(57)【要約】一般式(I)の新規化合物（R1、R2及びR3はここに定義の通りである）であって、PKC-θのインヒビターとして有用であり、従って、PKC-θ活性により介在されるか維持される様々な疾病及び疾患、例えば免疫疾患及びII型糖尿病の治療に有用な化合物を開示している。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾病及び疾患の治療におけるこれら化合物の使用方法及びこれら化合物の製造方法に関する。
2006515014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(I)の新規化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体（但し、米国特許出願公告No.2003/0171359 A1の特定の化合物は除く）：
【化１】
2006515014.tif 000085
（式中、R1は、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-8アルキル、ナフチル、キノリニル、アリール-C1-8アルキル又はヘテロアリール-C1-8アルキルであり、ここで各C1-8アルキル基において、メチレン基は、所望により-NHC(O)-又は-C(O)NH-により置換されていてもよく、各C1-8アルキル基は、所望により、オキソ基又は一つ以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく、ここでC1-8アルキル基の同じ炭素原子上の二つのアルキル置換基は、所望により、結合し、C2-5アルキレン橋を形成してもよく、また、アリール基は、所望により、C3-6アルキレン橋基により隣接炭素原子上において置換されていてもよく、メチレン基は、所望により、酸素、-S-、-S(O)-、-SO2-又は-N(R6)-により置換されていてもよい;
又はR1は以下の構造を有していてもよい：
【化２】
2006515014.tif 000086
(式中、x及びyは、独立して、0、1、2、3又は4であり、但し、x+yは、2〜4であり、zは、0、1又は2であり、環中の一つ又は二つのCH2基は、所望により-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-又は-N(R6)により置換されてもよい);
式中、各R1基は、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよい：C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、アリール-C1-6アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノスルホニル、又はアミノ（所望により、一つ又は二つのC1-6アルキル基により置換されていてもよい）、ここで各アリール基は、所望により、一つ以上のC1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ又はアミノ(所望により、一つ又は二つのC1-6アルキル基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、各C1-6アルキル基において、メチレン基は、所望により、-NHC(O)-又は-C(O)NH-により置換されていてもよく、各C1-6アルキル基は、所望により、一つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい；
R2は、以下の基から選ばれる：
【化３】
2006515014.tif 000087
(式中、
nは、3〜8の整数であり；
pは、1〜3の整数であり；
qは、0〜3の整数であり；
R4及びR5は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、又はアミジノから選ばれ、各アリール基は、所望により、一つ以上のC1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ又はアミノ(所望により一つ又は二つのC1-6アルキル基により置換されていてもよい)で置換されていてもよく、各C1-6アルキル基は、所望により、一つ以上のハロゲンにより置換されていてもよく、アミジノは、所望により、一つ〜三つのC1-6アルキルにより置換されていてもよく；
R6 は、水素又はC1-6アルキルである）；
各R2 基は、所望により、一つ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CN、-OH、-NH2又はハロゲンにより置換されていてもよく；
R3は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル又はアミノカルボニルであり、各C1-6アルキル基は、所望により一つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい）。
【請求項２】
式中、R1が、アリール-C1-4アルキル又はヘテロアリール-C1-4アルキルであり、各C1-4アルキル基において、メチレン基が、所望により-NHC(O)-又は-C(O)NH-により置換されていてもよく、各C1-4アルキル基が、所望により、オキソ基又は一つ以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく、C1-4アルキル基の同じ炭素原子上の二つのアルキル置換基が、所望により、結合してC2-5アルキレン橋を形成してもよく、また、アリール基が、所望により、C3-6アルキレン橋基により隣接炭素原子において置換されていてもよく、ここでメチレン基は、所望により酸素、硫黄又は-N(R6)-により置換されていてもよく;
又はR1が、以下の構造を有し
【化４】
2006515014.tif 000088
(式中x及びyは、独立して0、1、2又は3であり、但しx+yは、2〜3であり、zは、0又は1である);
ここで、「ヘテロアリール」は、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル又はインドリルとして定義され；
ここで、各R1基が、所望により、一つ以上の以下の基により置換されており：C1-6アルキル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-OCF2H、-SCF3、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、アミノスルホニル又はアミノ(所望により一つ又は二つのC1-3アルキル基により置換されていてもよい)；
R2が、以下の基から選ばれ：
【化５】
2006515014.tif 000089
(式中、
nは、5〜7の整数であり;
pは、1〜2の整数であり;
qは、1〜2の整数であり;
R4及びR5が、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル又はアミジノから選ばれ：
R6 が、水素であり)；
R3が、Br、Cl、F、シアノ又はニトロである、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体。
【請求項３】
式中、R1が、フェニル-C1-4アルキル又はナフチルC1-2アルキルであり、
各R1基が、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよく：メチル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-SCF3、C1-4アルキルオキシ又はC1-4アルキルチオ：
R2が、以下の基から選ばれ：
【化６】
2006515014.tif 000090
(式中、R4及びR5が、それぞれ、独立して、水素、C1-3アルキル又はアミジノから選ばれ)；
R3が、Br、Cl、シアノ又はニトロである、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体。
【請求項４】
式中、R1が、フェニルCH2-であり、
フェニル基が、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよく：
メチル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-SCF3、C1-4アルキルオキシ又はC1-4アルキルチオ；
R2が、以下の基から選ばれ：
【化７】
2006515014.tif 000091
R3が、ニトロであり;
R4及びR5が、それぞれ、独立して、水素、メチル又はアミジノから選ばれる、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体。
【請求項５】
以下のものから選ばれる請求項１に記載の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体：
エチル4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-アミノベンジル)-N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
{3-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]フェニル}メタンアミン;
2-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)フェノール;
N2-(5-アミノ-2-クロロベンジル)-N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシアミド;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
3-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
(1S,2R)-2-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール;
メチル4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート;
4-{[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ブタンアミド;
5-{[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ペンタンアミド;
6-{[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ヘキサンアミド;
(1R,3R)-3-({[4-({[4-(アミノメチル) シクロヘキシル]メチル} アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-4,4-ジメチルシクロヘキサノール;
N4-({4-シス-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-メトキシベンジル)-N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-メトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(ピリジン-2-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-フリルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(チエン-2-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(6-アミノヘキシル)-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[4-(アミノメチル)ベンジル]-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[3-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1-メチル-1-フェニルエチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
4-(4,4'-ビピペリジン1-イル)-N-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2-アミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-エトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(1S)-1-フェニルエチル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(4-ペンチルベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-ブトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-[7-(ジメチルアミノ)ヘプチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1,1'-ビフェニル-2-イルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2-クロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,6-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(1-フェニルシクロプロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[1-(2-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[(1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジメチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジメチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジメチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-2-ナフチル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-1-ナフチル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
{4-トランス-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メタノール;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2,4-ジクロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2-ブロモベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(シクロヘキシルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(1R)-1-フェニルエチル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[(1S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-1-ナフチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-メトキシ-2-ナフチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-キノリン-6-イルピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-フェノキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-2-ナフチルピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(1-ナフチルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N-({4-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル] シクロヘキシル}メチル)グアニジン;
N2-(3-アミノベンジル)-N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-ニトロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-クロロピリミジン-2,4-ジアミン;
(4-{[(2-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メタンアミニウムクロライド;
N-({3-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)グアニジン;
3-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)フェノール;
(4-{[(2-{[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メタンアミニウムクロライド;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-シス-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-クロロ-N2-(2-クロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-フェニルエチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(3-フェニルプロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(4-フェニルブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-フェニルプロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
4-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(5-アミノペンチル)-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
2-(ベンジルアミノ)-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン;
2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-5-ニトロ-ピリミジン;
2-(2-クロロベンジルアミノ)-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-5-ニトロ-ピリミジン;
2-(ベンジルアミノ)-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-5-ニトロ-ピリミジン。
【請求項６】
以下のものから選ばれる、請求項１に記載の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体：
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
(1R,3R)-3-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-4,4-ジメチルシクロヘキサノール;
N4-({4-シス-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル) ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[3-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-エトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1,1'-ビフェニル-2-イルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジメチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル} ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-2-ナフチル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2-ブロモベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(シクロヘキシルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-1-ナフチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-メトキシ-2-ナフチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-キノリン-6-イルピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-2-ナフチルピリミジン-2,4-ジアミン;
4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル;
N4-{[4--トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N-({4-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)グアニジン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-ニトロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-クロロピリミジン-2,4-ジアミン;
N-({3-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)グアニジン;
3-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)フェノール;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-シス-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-フェニルエチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(4-フェニルブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン。
【請求項７】
以下のものから選ばれる請求項１に記載の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体：
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ] ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[3-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも一つの医薬的に許容され得るキャリヤー又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項９】
薬物として使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
患者においてPKC-θ活性により介在されるか維持される疾病又は疾患の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
患者においてＴ細胞活性に関連する疾病又は疾患の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
患者における免疫疾患の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
患者における、炎症性疾患、自己免疫疾患、器官及び骨髄移植拒絶、急性又は慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病又は紅斑性狼蒼の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって：
【化８】
2006515014.tif 000092
(式中、R1、R2及びR3は、請求項１に定義の通りである)
その製造方法が、以下の工程を含む上記方法：
(a) 一般式(II)の化合物(式中X及びX'はハロゲンである)を、アミンR'R”NH(式中、R2=-NR'R”)と、塩基の存在下で反応させ、一般式(III)の化合物を形成する工程：及び
【化９】
2006515014.tif 000093
(b) 一般式(III)の化合物をアミンR1NH2と反応させ、一般式(I)の化合物を形成する工程；
【化１０】
2006515014.tif 000094
【請求項１５】
請求項１に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって：
【化１１】
2006515014.tif 000095
(式中、R1及びR2は、請求項１に定義の通りであり、R3はNO2である)
その製造方法が、以下の工程を含む上記方法：
(a) 一般式(II)の化合物(式中X及びX'はハロゲンである)を、チオシアン酸塩と反応させ、一般式(VI)の化合物を製造する工程：
【化１２】
2006515014.tif 000096
(b) 一般式(VI)の化合物を、R1NH2と、塩基の存在下で反応させ、一般式(VII)の化合物を提供する工程：及び
【化１３】
2006515014.tif 000097
(c) 一般式(VII)の化合物を、アミンR'R”NH(式中、R2=-NR'R”)と反応させ、一般式(I)の化合物を提供する工程：
【化１４】
2006515014.tif 000098
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、PKC-θ（シ−ター）のインヒビターとして有用であり、従ってPKC-θ活性により介在されるか維持される様々な疾病及び疾患、例えば免疫疾患及びII型糖尿病の治療に有用な置換ピリミジン誘導体に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾病及び疾患の治療におけるこれら化合物の使用方法、これら化合物の製造方法及びこれらの方法に有用な中間体に関する。
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼCファミリーは、12の関連するイソ酵素を含むセリン/スレオニンキナーゼのグループである。これらのキナーゼは、広範囲の組織及び細胞の型において発現される。そのメンバーは、異なる遺伝子によりエンコードされ、また活性化に関するそれらの要求により下位分類される。古典的なPKC酵素(cPKC)は、活性化にジアシルグリセロール(DAG)、ホスファチジルセリン(PS)及びカルシウムを要求する。新規PKC(nPKC)は、DAG及びPSを要求するが、カルシウムには非依存性である。異型PKC(aPKC)は、カルシウム又はDAGを要求しない。
【０００３】
PKC-θは、nPKC サブファミリーのメンバーである。それは、Ｔ細胞及び骨格筋に主に見い出される制限発現パターンを有する。Ｔ細胞活性化において、超分子活性化複合体（supramolecular activation complex）(SMAC)は、Ｔ細胞と抗原発現細胞(APC)の間の接触部位に形成される。PKC-θは、SMACに位置することが見い出される唯一のPKCイソ型であり(C. Monksら、Nature、1997年、385、83)、それはＴ細胞活性化プロセスを介在する他のシグナル酵素近くにそれを置くものである。他の研究において(G. Baier-Bitterlichら、Mol. Cell. Biol、1996年、16、842)、AP-1の活性化におけるPKC-θの役割、IL-2遺伝子の活性化における重要な転写因子が確認された。非刺激Ｔ細胞において、恒常的に活性なPKC-θは、AP-1活性を刺激したが、ドミナントネガティブなPKC-θを有する細胞において、AP-1活性はPMAによる活性化において誘導されなかった。他の研究により、PKC-θは、IκBキナーゼβの活性化を介し、Ｔ細胞レセプター/CD28共刺激により誘導されるNF-κBの活性化を媒介することが示された(N. Coudronniereら、Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A.、2000年、97、3394; X. Lin ら、Moll. Cell. Biol.、2000年、20、2933)。Ｔ細胞レセプター(TCR/CD28)刺激に応じるPKC-θノックアウトマウス由来の末梢性Ｔ細胞の増殖は、野生型マウス由来のＴ細胞と比較して大きく低下した。さらに、Ｔ細胞から放出されるIL-2の量は、また、大きく減少した(Z. Sunら、Nature、2000年、404、402)。その他の点では、PKC-θノックアウトマウスは正常と思われ、繁殖性(fertile)であった。
【０００４】
上記の研究及び他の研究により、Ｔ細胞活性化におけるPKC-θの重要な役割及びその後のサイトカイン、例えばIL-2の放出及びＴ細胞増殖が確認された(A. Altmanら、Immunology Today、2000年、21、567)。従って、PKC-θのインヒビターは、Ｔ細胞の不適当な活性化により介在される免疫疾患及び他の疾患の治療において、治療上有益と考えられる。
Ｔ細胞が免疫応答の調節に重要な役割を担うことは、十分確立されてきた(Powrie 及びCoffman、Immunology Today、1993年、14、270)。実際、Ｔ細胞の活性化は、免疫疾患において、多くの場合、開始イベントである。TCRの活性化に続いて、Ｔ細胞活性化に要求されるカルシウムの流入がある。活性化において、Ｔ細胞はサイトカイン、例えばIL-2を生じ、Ｔ細胞増殖、分化及びエフェクター機能を導く。IL-2のインヒビターでの臨床試験は、Ｔ細胞活性化及び増殖に対する干渉が、インビボにおける免疫応答を効果的に抑制することを示した(Waldmann、Immunology Today、1993年、14、264)。従って、Tリンパ球活性化及びその後のサイトカイン産生を阻害する薬剤は、そのような免疫抑制の必要な患者において免疫を選択的に抑制するために治療上有用であり、従って、免疫疾患、例えば自己免疫及び炎症性疾患の治療に有用である。
【０００５】
さらに、PKC-θ活性化は、骨格筋においてインシュリン耐性と関連することが示された(M.E. Griffenら、Diabetes、1999年、48、1270)。従って、また、PKC-θのインヒビターは、II型糖尿病の治療に有用と考えられる。
2002年10月16日に出願されたDahmannらの米国出願No.10/271,763(現在米国特許出願公開No.2003/0171359 A1)は、様々なプロテインキナーゼ、例えばSRCキナーゼ及び特にサイクリン依存性キナーゼ(CDK)及びオーロラBのインヒビターとしてのピリミジン誘導体を開示している。WO 00/75113及びU.S. 6,432,963は、Sykチロシンキナーゼのインヒビターとしてのピリミジンカルボキシアミドを記載している。WO 01/00213は、SRCキナーゼインヒビターとしてヘテロアリール置換ピリミジンを開示している。WO 97/19065は、一定のプロテインキナーゼのインヒビターとしての置換2-アニリノピリミジン化合物を記載している。WO 02/096887及びWO 02/096888は、両方とも、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての2-アニリノピリミジン誘導体を開示している。WO 03/106451は、PKC-θのインヒビターとして一定の置換ジアミノピリミジン化合物を開示している。
当技術分野において、引き続き、PKC-θの強力かつ選択的なインヒビターである化合物の必要性がある。
【０００６】
（発明の概要）
一般的な態様において、本発明は、以下の一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、及びアミノ保護誘導体に関する：
【化１】
2006515014.tif 000003
（式中、R1、R2及びR3は、以下の定義の通りである）。一般式(I)の化合物は価値ある薬理学的特性、特にPKC-θの阻害活性を有することが見い出された。本発明の多くの化合物は、PKC-θの強力なインヒビターであるだけでなく、一つ以上の他のプロテインキナーゼと比較してPKC-θの阻害に選択的である。
【０００７】
他の態様において、本発明は、薬物としての使用のための本発明の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、上記のような本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるPKC-θ活性の阻害方法に関する。
他の態様において、本発明は、Ｔ細胞の活性化に関連した疾病又は疾患を治療する方法であって、上記のような本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む、上記方法に関する。
【０００８】
他の態様において、本発明は、免疫疾患の治療方法であって、上記のような本発明の化合物をそのような治療の必要な患者に投与することを含む、上記方法に関する。治療可能なそのような免疫疾患の例としては、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、器官及び骨髄移植拒絶及びＴ細胞介在性免疫応答に関連する他の疾患、例えば、急性又は慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病(及び他の形態の器官又は骨髄移植拒絶)及び紅斑性狼蒼が挙げられる。
他の態様において、本発明は、II型糖尿病の治療方法であって、上記のような本発明の化合物をそのような治療が必要な患者に投与することを含む、上記方法に関する。
さらに追加的な態様において、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記疾病及び疾患の治療用医薬組成物の製造のための上記化合物の使用、これら方法に使用される上記化合物及び中間体の製造方法に関する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
使用する用語及び規約(conventions)の定義
ここに具体的に定義されていない用語は、開示内容及び文脈に照らして当業者によりそれらに与えられる意味を示すものと考えられる。しかし、本明細書及び請求の範囲に使用される場合、逆に明記されていなければ、以下の用語は、指摘される意味を有し、以下の規約に従う。
【００１０】
A. 化学命名法、用語及び規約
一般的に、二つ以上のサブグループを含む基に関し、最後に称される基は、ラジカル結合ポイントであり、例えば「アルキルアリール」は、一般式Alk-Ar-で表される一価ラジカルを意味し、一方、「アリールアルキル」は、一般式Ar-Alk-で表される一価ラジカルを意味する(式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である)。さらに、二価ラジカルが好適な場合に、一価ラジカルを称する用語を使用したものは、それぞれ二価ラジカルを示すと解釈されるべきであり、逆もまた同様である。特に規定しない限り、用語コントロールの従来の定義及び従来の安定原子価は、すべての式及び基において推定されまた達成される。
【００１１】
すべてのアルキル基は、特に規定しない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。他のより具体的な定義は以下のようである：
本明細書に使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。
用語「ヘテロアリール」は、安定な5又は6員の単環芳香族複素環基をいい、ここで複素環基は、アリール、例えばベンゼンに、又は5又は6員の単環芳香族複素環に所望により縮合されていずれの場合にも二環ヘテロアリールを形成してもよい。各複素環は、炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜3のヘテロ原子からなる。複素環は、環のいずれの原子に結合していてもよく、結果として安定構造を創る。例えば、「ヘテロアリール」基としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル及びインダゾリルが挙げられる。
【００１２】
用語「アリール」は、6〜10員の単環又は二環芳香族炭素環を意味すると理解されるものと考えられ、例えば、フェニル及びナフチルが挙げられる；「アリール」を含む他の用語は、アリール成分と同じ定義を有すると考えられ、これらの成分の例としては：アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが挙げられる。
用語「オキソ」は、二重結合した酸素基（＝O）をいう。
定義における表現「各C1-6アルキル基」、「各C1-8アルキル基」又は「各アリール基」又は同様の用語は、単独で、又はそのような組み合わされた基が定義に提供されるならば他の化学基の一部としてのいずれかの場合に、指示された基を指すことを意図する。例えば、用語「各C1-6アルキル基」は、炭素数1〜6のアルキル基、及び他の基に結合した炭素数1〜6のアルキル基、例えば、C1-6アルキルオキシ又はアリール-C1-6アルキル基が定義に提供される場合に、そのような基の炭素数1〜6のアルキル部分をいう。
【００１３】
用語「アミノ保護誘導体」は、一つ以上のアミン基が好適なアミノ保護基により保護される、一般式(I)の化合物を意味すると理解されるべきである。使用してもよいアミノ保護基としては、例えば、アルコキシカルボニル基、例えばtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)及びエトキシカルボニル、マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びアミノ酸が挙げられる。当業者に理解されるであろうが、そのようなアミノ保護された化合物は、例えば、以下の合成方法に記載されるような一般式(I)の他の化合物の製造における中間体として有用であってもよく、及び/又はそれ自体プロドラッグとして有用であってもよく、それは患者に投与され、インビボにおいて、患者のPKC-θの阻害から予期される、得られる薬理学的及び治療学的効果を有するPKC-θインヒビターへ変換されるものである。
【００１４】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、医薬的に許容され得る無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものを含む。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、炭酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、例えばシュウ酸は、それら自体医薬的に許容可能ではないが、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の製造に使用してもよい。好適な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）及びN-(C1-4アルキル)4+ 塩が挙げられる。
【００１５】
用語「溶媒和化合物」は、一つ以上の溶媒分子と化合物の物理的会合(physical association)又は溶質(例えば一般式(I)の化合物)及び溶媒、例えば、水、エタノール又は酢酸により形成される可変性の化学量論性の複合体を意味する。この物理的会合は、変動する程度のイオン結合及び共有結合(水素結合を含む)に関連していてもよい。特定の場合において、溶媒和化合物は、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に導入される場合、単離可能と考えられる。一般的に、選択される溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない。溶媒和化合物は、溶液相および単離可能な溶媒和化合物の両方を包含する。代表的な溶媒和化合物としては、水和物、エタノール付加物(ethanolates)、メタノール付加物(metanolates)等が挙げられる。
用語「水和物」は、溶媒分子がH2Oである、溶媒和化合物を意味する。
【００１６】
用語「本発明の化合物」及び同様の表現は、ここに記載するような一般式(I)の化合物を包含することを意味し、状況が許す場合、それらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、及びそれらのアミノ保護誘導体が挙げられる。一般的に、本発明の化合物及び本発明の化合物を示す式は、それらの安定化合物を単に含み、たとえ不安定な化合物が、化合物の一般式により字義どおりに包含されると考えられたとしても、不安定な化合物を除外すると理解される。
用語「安定化合物」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、及び有効な治療剤への配合に耐えるのに十分強い化合物を意味する。例えば、「ダングリング価(dangling valency)」を有する化合物は、本発明により企図される化合物ではない。
本発明の特定の化合物は、化学名及び/又は化学構造により本明細書において同定されてもよい。化学名及び化学構造が矛盾する場合、化学構造が支配するであろう。
【００１７】
B. 異性体の用語及び規約
一般的に、特定の立体化学又は異性体が化合物名又は構造において特に示されない限り、全ての互変異性体及び異性体及びそれらの混合物、例えば個々の幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又は化学構造または化合物の前述の形態のいずれかの混合物が意図される。
化合物の生物学的及び薬理学的活性が化合物の立体化学に影響されやすいことは、当技術分野において公知である。従って、例えばエナンチオマーは、多くの場合、著しく異なる生物学的活性、例えば、薬物動態学的特性、例えば、代謝、タンパク結合等、及び薬理学的特性、例えば、示される活性の型、活性の程度、毒性等に差違を示す。従って、一方のエナンチオマーが、他方のエナンチオマーと比較して多い(enriched)場合又は他方のエナンチオマーから分離された場合に、より活性であるか或いは有益な効果を示すかも知れないということを、当業者は認識すると考えられる。さらに、本発明の化合物のエナンチオマーをどのように分離し、濃縮し(enrich)、又は選択的に製造するかということを、当業者は、本開示内容及び先行技術の知識から得ると考えられる。
【００１８】
純粋な立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマー、又は望ましいエナンチオマー過剰物又はエナンチオマー純正物の混合物の製造は、(a)エナンチオマーの分離又は分割、又は(b)当技術分野に公知のエナンチオ選択的な合成方法、又はそれらの組み合わせの多くの方法の一つ以上により達成される。これらの分割方法は、一般的に、キラル認識に依存し、それらとしては、例えば、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト複合体形成、キラル助剤を使用する分割又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的動態学的分割、又は任意のエナンチオ選択的結晶化が挙げられる。そのような方法は、一般的に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (第二版)、G. Subramanian (ed.)、Wiley-VCH, 2000年; T.E. Beesley 及びR.P.W. Scott、Chiral Chromatography、John Wiley & Sons、1999年; 及びSatinder Ahuja、Chiral Separations by Chromatography、Am. Chem. Soc.、2000年に開示されている。さらに、同様に公知の方法として、エナンチオマー過剰物又は純正物の定量化に関しては、例えば、GC、HPLC、CE又はNMRが、また、絶対的な立体配置及び立体配座の指定に関しては、例えば、CD ORD、X線結晶構造解析又はNMRがある。
【００１９】
C.  医薬投与の用語及び規約
用語「患者」は、ヒト及び非ヒトの哺乳類の両方を含む。
用語「治療的有効量」は、本発明による化合物を必要とする患者に投与する場合、その化合物が有用な疾病状態、コンディション又は疾患の治療に作用するのに十分な、本発明による化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床家により探求される組織、系または患者の生物学的又は医学的な応答を誘発するのに十分なものと考えられる。治療的有効量を構成する本発明による化合物の量は、化合物及びその生物学活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、治療期間、治療される疾病状態又は疾患の型及びその重篤度、本発明の化合物との組合せで又は同時に使用される薬剤、及び患者の年齢、体重、一般的な健康度、性別及び食習慣のような因子により変わると考えられる。そのような治療的有効量は、当業者の知識、先行技術及び本開示内容を考慮して、当業者により日常的に決定することができる。
用語「Ｔ細胞活性に関連した疾病又は疾患」及び同様の表現は、Ｔ細胞の活性化が、患者の疾病又は疾患の起源又は存続のいずれかの原因となることを意味する。
【００２０】
発明の態様
その最も広範な一般的な態様において、本発明は、以下の一般式(I)の新規化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体を提供する（但し、米国特許出願公告No.2003/0171359 A1の特定の化合物は除く）：
【化２】
2006515014.tif 000004
｛式中、R1は、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-8アルキル、ナフチル、キノリニル、アリール-C1-8アルキル又はヘテロアリール-C1-8アルキルであり、ここで各C1-8アルキル基において、メチレン基は、所望により-NHC(O)-又は-C(O)NH-により置換されていてもよく、各C1-8アルキル基は、所望により、オキソ基又は一つ以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく、ここでC1-8アルキル基の同じ炭素原子上の二つのアルキル置換基は、所望により、結合し、C2-5アルキレン橋を形成してもよく、また、アリール基は、所望により、C3-6アルキレン橋基により隣接炭素原子上において置換されていてもよく、メチレン基は、所望により、酸素、-S-、-S(O)-、-SO2-又は-N(R6)-により置換されていてもよい;
又はR1は以下の構造を有していてもよい：
【化３】
2006515014.tif 000005
(式中、x及びyは、独立して、0、1、2、3又は4であり、但し、x+yは、2〜4であり、zは、0、1又は2であり、環中の一つ又は二つのCH2基は、所望により-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-又は-N(R6)により置換されてもよい);
式中、各R1基は、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよい：C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、アリール-C1-6アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノスルホニル、又はアミノ（所望により、一つ又は二つのC1-6アルキル基により置換されていてもよい）、ここで各アリール基は、一つ以上のC1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ又はアミノ(所望により一つ又は二つのC1-6アルキル基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、各C1-6アルキル基において、メチレン基は、所望により、-NHC(O)-又は-C(O)NH-により置換されていてもよく、各C1-6アルキル基は、所望により、一つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい；
R2は、以下の基から選ばれる：
【化４】
2006515014.tif 000006
(式中、
nは、3〜8の整数であり；
pは、1〜3の整数であり；
qは、0〜3の整数であり；
R4及びR5は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、又はアミジノから選ばれ、各アリール基は、所望により、一つ以上のC1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ又はアミノ(所望により一つ又は二つのC1-6アルキル基により置換されていてもよい)で置換されており、各C1-6アルキル基は、所望により、一つ以上のハロゲンにより置換されており、アミジノは、所望により、一つ〜三つのC1-6アルキルにより置換されていてもよく；
R6 は、水素又はC1-6アルキルである）；
各R2 基は、所望により、一つ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CN、-OH、-NH2又はハロゲンにより置換されていてもよく；
R3は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル又はアミノカルボニルであり、各C1-6アルキル基は、所望により一つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい｝。
【００２１】
用語「米国特許出願公告No.2003/0171359 A1の特定の化合物」は、米国特許出願公告No.2003/0171359 A1の開示中の名称又は構造により具体的に同定される全ての個々の化合物を意味し、それは参考文献としてここに全体的に含まれるものとする。これには以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない：
2-(2-ナフチルアミノ)-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン;
2-(ベンジルアミノ)-4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチルアミノ)-5-ニトロ-ピリミジン; 
2-(ベンジルアミノ)-4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン;及び
2-(2-クロロベンジルアミノ)-4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチルアミノ)-5-ニトロ-ピリミジン。
【００２２】
米国特許出願公告No.2003/0171359 A1の全ての特定の化合物は、上記四つの化合物を含め、本発明から除外される。
本発明の他の態様において、上記のような一般式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体を提供する：
｛式中、
R1は、アリール-C1-4アルキル又はヘテロアリール-C1-4アルキルであり、各C1-4アルキル基において、メチレン基は、所望により-NHC(O)-又は-C(O)NH-により置換されていてもよく、各C1-4アルキル基は、所望により、オキソ基又は一つ以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく、C1-4アルキル基の同じ炭素原子上の二つのアルキル置換基は、所望により、結合してC2-5アルキレン橋を形成してもよく、また、アリール基は、所望により、C3-6アルキレン橋基により隣接炭素原子において置換されていてもよく、ここでメチレン基は、所望により酸素、硫黄又は-N(R6)-により置換されていてもよく;
又はR1は、以下の構造を有し
【化５】
2006515014.tif 000007
(式中x及びyは、独立して0、1、2又は3であり、但しx+yは、2〜3であり、zは、0又は1である);
ここで、「ヘテロアリール」は、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル又はインドリルとして定義され；
ここで、各R1基は、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよい：C1-6アルキル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-OCF2H、-SCF3、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、アミノスルホニル又はアミノ(所望により一つ又は二つのC1-3アルキル基により置換されていてもよい)；
【００２３】
R2は、以下の基から選ばれ：
【化６】
2006515014.tif 000008
(式中、
nは、5〜7の整数であり;
pは、1〜2の整数であり;
qは、1〜2の整数であり;
R4及びR5は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル又はアミジノから選ばれ：
R6 は、水素である)；
R3は、Br、Cl、F、シアノ又はニトロである｝。
【００２４】
本発明の他の態様において、上記のような一般式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体を提供する：
｛式中、R1は、フェニル-C1-4アルキル又はナフチルC1-2アルキルであり、
各R1基は、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよい：メチル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-SCF3、C1-4アルキルオキシ又はC1-4アルキルチオ：
R2は、以下の基から選ばれる：
【化７】
2006515014.tif 000009
(R4及びR5は、独立して、水素、C1-3のアルキル又はアミジノから選ばれる)；
R3は、Br、Cl、シアノ又はニトロである｝。
【００２５】
本発明の他の態様において、上記のような一般式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体を提供する：
(式中、R1は、フェニルCH2-であり、
フェニル基は、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよい：
メチル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-SCF3、C1-4アルキルオキシ又はC1-4アルキルチオ；
R2は、以下の基から選ばれる：
【化８】
2006515014.tif 000010
R3は、ニトロであり;
R4及びR5は、それぞれ、独立して、水素、メチル又はアミジノから選ばれる）。
本発明の他の態様において、以下の群より選ばれる一般式(I)の化合物を提供する：
【００２６】
【化９】
2006515014.tif 000011
【００２７】
【化１０】
2006515014.tif 000012
【００２８】
【化１１】
2006515014.tif 000013
【００２９】
【化１２】
2006515014.tif 000014
【００３０】
【化１３】
2006515014.tif 000015
【００３１】
【化１４】
2006515014.tif 000016
【００３２】
【化１５】
2006515014.tif 000017
【００３３】
【化１６】
2006515014.tif 000018
【００３４】
【化１７】
2006515014.tif 000019
【００３５】
【化１８】
2006515014.tif 000020
【００３６】
【化１９】
2006515014.tif 000021
【００３７】
【化２０】
2006515014.tif 000022
【００３８】
【化２１】
2006515014.tif 000023
【００３９】
【化２２】
2006515014.tif 000024
【００４０】
【化２３】
2006515014.tif 000025
【００４１】
【化２４】
2006515014.tif 000026
【００４２】
【化２５】
2006515014.tif 000027
【００４３】
【化２６】
2006515014.tif 000028
【００４４】
【化２７】
2006515014.tif 000029
【００４５】
【化２８】
2006515014.tif 000030
【００４６】
【化２９】
2006515014.tif 000031
【００４７】
【化３０】
2006515014.tif 000032
【００４８】
【化３１】
2006515014.tif 000033
【００４９】
【化３２】
2006515014.tif 000034
【００５０】
【化３３】
2006515014.tif 000035
【００５１】
【化３４】
2006515014.tif 000036
【００５２】
【化３５】
2006515014.tif 000037
【００５３】
【化３６】
2006515014.tif 000038
【００５４】
【化３７】
2006515014.tif 000039
【００５５】
【化３８】
2006515014.tif 000040
【００５６】
【化３９】
2006515014.tif 000041
【００５７】
【化４０】
2006515014.tif 000042
【００５８】
【化４１】
2006515014.tif 000043
【００５９】
【化４２】
2006515014.tif 000044
【００６０】
【化４３】
2006515014.tif 000045
【００６１】
【化４４】
2006515014.tif 000046
【００６２】
【化４５】
2006515014.tif 000047
【００６３】
【化４６】
2006515014.tif 000048
【００６４】
【化４７】
2006515014.tif 000049
【００６５】
【化４８】
2006515014.tif 000050
【００６６】
【化４９】
2006515014.tif 000051
【００６７】
【化５０】
2006515014.tif 000052
【００６８】
【化５１】
2006515014.tif 000053
【００６９】
【化５２】
2006515014.tif 000054
【００７０】
【化５３】
2006515014.tif 000055
【００７１】
他の態様において、以下の群より選ばれる化合物を提供する：
【表１】
2006515014.tif 000056
【００７２】
2006515014.tif 000057
【００７３】
2006515014.tif 000058
【００７４】
2006515014.tif 000059
【００７５】
さらに他の態様において、以下の群より選ばれる化合物を提供する：
【表２】
2006515014.tif 000060
【００７６】
2006515014.tif 000061
【００７７】
上記のように、本発明のいずれかの化合物は、個々の幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、及びジアステレオマーの混合物として生じてもよい。これら化合物のそのような全ての異性体及びそれらの混合物は、本発明に明らかに包含される。それぞれの立体異性的な(stereogenic)炭素は、R又はS配置、又は立体配置の組み合わせであってもよい。
本発明の幾つかの化合物は、一つより多い互変異性の形態において存在することができる。また、本発明は、すべてのそのような互変異性体を含む。
【００７８】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記の方法により製造してもよい。以下のスキームのそれぞれにおいて、基R1、R2及びR3は、特に規定しない限り、一般式Iに関して、上に定義したとおりである。最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応体により変えてもよい。特に規定しない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者により容易に選択されてもよい。具体的な方法は、合成例の欄に提供する。一般的に、反応の進行を、所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターしてもよい。中間体および生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び/又は再結晶により精製してもよい。出発物質及び試薬は、市販されているか、又は化学文献に記載されている方法を使用して当業者により製造されてもよい。
【００７９】
一般式(I)の化合物を、スキームIに示し、また以下に記載するように製造してもよい。
【化５４】
2006515014.tif 000062
上記のように、2,4-ジハロピリミジン(II)、好ましくは2,4-ジクロロピリミジンを、約1当量のアミン(R'R”NH)と、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、例えばEtOH中で反応させ、中間体IIIを提供する。反応は、約0℃〜おおよそ室温で好ましく行う。中間体IIIを、その後、二級アミンR1NH2と、好適な溶媒、例えばEtOH中で反応させ、所望のIを提供する。反応物は、溶媒の還流温度付近まで、好ましく加熱する。NO2よりも電子吸引性の低いR3基、例えばR3 = F、Cl、CN又はCO2Etを有する中間体IIIのために、反応は、密閉容器中、マイクロ波反応器において約140℃で好ましく行う。
【００８０】
もし、R2が二級アミン基を含むならば(即ち、上記スキームI中のR'及び/又はR”基において)、二級アミンは、好ましくは、好適なアミノ保護基で、例えばBoc-基で、中間体IIとの反応前に保護され、そのアミンは、ピリミジン中間体とR1NH2との反応後に脱保護される。例えば、スキームIIに示すような、1,4-シクロヘキサンビス（メチルアミン）の場合、モノ-Boc-保護ジアミンを、上記のIIと反応させる。得られる中間体IVを、その後、上記のようなR1NH2と反応させ、Boc-保護中間体Vを、その後、酸で処理することにより脱保護し、一般式(I)の望ましい化合物を提供する。
【化５５】
2006515014.tif 000063
スキームIIIに示す変化において、もし、R3がNO2ならば、中間体IIは、チオシアン酸塩、例えば、チオシアン酸カリウムと、好適な溶媒、例えばEtOHと反応させ、VIを製造してもよい。中間体VIを、R1NH2と、好適な溶媒、例えばEtOH中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させ、VIIを提供する。中間体VIIを、その後、アミンR'R”NHと、好適な溶媒、例えばEtOH又は塩化メチレン中で反応させ、一般式Iの望ましい化合物を提供してもよい。
【化５６】
2006515014.tif 000064
さらに、置換基R1、R2及びR3を当技術分野において公知の方法により変更し、一般式(I)のさらなる化合物を得てもよい。幾つかのこれらの変更法について以下の合成例により示す。
本発明がより十分に理解されるように、以下の実施例を示す。これらの例は、本発明の態様を示すことを目的としており、いかなる場合においても本発明の範囲を制限しようとするものではない。使用する出発材料は、市販されているか、又は当業者により市販の材料から容易に製造される。
【００８１】
合成例
実施例１：N4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-N2-(2-クロロ-ベンジル)-5-フルオロ-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化５７】
2006515014.tif 000065
ジ-tert-ブチルジカルボネート(44.00g、201mmol)を、CH2Cl2に1,4-シクロヘキサンビス(メチルアミン)シス+トランス(14.35g、142mmol)を含む溶液に室温で加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を、真空下で濃縮し、[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、白色粉末として34.32g、99％得た；C18H34N2O4に関するm/z、計算値：342.5、実測値：343.3 (M + H)+。
【００８２】
室温で、2:1 CHCl3:EtOHに[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(11.00g、32mmol)を溶解した溶液に、4.0M HCl/ジオキサン(16.1mL)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、白色粗固形物を提供した。粗物質を、10〜50％(2％NH4OH、18％MeOH、80％CH2Cl2)/CH2Cl2の勾配溶離を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、白色粉末として3.62g、47％得た； C13H26N2O2に関するm/z、計算値: 242.4、実測値: 243.3 (M + H)+。
【００８３】
0℃で、EtOHに(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(606mg、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL、5.0mmol)を溶解した溶液に、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(835mg、5.0mmol)を加えた。反応混合物を室温に暖め、18時間攪拌した。その後、混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、0〜20％ EtOAc/へキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、｛4-[(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジニル-4-アミノ)-メチル]-シクロヘキシルメチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、白色固形物として495mg、53％得た；C17H26ClFN4O2に関するm/z、計算値:372.9、実測値:373.4 (M + H)+。
【００８４】
｛4-[(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジニル-4-アミノ)-メチル]-シクロヘキシルメチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び2-クロロベンジルアミンを、マイクロ波反応チューブに加え、無水EtOH(2mL)に溶解した。反応混合物を、マイクロ波反応器中、5時間、140℃で加熱し、その後、室温に冷却した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、CHCl3に溶解し、10〜20％ EtOAc/へキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、｛4-[(2-(2-クロロベンジルアミノ)-5-フルオロ-ピリミジニル-4-アミノ)-メチル]-シクロヘキシルメチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、無色泡状物（foam）として102mg、53％得た；C24H33ClFN5O2に関するm/z、計算値:478.0、実測値:479.8(M + H)+。
【００８５】
室温で、2:1 CHCl3:EtOHに｛4-[(2-(2-クロロベンジルアミノ)-5-フルオロ-ピリミジニル-4-アミノ)-メチル]-シクロヘキシルメチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル(102mg、0.213mmol)を溶解した溶液に、4.0M HCl/ジオキサン(5.0mL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、粗白色粉末を得た。粗物質を、10〜50％(2％ NH4OH、18％ MeOH、80％ CH2Cl2)/CH2Cl2の勾配溶離を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題の化合物を無色泡状物として76mg、94％得た；C19H25ClFN5に関するm/z；計算値:377.9、実測値:378.4 (M + H)+。
【００８６】
実施例２：N4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-5-クロロ-N2-(2-クロロ-ベンジル)-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化５８】
2006515014.tif 000066
この化合物を、実施例１の記載と同様の方法を使用し、2,4,5-トリクロロピリミジンから製造し、表題の化合物を、白色固形物として41mg、30％得た；C19H25Cl2N5に関するm/z、計算値:394.4、実測値:395.3 (M + H)+。
【００８７】
実施例３：N4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-5-ブロモ-N2-(2-クロロ-ベンジル)-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化５９】
2006515014.tif 000067
この化合物を、実施例１の記載と同様の方法を使用し、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンから製造し、表題の化合物を、白色固形物として18mg、22％得た；C19H25BrClN5に関するm/z、計算値:438.8、実測値:439.9 (M + H)+。
【００８８】
実施例４：4-[(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリルの合成
【化６０】
2006515014.tif 000068
圧力管中のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0) (26mg、0.028mmol)、シアン化亜鉛(20mg、169mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン(19mg、0.034mmol)及び｛4-[(2-(2-クロロベンジルアミノ)-5-ブロモ-ピリミジニル-4-アミノ)-メチル]-シクロヘキシルメチル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(155mg、0.288mmol)の混合物を排出(evacuate)し、N2を数回充填した。その後、その混合物を、脱気したDMF(2mL)に溶解し、N2雰囲気下、18時間、130℃に加熱した。その後、その混合物を真空下で濃縮し、CH2Cl2に溶解し、珪藻土のパッドを通して濾過した。その後、ろ液を真空下で濃縮し、0〜25％ EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、望ましいシアノ中間体を、淡黄色泡状物として65 mg、47％得た；C25H33ClN6O2に関するm/z、計算値:485.034、実測値:486.9 (M + H)+。
化合物４を、前記の実施例１と同様の脱保護方法を使用し、4.0M HCl/ジオキサンで処理することにより、上記シアノ中間体から製造した。表題の化合物を、淡黄色泡状物として27mg、59％単離した；C20H25ClN6に関するm/z、計算値:384.9、実測値:385.4 (M + H)+
【００８９】
実施例５：4-[(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルの合成
【化６１】
2006515014.tif 000069
この化合物を、実施例１の記載と同様の方法を使用して2,4-ジクロロ-5-カルボエトキシピリミジンから製造した。表題の化合物を、白色粉末として単離した；C22H30ClN5O2に関するm/z、計算値:431.9、実測値:432.3 (M + H)+。
【００９０】
実施例６：4-[(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸の合成
【化６２】
2006515014.tif 000070
H2O(10mL)中にLiOH(240mg、10 mmol)を含む溶液を、EtOH(15mL)に4-｛[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-シクロヘキシルメチル]-アミノ｝-2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルを溶解したものに、室温で加えた。その混合物を80℃で6時間加熱し、その後、粗白色沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した。粗生成物をろ過し、EtOAcで洗い、真空下で乾燥させ、白色粉末563mg、99％を得た；C25H34ClN5O4に関するm/z、計算値:504.0、実測値:505.8 (M + H)+。
室温で、2:1 CHCl3:EtOHに4-｛[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-シクロヘキシルメチル]-アミノ｝-2-(2-クロロベンジルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸(80mg、0.159mmol)を溶解した溶液に、4.0M HCl/ジオキサン(5.0mL)を加えた。その混合物を室温で2時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、粗白色粉末を得た。その粗物質を0.1％TFA-H2O/CH3CN移動相を用いる調整用スケールの逆相HPLCにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題の化合物34g、53％を白色固形物として得た；C20H26ClN5O2に関するm/z、計算値:403.9、実測値:404.4 (M + H)+。
【００９１】
実施例７：4-[(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルの合成
【化６３】
2006515014.tif 000071
1:1 MeOH:CH2Cl2(5mL)中に4-｛[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-シクロヘキシルメチル]-アミノ｝-2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸(120mg、.238mmol)を含む溶液に、ヘキサン中の2.0 M (トリメチルシリル)ジアゾメタンを加えた。その混合物を室温で18時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、淡黄色固形物を得、0〜60％ EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、白色固形物80mg、65％を得た；C26H36ClN5O4に関するm/z、計算値：518.0、実測値:519.7 (M + H)+。
実施例１に記載したように、4.0 M HCl/ジオキサンでのtert-ブトキシカルボニル保護アミンの処置により、白色粉末として表題の化合物20mg、31％を得た；C21H28ClN5O2に関するm/z、計算値:417.9、実測値: 418.4(M + H)+。
【００９２】
実施例８：4-[(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミドの合成
【化６４】
2006515014.tif 000072
DMF(7mL)を、4-｛[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-シクロヘキシルメチル]-アミノ｝-2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸(120mg、0.238mmol)(実施例６を参照されたい)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(50mg、0.262mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(35mg、0.262mmol)に、0℃で加えた。0.5時間の攪拌後、水酸化アンモニウム(0.170mL、1.190mL)を加え、その混合物を室温まで暖め、18時間攪拌した。その後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)に溶解し、1N HCl(3x50mL)で、その後飽和NaHCO3(3x50mL)で洗った。生成物の溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固形物を得た。粗生成物を1:1 MeOH:CH2Cl2に溶解し、2％NH4OH、18％MeOH、80％CH2Cl2移動相を使用した調整用TLCにより精製した。生成物含有バンドをプレートから除き、移動相溶液で洗った。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、白色固形物65mg、54％を得た；C25H35ClN6O3に関するm/z、計算値:503.0、実測値:504.8(M + H)+。
実施例１に記載のように、4.0M HCl/ジオキサンでの上記tert-ブトキシカルボニル保護アミンの処置により、表題の化合物を白色固形物として31mg、60％得た；C20H27ClN6Oに関するm/z、計算値:402.9、実測値:403.4 (M + H)+。
【００９３】
実施例９：N-(4-｛[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-5-ニトロ-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル｝-シクロヘキシルメチル)-グアニジンの合成
【化６５】
2006515014.tif 000073
THF(5.0mL)にN4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-5-ニトロ-N2-(2-クロロ-ベンジル)-ピリミジン(pyrmidine)-2,4-ジアミン(110mg、270mmol)及び1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルチオプソイドウレア(95mg、330mmol)を含む混合物を、室温で3日間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、溶離剤としてのヘキサン中におけるEtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物としてビス(tert-ブトキシカルボニル)保護グアニジン52mg(収率30％)を得た；C30H43ClN8O6に関するm/z、計算値:647.2、実測値:648.8 (M+H)+。
【００９４】
上記ビス(tert-ブトキシカルボニル)保護グアニジンを4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、室温で14時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、溶離剤としてのジクロロメタンにおける水酸化アンモニウム及びMeOHの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物12mg(収率37％)を淡黄色固形物として得た；C20H27ClN8O2に関するm/z、計算値:446.0、実測値:447.1 (M+H)+。
【００９５】
実施例１０:N-(3-｛[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-5-ニトロ-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル｝-シクロヘキシルメチル)-グアニジンの合成
【化６６】
2006515014.tif 000074
この化合物は、実施例９と類似の方法において、1,3-シクロヘキサンビス(メチルアミン)を、1,4-シクロヘキサンビス(メチルアミン)の代わりに出発物質として使用して製造した；C20H27ClN8O2に関するm/z、計算値:446.0、実測値:447.4 (M+H)+。
【００９６】
実施例１１:N2- (2-クロロ-ベンジル)-5-ニトロ-N4ピペリジン-4-イルメチル-ピリミジン2,4-ジアミンの合成
【化６７】
2006515014.tif 000075
この化合物を、実施例１に記載の方法により、出発物質として2,5-ジクロロ-5-ニトロピリミジン及び4-アミノメチル-1-N-Boc ピペリジンを使用して製造した。4N HCl/ジオキサンでのtert-ブトキシカルボニル中間体の次の処理により、表題の化合物を得た；C17H21ClN6O2に関するm/z、計算値:376.0、実測値:377.5 (M+H)+。
【００９７】
実施例１２:4-｛[2-(2-クロロベンジルアミノ)-5-ニトロ-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル｝-ピペリジン-1-カルボキシアミジンの合成
【化６８】
2006515014.tif 000076
この化合物は、実施例９と同様の方法において、出発物質としてN2-(2-クロロ-ベンジル)-5-ニトロ-N4ピペリジン-4-イルメチル-ピリミジン2,4-ジアミン(実施例１１)を、N4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-5-ニトロ-N2-(2-クロロ-ベンジル)-ピリミジン(pyrmidine)-2,4-ジアミンの代わりに使用して製造した；C18H23ClN8O2に関するm/z、計算値:418.0、実測値:419.1 (M+H)+。
【００９８】
実施例１３:3-(｛4-[(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ｝-メチル)-N-(2-o-トリル-エチル)-ベンズアミドの合成
【化６９】
2006515014.tif 000077
この化合物は、N4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-5-ニトロ-N2-(2-クロロベンジル)-ピリミジン(pyrmidine)-2,4-ジアミンと同様の方法において、出発物質として2-クロロベンジルアミンの代わりに3-アミノメチル-N-(2-o-トリル-エチル)-ベンズアミドを使用して製造した；C29H37N7O3に関するm/z、計算値:531.0、実測値:532.4 (M+H)+。
3-アミノメチル-N-(2-o-トリル-エチル)-ベンズアミドを以下のように製造した：
【００９９】
DMF(10mL)にN-Boc-3-アミノメチル安息香酸(1.00g、3.98mmol)、HOBT(600mg、4.44mmol)、及びEDC(805mg、4.20mmol)を含む溶液を、室温で30分攪拌した。その後、2-メチルフェネチルアミン(575uL、4.08mmol)を滴下して加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮し、得られた残渣をEtOAc(50mL)にとり、飽和NaHCO3(2x50mL)及び1N HCl(2x50mL)でうまく洗った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、白色固形物として tert-ブトキシカルボニル保護中間体1.37g(収率93％)を得た；C22H28N2O3に関するm/z、計算値:368.0、実測値:369.4 (M+H)+。
上記tert-ブトキシカルボニル保護中間体を、4N HCl/ジオキサンで処理し、望ましい出発物質を得た。
【０１００】
実施例１４：4-｛4-[(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ｝-N-(2-o-トリル-エチル)-ブチルアミドの合成
【化７０】
2006515014.tif 000078
この化合物を、実施例１３と類似の方法において、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ酪酸を、出発物質としてN-Boc-3- アミノメチル安息香酸の代わりに使用して製造した； C25H37N7O3に関するm/z、計算値:483.0、実測値:484.5 (M+H)+。
【０１０１】
実施例１５:5-｛4-[(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ｝-ペンタン酸(2-o-トリル-エチル)-ブチルアミドの合成
【化７１】
2006515014.tif 000079
この化合物は、実施例１３と類似の方法において、5-tert-ブトキシカルボニルアミノ吉草酸を、出発物質としてN-Boc-3- アミノメチル安息香酸の代わりに使用して製造した；C26H39N7O3に関するm/z、計算値:497.0、実測値:498.4 (M+H)+。
【０１０２】
実施例１６：6-｛4-[(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ｝-ヘキサン酸(2-o-トリル-エチル)-ブチルアミドの合成
【化７２】
2006515014.tif 000080
この化合物を、実施例１３と類似の方法において、6-tert-ブトキシカルボニルアミノへキサン酸を、出発物質として、N-Boc-3- アミノメチル安息香酸の代わりに使用して製造した；C27H41N7O3に関するm/z、計算値：511.0、実測値: 512.5 (M+H)+。
【０１０３】
実施例１７：N4-｛[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル｝-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化７３】
2006515014.tif 000081
2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナートピリミジン(100mg、0.46mmol)を、無水EtOH 1mLに懸濁した。o-ブロモベンジルアミンヒドロクロライド(103mg、0.46mmol)を無水EtOH  1mLに溶解し、反応物に周囲温度ですばやく加えた。その後、トリエチルアミン(129μL、0.92mmol)をシリンジにより滴下して加えた。反応物を16時間、周囲温度で攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、所望の(2-ブロモ-ベンジル)-(5-ニトロ-4-チオシアナート-ピリミジン-2-イル)-アミン136mgを白色固形物として得た。
1,4-シクロヘキサンビス(メチルアミン)(65mg、0.46mmol)をジクロロメタン1mLに溶解し、ジクロロメタン1mL中の(2-ブロモ-ベンジル)-(5-ニトロ-4-チオシアナート-ピリミジン-2-イル)-アミン(40mg、0.11mmol)の懸濁液に加えた。反応物を16時間、周囲温度で振盪した。その後、反応混合物を、プレパック・ディスポーザブルフラッシュカートリッジ4.5gに直接加え、勾配で溶出した(溶媒系:A=ジクロロメタン及びB=MeOH中、10％アンモニウムヒドロキシド)。表題の化合物(43mg、89％)を黄色固形物として単離した。
【０１０４】
実施例１８:N4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-5-ニトロ-N2-(1-フェニル-シクロプロピル)-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化７４】
2006515014.tif 000082
室温で、CH2Cl2(30 mL)中に1-フェニル-1-シクロプロパンカルボン酸1.0g(6.2 mmol)を含む溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)2.0mL(9.0mmol)及びトリエチルアミン1.3mL(9.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、その後、氷水に注ぎ、6N HClでpH 2に酸性化した。その相を分離し、水相をCH2Cl2で洗った。合わせた有機相をH2Oで、次に鹹水で洗い、その後無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH(30mL)に入れ、還流下、8時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、H2Oで、次に鹹水で洗い、その後無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色油状物を得た。生成物をEtOAc:ヘキサンの0-10％勾配を使用したフラッシュ(flash)シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(1-フェニルシクロプロピル)-カルバミン酸エチルエステル 0.85g(69％)を白色固形物として得た。C9H12N [M-メチルカルバメート+H]+に関するm/z、計算値:134.20、実測値:133.90。
【０１０５】
H2O:エチレングリコールの1:2混合物(4.5mL)中に上記カルバメート0.84g(4.1mmol)を含む懸濁液に、水酸化ナトリウム1.0g(25mmol)を一部の(in one portion)固形物として加えた。スラリーを110℃で15時間（溶液から固形物が沈殿する時間）加熱した。その混合物を室温まで冷まし、2N HCl(30mL)の溶液に注いだ。混合物をEt2Oで洗い、水相を6N NaOHの添加により、pH12の塩基性にした。水相をCH2Cl2で洗い、合わせた有機層を無水Na2SO4 で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-フェニル-シクロプロピルアミン0.046g(8％)を無色油状物として得た；C9H12N [M+H]+に関するm/z、計算値:134.20、実測値:133.90。
【０１０６】
(5-ニトロ-4-チオシアナート-ピリミジン-2-イル)-(1-フェニル-シクロプロピル)-アミンを、2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナート-ピリミジンへの上記アミンの添加により、実施例１７に記載の方法を使用して製造した。C14H10N5O2S [M-H]-に関するm/z、計算値:312.33、実測値:312.10。
表題の化合物を、実施例１７に記載の方法を使用して、1,4-シクロヘキサンビス(メチルアミン)の添加により、上記中間体から製造した。C21H29N6O2 [M+H]+に関するm/z、計算値:397.50、実測値:397.04。
【０１０７】
実施例１９:N4- (4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-N2-[1-(2-クロロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-5-ニトロ-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化７５】
2006515014.tif 000083
MeOH(10mL)に(2-クロロフェニル)酢酸10.0g(59mmol)を含む溶液に、トリメチルオルトホルメート9.6mL(88mmol)及びH2SO4 0.32mL(6.0mmol)を加えた。反応物を室温で4時間攪拌し、その後、EtOAcで希釈し、H2Oで、次にNaHCO3の飽和水溶液で洗った。有機相を無水Na2SO4 で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(2-クロロフェニル)-酢酸メチルエステル10.6g(97％)を清澄な油状物として得た。粗反応生成物は、精製せず、すぐに使用した。
【０１０８】
THF(50mL)に上記エステル2.0g(11mmol)及びヨードメタン1.4mL(11mmol)を含む、0℃に冷却した混合物に、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムの溶液(THF中の1.0M溶液22mL)を滴下して加えた。反応物を室温までゆっくりと暖め、14時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、追加的なヨードメタン1.4mL(11mmol)を加えた。この混合物に、ビス（トリメチルシリル)アミドナトリウムの溶液(THF中の1.0M溶液22mL)を滴下して加えた。反応物をゆっくり室温まで暖め、8時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、反応物をNH4Clの飽和水溶液の添加によりクエンチした。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-(2-クロロフェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル2.2g(95％)を茶色油状物として得た。
【０１０９】
MeOH(60mL)中に上記エステル2.2g(10mmol)を含む溶液に、KOH水溶液(1.0M溶液60mL)を加えた。反応混合物を還流下15時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、Et2Oで洗い、2N HCl溶液でpH 2に酸性化した。水相をCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-(2-クロロフェニル)-2-メチル-プロピオン酸0.55g(27％)を薄茶色固形物として得た。粗反応生成物は精製せず、すぐに使用した。
室温で、CH2Cl2(15mL)に上記酸0.55g(2.8mmol)を含む溶液に、DPPA 0.90mL(4.2mmol)及びトリエチルアミン0.58mL(4.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、その後、氷水に注ぎ、6N HClでpH 2に酸性化した。その相を分離し、水相をCH2Cl2で洗った。合わせた有機相をH2Oで、続いて鹹水で洗い、その後無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH(15mL)にとり、還流下、15時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。粗残渣をEtOAc:ヘキサンの0-10％勾配を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、[1-(2-クロロフェニル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸エチルエステル0.31g(46％)を清澄な油状物として得た。C12H17ClNO2 [M+H]+に関するm/z、計算値:242.73、実測値:241.97。
【０１１０】
H2O:エチレングリコールの1:2混合物(4.5 mL)中に0.31g(1.3mmol)を含む懸濁液に、一部の固形物として水酸化ナトリウム0.30g(7.5mmol)を加えた。スラリーを110℃で15時間(固形物が溶液から沈殿する時間)加熱した。反応物を室温まで冷まし、2N HCl(30mL)の溶液に注ぎ、反応物をEt2Oで洗い、水相を、6N NaOHの添加によりpH 12の塩基性にした。水相をCH2Cl2で洗い、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-(2-クロロフェニル)-1-メチル-エチルアミン0.078g(36％)を清澄な油状物として得た；C9H13ClN [M+H]+ に関するm/z、計算値:170.66、実測値:169.91。
【０１１１】
[1-(2-クロロフェニル)-1-メチル-エチル]-(5-ニトロ-4-チオシアナート-ピリミジン-2-イル)-アミンは、実施例１７に記載の方法を使用して2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナート-ピリミジンに上記アミンを加えることにより製造した。C14H11N5O2S [M-H]-に関するm/z、計算値:348.79、実測値:348.05。
表題の化合物は、実施例１７に記載の方法を使用して1,4-シクロヘキサンビス(メチルアミン)の添加により、上記中間体から製造した。C21H30ClN6O2 [M+H]+に関するm/z；計算値:433.97、実測値:433.04。
【０１１２】
実施例２０：N4-(4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシルメチル)-N2-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-5-ニトロ-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化７６】
2006515014.tif 000084
1％ v/v AcOHを含有し、0℃に冷却した、MeOH(1mL)中にN4-(4-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-N2-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-5-ニトロ-ピリミジン-2,4-ジアミン(2-メチルスルファニル-ベンジルアミンを使用して、実施例１７に記載の方法により製造した)0.035g(0.08mmol)を含有する溶液に、37％水性ホルムアルデヒド溶液0.03mL(0.4mmol)を加えた。この混合物に、一部の固形物としてシアノホウ化水素ナトリウム0.010g(0.16mmol)を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと暖め、2時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で洗った。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、Ａ(18％ MeOH、2％ NH4OH、80％ CH2Cl2)対Ｂ(CH2Cl2)の0〜40％勾配を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色粉末0.0083g(22％)を得た；C22H32N6O2S [M+H]+に関するm/z；計算値:445.6、実測値:445.5。
上記表に示した他の特定の化合物は、一般的な合成方法及び上記合成例に示すものと同様の方法により製造した。
【０１１３】
生物学的活性の評価
PKC-θ阻害分析
PKC-θのキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、競合性蛍光偏光分析法(competitive Fluorescent Polarization Assay)(PanVera R2748)を使用して測定した。ヒト組み換えPKC-θ(PanVera R2996)を50nMの最終濃度で、キナーゼアッセイバッファー(20mM HEPES、pH 7.6、10mM MgCl2、0.1mM CaCl2、0,01％ CHAPS、100 microM OrthoVanadate(シグマ)、プロテアーゼインヒビターカクテル(ロシュ)、200 microM TCEP)において使用した。PKC-θを、室温で10分間、試験化合物とインキュベートした。最終濃度1μMのPKC-α偽基質(RFARKGSLRQKNV; PanVera R2760)及び最終濃度10μMのATP (Amersham 27-2056-01)を加え、室温で60分間インキュベートした。キナーゼ反応は、EDTAを含有するクエンチバッファーに希釈した、ペプチド抗体及び蛍光標識リンペプチドトレーサー(“F-リンペプチド”)を含有する抗-ホスホセリンを添加することにより止めた。FP反応物は、室温で90分間インキュベートした。PKC-θのキナーゼ活性により生じたリンペプチドは、抗リンペプチド抗体用のF-リンペプチドと競合する。キナーゼ活性の阻害は、F-リンペプチドへの抗体の結合を生じ、蛍光偏光の増加を生じる。偏光の変化を、485nm励起フィルター、530nm発光フィルター及び505nm 二色性ミラーのLJL基準分析において測定した。
【０１１４】
合成例及び上記表中の全ての化合物を、上記PKC-θ分析により評価し、それらのIC50は10μM未満であることが見い出された。好ましい化合物は、IC50が0.3μM以下であった。
合成例及び上記表中の多くの化合物を、Syk、Lyn、Veg-f及びインシュリンレセプターキナーゼに対して試験し、PKC-θ阻害に対する選択性を評価した。また、幾つかの化合物を、他のキナーゼ、例えばCDK-5、CDK-1及びPLKに対して試験した。多くの化合物は、試験した一つ以上の他のキナーゼと比較して、PKC-θの阻害に関して選択性を示した。
【０１１５】
他のキナーゼに対する試験の分析条件は、当技術分野に一般的に公知である。使用できる好適な分析例を以下に記載した：
SYKキナーゼ分析
SYKは、GST-融合タンパクとして精製した。キナーゼ活性は、DELFIA(Dissociation Enhanced Lanthanide fluoroimmunoassay)を使用して測定し、それは、ランダムポリマー、ポリGlu4: Tyr1 (PGTYR)に対するホスフェートトランスファーを検出するための、ユーロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体を利用している。
【０１１６】
キナーゼ分析を、キナーゼ分析バッファー(50mM HEPES、pH 7.0、25mM MgCl2、5mM MnCl2、50mM KCl、100μM Na3VO4、0.2％ BSA、0.01％ CHAPS)において行った。DMSOに1mg/mLで最初に溶解した試験サンプルを、96穴ポリプロピレンマイクロタイタープレート中の分析バッファーで、容量反応用に予め希釈していてもよい（最終濃度30μg/mLで始め、1〜3.5の段階希釈の11用量。この希釈サンプルの25μLアリコートを、ニュートラアビジン(neutravidin)コート96穴白色プレート(PIERCE)に加えた。キナーゼバッファー中に容量25μLの希釈酵素(最終濃度0.6ng/mL)、及び200nM ATP及び3.6ng/μL PGTYR-ビオチン(CIS Biointernational)を含有する基質の混合物、容量50μLを、分析プレートに経時的に加えた。バックグラウンド穴を酵素25μLよりもバッファーでインキュベートした。分析プレートを室温で30分間インキュベートした。インキュベーション後、分析プレートを洗浄用バッファー300μL(50 mM トリス-HCL、pH 7.4、150mM NaCl、0.05％ Tween 20、0.2％ BSA)で三回洗った。50mM トリス-HCl、pH 7.8、150mM NaCl、10μM DTPA、0.05％ Tween 40、0.2％ BSA、0.05％ BGG (最終濃度1nM)に希釈したユーロピウム標識抗ホスホチロシン(Eu3+-PT66, Wallac CR04-100)の100μLアリコートを、各穴に加え、室温で30分間インキュベートした。インキュベーションの完了時、プレートを洗浄用バッファー300μLで四回洗い、DELFIA Enhancement Solution (Wallac)100μLを各穴に加えた。10分以上後、時間分解蛍光度をLJL's Analyst(励起360nm、発光620nm、EU 400 Dichroic Mirror)により、遅延時間250μsの後に測定した。
【０１１７】
CDK キナーゼ分析
1.組み換えサイクリン-CDK酵素の調製
ヒトサイクリンB1(サイクリンE又はサイクリンD1)及びヒトCDK1(CDK2又はCDK4)に対応するcDNAを、RT-PCRを使う標準方法によりクローン化し、バキュロウイルス系に関するトランスファーベクター(Pharmingen製pAcG2Tにおけるサイクリン、Invitrogen製p2BacにおけるCDK)にクローン化した。組み換えサイクリンB1-CDK1(又はサイクリンE-CDK2、サイクリンD1-CDK4)を、両方の組み換えバキュロウイルス(四回の増幅後、>1×108 ウイルス/ml)での同時感染により、High Five昆虫細胞(Trichoplusia ni)に発現させた。感染の72時間後、High Five細胞を播種し、液体窒素で急速冷凍した。解凍後、細胞を、溶解バッファー(lysing buffer)(50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、5μg/ml ロイペプチン、5μg/ml アプロチニン、100μM NaF、100μM PMSF、10mM β-グリセロホスフェート、100μM Na3VO4、30mM ニトロフェニルフォスフェート、108 細胞当たり17.5mlの溶解バッファー)に再懸濁し、氷上で30分間インキュベートした。溶解した細胞を、遠心分離により細胞片から遊離させ、全ライセート(約1〜5mg/ml)中の組み換えサイクリンB1-CDK1酵素(又はサイクリンE-CDK2、サイクリンD1-CDK4)の量を、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により測定した。サイクリンD1-CDK4を、サイクリンD1上のGST-タグにより、その後、グルタチオンビーズ(全タンパク質約0.2mg/ml)を使用して精製した。
【０１１８】
2.サイクリンB1-CDK1キナーゼ阻害試験
全てのキナーゼ試験は、最終容量60μlの96穴マイクロタイタープレート(Greiner PS)において行ってもよい。キナーゼ試験は、1％ DMSO(v/v)、ヒストンH1 5μg（子ウシ胸腺、Roche Molecular Biochemicals)、組み換えサイクリンB1/CDK1を含む細胞ライセート1〜5μg、試験物質(最終濃度1nM〜10μM)及びキナーゼバッファー(15mM MgCl2、25mM MOPS、pH 7.0、0.1mM DTT)を含んでいた。ネガティブコントールとして、キナーゼ反応を、基質ヒストンH1の非存在下で行った。ポジティブコントロールとして、キナーゼ反応は、試験物質の非存在下で行った。内部コントロールとして、キナーゼインヒビター・オロモウシン(Alexis)30μM及び300μM(最終濃度)を使用した。
【０１１９】
PSマイクロタイタープレートを氷上に置き、異なる濃度において、試験物質10μl(各ケースにおいて6％ DMSO)、ヒストンH1 20μl(キナーゼバッファー中、250μg/ml)及びサイクリンB1/CDK1 20μl(キナーゼバッファー20μl中組み換え細胞ライセート1〜5μg)
をピペットで取り、共に混合した。キナーゼ反応をATPミックス(キナーゼバッファー中、0.045mM ATP、0.5μCi [γ-33P]ATP)10μlの添加により開始し、振盪培養器中、30分間、30℃、600rpmでインキュベートした。インキュベーションの後、プレートを氷上に置き、タンパク質を、氷冷した5％トリクロロ酢酸125μlの添加により沈殿させた。氷上で15分後、沈殿物をPackard Harvester Systemを備えるPackard Unifilter 96 GF/B プレートに移し、真空濾過により収集した。沈殿物を、周囲温度で、蒸留水で4回洗った。その後、フィルタープレートを60℃で乾燥させ、シンチレーション液50μlを各穴に加えた(Ultima Gold, Packard)。プレートをガムテープでシールし、1時間後、シンチレーション測定装置(Wallac製のMicro Beta)で測定した。
物質の阻害を、コントールの百分率として計算し(インヒビターなしのサイクリンB1-CDK1)、50％の酵素活性を阻害する活性物質濃度(IC50)を誘導した。
【０１２０】
3.サイクリンE-CDK2キナーゼ阻害試験
サイクリンE-CDK2での阻害試験は、組み換えサイクリンE-CDK2を酵素として使用した以外は、サイクリンB1-CDK1に関するものと同様の方法を使用して行った。
【０１２１】
4.サイクリンD1-CDK4キナーゼ阻害試験
サイクリンD1-CDK4での阻害試験に関して、aa379-928由来の組み換え網膜芽細胞種タンパク(Retinoblastoma Protein)(pRB)(N末端にGST-タグを含む)を、基質として使用した。GST-pRBは、細菌に発現し、その後、グルタチオンビーズ(約0.2mg/ml)を使用して精製した。キナーゼ試薬は、1％ DMSO(v/v)、10μg pRB、細胞ライセート0.4μgを、組み換えサイクリンD1-CDK4、試験物質(最終濃度1nM〜10μM)及びキナーゼバッファー(15mM MgCl2、25mM MOPS、pH 7.0、0.1mM DTT)と含む。ネガティブコントロールとして、キナーゼ反応を基質pRBの非存在下で行った。ポジティブコントールとして、キナーゼ反応を、試験物質の非存在下において行った。内部コントロールとして、30μM及び300μM(最終濃度)のキナーゼインヒビター・オロモウシン(Alexis)を使用した。
【０１２２】
PSマイクロタイタープレートを氷上に置き、異なる濃度において、試験物質10μl(各ケースにおいて6％ DMSO中)、pRB 20μl(キナーゼバッファー中、10μg)及びサイクリンD1-CDK4 20μl(キナーゼバッファー20μl中組み換え細胞ライセート0.4μg)をピペットで取り、共に混合した。キナーゼ反応をATPミックス(キナーゼバッファー中、0.045mM ATP、1 μCi [γ-33P]ATP)10μlの添加により開始し、振盪培養器中、45分間、32℃、600rpmでインキュベートした。インキュベーションの後、反応混合物50μlをP81フィルター(Whatmann)にピペットで取った。反応時間20秒後、フィルターを1.5％リン酸で4回（洗浄工程当たり約5分間）、それらを穏やかに振りながら洗った。洗浄後、フィルターを85℃で乾燥し、シンチレーション液を加え、シンチレーションをシンチレーション測定装置(Wallac製のMicro Beta)で測定した。
【０１２３】
治療上の使用方法
本発明の化合物は、PKC-θ活性の有効なインヒビターであり、従って、患者のPKC-θ活性の阻害に有用であり、PKC-θの活性により介在され又は持続される様々な疾病及び疾患を治療する。
理論により縛られることなしに、本発明の化合物は、PKC-θの有効な阻害によるＴ細胞活性の阻害が予期され、従って、Ｔ細胞活性に関連する疾病及び疾患の治療に有用である。例えば、Ｔ細胞活性の阻害は、免疫機能を選択的に抑制することに関して治療上有用である。従って、本発明の化合物でのPKC-θの阻害は、様々な免疫疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、器官及び骨髄移植拒絶及びＴ細胞介在性免疫応答に関連する他の疾患の治療のための魅力的な方法である。特に、本発明の化合物は、急性又は慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、炎症性腸疾患、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病(及び器官又は骨髄移植拒絶反応の他の形態)及び紅斑性狼瘡の治療に使用してもよい。Ｔ細胞介在性免疫応答に関連した他の疾病は、当業者に明白であり、本発明の化合物及び組成物で治療可能である。
【０１２４】
さらに、PKC-θ活性は、骨格筋におけるインシュリン抵抗に関連すると見られている。従って、本発明の化合物でのPKC-θの阻害は、また、II型糖尿病の治療の魅力的な手段である。
治療上の使用に関して、本発明の化合物は、いかなる従来の方法におけるいかなる従来の医薬投与形態においても、医薬組成物により投与してもよい。一般的に、従来の投与形態は、選択された特定の投与形態に適した医薬的に許容され得るキャリヤーを含む。投与経路は、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内(intrasynovially)に、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入によるものが挙げられる。好ましい投与方法は、経口又は静脈内投与である。
【０１２５】
本発明の化合物は、単独で又はアジュバントとの組み合わせにおいて投与されてもよく、それらは、インヒビターの安定性を増強し、一定の態様においてそれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解性又は分散性を提供し、阻害活性を強化し、補助的療法の提供等を行い、他の活性成分を含有する。一つの態様において、例えば、本発明の多くの化合物を投与することができる。好都合には、そのようなコンビネーション療法は、低容量の従来の治療を利用し、従って、考えられる毒性及びそれらの薬剤が単独療法として使用される場合に受ける不都合な副作用が避けられる。本発明の化合物は、単一の医薬組成物に従来の治療法又は他のアジュバントと物理的に組み合わせてもよい。好都合には、その後、化合物を、単一の投与形態において一緒に投与してもよい。幾つかの態様において、化合物のそのようなコンビネーションを含む医薬組成物は、少なくとも約5％、より好ましくは少なくとも約20％の一般式(I)の化合物(w/w)又はそれらのコンビネーションを含む。本発明の化合物の最適な百分率(w/w)は、変更されてもよく、それは当業者の範囲内である。或いは、本発明の化合物及び従来の治療法又は他のアジュバントは、別々に（連続的又は平行してのいずれかにおいて）投与してもよい。別々の投与は、投薬形態をより柔軟にできる。
【０１２６】
上記のように、本発明の化合物の投与形態は、医薬的に許容され得るキャリヤー及び当業者に公知であり投与形態に好適なアジュバントを含んでいてもよい。これらのキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質が挙げられる。好ましい投与形態としては、錠、カプセル、カプレット、液体、溶液、サスペンジョン、エマルジョン、トローチ、シロップ、再生可能な(reconstitutable)粉末、顆粒、坐剤及び経皮貼付剤が挙げられる。そのような投与形態の製造方法は、公知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第5版、Lea and Febiger (1990年)を参照されたい)。本発明の化合物に関する投与量及び要求は、当業者により、入手可能な方法及び特定の患者に好適な技術から選択されてもよい。いくつかの態様において、投与量範囲は、患者70kgに関して約1〜1000mg/投与である。１日当たり１投与が十分であってもよいが、１日あたり５投与まで行ってもよい。経口投与に関して、2000mg/日が要求されてもよい。当業者に自明なように、より少ないかまたはより多い投与量が、特定の因子により要求されてもよい。例えば、特定の投与量及び治療体系は、因子、例えば、患者の一般的な健康プロフィール、重篤度及び患者の疾患の進行又はそれらに対する対応、及び治療医の判断によると考えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月31日(2005.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(I)の新規化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体（但し、米国特許出願公告No.2003/0171359 A1の特定の化合物は除く）：
【化１】
2006515014.tif 000099
（式中、R1は、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-8アルキル、ナフチル、キノリニル、アリール-C1-8アルキル又はヘテロアリール-C1-8アルキルであり、ここで各C1-8アルキル基において、メチレン基は、所望により-NHC(O)-又は-C(O)NH-により置換されていてもよく、各C1-8アルキル基は、所望により、オキソ基又は一つ以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく、ここでC1-8アルキル基の同じ炭素原子上の二つのアルキル置換基は、所望により、結合し、C2-5アルキレン橋を形成してもよく、また、アリール基は、所望により、C3-6アルキレン橋基により隣接炭素原子上において置換されていてもよく、メチレン基は、所望により、酸素、-S-、-S(O)-、-SO2-又は-N(R6)-により置換されていてもよい;
又はR1は以下の構造を有していてもよい：
【化２】
2006515014.tif 000100
(式中、x及びyは、独立して、0、1、2、3又は4であり、但し、x+yは、2〜4であり、zは、0、1又は2であり、環中の一つ又は二つのCH2基は、所望により-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-又は-N(R6)により置換されてもよい);
式中、各R1基は、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよい：C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、アリール-C1-6アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、
アミノスルホニル、又はアミノ（所望により、一つ又は二つのC1-6アルキル基により置換されていてもよい）、ここで各アリール基は、所望により、一つ以上のC1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ又はアミノ(所望により、一つ又は二つのC1-6アルキル基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、各C1-6アルキル基において、メチレン基は、所望により、-NHC(O)-又は-C(O)NH-により置換されていてもよく、各C1-6アルキル基は、所望により、一つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい；
R2は、以下の基から選ばれる：
【化３】
2006515014.tif 000101
(式中、
nは、3〜8の整数であり；
pは、1〜3の整数であり；
qは、0〜3の整数であり；
R4及びR5は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、又はアミジノから選ばれ、各アリール基は、所望により、一つ以上のC1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ又はアミノ(所望により一つ又は二つのC1-6アルキル基により置換されていてもよい)で置換されていてもよく、各C1-6アルキル基は、所望により、一つ以上のハロゲンにより置換されていてもよく、アミジノは、所望により、一つ〜三つのC1-6アルキルにより置換されていてもよく；
R6 は、水素又はC1-6アルキルである）；
各R2 基は、所望により、一つ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CN、-OH、-NH2又はハロゲンにより置換されていてもよく；
R3は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル又はアミノカルボニルであり、各C1-6アルキル基は、所望により一つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい）。
【請求項２】
式中、R1が、アリール-C1-4アルキル又はヘテロアリール-C1-4アルキルであり、各C1-4アルキル基において、メチレン基が、所望により-NHC(O)-又は-C(O)NH-により置換されていてもよく、各C1-4アルキル基が、所望により、オキソ基又は一つ以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく、C1-4アルキル基の同じ炭素原子上の二つのアルキル置換基が、所望により、結合してC2-5アルキレン橋を形成してもよく、また、アリール基が、所望により、C3-6アルキレン橋基により隣接炭素原子において置換されていてもよく、ここでメチレン基は、所望により酸素、硫黄又は-N(R6)-により置換されていてもよく;
又はR1が、以下の構造を有し
【化４】
2006515014.tif 000102
(式中x及びyは、独立して0、1、2又は3であり、但しx+yは、2〜3であり、zは、0又は1である);
ここで、「ヘテロアリール」は、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル又はインドリルとして定義され；
ここで、各R1基が、所望により、一つ以上の以下の基により置換されており：C1-6アルキル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-OCF2H、-SCF3、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、アミノスルホニル又はアミノ(所望により一つ又は二つのC1-3アルキル基により置換されていてもよい)；
R2が、以下の基から選ばれ：
【化５】
2006515014.tif 000103
(式中、
nは、5〜7の整数であり;
pは、1〜2の整数であり;
qは、1〜2の整数であり;
R4及びR5が、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル又はアミジノから選ばれ：
R6 が、水素であり)；
R3が、Br、Cl、F、シアノ又はニトロである、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体。
【請求項３】
式中、R1が、フェニル-C1-4アルキル又はナフチルC1-2アルキルであり、
各R1基が、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよく：メチル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-SCF3、C1-4アルキルオキシ又はC1-4アルキルチオ：
R2が、以下の基から選ばれ：
【化６】
2006515014.tif 000104
(式中、R4及びR5が、それぞれ、独立して、水素、C1-3アルキル又はアミジノから選ばれ)；
R3が、Br、Cl、シアノ又はニトロである、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体。
【請求項４】
式中、R1が、フェニルCH2-であり、
フェニル基が、所望により、一つ以上の以下の基により置換されていてもよく：
メチル、Cl、Br、F、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、-OCF3、-SCF3、C1-4アルキルオキシ又はC1-4アルキルチオ；
R2が、以下の基から選ばれ：
【化７】
2006515014.tif 000105
R3が、ニトロであり;
R4及びR5が、それぞれ、独立して、水素、メチル又はアミジノから選ばれる、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体。
【請求項５】
以下のものから選ばれる請求項１に記載の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体：
エチル4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-アミノベンジル)-N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
{3-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]フェニル}メタンアミン;
2-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)フェノール;
N2-(5-アミノ-2-クロロベンジル)-N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシアミド;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
3-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
(1S,2R)-2-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール;
メチル4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート;
4-{[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ブタンアミド;
5-{[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ペンタンアミド;
6-{[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ヘキサンアミド;
(1R,3R)-3-({[4-({[4-(アミノメチル) シクロヘキシル]メチル} アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-4,4-ジメチルシクロヘキサノール;
N4-({4-シス-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-メトキシベンジル)-N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-メトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(ピリジン-2-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-フリルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(チエン-2-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(6-アミノヘキシル)-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[4-(アミノメチル)ベンジル]-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[3-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1-メチル-1-フェニルエチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
4-(4,4'-ビピペリジン1-イル)-N-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2-アミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-エトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(1S)-1-フェニルエチル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(4-ペンチルベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-ブトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-[7-(ジメチルアミノ)ヘプチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1,1'-ビフェニル-2-イルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2-クロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,6-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(1-フェニルシクロプロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[1-(2-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[(1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジメチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジメチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジメチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-2-ナフチル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-1-ナフチル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
{4-トランス-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メタノール;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2,4-ジクロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2-ブロモベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(シクロヘキシルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(1R)-1-フェニルエチル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[(1S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-1-ナフチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-メトキシ-2-ナフチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-キノリン-6-イルピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-フェノキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-2-ナフチルピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(1-ナフチルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N-({4-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル] シクロヘキシル}メチル)グアニジン;
N2-(3-アミノベンジル)-N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-ニトロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-クロロピリミジン-2,4-ジアミン;
(4-{[(2-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メタンアミニウムクロライド;
N-({3-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)グアニジン;
3-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)フェノール;
(4-{[(2-{[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メタンアミニウムクロライド;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-シス-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-クロロ-N2-(2-クロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-フェニルエチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(3-フェニルプロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(4-フェニルブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-フェニルプロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
4-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(5-アミノペンチル)-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
2-(ベンジルアミノ)-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン;
2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-5-ニトロ-ピリミジン;
2-(2-クロロベンジルアミノ)-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-5-ニトロ-ピリミジン;
2-(ベンジルアミノ)-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-5-ニトロ-ピリミジン。
【請求項６】
以下のものから選ばれる、請求項１に記載の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体：
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
(1R,3R)-3-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-4,4-ジメチルシクロヘキサノール;
N4-({4-シス-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル) ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[3-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-エトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1,1'-ビフェニル-2-イルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジメチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル} ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-2-ナフチル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(3-クロロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-(2-ブロモベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(シクロヘキシルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-クロロ-1-ナフチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(4-メトキシ-2-ナフチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-キノリン-6-イルピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ブロモ-N2-2-ナフチルピリミジン-2,4-ジアミン;
4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル;
N4-{[4--トランス-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(7-アミノヘプチル)-N2-(2,5-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N-({4-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)グアニジン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-ニトロベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-クロロピリミジン-2,4-ジアミン;
N-({3-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)グアニジン;
3-({[4-({[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)フェノール;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-シス-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(2-フェニルエチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-(4-フェニルブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン。
【請求項７】
以下のものから選ばれる請求項１に記載の化合物、又はそれらの互変異性体、医薬的に許容され得る塩、溶媒和化合物、又はアミノ保護誘導体：
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ] ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-メトキシベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[3-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-N4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-[2-(メチルチオ)ベンジル]-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-5-ニトロ-N2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(1-ナフチルメチル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2,3-ジクロロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-N2-(2-ブロモベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(2-クロロベンジル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも一つの医薬的に許容され得るキャリヤー又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含有する、PKC-θ活性により介在されるか維持される疾病又は疾患の治療用医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含有する、Ｔ細胞活性に関連する疾病又は疾患の治療用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含有する、免疫疾患の治療用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含有する、炎症性疾患、自己免疫疾患、器官及び骨髄移植拒絶、急性又は慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病又は紅斑性狼蒼の治療用医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって：
【化８】
2006515014.tif 000106
(式中、R1、R2及びR3は、請求項１に定義の通りである)
その製造方法が、以下の工程を含む上記方法：
(a) 一般式(II)の化合物(式中X及びX'はハロゲンである)を、アミンR'R”NH(式中、R2=-NR'R”)と、塩基の存在下で反応させ、一般式(III)の化合物を形成する工程：及び
【化９】
2006515014.tif 000107
(b) 一般式(III)の化合物をアミンR1NH2と反応させ、一般式(I)の化合物を形成する工程；
【化１０】
2006515014.tif 000108
【請求項１４】
請求項１に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって：
【化１１】
2006515014.tif 000109
(式中、R1及びR2は、請求項１に定義の通りであり、R3はNO2である)
その製造方法が、以下の工程を含む上記方法：
(a) 一般式(II)の化合物(式中X及びX'はハロゲンである)を、チオシアン酸塩と反応させ、一般式(VI)の化合物を製造する工程：
【化１２】
2006515014.tif 000110
(b) 一般式(VI)の化合物を、R1NH2と、塩基の存在下で反応させ、一般式(VII)の化合物を提供する工程：及び
【化１３】
2006515014.tif 000111
(c) 一般式(VII)の化合物を、アミンR'R”NH(式中、R2=-NR'R”)と反応させ、一般式(I)の化合物を提供する工程：
【化１４】
2006515014.tif 000112
【国際調査報告】
2006515014.tif 000113
2006515014.tif 000114