(57)【要約】一般式（Ｉ）【化１】2006515604.tif 000165の化学構造を有する新規４−アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル誘導体およびその医薬上許容される塩、並びにそれらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物およびＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害の処置、予防または抑制におけるそれらの使用が開示されている。
2006515604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006515604.tif 000160
［式中、
・Ｒ１およびＲ２は、
（ａ）独立して
（ｉ）水素原子
（ii）所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ          、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−また          はジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルア          ミノ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよ          い、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基；
（iii）式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
（式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ６はシクロアルキルまたはシクロアルケ          ニル基を表す）
で示される基
を表すか、または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素  および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員環を形成し、この  環は、飽和または不飽和であり、所望により、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキ  シ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレン  ジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミ  ノアシル、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ  以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
・Ｒ３は、式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ
［式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により、
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）所望によりハロゲン原子から選択される１個またはそれ以上の置換基により置          換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基、および
（iii）フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオ          キシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルア          ミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカ          ルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい基を表す］
で示される基であり、
・Ｒ４は、水素原子またはアルキルまたはアリール基を表す］
で示される化合物（ただし、５−メチル−２−フェニル−４−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルではないものとする）またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、
ａ）独立して水素または１〜４個の炭素原子を有し、所望により１個のヒドロキシ基により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基から選択される基を表すか、
または
ｂ）Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基（それら自体、非置換または１個のヒドロキシ基により置換されている）により置換されていてもよい環を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
ａ）水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、
または
ｂ）Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキルまたはアシル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい環を形成する、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはジ−アルキルアミノ基から選択される基を表すか、
または
ｂ）Ｒ１およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキルまたはアシル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい環を形成する、
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ
［式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０または１個のヘテロ原子を含む単環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により、
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ８アルキル部分を有する非置換アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す］
で示される基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは非置換Ｃ５−Ｃ１４アリール基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が非置換Ｃ１−４アルキル基を表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、フェニル、ピリジルまたはベンジル基から選択される基であって、所望により
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ８アルキル部分を有する非置換アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい基を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、１個、２個または３個のＣ１−６アルコキシ基により置換されたフェニルまたはベンジル基を表す、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が、
（iii）所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基、または
（iv）式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
（式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ６はシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す）
で示される基
を表す、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピロリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジブチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(４−メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−ジエチルアミノ−２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(６−シアノ−４−ジエチルアミノ−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−安息香酸メチルエステル
４−[６−シアノ−４−(エチルメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−安息香酸メチルエステル
２−ベンジル−５−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−４−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(６−シアノ−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)安息香酸メチル
４−[６−シアノ−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル
４−[６−シアノ−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル
４−｛６−シアノ−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル
５−メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｓｅｃ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(１−エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロペンチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
Ｎ−[６−シアノ−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ベータ−アラニン
５−メチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(メチルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｓｅｃ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(１−エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３−フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３−フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
およびそれらの医薬上許容される塩類
のうちの一つである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化２】
2006515604.tif 000161
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜１１のいずれか１項記載の意味である）
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＶＩ）
【化３】
2006515604.tif 000162
で示されるチエノピリミジノンを、塩素化剤と反応させ、
（ｂ）冷却後過剰の塩素化剤を除去し、
（ｃ）所望により式（ＶＩＩ）
【化４】
2006515604.tif 000163
で示されるクロロチエノピリミジンを単離してもよく、
（ｄ）式（ＶＩＩ）で示されるクロロチエノピリミジンを、４０℃〜１２０℃の範囲の温度で閉鎖雰囲気中、アミン（VIII）
【化５】
2006515604.tif 000164
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜１１のいずれか１項記載の意味である）
と反応させる
工程を含む方法。
【請求項１３】
ＰＤＥ７の阻害による改善を受け入れ易い病理学的状態または病気の処置で使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
医薬上許容される希釈剤または担体と混合した形で請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態または病気の処置を目的とする医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
医薬が、Ｔ細胞介在性免疫疾患および気道疾患の処置または予防における使用を目的とする、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
医薬が、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、Ｉ型およびII型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎である疾患の処置または予防での使用を目的とする、請求項１５記載の使用。
【請求項１８】
ＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態または病気に罹患した対象の処置方法であって、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む方法。
【請求項１９】
病理学的状態または病気が、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、Ｉ型およびII型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
同時、個別または連続使用される
ａ）請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、および
ｂ）（ａ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｂ）Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｃ）ＮＳＡＩＤ、（ｄ）ＣＯＸ−２阻害剤、（ｅ）ＴＮＦ−α阻害剤および（ｆ）ステロイドから選択される別の化合物
を含む組合わせ生成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規４−アミノチエノ［２,３−Ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の強力な選択的阻害剤であるため、ＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害の処置、予防または抑制において有用である。
【０００２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチド、例えばｃＡＭＰ（環状アデノシン３'−５'−一リン酸）および／またはｃＧＭＰ（環状グアノシン３'−５'−一リン酸）の加水分解能力を共有するタンパク質のスーパーファミリーを包含する。環状ヌクレオチドは、多くの細胞外刺激因子（例、ホルモン、神経伝達物質）からのシグナルを適切な細胞応答に組込むのに不可欠な細胞内第二メッセンジャーである。ＰＤＥが阻害されると環状ヌクレオチドの細胞内レベルが増加するため、多くの細胞シグナリング経路が調節され、場合によっては、有益な治療効果が引き出されることもある（Trends in Medicinal Chemistry. Drug News Perspect Dec ２０００ １３ (１０））。
【０００３】
ホスホジエステラーゼスーパーファミリー内のタンパク質は、少なくとも４０％配列相同性および共通の触媒ドメインを共有する。ホスホジエステラーゼの中で、相同性が６５％を越えればホスホジエステラーゼファミリーと定義され、タンパク質は他の共通した構造的特徴を示す。これまでのところ、各々１個またはそれ以上の遺伝子および幾つかのタンパク質イソ型を含む、１１ファミリーが報告されている。例えば、ＰＤＥ１ファミリーは、少なくとも３遺伝子、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃを含む。ＰＤＥ１Ａからは、異なる組織分布を有する２種のイソ型、ＰＤＥ１Ａ１およびＰＤＥ１Ａ２が生じる（Dousa. １９９９. Kidney International ５５: ２９−６２）。
【０００４】
ＰＤＥ７ファミリーの構成員は、高い親和力（Ｋｍ〜０.２μＭ）でｃＡＭＰを特異的に加水分解する。他のｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ、例えばＰＤＥ３およびＰＤＥ４とは異なり、ＰＤＥ７タンパク質は、ｃＧＭＰにより阻害されない。ＰＤＥ７ファミリーの第一構成員、ＰＤＥ７Ａ２は１９９３年に同定された（Michaeli et al. J Biol Chem. １９９３年６月１５日;２６８(１７):１２９２５−３２）。現在までのところ、２種の遺伝子および５種までのイソ型が報告されている（Han et al. J Biol Chem. １９９７年６月２７日;２７２(２６):１６１５２−７; Hetman et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ２０００年１月４日;９７(１):４７２−６; Sasaki et al. Biochem Biophys Res Commun. ２０００年５月１９日;２７１(３):５７５−８３; US-６１４６８７６）。
【０００５】
ＰＤＥ７イソ型は、気道上皮細胞、脳、心臓、肝臓、膵臓、甲状腺、骨格筋およびリンパ様組織を含む、多くの異なるヒト組織で発現される（Miro et al. Synapse. ２００１年６月;４０(３):２０１−１４.; Fuhrmann et al.  Am J Respir Cell Mol Biol. １９９９年２月;２０(２):２９２−３０２; Gardner et al. Biochem Biophys Res Commun. ２０００年５月２７日;２７２(１):１８６−９２; Han et al. J Biol Chem. １９９７年６月２７日;２７２(２６):１６１５２−７; Bloom  & Beavo. Proc Natl Acad Sci U S A. １９９６年１１月２６日;９３(２４):１４１８８−９２.; Hoffmann et al. Cell Biochem Biophys. １９９８年;２８(２−３):１０３−１３）。
【０００６】
ＰＤＥ７Ａイソ型のうち、ＰＤＥ７Ａ１タンパク質は、ＢおよびＴリンパ球で発現される。特にＣＤ４＋Ｔ細胞では、ＰＤＥ７Ａ１は、Ｔ細胞受容体依存的刺激後の細胞活性化に必要とされることが示された（Lee et al. Cell Signal. ２００２年３月;１４(３):２７７-８４; Nakata et al. Clin Exp Immunol. ２００２年６月;１２８(３):４６０-６; Lee et al. Cell Signal. ２００２年３月;１４(３):２７７-８４; Glavas et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ２００１年５月２２日;９８(１１):６３１９-２４. Li et al. Science. １９９９年２月５日;２８３(５４０３):８４８-５１; Kanda et al. Biochem Pharmacol. ２００１年８月１５日;６２(４):４９５−５０７）。ＰＤＥ３およびＰＤＥ４の両方のイソ型もＴリンパ球で発現されるが、ＰＤＥ４およびＰＤＥ７のみがこれらの細胞の機能的応答に関連していると思われる（Giembycz et al. Br J Pharmacol. １９９６年８月;１１８(８):１９４５-５８）。
【０００７】
また、ＰＤＥ４阻害剤を用いて白血病細胞でのｃＡＭＰレベルを高めることにより、アポトーシスまたはプログラム細胞死が誘発され得、その結果慢性リンパ性白血病の処置に有用な治療効果が誘導され得ることが示された（Lerner et al. Leuk Lymphoma. ２０００年３月;３７(１-２):３９-５１; Kim & Lerner. Blood。１９９８年１０月１日；９２（７）：２４８４−９４）。
【０００８】
ＰＤＥ７タンパク質の組織分布および機能的役割を考えて、様々な化学構造のＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７タンパク質の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、１型および２型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎の処置または予防について開示されている。特に、Ｔ細胞機能についてのその関連性を考慮すれば、ＰＤＥ７阻害剤は、Ｔ細胞介在性免疫疾患の処置および気道疾患の処置に有用であり得る。例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, １１(２００１) １０８１−１０８３; J. Med. Chem., ２０００、４３、 ６８３−６８９; Drug Data Report ２００２、２４(１): ７６ / WO ０１/７４７８６ Ａ１ ; Drug Data Report ２００２, ２４(７): ６３９ / WO ０２/２８８４７ Ａ１; Drug Data Report ２００２, ４(８): ７０３ / WO ０２/４０４４９ Ａ１; Drug Data Report ２００２, ２４(３): ２６２ / WO ０１/９８２７４ Ａ２参照。
【０００９】
ＰＤＥ阻害能力を有する化合物はこれまでのところまだ市販されていないが、一部生物学的に試験されているものもある。
【００１０】
他のＰＤＥ、例えばＰＤＥ4およびＰＤＥ５について利用可能である強力な選択的阻害剤が多数あり、臨床的評価を受けているものがあるにも拘わらず、強力なＰＤＥ７阻害剤、特に低濃度で、好ましくは低ナノモル範囲でも有効なものが依然として要望されている。
【００１１】
我々は、一連の新規４−アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル誘導体が、ＰＤＥ７酵素の強力な阻害剤であるため、ＰＤＥ７酵素の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、１型および２型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他の形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎の処置または予防に有用であることを見出した。特に、Ｔ細胞機能についてのその関連性を考慮すれば、ＰＤＥ７阻害剤は、Ｔ細胞介在性免疫疾患の処置に有用であり得る。
【００１２】
本発明化合物はまた、これらの疾患の処置において有効であることが知られている他の薬剤と組合わせて使用され得る。例えば、それらは、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニスト、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤およびステロイドから選択される１種またはそれ以上の化合物と組合わせて使用され得る。
【００１３】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2006515604.tif 000003
［式中、
・Ｒ１およびＲ２は、
（ａ）独立して
（ｉ）水素原子
（ii）所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ          、アルキルチオ、カルボキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルア          ミノ基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置          換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基          から選択される基；
（iii）式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
（式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ６はシクロアルキルまたはシクロアルケ          ニル基を表す）
で示される基
を表すか、または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素  および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員環を形成し、この  環は、所望により、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、  ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−  またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノ  またはトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３ま  たは４個の置換基により置換されていてもよいものとし、
・Ｒ３は、式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ
［式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により、
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）所望によりハロゲン原子から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、          ３または４個の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレ          ン基、および
（iii）フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオ          キシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルア          ミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカ          ルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい基を表す］
で示される基であり、
・Ｒ４は、水素原子またはアルキルまたはアリール基を表す］
で示される新規化合物（ただし、５−メチル−２−フェニル−４−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルではないものとする）またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明の範囲内には含まれない、構造が類似したある種のアミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体は、ＷＯ９８／０６７２２号、ＷＯ００／５９９１２号、ＷＯ０２／４９６５０号に開示されている。
【００１５】
本発明の他の局面は、ａ）上記化合物の製造方法、ｂ）上記化合物の有効量を含む医薬組成物、ｃ）ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の阻害により改善され得る疾患の処置を目的とする医薬の製造における上記化合物の使用、およびｄ）ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の阻害により改善され得る疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象への本発明化合物の投与を含む方法である。
【００１６】
本明細書で使用されているアルキルの語は、所望により置換されていてもよい、１〜２０個の炭素原子または、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝状基を包含する。さらに好ましくは、アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。
【００１７】
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基がある。
【００１８】
アルキル基が所望により置換され得るというとき、それは、非置換であるかまたはいずれかの位置が１個またはそれ以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により置換されたものであり得る、上記の直鎖または分枝状アルキル基を包含するものとする。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。
【００１９】
置換基（複数も可）は、典型的にはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、およびヒドロキシまたは非置換アルコキシ基である。
【００２０】
本明細書で使用されているアルケニルの語は、所望により置換されていてもよい、２〜２０個の炭素原子または、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状モノまたはポリ不飽和基を包含する。アルケニルの語は、「シス」および「トランス」配向、または択一的に「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。さらに好ましくは、アルケニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個およびさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。特に、アルケニル基はモノまたはジ不飽和であるのが好ましい。
【００２１】
例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ペンテニル基がある。
【００２２】
アルケニル基が所望により置換され得るというとき、それは、非置換であるかまたはいずれかの位置が１個またはそれ以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により置換されたものであり得る、上記の直鎖または分枝状アルケニル基を包含するものとする。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。
【００２３】
置換基（複数も可）は、典型的にはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、およびヒドロキシまたは非置換アルコキシ基である。
【００２４】
本明細書で使用されているアルキニルの語は、所望により置換されていてもよい、２〜２０個の炭素原子または、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状モノまたはポリ不飽和基を包含する。さらに好ましくは、アルキニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個およびさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。特に、アルキニル基はモノまたはジ不飽和であるのが好ましい。
【００２５】
例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル基がある。
【００２６】
アルキニル基が所望により置換され得るというとき、それは、非置換であるかまたはいずれかの位置が１個またはそれ以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により置換されたものであり得る、上記の直鎖または分枝状アルキニル基を包含するものとする。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。
【００２７】
置換基（複数も可）は、典型的にはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、およびヒドロキシまたは非置換アルコキシ基である。
【００２８】
本明細書で使用されているアルキレンの語は、典型的には１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子を有する二価アルキル部分を包含する。Ｃ１−Ｃ４アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基がある。アルキレン基は典型的には非置換である。
【００２９】
アルキレン基が別の基における置換基として存在するとき、それは、２個の置換基により形成される基ではなく、単一置換基であると思われる。
【００３０】
本明細書で使用されているアルキレンジオキシ基は、２個の酸素原子に結合した上記アルキレン基である。
【００３１】
本明細書で使用されているアルコキシ（またはアルキルオキシ）の語は、各々１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝状オキシ含有基を包含する。さらに好ましいアルコキシ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。アルコキシ基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは非置換である。
【００３２】
好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシがある。
【００３３】
本明細書で使用されているアルキルチオの語は、所望により置換されていてもよい、２価硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいアルキルチオ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基である。アルキルチオ基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは非置換である。
【００３４】
好ましい所望により置換されていてもよいアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオおよび２−ヒドロキシプロピルチオがある。
【００３５】
本明細書で使用されているモノアルキルアミノの語は、所望により置換されていてもよい、２価−ＮＨ−基に結合された１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノ」基である。モノアルキルアミノ基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは非置換である。
【００３６】
好ましい所望により置換されていてもよいモノアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２−ヒドロキシプロピルアミノがある。
【００３７】
本明細書で使用されているジアルキルアミノの語は、３価窒素原子を２個の所望により置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル基がそこに結合している形で含む基を包含する。さらに好ましいジアルキルアミノ基は、各アルキル基に１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノ」基である。ジアルキルアミノ基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により１個または各アルキル部分が置換されている。好ましくは、それは非置換である。
【００３８】
好ましい所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ｎ−プロピル(メチル)アミノ、ｎ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｉ−プロピル)アミノ、ｉ−プロピル(メチル)アミノ、ｉ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−ブチル)アミノ、ｎ−ブチル(メチル)アミノ、ｎ−ブチル(エチル)アミノ、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｔ−ブチル)アミノ、ｔ−ブチル(メチル)アミノ、ｔ−ブチル(エチル)アミノ、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(メチル)アミノ、トリフルオロメチル(エチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(メチル)アミノ、ジフルオロメチル(エチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル))アミノ、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ, エチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノおよびヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノがある。
【００３９】
本明細書で使用されているヒドロキシアルキルの語は、１〜１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１個が１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換され得る直鎖または分枝状アルキル基を包含する。
【００４０】
上記基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルがある。
【００４１】
本明細書で使用されているアルコキシカルボニルの語は、各々１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有し、オキシカルボニル基に結合された、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝状基を包含する。さらに好ましいアルコキシカルボニル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシカルボニル」基である。アルコキシカルボニル基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは非置換である。
【００４２】
好ましい所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、ヒドロキシメトキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニルまたは２−ヒドロキシプロポキシカルボニルがある。
【００４３】
本明細書で使用されているアシルの語は、カルボニル基に結合された１〜２０個の炭素原子、または好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝状基を包含する。さらに好ましくは、アシル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個およびさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アシル」基である。すなわち、それは、典型的には式−ＣＯＲで示される基である。アシル基は、典型的には非置換である。
【００４４】
好ましい所望により置換されていてもよいアシル基には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、バレリル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよびパルミチルがある。
【００４５】
本明細書で使用されているアルコキシアシル基は、上記アシル基に結合された上記アルコキシ基である。アシルアミノ基は、アミノ基に結合された上記アシル基である。モノ−またはジ−アルキルアミノアシル基は、上記アシル基に結合された上記モノ−またはジ−アルキルアミノ基である。
【００４６】
本明細書で使用されているアリール基の語は、典型的にはＣ５−Ｃ１４単環式または多環式アリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。多環式基は、環の少なくとも１個がアリールであれば、アリール基であるとみなされる。
【００４７】
アリール基は、非置換であるかまたは１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換され得る。アリール基が２個またはそれ以上の置換基を有するとき、置換基は同一または異なり得る。置換基は、典型的にはハロゲン原子、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基および基自体非置換であるかまたは１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているアルキルおよびアルキレン基から選択される。フェニル基が置換基として存在する場合、典型的には、上記フェニル置換基が１個のみ存在する。アリール基における好ましい置換基は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシおよび非置換アルコキシカルボニルであり、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有するものとする。
【００４８】
本明細書で使用されているアリールオキシの語は、酸素原子に連結された上記アリール基を包含する。
【００４９】
本明細書で使用されているヘテロアリール基の語は、少なくとも１個のヘテロ芳香族環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式または多環式５−〜１４−員環系を包含する。ヘテロアリール基は、単環または２またはそれ以上の縮合環であり得、少なくとも１個の環はヘテロゲン原子を含むものとする。多環式基は、環の少なくとも１個がヘテロアリールであれば、ヘテロアリール基であるとみなされる。
【００５０】
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリル基がある。
【００５１】
オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、ピラジニルおよびピリミジニル基が好ましい。
【００５２】
ヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されたものであり得る。ヘテロアリール基が２個またはそれ以上の置換基を有するとき、置換基は同一または異なり得る。置換基は、典型的にはハロゲン原子、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基および基自体非置換であるかまたは１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているアルキルおよびアルキレン基から選択される。フェニル基が置換基として存在する場合、典型的には、上記フェニル置換基が１個のみ存在する。ヘテロアリール基における好ましい置換基は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシおよび非置換アルコキシカルボニルであり、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有するものとする。好ましくは、ヘテロアリール基は非置換である。
【００５３】
本明細書で使用されているシクロアルキルの語は飽和炭素環式基を包含し、特記しない場合、シクロアルキル基は、典型的には３〜７個の炭素原子を有する。
【００５４】
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。それは、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、非置換であるかまたは置換されたものであり得、典型的には非置換である。シクロアルキル基が２個またはそれ以上の置換基を有するとき、置換基は同一または異なり得る。
【００５５】
本明細書で使用されているシクロアルケニルの語は、部分飽和炭素環式基を包含し、特記しない場合、シクロアルケニル基は、典型的には３〜７個の炭素原子を有する。
【００５６】
例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルがある。それは、好ましくはシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。シクロアルケニル基は、非置換または置換されたものであり得、典型的には非置換である。シクロアルケニル基が２個またはそれ以上の置換基を有するとき、置換基は同一または異なり得る。
【００５７】
本明細書で使用されている、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖または環の中には、「所望により置換されていてもよい」ものがある。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が、非置換であるかまたはいずれかの位置が１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されたものであり得ることを意味し、その場合、非置換原子、基、部分、鎖または環に結合した水素原子は、化学的に許容される原子、基、部分、鎖または環により置換されている。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。
【００５８】
典型的には、環状基がアルキレン基により架橋されているとき、架橋アルキレン基は、非隣接原子のところで環に結合されている。
【００５９】
本明細書で使用されているハロゲン原子の語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を包含し、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である。ハロの語が接頭辞として使用されているときも同じ意味を有する。
【００６０】
１個またはそれ以上のキラル中心を含む化合物は、鏡像体またはジアステレオマー的純粋形態、または異性体混合物形態で使用され得る。
【００６１】
本明細書で使用されている医薬上許容される塩の語は、医薬上許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬上許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸並びに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、しゅう酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方がある。医薬上許容される塩基には、アルカリ金属（例、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環アミンがある。
【００６２】
特定の個々の本発明化合物には、下記のものがある：
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピロリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジブチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【００６３】
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリール(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【００６４】
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(４−メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−ジエチルアミノ−２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(６−シアノ−４−ジエチルアミノ−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−安息香酸メチルエステル
４−[６−シアノ−４−(エチルメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−安息香酸メチルエステル
２−ベンジル−５−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−４−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(６−シアノ−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)安息香酸メチル
【００６５】
４−[６−シアノ−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル
４−[６−シアノ−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル
４−｛６−シアノ−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル
５−メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｓｅｃ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(１−エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロペンチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
Ｎ−[６−シアノ−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ベータ−アラニン
【００６６】
５−メチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(メチルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【００６７】
５−メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｓｅｃ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(１−エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３−フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３−フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
およびそれらの医薬上許容される塩類。
【００６８】
本発明の一実施態様によると、式（Ｉ)で示される化合物において、Ｒ１およびＲ２は、
（ａ）独立して、水素または所望により１個のヒドロキシ基または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基により置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基を表すか、
または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望により基自体非置換であるかまたは１個のヒドロキシ基により置換されている１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されていてもよい環を形成する。
【００６９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、
（ａ）独立して、所望により１個のヒドロキシ基または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基により置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基を表すか、
または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望により基自体非置換であるかまたは１個のヒドロキシ基により置換されている１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されていてもよい環を形成する。
【００７０】
最も好ましくは、Ｒ１は、ａ)水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表すかまたはｂ)Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子一緒になって、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキルまたはアシル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい環を形成する。
【００７１】
また、好ましくは、Ｒ２は、ａ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはジ−アルキルアミノ基から選択される基を表すかまたはｂ)Ｒ１およびそれらが結合している窒素原子一緒になって、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキルまたはアシル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい環を形成する。
【００７２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３は、式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ
［式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０または１個のヘテロ原子を含む単環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により、
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ８アルキル部分を有する非置換アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す］
で示される基を表す。
【００７３】
さらに好ましくは、Ｒ３は、フェニル、ピリジルまたはベンジル基から選択される基であって、所望により
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ８アルキル部分を有する非置換アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい基を表す。
【００７４】
本発明のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは非置換Ｃ５−Ｃ１４アリール基である。典型的には、Ｒ４は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ３基を表す。
【００７５】
本発明の最も好ましい化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2006515604.tif 000004
［式中、
・Ｒ１およびＲ２は、
ａ）独立して水素または１〜４個の炭素原子を有し、所望により１個のヒドロキシ基により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基を表すか、
または
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基（それら自体、非置換または１個のヒドロキシ基により置換されている）により置換されていてもよい環を形成し、
・Ｒ３は、フェニル、ピリジルまたはベンジル基から選択される基であって、所望により
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび非置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい基を表し、
・Ｒ４は非置換Ｃ１−４アルキル基を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、１、２または３個のＣ１−６アルコキシ基により置換されたフェニルまたはベンジル基を表す。
【００７７】
本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２は
（ａ）所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基、または
（ｂ）式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
（式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ６はシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す）
で示される基
を表し、そしてＲ３は、１、２または３個のＣ１−６アルコキシ基により置換されたフェニルまたはベンジル基を表す。
【００７８】
別の局面において、本発明は、スキーム３に示されており、（ａ）式（VI）のチエノピリミジノンを還流下で塩素化剤と反応させ、（ｂ）冷却後、過剰の塩素化剤を除去し、（ｃ）所望により式（VII）のクロロチエノピリミジンを単離してもよく、そして（ｄ）密閉雰囲気中、４０℃〜１２０℃の温度範囲で式（VII）のクロロチエノピリミジンを式（VIII）のアミンと反応させる工程を含む式（Ｉ）で示される化合物の合成的製造方法を包含する。
【００７９】
本発明化合物は、下記製法の一つにより製造され得る：
スキーム１
【化３】
2006515604.tif 000005
ＧＢ１４５４５２９の示すところに従って、シアノ酢酸エチルエステル（III）、元素の硫黄および触媒量のピペリジンを、エタノール中の３−アミノα,β−不飽和ニトリル（II）の溶液に加える。９０〜１００℃領域までの混合物の温度増加により証明される反応開始まで混合物を５０〜６０℃に加熱する。温度が低下し始めた後、混合物をさらに２４時間還流する。４−置換２−アミノ−５−シアノチオフェン−３−カルボン酸アルキルエステル（IV）を冷却後に形成された固体を濾過により集め、エタノールから再結晶化する。
【００８０】
スキーム２
【化４】
2006515604.tif 000006
乾燥塩化水素の気流を、ジオキサン中の４−置換−２−アミノ−５−シアノ−チオフェン−３−カルボン酸アルキルエステル（IV）および対応するニトリル（Ｖ）から成る混合物に２時間通す。反応物を室温で１２時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残さをジエチルエーテルと磨砕する。得られた沈澱物を濾過し、乾燥し、対応するチエノピリミジノン（VI）を、それ以上精製せずに次の反応段階で使用する。
【００８１】
スキーム３
【化５】
2006515604.tif 000007
オキシ塩化リン中の対応するチエノピリミジノン（VI）の溶液を、３〜１２時間還流する。冷却後、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残さをジクロロメタンに溶かし、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、次いでブラインにより洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、対応する粗４−クロロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（VII）を得、それ以上精製せずに次の反応工程で使用する。
【００８２】
アミン（VIII）を、密閉可能な瓶においてエタノールまたはアセトニトリルおよび塩基（例えばアルカリ性炭酸塩またはジイソプロピルエチルアミン）の混合物中の４−クロロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（VII）の溶液に加える。瓶をポリプロピレンキャップで密閉し、４０〜１２０℃間、好ましくは６０〜８５℃間の温度の慣用的オーブンで一晩加熱する。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残さをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（Ｉ）を得る。
【００８３】
薬理学的活性
ＰＤＥ７検定手順
全化合物を、１０ｍＭのストック濃度でＤＭＳＯに再懸濁する。１ｍＭから１ｎＭの範囲の濃度で化合物を試験することにより、ＩＣ５０を計算する。全希釈を９６ウェルプレートで実施する。
【００８４】
各反応について、１０マイクロリットルの希釈化合物を、「低結合性」検定プレート中に注ぐ。５０ｍＭのトリスｐＨ７.５、８.３ｍＭのＭｇＣｌ２、１.７ｍＭのＥＧＴＡおよび１５ｎＭの３',５'［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（１５００００ｄｐｍ前後）を含む反応混合物８０マイクロリットルを、各ウェルに加える。ＰＤＥ７を含む溶液１０マイクロリットルを反応混合物に加えることにより、反応を開始させる。次いで、プレートを室温で１時間、攪拌下でインキュベーションする。インキュベーション後、５０マイクロリットル（０.８９ｍｇ）のＰＤＥ ＳＰＡビーズ（アマシャム・ファルマシア・バイオテックＲＰＮＱ０１５０）により反応を停止させ、生成した混合物を２０分間静置した後、マイクロタイタープレートカウンターで計数する。
【００８５】
上記検定法を用いることにより、実施例における全化合物のＩＣ５０は、１０マイクロモルより小さいものとして測定され、実施例２〜７、９〜１１、１３〜１７、２０〜２２、２４〜２７、３１、３３〜３９、４１〜４９、５１〜５７、６０〜６２、６４〜８５、８７〜９３、９５〜１０９、１１１〜１２６、１２８〜１２９、１３１〜１３５は、１マイクロモルより小さいＩＣ５０を示した。
【００８６】
ＰＤＥ７阻害の結果は、式（Ｉ）の化合物が、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の強力な阻害剤であるため、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、Ｉ型およびII型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他の形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎の処置または予防に有用であることを示している。
【００８７】
本発明化合物の中には、強力なＰＤＥ７阻害剤であるだけでなく、他のｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼに対し、例えばＰＤＥ３またはＰＤＥ４に選択的なものもある。特に良好な選択性を示す化合物は、Ｒ３基が、１、２または３個のＣ１−６アルコキシ基により置換されたフェニルまたはベンジル基から選択されるものである。
【００８８】
本発明化合物はまた、これらの疾患の処置に有効であることが知られている他の薬剤と組合わせて使用され得る。例えば、それらは、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニスト、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤およびステロイドから選択される１種またはそれ以上の化合物と組合わせて使用され得る。
【００８９】
従って、本発明の別の実施態様は、ＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害の処置または予防を目的とする医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用、並びにＰＤＥ７の阻害による改善を受け入れ易い病理学的状態または疾患に罹患した対象の処置方法であって、上記対象に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【００９０】
本発明はまた、有効成分として、少なくとも式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。有効成分は、処方物の性質および適用前にさらなる希釈が為されるか否かにより、重量にして０.００１％〜９９％、好ましくは重量にして０.０１％〜９０％の割合で組成物を構成し得る。好ましくは、組成物は、経口、局所、鼻、直腸、経皮または注射可能投与に適切な形態で製造される。
【００９１】
活性化合物または上記化合物の塩と混合されることにより、本発明組成物を形成する医薬上許容される賦形剤は、自体公知であり、実際に使用される賦形剤は、特に組成物の意図された投与方法により異なる。
【００９２】
経口投与用組成物は、全て本発明化合物を含有する、錠剤、遅延型錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エーロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または液体調製物、例えば混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液の形態をとり得る。上記調製物は、当業界で公知の方法により製造され得る
【００９３】
組成物の製造に使用され得る希釈剤は、所望ならば着色剤または香味剤と一緒に、有効成分と適合し得る液体および固体希釈剤を含む。錠剤またはカプセル剤は、好都合には２〜５００ｍｇの有効成分またはそれと同等量の塩を含有し得る。
【００９４】
経口使用に適合化された液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は、例えばシロップを形成させるためのしょ糖と共に活性化合物の可溶性塩または他の誘導体を含む水溶液であり得る。懸濁液は、水と共に本発明の不溶性活性化合物またはその医薬上許容される塩を、懸濁剤および香味剤と一緒に含み得る。
【００９５】
非経口注射用組成物は、凍結乾燥されている場合もされていない場合もあり得、発熱物質不含有水性媒質または他の適切な非経口注射液に溶解され得る可溶性塩から製造され得る。
【００９６】
局所投与用組成物は、全て本発明化合物を含有する、軟膏、クリームまたはローションの形態をとり得る。上記調製物は、当業界で公知の方法により製造され得る。
【００９７】
有効用量は、通常１日当たり有効成分１０〜６００ｍｇの範囲である。１日用量は、１日当たり１回またはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。
【００９８】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。実施例は説明として与えられているものであり、限定としてみなされるべきではない。
【００９９】
ヴァリアン・ユニティ３００器具を用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを２００または３００ＭＨｚで記録し、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを７５ＭＨｚで記録した。化学シフトをδ値（ｐｐｍ）として記録する。低解像能マススペクトル（ＭＳ）を、ＨＰＬＣ−ＭＳアギレント１１００−ＭＳＤ−２０でＣｌ（ＣＨ４）として得た。パーキン・エルマーＤＳＣ−７装置を用いて融点を未補正のまま記録した。赤外線スペクトルを、ＫＢｒペレットまたはＣＨＣｌ３フィルムにおいて、パーキン‐エルマーＩＲ−ＦＴスペクトル２０００分光計で記録し、スペクトルバンドをｃｍ−１で記録した。ヘラエウス(Heraeus)ＣＨＮ−Ｏ高速設備で元素分析を実施した。
【０１００】
製造例：
製造例１
２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
【化６】
2006515604.tif 000008
エタノール３０ｍｌ中の３−アミノクロトニトリル（０.０１ｍｏｌ）の溶液に、元素の硫黄（０.０１ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチルエステル（０.０１ｍｏｌ）および触媒量のピペリジンを加えた。まず、反応が始まるまで混合物を５０〜６０℃に加熱したところ、混合物の温度は９０〜１００℃に高められた。反応温度が降下し始めた時点で、混合物を２４時間還流した。冷却後に形成された固体を濾過により集め、エタノールから再結晶化することにより、褐色固体として標記化合物（６５％収率）を得た。
m.p. 200-202℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.60 (bs, 2H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
【０１０１】
製造例２
５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７】
2006515604.tif 000009
乾燥塩化水素の気流を、ジオキサン２０ｍｌ中の２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０.００３ｍｏｌ）およびベンゾニトリル（０.００４５ｍｏｌ）から成る混合物に２時間通す。次いで、反応物を室温で１２時間攪拌し、それに続いて、溶媒を減圧下で除去し、残さをジエチルエーテルと磨砕する。得られた沈澱物を濾過し、乾燥することにより、褐色固体として標記化合物（９２％収率）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.02 (bs, 1H), 8.21 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 3H), 2.73 (s, 3H); IR (KBr) 3415, 2219, 1663, 1539, 700 cm-1;
MS (API-ES-, m/z) 266.0 (M-1)。
【０１０２】
製造例３
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８】
2006515604.tif 000010
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−ニトロベンゾニトリルから褐色固体（４７％）として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.26 (bs, 1H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); MS (API-ES-, m/z) 311.0 (M-1)。
【０１０３】
製造例４
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９】
2006515604.tif 000011
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−メトキシベンゾニトリルから褐色固体（９９％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.21 (bs, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (t, 3H)。
【０１０４】
製造例６
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１０】
2006515604.tif 000012
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−メチルベンゾニトリルから褐色固体（７２％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 10.30 (bs, 1H), 7.97 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
【０１０５】
製造例６
５−メチル−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１】
2006515604.tif 000013
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−トリフルオロメチルベンゾニトリルから褐色固体（８１％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.00 (bs, 1H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.56 (t, 3H)。
【０１０６】
製造例７
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２】
2006515604.tif 000014
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−クロロベンゾニトリルから褐色固体（８４％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 13.16 (bs, 1H), 7.73 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H)。
【０１０７】
製造例８
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３】
2006515604.tif 000015
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３,４−ジメトキシベンゾニトリルから褐色固体（９９％）として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.62 (bs, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
【０１０８】
製造例９
２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４】
2006515604.tif 000016
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリルから褐色固体（２２％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.0 (bs, 1H), 7.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。
【０１０９】
製造例１０
５−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１５】
2006515604.tif 000017
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよびイソニコチノニトリルから褐色固体（６３％）として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.14 (bs, 1H), 8.77 (bs, 2H), 8.05 (bs, 2H), 2.67 (s, 3H)。
【０１１０】
製造例１１
２−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１６】
2006515604.tif 000018
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよびフェニルアセトニトリルから褐色固体（６５％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.80 (bs, 1H), 7.34 -7.28 (s, 5H), 4.06 (s, 2H), 2.71 (s, 3H)。
【０１１１】
製造例１２
５−メチル−４−オキソ−２−（４−安息香酸メチルエステル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１７】
2006515604.tif 000019
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ安息香酸メチルから褐色固体（８５％）として得た。
m.p.> 250℃; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.90 (bs, 1H), 8.51 (d, J=8.35 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.35 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。
【０１１２】
製造例１３
５−メチル−４−オキソ−２−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１８】
2006515604.tif 000020
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３,４,５−トリメトキシベンゾニトリルから褐色固体（６３％）として得た。
m.p.> 250℃; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.96 (bs, 1H), 7.73 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。
【０１１３】
製造例１４
２−（３,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１９】
2006515604.tif 000021
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３,４−ジメトキシフェニルアセトニトリルから褐色固体（４７％）として得た。
m.p.: > 250℃; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) 12.40 (bs, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
【０１１４】
製造例１５
５−メチル−４−オキソ−２−（３,４,５−トリメトキシベンジル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２０】
2006515604.tif 000022
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３,４,５−トリメトキシフェニルアセトニトリルから褐色固体（６９％）として得た。
m.p.: > 250℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 10.80 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。
【０１１５】
製造例１６
５−メチル−４−オキソ−２−（フェニルエチル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２１】
2006515604.tif 000023
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−フェニルプロパンニトリルから褐色固体（６９％）として得た。
m.p.: > 250℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.37-7.22 (m, 5H), 3.16-2.93 (m, 4H), 22.62 (s, 3H)。
【０１１６】
製造例１７
５−メチル−４−オキソ−２−（フェニルプロピル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２２】
2006515604.tif 000024
製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−フェニルブタンニトリルから褐色固体（９４％）として得た。
m.p.: > 250℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 3.06 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H)。
【０１１７】
実施例
スキーム３において記載された合成方法に従って、オキシ塩化リン（７ｍｌ）中の対応するチエノピリミジノン（VI）（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、３〜１２時間還流した。冷却後、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残さをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、対応する粗４−クロロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（VII）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応工程で使用した。
【０１１８】
対応するアミン（VIII）（１.３当量）を、密閉可能な瓶においてエタノール２５ｍｌ中の０.２７ｍｍｏｌの４−クロロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（VII）の溶液に加えた。瓶をポリプロピレンキャップで密閉し、７５℃の慣用的オーブンで一晩加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残さをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより最終チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（Ｉ）を得た。
【０１１９】
実施例１
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２３】
2006515604.tif 000025
m.p. 178-179℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.49-8.45 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 3H), 3.66 (t, 4H, Ｊ = 4.4 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, Ｊ = 4.4 Hz), 2.49 (q, 2H, Ｊ = 7.1 Hz), 1.14 (t, 3H, Ｊ = 7.1 Hz); IR (KBr) 2969, 2212, 1533, 1491, 1446, 1261 cm-1; MS (API-ES+, m/z) 364 (M+1)+. C20H21N5S (363.480)についての分析計算値: C, 66.09; H, 5.82; N, 19.27. 実測値: C, 65.36; H, 6.86; N, 19.05. 収率 = 52%。
【０１２０】
実施例２
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２４】
2006515604.tif 000026
m.p.: 173-175℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.43 (d, 2H, Ｊ = 8.7 Hz), 6.99 (d, 2H, Ｊ = 8.7 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.65 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.50 (q, 2H, Ｊ = 7.1 Hz), 1.15 (t, 3H, Ｊ = 7.1 Hz); IR (KBr) 2812, 2211, 1533, 1252, 1165 cm-1; MS (API-ES+, m/z) 394 (M+1)+.C21H23N5OS (393.506)についての分析計算値: C, 64.10; H, 5.89; N, 17.80. 実測値: C, 63.80; H, 5.94; N, 17.37.収率 = 24 %。
【０１２１】
実施例３
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２５】
2006515604.tif 000027
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43-8.46 (m, 2H); 7.45-7.47 (m, 3H), 3.60 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 6H); MS (API-ES+, m/z) 323 (M+1)+. C18H18N4S (322.428),収率 = 52 %。
【０１２２】
実施例４
５−メチル−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２６】
2006515604.tif 000028
m.p. 142-144℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.45-8.48 (m, 2H), 7.45.7.47 (m, 3H), 3.52-4.55 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.74 -1.77 (m, 6H). C19H18N4S (334.439), 収率 = 36 %。
【０１２３】
実施例５
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２７】
2006515604.tif 000029
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.57 (bs, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.76 (bs, 6H). C19H17N5O2S (379.437), 収率 = 20 %。
【０１２４】
実施例６
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２８】
2006515604.tif 000030
m.P. 202-204℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 8.42 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.87 (bs, 3H), 3.51 (bs, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.75 (bs, 6H). C20H20N4OS (364.465)についての分析計算値: C, 65.91; H, 5.53; N, 15.37. 実測値: C, 66.74 H, 6.46; N, 15.27. 収率 = 15 %。
【０１２５】
実施例７
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２９】
2006515604.tif 000031
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.63 (d, J=8.72 Hz, 2H), 8.31 (d, J=8.72 Hz, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.36(s, 3H); IR CHCl3 (νmax) 3392, 2969, 2939, 2925, 2212, 1594, 1532, 1519, 1464, 1418, 1341, 1292, 1180, 1132, 1106, 1045, 994, 870, 844, 794, 762, 736, 709 cm-1; MS (API-ES+, m/z) 395.1 (M+1)+.C19H18N6O2S (394.451)についての分析計算値: C, 57.85; H, 4.60; N, 21.31. 実測値: C, 49.04; H, 5.17; N, 14.08. 収率 = 57 %。
【０１２６】
実施例８
５−メチル−２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３０】
2006515604.tif 000032
M.P. 251-253℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.46-8.44 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 4H), 2.73 (s, 3H); IR CHCl3 (νmax) 3432, 2926, 2211, 1635, 1532, 1490, 1438, 1403, 1377, 1362, 1330, 1298, 1258, 1229, 1183, 1171, 1143, 1120, 1055, 1025, 862, 772, 706, 665 cm-1.C18H17N5S (335.427)についての分析計算値: C, 64.45; H, 5.11; N, 20.88. 実測値: C, 58.03; H, 4.87; N, 17.74. 収率 = 58%
【０１２７】
実施例９
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３１】
2006515604.tif 000033
M.P. > 250℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.40 (d, J=8.84 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.84 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.37 (s,3H); IR CHCl3 (νmax) 3316, 2963, 2818, 2729, 2488, 2218, 1653, 1635, 1604, 1582, 1522, 1495, 1468, 1427, 1417, 1400, 1381, 1334, 1303, 1285, 1247, 1196, 1171, 1146, 1105, 1088, 1068, 1047, 1022, 1000, 975, 846, 792, 777, 746 cm-1.C20H21N5OS (379.480)についての分析計算値: C, 63.20; H, 5.58; N, 18.46. 実測値: C, 64.27; H, 5.71; N, 18.20. 収率 = 46 %。
【０１２８】
実施例１０
４−(ジエチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３２】
2006515604.tif 000034
M.P. 154-156℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (q, J=6.8 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H)1.23 (t, J=6.8 Hz, 6H); IR (KBr) 3413, 2212, 1605, 1538, 1245, 1021, 848 cm-1.C19H20N4OS (352.454)についての分析計算値: C, 64.75; H, 5.72; N, 15.90. 実測値: C, 64.67; H, 5.86; N, 16.22. 収率 = 44 %。
【０１２９】
実施例１１
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピロリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３３】
2006515604.tif 000035
M.P. 176-178℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.40 (d, 2H, Ｊ = 8.7 Hz), 6.97 (d, 2H, Ｊ = 8.7 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.82-2.97 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 4H); IR (KBr) 2972, 2206, 1607, 1500, 1395, 1248, 1025 cm-1.C19H18N4OS (350.439)についての分析計算値: C, 65.12; H, 5.18; N, 15.99. 実測値: C, 65.30; H, 5.38; N, 19.32.収率 = 43 %。
【０１３０】
実施例１２
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３４】
2006515604.tif 000036
M. P. 210-212℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.36 (2H, d, J=9.0 Hz, H-フェニル), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.67 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 2210, 1605, 1533, 1492, 1436, 1336, 1253, 1166, 1026, 980, 848, 794 cm-1.C19H19N5OS (365.453)についての分析計算値: C, 62.44; H, 5.24; N, 19.16. 実測値: C, 60.72; H, 5.44; N, 19.44. 収率 = 36 %。
【０１３１】
実施例１３
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３５】
2006515604.tif 000037
M.P.  250℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H), 2.67 (s, 3H); IR (KBr) 3447, 3090, 2219, 1667, 1551, 1521, 1482, 1428, 1379, 1337, 1295, 1211, 1107, 1042, 1004, 870, 845, 709, 647, 538 cm-1.C18H16N6O2S (380.425)についての分析計算値: C, 56.83; H, 4.24; N, 22.09. 実測値: C, 56.79; H, 4.76; N, 22.79. 収率 = 62 %。
【０１３２】
実施例１４
４−(ジブチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３６】
2006515604.tif 000038
M.P. 96-98℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ8.42 (d, 2H, Ｊ = 8.9 Hz), 6.99 (d, 2H, Ｊ = 8.9 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.55 (t, 4H, Ｊ = 7.2 Hz), 2.69 (s, 3H), 1.63 (q, 4H, Ｊ = 7.2 Hz), 1.25 (hex, 4H, Ｊ = 7.2 Hz), 0.88 (t, 6H, Ｊ = 7.2 Hz); IR (KBr) 2957, 2210, 1606, 1531, 1334, 1251 cm-1.C23H28N4OS (408.561)についての分析計算値:C, 67.61; H, 6.91; N, 13.71. 実測値: C, 67.87; H, 6.89; N, 13.53. 収率 = 38％。
【０１３３】
実施例１５
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３７】
2006515604.tif 000039
M.p.  209-210℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)δ8.41 (d, 2H, Ｊ = 8.5 Hz), 7.45 (d, 2H, Ｊ = 8.5 Hz), 3.66 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.63 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.36 (s, 3H); IR (KBr) 2937, 2212, 1532, 1446, 1264, 1089 cm-1; MS (API-ES+, m/z) 384 (M+1)+.C19H18ClN5S (383.899)についての分析計算値: C, 59.44; H, 4.73; N, 18.24. 実測値: C, 59.12; H, 4.79; N, 18.53. 収率 = 30 %。
【０１３４】
実施例１６
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３８】
2006515604.tif 000040
M.P. 208-209℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.12 (dd, 1H, Ｊ = 8.4, 1.8 Hz), 8.05 (d, 1H, Ｊ = 1.8 Hz), 6.98 (d, 1H, Ｊ = 8.4 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.64 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.39 (s, 3H); IR (KBr) 2933, 2210, 1517, 1456, 1251, 1025 cm-1; MS (API-ES+, m/z) 384 (M-CN+1)+.C12H23N5O2S (409.506)についての分析計算値: C, 61.59; H, 5.66; N, 17.10. 実測値: C, 55.24; H, 5.64; N, 16.71. 収率 = 16 %。
【０１３５】
実施例１７
４−[エチル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３９】
2006515604.tif 000041
M.P. 122-123℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.42 (d, 2H, Ｊ = 8.9 Hz), 6.98 (d, 2H, Ｊ = 8.9 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.64 (q, 2H, Ｊ = 7.1 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, Ｊ = 7.1 Hz); IR (KBr) 2933, 2209, 1606, 1582, 1395, 1250 cm-1; MS (API-ES+, m/z) 339 (M+1)+.C18H18 N4OS (338.428)についての分析計算値: C, 63.88; H, 5.36; N, 16.56. 実測値: C, 63.83; H, 5.37; N, 16.55. 収率 = 58 %。
【０１３６】
実施例１８
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４０】
2006515604.tif 000042
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.61 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.64 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3429, 2925, 2360, 2208, 1730, 1596, 1535, 1276, 714 cm-1. C18H17N5O2S (367.426). 収率 = 44 %。
【０１３７】
実施例１９
２−(４−クロロフェニル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４１】
2006515604.tif 000043
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)δ8.38 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.58 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3394, 2969, 2921, 2860, 2360, 2211, 1531, 849, 736 cm-1.C18H17ClN4S (356.873)についての分析計算値: C, 60.58; H, 4.80; N, 15.70. 実測値: C, 59.41; H, 5.66; N, 12.68.収率 = 45 %。
【０１３８】
実施例２０
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４２】
2006515604.tif 000044
M.P. 159-161℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.02-8.11 (m, 2H); 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3448, 2987, 2213, 1516, 1018, 796 cm-1.C20H22N4O2S (382.480)についての分析計算値: C, 62.80; H, 5.80; N, 14.65. 実測値: C, 61.23; H, 5.76; N, 14.04. 収率 = 22 %。
【０１３９】
実施例２１
４−(ジメチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４３】
2006515604.tif 000045
M.p. 123-125℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 2.70 (s, 3H); IR (KBr) 3419, 2926, 2853, 2206, 1606, 1512, 839 cm-1. C17H16N4OS (324.401). 収率 = 23 %。
【０１４０】
実施例２２
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４４】
2006515604.tif 000046
M.p. 204-206℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.72 (s, 3H); IR (KBr) 3438, 2964, 2837, 2210, 1605, 1583, 1533, 1489, 1464, 1426, 1400, 1380, 1363, 1326, 1301, 1252, 1235, 1189, 1162, 1118, 1067, 1030, 985, 926, 869, 847, 796, 748, 698, 672, 635, 614, 563, 484 cm-1.C19H18N4O2S (366.438)についての分析計算値: C, 62.28; H, 4.95; N, 15.29. 実測値: C, 58.38; H, 4.76; N, 14.32. 収率 = 55 %。
【０１４１】
実施例２３
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４５】
2006515604.tif 000047
M.p. 205-207℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.40 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.50 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.61-3.60 (m, 4H), 2.72 (s, 3H).C18H15ClN4OS (370.857)についての分析計算値: C, 58.30; H, 4.08; N, 15.11. 実測値: C, 42.51; H, 6.56; N, 11.03. 収率 = 69%。
【０１４２】
実施例２４
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４６】
2006515604.tif 000048
M.p. 160-171℃; 1H-NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 8.42 (d, J=9.10 Hz, 2H), 6.96 (d, J=9.10 Hz, 2H), 4.26 (d, J=2.35 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.02 (s, 1H).C19H16N4OS (348.423)についての分析計算値: C, 65.50; H, 4.63; N, 16.08. 実測値: C, 63.56; H, 4.84; N, 11.03. 収率 = 39%。
【０１４３】
実施例２５
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４７】
2006515604.tif 000049
M.P. 144-146℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ8.25 (d, J=8.74 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.74 Hz, 2H), 3.93 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.82 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).C18H18N4O2S (354.427)についての分析計算値: C, 61.00; H, 5.12; N, 15.81. 実測値: C, 60.74; H, 5.31; N, 14.78. 収率 = 43 %.
【０１４４】
実施例２６
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４８】
2006515604.tif 000050
M.P. 133-135℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.11 (dd, 1H, Ｊ = 8.4, 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, Ｊ = 2.0 Hz), 6.96 (d, 1H, Ｊ = 8.4 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (q, 2H, Ｊ = 7.0 Hz), 3.15 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, Ｊ = 7.0 Hz); IR (KBr) 2210, 1601, 1538, 1418, 1339, 1271, 1024 cm-1.C19H20N4O2S (368.454)についての分析計算値: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21. 実測値: C, 60.34; H, 5.42; N, 14.09. 収率 = 50 %。
【０１４５】
実施例２７
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４９】
2006515604.tif 000051
M.P. 207-209℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.36 (d, 2H, Ｊ = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, Ｊ = 8.2 Hz), 3.65 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.63 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); IR (KBr) 2797, 2211, 1533, 1492, 1363, 1172 cm-1.C20H21N5S (363.480)についての分析計算値: C, 66.09; H, 5.82; N, 19.27. 実測値: C, 64.11; H, 5.77; N, 18.45. 収率 = 34%
【０１４６】
実施例２８
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５０】
2006515604.tif 000052
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ  8.55 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.63 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.25 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3419, 2976, 2926, 2209, 1535, 1517, 1325, 1116, 854, 695 cm-1. C19H17F3N4S (390.426).収率 = 33 %.
【０１４７】
実施例２９
４−[アリル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５１】
2006515604.tif 000053
M.P. 126-128℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.92-6.00 (m, 1H), 5.27-5.37 (m, 2H), 4.17 (d, J=5.4 Hz, 2H),3.87 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); IR (KBr) 3433, 2962, 2916, 2360, 2206, 1533, 1251, 1168, 847, 790 cm-1.C19H18N4OS (350.439)についての分析計算値: C, 65.12; H, 5.18; N, 15.99. 実測値: C, 65.70; H, 6.13; N, 13.52. 収率 = 23 %
【０１４８】
実施例３０
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５２】
2006515604.tif 000054
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87-7.78 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.45 Hz, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (API-ES+, m/z) 385.1 (M+1)+. C19H20N4O3S (384.453). 収率 = 9 %。
【０１４９】
実施例３１
２-(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５３】
2006515604.tif 000055
M.P. 194-196℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11-8.02 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.46 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.92-3.88 (m, (4H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.72 (s, 3H); IR (KBr) 3448, 2963, 2838, 2361, 2209, 1600, 1535, 1492, 1463, 1407, 1378, 1339, 1267, 1252, 1230, 1183, 1136, 1113, 1064, 1024, 990, 915, 876, 861, 827, 790, 768, 740, 676 cm-1.  C20H20N4O3S (396.464)についての分析計算値: C, 60.59; H, 5.08; N, 14.13. 実測値: C, 60.04; H, 5.09; N, 13.94. 収率 = 47 ％。
【０１５０】
実施例３２
５-メチル−２−(4-メチルフェニル)−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５４】
2006515604.tif 000056
M.P. 206-207℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (d, J=8.14 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.14 Hz, 2H), 3.91‐3.88 (m, 4H), 3.61‐3.58 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); IR (KBr) 3447, 3023, 2982, 2928, 2863, 2210, 1605, 1524, 1489, 1441, 1377, 1329, 1267, 1170, 1112, 987, 868, 791, 735 cm-1. C19H18N4OS (350.439)についての分析計算値: C, 65.12; H, 5.18; N, 15.99. 実測値: C, 59.65; H, 4.85; N, 14.64. 収率 = 92％。
【０１５１】
実施例３３
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５５】
2006515604.tif 000057
M.P. 187-189℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.58 (d, Ｊ = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, Ｊ = 8.2 Hz, 2H), 3.67 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). C20H18F3N5S (417.452)についての分析計算値: C, 57.54; H, 4.35; N, 16.78. 実測値: C, 57.75; H, 4.76; N, 15.98. 収率 = 29 ％。
【０１５２】
実施例３４
２-(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５６】
2006515604.tif 000058
M.P. 196-197℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.07 (d, Ｊ = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (d, Ｊ = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.61 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). C20H19N5O2S (393.４63)についての分析計算値: C, 61.05; H, 4.87; N, 17.80. 実測値: C, 59.92; H, 4.91; N, 17.26. 収率 = 43 ％。
【０１５３】
実施例３５
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(4-メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５７】
2006515604.tif 000059
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.58 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.22 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440, 2970, 2928, 2209, 1534, 734 cm-1. C19H20N4S (336.455). 収率 = 32 ％。
【０１５４】
実施例３６
２-(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５８】
2006515604.tif 000060
M.P. 199-201℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H) 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.58 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.22 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440, 2972, 2901, 2205, 1531, 1445, 1035, 928, 737 cm-1. C19H18N4O2S (366.438)についての分析計算値: C, 62.28; H, 4.95; N, 15.29. 実測値: C, 63.84; H, 5.67; N, 14.28. 収率 = 17 ％。
【０１５５】
実施例３７
２-(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５９】
2006515604.tif 000061
M.P. 197-198℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.07 (dd, J=8.24 および 1.65 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.65 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.71 (s, 3H); IR (KBr) 3445, 2960, 2901, 2858, 2207, 1376, 1358, 1324, 1257, 1231, 1178, 1149, 1111, 1066, 917, 878, 862, 827, 811, 789, 738, 713 cm-1. C19H16N4O3S (380.422)についての分析計算値: C, 59.99; H, 4.24; N, 14.73. 実測値: C, 58.82; H, 4.20; N, 14.25. 収率 = 57 ％。
【０１５６】
実施例３８
４-[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６０】
2006515604.tif 000062
M.p. 162-164℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.75 (d, Ｊ = 6.2 Hz, 2H), 8.28 (d, Ｊ = 6.2 Hz, 2H), 3.70 (q, Ｊ = 7.0 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.35 (t, Ｊ = 7.0 Hz, 3H); IR (KBr) 2970, 2212, 1599, 1539, 1381, 1181, 1024 cm-1.C16H15N5S (309.390)についての分析計算値: C, 62.11; H, 4.89; N, 22.64. 実測値: C, 61.46; H, 4.83; N, 21.87. 収率 = 55 ％。
【０１５７】
実施例３９
4-[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６１】
2006515604.tif 000063
M.P. 163-164℃; 1H-NMR (CDCl3 , 200 MHz) δ 7.78 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (q, Ｊ = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.35 (t, Ｊ = 7.2 Hz, 3H); IR (KBr) 2937, 2210, 1537, 1391, 1127 cm-1.C20H22N4O3S (398.480)についての分析計算値: C, 60.28; H, 5.56; N, 14.06. 実測値: C, 59.98; H, 5.43; N, 13.95. 収率 = 55 ％。
【０１５８】
実施例４０
２-ベンジル−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６２】
2006515604.tif 000064
油状物; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.42-7.24 (m, 5H), 4.17 (s, 2H), 3.53 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 23.４ (s, 3H); IR (KBr) 2934, 2212, 1532, 1261, 1140 cm-1. C20H21N5S (363.480)についての分析計算値: C, 66.09; H, 5.82; N, 19.27. 実測値: C, 64.48; H, 5.90; N, 19.51. 収率 = 81 ％。
【０１５９】
実施例４１
５-メチル−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６３】
2006515604.tif 000065
M.P. > 250℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.75 (d, J=5.51 Hz, 2H), 8.27 (d, J=5.51 Hz, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.66-3.62 (m, 4H), 2.74 (s, 3H); IR (KBr) 3434, 2950, 2922, 2852, 2210, 1448, 1427, 1401, 1379, 1367, 1324, 1301, 1242, 1181, 1110, 1053, 1011, 984, 916, 869, 846, 789 cm-1.C17H15N5OS (337.400)についての分析計算値: C, 60.52; H, 4.48; N, 20.76. 実測値: C, 58.97; H, 4.50; N, 20.05. 収率 = 53％。
【０１６０】
実施例４２
４-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６４】
2006515604.tif 000066
M.P. 194-195℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.73 (d, J=6.15 Hz, 2H), 8.30 (d, J=6.15 Hz, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); IR (KBr) 3279, 2215, 1601, 1566, 1534, 1518, 1492, 1439, 1400, 1371, 1331, 1270, 1155, 1123, 1069, 1038, 1000, 845, 795, 748, 702, 672 cm-1.C16H15N5OS (325.389)についての分析計算値: C, 59.06; H, 4.65; N, 21.52. 実測値: C, 48.32; H, 4.02; N, 21.90. 収率 = 40 ％。
【０１６１】
実施例４３
２-(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６５】
2006515604.tif 000067
M.P. 195-197℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.99 (dd, J=8.24 および 1.65 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.65 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.0１,3.97 (m, 2H), 3.9１,3.87 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); IR (KBr) 3548, 3426, 2901, 2206, 1735, 1625, 1539, 1501, 1444, 1404, 1377, 1363, 1343, 1324, 1249, 1192, 1109, 1076, 1059, 1032, 1009, 953, 933, 914, 878, 833, 812, 792, 738, 713 cm-1.C18H16N4O3S (368.411)についての分析計算値: C, 58.68; H, 4.38; N, 15.21. 実測値: C, 57.66; H, 4.56; N, 15.01. 収率 = 39％。
【０１６２】
実施例４４
４-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(4-メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６６】
2006515604.tif 000068
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.24 Hz, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.91‐3.88 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); IR (KBr) 3457, 3413, 2960, 2921, 2211, 1670, 1610, 1535, 1495, 1436, 1408, 1391, 1375, 1331, 1302, 1173, 1125, 1050, 1028, 1005, 835, 788, 736, 692 cm-1.C18H18N4OS (338.428)についての分析計算値: C, 63.88; H, 5.36; N, 16.56. 実測値: C, 62.71; H, 5.68; N, 16.26. 収率 = 42 ％。
【０１６３】
実施例４５
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６７】
2006515604.tif 000069
M.P. 169-171℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (d, J=6.0 Hz, 2H); 8.26 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.63 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 6H); IR (KBr) 3423, 2924, 2212, 1597, 1535, 842, 785 cm-1.C17H17N5S (323.４17)についての分析計算値: C, 63.13; H, 5.30; N, 21.65. 実測値: C, 63.97; H, 5.40; N, 21.47. 収率 = 8 ％。
【０１６４】
実施例４６
２-(３,４−ジメトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６８】
2006515604.tif 000070
M.P. 198-200℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz ) δ 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3 .17 (s, 6H), 2.71 (s, 3H); IR (KBr) 3440, 2110, 1667, 1602, 1456, 1024, 790 cm-1. C18H18N4O2S (354.427).収率 = 12 ％。
【０１６５】
実施例４７
２-(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６９】
2006515604.tif 000071
M.P. 179-181℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.53 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s 3H), 3.62-3.74 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H); IR (KBr) 3440, 2926, 2204, 1671, 1556, 1269, 785 cm-1.C19H20N4O2S (368.454)についての分析計算値: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21. 実測値: C, 60.97; H, 6.00; N, 15.11. 収率 = 6 ％。
【０１６６】
実施例４８
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７０】
2006515604.tif 000072
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.76 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 6H); IR (KBr) 3438, 2962, 2936, 2210, 1737, 1531, 1127, 858, 713 cm-1.C21H24N4O3S (412.506)についての分析計算値: C, 61.14; H, 5.86; N, 13.58. 実測値: C, 61.00; H, 6.44; N, 13.92. 収率 = 33 ％。
【０１６７】
実施例４９
２-ベンジル−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７１】
2006515604.tif 000073
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.17-7.38 (m, 5H), 41.3 (s, 2H), 3.51 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 6H), IR (KBr) 3369, 1727, 1534, 1494, 794 cm-1. C19H20N4S (336.455). 収率 = 12 ％。
【０１６８】
実施例５０
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−フェニル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７２】
2006515604.tif 000074
M.P. 223-225℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.488.40 (m, 3H), 7.497.46 (m, 3H), 3.69-3.63 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H); IR (KBr) 3416, 2969, 2921, 2212, 1532, 1445, 1402, 1377, 1360, 1326, 1298, 1172, 1141, 1063, 1027, 998, 861, 772, 705, 691, 680, 661 cm-1.C19H19N5S (349.454)についての分析計算値: C, 65.30; H, 5.48; N, 20.04. 実測値: C, 62.32; H, 5.27; N, 20.75. 収率 = 42 ％。
【０１６９】
実施例５１
５-メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシ-フェニル)-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７３】
2006515604.tif 000075
M.P. >250℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.91‐3.88 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 4H,), 2.73 (s, 3H,); IR (KBr) 3391, 2922, 2846, 2359, 2209, 1592, 1291, 1225, 1156, 986, 792, 733 cm-1.C21H22N4O4S (426.490)についての分析計算値: C, 59.14; H, 5.20; N, 13.14. 実測値: C, 56.47; H, 5.96; N, 13.72. 収率 = 55 ％。
【０１７０】
実施例５２
４-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシ-フェニル)-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７４】
2006515604.tif 000076
M.P. 164-166℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.68 (s, 2H,), 3.99 (t, J=4.64 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H,), 3.90 (s, 3H), 3.88 (t, J=4.64 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); IR (KBr) 3513, 2935, 2210, 2203, 1692, 1591, 1538, 1501, 1463, 1391, 1224, 1004, 925, 789, 717 cm-1.C20H22N4O4S (414.479)についての分析計算値: C, 57.96; H, 5.35; N, 13.52. 実測値: C, 58.96; H, 5.96; N, 13.72. 収率 = 19 ％。
【０１７１】
実施例５３
２-(３,５−ジメトキシ-フェニル)−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７５】
2006515604.tif 000077
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.64 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.61 (bs, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (bs, 4H), 2.34 (s, 3H); IR (KBr) 3440, 2938, 2210, 1740, 1591, 1534, 1150, 792 cm-1.C21H23N5O2S (409.506)についての分析計算値: C, 61.59; H, 5.66; N, 17.10. 実測値: C, 61.05; H, 5.78; N, 17.78. 収率 = 42 ％。
【０１７２】
実施例５４
４−ジエチルアミノ−２−(３,５−ジメトキシ-フェニル)−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７６】
2006515604.tif 000078
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.64 (s, J=2.3 Hz, 2H), 6.58 (t, J=2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.59 (c, J=6.9 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3399, 2976, 2934, 2211, 1522, 1442, 1199, 1067, 738 cm-1.C20H22N4O2S (382.480)についての分析計算値: C, 62.80; H, 5.80; N, 14.65. 実測値: C, 62.36; H, 5.87; N, 14.82. 収率 = 44 ％。
【０１７３】
実施例５５
２-(３,５−ジメトキシ-フェニル)−４−(エチル-メチル-アミノ)−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７７】
2006515604.tif 000079
M.P. 145-148℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.65 (d, J=2.34 Hz 2H), 6.59 (t, J=2.34 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.64 (dd, J= 7.04 Hz, 4.07 Hz, 2H, ), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), １.31 (t, J=7.04 Hz, 3H); IR NaCl (νmax) 2210, 1521, 1497, 1442, 1391, 1202, 1064 cm-1.C19H20N4O2S (368.454)についての分析計算値: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21. 実測値: C, 61.04; H, 5.64; N, 15.85. 収率 = 50 ％。
【０１７４】
実施例５６
４-(６-シアノ−４−ジエチルアミノ−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)-安息香酸メチルエステル
【化７８】
2006515604.tif 000080
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (c, J=7.2 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H). IR (KBr) 3393, 3295, 2213, 1714, 1531, 1274, 1017, 717 cm-1.C20H20N4O2S (380.465)についての分析計算値: C, 63.14; H, 5.30; N, 14.73. 実測値: C, 60.89; H, 5.47; N, 14.39. 収率 = 24 ％。
【０１７５】
実施例５７
４-[6-シアノ−４−(エチル-メチル-アミノ)−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]-安息香酸メチルエステル
【化７９】
2006515604.tif 000081
M.P. 125-128℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.51 (d, J=8.35 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.35 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (dd, J=14.22 Hz, 7.18 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.35 (t, J=14.22 Hz, 3H); IR (KBr) 2211, 1721, 1643, 1536, 1496, 1277, 1103, 1015, 719 cm-1.C19H18N4O2S (366.438)についての分析計算値: C, 62.28; H, 4.95; N, 15.29. 実測値: C, 59.28; H, 5.13; N, 15.22. 収率 = 57 ％。
【０１７６】
実施例５８
２-ベンジル−５−メチル−４−モルホリン−４−イル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８０】
2006515604.tif 000082
M.P.  88-90℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.51‐3.47 (m, 4H) 2.65 (s, 3H); IR (KBr) 3385, 306１,３028, 2963, 2498, 1532, 1298, 1093, 997, 861, 798, 696 cm-1.C19H18N4OS (350.439)についての分析計算値: C, 65.12; H, 5.18; N, 15.99. 実測値: C, 63.16; H, 5.47; N, 15.39. 収率 = 59 ％。
【０１７７】
実施例５９
２-ベンジル−４−[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８１】
2006515604.tif 000083
1H-NMR δ 7.42-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (t, J=4.64 Hz, 2H), 3.76 (t, J=4.64 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); IR (KBr) 3401,３085, 3028, 2924, 1503, 1257, 1074, 1029, 800, 784, 695 cm-1.C18H18N4OS (338.428)についての分析計算値: C, 63.88; H, 5.36; N, 16.56. 実測値: C, 63.32; H, 5.05; N, 16.55. 収率 = 43 ％。
【０１７８】
実施例６０
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシ-フェニル)-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８２】
2006515604.tif 000084
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); IR (KBr) 3384, 2925, 2851, 2360, 1733, 1590, 1507, 1259, 1124, 998, 779 cm-1. C22H25N5O3S (439.532). 収率 = 75 ％。
【０１７９】
実施例６１
４−(6-シアノ−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)安息香酸メチル
【化８３】
2006515604.tif 000085
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 8.52 (d, Ｊ= 8.3 Hz, 2H), 8.13 (d, Ｊ= 8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 4H), 2.74 (s, 3H). 収率 = 75 ％。
【０１８０】
実施例６２
４−[6-シアノ−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル
【化８４】
2006515604.tif 000086
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 8.46 (d, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 8.24 (d, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (bs, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.60 (bs, 4H), 2.42 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3395, 2925, 2209, 1719, 1536, 1324, 11183, 719. 収率 = 45 ％。
【０１８１】
実施例６３
４−[6-シアノ−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル] 安息香酸メチル
【化８５】
2006515604.tif 000087
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 8.55 (d, J= 8.5Hz, 2H), 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.23 (s, 6H), 2.75 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 2360, 2341, 2211, 1719, 1540, 1519, 1497, 1276. 収率 = 82 ％。
【０１８２】
実施例６４
４−｛6-シアノ−４−[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル
【化８６】
2006515604.tif 000088
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 8.43 (d, Ｊ= 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, Ｊ= 8.4 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). 収率 = 40 ％。
【０１８３】
実施例６５
５-メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８７】
2006515604.tif 000089
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 5.52 (bs, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.28 (d, Ｊ= 4.8 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3439, 2923, 2852, 1728, 1576, 1128, 788. 収率 =１３ ％。
【０１８４】
実施例６６
４-(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８８】
2006515604.tif 000090
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 2.74 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 2951, 2928, 2206, 1542, 1503, 1464, 1384, 1340, 1220, 1127, 997. 収率 = 81 ％。.
【０１８５】
実施例６７
４-(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８９】
2006515604.tif 000091
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.77 (s, 2H), 5.40 (bs, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.39 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3443, 2955, 2207, 1575, 1400, 1344, 1127, 788. 収率 = 52 ％。
【０１８６】
実施例６８
５-メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９０】
2006515604.tif 000092
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 5.63 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.08 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3594, 3526, 2957, 2211, 1508, 11224, 1126. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399.1 (M+1)+. 収率 = 77 ％。
【０１８７】
実施例６９
４-(ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９１】
2006515604.tif 000093
M.P.: 192-194℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 5.60 (bs, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.02 (t, Ｊ= 7.2 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3428, 2955, 2872, 2212, 1222, 1174, 1129, 1088, 731, 722. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.0 (M+1)+. 収率 = 75 ％。
【０１８８】
実施例７０
４-(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９２】
2006515604.tif 000094
M.P. 191-193℃. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.76 (s, 2H), 5.36 (bs, 1H), 4.58-4.43 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.32 (d, Ｊ= 5.9 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3444, 2969, 2933, 2212, 1551, 1399, 1128. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399.1 (M+1)+. 収率 = 75 ％。
【０１８９】
実施例７１
４-(sec-ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９３】
2006515604.tif 000095
M.P.: 91-93℃. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.76 (s, 2H), 5.35 (d, Ｊ= 6.9 Hz, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.36 (d, Ｊ= 6.4 Hz, 3H), 1.03 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3464, 2962, 2832, 2205, 1553, 1398, 1343, 1133, 1006, 789, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.1 (M+1)+. 収率 = 41 ％。
【０１９０】
実施例７２
４-(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９４】
2006515604.tif 000096
M.P.: 182-184℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.76(s, 2H), 5.67 (t, Ｊ= 5.4 Hz, 1H,), 3.97 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (t, Ｊ= 6.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.03 (d, Ｊ= 6.9 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3447, 3431, 2952, 2210, 1551, 1507, 1084, 789, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.3 (M+1)+. 収率 = 95 ％。
【０１９１】
実施例７３
４-[(1-エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９５】
2006515604.tif 000097
M.P.: 226-228℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.76 (s, 2H), 5.33 (d, Ｊ= 7.6 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.78-1.53 (m, 4H), 1.01 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3465, 2965, 2205, 1553, 1507, 1398, 1132, 1005, 789, 617. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427.1 (M+1)+. 収率 = 67 ％。
【０１９２】
実施例７４
４-(tert-ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９６】
2006515604.tif 000098
M.P.: 195-197℃.; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.77 (s, 2H), 5.51 (bs, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.64 (s, 9H). IR (KBr): νmax (cm1) 3468, 2952, 2209, 1553, 1508, 1401, 1129, 1009, 789, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.2 (M+1)+. 収率 = 75 ％。
【０１９３】
実施例７５
４-(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９７】
2006515604.tif 000099
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.86 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.06 (m. 1H), 2.73 (s, 3H), 0.99 (dd, Ｊ= 6.6 Hz, 2H), 0.72 (dd, Ｊ= 6.6 Hz, 2H). IR (KBr): νmax (cm1) 2209, 1556, 1505, 1445, 1400, 1342, 1233, 1176, 1131, 865, 789, 732. 収率 = 55 ％。
【０１９４】
実施例７６
４-(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９８】
2006515604.tif 000100
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.78 (s, 2H), 5.63 (d, Ｊ= 5.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). IR (KBr): νmax (cm1) 2350, 2202, 1565, 1505, 1447, 1399, 1341, 1125, 859, 787. 収率 = 55 ％。
【０１９５】
実施例７７
４-(シクロペンチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９９】
2006515604.tif 000101
M.P.: 218-220℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.78 (s, 2H), 5.50 (d, Ｊ= 6.0 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.40.22 (m, 2H), 1.77-1.49 (m, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3477, 2962, 2936, 2866, 2070, 1553, 1372, 1125, 790, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 425.1 (M+1)+. 収率 = 63 ％。
【０１９６】
実施例７８
４-[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１００】
2006515604.tif 000102
M.P.: 162-164℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.38 -5.33 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3365, 2361, 1728, 1536, 1133, 1007, 784. 収率 = 38 ％。
【０１９７】
実施例７９
５-メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１０１】
2006515604.tif 000103
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 7.83 (s, 2H), 4.28 (bs, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (bs, 1H). IR (KBr): νmax (cm1) 3293, 3246, 2993, 2939, 2826, 2359, 2212, 1537, 1462, 733. 収率 = 42 ％。
【０１９８】
実施例８０
４-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１０２】
2006515604.tif 000104
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 7.71 (s, 2H), 6.10 (bs, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3494, 3453, 2212, 1651, 1582, 1556, 1511, 1222, 1180, 735. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 401.1 (M+1)+. 収率 = 43 ％。
【０１９９】
実施例８１
４-[(2-メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１０３】
2006515604.tif 000105
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 7.74 (s, 2H), 6.02 (ta, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (t, Ｊ= 5.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3500, 3406, 2924, 2205, 1715, 1569, 1555, 1511, 1447, 1224, 730. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 415.1 (M+1)+. 収率 = 42 ％。
【０２００】
実施例８２
４-｛[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１０４】
2006515604.tif 000106
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 7.73(s, 2H), 6.72 (bs, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (bs, 2H), 2.34 (s, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3429, 2943, 2825, 2773, 2360, 2341, 2209, 1570, 1508, 1448, 1223, 1127, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 426.1 (M+1)+. 収率 = 36 ％。
【０２０１】
実施例８３
５-メチル−４−(3-メチルピペラジン-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１０５】
2006515604.tif 000107
M.P.: 213-215℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (da, 1H), 3.25 (td, Ｊ= 11.0 および 3.5 Hz, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.82 (dd, Ｊ= 12.6 y 10.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.11 (d, Ｊ= 6.2 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 2209, 1533, 1498, 1394, 1344, 1223, 1126, 1005, 733. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 440.2 (M+1)+. 収率 = 44 ％。
【０２０２】
実施例８４
４-(3−５−ジメチルピペラジン-1−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１０６】
2006515604.tif 000108
M.P.: 186-188℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 4.04 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.12 (bs, 2H), 2.82 (t, Ｊ= 11 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.12 (d, Ｊ= 6.2 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3321, 2961, 2933, 2831, 2212, 1591, 1395, 1126, 1005, 861, 786, 717. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 454.2 (M+1)+. 収率 = 17 ％。
【０２０３】
実施例８５
４-(4-アセチルピペラジン-1−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１０７】
2006515604.tif 000109
M.P.: 211-213℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3433, 2914, 2211, 1639, 1535, 1432, 1258, 1132, 998, 792. 収率 = 53 ％。
【０２０４】
実施例８６
４-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１０８】
2006515604.tif 000110
M.P.: > 290℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.78 (s, 2H), 6.68 (ta, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (ca, 2H), 2.97 (ta, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3427, 1575, 1506, 1446, 1396, 1221, 1126, 1001, 788, 668. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 414.3 (M+1)+. 収率 = 45 ％。
【０２０５】
実施例８７
Ｎ-[6-シアノ−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]-ベータ-アラニン
【化１０９】
2006515604.tif 000111
M.P.: 222-225℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 7.79 (bs, 2H), 5.51 (bs,4H), 3.95 (bs, 6H), 3.86 (bs, 3H), 2.79 (bs, 3H), 2.17 (bs, 1H). IR (KBr): νmax (cm1)３,４40, 2947, 2211, 1713, 1551, 1400, 1126, 789, 733. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 429.2 (M+1)+. 収率 = 25 ％。
【０２０６】
実施例８８
５-メチル−４−(1H-ピラゾール-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１０】
2006515604.tif 000112
M.P.: 209-214℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 8.52 (bs, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.80 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3433, 2934, 2836, 2216, 1520, 1492, 1235, 1225, 1185, 635. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 408 (M+1)+. 収率 = 66 ％。
【０２０７】
実施例８９
４-(1H-イミダゾール-1−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１１】
2006515604.tif 000113
M.P.: 238-240℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 8.04 (bs, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.44 (bs, 1H), 7.34 (bs, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3425, 3123, 2933, 2218, 1556, 1408, 1128, 1004, 711. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 408.1 (M+1)+. 収率 = 33 ％。
【０２０８】
実施例９０
５-メチル−４−(2H-１,２,３−トリアゾール−２−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１２】
2006515604.tif 000114
M.P.: 208-210℃; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) 8.05 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3439, 2939, 2216, 1558, 1520, 1398, 1126, 1000, 839, 713. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 409.1 (M+1)+. 収率 = 32 ％。
【０２０９】
実施例９１
５-メチル−４−(1H−1,２,４−トリアゾール-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１３】
2006515604.tif 000115
M.P.: 236-240℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3435, 2939, 2214, 1560, 1507, 1491, 1178, 1126. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 409.2 (M+1)+. 収率 = 60 ％。
【０２１０】
実施例９２
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１４】
2006515604.tif 000116
M.P.: 67-70℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.95 (s, 1H), 6.91 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (t, Ｊ= 4.0 Hz, 4H), ３,４9 (t, Ｊ= 4.0 Hz, 4H). IR (KBr): νmax (cm1) 2960, 2855, 2212, 1534, 1495, 1442, 730. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 411.1 (M+1)+. 収率 = 46 ％。
【０２１１】
実施例９３
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１５】
2006515604.tif 000117
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.24-6.94 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (d, Ｊ= 4.8 Hz, 6H), 3.54-3.49 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3435, 2935, 2839, 2791, 2211, 1534, 1261, 1140, 1028, 729. 収率 = 58 ％。
【０２１２】
実施例９４
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(メチルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１６】
2006515604.tif 000118
M.P.: 161-163℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H),  6.77 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (d, Ｊ= 4.9 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3416, 1926, 2212, 1676, 1578, 1512, 1230, 1026, 753. 収率 = 60 ％。
【０２１３】
実施例９５
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１７】
2006515604.tif 000119
M.P.: 125-126℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.23 (s, 1H), 6.95 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 5.44 (ta, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (t, Ｊ= 7.3 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3436, 2931, 2214, 1577, 1506, 1445, 1398, 1270, 1025, 808, 765. 収率 = 48 ％。
【０２１４】
実施例９６
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１８】
2006515604.tif 000120
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 5.54 (bs, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (c, Ｊ= 6.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.00 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3433, 2961, 2210, 1572, 1549, 1508, 1448, 1260, 1234, 1154, 1028, 731, 559. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 383.1 (M+1)+. 収率 = 85 ％。
【０２１５】
実施例９７
４-(シクロプロピルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１９】
2006515604.tif 000121
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.00 (s, 1H), 6.97 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.56 (m, 2H). IR (KBr): νmax (cm1) 3433, 2961, 2210, 1572, 1549, 1508, 1448, 1260, 1234, 1154, 1028, 731, 559. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 388.1 (M+1)+. 収率 = 83 ％。
【０２１６】
実施例９８
４-(シクロブチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２０】
2006515604.tif 000122
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.95 (s, 1H), 6.91 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 5.55 (d, Ｊ= 6.22 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.85 (m, 4H). IR (KBr): νmax (cm1) 3428, 2939, 2211, 1568, 1547, 1260, 1234, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 395.1 (M+1)+. 収率 = 80 ％。
【０２１７】
実施例９９
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２１】
2006515604.tif 000123
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.99 (s, 1H), 6.97 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.08 (s, 6H), 2.64 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 2998, 2955, 2933, 2834, 2211, 1513, 1261, 1234, 1155, 1027. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 369.1 (M+1)+. 収率 = 84 ％。
【０２１８】
実施例１００
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２２】
2006515604.tif 000124
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.97 (d, Ｊ= 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, Ｊ= 7.9 Hz および 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.20 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3430, 2963, 2934, 2834, 2252, 2211, 1261, 1235, 767. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 383.1 (M+1)+. 収率 = 83 ％。
【０２１９】
実施例１０１
４-(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２３】
2006515604.tif 000125
M.P.: 107-109℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.95-6.89 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.14 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3418, 2926, 2212, 1516, 1267, 1137, 1030. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 397.1 (M+1)+. 収率 = 37 ％。
【０２２０】
実施例１０２
４-[アリル(メチル)アミノ]−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２４】
2006515604.tif 000126
M.P.: 98-100℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.97-6.91 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 5.28 (d, Ｊ= 5.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3433, 2969, 2934, 2217, 1538, 1507, 1259, 1024, 798. 収率 = 55 ％。
【０２２１】
実施例１０３
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２５】
2006515604.tif 000127
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.98-6.93 (m, 2H), 6.77 (d, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (bs, 1H).IR (KBr): νmax (cm1) 3412, 3280, 2931, 2832, 2212, 1536, 1463, 1261, 1028, 911, 797, 730. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 393.1 (M+1)+. 収率 = 39 ％。
【０２２２】
実施例１０４
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２６】
2006515604.tif 000128
M.P.: 149-151℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.93-6.88 (m, 2H), 6.77 (d, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 6.00 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 10 H), 3.09 (t, Ｊ= 8.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3457, 3205, 2996, 2934, 2832, 2208, 1673, 1574, 1448, 1262, 796, 761, 647 HPLC-MS (API-ES+, m/z) 385.1 (M+1)+. 収率 = 64 ％。
【０２２３】
実施例１０５
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２７】
2006515604.tif 000129
M.P.: 62-63℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.94-6.85 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.99-3.82 (m, 8H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (m, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3426, 2932, 2211, 1661, 1542, 1514, 1463, 1261, 1026, 797. 収率 = 64 ％。
【０２２４】
実施例１０６
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(2-メトキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２８】
2006515604.tif 000130
M.P.: 94-97℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 5.96 (bs, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (t, Ｊ= 5.1 Hz, 2H), 3.56 (t, Ｊ= 5.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3454, 2931, 2833, 2211, 1573, 1549, 1260, 1234, 1190, 1154, 1138, 1123. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399.1 (M+1)+. 収率 = 57 ％。
【０２２５】
実施例１０７
４-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル) チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２９】
2006515604.tif 000131
M.P.: 125-127℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.7 (t, Ｊ= 6.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (t, Ｊ= 6.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3445, 2939, 2205, 1557, 1499, 1392, 1341, 1123, 780. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 442.1 (M+1)+. 収率 =３,４ ％。
【０２２６】
実施例１０８
５-メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３０】
2006515604.tif 000132
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.62 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 4H), 2.67 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3435, 2961, 2932, 2854, 2212, 1680, 1591, 1380, 1365, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 441.1 (M+1)+. 収率 = 75 ％。
【０２２７】
実施例１０９
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３１】
2006515604.tif 000133
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 5.52 (bs, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (bs, 4H), 2.31 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3369, 2938, 1534, 1494, 140, 1132, 1001, 783. 収率 = 90 ％。
【０２２８】
実施例１１０
５-メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３２】
2006515604.tif 000134
M.P.: 194-195℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.67 (s, 2H), 5.52 (bs, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (d, Ｊ= 4.7 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H). IR(KBr):νmax (cm1) 3437, 2945, 2213, 1574 1506, 1321, 1121, 635. 収率 = 25 ％。
【０２２９】
実施例１１１
４-(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３３】
2006515604.tif 000135
M.P.: 164-165℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.65 (s, 2H), 5.47 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.67- 3.63 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.27 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3437, 2945, 2213, 1574 1506, 1321, 1121, 635. 収率 = 27 ％。
【０２３０】
実施例１１２
５-メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３４】
2006515604.tif 000136
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.65 (s, 2H), 5.58 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3426, 3000, 2961, 2937, 2874, 2211, 1505, 1239, 1126, 1004. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.0 (M+1)+. 収率 = 81 ％。
【０２３１】
実施例１１３
４-(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３５】
2006515604.tif 000137
M.P.: 143-147℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 3H), 5.27 (bs, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.28 (d, Ｊ= 6.3 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3440, 2970, 2837, 2210, 1568, 1548, 1504, 1450, 1239, 1006, 973, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.0 (M+1)+. 収率 = 80 ％。
【０２３２】
実施例１１４
４-(sec-ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３６】
2006515604.tif 000138
M.P.: 134−137℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 2H), 5.27 (bs, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.24 (d, Ｊ= 6.4 Hz, 3H), 0.94 (t, Ｊ= 7.3 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3460, 2965, 2936, 2836, 2360, 2341, 2210, 1127, 1006, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427.1 (M+1)+. 収率 = 82 ％。
【０２３３】
実施例１１５
４-[(1-エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３７】
2006515604.tif 000139
M.P.: 127-129℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.61 (s, 2H), 5.24 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.90 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3434, 2963, 2935, 2660, 2341, 2210, 1568, 1127, 1007, 805, 668. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 441.1 (M+1)+. 収率 = 84 ％。
【０２３４】
実施例１１６
４-(tert-ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３８】
2006515604.tif 000140
M.P.: 146-148℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.59 (s, 2H), 5.44 (bs, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). IR (KBr): νmax (cm1) 3468, 2962, 2937, 2837, 2209, 1421, 1127, 1007. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427.1 (M+1)+. 収率 = 59 ％。
【０２３５】
実施例１１７
４-(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３９】
2006515604.tif 000141
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.70 (s, 2H), 5.68 (bs, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 0.92 (bs, 2H), 0.60 (bs, 2H). IR (KBr): νmax (cm1) 3419, 2210, 1590, 1566, 1548, 1504, 1451, 1238, 1126. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 411.1 (M+1)+. 収率 = 68 ％。
【０２３６】
実施例１１８
４-(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４０】
2006515604.tif 000142
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.64 (s, 2H), 5.58 (d, Ｊ= 6.2 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.89 (m, 4H). IR (KBr): νmax (cm1) 3433, 2939, 2250, 2211, 1574, 1322, 1241, 1125, 1006, 908, 729, 647. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 425.0 (M+1)+. 収率 = 82 ％。
【０２３７】
実施例１１９
４-(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４１】
2006515604.tif 000143
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.69 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 2.67 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3433, 2939, 2250, 2211, 1574, 1322, 1241, 1125, 1006, 908, 729, 647. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399.1 (M+1)+. 収率 = 80 ％。
【０２３８】
実施例１２０
４-[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４２】
2006515604.tif 000144
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.66 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.27 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3435, 2935, 2837, 2211, 1591, 1538, 1499, 1032, 1006, 733. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.2 (M+1)+. 収率 = 81 ％。
【０２３９】
実施例１２１
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４３】
2006515604.tif 000145
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.14 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3372, 2936, 1588, 1534, 1132, 784. 収率 = 87 ％。
【０２４０】
実施例１２２
４-[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４４】
2006515604.tif 000146
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.65 (s, 2H), 5.91-5.80 (m, 1H), 5.29-5.23 (m, 2H), 4.07 (d, Ｊ= 6.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 379 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 2936, 2212, 1591, 1538, 1239, 1127, 803. 収率 = 84 ％。
【０２４１】
実施例１２３
５-メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４５】
2006515604.tif 000147
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.66 (s, 2H), 4.20 (d, Ｊ= 2.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (bs, 1H). IR (KBr): νmax (cm1) 3276, 2959, 2937, 2837, 2213, 1591, 1537, 1497, 1239, 1183, 736. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 423.1 (M+1)+. 収率 = 63 ％。
【０２４２】
実施例１２４
４-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４６】
2006515604.tif 000148
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.60 (s, 2H), 6.07 (ta, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3435, 3225, 2943, 2237, 2215, 1594, 1471, 1353, 1330, 1238, 1151, 1129. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 415.1 (M+1)+. 収率 = 97 ％。
【０２４３】
実施例１２５
４-[(2-メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４７】
2006515604.tif 000149
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.62 (s, 2H), 5.98 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 6.62 (s, 2H), 5.98 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.81‐3.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (t, Ｊ= 5.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3435, 3225, 2943, 2237, 2215, 1594, 1471, 1353, 1330, 1238, 1151, 1129. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 429.1 (M+1)+. 収率 = 77 ％。
【０２４４】
実施例１２６
４-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル) チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４８】
2006515604.tif 000150
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.62 (s, 2H), 4.54 (bs, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88-3.72 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3418, 2935, 2839, 2212, 1680, 1463, 1240, 1187, 1126, 1028, 1004, 737. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 429.1 (M+1)+. 収率 = 39 ％。
【０２４５】
実施例１２７
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−(2-フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４９】
2006515604.tif 000151
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.23 (m, 5H), 3.55 (t, Ｊ= 4.6 Hz, 4H), 3.18 (bs, 4H), 2.69 (s, 3H),2.55 (t, Ｊ= 4.6 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). IR (KBr): νmax (cm1) 3430, 3026, 2971, 2931, 2360, 2212, 1603, 1534, 1278, 1239, 1178, 1003, 699. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 378.1 (M+1)+. 収率 = 65 ％。
【０２４６】
実施例１２８
４-(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(2-フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１５０】
2006515604.tif 000152
M.P.: 153-155℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.20 (m, 5H), 5.56 (d, Ｊ= 6.1 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.09 (bs, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 1.90 (m, 4H). IR (KBr): νmax (cm1) 3422, 2980, 2942, 2360, 2211, 1575, 1558, 1546, 1231, 1201, 1150, 697. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 349.1 (M+1)+. 収率 = 85 ％。
【０２４７】
実施例１２９
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(2-フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１５１】
2006515604.tif 000153
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.23 (m, 5H), 3.59 (c, Ｊ= 6.95, 4H), 3.14 (bs, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.90 (t, Ｊ= 6.95 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3422, 2980, 2942, 2360, 2211, 1575, 1558, 1546, 1231, 1201, 1150, 697. 収率 = 75 ％。
【０２４８】
実施例１３０
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−(3-フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１５２】
2006515604.tif 000154
M.P.: 101-103℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.26-7.14 (m, 5H), 3.54-3.51 (m, 4H), 2.89 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 2H), 2.71-2.67 (m, 5H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18-2.09 (dt, Ｊ= 7.4 Hz, 2H). IR (KBr): νmax (cm1) 3436, 2933, 2841, 2749, 2205, 1535, 1363, 1139, 995, 700. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 392.2 (M+1)+. 収率 = 98 ％。.
【０２４９】
実施例１３１
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(3-フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１５３】
2006515604.tif 000155
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.18-7.07 (m, 5H), 3.45 (c, Ｊ= 6.9 Hz, 4H), 2.82 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 5H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.10 (t, Ｊ=6.9 Hz, 6H). IR (KBr): νmax (cm1) 3419, 2969, 2931, 2211, 1534, 1497, 1149, 746, 700. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 365.1 (M+1)+. 収率 = 98 ％。
【０２５０】
実施例１３２
２-(３,５−ジメトキシ-フェニル)−４−[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１５４】
2006515604.tif 000156
IR (KBr): νmax (cm1) 3400, 2925, 2208, 1605, 1540, 1392, 1154, 787.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.55 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.57 (t, J=2.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
【０２５１】
実施例１３３
２-(３,５−ジメトキシ-フェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１５５】
2006515604.tif 000157
IR (KBr): νmax (cm1) 3381, 2923, 2211, 1695, 1533, 992, 729.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.64 (d, Ｊ=2.5 Hz, 2H), 6.60 (t, Ｊ=2.5 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.61‐3.56 (m, 4H), 2.73 (s, 3H)。
【０２５２】
実施例１３４
２-(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１５６】
2006515604.tif 000158
M.p. 207-208℃
IR (KBr): νmax (cm1) 3481, 2934, 2209, 1554, 1209, 736.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.64 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.50 (bs, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.74 (c, Ｊ=7.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.36 (t, Ｊ=7.0 H, 3H).
MS (IQ, m/z) 355.30 (M+1)+。
【０２５３】
実施例１３５
４-(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１５７】
2006515604.tif 000159
m.p. 129‐131℃
IR (KBr): νmax (cm1) 3432, 2949, 2834, 2211, 1592, 1506, 1449, 1422, 1402, 1130, 1011.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 2H), 5.28 (bt, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.93 (d, J=6.6 Hz, 6H).
HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427.2 (M+1)+。
【０２５４】
組成例：
組成例１
錠剤の製造
処方：
本発明化合物                        ５.０ｍｇ
乳糖                            １１３.６ｍｇ
微晶性セルロース                  ２８.４ｍｇ
軽質無水珪酸                        １.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １.５ｍｇ
【０２５５】
混合機を用いて、１５ｇの本発明化合物を、３４０.８ｇの乳糖および８５.２ｇの微晶性セルロースと混合する。ローラー式コンパクターを用いて、混合物を圧縮成型にかけることにより、フレーク様圧縮材料を得る。フレーク様圧縮材料を、ハンマーミルを用いて粉砕し、粉砕された材料を２０メッシュスクリーンによるふるいにかける。４.５ｇ分量の軽質無水珪酸および４.５ｇのステアリン酸マグネシウムを、ふるいにかけた材料に加え、混合する。混合生成物を、直径７.５ｍｍのダイ／パンチシステムを備えた錠剤製造機にかけることにより、各々１５０ｍｇの重量を有する３０００錠剤を得る。
【０２５６】
組成例２
コーティング錠剤の製造
処方：
本発明化合物                        ５.０ｍｇ
乳糖                              ９５.２ｍｇ
コーンスターチ                    ４０.８ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５          ７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １.５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ２.３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００      ０.４ｍｇ
二酸化チタン                        １.１ｍｇ
精製タルク                          ０.７ｍｇ
【０２５７】
流動床造粒機を用いて、本発明化合物１５ｇを、２８５.６ｇの乳糖および１２２.４ｇのコーンスターチと混合する。それとは別に、２２.５ｇのポリビニルピロリドンを１２７.５ｇの水に溶かして、結合溶液を製造する。流動床造粒機を用いて、結合溶液を上記混合物に噴霧することにより、顆粒を得る。４.５ｇ分量のステアリン酸マグネシウムを、得られた顆粒に加え、混合する。得られた混合物を、直径６.５ｍｍのダイ／パンチ両凹システムを備えた錠剤製造機にかけることにより、各々１５０ｍｇの重量を有する、３０００錠剤を得る。
【０２５８】
それとは別に、６.９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１.２ｇのポリエチレングリコール６０００、３.３ｇの二酸化チタンおよび２.１ｇの精製タルクを７２.６ｇの水に懸濁することにより、コーティング溶液を製造する。ハイ・コーティッドを用いて、上記３０００錠剤を、コーティング溶液でコーティングすることにより、各々１５４.５ｍｇの重量を有するフィルム−コーティング錠剤を得る。
【０２５９】
組成例３
カプセル剤の製造
処方：
本発明化合物                        ５.０ｍｇ
乳糖一水和物                    ２００.０ｍｇ
コロイド状二酸化珪素                ２   ｍｇ
コーンスターチ                    ２０   ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ４   ｍｇ
【０２６０】
２５ｇの活性化合物、１Ｋｇの乳糖一水和物、１０ｇのコロイド状二酸化珪素、１００ｇのコーンスターチおよび２０ｇのステアリン酸マグネシウムを混合する。混合物を６０メッシュのふるいにかけ、次いで５０００のゼラチンカプセルに充填する。
【０２６１】
組成例４
クリームの製造
処方：
本発明化合物                          １％
セチルアルコール                      ３％
ステアリルアルコール                  ４％
グリセリルモノステアレート            ４％
ソルビタンモノステアレート            ０.８％
ソルビタンモノステアレートＰＯＥ      ０.８％
液体ワセリン                          ５％
メチルパラベン                        ０.１８％
プロピルパラベン                      ０.０２％
グリセリン                          １５％
精製水適量加えて                    １００％
【０２６２】
慣用的方法を用いることにより、上記で列挙した成分で水中油エマルションクリームを製造する。
【国際調査報告】
2006515604.tif 000166
2006515604.tif 000167
2006515604.tif 000168