(57)【要約】本発明は、FXRのアゴニストとして有用な式(I)：（式中、全ての変数は本明細書に記載のとおりである）の化合物およびその医薬組成物、それを使用する方法、ならびにその製造方法に関する。2006515838.tif 000153
2006515838.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2006515838.tif 000137
｛式中、
aは1〜5であり、
各R1は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、-OR6、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
bは0〜3であり、
R2はアルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、-OR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4NR6R7、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
Yは-O-または-N(R8)-であり、
cは0〜4であり、
各R3は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
Zは-O-R4-、-R4-O-、-S(O)f-R4-、-R4-S(O)f-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択され、
各R4は同一であるかまたは異なっており、かつ、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から独立に選択され、
R5はR6O-、R6O2C-、および
【化２】
2006515838.tif 000138
（式中、環Aはアリールまたは5〜12員複素環またはヘテロアリールであり、
dは0〜4であり、
各R9は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7、シアノ、5〜9員複素環および5〜9員ヘテロアリールからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され、
各R6およびR7は同一であるかまたは異なっており、かつ、H、アルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルケニルからなる群から各々独立に選択され、
R8はHまたはアルキルであり、および
各fは同一であるかまたは異なっており、かつ、0、1および2からなる群から独立に選択される｝
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体。
【請求項２】
aが1〜2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各R1が同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロおよび-OR6からなる群から独立に選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
bが0または1である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2がアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Yが-O-である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
cが0〜2である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各R3が同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロおよびアルキルからなる群から独立に選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Zが-O-R4-、-R4-O-、-S(O)f-R4-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R8がHまたはメチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R5がR6O2C-および
【化３】
2006515838.tif 000139
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R5が
【化４】
2006515838.tif 000140
であり、かつ、環Aがフェニルまたはフランである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
被験体における、FXRにより媒介される症状の治療または予防のための方法であって、前記被験体に請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
被験体における心血管疾患の治療または予防のための方法であって、前記被験体に請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防のための方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む被験体における臓器線維症の治療または予防のための方法。
【請求項２０】
被験体においてHDLコレステロールを上昇させるための方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
被験体においてトリグリセリドを低下させるための方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
a)式(X)：
【化５】
2006515838.tif 000141
の化合物を還元した後に塩素化を行い、式(XI)：
【化６】
2006515838.tif 000142
の化合物を製造する工程、
および
b)式(XI)の化合物を式(XII)：
【化７】
2006515838.tif 000143
（式中、Z1は-O-、-S(O)f-または-N(R8)-である）
の化合物と反応させ、式(I-A)：
【化８】
2006515838.tif 000144
の化合物を製造する工程、
を含む、方法。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって、
a)式(X)：
【化９】
2006515838.tif 000145
の化合物のカルボニル官能性を転位させた後に加水分解を行い、式(XIII)：
【化１０】
2006515838.tif 000146
の化合物を製造する工程、
および
b)式(XIII)の化合物を適当な求電子試薬と反応させ、式(I-B)：
【化１１】
2006515838.tif 000147
（式中、Z2は-R4-O-である）
の化合物を製造する工程、
を含む、方法。
【請求項２４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
a)式(XV)：
【化１２】
2006515838.tif 000148
（式中、PGは保護基である）
の保護された化合物を式(VI)：
【化１３】
2006515838.tif 000149
の化合物と反応させ、式(XVI)：
【化１４】
2006515838.tif 000150
の化合物を製造する工程、
b)所望により、式(XVI)の化合物をアルキル化した後に式(XVI)の化合物の脱保護を行い、式(XVII)：
【化１５】
2006515838.tif 000151
の化合物を製造する工程、
および
c)式(XVII)の化合物を適当な求電子試薬と反応させ、式(I-C)：
【化１６】
2006515838.tif 000152
（式中、Z3は-R4-O-、-R4-S(O)f-、-R4-N(R8)-、-CON(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択される）
の化合物を製造する工程、
を含む、方法。
【請求項２５】
治療法に用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
被験体における、FXRにより媒介される症状の治療または予防に用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
被験体における心血管疾患の治療または予防に用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
被験体におけるアテローム性動脈硬化症または高コレステロール血症の治療または予防に用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防に用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
被験体における臓器線維症の治療または予防に用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
被験体においてHDLコレステロールを上昇させるのに用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
被験体においてトリグリセリドを低下させるのに用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
被験体における、FXRにより媒介される症状の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
被験体における心血管疾患の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
被験体におけるアテローム性動脈硬化症または高コレステロール血症の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
被験体における臓器線維症の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
被験体においてHDLコレステロールを上昇させるための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
被験体においてトリグリセリドを低下させるための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
FXRにより媒介される症状の治療または予防に用いるための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネソイドX受容体(FXR)に関する。より詳しくは、本発明は、FXRのアゴニストとして有用な化合物、そのような化合物を含んでなる医薬製剤、およびその治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
FXRは、当初、ラット肝臓cDNAライブラリーから同定された(BM. Forman, ら, Cell 81: 687-693 (1995))、昆虫のエクジソン受容体と最も密接に関連するオーファン核内受容体である。FXRは、ステロイド、レチノイドおよび甲状腺ホルモンの受容体を含む、リガンドにより活性化される転写因子の核内受容体ファミリーのメンバーである(DJ. Mangelsdorf, ら, Cell 83: 841-850 (1995))。ノーザン解析およびin situ解析において、FXRが肝臓、腸、腎臓および副腎で最も豊富に発現されることが示されている(BM. Forman, ら, Cell 81: 687-693 (1995)およびW. Seol, ら, Mol. Endocrinol. 9: 72-85 (1995))。FXRは、9-シスレチノイン酸受容体(RXR)とのヘテロダイマーとしてDNAと結合する。FXR/RXRヘテロダイマーは、逆方向繰り返し配列として組織され、単一のヌクレオチド(IR-1モチーフ)によって分離された、コンセンサスAG(G/T)TCAの2つの核内受容体半部位から構成される応答エレメントと選択的に結合する(BM. Forman, ら, Cell 81: 687-693 (1995))。初期の報告では、ラットFXRがマイクロモル濃度のファルネソイド、例えば、ファルネソールおよび幼若ホルモンにより活性化されることが示された(BM. Forman, ら, Cell 81: 687-693 (1995))。しかしながら、これらの化合物はマウスおよびヒトFXRを活性化することができず、内因性FXRリガンドの性質は疑わしいままであった。いくつかの天然に存在する胆汁酸は、生理的濃度においてFXRと結合し、FXRを活性化する(2000年6月29日公開のPCT WO 00/37077))。本明細書において論述するように、FXRリガンドとして作用する胆汁酸としては、ケノデオキシコール酸(CDCA)、デオキシコール酸(DCA)、リトコール酸(LCA)、ならびにこれらの胆汁酸のタウリンおよびグリシン抱合体が含まれる。
【０００３】
胆汁酸は、肝臓で形成され、十二指腸に分泌されるコレステロール代謝産物であり、それらは十二指腸において食物中の脂肪およびビタミンの可溶化および吸収において重要な役割を有している。大部分の胆汁酸(〜95%)は、その後回腸で再吸収され、腸肝循環系を経由して肝臓へと戻される。肝臓内でのコレステロールから胆汁酸への転換はフィードバック調節下にある：胆汁酸は、胆汁酸生合成の律速段階を触媒する酵素をコードするシトクロム P450 7a(CYP7a)の転写をダウンレギュレートする。正確な機構は依然として不明なままであるが、FXRが胆汁酸によるCYP7aの発現の抑制に関与していることを示唆するデータがある(DW. Russell, Cell 97: 539-542 (1999))。胆汁酸は、回腸において、腸胆汁酸結合タンパク質(IBABP)、すなわち、胆汁酸と高親和性で結合する細胞質タンパク質の発現を誘導し、それらの細胞取り込みおよびトラフィッキングに関与していると思われる。胆汁酸は、ヒト、ラットおよびマウスIBABP遺伝子プロモーターに保存されているIR-1タイプの応答エレメントと結合するFXRの活性化を通じて、IBABP発現への影響を調節していることが現在2つのグループによって証明されている(14;17)。このように、FXRは、胆汁酸およびコレステロールのホメオスタシスに関与する標的遺伝子の刺激(IBABP)および抑制(CYP7a)の両方に関与している。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
第1の態様として、本発明は、式(I)：
【化１】
2006515838.tif 000003
【０００５】
｛式中、
aは1〜5であり、
各R1は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、-OR6、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
bは0〜3であり、
R2はアルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、-OR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4NR6R7、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
Yは-O-または-N(R8)-であり、
cは0〜4であり、
各R3は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
Zは-O-R4-、-R4-O-、-S(O)f-R4-、-R4-S(O)f-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択され、
各R4は同一であるかまたは異なっており、かつ、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から独立に選択され、
R5はR6O-、R6O2C-、および
【化２】
2006515838.tif 000004
【０００６】
（式中、環Aはアリールまたは5〜12員複素環またはヘテロアリールであり、
dは0〜4であり、
各R9は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7、シアノ、5〜9員複素環および5〜9員ヘテロアリールからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され、
各R6およびR7は同一であるかまたは異なっており、かつ、H、アルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルケニルからなる群から各々独立に選択され、
R8はHまたはアルキルであり、および
各fは同一であるかまたは異なっており、かつ、0、1および2からなる群から独立に選択される｝
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を提供する。
【０００７】
第2の態様において、本発明は、式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物が製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含んでなってよい。
【０００８】
第3の態様において、本発明は、被験体における、FXRにより媒介される症状の治療または予防のための方法を提供する。この方法は被験体に式(I)の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【０００９】
第4の態様において、本発明は、被験体における心血管疾患の治療または予防のための方法を提供する。この方法は被験体に式(I)の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。この心血管疾患はアテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症からなる群から選択される。
【００１０】
第5の態様において、本発明は、胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防のための方法を提供する。この方法は被験体に式(I)の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【００１１】
第6の態様において、本発明は、被験体における臓器線維症の治療または予防のための方法を提供する。この方法は被験体に式(I)の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【００１２】
第7の態様において、本発明は、被験体においてHDLコレステロールを上昇させるための方法を提供する。この方法は被験体に式(I)の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【００１３】
第8の態様において、本発明は、被験体においてトリグリセリドを低下させるための方法を提供する。この方法は被験体に式(I)の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【００１４】
第9の態様において、本発明は、式(I)の放射性標識化合物を提供する。
【００１５】
第10の態様において、本発明は、式(I)の化合物の製造方法を提供する。この方法は
a)式(X)：
【化３】
2006515838.tif 000005
【００１６】
の化合物を還元した後に塩素化を行い、式(XI)：
【化４】
2006515838.tif 000006
【００１７】
の化合物を製造する工程、
および
b)式(XI)の化合物を式(XII)：
【化５】
2006515838.tif 000007
【００１８】
（式中、Z1は-O-、-S(O)f-または-N(R8)-である）
の化合物と反応させ、式(I-A)：
【化６】
2006515838.tif 000008
【００１９】
の化合物を製造する工程、
を含む。
【００２０】
もう1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物を製造するためのもう1つの方法を提供する。この方法は
a)式(X)：
【化７】
2006515838.tif 000009
【００２１】
の化合物のカルボニル官能性を転位させた後に加水分解を行い、式(XIII)：
【化８】
2006515838.tif 000010
【００２２】
の化合物を製造する工程、
および
b)式(XIII)の化合物を適当な求電子試薬と反応させ、式(I-B)：
【化９】
2006515838.tif 000011
【００２３】
（式中、Z2は-R4-O-である）
の化合物を製造する工程、
を含む。
【００２４】
もう1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物を製造するためのもう1つの方法を提供する。この方法は
a)式(XV)：
【化１０】
2006515838.tif 000012
【００２５】
（式中、PGは保護基である）
の保護された化合物を式(VI)：
【化１１】
2006515838.tif 000013
【００２６】
の化合物と反応させ、式(XVI)：
【化１２】
2006515838.tif 000014
【００２７】
の化合物を製造する工程、
b)所望により、式(XVI)の化合物をアルキル化した後に式(XVI)の化合物の脱保護を行い、式(XVII)：
【化１３】
2006515838.tif 000015
【００２８】
の化合物を製造する工程、
および
c)式(XVII)の化合物を適当な求電子試薬と反応させ、式(I-C)：
【化１４】
2006515838.tif 000016
【００２９】
（式中、Z3は-R4-O-、-R4-S(O)f-、-R4-N(R8)-、-CON(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択される）
の化合物を製造する工程、
を含む。
【００３０】
もう1つの態様において、本発明は、治療法に用いるための式(I)の化合物を提供する。本発明はまた、被験体における、FXRにより媒介される症状の治療または予防に用いるための式(I)の化合物、被験体における心血管疾患の治療または予防に用いるための式(I)の化合物、被験体におけるアテローム性動脈硬化症の治療または予防に用いるための式(I)の化合物、被験体における高コレステロール血症の治療または予防に用いるための式(I)の化合物、被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防に用いるための式(I)の化合物、臓器線維症の治療または予防に用いるための式(I)の化合物、被験体においてHDLコレステロールを上昇させるのに用いるための式(I)の化合物、および被験体においてトリグリセリドを低下させるのに用いるための式(I)の化合物を提供する。
【００３１】
もう1つの態様において、本発明は、被験体における、FXRにより媒介される症状の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用、被験体における心血管疾患の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用、被験体におけるアテローム性動脈硬化症の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用、被験体における高コレステロール血症の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用、被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用、被験体における臓器線維症の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用、被験体においてHDLコレステロールを上昇させるための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用、および被験体においてトリグリセリドを低下させるための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００３２】
もう1つの態様において、本発明は、FXRにより媒介される症状の治療または予防に用いるための式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３３】
以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲を記載することにより、本発明のさらなる態様を説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本明細書において、「本発明の化合物」または「式(I)の化合物」とは、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を意味する。同様に、例えば、式(X)の化合物、式(XI)の化合物、式(XIII)の化合物、式(XV)の化合物および式(XVI)の化合物などの単離可能な中間体に関して、「式(番号)の化合物」とは、その式を有する化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を意味する。
【００３５】
本明細書において、「アルキル」とは、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族飽和炭化水素を指す。本明細書における「アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。同様に、「アルキル」とは、とりわけ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルなどのトリハロアルキルをはじめとするハロ置換アルキルも指す。
【００３６】
「アルキレン」とは、直線または分枝アルキル架橋基、すなわち、-アルキル-基（ここでは、アルキルは上記定義のとおりである）を指す。
【００３７】
本明細書において、「ハロ」とは、いずれのハロゲン原子をも指し、すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３８】
本明細書において、「アルケニル」とは、2〜8個の炭素原子と少なくとも1つ〜最大3つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族不飽和炭化水素を指す。本明細書における「アルケニル」基の例としては、限定されるものではないが、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。同様に、「アルケニル」とは、ハロ置換アルケニルも指す。
【００３９】
「アルケニレン」とは、直線または分枝アルケニル架橋基、すなわち、-アルケニル-基（ここでは、アルケニルは上記定義のとおりである）を指す。
【００４０】
本明細書において、「アルキニル」とは、2〜8個の炭素原子と少なくとも1つ〜最大3つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族不飽和炭化水素を指す。本明細書における「アルキニル」基の例としては、限定されるものではないが、プロピニルが挙げられる。同様に、「アルキニル」とは、ハロ置換アルキニルも指す。
【００４１】
本明細書において、「シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子（異なる原子数を明記しない場合）を有するが炭素-炭素二重結合を含まない非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルキル」としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。同様に、「シクロアルキル」には、置換シクロアルキルも含む。シクロアルキルは、所望により、利用可能な炭素において、ハロ、アルキル（ハロアルキルを含む）、アルケニル（ハロアルケニルを含む）、-OH、-O-アルキル、-NH2、-NH(アルキル)-N(アルキル)2、-CN、-NO2および-N3からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。当業者ならば分かるように、シクロアルキル環において可能性ある置換基の数は、環の大きさによって異なる。特定のシクロアルキル基としては、C3-6シクロアルキルおよび置換C3-6シクロアルキルが挙げられる。
【００４２】
本明細書において、「シクロアルケニル」とは、3〜8個の炭素原子（異なる原子数を明記しない場合）と1個〜3個の炭素-炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルケニル」としては、一例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」には、置換シクロアルケニルも含む。シクロアルケニルは、所望により、利用可能な炭素において、ハロ、アルキル（ハロアルキルを含む）、アルケニル（ハロアルケニルを含む）、-OH、-O-アルキル、-NH2、-NH(アルキル)-N(アルキル)2、-CN、-NO2および-N3からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。当業者ならば分かるように、シクロアルケニル環において可能性ある置換基の数は、環の大きさによって異なる。特定のシクロアルケニル基としては、C3-6シクロアルケニルおよび置換C3-6シクロアルケニルが挙げられる。
【００４３】
本明細書において「アリール」とは、フェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環式基を指す。当業者ならば分かるように、アリール環において可能性ある置換基の数は、環の大きさによって異なる。例えば、アリール環がフェニルである場合、そのアリール環は上述のリストから選択される最大5個の置換基を有する可能性がある。当業者ならば、1-ナフチルまたは2-ナフチル環に関して可能性ある置換基の最大数を容易に決定することができるであろう。本発明の特定のアリールはフェニルであり、上述のように置換されていてもよい。
【００４４】
「複素環」とは、炭素とN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子からなる、指定環員数の、飽和または部分不飽和単環式非芳香環および縮合二環式非芳香環を指す。特定の複素環式基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。同様に、「複素環」とは、複素環がハロ、アルキル、アルケニル、-OH、-Oアルキル、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-NO2および-CNからなる群から選択される1個以上の置換基を有する置換複素環も意味する。当業者ならば分かるように、複素環において可能性ある置換基の数は、環の大きさによって異なる。複素環における任意の置換基の位置については何の制限もない。従って、その用語は、ヘテロ原子、特に、Nを通じて環と結合された置換基を有する環を包含する。当業者ならば、いずれの複素環に関しても可能性ある置換基の最大数とそれらの位置を容易に決定することができるであろう。特定の複素環としては、ピペリジン(piperidineおよびpiperizine)が挙げられ、いずれも上述のように置換されていてもよい。
【００４５】
「ヘテロアリール」とは、炭素とN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子からなる、指定環員数の、芳香族単環式環または縮合二環式環（ここでは、少なくとも1つの環が芳香族性を示す）を指す。特定のヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールが挙げられる。同様に、「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール環がハロ、アルキル、アルケニル、-OH、-Oアルキル、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-NO2および-CNからなる群から選択される1個以上の置換基を有する置換ヘテロアリールも意味する。当業者ならば分かるように、ヘテロアリール環において可能性ある置換基の数は、環の大きさによって異なる。ヘテロアリールにおける任意の置換基の位置については何の制限もない。従って、その用語は、ヘテロ原子を通じて環と結合された置換基を有する環を包含する。当業者ならば、いずれのヘテロアリールに関しても可能性ある置換基の最大数とそれらの位置を容易に決定することができるであろう。本発明の好ましいヘテロアリールはピリジンであり、これは上述のように置換されていてもよい。
【００４６】
複素環およびヘテロアリール環に関する「員」(およびその変形、例えば、「員の」)とは、環を形成している全ての原子、炭素とヘテロ原子N、Oおよび／またはSを指す。従って、6員複素環の例がピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例がピリジンである。
【００４７】
本明細書において、「所望により」とは、それ以降に記述する事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象も起こらない事象も含む。
【００４８】
本発明は、式(I)：
【化１５】
2006515838.tif 000017
【００４９】
｛式中、
aは1〜5であり、
各R1は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、-OR6、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
bは0〜3であり、
R2はアルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、-OR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4NR6R7、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
Yは-O-または-N(R8)-であり、
cは0〜4であり、
各R3は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
Zは-O-R4-、-R4-O-、-S(O)f-R4-、-R4-S(O)f-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択され、
各R4は同一であるかまたは異なっており、かつ、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から独立に選択され、
R5はR6O-、R6O2C-、および
【化１６】
2006515838.tif 000018
【００５０】
（式中、環Aはアリールまたは5〜12員複素環またはヘテロアリールであり、
dは0〜4であり、
各R9は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7、シアノ、5〜9員複素環および5〜9員ヘテロアリールからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され、
各R6およびR7は同一であるかまたは異なっており、かつ、H、アルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルケニルからなる群から各々独立に選択され、
R8はHまたはアルキルであり、および
各fは同一であるかまたは異なっており、かつ、0、1および2からなる群から独立に選択される｝
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体に関する。
【００５１】
式(I)の化合物において、基R1がオルト位に結合していてもよいし、メタ位に結合していてもよいし、またはパラ位に結合していてもよい。1つの実施形態では、aが1〜2である式(I)の化合物が定義されている。1つの特定の実施形態では、aが2である。1つの特定の実施形態では、aが2であり、各R1がオルト位にある。
【００５２】
1つの実施形態では、各R1が同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロおよび-OR6、またはその任意のサブセットからなる群から独立に選択される式(I)の化合物が定義されている。特定の実施形態では、各R1が同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロおよび-O-アルキル、またはその任意のサブセットからなる群から独立に選択される。より具体的には、1つの実施形態では、各R1が同一であるかまたは異なっており、かつ独立にCl、Fおよび-O-CF3、またはその任意のサブセットからなる群から選択される。
【００５３】
1つの実施形態では、bが0または1である式(I)の化合物が定義されている。1つの特定の実施形態では、bが0である。1つの特定の実施形態では、bが1である。
【００５４】
本発明の1つの実施形態では、R2がアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。1つの特定の実施形態では、R2がアルキルである。より具体的には、R2を定義する特定の基がメチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピル、またはその任意のサブセットからなる群から選択される。1つの特定の実施形態では、R2がイソプロピルである。
【００５５】
1つの実施形態では、Yが-O-である式(I)の化合物が定義されている。もう1つの特定の実施形態では、Yが-N(R8)-である式(I)の化合物が定義されている。Yが-N(R8)-である1つの実施形態では、R8がHおよびメチルからなる群から選択される。
【００５６】
1つの実施形態では、cが0〜2である式(I)の化合物が定義されている。1つの特定の実施形態では、cが1である。もう1つの実施形態では、cが0である。
【００５７】
cが1、2、3または4である実施形態では、各R3が同一であるかまたは異なっており、かつ独立にハロおよびアルキル、またはその任意のサブセットからなる群から選択される式(I)の化合物が定義されている。より具体的には、1つの実施形態では、各R3が同一であるかまたは異なっており、かつ、Clおよびメチルからなる群から独立に選択される。
【００５８】
1つの実施形態では、Zが-O-R4-、-R4-O-、-S(O)f-R4-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-、またはその任意のサブセットからなる群から選択される式(I)の化合物が定義されている。特定の実施形態では、Zが-O-R4-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-および-S(O)fN(R8)-からなる群から選択される。より詳しくは、Zが-O-R4-、-R4-N(R8)-および-S(O)fN(R8)-からなる群から選択される。
【００５９】
Zを定義する基の特定の例は、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-、-CH=CH-CH2-N(CH3)-、-CH(CH2)-CH2-N(CH3)-、-CH2-CH=CH-CH2-N(CH3)-、-(CH2)3-N(CH3)-、-(CH2)4-N(CH3)-、-(CH2)5-N(CH3)-、-C(O)N(H)-、-C(O)N(CH3)-、-C(O)-CH2-N(CH3)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(CH3)-および-S(O)2N(CH2CH3)-、またはその任意のサブセットからなる群から選択され得る。1つの特定の実施形態では、Zが-NH-CH2-、-CH2-NH-、-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-、-C(O)N(H)-および-C(O)N(CH3)-、またはその任意のサブセットからなる群から選択される。
【００６０】
1つの実施形態では、R5がR6O2C-および
【化１７】
2006515838.tif 000019
【００６１】
、またはその任意のサブセットからなる群から選択される式(I)の化合物が定義されている。
【００６２】
1つの実施形態では、R5がR6O2C-である式(I)の化合物が定義されている。1つの特定の実施形態では、R5がR6O2C-（式中、R6はHおよびアルキルからなる群から選択される）である。
【００６３】
もう1つの特定の実施形態では、R5が
【化１８】
2006515838.tif 000020
【００６４】
（「環A部分」）
である。
【００６５】
R5が環A部分である1つの実施形態では、環Aがフェニル、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピラジン、ピペリジン(piperizine)、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、キノリンおよびイソキノリン、またはその任意のサブセットからなる群から選択される。R5が環A部分である特定の実施形態では、環Aがフェニルおよびフランからなる群から選択される。R5が環A部分である1つの特定の実施形態では、環Aがフェニルである。
【００６６】
R5が環A部分である1つの実施形態では、dが0、1または2である。1つの特定の実施形態では、dが1である。
【００６７】
R5が環A部分であり、かつdが1以上である1つの実施形態では、各R9が同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、-OR6、-CO2R6、-S(O)fR6、-R4OR6、シアノおよび5〜9員ヘテロアリールからなる群から独立に選択される。より詳しくは、R5が環A部分であり、かつdが1以上である1つの実施形態では、各R9が同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、-O-アルキル、-R4-OH、-R4-Oアルキル、-COOH、-COOアルキル、-S(O)2アルキル、シアノおよびチアジアゾールからなる群から独立に選択される。R9を定義する基の特定の例がCl、CH3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-OCH3、-S(O)2CH3、シアノおよびチアジアゾールからなる群から選択される。R5が環A部分であり、かつdが1以上である1つの特定の実施形態では、各R9が同一であるかまたは異なっており、かつ、-CO2Hおよび-CO2アルキル（例えば、-CO2CH3）からなる群から独立に選択される。
【００６８】
本発明の特定の化合物の具体例は、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]メチル}安息香酸、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸メチル、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)アミノ]メチル}安息香酸、
5-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチル-アニリノ)メチル]-2-フロ酸、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチル-アニリノ)メチル]安息香酸、
2-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]-3-フロ酸メチル、
N-(2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イルメチル)-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-N,2-ジメチルアニリン、
N-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-N-メチル-N-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]アミン、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチル-アニリノ)メチル]ベンゾニトリル、
2-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチル-アニリノ)メチル]-3-フロ酸、
{3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]フェニル}メタノール、
{4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]フェニル}メタノール、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-エチル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸、
3-{[(4-{[5-イソプロピル-3-(2,4,6-トリクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]メチル}安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2-クロロベンジル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)-アミノ]メチル}安息香酸、
3-[(4-{[5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロベンジル)-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸、
5-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}-2-フロ酸、
4-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}安息香酸、
5-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}-2-フロ酸メチル、
4-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}安息香酸メチル、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]カルボニル}安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-アニリノ)カルボニル]安息香酸メチル、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-アニリノ)カルボニル]安息香酸メチル、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-メチルアニリノ)-カルボニル]安息香酸、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-メチルアニリノ)-カルボニル]安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-アニリノ)カルボニル]安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)カルボニル]安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-メチルアニリノ)カルボニル]安息香酸、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-メチルアニリノ)カルボニル]安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]カルボニル}安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-メチルアニリノ]カルボニル}安息香酸、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}-メトキシ)メチルアニリノ]カルボニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]- スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]-スルホニル}安息香酸、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェニル)(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(メチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(エチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]-スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(メチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(エチル)アミノ]-スルホニル}安息香酸、
3-({[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
3-({[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
3-{[[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-イソキサゾール-4-イル}メトキシ)フェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-フェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-フェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-エチルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンジル)オキシ]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンジル)-オキシ]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンジル)オキシ]-安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンジル)チオ]-安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルベンジル)-オキシ]-安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルベンジル)-チオ]-安息香酸、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)-オキシ]安息香酸、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)-チオ]-安息香酸、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)ベンジル]オキシ}安息香酸メチル、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルベンジル]オキシ}安息香酸メチル、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-ベンジル]オキシ}安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-ベンジル]オキシ}安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-エチルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)オキシ]-安息香酸、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロ-メトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)ベンジル]チオ}安息香酸メチル、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルベンジル]チオ}安息香酸メチル、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-ベンジル]チオ}安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-ベンジル]チオ}安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)(メチル)アミノ]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)-(メチル)アミノ]安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)-アミノ]安息香酸、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}-メトキシ)ベンジル]アミノ}安息香酸エチル、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-ベンジル]アミノ}安息香酸、
3-[[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-ベンジル](メチル)アミノ]安息香酸、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェノキシ)メチル]安息香酸メチル、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェノキシ)メチル]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェノキシ)-メチル]安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)-メチル]安息香酸、および
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェノキシ)メチル]安息香酸メチル、
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体からなる群から選択される。
【００６９】
式(I)の特定の化合物は立体異性体として存在し得る（例えば、それらが1個以上の不斉炭素原子を含有していてもよい）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含められる。本発明はまた、1以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として式(I)により表わされる化合物の個々の異性体も対象とする。
【００７０】
本発明は、以上で定義される特定の基の全ての組合せおよびサブセットを意図し、それらを包含する。
【００７１】
本発明の好適な製薬上許容される塩は、当業者により容易に決定され、それらとしては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、スルファミン酸、デカン酸、オロチン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、コール酸およびパモ酸などの有機酸から製造される酸付加塩が挙げられる。1つの実施形態では、式(I)の化合物が塩酸塩形態である。
【００７２】
医薬品に使用する場合には、式(I)の化合物の塩は製薬上許容されるべきであるが、便宜には、製薬上許容し難い塩を使用してその対応する遊離塩基またはその製薬上許容される塩を製造してもよい。
【００７３】
本明細書において、「溶媒和物」とは、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と化学量論的量または非化学量論的量の溶媒とを含有する結晶形を指す。溶媒としては、一例として、水、メタノール、エタノールまたは酢酸が挙げられる。以下、式(I)の化合物とは、特定の形態、塩またはその溶媒和物と明記しない場合には、その化合物のいずれの物理的形態も指す。
【００７４】
本明細書における「生理学上機能的な誘導体」とは、動物、特にヒトなどの哺乳類への投与において、本発明の化合物またはその活性代謝物を(直接または間接的に)提供することができる、本発明の化合物の製薬上許容される誘導体、例えば、式(I)の化合物のエステルまたはアミドを指す。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 第5版, 第1巻: Principles And Practiceを参照。
【００７５】
式(I)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体を製造するための方法は、当技術分野において標準的なものである。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 第5版, 第1巻: Principles And Practiceを参照。
【００７６】
当業者ならば分かるように、式(I)の化合物の製造に関する以下に記載する方法においては、特定の中間体がその化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体の形態であってもよい。式(I)の化合物を製造する方法において使用されるいずれの中間体にも適用されるこれらの用語は、式(I)の化合物に関して上で述べたように同じ意味である。このような中間体の製薬上許容される塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体を製造するための方法は、当技術分野では公知であり、式(I)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体を製造するための方法に類似している。
【００７７】
1つの実施形態では、式(I)の化合物がFXRアゴニストである。本明細書において、「FXRアゴニスト」とは、以下で記述するFXR親和性結合実験において4を上回るpEC50を示す化合物を指す。より詳しくは、FXRアゴニストが以下で記述するFXR親和性結合実験において5を上回るpEC50を示す化合物である。
【００７８】
式(I)の化合物は、哺乳類、特にヒトなどの被験体における治療法において有用である。特に、式(I)の化合物は、哺乳類、特にヒトなどの被験体における、FXRにより媒介される症状の治療または予防において有用である。FXRにより媒介される症状としては、限定されるものではないが、心血管疾患、脂質関連疾患、胆汁うっ滞性肝疾患などの肝臓障害および臓器線維症が挙げられる。従って、式(I)の化合物は、哺乳類、特にヒトなどの被験体における心血管疾患の治療または予防において有用である。例えば、式(I)の化合物は、哺乳類、特にヒトなどの被験体におけるアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症または高脂血症の治療または予防において有用である。
【００７９】
式(I)の化合物はまた、脂質関連疾患の治療または予防にも有用である。本発明の化合物は胆汁酸の流れを増加させる。胆汁酸の流れが増加することにより胆汁酸の肝臓から腸への流れが改善される。C. Sinal, Cell 102: 731-744 (2000)を参照。FXRヌルマウスにおいて、FXRが胆汁酸のホメオスタシスにおいて中心的な役割を果たし、それゆえに、脂質の異化および排泄に重要な酵素および輸送体を調節するということから、脂質のホメオスタシスに極めて重要であることが証明されている。そのため、FXRは数多くの胆汁うっ滞性肝疾患ならびに他の脂質関連の疾患および状態の治療のための重要な標的である。よって、式(I)の化合物は胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防に有用である。式(I)の化合物はまた、胆石の治療または予防にも有用である。
【００８０】
式(I)の化合物は、臓器線維症の治療または予防に有用である。線維性疾患は、急性または慢性と特徴付けることができるが、正常組織が線維化組織に置き換えられるかまたは移動させられるためにコラーゲンの過剰蓄積と機能の関連喪失という共通した特徴を共有する。急性型の線維症としては、外傷、感染、手術、火傷、放射線および化学療法に対する反応を含む。慢性型の線維症は、ウイルス感染、糖尿病、肥満、脂肪肝、高血圧症、硬皮症および線維症を誘発する他の慢性的な状態が原因と思われる。
【００８１】
線維症に最も一般的に罹患する臓器としては、肝臓、腎臓および肺が挙げられる。また、線維症は、心臓、および眼の構造においても起こり得る。臓器線維症は、臓器機能の進行性喪失を引き起こす。腹膜後線維症（特発性腹膜後線維症を含む）は、いずれの主要な臓器も起源としないが、腎臓などの臓器の機能に関わり、悪影響を及ぼす可能性がある。
【００８２】
よって、本明細書において、「線維症」とは、病的状態または疾患による線維症、身体外傷による線維症（「外傷性線維症」）、放射線損傷による線維症および化学療法薬への暴露による線維症を含む、認知されているあらゆる繊維性疾患を指す。本明細書において、「臓器線維症」とは、限定されるものではないが、肝線維症、腎臓の線維症、肺線維症、心臓の線維症および眼構造の線維症が挙げられる。「外傷性線維症」としては、限定されるものではないが、手術（手術瘢痕）、偶発性身体外傷、火傷および過形成性瘢痕による線維症が挙げられる。
【００８３】
本明細書において、「肝線維症」とは、いずれの原因による肝線維症も含み、それらとしては、限定されるものではないが、ウイルス誘導性肝線維症、例えば、B型およびC型肝炎による肝線維症；アルコールへの曝露による肝線維症（アルコール性肝疾患）、医薬化合物による肝線維症、酸化的ストレスによる肝線維症、癌放射線療法または工業用化学薬品による肝線維症；ならびに原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシスおよび自己免疫肝炎などの疾患による肝線維症が挙げられる。肝線維症の現在における治療法は、主として、病因をなくすこと、例えば、過剰の鉄を除去すること（ヘモクロマトーシス）か、ウイルスを除去すること（慢性ウイルス肝炎）か、または毒素への曝露をなくすこと（アルコール性肝疾患）に向けられている。コルチコステロイドおよびコルヒチンなどの抗炎症薬も、肝線維症を誘発する可能性のある炎症の治療に有用であることで知られている。肝線維症を治療するための他の戦略は開発中である（例えば、Murphy ら, Expert Opin. Investig. Drugs 11: 1575 (2002); BatallerおよびBrenner, Semin. Liver Dis. 21: 437 (2001)を参照）。
【００８４】
肝細胞損傷に対する肝臓の反応としては、他の組織における創傷治癒と同様に、細胞外マトリックスの量および質の変化を伴う炎症および組織の再構築を含む。IおよびIII型コラーゲンをはじめとする細胞外マトリックスタンパク質の進行性の集積により、線維性瘢痕が形成されて肝臓の構成が次第に変わり、その結果、血流が停滞し、最終的には肝機能の低下をもたらす。肝臓星細胞(HSC)は、肝臓における線維化プロセスの重要なメディエーターとして確認されており、肝疾患に見られる細胞外マトリックスの過剰合成に主として関与すると考えられている。肝臓損傷は、活性化された筋線維芽細胞様細胞に変換する静止HSCをもたらす可能性があり、それが炎症細胞を増殖し、移動し、集め、コラーゲンや他の細胞外マトリックスタンパク質を合成する。種々のサイトカインは、トランスフォーミング増殖因子B(TGFb)をはじめとするHSCを活性化することが報告されている。肝臓では、TGFbの胆管細胞産生が線維化プロセスの重要な開始ステップであると考えられている。肝臓損傷に引き続いて、HSCは移動反応の一環としてα-平滑筋アクチンを合成するため、活発な肝線維化部位でα-平滑筋アクチン(a-SMA)の著しい集積が見られる。
【００８５】
当技術分野では公知であるように、肝線維症は臨床上、通常、生検標本の組織学的検査に基づいて5段階(S0〜S4)の重篤度に分類される。S0は線維症がないことを示し、S4は肝硬変を示す。肝線維症の重篤度を分類するための種々の判定基準が存在するが、一般に、初期段階の線維症は肝臓の一門脈（域）での散在した限局部分の瘢痕化により確認され、一方、後期段階の線維症は線維性架橋形成（肝臓領域を横断した瘢痕化）により確認される。
【００８６】
式(I)の化合物は、哺乳類、特にヒトにおける肝線維症の治療または予防に特に有用である。
【００８７】
式(I)の化合物はまた、哺乳類、特にヒトなどの被験体においてHDLコレステロールを上昇させるのにも有用である。式(I)の化合物は、哺乳類、特にヒトなどの被験体においてトリグリセリドを低下させるのにも有用である。
【００８８】
式(I)の化合物はまた、表皮バリアの破壊または機能障害を特徴とする皮膚および粘膜異常ならびに表皮分化および増殖異常などの皮膚状態の治療および予防にも有用である。本発明に従って治療し得る皮膚状態の特定の例は、妊娠期間33週未満の未熟児の皮膚の発達；アトピー性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；口唇炎、ひび割れた唇、鼻の炎症および外陰部膣炎などの粘膜の炎症；アレルギー性接触および刺激性接触によって起こるものなどの湿疹状皮膚炎、亀裂性湿疹(eczema craquelee)皮膚炎、放射線皮膚炎およびうっ血性皮膚炎；化学火傷または熱傷、水疱性疾患、血管障害および虚血によるものなどの潰瘍および糜爛；魚鱗癬；表皮水疱症；乾癬；過形成性瘢痕およびケロイド；内因性老化；皮膚症(dermatoheliosus)；機械的摩擦による水疱形成；コルチコステロイドによる萎縮；ならびに黒色腫皮膚癌および非黒色腫皮膚癌からなる群から選択される。
【００８９】
本発明は、哺乳類、特にヒトなどの被験体における、FXRが介在した疾患または状態の治療または予防のための方法を提供する。特に、本発明は、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症を含む心血管疾患の治療または予防のための方法を提供する。本発明はまた、心血管疾患を含むFXRにより媒介される症状の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００９０】
本発明は、哺乳類、特にヒトなどの被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防のための方法を提供する。本発明はまた、被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００９１】
本発明は、哺乳類、特にヒトなどの被験体における臓器線維症の治療または予防のための方法を提供する。本発明はまた、被験体における臓器線維症の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００９２】
本発明は、哺乳類、特にヒトなどの被験体においてHDL-コレステロールを上昇させるための方法を提供する。本発明はまた、被験体においてHDL-コレステロールを上昇させるための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００９３】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトなどの被験体においてトリグリセリドを低下させるための方法を提供する。本発明はまた、被験体においてトリグリセリドを低下させるための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００９４】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトなどの被験体における皮膚状態、特にFXRが介在した皮膚状態の治療または予防のための方法を提供する。本発明はさらに、被験体におけるこのような皮膚状態の治療用または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００９５】
本発明の全ての方法は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体の治療上有効な量を投与する工程を含む。本明細書において、「治療上有効な量」とは、記述される効果を達成するのに十分な式(I)の化合物の量を指す。従って、FXRにより媒介される症状の治療または予防のための方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効な量は、FXRにより媒介される症状の治療または予防に十分な量である。心血管疾患の治療または予防のための方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効な量は、心血管疾患の治療または予防に十分な量である。臓器線維症の治療または予防のための方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効な量は、臓器線維症の治療または予防に十分な量である。
【００９６】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体の量は、その使用用途、投与方法、受容者および治療される状態または疾患の重篤度などの多くの因子に応じて異なるが、最終的には、医師または獣医の判断による。一般に、ヒトにおけるFXRが介在した疾患または状態の治療または予防のための典型1日用量は、例えば、約0.01mg/kg〜約100mg/kgの範囲にあると考えられる。これらの用量を、単回単位用量として投与してもよいし、または複数回分に分割された単位用量として投与してもよいし、あるいは持続注入として投与してもよい。HDL-コレステロールを上昇させたり、トリグリセリドを低下させたりするような他の疾患、状態の治療および治療法での処置に同様の投薬が適用できるであろう。
【００９７】
治療法に用いるためには、式(I)の化合物の治療上有効な量を未加工の化学物質として投与することができ、一般に、それは医薬組成物または医薬製剤の有効成分として提供される。従って、本発明はさらに、式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は1以上の製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含んでもよい。担体および／または希釈剤は、製剤の他の成分と適合可能であり、その受容者に対して有害ではないという意味で許容されるものでなければならない。本発明のもう1つの態様に従って、式(I)の化合物を1以上の製薬上許容される担体および／または希釈剤と混合することを含む医薬製剤の製造のための方法も提供される。
【００９８】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供される。このような単位形は、式(I)の化合物の治療上有効な用量を含有していてもよいし、または定められた時間に複数の単位投与形を投与して所望の治療上有効な用量を達成するように、治療上有効な用量の分割量を含有していてもよい。好ましい単位投与形は、有効成分の1日用量または本明細書において以上で挙げた用量を下回る用量、またはその好適な分割量を含有するものである。さらに、このような医薬製剤は、製薬分野では周知のいずれかの方法により製造することができる。
【００９９】
医薬製剤は、いずれの好適な経路による投与にも、例えば、経口経路（頬経路または舌下経路を含む）、直腸経路、経鼻経路、局所経路（頬経路、舌下経路または経皮経路を含む）、膣経路または非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路または皮内経路を含む）経路による投与に適合させることができる。このような製剤は、製薬分野では公知のいずれかの方法により、例えば、有効成分を担体または賦形剤と結合させることにより製造することができる。
【０１００】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；液剤または水性液もしくは非水性液中懸濁剤；食用泡沫剤またはホイップ剤；あるいは水中油型液体エマルション剤または油中水型液体エマルション剤などの個別単位として提供することができる。
【０１０１】
例えば、錠剤またはカプセル剤での経口投与では、有効な薬物成分をエタノール、グリセロール、水などのような製薬上許容される、非毒性経口不活性担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な粒径に粉砕し、同様に粉砕した、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの医薬担体と混合することにより製造する。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も添加することができる。
【０１０２】
カプセル剤は、上述のように粉末混合物を調製し、作製したゼラチンシースに充填することにより調製する。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの磨砕剤および滑沢剤を充填作業の前に粉末混合物に添加してもよい。さらに、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセル剤摂取時の医薬のアベイラビリティーを改善してもよい。
【０１０３】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も混合物に混合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形において使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化し、またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、加圧して錠剤化することにより調剤する。粉末混合物は、好適に粉砕した化合物を、上述のように、希釈剤または基剤と、所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンもしくは第二リン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。その粉末混合物を、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロース系材料もしくは高分子材料溶液などの結合剤で湿潤させ、篩に通すことにより顆粒化してもよい。顆粒化に代わるものとして、その粉末混合物を錠剤機にかけ、得られた形成不完全なスラッグを顆粒に破砕してもよい。その顆粒に滑沢剤を添加して、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加による錠剤形成用鋳型への貼り付きを防ぐことができる。滑沢剤を添加した混合物は、その後、錠剤へと圧縮される。また、本発明の化合物を流通不活性担体と組み合わせ、顆粒化またはスラッグ化工程を通らずに直接錠剤に圧縮してもよい。セラックのシーリングコート、糖または高分子材料のコーティング剤およびワックスの光沢コーティング剤からなる透明または不透明保護コーティング剤を施してもよい。異なる単位投与形を区別するためにこれらのコーティング剤に染料を添加してもよい。
【０１０４】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液を、一定量に所定量の有効成分を含有するように、単位投与形として調製することができる。シロップ剤は、化合物を好適に香味付けした水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを使用することによって調製する。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることにより調剤することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ハッカ油または天然甘味料もしくはサッカリンあるいは他の人工甘味料などの香味用添加物なども添加することができる。
【０１０５】
必要に応じて、経口投与用の単位投与形をマイクロカプセルに入れてもよい。また、放出を長期化または持続させるために、例えば、粒子材料を高分子、ワックスなどでコーティングするか、または包理するように製剤を調製してもよい。
【０１０６】
式(I)の化合物は、小型単層小胞体、大型単層小胞体および多層小胞体などのリポソーム送達系として投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から作製することができる。
【０１０７】
式(I)の化合物を、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。化合物を標的可能な薬物担体としての可溶性高分子と結合してもよい。このような高分子としては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、化合物を、薬物の制御放出を行うのに有用な生分解性高分子種、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、シアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ブロック共重合体または両親媒性ブロック共重合体と結合してもよい。
【０１０８】
経皮投与に適した医薬組成物は、受容者の表皮と長時間密着させたままでいることを目的とした個別のパッチ剤として提供することができる。例えば、一般的には、Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986)に記載のように、イオン泳動によりパッチ剤から有効成分を送達することができる。
【０１０９】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤またはオイル剤として調剤することができる。
【０１１０】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、組成物が、好ましくは、局所用軟膏剤またはクリーム剤として用いられる。軟膏剤に調剤する場合、有効成分をパラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用する。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリーム剤に調剤してもよい。
【０１１１】
眼への局所投与に適した医薬組成物としては、有効成分が好適な担体、特に、水性溶媒に溶けたか、または懸濁された点眼薬が挙げられる。
【０１１２】
口内への局所投与に適した医薬組成物としては、トローチ剤、香錠および口内洗浄薬が挙げられる。
【０１１３】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤として提供することができるし、または浣腸薬としても提供することができる。
【０１１４】
経鼻投与に適した、担体が固体である医薬組成物としては、嗅ぎタバコを吸うように、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻道を通じた急速吸入により投与される、粒径が、例えば、20〜500ミクロンの範囲内である粗粉末が挙げられる。鼻腔用スプレーとして、または点鼻薬としての投与に好適な、担体が液体である製剤としては、有効成分の水溶液または油溶液が挙げられる。
【０１１５】
吸入による投与に適した医薬組成物としては、様々なタイプの計量式加圧エアゾール、ネブライザーまたは吸入器を使って生成される微粒子ダストまたは粒子ミストが挙げられる。
【０１１６】
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐薬、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤またはスプレー製剤として提供することができる。
【０１１７】
非経口投与に適した医薬組成物としては、酸化防止剤、バッファー、静菌薬および製剤を意図された受容者の血液と等張にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含む水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は一回服用量容器または多用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルに入れて提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用の水を添加するだけでよいフリーズドライした（凍結乾燥した）状態で保存できる。滅菌粉末、顆粒および錠剤から即時注射液および懸濁液が調製できる。
【０１１８】
当然のことながら、組成物は、以上で特記した成分に加え、対象とする製剤のタイプを考慮して、当技術分野において標準的な他の薬剤を含んでもよい、例えば、経口投与に好適な組成物は香味剤を含んでもよい。
【０１１９】
上述の治療方法および使用においては、式(I)の化合物を単独で使用してもよいし、式(I)の1種以上の他の化合物と組み合わせて使用してもよいし、または他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。よって、本発明は、1種以上の治療薬をさらに含んでなる医薬組成物も包含する。1つの実施形態では、医薬組成物が1種以上の脂質調整剤をさらに含んでなる。脂質調整剤の例としては、限定されるものではないが、LXRアゴニスト（GlaxoSmithKlineのPCT公開番号WO02/24632に記載のCDCAおよびLXRアゴニストの誘導体など）；スタチン類（アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチン）などのMHG-CoAレダクターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤(BATi)、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどのヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニストならびにチアゾリジンジオン；クロフィブラート、フェノギブラート(fenogibrate)およびゲムフィブロンジル(gemfibronzil)などのPPAR αアゴニスト；PPARデュアルα/γアゴニスト；ロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤；トロンビン阻害剤；アシル-補酵素A；選択的ACAT阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤；プロブコール、ナイアシン；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸抑制薬；LDL受容体インデューサー；糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンなどの血小板凝集阻害剤；ビタミンB6およびその製薬上許容される塩；ビタミンB12；葉酸またはその製薬上許容される塩もしくはエステル；ビタミンCおよびビタミンEなどの抗酸化ビタミンならびにβカロテン；β遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンIIアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ABC1遺伝子発現を増強するLXRリガンド以外の薬剤；ならびにアレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスフォネート化合物が挙げられる。
【０１２０】
これらの組合せを採用した方法および使用は、式(I)の化合物と他の治療薬とを、別個の医薬組成物または混合医薬組成物として、任意の順序で逐次的に投与することまたは同時に投与することを含む。同一組成物中に組み込む場合、当然のことではあるが、2つの化合物が安定であり、互いに、そして、組成物の他の成分と適合しなければならず、投与用に調剤することができるものである。別個に調剤する場合、当技術分野においてこのような化合物に関して知られているような方法によりそれらを便宜な製剤として提供することができる。
【０１２１】
式(I)の化合物をもう1つの治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量が化合物を単独で使用する場合の用量と異なる可能性がある。当業者ならば、好適な用量が容易に分かるであろう。式(I)の化合物と他の治療上有効な薬剤の好適な用量および投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療の効果を達成するように選択され、医師の専門知識と裁量で十分に行える。
【０１２２】
本発明の化合物は、有機化学の好適な方法に従って作製することができる。1つの方法によれば、式(I)の化合物を以下のスキーム1に示す方法を用いて製造する。
【化１９】
2006515838.tif 000021
【化２０】
2006515838.tif 000022
【化２１】
2006515838.tif 000023
【０１２３】
（式中、
X1はハロであり、
Z1は-O-、-S(O)f-または-N(R8)-であり、
Z2は-R4-O-であり、
Eは式R5-R4-の好適な求電子試薬であり、および
他の全ての変数は、式(I)の化合物の説明に関する上記定義のとおりである）。
【０１２４】
一般に、経路Aの方法は、
a)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させ、式(X)の化合物を製造する工程、
b)式(X)の化合物を還元した後に塩素化を行い、式(XI)の化合物を製造する工程、
c)式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させ、式(I-A)の化合物を製造する工程、
を含む。
【０１２５】
より詳しくは、式(I)の化合物を、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、周囲温度にて、式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させることにより製造する。
【０１２６】
所望により、反応工程が保護基を除去して式(I-A)の化合物を製造することをさらに含んでもよい。このような脱保護工程は、当業者には周知の技術を用いて実施することができる。式(XII)の化合物は市販されているが、当技術分野において標準的な技術を用いて製造してもよい。
【０１２７】
式(XI)の化合物は、式(X)の化合物を還元した後に塩素化を行うことにより製造してもよい。式(X)の化合物のカルボニル官能性は、メタノールなどの好適な溶媒中、一般に、周囲温度にて、水素化ホウ素ナトリウムなどのような標準的な還元剤を用いて還元することができる。得られたアルコールの塩素化は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、周囲温度にて、塩化チオニルなどの塩素供給源と反応させることにより行うことができる。
【０１２８】
式(X)の化合物を製造するための方法を以下に記載する。
【０１２９】
一般に、経路Bの方法は、
a)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させ、式(X)の化合物を製造する工程、
b)式(X)の化合物のカルボニル官能性を転位させた後に加水分解を行い、式(XIII)の化合物を製造する工程、
および
c)式(XIII)の化合物を好適な求電子試薬と反応させ、式(I-B)の化合物を製造する工程、
を含む。
【０１３０】
より詳しくは、式(I)の化合物を、式R5-R4-の好適な求電子試薬の存在下、アセトンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、式(XIII)の化合物を炭酸カリウムなどの好適な塩基で処理することにより製造する。好適な求電子試薬の選択は、所望する式(I)の化合物の種類に応じて行い、その選択は当業者の技量で十分に行える。これらの反応に好適な求電子試薬を提供することができる試薬は市販されている。
【０１３１】
所望により、例えば、求電子試薬が保護された官能性を含む場合など、反応工程が保護基を除去して式(I-B)の化合物を製造することをさらに含んでもよい。このような脱保護工程は、当業者には周知の技術を用いて実施することができる。
【０１３２】
式(XIII)の化合物は、Leffler, J. E., Chemistry Reviews 45: 385 (1949)に記載の方法に従い、式(X)の化合物のカルボニル官能性を転位させた後に加水分解を行うことにより製造してもよい。一般に、カルボニル官能性の転位は、デーキン条件下で実施する。その後、得られたギ酸塩基を加水分解して式(XIII)の化合物を製造する。
【０１３３】
式(I-A)の化合物と式(I-B)の化合物の両方を製造するための式(X)の化合物は、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、アセトンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、周囲温度にて、式(IX)の求核試薬を式(VIII)の化合物と反応させることにより製造してもよい。式(IX)の求核試薬は市販されているが、当技術分野において標準的な技術を用いて製造してもよい。
【０１３４】
式(VIII)の化合物は、式(VI)の化合物をハロゲン化することにより製造してもよい。
【化２２】
2006515838.tif 000024
【０１３５】
（式中、X1はハロ、より詳しくは、クロロであり、他の全ての変数は、式(I)の化合物に関する定義のとおりである）。
【０１３６】
本反応では、当技術分野において標準的な、好適なハロゲン化試薬を使用する。好適なハロゲン化試薬の例としては、限定されるものではないが、塩化チオニルおよび二塩化トリフェニルホスフィンが挙げられる。この反応は、一般に、ジクロロメタンなどの非極性溶媒中、周囲温度にて行う。
【０１３７】
式(VI)の化合物は、式(V)の化合物を還元することにより製造する。
【化２３】
2006515838.tif 000025
【０１３８】
式(V)の化合物は、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理してもよい。
【０１３９】
式(V)の化合物は、式(III)の化合物を塩素化した後に式(IV)のエステルと反応させ、環化して式(V)の化合物を作製することにより製造する。
【化２４】
2006515838.tif 000026
【０１４０】
この方法は、便宜には、Doyle, H. P., ら, Journal of the Chemical Society Part V: 5838 (1963)に記載の方法に従って行う。式(IV)のエステルは市販されているが、標準的な技術を用いて製造してもよい。
【０１４１】
式(III)の化合物は、式(II)の化合物をヒドロキシルアミンと縮合することにより製造する。
【化２５】
2006515838.tif 000027
【０１４２】
あるいは、式(VIII)の化合物を、Singh, B., Lesher, G. Y., Synthesis, 1978年11月に記載の方法に従い、式(IV)の化合物の存在下で、式(VII)の化合物を塩化スズ、続いてヒドロキシルアミンと反応させることにより製造してもよい。
【化２６】
2006515838.tif 000028
【０１４３】
もう1つの実施形態では、式(I)の化合物を以下のスキーム2に示す方法に従って製造する。
【化２７】
2006515838.tif 000029
【０１４４】
（式中、
PGは好適な保護基であり、
Z3は-R4-O-、-R4-S(O)f-、-R4-N(R8)-、-CON(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択され、および
他の全ての変数は、式(I)の化合物の説明に関する上記定義のとおりである）。
【０１４５】
一般に、この方法は、
a)式(XV)の保護された化合物を式(VI)の化合物と反応させ、式(XVI)の化合物を製造する工程、
b)所望により、式(XVI)の化合物をアルキル化した後に式(XVI)の化合物の脱保護を行い、式(XVII)の化合物を製造する工程、および
c)式(XVII)の化合物を好適な求電子試薬と反応させ、式(I-C)の化合物を製造する工程、
を含む。
【０１４６】
より詳しくは、式(I)の化合物を式(XVII)の化合物を好適な求電子試薬と反応させることにより製造する。式(XVII)の化合物との反応に好適な求電子試薬は、当業者ならば分かるであろう。好適な求電子試薬の例としては、限定されるものではないが、活性化されたカルボン酸、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化アルキルが挙げられる。特定の実施形態では、保護された官能性を有する求電子試薬を使用することが有利である。このような実施形態では、式(XVII)の化合物は、さらなる脱保護工程を実施して保護基を除去することにより得られる。
【０１４７】
求電子試薬がカルボン酸由来である実施形態では、一般に、カルボン酸がカルボジイミド誘導体などの好適なカップリング試薬での処置により活性化される。ジクロロメタン中、周囲温度にて、好適な活性化カルボン酸誘導体を式(XVII)の化合物と反応させることにより、式(I-C)の化合物が得られる。求電子試薬が塩化スルホニル由来である場合には、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、周囲温度にて、塩化スルホニルを式(XVII)の化合物と反応させることにより、式(I-C)の化合物を製造する。求電子試薬がハロゲン化アルキル由来である場合には、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、周囲温度にて、ハロゲン化アルキルを式(XVII)の化合物と反応させることにより、式(I-C)の化合物を製造する。
【０１４８】
式(XVII)の化合物は、所望により、式(XVI)の化合物をアルキル化した後に脱保護（すなわち、保護基(PG)の除去）を行うことにより製造する。一般に、任意のアルキル化工程は、水素化ナトリウムなどのような強塩基の存在下で実施する。式(XVI)の化合物または式(XVI)のアルキル化化合物の脱保護には標準的な技術を使用することができる。
【０１４９】
式(XVI)の化合物は、式(XV)の保護された化合物を式(VI)の化合物と反応させることにより製造する。一般に、式(XV)の保護された化合物と式(VI)の化合物との反応は、ミツノブ条件下で実施する。式(VI)の化合物は、上述の方法により製造することができる。
【０１５０】
式(XV)の保護された化合物は、従来の保護基を導入するための標準的な技術を用いて製造することができる。好適な保護基としては、限定されるものではないが、tert-ブチルオキシカルボニルが挙げられる。式(XV)の化合物は市販されているが、当技術分野において標準的な技術を用いて製造してもよい。
【０１５１】
有機化合物を誘導体化するための他の一般変換技術は、当技術分野では公知である。このような技術は、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換することを目的として、式(I)の化合物に用いることができ、それ自体が本発明により意図されている。
【０１５２】
以下の実施例は例示を目的とするものでしかなく、本発明の範囲を何ら限定するものではなく、本発明は特許請求の範囲によって定義される。
【０１５３】
実施例では、以下の用語は指定された意味を有する：「h」とは、時間を意味し；「N」とは、規定を意味し；「M」とは、モルを意味し；「μM」とは、マイクロモルを意味し；「mM」とは、ミリモルを意味し；「μmol」とは、マイクロモルを意味し；「mmol」とは、ミリモルを意味し；「g」とは、グラムを意味し；「mg」とは、ミリグラムを意味し；「μL」とは、マイクロリットルを意味し；そして、「mL」とは、ミリリットルを意味する。
【実施例】
【０１５４】
イソキサゾールの一般合成
a)  2,6-ジクロロベンズアルデヒドオキシム
水(100mL)中、塩酸ヒドロキシルアミン(11g, 0.16mol)および水酸化ナトリウム(6.3g, 0.16mol)の溶液に、エタノール(200mL)中、2,6-ジクロロベンズアルデヒド(25g, 0.14mol)の溶液を加えた。得られた混合物を90℃で24時間攪拌した。真空で下で30mLまで容量を減じたところ、沈殿が生じた。次に、このフラスコを室温 まで冷却し、濾過により集め、水(2x100mL)で洗浄した。収量=2,6-ジクロロベンズアルデヒドオキシム25.9g(96%)。
【０１５５】
b)  3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-カルボン酸メチル
N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中、2,6-ジクロロベンズアルデヒドオキシム(19.8g, 0.104mol)の溶液を周囲温度の水浴中に置き、N-クロロスクシンイミド(13.9g, 0.104mol)で処理した。溶解後、暗黄色に変色するとともに発熱が見られた。この反応物をさらに1時間攪拌した後、内容物を水(200mL)に注ぎ、生成物をジエチルエーテル(300mL)で抽出した。エーテル層を水(3x100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、真空下で溶媒を除去して黄色油状物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。別途、0℃のテトラヒドロフラン(25mL)中、イソブチリル酢酸メチル(18g, 0.125mol)の溶液をナトリウムメトキシド溶液(250mL, メタノール中0.5M)で処理した。次に、テトラヒドロフラン(80mL)中、上記粗2,6-ジクロロ-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの溶液を滴下した。周囲温度で16時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣を水(250mL)でトリチュレートし、生じた固体を濾過し、水で洗浄した。収量=3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-カルボン酸メチル22.7g(69%)。
【０１５６】
c)  [3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール
テトラヒドロフラン(60mL)中、3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-カルボメトキシ-5-イソプロピル-イソキサゾール(8.4g, 27mmol)の溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却しつつ、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(38mL, トルエン中1.5M)を滴下した。 この反応物を数時間かけて周囲温度までゆっくり温め、室温で16時間攪拌した。このフラスコを再び0℃に冷却し、メタノール(2mL)を10分かけて注意深く加えた。水(20mL)を滴下したところ、ゼラチン状の混合物となった。水酸化ナトリウム(30mL, 2N)を加え、この材料をセライトプラグで濾過した。固体がほぼ乾燥したところで、酢酸エチル(4x50mL)で抽出し、濾液を合わせた。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色結晶固体とした。収量=[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール7.1g(93%)。
【０１５７】
d)  4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール
ジクロロメタン(50mL)中、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール (15.2g, 53.1mmol)の溶液を塩化チオニル(40.0mL, 54.8mmol)で処理した。激しい発泡がおさまったところで、この反応物を1時間攪拌した。真空下で溶媒と余分な試薬を除去した。収量=4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール15.96g(99%)。
【０１５８】
実施例1:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸
【化２８】
2006515838.tif 000030
【０１５９】
a)  4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル
テトラヒドロフラン(30mL)中、4-アミノ-3-メチルフェノール(3.0g, 24mmol)の溶液を周囲温度で24時間、二炭酸ジ-tert-ブチル(5.32g, 24mmol)とともに攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルと硫酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。収量=4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル5.4g(99%)。
【０１６０】
b)  4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル
0℃のジクロロメタン(40mL)中、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル(3.0g, 13.4mmol)、トリフェニルホスフィン(3.53g, 13.4mmol)、および[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール(3.85g, 13.4mmol)の溶液をジクロロメタン(10mL)中、二カルボン酸ジイソプロピルアジド(2.65mL, 13.4mmol)の溶液で滴下処理した。この反応物を0℃で30分間攪拌した後、1時間、周囲温度まで温め、その後、真空下で溶媒を除去した。得られた油状物を20%酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル4.34g(66%)。
【０１６１】
c)  4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル-(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
0℃のジメトキシエタン(5mL)中、4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル(1.23g, 2.5mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン中1.0モル濃度の溶液としてのリチウム(ビス)トリメチルシリルアミド(2.6mL, 2.6mmol)で処理した。2分後、ヨードメタン(0.5mL, 8.1mmol)を加え、この反応物を1時間攪拌した。次に、この反応物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル-(メチル)カルバミン酸tert-ブチル26g(100%)。
【０１６２】
d)  N-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-N-メチルアミン
ジクロロメタン(15mL)中、4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g, 2.37mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(1mL, 13mmol)で処理し、周囲温度で18時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とで分液した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。収量= N-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-N-メチルアミン0.96g(100%)。
【０１６３】
e)  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
ジメチルホルムアミド(4mL)中、N-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-N-メチルアミン(0.45g, 1.1mmol)の溶液を炭酸カリウム(0.15g, 1.1mmol)、次いで3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.25g, 1.1mmol)で処理した。周囲温度で24時間攪拌した後、この反応物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを20%酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)-アミノ]メチル}安息香酸メチル0.43g(70%)。
【０１６４】
f)  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸
テトラヒドロフラン(4mL)中、3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(0.42g, 0.76mmol)の溶液を周囲温度で24時間、水酸化リチウム水溶液(2.3mL, 0.4M)とともに激しく攪拌した。この反応物を濃縮し、水性残渣を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを10%メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸0.12g(30%)。
【０１６５】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.02 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (m 3H), 7.31 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 539 (MH+)。
【０１６６】
実施例2:  4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸メチル
【化２９】
2006515838.tif 000031
【０１６７】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１６８】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.97 (d, 2H, J=7.99), 7.40 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.67), 6.62 (d, 1H, J=3.06), 6.56 (dd, 1H, J=8.84), 4.66 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (d, 6H, J=6.93); MS (ESP+) m/e 553 (M)。
【０１６９】
実施例3:  3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]メチル}安息香酸
【化３０】
2006515838.tif 000032
【０１７０】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１７１】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.04 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 1.37 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 545 (MH+)。
【０１７２】
実施例4:  5-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]-2-フロ酸
【化３１】
2006515838.tif 000033
【０１７３】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１７４】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1H) 7.17 (d, 1H, J=3.43), 6.88 (d, 1H, J=8.56), 6.60 (d, 1H, J=2.90), 6.54 (dd, 1H, J=8.55), 6.24 (d, 1H, J=3.37), 4.66 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (d, 6H, J=7.09); MS (ESP+) m/e 529 (M)。
【０１７５】
実施例5:  4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸
【化３２】
2006515838.tif 000034
【０１７６】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１７７】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.04 (d, 2H, J=8.48), 7.45 (d, 2H, J=8.25), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=8.60), 6.62 (d, 1H, J=2.75), 6.57 (dd, 1H, J=8.71), 4.67 (s, 2H),  4.01 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (d, 6H, J=6.99); MS (ESP+) m/e 539 (M)。
【０１７８】
実施例6:  2-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]-3-フロ酸メチル
【化３３】
2006515838.tif 000035
【０１７９】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１８０】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=8.65), 6.63 (d, 1H, J=1.91), 6.59 (d, 1H, J=2.87), 6.52 (dd, 1H, J=8.74), 4.65 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (d, 6H, J=6.91); MS (ESP+) m/e 543 (M)。
【０１８１】
実施例7:  N-(2,1,3-ベンゾキサジアゾール-5-イルメチル)-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-N,2-ジメチルアニリン
【化３４】
2006515838.tif 000036
【０１８２】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１８３】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.75 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H, J=9.29), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.63), 6.60 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (d, 6H, J=7.05); MS (ESP+) m/e 522 (M-CH3)。
【０１８４】
実施例8:  N-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-N-メチル-N-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]アミン
【化３５】
2006515838.tif 000037
【０１８５】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１８６】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.62 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.31), 7.48 (d, 2H, J=8.48), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.64), 6.63 (d, 1H, J=2.93), 6.58 (dd, 1H, J=8.80), 4.67 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) 1.40 (d, 6H, J=7.05); MS (ESP+) m/e 579 (M)。
【０１８７】
実施例9:  4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]ベンゾニトリル
【化３６】
2006515838.tif 000038
【０１８８】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１８９】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.59 (d, 2H, J=8.12), 7.45 (d, 2H, J=8.13), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.62), 6.62 (d, 1H, J=3.04), 6.57 (dd, 1H, J=8.78), 4.66 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (d, 6H, J=7.06)。
【０１９０】
実施例10:  2-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]-3-フロ酸
【化３７】
2006515838.tif 000039
【０１９１】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１９２】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.59), 6.72 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.38 (d, 6H, J=7.07); MS (ESP+) m/e 529 (M)。
【０１９３】
実施例11:  {3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]フェニル}メタノール
【化３８】
2006515838.tif 000040
【０１９４】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１９５】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.69), 6.60 (m, 2H), 4.67 (s, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (d, 6H, J=6.93); MS (ESP+) m/e 525 (M)。
【０１９６】
実施例12:  {4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]フェニル}メタノール
【化３９】
2006515838.tif 000041
【０１９７】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０１９８】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 6.94 (d, 1H, J= 8.63), 6.60 (m, 2H), 4.67 (s, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (d, 6H, J=7.09); MS (ESP+) m/e 525 (M)。
【０１９９】
実施例13:  3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-エチル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸
【化４０】
2006515838.tif 000042
【０２００】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２０１】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.75), 7.63 (d, 1H, J=7.65), 7.42 (t, 1H, J=7.76), 7.27 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (m, 3H); MS (ESP+) m/e 539 (M)。
【０２０２】
実施例14:  3-{[(4-{[5-イソプロピル-3-(2,4,6-トリクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]メチル}安息香酸
【化４１】
2006515838.tif 000043
【０２０３】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２０４】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.08 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (d, 6H); MS (AP-) m/e 572 (M-)。
【０２０５】
実施例15:  3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸
【化４２】
2006515838.tif 000044
【０２０６】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２０７】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.83), 7.64 (s, 1H), 7.43 (t, 1H, J=7.55), 7.28 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (d, 6H, J=6.91); MS (ESP+) m/e 553 (M)。
【０２０８】
実施例16:  3-{[(4-{[3-(2-クロロベンジル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)-アミノ]メチル}安息香酸
【化４３】
2006515838.tif 000045
【０２０９】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２１０】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (d, 6H); MS (AP+) m/e 520 (M+H+)。
【０２１１】
実施例17:  3-[(4-{[5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロベンジル)-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸
【化４４】
2006515838.tif 000046
【０２１２】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２１３】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.57), 7.64 (d, 1H, J=7.59), 7.43 (t, 1H, J=7.58), 7.27 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.06 (m, 4H); MS (ESP+) m/e 553 (M)。
【０２１４】
実施例18:  5-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}-2-フロ酸
【化４５】
2006515838.tif 000047
【０２１５】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２１６】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.58 (dd, 1H, J=8.10), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=3.46), 6.91 (d, 1H, J=8.49), 6.61 (d, 1H, J=3.02), 6.56 (dd, 1H, J=8.64), 6.29 (d, 1H, J=3.31), 4.73 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.38 (d, 6H, J=7.05); MS (ESP+) m/e 545 (M)。
【０２１７】
実施例19:  4-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}安息香酸
【化４６】
2006515838.tif 000048
【０２１８】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２１９】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.04 (d, 2H, J=8.26),  7.57 (dd, 1H, J=7.84), 7.48 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J=8.68), 6.63 (d, 1H, J=2.83), 6.58 (dd, 1H, J=8.48), 4.73 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (d, 6H, J=7.14); MS (ESP+) m/e 555 (M)。
【０２２０】
実施例20:  3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}安息香酸
【化４７】
2006515838.tif 000049
【０２２１】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２２２】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (s, 1H), 7.99(d, 1H, J=7.82), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J=8.53), 6.63 (d, 1H, J=2.78), 6.59 (dd, 1H, J=8.34), 4.74 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (d, 6H, J=6.82); MS (ESP+) m/e 555 (M)。
【０２２３】
実施例21:  5-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}-2-フロ酸メチル
【化４８】
2006515838.tif 000050
【０２２４】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２２５】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.57 (dd, 1H, J=8.05), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=3.30), 6.91 (d, 1H, J=8.71), 6.61 (d, 1H, J=2.90), 6.56 (dd, 1H, J=8.71), 6.23 (d, 1H, J=3.57), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (d, 6H, J=6.89); MS (ESP+) m/e 559 (M)。
【０２２６】
実施例22:  4-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}安息香酸メチル
【化４９】
2006515838.tif 000051
【０２２７】
標題化合物は実施例１に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２２８】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.98 (d, 2H, J=8.14), 7.58 (dd, 1H, 8.14), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 6.95 (d, 1H, J=8.54), 6.63 (d, 1H, J=3.05), 6.57 (dd, 1H, J=8.76), 4.73 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, 6H, J=6.97); MS (ESP+) m/e 591 (M+Na)。
【０２２９】
実施例23:  4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]カルボニル}安息香酸
【化５０】
2006515838.tif 000052
【０２３０】
a)  2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}アニリン
ジクロロメタン(20mL)中、4-アミノ-3-クロロフェノール(1.14g, 7.9mmol)、トリフェニルホスフィン(2.08g, 7.9mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール(2.27g, 7.9mmol)の混合物を二カルボン酸ジイソプロピルアジド(1.57mL, 7.9mmol)で滴下処理した。周囲温度で16時間攪拌した後、この物質をジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}アニリン1.73g(53%)。
【０２３１】
b)  4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル
ジクロロメタン(1mL)中、2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}アニリン(85mg, 206μmol)、モノメチルテトラフタレート(37.2mg, 206μmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.6mg, 41μmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(39.6mg, 206μmol)の混合物を周囲温度で24時間攪拌した。この反応物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを30%酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]カルボニル}-安息香酸メチル65mg(55%)。
【０２３２】
c)  4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]カルボニル}安息香酸
テトラヒドロフラン(150μL)中、4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル(10mg, 17μmol)の溶液を周囲温度で24時間、水酸化リチウム水溶液(104μL, 0.5M)とともに激しく攪拌した。この反応物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。収量=4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]カルボニル}安息香酸9.5mg(97%)。
【０２３３】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.29 (d, 1H, J=9.05), 8.23 (m, 3H), 7.97 (d, 2H, J=8.33), 7.40 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H, J=6.49), 6.83 (d, 1H, J=2.74), 6.75 (dd, 1H, J=6.49), 4.72 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.42 (d, 6H, J=7.09); MS (ESP-) m/e 560 (M)。
【０２３４】
実施例24:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}アニリノ)カルボニル]安息香酸メチル
【化５１】
2006515838.tif 000053
【０２３５】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２３６】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.52 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=9.05), 8.23 (d, 1H, J=7.62), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=7.78), 7.59 (t, 1H, J=7.78), 7.41 (d, 2H, J=8.10), 7.32 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J=2.87), 6.74 (dd, 1H, J=6.24), 4.72 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 1.42 (d, 6H, J=6.93); MS (ESP+) m/e 573 (MH-)。
【０２３７】
実施例25:  4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}アニリノ)カルボニル]安息香酸メチル
【化５２】
2006515838.tif 000054
【０２３８】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２３９】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.30 (d, 1H, J=9.21), 8.19 (s, 1H), 8.16(d, 2H, J=8.72), 7.94 (d, 2H, J=8.61), 7.42 (d, 1H, J=1.49), 7.40 (d, 1H, J=0.72), 7.33 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J=2.78), 6.75 (dd, 1H, J=6.31), 4.72 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J=7.11); MS (ESP+) m/e 575 (MH+)。
【０２４０】
実施例26:  3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-メチルアニリノ)カルボニル]安息香酸
【化５３】
2006515838.tif 000055
【０２４１】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２４２】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.50 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=7.84), 8.11 (d, 1H, J=7.36), 7.70(s, 1H), 7.56 (t, 1H, J=7.98), 7.47(d, 1H, J=8.94), 7.34 (m, 3H), 6.64 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.41 (d, 6H, J=7.03); MS (ESP-) m/e 539 (M)。
【０２４３】
実施例27:  4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-メチルアニリノ)カルボニル]安息香酸
【化５４】
2006515838.tif 000056
【０２４４】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２４５】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.21 (d, 2H, J=8.16), 7.96 (d, 2H, J=8.16), 7.58(d, 1H, J=8.78),  7.55 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J=7.83), 7.31 (m, 1H), 6.67 (d, 2H, J=7.26), 4.71 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.42 (d, 6H, J=7.02); MS (ESP+) m/e 539 (M)。
【０２４６】
実施例28:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}アニリノ)カルボニル]安息香酸
【化５５】
2006515838.tif 000057
【０２４７】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２４８】
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.59 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=8.02), 8.15 (d, 1H, J=8.02), 7.62 (t, 1H, J=7.74), 7.48 (m, 4H), 6.91 (d, 1H, J=2.84), 6.78 (dd, 1H, J=5.92), 4.85 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 1.41 (d, 6H, J=7.04); MS (ESP-) m/e 560 (M)。
【０２４９】
実施例29:  3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)カルボニル]安息香酸
【化５６】
2006515838.tif 000058
【０２５０】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２５１】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.99 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=7.65), 7.36 (m, 3H), 7.29 (m, 1H),  7.18 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.19), 6.43 (d, 2H, J=8.36), 4.63 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (d, 6H, J=7.07); MS (ESP+) m/e 553 (M)。
【０２５２】
実施例30:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}メチルアニリノ)カルボニル]安息香酸
【化５７】
2006515838.tif 000059
【０２５３】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２５４】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=8.03), 7.53 (d, 1H, J=8.03), 7.38 (d, 1H, J=2.07), 7.36 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J=8.83), 6.68 (d, 1H, J=2.77), 6.51 (dd, 1H, J=8.89), 4.85 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.36 (d, 6H, J=6.97); MS (ESP+) m/e 575 (MH+)。
【０２５５】
実施例31:  4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}メチルアニリノ)カルボニル]安息香酸
【化５８】
2006515838.tif 000060
【０２５６】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２５７】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.87 (d, 2H, J=8.61), 7.37 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.75), 6.70 (d, 1H, J=2.81), 6.49 (dd, 1H, J=8.90), 4.64 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J= 6.97); MS (ESP+) m/e 575 (MH+)。
【０２５８】
実施例32:  3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]カルボニル}安息香酸
【化５９】
2006515838.tif 000061
【０２５９】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２６０】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=7.84), 7.49 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J=9.39), 6.46 (m, 2H),  4.69 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.33 (d, 6H, J=6.95); MS (ESP+) m/e 569 (M)。
【０２６１】
実施例33:  3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-メチルアニリノ]カルボニル}安息香酸
【化６０】
2006515838.tif 000062
【０２６２】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２６３】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=7.11), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (m, 6H), 6.59 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.37 (d, 6H, J=7.03); MS (ESP+) m/e 555 (M)。
【０２６４】
実施例34:  3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)メチルアニリノ]カルボニル}安息香酸
【化６１】
2006515838.tif 000063
【０２６５】
標題化合物は実施例23に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２６６】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.06 (s, 1H), 7.93(d, 1H, J=7.55), 7.48 (m, 3H,), 7.30 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J=8.80), 6.67 (d, 1H, J=2.79), 6.49 (dd, 1H, J=8.80), 4.69 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 1.33 (d, 6H, J=6.99); MS (ESP+) m/e 589 (M)。
【０２６７】
実施例35:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化６２】
2006515838.tif 000064
【０２６８】
a)  4-(クロロスルホニル)安息香酸メチル
濃塩酸(15mL)中、4-アミノ安息香酸メチル(1.0g, 6.6mmol)の混合物を0℃で維持し、攪拌しながら水(4mL)中、亜硝酸ナトリウム(1.12g, 13.2mmol)の溶液を滴下した。この反応物を0℃で30分維持した。分液フラスコ中で塩化銅(I)(89mg, 0.66mmol)と室温以下まで冷却した氷酢酸(9.9mL)との混合物を数分間、二酸化硫黄ガスで飽和させた。次に、粗ジアゾニウム塩を含有する混合物をもう1つのフラスコに、発熱に注意しながら少量ずつ加えた。この混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、砕いた氷上に注いだ。生じた固体を濾過した。水性濾液を酢酸エチルで抽出することでさらなる生成物を回収した。4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルの合計収量は0.65g(42%)である。
【０２６９】
b)  3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-[(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)メチル]-イソキサゾール
0℃のジメチルホルムアミド(6mL)中、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール(500mg, 1.79mmol)の溶液を水素化ナトリウム(油中60%分散物, 72mg, 1.8mmol)で処理し、15分間維持した後、5-フルオロ-2-ニトロトルエン(182μL, 1.5mmol)を加えた。次に、この反応物を周囲温度で16時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル(50mL)と水(50mL)とで分液することにより生成物を抽出した。水相をジエチルエーテル(3x50mL)で抽出した後、有機相を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗油状物を得た。この生成物を20%酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量=3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-[(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)メチル]-イソキサゾール379mg(60%)。
【０２７０】
c)  4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルアミン
エタノール(3mL)中、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-[(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)メチル]イソキサゾール(0.36g, 0.86mmol)の溶液を塩化スズ(II)(0.71g, 3.2mmol) で処理し、一晩還流させた。水(15mL)を加え、固体炭酸ナトリウムでpHを10〜11に調整した。次に、生成物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルアミン0.24g(72%)。
【０２７１】
d)  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルアミン(85mg, 217μmol)、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチル(51mg, 217μmol)、ピリジン(52μL, 651μmol)、およびジオキサン(1.1mL)ｂの混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を濃縮し、得られた残渣を50%酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル119mg(93%)。
【０２７２】
e)   3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
ジメチルホルムアミド(560μL)中、3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル(32mg, 56μmol)の溶液を密閉バイアル中、80℃で炭酸セシウム(91mg, 280μmol)およびヨウ化メチル(17.3μL, 280μmol)とともに攪拌した。水(2mL)を加え、生成物を50%酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。収量=3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル31mg(94%)。
【０２７３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.40-8.36 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 605 (MH+)。
【０２７４】
実施例36:  3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化６３】
2006515838.tif 000065
【０２７５】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２７６】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.39-8.36 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 1.39 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 611 (MH+)。
【０２７７】
実施例37:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化６４】
2006515838.tif 000066
【０２７８】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２７９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.42-8.40 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 591 (MH+)。
【０２８０】
実施例38:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]-スルホニル}安息香酸メチル
【化６５】
2006515838.tif 000067
【０２８１】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２８２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.44-8.39 (m, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H), 1.38 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 576 (MH+)。
【０２８３】
実施例39:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸
【化６６】
2006515838.tif 000068
【０２８４】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２８５】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.51 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.53-6.42 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.38 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 576 (MH+)。
【０２８６】
実施例40:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]-スルホニル}安息香酸
【化６７】
2006515838.tif 000069
【０２８７】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２８８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.55-8.43 (m, 1H), 8.17-8.05 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.65-6.53 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 1.35 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 562 (MH+)。
【０２８９】
実施例41:  3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化６８】
2006515838.tif 000070
【０２９０】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２９１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.43 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.42 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 625 (MH+)。
【０２９２】
実施例42:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化６９】
2006515838.tif 000071
【０２９３】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２９４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.29-8.22 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.71-6.64 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.41 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 590 (MH+)。
【０２９５】
実施例43:  3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化７０】
2006515838.tif 000072
【０２９６】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０２９７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.45-8.39 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.47 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 1.42 (d, 6H), 1.07 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 639 (MH+)。
【０２９８】
実施例44:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェニル)(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化７１】
2006515838.tif 000073
【０２９９】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３００】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.39-8.35 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.37-3.20 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.42 (d, 6H), 1.02 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 619 (MH+)。
【０３０１】
実施例45:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(エチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化７２】
2006515838.tif 000074
【０３０２】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３０３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.33-8.30 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 1.41 (d, 6H), 1.05 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 605 (MH+)。
【０３０４】
実施例46:  3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化７３】
2006515838.tif 000075
【０３０５】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３０６】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.35 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (t, 2H), 7.48 t, 1H), 7.42 (d , 2H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.42 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 595 (MH+)。
【０３０７】
実施例47:  3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化７４】
2006515838.tif 000076
【０３０８】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３０９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.51-8.49 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.42 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 611 (MH+)。
【０３１０】
実施例48:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化７５】
2006515838.tif 000077
【０３１１】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３１２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.48-8.45 (m, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.47-6.39 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 590 (MH+)。
【０３１３】
実施例49:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(メチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸
【化７６】
2006515838.tif 000078
【０３１４】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３１５】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.35-8.28 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 576 (MH+)。
【０３１６】
実施例50:  3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化７７】
2006515838.tif 000079
【０３１７】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３１８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.52-8.46 (m, 1H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.72-3.48 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 1.42 (d, 6H), 1.08 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 625 (MH+)。
【０３１９】
実施例51:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化７８】
2006515838.tif 000080
【０３２０】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３２１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.45-8.43 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 6.41-6.36 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.42 (d, 6H), 1.03 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 605 (MH+)。
【０３２２】
実施例52:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(エチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸
【化７９】
2006515838.tif 000081
【０３２３】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３２４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.40-8.37 (m, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.57 (q, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 1.41 (d, 6H), 1.06 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 589 (M+)。
【０３２５】
実施例53:  4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化８０】
2006515838.tif 000082
【０３２６】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３２７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.04 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 611 (MH+)。
【０３２８】
実施例54:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化８１】
2006515838.tif 000083
【０３２９】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３３０】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.07 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.53-6.46 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 591 (MH+)。
【０３３１】
実施例55:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化８２】
2006515838.tif 000084
【０３３２】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３３３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.05 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 1H), 1.38 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 576 (MH+)。
【０３３４】
実施例56:  4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸
【化８３】
2006515838.tif 000085
【０３３５】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３３６】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.72-6.59 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.34-3.22 (m, 1H), 1.39 (d, 6H); MS (AP+) m/e 597 (MH+)。
【０３３７】
実施例57:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸
【化８４】
2006515838.tif 000086
【０３３８】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３３９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.54-6.45 (m, 2H), 6.28-6.18 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.38 (d, 6H); MS (ESP-) m/e 575 (M-)。
【０３４０】
実施例58:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]-スルホニル}安息香酸
【化８５】
2006515838.tif 000087
【０３４１】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３４２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.12-7.99 (m, 2H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.66-6.56 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 1.37 (d, 6H); MS (ESP-) m/e 561 (M-)。
【０３４３】
実施例59:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化８６】
2006515838.tif 000088
【０３４４】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３４５】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.15 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 627 (M+Na+)。
【０３４６】
実施例60:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化８７】
2006515838.tif 000089
【０３４７】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３４８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.41 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 613 (M+Na+)。
【０３４９】
実施例61:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化８８】
2006515838.tif 000090
【０３５０】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３５１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.36-3.25 (m, 1H), 1.41 (d, 6H), 1.04 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 627 (M+Na+)。
【０３５２】
実施例62:  4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化８９】
2006515838.tif 000091
【０３５３】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３５４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.21 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.42 (d, 6H); MS (AP+) m/e 611 (MH+)。
【０３５５】
実施例63:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化９０】
2006515838.tif 000092
【０３５６】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３５７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.23 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 589 (M+)。
【０３５８】
実施例64:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(メチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸
【化９１】
2006515838.tif 000093
【０３５９】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３６０】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.42 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 575 (M+)。
【０３６１】
実施例65:  4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化９２】
2006515838.tif 000094
【０３６２】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３６３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.18 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.75-3.48 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 1.43 (d, 6H), 1.08 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 625 (MH+)。
【０３６４】
実施例66:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化９３】
2006515838.tif 000095
【０３６５】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３６６】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.20 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (d, 6H), 1.03 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 605 (MH+)。
【０３６７】
実施例67:  4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(エチル)アミノ]-スルホニル}安息香酸
【化９４】
2006515838.tif 000096
【０３６８】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３６９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.17 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.56 (q, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 1.42 (d, 6H), 1.06 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 589 (M+)。
【０３７０】
実施例68:  3-({[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸
【化９５】
2006515838.tif 000097
【０３７１】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３７２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.49-8.42 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.83-6.73 (m, 1H), 6.68-6.55 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.31-3.19 (m, 1H), 1.36 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 611 (MH+)。
【０３７３】
実施例69:  3-({[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸
【化９６】
2006515838.tif 000098
【０３７４】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３７５】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.56-8.47 (m, 1H), 8.27-8.18 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.53-6.41 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.36 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 591 (MH+)。
【０３７６】
実施例70:  3-{[[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-イソキサゾール-4-イル}メトキシ)フェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化９７】
2006515838.tif 000099
【０３７７】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３７８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.46-8.41 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 639 (M+)。
【０３７９】
実施例71:  3-{[[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
【化９８】
2006515838.tif 000100
【０３８０】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３８１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.41-8.38 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.47-6.39 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 619 (M+)。
【０３８２】
実施例72:  3-{[[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-フェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化９９】
2006515838.tif 000101
【０３８３】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３８４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.50 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.39 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 625 (M+)。
【０３８５】
実施例73:  3-{[[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-フェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸
【化１００】
2006515838.tif 000102
【０３８６】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３８７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.46 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.45-6.42 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.38 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 605 (M+H+)。
【０３８８】
実施例74:  3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-エチルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸
【化１０１】
2006515838.tif 000103
【０３８９】
標題化合物は実施例35に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３９０】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.48-8.45 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (t, 3H); MS (ESP+) m/e 589 (M+)。
【０３９１】
実施例75:  4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)オキシ]安息香酸メチル
【化１０２】
2006515838.tif 000104
【０３９２】
a)  2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド
アセトン(20mL)中、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール(1g, 3.28mmol)、2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(498mg, 3.18mmol)、炭酸カリウム(431mg, 3.12mmol)、ヨウ化ナトリウム(98mg, 0.66mmol)の混合物を5時間還流させた。この反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを20%酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンズアルデヒド0.98g(71%)。
【０３９３】
b)  (2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)メタノール
メタノール(1.2mL)中、2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド(50mg, 120μmol)の溶液を水素化ホウ素ナトリウム(4.5mg, 119μmol)で処理し、周囲温度で1時間攪拌した。この反応物をシリカプラグで濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を濃縮したところ、残渣が残った。収量=(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-メタノール50mg(98%)。
【０３９４】
c)  4-{[3-クロロ-4-(クロロメチル)フェノキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール
ジクロロメタン(0.35mL)中、(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)メタノール(50mg, 120μmol)の 溶液に、塩化チオニル(10μL, 140μmol)を加え、混合物を2.5時間攪拌した。真空下で溶媒を除去したところ、残渣が残った。収量=4-{[3-クロロ-4-(クロロメチル)フェノキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール53mg(100%)。
【０３９５】
d)  4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)オキシ]安息香酸メチル
ジメチルホルムアミド(0.6mL)中、4-{[3-クロロ-4-(クロロメチル)フェノキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール(50mg, 112μmol)、炭酸カリウム(16.9mg, 122μmol)、ヨウ化ナトリウム(18.3mg, 110μmol)、および-ヒドロキシ安息香酸メチル(16.7mg, 110μmol)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、33%酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)オキシ]-安息香酸メチル41mg(65%)。
【０３９６】
実施例76:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)-オキシ]安息香酸メチル
【化１０３】
2006515838.tif 000105
【０３９７】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０３９８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.66-7.62 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 1H), 1.42 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 584 (M+Na+)。
【０３９９】
実施例77:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)オキシ]-安息香酸
【化１０４】
2006515838.tif 000106
【０４００】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４０１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74-7.68 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 1.42 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 548 (M+H+)。
【０４０２】
実施例78:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)チオ]-安息香酸
【化１０５】
2006515838.tif 000107
【０４０３】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４０４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.08-8.05 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 564 (M+H+)。
【０４０５】
実施例79:  3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルベンジル)オキシ]-安息香酸
【化１０６】
2006515838.tif 000108
【０４０６】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４０７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.72-7.68 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 526 (M+)。
【０４０８】
実施例80:  3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルベンジル)チオ]-安息香酸
【化１０７】
2006515838.tif 000109
【０４０９】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４１０】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.04 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 542 (M+)。
【０４１１】
実施例81:  4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)オキシ]安息香酸
【化１０８】
2006515838.tif 000110
【０４１２】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４１３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.05 (d, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 1.42 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 546 (M+)。
【０４１４】
実施例82:  4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)チオ]-安息香酸
【化１０９】
2006515838.tif 000111
【０４１５】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４１６】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.96 (d, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 1.41 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 562 (M+)。
【０４１７】
実施例83:  3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)ベンジル]オキシ}安息香酸メチル
【化１１０】
2006515838.tif 000112
【０４１８】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４１９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.67-7.63 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.35-3.23 (m, 1H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 576 (M+H+)。
【０４２０】
実施例84:  3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルベンジル]オキシ}安息香酸メチル
【化１１１】
2006515838.tif 000113
【０４２１】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４２２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.66-7.62 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 556 (M+H+)。
【０４２３】
実施例85:  3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-ベンジル]オキシ}安息香酸
【化１１２】
2006515838.tif 000114
【０４２４】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４２５】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.75-7.69 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 1.41 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 562 (M+H+)。
【０４２６】
実施例86:  3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-ベンジル]オキシ}安息香酸
【化１１３】
2006515838.tif 000115
【０４２７】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４２８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74-7.70 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.65-6.62 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 542 (M+H+)。
【０４２９】
実施例87:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-エチルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)オキシ]安息香酸
【化１１４】
2006515838.tif 000116
【０４３０】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４３１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.76-7.71 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.28 (t, 3H); MS (AP+) m/e 548 (M+H+)。
【０４３２】
実施例88:  3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロ-メトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)ベンジル]チオ}安息香酸メチル
【化１１５】
2006515838.tif 000117
【０４３３】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４３４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.01-7.99 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 1H), 1.39 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 593 (M+H+)。
【０４３５】
実施例89:  3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルベンジル]チオ}安息香酸メチル
【化１１６】
2006515838.tif 000118
【０４３６】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４３７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.00-7.98 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 572 (M+H+)。
【０４３８】
実施例90:  3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-ベンジル]チオ}安息香酸
【化１１７】
2006515838.tif 000119
【０４３９】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４４０】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.06 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.33-3.22 (m, 1H), 1.39 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 579 (M+H+)。
【０４４１】
実施例91:  3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-ベンジル]チオ}安息香酸
【化１１８】
2006515838.tif 000120
【０４４２】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４４３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.06 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 558 (M+H+)。
【０４４４】
実施例92:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)(メチル)アミノ]安息香酸メチル
【化１１９】
2006515838.tif 000121
【０４４５】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４４６】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.40 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.42 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 595 (M+Na+)。
【０４４７】
実施例93:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)(メチル)アミノ]安息香酸
【化１２０】
2006515838.tif 000122
【０４４８】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４４９】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.41 (m, 4H), 7.28(m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.41 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 559 (MH+)。
【０４５０】
実施例94:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)アミノ]安息香酸
【化１２１】
2006515838.tif 000123
【０４５１】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４５２】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.16-7.49 (m, 7H), 6.80 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.41 (d, 6H)); MS (ESP+) m/e 567 (M+Na+)。
【０４５３】
実施例95:  3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)ベンジル]アミノ}安息香酸エチル
【化１２２】
2006515838.tif 000124
【０４５４】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４５５】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.56 (d, 1H, J=7.64), 7.51 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=2.57), 6.76 (d, 1H, J=7.95), 6.63 (dd, 1H, J=8.56), 4.75 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J=7.08), 3.28 (m, 1H), 1.39 (d, 6H, J=7.09), 1.36 (t, 3H, J=7.19); MS (ESP+) m/e 589 (M)。
【０４５６】
実施例96:  3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)ベンジル]アミノ}安息香酸
【化１２３】
2006515838.tif 000125
【０４５７】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４５８】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.55 (d, 1H, J=7.46), 7.50 (t, 1H, J=7.76), 7.42 (d, 1H, J=7.61), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J= 2.53), 6.76 (d, 1H, J=8.51), 6.62 (dd, 1H, J=8.65), 4.75 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J=6.95); MS (ESP+) m/e 561 (M)。
【０４５９】
実施例97:  3-[[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)ベンジル](メチル)アミノ]安息香酸
【化１２４】
2006515838.tif 000126
【０４６０】
標題化合物は実施例75に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４６１】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.56 (d, 1H, J=7.68), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J=8.64), 6.83 (d, 1H, J=2.62), 6.59 (dd, 1H, J=8.64), 4.74 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.39 (d, 6H, J=7.02); MS (ESP+) m/e 575 (M)。
【０４６２】
実施例98:  4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル
【化１２５】
2006515838.tif 000127
【０４６３】
a)  1-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)エタノン
アセトン(2.2mL)中、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール(104mg, 340μmol)、2-メチル-4-ヒドロキシアセトフェノン(50mg, 330μmol)、炭酸カリウム(45mg, 320μmol)、ヨウ化ナトリウム(9.9mg, 66μmol)の混合物を5時間還流させた。この反応物をシリカゲルプラグで濾過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮して残渣を得た。収量=1-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)エタノン138mg(100%)。
【０４６４】
b)  4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル酢酸塩
ジクロロメタン(1.7mL)中、1-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)エタノン(138mg, 330μmol)、3-クロロペルオキシ安息香酸(100mg, 580μmol)、4-トルイルスルホン酸(6.6mg, 35μmol)の混合物を3時間還流させた。周囲温度まで冷却した後、この反応物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、ヨウ化カリウム水溶液、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2x5mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とした。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル酢酸塩142mg(99%)。
【０４６５】
c)  4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノール
メタノール(2.9mL)中、4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル酢酸塩(140mg, 320μmol)の溶液をメタノール(640μL, 320μmol)中、ナトリウムメトキシドの0.5M溶液で処理し、1.5時間攪拌した。この反応物を1N塩酸(320μL, 320μmol)で中和し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン(6mL)に溶解し、水(2x6mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とした。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノール122mg(97%)。
【０４６６】
d)  4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル
アセトン(1mL)中、4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノール(40mg, 102μmol)、4-ブロモメチル安息香酸メチル(24.6mg, 105μmol)、炭酸カリウム(42.3mg, 306μmol)の混合物を50℃で一晩加熱した。この混合物をシリカゲルプラグで濾過し、アセトンですすぎ、濾液を濃縮したところ残渣が残り、これを33%酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル37mg(67%)。
【０４６７】
実施例99:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェノキシ)メチル]安息香酸メチル
【化１２６】
2006515838.tif 000128
【０４６８】
標題化合物は実施例98に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４６９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.08 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.59-6.55 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 562 (M+H+)。
【０４７０】
実施例100:  3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェノキシ)メチル]安息香酸メチル
【化１２７】
2006515838.tif 000129
【０４７１】
標題化合物は実施例98に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４７２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.08 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 540 (M+)。
【０４７３】
実施例101:  3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェノキシ)-メチル]安息香酸
【化１２８】
2006515838.tif 000130
【０４７４】
標題化合物は実施例98に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４７５】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.16 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 548 (M+H+)。
【０４７６】
実施例102:  3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)-メチル]安息香酸
【化１２９】
2006515838.tif 000131
【０４７７】
標題化合物は実施例98に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４７８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 526 (M+)。
【０４７９】
実施例103:  4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェノキシ)メチル]安息香酸メチル
【化１３０】
2006515838.tif 000132
【０４８０】
標題化合物は実施例98に記載の合成を用い、適当な出発物質から製造した。
【０４８１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.11 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (d, 6H); MS (ESP+) m/e 526 (M+)。
【０４８２】
実施例104:  生物学的な例
核内受容体ファルネソイドX受容体(FXR)とのリガンド結合を定量するためのリガンドが媒介する補因子ペプチド相互作用の決定。この方法により、推定リガンドの、精製細菌発現FXRα(LBD)とSRC-1の残基676〜700に基づく合成ビオチン化ペプチド(LCD2、676〜700)との間の相互作用を変調する能力を測定する。使用するペプチドの配列は、N末端がビオチン化され(B)、C末端がアミド化されたB-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2であった。関連複合体の検出は時間分解蛍光(TRF)測定により行う。FXRの精製LBDをビオチンで標識した後、化学量論的量のAPC標識ストレプトアビジン(Molecular Probes)と混合する。ビオチン化されたペプチドを、次いで、1/2化学量論的量のユウロピウム標識ストレプトアビジン(Wallac Inc)と混合する。その後、各々を5倍過剰のビオチンでブロックし、15分間平衡させる。等モル量の受容体とペプチドとを混合し、可変濃度または一定濃度の、親和性を決定しようとするサンプルを添加する前に少なくとも30分間平衡させる。平衡化の後、時間分解蛍光シグナルを蛍光プレートリーダー用いて定量する。試験化合物の親和性は、蛍光性と添加した試験化合物の濃度との関係を示す図表から評価する。
【０４８３】
FXRの基礎レベル: 添加されるリガンドの不在下でペプチド形成を観察する。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存的な増強を起こす。単量FXRとFXRとの両方と同等に十分に結合する化合物: ペプチド複合体はシグナルの変化をもたらさないと思われるが、選択的に単量受容体と結合するリガンドは観察されるシグナルの濃度依存的な低下を起こすと思われる。
【０４８４】
方法と材料
事前準備: ヒトファルネソイドX受容体αリガンド結合ドメイン
ヒトFXRαリガンド結合ドメイン(FXRα LBD)をアミノ末端ポリヒスチジンタグ付き融合タンパク質として大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)で発現させた。発現はIPTG誘導性T7プロモーターの制御下にあった。この組換えタンパク質をコードするDNAをpRSET-A発現ベクター(Invitrogen)にサブクローニングした。ヒトFXRα LBDのコード配列は、Genbank受託番号U 68233（アミノ酸222〜472）から得た。
【０４８５】
10リットルの発酵バッチを、25℃にて12時間、0.1mg/mLアンピシリンを添加した高P04培地で増殖させ、9℃に冷却し、OD600=14の密度までその温度にて36時間維持した。これらの細胞密度において、0.25mM IPTGを添加し、9℃にて24時間、最終OD600=16まで誘導した。細胞を遠心分離（20分、3500g、4℃）により回収し、濃縮した細胞スラリーをPBS中、-8℃にて保存した。
【０４８６】
受容体リガンド結合ドメインの精製
通常、30〜40gの細胞ペースト（2〜3リットルの発酵バッチに相当する）を200〜250mL TBS、pH 7.2(25mM Tris、150mM NaCl)に再懸濁した。細胞をフレンチプレスに3回かけて溶解し、細胞屑を遠心分離（30分、20,000g、4℃）により除去した。透明になった上清をコースプレフィルターで濾過し、500mMイミダゾールを含有するTBS、pH 7.2を添加し、最終イミダゾール濃度50mMを得た。これらの溶解物を、セファロース[Ni++荷電]キレート樹脂(Pharmacia)を充填し、TBS pH 7.2／50mMイミダゾールで予め平衡化したカラム(6×8cm)に載せた。平衡バッファーでベースラインの吸光度まで洗浄した後、一カラム容量の、90mMイミダゾールを含有するTBS pH 7.2でそのカラムを洗浄した。そのまま365mMイミダゾールでFXRα LBDを溶出した。カラム画分をプールし、0.5mM EDTAおよび5mM DTTを含有するTBS、pH 7.2で透析した。透析したタンパク質サンプルをセントリプレップ10K(Amicon)を用いて濃縮し、0.5mM EDTAおよび5mM DTTを含有するTBS、pH 7.2で予め平衡化したセファロースS-75樹脂(Pharmacia)充填カラム(3×90cm)を用いてサイズ排除を行った。
【０４８７】
FXRのビオチン化
精製したFXRα LBDをPD-10ゲルろ過カラムを用いて脱塩／PBS[100mMリン酸Na、pH 7.2、150mM NaCl]にバッファー交換した。FXRα LBDをPBS中約10μMまで希釈し、5倍モル過剰のNHS-LC-ビオチン(Pierce)を最小量のPBSに添加した。これらの溶液を、ゆっくり混合しながら、室温にて30分間インキュベートした。2000倍モル過剰のTris-HCl、pH 8を添加することによりビオチン化修飾反応を停止させた。修飾されたFXRα LBDを4回バッファーを変えて透析した。その際のバッファーは、各々、少なくとも50容量の、5mM DTT、2mM EDTAおよび2%スクロースを含有するPBSであった。ビオチン化されたFXRα LBDを質量分析にかけ、ビオチン化試薬による修飾の程度を示した。一般に、約95%のタンパク質は少なくとも単一部位でビオチン化を受けたが、ビオチン化の全体的な程度は、1〜9の範囲に及ぶ複数部位の正規分布に従った。
【０４８８】
ストレプトアビジン-(ユウロピウムキレート)-SRC1：ストレプトアビジン-(APC)-FXR複合体の製造
ビオチン化されたSRC-1(LCD2、676〜700)ペプチドと1/2化学量論的量のストレプトアビジン結合ユウロピウムキレートとを、10mM DTTを含有するアッセイバッファー中で少なくとも30分間インキュベートした。化学量論的量のビオチン化FXRの第2の溶液とストレプトアビジン結合APCとを10mM DTTを含有するアッセイバッファー中で少なくとも30分間インキュベートした。その後、各溶液を5倍モル過剰のビオチンでブロックし、少なくとも30分間平衡させた。標識された受容体および補因子を混合し、再度、少なくとも30分間平衡させた後、例えば、Titertek マルチドロップ384を用いて、化合物プレートへのワンステップ添加により添加した。
【０４８９】
材料：
アッセイバッファー：50mM Cl、0.1mg/mL BSA、10mM DTTおよび50mM Tris(pH 8)  ストックバッファーを、2.853g Tris塩基、4.167g Tris塩酸塩、3.73g KClおよび0.1gの脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンを1Lの脱イオン水に溶かして作製する。必要に応じて、最終量に調整する前に、そのpHを調べ、8.0に調整する。試験開始直前に、100mLバッファー当たり0.154gの固体DTTを添加する。
【０４９０】
脂肪酸を含まないBSA
DTT
KCl
ユウロピウム標識ストレプトアビジン：(Wallac CR28-1 00)
Tris塩酸塩
96ウェルプレート：中間体の希釈にはポリプロピレン(Costar #3794)、そして、アッセイには透明底白色のSPAプレート(Costar #3632)または黒色のpolyfiltronics プレート(UP350 PSB)のいずれか。
【０４９１】
方法：
試験詳細：
アッセイする各ウェルには、FXR-APCとユウロピウム標識SRC1の予め調製しておいた溶液と所望の濃度の試験サンプルまたは対照（50μL  全量）を入れた。一般には、前もって混合した受容体の濃度と容量を変化させて一連のサンプルの量の変化を補償し、全量を一定に保った。プレートを室温にて少なくとも2時間インキュベートし、Wallac Victor マルチ標識蛍光リーダーで蛍光シグナルを測定した。
【０４９２】
データ処理：
単一濃度アッセイでは、各試験ウェルの結果を式1に従って計算される対照に対する割合%、Cとして表わした。
【数１】
2006515838.tif 000133
【０４９３】
（式中、Fサンプルは特定のサンプルウェルで観察されたシグナルであり、F全体は対照阻害剤の存在下で観察されたシグナルであり、およびF基礎はリガンドの不在下で観察された計数率である）。FstdおよびF基礎で使用する値は、各プレートに含めた対応対照ウェルの平均であった。これらの結果を以下の表1に示す。表1では、+=5<pEC50<5.99；++=6<pEC50<6.99および+++=7<pEC50。
【表１】
2006515838.tif 000134
2006515838.tif 000135
2006515838.tif 000136
【配列表】
2006515838000001.app
【国際調査報告】
2006515838.tif 000154
2006515838.tif 000155
2006515838.tif 000156