(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ7は、説明及び請求の範囲と同義である）の化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。本化合物は、糖尿病のような疾患の処置に有用である。
2004529174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004529174.tif 000285
〔式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルケニル、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4は一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−又は−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−であり、そしてここで、Ｒ2及びＲ6は、上記と同義であり；
Ｒ5は、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、又は下記式：
【化２】
2004529174.tif 000286
であり；
Ｒ7は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ9は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ10は、アリールであり；
ｎは、１、２又は３である（ここで、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、炭素炭素単結合又は二重結合である）〕で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−であり、そしてここで、Ｒ2が、上記と同義であり；
Ｒ5が、低級アルコキシ又は下記式：
【化３】
2004529174.tif 000287
であり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒ7が、メチルであり；
ｎが、２である（ここで、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、炭素炭素単結合である）、請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル、又はアルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6が、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてここで、Ｒ2及びＲ6が、上記と同義である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ6が、水素であり、そしてＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が、低級アルコキシ又は下記式：
【化４】
2004529174.tif 000288
である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、メトキシ、エトキシ又はプロポキシである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8が、メチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ9が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ10が、フェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、２である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ia）：
【化５】
2004529174.tif 000289
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、請求項１〜１２と同義である〕を特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
下記から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物：
２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸；
２（Ｓ）−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸；
〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛２−ヒドロキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；及び
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸。
【請求項１５】
化合物が、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化６】
2004529174.tif 000290
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、請求項１〜１５のいずれか１項と同義であり、そしてＰＧは、保護基である〕で示される化合物の脱保護を特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項２２】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロール濃度の上昇、アテローム動脈硬化症又は代謝症候群である、請求項１９〜２３のいずれか１項記載の使用及び／又は方法。
【請求項２５】
新規な化合物、製造法及び方法、更には実質的に本明細書に前述されたような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なオキサゾール誘導体、その製造法及び医薬としてこれらの使用に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
2004529174.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルケニル、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4は一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−又は−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−であり、そしてここで、Ｒ2及びＲ6は、上記と同義であり；
Ｒ5は、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、又は下記式：
【０００４】
【化８】
2004529174.tif 000004
【０００５】
であり；
Ｒ7は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ9は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ10は、アリールであり；
ｎは、１、２又は３である（ここで、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、炭素炭素単結合又は二重結合である）〕で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
【０００６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptors）（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであって、そしてこれらは、遺伝子発現を調整するリガンド活性化転写因子である。その種々のサブタイプが同定されクローン化されている。これらは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとしても知られている）、及びＰＰＡＲγを含む。ＰＰＡＲγには少なくとも２つの主要なアイソホームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、ほとんどの組織ににおいて遍在的に発現されるが、長アイソホームのＰＰＡＲγ２は、ほぼ排他的に脂肪細胞に見い出される。対照的に、ＰＰＡＲαは、主として肝臓、腎臓及び心臓において発現される。ＰＰＡＲは、グルコース−及び脂質−ホメオスタシス、細胞分化、炎症性応答及び心血管イベントを含む、種々の体内応答を調節する。
【０００７】
糖尿病は、インスリンの作用に対して適正に応答する能力を部分的に失うために、血中グルコース濃度を制御する患者の能力が障害される疾患である。しばしばインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれるII型糖尿病（Ｔ２Ｄ）（これは、先進国では全ての糖尿病患者の８０〜９０％を苦しめる）では、膵臓のランゲルハンス島が、なおもインスリンを産生する。しかし、標的臓器、主として筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対して大いなる抵抗を示すため、身体は、非生理的高レベルのインスリンを産生することにより補償する。しかし疾患の後期では、インスリン分泌は、膵臓の消耗によって低下する。これに加えて、Ｔ２Ｄは、代謝性心血管疾患症候群である。Ｔ２Ｄと合併する同時罹患には、例えば、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム動脈硬化症がある。
【０００８】
現行の糖尿病の第１線の処置は、一般に低脂肪−及びグルコース−食並びに運動を含む。しかしコンプライアンスは、ほどほどであり、そして疾患が進行するにつれ、血糖降下薬、例えば、スルホニル尿素又はメトホルミンでの処置が必要になる。患者を彼ら自身のインスリンに対して再び感受性にする（インスリン増感剤）ことにより、血中グルコース及びトリグリセリド濃度を正常に戻し、そして外来インスリンに対する要求を全廃させる（又は少なくとも減少させる）、有望な薬剤の新しい分類が最近になって導入されている。ピオグリタゾン（pioglitazone）（アクトス（Actos）（登録商標））及びロシグリタゾン（rosiglitazone）（アバンディア（Avandia）（登録商標））は、ＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）分類に属し、そして数カ国においてＮＩＤＤＭに関して承認された最初の典型であった。しかしこれらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝毒性（トログリタゾン（troglitazone）で見られるような）を含む副作用を欠点として持ち、そしてこれらはヒトにおいて体重を増大させる。したがって、ＮＩＤＤＭの処置のための新しく、より良くより有効な薬物が緊急に必要とされている。最近の研究により、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγにおけるコアゴニズム（coagonism）は、化合物の治療ポテンシャルを増強する、即ち、グルコース−及びインスリン−濃度の標準化に加えて脂質プロフィールの改善作用の証拠が得られた（KellerとWahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296, MacdonaldとLane: Current Biology Vol. 5, pp.618-621, (1995)）。
【０００９】
本発明の新規な化合物は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの両方に同時にかつ非常に効率的に結合してこれらを活性化するため、当該分野で既知の化合物より優れている。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγ活性化の抗血糖作用をＰＰＡＲα活性化の抗異脂肪血作用とを合わせ持つ。結果として、血漿グルコース及びインスリンが減少し（＝インスリン増感）、トリグリセリドが低下し、そしてＨＤＬコレステロールが増大する（＝脂質プロフィールの改善）。更に、このような化合物はまた、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を低下させ、そして炎症性アテローム動脈硬化に拮抗する。Ｔ２Ｄ疾患症候群の多様な相が、ＰＰＡＲα及びγコアゴニストにより対処されるため、これらは、当該分野で既知の化合物に比較して治療ポテンシャルが増強されていることが期待される。
【００１０】
本発明の化合物は更に、既知化合物に比較して改善された薬理活性を示す。
【００１１】
他に記載がなければ、以下の定義は、本明細書において発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために述べられる。
【００１２】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００１４】
「保護基」という用語は、一時的に官能基の反応性をブロックするために使用される、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、又はイミン誘導体のような基を意味する。周知の保護基は、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル又はジフェニルメチレン（これらはアミノ基の保護に使用することができる）、あるいは低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類（これらは、カルボキシ基の保護に使用することができる）である。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）及び／又はＮ（低級アルキル）2で置換されていてもよい。
【００１６】
「低級アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の１価のアルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基を典型例とする。低級アルキル基は、「アルキル」という用語に関連して前述されたような置換パターンであってもよい。
【００１７】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｏ−基（ここで、Ｒ′は、アルキルである）を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｏ−基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。
【００１８】
「低級アルケニル」という用語は、単独又は組合せで、オレフィン結合及び８個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１９】
「低級アルケニルオキシ」という用語は、Ｒ″−Ｏ−基（ここで、Ｒ″は、低級アルケニルである）を意味する。低級アルケニルオキシ基の例は、ブテニルオキシ、特にブタ−３−エニルオキシである。
【００２０】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、そしてこれは、場合により単置換又は多置換されていてもよく、特にハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール及び／又はアリールオキシにより単置換又は二置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル、及び／又は低級アルコキシである。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでもよい、芳香族５員又は６員環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は更に、例えば、インドール又はキノリンのような、一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでもよい、２個の５員又は６員環を含むこと二環式芳香族基、あるいは例えば、インドリニルのような部分水素化二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関連して前述されたような置換パターンであってもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えば、場合により上述のように、好ましくはハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで置換されていてもよい、チエニル及びフリルである。
【００２２】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、生物に対して非毒性である、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。好ましい酸との塩は、ギ酸塩、マレイン酸酸、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩である。式（Ｉ）の化合物は更に、アルカリ塩（例えば、Ｎａ塩及びＫ塩）、アルカリ土類塩（例えば、Ｃａ塩及びＭｇ塩）、及びアンモニウム又は置換アンモニウム塩（例えば、トリメチルアンモニウム塩）のような、薬学的に許容しうる塩基との塩を形成する。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、このような塩に関する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの中で果たすことができるか、又は例えば、初めは無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生じることもある（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、薬学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルという用語は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで変換して親化合物に戻ることができる誘導体を与えることを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成させることができる、代謝的に不安定なエステルに類似している、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物は、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
更に詳細には、例えば、式（Ｉ）の化合物のＣＯＯＨ基は、エステル化することができる。アルキル及びアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。薬学的に使用しうるエステルの更に別の例は、例えば、ヒドロキシ基がエステル化されている、式（Ｉ）の化合物である。このようなエステルの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、２−メチル酪酸、イソ吉草酸及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。好ましいエステルは、酢酸及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。
【００２６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ib）：
【００２７】
【化９】
2004529174.tif 000005
【００２８】
〔式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいは
Ｒ3及びＲ4は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4は一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−（ＣＨ2）3-5−であり、そして、Ｒ2は、上記と同義であり、
Ｒ5は、低級アルコキシ又は下記式：
【００２９】
【化１０】
2004529174.tif 000006
【００３０】
である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３１】
特に好ましい実施態様において、本発明は、式（Ibb）：
【００３２】
【化１１】
2004529174.tif 000007
【００３３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義である〕を特徴とする、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。式（Ibb）は、不斉炭素原子Ｃ*が、カーン・インゴールド・プレローグの規則（Cahn-Ingold-Prelog-Convention）によるＳ立体配置を有することを意味している。
【００３４】
更に、Ｒ1が、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び低級アルコキシよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルである、上記と同義の化合物が好ましく、非置換フェニルが特に好ましい。更に、Ｒ1が、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び低級アルコキシよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されたチエニルである、上記と同義の化合物が好ましく、非置換チエニルが特に好ましい。
【００３５】
Ｒ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ2及びＲ6が、水素である、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。よってこのような化合物は、下記：
【００３６】
【化１２】
2004529174.tif 000008
【００３７】
で示される基を含むことを特徴とする。
【００３８】
更に、Ｒ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−であり、そしてＲ2及びＲ6が、水素である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。よってこのような化合物は、下記：
【００３９】
【化１３】
2004529174.tif 000009
【００４０】
で示される基を含むことを特徴とする。
【００４１】
更に、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、相互に独立に、水素又は低級アルキルである、上記と同義の化合物が好ましく、Ｒ2及びＲ3が、メチルであり、そしてＲ4が、水素であるものは、特に好ましい。他の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2が、メチルであり、そしてＲ3及びＲ4が、水素であるものである。更に別の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ4が、メチルであり、そしてＲ2及びＲ3が、水素であるものである。特に好ましいのは、Ｒ6が、水素である、このような式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
Ｒ5が、低級アルコキシである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を表し、Ｒ5が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、又はヘキシルオキシである、このような化合物は、特に好ましい実施態様を表す。他の好ましい化合物は、Ｒ5が、下記式：
【００４３】
【化１４】
2004529174.tif 000010
【００４４】
であるものである。
【００４５】
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明の好ましい側面は、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいは
Ｒ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ2）3-5−であり、そしてここで、Ｒ2が、上記と同義であり；
Ｒ5が、低級アルコキシ又は下記式：
【００４７】
【化１５】
2004529174.tif 000011
【００４８】
であり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒ7が、メチルであり；
ｎが、２である（ここで、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、炭素炭素単結合である）、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００４９】
好ましいのは、Ｒ1が、場合によりトリフルオロメチル、アリール、アルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、１個以上、特に１〜３個の置換基で置換された、フェニル又はチエニルである、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、Ｒ1が、フェニル、又はアルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明の別の好ましい側面は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6が、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてここでＲ2及びＲ6が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
特に好ましいのは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6が、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）、式（Ｉ）の化合物である。更に別の特に好ましいものは、Ｒ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるり、そしてここでＲ2及びＲ6が、前記と同義である、式（Ｉ）の化合物である。同様に特に好ましいものは、Ｒ6が、水素である、このような式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
更に別の好ましいものは、Ｒ2及びＲ6が、水素であり、そしてＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
特に好ましいのは、Ｒ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−である、式（Ｉ）の化合物である。よってこのような化合物は、下記式：
【００５４】
【化１６】
2004529174.tif 000012
【００５５】
で示される。
【００５６】
本発明の別の好ましい側面は、Ｒ5が、低級アルコキシ又は下記式：
【００５７】
【化１７】
2004529174.tif 000013
【００５８】
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
特に好ましいのは、Ｒ5が、低級アルコキシである、このような式（Ｉ）の化合物である。更に特に好ましいものは、Ｒ5が、メトキシ、エトキシ又はプロポキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本出願の更に別の好ましい側面は、Ｒ7が、アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、Ｒ7が、メチルである、このような式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
また好ましいのは、Ｒ8が、低級アルキル、特にメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
また好ましいのは、Ｒ9が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。更に別の好ましいものは、Ｒ9が、低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
更に別の好ましいものは、Ｒ10が、フェニル、又は低級アルキルで置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、Ｒ10が、フェニルである、このような式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
好ましいのは、ｎが、１である、式（Ｉ）の化合物である。更に別の好ましいものは、ｎが、２又は３である、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいものは、ｎが、２である、このような式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含んでもよく、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）による、ラセミ体の分割により入手することができる。
【００６６】
「不斉炭素原子」（Ｃ*）という用語は、４個の異なる置換基を伴う炭素原子を意味する。カーン・インゴールド・プレローグの規則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとりうる。
【００６７】
好ましいのは、式（Ia）：
【００６８】
【化１８】
2004529174.tif 000014
【００６９】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、前記と同義である〕を特徴とする、式（Ｉ）のキラル化合物である。式（Ia）：
【００７０】
【化１９】
2004529174.tif 000015
【００７１】
は、不斉炭素原子Ｃ*が、Ｓ立体配置であることを意味している。特に好ましいのは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎが、前記と同義であり、そしてＲ5が、低級アルコキシを意味する、式（Ia）の化合物である。
【００７２】
好ましいのは、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合が、炭素炭素二重結合である、式（Ｉ）の化合物である（カーン・インゴールド・プレローグの規則のＥ−又はＺ−立体配置のいずれでも）。したがって、これらの化合物は、下記式（Ic）：
【００７３】
【化２０】
2004529174.tif 000016
【００７４】
で示される。
【００７５】
好ましいのは、Ｅ立体配置である。特に好ましいのは、Ｚ立体配置である。
【００７６】
更に、特に好ましいのは、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合が、炭素炭素単結合である、式（Ｉ）の化合物である。したがって、これらの化合物は、下記式（Id）：
【００７７】
【化２１】
2004529174.tif 000017
【００７８】
で示される。
【００７９】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の群から選択されるものである：
１．  ２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
２．  ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
３．  ３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
４．  ２−ブトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
５．  ２−イソブトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
６．  ２−ヘキシルオキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
７．  ２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
８．  ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
９．  ３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
１０．  ２−ブトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
１１．  （Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
１２．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
１３．  （Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
１４．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
１５．  ２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
１６．  ２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
１７．  ３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１８．  ２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
１９．  ２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
２０．  ２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
２１．  （Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
２２．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
２３．  （Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
２４．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
２５．  （Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
２６．  （Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
２７．  （Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
２８．  （Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸；
２９．  （Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロピオン酸；
３０．  （Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
３１．  （Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
３２．  （Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロピオン酸；
３３．  （Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
３４．  （Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
３５．  （Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
３６．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
３７．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
３８．  〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
３９．  〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
４０．  〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
４１．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
４２．  〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
４３．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
４４．  〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
４５．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
４６．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
４７．  （Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
４８．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
４９．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
５０．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
５１．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
５２．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
５３．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
５４．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
５５．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
５６．  〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
５７．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
５８．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
５９．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
６０．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
６１．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
６２．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
６３．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
６４．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
６５．  （Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
６６．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸；
６７．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
６８．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
６９．  （Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
７０．  〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸；
７１．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
７２．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸；
７３．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
７４．  〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
７５．  ２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸；
７６．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
７７．  ２（Ｓ）−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
７８．  ２（Ｒ）−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
７９．  ３−｛２，３−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸；
８０．  〔rac〕−３−｛２，３−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
８１．  ３−｛２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸；
８２．  〔rac〕−３−｛２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
８３．  ２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸；
８４．  ２Ｅ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸；
８５．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸；
８６．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸；
８７．  ２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−アクリル酸；
８８．  ２Ｅ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−アクリル酸；
８９．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−  ベンゾフラン−４−イル｝−プロピオン酸；
９０．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−プロピオン酸；
９１．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオン酸；
９２．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
９３．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
９４．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
９５．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
９６．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
９７．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
９８．  （Ｓ）−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸；
９９．  ２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−アクリル酸；
１００．  （Ｓ）−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオン酸；
１０１．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
１０２．  〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
１０３．  ２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−アクリル酸；
１０４．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸；
１０５．  〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
１０６．  〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
１０７．  〔rac〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−〔３−オキソ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−プロピオン酸；
１０８．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
１０９．  〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸；
１１０．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
１１１．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
１１２．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
１１３．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
１１４．  〔rac〕−２−メトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
１１５．  〔rac〕−２−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
１１６．  〔rac〕−リチウム  ２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸塩
１１７．  〔rac〕−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸；
１１８．  〔rac〕−３−｛２−ヒドロキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸；
１１９．  〔rac〕−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ）−プロピオン酸；
１２０．  〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸；
１２１．  〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸；
１２２．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸；
１２３．  〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１２４．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸；
１２５．  〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸；
１２６．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸；
１２７．  〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１２８．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸；
１２９．  〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
１３０．  〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
１３１．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
１３２．  〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１３３．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
１３４．  （Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
１３５．  ３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸；
１３６．  〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１３７．  〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１３８．  〔rac〕−３−｛４−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１３９．  ２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸；
１４０．  〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
１４１．  （Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
１４２．  ２Ｚ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸；
１４３．  ２Ｅ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸；
１４４．  〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１４５．  〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１４６．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
１４７．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
１４８．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
１４９．  〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５．６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
１５０．  〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸；
１５１．  〔rac〕−２−エトキシ−３−〔７−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル〕−プロピオン酸；
１５２．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸；
１５３．  〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸；
１５４．  〔rac〕−３−（７−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
１５５．  〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１５６．  （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
１５７．  （２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
１５８．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
１５９．  〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−プロピオン酸；
１６０．  （２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
１６１．  （２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
１６２．  〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
１６３．  （Ｓ）−２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
１６４．  〔rac〕−３−｛３−アリル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
【００８０】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記の群から選択される：
２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸；
２（Ｓ）−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸；
〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛２−ヒドロキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；及び
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸。
【００８１】
更に特に好ましいものは、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルである。最も好ましいのは、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含んでよく、かつ光学的に純粋なエナンチオマーの形態で、又はラセミ体として存在することができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【００８３】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで変換して親化合物に戻ることができる誘導体を与えうる。
【００８４】
本発明の更に別の側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【００８５】
【化２２】
2004529174.tif 000018
【００８６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、前記と同義であり、そしてＰＧは、保護基である〕で示される化合物の脱保護を特徴とする方法である。
【００８７】
本発明はまた、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、この方法は、式（IIa）：
【００８８】
【化２３】
2004529174.tif 000019
【００８９】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義であり、そしてＰＧは、保護基である〕で示される化合物中の保護基を脱離すること、そして生じた式（Ｉ）の化合物を場合により薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする。
【００９０】
式（II）の化合物中の可能な保護基ＰＧは、例えば、低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類であり、これらは、対応するカルボキシ基の保護に使用することができる。低級アルキル−エステル保護基は、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような塩基の存在下で、例えば、Ｈ2Ｏ、エタノール、テトラヒドロフラン、若しくはジオキサンのような溶媒、又はこのような溶媒の混合物中で、例えば、１０〜５０℃の温度範囲で脱離することができる。β−トリクロロエチル−エステル保護基は、酢酸中のＺｎの存在下で、例えば、１０〜５０℃の温度範囲で脱離することができる。β−トリメチルシリルエチル−エステル保護基は、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、例えば、２０〜６５℃の温度範囲で脱離することができる。上記と同義の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換するための方法は、当該分野において知られている。
【００９１】
本発明は更に、上記と同義の方法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９２】
上述のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロール濃度の上昇、アテローム動脈硬化症並びに代謝症候群である。インスリン非依存性糖尿病の治療及び／又は予防用医薬としての使用が好ましい。
【００９３】
したがって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物に関する。
【００９４】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロール濃度の上昇、アテローム動脈硬化症並びに代謝症候群、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防方法に関するものであり、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロール濃度の上昇、アテローム動脈硬化症並びに代謝症候群であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病の治療及び／又は予防のためである。
【００９６】
本発明は更に、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロール濃度の上昇、アテローム動脈硬化症並びに代謝症候群、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。
【００９７】
更に、本発明は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロール濃度の上昇、アテローム動脈硬化症並びに代謝症候群、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。このような医薬は、上記と同義の化合物を含む。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示される方法により、実施例に示される方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは下記の若しくは実施例に示される方法と類似の方法により、又は例えば、WO 94/27995、WO 98/42704及びEP 1078923並びにこれらに引用されている文献から、並びに以下の本文に引用されている文献から、当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物のラセミ体（スキーム１の化合物（１１）、スキーム２の化合物（８）、スキーム３の化合物（ｒａｃ−６））、更にはアルコキシ置換基Ｒ5を伴う式（Ｉ）のアキラルなオレフィン化合物（スキーム１の化合物（１１））は、例えば、スキーム１、スキーム２及びスキーム３に記述された方法により、又は類似の方法により合成することができる。
【０１００】
アミノ置換基Ｒ5を伴う式（Ｉ）の化合物のラセミ体及び光学的に純粋な類似体（スキーム３の化合物（６））は、例えば、スキーム３に記述された方法により、又は類似の方法により合成することができる。
【０１０１】
アルコキシ置換基Ｒ5を伴う式（Ｉ）のホモキラル化合物（スキーム４の化合物（８））は、スキーム４に記述された方法により、又は類似の方法により調製することができる。
【０１０２】
【化２４】
2004529174.tif 000020
2004529174.tif 000021
【０１０３】
フェノール（１）及び／又はアルデヒド（６）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。このようなフェノール及びアルデヒドの可能な合成法の例は、スキーム５〜１０に示される。アリール−オキサゾール化合物（２）（スキーム１１〜１２に略述されるように調製）は、フェノール（１）又はアルデヒド（６）と、周知の手順により縮合する：Ｒ12が、ヒドロキシ基を表すならば、例えば、トリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボキシレートを試薬とする光延（Mitsunobu）反応による；光延反応は、好ましくはトルエン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で周囲温度で行われる。あるいは、Ｒ12が、ハロゲン化物、メシレート又はトシレート基を表すならば、アリール−オキサゾール化合物（２）は、フェノール（１）又はアルデヒド（６）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン又はメチル−エチルケトンのような溶媒中で、炭酸セシウム又はカリウムのような弱塩基の存在下で、室温〜１４０℃の範囲、好ましくはおよそ５０℃の温度で反応させることができる；こうしてエーテル化合物（３）又はアルデヒド（５）が得られる（工程ａ）。次に前者は、例えば、トリオキサン及びＨＢｒ（好ましくは６２％  ＨＢｒ水溶液）による、不活性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中での、好ましくは０℃での処理により、ブロモメチル化に付すことによって、高度に反応性で、しばしば全く不安定な求電子試薬（４）が得られる（工程ｂ）。求電子試薬（４）は、−７８℃でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基での（７）の処理により調製される、アルコキシ−酢酸エステル（７）（Ｒ11＝低級アルキル）のエノレート（好ましくはリチウム−エノレート）をアルキル化するのに適している。エノレート求核試薬の反応性を増大させるために、この反応は、好ましくはヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のようなコソルベントの存在下で実施することにより、エステル（９）が得られる（工程ｄ）。あるいは、アルデヒド化合物（５）は、これらはまた、ヴィルスマイヤー（Vilsmeier）ホルミル化により、又は四塩化チタンの存在下で、好ましくはジクロロメタン中で、−７８℃と溶媒の還流温度の間の温度でのジクロロメチルメチルエーテルでのホルミル化（工程ｃ）を介して入手することができるが、これらをアルコキシ−酢酸エステル（７）のエノレート（好ましくは、−７８℃でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基での（７）の処理により調製される、リチウム−エノレート）と、好ましくはおよそ−７８℃の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させることにより、ジアステレオマーの混合物としてアルドール生成物（８）が得られる（工程ｅ）。例えば、三フッ化ホウ素のようなルイス酸、又はトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸の存在下で、トリフルオロ酢酸自体又はジクロロメタンのような適切な溶媒中で、０℃と６０℃の間で、トリエチルシランのよう���還元剤で（８）中のベンジルヒドロキシ基を脱離すると、ラセミ体エステル（９）が得られる（工程ｆ）。あるいは、アルデヒド（５）は、イソプロパノール、ジクロロメタン若しくはテトラヒドロフラン、又はこれらの混合物のような溶媒中で、炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下で、好ましくは０℃と溶媒の還流温度の間で、塩化（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウム又は臭化（メトキシ−メトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムのようなウィッティッヒ（Wittig）塩と反応させることにより、Ｅ及び／又はＺ異性体としてアクリル酸エステル（１０）が得られる（工程ｇ）。触媒としてパラジウム担持活性炭を使用する、好ましくは室温及び１気圧の水素での、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタン及びこれらの混合物のような溶媒中での、アクリル酸エステル（１０）の水素化により、ラセミ体エステル（９）が得られる（工程ｈ）。Ｒ3〜Ｒ4が、結合したベンゼン環と一緒になって、ベンゾフラン基を形成する、化合物の水素化は、反応時間の延長を利用して実施することにより、対応するベンゾ−ジヒドロフラン類似体を得ることができる。Ｒ3〜Ｒ4が、結合したベンゼン環と一緒になって、ベンゾチオフェン基を形成する化合物では、二重結合の還元は、好ましくは、マグネシウムにより、テトラヒドロフラン／メタノールのような溶媒混合物中で、室温と溶媒の還流温度の間で実施される。エステル（９）及び（１０）は、場合により標準法によって（例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での処理によって）加水分解することにより、カルボン酸（１１）にすることができる（工程ｉ）。
【０１０４】
【化２５】
2004529174.tif 000022
【０１０５】
アルデヒド（３）（場合により保護官能基を持つ）は、フェノール（１）又は保護フェノール（２）（保護基、好ましくはベンジルエーテルの導入：工程ａ）から、ヴィルスマイヤー（Vilsmeier）ホルミル化、又は四塩化チタンの存在下で、好ましくはジクロロメタン中で−７８℃と溶媒の還流温度の間の温度での、ジクロロメチルメチルエーテルによるホルミル化のような、既知のホルミル化反応によって得ることができる（工程ｂ）。アルデヒド（３）は次に、イソプロパノール、ジクロロメタン若しくはテトラヒドロフラン、又はこれらの混合物のような溶媒中で、炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下で、好ましくは０℃と溶媒の還流温度の間で、塩化（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウム又は臭化（メトキシ−メトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムのようなウィッティッヒ（Wittig）塩と反応させることにより、Ｅ及び／又はＺ異性体としてアクリル酸エステル（４）を得ることができる（工程ｃ）。アクリル酸エステル（４）は、パラジウム担持活性炭で、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中で接触水素化することにより、フェノール（５）になる（工程ｄ）。Ｒ3及びＲ4が、結合しているベンゼン環と一緒になって、ベンゾチオフェン又はベンゾフラン基を形成する場合は、２工程法が好ましい：第１の反応では、アクリル酸エステル基の二重結合を、マグネシウムを用いて、メタノールとテトラヒドロフランの混合物中で、室温と溶媒の還流温度の間で還元する。続いて、ベンジルエーテルのような保護基は、例えば、硫化ジメチル及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物を用いて、ジクロロメタンのような溶媒中で、室温と溶媒の還流温度の間で開裂することにより、フェノール化合物（５）が得られる。次にこれらは、フェノール（１）又は４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（６）のアリールオキサゾールとの縮合についてスキーム１に記載された周知の手順を用いて、アリールオキサゾール（６）と縮合してエーテル化合物（７）にする（工程ｅ）。エステル（７）は、アルカリ性加水分解の標準条件を用いて、場合により鹸化して酸（８）にすることができる（工程ｆ）。
【０１０６】
【化２６】
2004529174.tif 000023
【０１０７】
アルファアミノエステル（４）は、ｉ）好ましくは、−７８℃で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基での処理による、保護グリシンエステル（好ましくはＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル）の対応するエノレート（好ましくはリチウム−エノレート）への変換；ii）好ましくは−７８℃と室温の間で、好ましくはヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のような求核試薬の反応性を増大させるコソルベントの存在下での、こうして生成したエノレートと臭化ベンジル（１）（スキーム１の化合物（４））との反応；iii）酸（例えば、希塩酸溶液）でのイミン中間体の加水分解によって調製される（工程ａ）。あるいは、アルファアミノエステル（４）は、アルデヒド（２）（スキーム１の化合物（５））から、ｉ）ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、ヒューニッヒ（Huenig）塩基のような塩基の存在下で、室温と溶媒の還流温度の間で、適切なホスホノグリシンエステル（例えば、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル）との縮合（これによりエナミンカルバメート（３）になる）；ii）例えば、パラジウム担持活性炭の存在下で、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中で水素を用いる、エナミンカルバメート（３）の接触水素化及び脱保護により、調製することができる（工程ｂ、ｃ）。光学的に純粋なアルファアミノエステル（４）（好ましくは（Ｓ）異性体）は、ｉ）分取キラルＨＰＬＣカラムを用いる、対掌体へのクロマトグラフィー分離、又はii）１，２−ビス〔（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ〕−ベンゼン〔J. Am. Chem. Soc. (2000), 122(16), 3830-3838を参照せよ〕のようなキラルリガンドを含むロジウム触媒の存在下での、メタノールのような溶媒中でのエナミンカルバメート（３）の接触水素化、及びこれに続くパラジウム触媒の助けを借りての水素化分解のような、標準条件を用いるＺ保護基の脱離により入手することができる。アルファアミノエステル（４）は次に、トルエンのような不活性溶媒中で、場合によりｐ−トルエンスルホン酸のような触媒の存在下で、そして還流温度での適切なケトンとの反応により、エナミン（５）に変換される。２−ベンゾイル−シクロヘキサノンがケトン成分として、アニソールのような不活性溶媒中で、Ｐｄ担持活性炭の存在下で、およそ１８０℃の温度で使用される場合に、エナミン形成に続いて、芳香族化が起こる（工程ｄ）。エナミン−エステル（ｒａｃ−５）又は（（Ｓ）−５）は、場合により、アルカリ性加水分解の標準条件を用いて鹸化することにより、酸（ｒａｃ−６）又は（（Ｓ）−６）にすることができる。
【０１０８】
【化２７】
2004529174.tif 000024
【０１０９】
式（８）のホモキラルなアルファアルコキシフェニル−プロピオン酸化合物は、スキーム４に記述された方法により、又は当該分野において既知の類似の方法により調製することができる。
【０１１０】
周知のキラル助剤（２）〔（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン〕は、塩化アルコキシ−アセチル（１）と、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、およそ−７８℃の温度で縮合することにより、構成単位（３）が生成する（工程ａ）。次に後者を、先行文献〔Tetrahedron Asymmetry (1990), 10, 1353-1367〕により、ジブチルホウ素−トリフレート及びトリエチルアミンのような第３級アミンで、ジクロロメタン中で処理することにより、対応するホウ素エノレートが生成し、次にこれを低温でベンズアルデヒド（４）（スキーム１の化合物（５））と反応させることにより、化合物（５）が生じる（工程ｂ）。化合物（５）では、４つ全ての可能な立体異性体のうちの１つが、非常に支配的である（厳密な証明はなく示される立体化学）。次にベンジルヒドロキシ基は、スキーム１において化合物（９）への化合物（８）の変換に関して記載されたように還元的に脱離することにより、終わりから２番目の中間体（６）が得られる（工程ｃ）。エステル（７）又は酸化合物（８）は、ナトリウムアルコレートによる、溶媒として対応するアルコール中での、又はテトラヒドロフラン若しくはジオキサンのような溶媒中での、およそ０℃の温度での慎重なアルコール分解により（工程ｄ）、あるいはテトラヒドロフラン／水中で０℃での希ＮａＯＨによる慎重な加水分解により（工程ｅ）、ラセミ化を伴わずに最終的に入手することができる。化合物（７）及び（８）の光学純度は、１−（９−アントリル）−２，２，２−トリフルオロエタノールのようなキラル溶媒の存在下での、キラルＨＰＬＣにより、又は１Ｈ−ＮＭＲ分光学により測定することができ、そしてこれは例証された全ての場合に高いことが判った。
【０１１１】
フェノール（１）及び／又はアルデヒド（６）（スキーム１）、フェノール（１）及び／又は保護フェノール（２）及び／又は保護アルデヒド（３）（スキーム２）並びにオキサゾール（２）（スキーム１）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。これらの重要な中間体の可能な合成法の例は、スキーム５〜１２に示される。
【０１１２】
【化２８】
2004529174.tif 000025
【０１１３】
４−ヒドロキシ−ベンゾフラン（５）〔Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640；Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129〕及び４−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン（８）〔日本公開特許公報(2001), 2001048876A2〕は知られている。よって、可変置換基Ｒ6を５位に有するシクロヘキサン−１，３−ジオン（１）は、ブロモ−ピルビン酸とメタノール中で、水酸化カリウムのような塩基の存在下で、０℃とメタノールの還流温度の間の温度で反応させ、続いておよそ１００℃で塩酸で処理することにより、フラン−カルボン酸（３）が得られる（工程ａ）。これらフラン−カルボン酸（３）をデカヒドロ−ナフタレンのような不活性溶媒中で、ドデセンのような水素受容体及びパラジウム担持炭素の存在下で、好ましくは還流しながら処理すると、カルボキシ−ベンゾフラン（４）が得られ（工程ｂ）、そしてキノリン中で２００℃と２４０℃の間の温度で銅粉を用いることにより、これは脱炭酸されてベンゾフラン（５）になる（工程ｃ）。２−チオフェンカルバルデヒド（６）を適切なビニル−リチウム−又はビニル−マグネシウム−誘導体で、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシ−エタンのような溶媒中で、好ましくは−７８℃と室温の間の温度範囲で処理し、続いて無水酢酸でその場で処理することにより、可変置換基Ｒ6を有するチオフェン（７）が得られる（工程ｄ）。チオフェン（７）は、好ましくは２０〜６０barの圧力の一酸化炭素、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンで、典型的には無水酢酸、トリエチルアミン、トルエン又はテトラヒドロフランを含んでよい溶媒混合物中で、好ましくは１００℃〜１６０℃の間の温度範囲で処理することにより、酢酸官能基の鹸化後にベンゾチオフェン（８）が得られる（工程ｅ）。
【０１１４】
【化２９】
2004529174.tif 000026
【０１１５】
場合により５位が臭素で置換されている、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１）は、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール（６）又は５−ブロモ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール（６）に変換することができる。この手順は、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1983(12), 2973-7に記載されている方法と同様に実行することができる。ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オールへの２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの変換に関して：塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルにより、テトラヒドロフランのような溶媒中で、水中の水酸化カリウムのような水性塩基の存在下で、又はジイソプロピル−エチル−アミンのような有機塩基の存在下で、好ましくは０℃と室温の間の温度で処理すると、チオノカルバメート（２）が生成する（工程ａ）；（２）を、溶媒なしで、又は好ましくはジフェニルエーテルのような不活性溶媒中で、２００℃と２８０℃の間の温度で熱転位させると、Ｓ−アリールチオカルバメート（３）になる（工程ｂ）；アルコールのような溶媒中で水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基により、好ましくは室温と溶媒の還流温度の間で鹸化すると、チオフェノール（４）になる（工程ｃ）；チオフェノール（４）をクロロ酢酸ナトリウムと、水又は水アルコール混合物中で、水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下で、室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲で反応させると、ベンゾチオフェン−カルボン酸（５）が生成する（工程ｄ）；例えば、キノリン中、銅粉（copper bronze）の存在下で２００℃と２４０℃の間の温度で脱炭酸し、続いて例えば、還流しながら酢酸中で臭化水素酸水溶液で処理することにより、メチルエーテル官能基を開裂すると、最後にベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール（６）が得られる（工程ｅ）。７−ヒドロキシ−ベンゾフランは、既知であり、市販されている〔J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7〕。上述の手順と同様に、５−ブロモ−類似体は、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１）から、クロロ−酢酸エチルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、６０℃と１２０℃の間の温度で反応させること（ベンゾフランカルボン酸（７）が得られる）により調製することができる（工程ｆ）。上述のように脱炭酸して、次に好ましくはピリジン塩酸塩でおよそ２００℃の温度でエーテル開裂を行うことにより、５−ブロモ−７−ヒドロキシ−ベンゾフラン（８）になる（工程ｇ）。
【０１１６】
【化３０】
2004529174.tif 000027
【０１１７】
１−ヒドロキシ−ナフタレン（１）並びに５、６及び７の環サイズの２，３−環化フェノール（２）は、市販されているか、又は既知である〔J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480；米国(2000) 6121397；ＰＣＴ国際出願(1999) WO99/10339を参照のこと〕。後の段階で合成的修飾を可能にする官能基を持つ中間体である、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−ナフタレン（４）は、３−ニトロ−１−メトキシ−ナフタレン（３）〔Monatsh. Chem. (1992), 123(6-7), 637-645〕から、充分に確立した手順、即ち、例えば、パラジウム触媒の存在下での水素化によるニトロ官能基の還元、そしてこれに続くジアゾ化、ザンドマイヤー（Sandmeyer）反応及びメチルエーテル官能基の開裂（これによって３−ブロモ−１−ヒドロキシ−ナフタレン（４）が得られる）（工程ａ、ｂ、ｃ）により調製することができる。２，３−環化カルボン酸（５）は、既知であり、これらの３−ブロモ類似体（６）は、既知であるか、又は芳香核のブロモ化の確立された方法により調製することができる〔J. Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70；ドイツ公開(1977), DE 2633905〕（工程ｄ）。このような３−ブロモ−安息香酸は次に、例えば、対応するアルコールへのボランでの徹底的な還元、対応するアルデヒドへの、例えば、スウェルン（Swern）条件（ジクロロメタン中、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃〜室温）を用いることによる酸化、及びこれに続く酢酸中の過酢酸（４０％）でのバイヤー・ビリガー（Baeyer-Villiger）酸化のような、既知の方法により対応するフェノール（７）に変換することができる（工程ｅ、ｆ、ｇ）。
【０１１８】
【化３１】
2004529174.tif 000028
【０１１９】
環化したヘキサヒドロピラン環を特徴とするブロモ−メトキシ化合物（１）は、既知である〔Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8〕。およそ２００℃の温度でのピリジン塩酸塩によるメトキシエーテル官能基の開裂によって、３−ブロモ−フェノール（２）になる（工程ａ）。この異性体の構成単位は、以下のように入手することができる：カルボン酸（３）〔米国(1999), US 5856529 A〕をブロモ化することにより、３−ブロモ誘導体（４）が得られ（工程ｂ）、これは、スキーム７の化合物（７）への化合物（６）の変換に関して記載された手順と同様の手順により、フェノール（５）に変換することができる（工程ｃ、ｄ、ｅ）。
【０１２０】
【化３２】
2004529174.tif 000029
【０１２１】
場合により保護官能基を有する、３−ブロモ−フェノール（１）は、最初にこのブロモ化合物を対応するアリール−リチウム誘導体に変換し（例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくはおよそ−７８℃の温度で、アルキルリチウム試薬を用いることにより）、次に後者を、当該分野において周知の方法を用いて、種々の求電子試薬でクエンチすることにより、可変置換基Ｒ6を有する類似のフェノール（２）に変換することができる（工程ａ）。フェノール（Ｒ6＝ＯＨ）の合成のために、アリールリチウム化合物は、ホウ酸トリメチルと、−７８℃とテトラヒドロフランの還流温度の間の温度で反応させ、続いて例えば、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドにより、好ましくはテトラヒドロフランの還流温度で酸化させる〔Synlett 1995(09), 931-932を参照せよ〕。Ｒ6がＯＨである、これらのフェノール（２）は、次に周知の方法により、対応するエーテル化合物に変換することができる。
【０１２２】
【化３３】
2004529174.tif 000030
【０１２３】
場合により保護官能基を有する、フェノール（１）は、求電子性芳香族置換の既知の方法により、追加の置換基Ｒ2を有するフェノール（２）に更に官能基化することができる。多くの場合に、オルト／パラ−置換−、及びオルト／パラ−二置換−生成物の混合物が、正確な反応条件に応じた比で生成するであろう。このような場合に、反応条件は、モノ−オルト生成物が可能な限り最も高い収量で得られるように最適化することができる；場合により、生成物の混合物はまた、シリカゲルクロマトグラフィーのような既知の方法により、純粋な異性体に分離することもできる（工程ａ）。４−ホルミル化合物（３）は、場合により保護官能基を有する、フェノール（１）から、ヴィルスマイヤー（Vilsmeier）ホルミル化、又は四塩化チタンの存在下で、好ましくはジクロロメタン中で−７８℃と溶媒の還流温度の間の温度でのジクロロメチルメチルエーテルによるホルミル化のような既知のホルミル化反応により、入手することができる（工程ｂ）。４−ホルミル化合物（３）は、次に再度、求電子性芳香族置換の既知の方法のための出発物質として使用してもよく、これにより追加のＲ2置換基を有する化合物（４）が得られる（工程ｃ）。
【０１２４】
【化３４】
2004529174.tif 000031
【０１２５】
アルデヒド（１）は、市販されているか、又は知られている。これらをジケト−モノオキシム（２）と、先行文献（Diels, O.; Riley, K.; Chem Ber (1915), 48, 897）により、強酸（典型的にはＨＣｌ）の存在下で、ＡｃＯＨのような極性溶媒中で縮合させることにより、オキサゾール−Ｎ−オキシド（３）が得られる（工程ａ）。次にＰＯＣｌ3でジクロロメタン中で還流下処理することにより、対応する第１級塩化物（４）が得られる（Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050、工程ｂ）。これらの中間体は、そのまま使用するか、充分に確立された方法により対応するアルコール又はメシレート若しくはトシレートのような活性化アルコールに、又は臭化物若しくはヨウ化物に変換するか、あるいは最後にはＮａＣＮとのＳN２反応を介して更に処理し、ニトリル（５）（工程ｃ）、徹底的な加水分解（工程ｄ）及び還元（工程ｅ）（例えば、テトラヒドロフラン中でボランによる）を経由して構成単位（７）を得る。
【０１２６】
Ｒ7が水素である、４−クロロメチル−２−アリール又は２−ヘテロアリール−オキサゾール（４）は、好ましくは対応するアリール又はヘテロアリールカルボキサミド及び１，３−ジクロロアセトンから、例えば、Bioorg. Med. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044に記載されるように調製される。
【０１２７】
【化３５】
2004529174.tif 000032
【０１２８】
Ｎ−アシル−グリシンエステル（１）は、市販されているか、知られているか、又はＮ−アシル化の標準法により調製することができる。モノ−アリル化エステル（２）は、ＬｉＨＭＤＳのような非求核性強塩基による、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中での、典型的には−７８℃での（１）の二重の脱プロトン化と、これに続く臭化アリルでの処理によって、選択的にＣ−アルキル化生成物（２）が生成することにより、容易に得ることができる（工程ａ）。標準的加水分解により、中間体の酸（３）が生成し（工程ｂ）、次にこれを、充分に確立された先行文献（J. Med. Chem. (1996), 39, 3897）にしたがい化合物（４）に変換する（工程ｃ）。トリフルオロ−酢酸及びトリフルオロ−酢酸無水物を試薬として使用してオキサゾールへと閉環することにより、重要な中間体（５）が生成し（工程ｄ）、最後にこれを例えば、ＴＨＦ中での９−ＢＢＮによるヒドロホウ素化と、これに続くＨ2Ｏ2及びＮａＯＨによる酸化処理により標的アルコール（６）へと合成する（工程ｅ）。
【０１２９】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行った。
【０１３０】
実施した測定法に関するバックグラウンド情報は、Nichols JSら、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド結合ドメインのためのシンチレーションプロキシミティー測定法の開発」、(1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見い出すことができる。
【０１３１】
ヒトＰＰＡＲα及びマウスＰＰＡＲγの完全長ｃＤＮＡクローンは、それぞれヒト脂肪及びマウス肝ｃＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによって入手し、プラスミドベクター中にクローン化し、そしてＤＮＡ配列決定により検証した。ＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）及びＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を産生するために、細菌及び哺乳動物発現ベクターを作成した。これを達成するために、ＬＢＤをコードするクローン化配列の部分を、完全長クローンからＰＣＲにより増幅し、次にプラスミドベクターｐＧＥＸ４Ｔ−２（ファルマシア（Pharmacia））及びｐＦＡ−ＣＭＶ（ストラタジーン（Stratagene））中にサブクローン化した。最終クローンは、ＤＮＡ配列分析により検証した。
【０１３２】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、及び精製は、大腸菌（E. coli）株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞で、標準法により実施した（参考文献：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, Ausubelら編）。
【０１３３】
放射リガンド結合測定法
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ１０（１０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で検定した。各９６ウェルについて、２．４μg当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質及び放射リガンド（例えば、４００００dpm ２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸）を１００μl容量でＲＴで２時間インキュベートした。結合リガンドは、非結合リガンドから、８０μlのＳＧ２５を充填したマルチスクリーン（MultiScreen）プレート（ミリポア（Millipore））を製造業者の推奨にしたがって用いる固相分離により除去した。
【０１３４】
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で検定した。各９６ウェルの反応について、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、１０μg  ＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマーシャム（Pharmacia Amersham））に５０μlの最終容量で振盪することにより結合させた。生じたスラリーを、ＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体コーティングビーズを含む半乾燥ペレットをＴＫＥ  ５０μlに溶解した。放射リガンド結合のために、例えば、１００００dpm  ２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を５０μlで加え、反応液をＲＴで１時間インキュベートして、シンチレーションプロキシミティー計測を実施した。全ての結合測定法は、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、パッカードのトップカウント（Packard TopCount）でオプチプレート（OptiPlates）（パッカード（Packard））を用いて測定した。非特異結合は、１０-4Ｍ非標識化合物の存在下で測定した。用量作用曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲で三重測定で作成した。
【０１３５】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子測定法
ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）は、１０％  ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で３７℃で９５％  Ｏ2：５％  ＣＯ2雰囲気で培養した。細胞は、６ウェルプレートに１０5細胞／ウェルの密度で接種し、次にｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ又はｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミド＋ｐＦＲ−ｌｕｃレポータープラスミド（ストラタジーン（Stratagene））のいずれか、及び標準化対照としてのアルカリホスファターゼの分泌可能形をコードする発現プラスミド（ＳＥＡＰ）でバッチトランスフェクションした。トランスフェクションは、ヒュージーン（Fugene）６試薬（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））により推奨プロトコールにしたがい行った。トランスフェクションの６時間後、細胞は、トリプシン処理により回収して、９６ウェルプレートに１０4細胞／ウェルの密度で接種した。細胞を付着させるための２４時間後、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含む１００μlのフェノールレッド不含培地で置換した（最終濃度０．１％  ＤＭＳＯ）。物質と共に２４時間の細胞のインキュベーション後、５０μlの上清を回収して、ＳＥＡＰ活性に関して分析した（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ）。上清の残りは廃棄して、１ウェル当たり５０μl  ＰＢＳを加え、続いてルシフェラーゼ・コンスタント・ライト試薬（Luciferase Constant-Light Reagent）（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ）１容量を加えることにより、細胞を溶解して、ルシフェラーゼ反応を開始させた。ＳＥＡＰ及びルシフェラーゼ両方のルミネセンスをパッカードのトップカウント（Packard TopCount）で測定した。ルシフェラーゼ活性は、ＳＥＡＰ対照に対して標準化して、試験物質の存在下での転写活性化を、物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性化の何倍かで表した。ＥＣ50値は、ＸＬフィット（XL fit）プログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国）を用いて計算した。
【０１３６】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに対して、０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μM、特に１〜３５００nM、更に好ましくは１〜５００nMのＩＣ50値を示す。本化合物は更に、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに対して、０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μM、更に好ましくは１〜３５００nM、特に１〜５００nMのＥＣ50値を示す。
【０１３７】
【表１】
2004529174.tif 000033
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用製剤の形態で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【０１３９】
本製剤の製造は、上述の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩を、適切な非毒性の不活性な治療上適合性の固体又は液体担体物質、及び必要であれば、通常の製剤補助剤と一緒に製剤投与剤形にすることによって、当業者が精通している方法で達成することができる。
【０１４０】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液のために適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１４１】
通常の安定剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状並びに投与の様式に応じて、広い範囲で変化させることができるが、当然ながら、各特定症例の個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量によっては、１日用量を数個の用量単位にして投与することが便利である。
【０１４３】
本製剤は、便利には、約０．５〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１４４】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために与えられる。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【０１４５】
実施例
略語：
ｎＢｕ2ＢＯＴｆ＝ジブチルボロントリフレート、ｂｒ.＝広帯域、ＤＢＡＤ＝ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン、ｅｑ．＝当量、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、ｑｕｉｎｔ．＝四重、ＲＴ＝室温、ｓｅｐｔ．＝七重、ｓｅｘｔ．＝六重、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１４６】
実施例１
ａ〕２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
ｎＢｕＬｉ（１．５M、ヘキサン）１．０mlを無水ＴＨＦ  ３ml中のジイソプロピルアミン０．１６２ｇ（１．６mmol）の溶液にシリンジにより−５℃で加えることによりＬＤＡを調製した。−７８℃に冷却した後、無水ＴＨＦ  １mlに溶解したメトキシ酢酸エチルエステル（１．５０mmol）０．１７７ｇを加え、混合物をその温度で１５分間保持して、完全な脱プロトン化を確実にした。次に無水ＴＨＦ  ５mlに溶解した４−〔２−（７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（０．８０mmol）０．３４３ｇを加え、続いてＤＭＰＵ  ３mlを加えた。ドライアイス温度で１５分間、０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７５／２５）に付し、ヘキサンから０℃で結晶化させた後、標記化合物０．２０６ｇを白色の固体、融点５９〜６１℃として得た。
【０１４７】
【表２】
2004529174.tif 000034
【０１４８】
ｂ〕２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．４０mmol）０．１８４ｇをＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１  １mlに溶解し、３N  ＮａＯＨ  ０．６７０mlで処理した。反応混合物をＲＴで一晩保持し、次に砕氷／ＨＣｌに注いでクエンチした。ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、それを、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化させることにより精製して、標記化合物０．１５８ｇを白色の固体、融点１２１〜１２２℃として得た。
【０１４９】
【表３】
2004529174.tif 000035
【０１５０】
実施例２
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
工程ａ〕でメトキシ誘導体の代わりにエトキシ酢酸エチルエステルを使用する以外は、実施例１と同様にして標記化合物を調製し、白色の結晶、融点１４７〜１４８℃として得た。
【０１５１】
【表４】
2004529174.tif 000036
【０１５２】
実施例３
３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
工程ａ〕でメトキシ誘導体の代わりにプロポキシ酢酸エチルエステルを使用する以外は、実施例１と同様にして標記化合物を調製し、オフホワイトの固体、融点１０６〜１０９℃として得た。
【０１５３】
【表５】
2004529174.tif 000037
【０１５４】
実施例４
２−ブトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
工程ａ〕でメトキシ誘導体の代わりにブトキシ酢酸エチルエステルを使用する以外は、実施例１と同様にして標記化合物を調製し、融点１２３℃（分解）のオフホワイトの固体として得た。
【０１５５】
【表６】
2004529174.tif 000038
【０１５６】
実施例５
２−イソブトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
工程ａ〕でメトキシ誘導体の代わりにイソブトキシ酢酸エチルエステルを使用する以外は、実施例１と同様にして標記化合物を調製し、融点１０２℃（分解）の白色の固体として得た。
【０１５７】
【表７】
2004529174.tif 000039
【０１５８】
実施例６
２−ヘキシルオキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
工程ａ〕でメトキシ誘導体の代わりにヘキシルオキシ酢酸エチルエステルを使用する以外は、実施例１と同様にして標記化合物を調製し、融点７９〜８２℃明黄色の固体として得た。
【０１５９】
【表８】
2004529174.tif 000040
【０１６０】
実施例７
ａ〕４−〔２−（４−ブロモメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
５−メチル−４−〔２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサゾール（１．５０mmol）０．４９４ｇをアルゴン雰囲気下、ＣＨ2Ｃｌ2  ６mlに溶解し、０℃に冷却した。６２％ＨＢｒ水溶液０．４５５mlを加え、続いてトリオキサン（０．６４４mmol、１．２９eq.）５８mgを加えた。２時間後、追加の６２％ＨＢｒ水溶液０．４５５mlを加え、厳密な温度管理下で撹拌を合計５時間続けた。次に反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣ０3水溶液で洗浄し、水相をもう一度ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。これにより粗標記化合物０．７０ｇが残り、それをそのまま次の工程に使用した。生成物は相当に不安定であり、ＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製することができず、また、ＴＬＣ−プレート上で容易に分解した。
【０１６１】
ｂ〕２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
ｎＢｕＬｉ（１．５M、ヘキサン）１．０mlを無水ＴＨＦ３ml中のジイソプロピルアミン０．１６２ｇ（１．６mmol）の溶液にシリンジにより−５℃で加えることによりＬＤＡを調製した。−７８℃に冷却した後、無水ＴＨＦ  １mlに溶解したメトキシ酢酸エチルエステル（１．５０mmol）０．１７７ｇを加え、混合物をその温度で１５分間保持して、完全な脱プロトン化を確実にした。次に無水ＴＨＦ  ６mlに溶解した粗４−〔２−（４−ブロモメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（＜０．９０mmol、上記と同様にして１mmol尺度で調製）０．３８ｇを加え、続いてＤＭＰＵ  ３mlを加えた。ドライアイス温度で１５分間、０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７４／２６、次に７６／２４）に２回付して、標記化合物０．１４５ｇを無色の油状物として得た。
【０１６２】
【表９】
2004529174.tif 000041
【０１６３】
ｃ〕２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．２９８mmol）０．１３７ｇをＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ２mlに溶解し、２NＮａＯＨ  ０．７４５mlで処理した。反応混合物を周囲温度で２４時間保持し、次に砕氷／ＨＣｌに注いでクエンチした。ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、それを、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから２回結晶化させることにより精製して、標記化合物０．０７６ｇを白色の固体、融点１２８〜１３０℃として得た。
【０１６４】
【表１０】
2004529174.tif 000042
【０１６５】
実施例８
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
工程ｂ〕でメトキシ誘導体の代わりにエトキシ酢酸エチルエステルを使用する以外は、実施例７と同様にして標記化合物を調製し、オフホワイトの結晶、融点１０５〜１０８℃として得た。
【０１６６】
【表１１】
2004529174.tif 000043
【０１６７】
実施例９
３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
工程ｂ〕でメトキシ誘導体の代わりにプロポキシ酢酸エチルエステルを使用する以外は、実施例７と同様にして標記化合物を調製し、白色の結晶、融点１０３〜１０５℃として得た。
【０１６８】
【表１２】
2004529174.tif 000044
【０１６９】
実施例１０
２−ブトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
工程ｂ〕でメトキシ誘導体の代わりにブトキシ酢酸エチルエステルを使用する以外は、実施例７と同様にして標記化合物を調製し、融点８８〜９０℃（分解）の白色の結晶として得た。
【０１７０】
【表１３】
2004529174.tif 000045
【０１７１】
実施例１１
ａ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（１．００mmol）０．２４９ｇをアルゴン雰囲気下、無水ＣＨ2Ｃｌ2  ２．５mlに溶解し、トリエチルアミン（１．２eq.）０．１６７mlで処理した。−７８℃に冷却した後、ｎＢｕ2ＢＯＴｆ（ＣＨ2Ｃｌ2中１M溶液１．１ml）をゆっくりと加え、エノールボリネート（enol borinate）形成を−７８℃で５０分間、０℃で５０分間続けた。再冷却した後、無水ＣＨ2Ｃｌ2  ３．５ml中の４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド（１．０mmol）０．３６３ｇの溶液を滴下漏斗により加え、混合物を−７８℃で３０分間、０℃で６０分間保持した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブライン及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付すと、標記化合物０．２５９ｇが明黄色の泡状物として最後に残った。ＮＭＲによると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っていた。Tetrahedron Asymmetry 1999,1353に従って配置を仮に２Ｓ，３Ｒと指定した。
【０１７２】
ｂ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン
上記で調製した（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（０．２５５ｇ、０．４２mmol）をトリフルオロ酢酸２．２mlに溶解し、トリエチルシラン（１０eq.）０．６６３mlにより０℃で処理し、次に周囲温度で３時間保持すると、ＴＬＣは、出発材料の消滅を示した。反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、有機層を水及びブラインで洗浄し（水相のｐＨは約８）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物０．１９６ｇを無色の泡状物として得た。
【０１７３】
【表１４】
2004529174.tif 000046
【０１７４】
ｃ〕（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝プロピオン酸
上記で調製した（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（０．３２mmol）０．１９５ｇをＴＨＦ  ２．２５mlに溶解し、１NＮａＯＨ（２．５eq.）０．８１mlで処理した。反応混合物を０℃で保持し、加水分解の進展をＴＬＣにより追跡した。１時間後、反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注いでクエンチした。ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、それをＡｃＯＥｔ／ヘキサンから２回結晶化させて、キラル助剤を除去した。それにより標記化合物０．１０２ｇを白色の固体、融点１１８〜１２０℃として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる光学的に純粋なトリフルオロメチル−アントリル−エタノールの大過剰量の存在により、エナンチオマー過剰率が＞９５％あると判定した。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak-AD）によると、９９．３％の量であった。
【０１７５】
【表１５】
2004529174.tif 000047
【０１７６】
実施例１２
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
工程ａ〕でメトキシ誘導体の代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例１１と同様にして標記化合物を調製し、融点１３３〜１３４℃（分解）の白色の結晶として得た。対応するメチルエステルのキラルＨＰＬＣ（Chiracel-ODH）によると、エナンチオマー過剰率は＞９９％であった。化合物は、少量のキラル助剤により化学的に汚染されていた。
【０１７７】
【表１６】
2004529174.tif 000048
【０１７８】
実施例１３
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
工程ａ〕で４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりに４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−カルバルデヒドを使用する以外は、実施例１１と同様にして標記化合物を調製し、白色の結晶、融点１３２〜１３３℃として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる光学的に純粋なトリフルオロメチル−アントリル−エタノールの大過剰量の存在により、エナンチオマー過剰率が＞９５％あると判定した。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak-AD）によると、９９．４％の量であった。化合物は、少量のキラル助剤により化学的に汚染されていた。
【０１７９】
【表１７】
2004529174.tif 000049
【０１８０】
実施例１４
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
工程ａ〕でメトキシ誘導体の代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例１３と同様にして標記化合物を調製し、融点１３３〜１３４℃（分解）の白色の結晶として得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak-AD）によると、エナンチオマー過剰率は＞９９％であった。化合物は、少量のキラル助剤により化学的に汚染されていた。
【０１８１】
【表１８】
2004529174.tif 000050
【０１８２】
実施例１５
ａ〕２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
ｎＢｕＬｉ（１．５M、ヘキサン）２．０mlを無水ＴＨＦ６ml中のジイソプロピルアミン０．３２４ｇ（３．２mmol）の溶液にシリンジにより−１０°で加えることによりＬＤＡを調製した。−７８℃に冷却した後、無水ＴＨＦ  ２mlに溶解したＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（３．０mmol）０．８０２ｇを滴加し、混合物をその温度で１５分間保持して、完全な脱プロトン化を確実にした。無水ＴＨＦ  １２mlに溶解した粗４−〔２−（４−ブロモメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（＜０．２０mmol、上記〔実施例７ａ〕と同様にして２．０６mmol尺度で調製）０．８１ｇを加え、続いてＤＭＰＵ  ５mlを加えた。ドライアイス温度で３０分間、０℃で９０分間撹拌した後、均質な反応混合物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ＮＨ4Ｃｌで洗浄してｐＨ７にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）付し、標記化合物０．８２９ｇを無色の粘性油状物として得た。
【０１８３】
【表１９】
2004529174.tif 000051
【０１８４】
ｂ〕２−アミノ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルをＴＨＦ２０mlに溶解し、２NＨＣｌ  ５mlにより０℃で処理した。保護基の開裂をＴＬＣで監視した。５時間後、反応混合物を砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ）に付して、標記化合物０．５０５ｇを無色の油状物として得た。
【０１８５】
【表２０】
2004529174.tif 000052
【０１８６】
ｃ〕２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
２−アミノ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．３４５ｇをアニソール６mlに溶解し、２−ベンゾイル−シクロヘキサノン０．１８１ｇ（１．１５eq.）及びＰｄ／Ｃ（１０％）６０mgで連続して処理し、アルゴン下、１８０〜１８５℃で加熱した。８０分後、追加の新たな触媒６０mgを加え、加熱を更に３．５時間続けた。ＲＴに冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７／３）により精製して、極性の少ない画分である標記化合物０．０７５ｇを得、そして中間体エナミン０．２８５ｇを得て、それを記載したように再度処理した。最終精製により、合わせた生成物の２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．２２１ｇを黄色の粘性油状物として得た。
【０１８７】
【表２１】
2004529174.tif 000053
【０１８８】
ｄ〕２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．３４１mmol）０．２１３ｇをＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  １．６mlに溶解し、３NＮａＯＨ（５eq.）０．５６８mlで処理した。反応フラスコを周囲温度で２０時間撹拌した。次に混合物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン／ＡｃＯＥｔで２回結晶化させて、標記化合物０．１９９ｇを黄色の結晶、融点１２５℃（分解）として得た。
【０１８９】
【表２２】
2004529174.tif 000054
【０１９０】
実施例１６
２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
工程ａ〕で４−〔２−（４−ブロモメチル−ナフタレン−２−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールの代わりに４−〔２−（７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールを使用する以外は、実施例１５と同様にして標記化合物を調製し、黄色の固体、融点１２４〜１２７℃として得た。
【０１９１】
【表２３】
2004529174.tif 000055
【０１９２】
実施例１７
ａ〕４−〔２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
２，６−ジメチルフェノール１．１ｇ、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノール２．０１ｇ及びトリフェニルホスフィン２．６ｇをＴＨＦ  ３０mlに溶解し、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）１．６mlにより０℃で処理した。反応混合物をＲＴで一晩保持した。水を加えた。ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、エーテル／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物０．８９ｇを僅かに黄色の油状物として得た。
【０１９３】
【表２４】
2004529174.tif 000056
【０１９４】
ｂ〕４−〔２−（４−ブロモメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
酢酸中ＨＢｒ（３３％）中の４−〔２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾール０．８６ｇ及びパラホルムアルデヒド０．１９ｇの溶液をＲＴで３日間放置した。混合物を砕氷に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、エチル／シクロヘキサン）に付し、ヘキサンから結晶化させることにより精製して、標記化合物０．５０ｇを白色の固体として得た。
【０１９５】
【表２５】
2004529174.tif 000057
【０１９６】
ｃ〕３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
出発材料として４−〔２−（７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールの代わりに４−〔２−（４−ブロモメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールを使用する以外は、実施例２と同様にして標記化合物を調製し、僅かに黄色の油状物として得た。
【０１９７】
【表２６】
2004529174.tif 000058
【０１９８】
実施例１８
２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
出発材料として２，６−ジメチルフェノールの代わりにｏ−クレゾールを使用する以外は、実施例１７と同様にして標記化合物を調製し、白色の固体として得た。
【０１９９】
【表２７】
2004529174.tif 000059
【０２００】
実施例１９
２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
出発材料として４−〔２−（７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールの代わりに４−〔２−（４−ブロモメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（実施例１７ｂ）を使用する以外は、実施例１５と同様にして標記化合物を調製し、僅かに黄色の結晶として得た。
【０２０１】
【表２８】
2004529174.tif 000060
【０２０２】
実施例２０
２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
出発材料として４−〔２−（７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールの代わりに４−〔２−（４−ブロモメチル−２−メチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（４−〔２−（４−ブロモメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールの合成（実施例１７）と同様にして調製）を使用する以外は、実施例１５と同様にして標記化合物を調製し、僅かに黄色の結晶として得た。
【０２０３】
【表２９】
2004529174.tif 000061
【０２０４】
実施例２１
ａ〕４，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−３−オキシド
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１００mmol）１７．４ｇをＡｃＯＨ  ５０mlに溶解し、ジアセチルモノオキシム（１０．１ｇ）１eq.で処理した。反応フラスコを０℃に冷却し、無水ＨＣｌの流れを溶液中で３０分間泡立てた（僅かに発熱した）。更に１／４時間後、ＥｔＯＥｔ  １５０mlを加え、沈殿物を濾過により単離した。それにより、標記分子１８．６ｇを白色の結晶、融点１７９〜８１℃として得た。
【０２０５】
【表３０】
2004529174.tif 000062
【０２０６】
ｂ〕４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール
上記で調製した４，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−３−オキシド（７２mmol）１８．５ｇをＣＨ2Ｃｌ2  ２５０mlに溶解し、ＰＯＣｌ3（８６．４mmol）７．９０９mlで処理した。反応混合物を一晩還流し、次に砕氷／３NＮａＯＨに注意深く注いでクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で更に抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると粗生成物１９．７８ｇが明褐色の結晶として残り、それを次の工程に使用した。
【０２０７】
【表３１】
2004529174.tif 000063
【０２０８】
ｃ〕〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−アセトニトリル
ＤＭＳＯ  ７２mlに溶解したＮａＣＮ（１１０mol）５．３９ｇに、ＤＭＳＯ  １４４ml中の上記で調製した４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール１９．５７ｇの溶液を滴下漏斗により加えた（僅かに発熱した）。次に反応混合物を３５℃で１時間、４０℃で一晩保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物８．８１ｇを明黄色の結晶、融点８５〜８６℃として得た。
【０２０９】
【表３２】
2004529174.tif 000064
【０２１０】
ｄ〕〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−酢酸
上記で調製した〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−アセトニトリル（３２．６mmol）８．６９ｇをＥｔＯＨ／水＝１／１  １００mlに溶解し、ＮａＯＨペレット１０当量（１３ｇ）で処理した。加水分解を８５℃で一晩続けた。砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶化して、標記酸７．３５ｇをオフホワイトの結晶として得た。
【０２１１】
【表３３】
2004529174.tif 000065
【０２１２】
ｅ〕２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エタノール
上記で調製した〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−酢酸（２５．７mmol）７．３３ｇを無水ＴＨＦ  １２０mlに溶解し、１MＢＨ3・ＴＨＦ（２．５eq.）６４mlにより０℃で処理した。次に反応混合物を周囲温度で一晩保持した。ＭｅＯＨ及び氷で注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると粗生成物が残り、それをＭｅＯＨ中で３０分間還流して、遊離アルコールを定量で遊離した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、最後に標記化合物６．３８ｇをオフホワイトの結晶として得た。
【０２１３】
ｆ〕４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−カルバルデヒド
２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エタノール（７．３７mmol）２．００ｇをトルエン３７mlに溶解し、４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（７．３７mmol）１．２７ｇ、トリフェニルホスフィン（７．３７mmol）１．９３ｇ及びＤＩＡＤ（７．３７mmol）１．４９ｇにより０℃で連続して処理した。次に冷却浴を取り外し、撹拌を２時間続けた。次に反応混合物を真空下、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７５／２５）に付し、続いてエーテル中で沸騰させて、標記化合物１．２８ｇをオフホワイトの結晶として得た。
【０２１４】
ｇ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（１．５０mmol）０．３７４ｇをアルゴン雰囲気下、無水ＣＨ2Ｃｌ2  １６mlに溶解し、トリエチルアミン（１．２eq.）０．２５１mlで処理した。−７８℃に冷却した後、ｎＢｕ2ＢＯＴｆ（ＣＨ2Ｃｌ2中１M溶液１．６５ml）をゆっくりと加え、エノールボリネート形成を−７８℃で１５分間、０℃で５０分間続けた。再冷却した後、無水ＣＨ2Ｃｌ2  １２ml中の４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−カルバルデヒド（１．５mmol）０．６３８ｇの溶液を滴下漏斗により加え、混合物を−７８℃で３０分間、０℃で６０分間保持した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブライン及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／1）に付すと、標記化合物０．８４０ｇが白色の泡状物として最後に残った。
【０２１５】
【表３４】
2004529174.tif 000066
【０２１６】
ｈ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
上記で調製した（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン（１．２３mmol）０．８３７ｇをトリフルオロ酢酸３．２mlに溶解し、トリエチルシラン（５eq.）０．９７７mlにより０℃で処理し、次に周囲温度で１６時間保持すると、ＴＬＣは、出発材料の消滅を示した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、有機層を水及びブラインで洗浄し（水相のｐＨは約８）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物０．７０２ｇを白色の泡状物として得た。
【０２１７】
【表３５】
2004529174.tif 000067
【０２１８】
ｉ〕（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
上記で調製した（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（１．０３mmol）０．６９８ｇをＴＨＦ  ７．５mlに溶解し、１NＮａＯＨ（２．５eq.）２．５７mlで処理した。反応混合物を０℃で保持し、加水分解の進展をＴＬＣにより追跡した。１時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、エーテルで抽出して、キラル助剤を除去した。次に水層をＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔから結晶化させて、最終的に標記生成物０．３５６ｇを融点１６７〜６８℃の白色の結晶として得た。
【０２１９】
【表３６】
2004529174.tif 000068
【０２２０】
実施例２２
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
工程ｇ〕においてメトキシ誘導体の代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチルオキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例２１と同様に調製して、融点１５３〜５５℃の白色の結晶とした。
【０２２１】
【表３７】
2004529174.tif 000069
【０２２２】
実施例２３
（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
工程ｆ〕で４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1〕を使用する以外は、実施例２１と同様に調製して、融点１７３〜７５℃のオフホワイトの結晶とした。
【０２２３】
【表３８】
2004529174.tif 000070
【０２２４】
実施例２４
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
工程ｆ〕で４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1〕を使用する以外は、実施例２２と同様に調製して、融点１２６〜２８℃の白色の結晶とした。
【０２２５】
【表３９】
2004529174.tif 000071
【０２２６】
実施例２５
（Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシプロピオン酸
一連の手順を４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに４−フェニル−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例２２と同様に調製して、融点１４０〜４５℃の白色の固体とした。
【０２２７】
【表４０】
2004529174.tif 000072
【０２２８】
実施例２６
（Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
アルドールカップリング工程でエトキシ類似体の代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−プロポキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例２５と同様に調製して、融点１５１〜５４℃の白色の固体とした。
【０２２９】
【表４１】
2004529174.tif 000073
【０２３０】
実施例２７
（Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
光延反応で４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1〕を使用する以外は、実施例２６と同様に調製して、融点１４７〜５１℃のオフホワイトの固体とした。
【０２３１】
【表４２】
2004529174.tif 000074
【０２３２】
実施例２８
（Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
アルドールカップリング工程でプロポキシ誘導体の代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例２６と同様に調製して、融点１５６〜５９℃の白色の固体とした。
【０２３３】
【表４３】
2004529174.tif 000075
【０２３４】
実施例２９
（Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロピオン酸
アルドールカップリング工程でメトキシ誘導体の代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−アセチル〕−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例２８と同様に調製して、融点１９９〜２００℃の白色の固体とした。
【０２３５】
【表４４】
2004529174.tif 000076
【０２３６】
実施例３０
（Ｓ）−３−｛４−〔２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
アルドールカップリング工程でプロポキシ誘導体の代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例２７と同様に調製して、融点１６３〜１６４℃の白色の固体とした。
【０２３７】
【表４５】
2004529174.tif 000077
【０２３８】
実施例３１
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
出発材料として４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに４−イソプロピル−ベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例２３と同様に調製して、融点９５〜９７℃の明黄色の結晶とした。
【０２３９】
【表４６】
2004529174.tif 000078
【０２４０】
実施例３２
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロピオン酸
アルドールカップリング工程でメトキシ誘導体の代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−アセチル〕−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例３１と同様に調製して、融点１８１〜１８２℃の白色の結晶とした。
【０２４１】
【表４７】
2004529174.tif 000079
【０２４２】
実施例３３
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
全反応手順を３，５−ジメチルベンズアルデヒドから始める以外は、実施例２３と同様に調製して、融点１８４〜１８５℃の白色の結晶とした。
【０２４３】
【表４８】
2004529174.tif 000080
【０２４４】
実施例３４
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
全反応手順を４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジメトキシベンズアルデヒドから始める以外は、実施例２３と同様に調製して、融点１９４〜１９５℃の白色の結晶とした。
【０２４５】
【表４９】
2004529174.tif 000081
【０２４６】
実施例３５
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
全反応手順を４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジメチルベンズアルデヒドから始める以外は、実施例２８と同様に調製して、融点１９７〜１９８℃の白色の結晶とした。
【０２４７】
【表５０】
2004529174.tif 000082
【０２４８】
実施例３６
ａ〕３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
無水ＴＨＦ  ３ml中のジイソプロピルアミン（１．６９mmol）０．１７１ｇ及び１．５MｎＢｕＬｉ（ヘキサン）１．０２mlから標準的な手順に従って−１０℃でＴＨＦ中のＬＤＡ溶液を調製した。−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ  １mlに溶解したエチルメトキシアセテート（１．５４mmol）０．１８１ｇを加え、撹拌を１５分間続けてエノレート形成を完了させた。ＴＨＦ  １．５mlに溶解した４−｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド（０．３８mmol）０．１６６ｇを加え、混合物をこの温度で更に３０分間保持した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物０．１７４ｇをシンアンチ異性体として得た。全ての反応手順を４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒドから始め、光延反応で４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1〕を使用する以外は、実施例２１ａ〕〜ｆ〕の記載と同様にして、必要なアルデヒド（４−｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド）を調製した。
【０２４９】
【表５１】
2004529174.tif 000083
【０２５０】
ｂ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．３１mmol）０．１７３ｇをトリフルオロ酢酸１．０mlに溶解し、トリエチルシラン（５eq.）０．２５０mlにより０℃で処理し、次にこの温度で４時間保持すると、ＴＬＣは、出発材料の消滅を示した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3に注ぎ（水相のｐＨは約７．５）、有機層を水及びブラインで洗浄し（水相のｐＨは約８）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付して、標記化合物０．１４３１ｇを白色の結晶、融点１００〜１０２℃として得た。
【０２５１】
【表５２】
2004529174.tif 000084
【０２５２】
ｃ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
上記で調製した〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．２７mmol）０．１４２ｇをＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ４mlに溶解し、１NＮａＯＨ（２．５eq.）０．６８mlで処理した。反応混合物を周囲温度で撹拌し、加水分解の進展をＴＬＣにより追跡した。２時間後、反応混合物を砕氷／希ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化させて、最終的に標記生成物０．１０７ｇを融点１６０〜６１℃の白色の結晶として得た。
【０２５３】
【表５３】
2004529174.tif 000085
【０２５４】
実施例３７
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
全反応手順を３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例３６と同様に調製して、融点１４１〜４２℃の白色の結晶とした。
【０２５５】
【表５４】
2004529174.tif 000086
【０２５６】
実施例３８
〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてメトキシ−酢酸エチルの代わりにブトキシ−酢酸ブチルを使用する以外は、実施例３７と同様にして、融点９５〜９６℃の白色の結晶として得た。
【０２５７】
【表５５】
2004529174.tif 000087
【０２５８】
実施例３９
〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
全反応手順を３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例３８と同様に調製して、融点１６１〜１６２℃の白色の結晶とした。
【０２５９】
【表５６】
2004529174.tif 000088
【０２６０】
実施例４０
〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
全反応手順を３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例３８と同様に調製して、融点１７４〜１７５℃の白色の結晶とした。
【０２６１】
【表５７】
2004529174.tif 000089
【０２６２】
実施例４１
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてメトキシ−酢酸エチルの代わりにエトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例３８と同様に調製して、融点１４８〜１５０℃の白色の結晶とした。
【０２６３】
【表５８】
2004529174.tif 000090
【０２６４】
実施例４２
ａ〕２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ペンタ−４−エン酸エチルエステル
無水ＴＨＦ  ２５０ml中の（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステル（４９．６mmol）１１．７ｇの溶液を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１M〔ヘキサン〕１０４ml）２．１eq.で処理した。３０分間撹拌した後、臭化アリル（４．６２ml）１．１eq.を生のままでシリンジにより加え、反応混合物を−７８℃で１５分間、０℃で３０分間保持した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付して融点７６〜７８℃の標記化合物１０．５６ｇをオフホワイトの固体として得て、その他にジアルキル化生成物２．７４ｇを黄色の油状物として得た。
【０２６５】
【表５９】
2004529174.tif 000091
【０２６６】
ｂ〕２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ペンタ−４−エン酸
上記で調製した２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ペンタ−４−エン酸エチルエステル（３８．１mmol）１０．５６ｇをＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  １２０mlに溶解し、２NＮａＯＨ  ３８mlにより０℃で処理した。反応混合物をこの温度で３時間保持した。次にそれを砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、続いてＡｃＯＥｔから−２０℃で結晶化させて、標記酸８．４１ｇを融点１２１〜１２４℃の白色の結晶として得た。
【０２６７】
【表６０】
2004529174.tif 000092
【０２６８】
ｃ〕Ｎ−（１−アセチル−ブタ−３−エニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
上記で調製した２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ペンタ−４−エン酸（３３．７mmol）８．４１ｇの溶液に、ピリジン２１．２ml及びＡｃ2Ｏ（５eq.）１５．９５mlを連続して加えた。次に反応混合物を９０℃で４５分間保持した。冷却した後、水１５．８mlを加え、混合物を８５℃で３０分間再び保持して、完全な加水分解を確実にした。その後、それを砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、２NＨＣｌ及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物６．４５ｇを融点５８〜５９℃の黄色の固体として得た。
【０２６９】
【表６１】
2004529174.tif 000093
【０２７０】
ｄ〕４−アリル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール
上記で調製したＮ−（１−アセチル−ブタ−３−エニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（６．４５ｇ、２６．１mmol）を、トリフルオロ酢酸（２２eq.）４３．９mlとトリフルオロ酢酸無水物（６eq.）２１．７５mlの混合物中、４０℃で７時間、周囲温度で１６時間撹拌した。砕氷に注ぎ、ＥｔＯＥｔで２回抽出し、Ｎａ2ＣＯ3溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、最後に標記化合物４．５１ｇを無色の油状物として得た。
【０２７１】
【表６２】
2004529174.tif 000094
【０２７２】
ｅ〕３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロパン−１−オール
上記で調製した４−アリル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（４．５１ｇ、１９．７mmol）を無水ＴＨＦ  ６０mlに溶解し、９−ＢＢＮ溶液（０．５Mヘキサン）１００mlにより０℃で処理した。ヒドロホウ素化をＲＴで２時間続けた。その後、３NＮａＯＨ  ５６ml及び３０％Ｈ2Ｏ2  １１４．５mlを同時に加えると、内部温度が４５℃に上昇した。１時間後、不均質な混合物を氷水で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／３）に付して、標記化合物４．５４ｇを無色の油状物として得た。
【０２７３】
【表６３】
2004529174.tif 000095
【０２７４】
ｆ〕４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−カルバルデヒド
上記で調製した３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロパン−１−オール（４．０４mmol）１．００ｇをトルエン２１mlに溶解し、４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（４．０４mmol）０．６９６ｇ、トリフェニルホスフィン（４．０４mmol）１．０６１ｇ及びＤＩＡＤ（４．０４mmol）０．８１８ｇにより０℃で連続して処理した。次に冷却浴を取り外し、撹拌を３時間続けた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、３NＮａＯＨ及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付すと、標記化合物１．０８４ｇが明黄色のガムとして最後に残った。
【０２７５】
【表６４】
2004529174.tif 000096
【０２７６】
ｇ〕３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
無水ＴＨＦ  ４ml中のジイソプロピルアミン（１．６４mmol）０．１６６ｇ及び１．５MｎＢｕＬｉ（ヘキサン）０．９６４mlから標準的な手順に従って−１０℃でＴＨＦ中のＬＤＡ溶液を調製した。−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ  １．３mlに溶解したエチルメトキシアセテート（１．４９mmol）０．１７７ｇを加え、撹拌を１５分間続けてエノレート形成を完了させた。ＴＨＦ  ２mlに溶解した上記で調製した４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−カルバルデヒド（０．５０mmol）０．２００ｇを加え、混合物をこの温度で更に３０分間保持した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付して、標記化合物０．２２８ｇをシンアンチ異性体（無色のガム）として得た。
【０２７７】
【表６５】
2004529174.tif 000097
【０２７８】
ｈ〕〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．４４mmol）０．２２８ｇをトリフルオロ酢酸２．３mlに溶解し、トリエチルシラン（１０eq.）０．６９７mlにより０℃で処理し、次に０℃で４時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ3、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）付し、標記化合物０．１４３ｇを無色の油状物として得た。
【０２７９】
【表６６】
2004529174.tif 000098
【０２８０】
ｉ〕〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
上記で調製した〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．２８mmol）０．１４３ｇをＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  １．５mlに溶解し、３NＮａＯＨ（５eq.）０．４７mlで処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に砕氷／希ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化させて、最終的に標記生成物０．１２０ｇを融点６７〜７０℃の白色の結晶として得た。
【０２８１】
【表６７】
2004529174.tif 000099
【０２８２】
実施例４３
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
手順を４−メトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例４２と同様に調製して、白色の泡状物とした。
【０２８３】
【表６８】
2004529174.tif 000100
【０２８４】
実施例４４
〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
手順を４−メトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから始め、光延反応（工程ｆ〕）で４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617A1〕を使用する以外は、実施例４２と同様に調製して、融点１１５〜１１６℃の白色の結晶とした。
【０２８５】
【表６９】
2004529174.tif 000101
【０２８６】
実施例４５
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
アルドール反応（工程ｇ〕）でカップリングの相手としてメトキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用する以外は、実施例４４と同様にして、融点１１２〜１１４℃の白色の結晶として得た。
【０２８７】
【表７０】
2004529174.tif 000102
【０２８８】
実施例４６
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
アルドール反応（工程ｇ〕）でメトキシ酢酸エチルの代わりにイソプロポキシ酢酸エチルを使用する以外は、実施例４３と同様にして、融点１５７〜１５８℃のオフホワイトの結晶として得た。
【０２８９】
【表７１】
2004529174.tif 000103
【０２９０】
実施例４７
（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
光延反応（工程ｆ〕）で２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エタノールの代わりに３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロパン−１−オール（実施例４２ａ〕〜ｅ〕と同様にして調製）を使用する以外は、実施例２１と同様に調製して、無色の泡状物とした。
【０２９１】
【表７２】
2004529174.tif 000104
【０２９２】
実施例４８
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
光延反応（工程ｆ〕）で４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1〕を使用する以外は、実施例４３と同様に調製して、融点１０５〜１０７℃の白色の結晶とした。
【０２９３】
【表７３】
2004529174.tif 000105
【０２９４】
実施例４９
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてメトキシ−酢酸エチルの代わりにエトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例４２と同様にして、融点１４１〜１４２℃のオフホワイトの結晶として得た。
【０２９５】
【表７４】
2004529174.tif 000106
【０２９６】
実施例５０
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
手順を４−メトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに４−イソプロピル−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例４９と同様に調製して、白色の泡状物とした。
【０２９７】
【表７５】
2004529174.tif 000107
【０２９８】
実施例５１
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
手順を４−メトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例４９と同様に調製して、融点１４７〜１４９℃のオフホワイトの固体とした。
【０２９９】
【表７６】
2004529174.tif 000108
【０３００】
実施例５２
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてエトキシ−酢酸エチルの代わりにメトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例５０と同様に調製して、白色の泡状物とした。
【０３０１】
【表７７】
2004529174.tif 000109
【０３０２】
実施例５３
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてブトキシ−酢酸ブチルの代わりにエトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例４０と同様に調製して、融点１４９〜１５０℃の白色の結晶とした。
【０３０３】
【表７８】
2004529174.tif 000110
【０３０４】
実施例５４
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてブトキシ−酢酸ブチルの代わりにエトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例３９と同様に調製して、融点１５８〜１５９℃の白色の結晶とした。
【０３０５】
【表７９】
2004529174.tif 000111
【０３０６】
実施例５５
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
光延反応（工程ｆ〕）で４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1〕を使用する以外は、実施例４９と同様に調製して、融点１２１〜１２３℃の白色の結晶とした。
【０３０７】
【表８０】
2004529174.tif 000112
【０３０８】
実施例５６
〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてエトキシ−酢酸エチルの代わりにメトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例５５と同様に調製して、融点１２７〜１２９℃の白色の結晶とした。
【０３０９】
【表８１】
2004529174.tif 000113
【０３１０】
実施例５７
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
手順を４−メトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに４−イソプロピル−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例５５と同様に調製して、融点９０〜９３℃の白色の固体とした。
【０３１１】
【表８２】
2004529174.tif 000114
【０３１２】
実施例５８
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてエトキシ−酢酸エチルの代わりにメトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例５７と同様に調製して、融点１０３〜１０５℃の白色の結晶とした。
【０３１３】
【表８３】
2004529174.tif 000115
【０３１４】
実施例５９
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
手順を４−イソプロピル−ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例５７と同様に調製して、融点８９〜９５℃の白色の固体とした。
【０３１５】
【表８４】
2004529174.tif 000116
【０３１６】
実施例６０
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてエトキシ−酢酸エチルの代わりにメトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例５９と同様に調製して、融点１０５〜１０７℃の白色の結晶とした。
【０３１７】
【表８５】
2004529174.tif 000117
【０３１８】
実施例６１
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてメトキシ−酢酸エチルの代わりにエトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例４２と同様にして、融点１４１〜１４２℃のオフホワイトの結晶として得た。
【０３１９】
【表８６】
2004529174.tif 000118
【０３２０】
実施例６２
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
手順を４−メトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに４−イソプロピル−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例６１と同様に調製して、白色の泡状物とした。
【０３２１】
【表８７】
2004529174.tif 000119
【０３２２】
実施例６３
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
手順を４−メトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例６１と同様に調製して、融点１４７〜１４９℃のオフホワイトの固体とした。
【０３２３】
【表８８】
2004529174.tif 000120
【０３２４】
実施例６４
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
全反応手順を３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドの代わりに４−イソプロピル−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例５３と同様に調製して、融点１２８〜１２９℃の白色の結晶とした。
【０３２５】
【表８９】
2004529174.tif 000121
【０３２６】
実施例６５
〔Ｓ〕−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
アルドールカップリング工程で（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−ブタ−３−エニルオキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例３１と同様に調製して、融点１２４〜１２６℃の白色の固体とした。
【０３２７】
【表９０】
2004529174.tif 000122
【０３２８】
必要な構成単位（Ｓ）−４−ベンジル−３−ブタ−３−エニルオキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを下記のように調製した：
ａ〕ブタ−３−エニルオキシ−酢酸
無水ＴＨＦ  １０ml中のＮａＨ（鉱油中５０％、約２０mmol）４８０mgに、３−ブテン−１−オール（１０mmol）７２１mgを０℃で加え、混合物を５分間撹拌した（Ｈ2が発生した）。次にＴＨＦ  １０mlに溶解したブロモ−酢酸（１０mmol）１．３９ｇを加え、混合物を０℃で更に５分間、周囲温度で２時間保持した。砕氷／希ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物１．６５ｇを得て、それは鉱油で汚染されていたが、次の工程にとっては十分に純粋であった。
【０３２９】
ｂ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−ブタ−３−エニルオキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン
上記で調製したブタ−３−エニルオキシ−酢酸（９．９mmol）１．６ｇをシュウ酸塩化物（４eq.）３．３５ml＝５．０３ｇ及び一滴の無水ＤＭＦで処理した。直ぐにガスが発生し、反応混合物を３時間保持した。過剰な試薬を注意深く蒸発させ、乾燥させ、酸塩化物１．３５ｇを得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３３０】
（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１０mmol）１．７７ｇを無水ＴＨＦ  ３０mlに溶解し、−７８℃に冷却した。１．５MｎＢｕＬｉ（ヘキサン）６．６７mlをシリンジにより加え（強く発熱）、ＮＨを脱プロトン化した。１０分後、ＴＨＦ  １０mlに溶解した上記で調製した粗酸塩化物を加え、撹拌を−７８℃で３０分間、０℃で３０分間続けた。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物０．６９１ｇを無色の粘性油状物として得た。
【０３３１】
【表９１】
2004529174.tif 000123
【０３３２】
実施例６６
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸
光延反応で４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシナフタレン−１−カルバルデヒドを使用し、アルドール−カップリング反応工程でエトキシ−酢酸エチルの代わりにプロポキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例６４と同様に調製して、白色の泡状物とした。
【０３３３】
【表９２】
2004529174.tif 000124
【０３３４】
実施例６７
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
アルドール−カップリング工程でプロポキシ−酢酸エチルの代わりにエトキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例６６と同様に調製して、白色の泡状物とした。
【０３３５】
【表９３】
2004529174.tif 000125
【０３３６】
実施例６８
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
アルドール反応でカップリングの相手としてブトキシ−酢酸ブチルの代わりにイソプロポキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例３９と同様に調製して、融点１４８〜１５０℃の白色の結晶とした。前者試薬を、上記のブト−３−エニルオキシ−酢酸（実施例６５参照）に関する記載と同様にして、ｉＰｒＯＨ、ＮａＨ、ブロモ−酢酸から合成し、続いてＥｔＯＨで酸触媒エステル化した。
【０３３７】
【表９４】
2004529174.tif 000126
【０３３８】
実施例６９
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
全反応手順を３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから始め、アルドール−カップリング工程で（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−イソプロポキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例３３と同様に調製して、白色の固体とした。生成物が微量のキラル助剤で汚染されていたため、融点は測定しなかった。
【０３３９】
【表９５】
2004529174.tif 000127
【０３４０】
実施例７０
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸
アルドール−カップリング工程でメトキシ−酢酸エチルの代わりにプロポキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例５８と同様にして調製し、融点７２〜７３℃の白色の結晶とした。
【０３４１】
【表９６】
2004529174.tif 000128
【０３４２】
実施例７１
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
光延反応で４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを使用する以外は、実施例５４と同様に調製して、融点１６４〜１６５℃の白色の結晶とした。
【０３４３】
【表９７】
2004529174.tif 000129
【０３４４】
実施例７２
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸
アルドール−カップリング工程でエトキシ−酢酸エチルの代わりにプロポキシ−酢酸エチルを使用する以外は、実施例７１と同様にして調製し、融点１４０〜１４１℃の白色の結晶とした。
【０３４５】
【表９８】
2004529174.tif 000130
【０３４６】
実施例７３
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
光延反応で４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを使用する以外は、実施例６８と同様に調製して、融点１６６〜１６７℃の白色の結晶とした。
【０３４７】
【表９９】
2004529174.tif 000131
【０３４８】
実施例７４
〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
全反応手順を３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに４−イソプロピル−ベンズアルデヒドから始める以外は、実施例７３と同様に調製して、白色の泡状物とした。
【０３４９】
【表１００】
2004529174.tif 000132
【０３５０】
実施例７５
ａ〕５−メチル−２−フェニル−４−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−オキサゾール
ＴＨＦ  １９０ml中のｍ−クレゾール３．５０ｇ、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノール９．８７ｇ及びトリフェニルホスフィン１２．７３ｇの溶液を、ＴＨＦ  ７５ml中のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）８．４５ｇの溶液により０℃で２０分間処理し、褐色の溶液を２２℃で２４時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ml）と０．１NＮａＯＨ水溶液（１００ml）に分配した。有機層を水（２×１００ml）で２回洗浄し、乾燥させ、有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２０：１）に付して、標記化合物７．４３ｇ（７８％）を白色の結晶として得た。
【０３５１】
【表１０１】
2004529174.tif 000133
【０３５２】
ｂ〕２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2  ３０ml中の５−メチル−２−フェニル−４−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−オキサゾール６．００ｇ及びジクロロメチルメチルエーテル４．７０ｇの溶液を、ＴｉＣｌ4  １１．２mlにより０℃で１５分間処理し、撹拌を０℃で２．５時間続けた。赤色の溶液を１NＨＣｌ水溶液６００mlにより０℃で処理し、有機層を０．１NＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７：１）に付して、標記化合物３．４２ｇ（５２％）を淡黄色の固体として得た。
【０３５３】
【表１０２】
2004529174.tif 000134
【０３５４】
ｃ〕２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル
ｉ−ＰｒＯＨ  ３０ml中の２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド１．５０ｇ、ウィッティッヒ塩〔（エトキシ−エトキシカルボニルメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド、Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994）〕３．００ｇ及び炭酸カリウム０．９７ｇの懸濁液を２２℃で６日間撹拌した。更なる量のウィッティッヒ塩１．５０ｇ及び炭酸カリウム０．４８ｇを加え、撹拌を６０℃で一晩続け、再び、更なる量のウィッティッヒ塩１．５０ｇ及び炭酸カリウム０．４８ｇを加え、撹拌を６０℃で一晩続けた後で変換が完了した。混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2  ４０mlと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液４０mlに分配した。有機層を水４０mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：１）に付して、標記化合物１．５３ｇ（７５％）を淡黄色の固体として得た。
【０３５５】
【表１０３】
2004529174.tif 000135
【０３５６】
ｄ〕２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸
ＴＨＦ  １０ml、ＭｅＯＨ  ５ml及び水５ml中の２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル０．４０ｇの溶液に、ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ  ０．１１６ｇを２２℃で加え、撹拌を２日間続けた。黄色の溶液を蒸発させ、残渣を水２０mlに溶解し、１NＨＣｌ水溶液約２．６mlを使用してｐＨを５に調整した。懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物０．３４ｇ（９１％）を白色の固体として得た。
【０３５７】
【表１０４】
2004529174.tif 000136
【０３５８】
実施例７６
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
ＭｅＯＨ  ２ml中の２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸１００mg及びＰｄ／Ｃ（１０％）２６mgの懸濁液を、２２℃／１barで２日間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、乾燥させて、標記化合物８９mg（８９％）を淡黄色の固体として得た。
【０３５９】
【表１０５】
2004529174.tif 000137
【０３６０】
実施例７７、７８
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ  ８ml、ＴＨＦ  ２ml及びＡｃＯＨ  ０．５ml中の２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル４００mg及びＰｄ／Ｃ（１０％）９８mgの懸濁液を、２２℃／１barで一晩水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、乾燥させて、標記化合物３８０mg（９５％）を無色の油状物として得た。
【０３６１】
ｂ〕２（Ｓ）−及び２（Ｒ）−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを分取カラム（Chiralpak AD、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９８：２）で分割して、２つの標記化合物を調製した（２（Ｓ）−鏡像異性体が最初に溶離した）。
【０３６２】
２（Ｓ）−及び２（Ｒ）−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例７５ｄ〕の記載と同様にエステルの加水分解を実施して、e.e.＞９９％（Chiralpak AD、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９７：３）で２つの標記化合物を得た。分光データは、実施例７６に記載のラセミ化合物と同一であった。２（Ｓ）酸のＸ線分析により絶対配置を確立した。結晶をＣＨＣｌ3／ｎ−ヘキサンから２２℃で成長させた。
【０３６３】
実施例７９
ａ〕４−〔２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
ｍ−クレゾールの代わりに２，３−ジメチルフェノールを使用する以外は、実施例７５ａ〕と同様に標記化合物を調製して、淡黄色の固体（６．７２ｇ、６７％）として得た。
【０３６４】
【表１０６】
2004529174.tif 000138
【０３６５】
ｂ〕２，３−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド
出発材料として４−〔２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールを使用する以外は、実施例７５ｂ〕と同様に標記化合物を調製して、淡黄色の固体（４．１２ｇ、７１％）として得た。
【０３６６】
【表１０７】
2004529174.tif 000139
【０３６７】
ｃ〕３−｛２，３−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
出発材料として２，３−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例７５ｃ〕と同様に標記化合物を調製して、白色の固体（５０mg、５４％）として得た。
【０３６８】
【表１０８】
2004529174.tif 000140
【０３６９】
ｄ〕３−｛２，３−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸
出発材料として３−｛２，３−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを使用する以外は、実施例７５ｄ〕と同様に標記化合物を調製して、白色の固体（０．３２ｇ、８６％）として得た。
【０３７０】
【表１０９】
2004529174.tif 000141
【０３７１】
実施例８０
〔rac〕−３−｛２，３−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
出発材料として３−｛２，３−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸を使用する以外は、実施例７６と同様に標記化合物を調製して、白色の固体（９２mg、９１％）として得た。
【０３７２】
【表１１０】
2004529174.tif 000142
【０３７３】
実施例８１
ａ〕４−〔２−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
ｍ−クレゾールの代わりに３，５−ジメチルフェノールを使用する以外は、実施例７５ａ〕と同様に標記化合物を調製して、淡黄色の油状物（５．９４ｇ、５９％）として得た。
【０３７４】
【表１１１】
2004529174.tif 000143
【０３７５】
ｂ〕２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド
出発材料として４−〔２−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールを使用する以外は、実施例７５ｂ〕と同様に標記化合物を調製して、位置異性体の１：１混合物を淡黄色の固体（８３mg、７８％）として得た。混合物を分取ＨＰＬＣ（RP-18、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、勾配）で分離して、標記化合物を白色の固体（４１mg、３８％）として得た。
【０３７６】
【表１１２】
2004529174.tif 000144
【０３７７】
ｃ〕３−｛２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
ウィッティッヒ塩〔（エトキシ−エトキシカルボニルメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド、Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)〕２．８８ｇ及びＴＨＦ  １５mlの懸濁液を−７８℃に冷却し、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2（ＴＨＦ中１M）６．７mlで処理し、黄色の溶液を１時間かけて２２℃に温め、−７８℃に冷却した。この溶液をＴＨＦ  １５ml中の２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド１．４０ｇの溶液で処理し、撹拌を７０℃で７日間続けた。混合物を再びウィッティッヒ塩１．４４ｇとＬｉＮ（ＴＭＳ）2（ＴＨＦ中１M）３．３５mlで処理し、撹拌を７０℃で６日間続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：１）に付して、標記化合物０．５５ｇ（２９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３７８】
【表１１３】
2004529174.tif 000145
【０３７９】
ｄ〕３−｛２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸
出発材料として３−｛２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを使用する以外は、実施例７５ｄ〕と同様に標記化合物を調製して、白色の固体（１５５mg、４１％）として得た。
【０３８０】
【表１１４】
2004529174.tif 000146
【０３８１】
実施例８２
ａ〕〔rac〕−３−｛２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
メタノール１．５ml中の３−｛２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル３０mgの溶液に、ヨウ素１mg及びマグネシウム１７mgを連続して加え、撹拌を３時間続けた。更なるマグネシウム６７mgの量を加え、撹拌１．５時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（RP-18、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、勾配）で分離して、標記化合物２mg（７％）を白色の固体として得た。
【０３８２】
【表１１５】
2004529174.tif 000147
【０３８３】
ｂ〕〔rac〕−３−｛２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
出発材料として〔rac〕−３−｛２，６−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを使用する以外は、実施例７５ｄ〕と同様に標記化合物を調製して、白色の固体（１．４mg、７２％）として得た。
【０３８４】
【表１１６】
2004529174.tif 000148
【０３８５】
実施例８３、８４
ａ〕４−〔２−（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
ｍ−クレゾールの代わりに４−ヒドロキシベンゾフラン〔Synthetic Communications (1986), 16 (13) 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16,121-129〕を使用する以外は、実施例７５ａ〕と同様に標記化合物を調製して、白色の固体（２．４１ｇ、７６％）として得た。
【０３８６】
【表１１７】
2004529174.tif 000149
【０３８７】
ｂ〕４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
出発材料として４−〔２−（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールを使用する以外は、実施例７５ｂ〕と同様に標記化合物を調製して、白色の固体（０．８２ｇ、３３％）として得た。
【０３８８】
【表１１８】
2004529174.tif 000150
【０３８９】
ｃ〕２Ｚ−及び２Ｅ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸エチルエステル
出発材料として４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを使用する以外は、実施例７５ｃ〕と同様に標記化合物を調製して、２Ｚ異性体を白色の固体（０．６４ｇ、６５％）として得た。第２画分で２Ｅ異性体（７９mg、８％）を無色の油状物として得た。
【０３９０】
２Ｚ異性体のデータ
【０３９１】
【表１１９】
2004529174.tif 000151
【０３９２】
２Ｅ異性体のデータ
【０３９３】
【表１２０】
2004529174.tif 000152
【０３９４】
ｄ〕２Ｚ−及び２Ｅ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸
出発材料として２Ｚ−及び２Ｅ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸エチルエステルを使用する以外は、実施例７５ｄ〕と同様に標記化合物を調製して、２Ｅ異性体（４０mg、６７％）を白色の固体として得た。
【０３９５】
２Ｚ異性体のデータ
【０３９６】
【表１２１】
2004529174.tif 000153
【０３９７】
２Ｅ異性体のデータ
【０３９８】
【表１２２】
2004529174.tif 000154
【０３９９】
実施例８５
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸
ＭｅＯＨ  １ml及びＣＨ2Ｃｌ2  １ml中の２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸５０mg及びＰｄ／Ｃ（１０％）１２mgの懸濁液を、２２℃／１barで１時間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（RP-18、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、勾配）で精製して、標記化合物（２９mg、５７％）を白色の固体として得た。
【０４００】
【表１２３】
2004529174.tif 000155
【０４０１】
実施例８６
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸
ＭｅＯＨ  ２ml及びＣＨ2Ｃｌ2  ２ml中の２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸１００mg及びＰｄ／Ｃ（１０％）２５mgの懸濁液を、２２℃／１barで一晩水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を新たな触媒２５mgで一晩再び水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（RP-18、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、勾配）で精製して、標記化合物（５６mg、５６％）を淡黄色の固体として得た。
【０４０２】
【表１２４】
2004529174.tif 000156
【０４０３】
実施例８７、８８
ａ〕４−〔２−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
ｍ−クレゾールの代わりに７−ヒドロキシ−ベンゾフラン〔J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7〕を使用する以外は、実施例７５ａ〕と同様に標記化合物を調製して、白色の固体（２．５４ｇ、８０％）として得た。
【０４０４】
【表１２５】
2004529174.tif 000157
【０４０５】
ｂ〕７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−カルバルデヒド
出発材料として４−〔２−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールを使用する以外は、実施例７５ｂ〕と同様に標記化合物を調製した。クロマトグラフィーの代わりにＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘキサンからの結晶化により精製を達成して、白色の固体（１．５７ｇ、７１％）を得た。
【０４０６】
【表１２６】
2004529174.tif 000158
【０４０７】
ｃ〕２Ｚ−及び２Ｅ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−アクリル酸エチルエステル
出発材料として７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを使用する以外は、実施例７５ｃ〕と同様に標記化合物を調製して、２Ｚ異性体を白色の固体（０．９３ｇ、８０％）として得た。第２画分で２Ｅ異性体（８５mg、８％）を無色の油状物として得た。
【０４０８】
２Ｚ異性体のデータ
【０４０９】
【表１２７】
2004529174.tif 000159
【０４１０】
２Ｅ異性体のデータ
【０４１１】
【表１２８】
2004529174.tif 000160
【０４１２】
ｄ〕２Ｚ−及び２Ｅ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−アクリル酸
出発材料として２Ｚ−及び２Ｅ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−アクリル酸エチルエステルを使用する以外は、実施例７５ｄ〕と同様に標記化合物を調製して、２Ｚ異性体を白色の固体（０．６１ｇ、９７％）及び２Ｅ異性体を白色の固体（４８mg、７２％）として得た。
【０４１３】
２Ｚ異性体のデータ
【０４１４】
【表１２９】
2004529174.tif 000161
【０４１５】
２Ｅ異性体のデータ
【０４１６】
【表１３０】
2004529174.tif 000162
【０４１７】
実施例８９、９０
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−プロピオン酸及び〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−プロピオン酸
ＭｅＯＨ  ２ml及びＣＨ2Ｃｌ2  ２ml中の２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−アクリル酸１００mg及びＰｄ／Ｃ（１０％）２５mgの懸濁液を、２２℃／１barで一晩水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、混合物を分取ＨＰＬＣ（RP-18、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、勾配）により分離して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−プロピオン酸（１２．５mg、１２％）を得た。第２画分は、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−プロピオン酸（５０mg、５０％）を白色の固体として含有した。
【０４１８】
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−プロピオン酸のデータ
【０４１９】
【表１３１】
2004529174.tif 000163
【０４２０】
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−プロピオン酸のデータ
【０４２１】
【表１３２】
2004529174.tif 000164
【０４２２】
実施例９１
ａ〕４−〔２−（インダン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
メタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル〔PCT Int. Appl. (2000) W00008002〕（１４．２２mmol）４．００ｇ、４−インダノール（１４．９３mmol）２．００ｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩４８７．６mgをトルエン６５mlに溶解し、８０℃に加熱した。次にＫＯＨ（Ｈ2Ｏ中２M溶液１０．６６ml、２１．３３mmol）をゆっくりと加え、温度を７５〜８０℃に保持した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。水３５mlを加え、混合物を８０℃で更に５分間撹拌し、次に水相を除去した。水２０mlをトルエン相に加え、混合物を８０℃で５分間撹拌し、次に水相を除去した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、４−〔２−（インダン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール４．９０ｇ（１００％）を褐色の固体として得た。
【０４２３】
【表１３３】
2004529174.tif 000165
【０４２４】
ｂ〕７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−カルバルデヒド
４−〔２−（インダン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（１２．５２mmol）４．００ｇ及びジクロロメチルメチルエーテル（２５．０５mmol）２．２９mlをジクロロメタン３００mlに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン７５ml中の四塩化チタン（４４．６９mmol）５mlをゆっくりと加えた。得られた暗色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に１NＨＣｌ  ２００mlを０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、ベージュ色の固体４．５ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）、次にシクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付すと、７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−カルバルデヒド２．９６ｇ（６８％）がベージュ色の結晶として最後に残った。
【０４２５】
【表１３４】
2004529174.tif 000166
【０４２６】
ｃ〕２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−アクリル酸エチルエステル
７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−カルバルデヒド（４．００mmol）１．３９ｇ及び（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)〕（４．４０mmol）１．８９ｇをジクロロメタン／２−プロパノール（１／１、v/v）９mlにアルゴン下で溶解した。この溶液を−１０℃に冷却し、炭酸カリウム（６．００mmol）８５５mgを加えた。得られた懸濁液を一晩撹拌し、室温にした。更なる（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（４．４０mmol）１．８９ｇを加え、溶液を−１０℃に冷却し、炭酸カリウム（６．００mmol）８５５mgを加えた。得られた懸濁液を６０時間撹拌し、室温にした。再び（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（４．４０mmol）１．８９ｇを加え、溶液を−１０℃に冷却し、炭酸カリウム（６．００mmol）８５５mgを加えた。得られた懸濁液を一晩撹拌し、室温にした。混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル＝９５／５、次にシクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付すと、２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−アクリル酸エチルエステル１．２１５ｇ（６５．８％）がベージュ色の結晶として残った。
【０４２７】
【表１３５】
2004529174.tif 000167
【０４２８】
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
Ｐｄ／Ｃ  ２５０mgを、テトラヒドロフラン１０mlに溶解した２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−アクリル酸エチルエチルエステル（１．８４mmol）８５０mgにアルゴン下で加えた。次に雰囲気をＨ2に代え、懸濁液をＨ2雰囲気下、室温で４時間、急激に撹拌した。dicaliteで濾過し、溶媒を蒸発させると、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステル８５０mg（９９．６％）が褐色の油状物として残った。
【０４２９】
【表１３６】
2004529174.tif 000168
【０４３０】
ｅ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオン酸
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（８５０mg、１．８３mmol）をジオキサン１０mlに溶解し、次に水５ml及びＬｉＯＨ（水中１N溶液４．５８ml、４．５８mmol）を室温でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷に注ぎ、ＨＣｌ（１N）でｐＨ４に中和し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、無色の固体を得て、それを、ＣＨ3ＣＮで１５分間粉砕し、濾過し、乾燥させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオン酸４７０mg（５８．９％）を無色の結晶として得た。
【０４３１】
【表１３７】
2004529174.tif 000169
【０４３２】
実施例９２
ａ〕４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド
実施例９１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オールをメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル〔PCT Int. Appl. (2000) WO0008002〕と反応させて、５−メチル−２−フェニル−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−エチル〕−オキサゾールを得た。次に５−メチル−２−フェニル−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−エチル〕−オキサゾールをジクロロメチルメチルエーテル及び四塩化チタンで処理すると、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを黄色の固体として得た。
【０４３３】
【表１３８】
2004529174.tif 000170
【０４３４】
ｂ〕２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アクリル酸エチルエステル
実施例９１ｃ〕で記載された手順と同様にして、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドと反応させて、２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アクリル酸エチルエステルをベージュ色の固体として得た。
【０４３５】
【表１３９】
2004529174.tif 000171
【０４３６】
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例９１ｄ〕及びｅ〕で記載された手順と同様にして、２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アクリル酸エチルエステルを水素化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得た。次に〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸を無色の結晶として得た。
【０４３７】
【表１４０】
2004529174.tif 000172
【０４３８】
実施例９３
ａ〕（３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1〕０．５３７ｇ（２．００mmol）をアルゴン雰囲気下、２−プロパノール１５mlに溶解した。−２０℃に冷却した後、（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)〕０．９４４ｇ（２．２０mmol）及び無水炭酸カリウム０．４１５ｇ（３．００mmol）を加えた。得られた懸濁液を氷浴で撹拌し、室温にし、周囲温度で一晩撹拌した。同量のウィッティッヒ試薬及び炭酸カリウムの２回目の添加を−２０℃で上記と同様に実施した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２〜９：１）により精製すると、３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル０．５８６ｇ（７７％）が明黄色の油状物として最後に残った。
【０４３９】
【表１４１】
2004529174.tif 000173
【０４４０】
ｂ〕〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル０．３８３ｇ（１．００mmol）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）２０mlに溶解した。マグネシウム０．２４８ｇ（１０．２mmol）を加え、次に反応混合物を５０℃に温めた。３０分後、室温に冷却し、周囲温度で一晩撹拌した。ＨＣｌ（水中２５％）５mlを２５℃で加えた後、反応混合物を１時間激しく撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜４：１）により精製して、〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル０．３６６ｇ（９９％）を黄色を帯びた油状物として得た。
【０４４１】
【表１４２】
2004529174.tif 000174
【０４４２】
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル
〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル４．６８ｇ（１２．６mmol）をアルゴン雰囲気下、ＣＨ2Ｃｌ2  １５０mlに室温で溶解した。硫化ジメチル２３．９ml及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物１６．０３mlを一滴ずつ加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を砕氷水に注いでクエンチし、次にＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物４．９２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、ＣＨ2Ｃｌ2及びＭｅＯＨ）により精製して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プオピオン酸メチルエステル３．５１ｇ（９９％）を明黄色の固体として得た。
【０４４３】
【表１４３】
2004529174.tif 000175
【０４４４】
ｄ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを、２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール（実施例２１ａ〕〜２１ｅ〕に記載の手順と同様にして、４−クロロ−ベンズアルデヒドを２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノールに変換することにより調製）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
【０４４５】
【表１４４】
2004529174.tif 000176
【０４４６】
実施例９４
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを、２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール〔J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054〕と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
【０４４７】
【表１４５】
2004529174.tif 000177
【０４４８】
実施例９５
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを、２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール（実施例２１ａ〕〜２１ｅ〕に記載の手順と同様にして、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド〔J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31〕から、ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨウ化エチル、炭酸カリウムで処理して２−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを得て、ii）２−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノールに変換することにより調製）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
【０４４９】
【表１４６】
2004529174.tif 000178
【０４５０】
実施例９６
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを、２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール〔J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054〕と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸を無色の無定形固体として得た。
【０４５１】
【表１４７】
2004529174.tif 000179
【０４５２】
実施例９７
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを、２−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール〔PCT Int. Appl. (2000),WO0008002A1〕と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸を明黄色の無定形固体として得た。
【０４５３】
【表１４８】
2004529174.tif 000180
【０４５４】
実施例９８
ａ〕７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−カルバルデヒド
実施例９１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール〔J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7〕をメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル〔PCT Int. Appl. (2000) WO0008002〕と反応させて、４−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールを得た。４−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールをジクロロメチルメチルエーテルと四塩化チタンで処理して、７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−カルバルデヒドを黄色の固体として得た。
【０４５５】
【表１４９】
2004529174.tif 000181
【０４５６】
ｂ〕（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸
実施例１１ａ〕から１１ｃ〕で記載された手順と同様にして、７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−カルバルデヒドを、（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン及びｎＢｕ2ＢＯＴｆと反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを得た（ＮＭＲによると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っており、Tetrahedron Asymmetry 1999,1353に従って、この配置を仮に２Ｓ，３Ｒとした）。（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで還元して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２（Ｓ）−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。続いて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２（Ｓ）−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンをＴＨＦ中の１NＮａＯＨで鹸化して、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０４５７】
【表１５０】
2004529174.tif 000182
【０４５８】
実施例９９
２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−アクリル酸
２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−アクリル酸エチルエステル（実施例９１ｃ〕）（１５０mg、０．３２５mmol）をジオキサン１．７mlに溶解し、水０．９mlを加え、次にＬｉＯＨ（水中１N溶液０．８１２ml、０．８１３mmol）を室温でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを氷に注ぎ、ＨＣｌ（１N）でｐＨ４に中和し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−アクリル酸１４０ｍｇ（９９．４％）を無色の結晶として得た。
【０４５９】
【表１５１】
2004529174.tif 000183
【０４６０】
実施例１００
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオン酸
実施例１１ａ〕から１１ｃ〕で記載された手順と同様にして、７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−カルバルデヒド（実施例９１ｂ〕）を、（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン及びｎＢｕ2ＢＯＴｆと反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを得た（ＮＭＲによると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っており、Tetrahedron Asymmetry 1999,1353に従って、この配置を仮に２Ｓ，３Ｒとした）。（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで還元して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２（Ｓ）−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。続いて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２（Ｓ）−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンをＴＨＦ中の１NＮａＯＨで鹸化して、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−インダン−４−イル｝−プロピオン酸を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化させた後、無色の固体として得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD）によると、エナンチオマー過剰率が９７．７％であると判定した。
【０４６１】
【表１５２】
2004529174.tif 000184
【０４６２】
実施例１０１
ａ〕〔rac〕−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例９３ａ〕で記載された手順と同様にして、４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド、塩化ベンジル、炭酸カリウムから室温で調製）を（メトキシ−メトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド〔Tetrahedron 53 (50), 17097-17114(1997)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステルを実施例９１ｄ〕の記載と同様に水素化して、〔rac〕−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル、明バラ色の油状物を得た。
【０４６３】
【表１５３】
2004529174.tif 000185
【０４６４】
ｂ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを、２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール（実施例９５）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０４６５】
【表１５４】
2004529174.tif 000186
【０４６６】
実施例１０２
〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを、２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール〔J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054〕と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０４６７】
【表１５５】
2004529174.tif 000187
【０４６８】
実施例１０３
２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−アクリル酸
実施例９１ｃ〕で記載された手順と同様にして、７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−カルバルデヒド（実施例９８ａ〕）を、２−プロパノール中の（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)〕により、炭酸カリウムの存在下で処理して、２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−アクリル酸エチルエステルを得た。２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−アクリル酸エチルエステルを、実施例９９で記載された手順と同様に更に鹸化して、２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−アクリル酸を無色の固体として得た。
【０４６９】
【表１５６】
2004529174.tif 000188
【０４７０】
実施例１０４
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝プロピオン酸
２Ｚ−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−アクリル酸（実施例１０３）０．１７５ｇ（０．３９mmol）を、エタノール中のラセミＲｕ（ＯＡｃ）2〔３，５−キシル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕触媒により６０℃及び６０barの圧力で水素化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸０．１６７ｇを明灰色の固体として得た。
【０４７１】
【表１５７】
2004529174.tif 000189
【０４７２】
実施例１０５
ａ〕〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
〔rac〕−２−アミノ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（実施例１５ａ〕及び１５ｂ〕に記載の手順と同様にして、４−〔２−（７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール〔PCT Int. Appl. (2001)WO01/79202〕及びＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルから調製）０．３３４ｇ（０．７５mmol）及びベンゾイルアセトン０．１６１ｇ（０．９７mmol）をトルエン２５mlに溶解した。次にトリエチルアミン０．２１ml（１．５mmol）及び４−トルエンスルホン酸０．０２６ｇ（０．１５mmol）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を水／炭酸水素ナトリウム溶液に希釈し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサンと酢酸エチルの勾配）により精製して、〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．３８ｇ（８５％）を明黄色の油状物として得た。
【０４７３】
【表１５８】
2004529174.tif 000190
【０４７４】
ｂ〕〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．３３３ｇ（０．５６mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ  １：１（１０ml）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１モル）１．４ml（１．４mmol）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に１N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタンとメタノールの勾配）により精製して、〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸０．２１８ｇ（６９％）を明黄色の無定形固体として得た。
【０４７５】
【表１５９】
2004529174.tif 000191
【０４７６】
実施例１０６
ａ〕１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン
ＴＨＦ  ２０ml中の水素化ナトリウム１．７０ｇ（３９mmol）の懸濁液に、アルゴン下、酢酸エチル３．９４ml（４０mmol）、続いてエタノール０．１mlを、室温で加えた。次に、ＴＨＦ  ２０ml中の４−トリフルオロメチル−アセトフェノン３．７６ｇ（２０mmol）の溶液を２５℃未満で加え、最後にジベンゾ−１８−クラウン−６  ０．１２ｇ（０．３２mmol）を加え、反応混合物を９０分間加熱還流した。約０℃に冷却した後、反応混合物を硫酸（水中１０％溶液）２０mlで酸性化し、反応生成物をエーテルで抽出することにより単離した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。最後に、形成された残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサンと酢酸エチルの勾配）により精製して、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン３．５４ｇ（７７％）を黄色の結晶として得た。
【０４７７】
【表１６０】
2004529174.tif 000192
【０４７８】
ｂ〕〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
実施例１０５ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−アミノ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを、トルエン中の１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオンと、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、還流下で反応させて、〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを、実施例１０５ｂ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
【０４７９】
【表１６１】
2004529174.tif 000193
【０４８０】
実施例１０７
ａ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−〔３−オキソ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−プロピオン酸エチルエステル
Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン０．４１ml（２．３mmol）を、ＭｅＯＨ  １０ml中の〔rac〕−２−アミノ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．３４７ｇ（０．７７mmol）及び（Ｅ／Ｚ）−３−ブロモ−４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−ブタ−２−エン−１−オン〔PCT Int. Appl. (2000), WO0008002A1〕０．３２２ｇ（１．１６mmol）の溶液に５℃未満で加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。形成された残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサンと酢酸エチルの勾配）により精製して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−〔３−オキソ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−プロピオン酸エチルエステル０．４９ｇ（９８％）を明黄色の油状物として得た。
【０４８１】
【表１６２】
2004529174.tif 000194
【０４８２】
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−〔３−オキソ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕プロピオン酸
実施例１０５ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−〔３−オキソ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−〔３−オキソ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−プロピオン酸をバラ色の固体として得た。
【０４８３】
【表１６３】
2004529174.tif 000195
【０４８４】
実施例１０８
ａ〕４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド
実施例９１ｂ〕で記載された手順と同様に、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン〔J. Org. Chem. (2001), 66 (5), 1775-1780〕を、ジクロロメチルメチルエーテル及び四塩化チタンで処理して、４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒドを黄色の固体として得た。
【０４８５】
【表１６４】
2004529174.tif 000196
【０４８６】
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例９３ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒドを（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを実施例９１ｄ〕の記載と同様に水素化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の固体として得た。
【０４８７】
【表１６５】
2004529174.tif 000197
【０４８８】
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
水素化ナトリウム０．０３７ｇ（１．５４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ml中の〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル０．３０ｇ（１．０３mmol）の溶液に、アルゴン下、３０℃未満で少量ずつ加えた。１０分後、４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして、４−イソプロピル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノキシムから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）０．３８４ｇ（１．５４mmol）を加え、次に反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次にそれを水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。形成された残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサンと酢酸エチルの勾配）により精製して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．３５ｇ（６７％）を無色の油状物として得た。
【０４８９】
【表１６６】
2004529174.tif 000198
【０４９０】
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例９１ｅ〕で記載の手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０４９１】
【表１６７】
2004529174.tif 000199
【０４９２】
実施例１０９
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸
実施例１０８ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール及び水素化ナトリウムで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０４９３】
【表１６８】
2004529174.tif 000200
【０４９４】
実施例１１０
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０８ｂ〕）を、２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール（実施例９５）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０４９５】
【表１６９】
2004529174.tif 000201
【０４９６】
実施例１１１
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０８ｂ〕）を、２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール〔J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054〕と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０４９７】
【表１７０】
2004529174.tif 000202
【０４９８】
実施例１１２
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０８ｂ〕）を、３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロパノール（実施例４２ｅ〕）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛３−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０４９９】
【表１７１】
2004529174.tif 000203
【０５００】
実施例１１３
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０８ｂ〕）を、２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エタノール（実施例２１ａ〕〜２１ｅ〕に記載の手順と同様にして、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エタノールに変換することにより調製）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０５０１】
【表１７２】
2004529174.tif 000204
【０５０２】
実施例１１４
ａ〕（ベンジルオキシカルボニル−メトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
メチルジメトキシアセテート（１．０９４ｇ、８．１５mmol）及びＬｉＯＨ（４２０mg、１０mmol）をジオキサン５ml及び水５mlに０℃で溶解し、反応混合物を０℃で３０分間、室温で０．７５時間撹拌した。次にそれをｔＢｕＯＭｅで希釈し、ＮａＯＨ  １M／氷で洗浄した。水層をｐＨ２に酸性化し、ＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、ジメトキシ−酢酸を黄色の油状物（６００mg）として得た。同様の調製により得られたジメトキシ−酢酸（８．８６ｇ、７３．８mmol）をアセトニトリル１００mlに０℃で溶解し、ベンジルアルコール（７．３ml、７０mmol）、ＥＤＣＩ（１５ｇ、８０mmol）及びＤＭＡＰ（８５５mg、７mmol）を加え、反応混合物を室温で１８時間保持した。次にそれをＡｃＯＥｔで希釈し、水、ＨＣｌ  １M、ブライン、Ｎａ2ＣＯ3（１０％）、再びブラインで洗浄し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、ジメトキシ−酢酸エチルベンジルエステル（１０．４ｇ）を得た。粗ジメトキシ−酢酸ベンジルエステル（４．８６ｇ）に、触媒として塩化アセチル（２ml）とヨウ素（１００mg）を加え、混合物を６５℃で４時間加熱し、エーテル１００mlを加えた後、蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2  １０mlで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2  ５０ml中のトリフェニルホスフィン（２５mmol、６．６３ｇ）の溶液に加え、室温で２４時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル０．６kg、ＡｃＯＥｔ及び１／１  ＡｃＯＥｔ／エタノールで溶離）により、（ベンジルオキシカルボニル−メトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドを白色の泡状物（６．８７ｇ、６２％）として得た。
【０５０３】
【表１７３】
2004529174.tif 000205
【０５０４】
ｂ〕３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド
トルエン４００ml／水１００ml中の４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（９ｇ、６６．１０mmol）、メタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル〔PCT Int. Appl. (2000) WO0008002〕（２２．５ｇ、８０mmol）、ＫＯＨ（８０mmol、４．４８ｇ）及びテトラブチルアンモニウム−硫酸水素塩（２ｇ）を８０℃で１７時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水／氷及びブラインで洗浄し、水層をｔＢｕＯＭｅで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタンから結晶化させて、標記化合物１５ｇ（７２％）を白色の固体として得た。
【０５０５】
【表１７４】
2004529174.tif 000206
【０５０６】
ｃ〕２（Ｚ，Ｅ）−メトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸ベンジルエステル
３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（５４０mg、１．６８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ２mlに溶解し、０℃に冷却し、（ベンジルオキシカルボニル−メトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１．０４ｇ、２．１８mmol）、続いて１，１，３，３、−テトラメチルグアニジンを加え、ホスホニウム塩及び塩基（それぞれ１当量）を更に２回加えて、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＨＣｌ  １M／氷及びブラインで洗浄し、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製すると、標記化合物６０５mg（７４％）が黄色の油状物として残った。
【０５０７】
【表１７５】
2004529174.tif 000207
【０５０８】
ｄ〕〔rac〕−２−メトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
エタノール５mlに溶解した２（Ｚ，Ｅ）−メトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸ベンジルエステル（６００mg、１．２４mmol）をＰｄ−Ｃ１０％で処理し、反応混合物をＨ2雰囲気下、室温で７時間激しく撹拌した。次にセライトで濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ）に付し、結晶化させて（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）、標記化合物１４５mg（３０％）を白色の固体として得た。
【０５０９】
【表１７６】
2004529174.tif 000208
【０５１０】
実施例１１５
〔rac〕−２−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１１４ｂ〕、ｃ〕及びｄ〕で記載された手順と同様にして、バニリンをメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル〔PCT Int. Appl. (2000) WO0008002〕と反応させて、３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを得た。３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを、（ベンジルオキシカルボニル−メトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドで処理して、２（Ｚ，Ｅ）−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸ベンジルエステルを得て、それを水素化して、〔rac〕−２−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０５１１】
【表１７７】
2004529174.tif 000209
【０５１２】
実施例１１６
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例９３ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを実施例９１ｄ〕の記載と同様に水素化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを無色の固体として得た。
【０５１３】
【表１７８】
2004529174.tif 000210
【０５１４】
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１７ａ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを、２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノールと、トリフェニルホスフィン及びＤＢＡＤ（ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
【０５１５】
【表１７９】
2004529174.tif 000211
【０５１６】
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸リチウム
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（３０６mg、０．６７mmol）をジオキサン３ml及び水２mlに溶解し、水酸化リチウム５０mgを加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物をクロマトグラフィー（ＭＣＩゲル、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）に付して、リチウム塩として標記化合物１２５mg（４３％）を白色のガムとして得た。
【０５１７】
【表１８０】
2004529174.tif 000212
【０５１８】
実施例１１７
〔rac〕−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
実施例１１４ｂ〕、ｃ〕及びｄ〕で記載された手順と同様にして、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル〔PCT Int. Appl. (2000) WO0008002〕と反応させて、３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを得た。３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを、（ベンジルオキシカルボニル−メトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドで処理して、３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２（Ｚ，Ｅ）−メトキシ−アクリル酸ベンジルエステルを得て、それを水素化して、〔rac〕−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸を明黄色の油状物として得た。
【０５１９】
【表１８１】
2004529174.tif 000213
【０５２０】
実施例１１８
ａ〕２−ヒドロキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ  ２０ml中の２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ、１４．５mmol）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、トリフェニルホスフィン（９．７ｇ、３７mmol）、２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（２．８４ｇ、１４mmol）を加え、最後にＴＨＦ  ２０ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（８．５２ｇ、３７mmol）の溶液を０．７５時間かけて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製し、生成物をＡｃＯＥｔ／エーテル／ヘプタンから結晶化させて、２．２ｇ（４６％）を無色の固体として得た。
【０５２１】
【表１８２】
2004529174.tif 000214
【０５２２】
ｂ〕２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド
トルエン６ml及び水５ml中の２−ヒドロキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（５４mg、０．１６７mmol）、４−メトキシ−ベンジルクロリド（５８mg、０．３６８mmol）、ＫＯＨ（５６mg、１mmol）及びテトラブチルアンモニウム−硫酸水素塩（５０mg）の混合物を８０℃で６時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水／氷及びブラインで洗浄し、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製し、生成物をヘプタンから結晶化させて、２５mg（３４％）を白色の固体として得た。
【０５２３】
【表１８３】
2004529174.tif 000215
【０５２４】
ｃ〕２（Ｚ，Ｅ）−メトキシ−３−｛２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸ベンジルエステル
２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（４００mg、０．９０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ２mlに溶解し、０℃に冷却し、（ベンジルオキシカルボニル−メトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（実施例１１４ａ〕）（１．０４ｇ、２．１８mmol）、続いて１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１ml、８mmol）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。次にそれをＡｃＯＥｔで希釈し、ＨＣｌ（１M）／氷及びブラインで洗浄し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製すると、４２４mg（純度５０％）が油状物として残った。
【０５２５】
【表１８４】
2004529174.tif 000216
【０５２６】
ｄ〕〔rac〕−３−｛２−ヒドロキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
２（Ｚ，Ｅ）−メトキシ−３−｛２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸ベンジルエステル（３６０mg、０．６mmol）をＡｃＯＥｔ  ５mlに溶解し、反応混合物をＰｄ−Ｃ１０％の存在下、Ｈ2雰囲気下、室温で１８時間激しく撹拌した。次にセライトで濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＭＣＩゲル、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ）に付し、結晶化させて（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）、標記化合物３０mg（１３％）を白色の固体として得た。
【０５２７】
【表１８５】
2004529174.tif 000217
【０５２８】
実施例１１９
ａ〕２（Ｚ，Ｅ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2  ２ml及びＴＨＦ  １ml中の３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（５００mg、１．５６mmol）（実施例１１４ｂ〕）の０℃に冷却した溶液にＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α―ホスホノグリシントリメチルエステル（７７３mg、２．３３mmol）、続いてHunig塩基（０．５ml）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次にそれをＡｃＯＥｔで希釈し、ＨＣｌ  １M／氷及びブラインで洗浄し、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製し、結晶化させると（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）、標記化合物５４８mg（６７％）が白色の固体として残った。
【０５２９】
【表１８６】
2004529174.tif 000218
【０５３０】
ｂ〕〔rac〕−２−アミノ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル、塩酸塩
ＡｃＯＥｔ  ２０mlに溶解した２（Ｚ，Ｅ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（５５２mg、１．０５mmol）をＰｄ−Ｃ１０％の存在下、Ｈ2雰囲気下、室温で１６時間激しく撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ）に付し、生成物を結晶化させて（エーテル中ＨＣｌ）、標記化合物１７４mg（４０％）を白色の固体として得た。
【０５３１】
【表１８７】
2004529174.tif 000219
【０５３２】
ｃ〕〔rac〕−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
アニソール（２０ml）中の〔rac〕−２−アミノ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〔１．８３ｇ、４．６４mmol、ＨＣｌ塩（ジクロロメタン、炭酸ナトリウム水溶液）の抽出を介して得た〕及びベンゾイルアセトン（７．５２ｇ、４６mmol）の混合物を１９０℃で３日間還流し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）に付し、結晶化させて、白色の粉末８４０mg（３３％）を得た。
【０５３３】
【表１８８】
2004529174.tif 000220
【０５３４】
ｄ〕〔rac〕−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ）−プロピオン酸、カルシウム塩（１：０．５）
実施例１０５ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを鹸化して、粗〔rac〕−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ）−プロピオン酸（０．７９８ｇ、１．５２mmol）を得て、それをトリエチルアミン（２．２８mmol）の存在下、エタノール１０mlに溶解した。この反応混合物を６０℃で７０分間加熱し、室温に冷却し、水５ml中のＣａ（ＣＨ3ＣＯＯ）2（１３２mg、０．８４mmol）の溶液を１５分間かけて加えた。懸濁液を水５０mlで希釈し、冷却し、１時間撹拌した。カルシウム塩を濾過により単離し、水５０mlで洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体（６２０mg、７５％）を得た。
【０５３５】
【表１８９】
2004529174.tif 000221
【０５３６】
実施例１２０
ａ〕４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の炭酸カリウム（２．６８ｇ、１９．４mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の４−ヒドロキシ−ベンゾフラン（２．６ｇ、１９．４mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下、２℃で加えた（４−ヒドロキシ−ベンゾフランの調製には、G. Kneen, P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986,16, 1635-1640を参照すること）。２℃で５０分間撹拌した後、臭化ベンジル(３．３ml、１９．４mmol）を２℃で１５分間かけて加えた。懸濁液を２℃で更に３０分間、周囲温度で１．５時間撹拌した。氷水（２０ml）を加えた後、溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）により精製して、標記化合物４．３ｇ（１９．２mmol、９９％）を無色の油状物として得た。
【０５３７】
【表１９０】
2004529174.tif 000222
【０５３８】
ｂ〕４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．１ｇ、１６６mmol）を、撹拌及びアルゴン雰囲気下で冷却しながら、温度が１０℃を超えないような速度でオキシ塩化リン（１１．４ｇ、７５mmol）に滴加した。１０℃で３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ml）中の４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン（９．３ｇ、４１mmol）の溶液を３０分以内に滴加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に１００℃で加熱を続けた。１００℃で１０分後、混合物を８５℃で３時間加熱し、１０℃に冷却し、冷却しながら２５％酢酸ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１９／１）により精製して、標記化合物１．８ｇ（７mmol、１７％）を黄色の油状物として得た。
【０５３９】
【表１９１】
2004529174.tif 000223
【０５４０】
ｃ〕３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
ＴＨＦ（４０ml）中の（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（２．０４ｇ、４．８mmol）及びＤＢＵ（０．８ｇ、５．２mmol）の懸濁液をアルゴン雰囲気下、周囲温度で１０分間撹拌した〔（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドの調製は、K. K. Bach, H. R.El-Seedi, H. M. Jensen, H.B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994,50,7543-7556を参照〕。４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（０．８ｇ、３．２mmol）を加え、混合物を還流下、１２時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製して、標記化合物０．８ｇ（２．２mmol、６９％）を無色の油状物として得た。
【０５４１】
【表１９２】
2004529174.tif 000224
【０５４２】
ｄ〕〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
マグネシウム削りくず（０．５ｇ、２０．６mmol）を、メタノール（２６ml）とＴＨＦ（１３ml）中の３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（０．８ｇ、２．１８mmol）の撹拌した溶液に周囲温度で加えた。水素の発生が始まるまで懸濁液を４０℃で温めた。次に加熱浴を水浴に代えて、追加のマグネシウムの削りくず（１ｇ、４１．２mmol）を加え、反応混合物の撹拌を１２時間続けた。懸濁液を０℃に冷却し、次に全固体が溶解するまで２５％塩酸水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル溶液を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．７７ｇ、２．１６mmol、９９％）を得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０５４３】
【表１９３】
2004529174.tif 000225
【０５４４】
ｅ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル
硫化ジメチル（４．４ml、６０mmol）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（純度４６％、３．３ml、１２mmol）を、ジクロロメタン（２５ml）中の〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．８５ｇ、２．４mmol）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）により精製して、標記化合物０．４５ｇ（１．７mmol、７１％）を明黄色の油状物として得た。
【０５４５】
【表１９４】
2004529174.tif 000226
【０５４６】
ｆ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸
炭酸カリウム（３７mg、３００μmol、１．４eq.）及びヨウ化カリウム（４mg、３０μmol、０．１eq.）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）中の〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５０mg、１８９μmol）及び４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（３９mg、１８９μmol、１eq.）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１２時間振とうし、濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸メチルエステルを得た。粗〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸メチルエステルを、ＴＨＦ／エタノール／水の２：１：１混合物に溶解した。水酸化リチウム（４０mg、９４５μmol、５eq.）を加え、溶液を周囲温度で１２時間振とうした。２５％塩酸水溶液で酸性化し、溶媒を真空下で蒸発させ、続いて分取ＨＰＬＣカラムにより精製して、標記化合物（２８mg、６６μmol、３５％）を白色の固体として得た。
【０５４７】
【表１９５】
2004529174.tif 000227
【０５４８】
実施例１２１
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２０ｅ〕）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール（実施例２１ａ〕〜ｂ〕で記載された手順と同様にして、チオフェン−２−カルバルデヒド及びジアセチルモノオキシムから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）と、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０５４９】
【表１９６】
2004529174.tif 000228
【０５５０】
実施例１２２
ａ〕４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール
実施例２１ａ〕で記載された手順と同様にして、４−エチル−ベンズアルデヒドをジアセチルモノオキシムと、氷酢酸及び無水塩化水素の流れの存在下で反応させて、２−（４−エチル−フェニル）−４，５−ジメチル−オキサゾール−３−オキシドを得て、それを実施例２１ｂ〕で記載された手順と同様にジクロロメタン中のオキシ塩化リンで更に処理して、４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを無色の結晶として得た。
【０５５１】
【表１９７】
2004529174.tif 000229
【０５５２】
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２０ｅ〕）を４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０５５３】
【表１９８】
2004529174.tif 000230
【０５５４】
実施例１２３
ａ〕２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール
実施例２１ａ〕で記載された手順と同様にして、４−tert−ブチル−ベンズアルデヒドをジアセチルモノオキシムと、氷酢酸及び無水塩化水素の流れの存在下で反応させて、２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４，５−ジメチル−オキサゾール−３−オキシドを得て、それを実施例２１ｂ〕で記載された手順と同様にジクロロメタン中のオキシ塩化リンで更に処理して、２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾールを無色の固体として得た。
【０５５５】
【表１９９】
2004529174.tif 000231
【０５５６】
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２０ｅ〕）を２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾールと、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０５５７】
【表２００】
2004529174.tif 000232
【０５５８】
実施例１２４
ａ〕４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール
実施例２１ａ〕で記載された手順と同様にして、４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドをジアセチルモノオキシムと、氷酢酸及び無水塩化水素の流れの存在下で反応させて、２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−オキサゾール−３−オキシドを得て、それを実施例２１ｂ〕で記載された手順と同様にジクロロメタン中のオキシ塩化リンで更に処理して、４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを無色の液体として得た。
【０５５９】
【表２０１】
2004529174.tif 000233
【０５６０】
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２０ｅ〕）を４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０５６１】
【表２０２】
2004529174.tif 000234
【０５６２】
実施例１２５
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸エチルステル
メタノール（１７ml）中の３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（４２０mg、１．１５mmol）（実施例１２０ｃ〕）の溶液を１０％パラジウム担持炭（１００mg）により周囲温度で２０時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）に付して、標記化合物２４０mg（０．８６mmol、７５％）を無色の液体として得た。
【０５６３】
【表２０３】
2004529174.tif 000235
【０５６４】
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸エチルエステルを、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールと、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル〕−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０５６５】
【表２０４】
2004529174.tif 000236
【０５６６】
実施例１２６
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２５ａ〕）を、４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例１２２ａ〕）と、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０５６７】
【表２０５】
2004529174.tif 000237
【０５６８】
実施例１２７
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２５ａ〕）を、２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール（実施例１２３ａ〕）と、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０５６９】
【表２０６】
2004529174.tif 000238
【０５７０】
実施例１２８
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２５ａ〕）を、４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例１２４ａ〕）と、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル｝−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０５７１】
【表２０７】
2004529174.tif 000239
【０５７２】
実施例１２９
ａ〕４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４．２ml、４４４mmol）を、撹拌及びアルゴン雰囲気下で冷却しながら、温度が１０℃を超えないような速度でオキシ塩化リン（１８．３ml、２００mmol）に滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ml）中の１−ベンジルオキシ−３−メチル−ベンゼン（２２ｇ、１１１mmol）の溶液を３０分以内に滴加した（１−ベンジルオキシ−３−メチルベンゼンの調製には、D. Bogdal, J. Pielichowski, A. Boron, Syn. Commun. 1998,28,3029-3039を参照すること）。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に１１０℃で加熱を続けた。１１０℃で１０分後、混合物を９０℃で３．５時間保持し、１０℃に冷却し、冷却しながら２５％酢酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１９／１）により精製して、標記化合物４．３ｇ（１９mmol、１７％）を黄色の固体として得た。
【０５７３】
【表２０８】
2004529174.tif 000240
【０５７４】
ｂ〕３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（３．７９ｇ、８．８mmol）及び炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．６mmol）を、イソプロパノール（１０ml）中の４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（０．８ｇ、３．５mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０℃で加えた〔（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドの調製には、K. K. Bach, H. R.El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I.Thomson, K. B. G.Torssell, Tetrahedron 1994,50,7543-7556を参照すること〕。懸濁液を６０℃に加熱した。１２時間後と２０時間後に、（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（各回３．７９ｇ、８．８mmol）と炭酸カリウム（各回１．４６ｇ、１０．６mmol）を再び加えた。３６時間後、懸濁液を濾取し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製して、標記化合物０．７ｇ（２．１mmol、５８％）を黄色の液体として得た。
【０５７５】
【表２０９】
2004529174.tif 000241
【０５７６】
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
メタノール（５０ml）中の３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（１ｇ、２．９mmol）の溶液を１０％パラジウム担持炭（２５０mg）により周囲温度で２時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物６００mg（２．４mmol、８１％）を黄色の液体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０５７７】
【表２１０】
2004529174.tif 000242
【０５７８】
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸
１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールと、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
【０５７９】
【表２１１】
2004529174.tif 000243
【０５８０】
実施例１３０
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸
１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２９ｃ〕）を、４−クロロメチル−５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾールと、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
【０５８１】
【表２１２】
2004529174.tif 000244
【０５８２】
実施例１３１
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２９ｃ〕）を、４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例１２２ａ〕）と、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
【０５８３】
【表２１３】
2004529174.tif 000245
【０５８４】
実施例１３２
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２９ｃ〕）を、２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール（実施例１２３ａ〕）と、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
【０５８５】
【表２１４】
2004529174.tif 000246
【０５８６】
実施例１３３
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２９ｃ〕）を、４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例１２４ａ〕）と、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
【０５８７】
【表２１５】
2004529174.tif 000247
【０５８８】
実施例１３４
（Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝プロピオン酸
実施例１１ａ〕〜１１ｃ〕で記載された手順と同様にして、３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（実施例１１７）を、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−ブタ−３−エニルオキシ−アセチル）−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−ブタ−３−エニルオキシ−アセチル）−オキサゾリジン−２−オンの調製には、M. T. Crimmins, A. L. Choy, J. Am. Chem. Soc. 1999,121,5653-5660を参照すること）及びｎＢｕ2ＢＯＴｆと反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た（ＮＭＲによると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っており、D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C.Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999,10,1353-1367に従ってこの配置を仮に２Ｓ，３Ｒとした）。（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで還元して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。続いて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンをＴＨＦ中の１MＮａＯＨで鹸化して、（Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０５８９】
【表２１６】
2004529174.tif 000248
【０５９０】
実施例１３５
３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に、３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル｛実施例１１４ｃ〕で記載された手順と同様にして３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（実施例１１７）及び（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G.Torssell, Tetrahedron 1994,50, 7543-7556）から調製｝を鹸化して、３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸を無色の結晶として得た。
【０５９１】
【表２１７】
2004529174.tif 000249
【０５９２】
実施例１３６
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例２１ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２０ｅ〕）を、〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−メタノール（R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, D.Westmacott, J. Med. Chem. 1991,34,772-777）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−３−{４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０５９３】
【表２１８】
2004529174.tif 000250
【０５９４】
実施例１３７
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例２１ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２９ｃ〕）を、〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−メタノール（R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, D.Westmacott, J. Med. Chem. 1991,34,772-777）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−３−{４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０５９５】
【表２１９】
2004529174.tif 000251
【０５９６】
実施例１３８
〔rac〕−３−｛４−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２０ｅ〕）を４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノキシムから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）と、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０５９７】
【表２２０】
2004529174.tif 000252
【０５９８】
実施例１３９
２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様にして、４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒドの調製にはH. H. Hodgson, T. A.Jenkinson, J. Chem. Soc. 1929,469,1639-1641を参照すること）を４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２１ａ及びｂ〕）で記載された手順と同様にして４−イソプロピル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノキシムから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）と、炭酸カリウムの存在下で反応させて、４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−ベンズアルデヒドを得た。実施例１２０ｃ〕で記載された手順と同様に、４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−ベンズアルデヒドを（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド〔（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドの調製には、K. K. Bach, H. R.El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen,I. Thomson, K. B. G.Torssell, Tetrahedron 1994,50,7543-7556を参照すること〕とＤＢＵの存在下で反応させて、２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸を明緑色の固体として得た。
【０５９９】
【表２２１】
2004529174.tif 000253
【０６００】
実施例１４０
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸
実施例１０８ｃ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル〔PCT Int. Appl.(2001), WO01/40172A1〕を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾール〔Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044で記載されているようにベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから調製〕及び水素化ナトリウムで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸を無色のガムとして得た。
【０６０１】
【表２２２】
2004529174.tif 000254
【０６０２】
実施例１４１
（Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
実施例１１ａ〕〜１１ｃ〕で記載された手順と同様にして、３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（実施例１１７）を、（Ｓ）−４−ベンジル−３−プロポキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（実施例２６）及びｎＢｕ2ＢＯＴｆと反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−プロポキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た（ＮＭＲによると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っており、D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C.Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999,10,1353-1367に従ってこの配置を仮に２Ｓ，３Ｒとした）。（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−プロポキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで還元して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。続いて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを、ＴＨＦ中の１MＮａＯＨで鹸化して、（Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６０３】
【表２２３】
2004529174.tif 000255
【０６０４】
実施例１４２
ａ〕２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（０．３８ml、０．７６mmol）中のＬＤＡの撹拌した２M溶液に、ＴＨＦ（３ml）中のブタ−３−エニルオキシ−酢酸エチルエステル（１２０mg、０．７６mmol）の冷却した（−７８℃）溶液を−７８℃で加えた（ブタ−３−エニルオキシ−酢酸エチルエステルの調製には、A. F. Noels, A. Demonceau, N. Petiniot, A. J. Hubert, P.Teyssie, Tetrahedron 1982,38,2733-2739を参照すること）。溶液を１０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３ml）中の３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（２５４mg、０．７６mmol、実施例１１７）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌを−７８℃で加えてクエンチした。溶液を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製して、標記化合物１６０mg（０．３２mmol、４３％）をジアステレオマーの混合物として無色の油状物として得た。
【０６０５】
【表２２４】
2004529174.tif 000256
【０６０６】
ｂ〕２Ｚ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸−エチルエステル
ジクロロメタン（２ml）中の２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（１５０mg、０．３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（５５μl、０．４mmol）及びメタンスルホン酸塩化物（４２μl、０．３６mmol）を０℃で連続して加えた。反応を一晩かけて周囲温度に温め、次に飽和ＮａＨＣＯ3を加えてクエンチした。層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−３−メタンスルホニルオキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、これをＴＨＦ（２ml）に溶解した。ＤＢＵ（１３９μl、０．９mmol）を周囲温度で加え、混合物を５０℃で８時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製して、標記化合物７９mg（０．１６６mmol、５５％）を鮮黄色の油状物として、２Ｅ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル２９mg（６１μmol、２０％）を鮮黄色の油状物として得た。
【０６０７】
Ｚ異性体のデータ：
【０６０８】
【表２２５】
2004529174.tif 000257
【０６０９】
ｃ〕２Ｚ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に、２Ｚ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸エチルエステルを鹸化して、２Ｚ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸を無色の固体として得た。
【０６１０】
【表２２６】
2004529174.tif 000258
【０６１１】
実施例１４３
２Ｅ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に、２Ｅ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（実施例１４２ｂ〕）を鹸化して、２Ｚ−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸を無色の油状物として得た。
【０６１２】
【表２２７】
2004529174.tif 000259
【０６１３】
実施例１４４
ａ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
炭酸セシウム（９７mg、３００μmol、１．５eq.）及び微量のヨウ化カリウムを、アセトン（４ml）中の〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（５０mg、２００μmol、１eq.、実施例１２９ｃ〕）及び４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（７２mg、３００μmol、１．５eq.、実施例２１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして２−クロロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノキシムクロリドから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）の溶液に加えた。混合物を還流下、１２時間加熱し、濾取し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び氷冷１M塩酸に取った。有機物をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製して、標記化合物７２mg（１６０μmol、７９％）を無色の油状物として得た。
【０６１４】
【表２２８】
2004529174.tif 000260
【０６１５】
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
【０６１６】
【表２２９】
2004529174.tif 000261
【０６１７】
実施例１４５
〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
１４４ａ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２９ｃ〕）を、４−クロロメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして３−クロロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノキシムから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０６１８】
【表２３０】
2004529174.tif 000262
【０６１９】
実施例１４６
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ−フェニル｝−プロピオン酸
実施例２１ｆ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２９ｃ〕）を３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オール（J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A.Jeffrey, T. M. Willson, International Patent Appl., Publication No. WO0008002 (A1), 2000）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸エチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
【０６２０】
【表２３１】
2004529174.tif 000263
【０６２１】
実施例１４７
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
１４４ａ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２９ｃ〕）を、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノキシムから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６２２】
【表２３２】
2004529174.tif 000264
【０６２３】
実施例１４８
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
１４４ａ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２９ｃ〕）を、４−クロロメチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして２−メトキシ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノキシムから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例１２０ｆ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を白色の固体として得た。
【０６２４】
【表２３３】
2004529174.tif 000265
【０６２５】
実施例１４９
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０８ｂ〕）を、２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール（実施例２１ａ〕〜２１ｅ〕に記載の手順と同様にして、４−クロロ−ベンズアルデヒドを２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノールに変換することにより調製）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
【０６２６】
【表２３４】
2004529174.tif 000266
【０６２７】
実施例１５０
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例９３ａ〕で記載された手順と同様にして、４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド、塩化ベンジル、炭酸カリウムから室温で調製）を（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50 (25), 7543-56(1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステルを実施例９１ｄ〕の記載と同様に水素化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た。
【０６２８】
【表２３５】
2004529174.tif 000267
【０６２９】
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸
１０８ｃ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール及び水素化ナトリウムで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６３０】
【表２３６】
2004529174.tif 000268
【０６３１】
実施例１５１
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例９１ｂ〕で記載された手順と同様にして、７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール〔J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7〕、塩化ベンジル、炭酸カリウムから室温で調製）をジクロロメタン中のジクロロメチルメチルエーテルと０℃で反応させて、７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−カルバルデヒドを得た。実施例９３ａ〕で記載された手順と同様にして、７−ベンジルオキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−カルバルデヒドを、２−プロパノール中の（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド及び炭酸カリウムで処理して、３−（７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。実施例９３ｂ〕で記載された手順と同様にして、３−（７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中のマグネシウムにより５０℃で還元して、〔rac〕−３−（７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを得て、続いて実施例９３ｃ〕で記載された手順と同様にして、ベンジル保護官能基をジクロロメタン中の硫化ジメチル及び三フッ化ホウ素ジエチルエテラートにより室温で除去して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。
【０６３２】
【表２３７】
2004529174.tif 000269
【０６３３】
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔７−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル〕−プロピオン酸
１０８ｃ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール及び水素化ナトリウムで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔７−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル〕−プロピオン酸メチルエステルを得て、それを更に実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔７−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル〕−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６３４】
【表２３８】
2004529174.tif 000270
【０６３５】
実施例１５２
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸
１０８ｃ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５１ａ〕）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノキシムから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）及び水素化ナトリウムで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得て、それを更に実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６３６】
【表２３９】
2004529174.tif 000271
【０６３７】
実施例１５３
〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５１ａ〕）を、２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール（実施例９５）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６３８】
【表２４０】
2004529174.tif 000272
【０６３９】
実施例１５４
〔rac〕−３−（７−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１７ａ〕に記載の手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５１ａ〕）を、２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール（実施例２１ａ〕〜２１ｅ〕に記載の手順と同様にして、４−クロロ−ベンズアルデヒドを２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノールに変換することにより調製）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（７−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを、実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（７−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
【０６４０】
【表２４１】
2004529174.tif 000273
【０６４１】
実施例１５５
〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
１０８ｃ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５１ａ〕）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロメチル−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２１ａ〕及びｂ〕で記載された手順と同様にして４−tert−ブチル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノキシムから、続いてＰＯＣｌ3で処理することにより調製）及び水素化ナトリウムで処理して、〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを得て、それを更に実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の無定形固体として得た。
【０６４２】
【表２４２】
2004529174.tif 000274
【０６４３】
実施例１５６
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１１ａ〕から１１ｃ〕で記載された手順と同様にして、３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（実施例１１４ｂ〕）を（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン及びｎＢｕ2ＢＯＴｆと反応させて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た（ＮＭＲによると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っており、Tetrahedron Asymmetry 1999,1353に従ってこの配置を仮に２Ｓ，３Ｒとした）。（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで還元して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。続いて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンをＴＨＦ中の１NＮａＯＨで鹸化して、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD）により、エナンチオマー過剰率が９９．３％であると判定した。
【０６４４】
【表２４３】
2004529174.tif 000275
【０６４５】
実施例１５７
（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１１ａ〕から１１ｃ〕で記載された手順と同様にして、３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（実施例１１７）を（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン及びｎＢｕ2ＢＯＴｆと反応させて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た（ＮＭＲによると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っており、Tetrahedron Asymmetry 1999,1353に従ってこの配置を仮に２Ｓ，３Ｒとした）。（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで還元して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。続いて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンをＴＨＦ中の１NＮａＯＨで鹸化して、（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD）よると、エナンチオマー過剰率が９８．８％であると判定した。
【０６４６】
【表２４４】
2004529174.tif 000276
【０６４７】
実施例１５８
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１１４ｂ〕、ｃ〕及びｄ〕で記載された手順と同様にして、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル〔PCT Int. Appl. (2000) WO0008002〕と反応させて、３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを得た。３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを（ベンジルオキシカルボニル−エトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（実施例１１４ａ〕の（ベンジルオキシカルボニル−メトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドの合成で記載された手順と同様にして調製）で処理して、２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸ベンジルエステルを得て、それを水素化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６４８】
【表２４５】
2004529174.tif 000277
【０６４９】
実施例１５９
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１１４ｂ〕、ｃ〕及びｄ〕で記載された手順と同様にして、３−アリル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル〔PCT Int. Appl. (2000) WO0008002〕と反応させて、３−アリル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを得た。３−アリル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを（ベンジルオキシカルボニル−エトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（実施例１１４ａ〕の（ベンジルオキシカルボニル−メトキシ−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドの合成で記載された手順と同様にして調製）で処理して、３−｛３−アリル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸ベンジルエステルを得て、それを水素化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６５０】
【表２４６】
2004529174.tif 000278
【０６５１】
実施例１６０
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１１ａ〕から１１ｃ〕で記載された手順と同様にして、３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（実施例１１４ｂ〕で記載された手順と同様にして４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド及びメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから調製）を（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン及びｎＢｕ2ＢＯＴｆと反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た（ＮＭＲによると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っており、Tetrahedron Asymmetry 1999,1353に従ってこの配置を仮に２Ｓ，３Ｒとした）。（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで還元して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。続いて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンをＴＨＦ中の１NＮａＯＨで鹸化して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralcel-OJ）によると、エナンチオマー過剰率が９８．７％であると判定した。
【０６５２】
【表２４７】
2004529174.tif 000279
【０６５３】
実施例１６１
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１１ａ〕から１１ｃ〕で記載された手順と同様にして、２−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（実施例１１４ｂ〕で記載された手順と同様にして４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド及びメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから調製）を（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン及びｎＢｕ2ＢＯＴｆと反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−｛２−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た（ＮＭＲによると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っており、Tetrahedron Asymmetry 1999,1353に従ってこの配置を仮に２Ｓ，３Ｒとした）。（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−｛２−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで還元して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。続いて（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オンをＴＨＦ中の１NＮａＯＨで鹸化して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６５４】
【表２４８】
2004529174.tif 000280
【０６５５】
実施例１６２
〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
アルドール工程で求電子カップリングの相手として非置換４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下、４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al〕及び２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノールから調製〕を使用する以外は、実施例６８と同様に調製して、融点１４６〜１４７℃のオフホワイトの固体とした。
【０６５６】
【表２４９】
2004529174.tif 000281
【０６５７】
実施例１６３
（Ｓ）−２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
工程ａ〕でカップリングの相手として（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−イソプロポキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例１１と同様に調製して、融点１６７〜１６８℃のオフホワイトの結晶とした。前記試薬は上記実施例６５で記載された方法と同様にして、イソプロポキシ−酢酸及び（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンから調製した。
【０６５８】
【表２５０】
2004529174.tif 000282
【０６５９】
実施例１６４
ａ〕〔rac〕−３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
〔rac〕−３−（４−アリルオキシ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル〔〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１５０ａ〕）及びアセトン中の臭化アリル、炭酸カリウムから６０℃で調製〕０．８７ｇ（２．６５mmol）を、溶媒なしで１６０℃で２時間撹拌した。暗色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）により精製して、〔rac〕−３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル０．８２ｇ（９４％）を黄色の油状物として得た。
【０６６０】
【表２５１】
2004529174.tif 000283
【０６６１】
ｂ〕〔rac〕−３−｛３−アリル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１７ａ〕で記載された手順と同様にして、〔rac〕−３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中の２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノールと、トリフェニルホスフィン及びＤＢＡＤ（ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛３−アリル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例９１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛３−アリル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
【０６６２】
【表２５２】
2004529174.tif 000284
【０６６３】
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造することができる。
成分                              錠剤１個当たり
式Ｉの化合物                      １０．０〜１００．０mg
乳糖                            １２５．０mg
トウモロコシデンプン              ７５．０mg
タルク                              ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム            １．０mg
【０６６４】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造することができる。
成分                            カプセル剤１個当たり
式Ｉの化合物                      ２５．０mg
乳糖                            １５０．０mg
トウモロコシデンプン              ２０．０mg
タルク                              ５．０mg
【０６６５】
実施例Ｃ
注射用液剤は下記の組成を有することができる。
式Ｉの化合物                        ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
注射用液剤用水                加えて１．０mlとする
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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