(57)【要約】２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジン（ＣＡＰＩＣ）を製造するための改良された方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｅ）を含む方法：（ａ）アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとマロンニトリルを反応させて、４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの混合物を得る工程、（ｂ）そのようにして得られた４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの混合物を、強酸及び水で処理して、３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンを得る工程、（ｃ）３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンを強塩素化剤で処理して、３−シアノ−２−クロロ−４−メチルピリジンを得る工程、（ｄ）３−シアノ−２−クロロ−４−メチルピリジンを強酸及び水で処理して、２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジンを得る工程、及び（ｅ）２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジンを強塩基及びハロゲン化物で処理して、２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジンを得る工程。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジン：
【化１】
2004529856.tif 000031
の製造方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｅ）を含む方法：
（ａ）アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとマロンニトリルを、アンモニウム塩触媒の存在下で反応させて、４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの混合物を得る工程、
（ｂ）そのようにして得られた４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの混合物を、強酸及び水で処理して、３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンを得る工程、
（ｃ）そのようにして得られた３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンを強塩素化剤で処理して、３−シアノ−２−クロロ−４−メチルピリジンを得る工程、
（ｄ）先の工程で得られた３−シアノ−２−クロロ−４−メチルピリジンを強酸及び水で処理して、２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジンを得る工程、及び
（ｅ）先の工程で得られた２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジンを強塩基及びハロゲン化物で処理して、２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジンを得る工程。
【請求項２】
工程（ａ）において使用するアンモニウム塩触媒がピペリジニウムアセテートである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）において使用する酸が硫酸である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｃ）において使用する塩素化剤がＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５の混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｄ）において使用する強酸が硫酸である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｅ）において使用する塩基及びハロゲン化物が、それぞれ、ＮａＯＨ及びＢｒ２である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）において得られる４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの粗混合物を水で洗浄して、触媒を除去し、次いで、蒸発させて、溶剤を除去し、残存粗混合物を、その後、蒸留に付して、高沸点の反応副生成物を除去した後に、残りの工程（ｂ）〜（ｅ）を行う請求項１に記載の方法。
【請求項８】
蒸留が、連続的なショートパス蒸留である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
蒸留を、薄塗り又は薄膜型蒸発により行う請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール。
【請求項１１】
１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＣＡＰＩＣとしても知られる３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンを製造するための改良された方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＣＡＰＩＣは、ＨＩＶ−１による感染の治療に対して臨床的に有用であることが確認されているネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の製造において重要な中間体である。
（ネビラピン）
【化２】
2004529856.tif 000002
【０００３】
ＣＡＰＩＣからのネビラピンの合成は、Ｈａｒｇｒａｖｅらにより、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３４， ２２３１ （１９９１）及び米国特許第５，３６６，９７２号明細書に、またＳｃｈｎｅｉｄｅｒらにより、米国特許第５，５６９，７６０号明細書に記載されている。
ＣＡＰＩＣを製造するための数種の方法が文献に記載されている。
以下のスキーム１により表される、最先のＣＡＰＩＣ合成は、Ｃｈａｐｍａｎらによるものであるとされる（Ｊ． Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， （１９８０）， ２３９８−２４０４）。
【化３】
2004529856.tif 000003
【０００４】
以下のスキーム２により表される、密接に関連するＣＡＰＩＣ合成は、Ｈａｒｇｒａｖｅらにより記載されたものである（米国特許第５，３６６，９７２号明細書）。
【化４】
2004529856.tif 000004
【０００５】
Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ３２， ２５９ （１９９５））により報告されているように、ＣＡＰＩＣは、容易に入手可能な２−アミノ−４−ピコリン又は２−ヒドロキシ−４−ピコリンを、以下のスキーム３に表されるようにニトロ化することにより、小実験バッチにおいて合成されている。この手段には、３位及び５位での非選択的ニトロ化、及び、大量に製造する際の“暴走（ｒｕｎ−ａｗａｙ）”の可能性及び熱化学的危険性の問題がある。
【化５】
2004529856.tif 000005
【０００６】
ニトロ化ベース方法の欠点のために、Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒは、２つの合成ルートを開発し、そのルートは、エチルアセトアセトン及びシアンアセトアミドを出発材料とし、米国特許第５，６６８，２８７及び５，２００，５２２号明細書に記載されており、以下のスキーム４及び５により表される。以下の２つの合成ルートの双方において、中間体２，６−ジヒドロキシ−４−メチル−３−ピリジンカルボニトリルの２位及び６位での二塩素化、それに続く脱塩素化、及び塩素ガスを用いる２位での最終的な選択的再塩素化が必要とされる。二塩素化及び脱ハロゲン化、及び２位での選択的モノ塩素化には、高価で容易には入手できない特殊な製造装置が必要とされる。
【０００７】
【化６】
2004529856.tif 000006
【０００８】
【化７】
2004529856.tif 000007
【０００９】
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ（米国特許第５，６８６，６１８号明細書）により、塩素ガスに代えてＨＣｌ中のＨ２Ｏ２を用いて、３−アミノ−４−メチルピリジンの２位でのモノ塩素化を行う代替法が提案されている。
以下のスキーム６に表されるような更に別の合成は、エチルシアノアセテートの塩素化、クロトンアルデヒドでのマイクル付加、環化、アミドへの転化及び最終的なアミンへの還元の工程を含み、Ｚｈａｎｇらにより記載されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１ （４８）， １３１７７−１３１８４ （１９５５））。Ｚｈａｎｇらは、所望の生成物が得られたが、マイクル付加が遅く、また、環化の収率が低いことを報告している。
【００１０】
【化８】
2004529856.tif 000008
【００１１】
２−クロロ−３−アミノピリジンを出発材料とする合成が、Ｎｕｍｍｙにより開示されている（米国特許第５，６５４，４２９号明細書）。これは、以下のスキーム７により表される。
【化９】
2004529856.tif 000009
【００１２】
ＷＯ ００／４３３６５には、以下のスキーム８により表されるＣＡＰＩＣの製造方法が記載されている。
【化１０】
2004529856.tif 000010
【００１３】
以下のスキーム９により表されるような、密接に関連する代替法が、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／００２６１に開示されている。
【化１１】
2004529856.tif 000011
【００１４】
Ｂａｌｄｗｉｎら（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４３， ２５２９ （１９７８））は、スキーム１０に示すような、β，γ−不飽和アルデヒド同等物を用いる２−ハロニコチン酸誘導体の製造方法を報告している。その手順には、エチルシアノアセテート又はマロニトリルでのアルデヒド又はケトンの初期クネーフェナーゲル縮合、及びその後のＤＭＦアセタールでの反応が包含される。β，γ−不飽和アルデヒド同等物の環化を、ＨＢｒ酢酸での処理により行って、２−ブロモ付加物を直接得ている。ＤＭＦアセタールでの反応収率は、５〜６０％の範囲内であり、アルキル置換基の性質に依存する。数種のケースにおいて、ＤＭＦアセタールとクネーフェナーゲル付加物の反応により、ダイマー形成がもたらされる。２工程法の全収率は、３〜３５％で変動し、置換基の性質に依存する。
【００１５】
【化１２】
2004529856.tif 000012
【００１６】
上述したＢａｌｄｗｉｎらは、また、アセタール及びエノールエーテルの混合物をβ，γ−不飽和アルデヒド同等物として使用して、２−ブロモニコチン酸誘導体の製造におけるＤＭＦアセタールの使用に関連する制限を克服している（スキーム１１）。このアプローチの収率もまた、変動する傾向にあり、クネーフェナーゲル付加物の置換パターンに依存する。環化工程の収率は２９〜７４％の範囲にあるが、２工程法の全収率は１５〜４０％の範囲にある。
【化１３】
2004529856.tif 000013
【００１７】
概要すると、ＣＡＰＩＣ及び他の関連する４−アルキルニコチン酸誘導体の製造方法について今日までに開発された方法には、過度な複雑性、非効率性及び／又は位置制御の欠如の問題がある。考慮されるアプローチのうち、Ｂａｌｄｗｉｎによるアセタール／エノールエーテル系の使用が、最も効率的に位置選択性の問題を取り扱っている。
【００１８】
【発明の内容】
最も一般的な態様において、本発明は、２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジン（ＣＡＰＩＣ）を製造するための改良された方法を含み、それは、以下の工程（ａ）〜（ｅ）を含む：
（ａ）アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール
【化１４】
2004529856.tif 000014
をマロンニトリル
【化１５】
2004529856.tif 000015
と反応させて、４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン
【化１６】
2004529856.tif 000016
の混合物を得る工程、
【００１９】
（ｂ）そのようにして得られた４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの混合物を強酸及び水で処理して、３−シアノ−４−メチル−２−ピリドン
【化１７】
2004529856.tif 000017
を得る工程、
【００２０】
（ｃ）そのようにして得られた３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンを強塩素化剤で処理して、３−シアノ−２−クロロ−４−メチルピリジン
【化１８】
2004529856.tif 000018
を得る工程、
【００２１】
（ｄ）先の工程で得られた３−シアノ−２−クロロ−４−メチルピリジンを強酸及び水で処理して、２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジン
【化１９】
2004529856.tif 000019
を得る工程、及び
（ｅ）先の工程で得られた２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジンを強塩基及びハロゲン化物で処理して、２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジンを得る工程。
【００２２】
この一般的な方法を、以下のスキーム１２に表す。
【化２０】
2004529856.tif 000020
【００２３】
中間体４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンは新規であると考えられ、本発明の態様を構成する。
上記方法の最初の工程は、クネーフェナーゲル縮合である。これは、有機溶剤中において、０〜５０℃の温度で行う。許容可能な溶剤は、例えば、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はアルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及び他のより高分子のアルコールである。好ましい溶剤はトルエン及びメタノールである。好ましい反応温度は１５〜２５℃である。縮合は、少量のアンモニウム塩触媒の存在下において行う。好ましい触媒はヘテロ環式アンモニウム塩である。最も好ましいものはピペリジニウムアセテートである。
クネーフェナーゲル縮合の生成物は、４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの混合物である。これらの２つの化合物は分離する必要がない。なぜなら、それらは双方ともに、次工程（酸触媒化環化）で、３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンへ転化されるからである。中間体の混合物を単離することなしに、単に、初期反応混合物を酸化することにより環化を行うことができる。しかしながら、最初に、２種の中間体を、粗クネーフェナーゲル反応混合物の他の成分から分離するのが好ましい。これは、都合良くは、縮合により発出（ｅｍａｎａｔｅ）する反応混合物を水で洗浄して、塩基性触媒を除去し、次いで、蒸発させて、溶剤（トルエン又はメタノール）を除去することにより達成される。
【００２４】
粗反応混合物は、触媒除去及び濃縮後に次工程へ導入することができるが、この粗生成物が、その後の反応工程に導入されて、収率を低減する傾向がある、望ましくない副生成物を含んでいることを見い出した。従って、触媒除去及び濃縮が完了した際、これらの副生成物を除去するのが望ましい。これらの副生成物の除去は、単純な蒸留技術により、好ましくは連続的ショートパス（ｓｈｏｒｔ ｐａｔｈ）蒸留、例えば薄塗り又は薄膜型蒸発により行うことができる。この技術は、高沸点材料の除去のために特に効果的であり、観察される収率の改善を得るのに十分なものであると思われる。
酸触媒化環化は、強酸、例えば、濃硫酸及び硫酸を用いて行う。反応は発熱性が高いため、４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの混合物の酸中への導入は、混合物温度が約５０℃を超えないように、ゆっくりと、撹拌と伴って行うのが最適である。熱の放出が実質的に終了した後、反応混合物を約３０〜５０℃、好ましくは５０℃に加熱し、かつ、その温度で約１〜３時間、好ましくは約１．５時間保持して、反応を完了させる。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を添加し、中間生成物、３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンをろ過除去（ｆｉｌｔｅｒ ｏｆｆ）し、水で洗浄し、乾燥する。
【００２５】
次いで、そのようにして得られた３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンを強塩基化剤で処理する。適切な塩基化剤は、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５である。ＰＯＣｌ３（１０部）及びＰＣｌ５（１部）を使用するのが好ましい。反応混合物を加熱して還流させ（約１１５℃）、この条件下で約２時間、又は塩素化が本質的に完了するまで保持する。塩素化剤を除去する。例えば、過剰なＰＯＣｌ３は、蒸留により除去することができる。反応混合物を、その後、冷却し、水を添加する。２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジンをろ過して水性混合物から取除く。水性ろ液を、不活性有機溶剤、例えばクロロホルム、塩化メチレンを用いて抽出するが、塩化メチレンが、残留２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジンを回収するのに好ましい。
【００２６】
３−シアノ中間体を、次いで、３−アミド化合物へ転化する。これは、シアノ中間体を、濃縮された水性強酸、例えば硫酸で処理することにより達成される。これは、好ましくは、撹拌を伴って、約７０〜１１０℃、好ましくは約９０℃で行う。混合物を、約８０〜１２０℃、好ましくは約１００℃に加熱し、その温度で３時間、又は更に反応が終了するまで保持する。反応混合物を、その後、約７０〜１１０℃、好ましくは約９０℃に冷却し、水を添加する。混合物を、その後、約０〜２０℃、好ましくは約１０℃に冷却し、その温度で約１時間保持する。固形生成物、２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジンをろ過により反応混合物から単離し、水で洗浄し、乾燥する。
【００２７】
この方法の最終工程においては、３−アミド中間体を、強塩基及びハロゲンの混合物へ添加することにより、３−アミノ最終生成物へ転化する。その塩基は、水性炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムであってもよく、好ましくは水酸化ナトリウムである。ハロゲンは、塩素又は臭素であってもよく、好ましくは臭素である。得られる反応混合物を、約１０〜３０℃、好ましくは約２２℃に加熱する。水を、その後、反応混合物に添加し、次いで、６０〜８０℃、好ましくは約７０℃への加熱を約１時間行う。反応混合物を、周囲温度へ冷却し、不活性有機溶剤、例えばクロロホルム又は塩化メチレン、好ましくは塩化メチレンを用いて抽出する。有機溶剤を蒸発により除去して、２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジンを得る。
以下の実施例１に、本発明の一般的方法に従って行ったＣＡＰＩＣの具体的製法を記載する。
【００２８】
【実施例】
実施例１
ａ）４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの混合物の製造
（クネーフェナーゲル縮合）
【化２１】
2004529856.tif 000021
【００２９】
ピペリジニウムアセテート（５．４２ｇ， ０．０３７モル）を、トルエン（１５０ｍｌ）及びアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（４９．３ｇ， ０．３７３モル）の撹拌溶液に添加した。マロンニトリル（２４．６５ｇ， ０．３７３モル）を、その後、反応混合物に２０分間かけて添加した。混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物を、その後、水５０ｍｌで洗浄し、次いで、回転蒸発（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により、４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール（１）及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（２）の混合物６７．１４ｇを得た。
ｍｐ：単離なし
収率：７１．９％（１）及び２１．６％（２）
１Ｈ ＮＭＲ：ｓ ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４ （５， ６Ｈ）， ２．９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２５ （５， ３Ｈ）
ＩＲ （ＫＢｒ）：３０５９， ２２１９， １６２９， １５４７， １３５９， １２４８， １１４３， ９８１ ｃｍ−１
質量スペクトルｍ／ｚ：（１） ｍ／ｚ １７９， １４９， １２１， ７５及び（２） １４８， １３３， １１９， ９１， ８３， ７８
純度：粗混合物
【００３０】
（ｂ）３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンの製造
（環化）
【化２２】
2004529856.tif 000022
【００３１】
先の工程で得られた４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール（１）及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（２）の混合物を、濃硫酸（１０９．８ｇ， １．１２モル）の撹拌溶液へ、反応内容物温度が３０℃を超えない速度で添加した。反応混合物を、その後、５０℃に加熱し、その温度で１．５時間保持した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、次いで、水（１５０ｍｌ）を添加した。生成物をろ過して反応混合物から取り出し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて、７０℃、全真空（ｆｕｌｌ ｖａｃｕｕｍ）で、１２時間乾燥して、３−シアノ−４−メチル−２−ピリドン（３）４０．７ｇを得た。
ｍｐ：２３０〜２３２℃
収率：８１．４％
１Ｈ ＮＭＲ：６．９５ （ｄ， Ｊ＝ ２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ＝ ２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ １６２．０， １６０．４， １４０．０， １１６．１， １０８．１， １０３．４， ２１．１
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４４， ３０９７， ２９７９， ２８３３， ２２２７， １６５２， １６３５， １６１６， １５３９， １４８４， １２４２， １２１８， １１７３， ８１９ ｃｍ−１
質量スペクトルｍ／ｚ：１３４， １０５， ７８， ６３， ５１
純度：９８．６ ％（ＨＰＬＣ分析（ピーク面積基準）による）
【００３２】
（ｃ）２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジンの製造
（塩素化）
【化２３】
2004529856.tif 000023
【００３３】
先の工程で得た生成物、４−メチル−３−シアノ−２−ピリドン（４０．７ｇ， ０．３０４モル）をＰＯＣｌ３（１４０ｇ， ０．９１２モル）及びＰＣｌ５（１９．０ｇ， ０．０９１モル）の撹拌溶液へ添加した。反応混合物を加熱して還流させ（約１１５℃）、その条件下で２時間保持した。過剰ＰＯＣｌ３を蒸留により除去した。反応混合物を、その後、冷却し、水（３０ｍｌ）を添加した。水性混合物を塩化メチレン３０ｍｌで抽出した。抽出液を濃縮し、４３．２ｇを、黄褐色固体として回収したが、それは、２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン（４）であると決定された。
ｍｐ：１０２〜１０４℃
収率：８２．７ ％
１Ｈ ＮＭＲ：８．０３， （ｄ， Ｊ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， Ｊ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ １５６．１， １５２．６， １５１．８， １２４．９， １１４．４， １１１．８， ２０．６
質量スペクトルｍ／ｚ：１５５， １５４， １５２， １１７， １１６， ９０， ８９， ７６， ６４， ６３， ６２
ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）：３１４４， ２９７９， ２８３４， ２２２８， １６５３， １６１６， １５４０， １４８４， １２４２， １２１８， １１７３， ８１９， ６０７ ｃｍ−１
純度：９８．２％（ＨＰＬＣ分析（ピーク面積基準）による）
【００３４】
（ｄ）２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジンの製造
（水の添加）
【化２４】
2004529856.tif 000024
【００３５】
先の工程で得られた生成物、２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン（３４．１４ｇ， ０．２２４モル）を、濃硫酸（６５．８７ｇ， ０．６７２モル）の撹拌溶液へ９０℃で添加した。混合物を、その後、１００℃に加熱し、その温度で３時間保持した。反応混合物を９０℃に冷却し、次いで、水（１２１ｍｌ）を添加した。混合物を１０℃に冷却し、その温度で１時間保持した。固形生成物を反応混合物からろ過により単離し、水（１６ｍｌ）で洗浄し、７０℃、全真空で乾燥して、３４．７ｇの２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジン（５）を得た。
ｍｐ：１７８〜１７９℃
収率：９０．９％
１Ｈ ＮＭＲ：８．２８ （ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ：１６６．４， １１４９．０， １４３７．８， １４６．２， １３６．０， １２５．０， １８．９
質量スペクトルｍ／ｚ：１５５， １５４， １５２， １１６， ９１， ９０， ８９， ８８， ７６， ７５， ６４， ６３， ６２， ５２， ５１
ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）：３４０７， ３３０３， ３１９４， ３１１６， ３０６９， ３０３１， ２９６２， ２８４７， １６６４， １５３９，１４７５， １４５８， １３８０， １１７４， １１４５， ７９８， ５９５ ｃｍ−１
【００３６】
（ｅ）２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジンの製造
【化２５】
2004529856.tif 000025
【００３７】
臭素（３４．７ｇ， ０．２０４モル）を、水酸化ナトリウム（８．１４ｇ， ０．２４４モル）及び水（２０５ｍｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。先の工程で得られた生成物、２−クロロ−３−アミド−４−ピコリン（３４．７ｇ， ０．２０４モル）を、その後、反応混合物へ添加し、次いで、２２℃に加熱した。更なる水６６ｍｌを、その後、反応混合物へ添加し、次いで、７０℃に加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレン（６０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレンを回転蒸発により除去して、２４．８ｇの２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジン（６）を得た。
ｍｐ：６９℃
収率：８５．２％
１Ｈ ＮＭＲ：７．５ （ｄ， Ｊ＝ ４．６４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， Ｊ＝ ４．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１ （ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ：１４０．０， １３６．２， １３５．６， １３１．９， １２５．７， １９．０
ＩＲ （ＫＢｒ）：３４２９， ３３０８， ３１９８， １６３０， １５９０， １５５０， １４７５， １４５１， １４４１， １４１８， １３７７， １２９５， １１２２， ８６０， ８２１， ６５６， ５２７ ｃｍ−１
質量スペクトルｍ／ｚ：１４５， １４４， １４２， １０７， １０６， １０５， ８０， ７９， ７８， ６２， ５４， ５３， ５２
純度：８７．６％ （ＨＰＬＣ分析（ピーク面積基準）による）
【００３８】
以下の実施例２に、本発明の好ましい方法に従って行ったＣＡＰＩＣの具体的製法を記載するが、そこでは、クネーフェナーゲル縮合生成物がショートパス蒸留により精製される。
実施例２
ａ）４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの混合物の製造
（クネーフェナーゲル縮合）
【化２６】
2004529856.tif 000026
【００３９】
ピペリジニウムアセテート（５．４２ｇ， ０．０３７モル）を、トルエン（１５０ｍｌ）及びアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（４９．３ｇ， ０．３７３モル）の撹拌溶液に添加した。マロンニトリル（２４．６５ｇ， ０．３７３モル）を、その後、反応混合物に２０分間かけて添加した。混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物を、その後、水５０ｍｌで洗浄し、次いで、回転蒸発により、４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール（１）及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（２）の混合物６７．１４ｇを得た。粗反応生成物を、その後、０．１平方メートルのステンレス鋼薄塗りフィルム蒸発器上において、１０９℃、０．１ｍｍＨｇ及び２４０ＲＰＭで蒸発させて、黄色液体６０．１ｋｇを得た。
収率：８５．０％ （１） 及び （２）
１Ｈ ＮＭＲ：ｓ ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４ （５， ６Ｈ）， ２．９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２５ （５， ３Ｈ）
ＩＲ （ＫＢｒ）：３０５９， ２２１９， １６２９， １５４７， １３５９， １２４８， １１４３， ９８１ ｃｍ−１
質量スペクトルｍ／ｚ：（１） ｍ／ｚ １７９， １４９， １２１， ７５及び（２） １４８， １３３， １１９， ９１， ８３， ７８
純度：９４．０％ （１） 及び （２）
【００４０】
（ｂ）３−シアノ−４−メチル−２−ピリドンの製造
（環化）
【化２７】
2004529856.tif 000027
【００４１】
先の工程で得られた４，４−ジシアノ−３−メチル−３−ブテナールジメチルアセタール（１）及び１，１−ジシアノ−４−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（２）の混合物を、濃硫酸（１０９．８ｇ， １．１２モル）の撹拌溶液へ、反応内容物温度が３０℃を超えない速度で添加した。反応混合物を、その後、５０℃に加熱し、その温度で１．５時間保持した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、次いで、水（１５０ｍｌ）を添加した。生成物をろ過して反応混合物から取り出し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて、７０℃、全真空で、１２時間乾燥して、３−シアノ−４−メチル−２−ピリドン（３）４０．７ｇを得た。
ｍｐ：２３０〜２３２℃
収率：９０．６ ％
１Ｈ ＮＭＲ： ６．９５ （ｄ， Ｊ＝ ２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ＝ ２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ １６２．０， １６０．４， １４０．０， １１６．１， １０８．１， １０３．４， ２１．１
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３１４４， ３０９７， ２９７９， ２８３３， ２２２７， １６５２， １６３５， １６１６， １５３９， １４８４， １２４２， １２１８， １１７３， ８１９ ｃｍ−１
質量スペクトルｍ／ｚ： １３４， １０５， ７８， ６３， ５１
純度：９８．８ ％ （ＨＰＬＣ分析（ｐｅａｋ ａｒｅａ ｂａｓｉｓ）による）
【００４２】
（ｃ）２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジンの製造
（塩素化）
【化２８】
2004529856.tif 000028
【００４３】
先の工程で得た生成物、４−メチル−３−シアノ−２−ピリドン（４０．７ｇ， ０．３０４モル）をＰＯＣｌ３（１４０ｇ， ０．９１２モル）及びＰＣｌ５（１９．０ｇ， ０．０９１モル）の撹拌溶液へ添加した。反応混合物を加熱して還流させ（約１１５℃）、その条件下で２時間保持した。過剰ＰＯＣｌ３を蒸留により除去した。反応混合物を、その後、冷却し、水（３０ｍｌ）を添加した。水性混合物を塩化メチレン３０ｍｌで抽出した。抽出液を濃縮し、４３．２ｇを、黄褐色固体として回収したが、それは、２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン（４）であると決定された。
ｍｐ：１０２〜１０４℃
収率：９８．２ ％
１Ｈ ＮＭＲ：８．０３ （ｄ， Ｊ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， Ｊ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ １５６．１， １５２．６， １５１．８， １２４．９， １１４．４， １１１．８， ２０．６
質量スペクトルｍ／ｚ：１５５， １５４， １５２， １１７， １１６， ９０， ８９， ７６， ６４， ６３， ６２
ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）：３１４４， ２９７９， ２８３４， ２２２８， １６５３， １６１６， １５４０， １４８４， １２４２， １２１８， １１７３， ８１９， ６０７ ｃｍ−１
純度：９８．６％ （ＨＰＬＣ分析（ピーク面積基準）による）
【００４４】
（ｄ）２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジンの製造
（水の添加）
【化２９】
2004529856.tif 000029
【００４５】
先の工程で得られた生成物、２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン（３４．１４ｇ， ０．２２４モル）を、濃硫酸（６５．８７ｇ， ０．６７２モル）の撹拌溶液へ９０℃で添加した。混合物を、その後、１００℃に加熱し、その温度で３時間保持した。反応混合物を９０℃に冷却し、次いで、水（１２１ｍｌ）を添加した。混合物を１０℃に冷却し、その温度で１時間保持した。固形生成物を反応混合物からろ過により単離し、水（１６ｍｌ）で洗浄し、７０℃、全真空で乾燥して、３４．７ｇの２−クロロ−３−アミド−４−メチルピリジン（５）を得た。
ｍｐ：１７８〜１７９℃
収率：９２．９３％
１Ｈ ＮＭＲ：８．２８ （ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ：１６６．４， １１４９．０， １４３７．８， １４６．２， １３６．０， １２５．０， １８．９
質量スペクトルｍ／ｚ：１５５， １５４， １５２， １１６， ９１， ９０， ８９， ８８， ７６， ７５， ６４， ６３， ６２， ５２， ５１
ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）：３４０７， ３３０３， ３１９４， ３１１６， ３０６９， ３０３１， ２９６２， ２８４７， １６６４， １５３９，１４７５， １４５８， １３８０， １１７４， １１４５， ７９８， ５９５ ｃｍ−１
【００４６】
（ｅ）２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジンの製造
【化３０】
2004529856.tif 000030
【００４７】
臭素（３４．７ｇ， ０．２０４モル）を、水酸化ナトリウム（８．１４ｇ， ０．２４４モル）及び水（２０５ｍｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。先の工程で得られた生成物、２−クロロ−３−アミド−４−ピコリン（３４．７ｇ， ０．２０４モル）を、その後、反応混合物へ添加し、次いで、２２℃に加熱した。更なる水６６ｍｌを、その後、反応混合物へ添加し、次いで、７０℃に加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレン（６０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレンを回転蒸発により除去して、２４．８ｇの２−クロロ−３−アミノ−４−メチルピリジン（６）を得た。
ｍｐ：６９℃
収率：９３．１ ％
１Ｈ ＮＭＲ：７．５ （ｄ， Ｊ＝ ４．６４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， Ｊ＝ ４．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１ （ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ：１４０．０， １３６．２， １３５．６， １３１．９， １２５．７， １９．０
ＩＲ （ＫＢｒ）：３４２９， ３３０８， ３１９８， １６３０， １５９０， １５５０， １４７５， １４５１， １４４１， １４１８， １３７７， １２９５， １１２２， ８６０， ８２１， ６５６， ５２７ ｃｍ−１
質量スペクトルｍ／ｚ：１４５， １４４， １４２， １０７， １０６， １０５， ８０， ７９， ７８， ６２， ５４， ５３， ５２
純度：１００．２ ％ （ＨＰＬＣ分析（ピーク面積基準）による）
【国際公開パンフレット】
2004529856.tif 000032
2004529856.tif 000033
2004529856.tif 000034
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【国際調査報告】
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2004529856.tif 000060