(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004531456.tif 000075で表される置換ピラゾールを用いてアトピー性アレルギー状態を包含するアレルギー状態を治療する方法。
2004531456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルギー状態を伴う被験体を治療する方法であって、前記被験体に式（Ｉ）：
【化１】
2004531456.tif 000073
｛式中、
Ａｒ２は、場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ２およびＣ＝Ｏから独立して選択されるヘテロ原子環部分を１から５個含んでいてもよくかつ場合により縮合していてもよい一環状もしくは二環状不飽和、飽和もしくは芳香環系であり、ここで、このＡｒ２環系は場合により１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルチオ、ハロゲン、または４−７員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、Ｒ４Ｓ−、Ｒ４Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−、Ｒ４Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ４（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４ＳＯ２、ＮＨＲ４４（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ４４ＳＯ２−およびＮＨＲ４４（Ｃ＝Ｏ）−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ２、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル−またはＲ４２ＯＲ４３−［ここで、Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンであり、そしてＲ４３は、Ｃ１−５アルキレン、フェニレンまたは二価のＣ１−５ヘテロシクリルである］であり、
Ｒ４４は、Ｒ４の値に加えてＨであってもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｇは、Ｃ３−６アルケンジイルまたはＣ３−６アルカンジイルであり、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、オキソ、ヒドロキシミノ、ＣＯ２Ｒｋ、ＲｋＲｌＮ、ＲｋＲｌＮＣＯ２、（Ｌ）−Ｃ１−４アルキレン−、（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシ、Ｎ３または［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノで置換されていてもよく、
ＲｋおよびＲｌは、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、ＲｋおよびＲｌは、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｌは、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ２−５アシル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはＣ１−５アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４Ｓ、Ｒ２４ＳＯ、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２２Ｒ２３ＮＣ＝Ｏ、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ハロアルコキシ、Ｃ１−５ハロアルキルチオおよびＣ１−５アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３８ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３８ＳＯ、Ｒ３８ＳＯ２、Ｒ３８ＳまたはＲ２５Ｒ２６ＮＳＯ２であり、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、Ｒ２４およびＲ２４は、各々、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、或は別法として、Ｒ２５およびＲ２６は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２７、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＨＲ２８または共有結合を表し、
Ｒｚは、ＨまたはＯＨでありそして破線が存在しないか、或は破線がｓｐ２結合の時にはＲｚは存在せず、
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２９ＳＯ、Ｒ２９Ｓ、Ｒ２９ＳＯ２またはＲ３０Ｒ３１ＮＳＯ２であるか、或は別法として、Ｒ２７とＡｒ２の一部が一緒になって場合によりＯ、ＮＲ９、ＮＲ１０、Ｎ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯおよびＳ［ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）から選択される］から選択される追加的ヘテロ原子部分を環中に１から３個有していてもよくかつ場合により置換されていてもよい５員または６員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ２８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｒ２９Ｏ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２９Ｓ、Ｒ２９ＳＯ、Ｒ２９ＳＯ２またはＲ３０Ｒ３１ＮＳＯ２であり、
Ｒ２９は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチルおよびＣ１−５ヘテロアリールから選択されるか、別法として、Ｒ３０およびＲ３１は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−６アシル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキレン、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−およびＣ１−５ハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、アミドもしくはエステルまたはこれの立体異性体形態を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
Ａｒ２が２，５−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノピロリルおよび下記の６式：
【化２】
2004531456.tif 000074
｛式中、
各破線はｓｐ２結合であってもよいか或は存在していなくてもよく、
Ｘｃは、Ｏ、ＳまたはＮであり、そしてＸｄは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲａＲｂＮ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１１Ｓ、Ｒ１１ＳＯ、Ｒ１１ＳＯ２、ＲｃＯＣ＝Ｏ、ＲｃＲｄＮＣ＝ＯまたはＲｃＲｄＮＳＯ２であるか、或はＲ１は以下に示すようにＲ２７と一緒になっていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲｅＲｆＮ、Ｃ１−５ヘテロシクリルまたはＣ２−８アシルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲｇＲｈＮ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、ＲｈＯＣ＝Ｏ、ＲｇＲｈＮＣ＝ＯまたはＲｇＲｈＮＳＯ２であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、ＲｊＯＣ＝Ｏ、ＲｉＲｊＮＣ＝Ｏ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、Ｒ１２ＳおよびＲｉＲｊＮＳＯ２から選択され、
Ｒｅは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３２ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３２Ｒ３３ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１３ＳＯ、Ｒ１３ＳＯ２、Ｒ１３ＳおよびＲ３２Ｒ３３ＮＳＯ２から選択され、
Ｒｍは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３４Ｒ３５ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１５ＳＯ、Ｒ１５ＳＯ２、Ｒ１５ＳおよびＲ３４Ｒ３５ＮＳＯ２から選択され、
Ｒｏは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３６ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３６Ｒ３７ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１９ＳＯ、Ｒ１９ＳＯ２、Ｒ１９ＳおよびＲ３６Ｒ３７ＮＳＯ２から選択され、
Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９およびＲ４０は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ１−５ヘテロアリールから選択されるか、別法として、ＲａとＲｂ、ＲｅとＲｆ、ＲｍとＲｎおよびＲｏとＲｐは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ３８およびＲ４１は、各々独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロアリールであるか、別法として、ＲｃとＲｄおよびＲｉとＲｊは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒｇは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１７Ｒ１６ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１６Ｓ、Ｒ１６ＳＯ、Ｒ１６ＳＯ２またはＲ１７Ｒ１８ＮＳＯ２であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、ＲｇとＲｈは、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ１７とＲ１８は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｙｅは、窒素またはＲ２０Ｃであり、
Ｚｅは、窒素またはＲ２１Ｃであり、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲｍＲｎＮ、Ｃ２−８アシル、ＲｍＯＣ＝Ｏ、Ｒ１４Ｓ、Ｒ１４ＳＯまたはＲ１４ＳＯ２であり、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲｏＲｐＮ、Ｃ２−８アシル、Ｒ１６ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１１Ｓ、Ｒ１１ＳＯまたはＲ１１ＳＯ２であるか、
別法として、Ｒ３とＲ２０またはＲ３とＲ２１は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そしてここで、前記環は場合によりハロ、ジ（Ｃ１−５アルキル）アミノ、Ｃ２−５アシルまたはＣ１−５アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２９ＳＯ、Ｒ２９Ｓ、Ｒ２９ＳＯ２またはＲ３０Ｒ３１ＮＳＯ２であるか、
或は別法として、Ｒ２７とＲ１が一緒になって場合によりＯ、ＮＲ９、ＮＲ１０、Ｎ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯおよびＳ［ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）から選択される］から選択される追加的ヘテロ原子部分を環中に１から３個有していてもよくかつ場合により置換されていてもよい５員または６員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｘｆは、ＣＨＲ１ｆ、＝Ｎ−、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＣＨＳＲ１ｆ［ここで、式（ｆ）中のＲ１ｆは、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ３９Ｒ４０Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ４１Ｓ、Ｒ４１ＳＯ、Ｒ４１ＳＯ２、Ｒ３９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３９Ｒ４０ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３９Ｒ４０ＮＳＯ２、Ｒ４１ＳＯ３−またはＲ３９（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である］であり、
Ｙｆは、ＣＨ２、ＣＨＲ２ｆ、＝ＣＲ２ｆ、ＯまたはＮＲ２ｆ［ここで、Ｒ２ｆは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−５アルケニル、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−５アルキレン、（Ｃ３−７シクロアルキル）−Ｃ１−５アルキレン、（Ｈ２ＮＣＯ）−Ｃ１−５アルキレン、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５シアノアルキル、（Ｃ１−５アルコキシカルボニル）Ｃ１−５アルキレンおよび（フェニルカルボニル）ＮＨ−であり、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、
ここで、特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−６アシル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキレン、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−およびＣ１−５ハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａｒ２が式（ｆ）から選択される請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ａｒ２が式（ｅ）でありそしてＲ１がハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロまたはＲａＲｂＮであるか、或はＲ１が以下に示すようにＲ２７と一緒になっていてもよく、
Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルまたはＲｅＲｆＮであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ＲｇＲｈＮであり、
Ｒ５およびＲ６が独立して水素およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ７とＲ８が独立して一緒になって場合により置換されていてもよい５員から７員の飽和、不飽和もしくは芳香炭素環もしくは複素環式環を形成しており、
Ｒａ、Ｒｅ、ＲｍおよびＲｏの各々が独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシルおよび個々のＲＯＣ＝Ｏ、ＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２およびＲＲＮＳＯ２基から選択され、
Ｒｂ、Ｒｆ、ＲｎおよびＲｐの各々が独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ３８の各々が独立してＣ１−５アルキルであり、
ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、ＲｋとＲｌ、Ｒ３２とＲ３３、Ｒ３４とＲ３５、Ｒ３６とＲ３７の各々が独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか或は一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成しており、
Ｒｇが水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシル、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１６Ｓ、Ｒ１６ＳＯ、Ｒ１６ＳＯ２またはＲ１７Ｒ１８ＮＳＯ２であり、
Ｒｈが水素またはＣ１−５アルキルであるか、別法として、ＲｇとＲｈが一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１７およびＲ１８が独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、
ｎが０または１であり、
Ｇが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルオキシ、（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシ、Ｎ３もしくは［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノで置換されていてもよいＣ３−４アルケンジイルもしくはＣ３−４アルカンジイルであり、
Ｌがアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素が場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ１−５アルキルカルボニルまたはＣ１−５アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｙｅが窒素またはＲ２０Ｃであり、
Ｚｅが窒素またはＲ２１Ｃであり、
Ｒ２０およびＲ２１が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロおよびそれぞれＲｍＲｎＮまたはＲｏＲｐＮから選択されるか、別法として、Ｒ３とＲ２０またはＲ３とＲ２１が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３ＳおよびＣ１−５アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
Ｒ２２が水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２４ＳＯ、Ｒ２４ＳＯ２またはＲ２５Ｒ２６ＮＳＯ２であり、
Ｒ２３が水素またはＣ１−５アルキルであるか、別法として、Ｒ２２とＲ２３が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ２４が水素またはＣ１−５アルキルであり、
Ｒ２５およびＲ２６が独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか、或は別法として、Ｒ２５とＲ２６が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、
ＷがＮＲ２７またはＣＨＲ２８であり、
Ｒ２７が水素、Ｃ１−５アルキル、Ｒ２９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２９ＳＯ、Ｒ２９ＳＯ２またはＲ３０Ｒ３１ＮＳＯ２であるか、或は別法として、Ｒ２７とＲ１が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和、不飽和または芳香環であってもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ２８が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−５ヘテロシクリル、フェニルまたはＣ１−５アルキルであり、
Ｒ２９がＣ１−５アルキルであり、そして
Ｒ３０およびＲ３１が独立して水素、Ｃ１−５アルキルから選択されるか、別法として、Ｒ３０とＲ３１が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環を形成していていてもよい、
請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６の中の１つがＨであり、Ｒ７とＲ８が一緒になって場合により置換されていてもよい６員の炭素環もしくは複素環式環を形成しており、そしてＡｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６の両方が各々Ｈであり、そしてＡｒがハロゲン、メチル、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている６員環であり、ここで、前記置換基１つまたは２つ以上が４位にか或は３位と４位に位置する請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２０とＲ３が一緒になって場合によりハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノおよびＣ２−５アシルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい６員の炭素環もしくは複素環式環である請求項２記載の方法。
【請求項８】
前記化合物を
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；
６−クロロ−１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；
［３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル；
［３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
５−クロロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛３−［４−（６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（１−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−クロロ−１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；および
１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
から選択する請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を［３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリルおよび４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから選択する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を
２−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
（Ｓ）−１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
［３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル；
５−クロロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−（３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
１−［１−｛３−［４−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
１−［１−｛３−［４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
１−［１−｛３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
１−［１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
１−［１−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
６−クロロ−４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−クロロ−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−クロロ−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−［４−（６−クロロ−２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
５−クロロ−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−［４−（６−クロロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド；
５−クロロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−ピリジン−４−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−ピラジン−２−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（Ｓ）−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；および
（Ｓ）−５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
から選択する請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物を
１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン；
６−クロロ−１−（１−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
から選択する請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤組成物をアレルギー状態の治療に適した投薬量で調合する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、置換ピラゾールを用いてアレルギー状態を治療する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
先進国の人口の少なくとも２０％がアトピー性アレルギーに苦しんでおり、アトピー性アレルギーには幅広い範囲のＩｇＥ介在病、例えば花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーなどが含まれる。アレルギー被験体が関連したアレルゲンに接触するとマスト細胞に結合しているアレルゲン特異的ＩｇＥが交差結合し、それが引き金となって炎症前媒介物（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）、例えばヒスタミンおよびエイコサノイドなどの脱顆粒および放出が起こり、それによって、皮膚試験でみみずばれ（ｗｅａｌ−ａｎｄ−ｆｌａｒｅ）反応が生じる。特徴的には、このような初期の反応に続いて長期の後期反応が起こり、この後期の反応では、炎症性細胞、特に好酸球および活性化されたＴＨ−２  ＣＤ４  Ｔ細胞がアレルゲン接触部位に補給される。炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−４およびＩＬ−５（両方ともＴＨ−２細胞が産出する）がそれぞれＢ細胞によるＩｇＥ産生および好酸球にとって重要である。ＣＤ４  Ｔ細胞を標的にした免疫治療はＩｇＥの産生、炎症前細胞の活性化および炎症性媒介物の放出を低下させるに有効であることが示されている。
【０００３】
ＣＤ４  Ｔ細胞を標的にした現在のアレルギー治療は成功が混在することに遭遇している。アレルゲン抽出液またはワクチンを用いた脱感作は数多くのアレルゲン、例えば生命を危うくするアレルギー反応を誘発し得るヒメノプテラ（Ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ）昆虫刺し傷などに有効である。この機構はＴ細胞耐性の誘発またはＴＨ−２からＴＨ−１への変化のいずれかであり得る。しかしながら、そのような治療には長期の治療管理、頻繁な医者の訪問そして他の薬剤で前以て安定にしておくことが要求され、特定の罹病率および死亡率を伴う。別法として、進行するアレルギー反応を有効に安定にする免疫抑制薬、例えばステロイドなどはしばしばひどい副作用を伴う。
【０００４】
アレルギー反応の開始および持続にとってＣＤ４  Ｔ細胞の活性化が主要因子である。特殊化した抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば樹状細胞およびＢ細胞などが抗原を取り上げる。蛋白質アレルゲンがエンドソームまたはリソソーム系を通り抜けると、それらはいろいろなプロテアーゼによって分解される。それらのペプチド断片がＭＨＣクラスＩＩの分子［この分子は細胞表面に存在していて、２種類の膜貫通糖蛋白鎖（αおよびβ）で構成されているヘテロトリメリック複合体（ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｒｉｃ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）（これは、３番目の成分、即ち１１−２０個のアミノ酸で作られているペプチドのための結合骨格を構成している）である］と結合する。その抗原−ＭＨＣクラスＩＩ分子の複合体をＣＤ４  Ｔ細胞が認識することで、Ｔ細胞の活性化がもたらされる。この活性化したＴ細胞が今度は免疫系の他のいくつかの成分、例えばＢ細胞およびマクロファージなどを活性化し、このことは病原体に対する体の反応にとって重要であるが、それによってまたアレルギー症状ももたらされる。
【０００５】
クラスＩＩの分子は、他の膜貫通蛋白質と同様に、合成後に小胞体（ＥＲ）の中に移動して、その中で３番目の蛋白質、即ち不変鎖（Ｉｉ）と結合する。この不変鎖分子はタイプＩＩの膜貫通蛋白質であり、この蛋白質はクラスＩＩに特異的なシャぺロンとして働き、クラスＩＩ−Ｉｉ複合体がＥＲから出るのを助長しかつクラスＩＩ分子がＥＲおよび分泌経路内でペプチドおよびフォールドされていない蛋白質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）と結合するのを防止する。Ｉｉの細胞質尾に存在する標的モチーフによってクラスＩＩ−Ｉｉ複合体は分泌経路からエンドソーム系の中に向かう。
【０００６】
ＭＨＣクラスＩＩ分子が抗原を提示し得る前に、Ｉｉを分解させる一連のプロテアーゼによってＩｉを除去する必要がある。結果として生じたＩｉペプチド断片［クラスＩＩ結合不変鎖ペプチド（ＣＬＩＰ）と呼ばれる］がクラスＩＩ分子のペプチド結合溝を占めそしてたいていは自発的には放出されない。このＣＬＩＰは、細胞内移送中およびＩｉがエンドソーム系内で分解した後の両方でクラスＩＩ結合ポケットが崩壊しないように保護している。蛋白質がエンドサイト−シスを受けることで生じた抗原のペプチドが結合するには空でありかつ開放されている結合部位が必要である。従って、結合部位がこれに他のペプチドが結合することができるように開放されていて安定であると同時にＣＬＩＰが放出されていなければならない。ヒト白血球抗原−ＤＭ（「ＨＬＡ−ＤＭ」）がそのような機能の両方を媒介し、それによって抗原のペプチドの結合を助長する。クラスＩＩの分子は、ペプチドを取得した後、多くは未知であるルートを経由して細胞表面に移送される。
【０００７】
前記を鑑み、不変鎖蛋白質分解を抑制するとＩｉがクラスＩＩの結合ポケットから取り除かれるのが防止され、それによって、今度は、抗原がＭＨＣクラスＩＩの分子に結合するのが特異的に遮断されるであろう。
【０００８】
カテプシンＳ（「ＣａｔＳ」）は、リンパ組織内に発現するシステインプロテアーゼである。ＣａｔＳは不変鎖蛋白質分解を媒介し、これはペプチドがＭＨＣクラスＩＩの分子に充填される前提条件である［Ｒｉｅｓｅ他（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４：３５７］。ＣａｔＳはカテプシンＬおよびＫに５０−６０％の相同性を示すが、これはアルカリのｐＨに及ぶ幅広いｐＨ最適条件を有する点でそれらとは異なる。ＣａｔＳは動物モデルで抗原提示を調節しそして抑制剤は喘息モデルで有効である［Ｒｉｅｓｅ他（１９９８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：２３５１］。カテプシンＳを欠如させたマウスは専門の抗原提示細胞によって外因性蛋白質を提示する能力が劣っている［Ｎａｋａｇａｗａ他（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：２０７；Ｓｈｉ他（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：１９７］。
【０００９】
ヒトカテプシンＳの蛋白質分解活性を抑制する化合物は慢性自己免疫病（これには、これらに限定するものでないが、狼瘡およびリュウマチ様関節炎が含まれる）の治療で使用可能であると予測されかつ組織移植に対する免疫反応を調節する時に用いることができるであろう。カテプシンＳ活性を調節する作用剤、例えばＩｉ鎖の蛋白質分解などを用いて自己免疫病を調節する方法ばかりでなく、自己免疫障害を有する被験体を治療する方法そして自己免疫反応を調節する能力を評価する方法がＷＯ  ９９／５８１５３に記述されている。
【００１０】
本発明の化合物にいくらか類似した化合物が下記の文献に記述されている。
【００１１】
Ｗｉｎｔｅｒｓ他［Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｇ．；Ｓａｌａ，Ａ．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｄ．；Ｂａｌｄｏｌｉ，Ｅ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、９３４−９４０；Ｓｉｎｇｈ，Ｐ；Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ｃ．、Ｑｕａｎｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．−Ａｃｔ．Ｒｅｌａｔ、１９９０、９、２９−３２；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｇ；Ｓｌａ，Ａ．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｄ．の米国特許第４５００５２５（１９８５）］は、以下に示す種類の二環状ピラゾール
【００１２】
【化３】
2004531456.tif 000003
【００１３】
を記述している。Ｒは決して複素環式環を含まず、このような分子がプロテアーゼ阻害活性を示すと考えられておらず、それらはα１−アドレナリン作動性受容体調節剤であると記述されている。
【００１４】
Ｓｈｕｔｓｋｅ他は下記の二環状ピラゾール
【００１５】
【化４】
2004531456.tif 000004
【００１６】
を請求している。この系に存在するピリジン環は芳香環である［Ｓｈｕｔｓｋｅ，Ｇ．Ｍ．；Ｋａｐｐｌｅｓ，Ｋ．Ｊ．；Ｔｏｍｅｒ，Ｊ．Ｄ．米国特許第５２６４５７６（１９９３）］。Ｒは複素環に連結していてもよいと述べられてはいるが、請求項に明記されているＲはＲ＝水素のみである。このような化合物はセロトニン再吸収抑制剤（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）であると述べられている。
【００１７】
化合物２−［４−［４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］−ピリミジンはＥＰ−３８２６３７から公知であり、それには抗不安特性を有するピリミジンが記述されている。このような化合物および類似物が更にＥＰ−５０２７８６にも心臓血管および中枢神経系作用剤として記述されている。このような化合物が用いられている薬学的調剤がそれを胃腺分泌の治療で用いる目的および抗潰瘍剤として用いる目的でＥＰ−６５５２４８に開示されている。ＷＯ−９７２１４３９には、そのような化合物が用いられている薬剤が強迫衝動障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、睡眠時無呼吸、性機能障害、嘔吐および乗り物酔いの治療の目的で記述されている。
【００１８】
化合物５−メチル−３−フェニル−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］−１Ｈ−インダゾールおよび５−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］−１−インダゾール、特にこれらの塩酸塩はＷＯ−９８５３９４０およびＣＡ  １２２：３１４５２８から公知であり、これらおよび同様な化合物が前者の文献にはキナーゼ阻害剤として記述されておりそして後者の文献にはベンゾジアゼピン受容体に親和性を示すと記述されている。
【００１９】
（発明の要約）
本発明は、カテプシンＳ阻害剤をアレルギー状態（これらに限定するものでないがアトピー性アレルギーを包含）の治療で用いることを特徴とする。アレルギー状態の例には花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーが含まれる。アレルゲンには埃、花粉、カビおよびペットのダンダー（ｄａｎｄｅｒ）またはペットの毛が含まれる。
【００２０】
本発明は、１つの面において、アレルギー状態、特にアトピー性アレルギー状態に苦しんでいる被験体を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体にカテプシンＳ阻害剤を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２１】
本発明は、別の面において、ＩｇＥ介在アレルギー状態、特にアトピー性アレルギー状態に苦しんでいる被験体を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体にカテプシンＳ阻害剤を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２２】
本発明の３番目の面は、アレルギー状態の治療、より詳細にはＩｇＥ介在アレルギー状態の治療、更により詳細には花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎または食物アレルギーの治療を行う目的でカテプシンＳ阻害剤を用いることまたはそれらを治療するための薬剤の製造でカテプシンＳ阻害剤を用いることを提供する。本発明は、また、カテプシンＳ阻害剤を活性材料として有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る抗アレルギー薬剤組成物も特徴とする。この活性材料を個々のアレルギー状態に適した任意の様式で調合してもよく、そのような様式には、エーロゾル、経口および局所用調剤および徐放性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）調剤が含まれる。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化５】
2004531456.tif 000005
【００２５】
｛式中、
Ａｒ２は、場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ２およびＣ＝Ｏから独立して選択されるヘテロ原子環部分を１から５個含んでいてもよくかつ場合により縮合していてもよい一環状もしくは二環状不飽和、飽和もしくは芳香環系であり、ここで、このＡｒ２環系は場合により１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルチオ、ハロゲン、または４−７員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、Ｒ４Ｓ−、Ｒ４Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−、Ｒ４Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ４（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４ＳＯ２、ＮＨＲ４４（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ４４ＳＯ２−およびＮＨＲ４４（Ｃ＝Ｏ）−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ２、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル−またはＲ４２ＯＲ４３−［ここで、Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンであり、そしてＲ４３は、Ｃ１−５アルキレン、フェニレンまたは二価のＣ１−５ヘテロシクリルである］であり、
Ｒ４４は、Ｒ４の値に加えてＨであってもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｇは、Ｃ３−６アルケンジイルまたはＣ３−６アルカンジイルであり、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、オキソ、ヒドロキシミノ、ＣＯ２Ｒｋ、ＲｋＲｌＮ、ＲｋＲｌＮＣＯ２、（Ｌ）−Ｃ１−４アルキレン−、（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシ、Ｎ３または［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノで置換されていてもよく、
ＲｋおよびＲｌは、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、ＲｋおよびＲｌは、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｌは、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ２−５アシル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはＣ１−５アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４Ｓ、Ｒ２４ＳＯ、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２２Ｒ２３ＮＣ＝Ｏ、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ハロアルコキシ、Ｃ１−５ハロアルキルチオおよびＣ１−５アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３８ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３８ＳＯ、Ｒ３８ＳＯ２、Ｒ３８ＳまたはＲ２５Ｒ２６ＮＳＯ２であり、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ２４およびＲ２４は、各々、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、或は別法として、Ｒ２５およびＲ２６は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２７、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＨＲ２８または共有結合を表し、
Ｒｚは、ＨまたはＯＨでありそして破線が存在しないか、或は破線がｓｐ２結合の時にはＲｚは存在せず、
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２９ＳＯ、Ｒ２９Ｓ、Ｒ２９ＳＯ２またはＲ３０Ｒ３１ＮＳＯ２であるか、或は別法として、Ｒ２７とＡｒ２の一部が一緒になって場合によりＯ、ＮＲ９、ＮＲ１０、Ｎ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯおよびＳ［ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）から選択される］から選択される追加的ヘテロ原子部分を環中に１から３個有していてもよくかつ場合により置換されていてもよい５員または６員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ２８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｒ２９Ｏ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２９Ｓ、Ｒ２９ＳＯ、Ｒ２９ＳＯ２またはＲ３０Ｒ３１ＮＳＯ２であり、
Ｒ２９は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチルおよびＣ１−５ヘテロアリールから選択されるか、別法として、Ｒ３０およびＲ３１は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−６アシル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキレン、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−およびＣ１−５ハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
で表され得る１種以上の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、アミドもしくはエステルまたはこれの立体異性体形態を用いてアレルギー状態を治療することに関する。
【００２６】
本発明の１つの態様は、Ａｒ２が５−７員の一環状環および［５，６］、［６，６］、［６，５］および［５，５］縮合二環状環系［この環または環系は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アシル、Ｃ２−６アシルオキシ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｃ１−５アルコキシカルボニルＣ１−４アルコキシ、シアノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環式の飽和、不飽和または芳香環もしくは環系であってもよい］から選択される前記式（Ｉ）で表される化合物を用いてアレルギー状態を治療する態様である。
【００２７】
本発明の別の態様は、Ａｒ２が２，５−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノピロリルおよび下記の６式：
【００２８】
【化６】
2004531456.tif 000006
【００２９】
｛式中、
各破線はｓｐ２結合であってもよいか或は存在していなくてもよく、
Ｘｃは、Ｏ、ＳまたはＮであり、そしてＸｄは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲａＲｂＮ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１１Ｓ、Ｒ１１ＳＯ、Ｒ１１ＳＯ２、ＲｃＯＣ＝Ｏ、ＲｃＲｄＮＣ＝ＯまたはＲｃＲｄＮＳＯ２であるか、或はＲ１が以下に示すようにＲ２７と一緒になっていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲｅＲｆＮ、Ｃ１−５ヘテロシクリルまたはＣ２−８アシルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲｇＲｈＮ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、ＲｈＯＣ＝Ｏ、ＲｇＲｈＮＣ＝ＯまたはＲｇＲｈＮＳＯ２であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、ＲｊＯＣ＝Ｏ、ＲｉＲｊＮＣ＝Ｏ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、Ｒ１２ＳおよびＲｉＲｊＮＳＯ２から選択され、
Ｒｅは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３２ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３２Ｒ３３ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１３ＳＯ、Ｒ１３ＳＯ２、Ｒ１３ＳおよびＲ３２Ｒ３３ＮＳＯ２から選択され、
Ｒｍは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３４Ｒ３５ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１５ＳＯ、Ｒ１５ＳＯ２、Ｒ１５ＳおよびＲ３４Ｒ３５ＮＳＯ２から選択され、
Ｒｏは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３６ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３６Ｒ３７ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１９ＳＯ、Ｒ１９ＳＯ２、Ｒ１９ＳおよびＲ３６Ｒ３７ＮＳＯ２から選択され、
Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９およびＲ４０は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ１−５ヘテロアリールから選択されるか、別法として、ＲａとＲｂ、ＲｅとＲｆ、ＲｍとＲｎおよびＲｏとＲｐは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ３８およびＲ４１は、各々独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロアリールであるか、別法として、ＲｃとＲｄおよびＲｉとＲｊは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒｇは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１６Ｓ、Ｒ１６ＳＯ、Ｒ１６ＳＯ２またはＲ１７Ｒ１８ＮＳＯ２であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、ＲｇとＲｈは、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ１７とＲ１８は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｙｅは、窒素またはＲ２０Ｃであり、
Ｚｅは、窒素またはＲ２１Ｃであり、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲｍＲｎＮ、Ｃ２−８アシル、ＲｍＯＣ＝Ｏ、Ｒ１４Ｓ、Ｒ１４ＳＯまたはＲ１４ＳＯ２であり、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲｏＲｐＮ、Ｃ２−８アシル、Ｒ１６ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１１Ｓ、Ｒ１１ＳＯまたはＲ１１ＳＯ２であるか、
別法として、Ｒ３とＲ２０またはＲ３とＲ２１は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そしてここで、前記環は場合によりハロ、ジ（Ｃ１−５アルキル）アミノ、Ｃ２−５アシルまたはＣ１−５アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２９ＳＯ、Ｒ２９Ｓ、Ｒ２９ＳＯ２またはＲ３０Ｒ３１ＮＳＯ２であるか、
或は別法として、Ｒ２７とＲ１が一緒になって場合によりＯ、ＮＲ９、ＮＲ１０、Ｎ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯおよびＳ［ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）から選択される］から選択される追加的ヘテロ原子部分を環中に１から３個有していてもよくかつ場合により置換されていてもよい５員または６員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｘｆは、ＣＨＲ１ｆ、＝Ｎ−、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＣＨＳＲ１ｆ［式（ｆ）中のＲ１ｆは、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ３９Ｒ４０Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ４１Ｓ、Ｒ４１ＳＯ、Ｒ４１ＳＯ２、Ｒ３９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３９Ｒ４０ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３９Ｒ４０ＮＳＯ２、Ｒ４１ＳＯ３−またはＲ３９（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である］であり、
Ｙｆは、ＣＨ２、ＣＨＲ２ｆ、＝ＣＲ２ｆ、ＯまたはＮＲ２ｆ［ここで、Ｒ２ｆは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−５アルケニル、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−５アルキレン、（Ｃ３−７シクロアルキル）−Ｃ１−５アルキレン、（Ｈ２ＮＣＯ）−Ｃ１−５アルキレン、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５シアノアルキル、（Ｃ１−５アルコキシカルボニル）Ｃ１−５アルキレンおよび（フェニルカルボニル）ＮＨ−であり、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、
ここで、特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−６アシル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキレン、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−およびＣ１−５ハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
から選択される式（Ｉ）で表される化合物を用いる態様である。
【００３０】
この開示した化合物はヒトカテプシンＳが示す蛋白分解活性の高親和性抑制剤（ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）である。前記式（Ｉ）で表される化合物を薬剤で用いる時にはそれの薬学的に受け入れられる塩を調製する方が望ましい可能性がある。
【００３１】
本発明の特定の化合物はステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）原子を１つ有する可能性があることで２種類の鏡像異性体として存在する可能性がある。本発明の特定の化合物はステレオジェニック原子を２つ以上有する可能性もあり、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本分野の技術者はそのような立体異性体および如何なる比率のそれらの混合物も全部本発明の範囲内に包含されることを理解するであろう。
【００３２】
本発明の別の面では式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る抗アレルギー薬剤組成物を提供する。本発明のさらなる態様は抗アレルギー薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した如く開示した化合物と薬学的に受け入れられる適切な担体を混合することを含んで成る。
【００３３】
本発明はまた式（Ｉ）で表される２種以上の化合物を含んで成る薬剤組成物および式（Ｉ）で表される化合物と別の薬学的活性剤を含んで成る組成物も包含する。
【００３４】
本発明は、カテプシンＳ酵素が介在するアレルギー病または状態の治療を必要としている被験体におけるそのような障害または状態を治療する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。活性剤を２種以上投与する場合の治療有効量は共同有効量（ｊｏｉｎｔｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）であり得る。本明細書に記述する化合物はヒトカテプシンＳ、即ち免疫反応に関与する酵素のプロテアーゼ活性を抑制する。好適な態様におけるカテプシンＳ阻害は選択的である。
【００３５】
実施例を包含する以下の詳細な記述および添付請求の範囲から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【００３６】
（発明の詳細な記述）
本発明の目的は、ヒト系における個々の抗原の提示がカテプシンＳの阻害による影響を受けるか否かを決定することであった。本発明に従い、カテプシンＳの阻害剤はヒトエックスビボアッセイでいくつかの粗アレルゲン抽出液の提示を遮断することをここに見いだし、このことは、カテプシンＳ阻害剤をそのようなアレルギー状態の治療で用いることができることを裏付けている。
【００３７】
Ｉｉの分解を遮断するとＣＤ４  Ｔ細胞への抗原提示が低下して通常の免疫反応が崩壊するはずである。カテプシンＳ阻害剤はＣＤ４  Ｔ細胞の活性化に特異的な影響を与えるはずであり、それによって、付随する免疫抑制の度合、即ちコルチコステロイド治療の望ましくない副作用を制限するはずである。
【００３８】
本発明の方法に従ってカテプシンＳ阻害剤を用いるとアレルギー反応の免疫学的成分をいろいろな度合で遮断することができ、それによって、現在の治療法に比べてより選択的であるか、副作用が少ないか或は低下しているか、或は両方が生じると言った利点が得られる。本発明は、ある程度ではあるが、カテプシンＳ阻害剤がヒトエックスビボアッセイにおいて粗アレルゲン抽出液の提示を遮断し得ることを見いだしたことが基になっている。このエックスビボ系は、抗原が血液の流れに入り込んで抗原提示細胞による提示を受けそして今度はそれによってＣＤ４  Ｔ細胞が活性化すると言った全身に起こる過程を精密に模擬する系である。ある被験体を治療する場合、エックスビボアッセイの場合と同様にそれの阻害剤または代謝産物もまた血液の中に存在するであろう。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）で表される１種以上のピラゾール化合物を用いてアレルギー状態を治療することを特徴とする。
Ａ．  用語
下記の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
【００４０】
「アルキル」には、基が生じるように水素が少なくとも１個取り除かれている場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども含まれる。
【００４１】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【００４３】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りにつなげている末端酸素を有する場合により置換されていてもよい直鎖または分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換わっている。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが含まれる。
【００４４】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどが含まれ、これらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールにはまたアリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい６員の芳香炭素環状環を含有する二環状、橋渡しおよび／または縮合系であってもよい環系も含まれる。そのような系には芳香または部分もしくは完全飽和環が含まれ得る。そのような環系の例にはインデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【００４５】
「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環中に少なくとも１つ有する場合により置換されていてもよい芳香および非芳香族環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基が有する１原子価は、炭素原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価である（例えば３−フリルまたは２−イミダゾリルの如く）か、或はヘテロ原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価であり得る（例えばＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリルの如く）。一環状ヘテロシクリルの環原子数は好適には４から７の範囲であるか或は環原子数は５から６の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から５の範囲、好適には１から３の範囲であり得る。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香（例えばヘテロアリール）、非芳香、または縮合であり得る。
【００４６】
ヘテロシクリルにはまた縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に縮合していて窒素原子を１、２または３個含有する場合により置換されていてもよい６員の複素芳香環が含まれる。前記５員または６員の芳香環と一緒に縮合している前記５員または６員の複素環式芳香環が６員環の場合には窒素原子を１、２または３個含有し得るか、或はそれが５員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有し得る。
【００４７】
ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
【００４８】
ヘテロアリールの典型的な例はチエニル、フラニル、ピロリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【００４９】
「アシル」は、水素原子に結合しているカルボニル部分（即ちホルミル基）を指すか或は場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルに結合しているカルボニル部分を指す。
【００５０】
「ハロ」または「ハロゲン」には、置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはクロロまたはブロモが含まれる。
【００５１】
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンなどを表す。
【００５２】
「アルケンジイル」は、この上に記述したのと同様に、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルケン基、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンなどを表す。このような基の場合、窒素に結合している炭素原子は好適には不飽和であるべきでない。
【００５３】
「アロイル」は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基に結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはこの上に示した定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【００５４】
本明細書の上で定義したように、２つの基がこれらに結合している原子１個または２個以上と一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員、５から７員または５から６員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよい。前記環はこの上に本発明の要約章で定義した通りであり得る。そのような環の個々の例は次の章に示す如くである。
【００５５】
「薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド」には、有益さ／危険の比率が妥当な範囲内であり、薬学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香複素環）、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）参照。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個の範囲で含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルにはＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００５６】
「患者」または「被験体」には、関係した病気または状態に関連して観察、実験、治療または予防を受けさせる必要がある哺乳動物、例えば人および動物（犬、猫、馬、ラット、ウサギ、マウス、人でない霊長類）が含まれる。この患者または被験体は好適には人である。
【００５７】
「組成物」には、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も含まれる。
【００５８】
「治療有効量」または「有効量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する組織系、動物または人において生物学的もしくは薬応答（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００５９】
本開示および請求の範囲に示すいろいろな基に関して一般的所見を３つ述べる。１番目の所見は原子価に関する。あらゆる炭化水素基に関して、これらが飽和、不飽和または芳香であるか否かに拘らずかつこれらが環状、直鎖または分枝であるか否かに拘らず、各基には本請求の範囲の文脈で示す如き種類の置換されている基そして一価、二価および多価基が含まれ、これはまたあらゆる複素環式基に関しても同様である。この文脈は、当該置換基がアルキレン、即ち水素原子が少なくとも２個取り除かれた炭化水素基（二価）または水素原子がより多い数で取り除かれた炭化水素基（多価）であることを示そうとするものである。分子の２つの部分をつなげている二価基の例には、式（Ｉ）中の２つの環をつなげているＧである。
【００６０】
２番目は、本明細書に定義する如き基または構造部分は置換されている基または構造部分を包含すると理解する。ヒドロカルビルには炭素と水素を含む一価の基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（芳香または不飽和である否かに拘らず）ばかりでなく相当する二価の基、例えばアルキレン、アルケニレン、フェニレンなども含まれる。ヘテロカルビルには炭素と水素と少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価および二価の基が含まれる。一価のヘテロカルビルの例にはアシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが含まれる。
【００６１】
「アルキル」を例として用いると、「アルキル」は置換基を１個以上、例えば置換基を１から５、１から３、または２から４個有する置換アルキル基を包含すると理解されるべきである。このような置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似（クロロフルオロ）または異なっていてもよい（クロロベンジル−もしくはアミノメチル置換）。置換されているアルキルの例にはハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチル、パーフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル［例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピル）］、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが含まれる。ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを生じるように独立して選択されたアルキル基を含有するジアルキルアミノ基に加えて、同じアルキル基を２つ有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
【００６２】
３番目は、単に安定な化合物を意図する。例えば、ＮＲ’Ｒ”基が存在しそしてＲがアルケニル基であり得る場合の二重結合は、エナミンが生じないように窒素から少なくとも炭素１個分離れて位置する。同様に、破線が任意のｓｐ２結合である時、それが存在しない場合、水素原子を適切な数で含める。
【００６３】
ＡｒまたはＡｒ１に好適な置換基には、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル（トリフルオロメチル）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、エトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、特にメチル、ブロモ、クロロ、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロが含まれる。ＡｒまたはＡｒ１に好適な置換様式は４−置換または３，４−二置換フェニルである。
【００６４】
次の章に本発明の化合物を更に記述する。
Ｂ．  化合物
本発明は要約章に記述した如き式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を用いてアレルギー状態を治療することを特徴とする。
【００６５】
好適な化合物には下記が含まれる：
（ａ）Ａｒ２が式（ｅ）から選択される化合物；
（ｂ）Ａｒ２が式（ｆ）から選択される化合物；
（ｃ）Ａｒ２が式（ａ）−（ｄ）から選択される化合物；
（ｄ）Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロまたはＲａＲｂＮであるか或はＲ２７と一緒になっている化合物；
（ｅ）Ｒ１がＲ２７と一緒になっている化合物；
（ｆ）Ｒ１とＲ２７が一緒になって
（１）−ＣＨ２ＮＲ９−（Ｃ＝Ｏ）−
（２）ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−
（３）−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−
（４）−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−
（５）−ＣＨ２Ｓ（Ｃ＝Ｏ）−
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−
（７）−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−
（８）−ＮＲ９（Ｃ＝Ｏ）−
（９）−ＮＲ９（ＳＯ２）−
（１０）−ＣＨ２ＮＲ９ＳＯ２−
（１１）−ＮＲ９ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−
から選択される化合物；
（ｇ）Ｒ１とＲ２７が一緒になって
ａ）−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−
ｂ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−
ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２−
ｄ）−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）−
ｅ）−Ｎ＝Ｎ−
ｆ）−ＮＲ９ＳＯ２−
ｇ）−Ｎ＝ＣＲ９−
ｈ）−ＮＲ９（Ｃ＝Ｏ）−および
ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−
から選択される化合物；
（ｈ）Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノまたはＲｅＲｆＮ［ここで、ＲｅおよびＲｆはＨまたはＣ１−５アルキルであるか或は一緒になって５−７員の複素環式環を形成している］である化合物；
（ｉ）Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロまたはＲｇＲｈＮ［ここで、ＲｇおよびＲｈはＨまたはＣ１−５アルキルであるか或は一緒になって５−７員の複素環式環を形成している］である化合物；
（ｊ）Ｒ５およびＲ６が独立して水素およびＣ１−３アルキルから選択される化合物；
（ｋ）Ｒ５およびＲ６の中の１つがＨである化合物；
（ｌ）Ｒ５およびＲ６の各々がＨである化合物；
（ｍ）Ｒ７およびＲ８の中の一方がＨでありそしてもう一方が５−７員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルである化合物；
（ｎ）Ｒ７とＲ８が一緒になって場合により置換されていてもよい５員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成している化合物；
（ｏ）Ｒ７とＲ８が一緒になって６員のヘテロシクリルを形成している化合物；
（ｐ）Ｒ７とＲ８が一緒になって場合によりＮが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４もしくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４４で置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルもしくはピペラジニルを形成している化合物；
（ｑ）Ｒａ、Ｒｅ、ＲｍおよびＲｏの各々が独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシルおよび個々のＲＯＣ＝Ｏ、ＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２およびＲＲＮＳＯ２基から選択される化合物；
（ｒ）Ｒａ、Ｒｅ、Ｒｍ、Ｒｏ、Ｒｂ、Ｒｆ、ＲｎおよびＲｐの各々が独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、或はＲａとＲｂ、ＲｅとＲｆ、ＲｍとＲｎおよびＲｏとＲｐが独立して一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成している化合物；
（ｓ）（１）ＲａとＲｂが一緒になって独立してモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであるか、（２）ＲｅとＲｆが一緒になってモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであるか、或は（３）（１）と（２）の両方が当てはまる化合物；
（ｔ）Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの各々が独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか、別法として、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、ＲｋとＲｌが独立して一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の飽和、不飽和もしくは芳香複素環式環を形成していてもよい化合物；
（ｕ）ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、ＲｋとＲｌが独立して一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の飽和、不飽和もしくは芳香複素環式環を形成している化合物；
（ｖ）Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９およびＲ４０が各々独立してＨまたはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｗ）Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ３８およびＲ４１が各々独立してＨまたはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｘ）ＲｇがＣ１−５アルキル、Ｃ２−８アシル、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１６Ｓ、Ｒ１６ＳＯ、Ｒ１６ＳＯ２またはＲ１７Ｒ１８ＮＳＯ２でありそしてＲｈが水素またはＣ１−５アルキルであるか、別法として、ＲｇとＲｈが一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよい化合物；
（ｙ）Ｒ１７およびＲ１８が独立して水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｚ）ｎが１である化合物；
（ａａ）ｎが０である化合物；
（ｂｂ）Ｇが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、（Ｌ）−Ｃ１−５アルキルオキシもしくは［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノで置換されていてもよいＣ３−４アルカンジイルである化合物；
（ｃｃ）Ｇが場合によりヒドロキシ、（Ｌ）−Ｃ１−５アルキルオキシもしくは［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノで置換されていてもよいＣ３アルカンジイルである化合物；
（ｄｄ）Ｒ２０およびＲ２１の各々が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロおよびそれぞれＲｍＲｎＮまたはＲｏＲｐＮから選択される化合物；
（ｅｅ）Ｒ２０およびＲ２１の各々が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびそれぞれＲｍＲｎＮまたはＲｏＲｐＮから選択される化合物；
（ｆｆ）Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、ハロメチルおよびハロメトキシから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物；
（ｇｇ）Ａｒがメチル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている６員環であり、ここで、前記置換基１つまたは２つ以上がそれぞれ４位にか或は３位と４位に位置する化合物；
（ｈｈ）Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々が水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｉｉ）Ｒ２５およびＲ２６が独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか、或は別法として、Ｒ２５とＲ２６が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよい化合物；
（ｊｊ）Ｒ２５およびＲ２６の各々が独立して水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｋｋ）ＷがＮＲ２７である化合物；
（ｌｌ）ＷがＣＨＲ２８でありそしてＲ２８が水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｍｍ）Ｒ２９がＣ１−５アルキルであるか、或はＲ３０およびＲ３１が独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、或はＲ３０とＲ３１が一緒になって５−６員のヘテロシクリルを形成している化合物；
（ｎｎ）Ａｒ２が式（ｅ）でありそしてＲ１がハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロまたはＲａＲｂＮであるか、或はＲ１が以下に示すようにＲ２７と一緒になっていてもよく、Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルまたはＲｅＲｆＮであり、Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ＲｇＲｈＮであり、Ｒ５およびＲ６が独立して水素およびＣ１−３アルキルから選択される化合物；
（ｏｏ）Ｒ７とＲ８が独立して一緒になって場合により置換されていてもよい５員から７員の飽和、不飽和もしくは芳香炭素環もしくは複素環式環を形成している化合物；
（ｐｐ）Ｒａ、Ｒｅ、ＲｍおよびＲｏの各々が独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシルおよび個々のＲＯＣ＝Ｏ、ＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２およびＲＲＮＳＯ２基から選択される化合物；
（ｑｑ）Ｒｂ、Ｒｆ、ＲｎおよびＲｐの各々が独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択され、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ３８の各々が独立してＣ１−５アルキルであり、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、ＲｋとＲｌ、Ｒ３２とＲ３３、Ｒ３４とＲ３５、Ｒ３６とＲ３７の各々が独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか或は一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成している化合物；
（ｒｒ）Ｒｇが水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシル、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１６Ｓ、Ｒ１６ＳＯ、Ｒ１６ＳＯ２またはＲ１７Ｒ１８ＮＳＯ２であり、Ｒｈが水素またはＣ１−５アルキルであるか、別法として、ＲｇとＲｈが一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、Ｒ１７およびＲ１８が独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、ｎが０または１である化合物；
（ｓｓ）Ｇが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルオキシ、（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシもしくは［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノで置換されていてもよいＣ３−４アルケンジイルもしくはＣ３−４アルカンジイルであり、Ｌがアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素が場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ１−５アルキルカルボニルまたはＣ１−５アルコキシカルボニルで置換されていてもよい化合物；
（ｔｔ）Ｙｅが窒素またはＲ２０Ｃであり、Ｚｅが窒素またはＲ２１Ｃである化合物；
（ｕｕ）Ｒ２０およびＲ２１が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロおよびそれぞれＲｍＲｎＮまたはＲｏＲｐＮから選択されるか、別法として、Ｒ３とＲ２０またはＲ３とＲ２１が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよい化合物；
（ｖｖ）Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３ＳおよびＣ１−５アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、Ｒ２２が水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２４ＳＯ、Ｒ２４ＳＯ２またはＲ２５Ｒ２６ＮＳＯ２であり、Ｒ２３が水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｗｗ）別法として、Ｒ２２とＲ２３が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、Ｒ２４が水素またはＣ１−５アルキルであり、Ｒ２５およびＲ２６が独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか、或は別法として、Ｒ２５とＲ２６が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ＷがＮＲ２７またはＣＨＲ２８であり、Ｒ２７が水素、Ｃ１−５アルキル、Ｒ２９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２９ＳＯ、Ｒ２９ＳＯ２またはＲ３０Ｒ３１ＮＳＯ２であるか、或は別法として、Ｒ２７とＲ１が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和、不飽和または芳香環であってもよい複素環式環を形成していてもよく、Ｒ２８が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−５ヘテロシクリル、フェニルまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ２９がＣ１−５アルキルであり、そしてＲ３０およびＲ３１が独立して水素、Ｃ１−５アルキルから選択されるか、別法として、Ｒ３０とＲ３１が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環を形成していていてもよい化合物；
（ｘｘ）Ｒ５およびＲ６の中の１つがＨであり、Ｒ７とＲ８が一緒になって場合により置換されていてもよい６員の炭素環もしくは複素環式環を形成しており、そしてＡｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物；
（ｙｙ）Ｒ５およびＲ６の両方が各々Ｈであり、そしてＡｒがハロゲン、メチル、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている６員環であり、ここで、前記置換基１つまたは２つ以上が４位にか或は３位と４位に位置する化合物；
（ｚｚ）Ｒ７とＲ８が一緒になって場合によりＮが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４４で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニルを形成している化合物；
（ａａａ）ＸｆがＣ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣＨＲ１ｆであり、そしてＹｆがＯまたはＮＲ２ｆ［ここで、Ｒ２ｆは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ１−５シアノアルキルまたは（Ｃ１−５アルコキシカルボニル）Ｃ１−５アルキレンである］である化合物；
（ｂｂｂ）Ｒ２ｆがＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−５ヘテロシクリルである化合物；
（ｃｃｃ）ＸｆがＣ＝Ｏであり、そしてＹｆがＯ、ＣＨＲ２ｆまたはＮＲ２ｆ［ここで、Ｒ２ｆは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ１−５シアノアルキルまたは（Ｃ１−５アルコキシカルボニル）Ｃ１−５アルキレンである］である化合物；
（ｄｄｄ）ＸｆがＣ＝ＯでありそしてＹｆがＯである化合物；
（ｅｅｅ）ｍが０でありそしてｐが０であるか、ｍが０でありそしてｐが１であるか、或はｍが１でありそしてｐが０である化合物；
（ｆｆｆ）ｐが０である化合物；
（ｇｇｇ）ＲｚがＨである化合物；
（ｈｈｈ）ＲｚがＯＨである化合物；
（ｉｉｉ）Ｒｚが存在しない化合物；
（ｊｊｊ）Ｒ２０とＲ３が一緒になって場合によりハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノおよびＣ２−５アシルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい６員の炭素環もしくは複素環式環である化合物；
（ｋｋｋ）Ｒ２０およびＲ３の各々がＨである化合物；および
（ｌｌｌ）前記の組み合わせの化合物。
【００６６】
好適な具体的化合物には本実施例に示す化合物、例えば下記の化合物が含まれる：
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−（１−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；６−クロロ−１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；［３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル；［３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；５−クロロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−｛３−［４−（６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；３−（１−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；６−クロロ−１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；４−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；および１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン。
【００６７】
更に、好適な化合物にはＡｒまたはＡｒ１が４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニルおよび３，４−ジクロロフェニルから選択される化合物が含まれる。
【００６８】
より好適な化合物には実施例３７および５０の化合物が含まれる。
関連化合物
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物に密に関係した薬学的に受け入れられる形態、例えばそれの塩、エステル、アミド、酸、水化物または溶媒和形態、マスクまたは保護された形態、そしてラセミ混合物、またはエナンチオマー的または光学的に高純度の形態を提供する。関連化合物には、また、検出可能なように修飾を受けさせた本発明の化合物、例えばポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）または単一光子放出計算トモグラフィ（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）でプローブとして用いるに適するように１８Ｆの同位体標識を付けておいた化合物なども含まれる。
【００６９】
本発明は、また、保護基でマスクされている（ｍａｓｋｅｄ）官能基（例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル）を１つ以上有する開示した化合物も包含する。例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹを参照のこと。このようなマスクまたは保護されている化合物のいくつかは薬学的に受け入れられ、他の化合物は中間体として用いるに有用であろう。本明細書に開示する合成中間体および方法そしてこれらに若干の修飾を受けさせた中間体および方法もまた本発明の範囲内である。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、クアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキサイド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキサイドが含まれる。
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含まれる。
カーボネート
カーボネート保護基の例にはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
補助開裂（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助開裂の例には２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。
雑多なエステル
雑多なエステルの例には２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−ＮＨ保護基が含まれる。
【００７０】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
補助開裂
補助開裂の例には２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。
光分解開裂
光分解開裂の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはｔ−アミル、Ｓ−ベンジル、チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
補助開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
特殊なＮＨ保護基
特殊なＮＨ保護基の例には下記が含まれる：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキサイド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルが含まれる。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンが含まれる。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはＳ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルが含まれる。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンが含まれる。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはＯ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルもしくは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルが含まれる。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には１，３−オキサチオランが含まれる。
雑多な誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例にはＯ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルが含まれる。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルが含まれる。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはＯ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルが含まれる。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキサイド）（ＭＡＤ）の錯体が含まれる。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルが含まれる。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例にはＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジクロロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジドが含まれる。
Ｃ．  合成
本発明の化合物の調製は、以下のスキーム１から１０および実施例１から３１に従い、通常の合成有機化学およびマトリックス（ｍａｔｒｉｘ）もしくは組み合わせ方法で実施可能である。本分野の通常の技術者は本明細書に示す指針を修飾および適応することで開示した化合物を製造することができるであろう。
【００７１】
【化７】
2004531456.tif 000007
【００７２】
【化８】
2004531456.tif 000008
【００７３】
【化９】
2004531456.tif 000009
【００７４】
【化１０】
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【００７５】
【化１１】
2004531456.tif 000011
【００７６】
【化１２】
2004531456.tif 000012
【００７７】
【化１３】
2004531456.tif 000013
【００７８】
【化１４】
2004531456.tif 000014
【００７９】
【化１５】
2004531456.tif 000015
【００８０】
【化１６】
2004531456.tif 000016
【００８１】
Ｄ．  調合および投与
本化合物はヒトカテプシンＳの蛋白分解活性を抑制し、従って、特にカテプシンＳ活性の抑制によって調節または調節されるアレルギー病または状態で苦しんでいる患者を治療する方法で薬として用いるに有用である。
【００８２】
本発明は、カテプシンＳが介在するアレルギー状態を伴う被験体を治療する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。本発明はまた被験体におけるカテプシンＳ活性を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【００８３】
本発明の化合物はヒトカテプシンＳの蛋白分解活性に対して抑制効果を有することを考慮して、本化合物は投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。このような薬剤組成物を調合する時、個々の化合物を塩基もしくは酸付加塩の形態で活性材料として有効量で用いてこれを薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合する。
【００８４】
担体は投与で望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このような薬剤組成物を望ましくは単一の投薬形態にし、好適には経口投与または非経口注入に適した単一投薬形態にする。例えば、このような組成物を経口投薬形態に調合する時、通常の薬学的媒体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍｅｄｉａ）のいずれも使用可能である。それらには、経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合の水、グリコール、油、アルコール類などが含まれ、或は粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合の固体状担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことを考慮すると、それらが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には一般に固体状の薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大きな部数で含んで成るが、他の材料を例えば溶解性の補助などで含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液も調製可能であり、この場合には担体に生理的食塩水溶液、グルコース溶液または生理的食塩水とグルコース溶液の混合物を含める。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合には、担体に場合により浸透強化剤および／または適切な湿潤剤を含めてよく、これらを場合により僅かな比率の如何なる性質の適切な添加剤と一緒にしてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合で引き起こさない添加剤である。そのような添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調合を補助し得る添加剤である。このような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。式Ｉで表される化合物の酸付加塩は相当する塩基形態に比べて高い水溶性を示すことから、水性組成物を調合しようとする時にはそれらの方が適切である。
【００８５】
上述した薬剤組成物を投与が容易で投薬が均一な投薬単位形態に調合するのが特に有利である。投薬単位形態を本明細書で用いる場合、これは、単一投薬として用いるに適していて各単位が活性材料をこれが所望治療効果をもたらすように計算された前以て決められた量で含有することに加えて必要な薬学的担体を含有する物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み線付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハ、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらの分離集合体（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００８６】
薬学的に受け入れられる酸付加塩には、開示した化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態が含まれる。後者は、便利に、塩基形態を適切な酸で処理することで入手可能である。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸の如き酸、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモイックアシッド（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）の如き酸が含まれる。用語「付加塩」は、また、開示した化合物ばかりでなくこれの塩を生じ得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、そのような塩形態をアルカリで処理することでそれを遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００８７】
立体異性体形態は式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る可能なあらゆる異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、このような混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、ステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−形態を取り得、二価の環状飽和基に存在する置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを取り得る。本発明は開示した化合物のジアステレオマーを包含する立体化学的異性体形態ばかりでなくそれらを任意の比率で含有する混合物も包含する。この開示した化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８８】
カテプシンＳ酵素が介在するアレルギー病または状態の治療に関する技術を持つ技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報を基にして１日当たりの有効量を容易に決定し得るであろう。治療有効投薬量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから５ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから０．５ｍｇであろうと考えている。この治療有効投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上の回数でサブドース（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与する方が適切である可能性もある。そのようなサブドースは例えば活性材料を１単位投与形態当たり０．０５ｍｇから２５０ｍｇ、特に０．５から５０ｍｇ含有する単位投薬形態として調合可能である。その例には２ｍｇ、４ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇおよび３５ｍｇ投薬形態が含まれる。本発明の化合物をまた徐放（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）または皮下もしくは経皮パッチ調剤の状態で調合することも可能である。開示した化合物をまたスプレーまたは他の局所的もしくは吸入可能調剤として調合することも可能である。
【００８９】
正確な投薬量および投与の頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、用いる式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療を受けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的な物理的状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬に依存する。更に、その治療を受けさせる患者の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの前記有効量を少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
【００９０】
開示した化合物の調製、特徴および使用に関する詳細な情報を次の章に含める。
Ｅ．  （実施例）
実施例１
【００９１】
【化１７】
2004531456.tif 000017
【００９２】
２−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル
Ａ．  １−［３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ベンゼン（３５０ｍＬ）にＮ−アセチル−４−ピペリドンを５０ｇ（０．３５モル）とモルホリンを３１ｇ（０．３５モル）入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにｐ−トルエンスルホン酸を触媒量（〜０．２５ｇ）で加えた。ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて前記混合物を還流に１０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去することで褐色の油を得た。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）で希釈した後、Ｅｔ３Ｎを５０．０ｍＬ（０．３５モル）加えた。この混合物を０℃に冷却した後、滴下漏斗を用いて４５．０ｍＬ（０．３５モル）の４−クロロベンゾイルクロライドをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１時間かけてゆっくり加えた。この混合物を室温に温めて一晩撹拌した。次に、この反応物を１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈した後、３時間激しく撹拌した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。この粗油をＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）で希釈した後、０℃に冷却した。この溶液を撹拌しながらこれにヒドラジンを３３．０ｍＬ（１．０６モル）ゆっくり加えた後、この混合物を室温に温めて一晩撹拌したが、この時間の間に白色の沈澱物が生じた。この反応物の体積を〜１５０ｍＬになるまで小さくした後、この混合物にＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を２時間激しく撹拌し、濾過した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、淡黄色の固体を４１．４ｇ（３段階に渡って４２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３。ＭＳ［エレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）］：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：２７６．０８、測定値：２７６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アミド回転異性体の混合物）：７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．  １−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１．００ｇ（３．６３ミリモル）の１−［３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンと２．８５ｍＬ（３６．３ミリモル）のエピクロロヒドリンから生じさせた溶液を撹拌しながらこれに固体状のＣｓ２ＣＯ３を１．３０ｇ（３．９９ミリモル）加えた。この反応物を４８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次に、この残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層分離を起こさせた後、有機層をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）そして食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で白色の固体を０．７２ｇ（６０％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：３３２．１１、測定値：３３２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アミド回転異性体の混合物）：７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０および４．７３（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄｔ、Ｊ＝５．９、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．６、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ．  １−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル−］１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
３．２０ｇ（９．６４ミリモル）の１−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンと２．０７ｇ（１４．５ミリモル）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンをＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＹｂ（ＯＴｆ）３・Ｈ２Ｏを１．７９ｇ（２．８９ミリモル）加えた。この反応物を一晩撹拌した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で直接精製することで表題の化合物を３．７０ｇ（８１％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：４７５．２０、測定値：４７５．１。
Ｄ．  １−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−オン
０．５０ｇ（０．９６ミリモル）の１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル−］１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノンを１ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を密封容器内で６５℃に４８時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。その水相をＣＨＣｌ３（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、この有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。次に、この粗材料をＡｃ２Ｏ（３．０ｍＬ）で希釈した後、４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、この粗材料に一晩ポンプダウンを受けさせた（ｐｕｍｐｅｄ  ｄｏｗｎ）。その結果として生じた固体をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解させた後、この混合物にＫ２ＣＯ３を触媒量（０．０５ｇ）で加えて撹拌を一晩継続した。次に、この反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した後、層分離を起こさせた。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で白色固体を０．２９ｇ（３段階に渡って６５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：４３１．１８、測定値：４３１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アミド回転異性体の混合物）：７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５および４．７３（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、５Ｈ）、３．２８（ｓ、１．５Ｈ）。
Ｅ．  ２−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル
５０．０ｍｇ（１１６．０μモル）の１−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−オンと９．６ｍｇ（８２．５μモル）の２−アミノベンゾニトリルをＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＮａ２ＳＯ４を１３０．０ｍｇ（９１７．０μモル）加えた後、この反応物を１時間撹拌した。この混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を５８．０ｍｇ（２７５．０μモル）加えた後、この反応物を４８時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、この有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で白色固体を９．０ｍｇ（２０％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：５３３．２４、測定値：５３３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アミド回転異性体の混合物）：７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３および４．７３（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１１−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１．５Ｈ）、２．１６（ｓ、１．５Ｈ）、２．２３−１．５３（ｍ、９Ｈ）。
実施例２
【００９３】
【化１８】
2004531456.tif 000018
【００９４】
１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ａ．  １−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ｎ−アセチル−４−ピペリドン（２．８２ｇ、２０ミリモル）とモルホリン（１．９３ｍＬ、２２ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）をベンゼン（８．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をディーン−スターク装置内で８時間還流させた。溶媒を除去した後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（３．１ｍＬ）を加えた後、この溶液に０℃でｐ−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（３．２７ｍＬ、２２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れて滴下した。この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した後、ＨＣｌ溶液（５％、２５ｍＬ）で希釈した。撹拌を更に３０分間行った後、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をＥｔＯＨ（９５％、１８ｍＬ）に溶解させた後、０℃においてヒドラジン（２．９ｍＬ、６０ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。揮発物の大部分を除去した後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色の粉末を５．１ｇ（８３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３３２．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏに３０９．１必要）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、２種類の回転異性体の混合物）：７．７３−７．６７（ｍ、４Ｈ）、４．８５（ｓ、１．２Ｈ）、４．６８（ｓ、０．８Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、０．８Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１．２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１．２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、０．８Ｈ）、２．２３（ｓ、１．８Ｈ）、２．１８（ｓ、１．２Ｈ）。
Ｂ．  １−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（２．４ｇ、７．７７ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃において炭酸セシウム（５．０５ｇ、１５．５ミリモル）およびエピクロロヒドリン（６．１ｍＬ、７７．７ミリモル）で処理し、２４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色の粉末を２．３０ｇ（８１％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３８８．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２に３６５．１必要）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、２種類の回転異性体の混合物）：７．７７および７．６３（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１および７．６９（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２および４．７６（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝１５．５Ｈｚ、１．２Ｈ）、４．５８（ｓ、０．８Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、１．３Ｈ）、２．０８（ｓ、１．７Ｈ）。
Ｃ．  １−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．１７ｇ、３．２ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃においてイッテリビウム（ＩＩＩ）トリフレート（０．４ｇ、０．６４ミリモル）および４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（１．０４ｇ、４．８ミリモル）で処理して４８時間撹拌した後、これをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色粉末を１．７１ｇ（９２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ５８３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ３に５８２．３必要）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、２種類の回転異性体の混合物）：９．３０（ｂｒ  ｓ、０．５Ｈ）、９．２５（ｂｒ  ｓ、０．５Ｈ）、７．８２および７．６８（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６および７．７２（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．９２および４．８０（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝１５．６Ｈｚ、１．１Ｈ）、４．７０（ｓ、０．９Ｈ）、４．４０−３．７０（ｍ、７Ｈ）、３．２０−２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１．５Ｈ）、２．２０（ｓ、１．５Ｈ）、１．９０−１．８７（ｍ、２Ｈ）。
実施例３
【００９５】
【化１９】
2004531456.tif 000019
【００９６】
３−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Ａ．  １−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ディーン−スタークトラップを取り付けたフラスコにＮ−アセチル−４−ピペリドン（１００．１ｇ、７０９ミリモル）、ピペリジン（６８ｍＬ、７７９ミリモル）、ｐＴｓＯＨ（３．７ｇ）およびベンゼン（５００ｍＬ）を入れた。この混合物を１２５℃に加熱した。この混合物を１７時間後に冷却して２分割した。このエナミン（約３５５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に、ｐ−ブロモベンゾイルクロライド（７０．０ｇ、３１９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１５時間かけて滴下した。次に、この混合物を２３℃に温めて更に５時間撹拌した。この溶液を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で処理した後、１．５時間激しく撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）そして食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２（５０．０ｍＬ、１．５９モル）で処理した。この混合物を１７時間撹拌した後、生じた沈澱物を濾過で集めて、空気で乾燥させることで表題の化合物を５２ｇ（５０％）得たが、これはさらなる精製なしに用いるに適していた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１４Ｈ１５７９ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：３２０．０４、測定値：３２０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．５３および７．３５（ＡＡ’ＢＢ’およびＡおよびＢ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１および７．３９（ＡＡ’ＢＢ’およびＡおよびＢ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．  １−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（７．５９ｇ、２３．７ミリモル）とエピクロロヒドリン（２０ｍＬ、２３４ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣｓ２ＣＯ３（１１．５８ｇ、３５．５ミリモル）を加えた。この混合物を１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。そのＮａＨＣＯ３層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。この洗浄液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で表題の化合物を４．９８ｇ（５６％）得た。ＨＰＬＣ、ｔＲ＝４．９０分。［逆相条件：ＨＰ  １１００  ＬＣＭＳ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  ２．１ｘ１５０ｍｍカラム、６０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＡｃＯＨ）から９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＡｃＯＨ）にしたが、初期条件を２分間保持した後、５分間かけて高くして最終条件にした］。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１９７９ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：３７６．０７、測定値：３７６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．４７（微細な分裂を伴ってｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３８（微細な分裂を伴ってｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１および４．６４（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ．  ４−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１．００ｇ（５．０１ミリモル）の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルおよび０．５５ｇ（５．０１ミリモル）の２−アミノフェノールをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温（ｒｔ）で撹拌しながらこれに１．６２ｇ（７．５２ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を一度に加えた後、この混合物を１４時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で希釈した後、層分離を起こさせた。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、この有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。この粗固体をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、０．８９ｇ（５．５１ミリモル）のカルボニルジイミダゾールを一度に加えた後、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した後、層分離を起こさせた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色固体を１．５９ｇ（９９％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．６。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋に関して計算したｍ／ｚ：３４１．１、測定値：３４１．１。
Ｄ．  ３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
１．００ｇ（２．８７ミリモル）の４−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＴＦＡ（６．０ｍＬ）を加えた後、この混合物を１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その粗固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した後、この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えて、撹拌を１０分間継続した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した後、層分離を起こさせた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで、淡黄色の固体を１．０２ｇ（８８％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：２１９．１１、測定値：２１９．１。
Ｅ．  ３−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
０．０２５ｇ（０．０６６ミリモル）の３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンと０．０１５ｇ（０．０６６ミリモル）の１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノンをＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにＥｔ３Ｎを０．０１ｍＬ（０．０６６ミリモル）加えた。この混合物を密封容器内で８０℃に１６時間加熱した。この反応物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色発泡体を０．０３０ｇ（７９％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：５９４．１６、測定値：５９４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アミド回転異性体の混合物）：７．６０−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．０６（ｍ、４Ｈ）、４．８３および４．７３（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．６６（ｍ、７Ｈ）、３．３７−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．６８（ｍ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、１．５Ｈ）、２．１６（ｓ、１．５Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ、３Ｈ）。
実施例４
【００９７】
【化２０】
2004531456.tif 000020
【００９８】
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
Ａ．  １−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−アセチル−４−ピペリドン（３．０ｇ、０．０２１モル）とモルホリン（１．８６ｇ、０．２１モル）をベンゼン（２１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにｐ−トルエンスルホン酸を触媒量（〜０．０１５ｇ）で加えた。この混合物をディーン−スタークトラップ下で還流に１０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去することで褐色の油を得た。この粗組成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０．５ｍＬ）で希釈した後、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、０．０２１モル）を加えた。この混合物を０℃に冷却した後、滴下漏斗を用いて３−メチル−４−クロロベンゾイルクロライド（２．７ｍＬ、０．０２１モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１時間かけてゆっくり滴下した。この混合物を室温に温めて一晩撹拌した。次に、この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（９．０ｍＬ）で希釈した後、３時間激しく撹拌した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。この粗油をＥｔＯＨ（２１ｍＬ）で希釈した後、０℃に冷却した。この溶液を撹拌しながらこれにヒドラジン（２．０ｍＬ、０．０６４モル）をゆっくり加えた後、この混合物を室温に温めて一晩撹拌したが、この間に沈澱物が生じた。この反応混合物の体積を〜９ｍＬになるまで小さくした後、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を２時間激しく撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１２ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで、淡黄色の固体を４．９３ｇ（３段階に渡って８１％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに関して計算した正確な質量：２８９．１０；測定ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｂ．  １−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（４．９ｇ、１６．９ミリモル）をＤＭＦ（４９ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣｓ２ＣＯ３（１１ｇ、３３．８ミリモル）を加えた後、１５分間撹拌した。エピクロロヒドリン（１３．２ｍＬ、１６９ミリモル）を加えた後、この混合物をＮ２下室温で１６時間撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた後、５分間撹拌した。その結果として生じた溶液を水（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで白色固体を３．８ｇ（６５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算した正確な質量：３４５．１２；測定ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋＋Ｈ］、３６８．０［Ｍ＋＋Ｎａ］。
Ｃ．  トリフルオロ酢酸４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ピペリジニウム
０．６９ｇ（２０．０ミリモル）のトリフェニルホスフィン（重合体に担持、３ミリモルのＰ／ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を１５分間撹拌することで樹脂を膨潤させた。この懸濁液に１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノールを０．２０ｇ（１．００ミリモル）、３，４−ジクロロフェノールを０．１６ｇ（１．００ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを０．３５ｇ（１．５０ミリモル）加えた。この反応物を４時間撹拌し、濾過した後、前記樹脂を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）そしてＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を一緒にした後、溶媒を除去した。この粗油をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）で希釈した後、その混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで粗ＴＦＡ塩を得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ、（［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：２４６．０４、測定値：２４６．１。
Ｄ．  １−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
２５．０ｍｇ（０．０６６ミリモル）の１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノンと２５．０ｍｇ（０．１０ミリモル）のトリフルオロ酢酸４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ピペリジニウムをＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＥｔ３Ｎを０．０１９ｍＬ（０．０１４ミリモル）加えた。この混合物を密封容器内で８０℃に１６時間加熱した。この反応物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で淡黄色発泡体を２８ｍｇ（７４％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：５９１．１６、測定値：５９１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アミド回転異性体の混合物）：７．５１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２および４．７３（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．４６−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．５１（ｍ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、１．５Ｈ）、２．４１（ｓ、１．５Ｈ）、２．２１（ｓ、１．５Ｈ）、２．１５（ｓ、１．５Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．３９（ｍ、４Ｈ）。
実施例５
【００９９】
【化２１】
2004531456.tif 000021
【０１００】
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
Ａ．  １−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
インドリン（１１．０ｇ、９２ミリモル）とＮ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１８．４ｇ、９２ミリモル）を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れて窒素雰囲気下室温で撹拌下に置いた。次に、酢酸（５．５ｍＬ、９６ミリモル）を加えた。１．５時間後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７．４ｇ、１２９ミリモル）を加えた後、この混合物を４日間に渡って撹拌したままにした。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり添加することでクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を減圧下で除去することで、暗緑色の透明な液を２８ｇ（１００％）得た。この粗材料を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の中に注ぎ込んで室温で撹拌した。４５分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その油をＥｔＯＡｃに注ぎ込んだ後、氷の上で冷却するとベージュ色の沈澱物が生じた。この固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることで、白色の固体をＴＦＡ塩として２２．５ｇ（５７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２に関して計算した正確な質量：２０２．１５；測定ｍ／ｚ：２０３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、，３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）。
Ｂ．  １−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（ＴＦＡ塩）（５０６ｍｇ、１．１８ミリモル）と１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（２６１ｍｇ、０．７５ミリモル）を２０ｍＬのＥｔＯＨに入れて撹拌下で８０℃に加熱した。この混合物を２０時間後に冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃの中に注ぎ込んだ後、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで透明な金色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％アセトン）で白色固体を２６０ｍｇ（６３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１００％アセトン）：Ｒｆ＝０．１０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に関して計算したｍ／ｚ：５２７．２７、測定値：５４８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、３Ｈ）、３０．９（ｍ、６Ｈ）、２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）。
実施例６
【０１０１】
【化２２】
2004531456.tif 000022
【０１０２】
（Ｓ）−１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ａ．  （Ｒ）−１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．０１ｇ、３．４９ミリモル）をＤＭＦ（８．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫＨＭＤＳの溶液（０．５Ｍ、８．４ｍＬ、４．１ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、（２Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルグリシドール（１．９７ｇ、１０．５ミリモル）を加えた。この混合物を１７時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分離させた。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。この洗浄液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させてＣＳＡ（１７１ｍｇ）で処理した。その結果として得た混合物を２４時間撹拌した後、濃縮してほぼ乾固させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でラセミ型でないジオールを６５２ｍｇ（５０％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２３３５ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算したｍ／ｚ：３６４．１４、測定値：３６４．１。
Ｂ．  （Ｒ）−１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
（Ｒ）−１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（４５２ｍｇ、１．２４ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８５ｍｇ）をＭｅＣ（ＯＭｅ）３（５０ｍＬ）に入れて一緒にして短時間音波処理した。この混合物を１７時間撹拌し、濃縮した後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した後、ＡｃＢｒ（０．１５ｍＬ、２．０ミリモル）で処理した。５時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）の間で分離させた。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）そして食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。この残留物をＫ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．８４ミリモル）と一緒にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れて３時間撹拌した後、この上に記述した如く処理を行った。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−４０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で表題の化合物を１５９ｍｇ（３７％）得た。キラル（Ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｉ  ＯＤ、０．５％Ｅｔ２ＮＨ／ＭｅＯＨ）分析で光学純度は＞９５％であることが分かった。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔＲ＝４．９７分。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋＋Ｎａ］に関して計算した正確な質量：３６８．１１、測定ｍ／ｚ：３６８．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．５４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１および４．７４（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．６、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ．  ４−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
２．０３ｇ（１１．６ミリモル）の４−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼンをＤＭＦ（１２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に室温で２．００ｇ（１１．６ミリモル）の４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチルを加えた。黄色の沈澱物が３０分以内に生じ、この反応物を更にＤＭＦ（１２．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）で希釈して、３００ＲＰＭで一晩振とうした。溶媒を減圧下で除去した後、結果として得た固体を真空下で乾燥させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を２．８３ｇ（８１％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４［Ｍ＋＋Ｎａ］に関して計算したｍ／ｚ：３５０．０９、測定値：３５０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１３（明らかにｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝１４．９、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ．  ４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
０．５０ｇ（１．５２ミリモル）の４−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルをＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ）に続いて亜鉛粉末を０．９９ｇ（１５．２ミリモル）加えた。１時間後、追加的に濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）に続いて亜鉛粉末を０．９９ｇ（１５．２ミリモル）加えた後、この反応物を１．５時間撹拌した。この混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈すると沈澱物が生じた。層分離を起こさせた後、水相を抽出した（３ｘ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで、褐色の油を得た。この粗油をＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）で希釈した後、０．６４ｍＬ（４．５６ミリモル）のＥｔ３Ｎに続いて０．４５ｇ（１．５２ミリモル）のトリホスゲンを加えた。この反応物を一晩撹拌した後、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈して更に１時間撹拌した。層分離を起こさせた後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で表題の化合物を０．３３ｇ（２段階に渡って６７％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋＋Ｎａ］に関して計算したｍ／ｚ：３４６．１０、測定値：３４６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．４８−４．３３（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄｑ、Ｊ＝１２．９、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｅ．  ６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
０．２０ｇ（０．６２ミリモル）の４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを１０％のＮａＯＨ（０．６２ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を１０５℃に６時間加熱した後、冷却した。この溶液のｐＨを１に調整（濃ＨＣｌ）した後、ｐＨを１０に戻した（ＮａＯＨ）。次に、この混合物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（〜３０ｍＬ）で両方の層が透明になるまで希釈した。層分離を起こさせた後、水相を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで、明褐色の固体を０．１２ｇ（７６％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：２５２．０８、測定値：２５２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｄｑ、Ｊ＝１２．３、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．１Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｆ．  （Ｓ）−１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（Ｒ）−１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（３１ｍｇ、０．１０ミリモル）と６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３６ｍｇ、０．１７ミリモル）をＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）に入れて一緒に７０℃に加熱した。１８時間後、この混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、調製用ＴＬＣ（シリカ、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を７ｍｇ（１２％）得た。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔＲ＝３．４９分。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３５３５Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：５９７．２２、測定値：５９７．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：９．１６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０３および６．９８［ＡＢＸのＡおよびＢ（微細な分裂を伴う）、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ］、４．８５および４．７４［ＡＢＸのＡおよびＢ（微細な分裂を伴う）、Ｊａｂ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．１８（ｍ、４Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、１．５Ｈ）、２．４１（ｓ、１．５Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、１．５Ｈ）、２．１６（ｓ、１．５Ｈ）、１．８４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
実施例７
【０１０３】
【化２３】
2004531456.tif 000023
【０１０４】
１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０．４５ミリモル）および塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（３２９ｍｇ、２．２ミリモル）で処理して２４時間撹拌した後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離してＨ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色粉末を１２４ｍｇ（８１％）得た。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３１。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ：６９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３６Ｈ４４Ｆ３Ｎ７Ｏ４に６９５．３必要）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、２種類の回転異性体の混合物）：７．８２および７．６５［ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ］、７．７４および７．６８［ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ］、７．２３−７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．９２および４．８０［ＡＢパターン、Ｊａｂ＝１５．６Ｈｚ、１．２Ｈ］、４．６９（ｓ、０．８Ｈ）、４．３８−４．００（ｍ、５Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．２０（ｍ、９Ｈ）、２．２４（ｓ、１．６Ｈ）、２．１８（ｓ、１．４Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）。
実施例８
【０１０５】
【化２４】
2004531456.tif 000024
【０１０６】
１−（１−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ａ．  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５００．０ｇ（２．５１モル）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンと８７．１ｇ（２．７６モル）のモルホリンをベンゼン（１．２５Ｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにｐ−ＴｓＯＨを触媒量（〜０．２５ｇ）で加えた。ディーンスタークトラップを用いて前記混合物を還流に３６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去することで褐色の油を得たが、これは放置すると固化した。この粗生成物を分割した後、３３５．０ｇ（１．２５モル）のエナミンをＣＨ２Ｃｌ２（１．２５Ｌ）で希釈し、これにＥｔ３Ｎを１７５．０ｍＬ（１．２５モル）加えた。この混合物を０℃に冷却した後、滴下漏斗を用いて２７５．０ｇ（１．２５モル）の４−ブロモベンゾイルクロライドをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１時間かけてゆっくり加えた。この混合物を室温に温めて一晩撹拌した。次に、この反応物を１ＮのＨＣｌ（４５０ｍＬ）で希釈して３時間激しく撹拌した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した後、この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。この粗油をＥｔＯＨ（８５０ｍＬ）で希釈した後、０℃に冷却した。この溶液を撹拌しながらこれにヒドラジンを１２０．０ｇ（３．７５モル）ゆっくり加えた後、この混合物を室温に温めて一晩撹拌したが、この時間の間に白色沈澱物が生じた。この反応物の体積を〜３５０ｍＬまで小さくした後、この混合物にＥｔＯＡｃ（１．５０Ｌ）を加えた。この懸濁液を２時間激しく撹拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、白色の固体を３０９．０ｇ（３段階に渡って６２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：３７８．０７、測定値：３７８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６５−７．２６（ｍ、４Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．６８（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．７４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｂｒ  ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  トリフルオロ酢酸３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニウム
１０．０ｇ（２６．４ミリモル）の３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（２６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＴＦＡを２６．０ｍＬ加えた。その結果として生じた混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その固体を真空下で乾燥させた。この乾燥させた固体をＥｔ２Ｏに入れて懸濁させて２時間激しく撹拌した後、濾過し、真空下で乾燥させることで白色の固体を１０．１ｇ得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．０５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮ３［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：２７８．０２、測定値：２７８．０。
Ｃ．  ３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３．１１ｇ（１１．１ミリモル）のトリフルオロ酢酸３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニウムと４．７１ｍＬ（３３．５ミリモル）のＥｔ３ＮをＤＭＦ（５５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにメタンスルホニルクロライドを１．２１ｍＬ（１５．６ミリモル）ゆっくり加えた。２．５時間後、溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。層分離を起こさせた後、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で表題の化合物を２．０１ｇ（５０％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：３５６．００、測定値：３５６．０。
Ｄ．  ３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
２．５０ｇ（７．００ミリモル）の３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと５．５２ｍＬ（７０．０ミリモル）のエピクロロヒドリンから生じさせた溶液を撹拌しながらこれに固体状Ｃｓ２ＣＯ３を２．５０ｇ（７．７２ミリモル）加えた。この反応物を４８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次に、この残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で白色固体を１．５２ｇ（５３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：４１２．０３、測定値：４１２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５４および７．４７（ＡＡ’ＢＢ’のＡおよびＢ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．５６−４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｅ．  １−（１−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
２５．０ｇ（０．０６１ミリモル）の３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと１９．０ｍｇ（０．０７３ミリモル）の６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンをＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を密封容器内で撹拌しながら８０℃に１６時間加熱した。この反応物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を０．０２５ｇ（６３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２８Ｈ３２ＢｒＣｌＮ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：６６３．１１、測定値：６６３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．５２および７．４６（ＡＡ’ＢＢ’のＡおよびＢ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５２および４．４９（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３−４．１４（ｍ、３Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１７−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．２（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、２Ｈ）。
実施例９
【０１０７】
【化２５】
2004531456.tif 000025
【０１０８】
［３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル
Ａ．  ３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５００ｇ（２．５１モル）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンと８７．１ｇ（２．７６モル）のモルホリンをベンゼン（１．２５Ｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにｐ−ＴｓＯＨを触媒量（〜０．２５ｇ）で加えた。ディーンスタークトラップを用いて前記混合物を還流に３６時間加熱した。溶媒の半分を減圧下で除去した後、その結果として生じた溶液を冷却して濾過した。次に、その濾液を濃縮することでオレンジ赤色の油を６３０ｇ（９４％）得た。このエナミンを分割して３２０ｇ（１．１９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）で希釈した後、Ｅｔ３Ｎを１６５．０ｍＬ（１．１９モル）加えた。この混合物を０℃に冷却した後、滴下漏斗を用いて２２５ｇ（１．０８モル）の４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ）に入れることで生じさせた溶液を１時間かけてゆっくり加えた。この混合物を室温に温めて一晩撹拌した。次に、この反応物を１ＮのＨＣｌ（４５０ｍＬ）で希釈して３時間激しく撹拌した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した後、この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。この粗油をＥｔＯＨ（１Ｌ）で希釈した後、０℃に冷却した。この溶液を撹拌しながらこれにヒドラジンを１１５ｇ（３．５７モル）ゆっくり加えた後、この混合物を室温に温めて一晩撹拌したが、この時間の間に白色沈澱物が生じた。この反応物の体積を〜５００ｍＬまで小さくした後、冷却した。沈澱物を集めることで白色の固体を２８５ｇ（エナミンから７２％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６３−７．５５（ｍ、４Ｈ）、４．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．６２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６８（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  １−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ、５．０４ミリモル）とアクリル酸メチル（０．５０ｍＬ、５．６ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に入れて一緒にして７５℃に加熱した。その結果として生じた混合物をｔ−ＢｕＯＮａ（１００ｍｇ）で処理して加熱を４８時間継続した。この混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）の間で分離させた。その水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）から抽出した。その抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で表題の化合物を３４３ｍｇ（１５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：４５４．２０、測定値：４５４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ．  １−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３１７ｍｇ、０．７０ミリモル）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に０℃でＬｉＢＨ４（２６ｍｇ、１．２ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、この混合物を５分間撹拌した後、追加的にＬｉＢＨ４（１５ｍｇ）を加えて撹拌を１７時間継続した。この混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で表題の化合物を２６８ｍｇ（９５％）得た。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔＲ＝６．８２分。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋＋Ｎａ］に関して計算したｍ／ｚ：４４８．１８、測定値：４４８．１０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｑ、Ｊ＝６．１、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
Ｄ．  ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７．２４ｇ、３４．１ミリモル）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．１２ｇ、４１．０ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に入れて一緒にした後、この混合物をＮ２下で４０℃に１７時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）そして食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。この水洗浄液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで、表題の化合物を１２．４ｇ得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋＋Ｎａ］に関して計算したｍ／ｚ：３４０．１６、測定値：３４０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔｔ、Ｊ＝８．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｄｑ、Ｊ＝１２．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
Ｅ．  （２−オキソ−３−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトニトリル
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．９１ｇ、９．１６ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を、ＫＨＭＤＳ（２．１９ｇ、１１．０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に滴下した。この混合物を１０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（３．２ｍＬ、４６ミリモル）を加えた。その結果として生じた混合物を４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間で分離させた。このＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）そして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。この洗浄液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で４−（３−シアノメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを２．２０ｇ（６７％）得た。この精製した材料をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（２５ｍＬ）で希釈した。その結果として得た混合物を１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで表題の化合物を１．５９ｇ（９５％）得たが、これは精製なしにさらなる使用で用いるに適していた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：２５７．１４、測定値：２５７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．３３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０２（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｄｑ、Ｊ＝１２．５、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｆ．  ［３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２６８ｍｇ、０．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を１時間撹拌した後、濃縮乾固させた。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３６ｍ、２．１ミリモル）に続いてメタンスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ、２．１ミリモル）で処理した。この反応混合物を４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。この洗浄液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。この粗メシレートの一部（１９７ｍｇ、約０．４１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）に入れて（２−オキソ−３−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトニトリル（３２１ｍｇ、１．２５ミリモル）と一緒にした。その結果として生じた混合物をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２２ｍＬ、１．３ミリモル）で処理して６０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）の間で分離させた。このＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２ｘ７５ｍＬ）そして食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。この洗浄液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（シリカ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の後に２５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を３７ｍｇ（１４％）得た。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔＲ＝２．９４分。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：６４２．２５、測定値：６４２．２５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７３および７．７６（ＡＡ’ＢＢ’のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２６−７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１０
【０１０９】
【化２６】
2004531456.tif 000026
【０１１０】
５−クロロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ａ．  １−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン
塩酸４−ピペリドンの一水化物（９０ｇ、５８６ミリモル）をクロロホルム（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム（３２４ｇ、２３４０ミリモル）を加えた。このスラリーを０℃に冷却した後、メチルスルホニルクロライド（１３６ｍＬ、１７６０ミリモル）を１時間かけて滴下することで処理した。この反応混合物を７２時間振とうした後、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）の間で分離させた。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を１％のＫＨＳＯ４（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで白色固体を９０．５ｇ（８７％）得た。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔＲ＝２．１９分。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３Ｓに関して計算した正確な質量：１７７．１、測定ｍ／ｚ：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）。
Ｂ．  ５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン（５０．０ｇ、２８２ミリモル）をベンゼン（２８２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．３４ｇ、７．０ミリモル）およびモルホリン（２５．８３ｍＬ、２９６ミリモル）を加えた。この反応混合物をコンデンサとディーンスタークトラップが備わっているフラスコに入れて還流に１５時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、真空下で濃縮することでエナミンを得て、これをさらなる精製なしに用いた。このエナミンをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。これにトリエチルアミン（４７．２ｍＬ、３３９ミリモル）を加えた後、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（４２．３ｍＬ、２８５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍＬ）に溶解させて滴下した。この反応混合物を室温に温めて２０時間撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その結果として得た油をエタノール（３００ｍＬ）で取り上げた後、０℃でヒドラジン（４４．３ｍＬ、１．４１モル）で処理した。この反応混合物を室温に温めて２４時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、その結果として得た固体をエタノール洗浄液と一緒にして濾過し、真空下で乾燥させることで、５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを白色固体として７０ｇ（７２％）得た。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔＲ＝６．３３分。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算した正確な質量：３４５．０、測定ｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｓ、４Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ．  ３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール
５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２９．８ｇ、８６．３ミリモル）を無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣｓ２ＣＯ３（３３．７４ｇ、１０３．５ミリモル）を加えて２５分間撹拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（８．６ｍＬ、１３．２ｇ、９４．９ミリモル）を加えた後、Ｎ２下室温で１８時間撹拌した。この反応物に水（５００ｍＬ）を加えて５分間撹拌した。沈澱してきた材料を濾別して水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、凍結乾燥装置で乾燥させた。この粗材料（３１．０ｇ）を無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）で取り上げた後、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．７４ｇ、１０３．５ミリモル）を加えて１０分間撹拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（８．６ｍＬ、１３．２ｇ、９４．９ミリモル）およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ、４．７５ｇ、１４８ミリモル）を加えて撹拌をＮ２下室温で１５時間継続した。この反応物に水（５００ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した。沈澱してきた材料を濾過して水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。そのフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。この固体をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）と一緒にして磨り潰し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥させることで所望の化合物を１６．０ｇ得た。その母液をクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）にかけることで表題の化合物を更に３．０ｇ得た。一緒にした収率は５４．６％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：４０３．１２、測定ｍ／ｚ：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４２６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｄ．  ５−クロロ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
０．９７ｇ（２．９９ミリモル）の４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルをＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにトルエン中０．５ＭのＫＨＭＤＳを加えた。この混合物を１時間撹拌した後、０．２５ｍＬ（３．８９ミリモル）のＭｅｌを一度に加えた。１．５時間後、この反応物を１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で白色固体を０．９２ｇ（９１％）得た。０．９２ｇ（２．７２ミリモル）のカルバミン酸エチルを１：１のＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）と１０％ＮａＯＨ（７．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を１１０℃に３６時間加熱した後、冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏで希釈した。層分離を起こさせた後、その水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで淡黄色の固体を０．５６ｇ（７８％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：２６６．１０、測定値：２６６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔｔ、Ｊ＝１２．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄｑ、Ｊ＝１２．３、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｅ．  ５−クロロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
０．３３ｍＬ（３．７２ミリモル）の塩化オクザリルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下−７８℃で撹拌しながらこれにＤＭＳＯを０．３６ｍＬ（４．９６ミリモル）加えた後、この反応物を１５分間撹拌した。この溶液に、１．０ｇ（２．４８ミリモル）の３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オールを１０ｍＬの        に入れることで生じさせた溶液を１０分かけて加えた後、撹拌を２５分間継続した。この溶液にＥｔ３Ｎを１．４０ｍＬ（９．９２ミリモル）加えて、この反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後、室温に温めて１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で希釈した後、層分離を起こさせた。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。その結果として得た固体を真空下で乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に入れて懸濁させて１時間激しく撹拌した。固体を濾過してＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄することで粗アルデヒドを得て、これをさらなる精製なしに用いた。この粗アルデヒドと５−クロロ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．６０ｇ、２．３ミリモル）と０．２０ｍＬ（３．７２ミリモル）のＡｃＯＨをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を０．６９ｇ（３．２５ミリモル）溶解させて、この反応物を一晩撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で希釈した後、層分離を起こさせた。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で白色固体を１．２８ｇ（２段階に渡って７９％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］に関して計算したｍ／ｚ：６５１．２１、測定値：６５１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７１および７．６３（ＡＡ’ＢＢ’のＡおよびＢ、ＪＡＢ＝８．１７Ｈｚ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔｔ、Ｊ＝１２．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．０Ｈｚ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７１．０、１５３．７、１４４．７、１３７．１、１３６．８、１２９．３、１２９．０、１２８．７、１２６．４、１２５．５（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２２．７、１２０．７、１０９．８、１０９．２、１０８．０、６０．３、５４．７、５３．０、５１．３、４６．８、４３．１、４２．４、３６．８、２９．０、２７．２、２７．０、２２．３、２１．０、１４．１。
実施例１１
【０１１１】
【化２７】
2004531456.tif 000027
【０１１２】
１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ａ．  ２−ニトロフェニル酢酸メチル
２−ニトロフェニル酢酸（６０ｇ、０．３モル）を２５０ｍＬのメタノールに入れて撹拌下に置いた。硫酸（０．５ｍＬ）を加えた後、この混合物を還流に加熱した。２０時間後、この混合物を冷却した後、減圧下で蒸発させることで透明な黄色油を得た。この油をＥｔＯＡｃで取り上げた後、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで前記エステルを透明のオレンジ色液として６３ｇ（９８％）得た。ＴＬＣ（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．  ２−アミノフェニル酢酸メチル
１０％Ｐｄ／Ｃを２２１ｍｇ入れておいた１２５ｍＬのメタノールに２−ニトロフェニル酢酸メチル（１０．１ｇ、５１．２ミリモル）を入れて、Ｐａｒｒ水添装置で４０ｐｓｉにした。５時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、減圧下で蒸発させることで透明な赤色油を得た。溶媒を減圧下で蒸発させることで２−アミノフェニル酢酸メチルを透明な赤色油として８．５ｇ（１００％）得た。ＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．２４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ．  ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−アミノフェニル酢酸メチル（３．０ｇ、１８．２ミリモル）と１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４．５ｇ、２２．６ミリモル）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れて窒素雰囲気下で撹拌下に置いた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．４ｇ、２５．５ミリモル）に続いて１ｍＬの酢酸を加えた。室温で２０時間後、この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えることでクエンチを受けさせた。撹拌を３０分間行った後、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで紫色の油を７．５ｇ得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で表題の化合物を３．９ｇ（６２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．１５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
Ｄ．  １−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．９ｇ、１２．３ミリモル）を３０ｍＬの１：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、溶媒を減圧下で蒸発させることで透明な紫色の油を得た。この油をジエチルエーテルで取り上げて氷で冷却することで沈澱物を得た。固体を濾過し、エーテルで洗浄した後、空気乾燥させることで、表題の化合物をＴＦＡ塩として４．０ｇ（１００％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）。
Ｅ．  １−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール（３０４ｍｇ、０．７５４ミリモル）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れて窒素下室温で撹拌下に置いた。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３９４ｍｇ、０．９２９ミリモル）を一度に加えた後、この反応混合物を撹拌したままにした。１．５時間後、この混合物を、チオスルフェート（１０当量）を２０ｍＬの水と５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに加えた。２時間後、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで、アルデヒドを明黄色の固体として得た。前記アルデヒド（３０３ｍｇ、０．７５４ミリモル）と１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を入れておいた１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨを５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液をピペットで１０分間かけて滴下した後、この混合物を一晩撹拌したままにした。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３によるクエンチを受けさせた後、有機層を分離した。この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで透明な紫色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０−１００％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で明ピンク色の固体を２４０ｍｇ（５３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、７Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２
【０１１３】
【化２８】
2004531456.tif 000028
【０１１４】
１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−（３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（０．０６９ｇ、０．２０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた後、４−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（０．１０５ｇ、０．４ミリモル）に続いてＹｂ（ＯＴｆ）３（０．０３１ｇ、０．２２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。調製用ＴＬＣ（シリカ、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で表題の化合物を８４ｍｇ（６９％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３に関して計算した正確な質量：６０８．２１、測定ｍ／ｚ：６０９．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、回転異性体の１：１混合物）：８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８４および４．７３（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．７１（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、６Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３
【０１１５】
【化２９】
2004531456.tif 000029
【０１１６】
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．  ２−ピペリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール
５ｇ（２９．２ミリモル）の１−アセチル−４−ピペリジン−４−カルボン酸をトルエン（１００ｍＬ）と触媒量のＤＭＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩化オクザリルを２．４ｍＬ（３３．３ミリモル）滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この酸クロライド溶液の２０ｍＬ分量（６ミリモル）を個別のフラスコに入れて、１．４ｇ（６．１０ミリモル）の塩酸２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チオフェンをトリエチルアミン（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。次に、この反応物を８０℃に３０分間加熱した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分離させることで分離を起こさせた。その水層を更にＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。次に、その有機層を一緒にして水（２５ｍＬ）そして食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、これを１ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液に入れて撹拌しながら６０℃に一晩加熱した。この反応混合物を冷却した後、蒸発乾固させた。次に、この固体を３５ｍＬのＭｅＯＨで取り上げて、重炭酸ナトリウム（１ｇ）と一緒にして１時間撹拌した後、濾過し、これにストリッピングを受けさせる（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ことで、所望の生成物を１．０５ｇ（６０％）得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｓに関して計算した正確な質量：２８６．０８；測定ｍ／ｚ：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｔｔ、Ｊ＝１１．３５、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６９、１１．７４、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８９、１１．１５、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）。
Ｂ．  １−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
６３ｍｇ（０．２２ミリモル）の２−ピペリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールの溶液を４ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた後、４０ｍｇ（０．１１ミリモル）の１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノンで処理した。この溶液を６０℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで白色固体を５７ｍｇ（８０％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ２Ｓに関して計算した正確な質量：６５１．２１、測定ｍ／ｚ：６５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８および４．７６（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝１５．８５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ、１．５Ｈ）、３．９１−３．８３（ｍ、０．５Ｈ）、３．８２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｔｔ、Ｊ＝１１．３５、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９−２．８７（ｍ、１．４Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ、０．６Ｈ）、２．５５−２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、１．５Ｈ）、２．１７（ｓ、１．５Ｈ）、２．０４−１．８７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１４
【０１１７】
【化３０】
2004531456.tif 000030
【０１１８】
１−［１−｛３−［４−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．  ４−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２６３ｍｇ（１．３ミリモル）のｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートを５ｍＬの乾燥ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに鉱油中６０％のＮａＨを５２ｍｇ（１．３ミリモル）加えた。撹拌を室温で１０分間行った後、１００ｍｇ（０．６５ミリモル）の３−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾールをＤＭＦ（１ｍＬ）に入れて加えた。この混合物を４０℃で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分離させることで分離を起こさせた。その水層を更にＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。次に、その有機層を一緒にして水（２５ｍＬ）そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、４０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から１００％ＣＨ２Ｃｌ２に至る勾配を用いた溶離）による精製で生成物を明黄色固体として１７６ｍｇ（８５％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に関して計算した正確な質量：３１８．１６、測定ｍ／ｚ：３４１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．６４（ｄｔ、Ｊ＝８．０２、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４１、７．０４、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝８．４１、０．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０２、７．０４、０．７８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７７（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  １−［１−｛３−［４−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１７６ｍｇ（０．５５ミリモル）の４−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温で一晩かけて処理した。次に、溶媒を除去した後、その粗生成物をメタノールに溶解させて１００ｍｇの重炭酸ナトリウムと一緒に１時間撹拌し、次に固体を濾別した後、その濾液に濃縮を受けさせた。次に、この粗ピペリジンを４ｍＬのＥｔＯＨに溶解させて２０２ｍｇ（０．５５ミリモル）の１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノンで処理した。この溶液を６０℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで白色固体を２２０ｍｇ（６８％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４に関して計算した正確な質量：５８３．２４、測定ｍ／ｚ：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．８８および４．７５（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．１８（ｍ、０．７５Ｈ）、４．１８−４．０９（ｍ、１．２５Ｈ）、４．０７−３．９８（ｍ、１．５Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ、０．５Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．８５（ｍ、２．４Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ、１．６Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１．５Ｈ）、２．１６（ｓ、１．５Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１５
【０１１９】
【化３１】
2004531456.tif 000031
【０１２０】
１−［１−｛３−［４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．  ５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール
フラスコにメチルイソニピコテート（ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｎｉｐｉｃｏｔａｔｅ）を１．３５ｍＬ（１０ミリモル）、２−アミノ−４−クロロフェノールを１．４３ｇ（１０ミリモル）およびポリ燐酸を５ｇ仕込んだ。次に、このフラスコを１８０℃に５時間加熱した。次に、この反応混合物がまだ温かいうちにこれを水の中に注ぎ込んだ後、５０％のＫＯＨを用いてｐＨが１２になるまで処理した。次に、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した後、水（２５ｍＬ）そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで粗生成物を１．５３ｇ（５７％）得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏに関して計算した正確な質量：２３６．０７、測定ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．  １−［１−｛３−［４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１３０ｍｇ（０．５５ミリモル）の５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾールの溶液を４ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた後、１００ｍｇ（０．２７ミリモル）の１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノンで処理した。この溶液を６０℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで白色固体を１５６ｍｇ（９５％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３に関して計算した正確な質量：６０１．２１、測定ｍ／ｚ：６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１および７．６７（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．９６、１Ｈ）、４．８６および４．７４（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．１０（ｍ、２．３Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ、１．７Ｈ）、３．８９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、２．３Ｈ）、２．２０（ｓ、１．５Ｈ）、２．１５（ｓ、１．５Ｈ）、２．０６−１．８３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１６
【０１２１】
【化３２】
2004531456.tif 000032
【０１２２】
１−［１−｛３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．  ４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３００ｍｇ（１．７７ミリモル）の２−クロロベンゾチアゾールを乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに炭酸セシウムを２．９ｇ（８．８ミリモル）およびｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートを５３５ｍｇ（２．６６ミリモル）加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分離させることで分離を起こさせた。その水層を更にＥｔＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして水（２５ｍＬ）そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で所望生成物を白色固体として２２０ｍｇ（３７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算した正確な質量：３３３．１５、測定ｍ／ｚ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４１、７．４３、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｔ、Ｊ＝７．６３、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  １−［１−｛３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
２２０ｍｇ（０．６６ミリモル）の４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩かけてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。次に、溶媒を除去した後、その粗生成物をＭｅＯＨに溶解させて１００ｍｇの重炭酸ナトリウムと一緒に１時間撹拌した。固体を濾別した後、その濾液に濃縮を受けさせた。次に、この粗ピペリジンを４ｍＬのＥｔＯＨに溶解させて２２０ｍｇ（０．６０ミリモル）の１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノンで処理した。この溶液を６０℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで白色固体を２４０ｍｇ（６６％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓに関して計算した正確な質量：５９８．２３、測定ｍ／ｚ：５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２および７．６８（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｂｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｂｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｂｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｂｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．８８および４．７５（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．０３−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、１．５Ｈ）、２．１６（ｓ、１．５Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７
【０１２３】
【化３３】
2004531456.tif 000033
【０１２４】
１−［１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．  ４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８２８ｍｇ（４．１２ミリモル）のｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートを１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに鉱油中６０％のＮａＨを１６５ｍｇ（４．１２ミリモル）加えた。撹拌を室温で１０分間行った後、５００ｍｇ（２．７４ミリモル）の３，４，５−トリクロロピリジンを加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分離させることで分離を起こさせた。その水層を更にＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして水（２５ｍＬ）そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、６０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で所望生成物を２６５ｍｇ（２８％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関して計算した正確な質量：３４６．０９、測定ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．４５（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８３（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  １−［１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１０３ｍｇ（０．３０ミリモル）の４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温で一晩かけて処理した。次に、溶媒を除去した後、その粗生成物をＭｅＯＨに溶解させて１００ｍｇの重炭酸ナトリウムと一緒に１時間撹拌した。固体を濾別した後、その濾液に濃縮を受けさせた。次に、この粗ピペリジンを４ｍＬのＥｔＯＨに溶解させて１００ｍｇ（０．２７ミリモル）の１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノンで処理した。この溶液を６０℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで白色固体を９０ｍｇ（５４％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２８Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ３に関して計算した正確な質量：６１１．１７、測定ｍ／ｚ：６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：８．４４（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２および７．６８（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８および４．７６（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９２（ｍ、１．６Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、０．８Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１．６Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．２４（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、１．５Ｈ）、２．１７（ｓ、１．５Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１８
【０１２５】
【化３４】
2004531456.tif 000034
【０１２６】
１−［１−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．  ２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
フラスコにメチルイソニピコテートを１．３５ｍＬ（１０ミリモル）、１，２−フェニレンジアミンを１．０ｇ（１０ミリモル）およびポリ燐酸を５ｇ仕込んだ。次に、このフラスコを１８０℃に５時間加熱した。次に、この反応混合物がまだ温かいうちにこれを水の中に注ぎ込んだ後、５０％のＫＯＨ溶液を用いてｐＨが１２になるまで処理した。次に、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した後、水（２５ｍＬ）そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで粗生成物を５３０ｍｇ（２７％）得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３に関して計算した正確な質量：２０１．１３、測定ｍ／ｚ：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄｔ、Ｊ＝１２．１３、３．３３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔｔ、Ｊ＝１１．５４、３．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝１２．１３、２．３５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）。
Ｂ．  １−［１−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
８３ｍｇ（０．４１ミリモル）の２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの溶液を４ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた後、１００ｍｇ（０．２７ミリモル）の１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノンで処理した。この溶液を６０℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで白色固体を５５ｍｇ（３６％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２に関して計算した正確な質量：５６６．２６、測定ｍ／ｚ：５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：１０．６６（ｂｒ  ｓ、０．５Ｈ）、１０．５７（ｂｒ  ｓ、０．５Ｈ）、７．７３（ｂｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｂｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｂｒ  ｓ、１）、４．８６および４．７５（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝１５．８５Ｈｚ、１．２５Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２１−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．６８（ｍ、５Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１．６Ｈ）、２．１５（ｓ、１．４Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１９
【０１２７】
【化３５】
2004531456.tif 000035
【０１２８】
６−クロロ−４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
Ａ．  ５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、２９．０ミリモル）およびエピクロロヒドリン（２４ｍＬ、３０７ミリモル）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３１．９ミリモル）を入れておいたＤＭＦ（１５０ｍＬ）に入れて撹拌下に置いた。撹拌を室温で４日間行った後、この混合物に蒸発を受けさせ、これをＥｔＯＡｃの中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで明黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色固体を４．１ｇ（３５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：４０１．１０、測定ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０−４．７２（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９（ｍ、６Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ、１Ｈ）。
Ｂ．  ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−アミノ−４−クロロ−フェノール（３０．０ｇ、２０９ミリモル）と４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４６．０ｇ、２３１ミリモル）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に入れて撹拌下に置いた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５８．０ｇ、２７４ミリモル）を分割して１０分かけて加えた。次に、酢酸（１２ｍＬ、２１０ミリモル）を加えた後、この混合物を１８時間撹拌したままにした。飽和ＮａＨＣＯ３を加えた後、有機物を分離した。この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで、明ベージュ色の固体を５６ｇ（８２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．６６。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に関して計算した正確な質量：３２６．１４、測定ｍ／ｚ：３４９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｃ．  ４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５．６ｇ、４７．７ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れて撹拌下で５℃に冷却した。水素化ナトリウム（１．３７ｇ、５４．２ミリモル）を分割して１０分かけて加えた後、この混合物を１時間撹拌したままにした。ブロモ酢酸エチル（５．８ｍＬ、５２．３ミリモル）を加えた後、氷浴を取り外した。撹拌を２０時間行った後、この混合物に蒸発を受けさせ、これをＥｔＯＡｃの中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで、深赤色油を２２．５ｇ得た。この油に精製（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を受けさせることで透明なオレンジ色の液を１２．９ｇ（６５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５に関して計算した正確な質量：４１２．１８、測定ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．７５−６．６２（ｍ、３Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ、１２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ．  ４−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２．９ｇ、３１．２ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に入れて撹拌下に置いた。ＮａＯＨ（２．５ｇ、６２．５ミリモル）を水（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酸性にしてｐＨ２にした後、ＭｅＯＨを蒸発させた。その水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで透明なオレンジ色の油を１１ｇ得た。この油をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に入れて撹拌下に置きながらＥＤＣ（８．２ｇ、４２．８ミリモル）を加えた。１時間後、有機物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）そして水（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させることで透明なオレンジ色の固体を７．２ｇ（６３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４に関して計算した正確な質量：３６６．１３、測定ｍ／ｚ：３８９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５０−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。
Ｅ．  ６−クロロ−４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
４−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．２ｇ、１９．６ミリモル）を撹拌下に置きながら１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶媒混合物を加えた。１時間後、この混合物に蒸発を減圧下で受けさせた後、その結果として得た赤色油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過した後、空気で乾燥させることで明ベージュ色の固体を７．２ｇ（９６％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に関して計算した正確な質量：２６６．０８、測定ｍ／ｚ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｆ．  ６−クロロ−４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−クロロ−４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２５２ｍｇ、０．６６ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２０９ｍｇ、０．５２ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（１１５μＬ、０．８３ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れて７０℃で撹拌下に置いた。２日後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃの中に注ぎ込んだ後、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで透明な金色の油を得た。この油に精製（シリカ、５０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を受けさせることで白色固体を１９１ｍｇ（５５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５Ｓに関して計算した正確な質量：６６７．１８、測定ｍ／ｚ：６６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．０（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２０
【０１２９】
【化３６】
2004531456.tif 000036
【０１３０】
６−クロロ−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ３−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（７．５８ｇ、４８．７ミリモル）と３６ｇ（１０３ミリモル）の（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホランをベンゼン（３００ｍＬ）に加えて還流に２０時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、濃縮することでオレンジ色の油を得た。この油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込むと沈澱物が現れた。これを濾過した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。この有機物に蒸発を受けさせることで透明なオレンジ色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキシル）で精製することで黄色の固体を１０．４ｇ（９５％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ２に関して計算した正確な質量：２２５．０６、測定ｍ／ｚ：２２６．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｄ、Ｊ＝１５．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１５．８５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｂ．  ４−［４−クロロ−２−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（１０．４ｇ、４６ミリモル）と４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３．８ｇ、６９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）に入れて撹拌下に置いた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４．６ｇ、６９ミリモル）を分割して１０分かけて加えた。次に、酢酸（１．３ｍＬ、２５ミリモル）を加えた後、この混合物を撹拌したままにした。１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた後、有機物を分離した。この有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで明ベージュ色の固体を１２．４ｇ（６６％）得た。ＴＬＣ（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４に関して計算した正確な質量：４０８．１８、測定ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｄ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ．  ４−［４−クロロ−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［４−クロロ−２−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２．４ｇ、３０．４ミリモル）を、ＰｔＯ２（１ｇ）を入れておいたＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に入れて、Ｐａｒｒ水添装置で６０ｐｓｉのＨ２下に置いた。１８時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで透明な褐色の液を得た。この液をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を５．７ｇ（４６％）得た。ＴＬＣ（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４に関して計算した正確な質量：４１０．２、測定ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３．１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０４、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ．  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−４−クロロ−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［４−クロロ−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．７ｇ、１３．９ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に入れて撹拌下に置いた。ＮａＯＨ（１．４ｇ、３４．７ミリモル）を水（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この混合物を室温で撹拌した。３時間後、この混合物を酸性にしてｐＨ７にした後、ＭｅＯＨを蒸発させた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機物を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで所望生成物を３．９ｇ（７３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４に関して計算した正確な質量：３８２．１７、測定ｍ／ｚ：３８１．１［Ｍ−＋Ｈ］。
Ｅ．  ４−（６−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−４−クロロ−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．９ｇ、１０．１ミリモル）とＥＤＣ（２．９ｇ、１５．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れて撹拌下に２時間置いた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を１．９ｇ（５２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．６７。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３に関して計算した正確な質量：３６４．１６、測定ｍ／ｚ：３６５．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−３．９８（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５−２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ、２Ｈ），１．４４（ｓ、９Ｈ）。
Ｆ．  ６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（６−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．２８ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体を１．３ｇ（９３％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏに関して計算した正確な質量：２６４．１０、測定ｍ／ｚ：２６５．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｇ．  ６−クロロ−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２７０ｍｇ、０．６２ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１６５ｍｇ、０．４１ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（９７μＬ、０．７０ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。１６時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ジクロロエタンの中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで白色固体を２０５ｍｇ（７５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．７５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓに関して計算した正確な質量：６６５．２１、測定ｍ／ｚ：６６６．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２８Ｈｚ、５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
実施例２１
【０１３１】
【化３７】
2004531456.tif 000037
【０１３２】
６−クロロ−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
Ａ．  スピロ［ピペリジン−４，２’（１’Ｈ）−６’−クロロ−３’，４’−ジヒドロ−４’−オキソ−キナゾリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（５．６７ｇ、３３．２ミリモル）と４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．６２ｇ、３３．２ミリモル）をベンゼン（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにｐ−トルエンスルホン酸を触媒量（〜０．３ｇ）で加えた。この混合物をディーンスタークトラップ下で還流に２０時間加熱した。その結果として生じた懸濁液に濃縮を受けさせた。飽和ＮａＨＣＯ３（６８ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した後、水層に入っている沈澱した結晶を濾過で集めた。この固体を水で洗浄した後、乾燥させることで所望の生成物を１１．２２ｇ（９６％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算した正確な質量：３５１．１３、測定ｍ／ｚ：３５２．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：７．５０（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  ４−（２−アミノメチル−４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
スピロ［ピペリジン−４，２’（１’Ｈ）−６’−クロロ−３’，４’−ジヒドロ−４’−オキソ−キナゾリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．８ミリモル）とボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ、９．９ｍＬ、９．９ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えて還流に６時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、氷水の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機物を乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで生成物を７９５ｍｇ（７９％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３に関して計算した正確な質量：３３９．１７、測定ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋＋Ｎａ］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ．  ４−（６−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（２−アミノメチル−４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．７９ｇ、２．２５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を５０℃で撹拌しながらこれに１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５１ｇ、３．１５ミリモル）を３時間かけて加えた。次に、この反応混合物を室温に冷却して更に２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた後、水（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を０．４６ｇ（６３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３に関して計算した正確な質量：３６５．１５、測定ｍ／ｚ：３８８．１［Ｍ＋＋Ｎａ］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．１８（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
Ｄ．  ６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（６−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ、１．４２ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることでオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体を０．５２ｇ（９７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに関して計算した正確な質量：２６５．１０、測定ｍ／ｚ：２６６．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｅ．  ６−クロロ−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１８３ｍｇ、０．４２ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１１２ｍｇ、０．２８ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（６６μＬ、０．４７ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。１６時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで白色固体を１４１ｍｇ（７６％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．６。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓに関して計算した正確な質量：６６６．２０、測定ｍ／ｚ：６６７．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、６．４６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３−４．０８（ｍ、４Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１４−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
実施例２２
【０１３３】
【化３８】
2004531456.tif 000038
【０１３４】
１−［４−（６−クロロ−２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
Ａ．  ４−（６−クロロ−２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（２−アミノメチル−４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６７８ｍｇ、２ミリモル）とスルファミド（５９６ｍｇ、６．２ミリモル）をピリジン（１２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を７６７ｍｇ（９６％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．７５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓに関して計算した正確な質量：４０１．１２、測定ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ−＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．１１−３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．９０−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  ６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジンの２，２−ジオキサイド
４−（６−クロロ−２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７６７ｍｇ、１．９１ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることでオフホワイトの固体を７３０ｍｇ（９１％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓに関して計算した正確な質量：３０１．０７、測定ｍ／ｚ：３０２．０［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｃ．  １−［４−（６−クロロ−２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジンの２，２−ジオキサイド（４４０ｍｇ、１．０３ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４１５ｍｇ、１．０３ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（２１５μＬ、１．５４ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。１６時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで白色固体を２２９ｍｇ（３２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５Ｓ２に関して計算した正確な質量：７０２．１７、測定ｍ／ｚ：７０３．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、２種類の回転異性体の混合物）：７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．１６−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝１１．２４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、２Ｈ）。
実施例２３
【０１３５】
【化３９】
2004531456.tif 000039
【０１３６】
４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
Ａ．  ４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４．７ｇ（０．０４２ミリモル）の２−ニトロ−３−ヒドロキシピリジンと１２．７５ｇ（０．０６４ミリモル）の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ／６０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＮａ２ＳＯ４を１０ｇ（０．０７０モル）加えた。３．５時間後、９．９ｇ（０．０４７）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを３分割して加えた後、この混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、この反応物にＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせ、これをＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することでベージュ色の粉末を５．９ｇ（４８％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に関して計算した正確な質量：２９３．１７、測定ｍ／ｚ：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．０６−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１．２８（ｍ、２Ｈ）。
Ｂ．  ４−（３−エトキシカルボニルメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１．４ｇ（０．００４８モル）の４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解させることで生じさせた溶液を撹拌しながら０℃に冷却した後、ＮａＨを０．１３ｇ（０．００５２モル）加えた。３０分後、ブロモ酢酸エチルを０．８ｇ（０．００５２モル）加えた後、この反応物を室温に温めて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を水（５０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで白色粉末を０．９ｇ（４９％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に関して計算した正確な質量：３７９．２１、測定ｍ／ｚ：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−３．９２（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ．  ４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
０．９ｇ（０．００２３モル）の４−（３−エトキシカルボニルメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＬｉＯＨを０．０５ｇ（０．００２３モル）加えた。６時間後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた後、この溶液を撹拌しながらこれにＨＡＴＵを１．８２ｇ（０．００４８モル）加えた。３時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分離させた後、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで白色固体を０．３７ｇ（４６％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に関して計算した正確な質量：３３３．１７、測定ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｔｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｑｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
Ｄ．  ４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
０．３７ｇ（０．００１１モル）の４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＴＦＡを２．５ｍＬ加えた。２．５時間後に溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）の間で分離させた。その水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した後、その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮することで白色／ピンク色固体を０．２４ｇ（９４％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、２Ｈ）。
Ｅ．  ４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
０．２４ｇ（０．００１モル）の４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンをＥｔＯＨ／ジクロロエタン（２ｍＬ／２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを０．２７ｇ（０．０００７モル）加えた。この反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した後、この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで白色固体を０．４２ｇ（９６％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓに関して計算した正確な質量：６３４．２２、測定ｍ／ｚ：６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．００（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１および７．６７（ＡＡ’ＢＢ’四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｔｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７および４．５５（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２４
【０１３７】
【化４０】
2004531456.tif 000040
【０１３８】
５−クロロ−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ａ．  ２−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル
水素化ナトリウム（２．９４ｇ、１２３ミリモル）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に入れて撹拌下で１００℃に加熱した。マロン酸ジエチル（１７．５ｍＬ、１１５ミリモル）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に入れて加えた後、１０分後に透明な赤色溶液を得た。２，４−ジクロロニトロベンゼンをＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に入れて加えた。１．５時間後、この混合物を冷却して水（１０００ｍＬ）に加えた。生成物をエーテルで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させると透明な黄色油が生じた（１０ｇ、５９％）。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３６。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ６に関して計算した正確な質量：３１５．０５、測定ｍ／ｚ：３３８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
Ｂ．  （５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル
２−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル（１０．３ｇ、３２．６ミリモル）を、ＬｉＣｌ（２．９ｇ、６８．４ミリモル）と水（０．６ｍＬ、３３．３ミリモル）を入れておいたＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に入れて撹拌下で１００℃に加熱した。５時間後、この混合物を室温に冷却して水（７５０ｍＬ）に加えた。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機物を一緒にし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで透明な黄色油を５．９ｇ（７５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、１．３８
（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ．  （２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル
（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（５．９ｇ、２４．２ミリモル）を、ＰｔＯ２（５００ｍｇ）を入れておいたベンゼン（１２５ｍＬ）に入れて、これをＰａｒｒ水添装置で４０ｐｓｉのＨ２下に置いた。１８時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで透明な褐色液を得た。この液に精製（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を受けさせることで透明な金色の液を３．３ｇ（６４％）得た。ＴＬＣ（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ３に関して計算した正確な質量：２１３．０６、測定ｍ／ｚ：２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ．  ４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３．３ｇ、１５．ミリモル）と４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．６ｇ、２３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れて撹拌下に置きながらトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．９ｇ、２３．１ミリモル）に続いて酢酸（３ｍＬ）を加えた。５日後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた後、有機物を分離した。この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで透明な金色の液を７．５ｇ得た。この油に精製（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を受けさせることで白色固体を３．４ｇ（６３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．１８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に関して計算した正確な質量：３５０．１４、測定ｍ／ｚ：３７３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）。
Ｅ．  ５−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、９．７ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体を３．４ｇ（９７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏに関して計算した正確な質量：２５０．０９、測定ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．３、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｆ．  ５−クロロ−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２５６ｍｇ、０．７０ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２５５ｍｇ、０．６４ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（１０７μＬ、０．７７ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。２０時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで透明な金色の油を得た。この油に精製（シリカ、５０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を受けさせることで白色固体を２２５ｍｇ（５４％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３２。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４Ｓに関して計算した正確な質量：６５１．１９、測定ｍ／ｚ：６５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．０５−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．０（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）。
実施例２５
【０１３９】
【化４１】
2004531456.tif 000041
【０１４０】
１−［４−（６−クロロ−ヨード−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
Ａ．  ５−クロロ−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−フェニルアミン
１０．３ｇ（６０ミリモル）の４−クロロ−２−ニトロトルエンを乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールを１６．４５ｇ（１３８ミリモル）加えた。この混合物を１４０℃に１８時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を１５０ｍＬのＭｅＯＨおよび１５．２ｍＬのクロロトリメチルシラン（１２０ミリモル）で希釈した。次に、この反応混合物を６０℃に一晩加熱した。次に、メタノールを減圧下で除去した後、その残留物をＥｔＯＨで取り上げてＰａｒｒボトルに移した。白金をこれが炭素に１０％担持されている状態で１００ｍｇ加えた後、この反応混合物をＰａｒｒ振とう器で２気圧の水素下に８時間置いた。反応が完了した時点で触媒を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。この粗アニリンをさらなる精製なしに用いた。ＴＬＣ（シリカ、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮＯ２に関して計算した正確な質量：２１５．０７、測定ｍ／ｚ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．  ４−［５−クロロ−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２ｇ（９．２７ミリモル）の５−クロロ−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−フェニルアミンを５０ｍＬの酢酸に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを３．７ｇ（１８．５ミリモル）加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、５．９ｇ（２７．９ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを分割して加えた。この反応混合物を更に５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）と水の間で分離させた。その水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。次に、その有機層を一緒にして１ＮのＮａＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で所望生成物を１．５ｇ（７１％）得た。ＴＬＣ（シリカ、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４９。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２０Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４に関して計算した正確な質量：３９８．２０、測定ｍ／ｚ：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：６．９４（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、６Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）。
Ｃ．  ６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
１．０３ｇ（２．５９ミリモル）の４−［５−クロロ−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを１５ｍＬのトルエンに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに１．０ｇ（５．２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。この反応混合物を６０℃に２０分間加熱し、室温に冷却し、これに１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を用いたクエンチを受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで、所望生成物をピンク色の油として５９０ｍｇ（９８％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２に関して計算した正確な質量：２３４．０９、測定ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄｔ、Ｊ＝１２．３８、２．５３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）。
Ｄ．  １−［４−（６−クロロ−ヨード−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
８６ｍｇ（０．２１ミリモル）の５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを４ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールを５０ｍｇ（０．３９ミリモル）加えた。この溶液を６０℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配溶離）で精製することで白色固体を６４ｍｇ（４８％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：６３５．１９、測定ｍ／ｚ：６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ（逆相条件１０−９０％）、ｔＲ＝４．８８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７２および７．６７（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、４Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９および４．５４（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝１４．４８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、２．３９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｄｔ、Ｊ＝１１．７４、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−１．９３（ｍ、４Ｈ）。
実施例２６
【０１４１】
【化４２】
2004531456.tif 000042
【０１４２】
１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（０．０８４ｇ、０．２１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩酸１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、０．０５０ｇ、０．２１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）および氷ＡｃＯＨ（１２Ｌ、０．２１ミリモル）をこの順で加えた後、２０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５８ｇ、０．２７ミリモル）を加えた後、窒素下で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＭＰＬＣにかけることで所望化合物を白色固体として得た（０．０９８ｇ、８０％）。ＴＬＣ（シリカ、１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに関して計算した正確な質量：５８７．２３、測定ｍ／ｚ：５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｔ、Ｊ＝０．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｔ、Ｊ＝０．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、６Ｈ）。
実施例２７
【０１４３】
【化４３】
2004531456.tif 000043
【０１４４】
１−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド
Ａ．  １−（３−オキソ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．０５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下０℃で撹拌しながらこれにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．４３ｇ、３．３６ミリモル）を分割して加えた。次に、この反応物を０℃で１５分間撹拌した後、室温になるまで温めた。この反応物を室温で１．５時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）をゆっくり（気体の発生を注意しながら）加えた。次に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（５．３１ｇ、２１．４ミリモル）を加えて３０分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。ＭＰＬＣ（１−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でアルデヒドを７９％の収率で得た（１．０２ｇ）。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．６７。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４２４．２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、測定ｍ／ｚ：４２４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  １−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−（３−オキソ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ、２３．６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．６０ｇ、２５．９ミリモル）および氷ＡｃＯＨ（０．１３ｍＬ、２３．６ミリモル）をこの順で加えた後、２０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６５ｇ、３０．６ミリモル）を加えた後、窒素下で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣにかけることで所望化合物を白色固体として得た（１．２７ｇ、８５％）。ＴＬＣ（シリカ、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３４Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ３に関して計算した正確な質量：６３８．３２、測定ｍ／ｚ：６３９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｔｔ、Ｊ＝４．２、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ．  １−メチル−３−（１−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、１．８６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させて室温で２時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を受けさせ、ＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせた後、飽和ＮａＨＣＯ３による洗浄を受けさせた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで、１−メチル−３−（１−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを白色発泡体として得た（０．９５５ｇ、９６％）。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１９。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値：５３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、測定ｍ／ｚ：５３９．３。
Ｄ．  １−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミド
クロロスルホニルイソシアネート（０．０１８ｍＬ、０．２０９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−メチル−２−プロパノール（０．０２０ｍＬ、０．２０９ミリモル）を加えた後、この溶液を室温で１５分間撹拌した。次に、この溶液に、１−メチル−３−（１−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７５ｍｇ、０．１３９ミリモル）とトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２７９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この材料の全部を前記反応混合物に移す目的で追加的にＣＨ２Ｃｌ２を０．１５ｍＬ用いた。この反応混合物を一晩撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で表題の化合物を９３ｍｇ（９３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３４Ｈ４２Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓの計算値：７１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、測定ｍ／ｚ：７１８．３。
Ｅ．  １−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド
１−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミド（７５ｍｇ、０．１０５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を２時間撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで１−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミドを得た（１５ｍｇ、２３％）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値：６１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、測定ｍ／ｚ：６１８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．０８−４．３６（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．９４（ｍ、６Ｈ）。
実施例２８
【０１４５】
【化４４】
2004531456.tif 000044
【０１４６】
５−クロロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−ピリジン−４−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ａ．  ４−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン
４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン（０．５ｇ、１．７３ミリモル）とエピクロロヒドリン（１．３５ｍＬ、１７．３ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸セシウム（０．６７６ｇ、２．０７ミリモル）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３、水そして食塩水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルの詰め物に通し（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）てある程度精製することで４−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジンを不安定な油として得た（０．１９８ｇ、３３％）。ＴＬＣ（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３９。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏに関して計算した正確な質量：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、測定ｍ／ｚ：３４６．１。
Ｂ．  ５−クロロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−ピリジン−４−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン（６８ｍｇ、０．１９７ミリモル）と５−クロロ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．０５５ｇ、０．２０７ミリモル）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９７ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃に一晩加熱し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を得た（０．０２６ｇ、２２％）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２に関して計算した正確な質量：６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、測定ｍ／ｚ：６１１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１４．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１４．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２９
【０１４７】
【化４５】
2004531456.tif 000045
【０１４８】
４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−ピラジン−２−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
Ａ．  ４−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−アミノフェノール（１５．０ｇ、１３７ミリモル）と４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７．４ｇ、１３８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れて室温で撹拌下に置いた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４０．８ｇ、１９３ミリモル）を分割して１０分かけて加えた後、酢酸（７．８ｍＬ、１３６ミリモル）を加えた。１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）乾燥させた後、蒸発させることでベージュ色の固体を３６．４ｇ（９１％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５６。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に関して計算した正確な質量：２９２．１８、測定ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２０（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．５０（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
Ｂ．  ４−（２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（１．５６ｇ、６５ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌下に置いて５℃に冷却した。４−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７．５ｇ、６０ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れて３０分かけて滴下した。２時間後、ブロモ酢酸エチル（７．３ｍＬ、６６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で２４時間行った後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、そしてその有機物に蒸発を受けさせた。その水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで深赤色の液体を２４ｇ得た。この液体を精製（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）することで透明なオレンジ色の液体を２１．４ｇ（９４％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に関して計算した正確な質量：３７８．２２、測定ｍ／ｚ：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．７０（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ．  ４−（２−カルボキシメトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１．４ｇ、５６．５ミリモル）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れて撹拌下に置いた。ＮａＯＨ（４．５ｇ、１１２．５ミリモル）を水（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。３時間後、６ＮのＨＣｌを用いてその混合物を酸性にしてｐＨを４にした。ＭｅＯＨを減圧下で除去した後、その水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで褐色の固体を２０ｇ（１００％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に関して計算した正確な質量：３５０．１８、測定ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．  ４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（２−カルボキシメトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２ｇ、６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れて撹拌下に置いた。ＥＤＣ（１３ｇ、６８ミリモル）を一度に加えた。３０分後、１ＮのＨＣｌを加えた。その有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで透明な褐色油を１７ｇ（８１％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に関して計算した正確な質量：３３２．１７、測定ｍ／ｚ：２５９．１［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．６０−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。
Ｅ．  ４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７ｇ、５１ミリモル）と１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を一緒にして撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせることで透明な褐色油を得た。この油を撹拌下に置きながらＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させることで、明ベージュ色の固体を１６ｇ（９０％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に関して計算した正確な質量：２３２．１２、測定ｍ／ｚ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．４４（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｆ．  ２−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン
２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン（２００ｍｇ、０．６９ミリモル）とエピクロロヒドリン（０．５４０ｍＬ、６．９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸セシウム（４５０ｍｇ、１．３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３、水、そして食塩水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで２−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジンを得た（１４１ｍｇ、５９％）。ＴＬＣ（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３８。ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ３４７．１（Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏに関して計算した値：３４７．１、Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｇ．  ４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−ピラジン−２−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン（７６ｍｇ、０．２２０ミリモル）と４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（６１ｍｇ、０．２３１ミリモル）をＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２０ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃に一晩加熱し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−ピラジン−２−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを得た（２７ｍｇ、２１％）。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．０９。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ５７９．２（Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ３に関して計算した値：５７９．２、Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ、３Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．１７７（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１１１．９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３０
【０１４９】
【化４６】
2004531456.tif 000046
【０１５０】
（Ｓ）−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ａ．  ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７．２４ｇ、３４．１ミリモル）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．１２ｇ、４１．０ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に入れて一緒にした後、この混合物をＮ２下で４０℃に１７時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）そして食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。この水洗浄液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１２．３６ｇ、９４％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に関して計算した正確な質量：３４０．１６、測定ｍ／ｚ：３４０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔｔ、Ｊ＝８．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｄｑ、Ｊ＝１２．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  １−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．６４ｇ、２０．２ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にカニューレでＫＨＭＤＳ（５．０７ｇ、２５．４ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬに加えて濯ぎ用の１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を２５分間撹拌した後、ヨードメタン（５．２ｍＬ、８４ミリモル）を加えた。その結果として生じた混合物を４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈した。このＥｔＯＡｃをＨ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、そして食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。この水洗浄液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。この粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで、メチル化された付加体を得た（５．２１ｇ、７８％）。この精製した材料をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とＴＦＡ（３５ｍＬ）の混合物に溶解させた。次に、この混合物を４時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで、表題の化合物（３．８５ｇ、無機塩を含有）を得たが、これはさらなる使用に適していた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏに関して計算した正確な質量：２３２．１４、測定ｍ／ｚ：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔｔ、Ｊ＝１２．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝２．４、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｄｑ、Ｊ＝１２．５、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．１Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｃ．  （Ｒ）−ｔ−ブチル−ジメチル−オキシラニルメトキシ−シラン
（Ｓ）−（＋）−グリシドール（５．０ｇ、６７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシラン（１２．９ｇ、８５．５ミリモル）に続いてＥｔ３Ｎ（１９ｍＬ、１３６ミリモル）を加えた。この溶液を撹拌しながら１７時間かけて２３℃にまで温めた。その結果として生じたピンク色の溶液をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈して更に３０分間撹拌した。このＥｔ２Ｏ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製することで（Ｒ）−ｔ−ブチル−ジメチル−オキシラニルメトキシ−シランを得た（１０．０１ｇ、７９％）。ＴＬＣ（シリカ、１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）。
Ｄ．  （Ｒ）−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１，２−ジオール
（Ｒ）−ｔ−ブチル−ジメチル−オキシラニルメトキシ−シラン（２．７２ｇ、１４．４ミリモル）と５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．７０ｇ、４．８１ミリモル）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．８８ｇ、５．７７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で５日間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分離させた。このＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶解させてＣＳＡ（８００ｍｇ）で処理した。次に、この混合物を２０時間撹拌した後、濃縮した。この残留物を再びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−６０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で相当するジオールを得た（０．７８ｍｇ、４０％）。ＴＬＣ（２５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓに関して計算した正確な質量：４２０．１１、測定ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７４および７．６７（ＡＡ’ＢＢ’のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２および３．５７（ＡＢＸのＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１１．４、Ｈｚ、Ｊａｘ＝４．８、Ｊｂｘ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）。
Ｅ．  （Ｒ）−５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＰｐＴｓ（２７１ｍｇ、１．１ミリモル）と（Ｒ）−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１，２−ジオール（３１７ｍｇ、０．７５６ミリモル）をトリメチルオルトアセテート（３０ｍＬ）に入れて一緒にした。この混合物を１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することで相当するオルトアセテートを得た（３１３ｍｇ、０．６７８ミリモル）。この精製したオルトアセテートをＣＨ２Ｃｌ２（２．２５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（２５μＬ）およびＡｃＢｒ（１１０μＬ、１．４８ミリモル）で処理した。この混合物を３時間かけて温めた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分離させた。このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その洗浄液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させてＫＯＥｔ（１．０ｍＬ、ＥｔＯＨ中４０％溶液）で処理した。１時間後、この混合物に濃縮を約２０ｍＬになるまで受けさせた後、処理をこの上に示した如く受けさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製でエポキシドを得た（１８９ｍｇ、６２％）。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：４０２．１０、測定ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７２および７．６７（ＡＡ’ＢＢ’のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、４．５７および４．５３（ＡＢのＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｆ．  （Ｓ）−１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（Ｒ）−５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１３４ｍｇ、０．３３４ミリモル）と１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１１０ｍｇ、０．４７６ミリモル）をＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）とジクロロメタン（０．８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃に１８時間加熱した。次に、この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を得た（１３４ｍｇ、８６％）。ＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ、［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６３３．２４、測定ｍ／ｚ：６３３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７２および７．６６（ＡＡ’ＢＢ’のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０および４．５５（ＡＢのＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）。
実施例３１
【０１５１】
【化４７】
2004531456.tif 000047
【０１５２】
（Ｓ）−５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Ａ．  ４−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２０ｇ（０．１０モル）の２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジンをＤＭＦ（２４５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。５分後、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを９．８７ｇ（０．０５モル）およびＫ２ＣＯ３を６．８ｇ（０．０５モル）加えると結果として懸濁液が生じた。この混合物を０℃で５時間撹拌した。次に、この混合物を水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の間で分離させた。次に、その水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ４００ｍＬ）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで褐色の油を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ、１００％ＣＨ２Ｃｌ２に続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製することで所望生成物を明黄色固体として８．９９ｇ（５１％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４に関して計算した正確な質量：３５６．１３、測定ｍ／ｚ：３７９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３．０３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．  ４−（６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６ｇ（０．０１６モル）の４−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍＬ／１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに２．２ｇ（０．０５モル）のジメチルアミンをＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れて加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。次に、この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解させて飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。この洗浄液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで所望生成物を明黄色固体として６．１ｇ（９９％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に関して計算した正確な質量：３５６．２１、測定ｍ／ｚ：３８８．１９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７４（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、６Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚおよび３．０３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ．  ４−（５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５．３ｇ（０．０１４モル）の４−（６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをメタノール／ＥｔＯＡｃ（７３ｍＬ／１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに脱気を受けさせた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１７ｇ、０．５ミリモル）をこれがＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入っている懸濁液として加えた後、蟻酸アンモニウム（４．５ｇ、０．０７３モル）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトに通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで紫色の油を得た。次に、その残留物をＴＨＦ（７３ｍＬ）に溶解させた後、ＣＤＩを１１．７ｇ（０．０７３モル）加えて、この反応物を９８℃に加熱して１６時間撹拌した。次に、この混合物を冷却した後、濃縮した。次に、この粗生成物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分離させた後、その有機層を水（５ｘ１００ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてこれにＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いた逆抽出を受けさせた。その結果として得た有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物（２．４ｇ）をＴＨＦ（７３ｍＬ）に溶解させた。この溶液を撹拌しながらこれにＫＨＭＤＳ（３．４６ｇ、０．０１７モル）およびヨードメタン（１０．３ｇ、０．０７２モル）を加えた後、この混合物を２０分間撹拌した。次に、この溶媒に濃縮を受けさせた後、その粗生成物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の間で分離させた。その有機層をＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いた精製で所望生成物を白色固体として２．４ｇ得た（メチル化段階で用いた２／３材料を基にして３段階で６７％収率）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３に関して計算した正確な質量：３７５．２３、測定ｍ／ｚ：２７６．１７［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚおよび４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、６Ｈ）、２．９５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
Ｄ．  ５−ジメチルアミノ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
１．０７ｇ（０．００２８モル）の４−（５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＴＦＡを７ｍＬ加えた。３５分後、溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）の間で分離させた。その水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで、５−ジメチルアミノ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンを白色／ピンク色の固体として０．７４ｇ（９６％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、２．６６（ｔｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｑｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｅ．  （Ｓ）−５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
０．２４ｇ（０．０００９モル）の５−ジメチルアミノ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンをＥｔＯＨ／ジクロロエタン（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに０．２３ｇ（０．０００５モル）の（Ｒ）−５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを加えた。この反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した後、濃縮した。次に、この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させた後、フラッシュクロマトグラフィー（０−６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いた精製で所望生成物を白色固体として０．３８ｇ（９７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３９Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに関して計算した正確な質量：６７６．２８、測定ｍ／ｚ：６７７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７１および７．６７（ＡＡ’ＢＢ’四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８および４．５６（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊａｂ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｔｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、４．０４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、３．５４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３２
【０１５３】
【化４８】
2004531456.tif 000048
【０１５４】
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
実施例３３
【０１５５】
【化４９】
2004531456.tif 000049
【０１５６】
１−（１−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
実施例３４
【０１５７】
【化５０】
2004531456.tif 000050
【０１５８】
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例３５
【０１５９】
【化５１】
2004531456.tif 000051
【０１６０】
６−クロロ−１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
実施例３６
【０１６１】
【化５２】
2004531456.tif 000052
【０１６２】
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例３７
【０１６３】
【化５３】
2004531456.tif 000053
【０１６４】
［３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル。
実施例３８
【０１６５】
【化５４】
2004531456.tif 000054
【０１６６】
［３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル。
実施例３９
【０１６７】
【化５５】
2004531456.tif 000055
【０１６８】
５−クロロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
実施例４０
【０１６９】
【化５６】
2004531456.tif 000056
【０１７０】
１−｛３−［４−（６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例４１
【０１７１】
【化５７】
2004531456.tif 000057
【０１７２】
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
実施例４２
【０１７３】
【化５８】
2004531456.tif 000058
【０１７４】
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン。
実施例４３
【０１７５】
【化５９】
2004531456.tif 000059
【０１７６】
３−（１−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン。
実施例４４
【０１７７】
【化６０】
2004531456.tif 000060
【０１７８】
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例４５
【０１７９】
【化６１】
2004531456.tif 000061
【０１８０】
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン。
実施例４６
【０１８１】
【化６２】
2004531456.tif 000062
【０１８２】
５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン。
実施例４７
【０１８３】
【化６３】
2004531456.tif 000063
【０１８４】
６−クロロ−１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
実施例４８
【０１８５】
【化６４】
2004531456.tif 000064
【０１８６】
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
実施例４９
【０１８７】
【化６５】
2004531456.tif 000065
【０１８８】
４−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。
実施例５０
【０１８９】
【化６６】
2004531456.tif 000066
【０１９０】
４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。
実施例５１
【０１９１】
【化６７】
2004531456.tif 000067
【０１９２】
１−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン。
実施例５２
【０１９３】
【化６８】
2004531456.tif 000068
【０１９４】
１−（１−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
実施例５３
【０１９５】
【化６９】
2004531456.tif 000069
【０１９６】
６−クロロ−１−（１−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
実施例５４
カテプシンＳ阻害検定
組換え型ヒトカテプシンＳ（ＣａｔＳ）をバクロウイルス系内に発現させて、チオプロピル−セファロースカラムを用いて１段階で精製した。１０ＬでＣａｔＳが〜７００ｍｇ生じ、Ｎ末端配列決定で同定の立証を行った。ＤＴＴが１ｍＭとＮａＣｌが１００ｍＭ入っているｐＨ５．０の１００ｍＭ酢酸ナトリウムを用いて検定を行う。この検定の基質は下記である：
（Ａｅｄｅｎｓ）ＥＫＡＲＶＬＡＥＡＡ（Ｄａｂｃｙｌ）Ｋ−アミド
この基質が示したＫｍは約５μＭであったが、基質の阻害が存在することから速度分析を行うのは困難である。この基質を２０μＭ用いた時の検定率は１００μｌの反応中でＣａｔＳが１−８ｎｇの範囲に渡って線形である。ＣａｔＳをウエル１個当たり２ｎｇ用いた時の生成物の生成は線形であり、２０分後に〜７倍のシグナルがもたらされ、基質の損失は２０％のみである。２０分後の反応物にクエンチを０．１％のＳＤＳを受けさせた後に蛍光を測定することで最初の検定を実施する。他の検定では測定を１分毎に２０分間に渡って行う。上昇の傾きから率を計算しそしてこれから阻害パーセントを計算する（以下の表１および２を参照）。
【０１９７】
【表１】
2004531456.tif 000070
【０１９８】
【表２】
2004531456.tif 000071
【０１９９】
【表３】
2004531456.tif 000072
【０２００】
実施例５５
カテプシンＳ阻害剤によるアレルギー反応のエックスビボ抑制
以下に示すアッセイでは、ヒトＴ細胞が粗アレルゲン抽出液に対して示す反応をカテプシンＳ阻害剤が遮断することを立証する。
材料および方法
反応体
家埃ダニ［デマタファゴイデス・プテロニシヌス（Ｄｅｍａｔａｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）、デマタファゴイデス・ファリナエ（ｆａｒｉｎａｅ）］およびぶたくさ［アンブロシア・トリフィダ（Ａｍｂｒｏｓｉａ  ｔｒｉｆｉｄａ（大型）、アムブロシア・アルテミシイフォリア（ａｒｔｅｍｉｓｉｉｆｏｌｉａ）（小型）］のグリセリン化（ｇｌｙｃｅｒｉｎａｔｅｄ）粗アレルゲン抽出液をＨｏｌｌｉｓｔｅｒ−Ｓｔｉｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ミネアポリス、ＭＮ）から購入した。コンカナバリンＡ（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ  Ａ）（ＣｏｎＡ）をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から購入した。
供与体
ＲＡＳＴ試験を用いてあらゆるアレルギー供与体を特異的アレルギーに関して前以て選別しておいた。ＰＣＲを用いて前記供与体のＨＬＡクラスＩＩハプロタイプを決定した。
細胞培養物
Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配に続く燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）による洗浄でアレルギー供与体の血液からヒト抹消血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を精製した。滴定しておいた用量のアレルゲン抽出液を用いてＰＢＭＣを既知カテプシンＳ阻害剤であるＬＨＶＳ（モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル）［Ｐａｌｍｅｒ他（１９９５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３１９３およびＲｉｅｓｅ他（１９９６）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４：３５７］の存在有り無しでウエル１個当たり０．５−１．０ｘ１０６個の細胞になるように３回または２回重複して培養した。最初に１００％ＤＭＳＯを用いて一連の希釈ＬＨＶＳストック溶液を調製した後、４０％のヒドロキシプロピニルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）を用いて１：１５の比率で希釈した。ＰＢＭＣ培養物（２００μＬ／ウエル）にＨＰＣＤ中のＬＨＶＳを３ミクロリットル加えた。培養を６日間行った後、３Ｈ−チミジン（ＴｄＲ）をウエル１個当たり１μＣｉ加えた。１８時間後にＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて細胞を収穫し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて３Ｈ−ＴｄＲの取り込み数を数えた。
家埃ダニに対するＴ細胞増殖反応の抑制
ほとんどの住民の約１０％がデマタファゴイデス属の家埃ダニ（ＨＤＭ）にアレルギー反応を示し、デマタファゴイデス・プテロニシヌス（Ｄｅｒ  Ｐ）およびＤ．ファリナエ（Ｄｅｒ  ｆ）がほとんどの国のいろいろな住民に存在する主要な２種である。主要な臨床的徴候は喘息および１年中続く鼻炎である。
【０２０１】
カテプシンＳ阻害がＨＤＭアレルゲン特異的ＣＤ４  Ｔ細胞の活性化に対して示す効果をエックスビボヒトＴ細胞増殖アッセイで試験した。Ｄｅｒ  ｐまたはＤｅｒ  ｆのいずれかから抽出した粗抽出液と一緒にＰＢＭＣを培養すると結果としてそれの強力な増殖がもたらされた（図１Ａ）。この増殖は主にアレルゲン特異的ＣＤ４  Ｔ細胞で構成されていた。特異的カテプシンＳ阻害剤であるＬＨＶＳ［Ｒｉｅｓｅ他（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４：３５７を参照］を用いてカテプシンＳの活性を遮断すると増殖が強力に抑制された（図１Ｂ）。ＬＨＶＳによる抑制はＨＤＭ抽出液によって誘発された反応に特異的であった、と言うのは、ＣｏｎＡ、即ちｐａｎ−Ｔ細胞分裂促進因子によって誘発されたＴ細胞増殖反応は影響を受けなかったからである。その上、試験を受けさせた４種類のＨＤＭアレルギー供与体の全部にそのような抑制が観察され、ＨＬＡクラスＩＩハプロタイプが異なっても関係なく観察された（ＤＲ４；ＤＲ７，１５；ＤＲ１１，１５；およびＤＲ４，１１）。
【０２０２】
このような系はインビボの状況に非常に類似している。アレルギー被験体はＴ細胞の増殖とアレルギー反応をもたらすであろうアレルゲンの粗混合物にさらされるであろう。ＣＤ４  Ｔ細胞の活性化がカテプシンＳ阻害剤によって抑制されることを観察したことは、そのような阻害剤が家埃ダニにアレルギー反応を示す一般化した集団の患者の治療に有効であり得ることを示している。
ぶたくさに対するＴ細胞増殖反応の抑制
米国の住民の約１０％がぶたくさの花粉にアレルギー反応を示すことから、これは臨床病の意味で最も重要なアレルゲンの１つである。花粉のアレルゲンはそのような住民に共通した鼻炎および喘息の沈着物（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ）である。
【０２０３】
カテプシンＳ阻害がぶたくさアレルゲン特異的ＣＤ４  Ｔ細胞の活性化に対して示す効果をエックスビボヒトＴ細胞増殖アッセイで試験した。小型および大型の両方のぶたくさから抽出した粗抽出液と一緒にＰＢＭＣを培養すると結果としてそれの強力な増殖がもたらされた（図２Ａ）。この増殖は主にアレルゲン特異的ＣＤ４  Ｔ細胞で構成されていた。特異的カテプシンＳ阻害剤であるＬＨＶＳ［Ｒｉｅｓｅ他（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４：３５７を参照］を用いてカテプシンＳの活性を遮断すると増殖が強力に抑制された（図２Ｂ）。ＬＨＶＳによる抑制はぶたくさによって誘発された反応に特異的であった、と言うのは、ＣｏｎＡ、即ちｐａｎ−Ｔ細胞分裂促進因子によって誘発されたＴ細胞増殖反応は影響を受けなかったからである。その上、試験を受けさせた２種類のぶたくさアレルギー供与体にそのような抑制が観察され、ＨＬＡクラスＩＩハプロタイプが異なっても関係なく観察された（ＤＲ７，１５およびＤＲ４，１１）。
【０２０４】
追加的３種類のＣａｔＳ阻害剤、即ちこの上に示した実施例８、５２および５３で得た化合物を用いて同様な実験を実施し、その結果を図３Ａ、３Ｂ、４Ａおよび４Ｂに示す。
【０２０５】
このような系はインビボの状況に非常に類似している。アレルギー被験体はＴ細胞の増殖とアレルギー反応をもたらすであろうアレルゲンの粗混合物にさらされるであろう。ＣＤ４  Ｔ細胞の活性化がカテプシンＳ阻害剤によって抑制されることを観察したことは、そのような阻害剤がぶたくさにアレルギー反応を示す一般化した集団の患者の治療に有効であり得ることを示している。
実施例５６
ヒト血液におけるカテプシンＳ阻害の監視
不変鎖（Ｉｉ）の中間的分解生成物、即ちｐ１０Ｉｉ断片が投与を受けた被験体の血液に蓄積する度合を測定することを通して、カテプシンＳ阻害剤をインビボ投与した時の効果を臨床試行設定で監視することができる。カテプシン阻害剤を特定の期間に渡って血液濃度が１６−３０時間に渡って１ｎＭ−１０μＭの範囲になるように例えば１日当たり０．０１から５０ｍｇ／ｋｇの量で投与した後、血液を取り出し、そして例えば赤血球の溶解またはＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離のいずれかを用いて白血球を精製する。次に、ＷＢＣの全細胞溶解産物を作成して、ウエスタンブロットアッセイまたはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかで分析する。ウエスタンブロットアッセイでは、最初に細胞溶解産物をＳＤＳ−ＰＡＧゲルに溶解させる。Ｉｉおよびこれの中間分解生成物（ｐ１０Ｉｉを包含）をニトロセルロース膜に移した後、Ｉｉに対するマウスｍＡｂ、例えばＰｉｎ１．１などまたはｐ１０Ｉｉ断片のＣ末端にか或はｐ１０Ｉｉ断片全体に特異的なラビットポリクローナル抗体を用いてそれを検出することができる。ＥＬＩＳＡアッセイでは、Ｉｉに対する１対の抗体（Ｐｉｎ１．１を包含）およびｐ１０Ｉｉに特異的なラビットポリクローナル抗体もしくはマウスモノクローナル抗体を用いることができる。同じアッセイをまた動物試験、例えばさる、犬、ぶた、うさぎ、モルモットおよび齧歯類におけるカテプシンＳ阻害剤の効果をインビボで監視する目的で適用することも可能である。
【０２０６】
本実施例では、ヒト血液から得たＰＢＭＣをカテプシンＳ阻害剤であるＬＨＶＳ（モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル、また４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［［［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルスルホニル）−２−プロペニル］−アミノ］カルボニル］ブチル］−とも呼ばれる）と一緒にインキュベートした。この化合物は米国特許第５，９７６，８５８号そしてＰａｌｍｅｒ他（１９９５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３１９３およびＲｉｅｓｅ他（１９９６）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４：３５７に記述されている。インキュベーションを２４時間行った後、標準的ＳＤＳ−ＰＡＧＥプロトコルを用いてサンプルを流し、ニトロセルロース膜に移した後、ｐ１０Ｉｉ断片を包含する不変鎖を認識する抗体を用いて探査した。ＬＨＶＳを存在させるとｐ１０Ｉｉ断片が見られ、このことは、カテプシンＳの阻害が理由でＩｉの分解が遮断されたことを示している。
実施例５７
カテプシンＳ阻害剤によるアレルギー反応インビボ抑制の監視
カテプシンＳ阻害剤がアレルギー反応をインビボで抑制する効力を立証する目的で、アレルギーの志願者にカテプシンＳ阻害剤を不変鎖の分解が抑制されるレベルで投与する。アレルゲンを皮下に沈着させて、皮膚の反応の大きさを１５分、６時間および２４時間経過した時に測定する。皮膚の生検を２４時間経過した時に実施した。即座のみみずばれ反応にはＴ細胞反応が介在せず、カテプシンＳ阻害剤による影響を受けないと予測されるが、後期段階の硬化（６時間経過した時に気づき、２４時間経過した時により顕著になる）はＣＤ４  Ｔ細胞（ばかりでなく好酸球の）の活性化および浸潤で特徴づけられ、これはカテプシンＳ阻害剤の投与で抑制されるはずである。前記硬化部の細胞の組成を測定する目的で皮膚の生検を用い、そしてカテプシンＳ阻害剤による治療を受けさせた被験体に存在する活性化されたＣＤ４  Ｔ細胞の数はプラセボで処置した被験体に存在するそれよりも少ないと予測される。
【０２０７】
このような手順の参考がＥｂｅｒｌｅｉｎ−Ｋｏｎｉｇ他（１９９９）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ２９：１６４１−１６４７およびＧａｇａ他（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８１６−８２２に与えられている。
【０２０８】
この実験の対照としてプレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）およびシクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａ）を用いる。プレドニソンは即座および後期段階反応の両方を抑制する一方、シクロスポリンＡが抑制するのは後期段階の反応のみである。
Ｆ．  他の態様
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は要約、詳細な記述、背景、実施例および請求項を包含する本開示を基にしていろいろな条件および使用に対して修飾および適用を成し得るであろう。そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１に、２種の埃ダニ、即ちＤｅｒ  ｐおよびＤｅｒ  ｆに対するヒトＴ細胞増殖反応の抑制を示す。上方のパネル、即ち図１Ａ：Ｄｅｒ  ｐおよびＤｅｒ  ｆから調製して滴定しておいた用量のアレルゲン抽出液と一緒にアレルギー供与体から精製したＰＢＭＣを数日間培養した時のＰＢＭＣの希釈曲線。培養が終了した時点で１８時間に渡る３Ｈ−チミジン取り込みを測定することでＴ細胞の増殖を記録した。下方のパネル、即ち図１Ｂ：埃ダニ抽出液に対するＴ細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量のＬＨＶＳが示す効果。
【図２】
図２に、ぶたくさに対するヒトＴ細胞増殖反応をＬＨＶＳは抑制するがＣｏｎＡは抑制しないことを示す。上方のパネル、即ち図２Ａ：小型ぶたくさおよび大型ぶたくさから調製して滴定しておいた用量のアレルゲン抽出液と一緒にアレルギー供与体から精製したＰＢＭＣを数日間培養した時のＰＢＭＣの希釈曲線。培養が終了した時点で１８時間に渡る３Ｈ−チミジン取り込みを測定することでＴ細胞の増殖を記録した。下方のパネル、即ち図２Ｂ：ぶたくさ抽出液に対するＴ細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量のＬＨＶＳが示す効果。
【図３】
図３に、Ｄｅｒ  ｆに対するヒトＴ細胞増殖反応を２種類のカテプシンＳ阻害剤は抑制するがＣｏｎＡは抑制しないことを示す。Ｄｅｒ  ｆから調製したアレルゲン抽出液と一緒にアレルギー供与体から精製したＰＢＭＣを、滴定しておいた用量の示した実施例化合物の存在下で数日間培養した。培養が終了した時点で１８時間に渡る３Ｈ−チミジン取り込みを測定することでＴ細胞の増殖を記録した。上方のパネルである図３Ａに滴定しておいた用量の実施例８の効果を示す。下方のパネルである図３Ｂに滴定しておいた用量の実施例５２の効果を示す。
【図４】
図４に、ぶたくさに対するヒトＴ細胞増殖反応を２種類のカテプシンＳ阻害剤は抑制するがＣｏｎＡは抑制しないことを示す。上方のパネル、即ち図４Ａ：ぶたくさ抽出液に対するＴ細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量の実施例８が示す効果。下方のパネル、即ち図４Ｂ：ぶたくさ抽出液に対するＴ細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量の実施例５３が示す効果。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531456.tif 000245
【国際調査報告】
2004531456.tif 000246
2004531456.tif 000247