩＩ）、及び５０ｍｌのＴＨＦ中の２２．６４ｇ（８０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−ヨードベンゼンの溶液を添加した後、反応混合物を３日間、還流下で加熱した。ロータリーエバポレータを用いて溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、水で抽出した。水性相を３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、混合有機相を２０ｍｌの水で２回洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、真空下で溶媒を除去した後、残渣を酸化アルミニウム９０に基づくクロマトグラフィーに付した。６０：１：３の比率の石油エーテルとエーテルとトリエチルアミンの混合物を移動相として用いた。収率は、４．６５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、３０％）になった。
【００７２】
【表１】
2004502663.tif 000016
【００７３】
ｂ）（Ｒｃ，Ｓｐ）−１−〔１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−２−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）−フェロセン、Ｌ３の調製
−４０℃で、シクロヘキサン中のｓ−ブチルリチウムの１．３モル溶液４．５ｍｌを、２５ｍｌのＴＨＦ中の２ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）のＬ２の脱気溶液に一滴ずつ添加した。４０分後、反応混合物を放置して室温まで温め、その後、１．１ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）のジフェニルクロロホスフィンを一滴ずつ添加した。１８時間後、３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。有機相を分離除去し、水性相を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。混合有機相を２０ｍｌの水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、シリカゲル６０を用いるクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルアミン＝９５：５）に付した後、２．１５ｇ（４．１６ｍｍｏｌ、８５．４％）の生成物を生じた。
【００７４】
【表２】
2004502663.tif 000017
【００７５】
ｃ）（Ｒｃ，Ｓｐ）−１−〔１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−２−（２−ジフェニルホスフィニルフェニル）−フェロセン、Ｌ４の調製
１５ｍｌのアセトン中の１ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のＬ３の溶液に、０．８ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を一滴ずつ添加した。溶液を４５分間、室温で攪拌し、その後、２０ｍｌの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液を添加した。２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した後、混合有機相を２０ｍｌの水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、酸化アルミニウム９０を用いるクロマトグラフィーによって、生成物を精製した。８０：２０の比率の石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離することによって、非極性不純物を除去し、その後、生成物をメタノールで溶離した。生成物９９０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ、９６％）の収量が得られた。
【００７６】
【表３】
2004502663.tif 000018
【００７７】
ｄ）（Ｒｃ，Ｓｐ）−１−｛１−〔ビス−（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ〕エチル｝−２−（２−ジフェニルホスフィニルフェニル）フェロセン、Ｌ６の調製
１５ｍｌの新しく蒸留した酢酸中の１．２５ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）のＬ４の脱気溶液に、１．６ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のビス−（３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィンを添加した。その後、反応混合物を３日間、１００℃で攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、酸化アルミニウム９０に基づくクロマトグラフィーに付した。ヘキサンでの溶離によって非極性不純物を除去し、その後、９９：１の比率のＣＨ２Ｃｌ２とメタノールの混合物で溶離することによって、２．０９ｇ（２．２１ｍｍｏｌ、８８．９％）の生成物を生じた。二つのジアステレオマーを６：１の比率（３１Ｐ−ＮＭＲによって測定）で生じたが、これらを分離しなかった。１Ｈ−ＮＭＲデータは、主異性体のものである。
【００７８】
【表４】
2004502663.tif 000019
【００７９】
ｅ）（Ｒｃ，Ｓｐ）−１−｛１−〔ビス−（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ〕−エチル｝−２−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセン、Ｌ１の調製
２０ｍｌのＴＨＦ中の１．９７ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のＬ６の脱気溶液に、９．２ｍｌのポリメチルヒドロシロキサン及び５．０４ｍｌのＴｉ（Ｏｉ−プロピル）４を添加した。反応混合物を還流下で１８時間加熱し、この間に、溶液は、暗紫色に変わった。その後、１５ｍｌのヘキサンを添加し、さらに２時間、還流下で加熱した。反応混合物をさらに何の調製もせずに酸化アルミニウムカラムにかけて、９０：１０：１の比率の石油エーテルと酢酸エチルとメタノールの混合物で生成物を溶離した。収量は、１．７８ｇ（１．９１ｍｍｏｌ、９１．８％）になった。シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって二つのジアステレオマーを分離した。８０：２０の比率の石油エーテルとＣＨ２Ｃｌ２の混合物を移動相として用いた。
【００８０】
【表５】
2004502663.tif 000020
【００８１】
Ｂ）（Ｒ）−３−〔４′−ＣＨ３Ｏ−３′−（ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ）−フェン−１−イル〕−２−イソプロピルプロピオン酸の調製
例Ｂ１：
【００８２】
【化２４】
2004502663.tif 000021
【００８３】
の調製
４３６ｍｌのジイソプロピルアミンと２．６ｌのテトラヒドロフランの溶液を−２０℃に冷却し、１．２３４ｌのｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）を１５分間かけて一滴ずつ添加した。１．７ｌのテトラヒドロフラン中の３６８ｇのイソ吉草酸エチルの溶液を−２０℃で１５分間かけて一滴ずつ添加した。さらに１０分後、１．７ｌのテトラヒドロフラン中の５８４ｇの４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）ベンズアルデヒド（欧州特許第０６７８５０３号）の溶液を一滴ずつ添加し、−２０℃で４０分間攪拌した。その後、２．１５ｌの塩化アンモニウム飽和水溶液を一滴ずつ添加し、酢酸エチル（２×８ｌ）で抽出した。有機相を０．５Ｎの塩酸（１×４．３ｌ）、水（１×４．４ｌ）及びブライン（１×４．４ｌ）で連続して洗浄した。硫酸ナトリウム（１．６ｋｇ）を用いて混合有機相を乾燥させ、濾過して、ロータリーエバポレータ内で煮詰めた。酢酸エチル（１ｌ）及びヘキサン（１１ｌ）からの結晶化によって、残渣から標記化合物Ｂ１を白色固体として得た（６５６ｇ、７２％）：
【００８４】
【表６】
2004502663.tif 000022
【００８５】
例Ｂ２：
【００８６】
【化２５】
2004502663.tif 000023
【００８７】
の調製
３．２ｌのテトラヒドロフラン中の６４９ｇ（含有率：９８．３％）のＢ１及び１１．０ｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液を０℃に冷却して、１８７．２ｍｌの無水酢酸を一滴ずつ添加し、その後、反応混合物を１時間攪拌した。４．４ｌのテトラヒドロフラン中の６０６ｇのカリウムｔ−ブチラートの溶液を−２℃〜０℃で３０分間かけて一滴ずつ添加し、その後、０℃で２時間攪拌した。２ｌの水を添加し、３５℃で７．６ｌのテトラヒドロフランを蒸留除去した後、６．５ｌのエタノール及び０．９ｌの２Ｎ　ＫＯＨをその水性残渣に添加した。得られた混合物を還流下で２０時間攪拌した。反応溶液を冷まし、蒸発によって濃縮した。０℃で、７．２ｌのｔ−ブチルメチルエーテル及び３ｌの２Ｎ　ＨＣｌをその残渣に添加した。有機相を分離除去し、水性相を再び７．２ｌのｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。その後、有機相を７．２ｌの水及び７．２ｌのブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウム（２ｋｇ）を用いて混合有機相を乾燥させ、濾過して、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。ジイソプロピルエーテル（２．４ｌ）及びヘキサン（２．４ｌ）からの結晶化によって、残渣から４７０ｇの粗標記化合物を得た。ジイソプロピルエーテル（２ｌ）及びヘキサン（２ｌ）からの再結晶化後、純粋な標記化合物Ｂ２（４５４．３ｇ、８１．８％）を得た：
【００８８】
【表７】
2004502663.tif 000024
【００８９】
例Ｂ３：
【００９０】
【化２６】
2004502663.tif 000025
【００９１】
の調製
排気及びアルゴンでのパージを繰り返すことによって、アルゴン雰囲気下で、マグネチックスターラーを備えたフラスコに、５．８３ｍｇ（０．０１５６ｍｍｏｌ）の〔Ｒｈ（ＮＢＤ）２〕ＢＦ４及び１５．３ｍｇ（０．０１６４ｍｍｏｌ）のＬ１を入れた。その後、２０ｍｌの脱気メタノールを添加して、１５分間攪拌した後、サイドストップコックを装着し、アルゴンでフラッシュした２５０ｍｌフラスコに、２４ｇ（０．０７８ｍｏｌ）のＢ２及び１４０ｍｌの脱気メタノールを導入した。穏やかに加熱しながら、均質溶液が生成されるまで攪拌を継続した。溶液を、アルゴンカバーのもと、加圧下で、鋼製毛管を通して３００ｍｌの鋼製オートクレーブに押し込んだ。３回のパージサイクル（アルゴン２０ｂａｒ／水素２０ｂａｒ）で、水素圧を最終的に５０ｂａｒに増加した。水素化は、スターラーのスイッチを入れることによって開始させ、室温で行った。反応は、水素の消費（水素のレザバー内の圧力の降下）によって起こった。８時間の反応時間の後、ＨＰＬＣ（方法１）によって全転化を測定した。反応混合物を蒸発によって濃縮して、粗標記化合物Ｂ３をわずかに黄色がかった油として得た（２４ｇ、定量的）：ＨＰＬＣ（方法２）光学収率＞９５％　Ｒ−異性体：
【００９２】
【表８】
2004502663.tif 000026
【００９３】
例Ｂ４：
【００９４】
【化２７】
2004502663.tif 000027
【００９５】
の調製
排気及びアルゴンでのパージを繰り返すことによって、アルゴン雰囲気下で、マグネチックスターラーを備えたフラスコに、１．５０ｍｇ（０．００２４ｍｍｏｌ）の〔Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＯＯＣＣＦ３〕２及び４．７５ｍｇ（０．００５１ｍｍｏｌ）のＬ１を入れた。その後、５ｍｌの脱気メタノールを添加して、１５分間攪拌した後、サイドストップコックを装着し、アルゴンでフラッシュした５０ｍｌフラスコに、３．０ｇ（９．７３ｍｍｏｌ）のＢ２及び１５ｍｌの脱気メタノールを導入した。穏やかに加熱しながら、均質溶液が生成されるまで攪拌を継続した。溶液を、アルゴンカバーのもと、加圧下で、鋼製毛管を通して５０ｍｌの鋼製オートクレーブに押し込んだ。３回のパージサイクル（アルゴン２０ｂａｒ／水素２０ｂａｒ）で、水素圧を最終的に２０ｂａｒに増加した。水素化は、スターラーのスイッチを入れることによって開始させ、室温で行った。反応は、水素の消費（水素のレザバー内の圧力の降下）によって起こった。２０時間の反応時間の後、全転化を測定した。光学収率は、＞９５％（Ｒ）−化合物になった。
【００９６】
例Ｂ５：
【００９７】
【化２８】
2004502663.tif 000028
【００９８】
の調製
排気及びアルゴンでのパージを繰り返すことによって、アルゴン雰囲気下で、マグネチックスターラーを備えたフラスコに、１．５０ｍｇ（０．００２４ｍｍｏｌ）の〔Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＯＯＣＣＦ３〕２及び４．７５ｍｇ（０．００５１ｍｍｏｌ）のＬ１を入れた。その後、５ｍｌの脱気トルエンを添加して、１５分間攪拌した後、サイドストップコックを装着し、アルゴンでフラッシュした５０ｍｌフラスコに、１５０ｍｇ（０．４８６ｍｍｏｌ）のＢ２及び１５ｍｌの脱気トルエンを導入した。穏やかに加熱しながら、均質溶液が生成されるまで攪拌を継続した。溶液を、アルゴンカバーのもと、加圧下で、鋼製毛管を通して５０ｍｌの鋼製オートクレーブに押し込んだ。３回のパージサイクル（アルゴン２０ｂａｒ／水素２０ｂａｒ）で、水素圧を最終的に１００ｂａｒに増加した。水素化は、スターラーのスイッチを入れることによって開始させ、室温で行った。反応は、水素の消費（水素のレザバー内の圧力の降下）によって起こった。７２時間の反応時間の後、全転化を測定した。光学収率は、９５％（Ｒ）−化合物になった。
【００９９】
例Ｂ６：
【０１００】
【化２９】
2004502663.tif 000029
【０１０１】
の調製
手順は、例Ｂ５に記載したものと同様であった。触媒の調製のために、１．５ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の〔Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ〕２及び３．８６ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジンを用いた。０．２０５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の遊離体Ｂ２を１０ｍｌのトルエン中で水素化した。水素圧６０ｂａｒ及び５０℃で２０時間後、反応を停止させ、転化及びエナンチオマー純度を測定した。転化は、９８．９％になり、光学収率は、８０％ｅｅであった。
【０１０２】
例Ｂ７：
【０１０３】
【化３０】
2004502663.tif 000030
【０１０４】
の調製
手順は、例Ｂ６に記載したものと同様であり、２．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の〔Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ〕２及び９．６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１，１′−（ジ−３，４，５−メトキシフェニルホスフィノ）−６，６′−ジ−メトキシビフェニルを触媒の調製のために用いた。０．３０４ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の遊離体Ｂ２を１０ｍｌのトルエン中で水素化した。水素圧６０ｂａｒ及び５０℃で１８時間の反応時間の後、転化は、９３．５％になり、光学収率は、７３．５％ｅｅであった。
【０１０５】
例Ｂ８：
【０１０６】
【化３１】
2004502663.tif 000031
【０１０７】
の調製
手順は、例Ｂ６に記載したものと同様であり、３．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の〔Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ〕２及び６．１９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（Ｓ）−１−｛１−〔ビス−（ビス−ｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ〕エチル｝−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを触媒の調製のために用いた。０．２２７ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の遊離体Ｂ２を１０ｍｌのトルエン中で水素化した。水素圧６０ｂａｒ及び３０℃で９０時間の反応時間の後、転化は、９８．６％になり、光学収率は、４９％ｅｅであった。
【０１０８】
例Ｂ９：
【０１０９】
【化３２】
2004502663.tif 000032
【０１１０】
の調製
排気及びアルゴンでのパージを繰り返すことによって、アルゴン雰囲気下で、５０ｌの鋼製オートクレーブに２５ｌのメタノールを入れた。その後、アルゴンのもとで１２．００ｋｇのＢ２を添加した。その懸濁液をアルゴン（２ｂａｒ）のもとで５０℃に加熱し、３５℃に冷却して、脱気した。排気及びアルゴンでのパージを繰り返すことによって、アルゴン雰囲気下で、マグネチックスターラーを備えたフラスコに、２．６３４ｇ（６．４８６ｍｍｏｌ）の〔Ｒｈ（ＣＯＤ）２〕ＢＦ４及び６．３３７ｇ（６．８１０ｍｍｏｌ）のＬ１を入れた。その後、７００ｍｌの脱気メタノールを添加し、４５分間攪拌した。この触媒溶液を、アルゴン雰囲気のもとで、鋼製毛管を通して鋼製オートクレーブに押し込んだ。３回のパージサイクル（アルゴン２０ｂａｒ／水素２０ｂａｒ）で、水素圧を５０ｂａｒに増加した。水素化は、スターラーのスイッチを入れることによって開始させ、３５℃で行った。水素の消費（水素のレザバー内の圧力の降下）によって反応をモニターした。２１時間（水素の吸収１５時間）の反応時間の後、ＨＰＬＣ（方法１）によって全転化を測定した。反応混合物を蒸発によって濃縮して、粗標記化合物Ｂ３をわずかに黄色がかった油として得た（１２．０８ｋｇ、定量的）：ＨＰＬＣ（方法２）光学収率＞９５％　Ｒ−異性体。
【０１１１】
転化及び光学収率の測定
ＨＰＬＣ分析のために、Ｂ１及びＢ２を誘導体化した（それぞれのメチルエステルの調製）：ジエチルエーテル中の残渣のサンプルを過剰なジエチルエーテル中のジアゾメタンと混合した。その後、溶媒を蒸発除去し、得られた残渣が対応するメチルエステルであった。
【０１１２】
方法１（転化の測定）：カラム　ＨＰ　Ｈｙｐｅｒｓｉｌ　ＢＤＳ−Ｃ　１８　１２５×４ｍｍ；アセトニトリル及び水　５％〜１００％；４０分流量：０．８ｍｌ。
【０１１３】
方法２（光学収率の測定）：カラム：Ｄａｉｃｅｌ　ＯＪ−Ｒ　０．４５×１５ｃｍ；溶媒　アセトニトリル３０％及び水７０％。
【国際公開パンフレット】
2004502663.tif 000042
2004502663.tif 000043
2004502663.tif 000044
2004502663.tif 000045
2004502663.tif 000046
2004502663.tif 000047
2004502663.tif 000048
2004502663.tif 000049
2004502663.tif 000050
2004502663.tif 000051
2004502663.tif 000052
2004502663.tif 000053
2004502663.tif 000054
2004502663.tif 000055
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2004502663.tif 000057
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【国際調査報告】
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