(57)【要約】プロテインキナーゼと、単糖のフラノースもしくはピラノース形態の誘導体である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを接触させる工程を含む、プロテインキナーゼの活性を阻害または生じさせる方法。
2006503020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼと、単糖のフラノースもしくはピラノース形態の誘導体である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害または生じさせる方法：
【化１】
2006503020.tif 000122
ここで；
ｎは１または２であり、
Ｘは：ＯＲ１、非置換の５または６員環のヘテロ環式部分、置換された５または６員環のへテロ環式部分、非置換の９または１０員のヘテロ二環式（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｉｃ）部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分からなる群より選択され、
Ｒ１は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４へテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｙは；非置換の５または６員のヘテロ環式部分；置換された５または６員のヘテロ環式部分、非置換の９または１０員のヘテロ二環式部分及び置換された９または１０員環のヘテロ二環式部分；アミノ酸、ジペプチド、ならびに
【化２】
2006503020.tif 000123
からなる群より選択され、
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしＲ６、Ｒ７及びＲ８は全てがＨではなく、
Ｒ９は、Ｈ、または−（ＣＯ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３は：非置換のフェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−Ｒ６および−Ｏ−Ｒ６からなる群より選択され、
Ｒ１５は、存在しないか、または：ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート（ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも１つの置換基である。
【請求項２】
Ｒ１は、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ７とＲ８とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ６とＲ７もしくはＲ８の一方とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｘは：ＯＲ１、
【化３】
2006503020.tif 000124
から選択され、
Ｒ１及びＲ３は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ４、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４からなる群より選択され、
Ｙは：
【化４】
2006503020.tif 000125
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つが、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ７とＲ８とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ６とＲ７もしくはＲ８の一方とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１〜Ｒ１４の少なくとも１つが置換されており、そしてこれらの置換基ならびに置換された５または６員のヘテロ環式部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分上の置換基が：必要に応じてさらに置換され得る、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１及び請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記基Ｘは、
【化５】
2006503020.tif 000126
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記基Ｘは、
【化６】
2006503020.tif 000127
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘは、−ＯＲ１である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記基Ｙは、
【化７】
2006503020.tif 000128
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記基Ｙは、
【化８】
2006503020.tif 000129
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｙは、
【化９】
2006503020.tif 000130
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
Ｙは、
【化１０】
2006503020.tif 000131
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
Ｙは、
【化１１】
2006503020.tif 000132
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｙは、
【化１２】
2006503020.tif 000133
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
Ｙは、
【化１３】
2006503020.tif 000134
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
Ｙは、
【化１４】
2006503020.tif 000135
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
Ｙは、
【化１５】
2006503020.tif 000136
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｙは、
【化１６】
2006503020.tif 000137
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｙは、
【化１７】
2006503020.tif 000138
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｙは、
【化１８】
2006503020.tif 000139
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｙは、
【化１９】
2006503020.tif 000140
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２８】
Ｙは、
【化２０】
2006503020.tif 000141
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２９】
前記プロテインキナーゼは、セリンまたはスレオニンキナーゼである、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロテインキナーゼは、チロシンキナーゼである、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記プロテインキナーゼは、プロテインキナーゼＣの１つ以上のアイソフォームである、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記プロテインキナーゼは、ＴＥＫ、ＨＰＫ−６、ＴＩＥ−２、ＶＭＣＭ、ＶＭＣＭ１としても知られるＴｉｅ−２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記プロテインキナーゼは、ＳＣＦＲ、ＣＤ１１７、ＰＢＴとしても知られるｃ−Ｋｉｔである、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記プロテインキナーゼは、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ、Ｈｓ．ＫＤＲ、Ｈｓ．１２３３７、ＦＬＫ１、ＦＬＫ−１としても知られるＶＥＧＦ−Ｒ２／ＫＤＲである、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記プロテインキナーゼは、ＥＲＢＢ１、ＥＲＢＢ、ＥＧＦＲｖＩＩＩとしても知られるＥＧＦ−Ｒである、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記プロテインキナーゼは、ｃ−ａｂ１、ｃ−ＡＢＬ、ＪＴＫ７、ｐ１５０、ＡＢＬ１としても知られるＡｂｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記プロテインキナーゼは、ＨＧＦＲ、Ｃ−ＭＥＴ、ＲＣＣＰ２としても知られるＭＥＴである、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記プロテインキナーゼは、ｐ３４ＣＤＫ２、ｐ３３ＣＤＫ２、ｐ３３ＣＤＫ２としても知られるＣＤＫ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記プロテインキナーゼは、ＰＤＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦ−Ｒ−ベータ（ＰＤＧＦ−Ｒ−ｂｅｔａ）、ＪＴＫ１２、ＣＤ１４０Ｂ、ＰＤＧＦＲＢとしても知られるＰＤＧＦである、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記プロテインキナーゼは、Ｎ−ＳＡＭ、ＬＯＣ５１０３３、ＦＬＴ２、ＦＬＪ１４３２６、ＣＥＫ、Ｃ−ＦＧＲ、ＢＦＧＦＲ、Ｈ５、Ｈ４、Ｈ３、Ｈ２、ＦＬＧとしても知られるＦＧＦＲ−１である、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記プロテインキナーゼは、ｐ３８アルファ（ｐ３８ａｌｐｈａ）、ｐ３８アルファ（ｐ３８ＡＬＰＨＡ）、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２Ａ、ＰＲＫＭ１５、ＰＲＫＭ１４、Ｍｘｉ２、ＭＸＩ２、Ｅｘｉｐ、ＥＸＩＰ、ＣＳＰＢ１、ＣＳＢＰ２、ＣＳＢＰ１、ｐ３８、ＲＫ、Ｐ３８、ＭＡＰＫ１４としても知られるＰ３８  ＭＡＰキナーゼ（Ｐ３８  ＭＡＰ  Ｋｉｎａｓｅ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
一般式Ｉ
【化２１】
2006503020.tif 000142
の単糖のフラノース形態の誘導体である式Ｉの化合物、
ここで；
ｎは１であり、
Ｘは：ＯＲ１、
【化２２】
2006503020.tif 000143
から選択され、
Ｒ１及びＲ３は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４から選択され、
Ｙは：
【化２３】
2006503020.tif 000144
からなる群より選択され、
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしＲ６、Ｒ７及びＲ８は全てがＨではなく、
Ｒ９は、Ｈ、または−（ＣＯ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３は：非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−Ｒ６または−Ｏ−Ｒ６からなる群より選択され、
Ｒ１５は、存在しないか、または：ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも１つの置換基である。
【請求項４３】
Ｒ７とＲ８とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６とＲ７もしくはＲ８の一方とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じて置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２とＲ３とが組み合わさって環構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
前記基Ｒ４とＲ５とが組み合わさって環構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１〜Ｒ１４のうち少なくとも１つは、必要に応じてさらに置換され得る、基、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アルキル、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールから選択される置換基で置換されている、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５０】
前記基Ｘは、
【化２４】
2006503020.tif 000145
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５１】
前記基Ｘは、
【化２５】
2006503020.tif 000146
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５２】
前記基Ｘは、−ＯＲ１である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｙは、
【化２６】
2006503020.tif 000147
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｙは、
【化２７】
2006503020.tif 000148
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｙは、
【化２８】
2006503020.tif 000149
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙは、
【化２９】
2006503020.tif 000150
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｙは、
【化３０】
2006503020.tif 000151
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｙは、
【化３１】
2006503020.tif 000152
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｙは、
【化３２】
2006503020.tif 000153
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｙは、
【化３３】
2006503020.tif 000154
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｙは、
【化３４】
2006503020.tif 000155
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｙは、
【化３５】
2006503020.tif 000156
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｙは、
【化３６】
2006503020.tif 000157
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｙは、
【化３７】
2006503020.tif 000158
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｙは、
【化３８】
2006503020.tif 000159
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｙは、
【化３９】
2006503020.tif 000160
である、請求項５１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬学的に有意な様式でプロテインキナーゼと相互作用する生物学的に活性な化合物のクラス、そして特にプロテインキナーゼ活性により媒介される障害の処置に適する化合物を提供することに関する。本発明は、前述の障害の処置にも関する。本発明は、新規化合物自体の調製にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
薬物発見風景は、ゲノミクス革命によって変化した。生体分子経路及び疾患においてこれらが果たす役割の理解における進歩は、治療的介在のための多数の標的をもたらしている。現在、プロテインキナーゼは、治療標的の大規模かつ重要なクラスを示している。
【０００３】
キナーゼは、細胞増殖及び分化、代謝ならびにアポトーシスのようなイベントを媒介する細胞外及び細胞内シグナル伝達プロセスを調節する、ほとんど全てのシグナル伝達経路において鍵となる成分である。キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の伝達を触媒することによってこれを行う。キナーゼの中心的な役割は、キナーゼがプロテオームにおいて３番目に稠密なドメインを示すという事実によって強調される。
【０００４】
キナーゼは、多くの疾患に関連している。癌遺伝子の２０％がチロシンキナーゼをコードする。キナーゼは、多くの白血病、腫瘍及び他の増殖性障害において中心的な役割を果たす。キナーゼに関連する他の状態としては、炎症性障害（例えば、乾癬）、心臓血管疾患（例えば、再狭窄）、ウイルス誘発性疾患（例えば、カポジ肉腫）、循環器疾患（例えば、アテローム硬化症）及び線維増殖性疾患（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）が挙げられる。特定のキナーゼは、しばしば、特定の疾患状態に関連し、従って、治療的介在のための潜在的な標的として示される。
【０００５】
このキナーゼファミリーとしては、リン酸化されるタンパク質基質に対する特定の残基を示すアミノ酸に関係して、セリン／スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼが挙げられる。これらのチロシンキナーゼは、さらにレセプターチロシンキナーゼ及び非レセプターチロシンキナーゼ（ｎｏｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）に分類することができる。
【０００６】
生物学者によって現在解析されている（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｅｄ）標的の産生速度及び性質を考慮すると、選択された標的（例えばキナーゼ）と意図的に相互作用するように合理的な様式で設計された薬物候補の開発についての必要性が存在する。
【０００７】
薬物発見の視点から、炭水化物ピラノース及びフラノース環ならびにこれらの誘導体は、テンプレートとして十分に適している。各々の糖は、通常骨格ヒドロキシル基を介して種々の置換基が結合され得るが、時折置換のための骨格カルボキシルまたはアミノ基が存在し得る３次元骨格を有する。これらの置換基、糖骨格上のこれらの相対的位置、及び置換基が結合される糖の型を変化させることによって、多数の非常に多様な構造を得ることができる。炭水化物に関して注目すべき重要な特徴は、分子の多様性が置換基の型だけでなく三次元表示においても達成されるということである。天然に存在する炭水化物の種々の立体異性体は、置換基の代替的な表示を提供するという固有の構造的利点をもたらす。本発明者は、天然及び非天然起源両方の高度に構造的及び機能的に多様な誘導体化した炭水化物及びテトラヒドロピラン構造の化学合成を可能にするシステムを開発した。利用可能な多様性は、特に、これらの分子の構造的及び機能的局面両方の並列（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）により増大する。
【０００８】
現在までに、多数のキナーゼインヒビターが、科学文献中に記載されている。多くがヒトの臨床試験に入っており、そして２つのケース（Ｇｌｅｅｖａｃ及びＩｒｅｓｓａ）において、種々の腫瘍の処置について承認がされている（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｔｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１、３０９−３１６、２００２）。公開されているキナーゼインヒビターの特異性は、広範に変化し、そして単一のキナーゼについての特異性は、有用な薬物となるインヒビターについての必要条件ではなく、実際には、１つより多いキナーゼの阻害が治療的介在に有利であり得ることが、Ｇｌｅｅｖａｃの研究から明らかである。利用可能な標的キナーゼにおける幾分かの乱雑さにも関わらず、より一般的な「ハウスキーピング（ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｉｎｇ）」キナーゼよりも標的キナーゼ（単数または複数）について良好な選択性を有することが必要とされると一般的には考えられている。従って、選択性及びインヒビターとしての能力は、ケースバイケースに評価されなくてはならない。
【０００９】
細胞ベースのアッセイにおける阻害のレベルは、以下の表により例示されるように、約０．１マイクロモーラーから１００マイクロモーラー超までの相当な多様性も示す（より詳細な研究は：Ｄａｖｉｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３５１、９５−１０５、２０００；及びＢａｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３７１、１９９−２０４、２００３中に見出され得る）。最も強力なインヒビターが治療目的のために最も適するインヒビターではないことも頻繁にある。
【００１０】
【表１】
2006503020.tif 000003
【００１１】
ＭＳＫ−１＝マイトジェン及びストレス活性化プロテインキナーゼ１；ＲＯＣＫ−ＩＩ＝Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼＩＩ（Ｒｈｏ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｉｌｅｄ  ｃｏｉｌ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ）；ＳｍＭＬＣＫ＝平滑筋ミオシン軽鎖キナーゼ（ｓｍｏｏｔｈ  ｍｙｏｓｉｎ  ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）；Ｓ６Ｋ１＝ｐ７０  Ｓ６キナーゼ；ＣＤＫ２＝サイクリン依存性キナーゼ２；ＰＩ３Ｋ＝ホスホイノシチド３キナーゼ；ＣＫ２＝カゼインキナーゼ２；ＰＨＫ＝ホスホリラーゼキナーゼ；ＧＳＫ３β＝グリコーゲンシンテターゼキナーゼ３β；ＳＧＫ＝血清及びグルココルチン（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｎ）誘導性キナーゼ；ＰＲＫ２＝ＰＫＣ関連キナーゼ２；ＰＫＡプロテインキナーゼＡ；ＬＣＫ＝Ｔ細胞特異的キナーゼ；ＣＫ１＝カゼインキナーゼ１；ＳＡＰＫ２ａ＝ｐ３８キナーゼ；ＭＫＫ１＝マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１；ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１ｂ＝マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ１ｂ（ｍｉｔｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  １ｂ）；ＰＫＣα＝プロテインキナーゼＣアルファ。
【００１２】
本明細書中に先行技術文献が参照される場合、この参考文献が、この文献がオーストラリアまたは他の任意の国における当該分野における共通の一般的知見の一部を形成することの告白を構成しないことは明確に理解される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
この薬物発見方法論の原理を用いて、本発明者は、キナーゼ標的に対する薬物候補を開発するための試みにおいて幾つかの新規クラスのケモタイプ（ｃｈｅｍｏｔｙｐｅ）を合成した。
【００１４】
３つの異なるクラス；セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンレセプターキナーゼ及びチロシン非レセプターキナーゼ、から選択されたキナーゼの例が、本発明の普遍性を決定するために調査された。化合物は、上記の産業の標準的な濃度範囲内で試験され、そして各々の選択されたキナーゼ標的に対する強力かつ選択的なインヒビターであることが明らかになった。
【００１５】
本発明の一般的な目的は、プロテインキナーゼ活性により媒介される障害の処置及び前述の障害の処置に適する化合物を提供することである。
【００１６】
本発明の任意の目的は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に、本明細書中に記載されるような少なくとも１つの化合物またはその薬学的許容される塩を含む薬学的処方物を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる任意の目的は、異常なプロテインキナーゼ活性により媒介される障害に罹患するヒトまたは動物被験体の処置法を提供することであり、この方法は、ヒトまたは動物被験体に、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、新規化合物自体を調製することである。
【００１９】
１つの形態において、本発明は、プロテインキナーゼと、単糖のフラノースもしくはピラノース形態の誘導体である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体
【００２０】
【化１】
2006503020.tif 000004
【００２１】
とを接触させることを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害または生じさせる方法を含み、
ここで；
ｎは１または２であり、
Ｘは：ＯＲ１、非置換の５または６員のヘテロ環式部分、置換された５または６員のへテロ環式部分、非置換の９または１０員のヘテロ二環式（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｉｃ）部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分からなる群より選択され、
Ｒ１は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４へテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｙは：非置換の５または６員のヘテロ環式部分；置換された５または６員のヘテロ環式部分、非置換の９または１０員のヘテロ二環式部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分；アミノ酸、ジペプチドならびに
【００２２】
【化２】
2006503020.tif 000005
【００２３】
からなる群より選択され、
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル、またはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしＲ６、Ｒ７及びＲ８は全てがＨではなく、
Ｒ９は、Ｈ、または−（ＣＯ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３は：非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−Ｒ６および−Ｏ−Ｒ６からなる群より選択され、
Ｒ１５は、存在しないか、または：ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも１つの置換基である。
【００２４】
Ｒ１は、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖であり得る。
【００２５】
Ｒ７とＲ８とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
【００２６】
Ｒ６とＲ７もしくはＲ８の一方とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
【００２７】
Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成し得、
Ｘは：ＯＲ１、
【００２８】
【化３】
2006503020.tif 000006
【００２９】
から選択され得、
Ｒ１及びＲ３は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ４、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４からなる群より選択され、
Ｙは：
【００３０】
【化４】
2006503020.tif 000007
【００３１】
から選択され、
Ｒ１〜Ｒ１４のうち少なくとも１つは、置換されていてもよく、そしてこれらの置換基ならびに置換された５または６員のヘテロ環式部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分上の置換基は：必要に応じてさらに置換され得る、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アルキル、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より選択され得る。
【００３２】
Ｘは、
【００３３】
【化５ａ】
2006503020.tif 000008
【００３４】
からなり得、
Ｘは、
【００３５】
【化５ｂ】
2006503020.tif 000009
【００３６】
からなり得、
Ｘは、−ＯＲ１からなり得、
Ｙは、上記のようなＡからなり得る。
【００３７】
Ｙは、上記のようなＢからなり得る。
【００３８】
Ｙは、上記のようなＣからなり得る。
【００３９】
Ｙは、上記のようなＤからなり得る。
【００４０】
Ｙは、上記のようなＥからなり得る。
【００４１】
Ｙは、上記のようなＦを記載し得る。
【００４２】
Ｙは、上記のようなＧからなり得る。
【００４３】
プロテインキナーゼは、セリンまたはスレオニンキナーゼを含み得る。
【００４４】
プロテインキナーゼは、チロシンキナーゼを含み得る。
【００４５】
プロテインキナーゼは、プロテインキナーゼＣの１つ以上のアイソフォームを含み得る。
【００４６】
プロテインキナーゼは、ＴＥＫ、ＨＰＫ−６、ＴＩＥ−２、ＶＭＣＭ、ＶＭＣＭ１としても知られるＴｉｅ−２を含み得る。
【００４７】
プロテインキナーゼは、ＳＣＦＲ、ＣＤ１１７、ＰＢＴとしても知られるｃ−Ｋｉｔを含み得る。
【００４８】
プロテインキナーゼは、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ、Ｈｓ．ＫＤＲ、Ｈｓ．１２３３７、ＦＬＫ１、ＦＬＫ−１としても知られるＶＥＧＦ−Ｒ２／ＫＤＲを含み得る。
【００４９】
プロテインキナーゼは、ＥＲＢＢ１、ＥＲＢＢ、ＥＧＦＲｖＩＩＩとしても知られるＥＧＦ−Ｒを含み得る。
【００５０】
プロテインキナーゼは、ｃ−ａｂ１、ｃ−ＡＢＬ、ＪＴＫ７、ｐ１５０、ＡＢＬ１としても知られるＡｂｌを含み得る。
【００５１】
プロテインキナーゼは、ＨＧＦＲ、Ｃ−ＭＥＴ、ＲＣＣＰ２としても知られるＭＥＴを含み得る。
【００５２】
プロテインキナーゼは、ｐ３４ＣＤＫ２、ｐ３３ＣＤＫ２、ｐ３３ＣＤＫ２としても知られるＣＤＫ２を含み得る。
【００５３】
プロテインキナーゼは、ＰＤＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦ−Ｒ−ベータ（ＰＤＧＦ−Ｒ−ｂｅｔａ）、ＪＴＫ１２、ＣＤ１４０Ｂ、ＰＤＧＦＲＢとしても知られるＰＤＧＦを含み得る。
【００５４】
プロテインキナーゼは、Ｎ−ＳＡＭ、ＬＯＣ５１０３３、ＦＬＴ２、ＦＬＪ１４３２６、ＣＥＫ、Ｃ−ＦＧＲ、ＢＦＧＦＲ、Ｈ５、Ｈ４、Ｈ３、Ｈ２、ＦＬＧとしても知られるＦＧＦＲ−１を含み得る。
【００５５】
プロテインキナーゼは、ｐ３８アルファ（ｐ３８ａｌｐｈａ）、ｐ３８アルファ（ｐ３８ＡＬＰＨＡ）、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２Ａ、ＰＲＫＭ１５、ＰＲＫＭ１４、Ｍｘｉ２、ＭＸＩ２、Ｅｘｉｐ、ＥＸＩＰ、ＣＳＰＢ１、ＣＳＢＰ２、ＣＳＢＰ１、ｐ３８、ＲＫ、Ｐ３８、ＭＡＰＫ１４としても知られるＰ３８  ＭＡＰキナーゼ（Ｐ３８  ＭＡＰ  Ｋｉｎａｓｅ）を含み得る。
【００５６】
別の形態において、本発明は、一般式Ｉ
【００５７】
【化６】
2006503020.tif 000010
【００５８】
の単糖のフラノース形態の誘導体である式Ｉの化合物を含み、
ここで；
ｎは１であり、
Ｘは：ＯＲ１、
【００５９】
【化７】
2006503020.tif 000011
【００６０】
から選択され、
Ｒ１及びＲ３は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４から選択され、
Ｙは：
【００６１】
【化８】
2006503020.tif 000012
【００６２】
からなる群より選択され、
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしＲ６、Ｒ７及びＲ８は全てがＨではなく、
Ｒ９は、Ｈ、または−（ＣＯ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３は：非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−Ｒ６または−Ｏ−Ｒ６からなる群より選択され、
Ｒ１５は、存在しないか、または：ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも１つの置換基である。
【００６３】
Ｒ７とＲ８とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
【００６４】
Ｒ６とＲ７もしくはＲ８の一方とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
【００６５】
Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
【００６６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じて、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖であり得る。
【００６７】
Ｒ２とＲ３とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
【００６８】
Ｒ４とＲ５とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
【００６９】
Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは、必要に応じてさらに置換され得る、基ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリール、より選択される置換基で置換され得、
Ｘは、
【００７０】
【化９】
2006503020.tif 000013
【００７１】
または−ＯＲ１であり得る。
【００７２】
Ｙは、上記のようなＡからなり得る。
【００７３】
Ｙは、上記のようなＢからなり得る。
【００７４】
Ｙは、上記のようなＣからなり得る。
【００７５】
Ｙは、上記のようなＤからなり得る。
【００７６】
Ｙは、上記のようなＥからなり得る。
【００７７】
Ｙは、上記のようなＦからなり得る。
【００７８】
Ｙは、上記のようなＧからなり得る。
【００７９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル（これらは、本発明の化合物と共に、患者に投与され得、そしてこれらの薬理学的活性を破壊しない、無毒のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得る）と混合され得る。
【００８０】
薬学的誘導体としては、本発明の化合物の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントへの投与の際、本発明の化合物を直接的または間接的のいずれかで提供することができるものが挙げられ得るが、これにより限定されることを意味しない。
【００８１】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、液体、エマルジョン、ディスパージョン等により経口で；吸入によって；例えば、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）等により局所的に；そして坐剤として投与され得るが、これにより限定されることを意味しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
一般法
一般法１−アミド結合の形成
室温にて、酸のＤＭＦ溶液（０．３ｍｌ、０．３５Ｍ、１．０ｅｑｕｉｖ．）にＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（０．３ｍｌ、０．４２Ｍ、１．２ｅｑｕｉｖ．）、次いでＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。１０分後、所望のアミンのＤＭＦ溶液（０．３ｍｌ、０．３７Ｍ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌した後、ＤＣＭ（８ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸（２×５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）で洗浄した。その溶媒を真空下で除去した。
【００８３】
一般法２−エステルの加水分解
エステル（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ、０．４５Ｍ、２．１ｅｑｕｉｖ．）で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、対応するカルボン酸をリチウム塩として得るために減圧下で蒸発乾固した。その残渣をエチルアセテートあるいはジクロロメタンに再溶解し、少量の１０％クエン酸溶液で洗浄した後、有機相を乾燥し、真空下で溶媒を除去して所望のカルボン酸を得た。同種の実験において、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムは、同等の収量の対応するナトリウム塩、カリウム塩を得るために、水酸化リチウムの代用とされた。メタノールとジオキサンは同等の結果をもたらす反応溶媒として、ＴＨＦの代用とされた。
【００８４】
一般法３ａ−酸不安定保護基（イソプロピリデンとＢＯＣ）の除去−液相法
化合物をアセトニトリルに溶解し、９０／１０トリフルオロ酢酸−水（２ｍｌ）で処理し、反応の完結について薄層クロマトグラフィーによりモニターした。反応時間は室温で１５分から６時間と、かなり違いがある。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルから共蒸留させた。その粗生成物を水−アセトニトリルに再懸濁し凍結乾燥した後、水／アセトニトリルの溶媒グラジエントを用いた逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。同種の実験において、５０／５０トリフルオロ酢酸−水は同様の効果をもつものとして使用された。
【００８５】
一般法３ｂ−酸不安定保護基（イソプロピリデンとＢＯＣ）の除去と樹脂からの開裂−固相法
樹脂に結合した化合物（約２００ｍｇの樹脂）をＤＣＭ（２×２ｍｌ）で洗浄しＴＦＡ／ＤＣＭ１：１（１ｍｌ）で１５分間処理した。樹脂を濾過し、アセトニトリル（１ｍｌ）で洗浄した（濾液は集めた）。この手順を２回繰り返した。その濾液を窒素流下で蒸発した。その残渣を水（１ｍｌ）に再溶解し３時間攪拌した。その後、その溶液を凍結乾燥し、前述のようにして精製される粗生成物を得た。
【００８６】
一般法４−Ｆｍｏｃ保護基の除去
樹脂上のＦｍｏｃ保護化合物（１２ｇの樹脂、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２×１２０ｍｌ）で洗浄した後、ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、室温で３０分間振り混ぜた。樹脂を排液し、ＤＭＦ（２×１２０ｍｌ）で洗浄した。反応を繰り返し、樹脂を排液し、ＤＭＦ（２×１２０ｍｌ）、ＤＣＭ（２×１２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２×１２０ｍｌ）及びエーテル（２×１２０ｍｌ）で洗浄し真空下で２時間乾燥した。
【００８７】
一般法５−フルオロニトロ安息香酸のカップリング
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥ＤＣＭ（１×８０ｍｌ、１×６０ｍｌ）で洗浄した。室温、窒素下で４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（９．３ｇ、ＦＷ  １８５．０９、５０．２ｍｍｏｌ、６ｅｑｕｉｖ．）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍｌ）及び乾燥ＤＭＦ（９ｍｌ）溶液に１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、３．９ｍｌ、ｄ０．８０６、ＦＷ  １２６．２０、２４．９ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。その溶液を１０分間攪拌した後、樹脂に添加し、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１０２ｍｇ、ＦＷ  １２２．１７、０．８３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。樹脂を室温で３時間振り混ぜ、排液し、ＤＭＦ（４×１２０ｍｌ）、ＤＣＭ（３×１２０ｍｌ）及びエーテル（２×１２０ｍｌ）で洗浄し真空下で終夜乾燥した。このカップリング手順は陽性のニンヒドリンテストの場合において繰り返され得る。
【００８８】
一般法６−芳香族求核置換反応
窒素下で樹脂に結合した３−ニトロ−４−フルオロベンゾエートＸＩ（２００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）または乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）で洗浄した後、求核試薬の溶液（０．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）及びジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．１４６ｍｌ、ｄ  ０．７４２、ＦＷ、１２９．２５、０．８４ｍｍｏｌ、６ｅｑｕｉｖ．）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）あるいは乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液で処理し、室温で終夜振り混ぜた。樹脂を排液し、ＤＭＦ（３×２ｍｌ）及びＤＣＭ（３×２ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＳＯを溶剤として用いた場合は、６０℃に加熱し反応を行った。求核試薬は適切な第一級あるいは第二級の、脂肪族あるいは芳香族アミン、あるいはチオールのいずれでもよい。類似の条件下における代替の実験では、その求核試薬を固体支持体に結合し、過剰のオルトフルオロニトロベンジル誘導体で処理した。
【００８９】
一般法７−芳香族ニトロ基の還元
樹脂に結合した基質（０．１４ｍｏｌ）をＤＭＦ（２×２ｍｌ）で洗浄した後、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２ＯのＤＭＦ溶液（０．７ｍｌ、２Ｍ、１．４０ｍｍｏｌ、１０ｅｑｕｉｖ．）を加えたＤＭＦ（０．７ｍｌ）に懸濁した。樹脂を室温で終夜振り混ぜた後、ＤＭＦ（５×２ｍｌ）、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（５×２ｍｌ）で洗浄した。
【００９０】
一般法８  酸塩化物の調製及び反応
樹脂に結合した基質（０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２×２ｍｌ）で洗浄した後、窒素下で乾燥ＤＣＭ（２×２ｍｌ）で洗浄した。糖−酸構築ブロック（０．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）懸濁液をトリホスゲン（４２ｍｇ、ＦＷ  ２９６．７５、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）で処理後、コリジン（０．１５９ｍｌ、ｄ  ０．９１７、ＦＷ  １２１．１８、１．２０ｍｍｏｌ、８．６ｅｑｕｉｖ．）で処理した。発泡が見られ、溶液ができた。１分後、この溶液を樹脂結合した基質に添加し、樹脂を室温で３時間振り混ぜた。樹脂を排液し、ＤＣＭ（５×２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３×２ｍｌ）で洗浄した。
【００９１】
一般法９  アデノシンＮ−ベンゾイル基の開裂
アデノシン含有生成物をメタノール溶液（４ｍｌ）中の飽和アンモニアで終夜、室温下で処理した。真空下で溶媒を除去し、生成物を再度ＭｅＯＨ中の飽和ＮＨ３で終夜、室温下で処理した。真空下で溶媒を除去し、その化合物を上述のようにして精製した。代替の手順として、メタノール性アンモニアの代わりにＤＭＦ中の１Ｍヒドラジン水和物を用いた。後者の手順は固体支持体におけるベンゾエートの除去に特に有用である。
【００９２】
一般法１０  ベンゾイミダゾール合成
樹脂に結合した基質（約２００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（４ｍｌ）中のアルデヒド（５．０  ｅｑｕｉｖ．）の溶液で処理し、４５−５０℃で終夜加熱した。続いて該樹脂をＤＭＦ（３×４ｍｌ）、ＤＣＭ（３×４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×４ｍｌ）、エーテル（３×４ｍｌ）で洗浄し、真空下で終夜乾燥した。
【００９３】
一般法１１  セシウムカルボキシレートカップリング
Ｂｏｃ保護されたアミノ酸のセシウム塩は該アミノ酸をメタノール（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）と水（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、２０％Ｃｓ２ＣＯ３水溶液をｐＨ７になるまで添加することにより得られる。その溶媒を真空下で除去し、その物質を終夜凍結乾燥し、白色の粉末を得る。樹脂をセシウム塩（５ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ溶液（樹脂１ｇあたり４ｍｌ）で処理し、５０℃で２４時間攪拌する。樹脂を排液し、ＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：１；×３）、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１；×３）及びＭｅＯＨ（×３）で洗浄した後、真空下で乾燥する。
【００９４】
一般法１２−還元的アミノ化
６ｅｑのアルデヒドをＴＭＯＦ／ＴＨＦ（１：１；２ｍｌ）に溶解して樹脂（２００ｍｇ）に添加し、室温で３‐４時間振り混ぜる。樹脂を排液し、ＮａＣＮＢＨ３（２ｅｑ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１：０．１；２ｍｌ）溶液を樹脂に加え、室温で終夜振り混ぜる。その後、樹脂を排液し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：３；×３）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１：３；×３）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：３；×３）及びＤＣＭで洗浄する。
【００９５】
一般法１３−尿素形成
グローブボックス内で樹脂を１０％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ中で膨潤し、トリホスゲン（２ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（１．２ｍｌ）溶液を２バッチで樹脂に加え１時間振り混ぜた。樹脂を乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ×２）で洗浄し、アミン（１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｅｑ）を１．５ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶かした溶液を添加して３０分間振り混ぜた。樹脂を排液し、ＤＭＦ（×３）、ＤＣＭ（×３）及びＭｅＯＨ（×３）で洗浄し、乾燥した。
【００９６】
一般法１４  塩基−触媒閉環
樹脂をＭｅＯＨ／ＮＥｔ３（９：１；２ｍｌ）の溶液で処理し、終夜６０℃で加熱した。樹脂を排液し（濾液を集め）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）で洗浄する。それらの濾液を混合し、真空下で溶媒を除去する。その後、当該プロセスを繰り返す。
【００９７】
一般法１５  チオウレア形成
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥ＴＨＦ（３×３０ｍｌ）で洗浄した後、チオカルボニルジイミダゾール（２．４９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ、ｃｏｎｃ＝０．２Ｍ）溶液を添加し、樹脂を室温で１２時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、ＴＨＦ（３×３０ｍｌ）、ＤＭＦ（２×３０ｍｌ）、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。
【００９８】
一般法１６−イソチオウレアのＳアルキル化
反応はボーダン・ミニブロック（Ｂｏｈｄａｎ  Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋｓ）で行った。チオウレア化合物が結合した樹脂（２００ｍｇ）を窒素下、乾燥ＤＭＦ（２×２ｍｌ）で洗浄した。ハロゲン化アルキルＲ１Ｘ（０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加した後、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。樹脂を室温で１２時間振り混ぜた後、ＤＭＦ（３×２ｍｌ）、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１（２×２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２×２ｍｌ）で洗浄した。
【００９９】
一般法１７−ブロモアセチル化
ブロモ酢酸（７．７６ｇ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液にＤＩＣ（４．４ｍｌ）を０℃下でゆっくり添加した。その溶液を０℃下で３０分間攪拌した。その溶液を尿素の沈殿を残してシリンジで除去した。
【０１００】
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥ＤＭＦで洗浄した後、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中で膨潤した。無水ブロモ酢酸の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を添加し、樹脂を室温で１時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、乾燥ＤＭＦ（３×３ｍｌ）で窒素下のグローブボックス内において洗浄し、乾燥ＤＣＭ（２×３ｍｌ）で洗浄した。過剰のＤＣＭは正圧の窒素を作用させ排液した。樹脂を直ちに次のステップへ移した。
【０１０１】
一般法１８−Ｎ−アルキル化
一般法１７によって生成された、ブロモアセチル化された樹脂を糖アミンの構築ブロック（５ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に添加した。樹脂を室温で１６時間振り混ぜた後に濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１０２】
一般法１９−ジクロロニトロピリミジンの付加
樹脂をＮＭＰ中で膨潤し、４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）のＮＭＰ溶液（樹脂１００ｍｇあたり１ｍｌ）を添加し、室温で終夜振り混ぜた（溶液は濃橙赤色に変化した）。樹脂を窒素下で排液し、濾液が無色になるまで乾燥ＤＭＦ及び乾燥ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥した。
【０１０３】
一般法２０−ニトロ還元
樹脂をＤＣＭ（１．５ｍｌ／１００ｍｇ）中で膨潤し、Ｋ２ＣＯ３（１０ｅｑ）とＮａ２Ｓ２Ｏ４（８ｅｑ）の水溶液（０．７５ｍｌ／１００ｍｇ）を添加した。その後、ビオロゲン（０．４ｅｑ）を添加し、溶液は濃青色に変化した。その後、樹脂を７２時間勢いよく振り混ぜた。樹脂を排液し、１％ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及びＤＣＭの水溶液で洗浄し、真空下で乾燥した。
【０１０４】
一般法２１−アルデヒド環化
アルデヒド（５ｅｑ）の１％ＡｃＯＨ含有ＮＭＰ溶液（樹脂１００ｍｇあたり８００μｌ）を試験管内の乾燥した樹脂に添加した。試験管に封をし、通気のため針で上部に穴を開けた。樹脂を終夜１００℃に加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥した。
【０１０５】
一般法２２−酸塩化物アシル化
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥ＤＣＭで洗浄した後、ＤＩＰＥＡ（２０ｅｑ）／ＤＣＭ（１ｍｌ）中で膨潤した。酸塩化物（１０ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を添加し、樹脂を室温で２４時間振り混ぜた。樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１０６】
一般法２３−イソシアネートとの反応及び樹脂の開裂
樹脂にＤＣＥ中に取り、０℃に冷却した後、イソシアネート（４ｅｑ）を添加した。３０分後、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭを添加した後、室温で１時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。
【０１０７】
一般法２４−生物学的アッセイ
以下のようにして、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで化合物を試験した。
【０１０８】
ＳＦ９昆虫細胞あるいは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において融合タンパク質として発現させた組換えプロテインキナーゼをすべてのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイに用いた。それぞれのキナーゼの純度、同定は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／銀染色法及び特異的抗体を用いたウェスタンブロット分析によってチェックした。
【０１０９】
ｐ３８α（下記参照）を除くすべてのキナーゼアッセイを９６ウェルのマイクロタイタープレートで行った。アッセイコンポーネントには、アッセイ緩衝液、ＡＴＰ、試験化合物、酵素、基質を含んだ。
【０１１０】
すべての酵素（ＰＫＣを除く、下記参照）についてのアッセイには、６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３μＭ  Ｎａオルトバナデート、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１μＭ  ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェルあたり約５×１０５ｃｐｍ）を用いた。
【０１１１】
ＰＫＣについてのアッセイには、６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．２５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．３２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５μｇ／ｍｌ  フォスファチジルセリン、１μｇ／ｍｌ  １．２  ジオレイルグリセロール、１．２ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ  ＰＥＧ２００００、０．１μＭ  ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェルあたり約５ｘ１０５ｃｐｍ）を用いた。
【０１１２】
下表に、ウェルごとに用いた酵素、基質の量を詳しく示す。
【０１１３】
【表２】
2006503020.tif 000014
【０１１４】
反応カクテルを３０℃で８０分間インキュベートした。５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４で反応を停止し、プレートを吸引し、２００μｌの水または０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄する。３３Ｐｉの取り込みはマイクロシンチレーションカウンタにより測定した。
【０１１５】
マイトゲン活性化プロテインキナーゼｐ３８αアッセイは、登録商標マイクロアッセイＮａｎｏＣａｒｒｉｅｒＴＭ２０８０フォーマットを用いて行った。これらのアッセイにおいて、リン酸化は、リン酸基質に特異的なモノクローナル抗体による間接競合アッセイ法により検出した。リン酸基質に対する抗体の結合の程度は、２Ｄ−ＦＩＤＡの異方性を利用した蛍光偏光測定法により測定した。これらの実験において最終的な酵素の濃度は１．６ｎＭ、基質の濃度は２μＭであった。
【０１１６】
すべてのデータは、規定された濃度の阻害剤あるいは化合物の存在下における酵素の活性である、残留活性として示されている。１００％の活性とは、阻害剤や化合物が存在しない状態での、酵素の最大活性である。
【０１１７】
すべての実験において、ポジティブ及びネガティブのコントロールの標準偏差及び平均値を用い、Ｚｈａｎｇら（Ｊ−Ｈ  Ｚｈａｎｇ、Ｔ．Ｄ．Ｙ  Ｃｈｕｎｇ、Ｋ．Ｒ．Ｏｌｄｅｎｂｕｒｇ（１９９９）Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ４：６７−７３）の方法に従ってＺ’値を計算した。
【０１１８】
【数１】
2006503020.tif 000015
【０１１９】
Ｚ’値＞０．５であったデータのみ、使用した。
【実施例】
【０１２０】
実施例１：
【０１２１】
【化１０】
2006503020.tif 000016
【０１２２】
（１−ａ）一般法１、（１−ｂ）一般法２、（１−ｃ）一般法３。
【０１２３】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０１２４】
【化１１】
2006503020.tif 000017
【０１２５】
実施例２：
【０１２６】
【化１２】
2006503020.tif 000018
【０１２７】
（２−ａ）一般法１、（２−ｂ）一般法２、（２−ｃ）一般法３。
【０１２８】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０１２９】
【化１３】
2006503020.tif 000019
【０１３０】
【化１４】
2006503020.tif 000020
【０１３１】
【化１５】
2006503020.tif 000021
【０１３２】
実施例１及び２のステップａで用いられたいくつかの典型的なペプチド・アームＩＩａ−ＩＩｒ
【０１３３】
【化１６】
2006503020.tif 000022
【０１３４】
実施例３：
【０１３５】
【化１７】
2006503020.tif 000023
【０１３６】
（３−ａ）一般法４、（３−ｂ）一般法５、（３−ｃ）一般法６（ＡｒＮＨ２試薬及びＤＭＳＯを使用）、（３−ｄ）一般法６（ＡｒＣＨ２ＮＨ２試薬及び溶媒としてＤＭＦを使用）、（３−ｅ）一般法７、（３−ｆ）一般法７、（３−ｇ）一般法８、（３−ｈ）一般法３ｂ、（閉環、脱保護及び樹脂からの開裂を生じる）、（３−ｉ）一般法９（アデニンを含む化合物に対してのみ必要）
ブロックＩＸ、Ｘ及びＸＩ
【０１３７】
【化１８】
2006503020.tif 000024
【０１３８】
典型的な実施例化合物の分析
【０１３９】
【化１９】
2006503020.tif 000025
【０１４０】
実施例４：
【０１４１】
【化２０】
2006503020.tif 000026
【０１４２】
（４−ｃ）一般法６（糖アミンを使用）、（４−ｄ）一般法７、（４−ｅ）一般法１０、（４−ｆ）一般法３ｂ、（４−ｇ）一般法９（アデニンを含む化合物に対してのみ必要）。
【０１４３】
ステップ４−ｅで用いられる典型的なアルデヒド
ベンズアルデヒド、３−ブロモベンズアルデヒド、ｍ−トルアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、ｐ−トルアルデヒド、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド、４−シアノベンズアルデヒド、１，２，３，６−テトラヒドロベンズアルデヒド、インドール−３−カルボキシアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、３−メチルチオフェン−２−カルボキシアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、ピロール−２−カルボキシアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド、α，α，α−トリフルオロ−ｏ−トルアルデヒド、２，５−ジメチルベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド。
【０１４４】
実施例５：
【０１４５】
【化２１】
2006503020.tif 000027
【０１４６】
（５−ａ）一般法１、（５−ｂ）一般法４、（５−ｃ）一般法６、（５−ｄ）一般法７、（５−ｅ）一般法３ｂ。
【０１４７】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０１４８】
【化２２】
2006503020.tif 000028
【０１４９】
実施例６：
【０１５０】
【化２３】
2006503020.tif 000029
【０１５１】
コンディション：（ａ）一般法５（ｂ）一般法６；（ｃ）一般法７、一般法１０；（ｄ）一般法９  アデノシンを含む化合物に対してのみ、一般法３ｂ。
【０１５２】
実施例７：
【０１５３】
【化２４】
2006503020.tif 000030
【０１５４】
実施例８：
【０１５５】
【化２５】
2006503020.tif 000031
【０１５６】
（８−ａ）一般法１１、（８−ｂ）一般法３ｂ、（８−ｃ）一般法１２、（８−ｄ）一般法１３、（８−ｅ）一般法１４、（８−ｆ）一般法３ａ、（８−ｇ）一般法９（アデノシン含有化合物に対して）。
【０１５７】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０１５８】
【化２６】
2006503020.tif 000032
【０１５９】
【化２７】
2006503020.tif 000033
【０１６０】
【化２８】
2006503020.tif 000034
【０１６１】
【化２９】
2006503020.tif 000035
【０１６２】
【化３０】
2006503020.tif 000036
【０１６３】
実施例９：
【０１６４】
【化３１】
2006503020.tif 000037
【０１６５】
コンディション：（ａ）一般法１；（ｂ）（ｉ）ＭｓＣｌ、ＤＣＭ、（ｉｉ）トリプタミン誘導体、ＤＭＦ（ｃ）Ｒ３ＣＨＯ、２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ；（ｄ）一般法３ｂ。
【０１６６】
実施例１０：
【０１６７】
【化３２】
2006503020.tif 000038
【０１６８】
コンディション：（ａ）（ｉ）一般法４、（ｉｉ）ｏ−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド、ＤＣＭ、ＤＩＰＥＡ、３時間、ＲＴ；（ｂ）ＰＰｈ３、アミノアルコール、ＤＥＡＤ、２４時間；（ｃ）（ｉ）一般法４、（ｉｉ）一般法１２；（ｄ）（ｉ）Ｎａ＋ＰｈＳ−、ＤＭＦ、１２時間、ＲＴ（ｉｉ）一般法１３（アミンが分子内にある）、（ｅ）一般法３ｂ。
【０１６９】
実施例１１：
【０１７０】
【化３３】
2006503020.tif 000039
【０１７１】
コンディション：（ａ）ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ；（ｂ）一般法１；（ｃ）一般法３ｂ；（ｄ）トルエン中で還流。
【０１７２】
実施例１２：
【０１７３】
【化３４】
2006503020.tif 000040
【０１７４】
コンディション：（ａ）アルデヒド、ＴＭＯＦ／ＴＨＦ；（ｂ）一般法４；（ｃ）一般法１２；（ｄ））（ｉ）Ｎａ＋ＰｈＳ−、ＤＭＦ、（ｉｉ）一般法１３（第２級アミンが分子内にある）；（ｅ）一般法３ｂ
実施例１３：
【０１７５】
【化３５】
2006503020.tif 000041
【０１７６】
コンディション：（ａ）Ｒ２−イソチオシアネート、ＤＣＭ；（ｂ）ブロモケトン、ＤＭＦ；（ｃ）一般法３ｂ
実施例１４：
【０１７７】
【化３６】
2006503020.tif 000042
【０１７８】
コンディション：（ａ）Ｒ２ＣＨＯ、ＴＭＯＦ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｒ３−ＣＯ−Ｃｌ、ＮＥｔ３；（ｃ）一般法３ｂ。
【０１７９】
実施例１５：
【０１８０】
【化３７】
2006503020.tif 000043
【０１８１】
コンディション：（ａ）エポキシド、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｂ）ＣＤＩ、ＤＣＭ；（ｃ）一般法３ｂ。
【０１８２】
実施例１６：
【０１８３】
【化３８】
2006503020.tif 000044
【０１８４】
コンディション：（ａ）Ｒ３−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ４、ＮＨ４ＯＡｃ、Ｒ２−ＣＨＯ；（ｂ）一般法３ｂ
実施例１７：
【０１８５】
【化３９】
2006503020.tif 000045
【０１８６】
コンディション：（ａ）Ｒ２ＣＨＯ、ＴＭＯＦ、ＴＨＦ；（ｂ）メルカプト酢酸；（ｃ）一般法３ｂ。
【０１８７】
実施例１８：
【０１８８】
【化４０】
2006503020.tif 000046
【０１８９】
（１８−ａ）一般法１５、（１８−ｂ）一般法１６、（１８−ｃ）一般法９、（アデノシンを含む化合物に対してのみヒドラジン／ＤＭＦ条件）、（１８−ｄ）一般法３ｂ
収率及び粗生成物の純度の例示
Ｒａ＝アデノシン
【０１９０】
【表３】
2006503020.tif 000047
【０１９１】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０１９２】
【化４１】
2006503020.tif 000048
【０１９３】
【化４２】
2006503020.tif 000049
【０１９４】
粗生成物の収率及び純度
【０１９５】
【表４ａ】
2006503020.tif 000050
【０１９６】
【表４ｂ】
2006503020.tif 000051
【０１９７】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０１９８】
【化４３】
2006503020.tif 000052
【０１９９】
実施例１９：
【０２００】
【化４４】
2006503020.tif 000053
【０２０１】
（１９−ａ）一般法１７、（１９−ｂ）一般法１８、（１９−ｃ）一般法９（アデノシンを含む化合物に対してのみ）、（１９−ｄ）一般法３ｂ。
【０２０２】
【表５ａ】
2006503020.tif 000054
【０２０３】
【表５ｂ】
2006503020.tif 000055
【０２０４】
実施例２０：
【０２０５】
【化４５】
2006503020.tif 000056
【０２０６】
（２０−ａ）一般法１２、（２０−ｂ）一般法１９、（２０−ｃ）一般法６、（２０−ｄ）一般法２０、（２０−ｅ）一般法２１、（２０−ｆ）一般法９（アデノシンを含む化合物に対してのみ）の後、一般法３ｂ（すべての化合物に対して）。
【０２０７】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０２０８】
【化４６】
2006503020.tif 000057
【０２０９】
実施例２１：
【０２１０】
【化４７】
2006503020.tif 000058
【０２１１】
（２１−ａ）一般法１２、（２１−ｂ）一般法６、（２１−ｃ）一般法７、（２１−ｄ）一般法１または２２、（２１−ｅ）一般法９、（２１−ｆ）一般法３−ｂの後、一般法３ａ。
【０２１２】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０２１３】
【化４８】
2006503020.tif 000059
【０２１４】
実施例２２：
【０２１５】
【化４９】
2006503020.tif 000060
【０２１６】
（２２−ａ）一般法１、一般法４（２２−ｂ）一般法１２、（２２−ｃ）一般法２３、（２２−ｄ）一般法９、（２２−ｅ）一般法３−ａ。
【０２１７】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０２１８】
【化５０】
2006503020.tif 000061
【０２１９】
【化５１】
2006503020.tif 000062
【０２２０】
【化５２】
2006503020.tif 000063
【０２２１】
実施例２３：
パートＡ
【０２２２】
【化５３】
2006503020.tif 000064
【０２２３】
（２３−ａ）一般法１、（２３−ｂ）一般法４、（２３−ｃ）一般法６、（２３−ｄ）一般法１０、（２３−ｅ）一般法４または一般法２０、（２３−ｆ）一般法１２。（２３−ｇ）一般法９。（２３−ｈ）一般法３ａ。
【０２２４】
パートＢ
【０２２５】
【化５４】
2006503020.tif 000065
【０２２６】
（２３−ｉ）一般法２２、（２３−ｊ）一般法３−ａ
パートＣ
【０２２７】
【化５５】
2006503020.tif 000066
【０２２８】
（２３−ｋ）一般法７、（２３−ｌ）一般法１７の後、室温下で終夜、樹脂をピペラジンの乾燥ＤＭＦ溶液（１．４３モーラー（約１０当量））で処理した。次いで樹脂を排液し、２ｘＤＭＦ及び３ｘＤＣＭ）で洗浄し、真空下で乾燥させる、一般法１２；（２３−ｍ）一般法３−ａ。
【０２２９】
典型的な実施例化合物の分析
【０２３０】
【化５６】
2006503020.tif 000067
【０２３１】
実施例２４：
【０２３２】
【化５７】
2006503020.tif 000068
【０２３３】
（２４−ａ）一般法１、（２４−ｂ）一般法４、（２４−ｃ）一般法１２、（２４−ｄ）一般法１３、（２４−ｅ）一般法３−ｂ。
【０２３４】
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
【０２３５】
【化５８】
2006503020.tif 000069
【０２３６】
本発明の例示的化合物
下に列挙したサブ構造Ａ−Ｈは、次に示す化合物ライブラリのフィールドＲ１における置換基である。
【０２３７】
【化５９】
2006503020.tif 000070
【０２３８】
次に示すライブラリにおいて参照される他の置換基は、後に、本明細書の実施例の最後で見出されるだろう。
【０２３９】
実施例２５：
【０２４０】
【表６】
2006503020.tif 000071
【０２４１】
実施例２６：
【０２４２】
【表７】
2006503020.tif 000072
【０２４３】
【化６０】
2006503020.tif 000073
【０２４４】
【化６１】
2006503020.tif 000074
【０２４５】
実施例２７：
【０２４６】
【表８】
2006503020.tif 000075
【０２４７】
実施例２８：
【０２４８】
【表９ａ】
2006503020.tif 000076
【０２４９】
【表９ｂ】
2006503020.tif 000077
【０２５０】
実施例２９：
【０２５１】
【表１０ａ】
2006503020.tif 000078
【０２５２】
【表１０ｂ】
2006503020.tif 000079
【０２５３】
【表１０ｃ】
2006503020.tif 000080
【０２５４】
実施例３０：
【０２５５】
【表１１ａ】
2006503020.tif 000081
【０２５６】
【表１１ｂ】
2006503020.tif 000082
【０２５７】
実施例３１：
【０２５８】
【表１２ａ】
2006503020.tif 000083
【０２５９】
【表１２ｂ】
2006503020.tif 000084
【０２６０】
実施例３２：
【０２６１】
【表１３】
2006503020.tif 000085
【０２６２】
実施例３３：
【０２６３】
【表１４ａ】
2006503020.tif 000086
【０２６４】
【表１４ｂ】
2006503020.tif 000087
【０２６５】
実施例３４：
【０２６６】
【表１５ａ】
2006503020.tif 000088
【０２６７】
【表１５ｂ】
2006503020.tif 000089
【０２６８】
実施例３５：
【０２６９】
【表１６】
2006503020.tif 000090
【０２７０】
実施例３６：
【０２７１】
【表１７】
2006503020.tif 000091
【０２７２】
実施例３７：
【０２７３】
【表１８】
2006503020.tif 000092
【０２７４】
実施例３８：
【０２７５】
【表１９ａ】
2006503020.tif 000093
【０２７６】
【表１９ｂ】
2006503020.tif 000094
【０２７７】
【表１９ｃ】
2006503020.tif 000095
【０２７８】
実施例３９：
【０２７９】
【表２０】
2006503020.tif 000096
【０２８０】
実施例４０：
【０２８１】
【表２１ａ】
2006503020.tif 000097
【０２８２】
【表２１ｂ】
2006503020.tif 000098
【０２８３】
【表２１ｃ】
2006503020.tif 000099
【０２８４】
実施例４１：
【０２８５】
【表２２】
2006503020.tif 000100
【０２８６】
実施例４２：
【０２８７】
【表２３ａ】
2006503020.tif 000101
【０２８８】
【表２３ｂ】
2006503020.tif 000102
【０２８９】
【表２３ｃ】
2006503020.tif 000103
【０２９０】
【表２３ｄ】
2006503020.tif 000104
【０２９１】
【表２３ｅ】
2006503020.tif 000105
【０２９２】
実施例４３：
【０２９３】
【表２４】
2006503020.tif 000106
【０２９４】
実施例４４：
【０２９５】
【表２５】
2006503020.tif 000107
【０２９６】
実施例４５：
【０２９７】
【表２６】
2006503020.tif 000108
【０２９８】
実施例４６：
【０２９９】
【表２７】
2006503020.tif 000109
【０３００】
実施例４７：
【０３０１】
【表２８】
2006503020.tif 000110
【０３０２】
実施例４８：
【０３０３】
【表２９ａ】
2006503020.tif 000111
【０３０４】
【表２９ｂ】
2006503020.tif 000112
【０３０５】
実施例４９：２５マイクロモーラー（！マークのものは２．５マイクロモーラー）でテストされた活性のデータの抜粋
【０３０６】
【表３０】
2006503020.tif 000113
【０３０７】
活性を示した化合物番号の例を以下に列挙する。
【０３０８】
【表３１ａ】
2006503020.tif 000114
【０３０９】
【表３１ｂ】
2006503020.tif 000115
【０３１０】
置換基の表
【０３１１】
【化６２】
2006503020.tif 000116
【０３１２】
【化６３】
2006503020.tif 000117
【０３１３】
【化６４】
2006503020.tif 000118
【０３１４】
【化６５】
2006503020.tif 000119
【０３１５】
【化６６】
2006503020.tif 000120
【０３１６】
【化６７】
2006503020.tif 000121
【０３１７】
明細書、特許請求の範囲を通じて（もしあれば）、文脈上別の解釈が必要な場合を除き、用語「〜を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）は明示された事項すべてを含むが、それ以外のいかなる事項を排除するものではないと解するものとする。
「〜を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）あるいは「〜を含んでいる」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）  のような「〜を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）が語尾変化したものについても同様である。
【０３１８】
記載されたいかなる具体例に対しても、発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、改良を加えることができる点は、理解されるはずである。
【国際調査報告】
2006503020.tif 000161
2006503020.tif 000162
2006503020.tif 000163