(57)【要約】本発明は、一般式（１）の新規抗コリン作用物質に関する（式中、Ａ、Ｘ−、及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は明細書及び請求項において与えられる意味を持つ）。本発明はまた、これらの物質の薬としての使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１の化合物、及び、独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物、又はそれらのラセミ化合物の形でもよい前記化合物。
【化１】
2004511557.tif 000043
（式中、
Ａは、以下より選択される二重結合基を表し；
【化２】
2004511557.tif 000044
Ｘ−は、一価の陰電荷を有するアニオンを表し；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これはヒドロキシ又はハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２又はハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ハロゲン、−Ｏ−ＣＯＣＦ３又はハロゲンを表す。
ただし、
Ａが以下のものを表し、
【化３】
2004511557.tif 000045
Ｒ１及びＲ２がメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表す場合、
Ｒ７は水素ではない。）
【請求項２】
請求項１記載の一般式１の化合物、及び、独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物、又はそれらのラセミ化合物の形でもよい前記化合物。
（式中、
Ａは、以下より選択される二重結合基を表し；
【化４】
2004511557.tif 000046
Ｘ−は、クロリド、ブロミド、メチルサルフェート、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートより選択される一価の陰電荷を有するアニオンを表し；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルより選択される基を表し、これらはヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を表し；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、フッ素、塩素又は臭素を表す。）
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物、及び、独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物、又はこれらのラセミ化合物の形でもよい前記化合物。
（式中、
Ａは、以下より選択される二重結合基を表し；
【化５】
2004511557.tif 000047
Ｘ−は、クロリド、ブロミド及びメタンスルホネートより選択される一価の陰電荷を有するアニオンを表し；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、これらはヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ＣＦ３又はフッ素を表す。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式１の化合物、及び、独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物、又はこれらのラセミ化合物の形をとってもよい前記化合物。
（式中、
Ａは、以下より選択される二重結合基を表し；
【化６】
2004511557.tif 000048
Ｘ−はブロミドを表し；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を表し；
Ｒ７は水素、メチル又はフッ素を表す。）
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式１の化合物、及び、独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物、又はこれらのラセミ化合物の形をとってもよい前記化合物。
（式中、
Ａは、以下より選択される二重結合基を表し；
【化７】
2004511557.tif 000049
Ｘ−はブロミドを表し；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、メチル又はエチルを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素又はフッ素を表し；
Ｒ７は水素、メチル又はフッ素を表す。）
【請求項６】
薬としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項７】
抗コリン作用が治療上の利点を発展させ得るような疾患を治療する薬を調製するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項８】
喘息、ＣＯＰＤ、迷走神経誘導性の洞性徐脈、心律動疾患、消化管の痙攣、尿路の痙攣又は月経不順の治療薬としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項９】
有効成分として一つないしはそれ以上の請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物又はその生理的に許容される塩を含み、これに組み合わせて任意に通常の賦形剤及び／又は担体を含んでもよい医薬品。
【請求項１０】
一つないしはそれ以上の式１の化合物に加えて、β様物質、抗アレルギー薬、ＰＡＦ−アンタゴニスト、ロイコトリエン−アンタゴニスト及びステロイドからなる群より選択される少なくとも一つ以上の有効成分をさらに含むことを特徴とする、請求項９記載の医薬品。
【請求項１１】
一般式１の化合物を調製する方法であって、
【化８】
2004511557.tif 000050
（式中、Ａ、Ｘ−及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の基は請求項１〜５で与えられた意味を持つ）
第１段階において、一般式３の化合物を
【化９】
2004511557.tif 000051
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の基は請求項１〜５で与えられた意味を持ち、Ｒは塩素又はＣ１−Ｃ４−アルキルオキシを表す）
式２の化合物と反応させて、
【化１０】
2004511557.tif 000052
（式中、Ａ及びＲ１は請求項１〜５で与えられた意味を持つ）
式４の化合物を得、
【化１１】
2004511557.tif 000053
（式中、Ａ及びＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の基は請求項１〜５で与えられた意味を持つ）
これをその後、化合物Ｒ２−Ｘの反応により第四級化し
（式中、Ｒ２及びＸは請求項１〜５で与えられる意味を持つ）、式１の化合物を得ることを特徴とする前記方法。
【請求項１２】
一般式４の中間生成物。
【化１２】
2004511557.tif 000054
（式中、Ａ及びＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の基は請求項１〜５で与えられた意味を持つ。ただし、
Ａが以下のものを表し、
【化１３】
2004511557.tif 000055
Ｒ１がメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がハロゲンを表す場合、
Ｒ７はｎ−プロピルではない。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式１の新規抗コリン作用物質に関し
【化１４】
2004511557.tif 000002
（式中、Ａ、Ｘ−、及び、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の基は、請求項及び明細書中において与えられた意味を持つ）、その調製方法及び薬としての使用に関する。
（背景技術）
抗コリン作用物質は、広範囲の病気に治療効果があるとして使用され得る。特に挙げられるのは、例えば、喘息又はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療である。これらの疾患治療のために、ＷＯ ９２／１６５２８はスコピン、トロペノール又はトロピンの基本構造を有する抗コリン作用物質を提案している。
ＷＯ ９２／１６５２８の根本的な目的は、長期的な活性に特徴付けられる抗コリン作用性効果を持つ化合物の調製である。この目標を達成するためにＷＯ ９２／１６５２８は特に、スコピン、トロペノール又はトロピンのベンジル酸エステルを開示している。
慢性疾患の治療のためには、多くの場合、より長い活性持続時間を有する薬の調製が望まれる。一般にこのことは、治療的効果を達成するのに必要とされる有効成分の体内濃度が、頻繁な間隔で薬を再投与する必要なしに長時間保証されることを確実にする。さらに、有効成分を長時間の間隔で投与することは、患者の安寧に対して高度に貢献する。特に、１日に１回の投与（単回投与）での治療的使用が可能な医薬組成物の調製が望ましい。１日１回の薬の使用は、患者は１日のうちの特定の時刻における規則的な薬の服用に比較的早く順応できるという点で優れている。
１日１回服用する薬として使用される目的で投与される有効成分は、特定の要求を満たさねばならない。まずは、望まれる活性が薬の投与後相対的に早く開始されるべきであり、理想的には、投与後かなり長い時間にわたってできるだけ一定な効果を有すべきである。その反面、薬の活性持続時間は、実質的に約１日の期間を越えてはならない。理想的には、有効成分が、治療上有益な量の有効成分を含む１日１回投与する薬の調製を計画的に調節し得るような活動特性を有することである。
ＷＯ ９２／１６５２８が開示するスコピン、トロペノール及びトロピンのベンジル酸エステルは、上記の厳しい要求を満たさないことが見出されている。これらの極端に長い活性期間は約１日の上述期間をはるかに越えるため、これらは１日あたりの単回投与に治療上用いることができない。
従って本発明の目的は、その活動特性によって１日１回投与する薬を調製することを可能にする、新規抗コリン作用物質を提供することである。本発明のさらなる目的は、相対的に早く開始される活性に特徴付けられる化合物を調製することである。本発明はさらに、早い活性開始の後、続く長時間にわたりできるだけ一定な活性を有する化合物の提供を目指す。本発明のさらなる目的は、治療上有益な量での活性持続時間が実質的に約１日の期間を越えない化合物を提供することである。最終的に、本発明は、治療的効果の優れた制御（例えば、体内における薬の蓄積によって引き起こされる副作用を伴わない、全治療的効果）を確実なものとする活動特性を有する化合物を提供することを目指す。
【０００２】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、一般式１の化合物（式中、Ｒ７の基はヒドロキシを表さない）を用いることにより、上記目的が達成されることを見出した。
従って、本発明は一般式１の化合物に関する。
【化１５】
2004511557.tif 000003
（式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化１６】
2004511557.tif 000004
Ｘ−は一価の陰電荷を有するアニオンを表し；
Ｒ１及びＲ２はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これはヒドロキシ又はハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、又はハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ハロゲン、−Ｏ−ＣＯＣＦ３又はハロゲンを表す。
ただし、
Ａが以下のものを表し、
【化１７】
2004511557.tif 000005
Ｒ１及びＲ２がメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表す場合、
Ｒ７は水素ではない。）
【０００３】
好ましい一般式１の化合物は、以下のものである。すなわち、
式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化１８】
2004511557.tif 000006
Ｘ−は、クロリド、ブロミド、メチルサルフェート、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートより選択される一価の陰電荷を有するアニオンを表し、好ましくはブロミドであり；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルより選択される基を表し、これらはヒドロキシ又はフッ素によって置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を表し；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、フッ素、塩素又は臭素を表す。
特に好ましくは、一般式１の化合物であって、
式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化１９】
2004511557.tif 000007
Ｘ−は、クロリド、ブロミド及びメタンスルホネートより選択される一価の陰電荷を有するアニオンを表し、好ましくはブロミドであり；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、これらはヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ＣＦ３又はフッ素を表す。
【０００４】
本発明による好ましい一般式１の化合物は、以下のものである。すなわち、
式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２０】
2004511557.tif 000008
Ｘ−はブロミドを表し；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を表し；
Ｒ７は、水素、メチル又はフッ素を表す。
本発明において特に重要なのは、一般式１の化合物であって、
式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２１】
2004511557.tif 000009
Ｘ−はブロミドを表し；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、メチル又はエチルを表し、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素又はフッ素を表し、好ましくは水素であり；
Ｒ７は、水素、メチル又はフッ素を表し、好ましくはメチル又はフッ素、最も好ましくはメチルである。
本発明は式１の化合物に関し、これらは独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物、又はそれらのラセミ化合物の形態をとってもよい。
【０００５】
一般式１の化合物において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の基は水素を表さない場合に、”−Ｃ−Ｒ７”基の方向に向かう結合に対して、各々オルト、メタ又はパラ位をとり得る。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のどれも水素を表さない場合には、Ｒ３及びＲ５はパラ位に結合するのが好ましく、Ｒ４及びＲ６はオルト又はメタ位に結合するのが好ましいが最も好ましいのはメタ位である。Ｒ３及びＲ４の基の一つとＲ５及びＲ６の基の一つが水素を表す場合には、各対の他方の基はメタ又はパラ位に結合するのが好ましいが、最も好ましいのはパラ位である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のどれも水素を表さない場合には、本発明によると、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の基が同じ意味を有する一般式１の化合物が、特に好ましい。
本発明において特に重要な一般式１の化合物は、窒素二環式基上のエステル置換基がα配置をとるものである。これらの化合物は一般式１−αに相当する。
【化２２】
2004511557.tif 000010
本発明によれば、以下の化合物が特に重要である：
−トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド；
−スコピン２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド；
−スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート−メトブロミド；
−トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート−メトブロミド。
【０００６】
特に指定のない限り、アルキル基は１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基である。以下のものがその一例として挙げられる：メチル、エチル、プロピル又はブチル。一部の例では、省略形Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒｏｐ又はＢｕは、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表すのに用いられる。特に指定のない限り、プロピル及びブチルという定義は、その可能な異性体形の基を全て含む。従って例えば、プロピルはｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルを含み、ブチルはｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル等を含む。
特に指定のない限り、アルキレン基は１〜４の炭素原子を有する分枝及び分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジである。以下のものがその一例として挙げられる：メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン。
特に指定のない限り、アルキレン−ハロゲン基はハロゲンにより１、２又は３置換された１〜４の炭素原子を有する分枝及び分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジであり、好ましくはハロゲンにより１置換されたものである。従って、特に指定のない限り、アルキレン−ＯＨ基はヒドロキシにより１、２又は３置換された１〜４の炭素原子を有する分枝及び分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジであり、好ましくはヒドロキシにより１置換されたものである。
特に指定のない限り、アルキルオキシ基という用語は、酸素原子を介して結合する１〜４の炭素原子を有する分枝及び分枝でないアルキル基を表す。それらの例は以下のものを含む：メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ。一部の例では、省略形ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＰｒｏｐＯ−又はＢｕＯ−は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのに用いられる。特に指定のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシという定義は、その可能な異性体形の基を全て含む。従って、例えば、プロピルオキシはｎ−プロピルオキシ及びｉｓｏ−プロピルオキシを含み、ブチルオキシはｉｓｏ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシ等を含む。本発明の範囲において一部の例では、アルコキシという用語はアルキルオキシという用語の代わりに用いられている。従って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのにも用いられ得る。
特に指定のない限り、アルキレン−アルキルオキシ基は、アルキルオキシ基によって１、２又は３置換された１〜４の炭素原子を有する分枝又は分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジを表し、好ましくはアルキルオキシ基によって１置換されたものである。
特に指定のない限り、−Ｏ−ＣＯ−アルキル基という用語はエステル基を介して結合する１〜４の炭素原子を有する分枝又は分枝でないアルキル基を表す。前記アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素と直接結合している。−Ｏ−ＣＯ−アルキル−ハロゲン基という用語もそれと同様に理解されるべきである。−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ３基はトリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に指定のない限り、フッ素及び臭素が、好ましいハロゲン類である。ＣＯ基はカルボニル基を表す。
【０００７】
本発明に記載する化合物は部分的に、以下に図解するような先行技術によって既知の手順と同じように、調製されてもよい（ダイヤグラム１）。式３のカルボン酸誘導体は、この技術分野において知られているものであるか、又は、この技術分野において知られる合成方法を用いて得られてもよい。仮に、適切に置換されたカルボン酸のみがこの技術分野において知られている場合には、式３の化合物は、対応するアルコールとともに酸又は塩基を触媒とするエステル化、又は、対応するハロゲン化試薬とともにハロゲン化することによって、それらから直接得ることもできる。
【化２３】
2004511557.tif 000011
ダイヤグラム１：
式２の化合物から出発して、式３のカルボン酸誘導体（式中、Ｒは例えば、塩素又はＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ基を表す）と反応させることにより、一般式４のエステルを得ることができる。ＲがＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ基を表す場合に、例えば、高温、好ましくは約５０〜１５０℃、最も好ましくは約９０〜１００℃であって、低圧、好ましくは５００ ｍｂａｒ以下、最も好ましくは７５ ｍｂａｒ以下でナトリウム融解生成物中において、この反応を行うことができる。あるいは、ＲがＣ１−Ｃ４−アルキルオキシを表す誘導体３の代わりに、対応する酸クロリド（ＲがＣｌに相当する）を用いることもできる。
このようにして得られた式４の化合物は、Ｒ２−Ｘ化合物（式中、Ｒ２及びＸは上に定義したものである）と反応させることにより、式１の目的化合物に転換され得る。この合成工程も、ＷＯ ９２／１６５２８が開示する合成例と同じように行うことができる。
ダイヤグラム１に図解した式４の化合物を合成する手順の代わりに、式４の化合物（式中、窒素二環式基はトロペニル基である）の酸化（エポキシ化）によって、窒素二環式基がスコピン誘導体である誘導体４を得ることができる。本発明によれば、これは以下のように行うことができる。
化合物４（式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す）を極性有機溶媒、好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドより選択される溶媒、さらに好ましくはジメチルホルムアミド、に懸濁した後、約３０〜９０℃の温度、好ましくは４０〜７０℃、に熱する。それから適切な酸化剤を加え、この混合物を、温度を一定に保って２〜８時間、好ましくは３〜６時間攪拌する。好ましい酸化剤は、五酸化バナジウムをＨ２Ｏ２と一緒に混合したもの、最も好ましくはＨ２Ｏ２−尿素複合体と五酸化バナジウムの併用である。前記混合物は徐々に反応が進行する。この生成物は、それ自体の結晶化傾向に従って、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０００８】
あるいは、式４の化合物（式中、Ｒ７はハロゲンを表す）は、ダイヤグラム２に示す方法によっても得ることができる。
【化２４】
2004511557.tif 000012
ダイヤグラム２：
このため、式５のベンジル酸エステルは、適切なハロゲン化試薬を用いて、化合物４（式中、Ｒ７はハロゲンを表す）に転換される。このハロゲン化反応がダイヤグラム２に従って進行することは、この技術分野において既に充分よく知られている。
式５のベンジル酸エステルは、この技術分野において知られる方法（例えばＷＯ ９２／１６５２８を参照）に基づいて、又は、それと同様に得ることができる。
ダイヤグラム１に示す一般式４の中間生成物は、非常に重要である。従って、もう一つの側面において、本発明は式４の中間生成物に関する。
【化２５】
2004511557.tif 000013
（式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２６】
2004511557.tif 000014
Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これはヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２又はハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ハロゲン、−Ｏ−ＣＯＣＦ３又はハロゲンを表す。
ただし、
Ａが以下のものを表し、
【化２７】
2004511557.tif 000015
Ｒ１がメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表す場合、
Ｒ７はｎ−プロピルではない。）
【０００９】
さらに好ましいのは、一般式１の化合物であって、
式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２８】
2004511557.tif 000016
Ｒ１は、同一又は異なってもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルより選択される基を表し、これはヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を表し；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、フッ素、塩素又は臭素を表す。
特に好ましいのは、一般式１の化合物であって、
式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２９】
2004511557.tif 000017
Ｒ１は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、これはヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ＣＦ３又はフッ素を表す。
【００１０】
本発明の好ましい一般式１の化合物は、
式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化３０】
2004511557.tif 000018
Ｒ１は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を表し；
Ｒ７は、水素、メチル又はフッ素を表す。
本発明の特に重要なのは、一般式１の化合物であって、
式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化３１】
2004511557.tif 000019
Ｒ１は、同一又は異なってもよく、メチル又はエチルを表し、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素又はフッ素を表し、好ましくは水素であり；
Ｒ７は、水素、メチル又はフッ素を表し、好ましくはメチル又はフッ素、最も好ましくはメチルである。
一般式１の化合物のように、式４の中間生成物においても、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の基が水素を表さない場合に、これらは”−Ｃ−Ｒ７”基の方向に向かう結合に対して各々オルト、メタ又はパラ位をとり得る。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の基のどれも水素を表さない場合、Ｒ３及びＲ５はパラ位に結合するのが好ましく、Ｒ４及びＲ６はオルト又はメタ位に結合するのが好ましいが最も好ましくはメタ位である。Ｒ３及びＲ４の基の一つ、及びＲ５及びＲ６の基の一つが水素を表す場合、各対において他方の基はメタ又はパラ位に結合するのが好ましく、パラ位が最も好ましい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のいずれの基も水素を表さない場合、本発明によると、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の基が同じ意味を持つ一般式４の中間生成物が特に好ましい。
以下に記述する合成の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するのに役立つ。しかしながら、これらは本発明の手段の具体例を説明することのみを意図するものであって、本発明を実施例として記述する記述記号内容に限定するものではない。
【００１１】
実施例１：スコピン２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド：
【化３２】
2004511557.tif 000020
１．１： ２，２−ジフェニルプロピオン酸クロリド ３ａ：
オキサリルクロリド５２．０８ ｇ（０．３３ ｍｏｌ）を、２，２−ジフェニルプロピオン酸２５．０ｇ（０．１１ ｍｏｌ）、ジクロロメタン１００ ｍｌ及びジメチルホルムアミド４滴の懸濁液に２０℃でゆっくり滴下する。前記混合物を、２０℃で１時間攪拌し、５０℃で０．５時間攪拌する。この溶媒を留去し、残った残留物を、さらなる精製を行わずに次の工程に用いる。
１．２： スコピン２，２−ジフェニルプロピオネート ４ａ：
１．１の工程で得られた残留物をジクロロメタン１００ ｍｌに溶解したものに、スコピン５１．４５ ｇ（０．３３ ｍｏｌ）を加えたジクロロメタン２００ ｍｌの溶液を４０℃にして滴下する。得られた懸濁液を４０℃で２４時間攪拌し、生成した沈殿物を吸引フィルターにかける。この濾液を、最初に水で、その後、塩酸水溶液で酸性抽出する。これらを混合した水相を、炭酸ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタンを用いて抽出する。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固すると、前記残留物から塩酸塩が沈殿する。この生成物をアセトニトリルで再結晶化して精製する。
収率：２０．８５ ｇ（＝理論値の４７％）
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．２４（溶離液：ｓｅｃ−ブタノール／蟻酸／水　７５：１５：１０）；
融点：２０３〜２０４℃
１．３： スコピン２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド：
４ａを１１．９８ ｇ（０．０３３ ｍｏｌ）、アセトニトリル２１０ ｍｌ、ジクロロメタン７０ ｍｌ及びブロモメタン４６．９２％のアセトニトリル溶液２０．１６ ｇ（０．１ ｍｏｌ）を２０℃で混合し、３日間静置しておく。この溶液を蒸発乾固し、残留物をイソプロパノールで再結晶化する。
収率：１１．３４ ｇ（＝理論値の７５％）；融点：２０８〜２０９℃
Ｃ２４Ｈ２８ＮＯ３ｘＢｒ（４５８．４）；
2004511557.tif 000021
【００１２】
実施例２：スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート−メトブロミド：
【化３３】
2004511557.tif 000022
２．１： スコピンベンジレート ５ａ：
この技術分野において、スコピンベンジレートの調製方法は知られており、ＷＯ ９２／１６５２８に記述されている。
２．２： スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート ４ｂ：
ジメチルアミノスルファトリフルオリド２．６６ ｇ（０．０２ ｍｏｌ）をジクロロメタン１０ ｍｌに溶解し０℃に冷却する。これに５．４８ ｇ（０．０１５ ｍｏｌ）のスコピンベンジレート５ａをジクロロメタン１００ ｍｌに加えた溶液を滴下する。この混合物を０℃で３０分より長く攪拌した後、２０℃で３０分攪拌する。冷却しながら、この溶液を水と混合し、ＮａＨＣＯ３を加えて（ｐＨ７〜８になるまで）、有機相を分離する。その水相からジクロロメタンを用いて抽出する。これと前記有機相との混合物を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。
残留物から塩酸塩を沈殿させ、それをアセトニトリルで再晶化する。
収率：６．９０ ｇ（＝理論値の８５％）
融点：２２７〜２３０℃
２．３： スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート−メトブロミド：
スコピンベンジレートの遊離塩基２．８８ ｇ（０．００７８ ｍｏｌ）を１．３の工程と同様な手順で反応させる。この生成物をイソプロパノールで再結晶化して精製する。
収率：２．６２ ｇ（＝理論値の７３％）
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．３１（溶離液は工程１．２と同様）；融点：１３０〜１３４℃
【００１３】
実施例３：トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド：
【化３４】
2004511557.tif 000023
３．１： メチル２，２−ジフェニルプロピオネート ３ｂ：
３７．６０ ｇ（０．２４７ ｍｏｌ）のＤＢＵを、２，２−ジフェニルプロピオン酸５０．８ ｇ（０．２２５ ｍｏｌ）とアセトニトリル２００ ｍｌの懸濁液に２０℃で滴下する。得られた溶液にヨウ化メチル７０．１０ ｇ（０．４９４ ｍｏｌ）を３０分以内に滴下する。その後、この混合物を２０℃で一晩攪拌する。この溶媒を濃縮し、ジエチルエーテル／水を用いて残留物を抽出する。この有機相を水で洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。
収率：粘性残留物４８．２９ ｇ（＝理論値の８９％）
３．２： トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネート ４ｃ：
４，８０ ｇ（０．０２ ｍｏｌ）のメチル２，２−ジフェニルプロピオネート３ｂ、トロペノール２．７８ ｇ（０．０２ ｍｏｌ）、ナトリウム０．０４６ ｇを、７５ ｍｂａｒで４時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。このナトリウム残留物を冷却した後、アセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン／水で抽出する。その有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発乾固する。
残留物から４ｃが塩酸塩として沈殿し、これをアセトンで再結晶化する。
収率：５．１３ ｇ（＝理論値の６７％）
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．２８（溶離液：ｓｅｃ−ブタノール／蟻酸／水　７５：１５：１０）；
融点：１３４〜１３５℃
３．３： トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド：
２．２０ ｇ（０．００６ ｍｏｌ）の４ｃを実施例１の工程１．３と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥し、メタノール／ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：１．８４ ｇ（＝理論値の６６％）
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．１１（溶離液は工程１．２と同じ）；融点：２２２〜２２３℃
Ｃ２４Ｈ２８ＮＯ２ｘＢｒ （４４２．４）；
2004511557.tif 000024
【００１４】
実施例４：トロペノール２−フルオロ−２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート−メトブロミド：
【化３５】
2004511557.tif 000025
４．１： エチル３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート ３ｃ：
グリニャール試薬は、２．２４ ｇ（０．０９２ ｍｏｌ）のマグネシウム片、数粒のヨウ素、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン１７．８０ ｇ（０．０９２ ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ ｍｌに加えて５０℃にして調製する。ハロゲン化物を全て加えた後、混合物をさらにもう１時間攪拌する。このようにして得られたグリニャール試薬を、エチル３，４−ジフルオロフェニルグリオキシレート１８．８１ ｇ（０．０８８ ｍｏｌ）をＴＨＦ８０ ｍｌに加えたものに１０〜１５℃で滴下する。この得られた混合物を５℃で２時間攪拌する。
得られた白い懸濁液を氷／硫酸に注いで反応を完了させ、エチルアセテートを用いて抽出する。この有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン）で精製する。
収率：オイル１０．８０ ｇ（＝理論値の３８％）
４．２： トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート ５ｂ：
４．２７ ｇ（０．０１３ ｍｏｌ）のエチル３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート３ｃ、トロペノール１．８１ ｇ（０．０１３ ｍｏｌ）及びナトリウム０．０３ ｇを、７５ ｍｂａｒで４時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。このナトリウム残留物を冷却した後、アセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン／水で抽出する。その有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。
得られた残留物を１：９のジエチルエーテル／石油エーテルと混合し、吸引フィルターにかけ、洗う。
収率：２．５０ ｇ（＝理論値の４６％）；
ＴＬＣ： Ｒｆ値：０．２９（溶離液：ｓｅｃ−ブタノール／蟻酸／水　７５：１５：１０）；
融点：１４７〜１４８℃
【００１５】
４．３： トロペノール２−フルオロ−２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート ４ｄ：
ビス−（２−メトキシエチル）−アミノスルファトリフルオリド２．６６ ｇ（０．０１２ ｍｏｌ）をジクロロメタン１０ ｍｌに加えたものに、０．０１ ｍｏｌの５ｂをジクロロメタン６５ ｍｌに溶解した溶液を、１５〜２０℃で２０分以内に滴下する。
この混合物を常温で２０時間攪拌し、０℃に冷却して、充分攪拌しながら水８０ ｍｌを慎重に混ぜる。ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて前記混合物をｐＨ ８に慎重に調整し、有機相を分離する。その水相をジクロロメタンで再抽出し、前記有機相と合わせて水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。塩酸塩を沈殿させて、アセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶２．６０ ｇ（＝理論値の５７％）
融点：２３３℃
４．４： トロペノール２−フルオロ−２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート−メトブロミド：
２．２０ ｇ（０．００５２ ｍｏｌ）の４ｄを、実施例１の工程１．３と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけてジクロロメタンで洗い、乾燥し、メタノール／ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：１．９５ ｇ（＝理論値の７２％）
ＴＬＣ： Ｒｆ値：０．１７（溶離液：ｎ−ブタノール／水／濃蟻酸／アセトン／ジクロロメタン　３６：１５：１５：１５：５）；融点：２４７℃
Ｃ２３Ｈ２１Ｆ５ＮＯ２ｘＢｒ（５１８．３）；
2004511557.tif 000026
【００１６】
実施例５：スコピン２，２−ジフェニルプロピオネート−エチルブロミド：
【化３６】
2004511557.tif 000027
１．８１ ｇ（０．００５ ｍｏｌ）の４ａ、アセトニトリル３５ ｍｌ、エチルブロミド１．６４ ｇ（０．０１５ ｍｏｌ）を２０℃で混合した後、３日間静置する。この溶液を蒸発乾固して、残留物をエタノールで再結晶化する。
収率：１．３８ ｇ（＝理論値の５８％）；融点：２０８〜２０９℃
ＴＬＣ： Ｒｆ値：０．３３（溶離液は工程１．２と同様）；融点：２１０〜２１１℃
Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ３ｘＢｒ（４７２．４２）；
2004511557.tif 000028
実施例６：スコピン２−フルオロ−２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート−メトブロミド：
【化３７】
2004511557.tif 000029
６．１： スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート ５ｃ：
３．６１ ｇ（０．０１１ ｍｏｌ）のエチル３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート３ｃ、スコピン１．７１ ｇ（０．０１１ ｍｏｌ）、ナトリウム０．０３ ｇを、７５ ｍｂａｒで４時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。ナトリウム残留物を冷却した後、アセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン／水で抽出する。その有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。
得られた残留物を１：９のジエチルエーテル／石油エーテルと混合し、吸引フィルターにかけ、洗う。
収率：１．７５ ｇ（＝理論値の３６％）；
融点：１７８〜１７９℃
６．２： スコピン２−フルオロ−２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート ４ｅ：　ビス−（２−メトキシエチル）−アミノスルファトリフルオリド０．６ ｍｌ（０．００３３ ｍｏｌ）を、１．２ ｇ（０．００２８ ｍｏｌ）の５ｃとともに、実施例４の工程４．３と同様に反応させる。収率：無色のオイル１．１５ ｇ（＝理論値の９５％）
６．３： スコピン２−フルオロ−２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート−メトブロミド：
１．１５ ｇ（０．００２６ ｍｏｌ）の４ｅと５０％メチルブロミド溶液１．５ ｇ（０．００７９ ｍｏｌ）を実施例１の工程１．３と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥し、アセトンで再結晶化する。
収率：０．８８ ｇ（＝理論値の６３％）
ＴＬＣ： Ｒｆ値：０．２７（溶離液：ｎ−ブタノール／水／濃蟻酸／アセトン／ジクロロメタン　３６：１５：１５：１５：５）；融点：２１２℃
Ｃ２３Ｈ２１Ｆ５ＮＯ３ｘＢｒ（５３５．３３）
【００１７】
実施例７：トロペノール２−フルオロ−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）アセテート−メトブロミド：
【化３８】
2004511557.tif 000030
７．１： メチル４，４’−ジフルオロベンジレート ３ｄ：
７．１．１： ４，４’−ジフルオロベンジル酸：
４，４’−ジフルオロベンジル２４．６２ ｇ（０．１ ｍｏｌ）をジオキサン２５０ ｍｌに加えた溶液を、ＮａＯＨフレーク４９．９９ ｇ（１．２５ ｍｏｌ）を水３００ ｍｌに加えた溶液に約１００℃で滴下し、２時間攪拌する。このジオキサンの大部分を留去し、残った水溶液をジクロロメタンで抽出する。その水溶液を硫酸で酸性にして、生成した沈殿物を吸引フィルターにかけ、洗い、乾燥する。その濾液をジクロロメタンで抽出して、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固する。
収率：２５．０１ ｇ（＝理論値の９５％）；融点：１３３〜１３６℃
７．１．２： メチル４，４’−ジフルオロベンジレート：
４，４’−ジフルオロベンジル酸２５．０ ｇ（０．０９５ ｍｏｌ）をナトリウム２．１７ ｇ（０．０９５ ｍｏｌ）とエタノール２００ ｍｌを含む新しく調製したナトリウムエトキシド溶液に２０℃で加え、３時間攪拌する。その溶液を蒸発乾固して、残留物をＤＭＦに溶解する。ヨウ化メチル２２．５７ ｇ（０．１６ ｍｏｌ）を２０℃で滴下し、この混合物を２４時間攪拌する。これを、化合物３ｂと同様に、反応を終了させて精製する。
収率：２１．０６ ｇ（＝理論値の８０％）
【００１８】
７．２： トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレート ５ｄ：
１１．１３ ｇ（０．０４ ｍｏｌ）のメチル４，４’−ジフルオロベンジレート３ｄ、トロペノール５．５７ ｇ（０．０４ ｍｏｌ）を、ナトリウム０．０９ ｇとともに、実施例３の工程３．２と同様に反応させる。この生成物をアセトニトリルで再結晶化する。
収率：１０．４３ ｇ（＝理論値の６２％）；
融点：２３３〜２３５℃
７．３： トロペノール２−フルオロ−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−アセテート ４ｆ：　ビス−（２−メトキシエチル）−アミノスルファトリフルオリド２．９４ ｇ（０．０１３ ｍｏｌ）を、３．８５ ｇ（０．０１ ｍｏｌ）の５ｄとともに、実施例４の工程４．３と同様にジクロロメタン１００ ｍｌ中で反応させる。この生成物をアセトニトリルで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：２．９３ ｇ（＝理論値の６９％）
７．４： トロペノール２−フルオロ−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−アセテート−メトブロミド：
２．６ ｇ（０．００６７ ｍｏｌ）の４ｆと５０％メチルブロミド溶液１．９ ｇ（０．００７９ ｍｏｌ）を、実施例１の工程１．３と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥してメタノール／ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶２．８２ ｇ（＝理論値の８７％）
ＴＬＣ： Ｒｆ値：０．５５（溶離液：実施例１の工程１．２に準ずる）
融点：２３０〜２３１℃
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３ＮＯ２ｘＢｒ（４８２．３４）；
元素分析：計算値：Ｃ（５７．２７） Ｈ（４．８１） Ｎ（２．９０）
実測値：Ｃ（５７．１５） Ｈ（４．８４） Ｎ（２．９６）
【００１９】
実施例８：スコピン２−フルオロ−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）アセテート−メトブロミド：
【化３９】
2004511557.tif 000031
８．１： スコピン４，４’−ジフルオロベンジレート ５ｅ：
４．２２ ｇ（０．０１ ｍｏｌ）のトロペノール４，４’−ジフルオロベンジレート５ｄをＤＭＦ８０ ｍｌに懸濁する。これに、Ｈ２Ｏ２−尿素２．５７ ｇ（０．０２７３ ｍｏｌ）を水２０ ｍｌに溶解し約４０℃にした溶液に、五酸化バナジウム０．２ ｇ（０．００１１ ｍｏｌ）を加える。得られた混合物を６０℃で４．５時間攪拌する。２０℃に冷却した後、生成した沈殿物を吸引フィルターにかける。その濾液を４Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、水に溶解したＮａ２Ｓ２Ｏ５と混合する。得られた緑色溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン／水で抽出する。この酸性水相をＮａ２ＣＯ３で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮する。
アセチルクロリド０．５ ｍｌを約１５℃で加え、１．５時間攪拌する。これを０．１Ｎ塩酸で抽出した後、その水相を塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。残留物から塩酸塩を沈殿させ、メタノール／ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶３．６１ ｇ（＝理論値の７８％）；
融点：２４３〜２４４℃
【００２０】
８．２： スコピン２−フルオロ−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−アセテート ４ｇ：
ビス−（２−メトキシエチル）−アミノスルファトリフルオリド１．４８ ｇ（０．００６７ ｍｏｌ）を２．０ ｇ（０．００５ ｍｏｌ）の５ｅとともに、実施例４の工程４．３と同様に、ジクロロメタン８０ ｍｌ中で反応させる。この生成物をエタノールで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：２．０７ ｇ（＝理論値の９４％）；融点：２３８〜２３９℃
８．３： スコピン２−フルオロ−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−アセテート−メトブロミド：
１．６ ｇ（０．００４ ｍｏｌ）の４ｇと５０％メチルブロミド溶液１．１４ ｇ（０．００７９ ｍｏｌ）を、実施例１の工程１．３と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥して、アセトニトリルで再結晶化する。
収率：白色結晶１．６５ ｇ（＝理論値の６１％）
ＴＬＣ： Ｒｆ値：０．２５（溶離液：実施例１の工程１．２に準ずる）；
融点：２１３〜２１４℃
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３ＮＯ３ｘＢｒ（４９８．３４）；
2004511557.tif 000032
【００２１】
実施例９：トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート−メトブロミド：
【化４０】
2004511557.tif 000033
９．１： トロペノールベンジレート ５ｆ：
トロペノールベンジレート及びその調製方法はＷＯ ９２／１６５２８によって知られている。
９．２： トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート ４ｈ：
ビス−（２−メトキシエチル）−アミノスルファトリフルオリド１５．８６ ｍｌ（０．０８６ ｍｏｌ）を２５ ｇ（０．０７２ ｍｏｌ）の５ｆとともに、実施例４の工程４．３と同様に、クロロホルム４８０ ｍｌ中で反応させる。この生成物をアセトンで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：白色結晶１８．６ ｇ（＝理論値の６７％）；
融点：１８１〜１８２℃
９．３： トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニル−アセテート−メトブロミド：
１１．１２ ｇ（０．０３２ ｍｏｌ）の４ｈと５０％メチルブロミド溶液１８．２３ ｇ（０．０９６ ｍｏｌ）を、実施例１の工程１．３と同様に反応させる。生成した結晶をアセトニトリルで再結晶化する。
収率：白色結晶１１．９１ ｇ（＝理論値の８３％）
ＴＬＣ： Ｒｆ値：０．４（溶離液：実施例４の工程４．４に準ずる）；
融点：２３８〜２３９℃
Ｃ２３Ｈ２５ＦＮＯ２ｘＢｒ（４４６．３６）
2004511557.tif 000034
【００２２】
実施例１０：トロペノール２−フルオロ−２，２−（３−クロロフェニル）アセテート−メトブロミド：
【化４１】
2004511557.tif 000035
１０．１： メチル３，３’−ジクロロベンジレート ３ｅ：
１０．１．１：３，３’−ジクロロベンジル：
常温のエタノール１００ ｍｌに３−クロロベンズアルデヒド５０．０ ｇ（０．３５６ ｍｏｌ）と３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド４．５４ ｇ（０．０１８ ｍｏｌ）を加える。その後、トリエチルアミン１０．７ ｇ（０．１１ ｍｏｌ）を滴下する。この混合物を３時間還流し、蒸発乾固する。この残留物をエチルアセテートに溶解して、水、ナトリウムピロスルフィト水溶液及びＮａ２ＣＯ３溶液を用いて抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。この生成物をイソプロパノールと石油エーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶１３．２ ｇ（＝理論値の１３％）；融点：６９〜７０℃
このようにして得られたアシロイン１３．０ ｇを室温でアセトニトリル４６０ ｍｌに溶解し、バナジウム−（Ｖ）−オキシトリクロリド０．０８６７ ｇを加え、酸素をパイプで送る。１．５時間後に、この溶液を蒸発乾固して、エチルアセテート、水及びＮａ２ＣＯ３溶液を用いて抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固する。得られた残留物を９５：５の石油エーテル／エチルアセテートと共に攪拌する。
収率：黄色結晶１２．５９ ｇ（＝理論値の９７％）；融点：１１６〜１１７℃
１０．１．２： ３，３’−ジクロロベンゼン酸：
水酸化ナトリウム５１．４５ ｇ（１．２８６ ｍｏｌ）を水１０００ ｍｌに加えたものを、充分攪拌しながら沸騰した湯浴で熱する。３，３’−ジクロロベンジル２８．５ ｇ（０．１０２ ｍｏｌ）をジオキサン７００ ｍｌに加えた溶液を滴下し、さらに１時間攪拌する。冷却した後ジオキサンを濃縮し、その残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。得られた有機相を酸性にして、ジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。
収率：３２．７ ｇ（＝理論値の７１％）
【００２３】
１０．１．３： メチル３，３’−ジクロロベンジレート：
エタノール１００ ｍｌとナトリウム１．９７ ｇ（０．０８５５ ｍｏｌ）で、ナトリウムエトキシド溶液を調製する。これに、３，３’−ジクロロベンゼン酸２６．６ ｇ（０．０８５５ ｍｏｌ）をエタノール５０ ｍｌに加えた溶液を滴下する。この混合物を４時間常温で攪拌する。溶媒を留去した後、残留物をＤＭＦ１５０ ｍｌに溶解する。ヨウ化メチル２４．２７ ｇ（０．１７１ ｍｏｌ）を滴下し、さらに２４時間攪拌する。氷で冷却しながら水３００ ｍｌとジエチルエーテル２００ ｍｌを滴下すると、相が分離する。その水相をジエチルエーテルで抽出して、得られた有機相をＮａ２ＣＯ３溶液で洗い、中性になるまで水と振り混ぜる。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、この混合物を蒸発乾固する。
収率：黄色オイル２２．９１ ｇ（＝理論値の８２％）
１０．２： トロペノール３，３’−ジクロロベンジレート ５ｇ：
２２．９ ｇ（０．０７４ ｍｏｌ）のメチル３，３’−ジクロロベンジレート３ｅ、トロペノール１５．３７ ｇ（０．１１ ｍｏｌ）、及びナトリウム０．１７ ｇを、７５ ｍｂａｒで４時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。冷却した後、ナトリウム残留物をアセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン／水で抽出する。得られた有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固する。
生成物をアセトニトリルで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：白色結晶１６．８３ ｇ（＝理論値の５０％）；融点：１８４〜１８５℃
１０．３： トロペノール２−フルオロ−２，２−ビス（３−クロロフェニル）アセテート ４ｉ：
ビス−（２−メトキシエチル）−アミノスルファトリフルオリド１．４８ ｇ（０．００６７ ｍｏｌ）をジクロロメタン１０ ｍｌに加える。これに、２．０９ ｇの５ｇをジクロロメタン６５ ｍｌに加えた溶液を１５〜２０℃で２０分以内に滴下する。この混合物を常温で２０時間攪拌し、０℃に冷却して、充分に攪拌しながら水８０ ｍｌを慎重に混ぜる。その後、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ ８に慎重に調整する。その有機相を分離しておき、水相を再度ジクロロメタンで抽出して、前記有機相と合わせる。得られた混合有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。塩酸塩が沈殿し、この沈殿物をアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶１．２０ ｇ（＝理論値の５３％）
融点：１３６〜１３７℃
１０．４： トロペノール２−フルオロ−２，２−ビス（３−クロロフェニル）アセテート−メトブロミド：
１．０ ｇ（０．００２ ｍｏｌ）の４ｈを、実施例１の工程１．３と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥して、メタノール／ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶０．８２ ｇ（＝理論値の８０％）
ＴＬＣ： Ｒｆ値：０．１４（溶離液：ｎ−ブタノール／水／濃蟻酸／アセトン／ジクロロメタン　３６：１５：１５：１５：５）；融点：１８０〜１８１℃
Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮＯ２ｘＢｒ（５１５．２５）
【００２４】
見出されたように、一般式１の化合物は、治療上の使用におけるその汎用性に特徴付けられる。これらの用途に関して特に言及するべきは、本発明の式１の化合物は、その抗コリン作用物質としての医薬的活性に基づいて使用されるのが好ましいということである。それは、例えば、喘息又はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療を含む。一般式１の化合物は、迷走神経誘導性の洞性徐脈の治療、及び、心律動疾患の治療にも用いることができる。一般に、本発明の化合物は痙攣、例えば消化管におけるもの、の治療にも、治療上の利点を伴って用いることができる。例えば、この化合物は、尿路の痙攣及び月経不順の治療にも用いることができる。上述した適応症の範囲においては、本発明の式１の化合物を使用する喘息及びＣＯＰＤの治療が特に重要である。
一般式１の化合物は、単独、又は本発明の他の式１の有効成分と併せて用いることができる。
一般式１の化合物を、他の薬理的に有効な成分と併用してもよい。前記成分には特に、β様物質（ｂｅｔａｍｉｍｅｔｉｃ）、抗アレルギー薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ロイコトリエン−アンタゴニスト、コルチコステロイド、及び、これらの有効成分の組合せを含む。
【００２５】
本発明において式１の化合物と併せて用いられるβ様物質の例は、バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルフォンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルフォニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｏｎｅ）、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−ｙｌ］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−ｙｌ］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−ｙｌ］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−ｙｌ］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−ｙｌ］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール及び１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールより選択される化合物を含み、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、光学異性体の形であってもよく、これらの薬理的に許容される酸付加塩及び水和物であってもよい。本発明において式１の化合物と併用する種類の有効成分で、β様物質として特に好ましいものは、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−ｙｌ］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−ｙｌ］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−ｙｌ］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２��プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−ｙｌ］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−ｙｌ］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールより選択され、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、光学異性体の形体であってもよく、それらの薬理的に許容される酸付加塩及び水和物であってもよい。上述のβ様物質の中で、フォルモテロール及びサルメテロールが特に重要な化合物であり、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、光学異性体の形でもよく、これらの薬理的に許容される酸付加塩及び水和物であってもよい。
【００２６】
本発明によると、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、フォスフェート、フマレート、メタンスルフォネート及びキナホエートより選択されるβ様物質の酸付加塩が好ましい。サルメテロールの場合では、ヒドロクロリド、スルフェート及びキナホエートより選択される塩が特に好ましく、その中でも特に好ましいのはスルフェート及びキナホエートである。本発明によると、中でも際立って重要なのは、サルメテロールｘ １／２ Ｈ２ＳＯ４及びサルメテロールキナホエートである。フォルモテロールの場合では、ヒドロクロリド、スルフェート及びフマレートより選択される塩が特に好ましく、その中でも特に好ましいのはヒドロクロリド及びフマレートである。本発明によると、中でも際立って重要なのはフォルモテロールフマレートである。
本発明の範囲において、式１の化合物と併用してもよいコルチコステロイドという用語は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、ＧＷ ２１５８６４、ＫＳＲ ５９２、ＳＴ−１２６及びデキサメタゾンより選択される化合物を表す。本発明の範囲において好ましいコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及び、デキサメタゾンより選択されるが、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドが特に重要であり、その中でもブデソニド及びフルチカゾンが特別に重要である。本特許出願の範囲においては、ステロイドという用語はそれだけで、コルチコステロイドという用語の代わりに用いられ得る。本発明の範囲においてステロイドに対するどんな言及も、ステロイドより生成し得る塩又は誘導体に対する言及を含む。可能な塩又は誘導体の例は、以下のものを含む：ナトリウム塩、スルホベンゾエート、フォスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンフォスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエート。前記コルチコステロイドは水和物の形であってもよい。
【００２７】
本発明の範囲において、式１の化合物と併用してもよいドーパミンアゴニストという用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール（ｒｏｘｉｎｄｏｌ）、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザン（ｖｉｏｚａｎ）より選択される化合物を表す。本発明の範囲において式１の化合物のコンビネーション・パートナーとして用いられるのは、プラミペキソール、タリペキソール、及びバイオザンより選択されるドーパミンアゴニストが好ましく、中でもプラミペキソールが特別に重要である。本発明の範囲において、上述のドーパミンアゴニストに対するどんな言及も、その存在し得る薬理的に許容される酸付加塩及び水和物全てに対する言及を含む。上述のドーパミンアゴニストより生成し得る、これらの生理的に許容される酸付加塩及び水和物は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酪酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される、医薬として許容される塩を意味する。
本発明によれば、式１の化合物と併せて用いることができる抗アレルギー薬の例は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎ）、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎ）、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、シーエクスクロロフェニラミン（ｃｅｘｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘａｍｉｎｅ）、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）及びメクリジンを含む。本発明の範囲において本発明における式１の化合物と併せて用いることができる抗アレルギー薬は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソキナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンより選択されるのが好ましく、その中でもエピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。本発明の範囲において、上述の抗アレルギー薬に対するどんな言及も、存在し得るその薬理的に許容される酸付加塩全てに対する言及を含む。
【００２８】
以下のものが、本発明における式１の化合物と併せて用いることができるＰＡＦアンタゴニストの例である：４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−ｙｌ］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン。
式１の化合物が他の有効成分と併せて用いられる場合には、上述化合物の全カテゴリーの中で、ステロイド又はβ様物質との組合せが特に好ましい。特にβ様物質は長時間持続する活性を有するため、β様物質との組合せが特別に重要である。本発明に記載する式１の化合物とサルメテロール又はフォルモテロールとの組合せが特に好ましく、フォルモテロールとの組合せが最も好ましい。
式１の化合物の投与に対して適切な製剤は、錠剤、カプセル、坐剤、液剤などを含む。本発明によると、特別に重要なのは（特に、喘息又はＣＯＰＤの治療の場合）本発明による化合物の吸入による投与である。医薬的に活性な化合物又は化合物類の比率は、全組成物の０．０５〜９０質量％の範囲内にされるべきであり、全組成物の０．１〜５０質量％が好ましい。例えば、適切な錠剤は、知られている賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性な希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートのような遅延溶出のための物質、と１又は２以上の有効成分を混合することによって得られてもよい。前記錠剤は幾つかの層を含んでいてもよい。
被覆錠剤は、錠剤と同様に製造されたコアを、通常錠剤のコーティングに用いられる成分、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖、でコーティングすることによって適宜調製されてもよい。遅延型溶出を達成するため、又は、配合禁忌を防ぐために、前記コアは多数の層から成っていてもよい。
【００２９】
錠剤のコーティングも同様に、遅延型溶出を達成するために多数の層から成っていてもよく、その場合はできる限り、錠剤に対して上述する賦形剤を用いる。本発明によれば、有効成分又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味料、及び、風味増強剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような香味料、をさらに含んでいてもよい。それらは、懸濁補助剤又はナトリウムカルボキシメチルセルロースのような増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような湿潤剤又はｐ−ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含んでいてもよい。
液剤は、例えば等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤の添加といった通常の方法によって調製され、乳化剤及び／又は分散剤が用いられてもよく、希釈剤として水が用いられる場合には、例えば、溶媒和剤又は溶解補助剤として有機溶媒が用いられてもよい。調製後、液剤は注入バイアル又はアンプル又は輸液瓶に移される。
一つないしはそれ以上の有効成分又は有効成分の組合せを含むカプセルは、例えば、有効成分をラクトース又はソルビトールのような注入担体と混合し、これらをゼラチンカプセルに封入することにより、調製することができる。適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体のような、この目的のために規定される担体と混合して作ることができる。用いてもよい賦形剤は、例えば水、パラフィン（例えば石油留分）、植物性油脂（例えば、落花生油又はごま油）、単官能基又は多官能基アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）のような医薬として許容される有機溶媒、例えば天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば、高度分散性珪酸及びシリケート）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）のような担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【００３０】
製剤は通常の方法によって投与され、喘息及びＣＯＰＤの治療の場合には吸入による投与が好ましい。経口投与のための錠剤は勿論、上述の担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ニカルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等のような種々の添加物と一緒に含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤を、錠剤化加工時に用いることができる。水性懸濁液の場合には、有効成分は上述の賦形剤に加えて、種々の風味増強剤又は着色料と混合されてもよい。
本発明によると、化合物の服用量は当然のことながら、投与経路と治療対象の病気に大きく依存する。吸入により投与された場合、式１の化合物は、用量がマイクログラム範囲であっても高い効力によって特徴付けられる。式１の化合物は前記マイクログラム程度でも効果的に用いることができる。また、服用量は、例えばグラム範囲内であってもよい。吸入以外の方法によって投与される場合には特に、本発明による前記化合物は多めの用量（例えば１〜１０００ ｍｇの範囲、しかし、この値はどんな限定も意味しない）で与えられてもよい。
以下の組成例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を具体的に説明するものである。
医薬組成例
【００３１】
【表１】
2004511557.tif 000036
細かく粉砕した有効成分、ラクトース、及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。この混合物をふるいにかけた後、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練って、湿った顆粒状にして乾燥する。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。この混合物を加圧して、適切な形及びサイズの錠剤を製造する。
【００３２】
【表２】
2004511557.tif 000037
細かく粉砕した有効成分、コーンスターチの一部、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、ふるいにかけた後、残りのコーンスターチ及び水を用いて顆粒状にする。これを乾燥した後、ふるいにかける。これに、カルボキシメチルナトリウムスターチ、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、この混合物を加圧して、適切なサイズの錠剤を形作る。
【００３３】
【表３】
2004511557.tif 000038
有効成分を水に溶解し、そのままのｐＨ又はｐＨ５．５〜６．５にしてもよく、塩化ナトリムを加えて等張にする。得られた溶液を濾過してパイロジェンを取り除いた後、この濾液を無菌状態下でアンプルに移し、殺菌して融着で密閉する。前記アンプルには５ ｍｇ、２５ ｍｇ、及び５０ ｍｇの有効成分を含む。
【００３４】
【表４】
2004511557.tif 000039
これらの懸濁液を、従来型のエーロゾル容器に計量バルブで移す。１回あたりの噴霧で５０ μｌの懸濁液が提供されるのが好ましい。必要に応じて、有効成分は前記用量より多く調量することもできる（例えば、０．０２質量％）。
【００３５】
【表５】
2004511557.tif 000040
この溶液は通常の方法で調製することができる。
【表６】
2004511557.tif 000041
この吸入用粉末は、個々の成分を一緒に混合する通常の方法で作られる。
【表７】
2004511557.tif 000042
この吸入用粉末は、個々の成分を一緒に混合する通常の方法で作られる。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年8月5日(2002.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１の化合物、及び、独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の形をとってもよい前記化合物。
【化１】
2004511557.tif 000095
（式中、
Ａは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２】
2004511557.tif 000096
Ｘ−はクロリド、ブロミド、メチルスルフェート、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートより選択される一価の陰電荷を有するアニオンを表し；
Ｒ１及びＲ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルより選択される基を表し、同一又は異なってもよく、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を表し、同一又は異なってもよく；
Ｒ７はメチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、フッ素、塩素又は臭素を表す。）
【請求項２】
請求項１記載の一般式１の化合物、及び、独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の形をとってもよい前記化合物。
（式中、
Ａが以下より選択される二重結合基を表し；
【化３】
2004511557.tif 000097
Ｘ−がクロリド、ブロミド及びメタンスルホネートより選択される一価の陰電荷を有するアニオンを表し；
Ｒ１及びＲ２がメチル又はエチルより選択される基を表し、同一又は異なってもよく、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し、同一又は異なってもよく；
Ｒ７がメチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ＣＦ３又はフッ素を表す。）
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物、及び、独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の形をとってもよい前記化合物。
（式中、
Ａが以下より選択される二重結合基を表し；
【化４】
2004511557.tif 000098
Ｘ−がブロミドを表し；
Ｒ１及びＲ２がメチル及びエチルより選択される基を表し、同一又は異なってもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を表し、同一又は異なってもよく；
Ｒ７がメチル又はフッ素を表す。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式１の化合物、及び、独立した光学異性体、独立した鏡像異性体又はラセミ化合物の形をとってもよい前記化合物。
（式中、
Ａが以下より選択される二重結合を表し；
【化５】
2004511557.tif 000099
Ｘ−がブロミドを表し；
Ｒ１及びＲ２がメチル又はエチルを表し、同一又は異なってもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素又はフッ素を表し、同一又は異なってもよく；
Ｒ７がメチル又はフッ素を表す。）
【請求項５】
薬としての、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項６】
喘息、ＣＯＰＤ、迷走神経誘導性の洞性徐脈、心律動疾患、消化管の痙攣、尿路の痙攣又は月経不順の治療薬を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項７】
喘息又はＣＯＰＤの治療薬を調製するための、請求項６記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項８】
有効成分として一つ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式１の化合物又はその生理学的に許容される塩を含み、これに組み合わせて任意で通常の賦形剤及び／又は担体を含んでもよい、医薬製剤。
【請求項９】
一つ以上の式１の化合物に加えて、β様物質、抗アレルギー薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ロイコトリエン・アンタゴニスト及びステロイドより選択される少なくとも一つ以上の有効成分を含む、請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１０】
一般式１の化合物を調製する方法であって、
【化６】
2004511557.tif 000100
（式中、Ａ、Ｘ−及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の基は請求項１〜４で与えられた意味を持つ。）
第１段階において、一般式３の化合物を
【化７】
2004511557.tif 000101
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の基は請求項１〜４で与えられた意味を持ち、Ｒは塩素又はＣ１−Ｃ４−アルキルオキシを表す。）
式２の化合物と反応させて、
【化８】
2004511557.tif 000102
（式中、Ａ及びＲ１は請求項１〜４で与えられた意味を持つ。）
式４の化合物を得、
【化９】
2004511557.tif 000103
（式中、Ａ及びＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の基は請求項１〜４で与えられた意味を持つ）
これを化合物Ｒ２−Ｘと反応させることにより第四級化して、
（式中、Ｒ２及びＸは請求項１〜４で与えられた意味を持つ。）
式１の化合物を得ることを特徴とする前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式１の化合物を含む、喘息、ＣＯＰＤ、迷走神経誘導性の洞性徐脈、心律動疾患、消化管の痙攣、尿路の痙攣又は月経不順の治療医薬製剤。
【国際調査報告】
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