(57)【要約】真菌感染の治療または予防を必要とする１２歳以上のヒトに真菌感染の治療または予防のための医薬品を調製するためのポサコナゾールの使用であって、該医薬品が、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬから少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬのポサコナゾールの相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度を生じさせるために、１日２〜４回の分割投与で有効な量のポサコナゾールを含むことを特徴とするポサコナゾールの使用。絶食状態の被験体においては、ポサコナゾールを２００ｍｇを１日４回に分けて（「ＱＩＤ」）あるいは４００ｍｇを１日２回に分けて（「ＢＩＤ」）経口投与する場合が、８００ｍｇを１日１回で投与する場合に比較して、ポサコナゾールの経口バイオアベイラビリティーが有意に増加することに一部基づく。
2006503839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
真菌感染の処置または予防を必要とする１２歳以上のヒトの真菌感染を処置または予防するための医薬品を調製するためのポサコナゾールの使用であって、該医薬品は、少なくとも３００ｎｇ／ｍＬから少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬのポサコナゾールの相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度を生じさせるのに有効な１日２〜４回の分割用量のポサコナゾールの量を含む、ポサコナゾールの使用。
【請求項２】
最初の投与からの平均時間（Ｔｍａｘ）が１２時間から２１時間の範囲で、ポサコナゾールの相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度（Ｃｍａｘ）が３２０ｎｇ／ｍＬとなる、請求項１記載の使用。
【請求項３】
相加平均Ｔｍａｘが２１時間から２８時間で、ポサコナゾールの相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度（Ｃｍａｘ）が５２０ｎｇ／ｍＬとなる、請求項１記載の使用。
【請求項４】
時間に対するポサコナゾールの血しょう中濃度のプロットが、７，７００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬから１２，４００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲で相加平均ＡＵＣ（０〜２４時間）を得る、請求項１記載の使用。
【請求項５】
処置及び／または予防を必要とする真菌感染が侵襲性真菌感染である、請求項１記載の使用。
【請求項６】
処置及び／または予防を必要とするヒトが、免疫不全患者である、請求項１記載の使用。
【請求項７】
処置及び／または予防を必要とするヒトが、好中球減少性患者である、請求項１記載の使用。
【請求項８】
処置及び／または予防を必要とするヒトが、絶食状態の患者である、請求項１記載の使用。
【請求項９】
投与されるポサコナゾールの量が２００ｍｇで、１日に４回である、請求項１記載の使用。
【請求項１０】
投与されるポサコナゾールの量が４００ｍｇで、１日に２回である、請求項１記載の使用。
【請求項１１】
真菌感染の処置または予防を必要とする１２歳以上のヒトの真菌感染を処置または予防するための医薬品を調製するためのポサコナゾールの使用であって、該医薬品は、発明が担当臨床医によって安定的であると判断されるまで、２００ｍｇのポサコナゾールを１日４回、その後、標準的な抗真菌検定方法によって真菌感染が根絶したと示されるまで４００ｍｇのポサコナゾールを１日２回経口投与することを含む、ポサコナゾールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、真菌感染を治療または予防するのに効果的なポサコナゾールの量を１日２から４回に分けて経口投与することによって、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトで真菌感染を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第５，６６１，１５１号は、広範囲の活性度を有する抗真菌剤としてポサコナゾールおよびその使用を開示している。生体外および生体内の研究により、ポサコナゾールは、カンジダ種（アルビカンス、グラブラータ、トロピカリスを含む）に対しても、他の日和見性菌類と同様に良好な活性を有していることがわかった。他の日和見性菌類とは、アスペルギルス、フザリウム、担子菌類、ブラストミセス、コクシジオイデス、ヒストプラズマ、接合菌類、および、セドスポリウム、ならびに日和見性ｍｏｎｉｌａｃｅｏｕｓまたはｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓ菌、及び皮膚糸状菌を含むが、これらに限定されない。
【０００３】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する免疫不全疾患者は、骨髄または実質性臓器移植を受けた患者と同様に、重篤な真菌感染を発症するリスクが特に高い。免疫不全疾患者の間で、最も一般的な真菌感染は、カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコックス症およびフザリオ症を含むが、これらに限定されるものではない。アンフォテリシンＢおよび多くのより新規な抗真菌性治療の有用性にもかかわらず、侵襲真菌感染からの羅病率および死亡率は、高いままである。ポサコナゾールは親油性医薬品であり、薬物動態学的研究では、絶食時と比較して高脂肪な食事と共に投与される場合、１日に単回投与の場合より、ポサコナゾールの経口バイオアベイラビリティーがほぼ４倍に増加することが示された。しかし、免疫不全疾患者は、しばしば経口摂取が十分でないため、絶食条件下でのポサコナゾールの薬物動態学的プロフィルの評価が必要である。
【０００４】
疾患者の多種多様な真菌感染、特に免疫不全疾患者における侵襲性真菌感染の治療について、現在まだ対処されていない医学的な要求がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の開示）
本願発明者は、絶食状態の被験体においては、ポサコナゾールを２００ｍｇを１日４回に分けて（「ＱＩＤ」）あるいは４００ｍｇを１日２回に分けて（「ＢＩＤ」）経口投与する場合が、８００ｍｇを１日１回で投与する場合に比較して、ポサコナゾールの経口バイオアベイラビリティーが有意に増加することを発見した。この種の分割量によって達成されるポサコナゾールの平均血しょう中濃度は、ほとんどの臨床的に関連した病原菌の９０％を殺すために必要な最小発育阻止濃度（ＭＩＣｓ９０）を上回る。このように、本発明は深刻な真菌感染を呈するリスクの高い免疫不全疾患者の真菌感染を治療および／または予防方法を提供する。
【０００６】
従って、本発明は、ほとんどの臨床的に関連した病原菌の９０％を殺すために必要な最小発育阻止濃度（ＭＩＣｓ９０）を上回るポサコナゾール相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度を生じさせるために、ポサコナゾールの有効量を１日２から４回に分けて経口投与することを含み、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトの真菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【０００７】
また、本発明は、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬから少なくとも約５２０ｎｇ／ｍＬのポサコナゾールの相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度を生じさせるために、ポサコナゾールの有効量を１日２から４回に分けて経口投与することを含む、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトの真菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【０００８】
また、本発明は、ポサコナゾールの有効量を最初に摂取してから４８時間で少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬの相加平均定常状態の平均最小血しょう中濃度（Ｃｍｉｎ）を生じさせるために、ポサコナゾールの有効量を１日２から４回に分けて経口投与することをふくみ、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトの真菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【０００９】
また、本発明は、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬから少なくとも約５２０ｎｇ／ｍＬのポサコナゾールの相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度を生じさせるために、約２００ｍｇのポサコナゾールを１日４回に分けて経口投与することを含み、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトの真菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１０】
また、本発明は、約１２ｍｃｇ．ｈｒ／ｍＬのポサコナゾールの濃度−時間（０−２４時間）曲線において母平均面積を生じるように、約２００ｍｇのポサコナゾールを１日４回に分けて経口投与することを含み、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトの真菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、約０．５ｍｃｇ．ｈｒ／ｍＬのポサコナゾール平均血しょう濃度を生じさせるために、約２００ｍｇのポサコナゾールを１日４回に分けて経口投与することを含み、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトの真菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１２】
また、本発明は、約２００ｍｇのポサコナゾールを１日４回に分けて経口投与することを含み、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトの真菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、１日合計約８００ｍｇのポサコナゾールを３回に分けて経口投与することを含み、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトの真菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１４】
また、本発明は、約４００ｍｇのポサコナゾールを１日２回経口投与することを含み、そのような治療または予防を必要とする１２才以上のヒトの真菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本願発明者は、ポサコナゾール８００ｍｇを１日１回で経口投与すること（「ＱＤ」、投与計画Ａ）に比べ、４００ｍｇを１日２回あるいは１２時間毎（「ＢＩＤ」、投与計画Ｂ）に分けて投与、及び２００ｍｇを１日４回あるいは６時間毎（「ＱＩＤ」、投与計画Ｃ）に分けて投与すると、ポサコナゾールの経口バイオアベイラビリティーが有意に増加することを発見した。ポサコナゾールバイオアベイラビリティーは、統計学的に投与計画の間でかなり異なることが（Ｐ＜０．００１）確認された。それゆえに、投与計画Ａに対する投与計画Ｂのバイオアベイラビリティーの比は、１．９８±０．３５であり、これは８００ｍｇＱＤに比較して４００ｍｇＢＩＤは９８％増加していることを示している。投与計画Ａに対するＣのバイオアベイラビリティーの比は、３．２±０．７であり、これは８００ｍｇＱＤに比較して２００ｍｇＱＩＤは２２０％増加していることを示している。ＢＩＤ及びＱＩＤの投与計画を用いて２００ｍｇのポサコナゾールを経口投与することによって達成されるポサコナゾール平均血しょう中濃度は、ほとんどの臨床的に関連した病原菌の９０％を殺すために必要な最小発育阻止濃度（ＭＩＣｓ９０）を上回る。
【００１６】
また、本発明の方法は、１２歳以上のヒトの日和見性ｍｏｎｉｌａｃｅｏｕｓまたはｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓ菌、及び皮膚糸状菌と同様に真菌感染を治療または予防するのに効果的である。
【００１７】
本明細書において使用されている用語「真菌感染」とは、臨床的に関連した病原菌によって生じる真菌感染のほか、抗療性の真菌感染および侵襲性真菌感染を意味する。
【００１８】
本明細書において使用されている用語「臨床的に関連した病原菌」とは、日和見性真菌を意味し、カンジダ種（アルビカンス、グラブラータ、トロピカリスを含む）、アスペルギルス、フザリウム、担子菌類、ブラストミセス、コクシジオイデス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、マイクロスポラム、白せん菌、接合菌類およびセドスポリウムを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書において使用されている用語「侵襲性真菌感染」とは、重篤な真菌感染、特に免疫不全患者の間に最もよく見られる真菌感染を意味する。
【００２０】
本明細書において使用されている用語「抗療性の真菌感染」とは、標準的な真菌治療、フルコナゾール、イトラコナゾールまたはアムホテリシン、例えばアムホテリシンＢリボソーム化製剤を用いた治療を含むが、これらに限定されない、これらの標準的な治療に対して抗療性または抵抗性を有するそれらの真菌感染を意味する。
【００２１】
本発明の方法に従って、１日４回２００ｍｇまたは１日２回４００ｍｇのポサコナゾールを１２歳以上の真菌感染症を有するヒトに経口投与すると、１日１回８００ｍｇのポサコナゾールを経口投与した場合に比較して、平均血しょう濃度が有意に増加した。８００ｍｇのポサコナゾールを１日３回に分けて、例えば２００ｍｇ×２を１回と２００ｍｇを２回、経口投与を行うことによっても、同様の結果が予想される。
【００２２】
本明細書において使用されている用語「１日２から４回に分けての投与でのポサコナゾールの有効量」とは、８００ｍｇのポサコナゾールを１日３回に分けて、例えば２００ｍｇ×２を１回と２００ｍｇを２回、経口投与行うことと同様に、２００ｍｇの１日４回、または４００ｍｇを１日２回に分けての投与を意味する。
【００２３】
４００ｍｇのポサコナゾールを１日２回経口投与（４００ｍｇＢＩＤ）することによって生じるポサコナゾール平均血しょう濃度は、約３００ｎｇ／ｍＬより大きくなり、２００ｍｇのポサコナゾールを１日４回経口投与（２００ｍｇＱＩＤ）することによって生じる平均血しょう濃度は、約５００ｎｇ／ｍＬより大きくなる。
【００２４】
用語「真菌感染を治療または予防を必要とする１２歳以上のヒト」とは、ポサコナゾールに影響されやすい真菌感染を有するすべての患者と同様に免疫不全（ｉｍｍｕｎｏ−ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）患者も含んでいる。
【００２５】
本明細書において使用されている用語「免疫不全患者」とは、好中球減少症を有する腫瘍患者、例えば臓器移植を受けた患者と同様に高用量化学療法、および／または骨髄移植（「ＢＭＴ」）を受けている好中球減少症の患者を含む。
【００２６】
本明細書において使用されている用語「影響されやすい真菌感染」とは、ブラシディオミセテス（Ｂｌａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）、ブラストミセス、コクシジオイデス、ヒストプラズマ、接合菌類、マイクロスポラム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、白せん菌およびセドスポリウムによる真菌感染と同様にカンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコックス症およびフザリオシス症を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
真菌感染を治療または予防する必要のあるヒト、例えば、侵略的真菌感染を有する好中球減少症の患者あるいは、例えばイトラコナゾール、フルコナゾール、アムホテシンＢといった他の真菌剤に抗療性をもっている患者に、担当の臨床医によって安定しているとみなされるまで、本発明に従って、１日４回、２００ｍｇのポサコナゾールを経口投与する。その後、当業者に周知の標準的な試験方法によって、感染が根絶されたことがわかるまで、４００ｍｇのポサコナゾール経口投与ＢＩＤを行う。
【００２８】
本願発明の標的治療集団の一部は、摂食が不十分であり、それは経口バイオアベイラビリティーに重要な影響を生じることがある。これに用量の限定的吸収が組合わさると、患者がポサコナゾールに曝露されるのを制限することになる。したがって、限定的吸収を克服するために、絶食状態の被験体のポサコナゾールへの曝露が、分割した投与計画を利用することで改善されるか否かについて評価するために臨床薬理学研究が行われた。
【００２９】
骨髄移植（ＢＭＴ）患者におけるポサコナゾール薬物動態研究において、絶食状態の健常ボランティアにおける曝露を確認した。結果は、ポサコナゾール（２００ｍｇのＱＩＤとして与えられる）への曝露は、絶食状態の健常者（ＡＵＣ約１２μｇ・ｈｒ／ｍＬ）とＢＭＴ患者（ＡＵＣ約１１μｇ・ｈｒ／ｍＬ）との間で同程度であることを示した。
【００３０】
これらの結果から、経口摂食が不規則な急性疾患者に２００ｍｇのポサコナゾールをＱＩＤで７日から３０日間経口投与するれば、重篤なまたは致命的な侵襲性真菌感染の治療として信頼できる医薬品へ曝露することができるので、このような投与が、最も適切な投与計画であることがわかる（図５参照）。
【００３１】
患者の経口摂食が、２００ｍｇのポサコナゾールＱＩＤで安定し次第、侵襲性真菌感染の治療のための所望の治療濃度を維持するために４００ｍｇＢＩＤが十分であると考えられる。更に、投与頻度をＱＩＤからＢＩＤに下げることは、外来診療の場では、服薬遵守の助けになると期待される、これによって安定的な濃度維持を確実にすることができる。ＱＩＤ治療への反応に続いて、ＢＩＤ投与で患者が不安定であると判断される場合は、処方する医師が２００ｍｇポサコナゾールＱＩＤを再度開始してもよい。
【００３２】
真菌感染を治療または予防する必要のあるヒト、例えば、侵略的真菌感染を有する好中球減少症の患者あるいは、例えばイトラコナゾール、フルコナゾール、アムホテシンＢといった他の真菌剤に抗療性をもっている患者に、担当の臨床医によって患者の真菌感染症が安定しているとみなされるまで、本発明に従って、１日４回、２００ｍｇのポサコナゾールを経口投与する。その後、当業者に周知の標準的な試験方法によって、感染が根絶されたことがわかるまで、４００ｍｇのポサコナゾール経口投与ＢＩＤを行う。
【００３３】
本明細書において患者の真菌感染について使用されている用語「安定的な」とは、担当の臨床医の判断によって、真菌感染の一般的な兆候または症状において進行がみられない、または関連するＸ線撮影の異常部分に改善があることを意味する。８００ｍｇのポサコナゾールを１日２，３または４回に分けて経口投与することによる真菌感染の治療期間は、完全な臨床反応があるまで継続しなければならない。この継続期間は、６ヶ月から１２ヶ月にまでおよんでもよい。担当臨床医はその裁量を使用して、以下の項目、患者の年齢のほか、侵襲性真菌感染の臨床診断、原因となる菌類病原体、侵襲性真菌感染の重症度、患者の基礎疾患の重症度、免疫抑制からの回収及び臨床反応の敏捷性、の評価に基づいて、本発明による経口ポサコナゾール治療の適切な期間を決める。
【００３４】
（方法）
研究対象集団
１８歳から４５歳の男女が、臨床薬理学研究のために採用された。被験体は、正常な体重（理想的な体重の１５％範囲内）で、一般に良好な健康状態であることが要求された。包含基準としては、薬物反応及び妊娠検査が陰性であることと共に、正常な心電図（ＥＣＧ）を示すこと及び試験検査結果が含まれ、妊娠の可能性のある非授乳女性は、研究期間中、避妊のための手段をとるよう要求された。除外基準は、薬物乱用、重大な食品または医薬品アレルギー、過去９０日間に献血または臨床試験用医薬品使用、過去２週間の内にアセトアミノフェン以外の処方薬または一般用医薬品いづれかの使用、あるいは過去４８時間以内にアルコールの使用、といったことが含まれる。また、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎テストで陽性の被験体は、過去４週間の内に臨床的に重大な全身感染にかかった被験体と同様に除外された。１日１０本以上の喫煙者も除外された。
【００３５】
（研究デザイン）
本研究は、３群間の非盲検クロスオーバー試験とした。エントリ基準を満たした被験体は、投与の１２時間前からそれぞれの投与計画実施後の４８時間は、研究センターに拘束した。研究の各治療間に１週間のウォッシュアウト期間を設け、その間は被験体は、研究場所より開放された。
【００３６】
一晩絶食した後、各被験体は、経口懸濁液（４０ｍｇ／ｍＬ）のポサコナゾールを３つの投与計画、８００ｍｇを１回服用（投与計画Ａ）、４００ｍｇを２回１２時間の時差をもたせて服用（投与計画Ｂ）、２００ｍｇを４回６時間の時差をもたせて服用（投与計画Ｃ）のうち１つを利用して、服用した。被験体には、６つの治療スケジュール（ＡＢＣ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、ＢＣＡ、ＣＡＢ、ＣＢＡ）のうち１つをコンピュータによるランダムコードを用いて、ランダムに割り当てた。経口ポサコナゾール懸濁液は、シェリング−プラウ研究所（ケニルワース、ＮＪ、ＵＳＡ）によって製造、供給された。経口投与シリンジで投与の後、被験体が懸濁液を飲みこんだことを確認するため、口腔が検査された。被験体は、最初の服用から２４時間は絶食状態を維持した。最初の１４時間、水が任意に提供された、そして被験体は、カロリー及び液体源として約１００ｍＬ／ｈｒでＩＶ１，４００ｍＬＤ５Ｗ／０．５生理食塩水をとった。
【００３７】
投与計画Ａ、Ｂ及びＣについて、血液サンプルをヘパリンを含有するチューブに、投与開始前（０時間）および最初の投与から２、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、４８時間後に採取した。投与計画Ｂについては、更に血液サンプルを最初の投与から１４、１７、１８、２０、２２時間後に採取した。投与計画Ｃについては、更に血液サンプルを最初の投与から１１、１４、１７、１８、２０、２２、２３、２６、２８、３６時間後に採取した。各サンプルは、採取後１５分以内に、４℃１，５００ｇで１０分間遠心分離した。その結果得られた血しょうは分析するまで凍結させた（−２０℃）。血しょう中ポサコナゾール濃度は、下限定量限界（ＬＯＱ）５ｎｇ／ｍＬおよび直線範囲５．０から５０００ｎｇ／ｍＬの間で有効な高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）検査を用いて定量化された。
【００３８】
（安全性）
身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ及び臨床検査室テストが、スクリーニング段階及び研究終了段階（最後の投与計画から４８時間後）で行われた。治療下で発現した有害事象を研究の間中記録した。更に、薬剤投与の前、各投与計画の最初の投与から２４時間及び４８時間後にバイタルサインを評価した。
【００３９】
（薬物動態学的解析）
実測値は、最大血しょう中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血しょう中濃度の時間（Ｔｍａｘ）及びポサコナゾールの初回投与のから４８時間後の最低血中濃度（Ｃｍｉｎ）であった。
【００４０】
濃度−時間ポサコナゾールデータ及び適合度基準をモデリングする場合の過去の経験に基づいて、１次吸収速度及び１次排出速度を有する１分画経口モデルが利用された。各被験体誤差は、加法的であると考え、次のように定義される、
Ｃｉ，ｊ（ｔ）＝Ｇｉ，ｊ（ｔ）＋εｉ，ｊ（ｔ）
ここで、Ｃｉ，ｊ（ｔ）及びＧｉ，ｊ（ｔ）は、ｉ番目の投与計画のもと時間ｔのｊ番目の被験体についての、各々測定濃度及び予測濃度である。治療Ｂ及びＣの後に、重ね合わせ原理を用いて、投与間隔（Ｂ：１２時間、Ｃ：６時間）に相当する遅延時間によって、予測濃度Ｇｉ，ｊ（ｔ）が計算された。誤差期間εｉ，ｊ（ｔ）は、Ｎ（０，σ２ε）とみなされた。３つの薬剤投与計画後の曝露における相違は、バイオアベイラビリティー（Ｆ）が、投与計画間で異なることによって調査された。投与計画Ａのバイオアベイラビリティーを基準（Ｆ１）＝１と固定して用いることで、バイオアベイラビリティーＦ２（投与計画Ｂ）およびＦ３（投与計画Ｃ）をＦ１に対し相対的に推測することができる。これらのパラメーターを用い、分配の大きさをＶ／Ｆ１として推定した。吸収速度（Ｋａｉ）または排出速度（Ｋｅｉ）における差異も考慮された（上記記載の通りｉ＝１，２，または３）。個体パラメーター推定値を用いて、時間０から無限大（ＡＵＣ［Ｉ］）までの濃度−時間曲線下面積が各被験体について測定された。
【００４１】
各薬物動態学的パラメータ（θ）の被験体間変動度が次のようにモデル化された。
【００４２】
θｊ＝θ・ｅ（ηｊ，θ）
ここで、ランダム効果ηｊ，θは、Ｎ（０，σ２，θ）とみなされ、他の効果から独立していた。したがって、（Ｖの変動度と組合わさった）Ｆにおける被験体間変動度は、ηｊ，Ｆとして表記された。バイオアベイラビリティーの変動度も、投与計画間で異なるので、我々は、ランダム効果をηｊ，Ｆｉ〜Ｎ（０，σ２Ｆｉ）で次のように定義した。
【００４３】
Ｆｉ，ｊ＝Ｆｉ・ｅｘｐ（ηｊ，Ｆｉ）
ここで、ランダム効果は、有意として検査された場合だけ、モデルにいれた。
【００４４】
変数の統計的有意差は、０．０５の有意水準で尤度比テストを使用して評価された。血しょう中濃度−時間曲線下面積は、モデルパラメーター及び個々の（事後の）推定値を用いて算出された。モデリングは、Ｓ−ｐｌｕｓ  バージョン６（インサイトフル社、シアトル、ワシントン）の非線形混合効果（「ＮＬＭＥ」）機能を使用して、実行された。
【００４５】
（結果）
（被験体の人口統計学的特性及びその他の特性）
１８人の男性（アフリカ系アメリカ人１３人、コーカサス人５人）が登録され、研究を完了した。被験体の年齢は２６歳から４４歳（平均３６歳）の間で、体重は６３．６ｋｇから１００ｋｇ（平均８１．９ｋｇ）であった。本研究に登録されているすべての被験体が、３投与期間を完了した。
【００４６】
（ポサコナゾールの測定濃度）
投与計画Ａ（−・−）、Ｂ（−白三角−）、及びＣ（−白四角−）の平均ポサコナゾール血しょう中濃度−時間曲線を図１に示す。平均Ｃｍａｘ値（標準偏差「ＳＤ」）は、投与計画Ａ、Ｂ及びＣに対して、それぞれ１３７（＋／−９０）、２２５（＋／−１１５）、及び４０５（＋／−２８０）ｎｇ／ｍＬであった。平均Ｔｍａｘ値（ＳＤ）は、各投与計画の最初の投与から７．８（＋／−４．７）、１６．６（＋／−３．９）及び２４．２（＋／−３．２）時間後（最後の投与から７．８、４．６及び６．２時間後に相当）に発生した。初回投与から４８時間後、平均Ｃｍｉｎ濃度（ＳＤ）は、各投与計画に対して、それぞれ５０（＋／−２６）、９６（＋／−４６）及び１８９（＋／−１３５）ｎｇ／ｍＬとなった。
【００４７】
（１分画モデルに基づく薬物動態学的パラメーター推定値）
１分画経口モデルは、３つの投与計画それぞれに従うポサコナゾー濃度を十分に特徴づけることがわかった（表１、図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ）。３つの投与計画について３つの典型的被検者の測定血しょう中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対して近似した（ｆｉｔｔｅｄ）ポサコナゾール濃度プロファイル（ｎｇ／ｍＬ）のグラフが図３Ａ１−３、３Ｂ１−３及び３Ｃ１−３に示されている。図３Ａ１，３Ｂ１及び３Ｃ１は第１の被験体；図３Ａ２、３Ｂ２及び３Ｃ２は第２の被験体；図３Ａ３、３Ｂ３及び３Ｃ３は第３の被験体のものを示している。絶食条件下で、生体吸収速度定数は０．１９７ｈｏｕｒ−１であったと推定され、推定吸収半減期３．５時間を得た。排出速度定数は、０．０４５ｈｏｕｒ−１であったと推定され、推定排出半減期１５時間を得た（表１）。
【００４８】
相対的経口バイオアベイラビリティーは、投与計画間で有意に異なっていた（Ｐ＜０．００１）。投与計画Ａと比べて、投与計画Ｂ及びＣのバイオアベイラビリティー画分（平均±ＳＥ）は、それぞれ１．９８±０．３５及び３．２０±０．６９であると推定された。これは、２回に分けて投与された場合、ポサコナゾールの単回投与に対して９８％バイオアベイラビリティーが増加することに相当しており、４回に分けて投与された場合、単回投与に対して２２０％増加することに相当している。バイオアベイラビリティー分画の被験体間変動係数（ＩＳＣＶ）は、投与計画Ａ、Ｂ及びＣについてそれぞれ５２％、４９％及び７３％であった。吸収速度定数についてＩＳＣＶ値は、それぞれ１８％、６０％及び７０％であった（表１）。有意な被験体間変動度は、排出速度定数において検出されなかった。
【００４９】
分割投与による生体吸収増加の結果、推定ＡＵＣ（Ｉ）値が投与計画Ｂ及びＣで、それぞれ２倍及び３倍となった。投与計画Ｂ及びＣの個々の被験体推定値の投与計画Ａに対する比率は、ほとんどの場合１より大きく、投与量を分割した後のＡＵＣ（Ｉ）値の増加を示していた（図４Ａ及び４Ｂ）。複数回の投与に基づいてモデルを予測した場合、２４時間にわたるＡＵＣの推定値は、投与計画Ａ、Ｂ及びＣ各々について、安定的な状態のＡＵＣ（０−２４時間）値として３，９００、７，７００及び１２，４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬを得、推定される安定状態の平均濃度としてそれぞれ１６２、３２０及び５１７ｎｇ／ｍＬを得た。
【００５０】
（安全性）
投与計画に関係なく、ポサコナゾールの１日の投与量合計である８００ｍｇは、安全で忍容性が良好であった。６人（３３％）の被験体は、少なくとも１つの有害事象を報告したが、すべての有害事象は軽度のものであった。２人の被験体（１１％）が投与計画Ａ及びＢで頭痛を報告した。２人の被験体（１１％）が投与計画Ｃで胸の痛みを報告した。いずれの投与計画においても、１人以上の被験体によって報告されたその他の個体有害事象はなかった。バイタルサインは、研究全体を通して正常であった。そして、身体検査、実験室検査値またはＥＣＧについて臨床的に有意な変化は見られなかった。
【００５１】
（結論）
ポサコナゾールの経口バイオアベイラビリティーを算出すると、投与回数を増やすにつれて、投与計画間で有意に異なっていた（Ｐ値＜０．００１）。投与計画Ｂ（４００ｍｇＢＩＤ）／投与計画Ａ（８００ｍｇＱＤ）＝１．９８±０．３５、またはＡよりＢのポサコナゾール経口バイオアベイラビリティーが９８％増加した。投与計画Ｃ（２００ｍｇＱＩＤ）／投与計画Ａ（８００ｍｇＱＤ）＝３．２±０．７、またはＡよりＣのポサコナゾール経口バイオアベイラビリティーが２２０％増加した。
【００５２】
２００ｍｇのポサコナゾールをＢＩＤ投与（投与計画Ｂ）及びＱＩＤ投与（投与計画Ｃ）を用いて経口投与することによって達成される平均ポサコナゾール血しょう中濃度は、臨床的に関連した病原菌の９０％を殺すために必要な最小阻止濃度（ＭＩＣ９０）のほとんどを上回った。
【００５３】
（考察）
上記研究は次のことを示した。ポサコナゾールが絶食状態の被験体に経口的に吸収された。１日２回に分けて、好ましくは１２時間間隔で投与する、または１日４回に分けて、好ましくは６時間間隔で投与することによって、ポサコナゾールへの曝露は増加した。ポサコナゾール８００−ｍｇが４００ｍｇ１２時間毎に投与されると、単回投与の場合に比べて、相対的な経口バイオアベイラビリティーが９８％増加した。更に、８００ｍｇを１日４回の投与に分割した場合は、相対的な経口バイオアベイラビリティーが２２０％増加した。本発明にしたがって、絶食条件下で１日投与量を分割することで、ポサコナゾールを脂肪分を含まない食事と共に摂った時と同様の曝露を生じる。
【００５４】
１日量を分割することによるポサコナゾールへの曝露増加の考えられる説明は、生体吸収の飽和である。図１の濃度−時間曲線は、ポサコナゾールの経口投与は、絶食状態の被験体では２００ｍｇで飽和しており、したがって２００ｍｇを複数回にわたって投与することが、ポサコナゾールへの全体的な曝露量を増加していることを教示している。また、飽和性生体吸収は、食物と共にポサコナゾールの量を増やして単回投与するその前の研究でも見られた。この研究では、生体吸収は、投与量に対して比例的に増加して、８００ｍｇを超える投与量で飽和状態となった。したがって、最大曝露が分割投与計画を用いることで増加できるか否かを判断するために、８００−ｍｇ投与を選択した。
【００５５】
投与計画に関係なく、ポサコナゾールは忍容性が良好であった。投与期間中２人以上の患者によって報告された有害事象はなく、すべての有害事象は、軽度のものであった。ＥＣＧ、実験室検査値及びバイタルサインは、基準に比べて変化しなかった。
【００５６】
薬物速度モデルは、ポサコナゾールへの曝露に影響する主要因子がバイオアベイラビリティー（Ｆ）であることを示した。バイオアベイラビリティーの増加の度合いは、被験体間で異なっていた、したがってηＦは、モデルフィットの実質的改善をもたらす投与計画によって変化する可能性があった（表２）。得られた値ηＦ１、ηＦ２及びηＦ３を調査すると、ηＦ１とηＦ２（１５％）の間またはηＦ１とηＦ３（２５％）の間に弱い相関関係があることがわかり、変数ηＦの重要性が確認できる。これは、投与計画Ｂ及びＣで投与されたほとんどの被験体はバイオアベイラビリティーが増加していた一方で、その増加の度合いは様々であり、これは投与計画の相互関係によるものであり既に知られている現象であった（図３Ａ１−３、３Ｂ１−３及び３Ｃ１−３）。生体吸収及び排出の速度定数が、投与計画間で差がないことがわかった。しかし、生体吸収速度定数の有意な被験体間変動が検出された。有意な被験体内変動は、排出速度定数には見られなかった。つまりポサコナゾールの変動は吸収の結果であって、排出の結果ではないことを示している。
【００５７】
複数回投与にモデルパラメーターを外挿すると、ポサコナゾールを１日４回、好ましくは６時間毎に２００ｍｇ経口投与した後の母平均ＡＵＣ（０−２４時間）値が、１２．４ｍｃｇ・ｈｒ／ｍＬと推定でき、これは平均血しょう中濃度が０．５ｍｃｇ／ｍＬであること示している。健常で絶食状態のボランティアからのデータに基づく、これらの推定値は、最大２５日間２００ｍｇのポサコナゾールを６時間毎に経口投与された高用量化学療法及び骨髄移植を受けている患者の研究から得られた薬物動態学的データとほぼ一致している。その研究では、定常状態でのＡＵＣ（０−２４時間）は、１０．６ｍｃｇ・ｈｒ／ｍＬであり、平均定常状態血しょう中濃度は、０．４２８ｍｃｇ／ｍＬであった。このように、絶食状態の健常ボランティアと侵襲性真菌感染症にかかるリスクの高い患者とがポサコナゾールに同様に曝露されるということは、分割投与の正当性が適切であること示唆している。実際、ポサコナゾール用量を分割することは、大多数の病原菌の最小抑制濃度９０（ＭＩＣ９０）を超える血しょう中濃度をもたらす。これらの研究は、他のデータとあわせて、ポサコナゾール臨床効果トライアルのポサコナゾール投与計画のための基礎となる。
【００５８】
本発明の経口医薬組成物は、ポサコナゾールの微粒、少なくとも１つの増粘剤、非イオン性活性剤及び薬学的に受容可能な液状の基材を含む適切な液体懸濁物である。ポサコナゾールの平均粒子径は、少なくとも約１０００ｎｍであり、好ましくは約１０００ｎｍから約２５００ｎｍの範囲であり、好ましくは約１６００ｎｍから約２２００ｎｍの範囲であり、好ましくは約１２００ｎｍから約２２００ｎｍの範囲であり、好ましくは約１２００ｎｍから約１８００ｎｍの範囲であり、好ましくは約１３００ｎｍから約１６００ｎｍの範囲である。本発明の経口医薬組成物に使用されるポサコナゾールは、シェリング社（ケニルワース、ニュージャージ）より入手可能であり、米国特許第５，６６１，１５１号の実施例２４及び３２にしたがって調製することができる。適切な非イオン性活性剤としては、Ｃ１０−Ｃ２０酸のソルビタンエステルがある。好ましくは、脂肪酸エステルのソルビタンエステルであり、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタントリオレアート、ソルビタン、モノパルミテート、ソルビタンモノステアラートおよびソルビタントリステアラート、またはそれらの混合物があげられる。また、本発明に有用な経口医薬組成物は、少なくとも１つの増粘剤、好ましくはキサンタンガム、液糖、デンプンおよびセルロースを含む２つの増粘剤の混合物を含む。好ましくは、経口医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬのキサンタンガムと約２００ｍｇ／ｍＬから約５００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約３５０ｍｇ／ｍＬの液糖、例えば液体グルコースの混合物を含む。また、ポサコナゾールの経口医薬組成物は、液体懸濁物のｐＨを約４から６．０の範囲、好ましくは約４．５から約５．０に維持する緩衝系を含む。適切な緩衝系は、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を含む。また、経口医薬組成物は、ジメチコンまたはシメチコン等の消泡剤、安息香酸ナトリウムまたは塩化ベンザルコニウム等の水溶性防腐剤、二酸化チタン等の薬学的に受容可能な金属酸化物等の乳白剤、薬学的に受容可能な香料、精製水ＵＳＤ、液状のグルコースＮＦ及びグリセリン（ＮＦ）等、好ましくは、精製水ＵＳＰと液状グルコースＮＦの混合物等の薬学的に受容可能な液体キャリアを含んでもよい。国際特許出願番号ＵＳ０２／１００９３（２００２年４月１日出願）、国際公報公開第０２／０８０６７８号（２００２年１０月１７日公開）も参照。
【００５９】
本発明は、２００ｍｇのポサコナゾールを１日に４回分、単回または分割し、好ましくは２００ｍｇのポサコナゾールを１日４回経口投与するか、または４００ｍｇのポサコナゾールを１日に２回分、単回または分割し、好ましくは２×２００ｍｇのポサコナゾールを１日２回経口投与し、これを真菌感染を根絶するのに十分な時間行うことによって、真菌感染の治療または予防を必要とする１２歳以上のヒトの該真菌感染を治療または予防する方法を提供する。特定の患者について、適切な量および投与計画の決定は、本明細書に記載の教示および、患者の食物摂取、年齢、真菌感染の重症度及び患者が摂っている他の医薬品等、患者の要求事項に鑑みて、担当臨床医によって行われる。通常、約２００ｍｇの経口ポサコナゾールは、１日４回患者に投与される。例えば、担当臨床医の見解で、患者の真菌感染が安定するまで、６時間毎に投与される。その後、約４００ｍｇの経口ポサコナゾールを、真菌感染が他の好ましい実施形態のように根絶されるまで、１日２回投与してもよい。少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬから少なくとも約５２０ｎｇ／ｍＬのポサコナゾールの相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度を生じさせるために、経口ポサコナゾールの有効量が１日に２、３または４回に分割されてヒトに投与される。約４００ｍｇの経口ポサコナゾールを１日２回分（単回または分割して）投与する場合、最初の投与から平均時間（Ｔｍａｘ）約１２時間から約２１時間の範囲、好ましくは約１５時間から約１９時間の範囲、より好ましくは約１７時間で、相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度（Ｃｍａｘ）が少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも約３２０ｎｇ／ｍＬになり、ポサコナゾールの濃度−時間曲線下相加平均面積［ＡＵＣ（０−２４時間）］は、約６，７００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬから約８，７００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、好ましくは約７，２００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬから約８，２００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、より好ましくは約７，７００ｎｓ．ｈｒ／ｍＬである。
【００６０】
約２００ｍｇの経口ポサコナゾールが、治療または予防を必要とするヒトに１日４回、好ましくは６時間毎に投与される場合、最初の投与から平均時間（Ｔｍａｘ）約２０時間から約３０時間の範囲、好ましくは約２１．０時間から約２８時間の範囲、より好ましくは約２４時間で、相加平均定常状態の平均最高血しょう中濃度（Ｃｍａｘ）が少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬから約５５０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約５２０ｎｇ／ｍＬになり、ポサコナゾールの相加平均ＡＵＣ（０−２４時間）は、約１１，４００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬから約１３，４００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、好ましくは約１２，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬから約１３，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、より好ましくは約１２，４００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。
【００６１】
【表１】
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【００６２】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、線状グラフである。この線状グラフは、１回量として８００ｍｇのポサコナゾールを経口投与（−・−、投与計画Ａ）、１２時間毎またはＢＩＤで４００ｍｇを投与（−白三角−、投与計画Ｂ）、及び６時間毎またはＱＩＤで２００ｍｇを投与（−白四角−、投与計画Ｃ）を絶食状態の被験体に行った後の平均ポサコナゾール血しょう濃度（ｎｇ／ｍＬ）を時間（時）に対して示したものである。
【図２】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃは、線状グラフである。これらの線状グラフは、８００ｍｇ１回投与（図２Ａ、投与計画Ａ）、４００ｍｇＢＩＤ（図２Ｂ、投与計画Ｂ）、及び２００ｍｇＱＩＤ（図２Ｃ、投与計画Ｃ）として経口投与したポサコナゾールの近似血しょう濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対して観察された血しょう濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示したものである。
【図３−１】図３Ａ１、３Ａ２及び３Ａ３；図３Ｂ１、３Ｂ２及び３Ｂ３；及び図３Ｃ１、３Ｃ２及び３Ｃ３は、線状グラフである。これらの線状グラフは、８００ｍｇ１回（投与計画Ａ、図３Ａ１、３Ａ２及び３Ａ３）、４００ｍｇ「ＢＩＤ」（投与計画Ｂ、図３Ｂ１、３Ｂ２及び３Ｂ３）及び２００ｍｇ「ＱＩＤ」（投与計画Ｃ、図３Ｃ１、３Ｃ２及び３Ｃ３）のポサコナゾール経口投与後、３つの典型的な被検者のポサコナゾール血しょう中濃度（ｎｇ／ｍＬ）プロファイルを示したものである。実線円は、観察されたポサコナゾール血しょう中濃度（ｎｇ／ｍＬ）であり、線は、近似プロファイルを示している。図３Ａ１、３Ｂ１及び３Ｃ１は、第１の被験体のものである。図３Ａ２、３Ｂ２及び３Ｃ２は、第２被験体のポサコナゾール血しょう中濃度を示しており、図３Ａ３、３Ｂ３、３Ｃ３は、第３被験体のポサコナゾール血しょう中濃度を示している。
【図３−２】図３Ａ１、３Ａ２及び３Ａ３；図３Ｂ１、３Ｂ２及び３Ｂ３；及び図３Ｃ１、３Ｃ２及び３Ｃ３は、線状グラフである。これらの線状グラフは、８００ｍｇ１回（投与計画Ａ、図３Ａ１、３Ａ２及び３Ａ３）、４００ｍｇ「ＢＩＤ」（投与計画Ｂ、図３Ｂ１、３Ｂ２及び３Ｂ３）及び２００ｍｇ「ＱＩＤ」（投与計画Ｃ、図３Ｃ１、３Ｃ２及び３Ｃ３）のポサコナゾール経口投与後、３つの典型的な被検者のポサコナゾール血しょう中濃度（ｎｇ／ｍＬ）プロファイルを示したものである。実線円は、観察されたポサコナゾール血しょう中濃度（ｎｇ／ｍＬ）であり、線は、近似プロファイルを示している。図３Ａ１、３Ｂ１及び３Ｃ１は、第１の被験体のものである。図３Ａ２、３Ｂ２及び３Ｃ２は、第２被験体のポサコナゾール血しょう中濃度を示しており、図３Ａ３、３Ｂ３、３Ｃ３は、第３被験体のポサコナゾール血しょう中濃度を示している。
【図３−３】図３Ａ１、３Ａ２及び３Ａ３；図３Ｂ１、３Ｂ２及び３Ｂ３；及び図３Ｃ１、３Ｃ２及び３Ｃ３は、線状グラフである。これらの線状グラフは、８００ｍｇ１回（投与計画Ａ、図３Ａ１、３Ａ２及び３Ａ３）、４００ｍｇ「ＢＩＤ」（投与計画Ｂ、図３Ｂ１、３Ｂ２及び３Ｂ３）及び２００ｍｇ「ＱＩＤ」（投与計画Ｃ、図３Ｃ１、３Ｃ２及び３Ｃ３）のポサコナゾール経口投与後、３つの典型的な被検者のポサコナゾール血しょう中濃度（ｎｇ／ｍＬ）プロファイルを示したものである。実線円は、観察されたポサコナゾール血しょう中濃度（ｎｇ／ｍＬ）であり、線は、近似プロファイルを示している。図３Ａ１、３Ｂ１及び３Ｃ１は、第１の被験体のものである。図３Ａ２、３Ｂ２及び３Ｃ２は、第２被験体のポサコナゾール血しょう中濃度を示しており、図３Ａ３、３Ｂ３、３Ｃ３は、第３被験体のポサコナゾール血しょう中濃度を示している。
【図４】図４Ａは、線状グラフである。この線状グラフは、１８人の健常で絶食状態にある被験体それぞれについての、濃度−時間（０−２４時間）下での、ポサコナゾール経口投与計画Ｂ（４００ｍｇ、ＢＩＤ）のＡＵＣ（０−２４）値と投与計画Ａ（８００ｍｇ、１回量ＱＤ）のＡＵＣ（０−２４）値の母平均面積の比率を示している。図４Ｂは、線状グラフである。この線状グラフは、１８人の健常で絶食状態にある被験体それぞれについての、ポサコナゾール経口投与計画Ｃ（２００ｍｇ、ＱＩＤ）のＡＵＣ（０−２４）値と投与計画Ａ（８００ｍｇ、１回量ＱＤ）のＡＵＣ（０−２４）値の母平均の比率を示している。
【図５】図５は、線状グラフである。この線状グラフは、フルコナゾール耐性カンジダ感染症の好中球減少性腫瘍（骨髄移植）患者に、ポサコナゾール２００ｍｇを１回量として経口懸濁液を１日１回（ＱＤ）（−・−）、４００ｍｇを１回量として１日１回（ＱＤ）（−黒三角−）、及び２００ｍｇを６時間毎（ｑ６ｈ）（ＱＩＤ）に経口懸濁液で投与した後、定常状態のポサコナゾール血しょう中濃度（ｎｇ／ｍＬ）と時間（時）の関係を示したものである。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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