(57)【要約】癲癇を含む痙攣疾患の抑制に有用な方法および化合物を開示する。本発明の方法および化合物は、発作発生および/または癲癇誘発を抑制または予防する。本発明の化合物の調製法も開示する。本発明の化合物は式(XIV)を含み、式中のR9〜R12は請求項1に記載の通りである。
2004527535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2004527535.tif 000084
または
【化２】
2004527535.tif 000085
または
【化３】
2004527535.tif 000086
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R10は水素、アルキル、アリール、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの抗発作発生化合物または抗癲癇誘発化合物。
【請求項２】
R9がアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R9がメチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R9がメチルである、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
R9がヒドロキシアルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
R9がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R9がヒドロキシメチルである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R9が臭素、フッ素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R9が臭素である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R9がチオエーテルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R9がアルキニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R9がヘキシニルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R10が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
R10がアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
R10がメチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群より選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R10がメチルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
R11が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
R11がアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
R11がイソプロピルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R11がsec-ブチルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２１】
R11がアリールアルキルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２２】
R11がフェニルアルキルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R11がニトロ置換フェニルアルキルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R12が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項２５】
R12がアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
R12がアリールアルキルである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
R12がフェニルアルキルである、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
R12がニトロ置換フェニルアルキルである、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、下記式
【化４】
2004527535.tif 000087
【化５】
2004527535.tif 000088
【化６】
2004527535.tif 000089
【化７】
2004527535.tif 000090
【化８】
2004527535.tif 000091
【化９】
2004527535.tif 000092
【化１０】
2004527535.tif 000093
【化１１】
2004527535.tif 000094
【化１２】
2004527535.tif 000095
【化１３】
2004527535.tif 000096
【化１４】
2004527535.tif 000097
【化１５】
2004527535.tif 000098
【化１６】
2004527535.tif 000099
【化１７】
2004527535.tif 000100
【化１８】
2004527535.tif 000101
【化１９】
2004527535.tif 000102
【化２０】
2004527535.tif 000103
【化２１】
2004527535.tif 000104
【化２２】
2004527535.tif 000105
【化２３】
2004527535.tif 000106
【化２４】
2004527535.tif 000107
【化２５】
2004527535.tif 000108
【化２６】
2004527535.tif 000109
【化２７】
2004527535.tif 000110
【化２８】
2004527535.tif 000111
【化２９】
2004527535.tif 000112
【化３０】
2004527535.tif 000113
および薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、下記式
【化３１】
2004527535.tif 000114
【化３２】
2004527535.tif 000115
【化３３】
2004527535.tif 000116
【化３４】
2004527535.tif 000117
【化３５】
2004527535.tif 000118
【化３６】
2004527535.tif 000119
【化３７】
2004527535.tif 000120
【化３８】
2004527535.tif 000121
【化３９】
2004527535.tif 000122
【化４０】
2004527535.tif 000123
および薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
R9が臭素であり、R10が水素であり、R12が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が、下記式
【化４１】
2004527535.tif 000124
【化４２】
2004527535.tif 000125
【化４３】
2004527535.tif 000126
【化４４】
2004527535.tif 000127
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
R10が水素であり、R11がアリールアルキルであり、R12が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３４】
R9が水素であり、R10が水素であり、R11がアリールアルキルであり、R12が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３５】
R9が臭素であり、R10が水素であり、R11がアリールアルキルであり、R12が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３６】
化合物が、
【化４５】
2004527535.tif 000128
または薬学的に許容されるその塩である、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が、
【化４６】
2004527535.tif 000129
または
【化４７】
2004527535.tif 000130
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項３８】
痙攣疾患を阻止する必要のある被験者において痙攣疾患を阻止するのに有効な量の請求項1記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む抗痙攣性薬学組成物。
【請求項３９】
痙攣疾患を阻止する必要のある被験者において痙攣疾患を阻止するのに有効な量の請求項29記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む抗痙攣性薬学組成物。
【請求項４０】
痙攣疾患を阻止する必要のある被験者において痙攣疾患を阻止するのに有効な量の請求項30記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む抗痙攣性薬学組成物。
【請求項４１】
痙攣疾患を阻止する必要のある被験者において痙攣疾患を阻止するのに有効な量の請求項31記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む抗痙攣性薬学組成物。
【請求項４２】
痙攣疾患を阻止する必要のある被験者において痙攣疾患を阻止するのに有効な量の請求項32記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む抗痙攣性薬学組成物。
【請求項４３】
痙攣疾患を阻止する必要のある被験者において痙攣疾患を阻止するのに有効な量の請求項36記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む抗痙攣性薬学組成物。
【請求項４４】
痙攣疾患を阻止する必要のある被験者において痙攣疾患を阻止するのに有効な量の請求項37記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む抗痙攣性薬学組成物。
【請求項４５】
痙攣疾患が癲癇である、請求項37〜44のいずれか一項記載の抗痙攣性薬学組成物。
【請求項４６】
化合物が抗発作発生性である、請求項45記載の抗痙攣性薬学組成物。
【請求項４７】
化合物が抗癲癇誘発性である、請求項45記載の抗痙攣性薬学組成物。
【請求項４８】
発作発生を治療または予防する必要のある被験者における発作発生を治療または予防する方法であって、発作発生が該被験者において治療または予防されるように、発作発生を阻止するのに有効な量の請求項1、29、30、31、32、36、37、55〜63のいずれか一項に記載の化合物を該被験者に投与する段階を含む、方法。
【請求項４９】
被験者における癲癇誘発を治療または予防する方法であって、癲癇誘発が該被験者において治療または予防されるように、癲癇誘発を阻止するのに有効な量の請求項1、29、30、31、32、36、37、55〜63のいずれか一項に記載の化合物を該被験者に投与する段階を含む、方法。
【請求項５０】
請求項1、29、30、31、32、36、37、55〜63のいずれか一項に記載の化合物と、発作発生が被験者において治療または予防されるように治療的に有効量の化合物を該被験者に投与するための指示とを備えた、被験者における発作発生を治療または予防するためのキット。
【請求項５１】
請求項1、29、30、31、32、36、37、55〜63のいずれか一項に記載の化合物と、癲癇誘発が被験者において治療または予防されるように治療的に有効量の化合物を該被験者に投与するための指示とを備えた、被験者における癲癇誘発を治療または予防するためのキット。
【請求項５２】
検出可能なマーカーで標識された請求項1、29、30、31、32、36、37、55〜63のいずれか一項に記載の化合物を被験者に投与する段階と、該被験者の脳のニューロンのNMDA受容体への化合物の結合の増加を測定し、これにより、該被験者における癲癇誘発状態を診断する段階とを含む、被験者における癲癇誘発状態を診断する方法。
【請求項５３】
頭部外傷を患う被験者における発作を治療または予防する方法であって、発作が該被験者において治療または予防されるように一定量の請求項1、29、30、31、32、36、37、55〜63のいずれか一項に記載の化合物を該被験者に投与する段階を含む、方法。
【請求項５４】
発作が癲癇により引き起こされる、請求項52記載の方法。
【請求項５５】
化合物が、
【化４８】
2004527535.tif 000131
【化４９】
2004527535.tif 000132
【化５０】
2004527535.tif 000133
【化５１】
2004527535.tif 000134
【化５２】
2004527535.tif 000135
【化５３】
2004527535.tif 000136
【化５４】
2004527535.tif 000137
【化５５】
2004527535.tif 000138
【化５６】
2004527535.tif 000139
【化５７】
2004527535.tif 000140
【化５８】
2004527535.tif 000141
【化５９】
2004527535.tif 000142
【化６０】
2004527535.tif 000143
【化６１】
2004527535.tif 000144
である、請求項1記載の化合物。
【請求項５６】
下記式
【化６２】
2004527535.tif 000145
【化６３】
2004527535.tif 000146
の抗発作発生化合物または抗癲癇誘発化合物。
【請求項５７】
化合物が、
【化６４】
2004527535.tif 000147
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が、
【化６５】
2004527535.tif 000148
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項５９】
化合物が、
【化６６】
2004527535.tif 000149
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項６０】
化合物が、
【化６７】
2004527535.tif 000150
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項６１】
化合物が、
【化６８】
2004527535.tif 000151
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項６２】
化合物が、
【化６９】
2004527535.tif 000152
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項６３】
化合物が、
【化７０】
2004527535.tif 000153
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は「抗癲癇誘発剤（Anti-Epileptogenic Agents）」と題する2001年4月11日に出願された米国仮特許出願第60/282,987号(代理人文書番号第NCI-109-1号)、「抗発作剤としてのピリミジン化合物（Pyrimidine Compound as Anti-Seizure Agents）」と題する2001年4月23日に出願された米国仮特許出願第60/285,940号(代理人文書番号第NCI-109-2号)、および「抗発作発生剤および/または抗癲癇誘発剤としてのピリミジン化合物（Pyrimidine Compounds as Anti-Ictogenic and/or Anti-Epileptogenic Agents）」と題する2001年8月7日に出願された米国仮特許出願第60/310,748号(代理人文書番号第NCI-109-3号)、ならびに「抗癲癇誘発剤（Anti-Epileptogenic Agents）」と題する2002年3月13日に出願された米国仮特許出願第10/099,934号(代理人文書番号第NCI-006CP号)について優先権を主張する。これらの出願はそれぞれ全内容が参照として本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癲癇は、世界中の何十万人もの人が罹患している、発作を伴う重度の神経学的病態である。臨床的には、発作は、脳においてニューロンの集合体から突然電気が放電されることから生じる。結果として生じる神経細胞活性は、制御不可能な動きなどの症状となって顕在化する。
【０００３】
発作は、「発作発生(ictogenesis)」と称される過程を通してニューロン集合体からの過剰な電気放電により引き起こされる単一の独立した臨床事象である。従って、発作は、単なる癲癇の症状である。癲癇は、正常な脳が変化し、「癲癇誘発」と称される過程を通じて反復性発作に感受性となる、根底にある一連の病的変換を特徴とする動的でしばしば進行的な過程である。発作発生および癲癇誘発は共通の生化学的経路を有すると考えられているが、二つの過程は同一ではない。発作発生(時間的および空間的な発作の開始および伝播)は、数秒間または数分間におよび起こる急速で明確な電気的/化学的事象である。癲癇誘発(正常な脳が、「癲癇誘発焦点」の開始および成熟により、自発的で偶発的で時間制限的な反復性発作に感受性の状態に転換される漸進的な過程)は、一般的に数ヶ月から数年間かけて生じる、緩徐な生化学的過程および/または組織学的過程である。癲癇誘発は二相過程である。第1相癲癇誘発は、最初の発作前の癲癇誘発過程の開始であり、発作、疾病(例えば髄膜炎)、または頭部への事故的打撃または脳に行われた外科手術などの外傷の結果であることが多い。第2相癲癇誘発とは、発作にすでに感受性である個人が、依然として、頻度および/または重度の増加中の発作にさらに一層感受性となる過程を意味する。癲癇誘発に関与する過程は明確に確定されていないが、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体により媒介されるニューロン間の興奮連関のアップレギュレーションが関与すると考える研究者もいる。また、γ-アミノ-酪酸(GABA)受容体により媒介されるニューロン間の抑制連関のダウンレギュレートを示唆する研究者もいる。
【０００４】
癲癇発作が致死的であることは稀であるが、多数の患者が、発作の破壊的で危険性のある結果を避けるための薬物療法を必要としている。多くの場合、薬物療法は長期間必要とされ、生涯、処方薬を服用し続けなければならない場合もある。さらに、癲癇の管理に使用される薬物には、長期使用に伴う副作用があり、薬価がかなり高い場合もある。
【０００５】
古い抗痙攣薬(例えばフェニトイン、バルプロ酸塩、およびカルバマゼピン)(イオンチャネル遮断剤)ならびに新しい薬剤(例えばフェルバメート、ガバペンチン、およびチアガビン)を含む、多種多様の薬物が癲癇発作の管理に使用できる。β-アラニンは、抗痙攣活性ならびにNMDA抑制活性およびGABA作動性刺激活性を示すと報告されているが、臨床的には使用されていない。現在入手可能な承認されている癲癇薬は抗痙攣剤であり、本明細書において「抗痙攣剤」という用語は、「抗発作」または「抗発作発生」と同義語であり；これらの薬物は、発作発生を遮断することにより発作を抑止できるが、癲癇誘発を遮断しないことから、癲癇には影響を及ぼさないと考えられている。従って、癲癇の治療に使用できる薬物は多数あるにも関わらず(すなわち、癲癇発作に伴う痙攣抑止により)、癲癇誘発を特徴とする病的変化の治療に一般的に承認されている薬物は全くない。癲癇誘発過程を抑制する一般的に承認されている方法は全くなく、抗癲癇誘発剤として認識されている一般的に承認されている薬物は全くない。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は下記式（式XIV）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル（例えば、ヒドロキシル基またはカルボキシル基における）の抗発作発生および/または抗癲癇誘発化合物を提供する：
【化１】
2004527535.tif 000003
または
【化２】
2004527535.tif 000004
または
【化３】
2004527535.tif 000005
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；R10は水素、アルキル、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；R11は水素またはアルキルであり；R12は水素またはアルキルである)。
【０００７】
本発明はまた、薬学的に許容される担体と組み合わせて任意の上記化合物を含む薬学的組成物をも含む。例えば、本発明は痙攣疾患（例えば、癲癇）を阻止する必要のある被験者においてその痙攣疾患を阻止するのに有効な量の1つまたは複数の上記化合物、および薬学的に許容される担体を含む、抗痙攣性薬学組成物を含む。
【０００８】
他の局面では、本発明は、発作発生を治療または予防する必要のある被験者において、被験者に一定量の1つまたは複数の上記化合物を投与して被験者における発作発生を阻止し、それによって被験者おける発作発生を治療または予防する段階を含む、発作発生を治療または阻止する方法を特徴とする。
【０００９】
他の局面では、本発明は、癲癇誘発を治療または予防する必要のある被験者において、被験者に一定量の1つまたは複数の上記化合物を投与して被験者における癲癇誘発を阻止し、それによって被験者における癲癇誘発を治療または予防する段階を含む、癲癇誘発を治療または予防する方法を特徴とする。
【００１０】
さらに、本発明は、上記化合物の1つ、および発作発生が被験者において治療または予防されるように治療上有効量の化合物を被験者に投与するための指示を含む、被験者における発作発生を治療または予防するためのキットを提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、上記化合物の1つ、および癲癇誘発が被験者において治療または予防されるように治療上有効量の化合物を被験者に投与するための指示を含む、被験者において癲癇誘発を治療または予防するためのキットを提供する。
【００１２】
本発明はさらに、検出可能なマーカーで標識した上記化合物の1つを被験者に投与する段階と、被験者の脳のニューロンのNMDA受容体への化合物の結合の増加を測定し、被験者における癲癇誘発状態を診断する段階とを含む、被験者における癲癇誘発状態を診断する方法を含む。
【００１３】
本発明はさらに、頭部外傷を患う被験者において、発作が被験者において治療または予防されるように一定量の上記化合物の1つを被験者に投与する段階を含む、発作を治療または予防する方法に関する。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、癲癇および痙攣疾患の治療、癲癇誘発の抑制、および発作発生の抑制に有用な方法および薬剤；ならびに、本発明の抗痙攣剤および抗癲癇誘発剤の調製法に関する。本発明はさらに、痙攣疾患治療のための薬学的組成物、および本発明の抗痙攣化合物を含むキットにも関する。
【００１５】
I．定義
便宜上、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に使用される特定の用語をここに集める。
【００１６】
「癲癇誘発に関連した経路中の一過程」という用語には、第1相または第2相の癲癇誘発中に起こり、組織、すなわち中枢神経系(CNS)、例えば脳の組織における癲癇誘発変化をもたらす、生化学的過程または事象が含まれる。癲癇誘発に関連した経路中の過程の例は、下記に、より詳細に考察する。
【００１７】
「NMDA受容体拮抗作用に関連した疾患」という用語には、NMDA受容体の異常(例えば過剰)活性を、NMDA受容体の拮抗作用により治療できる、被験者の疾患が含まれる。癲癇は、過剰なNMDA系の活性に関連した疾患である。過剰なNMDA系の活性に関連した疾患のその他の非制限的な例には、疼痛、卒中、不安、精神分裂病、その他の精神病、脳虚血、ハンチントン舞踏病、運動神経疾患、アルツハイマー病、AIDS痴呆、ならびに、過剰なNMDA受容体活性が疾患の少なくとも原因の一部であるその他の疾患(ヒトおよび動物における)が含まれる。例えば、Schoeppら、Eur J.Pharmacol.203:237-243(1991)；Leesonら、J.Med.Chem34:1243-1252(1991)；Kulagowskiら、J.Med.Chem.37:1402-1405(1994)；Mallamoら、J.Med.Chem.37:4438-4448(1994)；およびそれに引用されている文献を参照されたい。
【００１８】
「痙攣疾患」という用語には、被験者が、痙攣、例えば癲癇発作に起因する痙攣に患っている、疾患が含まれる。痙攣疾患には、癲癇および非癲癇性痙攣、例えば、被験者への痙攣剤の投与に起因する痙攣が含まれるがこれに限定されない。
【００１９】
「癲癇誘発抑制」という用語には、癲癇誘発過程の予防、遅延、停止、または回復が含まれる。
【００２０】
「抗癲癇誘発剤」という用語には、薬剤を被験者に投与した場合に、癲癇誘発を抑制できる薬剤が含まれる。
【００２１】
「抗痙攣剤」という用語には、薬剤を被験者に投与した場合に、発作発生を抑制(例えば予防、遅延、停止、または回復)できる薬剤が含まれる。
【００２２】
「ファルマコフォア」という用語は当技術分野において既知であり、これには、選択した生化学的作用、例えば酵素の阻害、受容体への結合、イオンのキレート形成などを果たすことのできる分子部分が含まれる。選択したファルマコフォアは、二つ以上の生化学的作用を有することができ、例えば、ある酵素の阻害剤であり、同時に第二酵素のアゴニストであることができる。治療剤は、同じまたは異なる生化学活性を有することのできる、一つ以上のファルマコフォアを含むことができる。当業者は、類似の構造および/または特性(例えば生物学的作用)を有する多くのファルマコフォアを合わせて、最適化または「平均ファルマコフォア」構造を予測または設計し得ることを認識していると考えられる。このような平均的なファルマコフォア構造は、個々のファルマコフォアを使用して平均的な構造を作製するといった望ましいレベルの生物学的作用を与え得る。
【００２３】
「陰性基」とは、生理的pHにおいて負に荷電した基を意味する。好ましい陰性基には、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルフィネート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、またはホスホロチオエートもしくはその機能的等価体が含まれる。陰性基の「機能的等価体」という用語には、生物学的等価体、例えばカルボキシレート基の生物学的等価体が含まれる。生物学的等価体には、標準的な生物学的に等価な等価体および非標準的な生物学的に等価な等価体の両方が含まれる。標準的および非標準的な生物学的等価体は当技術分野において既知である。例えば、Silverman,R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、アカデミックプレス社：CA州サンディエゴ所在、1992、19〜23頁を参照されたい。特に好ましい陰性基はカルボキシレートである。
【００２４】
「β-アミノアニオン化合物」という用語には、2-炭素スペーサー単位により陰性基から離れている、例えば-NRaRb(RaおよびRbは、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールオキシカルボニルであり得るか、または、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に、環の原子数が3〜8である環式部分を形成している)などの、アミノ基を有する化合物が含まれる。従って、例えば、β-アミノアニオン化合物は、亜構造式A-C-C-NRaRb(Aは陰性基である)により示すことができる。好ましいβ-アミノアニオン化合物には、β-アミノ酸およびその類似体が含まれる。ある好ましい態様において、β-アミノアニオン化合物はβ-アラニンまたはタウリンではない。
【００２５】
「還元的脱硫」という用語は当技術分野において既知であり、化合物から硫黄を還元的に除去する過程を意味する。還元的脱硫条件は当技術分野において既知であり、例えば、TiCl4/LiAlH4またはラネーニッケル/H2による処理が含まれる。一般に、Kharash,NおよびMeyers,C.Y.「The Chemistry of Organic Sulfur Compounds」Pergamon Press、ニューヨーク(1996)第2巻を参照されたい。
【００２６】
「被験者」という用語は当技術分野において既知であり、恒温動物、より好ましくは、類人猿、サルおよびヒトの他に、ヒト以外の動物(例えば、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ヒツジ、ウマ、ウシ)を含む哺乳動物を意味する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
【００２７】
特記しない限り、本発明の化学基は、置換されていても非置換でもよい。さらに、特記しない限り、この化学的置換基も置換されていても非置換でもよい。さらに、複数の置換基が、化学基または置換基上に存在してもよい。置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホルミル、トリメチルシリル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、および芳香族部分もしくはへテロ芳香族部分が含まれる。
【００２８】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル(脂環式)基、アルキルで置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキルで置換されたアルキル基を含む、飽和脂肪族基を意味する。好ましい態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に30以下の炭素原子を有し(例えば直鎖ではC1〜C30、分岐鎖ではC3〜C30)、より好ましくは骨格に20以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に4〜10個の炭素原子、より好ましくは環構造に5、6または7個の炭素を有する。
【００２９】
さらに、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の一つ以上の炭素上の水素が置換基で置換されているアルキル部分を意味する。このような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。炭化水素鎖上の部分は、それ自体、適宜、置換されていてもよいことが当業者には理解される。シクロアルキルはさらに、例えば、前記した置換基で置換されていてもよい。「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキルである(例えばフェニルメチル(すなわちベンジル))。
【００３０】
「アリール」という用語は、0〜4個のヘテロ原子を含み得る5員環および6員環の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。アリール基にはまた、多環縮合芳香族基、例えばナフチル、キノリル、インドリルなどが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するこのようなアリール基はまた、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族」とも称し得る。芳香族環(例えばフェニル、インドール、チオフェン)は、前記したような置換基(例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分)により、一つ以上の環位置において置換されていてもよい。アリール基はまた、脂環式または芳香族でない複素環式環と縮合または架橋して、テトラリンなどの多環を形成できる。
【００３１】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、前記したアルキルに対して、長さおよびあり得る置換基の点から、不飽和脂肪族基の類似体が含まれるが、それぞれ少なくとも一つの二重結合または三重結合および少なくとも二つの隣接炭素原子が含まれる。
【００３２】
明細書および図面に使用したような「選択的な単結合/二重結合」は、点線を伴う実線で示され、適宜EまたはZ立体配置の単結合または二重結合であり得る二つの炭素原子の間の共有結合を意味する。例えば、下記構造はシクロヘキサンまたはシクロヘキセンを示すことができる。
【化４】
2004527535.tif 000006
【００３３】
炭素数を特記しない限り、「低級アルキル」とは、前記したようなアルキル基を意味するが、1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子をその骨格構造に有する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、類似した鎖長(および少なくとも2つの炭素原子)を有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである。
【００３４】
「ヘテロサイクリル」または「複素環式基」という用語は、3〜10員環、より好ましくは4〜7員環構造を意味し、環構造には、一つ以上のヘテロ原子、例えば2、3、または4個のヘテロ原子が含まれる。複素環式基は、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどが含まれる。複素環式環は、一つ以上の位置において、前記したような置換基(ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含む)で置換されていてもよい。
【００３５】
「ポリサイクリル」または「多環式基」という用語は、二つ以上の炭素が二つの隣接している環に共通している、例えば環が「縮合環」である、二つ以上の環式環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/または複素環)を意味する。隣接していない原子により連結している環は、「架橋」環と称される。多環の各々の環は、前記したような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分)により置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書に使用したような「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【００３７】
本明細書に使用したような「アリールアルデヒド」という用語は、式Ar-C(O)Hにより示される化合物を意味し、ここでのArは、アリール部分(前記したような)であり、-C(O)Hはホルミル基またはアルデヒド基である。好ましい態様において、アリールアルデヒドは、(置換または非置換)ベンズアルデヒドである。多種多様なアリールアルデヒドが商業的に入手可能であるか、または、市販の前駆体から慣用的な手順により調製することもできる。アリールアルデヒドの調製手順には、Vilsmeier-Haack反応(例えばJutz.Adv.Org.Chem.9、pt.1、225-342(1976)を参照されたい)、Gatterman反応(Truce、Org.React.9、37-72(1957))、Gatterman-Koch反応(Crounse、Org.React.5、290-300(1949))、およびReimer-Tieman反応(WynbergおよびMeijer、Org.React.28、1-36(1982))が含まれる。
【００３８】
本発明のいくつかの化合物の構造は、不斉炭素原子を含むことに留意されたい。従って、このような不斉から生じる異性体(例えば全ての鏡像異性体およびジアステレオマー)が、特記しない限り本発明の範囲内に含まれると理解する。そのような異性体は標準的な分離技術により、および立体化学制御合成法により、実質的に純粋な形で得ることができる。すなわち、特記しない限り、あらゆるキラル炭素中心は(R)または(S)立体化学であり得る。さらに、アルケンは、適宜、E幾何またはZ幾何を含むことができる。
【００３９】
さらに、当業者であれば、記述した化学構造はいくつかの可能な互変異性体を示すことがあり、本発明はそれらの互変異性体を含むことを理解することと思われる。
【００４０】
II．痙攣疾患を治療する方法
一つの局面において、本発明は、痙攣疾患(癲癇を含む)を治療する方法を提供する。
【００４１】
一つの局面において、本発明は、被験者における癲癇誘発を抑制する方法を提供する。該方法には、それを必要とする被験者に、被験者における癲癇誘発が抑制されるように、癲癇誘発に関連した経路中の一過程を変調する薬剤の有効量を投与する段階が含まれる。
【００４２】
前記したように、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体により媒介されるニューロン間の興奮連関のアップレギュレーション、および、γ-アミノ-酪酸(GABA)受容体により媒介されるニューロン間の抑制連関のダウンレギュレートは両方共、癲癇誘発に関与している。癲癇誘発に関連した経路中の他の過程には、癲癇誘発に関与する神経伝達物質である一酸化窒素(NO)遊離；過剰に遊離された場合にニューロンへの傷害を媒介し得るカルシウム(Ca2+)の遊離；過剰な亜鉛(Zn2+)に起因する神経毒性；過剰な鉄(Fe2+)に起因する神経毒性；および酸化的細胞傷害に起因する神経毒性が含まれる。従って、好ましい態様において、癲癇誘発を抑制するために被験者に投与できる薬剤は、好ましくは、癲癇誘発に関連した少なくとも一つの経路中の一つ以上の過程を抑制できる。例えば、癲癇誘発の抑制に有用な薬剤は、脳組織中のNOの遊離を減少できるか、NOの癲癇誘発作用を減弱でき；NMDA受容体に拮抗でき；内因性GABA抑制を増大でき；電位開口型イオンチャネルを遮断でき；Ca2+、Zn2+、またはFe2+を含むカチオンの遊離を減少できるか、該カチオンの遊離濃度を減少できるか(例えばキレート形成により)、またはその他の方法で該カチオンの癲癇誘発作用を低減できる。ある好ましい態様において、癲癇誘発を抑制するために被験者に投与できる薬剤は、癲癇誘発に関連した少なくとも一つの経路中の少なくとも二つの過程を抑制できる。
【００４３】
癲癇誘発に関連した経路中の過程を変調できるファルマコフォアの非制限的な例には以下が含まれる：
・NOシンターゼ阻害剤、例えばL-アルギニンおよびそのアルキル化誘導体
・NMDA受容体のアンタゴニスト、例えば(R)-α-アミノ酸。例えば、NMDA受容体阻害剤の一般的総説に関する、Leeson,P.D.およびIverson,L.L.、J.Med.Chem.(1994)37:4053-4067を参照されたい；
・内因性GABA抑制増強剤、例えばGABAアミノトランスフェラーゼ失活剤、例えばγ-ビニル-GABA。例えば、GABA受容体アゴニストおよびアンタゴニストの総説に関する、Krogsgaard-Larsen,Pら、J.Med.Chem.(1994)37:2489-2505を参照されたい；
・Ca2+、Zn2+、またはFe2+のキレート化剤、例えばEDTA、EGTA、TNTA、2,2-ビピリジン-4,4-ジカルボキシレート、エンテロバクチン、ポルフィリン、クラウンエーテル、およびアザクラウンエーテルなど；ならびに
・抗酸化剤、例えばビタミンCおよびE、カロテノイド、例えばβ-カロテン、ブチル化フェノール、トロロクス(トコフェロール類似体)、セレニウムおよびグルタチオン。
【００４４】
一つの好ましい態様において、該薬剤はNMDA受容体に拮抗し、内因性GABA抑制を増強する。ある好ましい態様において、該薬剤は経口投与する。好ましくは、経口投与後に、該薬剤は、能動輸送シャトル機序により被験者の神経系に輸送される。能動輸送シャトルの非制限的な例は、アミノ酸を血液脳関門(BBB)を通過して輸送できる、大きな中性アミノ酸輸送体である。
【００４５】
被験者に投与する段階は、本発明の抗痙攣および/または抗癲癇誘発化合物まで代謝される化合物を被験者に投与する段階を含むことができる。例えば、本発明の方法はインビボで本発明の治療化合物に変換されるプロドラッグの使用を含む。例えば、上記Silverman、ch.8を参照のこと。そのようなプロドラッグを使用して体内分布を変え、典型的には血液-脳障壁を横切ることのない化合物を血液-脳障壁を横切るようにし、または治療用化合物の薬物動態を変える。例えば、陰性基、例えばカルボキシル基をエチルまたは脂肪官能基によりエステル化しカルボン酸エステルを得ることができる。カルボン酸エステルを被験者に投与する場合、エステルを酵素により、または酵素によらずに開裂させ、陰性基を露呈させることができる。
【００４６】
他の例示的な態様では、本発明の方法は被験者にウラシルの誘導体またはその類似体（置換ピリミジン、UMPおよびウリジン、またはその類似体を含む）を投与する段階を含む。ウラシル化合物またはその代謝産物、例えばジヒドロウラシルまたはβ-ウレイドプロピオン酸を投与すると、本発明の活性化合物がインビボ形成される。したがって、好ましい態様では、本発明の方法は置換もしくは未置換ウラシル、ジヒドロウラシルまたはβ-ウレイドプロピオン酸化合物、またはその誘導体もしくは類似体（またはその薬学的に許容されるそれらの塩またはエステル）を、例えば、ウラシル、ジヒドロウラシルまたはβ-ウレイドプロピオン酸化合物を痙攣疾患の治療に有効なβ-アミノ酸化合物に変換して、痙攣疾患を治療するおよび/または癲癇誘発を阻止するのに有効な量で、投与の必要な被験者に投与する段階を含んでもよい。
【００４７】
このように、ある態様では、被験者に投与するための好ましい化合物は、インビボでβ-アミノアニオン化合物に変換できる置換ウラシルなどのピリミジンを含む。好ましい態様では、化合物は下記式(式V)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルにより表すことができる：
【化５】
2004527535.tif 000007
(式中、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル（シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびアラルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ（未置換および置換アミノを含む）、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニルとしてもよく；または、R9およびR10はそれらが結合している2-炭素ユニットと共に4〜8員を有する炭素環または複素環を形成し；R11は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；R10およびR11は、それらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に4〜8員を有する複素環を形成し；およびR12は水素、アルキル、アリールおよび炭水化物（例えば糖、例えばリボースまたはデオキシリボース）からなる群より選択される)。他の態様では、化合物は下記式（式Va）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルにより表すことができる：
【化６】
2004527535.tif 000008
(式中、R9a、R9b、R10a、R10bはそれぞれ水素、アルキル（シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびアラルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ（未置換および置換アミノを含む）、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニルとしてもよく；または、R9aおよびR9bはそれらが結合している2-炭素ユニットと共に4〜8員を有する炭素環または複素環を形成し；またはR10aおよびR10bはそれらが結合している2-炭素ユニットと共に4〜8員を有する炭素環または複素環を形成し；または、R9aおよびR9bの1つがR10aおよびR10bの1つと一緒になり、それらが結合している2-炭素ユニットと共に、4〜8員を有する炭素環または複素環を形成し；R11は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；または、R10aおよびR10bの1つがR11と一緒になり、それらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に4〜8員を有する複素環を形成し；R12は水素、アルキル、アリールおよび炭水化物（例えば糖、例えばリボースまたはデオキシリボース）からなる群より選択される)。
【００４８】
本発明の化合物の好ましい群は下記式を含む：
【化７】
2004527535.tif 000009
(式中、R9（それぞれ、他のR9基（もし存在するなら）とは独立して選択される）、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。
【００４９】
他の好ましい化合物の群は下記式を含む：
【化８】
2004527535.tif 000010
(式中、R9、R10、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。以下の化合物がより好ましい：
【化９】
2004527535.tif 000011
(式中、R9、R10、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。
【００５０】
さらに他の好ましい化合物の群は下記式を含む：
【化１０】
2004527535.tif 000012
(式中、R9（それぞれ、他のR9基（もし存在するなら）とは独立して選択される）、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。
【００５１】
対応するジヒドロウラシル化合物も本発明の範囲内である：
【化１１】
2004527535.tif 000013
【化１２】
2004527535.tif 000014
【化１３】
2004527535.tif 000015
(式中、R9（それぞれ、他のR9基（もし存在するなら）とは独立して選択される）、R10、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。全ての可能な立体異性体も含まれる。
【００５２】
5-フルオロウラシル(5FU)などのピリミジン化合物が抗新生物剤として使用されている。5FUおよび同様の化合物の抗癌活性は「自己不活化基質」機序によるものだと考えられており、この機序では5FUはDNA合成において重要な酵素であるチミジル酸シンターゼを阻害する。好ましい態様では、痙攣疾患の治療（癲癇誘発の阻止）のために本発明に従い投与されるピリミジンおよびジヒドロピリミジン化合物はチミジル酸シンターゼをそれほど阻害しない。理論に縛られることは望まないが、ピリミジン化合物によるチミジル酸シンターゼの阻害は、ピリミジン環の5位（すなわち、式5のR9）に陰性官能基が存在すると増大させることができ、そのため、ピリミジン環の5位（すなわち、式5のR9）に非陰性官能基を有するそのような化合物を提供することにより減少させることができると考えられる。さらに、チミジル酸シンターゼに結合するピリミジン化合物の能力を減少させるのに十分な立体的に嵩高い置換基を提供することにより、チミジル酸シンターゼの阻害を減少させることができると考えられる。このように、好ましい態様では、本発明による投与用の式Vの化合物では、R9は陰性(すなわち、中性または陽性)官能基（例えば、アルキル、アリールなど）である。好ましい態様では、式VのR9およびR10の少なくとも1つは立体的に嵩高い官能基(例えば、長鎖または分枝アルキル、置換アリールなど)であり、またはR9およびR10は共に炭素環または複素環を形成する。
【００５３】
本発明に使用するためのピリミジンおよびジヒドロピリミジン化合物の限定的でない例を、その例示的な活性代謝産物と共に、図1に示す。
【００５４】
図1に示されるように、β-アラニン、ウラシルおよびジヒドロウラシルは代謝的に関連する。従って、β-アラニンに類似するウラシルおよびジヒドロウラシル化合物は、例えば下記式を含む本発明の範囲内にある。
【化１４】
2004527535.tif 000016
【００５５】
置換または未置換ウラシル、およびその誘導体または類似体の使用はとりわけ好都合である。ある一定のウラシル化合物は、ラットにおける抗発作モデルで試験した場合、抗発作発生特性（のみ）を有することが見い出されているからである。例えば、Medicinal Chemistry Volume V;W.J.Close、L.Doub、M.A.Spielman；編集者W.H.Hartung；John Wiley & Sons(1961)を参照のこと。このように、化合物（ウラシル）のプロドラッグ形態は抗発作活性を有することができ、代謝産物β-アミノアニオン化合物は抗癲癇活性および/または抗痙攣活性を有しうる。これらの活性は、単独でおよび組み合わせて、哺乳類（ヒトを含む）における痙攣疾患に対する有効な治療法を提供することができる。
【００５６】
ある態様では、本発明の活性作用物質はNMDA受容体のグリシン結合部位に結合することによりNMDA受容体に拮抗する。ある好ましい態様では、作用物質は、グリアGABA取り込みを減少させることによりGABA阻害を増大させる。ある他の態様では、作用物質は経口投与される。さらに他の態様では、方法は作用物質を薬学的に許容される媒質に溶解させて投与する段階を含む。
【００５７】
他の態様では、本発明は被験者における痙攣疾患および癲癇誘発の両方を阻止するための方法を提供する。本方法は投与を必要とする被験者に、a)ナトリウムまたはカルシウムイオンチャネルをブロックし、またはカリウムまたは塩化物イオンチャネルを開かせ；ならびにb)NMDA受容体拮抗作用；内因性GABA阻害の増強；カルシウム結合；鉄結合；亜鉛結合；NOシンターゼ阻害および抗酸化剤活性からなる群より選択される少なくとも1つの活性を有する作用物質を有効量投与する段階を含み、そのため被験者において癲癇誘発が阻止される。
【００５８】
ナトリウムおよび/またはカルシウムイオンチャネル活性の遮断薬は当技術分野では周知であり、本発明の化合物および方法において(二官能性分子に関連して下記で記述するように)A部分として使用することができる。同様に、カリウムまたは塩化物イオンチャネルを開かせる任意の化合物を本発明の化合物および方法におけるA部分として使用することができる。NMDA受容体のアンタゴニストおよび内因性GABA阻害の増強剤は当業者には周知であり、本発明の方法および化合物において使用することができる。例えば、2,3-キノキサリンジオンはNMDA受容体拮抗活性を有することが報告されている(例えば、米国特許第5,721,234号を参照のこと)。例示的なカルシウムおよび亜鉛キレートは、上記のものの他に、二価陽イオンのキレーションのために当技術分野で周知の部分、例えばエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコールビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸などを含む。例示的な鉄キレートはエンテロバクチン、ピリドキサルイソニコチニルヒドラゾン、N,N'-ビス(2-ヒドロキシベンゾイル)-エチレンジアミン-N,N'-二酢酸(HBED)、および1-置換-2-アルキル-3-ヒドロキシ-4-ピリドン、例えば1-(2'-カルボキシエチル)-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-ピリドン、ならびにキレート鉄に対する技術分野で周知の他の部分を含む。NOシンターゼ活性を阻害する化合物は当技術分野において周知であり、例として、とりわけL-配置のNγ-置換アルギニン類似体が挙げられ、例えば、L-Nγ-ニトロ-アルギニン(脳NOシンターゼの特異的阻害剤)、L-Nγ-アミノ-アルギニン、およびL-Nγ-アルキル-アルギニン；またはそれらのエステル、好ましくはメチルエステルである。例示的な抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α-トコフェロールを含むトコフェロールなどが挙げられる。
【００５９】
他の態様では、本発明は痙攣疾患を阻止するための方法を提供する。本発明は投与を必要とする被験者に、下記式(式IV)で表されるジオキサピペラジン(ジケトピペラジンとしても周知)または薬学的に許容されるその塩を有効量投与する段階を含み、そのため痙攣疾患が阻止される：
【化１５】
2004527535.tif 000017
(式中、Arは未置換または置換アリール基を表し；R7は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または-(CH2)n-Yであって、nは1〜4の整数であり、Yはチアゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；R6およびR6*はそれぞれ、水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである)。好ましい態様では、R7は水素、メチルまたはフェニルではない。好ましい態様では、化合物はシクロ-D-フェニルグリシル-(S-Me)-L-システインである。ジオキサピペラジンを合成するためには、例えば、Kopple、K.D.ら、J.Org.Chem. 33:862(1968)；Slater、G.P.Chem Ind.（London）32:1092(1969)；Grahl-Nielsen、O.Tetrahedron Lett.1969:2827(1969)を参照のこと。選択したジオキサピペラジン化合物の合成は下記実施例において記述する。
【００６０】
他の態様では、本発明は癲癇誘発および発作発生を同時に阻止するための方法を提供する。方法は投与を必要とする被験者に、下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩を有効量投与し、癲癇誘発を阻止する段階を含む：
【化１６】
2004527535.tif 000018
(式中、Arは未置換または置換アリール基を表し；R7は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または-(CH2)n-Yであって、nは1〜4の整数であり、Yはチアゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；R6は水素またはアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；およびR6*は抗酸化剤部分、NMDAアンタゴニスト、NOシンターゼ阻害剤、鉄キレート部分、Ca(II)キレート部分、Zn(II)キレート部分、および抗酸化剤部分からなる群より選択される)。ある態様では、R7は水素、メチルまたはフェニルではない。
【００６１】
他の態様では、本発明はNMDA受容体拮抗作用と関連する疾患を治療するための方法を提供する。方法は、投与を必要とする被験者に、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩を有効量投与し、NMDA受容体拮抗作用と関連する疾患を治療する段階を含む：
【化１７】
2004527535.tif 000019
(式中、Arは未置換または置換アリール基を表し；R7は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または-(CH2)n-Yであって、nは1〜4の整数であり、Yはチアゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；R6は水素またはアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；およびR6*はNMDAアンタゴニスト部分である)。ある態様では、R7は水素、メチルまたはフェニルではない。
【００６２】
さらに他の態様では、本発明は被験者における発作発生および癲癇誘発を阻止するための方法を提供する。方法は、投与を必要とする被験者に、式A-B（式中、Aはナトリウムイオンチャネル遮断活性を有するドメインであり；BはNMDA受容体拮抗作用；GABA阻害増強；カルシウム結合；鉄結合；亜鉛結合；NOシンターゼ阻害；および抗酸化剤活性からなる群より選択される少なくとも１つの活性を有するドメインである）で表される作用物質を有効量投与し、被験者における癲癇誘発を阻止する段階を含む。ある好ましい態様では、作用物質のドメインAおよびB（例えば、ファルマコフォア）は共有結合されている。ある好ましい態様では、Aはジオキサピペラジン部分、フェニトイン部分、またはカルバマゼピン部分である。
【００６３】
他の態様では、本発明は被験者における発作発生および癲癇誘発を阻止するための方法を提供する。方法は投与を必要とする被験者に、式A-B（式中、Aは抗発作発生活性を有するドメインであり；BはNMDA受容体拮抗作用；GABA阻害増強；カルシウム結合；鉄結合；亜鉛結合；NOシンターゼ阻害；および抗酸化剤活性からなる群より選択される少なくとも１つの活性を有するドメインである）で表される作用物質を有効量投与し、被験者における癲癇誘発を阻止する段階を含む。ある好ましい態様では、作用物質のドメインAおよびB（例えば、ファルマコフォア）は共有結合されている。ある好ましい態様では、Aはジオキサピペラジン部分、フェニトイン部分、またはカルバマゼピン部分である。
【００６４】
本発明によるハイブリッド薬は、好ましくはアミド結合またはエステル結合などの共有結合を介して抗発作発生部分を抗癲癇誘発部分と結合させることにより作製される二官能性分子とすることができる。結合はインビボで選択的に開裂できる。結合はまた、AおよびB部分の間に可撓性または十分な空間を提供し、AおよびBが結合する、またはAおよびBが相互作用する個々の部分との相互作用を可能とするリンカーまたはスペーサ部分を含むことができる。例示的なリンカーとしては、例えばアミノ基を含むAおよびB部分を結合させるアジピン酸などの二酸；または、例えばカルボキシル基を含むAおよびB部分を結合させる1,6-ヘキサンジアミンなどのジアミン；または、例えばアミノ官能性B部分をカルボキシ官能性A部分に、もしくはその逆で結合させるアミノ酸が挙げられる。リンカーは当業者に周知の考慮事項により所望の特性が得られるように選択することができる。このように二官能性分子は発作発生および癲癇誘発の両方を標的とする。熟練した当業者であれば、ハイブリッド薬が1つまたは複数の望ましい平均のファルマコフォアを含みうることを理解するであろう。
【００６５】
他の態様では、被験者における癲癇誘発および/または発作発生を阻止するための方法は、被験者に有効量の化合物を投与し癲癇誘発を阻止する段階を含み、この場合の化合物は式X、およびその薬学的に許容される塩またはエステルで表される：
【化１８】
2004527535.tif 000020
(式中、R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；R2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；Gは生理的ｐHにおける陰性基である)。
【００６６】
式Xの好ましい態様では、Gはカルボキシルである。式Xの他の好ましい態様では、R1は水素である。式Xのさらに他の好ましい態様では、R2はアルキル、例えばフェニルアルキルなどのアリールアルキルである。
【００６７】
式Xの化合物の例としては下記式、および薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルが挙げられる。
【化１９】
2004527535.tif 000021
【化２０】
2004527535.tif 000022
【化２１】
2004527535.tif 000023
【化２２】
2004527535.tif 000024
【００６８】
他の態様では、被験者における癲癇誘発および/または発作発生を阻止するための方法は、被験者に有効量の化合物を投与し癲癇誘発を阻止する段階を含み、この場合の化合物は下記式のいずれか、およびその薬学的に許容される塩またはエステルで表される。
【化２３】
2004527535.tif 000025
または
【化２４】
2004527535.tif 000026
【００６９】
他の態様では、被験者における癲癇誘発および/または発作発生を阻止するための方法は、被験者に有効量の化合物を投与して癲癇誘発を阻止する段階を含み、この場合の化合物は式XI、およびその薬学的に許容される塩またはエステルで表される：
【化２５】
2004527535.tif 000027
(式中、Gは生理的ｐHで陰性基であり；Dはフェノキシ置換フェニル基である)。
【００７０】
式XIの好ましい態様では、Gはカルボキシル基である。式XIの好ましい態様では、Dはアルキルフェノキシ置換フェニル基、例えばメチルフェノキシ置換フェニル基、またはハロフェノキシ置換フェニル基、例えばクロロフェノキシ置換フェニル基である。
【００７１】
式XIの化合物の例としては下記式、および薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルが挙げられる。
【化２６】
2004527535.tif 000028
【化２７】
2004527535.tif 000029
【化２８】
2004527535.tif 000030
【００７２】
他の態様では、被験者における癲癇誘発および/または発作発生を阻止するための方法は、被験者に有効量の化合物を投与し癲癇誘発を阻止する段階を含み、この場合の化合物は式XII、およびその薬学的に許容される塩またはエステルで表される：
【化２９】
2004527535.tif 000031
(式中、Gは生理的ｐHで陰性基であり；Eは2またはそれ以上のアルコキシまたはアリールオキシ部分で置換されたアリール基である)。
【００７３】
式XIIの好ましい態様では、Gはカルボキシル基である。式XIIの他の好ましい態様では、Eは2またはそれ以上のアルコキシまたはアリールオキシ部分で置換されたフェニル基である。式XIIの他の好ましい態様では、Eは2またはそれ以上のアルコキシ（すなわち、メトキシ）基で置換されたフェニル基である。
【００７４】
式XIIの化合物の例としては下記式、および薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルが挙げられる。
【化３０】
2004527535.tif 000032
【化３１】
2004527535.tif 000033
【化３２】
2004527535.tif 000034
【００７５】
他の態様では、被験者における癲癇誘発および/または発作発生を阻止するための方法は、被験者に有効量の化合物を投与し癲癇誘発を阻止する段階を含み、この場合の化合物は式XIII、およびその薬学的に許容される塩またはエステルで表される：
【化３３】
2004527535.tif 000035
(式中、Gは生理的ｐHで陰性基であり；nは1〜3であり；Fはフェニル置換メチルである)。
【００７６】
式XIIIの好ましい態様では、Gはカルボキシル基である。式XIIIの他の好ましい態様では、nは1であり、Fはジフェニル置換メチルである。
【００７７】
式XIIIの化合物の例としては下記式、および薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルが挙げられる。
【化３４】
2004527535.tif 000036
【化３５】
2004527535.tif 000037
【化３６】
2004527535.tif 000038
【化３７】
2004527535.tif 000039
【００７８】
本発明の治療方法において用いられる化合物は定型スクリーニングアッセイ法により決定することができる。例えば、下記の実施例において記述する第I相癲癇誘発の動物モデルを使用して、特別な化合物が第I相癲癇誘発に対する抗癲癇誘発活性を有するかどうかを決定することができる。Silverら(Ann.Neurol.(1991)29:356)により記述されているキンドリングアッセイ法により、慢性癲癇誘発をラットにおいてモデル化する（および候補化合物をスクリーニングする）ことができる。同様に、抗痙攣薬として有用な化合物を従来の動物モデル、例えばHorton、R.W.ら、Eur.J.Pharmacol.(1979)59:75-83において記述されているマウスモデルにおいてスクリーニングできる。例えば、受容体または酵素への結合またはそれらの阻害などに有用な化合物またはファルマコフォアは、当業者に周知の従来の方法によりスクリーニングできる。例えば、GBAB取り込み受容体への結合は、Schlewerにより変更されたRamseyらの方法により定量化することができる(Schlewer、J.ら、J.Med.Chem.(1991)34:2547)。NMDA受容体上のグリシン部位への結合は、例えばKemp、A.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1988)85:6547)において記述されている方法により定量化することができる。電圧によりゲート制御されたNa-チャネルへの効果は、ラット海馬切片における電圧固定アッセイ法によりインビトロで評価することができる。
【００７９】
マウスまたはラットにおける抗痙攣および/または抗癲癇誘発活性に対する候補化合物をスクリーニングするために適したアッセイ法について、以下の実施例において記述する。
【００８０】
III. 本発明の方法において使用するための化合物
他の局面では、本発明は、癲癇誘発および発作発生を含む癲癇および痙攣疾患の治療に有用な化合物を提供する。
【００８１】
1つの態様では、本発明は下記式(式IV)のジオキサピペラジン化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化３８】
2004527535.tif 000040
(式中、Arは未置換または置換アリール基を表し；R7は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または-(CH2)n-Yであって、nは1〜4の整数であり、Yは水素またはチアゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；R6およびR6*はそれぞれ、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである)。いくつかの好ましい態様では、Arが結合している炭素原子はD配置を有する。ある態様では、Arは未置換または置換フェニル基である。ある態様では、Yは水素である。ある好ましい態様では、R6およびR6*のうちの少なくとも1つは抗酸化剤部分、NMDAアンタゴニスト、NOシンターゼ阻害剤、鉄キレート部分、Ca(II)キレート部分、およびZn(II)キレート部分からなる群より選択される。ある好ましい態様では、R7はメチルまたはメルカプトメチルである。ある好ましい態様では、R6およびR6*はどちらも水素である。ある特別な好ましい態様では、化合物はシクロフェニルグリシル-2-(アミノ-3-メルカプト酪酸)、より好ましくはシクロ-D-フェニルグリシル-L-{2-(アミノ-3-メルカプト酪酸)}である。好ましい態様では、化合物はシクロ-D-フェニルグリシル-(S-Me)-L-システインである。いくつかの好ましい態様では、Arは未置換フェニル基である。ある態様では、R7は水素、メチルまたはフェニルではない。
【００８２】
他の多様では、本発明は下記式(式IV)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化３９】
2004527535.tif 000041
(式中、Arは未置換または置換アリール基を表し；R7はアルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または-(CH2)n-Yであって、nは1〜4の整数であり、Yは水素またはチアゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；R6は水素またはアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；R6*は抗酸化剤部分、NMDAアンタゴニスト、NOシンターゼ阻害剤、鉄キレート部分、Ca(II)キレート部分、およびZn(II)キレート部分からなる群より選択され；またはR6およびR6*の両方ともが抗酸化剤部分、NMDAアンタゴニスト、NOシンターゼ阻害剤、鉄キレート部分、Ca(II)キレート部分、およびZn(II)キレート部分からなる群より選択される)。ある好ましい態様では、R6*はD-α-アミノアジピルである。ある好ましい態様では、R7はメルカプトメチルである。ある態様では、R7は水素、メチルまたはフェニルではない。ある好ましい態様では、R6*は開裂可能な結合をさらに含む。1つの態様では、化合物はシクロ-D-フェニルグリシル-L-アラニンを含む。
【００８３】
本発明の化合物は、単一のファルマコフォアを有しうる化合物（例えば、ジオキサピペラジン部分が唯一のファルマコフォアであるジオキサピペラジン）；またはβ-アミノ酸部分(β-アミノ酸部分が化合物の生物化学活性を担う)を有しうる化合物を含む。本発明のある化合物は2つの別個のファルマコフォアを含み、A-Bで表される構造を有する（本明細書では「ハイブリッド」薬とも呼ばれる）。ここで、AおよびBはそれぞれ生物化学活性を有するドメインまたはファルマコフォア（例えば、別個の抗酸化剤部分を有する抗痙攣性ジオキサピペラジン部分、例えばR6*）である。2つのファルマコフォアを含む化合物は2つまたはそれ以上の別個の受容体と相互作用することができる。本発明の化合物が2以上のファルマコフォアを含む場合、ファルマコフォアは当業者に周知の様々な技術により互いに結合させることができる。例えば、R6*で表されるファルマコフォアは、ジオキサピペラジン環の窒素へのアミド結合を介してジオキサピペラジン部分に共有結合させることができる。2つのファルマコフォア間の結合は2つのファルマコフォアが（例えば、インビボで不安定な結合を選択することにより）インビボで互いに開裂するように選択することができる。そのような生物学的に不安定な結合の例は当技術分野では周知である。例えば、上記Silvermanを参照のこと。好都合なことに、そのような「ハイブリッド」2-ファルマコフォア薬は体内で搬送されて脳などのある部位または器官に到達するように設計することができ、そこで1つまたは複数のファルマコフォア部分が生物学的効果を発揮し、その部位で、ハイブリッド薬が開裂し2つの活性薬部分を提供することができる。ハイブリッド薬のいくつかの例は上述してある。
【００８４】
本発明はさらに、インビボで本発明の治療用化合物に変換されるプロドラッグの使用を企図する。そのようなプロドラッグを使用して、治療用化合物の体内分布を変える（例えば、典型的には血液-脳障壁を横切らない化合物を血液-脳障壁を横切ることができるようにする）または薬物動態を変えることができる。例えば、陰性基、例えばカルボン酸基またはスルホン酸基を、例えばメチル基またはフェニル基でエステル化してカルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルを得ることができる。カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルを被験者に投与すると、エステルは酵素的にまたは非酵素的に開裂し陰性基が現れる。そのようなエステルは環状、例えばラクトンまたはスルトンとすることができ、または、２つもしくはそれ以上のアニオン性部分を結合基を介してエステル化してもよい。陰性基は、開裂して中間化合物が現れ、その後分解して活性化合物が得られる部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）によりエステル化することができる。また、アニオン部分をエステル化して、インビボで積極的に輸送される、または標的器官により選択的に取り込まれる官能基にすることができる。エステルは治療用部分が特別な器官を特に標的とすることができるように選択することができる。他の態様では、プロドラッグは陰性基の還元形態、例えばカルボン酸基またはスルホン酸基、例えばアルコールまたはチオールであり、これはインビボで酸化されて治療用化合物となる。
【００８５】
このように、上述したように、好ましい化合物は置換ウラシルなど、インビボでβ-アミノアニオン性化合物に変換することができるピリミジンを含む。好ましい態様では、化合物は下記式(式V)、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルで表すことができる：
【化４０】
2004527535.tif 000042
(式中、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル（シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびアラルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ（未置換および置換アミノを含む）、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニルからなる群より選択され；または、R9およびR10はそれらが結合している2-炭素ユニットと共に4〜8員を有する炭素環または複素環を形成し；およびR11は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；またはR10およびR11は、それらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に4〜8員を有する複素環を形成し；およびR12は水素、アルキル、アリールおよび炭水化物（例えばリボースまたはデオキシリボースのような糖）からなる群より選択される)。他の態様では、化合物は下記式（式Va）、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルにより表すことができる：
【化４１】
2004527535.tif 000043
(式中、R9a、R9b、R10a、R10bはそれぞれ水素、アルキル（シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびアラルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ（未置換および置換アミノを含む）、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニルからなる群より選択され；または、R9aおよびR9bはそれらが結合している2-炭素ユニットと共に4〜8員を有する炭素環または複素環を形成し；またはR10aおよびR10bはそれらが結合している2-炭素ユニットと共に4〜8員を有する炭素環または複素環を形成し；または、R9aおよびR9bの1つがR10aおよびR10bの1つと一緒になり、それらが結合している2-炭素ユニットと共に、4〜8員を有する炭素環または複素環を形成し；R11は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；または、R10aおよびR10bの1つがR11と一緒になり、それらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に4〜8員を有する複素環を形成し；R12は水素、アルキル、アリールおよび炭水化物（例えば糖、例えばリボースまたはデオキシリボース）からなる群より選択される)。
【００８６】
本発明の化合物の好ましい群は下記式を含む：
【化４２】
2004527535.tif 000044
(式中、R9（それぞれ、他のR9基（もし存在するなら）とは独立して選択される）、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。
【００８７】
他の好ましい化合物の群は下記式を含む：
【化４３】
2004527535.tif 000045
(式中、R9、R10、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。以下の化合物がより好ましい：
【化４４】
2004527535.tif 000046
(式中、R9、R10、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。
【００８８】
さらに他の好ましい化合物の群は下記式を含む：
【化４５】
2004527535.tif 000047
(式中、R9（それぞれ、他のR9基（もし存在するなら）とは独立して選択される）、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。
【００８９】
対応するジヒドロウラシル化合物も本発明の範囲内である：
【化４６】
2004527535.tif 000048
【化４７】
2004527535.tif 000049
【化４８】
2004527535.tif 000050
(式中、R9（それぞれ、他のR9基（もし存在するなら）とは独立して選択される）、R10、R11、およびR12は上記で規定した通りである)。全ての可能な立体異性体も含まれる。
【００９０】
式V〜Vfの化合物は様々な合成手順により調製することができ、それらのいくつかは当技術分野において周知である。例示的な合成を図2に示す。例えば、図２に示されるように、バルビツール酸を修飾して(例えば、塩化メシルおよびアミノ塩基によるメシル化により)、さらに機能化する(例えば、適した求核剤のマイケル付加により)ことができる化合物を得ることができ；または還元的に脱スルホン化して、適したジエノフィルによるその後のディールス-アルダー付加環化のためのジエノフィルを提供することができる。ウラシル環の還元によりジヒドロウラシル誘導体が得られる。
【００９１】
本発明において有用な化合物はまた、治療化合物を選択的に標的とする1つまたは複数の器官に送達するのを可能とする担体または標的化部分を含んでもよい。例えば、治療化合物を脳に送達したい場合、化合物は、能動または受動輸送によりその化合物を脳に導くことができる部分（「標的化部分」）を含んでもよい。例えば、担体分子は、例えば米国特許第4,540,564号および第5,389,623号において説明されているように酸化還元部分を含んでもよい。これらの特許では、脳に入ることができるジヒドロピリジン部分に結合された薬物が開示されている。脳では、それらの薬物は酸化されて荷電ピリジニウム種となり、脳にトラップされる。このように、薬物は脳内に蓄積する。他の担体部分は、受動的にまたは能動的にインビボで輸送することができるアミノ酸またはチロキシンなどの化合物を含む。そのような担体部分はインビボで代謝により除去でき、または活性化合物の一部として完全なままとすることができる。多くの標的化部分が周知であり、例えば、アシアロ糖タンパク質(例えば、米国特許第5,166,320号を参照のこと)および受容体媒介エンドサイトーシスにより細胞内に輸送される他のリガンドが挙げられる。
【００９２】
上記標的化戦略およびプロドラッグ戦略を組み合わせて、プロドラッグとして所望の作用部位まで輸送し、その後正体を現し活性化合物が露呈する化合物を製造することができる。
【００９３】
本発明はさらに、本発明の化合物の容器と、投与する必要のある被験者にその化合物を治療上有効量投与して被験者における痙攣疾患（例えば、癲癇誘発）を阻止するための指示とを含むキットを提供する。本発明のキットは、本発明の化合物を投与するための好都合な手段を提供する。特に好ましい態様では、キットは治療上有効量の化合物を、より好ましくは1回の投与形態で含む。
【００９４】
IV．ライブラリー
他の局面では、本発明は式IV、式V〜Vf、または式XIVの化合物のライブラリー、およびそのようなライブラリーを調製する方法を提供する。
【００９５】
コンビナトリアルライブラリーの合成は当技術分野で周知であり、概説されている(例えば、E.M.Gordonら、J.Med.Chem.37:1385-1401(1994)を参照のこと)。このように、本発明は式IV、式V〜Vf、または式XIVの化合物のコンビナトリアルライブラリーの合成のための方法を含む。そのようなライブラリーは様々な方法により合成することができる。例えば、「スプリット-プール」戦略を実施して化合物のライブラリーを作成することができる。固定した化合物のライブラリーをその後洗浄して不純物を除去することができる。ある態様では、固定した化合物を固体支持体から開裂させ、式IV、式V〜Vf、または式XIVの化合物を得ることができる。
【００９６】
コンビナトリアル合成の他の例示的な方法では、Hobbs、DeWittらの方法(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:6909(1993))により「ダイバーサマー(diversomer)ライブラリー」が作成される。化合物ライブラリーの作成後、精製および仕上げにより式IV、式V〜Vf、または式XIVの置換化合物の溶解性ライブラリーが得られる。
【００９７】
Houghtenら、Nature 354:84-86(1991)の「ティーバッグ」技術を含む他の合成方法を使用して、本発明の化合物ライブラリーを合成することもできる。
【００９８】
コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングしてライブラリーのメンバーに所望の活性を有するものがあるかを決定し、もしそうであれば、活性種を同定することができる。コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする方法については記述されている（例えば、Gordenら、J.Med.Chem.,前引用書中を参照のこと）。可溶性化合物ライブラリーは適した受容体を有するアフィニティクロマトグラフィーにより受容体に対するリガンドを単離し、その後に単離したリガンドを従来技術（例えば、質量分析法、NMRなど）により同定することでスクリーニングできる。固定した化合物は化合物を可溶性受容体と接触させることによりスクリーニングでき、好ましくは可溶性受容体を標識(例えば、フルオロフォア、比色酵素、放射性同位元素、発光化合物など)と結合させることができ、この標識が検出されるとリガンドの結合が示される。また、固定した化合物を選択的に放出させ、膜を通して拡散させ、受容体と相互作用させることができる。本発明のライブラリーをスクリーニングするために有用な例示的なアッセイ法は当技術分野において周知である(E.M.Gordonら、J.Med.Chem.37:1385-1401(1994)を参照のこと)。
【００９９】
化合物のコンビナトリアルライブラリーはまた、ライブラリーの各メンバーのアイデンティティをコードする「タグ」と共に合成することができる。例えば、米国特許第5,565,324号およびPCT国際公開公報第94/08051号を参照のこと。一般に、この方法は固体支持体または化合物に結合した不活性であるが、容易に検出可能なタグの使用を特徴とする。上記技術のうちの1つなどにより活性化合物が検出された場合、化合物のアイデンティティは特有の添付のタグの同定により決定される。このタグ法により、非常に低いレベルで同定することができる化合物の大ライブラリーを合成することが可能となる。
【０１００】
好ましい態様では、本発明の化合物ライブラリーは少なくとも30の化合物、好ましくは少なくとも100の化合物、さらに好ましくは少なくとも500の化合物を含む。好ましい態様では、本発明の化合物のライブラリーは109未満の化合物、より好ましくは108未満の化合物、さらに好ましくは107未満の化合物を含む。
【０１０１】
化合物のライブラリーは好ましくは本質的に純粋であり、すなわち本質的に目的の生成物、例えばライブラリーのメンバー以外の化合物を含まない。好ましい態様では、本発明の方法により製造したライブラリーの純度は少なくとも約50%、より好ましくは少なくとも約70%、さらに好ましくは少なくとも約90%、最も好ましくは少なくとも約95%である。
【０１０２】
本発明のライブラリーは本明細書で記述されているように調製することができる。一般に、本発明のライブラリーを合成するために使用する少なくとも1つの開始材料は多彩な一群として提供される。本明細書で使用される「多彩な一群」という用語は、例えば化学構造が異なる少なくとも2つの異なる化学的実体を含む一群を示す。例えば、式XIVの化合物の「多彩な一群」は式XIVの少なくとも2つの異なる化合物を含むと考えられる。化合物を固体支持体に固定するためにリンカーの多彩な一群を使用すると、リンカーの開裂により様々な化合物を生成することができる。
【０１０３】
本発明のライブラリーはとりわけ薬物の発見に有用である。例えば、本発明のライブラリーをスクリーニングして、ライブラリーが予め選択した活性、例えば抗癲癇誘発または抗痙攣活性を有する化合物を含むかどうかを決定することができる。
【０１０４】
V.ピリミジンおよびウラシル化合物ならびに本発明の方法におけるそれらの使用
この発明は下記式(式XIV)(すなわち、それぞれ式XIVa、XIVbおよびXIVc)または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの抗発作発生および/または抗癲癇誘発化合物を提供する：
【化４９】
2004527535.tif 000051
または
【化５０】
2004527535.tif 000052
または
【化５１】
2004527535.tif 000053
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；R10は水素、アルキル、アリール、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；R11は水素、アルキル、アリール(ヒドロキシアルキルを含む)、チオエーテル、アミノ、またはテトラヒドロフラニル(置換テトラヒドロフラン、例えばリボースおよび他の炭水化物を含む)であり；およびR12は水素、アルキル(ヒドロキシアルキルを含む)、アリール、アミノ、またはチオエーテルである)。
【０１０５】
ある態様では、R9はメチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのアルキルまたはヒドロキシアルキル(すなわち、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチル)である。望ましくは、R9は臭素、フッ素、塩素またはヨウ素である。より好ましくは、R9はアルキニル(すなわち、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル)である。望ましくは、R9はチオエーテルである。
【０１０６】
ある態様では、R10は水素である。望ましくはR10はアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル)である。上記化合物のある態様では、R11は水素、または代わりとしてはイソプロピル、sec-ブチル、アリールアルキル、もしくはフェニルアルキル(例えば、ニトロ置換フェニルアルキル)などのアルキルである。他の態様では、R12は水素、または代わりとしてはアリールアルキルもしくはフェニルアルキル(例えば、ニトロ置換フェニルアルキル)などのアルキルである。
【０１０７】
上記化合物の例では、R9は臭素であり、R10は水素であり、R12は水素である。他の例では、R10は水素であり、R11はアリールアルキルであり、R12は水素である。
【０１０８】
いくつかの好ましいR11およびR12基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、ベンジル(パラ-ニトロベンジルを含む)、およびシクロヘキシルメチルを含む。
【０１０９】
上記化合物の他の態様では、R9は水素であり、R10は水素であり、R11はアリールアルキルであり、R12は水素である。上記化合物のさらに他の形態では、R9は臭素であり、R10は水素であり、R11はアリールアルキルであり、R12は水素である。
【０１１０】
上記化合物の例は化合物P1〜P43(以下の表を参照のこと)および薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステルを含む。
【０１１１】
上記化合物のいくつかを薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化してもよい。例えば、抗痙攣性薬学的組成物は、痙攣疾患の阻止を必要とする被験者において癲癇などの痙攣疾患を阻止するのに有効な量の1つまたは複数の上記化合物、および薬学的に許容される担体を含むことができる。発作発生は治療を必要とする被験者において、被験者に発作発生を阻止する1つまたは複数の上記化合物を一定量投与することにより治療または予防することができる。このようにして、発作発生は被験者において治療または予防される。他の局面では、癲癇誘発の治療が必要な被験者において、被験者に癲癇誘発を阻止する1つまたは複数の上記化合物を一定量投与することにより癲癇誘発を治療または予防することができる。このようにして、癲癇誘発は被験者において治療または予防される。
【０１１２】
さらに、被験者における発作発生（または癲癇誘発）を治療または予防するためのキットは上記化合物のうちの1つと、治療上有効な量の化合物を被験者に投与して発作発生（または癲癇誘発）を被験者において治療または予防するための指示とを含んでいてもよい。
【０１１３】
本発明は、被験者に検出可能なマーカーで標識した上記化合物の1つを投与する段階；および被験者の脳のニューロンのNMDA受容体への化合物の結合の増加を測定して被験者におい癲癇誘発状態を診断する段階を含む、被験者における癲癇誘発状態を診断する方法をさらに含む。
【０１１４】
本明細書で使用されるように「検出可能なマーカーで標識された化合物」は検出可能な手段により標識された化合物を含み、酵素的に、放射性により、蛍光により、化学発光により、および/または生物発光により標識した抗体を含む。
【０１１５】
標識して使用することができる酵素の例としては、マレイン酸デヒドロゲナーゼ、ブドウ球菌ヌクレアーゼ、δ-V-ステロイドイソメラーゼ、酵母アルコールデヒドロゲナーゼ、α-グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸、グルコースオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース-VI-リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼおよびアセチルコリンエステラーゼが挙げられる。
【０１１６】
放射性標識の例としては、3H、125I、131I、35Sおよび14Cが挙げられ、125Iが好ましい。蛍光標識の例としては、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o-フタルアルデヒドおよびフルオレサミンが挙げられる。化学発光標識の例としては、ルミノール、ルセフェリン、イソルミノール、セロマティックアクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩およびシュウ酸エステルが挙げられる。生物発光標識の例としてはルシフェリン、ルシフェラーゼおよびエクオリンが挙げられる。
【０１１７】
本発明はさらに、頭部外傷を患う被験者において、被験者に上記化合物のうちの1つを一定量投与して被験者における発作を治療または予防する段階を含む、発作（例えば癲癇発作）を治療または予防する方法に関する。
【０１１８】
本発明では式Vb〜VfおよびXIVの化合物が好ましいが、式V〜Vf、IV、X、XI、XIIおよびXIIIの化合物、ならびにPCT国際公開公報第98/40055号(代理人文書番号NCI-006PC)および対応する米国および他国および地域段階の出願および特許において開示されている化合物もまた、本発明の方法において使用してもよい。
【０１１９】
VI．薬学的組成物
別の局面において、本発明は、一つ以上の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と共に製剤化された、治療有効量の一つ以上の前記した化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、以下に適合したものを含む、固体型または液体型で投与するために特に製剤化され得る：(1)経口投与、例えば、舌に施薬するための水薬(水性または非水性の溶液または懸濁液)、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト；(2)非経口投与、例えば、滅菌溶液または懸濁液として、皮下、筋肉内または静脈内注射により；(3)局所適用、例えば、皮膚に塗るクリーム、軟膏、またはスプレーとして；または(4)膣内または直腸内、例えば膣座薬、クリーム、気泡として。好ましい態様において、治療化合物は経口投与する。本発明の化合物は、ヒトを含む被験者に、例えば哺乳動物に投与するための薬学的組成物として製剤化できる。
【０１２０】
本発明の化合物は、インビボでの医薬投与に適した生物学的に適合性の形態で被験者に投与する。「インビボで投与するに適した生物学的に適合性の形態」は、化合物の治療作用が毒性作用を上回る、投与化合物を意味する。被験者という用語は、免疫応答が誘発され得る生物、例えば哺乳動物を含むものとする。被験者の例には、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそのトランスジェニック種が含まれる。治療有効量の本発明の治療組成物の投与は、所望の結果を達成するに必要な用量および投与期間において効果的な量として定義する。例えば、治療有効量の本発明の化合物は、個体の疾病状態、年齢、性別、および体重、ならびに、個体における所望の応答を誘発する化合物の能力などの因子に応じて変化し得る。投与方式は、最適な治療応答が得られるように調整し得る。例えば、数回に分割した用量を毎日投与しても、または、治療状況の緊急性に応じて比例的に減少させてもよい。
【０１２１】
活性化合物は、注射(皮下、静脈内など)、経口投与、吸入、経皮塗布、または直腸投与などの従来の様式で投与し得る。投与経路に応じて、活性化合物を材料でコーティングして、酵素、酸、および化合物を失活させ得る他の天然条件の作用から化合物を防御し得る。
【０１２２】
本発明の化合物は、酵素阻害剤と同時投与する適切な担体または希釈剤に含めて、またはリポソームなどの適切な担体に含めて被験者に投与できる。本明細書に使用したような「薬学的に許容される担体」は、生理食塩水または緩衝水溶液などの希釈剤を含むものとする。本発明の化合物を非経口投与以外で投与するために、その失活を防ぐ材料で化合物をコーティングするか、またはその材料と該化合物を同時投与する必要があり得る。リポソームには、水/油/水型乳剤ならびに従来のリポソームが含まれる(Strejanら、(1984)J.Neuroimmunol7:27)。活性化合物はまた非経口的にまたは腹腔内に投与し得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物中で、および油中で調製できる。通常の貯蔵および使用の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含み得る。
【０１２３】
注射に使用するのに適した薬学的組成物には、滅菌水溶液(水溶性である場合)または分散液、ならびに、無菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジが容易に扱えるほど十分に流動性でなければならない。製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防御されていなければならない。薬学的に許容される担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)およびその適切な混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持できる。微生物の作用の防御は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより行なうことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムが組成物に含まれることが好ましい。注射用組成物の吸収延長は、組成物中に、吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることにより行なうことができる。
【０１２４】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要である場合には、前記に列挙した成分の一つまたは組合せて共に取り込み、その後、滅菌濾過することにより調製できる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本分散媒体および前記に列挙したものからの他の必要な成分を含む、無菌ビヒクルに取り込むことにより調製する。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥法および凍結乾燥法であり、これにより活性成分の粉末と、以前に滅菌濾過したその溶液からの任意のその他の所望の成分が得られる。
【０１２５】
活性化合物を、前記したように適切に保護した場合、組成物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与し得る。本明細書に使用したような「薬学的に許容される担体」には、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためにこのような媒体および薬剤を使用することは、当技術分野において公知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と不適合性でない限り、治療組成物におけるその使用が考えられる。補助的活性化合物も組成物に取り込むことができる。
【０１２６】
投与を容易にし、用量を均一にするために、投与単位形で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書に使用したような投与単位形は、治療したい哺乳動物被験者の単位量として適した物理的に独立した単位を意味し；各単位は、必要な薬学的担体と合わせて所望の治療効果が得られるように計算された、予め決定された量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形の詳細は、(a)活性化合物の独特な特徴および達成したい具体的な治療効果、および(b)個体の治療的処置における活性化合物などの配合の分野に固有の限界、により影響されこれに直接依存する。
【０１２７】
実施例
一般的な方法
開始材料として使用する化学薬品は全て、アルドリッチケミカル社(Aldrich Chemical Company)(ミズーリ州セントルイス)から購入し、実験の節において特に記載がなければさらに精製することなく使用した。6-メチルウラシルのニトロ化を除き、化学反応は全て雰囲気空気に対し開放された窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。アルミニウムの裏当てを有する予めコートされたBrinkmannシリカゲル60 F254プレート上で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した。分離したTLCをヨウ素蒸気およびUV光で視覚化した。Mel Temp IIキャピラリー装置を用いて融点(MP)を得たが、その値は校正していない。溶媒としてDMSO-d6を使用し、Bruker Avance AC-300分光計により、プロトン(1H)および炭素(13C)核磁気共鳴(NMR)スペクトルをそれぞれ300および75MHzで記録した。1Hおよび13C化学シフトをテトラメチルシラン（TMS）に対するparts per millions(ppm)で表したδ値として報告する。シグナルはs(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、m(多重項)およびbr（ブロード）として表す。1H NMRカップリング定数はヘルツ(Hz)で報告し、スペクトル上で与えられる見かけの多重度を示す。電子衝突(EI)または化学イオン化(CI)を用いるVG Quattro質量分析計上で記録されたスペクトルから分子量を得た。KBrディスクを用いたBomen MB-120分光計上で赤外線(IR)スペクトルを記録した。シグナルはcm-1で報告し、s(強)、m(中)、w(弱)およびbr(ブロード)として表す。
【０１２８】
本発明の以下の好ましい化合物は本明細書で記述した方法により合成した：5-ヒドロキシメチルウラシル、5-トシルメチルウラシル、5-ヘキシニルウラシル、6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オン、5-ブロモウラシル、5-ブロモ-1-ベンジルウラシル、5-ブロモ-1-イソプロピルウラシル、5-ブロモ-1-p-ニトロベンジルウラシル、5-ブロモ-1,3-ビス(p-ニトロベンジル)ウラシル、5-ブロモ-1-シクロヘキシルメチルウラシル、5-ブロモ-1,3-ジシクロヘキシルメチルウラシル、5-ブロモ-1-イソブチルウラシル、6-メチル-1-ベンジルウラシル、1-ベンジルウラシル、および5-ブロモ-6-メチルウラシル。
【０１２９】
本発明の好ましい化合物はまた、1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ヒドロキシメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ヒドロキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ヨード-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、6-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ブロモ-6-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、6-メチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-アミノ-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸、2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸、2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸、1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5,6-ジメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1H-キナゾリン-2,4-ジオン、3,9-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン、6-ブチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン、5-ヘクス-1-イニル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1-(4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-5-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1-ベンジル-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ブロモ-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ブロモ-1,3-ビス-シクロヘキシルメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、5-ブロモ-1,3-ビス-(4-ニトロ-ベンジル)- 1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1-ベンジル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1-ベンジル-6-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1,3-ジベンジル-5-へクス-1-イニル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1-ベンジル-5-へクス-1-イニル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、および3-ベンジル-6-ブチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オンを含む。
【０１３０】
さらに好ましい化合物は、5-メチルスルファニルメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1-ベンジル-5-ヨード-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、6-メチル-1,3-ビス-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1,3-ジメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1,3-ジイソプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1,3-ビス-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、3-アミノ-1-ベンジル-ジヒドロ-ピリミジン-2,4-ジオン、3-アミノ-1-ベンジル-6-メチル-ジヒドロ-ピリミジン-2,4-ジオン、6-フェニル-ジヒドロ-ピリミジン-2,4-ジオン、6-m-トリル-ジヒドロ-ピリミジン-2,4-ジオン、および1-(3-アミノ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを含む。
【０１３１】
5-ヒドロキシメチルウラシルの合成
0.60gのKOHを含む40mLの水溶液に、1.2gのウラシルおよび5mLの36.5%ホルムアルデヒド水溶液を添加した。得られた混合物を50℃に設定した油浴で撹拌し、薄層クロマトグラフィー(TLC)で観察されるように最初のウラシルが完全に消失するまで反応を進ませた。総反応時間は窒素雰囲気下で72時間であった。反応混合物を80mLの蒸留水で希釈し、2.0gのアンバーライト樹脂IRC-50(H)を添加しながら激しく撹拌した。混合物をさらに30分間撹拌し、pHから混合物が進行前にわずかに酸性であることを確認した。濾過により樹脂を除去し、濾液を真空蒸留により約25mLの体積まで濃縮した。溶液を室温まで冷却し、さらに氷浴で冷却し、生成物を白色固体として沈澱させた。水-メタノール(体積比1:2)から生成物の再結晶化を実施し、生成物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させ、TLCで単一を示す827mgの微細白色粉末（収率54.4%）を得た。Rf値は0.69(メタノール溶媒)であり、特性は以下に示す。
【０１３２】
5-ヒドロキシメチルウラシルの観察された特性
2004527535.tif 000054
【０１３３】
1,3-ビス-(メチルチオメチル)ウラシルの合成
5.0mLのDMSOおよび500mgのウラシルの混合物を油浴中150℃で、開始ウラシルが完全に消失するまで撹拌した(72時間)。反応の進行をシリカゲルプレートおよび体積比で10:1:3の酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)およびヘキサンからなる溶媒系を用いTLCによりモニターした。72時間後、反応混合物を減圧下で蒸留し過剰のDMSOおよび他の揮発成分を除去した。得られた黄色油をアセトンに溶解し、得られた溶液を活性炭で処理し不純物を除去した。その後、活性炭混合物をセライトを通して濾過し淡黄色溶液を得た。減圧下でアセトンを除去し粘性の透明油を得、これをエタノールに溶解した。水を滴下し生成物を白色固体として析出させた。過剰の水を回避し、そうしないと黄色油もまた溶液から析出する。生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、328.1mg(31.7%)の白色結晶固体を得た。この反応の式および得られた生成物の特性を以下に示す。
【０１３４】
ウラシル環でのDMS付加
【化５２】
2004527535.tif 000055
【０１３５】
1,3-ビス-(メチルチオメチル)ウラシルの特性
2004527535.tif 000056
【０１３６】
5-ヘキシニルウラシルおよび6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンの合成
2.4gの5-ヨードウラシルを50.0mLの(水酸化カルシウム上で還流させ蒸留させた)無水トリエチルアミンと混合し黄色スラリーを得、これにアルゴンにより15分間起泡させ、混合物の脱酸素化を行った。この混合物に、50.0mgの(Ph3P)2PdCl2、50.0mgのヨウ化銅(I)および2.0gの1-ヘキシンを添加し、反応をAr雰囲気下、50℃に設定した油浴中で進ませた。21時間の反応後、TLC(体積比でEtOAc/MeOH/ヘキサン：5/1/2)により開始5-ヨードウラシルがいくらか反応混合物中に依然として存在していた。このため過剰の1.0gの1-ヘキシン試薬を添加し、開始試薬5-ヨードウラシルの完全な消失を観察した。3時間後、TLCにより、反応生成物の1つが紫外(UV)光下で蛍光を発することが示された。
【０１３７】
1-ヘキシンおよび5-ヨードウラシルカップリング反応
【化５３】
2004527535.tif 000057
【０１３８】
5-ヨードウラシルの消費後、トリエチルアミンを減圧下で蒸留し茶色がかった黄色スラリーを得、これに50.0mLのEtOAcを添加し、その後、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)のナトリウム塩の5%水溶液50mLで2度、50.0mLの蒸留水で1度抽出した。この抽出により暗赤色の有機層と、表面が白色泡沫で覆われた緑色の水相が得られた。これらの画分のTLCにより、反応生成物が泡と有機層の両方に存在し、水溶液相には見出されないことが明らかになった。水相のデカンテーションにより上清の起泡物質を分離し、水で洗浄し、濾過し、空気乾燥させ、TLC上で2つの異なるスポットを示す白色固体を得た。有機相を完全に蒸留し、茶-赤色油を得た。ここから、酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンからの再結晶化により反応生成物を得た。これらの生成物は起泡物質から得られたものと同一であることがTLCにより見出された。これらの混合物はすべて、分離および精製前に混合した。
【０１３９】
分離および精製
異なる有機溶媒でのTLC Rf値の評価により、再結晶による分離に最も適した溶媒はEtOAcであることが示された。蛍光生成物(Rf=0.027)と非蛍光生成物(Rf=0.580)との間でRfは0.553であった。
【０１４０】
このように、75.0mLのEtOAcを生成物混合物に添加し、得られたスラリーを撹拌しながら10分間還流させ、35℃まで冷却し濾過した。白色固体を冷EtOAcで洗浄し、空気乾燥させ、TLCで純度を確認した。TLCでは蛍光性生成物の単一スポットが現れた。濾液を回転蒸発装置上で約50mLまで濃縮し、濃縮液相がかなり不溶性の蛍光性生物を有意の量含まなくなるまで分離過程を繰り返した。この段階で、EtOAcで溶離するシリカゲルカラムを通して溶液を流すことにより、非蛍光性生成物を残留蛍光性生成物から分離した。最初の画分は非蛍光性生成物のみを含み、蛍光生成物はカラム上に保持される。集めた画分を蒸発乾燥させ、得られたスラリーを最小量のアセトンに溶解し、生成物をヘキサンにより沈澱させた。濾過後、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させ、UV光下、TLC上で単一の非蛍光性スポットを示すと共に以下の特性を有する白色粉末が得られた。
【０１４１】
非蛍光性(BA)生成物および蛍光性(BB)生成物の観察された特性
2004527535.tif 000058
【０１４２】
5-ブロモ-1-ベンジルウラシルの合成
5.3g(47mmol)のウラシルおよび2.65g(47mmol)の水酸化カリウムペレットを20mLのDMSOと混合し、室温で撹拌し、白色スラリーを得、65℃に設定した油浴中で開始材料が完全に溶解するまで撹拌した。得られた溶液に、50%(v/v)の臭化ベンジルを含むDMSO溶液20mLを添加し、アルゴン雰囲気下、85℃で72時間反応を進行させた。反応過程をEtOAc/メタノール/ヘキサン：10/1/4(体積比)からなる溶媒系を用いTLCによりモニターした。開始ウラシルを完全に消費するには追加の臭化ベンジル(2×5mL)が必要であった。反応72時間後、全ての開始ウラシルが消失したが、幾らかの未アルキル化ブロモウラシルが依然として存在することがTLCにより示された。反応を停止させ、生成物を下記手順に従い分離した。
【０１４３】
減圧下75℃で、DMSOは完全に蒸留され、得られた黄色スラリーにアセトンを添加し反応生成物を溶解させ、臭化カリウムを沈澱させた。無機塩を濾過により除去し、得られた濾液を蒸発させ粘凋な油を得、これを40mLのEtOAcと混合し、よく撹拌し、水で抽出した(2×40mL)。未アルキル化5-ブロモウラシルは水層に存在するが、標的とするアルキル化生成物は有機相に存在することがTLCにより明らかになった。
【０１４４】
有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、重力により濾過した。得られた濾液を完全に蒸発させて油を得、これから酢酸エチルおよびヘキサンを用いた再結晶化により淡黄色の粗生成物を単離した。その後、この生成物をアセトン-水から再結晶化し、ジクロロメタンにより洗浄し、高真空下で空気乾燥し、以下に示す特性を有する純粋白色固体を得た。
【０１４５】
水相を蒸発乾燥し、得られた固体を25.0mLの熱メタノールに激しく撹拌して溶解した。この溶液にジエチルエーテルを徐々に添加し、5-ブロモウラシルを白色固体として沈澱させた。その後、混合物を室温まで冷却し、氷浴中に置いた。生成物、5-ブロモウラシルを濾過し、ジエチルエーテル、その後に冷水で洗浄し、高真空下で乾燥し以下の特性を有する純粋白色結晶を得た。
【０１４６】
1-ベンジル-5-ブロモウラシルおよび5-ブロモウラシルに対する観察された特性
2004527535.tif 000059
＊ウラシル環のN-1によるプロトン開裂、J = 3.0Hz
【０１４７】
アルキル化前に臭素化が起こること、およびアルキル化が起こるにはかなり過剰の臭化アルキルが必要であることが観察された。これにより、臭化ベンジルはベンジルアルコールを形成する直接OH置換またはDMSOによるベンズアルデヒドへの酸化などの副反応で消費されることが示唆される。このベンズアルデヒドは不均化反応を受けてもよい。
【０１４８】
臭化ベンジルの副反応
【化５４】
2004527535.tif 000060
【０１４９】
他の1-アルキル-5-ブロモウラシルの合成
これらのウラシル類似体の合成は1-ベンジル-5-ブロモウラシルに対する手順と同じ手順に従うが、反応生成物の単離および精製はアルキル基の性質と共に変化してもよい。アルキル基は得られるウラシル類似体の溶解度の決定因子であると考えられる。
【０１５０】
N-アルキル-5-ブロモウラシルの合成に対する一般的なスキーム
【化５５】
2004527535.tif 000061
【化５６】
2004527535.tif 000062
【化５７】
2004527535.tif 000063
【化５８】
2004527535.tif 000064
【化５９】
2004527535.tif 000065
【化６０】
2004527535.tif 000066
【０１５１】
B1aの合成
1-ベンジル-5-ブロモウラシルに対する手順と同じ手順であるが、再結晶化をエタノール-水から実施し、2.2gのウラシルから2.59gの純粋白色結晶B1aを得た。すなわち、収率が56.9%であった。反応72時間後でさえも、5-ブロモウラシルが依然としてTLCにより検出されたが、B2a生成物は反応過程のいずれの時点においても検出されなかった。
【０１５２】
B1bの合成
上記と同じ手順を使用したが、再結晶化はEtOAc-ヘキサンから、その後アセトンのみから実施し、1.2gのウラシルから1.96gの純粋白色結晶B1bを得た。すなわち、収率が74.4%であった。反応72時間後でさえも、5-ブロモウラシルが依然としてTLCにより検出されたが、B2b生成物は反応過程のいずれの時点においても検出されなかった。化合物B1aおよびB1bの観察された特性を以下に示す。
【０１５３】
化合物B1aおよびB1bの観察された特性
2004527535.tif 000067
【０１５４】
B1dおよびB2dの合成
5-ブロモ-1-ベンジルウラシルの合成に対する手順と同じ手順および反応時間を使用した。しかしながら、減圧下での蒸留によるDMSO除去、KBr析出および水-EtOAc抽出後、過剰のp-ニトロベンジルブロミドを洗い流すと、後にB1dおよびB2dの反応生成物が残った。これはTLCおよびプロトンNMR実験の両方により明らかになった。
【０１５５】
B1dおよびB2dの分離および精製
これらの反応生成物の溶解度が低いため、カラムクロマトグラフィーによる分離は非実用的であると考えられる；このため、アセトン中での化合物の溶解度の差を利用して以下のように結晶化により分離した：
・100.0mLのアセトンを混合物に添加してスラリーを形成し、激しく撹拌しながら10〜15分間還流した。
・混合物を徐々に35℃まで冷却し、重力により濾過した。
・白色固体を冷アセトンで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させ、純粋B2d生成物を得た。これはTLCにより明らかにし、後にNMR実験により確認した。濾液に対するTLCにより、濾液にはB1dおよびB2d生成物の両方が含まれることが明らかになった。
【０１５６】
この分離過程を必要に応じて、有意の量のB2dが濾液に存在しなくなるまで繰り返した。これはアセトン混合物の雲量により容易に観察でき、この雲量は混合物中に残ったかなり不溶性のB2dの量と共に減少する。
【０１５７】
反応生成物B2dに対する観察された特性
2004527535.tif 000068
【０１５８】
B1eおよびB2eの合成
5-ブロモ-1-ベンジルウラシルの合成と同じ手順および反応時間を使用したが、抽出はCHCl3および蒸留水中で実施した。TLC試験後水相を廃棄し、B1eおよびB2e反応生成物を下記の通り有機相から単離した。
【０１５９】
回転蒸発装置を使用し、有機相から溶媒を完全に除去し、得られた茶色スラリーをメタノールに溶解した。その後、生成物をジエチルエーテルで、淡黄色固体として析出させた。液相をデカントし、生成物をMeOHおよびエーテルから再結晶化した。濾過後、ジエチルエーテルで洗浄し、黄色物を除去し、高真空下で一晩乾燥させ、化合物B1eに対応することがわかった白色粉末を生成させた。観察された特性を以下に示す。有機相処理から収集した液体を全て混合し、蒸発させ油とした。得られた油をエタノールに溶解し、エタノール溶液に蒸留水を添加することにより粗生成物を橙色固体として析出させた。エタノールのみから再結晶化し、濾過後、ヘキサンで洗浄し高真空下で乾燥させると粗い黄色結晶B2eが得られた。液相を完全に蒸発させて油とし最終精製段階を繰り返すと濾液からさらに黄色生成物B2eが得られた。生成物B2eの特性を以下に示す。
【０１６０】
反応生成物B1eおよびB2eに対する観察された特性
2004527535.tif 000069
【０１６１】
1-ベンジルウラシルの合成
この実験は臭素求電子剤の発生におけるDMSO溶媒の役割を立証するために実施した。このように、この合成は溶媒としてDMSOの代わりにジメチルホルムアミド(DMF)を用いることのみを除き、1-ベンジル-5-ブロモウラシルの合成に対する手順と同じ手順に従い実施した。抽出は水-EtOAcにより実施し、結晶化はEtOAc-ヘキサンから実施した。濾過、ヘキサンによる洗浄、高真空下での乾燥の後、清浄な白色結晶として1.4gの純粋1-ベンジルウラシルを単離した。特性は以下に示す通りである。
【０１６２】
1-ベンジルウラシルに対する観察された特性
2004527535.tif 000070
【０１６３】
1-ベンジルウラシル-6-メチルウラシル
前述の5-ブロモ-1-ベンジルウラシルの合成のための一般手順に従い、6-メチルウラシルから予測生成物1-ベンジル-5-ブロモ-6-メチルウラシルが得られなかった後、この実験を企画した。この一般手順に従い、6-メチルウラシルはC-5臭素化を受けたが、72時間の反応後であってもアルキル化生成物が検出されなかった。溶媒DMSOをDMFで代用した場合、N-1アルキル化は起きたが、72時間の反応後であっても臭素化は観察されなかった。これらの実験観察から、C-5での臭素による誘起効果およびC-6でのより嵩高いメチル基により引き起こされる立体障害を組み合わせるとN-1アルキル化を阻止するのに十分であることが示唆される。
【０１６４】
一般的な反応結果に対する溶媒および障害効果
【化６１】
2004527535.tif 000071
【０１６５】
1-ベンジル-6-メチルウラシルの合成は、溶媒としてDMSOの代わりにDMFを使用することを除き一般手順に従った。抽出は水-EtOAc中で実施し、結晶化はEtOAc-ヘキサンから実施した。精製および乾燥後、以下の特性を有する白色結晶として、1.63gの純粋生成物を単離した。
【０１６６】
反応生成物5-ブロモ-6-メチルウラシルおよび1-ベンジル-6-メチルウラシルに対する観察された特性
2004527535.tif 000072
【０１６７】
1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンの合成
5-ヘキシニルウラシルおよび6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンの合成については前述している。5-ヘキシニルウラシル、6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オン、および残りの開始5-ヨードウラシルの分離・精製前に合成反応混合物をベンジル化すると、1-ベンジル-5-ヨードウラシル、1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンおよび1-ベンジル-5-ヨードウラシル生成物に混入してわずかな1-ベンジル-5-ヘキシニルウラシルが形成された。これはTLC、質量分析およびプロトンNMRにより明らかにされた。これにより、(B2)の開放鎖置換基が環化し、熱力学的に有利な生成物(B3)が得られることが示唆される。実際、以前の研究者は、ウラシル環のN-1位で糖またはメチル基により置換された類似体に対するこの変換をすでに観察していた(Robins M.J.およびBarr P.J.、Tetrahedron Lett.、1981、22:421)。1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンおよび1-ベンジル-5-ヨードウラシルの合成および精製は下記の手順に従い達成した。
【０１６８】
上記のように、50℃で24時間、5-ヘキシニルウラシルおよび6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンは3.0gの5-ヨードウラシルおよび3.0mLの1-ヘキシンから調製した。トリエチルアミン溶媒を減圧下で完全に蒸留させ、淡黄色スラリーを得た。このスラリーを0.70gのKOHを含む50.0mLのDMFに溶解し、得られた暗赤色溶液を65℃の油浴で10分間加熱した。その後、3.0mLの臭化ベンジルを赤色溶液に添加し、反応をAr雰囲気下で進行させ、6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンを完全にベンジル化し1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンを得た。このアルキル化は約9時間かかり、TLCによりモニターした。EtOAc/MeOH/ヘキサン：10/1/4およびEtOAc/エーテル：2/1を含む様々な溶媒系において著しく異なるRf値を有するが、6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンおよび1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンの両方共、UV光下で蛍光を発する。アルキル化が完了すると直ちに、減圧下でDMF溶媒を蒸留させ、得られたスラリーに無水アセトン50.0mLを添加し臭化カリウムを析出させ、これを重力濾過により除去した。濾液を蒸発させ暗赤色粘性油とし、40.0mLのクロロホルムに溶解し、EDTAの5%水溶液(ナトリウム塩)2×40.0mL、その後40.0mLの蒸留水で1度抽出を実施した。
【０１６９】
有機相を完全に蒸発させ暗赤色油とし、これをアセトンに溶解し、得られた溶液を活性炭で処理し、生成物を着色している不純物を除去しようと試みた。EtOAc/ヘキサン：5/1(体積比)を流すシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー分離により、微量の1-ベンジル-5-ヘキシニルウラシルが混入した純粋1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンおよび1-ベンジル-5-ヨードウラシルを得た。1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンおよび1-ベンジル-5-ヨードウラシルに対する特性を以下に示す。しかしながら、他の生成物1-ベンジル-5-ヘキシニルウラシルは構造決定に十分な量を、単離または精製することができず、そのためその特性は入手できない。反応最終生成物、1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンおよび1-ベンジル-5-ヨードウラシルを精製し、CHCl3/ヘキサンから再結晶化した。濾過後、単離した生成物を冷エーテルで洗浄し高真空下で乾燥させ、以下の特性を有する結晶形態の純粋生成物を得た。
【０１７０】
1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オンおよび1-ベンジル-5-ヨードウラシルの合成
【化６２】
2004527535.tif 000073
【０１７１】
反応生成物1-ベンジル-5-ヨードウラシル(B1)および1-ベンジル-6-n-ブチルフラノピリミジン-2-オン(B3)の観察された特性
2004527535.tif 000074
【０１７２】
生物学試験
可能性のある薬剤分子を様々な発作モデルで試験することができる。これらのモデルとしては、ピロカルピンにより誘発された発作(PIS)モデル、自発的再発性発作(SRS)モデル、最大電気ショックにより誘発された発作(MES)モデル、皮下ペンチレンテトラゾールにより誘発された発作(PTZ)モデル、および海馬キンドリング発作モデルが挙げられる。試験化合物P1〜P43のほとんどがこれらのアッセイ法の少なくとも1つにおいていくらかの活性を示した。
【０１７３】
ピロカルピンにより誘発された発作(PIS)モデル
全ての試験化合物は通常、生理食塩水(NaCl 0.9質量%)および10% DMSOの混合物に溶解する。しかしながら、溶解度の問題の場合、DMSOの濃度を最大50%まで増大させてもよい。この生物学試験はPCT国際公開公報第98/40055号(キングストンのクイーンズ大学)において開示されている手順に従い実施される。
【０１７４】
自発的再発性発作(SRS)モデル
このモデルでは、試験化合物の抗癲癇誘発活性が評価される。生物学試験は下記の手順に従い実施され、試験化合物はPIS試験のように生理食塩水/DMSOに溶解される。癲癇の「自発的再発性発作」(SRS)モデルは、例えばMello、E.ら、Epilepsia(1993)34:985；Cavalheiro、J.ら、Epilepsia(1991)32:778において記述されている。
【０１７５】
最大電気ショックにより誘発された発作(MES)モデル
MESモデルは、例えば「Molecular and Cellular Targets for Anti-Epileptic Drugs」G.Avanziniら(1997)Johon Libbery & Company Ltd., pp.191-198；16章、「The NIH Anticonvulsant Drug Development (ADD) Program：preclinical anticonvulsant screening project」James P.StablesおよびHarvey J.Kupferbergにおいて記述されている。
【０１７６】
皮下ペンチレンテトラゾールにより誘発された発作(PTZ)モデル
この試験では、痙攣を起こさせる用量のペンチレンテトラゾール(マウスで85mg/kgおよびラットで70mg/kg)を試験化合物のピーク効果時に投与する。その後、動物を隔離し30分間発作が起こるかどうか観察する。5秒以上続く間代性痙攣がなければ、ペンチレンテトラゾールにより誘発される発作しきい値を増加させる能力を試験化合物が有しうることが示される。
【０１７７】
海馬キンドリング発作モデル
このモデルは、発作の実験モデルを提供するだけでなく、焦点からの発作の広がりおよび全身化に寄与しうる複雑な脳ネットワークを研究する手段を提供するため、特に有用である。海馬キンドリング発作モデルを用いた生物学試験は、Lothman手順(Lothmanら、Epilepsy Res.、1988、2:366)またはSilver手順(Silverら、Ann.Neurol.(1991)29:356)に従う。Lothmanら、Brain Res.、1994、649:71、およびRacineら、Clin.Neurophysiol.、1972、32:281もまた参照のこと。
【０１７８】
神経毒性スクリーン
試験化合物により誘発された予備的神経毒性は神経学的異常および所定の課題における成績の悪さにより特徴づけられる。例えば、神経障害は、6rpmで回転する刻みのついた棒上で行う3回の試験のそれぞれにおいて、1分間平衡を維持することができないことにより示されうる。神経毒性に対する他の試験としては、回転棒（rotorod）失調症試験、位置感知試験、ならびに歩行および姿勢試験が挙げられる。位置感知試験では、後脚の片方をテーブルの端から徐々に下げる。動物は直ちに反応して脚を元の通常位置まで戻す。迅速に戻すことができなければ、神経障害が示される。歩行および姿勢試験では、円形またはジグザグ歩行、運動失調、ならびに脚の異常な伸展、体姿勢、震え、活動過多、探求挙動の欠如、傾眠、昏迷および強硬症を含む他の異常な事象により神経障害が示される。
【０１７９】
初期試験(PTZ、MES、神経毒性)を30、100、300mg/kgの用量で12匹の動物において、すなわち1試験あたり4匹の動物において、試験化合物投与後30分および4時間の間隔で実施した。
【０１８０】
生物学試験結果
生物活性について評価した化合物をその構造式および参照番号と共に以下に示し、それらのインビボ生物学試験結果は表Aに示す。
【０１８１】
試験したいくつかのウラシルの構造式
【化６３】
2004527535.tif 000075
【化６４】
2004527535.tif 000076
【化６５】
2004527535.tif 000077
【０１８２】
本発明による他の抗発作発生および/または抗癲癇誘発ピリミジン化合物は下記式を含む。
【化６６】
2004527535.tif 000078
【０１８３】
さらに本発明の式XIVによる抗発作発生および/または抗癲癇誘発ピリミジン化合物は下記式を含む。
【化６７】
2004527535.tif 000079
【０１８４】
さらに、式XIVによる活性化合物の例は下記式を含む。
【化６８】
2004527535.tif 000080
【０１８５】
本発明による活性化合物のさらに他の例は下記式を含む。
【化６９】
2004527535.tif 000081
および
【化７０】
2004527535.tif 000082
【０１８６】
（表Ａ）  ピロカルピンモデルにおけるウラシルの生物学試験結果
2004527535.tif 000083
（「NA」＝入手不能）
【０１８７】
等価物
当業者であれば、本明細書で記述した特定の手順に対する多くの等価物を認識し、または通常の実験を用いるだけで確認することができる。そのような等価物は本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれる。この出願全体において引用した他の参考文献、発行された特許および公開された特許出願全ての内容が、参照として明細書に組み込まれる。本発明およびその態様に関して、それらの特許、出願、および他の文書の適当な構成要素、手順、および方法を選択してもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１８８】
【図１】本発明の方法に有用であるピリミジンおよびジヒドロピリミジン化合物の例を示す。
【図２】本発明のピリミジンおよびジヒドロピリミジン化合物を調製する合成スキームの例を示す。
【図１】
2004527535.tif 000154
【図２】
2004527535.tif 000155
【国際公開パンフレット】
2004527535.tif 000156
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004527535.tif 000238
【手続補正書】
【提出日】平成15年5月27日(2003.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2004527535.tif 000239
または
【化２】
2004527535.tif 000240
または
【化３】
2004527535.tif 000241
(式XIVaおよび式XIVbの化合物において、式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、またはカルボキシルであり；
R10は水素、アルキル、アリール、またはカルボキシルであり；
R11は水素、アルキル、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、非置換アミノ、またはチオエーテルである
あるいは
式XIVaおよび式XIVbの化合物において、式中、R9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである
ならびに
式XIVcの化合物において、式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、またはカルボキシルであり；
R10は水素、アルキル、アリール、またはカルボキシルであり；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの1つの化合物を含む、抗発作発生または抗癲癇誘発の治療または予防に使用するための薬学的組成物。
【請求項２】
R9がアルキルである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
R9がメチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群より選択される、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
R9がメチルである、請求項2記載の組成物。
【請求項５】
R9がヒドロキシアルキルである、請求項2記載の組成物。
【請求項６】
R9がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルからなる群より選択される、請求項5記載の組成物。
【請求項７】
R9がヒドロキシメチルである、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
R9が臭素、フッ素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
R9が臭素である、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
R9がチオエーテルである、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
R9がアルキニルである、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
R9がヘキシニルである、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
R10が水素である、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
R10がアルキルである、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
R10がメチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群より選択される、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
R10がメチルである、請求項14記載の組成物。
【請求項１７】
R11が水素である、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
R11がアルキルである、請求項1記載の組成物。
【請求項１９】
R11がイソプロピルである、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
R11がsec-ブチルである、請求項18記載の組成物。
【請求項２１】
R11がアリールアルキルである、請求項18記載の組成物。
【請求項２２】
R11がフェニルアルキルである、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
R11がニトロ置換フェニルアルキルである、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
R12が水素である、請求項1記載の組成物。
【請求項２５】
R12がアルキルである、請求項1記載の組成物。
【請求項２６】
R12がアリールアルキルである、請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
R12がフェニルアルキルである、請求項26記載の組成物。
【請求項２８】
R12がニトロ置換フェニルアルキルである、請求項27記載の組成物。
【請求項２９】
化合物が、下記式
【化４】
2004527535.tif 000242
【化５】
2004527535.tif 000243
【化６】
2004527535.tif 000244
【化７】
2004527535.tif 000245
【化８】
2004527535.tif 000246
【化９】
2004527535.tif 000247
【化１０】
2004527535.tif 000248
【化１１】
2004527535.tif 000249
【化１２】
2004527535.tif 000250
【化１３】
2004527535.tif 000251
【化１４】
2004527535.tif 000252
【化１５】
2004527535.tif 000253
【化１６】
2004527535.tif 000254
【化１７】
2004527535.tif 000255
【化１８】
2004527535.tif 000256
【化１９】
2004527535.tif 000257
【化２０】
2004527535.tif 000258
【化２１】
2004527535.tif 000259
【化２２】
2004527535.tif 000260
【化２３】
2004527535.tif 000261
【化２４】
2004527535.tif 000262
【化２５】
2004527535.tif 000263
【化２６】
2004527535.tif 000264
【化２７】
2004527535.tif 000265
【化２８】
2004527535.tif 000266
【化２９】
2004527535.tif 000267
【化３０】
2004527535.tif 000268
および薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３０】
化合物が、下記式
【化３１】
2004527535.tif 000269
【化３２】
2004527535.tif 000270
【化３３】
2004527535.tif 000271
【化３４】
2004527535.tif 000272
【化３５】
2004527535.tif 000273
【化３６】
2004527535.tif 000274
【化３７】
2004527535.tif 000275
【化３８】
2004527535.tif 000276
【化３９】
2004527535.tif 000277
【化４０】
2004527535.tif 000278
および薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３１】
R9が臭素であり、R10が水素であり、R12が水素である、請求項1記載の組成物。
【請求項３２】
化合物が、下記式
【化４１】
2004527535.tif 000279
【化４２】
2004527535.tif 000280
【化４３】
2004527535.tif 000281
【化４４】
2004527535.tif 000282
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、請求項31記載の組成物。
【請求項３３】
R10が水素であり、R11がアリールアルキルであり、R12が水素である、請求項1記載の組成物。
【請求項３４】
R9が水素であり、R10が水素であり、R11がアリールアルキルであり、R12が水素である、請求項1記載の組成物。
【請求項３５】
R9が臭素であり、R10が水素であり、R11がアリールアルキルであり、R12が水素である、請求項1記載の組成物。
【請求項３６】
化合物が、
【化４５】
2004527535.tif 000283
または薬学的に許容されるその塩である、請求項35記載の組成物。
【請求項３７】
化合物が、
【化４６】
2004527535.tif 000284
または
【化４７】
2004527535.tif 000285
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項1記載の組成物。
【請求項３８】
下記式
【化４８】
2004527535.tif 000286
【化４９】
2004527535.tif 000287
【化５０】
2004527535.tif 000288
【化５１】
2004527535.tif 000289
【化５２】
2004527535.tif 000290
【化５３】
2004527535.tif 000291
【化５４】
2004527535.tif 000292
【化５５】
2004527535.tif 000293
【化５６】
2004527535.tif 000294
【化５７】
2004527535.tif 000295
【化５８】
2004527535.tif 000296
【化５９】
2004527535.tif 000297
【化６０】
2004527535.tif 000298
【化６１】
2004527535.tif 000299
および薬学的に許容されるその塩またはエステルからなる群より選択される化合物である、請求項1記載の組成物。
【請求項３９】
化合物が、
【化６２】
2004527535.tif 000300
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、またはカルボキシルであり；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、請求項1記載の組成物。
【請求項４０】
化合物が、
【化６３】
2004527535.tif 000301
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R10は水素、アルキル、アリール、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、請求項1記載の組成物。
【請求項４１】
化合物が、
【化６４】
2004527535.tif 000302
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R10は水素、アルキル、アリール、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、請求項1記載の組成物。
【請求項４２】
化合物が、
【化６５】
2004527535.tif 000303
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、またはカルボキシルであり；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、請求項1記載の組成物。
【請求項４３】
化合物が、
【化６６】
2004527535.tif 000304
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R10は水素、アルキル、アリール、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、請求項1記載の組成物。
【請求項４４】
化合物が、
【化６７】
2004527535.tif 000305
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R10は水素、アルキル、アリール、カルボキシルであり、またはR9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、請求項1記載の組成物。
【請求項４５】
化合物が、
【化６８】
2004527535.tif 000306
(式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、またはカルボキシルであり；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、請求項1記載の組成物。
【請求項４６】
下記式
【化６９】
2004527535.tif 000307
【化７０】
2004527535.tif 000308
または薬学的に許容されるその塩の化合物を含む、抗発作発生または抗癲癇誘発の治療または予防に使用するための薬学的組成物。
【請求項４７】
痙攣疾患を阻止する必要のある被験者において痙攣疾患を阻止するのに有効な量の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、請求項1〜46のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
痙攣疾患が癲癇である、請求項47記載の薬学組成物。
【請求項４９】
化合物が抗発作発生性である、請求項1〜48のいずれか一項記載の薬学組成物。
【請求項５０】
化合物が抗癲癇誘発性である、請求項1〜49のいずれか一項記載の薬学組成物。
【請求項５１】
頭部外傷を患う被験者における発作を治療または予防するのに有効な量の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、請求項1〜50のいずれか一項記載の薬学組成物。
【請求項５２】
請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物と、発作発生が被験者において治療または予防されるように治療的に有効量の化合物を該被験者に投与するための指示とを備えた、被験者における発作発生を治療または予防するためのキット。
【請求項５３】
請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物と、癲癇誘発が被験者において治療または予防されるように治療的に有効量の化合物を該被験者に投与するための指示とを備えた、被験者における癲癇誘発を治療または予防するためのキット。
【請求項５４】
診断における化合物の使用であって、該化合物は検出可能なマーカーで標識し、被験者に投与し、該被験者の脳のニューロンのNMDA受容体への化合物の結合の増加を測定する、被験者の癲癇誘発状態の診断における請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項５５】
発作が癲癇により引き起こされる、請求項51記載の組成物。
【請求項５６】
化合物が、下記式
【化７１】
2004527535.tif 000309
または
【化７２】
2004527535.tif 000310
または
【化７３】
2004527535.tif 000311
(式XIVaおよび式XIVbの化合物において、式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、またはカルボキシルであり；
R10は水素、アルキル、アリール、またはカルボキシルであり；
R11は水素、アルキル、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、非置換アミノ、またはチオエーテルである
あるいは
式XIVaおよび式XIVbの化合物において、式中、R9およびR10は共に5または6員環の炭素環または複素環を形成し；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである
ならびに
式XIVcの化合物において、式中、R9は水素、アルキル、アルキニル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、またはカルボキシルであり；
R10は水素、アルキル、アリール、またはカルボキシルであり；
R11は水素、アルキル、アミノ、チオエーテル、またはテトラヒドロフラニルであり；
R12は水素、アルキル、アミノ、またはチオエーテルである)、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの1つを有する、抗発作発生または抗癲癇誘発の治療または予防のための医薬品の調製における薬学的組成物。
【国際調査報告】
2004527535.tif 000312
2004527535.tif 000313
2004527535.tif 000314
2004527535.tif 000315
2004527535.tif 000316