(57)【要約】新規プリン類ならびに骨関連疾患および癌の治療に向けたこれらの化合物の使用を開示する。さらに、本発明は本発明の化合物の医薬上許容される誘導体、およびこれらの化合物、その医薬組成物またはこれらのうちいずれかを１以上のさらなる治療薬と併用して被験体を治療する方法を提供する。特に、本発明は、広く骨関連疾患、癌およびシグナル伝達経路の制御の治療に有用な新種の化合物を提供する。例えば、本発明のある化合物はキナーゼ阻害剤として有用であり、さらにある具体例ではＳｒｃキナーゼ阻害剤としても有用であり、従って、本発明の化合物は、増殖性疾患、癌およびの骨粗鬆症の予防または治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004501062.tif 000105
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
それにより上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つが１以上のリン部分で置換されている
（ただし、ＲＤはシアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、アミジノ、グアニジノまたはグアニジノアルキル基を表す末端官能基ではなく、それにより該末端官能基はアルキレンまたはフェニレン部分によってプリン骨格に結合し、さらに　ＲＡは１つのリン含有部分で置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族部分ではない）｝
を有する化合物。
【請求項２】
１以上のリン部分が各々独立して構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する基であるか；
または、１以上のリン部分が各々独立して構造ｉ−ｖｉｉｉ：
【化２】
2004501062.tif 000106
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１ないし６の整数であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
のいずれか１つを有する基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤのいずれか１つが各々独立して構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛ここで、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する１以上のリン部分で置換された；または上記の構造ｉ−ｖｉｉのいずれか１つを有する基で置換された、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも１つのＹがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
各ＹがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つのＹが共有結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤのいずれか１つがハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換された、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤのいずれか１つが独立して構造ｉｘ−ｘｖｉ：
【化３】
2004501062.tif 000107
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１ないし６であり；ＬはＣＷ（ここで、Ｗは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族またはヒドロキシルである）であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；
Ｒ２は各々独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から独立して選択される０ないし３個の置換基を表す｝
を有する部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＤが水素である、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＣが−ＮＨＲＥである、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＣが−ＮＨＲＥであり、かつ、ＲＤが水素である、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＤが水素ではない、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＣが水素ではない、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＣが−ＮＨＲＥではない、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＣが−ＮＨＲＥではなく、かつ、ＲＤが水素ではない、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１６】
上記のＲＢ、ＲＣまたはＲＤのいずれか１つが１以上のリン部分で置換された、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１７】
上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤのいずれか１つが１以上のリン部分で置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＡが１以上のリン部分で置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であるとき、ＲＢは置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＢが１以上のリン部分で置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＢが式ｉからｖｉｉｉ：
【化４】
2004501062.tif 000108
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
の１以上のリン部分を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＢが構造ｉｖからｘｖｉ：
【化５】
2004501062.tif 000109
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して０ないし６であり、ある具体例では１ないし２であり；ＬはＣＷ（ここで、Ｗは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族またはヒドロキシルである）であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、
Ｒ２は各々独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から独立して選択される０ないし３個の置換基を表す｝
のいずれか１つである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つのＹがＯである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
各ＹがＯである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
少なくとも１つのＹが共有結合である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＢが、構造−Ｐ（Ｏ）ＹＲＧＹＲＨ｛ここで、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する１以上のリン部分を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換された、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＢが式ｉまたはｉｖのリン部分で置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒｌが水素である、請求項２０または２５に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＤが水素である、請求項２０または２５に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥが水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、ＲＦが水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項２０または２５に記載の化合物。
【請求項３１】
脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリール部分がアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、チオ、または置換もしくは非置換アミノからなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換された、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥが水素であり、かつ、ＲＦが１以上のヒドロキシまたはアシルオキシ部分で置換された分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族部分である、請求項２０または２５に記載の化合物。
【請求項３３】
１以上のヒドロキシまたはアシルオキシ部分で置換された該脂肪族部分が−（ＣＨ）（ＣＨＣＨ３ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＡｃおよび−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ここで、ｎは１ないし５である）からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥが水素であり、かつ、ＲＦが１以上の置換または非置換アミノ基で置換された分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族部分である、請求項２０または２５に記載の化合物。
【請求項３５】
該１以上の置換または非置換アミノ基が各々独立してＮＨ２、ＮＲＫＨ、ＮＲＫＲＬ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲＧＨ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲＬＲＭ（ここで、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭは各々独立して置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＣがアルキル部分で置換されたアミノ基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
アルキル部分がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲＣが１以上のピラゾリル基で置換されたアミノ基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲＣが１または２個のＯ、ＮもしくはＳ原子、またはその組合せで置換された１以上の５または６員環で置換されたアミノ基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−Ｏ−であり、さらにＲＥが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アルキルまたはヘテロアルキル部分であるか、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項２０または２５に記載の化合物。
【請求項４１】
該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、分枝もしくは非分枝アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールからなる群から選択される１以上の基でさらに置換された、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＣが置換もしくは非置換メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、またはペンチルオキシ基である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
ＲＣが置換もしくは非置換アミノ、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール部分でさらに置換されたアルコキシ部分であり、ここで、該ヘテロアルキル部分またはアミノ部分が環式もしくは非環式である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲＣがピラゾリル部分で置換されたアルコキシ部分である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＣがピリジル部分で置換されたアルコキシ部分である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−Ｓ−であり、さらにＲＥが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式、置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル部分であるか、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項２０または２５に記載の化合物。
【請求項４７】
該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、分枝もしくは非分枝アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールからなる群から選択される１以上の基でさらに置換された、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＣが置換もしくは非置換メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
ＲＣがアミノ、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール部分でさらに置換されたチオアルキル部分である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
ＲＣがピラゾリル部分で置換されたチオアルキル部分である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ＲＣがピリジル部分で置換されたチオアルキル部分である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項２０または２５に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよい置換または非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項２０または２５に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＢが少なくとも１つのリン部分で置換された環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５５】
ＲＢが式ｉからｖｉｉｉ：
【化６】
2004501062.tif 000110
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
の１以上のリン部分で置換された環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
少なくとも１つのＹがＯである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
各ＹがＯである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
少なくとも１つのＹが共有結合である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲＢが、構造−Ｐ（Ｏ）ＹＲＧＹＲＨ｛ここで、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する１以上のリン部分で置換された環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項６０】
環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分がハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換された、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項６１】
ＲＢが式ｉまたはｉｖのリン部分で置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒｌが水素である、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項６３】
ＲＤが水素である、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項６４】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥが水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、ＲＦが水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項６５】
脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリール部分がアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、チオ、または置換もしくは非置換アミノからなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換された、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥが水素であり、かつ、ＲＦが１以上のヒドロキシまたはアシルオキシ部分で置換された分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族部分である、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項６７】
１以上のヒドロキシまたはアシルオキシ部分で置換された該脂肪族部分が−（ＣＨ）（ＣＨＣＨ３ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＡｃおよび−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ここで、ｎは１ないし５である）からなる群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥが水素であり、かつ、ＲＦが１以上の置換または非置換アミノ基で置換された分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族部分である、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項６９】
該１以上の置換または非置換アミノ基が各々独立してＮＨ２、ＮＲＫＨ、ＮＲＫＲＬ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲＧＨ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲＬＲＭ（ここで、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭは各々独立して置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）からなる群から選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
ＲＣがアルキル部分で置換されたアミノ基である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７１】
アルキル部分がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
ＲＣが１以上のピラゾリル基で置換されたアミノ基である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７３】
ＲＣが１または２個のＯ、ＮもしくはＳ原子、またはその組合せで置換された１以上の５または６員環で置換されたアミノ基である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７４】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−Ｏ−であり、さらにＲＥが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アルキルまたはヘテロアルキル部分であるか、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項７５】
該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、分枝もしくは非分枝アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールからなる群から選択される１以上の基でさらに置換された、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
ＲＣが置換もしくは非置換メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、またはペンチルオキシ基である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
ＲＣが置換もしくは非置換アミノ、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール部分でさらに置換されたアルコキシ部分であり、ここで、該ヘテロアルキル部分またはアミノ部分が環式もしくは非環式である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７８】
ＲＣがピラゾリル部分で置換されたアルコキシ部分である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
ＲＣがピリジル部分で置換されたアルコキシ部分である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−Ｓ−であり、さらにＲＥが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式、置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル部分であるか、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項８１】
該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、分枝もしくは非分枝アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールからなる群から選択される１以上の基でさらに置換された、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
ＲＣが置換もしくは非置換メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８３】
ＲＣがアミノ、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール部分でさらに置換されたチオアルキル部分である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８４】
ＲＣがピラゾリル部分で置換されたチオアルキル部分である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８５】
ＲＣがピリジル部分で置換されたチオアルキル部分である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８６】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項８７】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよい置換または非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項５５または５９に記載の化合物。
【請求項８８】
ＲＣがアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、または−ＺＲＥであり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、それによりＲＥまたはＲＦの少なくとも１つがアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分を表し；
それにより上記のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分の少なくとも１つが少なくとも１つのリン部分で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８９】
ＲＣが式ｉからｖｉｉｉ：
【化７】
2004501062.tif 000111
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
の１以上のリン部分を有する上記の部分である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
ＲＣが構造ｉｘからｘｖｉ：
【化８】
2004501062.tif 000112
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して０ないし６であり、ある具体例では１ないし２であり；ＬはＣＷ（ここで、Ｗは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族またはヒドロキシルである）であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、
Ｒ２は各々独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｐＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から独立して選択される０ないし３個の置換基を表す｝
のいずれか１つである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９１】
少なくとも１つのＹがＯである、請求項８９または９０に記載の化合物。
【請求項９２】
各ＹがＯである、請求項８９または９０に記載の化合物。
【請求項９３】
少なくとも１つのＹが共有結合である、請求項８９または９０に記載の化合物。
【請求項９４】
ＲＣが、構造−Ｐ（Ｏ）ＹＲＧＹＲＨ｛ここで、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する１以上のリン部分を有する上記の部分である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９５】
ＲＣが−ＺＲＥであり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、それによりＲＥまたはＲＦの少なくとも１つがアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分を表し；それにより該アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分の少なくとも１つが少なくとも１つのリン部分で置換されている、請求項８９または９４に記載の化合物。
【請求項９６】
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホロチカート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換された、請求項８９または９４に記載の化合物。
【請求項９７】
ＲＣが式ｉまたはｉｖの少なくとも１つのリン部分で置換された、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒｌが水素である、請求項８９または９４に記載の化合物。
【請求項９９】
ＲＤが水素である、請求項８９または９９に記載の化合物。
【請求項１００】
ＲＢが所望により１以上のハロゲン基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項８９または９４に記載の化合物。
【請求項１０１】
ハロゲンが塩素である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
ＲＢがフェニルである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０３】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項８９または９４に記載の化合物。
【請求項１０４】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよい置換または非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項８９または９４に記載の化合物。
【請求項１０５】
ＲＡが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項８９または９４に記載の化合物。
【請求項１０６】
ＲＡがＣＨ（ＣＨ３）２、Ｍｅ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
ＲＣが環式もしくは非環式脂肪族もしくはヘテロ脂肪族、または−ＺＲＥであり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、それによりＲＥまたはＲＦの少なくとも１つが環式もしくは非環式脂肪族もしくはヘテロ脂肪族部分を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０８】
ＲＣが上記定義の通りであり、上記の１以上の環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分が、構造：
【化９】
2004501062.tif 000113
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
の１以上のリン部分で置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０９】
少なくとも１つのＹがＯである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
各ＹがＯである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１１】
少なくとも１つのＹが共有結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１２】
ＲＣが上記定義の通りであり、上記の１以上の環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分が、構造：構造−Ｐ（Ｏ）ＹＲＧＹＲＨ｛ここで、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する１以上のリン部分で置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ３が−ＺＲＥであり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、それによりＲＥまたはＲＦの少なくとも１つがアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分を表し、それにより該アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分の少なくとも１つが少なくとも１つのリン部分で置換されている、請求項１０８または１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
１以上の環式ましくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分がハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホロチカート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換された、請求項１０８または１１２に記載の化合物。
【請求項１１５】
ＲＣが式ｉまたはｉｖの少なくとも１つのリン部分で置換された、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒｌが水素である、請求項１０８または１１２に記載の化合物。
【請求項１１７】
ＲＤが水素である、請求項１０８または１１２に記載の化合物。
【請求項１１８】
ＲＢが所望により１以上のハロゲン基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項１０８または１１２に記載の化合物。
【請求項１１９】
ハロゲンが塩素である、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
ＲＢがフェニルである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２１】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１０８または１１２に記載の化合物。
【請求項１２２】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよい置換または非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項１０８または１１２に記載の化合物。
【請求項１２３】
ＲＡが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項１０８または１１２に記載の化合物。
【請求項１２４】
ＲＡがＣＨ（ＣＨ３）２、Ｍｅ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
構造：
【化１０】
2004501062.tif 000114
［｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ｎは０ないし２であり；Ｐｘは構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン含有部分であるか；
または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化１１】
2004501062.tif 000115
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝のいずれか１つを有するリン部分であり；かつ、Ｍは１ないし３である］
を有する化合物。
【請求項１２６】
少なくとも１つのＹがＯである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
各ＹがＯである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２８】
少なくとも１つのＹが共有結合である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２９】
アリール部分がハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換された、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３０】
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分が式ｉまたはｉｖのリン部分で置換された、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒｌが水素である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３２】
ＲＤが水素である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３３】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥが水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、ＲＦが水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３４】
脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリール部分がアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、チオ、または置換もしくは非置換アミノからなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換された、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥが水素であり、かつ、ＲＦが１以上のヒドロキシまたはアシルオキシ部分で置換された分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族部分である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３６】
１以上のヒドロキシまたはアシルオキシ部分で置換された該脂肪族部分が−（ＣＨ）（ＣＨＣＨ３ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＡｃおよび−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ここで、ｎは１ないし５である）からなる群から選択される、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥが水素であり、かつ、ＲＦが１以上の置換または非置換アミノ基で置換された分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族部分である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３８】
該１以上の置換または非置換アミノ基が各々独立してＮＨ２、ＮＲＫＨ、ＮＲＫＲＬ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲＧＨ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲＬＲＭ（ここで、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭは各々独立して置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）からなる群から選択される、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
ＲＣがアルキル部分で置換されたアミノ基である、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
アルキル部分がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
ＲＣが１以上のピラゾリル基で置換されたアミノ基である、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４２】
ＲＣが１以上のピリジル基で置換されたアミノ基である、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４３】
ＲＣが１または２個のＯ、ＮもしくはＳ原子、またはその組合せで置換された１以上の５または６員環で置換されたアミノ基である、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４４】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−Ｏ−であり、さらにＲＥが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アルキルまたはヘテロアルキル部分であるか、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１４５】
該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、分枝もしくは非分枝アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールからなる群から選択される１以上の基でさらに置換された、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
ＲＣが置換もしくは非置換メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、またはペンチルオキシ基である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４７】
ＲＣがアミノ、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール部分でさらに置換されたアルコキシ部分である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４８】
ＲＣがピラゾリル部分で置換されたアルコキシ部分である、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
ＲＣがピリジル部分で置換されたアルコキシ部分である、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１５０】
ＲＣが−ＺＲＥであり、かつ、Ｚが−Ｓ−であり、さらにＲＥが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式、置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル部分であるか、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１５１】
該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、分枝もしくは非分枝アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールからなる群から選択される１以上の基でさらに置換された、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５２】
ＲＣが置換もしくは非置換メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
ＲＣがアミノ、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール部分でさらに置換されたチオアルキル部分である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５４】
ＲＣがピラゾリル部分で置換されたチオアルキル部分である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
ＲＣがピリジル部分で置換されたチオアルキル部分である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５６】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５７】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよい置換または非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１５８】
構造：
【化１２】
2004501062.tif 000116
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；かつ、ＲＤは水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ＡＫは直鎖もしくは分枝、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、かつ、ＨＡは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｐｘは構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン含有部分であるか；
または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化１３】
2004501062.tif 000117
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝のいずれか一つを有するリン部分であり；かつ、
ｍは１ないし３である｝
を有する化合物。
【請求項１５９】
Ｐｘが式ｉからｖｉｉであり、ｍが１であり、かつ、１以上のＹがＯである、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
１以上のＹが共有結合である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６１】
ＨＡが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６２】
ＨＡが−ＮＨ−である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６３】
ＨＡが存在しない、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｐｘが−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨであり、１以上のＹがＯであり、ＸがＯであり、ＲＧおよびＲＨが各々水素または脂肪族であり、かつ、ｍが２または３である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６５】
１以上のＲ１が水素である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６６】
ＲＧ、ＲＨ、ＲＩの１以上が各々独立にアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項１５８の化合物。
【請求項１６７】
ＲＤが水素である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６８】
ＲＢが所望により１以上のハロゲン基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６９】
ハロゲンが塩素である、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７０】
ＲＢがフェニルである、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７１】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１７２】
ＲＡが所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよい置換または非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１７３】
ＲＡが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１７４】
ＲＡがＣＨ（ＣＨ３）２、Ｍｅ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７５】
請求項１、２、１２５または１５８の化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７６】
式：
【化１４】
2004501062.tif 000118
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
それにより上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つが１以上のリン部分で置換されている｝
を有する化合物の治療上有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、骨関連の疾患の治療方法。
【請求項１７７】
ＲＢまたはＲＣのいずれかが環式もしくは非環式、置換もしくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であるか、または１以上のリン部分で置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、１以上のリン部分が各々独立して構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する基であるか；
または、１以上のリン部分が各々独立して構造：
【化１５】
2004501062.tif 000119
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
を有する構造ｉからｖｉｉｉのいずれか１つを有する基である、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤがハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換された、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７９】
ＲＢ、ＲＣまたはＲＤが独立して構造ｉｖからｘｖｉ：
【化１６】
2004501062.tif 000120
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して０ないし６であり、ある具体例では１ないし２であり；ＬはＣＷ（ここで、Ｗは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族またはヒドロキシルである）であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、
Ｒ２は各々独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から独立して選択される０ないし３個の置換基を表す｝
を有する部分である、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１８０】
式：
【化１７】
2004501062.tif 000121
［式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ｎは０ないし２であり；Ｐｘは構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン含有部分であるか；
または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化１８】
2004501062.tif 000122
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体でありる｝のいずれか１つを有するリン部分であり；かつ、Ｍは１ないし３である］
を有する化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、骨疾患の治療または予防方法。
【請求項１８１】
式：
【化１９】
2004501062.tif 000123
［式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；かつ、ＲＤは水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ＡＫは直鎖もしくは分枝、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、かつ、ＨＡは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｐｘは構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン含有部分であるか；
または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化２０】
2004501062.tif 000124
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝のいずれか一つを有するリン部分であり；かつ、
ｍは１ないし３である］
を有する化合物の治療上有効な量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、骨疾患の治療または予防方法。
【請求項１８２】
治療上有効量が０．０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である、請求項１７６、１８０または１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
骨疾患が骨粗鬆症である、請求項１７６、１８０または１８１に記載の方法。
【請求項１８４】
構造：
【化２１】
2004501062.tif 000125
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
それにより上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つが１以上のリン部分で置換され；
ＲＡは１以上のリン部分で置換されたヘテロ脂肪族部分でない｝
を有する化合物の治療上有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項１８５】
ＲＢまたはＲＣのいずれかが環式もしくは非環式、置換もしくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であるか、または構造：
【化２２】
2004501062.tif 000126
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
を有する１以上のリン部分で置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
構造：
【化２３】
2004501062.tif 000127
［式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ｎは０ないし２であり；Ｐｘは構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン含有部分であるか；
または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化２４】
2004501062.tif 000128
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
のいずれか１つを有するリン部分である］
を有する化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項１８７】
１以上のＹがＯである、請求項１８４または１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
１以上のＹが共有結合である、請求項１８４または１８６に記載の方法。
【請求項１８９】
１以上のＲ１が脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１８４または１８６に記載の方法。
【請求項１９０】
細胞を、構造：
【化２５】
2004501062.tif 000129
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
それにより上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つが１以上のリン部分で置換され；
ＲＡは１以上のリン部分で置換されたヘテロ脂肪族部分でない｝
を有する化合物の有効量と接触させることを含んでなる、癌細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項１９１】
ＲＢまたはＲＣのいずれかが環式もしくは非環式、置換もしくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であるか、または構造：
【化２６】
2004501062.tif 000130
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
を有する１以上のリン部分で置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
構造：
【化２７】
2004501062.tif 000131
［式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ｎは０ないし２であり；Ｐｘは構造ｉからｖｉｉｉ：
【化２８】
2004501062.tif 000132
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝のいずれか一つを有するリン含有基である］
を有する化合物の治療上有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項１９３】
１以上のＹがＯである、請求項１９０または１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
１以上のＹが共有結合である、請求項１９０または１９２に記載の方法。
【請求項１９５】
１以上のＲ１が脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である、請求項１９０または１９２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野および従来の技術】
優先権情報
本願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、「骨を標的とする薬剤」と題され１９９９年１２月１７日に出願された米国特許仮出願第６０／１７２，５１０号、「プロトンポンプ阻害剤」と題され１９９９年１２月１７日に出願された同第６０／１７２，１６１号、および「骨を標的とする薬剤」と題され２０００年１０月１６日に出願された同第６０／２４０，７８８号の優先権を主張し、これらの出願各々の全内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
本願はさらに、各々が同一日付でともに出願され、引用することにより本明細書の一部とされる、「新規複素環」と題された米国特許出願第　号、および「プロトンポンプ阻害剤」と題された同第　号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
骨粗鬆症などの骨疾患を軽減する治療の必要が連続的な骨形成および再吸収のメカニズムおよび調節に関する広範な研究をもたらした。特に、連続的な代謝にも関わらず骨格の構造的統合性および適当な機能を維持するためには、骨組織を形成するよう機能する骨芽細胞と骨組織を再吸収するよう機能する破骨細胞との適当なバランスが必要である。骨再吸収の増加（絶対的または骨再吸収に対する骨形成の減少による増加のいずれか）などの、この代謝のバランスにおけるいずれかの変化が骨疾病または疾患をもたらし得る。この不均衡に起因する最も一般的な疾病の１つに骨粗鬆症があり、これは骨量の減少および骨格微小構造の劣化を特徴とし、これが骨折に対する脆弱性および発生率の増加をもたらす。骨再吸収の変化に起因するその他の疾病としては、限定されるものではないが、パジェット病、原発性および続発性副甲状腺機能亢進症、悪性の体液性高カルシウム血症、再吸収が増加している種々の癌、および慢性関節リウマチが挙げられる。
【０００３】
代謝不均衡に起因し得る重篤な疾患のため、研究者らは骨代謝、ならびに骨再吸収および形成が生じるメカニズムの研究に関心をもち、最終的に再吸収を阻害し、かつ／または骨芽細胞活性を刺激することによって骨量および／または骨微小構造を改善する方法を開発した。しかしながら、破骨細胞および骨芽細胞双方の作用はいくつかの複雑な因子によって制御されており、従って、選択的療法を開発することは困難なことであるということが分かっている。
【０００４】
骨疾患のための新規療法の開発に向けて採られてきた１つのアプローチは破骨細胞プロトンポンプの阻害である。Ｂａｒｏｎと共同研究者はこれまでにプロトンポンプは液胞型Ｈ＋−ＡＴＰアーゼであることを証明している（Ｂｌａｉｒら， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８９， ２４５， ８５５−８５７；　Ｆｉｎｂｏｗら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． １９９７， ３２４， ６９７−７１２； Ｆｏｒｇａｃ，Ｍ． Ｓｏｃ． Ｇｅｎ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｅｒ． １９９６， ５１， １２１−１３２参照）。骨再吸収を達成するためには破骨細胞は最終的に骨表面との接着部位の下にある閉じたマイクロコンパートメントにおいてｐＨを低下させ（Ｂａｒｏｎら， Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １９８５， １０１， ２２１０−２２２２参照）、このようにして骨塩を溶解するのに必要な酸性環境をもたらし、プロテアーゼによる骨基質の分解が可能となる。破骨細胞はプロトンポンプ（プロトンのＡＴＰ依存性輸送）を用いてこの酸性化を達成し、従って、破骨細胞プロトンポンプの何らかの治療的阻害は骨損失またはターンオーバーの減少をもたらすはずである。結果として、骨再吸収を減少するよう開発された多数の新規療法は破骨細胞活性および過剰な骨再吸収を抑制するためにプロトンポンプの阻害に焦点を当ててきた。液胞型Ｈ＋−ＡＴＰアーゼおよび液胞型Ｈ＋−ＡＴＰアーゼの阻害についての議論に関してはＦａｒｉｎａら， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９９，　９， １５７−１６８ならびにＤａｖｉｄ， Ｐ．およびＶａｒｏｎ， Ｒ．「Ｔｈｅ Ｖａｃｕｏｌａｒ Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ：Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， １９９５， ４， ７２５−７４０を参照。
【０００５】
プロトンポンプの阻害の他にも、研究は最終的には破骨細胞または骨芽細胞機能に影響を及ぼすシグナル伝達の制御にも向けられてきた。例えば、研究はＳｒｃタンパク質キナーゼは破骨細胞機能において重要な役割を果たすという証拠を示しており、種々の細胞種において細胞骨格構造に関係するか、またはこれを調節すると示されているタンパク質のＳｒｃおよび関連キナーゼによるリン酸化はそれらの適切な機能のための１つの重要な必要条件であると示されている（例えば、Ｍｉｓｓｂａｃｈら， 「Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｒｃ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ Ｍａｊｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｒｏｄｅｎｔ Ｍｏｄｅｌｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ」， Ｂｏｎｅ １９９９， ２４， ４３７−４４９参照）。破骨細胞の運動性、接着、および閉鎖領域の形成では細胞骨格が重要な役割を果たすので、これらの細胞骨格タンパク質は破骨細胞機能に影響を及ぼし得ると考えられる。従って、Ｓｒｃまたは関連キナーゼとの相互作用を阻害または促進する薬剤は細胞骨格タンパク質に影響を及ぼし、最終的に破骨細胞機能に影響を及ぼすと考えられる。いくつかの化合物がチロシンＳｒｃキナーゼの阻害剤として報告されており、従って、破骨細胞媒介性骨再吸収の阻害に有用である（例えば、Ｍｉｓｓｂａｃｈら， Ｂｏｎｅ １９９９， ２４， ４３７−４４９； Ｃｏｎｎｏｌｌｙら， Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９７， ７， ２４１５−２４２０； Ｔｒｕｍｐ−Ｋａｌｌｍｅｙｅｒら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， １７５２−１７６３； Ｋｌｕｔｃｈｋｏら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ３２７６−３２９２； Ｌｅｇｒａｖｅｒｅｎｄら， Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ７， １２８１−１２９３； Ｃｈａｎｇら， Ｃｈｅｍ． ＆ Ｂｉｏｌ． １９９９， ６， ３６１−３７５； Ｌｅｖら， Ｎａｔｕｒｅ １９９５， ３７６， ７３７−７８４； Ｐａｌｍｅｒら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， １５１９−１５２９参照）。
【０００６】
上記のように、骨粗鬆症などの骨疾患の治療のために開発された既存の療法の多くは破骨細胞活性を阻害することによって作用すると考えられる。例えば、エストロゲン、ビスホスホネート、カルシトニン、フラボノイド、および選択的エストロゲン受容体モジュレーターが破骨細胞活性の阻害によって作用すると考えられている。さらに、より最近では、骨芽細胞活性を促進することによって骨塩量の迅速な増加を促進する新規療法が開発された。かかる例としてはパラチロイドホルモンファミリー由来のペプチド、ラネリック酸ストロンチウム、および成長ホルモンおよびインスリン様成長応答が挙げられる（例えば、Ｒｅｇｉｎｓｔｅｒら，「Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｎｅｗ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」， Ｄｒｕｇｓ Ｒ＆Ｄ １９９９， ３， １９５−２０１参照）。しかしながら残念なことに、これらの治療薬の多くについての重大な問題はそれらが骨組織に十分に特異的でなく、従って望まない副作用をもたらし得るということである。
【０００７】
入手可能な治療薬に対するいくつかの異なるアプローチによって証明されるように、骨代謝が種々の因子によって制御されていることは明らかである。しかしながら共通の主題は破骨細胞または骨芽細胞活性それぞれの選択的阻害剤または促進剤を開発したいという要望である。骨粗鬆症およびその他の骨疾患の治療薬の開発に向けて進歩はあったが、最小限の副作用しか持たず、効き目があり、かつ、選択的である薬剤を開発する必要は残っている。さらに、シグナル伝達経路を制御し得る（例えば、タンパク質キナーゼとその受容体間の相互作用を阻害するか、または促進する）化合物を開発する必要も残っている。かかる化合物はさらに、シグナル伝達が関係する疾病を治療および／または予防する目的で複雑な生物学的プロセスを阻害または促進するために使用できる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
発明の概要
新規プリン類および骨関連疾患および眼の治療のためのこれら化合物の使用を開示する。例えば、本発明は、一般式：
【化２９】
2004501062.tif 000002
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
それにより上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つが１以上のリン部分で置換されている
（ただし、ＲＤはシアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、アミジノ、グアニジノまたはグアニジノアルキル基を表す末端官能基ではなく、それにより該末端官能基はアルキレンまたはフェニレン部分によってプリン骨格に結合し、さらに
ＲＡは１つのリン含有部分で置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族部分ではない）｝
を有する化合物、およびそれらの化合物を含有する組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、一般構造：
【化３０】
2004501062.tif 000003
［式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ｎは０ないし２であり；Ｐｘは構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン含有部分であるか；
または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化３１】
2004501062.tif 000004
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；Ｍは１ないし３である｝
のいずれか１つを有するリン部分である］
を有する化合物、およびその化合物を含んでなる組成物を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、一般構造：
【化３２】
2004501062.tif 000005
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；かつ、ＲＤは水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ＡＫは直鎖もしくは分枝、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、かつ、ＨＡは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｐｘは構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン含有部分であるか；
または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化３３】
2004501062.tif 000006
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、
ｍは１ないし３である｝
を有する化合物、およびそれらの化合物を含んでなる組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、例えばキナーゼ活性の阻害、特にｓｒｃキナーゼ活性の阻害；破骨活性の阻害をはじめとする骨関連疾患の治療；腫瘍細胞増殖の阻害；および癌の治療における、上記化合物の製造方法ならびに使用方法を提供する。
【００１２】
定義
上記のように、本発明は広く骨関連疾患、癌およびシグナル伝達経路の制御の治療に有用な新種の化合物を提供する。例えば、本発明のある化合物はキナーゼ阻害剤として有用であり、さらにある具体例ではＳｒｃキナーゼ阻害剤としても有用であり、従って、本発明の化合物は、いくつか例を挙げると、増殖性疾患、癌およびの骨粗鬆症の予防または治療に有用である。
【００１３】
本発明の化合物としては、特に上記で示し、本明細書に記載したものが挙げられるが、それらについては本明細書の別の箇所で記載する種々の綱、亜属および種によって一部例示している。
【００１４】
本発明の化合物に不斉中心が存在し得ることが当業者ならば分かるであろう。従って、本発明の化合物およびその医薬組成物は各々鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形をとっているか、または立体異性体の混合物の形をとっていると考えられる。ある具体例では、本発明の化合物は鏡像異性体的に純粋な化合物である。他のある具体例では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【００１５】
さらに、本発明は本発明の化合物の医薬上許容される誘導体、およびこれらの化合物、その医薬組成物またはこれらのうちいずれかを１以上のさらなる治療薬と併用して被験体を治療する方法を提供する。本明細書において使用される「医薬上許容される誘導体」とは、患者への投与において本明細書の別の箇所で記載する化合物または代謝産物もしくはその残渣を（直接または間接的に）提供し得るいずれもの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステル、かかる化合物の塩、もしくはいずれもの他の添加剤または誘導体を意味する。よって、医薬上許容される誘導体としては、特にプロドラッグが挙げられる。プロドラッグは親分子を薬理学的活性種として提供するｉｎ ｖｉｖｏ開裂を受けやすい付加的部分を含有する化合物の誘導体であり、一般に薬理学的活性はかなり低い。プロドラッグの例としては、ｉｎ ｖｉｖｏ開裂して注目する化合物が得られるエステルがある。種々の化合物のプロドラッグ、ならびに親化合物を誘導体化してプロドラッグを得るための材料および方法については知られており、本発明にも適合している。医薬組成物および医薬上許容される誘導体のある具体例については、以下でさらに詳しく記載する。
【００１６】
本発明のある化合物、および特定の官能基の定義についても、以下でさらに詳しく記載する。本発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳ版、物理・化学ハンドブック、第７５版、内表紙、により化学元素を同定し、その中で記載されるように特定の官能基を一般的に定義する。さらに、有機化学の一般原理ならびに特定の機能部分および反応性については、その内容全てが引用することにより本明細書の一部とされる”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９に記載されている。さらに、本明細書に記載する合成法では種々の保護基を使用することは当業者には理解されよう。本明細書において使用される「保護基」とは、特定の機能部分、例えばＯ、ＳまたはＮを一時的に封鎖して多官能価化合物の別の反応部位で選択的に反応が起こり得るようにするものをいう。好ましい具体例では、保護基が高率で選択的に反応し、設計した反応に安定な保護基質が得られる。保護基は容易に入手可能な、好ましくは他の官能基に化学作用を及ぼさない非毒性試薬により高率で選択的に除去しなければならない。保護基によって簡単に分離できる誘導体（さらに好ましくは新しい立体中心が生じない）が得られる。さらに、保護基はさらなる反応部位の発生を回避するために最小限の付加官能価しかない。本明細書で詳細に記載するように、酸素、硫黄、窒素および炭素保護基が使用できる。典型保護基については、本明細書で詳細に記載しているが、本発明がこれらの保護基に限定されるものではなく、同様の種々のさらなる保護基が上記の基準により容易に確認でき、本発明の方法に使用できることは理解されよう。さらに、種々の保護基については、その全ての内容が引用することにより本明細書の一部とされる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， 第３版 Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．およびＷｕｔｓ， Ｐ． Ｇ．編， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： １９９９に記載されている。
【００１７】
本明細書に記載する化合物をいずれの数の置換基または機能部分で置換してもよいことは明らかであろう。一般に、「置換された」とは、その前に「所望により」という語句がついてもつかなくとも、ある構造にある水素イオン基の特定の置換基のイオン基との置き換えをいう。あるいずれかの構造にある１以上の位置を特定の基から選択された１つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基は全ての位置において同じであってもよいし異なっていてもよい。本明細書において使用される「置換された」とは、有機化合物の全ての許容される置換基を包含すると考えられる。一般に、許容される置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。本発明の目的のためには、窒素のようなヘテロ原子が水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価に応じて化合する本明細書に記載する有機化合物の許容されるいずれもの置換基を有している。さらに、本発明は有機化合物の許容される置換基によるいずれもの方法に限定されるものではない。本発明において考えられる置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば骨関連疾患、癌および／またはシグナル伝達関連疾患の治療に有用な安定化合物の形成をもたらすものである。本明細書において使用される「安定な」とは、好ましくは、製造するのに十分な安定性を有し、かつ本明細書で詳細に記載する目的に使用する十分な時間中、化合物の完全性が保たれる化合物にいう。
【００１８】
本明細書において「脂肪族」としては、所望により１つ以上の官能基で置換された飽和および不飽和双方の、直鎖（すなわち非分枝）、分枝、環式または多環式脂肪族炭化水素が挙げられる。当業者には明らかなように、本明細書において考えられる「脂肪族」としては、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分が挙げられる。従って、本明細書において使用される「アルキル」としては、直鎖、分枝および環式アルキル基全てが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」などのような他の総称も同様に用いる。さらに、本明細書において使用される「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などとは、置換および非置換基の双方を示すものである。
【００１９】
特に断りのない限り、アルキルおよびその他の脂肪族基は、好ましくは１ないし６個または１ないし３個の隣接する脂肪族炭素原子を含有する。よって、脂肪族基の例としては、限定されるものではないが、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分などが挙げられるが、これらはさらに１つ以上の置換基を有してもよい。
【００２０】
アルケニル基としては、限定されるものではないが、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられる。
典型アルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書において「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、酸素原子または硫黄原子によって親分子部分と結合する、上記のアルキル基をいう。アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられる。チオアルキルの例としては、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられる。
【００２２】
「アルキルアミノ」とは、構造−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は本明細書で定義するアルキルである）を有する基をいう。アルキルアミノの例としては、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。ある具体例では、本発明においてＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基を使用する。
【００２３】
本発明の化合物の上記の脂肪族（および他の）部分の置換基のいくつかの例としては、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアミノ、チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジルチオ、アルキルチオまたはメチルチオメチルが挙げられる。一般に使用可能な置換基のさらなる例については、本明細書に記載する実施例で示す特定の具体例で例示する。
【００２４】
一般に、本明細書において「アリール」および「ヘテロアリール」とは、好ましくは３ないし１４個の、その各々が置換または非置換であってよい炭素原子を有する安定な単または多環式、複素環式、多環式および複素多環式不飽和部分をいう。置換基としては、限定されるものではないが、上記の置換基のいずれも、すなわち脂肪族部分または本明細書に記載するその他の部分に関して列挙した、結果として安定な化合物が得られる置換基が挙げられる。本発明のある具体例において、「アリール」とは、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどの１または２つの芳香環を有する単環式または二環式炭素環構造をいう。本発明のある具体例では、本明細書において使用される「ヘテロアリール」とは、１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され、０、１または２個の環原子が独立してＳ、ＯおよびＮから選択されたさらなるヘテロ原子であり、かつ残る原子が炭素である、５ないし１０個の環原子を有する環式芳香族基であって、その基がいずれかの環原子によって分子の残部と結合している、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどのような基をいう。
【００２５】
アリールおよびヘテロアリール基（二環式アリール基）が非置換または置換であってよいことが分かるであろう。ここでの置換としては、そこにある１、２または３個の水素原子の、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアミノ、チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジルチオ、アルキルチオまたはメチルチオメチルなどの部分のいずれか１つ以上との独立した置換が挙げられる。一般に使用可能な置換基のさらなる例については、本明細書に記載する実施例で示す特定の具体例で例示する。
【００２６】
本明細書において「シクロアルキル」とは、特に３ないし７個、好ましくは３ないし１０個の炭素原子を有する基をいう。好適なシクロアルキルとしては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらはその他の脂肪族、ヘテロ脂肪族または複素環式部分の場合のように所望により置換されていてもよい。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアミノ、チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジルチオ、アルキルチオまたはメチルチオメチル。一般に使用可能な置換基のさらなる例については、本明細書に記載する実施例で示す特定の具体例で例示する。
【００２７】
本明細書において「ヘテロ脂肪族」とは、例えば炭素原子の代わりに１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたは珪素原子を含有する脂肪族部分をいう。ヘテロ脂肪族部分は分枝、非分枝または環式であってよく、モルホリノ、ピロリジニル他のような飽和および不飽和複素環が挙げられる。ある具体例では、ヘテロ脂肪族部分がそこにある１個以上の水素原子の、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアミノ、チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジルチオ、アルキルチオまたはメチルチオメチルをはじめとする、１つ以上の部分との独立した置き換えによって置換されている。一般に使用可能な置換基のさらなる例については、本明細書に記載する実施例で示す特定の具体例で例示する。
【００２８】
本明細書において「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素および沃素から選択される原子をいう。
「ハロアルキル」とは、それと結合する１、２または３個のハロゲン原子を有する上記のアルキル基のことであり、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基が典型例である。
【００２９】
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する非芳香５、６もしくは７員環または縮合６員環を含んでなる二もしくは三環式基をいう。ここで、（ｉ）各５員環は０ないし１の二重結合を有し、各６員環は０ないし２の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子が所望により酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子が所望により第四級化されていてもよく、さらに（ｉｖ）上記の複素環のいずれもがベンゼン環と縮合していてもよい。典型複素環としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルいう。ある具体例では、本明細書において使用される「置換ヘテロシクロアルキルまたは複素環」とは、そこにある１、２または３個の水素原子の、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアミノ、チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジルチオ、アルキルチオまたはメチルチオメチルとの独立した置き換えによって置換されている上記のヘテロシクロアルキルまたは複素環基をいう。一般に使用可能な置換基のさらなる例については、本明細書に記載する実施例で示す特定の具体例で例示する。
【００３０】
本明細書において「リン含有部分」としては、限定されるものではないが、いくつか例を挙げると、ホスホネート、ビスホスホネート、リン酸、ビスリン酸、ホスホン酸アミド、三置換ホスフィン、ホスフィンオキシドホスホノチオネート、ホスホン酸、リン酸エステル、およびそれらの置換型が挙げられる。本発明のある具体例では、リン含有部分としては、限定されるものではないが、構造−Ｐ（Ｏ）ＹＲＧＹＲＨ｛ここで、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン部分；
または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化３４】
2004501062.tif 000007
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１ないし２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
を有するリン部分である。本発明の化合物は上記の部分のいずれか１以上、またはそのいずれかの組合せで置換できることが分かるであろう。さらに、あるサブセットの化合物において、プリンは上記の１以上のリン部分で置換されたアリールまたはヘテロアリール部分で置換されている。ある具体例では、置換アリールまたはヘテロアリール部分は以下：
【化３５】
2004501062.tif 000008
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して０ないし６であり、ある具体例では１ないし２であり；ＬはＣＷまたはＮであり、ここで、Ｗは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヒドロキシルであり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、
Ｒ２は各々独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から独立して選択される０ないし３個の置換基を表す｝
から選択される。
【００３１】
ある具体例では、リン部分は上記のようにその構造により定義される。その他のある具体例では、リン含有部分は骨を標的とする部分であり、好ましくは選択的に骨を標的とすることから、骨疾患の治療に有用である。
【００３２】
本発明のある好ましい具体例の詳細な説明
本明細書においてさらに詳細に論じられるように、一般に骨関連疾患、癌、およびシグナル伝達障害の治療に有用な新規な治療薬を開発する必要性が依然としてある。また、特に、選択的治療薬（例えば、選択的に骨を標的とすることができるもの、または細胞のシグナル伝達経路を選択的に阻害もしくは促進するもの）のを開発する必要性もある。
【００３３】
より選択性が高く、効力のある治療薬を開発する必要性ということから、本発明は一般式（Ｉ）
【化３６】
2004501062.tif 000009
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
それにより上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つが１以上のリン部分で置換されている｝
を有する新規な化合物（ならびにその互変体）を提供する。
【００３４】
ある具体例では、ＲＤはシアノ基、アミノアルキル基、アミジノ基、またはグアニジノアルキル基を表す末端官能基ではなく、それにより該末端官能基はアルキレンまたはフェニレン部分によってＲＤにおいてプリン骨格に結合し、さらに　ＲＡは１つのリン含有部分で置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族部分ではない。
また、本発明のあるサブセットには、上記および本明細書で記載するように、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤのいずれか１つが、１以上のリン部分で置換された本明細書に記載の部分である化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物は種々のリン含有部分を有する構造を含むものとすることが分かるであろうが、ある具体例では、１以上のリン部分が各々独立して構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する基であるか；
または、１以上のリン部分が各々独立して構造ｉ−ｖｉｉｉ：
【化３７】
2004501062.tif 000010
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１ないし６の整数であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
のいずれか１つを有する基であるか、あるいは上記部分の組合せである。
【００３６】
リン含有部分はヘテロ原子、アルキル、またはヘテロアルキル結合（なお、このアルキルおよびヘテロアルキル結合は分枝でも非分枝でもよく、置換でも非置換でもよい）によって脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分と結合していてもよいと考えられる。
【００３７】
化合物のあるサブセットでは、上記および本明細書に記載のように、少なくとも１つのＹがＯである。
化合物のもう１つのサブセットでは、上記および本明細書に記載のように、各ＹがＯである。
化合物のさらにもう１つのサブセットでは、上記および本明細書に記載のように、少なくとも１つのＹが共有結合である。
【００３８】
化合物のさらにもう１つのサブセットでは、本明細書に記載のように、上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換されている。
【００３９】
化合物のもう１つのサブセットでは、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤのいずれか１つは独立して構造ｉｘ−ｘｖｉ：
【化３８】
2004501062.tif 000011
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して０ないし６であり、ある具体例では１ないし２であり；ＬはＮまたはＣＷ（ここで、Ｗは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヒドロキシルである）であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、
Ｒ２は各々独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から独立して選択される０ないし３個の置換基を表す｝
を有する部分である。
【００４０】
上記および本明細書に記載の化合物の各々では、対象となるある化合物には、Ｍが各々独立してＣＨ２であり、かつ、ｘが１または２であるものが含まれる。他のある具体例では、ＬはＣ−ＯＨである。
上記および本明細書に記載の化合物の各々では、対象となるあるサブセットの化合物にはＲＤが水素であるものが含まれると考えられる。対象となる別のサブセットでは、本明細書に記載のように、ＲＣはＮＨＲＥである。さらに他のサブセットでは、本明細書に記載のようにＲＣはＮＨＲＥであり、かつ、ＲＤは同時に水素である。
【００４１】
また、上記および本明細書に記載の化合物の各々では、対象となる他のサブセットには、ＲＤが水素であるものが含まれる。対象となるさらに他のサブセットには、本明細書に記載のようにＲＣがＮＨＲＥであるものが含まれる。対象となるさらに他のサブセットには、本明細書に記載のようにＲＣがＮＨＲＥではなく、かつ、ＲＤが水素ではないものが含まれる。
また、上記および本明細書に記載の化合物の各々では、ＲＡからＲＤのいずれか１つに特定の置換基を有するあるサブセットが特に対象なるものであると考えられる。
例えば、ある具体例の化合物では、上記および本明細書に記載のように、１以上のリン部分で置換されたＲＢがアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるものが対象となる。
他のある具体例では、対象となる化合物としては、ＲＢが少なくとも１つのリン部分で置換された環式または非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であるような化合物が含まれる。
【００４２】
さらに他の具体例では、対象となる化合物としては、ＲＣがアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、または−ＺＲＥであり、ここで、ＺはＯ、ＳまたはＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、それによりＲＥまたはＲＦの少なくとも１つがアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分を表し、それにより上記のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分の少なくとも１つが少なくとも１つのリン部分で置換されているような化合物が含まれる。
【００４３】
なおその他の具体例では、対象となる化合物としては、ＲＣが環式もしくは非環式脂肪族もしくはヘテロ脂肪族、または−ＺＲＥであり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、それによりＲＥまたはＲＦの少なくとも１つが環式もしくは非環式脂肪族もしくはヘテロ脂肪族部分を表すような化合物が含まれる。
【００４４】
また、対象となる化合物には、一般構造：
【化３９】
2004501062.tif 000012
［｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ｎは０ないし２であり；Ｐｘは構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン含有部分であるか；または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化４０】
2004501062.tif 000013
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、ｍは１ないし３である｝
のいずれか１つを有するリン部分である］
を有する、上記および本明細書に記載の化合物が含まれることが分かるであろう。
【００４５】
ある好ましい具体例では、Ｐｘは式ｉからｖｉｉのリン部分であり、かつ、ｍは１である。その他のある具体例では、１以上のＹがＯである。さらにその他の具体例では、特に本明細書に記載の癌の治療における使用を目的とした化合物では、Ｒ１はアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである。さらにその他の具体例では、少なくとも１つのＹが共有結合である。
【００４６】
特に対象となるその他の化合物には、一般構造：
【化４１】
2004501062.tif 000014
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；かつ、ＲＤは水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ＡＫは直鎖もしくは分枝、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、かつ、
ＨＡは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｐｘは構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有するリン含有部分であるか；
または構造ｉからｖｉｉｉ：
【化４２】
2004501062.tif 000015
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、ｍは１ないし３である｝
を有するような化合物が含まれる。
【００４７】
このように、ＡＫ部分はプリニル環に直接結合することもできるし（ＨＡが存在しないとき）、あるいはＨＡ部分：−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を介して結合することもできると考えられる。ある具体例では、ＨＡは存在しない。他の具体例では、ＨＡは−ＮＨ−である。さらにその他の具体例では、ＨＡは−Ｏ−または−Ｓ−である。
ある具体例では、Ｐｘはｉからｖｉｉであり、ｍは１であり、１以上のＹがＯである。他のある具体例では、１以上のＹが共有結合である。さらに他の具体例では、Ｐｘが−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨであり、１以上のＹがＯであり、ＸがＯであり、ＲＧおよびＲＨが各々水素または脂肪族であり、かつ、ｍが２または３である。なお他の具体例では、１以上のＲ１が水素である。なお他の具体例では、特に本明細書に記載のように癌の治療における使用に向けたこれら化合物に関しては、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩの１以上が各々独立にアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである。
【００４８】
上記で詳細に述べたように、上記および本明細書に記載の化合物の各々では、ＲＡからＲＤが１以上のリン部分で置換された本明細書に記載の部分を表す。上記のように、対象となる特定の化合物としては、ＲＢまたはＲＣが１以上のリン含有部分で置換された本明細書に記載の官能部分であるような化合物が含まれる。また、ＲＢがリン含有部分を含む場合、対象となる特定の化合物としては、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤが特定の官能基を表すような化合物が含まれると考えられる。さらに、ＲＣがリン含有部分を含む場合、対象となる特定の化合物としては、ＲＡ、ＲＢおよびＲＤが特定の官能基を表すような化合物が含まれる。
【００４９】
このように、本明細書に記載のようにＲＢがリン含有部分をを含む特に対象となる化合物としては、限定されるものではないが、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤが下記の部分を含むような化合物が挙げられる。
例えば、ある具体例では、ＲＤは水素である。
他のある具体例では、ＲＣは−ＺＲＥであり、かつ、Ｚは−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥは水素であり、かつ、ＲＦは１以上のヒドロキシまたはアシルオキシ部分で置換された分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族部分であり、１以上のヒドロキシまたはアシルオキシ部分で置換された該脂肪族部分は−（ＣＨ）（ＣＨＣＨ３ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＡｃおよび−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ここで、ｎは１ないし５である）からなる群から選択される。
【００５０】
さらに他のサブセットでは、ＲＣは−ＺＲＥであり、かつ、Ｚは−ＮＲＦであり、ここで、ＲＥは水素であり、かつ、ＲＦは１以上の置換または非置換アミノ基で置換された分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族部分である。
なおさらなるサブセットでは、１以上の置換または非置換アミノ基は各々独立してＮＨ２、ＮＲＫＨ、ＮＲＫＲＬ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲＧＨ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲＬＲＭ（ここで、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭは各々独立して置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）からなる群から選択される。
【００５１】
なお他のサブセットでは、ＲＣはアルキル部分で置換されたアミノ基であり、このアルキル部分はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
あるサブセットでは、ＲＣは１以上のピラゾリル基で置換されたアミノ基である。
なお他のサブセットでは、ＲＣは１または２個のＯ、ＮもしくはＳ原子、またはその組合せで置換された１以上の５または６員環で置換されたアミノ基である。
【００５２】
さらに他のサブセットでは、ＲＣは−ＺＲＥであり、かつ、Ｚは−Ｏ−であり、さらにＲＥが分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アルキルまたはヘテロアルキル部分であるか、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、分枝もしくは非分枝アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールからなる群から選択される１以上の基でさらに置換されている。
【００５３】
他のある具体例では、ＲＣは置換もしくは非置換メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、またはペンチルオキシ基である。
さらなるサブセットでは、ＲＣは置換もしくは非置換アミノ、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール部分でさらに置換されたアルコキシ部分であり、該ヘテロアルキル部分またはアミノ部分が環式もしくは非環式である。
さらに他のサブセットでは、ＲＣはピラゾリル部分で置換されたアルコキシ部分である。
さらなるサブセットでは、ＲＣはピリジル部分で置換されたアルコキシ部分である。
【００５４】
なお他のサブセットでは、ＲＣは−ＺＲＥであり、かつ、Ｚは−Ｓ−であり、さらにＲＥは分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式、置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル部分であるか、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分がハロゲン、分枝もしくは非分枝アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールからなる群から選択される１以上の基でさらに置換されている。
他のある具体例では、ＲＣは置換もしくは非置換メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである。
【００５５】
なお他の具体例では、ＲＣはアミノ、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール部分でさらに置換されたチオアルキル部分であり、特に対象となる特定の化合物では、ＲＣはピラゾリル部分またはピリジル部分で置換されたチオアルキル部分である。
なお他の具体例では、ＲＡは所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である。
さらに他の具体例では、ＲＡは所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよい置換または非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である。
【００５６】
本明細書に記載のように、特に対象となる他の化合物としては、ＲＣが本明細書に記載のようなリン含有部分であるような化合物が含まれ、ここでＲＡ、ＲＢおよびＲＤの好ましい置換基としては、限定されるものではないが下記の部分が上げられる。
ある具体例では、ＲＤは水素である。
さらに他の具体例では、ＲＢは所望により１以上のハロゲン基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである。特に対象となる化合物では、ハロゲンは塩素である。
特に対象となるさらに他の化合物では、ＲＢはフェニルである。
【００５７】
なお他の具体例では、ＲＡは所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である。
さらに他の具体例では、ＲＡは所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよい置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である。
さらなる具体例では、ＲＡは分枝または非分枝、環式または非環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である。
対象となるなお他の化合物では、ＲＡはＣＨ（ＣＨ３）２、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５８】
上記および本明細書に記載の本発明の化合物は当時術分野で公知の、また本明細書に記載の種々の合成技術を用いて製造できると考えられる。（また、これら３つのＡｒｉａｄの公開ＰＣＴを引用することにより本明細書に組み入れることとする。）ある具体例では、以下に概説し、また実施例の節でさらに詳細に記載される液相または固相のいずれかのコンビナトリアル法を用いる。
【００５９】
プリン化合物の固相合成およびコンビナトリアルライブラリー
従来の液相技術を用いる本発明の化合物の製造に加え、本発明は固相技術を用いる化合物および化合物のライブラリーの製造を考慮するということは理解されよう。従って、所望の化合物は固体支持体に結合できるよう改変してよい。成分が結合した固体支持体の使用により、より迅速なスプリットおよびプール技術を使用してより大きなライブラリー（例えば、１０，０００個より多いメンバー）をより容易に作製することが可能となる。また、引用することにより本明細書の一部とされる米国特許第５，７１２，１７１号および同５，７３６，４１２号に記載されるものなどの固相パラレル合成技術も使用できるということが理解されよう。
【００６０】
本発明の目的上、固体支持体は合成手順の間にそれに化合物が結合する不溶性物質と定義される。固体支持体の使用は、支持体に結合した反応生成物の単離が支持体に結合した物質から試薬を洗い流すことによって簡単に達成でき、従って、過剰量の試薬の使用によって反応を完了させられるのでライブラリーの合成に有利である。さらに、固体支持体の使用により特定のコード化技術を使用してライブラリーにおける本発明の化合物の独自性を「追跡」することも可能となる。固体支持体は不溶性マトリックスであるいずれの物質であってもよく、かつ、強固な、または半強固な表面を有してもよい。例示的固体支持体としては、限定されるものではないが、ペレット、ディスク、キャピラリー、中空ファイバー、ニードル、ピン、固体ファイバー、セルロースビーズ、ポアガラスビーズ、シリカゲル、所望によりジビニルベンゼンと架橋していてもよいポリスチレンビーズ、グラフト共重合ビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、所望によりＮ−Ｎ’−ビス−アクリロイルエチレンジアミンと架橋していてもよいジメチルアクリルアミドビーズ、および疎水性ポリマーで被覆されたガラス粒子が挙げられる。当業者ならば、特定の固体支持体の選択は支持体と使用される反応化学との適合性によって限定されるということが分かるであろう。固体支持体例としてはＴｅｎｔａｇｅｌアミノ樹脂があり、本発明における使用には１）ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンビーズおよび２）ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）の複合材料が用いられている。Ｔｅｎｔａｇｅｌは、オン・ビーズまたはオフ・ビーズアッセイにおいて使用するための多用途の支持体を提供し、また、トルエンから水にわたる溶媒において非常に膨潤するので特に有用な固体支持体である。
【００６１】
特定の化合物を固体支持体に直接結合させてもよいし、カップリング試薬を介して固体支持体に結合させてもよい。ライブラリーメンバーが固体支持体から分離しないことが望まれる場合には、固体支持体への直接結合が有用であり得る。例えば、生物学的／薬理学的活性の直接オン・ビーズ解析または化合物構造の解析には、ライブラリーメンバーと固体支持体間のより強力な相互作用が望ましい場合がある。あるいは、本発明のライブラリーメンバーの固体支持体からのより容易な切断が望まれる場合には、カップリング試薬の使用が有用であり得る。
【００６２】
さらに、本発明に用いるカップリング試薬のいずれの単一カップリング分子を含んでなってもよく、あるいは、カップリング分子および１種以上のスペーサー分子を含んでなってもよい。特定の反応条件が、カップリング分子がライブラリーメンバーから分離していることを必要とする場合、または固体支持体／カップリング単位とライブラリーメンバーの間にさらに離れている必要がある場合にはスペーサー分子が特に有用である。ある特に好ましい具体例では、光切断可能なリンカーを用いて固相樹脂と成分を結合している。光切断可能なリンカーは、これらのリンカーをｉｎ ｖｉｖｏスクリーニング法に使用できるので有利である。光切断によって化合物が固体支持体から離れれば、化合物は細胞に入ることができる。光切断可能リンカー例としては、限定されるものではないが、オルト−ニトロベンジル光リンカーおよびジチアン保護ベンゾイン光リンカーが挙げられる。当業者ならば、本発明の方法は光切断可能リンカーの使用に限定されるものではなく、その他のリンカー、好ましくは所望の化合物をｉｎ ｖｉｖｏで送達できるものを使用できるということが分かるであろう。
【００６３】
従って、プリン化合物のライブラリーの合成は液相、固相、または液相と固相合成技術の組み合わせに関して確立されたコンビナトリアル法を用いて実施できる。コンビナトリアルライブラリーの合成は当技術分野では十分に公知であり、概説されている（例えば、引用することにより本明細書の一部とされる「Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」， Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ， Ｆｅｂ． ２４， １９９７， Ｐ４３； Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｌ．Ａ．， Ｅｌｌｍａｎ， Ｊ．Ａ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９６， ９６， ５５５参照）。当業者ならば、方法の選択は合成される化合物の特定の数、特定の反応化学、および本発明のライブラリーの製造および解析のためのロボット計測器などの特定の計測器を利用できかどうかによって異なるということが分かるであろう。特に好ましい具体例では、ライブラリーを作製するために本発明の足場で実施される反応は、適用可能であれば、高収率で立体選択的に進行するそれらの能力について選択される。
【００６４】
本発明のある具体例では、ライブラリーは液相技術を用いて作製する。コンビナトリアルライブラリーの合成のための液相技術の従来の利点としてはより広範囲の有機反応を利用できること、およびこれを用いて生成物を特性決定することが比較的容易であることが挙げられる。好ましい具体例では、液相コンビナトリアルライブラリーの作製にパラレル合成技術を用い、これではすべての生成物は個別にそれぞれの反応容器に集められる。特に好ましいパラレル合成手順では、そこで反応が起こる数ミリリットルの溶媒を保持できるｎ列とｍ段の小さいウェルを含むマイクロタイタープレートを用いる。その結果、ｎ×ｍ個のウェルでは、反応体Ａのｎ個の変形、および反応体Ｂのｍ個の変形を使用してｎ×ｍ個の変形を得ることができる。当業者ならば、この特定の手順は、より小さいライブラリーが望まれる場合に最も有用であり、特定のウェルが特定のウェルのライブラリーメンバーを同定する即座の手段を提供できるということが分かるであろう。
【００６５】
本発明のもう１つの具体例では、所望の足場構造が前述のように固相に直接またはカップリング単位を介して結合している固相合成技術を用いている。固相技術の利点としては多段反応をより容易に実施できることおよび過剰量の試薬を使用し未反応試薬を洗い流すことができるために反応を完了させられることが挙げられる。固相合成の最も重要な利点の１つはおそらく、Ｆｕｒｋａによって開発された、パラレル合成技術に加えて「スプリットおよびプール」と呼ばれる技術を使用できることであろう（Ｆｕｒｋａら， Ａｂｓｔｒ． １４ｔｈ Ｉｎｔ． Ｃｏｎｇｒ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， Ｐｒａｇｕｅ， Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋｉａ， １９８８， ５， ４７； Ｆｕｒｋａら， Ｉｎｔ． Ｊ．　Ｐｅｐｔ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． １９９１， ３７， ４８７； Ｓｅｂｅｓｔｙｅｎら， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３， ４１３）。この技術では、同一の反応容器内に関連化合物の混合物を作製でき、従って、１００万個のライブラリーメンバーのような、またはそれより多くを含むものなどの極めて大きなライブラリーの合成に必要な容器数は実質的に減少する。例として、固体支持体足場はｎ個の容器に分割できる（ここで、ｎは足場構造と反応する反応体Ａの種類数を表す）。反応後、ｎ個の容器の内容物を混合し、次いでｍ個の容器にスプリットする（ここで、ｍは足場構造と反応する反応体Ｂの種類数を表す）。この手順を所望の数の試薬が足場構造と反応して本発明のライブラリーが得られるまで反復する。
【００６６】
本発明における固相技術の使用はまた特定のコード化技術の使用も含む。特定のコード化技術はＣｚａｒｎｉｋによって概説されている（Ｃｒａｚｎｉｋ， Ａ． Ｗ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９７， Ｊ， ６０）。本発明において、コード化技術は固体支持体に結合した特定の「同定剤」の使用を含み、これによりその空間的座標に関わらない特定のライブラリーメンバーの構造の決定が可能となる。当業者ならば、９６ウェルプレートなどの特定の反応ウェルにおいて、またはプラスチックピンで、より小さい固相ライブラリーを作製する場合には、特定のプレートにおけるその空間的座標によってこれらのライブラリーメンバーの反応過程も同定でき、従って空間的にコード化されるということも分かるであろう。しかしながら、大きなコンビナトリアルライブラリーには別のコード化技術を用いて特定の反応過程を記録することが最も好ましい。
【００６７】
本発明に使用できる別のコード化技術の例としては、限定されるものではないが、「タグバッグ」法、化学コード化法、および分光学的コード化法をはじめとする空間的コード化技術、グラフ式コード化技術が挙げられる。空間的コード化とは位置を基に反応過程を記録することを指す。グラフ式コード化技術は関連データベースの作製を可能にするため各合成プラットフォームのコード化を含む。好ましい分光学的コード化法の例としては質量分析、蛍光発光、および核磁気共鳴分光学の使用が挙げられる。好ましい具体例では、化学コード化法を用い、これでは反応生成物の構造を用いてその独自性をコードする。この方法を用いるデコードは固相で、または固相を用いずに実施できる。当業者ならば、本発明に使用される特定のコード化法は所望のライブラリーメンバー数、および用いる反応化学に基づいて選択されなければならないということを理解されよう。
【００６８】
ライブラリーメンバー、または個々の化合物のその後の特性決定は質量分析、核磁気共鳴分光学、およびガスクロマトグラフィーなどの標準的な分析技術を用いて実施できる。
化合物の特定のライブラリーを製造すれば、本明細書に記載されるものなどの特定のアッセイ技術を利用して本発明のプリン化合物の活性を調べることができる（例えば、ある具体例ではＳｒｃキナーゼ阻害剤としての機能について）。特定の好ましい具体例では、ハイスループットアッセイ技術を用いている。
【００６９】
医薬組成物
前述のように、本発明は、それらの抗再吸収活性およびそれらの細胞傷害性から示されるように、骨疾患の治療および癌において有用な新規化合物を提供する。従って、本発明のもう１つの態様では、本明細書に記載されるいずれか１種の化合物を含んでなり、所望により医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。特定の好ましい具体例では、これらの組成物は所望により１種以上のさらなる治療薬をさらに含んでなる。他のある具体例では、さらなる治療薬は本明細書でより詳細に論じられる抗癌剤、または骨疾患の治療用の認可薬剤である。
【００７０】
従って、本発明のもう１つの態様によれば、記載される化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の特定の化合物は治療のために遊離型で存在してよいし、必要であれば、その医薬上許容される誘導体として存在してもよいということが分かるであろう。本発明によれば、医薬上許容される誘導体としては、限定されるものではないが、医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または投与時に必要とする患者に、本明細書に別に記載される化合物、あるいはその代謝物もしくは残渣、例えば、プロドラッグを直接または間接的に提供できるいずれかのその他の付加物または誘導体が挙げられる。
【００７１】
本明細書において、「医薬上許容される塩」とは、信頼できる医学的判断の範囲内においてヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに過度の毒性、炎症、アレルギー反応などをともなわずに好適であり、かつ、妥当な利益／危険比率に相応する塩を指す。医薬上許容される塩は当技術分野では十分に公知である。例えば、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ，らは引用することにより本明細書の一部とされるＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６： １−１９ （１９７７）に医薬上許容される塩を詳細に記載している。この塩は本発明の化合物の最終の単離および精製の間ｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離塩基を好適な有機酸と反応させることで個別に製造してもよい。医薬上許容される非毒性酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で、あるいは当技術分野で使用されるイオン交換などのその他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩がある。その他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、プロピオン酸シクロペンタン、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル、スルホン酸エタン、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ流酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる医薬上許容される塩としては、必要に応じてハロゲン化物、ヒドロキシド、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００７２】
さらに、本明細書において「医薬上許容されるエステル」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、ヒト身体において容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。好適なエステル基としては、例えば、医薬上許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸に由来するものが挙げられ、これでは、各アルキルまたはアルケニル部分が６個以下の炭素原子を有することが有利である。特定のエステルの例としてはホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられる。
【００７３】
さらに、本明細書において「医薬上許容されるプロドラッグ」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに過度の毒性、炎症、アレルギー反応などをともなわずに好適であり、妥当な利益／危険比率に相応し、かつ、その意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグならびに可能であれば本発明の化合物の両性イオン型を指す。「プロドラッグ」とは、例えば、血液中での加水分解によってｉｎ ｖｉｖｏで迅速に変化して前記の式の親化合物を生じる化合物を指す。Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻およびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に十分な議論が提供されており、その双方とも引用することにより本明細書の一部とする。
【００７４】
上記のように、本発明の医薬組成物は医薬上許容される担体をさらに含んでなり、本明細書においてこれは所望の特定の投与形に適する、あらゆる溶媒、賦形剤、またはその他の液体ビヒクル、分散または懸濁補助、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５版， Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９７５）は医薬組成物の処方に用いられる種々の担体およびその製造のための公知の技術を開示している。いずれの従来の担体媒質も、いずれかの望ましくない生物学的作用または医薬組成物のいずれかのその他の成分と有害な相互作用を生じることなどによって本発明の抗ウイルス性化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内にあると考えられる。医薬上許容される担体として利用できる物質のいくつかの例としては、限定されるものではないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝液などの緩衝剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性適合滑沢剤が挙げられ、また、着色剤、解除剤、被覆剤、甘味剤、香料添加剤、芳香剤、保存剤および酸化防止剤も処方者の判断に従って組成物中に存在してよい。
【００７５】
本発明の化合物の使用
本明細書で論じられるように、本発明の化合物はチロシンキナーゼ活性を阻害することが示され、ある具体例ではＳｒｃチロシンキナーゼ活性（本明細書の例を参照）を阻害することが示されている。他のある具体例では、本発明の化合物は破骨細胞の活性を阻害することが示されている。本発明の化合物はそれ自体、骨疾患および癌の治療に有用である。
【００７６】
このようにある態様では、本発明は癌を治療する方法を提供し、さらに細胞（好ましくは腫瘍）増殖を阻害する方法を提供し、また、腫瘍細胞を死滅させる方法を提供する。本発明の方法は、構造：
【化４３】
2004501062.tif 000016
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
それにより上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つが１以上のリン部分で置換され；
ＲＡは１個のリン含有部分で置換された脂肪族またはヘテロ脂肪酸部分でない｝を有する化合物の治療上有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００７７】
特定の具体例では、癌の治療に用いられる、細胞増殖の阻害に用いられる、または細胞を死滅させるのに用いられる化合物では、ＲＢまたはＲＣのいずれかが環式もしくは非環式、置換もしくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族であるか、または１以上のリン部分で置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、１以上のリン部分が各々独立して構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する基であるか；　または、１以上のリン部分が各々独立して構造ｉからｖｉｉｉ：
【化４４】
2004501062.tif 000017
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
のいずれか１つを有する基である。
【００７８】
本明細書に記載される化合物のさらにもう１つのサブセットでは、上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤがハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換されている。
【００７９】
化合物のもう１つのサブセットでは、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤが独立して構造ｉｖからｘｖｉ：
【化４５】
2004501062.tif 000018
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して０ないし６であり、ある具体例では１ないし２であり；ＬはＣＷ（ここで、Ｗは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族またはヒドロキシルである）であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、
Ｒ２は各々独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から独立して選択される０ないし３個の置換基を表す｝
を有する部分である。
【００８０】
特定の具体例では、以下に示される構造を有する化合物は細胞傷害活性を示すことから、癌の治療に有用である：
【化４６】
2004501062.tif 000019
［｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ｎは０ないし２であり；Ｐｘは構造ｉからｖｉｉｉ：
【化４７】
2004501062.tif 000020
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
のいずれか１つを有するリン含有基である］。
【００８１】
ある好ましい具体例では、Ｐｘは式ｉからｖｉｉのリン部分である。他のある具体例では、１以上のＹがＯである。さらに他の具体例では、特に本明細書に記載ように癌の治療に用いられる化合物では、Ｒ１はアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである。さらに他の具体例では、少なくとも１つのＹが共有結合である。
【００８２】
特定の癌、特定の具体例では白血病の治療に有用な化合物としては、ＹおよびＲ１が本明細書に定義の通りであり（特に対象となる特定の化合物ではＹはＯである）、ＲＤが水素であり、ＲＡが１以上のヒドロキシル部分で置換された脂肪族またはアルキルアリールであり、かつ、ＲＣが脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である、本明細書に記載される化合物、および上記で示される化合物が含まれる。特定の具体例では、ＲＣはアルコキシ部分またはアルキルアミンで置換された−ＮＨであり、ここで、アミンは１以上の脂肪族部分で置換されている。特定の具体例では、Ｙは各々Ｏであり、Ｒ１は各々水素である。特定の具体例では、上記に直接記載され、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害アッセイで調べられる化合物は３．５ないし４５μＭの範囲である。他の特定の具体例では、ＹがＯであり、Ｒ１が水素であり、ＲＡがヒドロキシル部分で置換されたアリール部分であって、２つのエチレン部分によってプリン環に結合しており、ＲＣがアルキル部分である化合物では、３．５ないし４μＭの範囲で活性が示される。本発明の化合物は５００μＭ未満または１００μＭ未満の活性を示すことが一般に好ましく、本発明の化合物は１ｎＭ未満の活性を示すことが特に好ましい。
【００８３】
さらに、本明細書に記載の化合物は骨疾患の治療に有用であることから、もう１つの態様では、構造：
【化４８】
2004501062.tif 000021
｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＢは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
それにより上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つが１以上のリン部分で置換されている｝
を有する化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、骨疾患の治療方法が提供される。
【００８４】
特定の具体例では、骨疾患の治療に用いられる化合物では、ＲＢまたはＲＣのいずれかが環式もしくは非環式、置換もしくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族であるか、または１以上のリン部分で置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、１以上のリン部分が各々独立して構造−Ｐ（Ｘ）ＹＲＧＹＲＨ｛式中、Ｘは独立してアルキル部分、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＲＧおよびＲＨは各々独立して水素、または置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、かつ、Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）である｝を有する基であるか；
または、１以上のリン部分は各々独立して構造：
【化４９】
2004501062.tif 000022
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
を有する構造ｉからｖｉｉｉのいずれか１つを有する基である。
【００８５】
本明細書に記載の化合物のさらにもう１つのサブセットでは、上記のＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤがハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から選択される０ないし３個の置換基でさらに置換されている。
【００８６】
化合物のもう１つのサブセットでは、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤは独立して構造ｉｖからｘｖｉ：
【化５０】
2004501062.tif 000023
｛式中、Ｍは各々独立してＣＶ２、−ＮＶ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｖは各々独立して水素、ＯＨ、ハロゲンまたは脂肪族である）であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；ｘは各々独立して０ないし６であり、ある具体例では１ないし２であり；ＬはＣＷ（ここで、Ｗは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族またはヒドロキシルである）であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体であり；かつ、
Ｒ２は各々独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホロチオエート、ホスホネート、ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｐアルキル、−（ＣＨ２）ｐアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアルキニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアラルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＳＨ、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＳ−低級アルケニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ−低級アルケニル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＲ、および上記の保護形態（ここで、Ｒは各々独立して水素、または置換もしくは非置換アリール、複素環、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルケニルもしくはアルキルであり、かつ、ｐは各々独立して０ないし１０の整数である）からなる群から独立して選択される０ないし３個の置換基を表す｝
を有する部分である。
【００８７】
特定の具体例では、以下に示される構造を有する化合物は骨の再吸収の阻害およびＳｒｃキナーゼ活性の阻害を示すことから、骨疾患の治療に有用である：
【化５１】
2004501062.tif 000024
［｛式中、ＲＡは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−ＺＲＥ（ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＦであり、ＲＥは水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり、かつ、ＲＦは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分である）であり、なお、上記の各基において各脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分は分枝または非分枝、環式または非環式および置換または非置換であってよく、かつ、各アリールおよびヘテロアリール部分は置換または非置換であってよく；
ｎは０ないし２であり；Ｐｘは構造ｉからｖｉｉｉ：
【化５２】
2004501062.tif 000025
｛式中、Ｍは各々独立してＣＨ２、ＣＨＶ、ＣＨＯＨ、またはＣＶ２であり；Ｙは各々独立して共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＪ）２（ここで、ＲＪは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである）であり；Ｖはハロゲンであり；ｘは各々独立して１ないし６であり、ある具体例では１または２であり；かつ、Ｒｌは各々独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、プロドラッグまたは医薬上許容される誘導体である｝
のいずれか１つを有するリン含有基である］。
【００８８】
ある好ましい具体例では、Ｐｘは式ｉからｖｉｉのリン部分である。他のある具体例では、１以上のＹがＯである。他のある具体例では、ＲＡは分枝または非分枝脂肪族部分であり、かつ、ＲＣは環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝、置換もそくは非置換脂肪族またはヘテロ脂肪族部分で置換されたアミノ部分である。ある具体例では、ＲＣはパラ位においてアミノ部分でさらに置換されたシクロヘキシル部分で置換されたアミノ部分を表す。他のある具体例では、ＲＣはＯＲＥであり、ここで、ＲＥは環式脂肪族またはヘテロ脂肪族部部分である。
【００８９】
本発明のある具体例では、本発明の化合物または医薬組成物の「治療上有効な量」は腫瘍細胞を死滅させる、または腫瘍細胞の増殖を抑制するのに有効な量であり、または骨疾患への影響に関係していると考えられる破骨細胞活性を増強するまたは抑制するのに有効な量であるが、本発明はいずれの特定の理論にも拘束されるものではない。
【００９０】
本発明の方法による化合物および組成物は、腫瘍細胞を死滅させる、または腫瘍細胞の増殖を抑制するのに有効な、または骨疾患を治療するのに有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路によって投与することができる。よって、本明細書において使用される「有効な量」とは、腫瘍細胞を死滅させる、または腫瘍細胞の増殖を抑制する、または骨疾患を治療するおよび／または予防するのに十分な薬剤の量をいう。必要とされる正確な量は被験者の種、年齢、全般的な状態、感染の重篤度、抗癌剤の種類、その投与様式などによって被験者間で異なる。本発明の制癌性化合物は、投与が容易であり、かつ用量が均一な単位投与形に処方するのが好ましい。本明細書において「単位投与形」とは、治療しようとする患者に対して好適な抗癌剤の物理的個別単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日用量については、医師が信頼性ある医学的見地から判断するということは理解されよう。いずれもの患者または生物に対して治療上有効な量のレベルは各々、治療される疾患およびその疾患の重篤度；使用する化合物各々の活性；使用する各々の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食習慣；使用する化合物各々の投与時間、投与経路、および排泄率；治療期間；使用する化合物各々と組み合わせてまたは同時に使用する薬剤；ならびに医療分野で十分に公知な同様な因子をはじめとする種々の因子によって異なる。
【００９１】
さらに、所望の量の好適な医薬上許容される担体を加えて処方した後、本発明の医薬組成物をヒトまたはその他の動物に、治療される感染の重篤度によって経口、直腸、非経口、くも膜下槽内、膣内、腹膜内、局所（散剤、軟膏または滴剤によるなど）、口内（経口または経鼻スプレーなど）などにて投与することができる。ある具体例では、本発明の化合物を１日当たり被験者の体重ｋｇにつき約０．０１ｍｇないし約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約２５ｍｇの用量レベルで１日に１回以上、経口または非経口投与して所望の治療効果を得ることができる。
【００９２】
経口投与用の液体投与形としては、限定されるものではないが、医薬上許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体投与形は活性化合物のほか、当技術分野で一般的に使用される、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実、アメリカホドイモ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、トウゴマおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルのような乳化剤、ならびにその混合物を含有してもよい。また、経口組成物は不活性希釈剤のほか、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、香味剤および香料のような助剤もまた含有してもよい。
【００９３】
注射製剤、例えば滅菌水性または油性注射懸濁液を好適な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて公知の技術により処方してもよい。また、滅菌注射可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のように非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶剤中の滅菌注射液、懸濁液またはエマルションであってもよい。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶剤には水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は便宜には溶剤または懸濁媒として使用する。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドをはじめとするいずれの無刺激固定油を使用してもよい。さらに、注射可能薬物の製造にはオレイン酸のような脂肪酸を用いる。
【００９４】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過、または使用前に滅菌水またはその他の滅菌注射可能媒質に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形の滅菌剤を混合することにより滅菌することができる。
【００９５】
薬剤の効果を持続させるためには、多くの場合、皮下または筋肉注射による薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水に対して溶解度の低い結晶質または非晶質の液体懸濁液を使用することにより達成できる。それは、薬剤の吸収速度が、順に、結晶の大きさおよび結晶形によって決まるその溶解速度によって決まることによる。また、非経口投与形薬剤の遅延吸収は油ビヒクルに薬剤を溶解または懸濁することによっても達成される。注射可能なデポー剤は薬剤をポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマーによりマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製する。薬剤放出速度はポリマーに対する薬剤の割合、使用する重合体各々の性質により制御できる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリアゼライン酸無水物が挙げられる。また、デポー注射製剤は薬剤を体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに封入することにより製造する。
【００９６】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であることから、直腸または膣内で融解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスのような好適な無刺激賦形剤または担体と混合することよって製造できる坐剤である。
【００９７】
経口投与用の固体投与形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤が挙げられる。かかる固体投与形では、活性化合物を少なくとも１つの不活性な、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような医薬上許容される賦形剤もしくは担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアガムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような希釈剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解抑制剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤、ならびにＩ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物のような滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形にさらに緩衝剤を含めてもよい。
【００９８】
同じ種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟カプセルおよび硬カプセル剤の充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および粒剤の固体投与形は、製薬分野で十分に公知な腸溶性コーティングおよびその他の被覆のような被覆および薬莢を施して製造することができる。それらは所望により乳白剤を含有してもよいし、それらが有効成分だけを、または選択的に腸管のある部位で、所望により緩慢に放出する組成であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、重合体およびワックスが挙げられる。同じ種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟カプセルおよび硬カプセル剤の充填剤として使用してもよい。
【００９９】
また、活性化合物は上記の１以上の賦形剤を含有するマイクロカプセル形態をとってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および粒剤の固体投与形は、製薬分野で十分に公知な腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよびその他のコーティングのような被覆および薬莢を施して製造することができる。かかる固体投与形では、活性化合物をスクロース、ラクトースおよびデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。かかる投与形には、一般に不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースのような錠剤滑沢剤およびその他の錠剤助剤を含めてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形にさらに緩衝剤を含めてもよい。それらは所望により乳白剤を含有してもよいし、それらが有効成分だけを、または選択的に腸管のある部位で、また、所望により遅延して放出する組成であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、重合体およびワックスが挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。有効成分は、医薬上許容される担体および要すればいずれもの必要な防腐剤またはバッファーと無菌条件下で混合する。眼科用処方、点耳剤および点眼剤もまた本発明の範囲と考えられる。さらに、化合物の身体への制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する経皮パッチの使用も本発明が意図するものである。かかる投与形は化合物を好適な媒質に溶解または分散させることにより作製することができる。吸収促進剤を使用して化合物の皮膚への浸透性を高めてもよい。その速度は速度制御膜の提供または化合物の重合体マトリックスまたはゲルへの分散のいずれかによって制御することができる。
【０１０１】
上記のように、ある態様では、本発明の化合物が抗癌剤として有用であることから、腫瘍細胞死をもたらすまたは腫瘍細胞の増殖の抑制することにより癌の治療に有効であると考えられる。一般に、本発明の抗癌剤は、限定されるものではないが、いくつか例を挙げると、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌ならびに胃癌などの癌およびその他の増殖性疾患の治療に有効である。ある具体例では、本発明の抗癌剤が白血病細胞および黒色腫細胞に有効であるため、白血病（例えば骨髄性、リンパ球性、骨髄球性およびリンパ芽球性白血病）および悪性黒色腫の治療に有効である。さらに他の具体例では、本発明の抗癌剤が固形腫瘍に有効であるため、多剤耐性細胞（ＭＤＲ細胞）を死滅させる、および／または増殖を抑制する。
【０１０２】
本発明の化合物および医薬組成物は組合せ治療に使用することができ、すなわち化合物および医薬組成物を、１以上の他の所望の治療用物質または医療と同時に、その前に、またはその後に、投与することができることが理解されよう。組合せ計画に使用する特別な治療の組合せ（治療用物質または医療）については、所望の治療用物質および／または医療と達成しようとする所望の治療効果との適合性を考慮に入れる。使用した治療によって同じ疾患に対し所望の効果が得られる（例えば、本発明の化合物を別の抗癌剤と同時に投与する）、またはそれらによって異なる効果が得られる（例えば、いずれもの副作用による抑制）ことが理解されよう。
【０１０３】
例えば、本発明の抗癌剤と併用してもよいその他の治療または抗癌剤としては、手術、放射線療法（いくつか例を挙げると、γ−線照射、中性子ビーム照射法、電子ビーム照射法、プロトン療法、近接照射療法および全身放射性同位元素法）、ホルモン療法、生物学的応答調節物質（いくつか例を挙げると、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高温および低温療法、いずれかの副作用を緩和する薬剤（例えば、制吐剤）ならびに、限定されるものではないが、いくつか例を挙げると、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブチル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（アドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）などのその他の認可された化学療法薬が挙げられる。最新の癌治療に関するより広範な考察については、
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ
にあるＦＤＡ認可の腫瘍薬剤一覧、Ｍｅｒｋマニュアル、第７版、１９９９を参照。なお、これらの内容は引用することによりそのまま本明細書の一部とする。
【０１０４】
上記のように、別の態様では、本発明の化合物は骨疾患の選択的治療または予防に有用であり、健康な骨代謝に必要な破骨細胞活性の抑制、造骨細胞活性の増強、またはその他の細胞現象の増強もしくは抑制を介して治療をもたらし得る。ある好ましい具体例では、これらの化合物は破骨細胞の過剰活性のような骨代謝疾患に関連する病気および症状の治療または予防に有用である。さらに他の好ましい具体例では、本発明の化合物は目的のＳｒｃキナーゼ阻害剤であり、よって破骨細胞による骨の吸収を抑制する。
【０１０５】
このように、本発明は骨およびその他の関連疾患の治療および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ， ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）法を提供する。この方法には本発明の化合物またはその医薬組成物の有効な非毒性量の投与が含まれる。上記のように、本発明の化合物はいくつかの機構（すなわち、健康な骨代謝に必要な破骨細胞活性の抑制、造骨細胞活性の増強、またはその他の細胞現象の制御）を介して治療を果たすが、ある好ましい具体例では、これらの化合物が破骨細胞活性の選択的抑制剤である。
【０１０６】
さらなる態様では、本発明は哺乳類破骨細胞抑制剤、例えば本発明の化合物のいずれか１つまたはその医薬組成物を提供する。さらに別の態様では、本発明は選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害剤である化合物または医薬組成物を提供する。特に、本発明の方法には、骨粗鬆症および関連骨減少疾患の治療および／または予防に使用する本発明の化合物のいずれか１つまたはその医薬組成物を提供することが含まれる。
【０１０７】
本発明は、骨粗鬆症、特に閉経前後の健康状態に関連する骨粗鬆症の治療または予防に加え、乳房ページェット病、骨腫瘍に関する高カルシウム血症ならびに、限定されるものではないが、更年期骨粗鬆症　Ｉ型もしくは閉経後骨粗鬆症　ＩＩ型または老人性骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、ホルモン異常、甲状腺機能亢進症、性機能低下症、卵巣非形成またはターナー症候群、副腎皮質機能亢進症またはクッシング症候群、上皮小体機能亢進症、骨髄異常、多発性骨髄腫および関連疾患、全身性肥満細胞症、散在性癌腫、ゴーシェ病、結合組織異常、骨形成不全症、ホモシスチン尿症、エーラース−ダンロー症候群、マルファン症候群、メンケス病、運動抑制または無重力感、ズデック萎縮、慢性閉塞性肺疾患、慢性ヘパリン投与および抗痙攣薬の慢性摂取などの他の種類の骨粗鬆症および関連疾患の治療および予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ， ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）も意図するものと理解されよう。
【０１０８】
治療キット
その他の具体例では、本発明は本発明の方法を便宜かつ有効に実施するためのキットに関する。一般に、医療用パックまたはキットには本発明の医薬組成物の１種以上の成分を調合した容器が１つ以上入っている。かかるキットは、特に錠剤またはカプセル剤のような固体経口形態の送達に適合している。かかるキットには好ましくは複数の単位投与形が含まれるが、それらの意図される使用の順序で並んだ投与形を記載したカードも含められる。要すれば、例えば数字、文字もしくはその他の記号によって記憶の助けとしてもよいし、あるいはその用量を投与できる治療計画の日付を示す添付カレンダーを添えて提供してもよい。あるいは、置換プリン投与形と同じ形態であっても異なる形態であってもよいが、プラシーボ投与形またはカルシウム栄養サプリメントを含め、毎日の１投与形を服用するキットを提供してもよい。所望により、かかる容器に関する注意書きは医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が指定する形式の情報であってよく、この注意書きには製造、使用または販売機関によるヒト投与の承認が示されている。
【０１０９】
相当例
以下の典型例は本発明の例示に役立つものであって、本発明の範囲を限定するものではない。実際には、本発明の種々の改変およびその多くのさらなる具体例、ならびに本明細書に記載するものについては、以下の実施例、本明細書で引用する科学文献および特許の参照をはじめとするこの本文書の全内容から当業者には明らかであろう。これらの引用文献の内容は、技術の状況を示す助けとするため、引用することにより本明細書の一部とする。
【０１１０】
以下の実施例は、その種々の具体例およびその相当例において本発明の実施に適合できるさらなる重要な情報、例、および指針を含む。
【０１１１】
実施例
記載のリン含有部分は以下で概略を示すスキームに従って合成することができる。
【０１１２】
実施例１
［（３−アミノ−プロピル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
【化５３】
2004501062.tif 000026
［（３−ベンジルオキシ−プロピル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル：
加熱炉で乾燥したフラスコに（３−ブロモ−プロポキシメチル）−ベンゼン１０．２５ｇ（４４．７ミリモル）およびトリエチルホスファイト７．６７ｍＬ（４４．７ミリモル）を加えた。ブロモエタンを除去するため、フラスコに短路蒸留塔を取り付け、混合物を１５０℃で４時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却した後、無水エタノール１２０ｍＬおよび１．８Ｎ ＫＯＨ（１２０ｍＬ、２１６モル）で希釈した。蒸留塔を還流冷却器に置き換え、溶液を還流下で５時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。塩基性の水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、次いで濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。得られた粗生成物（８．２４ｇ）をそのまま次の反応に用いた。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３４．１１３。
【０１１３】
窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中の粗ホスホン酸塩（８．２４ｇ、３２．５ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル１０．８ｍｌ（１１３．８ミリモル）を加えた。ＤＭＦ（数滴）をゆっくり加えて反応を開始した。ガスの発生が止まった後、反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。真空濃縮し、残渣をヘキサンで数回チチュレートし、次いで無水ＴＨＦ １６７ｍＬに溶解した。別のフラスコで、無水ＴＨＦ ３３７ｍＬ中のメチルホスホン酸ジエチル（１０．２５ｍＬ、６９．９ミリモル）の冷却した（窒素下−７８℃）溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２７．９５ｍＬ、６９．９ミリモル）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、同時にｉｎ ｓｉｔｕで生じた酸塩化物を滴下した。溶液を−７８℃でさらに２．５時間攪拌し、氷酢酸５ｍＬでクエンチし、次いで周囲温度まで温めた。この反応混合物に水を加え、ＴＨＦを真空除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５０：１で溶出）により精製して黄色の油状物質６．１５ｇを得た。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５１．４７９、２６．２９１。
［（３−アミノ−プロピル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
ＥｔＯＨ １００ｍＬ中の［（３−ベンジルオキシ−プロピル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（５．７ｇ、１４．５ミリモル）の溶液にパラジウムカーボン１．２ｇを加えた。混合物を水素でフラッシし、周囲温度（水素バルーン）で１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾別し、溶媒を蒸発させて淡黄色の油状物質３．５ｇを得た。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ５２．２１９、２６．３１７。
【０１１４】
ＣＨ２Ｃｌ２ ５３ｍＬ中の粗アルコール（３．５ｇ、１４．５ミリモル）の冷却した（窒素下０℃）溶液に、トリエチルアミン２．４ｍＬ（１７．４ミリモル）、次いで塩化メタンスルホニル１．２５ｍＬ（１６ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、１時間攪拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。橙黄色の粗油状物質（５．５ｇ）をそのまま次の反応に用いた。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５１．１３５、２６．６１４。
ＤＭＦ １７ｍＬ中の粗メシラート（５．５ｇ、１４．４ミリモル）の溶液にアジ化ナトリウム４．７ｇ（７２．４ミリモル）を加えた。得られたスラリーを５５℃で加熱し、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２回）。次いで合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗アジド（２．６１ｇ）をそのまま次の反応に用いた。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ５１．２３０、２６．１８３。
【０１１５】
ＥｔＯＨ １００ｍＬ中の粗アジド（２．６１ｇ、８ミリモル）の溶液にパラジウムカーボン０．８ｇを加えた。混合物を水素でフラッシし、周囲温度（水素バルーン）で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて黄色の油状物質２．３ｇを得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０３（ｍ， ６Ｈ）， ２．８４−２．５２（ｍ， ４Ｈ）， １．９１−１．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．６１（ｍ， ２Ｈ）， １．２３（ｍ， ９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５１．７５７、２６．３４４。
【０１１６】
実施例２
［（４−アミノ−フェニル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
【化５４】
2004501062.tif 000027
［（４−ニトロ−フェニル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル：
窒素下、ＣＨ３ＣＮ（１４ｍＬ）中の（エトキシホスフィニル）メチルホスン酸ジエチル（２．３５ｇ、９．６２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｍＬ、２７．５ミリモル）、１−ヨード−４−ニトロベンゼン（２．２８ｇ、９．１７ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６５ｍｇ、０．２２９ミリモル）の混合物を８０℃で２．５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液５０ｍＬに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗液をもう一度ＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ ３０：１で溶出した後、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ ２０：１、最後にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ １５：１で溶出して所望の（アリールホスフィニルメチル）ホスホン酸塩３．２８ｇを得た。
［（４−アミノ−フェニル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル：
ＥｔＯＨ（〜１０ｍＬ）中の［（４−ニトロ−フェニル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（９４０ｍｇ、２．５７ミリモル）およびＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２．９ｇ、１２．９ミリモル）の混合物を７０℃で４４分間攪拌した後、周囲温度で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２にとり、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗液をもう一度ＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、合した抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ ２０：１で溶出した後、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ １５：１で溶出して生成物６５７ｍｇを得た。
【０１１７】
実施例３
フェニルジアルキルホスフィンオキシドの合成
【化５５】
2004501062.tif 000028
上記スキームの各Ｒは独立して置換もしくは非置換脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリール基である。
【０１１８】
実施例４
ある具体例では、本明細書に開示および記載の化合物は、以下に概説したスキームに従う液相法によって合成できる。
プリンの液相合成スキーム
【化５６】
2004501062.tif 000029
【０１１９】
実施例５
（「２−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸
【化５７】
2004501062.tif 000030
６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン：
ＮａＮＯ２（２００ｍＬ、６０ミリモル）の０．３Ｍ水溶液をＨＢＦ４（Ｈ２Ｏ中４８ｗ％、０．９２モル）１２０ｍＬ中の冷却し（−１５℃）、激しく攪拌した２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリンの懸濁液（６．０ｇ、３５．４ミリモル）に７５分間にわたり滴下した。淡黄色の反応物を室温で２０分間攪拌し、次いで再び−１５℃まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中５０ｗ％）でｐＨ＝６．０に中和した。水を真空除去し、得られた橙色の固体をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９０：１０、Ｒｆ ０．５０）。最終精製物を白色の固体として得た（３．０ｇ、４９．１％）。
６−クロロ−２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン：
５０ｍＬの丸底フラスコ内、窒素下０℃で、６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（５１７．７ｍｇ、３ミリモル）、２−プロパノノール（１９８．３ｍｇ、３．３ミリモル）、ＰＰｈ３（８６６ｍｇ、３．３ミリモル）を混合した。ＤＥＡＤ（５７５ｍｇ、３．３ミリモル）をシリンジで混合物へ滴下した。室温まで昇温し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、４：１、Ｒｆ ０．６２）。生成物を白色の固体として得た（４１１ｍｇ、６４％）。
【０１２０】
（３−クロロフェニル）−（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミン：６−クロロ−２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（２１４ｍｇ、１ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ １２ｍＬ中の３−クロロアニリン（１２７．６ｍｇ、１ミリモル）と混合した。ＤＩＥＡ（３５７．６ｍｇ、２．８ミリモル）を加え、溶液を９０℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ２：２、Ｒｆ ０．４４）、白色の固体として生成物を得た（１４８ｍｇ、４８％）。
２−（６−（３−クロロフェニルアミノ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）エタノール：
（３−クロロフェニル）−（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミン（９２ｍｇ、０．３ミリモル）およびエタノールアミン（９２ｍｇ、１．５ミリモル）をｎＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ（４／１ ｖ／ｖ）５ｍＬ中で混合し、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ ０．４５）、緑色がかった固体として生成物を得た（２４ｍｇ、９０％）。
（｛２−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸：
２−（６−（３−クロロフェニルアミノ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）エタノール（１８０ｍｇ、０．５２ミリモル）をリン酸トリメチル３ｍＬ中に０℃で溶解した。メチレンビス（ホスホン酸二塩化物）（５１４ｍｇ、２．１ミリモル）を一度に加え、反応物を０℃で１６時間攪拌した。５Ｎアンモニアで溶液をＰＨ６．０に中和した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥して白色の固体を得た（１４７ｍｇ、５６％）。
【０１２１】
実施例６
（｛２−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−３−メチル−ブトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸
【化５８】
2004501062.tif 000031
標題の化合物は実施例５に記載の方法と同様にして合成した。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５４６ （Ｍ−Ｈ）。
【０１２２】
実施例７
（｛３−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸
【化５９】
2004501062.tif 000032
標題の化合物は実施例５に記載の方法と同様にして合成した。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ−Ｈ）。
【０１２３】
実施例８
（｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−ブトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸
【化６０】
2004501062.tif 000033
標題の化合物は実施例５に記載の方法と同様にして合成した。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５３２ （Ｍ−Ｈ）。
【０１２４】
実施例９
（｛２−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−３−メチル−ブトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸
【化６１】
2004501062.tif 000034
標題の化合物は実施例５に記載の方法と同様にして合成した。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５６０ （Ｍ−Ｈ）。
【０１２５】
実施例１０
（｛２−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−３−メチル−ブトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸
【化６２】
2004501062.tif 000035
標題の化合物は実施例５に記載の方法と同様にして合成した。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ−Ｈ）。
【０１２６】
実施例１１
［（４−｛２−エトキシ−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化６３】
2004501062.tif 000036
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エタノール：
ＣＨ２Ｃｌ２　２７５ｍＬ中の３−ヒドロキシフェネチルアルコール（６．０ｇ、４３．４ミリモル）の溶液にＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）６．５５ｇ（４３．４ミリモル）を加え、０℃まで冷却し、次いでピリジン７．０ｍＬ（８６．８ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。濃縮し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して透明な油状物質８．９ｇを得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．０４（ｍ， １Ｈ）， ６．６０（ｍ， ３Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８３（ｓ， ９Ｈ）， ０．０３（ｓ， ６Ｈ）。
９−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エチル｝−６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン：
窒素雰囲気下、６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン１．２６ｇ（７．３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン３．８２ｇ（１４．６ミリモル）を含有するフラスコにＴＨＦ ４０ｍＬ中の２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エタノール（３．７ｇ、１４．６ミリモル）の溶液を加えた。この冷却した（０℃）反応混合物にＴＨＦ ４０ｍＬ中のアゾジカルボン酸ジエチル（２．３ｍＬ、１４．６ミリモル）の溶液を加え、得られた溶液を一晩攪拌して周囲温度とした。水（〜１．０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して白色の固体１．７１ｇを得た： １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ， １Ｈ）， ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５−６．６２（ｍ， １Ｈ）， ６．４９（ｍ， １Ｈ）， ４．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８（ｓ， ９Ｈ）， ０．０６（ｓ， ６Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−４８．２３。
【０１２７】
［（４−アミノ−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸：
濃塩酸２５０ｍＬ中の［（４−アミノ−フェニル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２．７８ｇ、８．２９ミリモル）の用液を還流（ＮａＯＨトラップ装置を装着）で５時間加熱した。溶液を蒸留により濃縮して粘稠な黄白色の固体を得、これを精製せずに次のステップに用いた： ｍ／ｚ ２５２ （Ｍ＋Ｈ）。
［（４−｛２−フルオロ−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸：
窒素でフラッシした、ＤＭＳＯ４５．０ｍＬ中の粗［（４−アミノ−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸（８．２９ミリモル）、９−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エチル｝−６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（３．３７ｇ、８．２９ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２ｍＬ、４１．５ミリモル）の混合物を含有する耐圧メスフラスコを１１０〜１２０℃で１３時間加熱した。過剰なＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを除去し（窒素流、やや加熱）たところで、やや褐色の溶液を周囲温度まで冷却し、水〜５００ｍＬを加えると灰白色の乳濁溶液が得られた。ＴＦＡ（終ｐＨ＝１〜２）を添加してさらに沈殿が生じたところで、混合物を加熱し（ホットプレートで１００℃）、〜２０分間激しく攪拌し、熱いまま濾過し、次いで酸性化した水（ＴＦＡ、ｐＨ＝１〜２； ４ｘ２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。上記に記載したものと同様の方法で濃縮した濾液からの２回めの生成物を単離し、過剰な溶媒を（真空）除去して灰白色の固体２．４７ｇを得た： ｍ／ｚ ５０６ （Ｍ−Ｈ）。
［（４−｛２−エトキシ−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸：
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム０．０９６ｇ（４．０２ミリモル）を含有する冷却したフラスコ（０℃）に無水エタノール２．０ｍＬを加えた。起沸後、この溶液を、窒素雰囲気下、無水エタノール２．０ｍＬ中の［（４−｛２−フルオロ−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸（０．１９９ｇ、０．３９ミリモル）の混合物を含有する冷却した（０℃）耐圧フラスコへピペットで移した。反応容器を密閉し、得られた混合物を周囲温度で〜１０時間攪拌した後、８０℃で一晩加熱した。エタノールを窒素流下（やや加熱）で除去し、得られた粘稠な懸濁液を水（１０％ＮａＯＨでｐＨ〜８に調整）２５ｍＬに溶解し、濾過し（０．２μｍ、ＰＴＦＥフィルター）、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。凍結乾燥して白色の固体を得た（０．１０５ｇ）： ｍ／ｚ ５３２ （Ｍ−Ｈ）。
【０１２８】
実施例１２
［ヒドロキシ−（４−｛９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化６４】
2004501062.tif 000037
標題の化合物は実施例１１に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ−Ｈ）。
【０１２９】
実施例１３
［ヒドロキシ−（４−｛９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−２−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化６５】
2004501062.tif 000038
標題の化合物は実施例１１に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５４６ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３０】
実施例１４
（ヒドロキシ−｛４−［９−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ホスフィノイルメチル）−ホスホン酸
【化６６】
2004501062.tif 000039
標題の化合物は実施例１１に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ４９５ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３１】
実施例１５
｛［４−（９−エチル−２−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル｝−ホスホン酸
【化６７】
2004501062.tif 000040
標題の化合物は実施例１１に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３２】
実施例１６
（｛４−［９−エチル−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル）−ホスホン酸
【化６８】
2004501062.tif 000041
標題の化合物は実施例１１に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５０９ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３３】
実施例１７
［（４−｛２−（２−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化６９】
2004501062.tif 000042
［（４−｛２−（２−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸：
窒素でフラッシした反応容器に、２．０ｍＬ ＤＭＳＯ中の［（４−｛２−フルオロ−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸（０．２ｇ、０．３９ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．１２１ｇ、１．１８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、３．９４ミリモル）の二相溶液を入れ、１２０℃で１３時間加熱した。減圧下で過剰なＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを除去したところで、やや褐色に溶液に水〜１０ｍＬを加えると、灰白色の乳濁溶液が得られた。ＴＦＡを添加して（最終ｐＨ＝１〜２）さらに沈殿が生じたところで、混合物を〜２０分間激しく攪拌し、濾過し、次いで酸性化した水（ＴＦＡ、ｐＨ＝１〜２； ４ｘ２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏで洗浄した。得られた固体を水〜３０ｍＬ（１０％ＮａＯＨでｐＨ〜９に調整）に溶解し、濾過し（ＰＴＦＥフィルター、０．２μｍ）、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。凍結乾燥により灰白色の固体を得、そのＴＦＡ塩として単離した（０．０８２ｇ）： ｍ／ｚ ５８８ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３４】
実施例１８
（｛４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル）−ホスホン酸
【化７０】
2004501062.tif 000043
標題の化合物は実施例１７に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３５】
実施例１９
［（４−｛２−エチルアミノ−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化７１】
2004501062.tif 000044
標題の化合物は実施例１７に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５３１ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３６】
実施例２０
［ヒドロキシ−（４−｛９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−２−［（テトラヒドロ−フラン−Ｓ−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化７２】
2004501062.tif 000045
標題の化合物は実施例１７に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５８７ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３７】
実施例２１
［ヒドロキシ−（４−｛９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−２−［（テトラヒドロ−フラン−Ｒ−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化７３】
2004501062.tif 000046
標題の化合物は実施例１７に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５８７ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３８】
実施例２２
（｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル）−ホスホン酸
【化７４】
2004501062.tif 000047
標題の化合物は実施例１７に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ−Ｈ）。
【０１３９】
実施例２３
［（４−｛９−エチル−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化７５】
2004501062.tif 000048
標題の化合物は実施例１７に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ−Ｈ）。
【０１４０】
実施例２４
［（４−｛９−エチル−２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化７６】
2004501062.tif 000049
標題の化合物は実施例１７に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ−Ｈ）。
【０１４１】
実施例２５
もう１つの具体例では、本明細書に開示および記載される化合物は、以下に概説するスキームに従い、例えばＱｕｅｓｔ ２１０シンセサイザー（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で固相パラレル合成により合成できる。
プリンの固相合成スキーム
【化７７】
2004501062.tif 000050
【０１４２】
実施例２６
［（４−｛２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化７８】
2004501062.tif 000051
エーテル樹脂の製造（１ａ）：
Ｗａｎｇ樹脂０．３ｇ（０．９６ミリモル／ｇ、０．２９ミリモル）を含有するテフロン（登録商標）（Ｔｅｆｌｏｎ）（登録商標）ＲＶ（反応容器）に、ＴＨＦ １．４ｍＬ中の３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−フェノール（０．７３ｇ、２．９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．３８ｇ、１．４４ミリモル）の溶液を加えた。ＲＶを０℃まで冷却（Ｊｕｌａｂｏ冷却装置）した後、窒素雰囲気下、ＴＨＦ中ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）０．７２Ｍ溶液２．０ｍＬ（１．４４ミリモル）を加えた。この樹脂混合物を攪拌しながら２時間にわたり周囲温度まで温めた後、さらに２０時間攪拌し、ＲＶを排水し、樹脂をＴＨＦ（５ｘ５．０ｍＬ）、ＤＭＡ（５ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ５．０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ５．０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１ｘ５．０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５．０ｍＬ）で連続洗浄した。過剰な溶媒を一晩窒素流を通じて除去し、エーテル樹脂１ａを得た。以下の分析データは１ａ（３〜５ｍｇ）を３０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（〜５分）で切断した際に得られたものである：ＨＰＬＣ純度８３％； ＨＰＬＣ ＲＴ（保持時間、分）は市販の３−ヒドロキシフェネチルアルコール（ＴＦＡ切断において移動したＴＢＳ基）と合致する。
プリン樹脂の製造（１ｂ）：
エーテル樹脂１ａ（０．２９ミリモル）にＴＨＦ中のＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）１．０Ｍ溶液６．６ｍＬ（６．５７ミリモル）を加えた。この樹脂混合物を２時間攪拌し、ＲＶを排水し、樹脂をＴＨＦ（５ｘ５．０ｍＬ）、ＤＭＡ（５ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ５．０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ５．０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１ｘ５．０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５．０ｍＬ）で連続洗浄した。過剰な溶媒を一晩窒素流を通じて除去し、脱保護された樹脂を得た。樹脂アリコート（３．５ｍｇ）を３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（〜５分）で切断して樹脂と結合した化合物の完全性を確認した： ＨＰＬＣ純度８０％； ＨＰＬＣ ＲＴ（保持時間、分）は市販の３−ヒドロキシフェネチルアルコールと合致する。
【０１４３】
乾燥した樹脂（０．２９ミリモル）にＴＨＦ １．７５ｍＬ中の６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（０．５０ｇ、２．９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．３８ｇ、１．４４ミリモル）の均質な懸濁液を加えた。ＲＶを０℃まで冷却（Ｊｕｌａｂｏ冷却装置）した後、窒素雰囲気下、ＴＨＦ中ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）０．７２Ｍ溶液２．０ｍＬ（１．４４ミリモル）を加えた。この樹脂混合物を攪拌しながら１．５時間にわたり周囲温度まで温めた後、さらに２２時間攪拌し、ＲＶを排水し、樹脂をＴＨＦ（５ｘ５．０ｍＬ）、ＤＭＡ（５ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ５．０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ５．０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１ｘ５．０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５．０ｍＬ）で連続洗浄した。過剰な溶媒を一晩窒素流を通じて除去し、プリン樹脂１ｂを得た。以下の分析データは１ｂ（３〜５ｍｇ）を３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（〜５分）で切断した際に得られたものである： ＨＰＬＣ純度６５％； １次／２次ピーク〜５：１（明白な３−ヒドロキシフェネチルアルコールのＨＰＬＣピークではない）。
プリン樹脂の製造（１ｃ）：
プリン樹脂１ｂ（０．２９ミリモル）に、ｎ−ブタノール／ＤＭＳＯ １：１ ３．０ｍＬ中の［（４−アミノ−フェニル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０．９７ｇ、２．８８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ミリモル）の溶液を加えた。密閉したＲＶを１１０℃で１６時間加熱し、ＲＶを周囲温度まで冷却し、排水し、樹脂をＤＭＡ（５ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ５．０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ５．０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１ｘ５．０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５．０ｍＬ）で連続洗浄した。過剰な溶媒を一晩窒素流を通じて除去し、アミノ化したプリン樹脂１ｃを得た。以下の分析データは１ｃ（３〜５ｍｇ）を３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（〜５分）で切断した際に得られたものである： ｍ／ｚ ５９２ （Ｍ＋Ｈ）。
［（４−｛２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸：
アミノ化したプリン樹脂１ｃ（０．２９ミリモル）にｎ−ブタノール／ＤＭＳＯ １：１ ３．０ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２５ｇ、２．８８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ミリモル）の溶液を加えた。密閉したＲＶを１１０℃で１６時間加熱し、加熱を止めたら直ちにＲＶを排水し、樹脂を（まだ熱いうちに）ＤＭＡ（５ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ５．０ｍＬ、周囲温度で）、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ５．０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１ｘ５．０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５．０ｍＬ）で連続洗浄した。過剰な溶媒を一晩窒素流を通じて除去し、ビス−アミノ化したプリン樹脂１ｃを得た。
【０１４４】
ビス−アミノ化したプリン樹脂（０．２９ミリモル）に３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２％トリイソプロピルシラン）５．６ｍＬを加えた。この樹脂混合物を１時間攪拌し、濾液を回収し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５．０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液を濃縮し（Ｓａｖａｎｔ ｓｐｅｅｄ−ｖａｃ）、ＣＨ２Ｃｌ２ ３〜４ｍＬを加え、次いで再び濃縮して暗黄色の油状物質を得た。
【０１４５】
この油状物質をＣＨ３ＣＮ ６．６ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した後、ＴＭＳＩ（ヨードトリメチルシラン）１．０ｍＬ（７．２ミリモル）を加えた。生じた黄色の溶液（沈殿あり）を−２０℃で２時間保存し（定期的に攪拌）、次いで０℃で１時間保存し、ＴＭＳＩ　０．４ｍＬ（２．８１ミリモル）を加え、反応を０℃で３時間継続した。過剰なＴＭＳＩを０℃で２０％ＮａＨＳＯ３水溶液〜４ｍＬでクエンチし、ｐＨを１０％ＮａＯＨで１１〜１２に調整し、ＣＨ３ＣＮ を回転蒸発によって除去した。ｐＨをＴＦＡで１０〜１１に再調整し、溶液を濾過し（０．２μｍ、ＰＴＦＥフィルター）、逆相ＨＰＬＣにより精製した（ＣＨ３ＣＮ／水）。凍結乾燥して白色の固体を得、そのＴＦＡ塩として単離した（０．０３５ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ， １Ｈ）， ９．３３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０７−７．６５（ｍ， ５Ｈ）， ７．０８−６．５９（ｍ， ５Ｈ）， ４．２７（ｍ， ２Ｈ）， ３．６６（ｍ， ２Ｈ）， ３．３２（ｍ， ２Ｈ）， ３．０４（ｍ， ２Ｈ）， ２．８５（ｓ， ６Ｈ）， ２．３７（ｍ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ５７６ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例２７
［（４−｛２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化７９】
2004501062.tif 000052
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。白色の固体をそのＴＦＡ塩として単離した：ｍ／ｚ ６０２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例２８
［ヒドロキシ−（４−｛９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−２−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化８０】
2004501062.tif 000053
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。白色の固体をそのＴＦＡ塩として単離した：ｍ／ｚ ５９９ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例２９
［ヒドロキシ−（４−｛２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸
【化８１】
2004501062.tif 000054
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５４９ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例３０
（５−｛２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−２−ホスホノ−フェニル）−ホスホン酸
【化８２】
2004501062.tif 000055
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。白色の固体をそのＴＦＡ塩として単離した：ｍ／ｚ ６０４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例３１
（５−｛９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−［２−（３Ｈイミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−２−ホスホノ−フェニル）−ホスホン酸
【化８３】
2004501062.tif 000056
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。白色の固体をそのＴＦＡ塩として単離した：ｍ／ｚ ６０１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例３２
（５−｛２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−２−ホスホノ−フェニル）−ホスホン酸
【化８４】
2004501062.tif 000057
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。白色の固体をそのＴＦＡ塩として単離した：ｍ／ｚ ５７８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
実施例３３
［ヒドロキシ−（３−｛９−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−６−フェニルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−プロピル）−ホスフィノメチル］−ホスホン酸
【化８５】
2004501062.tif 000058
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５４７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例３４
［ヒドロキシ−（３−｛９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−６−フェニルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−プロピル）−ホスフィノメチル］−ホスホン酸
【化８６】
2004501062.tif 000059
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５４７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
実施例３５
（ヒドロキシ−｛３−［９−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−フェニルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ホスフィノメチル）−ホスホン酸
【化８７】
2004501062.tif 000060
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例３６
（｛３−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ヒドロキシ−ホスフィノメチル）−ホスホン酸
【化８８】
2004501062.tif 000061
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５６７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
実施例３７
［（３−｛６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノメチル］−ホスホン酸
【化８９】
2004501062.tif 000062
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５８１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例３８
［（３−｛６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノメチル］−ホスホン酸
【化９０】
2004501062.tif 000063
標題の化合物は実施例２６に記載の方法と同様にして合成した。生成物は白色の固体として得られた：ｍ／ｚ ５８１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例３９
もう１つの具体例では、本明細書で開示および記載される化合物は以下で概説するスキームに従って合成できる。
プリン合成スキーム
【化９１】
2004501062.tif 000064
【０１５９】
実施例４０
｛［４−（２−シクロペンチル−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル｝−ホスホン酸
【化９２】
2004501062.tif 000065
６−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミン：
−１１℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（２０ｇ、０．１２モル）にＮａＨ（５．７ｇ、０．１４モル、６０％）を一時間にわたり少量ずつ加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで２−ヨードプロパン（１４．２ｍＬ、０．１４モル）を滴下した。溶液を室温まで温め、１８時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。濃縮すると油状物質が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色の固体を得た（１３．４ｇ、５４％）： ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１２；融点１３５〜１３６℃。
６−クロロ−２−ヨード−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（２．７ｇ、１２．８ミリモル）、Ｃｕｌ（１．２ｇ、１３．４ミリモル）、Ｉ２（３．３ｇ、１２．８ミリモル）、亜硝酸イソアミル（１０．６ｍＬ）、およびＣＨ２Ｉ２（５．３ｇ、３９．３ミリモル）を還流下で７５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して灰白色の固体を得た（１３．４ｇ、５４％）： ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２３；融点１０４℃。
｛エトキシ−［４−（２−イオド−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］ホスフィノイルメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル：
６−クロロ−２−ヨード−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（１．７ｇ、５．２ミリモル）、［（４−アミノ−フェニル）−エトキシ−ホスフィノイルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２．６ｇ、７．７ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．５ミリモル）をＥｔＯＨ（２７ｍＬ）に溶解し、密閉試験管内で１０５℃で４８時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。濃縮すると油状物質が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１１％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製してガラス質の固体を得た（１．８ｇ、５３％）： ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２１。
｛［４−（２−シクロペンチル−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−エトキシ−ホスフィノイルメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル：
ＤＭＦ（３．９ｍＬ）中の｛エトキシ−［４−（２−イオド−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］ホスフィノイルメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（０．３０ｇ、０．４８ミリモル）にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０２４ミリモル）を加え、次いでシクロペンチル臭化亜鉛（０．５Ｍ ＴＨＦ、３．９ｍＬ、１．９ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。この物質を精製せずに次の反応に用いた。
｛［４−（２シクロペンチル−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル｝−ホスホン酸：
０℃のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の｛［４−（２−シクロペンチル−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−エトキシ−ホスフィノイルメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（０．３４ｇ、０．６ミリモル）にＴＭＳＩ（０．９８ｍＬ、７．２ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、水およびＮａ２Ｓ２Ｏ５でクエンチした。２Ｎ ＮａＯＨを滴下してこの溶液のｐＨを７．５に調整し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。凍結乾燥して白色の固体を得た：（０．１４ｇ、５９％、２ステップ）： ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８０。
【０１６０】
実施例４１
さらにもう１つの具体例では、本明細書に開示および記載の化合物は、以下に概説したスキームに従って合成できる。
プリン合成スキーム
【化９３】
2004501062.tif 000066
【０１６１】
実施例４２
［４−（２−シクロペンチル−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル
【化９４】
2004501062.tif 000067
（４−アミノ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル：
（４−ニトロ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル（７．６ｇ、２９．１ミリモル）およびＳｎＣｌ２（２９．６ｇ、０．１３ミリモル）を還流下で１時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３でＰＨ８に調整した。得られた混合物をセライトで濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。濃縮して淡黄色の固体を得た（５．９ｇ、８８％）： ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２３０；融点１１７〜１１８℃。
［４−（２−イオド−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル：
基質を除いて実施例４０と同一。ガラス質の固体：（０．９５ｇ、６０％）： ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１６。
［４−（２−シクロペンチル−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル
基質を除いて実施例４０と同一。逆相ＨＰＬＣにより精製（ＣＨ３ＣＮ／水）。凍結乾燥して白色の固体を得た：（４５ｍｇ、６３％）： ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８。
さらに記載のリン含有部分は以下に概説するスキームに従って合成できる。
【０１６２】
実施例４３
［４−アミノメチル−２−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル
【化９５】
2004501062.tif 000068
（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−アミノメチル−ベンゼン−１，２−ジオールヒドロブロミド（５．６ｇ、２５．２ミリモル）をＣＨ３ＣＮ／水１：１（１００ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（４．３ｇ、５０．４ミリモル）を加え、次いでＢｏｃ２Ｏ（５．５ｇ、２５．２ミリモル）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して黄褐色の固体を得、これを精製せずに次の反応に用いた。
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニルエステル：
（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５ｇ、２３．０ミリモル）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２６．９ｇ、７５ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（１４．９ｍＬ、１０７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、２４時間攪拌した。混合物を水にあけ、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して褐色の油状物質として生成物を得た（９．０ｇ、７８％）。
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル：
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニルエステル（５ｇ、１０．０ミリモル）、ホスフィン酸ジエチル（２．８ｍＬ、２０．３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（２．７ｍＬ、２５．１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．２ｇ）を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、密閉した試験管内にて９０℃で４８時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して無色の油状物質として生成物を得た（２．０ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｍ， １２Ｈ）， ３．７９（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．９６（ｍ， ８Ｈ）， ７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．９１（ｍ， ２Ｈ）。
［４−アミノメチル−２−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル：
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２．０ｇ、４．２ミリモル）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５％、２０ｍＬ）に溶解し、３時間攪拌した。窒素蒸気下で混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の油状物質（０．９ｇ、２．３ミリモル）を得、これを精製せずに次の反応に用いた。
【０１６３】
実施例４４
１−（ビス−ジエチルホスホノメチレン）−４−アミノベンゼン
【化９６】
2004501062.tif 000069
ホスホン酸ジエチル（４−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノベンジル）
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のホスホン酸ジエチル（４−アミノベンジル）（１０ｇ）にピリジン（４．０ｍＬ）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ）を加え、室温で一晩（〜１８時間）攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で注意深く洗浄し、ジクロロメタンを乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）生成物を得た（９３％）。ＭＳ： ３３８（Ｍ−１）
ホスホン酸ジエチル（４−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）−α−ブロモベンジル）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のホスホン酸ジエチル（４−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノベンジル）（９．７５ｇ、４１．１３ミリモル）にＮＢＳ（１．６ｇ、４１．１３ミリモル）を加え、強い可視光下で白色の沈殿が生じるまで還流下で加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで濾過した。濾液を半分濃縮し、次いで冷凍庫に一晩置いて結晶化させた。結晶質の生成物を濾過により分離した（７．２ｇ、６０％）。ＭＳ： ４１６， ４１８（Ｍ−１ Ｂｒ７９Ｂｒ８０）。
１−（ビス−ジエチルホスホノメチレン−４−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）ベンゼン
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のホスホン酸ジエチル（４−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）−α−ブロモベンジル）（７．２ｇ、１７．２２ミリモル）にホスフィン酸トリエチル（０．８２ｍＬ、１７ミリモル）を加え、還流下で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を沸騰したエチルエーテルにとり、室温まで冷却した。固体を濾去して生成物６．０ｇを得た（７３％）。淡ピンク色の固体。ＭＳ： ４７６（Ｍ＋Ｈ）， ４７５（Ｍ−Ｈ）。
１−（ビス−ジエチルホスホノメチレン）−４−アミノベンゼン
ＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ、１０ｍＬ）中の上記１−（ビス−ジエチルホスホノメチレン−４−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）ベンゼン（１．２ｇ、２．５２ミリモル）を６０℃まで５時間加温した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して生成物を得た（０．８５ｇ、９７％）。ＭＳ： ４１２（Ｍ＋２３）。
【０１６４】
実施例４５
Ｇ． ビス−３，４−（ジエチルホスホニル）−β−フェニルエチルアミン５
【化９７】
2004501062.tif 000070
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシチラミン
ジオキサン／水（５０／３０ｍＬ）中の塩酸３−ヒドロキシチラミン（５．０ｇ、２６．３６ミリモル）の溶液に重炭酸ナトリウム（６．６４ｇ、７９．０８ミリモル）を加え、１０分間攪拌した。これに無水Ｂｏｃ（７．４８ｇ、３４．２７５ミリモル）を加え、室温で１８時間攪拌した。ジオキサンを真空除去した後、スラリーを水（〜６０ｍＬ）にとり、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬｘ２）、次いでブラインで（１０ｍＬ）洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、冷蔵庫内で冷却すると翌日に結晶化していた（３．８７ｇ、５７％）。ＭＳ： ２５２（Ｍ−Ｈ）。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ビス−３，４−Ｏ−トリフリル−β−フェニルエチルアミン
無水ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシチラミン（３．８７ｇ、１５．２８ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（６１．１２ミリモル）、次いでＮ−フェニルトリフルアミド（１６．３７ｇ、４５．８４ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬｘ３）およびブライン（１０ｍＬ）で連続洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。ジクロロメタン抽出物を濃縮し、褐色の油状物質をヘキサン／酢酸エチル（１０〜１００％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、粘稠な油状物質として生成物を得た（６．３２ｇ、８０％）。ＭＳ： ５１６（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ビス−３，４−（ジエチルホスホニル）−β−フェニルエチルアミン
アルゴン雰囲気下、アセトニトリル中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−ビス−３，４−Ｏ−トリフリル−β−フェニルエチルアミン（６．３２ｇ、１２．２１ミリモル）へホスフィン酸ジエチル（３．４６ｍＬ、２６．８７ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（３．０９ｍＬ、３０．５４ミリモル）、テトラキストリフェニルホスファイトパラジウム（０）（１．４１ｇ、１．２２１ミリモル）を注意深く加え、この溶液をアルゴンで１０分間フラッシした後、栓をして９０℃まで２日間加熱した。アセトニトリルを濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層をクエン酸（１０％、１０ｍＬｘ２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。酢酸エチルを濃縮し、黄色のゴム質を、ヘキサン中酢酸エチル（３３％〜１００％）、次いで酢酸エチル／メタノール（９／１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色のゴム質を得た（９９２ｍｇ、１６．５％）。ＭＳ： ４９２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６５】
ビス−３，４−（ジエチルホスホニル）−β−フェニルエチルアミン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−ビス−３，４−（ジエチルホスホニル）−β−フェニルエチルアミン（０．９９２ｇ、２．０１ミリモル）にＴＦＡ（ジクロロメタン中２５％、２．５ｍＬ）を加えた。１．５時間後、溶媒を真空除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンで希釈した（５ｍＬおよび５０ｍＬ）。水層をジクロロメタンで再抽出した（２５ｍＬｘ２）。合した有機物を濃縮して淡褐色のゴム質を得（０．７５８ｇ、９６％）、これは次のステップに十分な純度であった。ＭＳ： ３９２（Ｍ−Ｈ）， ４１６（Ｍ＋２３）。
【０１６６】
実施例４６：アルキルプリン化合物例の合成：
ある具体例では、ＲＣがアルキル部分を表すプリン誘導体は以下に表すスキームに記載の一般法に従って製造できる。
【化９８】
2004501062.tif 000071
【０１６７】
実施例４７：化合物
本明細書に詳述した本発明の化合物を以下に示す。しかし、本発明は以下に表す特定の化合物に限定するものではないことが理解されるであろう。種々の化合物が本明細書に記載の技術を用いて合成できることも理解されるであろう。それらの化合物をいくつか以下に表すが、本発明はこれらの化合物の記載に限定されるものではない。
【化９９】
2004501062.tif 000072
ＲＤは水素である。
【０１６８】
【表１ａ】
2004501062.tif 000073
【表１ｂ】
2004501062.tif 000074
【表１ｃ】
2004501062.tif 000075
【表１ｄ】
2004501062.tif 000076
【表１ｅ】
2004501062.tif 000077
【表１ｆ】
2004501062.tif 000078
【表１ｇ】
2004501062.tif 000079
【表１ｈ】
2004501062.tif 000080
【表１ｉ】
2004501062.tif 000081
【表１ｊ】
2004501062.tif 000082
【表１ｋ】
2004501062.tif 000083
【表１ｌ】
2004501062.tif 000084
【表１ｍ】
2004501062.tif 000085
【表１ｎ】
2004501062.tif 000086
【表１ｏ】
2004501062.tif 000087
【０１６９】
以下に示される他の特定の化合物例は本明細書で例示された方法と同様にして合成できる。
【化１００】
2004501062.tif 000088
ＲＤは水素である。
【０１７０】
【表２】
2004501062.tif 000089
【０１７１】
【化１０１】
2004501062.tif 000090
ＲＤは水素である。
【０１７２】
【表３ａ】
2004501062.tif 000091
【表３ｂ】
2004501062.tif 000092
【表３ｃ】
2004501062.tif 000093
【０１７３】
前に列挙した化合物の他に、本発明はＲＡが低級アルキルまたは分枝脂肪族部分もしくはヘテロ脂肪族部分である化合物も包含するということも理解されよう。特定の具体例では、ＲＡはメチルまたはエチルであり、特定のその他の具体例では、ＲＡはイソプロピルである。
【０１７４】
実施例４８：ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイならびに生物学的データ例：
本発明の化合物はその生物学的活性を測定または同定する種々のアッセイで評価できる。例えば、本発明の化合物はそれらのＳｒｃキナーゼまたはその他のタンパク質キナーゼを阻害する能力、骨に結合する能力、骨再吸収を阻害する能力または骨恒常性の相対的動向を別の方法で改善する能力について調べられる。化合物はまた、注目される腫瘍細胞に対するその細胞傷害作用および増殖阻害作用についても評価できる。
【０１７５】
Ａ．抗再吸収細胞アッセイ（ウサギ破骨細胞）：
大腿骨、脛骨、および肩甲骨を３ないし４日齢のニュージーランドホワイトウサギから単離した（Ｍｉｌｌｂｒｏｏｋ Ｆａｒｍｓ， Ａｍｈｅｒｓｔ， ＭＡ）。骨を粗く刻み、０．５５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、５０単位／ｍｌのペニシリン、および０．０５ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含有するα−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、ｐＨ７．１中でさらに細かく刻んだ。骨断片を重力によって沈ませ、上清を回収して４００ＲＰＭで２分間遠心分離し（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＫＲ）、細胞ペレットを１０％のＨＩＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を添加した同一培地に再懸濁した。予備結合実験のために、０．７５ｍｌの２Ｘ濃度の試験化合物を含有する培養培地とともに２時間プレインキュベートしたマッコウクジラ象牙質ディスクを含むウェルに０．７５ｍｌの細胞懸濁液を加えた。あるいは、０．７５ｍｌの培養培地単独とともにプレインキュベートした象牙質切片を含む各ウェルに０．７５ｍｌの細胞懸濁液を加え、接着段階の後に試験化合物を加えた。マッコウクジラ象牙質を１ｍｍ×６ｍｍの円形ディスクに切断した。接着相を３７℃および５％ＣＯ２にて３０分間実施し、次いで、吸引によって培地および非接着細胞および細片を除去した。連続的に希釈した試験化合物を含有する新鮮培養培地を加え、細胞を象牙質上で３７℃および５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした。再吸収相後、象牙質切片を０．５％の塩酸ナトリウムに３０秒間浸漬し、接着細胞を拭い取り、次いで、１％のトルイジンブルーで３０ないし４５秒間染色した。再吸収は反射光顕微鏡観察および自動画像解析を用いて測定した。６ｍｍのディスク全体で再吸収された面積を測定した。２４ウェルプレートに残存する細胞を酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）について染色し、また繊維芽細胞の存在についても可視で評価した。実験は調べられる各濃度の化合物について３組のサンプルとプレート当たり５個の非処理対照サンプルを含んで実施した。ＩＣ５０値は媒体単独処理した対照サンプルと比較して化合物の存在下での再吸収率％をもとに算出した。データは各々３組のサンプルを含む少なくとも３回の独立した実験から算出した。
【０１７６】
一般に、このアッセイでは、約１０μＭ未満のＩＣ５０値が特に注目され、５００ｎＭ未満のスコアが好ましく、約１００ｎＭ未満のスコアが特に好ましい。
ＲＣが−ＮＲ部分であり（ここで、Ｒは（ａ）−ＰＯ（ＯＲ１）２置換基を保持するピリジン環、または（ｂ）−ＣＸ［ＰＯ（ＹＲ１）２］２置換基（ここで、Ｘは−ＯＨ、−Ｈ、または低級アルキルである）で置換された低級脂肪族置換基である）；ＲＡが環状もしくは非環式脂肪族もしくはヘテロ脂肪族部分であるか、または所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリールもしくはアルキルアリール部分であり；かつ、ＲＢが置換または非置換アリール部分である特定の具体例では、４ないし１００μＭの範囲のＩＣ５０値が得られた。Ｒ１が水素である特定の具体例では、また特定のその他の具体例では、Ｒ１の少なくとも１個はアルキル部分である。
【０１７７】
本明細書に記載の構造：
【化１０２】
2004501062.tif 000094
【化１０３】
2004501062.tif 000095
｛式中、ＲＸは本明細書に定義される構造ｉ−ｖｉｉのリン部分である｝
を有する化合物の評価により約１ないし１００μＭの範囲、好ましくは約４ないし１００μＭ、４ないし２０μＭ、または０．８ないし４μＭの範囲のＩＣ５０値が得られた。例えば、前に示される構造（ここで、ＡＫは低級脂肪族であり、ＰＸは式ｉであり、ＲＡは所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいフェニル部分であり、かつ、ＲＢが所望により、例えば、塩素などのハロゲンで置換されていてもよいフェニル部分である）を有する化合物はこれらの範囲内の活性を示した。
【０１７８】
構造：
【化１０４】
2004501062.tif 000096
｛式中、ＲＡは環状もしくは非環式脂肪族もしくはへテロ脂肪族部分または所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアルキルアリール部分であり；ＲＣは１以上の置換もしくは非置換アミノ部分を有する、環状もしくは非環式脂肪族もしくはヘテロ脂肪族部分で置換されていてもよいアミノ部分であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシまたは複素環部分である｝
を有する化合物の評価により約１ないし１００μＭ、好ましくは約０．８ないし４．０μＭの範囲のＩＣ５０値が得られた。
【０１７９】
ＲＢがｐ−ＣＨ［ＰＯ（ＹＲ１）２］２置換基を保持するフェニル環であるか、または式：
【化１０５】
2004501062.tif 000097
の部分であり、ＲＡが環状もしくは非環式脂肪族または所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアルキルアリール部分であり；ＲＣが所望により１以上のアミノもしくは置換アミノ部分で置換されていてもよい環状もしくは非環式脂肪族もしくはへテロ脂肪族部分で置換されたアミノ部分である本発明のその他の具体例では、約１．０ないし約２０μＭ、好ましくは約０．８ないし約４．０μＭの範囲のＩＣ５０値が得られた。
【０１８０】
Ｂ．キナーゼアッセイ
本発明の化合物は、その骨再吸収を阻害する能力に加え、タンパク質キナーゼ活性も阻害できる。
以下の実施例は本発明の化合物のキナーゼの標的のリン酸化に対する作用を調べる一般法を示す。
精製または部分精製キナーゼをキナーゼがそのアミノ酸の標的配列（すなわち、タンパク質、ペプチド）をリン酸化するのに好適な条件下でキナーゼの標的配列を含んでなるペプチドとともにインキュベートする。キナーゼの特定の必要条件は当業者によって経験的に決定すればよく、または特定のキナーゼについて公開されている条件（例えば、引用することにより本明細書の一部とされるＴａｂｌｅ Ｉ ｉｎ Ｂｏｕｔｉｎ「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙｓ」Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ ６８４：１７９−１９９， １９９６を参照）を用いてもよい。標的ペプチドのリン酸化度は本発明の化合物の存在および不在下で調べ、種々の濃度の本発明の化合物の存在下で調べてもよい。リン酸化度は電気泳動アッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、ホスホセルロースアッセイなどをはじめとする当技術分野で公知のいずれかの手段によって調べればよい。
【０１８１】
電気泳動アッセイでは、ＡＴＰまたはＧＴＰなどの放射標識リン酸供与体をキナーゼの存在下でペプチド基質とともにインキュベートする。薄層電気泳動によってリン酸化された基質とリン酸供与体（例えば、ＡＴＰ、ＧＴＰ）を分離する（引用することにより本明細書の一部とするＨｕｎｔｅｒ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５７：４８４３， １９８２）。電気泳動工程にはポリアクリルアミド、セルロースなどをはじめとするいずれのマトリックスを用いてもよい。次いで、リン酸化度をオートラジオグラフィーまたはシンチレーション計数によって調べればよい。
【０１８２】
標識したリン酸供与体は標準的なクロマトグラフィー技術によってリン酸化アミノ酸配列と分離できる。イオン交換樹脂、ＰＥＩセルロース、シリカゲルなどをはじめとするいずれのマトリックスを用いて分離を達成してもよい。標準的なカラムクロマトグラフィー法も使用でき、またはより迅速で、よりきれいな分離のためにＨＰＬＣ法を用いてもよい。放射標識したペプチドはシンチレーション計数によって検出してリン酸化度を調べる。
【０１８３】
従来の最も一般的なもう１つの方法は、最初にＷｉｔｔらによって記載されたホスホセルロースペーパーアッセイである（引用することにより本明細書の一部とされるＷｉｔｔら， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６６：２５３， １９７５）。この方法は阻害剤をスクリーニングするために十分に適合させたものである（引用することにより本明細書の一部とされるＴｒａｘｌｅｒら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３４：２３２８， １９９１）。
ペプチドまたはタンパク質基質のリン酸化を検出するために免疫学的方法を用いてもよい。例えば、抗ホスホチロシン抗体をリン酸化アミノ酸配列の検出または沈降に使用できる。この方法は放射標識ＡＴＰの使用を必要としないので有利である。
【０１８４】
試験化合物の存在および不在下でのリン酸化度の比較で、化合物はリン酸化度の少なくとも２５％の、より好ましくは少なくとも５０％の、最も好ましくは少なくとも７５％の減少をもたらすべきである。これらの減少はマイクロモル濃度の化合物で得られることが好ましく、より好ましくはナノモル濃度である（例えば、１００ｎＭ未満）。
さらに、９６ウェルプレートを用いる定量的キナーゼ活性アッセイも調べられる。以下の実施例はＡｓｔｈａｇｉｒｉらによって記載されたアッセイから適合させたものである（引用することにより本明細書の一部とされるＡｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２６９：３４２−３４７， １９９９）。このアッセイにより多数の可能性あるキナーゼ阻害剤のハイスループットスクリーニングが可能となる。
【０１８５】
マイクロタイタープレートの表面を、調べられるキナーゼに向けられた抗体で被覆する。Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄタンパク質Ａ被覆ウェル（Ｐｉｅｒｃｅ， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）を１％のＢＳＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ （ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および０．０５％のＴｒｉｔｏｎを含有するブロッキングバッファー中の５０μＬの１０μｇ／ｍｌの抗体とともに４℃で一晩インキュベートする。次いで、ウェルをブロッキングバッファーで３回洗浄する。調べられるキナーゼを含有する細胞溶解物を溶解バッファーで５０μｌの総容量に希釈し、４℃で３時間インキュベートして抗体にキナーゼを捕捉させる。バックグラウンドを測定するために、溶解バッファーだけを含む余分のウェルをインキュベートし、アッセイを通じてその他のサンプルと同様に処理する。次いで、各ウェルを５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）および１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する２００μｌの洗浄バッファーで２回、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭの塩化マグネシウム、５ｍＭのβ−グリセロホスフェート（ｐＨ７．３）、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、および０．２ｍＭのＤＴＴを含有する２００μｌのキナーゼ洗浄バッファーでさらに２回洗浄する。次いで、ウェルの内容物を２０μｌのキナーゼ洗浄バッファーに再懸濁する。
【０１８６】
次いで、各ウェルにキナーゼの標的アミノ酸配列を含有する２０μｌの２ｍｇ／ｍｌの基質を加える。ｉｎ ｖｉｔｒｏ反応を開始するために、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭの塩化マグネシウム、５ｍＭのβ−グリセロホスフェート（ｐＨ７．３）、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、０．２ｍＭのＤＴＴ、０．４μＭのタンパク質キナーゼＡ阻害剤ペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｅｄ， ＮＹ）、４μＭのタンパク質キナーゼＣ阻害剤ペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、４μＭのカルミダゾリウム（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、２５μＭのＡＴＰ、および６μＣｉ［？−３２Ｐ］−ＡＴＰを含有する２０μｌのキナーゼアッセイバッファーを２個のウェルに加える。このウェルの一方に１ｍＭないし１ｎＭの範囲の濃度で試験化合物を加える。反応内容物をＪｉｔｔｅｒｂｕｇ（Ｂｏｅｋｅｌ， Ｆｅａｓｔｅｒｖｉｌｌｅ， ＰＡ）を用いて３７℃にて振盪下で維持する。１０分後、６０μｌの７５ｍＭのリン酸で反応をクエンチする。
【０１８７】
４０μｌのクエンチした反応内容物をミリポアＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎシステム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＭＡ ）を用いてホスホセルロースフィルターを通して濾過することによって［３２Ｐ］標識した基質を未反応［３２Ｐ］ＡＴＰから分離する。各フィルターを２００μｌの７５ｍＭのリン酸で５回、さらに２００μｌの７０％エタノールで３回洗浄する。このフィルターはフィルターをシンチレーションバイアルに移す前に乾燥させる。ＣｙｔｏＳｃｉｎｔ（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）シンチレーション液およびＲａｃｋＢｅｔａ（Ｗａｌｌａｃ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤシンチレーションカウンター）を用いてフィルターペーパー上の３２Ｐ量を定量する。３２Ｐ測定値はバックグラウンドサンプルに関係する放射活性を差し引くことによって調整し、試験化合物の存在および不在下で認められた測定値を比較する。
【０１８８】
所望により、キナーゼの免疫沈降を含むアッセイを用いてもよい。以下のかかるアッセイはＢｏｎｄｚｉらによる方法（引用することにより本明細書の一部とされるＯｎｃｏｇｅｎｅ１９：５０３０−５０３３， ２０００）から適合させたものである。
【０１８９】
対象となるキナーゼ発現細胞をＰＢＳ中で１回洗浄し、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．９）、１３７ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１００μＭのβ−グリセロホスフェート、１０μｇ／ｍｌのアプロチニン、１ｍＭのＰＭＳＦ、１０％のグリセロール、および１％ｖ／ｖのＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するバッファーに溶解する。溶解液を４℃にて１０，０００×ｇで１０分間遠心分離することによって透明にする。ＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ， ＵＳＡ）を用いてタンパク質濃度を測定する。次いで、２μｇのタンパク質の部分に向けられたモノクローナル抗キナーゼ抗体に５００μｇの溶解タンパク質を加える。低速の回転板上で４℃にて１時間インキュベートすることによって抗体を１００μｌのタンパク質Ａ＋Ｇ−アガロースビーズ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， ＣＡ， ＵＳＡ）と予め結合させる。増加する量の溶解タンパク質（０、５０、１００、２００、４００、８００、および１６００μｇ）または増加する量の抗キナーゼ抗体（０、０．５、１．０、２．０および４．０μｇ）を免疫沈降工程に用いる。免疫複合体を氷冷溶解バッファーで３回、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０μｇ／ｍｌのアプロチニン、および０．５％のＮＰ−４０を含有する氷冷洗浄バッファーで１回、さらに２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、および１ｍＭのＭｎＣｌ２を含有する氷冷反応バッファーで１回洗浄する。キナーゼ反応は総容量４０μｌの反応バッファーで２０μＭのＡＴＰおよび５００ｎｇのペプチド基質の存在下で穏やかに振盪しながら３０℃にて３０分間行う。キナーゼ反応は増加するインキュベーション間隔（０、５、１０、１５、２０、２５、および３０分）、増加する量の基質（０、１００、２００、４００、および５００ｎｇ）、および増加する濃度の試験化合物（０、１、１０、１００、１０００、１００００、および１０００００ｎｇ）を用いて実施してもよい。キナーゼ反応は４０μｌの２×ＳＤＳサンプルバッファーを加えて１０分間煮沸することによって終了する。サンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、イモビロン−Ｐ−メンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ． Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＭＡ， ＵＳＡ）に移し、ポリクローナルホスホ基質抗体をプローブとして用いる。次いで、ブロットを剥ぎ取り、キナーゼおよび基質についてそれぞれ抗キナーゼ抗体および抗基質抗体を再度プローブとして用いる。検出はＥＣＬおよび化学発光法系（Ａｍｅｒｓｈａｍ， Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ， ＩＬ， ＵＳＡ）を用いて達成し、フジカラーＣＣＤカメラおよびＡｉｄａ２．０ソフトウェアパッケージ（Ｒａｙｔｅｓｔ Ｉｎｄ．， Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ， ＤＥ， ＵＳＡ）を用いて可視化する。
【０１９０】
これを例示するために、Ｓｒｃキナーゼ阻害アッセイを以下に詳細に用いた：
化合物をＡｍｅｒｓｈａｍによって開発されたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を用いてそのＳｒｃキナーゼを阻害する能力について調べた。試薬としてはＡｍｅｒｓｈａｍ製ストレプトアビジンＳＰＡビーズ、Ｓｉｇｍａ製２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、Ｂｏｅｒｈｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ製ＡＴＰ、ＮＥＮ（ＮＥＧ６０２Ｈ）製［３３Ｐ］ＡＴＰ、Ｐｉｅｒｃｅ製基質、ビオチン化ペプチド基質１（ＰＫＳ１）（ｃｄｃ２ペプチド）（キナーゼバッファーに１２．５μＭ（５×溶液）で調製されている）、および酵素、１３５μｇ／ｍｌ（保存溶液）のヒト組換えｃ−Ｓｒｃ（これは使用前にキナーゼバッファーに１／４０希釈する（３．３８μｇ／ｍｌ））が挙げられる。バッファーとしては（ａ）ＭＥＳ ３０ｍＭ ｐＨ６．８、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、オルトバナジン酸塩 ０．２５ｍＭ、ＰＭＳＦ ０．１ｍＭ、およびＤＴＴ １ｍＭを含むキナーゼバッファー；（ｂ）ＭｇＣｌ２ ５０ｍＭバッファー中にＡＴＰ ５ｍＭを含むＡＴＰバッファー（保存溶液）（各々使用前にＭＥＳに１００μＭ（５×溶液）希釈し１００μＣｉ／ｍＬの［３３Ｐ］ＡＴＰを加えるということに注意）；および（ｃ）ＡＴＰ ０．１ｍＭ、ＥＤＴＡ ４０ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ ０．１％を含むＰＢＳ停止バッファーが挙げられる。ストレプトアビジンビーズは停止バッファーに３．３ｍｇ／ｍｌで懸濁し振盪することによって混合する。キナーゼ反応は以下の９６ウェルプレートのウェルに（ａ）１０μＬのキナーゼバッファー＋１０％のＤＭＳＯまたはＭＥＳ＋１０％ＤＭＳＯ中の種々の濃度の調べられる化合物、（ｂ）１０μＬのキナーゼバッファー、（ｃ）１０μＬの基質１２．５μＭ、（ｄ）１０μＬの酵素３．３８μｇ／ｍｌ、および（ｅ）０．２μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰを含有する１０μＬのＡＴＰ１００μＭを順次加えることによって行う。３０℃にて２時間インキュベートし、次いで１５０μＬの５００μｇのストレプトアビジンビーズを含有する停止バッファーを加える。インキュベーションは室温で３０分間行い、次いで、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで読み取る。
【０１９１】
Ｓｒｃキナーゼ阻害アッセイの例示的ｉｎ ｖｉｔｒｏデータ：
一般構造：
【化１０６】
2004501062.tif 000098
を有するいくつかのものをはじめとする多数の本発明の化合物がｓｒｃキナーゼ活性を約０．００１μＭないし約０．１μＭ、好ましくは約０．０００７μＭないし約０．１μＭ、約０．００７μＭないし約０．００５μＭ、および約０．０２０μＭないし約０．００５μＭの範囲のＩＣ５０で阻害することが分かった。
例えば、ＲＢが構造：
【化１０７】
2004501062.tif 000099
を有する部分である化合物およびＲＣが一般構造：
【化１０８】
2004501062.tif 000100
｛式中、ＹおよびＲ１は本明細書の定義に同じであり、かつ、ＡＫは存在しないか、または直鎖もしくは分枝脂肪族部分であり、ｎは０または１であり、ＲＡは直鎖もしくは分枝環状もしくは非環式脂肪族部分であるか、または所望により１以上のヒドロキシル部分で置換されていてもよいアリールもしくはアルキルアリール部分であり、かつ、ＲＢが所望により１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール部分である｝を有する基で置換されたアミノ部分であるもの、ならびに、ＲＣが構造：
【化１０９】
2004501062.tif 000101
を有する部分で置換された−ＮＨ−であるものはこれらの範囲内で活性を示した。
【０１９２】
Ｃ．ヒドロキシアパタイトアッセイ：
ヒドロキシアパタイトは骨の主要なミネラル成分である。ヒドロキシアパタイト吸着クロマトグラフィーを個々の骨を標的とする部分（「モノマー」）と骨を標的とする基を組み込んでいる医薬双方の骨を標的とする能力を評価するアッセイとして用いる。
方法：１０ｍＭのリン酸ナトリウム、０．１５ＮのＮａＣｌ、ｐＨ＝６．８から５００ｍＭのリン酸ナトリウム、０．１５ＮのＮａＣｌ、ｐＨ＝６．８までの直線的勾配を用いてＴＳＫ−Ｇｅｌ　ＨＡ １０００高圧液体クロマトグラフィーカラム（７．５ｍｍ×７５ｍｍ）で試験化合物の保持時間を測定する。化合物の保持時間はＫ＝（保持時間−ボイド時間）／ボイドとして表される。このＫ値は２種の参照化合物を用いて補正し、カラム間および系間変動から補正してＫ’値を得る。
参照化合物：既知の骨を標的とする化合物、ビスホスホネート、アレンドロネートおよびテトラサイクリンのＫ’値を測定した。アレンドロネートは３．７というＫ’値を示し、テトラサイクリンは２．０というＫ’値を示した。
【０１９３】
Ｄ．ｉｎ ｖｉｖｏ抗吸収活性を調べるための高カルシウム血症マウスモデル
Ｓｒｃキナーゼ阻害剤の有効性を調べるためのマウス高カルシウム血症モデルを開発した。このモデルはｉｎ ｖｉｖｏにおいて破骨細胞の吸収活性を刺激するＰＴＨ（１−３４）の内因性作用を利用するものである。便宜には、化合物各々をマウスに１日に１度または２度、連続５日間皮下注射する。試験化合物処理の３日目にＰＴＨ投与を開始する。ＰＴＨ（２０μｇ／ｋｇ）を１日に４回、試験終了まで皮下投与する。対照動物にはＰＴＨは施すが、試験化合物は施さない。動物から血液サンプルを採取してベースライン（ＰＴＨ処理前）、４８時間および７２時間（ＰＴＨ処理開始後の）血清サンプルを得る。この血清サンプルを定量的比色分析アッセイ試薬アルセナゾＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ）を用いてカルシウム濃度について分析する。処理群のカルシウム血清レベルを対照群のカルシウム血清レベルと比較し、高カルシウム血症を阻害するパーセンテージを各時点について算出する。化合物が破骨細胞の活性の阻害において有効である場合には、認められる血清カルシウム濃度は試験化合物の不在下でＰＴＨのみを受けた動物のものよりも低い。
【０１９４】
マウス高カルシウム血症のｉｎ ｖｉｖｏデータ例：
前記のマウスモデルで評価したところ（化合物を１０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇのレベルで投与し、研究の３日目に血清カルシウムレベルを調べた）、本発明の特定の化合物が対照動物の血清カルシウムにおいてＰＴＨ誘導性増加について高用量および低用量でそれぞれ３０ないし９５％および１０ないし６０％の阻害作用を示した。
【０１９５】
Ｅ．細胞傷害性および腫瘍増殖の阻害：
本発明の特定の化合物はまた細胞傷害活性および抗腫瘍活性も示し、従って、癌およびその他の細胞増殖性疾患の治療に有用であり得る。化合物は当業者に十分に公知のｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて抗腫瘍活性についてアッセイする。一般に、抗癌薬の候補を同定するための化合物の最初のスクリーニングは細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで実施する。次いで、抗細胞増殖性活性を有すると同定された化合物を生物全体で抗腫瘍活性および毒性についてアッセイすればよい。最初のスクリーニングは生物全体を用いるアッセイと比較して、迅速、かつ、コスト的に有効に実施できる細胞アッセイであることが好ましい。本発明の目的上、「抗増殖性化合物」とは、細胞が細胞周期および分裂を通して進行するのを妨げるか、または停止する能力を有する化合物を意味するために用いる。本発明の目的上、「抗腫瘍」および「抗癌」活性は互換性を持って用いる。
【０１９６】
細胞増殖を測定する方法は十分に知られており、抗増殖活性を有する化合物を同定するために使用できる。一般に、細胞増殖および細胞バイアビリティーアッセイは細胞が代謝的に活性である場合に検出可能なシグナルを示すよう計画される。化合物は代謝活性の低下をアッセイすることによって抗細胞増殖活性について調べられる。細胞バイアビリティーを測定するために一般に用いられる方法は、例えば、膜の完全性（例えば、トリパンブルー排除）または細胞増殖の際のヌクレオチドの組込み（例えば、ＢｒｄＵまたは３Ｈ−チミジン）によるものである。
【０１９７】
細胞増殖をアッセイするのに好ましい方法は細胞増殖の際に検出可能な化合物に変換される化合物を利用する。特に好ましい化合物はテトラゾリウム塩であり、限定するものではないが、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）、ＸＴＴ（２，３−ビス（２−メトキシ４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド）、ＩＮＴ、ＮＢＴ、およびＮＴＶが挙げられる（Ｂｅｍａｓら， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １４５１（１）：７３−８１， １９９９）。テトラゾリウム塩を利用する好ましいアッセイはテトラゾリウム塩の、分光学的方法によって容易に検出される青色のホルマザン誘導体への酵素変換の生成物を検出することにより細胞増殖を検出する（Ｍｏｓｍａｎ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ． ６５：５５−６３， １９８３）。
【０１９８】
一般に、細胞増殖をアッセイするのに好ましい方法は細胞を調べられる化合物を含む、または含まない所望の増殖培地でインキュベートすることを含む。種々の原核および真核細胞の増殖条件は当業者には十分に知られている（双方とも引用することにより本明細書の一部とされるＡｕｓｕｂｅｌら， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ． １９９９； Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏら， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ． １９９９）。細胞増殖を検出するために、インキュベートした培養細胞にテトラゾリウム塩を加え、活性な細胞によって検出可能な生成物に酵素変換させる。細胞を処理し、細胞の光学密度を測定してホルマザン誘導体量を求める。さらに、例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）、およびＴｒｅｖｉｇｅｎ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）製の、試薬およびプロトコールを含む市販のキットも利用できる。
【０１９９】
化合物を抗増殖活性についてスクリーニングするためにはいずれの培養細胞系統を用いてもよい。本発明の特定の具体例では、用いる細胞系統としては、限定されるものではないが、本発明の化合物の細胞増殖を阻害する能力を測定するために用いられる細胞系統例としては、限定されるものではないが、ＣＯＬＯ ２０５（結腸癌）、ＤＬＤ−１（結腸癌）、ＨＣＴ−１５（結腸癌）、ＨＴ２９（結腸癌）、ＨＥＰ Ｇ２（肝臓癌）、Ｋ−５６２（白血病）、Ａ５４９（肺）、ＮＣＩ−Ｈ２４９（肺）、ＭＣＦ７（乳房）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳房）、ＳＡＯＳ−２（骨肉種）、ＯＶＣＡＲ３（卵巣）、ＰＡＮＣ−１（膵臓）、ＤＵ−１４５（前立腺）、ＰＣ−３（前立腺）、ＡＣＨＮ（腎臓）、ＣＡＫＩ−１（腎臓）、ＭＧ−６３（肉腫）が挙げられる。
【０２００】
細胞系統は哺乳類のものであることが好ましいが、酵母などの下位真核細胞を用いても化合物をスクリーニングできるので哺乳類細胞に限定されるものではない。好ましい哺乳類細胞系統としてはヒト、ラット、マウス、ウサギ、サル、ハムスター、およびモルモット由来のものがあるが、これはこれらの生物由来の細胞系統が十分に研究され、同定されているためである。しかしながら、本発明は哺乳類細胞系統の使用を列挙されたものにのみ限定するものではない。
【０２０１】
好適な哺乳類細胞系統は腫瘍由来であることが多い。例えば、以下の腫瘍細胞種は細胞を培養するための細胞の供給源であり得る：黒色腫、骨髄性白血病、肺、乳房、卵巣、結腸、腎臓、前立腺、膵臓および精巣、心筋細胞、内皮細胞、上皮細胞、リンパ球（Ｔ細胞およびＢ細胞）、肥満細胞、好酸球、血管内膜細胞、肝細胞、単核白血球をはじめとする白血球、造血、神経、皮膚、肺、腎臓、肝臓および筋細胞幹細胞（分化および脱分化因子のスクリーニングに用いるための）などの幹細胞、破骨細胞、軟骨細胞およびその他の結合組織細胞、ケラチノサイト、メラニン形成細胞、肝臓細胞、腎臓細胞、および脂肪細胞の癌腫。研究者に広く用いられている哺乳類細胞系統の例としては、限定されるものではないが、ＨｅＬａ、ＮＩＨ／３Ｔ３、ＨＴ１０８０、ＣＨＯ、ＣＯＳ−１、２９３Ｔ、ＷＩ−３８およびＣＶ−１／ＥＢＮＡ−１が挙げられる。
【０２０２】
代謝的に活性な細胞を検出するのをレポーター遺伝子に依存するその他のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いてもよい。レポーター遺伝子発現系の例としては、限定されるものではないが、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、およびルシフェラーゼが挙げられる。可能性ある抗腫瘍薬をスクリーニングするためのＧＦＰの使用の例として、Ｓａｎｄｍａｎら（引用することにより本明細書の一部とされるＣｈｅｍ Ｂｉｏｌ． ６：５４１−５１）はＧＦＰの発現を阻害し、従って、細胞増殖を阻害する化合物を検出するために誘導可能なＧＦＰの変種を含むＨｅＬａ細胞を用いた。
【０２０３】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって抗細胞増殖活性を有すると同定された化合物を、次いで、生物全体において抗腫瘍活性について調べる。好ましくは、生物は哺乳類である。癌を研究するために十分に特性決定された哺乳類系としてはラットおよびマウスなどの齧歯動物が挙げられる。典型的には、注目される腫瘍を腫瘍に対する免疫応答を高める能力が低下し、拒絶反応の可能性が低下したマウスに移植する。かかるマウスとしては、例えば、ヌードマウス（胸腺欠損）およびＳＣＩＤ（重篤な複合免疫不全）マウスが挙げられる。発癌遺伝子含有マウスなどのその他のトランスジェニックマウスも本アッセイに使用できる（例えば、ＵＳＰ第４，７３６，８６６号および同第５，１７５，３８３号参照）。抗腫瘍薬を試験するための齧歯動物モデルの使用に関する総説および考察については、Ｋｅｒｂｅｌ（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ． １７：３０１−３０４， １９９８−９９）を参照。
【０２０４】
一般に、対象となる腫瘍を試験生物に好ましくは皮下移植する。腫瘍を含む生物を候補抗腫瘍化合物の用量で処理する。腫瘍の大きさを定期的に測定して試験化合物の腫瘍に対する作用を調べる。皮下部位ではない部位（例えば、腹膜内部位）に移植し、生存が測定指標である腫瘍種もある。慣例のスクリーニングを用いてアッセイされるパラメーターとしては、種々の腫瘍モデル、種々の腫瘍および薬剤経路、および用量および計画が挙げられる。抗腫瘍化合物の検出におけるマウスの使用に関する総説についてはＣｏｒｂｅｔｔら（引用することにより本明細書の一部とされるＩｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ， １５：２０７−２１８， １９９７）を参照。
【０２０５】
実施例４９：プロドラッグ
これまでに記載されるように、本発明の化合物はプロドラッグとして提供してもよい。１つの例ではあるが、以下の式：
【化１１０】
2004501062.tif 000102
の骨を標的とする部分は以下のＲＺ基：
【化１１１】
2004501062.tif 000103
を用いて保護してもよい。
あるいは、骨を標的とする部分は式：
【化１１２】
2004501062.tif 000104
を有するプロドラッグとして提供されてもよい。これらのものなどのプロドラッグに関する総説については引用することにより本明細書の一部とされるＫｒｉｓｅ， Ｊ． Ｐ．， Ｓｔｅｌｌａ， Ｖ． Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６， １９：２８７を参照。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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