(57)【要約】式（ＩＩ）の化合物を、ラクトン化の下、５位置でハロゲン化すると同時に４位置でヒドロキシル化し、ハロラクトンをヒドロキシラクトンに転換したのち、ヒドロキシ基を脱離基に転換し、脱離基をアジドで置換し、ラクトンをアミド化したのち、アジドをアミン基に転換して、式（Ｉ）の化合物を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式ＩＩ
【化１】
2004502667.tif 000044
の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２のアミンと反応させて式ＩＩＩ
【化２】
2004502667.tif 000045
の化合物を形成し、
ｂ）式ＩＩＩの化合物のアジド基をアミン基に還元し、必要ならば塩形成酸の添加によって、式Ｉの化合物を単離することによる、式Ｉ
【化３】
2004502667.tif 000046
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物を調製するための方法であって、
ｃ１）式ＩＶ
【化４】
2004502667.tif 000047
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物をハロゲン化剤と反応させて式ＶＩの化合物を形成するか、又は
ｃ２）式Ｖ
【化５】
2004502667.tif 000048
のカルボン酸又はこのカルボン酸の塩をハロゲン化剤と反応させて式ＶＩ
【化６】
2004502667.tif 000049
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物を形成し、
ｄ）式ＶＩの化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物又はアルコールの存在で反応させて式ＶＩＩ
【化７】
2004502667.tif 000050
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基である）
の化合物を形成し、
ｅ）式ＶＩＩの化合物を酸の存在下で加水分解して式ＶＩＩＩ
【化８】
2004502667.tif 000051
の化合物を形成し、
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物のヒドロキシル基の水素原子を置換し、それを離脱基ＡＯに転換して式ＩＸ
【化９】
2004502667.tif 000052
の化合物を形成し、そして
ｇ）式ＩＸの化合物をアジ化剤と反応させて式ＩＩの化合物を形成するか、又は
ｈ）式ＶＩＩＩの化合物を、必要ならば有機溶媒中、第三級ホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で、アジ化亜鉛／ビス−ピリジン錯体と直接反応させて式ＩＩの化合物を形成し、式ＩＩの化合物を調製することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５が、必要ならばＮで一置換されているか、Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されているＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が１−メトキシプロプ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４がいずれもイソプロピルである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がメトキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ３がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が３−メトキシ−プロプ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ１−メチルエタ−１−イルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ３）２〕−ＣＨ２−である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式Ｘ
【化１０】
2004502667.tif 000053
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ８は、水素であるか、Ｒ８Ｏは、離脱基である）
の化合物。
【請求項９】
式ＸＩ
【化１１】
2004502667.tif 000054
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ９は、式
【化１２】
2004502667.tif 000055
の残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物。
【請求項１０】
式ＸＩＩ
【化１３】
2004502667.tif 000056
（式中、
Ｒ１０は、式
【化１４】
2004502667.tif 000057
の残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物。
【請求項１１】
式ＶＩＩ
【化１５】
2004502667.tif 000058
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物。
【請求項１２】
式ＸＩＩＩ
【化１６】
2004502667.tif 000059
（式中、Ｒ１１は、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属、水素又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド及びその生理学的に許容しうる塩の調製方法ならびに多段法における中間体として使用される新規な化合物に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０６７８５０３には、レニン阻害性を示し、薬学的調製物中で抗高血圧剤として使用することができるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドが記載されている。記載された製造手順は、工程数及び収率に関して不満足であり、工業的プロセスには適さない。また、これらの方法の欠点は、得ることができる純粋なジアステレオマーの全収率が低すぎることである。
【０００３】
驚くことに今、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテン酸又は２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテン酸エステルの二重結合を、ラクトン化の下、５位置でハロゲン化すると同時に４位置でヒドロキシル化し、ハロラクトンをヒドロキシラクトンに転換したのち、ヒドロキシ基を離脱基に転換し、その離脱基をアジドで置換し、ラクトンをアミド化したのち、アジドをアミン基に転換するならば、これらのアルカンカルボキサミドを高収率かつ高純度で調製することができ、選択的に純粋なジアステレオマーが得られるということがわかった。個々の工程における高い収率及びステレオ選択性の他に、アジ化工程で形成される副生成物が実質的に少なくなるという事実が特に注目される。
【０００４】
本発明の第一の目的は、式Ｉ
【０００５】
【化１７】
2004502667.tif 000002
【０００６】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物を調製するための、
ａ）式ＩＩ
【０００７】
【化１８】
2004502667.tif 000003
【０００８】
の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２のアミンと反応させて式ＩＩＩ
【０００９】
【化１９】
2004502667.tif 000004
【００１０】
の化合物を形成し、
ｂ）式ＩＩＩの化合物のアジド基をアミン基に還元し、必要ならば塩形成酸の添加によって式Ｉの化合物を単離することを含む方法であって、
ｃ１）式ＩＶ
【００１１】
【化２０】
2004502667.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物をハロゲン化剤と反応させて式ＶＩの化合物を形成する、又は
ｃ２）式Ｖ
【００１３】
【化２１】
2004502667.tif 000006
【００１４】
のカルボン酸又はこのカルボン酸の塩をハロゲン化剤と反応させて式ＶＩ
【００１５】
【化２２】
2004502667.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物を形成し、
ｄ）式ＶＩの化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物又はアルコールの存在下で反応させて式ＶＩＩ
【００１７】
【化２３】
2004502667.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基である）
の化合物を形成し、
ｅ）式ＶＩＩの化合物を酸の存在下で加水分解して式ＶＩＩＩ
【００１９】
【化２４】
2004502667.tif 000009
【００２０】
の化合物を形成し、
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物のヒドロキシル基の水素原子を置換し、それを離脱基ＡＯに転換して式ＩＸ
【００２１】
【化２５】
2004502667.tif 000010
【００２２】
の化合物を形成し、
ｇ）式ＩＸの化合物をアジ化剤と反応させて式ＩＩの化合物を形成するか、又は
ｈ）式ＶＩＩＩの化合物を、必要ならば有機溶媒中、第三級ホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で、アジ化亜鉛／ビス−ピリジン錯体と直接反応させて式ＩＩの化合物を形成することによる、式ＩＩの化合物の調製を含む方法である。
【００２３】
アルキルとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。
【００２４】
ハロゲンアルキルとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特にＣ原子１又は２個を含むことができる。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２５】
アルコキシとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソプロピルオキシ、ｎ−、イソ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。
【００２６】
アルコキシアルキルとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特に１又は２個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチル、１−メトキシエタ−２−イル、１−メトキシプロプ−３−イル、１−メトキシブト−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエタ−２−イル、１−エトキシプロプ−３−イル、１−エトキシブト−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、１−プロピルオキシエタ−２−イル及び１−ブチルオキシエタ−２−イルである。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特に１又は２個を含み、アルキルオキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチルオキシ、１−メトキシエタ−２−イルオキシ、１−メトキシプロプ−３−イルオキシ、１−メトキシブト−４−イルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、１−エトキシエタ−２−イルオキシ、１−エトキシプロプ−３−イルオキシ、１−エトキシブト−４−イルオキシ、エトキシペンチルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、１−プロピルオキシエタ−２−イルオキシ及び１−ブチルオキシエタ−２−イルオキシである。
【００２８】
好ましい実施態様では、Ｒ１は、メトキシ−又はエトキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２は、好ましくは、メトキシ又はエトキシである。特に好ましいものは、Ｒ１が１−メトキシプロプ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシである式Ｉの化合物である。
【００２９】
アルキルとして、Ｒ３及びＲ４は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。好ましい実施態様では、式Ｉの化合物におけるＲ３及びＲ４はいずれもイソプロピルである。
【００３０】
アルキルとして、Ｒ５は、アルキルの形態で直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。アルキルの例は、本明細書で先に挙げたものである。メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含むことができる。いくつかの例は、２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−ヒドロキシプロプ−１−イル、３−ヒドロキシプロプ−１−イル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシブト−１−イル、ヒドロキシペンチル及びヒドロキシヘキシルである。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メトキシエタ−１−イル、２−メトキシプロプ−１−イル、３−メトキシプロプ−１−イル、２−、３−もしくは４−メトキシブト−１−イル、２−エトキシエタ−１−イル、２−エトキシプロプ−１−イル、３−エトキシプロプ−１−イル及び２−、３−もしくは４−エトキシブト−１−イルである。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、ホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル及びブチロイルオキシエチルである。
【００３４】
Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含むことができる。いくつかの例は、２−アミノエチル、２−もしくは３−アミノプロプ−１−イル及び２−、３−もしくは４−アミノブト−１−イルである。
【００３５】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキルアミノ基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メチルアミノエタ−１−イル、２−ジメチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、３−メチルアミノプロプ−１−イル、３−ジメチルアミノプロプ−１−イル、４−メチルアミノブト−１−イル及び４−ジメチルアミノブト−１−イルである。
【００３６】
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、２−ホルムアミドエタ−１−イル、２−アセトアミドエタ−１−イル、３−プロピオニルアミドエタ−１−イル及び４−ブチロイルアミドエタ−１−イルである。
【００３７】
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル及びカルボキシブチルである。
【００３８】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、互いに独立して、Ｃ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエタ−１−イル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−メトキシカルボニルブト−１−イル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエタ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル及び４−エトキシカルボニルブト−１−イルである。
【００３９】
Ｎ２Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含む。いくつかの例は、カルバミドメチル、２−カルバミドエト−１−イル、２−カルバミド−２，２−ジメチルエト−１−イル、２−もしくは３−カルバミドプロプ−１−イル、２−、３−もしくは４−カルバミドブト−１−イル、３−カルバミド−２−メチルプロプ−１−イル、３−カルバミド−１，２−ジメチルプロプ−１−イル、３−カルバミド−３−メチルプロプ−１−イル、３−カルバミド−２，２−ジメチルプロプ−１−イル、２−、３−、４−もしくは５−カルバミドペント−１−イル、４−カルバミド−３，３−もしくは−２，２−ジメチルブト−１−イルである。
【００４０】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、ＮＨ−アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含む。例は、Ｎ原子が１又は２個のメチル、エチル、プロピル又はブチルで置換されている、本明細書で先に定義したカルバミドアルキル基である。
【００４１】
好ましい式Ｉの化合物のサブグループは、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５が、必要ならばＮで一置換されているか、Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されているＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるサブグループである。
【００４２】
さらに好ましい式Ｉの化合物のサブグループは、Ｒ１がメトキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ３がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるサブグループである。
【００４３】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が３−メトキシ−プロプ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３及びＲ４が１−メチルエタ−１−イルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ３）２〕−ＣＨ２−である化合物である。
【００４４】
アルキルとして、Ｒ６は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜１２個、特に好ましくはＣ原子１〜８個を含むことができる。Ｒ６は、直鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルとして特に好ましい。いくつかの例は、メチル、エチルならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシル及びエイコシルの異性体である。特に好ましいものは、メチル及びエチルである。
【００４５】
シクロアルキルとして、Ｒ６は、好ましくは、環炭素原子４〜８個、特に好ましくは５又は６個を含むことができる。いくつかの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル及びシクロドデシルである。
【００４６】
シクロアルキル−アルキルとして、Ｒ６は、好ましくは４〜８個、特に好ましくは５又は６個の環炭素原子を含むことができ、好ましくはＣ原子１〜４個、特に好ましくはＣ原子１又は２個をアルキル基中に含むことができる。いくつかの例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルもしくはシクロペンチルエチル及びシクロヘキシルメチルもしくはシクロヘキシルエチルである。
【００４７】
アリールとして、Ｒ６は、好ましくは、フェニル又はナフチルである。
【００４８】
アラルキルとして、Ｒ６は、好ましくは、ベンジル又はフェニルエチルである。
【００４９】
式ＶＩＩで、Ｍは、アルカリ土類金属、たとえばＭｇ、Ｃａ又はＳｒであることができる。本発明に関する「当量」とは、カチオンとアニオンとの電荷等化をいう。Ｍは、好ましくはアルカリ金属、たとえばＬｉ、Ｎａ又はＫである。特に好ましいものは、ＬｉとしてのＭである。Ｍが、アルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であるならば、それは、Ｒ６基であることができ、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例、特にアルキル及びシクロアルキルを含む。
【００５０】
離脱基ＡＯ中の残基Ａは、好ましくは、有機酸の残基、たとえばＣ１〜Ｃ８アシル、特に好ましくはＣ１〜Ｃ８スルホニルである。アシル残基は、必要ならばＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンで置換されているカルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及び安息香酸であることができる。スルホニル残基Ａは、たとえば、式Ｒ７−ＳＯ２−（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロゲンアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル又はハロゲンで置換されているフェニルもしくはベンジルである）に対応することができる。スルホニル残基のいくつかの例は、メチル、エチル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
【００５１】
個々の工程は、溶媒の存在下で実施することができる。適当な溶媒は、水及び有機溶媒、特に、少なくとも２種の溶媒の混合物として使用することもできる極性有機溶媒である。溶媒の例は、炭化水素（石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロエタン、クロロベンゼン）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル又はジエチルエーテル）、炭酸エステル及びラクトン（酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、バレロラクトン）、Ｎ，Ｎ−置換カルボキサミド及びラクタム（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン）、スルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−もしくはイソプロパノール、ｎ−、イソもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチルもしくはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル及びジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル）、第三級アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン）ならびに有機酸（酢酸、ギ酸）である。
【００５２】
工程ａ）
式ＩＩの化合物を化合物Ｒ５ＮＨ２と反応させてラクトン環を開裂させることによって式ＩＩＩの化合物を形成する工程は、溶媒を使用して実施することもできるし、溶媒なしで実施することもできる。反応は、アルコール又はアミンの存在で好都合に実施されると、活性化された炭酸エステル又はカルボキサミドを形成することができる。このような化合物は周知である。これらは、２−ヒドロキシピリジン、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド及びイミドならびにカルボキシミド（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）であることができる。有機溶媒が溶媒として使用され、第三級アミン、たとえばトリメチルアミン又はトリエチルアミンが有利である。反応温度は、たとえば、約４０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲であることができる。
【００５３】
工程ｂ）
式ＩＩＩの化合物におけるアジド基のアミン基への還元は、そのもの公知の方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， Ｖｏｌ． ８８ （１９８８）， ｐａｇｅｓ ２９８ ｔｏ ３１７を参照）で、たとえば、金属水素化物を使用して実施するか、より好都合には、均質（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）もしくは不均質触媒、たとえばラネーニッケル又は貴金属触媒、たとえば白金もしくはパラジウム（必要ならば支持体、たとえばカーボンに担持）の存在で水素を使用する接触法を使用して実施する。水素化はまた、必要ならば相遷移条件下で接触的に、たとえばギ酸アンモニウムを水素供与体として使用して実施することもできる。有機溶媒を使用することが有利である。反応温度は、たとえば約０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲であることができる。水素化は、常圧で実施することもできるし、１００バールまで、好ましくは５０バールまでの高圧で実施することもできる。
【００５４】
式Ｉの化合物は、そのもの公知の方法で、一塩基又は多塩基の無機又は有機酸による処理により、付加塩に転換することができる。ヘミフマル酸塩が好ましい。
【００５５】
工程ｃ１）
適当な塩素化、臭素化及びヨウ素化剤は、元素臭素及びヨウ素、特にＮ−塩素、Ｎ−臭素及びＮ−ヨードカルボキサミド及びジカルボキシミドである。好ましいものは、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードフタルイミドであり、特に、クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードスクシンイミドならびに次亜塩素酸第三級ブチル及びＮ−ハロゲン化スルホンアミド及びスルホンイミド、たとえばクロラミンＴである。反応は、水と相溶性の有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン中で、少なくとも当量の水の存在で有利に実施される。反応は、まず低温、たとえば−２０〜１０℃で実施し、次に高温、たとえば３０〜１００℃で実施する。無機酸又は有機酸の存在が有利であるかもしれない。適当な酸は、たとえば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ハロゲン化水素、酸性イオン交換樹脂及び固体担体に固定化された酸である。ハロラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。
【００５６】
工程ｃ２）
適当な塩素化、臭素化及びヨウ素化剤は、元素臭素及びヨウ素、特にＮ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードカルボキサミド及びジカルボキシミドである。好ましいものは、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードフタルイミドであり、特に、クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードスクシンイミドならびに次亜塩素酸第三級ブチル及びＮ−ハロゲン化スルホンアミド及びスルホンイミド、たとえばクロラミンＴである。反応は、有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素（クロロホルム、ジクロロメタン）中で有利に実施される。反応温度は、たとえば、約−７０℃〜周囲温度の範囲であることができ、好ましくは、−３０℃〜１０℃であることができる。ハロラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。
【００５７】
式Ｖのカルボン酸の適当な塩は、たとえば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩及びアンモニウム塩である。アンモニウム塩は、アンモニア、第一級、第二級又は第三級アミンから誘導することもできるし、第四級アンモニウム塩であることもできる。アミンは、非環式であっても環式であってもよく、Ｏ及びＳ群からのヘテロ原子を含むことができる。アミンは、Ｃ原子１〜１８個、好ましくは１〜１２個、特に好ましくは１〜８個を含むことができる。第四級アンモニウム塩は、Ｃ原子４〜１８個、好ましくは４〜１２個、特に好ましくは４〜８個を含むことができる。アミンのいくつかの例は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、フェニルアミン、メチルエチルアミン、メチルジエチルアミン、フェニルメチルアミン、ベンジルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、ピロリジン及び２−フェニルエチルアミンである。塩形成は、特にアミンの選択によって結晶質塩が形成される場合、式Ｖのカルボン酸をその光学及び化学純度に関してより効率的に精製することができる。塩は、式Ｖのカルボン酸と反応させる前に転換することもできる。しかし、塩はまた、そのままでハロラクトン化に使用することもできる。この場合、工程ｃ１）で記載した酸、たとえばトリフルオロ酢酸又は他の強酸の添加が推奨される。
【００５８】
ハロラクトン化は、驚くほどステレオ選択性であり、所望のシス−ハロラクトンが９０％以上の収率で形成される。
【００５９】
工程ｄ）
式ＶＩの化合物と少なくとも等モル量のアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物との反応は、極性有機溶媒、たとえばアルコール、たとえばイソプロパノール中、たとえば−２０〜３０℃の低温で好都合に実施される。水酸化物の水溶液を使用することが好ましく、水酸化リチウムが特に好ましい。式ＶＩＩの化合物は、単離する必要はなく、反応混合物をそのまま工程ｅ）に使用することができる。また、この工程で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００６０】
式ＶＩの化合物と少なくとも等モル量のアルコール、特にＣ１〜Ｃ８アルカノール、特にメタノール又はエタノールとの反応は、極性有機溶媒、たとえばエーテル又はエステル化に使用されるアルカノール中、たとえば−２０〜３０℃の低温で好都合に実施される。塩基、たとえばアルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属炭酸塩を使用することが同様に好ましく、炭酸水素カリウムが特に好ましい。式ＶＩＩの化合物は、単離する必要はなく、反応混合物をそのまま工程ｅ）に使用することができる。また、この反応で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００６１】
工程ｅ）
式ＶＩＩＩの化合物を形成するための式ＶＩＩの化合物のラクトン化は、−２０〜５０℃の温度で、好ましくは極性溶媒、たとえばアルコール（イソプロパノール）又はエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン）の存在下で好都合に実施される。無機酸、特に鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸又は硫酸を使用することが有利である。式ＶＩＩのヒドロキシラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。また、この工程で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００６２】
工程ｆ）
ヒドロキシ基の離脱基への転換は、有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒中、−２０〜５０℃の温度で実施することができる。酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物及び酸臭化物を試薬として使用することが好ましい。塩化又は臭化スルホニルが特に好ましい。反応は、酸を結合するための当量の塩基の存在で実施することが有利である。適当な塩基は、特に、第三級アミン、たとえばトリメチルアミン又はトリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンである。式ＶＩＩの化合物のヒドロキシラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。収率は９０％以上である。
【００６３】
工程ｇ）
適当なアジ化剤は、たとえば、金属アジ化物、特にアルカリ土類金属アジ化物及びアルカリ金属アジ化物ならびにアジ化シリルである。特に好ましいアジ化剤は、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム及びアジ化カリウムである。反応は、有機溶媒、たとえば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、トルエン又はメチルシクロヘキサン中で実施することができる。反応温度は、たとえば約２０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲であることができる。相遷移触媒の使用を含むことが好都合であるかもしれない。アジ化物の調製及び合成使用は、たとえば、Ｅ． Ｆ． Ｖ． Ｓｃｒｉｖｅｎにより、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， Ｖｏｌ． ８８ （１９８８）， ｐａｇｅｓ ２９８ ｔｏ ３１７に記載されている。収率は、顕著な７０％以上に達する。
【００６４】
一つの変形では、工程ｆ）における脱離基の導入及び工程ｇ）におけるアジ化は、一つの反応器の中で同時に実施することができる。
【００６５】
工程ｈ）
一つの変形では、アジ化は、式ＶＩＩＩのヒドロキシル化合物で直接実施することもできる。この反応は、Ｄａｖｉｄ． Ｌ． Ｈｕｇｈｅｓにより、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔ． （１９９６）， ２８ （２）， ｐｐ． １２７−１６４及びＭ． Ｃ． Ｖｉａｕｄ ｅｔ ａｌ．により、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９０）， ｐｐ． １３０ ｔｏ １３１に記載されている。アジ化は、たとえば２当量以上のトリフェニルホスフィン及びおよそ等量のアゾジカルボキシレート、たとえばアゾジイソプロピルカルボキシレートの存在下で、少なくとも等モル量のアジ化亜鉛／ビス−ピリジンを使用して実施される。反応は、有機溶媒、特に芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン又はキシレン中で実施される。反応温度は−２０〜８０℃であることができる。
【００６６】
本発明の方法を使用して調製されるいくつかの中間体は新規であり、本発明のさらなる目的を表す。
【００６７】
したがって、本発明のさらなる目的は、式Ｘ
【００６８】
【化２６】
2004502667.tif 000011
【００６９】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、水素であるか、Ｒ８Ｏは、離脱基である）
の化合物である。
【００７０】
式Ｘの化合物中の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４に関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００７１】
本発明のさらなる目的は、式ＸＩ
【００７２】
【化２７】
2004502667.tif 000012
【００７３】
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ９は、式
【００７４】
【化２８】
2004502667.tif 000013
【００７５】
の残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物である。
【００７６】
式ＸＩの化合物中の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ならびにＸに関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００７７】
また、本発明の目的は、式ＸＩＩ
【００７８】
【化２９】
2004502667.tif 000014
【００７９】
（式中、
Ｒ１０は、式
【００８０】
【化３０】
2004502667.tif 000015
【００８１】
の残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物である。
【００８２】
式ＸＩＩの化合物中の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４に関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００８３】
より広義には、本発明の目的は、式ＶＩＩ
【００８４】
【化３１】
2004502667.tif 000016
【００８５】
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物である。
【００８６】
式ＶＩＩの化合物中の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ならびにＭに関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００８７】
本発明の目的は、式ＸＩＩＩ
【００８８】
【化３２】
2004502667.tif 000017
【００８９】
（式中、Ｒ１１は、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属、水素又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物である。
【００９０】
式ＸＩＩＩの化合物中の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１１にＭに関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００９１】
工程ｃ）で使用される式Ｖのカルボン酸は、そのもの公知の方法で、加水分解性の酸誘導体、たとえば炭酸エステル、カルボキサミド又はカルボキシレートの加水分解によって調製することができる。加水分解は、酸又は塩基を使用して実施することができる。塩基、たとえば水溶液又は固体として加えることができるアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＯＨ）を使用する加水分解が好ましい。反応は、水、有機溶媒（アルコール及びエーテル）又はそれらの混合物中で実施することが有利である。反応温度は、使用する溶媒の沸点までの範囲であることができる。溶媒を除去したのち、反応の残渣を水性の酸、たとえば塩酸と合わせ、式Ｖの化合物を抽出し（たとえばエーテルで）、精製する。加水分解は定量的であり、純粋な式Ｖの化合物が９０％を超える収率で得られる。加水分解をハロラクトン化と同時に一つの反応器の中で実施することが可能である。加水分解はまた、酵素的に実施してもよい。
【００９２】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶ
【００９３】
【化３３】
2004502667.tif 000018
【００９４】
の化合物を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の存在下で、式ＸＶ
【００９５】
【化３４】
2004502667.tif 000019
【００９６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ１１は、好ましい例を含め、本明細書で先に定義したとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物と反応させることによって得ることができる。Ｙ及びＺは、好ましくはＢｒ及び特にＣｌである。
【００９７】
溶媒としてのエーテル、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン中、触媒量の可溶性金属塩又は金属錯体、たとえば鉄、ニッケルもしくはパラジウム塩又は鉄、ニッケルもしくはパラジウム錯体（たとえば三塩化鉄、鉄アセトニルアセテート、鉄ベンゾイルアセトネート、ニッケルアセトニルアセテート及び第三級ホスフィンもしくはジ第三級ジホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，２−ジフェニルホスフィノエタン、１，２−ジフェニルホスフィノプロパン、１，２−ジフェニルホスフィノフラン及び１，２−ジフェニルホスフィノブタンとの鉄、ニッケルもしくはパラジウム錯体の存在下におけるグリニャール試薬とハロゲン化アルケニルとのカップリングが公知である。金属錯体及び金属錯体塩の例は、ジクロロニッケル（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）及びジクロロパラジウム（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）である。金属塩又は金属錯体及び金属錯体塩を安定化させる添加物の存在が有利であることができる。例は、ＤＭＰＵ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−モルホリン、アミン、たとえばトリエチルアミン及びテトラメチルエチレンジアミンならびにこれらの添加物の少なくとも２種の混合物である。鉄アセトニルアセテートを使用する場合、ＤＭＰＵとテトラメチルエチレンジアミンとの混合物の添加が成功を招くことがわかった。ジクロロニッケル（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）を使用する場合には、トリエチルアミンの添加が有利であることがわかった。
【００９８】
反応は、Ｇ． Ｃａｈｉｅｚ ｅｔ ａｌ．によってＳｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９８）， ｐｐ． １１９９−１２００に記載されている。反応温度は、たとえば−５０〜８０℃、好ましくは−２０〜５０℃であることができる。触媒量は、たとえば、式ＸＩＶの化合物に対して０．１〜２０重量％であることができる。はじめに式ＸＩＶの化合物をグリニャール化合物に転換し（たとえばマグネシウムで）、次に、式ＸＶの化合物、金属塩、金属錯体又は金属錯体塩及び安定化添加物の溶液を加えるように又はその逆のように反応を実施することが好都合である。
【００９９】
金属錯体を安定化させる添加物、たとえばトリエチルアミン又はＤＭＰＵの触媒量のみを使用するならば、それは有利であるかもしれない。触媒量は、たとえば、式ＸＩＶ又はＸＶの化合物に対して０．１〜１０モル％、好ましくは１〜５モル％であることができる。
【０１００】
ラセミ化合物又はエナンチオマーの形態の式ＸＩＶの化合物は、公知であるか、類似した方法によって調製することができる。たとえば、Ｒ１Ｒ２フェニルアルデヒドをＲ３ジエトキシホスホリル酢酸エステルと反応させて２−Ｒ３−３−（Ｒ１Ｒ２フェニル）アクリル酸エステルを形成したのち、これらを水素化して対応するプロピオン酸エステルを形成し、エステル基を鹸化し、カルボン酸をアルコールに還元し、最後にヒドロキシル基をハロゲンで置換することができる。エナンチオマーは、カルボン酸のラセミ化合物をたとえばキニンで分割することによって、又は対応する炭酸エステルのラセミ化合物の酵素的分割によって得ることができる。詳細は例に記載されている。式ＸＩＶの化合物の可能な不斉合成がＥＰ−Ａ−０６７８５０３に記載されている。
【０１０１】
式ＸＶの化合物は、たとえば、式Ｒ４ＣＨ２ＣＯＯＲ１１の炭酸エステル又は誘導体を、強いアミン塩基、たとえばアルカリ金属アミド（Ｌｉ−Ｎ（イソプロピル））２又はリチウムヘキサメチルジシラザン）の存在下で１，３−ジハロゲンプロペンと反応させて式ＸＶの化合物を形成することによって又はたとえば式ＸＶの炭酸エステルからそのもの公知の方法の誘導体化によってカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボキサミド及びカルボン酸塩を調製することによって得ることができる。所望のエナンチオマーは、ラセミ化合物から、そのもの公知の方法でラセミ化合物を分割することによって、たとえば光学活性塩基を使用してカルボン酸の付加塩から結晶化させることによって得ることができる。式ＸＶのエステルをエステラーゼで処理することによってラセミ化合物を分割することがさらに有利である。
【０１０２】
式ＩＶ及びＶの炭酸及びカルボン酸の選択により、そのもの複雑な化合物である式Ｉの化合物を収れん的で簡単な方法で調製することができ、これは、このエナンチオ選択的又はジアステレオ選択的な合成で特に当てはまる。全工程ａ）〜ｈ）からの全収率は４０％以上に達することができ、それが工業的応用を可能にする。
【０１０３】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。
【０１０４】
Ａ）式ＩＶの化合物の調製
例Ａ１：
【０１０５】
【化３５】
2004502667.tif 000020
【０１０６】
マグネシウム粉末９．７５ｇとテトラヒドロフラン１００ｍｌとの混合物を還流状態まで加熱したのち、１，２−ジブロモエタン０．５０ｍｌを１分かけて加えた（目視可能な発熱反応）。Ａ′３４．６３ｇ、１，２−ジブロモエタン３．８０ｍｌ及びテトラヒドロフラン３００ｍｌの溶液を６２〜６４℃で３０分かけて滴下した。この混合物を還流させながらさらに３０分間攪拌したのち、周囲温度まで冷ました。反応混合物をアルゴン下で明澄になるまでろ過し、得られたグリニャール溶液を、−５〜０℃で、テトラヒドロフラン２３０ｍｌ中Ａ１　２０．４７ｇ、Ｎ−メチルピロリドン０．２４ｍｌ、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート０．８８ｇの溶液に１０分かけて滴下した。反応混合物を０℃でさらに１分間攪拌したのち、２Ｎ塩酸４００ｍｌを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×３００ｍｌ）、有機相を水（１×３００ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１×２００ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、Ｒｏｔａｖａｐｏｒで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ、ジエチルエーテル／ヘキサン１：４）により、残渣から標記化合物Ｂ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（３３．８ｇ、７５％）。
ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．１５（ジエチルエーテル−ヘキサン１：４）
【０１０７】
【表１】
2004502667.tif 000021
【０１０８】
例Ａ２
例Ａ１と同様にして、Ａ′をＡ２と反応させることによって誘導体を調製した。
【０１０９】
【表２】
2004502667.tif 000022
【０１１０】
例Ａ３
マグネシウム粉末３８．９ｇとテトラヒドロフラン４００ｍｌとの混合物を還流状態まで加熱したのち、１−ブロモ−２−クロロエタン２．０ｍｌを１分かけて加えた（目視可能な発熱反応）。Ａ′１２６．８ｇ、１−ブロモ−２−クロロエタン１４．６ｍｌ及びテトラヒドロフラン７００ｍｌの溶液を６２〜６４で３５分かけて滴下した。この混合物を還流させながらさらに３０分間攪拌したのち、周囲温度まで冷ました。反応混合物をアルゴン下で明澄になるまでろ過し、得られたグリニャール溶液を、２０〜２２℃で、テトラヒドロフラン７００ｍｌ中Ａ２　８０．３ｇ、トリエチルアミン５．５８ｍｌ及びＮｉｄｐｐｅＣｌ２２．１１ｇの溶液に２０分かけて滴下した。反応混合物を２０℃でさらに１分間攪拌したのち、１Ｎ塩酸１リットルを１５℃で加えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出を実施し（２×１リットル）、有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液／水（１：９）（２×１．２リットル）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１×３００ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。転換されなかったＡ２を真空下７５℃で残渣から留去した。このようにして得られた粗標記化合物Ｂ２（１７１．４ｇ）を例Ｂ２でさらに反応させた。
【０１１１】
Ｂ）式Ｖの化合物の調製
例Ｂ１：カルボン酸の調製
【０１１２】
【化３６】
2004502667.tif 000023
【０１１３】
Ｂ１　２２．４ｇ及びテトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１）１５０ｍｌの溶液に水酸化リチウム３．６ｇを加えたのち、還流させながら４８時間攪拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、１Ｎ　ＨＣｌ（冷温）５００ｍｌを残渣に加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出を実施した（３×５００ｍｌ）。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｃ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（１９．２ｇ、９４％）。
ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．２２（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１１４】
【表３】
2004502667.tif 000024
【０１１５】
例Ｂ１と同様にしてＢ２から標記化合物Ｃ１を調製した。
【０１１６】
例Ｂ２：カルボン酸−シクロヘキシルアミン塩の調製
【０１１７】
【化３７】
2004502667.tif 000025
【０１１８】
Ｂ２（未精製）１７１．４ｇ及びジオキサン１．０７リットルの溶液に、水０．６７リットル及び２Ｎ　ＫＯＨ０．４リットルを加えたのち、その混合物を還流させながら２３時間攪拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、水０．６リットルを残渣に加え、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した（２×５００ｍｌ）（有機相を捨てた）。水相を４Ｎ　ＨＣｌ　０．２４リットルで酸性化したのち、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×０．６リットル）。有機相をＮａＣｌ水溶液（０．６リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン２リットルに溶解し、シクロヘキシルアミン３８．５ｍｌを加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過によって標記化合物Ｃ２を白色結晶の形態で得た（１６５．６ｇ、７９．６％）。
【０１１９】
Ｃ）式ＶＩの化合物の調製
例Ｃ１：
【０１２０】
【化３８】
2004502667.tif 000026
【０１２１】
の調製
Ｃ１　２．６６ｇ及びジクロロメタン２６．６ｍｌの溶液を−１５℃に冷却した。次に、４×０．２３２ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを２分ごとに一部ずつ加えた。反応混合物を−１５℃でさらに３０分間攪拌したのち、５分かけて、０℃に冷却した４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌに導入した。混合物を水（１０ｍｌ）で稀釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍｌ）。有機相を水（１×３０ｍｌ）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍｌ）で続けて洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｄ１　２．９８ｇを得た（標記化合物含有率＝約８９％）。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．３４（シス−ラクトン）及び０．３８（トランス−ラクトン）（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【０１２２】
【表４】
2004502667.tif 000027
【０１２３】
例Ｃ２：水の存在下における炭酸エステルＢ１からの調製
Ｂ１　０．４９９ｇ、テトラヒドロフラン３．３ｍｌ及び水１．７ｍｌの溶液を０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド０．２０５ｇを溶液に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、７０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０℃に冷却しておいた４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌに加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機相を水（１×３０ｍｌ）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍｌ）で続けて洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｄ１　０．４２ｇを得た（標記化合物含有率＝約８０％）。
ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．３４（シス−ラクトン）及び０．３８（トランス−ラクトン）（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【０１２４】
【表５】
2004502667.tif 000028
【０１２５】
例Ｃ３：シクロヘキシルアミン塩Ｃ２からの調製
Ｃ２　１６４．３ｇ及びジクロロメタンの溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸２６．６ｍｌを滴下し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を−２０℃に冷却した。次に、６×９．３８ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを２分ごとに一部ずつ加えた。反応混合物を−１５〜−２０℃でさらに２時間攪拌したのち、４％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌを０℃で加えた。混合物を水（１リットル）で抽出し、有機相を分別した。水相をジクロロメタン（０．５リットル）で抽出し、合わせた有機相を水（１リットル）及びＮａＣｌ水溶液（０．５リットル）で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。このようにして得られた粗標記化合物Ｄ１（１６１．４ｇ）（標記化合物含有率＝約９０％）を例Ｄ２及びＥ２でさらに反応させた。
【０１２６】
Ｄ）式ＶＩＩの化合物の調製
例Ｄ１：
【０１２７】
【化３９】
2004502667.tif 000029
【０１２８】
の調製
Ｄ１　１６．６５ｇ及びイソプロパノール１５０ｍｌの溶液を０℃に冷却したのち、２Ｎ　ＬｉＯＨ６６．６ｍｌを１０分かけて加え、混合物を１．５時間攪拌した（中間体Ｅ１は、さらに次の工程でただちに反応させた）。
【０１２９】
例Ｄ２
例Ｃ３の下で記載したように調製した化合物Ｄ１を使用して、同様な方法で化合物Ｅ１を得、例２で使用した。
【０１３０】
Ｅ）式ＶＩＩＩの化合物の調製
例Ｅ１：
【０１３１】
【化４０】
2004502667.tif 000030
【０１３２】
の調製
例Ｄ１の反応混合物に、２Ｎ　ＨＣｌ　１００ｍｌを滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）で稀釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×２５０ｍｌ）。有機相を水（２×５００ｍｌ）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で続けて洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）により、残渣から標記化合物Ｆ１　１２．０ｇを得た（標記化合物含有率＝約８８％）。
ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．１６（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【０１３３】
【表６】
2004502667.tif 000031
【０１３４】
例Ｅ２
Ｄ１（未精製）１６１．４ｇ、テトラヒドロフラン１．６１リットル及び水０．４７４リットルの攪拌混合物を、２Ｎ　ＬｉＯＨ０．４７４リットルとともに室温で２０時間攪拌した。次に、水１．６１リットルを加え、ロータリーエバポレータでテトラヒドロフラン（１．７リットル）を蒸発させた。得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．５リットル）で洗浄し、中間体Ｅ１の水溶液を得、すぐにさらに反応させた。攪拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０リットル）及び４Ｎ　ＨＣｌ（０．３１６リットル）を加えた。有機相を分別し、還流させながら２時間攪拌した（水分離装置を使用）。溶液を冷まし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。このようにして得た粗標記化合物Ｆ１（１３６．１ｇ）（標記化合物含有率約９０％）を例Ｆ４でさらに反応させた。
【０１３５】
Ｆ）式ＩＸの化合物の調製
例Ｆ１：
【０１３６】
【化４１】
2004502667.tif 000032
【０１３７】
（式中、Ｒ１２は、ＣＨ３−ＳＯ２−（Ｇ１）である）
の調製
Ｆ１　０．３２５ｇ及びジクロロメタン８ｍｌの溶液にトリエチルアミン０．１５６ｍｌを加え、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル０．０８７ｍｌを滴下したのち、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に注加し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｇ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（０．３２ｇ、８２％）。
ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．１８（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１３８】
【表７】
2004502667.tif 000033
【０１３９】
例Ｆ２：
【０１４０】
【化４２】
2004502667.tif 000034
【０１４１】
（式中、Ｒ１２は、４−ＢｒＣ６Ｈ５−ＳＯ２−（Ｇ２）である）
の調製
Ｆ１　０．４３７ｇ及びジクロロメタン５ｍｌの溶液に４−ブロモベンゼンスルホクロリド０．３０７ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン０．１４７ｇを続けて加えたのち、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（３０ｍｌ）に注加し、ジエチルエーテルで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｇ２をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（０．３０４ｇ、４６％）。
ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．３６（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１４２】
【表８】
2004502667.tif 000035
【０１４３】
例Ｆ３：
【０１４４】
【化４３】
2004502667.tif 000036
【０１４５】
（式中、Ｒ１２は、４−ＣＨ３Ｃ６Ｈ５−ＳＯ２−（Ｇ３）である）
の調製
Ｆ１　０．４３７ｇ及びジクロロメタン５ｍｌの溶液に４−メチルベンゼンスルホクロリド０．２２９ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン０．１４７ｇを加えたのち、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（３０ｍｌ）に注加し、ジエチルエーテルで抽出した（３×３０ｍｌ）。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｇ３をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（０．４０ｇ、６８％）。
ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．２６（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１４６】
【表９】
2004502667.tif 000037
【０１４７】
例Ｆ４：Ｇ１の調製
例Ｅ２に記載のようにして調製したＦ１（未精製）１３６．１ｇ及びトルエン０．８６リットルの溶液にトリエチルアミン５２．８ｍｌを加え、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル２９．４５ｍｌを滴下したのち、混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン７．８８ｍｌを加え（塩化メタンスルホニルの過剰は破壊した）、混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を水（１リットル）で洗浄し、有機相を分別し、水相をトルエン（０．６リットル）で再び抽出した。有機相を水／ＮａＣｌ飽和溶液（５：１、０．６リットル）及びＮａＣｌ飽和水溶液（０．６リットル）で続けて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。このようにして得た粗標記化合物Ｆ１（１６５ｇ）（標記化合物含有率約９０％）を例Ｇ２でさらに反応させた。
【０１４８】
Ｇ）式ＩＩの化合物の調製
例Ｇ１：
【０１４９】
【化４４】
2004502667.tif 000038
【０１５０】
の調製
Ｇ１　９．５ｇ、アジ化ナトリウム２．３５ｇ及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン１００ｍｌの混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水５００ｍｌに注加し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（３×５００ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。０℃のジイソプロピルエーテル−ヘキサン（１：２）１５０ｍｌからの結晶化により、残渣から標記化合物Ｈ１を白色結晶として得た（５．６２ｇ、６７％）。
融点６１〜６２℃。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．４１（酢酸エチル−ヘキサン１：１）
【０１５１】
【表１０】
2004502667.tif 000039
【０１５２】
例Ｇ１と同様にして、Ｇ２又はＧ３の反応によって誘導体Ｈを調製した。
【０１５３】
例Ｇ２：Ｈ１の調製
Ｇ１（未精製）１６５ｇ、アジ化ナトリウム４１．１ｇ及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン０．８リットルの混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水１．５リットルに注加し、メチルシクロヘキサン（２×７５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（４×７５０ｍｌ）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（７５０ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで９００ｍｌの量に濃縮した。得られた溶液に標記化合物１０ｍｇを接種し、周囲温度で２０時間攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過によって標記化合物Ｈ１を白色結晶の形態で得た（１０４ｇ、７１％）。
【０１５４】
例Ｇ３：Ｈ１の調製
Ｇ１（未精製）１０．３ｇ、メチルシクロヘキサン５０ｍｌ、２Ｎアジ化ナトリウム（水溶液）４０ｍｌ及びＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）０．４ｇの混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を４０℃に冷却し、水相を分別し、有機相を４０℃で（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液に標記化合物５ｍｇを接種し、周囲温度で２０時間攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過によって標記化合物Ｈ１を白色結晶の形態で得た（６．６０ｇ、７１％）。
【０１５５】
Ｈ）式ＩＩＩの化合物の調製
例Ｈ１：
【０１５６】
【化４５】
2004502667.tif 000040
【０１５７】
の調製
トリエチルアミン５９．１ｍｌ中Ｈ１　５９．１ｇ、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド４１．８２ｇ、２−ヒドロキシピリジン２．２８ｇの混合物を９０℃で１６時間かけて攪拌した。次に、トリエチルアミン３３ｍｌを０．５時間かけて留去し、残渣を９０℃でさらに８．５時間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×５００ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和溶液（１×５００ｍｌ）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｆ１を油状物として得た（７８．４ｇ、定量）（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．１３（酢酸エチル−ヘキサン４：１）、クロマトグラフィー処理した試料：ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．１３（酢酸エチル−ヘキサン４：１）
【０１５８】
【表１１】
2004502667.tif 000041
【０１５９】
例Ｈ２：Ｊ１の調製
Ｈ１　９．２３ｇ、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド６．９７ｇ、２−ヒドロキシピリジン１．９０ｇ及びトリエチルアミン５．０ｍｌの混合物を６５℃で２４時間かけて攪拌した。冷却した反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１５０ｍｌ）及び水（２×１５０ｍｌ）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｆ１を油状物として得た（１１．６５ｇ、定量）（ＨＰＬＣ検定：＞９５％）。
【０１６０】
例Ｈ３：Ｊ１の調製
Ｈ１　４．６２ｇ、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド３．４８ｇ及び２−ヒドロキシピリジン０．９６ｇの混合物を６５℃で２４時間かけて攪拌した。冷却した反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１００ｍｌ）及び水（２×１００ｍｌ）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｊ１を油状物として得た（５．７５ｇ、定量）（ＨＰＬＣ検定：＞９５％）
【０１６１】
Ｊ）式Ｉの化合物を形成するためのアジド基の水素化
例Ｊ１：
【０１６２】
【化４６】
2004502667.tif 000042
【０１６３】
の調製
Ｊ１（未精製）７８．４ｇ（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル７００ｍｌ中、Ｐｄ／Ｃ５％３．９２ｇ及びエタノールアミン７．２ｍｌの存在で、周囲温度及び３．０バールで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、触媒をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌで洗浄した。ろ液を２Ｎ　ＮａＯＨ４００ｍｌ及びブライン４００ｍｌで続けて洗浄した。次に、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。残渣をフマル酸７．３１ｇと混合し、エタノール２００ｍｌに溶解し、明澄になるまでろ過した。ろ液を蒸発によって総重量１０４ｇまで濃縮し、３５℃のアセトニトリル１．７リットルに溶解した。得られた溶液に標記化合物（ヘミフマル酸塩）１０ｍｇを接種し、周囲温度で１７時間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、２時間後、吸引によってろ別した。残渣をアセトニトリルで洗浄したのち（３×２００ｍｌ）、真空中、３５℃で乾燥させた。標記化合物Ｋ１（ヘミフマル酸塩）を白色結晶として得た（５９．５ｇ、Ｊ１に対して８１％）。
【０１６４】
【表１２】
2004502667.tif 000043
【国際公開パンフレット】
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2004502667.tif 000105
【手続補正書】
【提出日】平成14年3月18日(2002.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式ＩＩ
【化１】
2004502667.tif 000106
の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２のアミンと反応させて式ＩＩＩ
【化２】
2004502667.tif 000107
の化合物を形成し、
ｂ）式ＩＩＩの化合物のアジド基をアミン基に還元し、必要ならば塩形成酸の添加によって、式Ｉの化合物を単離することによる、式Ｉ
【化３】
2004502667.tif 000108
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物を調製するための方法であって、
ｃ１）式ＩＶ
【化４】
2004502667.tif 000109
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物をハロゲン化剤と反応させて式ＶＩの化合物を形成するか、又は
ｃ２）式Ｖ
【化５】
2004502667.tif 000110
のカルボン酸又はこのカルボン酸の塩をハロゲン化剤と反応させて式ＶＩ
【化６】
2004502667.tif 000111
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物を形成し、
ｄ）式ＶＩの化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物又はアルコールの存在で反応させて式ＶＩＩ
【化７】
2004502667.tif 000112
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基である）
の化合物を形成し、
ｅ）式ＶＩＩの化合物を酸の存在下で加水分解して式ＶＩＩＩ
【化８】
2004502667.tif 000113
の化合物を形成し、
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物のヒドロキシル基の水素原子を置換し、それを離脱基ＡＯに転換して式ＩＸ
【化９】
2004502667.tif 000114
の化合物を形成し、そして
ｇ）式ＩＸの化合物をアジ化剤と反応させて式ＩＩの化合物を形成するか、又は
ｈ）式ＶＩＩＩの化合物を、必要ならば有機溶媒中、第三級ホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で、アジ化亜鉛／ビス−ピリジン錯体と直接反応させて式ＩＩの化合物を形成し、式ＩＩの化合物を調製することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５が、必要ならばＮで一置換されているか、Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されているＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が１−メトキシプロパ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４がいずれもイソプロピルである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がメトキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ３がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が３−メトキシ−プロプ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ１−メチルエタ−１−イルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ３）２〕−ＣＨ２−である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式Ｘ
【化１０】
2004502667.tif 000115
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ８は、水素であるか、Ｒ８Ｏは、離脱基である）
の化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩ
【化１５】
2004502667.tif 000116
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物。
【請求項１０】
式ＸＩＩＩ
【化１６】
2004502667.tif 000117
（式中、Ｒ１１は、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属、水素又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、水素であるか、Ｒ８Ｏは、離脱基である）
の化合物である。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物である。


【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
（式中、Ｒ１１は、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属、水素又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物である。




【国際調査報告】
2004502667.tif 000118
2004502667.tif 000119
2004502667.tif 000120
2004502667.tif 000121
2004502667.tif 000122
2004502667.tif 000123