(57)【要約】医薬顆粒を製造するためのワン・パス式連続自動システムは、粉末および液体を供給する複数のフィーダ、造粒用ツイン・スクリュー式プロセッサ、顆粒を乾燥させるための無線周波数またはマイクロ波ベース乾燥装置および乾燥顆粒を所望の粒子サイズに処理する少なくとも１つの粉砕機を包含する。このシステムは、オンラインで重要なプロセス・パラメータをモニタする手段を包含する。製造した顆粒は、錠剤に圧縮するか、カプセルに充填し、共に、有効成分の均一な分布を有する。このシステムは、市販体積の錠剤を製造するために生産をスケールアップしたときでも、一貫した特性を有する製品を製造する。低密度有効成分から高用量医薬顆粒を製造するためのワン・パス式連続自動システムは、粉末および液体を供給する複数のフィーダ、造粒用ツイン・スクリュー式プロセッサ、顆粒を乾燥させる無線周波数またはマイクロ波ベースの乾燥装置、そして、乾燥した顆粒を所望の粒子サイズに処理する少なくとも１つの粉砕機を包含する。このシステムは、市販体積の錠剤を製造するために生産をスケールアップするときでも、一貫した特性を有する製品を製造する。ツイン・スクリュー式プロセッサは、第１、第２の搬送要素を有し、これら搬送装置間に設置した混合要素を有し、第２搬送要素は、第１搬送要素の少なくとも１つのピッチより小さい少なくとも１つのピッチを有する。このシステムは、また、多数の他の設計パラメータの最適化を行える。これらのパラメータとしては、サイド・スタッファおよび液体フィーダの位置および供給率、グラニュレータ自体の回転速度、最終顆粒サイズがある。このシステムは、特に、高用量製品用に、ケイ酸カルシウムを含む賦形剤と共にｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートの顆粒を製造するのに適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬顆粒を製造するためのワン・パス式連続処理システムであって、（ａ）少なくとも１つの薬学的に有効な成分および添加剤を用意するための粉末・液体フィーダ、（ｂ）粉末・液体フィーダから受け取った活性成分および添加剤を湿潤顆粒品に顆粒化するツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ装置であり、それをハウジングが取り囲んでおり、このハウジングが、その出口のところに非押出し開口を包含するツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ、（ｃ）前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの出口から湿潤顆粒を運び出し、乾燥機ベルト上に湿潤顆粒を載せ、湿潤顆粒を所望の高さに平らに均す搬送・積載・均し手段、（ｄ）乾燥機ベルトから湿潤顆粒を受け取り、誘電エネルギを使用して湿潤顆粒を乾燥させる乾燥装置、（ｅ）サイズ縮小のために乾燥トンネルから乾燥した顆粒を移送する搬送手段、（ｆ） 乾燥した顆粒を所望のサイズの粒子に縮小する粉砕機、および（ｇ）粉末・液体フィーダ、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ、搬送、積載および均し手段、乾燥装置、搬送手段および粉砕機のうちの少なくとも１つのプロセス変数を制御し、医薬顆粒の製造を最適化する制御手段とを包含する、上記システム。
【請求項２】
粉末はサイド・スタッファ・ユニットを通して供給され、液体はツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに添加のために液体インジェクタに供給される請求項１のシステム。
【請求項３】
ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパが、顆粒を個々の粒子に切断する機構を包含している請求項１のシステム。
【請求項４】
搬送要素のピッチが、その長さ方向へ徐々に小さくされている請求項１のシステム。
【請求項５】
粉末は液体の少なくとも一部を装置に注入するのと同じ位置で装置へ供給される請求項１のシステム。
【請求項６】
制御手段が、システムの状態をモニタし、粉末・液体フィーダ、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ、搬送、積載および均し手段、乾燥装置、搬送手段および粉砕機のうち少なくとも１つのプロセス変数を制御する手段を含む請求項１のシステム。
【請求項７】
顆粒の含水率をオンラインでモニタし、液体フィーダを制御して含水率を調節する請求項６のシステム。
【請求項８】
活性成分の分布の均一性をオンラインでモニタし、粉末・液体フィーダ、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ、搬送、積載および均し手段、乾燥装置、搬送手段および粉砕機のうち少なくとも１つを制御して分布の均一性を調節する請求項６のシステム。
【請求項９】
ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパが、同じ方向あるいは反対方向に回転するように、活性成分および添加剤を顆粒化する相互噛み合いねじ山を有する２つまたはそれ以上のスクリューを包含する請求項１のシステム。
【請求項１０】
さらに、段階（ｂ）の後に、湿潤顆粒を所望サイズの粒子に粉砕する段階を包含する請求項１のシステム。
【請求項１１】
少なくとも１つの医薬的に活性な成分を賦形剤、バインダおよび液体と混合して湿潤混合物を形成し、この湿潤混合物を湿潤顆粒に切断し、この湿潤顆粒を乾燥することによって圧縮可能な医薬顆粒を製造する方法において、少なくとも１つの医薬的に活性な成分、賦形剤、バインダおよび液体をツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパにその長さ方向に沿った所定の部位で供給し、押出すことなく前記グラニュレータ・チョッパの一端で前記顆粒を連続的に取り出し、前記顆粒体を乾燥させることによってツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ内で前記湿潤顆粒を形成させることを特徴とする方法。
【請求項１２】
スクリューが、徐々に小さくなるピッチを有する請求項１１の方法。
【請求項１３】
グラニュレータ・チョッパの対のスクリューを回転させることによって湿潤混合物を顆粒化し、前記スクリューは、同じ方向または反対方向に回転して前記混合物を顆粒化するようになっている相互噛み合いねじ山を有する請求項１１の方法。
【請求項１４】
スクリューのねじ山なしの領域によって湿潤混合物を顆粒化し、顆粒化された混合物を切断して個々の顆粒粒子を形成する請求項１３の方法。
【請求項１５】
ねじ山なしの領域が、混練ディスク、コーミング・ミキサ、ギア・ミキサ、ピン・ミキサおよびカレンダ・ギャップ・ミキサからなる群からの少なくとも１つの部材を包含する請求項１４の方法。
【請求項１６】
医薬的に活性な化合物を賦形剤、バインダおよび液体と混合して湿潤混合物を形成し、この湿潤混合物を顆粒化し、乾燥させることによって圧縮可能な医薬顆粒を製造する方法において、ワン・パス連続モードで誘電エネルギを使用して前記顆粒を乾燥することを特徴とする方法。
【請求項１７】
顆粒を、乾燥装置に於いて無線周波数（ＲＦ）、低周波マイクロ波または高周波マイクロ波エネルギを使用して乾燥させ、前記顆粒が前記乾燥装置に沿って移動するにつれて、前記顆粒内の含水率を徐々に減らす勾配を有する請求項１６の方法。
【請求項１８】
顆粒を、ＲＦエネルギ発生器で発生した交番電界によって乾燥する請求項１７の方法。
【請求項１９】
医薬顆粒を乾燥させる装置であって、乾燥しようとしている顆粒を受け取って移送する搬送ベルト；顆粒を受け取る乾燥トンネルであって、誘電エネルギ源と、交番電界を発生して顆粒を加熱する電極とを包含する乾燥トンネル；加熱・冷却空気源；トンネル内の加熱・冷却空気の流量を制御する流量制御機構であって、トンネルから水分を取り出す流量制御機構；およびトンネルのエネルギおよび空気流量を制御する制御装置とを包含する装置。
【請求項２０】
誘電エネルギが無線周波数エネルギである請求項１９の装置。
【請求項２１】
誘電エネルギが、低周波マイクロ波エネルギまたは高周波マイクロ波エネルギである請求項１９の装置。
【請求項２２】
トンネル内の加熱・冷却空気の流れ方向が、乾燥ベルト上で移送されつつある顆粒の方向と同方向あるいは反対方向である請求項１９の装置。
【請求項２３】
活性成分および添加剤を顆粒化するためのツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパであって、少なくとも１つの活性成分および添加剤を含む固体、液体の供給点を包含するハウジング；このハウジング内にある対のスクリューであり、同じ方向または反対方向に回転するようになっている相互噛み合いねじ山を有する対のスクリュー；これら対のスクリューを回転させて固体および液体を顆粒に混合するモータ；顆粒を放出するための開放端；および顆粒を個別の粒子に切断する手段とを包含する、上記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ。
【請求項２４】
さらに、固体および液体を粒化するための逆ねじ山、ねじ山なしの領域の一方または両方を包含する請求項２３のツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ。
【請求項２５】
さらに、混練ディスク、コーミング・ミキサ、ギア・ミキサ、ピン・ミキサおよびカレンダ・ギャップ・ミキサからなる群からの少なくとも１つの固体、液体を顆粒するための部材を包含する請求項２３のツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ。
【請求項２６】
切断手段が、開放端と面一であるか、あるいは、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの開放端を越えて突出している請求項２３のツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ。
【請求項２７】
高用量医薬顆粒を製造するための連続処理システムであって、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ；このツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに医薬的に活性な成分を包含する粉末を供給するようになっている粉末フィーダ；前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに液体を供給するようになっている第１液体フィーダとを包含し；ここで前記粉末フィーダおよび前記液体フィーダが、前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに接続しており、前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの入口のところで前記粉末および前記液体を供給するようになっており、また、前記粉末および前記液体が、前記入口から前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの出口まで前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパを通して流れ、また前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパが、ａ）少なくとも１つの搬送要素ピッチを有する第１搬送要素、ｂ）少なくとも１つの搬送要素ピッチを有し、前記第１搬送要素の後に前記医薬的に活性な成分と接触するようになっており、前記第１搬送要素の少なくとも１つのピッチより小さい少なくとも１つのピッチを有する第２搬送要素；ｃ）前記第１、第２の搬送要素間に設置した第１混合要素；ｄ）前記第２搬送要素の後で前記医薬的に活性な成分と接触するように設置した少なくとも１つの切断要素とを包含し、さらに、前記要素を取り囲むハウジングを包含し、このハウジングが、前記入口と、前記出口のところで非押出し開口とを区画する、上記連続処理システム。
【請求項２８】
少なくとも１つの搬送要素ピッチを有する第３の搬送要素をさらに包含し、この第３搬送要素が、第２搬送要素の後で切断要素の前に前記医薬的に活性な成分と接触するように設置してあり、前記第３搬送要素の少なくとも１つのピッチが、前記第２搬送要素の少なくとも１つのピッチよりも小さくなっており、さらに、前記第２、第３の搬送要素間に設置した第２の混合要素を包含する請求項２７の連続処理システム。
【請求項２９】
さらに、第２の液体フィーダを包含する請求項２７の連続処理システム。
【請求項３０】
粉末フィーダおよび第１液体フィーダが、共に、第１搬送要素をハウジング内に設置した位置でツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに接続している請求項２７の連続処理システム。
【請求項３１】
第２の液体フィーダが、第１搬送要素および第１混合要素をハウジング内に設置した位置の間の位置でツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに接続している請求項３０の連続処理システム。
【請求項３２】
活性医薬成分が、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートを包含する請求項２７の連続処理システム。
【請求項３３】
粉末が、さらに、ケイ酸カルシウムを包含する請求項２７の連続処理システム。
【請求項３４】
ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレート対ケイ酸カルシウムの比率が、３：１〜５：１である請求項３３の連続処理システム。
【請求項３５】
ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレート対ケイ酸カルシウムの比率が、４：１である請求項３４の連続処理システム。
【請求項３６】
液体が、水を包含する請求項２７の連続処理システム。
【請求項３７】
第１混合要素が、第１搬送要素および第２搬送要素の両方に直ぐ隣接して設置してある請求項２７の連続処理システム。
【請求項３８】
高用量医薬顆粒を製造する方法であって、（ａ）医薬的に活性な成分を包含する粉末をツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに供給し、ここでこの粉末は０．２ｇ／ｍＬ未満の密度を有し、（ｂ）前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに液体を供給し、（ｃ）前記液体および前記粉末を、前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの、少なくとも１つのピッチを有する第１搬送要素と接触させ、（ｄ） 前記液体および前記粉末を前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパと接触させて湿潤塊を形成させ、（ｅ）前記湿潤塊を、前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの、少なくとも１つのピッチを有する第２搬送要素と接触させ、ここで前記第２搬送要素の少なくとも１つのピッチが前記第１搬送要素の少なくとも１つのピッチよりも小さいものとし、そして（ｆ）前記湿潤塊を前記ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの切断要素と接触させ、前記湿潤塊を顆粒に切断することを包含する、上記の方法。
【請求項３９】
さらに、（ａ）湿潤塊をツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの、少なくとも１つのピッチを有する第３の搬送要素と接触させ、ここで前記第３搬送要素の少なくとも１つのピッチが、前記第２搬送要素の少なくとも１つのピッチより小さいものとし、そして（ｂ）前記湿潤顆粒を第２混合要素と接触させる段階とを包含し、前記湿潤塊を前記第３搬送要素と接触させる段階と前記湿潤顆粒を前記第２混合要素と接触させる段階を、前記湿潤塊を前記第２搬送要素と接触させる段階の後で、かつ、前記湿潤塊を前記細断要素と接触させる段階の前に実施する請求項３８の方法。
【請求項４０】
ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの温度を１５℃〜９０℃の温度に維持する請求項３８の方法。
【請求項４１】
請求項１１の方法に従って製造した医薬顆粒を包含する医薬処方物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、普通は錠剤に圧縮または硬いゼラチン・カプセルに充填する医薬顆粒品を製造する方法および装置に関する。より詳しくは、本発明は、ワン・パス式自動システムおよび湿潤粒化、乾燥および粉砕を含む、医薬顆粒を連続的に製造する装置に関する。
本発明は、また、錠剤に圧縮あるいは硬いゼラチン・カプセルに充填できる高用量（２００ｍｇより大きい力価の有効成分）医薬顆粒品を製造する方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
造粒は、固形経口投薬形態の製造においては重要な単位操作である。製造を自動化し、製品出力を向上させるために錠剤化装置において常時改良が行われているが、粉末造粒は、なお、特殊な物理特性を処理して下流側の処理において滑らかな操作を確保しなければならない。したがって、一貫した製品品質が、しばしば、造粒技術における進歩を導く重要な動機づけとなっている。他の重要な目標としては、規制適応性を維持すること、サイクル時間を短縮すること、プロセス効率を向上させること、製造コスト節減を達成することがある。
【０００３】
湿潤造粒技術の進歩では、高剪断ミキサ・グラニュレータ、乾燥している高剪断ミキサ・グラニュレータおよびマイクロ波乾燥を伴うシングル・ポット処理および流動床乾燥機と一体構成した高剪断グラニュレータ（たとえば、半連続マルチ・セル装置）を使用する。これらの技術は従来使用されていた造粒方法よりも或る程度の利点を備えているが、各技術には特殊な欠点があり、最も重要なことには、いずれも、個々の成分または粉末混合で始める真の連続造粒プロセスを提供しないのである。
【０００４】
たとえば、高剪断ミキサを使用するシングル・ポット式マイクロ波ベース・グラニュレータにおいては、混合および凝塊はインペラによって行われ、チョッパが成分の配合物には高い機械的な撹拌を行う。たとえこのグラニュレータが同じ機器内で処理時間を短縮し、乾燥オプションを可能にするにしても、グラニュレータは、結合力のある材料を粒化するには効率的ではない。すなわち、不均一な形状、寸法の粒剤を製造するし、壊れやすい粒剤を劣化させるし、粒剤成長を制御できないし、低気孔率の粒剤を製造するのである。
【０００５】
それに加えて、Ｇｌａｔｔ社（独国Ｂｉｎｚｅｎ）が、半連続システム（「Ｇｌａｔｔ  Ｍｕｌｔｉｃｅｌｌ  ＧＭＣ」）の使用を開示しており、そこでは、小さいバッチの原料を、材料を混合、粒化する高剪断ミキサ・グラニュレータに連続的に搬送する。湿潤顆粒は、乾燥するために一連の３台の流動床乾燥機を通して順次に真空搬送される。ミニバッチがシステムを通って移動するにつれて、各単位操作が順次に行われる。
【０００６】
上記の高剪断流動床造粒プロセスとは対照的に、本発明は、容易にスケールアップすることができる。プロセスが連続的であるから、種々のサイズのバッチを同じ機器を使用して製造することができる。したがって、１つのサイズのバッチからより大きいサイズのバッチへのプロセスのスケールアップが予測できる。
【０００７】
従来の高剪断ミキサおよび流動床グラニュレータを使用して高用量および／または低バルク密度有効成分の造粒は、極めてむずかしく、時には不可能である。材料が造粒プロセス中にボウル・ミキサの側面に乗ってしまう傾向があり、間欠的に手動かき落とし作業が必要である。その時でも、顆粒内の有効成分の分布が均一となる保証はまったくない。より詳しく言えば、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートのような低密度有効成分の場合、造粒プロセスで薬剤の充填量が増えると、湿潤顆粒の堅さが望ましくない「タフィー状」となる。さらに、３：１の比率でのｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートとケイ酸カルシウムの配合物に高剪断湿潤顆粒を使用する試みでは、錠剤の溶解性、崩壊性のそれぞれが強化されたが、市販製品に対する生体内利用率等価性はなかった。このような製剤の流動床造粒も理想的とは言えない。粉末の流動化パターンが貧弱な結果として、凝塊形成プロセスで、賦形剤によって有効成分を確実に「被覆する」ことができない。非常に結合力のある材料を処理するときには、この状況は特に重要である。これらの欠点は、本発明、すなわち、ツイン・スクリュー式グラニュレータを用いることによって克服された。
【０００８】
製薬製品の製造中に成分を乾燥させるために、２つの最も有力な方法では、伝導と対流を使用していた。薬剤固体を乾燥させるためには、電導の使用に比べて対流が好ましい。熱伝導には、潜在的に製品分解を生じさせるであろう温度が必要となるからである。それにもかかわらず、対流乾燥においては、必要な含水レベル低下を達成するのに大量の空気流あるいは長い滞留時間が必要である。いくつかの例では、蒸発水分の除去をさらに向上させるために真空を使用する。対流乾燥による大量の空気流あるいは長い滞留時間は、製造した薬剤製品を劣化、あるいは、損壊する可能性がある。程度は少ないが、マイクロ波エネルギも使用されてきたが、バッチ・モードでしか使用できない。現在のところ、普通の乾燥システムでは、先入れ先出し原理による真のワン・パス式乾燥プロセスを得ることはできない。
【０００９】
したがって、首尾一貫した物理特性を備えた調剤流体を製造することのできる造粒プロセス、乾燥プロセス、ワン・パス式（完全自動化）連続システムの必要性がある。
【００１０】
また、首尾一貫した物理特性を備えた低密度有効成分の高用量医薬顆粒を製造することのできる造粒プロセス、乾燥プロセス、ワン・パス式（完全自動化）連続システムの必要性がある。
【００１１】
【発明の概要】
本発明は、固形経口投与形態のたとえば、錠剤またはカプセル剤を作るのにさらに処理することができる顆粒製品を製造するためのワン・パス式連続自動プロセスを提供する。
【００１２】
一具体例において、本発明は、有効成分および固体、液体添加剤を供給し、これらの成分に混合、造粒および湿式粉砕を行って顆粒製品を形成するツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ（ＴＳＷＧＣ）を包含する。
【００１３】
別の具体例においては、本発明は、連続ワン・パスモードにおいて誘電エネルギ、たとえば、無線周波数エネルギ、低周波（普通）マイクロ波エネルギまたは高周波（ミリ波）マイクロ波エネルギを使用し、オプションとして、製品隔離トンネルを組み込んで流体を乾燥させる乾燥装置を包含する。
【００１４】
さらに別の具体例においては、本発明は、重要なプロセス・パラメータおよび製品特性をシステムの長さ方向に沿ってモニタする、たとえば、顆粒の含水率および有効成分分布の均一性をオンラインでモニタするシステムの構成要素の一体型の自動プロセス制御を包含する。
【００１５】
本発明の別の態様は、高用量医薬顆粒を製造するための連続処理システムである。このシステムは、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ、このツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに粉末を送るようになっている粉末フィーダおよびツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに液体を送るようになっている液体フィーダとを包含する。粉末フィーダおよび液体フィーダは、共に、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに接続しており、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの入口のところで粉末および液体を供給するようになっている。
【００１６】
ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパは、第１、第２の搬送要素を包含し、これらの搬送要素は、各々、少なくとも１つの搬送要素ピッチを有する。さらに、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパは、搬送要素間に設置した第１の混合要素を包含する。さらに、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパは、搬送要素の後に薬学的に有効な成分と接触するように設置した少なくとも１つの細断要素を包含する。搬送要素に関して、第２搬送要素の少なくとも１つのピッチは、第１搬送要素の少なくとも１つのピッチよりも小さい。
【００１７】
本発明の別の態様は、薬学的に有効な成分からなる粉末をツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパに送り、液体および粉末をツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの第１搬送要素と接触させることを包含する、高用量医薬顆粒を製造するプロセスである。次いで、液体および粉末を第１混合要素と接触させて湿潤塊を形成する。この湿潤塊は、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの第２搬送要素と接触する。最後に、この湿潤塊が、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの細断要素と接触し、顆粒に細断される。
【００１８】
本発明は、固形経口投与形態、たとえば、錠剤またはカプセルを作るためにさらに処理することができる低密度有効成分の高用量（２００ｍｇを超える力価）顆粒製品を製造するワン・パス式連続自動プロセスを提供する。
【００１９】
さらにまた別の具体例においては、本発明は、有効成分（単数または複数）および固体、液体添加剤を送り、これらの成分に混合、造粒、湿式粉砕を行って高用量顆粒製品を形成するツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパを包含する。
【００２０】
ここで、前述の全般的な説明および以下の詳細な説明が発明の例示に過ぎず、限定的なものではないことは了解されたい。
【００２１】
本発明は、添付図面と関連して読んだときに以下の詳細な説明から最も良く理解できよう。ここで、普通の実務に従って、図面の種々の特徴を正しいスケールで描いていないことを強調したい。それどころか、種々の特徴の寸法は、明瞭化のために随意に拡大、縮小してある。
【００２２】
【発明の詳述】
本発明は、固体経口投与形態の薬剤を作るためにさらに処理することができる医薬顆粒の連続生産用のプロセスおよび装置を含む自動ワン・パス式システムを包含する。このシステムは、ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ（ＴＳＷＧＣ）、誘電エネルギ、たとえば、無線周波数（ＲＦ）、マイクロ波エネルギまたは両方を使用するワン・パス式乾燥装置を包含する。これらの構成要素は、薬剤製品に組み込んだときに優れた特性を有する顆粒を製造する。ＴＳＷＧＣは、誘電エネルギ・ベース乾燥装置と組み合わせて使用してもよいし、あるいは、従来使用されていた構成要素、たとえば、流動床乾燥機または連続パドル乾燥機と共に別個に使用してもよい。それに加えて、誘電エネルギ・ベース乾燥装置をＴＳＷＧＣと共に使用してもよいし、または、従来は、使用されていた構成要素、たとえば、高剪断グラニュレータと共に別個に使用してもよい。
【００２３】
ＴＳＷＧＣは、普通の湿潤顆粒装置の限界を克服する。ＴＳＷＧＣは、分配混合および所望に応じて分散混合を達成する搬送、混合、造粒、細断要素を包含する。スクリュー要素の設計およびアラインメントは、均質顆粒製品を製造するように種々のバルク密度の有効成分、添加剤を処理するように変更可能である。ＴＳＷＧＣは、高剪断グラニュレータ能力を上回る製品の高密度化および均一性を提供し、本発明の誘電エネルギ・ベース乾燥装置と共に使用するとき、流動床グラニュレータ／乾燥機と同等あるいはそれ以上の乾燥速度を得ることができる。
【００２４】
ＴＳＷＧＣは、いくつかの方法で普通の押出成形機と異なる。出口点が、普通の押出成形機におけるダイプレートと異なって開口端であり、開放端からオプションとして外へ突き出てもよい延長軸を有し、細断要素が出口端のところに位置している。１つまたはそれ以上の液体、粉末供給領域を有し、液体、粉末を同時に供給するカスタム設計の供給領域を有する。ＴＳＷＧＣの付加的な特徴は、軸リテーナ・シールにあり、これが、操作中にスクリュー軸の前進運動を阻止する。
【００２５】
有効成分（単数または複数）および添加剤（すなわち、賦形剤、バインダ、可塑剤など）は、ＴＳＷＧＣに送られ、（１）固体成分は、複数のロス・イン・ウエイト式フィーダを使用して送る。これらフィーダは、送りつつある固体成分の重量を連続的にモニタする。（２）液体成分は、質量流量計またはロス・イン・ウエイト式フィード・タンクと組み合わせた複数のポンプを使用して送る。フィード・バレルは、ＴＳＷＧＣの長さ方向に沿った１つまたはそれ以上の位置で液体および粉末を同時に送るように変更可能である。
【００２６】
ＴＳＷＧＣは、ツイン・スクリュー式プロセッサを使用して有効成分（単数または複数）および添加剤を混合し顆粒化する。スクリュー要素のねじ山は、顆粒化しつつある有効成分（単数または複数）および添加剤のために必要な造粒構造を得るべく混合、顆粒化を最適化するように配置する。この配置は、ＴＳＷＧＣ内での湿式粉砕を可能にする。このことは、別個の湿式粉砕ステップの必要性をなくす。有効成分（単数または複数）および添加剤は、ＴＳＷＧＣに直接送る。それに加えて、供給点での搬送要素および通気装置の配置により、閉じ込められた空気を除き、製品スループットを最大にする。ＴＳＷＧＣは、液体を利用して流体を加熱、冷却し、そして、温度をより均一にすると共に、顆粒化に使用される温度でより良好な温度制御を行う。
【００２７】
湿潤顆粒は、個々の顆粒粒子として開放端を通して、そして、オプションとして以下にさらに詳しく説明するスクリーンを通してツイン・スクリュー式プロセッサを出る。顆粒粒子は、装填／均し装置を使用して乾燥ユニットのベルト上で均一に均し、堆積させる。乾燥ユニットは、誘電エネルギ（たとえば、ＲＦエネルギまたはマイクロ波エネルギ）を使用して、ワン・パス式連続機構で顆粒から水分を除去する。さらに、乾燥ユニットは、水分除去のための適切な空気流を得るように設計してあり、この乾燥ユニットで使用する電極は、必要に応じてオフセットしたり、傾斜させたりすることができるように設計してあり、顆粒を所望の温度範囲に維持しながら水分を除去する。ひとたび乾燥させたならば、顆粒は搬送システムによって粉砕要素に送る。粉砕要素のところで、乾燥顆粒の粒子サイズを、適切な粉砕機（たとえば、ハンマー粉砕機、コーン粉砕機、フィッツ粉砕機、ピン粉砕機その他の適切なスクリーニング装置）によって縮小させる。
【００２８】
顆粒製品を製造するためのシステムの構成要素は、マスタ・コントローラによって制御することができる。このマスタ・コントローラは、システムに沿った種々の位置／構成要素のところで測定した製造状態に応答してシステムのパラメータを調節する。パラメータおよび状態は、オンラインで測定し、その結果、システムは、同じ処理／剪断履歴を持って製造した各材料要素と共に連続的となる。たとえば、顆粒の含素率および有効成分（単数または複数）の分布の均一性をオンラインで測定し、フィードバックを個々の構成要素に与える。これにより、オペレータが状態の調節を行うことができる。より具体的には、顆粒製品の含水率は、たとえば、ＴＳＷＧＣを出た後あるいは乾燥後に測定することができ、その測定値が許容範囲外（たとえば、乾燥後に０％〜１０％）である場合には、状態を適切に調節することができる。
【００２９】
こうしてできた顆粒の構成は、従来製造された顆粒よりも均質であり、均一である。それに加えて、本発明の技術の営業的な製造への転換は、本発明のシステムではスケールアップ・ステップが少ないので、従来の非連続式プロセスを用いる場合よりも迅速である。
【００３０】
図１に概略的に示すように、このシステムは、造粒ステージ７．４のために同じ方向あるいは反対方向に回転する２つあるいはそれ以上のスクリューを有するＴＳＷＧＣを包含する。ＴＳＷＧＣへは、供給ステージ７．１〜７．３で、代表的には少なくとも１つの薬学的に有効な成分を含む１つまたはそれ以上の固体材料および／または液体材料を供給する。賦形剤、水およびおそらく他の添加剤と組み合わせた有効成分（単数または複数）は、ＴＳＷＧＣの長さ方向に沿った１つまたはそれ以上の位置で連続的に導入する。あるいは、そして、好ましくは、高用量製品の製造においては、乾燥成分（単数または複数）を、公知方法、たとえば、ＴＳＷＧＣに導入する前にツイン・シェルまたはビン・ブレンダによって、予め混合する。
【００３１】
ＴＳＷＧＣ１においては、図２、３Ａ、３Ｂ、４に示すように、固体成分は、１つまたはそれ以上の側部または頂部の粉末フィーダ２を通して供給され、液体成分は、頂部または底部フィーダ４（すべてＴＳＷＧＣ１の上流端付近にある）を通して供給される。液体成分は、流体溜め５に接続したポンプ３によってＴＳＷＧＣ１内に注入する。液体、固体成分は、ＴＳＷＧＣ１に沿って移動するにつれて、混合して比較的均質な湿潤混合物となる。
【００３２】
より具体的には、図３Ａ、３Ｂに示すように、本発明のＴＳＷＧＣ１で使用されるツイン・スクリュー要素の代表的な配置は、搬送要素６、混合（粒化）要素８および細断要素１０を収容するハウジング９を包含する。これらの要素は、分配混合、そして、所望に応じて分散混合を行う。これらの要素は、さらに、必要な高密度化を行いながら均質な顆粒を製造し、所望の固体経口投与形態の薬剤を作る際にさらなる処理をさらに容易にする。本発明のＴＳＷＧＣ１は、均質な顆粒を製造すべくバルク密度を変えながら有効成分および添加剤を処理することができる。
【００３３】
本発明のＴＳＷＧＣは、そのスクリュー要素の直径に基づいて特徴づけられる。たとえば、１８ｍｍのスクリュー直径を有するＴＳＷＧＣは、１８ｍｍＴＳＷＧＣと呼ぶ。スクリュー直径は、一般的には、約１６ｍｍと約１３５ｍｍの間にある。個々のバレル（ハウジング）９の長さ、すなわち、造粒領域全体の長さは、スクリュー直径の倍数となるように設計する。一般的には、ハウジングの長さ対スクリュー直径の比率は、約２０：１〜約６０：１である。それにもかかわらず、この比率は、粒化プロセスの任意の特殊な要件に合わせるように変更可能である。
【００３４】
ハウジング内の個々の要素の長さは、一般的には、１５ｍｍの倍数である。搬送要素６のピッチは、一般的には、機械のサイズおよび特定の粒化プロセスについての必要条件に依存して、約１５ｍｍ〜約１８０ｍｍである。たとえば、５０ｍｍのスクリューの場合、搬送要素のピッチは、一般的には、約２０ｍｍ〜約７２ｍｍである。本発明において使用する種々の搬送要素のピッチをさらに以下に詳細に説明する。
【００３５】
バイローバル（ｂｉｌｏｂａｌ）要素の場合、ピッチは、搬送要素の２つの隣り合った偶数または奇数のねじ山間の、スクリューの軸線に沿った距離である。混合、細断機能については、粒化しようとしている成分に依存して、いくつかの異なった設計を使用し得る。これには、限定するつもりはないが、混練ディスク、コーミング・ミキサ、ギア・ミキサ、ピン・ミキサおよびカレンダ・ギャップ・ミキサがある。さらに、搬送、混合要素６、８は、混合プロセスを改良するために、短い長さの逆ねじ山、混練要素および／またはギア要素８を包含してもよい。
【００３６】
一般的に、ＴＳＷＧＣの湿潤造粒ステージ７．４は室温で作動するが、温度を上昇させて溶解性の低い有効成分の溶解性を高めると共に、放出を制御するために乾燥プロセスを支援し、あるいは、任意他の理由のために製品特性に影響を与えるようにしてもよい。ＴＳＷＧＣ内の温度は、ＴＳＷＧＣ１のハウジング９を囲んでいるジャケット内を循環する熱交換流体によって維持してもよいが、電気加熱を用いてもよい。
【００３７】
本発明の一具体例においては、図３Ａ、３Ｂに示すように、コーミング・チョッパ８、１０を使用し、ハウジング長さ対スクリュー直径の比率が２８：１である、３４ｍｍまたは２７ｍｍのスクリュー直径を有するＴＳＷＧＣ１で混合、細断を行う。各コーミング・ミキサ８には、５列の羽根１９があり、各列内に８つの通路がある。羽根１９は、間にギャップを有するリング状構造からの突起である。隣接列の羽根間のギャップは、交互になっており、その結果、顆粒の混合を容易にするギャップが列間にある。一具体例において、羽根は、ＴＳＷＧＣの出力端に向かって１２０°のピッチ角となっており、これにより、ＴＳＷＧＣを通して流体を押すことができる。粒化しようとしている成分に依存して、平らなピッチ角または他のピッチ角も使用し得る。
【００３８】
スクリュー・サイズ、ねじ山、ピッチおよびハウジング９、顆粒との接触角は、顆粒製品に混合しようとしている有効成分（単数または複数）および賦形剤ならびに製造の程度に依存して、変更可能である。いずれにせよ、従来使用されていた押出成形機スクリューをＴＳＷＧＣに組み込んでもよい。
【００３９】
ツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ・スクリュー・デザインは、第１、第２の搬送要素セットを包含し、各セットは、少なくとも１セットの搬送要素ピッチを有すると共に、１つの第１混合要素が搬送要素間に位置している。搬送要素に関して、第２搬送要素セットの少なくとも１つのピッチは、第１搬送要素の少なくとも１つのピッチより小さい。すなわち、搬送要素のピッチは、搬送要素の長さ方向に沿って次第に小さくなる。この配置（漸次ピッチ縮小）は、顆粒が機械の長さを移動するにつれて、脱気および高密度化を同時に行うことになる。たとえば、低密度有効成分（たとえば、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレート）からなる粉末は、本発明のＴＳＷＧＣに入るときに約０．２ｇ／ｍＬの密度を有し、約０．５ｇ／ｍＬまたはそれ以上の密度を有する顆粒としてＴＳＷＧＣを出てもよい。
【００４０】
後続する各搬送要素のピッチが前の搬送要素のピッチ以下であることが好ましいということは重要である。この配置は、上述したように、材料堆積を防止すると共に、プロセスに安定した出力率を与えるのを可能にしながら段階的な高密度化を果す。ＴＳＷＧＣに低密度有効成分を導入する好ましい方法は、普通のサイド・スタッファを使用することである。
【００４１】
当業者であれば理解できるように、機器のサイズは、使用時に利用できるピッチを必然的に決定する。
【００４２】
図３Ａ、３Ｂに示す細断要素１０は、ＴＳＷＧＣ１の端末１２に設置してあり、顆粒内の塊を除去すると共に顆粒の構造を維持する。さらに、端末１２での細断要素１０が、バレルの開放端と面一であってもよいし、１〜６０ｍｍだけさらに突出し（図３Ｂに示すように）、個々の粒剤の形成を維持する際にさらに助けとなってもよいように軸長さを延長してもよい。また、ＴＳＷＧＣ１は、オプションのガード装置およびシュート１２（図３Ａ、３Ｂ）を包含し、さらなる処理のための湿潤顆粒経路を維持する助けとするようになっており、また、廃棄材料を受け入れるためのオプションの放出ビン１７を包含する。
【００４３】
図３Ａ、３Ｂの典型的なＴＳＷＧＣ１に示すように、ＴＳＷＧＣ１は、逃がしベント１１、保持シール１３およびツイン・スクリューを回転させる駆動モータ・減速歯車組み合わせ要素１５を包含する。普通のツイン・スクリュー式押出成形機と異なって、本発明のＴＷＳＧＣは、その出口端にダイを含まない。むしろ、ハウジング１９は、ツイン・スクリュー式押出成形機の出口端で開いており、粒化製品がそこから自由に排出する。
【００４４】
湿潤造粒プロセス変数（たとえば、押出成形機バレル温度分布、スクリュー速度、スクリュー設計および異なった混合成分の添加率）は、レ種々の下流側要件（変数）、たとえば、バルク密度、含水レベル、有効成分（単数または複数）の分布均一性、製品溶解性、混合程度、温度ならびに混合、造粒、細断に続く任意のステージでの製品材料の残留量に応答して制御する。具体的には、乾燥顆粒含水率および有効成分（単数または複数）の分布均一性は、最適な製品組成のためにオンラインでモニタする。それに加えて、制御システムは、種々の処理パラメータまたはイベント、たとえば、エラー状態システム・オーバーロードまたは容認できない製品特性を示すアラーム信号または警告信号を包含し得る。
【００４５】
ＴＳＷＧＣを出ると、湿潤顆粒は、装填／均し装置によって乾燥ベルト上の適切な高さ、厚さに堆積、均される（図１のステージ７．６）。次いで、顆粒は、装填／均し装置によって乾燥ステージ（図１の７．７）へ移送され、好ましくは誘電エネルギ（たとえば、ＲＦエネルギまたはマイクロ波エネルギ）によって乾燥させられる。オプションとして、湿潤顆粒は、湿式粉砕機（図１のステージ７．５）でさらに処理してから乾燥機へ運んでもよい。顆粒は、また、真空適用の有無を問わず、他のプロセス、装置、たとえば、パドル、流動床または赤外線乾燥によって乾燥してもよい。
【００４６】
図５、６に示すように、乾燥ステージ７．７は、２つの電極２４間に交番電界を発生させるＲＦ発生器２２を包含してもよい。ＲＦ源の場合、国際的なＩＳＭ（産業、科学、医学）標準に基づいて、使用する周波数は、２７．１２ＭＨｚおよび４０．５６ＭＨｚである。マイクロ波乾燥機に使用する周波数は、低周波の場合、９１５ＭＨｚおよび２４５０ＭＨｚであり、高周波の場合、ミリ波の場合に数ギガヘルツである。乾燥しようとしている材料は、電極間を運ばれる。この設計では、ワン・パス式連続乾燥システムが可能となる。
【００４７】
乾燥した顆粒は、乾燥ベルトから取り出し、別の装置／搬送機構を経てオンライン粉砕機、たとえば、コーン粉砕機へ運び（図１のステージ７．９）、ここで、薬剤形態で普通に使用されるサイズへ顆粒を粉砕する（図１のステージ７．１０）。製品材料の反応性に依存して、これは、窒素その他の不活性ガス雰囲気の下で行い得る。乾燥粉砕機を出た後、粉砕された顆粒は、オプションとして、普通に使用される賦形剤と混合してから錠剤に圧縮したり、硬いゼラチン・カプセルに充填したりする。
【００４８】
図５、６に示すように、乾燥装置２０（ＲＦエネルギを使用する）は、ＲＦ発生器２２を包含しており、このＲＦ発生器２２は、装置２０の両側に位置する２つの電極２４間に交番電界を発生する。乾燥すべき材料は、その入力端２６で乾燥装置２０に入り、駆動モータ４４によって駆動される乾燥ベルト２８によって搬送される。装填／均し装置が、乾燥ベルト２８上の湿潤粒化材料を必要な高さに均す。この装填／均し装置は、所定の速度で、乾燥ゾーンを通してベルト２８に沿って移動する粒化材料ベッドを形成する。ベルト２８は、ベルト清掃機構４８によって連続的に清掃することができる。
【００４９】
顆粒が電極２４を含む乾燥装置２０の部分に入ると、被乾燥材料は、電極２４によって生じた交番電界の作用を受け、これが材料を加熱する。オプションの内方トンネル４６を挿入して、ＲＦエネルギの分布を妨げることなく製品をさらに隔離してもよい。電極２４は、接地電極２５と共に、電界を発生させるように用いる。電極２４は、顆粒ベッドを制御加熱できる特殊な方法で配置してある。異なった電極構成、たとえば、平行なプレート（図５に示すように）、食い違いロッドなども使用し得る。電極の数は、特定の材料を乾燥させるためのエネルギ要件に依存して増やしてもよい。
【００５０】
電極２４間の交番電界の影響の下に水分子の常時再配向によって生じる摩擦により、材料内の水分を急速に加熱して蒸発させる。水蒸気は、流体製品がベルト上を運ばれるにつれて、共通流れ方向（同じ方向）あるいは逆流れ方向（互いに反対方向）に流れるプロセス空気によってベルト２８の表面の上面および／または下面から除かれる。このプロセス空気の流れは、加熱した状態調整済み空気流３４および冷却した状態調整済み空気流３６を運ぶことによって生じる。冷却システム３８が、レギュレータ４０と共に、ＲＦ発生器２２まわりを流れる循環流４２の温度を調整することによってＲＦ発生器２２の温度を調整する。コントローラ４０は、また、他のパラメータおよび他の状態を制御して、粒化製品の乾燥を最適化することもできる。入力２６および出力端３０のところにアテニュエータ３２を設け、トンネル２０から放射エネルギ漏出を防ぐ。
【００５１】
こうして、被乾燥材料（顆粒ベッド）が乾燥装置／トンネルを通って移動するにつれて、材料の含水率が徐々に低下する。材料は、水分除去を最大限にする比較的狭い温度範囲内に維持する。
【００５２】
乾燥中、ベッドは、製品の性質によって決まる温度範囲、通常は、約３０°範囲、たとえば、約７５℃から約１０５℃の温度範囲に維持することができる。それにもかかわらず、ＲＦエネルギを使用する場合、室温と同じくらい低い温度で必要な水分除去を行うことが、原則として、可能である。粒化しようとしている有効成分および賦形剤で許容できるならば、１０５℃より上の温度も使用し得る。トンネル内の代表的な滞留時間は、必要な入口／出口含水レベル、製品の特性および必要な製品出力に依存して、数分から２、３時間まで変化する。
【００５３】
ＲＦ乾燥装置で発生する熱量は、誘電エネルギの周波数、電極を横切って印加される電圧の二乗、被乾燥材料の寸法および被乾燥材料の誘電損失係数（これは、材料をこの方法によって加熱することができる容易さを表している）で決まる。誘電加熱は、その性質が容積的である。その極性を与えた場合、本発明の乾燥装置内にあるとき、水は、選択的かつ容積的に加熱される。選択的かつ容積的加熱は、従来の加熱／乾燥システムに比べて、伝熱率を高め、乾燥装置内の滞留時間を短縮する。これは、高い温度で劣化する可能性のある材料を保護するのに好適である。選択的な水加熱および水分の即蒸発は、乾燥材料における温度および含水率の変動をかなり排除し、したがって、乾燥材料の製品品質および／またはさらなる処理を改善することができる。
【００５４】
乾燥のために誘電エネルギ（すなわち、ＲＦエネルギまたはマイクロ波エネルギ）を使用することで、材料の充分な乾燥のために被乾燥材料を二回以上も乾燥ゾーンを通して搬送する必要性がなくなる。
【００５５】
乾燥材料は、乾燥装置２０の出力端３０を通してベルト２８によって乾燥装置２０から運び出される。乾燥装置２０から、乾燥材料は、粉砕装置に運ばれ、この粉砕装置によって、錠剤に圧縮するのに適した、あるいは、硬いゼラチン・カプセルに充填するのに適した粒子サイズへさらに処理される。
【００５６】
本発明は、また、固形経口投与形態の薬剤を作るためにさらに処理することができる低密度有効成分／賦形剤混合物（たとえば、約０．２ｇ／ｍＬ以下のバルク密度の混合物）の高用量（２００ｍｇを超える力価の有効成分）医薬顆粒を連続製造するプロセスおよび装置を含む自動ワン・パス式システムも包含する。
【００５７】
このシステムは、高用量製品へ処理するのに適した形態へ低密度有効成分／賦形剤混合物を粒化するようになっているツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパ（ＴＳＷＧＣ）を包含する。したがって、これらの構成要素は、薬剤製品に組み込んだときに優れた特性を有する顆粒を製造する。上述したように、錠剤を本発明の顆粒から製造したとき、代表的には毎日投与される錠剤の数をかなり減らすことができ、しばしば約４０〜６０％まで減らすことができる。このシステムは、誘電エネルギ・ベース乾燥装置と組み合わせて使用してもよいし、あるいは、従来使用されてきた構成要素（たとえば、流動床乾燥機または連続パドル乾燥機）と共に別個に使用してもよい。
【００５８】
本発明以前には、営業的に使用可能な技術またはシステムは、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートの高力価薬剤形態を製造するのに利用できなかった。高用量製品の製造のためのツイン・スクリュー型湿式造粒技術を本出願人が開発できたのは、ツイン・スクリュウ型湿式グラニュレータ・チョッパによって加えられる混合、剪断の程度が、従来の湿式造粒機器で利用できる剪断、混合よりもかなり高く、それによって、顆粒の密度をかなり高めるためである。したがって、低密度有効成分（たとえば、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレート）からなる粉末は、本発明のＴＳＷＧＣに入るとき、約０．２ｇ／ｍＬの密度を有することができ、約０．５ｇ／ｍＬ以上の密度を有する顆粒としてＴＳＷＧＣを出ることができる。
【００５９】
ＴＳＷＧＣは、従来の湿潤造粒装置の制限を克服する。ＴＳＷＧＣは、分布混合、所望の場合には分散混合を達成する搬送、混合、粒化、細断の諸要素を包含する。スクリュー要素の設計およびアラインメントは、均質な顆粒製品を製造するようにバルク密度を変化させながら有効成分および添加剤を処理すべく変えることができる。ＴＳＷＧＣは、高剪断グラニュレータ能力を上回る製品高密度化および均一性を与える。
【００６０】
高用量製品のための顆粒を製造するために、温度は、約２５℃〜約５０℃であってもよく、代表的には約２５℃である。しかしながら、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートのような低密度有効成分の場合、温度が約５０℃のとき、システム内で製造される粒剤は、より大きく、より硬くなる。しかしながら、粒剤の全体的な溶解性は、温度変動によって影響を受けなかった。
【００６１】
湿潤造粒プロセス変数は調節可能である。これらのパラメータを調節することによって、低密度有効成分（すなわち、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレート）の高用量製品を製造し、それによって、毎日投与されなければならない錠剤の全数を減らすことが可能であることがわかった。
【００６２】
この発見の前には、営業的に可能な技術またはシステムは、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートの高力価薬剤形態を製造するのに利用できなかった。高用量製品の製造のためのツイン・スクリュー型湿式造粒技術を本出願人が開発できたのは、ツイン・スクリュウ型湿式グラニュレータ・チョッパによって加えられる混合、剪断の程度が、従来の湿式造粒機器で利用できる剪断、混合よりもかなり高く、それによって、顆粒の密度をかなり高めるためである。
【００６３】
ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートのような低密度有効成分に加えて、固形薬剤形態に形成できる任意適当な有効成分を、本発明のプロセス、装置およびシステムで使用することができる。しかしながら、上記したパラメータは、特に、低密度有効成分の高力価顆粒を製造するためのものであり、また、特にｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートの製造のためのものである。治療指示および特定の有効成分の例を以下に一覧で示す。
【００６４】
１．解熱作用、鎮痛作用および抗炎症作用の薬剤。たとえば、インドメサシン、アスピリン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、アセトアミノフェン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、トラマドール塩酸塩錠剤、オキサプロジンおよびエトドラク。
２．抗潰瘍剤。たとえば、オメプラゾール、シメチジン、ランソプラゾール、ニザチジン・カプセルＵＳＰ、塩酸ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジン。
３．冠状血管拡張薬。たとえば、ニフェジピン、硝酸イソソルビド、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、イソソルビドｍｏｎｏｔｒａｔｅ、ベラパミル、ニカルジピンニフェジピンおよびニトログリセリン錠。
４．末梢血管拡張薬。たとえば、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌクエン酸塩、シネパジド・マレアート、シクランデレートおよびペントキシフィリン。
５．抗生物質。たとえば、アンピシリン、アモキシシリン、セファレキシン、クラリスロマイシン・錠剤、セフロキシムアクセチル錠、ｃｅｆｒｏｐｚｉｌ、エリスロマイシン・エチル琥珀酸塩、バカンピシリン塩酸塩、ミノサイクリン水力塩化物、クロラムフェニコール、テトラサイクリンおよびエリスロマイシン。
【００６５】
６．合成抗菌性剤。たとえば、ナリジキシン酸、エノキサシン、シノキサシン、レボフロキサシン錠、オフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩およびスルファメトキサゾール−トリメトプリム。
７．鎮痙剤、たとえば、臭化プロパンテリン、アトロピン硫酸塩およびスコポラミン。
８．鎮咳剤および抗喘息剤。たとえば、テオフィリン、アミノフィリン、コデイン・リン酸塩、臭化水素酸デキストロメトルファン塩酸エフェドリンおよびノスカピン。
９．気管支拡張剤。たとえば、硫酸サルブタモール、ピルブテロール塩酸塩、ビトルテロール・メシレート、クレンブテロール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロールおよび塩酸メトキシフェナミン。
１０．利尿剤。たとえば、フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、シクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、スピロノラクトンおよびトリアムテレン。
【００６６】
１１．筋弛緩剤。たとえば、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、チザニジン塩酸塩、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモールバクロフェンおよびダントロレンナトリウム。
１２．脳代謝改良剤。たとえば、塩酸メクロフェノキサート。
１３．精神安定剤。たとえば、オキサゾラム、ジアゼパム・テマゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロルプロマジンおよびハロペリドール。
１４．ベータ受容体遮断剤。たとえば、ピンドロール、プロプラノロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、ラベタロール塩酸塩、塩酸オクスプレノロール、塩酸アセブトロール、メトプロロール琥珀酸塩、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロールおよびナドロール。
１５．抗不整脈剤。たとえば、塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、硫酸キニジン、プロパフェノン塩酸塩および塩酸メキシレチン。
【００６７】
１６．痛風防止剤。たとえば、アロピュリノール、プロベネシド、コルヒチン、ワルファリン・ナトリウム・錠剤ＵＳＰおよびスルフィンピラゾン。
１７．抗凝血剤。たとえば、塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム。
１８．抗てんかん剤。たとえば、ギャバペンチンカプセル、ギャフェニイトイン、ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘナトリウム、バルプロ酸ナトリウムおよびメタルビタール。
１９．抗ヒスタミン剤、たとえば、ロラタジン、セチリジン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、フェクソフェナーデ塩酸塩、フマル酸クレマスチンおよびシプロヘプタジン塩酸塩。
２０．制吐剤。たとえば、塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドおよびマレイン酸トリメブチン。
【００６８】
２１．抗高血圧剤。たとえば、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジンｂｉｓｐｏｒｏｌｏｌフマル酸塩、ヒドロクロロチアジド、テラゾシン塩酸塩およびウラピジル。
２２．交感神経興奮剤。たとえば、ジヒドロエルゴタミン・メシレート、塩酸イソプロテレノールおよび塩酸エチレフリン。
２３．去痰剤。たとえば、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステインおよびシステインメチルエステル塩酸塩。
２４．経口抗糖尿剤。たとえば、グリベンクラミド、グルメピライド錠、グリピジド、メトホルミン塩酸塩錠剤、トログリタゾン、トルブタミドおよびグリミジン・ナトリウム。
２５．鉄製剤。たとえば、硫酸鉄（ＩＩ）および乾燥鉄硫酸塩。
【００６９】
２６．ビタミン。たとえば、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ビタミンＣおよび葉酸。
２７．頻尿治療剤。たとえば、塩酸フラボキサート、オキシブチニン塩酸塩およびテロジリン塩酸塩。
２８．アンギオテンシン変換酵素阻害剤。たとえば、エナラプリルマレアート、エナラプリラートＵＳＰ、ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌナトリウム錠、アラセプリル、リシノプリル、ｑｕｉｎａｐｒｉｌ塩酸塩錠、ｒａｍｉｐｒｉｌおよび塩酸デラプリル。
２９．他のタイプの有効成分。たとえば、アセトヘキサミド、ａｊａｍａｌｉｎｅ、アレンドロネート・ナトリウム、アムロジピンｂｅｓｙｌａｔｅ、ａｍｙｌｏｂａｒｂｉｔｏｎｅ、ａｔｏｒｖａｓｔｉｎカルシウム、ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｏｚｉｄｅ、ベンズブロマロン、ベンゾナテート、ｂｅｎｚｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ、ｂｅｔａｍｅｔｈａｒｚｏｎｅ、塩酸パロキセチンのバンド、ブプロピオン塩酸塩、ブスピロンＨＣｌＵＳＰ、クロラムフェニコール、クロルプロパミド、クロロサリドン、クロフィブラート、結合型エストロゲン錠ＵＳＰ、コルチコステロイド、ジアゼパム、ｄｉｃｕｍｅｒｏｌ、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロキシプロピルテオフィリン、ジルチアゼムＨＣｌ、ドキサゾシン・メシレート、麦角アルカロイド、エトトイン、フェロジピン、塩酸フルオキセチン、フルコナゾール、ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎナトリウム、フルセミド、グルテチミド、グリセオフルビン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロキノン、ヒドロキシアルキルキサンチン、インドメサシン、塩酸イソクスプリン、ケトプロフェン、ケーリン、レボチロキシンナトリウムＵＳＰ、ロサルタン・カリウム錠、ロバスタチンＵＳＰ、メプロバメート、ナビロン、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレート、塩酸ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ、ニコチンアミド、ニフェジピン、ニトロフラントイン、ｎｏｖａｌｇｉｎ、ナイスタチン、パパベリン、パラセタモール、フェニルブタゾン、フェノバルビタール、ｐｒａｖａｓｔｉｎナトリウム、プレドニソロン、プレドニゾン、ｐｒｉｍａｄｏｎｅｌレセルピン、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ、ｒｏｍｇｌｉｚｏｎｅ、サリチル酸、ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ、ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ塩酸塩、シンバスタチン、スピロノラクトン、ｓｕｌｐｈａｂｅｎｚａｍｉｄｅ、ｓｕｌｐｈａｄｉａｍａｄｉｎｅ、ｓｕｌｐｈａｍｅｔｈｏｘｙｄｉａｚｉｎｅ、ｓｕｌｐｈａｍｅｒａｚｉｎｅ、ｓｕｃｃｉｎｙｌｓｕｌｐｈａｔｈｉａｚｏｌｅ、スルファメチゾール、ｓｕｌｐｈａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ、ｓｕｌｐｈａｔｈｉａｚｏｌｅ、ｓｕｌｐｈｉｓｏｘａｚｏｌｅ、スマトリプタン琥珀酸塩、テストステロン、トラゾリン、トルブタミド、トリフルオペラジン、トリメトプリム、ｖａｌｓａｒｔａｎカプセル、ｚｏｌｐｉｄｅｍ酒石酸塩および他の水不溶性有効成分。
【００７０】
本発明において使用し得る賦形剤（ポリマー、小分子および有機、無機化合物）は、薬剤製品の製造における原料として使用することができる任意の天然あるいは合成の物質であり得る。賦形剤の例としては、以下がある。たとえば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース琥珀酸塩、カルボキシメチレチルセルロース、酢酸セルロース・フタル酸塩、Ｅｕｄｒａｇｉｔアクリル共重合体、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリル酸塩コポリマーＥ、ポリ（ビニル・アセタール）ジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、エチルセルローズ、メタクリル酸コポリマーＲＳ、ポリビニルアルコール、高い分子量ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒトロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、プルラン、アカシア、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天粉末、ゼラチン、澱粉、被処理澱粉、リン脂質（たとえば、レシチン）、グルコマンナン、セタノール、中鎖脂肪、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン・グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、マクロゴール（２００、３００、４００、６００、１０００、１５００、１５４０、４０００、６０００、２００００）、ポリエチレングリコール（たとえば、ペッグ２００、ペッグ３００、ペッグ４００およびペッグ６００）、トリアセチン、および、トリエチル・クエン酸塩（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ）、トゥイーン２０、６０、８０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ポリオキシエチレン・ソルビトール・エステル、モノグリセリド、ポリオキシエチレン酸、ポリオキシエチレン・アルコールおよびその混合物、炭酸カルシウム、リン酸二塩基性カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｍ、マンニトール、ショ糖、圧縮性砂糖、ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ、ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ナトリウム澱粉グリコール酸塩、ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ澱粉、グアーガム、アルギン酸、アスコルビン酸、クエン酸、シクロデクストリン、ｄｅｘｔｒａｔｅｓ、コロイド二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびタルクがある。
【００７１】
賦形剤は、独立して、あるいは、必要に応じて、２またはそれ以上のタイプの賦形剤を組み合わせて使用し得る。本発明の製造プロセスで使用される処理パラメータ、たとえば、圧力、温度、材料供給率、水量、水の供給率および他の賦形剤は、他の条件の中でも有効成分、賦形剤のタイプに依存する。さらに、システムの作動パラメータの組み合わせは、有効成分および賦形剤がそれらの分解点より低い温度に維持され、薬剤製品の所望特性を達成するように設定しなければならない。
【００７２】
本発明の或る種の態様を、以下に実施例として説明する。以下の実施例においては、連続湿潤造粒、乾燥、粉砕は、本発明のＴＳＷＧＣ、特に、図２に示すような共回転ＴＳＷＧＣを用いて治験薬製品を含む錠剤を製造することによって評価した。実施例２において、ＴＳＷＧＣにより製造した顆粒は、誘電エネルギ、特に無線周波数エネルギ（図５、６に示す）を使用して乾燥装置／トンネルにおいて乾燥させた（実施例１で製造した顆粒は普通の方法で乾燥させた）。以下の実施例では、連続湿潤造粒、乾燥、粉砕は、本発明のＴＳＷＧＣ、特に、共回転ＴＳＷＧＣを利用してｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートを含む顆粒を製造することによって評価した。実施例３、４は、低密度有効成分からの高用量製品の製造を説明している。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７３】
実施例１
治験３００ｍｇ錠の製造
治験薬および賦形剤の予混合物を、１６ｑｔＶ−ｂｌｅｎｄｅｒ内で計量済みの成分を混合することによって調製した。乾燥成分の配合物は、サイド・スタッファ機構によって構成したＴＳＷＧＣ内へ、ロス・イン・ウエイト固体フィーダから供給した。このフィーダは、１１．４ｋｇ／時間の供給率を発生するように調節した。界面活性剤を含む水溶液を造粒用流体として使用し、８．６４ｋｇ／時間の率でピストン・ポンプを使用してＴＳＷＧＣに注入した。合計６．８リットルの流体をこの製品について使用した。ＴＳＷＧＣの温度は、２６℃に維持し、そして、スクリュー速度は最大トルク１９％で１７７回転数／分とした。
【００７４】
顆粒は、１８．２ｋｇ／時間の出力を持つＴＳＷＧＣによって調製した。顆粒は、１３．６％の含水率から１．０％の含水率まで、９時間かけて５０℃でトレイ乾燥機において乾燥させた。
【００７５】
乾燥顆粒をハンマー・ミルで粉砕し、最終製品配合物を、粉砕顆粒製品をＶ型ブレンダ内で一覧に挙げた賦形剤と混合することによって調製した。充填材および崩壊剤を粉砕済みの顆粒製品に添加し、２０回転数／分で１０分間混合した。次いで、できた製品に潤滑油を添加し、２０回転数／分でさらに５分間混合した。
【００７６】
６ステーション錠剤プレスを使用して錠剤化を実施した。最終配合物を、３０回転数／分のプレス速度で、０．６４５インチ×０．３２９５インチ×０．０４６５インチの寸法を有する標準凹型卵形工具を用いて圧縮した。或る圧縮分布（表１に示す）が、或る付加力範囲にわたって配合物を圧縮することによって発生した。
【００７７】
治験薬製剤に施した物理テストの結果も表１に示してある。（１）製剤は、良好な圧縮性および崩壊性を呈し、錠剤コアは６分以内で崩壊した。そして、（２）溶解テスト結果（表１には示していない）は、個々の錠剤のすべてから２０分以内の治験薬の完全放出を示した。
【００７８】
【表１】
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【００７９】
実施例２
治験用６００ｍｇ錠剤（より高い力価）の製造
実施例１よりも高い力価の治験薬および賦形剤の予混合物を、４２リットルのビン・ブレンダにおいて２５回転数／分で２０分間もわたって計量済みの成分を混合することによって調製した。次に、この粉末混合物を、サイド・スタッファ供給機構（図２〜４に示す）によって本発明に従ってＴＳＷＧＣに導入した。３対の混合要素を異なったサイズの搬送要素と組み合わせて使用した。
【００８０】
乾燥成分を、固体成分を収容するホッパーに接続したサイド・スタッファ機構によって構成したロス・イン・ウエイト固体フィーダから供給した。垂直アジテータを用いて、ホッパーの内容物を混合した。粉末供給率は、１０．５ｋｇ／時間であった。界面活性剤を含有する水溶液を、造粒流体として使用し、３．２ｋｇ／時間の率でピストン・ポンプを用いてＴＳＷＧＣに注入した。合計２．５リットルの顆粒をこの製品について用いた。ＴＳＷＧＣの温度は、２６℃に維持し、スクリュー速度は、３５％の最大トルクで２００回転数／分であった。１４．５〜１５．１ｋｇ／時間の出力を持つＴＳＷＧＣによって顆粒を調製した。この顆粒を、２２．９％の含水率から２．０％未満の含水率まで、無線周波数エネルギを使用して乾燥トンネル内で乾燥させた。顆粒は、２４インチ幅のベルト上に置いた。顆粒ベッドは、２２インチ幅であり、１インチ深さであり、ベルト速度は０．２６フィート／分であった。
【００８１】
乾燥顆粒をハンマー・ミルで粉砕し、最終製品混合物を、粉砕顆粒製品および外部賦形剤とＶ型ブレンダ内で混合することによって調製した。充填材および崩壊剤を粉砕顆粒製品に添加し、２０回転数／分で１０分間混合した。次いで、こうしてできた製品に潤滑油を添加し、２０回転数／分でさらに５分間混合した。
【００８２】
６ステーション錠剤プレスを使用して錠剤化を実施した。最終混合物を、０．７インチ×０．３５５インチ×０．０７インチの寸法を有する標準凹型卵形工具を用いて圧縮した。或る圧縮分布が、或る付加力範囲にわたって混合物を圧縮することによって生じた。
【００８３】
高力価治験薬製剤に対する物理テストの結果を表２に示す。（１）製剤は、良好な圧縮性および崩壊性を呈し、錠剤コアは７分以内で崩壊した。そして、（２）溶解テスト結果は、全硬度範囲にわたって圧縮した錠剤から２０分以内の薬剤の完全放出を示した。
【００８４】
【表２】
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【００８５】
実施例３
Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレート顆粒および高用量錠剤の製造
Ａ．予混合物
予混合単位操作をツイン・シェル・ブレンダで実施した。ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒメシレートおよびケイ酸カルシウムの各部を１５分間混合した。各材料の密度は、０．１〜０．１５ｇ／ｃｃであった。次いで、予混合物を、ポリエチレン・バッグで内張りした繊維ドラム内に放出した。
【００８６】
Ｂ．ツイン・スクリュー湿潤造粒
低密度予混合物を、サイド・スタッファ・ユニットを経てツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ（修正３４ｍｍＬｅｉｓｔｒｉｔｚ）の第２バレルに供給した。グラニュレータ設定値は、３５０回転数／分であり、そして、サイド・スタッファ設定値は、２０７回転数／分であった。乾燥予混合部は、３．０〜３２ｋｇ／時間で供給した。液体を、１６〜２５ｍｌ／分で注入した。排出ガス抜きを第１バレルで行った。液体は、第２、第３の両バレルに注入した。これらの要素は、造粒システムを通して材料をさらに処理するにつれて、ピッチ、したがって、容積を減じるように配置した。３．９〜４．２ｋｇ／時間の高密度湿潤顆粒の出力を観察した。次いで、顆粒を流動床において乾燥させた。こうして得た顆粒を用いて、高用量錠剤を調製した。錠剤化は、従来技術において周知の機器および技術を利用することによって実施した。
【００８７】
本発明をその特定の実施例に関して説明してきたが、これに限定するつもりはない。その最も一般的な意味において、本発明は、医薬顆粒を製造するのに用いるツイン・スクリュー式グラニュレータ・チョッパおよび／または無線周波数またはマイクロ波乾燥機と、グラニュレータ・チョッパ、乾燥機あるいはこれら両方を組み込んだ、上記製品を製造するためのワン・パス式連続システムとを包括する。実施例は、低密度有効成分から高用量製品の製造を説明するために挙げたものである。本発明はこれらの実施例にも限定されるものではない。むしろ、発明の精神、範囲から逸脱することなく、本発明の詳細およびその図示実施例において種々の変更をなし得るものである。特許請求の範囲は、これに従って解釈すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明によるプロセスおよび装置の概略ブロック図である。
【図２】本発明によるツイン・スクリュー型湿式グラニュレータ・チョッパの概略図である。
【図３Ａ】本発明によるツイン・スクリュー式グラニュレータ・チョッパの一実施例である。
【図３Ｂ】本発明によるツイン・スクリュー式グラニュレータ・チョッパの別の実施例である。
【図４】本発明によるツイン・スクリュー式グラニュレータ・チョッパのフィーダ・システムの斜視図である。
【図５】本発明による乾燥装置の概略図である。
【図６】本発明による乾燥装置に役立つ電極構成の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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