(57)【要約】本発明は、片頭痛の治療又は予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療又は予防方法であって、該患者に、片頭痛を治療又は予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬を投薬することを含む方法を包含する。本発明は、また、片頭痛の治療又は予防用の、ＮＲ２Ｂ拮抗薬と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（ＣＧＲＰ）リガンド、ロイコトリエン受容体拮抗薬又は５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬との組合せ物を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に、片頭痛を治療又は予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬を投薬することを含む、片頭痛の治療又は予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療又は予防方法。
【請求項２】
ＮＲ２Ｂ拮抗薬を、約０．１ｍｇから約２５００ｍｇの範囲内の用量で投薬する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
哺乳動物患者がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者に、請求項１により、片頭痛を治療するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬を投薬することを含む、片頭痛の治療を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療方法。
【請求項５】
患者に、請求項１により、片頭痛を予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬を投薬することを含む、片頭痛の予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の予防方法。
【請求項６】
更に、片頭痛を治療又は予防するために有効である量で該ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と共に、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（ＣＧＲＰ）リガンドを共存的に投薬することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
更に、片頭痛を治療又は予防するために有効である量で該ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と共に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害化合物を共存的に投薬することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害化合物が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ１８９、ＢＭＳ３４７０７０、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、ＧＷ４０６３８１及びＪＴＥ５２２からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害化合物がロフェコキシブである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害化合物がエトリコキシブである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
更に、片頭痛を治療又は予防するために有効である量で該ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と共に、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬を共存的に投薬することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレプトリプタン及びアルモトリプタンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬がリザトリプタンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
更に、片頭痛を治療又は予防するために有効である量で該ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と共に、ロイコトリエン受容体拮抗薬を共存的に投薬することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ロイコトリエン受容体拮抗薬がモンテルカストである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
医薬適合性の担体と組み合わせて、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（ＣＧＲＰ）リガンドを含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬適合性の担体と組み合わせて、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及び５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬を含む医薬組成物。
【請求項１８】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬がリザトリプタンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬適合性の担体と組み合わせて、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及びロイコトリエン受容体拮抗薬を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ロイコトリエン受容体拮抗薬がモンテルカストである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、血管性頭痛の周期的発作の、頻発する、しばしば家族性の症候群である。この状態は、患者の約１５％に於いて前兆が先行する、頭痛の間欠的発作によって特徴付けられる。この頭痛は、しばしば、最も一般的に、吐き気、嘔吐、羞明及び音声恐怖症である、付随する症状を伴う。片頭痛は、成人女性の約１７％及び成人男性の約６％を冒している（Ｓｔｅｗａｒｔら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９４年、第４４巻（補遺４）、第５１７−５２３頁）。本発明は、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬を投薬することを含む、片頭痛の治療又は予防方法に関する。
【０００３】
グルタミン酸のようなイオンは、慢性疼痛及び疼痛付随神経毒性（主として、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）受容体による作用による）に関連する過程に於いて、重要な役割を演じている。それで、イオンチャンネル拮抗薬、特にＮＭＤＡ拮抗薬を使用することによる、このような作用の阻害は、疼痛の治療及び制御に於いて有利である。
【０００４】
既知のＮＭＤＡ拮抗薬には、ケタミン、デキストロメトルファン及び３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸（「ＣＰＰ」）が含まれる。これらの化合物は、疱疹後神経痛、脊髄損傷からの中枢性疼痛及び幻想肢痛を含む多数の神経障害に於いて、症状的軽減もたらすと報告された（Ｊ．Ｄ．Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｐａｉｎ、第５１巻、第２４９−２５３頁（１９９２年）；Ｐ．Ｋ．Ｅｉｄｅら、Ｐａｉｎ、第６１巻、第２２１−２２８頁（１９９５年）；Ｄ．Ｊ．Ｋｎｏｘら、Ａｎａｅｓｔｈ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ、第２３巻、第６２０−６２２頁（１９９５年）；及びＭ．Ｂ．Ｍａｘら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１８巻、第３６０−３６８頁（１９９５年））が、これらの化合物の広範囲の使用は、それらの望ましくない副作用によって妨げられている。鎮痛性用量でのこのような副作用には、めまい、頭痛、幻覚、発語障害並びに認識及び運動機能の障害のような精神異常症惹起が含まれる。更に、より重い幻覚、鎮静及び運動失調が、鎮痛性用量よりもごく僅かに高いだけの用量でもたらされる。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１及びＮＲ２と名付けられた２種の主要サブユニットファミリーがクローン化されている、サブユニットのヘテロマーアセンブリーである。理論に拘らないが、哺乳動物中枢神経系（「ＣＮＳ」）中の種々の機能性ＮＭＤＡ受容体は、それぞれグリシン認識部位及びグルタミン酸認識部位を発現するＮＲ１サブユニット及びＮＲ２サブユニットの組合せによってのみ形成されると、一般的に信じられている。ＮＲ２サブユニットファミリーは、次いで、４個の個別のサブユニットタイプ、即ち、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ及びＮＲ２Ｄに分割される。Ｔ．Ｉｓｈｉｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６８巻、第２８３６−２８４３頁（１９９３年）及びＤ．Ｊ．Ｌａｕｒｉｅら、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、第５１巻、第２３−３２頁（１９９７年）には、種々の得られる組合せ物が、イオンゲート形成（ｉｏｎ  ｇａｔｉｎｇ）特性、マグネシウム感受性、薬理学的プロフィール並びに解剖学的分布のような、生理学的及び薬理学的特性に於いて異なる種々のＮＭＤＡ受容体が如何にして作られるかが記載されている。
【０００６】
例えば、ＮＲ１は脳全体に亘って見出されるけれども、ＮＲ２サブユニットは差別的に分布している。特に、ＮＲ２Ｂについての分布マップは、疼痛軽減をもたらしながら、副作用の確率を低下させると信じられている。例えば、Ｓ．Ｂｏｙｃｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３８巻、第６１１−６２３頁（１９９９年）には、減少した副作用での、疼痛への選択的ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ拮抗薬の影響が記載されている。
【０００７】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｃ作用薬（トリプタン（ｔｒｉｐｔａｎ））は、片頭痛の短時間治療で有効であることが示された（Ｔｅａｌｌ  Ｊ，Ｔｕｃｈｍａｎ  Ｍ，Ｃｕｔｌｅｒ  Ｎ，Ｇｒｏｓｓ  Ｍ，Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ  Ｅ，Ｓｍｉｔｈ  Ｂ，Ｊｉａｎｇ  Ｋ，Ｒｅｉｎｅｓ  Ｓ，Ｂｌｏｃｋ  Ｇ、「片頭痛及び片頭痛再発の短時間治療のためのリザトリプタン（Ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」マキサルト（ＭＡＸＡＬＴ）（登録商標））。プラシーボコントロールした外来患者研究（Ａ  ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ  ｓｔｕｄｙ）、Ｈｅａｄａｃｈｅ  １９９８年、第３８巻、第２８１−２８７頁）。しかしながら、５ＨＴ１Ｂ受容体でのこれらの作用は、望ましくない副作用として冠状血管収縮と共に治療的大脳血管収縮をもたらす。その結果、全てのトリプタンは、確認された又は疑わしい冠状動脈疾患に罹っている患者に於いて禁忌を示される。本発明は、トリプタンの心臓血管負担無しに、片頭痛の短時間治療に於ける同様の効能を有する、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬の使用を提供する。
【０００８】
トリプタンは、急性片頭痛に於いて効能を示したけれども、２時間の間に患者の約４０％が頭痛から開放されたに過ぎない（Ｔｅａｌｌら、前掲）。本発明は、また、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬の鎮痛効果がトリプタンの治療効果を補足する、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及びトリプタンの併用を提供する。
【０００９】
ナプロキセンのような伝統的なＮＳＡＩＤが、片頭痛発作の予防治療で有効であることが示された（Ｂｅｌｌａｖａｎｃｅ  ＡＪ，Ｍｅｌｏｃｈｅ  ＪＰ．、「片頭痛予防に於けるナプロキセンナトリウム、ピゾチレン及びプラシーボの比較研究（Ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｓｏｄｉｕｍ，ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」、Ｈｅａｄａｃｈｅ  １９９０年、第３０（１１）巻、第７１０−５頁；Ｗｅｌｃｈ  ＫＭ，Ｅｌｌｉｓ  ＤＪ，Ｋｅｅｎａｎ  ＰＡ、「ナプロキセンナトリウムによる成功した片頭痛予防（Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ｗｉｔｈ  ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｓｏｄｉｕｍ）」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８５年９月、第３５（９）巻、第１３０４−１０頁）。本発明は、片頭痛予防に於いてナプロキセンと同様の効能を有するが、長期間投薬に於いてナプロキセンよりも良く耐性であるＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬の使用（これは、治療とのコンプライアンスを改良する）を提供する。更に、予防薬は、治療した患者の半分より少ない５０％頭痛頻度現象を通常与える（Ｓｔｅｌｌａｒ  Ｓ，Ａｈｒｅｎｓ  ＳＰ，Ｍｅｉｂｏｈｍ  ＡＲ，Ｒｅｉｎｅｓ  ＳＡ、チモロールによる片頭痛予防。二重ブラインド交差研究（Ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｉｍｏｌｏｌ．  Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ）、ＪＡＭＡ１９８４年、第２５２巻、第２５７６−８０頁）ので、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬とＣＯＸ−ＩＩ阻害薬又はモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）との併用投薬によって、予防単独療法で見られるものよりも大きい予防に於ける相乗利点が得られる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、片頭痛の治療又は予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療又は予防方法であって、該患者に、片頭痛を治療又は予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬を投薬することを含む方法を包含する。本発明は、また、片頭痛の治療又は予防用の、ＮＲ２Ｂ拮抗薬と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（ＣＧＲＰ）リガンド、ロイコトリエン受容体拮抗薬又は５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬との組合せ物を包含する。
【００１１】
本発明は、片頭痛の治療又は予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療又は予防方法であって、該患者に、片頭痛を治療又は予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬を投薬することを含む方法を包含する。
【００１２】
本発明の実施形態は、ＮＲ２Ｂ拮抗薬を、約０．１ｍｇから約２５００ｍｇの範囲内の用量で投薬する、上記の方法を包含する。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物患者がヒトである、上記の方法を包含する。
【００１４】
他の実施形態は、片頭痛の治療を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療方法であって、該患者に、片頭痛を治療するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬を投薬することを含む方法を包含する。
【００１５】
本明細書の目的のために、片頭痛を治療することは、頭痛及び片頭痛の結果として起こる付随する症状の両方を軽減することを意味する。片頭痛を治療することは、片頭痛の短時間治療と同義である。
【００１６】
本発明の他の実施形態は、片頭痛の予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の予防方法であって、該患者に、片頭痛を予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬を投薬することを含む方法を包含する。
【００１７】
本明細書の目的のために、片頭痛の予防は、片頭痛発作の酷度、頻度又は酷度と頻度との両方を軽減することを意味する。片頭痛を予防することは、片頭痛予防又は片頭痛の長期治療と同義である。
【００１８】
本明細書の目的のために、片頭痛は、前兆を伴わない片頭痛、前兆を伴う片頭痛、典型的な前兆を伴う片頭痛、長期間前兆を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、脳底性片頭痛、頭痛を伴わない片頭痛前兆、急性開始前兆を伴う片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、網膜性片頭痛、片頭痛に対する前駆症状であるか又は片頭痛に付随し得る小児期症候群、小児の良性発作性めまい、小児の交代性片麻痺、片頭痛体質及び片頭痛性梗塞を含むように意味される。下記のものが参照される。国際頭痛協会の頭痛分類委員会（Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）：頭痛障害のための分類及び診断規準、頭部神経痛及び顔面疼痛（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｃｒａｎｉａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ  ａｎｄ  ｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９８８年、第８巻（補遺７）、第１−９６頁（その全部が、参照してここに組み込まれる）。
【００１９】
本明細書の目的のために、片頭痛を治療又は予防するために有効である量は、片頭痛発作の、症状の治療をしている被検者を楽にする又は酷度及び／若しくは頻度を低下させる量である。特定の用量レベル及び投薬の頻度は、変えることができ、組合せ物中に使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性、食餌、投薬の方式及び時間、排泄の速度、特別の状態の酷度並びに治療を受け入れている宿主を含む種々の要因に依存する。しかしながら、１日当たり約０．００１ｍｇ／体重ｋｇから約３０ｍｇ／体重ｋｇのオーダーのＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬の用量レベルが、この新規な治療方法で有用である。この化合物は、１日当たり６回以下、好ましくは１日当たり１回から４回の処方で投薬することができる。片頭痛発作の治療のために、活性成分を、経口で、局所に、非経口で、吸入により、スプレーで、直腸に又は膣内に、医薬適合性の担体を含有する配合物で、投薬することができる。
【００２０】
ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬は、例えば、下記の公開されたＰＣＴ特許公報、即ち、国際特許出願第０１／３２１７１号明細書、国際特許出願第０１／３２１７４号明細書、国際特許出願第０１／３２１７７号明細書、国際特許出願第０１／３２１７９号明細書、国際特許出願第０１／３２６１５号明細書及び国際特許出願第０１／３２６３４号明細書（これらの全ては、２００１年５月１０日に公開され、これらの全部が、参照してここに組み込まれる）に開示されている。
【００２１】
ＮＲ２Ｂ受容体の拮抗薬である化合物には、また、式（Ｉ）：
【００２２】
【化１】
2004537526.tif 000002
［式中、ＮｏｎＡｒは、１個若しくは２個の窒素環原子を含有する非芳香族５〜７員環又はアザビシクロオクタン環であり、
ＨｅｔＡｒは、１個から３個の窒素環原子を含有する５若しくは６員ヘテロ芳香族環又はイソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリミジニル若しくはイミダゾピリジニルであり、
ＨｅｔＡｒは、１個又は２個の置換基によって任意に置換されており、各置換基は、独立に、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチルスルファニル、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ１−２アルキル）ＮＣＨ２−、（Ｃ１−２アルキル）ＨＮＣＨ２−又はＮＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａは−Ｃ０−４アルキル−であり、
Ｂは、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−（但し、アリール又はヘテロアリールの何れも、１個から３個の置換基によって任意に置換されており、各置換基は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、フルオロ又はクロロである）であり、および
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２であるか又はＸは隣接する結合と一緒になって＝Ｏである］
によって表される化合物又はその医薬適合性の塩が含まれる。
【００２３】
上記の化合物は、２００１年２月２３日に出願された米国特許出願第６０／２７１，１００号明細書（その全部が、参照してここに組み込まれる）に開示されている。
【００２４】
ＮＲ２Ｂ受容体の拮抗薬である化合物には、また、式ＩＩ：
【００２５】
【化２】
2004537526.tif 000003
［式中、ＮｏｎＡｒは、ａ）１個の窒素環原子、ｂ）２個の窒素環原子、ｃ）１個の窒素及び１個の酸素環原子又はｄ）１個の窒素及び１個の硫黄環原子を含有する非芳香族５〜７員環（但し、残りの環原子は炭素である）であり、
Ａは、１個から３個の置換基によって任意に置換されたフェニルであり、各置換基は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル若しくは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり、又は
Ａは、１個から３個の置換基によってそれぞれ任意に置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル若しくはイソキサゾリルであり、各置換基は、独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり、又は
Ａは、１個から３個の置換基によってそれぞれ任意に置換された、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニルであり、各置換基は、独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ジメトキシフェニル−ＣＨ２−ＮＨ−であり若しくは置換基は隣接する結合と一緒になって＝Ｏであり、又は
Ａは、１個から３個の置換基によってそれぞれ任意に置換された、ピロロフェニル、イミダゾロフェニル、ピラゾロフェニル、トリアゾロフェニル、ピリジノイミダゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロシクロペントピラゾリル、キノリニル、ピリミジノピラゾロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル若しくはプリニルであり、各置換基は、独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ若しくは−ＣＮであり、
Ｂは、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−若しくはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−（但し、アリール又はヘテロアリールの何れも、１個から３個の置換基によって任意に置換されており、各置換基は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、フルオロ又はクロロである）であり、又は
Ｂは、
【００２６】
【化３】
2004537526.tif 000004
（式中、フェニルは、１個から３個の置換基によって任意に置換されており、各置換基は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、フルオロ又はクロロである）であり、および
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである］
の化合物又はその医薬適合性の塩が含まれる。
【００２７】
上記の化合物は、２００１年４月３日に出願された米国特許出願第６０／２８１，１６６号明細書（その全部が、参照してここに組み込まれる）に開示されている。
【００２８】
ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬である化合物には、また、式ＩＩＩ：
【００２９】
【化４】
2004537526.tif 000005
［式中、
ｉ）Ａｒは芳香族基であり、この芳香族基は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、キノキサリニル、フリル、チエニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンズチエニル又はベンゾフリルであり、この芳香族基は、１個又は２個の置換基によって任意に置換されており、各置換基は独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はオキシＣ１−４アルキルであり、
ｉｉ）Ｒ１はフェニル又はＢ１を介してＲ２に若しくはＢ２を介してＲ３に任意に結合されたとき、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＲ４−、−ＮＲ５−若しくは＝Ｎ−であり、
ｉｉｉ）Ｒ２は、フェニル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基であるか又は存在せず、ここでこれらの基は１個又は２個の置換基によって任意に置換されていてよく、各置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はオキシＣ１−４アルキルであり、Ｒ２は、任意に、Ｂ１を介してＲ１に結合された−ＣＨ２−又は＝ＣＨ−であり、
ｉｖ）Ｒ３は、フェニル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基であるか又は存在せず、ここでこれらの基は１個又は２個の置換基によって任意に置換されていてよく、各置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はオキシＣ１−４アルキルであり、Ｒ３は、任意に、Ｂ２を介してＲ１に結合された−ＣＨ２−又は＝ＣＨ−であり、
ｖ）Ｒ４は、フェニル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基であるか又は存在せず、ここでこれらの基は１個又は２個の置換基によって任意に置換されていてよく、各置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はオキシＣ１−４アルキルであり、
ｖｉ）Ｒ５は、フェニル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基であるか又は存在せず、ここでこれらの基は１個又は２個の置換基によって任意に置換されていてよく、各置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はオキシＣ１−４アルキルであり、
ｖｉｉ）Ｒ６は、フェニル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基であるか又は存在せず、
ｖｉｉｉ）Ｒ７は、フェニル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基であるか又は存在せず、
ｉｘ）Ｂ１は、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか又は存在せず、および
ｘ）Ｂ２は、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか又は存在しない］
の化合物又はその医薬適合性の塩が含まれる。
【００３０】
上記の化合物の例は、下記の通りである。
【００３１】
【化５】
2004537526.tif 000006
2004537526.tif 000007
2004537526.tif 000008
2004537526.tif 000009
2004537526.tif 000010
2004537526.tif 000011
又はこれらの医薬適合性の塩。
【００３２】
【化６】
2004537526.tif 000012
2004537526.tif 000013
2004537526.tif 000014
2004537526.tif 000015
2004537526.tif 000016
2004537526.tif 000017
2004537526.tif 000018
【００３３】
上記の化合物は、２０００年６月２６日に出願された米国特許出願第６０／２１４，６５４号明細書及び２００２年１月３日に公開された国際特許出願公開第０２／００６２９号明細書（それらの全部が、参照してここに組み込まれる）に開示されている。
【００３４】
本明細書に記載されたＮＲ２Ｂ拮抗薬には、１個又は２個以上の非対称中心が含まれていてよく、それでジアステレオマー及び光学異性体を生じさせることができる。本発明には、全てのこのような可能性のあるジアステレオマー及びそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能性のある幾何異性体並びにこれらの医薬適合性の塩が含まれる。立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を製造するために使用される合成手順の過程の間に又は当業者に公知のラセミ化若しくはエピマー化を使用する際に、このような手順の生成物は立体異性体の混合物であってよい。
【００３５】
用語「医薬適合性の塩」は、医薬適合性の非毒性の塩基又は酸から製造された塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性塩基から便利に製造できる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩及び第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩及び第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等々が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン並びに天然に生じる及び合成された置換アミンのような環式アミン及び置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる他の医薬適合性の有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等々のような、イオン交換樹脂が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物が塩基性であるとき、その対応する塩は、無機酸及び有機酸を含む、医薬適合性の非毒性酸から便利に製造できる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等々が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００３７】
本発明の医薬組成物には、活性成分としてのＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬（又はその医薬適合性の塩）、医薬適合性の担体及び任意に他の治療成分又は添加剤が含まれている。この組成物には、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）投薬のために適している組成物が含まれるけれども、全ての所定の場合に最も適した経路は、特定の宿主並びに活性成分が投薬される状態の性質及び酷度に依存する。この医薬組成物は、単位剤形で便利に提示することができ、調剤学の分野で公知のいずれかの方法によって製造することができる。
【００３８】
実施の際には、本発明のＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬又はその医薬適合性の塩は、緊密混合物中の活性成分として、一般的な薬物配合技術に従って、薬物的担体と組み合わせることができる。この担体は、投薬、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）投薬のために望ましい製剤の形態に依存する広範囲の種々の形態を取ることができる。それで、本発明の医薬組成物は、それぞれ予定量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような経口投薬のために適した別個の単位として提示することができる。更に、この組成物は、散剤として、顆粒剤として、水剤として、水性液体中の懸濁剤として、非水性液体中の懸濁剤として、水中油滴型エマルジョンとして又は油中水滴型エマルジョンとして提示することができる。上記の一般的な剤形に加えて、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬又はその医薬適合性の塩は、また、制御された放出手段及び／又は付与デバイスによって投薬することができる。この組成物は、調剤学のいずれかの方法によって製造することができる。一般に、このような方法には、活性成分を、１種又は２種以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程が含まれる。一般に、この組成物は、活性成分を液体担体若しくは微細に分割した固体担体又は両方と、均一に且つ緊密に混合することによって製造される。次いで、この生成物は、所望の提示物に便利に造形することができる。
【００３９】
それで、本発明の医薬組成物には、医薬適合性の担体及びＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬の化合物又はその医薬適合性の塩が含有されていてよい。ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬又はその医薬適合性の塩は、また、１種又は２種以上の他の治療的活性化合物と組み合わせた医薬組成物中に含有させることができる。
【００４０】
使用される薬物担体は、例えば、固体、液体又は気体であってよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、砂糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水である。気体状担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【００４１】
経口剤形用組成物を製造する際に、いずれかの都合のよい薬物媒体を使用することができる。例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び水剤のような経口液体製剤を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、矯味・矯臭剤、保存剤、着色剤等々を使用することができ、他方、散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤を形成するために、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、バインダー、崩壊剤等々のような担体を使用することができる。それらの投薬の容易性のために、錠剤及びカプセル剤が好ましい経口用量単位であり、それによって固体薬物担体が使用される。この錠剤は、場合により標準的水性又は非水性技術によって被覆することができる。
【００４２】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって１種又は２種以上のアクセサリー成分又は添加剤と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮された錠剤は、適切な機械内で、バインダー、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と共に任意に混合された、粉末又は顆粒のような自由流動形の活性成分を圧縮することによって製造することができる。成形された錠剤は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって製造することができる。それぞれの錠剤には、好ましくは、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分が含有されており、それぞれのカシェ剤又はカプセル剤には、好ましくは、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分が含有されている。
【００４３】
非経口投薬のために適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのような適切な界面活性剤を含有させることができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中で製造することができる。更に、微生物の有害な成長を防止するために、保存剤を含有させることができる。
【００４４】
注射性用途のために適した本発明の医薬組成物には、滅菌水性溶液又は分散液が含まれる。更に、この組成物は、このような滅菌注射性溶液又は分散液の必要に応じて調合する製剤用の滅菌粉末の形態であってよい。全ての場合に、最終注射性剤形は、無菌でなくてはならず、容易な注射性のために有効に液体でなくてはならない。この医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなくてはならず、それで、好ましくは、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなくてはならない。この担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びこれらの適切な混合物を含む、溶媒又は分散媒体であってよい。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤等々のような、局所使用のために適した剤形であってよい。更に、この組成物は、経皮デバイス中で使用するために適した剤形であってよい。これらの配合物は、本発明のＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬又はその医薬適合性の塩を使用して、一般的な処理方法により製造することができる。例えば、クリーム剤及び軟膏剤は、親水性材料及び水を、約５重量％から約１０重量％のこの化合物と一緒に混合して、所望の稠度を有するクリーム剤又は軟膏剤を作ることによって製造される。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投薬のために適した剤形であってよい。この混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオ脂及び当該技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、最初にこの組成物を軟化した又は溶融した担体（群）と混合し、続いて金型内で冷却し、造形することによって便利に形成することができる。
【００４７】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬組成物には、適切な場合に、希釈剤、緩衝剤、矯味・矯臭剤、バインダー、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等々のような１種又は２種以上の追加の担体が含有されていてよい。更に、配合物を意図する受容者の血液と等張にする他の添加剤を含有させることができる。ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬又はその医薬適合性の塩を含有する組成物は、また、粉末又は液体コンセントレート形で製造することができる。
【００４８】
ＮＲ２Ｂ拮抗薬は、また、片頭痛の治療又は予防のための他の薬物と組み合わせて投薬することができる。このような投薬は、単位剤形であるか又は共存的であってよい。いずれもの従来の抗片頭痛薬が、ＮＲ２Ｂ拮抗薬と一緒に、熟練した臨床医によって決定される一般的な用量で使用される。これらの化合物は公知であり、通常の一日用量は十分に確立されている。典型的に、これらの組合せ物についての個々の一日用量は、それらが単独で与えられたとき、最小推奨臨床用量の約５分の１から存在についての最大推奨レベルまでの範囲であってよい。正確な用量は、医師の裁量に委ねられる。
【００４９】
それで、別の局面に於いて、本発明は、片頭痛の治療又は予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療又は予防方法であって、片頭痛を治療又は予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と共に、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（ＣＧＲＰ）リガンドを共存的に投薬することを含む方法を包含する。ＣＧＲＰリガンドは、例えば、下記の公開された特許出願、即ち、２０００年４月６日に公開された国際特許公開第００／１８７６４号明細書、２００１年２月１５日に公開された国際特許公開第０１／１０４２５号明細書、２０００年９月２１日に公開された国際特許公開第００／５５１５４号明細書及び１９９８年３月１９日に公開された国際特許公開第９８／１１１２８号明細書（これらの全ては、その全部を参照してここに組み込まれる）に開示されている。
【００５０】
片頭痛の治療又は予防のために、単一の又は分離した医薬組成物として組み合わせて投薬するとき、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及びＣＧＲＰリガンドは、所望の効果が発現する比で存在してよい。特に、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬のＣＧＲＰリガンドに対する重量比は、適切には約１：１である。好ましくは、この比は、０．００１：１と１０００：１との間、特に０．０１：１と１００：１との間である。
【００５１】
本発明の目的のために、ＣＧＲＰリガンドの静脈内用量又は経口用量は、それぞれ、約０．００１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ及び０．０１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。この化合物は、１日当たり６回以下、好ましくは１日当たり１回から４回の処方で投薬することができる。
【００５２】
本発明は、また、片頭痛の治療又は予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療又は予防方法であって、片頭痛を治療又は予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と共に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を共存的に投薬することを含む方法を包含する。ここに記載した方法で有用であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害化合物の例には、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ））、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）（国際特許公開第９８／０３４８４号明細書）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）（米国特許第５，６６３，２７２号明細書）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）（米国特許第５，９３２，５９８号明細書）、ＣＯＸ１８９、ＢＭＳ３４７０７０、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、ＧＷ４０６３８１、下記の構造：
【００５３】
【化７】
2004537526.tif 000019
を有するＪＴＥ５２２並びに下記の化合物を含む米国特許第６，０２０，３４３号明細書に開示されている化合物が含まれる。
【００５４】
（１）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノン、
（２）３−（５−ベンゾチオフェニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピリジル−４−オキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピリジル−３−オキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５）３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６）３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７）３−（５−クロロ−２−ピリジルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８）２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノン、
（９）３−（２−ピリミジンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１０）３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１１）３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１２）３−（３−（１，２，５−チアジアゾリル）オキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１３）３−（５−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１４）３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１５）３−（３−クロロ−４−フルオロ）フェノキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１６）３−（６−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１７）３−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１８）３−（２−チアゾリルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１９）３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２０）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２１）３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２２）５，５−ジメチル−（４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２３）５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２４）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３−ペントキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２５）２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルシクロペント−２−エノン、
（２６）３−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２７）（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２８）（５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２９）３−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３０）３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３１）３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３２）３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３３）３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３４）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３５）３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３６）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３７）（５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３８）（５Ｒ）−３−（４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３９）（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４０）３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４１）３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４２）５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４３）５（Ｒ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４４）５，５−ジメチル−３−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４５）５（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４６）５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４７）３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４８）３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４９）３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５０）５，５−ジメチル−３−（イソブトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５１）３−（４−ブロモフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５２）３−（２−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５３）３−（２−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５４）３−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５５）３−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５６）３−（４−キナゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５７）（５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５８）（５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５９）（５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６０）３−（１−イソキノリニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６１）（５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６２）３−（３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６３）（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６４）（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６５）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−５−トリフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６６）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６７）３−シクロブチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６８）３−（１−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６９）３−（２−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７０）３−シクロペンチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７１）３−（３，３−ジメチルシクロペンチルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７２）３−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７３）３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７４）３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７５）（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７６）３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７７）（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７８）（５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−トリフルオロエチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７９）（５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−トリフルオロエチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８０）５−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８１）（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８２）（５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８３）（５Ｒ）−３−フェノキシ−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８４）（５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８５）３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８６）（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８７）（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−エチル−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８８）３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８９）３−（５−シクロプロピル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（９０）３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、及び
（９１）３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン。
【００５５】
上記の特許及び公開された特許出願の全ては、その全部を参照してここに組み込まれる。本発明のための好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害化合物は、レフェコキシブ（ｒｅｆｅｃｏｘｉｂ）である。本発明のための他の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害化合物は、エトリコキシブである。
【００５６】
片頭痛の治療又は予防のために、単一の又は分離した医薬組成物として組み合わせて投薬するとき、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害化合物は、所望の効果が発現する比で存在してよい。特に、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬のＣＯＸ−２阻害薬に対する重量比は、適切には約１０：１である。好ましくは、この比は、０．００１：１と１０００：１との間、特に０．０１：１と１００：１との間である。
【００５７】
本発明の目的のために、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、このような鎮痛薬のための一般的用量レベル以下の用量レベルで投薬することができるが、好ましくは本発明による低下したレベルで投薬することができる。適切な用量レベルは、選択されたＣＯＸ−２阻害薬の鎮痛効果に依存するが、典型的に適切なレベルは、約０．００１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５から１０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．００５から５ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、１日当たり６回以下、好ましくは１日当たり１回から４回の処方で投薬することができる。
【００５８】
本発明は、また、片頭痛の治療又は予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療又は予防方法であって、片頭痛を治療又は予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と共に、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬を共存的に投薬することを含む方法を包含する。５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬の例は、リザトリプタン（欧州特許第０，４９７，５１２号明細書）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）（英国特許第２，１６２，５２２号明細書）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）（英国特許第２，２０８，６４６号明細書）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）（国際特許第９１／１８８９７号明細書）、エレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）（国際特許第９２／０６９７３号明細書）及びアルモトリプタン（ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ）（国際特許第９４／０２４６０号明細書）である。上記の特許及び公開された特許出願の全ては、その全部を参照してここに組み込まれる。
【００５９】
本発明に於いて使用するための好ましい５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミンであるリザトリプタンであり、その安息香酸塩が特に好ましい。
【００６０】
片頭痛の治療又は予防のために、単一の又は分離した医薬組成物として組み合わせて投薬するとき、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及び５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬は、所望の効果が発現する比で存在してよい。特に、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬に対する重量比は、適切には約１０：１である。好ましくは、この比は、０．００１：１と１０００：１との間、特に０．０１：１と１００：１との間である。
【００６１】
本発明の目的のために、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬の適切な用量は、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０５から５ｍｇ／ｋｇ／日である。５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬は、１日当たり１回から４回の処方で投薬することができる。
【００６２】
本発明は、また、片頭痛の治療又は予防を必要としている哺乳動物患者に於ける片頭痛の治療又は予防方法であって、片頭痛を治療又は予防するために有効である量でＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と共に、ロイコトリエン受容体拮抗薬を共存的に投薬することを含む方法を包含する。種々のロイコトリエン受容体拮抗薬薬物が当該技術分野で公知である。二つの最も広く使用されているロイコトリエン受容体拮抗薬は、（ｉ）商品名アッコレート（ＡＣＣＯＬＡＴＥ）（登録商標）で販売されているザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）及び（ｉｉ）商品名シングレイア（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ）（登録商標）で販売されているモンテルカストである。他のロイコトリエン受容体拮抗薬薬物も文献に報告されており、これらは一般的に、二つのカテゴリー、即ち、（１）プランルケスト（ｐｒａｎｌｕｋｅｓｔ）、ＢＡＹｘ７１９５、ＬＹ２９３１１１、ＩＣＩ２０４，２１９及びＯＮＯ−１０７８のような、ロイコトリエン受容体遮断薬物並びに（２）ＢＡＹｘ１００５、ＭＫ８８６、ＭＫ０５９１、ＺＤ２１３８及びジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）のような、ロイコトリエンの生合成を阻害する薬物に入る。好ましいロイコトリエン受容体拮抗薬はモンテルカストである。
【００６３】
片頭痛の治療又は予防のために、単一の又は分離した医薬組成物として組み合わせて投薬するとき、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及びロイコトリエン受容体拮抗薬は、所望の効果の発露と一致する比で存在してよい。特に、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬のロイコトリエン受容体拮抗薬に対する重量比は、適切には約１０：１である。好ましくは、この比は、０．００１：１と１０００：１との間、特に０．０１：１と１００：１との間である。
【００６４】
本発明の目的のために、ロイコトリエン受容体拮抗薬は、１回又は分割した投薬で、約０．００１から１００ｍｇ／哺乳動物の体重ｋｇ、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１から１ｍｇ／ｋｇの用量で投薬することができる。
【００６５】
本発明は、また、医薬適合性の担体と組み合わせてＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及びＣＧＲＰ受容体リガンドを含む医薬組成物を包含する。
【００６６】
本発明は、また、医薬適合性の担体と組み合わせてＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及び５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用薬を含む医薬組成物を包含する。
【００６７】
本発明は、また、医薬適合性の担体と組み合わせてＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬及びロイコトリエン受容体拮抗薬を含む医薬組成物を包含する。
【００６８】
本発明をその或る特別の実施形態を参照して記載し、例示したけれども、手順及びプロトコルの種々の適応、変更、修正、置換、削除又は付加を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを、当業者は認める。例えば、前記したような特定の用量以外の有効な用量を、前記の本発明の化合物での適応症の全てのために治療している哺乳動物の応答性に於ける変動の結果として適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特別の活性化合物又は医薬坦体が存在するか否か並びに配合の形式及び使用される投薬の様式に従って及びそれらに依存して変化し得るものであり、結果に於けるこのような予想される変動又は差が本発明の目的及び実施に従って考慮される。それで、本発明は前記の特許請求の範囲の範囲によって定義され、このような請求の範囲は妥当であるように広く解釈されることが意図される。
【実施例】
【００６９】
以下は、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬並びに合成方法の例示である。
【００７０】
中間体
中間体Ａ１ａ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−メチル−ベンジルエステル
３０ｍＬのＭｅＣＮ及び３０ｍＬのＤＣＭ中の炭酸ジスクシンイミジル（５．０３ｇ、１９．６５ミリモル）を、４−メチルベンジルアルコール（２．４ｇ、１９．６ミリモル）で処理し、続いてＤＭＡＰ（１．２０ｇ、９．８２ミリモル）で処理した。得られた濁った反応混合物は２分間かかって透明になり、これを室温で一晩攪拌し、次いで１００ｍＬの水の中に注ぎ、分配させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた固体を、約２５ｍＬのエーテルと共に攪拌し、濾過し、小体積のエーテルで洗浄し、乾燥させて、炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−メチル−ベンジルエステルを白色固体として得た。
【００７１】
参考文献：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３８（１）巻、第１１０−１１５頁（１９９０年）。
【００７２】
下記の化合物を、中間体Ａ１ａについて上記したものと同様の方法で製造した。
【００７３】
中間体Ａ１ｂ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−クロロ−ベンジルエステル
中間体Ａ１ｃ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−フルオロ−ベンジルエステル
中間体Ａ１ｄ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−エチル−ベンジルエステル
中間体Ａ１ｅ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−イソプロピル−ベンジルエステル
中間体Ａ１ａからＡ１ｅについて前記した炭酸誘導体を使用し、後で実施例Ａ１３工程１で記載した手順に従って、下記の中間体Ａ２ａからＡ２ｅを得た。
【００７４】
中間体Ａ２ａ
４−メチルベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体Ａ２ｂ
４−クロロベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体Ａ２ｃ
４−フルオロベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体Ａ２ｄ
４−エチルベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体Ａ２ｅ
４−イソプロピルベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例Ａ１
ベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
工程１
ベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシラート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中で、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（Ｐ．Ｅ．Ｍａｌｉｇｒｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５３巻、第１０９８３頁（１９９７年））（１．００ｇ、３．８０ミリモル）、４−アミノピリジン（５７２ｍｇ、６．０８ミリモル）、ＥＤＣ（８０１ｍｇ、４．１８ミリモル）及びＨＯＡｔ（５６９ｍｇ、４．１８ミリモル）を一緒にし、Ｎ２下で４時間熟成させた。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルとの間に分配させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機物を、水及び食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮して、１．１６ｇのベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシラートを黄色油として得、これを更に精製することなく使用した。
【００７５】
工程２
ベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
上記の工程１からのアミド（１７．８２ｇ、５２．５０ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＢＨ３−ＴＨＦ（２００ミリモル、２００ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で１０分間処理し、室温で３時間熟成させた。この反応物を、２Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加し、１５時間激しく攪拌することによってクエンチした。この反応物を、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして真空中で濃縮して、白色フォームを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（９９：１：０．１から９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、１１．５３ｇのベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを、粘稠な薄黄色油として得た。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣ１  塩  ４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．９７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．８６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．９０−１．７７（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２９−１．１６（ｄｑ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，４．１６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【００７７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２６．４７。
【００７８】
実施例Ａ２
４−［（３−メチルピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−アミノピリジンを４−アミノ−３−メチルピリジン（Ｍａｌｉｎｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、第３３０巻、第１５４−１５８頁（１９８８年））で置き換えた以外は、実施例Ａ１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．８ｌＨｚ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ＋ＣＨ３ＯＨ），２．８４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．２２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【００８０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４０．２７。
【００８１】
実施例Ａ３
ベンジル４−｛［（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
４−アミノピリジンを２−アミノピリジンで置き換えた以外は、実施例Ａ１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．００（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．１６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．８４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．０１−１．８０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨＨ＋Ｈ２Ｏ），１．２６−１．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【００８３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２６．２８。
【００８４】
実施例Ａ４
ベンジル４−｛［（３−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
４−アミノピリジンを３−アミノピリジンで置き換えた以外は、実施例Ａ１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１．４６Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，４．５９Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．８０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．７８（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨＨ  ＋Ｈ２Ｏ），１．２７−１．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【００８６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２６．３１。
【００８７】
実施例Ａ５
ベンジル４−｛［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
４−アミノピリジンを２−アミノ−４−メチルピリジンで置き換えた以外は、実施例Ａ１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【００８８】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４０．４０。
【００８９】
実施例Ａ６
ベンジル４−｛［（４−エチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
４−アミノピリジンを２−アミノ−４−エチルピリジンで置き換えた以外は、実施例Ａ１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【００９０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５４．４１。
【００９１】
実施例Ａ７
ベンジル４−［（３−イソキサゾリルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
４−アミノピリジンを３−アミノイソキサゾールで置き換えた以外は、実施例Ａ１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【００９２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３１６．２９。
【００９３】
実施例Ａ８
ベンジル４−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
４−アミノピリジンを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールで置き換えた以外は、実施例Ａ１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【００９４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３３３．３５。
【００９５】
実施例Ａ９
ベンジル４−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
４−アミノピリジンを２−アミノ−５−メチルピリジンで置き換えた以外は、実施例Ａ１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【００９６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４０．４０。
【００９７】
実施例Ａ１０
ベンジル４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
４−アミノピリジンを２−アミノ−イミダゾールヘミ硫酸塩で置き換えた以外は、実施例Ａ１、工程１に記載したようにして、標題化合物を製造し、ＥＤＣカップリング生成物を得た。この生成物をＤＭＦ−ＤＭＡ中で９０分間還流させ、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し次いで減圧下で濃縮した。得られた赤色油を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物５０ｍｇ（ミリモル）を、実施例Ａ１、工程２に記載したようにしてボランと反応させて、２６ｍｇのベンジル４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを得た。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝ｌ．５５Ｈｚ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８５−１．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２３−１．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【００９９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２９．２７。
【０１００】
実施例Ａ１１
４−（キノリン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−アミノピリジンを４−アミノキノリンで置き換えて、実施例Ａ１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０１０１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７６．３９。
【０１０２】
実施例Ａ１２
ベンジル４−｛［（１−オキシド−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
工程１
ベンジル４−｛［（１−オキシド−４−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例Ａ１、工程１）（６１５ｍｇ、１．８１ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（３．１２ｇ、１８．１０ミリモル）で処理し、１８時間熟成させた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１２４ｍｇのベンジル４−｛［（１−オキシド−４−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを透明油として得た。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１０．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．８１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．８６−１．６８（ｍ，４Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨＨ）。
【０１０４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５６．２８。
【０１０５】
工程２
ベンジル４−｛［（１−オキシド−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル４−｛［（１−オキシド−４−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（６２ｍｇ、０．１７ミリモル）を、実施例Ａ１、工程２に記載したようにして、ボランで還元して、２５ｍｇのベンジル４−｛［（１−オキシド−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを透明油として得た。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３ｌＨｚ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８７−１．７１（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２６−１．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１０７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４２．３３。
【０１０８】
実施例Ａ１３
ベンジル４−［（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
工程１
ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トルエン（６００ｍＬ）中の、４−アミノメチルピペリジン（４０ｇ、３５０ミリモル）及びベンズアルデヒド（３７．３ｍＬ、３６８ミリモル）を、ディーン・シュタルク（ｄｅａｎ  ｓｔａｒｋ）条件下で２時間還流まで加熱した。得られた反応混合物を室温にまで冷却し、５００ｍＬのジクロロメタンを添加した。得られた溶液を５℃にまで冷却し、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（９１．７ｇ、３６８ミリモル）で処理した。１０分後に、冷却浴を取り去り、得られた反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、４００ｍＬのＴＨＦ及び４００ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌと共に１時間攪拌した。この混合物を濃縮して有機物を除去し、エーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。水相を、５０％ＮａＯＨでｐＨ１４に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを油として得た。（７９．７ｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）１．９−１．７（ｍ，２Ｈ）；１．０−１．５（ｍ，５Ｈ）。
【０１０９】
工程２
ベンジル４−［（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中で、ベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（１．２０ｇ、４．８３ミリモル）及び６−クロロプリン（４４８ｍｇ、２．４９ミリモル）を一緒にし、単一部分でＴＥＡで処理し、Ｎ２下で１００℃で１８時間熟成させた。得られた反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして真空中で濃縮して、褐色油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、３２−６０μｍシリカ、９９：１：０．１から９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、６００ｍｇのベンジル４−［（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを褐色油として得た。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．９５−１．７９（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．３４−１．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１１１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６７．３１。
【０１１２】
実施例Ａ１４
４−メチルベンジル４−［（４−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
工程１
４−［（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル
６−クロロプリンを４−クロロ−２−メチルチオピリミジンで置き換え、ベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラートを４−メチルベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラートで置き換えた以外は、実施例Ａ１３、工程２に記載したようにして、４−［（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステルを製造した。
【０１１３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３８７。
【０１１４】
工程２
４−メチルベンジル４−［（４−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
４−［（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル（５５０ｍｇ、１．４２ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ラネーニッケル（８３４ｍｇ、１４．２０ミリモル）で室温で３時間処理し、濾過し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５９ｍｇの実施例Ａ１４を黄色油として得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１．２０Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２−１．６５（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２３−１．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１１６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４１．３５。
【０１１７】
実施例Ａ１５
ベンジル４−［（４−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
４−メチルベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラートをベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラートで置き換えた以外は、実施例Ａ１４に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．２４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８５−１．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２７−１．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１１９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２７．２９。
【０１２０】
実施例Ａ１６
ベンジル４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
溶媒無しに、出発物質としてベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（６．５０ｇ、２６．１９ミリモル）及び２−クロロピリミジン（９９０ｍｇ、８．６４ミリモル）を使用して、１．００ｇの標題化合物を黄色油として得た以外は、実施例Ａ１３に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．７６−１．６２（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２８−１．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１２２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２７．３３。
【０１２３】
実施例Ａ１７
４−メチルベンジル４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
出発物質として４−メチルベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、１．１４ミリモル）、２−クロロピリミジン（１３１ｍｇ、１．１４ミリモル）を使用して、１９ｍｇの標題化合物を黄色油として得た以外は、実施例Ａ１３に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．７６，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，ＩＨ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２−１．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２５−１．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１２５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４１．３７。
【０１２６】
実施例Ａ１８
ベンジル４−｛［（５−メチル−２−ピリミジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
出発物質としてベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（２９８ｍｇ、１．２０ミリモル）、２−クロロ−５−メチルピリミジン（５１ｍｇ、０．４０ミリモル）を使用し、溶媒を使用しないで、１０３ｍｇの標題化合物を黄色油として得た以外は、実施例Ａ１３に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．１０（ｓ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４７（ｂｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２−１．６３（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２５−１．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１２８】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４１．４０。
【０１２９】
実施例Ａ１９
４−メチルベンジル４−（｛［２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
出発物質として４−メチルベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（６００ｍｇ、２．２９ミリモル）及び４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（３８６ｍｇ、２．４０ミリモル）を使用して、５５８ｍｇの標題化合物を黄色油として得た以外は、実施例Ａ１３に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．９９（ｂｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．９７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．２１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．２４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２−１．６５（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２７−１．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１３１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ÷１）：３８７．３４。
【０１３２】
実施例Ａ２０
ベンジル４−｛［（６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
出発物質として６−クロロプリンの代わりに４，６−ジクロロピリミジン（１．２６ｇ、８．４５ミリモル）を使用し、１０ｍＬのＤＭＦ中のＴＥＡ（２．８０ｍＬ、２０．１３ミリモル）を添加した以外は、実施例Ａ１３に記載したようにして、標題化合物を製造した。この手順により、２．０６ｇの標題化合物を黄色油として得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．３２（ｓ，ＩＨ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８５−１．６６（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２７−１．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１３４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６１．３２。
【０１３５】
実施例Ａ２１
ベンジル４−｛［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
出発物質としてベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、１．２１ミリモル）及び４−アミノ−６−クロロプリン（６８ｍｇ、０．４０ミリモル）を使用した以外は、実施例Ａ１３に記載したようにして、標題化合物を製造した。この手順により、１４ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．０１（ｖｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．８６（ｖｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．４８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８８−１．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．３０−１．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１３７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３８２．３１。
【０１３８】
実施例Ａ２２
ベンジル４−｛［（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
出発物質としてベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（１．０８ｇ、４．３４ミリモル）、３，６−ジクロロピリダジン（６３６ｍｇ、４．３４ミリモル）を使用した以外は、実施例Ａ１３に記載したようにして、標題化合物を製造し、４５０ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３８−７．２８（ｍ，６Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．２７−１．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ）。
【０１４０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６１．２７。
【０１４１】
実施例Ａ２３
ベンジル４−［（３−ピリダジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル４−｛［（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例Ａ２２）（４００ｍｇ、１．１１ミリモル）を、無水エタノール中に溶解させた。次いでラネーニッケル（６５ｍｇ、１．１１ミリモル）を添加し、得られた反応物を１気圧の水素下で１８時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた透明な油を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９ｍｇの標題化合物を透明油として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１．２８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，４．４８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１．２８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．８３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．３３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．９６−１．７１（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２７−１．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１４３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２７．２５。
【０１４４】
実施例Ａ２４
ベンジル４−｛［（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル４−｛［（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例Ａ２２）（３７ｍｇ、０．１０ミリモル）を、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．００ミリモル）と共に酢酸（５ｍＬ）中に溶解させ、１００℃に１８時間加熱した。揮発物質を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルとの間に分配させた。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮して、３５ｍｇの標題化合物を透明油として得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０ｌＨｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＮＨ），３．１１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８７−１．６５（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２３−１．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１４６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４３．３４。
【０１４７】
実施例Ａ２５
４−（ピラジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ベンジル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｐ．Ｅ．Ｍａｌｉｇｒｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５３（３２）巻、第１０９８３−１０９９２頁（１９９７年））（１００ｍｇ、０．４０ミリモル）及びアミノピラジン（４６ｍｇ、０．４８ミリモル）をＮ２下でトルエン中に溶解させ、ディーン・シュタルク条件下で１８時間還流まで加熱した。揮発物質を真空中で除去し、残渣をエタノール中に溶解させ、少量ずつの固体ＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２．００ミリモル）で処理した。この反応物を２０℃で１時間熟成させ、次いで２Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。この反応物を、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３６ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．０ｌＨｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，１．３７Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．２７（ｄ，Ｊ＝２．ｌ４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．８３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８８−１．６５（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２３−１．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１４９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２７．２６。
【０１５０】
実施例Ａ２６
ベンジル４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
出発物質として、ベンジル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、１．２１ミリモル）及び２−アミノ−１，３−チアゾール（１３３ｍｇ、１．３３ミリモル）を使用して、９７ｍｇの標題化合物を黄色油として得た以外は、実施例Ａ２５に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ，チアゾール−Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ，チアゾール−Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８９−１．７１（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２６−１．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１５２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３３２．３４。
【０１５３】
実施例Ａ２７
４−メチルベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
工程１
ベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
出発物質として、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（５．００ｇ、１８．９９ミリモル）、２−アミノ−３−メチルピリジン（２．１６ｇ、１９．９４ミリモル）、ＥＤＣ（４．３７ｇ、２２．７９ミリモル）及びＨＯＡｔ（２．７１ｇ、１９．９４ミリモル）並びにＤＭＦ（３ｍＬ）を使用した以外は、実施例Ａ１に記載したようにして、ベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを製造した。５．８１ｇのベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラートが灰白色固体として単離され、これを更に精製することなく使用した。
【０１５４】
工程２
ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）アミド
上記工程１からのベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（５．４５ｇ、１５．４２ミリモル）を、無水エタノール（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、炭素上１０％パラジウム（１．５０ｇ）で処理し、１ａｔｍの水素下で１８時間激しく攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、３．６１ｇのピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）アミドを黄色油として得た。
【０１５５】
工程３
４−（３−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル
上記工程２からのピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）アミド（１００ｍｇ、０．４６ミリモル）及びＮ−［４−（メチルベンジルオキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミド（１２７ｍｇ、０．４８ミリモル）を、ＤＭＦ中で室温で一緒にし、１５分間激しく混合した。次いで、この全反応物を分取ＨＰＬＣによって精製して、７０ｍｇの４−（３−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステルを透明油として得た。
【０１５６】
工程４
４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル
上記工程３からの４−（３−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル（６５ｍｇ、０．１８ミリモル）を１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（１．８０ミリモル、１．８０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で１０分間処理し、室温で４時間熟成させた。この反応物を、２Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加し、３０分間激しく攪拌することによってクエンチした。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして真空中で濃縮して、白色フォームを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（９９：１０．１から９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、６２ｍｇの４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル（別の命名、４−メチルベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）を黄色油として得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，６Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ  ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，５．１２Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９０−１．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．３０−１．１０（ｍ，４．ｌ６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１５８】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５４．４１。
【０１５９】
実施例Ａ２８
４−フルオロベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
実施例Ａ２７、工程２からのピペリジン化合物（６００ｍｇ、２．７４ミリモル）を、工程３に於けるＮ−［４−（メチルベンジルオキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミドの代わりに、Ｎ−［４−（フルオロベンジルオキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミド（８０５ｍｇ、３．０１ミリモル）を使用した以外は、実施例Ａ２７の工程３及び４に従って処理して、４８１ｍｇの４−フルオロベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを透明油として得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，５．１２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２２（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＮＨ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２６−１．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１６１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５８．３５。
【０１６２】
実施例Ａ２９
４−クロロベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
実施例Ａ２７、工程２からのピペリジン化合物（６００ｍｇ、２．７４ミリモル）を、工程３に於けるＮ−［４−（メチルベンジルオキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミドの代わりに、Ｎ−［４−（クロロベンジルオキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミド（８５５ｍｇ、３．０１ミリモル）を使用した以外は、工程３及び４に従って処理して、１０２ｍｇの４−クロロベンジル４−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを透明油として得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１．２３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ，７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．ｌ８Ｈｚ，５．０８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＮＨ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２６−１．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１６４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７４．３１。
【０１６５】
実施例Ａ３０
３−フルオロベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
工程１
Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピリジンアミン
ベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例Ａ１）（７ｇ、２１ミリモル）を、炭素上１０％パラジウム（７００ｍｇ）と共に無水エタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させ、１気圧の水素下で２時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピリジンアミンを透明油として得、これを更に精製することなく使用した。
【０１６６】
工程２
３−フルオロベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
３−フルオロベンジルアルコール（３０ｍｇ、０．２４ミリモル）を、トリホスゲン（２４ｍｇ、０．０８ミリモル）及びＮ−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピリジンアミン（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）で処理し、４０℃で４５分間熟成させた。得られた反応溶液を、０．５Ｍ  ＮａＯＨと酢酸エチルとの間に分配させた。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。得られた油を、分取ＨＰＬＣによって精製して、１４ｍｇの３−フルオロベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートのＴＦＡ塩を黄色油として得た。
【０１６７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４４．３６。
【０１６８】
下記の実施例Ａ３２からＡ３６は、３−フルオロベンジルアルコールを適切なアルコールで置き換えた以外は、実施例Ａ３０に於いて上記したようにして製造した。
【０１６９】
実施例Ａ３１
２−メチルベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４０．３８。
【０１７０】
実施例Ａ３２
３−メチルベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４０．３９。
【０１７１】
実施例Ａ３３
４−メチルベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４０．２９。
【０１７２】
実施例Ａ３４
２−メトキシベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５６．３７。
【０１７３】
実施例Ａ３５
３−メトキシベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５６．３７。
【０１７４】
実施例Ａ３６
４−メトキシベンジル４−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５６．３６。
【０１７５】
実施例Ａ３７
４−フルオロベンジル４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例Ａ１６）を、実施例Ａ３０、工程１に記載したようにして水素化した。実施例Ａ２７、工程３に記載したようにして、Ｎ−［４−（フルオロベンジルオキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミドでの処理によって、４−フルオロベンジル４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．４５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８３−１．７５（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２６−１．１５（ｍ，２Ｈ  ＣＨＨ）。
【０１７７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４５．３５。
【０１７８】
実施例Ａ３８
４−クロロベンジル４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
Ｎ−［４−（フルオロベンジルオキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミドをＮ−［４−（クロロベンジルオキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミドで置き換えた以外は、実施例Ａ３７に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），３．３２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨＨ），１．８４−１．７５（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ），１．２６−１．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨ）。
【０１８０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６１．３２。
【０１８１】
実施例Ａ３９
シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール
ホウ水素化ナトリウム（４０ｇ）を、メタノール（５００ｍＬ）中のエチルＮ−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩の攪拌した溶液に、２時間かけて少しずつ添加した。水（３００ｍＬ）をゆっくり添加し、この混合物を１５分間攪拌し、次いで有機物を蒸発させた。残渣をＤＣＭと水（×３）との間に分配させ、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール生成物（９ｇ）をシス／トランス混合物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１８２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２２２。
【０１８３】
工程２
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール（４５０ｍＬ）中の上記の工程１からの１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（１３．５ｇ）の溶液を、５０ｐｓｉで炭上の２０％水酸化パラジウム（１０ｇ）上で、４８時間３バッチで水素化した。一緒にした反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油を得た。これを、５℃に冷却した水（１００ｍＬ）及びジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解させ、クロロギ酸ベンジル（７．８ｍＬ）をゆっくり添加した。１０〜１１のｐＨを維持するために、１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。３０分後に、冷却浴を取り去り、反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、シス及びトランス３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル生成物の混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサンから５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ）による精製によって、７．６５ｇの上Ｒｆシス異性体及び３．２ｇの下Ｒｆトランス異性体を得た。
【０１８４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２６６。
【０１８５】
工程３
シス３−ヒドロキシ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
クロロホルム（２００ｍＬ）中の上記の工程２からの３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７．６５ｇ）の溶液を、ピリジン（２．６ｍＬ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（６．０５ｇ）で処理し、この反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物に、追加のピリジン（０．８５ｍＬ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を添加し、加熱を更に２４時間続けた。得られた反応混合物を室温にまで冷却し、１０％クエン酸水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーの後で、シス３−ヒドロキシ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物（９．１２ｇ）を得た。
【０１８６】
工程４
シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
上記の工程３からのトシラート化合物（６．８０ｇ）の溶液をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムアジド（３．１６ｇ）で処理した。次いで、この反応混合物を５０℃に４８時間加熱し、室温にまで冷却し、重炭酸ナトリウム希薄水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、アジド（５．２３ｇ）を得、これをＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（１４．０７ｇ）及び水（３．２５ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、揮発物質を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭから８０／２０／２  ＤＣＭ  ＭｅＯＨ  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物を油（４．３８ｇ）として得た。
【０１８７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２６５。
【０１８８】
工程５
シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
上記の工程４からのシス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２４５ｍｇ）、４−クロロピリジン（１０５ｍｇ）及びイソプロパノール（０．４ｍＬ）の混合物を、密封バイアル中で２４時間１２０℃に加熱し、室温にまで冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭから８０／２０／２  ＤＣＭ  ＭｅＯＨ  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、不純なシス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。これを、分取逆相ＨＰＬＣ（９５％Ｈ２Ｏ  ５％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮ、共に０．１％のＴＦＡを含有する）によって精製した。蒸発させて油を得、これをＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、白色固体（４５ｍｇ）を得た。
【０１８９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４２。
【０１９０】
実施例Ａ４０
（−）−シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（＋）−シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルのエナンチオマーを、７０％の（ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン）３０％のイソプロパノールで溶離する、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（登録商標）ＡＤカラム上での分取ＨＰＬＣによって分離して、より早く溶離する（−）−エナンチオマー及びそれに続く（＋）−エナンチオマーを得た。
【０１９１】
実施例Ａ４１
シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル
工程１
３−ヒドロキシ−４−［（２，３，５，６−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２，３，５，６−テトラクロロ−４−ニトロピリジン（Ｓ．Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ、第２８４４−２８４８頁（１９６８年））（１．７ｇ、６．５ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．７１ｇ、６．４９ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（０．７８５ｍＬ、７．１５ミリモル）の溶液に、室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％から８０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）によって精製して、１．６４ｇの３−ヒドロキシ−４−［（２，３，５，６−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物を得た。
【０１９２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：４７８。
【０１９３】
工程２
４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−３−オール
エタノール（２００ｍＬ）中の、上記の工程１からの３−ヒドロキシ−４−［（２，３，５，６−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物（１．６４ｇ）及び炭酸カリウム（６ｇ）の懸濁液を、６０ｐｓｉで１ｇの炭上の１０％パラジウム上で、５時間水素化した。この反応混合物を濾過し、固体をエタノールで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、４０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ中に溶解させ、再濾過した。濾液を蒸発させて、１．０７ｇの粗製４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−３−オール生成物を得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１９４】
工程３
シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル
上記の工程２からの４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−３−オール（０．０７６ｇ、０．３６７ミリモル）の懸濁物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−メチルベンジルエステル（０．０９７ｇ、０．３７ミリモル）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３８（１）巻、第１１０−１１５頁（１９９０年）に於いてアナログについて記載されたようにして製造した）で処理し、得られた反応混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、この混合物を炭酸ナトリウム希薄溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭから８０／２０／２  ＤＣＭ  ＭｅＯＨ  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、６０ｍｇのシス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル化合物を得た。
【０１９５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５６。
【０１９６】
実施例Ａ４２
シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−エチルベンジルエステル
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−メチルベンジルエステルを炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−エチルベンジルエステルで置き換えた以外は、実施例Ａ４１、工程３に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０１９７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７０。
【０１９８】
実施例Ａ４３
シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１ｇ、３７８ミリモル）及び２−フルオロピリジン（０．２５ｍＬ）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、シス３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサンから５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０１９９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４２。
【０２００】
実施例Ａ４４
４−［（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ、４．０３ミリモル）及び３−シアノピリジン（０．２５ｇ）の混合物を、１００℃に３０分間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃとｐＨ５．２のクエン酸緩衝液との間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて固体を得、これを５ｍＬのエーテル及び０．５ｍＬのＥｔＯＡｃと共に１時間攪拌しそして濾過して、固体の４−［（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４１５ｍｇ）にした。
【０２０１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５１。
【０２０２】
実施例Ａ４５
４−［（３−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ、４．０３ミリモル）及び３−クロロピリジン（０．２５ｇ）の混合物を、１００℃に１２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとｐＨ５．２のクエン酸緩衝液との間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から５０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）による精製によって、１５９ｍｇの４−［（３−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物を得た。
【０２０３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６０。
【０２０４】
実施例Ａ４６
４−［（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ、４．０３ミリモル）及び３−トリフルオロメチルピリジン（０．２５ｇ）の混合物を、１００℃に１２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとｐＨ５．２のクエン酸緩衝液との間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から５０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）による精製によって、４０３ｍｇの４−［（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物を得た。
【０２０５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３９４。
【０２０６】
実施例Ａ４７
４−［（３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．２５ｇ、５．０４ミリモル）及び２，３−ジクロロピラジン（０．２５ｇ）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとｐＨ５．２のクエン酸緩衝液との間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から５０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）による精製によって、５２７ｍｇの４−［（３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物を得た。
【０２０７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６１。
【０２０８】
実施例Ａ４８
４−［（３−ヒドロキシ−ピラジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
３−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピラジン−２−オール
４−［（３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．２１ｇ、６．１２ミリモル）及び３Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を、還流まで１８時間加熱し、室温にまで冷却し、揮発物質を蒸発させた。残渣を、エタノール（３×１００ｍＬ）と共に共沸蒸留し、次いで５０ｍＬのエーテルと共に１時間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて、１．７ｇのクリーム色固体を得た。
【０２０９】
工程２
４−［（３−ヒドロキシ−ピラジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記の工程１からの３−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピラジン−２−オール（０．２８７ｇ、１．０２１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．３５６ｍＬ、２．５５ミリモル）、続いてＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０．３０５ｇ、１．２３ミリモル）を添加した。この反応物を室温で１５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサンから５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ）によって精製して油を得、この油は放置すると固化した（２７０ｍｇ）。
【０２１０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４３．２４。
【０２１１】
実施例Ａ４９
４−［（５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
４−［（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
−７８℃の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ、２０ミリモル）の溶液に、テトラクロロピリミジン（４．４ｇ、２０ミリモル）の溶液を添加した。冷却浴を取り去り、溶液を４５分間攪拌した。この溶液を濃縮し、エーテルを使用しシリカゲルのパッドを通して濾過することによって精製した。
【０２１２】
工程２
４−［（５−クロロ−２，６−ビス−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ中の４−［（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ、２．３３ミリモル）に、ナトリウムチオメトキシド（０．４ｇ、５．８ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン）によって精製した。
【０２１３】
工程３
４−［（５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−［（５−クロロ−２，６−ビス−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０ｇ、２．２ミリモル）をエタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させ（エタノール中に非常に可溶性ではないので、均一にするために十分な酢酸エチルを添加した）、過剰のラネーニッケルを添加した。得られた反応混合物を一晩攪拌した。更なるラネーニッケルを添加し、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。この混合物を濾過し、固体を熱エタノール／酢酸エチルで数回洗浄した。有機物を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール／塩化メチレン）によって精製した。生成物をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌ（２．２ミリモル）で処理して、ＨＣｌ塩を生成させ、これを濾過によって集めた。得られた４−［（５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩を、無色固体として濾過によって集めた。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６７（ｓ，１ｈ，ピリミジン），８．４５（ｓ，１ｈ，ピリミジン），７．３２（ｍ，５ｈ，Ａｒ），５．１０（ｓ，２ｈ，ＣＨＨ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＨ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＨ），２．８３（ｍ，２ｈ，ＣＨＨ），１．９７（ｍ，１ｈ，ＣＨ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＨ）。
【０２１５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６１．３。
【０２１６】
実施例Ａ５０
４−［（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トルエン（６００ｍＬ）中の、４−アミノメチルピペリジン（４０ｇ、３５０ミリモル）及びベンズアルデヒド（３７．３ｍＬ、３６８ミリモル）を、ディーン・シュタルク条件下で２時間還流まで加熱した。この反応混合物を室温にまで冷却し、５００ｍＬのジクロロメタンを添加した。この溶液を５℃にまで冷却し、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（９１．７ｇ、３６８ミリモル）で処理した。１０分後に、冷却浴を取り去り、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を４００ｍＬのＴＨＦ及び４００ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌと共に１時間攪拌した。この混合物を濃縮して有機物を除去し、エーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。水相を５０％ＮａＯＨでｐＨ１４に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート化合物（７９．７ｇ）を得た。
【０２１７】
工程２
４−［（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４−クロロピコリン酸（０．８ｇ、０．００５１モル）の溶液に、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、０．０１０モル）を添加し、この混合物を１４０℃に１８時間加温した。この反応物を冷却し、１０％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水性抽出物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油（２．４ｇ）にまで濃縮した。この油を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水−９０／１０／１／１を使用して、シリカ上でクロマトグラフィー処理して、４−［（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（０．５９ｇ、３２％）を得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（δ，ＤＭＳＯ）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）；８．２−８．０（ｍ，１Ｈ）；７．６−７．２（ｍ，５Ｈ）；７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．０２（ｂｒｄ，２Ｈ）；２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）；１．８−１．６（ｍ，３Ｈ）；１．３−１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７０。
【０２２０】
工程３
４−［（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
窒素下の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−［（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（０．５９ｇ、０．００１６モル）の０℃の溶液に、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン（６ｍＬ）の溶液を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。この反応物を０℃にまで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮しそして１０％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）による抽出及び有機層の濃縮によって、５４０ｍｇの粗製物質を得た。ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム−９０／１０／２を使用するカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテルからの結晶化によって、４−［（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３４０ｍｇ）を得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣＬ３）δ：８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．５−７．１（ｍ，５Ｈ）；６．３５（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｂｒｍ，３Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）１．８−１．６（ｍ，３Ｈ）；１．３−１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５６。
【０２２３】
実施例Ａ５１
４−［（２−ジメチルアミノメチル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
４−［（２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、４−［（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ａ５０、工程２）（５０ｍｇ、０．０００１３５モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３１ｍｇ、０．０００２モル）、２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ（０．１００ｍＬ、０．０００２モル）及びトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．０００２モル）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３９ｍｇ、０．０００２モル）を添加し、この混合物を室温で７日間攪拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）の中にクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー処理（アセトニトリル／水中の０．１％トリフルオロ酢酸を使用する逆相Ｃ−１８）して、４−［（２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ）として得た。
【０２２４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３９７。
【０２２５】
工程２
４−［（２−ジメチルアミノメチル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−［（２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２８ｍｇ、０．０５ミリモル）に、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）の溶液を添加した。この反応物を室温で２４時間攪拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、真空中で油にまで濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水中の０．１％トリフルオロ酢酸を使用するＣ−１８）により、真空中で濃縮して、４−［（２−ジメチルアミノメチル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８ｍｇ）を得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；７．２−６．８（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．４１（ｓ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）１．８−１．６（ｍ，３Ｈ）；１．３−１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３８３。
【０２２８】
実施例Ａ５２
４−［（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジメチルアミンを工程１のメチルアミンで置き換えた以外は、実施例Ａ５１と同様の方法で、標題化合物を製造した。
【０２２９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６９。
【０２３０】
実施例Ａ５３
４−［（３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル
工程１
４−フルオロベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
４−フルオロベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを、Ｎ−（４−［４−フルオロベンジル］オキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３８（１）巻、第１１０−１１５頁（１９９０）によりアナログについて以前記載されたようにして製造した）で置き換えた以外は、実施例Ａ１３、工程１に記載したようにして製造した。
【０２３１】
工程２
４−［（３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル
２，３−ジクロロピラジン（０．１６０ｇ、０．００１０７モル）に、４−フルオロベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．８６ｇ、０．００３２２モル）を添加し、得られた混合物を窒素下で１１０℃で３０分間加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ナトリウム／クエン酸水溶液ｐＨ＝５．２（３×３０ｍＬ）及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカのパッドを通して濾過し、油にまで濃縮した。エーテル／ヘキサンからの結晶化によって、４−［（３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル（０．３７６ｇ）を得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  ｄ６）δ：７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；７．３９（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．７（ｍ，２Ｈ）；１．１−０．９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７９。
【０２３４】
実施例Ａ５４
４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル＊ＴＦＡ塩
工程１
４−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−オール
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボニトリル（５．００ｇ、１９．７８ミリモル）及びＢＨ３・ＴＨＦ（５９．３５ミリモル、５９．３５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。０℃にまで冷却、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで反応溶液を室温で１時間攪拌した。この反応溶液を、１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８にまで塩基性にし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（５０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして真空中で濃縮して、４−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−オール化合物（４．０１ｇ）を得た。
【０２３５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２２１．３１。
【０２３６】
工程２
４−ＢＯＣ−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−オール
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−オール（４．００ｇ、１８．１６ミリモル）の冷却し（０℃）攪拌した溶液に、Ｎ２下で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解させたＢＯＣ２Ｏ（４．３６ｇ、１９．９７ミリモル）をゆっくり添加した。氷浴を取り去り、反応溶液を１時間かけて室温にまで加温させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−１０（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）／９９−９０ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−ＢＯＣ−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−オール（３．１８ｇ）を得た。
【０２３７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２１．４１。
【０２３８】
工程３
４−ＢＯＣ−アミノメチル−ピペリジン−４−オール
無水エタノール（１５ｍＬ）中の、４−ＢＯＣ−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−オール（０．５０ｇ、１．５６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、０．０５ｇ）の混合物を、６０ｐｓｉのＨ２下で３時間振盪した。反応物を濾過し、濃縮して、０．３６ｇの４−ＢＯＣ−アミノメチル−ピペリジン−４−オール化合物を得た。
【０２３９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２３１．２８。
【０２４０】
工程４
４−ＢＯＣ−アミノメチル−１−ＣＢＺ−ピペリジン−４−オール
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−ＢＯＣ−アミノメチル−ピペリジン−４−オール（０．３５ｇ、１．５２ミリモル）の冷却し（０℃）攪拌した溶液に、Ｎ２下で、ＣＢＺ−Ｃｌ（０．２４ｍＬ、１．６７ミリモル）、続いてトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０４ミリモル）をゆっくり添加した。氷浴を取り去り、反応溶液を１時間以内で室温にまで攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ＣＨ２Ｃｌ２：１〜２０ＩＰＡ：８９〜１０ヘキサン）によって精製して、４−ＢＯＣ−アミノメチル−１−ＣＢＺ−ピペリジン−４−オール化合物（０．５３ｇ）を得た。
【０２４１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６５．３９。
【０２４２】
工程５
４−アミノメチル−１−ＣＢＺ−ピペリジン−４−オール
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−ＢＯＣ−アミノメチル−１−ＣＢＺ−ピペリジン−４−オール（０．５０ｇ、１．３７ミリモル）の攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた反応溶液を、室温で２０分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−アミノメチル−１−ＣＢＺ−ピペリジン−４−オール（０．２９ｇ）を得た。
【０２４３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２６５．３２。
【０２４４】
工程６
４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル＊ＴＦＡ塩
ＩＰＡ（２ｍＬ）中の４−アミノメチル−１−ＣＢＺ−ピペリジン−４−オール（０．１０ｇ、０．３８ミリモル）、４−ブロモ−ピリジン（０．０６ｇ、０．３８ミリモル）の溶液を、密閉反応チューブ内で１００℃で７時間加熱した。室温にまで冷却し、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物をＴＦＡ塩（０．０１７ｇ）として得た。
【０２４５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４２．３５。
【０２４６】
実施例Ａ５５
４−［（３−ブロモ−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＩＰＡ（０．５ｍＬ）中の、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例Ａ１３、工程１、０．２０ｇ、０．８１ミリモル）、３，４−ジブロモ−ピリジン（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、第５８巻、第５６２７頁）（０．１９ｇ、０．８１ミリモル）の混合物を、密閉反応チューブ内で１００℃で７時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ  ＩＰＡ  ヘキサン）によって精製して、４−［（３−ブロモ−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０６ｇ）を得た。
【０２４７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：４０５．２７。
【０２４８】
実施例Ａ５６
４−［（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルＴＦＡ塩
ＩＰＡ（０．１ｍＬ）中の、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例Ａ１３、工程１、０．２０ｇ、０．８１ミリモル）、３−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４９巻、第４９−６４頁（１９９３年））（０．１８ｇ、０．８１ミリモル）の混合物を、密閉反応チューブ内で１００℃で１００時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、４−［（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをＴＦＡ塩（０．０３１ｇ）として得た。
【０２４９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４４．３６。
【０２５０】
実施例Ａ５７
４−［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（３．６１ｇ、２２．１５ミリモル）、トリエチルアミン（７．０２ｍＬ、５０．３４ミリモル）の攪拌した溶液に、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例Ａ１３、工程１、５．００ｇ、２０．１３ミリモル）をゆっくり添加した。得られた反応溶液を室温で２時間攪拌し、次いで酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から８０％酢酸エチル）によって精製して、４−［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．６６ｇ）を得た。
【０２５１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７５．３６。
【０２５２】
実施例Ａ５８
４−［（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
４−［（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン
無水エタノール（１５ｍＬ）中の４−［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ５７、０．５０ｇ、１．３３ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０５ｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下で６時間激しく攪拌した。この反応物を濾過し、濃縮して、０．２７ｇの４−［（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン化合物を得た。
【０２５３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２０７．３０。
【０２５４】
工程２
４−［（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン（０．１５ｇ、０．７３ミリモル）の攪拌した溶液に、炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（０．１８ｇ、０．７３ミリモル）を添加した。得られた反応溶液を室温で０．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＤＣＭ  ＭｅＯＨ  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、４−［（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．２４ｇ）を得た。
【０２５５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４１．３７。
【０２５６】
実施例Ａ５９
４−［（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン（３．６１ｇ、２２．１５ミリモル）、トリエチルアミン（７．０２ｍＬ、５０．３４ミリモル）の攪拌した溶液に、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例Ａ１３、工程１、５．００ｇ、２０．１３ミリモル）をゆっくり添加した。得られた反応溶液を室温で２時間攪拌し、次いで酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から８０％酢酸エチル）によって精製して、４−［（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．１３ｇ）を得た。
【０２５７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７５．３６。
【０２５８】
実施例Ａ６０
４−［（５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
４−［（５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン
無水エタノール（１５ｍＬ）中の４−［（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ５９、２．００ｇ、５．３４ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２０ｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下で激しく攪拌した。この反応物を濾過し、濃縮して、１．０２ｇの４−［（５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジンを得た。
【０２５９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２０７．２９。
【０２６０】
工程２
４−［（５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［（５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン（０．２０ｇ、０．９７ミリモル）の攪拌した溶液に、炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（０．２４ｇ、０．９７ミリモル）を添加した。得られた反応溶液を室温で０．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−１０（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）／９９−９０ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−［（５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物（０．１９ｇ、５８％）を得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．５０（ｓ，１ｈ，Ｐｙｒ），７．９７（ｓ，１ｈ，Ｐｙｒ），７．３５（ｍ，５ｈ，Ａｒ），５．１３（ｓ，２ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ），４．６２（ｓ，１ｈ，ＮＨ），４．２２（ｂｒｓ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），３．４３（ｓ，２ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ），２．７９（ｂｒｓ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），２．０２（ｓ，３ｈ，ＣＨ３），１．８６（ｍ，１ｈ，ＣＨ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２），１．２１（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０２６２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４１．３９。
【０２６３】
実施例Ａ６１からＡ６３は、炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルを、適切に置換されたアナログで置き換えた以外は、実施例Ａ６０で上記したようにして製造した。
【０２６４】
実施例Ａ６１
４−［（５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．４９（ｓ，１ｈ，Ｐｙｒ），７．９７（ｓ，１ｈ，Ｐｙｒ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２ｈ，Ａｒ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２ｈ，Ａｒ），５．０８（ｓ，２ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ），４．６２（ｓ，１ｈ，ＮＨ），４．２０（ｂｒｓ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），３．４３（ｓ，２ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），２．３５（ｓ，３ｈ，ＰｙｒＣＨ３），２．０２（ｓ，３ｈ，ＡｒＣＨ３），１．８４（ｍ，１ｈ，ＣＨ），１．７４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２），１．２０（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０２６５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５５．３９。
【０２６６】
実施例Ａ６２
４−［（５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロベンジルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．５０（ｓ，１ｈ，Ｐｙｒ），７．９７（ｓ，１ｈ，Ｐｙｒ），７．３４−７．２６（ｍ，４ｈ，Ａｒ），５．０８（ｓ，２ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ），４．６２（ｓ，１ｈ，ＮＨ），４．２０（ｂｒｓ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），３．４３（ｓ，２ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ），２．７９（ｂｒｓ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），２．０２（ｓ，３ｈ，ＣＨ３），１．８５（ｍ，１ｈ，ＣＨ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２），１．２０（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０２６７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７５．３５。
【０２６８】
実施例Ａ６３
４−［（５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロベンジルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５６（ｓ，１ｈ，Ｐｙｒ），７．９６（ｓ，１ｈ，Ｐｙｒ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．６＆５．４Ｈｚ，２ｈ，Ａｒ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２ｈ，Ａｒ），５．０８（ｓ，２ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ），２．８１（ｂｒｓ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），２．１５（ｓ，３ｈ，ＣＨ３），１．９５（ｍ，１ｈ，ＣＨ），１７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２），１．１７（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０２６９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５９．３６。
【０２７０】
実施例Ａ６４
４−［（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
４−｛［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（１．００ｍＬ、６．６７ミリモル）中の４−［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ５７、０．５０ｇ、１．３３ミリモル）の攪拌した溶液を、１００℃で６時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（１−１０（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）／９９−９０ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−｛［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．５１ｇ）を得た。
【０２７１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：５０６．４６。
【０２７２】
工程２
４−［（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、上記工程１からの４−｛［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．４ｇ、０．７９ミリモル）の攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。得られた反応溶液を室温で１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−１０（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）／９９−９０ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−［（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物（０．２７ｇ）を得た。
【０２７３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５６．３６。
【０２７４】
実施例Ａ６５
４−［（５，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
３，４，５−トリクロロ−ピリダジン
ＰＯＣｌ３中の４，５−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−３−ピリダジノン（１５．００ｇ、９０．９２ミリモル）の攪拌した溶液を、１２５℃で１．５時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３，４，５−トリクロロ−ピリダジン（１６．１８ｇ）を得た。
【０２７５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：１８５．００。
【０２７６】
工程２
４−［（５，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＩＰＡ（２５ｍＬ）中の３，４，５−トリクロロ−ピリダジン（２．２２ｇ、１２．０８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（４．２１ｍＬ、２４．１６ミリモル）の攪拌した溶液に、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例Ａ１３、工程１、３．００ｇ、１２．０８ミリモル）を添加した。得られた反応溶液を室温で５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−７（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）／９９−９３ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−［（５，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．９８ｇ）を得た。
【０２７７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３９５．２８。
【０２７８】
実施例Ａ６６
４−［（ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
４−［（ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン
無水エタノール（１５ｍＬ）中の４−［（５，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ６５、２．００ｇ、５．０６ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２０ｇ）の混合物を、Ｈ２バルーンによって与えられる１気圧のＨ２下で７時間激しく攪拌した。反応物を濾過し、濃縮して、０．８８ｇ（９０％）の４−［（ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン化合物を得た。
【０２７９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：１９３．２５。
【０２８０】
工程２
４−［（ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［（ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン（０．２０ｇ、１．０４ミリモル）の攪拌した溶液に、炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（０．２６ｇ、１．０４ミリモル）を添加した。得られた反応溶液を室温で０．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−７（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）／９９−９３ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−［（ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１８ｇ）を得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１ｈ，Ｐｙｒ），８．５７（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１ｈ，Ｐｙｒ），７．３６（ｍ，５ｈ，Ａｒ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．１＆２．９Ｈｚ，１ｈ，Ｐｙｒ），５．１３（ｓ，２ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ），４．４０（ｓ，１ｈ，ＮＨ），４．２５（ｂｒｓ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ），２．７８（ｂｒｓ，２ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），１．８１（ｍ，１ｈ，ＣＨ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２），１．２３（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０２８２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２７．２８。
【０２８３】
実施例Ａ６７
４−［（ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［（ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン（０．２０ｇ、１．０４ミリモル、実施例Ａ６６、工程１から）の攪拌した溶液に、炭酸４−フルオロ−ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（０．２８ｇ、１．０４ミリモル）を添加した。得られた反応溶液を室温で０．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−７（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）／９９−９３ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−［（ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル（０．２８ｇ）を得た。
【０２８４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４５．２９。
【０２８５】
実施例Ａ６８Ａ及びＡ６８Ｂ
実施例Ａ６８Ａ
４−［（６−クロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ａ６８Ｂ
４−［（５−クロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水エタノール（１０ｍＬ）中の、４−［（５，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ６５、０．１５ｇ、０．３８ミリモル）、洗浄したラネーニッケル（０．１５ｇ）、ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、１気圧のＨ２下で７時間激しく攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、そして残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−７（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）／９９−９３ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−［（６−クロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．００５ｇ、４％）Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６１．２５及び４−［（５−クロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０２８６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６１．２５（０．１２ｇ、９％）。
【０２８７】
実施例Ａ６９
４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の、５−フルオロ−ウラシル（５．００ｇ、３８．４４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５ｍＬ）の溶液を、１２５℃で１時間還流させた。次いで、この溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０℃で水（２０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたエーテル層を、水（２×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン化合物（５．４１ｇ）を得た。
【０２８８】
工程２
４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（０．６７ｇ、４．０３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０４ミリモル）の攪拌した溶液に、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、４．０３ミリモル）を添加した。得られた反応溶液を室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ／ヘキサン）によって精製して、４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７９ｇ）を得た。
【０２８９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７９．２５。
【０２９０】
実施例Ａ７０
４−［（５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水エタノール（１０ｍＬ）中の、４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ６９、０．１５ｇ、０．４０ミリモル）、洗浄したラネーニッケル（０．１５ｇ）、ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、１気圧のＨ２下で２時間激しく攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、そして残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−１０（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）／９９−９０ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−［（５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０９２ｇ、６８％）を得た。
【０２９１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４５．２８。
【０２９２】
実施例Ａ７１
４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（実施例Ａ６９、工程１、３．２５ｇ、１９．４７ミリモル）及び亜鉛（８〜３０メッシュ、３．８２ｇ、５８．３９ミリモル）の攪拌した混合物に、酢酸（１．１１ｍＬ、１９．４７ミリモル）をゆっくり添加した。この反応混合物を７時間還流させ、次いで室温にまで冷却し、濾過し、濃縮して、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン化合物（２．１１ｇ）を得た。
【０２９３】
工程２
４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例Ａ１３、工程１、０．１０ｇ、０．４０ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（０．０５３ｇ、０．４０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ミリモル）の溶液を、１００℃で６時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ＣＨ２Ｃｌ２：１〜２０ＩＰＡ：８９〜７０ヘキサン）によって精製して、４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０３７ｇ）を得た。
【０２９４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４５．２９。
【０２９５】
実施例Ａ７２
４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（４−メチルベンジル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ２ａ）（０．２０ｇ、０．７６ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（実施例Ａ７１、工程１）（０．１ｇ、０．７６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５３ミリモル）の溶液を、１００℃で６時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ＣＨ２Ｃｌ２：１〜１０ＩＰＡ：８９〜８０ヘキサン）によって精製して、４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルエステル（０．１１ｇ）を得た。
【０２９６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５９．３３。
【０２９７】
実施例Ａ７３
４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル
工程１
４−シクロプロピル−安息香酸エチルエステル
三塩化インジウム（２．２ｇ、１０ミリモル）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を、窒素下で一緒にし、−７０℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム溶液（３３ｍＬ、３０ミリモル、０．９２Ｍ）を、反応温度を≦−６０℃に維持しながら滴下により添加した。添加が完結した後、反応物を、冷却しながら０．５時間次いで冷却浴を取り去って０．５時間攪拌した。得られた溶液を、カニューレを介して、４−ヨード安息香酸エチル（５．５ｇ、２０ミリモル）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２１ｍｇ、０．６０ミリモル）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の還流する溶液に窒素下で添加した。２４時間後に、反応フラスコの内容物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。水（１００ｍＬ）及び５％ＫＨＳＯ４を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去し、残留する残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９５：５）によって精製して、４−シクロプロピル−安息香酸エチルエステルを橙色油（２．７ｇ）として得た。
【０２９８】
工程２
（４−シクロプロピル−フェニル）メタノール
４−シクロプロピル−安息香酸エチルエステル（２．４６ｇ、１３ミリモル）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）を窒素下で一緒にし、ＩＰＡ／ドライアイス浴中で−７０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム溶液（２０ｍＬ、２０ミリモル、１．０Ｍ）を滴下により添加した。２時間後に、過剰の水素化アルミニウムリチウムを、ＥｔＯＡｃを滴下により添加することによってクエンチした。この反応物を、２５℃まで加温し、次いで溶媒を真空中で除去した。水（２００ｍＬ）及び数滴のＨＣｌ（６Ｎ水溶液）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去し、残留する残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４０：６０）によって精製して、（４−シクロプロピル−フェニル）メタノールを無色油（２．０ｇ）として得た。
【０２９９】
工程３
炭酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
標題化合物を、（４−シクロプロピル−フェニル）メタノールから、類似の化合物について以前に記載された（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３８（１）巻、第１１０−１１５頁（１９９０年））ようにして製造した。
【０３００】
工程４
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピルベンジルエステル
標題化合物を、炭酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルから、実施例Ａ１３、工程１に記載したようにして製造した。
【０３０１】
工程５
４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．３５ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（実施例Ａ７１、工程１、０．０４６ｇ、０．３５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９ミリモル）の溶液を、１００℃に６時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ／ヘキサン）によって精製して、４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル（０．０７３ｇ）を得た。
【０３０２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３８５．３１。
【０３０３】
実施例Ａ７４
４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−ベンジルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（４−クロロ−ベンジル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．３５ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（０．０４７ｇ、０．３５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１ミリモル）の溶液を、１００℃に６時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ／ヘキサン）によって精製して、４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−ベンジルエステル（０．０５７ｇ）を得た。
【０３０４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７９．２６。
【０３０５】
実施例Ａ７５
４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（４−フルオロ−ベンジル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．３８ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（０．０５ｇ、０．３８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７５ミリモル）の溶液を、１００℃に６時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ／ヘキサン）によって精製して、４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル（０．０４２ｇ）を得た。
【０３０６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６３．３１。
【０３０７】
実施例Ａ７６
４−メチルベンジル４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、４−メチルベンジル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（２０．００ｇ、７６．２３ミリモル）、２−クロロ−ピリミジン（８．７３ｇ、７６．２３ミリモル）及びトリエチルアミン（２１．２５ｍＬ、１５２．４６ミリモル）の攪拌した溶液を、１００℃に６時間加熱した。この反応溶液を室温にまで冷却し、次いで酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ／ヘキサン）によって精製して、４−メチルベンジル４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（２０．１２）を得た。
【０３０８】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４１．３０。
【０３０９】
実施例Ａ７７
［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリミジン−２−イルアミン
工程１
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５０ｍＬの−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン中の４−アミノメチルピペリジン（１５ｇ）の混合物に、１００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ）の溶液を、４５分間かけて滴下により添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、この混合物を室温にまで加温し、一晩攪拌した。この混合物を殆ど乾固するまで濃縮し、２００ｍＬの１０％クエン酸水溶液で希釈した。この混合物を、３×１００ｍＬのエーテルで抽出し、次いで水酸化ナトリウムペレットによって塩基性にし、３×２００ｍＬのクロロホルムで抽出した。一緒にしたクロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた油（２５ｇ）は、ＴＬＣ（９０：１０アンモニアで飽和したクロロホルム：メタノールで展開した）により均質であった。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ４．１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７（ｂｒｍ，２Ｈ），２．６（ｄ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０３１１】
工程２
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した１００ｍＬの酢酸エチル中の４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｇ）の溶液に、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム及びクロロギ酸ベンジル（１７ｇ）を添加した。この溶液を３時間攪拌し、次いで分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。真空下での乾燥によって、３５ｇの油を得た。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０（ｂｒｍ，２Ｈ），２．６（ｂｒｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０３１３】
工程３
ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル
ジオキサン中の、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｇ）及び５０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌの混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで２００ｍＬのエーテルで希釈し、濾過した。２５ｇのピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩が白色綿毛状固体として得られた。この塩酸塩を５０ｍＬのクロロホルムと５０ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間に分配させることによって、遊離塩基を得た。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０３１５】
ＭＳ（ｍ＋１）＝２４９。
【０３１６】
工程４
［１−（２−フェニル−エテンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル
ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｇ）、２５ｍＬのジクロロメタン、トランス−２−スチレンスルホニルクロリド（１．５ｇ）及び３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで２００ｍＬのクロロホルムで希釈し、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。２．５ｇの［１−（２−フェニル−エテンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．５−７．２（ｍ，１０Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．１（ｄｄ，２Ｈ），２．６（ｄｄ，２Ｈ），１．８（ｄ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４１５。
【０３１９】
工程５
Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
［１−（２−フェニル−エテンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２．５ｇ）、炭素上２０％水酸化パラジウム（１ｇ）、２００ｍＬのメタノール及び５０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を、５０ｐｓｉの水素下で２日間室温で振盪した。触媒を濾別し、２５０ｍＬのメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、１．５ｇのＣ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミンを白色固体として得た。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），２．７（ｄｄ，２Ｈ），１．８（ｄ，２Ｈ），１．６（ｍ，５Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
ＭＳ（ｍ＋１）＝２８３。
【０３２２】
工程６
［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリミジン−２−イルアミン
０．５ｇの［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリミジン−２−イルアミン、０．５６ｇの２−ブロモピリミジン、２５ｍＬの２−プロパノール及び０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、還流まで一晩加熱した。減圧下で濃縮した後得られた残渣の、酢酸エチルで溶離する分取クロマトグラフィーによる精製によって、０．６ｇの［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリミジン−２−イルアミンを白色固体として得た。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．１５（ｄ，２Ｈ），７．３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．５（ｄｄ，１Ｈ），５．５（ｄｄ，１Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），１．９（ｄ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２４】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３６１。
【０３２５】
実施例Ａ７８
｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝ピリミジン−２−イルアミン
工程１
１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン
７ｇの２−（４−フルオロ−フェニル）エタノール、２５ｍＬのクロロベンゼン、４２ｍＬの３７％ＨＣｌ及び０．９ｇのアリコート（Ａｌｉｑｕａｔ）（登録商標）３３６（トリカプリリルメチルアンモニウムクロリド）の混合物を、還流まで３日間加熱し、冷却し、３×１００ｍＬのヘキサン中に抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油２５ｇは、主として１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼンであった。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ）。
【０３２７】
工程２
チオ酢酸Ｓ−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］エステル
２．４ｇの１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン、３０ｍＬのＤＭＦ及び２５ｍＬのチオ酢酸カリウムの混合物を、窒素下で２４時間攪拌した。この混合物を２００ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。真空下で乾燥させて、２．５ｇの油を得た。
（４５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．１８（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
工程３
２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニルクロリド
塩素ガスの流れを、２．５ｇのチオ酢酸Ｓ−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］エステル、３０ｍＬのジクロロメタン及び３０ｍＬの水の、攪拌し氷冷した混合物の中に、１時間かけて分散させた。この混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、振盪し、分離した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサンと共に粉砕して、２．５ｇの白色固体を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．２（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），３．１（ｄｄ，２Ｈ），３．３（ｄｄ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３０】
工程４
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２５０ｍＬのジクロロメタン中の２１ｇの４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの、氷冷し攪拌した溶液に、１００ｍＬのジクロロメタン中の１８ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、３０分間かけて添加した。一晩攪拌した後、この混合物を乾固まで濃縮した。ヘキサンと共に粉砕して、２８ｇの白色固体を得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．４（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８（（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３２】
工程５
ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２８ｇの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、１ｇの炭素上１０％パラジウム、１００ｍＬのＴＨＦ及び２００ｍＬのメタノールの混合物を、水素の雰囲気下で２日間攪拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下で乾燥させて、１７ｇの白色固体を得た。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ４．８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），２．９（ｄｄ，２Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），１．６（ｄ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３４】
工程６
｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍＬのジクロロメタン中の、０．２ｇのピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、氷冷し攪拌した溶液に、０．３ｇの２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニルクロリドを添加した。一晩攪拌した後、この混合物を５０ｍＬのクロロホルムで希釈し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾固まで濃縮した。ヘキサンと共に粉砕して、０．４ｇの白色固体を得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），４．６（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．１（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７（ｄｄ，２Ｈ），１．８（ｄ，２Ｈ），１．６（ｂｒｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０３３６】
工程７
Ｃ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イル｝メチルアミン
ジオキサン中の、０．４ｇの｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌの混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで５０ｍＬのクロロホルムで希釈し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾固まで濃縮した。生成物は白色固体であった。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．１（ｓ，４Ｈ），２．７（ｄｄ，２Ｈ），２．６（ｄ，２Ｈ），１．８（ｄ，２Ｈ），１．５（ｂｒｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３０１。
【０３３９】
工程８
｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝ピリミジン−２−イルアミン
０．３ｇのＣ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イル｝メチルアミン、０．３ｇの２−ブロモピリミジン、２５ｍＬの２−プロパノール及び０．３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、還流まで一晩加熱した。減圧下で濃縮した後得られた残渣の、酢酸エチルで溶離する分取クロマトグラフィーによる精製によって、０．６ｇの白色固体を得た。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．２５（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），３．４（ｄｄ，２Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｄｄ，２Ｈ），１．９（ｄ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０３４１】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７９。
【０３４２】
実施例Ａ７９
３−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
１０ｍＬの１００℃に加熱した無水ＤＭＦ中の、４．４ｇの１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｍ．Ｊ．Ｋｏｒｎｅｔ、Ｐ．Ａ．Ｔｈｉｏ、Ｓ．Ｅ．Ｔａｎ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３３巻、第３６３７−３６３９頁（１９６８年））及び３ｇのホルムアミドの混合物に、メタノール中に溶解させた０．３３ｇのナトリウムからのナトリウムメトキシドの溶液を、２０分間かけて滴下により添加した。１００℃で１時間攪拌した後、この混合物を室温にまで冷却し、１００ｍＬのイソプロパノールに添加した。この混合物を乾固するまで濃縮した。残渣を２００ｍＬのクロロホルムと共に粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた油（４．５ｇ）は、ＴＬＣ（９０：１０アンモニアで飽和したクロロホルム：メタノールで展開した）によりかなり均質であった。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．１（５Ｈ），４．３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５（ｄ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）。
【０３４４】
工程２
３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４．５ｇの１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、２００ｍＬのＴＨＦ、２０ｍＬのメタノール及び１ｇの炭素上の２０％水酸化パラジウムの混合物を、５０ｐｓｉの水素下で１２時間振盪した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。真空下での乾燥によって、３ｇの油を得た。５００ｍＬのクロロホルム中のこの粗製残渣の攪拌した溶液に、５．５ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド及び２．２ｍＬのトリエチルアミンを添加した。この混合物を一晩攪拌し、次いで５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮した。９０：１０酢酸エチル：メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、１．１ｇの３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを樹脂として得た。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．６（ｂｒｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．９（ｂｒｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
工程３
３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１ｇの３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び２４ｍＬの１Ｍボラン−ＴＨＦの混合物を、室温で２４時間攪拌し、次いで５０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌによって注意深くクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのクロロホルムと２５ｍＬの炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に分配させた。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、一緒にした抽出物の濃縮によって、０．８９ｇの３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを樹脂として得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７−４（ｃｏｍｐｌｅｘ，４Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．４−２．０（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ）。
【０３４８】
工程４
３−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１５ｇ）、２−ブロモピリミジン（０．２５ｇ）、２−プロパノール（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）の混合物を、還流まで一晩加熱した。減圧下で濃縮した後得られた残渣の、酢酸エチルで溶離する分取クロマトグラフィーによる精製によって、０．２ｇの３−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．１５（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），６．５（ｄｄ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ  ２Ｈ），３．ｓ（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）。
【０３５０】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３１３。
【０３５１】
実施例Ａ８０
（Ｒ，Ｓ）４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
４−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃に冷却した５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の５ｇの４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｓ．Ｎａｈｍ及びＳ．Ｗ．Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２２巻、第３８１５−３８１８頁（１９８１年））の溶液に、６ｍＬのエーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウムを１０分間かけて滴下により添加した。０℃で１時間攪拌した後、得られた混合物を５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌによってクエンチし、３×５０ｍＬのエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾固まで濃縮した。真空下での乾燥によって、４．２ｇの４−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９（ｂｒｔ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０３５３】
工程２
（Ｒ，Ｓ）４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４．０ｇの４−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、２５ｍＬのピリジン及び６ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物を、１００℃に１２時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌとの間に分配させた。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾固まで濃縮した。真空下での乾燥によって、５ｇの（Ｒ，Ｓ）４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを固体として得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８（ｂｒｔ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．０５及び１．８５（２ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５５】
工程３
（Ｒ，Ｓ）４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３．２ｇの４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、０．４ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、０．１５ｇの炭素上の１０％パラジウム及び２０ｍＬのＴＨＦの混合物を、水素の雰囲気下で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。真空下での乾燥によって、３．５ｇの（Ｒ，Ｓ）４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂を得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７（ｂｒｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０３５７】
工程４
（Ｒ，Ｓ）４−（１−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３ｇの４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ｇの湿潤ラネーニッケル及び１００ｍＬのエタノール中の５％アンモニアの混合物を、５５ｐｓｉの水素下で１２時間振盪した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を２５０ｍＬのクロロホルム中に溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。真空下での乾燥によって、３．５ｇの（Ｒ，Ｓ）４−（１−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂を得た。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６（ｂｒｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｄｄ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．２（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ）。
【０３５９】
工程５
（Ｒ，Ｓ）４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３ｇの４−（１−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２．５ｇの４−ブロモピリジン塩酸塩、３．６ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、０．１４ｇの酢酸パラジウム、０．３８ｇのラセミＢＩＮＡＰ及び５００ｍＬのＴＨＦの混合物を、還流まで１２時間加熱した。この混合物を冷却し、５０ｍＬの水で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５００ｍＬのクロロホルムと２００ｍＬの水との間に分配させた。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。９０：１０アンモニアで飽和させたクロロホルム：メタノールで溶離するクロマトグラフィーによる精製によって、３．５ｇの（Ｒ，Ｓ）４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂を得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．１５（ｄ，２Ｈ），６．４（ｄ，２Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｄｄ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）。
【０３６１】
工程６
（Ｒ，Ｓ）４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０．１ｇの４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１０ｍＬのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで乾固するまで濃縮した。この残渣を、５０ｍＬのクロロホルム及び１ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、０℃に冷却し、０．０５ｍＬのクロロギ酸ベンジルで処理した。得られた溶液を３時間攪拌し、次いで分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。９０：１０アンモニアで飽和させたクロロホルム：メタノールで溶離する分取クロマトグラフィーによる精製によって、０．１５ｇの（Ｒ，Ｓ）４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル樹脂を得た。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．１５（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），６．４（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｄ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）。
【０３６３】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３４０。
【０３６４】
下記の実施例Ａ８１からＡ１０３を、他に記載しない限り、実施例Ａ７７、工程６に記載したものと同様の条件及び手順を使用して、ここに記載した第一級アミン及びクロロ置換した複素環から製造した。
【０３６５】
実施例Ａ８１
Ｎ２−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］キナゾリン−２，４−ジアミン
実施例Ａ８１を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２−クロロ−キナゾリン−４−イルアミン（２−クロロ−キナゾリン−４−イルアミンは、ＴＨＦ中で２，４−ジクロロキナゾリン及びアンモニアから室温で製造した；Ｎ．Ｂ．Ｃｈａｐｍａｎ、Ｇ．Ｍ．Ｇｉｂｓｏｎ、Ｆ．Ｇ．Ｍａｎｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４７年、第８９０−８９９頁）から製造した。
【０３６６】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４２６。
【０３６７】
実施例Ａ８２
［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］−（９Ｈ−プリン−２−イル）アミン
実施例Ａ８２を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２−クロロ−９Ｈ−プリン（２−クロロ−９Ｈ−プリンは、Ｓ．Ｒ．Ｂｒａｓｈｅａｒｓ、Ｓ．Ｓ．Ｗａｎｇ、Ｓ．Ｇ．Ｂｅｃｈｔｏｌｔ、Ｂ．Ｅ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第８１巻、第３７８９−３７９２頁（１９５９年）に従って製造した）から製造した。
【０３６８】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４０１。
【０３６９】
実施例Ａ８３
２−｛［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸アミド
実施例Ａ８３を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸アミドは、Ｇ．Ｄ．Ｄａｖｉｅｓ、Ｄ．Ｅ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、Ｌ．Ｒ．Ｌｅｗｉｓ、Ｃ．Ｃ．Ｃｈｅｎｇ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、第１巻、第１３０−１３１頁（１９６４年）に従って製造した）から製造した。
【０３７０】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４０４。
【０３７１】
実施例Ａ８４
（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミン
実施例Ａ８４を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリンは、Ｇ．Ｂ．Ｅｉｌｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２７巻、第２４７８−２４９１頁（１９６２年）に従って製造した）から製造した。
【０３７２】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４１５。
【０３７３】
実施例Ａ８５
（７−メチル−７Ｈ−プリン−６−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミン
実施例Ａ８５を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び６−クロロ−７−メチル−７Ｈ−プリン（６−クロロ−７−メチル−７Ｈ−プリンは、Ｇ．Ｂ．Ｅｉｌｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２７巻、第２４７８−２４９１頁（１９６２年）に従って製造した）から製造した。
【０３７４】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４１５。
【０３７５】
実施例Ａ８６
４−（プテリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ａ８６を、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び４−メチルチオ−プテリジン（４−メチルチオ−プテリジンは、Ａ．Ａ．Ｂｒｏｗｎ、Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，ｈ．  Ｃ．Ｓ．Ｗｏｏｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４年、第３８３２−３８３９頁に従って製造した）から製造した。
【０３７６】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７９。
【０３７７】
実施例Ａ８７
４−［（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ａ８７を、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、Ｕ．Ｌｕｐｋｅ、Ｆ．Ｓｅｅｌａ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、第１１２巻、第３８３２−３８３９頁（１９７９年）に従って製造した）から製造した。
【０３７８】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３６６。
【０３７９】
実施例Ａ８８
４−［（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ａ８８を、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、Ｙ．Ｍｉｚｕｎｏ、Ｔ．Ｉｔｏｈ、Ｋ．Ｓａｉｔｏ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第１２巻、第８６６−８７２頁（１９６４年）に従って製造した）から製造した。
【０３８０】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３６６。
【０３８１】
実施例Ａ８９
（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミン
実施例Ａ８９を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２，３−ジクロロピラジン（２−ブタノールを還流）から製造した。
【０３８２】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９６。
【０３８３】
実施例Ａ９０
［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピラジン−２−イル−アミン
実施例Ａ９０を、（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミンから、エタノール−トリエチルアミン中で、炭素上５％パラジウム上で、１気圧の水素で水素化することによって製造した。
【０３８４】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３６１。
【０３８５】
実施例Ａ９１
（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミン
実施例Ａ９１を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから製造した。
【０３８６】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４１０。
【０３８７】
実施例Ａ９２
（５−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミン
実施例Ａ９２を、（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミンから、エタノール−トリエチルアミン中で、炭素上５％パラジウム上で、１気圧の水素で水素化することによって製造した。
【０３８８】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７５．５。
【０３８９】
実施例Ａ９３
［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例Ａ９３を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２，４−ジクロロ−ピリミジンから、続いてエタノール−トリエチルアミン中で、炭素上５％パラジウム上で、１気圧の水素で水素化することによって製造した。
【０３９０】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３６１．５。
【０３９１】
実施例Ａ９４
（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミン
実施例Ａ９４を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２−クロロ−４−メチル−ピリミジンから製造した。
【０３９２】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７５．５。
【０３９３】
実施例Ａ９５
５−フルオロ−Ｎ２−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例Ａ９５を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミンから製造した。
【０３９４】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９４．５。
【０３９５】
実施例Ａ９６
Ｎ２−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例Ａ９６を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（２，４−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンから、エタノール中で、炭素上５％パラジウム上で、１気圧の水素で水素化することによって製造した）から製造した。
【０３９６】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７６．５。
【０３９７】
実施例Ａ９７
（３−メチル−ピラジン−２−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミン
実施例Ａ９７を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び３−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから、続いてＴＨＦ中で０℃でトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ水素化リチウムで還元することにより製造した。
【０３９８】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７５．５。
【０３９９】
実施例Ａ９８
｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝ピリミジン−２−イル−アミン
実施例Ａ９８を、２−（２−フルオロ−フェニル）エタノールから、前記の実施例Ａ７８、工程１から７に記載したようにして製造した。
【０４００】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７８．５。
【０４０１】
実施例Ａ９９
｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝ピリミジン−２−イル−アミン
実施例Ａ９９を、２−（４−クロロ−フェニル）エタノールから、前記の実施例Ａ７８、工程１から７に記載したようにして製造した。
【０４０２】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９６。
【０４０３】
実施例Ａ１００
ピリミジン−２−イル−［１−（２−ｐ−トリル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミン
実施例Ａ１００を、２−（４−メチル−フェニル）エタノールから、前記の実施例Ａ７８、工程１から７に記載したようにして製造した。
【０４０４】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７５．５。
【０４０５】
実施例Ａ１０１
３−（プテリジン−４−イルアミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ａ１０１を、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ７９、工程３）及び４−メチルチオ−プテリジン（Ａ．Ａ．Ｂｒｏｗｎ、Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，ｈ、Ｃ．Ｓ．Ｗｏｏｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４年、第３８３２−３８３９頁）から製造した。
【０４０６】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３６５．４。
【０４０７】
実施例Ａ１０２
３−［（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ａ１０２を、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ７９、工程３）及び６−クロロ−９Ｈ−プリンから製造した。
【０４０８】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３５３．４。
【０４０９】
実施例Ａ１０３
３−ニトロ−Ｎ６−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリジン−２，６−ジアミン
実施例Ａ１０３を、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンから製造した。
【０４１０】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４２０．５。
【０４１１】
実施例Ａ１０４
（１Ｈ−イミダゾ［４，５ｂ］ピリジン−５−イル）−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミン
実施例Ａ１０４を、３−ニトロ−Ｎ６−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリジン−２，６−ジアミン（実施例Ａ１０３）（１ミリモルスケール）から、１５ｍＬのＴＨＦ／メタノール中で０．５のラネーニッケル上で１気圧の水素下での１時間水素化、続く、５ｍＬの９６％ギ酸及び２ｍＬの３７％塩酸と共に還流下で一晩加熱することによる、粗製空気感受性トリアミノピリジンのイミダゾ［４，５ｂ］ピリジンへの即時転化により製造した。遊離塩基を水酸化ナトリウムで遊離させ、９０：１０クロロホルム：メタノールで溶離する分取クロマトグラフィーにより精製した。
【０４１２】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４００．５。
【０４１３】
実施例Ａ１０５
４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ａ１０５を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルアミン（この１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルアミンは、５０ｍＬのオルトギ酸トリエチル中の１．５ｇの３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミンを、１０ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸一水和物と共に、還流下で一晩加熱し、減圧下で乾固まで濃縮し、還流する３Ｎ  ＨＣｌで１時間加水分解し、そしてＮａＯＨで中和し、次いで、冷却し、濾過によって生成した４−ニトロベンズイミダゾール生成物を集め、エタノール中で、１気圧の水素下で１時間、ラネーニッケルを使用する接触還元によって、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルアミンを空気感受性固体として得ることによって製造した）及び４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｓ．Ｎａｈｍ及びＳ．Ｗ．Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２２巻、第３８１５−３８１８頁（１９８１年）により記載された方法を使用して、４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから製造した）から、１ミリモルスケールで、０．５のラネーニッケル上で１気圧の水素下で１時間、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを使用する５ｍＬの１，２−ジクロロメタン中での還元アミノ化、続く、５ｍＬの９６％ギ酸及び２ｍＬの３７％塩酸と共に還流下で一晩加熱することによる、粗製空気感受性トリアミノピリジンのイミダゾ［４，５ｂ］ピリジンへの即時転化により製造した。遊離塩基を水酸化ナトリウムで遊離させ、９０：１０クロロホルム：メタノールで溶離する分取クロマトグラフィーにより精製した。
【０４１４】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３６５．５。
【０４１５】
実施例Ａ１０６
４−［（３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ａ１０６を、４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（これは、４−アミノ−ピリジン−３−オールとＮ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸とのＥＤＣカップリングによって製造した）から、室温で一晩ボラン−ＴＨＦ還元することによって製造した。反応物を、ｐＨ＝２まで１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加することによってクエンチし、次いで１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性にした。クロロホルムで抽出して粗製生成物を得、これを９０：１０アンモニアで飽和させたクロロホルム：メタノールで溶離する分取クロマトグラフィーにより精製して、４−［（３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０４１６】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３４２．４。
【０４１７】
実施例Ａ１０７
工程１
（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イル）メチルアミン
添加漏斗、窒素入口及びゴム隔壁を取り付けた三つ口フラスコの中に、テトラヒドロフラン（５．５ｍＬ、５．５ミリモル）中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を入れた。この溶液に、乾燥テトラヒドロフラン中の８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エキソ−カルボニトリル（欧州特許出願公開第３１２１９号明細書、１９８１０７０１）（１．１３ｇ、５．０ミリモル）の溶液を、注射器を経て滴下により添加した。得られた混合物を６０℃で３時間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を滴下により添加した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イル）メチルアミン生成物（０．９７ｇ）を油として得た。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），７．３４−７．２３（３Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），１．５６−１．３４（６Ｈ，ｍ）。
【０４１９】
質量スペクトル：２３１．５０（Ｍ＋１）。
【０４２０】
工程２
（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）ピリジン−４−イルアミン
テトラヒドロフラン（３４ｍＬ）中の、（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イル）メチルアミン（０．９９９ｇ、４．３ミリモル）、４−ブロモピリジン塩酸塩（０．７１９ｇ、３．７ミリモル）、酢酸パラジウム（０．０３３ｇ、０．１５ミリモル）及び（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０９２ｇ、０．１５ミリモル）の混合物に、窒素下で、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．８６ｇ、８．９ミリモル）を添加した。この混合物を７０℃で窒素下で１８時間攪拌した。この混合物をエーテル（３５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物（１．４２ｇ）を褐色ゴムとして得た。この粗製生成物を、最初に、不純物を除去するためにメタノール：塩化メチレン（１０：９０）で溶離し、次いでメタノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウム（１０：９０：１から２０：８０：２まで増加）で溶離する、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、黄色フォーム（１．０８ｇ）を得た。このフォームを、エーテルと共に粉砕して、結晶性固体を得た。この固体を濾別し、真空中で乾燥させて、（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）ピリジン−４−イルアミン生成物（０．８９ｇ）を黄色固体として得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．１６（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），６．４１（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．５５（６Ｈ，ｍ）。
【０４２２】
質量スペクトル：３０８．３６（Ｍ＋１）。
【０４２３】
工程３
（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）ピリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル中の、（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）ピリジン−４−イルアミン（０．７０７ｇ、２．３ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ、０．３０ミリモル、０．１３当量）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９ｇ、３．６ミリモル）の混合物を、窒素下で環境温度で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（６０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物（０．９６ｇ）を橙色ゴムとして得た。この粗製生成物を、最初にメタノール：塩化メチレン（１０：９０）で溶離し、次いでメタノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウム（１０：９０：１）で溶離する、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）ピリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物（０．９３０ｇ）を黄色油として得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．５２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９９（３Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．４２（６Ｈ，ｍ）。
【０４２５】
工程４
（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）ピリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２５ｍＬ）中の、（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）ピリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１７ｇ、２．２５ミリモル）及び炭素上１０％パラジウム（０．６０ｇ）の混合物を、１８時間水素化した（５３ｐｓｉ水素）。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通した濾過によって、触媒を除去した。フィルターケークをメタノール（３×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物（０．５９２ｇ）をゴムとして得た。この粗製生成物を、メタノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウム（１０：９０：１から２０：８０：２まで増加）で溶離する、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、生成物（０．４２４ｇ）を固体白色フォームとして得た。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．５３（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），２．６−２．０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０４２７】
工程５
３−エキソ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−４−イル−アミノ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
氷浴中で冷却した、（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）ピリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．３０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（７６ｍｇ、０．９０ミリモル）、塩化メチレン（０．８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）の急速に攪拌した混合物に、クロロギ酸ベンジル（５７μＬ、６８ｍｇ、０．４０ミリモル）を添加した。氷浴から環境温度にまで加温しながら、この混合物を１８時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を、水（２ｍＬ）及び食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物（１１２ｍｇ）を薄黄色油として得た。この粗製生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）で溶離する２ｍｍのシリカゲルプレププレート（ｐｒｅｐ  ｐｌａｔｅ）上でクロマトグラフィー処理して、３−エキソ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−４−イル−アミノ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル生成物（５８ｍｇ）を無色ゴムとして得た。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．３１（１５Ｈ，ｍ）。
【０４２９】
工程６
３−エキソ−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
氷浴中で冷却した、酢酸エチル（１ｍＬ）中の３−エキソ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−４−イル−アミノ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル（５４ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液の中に、塩化水素を２分間バブリングさせた。この溶液を氷浴冷却しながら１時間攪拌し、窒素で脱気し、次いで減圧下で濃縮した。残留するゴムを塩化メチレン（０．５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液をエーテル（５ｍＬ）で希釈すると、ゴムが析出した。上澄み液をデカンテーションし、ゴムをエーテルと共に粉砕し、得られた固体を濾別し、真空中で乾燥させて、３−エキソ−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（４３ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（５Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．６５（４Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。
【０４３１】
質量スペクトル：３５２．４１（Ｍ＋１）。
【０４３２】
実施例Ａ１０８
工程１
（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イル）メチルアミン（実施例Ａ１０６、工程１）（０．６５ｇ、２．８ミリモル）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｍＬ、０．６９ｇ、３．０ミリモル）を添加した。この溶液を、窒素下で１８時間攪拌した。この溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物（０．９９３ｇ）を薄黄色固体として得た。酢酸エチル（５ｍＬ）中のこの粗製生成物の溶液を、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離するシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物（０．８９８ｇ）を白色固体として得た。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），１．４４（１１Ｈ，ｍ）。
【０４３４】
工程２
（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  （８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イル）メチルカルバマート（０．８９２ｇ、２．７ミリモル）及び炭素上１０％パラジウム（０．５５ｇ）の混合物を、１８時間水素バルーン下で水素化した。セライトを通した濾過によって、触媒を除去した。フィルターケークをメタノール（３×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物（０．６０７ｇ）を白色固体として得た。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｍ）。
【０４３６】
質量スペクトル：２４１．３２（Ｍ＋１）。
【０４３７】
工程３
３−エキソ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
アセトニトリル（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチルカルバマート（０．８４ｇ、３．５ミリモル）の混合物に、１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（０．８７ｇ、３．５ミリモル）を添加した。この混合物を窒素下で１８時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間に分配させ、層を分離させた。有機層を、水（２×７５ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物（１．３１ｇ）を白色固体として得た。この粗製生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０から５０：５０まで増加）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−エキソ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル生成物（０．９５ｇ）を白色固体として得た。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３６（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｍ），１．６２（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．２５（１１Ｈ，ｍ）。
【０４３９】
質量スペクトル：３７５．３９（Ｍ＋１）。
【０４４０】
工程４
３−エキソ−アミノメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
ベンジル  ３−エキソ−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．９４ｇ、２．５ミリモル）を、窒素下で丸底フラスコ内に入れ、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を滴下により添加し、この混合物を氷浴で冷却しながら１時間攪拌した。この混合物を氷冷した５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１６ｍＬ）の中に注ぎ、この水性混合物を塩化メチレン（４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物（０．５９ｇ、８６％）を無色油として得た。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３６（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．２５（４Ｈ，ｍ）。
【０４４２】
質量スペクトル：２７５．３４（Ｍ＋１）。
【０４４３】
工程５
３−エキソ−［（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
イソプロパノール（２ｍＬ）中の、３−エキソ−アミノメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル（２７ｍｇ、０．１０ミリモル）、６−クロロプリン（３１ｍｇ、０．２０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ミリモル）の溶液を、還流下で１８時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）、水（２×１ｍＬ）及び食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物（３９ｍｇ）を黄色固体として得た。この固体を熱酢酸エチル（１ｍＬ）中で粉砕し、この混合物を環境温度まで冷却し、そして固体沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、３−エキソ−［（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル生成物（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），１．６１（４Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ）。
【０４４５】
質量スペクトル：３９３．３６（Ｍ＋１）。
【０４４６】
実施例Ａ１０９
３−エキソ−［（３−クロロピラジン−２−イルアミノ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
６−クロロプリンを２，３−ジクロロピラジンで置き換えた以外は、３−エキソ−［（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ１０８）について記載したのと実質的に同じ方法を使用して、粗製生成物（５１ｍｇ）を油として得た。この粗製生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離するシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留する油をエーテル中に溶解させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させて、３−エキソ−［（３−クロロピラジン−２−イルアミノ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル（２４ｍｇ）を黄色ゴムとして得た。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ３Ｈｚ），７．３６（５Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０４４８】
質量スペクトル：３８７．２７（Ｍ＋１）。
【０４４９】
実施例Ａ１１０
［８−（２−フェニルエタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル］ピリミジン−２−イルアミン
工程１
［８−（２−トランス−フェニルエテンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴中で冷却し窒素下の、塩化メチレン（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチルカルバマート（実施例Ａ１０６、工程１）（０．６０ｇ、２．５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、０．３９ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のトランス−２−フェニルエテンスルホニルクロリド（０．５７ｇ、２．８ミリモル）の溶液を、１０分間かけて滴下により添加した。氷浴から環境温度まで加温しながら、得られた混合物を、窒素下で１８時間攪拌した。この溶液をジクロロメタン（１２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物（０．９５ｇ）を黄色ゴムとして得た。この粗製生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３３：６７から５０：５０まで増加）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［８−（２−トランス−フェニルエテンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物（０．６３ｇ）を無色ゴムとして得た。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．５０−７．４０（６Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｍ）。
【０４５１】
工程２
［８−（２−フェニルエタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（５０ｍＬ）中の［８−（２−トランス−フェニルエテンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６１ｇ、１．５ミリモル）及び炭素上の２０％水酸化パラジウム（０．３０ｇ）の混合物を、１８時間水素化した（５２ｐｓｉ水素）。セライトを通した濾過によって、触媒を除去した。フィルターケークをエタノール（３×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製［８−（２−フェニルエタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物（０．６４ｇ）をゴムとして得た。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３５−７．２０（５Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３７（２Ｈ，ｍ）。
【０４５３】
工程３
Ｃ−［８−（２−フェニルエタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イル］メチルアミン
ジオキサン（２ｍＬ）及び３Ｎ塩酸（２ｍＬ）中の粗製［８−（２−フェニルエタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４ｇ、１．５ミリモル）の溶液を、還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。この水性残渣を氷浴中で冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。この水性混合物を塩化メチレン（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物（０．４０４ｇ）を薄黄色油として得た。塩化メチレン中のこの粗製生成物の溶液を、メタノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウム（２０：８０：２）で溶離するシリカゲルのパッドを通して濾過して、Ｃ−［８−（２−フェニルエタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イル］メチルアミン生成物（０．３２４ｇ）を黄色油として得た。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．６５（５Ｈ，ｍ），１．３７（４Ｈ，ｍ）。
【０４５５】
質量スペクトル：３０９．３３（Ｍ＋１）。
【０４５６】
工程４
［８−（２−フェニルエタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル］ピリミジン−２−イルアミン
イソプロパノール（２ｍＬ）中の、Ｃ−［８−（２−フェニルエタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イル］メチルアミン（３１ｍｇ、０．１０ミリモル）、２−ブロモピリミジン（３２ｍｇ、０．２０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ミリモル）の溶液を、還流下で１８時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）、水（２×１ｍＬ）及び食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物（３９ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗製生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離する１ｍｍシリカゲルプレププレート上でクロマトグラフィー処理して、無色ゴム（２７ｍｇ）を得た。このゴムを酢酸エチルから結晶化させ、沈殿を濾別し、真空中で乾燥させて、［８−（２−フェニルエタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルメチル］ピリミジン−２−イルアミン生成物（２３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ５Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｍ），１．７４（４Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０４５８】
質量スペクトル：３８７．３１（Ｍ＋１）。
【０４５９】
実施例Ａ１１１
１−［４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−４−チオフェン−２−イル−ブタン−１−オン
ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例Ａ１６）を、実施例Ａ３０、工程１に記載したようにして水素化した。得られたピペリジンを、ＤＭＦ中のＥＤＣ（１．３当量）、ＨＯＢＴ（１．０当量）及び４−チオフェン−２−イル酪酸（１．０当量）と一緒にし、２時間攪拌した。得られた反応溶液を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機層を分離し、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液（１０％クエン酸及び水酸化ナトリウム）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、所望の１−［４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−４−チオフェン−２−イル−ブタン−１−オンを得た。
【０４６０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４５．２５。
【０４６１】
実施例Ａ１１２
３−フェニル−１−［４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オン
４−チオフェン−２−イル酪酸を３−フェニルプロピオン酸で置き換えた以外は、実施例Ａ１１１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０４６２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２５．２８。
【０４６３】
実施例Ａ１１３
（２−フェニル−シクロプロピル）−［４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
４−チオフェン−２−イル酪酸を２−フェニルシクロプロパンカルボン酸で置き換えた以外は、実施例Ａ１１１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０４６４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３３７．２７。
【０４６５】
実施例Ａ１１４
２−フェノキシ−１−［４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］エタノン
４−チオフェン−２−イル酪酸をフェノキシ酢酸で置き換えた以外は、実施例Ａ１１１に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０４６６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４１．２７。
【０４６７】
実施例Ａ１１５
４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸チオフェン−３−イルメチルエステル
３−フルオロベンジルアルコールをチオフェン−３−イル−メタノールで置き換えた以外は、実施例Ａ３０に記載したようにして、標題化合物を製造した。
【０４６８】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３３２．３１。
【０４６９】
実施例Ａ１１６
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジニル］グアニジン
−７８℃の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジフェニルシアノカルボイミダート（０．４４ミリモル）の溶液に、ベンジルアミン（０．４４ミリモル、２ｍＬのＴＨＦ中）を滴下により添加した。冷却浴を取り去り、２０℃に達した後、ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルアミン（０．４４ミリモル、２ｍＬのＤＭＦ中、実施例Ａ３０）を添加した。得られた反応混合物を９０℃に１４時間加熱し、冷却し、揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０４７０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３４９．３８。
【０４７１】
中間体
中間体１ａ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−メチル−ベンジルエステル
３０ｍＬのＭｅＣＮ及び３０ｍＬのＤＣＭ中の炭酸ジスクシンイミジル（５．０３ｇ、１９．６５ミリモル）を、４−メチルベンジルアルコール（２．４ｇ、１９．６ミリモル）で処理し、続いてＤＭＡＰ（１．２０ｇ、９．８２ミリモル）で処理した。得られた濁った反応混合物を室温で一晩攪拌し、１００ｍＬの水の中に注ぎ、分配させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた固体を、約２５ｍＬのエーテルと共に攪拌し、濾過し、得られた生成物を小体積のエーテルで洗浄し、乾燥させた。
【０４７２】
参考文献：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３８（１）巻、第１１０−１１５頁（１９９０年）。
【０４７３】
下記の化合物を、中間体１ａについて上記したものと同様にして製造した。
【０４７４】
中間体１ｂ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−クロロ−ベンジルエステル
中間体１ｃ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−フルオロ−ベンジルエステル
中間体１ｄ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−エチル−ベンジルエステル
中間体１ｅ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−イソプロピル−ベンジルエステル
中間体１ａから１ｅとして前記した炭酸誘導体を使用し、後で実施例１５工程１で記載した手順に従って、下記の中間体２ａから２ｅを得た。
【０４７５】
中間体２ａ
４−メチルベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体２ｂ
４−クロロベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体２ｃ
４−フルオロベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体２ｄ
４−エチルベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体２ｅ
４−イソプロピルベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
カップリング工程で使用したカルボン酸は、市販されていたか又は下記の文献に従って製造した。
【０４７６】
【表１】
2004537526.tif 000020
2004537526.tif 000021
2004537526.tif 000022
2004537526.tif 000023
【０４７７】
実施例１
４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
トルエン（６００ｍＬ）中の４−アミノメチルピペリジン（４０ｇ、３５０ミリモル）及びベンズアルデヒド（３７．３ｍＬ、３６８ミリモル）を、ディーンシュタルク条件下で２時間還流まで加熱した。得られた反応混合物を室温にまで冷却し、５００ｍＬのジクロロメタンを添加した。得られた溶液を５℃まで冷却し、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（９１．７ｇ、３６８ミリモル）で処理した。１０分後に、冷却浴を取り去り、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、４００ｍＬのＴＨＦ及び４００ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌと共に１時間攪拌した。この混合物を濃縮して、有機物を除去し、次いでエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。水相を５０％ＮａＯＨでｐＨ１４に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを油として得た。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（δ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）１．９−１．７（ｍ，２Ｈ）；１．０−１．５（ｍ，５Ｈ）
工程２
４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ安息香酸（２．５ｇ、０．０１８２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．３３ｇ、０．０２１８モル）、ベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．５ｇ、０．０１８２モル）及びトリエチルアミン（３．０３ｍＬ、０．０２１８モル）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．２ｇ、０．０２１８モル）を添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）中にクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、１０％から２０％アセトン／ジクロロメタンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、６．３ｇの４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをフォームとして得た。このフォームを熱酢酸イソプロピル（１２５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、冷却し、結晶化させた。反応物体積を真空中で５０ｍＬにまで減少させ、室温で一晩攪拌し、濾過した。得られた固体を真空中（５０℃）で乾燥させて、４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０４７９】
Ｍ．Ｐ．１２２−１２３°Ｃ．Ｍ．Ｓ（Ｍ＋１）：３６９。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（δ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，２Ｈ）；７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；６．８６（ｄ，２Ｈ）；６．１８（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．３５（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）；１．９−１．７（ｍ，３Ｈ）；１．３−１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８１】
分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４についての計算値：Ｃ，６８．４６；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．６０；
実測値：Ｃ，６８．２３；Ｈ，６．６１；Ｎ，７．４８。
【０４８２】
下記の化合物を、４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに適切な酸を使用して、４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造について上で使用したものと同様の方法で製造した。参照又は実験手順を、市販されていない酸の製造について示す。適切に置換されたベンジル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、以前に記載された（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９０年、第３８（１）巻、第１１０−１１５頁）ようにして製造した、必要なＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドで、実施例１、工程１で上記したものと同様の方法で製造した。
【０４８３】
【表２】
2004537526.tif 000024
2004537526.tif 000025
2004537526.tif 000026
2004537526.tif 000027
2004537526.tif 000028
2004537526.tif 000029
2004537526.tif 000030
2004537526.tif 000031
2004537526.tif 000032
2004537526.tif 000033
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2004537526.tif 000035
2004537526.tif 000036
2004537526.tif 000037
2004537526.tif 000038
2004537526.tif 000039
2004537526.tif 000040
2004537526.tif 000041
2004537526.tif 000042
【０４８４】
実施例１３７
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（３−フェニル−プロピオニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミド
工程１
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド
４−｛［（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３４）（６００ｍｇ、１．７５ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）及びエタノール（１５ｍＬ）をパル（Ｐａｒｒ）（登録商標）ジャー内で一緒にし、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。この反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、生成物を白色フォームとして得た。
【０４８５】
工程２
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（３−フェニル−プロピオニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミド
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（３５２ｍｇ、１．６９ミリモル）、塩化ヒドロシンナモイル（５０３μＬ、３．３８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２９４μＬ、１．６９ミリモル）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を窒素下で一緒にし、２５℃で２４時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２Ｎ）を添加し、この混合物を１時間攪拌した。水を添加し、反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去し、残留する残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）ノーマル相シリカクロマトグラフィーシステム（ＣＨ２Ｃｌ２（１００％）からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）を使用して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を真空中で除去して、無色油を得た。ＥｔＯＡｃ、続いて１Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを添加して、生成物を白色固体として得た。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２，６０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８７】
上記の手順に於いて、塩化ヒドロシンナモイルを適切な酸クロリドで置き換えることによって、下記の化合物を製造した。
【０４８８】
【表３】
2004537526.tif 000043
【０４８９】
下記の実施例を、実施例１、工程２に記載したようにして、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミドから製造した。
【０４９０】
【表４】
2004537526.tif 000044
【０４９１】
下記の２種の化合物を、それぞれ実施例１４０及び１４１から、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸での処理によって製造した。
【０４９２】
【表５】
2004537526.tif 000045
【０４９３】
実施例１４８
トランス１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イルメチル］アミド
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（２９０ｍｇ、１．３９ミリモル）、トランス−２−フェニルシクロプロパンカルバルデヒド（２２４ｍｇ、１．５３ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５９０ｍｇ、２．７８ミリモル）の溶液を、５０℃に加熱し、１時間攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２から８０：２０：２ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、トランス１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イルメチル］アミド生成物を得た。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），５．９４（ｂｒｔ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｔ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ），２．０３（ｑ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０４９５】
下記の化合物を、トランス−２−フェニルシクロプロパンカルバルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えた以外は、実施例１４８について上記した手順と同様に製造した。
【０４９６】
【表６】
2004537526.tif 000046
【０４９７】
下記の化合物を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミドを、例えば、４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミド（これは、４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例１３７、工程１に記載したようにして製造した）で置き換えた以外は、実施例１４８について上記したようにして製造した。
【０４９８】
【表７】
2004537526.tif 000047
【０４９９】
実施例１５６
４−｛［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピルベンジルエステル
工程１
４−シクロプロピル−安息香酸エチルエステル
三塩化インジウム（２．２ｇ、１０ミリモル）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を窒素下で一緒にし、−７０℃まで冷却した。反応温度≦−６０℃を維持しながら、臭化シクロプロピルマグネシウム溶液（３３ｍＬ、３０ミリモル、０．９２Ｍ）を滴下により添加した。添加が完結した後、反応物を冷却しながら０．５時間攪拌し、次いで冷却浴を取り去って０．５時間攪拌した。得られた溶液を、カニューレを介して、窒素下で、４−ヨード安息香酸エチル（５．５ｇ、２０ミリモル）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２１ｍｇ、０．６０ミリモル）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の還流する溶液に添加した。２４時間後に、反応フラスコの内容物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。水（１００ｍＬ）及び５％ＫＨＳＯ４を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去し、残留する残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９５：５）によって精製して、４−シクロプロピル−安息香酸エチルエステルを橙色油として得た。
【０５００】
工程２
（４−シクロプロピル−フェニル）メタノール
４−シクロプロピル−安息香酸エチルエステル（２．４６ｇ、１３ミリモル）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）を窒素下で一緒にし、ＩＰＡ／ドライアイス浴中で−７０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム溶液（２０ｍＬ、２０ミリモル、１．０Ｍ）を滴下により添加した。２時間後に、過剰の水素化アルミニウムリチウムを、ＥｔＯＡｃを滴下により添加することによってクエンチした。この反応物を２５℃まで加温し、次いで溶媒を真空中で除去した。水（２００ｍＬ）及び数滴のＨＣｌ（６Ｎ水溶液）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去し、残留する残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４０：６０）によって精製して、（４−シクロプロピル−フェニル）メタノールを無色油として得た。
【０５０１】
工程３
炭酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
標題化合物を、（４−シクロプロピル−フェニル）メタノールから、類似の化合物について前記された（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３８（１）巻、第１１０−１１５頁（１９９０年））ようにして製造した。
【０５０２】
工程４
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル
標題化合物を、炭酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルから、実施例１、工程１に記載したようにして製造した。
【０５０３】
工程５
４−｛［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピルベンジルエステル
標題化合物を、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステルから、実施例１、工程２に前記したようにして製造した。
【０５０４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋＋１）３９４。
【０５０５】
下記の化合物を、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステルから、実施例１、工程２に前記したようにして製造した。
【０５０６】
【表８】
2004537526.tif 000048
【０５０７】
下記の化合物を、４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミド（これは、４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例１３７、工程１に記載したようにして製造した）から、実施例１、工程２に記載したようにして製造した。
【０５０８】
【表９】
2004537526.tif 000049
【０５０９】
実施例１６２
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−ベンジルチオカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル）アミド
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（実施例１３７、工程１）（５０ｍｇ、０．２４ミリモル）、イソチオシアン酸ベンジル（３５μＬ、０．２６４ミリモル）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を一緒にし、窒素下で１時間攪拌した。反応フラスコの内容物を水の中に注ぎ、水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２Ｎ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空中で除去し、残留する残渣をギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で蒸発させて、無色油を得た。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨと共に粉砕することによって、実施例１６２を白色固体として得た。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０５１１】
実施例１６３
４−｛［（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルアミド
標題化合物を、イソシアン酸ベンジルをイソチオシアン酸ベンジルの代わりに使用した以外は、実施例１６２に記載したようにして製造した。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｄ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０５１３】
実施例１６４
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）ピペリジン−４−イルメチル］アミド
イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシラン（０．０１ｍＬ、０．０７ミリモル）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（実施例１３７、工程１）（１５ｍｇ、０．０７ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を６０℃に２４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）ピペリジン−４−イルメチル］アミドを得た。
【０５１４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋＋１）：３４３。
【０５１５】
実施例１６５
４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−｛［（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１１５）（２００ｍｇ、０．５４２ミリモル）に、無水酢酸（５ｍＬ）を添加し、この混合物を２４時間還流まで加熱した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、油（４０ｍｇ）を得た。この粗製物質をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、固体炭酸カリウム（４０ｍｇ）で０．５時間処理した。この反応物の濃縮及び重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）からのジクロロメタン（２０ｍＬ）中への抽出、続く濃縮及びエーテルからの固体の沈殿によって、４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０５１６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７０。
【０５１７】
実施例１６６
４−｛［（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
２，４−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造
エタノール（５００ｍＬ）中の２，４−ピリジンジカルボン酸（２３ｇ、０．１３８モル）の混合物に、無水塩化水素ガスを６時間の期間かけてバブリングさせた。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）からジクロロメタン（５００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２，４−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルを油として得た。
【０５１８】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２２４。
【０５１９】
工程２
２−ホルミル−イソニコチン酸エチルエステルの製造
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の２，４−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（２５ｇ、０．１１２モル）の溶液に、−７８℃で窒素下で、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液をゆっくり添加した。この反応物を−７８℃で５時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン−酢酸−水（１７４ｍＬ、６２ｍＬ、１５ｍＬ）の溶液を添加することによってクエンチし、この反応物を室温にまで加温させた。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）を添加し、この混合物を０．５時間攪拌した。エーテル層を除去し、水層を酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、油にまで濃縮し、この油を、溶離剤として３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ホルミル−イソニコチン酸エチルエステルを油として得た。
【０５２０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：１８０。
【０５２１】
工程３
２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸エチルエステルの製造
エタノール（９ｍＬ）中の２−ホルミル−イソニコチン酸エチルエステル（５．０ｇ、０．０２７モル）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（６．２ｍＬ、０．０３７モル）続いてエタノール中の６Ｎ塩酸の溶液（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物を１１０℃（還流）まで１．５時間加熱し、室温にまで冷却し、固体炭酸カリウム（１．８０ｇ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に再溶解させた。この反応物をシリカを通して濾過し、得られたケークをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸エチルエステルを油として得た。
【０５２２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２５４。
【０５２３】
工程４
２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸の製造
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸エチルエステル（３．０ｇ、０．０１２モル）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２４ｍＬ、０．０２４モル）を添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。この反応物を真空中で濃縮して、ペースト状固体の２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０５２４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２２６。
【０５２５】
工程５
４−｛［（２−ジエトキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
４−｛［（２−ジエトキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、実施例１、工程２に記載したものと同様の方法で製造した
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：４５６。
【０５２６】
工程６
４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛［（２−ジエトキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．３ｇ、０．００２９モル）の溶液に、１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を添加し、この混合物を５０℃に１．５時間加温した。この反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、十分に攪拌した。有機層を取り出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを油として得た。
【０５２７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３８２。
【０５２８】
工程７
４−｛［（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、酢酸（８μＬ、０．１３ミリモル）、ＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン（７２μＬ、０．１４ミリモル）、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ミリモル）を添加した。得られた混合物を５時間攪拌した。この反応物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸を使用する逆相Ｃ−１８）して、真空中での濃縮により、４−｛［（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５２９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋＋１）：３９７。
【０５３０】
下記の化合物を、実施例１６６、工程７に於いてメチルアミンを適切なアミンで置き換えて、４−｛［（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルについて上記したようにして製造した。
【０５３１】
【表１０】
2004537526.tif 000050
【０５３２】
実施例１６９
４−｛［（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エタノール（２ｍＬ）中の、４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１６６、工程６）（５０ｍｇ、０．１３１ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（５ｍｇ）を添加し、この混合物を０．５時間攪拌した。この反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸を使用する逆相Ｃ−１８）して、真空中での濃縮により、４−｛［（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５３３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３８４。
【０５３４】
実施例１７０
４−（｛［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１６６、工程６）（５０ｍｇ、０．１３１ミリモル）の溶液に、−７８℃で、３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム（４５μＬ、０．１３５ミリモル）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、室温にまで加温した。この反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮し、１００％酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール（９５／５）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、４−（｛［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０５３５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋＋１）：３９８。
【０５３６】
実施例１７１
４−（｛［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−｛［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６５）（３１０ｍｇ、０．８ミリモル）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（１ｍＬ）の混合物を、１４０℃に１８時間加熱し、室温にまで冷却し、ｐＨ５．２のクエン酸緩衝液とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得、シリカ上でのクロマトグラフィー（１：１ヘキサン酢酸エチルから５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（｛［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０５３７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋＋１）５１９。
【０５３８】
実施例１７２
４−｛［（２−アミノ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（｛［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１７１）（１２４ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。３０分後に、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと希重炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得、これをエーテル（３ｍＬ）と共に攪拌し、濾過して、４−｛［（２−アミノ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
【０５３９】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋＋１）３６９。
【０５４０】
実施例１７３
４−（｛［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−｛［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６５）（５０ｍｇ、０．８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２ｍＬ）の混合物を、１００℃に１８時間加熱し、室温にまで冷却した。次いで、この反応混合物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（｛［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５４１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋＋１）４４０。
【０５４２】
実施例１７４
Ｎ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］イソニコチンアミド
工程１
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃まで冷却した、２５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の１５ｇの４−アミノメチルピペリジンの混合物に、１００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の２４ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を、４５分間かけて滴下により添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、この混合物を室温にまで加温させ、一晩攪拌した。この混合物を乾固近くまで濃縮し、２００ｍＬの１０％クエン酸水溶液で希釈した。この混合物を３×１００ｍＬのエーテルで抽出し、次いで水酸化ナトリウムペレットで塩基性にし、３×２００ｍＬのクロロホルムで抽出した。一緒にしたクロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾固まで濃縮した。得られた油は、ＴＬＣ（９０：１０アンモニアで飽和させたクロロホルム：メタノールで展開）により均質であった。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：４．１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７（ｂｒｍ，２Ｈ），２．６（ｄ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０５４４】
工程２
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した、１００ｍＬの酢酸エチル中の２１ｇの４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム及び１７ｇのクロロギ酸ベンジルを添加した。この溶液を、３時間攪拌し、次いで分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。真空下で乾燥させて、生成物を油として得た。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．３５（ｍ，５Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ，４．１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０（ｂｒｍ，２Ｈ），２．６（ｂｒｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０５４６】
工程３
ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル
【０５４７】
【化８】
2004537526.tif 000051
【０５４８】
ジオキサン中の３５ｇの４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び５０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌの混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで２００ｍＬのエーテルで希釈し、濾過した。ピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩を、白色綿毛状固体として得た。この塩酸塩を５０ｍＬのクロロホルムと５０ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間に分配させることによって、遊離塩基が得られた。
【０５４９】
ＭＳ（ｍ＋１）＝２４９；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０５５０】
工程４
［１−（２−フェニル−エテンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル
２ｇのピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩、２５ｍＬのジクロロメタン、１．５ｇのトランス−２−スチレンスルホニルクロリド及び３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで２００ｍＬのクロロホルムで希釈し、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。［１−（２−フェニル−エテンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステルが白色固体として得られた。
【０５５１】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４１５；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．５−７．２（ｍ，１０Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．１（ｄｄ，２Ｈ），２．６（ｄｄ，２Ｈ），１．８（ｄ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０５５２】
工程５
Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
２．５ｇの［１−（２−フェニル−エテンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル、１ｇの炭素上２０％水酸化パラジウム、２００ｍＬのメタノール及び５０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を、５０ｐｓｉの水素下で２日間室温で振盪した。触媒を濾別し、２５０ｍＬのメタノールで洗浄した。減圧下での濃縮によって、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミンを白色固体として得た。
【０５５３】
ＭＳ（ｍ＋１）＝２８３；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），２．７（ｄｄ，２Ｈ），１．８（ｄ，２Ｈ），１．６（ｍ，５Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０５５４】
工程６
Ｎ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］イソニコチンアミド
Ｎ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］イソニコチンアミドを、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及びイソニコチン酸から、実施例１、工程２に前記したようにして製造した。
【０５５５】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３８８。
【０５５６】
実施例１７５
Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
工程１
１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロベンゼン
７ｇの２−（４−フルオロ−フェニル）エタノール、２５ｍＬのクロロベンゼン、４２ｍＬの３７％ＨＣｌ及び０．９ｇのアリコート（登録商標）３３６（トリカプリリルメチルアンモニウムクロリド）の混合物を、還流まで３日間加熱し、冷却し、３×１００ｍＬのヘキサン中に抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油は、１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロベンゼンの粗製生成物であった。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．３（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ）。
【０５５８】
工程２
チオ酢酸Ｓ−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］エステル
２．４ｇの１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロベンゼン、３０ｍＬのＤＭＦ及び２．５ｇのチオ酢酸カリウムの混合物を、窒素下で２４時間攪拌した。この混合物を２００ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。真空下で乾燥させて、生成物を油として得た。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．１８（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０５６０】
工程３
２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニルクロリド
塩素ガスの流れを、２．５ｇのチオ酢酸Ｓ−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］エステル、３０ｍＬのジクロロメタン及び３０ｍＬの水の、攪拌し氷冷した混合物の中に１時間かけて分散させた。この混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、振盪させ、分離した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサンと共に粉砕することにより、白色固体を得た。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．２（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），３．１（ｄｄ，２Ｈ），３．３（ｄｄ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０５６２】
工程４
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２５０ｍＬのジクロロメタン中の２１ｇの４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの、氷冷し攪拌した溶液に、１００ｍＬのジクロロメタン中の１８ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、３０分間かけて添加した。一晩攪拌した後、この混合物を乾固まで濃縮した。ヘキサンと共に粉砕することにより、白色固体を得た。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．４（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８（（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０５６４】
工程５
ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２８ｇの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、１ｇの炭素上１０％パラジウム、１００ｍＬのＴＨＦ及び２００ｍＬのメタノールの混合物を、水素の雰囲気下で２日間攪拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下での乾燥により、白色固体を得た。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：４．８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），２．９（ｄｄ，２Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），１．６（ｄ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０５６６】
工程６
｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍＬのジクロロメタン中の、０．２ｇのピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、氷冷し攪拌した溶液に、０．３ｇの２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニルクロリドを添加した。一晩攪拌した後、この混合物を５０ｍＬのクロロホルムで希釈し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾固まで濃縮した。ヘキサンと共に粉砕することにより、白色固体を得た。
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），４．６（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．１（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７（ｄｄ，２Ｈ），１．８（ｄ，２Ｈ），１．６（ｂｒｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０５６８】
工程７
Ｃ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イル｝メチルアミン
０．４ｇの｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び５ｍＬのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで５０ｍＬのクロロホルムで希釈し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾固まで濃縮した。生成物は白色固体であった。
【０５６９】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３０１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．１（ｓ，４Ｈ），２．７（ｄｄ，２Ｈ），２．６（ｄ，２Ｈ），１．８（ｄ，２Ｈ），１．５（ｂｒｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０５７０】
工程８
Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝−４−ヒドロキシ−ベンズアミドを、Ｃ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エタンスルホニル］ピペリジン−４−イル｝メチルアミン及び４−ヒドロキシ安息香酸から、実施例１、工程２に前記したようにして製造した。
【０５７１】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４２１。
【０５７２】
下記の化合物を、工程１に於いて４−フルオロフェネチルアルコールを適切に置換されたフェネチルアルコールで置き換え、そして工程８に於いて適切なカルボン酸を使用した以外は、実施例１７５に記載したようにして製造した。
【０５７３】
【表１１】
2004537526.tif 000052
2004537526.tif 000053
【０５７４】
実施例１９０
（Ｒ，Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
１００℃に加熱した１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の、４．４ｇの１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｍ．Ｊ．Ｋｏｒｎｅｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３３巻、第３６３７−３６３９頁（１９６８年））及び３ｇのホルムアミドの混合物に、メタノール中に溶解させた０．３３ｇのナトリウムからのナトリウムメトキシドの溶液を、２０分間かけて滴下により添加した。１００℃で１時間攪拌した後、この混合物を室温にまで冷却させ、１００ｍＬのイソプロパノールに添加した。この混合物を乾固まで濃縮した。得られた残渣を２００ｍＬのクロロホルムと共に粉砕し、濾過し、減圧下で乾固まで濃縮した。得られた油は、ＴＬＣ（９０：１０アンモニアで飽和させたクロロホルム：メタノールで展開）によりかなり均質であった。
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．１（５Ｈ），４．３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５（ｄ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）。
【０５７６】
工程２
３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４．５ｇの１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、２００ｍＬのＴＨＦ、２０ｍＬのメタノール及び１ｇの炭素上２０％水酸化パラジウムの混合物を、５０ｐｓｉの水素下で１２時間振盪した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。真空下で乾燥させることによって、３ｇの油を得た。５００ｍＬのクロロホルム中のこの粗製残渣の攪拌した溶液に、５．５ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド及び２．２ｍＬのトリエチルアミンを添加した。この混合物を一晩攪拌し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾固まで濃縮した。９０：１０酢酸エチル：メタノールで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、生成物を樹脂として得た。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．３５（ｍ，５Ｈ），５．６（ｂｒｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．９（ｂｒｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）。
【０５７８】
工程３
３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１ｇの３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び２４ｍＬの１Ｍ  ボラン−ＴＨＦの混合物を、室温で２４時間攪拌し、次いで５０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、続いて５０ｍＬのクロロホルムと２５ｍＬの炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に分配させた。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、一緒にした抽出物の濃縮によって、生成物を樹脂として得た。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７−４（ｃｏｍｐｌｅｘ，４Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．４−２．０（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ）。
【０５８０】
工程４
（Ｒ，Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（Ｒ，Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び４−ヒドロキシ安息香酸から、実施例１、工程２に前記したようにして製造した。
【０５８１】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９５。
【０５８２】
実施例１９１
（Ｒ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（Ｒ，Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１９０）の分割は、キラルパック（登録商標）分取キラルＨＰＬＣカラムで実施した。
【０５８３】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９５。
【０５８４】
実施例１９２
２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミド
工程１
（５−｛［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバモイル｝ピリミジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（５−｛［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバモイル｝ピリミジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（エチル２−アミノ−５−ピリミジンカルボキシラート［Ｐ．Ｓｃｈｅｎｏｎｅら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、第２７巻、第２９５−３０５頁（１９９０年）により記載されているようにして製造した］を、アセトニトリル中で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及び４−ジメチルアミノピリジンを使用してＢＯＣ保護し、続いて水酸化ナトリウムで鹸化し、そして希ＨＣｌ水溶液で中和することによって製造した）から、実施例１、工程２に記載したようにして製造した。
【０５８５】
ＭＳ（ｍ＋１）＝５０４。
【０５８６】
工程２
２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミド
２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミドを、（５−｛［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバモイル｝ピリミジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中で室温で３時間攪拌することによって製造した。この生成物は、エーテルで希釈し、濾過することによって塩酸塩として沈殿した。
【０５８７】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４０４。
【０５８８】
実施例１９３
２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（２−ｐ−トリル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミド
標題化合物を、実施例１９２に記載したようにして、Ｃ−［１−（２−ｐ−トリル−エタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸から、続いてジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することによって製造した。
【０５８９】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４１８。
【０５９０】
下記の化合物を、実施例１、工程２に記載したようにして、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１、工程１）を、適切な酸と結合させることによって製造した。
【０５９１】
【表１２】
2004537526.tif 000054
【０５９２】
実施例１９７
３−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール
ホウ水素化ナトリウム（４０ｇ）を、メタノール（５００ｍＬ）中のエチルＮ−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩の攪拌した溶液に、２時間かけて少しずつ添加した。水（３００ｍＬ）をゆっくり添加し、この混合物を１５分間攪拌し、次いで有機物を蒸発させた。得られた残渣を、ＤＣＭと水（×３）との間に分配させ、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物をシストランス混合物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５９３】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２２２。
【０５９４】
工程２
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール（４５０ｍＬ）中の、上記の工程１からの１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（１３．５ｇ）の溶液を、５０ｐｓｉで炭素上２０％水酸化パラジウム（１０ｇ）上で、４８時間３バッチで水素化した。一緒にした反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、油を得た。この油を水（１００ｍＬ）及びジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解させ、５℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（７．８ｍＬ）をゆっくり添加した。１Ｍ  ＮａＯＨを、１０〜１１のｐＨを維持するように添加した。３０分後に、冷却浴を取り去り、反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、シス生成物及びトランス生成物の混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサンから５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、上Ｒｆシス異性体及び下Ｒｆトランス異性体を得た。
【０５９５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２６６。
【０５９６】
工程３
シス３−ヒドロキシ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
クロロホルム（２００ｍＬ）中の、上記の工程２からの３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルジオール（７．６５ｇ）の溶液を、ピリジン（２．６ｍＬ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（６．０５ｇ）で処理し、この反応混合物を６０℃に１８時間加熱した。追加のピリジン（０．８５ｍＬ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を、冷却した反応物に添加し、更に２４時間加熱を続けた。この反応混合物を室温にまで冷却し、１０％クエン酸水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーの後で、シス３−ヒドロキシ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０５９７】
工程４
シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
上記の工程３からのシス３−ヒドロキシ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６．８０ｇ）の溶液をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムアジド（３．１６ｇ）で処理した。次いで、この反応混合物を５０℃に４８時間加熱し、室温に冷却し、希重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、アジドを得、これをＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１４．０７ｇ）及び水（３．２５ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、揮発物質を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭから８０／２０／２ＤＣＭ  ＭｅＯＨ  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを油として得た。
【０５９８】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２６５。
【０５９９】
工程４
３−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（上記工程３）及び４−ヒドロキシ安息香酸から、実施例１、工程２に記載したようにして製造した。
【０６００】
実施例１９８
３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミドを、３−（２−アミノメチル）ピリジン及び４−ヒドロキシ安息香酸から、実施例１、工程２に記載したようにして製造した。
【０６０１】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２２９。
【０６０２】
工程２
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
【０６０３】
【化９】
2004537526.tif 000055
【０６０４】
酢酸（１３５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（２．０ｇ、０．００８８モル）の溶液に、酸化白金（２００ｍｇ）を添加し、この混合物を水素下で３時間攪拌した。この反応物を濾過し、真空中で濃縮して、油を得た。
【０６０５】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２３５。
【０６０６】
工程３
３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（１３５ｍｇ、０．５８０ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン（１００μＬ）及びＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンアミド（１４４ｍｇ、０．５８０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。この反応物を真空中で濃縮し、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをフォームとして得た。
【０６０７】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６９。
【０６０８】
実施例１９９
３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
１，４−ジベンジル−２−クロロメチル−ピペラジン
上記の化合物を、Ｂｉｈａｎ，Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４２巻、第１５８７−１６０３頁（１９９９年）に記載された手順に従って製造した。
【０６０９】
工程２
２−アジドメチル−１，４−ジベンジル−ピペラジン
窒素下のジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中の１，４−ジベンジル−２−クロロメチル−ピペラジン（８．８ｇ、０．０２８モル）の溶液に、ナトリウムアジド（５．５ｇ）を添加し、この反応物を５０℃で１８時間攪拌した。この反応物を冷却し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１０％重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油にまで濃縮した。
【０６１０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２２。
【０６１１】
工程３
Ｃ−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）メチルアミン
ＴＨＦ（９０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２−アジドメチル−１，４−ジベンジル−ピペラジン（９．０ｇ、０．０２８モル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２２．３ｇ、０．０８５モル）を添加し、この混合物を１８時間攪拌した。この反応物を油にまで濃縮し、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。酸性水層を０℃に冷却し、ｐＨを３Ｎ水酸化ナトリウムで８．５に調節した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油にまで濃縮した。
【０６１２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２９６。
【０６１３】
工程４
Ｎ−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミドを、Ｃ−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）メチルアミン及び４−ヒドロキシ安息香酸から、実施例１、工程２に記載したようにして製造した。
【０６１４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：４１６。
【０６１５】
工程５
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペラジン−２−イルメチル−ベンズアミド
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペラジン−２−イルメチル−ベンズアミドを、実施例１９８、工程２に記載した手順に従って、エタノール／１２Ｎ  ＨＣｌ中で５０℃で５時間、触媒として１０％パラジウム／炭素を使用して製造した。
【０６１６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：２３６。
【０６１７】
工程６
３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、実施例１９８、工程３に記載した手順に従って製造した。反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、続いて濃縮し、９５／５／１から９０／１０／２（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを固体として得た。
【０６１８】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７０。
【０６１９】
実施例２００
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−フェニル−プロピオニル）ピペラジン−２−イルメチル］ベンズアミド
標題化合物を、実施例１、工程２に記載したものと同様の方法で、４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペラジン−２−イルメチル−ベンズアミド及び４−ヒドロキシ安息香酸から製造した。
【０６２０】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３６８。
【０６２１】
実施例２０１
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−フェニル−プロピル）ピペラジン−２−イルメチル］ベンズアミド
標題化合物を、実施例１４８、工程１に記載したものと同様の方法で、４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペラジン−２−イルメチル−ベンズアミド及びプロピオンアルデヒドから、溶媒としてのジクロロエタン中で製造した。
【０６２２】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５４。
【０６２３】
実施例２０２
２−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル
工程１
Ｎ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミドを、Ｃ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）メチルアミン（Ｓ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３３巻、第１４０６頁（１９９０年））から、実施例１、工程２に記載した手順と同様にして製造した。
【０６２４】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３２７。
【０６２５】
工程２
Ｎ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（上記の工程１）（３２０ｍｇ）の溶液を、エタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、１気圧で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）上で１８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させて、固体を得た。この物質の一部（２１ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２７ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌し、１滴の水を添加し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル化合物を得た。
【０６２６】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３７１。
【０６２７】
実施例２０３
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−フェニル−プロピル）モルホリン−２−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例２０２、工程１）（５５ｍｇ）の溶液を、酢酸（３ｍＬ）中に溶解させ、１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）上で１８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、酢酸で洗浄し、濾液を蒸発させて、油を得た。この油の一部（２１ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、フェニルプロピオンアルデヒド（２４ｍｇ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（２５ｍｇ）で処理した。得られた反応物を１５分間攪拌し、組成反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−フェニル−プロピル）モルホリン−２−イルメチル］ベンズアミド化合物を得た。
【０６２８】
Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋１）：３５５。
【国際公開パンフレット】
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2004537526.tif 000238
2004537526.tif 000239
2004537526.tif 000240
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004537526.tif 000241
【国際調査報告】
2004537526.tif 000242