(57)【要約】非定型抗精神病剤のクエチアピンを使用する、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する方法が記載されている。また、クエチアピンとパーキンソン病を治療するためのドーパミン作動剤との併用も記載されている。クエチアピンを用いる治療は、パーキンソン病の症状を抑制し、そしてレボドーパ誘発運動異常を減ずるであろう。このことは、ドーパミン作動剤、例えばレボドーパ、の投薬量を、比較的高い用量で通常観察される合併する副作用なしに増大させることを可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩をそれの必要な患者に投与することを含む、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する方法。
【請求項２】
有効量のクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩をそれの必要な患者に投与することを含む、レボドーパ療法に関連するジスキネジーを治療する方法。
【請求項３】
有効量のクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩をそれの必要な患者に投与することを含む、ドーパミン作動剤がパーキンソン病の症状を緩和するために投与されるドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する方法。
【請求項４】
有効量のクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩をそれの必要な患者に投与することを含む、ドーパミン作動剤がパーキンソン病の症状を緩和するために投与されるレボドーパ療法に関連するジスキネジーを治療する方法。
【請求項５】
有効量のクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩をそれの必要な非精神病患者に投与することを含む、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する方法。
【請求項６】
ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する際に使用するためのクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩。
【請求項７】
ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療するための薬剤の製造におけるクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩の使用。
【請求項８】
治療の必要な患者に、クエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩と一緒でそのドーパミン作動剤単独を投与することによって得られるものよりも大きい効力を得るために有効である量のドーパミン作動剤を併用することを含む、ジスキネジーを治療する方法。
【請求項９】
治療の必要な患者に、クエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩と一緒でレボドーパ単独を投与することによって得られるものよりも大きい効力を得るために有効である量のレボドーパを併用することを含む、ジスキネジーを治療する方法。
【請求項１０】
ドーパミン作動剤およびクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
クエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩およびドーパミン作動剤の併用を含む、治療の必要な患者においてパーキンソン病を治療する方法。
【請求項１２】
ドーパミン作動剤の用量がクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩の不在において該患者に投与されるドーパミン作動剤の用量よりも大きい、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ドーパミン作動剤がレボドーパである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
ドーパミン作動剤がレボドーパおよびカルビドーパである、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する方法、そして特にこのような障害を治療する際のクエチアピンの使用に関する。本発明はまた、クエチアピンおよびドーパミン作動剤の投与によりパーキンソン病を治療する方法にも関する。
クエチアピンは、良好な効力および許容性を有し、そして精神分裂病の治療において有用である非定型抗精神病剤である。
ドーパミン作動性療法は、パーキンソン病の症状を緩和または部分緩和するための典型的な療法である。不幸なことに、行動障害および精神病は、ドーパミン作動性療法の合併症であって、治療することが困難である。
【０００２】
パーキンソン病は、モーター運動の協調を請け負う脳の部分、すなわち大脳基底核、からのドーパミンの損失に起因する徐々に進行する神経障害である。パーキンソン病の主症状としては、振戦（手、足または四肢のふるえ）、硬直（筋肉におけるこわばり、疼痛および痙攣）、運動緩慢（運動の遅さ）および姿勢変化（歩行、バランスを保持すること、動きを止めることにおける困難）がある。パーキンソン病は、遺伝性障害ではないけれども、その原因は、まだ決定されておらず、今のところではパーキンソン病に対する治療法はない。主な治療は、失われたドーパミンに置き換えることを目的とした薬物療法である。
【０００３】
クエチアピンは、錐体外路系症状の増悪なしに、パーキンソン病に罹患している患者における精神病を治療する際に使用されてきた［ＭａｔｈｅｓｏｎおよびＬａｍｂ、Ａｄｉｓ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００、１４（２）、１５７−１７２］。ＭａｔｈｅｓｏｎおよびＬａｍｂは、クエチアピンが運動機能を傷つけることのない他の抗精神病剤の有効な代替療法であることができると結論づけている。また、レボドーパ療法によって引き起こされる精神病を治療するためにレボドーパに対する補助剤として非定型抗精神病剤を投与することの可能性を記載している２つの論文；ＦｅｒｎａｎｄｅｚおよびＦｒｉｅｄｍａｎ：Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １１（６）：４６７−４８３、１９９９；およびＦｒｉｅｄｍａｎおよびＦａｃｔｏｒ：Ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １５（２）：２０１−２１１、２０００、も参照することができる。
【０００４】
我々はこのたび、クエチアピンがドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する際に有用であることを見出した。ジスキネジーは、ドーパミン作動性療法の合併症に起因しうる不断の、痙攣的な、制御不能な運動である。
【０００５】
そのため本発明に従って、我々は、有効量のクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩をそれの必要な患者に投与することを含む、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する際に使用するためのクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療するための薬剤の製造におけるクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩の用法を提供する。
【０００６】
ジスキネジーを治療することによって、我々は、ジスキネジーの減少、およびその他の療法、例えばドーパミン作動性療法、のために増大するジスキネジーを予防するかまたは改善するための予防的治療の両方を包含する。
【０００７】
パーキンソン病の通常の療法とは、レボドーパを用いる治療およびドーパミン作動剤のような関連薬剤を用いる治療を含む。レボドーパおよび関連薬剤は、レボドーパに誘発されるジスキネジー；パーキンソン病に罹患している患者において観察されるよくある運動機能問題；を起こす。クエチアピンを用いる治療は、パーキンソン病の症状を抑制し、そしてレボドーパに誘発される運動異常を減ずるであろう。このことは、ドーパミン作動剤、例えばレボドーパ、の投薬量を、比較的高い用量で通常観察される合併する副作用なしに増大させることを可能にする。
【０００８】
そのため、もう一つの態様において本発明は、治療の必要な患者に、クエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩と一緒でドーパミン作動剤単独を投与することによって得られるものよりも大きい効力を得るために有効である量のドーパミン作動剤を併用することを含む、ジスキネジーを治療する方法を提供する。
【０００９】
さらに、クエチアピンを用いる治療は、より大用量の他の薬剤をパーキンソン病またはパーキンソン病様症状を治療するために使用することを可能にするであろう。我々はさらに、併用治療の効力がパーキンソン病に対する治療単独によって得られるものよりも大きいため、パーキンソン病に対する治療とともに有効量のクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩をそれの必要な患者に併用することを含む、パーキンソン病に関連するジスキネジーを治療する方法を提供する。
【００１０】
さらに別の態様において、我々は、クエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩とドーパミン作動剤との併用（特にここでドーパミン作動剤の用量がクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩の不在において治療の必要な患者に投与されるドーパミン作動剤の用量よりも大きい）を含む、パーキンソン病を治療する方法を提供する。このような治療の特定の利点は、増大された量のドーパミン作動剤が増大されたジスキネジー副作用なしにパーキンソン病およびその症状の改良された治療を可能にすることである。ドーパミン作動剤の例としては、レボドーパ、ブロモクリプチン、ペルゴライドおよびアマンタジンがある。好ましくはドーパミン作動剤は、レボドーパである。典型的には、レボドーパは、脱炭酸酵素阻害剤、例えばカルビドーパまたはベンセラジド、とともに投与することができ；特にレボドーパおよびカルビドーパは併用することができる。
【００１１】
上述したように（ＭａｔｈｅｓｏｎおよびＬａｍｂ）、クエチアピンは、パーキンソン病にも罹患している精神病患者に投与された。本発明はさらに、有効量のクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩を治療の必要な非精神病患者に投与することを含むドーパミン作動性療法に関連するジスキネジーを治療する方法を提供する。さらに別の態様において、本発明はさらに、有効量のクエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩を治療の必要な非精神病患者に投与することを含むレボドーパ療法に関連するジスキネジーを治療する方法を提供する。非精神病患者は、典型的には、精神病の特徴的症状、例えば妄想および幻覚、を示さない。
【００１２】
クエチアピンは、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンである。この化合物、その薬学的に受容できる塩および精神分裂病を治療する際のその使用は、付与されたヨーロッパ特許第ＥＰ  ２４０，２２８号中および相当する特許中に記載されている。
【００１３】
本発明の治療法は、短期（５−６週）、中期（１−６ヶ月）または長期（６ヶ月−２年以上）治療を通して実施することができ、そして中期および長期治療において特に有用である。特定の態様においては、クエチアピンは、いくつかの他の非定型抗精神病剤を使用して見られる著しい体重増加を示さない。このように、それは、比較的長期の治療に特に適当である。
【００１４】
クエチアピンは、化合物１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンとして投与することができるか、または薬学的に受容できる塩の形で投与することができる。適当な塩の例としては、例えば塩化物、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩および硫酸塩がある。好ましい塩としては、フマル酸塩があり、そして特に好ましい塩は、ヘミ−フマル酸塩である。
【００１５】
１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを薬学的に受容できる塩、そして特にフマル酸（２：１）塩、の形で投与することが一般的に好ましい。
【００１６】
上記の疾患および状態の治療においては、クエチアピンまたは薬学的に受容できる塩は、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤などのような一般的な剤形で経口的または非経口的に投与することができる。哺乳類を治療するために使用する化合物のｍｇ／ｋｇ体重での用量は、その哺乳類の大きさに従って、そして特に脳／体重比に関して、変動するであろう。一般に、イヌのような小動物に対する比較的高いｍｇ／ｋｇ用量は、成人における比較的低いｍｇ／ｋｇ用量と同じ効果を有するであろう。クエチアピンまたはその薬学的に受容できる塩に対する最小有効量は、哺乳類に対して１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であって、イヌのような小哺乳類に対する最大量は、１日当たり約２００ｍｇ／ｋｇであろう。
【００１７】
ヒトについては、１日当たり約０．５ないし２５ｍｇ／ｋｇの用量が一般的に有効であろう。典型的には、１日当たり約５０ｍｇないし１２００ｍｇの用量が一般的に有効であろう。通常は１日当たり約２５ｍｇないし約１０００ｍｇの用量が投与されるであろうが、好都合な用量は、１日当たり約５０−７５０ｍｇであろう。特に、１日当たり約５０−２５０ｍｇの用量、例えば１日当たり約７５−１５０ｍｇが好ましい。この用量は、１日に１回または分割量で、例えば１日に２ないし４回投与で、与えられることができる。用量は、単位用量当たり５０ないし１２００ｍｇの、例えば米国特許第３，７５５，３４０号に記載されたような一般に認められた製薬実務によって要求されるとおりの通常のビヒクル、添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、結合剤、防腐剤、安定剤、フレーバーなどを配合することによって経口または非経口剤形に一般的に製剤化することができる。
【００１８】
クエチアピンまたは薬学的に受容できる塩は、単一の活性成分として医薬組成物中に使用することができるか、または１種、またはそれ以上の他の活性成分とともに医薬組成物中に含有させることができるか、またはそれは、１種、またはそれ以上の公知薬剤と併用することができる。
【００１９】
ドーパミン作動剤は、典型的には、熟練した医師によって決定されたとおりの剤形、単位服用量および頻度で、そのような薬剤について当技術分野で公知の方法に従って投与することができる。例えばレボドーパは、典型的には、その患者の状態、体重およびその他の因子に依って総日用量２００ｍｇないし１２００ｍｇで１日に１ないし４回経口的に投与することができる。
【００２０】
上に示したように、クエチアピンまたは薬学的に受容できる塩を別の薬剤と共に投与する場合には、それは、その他の薬剤または複数の薬剤と同時、逐次または別々に併用することができる。こうして上に示したように、クエチアピンまたは薬学的に受容できる塩は、他の薬剤または複数の薬剤と共に製剤化することができるか、または別々の製剤として提供することができる。
このように、本発明の一つの態様においては、クエチアピンまたは薬学的に受容できる塩およびドーパミン作動剤、例えばレボドーパを、薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
さらに別の態様においては、同時、逐次または別々に投与するためのクエチアピンまたは薬学的に受容できる塩およびドーパミン作動剤、例えばレボドーパ、を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の態様においては、クエチアピンまたは薬学的に受容できる塩およびパーキンソン病またはパーキンソン病様症状を治療するための薬剤を、薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、含む医薬組成物が提供される。
もう一つの態様においては、同時、逐次または別々に投与するためのクエチアピンまたは薬学的に受容できる塩およびパーキンソン病またはパーキンソン病様症状を治療するための薬剤を含む医薬組成物が提供される。
【００２２】
１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよびその薬学的に受容できる塩の製剤は、例えば付与されたヨーロッパ特許第ＥＰ  ２４０，２１８号；第ＥＰ  ２８２，２３６号および国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２２６０号に記載されている。この化合物は、一般名クエチアピンフマレートで市販されている。
本発明は、ここで下記の非限定的実施例に関して具体的に説明されるであろうが、これらの実施例においてクエチアピンは、フマル酸（２：１）塩として使用した。
【００２３】
実施例１
クエチアピンの利点は、下記のように証明することができる：
クエチアピンを、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）に暴露されて、そのためＭＰＴＰ誘発パーキンソン病を有するカニクイザルに投与することができる。このようなサルは、Ｂｌａｎｃｈｅｔ等、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１５３、２１４−２２２（１９９８）によって記載されている。
これらのサルを、下記の運動および行動パラメータにスコアをつけて、ＭＰＴＰサルに対するラバル大学障害尺度（Ｌａｖａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）に従って評価する：姿勢（正常、曲がっている、かがんでいる）；運動性（正常、受動的）；よじ登り（有り、無し）；歩行（正常、異常）；振戦（有り、無し）；食物をつかむこと（有り、無し）；発声（有り、無し）；毛づくろい（有り、無し）；および社会的相互作用（有り、無し）。
【００２４】
クエチアピンは、種々の用量値で、単独または変動用量のレボドーパとともに投与することができ、そしてスコア付けは、規則的な間隔で実施する。
クエチアピンは、８匹のカニクイザルに２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの用量で皮下に投与した。これらのサルを中等度のジスキネジーを生じるために十分であるかまたは最大ジスキネジーを生じるために十分であるかのいずれかの用量のレボドーパで処置した。用量４ｍｇ／ｋｇのクエチアピンは、中等度のレボドーパに誘発されたジスキネジーを５７％減少させ、そして最大のレボドーパに誘発されたジスキネジーを４１％減少させた。用量２ｍｇ／ｋｇのクエチアピンは、これよりも効力が低かった。パーキンソン病症状へのレボドーパ効果は、変化しなかった。
クエチアピンは、カニクイザルにおけるジスキネジーを減少させることができ、一方レボドーパ反応は、保持される。
【００２５】
実施例２
下記のものは、化合物１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンフマレート（２：１）を含有する典型的な医薬剤形を具体的に示す。
2004516271.tif 000002
【００２６】
上記の製剤は、製薬業界において周知の一般手順によって得ることができる。錠剤は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーチングを与えるために、一般的手段によって腸溶コーチングすることができる。
好ましい製剤は、クエチアピンフマレートとして市販されているものである。
【００２７】
実施例３
レボドーパを、クエチアピンフマレート（２５ｍｇ１日に２回）と随伴して１日当たり２０００ｍｇまでの用量で１日に２回、それの必要な患者に経口投与する。
【国際公開パンフレット】
2004516271.tif 000003
2004516271.tif 000004
2004516271.tif 000005
2004516271.tif 000006
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2004516271.tif 000009
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2004516271.tif 000011
2004516271.tif 000012
【国際調査報告】
2004516271.tif 000013
2004516271.tif 000014
2004516271.tif 000015
2004516271.tif 000016
2004516271.tif 000017