(57)【要約】本発明は、（＋）−２−カレンエポキシドを、求核部分および求電子部分を含む化合物Ｘ−Ｙとカップリングさせ、式（５）の化合物を製造する方法に関する。反応混合物は実質的に（＋）−２−カレンエポキシドの供給源、化合物Ｘ−Ｙ、所望により不活性溶剤、および所望によりｐＨ緩衝剤からなる。本製法では酸触媒を使用しない。
2004529193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（５）：
【化１】
2004529193.tif 000012
（上記式中、
Ｘは求核部分であり、
Ｙは求電子部分である）
の化合物の製造方法であって、
（＋）−２−カレンエポキシド（１）と一般式Ｘ−Ｙの化合物との反応：
【化２】
2004529193.tif 000013
（上記式中、
ＸおよびＹは上記で定義した通りである）
を含んでなり、
前記反応混合物が、（＋）−２−カレンエポキシド（１）の供給源と、一般式Ｘ−Ｙの化合物と、所望により不活性溶剤と、および所望によりｐＨ緩衝剤とから実質的になるものである、方法。
【請求項２】
前記化合物Ｘ−Ｙが水、アルコール、フェノール、カルボン酸、シラノール、シリル化アルコール、シリル化フェノール、シリル化カルボン酸、炭酸、チオール、ホスファイト、またはホスフェートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物Ｘ−Ｙが水である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物Ｘ−Ｙがアルコール、フェノールまたはカルボン酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物Ｘ−Ｙがオリベトール酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法である第一工程と、閉環工程である第二工程とを含んでなる、（−）−Δ９−テトラヒドロカンニビノールの合成。
【発明の詳細な説明】
【発明の具体的説明】
【０００１】
本発明は、酸または塩基触媒の非存在下で（＋）−２−カレンエポキシド（１）を様々な試薬とカップリングさせる新規な合成方法に関する。
【０００２】
（＋）−２−カレンエポキシド（１）は、テトラヒドロカンナビノイドへの前駆物質として使用されている有用な偏光性中間体である。（＋）−２−カレンエポキシド（１）の酸触媒作用による、および塩基触媒作用による転位は広範囲に研究されている。これらの研究に共通していることは、決まって生成物の混合物が得られ、所望の化合物の収率があまり良くないことである。
【０００３】
Bledsoeとその共同研究者は、（＋）−２−カレンエポキシド（１）をメタチタン酸で処理することにより、転位生成物（＋）−ｐ−メンタジエノール（２）が収率８５％で得られることを見出した（米国特許第３，８１４，７３３号明細書）。本発明者らは、Bledsoeの研究を再現できなかった。より典型的なのは、Bulliardの、シクロヘキサン中で（１）をピリジニウムパラ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）で処理した時の（２）の収率が４４％であるという報告である（Bill. Soc. Chim. Fr. 1991,128, 222）。Bledsoeは、（＋）−２−カレンエポキシド（１）を水中２％硫酸で処理することにより、（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（３）を５０％含む混合物が得られることも報告している。
【化１】
2004529193.tif 000003
【０００４】
Arata、BledsoeおよびTanabeは、固体の酸および塩基による（＋）−２−カレンエポキシド（１）の異性化の研究を発表している（J. Org. Chem. 1978,43, 1660）。Clarkは、ＺｎＢｒ２を使用する（１）の異なった転位を開示している（J. Org. Chem. 1978,43, 519）。（＋）−ｐ−メンタジエノール（２）および（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（３）は、触媒作用による転位の主要生成物であることが多い。ジエノール（２）およびジオール（３）は、両方とも、テトラヒドロカンニビノイド、特に（−）−Δ９−テトラヒドロカンニビノール（Δ９−ＴＨＣ）、の製造に使用されている。ジエノール（２）を使用する合成経路はRazdan et al.により米国特許第４，０２５，５１６号明細書に、ジオール（３）を使用する合成経路は、Stoss et al.により米国特許第５，２２７，５３７号明細書に開示されている。
【０００５】
Δ９−ＴＨＣは、（＋）−２−カレンエポキシド（１）とオリベトール（４）の酸触媒作用による反応によっても、低収率ではあるが、直接合成されている。Razdan et al.は、この反応が開環した中間体を経由して達成されることを提案している（図式１）(J. Amer. Chem. Soc. 1970,43, 519)。Crombie et al.は、シクロプロピルカルビニル陽イオンが関与する機構を提案している（図式２）(J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1988, 1243)。
図式１  Razdanの機構
【化２】
2004529193.tif 000004
図式２  Crombieの機構
【化３】
2004529193.tif 000005
【０００６】
生成物の混合物および低収率は、一般的に（＋）−２−カレンエポキシド（１）の酸触媒作用による反応の結果である。これは恐らく、ビシナルシクロプロピル−エポキシ部分の酸に対する不安定性が非常に高く、そのために２個の３員環のひずみエネルギーが放出され、非常に安定したシクロプロピルカルビニル陽イオンが生じるためであろう。塩基の触媒作用を受ける転位も同様に生成物の混合物と低収率を与える。
【０００７】
本発明者らは、（＋）−２−カレンエポキシド（１）を純粋に反応させ、有用な偏光性生成物を高収率で製造できる合成経路を発明した。この合成経路は、先行技術の方法が使用している様な酸触媒も塩基触媒も必要としない。そこで本発明は、一般式（５）：
【化４】
2004529193.tif 000006
（上記式中、
Ｘは求核部分であり、
Ｙは求電子部分である）
の化合物の製造方法であって、
（＋）−２−カレンエポキシド（１）と一般式Ｘ−Ｙの化合物との反応：
【化５】
2004529193.tif 000007
（上記式中、
ＸおよびＹは上記で定義した通りである）
を含んでなり、
前記反応混合物が、（＋）−２−カレンエポキシド（１）の供給源と、一般式Ｘ−Ｙの化合物と、所望により不活性溶剤と、および所望によりｐＨ緩衝剤とから実質的になるものである、方法を提供する。
【０００８】
本発明では、用語「求核部分」は、電子濃度の高い中心部を含む化学基を意味するのに使用する。用語「求電子部分」は、電子が不足している中心部を含む化学基を意味するのに使用する。求核部分Ｘの例はＯＨおよびＯＲを包含し、ここでＲはアルキル、アリール、アシルまたはシリルである。求電子部分Ｙの例はＨおよびシリルを包含する。
【０００９】
一般式Ｘ−Ｙの化合物は、水、アルコール、フェノール、カルボン酸、シラノール、シリル化アルコール、シリル化フェノール、シリル化カルボン酸、炭酸、チオール、ホスファイト、またはホスフェートであるのが好適である。本発明の好ましい実施態様では、化合物Ｘ−Ｙは水であり、本製法の生成物は（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（３）である。
【化６】
2004529193.tif 000008
【００１０】
（＋）−２−カレンエポキシド（１）と水の直接反応は、先行技術の（＋）−２−カレンエポキシド（１）の酸触媒作用を受ける反応より純粋に進行する。
【００１１】
本発明の別の実施態様では、化合物Ｘ−Ｙはアルコール、フェノールまたはカルボン酸である。特に好ましい実施態様では、化合物Ｘ−Ｙはオリベトール（４）であり、本製法の生成物はエーテル（６）である。
【化７】
2004529193.tif 000009
エーテル（６）は、Razdanの機構（上記の図式１）では中間体として提案されているが、以前は単離されていない。さらに、Razdanの機構は酸触媒作用による反応に関するのに対し、本発明の方法では酸触媒は存在しない。このエーテルは、閉環反応により（−）−Δ９−テトラヒドロカンニビノール（Δ９−ＴＨＣ）にさらに転化することができる。閉環させる試薬は、ＢＦ３（ＯＥｔ）２およびｔ−ＢｕＯＨを包含する。そこで、本発明は、本発明の方法により（＋）−２−カレンエポキシド（１）をオリベトールと反応させてエーテルを製造する第一工程、およびエーテルを閉環させる第二工程を含んでなる、Δ９−ＴＨＣの新規な合成も提供する。
【００１２】
（＋）−２−カレンエポキシド（１）は、この分野で公知の、どの様な方法によってでも製造することができる。好適な方法は、安息香酸、過酢酸またはｍ−ＣＰＢＡでによる（＋）−２−カレン（７）のエポキシド化方法を包含する。好ましい方法はSharplessの方法のJacob版(tet. lett. 1998,39, 8521)を使用するエポキシド化であるが、そこでは試薬がＣＨ３ＲｅＯ３触媒、ピリジン、過酸化水素およびＣＨ２Ｃｌ２である。
【００１３】
本発明の方法では、反応混合物が（＋）−２−カレンエポキシド（１）の供給源を含む。（＋）−２−カレンエポキシド（１）の供給源は、蒸留した（＋）−２−カレンエポキシド（１）でよい。エポキシド化の粗製物も（＋）−２−カレンエポキシド（１）の供給源として使用できる。（＋）−２−カレンエポキシド（１）の別の供給源は、（＋）−２−カレンエポキシド（１）と（＋）−３−カレンエポキシドの混合物である。（＋）−３−カレン（８）はテレピンの安価な成分である。（＋）−２−カレン（７）の製造には一般的に接触異性化が使用される。異性化により、（＋）−２−カレン（７）と（＋）−３−カレン（８）の４０：６０混合物が生じるが、これらの成分は非常に近い沸点を有するので、分離が困難である。しかし、本発明者らは、異性体の混合物をエポキシド化すれば、エポキシド異性体の混合物（（＋）−２−カレンエポキシド（１）と（＋）−３−カレンエポキシド）を本発明における（＋）−２−カレンエポキシドの供給源として使用できることを見出した。これは、（＋）−３−カレンエポキシドが化合物Ｘ−Ｙによる付加反応を受けず、一般式（５）の生成物から容易に除去できるためである。従って、本発明の特別な実施態様では、（＋）−２−カレンエポキシドの供給源は（＋）−２−カレンエポキシドと（＋）−３−カレンエポキシドの混合物である。
【化８】
2004529193.tif 000010
【００１４】
本発明の方法には不活性溶剤を使用できるが、化合物Ｘ−Ｙが必要な溶剤だけを与えることが多い（反応混合物が最初は不均質であっても）。好適な不活性溶剤には、ジクロロメタン、１，３−ジオキソランおよび酢酸エチルが挙げられる。
【００１５】
反応混合物は所望によりｐＨ緩衝剤を包含する。ｐＨ緩衝剤は、（＋）−２−カレンエポキシド（１）の供給源として粗製（＋）−２−カレンエポキシドを使用する場合に適宜使用する。粗製試薬中に存在する不純物は、反応中にｐＨを低下させることがある。ｐＨ緩衝剤はｐＨを維持することができ、反応がより効率的に進行する。蒸留した（＋）−２−カレンエポキシドを使用する場合、緩衝剤は必要ない。化合物Ｘ−Ｙが水である場合、反応に好ましいｐＨ範囲は５．７〜５．９である。
【００１６】
本製法は室温以上で、好ましくは１０〜１５０℃で行う。本製法は大気圧で行うのが好適である。
【００１７】
本製法の生成物は、当業者には公知の方法を使用して反応混合物から分離することができる。好適な一方法では、分液漏斗を使用し、溶剤、例えば酢酸エチルまたはヘプタン、を使用して生成物を抽出する。生成物の精製方法は、クロマトグラフィー、および生成物が固体である場合には、有機溶剤からの再結晶を包含する。
【００１８】
好ましくは、反応は少なくとも４０％の収率、より好ましくは少なくとも５０％の収率で進行する。
【００１９】
反応は、２つの偏光性中心で立体化学特性を維持しながら進行するのが好適である。
【００２０】
本発明の反応は、酸触媒を使用する類似の反応よりも、はるかに純粋である。酸触媒を使用すると、シクロプロピルカルビニル陽イオンが急速に形成され、これが多くの生成物に転位することがある。我々は、酸触媒を使用しなければ、水の様な弱酸やメタノールが、Razdanにより提案されている型（上記図式１）の、より調和した機構により反応すると考えている。
【００２１】
本発明は、工業的合成に使用できる合成方法を提供する。（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（３）は、Δ９−ＴＨＣの重要な工業的前駆物質であり、本発明は、（＋）−２−カレンエポキシド（１）から純粋に高収率で合成する方法を提供する。また、本発明は、Δ９−ＴＨＣの工業的製造で有用な中間体であるエーテル（６）の製造方法も提供する。
【００２２】
以下に、本発明を例としてのみ説明する。
一般的な実験の詳細
（＋）−２−カレン（９７％）はAldrich Chemical Company (Milwaukee, WI, USA)から購入した。（−）−Δ９−およびΔ８−ＴＨＣの試料はRBI/Sigma (Natick, MA, USA)から購入した。無水溶剤はAldrich Chemical Companyから購入した。１，３−ジオキソランはFerro/Grant Chemical Co. (Cleveland, Ohio, USA)から購入した。ＴＬＣプレート（シリカゲルＧＦ、２５０ミクロン、１０ｘ２０ｃｍ）はAnaltech (Newark, DE, USA)から購入した。ＴＬＣは短波長ＵＶの下で、次いでＩ２で、または硝酸セリウムアンモニウム／硫酸をスプレーし、加熱することにより、目に見える様にした。カラムクロマトグラフィーは、Aldrich Chemical Companyから購入したＴＬＣ等級シリカゲルを使用して行った。ＮＭＲスペクトルはBruker３００ＭＨｚ計器で得た。
【００２３】
（＋）−２−カレンエポキシドの製造
メチルトリオキソレニウム９００ｍｇを３５％水性過酸化水素中に溶解させ、２ｌの３口フラスコ中で内部温度０℃に冷却した。別に、塩化メチレン（０．７ｌ）、（＋）−２−カレン（９５．２ｇ、０．６９８モル）、およびピリジン（１１．７ｇ）から溶液を製造した。水溶液を強く攪拌しながら、塩化メチレン溶液を２時間かけて加え、発熱反応を０〜５℃に保持した。３時間後（ＨＰＬＣが（＋）−２−カレンの消失を示した時）、混合物を分液漏斗中に注ぎ込み、層を分離した。有機層を水（３００ｍｌ）で１回洗浄した。水層を一つに合わせ、塩化メチレン（各３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を一つに合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、減圧下で濃縮し（３０℃、３０ｍｍ）、生成物を淡黄色の流動性液体として得た（１００ｇ）。１ＨＮＭＲは、発表されている報告と一致していた。Ｒｆ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．３７。
【００２４】
（＋）−２−カレンエポキシドの蒸留
上記の様にして製造した粗製（＋）−２−カレンエポキシド（９．７６ｇ）を減圧下で分別蒸留した。７０．５〜７１．５℃、８ｍｍで唯一の主要画分が無色液体として採集された（８．０１ｇ、回収率８２．０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：２．９７（ｄ，１Ｈ）、１．８５（５重、１Ｈ）、１．６３（ｔ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、０．６１（ｍ，１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５８．１１、５７．８５、２８．９２、２７．１４、２３．７４、２１．９４、２１．０６、２０．６９、１６．５５、１６．３９。
【００２５】
例１
粗製（＋）−２−カレンエポキシドと水の反応
上記の様にして製造した粗製（＋）−２−カレンエポキシド（６０ｇ、０．３４モル）をｐＨ５．８緩衝剤水溶液（１２００ｍｌ）中に分散させ、強く攪拌した。内部温度を４０℃に温め、ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより出発材料が消失するまで維持した（３〜６時間）。反応混合物を室温に冷却し、分液漏斗に移し、ヘプタン（３００ｍｌ）で１回洗浄した。ＮａＣｌ（１８０ｇ）を水層に加え、これを酢酸エチル（１ｘ１ｌ、２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を一つに合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３００ｍｌ）から再結晶させることにより、（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオールを凝集性の白色結晶として得た（３１．５ｇ、（＋）−２−カレンから５１．３％）。融点：１１２〜１１３℃（文献値１１４．５℃）。１ＨＮＭＲは文献の値と一致していた。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１３７．１、１２９．０、７３．３、７０．２、３９．１、２８．８、２７．６、２６．０、２４．４。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．１６。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）、３３８３（ＯＨ伸縮）、３０２４（アルケンＣ−Ｈ伸縮）。
【００２６】
例２
（＋）−２−カレンのエポキシド化およびそれに続く水との反応
２ｌの３口フラスコ中でメチルトリオキソレニウム１３１ｍｇを３０％水性過酸化水素（２３．６ｍｌ）中に溶解させ、内部温度０℃に冷却した。別に、１，３−ジオキソラン（１００ｍｌ）、（＋）−２−カレン（１３．６ｇ、０．１モル）、およびピリジン（１２ｍｌ）から溶液を製造した。これも内部温度０℃に冷却した。冷水溶液を強く攪拌しながら、冷ジオキソラン溶液を７０分間かけて加え、発熱反応を０〜５℃に保持した。３時間後（ＴＬＣが（＋）−２−カレンの消失を示した時）、混合物を分液漏斗中に注ぎ込み、層を分離した。飽和化されたＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）を水層に加えたところ、さらに分離が起きた。層を再び分離した。水層をジオキソラン（１０ｍｌ）でもう一度抽出した。有機層を一つに合わせた。ｐＨ５．８緩衝剤水溶液（３０４ｍｌ）を加え、ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより（＋）−２−カレンエポキシドが消失するまで（４時間）室温で強く攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、ヘプタン（７５ｍｌ）で１回洗浄した。ＮａＣｌ（４５ｇ）を水層に加え、これを酢酸エチル（３ｘ１２５ｍｌ、１ｘ１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を一つに合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、減圧下で約１５０ｍｌに濃縮した。ヘプタン２００ｍｌを加え、溶液を約１５０ｍｌに濃縮した。ＥｔＯＡｃ５〜１０ｍｌを加え、固体を溶解させた。この溶液を攪拌しながら冷却し、次いで０℃に冷却させた。減圧濾過で固体を集め、低温の５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで２回洗浄した。減圧下で乾燥させた後、（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール１１．８５７ｇ（（＋）−２−カレンから収率６９．８％）が得られた。ＮＭＲは少量の残留ヘプタンを示した。元素分析：７０．６％Ｃ、１０．６％Ｈ。
【００２７】
例３
（＋）−３−カレンの異性化、それに続くエポキシド化および水との反応
攪拌棒を備えた１００ｍｌ丸底フラスコをヒートガンで乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１０ｇ、０．０９モル）を加えた。無水ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）を加え、攪拌した。（＋）−３−カレン（１３．６ｇ、０．１モル）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、ヘキサン（５０ｍｌ）を加え、攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、攪拌した。層を分離した。水層をヘキサン（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。ヘキサン層を一つに合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮してオイル（１１ｇ）を得た。ＮＭＲ分析は（＋）−３−カレン５８％および（＋）−２−カレン４２％を示した。
【００２８】
２５０ｍｌの３口フラスコ中でメチルトリオキソレニウム１００ｍｇを３０％水性過酸化水素（１９ｍｌ）中に溶解させ、内部温度０℃に冷却した。別に、１，３−ジオキソラン（８９ｍｌ）、カレン混合物（１１ｇ）、およびピリジン（９ｍｌ）から溶液を製造した。これも内部温度０℃に冷却した。冷水溶液を強く攪拌しながら、冷ジオキソラン溶液を７０分間かけて加え、発熱反応を０〜５℃に保持した。３時間後、ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）を加え、層を分離した。水層をジオキソラン（２５ｍｌ）で１回抽出した。有機層を一つに合わせた。ｐＨ５．８緩衝剤水溶液（２７５ｍｌ）を加え、室温で１時間、次いで３０℃で２．５時間強く攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、ヘプタン（１００ｍｌ）で１回洗浄した。ＮａＣｌ（４３ｇ）を水層に加え、３０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（１ｘ１００ｍｌ、２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を一つに合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、減圧下で濃縮し、固体（２ｇ）を得た。固体を高温の酢酸エチルに溶解させた。ヘプタンを加え、溶液を攪拌しながら冷却し、次いで０℃に冷却させた。減圧濾過で固体を集め、ヘキサンで洗浄した。減圧下で乾燥させた後、（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−ジオール１．１ｇ（（＋）−３−カレンから収率６．５％）が得られた。
【００２９】
例４
蒸留した（＋）−２−カレンエポキシドと水の反応
減圧分別蒸留した（＋）−２−カレンエポキシド（１．００ｇ）を蒸留水（３０ｍｌ）中に分散させた。内部温度を４０℃に温め、その温度に６時間維持した。反応混合物を室温に冷却させ、分液漏斗に移し、ヘプタンで１回洗浄した。水層を酢酸エチル（７ｘ７５ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を一つに合わせ、飽和化されたＮａＣｌ溶液で洗浄し、減圧下で濃縮し、（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−ジオールを白色結晶性粉末として得た（０．９２ｇ、８２．３％）。
【００３０】
例５
（＋）−２−カレンエポキシドとメタノールの反応
攪拌棒を備えた５０ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。蒸留した（＋）−２−カレンエポキシド（１．００ｇ）を加えた。無水メタノール（４０ｍｌ）を加え、攪拌した。冷却器を取り付け、溶液を２８時間還流加熱した。溶剤を減圧除去した。無色のオイルをＴＬＣメッシュシリカ３０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンがＵＶ活性スポット（２５．５ｍｇ）を溶離させたが、これはＮＭＲによりメトキシジエンであると思われた。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが２つのスポットの混合物（０．１８３６ｇ）を溶離させたが、これはＮＭＲにより、部分的にジエンオールであった。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンは、一般式（５）の化合物に対応するメチルエーテル（０．８７２２ｇ、７２．１％）を溶離させた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．３（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１３６．６３、１２８．１７、７６．５７、６９．５３、４８．７７、４３．４５、３８．４５、２８．２２、２２．９５、２２．１５、２１．９８。元素分析：６７．１２％Ｃ、１０．６１％Ｈ。Ｒｆ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．３１。［α］Ｄ２５＝＋３７．１°（ｃ＝１．０４５、ＣＨＣｌ３）。
【００３１】
例６
（＋）−２−カレンエポキシドと酢酸の反応
攪拌棒を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコをヒートガンで乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。蒸留した（＋）−２−カレンエポキシド（２．００ｇ）を加えた。氷酢酸（８０ｍｌ）を加え、攪拌した。１分後のＴＬＣは反応の完了を示した。酢酸を減圧下、３０℃で除去した。無色のオイル（２．３５５ｇ）をＴＬＣメッシュシリカ５０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが、一般式（５）の化合物に対応するモノアセテート（１．４８ｇ、５３．２％）を溶離させた。少量の生成物（０．１３１ｇ、収率６．５５％）も単離されたが、そのＮＭＲは（＋）−ｐ−メンタジエノール（化合物２）のそれと一致していた。モノアセテートの１Ｈおよび１３ＣＮＭＲは文献値と一致していた。元素分析：６２．３５％Ｃ、８．８４％Ｈ。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．４０。［α］Ｄ２５＝＋３２．１°（ｃ＝０．５３５、ＣＨＣｌ３）。
【００３２】
例７
（＋）−２−カレンエポキシドとアリルアルコールの反応
攪拌棒を備えた１００ｍｌ丸底フラスコをヒートガンで乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。蒸留した（＋）−２−カレンエポキシド（１．００ｇ）を加えた。アリルアルコール（４０ｍｌ）を加え、攪拌した。冷却器を取り付け、溶液を６０℃に１日、次いで８０℃に１日、次いで３日間還流加熱した。溶剤を減圧下で除去した。無色のオイルをＴＬＣメッシュシリカ３０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが、一般式（５）の化合物に対応するアリルエーテル（６２ｍｇ、４．５％）を溶離させた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：５．８７（８重，１Ｈ）、５．６７（ｄｑ，２Ｈ）、５．２８−５．２１（ｔｄ，１Ｈ）、５．１１−５．０６（ｔｄ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７（ｍ，１Ｈ）、１．７−１．６（ｄｔ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１３５．９９、１３５．５６、１２８．４０、１１５．４０、７６９０、６９．６３、６２．２３、４４．０８、３８．５１、２８．２２、２３．０１、２２．７７、２２．５６。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．１６。
【００３３】
例８
（＋）−２−カレンエポキシドとエチレングリコールの反応
攪拌棒を備えた１００ｍｌ丸底フラスコをヒートガンで乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。蒸留した（＋）−２−カレンエポキシド（１．００ｇ）を加えた。エチレングリコール（４０ｍｌ）を加え、攪拌した。冷却器を取り付け、溶液を６０℃に２．５時間加熱した。水（４０ｍｌ）を加えた。溶液を分液漏斗に注ぎ込み、ヘキサン（各２０ｍｌ）で２回洗浄した。次いで水層を酢酸エチル（５ｘ４０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を一つに合わせ、飽和化されたＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、減圧濾過した。無色のオイルをＴＬＣメッシュシリカ３０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。ＥｔＯＡｃが、一般式（５）の化合物に対応するグリコールエーテル（０．８２５ｇ、５８．６％）を溶離させた。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：５．７３−５．６９（ｔｄ，１Ｈ）、５．６３−５．５８（ｔｄ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．５−１．３（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１３６．９１、１２９．０２、７８．０２、７０．２７、６３．６９、６３．０８、４５．３８、３９．１３、２８．８０、２４．２２３、２３．３４、２２．９０、２１．０４。元素分析：６４．４９％Ｃ、１０．３９％Ｈ。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）０．３８。［α］Ｄ２５＝＋３４．４°（ｃ＝０．９５６、ＣＨＣｌ３）。
【００３４】
例９
（＋）−２−カレンエポキシドとｔ−ブチルジメチルシラノールの反応
攪拌棒を備えた５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。蒸留した（＋）−２−カレンエポキシド（１００ｍｇ）を加えた。ｔ−ブチルジメチルシラノール（１ｍｌ）を加え、攪拌した。冷却器を取り付け、溶液を１２５℃に２０時間、次いで１４０℃（還流）に３日間加熱した。冷却後、ヘキサンを加え、固体を濾別した。ヘキサン溶液をＴＬＣメッシュシリカゲル５ｇ上でクロマトグラフィー処理した。一般式（５）の化合物に対応するシリルエーテル（４．５ｍｇ、２．４％）が無色オイルとして得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：５．７９−５．７４（ｄｄ，１Ｈ）、５．６５−５．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．２−２．１（ｍ，１Ｈ）、１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．３（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１３５．２、１２９．２、７７．２、７５．２、６９．７、４８．３、３８．６、２９．７、２８．１、２７．７、２６．４、２５．８、２３．２、１８．１、１．０、−０．０６、−２．１。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．３２。
【００３５】
例１０
（＋）−２−カレンエポキシドとオリベトールの反応
攪拌棒を備えた５ｍｌ反応器(reactivial)を加熱炉で乾燥させ、キャップを取り付け、Ｎ２下で冷却した。蒸留した（＋）−２−カレンエポキシド（１．００ｇ）を計量して入れた。オリベトール（１．７７ｇ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで油浴中で４５℃に１８時間加熱した。濃厚な明黄色のオイルを冷却し、酢酸エチルに溶解させ、シリカゲル上で蒸発させ、ＴＬＣメッシュシリカゲル４０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。画分２９−３５は化合物（６）に対応する純粋なオリベトールエーテル（０．２３７３ｇ、１０．９％）を含んでいた。画分２３−２８および３６−３７も少量のオリベトールエーテルを含んでいたが、純度は低かった（０．３０９８ｇ、１４．２％）。オリベトールエーテルは無色のオイルであった（総重量０．５４６８ｇ、収率２５．０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：６．３９（ｄｄ，２Ｈ）、６．３３（ｄｓ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，１Ｈ）、５．３（ｄ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．０−１．３（ｍ，〜１１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１５６．０８、１５５．８８、１４４．８８、１３５．７０、１２８．４９、１１６．６０、１１０．７４、１０８．６０、８２．４７、７０．００、４５．４４、３８．３６、３５．８０、３１．４０、３０．８２、２８．２２、２４．４４、２３．３２、２３．２５、２２．４８、１３．９９。元素分析：７２．２２％Ｃ、１０．３４％Ｈ。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．４５。［α］Ｄ２５＝＋２５．２°（ｃ＝０．１５９、ＣＨＣｌ３）。
【００３６】
例１１
オリベトールエーテルのΔ９−ＴＨＣへの転化
攪拌棒を備えた５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。無水塩化メチレン（０．８ｍｌ）中に入れたオリベトールエーテル（６．４ｍｇ）を加えた。硫酸マグネシウム（３０ｍｇ）を加え、攪拌した。スラリーを−４０℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（５μｌ）を加えた。５分後のＴＬＣは３個のスポットを示した。最上部のスポットは純粋なΔ９−ＴＨＣと一致していた。
【００３７】
例１２
ｔ−ＢｕＯＨ中での粗製（＋）−２−カレンエポキシドとオリベトールの反応
攪拌棒を備えた５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。粗製（＋）−２−カレンエポキシド（１００ｍｇ）を加え、フラスコを排気し、Ｎ２を満たす操作を３回行った。オリベトール（１１８ｍｇ）を加えた。ｔ−ブタノール（１ｍｌ）を加えた。冷却器を取り付け、油浴中で溶液を５０℃に加熱した。２時間後のＴＬＣはオリベトールエーテルの形成を示していた。３日後、ＴＬＣは反応が変化していないことを示していた。温度を還流するまで上昇させた。１０分後、ＴＬＣは、オリベトールエーテルが消失し、２個のより高いスポットが形成されたことを示していた。最上部のスポットは純粋なΔ９−ＴＨＣと一致していた。溶液を一日還流させ、次いで冷却した。ＴＬＣメッシュシリカゲル５ｇ上のクロマトグラフィーにより、Δ９−ＴＨＣの３つの画分（２７．２ｍｇ、（＋）−２−カレンエポキシドからの収率１３．２％）および混合Δ９−およびΔ８−ＴＨＣの５つの画分（１５．０ｍｇ、収率７．３％）が溶離した。１ＨＮＭＲは発表されている報告および市販の試料と一致していた。
【００３８】
例１３
（＋）−２−カレンエポキシドとトリメチルシリルメタノールの反応
攪拌棒を備えた１０ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。蒸留した（＋）−２−カレンエポキシド（１００ｍｇ）を加えた。トリメチルシリルメタノール（２ｍｌ）を加え、攪拌した。冷却器を取り付け、溶液を１００℃に３０時間加熱した。冷却後、溶剤を減圧除去した。黄色がかったオイルが得られた（０．０９２９ｇ、収率５５．１％）。ＮＭＲは、その化合物が一般式（５）に対応しているが、純粋ではないことを示していた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：５．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，３Ｈ）、１．５−１．１（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、０．７（ｓ，３Ｈ）、−０．０２（ｓ，９Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１３５．１１、１２８．８７、１１０．８３、６９．６５、５２．３０、４４．０５、４２．４９、３８．５７、２８．８９、２８．１９、２７．７４、２２．９８、２１．９０、２１．５４、２１．０９、０．３、−３．１９。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．５２。［α］Ｄ２５＝＋１７．０°（ｃ＝０．５８６、ＣＨＣｌ３）。
【００３９】
表１に、各例の反応物（化合物Ｘ−Ｙ）および生成物（化合物（５））をまとめて示す。
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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