(57)【要約】シアノアリール（またはシアノヘテロアリール）−カルボニル−ピペラジニル−ピリミジン類の新規誘導体（Ｉ）（Ｒ１はＯＲ３基（Ｒ３は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される基を表す）を表し、Ｒ２は少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたフェニル基、または少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換された５または６員環の複素芳香族環の基を表す）およびそれらの生理学的に許容可能な塩は鎮静薬、抗痙攣薬、催眠薬および全身麻酔薬としてヒトおよび／または動物の治療への応用に有用である。【化１】2004511550.tif 000035
2004511550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）；
【化１】
2004511550.tif 000027
（式中、Ｒ１はＯＲ３基（Ｒ３は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される基を表す）を表し、Ｒ２は少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたフェニル基、または少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換された５または６員環の複素芳香族環の基を表す）で表されるシアノアリール（またはシアノヘテロアリール）−カルボニル−ピペラジニル−ピリミジン誘導体、およびそれらの生理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
（１）２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン
（２）２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンヒドロクロリド
（３）２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン
（４）２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンヒドロクロリド
（５）２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−プロポキシピリミジン
（６）２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−プロポキシピリミジンヒドロクロリド
（７）４−ブトキシ−２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］ピリミジン
（８）４−ブトキシ−２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］ピリミジンヒドロクロリド
（９）２−［４−（３−シアノ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン
（１０）２−［４−（３−シアノ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンヒドロクロリド
（１１）２−［４−（３−シアノ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン
（１２）２−［４−（３−シアノ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンヒドロクロリド
（１３）２−［４−（３−シアノ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−プロポキシピリミジン
（１４）２−［４−（３−シアノ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−プロポキシピリミジンヒドロクロリド
（１５）２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン
（１６）２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンモノヒドロクロリド
（１７）２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−プロポキシピリミジン
（１８）２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−プロポキシピリミジンモノヒドロクロリド
（１９）２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン
（２０）２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンモノヒドロクロリド
（２１）２−［４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン
（２２）２−［４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンヒドロクロリド
（２３）２−［４−（３−シアノ−２−フリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン
（２４）２−［４−（３−シアノ−２−フリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンヒドロクロリド
（２５）２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン
（２６）２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンモノヒドロクロリド
（２７）２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−プロポキシピリミジン
（２８）２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−プロポキシピリミジンモノヒドロクロリド
（２９）４−ブトキシ−２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン
（３０）４−ブトキシ−２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンモノヒドロクロリド
（３１）２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン
（３２）２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンモノヒドロクロリド
（３３）４−ブトキシ−２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン
（３４）４−ブトキシ−２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンモノヒドロクロリド
（３５）４−ブトキシ−２−［４−（３−シアノ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン
（３６）４−ブトキシ−２−［４−（４−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン
（３７）４−ブトキシ−２−［４−（３−シアノ−４−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン
（３８）４−ブトキシ−２−［４−（３−シアノ−４−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンモノヒドロクロリド
から選択される請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）；
【化２】
2004511550.tif 000028
（式中、Ｒ１はＯＲ３基（Ｒ３は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される基を表す）を表す）のアミンを一般式（ＩＩＩ）；
Ｒ２ＣＯ２Ｈ　　　（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたフェニル基、または少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換された５または６員環の複素芳香族環の基を表す）のカルボン酸または該酸の塩と反応させることを含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）；
【化３】
2004511550.tif 000029
（式中、Ｒ１はＯＲ３基（Ｒ３は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される基を表す）を表す）のアミンを一般式（ＩＶ）；
Ｒ２ＣＯＸ　　　（ＩＶ）
（式中、Ｒ２は少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたフェニル基、または少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換された５または６員環の複素芳香族環の基を表す；および
Ｘはハロゲン原子、アジド基（−Ｎ３）、１−イミダゾリル基、Ｏ−ＣＯ−Ｒ４基（Ｒ４は１または幾つかのハロゲン原子によって任意に置換された炭素原子数１〜６のアルキル基またはアリール基を表す）、またはＯＲ５基（Ｒ５は１またはそれ以上のハロゲン原子またはニトロ基によって置換された１または２環式の芳香族基、またはＮ−スクシンイミドを表す）を表す）のカルボン酸誘導体と反応させることを含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）；
【化４】
2004511550.tif 000030
（式中、Ｒ１はＯＲ３基（Ｒ３は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される基を表す）を表す）のアミンを３−ブロモフタリドと反応させアルデヒドを得、該アルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させオキシムを得、該オキシムを（ｉ）銅（ＩＩ）イオンの存在下で脱水試薬と反応させるか、または（ｉｉ）無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸でアシル化し、有機または無機塩基で処理することを含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）（Ｒ２は少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたフェニル基を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）；
【化５】
2004511550.tif 000031
（式中、Ｒ１はＯＲ３基（Ｒ３は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される基を表す）を表す）のアミンを無水フタル酸、フタル酸、２，３−ピリジンジカルボン酸無水物または２，３−ピリジンジカルボン酸と反応させ酸を得、該酸をカルボニル基活性試薬と反応させ、その後アンモニアと反応させ、アミドを得、該アミドを脱水試薬と反応させることを含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）（Ｒ２は少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたフェニル基、または少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたピリジル基を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）；
【化６】
2004511550.tif 000032
（式中、Ｒ１はＯＲ３基（Ｒ３は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される基を表す）を表す）のアミンをモノメチルフタレートまたは２−メトキシカルボニルニコチン酸と反応させ、その後先に形成されていたエステルを加水分解して酸を得、該酸をカルボニル基活性試薬と反応させ、その後アンモニアと反応させ、アミドを得、該アミドを脱水試薬と反応させることを含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）（Ｒ２は少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたフェニル基、または少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたピリジル基を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）；
【化７】
2004511550.tif 000033
（式中、Ｒ１はＯＲ３基（Ｒ３は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される基を表す）を表す）のアミンを１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、得られた生成物を、３−シアノチオフェンまたは３−シアノフランのリチウム化誘導体と反応させることを含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）（Ｒ２はシアノチエニル基またはシアノフリル基を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
一般式（ＸＶＩＩＩ）のクロロピリミジン誘導体を一般式（ＸＩＸ）のピペラジン誘導体と反応させることを含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法；
【化８】
2004511550.tif 000034
（式中、Ｒ１はＯＲ３基（Ｒ３は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される基を表す）を表し、Ｒ２は少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたフェニル基、または少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換された５または６員環の複素芳香族環の基を表す）。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒中で鉱酸または有機酸と反応させることを含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の生理学的に許容可能な塩の製造方法
【請求項１１】
薬学的に許容可能な賦形剤および請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種またはその生理学的に許容可能な塩を少なくとも１種含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１２】
ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系に活性な医薬品の製造における、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
ヒトを含む哺乳動物の、鎮静薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、筋肉弛緩薬、鎮咳薬、アンキシオリティック、精神病治療薬、抗うつ病剤、抗脳虚血薬、抗片頭痛薬としての活性、睡眠障害、神経変性病、認識障害およびアルツハイマー病における活性、催眠または全身麻酔の活性を有する医薬品の製造における、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は一般式（Ｉ）；
【化９】
2004511550.tif 000003
で表される新規なシアノアリール（またはシアノヘテロアリール）−カルボニル−ピペラジニル−ピリミジン類、それらの生理学的に許容可能な塩、それらの製造方法、ヒトおよび／または動物の治療的用途における薬としての応用、およびそれらを含有する薬剤組成物に関する。
本発明の新規化合物は薬剤産業界において中間体として使用されてもよいし、医薬を調製するために使用されてもよい。
【０００２】
（背景技術）
本発明者等は特許出願ＷＯ９９／０５１２１号において、一般式（Ｉ）の化合物のうちアシル−ピペラジニル−ピリミジン類の幾つかの誘導体を、鎮静、抗痙攣、催眠および全身麻酔活性を有する生成物として記載している。この特許において一般式（Ｉ）の誘導体はＲ２が特にアリール基およびヘテロアリール基を表すものが記載されている。用語「アリール」は、例えばフッ素、塩素、臭素、アミン、アセタミド、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシのような同一または異なる１、２または３個の置換基によって置換されていても、または置換されていなくてもよいフェニル基を表す。用語「ヘテロアリール」は、５または６員環の置換または非置換複素芳香族環または窒素、酸素または硫黄のような１種または２種類の異種原子を含む９または１０員環の置換または非置換縮合複素芳香族系を表し、置換基はフッ素、塩素、臭素、アミン、アセタミド、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシのような基である。
【０００３】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
発明者等はアリールまたはヘテロアリール基でのシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）の導入によって、以前に記載したものより効果的で、ヒトおよび／または動物の治療での使用を著しく好適にする興味深い生物学的特性を有する一般式（Ｉ）の新規化合物がもたらされることを見い出した。本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系に活性な物質として有用である。特に、新規化合物は鎮静薬、抗痙攣薬、催眠薬および全身麻酔薬（ｇｅｎｅｒａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）として有用である。
【０００４】
本発明は以下の特性を有する新規化合物を提供する：ヒトを含む哺乳動物における鎮静、抗痙攣、鎮痛、筋肉弛緩、鎮咳、アンキシオリティック（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）、精神病治療薬（ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ）、抗うつ病剤（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ）、抗脳虚血（ａｎｔｉ−ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈａｅｍｉａ）、抗片頭痛（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ）、睡眠障害、神経変性病、認識障害およびアルツハイマー病のための特性、催眠または全身麻酔（ｇｅｎｅｒａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃ）。特に、本発明の新規化合物は、投与量および投与経路に依存して、意識的な鎮静作用（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｓｅｄａｔｉｏｎ）をもたらすことができ、催眠剤および全身麻酔を引き起こすかまたは持続可能な物質として作用する。
【０００５】
（その解決方法）
本発明の化合物は一般式（Ｉ）を有する；
【化１０】
2004511550.tif 000004
（式中、Ｒ１はアルコキシ基を表し、Ｒ２はシアノアリールまたはシアノヘテロアリール基を表す）。
【０００６】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明において、用語「アルコキシ」はＯＲ３基を表し、Ｒ３はアルキルＣ１−Ｃ４（すなわち、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導されるアルキル基）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
用語「シアノアリール」は少なくとも１つのシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたフェニル基を表す。
【０００７】
用語「シアノヘテロアリール」は５または６員環の複素芳香族環の基または窒素、酸素または硫黄のような１種または２種類の異種原子を含む９または１０員環の置換または非置換縮合複素芳香族系の基の、少なくとも１のシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）によって置換されたものの全てを表し、例えば、３−シアノ−２−フリル、３−シアノ−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、３−シアノ−２−ピロリル、３−シアノ−２−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、２−シアノ−４−ピリジル、３−シアノ−２−インドリル、２−シアノ−３−インドリル、３−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チエニルまたは２−シアノ−３−ベンゾ［ｂ］チエニル等が挙げられる。
【０００８】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩、特に塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸のような鉱酸、およびｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸のような有機酸の添加に由来する塩に関する。
【０００９】
一般式（Ｉ）の新規誘導体は以下に示す方法Ａ〜Ｇによって製造可能である。
方法Ａ：
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は前記と同様である）のアミンと、一般式Ｒ２ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は前記した意味を有する）のカルボン酸との反応、または該酸の塩もしくは反応誘導体Ｒ２ＣＯＸ（ＩＶ）との反応によって得ることができる（図式１）。
【化１１】
2004511550.tif 000005
【００１０】
これらの塩の例として、例えば、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属の塩、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、およびトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびピコリンのような有機塩基の塩等が挙げられる。
【００１１】
一般式Ｒ２ＣＯＸ（ＩＶ）で表される反応誘導体の例として、例えば、Ｘがハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素、アジド基（−Ｎ３）、１−イミダゾリル基、Ｏ−ＣＯ−Ｒ４基（Ｒ４は１またはそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換されていてよい炭素原子数１〜６のアルキル基またはアリール基である）、またはＯＲ５基（Ｒ５は１またはそれ以上のハロゲン原子またはニトロ基によって置換された１または２環式の芳香族基、好ましくは４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、１−ベンゾトリアゾリルまたはＮ−スクシンイミドを表す）であるものが挙げられる。さらに、前述の反応誘導体を用いることに代えて、アミン（ＩＩ）と一般式Ｒ２ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）のカルボン酸との反応によって一般式（Ｉ）の化合物を直接的に製造することができ、その場合、該反応を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは３−（３−ジメチルアミノ）プロピル−１−エチルカルボジイミド等のカルボニル基活性試薬の存在下で起こさせることが好ましい。この反応はまた、１−ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシミニド（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｍｉｎｉｄｅ）の存在下で前記カルボジイミド類を用いて行うことができる。一般式（ＩＩＩ）の酸および一般式（ＩＩ）のアミンはまた、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはプロパノホスホン酸の無水物の存在下で直接的に反応する。
【００１２】
反応は有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような有機塩素化炭化水素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような線状または環状エーテル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン極性溶媒、またはあらゆる他の適切な溶媒中で行われる。反応は鉱物塩基または有機塩基、例えば、脂肪族アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われ、室温から溶媒の沸点の間で、１０分から２４時間、好ましくは３０分から５時間撹拌される。
【００１３】
方法Ｂ：
一般式（Ｉ）（Ｒ１は前記と同様であり、Ｒ２はシアノアリール基を表す）の新規誘導体は図式２に示される方法によって製造することができる：
一般式（ＩＩ）（Ｒ１は前記と同様である）のアミンと、３−ブロモフタリド（Ｖ）との反応によって、一般式（ＶＩ）（Ｒ１は前記と同様である）のアルデヒドが提供される（アロンソ・アール（Ａｌｏｎｓｏ， Ｒ．）、カステド・エル（Ｃａｓｔｅｄｏ， Ｌ．）、ドミングエツ・ディー（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ， Ｄ．）、ジェイ・オーガ・ケム、１９８９、５４（２）、４２４）。
【００１４】
反応は有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような有機塩素化炭化水素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような線状または環状エーテル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン極性溶媒、またはあらゆる他の適切な溶媒中で行われる。反応は鉱物塩基または有機塩基、例えば、脂肪族アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われ、室温から溶媒の沸点の間で、１０分から２４時間、好ましくは３０分から５時間撹拌される。
【００１５】
【化１２】
2004511550.tif 000006
【００１６】
一般式（ＶＩＩ）（Ｒ１は前記と同様である）のオキシムは、一般式（ＶＩ）のアルデヒドとヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩との反応によって得られる。反応は有機溶媒、例えば、エタノール、エタノールと水との混合物、またはあらゆる他の適切な溶媒中で行われる。反応は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム、または脂肪族アミン、好ましくはピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われ、室温から溶媒の沸点の間で、１時間から２４時間撹拌される。
【００１７】
一般式（ＶＩＩ）（Ｒ１は前記と同様である）のオキシムの、一般式（Ｉ）（Ｒ１は前記と同様である）のシアノ誘導体への転位は、Ｃｕ（ＡｃＯ）２のようなＣｕ（ＩＩ）イオンの存在下でのオキシム（ＶＩＩ）と数種類の脱水試薬、例えば、（ＰｈＯ）２ＰｈＯ、ｐ−ＣｌＣ６Ｈ４ＯＣ（＝Ｓ）Ｃｌ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応、または無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸によるアルドキシムのアシル化およびその後の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジンまたはトリエチルアミンによるシアノ基の形成によってなされる。反応は室温から溶媒の沸点の間で、１時間から４日間行われる。
【００１８】
方法Ｃ：
一般式（Ｉ）（Ｒ１は前記と同様であり、Ｒ２はシアノアリールまたはシアノピリジル基を表す）の新規誘導体は図式３に示される方法によって製造することができる：
【００１９】
【化１３】
2004511550.tif 000007
【００２０】
一般式（ＩＩ）（Ｒ１は前記と同様である）のアミンと一般式（ＶＩＩＩ）（Ｙは窒素原子（Ｎ）または水素原子と結合した芳香族炭素原子（ＣＨ）を表す）の無水物との反応、または一般式（ＩＩ）（Ｒ１は前記と同様である）のアミンと一般式（ＩＸ）（Ｙは窒素原子（Ｎ）または水素原子と結合した芳香族炭素原子（ＣＨ）を表す）の酸との反応により、一般式（Ｘ）（Ｒ１およびＹは前記と同様である）の酸が生成する。
【００２１】
無水物（ＶＩＩＩ）との反応は有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような有機塩素化炭化水素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような線状または環状エーテル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルのような非プロトン極性溶媒、またはあらゆる他の適切な溶媒中で行われる。反応は鉱物塩基または有機塩基、例えば、脂肪族アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われ、室温から溶媒の沸点の間で、１０分から２４時間、好ましくは３０分から５時間撹拌される。
【００２２】
一般式（ＩＸ）の酸の反応はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは３−（３−ジメチルアミノ）プロピル−１−エチルカルボジイミド等のカルボニル基活性試薬の存在下で行われる。この反応はまた、１−ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシミニドの存在下で上記カルボジイミド類を用いて行うこともできるし、または酸（ＩＸ）とチオニルクロリド、オキサリルクロリド、エチルクロロホルミエート（ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）、ピバロイルクロロホルミエートまたはメタンスルホニルクロリド等の試薬との反応によって行うこともできる。一般式（ＩＸ）の酸および一般式（ＩＩ）のアミンはまた、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはプロパノホスホン酸の無水物の存在下で直接的に反応する。反応は有機溶媒、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、ピリジンまたはあらゆる他の適切な溶媒中で行われる。反応は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム、または脂肪族アミン、好ましくはピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われ、室温から溶媒の沸点の間で、１時間から２４時間撹拌される。
【００２３】
一般式（ＸＩ）（Ｒ１およびＹは上記で定義したのと同様である）のアミドは、一般式（Ｘ）の酸とカルボニル基活性試薬との反応およびその後のアンモニアによる処理によって得られる。一般式（Ｘ）の酸のカルボニル基の活性化は（Ｘ）とチオニルクロリド、オキサリルクロリド、エチルクロロホルミエート、ピバロイルクロロホルミエートまたはメタンスルホニルクロリド等の反応体との反応によってなされる。酸（Ｘ）とアンモニアとの反応はまた、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは３−（３−ジメチルアミノ）プロピル−１−エチルカルボジイミド等のカルボニル基活性試薬の存在下で行うことができる。この反応はまた、１−ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシミニドの存在下で上記カルボジイミド類を用いて行うことができる。一般式（Ｘ）の酸およびアンモニアはまた、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下で直接的に反応する。反応は有機溶媒、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、ピリジンまたはあらゆる他の適切な溶媒中で行われる。反応は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム、脂肪族アミン、好ましくはピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われ、室温から溶媒の沸点の間で、１時間から２４時間撹拌される。
【００２４】
一般式（ＸＩ）（Ｒ１およびＹは前記と同様である）のアミドの、一般式（Ｉ）（Ｒ１およびＹは前記と同様である）のシアノ誘導体への転位は、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、触媒Ｂｕ２ＳｎＯまたは好ましくはメタンスルホニルクロリド（エー・ディー・ダン、エム・ジェイ・ミルスおよびダブリュー・ヘンリー、オーガ・プレパ・プロセデュ・イン（Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ．）、１９８２Ｖｏｌ．、１４（６）　３９６−３９９）等の幾つかの試薬または他の脱水試薬によるアミド（ＸＩ）の脱水によって達成される。反応は有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、トルエン中、塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、０℃から溶媒の沸点の間で、１時間から２４時間行われる。
【００２５】
方法Ｄ：
一般式（Ｉ）（Ｒ１は前記と同様であり、Ｒ２はシアノアリールまたはシアノピリジル基を表す）の新規誘導体は図式４に示される方法によって製造することができる。
【００２６】
一般式（ＩＩ）（Ｒ１は前記と同様である）のアミンと一般式（ＸＩＩ）（Ｒ６はアルキル基、例えばメチルまたはエチルを表し、Ｙは窒素原子（Ｎ）または水素原子と結合した芳香族炭素原子（ＣＨ）を表す）のカルボン酸との反応により、一般式（ＸＩＩＩ）（Ｒ１、Ｒ６およびＹは前記と同様である）のアミドが得られる。
【００２７】
反応は、カルボニル基用活性試薬による一般式（ＸＩＩ）の酸の処理およびその後の一般式（ＩＩ）のアミンによる処理によって行われる。一般式（ＸＩＩ）の酸のカルボニル基の活性化はチオニルクロリド、オキサリルクロリド、エチルクロロホルミエート、ピバロイルクロロホルミエートまたはメタンスルホニルクロリド等の試薬による処理によって達成される。酸（ＸＩＩ）と一般式（ＩＩ）のアミンとの反応はまた、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは３−（３−ジメチルアミノ）プロピル−１−エチルカルボジイミド等のカルボニル基活性試薬の存在下で行うことができる。この反応はまた、１−ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシミニドの存在下で上記カルボジイミド類によって達成することができる。一般式（ＸＩＩ）の酸およびアミン（ＩＩ）はまた、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはプロパノホスホン酸の無水物の存在下で直接的に反応する。反応は有機溶媒、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、ピリジンまたはあらゆる他の適切な溶媒中で行われる。反応は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたは脂肪族アミン、好ましくはピリミジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われ、室温から溶媒の沸点の間で、１時間から２４時間撹拌される。
【００２８】
一般式（ＸＩＩＩ）（Ｒ１、Ｒ６およびＹは前記と同様である）のアミドのエステル基の加水分解によって、一般式（ＸＩＶ）（Ｒ１およびＹは前記と同様である）の酸が形成される。加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムによるけん化等の従来の方法、または塩酸等の酸媒体中での加水分解によって達成される。反応はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物等の溶媒中、室温から溶液の沸点の間で、１時間から２４時間行われる。
【００２９】
一般式（ＸＶ）のアミド（Ｒ１およびＹは前記と同様である）は、一般式（ＸＩＶ）の酸とカルボニル基活性反応体との反応およびその後のアンモニアによる処理によって得られる。一般式（ＸＩＶ）の酸のカルボニル基の活性化はチオニルクロリド、オキサリルクロリド、エチルクロロホルミエート、ピバロイルクロロホルミエートまたはメタンスルホニルクロリド等の試薬によって達成される。酸（ＸＩＶ）とアンモニアとの反応はまた、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは３−（３−ジメチルアミノ）プロピル−１−エチルカルボジイミド等のカルボニル基活性反応体の存在下で行うことができる。この反応はまた、１−ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下で上記カルボジイミド類を用いて行うことができる。一般式（ＸＩＶ）の酸およびアンモニウムはまた、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下で直接的に反応する。反応は有機溶媒、例えばメチレンクロリド、クロロホルムまたはピリジン、またはあらゆる他の適切な溶媒中で行われる。反応は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたは脂肪族アミン、好ましくはピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われ、室温から溶媒の沸点の間で、１時間から２４時間撹拌される。
【００３０】
【化１４】
2004511550.tif 000008
【００３１】
一般式（ＸＶ）（Ｒ１およびＹは前記と同様である）のアミドの、一般式（Ｉ）（Ｒ１およびＹは前記と同様である）のシアノ誘導体への転位は、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、触媒Ｂｕ２ＳｎＯまたは好ましくはメタンスルホニルクロリド（エー・ディー・ダン、エム・ジェイ・ミルスおよびダブリュー・ヘンリー、オーガ・プレパ・プロセデュ・イン（Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ．）、１９８２Ｖｏｌ．、１４（６）　３９６−３９９）等の幾つかの試薬または他の脱水反応体によるアミド（ＸＶ）の脱水によって達成される。反応は有機溶媒、例えばＤＭＦ、メチレンクロリドまたはトルエン中、塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、０℃から溶媒の沸点の間で、１時間から２４時間行われる。
【００３２】
方法Ｅ：
一般式（Ｉ）（Ｒ１は前記と同様であり、Ｒ２はシアノチエニルまたはシアノフリル基を表す）の新規誘導体は図式５に示される方法によって製造することができる：
【００３３】
【化１５】
2004511550.tif 000009
【００３４】
一般式（ＩＩ）（Ｒ１は前記と同様である）のアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって、一般式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。反応は無水有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、０℃から室温の間で、１時間から２４時間行われる。
【００３５】
テトラヒドロフラン等の無水溶媒中、−７８℃での、一般式（ＸＶＩＩ）（Ｚは硫黄原子（Ｓ）または酸素原子（Ｏ）を表す）の化合物とｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉまたはｔｅｒｔ−ＢｕＬｉとのメタル化反応およびその後の化合物（ＸＶＩ）の添加によって、一般式（Ｉ）（Ｒ１およびＺは前記と同様である）のシアノ誘導体が得られる。
【００３６】
方法Ｆ：
一般式（Ｉ）（Ｒ１およびＲ２は前記と同様である）の新規誘導体は図式６に示される方法に従って、一般式（ＸＶＩＩＩ）（Ｒ１は前記と同様である）のクロロピリミジン誘導体と一般式（ＸＩＸ）（Ｒ２は前記と同様である）のピペラジン誘導体との反応よって得ることができる：
【化１６】
2004511550.tif 000010
【００３７】
反応は有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような塩素化有機炭化水素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような線状または環状エーテル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような非プロトン極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールのようなプロトン極性溶媒、またはあらゆる他の適切な溶媒中で行われ、芳香族求核置換反応を達成する。反応は炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような鉱物塩基、または脂肪族アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下で行われ、室温から溶媒の沸点の間で、１０分から２４時間、好ましくは３０分から５時間撹拌される。
【００３８】
方法Ｇ：
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような鉱酸と、またはｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸のような有機酸と、メタノール、エタノール、エチルエーテル、酢酸エチルまたはアセトンのような適切な溶媒中で反応して製造し、通常の沈殿法または結晶化技術によって相当する塩が得られる。
【００３９】
本発明に記載の方法に従って一般式（Ｉ）（Ｒ１およびＲ２は前記と同様である）のシアノ誘導体を製造するときに使用されるカルボン酸類は、商業的に入手可能か、または科学文献に記載の幾つかの方法によって製造した（ケネス・エイ（Ｋｅｎｎｅｔｈ Ａ．）、ホールド・アンド・フィリップ・シャッドボルト（Ｈｏｌｄ ａｎｄ Ｐｈｉｌｌｉｐ Ｓｈａｄｂｏｌｔ， Ｂｒ． ＰＯｌｙｍ． Ｊ．， １９８３， １５ （４）， ２０１−２０７； キャロル・ケイ・ソワーズ（Ｃａｒｏｌ Ｋ． Ｓａｕｅｒｓ）およびロバート・ジェイ・コーター（Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ． Ｃｏｔｔｅｒ）、 Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６１， ２６， ６−１０； ルイス・エイ・カプリノ（Ｌｏｕｉｓ Ａ． Ｃａｒｐｉｎｏ）、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ， Ｓｏｃ．， １９６２， ８４， ２１９６−２２０１； エイ・ディー・ダン（Ａ，Ｄ． Ｄｕｎｎ）、エム・ジェイ・ミルス（Ｍ．Ｊ． Ｍｉｌｌｓ）およびダブリュー・ヘンリー（Ｗ． Ｈｅｎｒｙ）、Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ．， １９８２， １４（６）， ３９６−３９９； ピエール・ダバス（Ｐｉｅｒｒｅ Ｄｕｂｕｓ）、ベルナルド・デクロイックス（Ｂｅｒｎａｒｄ Ｄｅｃｒｏｉｘ）、ジェーン・モレル（Ｊｅａｎ Ｍｏｒｅｌ）およびポール・パスター（Ｐａｕｌ Ｐａｓｔｏｕｒ）、Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， １９７６． （３−４． Ｐｔ． ２）， ６２８−６３４； ウィリアム・エム・ムーレイ（Ｗｉｌｌｉａｍ Ｍ． Ｍｕｒｒａｙ）およびジェイ・エドワード・センプル（Ｊ．Ｅｄｗａｒｄ Ｓｅｍｐｌｅ）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９６， １１８０−１１８２； ラック・アイ・エム・スピーセンス（Ｌｕｃ Ｉ． Ｍ． Ｓｐｉｅｓｓｅｎｓ）およびマーク・ジェイ・オール・アンテウニス（Ｍａｒｃ Ｊ． ＯＲ．Ａｎｔｅｕｎｉｓ）、Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｂｅｌｇ．， １９８０， ８９ （３）， ２０５−２３１； アイ・スーナス・エト・エム・デジャーディン−ドゥッテェン（Ｉ． Ｔｈｕｎｕｓ ｅｔ Ｍ． Ｄｅｊａｒｄｉｎ−Ｄｕｃｈｅｎｅ）、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｅｌｇ．， １９６９， ５１， ３−２１； エス・ファラブ（Ｓ． Ｆａｌｌａｂ）およびエイチ・エーレンメーヤー（Ｈ． Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９５１， ３４， ４８８−４９６）。
【００４０】
以下の実施例では本発明の新規化合物の製法について記載している。また、様々な応用分野におけるいくつかの代表的な使用ならびに本発明の化合物に適用可能な医学的処方について記載している。
以下に記載の方法は例示のみを目的として記載されているものであり、発明の範囲を定義するために記載されているものではない。
【００４１】
方法Ａ：
実施例１．　２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンの製造
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中、２−シアノ安息香酸２．０ｇ（１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１．５ｍｌ（１７．５ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドおよび触媒量のピリジンを添加する。懸濁液を室温で３時間攪拌させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗原料を得、これをＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌに懸濁させ、氷浴中０℃に冷却した４−メトキシ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン２．４５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ溶液にゆっくり添加する。溶液を０℃で１時間維持し、室温まで到達させる。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られた粗原料を、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、融点１６６−１６８℃の２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン２．０６ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を得る。
【００４２】
方法Ｂ：
実施例３．　２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンの製造
４−エトキシ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン２．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５ｍｌの乾燥ＴＨＦ６０ｍｌ溶液に、３−ブロモフタリド２．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間継続して攪拌する。トリエチルアミンヒドロブロミドをろ過し、ＴＨＦで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、粗原料を得、これを、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、融点１３４−１３６℃の４−エトキシ−２−［４−（２−ホルミルベンゾイル）−１−ピペラジニル］ピリミジン２．４５ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）を得る。
【００４３】
４−エトキシ−２−［４−（２−ホルミルベンゾイル）−１−ピペラジニル］ピリミジン２．４５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のエタノール−Ｈ２Ｏ（８０：２０）溶液に、ＡｃＯＮａｘ３Ｈ２Ｏ ２．５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド０．７５ｇ（８．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流し、その進展をＴＬＣで観察する。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄する。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、オイルを得、これをエチルエーテルで結晶化させ、融点１３６−１４０℃の４−エトキシ−２−｛４−［２−（ヒドロキシイミノメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジン０．５ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を得る。
【００４４】
４−エトキシ−２−｛４−［２−（ヒドロキシイミノメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジン０．５ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル３０ｍｌ溶液に、無水酢酸０．１５ｍｌを添加し、２時間還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、アセチル化オキシムを得る。
アセチル化オキシムをアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、Ｋ２ＣＯ３を過剰に添加し、室温で７８時間攪拌させる。固形分をろ過し、溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗原料を得、これをエチルエーテルで結晶化し、融点１５１−１５４℃の２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン０．２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を得る。
【００４５】
方法Ｃ：
実施例１５．　２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンの製造
アセトニトリル２５ｍｌ中、キノリン無水物（ｑｕｉｎｏｌｉｎｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）０．７５ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−エトキシ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン１．０５ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．８ｍｌ（５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗原料を、溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ ３：２を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、融点１８６−１８９℃の２−［４−（３−カルボキシ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン０．６ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を得る。
【００４６】
メチレンクロリド２０ｍｌ中、２−［４−（３−カルボキシ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン０．３ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン０．５ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃とし、エチルクロロホルミエート０．１ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を該温度で３０分間維持する。得られた混合物にＮＨ３バブル（気体）を１分間通し、温度を０℃で２時間維持する。溶液を室温まで到達させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、メチレンクロリドを減圧下で除去し、ペーストを得、これを凝固させ、融点１６１−１６３℃の２−［４−（３−カルバモイル−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン１８４ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を得る。
【００４７】
２−［４−（３−カルバモイル−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン８４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド１５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．２ｍｌおよびおよびメタンスルホニルクロリド０．１ｍｌを添加する。得られた混合物を室温で１８時間攪拌させる。有機溶液をＣＯ３Ｎａ２の溶液で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、粗原料を得、これを、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、融点１３７−１４０℃の２−［４−（３−シアノ−２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン４２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を得る。
【００４８】
方法Ｄ：
実施例１９．　２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンの製造
氷浴中で冷却した２−メトキシカルボニルニコチン酸１．３３ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍｌ溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．２０ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、４０分間攪拌する。反応混合物に、４−エトキシ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン１．５３ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間放置する。その後、溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、オイルを得、これをエチルエーテルで結晶化し、融点１２６−１２８℃の４−エトキシ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン１．５ｇ（４．０４ｍｍｏｌ）を得る。
【００４９】
４−エトキシ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン１．４ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍｌおよびＭｅＯＨ １０ｍｌ溶液に、ＬｉＯＨｘＨ２Ｏ ０．１５８ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌させる。溶液に、ＳＯ２バブルを通し、溶媒を減圧下で除去する。得られた粗原料をメチレンクロリド３０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０．４５ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を添加し、これを０℃とし、エチルクロロホルミエート０．３ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をこの温度で３０分間維持する。得られた混合物に、ＮＨ３バブル（気体）を１分間通し、温度を０℃で２時間維持する。溶液を室温まで到達させ、Ｈ２Ｏで洗浄する。メチレンクロリドを減圧下で除去し、ペーストを得、これを粗原料に凝固させ、これを酢酸エチルで結晶化し、融点１５２−１５６℃の２−［４−（２−カルバモイル−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン０．１２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を得る。
【００５０】
２−［４−（２−カルバモイル−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ溶液に、メタンスルホニルクロリド１．０ｍｌを添加する。得られた混合物を室温で２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ乾燥し、メチレンクロリドおよび水で分配し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、粗原料を得、これを、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、融点１７７−１７８℃の２−［４−（２−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン６０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を得る。
【００５１】
方法Ｅ：
実施例９．　２−［４−（３−シアノ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンの製造
０℃に冷却した４−メトキシ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン１．５ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．２５ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３時間攪拌させる。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏを添加し、沈殿物を形成し、これをろ過し、融点１２５−１２６℃の２−［４−（１−イミダゾリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン１．８ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）を得る。
【００５２】
アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した３−シアノチオフェン０．６２ｍｌ（６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２５ｍｌ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ １．６Ｍヘキサン４．２６ｍｌ（６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。混合物を−７８℃で３０分間維持し、その後２−［４−（１−イミダゾリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン１．８ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２５ｍｌ溶液をゆっくり添加する。混合物を室温までゆっくり到達させ、これをその温度で２時間維持する。溶液を水に流し込み、酢酸エチルで抽出し、粗原料を得、これを、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン ７：３の混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、融点１４０−１４２℃の２−［４−（３−シアノ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を得る。
【００５３】
方法Ｆ：
実施例１．　２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンの製造
０℃に冷却した２−シアノ安息香酸１．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．１ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を添加し、４０分間継続して攪拌する。その後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン１．２６ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間放置する。これを水に流し込み、エチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗原料を得、これを石油エーテルで凝固させ、融点１２６−１２８℃の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−シアノベンゾイル）ピペラジン１．２４ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）を得る。
【００５４】
０℃に冷却した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−シアノベンゾイル）ピペラジン１．２ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド１０ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌させる。反応混合物を蒸発させ乾燥し、得られた粗原料をメチレンクロリド：エチルエーテルで結晶化し、融点１３６−１４１℃の１−（２−シアノベンゾイル）ピペラジントリフルオロアセテート１．０４ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）を得る。
【００５５】
１−（２−シアノベンゾイル）ピペラジントリフルオロアセテート１．０ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メトキシピリミジン０．５ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．０ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍｌ中の混合物を１００℃に１時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、水を添加する。得られた固形分をろ過し、水で洗浄し、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン０．５１ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を得る。
【００５６】
方法Ｇ：
実施例４．　２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンヒドロクロリドの製造
２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン４．７６ｇ（１４．１２ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、エチルエーテル／ＨＣｌの数滴およびエチルエーテルを添加し、沈殿物を形成し、これを濾過し、乾燥して、融点１４７−１５１℃の２−［４−（２−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンヒドロクロリド３．８５ｇ（１０．３１ｍｍｏｌ）を得る。
【００５７】
表１に本発明の例示化合物を数種類記載し、それらの製法、融点および分光特性を示す。
【００５８】
【表１】
2004511550.tif 000011
【００５９】
【表２】
2004511550.tif 000012
【００６０】
【表３】
2004511550.tif 000013
【００６１】
【表４】
2004511550.tif 000014
【００６２】
【表５】
2004511550.tif 000015
【００６３】
【表６】
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【００６４】
【表７】
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【００６５】
【表８】
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【００６６】
【表９】
2004511550.tif 000019
【００６７】
【表１０】
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【００６８】
全身麻酔活性（Ｇｅｎｅｒａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）
以下に記載の記録に従って、３つの種、マウス、ラットおよびイヌについて検討を行った。
ａ）マウスにおける麻酔活性
検討中の生成物をマウスの尾部静脈に３種類の投与量（１５、１０および５ｍｇ／ｋｇ）で静脈（ＩＶ）投与した後、麻酔活性を測定した。麻酔がかかった動物の割合を記録し、麻酔の平均時間を算出した。マウスは３つの反射（ｒｅｆｌｅｘｅｓ）：ポジショナル・レフレックス（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｒｅｆｌｅｘ）、痛みを伴う刺激（テイル・ピンチ（ｔａｉｌ ｐｉｎｃｈ））に対するレスポンス・レフレックス（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｆｌｅｘ）およびパルペブラル・レフレックス（ｐａｌｐｅｂｒａｌ ｒｅｆｌｅｘ）を喪失したとき、麻酔がかかったものとした。
この試験で得られた結果は、本発明の生成物はヒトの臨床治療の用途で最も広く使用されているもののひとつ、プロポホール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）と比較すると、より効果的な麻酔薬であることを示している（表２）。
【００６９】
【表１１】
2004511550.tif 000021
【００７０】
ｂ）イヌにおける麻酔活性
検討中の生成物の生理食塩水溶液を、前足の静脈に挿入したカニューレを通して、５ｍｇ／ｍｌ／分の濃度および速度でかん流ポンプによりかん流させた。動物に十分に麻酔がかかったとき（運動協同（ｍｏｔｏｒ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）の喪失、鎮静状態、痛みを伴う刺激に対する応答の喪失−前足の指における刺衝−およびパルペブラル・レフレックスの喪失）、静脈注入を停止し、麻酔剤投与量を測定した（表３）。
【００７１】
【表１２】
2004511550.tif 000022
【００７２】
星印；プロポホールで処置した動物はパルペブラルおよびペインレフレックスを持続していたので、眠りに落ちただけであった。
イヌから得られた結果は、本発明の生成物は十分な麻酔を達成していたので、プロポホールより明らかに優れていることを示している。
【００７３】
ｃ）ラットにおける麻酔活性
このテストにおいては、検討中の生成物の濃度１０ｍｇ／ｋｇの溶液を、ラットのカニューレを挿入した尾部静脈を経てかん流した。かん流速度を変化させ、ラットに麻酔を１時間かけ続けた。投与された総量を測定したところ、本発明の生成物はプロポホールより活性があることが示された（表４）。
【００７４】
【表１３】
2004511550.tif 000023
【００７５】
抗痙攣活性
このテストでは、マウスの尾部静脈への投与量４５ｍｇ／ｋｇでのペンタメチレンテトラゾール（カルディアゾール（ｃａｒｄｉａｚｏｌ））の静脈注射により誘導される痙攣を相殺する生成物の能力を検討した。この結果は、検討中の生成物はプロポホールより大きな抗痙攣活性を有することを示している（表５）。
【００７６】
【表１４】
2004511550.tif 000024
【００７７】
鎮静活性
投与量８０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後の動物の振るまいを観察することにより、鎮静活性を検討した。この観察は様々な時間で実施し、鎮静効果およびその持続時間を知らせた。得られた結果は、検討中の生成物が、ある場合ではゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）と類似の鎮静効果を有し、他の場合ではより長い持続時間で鎮静効果を有していたことを示している（表６）。
【００７８】
【表１５】
2004511550.tif 000025
【００７９】
筋肉弛緩薬としての活性
エス・アーウィン（Ｓ． ＩＲＷＩＮ）によって記載された方法（ゴードン・レス・コンフ・オン・メディシナル・ケム（Ｇｏｒｄｏｎ Ｒｅｓ． Ｃｏｎｆ． ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．）、１９５９、１３３頁）にしたがって、ラットのボディー・トーン（ｂｏｄｙ ｔｏｎｅ）およびアブドミナル・トーン（ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｔｏｎｅ）への影響を評価することによって、本発明の生成物の筋肉弛緩薬としての活性を検討した。ラットに検討中の生成物を腹腔内投与量８０ｍｇ／ｋｇで投与し、投与後、様々な時間（１／２、１、２、３、４および５時間）で筋肉の緊張（ｍｕｓｃｌｅ ｔｅｎｓｉｏｎ）について対照動物と比較してボディー・トーンおよびアブドミナル・トーンを評価した。表７の結果は、多くの生成物が筋肉弛緩薬としての顕著な活性を有し、この効果は参照生成物として用いたプロポホールより長く持続することを示している。
【００８０】
【表１６】
2004511550.tif 000026
【００８１】
薬剤の処方
１．注射用　筋肉内／静脈内（ｉｍ／ｉｖ）：
実施例４　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　十分量
ＨＣｌ ０．１ＮまたはＮａＯＨ ０．１Ｎ　　　　　 十分量
注射用の水ｑ．ｓ．ｐ．　　　　　　　　　３ｍｌ
２．カプセル
実施例４　　　　　　　　　　　　　０．５〜４．０ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素　　　　　　　０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．０ｍｇ
ラクトースｑ．ｓ．ｐ．　　　　　　　　　１００ｍｇ
【００８２】
３．タブレット
処方Ａ（直接圧縮）
実施例４　　　　　　　　　　　　　０．５〜４．０ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素　　　　　　　０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．０ｍｇ
ソジウムクロスカルメロース　　　　３．０ｍｇ
（Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）
微晶質セルロース　　　　　　　　　６０ｍｇ
ラクトースｑ．ｓ．ｐ．　　　　　　　　　１００ｍｇ
処方Ｂ（湿潤粒状化（ｗｅｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ））
実施例４　　　　　　　　　　　　　０．５〜４．０ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素　　　　　　　０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．０ｍｇ
ポビドンＫ−３０（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ−３０）　　５．０ｍｇ
ソジウムカルボキシメチルスターチ　５．０ｍｇ
（Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ）
微晶質セルロース　　　　　　　　　２０ｍｇ
ラクトースｑ．ｓ．ｐ．　　　　　　　　　１００ｍｇ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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