(57)【要約】本発明は、治療を必要とする患者における急性痛の鎮痛作用の速やかな発現を達成する方法において、有効鎮痛量の（ａ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む単位製剤（又は経口剤形）を経口投与する方法である。好ましくは、単位製剤は、（ａ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を、それぞれオキシコドン塩酸塩とイブプロフェンのモル当量の重量に対して約１：２０から約１：１００、より好ましくは約１：４０から約１：８０までの重量比で含む。好ましくは、部分的又は完全な鎮痛作用を３０分以内にもたらすのに有効なオキシコドンとイブプロフェンの量が投与される。より好ましくは、その量は部分的又は完全な鎮痛作用を２５分以内にもたらすのに十分である。オキシコドンとイブプロフェンの双方を含む経口剤形の投与により、何れの活性剤を単独で投与した場合よりも速い鎮痛作用の発現がもたらされることが見出された。更に、鎮痛作用の速やかな発現は、オキシコドンとイブプロフェンを別個の経口剤形で投与（つまり、オキシコドンを含む第一剤形とイブプロフェンを含む第二剤形の投与）するのではなく、双方の活性成分を含む単一の剤形の投与に少なくとも部分的には起因しているものであろう。本発明の方法は、限定されないが、中程度の及び／又は激しい急性術後疼痛（例えば歯の手術から生じるもの）を含む、急性術後疼痛を治療するのに特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者における急性痛を治療する方法において、有効量のオキシコドンとイブプロフェンを一経口剤形で少なくとも一日に一回経口投与し、部分的又は完全な鎮痛作用を３０分以内にもたらすことを含み、上記剤形が、オキシコドンとその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される第一剤とイブプロフェンとその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される第二剤とを、それぞれオキシコドン塩酸塩とイブプロフェンのモル当量の重量に対して約１：２０から約１：１００の範囲内の重量比で含む方法。
【請求項２】
急性痛が急性術後疼痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
経口剤形が、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量に対して約５ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量に対して約４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
経口剤形が錠剤又はカプセルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
経口剤形が、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量に対して約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量に対して約４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
経口剤形が錠剤又はカプセルである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者における急性痛を治療する方法において、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量に対して約５から約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量に対して約３５０から約５００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口剤形を経口投与する方法。
【請求項８】
経口剤形が、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量に対して約５ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量に対して約４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
オキシコドンとその薬学的に許容可能な塩の少なくとも９５重量％が、絶食状態疑似腸液に１５分後に経口剤形から放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
経口剤形の経口投与後１．５時間以内にイブプロフェンの最大血漿中濃度に達する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
麻酔後の患者が経験する急性術後疼痛における鎮痛作用の発現を促進する方法において、（ａ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩を、それぞれオキシコドン塩酸塩とイブプロフェンのモル当量の重量に対して約２０：１から約１００：１の範囲内の重量比で含む経口剤形を患者に投与することを含み、上記剤形中のオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩の量が、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量に対して約５ｍｇと約１０ｍｇの範囲内にある方法。
【請求項１２】
（ａ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｂ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｃ）シリカ化微結晶性セルロース
を含有する単位剤形。
【請求項１３】
（ａ）オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量に対して約０．７から約１．７重量％のオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｂ）イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量に対して約６４から約７７重量％のイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｃ）直接圧縮された単位剤形の１００重量％に対して約１５から約２２重量％のシリカ化微結晶性セルロース
を含む、請求項１２に記載の直接圧縮単位剤形。
【請求項１４】
錠剤が１２−１８ｋｐの硬度を有する、請求項１３に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
この出願は、２００２年１１月２９日出願の米国仮特許出願第６０／４２９９４４号、２００３年３月７日出願の米国仮特許出願第６０／４５３０４４号、及び２００３年９月２６日出願の米国仮特許出願第６０／５０６６３２号に基づく利益を主張し、これらの全てを出典明示によりここに取り込む。
【０００２】
発明の分野
本発明は、イブプロフェンとオキシコドンを含有する組成物を投与し、鎮痛作用の速やかな発現を達成することにより、急性痛（例えば急性術後疼痛）を治療する方法に関する。
【０００３】
発明の背景
経口鎮痛薬、例えばイブプロフェン（米国特許第３２２８８３１号及び３３８５８８６号）及び麻薬性鎮痛薬（例えばオキシコドン）は数十年前から知られている。しかし、麻薬性鎮痛薬は常習性になり、非経口投与により乱用される場合がある。そのため、鎮痛作用を得るために必要な麻薬性鎮痛薬の投薬量を減少させる研究がなされている。例えば、米国特許第４５６９９３７号は相乗的有効量のオキシコドンとイブプロフェンを含む鎮痛薬組成物を開示している。
【０００４】
経口鎮痛薬は、典型的には、速やかな鎮痛が主要目的である場合には、中程度の及び激しい急性痛には投与されない。Basics of Anesthesia, 第４版, R.K. Stoelting及びR.D. Miller (2000), p428にあるように、
「鎮痛薬の経口投与は、主に滴定可能性の欠如とピーク効果までの長い時間のために、中程度ないしは激しい急性術後疼痛への対応には最適であるとは思われない。伝統的には、術後患者は、鎮痛レベルの迅速な調節の必要性がないと思われる程度まで痛みが消えた場合には［非経口鎮痛薬から］経口鎮痛薬（アスピリン、アセトアミノフェニン、ＮＳＡＩＤ）に切り替えられる。・・・中程度ないしは激しい急性術後疼痛の治療に効果がある経口鎮痛薬に対する必要性が増している。」
【０００５】
Cooper等, Clinical Pharmacology & Therapeutics, PII-9 (Feb 1993)は、（１）５ｍｇのオキシコドンカプセルと２ｘ２００ｍｇのイブプロフェンカプセル、（２）２ｘ２００ｍｇのイブプロフェンカプセルとプラセボカプセル、又は（３）３のプラセボカプセルが埋伏歯の外科切除のための痛みを有する患者に投与された臨床試験結果を報告している。またDionne, J. Oral Maxillofac Surg., 57:673-678 (1999)を参照のこと。
【０００６】
速やかな鎮痛作用をもたらす経口鎮痛薬が必要とされている。
【０００７】
発明の概要
本発明は、治療を必要とする患者における急性痛の鎮痛作用の速やかな発現を達成する方法において、有効量の（ａ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む単位製剤（又は経口剤形）を経口投与する方法である。好ましくは、単位製剤は、（ａ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を、約１：２０（それぞれオキシコドン塩酸塩とイブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量に対して）から約１：１００、より好ましくは約１：４０から約１：８０までの重量比で含む。好ましくは、部分的又は完全な鎮痛作用を３０分以内にもたらすのに有効なオキシコドンとイブプロフェンの量が投与される。より好ましくは、その量は部分的又は完全な鎮痛作用を２５分以内にもたらすのに十分である。オキシコドンとイブプロフェンの双方を含む経口剤形の投与により、何れの活性剤を単独で投与した場合よりも速い鎮痛作用の発現がもたらされることが見出された。更に、鎮痛作用の速やかな発現は、オキシコドンとイブプロフェンを別個の経口剤形で投与（つまり、オキシコドンを含む第一剤形とイブプロフェンを含む第二剤形の投与）するのではなく、双方の活性成分を含む単一の剤形の投与に少なくとも部分的には起因しているものであろう。本発明の方法は、限定されないが、中程度の及び／又は激しい急性術後疼痛（例えば歯の手術から生じるもの）を含む、急性術後疼痛を治療するのに特に有用である。
【０００８】
好適な一実施態様によれば、経口剤形は、（それぞれオキシコドン塩酸塩とイブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量に対して）約５ｍｇから約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、約３５０から約５００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。例えば、経口剤形は、約５ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばオキシコドンＨＣｌ）と約４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。他の例は、約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばオキシコドンＨＣｌ）と約４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口剤形である。
【０００９】
本発明はまた治療を必要とする患者における急性痛を治療する方法において、約５から約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、約３５０から約５００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口剤形を経口投与する方法を提供する。好適な実施態様では、経口剤形は約５から約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばオキシコドンＨＣｌ）と、約４００ｍｇのイブプロフェンを含む。
【００１０】
更に他の実施態様は、（ａ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばオキシコドンＨＣｌ）を２０：１から１００：１の範囲内の重量比で含む経口剤形を患者に投与することを含む、麻酔後の患者が経験する急性術後疼痛における鎮痛作用の発現を促進する方法である。好ましくは、重量比は約４０：１から約８０：１の範囲である。経口剤形は約５から約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。「麻酔後」という用語は、麻酔が部分的に又は完全に消えるかなくなった後の痛みを被っている過去に麻酔がされた患者を意味する。
【００１１】
意外にも、本発明による急性痛の治療方法、つまりそのような痛みを被っている患者へのオキシコドンとイブプロフェンを含む単位剤形の投与は、何れかの成分を単独で投与するよりも鎮痛作用が統計的に有意に速やかな発現をもたらす。単一の剤形は異なった（より速やかな）イブプロフェン薬物動態学的性状を有することが示されており、これは鎮痛作用の有意に速やかな発動と一致している。単位剤形で最大イブプロフェン血漿中濃度が二つの剤形の組み合わせと比較して早く達成されている図４及び実施例８を参照のこと。更に、単一剤形は、より速やかなオキシコドン溶解速度を有しており、オキシコドンのより迅速な吸収が達成されることが示された。図１２及び１３（３０−６０分）及び実施例１０を参照のこと。
【００１２】
本発明の単位剤形はまたこの鎮痛薬の投与に伴う副作用の妨害増加なしに剤形中に多くの量のイブプロフェンを使用することが可能になる。
【００１３】
更に他の実施態様は、（ａ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｃ）抗ピッキング有効量のシリカ化微結晶性セルロースを含む単位剤形である。単位剤形は直接圧縮法又は湿式造粒法によって調製することができる。錠剤は好ましくは約１２から約１８ｋｐの硬度を有する。
【００１４】
本発明の好適な直接圧縮単位剤形は（ａ）（オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量に対して）約０．７から約１．７重量％のオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）（イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量に対して）約６４から約７７重量％のイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｃ）直接圧縮された単位剤形の１００重量％に対して、約１５から約２２重量％のシリカ化微結晶性セルロースを含む。
【００１５】
発明の詳細な記載
ここで使用される「約」という用語は、与えられた値の１０％以内、好ましくは５％以内、より好ましくは与えられた値の１％以内を意味する。あるいは、「約」という用語は、値がその種類の値に対する科学的に許容可能な誤差範囲内に入り得ることを意味し、利用可能なツールが与えられた場合に測定が如何なる質になるかに依存する。
【００１６】
オキシコドンとその薬学的に許容可能な塩に対して特定された重量及び重量比は全てオキシコドン塩酸塩のモル当量の重量に基づく。
【００１７】
イブプロフェンとその薬学的に許容可能な塩に対して特定された重量及び重量比は全てイブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量に基づく。
【００１８】
「急性痛」という用語は、短い時間、典型的には一ヶ月より短い間、続くか続くことが予想される痛みを意味する。「急性痛」という用語には、限定されるものではないが、中程度の、激しい、及び中程度から激しい急性痛が含まれる。
【００１９】
「急性術後疼痛」という用語は手術（例えば歯科手術（例えば臼歯の抜歯、特に第３大臼歯の抜歯））から生じる急性疼痛を意味する。急性術後疼痛は組織損傷、内臓膨満、又は疾病に対する生理的応答である。
【００２０】
ここで使用する「患者」という用語は哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
【００２１】
「薬学的に許容可能な」という語句は、哺乳動物に投与されたときに、生理学的に耐えられ、典型的にはアレルギー性又は同様な有害な反応、例えば異常亢進、目まい等を生じない添加剤又は組成物を意味する。
【００２２】
「治療」及び「治療する」という用語は痛みを低減させ又は軽減することを意味する。
【００２３】
ここで用いられる「有効鎮痛量」及び「有効量」という用語は、痛みを治療するために哺乳動物に投与されると痛みを治療するのに十分なオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩及びイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩の量を意味する。「有効鎮痛量」は痛みの重症度及び治療される哺乳動物に依存して変わりうる。好ましくは、投与されるオキシコドン及びイブプロフェンの量は投与３０分以内に部分的な又は完全な鎮痛をもたらすのに有効なものである。より好ましくは、その量は投与２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８又は２９分以内に部分的な又は完全な鎮痛をもたらすのに十分なものである。
【００２４】
オキシコドンの薬学的に許容可能な塩には、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩及びパモン酸塩が含まれる。オキシコドンの好適な薬学的に許容可能な塩はオキシコドン塩酸塩である。
【００２５】
イブプロフェンは、任意の形態であってもよく、イブプロフェンＵＳＰ９０％（ＤＣＩ-９０）を含む。イブプロフェンの薬学的に許容可能な塩には、限定されるものではないが、アルミニウム、カルシウム、カリウム、及びナトリウムのイブプロフェン塩が含まれる。
【００２６】
毎日投与される本発明の剤形中のオキシコドンの量は、好ましくは、体重１キログラム当たり約０．０２５又は０．０５から約７．５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲である。毎日投与される組成物中のイブプロフェンの量は、好ましくは、体重１キログラム当たり約５から約１２０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲である。
【００２７】
好ましくは、オキシコドン及びその薬学的に許容可能な塩の少なくとも９５重量％が１５分後に経口剤形からＦａＳＳＩＦ中に放出される。イブプロフェンの最大血漿中濃度に好ましくは経口剤形投与後１．５時間以内に達する。
【００２８】
好適な実施態様では、経口剤形は約５から約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と約４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。例えば、経口剤形は約５又は約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばオキシコドンＨＣｌ）と４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含みうる。そのような経口剤は好ましくは毎日１から５回、より好ましくは毎日１から４回、患者に投与される。一実施態様によれば、そのような経口剤は１週間まで患者に投与される。
【００２９】
経口剤形は錠剤、丸薬、カプセル剤、カプレット剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、シロップ又は懸濁剤でありうる。経口剤形は好ましくは固形剤、例えば錠剤、丸薬、カプレット剤又はカプセル剤である。固形剤形は薬学的に許容可能な添加剤、例えば賦形剤、担体、希釈剤、安定剤、可塑剤、結合剤（バインダー）、流動促進剤（glidants）、崩壊剤、充填剤（bulking agents）、滑沢剤、可塑剤、着色料、皮膜形成剤（例えばOpadry White 及びOpadry II White）、香料添加剤、保存料、投与媒体（ビヒクル）、及び上記のものの任意のものの任意の組み合わせを含みうる。好ましくは、これら添加剤は薬学的に許容可能な添加剤、例えば出典明示によりここに取り込まれるRemington, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R.編, 19版, 1995, Mack Pub. Co.)に記載されているものである。
【００３０】
イブプロフェンとオキシコドン塩酸塩を含む錠剤が調製すると、それらはピッキング(picking)の欠陥を示した。例えば以下の実施例２Ａを参照のこと。特に、ロゴ及びデボス加工製品表示がピッキングされ読み取ることが難しくなり美的に満足できないものとなった。「ピッキング」という用語は、錠剤表面からの材料（例えばフィルム断片）の除去と他の物体（例えば他の錠剤又はパンチングマシーン）の表面へのその付着を意味する。Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 3, H. A. Lieberman及びL. Lachman編, Marcel Dekker, Inc. (1982)の１０１及び２７２頁を参照のこと。ピッキングは例えば錠剤が圧縮され又は転がった場合に起こりうる。除去される材料には、錠剤の表面に現れることが意図されているロゴ、モノグラム、レタリング、番号が含まれうる。
【００３１】
錠剤が直接圧縮法によって調製されたか湿式造粒法によって調製されたかに拘わらず、錠剤にシリカ化微結晶性セルロースを含ませるとピッキングの欠陥を取り除くことができることが意外にも見出された。そのため、より高価な印字技術がピッキング欠陥を防止するために必要となることはない。しかしながら、シリカ化微結晶性セルロースではなく、微結晶性セルロースとコロイド状二酸化ケイ素の混合物の配合ではピッキング欠陥を取り除けなかった。またシリカ化微結晶性セルロースは製剤の直接圧縮性を全く喪失させることはなく、又は投与時のイブプロフェン又はオキシコドン塩酸塩の放出を遅延させることはないことが見出された。
【００３２】
「抗ピッキング有効量」という用語は、ピッキング欠陥を実質的に排除するのに十分な量を意味する。好ましくは、錠剤は、それらが（１）ＡＮＳＩ／ＡＳＱＣ基準に従う許容可能な品質限界(Acceptable Quality Limits(AQL))に合致し、及び／又は（２）有意なデボス又はロゴ欠陥を示さないのに十分な量を含む。好ましくは、ＡＮＳＩ／ＡＳＱＣ基準に従うＡＱＬに合致しない錠剤数は製造される錠剤の１％又は０．１％未満である。
【００３３】
シリカ化微結晶性セルロースは充填剤及び流動促進剤として作用する。「シリカ化微結晶性セルロース」という用語は、微結晶性セルロースの重量で、約０．１から約２０重量％の二酸化ケイ素と同時加工された微結晶性セルロースの粒状凝集体を意味する。粒状凝集体中の微結晶性セルロースと二酸化ケイ素は互いに密接に結合している。シリカ化微結晶性セルロースの二酸化ケイ素部分は、好ましくは約１ｎｍから約１００μｍの平均一次粒径を有する二酸化ケイ素から誘導される。一実施態様では、二酸化ケイ素の平均一次粒径は約５ｎｍから約４０又は５０μｍの範囲である。「一次粒径」とは凝集していない場合の粒子の径を意味する。
【００３４】
二酸化ケイ素は約１０ｍ２／ｇから約５００ｍ２／ｇ、約５０ｍ２／ｇから約５００ｍ２／ｇ、又は約１７５ｍ２／ｇから約３５０ｍ２／ｇの表面積を持ちうる。
【００３５】
一実施態様では、シリカ化微結晶性セルロースは、微結晶性セルロースの全１００重量％に対して、約０．５重量％から約１０重量％の二酸化ケイ素を含む。他の実施態様では、シリカ化微結晶性セルロースは、微結晶性セルロースの全１００重量％に対して、約１．２５重量％から約５重量％の二酸化ケイ素を含む。
【００３６】
一実施態様では、シリカ化微結晶性セルロースの含水量は約０．５から約２．５ＬＯＤ（乾燥減量）、約０．５から約１．８ＬＯＤ、約０．５から約１．５％ＬＯＤ、又は約０．８から約１．２％ＬＯＤの範囲である。
【００３７】
好適なシリカ化微結晶性セルロースには、限定されるものではないが、全てを出典明示によりここに取り込む米国特許第５７２５８８４号、第６１０３２１９号及び第６４７１９９４号に記載されているもの、及びプロソルブ(Prosolv)ＳＭＣＣ９０（ニュージャージ州パターソンのペンウエスト・ファーマシュウティカルズ社から入手可能なコロイド状二酸化ケイ素ＮＦと微結晶性セルロースＮＦの混合物である）が含まれる。
【００３８】
好適な結合剤には、限定されるものではないが、デンプン、ゼラチン、糖（ショ糖、糖蜜及び乳糖）、天然及び合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びロウ）が含まれる。
【００３９】
好適な流動促進剤には、限定されるものではないが、タルク及び二酸化ケイ素（例えばコロイド状二酸化ケイ素）が含まれる。
【００４０】
好適な崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、クレー、セルロース（例えば、精製セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、アルギン酸塩、プレゼラチン化コーンスターチ、及びガム（例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン及びトラガカントガム）が含まれる。好適な崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００４１】
好適な充填剤には、限定されるものではないが、デンプン（例えばコーンスターチ）、微結晶性セルロース、乳糖（例えばラクトース一水和物）、ショ糖、デキストロース、マンニトール、リン酸カルシウム及びリン酸二カルシウムが含まれる。
【００４２】
好適な滑沢剤には、限定されるものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム）、タルク、フマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水添された綿の実、及びヒマシ油が含まれる。
【００４３】
好適な錠剤製剤には以下の表に示すものが含まれる。
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【００４４】
固形剤形は、例えば湿式又は乾式造粒法によって、イブプロフェンとオキシコドンを薬学的に許容可能な担体と任意の他の所望添加剤と混合することによって調製することができる。混合物は、典型的には、オキシコドン、イブプロフェン、担体、及び任意の他の所望添加剤の均質な混合物が形成されるまで、つまり活性剤が混合物全体にわたって均一に分散されるまで、混合される。混合物は、例えば出典明示によりここに取り込まれるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, H. Liebermand及びL. Lachman, 1982に記載されたものを含む当該分野で知られている任意の方法（例えば直接圧縮法及び湿式造粒法）によって錠剤にすることができる。
【００４５】
経口剤形は好ましくは「即放性」剤形として処方される。経口剤形はまた「徐放」剤形として処方することもできる。「制御」、「持続」、「長期」又は「時間放出」剤形は、活性剤が、消化管に入った後又は胃液に接触した際に直ぐに分散されるのではなく、一般的には分、時間又は日数のオーダーで、典型的には約６０分から約３日の範囲である所定の時間にわたって確かめることができ操作することができる速度で送達ビヒクルから放出されるときに生じる活性剤送達のタイプを記述する等価な用語である。制御放出速度は複数の因子の関数として変化しうる。制御放出の送達速度に影響を及ぼす因子には、粒径、組成、多孔性、電荷構造、送達ビヒクルと活性成分の水和度、環境（送達ビヒクルの内部か外部の何れか）の酸度、及び生理環境中、つまり消化管に沿った特定の位置での活性剤の溶解度が含まれる。制御放出形態の溶解試験の典型的なパラメータは米国薬局方基準＜７２４＞に見出される。
【実施例】
【００４６】
次の実施例は本発明を限定しないで例証するものである。特に別の定義を示さない限り、部及びパーセントの全ては重量基準である。
【００４７】
実施例１
オキシコドン／イブプロフェン錠剤の調製
イブプロフェン９０％（ＤＣＩ-９０）（４５４．５４ｍｇ／錠剤、４００ｍｇ／錠剤イブプロフェンに等価）、オキシコドン塩酸塩（５．１７ｍｇ／錠剤、５．００ｍｇ／錠剤オキシコドン塩酸塩に等価）及びポビドンＵＳＰ（ニュージャージ州ウェインのインターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ・コーポレーションのプラスドン(Plasdone)Ｋ-３０として入手可能）（４．５５ｍｇ／錠剤）を５分間混合した。成分を精製水で粒状にした。湿った顆粒を乾燥させた後、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ（２．３０ｍｇ／錠剤）、微結晶性セルロースＮＦ（１９９．８４ｍｇ／錠剤）及びステアリン酸ＮＦ（１３．６０ｍｇ／錠剤）を添加した。混合物を圧縮し、錠剤に水性コーティング濃縮物（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ処方番号ＹＳＩ-７０８５又はＹＳＩ-７４１１、ペンシルベニア州ウエストポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎ）（２７．００ｍｇ／錠剤）をコーティングした。
【００４８】
実施例２
イブプロフェンＵＳＰ９０％（ＤＣＩ-９０）（４４４．４０ｍｇ／錠剤、４００ｍｇ／錠剤イブプロフェンに等価）、オキシコドン塩酸塩ＵＳＰ（５．１０ｍｇ／錠剤）及びポビドンＵＳＰ（４．５０ｍｇ／錠剤）を高剪断造粒機で混合した。成分を精製水で粒状にし、湿った塊を流動床乾燥機を使用して乾燥させた。乾燥した顆粒を挽き、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ（２．８０ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウムＮＦ（２２．８０ｍｇ／錠剤）、微結晶性セルロースＮＦ（４０．９０ｍｇ／錠剤）、ラクトース一水和物ＮＦ（４１．４０ｍｇ／錠剤）、ステアリン酸ＮＦ（１３．６０ｍｇ／錠剤）及びステアリン酸カルシウムＮＦの一部（７．５０ｍｇ／錠剤）と共にツインシェルブレンダーで３５分間混合した。ステアリン酸カルシウムＮＦの残りの部分をブレンダーに添加し、更に５分混合した。混合物をロータリー錠剤プレスを使用して圧縮した。ついで、穴あきコーティングパンを用いて錠剤にOpadry White（１７．５０ｍｇ／錠剤）をコーティングした。
【００４９】
実施例２Ａ
Opadry Whiteコーティングをしないで実施例２の手順に従って錠剤を調製した。全ての材料を一緒にし、それらを２０ｒｐｍで回転する１０-ｆｔ３のブレンダーで４０分混合した。ついで、混合物をロータリー錠剤プレスで圧縮した。圧縮操作後殆ど直ぐにスティッキングを観察した。１０分後、錠剤の外観は許容できないものと思われ、圧縮を終了した。
【００５０】
実施例３
イブプロフェンＵＳＰ９０％（ＤＣＩ-９０）（２２２．２２ｍｇ／錠剤、２００ｍｇ／錠剤イブプロフェンに等価）、オキシコドン塩酸塩ＵＳＰ（５．１０ｍｇ／錠剤）及びポビドンＵＳＰ（２．２５ｍｇ／錠剤）を高剪断造粒機で混合した。成分を精製水で粒状にし、湿った塊を流動床乾燥機を使用して乾燥させた。乾燥した顆粒を挽き、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ（１．４０ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウムＮＦ（１１．４０ｍｇ／錠剤）、微結晶性セルロースＮＦ（２８．４５ｍｇ／錠剤）、ラクトース一水和物ＮＦ（２８．６３ｍｇ／錠剤）、ステアリン酸ＮＦ（６．８０ｍｇ／錠剤）及びステアリン酸カルシウムＮＦの一部（３．７５ｍｇ／錠剤）と共にツインシェルブレンダーで３５分間混合した。ステアリン酸カルシウムの残りの部分をブレンダーに添加し、更に５分混合した。混合物をロータリー錠剤プレスを使用して圧縮した。ついで、穴あきコーティングパンを用いて錠剤にOpadry White（９．３０ｍｇ／錠剤）をコーティングした。
【００５１】
実施例４
イブプロフェンＵＳＰ９０％（ＤＣＩ-９０）（４４４．４０ｍｇ／錠剤、４００ｍｇ／錠剤イブプロフェンに等価）、オキシコドン塩酸塩ＵＳＰ（５．１０ｍｇ／錠剤）及びポビドンＵＳＰ（４．５０ｍｇ／錠剤）を高剪断造粒機で混合した。成分を精製水で粒状にし、湿った塊を流動床乾燥機を使用して乾燥させた。乾燥した顆粒を挽き、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ（２．８０ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウムＮＦ（２２．８０ｍｇ／錠剤）、微結晶性セルロースＮＦ（４０．９０ｍｇ／錠剤）、ラクトース一水和物ＮＦ（４１．００ｍｇ／錠剤）、ステアリン酸ＮＦ（１３．６０ｍｇ／錠剤）及びステアリン酸カルシウムＮＦｌｏｔの一部（７．５０ｍｇ／錠剤）と共にツインシェルブレンダーで３５分間混合した。ステアリン酸カルシウムの残りの部分をブレンダーに添加し、更に５分混合した。混合物をロータリー錠剤プレスを使用して圧縮した。ついで、穴あきコーティングパンを用いて錠剤にOpadry II White（１７．５０ｍｇ／錠剤）をコーティングした。
【００５２】
実施例４Ａ
１０．２ｍｇ／錠剤のオキシコドン塩酸塩ＵＳＰ、２２．８ｍｇ／錠剤のデンプングリコール酸ナトリウムＮＦ及び３５．８ｍｇ／錠剤の微結晶性セルロースＮＦを用いて実施例４の手順を繰り返した。
【００５３】
実施例５
プロソルブ(Prosolv)ＳＭＣＣ９０（ニュージャージ州パターソンのペンウエスト・ファーマシュウティカルズ社から入手可能なコロイド状二酸化ケイ素ＮＦと微結晶性セルロースＮＦの混合物である）（１０４．２ｍｇ／錠剤）とオキシコドン塩酸塩ＵＳＰ（５．０ｍｇ／錠剤）をツインシェルブレンダーで１０分間混合した。イブプロフェンＵＳＰ９０％（ＤＣＩ-９０）（全４５０．０ｍｇ／錠剤）の一部（およそ２５％又は１１２．５ｍｇ／錠剤）を添加し、１０分間混合した。ステアリン酸ＮＦ（１３．６ｍｇ／錠剤）、ステアリン酸カルシウムＮＦ（４．５ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウムＮＦ（２２．７ｍｇ／錠剤）、及び残りのイブプロフェンＵＳＰ９０％（およそ３３７．５ｍｇ／錠剤）をブレンダーに添加し、４０分混合した。混合物をロータリー錠剤プレスを使用して圧縮した。ついで、穴あきコーティングパンを用いて錠剤にOpadry II White（１８．０ｍｇ／錠剤）をコーティングした。
【００５４】
実施例６
１０．０ｍｇ／錠剤のオキシコドン塩酸塩ＵＳＰと９９．２ｍｇ／錠剤のプロソルブＳＭＣＣ９０で実施例５の手順を繰り返した。
【００５５】
実施例７
オキシコドンＨＣｌとイブプロフェンを含む単位製剤の鎮痛効果を評価するために次の二種の臨床試験を実施した。
【００５６】
試験１
４９８名の患者に対して無作為に二重盲検プラセボ対照及びアクティブ対照、多施設パラレル試験を実施した。少なくとも２つの同側骨埋伏智歯の外科切除後の中程度から激しい痛みを持つ患者にオキシコドンＨＣｌ／イブプロフェン５／４００ｍｇの組み合わせ（単一錠剤として）（実施例４に記載のようにして調製）、５ｍｇオキシコドンＨＣｌ、４００ｍｇイブプロフェン、又はプラセボの単一用量を与えた。全鎮痛及び痛み強度差の合計の一次効能パラメータを投薬後６時間の間、評価した。
【００５７】
５ｍｇオキシコドンＨＣｌ／４００ｍｇイブプロフェンの錠剤（２１．４分）は、４００ｍｇイブプロフェン（２９．７分）（Ｐ＜０．０１）又は５ｍｇオキシコドンＨＣｌ（＞３６０分）（Ｐ＜０．００１）と比較して鎮痛作用の早期の発現を生じさせた。オキシコドンＨＣｌ／イブプロフェン錠剤は鎮痛作用の発現についてイブプロフェン単独の場合よりも２８％早い中央時間を有していた（２１．４対２９．７分）。
【００５８】
試験２
マルチサイト二重盲検パラレルグループ試験において、少なくとも２つの同側骨埋伏智歯の外科切除後の中程度から激しい痛みを持つ患者に無作為にオキシコドンＨＣｌ／イブプロフェン５／４００ｍｇ（単一錠剤）（ｎ＝１７１）（実施例４に記載のようにして調製）、オキシコドンＨＣｌ／イブプロフェン１０／４００ｍｇ（単一錠剤）（実施例４Ａに記載のようにして調製）（ｎ＝１６９）、４００ｍｇイブプロフェン（ｎ＝１７１）、５ｍｇオキシコドンＨＣｌ（ｎ＝５７）、１０ｍｇオキシコドンＨＣｌ（ｎ＝５７）、及びプラセボ（ｎ＝５７）の単一用量を与え、投薬後６時間の間、評価した。５ｍｇオキシコドンＨＣｌ／４００ｍｇイブプロフェン、１０ｍｇオキシコドンＨＣｌ／４００ｍｇイブプロフェン、４００ｍｇイブプロフェン、５ｍｇオキシコドンＨＣｌ及び１０ｍｇオキシコドンＨＣｌに対する鎮痛作用の発現の中間時間はそれぞれ２５．４、２２．５、２８．０、６７．３及び６３．４分であった。
【００５９】
これらの二通りの試験の結果をプールした。図１−３は、５ｍｇオキシコドン／４００ｍｇイブプロフェン、４００ｍｇイブプロフェン、５ｍｇオキシコドンＨＣｌ、及びプラセボに対してのプールデータについてそれぞれ６時間にわたる痛み強度差（ＰＩＤ）、鎮痛（ＰＲ）スコア、及び鎮痛と痛み強度差の組み合わせ（ＰＲＩＤ）を示す。プールした分析では、５ｍｇオキシコドンＨＣｌ／４００ｍｇイブプロフェンに対する鎮痛作用の発現の中央値は２２．９分で、これはイブプロフェン単独の場合（２９．０分）よりも有意に（ｐ＜０．０５）短かった。中央時間はオキシコドン及びプラセボ群に対しては、これらの群の患者が鎮痛作用を受けたのは５０％未満であったので、推定できなかった。
【００６０】
実施例８
健康な男性被験者における無作為２方向交差試験を実施した。被験者はランダムな順で次の処置を受けた：
Ａ．一晩絶食後、２４０ｍＬの水と共に実施例１の方法（５ｍｇオキシコドンＨＣｌと４００ｍｇイブプロフェン）で調製された一錠の錠剤、及び
Ｂ．一晩絶食後、２４０ｍＬの水と共にオキシコドン錠剤（５ｍｇ）１錠と２ｘ２００ｍｇの即時放出メディプレン(登録商標)イブプロフェンカプレット（ニュージャージ州ニューブランズウィックのジョンソン・アンド・ジョンソンから入手可能）。
【００６１】
期間中７日の中止期間があった。
【００６２】
２４名の男性被験者が試験を受けた。被験者全員が試験を完了した。被験者の平均年齢は２５±５歳（範囲、２０−３８歳）であった。
【００６３】
２回の治療剤の投与後、０．０時間（投薬前）及び０．５、１、１．５、２、３、４、６、７、及び１０時間に血液試料を採取した。血液試料を収集し、血漿を、オキシコドン及び全イブプロフェン濃度について分析した。
【００６４】
イブプロフェンとオキシコドンに対する平均血漿中濃度の時間特性を図４及び５にそれぞれ示す。対数変換データを使用する二の片側検定法に基づく、オキシコドンとイブプロフェンに対する平均Ｃｍａｘ、ＡＵＧ０−ｔ、ＡＵＧ０−∞、Ｔｍａｘ、及びＴ１／２（±標準偏差）を表１及び２にそれぞれ示す。
【００６５】
2006515861.tif 000003
2006515861.tif 000004
【００６６】
実施例９
この試験の目的はＣａｃｏ-２細胞単層を通るその透過性特性に対するイブプロフェンとオキシコドン管の潜在的薬物間相互作用の効果を研究することである。５ｍｇのオキシコドン（塩酸塩、この試験に使用したオキシコドンの全質量濃度は、その遊離塩ではなく、塩酸塩の全重量に基づいた）と４００ｍｇのイブプロフェンを含むイブプロフェン／オキシコドンＨＣｌ錠剤を使用した。イブプロフェンに対するオキシコドンの用量比は１：８０（ｗ／ｗ）であった。オキシコドン塩酸塩の分子量は３５１．８７であり、イブプロフェンの分子量は２０６．２８であった；従って、オキシコドン／イブプロフェン（５ｍｇ／４００ｍｇ）のモル比は１：１３６である。文献によれば、オキシコドンの絶対生物学的利用能は８７％と報告されており、イブプロフェンの生物学的利用能は１００％に近いと報告されている。Leow, K.P., Smith, M.T., Williams, B.及びCramond, T., "Single-Dose and Steady State Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Oxycodone in Patients with Cancer", Clin. Pharmacol. Ther., 52: 487-495 (1992); Hall, S.D., Rudy, A.C., Knight, P.M.及びBrater, D.C., "Lack of Presystemic Inversion of (R)- to (S)-Ibuprofen in Humans", Clin Pharmacol. Therap., 53: 393-400 (1993)。Ｃａｃｏ-２細胞単層は経口薬物吸収を予測するための腸粘膜モデルとして使用されている（P. Artursson. Epithelial transport of drugs in cell culture.  I: A model for studying the passive diffusion of drugs over intestinal absorptive (Caco-2) cells. J Pharm Sci. 79:476-482. (1990)）。オキシコドンとイブプロフェンの輸送実験を、Ｃａｃｏ-２細胞単層にわたる基底外側（ＢＬ）方向の先端（ＡＰ）において実施した。
【００６７】
材料
Ｃａｃｏ-２細胞単層を実験室で成長させた。ハンクスバランス塩液バッファー（ＨＢＳＳ）を実験室で調製した。
【００６８】
オキシコドンとイブプロフェンの投与液の調製
０．０２ｍｇ／ｍｌのオキシコドン塩酸塩と０、０．８、１．６又は３．２ｍｇ／ｍｌのイブプロフェンを含む溶液を次のようにして調製した。ＤＭＳＯ中のオキシコドンの一原液（１０ｍｇ／ｍｌ、塩酸塩）を調製した。ＤＭＳＯ中のイブプロフェンの二の原液（１００ｍｇ／ｍｌ及び２００ｍｇ／ｍｌ）を調製した。オキシコドンの溶液（０．０２ｍｇ／ｍｌ、塩酸塩）を、ＨＢＳＳ中に原液を希釈することにより（ｐＨ＝６．８）、作製した。全体で４０及び８０μｌのイブプロフェンＤＭＳＯ原液（１００ｍｇ／ｍｌ）及び８０μｌのイブプロフェンＤＭＳＯ原液（２００ｍｇ／ｍｌイブプロフェン）を５ｍｌのオキシコドン溶液（０．０２ｍｇ／ｍｌ）にそれぞれ移した。投与液中のイブプロフェンの濃度はそれぞれ０、０．８、１．６及び３．２ｍｇ／ｍｌであった。全ての供与側及び受取側溶液中のＤＭＳＯ濃度は１．６％に調節した。
【００６９】
イブプロフェンの溶液（０．２ｍｇ／ｍｌ）を、１０ｍｌのＨＢＳＳ（ｐＨ＝６．８）中にイブプロフェン原液（１０ｍｇ／ｍｌ）２００μｌ移して調製した。０、２．５、５及び１０μｌのオキシコドンＤＭＳＯ原液（１０ｍｇ／ｍｌ）を１０ｍｌの上述のイブプロフェン溶液（２００μｇ／ｍｌ）にそれぞれ移した。これら溶液中のオキシコドン（塩酸塩）の濃度はそれぞれ０、２．５、５及び１０μｇ／ｍｌであり、供与側区画中のＤＭＳＯ濃度は約２％であった。受取側溶液中のＤＭＳＯ濃度は２％に調節した。
【００７０】
実験
１２ウェルのトランスウェル(TRANSWELL(登録商標))システム（マサチューセッツ州ケンブリッジのCostar）でＣａｃｏ-２細胞単層を使用して輸送実験を実施した。全ての実験は水振盪浴中で絶えず混合しながら（６０ｒｐｍ）３７℃で実施した。各挿入物のＡＰ及びＢＬ区画の双方を３７℃ＨＢＳＳ（ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、１５分間インキュベートした。ＨＢＳＳのｐＨ値は供与側（ＡＰ）が６．８、受取側（ＢＬ）溶液が７．４とした。５００μｌの溶液をＡＰ区画に加え、１５００μｌの溶液をＢＬ区画に配した。一定分量（７５０μｌ）を２０分の時間間隔で８０分まで受取側から取り出した。ＨＢＳＳを採取後に受取側に配した。一定分量（５０μｌ）を１０分と８０分で供与側から取り出した。各処理を三組実施した。細胞単層の膜完全性を、細胞単層の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定することにより輸送実験の前後でモニターした。ついで、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。
【００７１】
ＡＰからＢＬへの方向へのＣａｃｏ-２細胞単層にわたるオキシコドン（０．０２ｍｇ／ｍｌ）の輸送を、イブプロフェンの濃度の増加がある場合（０、０．８ｍｇ／ｍｌ、１．６ｍｇ／ｍｌ及び３．２ｍｇ／ｍｌ）とそれがない場合において測定した。イブプロフェンに対するオキシコドンの用量比はそれぞれ０、１：４０、１：８０及び１：１６０（ｗ／ｗ）であった。
【００７２】
ＡＰからＢＬへの方向へのＣａｃｏ-２細胞単層にわたるイブプロフェン（０．２ｍｇ／ｍｌ）の輸送を、オキシコドンの濃度の増加がある場合（０、２．５μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ及び１０μｇ／ｍｌ）とそれがない場合において実施した。イブプロフェンに対するオキシコドンの用量比はそれぞれ０、１：８０、１：４０及び１：２０（ｗ／ｗ）であった。
【００７３】
見かけ透過係数（Ｐａｐｐ）値を、式：
Ｐａｐｐ＝ΔＱ／Δｔ／(Ａ*Ｃ０)        （１）
ここで、ΔＱ／Δｔは受取側液中の質量の線形見かけ速度で、Ａはフイルター／細胞表面積（１ｃｍ２）であり、Ｃ０は試験化合物の初期濃度である。
【００７４】
二つの平均値間でスチューデントの両側ｔ検定を使用して統計解析を実施した。０．０５未満の確率（ｐ＜０．０５）は統計的に有意であると考えた。
【００７５】
結果
以下の表３と図６に示すように、オキシコドンはＣａｃｏ-２細胞単層にわたる５．４２±０．０９ｘ１０−５ｃｍ／ｓのＰａｐｐ値を有していた。０．８ｍｇ／ｍｌのイブプロフェンの存在下で、オキシコドンの透過性は５．６９±０．１４ｘ１０−５ｃｍ／ｓまで増加した。１．６ｍｇ／ｍｌの濃度のイブプロフェンは、効果は有意ではなかったけれども、オキシコドンの透過性を辛うじて増加させたようであった。３．２ｍｇ／ｍｌのイブプロフェンをＨＢＳＳ中で調製した場合、イブプロフェンは沈殿物を生成し、オキシコドンの透過性を５．０５±０．０５ｘ１０−５ｃｍ／ｓまで僅かに減少させた。オキシコドンの一部は輸送媒体から共沈殿し、輸送に利用できるオキシコドンの量が少なくなり、よってオキシコドンの全透過性を減少させるかもしれない。Ｃａｃｏ-２細胞単層の膜完全性を輸送実験の前後でモニターした。細胞単層のＴＥＥＲ値は輸送実験の前で９８０−１００２Ωｃｍ２の範囲であり、値は輸送実験の実施後に変化しなかった。従って、実験で使用したイブプロフェンとオキシコドンはＣａｃｏ-２細胞単層の完全性を損なわなかった。
【００７６】
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【００７７】
イブプロフェン単独は８０分の輸送時間にわたってオキシコドンの全透過性に対して僅かな効果を示したが、Ｃａｃｏ-２細胞単層にわたるオキシコドンの初期輸送速度を有意に増大させた。表４と図７に示されるように、最初の２０分の輸送時間後に、頂端から基底外側区画まで輸送されたオキシコドンの割合は、０．８ｍｇ／ｍｌ及び１．６ｍｇ／ｍｌのイブプロフェンの存在下でそれぞれ１５％から２０％及び１９％まで増加した。３．２ｍｇ／ｍｌの濃度でのイブプロフェンは輸送媒体からのその沈殿のためにオキシコドンの輸送を増加させなかった。薬剤の作用の発現速度は薬剤が吸収されその治療範囲の下限濃度まで蓄積される時間に依存するので、ＧＩ管中でのオキシコドンとイブプロフェンの初期吸収速度は作用のより速やかな発現に重要な役割を果たしているかもしれない。イブプロフェンによるオキシコドンの初期輸送速度の増加は、オキシコドン／イブプロフェン製剤の作用の速やかな発現に寄与している蓋然性が高い。
【００７８】
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【００７９】
オキシコドンは第３級アミン分子である。そのｐＫａは約９である。それはあらゆる生理的ｐＨにおいて高い電荷を持っている。１：４０（オキシコドン：０．０２ｍｇ／ｍｌ、イブプロフェン０．８ｍｇ／ｍｌ）及び１：８０（オキシコドン：０．０２ｍｇ／ｍｌ、イブプロフェン１．６ｍｇ／ｍｌ）のオキシコドン／イブプロフェン用量比では、輸送バッファー中におけるイブプロフェンに対するオキシコドンのモル比はそれぞれ１：６８及び１：１３６であった。溶液中の各オキシコドン分子はそれを囲む多数のイブプロフェン分子を有していた。オキシコドンは、ベンゼン酢酸誘導体のイブプロフェンと相互作用して、極性がより低い有機イオン対を形成し、それによってその生体膜透過速度を増加させうる。
【００８０】
イブプロフェンは高度に透過性の薬剤であると報告されている（FDA CDER, Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/ Active Ingredients Based on a Biopharmaceutics Classification System. Food and Drug Administration: Rockville, MD, 2000. 1197-1204）。上に記されているように、イブプロフェンの生物学的利用能は１００％に近い。以下の表５と図８に示すように、イブプロフェンは５．６５±０．４３ｘ１０−５ｃｍ／ｓのＣａｃｏ-２透過性値を有しており、これはその高度に透過性の特性に一致している。１：８０、１：４０及び１：２０（ｗ／ｗ）のオキシコドン／イブプロフェン用量比でのオキシコドンの存在下では、イブプロフェンのＣａｃｏ-２透過性は対照と変わらなかった（表５及び図８）。輸送バッファー中での１：８０、１：４０及び１：２０（ｗ／ｗ）のオキシコドン／イブプロフェン用量比では、イブプロフェンに対するオキシコドンのモル比はそれぞれ１：１３６、１：６８及び１：３４であった。
【００８１】
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【００８２】
まとめると、イブプロフェンはＣａｃｏ-２細胞単層を越えるオキシコドンの初期輸送速度を増大させた。患者におけるオキシコドンの速やかな蓄積は鎮痛作用の速やかな発現を生じうる。
【００８３】
実施例１０
実施例４において調製された４００ｍｇのイブプロフェンと５ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含む単位錠剤、２００ｍｇのイブプロフェンを含む錠剤（ニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤）及び５ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含む錠剤（ロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤）からのイブプロフェンとオキシコドンの溶解及びＣａｃｏ-２細胞単層透過特性を、図９に示す連続溶解／Ｃａｃｏ-２細胞単層系において比較した。連続溶解／Ｃａｃｏ-２系はＶａｎｋｅｌ溶解装置（Ｉ又はＩＩ）（ノースカロライナ州カリーのVarian社から入手可能）と並んでいる拡散細胞を含む。この系では、溶解とＣａｃｏ-２細胞単層を越える薬剤の透過が連続的に生じる。従って、Ｃａｃｏ-２細胞単層の受取側に現れる薬剤の蓄積のモニタリングにより、剤形の経口薬剤吸収を予測することができる。
【００８４】
実験
Ｃａｃｏ-２細胞単層を実験室で成長させた。絶食状態模擬小腸液（ＦａＳＳＩＦ）バッファーとハンクスバランス塩液バッファー（ＨＢＳＳ）を、J. B. Dressman, G. L. Amidon, C. Reppas及びV. P. Shah, "Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms", Pharm Res. 15:11-22 (1998);及びF. Tang及びR. T. Borchardt, "Characterization of the efflux transporter(s) responsible for restricting intestinal mucosa permeation of a coumarinic acid-based cyclic prodrug of the opioid peptide DADLE", Pharm. Res. 19: 787-793 (2002)に記載されているようにして、実験室で調製した。
【００８５】
ＦａＳＳＩＦバッファーは、経口投与された剤形のインビボ特性を予想するためにバイオ関連バッファーとして使用されている（J. B. Dressman, G. L. Amidon, C. Reppas及びV. P. Shah, "Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms",Pharm Res. 15: 11-22 (1998)）。ＦａＳＳＩＦバッファーはまたＣａｃｏ-２細胞単層と適合性があることが見出されている（F. Ingels, S. Deferme, E. Destexhe, M. Oth, G. Van den Mooter and P. Augustijns. Simulated intestinal fluid as transport medium in the Caco-2 cell culture model. Int J Pharm. 232:183-192 (2002)）。従って、溶解試験をＵＳＰ装置ＩＩ（５０ｒｐｍ、３７℃）でＦａＳＳＩＦバッファー中で実施した。図９に示すように、各溶解容器において、５／４００単位錠剤一錠、ニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤二錠（一錠当たり２００ｍｇのイブプロフェン、ニューヨーク州ニューヨークのブリストルマイヤースクイブ社から入手可能）、ロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤一錠（オハイオ州コロンバスのロキサン・ラボラトリーズ社から入手可能）、又はニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤二錠とロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤一錠の組み合わせを、ＵＳＰ装置Ｉ（１００ｒｐｍ）にて、３７℃で５００ｍｌのＦａＳＳＩＦバッファーにそれぞれ溶解させた。溶解媒体を１０μｍ溶解フィルターで濾過し、蠕動ポンプによって並んでいる拡散細胞の供与側区画に移した。拡散細胞の供与側及び受取側区画の間にはＣａｃｏ-２細胞単層が設けられており、該単層はポリカーボネートスナップウェル(Snapwell(登録商標))フィルター（マサチューセッツ州ケンブリッジのCostarから入手可能）上で成長させ、２１−２８日培養したものである。溶解-透過試験の間、溶解媒体は供与側区画から溶解容器に連続的に再循環されており、従って、並んでいる拡散細胞の供与側区画中の薬剤濃度は溶解バッファーの濃度と同時に変化した。並んでいる拡散細胞の供与側区画中の媒体の容積は７ｍｌに維持した。並んでいる拡散細胞の受取側区画を７ｍｌのＨＢＳＳで満たした。一定分量（５ｍｌ）を５、１０、１５、２０、３０、４０、５０及び６０分に溶解媒体から取り出した。溶解容器からＣａｃｏ-２細胞単層表面に薬剤を循環させるのに約３分かかったことを考慮して、４ｍｌのＨＢＳＳを８、１３、１８、２３、３３、４３、５３及び６３分に拡散細胞の受取側から取り出した。４ｍｌの予め温めた３７℃のＨＢＳＳを受取側区画に戻した。試料をＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳを使用して分析した。定量下限（ＬＬＱ）はオキシコドンのＬＣ／ＭＳ分析で５ｎｇ／ｍｌであった。ＬＬＱ以下の薬剤濃度は計算では０ｎｇ／ｍｌと考えた。
【００８６】
数学モデル
浸漬条件では、溶解バッファー中の薬剤濃度は、単純化されたノイズ-ホイットニーの式２を使用して計算することができる
ｄＣ／ｄｔ＝Ｋ ｘ Ｃｓ        （２）
ここで、Ｋは製剤の見かけ溶解速度定数であり、Ｃｓは溶解バッファー中の薬物物質の溶解度である。
【００８７】
従って、時間ｔにおける薬剤濃度（Ｃｔ）は式３によって計算することができる。
Ｃｔ＝Ｋ ｘ Ｃｓ ｘ ｔ              （３）
【００８８】
Ｃａｃｏ-２単層を越える薬剤透過性は、修正されたフィックの第一法則の式４を使用して計算することができる。
ｄＭ／ｄｔ＝Ｐａｐｐ ｘ Ａ ｘ Ｃｔ        （４）
ここで、ｄＭ／ｄｔは受取側に現れる薬物の量の速度で、ＲａｐｐはＣａｃｏ-２細胞単層を越える見かけの薬剤透過定数であり、ＡはＣａｃｏ-２細胞単層の表面積で、スナップウェル(Snapwell(登録商標))系では１ｃｍ２であり、Ｃｔは供与側区画の薬剤濃度で、溶解バッファー中の濃度に等しく、式２で計算される。
【００８９】
式３を式４に代入すると、次式を得る。
ｄＭ／ｄｔ＝Ｐａｐｐ ｘ Ａ ｘ Ｋ ｘ Ｃｓ ｘ ｔ      （５）
【００９０】
式５を積分すると、次式を得る。
Ｍｔ＝１／２ ｘ Ｐａｐｐ ｘ Ａ ｘ Ｋ ｘ Ｃｓ ｘ ｔ２    （６）
ここで、Ｍｔは並んだ拡散細胞の受取側中の薬剤蓄積量である。Ｍｔは全薬剤吸収動態学への溶解及び透過過程の寄与をまとめるものである。よって、Ｍｔのモニタリングにより、剤形の経口薬剤吸収を予想することができる。
【００９１】
二つの平均値間でスチューデントの両側ｔ検定を使用して統計解析を実施した。０．０５未満の確率（ｐ＜０．０５）は統計的に有意であると考えた。
【００９２】
結果
図１０は、５／４００単位錠剤、ニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤、及びニュープリン(Nuprin)(登録商標)及びロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤の組み合わせからのイブプロフェンの溶解速度を示している。全ての製剤はＦａＳＳＩＦバッファー中で速いイブプロフェン溶解速度を有していた、つまり８０％を越えるイブプロフェンが２０分で溶解した。全製剤から溶解バッファー中に溶解したイブプロフェンは４０、５０及び６０分の後の時点で１００％に近づいた。溶解／Ｃａｃｏ-２細胞単層系におけるイブプロフェンに対する吸収データ（図１１）は溶解結果と一致していた。図１１に示すように、Ｃａｃｏ-２拡散系の受取側において吸収されたイブプロフェンの蓄積量は３通りの処置に対して同様であった。
【００９３】
５／４００単位錠剤、ロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤、及びニュープリン(Nuprin)(登録商標)及びロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤の組み合わせからのオキシコドンの溶解速度は速かった。図１２に示すように、９０％を越えるオキシコドンが３通りの処置に対して３０分以内に溶解した。５／４００単位錠剤からのオキシコドンの溶解速度は極めて速く、つまりオキシコドンの１００％が１５分で溶解した。５／４００単位錠剤から溶解したオキシコドンの量は、１０、１５及び２０分においてロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤、及びニュープリン(Nuprin)(登録商標)及びロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤の組み合わせからのオキシコドンの量よりも多かった（図１２）。図１３はＣａｃｏ-２系の受取側でのオキシコドンの蓄積量を示す。５／４００単位錠剤から吸収されたオキシコドンの蓄積量は他の二通りの処置からよりも多くの蓄積の傾向を示した（図１３）。ニュープリン(Nuprin)(登録商標)及びロキシコドン(Roxicodone)TMの組み合わせの処置に対してＣａｃｏ-２系の受取側区画に現れるオキシコドンの蓄積量は、３０、４０、５０及び６０分の時点での５／４００単位錠剤及びロキシコドン(Roxicodone)TM処置の場合のオキシコドンの蓄積量よりも少なかった（図１３）。数学モデルのセクションにおいて検討したように、溶解／Ｃａｃｏ-２細胞単層系の受取側における薬剤の蓄積量（Ｍｔ）により、剤形の経口薬剤吸収を予想できる。従って、上述のデータは５／４００単位錠剤からのオキシコドンの経口吸収がニュープリン(Nuprin)(登録商標)及びロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤の組み合わせよりも速いことを示していると思われる。オキシコドンがイブプロフェンの鎮痛効果を改善するために５／４００単位錠剤に含められているため、オキシコドンの速やかな吸収速度により、ニュープリン(Nuprin)(登録商標)及びロキシコドン(Roxicodone)TMの組み合わせよりも５／４００単位錠剤の作用がより速やかに発現しうる。
【００９４】
溶解／Ｃａｃｏ-２細胞単層系における５／４００単位錠剤からのオキシコドンのより速やかな溶解速度と多量の吸収は、５／４００単位錠剤からのオキシコドンの速やかな経口吸収がこの薬剤製剤の作用の速やかな発現の潜在的な理由であるかもしれないことを示唆する。
【００９５】
ここで引用した全ての文献を出典明示により取り込む。明細書と文献の間に矛盾がある場合には、ここで示した開示が優先する。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】５ｍｇのオキシコドンＨＣｌ／４００ｍｇのイブプロフェン、４００ｍｇのイブプロフェン、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌ及びプラセボに対して実施例７に記載された二組の臨床試験からのプールされたデータに対しての、６時間にわたる、痛み強度差（ＰＩＤ）スコアを示す。
【図２】５ｍｇのオキシコドンＨＣｌ／４００ｍｇのイブプロフェン、４００ｍｇのイブプロフェン、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌ及びプラセボに対して実施例７に記載された二組の臨床試験からのプールされたデータに対しての、６時間にわたる鎮痛（ＰＲ）スコアを示す。
【図３】５ｍｇのオキシコドンＨＣｌ／４００ｍｇのイブプロフェン、４００ｍｇのイブプロフェン、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌ及びプラセボに対して実施例７に記載された二組の臨床試験からのプールされたデータに対して、６時間にわたる、鎮痛と痛み強度差の組み合わせ（ＰＲＩＤ）を示す。
【図４】実施例８の（１）５ｍｇオキシコドンＨＣｌ／４００ｍｇイブプロフェン錠剤と（２）５ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤と２ｘ２００ｍｇイブプロフェン錠剤の投与後のイブプロフェン血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）対時間（時間）のグラフを示す。
【図５】実施例８の（１）５ｍｇオキシコドンＨＣｌ／４００ｍｇイブプロフェン錠剤と（２）５ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤と２ｘ２００ｍｇイブプロフェン錠剤の投与後のオキシコドン血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）対時間（時間）のグラフを示す。
【図６】Ｃａｃｏ-２細胞単層へのオキシコドンの透過係数（Ｐａｐｐ）に対するイブプロフェンの増加濃度の効果を示す棒グラフである。星印（*）は、イブプロフェンがない場合の透過性値と比較して、ｐ＜０．０５の有意水準を示す。
【図７】最初の２０分の輸送期間後のＣａｃｏ-２細胞単層を輸送されたオキシコドンの量に対するイブプロフェンの増加濃度の効果を示す棒グラフである。星印（*）は、イブプロフェンがない場合の透過性値と比較して、ｐ＜０．０５の有意水準を示す。
【図８】Ｃａｃｏ-２細胞単層へのイブプロフェンの透過係数（Ｐａｐｐ）に対するオキシコドンの増加濃度の効果を示す棒グラフである。
【図９】実施例１０に記載された連続溶解／Ｃａｃｏ-２系の概略図である。
【図１０】実施例１０に記載の溶解方法によって定量した、絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）バッファー中に４００ｍｇイブプロフェン／５ｍｇオキシコドン塩酸塩錠剤（塗り潰した菱形）、ニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤２錠（一錠当たり２００ｍｇのイブプロフェン）（塗り潰した四角形）、及びニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤２錠（一錠当たり２００ｍｇのイブプロフェン）とロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤１錠（５ｍｇオキシコドン塩酸塩）の組み合わせ（塗り潰した三角形）から６０分かけて溶解したイブプロフェンの重量パーセント（平均±標準偏差、ｎ＝３）のグラフである。
【図１１】実施例１０に記載の溶解方法によって定量した、ＦａＳＳＩＦバッファー中に４００ｍｇイブプロフェン／５ｍｇオキシコドン塩酸塩錠剤（塗り潰した菱形）、ニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤２錠（一錠当たり２００ｍｇのイブプロフェン）（塗り潰した四角形）、及びニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤２錠（一錠当たり２００ｍｇのイブプロフェン）とロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤１錠（５ｍｇオキシコドン塩酸塩）の組み合わせ（塗り潰した三角形）から６０分かけて吸収されたイブプロフェンの重量パーセント（平均±標準偏差、ｎ＝３）のグラフである。
【図１２】実施例１０に記載の溶解方法によって定量した、ＦａＳＳＩＦバッファー中に４００ｍｇイブプロフェン／５ｍｇオキシコドン塩酸塩錠剤（塗り潰した菱形）、ロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤１錠（５ｍｇオキシコドン塩酸塩）（塗り潰した四角形）、及びニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤２錠（一錠当たり２００ｍｇのイブプロフェン）とロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤１錠（５ｍｇオキシコドン塩酸塩）の組み合わせ（塗り潰した三角形）から６０分かけて溶解したオキシコドンの重量パーセント（平均±標準偏差、ｎ＝３）のグラフである。
【図１３】実施例１０に記載の溶解方法によって定量した、ＦａＳＳＩＦバッファー中に４００ｍｇイブプロフェン／５ｍｇオキシコドン塩酸塩錠剤（塗り潰した菱形）、ロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤１錠（５ｍｇオキシコドン塩酸塩）（塗り潰した四角形）、及びニュープリン(Nuprin)(登録商標)錠剤２錠（一錠当たり２００ｍｇのイブプロフェン）とロキシコドン(Roxicodone)TM錠剤１錠（５ｍｇオキシコドン塩酸塩）の組み合わせ（塗り潰した三角形）から６０分かけて溶解したオキシコドンの重量パーセント（平均±標準偏差、ｎ＝３）のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年1月19日(2005.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者における急性痛を治療する方法において、有効量のオキシコドンとイブプロフェンを一経口剤形で少なくとも一日に一回経口投与し、部分的又は完全な鎮痛作用を３０分以内にもたらすことを含み、上記剤形が、オキシコドンとその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される第一剤とイブプロフェンとその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される第二剤とを、それぞれオキシコドン塩酸塩とイブプロフェンのモル当量の重量基準で約１：２０から約１：１００の範囲内の重量比で含む方法。
【請求項２】
急性痛が急性術後疼痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
経口剤形が、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量基準で約５ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量基準で約４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
経口剤形が錠剤又はカプセルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
経口剤形が、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量基準で約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量基準で約４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
経口剤形が錠剤又はカプセルである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者における急性痛を治療する方法において、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量基準で約５から約１０ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量基準で約３５０から約５００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口剤形を経口投与する方法。
【請求項８】
経口剤形が、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量基準で約５ｍｇのオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩と、イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量基準で約４００ｍｇのイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
オキシコドンとその薬学的に許容可能な塩の少なくとも９５重量％が、絶食状態疑似腸液に１５分後に経口剤形から放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
経口剤形の経口投与後１．５時間以内にイブプロフェンの最大血漿中濃度に達する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
麻酔後の患者が経験する急性術後疼痛における鎮痛作用の発現を促進する方法において、（ａ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩を、それぞれオキシコドン塩酸塩とイブプロフェンのモル当量の重量基準で約２０：１から約１００：１の範囲内の重量比で含む経口剤形を患者に投与することを含み、上記剤形中のオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩の量が、オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量基準で約５ｍｇと約１０ｍｇの範囲内にある方法。
【請求項１２】
（ａ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｂ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｃ）シリカ化微結晶性セルロース
を含有する単位剤形。
【請求項１３】
（ａ）オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量基準で約０．７から約１．７重量％のオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｂ）イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量基準で約６４から約７７重量％のイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｃ）単位剤形の１００重量％基準で約１５から約２２重量％のシリカ化微結晶性セルロース
を含む、請求項１２に記載の単位剤形。
【請求項１４】
単位剤形が１２−１８ｋｐの硬度を有する錠剤の形態である、請求項１３に記載の単位剤形。
【請求項１５】
（ａ）オキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｂ）イブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｃ）抗ピッキング有効量のシリカ化微結晶性セルロース
を含有する錠剤。
【請求項１６】
（ａ）オキシコドン塩酸塩のモル当量の重量基準で約０．７から約１．７重量％のオキシコドン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｂ）イブプロフェンの遊離酸のモル当量の重量基準で約６４から約７７重量％のイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｃ）約１５から約２２重量％のシリカ化微結晶性セルロース
を、錠剤の１００重量％基準で含む、請求項１５に記載の錠剤。
【国際調査報告】
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2006515861.tif 000022