(57)【要約】ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含む５員ヘテロ環ベースのｐ３８キナーゼ阻害剤を提供する。該化合物を含む医薬組成物も提供される。該化合物および組成物の使用方法も提供され、これには、これに限るものではないが、炎症性疾患および傷害を含むｐ３８キナーゼ介在疾患および障害の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006526656.tif 000105
〔式中：
Ｒ１はメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２または−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子と結合しており、そして存在するそれぞれは、アルキル、置換されたアルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から独立して選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｙは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＮＲ４、ＳまたはＯであり；
Ｂは所望により２個までのＲ１３で置換された５員ヘテロ環式環系であり；
Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）または−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかと隣接するＣＨ２は所望によりオキソ（＝Ｏ）で置換されている単環式または二環式環系であるかまたは、ＤはＣ１−６アルキルであり、かつＤは所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されており；
ｗは０から４の値を有する整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択され；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ（ＣＯＲ６）ＯＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＯＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯ（ＣＲ６ＣＲ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ｎ（ＣＲ９Ｒ１０）Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７ｍＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロ環式、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロアリール、ならびにアルキルアリール（ここで、該アリール基は非置換であるかまたはＲ１２から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から選択され；
ｍは２から６の値を有する整数であり；
ｐは１から３の値を有する整数であり；
ｑは０から３の値を有する整数であり；
ｒは０から６の値を有する整数であり；
存在するそれぞれのＲ１２はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は下記から独立して選択され：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環式（ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から独立して選択されるか；または、
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は、両方の置換基が同じ窒素原子にあるとき（（−ＮＲ６Ｒ７）または（−ＮＲ７Ｒ８）として）、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３イルおよび１−テトラゾリル（該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから各々独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１から４個の置換基から選択され、そしてアリール基の置換基は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂから選択される１から４個の置換基から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成し；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2006526656.tif 000106
〔式中、
Ｒ１はメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子と結合しており、そして存在するそれぞれは、アルキル、置換されたアルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から独立して選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３はアルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｙは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＮＲ４、ＳまたはＯであり；
Ｂは所望により２個までのＲ１３で置換された５員ヘテロ環式環系であり；
Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）または−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかと隣接するＣＨ２は所望によりオキソ（＝Ｏ）で置換されている単環式または二環式環系であるかまたは、ＤはＣ１−６アルキルであり、かつ、Ｄは所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されており；
ｗは０から４の値を有する整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択され；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ（ＣＯＲ６）ＯＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＯＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯ（ＣＲ６ＣＲ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ｎ（ＣＲ９Ｒ１０）Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７ｍＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロ環式、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロアリール、ならびにアルキルアリール（ここで、該アリール基は非置換であるかまたはＲ１２から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から選択され；
ｍは２から６の値を有する整数であり；
ｐは１から３の値を有する整数であり；
ｑは０から３の値を有する整数であり；
ｒは０から６の値を有する整数であり；
存在するそれぞれのＲ１２はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は下記から独立して選択され：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環式（ここで、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかまたは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から独立して選択されるか；または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は、両方の置換基が同じ窒素原子にあるとき（（−ＮＲ６Ｒ７）または（−ＮＲ７Ｒ８）として）、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３イルおよび１−テトラゾリル（該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから各々独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルでありであり；ここで、アルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１から４個の置換基から選択され、そしてアリール基の置換基は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂから選択される１から４個の置換基から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成し；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化３】
2006526656.tif 000107
〔式中、
Ｒ１はメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子と結合しており、そして存在するそれぞれは、アルキル、置換されたアルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から独立して選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＮＲ４、ＳまたはＯであり；
Ｂは所望により２個までのＲ１３で置換された５員ヘテロ環式環系であり；
Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＯ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）−または−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかと隣接するＣＨ２は所望によりオキソ（＝Ｏ）で置換されている単環式または二環式環系であるかまたは、ＤはＣ１−６アルキルであり、かつ、Ｄは所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されており；
ｗは０から４の値を有する整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択され；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ（ＣＯＲ６）ＯＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＯＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯ（ＣＲ６ＣＲ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ｎ（ＣＲ９Ｒ１０）Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７ｍＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロ環式、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロアリール、ならびにアルキルアリール（ここで、該アリール基は非置換であるかまたはＲ１２から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から選択され；
ｍは２から６の値を有する整数であり；
ｐは１から３の値を有する整数であり；
ｑは０から３の値を有する整数であり；
ｒは０から６の値を有する整数であり；
存在するそれぞれのＲ１２はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は下記から独立して選択され：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環式（ここで、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかまたは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から独立して選択され；または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は、両方の置換基が同じ窒素原子にあるとき、（（−ＮＲ６Ｒ７）または（−ＮＲ７Ｒ８）として）、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３イルおよび１−テトラゾリル（該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから各々独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１から４個の置換基から選択され、ならびにアリール基の置換基は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂから選択される１から４個の置換基から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成し；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が低級アルキルである請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素またはアルキルである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素または低級アルキルである請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択される請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはヘテロアリールである請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がメチル、イソプロピル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、オキサゾリルまたはチアゾリルである請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＳＯ２ＮＨである請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが所望により１または２個のＲ１３で置換されたチアゾリル、オキサゾリル、ジチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアジニル環である請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが所望により１または２個のＲ１３で置換されたチアゾリル環である請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが所望により１個のＲ１３で置換されたチアゾリル環である請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが単結合、−ＣＯ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）−である請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが単結合である請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが−ＣＯ（Ｏ）−である請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）−である請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄが所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む単環式または二環式環系であるかまたはＤがＣ１−６アルキルであって、かつ、Ｄが所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されている請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄが、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロ原子がＯ、ＮおよびＳから選択され、かつＤが所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されている請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄがメチル、エチル、プロピル、エトキシシクロプロピル、フェニル、ベンジル、ベンズイミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジアザオキサゾリルまたはピリミジニルから選択され、かつＤが所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されている請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄが１−ピペラジニル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、１，３，４−ジアザオキサゾリルまたは３−ピリジニルから選択され、かつＤが所望により１または２個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基で置換されている請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｄがフェニルであり、かつＤが所望により１または２個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基で置換されている請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ｗが１である請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
ｗが０である請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｄがハロ、アルキル、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアミドアルキルアミド、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリール、１から３個のヘテロ原子を含み、所望により１または２個のアルキル基で置換されているヘテロアリール、および１から３個のヘテロ原子を含み、所望により２個以上のアルキルまたはアルコキシカルボニル基で置換されているヘテロシクリルから選択される１から４個の置換基で置換されている請求項１から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｄがクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔブチルオキシアミドエチルアミド、メトキシカルボニルまたはフェニルから選択される１から４個の置換基で置換されている請求項１から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｄがモルホリニルまたはピペリジニルから選択されるヘテロシクリル環で置換されており、ここで、該ヘテロシクリル環が１または２個のメチルまたはメトキシカルボニル基でさらに置換されている請求項１から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｄがイソキサゾリル、フリル、ベンズイミダゾリルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール環で置換されており、ここで、ヘテロアリール環は１または２個のメチル基でさらに置換されている請求項１から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
ＤがＮ−モルホリニル、ピペリジン−４−イルまたは１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルで置換されている請求項１から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｄが２−ベンズイミダゾリル、３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル、５−メチルイソキサゾル−３−イルまたは２−メチルチアゾル−５−イルで置換されている請求項１から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｄがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメチル、フェニル、フルオロフェニル、トリル、メトキシフェニル、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシ、ベンズイミダゾリル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、１，３，４−ジアザオキサゾリル、モルホリン−１−イルフェニル、ピペリジン−４−イルフェニル、１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルフェニル、ベンジル、クロロフェニル、メチルカルボニルアミノフェニル、ブロモフェニル、カルボキシメチル、ｔｅｒｔブチルオキシアミドエチルアミドフェニル、メチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メトキシカルボニルピペリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、シクロプロピル、ジメチルイソキサゾリルメチル、メチルイソキサゾリルメチルおよびメチルチアゾリルメチルから選択される請求項１から３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｄがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルプロピル、メチルアミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、フェニル、４−フルオロフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニルメトキシフェニル、エトキシ、２−ベンズイミダゾリルメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、１，３，４−ジアザオキサゾリル、４−ピペリジニル、ベンジル、４−クロロフェニル、４−モルホリン−１−イルフェニル、４−（ピペリジン−４−イル）フェニル、４−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）フェニル、４−エトキシカルボニルメトキシフェニル、４−メチルアミドフェニル、および４−ｔｅｒｔブチルオキシアミドエチルアミドフェニルから選択される請求項１から３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１３がメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミド、メトキシカルボニル、カルボキシル、エトキシカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、チエニル、メチレンジオキシベンジル、エチレンジオキシベンジル、ピリジニル、およびフェニルから選択され；そしてＲ１３が所望により１個以上のＲ１４（ここで、Ｒ１４は水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、シアノ、アミノ、アミノエチル、Ｎ−モルホリニル、メチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔブトキシアミドメチルアミド、ｔｅｒｔブトキシアミドエチルアミドフェニル、アミノメチルアミド、メトキシカルボニルピペラジニル、メチルカルボニル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミド、アミノメチル、カルボキシ、ｔｅｒｔブトキシアミドエチルアミド、アミノエチルアミド、メチルスルホニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、シクロプロピルアミド、エチルチオ、カルボキシメトキシ、Ｎ−モルホリノエトキシ、アミノエトキシ、エチルアミド、ｎ−ブトキシ、アミノプロピルオキシまたはカルボキシメトキシである）で置換されている請求項１から３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１３がメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミド、メトキシカルボニル、カルボキシル、エトキシカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、チエニル、メチレンジオキシベンジル、エチレンジオキシベンジル、４−シアノメチルフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ｍ−トリル、３−フルオロフェニル、ｐ−トリル、３−シアノフェニル、５−メチルカルボニルチエン−２−イル、５−シアノチエン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、３−アミノメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、ｏ−トリル、２，４−ジフルオロフェニル、３−アミノエチルアミノカルボニルフェニル、４−アミノエチルアミノカルボニルフェニル、３−アミノメチルアミノカルボニルフェニル、４−アミノメチルアミノカルボニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−（Ｎ−モルホリノ）カルボニルフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、３−シクロプロピルアミドフェニル、３−エトキシフェニル、４−エチルチオフェニル、４−メトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシカルボニルメトキシフェニル、４−（Ｎ−モルホリノ）エトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フェニル、３−アミノエトキシフェニル、４−エチルアミノカルボニルフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、３−アミノプロピルオキシフェニル４−シアノメチルフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノエチルフェニル、４−モルホリン−１−イルフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、３−ｔｅｒｔブトキシアミドメチルアミドフェニル、４−ｔｅｒｔブトキシアミドメチルアミドフェニル、３−ｔｅｒｔブトキシアミドエチルアミドフェニル、４−ｔｅｒｔブトキシアミドエチルアミドフェニル、３−アミノメチルアミドフェニル、４−（メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルおよび２−メトキシピリミジン−３−イルから選択される請求項１から３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
式（Ｉ−１）：
【化４】
2006526656.tif 000108
［式中、Ｂは１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、オキサゾールおよびチアゾールから選択される］
を有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
式（Ｉ−２）：
【化５】
2006526656.tif 000109
［式中、Ｘ１はＯ、Ｓおよび所望により置換されたＮ（ここで、Ｎの置換基は、存在するとき、水素、アルキル、置換された（substitued）アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択される）から選択され、Ｘ２はＳまたはＯである］
を有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
式（Ｉ−３）：
【化６】
2006526656.tif 000110
を有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
式（Ｉ−４）：
【化７】
2006526656.tif 000111
を有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
式（Ｉ−５）：
【化８】
2006526656.tif 000112
［式中、ｎ１は０から５である］
を有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
式（Ｉ−６）：
【化９】
2006526656.tif 000113
［式中、ｎ３は１から４である］
を有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
式（Ｉ−７）：
【化１０】
2006526656.tif 000114
［式中、ｎ２は０から４である］
を有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
式（Ｉ−８）：
【化１１】
2006526656.tif 000115
を有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
式（Ｉ−９）：
【化１２】
2006526656.tif 000116
を有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
式（Ｉ−１０）：
【化１３】
2006526656.tif 000117
のいずれかを有する請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
下記から選択される請求項１から５０のいずれかに記載の化合物：
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
３−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−メチル−４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド；
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
［４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−Ｉ−チアゾル−２−イル−ベンズアミド；
４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−Ｎ−［１，２，４］トリアゾル−４−イル−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルエステル；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
５−ブロモ−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
３−［５−ブロモ−４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メトキシカルボニル−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジニウムトリフルオロアセテート；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［４−（４−ニトロ−フェニル）−５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−チアゾル−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−ブロモ−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（４−シアノメチル−フェニル）−２−（５−シクロ−プロピルカルバモイル−２−メチルフェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（４−シアノ−フェニル）−２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（３−ヒドロキシメチルフェン−イル）−チアゾール−５−カルボキシ−イル酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ｍ−トリルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）チア−ゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（３−シアノ−フェニル）−２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）チア−ゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−２−（５−シクロ−プロピルカルバモイル−２−メチルフェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（５−シクロプロプ−イルカルバモイル−２−メチルフェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−２−（５−シクロプロプ−イルカルバモイル−２−メチルフェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−［５−ベンジルカルバモ−イル−２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）チアゾ−オール−４−イル］安息香酸エチルエステル；
３−［５−ベンジルカルバモ−イル−２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）チアゾ−オール−４−イル］−安息香酸メチルエステル；
２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（３−カルバモイルフェン−イル）−２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（４−カルバモイル−フェニル）−２−（５−シクロ−プロピルカルバモイル−２−メチルフェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジ−オキシン−６−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（３−アミノメチル−フェニル）−２−（５−シクロ−プロピルカルバモイル−２−メチルフェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
３−［５−ベンジルカルバモ−イル−２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾ−オール−４−イル］−安息香酸；
４−［５−ベンジルカルバモ−イル−２−（５−シクロプロピル−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）チアゾル−４−イル］−安息香酸；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ｏ−トリルチアゾール−５−カルボキシル酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（３−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（３−エトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−プロポキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−［３−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカルバモ−イル−２−メチルフェニル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカル−バモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（４−アミノ−フェニル）−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（３−アミノ−フェニル）−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
（｛３−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−｛３−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（｛４−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−｛４−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドジトリフルオロアセテート；
４−［３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドジトリフルオロアセテート；
４−［４−（２−アミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドジトリフルオロアセテート；
２−｛４−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムジトリフルオロアセテート；
４−（４−シアノメチル−フェニル）−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；および
４−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド。
【請求項５２】
請求項１から５１のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５３】
一回量投与のために製剤された請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
ｐ３８キナーゼ介在疾患の処置において使用する請求項１から５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
ｐ３８キナーゼ介在疾患の処置用医薬の製剤における請求項１から５１のいずれかに記載の化合物の使用。
（請求項５４）
請求項１から５１のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、サイトカイン活性によって調節されるかまたは他の影響を受ける、または、サイトカイン活性が関与する疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防、または改善する方法。
（請求項５５）
請求項１から５１のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、誘導型(inducible)前炎症性タンパク質の発現を減少させる方法。
【請求項５６】
請求項１から５１のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、誘導型前炎症性タンパク質と関連する疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法。
【請求項５７】
請求項１から５１のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、ｐ３８キナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項５８】
サイトカイン活性によって調節されるかまたは他の影響を受ける、または、サイトカイン活性が関係する疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法であって、式（Ｉ）：
【化１４】
2006526656.tif 000118
〔式中、
Ｒ１は水素、メチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４であり；
Ｒ２は任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子と結合しており、そして存在するそれぞれは、アルキル、置換されたアルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から独立して選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｙは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＮＲ４、ＳまたはＯであり；
Ｂは所望により２個までのＲ１３で置換された５員ヘテロ環式環系であり；
Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、Ｃ（Ｏ）−、ＣＯ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）または−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかと隣接するＣＨ２は所望によりオキソ（＝Ｏ）で置換されている単環式または二環式環系であるかまたは、ＤはＣ１−６アルキルであり、かつＤが所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されており；
ｗは０から４の値を有する整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択され；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ（ＣＯＲ６）ＯＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＯＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯ（ＣＲ６ＣＲ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ｎ（ＣＲ９Ｒ１０）Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７ｍＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロ環式、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロアリール、ならびにアルキルアリール（ここで、該アリール基は非置換であるかまたはＲ１２から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から選択され；
ｍは２から６の値を有する整数であり；
ｐは１から３の値を有する整数であり；
ｑは０から３の値を有する整数であり；
ｒは０から６の値を有する整数であり；
存在するそれぞれのＲ１２はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は下記から独立して選択され：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環式（ここで、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかまたは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から独立して選択され；または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は、両方の置換基が同じ窒素原子にあるとき、（（−ＮＲ６Ｒ７）または（−ＮＲ７Ｒ８）として）、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３イルおよび１−テトラゾリル（該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから各々独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１から４個の置換基から選択され、ならびにアリール基の置換基は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂから選択される１から４個の置換基から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成し；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
【請求項５９】
サイトカイン活性がｐ３８キナーゼによって調節される、請求項５４または５８に記載の方法。
【請求項６０】
ｐ３８キナーゼがｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γまたはｐ３８δである請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
該疾患または障害が炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染性疾患、神経変性疾患およびウイルス性疾患から選択される、請求項５４および５８から６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
該炎症性疾患が急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸窮迫症候群から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
該自己免疫性疾患が糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬および移植片対宿主症から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
該破壊性骨障害が骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
該増殖性障害が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
該感染性疾患が敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
該ウイルス性疾患が急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
該変性疾患が急性アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および他の神経変性疾患から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
該疾患または障害がサイトカインＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８の活性によって調節されるかまたは他の影響を受ける請求項５４または５８に記載の方法。
【請求項７０】
該疾患または障害がサイトカインＩＬ−１の活性によって調節されるかまたは他の影響を受ける請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
該サイトカインＩＬ−１調節疾患または障害がリウマチ性関節炎、骨関節炎、卒中、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、内毒素によって誘導される炎症性応答、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉（muscel）変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓ベータ細胞疾患およびアルツハイマー病から選択される請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７２】
該サイトカインＴＮＦα調節疾患または障害がリウマチ性関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主応答、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病（pyresis）から選択される請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７３】
該サイトカインＴＮＦα調節疾患または障害がウイルス性感染と関連する請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７４】
該ウイルス性感染がＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペスから選択される請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
該ウイルス性感染がウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス；マエディ（maede）ウイルス、レトロウイルス感染によって引き起こされる動物のウイルス感染である請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
サイトカインＩＬ−８調節疾患または障害が乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓再灌流障害、腎臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎から選択される請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７７】
誘導型前炎症性タンパク質の発現を減少させる方法であって、式（Ｉ）：
【化１５】
2006526656.tif 000119
〔式中、
Ｒ１は水素、メチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子と結合しており、そして存在するそれぞれは、アルキル、置換されたアルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から独立して選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｙは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＮＲ４、ＳまたはＯであり；
Ｂは所望により２個までのＲ１３で置換された５員ヘテロ環式環系であり；
Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）−または−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかと隣接するＣＨ２は所望によりオキソ（＝Ｏ）で置換されている単環式または二環式環系であるかまたは、ＤはＣ１−６アルキルであり、かつＤは所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されており；
ｗは０から４の値を有する整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択され；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ（ＣＯＲ６）ＯＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＯＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯ（ＣＲ６ＣＲ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ｎ（ＣＲ９Ｒ１０）Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７ｍＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロ環式、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロアリール、ならびにアルキルアリール（ここで、該アリール基は非置換であるかまたはＲ１２から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から選択され；
ｍは２から６の値を有する整数であり；
ｐは１から３の値を有する整数であり；
ｑは０から３の値を有する整数であり；
ｒは０から６の値を有する整数であり；
存在するそれぞれのＲ１２はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は下記から独立して選択され：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環式（ここで、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかまたは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から独立して選択され；または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は、両方の置換基が同じ窒素原子にあるとき、（（−ＮＲ６Ｒ７）または（−ＮＲ７Ｒ８）として）、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３イルおよび１−テトラゾリル（該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから各々独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１から４個の置換基から選択され、ならびにアリール基の置換基は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂから選択される１から４個の置換基から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成し；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
【請求項７８】
該前炎症性タンパク質がプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）である請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
誘導型前炎症性タンパク質と関連する疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法であって、式（Ｉ）：
【化１６】
2006526656.tif 000120
〔式中、
Ｒ１は水素、メチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子と結合しており、そして存在するそれぞれは、アルキル、置換されたアルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から独立して選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｙは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＮＲ４、ＳまたはＯであり；
Ｂは所望により２個までのＲ１３で置換された５員ヘテロ環式環系であり；
Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）−または−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかと隣接するＣＨ２は所望によりオキソ（＝Ｏ）で置換されている単環式または二環式環系であるかまたは、ＤはＣ１−６アルキルであり、かつＤは所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されており；
ｗは０から４の値を有する整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択され；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ（ＣＯＲ６）ＯＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＯＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯ（ＣＲ６ＣＲ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ｎ（ＣＲ９Ｒ１０）Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７ｍＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロ環式、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロアリール、ならびにアルキルアリール（ここで、該アリール基は非置換であるかまたはＲ１２から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から選択され；
ｍは２から６の値を有する整数であり；
ｐは１から３の値を有する整数であり；
ｑは０から３の値を有する整数であり；
ｒは０から６の値を有する整数であり；
存在するそれぞれのＲ１２はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は下記から独立して選択され：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環式（ここで、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかまたは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から独立して選択され；または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は、両方の置換基が同じ窒素原子にあるとき、（（−ＮＲ６Ｒ７）または（−ＮＲ７Ｒ８）として）、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３イルおよび１−テトラゾリル（該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから各々独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１から４個の置換基から選択され、ならびにアリール基の置換基は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂから選択される１から４個の置換基から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成し；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
【請求項８０】
該疾患または障害が浮腫、無痛覚症、発熱、疼痛、神経筋疼痛、頭痛、がんによって引き起こされる疼痛、歯痛および関節炎疼痛から選択される請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
ｐ３８キナーゼ活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）：
【化１７】
2006526656.tif 000121
〔式中、
Ｒ１は水素、メチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子と結合しており、そして存在するそれぞれは、アルキル、置換されたアルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から独立して選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｙは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＮＲ４、ＳまたはＯであり；
Ｂは所望により２個までのＲ１３で置換された５員ヘテロ環式環系であり；
Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）または−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかと隣接するＣＨ２は所望によりオキソ（＝Ｏ）で置換されている単環式または二環式環系であるかまたは、ＤはＣ１−６アルキルであり、かつＤは所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されており；
ｗは０から４の値を有する整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択され；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ（ＣＯＲ６）ＯＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＯＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯ（ＣＲ６ＣＲ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ｎ（ＣＲ９Ｒ１０）Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７ｍＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロ環式、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロアリール、ならびにアルキルアリール（ここで、該アリール基は非置換であるかまたはＲ１２から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から選択され；
ｍは２から６の値を有する整数であり；
ｐは１から３の値を有する整数であり；
ｑは０から３の値を有する整数であり；
ｒは０から６の値を有する整数であり；
存在するそれぞれのＲ１２はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は下記から独立して選択され：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環式（ここで、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかまたは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から独立して選択され；または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は、両方の置換基が同じ窒素原子にあるとき、（（−ＮＲ６Ｒ７）または（−ＮＲ７Ｒ８）として）、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３イルおよび１−テトラゾリル（該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから各々独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１から４個の置換基から選択され、ならびにアリール基の置換基は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂから選択される１から４個の置換基から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成し；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
【請求項８２】
該ｐ３８キナーゼがｐ３８αキナーゼ、ｐ３８βキナーゼ、ｐ３８γキナーゼおよびｐ３８δキナーゼから選択される請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
該ｐ３８キナーゼがｐ３８αキナーゼおよびｐ３８βキナーゼから選択される請求項８１または８２に記載の方法。
【請求項８４】
該疾患または障害が膵炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡紅斑症、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主症、内毒素によって誘導される炎症性応答、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大規模な好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド（meloid）形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱病（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷によって引き起こされる神経変性疾患；血管形成障害、固形腫瘍、眼新血管形成、小児血管腫；ウイルス性疾患、急性肝炎感染、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ、ＡＲＣ、悪性腫瘍、ヘルペス；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、組織低酸素症(organ hyposia)、血管過形成、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘導血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、ならびにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２と関連する状態から選択される請求項５８に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ１がメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２または−ＮＲ４Ｒ５である請求項５８から８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ１がメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４であり；そしてＲ３がアルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択される請求項５８から８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ１がメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４であり；そしてＹが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項５８から８４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本件特許出願において、米国仮特許出願第６０／４７５６６２号（２００３年６月３日出願）および第６０／５３１５４１号（２００３年１２月１９日出願）、発明の名称「Ｐ−３８阻害剤」について優先権が主張されている。米国国内段階の目的および適当な場合について、上記仮出願の開示をその全体について出典明示により本明細書の一部とする。
【技術分野】
【０００２】
本明細書において、サイトカイン阻害活性を有するアミノアリール置換５員ヘテロ環式化合物を提供する。また、ｐ３８αおよびβキナーゼに関連する状態を処置するための、ならびにｐ３８キナーゼ関連状態を処置するためのアミノアリール置換５員ヘテロ環式化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む多くのサイトカインが炎症性応答に参加している。ＩＬ−１およびＴＮＦ−αのようなサイトカインの過剰生産は炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、および鬱血性心不全等を含む広範な疾患に関係する（Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354(1999);Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823(1999)）。ヒト患者における証拠は、たとえばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（レミケード（Remicade））（Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:33,4-342(1995)）、および可溶性ＴＮＦ−αレセプターＦｃ融合タンパク質（エタネルセプト（Etanercept））（Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486(1999)）におけるように、サイトカインのタンパク質アンタゴニストが慢性炎症性疾患の処置において有効であることを示す。
【０００４】
ＴＮＦ−αの生合成は、たとえばマイトジェン、感染性生物または外傷のような外的刺激に応答する多くの細胞型において起こる。ＴＮＦ−α生産の重要なメディエーターは、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼであり、とりわけ、ｐ３８キナーゼである。これらのキナーゼは、これに限るものではないが、前炎症性サイトカイン、内毒素、紫外線光および浸透圧ショックを含む様々なストレス刺激に応答して活性化される。ｐ３８の活性化は、ｐ３８アイソザイムに特有のＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ内におけるスレオニンおよびチロシンでの上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による、２つのリン酸化を必要とする。
【０００５】
４種の既知のｐ３８のアイソフォーム、すなわちｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δが存在する。αおよびβアイソフォームは炎症性細胞において発現され、ＴＮＦ−α生産の重要なモジュレーターである。細胞におけるｐ３８αおよびβ酵素の阻害は、ＴＮＦ−α発現レベルの減少をもたらす。また、炎症性疾患の動物モデルにおいてｐ３８αおよびβの阻害剤の投与は、かかる阻害剤がそれらの疾患の処置において有効であることを示した。したがって、該ｐ３８酵素はＩＬ−１およびＴＮＦ−αが介在する炎症過程において重要な役割を有する。報告によると炎症性疾患の処置において使用するためのＩＬ−１およびＴＮＦ−αのようなｐ３８キナーゼおよびサイトカインを阻害する化合物は、Scios Incの米国特許第６２７７９８９号および第６１３０２３５号；Vertex Pharmaceuticals Incの米国特許第６１４７０８０号および第５９４５４１８号；Smith-Kline Beecham Corp.の米国特許第６２５１９１４号、第５９７７１０３号および第５６５８９０３号；G.D. Searle ＆ Co.の米国特許第５９３２５７６号および第６０８７４９６号；Astra ZenecaのＷＯ ００／５６７３８およびＷＯ ０１／２７０８９；Johnson ＆ JohnsonのＷＯ ０１／３４６０５；ＷＯ ００／１２４９７（ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体）；ＷＯ ００／５６７３８（同じ目的のためのピリジンおよびピリミジン誘導体）；ＷＯ ００／１２４９７（ｐ３８キナーゼ阻害剤の間の関係について議論している）；およびＷＯ ００／１２０７４（ｐ３８阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物）において開示されている。
【０００６】
チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物は、Bristol-Myers Squibbに譲渡された米国特許第０９／５７３８２９号（２０００年５月１８日出願）において開示されている。さらに、ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤はBristol-Myers Squibbに譲渡されたＷＯ ０２／４０４８６において開示されている。最近の出願：ＷＯ ０３／０３２９７０、ＷＯ ０３／０３３４８２、ＷＯ ０３／０３２９７１、ＷＯ ０３／０３２９８６、ＷＯ ０３／０３２９８０、ＷＯ ０３／０３２９８７、ＷＯ ０３／０３３４８３、ＷＯ ０３／０３３４５７およびＷＯ ０３／０３２９７２を、この出願の一部とする。ＩＭＰＨの阻害剤として有用なアミノアリール置換５−および６−員環ヘテロ環のシリーズは、ＷＯ ００／２５７８０において開示されている。それぞれの特許出願、特許、および公開公報を、出典明示により本明細書の一部とする。
【０００７】
要約
サイトカインの活性を調節するための組成物および方法において使用するための化合物を提供する。ある態様において、該化合物は、これに限るものではないが、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含むｐ３８キナーゼを調節するための組成物および方法において使用される。ある態様において、該化合物はシクロアルキルアミド部分で置換されたヘテロ環式化合物である。ある態様において、本明細書において提供される化合物は置換されたアミノチアゾールである。
【０００８】
本明細書において式Ｉ：
【化１】
2006526656.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は水素、メチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子と結合しており、そして存在するぞれぞれは、アルキル、置換されたアルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から独立して選択され；
【０００９】
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｙは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＮＲ４、ＳまたはＯであり；
Ｂは所望により２個までのＲ１３で置換された５員ヘテロ環式環系であり；
【００１０】
Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）−または−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかと隣接するＣＨ２は所望によりオキソ（＝Ｏ）で置換されている単環式または二環式環系であるかまたは、ＤはＣ１−６アルキルであり、かつＤは所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されており；
ｗは０から４の値を有する整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択され；
【００１１】
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ（ＣＯＲ６）ＯＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＯＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯ（ＣＲ６ＣＲ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ｎ（ＣＲ９Ｒ１０）Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７ｍＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロ環式、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロアリール、ならびにアルキルアリール（ここで、該アリール基は非置換であるかまたはＲ１２から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から選択され；
【００１２】
ｍは２から６の値を有する整数であり；
ｐは１から３の値を有する整数であり；
ｑは０から３の値を有する整数であり；
ｒは０から６の値を有する整数であり；
存在するそれぞれのＲ１２はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
【００１３】
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は下記から独立して選択され：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環式（ここで、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかまたは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）から独立して選択されるか；または
【００１４】
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は、両方の置換基が同じ窒素原子にあるとき、（（−ＮＲ６Ｒ７）または（−ＮＲ７Ｒ８）として）、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３イルおよび１−テトラゾリル（該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから各々独立して選択される１から３個の基で置換されている）から選択されるヘテロ環を形成し；
【００１５】
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、たとえばＳＯ２ＮＨ２、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、たとえばＣＯＮＨ２、置換されたカルバミル、たとえばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１から４個の置換基から選択され、ならびにアリール基の置換基は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂから選択される１から４個の置換基から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る。
【００１６】
Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、ＱおよびＤの基は、得られる化合物がサイトカイン活性に効果を有するように選択される。
【００１７】
また、興味があるものは本明細書に記載の化合物の、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを含む任意の薬学的に許容される誘導体である。薬学的に許容される塩は、これに限るものではないが、アミン塩、たとえばこれに限るものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、たとえばこれに限るものではないが、リチウム、カリウムおよびナトリウム；アルカリ土類金属塩、たとえばこれに限るものではないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム；遷移金属塩、たとえばこれに限るものではないが、亜鉛、アルミニウム、および他の金属塩、たとえばこれに限るものではないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムを含み；また、これに限るものではないが、鉱酸の塩、たとえばこれに限るものではないが、塩酸および硫酸；および有機酸、たとえばこれに限るものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩を含む。
【００１８】
サイトカイン活性(ある態様において、ｐ３８キナーゼ活性)によって調節されるかもしくは他の影響を受ける、またはサイトカイン活性(ある態様において、ｐ３８キナーゼ活性)が関与する疾患または障害の１種以上の症状の処置、予防または改善に有効な量を送達する量の適当な経路および手段によって投与するために製剤された、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される誘導体の１種以上の有効濃度を含む医薬組成物がまた提供される。有効量および濃度は疾患または障害のいずれかの症状のいずれかを改善するために有効である。
【００１９】
サイトカイン活性(ある態様において、ｐ３８キナーゼ活性)が介在する、または関与する、疾患または障害の症状の１種以上を処置、予防および改善する方法を提供する。かかる方法は、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される誘導体の１種以上を使用することによる、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患、およびウイルス性疾患の症状の１種以上の処置、予防および改善の方法を含む。
【００２０】
サイトカインの活性（ある態様においてｐ３８キナーゼの活性）を、本明細書において提供される該化合物および組成物を使用して調節する方法も提供される。
【００２１】
必要とする対象に本明細書において提供される１種以上の化合物または組成物を投与することによって、これに限るものではないが、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）(またシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる)を含む、誘導型(inducible)前炎症性タンパク質の発現を減少させる方法も提供される。
【００２２】
方法の実施において、これに限るものではないが、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患、およびウイルス性疾患を含む、サイトカイン活性(ある態様においてｐ３８キナーゼ活性)介在疾患または障害、またはサイトカイン活性(ある態様においてｐ３８キナーゼ活性)が関与する疾患または障害の処置のために、非経腸、経口もしくは静脈内送達を含む全身性送達のために、または局部的または局所的適用のために製剤された、有効量の該化合物または治療上有効濃度の該化合物を含む組成物を、これらの疾患または障害の症状を示す個体に投与する。該量は疾患または障害の１種以上の症状を改善または消滅させるのに有効である。
【００２３】
包装材と、該包装材中にサイトカイン(ある態様においてｐ３８キナーゼ)の活性を調節するために、またはサイトカイン(ある態様においてｐ３８キナーゼ)介在疾患もしくは障害またはサイトカイン活性(ある態様においてｐ３８キナーゼ活性)が関与する疾患もしくは障害の１種以上の症状を処置、予防および改善するために有効である、本明細書において提供される化合物もしくは組成物、またはそれらの薬学的に許容される誘導体を含み、かつ本明細書において提供される化合物もしくは組成物、またはそれらの薬学的に許容される誘導体がサイトカイン(ある態様においてｐ３８キナーゼ)の活性を調節するために、またはサイトカイン(ある態様においてｐ３８キナーゼ)介在疾患もしくは障害またはサイトカイン活性(ある態様においてｐ３８キナーゼ活性)が関与する疾患もしくは障害の１種以上の症状を処置、予防および改善するために使用されることを示したラベルを含む製品を提供する。
【発明の開示】
【００２４】
Ａ．定義
他に定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術的および化学的用語は当業者に一般的に理解されるとおりの意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願、および他の出版物をそれらの全体について参照により本明細書の一部とする。本明細書の用語について複数の定義が存在するとき、このセクションにおけるものが他に記載がない限り優先する。
【００２５】
本明細書において使用するとき、ｐ３８αは、Han J, Richter B, Li Z, Kravchenko V, Ulevitch RJ. Molecular cloning of human p38MAP kinase. Biochim Biophys ActA.1995 ;1265(2-3):22, 4-7に開示された酵素を意味する。本明細書において使用するとき、ｐ３８βは、Jiang Y, Chen C, Li Z, Guo W, Gegner JA, Lin S, Han J. Characterization of the structure and function of a new mitogen-activated protein kinase (p38beta).J Biol Chem. 1996 Jul 26;271(30):17920-6において開示された酵素を意味する。本明細書において使用するとき、ｐ３８γは、Li, Z.;Jiang, Y.;Ulevitch, R. J.;Han, J. : The primary structure of p38-gamma: a new member of p38 group of MAP kinase s. Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: 33,4-340, 1996において開示された酵素を意味する。本明細書において使用するとき、ｐ３８δは、Molecular Cloning and Characterization of a Novel p38 Mitogen-activated Protein Kinase,.Xuhong Sunny Wang, Katrina Diener, Carl L. Manthey, Shen-wu Wang, Bradley Rosenzweig, Jeffrey Bray, John Delaney, Craig N. Cole, Po-Ying Chan-Hui, Nathan Mantlo, Henri S. Lichenstein, Mark Zukowski and Zhengbin Yaoにおいて開示された酵素を意味する。
【００２６】
「ｐ３８関連状態」との用語は、本明細書において使用するとき、ｐ３８が役割を有することが知られている疾患または状態を意味する。これはＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８過剰生産によって引き起こされることが知られている状態を含む。かかる状態は、これに限るものではないが、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、および神経変性疾患を含む。
【００２７】
本明細書において使用するとき、化合物の薬学的に許容される誘導体は、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを含む。かかる誘導体は、この分野の当業者によってかかる誘導化の既知の方法を使用して容易に製造することができる。製造される化合物は、実質的な毒性なしに投与され得、そして薬学的に活性であるかまたはプロドラッグである。薬学的に許容される塩は、これに限るものではないが、アミン塩、たとえばこれに限るものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、たとえばこれに限るものではないが、リチウム、カリウムおよびナトリウム；アルカリ土類金属塩、たとえばこれに限るものではないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム；遷移金属塩、たとえばこれに限るものではないが、亜鉛；および他の金属塩、たとえばこれに限るものではないが、リン酸水素ナトリウムおよびナトリウム二リン酸を含み；また、金属酸の塩、たとえばこれに限るものではないが、塩酸および硫酸；および有機酸たとえばこれに限るものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩を含む。薬学的に許容されるエステルは、たとえばこれに限るものではないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含む酸性基の、これに限るものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルを含む。薬学的に許容されるエノールエーテルは、これに限るものではないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体（ここで、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を含む。薬学的に許容されるエノールエステルは、これに限るものではないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体(ここで、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を含む。薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、化合物と１以上の溶媒もしくは水分子、または１から約１００、または１から約１０、または１から約２、３または４の、溶媒または水分子との複合体である。
【００２８】
本明細書において使用するとき、「処置する」または「処置」との用語は、たとえば、該疾患または障害の発症を阻害または遅延するように、症状または疾患状態の全体的または部分的減少を得るように、および／または該疾患または障害および／またはその症状を緩解、改善、減少または治癒するように設計された、応答および予防手段のいずれかまたは両方を包含する。処置はまた、本明細書の組成物の任意の医薬的使用、たとえばＰ−３８キナーゼ介在疾患または障害を処置するための使用を包含する。
【００２９】
本明細書において使用するとき、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、該組成物の投与によって生じ得るまたは関連し得る、恒久的または一時的、持続的または短期的によらず、あらゆる減少を意味する。
【００３０】
本明細書において使用するとき、ｐ−３８α／βキナーゼの阻害はｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼが阻害されることを意味する。したがって、ｐ−３８α／βキナーゼ阻害についてのＩＣ５０値の言及は、該化合物がｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼの少なくとも１種または両方を阻害するかかる効果を有することを意味する。
【００３１】
本明細書において使用するとき、ＩＣ５０は、かかる応答を測定するアッセイにおいて、ｐ−３８キナーゼ活性の調節のような最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、投与量を意味する。
【００３２】
本明細書において使用するとき、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導され、引き起こされ、もしくは増強される特定の応答の最大発現の５０％の用量依存応答を誘導する特定の試験化合物の用量、濃度または量を意味する。
【００３３】
本明細書において使用するとき、プロドラッグは、インビボ投与において、１つ以上のステップもしくはプロセスによって代謝されるかまたは他の方法で変換されて、生物学的、薬学的または治療上活性な形態の化合物となる化合物である。プロドラッグを生産するために、該薬学的に活性な化合物を修飾して、該活性な化合物が代謝プロセスによって再生されるようにする。該プロドラッグは、代謝安定性もしくは薬剤の輸送特性を変化させるために、副作用または毒性を被覆するために、薬剤の香味を改善するために、または薬剤の他の特性もしくは特徴を変化させるために、設計され得る。薬力学的プロセスおよびインビボでの薬剤代謝の知識に基づいて、薬学的に活性な化合物が判ると、当業者は化合物のプロドラッグを設計することができる（たとえばNogrady(1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392参照）。
【００３４】
本明細書で提供される化合物がキラル中心を含み得ることは理解される。かかるキラル中心は（Ｒ）または（Ｓ）配置のいずれかであり得、またはそれらの混合物であり得る。したがって、本明細書で提供される化合物はエナンチオマー的に純粋であり得、または立体異性体もしくはジアステレオマー混合物であり得る。
【００３５】
本明細書において使用するとき、実質的に純粋とは、かかる純度を評価するために当業者が使用する、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のような標準的な分析方法によって測定して容易に検出され得る不純物がないように見える程度に十分に均質であるか、またはさらなる精製が該物質の酵素的および生物学的活性のような物理および化学的特徴を検出可能な程に変化させないように十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための該化合物の精製方法は、当業者に既知である。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。そのような場合には、さらなる精製が化合物の特定の活性を上昇させ得る。本開示は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）および（Ｓ）、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造し得、または逆相ＨＰＬＣのような常套の技術を使用して分離され得る。本明細書において開示される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何的非対称中心を含み、特に他の記載がないとき、該化合物がＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【００３６】
「アルキル」との用語は、直鎖または分枝鎖の、１から２０個の炭素原子、ある態様において１から７個の炭素原子の非置換炭化水素基を意味する。「低級アルキル」との表現は、１から４個の炭素原子の非置換アルキル基を意味する。アルキルまたは他の基において下付き文字が使用されているとき、該下付き文字は該基が含み得る炭素原子の数を意味する。「Ｃ０−４アルキル」との用語は、単結合および１から４個の炭素原子のアルキル基を含む。
【００３７】
「置換されたアルキル」との用語は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、たとえばＳＯ２ＮＨ２、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、たとえばＣＯＮＨ２、置換されたカルバミルたとえばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１から４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。アルキル基の該置換基はさらに置換され、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルでであろう。
【００３８】
ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルのように、他の基と組み合わせてアルキルの用語が使用されるとき、これは同定された基が分枝鎖または直鎖であり得るアルキル基を介して直接結合されていることを意味する。「置換されたシクロアルキルアルキル」のように、置換基の場合、該基のアルキル部分は、分枝鎖または直鎖である以外に、置換されたアルキル基について上記のとおりに置換され得および／または該結合された基はその基について本明細書中に記載のとおりに置換され得る。
【００３９】
「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
「アリール」との用語は、環部分において６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味する。アリールが置換されているとき、アリールの各環は置換され得る。
【００４０】
「置換されたアリール」との用語は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アレニル、アリニル、シクロアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂがそれらが置換している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環となる）から選択される１から４個の置換基によって置換されたアリール基を意味する。該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る。
【００４１】
「アラルキル」との用語は、ベンジルのようなアルキル基（ここで、アルキル基は分枝鎖または直鎖であり得る）を介して直接結合したアリール基を意味する。「置換されたアラルキル」の場合、該基の該アルキル部分は、分枝または直鎖である以外に、上記置換されたアルキル基と同様に置換され得、および／または該アリール部分は置換されたアリールの記載と同様に置換され得る：
【化２】
2006526656.tif 000003
【００４２】
したがって、「所望により置換されたベンジル」との用語は、各Ｒ基が水素であり得るかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシ、および他の上記基から選択され得る基を意味する。少なくとも２個のこれら「Ｒ」基が水素であるべきであり、そしてある態様において、少なくとも５個の「Ｒ」基が水素である。ある態様において該ベンジル基は
【化３】
2006526656.tif 000004
である。
【００４３】
「ヘテロアリール」との用語は、たとえば４から７員単環式、７から１１員二環式、または１０から１５員三環式環系であり、少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を含む環を有する、芳香族性基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含み得、ただし各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、そして各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含み得、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は所望により酸化され得、そして窒素原子は所望により４級化され得る。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個は完全に芳香環を含まなければならないが、他の縮合環（複数も可）は芳香族性または非芳香族性であり得る。該ヘテロアリール基は任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。
【００４４】
「置換されたヘテロアリール」はヘテロアリール基を構成する（pomprising）環の１個以上のいずれかに、１から４個の置換基を有する。該置換基はヘテロ環基について下記の３０から選択され得る。
【００４５】
単環式ヘテロアリール基の例はピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、すなわち
【化４】
2006526656.tif 000005
、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等を含む。
【００４６】
二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾプラニル、クロモニル、クマリニル（coumarinyl）、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等を含む。
【００４７】
三環式ヘテロアリール基の例はカルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
【００４８】
「アルケニル」との用語は、直鎖または分枝鎖の、２から２０個の炭素原子、ある態様において２から１５個の炭素原子、および他の態様において２から８個の炭素原子の、１から４個の２重結合を有する炭化水素基を意味する。
【００４９】
「置換されたアルケニル」との用語は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルシルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、グアニジノ、ならびにインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等を含む置換および非置換ヘテロ環から選択される１または２個の置換基によって置換されたアルケニル基を意味する。
【００５０】
「アルキニル」との用語は、直鎖または分枝鎖の、２から２０個の炭素原子、ある態様において２から１５個の炭素原子、および他の態様において２から８個の炭素原子の、１から４個の３重結合を有する炭化水素基を意味する。
【００５１】
「置換されたアルキニル」との用語は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルシルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロシクロ、たとえばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等から選択される置換基によって置換されたアルキニル基を意味する。
【００５２】
「シクロアルキル」との用語は、ある態様において、１から３個の環および環につき３から７個の炭素を含み、不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環状環とさらに縮合し得る、飽和または部分的に不飽和の非芳香族性環状炭化水素環系を意味する。基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。「置換されたシクロアルキル」は、１個以上の上記アルキルまたは置換されたアルキル基、またはアルキル置換基として上記の１個以上の基で置換される。「低級シクロアルキル」との表現は、３から５個の炭素原子を含む非置換飽和または不飽和非芳香族性環状炭化水素環系を意味する。
【００５３】
「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」なる用語は、たとえば、少なくとも１個の炭素原子を含む環において少なくとも１個のヘテロ原子を有する４から７員単環式、７から１１員二環式、または１０から１５員三環式環系である、完全に飽和または不飽和、芳香族性または非芳香族性環状基をそれぞれ意味する。したがって、「ヘテロ環」との用語は、上記ヘテロアリール基を含む。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は窒素、酸素または硫黄原子から独立して選択される、１、２または３個のヘテロ原子を有し得、ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により酸化され得、該窒素ヘテロ原子はまた所望により４級化され得る。該ヘテロ環式基は任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００５４】
単環式ヘテロ環式基の例として、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリル等が含まれる。
【００５５】
二環式ヘテロ環式基の例として、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル（coumarinyl）、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ（２，３−ｃ）ピリジニル、フロ（３，１−ｂ）ピリジニルまたはフロ（２，３−ｂ）ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば３，４−ジヒドロ−４オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル（fiuyl）、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等が含まれる。
【００５６】
エポキシドおよびアジリジンのようなより小さなヘテロ環も含む。
「置換されたヘテロ環」は１個以上の上記アルキルまたはアラルキル基、および／またはアルキル置換基として上記された１個以上の基で置換されよう。
【００５７】
他に指示がない限り、特定の名称のヘテロシクロまたはヘテロアリールを言及するとき、該記載は最大数の非累積二重結合またはその最大数未満の二重結合を有する系を含むことを意図する。したがって、たとえば「イソキノリン」との用語は、イソキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンを意味する。「ジアゼピン」との用語は、７員環に２個の窒素原子を有する少なくとも１個の７原子環を有するヘテロシクロ環を意味し、完全飽和または不飽和ジアゼピンを含む。
【００５８】
「ヘテロ原子」との用語は酸素、硫黄および窒素を含むべきである。
【００５９】
「ハロアルキル」との用語は、１個以上のハロ置換基を有するアルキルを意味する。
【００６０】
「ペルフルオロメチル」との用語は、１、２または３個のフルオロ原子によって置換されたメチル基、すなわちＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３を意味する。「ペルフルオロアルキル」との用語は、１から５個のフルオロ原子を有するアルキル基、たとえばペンタフルオロエチルを意味する。
【００６１】
「ハロアルコキシ」との用語は１個以上のハロ置換値を有するアルコキシ基を意味する。たとえば、「ハロアルコキシ」には−ＯＣＦ３が含まれる。
【００６２】
「炭素環式」との用語は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和単環式または二環式環を意味する。したがって、該用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。該炭素環式環は置換され得、その場合、該置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上記のものから選択される。
【００６３】
「不飽和」との用語が本明細書中で環または基を意味するために使用されるとき、該環または基は完全に不飽和であるか、または部分的に不飽和であり得る。
【００６４】
置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたヘテロ環、置換されたシクロアルキル等との関係において上記された様々な他の基についての定義は、下記のとおりである：アルコキシは−ＯＲａであり、アルカノイルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、アリールオキシは−ＯＡｒであり、アルカノイルオキシは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、アミノは−ＮＨ２であり、アルキルアミノはＮＨＲａであり、アリールアミノは−ＮＨＡｒであり、アラルキルアミノはＮＨ−Ｒｂ−Ａｒであり、２置換アミンまたはジアルキルアミノはＮＲｃＲｄであり、アルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、アロイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり、アラルカノイルアミノはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ−Ａｒであり、チオールは−ＳＨであり、アルキルチオは−ＳＲａであり、アリールチオは−ＳＡｒであり、アラルキルチオは−Ｓ−Ｒｂ−Ａｒであり、アルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａであり、アリールチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒであり、アラルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ−Ａｒであり、アルキルスルホニルは−ＳＯ（ｑ）Ｒａであり、アリールスルホニルは−ＳＯ（ｑ）Ａｒであり、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ（ｑ）Ａｒであり、アルキルスルホニルアミンはＮＨＳＯ２Ｒａであり、アラルキルスルホニルは−ＳＯ（ｑ）ＲｂＡｒであり、スルホンアミドは−ＳＯ２ＮＨ２であり、ニトロは−ＮＯ２であり、カルボキシは−ＣＯ２Ｈであり、カルバミルは−ＣＯＮＨ２であり、置換されたカルバミルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、カルボキシアルキルは−Ｒｂ−ＣＯ２Ｈであり、スルホン酸は−ＳＯ３Ｈであり、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ（ｑ）Ａｒであり、グアニジノは
【化５】
2006526656.tif 000006
であり
そしてウレイドは
【化６】
2006526656.tif 000007
であり
ここで、Ｒａは上記定義のアルキルであり、Ｒｂは上記定義のアルキレンであり、ＲｃおよびＲｄはアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され、Ａｒは上記定義のアリールであり、そしてｑは２または３である。
【００６５】
本明細書の全体を通じて、その基および置換基は当業者によって安定な部分および化合物を得るように選択され得る。
【００６６】
本明細書において使用するとき、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物についての略語は、他に指示がない限り、略語が理解されるそれらの一般的な用法、またはIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclatureに従う（(1972) Biochem. 11:942-944参照）。本明細書において使用される略語の一部（ceratin）を下記に列記する：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｉｓｏ−ＰまたはｉＰｒ＝イソプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンズオキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニム
ヘキサフルオロホスフェート
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＰＯＣＬ３＝リン酸オキシクロリド
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔ−ブトキシド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペル安息香酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ｍｉｎ＝分
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅq＝ミリ当量
ＲＴまたはｒｔ＝室温
Ｔｒ＝ＨＰＬＣの保持時間（分）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
【００６７】
Ｂ．キナーゼ阻害剤
ある態様において、ｐ３８キナーゼ活性を調節するための組成物および方法において使用するための化合物を提供する。ある態様において、キナーゼｐ３８αおよびβを調節するための組成物および方法において使用するための化合物を提供する。
【００６８】
ある態様において、該化合物は式（Ｉ）：
【化７】
2006526656.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ２は任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；
【００６９】
Ｙは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＳＯ２ＮＨ−であり；
Ｂは所望により２個までのＲ１３で置換された５員ヘテロ環式環系であり；
Ｑは単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）−または−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｄは所望により１から４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含単環式または二環式環系であるかまたはＤはＣ１−６アルキルであり、かつＤは所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基によって置換されており；
ｗは０から４の値を有する整数であり；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１から３個の基で置換され得る）から選択され；
Ｒ１１はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ、ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎr６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
【００７０】
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０、シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ７Ｃ（＋ＮＣＮ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＨＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ（ＣＯＲ６）ＯＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ（ＣＨＲ９）ｑ ＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ Ｏ（ＣＨＲ９）ｑ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＲ９ＣＲ１０）ｒ、ＯＲ６、ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯ９ＣＲ９Ｒ１０ｑＲ６、ＣＯ（ＣＲ６ＣＲ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＲ９Ｒ１０）、Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ ＮＲ６Ｒ７ｍＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ、Ｒ６、ＮＲ７ＣＯ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）、ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＣＯＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ シクロアルキルメチル、アリール、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロ環式、所望により１または２個のアルキル基で置換されたヘテロアリール、ならびにアルキルアリール（ここで、該アリール基はＲ１２から独立して選択される０から２個の置換基で置換され得る）から選択され；
【００７１】
存在するそれぞれのＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ＯＲ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）、ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＣＮ、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）、ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）２、ＮＲ７Ｃ（（ＣＲ９Ｒ１０）ｐＯＲ６）３、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＯＲ６、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
ｍは２から６の値を有する整数であり；
ｐは１から３の値を有する整数であり；
ｑは０から３の値を有する整数であり；
ｒは０から６の値を有する整数であり；
【００７２】
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は下記から独立して選択され：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ０−Ｃ５アルキル）カルボニル、ヘテロ環式（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環（ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基はＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から独立して選択される０から２個の置換基で置換されている）から独立して選択されるか、または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は、両方の置換基が同じ窒素原子にあるとき、（（−ＮＲ６Ｒ７）または（−ＮＲ７Ｒ８）として）、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３イル、および１−テトラゾリルから選択されるヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は所望によりオキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６ アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから選択される０から３個の基で置換されており；
【００７３】
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、所望により１個以上のＲ１４、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたはＯＲ１５で置換された、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、アリールであり；
Ｒ１４は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから各々独立して選択され；またはＲａおよびＲｂはそれらが置換している窒素と一緒になって３から６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する）であり；
Ｒ１５は水素、アルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリアルキルまたはヘテロアリールアルキルである〕
またはその薬学的に許容される誘導体によって表される。
【００７４】
ある態様において、Ｒ１はメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２または−ＮＲ４Ｒ５である。
【００７５】
他の態様において、Ｒ１はメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４である。
【００７６】
ある態様において、該化合物は、環ＢがＮＨ２で置換されていないとの条件付きの、式（Ｉ）を有する。
【００７７】
ある態様において、Ｒ１は水素または低級アルキルである。
【００７８】
他の態様において、Ｒ１は水素またはメチルである。
【００７９】
他の態様において、Ｒ１はメチルである。
【００８０】
ある態様において、Ｒ２は水素またはアルキルである。
【００８１】
ある態様において、Ｒ２は水素または低級アルキルである。
【００８２】
ある態様において、Ｒ２は水素である。
【００８３】
他の態様において、Ｒ３はアルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択される。
【００８４】
ある態様において、Ｒ３はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはヘテロアリールである。
【００８５】
ある態様において、Ｒ３はメチル、イソプロピル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
【００８６】
他の態様において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００８７】
他の態様において、Ｙは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＳＯ２ＮＨである。
【００８８】
他の態様において、Ｂは所望により１または２個のＲ１３で置換された、チアゾリル、オキサゾリル、ジチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアジニル環である。
【００８９】
他の態様において、Ｂは所望により１または２個のＲ１３で置換された、チアゾリル環である。
【００９０】
他の態様において、Ｂは所望により１個のＲ１３で置換されたチアゾリル環である。
【００９１】
他の態様において、Ｑは単結合、−ＣＯ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）−である。
【００９２】
他の態様において、Ｑは単結合である。
【００９３】
他の態様において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９４】
他の態様において、Ｑは−ＣＯ（Ｏ）−である。
【００９５】
他の態様において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−４アルキル）−である。
【００９６】
他の態様において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である。
【００９７】
他の態様において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００９８】
他の態様において、Ｄは所望により４個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む単環式または二環式環系、またはＤはＣ１−６アルキルであり、かつＤは所望により１から４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基で置換されている。
【００９９】
他の態様において、ＤはＣ１−６アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択され、かつＤは所望により１または４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基で置換されている。
【０１００】
他の態様において、Ｄはメチル、エチル、プロピル、エトキシシクロプロピル、フェニル、ベンジル、ベンズイミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジアザオキサゾリルまたはピリミジニルから選択され、かつＤは所望により１または４個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基で置換されている。
【０１０１】
他の態様において、Ｄは１−ピペラジニル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、１，３，４−ジアザオキサゾリルまたは３−ピリジニルから選択され、かつＤは所望により１または２個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基で置換されている。
【０１０２】
他の態様において、Ｄはフェニルであり、かつＤは所望により１または２個の（ＣＲ９Ｒ１０）ｗＥ基で置換されている。
【０１０３】
他の態様において、ｗは１である。
【０１０４】
他の態様において、ｗは０である。
【０１０５】
他の態様において、Ｄは、ハロ、アルキル、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアミドアルキルアミド、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリール、１から３個のヘテロ原子を含み、所望により１または２個のアルキル基で置換されているヘテロアリール、および１から３個のヘテロ原子を含み、所望により２個以上のアルキルまたはアルコキシカルボニル基で置換されているヘテロシクリルから選択される１から４個の置換基で置換されている。
【０１０６】
他の態様において、Ｄは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔブチルオキシアミドエチルアミド、メトキシカルボニルまたはフェニルから選択される１から４個の置換基で置換されている。
【０１０７】
他の態様において、Ｄは、モルホリニルまたはピペリジニルから選択されるヘテロシクリル環で置換されており、ここで、該ヘテロシクリル環が１または２個のメチルまたはメトキシカルボニル基でさらに置換されている。
【０１０８】
他の態様において、Ｄはイソキサゾリル、フリル、ベンズイミダゾリルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール環で置換されており、ここで、該ヘテロアリール環はさらに１または２個のメチル基で置換されている。
【０１０９】
他の態様において、ＤはＮ−モルホリニル、ピペリジン−４−イルまたは１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルで置換されている。
【０１１０】
他の態様において、Ｄは２−ベンズイミダゾリル、３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル、５−メチルイソキサゾル−３−イルまたは２−メチルチアゾル−５−イルで置換されている。
【０１１１】
他の態様において、Ｄは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメチル、フェニル、フルオロフェニル、トリル、メトキシフェニル、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシ、ベンズイミダゾリル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、１，３，４−ジアザオキサゾリル、モルホリン−１−イルフェニル、ピペリジン−４−イルフェニル、１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルフェニル、ベンジル、クロロフェニル、メチルカルボニルアミノフェニル、ブロモフェニル、カルボキシメチル、ｔｅｒｔブチルオキシアミドエチルアミドフェニル、メチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メトキシカルボニルピペリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、シクロプロピル、ジメチルイソキサゾリルメチル、メチルイソキサゾリルメチルおよびメチルチアゾリルメチルから選択される。
【０１１２】
他の態様において、Ｄは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルプロピル、メチルアミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、フェニル、４−フルオロフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニルメトキシフェニル、エトキシ、２−ベンズイミダゾリルメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、１，３，４−ジアザオキサゾリル、４−ピペリジニル、ベンジル、４−クロロフェニル、４−モルホリン−１−イルフェニル、４−（ピペリジン−４−イル）フェニル、４−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）フェニル、４−エトキシカルボニルメトキシフェニル、４−メチルアミドフェニル、および４−ｔｅｒｔブチルオキシアミドエチルアミドフェニルから選択される。
【０１１３】
他の態様において、Ｒ１３はメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミド、メトキシカルボニル、カルボキシル、エトキシカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、チエニル、メチレンジオキシベンジル、エチレンジオキシベンジル、ピリジニルおよびフェニルから選択され；そしてＲ１３は所望により１個以上のＲ１４（ここで、Ｒ１４は水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、シアノ、アミノ、アミノエチル、Ｎ−モルホリニル、メチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔブトキシアミドメチルアミド、ｔｅｒｔブトキシアミドエチルアミドフェニル、アミノメチルアミド、メトキシカルボニルピペラジニル、メチルカルボニル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミド、アミノメチル、カルボキシ、ｔｅｒｔブトキシアミドエチルアミド、アミノエチルアミド、メチルスルホニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、シクロプロピルアミド、エチルチオ、カルボキシメトキシ、Ｎ−モルホリノエトキシ、アミノエトキシ、エチルアミド、ｎ−ブトキシ、アミノプロピルオキシまたはカルボキシメトキシである）で置換されている。
【０１１４】
他の態様において、Ｒ１３は、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミド、メトキシカルボニル、カルボキシル、エトキシカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、チエニル、メチレンジオキシベンジル、エチレンジオキシベンジル、４−シアノメチルフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ｍ−トリル、３−フルオロフェニル、ｐ−トリル、３−シアノフェニル、５−メチルカルボニルチエン−２−イル、５−シアノチエン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、３−アミノメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、ｏ−トリル、２，４−ジフルオロフェニル、３−アミノエチルアミノカルボニルフェニル、４−アミノエチルアミノカルボニルフェニル、３−アミノメチルアミノカルボニルフェニル、４−アミノメチルアミノカルボニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−（Ｎ−モルホリノ）カルボニルフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、３−シクロプロピルアミドフェニル、３−エトキシフェニル、４−エチルチオフェニル、４−メトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシカルボニルメトキシフェニル、４−（Ｎ−モルホリノ）エトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フェニル、３−アミノエトキシフェニル、４−エチルアミノカルボニルフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、３−アミノプロピルオキシフェニル４−シアノメチルフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノエチルフェニル、４−モルホリン−１−イルフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、３−ｔｅｒｔブトキシアミドメチルアミドフェニル、４−ｔｅｒｔブトキシアミドメチルアミドフェニル、３−ｔｅｒｔブトキシアミドエチルアミドフェニル、４−ｔｅｒｔブトキシアミドエチルアミドフェニル、３−アミノメチルアミドフェニル、４−（メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルおよび２−メトキシピリミジン−３−イルから選択される。
【０１１５】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ−１）：
【化８】
2006526656.tif 000009
［式中、Ｂは１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、オキサゾールおよびチアゾールから選択される］
で表される。
【０１１６】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ−２）：
【化９】
2006526656.tif 000010
［式中、Ｘ１はＯ、Ｓおよび所望により置換されたＮから選択され、ここで、Ｎの置換基は存在するとき、水素、アルキル、置換された（substitued）アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、そしてＸ２はＳまたはＯである］
で表される。
【０１１７】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ−３）：
【化１０】
2006526656.tif 000011
で表される。
【０１１８】
ある態様において、該化合物は式（Ｉ−４）：
【化１１】
2006526656.tif 000012
を有する。
【０１１９】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ−５）：
【化１２】
2006526656.tif 000013
［式中、ｎ１は０から５である］
で表される。
【０１２０】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ−６）：
【化１３】
2006526656.tif 000014
［式中、ｎ３は１から４である］
で表される。
【０１２１】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ−７）：
【化１４】
2006526656.tif 000015
［式中、ｎ２は０から４である］
で表される。
【０１２２】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ−８）：
【化１５】
2006526656.tif 000016
で表される。
【０１２３】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ−９）：
【化１６】
2006526656.tif 000017
で表される。
【０１２４】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は下記の式（Ｉ−１０）：
【化１７】
2006526656.tif 000018
から選択される。
【０１２５】
ある態様において、該化合物は式（Ｉ）の化合物の塩である。ある態様において、該塩は薬学的に許容される（すなわち、非毒素、生理学的に許容される）塩であり、他の態様において、該化合物はたとえば本明細書で提供される化合物の単離または精製において有用である他の塩である。
【０１２６】
他の態様において、該化合物は表１に列記された化合物から選択される。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物はナトリウム、カリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属と、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属と、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアルギニン、リシンのようなアミノ酸のような有機塩基等と塩を形成し得る。かかる塩は当業者に既知のとおりに形成され得る。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は様々な有機および無機酸と塩を形成し得る。かかる塩は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成されるものおよび種々の他のもの（たとえば硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等）を含む。かかる塩は当業者に既知のとおりに形成され得る。
【０１２９】
該化合物の塩形態は、化合物溶解度および経口バイオアベイラビリティーを改善するのに有利であり得る。
さらに、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得る。
【０１３０】
該化合物の全ての立体異性体は混合物で、または純粋もしくは実質的に純粋な形のどちらでも、本明細書の範囲内に含まれる。全ての可能性のある立体異性体およびそれらの混合物は、本明細書の範囲内に含まれる。それは特定の活性を有するラセミ形態および単離された光学異性体を包含する。該ラセミ形態は、たとえば分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような物理的方法によって分離され得る。個々の光学異性体は光学活性を有する塩形性後の結晶化のような常套の方法で、ラセミ形態から得られ得る。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで生物活性剤（すなわち式Ｉの化合物）を提供するように変換される任意の化合物がプロドラッグであり、本明細書の範囲内である。
【０１３２】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野において知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例として、下記：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and
Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Acamedic Press, 1985);
ｂ）Textbook of Drug Design and Development, edited by KrosgaardLarsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, p. 113-191(1991);および
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)
を参照する（各々を参照により本明細書の一部とする）。
【０１３３】
さらに、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（たとえば水和物）も本明細書に含まれることが理解されるべきである。溶媒和の方法は当該技術分野において広く知られている。
【０１３４】
サイトカインの合成または活性を阻害する本明細書で提供される化合物の能力は、セクションＥに記載のインビボアッセイを使用して示され得る。
【０１３５】
Ｃ．化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は一般的に、下記のスキームおよび当業者の知識にしたがって製造され得る。参照によって本明細書の一部とした文献に加え、我々は下記を開示する。本明細書において提供される化合物の製造のために有用な方法の例は、スキーム１から１８において例示される。
【０１３６】
本発明において有用である、適当に置換された（ＩＩ）型１，２，４−アミノトリアゾールを様々な方法、たとえばスキーム１（塩化メチレンまたはジオキサンのような溶媒中で、適当に置換されたアミンを１，１’チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン、１，ｌ’−チオカルボニルジイミダゾールまたはチオホスゲンのような試薬と反応させ、イソチオシアネートを得る）に示されたとおりに製造することができる。イソチオシアネートをシアノアミドのナトリウム塩で処理し、適当に置換されたヒドラジンおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、またはＤＣＣのような脱水剤を使用してアミノトリアゾール（ＩＩ）に結晶化されるＮ−シアノチオウレアのナトリウム塩を得る（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム１
【化１８】
2006526656.tif 000019
【０１３７】
本発明において有用である（ＩＩ）型の１，２，４−アミノトリアゾールはまた、スキーム２で概略したとおりに製造することができる。適当に置換されたアミンをジフェニルシアノカーボンイミデートと反応させ、Ｎ−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレアを得ることができる。Ｎ−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレアの適当に置換されたトリアゾール（ＩＩ）への環化を、適当に置換されたヒドラジンおよびアセトニトリルのような溶媒を使用して得る。
スキーム２
【化１９】
2006526656.tif 000020
【０１３８】
本発明において有用である適当に置換された（ＩＩＩ）型１，２，４−トリアゾールを、様々な方法、たとえばスキーム３で概略したとおりに製造することができる。アシルイソチオシアネートは本明細書において提供されるいくつかの化合物の製造において有用な中間体であり、商業的に入手し得るかまたはジオキサンのような不活性溶媒中でナトリウムイソチオシアネートまたはカリウムイソチオシアネートと酸クロリドの反応によって容易に製造される。酸クロリドは商業的に入手可能であるか、またはクロロホルムまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中で、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような試薬とカルボン酸の反応によって容易に製造される。適当に置換されたアミンとアシルイソチオシアネートの反応でチオウレアを得る。該チオウレアはエチルアルコールのような溶媒またはＴＨＦとエチルアルコールのような溶媒混合物中で、好ましくは６０℃から使用する溶媒の沸点温度までの間の温度にて、ヒドラジンを使用して（ＩＩＩ）へと環化する（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム３
【化２０】
2006526656.tif 000021
【０１３９】
本発明において有用である適当に置換された（ＩＶ）型２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾールを、様々な方法（そのうち１つはスキーム４に概略されている）によって製造することができる。適当に置換されたアミンと１，１’カルボニルジイミダゾールのような活性化剤との反応の後、適当に置換されたヒドラジンで処理してカルボニルヒドラジドを得る。該カルボニルヒドラジドをトリエチルアミンのような好適なアミンおよび溶媒アセトニトリルのような適当な溶媒の存在下で１，２−ジブロモテトラクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンで処理して化合物（ＩＶ）を得る（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム４
【化２１】
2006526656.tif 000022
【０１４０】
本発明において有用である適当に置換された（Ｖ）型３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールを、様々な方法（そのうちの１つはスキーム５に概略されている）によって製造することができる。適当に置換されたアミンと適当に置換されたアシルイソチオシアネートの反応により、チオウレアを得る。チオウレアと水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基との、続いてヨウ化メチルのようなアルキル化剤との反応によってＳ−メチルイソチオカルバモイル中間体を得、これをエチルアルコールまたはブチルアルコールのような好適な溶媒の存在下において、６０から１１０℃にてヒドロキシルアミンを処理して環化し、所望の３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールを得る（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム５
【化２２】
2006526656.tif 000023
【０１４１】
本発明において有用である適当に置換された（ＶＩ）型２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールを、様々な方法（そのうちの１個はスキーム６に例示されている）によって製造することができる。適当に置換されたイソチオシアネートと適当に置換されたヒドラジドの反応によってチオウレアを得、これをトルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中で好ましくは８０℃から１４０℃の間にて、メタンスルホン酸のような脱水剤を使用して所望のヘテロ環へと環化する（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム６
【化２３】
2006526656.tif 000024
【０１４２】
本発明において有用である適当に置換された（ＶＩＩ）型３−アミノ−１，２，４−チアジアゾールを有機化学の分野において当業者に既知の様々な方法によって製造することができる。方法の１つはスキーム７に概略されている。クロロホルムまたはトルエンのような溶媒中で、好ましくは６０℃から１１０℃の間にて、適当に置換されたイソチオシアネートとアミドキシムの反応により所望のヘテロ環の産物を得る。本明細書において有用なアミドキシムは商業的に入手可能であるかまたは、有機化学の分野における当業者に既知の多くの方法、たとえば無水メタノール中の無水塩酸とニトリルの反応、続いて得られたイミデートとヒドロキシルアミンの反応によって、容易に製造される。
スキーム７
【化２４】
2006526656.tif 000025
【０１４３】
本発明において有用である適当に置換された（ＶＩＩ＊）型５−アミノ−１，２，４−チアジアゾールを、有機化学の分野において当業者に既知の様々な方法によって製造することができる。１つの方法はスキーム７＊に概略されている。ＤＭＦのような溶媒、マイクロ波放射（raditation）下で２００℃にて適当に置換されたイソチオシアネートとＮ−ヒドロキシ−アミジナインの反応により所望のヘテロ環の産物を得る。本発明において有用なＮ−ヒドロキシ−アミジンは商業的に入手可能であるかまたは、有機化学の分野において当業者に既知の方法、たとえばエタノール中にてヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよび炭酸カリウムのような適当な塩基とニトリルの反応によって容易に製造される。
スキーム７＊
【化２５】
2006526656.tif 000026
【０１４４】
本発明において有用である（ＶＩＩＩ）型３−アミノイソキサゾールをスキーム８において概略した方法を含む様々な方法によって製造することができる。水素化ナトリウムのような塩基およびヨウ化メチルのようなアルキル化剤の存在下で、適当に置換されたイソシアネートとケトンの反応によってチオメチル中間体を得、これをエチルアルコールまたはブチルアルコールのような溶媒中で、好ましくは６０から１２０℃にてヒドロキシルアミンで処理して適当に置換された３−アミノイソキサゾールを得る。本発明において有用であるケトンは商業的に入手可能であるか、または様々な方法、たとえば“Advanced Organic Chemistry” 3’d edition, Part B, Carey, F.A.and Sundberg, R.J., Plenum Press New York, 1990のchapter１１に記載のFriedel-Craftsアシル化、“Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations” Larock, R.C., VCH Publishers, New York, 1989に概略されたエノールエーテルの加水分解またはアルコールの酸化によって容易に製造される（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム８
【化２６】
2006526656.tif 000027
【０１４５】
本発明において有用である（ＩＸ）型の５−アミノチアゾールを、スキーム９において概略された方法を含む様々な方法によって製造することができる。１，１’カルボニルジイミダゾールのような活性化剤の存在下で、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中でアミノ酸とアミンの反応によりアミドを得る。アミドをアミンと酸クロリドの反応、またはＥＤＣ、ＤＣＩのような様々なカップリング試薬の存在下で、アミン塩基の存在下でカルボン酸とアミンのカップリングを含む、多くの方法によって容易に製造することができる。該カップリング反応は１ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは類似の添加物の添加によって促進させ得る。ピリジンのような塩基の存在下で、８０から１２０℃の間でのLawesson試薬とアミドの反応により、適当に置換された５−アミノチアゾールを得る（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム９
【化２７】
2006526656.tif 000028
【０１４６】
本発明において有用である（Ｘ）型の２−アミノチアゾールをスキーム１０において概略された方法を含む様々な方法２０によって製造することができる。ジオキサンのような溶媒中でアンモニアとイソチオシアネートの反応によってチオウレアを得る。本発明において有用である臭化アリールは商業的に入手可能であるかまたは、臭化チオニルとカルボン酸の反応によって容易に製造される。エチルアルコールまたはジオキサンのような溶媒の存在下で、好ましくは６０℃から１１０℃の間で、臭化アシルでのチオウレアの処理によって適当に置換された２−アミノ−１，３−チアゾールを得る（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム１０
【化２８】
2006526656.tif 000029
【０１４７】
本発明において有用である（Ｘ＊）型の２−アミノチアゾールを、スキーム１０＊において概略された方法を含む様々な方法２０によって製造することができる。エチルアルコールまたはジオキサンのような溶媒の存在下で、好ましくは６０℃から１１０℃の間で、所望によりシアノ、エステルまたはアミドのような電子吸引基で置換された臭化アシルでのチオウレアの処理によって、適当に置換された２−アミノ−１，３−チアゾールを得る。
スキーム１０＊
【化２９】
2006526656.tif 000030
【０１４８】
あるいは、本発明において有用である（Ｘ＊＊）型２−アミノチアゾールをスキーム１０＊＊において概略された方法によって製造することができる。６０℃から１１０℃の間でリン酸オキシブロマイドでの２，４−チアゾールイジネジオンの処理によって得られる２，４−ジブロモチアゾールの、低温でのリチウムジイソプロピルアミドおよびイソシアネートとの反応によって、２，４−ジブロモチアゾール−５−カルボキサミドが提供される。ジメチルスルホキシドのような溶媒の存在下で好ましくは６０℃から１１０℃の間で、アニリンでのこの中間体の処理によって４−ブロモ−２−アニリノ誘導体が得られ、これをエチルアルコールまたはジオキサンのような溶媒の存在下で、好ましくは６０℃から１１０℃の間で、適当に置換されたボロン酸、触媒的パラジウム（０）、および塩基で処理して適当に置換された２−アミノ−１，３−チアゾールを得ることができる。
スキーム１０＊＊
【化３０】
2006526656.tif 000031
【０１４９】
本発明において有用である（Ｘ＊＊＊）型２−アミノチアゾールを、スキーム１０＊＊＊において概略された方法を含む様々な方法によって製造することができる。溶媒中でＮＢＳでのメチル ｔｒａｎｓ ３−メトキシアクリレートのような適当に置換されたメチルビニルエーテルアクリレートの反応、続いてチオウレアでの処理によって、アミノチアゾールを得る（Tetrahedron Lett., 42: 2101-2102(2001)）。
スキーム１０＊＊＊
【化３１】
2006526656.tif 000032
【０１５０】
本発明において有用である置換された臭化アシルを様々な、たとえばスキーム１０Ｂにおいて概略された方法によって製造することができる。所望によりベータ炭素をシアノ、エステルまたはアミドのような電子吸引基で置換された、適当に置換されたケトンをクロロホルムまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中で臭素で処理して臭化アシルを提供することができる。
スキーム１０Ｂ
【化３２】
2006526656.tif 000033
【０１５１】
本発明において有用である置換されたβ−ケトアミドを、様々な、たとえばスキーム１０Ｃａ−ｃにおいて概略された方法によって製造することができる。リチウムジイソプロピルアミンのような塩基で処理して生産された適当に置換されたメチルケトンのリチウム塩を、ＴＨＦのような適当な溶媒中で、イソシアネート（iscyanate）で処理して所望のβ−ケトアミドを得ることができる。
スキーム１０Ｃａ
【化３３】
2006526656.tif 000034
【０１５２】
あるいは、β−ケトエステルをジオキサン臭素のような適当な溶媒中で、アミンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のような弱酸と加熱して、β−ケトアミドを得ることができる。マイクロ波加熱は該反応を加速させ得る。
スキーム１０Ｃｂ
【化３４】
2006526656.tif 000035
【０１５３】
本発明において有用である必要不可欠な（requistite）β−ケトエステルは、購入し得、または様々な、たとえばスキーム１０Ｄにおいて概略された方法によって製造することができる。適当に置換されたエステルを酢酸エチルまたは酢酸メチルのリチウム塩と反応させてβ−ケトエステルを得ることができる。
スキーム１０Ｄ
【化３５】
2006526656.tif 000036
【０１５４】
本発明において有用である（ＸＩ）型の２−アミノ−ｌ，３−オキサゾリンを、様々な、たとえばスキーム１１に概略された方法によって製造することができる。適当に置換されたイソチオシアネートをジオキサンのような好適な溶媒中でアミノアルコールで処理してチオウレアを得ることができる。アセトニトリルのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、２−クロロ−３−エチルベンズオキサゾリウムテトラフルオロボレートでのチオウレアの処理によって、適当に置換された２−アミノ−１，３−オキサゾリンを得る。
【０１５５】
本発明において有用であるアミノアルコールは商業的に入手可能であるかまたは、様々な方法によって容易に製造される。ひとつの常套の方法は、エタノールもしくは酢酸エチルのような溶媒中で、パラジウム炭素の存在下で触媒的水素化による、またはジオキサンもしくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムのような水素化試薬による、スキーム１４ａ−１４ｄに記載されたタイプのアジドケトンの還元である（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム１１
【化３６】
2006526656.tif 000037
【０１５６】
本発明において有用である（ＸＩＩ）型の２−アミノオキサゾールを、スキーム１２において概略された方法を含む様々な方法によって製造することができる。ジオキサンのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、３−ケトアミンでのイソチオシアネートの反応によってチオウレアを得る。ジオキサンまたはトルエンのような溶媒中で、好ましくは６０℃から１１０℃の間で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＥＤＣのような脱水剤の存在下でのチオウレアの反応によって、適当に置換された２−アミノオキサゾールを得る。本発明において有用であるβ−ケトアミンは商業的に入手可能であるかまたは、様々な方法によって容易に製造される。ひとつの方法は、ジオキサンのような溶媒中で、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン試薬による、スキーム１４ａ−１４ｄに記載のタイプのアジドケトンの還元に続く水または希水酸化アンモニウムの添加である（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム１２
【化３７】
2006526656.tif 000038
【０１５７】
（ＸＩＩ）型の２−アミノオキサゾールの第２の製造方法がスキーム１３に概略されている。ジクロロメタンまたはジオキサンのような溶媒中で、室温から１００℃で、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンの存在下で、スキーム１４ａ−１４ｄに記載のタイプのアシルアジドでの適当に置換されたイソチオシアネートの反応。
【０１５８】
注意：とりわけ該反応が有機アジドの加熱を含むとき、アジド反応を行った経験を有するものには知られている適当な安全な方法、たとえば防爆シールド、防爆壁、または類似の格納装置の使用、ならびに毒であり得るアジドへの暴露を回避するための適当な個人防護の使用を、有機アジドの製造および使用の間は実施しなければならない。
スキーム１３
【化３８】
2006526656.tif 000039
【０１５９】
本発明において有用であるアジドを、スキーム１４ａ−１４ｄに概略された手順の１つを使用して製造することができる。
【０１６０】
スキーム１４ａは、アセトンのような溶媒中で、一般的には室温で、ナトリウムアジドでのα−ブロモケトンの処理によって本発明において中間体として有用である所望のα−アジドケトンを得ることが概略されている。α−ブロモケトンは商業的に入手可能であるかまたは、ケトンと、酢酸中の臭素またはピリジニウムブロマイドペルブロマイドと３０％臭化水素酸のような１０臭素化剤との反応によって容易に製造される。
スキーム１４ａ
【化３９】
2006526656.tif 000040
【０１６１】
スキーム１４ｂは、アセトン中のナトリウムアジドでのα−ブロモケトンの処理によってα−アジドケトンを得ることが概略されている。この場合、イソブチルクロロホルメートおよびＮ−メチルモルホリンとカルボン酸の反応によって混合無水物を得、これをジアゾメタンで処理してα−ジアゾケトンを得ることによりα−ブロモケトンを製造する。エーテルまたはジオキサンのような溶媒中でＨＢｒガス、または４８％ＨＢｒ水溶液とα−ジアゾケトンの反応によってα−ブロモケトンが得られる。
スキーム１４ｂ
【化４０】
2006526656.tif 000041
【０１６２】
スキーム１４ｃは硫酸および臭素とケトンの反応によってα，α−ジブロモケトンを得、これをジエチルホスフィンおよびトリエチルアミンで処理してα−（モノ）ブロモケトンを得る反応による、α−ブロモケトンの製造を説明している。アセトン中でのナトリウムアジドでのα−ブロモケトンの処理によってα−アジドケトンを得る。
スキーム１４ｃ
【化４１】
2006526656.tif 000042
【０１６３】
スキーム１４ｄはトリブチル−（１−エトキシビニル）スズおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドと臭化アリールの反応によって中間体エノールエーテルを得ることによる、ａ−ブロモケトンの製造を説明している。０℃から室温でＮ−ブロモスクシンアミドでのエノールエーテルの処理によってα−ブロモケトンを得る。アセトン中でナトリウムアジドとのａ−ブロモケトンの上記処理によってα−アジドケトンを得る。
スキーム１４ｄ
【化４２】
2006526656.tif 000043
【０１６４】
本発明において有用であるイミダゾールはスキーム１５にしたがって製造され得る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下でα−ブロモケトンでのグアニジンの反応によって（ＸＩＶ）２−アミノイミダゾールを得て、所望のアミノイミダゾールを得る。この反応の間に１種以上の同位体イミダゾールが形成し得、所望の産物を好適なクロマトグラフィーまたは再結晶化によって得ることができることが理解される（Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128(2002)）。
スキーム１５
【化４３】
2006526656.tif 000044
【０１６５】
アリールまたはヘテロアリール環系に結合したアミンは、本発明の中間体として有用である。有機化学の分野における当業者に知られたかかる中間体の製造方法は多い。本発明において有用であるアミンを製造する様々な方法をスキーム１６から１８において例示する。
【０１６６】
置換された（ＸＶ）型アニリンを、商業的に入手可なメチル４−ヨードベンゾエートからスキーム１６に示したとおりに製造することができる。窒素化後にニトロ基を還元してアニリンを得る。エチニルトリメチルシランとのパラジウム触媒カップリング、次いで脱シリル化および鹸化によって所望のエチニル置換アミノ安息香酸を得る。カップリング剤ＥＤＣを使用したメトキシアミンとのカップリングにより所望のアニリン（ＸＶ）を得る（Eur. J. Org. Chem, 4607(2001)）。
スキーム１６
【化４４】
2006526656.tif 000045
【０１６７】
あるいは、置換された（ＸＶ）型アニリンを、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸からスキーム１７に示したとおりに製造することができる。アリールジアゾニウム塩のヨウ素置換、次いでメタノールでのエステル化によって、メチル４−ヨード−３−ニトロベンゾエートを得る。ニトロ基をＳｎＣｌ４で還元して、所望のアニリンを得る。エチニルトリメチルシランとのパラジウム触媒カップリング、次いで脱シリル化および鹸化によってエチニル置換アミノ安息香酸を得る。カップリング剤ＥＤＣを使用したメトキシアミンとのカップリングによって所望のアニリン（ＸＶ）を得る（Eur. J. Org. Chem., 4607(2001)）。
スキーム１７
【化４５】
2006526656.tif 000046
【０１６８】
スキーム１８において示したとおり、置換された（ＸＶＩ）型アニリンを、スキーム１７に示したとおりに合成され得る中間体メチル４−ヨード−３−ニトロベンゾエートから製造することができる。ビニルトリブチルスズとのパラジウム触媒カップリング、次いで得られたスチレン二重結合のカルベン付加により、シクロプロピル置換メチルニトロベンゾエートを得る。ニトロ基の還元、次いで、Ｂｏｃ保護および鹸化によって保護された３−アミノ−４−シクロプロピル安息香酸を得る。カップリング剤ＥＤＣを使用したアルコキシアミンとのカップリングによって所望のアニリン（ＸＶＩ）を得る。
スキーム１８
【化４６】
2006526656.tif 000047
【０１６９】
さらなる合成方法の参考文献は下記のとおりである：
１）J. Heterocyclic Chem. 17, 631(1980)
２）Tetrahedron 55(48), 13703(1999)
３）EP 0 713 876
４）Chemische Berichte 126(10), 2317(1993)
５）Journal of Organic Chem. 58(24), 6620(1993)
６）Tetrahedron Letters 35, 3239(1973)
７）Journal of Chemical Research, Synopses 1, 2(1997)
８）Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3), 150(1987)
９）Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2, 35(1973)
１０）Comptes Rendus des Seances de l’Academie des Sciences, Series C: Sciences Chimiques 274(20), 1703(1972)
【０１７０】
Ｄ．医薬組成物の製剤
本明細書において提供される医薬組成物は、サイトカイン活性(ある態様においてｐ３８キナーゼ活性)に関連する疾患または障害の１つ以上の症状の予防、処置、または改善において有用である、治療上有効量の１種以上の本明細書において提供されるサイトカイン活性モジュレーターを含む。かかる疾患または障害には、これに限るものではないが、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患、およびウイルス性疾患が含まれる。
【０１７１】
該組成物は１種以上の本明細書において提供される化合物を含む。該化合物は、経口投与用の、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル剤、粉末、徐放剤もしくはエリキシル剤、または、非経腸投与用の、滅菌溶液または懸濁液、ならびに経皮パッチ製剤およびドライパウダー吸入器のような好適な医薬製剤へと製剤される。典型的には上記化合物は当該技術分野において既知の技術および方法を使用して、医薬組成物へと製剤する（たとえば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126参照）。
【０１７２】
組成物において、有効濃度の１種以上の化合物または薬学的に許容される誘導体を好適な医薬担体またはビークルと混合する。該化合物を製剤の前に、上記のように、対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして誘導化し得る。組成物中の該化合物の濃度は、サイトカイン活性と関連した、またはサイトカイン活性が関与する疾患または障害の１つ以上の症状を処置、予防または改善する量の送達のために投与において有効である。かかる疾患または障害には、これに限るものではないが、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患およびウイルス性疾患が含まれる。
【０１７３】
典型的には、該組成物を単剤投与のために製剤し得る。組成物を製剤するために、化合物の重量分画を有効濃度で選択されたビークル中に分離、懸濁、分散またはその他混合して、処置される状態を軽減し、または改善する。本明細書で提供される化合物の投与のために好適な医薬担体またはビークルには、特定の投与形態のために好適である、当業者に既知の任意のかかる担体が含まれる。
【０１７４】
さらに、該化合物は、組成物中に単独の薬学的な有効成分として製剤され得るかまたは、他の有効成分と組合せ得る。腫瘍標的化リポソームのような組織標的化リポソームを含む、リポソーム懸濁液はまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらを当業者に既知の方法によって製造することができる。たとえば、リポソーム製剤は米国特許第４５２２８１１号に記載されている。簡単にのべると、多重膜小胞体（ＭＬＶ）のようなリポソームをフラスコ内でタマゴ・ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）を乾かして形成し得る。２価カチオンを含まないリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書において提供される化合物の溶液を加え、フラスコを脂肪膜が分離するまで振る。得られた小胞体を洗浄して封入していない化合物除去し、遠心分離によってペレットにし、次いでＰＢＳ中に再懸濁する。
【０１７５】
活性化合物は、処置される患者に望まない副作用なしに治療上有用な効果を示すのに十分な量で、薬学的に許容される担体中に含まれる。
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排出速度、化合物の物理化学的特性、投与スケジュールならびに投与量ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。たとえば送達される量は、サイトカイン活性と関連した、またはサイトカイン活性が関与する、本明細書に記載の疾患または障害の１種以上の症状を改善するのに十分である。
【０１７６】
本明細書において提供される化合物の有効量は、当業者によって決定され得、そして１日約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物の哺乳類への投与量が例として含まれ、それは１回投与で、または１日１から４回のような、別個の分割された投与形態で投与され得る。任意の特定の対象についての、特定の投与レベルおよび投与の頻度は変化し得、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食習慣、投与の形態および時間、排出速度、薬剤の組合せ、ならびに特定の状態の重症度に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【０１７７】
有効成分は一度に投与され得、または時間をあけて少量の投与量の数回に分割され得る。正確な投与量および処置の期間は、処置される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボおよびインビトロ試験データの外挿によって経験的に決定され得ることは理解される。濃度および投与量値はまた緩解すべき症状の重症度で変化し得ることは注意すべきである。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンが個体の必要性および該組成物の投与を行うまたは監督する者の専門的判断にしたがって経時的に調節すべきこと、および上記濃度範囲は例示でしかなく、本発明の組成物の技術的範囲または実施を制限する意図ではないことは、さらに理解されるべきである。
【０１７８】
薬学的に許容される誘導体は、酸、塩基、エノールエーテルおよびエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ形態を含む。該誘導体は、その薬物動力学的特徴が対応する中性の化合物より優れているように選択される。
【０１７９】
したがって、有効濃度または量の１種以上の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を全身、局所または局部投与のために好適な医薬担体またはビークルと混合し、医薬組成物を形成する。サイトカイン活性と関連する、またはサイトカイン活性が関与する、上記疾患または障害を処置または予防するために、またはその１種以上の症状を改善するために有効な量で化合物が含まれる。該活性化合物の組成物中の濃度は該活性化合物の吸収、不活性化、排出速度、投与スケジュール、投与量、特定の製剤、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。
【０１８０】
該組成物は、カプセル剤、錠剤、顆粒、粉末またはシロップ剤を含む液体製剤の形態で経口的；inteasternal注射または輸液技術を用いた（滅菌注射可能水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）皮下、静脈内、筋肉内のような非経腸的；吸入スプレーによるような経鼻的；クリームまたは軟膏の形態におけるような局所的；座薬の形態におけるような直腸的；リポソーム的；および局部的を含む、好適な経路によって投与されることが意図される。該組成物は液体、半液体または固体の形態であり得、そして投与の各形態のために好適な方法で製剤される。ある態様において、製剤の投与は非経腸および経口投与形態を含む。ある態様において、該組成物は経口的に投与される。
【０１８１】
非経腸、皮下または局所適用のために使用される溶液または懸濁液は、下記の成分のいくつかを含む：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；酢酸、クエン酸およびリン酸のようなバッファー；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調節剤。非経腸製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の好適な物質で作られたアンプル、使い捨てのシリンジまたは単回または複数回投与用バイアル中に含まれ得る。
【０１８２】
該化合物が不十分な溶解度を示すとき、化合物を溶解する方法を使用し得る。かかる方法は当業者に既知であり、そして、これに限るものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、ツイーン（登録商標）のような界面活性剤の使用、または水性重炭酸ナトリウムへの溶解を含む。該化合物のプロドラッグのような該化合物の誘導体はまた、有効な医薬組成物の製剤において使用され得る。
【０１８３】
化合物（複数も可）の混合または添加によって得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳剤などであり得る。得られた混合物の形態は、意図する投与形態および選択された担体またはビークル中での該化合物の溶解度を含む、多くの要素に依存する。有効濃度は処置される疾患、障害または状態の症状を改善するために十分であり、そして経験的に決定され得る。
【０１８４】
該医薬組成物は、ヒトおよび動物に好適な量の該化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含む単位投与形態、たとえば錠剤、カプセル剤、ピル、粉末、顆粒、滅菌非経腸溶液もしくは懸濁液、および経口溶液または懸濁液、ならびに油水乳剤で投与するために提供される。薬学的に治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的には単位投与形態または複数投与形態で製剤され、投与される。本明細書において使用するとき、単位投与形態はヒトおよび動物対象に好適な、物理的に分離した、当該分野で既知のとおりに個々に包装されたユニットを意味する。各ユニットの量は、必要な医薬担体、ビークルまたは希釈剤と共に、所望の治療効果を生み出すために十分な治療上活性な化合物の予め決められた量を含む。単位投与形態の例として、アンプルおよびシリンジ、ならびに個々に包装された錠剤またはカプセル剤が含まれる。単位投与形態はその一部または複数を投与し得る。複数投与形態は、１つの容器中に包装された、分離した単位投与形態で投与すべき複数の同一単位投与形態である。複数投与形態の例として、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のビン、またはパイント・ビンまたはガロン・ビンを含む。したがって、複数投与形態は、複数の包装で分離されていない単位投与である。
【０１８５】
該組成物は、有効成分と共に：ラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムまたはカルボキシメチルセルロースのような希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクのような滑沢剤；ならびにスターチ、アカシアゴムのような天然ゴム、ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドンならびに当業者に既知のその他の結合剤のような結合剤を含み得る。薬学的に投与可能な液体組成物は、たとえば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等のような担体中に、上記活性化合物と所望の医薬的なアジュバントを、たとえば溶解、分散、または他の方法で混合して溶液または懸濁液を製剤することによって製造され得る。所望により、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、または溶解剤、たとえばアセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート、および他のかかる薬剤のようなｐＨ緩衝剤等のような、少量の非毒性補助物質を含み得る。かかる投与形態を製造する実際の方法は既知であるかまたは、当業者に明らかであろう；たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975参照。投与される組成物または製剤は、いずれにせよ、処置される対象の症状を緩解するために十分な量の活性化合物の量を含むであろう。
【０１８６】
有効成分を０．００５％から１００％の範囲で含む、非毒性担体から成る調整剤を含む、投与形態または組成物を製造することができる。経口投与のために、薬学的に許容される非毒性組成物は、たとえば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムのような通常使用される賦形剤のいずれかの混合によって製剤される。かかる組成物には溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉末、およびこれに限るものではないが、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系のような徐放剤、ならびに生分解性、生体適合性ポリマー、たとえばコラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびその他を含む。これらの組成物の製造方法は、当業者に既知である。意図した組成物は、有効成分を０．００１％から１００％、ある態様において０．１から８５％、他の態様において７５から９５％含み得る。
【０１８７】
該化合物は、即時放出または持続放出に好適な形態で投与し得る。即時放出または持続放出は、好適な医薬組成物で、または持続放出の場合はとりわけ、皮下インプラントまたは浸透ポンプのような装置で達成され得る。局所投与用組成物の例として、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）のような局所用担体を含む。
【０１８８】
該組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書において提供される化合物または本明細書において記載のその薬学的に許容される誘導体はまた、有利には、核レセプター活性と関連するかまたは核レセプター活性が関与する疾患または障害のような上記の１種以上の疾患または病状の処置において有用であると当該技術分野において一般的に知られている他の薬剤と共に、治療目的または予防目的で投与される。かかる組合せ治療は、本明細書において提供される組成物および処置方法のさらなる局面を構成する。
【０１８９】
１．経口投与用組成物
経口医薬投与形態は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。該固体投与形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒、およびバルク粉末（bulk powder）である。経口錠剤の形態には、圧縮チュアブルトローチおよび腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコーティングされ得る錠剤を含む。カプセル剤は硬または軟ゼラチンカプセル剤であり得、一方顆粒および粉末は、非発泡性または発泡性の形態で、当業者に既知の他の成分と組み合わせて提供され得る。
【０１９０】
ある態様において、該製剤は固体投与形態、好ましくはカプセル剤または錠剤である。錠剤、ピル、カプセル剤、トローチ等には、任意の下記の成分、または同じ性質の化合物を含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味剤；および香味剤。
【０１９１】
結合剤の例として微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム、ゼラチン溶液、ショ糖およびスターチペーストを含む。滑沢剤にはタルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子（lycopodium）およびステアリン酸を含む。希釈剤には、たとえばラクトース、ショ糖、スターチ、カオリン（kaolin）、塩、マンニトールおよびジカルシウムホスフェートを含む。流動促進剤には、これに限るものではないが、コロイドシリコンジオキシドを含む。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコーレート、アルギニン酸、アルギニン酸ナトリウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、カンテンおよびカルボキシメチルセルロースを含む。着色剤には、たとえば認可された水溶性ＦＤおよびＣ染料、その混合物；アルミナ水和物に懸濁した水不溶ＦＤおよびＣ染料のいずれかを含む。甘味剤にはショ糖、ラクトース、マンニトールおよびサッカリンのような人工甘味剤、ならびに任意の数の噴霧乾燥香味剤を含む。香味剤には果物のような植物から抽出した天然香味剤および、これに限るものではないが、ペパーミントおよびサリチル酸メチルのような好ましい感覚を生み出す化合物の合成混合物を含む。湿潤剤にはプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ジエチレングリコールモノオレエートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルを含む。腸溶（emetic）コーティングには脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアシェラック、およびセルロースアセテートフタレートを含む。フィルムコーティングにはヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセテートフタレートを含む。
【０１９２】
経口投与が望ましいとき、該化合物は胃の酸性環境から保護されるような組成物で提供され得る。たとえば、該組成物は胃でその完全な状態を維持し、そして腸で活性化合物を放出するように腸溶性コーティングで製剤され得る。該組成物はまた、制酸剤または他のかかる成分との組合せで製剤され得る。
【０１９３】
該単位投与形態がカプセル剤であるとき、それは上記類型の物質に加えて脂肪油のような液体担体を含み得る。さらに、単位投与形態には、投与単位の物理的形態を、たとえば糖のコーティングおよび他の腸溶剤（enteric agent）で修飾する様々な他の物質を含み得る。該化合物はまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハー、ふりかけ（sprinkle）、チューインガム等の成分として投与できる。シロップ剤には活性化合物に加えて、甘味剤としてショ糖およびある保存剤、染料および着色料ならびに香味剤が含まれ得る。
【０１９４】
活性物質はまた、所望の活性を損なわない他の活性物質、または制酸剤、Ｈ２ブロッカーおよび利尿剤のような所望の活性を補う物質と混合し得る。有効成分は、上記化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。高濃度（約９８重量％まで）の有効成分が含まれ得る。
【０１９５】
錠剤に含まれる薬学的に許容される担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、香味剤、および甘味剤である。腸溶コーティングされた錠剤は、その腸溶性コーティングのため、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸で溶解または分解する。糖衣錠は、薬学的に許容される物質の異なる層が適用された圧縮された錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、ポリマーまたは他の好適なコーティング剤でコーティングされた圧縮された錠剤である。複数圧縮錠剤は、前記薬学的に許容される物質を使用した１回より多い圧縮サイクルで製造された圧縮された錠剤である。着色料はまた、上記投与形態において使用され得る。香味剤および甘味剤は圧縮錠剤、糖衣、複数圧縮錠剤およびチュワブル錠剤において使用される。香味剤および甘味剤はとりわけチュワブル錠剤およびトローチ剤の形態において有用である。
【０１９６】
液体経口投与形態は、水溶液、乳剤、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤を含む。水溶液にはたとえばエリキシル剤およびシロップ剤が含まれる。乳剤は、水中油型または油中水型のいずれかである。
【０１９７】
エリキシル剤は透明な、甘味のある、含水アルコール製剤である。エリキシル剤において使用される薬学的に許容される担体には溶媒を含む。シロップ剤は糖、たとえばショ糖の濃縮水溶液であり、保存剤を含み得る。乳剤は一方の液体が他方の液体中に小さな泡の形態で分散している２相系である。乳剤において使用される薬学的に許容される担体は、非水性溶液、乳化剤および保存剤である。懸濁液は薬学的に許容される懸濁剤および保存剤を使用する。液体経口投与形態に再構成される非発泡性顆粒で使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤および湿潤剤を含む。液体経口投与形態に再構成される発泡性顆粒において使用される薬学的に許容される物質には、有機添加物および二酸化炭素の供給源が含まれる。着色料および香味剤は上記投与形態の全てで使用される。
【０１９８】
溶媒にはグリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップを含む。保存剤の例にはグリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールを含む。乳剤において使用される非水性溶液の例には、鉱油および綿実油を含む。乳化剤の例にはゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイトおよびポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートのような界面活性剤を含む。懸濁剤はナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカント、ビーゴム（Veegum）およびアカシアを含む。希釈剤はラクトースおよびショ糖を含む。甘味剤はショ糖、シロップ、グリセリンおよびサッカリンのような人工甘味剤を含む。湿潤剤にはプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。有機添加物にはクエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素の供給源には重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色料には認可された任意の水溶性ＦＤおよびＣ染料およびそれらの混合物を含む。香味剤には果物のような植物から抽出した天然香味剤および、おいしい味覚を生み出す化合物の合成混合物を含む。
【０１９９】
固体投与形態のために、たとえばプロピレンカルボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、好ましくはゼラチンカプセル中に充填される。かかる溶液ならびにその製剤および充填は、米国特許第４３２８２４５号；第４４０９２３９号；および第４４１０５４５号において開示されている。液体投与形態のために、たとえばポリエチレングリコール中のような溶液は、投与のための容易な測定のために、十分量の薬学的に許容される液体担体、たとえば水で希釈し得る。
【０２００】
あるいは、液体または半固体経口製剤は該活性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（たとえばプロピレンカルボネート）および他のかかる担体中に溶解または分散し、そしてこれらの溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセル殻中に充填することにより製造され得る。他の有用な製剤には米国特許第Ｒe ２８８１９号および第４３５８６０３号において記載されたものを含む。簡潔に述べると、かかる製剤には、これに限るものではないが、本明細書において提供される化合物、これに限るものではないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０および７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を意味する）を含む、ジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール、ならびにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガラート、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートのような抗酸化剤の１種以上を含むものが含まれる。
【０２０１】
他の製剤には、これに限るものではないが、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液を含む。これらの製剤において使用されるアルコールは、任意の薬学的に許容される１個以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、たとえばこれに限るものではないが、プロピレングリコールおよびエタノールである。アセタールには、これに限るものではないが、アセトアルデヒドジエチルアセタールのような低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールを含む。
【０２０２】
あらゆる態様において、錠剤およびカプセル剤の製剤は、有効成分の溶解性を修飾または維持するために当業者に既知のとおりにコーティングされ得る。したがって、たとえばそれらはサリチル酸フェニル、ワックスおよびセルロースアセテートフタレートのような常套の腸溶性コーティング剤でコーティングされ得る。
【０２０３】
組成物の例として、マンニトール、ラクトース、ショ糖および／またはシクロデキストリンのような即溶性の希釈剤を含み得る。セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（たとえばＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））のような粘膜接着性を補助するための賦形剤；ならびにポリアクリル酸コポリマー（たとえばＣＡＲＢＯＰＯＬ ９３４（登録商標））のような放出を制御するための薬剤もかかる製剤に含まれ得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色料および安定化剤はまた、製造および使用の簡便のために加えられ得る。
【０２０４】
２．注射用溶液および乳剤
一般的に皮下、筋肉内または静脈内注射によって特徴付けられる非経腸投与はまた、本願発明に含まれる。注射用製剤は液体溶液もしくは懸濁液、注射前に液体とする溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態、または乳剤として製造され得る。好適な賦形剤は、たとえば水、食塩水、デキストロース、グリセロール、マンニトール、１，３−ブタンジオール、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液またはエタノールである。さらに、所望により、投与される医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質、たとえば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解補助剤、ならびにたとえばモノまたはジグリセリド、オレイン酸のような脂肪酸、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンのような、かかる他の薬剤を含み得る。一定のレベルの投与量を維持するための徐放または持続放出系のインプラント（たとえば米国特許第３７１０７９５号参照）はまた、本明細書において意図される。簡潔にのべると、本明細書において提供される化合物は、固体の内部マトリックス、たとえばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカルボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび部分的に水素化された架橋ポリビニルアセテート中に分散し、それは、外側のポリマー膜、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ビニルアセテートとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれており、それは、体液に不溶である。該化合物は、該外側ポリマー膜を通過して放出速度制御段階で拡散する。かかる非経腸製剤において含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質ならびに該化合物の活性および対象の必要性に高度に依存する。
【０２０５】
該組成物の非経腸投与には静脈内、皮下および筋肉内投与が含まれる。非経腸投与用製剤には、注射用滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせるための凍結乾燥粉末のような滅菌乾燥可溶物（皮下錠剤を含む）、注射用滅菌懸濁液、使用直前にビークルと組み合わせるための滅菌乾燥不溶物ならびに滅菌乳剤を含む。該溶液は、水性であるかまたは非水性であり得る。
【０２０６】
静脈内投与されるとき、好適な担体には生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールならびにそれらの混合物のような、増粘剤および可溶化剤を含む溶液を含む。
【０２０７】
非経腸製剤において使用される薬学的に許容される担体には、水性ビークル、非水性ビークル、抗菌剤、等張剤、バッファー、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容される物質を含む。
【０２０８】
水性ビークルの例は塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸リンガー注射液を含む。非水性非経腸ビークルは植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナツ油を含む。制菌性または制真菌性濃度の抗菌剤を複数回投与容器に包装された非経腸製剤に加えなければならない。これには、フェノールもしくはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張剤には塩化ナトリウムおよびデキストロースが含まれる。バッファーにはリン酸およびクエン酸が含まれる。抗酸化剤には重硫酸ナトリウムが含まれる。局部麻酔薬にはプロカインヒドロクロリドが含まれる。懸濁剤および分散剤にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤にはポリソルベート８０（ツイーン（登録商標）８０）が含まれる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート化剤には、ＥＤＴＡが含まれる。医薬的担体にはまた、水混和性のビークルとしてエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、そしてｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が含まれる。
【０２０９】
薬学的に活性な化合物の投与は、注射が所望の薬理学的効果を生み出す有効量を提供するように調節される。正確な投与量は、当該技術分野において既知のとおり、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
【０２１０】
単位投与非経腸製剤は、アンプル、バイアルまたは針付きのシリンジに封入される。非経腸投与のための全ての製剤は、当該技術分野において既知であり、実践されているとおり、滅菌されなければならない。
【０２１１】
説明的には、活性化合物を含む滅菌水溶液の静脈内または動脈内輸液は、有効な投与形態である。他の態様は、所望の薬理効果を生み出すのに必要であるとして注射される活性化合物を含む、滅菌水もしくは油溶液または懸濁液である。
【０２１２】
注射物質は局所および全身投与用に設計される。典型的には、治療上有効投与量は処置される組織に少なくとも約０．１％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗまでまたはそれ以上、好ましくは１％ｗ／ｗ以上の濃度の活性化合物を含むように製剤される。該有効成分は一度に投与され得、または数回のより少ない投与量に分割して時間をあけて投与され得る。正確な投与量および処置の間隔は、処置される組織の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボまたはインビトロの試験データの外挿によって経験的に決定され得ることが理解される。濃度および投与量値も処置される個体の年齢で変化し得ることが知られている。いずれかの特定の対象に対して、具体的な投与レジメンは個体の必要性および製剤の投与を管理または監督する専門家の判断にしたがって時間をかけて調節されるべきであること、ならびに、本明細書において記載した濃度範囲は例示のみであり、本発明の製剤の技術的範囲または実施を制限することは意図されていないことが、さらに理解されるべきである。
【０２１３】
該化合物は、微粉で、もしくは他の好適な形態で懸濁し得、またはより好ましい活性産物を生産するために、もしくはプロドラッグを生産するために誘導化され得る。この得られた化合物の形態は、意図される投与形態および選択される担体またはビークルへの該化合物の溶解度を含む、多くの要素に依存する。該有効濃度は状態の症状の改善に有効であり、経験的に決定され得る。
【０２１４】
３．凍結乾燥粉末
本発明において興味があるものはまた、凍結乾燥粉末であり、これは溶液、乳剤および他の混合物として投与のために再構成され得る。それらはまた、固体またはゲルとして再構成および製剤され得る。
【０２１５】
滅菌凍結乾燥粉末は、好適な溶媒中に、本明細書において提供される化合物またはそれらの薬学的に許容される誘導体を溶解することによって製造される。該溶媒は、粉末または粉末から製造される再構成された溶液の安定性または他の薬理学的要素を改善するための賦形剤を含み得る。使用され得る賦形剤には、これに限るものではないが、デキストロース、ソルビタル、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖または他の好適な薬剤が含まれる。該溶媒にはまた、典型的にはおよそ中性のｐＨのクエン酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムまたは当業者に既知の他のかかるバッファーが含まれる。溶液の滅菌濾過後当業者に既知の標準的な条件下で凍結乾燥して、所望の製剤を提供する。一般的に、得られた溶液は凍結乾燥用バイアルに分配されるであろう。各バイアルは該化合物の一回投与量１０〜１０００ｍｇ、ある態様において、１００〜５００ｍｇまたは複数回投与量を含むであろう。該凍結乾燥粉末を適当な条件下、たとえば４℃から室温で貯蔵することができる。
【０２１６】
注射用のこの凍結乾燥粉末の水での再構成により、非経腸投与において使用するための製剤を提供する。再構成のために、約１〜５０ｍｇ、好ましくは５〜３５ｍｇ、より好ましくは約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末が、滅菌水または他の好適な担体の１ｍＬあたりに加えられる。正確な量は選択される化合物に依存する。かかる量は経験的に決定され得る。
【０２１７】
４．局所投与
局所混合物は、局所および全身投与について記載のとおりに製造される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳剤等であり得、そしてクリーム、ゲル、軟膏、乳剤、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、エアロゾル、灌注、スプレー、座薬、バンデージ、皮膚パッチまたは局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤され得る。
【０２１８】
該化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、吸入によるような局所投与用のエアロゾルとして製剤され得る（たとえば米国特許第４０４４１２６号、第４４１４２０９、号および第４３６４９２３号参照、これは炎症性疾患、とりわけ喘息の処置に有用であるステロイドの送達のためのエアロゾルについて記載している）。これらの呼吸管への投与のための製剤は、単独でまたはラクトースのような不活性担体との組合せで、噴霧器用エアロゾルもしくは溶液の形態で、または吸入用細細粉末としてであり得る。かかる場合において、製剤の粒子は、典型的には５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０２１９】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例には、たとえばベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティーを上昇させる吸収促進剤、および／または当業者に既知の他の溶解または分散剤を含み得る溶液が含まれる。
【０２２０】
該化合物は、局所適用または局部適用のために、たとえば皮膚および眼のような粘膜への局所適用のために、ゲル、クリームおよびローションの形態で、ならびに眼への適用のために、または嚢内または髄腔内適用のために、製剤され得る。局所投与は、経皮送達および眼もしくは粘膜への投与、または吸入治療が意図される。活性化合物単独でまたは他の薬学的に許容される賦形剤との組合せの経鼻溶液も投与することができる。
【０２２１】
これらの溶液、とりわけ眼への使用が意図されたものは、０．０１％〜１０％等張溶液、ｐＨ約５〜７で、好適な塩と共に製剤され得る。
【０２２２】
５．他の投与経路用組成物
局所投与、経皮パッチおよび直腸投与のような他の投与経路も本発明において意図される。
【０２２３】
たとえば、直腸投与用医薬製剤は全身性効果のための直腸座薬、カプセル剤および錠剤である。本明細書において使用される直腸座薬は、体温にて溶解または軟化し、１種以上の薬理学的または治療上の有効成分を放出する、直腸に挿入するための固体物を意味する。直腸座薬において利用される薬学的に許容される物質は、基剤またはビークルおよび融点を上昇させる薬剤である。基剤の例には、ココアバター（カカオ脂）、グリセリンゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）および脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの好適な混合物が含まれる。様々な基剤の混合物が使用され得る。座薬の融点を上昇させる薬剤には、鯨ロウおよびワックスが含まれる。直腸座薬は圧縮法または鋳型法のいずれかによって製造され得る。直腸座薬の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。
【０２２４】
直腸投与用錠剤およびカプセル剤は、経口投与用製剤と同じ薬学的に許容される物質を使用して、同じ方法によって製造される。
【０２２５】
６．製品
該化合物または薬学的に許容される誘導体は、包装材と、その包装材中にサイトカイン(ある態様においてｐ３８キナーゼ)の活性を調節するために、またはサイトカイン(ある態様においてｐ３８キナーゼ)介在疾患もしくは障害またはサイトカイン活性(ある態様においてｐ３８キナーゼ活性)が関与する疾患もしくは障害の１種以上の症状を処置、予防および改善するために有効である本明細書において提供される化合物もしくは組成物、またはそれらの薬学的に許容される誘導体を含み、かつ本明細書において提供される化合物もしくは組成物、またはそれらの薬学的に許容される誘導体がサイトカイン(ある態様においてｐ３８キナーゼの活性)を調節するために、またはサイトカイン(ある態様においてｐ３８キナーゼ)介在疾患もしくは障害またはサイトカイン活性(ある態様においてｐ３８キナーゼ活性)が関与する疾患もしくは障害の１種以上の症状を処置、予防および改善するために使用されることを示したラベルを含む製品として包装され得る。
【０２２６】
本明細書において提供される製品は、包装材を含む。医薬産物を包装するのに使用するための包装材は、当業者に既知である。たとえば、米国特許第５３２３９０７号、第５０５２５５８号および第５０３３２５２号を参照のこと。医薬包装材の例には、これに限るものではないが、ブリスターパック、ビン、チューブ、吸入器、ポンプ、袋（bag）、バイアル、コンテナ（container）、シリンジ、ビン、および選択された製剤および意図される投与形態および処置に好適な任意の包装材が含まれる。該化合物および本明細書において提供される組成物の広範な製剤は、サイトカイン活性(ある態様においてｐ３８キナーゼ活性)が症状または病因のメディエーターまたは誘因として含まれる、任意の疾患または障害の様々な処置であるとして意図される。
【０２２７】
Ｅ．化合物の活性評価
標準的な生理学的、薬理学的および生化学的方法が、ｐ３８キナーゼ活性を含むサイトカインの活性を調節する生物学的活性を有するものを同定するための該化合物の試験に利用可能である。
【０２２８】
化合物阻害活性を放射性酵素アッセイで測定する。バッファー組成物をLisnock et al（Biochemistry, 1998, vol. 37, pp 16573-16581）から採用した。ペプチド基質をChen et al（Biochemistry, 2000, vol. 39, 2079-2087）から選択した。ｐ３８α、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］およびペプチドの濃度は、１ｎＭ、８５ｕＭおよび２５０ｕＭにそれぞれ等しい。３３Ｐのペプチドへの取り込みをフィルターマット上への吸収、続く１００ｍＭリン酸、次いでエタノールでの洗浄を使用して測定した。
【０２２９】
ｐ３８α酵素アッセイのための他の条件も文献中に記載されている。それらはいずれも、バッファー組成物（Biochemistry, 2000, vol. 39, 2079-2087）もしくは基質（Biochemistry, 1998, vol. 37, pp 16573-16581）のいずれか、またはその両方（Protein Sci., 1998, vol. 7, pp. 2249-2255）に関して記載されたアッセイとは異なる。
【０２３０】
Ｆ．該化合物および組成物の使用方法
ある態様において、本明細書で提供される化合物はｐ３８キナーゼ活性の選択的阻害剤であり、そしてある態様において、該化合物は、これに限るものではないが、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含むｐ３８キナーゼのアイソフォームの阻害剤である。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８キナーゼ活性と関係する状態の処置に有用である。かかる状態には、サイトカインレベルがｐ３８を介する細胞内伝達の結果として調節される疾患、そしてとりわけ、サイトカインＩＬ−ｌ、ＩＬ−４、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αの過剰生産と関係する疾患が含まれる。
【０２３１】
ｐ３８α／βキナーゼの阻害剤としてのそれらの活性の観点から、式（Ｉ）の化合物は、これに限るものではないが、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患、およびウイルス性疾患を含むｐ３８関連状態の処置において有用である。
【０２３２】
ｐ３８関連状態に関係した炎症性疾患には、これに限るものではないが、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸窮迫症候群が含まれる。
【０２３３】
ｐ３８関連状態に関係した自己免疫性疾患には、これに限るものではないが、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または移植片対宿主症が含まれる。
【０２３４】
ｐ３８関連状態に関係した破壊性骨障害には、これに限るものではないが、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれる
【０２３５】
ｐ３８関連状態に関係した増殖性疾患には、これに限るものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が含まれる。
【０２３６】
ｐ３８関連状態に関係した感染症には、これに限るものではないが、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢が含まれる。
【０２３７】
ｐ３８関連状態に関係したウイルス性疾患には、これに限るものではないが、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎が含まれる。
【０２３８】
ｐ３８関連状態に関係した変性疾患には、これに限るものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および他の神経変性疾患が含まれる。
【０２３９】
「ｐ３８関連状態」にはまた、卒中における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、組織低酸素症、血管過形成、心臓肥大、およびトロンビン誘導血小板凝集が含まれる。
【０２４０】
さらに、本明細書において提供されるｐ３８阻害剤はまた、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような誘導型前炎症性タンパク質の発現を阻害することができる。したがって、他の「ｐ３８−介在状態」は浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛、たとえば神経筋疼痛、頭痛、がん疼痛、歯痛および関節炎疼痛である。
【０２４１】
本明細書において提供されるｐ３８阻害剤によって処置または予防され得る疾患はまた、簡便には、該疾患に応答性であるとされているサイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８）により分類され得る。
【０２４２】
したがって、ＩＬ−１介在疾患または状態には、リウマチ性関節炎、骨関節炎、卒中、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、内毒素によって誘導される炎症性応答、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉（muscel）変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓ベータ細胞疾患およびアルツハイマー病が含まれる。
【０２４３】
ＴＮＦ介在疾患または状態には、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎（spndylitis）、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主応答、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病（pyresis）が含まれる。ＴＮＦ介在疾患にはまた、ウイルス性感染、たとえばＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペス；および獣ウイルス性感染、たとえば、これに限るものではないが、ウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスを含むレンチウイルス感染；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染が含まれる。
【０２４４】
ＩＬ−８介在疾患または状態には、大規模な好中球浸潤によって特徴付けられる疾患、たとえば乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎が含まれる。
【０２４５】
さらに、本明細書で提供される化合物は、ＩＬ−１またはＴＮＦによって引き起こされるかまたは悪化する状態を処置または予防するために局所的に使用され得る。かかる状態には炎症関節、湿疹、乾癬、日焼けのような炎症性皮膚状態、結膜炎のような炎症性眼状態、熱病（pyresis）、疼痛および他の炎症と関係した状態が含まれる。
【０２４６】
ある態様において、本明細書で提供される化合物で処置され得る具体的な状態または疾患には、これに限るものではないが、下記のものが含まれる：膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡紅斑症、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主症、内毒素によって誘導される炎症性応答、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；大規模な好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド（meloid）形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱病（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷によって引き起こされる神経変性疾患；固形腫瘍、眼新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎が含まれる）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、組織低酸素症(organ hyposia)、血管過形成、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、心臓肥大、血小板凝集を誘導するトロンビン、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２と関連する状態が含まれる。
【０２４７】
さらに、本明細書で提供されるｐ３８阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）としても記載されるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような、誘導型前炎症性タンパク質の発現を阻害する。したがって、さらなるｐ３８関連状態には、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛、たとえば神経筋疼痛、頭痛、がんによって引き起こされる疼痛、歯痛および関節炎疼痛が含まれる。本明細書で提供される化合物はまた、獣ウイルス性感染、たとえば、これに限るものではないが、ウマ感染性貧血ウイルスを含むレンチウイルス感染；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染の処置に使用され得る。
【０２４８】
Ｇ．組合せ治療
単独で、またはかかる状態の処置に有用な各々他のおよび／または他の好適な治療剤との組合せで、有効量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする対象に投与することによってｐ３８キナーゼ関連状態を処置する方法も本明細書で提供される。かかる他の治療剤の例には、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、ＣＳＡＩＤ、米国特許第４２００７５０号およびS. Ceccarelli et al, “Imidazo(l,2-a)quinoxalin-4-amines: A Novel Class of Nonxanthine AI Adenosine Receptor Antagonists,” European Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33, (1998), at pp. 943-955に記載の４−置換イミダゾ（１，２Ａ）キノキサリン；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核転移阻害剤、たとえばデオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)（ＤＳＧ）；非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、たとえばイブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ；ステロイド、たとえばプレドニゾンまたはデキサメタゾン；抗ウイルス剤、たとえばアバカビル；抗増殖剤、たとえばメトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）；細胞毒性剤、たとえばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、たとえばテニダプ、抗−ＴＮＦ抗体または可溶ＴＮＦレセプター、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミュン）またはその誘導体が含まれる。
【０２４９】
上記他の治療剤は、本明細書で提供される化合物との組合せにおいて使用されるとき、たとえば医師用卓上参考書（ＰＤＲ）において示された量で、または当業者によって他の方法で決定されたとおりに使用され得る。本明細書で提供される方法において、かかる他の治療剤は、本明細書で提供される化合物の投与の前に、それと同時に、またはその後に、投与され得る。
【０２５０】
下記の実施例は例示的態様について説明し、特許請求の範囲を制限することは意図されていない。実施例において使用される略語は本明細書で定義されている。実施例の化合物は、それらを製造する実施例および工程によって同定され（たとえば、「１Ａ」は実施例１の工程Ａの表題化合物を意味する）、または該化合物が実施例の表題化合物であるときは、実施例のみによって同定される（たとえば、「２」は実施例２の表題化合物を意味する）。
【実施例】
【０２５１】
一般的な方法
マススペクトルデータをThermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap質量分析機で得る。ＨＰＬＣデータをＣ１８Betasolカラム（２．１×５０ｍｍ）で、グラジエント溶出１０〜９０％（溶媒Ａ、アセトニトリル＋０．０２５％（体積）ＴＦＡ；溶媒Ｂ、水＋０．０２５％（体積）ＴＦＡ）を使用し、６分（流速０．４０ｍＬ／分）で、または４分（流速０．５０ｍＬ／分）で得る。Thermo Hypersi-Keystone Betasil C18カラム２５０×２１．２ｍｍで、粒径５μｍ、流動層：Ａ、水＋０．０２５％ＴＦＡ；Ｂ、アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ；グラジエント４０〜７０％Ｂ；流速１５ｍＬ／分の分取（prepatory）ＨＰＬＣによって精製する。
【０２５２】
実施例１
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミドの製造
【化４７】
2006526656.tif 000048
Ａ．３−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（４２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、製造：ＢＭＳ ＷＯ０２／４０４８６ Ａ２、Ｐ６６）の撹拌懸濁液にベンゾイルイソチオシアネート（３３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７２μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＲＴにて１時間撹拌し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。次いで、該混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで洗浄し、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してベンズアミド１Ａをオフホワイトの固体として得た（５７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、８７％）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31(s, 3H), 3.71(s, 3H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.70(m, 4H), 7.94(s, 1H), 8.01(d, J = 7.4 Hz, 2H);
MS m／z 343.9 [M+H]+
【０２５３】
Ｂ．Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のベンズアミド１ＡおよびＥｔＯＨ（１ｍｌ）の混合物にヒドラジン一水和物を加えた。次いで、該混合物を１／５時間還流した（湯浴温度＝７７〜８０℃）。室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体として得た（９．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、９．０％）。
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 2.39(s, 3H), 3.81(s, 3H), 7.37(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.53(m, 3H), 7.94-7.97(m, 2H), 8.08(s, 1H);
MS m／z 324.0 [M+H]+
【０２５４】
実施例２
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミド製造
【化４８】
2006526656.tif 000049
Ａ．３−（３−ベンゾイル−２−メチル−イソチオウレイド）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の３−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、製造１Ａ参照）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１ｍｌ）を加えて均一溶液を形成させた。ＭｅＩ（２０μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＲＴにて２時間撹拌した。さらにＭｅＩ（４０μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１２μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、該反応を一晩撹拌しＲＴにて放置した。次いで、該混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出した。合一した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空乾燥させて表題化合物２Ａを白色固体として（１１３ｍｇ）得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
MS m／z 357.9 [M+H]+
【０２５５】
Ｂ．Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミド
ヒドロキシルアミン（５８μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の化合物２Ａ（１１３ｍｇ、粗生成物、〜０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。該混合物を還流温度にて１．５時間加熱した。次いで、ＲＴに冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体として得た（１１．２ｍｇ、２工程で１２％）。
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 2.41(s, 3H), 3.82(s, 3H), 7.31-7.40(m, 2H), 7.59-7.66(m, 3H), 8.13-8.18(m, 3H);
MS m／z 324.9 [M+H]+
【０２５６】
実施例３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミドの製造
【化４９】
2006526656.tif 000050
Ａ．３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル−安息香酸（１０．２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（９．３３ｍＬ、１３５．０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物にＥＤＣＩ（１５．５ｇ、８１ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いでＤＭＡＰ（cat.）を室温にて加えた。該反応を室温にて一晩撹拌し、次いで濃縮した。残さを水に再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１００％のＥｔＯＡｃ）で洗浄して３Ａを固体として得た（９．５ｇ、７２％）。
【０２５７】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−３−イソチオシアネート−４−メチル−ベンズアミド
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１，１’チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１０．３５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド３Ａ（８．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。該混合物をＲＴにて３時間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、保存した。有機濾液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、前で得た固体と合一してチオイソシアネート３Ｂを白色固体として得て（７．４５ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５８】
Ｃ．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−チオウレイド−ベンズアミド
メタノール（４０ｍＬ）の７Ｎアンモニア溶液中のＮ−シクロプロピル−３−イソチオシアネート−４−メチル−ベンズアミド３Ｂ（７．４５ｇ）懸濁液を室温にて１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨ中に再溶解し、再濃縮して所望の産物を白色固体として得た（６．１ｇ、２工程で６０％）。
【０２５９】
Ｄ．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド
５ｍＬのエタノール中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−チオウレイド−ベンズアミド３Ａ（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモアセトフェノン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応を一晩７５℃に加熱した。１６時間後、該反応を冷却し、濃縮し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で負荷し、２：１のヘキサン／酢酸エチル、次いで１：２のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体として得た（３２ｍｇ、９４％）。
HPLC, tR, 3.54 min.（６分法）;
MS, m／z 350.0 [M+1]+
【０２６０】
下記のアナログを工程Ｄにおいて適当に置換されたブロモアセトフェノンを使用して同じ方法で製造した：
３Ｄ−２．３−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.38 min.（４分法）;
MS, m/z 375.0 [M+1]+
３Ｄ−３．Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.38 min.（４分法）;
MS, m／z 368.0 [M+1]+
３Ｄ−４．Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.68 min.（４分法）;
MS, m／z 380.1 [M+1]+
３Ｄ−５．Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.74 min.（４分法）;
MS, m／z 380.1 [M+1]+
３Ｄ−６．Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.50 min.（４分法）;
MS, m／z 380.1 [M+1]+
【０２６１】
下記のアナログを工程Ｄにおいて２−ブロモアセトフェノンを使用して同じ方法で製造した：
３Ｄ−７．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−メチル−４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.38 min.（４分法）;
MS, m/z 364.1 [M+1]+.
【０２６２】
実施例４
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミドの製造
【化５０】
2006526656.tif 000051
Ａ．２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１０ｍＬのエタノール中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−チオウレイド−ベンズアミド３Ａ（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルブロモピルベート（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、該反応を７５℃にて一晩加熱した。１６時間後、該反応を冷却し、濃縮し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２でロードし、１：１のヘキサン／酢酸エチル、次いで１：２ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体として得た（７５ｍｇ、４５％）。
HPLC, tR, 2.97 min.（４分法）;
MS, m/z 346.0 [M+1]+
【０２６３】
Ｂ．（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエステル４Ａ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。該混合物を室温にて３時間撹拌し、溶液を濃ＨＣｌで酸化しｐＨを３．０未満にした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。固体を１０ｍＬのＤＭＦ中に再溶解し、溶液をＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分室温にて撹拌後、アニリン（４６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。該溶液を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残さを１：２のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、６２％）。
HPLC, tR, 2.26 min.（４分法）;
MS, m/z 393.0 [M+1]+
【０２６４】
実施例５
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミドの製造
【化５１】
2006526656.tif 000052
Ａ．３−イソチオシアネート−４−メチル−安息香酸メチルエステル
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１，１’チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（５．７２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）溶液に、エチル３−アミノ−４−メチル−ベンゾエート（８．０５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。該混合物を室温にて３時間撹拌した。沈殿を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機濾液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で負荷し、９：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、５Ａを白色固体として得た（５．１６ｇ、７２％）。
【０２６５】
Ｂ．４−メチル−３−チオウレイド−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中のチオイソシアネート５Ａ（５．１６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（１０．６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中の７Ｎアンモニア溶液を加え、室温にて１時間撹拌し、さらにメタノール中のアンモニア溶液を加えた。該混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨ中に再溶解し、再濃縮して、所望の産物５Ｂを白色固体として得た（５．５ｇ、９８％）。
【０２６６】
Ｃ．４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル
５ｍＬのエタノール中のチオウレア５Ｂ（４．８７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−ブロモアセトフェノン（４．３３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を７５℃にて一晩加熱した。１６時間後、該反応を冷却し、沈殿を濾過して除去した。該濾液を濃縮し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで負荷し、１０：１のヘキサン／酢酸エチル、次いで６：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該精製物質を前で得た沈殿と合一して表題化合物を臭化水素酸塩として得た（８．３０ｍｇ、９４％）。
MS, m/z 325.1 [M+1]+
【０２６７】
Ｄ．４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−安息香酸
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエステル５Ｃ（６．４３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化ナトリウム（水中１０％、４０ｍＬ）水溶液を加え、該反応を６５℃にて３時間撹拌した。該混合物を濃ＨＣｌで酸化してｐＨを３未満にした。白色沈殿を濾過し、水で洗浄して所望の産物を白色固体として得た（４．１ｇ、６７％）。
HPLC, tR, 2.38 min.（４分法）;
MS, m/z 311.1 [M+1]+
【０２６８】
Ｅ．Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド
ＤＭＦ中の酸５Ｄ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）混合物にＥＤＣＩ（１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＢｔ（１４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。該混合物を室温にて１５時間撹拌し、２−プロピルアミン（０．９７ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｍｏｌ、６当量）を加え、該混合物を室温にて一晩撹拌した。該反応液を濃縮し、水を加えた。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中で負荷し、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色泡状固体として得た（１０６ｍｇ、９４％）。
HPLC, tR, 2.49 min.（４分法）;
MS, m/z 352.1 [M+1]+
【０２６９】
下記のアナログを工程Ｅにおいて適当なアミンを使用して、同じ方法で製造する：
５Ｅ−２．Ｎ−エチル−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.33 min.（４分法）;
MS, m/z 338.1 [M+1]+
５Ｅ−３．Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.20 min.（４分法）;
MS, m/z 368.0 [M+1]+
５Ｅ−４．［４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
HPLC, tR, 2.31 min.（４分法）;
MS, m/z 380.1 [M+1]+
５Ｅ−５．４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−Ｉ−チアゾル−２−イル−ベンズアミド
HPLC, tR, 1.62 min.（４分法）;
MS, m/z 393.0 [M+1]+
５Ｅ−６．４−メチル−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−Ｎ−［１，２，４］トリアゾル−４−イル−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.00 min.（４分法）;
MS, m/z 377.7 [M+1]+
５Ｅ−７．４−メチル−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−３−（４−フェニル−チアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド
HPLC, tR, 2.51 min.（４分法）;
MS, m/z 408.6 [M+1]+
【０２７０】
実施例６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミドの製造
【化５２】
2006526656.tif 000053
Ａ．２−アジド−１−フェニル−エタノン
アセトン（５０ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中の２−ブロモアセトフェノン（５．３７ｇ、２７ｍｍｏｌ）撹拌溶液にナトリウムアジド（１．８４ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、該混合物を３０分撹拌した。該混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を９：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の産物を黄色油状物として得た（３．２３ｇ、７４％）。
【０２７１】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６Ａ（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３Ｂ（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中で負荷し、１：１のヘキサン／酢酸エチル、次いで１：２のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８２ｍｇ、７７％）。（TTM2003.201.A105）
HPLC, tR, 3.19 min.（４分法）;
MS, m/z 334.0 [M + H]+
【０２７２】
実施例７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミドの製造
【化５３】
2006526656.tif 000054
Ａ．３−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
チオイソシアネート３Ｂ（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）とアニリン３Ａ（４２９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。該混合物を濃縮して所望の化合物７Ａを得、これをさらに精製することなく使用した。
HPLC, tR, 2.78 min.（６分法）;
MS, m/z 334.0 [M + H]+
【０２７３】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミド
ＤＭＦ中の化合物７Ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（４１μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（０．２３ｇ、０．８４）を加えた。該反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物を２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ、４７％）。
HPLC, tR, 2.78 min.（６分法）;
MS, m/z 334.0 [M + H]+
【０２７４】
実施例８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルアミノ）−ベンズアミドの製造
【化５４】
2006526656.tif 000055
ＤＭＦ中の化合物７Ａ（１６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（水中５０％、６２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間後、さらにヒドロキシルアミン（水中５０％、６２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物を９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８３ｍｇ、５２％）。
HPLC, tR, 3.61 min.（６分法）;
MS, m/z 335.9 [M + H]+
【０２７５】
実施例９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド
【化５５】
2006526656.tif 000056
Ａ．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（［３−ベンズアミド］−チオウレイド）−ベンズアミド
ベンゾイルヒドラジン（７２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびチオイソシアネート３Ｂ（１２３ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）中に懸濁し、８０℃にて２．５時間撹拌した。室温にて冷却後、得られた沈殿を濾取し、エタノールで洗浄して所望の化合物９Ａを純粋な白色固体として得た（１３１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、６７％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 1.90 min;
MS m/z 368.94 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 2.23(s, 3 H), 2.84(m, 1 H), 7.28(d, J = 7.7, 1 H), 7.66-7.48(m, 5 H), 7.96(d, J = 7.3, 2 H), 8.42(d, J = 3.3, 1 H), 9.65(s, 1 H), 9.70(s, 1 H), 10.56(s, 1 H) ppm
【０２７６】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ）−ベンズアミド
化合物９Ａ（１０６ｍｇ、０．２８７７ｍｍｏｌ）に、そのままの濃硫酸（１．５ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を室温にて５０分撹拌した。該混合物をゆっくりと氷水（１０ｍｌ）へと加え、得られた懸濁液をアンモニア水溶液へと加えた。得られた固体を濾取し、水で洗浄して粗物質（６４ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜２％）によって精製し、純粋な表題化合物を白色粉末として得た（３２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、３２％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.44 min;
MS m/z 351.02 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 2.33(s, 3 H), 2.85(m, 1 H), 7.32(d, J = 7.8, 1 H), 7.50-7.53(m, 4 H), 7.83(m, 2 H), 8.21(s, 1 H), 8.37(d, J = 3.5, 1 H), 9.73(br s, 1 H) ppm
【０２７７】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルアミノ）−ベンズアミド
【化５６】
2006526656.tif 000057
Ａ．Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
ベンゾニトリル（１ｍｌ、９．７９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍｌ）中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．３６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と混合した。該溶液を８０℃にて１６時間撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空中で除去して粘性の油状物（８１６ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、６２％）を得た。化合物１０Ａをさらに精製することなく次の工程に使用した。
HPLC（４分グラジエント） tR 0.62 min;
MS m/z 137.06 [M+H]+
【０２７８】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルアミノ）−ベンズアミド
化合物１０Ａ（６８ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびチオイソシアネート３Ｂ（７７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。該混合物をマイクロ波照射下で２００℃にて１０分加熱した。水を加え、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。ベージュ色の固体を濾取し、水およびヘキサンで洗浄して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１４％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.76 min;
MS m/z 351.01 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.59(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 2.36(s, 3 H), 2.88(m, 1 H), 7.36(d, J = 7.7, 1 H), 7.49-7.65(m, 4 H), 8.15(m, 2 H), 8.39(d, J = 3.7, 1 H), 8.58(s, 1 H), 10.31(s, 1 H) ppm
【０２７９】
実施例１１
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルエステル
【化５７】
2006526656.tif 000058
ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中のベンジルアセトアセテート（５５５ｍｇ、２．８８７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に臭素（１４７μＬ、２．８６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温にて１時間撹拌後、真空中で揮発物を除去して、油状残さを得た。この残さ（２００ｍｇ、約０．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）中のチオウレア３Ｃ（１８４ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）と混合し、得られた溶液を８０℃にて３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜５％）で精製した。続くエタノール中での再結晶化で、表題化合物をベージュ色の固体として得た（５９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１９％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.99 min;
MS m/z 422.02 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57(m 2 H), 0.67(m, 2 H), 2.26(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 5.22(s, 2 H), 7.35(m, 6 H), 7.60(d, J = 7.7, 1 H), 8.03(s, 1 H), 8.39(d, J = 3.4, 1 H), 10.06(s, 1 H) ppm
【０２８０】
実施例１２
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化５８】
2006526656.tif 000059
表題化合物を実施例１０の方法にしたがって、アセトアセトベンジルアミドから出発して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜１０％）で精製して、褐色がかった固体を得た（収率４６％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 1.97 min;
MS m/z 421.06 [M+H]+
【０２８１】
実施例１３
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化５９】
2006526656.tif 000060
チオウレア３Ｃ（１２４ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびエチルブロモピルベート（６９μｌ、０．５５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）中で混合し、８０℃にて４５分加熱した。真空中で揮発物の除去後、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜４％）で精製して、白色粉末を得た（１０５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率６１％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.25 min;
MS m/z 345.97 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.55(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 1.28(t, J = 7.0, 3 H), 2.28(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 4.24(q, J = 7.1, 2 H), 7.31(d, J = 7.8, 1 H), 7.51(d, J = 7.7, 1 H), 7.70(s, 1 H), 8.14(s, 1 H), 8.34(s, 1 H), 9.64(s, 1 H) ppm
【０２８２】
実施例１４
５−ブロモ−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化６０】
2006526656.tif 000061
ＣＨＣｌ３（０．５ｍｌ）中の化合物１３（２３．６ｍｇ、０．０６８３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＣＨＣｌ３（０．５ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１３ｍｇ、０.０７３０ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。該混合物を室温にて３０分撹拌し、真空中で揮発物を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ中で粗物質を粉砕して、オフホワイトの固体を得、それを濾取し、乾燥させた（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率６２％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.65 min;
MS m/z 423.90, 425.88 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 1.29(t, J = 7.1, 3 H), 2.28(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 4.26(q, J = 7.0, 2 H), 7.32(d, J = 7.9, 1 H), 7.54(d, J = 7.4, 1 H), 8.12(s, 1 H), 8.35(d, J = 3.6, 1 H), 9.84(s, 1 H) ppm
【０２８３】
実施例１５
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化６１】
2006526656.tif 000062
表題化合物を実施例１０の方法にしたがって、エチル４−ニトロベンゾイルアセテートから出発して製造した。３０分の加熱後、表題化合物が反応混合物から沈殿し、純粋な黄色固体物質を得た（収率６７％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 3.03 min;
MS m/z 467.02 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 1.16(t, J = 7.0, 3 H), 2.32(s, 3 H), 2.84(m, 1 H), 4.14(q, J = 6.7, 2H), 7.38(d, J = 7.9, 1 H), 7.63(d, J = 7.7, 1 H), 7.97(d, J = 8.5 , 2 H), 8.17(s, 1 H), 8.27(d, J = 8.4, 2 H), 8.42(d, J = 3.3, 1 H), 10.29(s, 1 H) ppm
【０２８４】
実施例１６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−ベンズアミド
【化６２】
2006526656.tif 000063
表題化合物を実施例１３の方法にしたがって、α−ブロモ−４−ニトロアセトフェノンから出発して製造した。１．５時間の加熱後、該化合物が反応混合物から沈殿し、純粋なオレンジ色の固体物質を得た（収率８５％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.90 min;
MS m/z 395.00 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57(m, 2 H), 0.69(m, 2 H), 2.33(s, 3 H), 2.86(m, 1 H), 7.31(d, J = 7.8, 1 H), 7.50(d, J = .7.7, 1 H), 7.72(s, 1 H), 8.14(d, J = 8.7, 2 H), 8.27(d, J = 8.7, 2 H), 8.40(d, J = 3.6, 1 H), 8.54(s, 1 H), 9.61(s, 1 H) ppm
【０２８５】
実施例１７
３−［５−ブロモ−４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
【化６３】
2006526656.tif 000064
表題化合物を実施例１３の方法にしたがって製造した。１時間後、該化合物が反応混合物から沈殿し、純粋なオレンジ色の固体物質として純粋な形態で得た（収率６３％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 3.28 min;
MS m/z 472.92, 474.88 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57(m, 2 H), 0.60(m, 2 H), 2.32(s, 3 H), 2.85(m, 1 H), 7.32(d, J = 7.9, 1 H), 7.51(d, J = 7.6, 1 H), 8.19(d, J = 8.8, 2 H), 8.32(d, J = 8.7, 2 H), 8.39(d, J = 3.7, 1 H), 8.43(s, 1 H), 9.78(s, 1 H) ppm
【０２８６】
実施例１８
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化６４】
2006526656.tif 000065
Ａ．Ｎ−ベンジル−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド
窒素雰囲気下で、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．８Ｍ溶液、４．１ｍｌ、７．３８ｍｍｏｌ）をシリンジを通して無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に加えた。該混合物を７８℃に冷却し、４−モルホリノアセトフェノン（１．０１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）をシリンジを通して滴下して加えた。該混合物を０℃まで３０分温め、次いで−７８℃へと冷却した。ベンジルイソシアネート（０．３０ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を−７８℃にて２５分撹拌し、室温まで一晩温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、化合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合一した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で揮発物を除去した。得られた油状物にＣＨ２Ｃｌ２を加えて、不溶固体を形成させる。該混合物を濾取し、中間体１８Ａを黄色固体として得た（２０２ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、収率２５％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.30 min;
MS m/z 339.07 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.32(m, 4 H), 3.74(m, 4 H), 3.85(s, 2 H), 4.30(d, J = 5.8, 2 H), 6.99(d, J = 8.8, 2 H), 7.2,4-7.35(m, 5 H), 7.86(d, J = 8.7, 2 H), 8.60(t, J = 5.4, 1 H) ppm
【０２８７】
Ｂ．２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
ＣＨＣｌ３（０．５ｍｌ）中の中間体１８Ａ（９０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＣＨＣｌ３（０．５ｍｌ）中の溶液として臭素（４２．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温にて２５分撹拌し、真空中で揮発物を除去して黄色がかった固体（１１２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、粗８５％）を得た。この固体（１１１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）中のチオウレア３Ｃ（５６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を８０℃にて３０分撹拌した。真空中で揮発物を除去し、残さを少量のメタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で揮発物を除去した。ＥｔＯＡｃを加え、所望の化合物を極めて純粋な形態で沈殿させ、濾過により単離して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（６３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率５０％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.60 min;
MS m/z 568.15 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 2.31(s, 3 H), 2.84(m, 1 H), 3.15(br s, 4 H), 3.75(br s, 4 H), 4.32(d, J = 5.6, 2 H), 6.87(d, J = 8.6, 2 H), 7.23-7.35(m, 6 H), 7.53(m, 3 H), 8.21(br t, 1 H), 8.33(s, 1 H), 8.38(d, J = 3.8, 1 H), 9.67(s, 1 H) ppm
【０２８８】
実施例１９
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化６５】
2006526656.tif 000066
該化合物を文献の方法（Tet. Lett., 42(2001) 2101-2102）にしたがって製造した。メチル trans ３−メトキシアクリレート（０．１２ｍｌ、１．１１６ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）と１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物中に溶解し、−１５℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を３時間撹拌しながら室温へと温めた。チオウレア３Ｃ（３０６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８０℃にて３０分撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合一した抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、粗物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜４％）で精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（２２３ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、６１％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.11 min;
MS m/z 331.95 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 2.28(s, 3 H), 2.82(m, 1 H), 3.75(s, 3 H), 7.34(d, J = 7.9, 1 H), 7.57(d, J = 7.6, 1 H), 7.90(s, 1 H), 8.13(s, 1 H), 8.40(d, J = 3.6, 1 H), 10.10(br s, 1 H) ppm
【０２８９】
実施例２０
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸
【化６６】
2006526656.tif 000067
化合物１９（９９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中に懸濁し、６０℃にて１３時間撹拌した（ＨＰＬＣにより９０％変換）。該反応を８０℃にて３時間加熱して、完了させた。溶媒を真空中で除去し、水を加えて残さを溶解させた。表題化合物を濃ＨＣｌ溶液を加えて、純粋な形態で沈殿させた。濾過および乾燥させ、褐色の固体を得た（５８ｍｇ、６１％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 1.63 min;
MS m/z 318.0 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 2.28(s, 3 H), 2.84(m, 1 H), 7.33(d, J = 7.9, 1 H), 7.56(d, J = 7.6, 1 H), 7.80(s, 1 H), 8.14(s, 1 H), 8.40(d, J = 3.7, 1 H), 10.02(br s, 1 H) ppm
【０２９０】
実施例２１
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化６７】
2006526656.tif 000068
Ａ．Ｎ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−３−フェニル−プロピオンアミド
エチルベンゾイルアセテート（６２１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．３４ｍｌ、３．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解した。パラトルエンスルホン酸（３つの結晶形、触媒的）を加え、該混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて３０分加熱した。粗物質をＳｉＯ２カラムに注ぎ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの１０〜３５％で溶出）で精製した。表題化合物を黄色固体として単離した（３０９ｍｇ、４４％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.04 min;
MS m/z 218.0 [M+H]+
【０２９１】
Ｂ．２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
表題化合物を実施例１０の方法にしたがって、中間体２１Ａから出発して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜３％）で精製して、褐色がかった固体を得た（収率３３％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.62 min;
MS m/z 446.57 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.12(m, 2 H), 0.38(m, 2 H), 0.56(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 0.91(m, 1 H), 2.32(s, 3 H), 2.84(m, 1 H), 2.99(t, J = 6.2, 2 H), 7.32(d, J = 7.8, 1 H), 7.39(m, 3 H), 7.52(d, J = 7.7, 1 H), 7.70(d, J = 6.2, 2 H), 7.85(br t, 1 H), 8.35(s, 1 H), 8.40(d, J = 3.7, 1 H), 9.71(s, 1 H) ppm
【０２９２】
実施例２２
４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メトキシカルボニル−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化６８】
2006526656.tif 000069
Ａ．４−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（８７１ｍｇ、３．４０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０４ｍｌ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃へと冷却し、メチルクロロホルメート（０．３２ｍｌ、４．１４１ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下して加えた。該混合物を室温へと３時間温めた。０．２ＮのＨＣｌ溶液を加え、化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの２０〜３０％）で精製し、表題化合物２１Ａを無色の粘性油状物として得た（８７４ｍｇ、３．１５１ｍｍｏｌ、９３％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.83 min;
MS m/z 278.0 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.52(qd, J = 4.0, J = 12.5, 2 H), 1.77(d, J = 12.3, 2 H), 2.82(m, 3 H), 3.61(s, 3 H), 3.85(s, 3 H), 4.11(m, 2 H), 7.46(t, J = 7.5, 1 H), 7.56(d, J = 7.6, 1 H), 7.81(m, 2 H) ppm
【０２９３】
Ｂ．４−［３−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
ＬＤＡ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．８Ｍ、３．７ｍｌ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）を乾燥フラスコ中で窒素雰囲気下で混合し、−７８℃へと冷却した。無水酢酸メチル（０．２４ｍｌ、３．０２６ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下して加え、該混合物を−７８℃にて４０分撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエステル２１Ａ（８３６ｍｇ、３．０１４ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、該混合物を室温へと３時間温めた。該反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、化合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合一した抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの１０〜３５％）で精製し、表題化合物２１Ｂを粘性黄色油状物として単離した（２５５ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、２７％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.59 min;
MS m/z 319.92 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.52(qd, J = 4.0, J = 12.5, 2 H), 1.77(d, J = 12.1, 2 H), 2.79(m, 3 H), 3.61(s, 3 H), 3.65(s, 3 H), 4.11(m, 2 H), 4.23(s, 2 H), 7.48(t, J = 7.6, 1 H), 7.57(d, J = 7.5, 1 H), 7.81(m, 2 H) ppm
【０２９４】
Ｃ．４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メトキシカルボニル−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を実施例１０の方法にしたがって、中間体２２Ｂから出発して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜３％）で精製して、オフホワイトの固体を得た（５８％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.85 min;
MS m/z 549.14 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m,2 H), 0.68(m, 2H), 1.54(qd, J = 3.5, J = 12.2, 2 H), 1.80(d, J = 12.2, 2 H), 2.32(s, 3 H), 2.86(m, 4 H), 3.61(s, 3 H), 3.65(s, 3 H), 4.11(m, 2 H), 7.31-7.37(m, 3 H), 7.55-7.63(m, 3 H), 8.25(s, 1 H), 8.41(d, J = 3.8, 1H), 10.16(s, 1 H) ppm
【０２９５】
実施例２３
４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化６９】
2006526656.tif 000070
Ａ．４−｛３−［２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−アセチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を実施例２０の方法にしたがって、中間体２２Ｂから出発して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの２０〜６０％）で泡状固体を得た（収率３６％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.38 min;
MS m/z 359.10 [M+H]+
【０２９６】
Ｂ．４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を実施例２０の方法にしたがって、中間体２２Ａから出発して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜４％）で精製して、オフホワイトの固体を得た（収率４１％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.74 min;
MS m/z 588.09 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.13(m, 2 H), 0.37(m, 2 H), 0.56(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 0.80(m, 1 H), 1.53(qd, J = 3.2, J = 12.0, 2 H), 1.80(d, J = 11.9, 2 H), 2.32(s, 3 H), 2.85(m, 4 H), 2.99(t, J = 6.0, 2 H), 3.60(s, 3 H), 4.10(m, 2 H), 7.25-7.36(m, 3 H), 7.51-7.60(m, 3 H), 7.89(br t, 1 H), 8.40(s, 2 H), 9.70(s, 1 H) ppm
【０２９７】
実施例２４
４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジニウムトリフルオロアセテート
【化７０】
2006526656.tif 000071
Ａ．４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
化合物２２Ｃ（９８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）、ヒドラジン水和物（１ｍｌ）およびＤＭＦ（４滴）中に溶解した。真空下で揮発物を除去した。得られた黄色固体をトリメチルオルトホルメート（２ｍｌ）に懸濁し、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分加熱した。揮発物を除去後、残さを１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と酢酸（０．１ｍｌ）混合物中に溶解し、マイクロ波照射を使用して１６０℃にて３０分加熱した。真空中で揮発物を除去後、表題化合物２４Ａをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜４％）で精製して、ベージュ色の固体を得た（８３ｍｇ、０.１４９ｍｍｏｌ、収率８３％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.58 min;
MS m/z 559.12 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 1.53(qd, J = 3.4, J = 12.3, 2 H), 1.80(d, J = 12.2, 2 H), 2.34(s, 3 H), 2.84(m, 4 H), 3.60(s, 3 H), 4.09(m, 2 H), 7.37(m, 3 H), 7.56(m, 3 H), 8.37(s, 1 H), 8.41(d, J = 3.7, 1 H), 9.13(s, 1 H), 10.14(s, 1 H) ppm
【０２９８】
Ｂ．４−｛３−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジニウムトリフルオロアセテート
窒素雰囲気下で、化合物２４Ａ（５７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）中の３３％ＨＢｒ溶液に溶解し、室温にて６時間撹拌した。該反応を０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で揮発物を除去して粗物質を得た。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩をガラス状の固体として得た（３．８ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、収率６％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 1.86 min;
MS m/z 501.24 [M+H]+
【０２９９】
実施例２５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［４−（４−ニトロ−フェニル）−５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−チアゾル−２−イルアミノ］−ベンズアミド
【化７１】
2006526656.tif 000072
表題化合物を実施例２４Ａの方法にしたがって、化合物１５から出発して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜２％）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た（収率１５％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.57 min;
MS m/z 463.0 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57(m, 2 H), 0.69(m, 2 H), 2.27(s, 3 H), 2.84(m, 1 H), 7.37(d, J = 7.9, 1 H), 7.60(d, J = 8.1, 1 H), 8.02(d, J = 8.6, 2 H), 8.29(m, 3 H), 8.42(d, J = 3.7, 1 H), 9.17(s, 1 H) ppm
【０３００】
実施例２６
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化７２】
2006526656.tif 000073
化合物２０（４５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１６μｌ、０．１４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。撹拌溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温にて１．５時間撹拌した。該混合物をＳｉＯ２カラムに注ぎ、該化合物をＣＨ２Ｃｌ２中１〜６％のＭｅＯＨで溶出した。合一したＣＨ２Ｃｌ２相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３３％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.28 min;
MS m/z 407.10 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 2.28(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 4.40(d, J = 5.6, 2 H), 7.25-7.37(m, 6 H), 7.53(d, J = 7.7, 1 H), 7.86(s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.38(d, J = 3.4, 1 H), 8.84(br t, 1 H), 9.76(s, 1 H) ppm
【０３０１】
実施例２７
４−ブロモ−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの製造
【化７３】
2006526656.tif 000074
Ａ．２，４−ジブロモ−チアゾール
リンオキシブロマイド（２５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）中の２，４−チアゾリジンジオン（５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１１０℃へ３時間加熱した。室温へと冷却後、２５０ｇの砕いた氷を加えた（注意）。形成した沈殿を濾過し、アセトン／塩化メチレン／ＭｅＯＨの混合物中に溶解した。残りの水相をエーテルおよび塩化メチレンで抽出した。合一した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で揮発物を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの２０％〜１００％）で精製して、２，４−ジブロモ−チアゾール２６Ａを黄色固体として得た（５．３６ｇ、収率５５％）。
【０３０２】
Ｂ．２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
ＴＨＦ中の２，４−ジブロモ−チアゾール（４．９５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃にてＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中１．８Ｍ、１３．６ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いで、該反応液を−７８℃にて３０分撹拌し、ベンジルイソシアネート（３．８ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いで、該混合物を−７８℃にて３０分撹拌し、ゆっくりとＲＴまで温めた。次いで水を注意深く加えて反応をクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合一した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド２６Ｂを白色固体として得た（５．０５ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、６６％）。
【０３０３】
Ｃ．４−ブロモ−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ、無水グレード）中の２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド２７Ｂ（３．８６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド３Ａ（７．８１ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を脱酸素し、次いで、１１０℃にて窒素下で２０時間加熱した。該混合物をＲＴへと冷却し、塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄した。水層を塩化メチレンで２度抽出し、合一した有機層を塩化ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで沈殿させ、濾過して、表題化合物２１Ｃをオフホワイトの固体として得た（２．９３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、５９％）。
【０３０４】
実施例２８
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化７４】
2006526656.tif 000075
マイクロ波反応フラスコに４−ブロモ−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１０当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．２当量）、２００μＬのジオキサン、および２００μＬの飽和Ｋ２ＣＯ３を入れた。該混合物を撹拌しながらマイクロ波で１２０℃にて１０分加熱した。層を分離させ、ジオキサン層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。産物を含む分画を濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（７．５ｍｇ、７１％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.61 min;
MS m/z 515.24 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.53(m, 2 H), 0.66(m, 2 H), 2.16(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 2.82(m, 1 H), 4.29(d, J = 4.3, 2 H), 7.05(t, J = 8.9, 1 H), 7.20-7.30(m, 6 H), 7.44-7.51(m, 3 H), 8.30-8.36(m, 3 H), 9.72(s, 1 H) ppm
【０３０５】
さらなるアナログをこの方法で、適当に置換されたボロン酸を使用して製造し、ＨＰＬＣおよびＭＳで分析した。
【０３０６】
【表１】
2006526656.tif 000076
【表２】
2006526656.tif 000077
【表３】
2006526656.tif 000078
【表４】
2006526656.tif 000079
【表５】
2006526656.tif 000080
【表６】
2006526656.tif 000081
【表７】
2006526656.tif 000082
【表８】
2006526656.tif 000083
【表９】
2006526656.tif 000084
【表１０】
2006526656.tif 000085
【表１１】
2006526656.tif 000086
【表１２】
2006526656.tif 000087
【表１３】
2006526656.tif 000088
【表１４】
2006526656.tif 000089
【表１５】
2006526656.tif 000090
【０３０７】
実施例２９
２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化７５】
2006526656.tif 000091
表題化合物を実施例２８のとおりに、化合物２７および３−（メタンスルホニルアミノ）フェニルボロン酸から製造した。ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜５％）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（収率８１％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.55 min;
MS m/z 576.1 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.55(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 2.32(s, 3 H), 2. 83(m, 1 H), 2.97(s, 3 H), 4.32(d, J = 5.5, 2 H), 7.15-7.35(m, 9 H), 7.54(m, 2 H), 8.25(s, 1 H), 8.40(m, 2 H), 9.81(s, 2 H) ppm
【０３０８】
実施例３０
４−（４−アミノ−フェニル）−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化７６】
2006526656.tif 000092
表題化合物を実施例２８のとおりに、化合物２７および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜４％）で精製して、表題化合物を褐色固体として得た（収率８３％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.10 min;
MS m/z 498.13 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 2.31(s, 3 H), 2.84(m, 1 H), 4.32(d, J = 5.7, 2 H), 5.37(s, 2 H), 6.50(d, J = 8.3, 2 H), 7.20-7.36(m, 8 H), 7.50(d, J = 7.5, 1 H), 8.04(br t, 1 H), 8.35(s, 1 H), 8.39(d, J = 3.7, 1 H), 9.62(s, 1 H) ppm
【０３０９】
実施例３１
４−（３−アミノ−フェニル）−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化７７】
2006526656.tif 000093
表題化合物を実施例２８のとおりに、化合物２７および３−アミノフェニルボロン酸ヒドロクロリドから製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜６％）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（収率５９％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.08 min;
MS m/z 498.10 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m, 2 H), 0.62(m, 2 H), 2.31(s, 3 H), 2.73(m, 1 H), 4.31(d, J = 5.5, 2 H), 5.12(s, 2 H), 6.56(d, J = 7.6, 1 H), 6.72(d, J = 7.4, 1 H), 6.84(s, 1 H), 6.98(t, J = 7.7, 1 H), 7.18-7.33(m, 6 H), 7.53(d, J = 7.6, 1 H), 7.89(br t, 1 H), 8.21(s, 1 H), 8.38(d, J = 3.5, 1 H), 9.71(s, 1 H) ppm
【０３１０】
実施例３２
（｛３−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
2006526656.tif 000094
無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の化合物３１（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−Ｂｏｃグリシン（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１結晶体、触媒）を加えた。該反応混合物を５０℃にて７時間加熱した。室温へと冷却後、粗混合物をＳｉＯ２カラムへと注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜５％溶出した。該化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、セライトパッドを通して濾過して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１６ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ、４２％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.78 min;
MS m/z 654.88 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m, 2 H), 0. 67(m, 2 H), 1.39(s, 9 H), 2.31(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 3.72(d, J = 5.8, 2 H), 4.30(d, J = 5.5, 2 H), 7.07(t, J = 5.8 1 H), 7.18-7.35(m, 8 H), 7.55(m, 2 H), 7.91(s, 1 H), 8.22(m, 2 H), 8.39(d, J = 3.7, 1 H), 9.80(s, 1 H), 10.00(s, 1 H) ppm
【０３１１】
実施例３３
（２−｛３−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
2006526656.tif 000095
実施例３２の方法にしたがって、Ｎ−Ｂｏｃβ−アラニンから出発して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜６％）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（収率４９％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.81 min;
MS m/z 668.71 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 溶媒シグナルにより１つのシグナルが重複した 0.55(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 1.37(s, 9 H), 2.32(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 3,2,2(m, 2 H), 4.31(d, J = 5.5, 2 H), 6.89(br t, 1 H), 7.18-7.35(m, 8 H), 7.55(d, J = 7.7, 1 H), 7.61(br s, 1 H), 7.89(s, 1 H), 8.21(s, 2 H), 8.39(d, J = 3.6, 1 H), 9.78(s, 1 H), 10.01(s, 1 H) ppm
【０３１２】
実施例３４
（｛４−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８０】
2006526656.tif 000096
実施例３２の方法にしたがって、化合物３０から出発して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜６％）で精製して、表題化合物をガラス状の固体として得た（収率７２％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.49 min;
MS m/z 655.01 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.55(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 1.39(s, 9 H), 2.30(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 3.72(d, J = 5.8, 2 H), 4.31(d, J = 5.7, 2 H), 7.06(br t, 1 H), 7.22(d, J = 7.5, 2 H), 7.30(d, J = 7.8, 2 H), 7.50-7.58(m, 5 H), 8.33-8.38(m, 3 H), 9.72(s, 1 H), 10.01(s, 1 H) ppm
【０３１３】
実施例３５
（２−｛４−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
2006526656.tif 000097
実施例３３の方法にしたがって、化合物３０から出発して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜６％）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（収率６４％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.51 min;
MS m/z 668.89 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 溶媒シグナルにより１つのシグナルが重複した 0.55(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 1.36(s, 9 H), 2.30(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 3.20(m, 2 H), 4.30(d, J = 5.8, 2 H), 6.90(br t, 1 H), 7.23(m, 3 H), 7.31(m, 3 H), 7.50(d, J = 7.1, 1 H), 7.56(s, 3 H), 8.32-8.37(m, 3 H), 9.69(s, 1 H), 10.02(s, 1 H) ppm
【０３１４】
実施例３６
４−［３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドジトリフルオロアセテート
【化８２】
2006526656.tif 000098
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の化合物３２（１４ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）を加えた。該混合物を室温にて２時間撹拌した。真空中で揮発物を除去して、表題化合物ジトリフルオロアセトアミド塩をオフホワイトのガラス状物質として得た（１７ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ、１００％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 1.97 min;
MS m/z 555.05 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 2.32(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 3.78(d, J = 5.3, 2 H), 4.32(d, J = 5.4, 2 H), 7.19-7.35(m, 9 H), 7.55(d, J = 7.7, 1 H), 7.63(d, J = 7.1, 1 H), 7.84(s, 1 H), 8.08(br s, 3 H), 8.23(s, 1 H), 8.40(br s, 2 H), 9.78(s, 1 H), 10.45(s, 1 H) ppm
【０３１５】
実施例３７
４−［３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドジトリフルオロアセテート
【化８３】
2006526656.tif 000099
表題化合物を実施例３６の方法にしたがって、化合物３３から出発して、無色のガラス状物質として製造した（１００％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 1.94 min;
MS m/z 569.10 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 溶媒シグナルによりいくつかのシグナルが重複した 0.55(m, 2 H), 0.67(m, 2 H), 2.32(s, 3 H), 2.82(m, 1 H), 3.09(m, 2 H), 4.32(d, J = 5.5, 2 H), 7.19-7.35(m, 9 H), 7.54(d, J = 7.8, 1 H), 7.63(d, J = 6.8, 1 H), 7.72(br s, 3 H), 7.87(s, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.28(t, J = 5.7, 1 H), 8.39(d, J = 3.8, 1 H), 9.75(s, 1 H), 10.20(s, 1 H) ppm
【０３１６】
実施例３８
４−［４−（２−アミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドジトリフルオロアセテート
【化８４】
2006526656.tif 000100
表題化合物を実施例３６の方法にしたがって、化合物３４から出発して、オフホワイトの固体として製造した（収率１００％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 1.90 min;
MS m/z 555.20 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.55(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 2.30(s, 3 H), 2.83(m, 1 H), 3.79(d, J = 5.6 , 2 H), 4.32(d, J = 5.8, 2 H), 7.24(d, J = 7.5, 2 H), 7.30(d, J = 5.4, 2 H), 7.50(d, J = 7.4, 1 H), 7.54(d, J = 8.5, 2 H), 7.62(d, J = 8.5, 2 H), 8.08(br s, 3 H), 8.38(d, J = 3.9, 2 H), 8.45(d, J = 5.9, 1 H), 9.69(s, 1 H), 10.48(s, 1 H) ppm
【０３１７】
実施例３９
２−｛４−［５−ベンジルカルバモイル−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムジトリフルオロアセテート
【化８５】
2006526656.tif 000101
表題化合物を実施例３６の方法にしたがって、化合物３５から出発して、オフホワイトの固体として製造した（収率１００％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 1.89 min;
MS m/z 569.13 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.55(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 2.30(s, 3 H), 4.51(t, J = 6.5, 2 H), 2.83(m, 1 H), 3.09(q, J = 6.0, 2 H), 4.32(d, J = 5.7, 2 H), 7.23(d, J = 7.5, 2 H), 7.30(d, J = 5.9, 2 H), 7.50(d, J = 7.6, 1 H), 7.56(d, J = 8.7, 2 H), 7.60(d, J = 8.6, 2 H), 7.70(br s, 3 H), 8.37-8.43(m, 3 H), 9.68(s, 1 H), 10.23(s, 1 H) ppm
【０３１８】
実施例４０
４−（４−シアノメチル−フェニル）−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化８６】
2006526656.tif 000102
表題化合物を実施例２８の方法によって、化合物および４−シアノメチルフェニルボロン酸から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの１〜３％）で精製し、所望の化合物４０をオフホワイトの固体として得た（収率７３％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 2.66 min;
MS m/z 522.10 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m, 2 H), 0.68(m, 2 H), 2.27(s, 3 H), 2.85(m, 1 H), 4.08(s, 2 H), 4.32(d, J = 5.5, 2 H), 7.22-7.33(m, 8 H), 7.53(d, J = 7.7, 1 H), 7.64(d, J = 7.8, 2 H), 8.36(s, 1 H), 8.40(d, J = 3.4, 1 H), 8.48(br t, 1 H), 9.77(s, 1 H) ppm
【０３１９】
実施例４１
４−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化８７】
2006526656.tif 000103
J. Med. Chem., 2003, 46, 345-348に記載の化学を使用して製造した。ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の化合物４０（４５ｍｇ、０．０８６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化コバルト六水和物（０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＢＨ４（３３ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加えると、該溶液は直ぐに黒色になった。室温にて１時間撹拌後、１ＮのＨＣｌを加え（５ｍｌ）、該混合物をセライトパッドを通して濾過した。溶液を濃ＮＨ４ＯＨを加えて塩基性にし、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで１〜１０％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨで溶出して精製し、不純物を除去し、次いで、１０：１：８９のＭｅＯＨ／ＮＥｔ３／ＣＨ２Ｃｌ２で表題化合物をオフホワイトの固体として溶出した（収率３４％）。
HPLC（４分グラジエント） tR 1.93;
MS m/z 526.13 [M+H]+;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56(m 2 H), 0.68(m, 2 H), 2.32(s, 3 H), 2.76(m, 2 H), 2.89(m, 3 H), 4.32(d, J = 5.6, 2 H), 7.16-7.33(m, 9 H), 7.50-7.58(m, 3 H), 8.39(m, 3 H) ppm
【０３２０】
実施例４２
本明細書で提供される化合物のサイトカインの合成または活性を阻害する能力を下記のインビボアッセイを使用して示すことができる。
【０３２１】
ｐ３８キナーゼ生産
ヒトｐ３８αおよびβのｃＤＮＡをＰＣＲによってクローン化した。該αおよびβｃＤＮＡをＤＥＳＴ２プラスミド（Gateway, InVitrogen）へとサブクローン化した。Ｈｉｓ６−ｐ３８融合タンパク質を大腸菌で発現させ、Ｎｉ＋２−ＮＴＡ−アガロースを使用したアフィニティークロマトグラフィーによって、バクテリア溶解物から精製した。Ｈｉｓ６−ｐ３８タンパク質を構成的に活性なＭＫＫ６とインキュベートすることによって活性化した。活性なｐ３８をアフィニティークロマトグラフィーによってＭＫＫ６から分離した。構成的に活性なＭＫＫ６を、Raingeaud et al.（Mol. Cell. Biol., 1247-1255(1996)）と類似の方法で製造した。
【０３２２】
ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−α生産
ヘパリン化したヒト全血を健康な有志から得た。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＡｃｃｕ−ｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離によってヒト全血から精製し、アッセイ培地（１０％胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ培地）中に５×１０６／ｍｌの濃度で再懸濁した。１７５μＬの細胞懸濁液を、１０μＬの試験化合物（４％ＤＭＳＯ中）で、９６ウェル組織培養プレート中で、３０分、室温にてインキュベートした。次いで、１５μＬのＬＰＳ（１３．３３μｇ／ｍｌ原液）を細胞懸濁液に加え、プレートを１８時間３７℃にて、５％ＣＯ２を含む湿潤環境でインキュベートした。インキュベーション後、該培養培地を集め、−２０℃にて貯蔵した。
【０３２３】
ＴＨＰ−１細胞（ＴＩＢ−２０２、ＡＴＣＣ）を洗浄し、アッセイ培地（３％胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ培地）中に１×１０５／ｍｌの濃度で再懸濁した。１７５μＬの細胞懸濁液を１０μＬの試験化合物（４％ＤＭＳＯ中）と、９６ウェル組織培養プレート中で、３０分、室温にてインキュベートした。次いで、１５μＬのＬＰＳ（１３．３３μｇ／ｍｌ原液）を細胞懸濁液に加え、該プレートを８時間３７℃にて、５％ＣＯ２をふくむ湿潤雰囲気でインキュベートした。インキュベーション後、該培養培地を集め、−２０℃にて貯蔵した。
【０３２４】
培地中のＴＮＦ−α濃度を標準ＥＬＩＳＡキット（BioSource International, Camarillo, CA）を使用して定量した。ＴＮＦ−αの濃度および試験化合物のＩＣ５０値（ＬＰＳ刺激ＴＮＦ−α生産を５０％阻害する化合物の濃度）を４つのパラメーターロジスティックカーブ（SigmaPlot, SPSS, Inc.）によって計算した。
【０３２５】
ｐ３８αアッセイ
使用するｐ３８αアッセイは、ピルビン酸キナーゼと乳酸デヒドロゲナーゼ反応のカップリングによって得られるＮＡＤＨ酸化を介した、興味のある反応において放出されるＡＤＰの測定に基づく。該アッセイを３８４ウェルＵＶプレート中で行った。最終体積は、１０％ＤＭＳＯ、１７．５μＬのアッセイバッファーおよび５μＬのＡＴＰに溶解した、２．５μＬの化合物の添加によって調製された２５μＬである。アッセイバッファーはアッセイにおいて最終濃度を得るために、下記の試薬を含む：２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭの２−グリセロホスフェート、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのナトリウムオルトバナデート、０．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．１２ｍＭのＮＡＤＨ、３．１ｍｇ／ｍｌのＬＤＨ、６．６７ｍｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、０．２５ｍＭのペプチド基質、２ｍＭのＤＴＴ、０．００５％のツイーン８０および２０ｎＭのUpstate由来のｐ３８αキナーゼ。試験化合物をｐ３８αキナーゼと６０分プレインキュベートし、０．１５ｍＭ最終濃度へＡＴＰを加えることによって反応を開始させる。反応速度を３４０ｎｍで、SpectraMaxプレート読み込みスペクトロメーターを使用して、１０分、３７℃にて測定した。阻害データをSigma Plotを使用して非線形最小２乗回帰によって分析した。
【０３２６】
ＬＰＳ刺激マウスによるＴＮＦ−α生産
マウス（Ｂａｌｂ／ｃメス、６〜８週齢、Taconic Labs；ｎ＝８／処置群）を滅菌食塩水に懸濁したリポポリサッカリド（ＬＰＳ）（５０μｇ／ｋｇの大腸菌株０１１１：Ｂ４、Sigma）で腹腔内注射した。９０分後、マウスをＣＯ２：Ｏ２吸入で鎮静させ、血液試料を得た。血清を製造し、市販のＥＬＩＳＡアッセイによって製造業者の指示にしたがって（BioSource International）ＴＮＦ−α濃度について分析した。試験化合物をＬＰＳ注射前の様々な時点で経口的に投与した。該化合物を様々なビークルまたは溶解剤中の懸濁液または溶液のいずれかとして投与した。
【０３２７】
結果
ＩＣ５０を本明細書で提供される化合物について得た。該化合物のほとんどは１０μＭ未満のｐ３８αキナーゼＩＣ５０値を示し、多くは１μＭ未満を示した。選択された化合物のデータを下記表に示す。
【表１６】
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【０３２８】
修正が当業者に明らかであるため、本発明で主張される主題は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることが意図される。
【国際調査報告】
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