(57)【要約】【課題】【解決手段】  過増殖性疾患に侵された被験者を治療する方法であって、これら被験者に特異的なレチノイドの組合せ治療薬、および場合により増殖因子受容体阻害剤を投与することから成る方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
異常な細胞増殖および／または細胞分化を特徴とする疾患に侵された被験者を治療する方法であって、かかる治療が必要な被験者に薬学的に有効な投薬量の増殖因子受容体阻害剤およびレチノイドを投与することを含み：
前記レチノイドは、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドＤ、エステル結合を有するレチノイドＤのエステル、エーテル結合を有するレチノイドＤのエーテル、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖がアルデヒドＣＨＯ末端側鎖で置換されたレチノイドＤ、末端側鎖にカルボン酸を持つレチノイドＤの群より選択され、その際各エステル結合およびエーテル結合は、レチノイドＤの末端側鎖にある酸素と形成され、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドは次の構造を持ち：
2006526662.tif 000014
式中、位置７、９、１１および１３の二重結合の配置は、独立にＺまたはＥであり、Ｒ１は、次の群から選択され、
2006526662.tif 000015
式中、位置４のケト基は、遊離もしくは保護されているか、または遊離もしくは保護されているチオケトン基によって置換され、またはＣ１〜６アルキリデン基により置換されており；
2006526662.tif 000016
式中、Ｘは、水素およびＣ１〜６アルキルの群から選択され、Ｙは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、位置４の絶対配置は、独立にＲまたはＳであり；
2006526662.tif 000017
式中、Ｘ１、Ｙ１は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ１は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され；
2006526662.tif 000018
式中、Ｘ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ２はＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され；
2006526662.tif 000019
式中、Ｘ３およびＹ３は、Ｘ３およびＹ３が共に水素でない限りにおいて、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択されることを特徴とする前記治療方法。
【請求項２】
アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドＤは、次の構造を有する請求項１に記載の方法であって：
2006526662.tif 000020
構造中、位置７、９、１１および１３の二重結合の配置は、独立にＺまたはＥであり、Ｒ１は、次の群から選択され：
2006526662.tif 000021
式中、位置４のケト基は、遊離または保護されており；
2006526662.tif 000022
式中、Ｘは、水素およびＣ１〜６アルキルの群から選択され、Ｙは、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルコキシルの群から選択され、位置４の絶対配置は、独立にＲまたはＳである群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記レチノイドは、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドＤであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記レチノイドは、４−オキソ−レチノール、４−オキソレチノイン酸、４−オキソ−レチナールおよび４−オキソレチニルエステルの群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記レチノイドは、オールトランス４−オキソ−レチノールまたはその異性体であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記レチノイドは、４−ヒドロキシ−レチノールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記レチノイドは、４−メトキシ−レチノールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記増殖因子受容体は、ＥＧＦ受容体であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＥＧＦ受容体阻害剤は、ＥＧＦ受容体抗体であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体は、Ｃ−２２５であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＥＧＦ受容体阻害剤は、ＥＧＦ受容体が介在するチロシンキナーゼ活性の阻害剤であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＥＧＦ受容体阻害剤は、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記増殖因子受容体は、ＴＧＦ−αであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ビタミンＤ類似体を被験者に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ビタミンＤ類似体は、コレカルシフェノール、カルシフェジオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、エルゴカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、１，２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールおよび２５−ヒドロキシジヒドロタキステロールの群から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ビタミンＤ類似体は、カルシトリオールであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験者に少なくとも１つの化学療法剤を投与することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験者に放射線照射を用いて治療することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患は、癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が、メラノーマ、皮膚の表面扁平上皮癌、角化棘細胞腫、頭頚部癌、甲状腺癌、非小細胞および小細胞肺癌、胸腺腫、奇形癌腫、肝細胞癌、胃、脳、食道、膵臓、胆管癌、膨大部癌（ampullary carcinoma)、カルチノイド、小腸癌、結腸、虫垂、直腸、肛門、卵巣、乳房、子宮または子宮内膜、卵管、膣、頸部、陰茎、精巣、前立腺、腎細胞または腎臓、リンパ腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、多発性骨髄腫、多形性神経膠芽腫、および上衣細胞腫の群から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
異常な細胞増殖および／または細胞分化を特徴とする疾患に侵されている被験者を治療する方法であって、かかる治療が必要な被験者に、薬学的に有効な投与量の増殖因子受容体阻害剤およびレチノイン酸受容体またはＲＸＲを結合、および／または転写活性化するレチノイドを投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記レチノイドは、レチノイン酸、レチンアミド、ベキサロテンおよびタザロテンの群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記レチノイド酸受容体（ＲＡＲ）は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγの群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＲＸＲは、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγの群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記レチノイン酸は、オールトランス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸および１３−シス−レチノイン酸の異性体の群から選択されることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記レチノイドは、ベキサロテンであり、疾患は非小細胞肺癌であり、増殖因子受容体阻害剤は、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
癌に侵されている被験者を治療する方法であって、かかる治療が必要な被験者に薬学的に有効な投薬量のレチノイドを投与することを含み：
前記レチノイドは、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドＤ、エステル結合を有するレチノイドＤのエステル、エーテル結合を有するレチノイドＤのエーテル、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖がアルデヒドＣＨＯ末端側鎖で置換されたレチノイドＤ、末端側鎖にカルボン酸を有するレチノイドＤの群より選択され、その際各エステル結合およびエーテル結合は、レチノイドＤの末端側鎖にある酸素と形成され、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドは、次の構造を持ち：
2006526662.tif 000023
式中、位置７、９、１１および１３の二重結合の配置は、独立にＺまたはＥであり、Ｒ１は、次の群から選択され、
2006526662.tif 000024
式中、位置４のケト基は遊離もしくは保護されているか、または遊離もしくは保護されているチオケトン基によって置換され、またはＣ１〜６アルキリデン基によって置換されており；
2006526662.tif 000025
式中、Ｘは、水素およびＣ１〜６アルキルの群から選択され、Ｙは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、位置４の絶対配置は、独立にＲまたはＳであり；
2006526662.tif 000026
式中、Ｘ１、Ｙ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ１はＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され；
2006526662.tif 000027
式中、Ｘ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ２は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され；
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式中、Ｘ３およびＹ３は、Ｘ３およびＹ３が共に水素でない限りにおいて、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され；
前記癌は、メラノーマ、皮膚の表面扁平上皮癌、角化棘細胞腫、頭頚部癌、甲状腺癌、非小細胞および小細胞肺癌、胸腺腫、奇形癌腫、肝細胞癌、胃、脳、食道、膵臓、胆管癌、膨大部癌（ampullary carcinoma)、カルチノイド、小腸癌、結腸、虫垂、直腸、肛門、卵巣、子宮または子宮内膜、卵管、膣、頸部、陰茎、精巣、前立腺、腎細胞または腎臓、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、多発性骨髄腫、多形性神経膠芽腫および上衣細胞腫の群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２９】
前記被験者にビタミンＤ類似体を投与することをさらに含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ビタミンＤ類似体は、コレカルシフェノール、カルシフェジオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、エルゴカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、１，２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールおよび２５−ヒドロキシジヒドロタキステロールの群から選択されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ビタミンＤ類似体は、カルシトリオールであることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールであることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記被験者に、少なくとも１つの化学療法剤を投与することをさらに含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記被験者を、放射線照射を用いて治療することをさらに含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌は、急性リンパ芽球性白血病であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌は、非小細胞性肺癌であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
薬学的に有効な投薬量の増殖因子受容体阻害剤およびレチノイドを含む、薬学的組成物であって、
前記レチノイドは、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドＤ、エステル結合を有するレチノイドＤのエステル、エーテル結合を有するレチノイドＤのエーテル、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖がアルデヒドＣＨＯ末端側鎖で置換されたレチノイドＤ、末端側鎖にカルボン酸を有するレチノイドＤの群より選択され、その際各エステル結合およびエーテル結合は、レチノイドＤの末端側鎖にある酸素と形成され、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドは、次の構造を持ち：
2006526662.tif 000029
式中、位置７、９、１１および１３の二重結合の配置は、独立にＺまたはＥであり、Ｒ１は、次の群から選択され、
2006526662.tif 000030
式中、位置４のケト基は遊離もしくは保護されているか、または遊離もしくは保護されているチオケトン基によって置換され、またはＣ１〜６アルキリデン基によって置換されており；
2006526662.tif 000031
式中、Ｘは、水素およびＣ１〜６アルキルの群から選択され、ＹはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、位置４の絶対配置は、独立にＲまたはＳであり；
2006526662.tif 000032
式中、Ｘ１、Ｙ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ１は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され；
2006526662.tif 000033
式中、Ｘ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ２は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され；
2006526662.tif 000034
式中、Ｘ３およびＹ３は、Ｘ３およびＹ３が共に水素でない限りにおいて、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項３８】
前記レチノイドは、４−オキソ−レチノール、４−オキソ−レチノイン酸、４−オキソレチナール、および４−オキソ−レチニルエステルの群から選択されることを特徴とする請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記レチノイドは、オールトランス−４−オキソ−レチノールおよびその異性体であることを特徴とする請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記レチノイドは、４−ヒドロキシ−レチノールであることを特徴とする請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
前記レチノイドは、４−メトキシ−レチノールであることを特徴とする請求項３７に記載の組成物。
【請求項４２】
前記増殖因子受容体は、ＥＧＦ受容体であることを特徴とする請求項３７に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＥＧＦ受容体阻害剤は、ＥＧＦ受容体抗体であることを特徴とする請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記抗体は、Ｃ−２２５であることを特徴とする請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＥＧＦ受容体阻害剤は、ＥＧＦ受容体が介在するチロシンキナーゼ活性の阻害剤であることを特徴とする請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＥＧＦ受容体阻害剤は、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）であることを特徴とする請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
前記増殖因子受容体は、ＴＧＦ−αであることを特徴とする請求項３７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のレチノイド、ならびに場合により癌のアポトーシスおよび分化を誘導する、および望ましくない増殖を阻害するのに有用な増殖因子アンタゴニストを含む組成物に関する。本発明はまた、癌等の異常な細胞分化および／または細胞増殖を特徴とする病気および状態の治療への上記組成物の使用方法に関する。
【０００２】
増殖因子経路阻害剤
病状が進行した段階で、多くの悪性腫瘍が細胞毒性化学療法により治療されている。細胞毒性剤（例えば代謝拮抗剤、アルキル化剤）は、ＤＮＡに直接損傷を与えて、細胞死をもたらす。しかしながら、多くのこの種の薬剤は毒性が強く、しばしば脱毛症、骨髄抑制、ならびに悪心および嘔吐を引き起こす。これに加えて、症状の改善を伴った、細胞毒性剤に対する臨床的に意義のある反応は、期待に反し低いことが多い。癌の生物学的理解が増すことによって、より高い選択性を持ち、より高い毒性対効果治療比を達成する新種の抗癌剤が研究されてきた。癌細胞受容体、およびそれらの分裂促進信号経路の理解が深まるにつれ、信号伝達阻害剤の開発に大きな関心が集まってきている。
【０００３】
上皮増殖因子（ＥＧＦＲ）は、増殖因子阻害剤の１型チロシンキナーゼファミリーの１メンバーであり、細胞増殖、分化および生存に重要な役割を果たしている。これら受容体の活性化は、典型的には特異的なリガンド結合を介して起こり、受容体ファミリーメンバー間でヘテロまたはホモダイマーを形成し、続いてチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化をもたらす。この活性化は、細胞増殖（ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＡＰキナーゼ経路）および生存（ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ経路）の両方に関係する細胞内信号経路のカスケードを始動する。このファミリーのメンバーは、ＥＧＦＲおよびＨｅｒ２を含めて、細胞の形質転換に直接関係している。
【０００４】
多くのヒト悪性腫瘍が、ＥＧＦＲの異常な過剰発現および／またはその特異的リガンド（例えば形質転換増殖因子α）の過剰発現と関連している。ＥＧＦＲ過剰発現は、非小細胞肺癌を含む多くのヒトの癌における予後不良と関連している。いくつかの例では、腫瘍ＥＧＦＲの過剰発現が化学療法耐性および予後不良と関係している。これらの観察は、ＥＧＦＲ受容体の活性化および、それに続く下流の信号伝達を効率的に阻害する薬剤は、様々なヒトの癌で臨床活性を有するであろうことを示唆している。
【０００５】
ここ数年の間に、標的分子によって選択的に遮断できる、特異的な、連続する酵素段階を利用した、これら信号伝達経路の阻害剤が開発されてきた。これら阻害剤は、一般的に２つのクラス、１）経路の第１段階、増殖リガンドと正常に相互作用する細胞表面受容体に対する抗体、および２）細胞表面から、増殖信号が処理される核に向かう下流の酵素段階を破壊するように特にデザインされた小分子、に分けられる。
【０００６】
増殖因子経路阻害剤は現在、数年にわたって、ヒトを対象とした臨床試験にかけられているが、そのほとんどは反応率おおよそ１０％であり、その反応期間も数ヶ月しか持続しない。これら標的治療は「標的化」し過ぎており、多くの悪性腫瘍については、細胞を休止および死滅させるには、多くの経路を遮断する必要があるだろう。増殖因子阻害剤と化学療法との組合せはより有望であり、反応率も１５から２５％と高いものの、その有効期間は短く、通常は数ヶ月に過ぎない。これら薬剤を使用し続けても、腫瘍は短期間で再び増殖し始め、その後宿主は短期で死に至る。これら化学療法剤の持つ重大な毒性のため、化学療法剤への依存度を下げ、同時に増殖因子遮断に対する反応率および反応の持続性を上げる、より効果的な併用治療が望まれている。
【０００７】
現在、ヒト固形悪性腫瘍に関して承認されている増殖因子阻害剤は２種類ある：１）乳癌の必須増殖経路受容体であるＨｅｒ２／ｎｅｕに対する標的抗体であるハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、および２）肺癌、頭頚部癌、結腸癌、ならびに前立腺癌に必須な経路であるＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ酵素部分（Ｈｅｒ１）を阻害する小分子であるＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（日本および欧州で承認されており、米国において承認待ちである）。ハーセプチンは、乳癌（反応率１６％）において単独薬として、ならびに化学療法との併用において（３０から５０％）臨床的に活性であることが示されている。ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）は、抵抗性／進行性肺癌において単独薬として、全体で１０から１５％の範囲の反応率を有している。
【０００８】
レチノイド
レチノール（ビタミンＡ）ならびにその天然および合成誘導体は、レチノイドとして知られている。これらの信号伝達分子は、多くのタイプの細胞が、細胞分化および細胞増殖停止の制御といったプロセスについて適正に機能するのに必要とされる（Ｇｕｄａｓ他、１９９４年に概説されている）。レチノイドは癌予防剤としても機能し、現在数種類の癌の治療に用いられ、成功を納めている（Ｍｏｏｎ他、１９９４年；Ｈｏｎｇ他、１９９４年、Ｗａｒｒｅｌｌ他、１９９１年に概説）。レチノイドの生物学的効果、および転写効果は、一般的には、それらとＲＡＲおよびＲＸＲとの相互作用によって仲介されている（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ他、１９９４年およびＫａｓｔｎｅｒ他、１９９４年に概説されている）。ＲＡＲおよびＲＸＲはヘテロダイマーを形成し、様々な標的遺伝子内にあるＤＮＡ応答エレメントに結合できる（Ｇｕｄａｓ他、１９９４年、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ他、１９９４年およびＫａｓｔｎｅｒ他、１９９４年に概説されている）。
【０００９】
ＲＡＲおよびＲＸＲに関するリガンドは、一般的にレチノールの酸誘導体と考えられている。レチノイン酸はＲＡＲと高い親和性で結合し、そして９−シス−レチノイン酸はＲＸＲとＲＡＲの両方に結合して活性化する（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ他、１９９４年およびＫａｓｔｎｅｒ他、１９９４年に概説されている）。レチノールは、各種培養細胞および各種組織でレチノイン酸に代謝されることが示されている（Ｂｌａｎｅｒ他、１９９４年およびＫｕｒｌａｎｄｓｋｙ他、１９９４年）。しかしながら、レチノールがこのように多様な化合物に代謝され（Ｒａｎｄｏｌｐｈ他、１９９３年；Ｓｉｅｇｅｎｔｈａｌｅｒ他、１９９０年およびＴｏｒｍａ他、１９９５年）、そのうちの幾つかは最近になって初めて同定された（Ｄｅｒｇｕｉｎｉ他、１９９５年；Ｂｕｃｋ他、１９９３年；Ｄｅｒｇｕｉｎｉ他、１９９４年ａ；およびＤｅｒｇｕｉｎｉ他、１９９４年ｂ）という事実は、レチノールのその他代謝物が、受容体活性化に関して生物学的に活性であってもよいことを暗示している。
【００１０】
新規レチノイドの合成経路が、分化中の胚性マウス奇形癌腫細胞Ｆ９細胞で同定されており、その結果レチノール（ビタミンＡ）から４−オキソレチノールが細胞内で生産される（Ａｃｈｋａｒ他、１９９６年）。培養液中の全レチノールの約１０から１５％が、オールトランスレチノイン酸処理を受けた分化中のＦ９細胞によって、１８時間かけて４−ヒドロキシレチノール、続いて４−オキソレチノールに代謝されるが、しかしこれらの細胞ではオールトランスレチノールからオールトランスレチノイン酸または９−シスーレチノイン酸への代謝は検知されなかった（Ａｃｈｋａｒ他、１９９６年）。
【００１１】
４−オキソレチノールおよび４−ヒドロキシレチノールのレチノイド受容体サブタイプ結合親和性は、オールトランスレチノイン酸との競合から決定されている。いずれの化合物も、オールトランスレチノイン酸と効率的に置換することはなかったが、オールトランスレチノイン酸を置換する能力で測定したところ、４−オキソレチノールはモノメリックマウスＲＡＲａ（ＩＣ５０  ３３０ｎＭ）およびｂ（ＩＣ５０  ４２０ｎＭ）と特異的に結合するが、ＲＡＲγ（ＩＣ５０  ３２００ｎＭ）とは結合しなかった。これらのデータは、４−オキソレチノールがＲＡＲγと結合できないこと、またはそれがオールトランスレチノイン酸とは異なる部位でＲＡＲγに結合するという解釈と一致する。
【００１２】
４−オキソレチノールは、ＲＡＲ上にあるその結合部位からオールトランスレチノイン酸を置換することに関して相対的に無力であるのに対し、それはヒトＲＡＲα−のトランス活性化を強力に誘導するものの、ＲＸＲα−介在転写活性化は誘導しない。４−オキソレチノールの特異性は、ＲＡＲα−、β−およびγ−リガンド結合ドメインがＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインに融合しているキメラリポーター構造体を利用して、さらに詳細に分析された。ＣＶ−１細胞形質移入体では、４−オキソレチノールは、ＲＡＲｇのリガンド結合ドメインを含むキメラに最も高い活性を誘導した。この系では、４−オキソレチノールは、オールトランスレチノイン酸に比べ、より高いＲＡＲｇ活性化誘導能力を示す。４−オキソレチノールがオールトランスレチノイン酸を置換できないことを考え合わせると、これらのデータは、４−オキソレチノールおよびオールトランスレチノイン酸が、９−シスレチノイン酸およびオールトランスレチノイン酸のＲＡＲへの結合部位の違いと類似して、ＲＡＲγと別の部位で結合することを示唆している（Ｌｅｖｉｎ他、１９９６年）。
【００１３】
さらなる研究から、４−オキソレチノールの生物学的役割が提案された。いくつかの生物系では、４−オキソレチノールは、オールトランスレチノイン酸に類似している。例えば、オールトランスレチノイン酸に類似して、４−オキソレチノールはＦ９細胞の分化、ホメオボックス遺伝子Ｈｏｘａ−１の転写、およびラミニンＢ１合成を誘導する。しかしながら、４−オキソレチノールは、アフリカツメガエル系では、オールトランスレチノイン酸に比べ催奇性は実質的に低い（４−オキソレチノールのＥＤ５０が３００から４００ｎＭ対オールトランスレチノイン酸のＥＤ５０が１００ｎＭ）。
【００１４】
４−オキソレチノールの生産および代謝もまた研究されている。４−オキソレチノールのＦ９細胞での半減期（１５時間以上）は、レチノールまたはオールトランスレチノイン酸より遙かに長いが、それは４−オキソレチノールがレチノイン酸のような極性代謝物に変換されないことに一部拠っている。レチノールの代謝は、正常ヒト乳腺上皮細胞ならびに幾つかのエストロゲンレセプター陽性（ＥＲ＋）およびエストロゲンレセプター陰性（ＥＲ−）ヒト乳癌細胞株で研究されている（Ｃｈｅｎ他、１９９７年）。分析された細胞株の数はまだ僅かであるが、これまでに調べられた腫瘍では、ＥＲ＋乳癌細胞株ＭＣＦ−７およびＴ４７Ｄがレチノールから４−オキソレチノールを生産するが、ＥＲ−乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＢＴ２０はこれを生産しないことが見出されている。ＥＲ発現との相関性にも関わらず、４−オキソレチノールは調べた全てのＥＲ＋またはＥＲ−腫瘍細胞株において増殖抑制的である。４−オキソレチノール（オールトランスレチノイン酸またはＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド）の産正を増強する薬剤は、それを生産できる腫瘍に対し増殖抑制的であるが、しかし４−オキソレチノールを生産しない腫瘍に対しては増殖抑制作用を欠いている。要約すると、これまでに実施された分析からは、４−オキソレチノールは、他の活性化レチノイドと比較したとき、固有の生物学的活性を有することが示唆されている。
【００１５】
ビタミンＤおよび他レチノイドとの相乗効果
ビタミンＤの生物活性体、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（ＶＤ）、および４−オキソレチノール、オールトランスおよび９−シスレチノイン酸（ＲＡ）のような各種ビタミンＡ誘導体の分子構造には、関連性はない。しかしながら、ＶＤ（ＶＤＲ）およびレチノイド（ＲＡＲおよびＲＸＲ）に対する核受容体は、同一スーパーファミリーであるリガンド活性化転写因子のメンバーである。安定したＶＤＲ−ＲＸＲおよびＶＤＲ−ＲＡＲヘテロダイマーを溶液内で形成し、様々なタイプの応答エレメントに対し転写活性を有する。両ヘテロダイマー複合体は、ＶＤによって活性化されるが、核受容体の相対発現に応じて、レチノイドは共刺激または抑制効果のどちらか一方を持つことができる。これは、ＶＤおよびレチノイド信号伝達が遺伝子制御のレベルで連結していることを示しており、また細胞増殖および分化に対して、両ホルモンが類似する効果を有することを説明している。
【００１６】
２種類のリガンド誘導性核ホルモン受容体によるヘテロダイマー形成は、２種類のリガンドによる転写活性化の可能性をもたらす。ＶＤおよび各レチノイド両方によるＶＤＲ−ＲＸＲまたはＶＤＲ−ＲＡＲヘテロダイマーの共刺激は、両特異的リガンドの付加的、または相乗的効果を生む（Ｓｃｈｒａｄｅｒ他、１９９３年、１９９４年、１９９５年）。このことは、ヘテロダイマー形成が、単に個別の核受容体複合体の数を増やすというだけでなく、異なるホルモンの核信号伝達経路とも結び付くことを示している。
【００１７】
ある実験観察は、生物系においてこのような相乗効果が起こることを示している。例えば、ＶＤおよびオールトランスレチノイン酸は協働して、インビトロでのＨＬ６０細胞から単球への分化を促進する（Ｂｒｏｗｎ他、１９９４年）。別の例では、ＶＤ類似体およびオールトランスレチノイン酸は、ＨＬ６０細胞での細胞増殖およびＤＮＡ合成の阻害、ｃ−ｍｙｃ発現の低下について付加的活性を、または相乗的活性をも示すことがある（Ｄｏｒｅ他、１９９３年）。さらに別の例では、作用の低い合成レチノイドであるＣＢＳ−２１１Ａは、単独ではＵ９３７細胞の増殖および分化に影響しないが、ＶＤの活性を増大させる（Ｔａｉｍｉ他、１９９３年）。最後に、マウスに全身投与すると、ＶＤおよびオールトランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸または９−シスレチノイン酸は、腫瘍細胞誘導血管新生を相乗的に阻害した（Ｍａｊｅｗｓｋｉ他、１９９３年）。
【００１８】
幾つかの付加的効果がヒトで起こる可能性を示唆する、極めて予備的な臨床観察もある。Ｍａｊｅｗｓｋｉ他（１９９４年）は、１３−シスレチノイン酸とＶＤで経口治療された４名の患者で、多発性紫外線角化症および扁平上皮または基底細胞癌での反応を観察した。Ｆｒｅｎｃｈ他（１９９４年）は、芳香族レチノイドアシトレチンおよびＶＤ類似体のカルシトリオール（ＭＣ９０３）で経口治療された単独患者での皮膚Ｔ−細胞リンパ腫の完治を報告した。しかしながら、このような相乗効果は常に観察されるものでなく、特にインビボではそうであり、観察される場合でも臨床的に大きな意義を持たない。
【００１９】
本発明の概要
本発明は、各種癌および、異常な細胞増殖および／または細胞分化を特徴とするその他疾病の治療に関し有用である、特定のビタミンレチノイド化合物を含む組成物を提供する。場合によって、本発明の組成物は、増殖因子経路阻害剤および／またはビタミンＤ類似体をさらに含む。
【００２０】
具体的には、本発明は、レチノイドを含む組成物であって、レチノイドは、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドＤ、エステル結合を有するレチノイドＤのエステル、エーテル結合を有するレチノイドＤのエーテル、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖がアルデヒドＣＨＯ末端側鎖で置換されたレチノイドＤ、末端側鎖にカルボン酸を有するレチノイドＤの群より選択され、各エステル結合およびエーテル結合は、レチノイドＤの末端側鎖にある酸素と形成され、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を有するレチノイドは、次の構造を持つ：
2006526662.tif 000002
式中の位置７、９、１１および１３の二重結合の配置は独立したＺまたはＥであり、Ｒ１は、次の群から選択され、
2006526662.tif 000003
式中、位置４のケト基は遊離または保護されているか、あるいは遊離または保護されている、またはＣ１〜６アルキリデン基によって置換されているチオケトン基によって置換され、
2006526662.tif 000004
式中、Ｘは、水素およびＣ１〜６−アルキルの群から選択され、Ｙは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、位置４の絶対配置は、独立したＲまたはＳであり、
2006526662.tif 000005
式中Ｘ１、Ｙ１は、独立して水素、Ｃ１〜６−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシル、Ｃ１〜６−アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル(sulfhydryl)、アミンおよびＣ１〜６−アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ１はＣ１〜６−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシル、Ｃ１〜６−アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６−アルキル置換アミノの群から選択され、
2006526662.tif 000006
式中、Ｘ２は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシル、Ｃ１〜６−アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６−アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ２はＣ１〜６−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシル、Ｃ１〜６−アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６−アルキル置換アミノの群から選択され、
2006526662.tif 000007
式中、Ｘ３およびＹ３は、Ｘ３およびＹ３が共に水素でない限りにおいて、独立して水素、Ｃ１〜６−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシル、Ｃ１〜６−アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６−アルキル置換アミノの群から選択される。
【００２１】
本発明はまた、レチノイドのレチノイン酸受容体またはＲＸＲへの結合、および／または転写活性化を提供する。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明によって、ある特定のタイプのレチノイドのみを含む組成体が、癌または腫瘍増殖、ならびに異常な細胞増殖および／または細胞分化を特徴とするその他疾患に侵された被験者の治療に有用であるという驚くべき発見がなされた。
【００２３】
さらに、本発明のレチノイドを用いて癌を治療する際に、増殖因子受容体経路阻害剤および／またはビタミンＤ類似体を付加することで、反応の持続性および反応率を高めることも解明されている。
【００２４】
「腫瘍」は新生物であり、固形および非固形腫瘍（血液悪性腫瘍等）の両方を含む。「過増殖性疾患」は、細胞の異常な増殖を特徴とする病気であり、一般的には、乾癬等の皮膚病、ならびに全臓器系の良性および悪性腫瘍を含む。「分化」とは、細胞がより特殊化して、生物学的機能を実行できるようになるプロセスを表し、分化は悪性の形質転換を経た細胞により、全て、または一部が失われる特性である。
【００２５】
「治療有効投与量」は、感受性被験者の病気の進行を阻止する、または退行させるのに十分な用量、または悪性疾患に伴う発熱、疼痛、食欲低下またはカヘキシー等の病気により引き起こされる症状を軽減することができる用量である。
【００２６】
本発明により治療される癌は、メラノーマ、皮膚の表面扁平上皮癌、角化棘細胞腫、頭頚部癌、甲状腺癌、非小細胞および小細胞肺癌、胸腺腫、奇形癌、肝細胞癌、胃、脳、食道、膵臓、胆管癌、膨大部癌（ampullary carcinoma)、カルチノイド、小腸癌、結腸、虫垂、直腸、肛門、卵巣、乳房、子宮または子宮内膜、卵管、膣、頸部、陰茎、精巣、前立腺、腎細胞または腎臓、リンパ腫、急性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、肉腫、神経膠腫、多発性骨髄腫、星状細胞腫、多形性神経膠芽腫または上衣細胞腫のいずれか、または全てのタイプを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明の目的に関して、本発明の組成物を用いた被験者の治療は、本発明の組成物に規定されるビタミンＤ類似体およびレチノイドの双方を、被験者に、併用または別個に投与、または塗布することを意味する。それ故に、ビタミンＤ類似体およびレチノイドの投与または塗布形態は、同一でも異なってもよく、併用または別個に投与または塗布してもよい。
【００２８】
インビボ投与に関しては、投与は当業者公知の方法によって行われ、これに限定されないが、経口、静脈および局所を含む非経口投与を含み、そして投与は、患者体内の組成物量が恩典を得るのに効果的であるように、連続的または間歇的に行うことができる。
【００２９】
レチノイド
特に、本発明のレチノイドは、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）またはＲＸＲを結合および／または転写活性化できる。このような生理学的または合成物であるレチノイドの例としてはレチノイン酸、レチンアミド、ベキサロテン、およびタザロテンが挙げられるが、これに限定されない。レチノイン酸が選択されたレチノイドである場合は、これに限定されないが、オールトランス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸および１３−シス−レチノイン酸を含む任意の異性体でよい。
【００３０】
好適には、レチノイドは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγの群から選択されるＲＡＲまたはＲＸＲに優先的に結合または転写活性化する。
【００３１】
さらに好適には、本発明のレチノイドは、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドＤ、エステル結合を有するレチノイドＤのエステル、エーテル結合を有するレチノイドＤのエーテル、アルコールＣＨ２ＯＨ末端がアルデヒドＣＨＯ末端側鎖で置換されたレチノイドＤ、末端側鎖にカルボン酸を持つレチノイドＤの群から選択されるレチノイドであって、各エステル結合およびエーテル結合は、レチノイドＤの末端側鎖にある酸素と形成され、アルコールＣＨ２ＯＨ末端側鎖を持つレチノイドは次の構造を有し：
2006526662.tif 000008
構造中、位置７、９、１１および１３の二重結合の配置は、独立したＺまたはＥであり、Ｒ１は、次の群から選択され、
2006526662.tif 000009
式中、位置４のケト基は、遊離または保護されているか、または遊離もしくは保護されているチオケトン基によって置換されているか、またはＣ１〜６アルキリデン基によって置換されており、
2006526662.tif 000010
式中、Ｘは、水素およびＣ１〜６アルキルの群から選択され、Ｙは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、位置４の絶対配置は、独立したＲまたはＳであり；
2006526662.tif 000011
式中、Ｘ１、Ｙ１は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ１は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され；
2006526662.tif 000012
式中、Ｘ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され、Ｚ２は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択され；
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式中、Ｘ３およびＹ３は、Ｘ３およびＹ３が共に水素でない限りにおいて、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アシルオキシル、ハロゲン化物、アジド、スルフヒドリル、アミンおよびＣ１〜６アルキル置換アミノの群から選択されるレチノイドである。
【００３２】
エステル体は、一度投与されると体内でアルコールに変換されるエステル基を含むか、またはこのような変換のない活性化合物を提供し、このエステル基は通常、酢酸塩またはパルミチン酸塩等の飽和した状態の場合は、１から１６個の炭素原子を、または不飽和の状態の場合は、最大２０個の炭素原子を、またはグルクロニド等の修飾糖を含む。エーテル体はＣ１〜６アルキルエーテルである。
【００３３】
本発明における使用に好適な本発明のレチノイドのレチニルエステルは、レチノールのＣ１〜３０エステル、好適にはＣ２〜２０エステル、また最適には、Ｃ２、Ｃ３およびＣ６エステルであるが、それはそれらが一般的に入手可能であるためであり、これに限定されない。レチニルエステルの例としては、これに限定されないが：パルミチン酸レチニル、蟻酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル、酪酸レチニル、吉草酸レチニル、イソ吉草酸レチニル、ヘキサン酸レチニル、ヘプタン酸レチニル、オクタン酸レチニル、ノナン酸レチニル、デカン酸レチニル、ウンデカン酸レチニル、ラウリン酸レチニル、トリデカン酸レチニル、ミリスチン酸レチニル、ペンタデカン酸レチニル、ヘプタデカン酸レチニル、ステアリン酸レチニル、イソステアリン酸レチニル、ノナデカン酸レチニル、アラキドン酸レチニル、ベヘン酸レチニル、リノール酸レチニル、およびオレイン酸レチニルを挙げることができる。
【００３４】
本発明における使用に好適なレチニルエステルは、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニルおよびリノール酸レチニルである。より好適なレチニンエステルは、パルミチン酸レチニルおよび酢酸レチニルであり、最適なレチニルエステルは、パルミチン酸レチニルである。
【００３５】
レチノイドＤは、好適には４−オキソ−レチノイド酸、４−オキソ−レチノール、および４−オキソ−レチナール、４−ヒドロキシ−レチノール、４−ヒドロキシ−レチナール、４−オキソ−レチニルエステル、ならびに４−ヒドロキシ−レチニルエステルである。最適なレチノイドは、４−オキソ−レチノールである。
【００３６】
薬学的に純粋な４−オキソ−レチノールおよび４−ヒドロキシ−レチノールは、アメリカンタイプカルチャーコレクションより登録番号ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １７２０で入手できるマウス腫瘍由来の、広く用いられている樹立株であるＦ９マウス奇形癌幹細胞に、レチン酸を使って分化を誘導し、内因性レチノール（ビタミンＡ）は、分化細胞内の４−オキソ−レチノールおよび４−ヒドロキシ−レチノールを含む多くの誘導体に代謝され、４−オキソ−レチノールおよび４−ヒドロキシ−レチノールを薬学的に純粋な形に単離することにより容易に得られる。これは、Ｆ９幹細胞をレチン酸（分化を誘導する）およびレチノール（内因性レチノールが誘導体に変換される際に、内因性レチノールを置換する）存在下に培養すること、およびＭｃＣｌｅａｎ Ｓ.Ｗ.他（1982年）の方法を使用して抽出し、薬学的に純粋な４−オキソ−レチノールおよび４−ヒドロキシ−レチノールを、ＨＰＬＣを用いて抽出物より単離することで実施できる。
【００３７】
化合物４−オキソ−レチノールは、次のようないくつかの公知の方法により調製できる。第１の方法は、４−ヒドロキシ−レチノールのＭｎＯ置換２の酸化により得られる、４−オキソ−レチノールの選択的ＮａＢＨ４還元を含む（ＢｏｅｈｍＭ．Ｆ．他１９９０年を参照）。４−ヒドロキシ−レチノールは、市販のオールトランス−レチノールから調製できる（Ｈｅｎｂｅｓｔ  Ｈ．Ｂ．他１９５７年；Ｒｅｅｄｙ  Ａ．Ｊ．１９６７年；Ｓｕｎｍａｔｉｓ  Ｊ．Ｄ．１９６７年；およびＲｅｎｋ  Ｇ．他１９８１年を参照）。第２の方法は、ＭｎＯ２を用いたレチノールまたはレチナールの直接酸化による４−オキソ−レチナールの合成を含む（Ｈｅｎｂｅｓｔ  Ｈ．Ｂ．他１９５７年、およびＷｉｌｌｉａｍｓ  Ｔ．Ｃ．他１９９１年を参照）。第３の方法は、市販の酢酸レチニルから調製される４−オキソ−レチニルの加水分解を含む（Ｈｅｎｂｅｓｔ  Ｈ．Ｂ．他１９５７年を参照）。
【００３８】
オールトランス（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−レチノールは、Ｈａａｇ  Ａ．他（１９８０年）の記載に従って得られる（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−β−イオノンから開始して調製できる。側鎖の延長は、ＨａａｇＡ．他（１９８２年）およびＫａｔｓｕｔａ  Ｙ．他（１９９４年）の記載のように、一般的なホーナーエモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応と、それに続くＨＰＬＣ精製によって達成できる。
【００３９】
オールトランス（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−レチノールは、同様に、Ｈａａｇ  Ａ．他（１９８０年）の記載に従い得られる（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−．β．−イオノンから開始しても得られる。
【００４０】
ラセミ−オールトランス−４−ヒドロキシ−レチノールは、Ｈｅｎｂｅｓｔ  Ｈ．Ｂ．他（１９５７年）；ＲｅｅｄｙＡ．Ｊ．他（１９６７年）；Ｓｕｒｍａｔｉｓ  Ｊ．Ｄ．（１９６７年）；Ｒｅｎｋ  Ｇ．他（１９８１年）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ  Ｔ．Ｃ．他（１９９１年）の記載にあるようにして得た４−ヒドロキシ基、または４−オキソ−レチナールをＮａＢＨ４還元することよって合成できる。
【００４１】
本明細書の他のレチノイドは、当業者に公知のレチノイド合成法に従って調製される。例えば、参照によりここに組込まれるＤａｗｓｏｎ  Ｍ．Ｉ．他（１９９０年）を参照。
【００４２】
本明細書のレチノイドは、インビボで容易に投与でき、場合によっては薬学的に許容されるキャリア中に活性化合物を含む組成物として、上記の他の活性成分と共に投与できる。本明細書で使用する用語「薬学的に許容されるキャリア」は、リン酸緩衝化生理食塩水、水、および油／水エマルジョン等のエマルジョン、各種湿潤剤を含む、任意の標準的な薬学的キャリアを含む。本発明の好適な態様において、薬学的に許容されるキャリアは、特異的結合タンパク質も含む、アルブミン、レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、トランスサイレチン（ＴＴＲ）、およびＲＢＰとＴＴＲにより形成される複合体でよいが、これに限定されない。
【００４３】
本明細書のレチノイドは、インビボ投与のために、キャリアと容易に調合できる。経口投与用の組成物は、例えば、カプセルまたはピルの形でよく、治療有効量の本明細書のレチノイド、および、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースまたはタルクの等の不活性希釈剤等の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。本明細書のレチノイドの局所投与用の組成物は、例えばローション、クリーム、軟膏またはゲルの形態でよく、治療有効量の本明細書のレチノイドおよび、例えばポリピレングリコール、ミネラルオイル、ワセリン、モノステアリン酸グリセリル等の薬学的に許容されるキャリアを含んでもよい。本明細書のレチノイドの非経口投与用の組成物は、治療有効量の本明細書のレチノイドおよび滅菌水または生理食塩水等の薬学的に許容されるキャリアを含み、リポソームデリバリーシステムを用いて、溶解性の不足を補うことができる。
【００４４】
一般的には、インビボ投与の用量は、経口投与の場合は、体表面積１平方メートルあたり本明細書のレチノイドを５〜５０００ｍｇ／日（体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇ／日）であり、好適には、体表面積１平方メートルあたり本明細書のレチノイドを５０〜２００ｍｇ／日であり；非経口投与の場合は、体表面積１平方メートルあたり本明細書のレチノイドを５〜５０００ｍｇ／日、好適には、体表面積１平方メートルあたり本明細書のレチノイドを２０〜２００ｍｇ／日であり；局所投与の場合は、１平方インチあたり本明細書のレチノイドを１〜５００ｍｇ／日、好適には、１平方インチあたり本明細書のレチノイドを２〜５０ｍｇ／日である。より具体的には、ベキサロテン（タルグレチン）の用量範囲は、１平方メートルあたり約１０〜１００ｍｇ／日、好適には約１００〜４００ｍｇ／日、より好適には約４００ｍｇ／日である。  
【００４５】
増殖因子受容体経路阻害剤
本発明の目的に関して、用語「増殖因子受容体経路阻害剤」は、増殖因子受容体がその天然リガンドへ結合するのを遮断すること、または増殖因子受容体介した信号伝達を阻害することができる任意の薬剤として定義される。このように、用語「増殖因子受容体経路阻害剤」は、増殖因子受容体に対する抗体、ならびに増殖因子の導入経路を阻害する任意の薬剤または分子を含むが、これに限定されない。抗体は、動物、キメラ、ヒトまたはヒト化抗体でよい。
【００４６】
好適には、増殖因子受容体は上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体である。従って、好適な「増殖因子受容体経路阻害剤」は抗ＥＧＦ受容体抗体（例えばＣ２２５、キメラ抗体）、その断片、単鎖抗体であり、より好適にはモノクローナル抗体であり、最適には非ヒト可変域および／または超可変域とヒト定常領域を含むヒト化されたもの（ヒト：マウスキメラ抗体またはヒト化抗体）である。抗体は、完全なヒト抗体でもよい。単鎖、ヒト化およびキメラ抗ＥＧＦ受容体抗体の製法は、当分野では公知である（米国特許第５，５５８，８６４号および第５，８４４，０９３号）。
【００４７】
または、治療に用いられる薬剤は、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）等のＥＧＦ受容体を介したチロシンキナーゼ活性の阻害剤、またはＥＧＦ受容体がその天然リガンド（即ちＥＧＦおよびＴＧＦ−α）へ結合するのを阻害する任意の薬剤または化合物でよい。例えば、ＥＧＦ受容体の細胞外ドメインを有する可溶性のＥＧＦ受容体は、ＥＧＦおよびＴＧＦ−αとの結合に関してＥＧＦ受容体と競合でき、その結果ＥＧＦ受容体の活性化に対する阻害剤として作用する。
【００４８】
また、好適には、増殖因子受容体は、別の必須増殖因子受容体であるＨｅｒ２／ｎｅｕである。従って、好ましい「増殖因子受容体経路阻害剤」はＨｅｒ２／ｎｅｕに対する標的抗体であるハーセプチンである。
【００４９】
投薬量および治療頻度は、患者個々の耐性および使用する各遮断または阻害剤の薬学的特性および薬物動態特性に応じて変動することを、当業者が理解できることは、特筆すべきである。理想的には、使用する薬剤について、飽和可能な薬物動態を達成することが望まれる。抗体を本発明の遮断剤または阻害剤として使用する場合、患者に対して、当業者に公知の任意の従来方法よって投与できる。例えば、薬学的組成物内のＣ２２５等の抗体は、静脈内投与することができる。負荷用量（即ち初期用量）は、例えば約１０〜１０００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲でよい。これに続いてさらに、例えば、１日用量または１週用量で約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲を数回追加する。患者を、皮膚毒性等の副作用についてつぶさに監視し、このような副作用が重篤な場合は、治療を中止する。
【００５０】
癌患者、特に肺癌患者、さらに具体的には非小細胞肺癌患者に使用できる、好適用量の増殖因子阻害剤および／またはその他の薬剤の例としては、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）（約２５０〜５００ｍｇ／日の単剤投与）、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）と、カルボプラチン（ＡＵＣ５−６、通常用量４００〜１０００）にパクリタキセル（約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２）を加えたものとの組合せ、またはゲムシタビン（約８００〜１２５０ｍｇ／ｍ２）にシスプラチン（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）を加えたものの組合せ、またはドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）との組合せ；エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）１５０ｍｇ／日；セタキシマブ４００ｍｇ／ｍ２を第１週に静脈注射し、その後毎週２５０ｍｇ／ｍ２を単独またはドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）またはパクリタキセル（１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２）にカルボプラチン（ＡＵＣ  ５‐６または通常用量４００〜１０００ｍｇ）を加えたものとの組合せ投与；ハーセプチン（トラスツズマブ）（第１週に４ｍｇ／ｋｇを、続いて２ｍｇ／ｋｇを毎週静脈注射）にパクリタキセル（約２２５ｍｇ／ｍ２を３週間毎）とカルボプラチン（濃度Ｘ時間曲線を基にした面積［ＡＵＣ］の用量）；グリベック（イマチニブ）（３００〜６００ｍｇ、好適には６００ｍｇを毎日経口投与（小細胞肺癌）；および海棲生物フサコケムシ（Ｂｕｇｕｌａ  ｎｅｒｕｔｉｎａ）から単離され、ＰＫＣ  Ａの制御ドメインを阻害するマクロライドラクトンであるブリオスタチン等があるが、これに限定されない。
【００５１】
本発明のレチノイドと組合わせて使用できるその他の薬剤としては、
１）ＰＫＣに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド：Ａｆｆｉｎｉｔａｋ（ＩＳＩＳ  ３５２１、ＬＹ９０００３としても知られている）；
２）ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路を標的とする薬剤：ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖およびアポトーシスの阻害に関与している。ＭＡＰＫ経路の、たとえばｒａｓによる、不適切な腫瘍形成活性は、ＮＳＣＬＣを含む多くの新生物の特徴である。このような薬剤の例としては、アンチセンス分子（例えばＩＳＩＳ  ２５０３）、ティピファニブおよびロナファミブを含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩｓ）；ならびに
３）Ｒａｆキナーゼ阻害剤：アンチセンス分子（例えばＩＳＩＳ  ５１３２）およびｒａｆ−１キナーゼ阻害剤ＢＡＹ  ４３−９００６を挙げることができる。
【００５２】
ビタミンＤ類似体
また、本発明の目的に関して、用語「ビタミンＤ類似体」は、ビタミンＤ受容体を結合できる化合物、またはビタミンＤ受容体を結合できる化合物にインビボで変換される化合物として定義される。用語「ビタミンＤ類似体」は、コレカルシフェノール、カルシフェジオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、１，２５−ジヒドロキシ−エルゴカルシフェロール、２５−ヒドロキシ−ジヒドロタキステロール等のビタミンＤ２およびビタミンＤ３誘導体、ならびに米国特許第４，８６６，０４８号に開示されているビタミンＤ類似体を含むが、これに限定されない。好適な類似体は、コレカルシフェノール、カルシフェジオール、カルシトリオール、カルシポトリオールおよび米国特許第４，８６６，０４８号に開示されているビタミンＤ類似体である。さらに好適な類似体は、コレカルシフェノール、カルシフェジオール、ＭＣ９０３、カルシトリオールおよびカルシポトリオールである。最も好適な類似体は、ＭＣ９０３、カルシトリオールおよびカルシポトリオールである。
【００５３】
好適には、投与されるビタミンＤ類似体の用量は、約０．０１〜１０ｍｃｇ／日の範囲、より好適には約０．２５〜１．０ｍｃｇ／日の範囲で変動する。
【００５４】
毎日投薬に代わり、ビタミンＤ類似体は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤが間歇的に超生理学的レベル（例えば０．２５ｎＭ以上）に達するように投与してもよく、それは哺乳動物の癌の成長およびその他増殖性疾患を阻害するのに十分であると考えられている。この方法によって、治療に起因する医原性カルシウム血症により病的状態に陥る重大なリスクなしに、ビタミンＤ治療の治療上の恩恵を受けることができる。
【００５５】
カルシトリオールは、短時間型の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ製剤であり、そのため、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの血清レベルを、短期間高くすることを目的とする間歇的治療の機会を提供する。このレジメンは、驚くべき抗腫瘍活性を発揮する一方で、高カルシウム血症等の毒性が最小限に抑えられる。カルシトリオールは、主に置換治療として慢性投与する場合の研究が行われてきたが、その場合の通常用量は０．２５〜１．０ｍｃｇ／日である。血清濃度のピークには、２時間で達し、血清半減期は３〜６時間である。カルシウムの腸吸収は、投与２時間後から増加し始める。高カルシウム血症の影響は、１０時間目に最大であり、３〜５日間持続する。
【００５６】
発明の一態様においては、十分な用量のカルシトリオールを投与して血清の１，２５−ヒドロキシビタミンＤのレベルを、重篤な高カルシウム血症（例えば症状等級３または４の高カルシウム血症）を起こすことなく抗増殖効果を示すパルス用量に関する治療有効レベルにまで上昇する。カルシトリオールの場合、例えばこのような用量では、少なくとも２時間（例えば２〜５時間）、好適には６時間を超えない範囲で血清レベルを少なくとも約０．５ｎＭ、例えば約０．９ｎＭ以上（例えば１〜２５ｎＭ、例えば５〜１０ｎＭ）にする。具体的態様では、カルシトリオールのパルス用量は、症候性高カルシウム血症を引き起こす用量を超えず、または、より好適には、実験的高カルシウム血症を引き起こすパルス用量さえも超えない。
【００５７】
ビタミンＤ類似体の「パルス」用量とは、血液または組織内のビタミンＤ薬剤レベルを、治療効果を挙げるのに十分な時間、超生理学的濃度まで上昇させるのに十分な量の薬剤投与量であり、同時に、薬剤の薬学的半減期、その体外排泄速度、およびそのカルシウム指数を考慮した場合に、投与間の間隔が、高カルシウム血症を回避するのに十分な薬剤投与量を指す。
【００５８】
カルシトリオールの置換投薬（replacement dose）より高い短期効果に関する情報が入手でき、薬剤の効果を予測する上で役立つ。Ｐａｐａｐｏｕｌｕｓ他、（１９８２年）は、カルシトリオール２ｍｃｇを健康なボランティアに単回経口投薬し、０．２３５および０．３５１ｎＭの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤのピーク血清濃度を得た。Ｍａｓｏｎ他（１９８０年）は、カルシトリオール４ｍｃｇを健康ボランティアに単回経口投薬して、血清カルシウムの上昇なしに、０．４２ｎＭの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤのピーク血清濃度を得た。Ｂｒｉｃｋｉｎａｎ他（１９７４年）は、正常ボランティアに最大２．７ｍｃｇ／日のカルシトリオール用量を７〜１５日間処置した。カルシウムの吸収および排泄は増加したものの、血清カルシウムの有意な上昇は観察されなかった。Ａｄａｍｓ他（１９８２年）は、正常ボランティアに最大３ｍｃｇ／日の用量でカルシトリオールを６〜１２日間処置し、０．１８４〜０．２３５ｎＭの安定した１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ血清レベルを得た。低カルシウム食の患者で、血清カルシウムが上昇したものはいなかった。Ｇｅｕｓｅｎｓ他（１９９１年）は、２７例の骨粗鬆症または変形性関節症の閉経後の女性に、４ｍｃｇ／日のカルシトリオールを４日間与えた。被験者の尿中へのカルシウム排泄は増加を示したが、尿中へのヒドロキシプロリンの排泄の増加は見られなかった。２７例の患者のうち４例で、血清カルシウムが１０．８を超えたが、臨床的に有意な高カルシウム血症は観察されなかった。
【００５９】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの抗増殖レベルは、副作用を最小限に抑えて短期間達成できる。特に、短期間の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ治療中の高カルシウム血症が、破骨細胞活性化（骨からカルシウムを急速に動員できる）ではなく、主に腸でのカルシウム吸収（より緩やかなカルシウム上昇）の増加を介したものである場合に達成できる。この薬剤を低カルシウム食と共に与え、でカルシウムの腸管吸収を最小限にとどめ、適切な水和によりカルシウムの排泄を最大にすると、より高い１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルが達成できる。カルシトリオールの最大耐容用量は、間歇的に与える場合については規定されていないが、０．４８ｍｃｇ／ｋｇ程度の用量は、高カルシウム血症を引き起こさずに受け入れられる。
【００６０】
治療上の抗増殖レベルを達成するのに十分な、より高用量のビタミンＤ製剤は、薬剤をパミドロネート等のビスホスホネート破骨細胞阻害剤と併用投与しても得られる。Ｓｅｌｂｙ他（１９８１年）は、ビタミンＤとパミドロネートによる高カルシウム血症の治療例を報告した。骨化石症患者において破骨細胞を阻害し１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの高い血清レベルを達成することは、３２ｍｃｇ／日の高いカルシトリオール用量を３ヶ月間用いることで可能であり（Ｋｅｙ他１９８４年）、この場合１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの安定した血清レベルは、２．３２ｎＭでピークに達し、高カルシウム血症は見られなかった。
【００６１】
本発明の目的に関して、本発明の組成物による被験者の治療は、上に定義したレチノイド、場合により増殖因子受容体経路阻害剤および、さらに場合によってはビタミンＤ類似体のいずれか、または全てを一緒に、または個別に前記被験者に投与または塗布することを意味する。従って、これら薬物はそれぞれ、異なる投与および塗布手段または形態により、単独または一緒に、または個別に投与できる。
【００６２】
その他の治療
放射線治療を行うことができ、および／または少なくとも１種類の薬学的に有効用量の化学療法剤を、本発明の組成物の投与前、投与間および／または投与後に、投与することができる。また好適には、化学療法剤は、ＩＲＩＴＯＮＥＣＡＮ（登録商標）（ＣＰＴ−１１）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（ＣＤＤＰ）、ＯＸＡＬＯＰＬＡＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＣＯＶＯＲＩＮ（登録商標）およびＢＲＹＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）の群から選択されるが、最適にはＩＲＩＴＯＮＥＣＡＮ（登録商標）である。
【００６３】
上記のように、放射線または化学療法治療は、本発明のレチノイドおよび／または遮断剤または阻害剤を使用する前、使用間、使用後に実施してもよい。様々な放射線治療および／または化学療法剤を用いるプロトコルは、当業者に公知である（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．，  １４（４）：１１２８〜１１３５、１９９６年）。好適には、使用する化学療法剤は、通常は特定の例に最も効果的なものである。例えば、ＩＲＩＴＯＮＥＣＡＮ（登録商標）は、結腸直腸癌に対し有意な単剤活性を有することが確認されていることから、好適な薬剤である（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ他、１９９６年）。
【００６４】
ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）の化学療法治療としては、これに限定されないが、次のものが挙げられる：シスプラチン（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）とエトポシド（１００ｍｇ／ｍ２）とイフォスファミド（２ｍ／ｍ２）との組合せ；マイトマイシン（１０ｍｇ／ｍ２）とイフォスファミド（２ｇ／ｍ２）とシスプラスチン（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）との組合せ；シスプラチン（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）とパクリタキセル（１３５ｍｇ／ｍ２または２５０ｍｇ／ｍ２のいずれか一方の用量で２４時間注入）との組合せ；シスプラチン（３週毎に８０ｍｇ／ｍ２）とパクリタキセル（３週毎に、３時間かけて１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２）との組合せ；カルボプラチン（ＡＵＣ５‐６の通常用量は４００〜１２００ｍｇ）とパクリタキセル（１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２）との組合せ；ゲムシタビン（１日目および８日目に８００〜１０００ｍｇ／ｍ２）とパクリタキセル（１日目に３時間かけて１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２、３週毎に両剤を投与）との組合せ；イリノテカン（１２５ｍｇ／ｍ２／週）；ドセタキセル（１日目に１００ｍｇ／ｍ２）とシスプラチン（２日目に８０ｍｇ／ｍ２）との組合せ；ゲムシタビン（１日目および８日目に８００〜１２００ｍｇ／ｍ２）とシスプラチン（１日目に８０ｍｇ／ｍ２）との組合せ；ゲムシタビン（１日目と８日目に８００〜１２００ｍｇ／ｍ２）とカルボプラチン（１日目にＡＵＣ５）との組合せ；ゲムシタビン（１日目と８日目に１０００ｍｇ／ｍ２）とドセタキセル（１日目に１００ｍｇ／ｍ２）との組合せ；ゲムシタビン（１日目と８日目に１０００ｍｇ／ｍ２）とビノレルビン（１日目と８日目に２５ｍｇ／ｍ２）との組合せ；ビノレルビン（２１日周期の１日目と８日目に２５〜３０ｍｇ／ｍ２）；ビノレルビン（１日目と８日目に２５〜３０ｍｇ／ｍ２）とシスプラチン（１日目に８０〜１００ｍｇ／ｍ２）との組合せ；パクリタキセル（９０ｍｇ／ｍ２／週）；ドセタキセル（３週毎に７５〜１００ｍｇ／ｍ２）；ゲムシタビン（４週間周期の３週間につき毎週1回８００〜１７５０ｍｇ／ｍ２）；パクリタキセル（３時間かけて２２５ｍｇ／ｍ２）；ドセタキセル（８週間周期の６週間につき毎週１回３６ｍｇ／ｍ２）；ドセタキセル（３週毎に１回、１００または７５ｍｇ／ｍ２）；イフォスファミド（３週毎に３日間、２ｇ／ｍ２／日）；ペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ２（葉酸、ビタミンＢ１２およびデキサメタゾンを補充）；シスプラチン（１日目に１００ｍｇ／ｍ２）とビンデシン（３ｍｇ／ｍ２）との組合せ；シクロホスファミドとドキソルビシンおよびシスプラチン（ＣＡＰ）との組合せ；シスプラチン（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）とビンブラスチン（２〜４ｍｇ／ｍ２）との組合せ；１日目にシスプラチン（１２０ｍｇ／ｍ２）とエトポシド（１〜３日目に１００ｍｇ／ｍ２静脈注射）との組合せ；マイトマイシン（８〜１０ｍｇ／ｍ２）とビンデシン（３ｍｇ／ｍ２）、およびシスプラチン（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）との組合せ；イフォスファミド（２ｇ／ｍ２）とシスプラチン（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）との組合せ；シスプラチン（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）とエトポシド（１００ｍｇ／ｍ２）とイフォスファミド（２ｇ／ｍ２）との組合せ；��らびにマイトマイシン（１０ｍｇ／ｍ２）とイフォスファミド（２ｇ／ｍ２）とシスプラチン（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）との組合せを挙げることができる。
【実施例１】
【００６５】
３９歳の男性が、急性リンパ芽球性白血病と診断され、以下の構成によるＨｙｐｅｒ−ＣＡＶＤの８サイクルの化学療法導入レジメンを受けた：シクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ２を１日目から３日目に１２時間毎、６回、３時間かけて静脈注射（ＩＶ）、さらにシクロホスファミドと同一の総用量のメスナ（ｍｅｓｎａ）を連続注入により、シクロホスファミドと同時に開始して、最終投与から６時間後に終了するように投与；４日目および１１日目にビンブラスチン２ｍｇを静脈注射；４日目にドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２をＩＶ；ならびに１〜４日目および１１〜１４日目に、毎日デキサメタゾン４０ｍｇ。これに加えて、高用量のメトトレキセート−シタラビン（ａｒａ−ｃ）を次のように使用した：１日目にＭＴＸ（メトトレキセート）２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈注射した後、続けて２４時間かけて８００ｍｇ／ｍ２を静脈注射；ＭＴＸ注入終了後２４時間目から６時間毎に８回シトロボルム因子レスキューを１５ｍｇで開始し、注入終了時にＭＴＸレベルが２０μμｍｏｌ／Ｌより高い場合、２４時間後ＭＴＸレベルが１μμｍｏｌ／Ｌより高いか、またはＭＴＸ注入終了４８時間後に０．１μμｍｏｌ／Ｌより高い場合には、レベルが０．１μμＭより低くなるまで、６時間毎、５０ｍｇに増量する；２日目および３日目に１２時間毎４回、ａｒａ−Ｃ（シタラビン）ｇ／ｍ２を２時間かけて投与；および１〜３日目に、１日２回、メチルプレドニゾロン５０ｍｇを静脈注射。
【００６６】
導入レジメンを経て、患者は完全寛解した。約１年後、血液および骨髄の中に癌細胞が認められ再発した。その後その患者は、次の用量でＦＬＡＧ（フルダラビン、ａｒａ−ＣおよびＧ−ＣＳＦ）のサルベージ化学療法レジメンを受けた：フルダラビン３０ｍｇ／ｍ２／日を５日間；ａｒａ−Ｃ（シタラビン）２ｇ／ｍ２／日を５日間（ＦＬＡＧ）；およびＧ−ＣＳＦ（ニューポゲン（ｎｅｕｐｏｇｅｎ）または顆粒球コロニー刺激因子）４００マイクログラム／ｍ２／日。患者は、このサルベージ治療には反応せず、リンパ節の腫脹を示し始めた。そこで患者には、同一サルベージレジメンに加えて、４−オキソ−レチノを１日あたり１５０ｍｇ／日を２８日間経口投薬した。患者は、これに反応し完全寛解（血液および骨髄中）を示し、リンパ節も正常な大きさまで縮小した。この寛解は、再発まで１ヶ月間持続した。
【００６７】
同一のサルベージレジメンを、４−オキソ−レチノール（７５ｍｇ／日を１８日間）の経口投与に、カルシトリオール（５０ｍｃｇ／日、４−オキソ−レチノールとの同時投与）の毎日投薬を加えて、繰り返した。患者は再度完全に寛解し、骨髄移植の準備に入った。
【実施例２】
【００６８】
非小細胞肺癌に罹った患者を、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（２５０ｍｇ／日）で２ヶ月間治療した。治療中も病状は進行したため、患者にＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（２５０ｍｇ／日）の投与を継続しながら、２ヶ月間４−オキソ−レチノール（７５ｍｇ／日）を毎日投与した。病状は安定化し、患者は４−オキソ−レチノールなしに、さらに４ヶ月間ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）を摂り続け、病状も安定した。
【実施例３】
【００６９】
様々なタイプのヒトメラノーマ、乳癌および前立腺癌細胞を、標準的な手順に従って培養する。これらの細胞を、各種濃度の４−オキソ−レチノール、増殖因子受容体阻害剤（ＥＧＦ受容体抗体またはチロシンキナーゼ阻害剤）、カルシトリオール、またはその組合せと共にインキュベーションする。これらの細胞の少なくともいくつかの種類の細胞増殖は、４−オキソ−レチノールおよび増殖因子受容体阻害剤の存在では、上記化合物なしでインキュベーションした細胞、または上記各化合物が単独で存在した状態でインキュベーションした細胞に比べて、有意に阻害されることが示される。
【実施例４】
【００７０】
４−オキソ−レチノールまたは４−ヒドロキシ−レチノール（１００ｍｇ／平方メートル）の経口投薬とＩＲＥＳＳＡ（登録商標）の経口投薬との組合せによる治療を受けている、乳癌、前立腺癌または白血病、特に急性前骨髄球性白血病患者は、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）単独で治療された患者に比べ、全身腫瘍組織量が減少し、長期間の寛解を得るか、または完治する。
【実施例５】
【００７１】
現行の全身化学療法レジメンは、進行した頭頚部癌患者を長期生存させることはできない。４−オキソ−レチノールまたは４−ヒドロキシ−レチノール（１００ｍｇ／平方メートル）の経口投薬およびＩＲＥＳＳＡ（登録商標）の経口投薬、またはＣ−２２５の静脈内投薬の組合せ治療を受けた患者は、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）またはＣ−２２５の単独治療を受けた患者に比べより良好な生存率を得る、および／またはこの治療が行われている期間の全身腫瘍組織量が減少する。
【実施例６】
【００７２】
４−オキソ−レチノールまたは４−ヒドロキシ−レチノール（１００ｍｇ／平方メートル）の経口投薬およびＩＲＥＳＳＡ（登録商標）の経口投薬の組合せにより治療を受けている肺癌患者は、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）単独で治療される患者に比べて全身腫瘍組織量が減少し、長期間の寛解を得るか、または完治する。
【実施例７】
【００７３】
ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）単独の治療で病状の進行を示した肺癌患者は、そのＩＲＥＳＳＡ（登録商標）治療に、４−オキソ−レチノールまたは４−ヒドロキシ−レチノール（１００ｍｇ／平方メートル）の経口投薬、および場合によりカルシトリオール（０．１〜１ｍｃｇ／日）の経口投薬を補充すると、全身腫瘍組織量が減少し、長期の寛解を得るか、または完治する。
【実施例８】
【００７４】
ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（約２５０〜５００ｍｇ／日）単独の治療で病状の進行を示した小細胞肺癌患者は、そのＩＲＥＳＳＡ（登録商標）治療にベキサロテン（約１００〜５００ｍｇ／日、好適には約４００ｍｇ／日）の経口投薬を補充すると、病状は安定化するか、または全身腫瘍組織量が減少し、長期の寛解を得るか、または完治する。
【００７５】
本発明は、その好適な態様について記載されているが、当業者によって理解されるように、それはより広範囲に応用できるものである。従って、本発明の範囲は、以下の特許請求項の範囲によってのみ限定される。
【００７６】
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【国際調査報告】
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