(57)【要約】本発明は、器官または組織移植のレシピエントにおける移植片の機能発現遅延の低下における、リンパ球ホーミング促進剤、例えば２−アミノ−１,３−プロパンジオール誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
器官または組織移植のレシピエントにおける移植片の機能発現遅延の低下に使用するための医薬組成物の製造における、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態のリンパ球ホーミング促進剤の使用。
【請求項２】
器官または組織移植のレシピエントにおける移植された器官または組織の機能的回復の促進に使用するための、請求項１に記載の遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態のリンパ球ホーミング促進剤の使用。
【請求項３】
腎移植のレシピエントにおける移植された腎臓の糸球体濾過率の改善に使用するための、請求項１に記載の遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態のリンパ球ホーミング促進剤の使用。
【請求項４】
リンパ球ホーミング促進剤が、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の、式Ｉ
【化１】
2004527490.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニレンにより所望により割り込まれていてもよい１２〜２２個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい直鎖−または分枝鎖の炭素鎖であり、そして
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたは低級アルキルである。〕
で示される化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル) エチル]プロパン−１,３−ジオールである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
器官または組織移植のレシピエントにおける移植片の機能発現遅延の低下または移植された器官もしくは組織の機能の回復に、あるいは腎移植のレシピエントにおける移植された腎臓の糸球体濾過率の改善に使用するための医薬組成物であって、１またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態のリンパ球ホーミング促進剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
器官もしくは組織移植のレシピエントにおける移植片の機能発現遅延の低下または移植された器官もしくは組織の機能の回復の改善、あるいは腎移植のレシピエントにおける移植された腎臓の糸球体濾過率の改善に使用するための組合せ医薬であって、
a)  遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の、リンパ球ホーミング促進剤である第一の剤、および
b)  免疫抑制剤または免疫調節剤であるコエージェント
を含む組合せ医薬。
【請求項８】
コエージェントがカルシニューリンインヒビター以外である、請求項７に記載の組合せ医薬。
【請求項９】
リンパ球ホーミング促進剤が請求項４に記載した式Ｉの化合物である、請求項６に記載の組成物または請求項７に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
器官もしくは組織移植のレシピエントにおける移植片の機能発現遅延の低下または移植された器官もしくは組織の腎移植のレシピエントにおける移植された腎臓の糸球体濾過率を改善する方法であって、該レシピエントに遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の治療上有効量のリンパ球ホーミング促進剤を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、リンパ球ホーミング促進(accelerated lymphocyte homing, “ＡＬＨ”)剤、例えば、２−アミノ−１,３−プロパンジオール誘導体の新規使用に関する。
【０００２】
本発明のＡＬＨ剤は、リンパ球を末梢組織から二次リンパ器官へと隔離する化合物である。適当なＡＬＨ剤には、例えばミリオシンまたはＩＳＰ−１、アスコマイセテス(ascomycetes) Isaria sinclairiiの天然の代謝産物が含まれる。適当なＡＬＨは、例えば、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の、式Ｉ：
【化１】
2004527490.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニレンにより所望により割り込まれていてもよい１２〜２２個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい直鎖−または分枝鎖の炭素鎖であり、そして
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたは低級アルキルである。〕
で示される２−アミノプロパン−１,３−ジオール化合物である。
【０００３】
炭素鎖Ｒ１が置換されている場合、それは、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。該炭素鎖が所望により置換されていてもよいフェニレンにより割り込まれている場合、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されている場合、それは、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。
【０００４】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１がニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよい、１３〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖のアルキルである化合物であり、そして、さらに好ましくは、Ｒ１が所望によりハロゲンにより置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ６−１４−アルキルにより置換されたフェニルアルキルでありそして該アルキル部分は、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルである化合物である。さらに好ましくは、Ｒ１はフェニルが直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖のＣ６−１４アルキルにより置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキルである。該Ｃ６−１４アルキルは、オルト、メタ、パラ位であり得、好ましくはパラ位である。
【０００５】
好ましくは、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれＨである。
式Ｉの化合物が分子内に１またはそれ以上の不斉中心を有する場合、本発明は、種々の光学異性体、ならびにラセミ体、立体異性体およびその混合物を包含すると理解されるべきである。
【０００６】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の例には、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩が含まれ、そしてカルボキシ基が存在する場合には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、トリエチルアミンのようなアミンとの塩、およびリジンのような二塩基性アミノ酸との塩が含まれる。本発明の式Ｉの化合物および塩には、水和物および溶媒和物の形態が含まれる。
【０００７】
好適な式Ｉの化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。本発明における使用のための特に好ましいＡＬＨ剤は、ＦＴＹ７２０、すなわち遊離の形態または薬学的に許容される形態の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール(以下、本明細書において「化合物Ａ」という)、例えば、その塩酸塩：
【化２】
2004527490.tif 000003
である。
【０００８】
式Ｉの化合物は、観察された活性に基づいて、例えばＥＰ−Ａ１−６２７,４０６において記載されたように、例えば免疫抑制剤として、例えば急性同種移植片拒絶または自己免疫障害の処置において有用であることが見出されている。
【０００９】
本発明にしたがって、今回、驚くべきことに、ＡＬＨ剤、例えば遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」が移植片の機能発現遅延(delayed graft function)を低下させる(reduce)ことが見出された。
【００１０】
腎移植後、約２５％の患者は、腎機能の発現の遅延を示し、たいていの場合、例えば血液透析の介入を必要とする；この病状を移植片の機能発現遅延(ＤＧＦ)と呼ぶ。この発生率は、この１０年間において数多くの新規の免疫抑制剤が導入されているにもかかわらず、１９９０年から安定したままである。ＤＧＦの増加した発現率に関連した重要なリスク・ファクターは、長い冷阻血時間(cold ischemia time)、および高齢のドナーまたは死体の腎臓からの腎臓移植である。
【００１１】
ＤＧＦは、レシピエントへの臓器移植前の、長時間の臓器冷却保存がもたらした劇的な結果である。それは、再灌流後の移植片の機能的回復の欠陥により特徴付けられ、そして、しばしば、術後のケアの必要性が増大する。心臓移植の場合において、ＤＧＦは、結果として、死亡、一時的な心不全および／または変時性(外的なペーシング)もしくは変力性(薬理活性剤)の補助の必要性をもたらし得る。腎移植の場合において、ＤＧＦは、薬理学的処置および／または追加的な透析を必要とする一時的な腎不全をもたらし得る。ＤＧＦの重症度は、冷却保存の期間に比例する。ＤＧＦを低下させる任意の処置は、冷却保存されたすべての移植片の機能の回復を改善するのみならず、あまりに長い保存時間のため使用できない移植片(いわゆる非最適移植片)の数をも減少させるであろう。結局、これは利用可能な移植片の数を増大させ得る。
【００１２】
ＤＧＦを有する患者の免疫抑制的処置は、移植においてまだ対処されていない主要な医学的要求のままである。
【００１３】
本発明の特異的な知見にしたがって：
１.１.  器官または組織移植のレシピエントにおいて、該レシピエントに治療上有効量のＡＬＨ剤、例えば遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」を投与することを含む、ＤＧＦを低下させる方法；
１.２.  器官または組織移植のレシピエントにおいて、該レシピエントに治療上有効量のＡＬＨ剤、例えば遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」を投与することを含む、移植器官または組織の機能の回復を改善する方法、
が提供される。
【００１４】
器官または組織移植には、例えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、脾臓、小腸、膵臓(全体または一部、例えばランゲルハンス島)移植片、骨髄または幹細胞が含まれる。
１.３  腎移植のレシピエントにおいて移植された腎臓の糸球体濾過率を改善する方法であって、該レシピエントに治療上有効量のＡＬＨ剤、例えば、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」を投与することを含む方法。
１.４  上で定義した方法であって、治療上有効量のＡＬＨ剤、例えば、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」、および免疫抑制剤または免疫調節剤である第二の医薬物質を共投与することを含む方法。
１.５  上で定義した方法であって、治療上有効量のＡＬＨ剤、例えば、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」、およびカルシニューリンインヒビター以外の免疫抑制剤または免疫調節剤である第二の医薬物質を共投与することを含む方法。
【００１５】
適当な第二の医薬物質には、例えばカルシニューリンインヒビター、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ−５０６；免疫抑制特性を示す大環状ラクトン、例えばラパマイシンまたはその誘導体、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンもしくは４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メソトレキセート；ブレキナール(brequinar)；レフルノマイド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスパガリンもしくはその誘導体；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球レセプター(例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ１１a／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０、ＯＸ４０、４−１ＢＢ)に対するもしくはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４−Ｉｇまたはアナログ、ホモログまたはその誘導体、例えばＬＥＡ２９Ｙを含み得る。
【００１６】
本明細書において使用される“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、一人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味し、そして該治療剤が必ずしも同じ投与経路または同じ時間に投与されるわけではない治療レジュメンを含むことを意図する。
【００１７】
２.  前記１.１から１.５で定義された任意の方法における使用のための、ＡＬＨ剤、例えば遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」；あるいは
３.  前記１.１から１.５で定義された任意の方法において使用するための医薬組成物の製造における使用のための、ＡＬＨ剤、例えば遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」；あるいは
【００１８】
４.  １またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、ＡＬＨ剤、例えば遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」を含む、前記１.１から１.５で定義された任意の方法における使用のための医薬組成物。
５.  例えば前記１.１から１.５で定義された任意の方法における使用のための、下記：
ａ)  ＡＬＨ剤、例えば、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」である第一の剤、および
ｂ)  例えば上で開示したような、免疫抑制剤または免疫調節剤である、コエージェント(co-agent)、
を含む医薬組成物。好ましくは該コエージェント ｂ)は、カルシニューリンインヒビター以外の、例えば上で開示したような、免疫抑制剤または免疫調節剤である。
【００１９】
本明細書において使用される“組合せ医薬(pharmaceutical combination)”なる用語は、１以上の活性成分を混合または組み合せて得られる生成物を意味し、固定されたおよび固定されていない活性成分の組合せの両方を含む。“固定された組合せ(fixed combination)”なる語は、活性成分、例えば「化合物Ａ」およびコエージェントの両方が、単一の実体(entity)または投与の形態で同時に患者に投与されることを意味する。“固定されていない組合せ”なる語は、活性成分、例えば「化合物Ａ」およびコエージェントの両方が、患者に別個の実体として、同時的、共同的(concurrently)または特定の時間制限なしに逐次的に投与されることを意味し、このような投与により治療上有効レベルの剤が患者の体内に提供される。“コエージェント”なる語は、上で開示された１またはそれ以上の化合物を意味する。
【００２０】
好ましくは、ＡＬＨ剤、例えば、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」は、免疫抑制剤または免疫調節剤、例えばカルシニューリンインヒビター、例えばシクロスポリンＡ、または免疫抑制特性を示す大環状ラクトン、例えばラパマイシンまたはその誘導体と共投与される。
【００２１】
本発明の好適な組合せは、所望によりコルチコステロイドと共に、遊離の形態または薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩の形態の「化合物Ａ」およびコエージェントｂ)としてラパマイシンまたはその誘導体のいずれか、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンを含み得る。
【００２２】
前に定義したような、例えばＤＧＦの低下または移植片の機能の回復の改善における、ＡＬＨ剤、例えば遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」の用途は、動物試験方法において、ならびに臨床において、例えば後記の方法にしたがって明らかにされ得る。
【００２３】
Ａ．インビボ
ＤＡラットからの腎臓を移植前に４℃にて４０時間保存し、次いで、Ｌｅｗｉｓラットに生命維持同種移植片として移植する。糸球体濾過率(ＧＦＲ)をモニターすることにより、移植後１週間にわたって、ＤＧＦを評価する。レシピエントは、単独または、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、またはカルシニューリンインヒビター、例えばミクロエマルジョン中のシクロスポリンＡとの組合せのどちらかで、試験されるＡＬＨ剤で処置される。対照群において、シクロスポリンＡを５ｍｇ／ｋｇ／日（該投与量は少なくとも８０日間の移植片生着を上昇させる。）にて投与する。本アッセイにおいて、単独で、またはカルシニューリンインヒビターもしくは大環状ラクトンと組み合わせて投与されるＡＬＨ剤は、対照よりもＤＧＦを改善する。
【００２４】
さらに特に、対照動物においては移植後１週間でＧＦＲが約６５％まで低下する。一方、０.３ｍｇ／ｋｇ／日の「化合物Ａ」の塩酸塩＋０.６２５ｍｇ／ｋｇ／日の４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンで処置されたレシピエントにおいては、ＧＦＲは移植後１週間で３５％しか低下しない。
【００２５】
Ｂ. 臨床試験
ＤＧＦのリスクが増加した３０〜６０の新規(ｄｅ ｎｏｖｏ)生体腎移植レシピエントを、１年間の非盲検研究に包含させる。移植前の２４時間以内にベースライン評価を行う。中心腎同種移植片生検を、０日(Ｄａｙ ０)における移植および血行再建の前に行い、必要とされるその後の生検の評価のためのベースライン比較として提供する。(移植前の)ベースラインおよび本試験への参加のための登録の直前時に、個々の患者は包含基準を満たし、かつ、排除基準を満たしてはならない。
【００２６】
患者は、ＡＬＨ剤、例えば遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の「化合物Ａ」の最初の投与量を、例えば経口的に、腎臓同種移植片血行再建の少なくとも２時間前に投与される(Ｄａｙ ０)。ＡＬＨ剤での免疫抑制の維持を、移植後の翌朝(Ｄ １)に開始する。次いで、１回の１日投与量は、必要ならば個々の患者に調節される。
【００２７】
患者を、腎臓同種移植片血行再建の少なくとも２時間前に、ＡＬＨ剤の投与と共同的に、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンの最初の投与量で、処置する(Ｄａｙ ０)。次いで、すべての患者に、毎日、ＡＬＨ剤、例えば２.５ｍｇの「化合物Ａ」塩酸塩、および１.５ｍｇの４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンを１日２回投与する(ただし、該投与量は必要ならば調節される)。すべての患者にコルチコステロイドを周手術期に投与し、そして１年間の試験の全期間にわたって毎日継続する。１年の試験の間、患者は０、１、７、１４、２８日ならびに２、３、６、９および１２ヵ月に通院する。すべての患者が３ヶ月の試験を終了した場合に、効力および安全性の暫定的分析を、移植後１２ヵ月に最終の分析で行う。腎機能を、患者における３および１２ヵ月以内の血清クレアチニン測定および蛋白尿の発生により評価する。有利な効果が観察される。
【００２８】
本発明の方法の実施において必要とされる１日投与量は、例えば、使用されるＡＬＨ剤、宿主、投与様式、処置される病状の重症度、および所望により付随して使用される免疫抑制剤、例えばラパマイシンまたはその誘導体、に依存して変動する。好適な１日投与量の範囲は、単回投与としてまたは分割投与で、約０.０３〜２.５ｍｇ／ｋｇ／日である。患者への適当な１日投与量は、例えば０.５〜５０ｍｇ(経口投与)のオーダーである。経口投与に適した単位投与形態には、１またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、約０.１〜２５ｍｇの活性成分、例えば塩酸塩の形態の、例えば「化合物Ａ」が含まれる。別法として、該ＡＬＨ剤は、また、例えば上で示した投与量で、週に２または３回投与され得る。
【００２９】
ＡＬＨ剤は、任意の通常の経路、特に経腸的、例えば経口的に、例えば内服液、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、例えば注射用液または懸濁液の形態で投与され得る。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、通常の方法、例えばＥＰ−Ａ１−６２７,４０６において記載されたように製造され得る。
【００３０】
使用されるコエージェントに関する１日投与量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与様式および処置される病状の重症度に依存して変動する。好適な１日投与量の範囲は、単回投与としてまたは分割投与で、約０.２５〜２５ｍｇの大環状ラクトンである。患者に適した１日投与量は、例えば０.２〜２５ｍｇ(経口投与)のラパマイシンまたは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、好ましくは０.７５〜５ｍｇ／日のオーダーである。コエージェント ｂ)は、任意の通常の経路、特に経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、内服液の形態で、経鼻的に、(吸入により)経肺的に、または非経腸的に、例えば注射用液または懸濁液の形態で、投与され得る。経口投与に適した単位投与形態は、１またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、約０.０５〜１２.５ｍｇのラパマイシンまたは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンを含む。
【００３１】
遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物は、本発明にしたがう使用に要求される投与量で十分に許容される。例えば、急性ＬＤ５０は、ラットおよびサルにおいて＞１０ｍｇ／ｋｇ(経口投与)である。
【国際公開パンフレット】
2004527490.tif 000005
2004527490.tif 000006
2004527490.tif 000007
2004527490.tif 000008
2004527490.tif 000009
2004527490.tif 000010
2004527490.tif 000011
2004527490.tif 000012
2004527490.tif 000013
2004527490.tif 000014
【国際調査報告】
2004527490.tif 000015
2004527490.tif 000016
2004527490.tif 000017
2004527490.tif 000018