(57)【要約】一般式(Ｉ)(式中、R1、R2、R3、R4、ＸおよびＡは本明細書で定義された通りである)の化合物、あるいはその薬学的または獣医学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグは環状グアノシン3′,5′−モノホスフェートホスホジエステラーゼ(例えばcGMP PDE5)の阻害が求められる症状の治癒的および予防的治療において有用である。【化１】2004527510.tif 000044
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004527510.tif 000042
の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
上記式Ｉ中、ＡはC(O)またはCH(OH)であり；
ＸはＯまたはNR5であり；
R1、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール（ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されてよく、ここで後者の５個の置換基および／または末端基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される）であり；またはＸがNR5である場合、R3およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される複素環式環を形成することができ；
R2はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール（ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されてよく、ここで後者の５個の置換基および／または末端基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される）であり；
R6はＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール（ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される）であり；
R7およびR8は独立してＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール（ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される）であるか、またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R9およびR10は独立してＨ、C(O)R6、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール（ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される）であるか、またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R7およびR8、またはR9およびR10がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成する場合、その複素環式環は場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；
R11はC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール基であり、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；
R12はＨまたはC1〜C6アルキルであり；
R13およびR14は独立してＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはR13およびR14はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R15およびR16は独立してＨ、C(O)R12、SO2R17またはC1〜C6アルキルであるか、またはR15およびR16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R17はC1〜C6アルキルであり；
Hetは場合により置換される４〜12員の複素環基であり、その基は窒素、酸素、硫黄およびそれらの混合物から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；
但し、ＸがＯであり、R1がＨ、場合によりフルオロまたはC3〜C5シクロアルキルで置換されるC1〜C3アルキルである場合、
R2はＨ、場合により１個またはそれ以上のフルオロ置換基またはC3〜C6シクロアルキルで置換されるC1〜C6アルキルではなく；または
R3は場合により１個またはそれ以上のフルオロ置換基またはC3〜C6シクロアルキルで置換されるC1〜C6アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C3〜C6アルケニル；もしくC3〜C6アルキニルではなく；または
R4は場合によりOH、NR9R10、CN、CONR9R10、SO2NR9R10またはCO2R6で置換されるC1〜C4アルキル（ここでR6はＨまたはC1〜C4アルキルであり、そしてR9およびR10はそれぞれ独立してＨまたはC1〜C4アルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−置換ピペリジニルまたはイミダゾリル基を形成し、その基は場合によりC1〜C4アルキルまたはOHで置換される）；場合によりCN、CONR9R10またはCO2R6で置換されるC2〜C4アルケニル；場合によりNR9R10で置換されるC2〜C4アルカノイル；場合によりNR9R10で置換される(C2〜C4)OH；場合によりOHまたはNR9R10で置換される(C2〜C3)アルコキシ(C1〜C2)アルキルではない。
【請求項２】
ＸはＯであり；
ＡはC(O)またはCH(OH)であり；
R1はOR6、C(O)OR6、C(O)NR9R10またはNR9R10（これらの４個の基は場合により請求項１で定義されたように置換および／または終結される）で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであるか、または
R1は場合によりハロ、C1〜C6アルキル、OR6、C(O)OR6、C(O)NR9R10およびNR9R10（ここで後者の５個の基は場合により上記で定義されたように置換および／または終結される）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるHet、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであり；
R2およびR3は独立して場合によりハロ、OR6、C(O)OR6およびNR9R10（ここで後者の３個の基は場合により上記で定義されたように置換および／または終結される）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであり；
R4は場合によりハロおよびOR6（ここでOR6基は場合により上記で定義されたように置換および／または終結される）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであり；
ここで、R6、R9およびR10は請求項１で定義された通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1は場合によりOR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであるか、または
R1は場合によりC1〜C6アルキル、OR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるHetまたはC1〜C6アルキルHetであり；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
ここで、R6、R9およびR10は請求項１で定義された通りである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1はC3〜C4アルキル、OR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C4アルキル、アゼチジニル基であるか、または
R1は場合によりC3〜C4アルキル、OR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される(C1〜C6)ピリジニル基であり；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C3アルキルであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C4アルキルであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C3アルキルであり；
ここで、R6はＨまたはC1〜C4アルキル基であり、R9およびR10は独立してメチルまたはエチル基から選択される、請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項５】
ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1はOR6またはC(O)OR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC2〜C3アルキル基であり；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC2〜C3アルキル、好ましくはエチルであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC3〜C4アルキル、好ましくはプロピルであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C2アルキル、好ましくはエチルであり；
ここで、R6はＨまたはC2〜C4アルキル基である、請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】
薬剤として、または動物用薬剤として使用される請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５の何れかの項記載の化合物を薬学的または獣医学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する製剤。
【請求項８】
cGMP PDE5の阻害が求められる病状の治療的または予防的処置のための薬剤の製造における請求項１〜５の何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項９】
病状は男性勃起障害(ＭＥＤ）、インポテンス、女性の性機能不全(ＦＳＤ)、陰核の機能不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的興奮障害、女性の性交疼痛障害または女性のオルガズム障害(ＦＳＯＤ)または心臓血管疾患である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
早期分娩、月経困難症、硝酸誘導耐性、子癇前症、川崎症候群、硝酸耐性、多発性硬化症、糖尿病性腎症、神経障害、例えば自律性および末梢性神経障害、特に糖尿病性神経障害およびその症候(例えば胃不全麻痺)、糖尿病性末梢神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、ガン、転移、脱毛症、ナッツクラッカー食道、裂肛、痔核、低酸素性血管収縮、糖尿病、II型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、インシュリン抵抗性、耐糖能異常から選択される病状の治療的または予防的処置、並びに血液透析中の血圧安定化のための薬剤の製造における一般式Ｉ
【化２】
2004527510.tif 000043
の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグの使用。
上記式Ｉ中、ＡはC(O)またはCH(OH)であり；
ＸはＯまたはNR5であり；
R1、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール（ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され、ここで後者の５個の置換基および／または末端基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される）であるか、またはＸがNR5である場合、R3およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される複素環式環を形成することができ；
R2はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール（ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され、ここで後者の５個の置換基および／または末端基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される）であり；
R6はＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール（ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される）であり；
R7およびR8は独立してＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であるか、またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R9およびR10は独立してＨ、C(O)R6、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール（ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される）であるか、またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R7およびR8、またはR9およびR10がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成する場合、この複素環式環は場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；
R11はC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール基であり、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；
R12はＨまたはC1〜C6アルキルであり；
R13およびR14はそれぞれ独立してＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはR13およびR14はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R15およびR16は独立してＨ、C(O)R12、SO2R17またはC1〜C6アルキルであるか、またはR15およびR16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R17はC1〜C6アルキルであり；
Hetは場合により置換される４〜12員の複素環基であり、その基は窒素、酸素、硫黄およびそれらの混合物から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬学的に有用な化合物、特に環状グアノシン3′,5′−モノホスフェートホス
ホジエステラーゼ(cGMP PDE)、例えば５型環状グアノシン3′,5′−モノホスフェートホ
スホジエステラーゼ(cGMP PDE5)の阻害において有用な化合物に関する。したがって、本
化合物は男性勃起障害(MED)を含む様々な治療分野において有用である。
【０００２】
国際特許出願WO 01／27112は様々な症状、特にMEDの治療における特定のピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン化合物の使用を開示している。
【０００３】
本出願は別のピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン化合物を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明によれば、一般式Ｉ
【化１】
2004527510.tif 000002
【０００５】
［式中、ＡはC(O)またはCH(OH)であり；
ＸはＯまたはNR5であり；
R1、R3、R4およびR5はそれぞれ独立してＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され、さらに後者の５個の置換基および／または末端基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；またはＸがNR5である場合、R3およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される複素環式環を形成することができ；
R2はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され、さらに後者の５個の置換基および／または末端基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；
R6はＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R9およびR10はそれぞれ独立してＨ、C(O)R6、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R7およびR8、またはR9およびR10がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成する場合、前記複素環式環は場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；
【０００６】
R11はC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール基であり、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；
R12はＨまたはC1〜C6アルキルであり；
R13およびR14はそれぞれ独立してＨまたはC1〜C6アルキルであり；またはR13およびR14はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R15およびR16はそれぞれ独立してＨ、C(O)R12、SO2R17またはC1〜C6アルキルであり；
またはR15およびR16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R17はC1〜C6アルキルであり；
Hetは場合により置換される４〜12員の複素環基であり、その基は窒素、酸素、硫黄およびそれらの混合物から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；
【０００７】
但し、ＸがＯであり、R1がＨ、場合によりフルオロまたはC3〜C5シクロアルキルで置換されるC1〜C3アルキルである場合、
R2はＨ、場合により１個またはそれ以上のフルオロ置換基またはC3〜C6シクロアルキルで置換されるC1〜C6アルキルではなく；または
R3は場合により１個またはそれ以上のフルオロ置換基またはC3〜C6シクロアルキルで置換されるC1〜C6アルキル；C3〜C5シクロアルキル；C3〜C6アルケニル；またはC3〜C6アルキニルではなく；または
R4は場合によりOH、NR9R10、CN、CONR9R10、SO2NR9R10またはCO2R6で置換されるC1〜C4アルキル(ここでR6はＨまたはC1〜C4アルキルであり、R9およびR10はそれぞれ独立してＨまたはC1〜C4アルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−置換ピペリジニルまたはイミダゾリル基を形成し、その基は場合によりC1〜C4アルキルまたはOHで置換される)；場合によりCN〜CONR9R10またはCO2R6で置換されるC2〜C4アルケニル；場合によりNR9R10で置換されるC2〜C4アルカノイル；場合によりNR9R10で置換される(C2〜C4)OH；場合によりOHまたはNR9R10で置換される(C2〜C3)アルコキシ(C1〜C2)アルキルではない]
の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグが提供される。以後、これらの化合物は総合して「本発明の化合物」と呼ばれる。
【０００８】
本明細書で使用される「アリール」なる用語は６〜10員環の炭素環式芳香族基、例えばフェニルおよびナフチルを包含する。
【０００９】
本明細書で使用される「Het」なる用語は環が窒素、酸素、硫黄およびその混合物から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の二重結合を含有するか、または非芳香族、部分的に芳香族、または完全に芳香族である４〜12員、好ましくは４〜10員の環系を包含する。環系は単環式、二環式であるか、または縮合している。したがって、この用語は場合により置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニルおよびピペラジニルのような基を包含する。Hetの置換はHet環の炭素原子または適切ならば１個またはそれ以上のヘテロ原子上で行なわれる。
【００１０】
「Het」基はＮ−オキシドの形態であってもよい。
【００１１】
R3およびR5、R7およびR8、R9およびR10、R13およびR14またはR15およびR16が(それらが結合している窒素原子と一緒になって)示す複素環式環は少なくとも１個の窒素原子を含有し、その環が必須窒素原子(疑いなく、それはR3およびR5、R7およびR8、R9およびR10、R13およびR14またはR15およびR16が結合している原子である)を介して残りの分子と結合する時に安定な構造を形成する複素環式環である。これに関して、R3およびR5、R7およびR8、R9およびR10、R13およびR14またはR15およびR16が(それらが結合している窒素原子と一緒になって)示す複素環式環は環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、場合により窒素、酸素および／または硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の二重結合を含有するか、または非芳香族、部分的に芳香族、または完全に芳香族である４〜12員、好ましくは４〜10員の環系を包含する。したがって、この用語はアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリルおよびピペラジニルのような基を包含する。
【００１２】
本明細書で使用される「C1〜C6アルキル」(アルキルHetおよびアルキルアリール基のアルキル部分を含む)なる用語はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含する。特に断りがなければ、十分な数の炭素原子がある場合のアルキル基は直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、または環状、非環状または部分的に環状／非環状である。使用するのに好ましいC1〜C6アルキル基はC1〜C3アルキル基である。本明細書で使用される「C2〜C6アルケニル」および「C2〜C6アルキニル」なる用語はそれぞれ１個またはそれ以上の二重または三重炭素−炭素結合を有するC2〜C6基を包含する。さもなければ、「C2〜C6アルケニル」および「C2〜C6アルキニル」なる用語は「C1〜C6アルキル」なる用語と同様に定義される。また、本明細書で使用される「C1〜C6アルキレン」なる用語はその基の２ヶ所で結合することができるC1〜C6基を包含し、さもなければ「C1〜C6アルキル」と同様に定義される。「アシル」なる用語はC(O)−(C1〜C6)アルキルを包含する。
【００１３】
前記で定義されたような置換アルキルHetおよびアルキルアリールは環上および／またはアルキル鎖上に置換基を有し得る。
【００１４】
上記の基が置換または終結され得るハロ基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。
【００１５】
一般式(Ｉ)の化合物は式ＩＡおよびＩＢ
【化２】
2004527510.tif 000003
（式中、R1、R2、R3、R4、ＡおよびＸは前記で定義された通りである）により表すことができる。
【００１６】
別の見地において、好ましい本発明の化合物は前記で定義されたような式ＩＡまたはＩＢ：
［式中、ＸはＯであり；
ＡはC(O)またはCH(OH)であり；
R1はOR6、C(O)OR6、C(O)NR9R10またはNR9R10(これらの４個の基は場合により前記で定義されたように置換および／または終結される)で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；または
R1は場合によりハロ、C1〜C6アルキル、OR6、C(O)OR6、C(O)NR9R10およびNR9R10(ここで後者の５個の基は場合により前記で定義されたように置換および／または終結される)から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるHet、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであり；
R2およびR3はそれぞれ独立して場合によりハロ、OR6、C(O)OR6およびNR9R10(ここで後者の３個の基は場合により前記で定義されたように置換および／または終結される)から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであり；
R4は場合によりハロおよびOR6(ここでOR6基は場合により前記で定義されたように置換および／または終結される)から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであり；
R6、R9およびR10は前記で定義された通りである］の化合物である。
【００１７】
非常に好ましい化合物は、ＡはC(O)またはCH(OH)であり；
ＸはＯであり；
R1はC1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルアリールであり、これらの基は共にハロ、NR9R10、C(O)OR6またはC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；または
R1はHetまたはC1〜C6アルキルHetであり、これらの基は共に場合によりハロ、OR6、C1〜C6アルキルおよびNR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；または
R2は場合によりハロ、OR6およびNR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるアリールまたはHetであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
R6、R9およびR10は前記で定義された通りである、化合物である。
【００１８】
他の好ましい化合物は、ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1は場合によりOR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；または
R1は場合によりC1〜C6アルキル、OR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるHetまたはC1〜C6アルキルHetであり；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
R6、R9およびR10は前記で定義された通りである、化合物である。
【００１９】
さらに好ましい化合物は、ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1はC3〜C4アルキル、OR6〜C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C4アルキル、アゼチジニル基であり；またはR1は場合によりC3〜C4アルキル、OR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される(C1〜C6)ピリジニル基であり；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C3アルキルであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C4アルキルであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C3アルキルであり；
R6はＨまたはC1〜C4アルキル基であり、R9およびR10はそれぞれ独立してメチルまたはエチル基から選択される、化合物である。
【００２０】
特に好ましい化合物は、ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1はOR6またはC(O)OR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC2〜C3アルキル基であり；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC2〜C3アルキル、好ましくはエチルであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC3〜C4アルキル、好ましくはプロピルであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C2アルキル、好ましくはエチルであり；
R6はＨまたはC2〜C4アルキル基である、化合物である。
【００２１】
特に好ましいのは実施例部分に記載したような式Ｉの化合物、特に
5−(5−アセチル−2−ブトキシフェニル)−2−(1−シクロブチル−3−アゼチジニル)−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン；
t−ブチル−5−[(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]−アセテート；
t−ブチル−5−[(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アセテート；
t−ブチル−3−[(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]−2−メチルプロパノエート；
エチル−2−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]プロパノエート；
メチル−4−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]ブタノエート；
メチル−4−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]ブタノエート；
4−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]ブタン酸；
4−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]ブタン酸；
2−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
並びにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物および多形体である。
【００２２】
さらに、本発明は一般式Ｉ
【化３】
2004527510.tif 000004
［式中、ＡはC(O)またはCH(OH)であり；
ＸはＯまたはNR5であり；
R1、R3、R4およびR5はそれぞれ独立してＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され、さらに後者の５個の置換基および／または末端基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；
またはR3およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される複素環式環を形成することができ；
R2はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR6、OC(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6、NR6C(O)NR7R8、NR6C(O)OR6、OC(O)NR7R8、C(O)NR9R10、NR9R10、SO2NR9R10、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され、さらに後者の５個の置換基および／または末端基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；
R6はＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；
【００２３】
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R9およびR10はそれぞれ独立してＨ、C(O)R6、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール(ここで後者の５個の基はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結される)であり；またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R11はC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール基であり、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；
R12はＨまたはC1〜C6アルキルであり；
R13およびR14はそれぞれ独立してＨまたはC1〜C6アルキルであり；またはR13およびR14はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R15およびR16はそれぞれ独立してＨ、C(O)R12、SO2R17またはC1〜C6アルキルであり；
またはR15およびR16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R7およびR8、またはR9およびR10がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成する場合、前記複素環式環は場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；
R17はC1〜C6アルキルであり；
Hetは場合により置換される４〜12員の複素環基であり、その基は窒素、酸素、硫黄およびそれらの混合物から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；
但し、ＸがＯである場合、R1はＨ、未置換C1〜C6アルキル、または１個またはそれ以上のハロ置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルではない］
の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを提供する。
【００２４】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩はそれらがcGMP PDE5酵素の阻害剤であり、望ましい効力を有し、望ましい選択性を示すという利点を有し、または従来の化合物よりも望ましい他の特性を有する。
【００２５】
製薬産業でうまく利用するためには、活性物質は良好な物理化学的性質、例えば溶解性を有することが望ましい。活性化合物そのものが不十分な物理的性質、例えば乏しい化学的または加工特性を有するため適当な医薬組成物に直接変換することができない化合物が望ましい薬理作用を示す場合もある。
【００２６】
本発明において、非常に好ましい化合物は望ましい薬理学的特性、効力および選択性と共に望ましい溶解性を示す。
【００２７】
以後、一般式(Ｉ)、(IA)または(IB)の化合物は「本発明の化合物」または「本化合物」と呼ばれる。
【００２８】
塩基性中心を含有する化合物の薬学的または獣医学的に許容しうる塩は例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、カルボン酸または有機スルホン酸を用いて生成した非毒性の酸付加塩である。例としてHCl塩、HBr塩、HI塩、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。本発明の化合物は塩基との薬学的または獣医学的に許容しうる金属塩、特に非毒性のアルカリおよびアルカリ土類金属塩を提供することもできる。例としてナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩が挙げられる。適当な薬用塩について再検討するためには、BergeらのJ.Pharm., Sci., 66, 1〜19 (1977年)を参照。
【００２９】
本化合物の薬学的に許容しうる溶媒和物はその水和物を包含する。
本化合物の様々な塩およびそれらの多形体もまた、本発明の範囲内に包含される。
【００３０】
化合物が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する場合、それは２種またはそれ以上の立体異性形態として存在する。化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、シス(Ｅ)およびトランス(Ｚ)異性もまた生じる。本発明は本化合物の個々の立体異性体、適当ならば個々の互変異性体をそれらの混合物と共に包含する。ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は慣用の方法により、例えば式(Ｉ)の化合物またはその適当な塩または誘導体の立体異性混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはHPLCにより行なうことができる。化合物の個々のエナンチオマーはまた、相当する光学的に純粋な中間体から、または分割により、例えば適当なキラル支持体を使用して相当するラセミ化合物のHPLCにより、または適当ならば相当するラセミ化合物と適当な光学的に活性な酸または塩基の反応により生成したジアステレオマー塩の分別結晶により製造することができる。本化合物の立体異性体はすべて本発明の範囲内に包含される。
【００３１】
本化合物は互変異性を示すことがある。本化合物のすべての互変異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。
【００３２】
生物学的研究に適した化合物の放射性標識誘導体もまた、本発明の範囲内に包含される。
【００３３】
製造
本化合物は下記の実施例部分で詳細に説明する方法に従って製造することができる。さらに詳しくは、本化合物を製造することができる経路は下記のスキーム１、２、３および４に示した通りである。
【００３４】
【化４】
2004527510.tif 000005
【００３５】
スキーム１の化合物において、R1、R2、R3、R4、ＡおよびＸは前記で定義された通りであり、ＰはＨまたは保護基、例えばメチル、エチルまたはｎ−ブチル基であり、そしてHalはハロゲン、好ましくはBrまたはＩである。Ｐがエステル保護基である場合、このような基は適当な加水分解によって容易に相当する酸に変換することができる。Ａ＝CH(OH)であるスキーム１の化合物は図示した経路の任意の適当な段階でＡ＝C(O)であるスキーム１の化合物から製造することができる。このような変換は適当な還元剤、好ましくはメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを使用して行なうことができる。逆の変換は適当な酸化条件を使用して、例えば二酸化マグネシウム酸化により行なうことができる。
【００３６】
工程Ａの環化脱水反応はピリミドン環の生成に関して知られている方法を使用して塩基性、中性または酸性条件下で行なうことができる。好ましくは、環化はアルコールまたはアミンのアルカリ金属塩、例えばナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドをエタノールのような適当なアルコール性溶媒の存在下、例えば還流温度および場合により高圧(または密閉容器で行なわれる場合、還流温度より高い温度)で使用するような塩基性条件下で行なわれ、または環化はポリリン酸を使用する酸性条件下で行なうことができる。ＸがＯであり、アルコールが溶媒として選択される場合、フェニルの２−位におけるアルコキシド変換を抑制するために式R3OHの適当なアルコールを使用することができることは当業者ならば理解できよう。
【００３７】
一般に、工程Ａは例えばCs2CO3、K2CO3、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)またはKOtBuのようなアルカリ金属塩を好ましくは式R3OHのアルコール性溶媒中で使用することにより、または溶媒として立体的に障害のあるアルコール(例えば３−メチル−３−ペンタノール)を約70℃〜選択した溶媒の還流温度で６〜約30時間、場合により高圧
で、また場合により水酸化物捕捉剤、好ましくはR3OAcの存在下で使用することにより塩基が媒介することができる。
【００３８】
同様に、工程Ａは例えば約130〜約150℃でポリリン酸により、または約200〜約220℃で無水塩化亜鉛のようなルイス酸により処理して酸が媒介することができる。
【００３９】
好ましくは、工程Ａは約２〜３当量のCs2CO3またはKOtBuを使用してR3OH中、場合により約１〜２当量のR3OAcの存在下、溶媒の還流温度および場合により高圧で例えば約６時間〜約５日間行なわれる。
【００４０】
工程Ａから得られる化合物のＸ−R3が−OR3である場合、工程Ａを−OR3または−OR3a基(ここで−OR3aは−OR3または−OR3と置換可能なアルコキシ基を意味する)を有する化合物から開始させることができる。好適なOR3a基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、および−OR3(ここでR3は前記で定義された通りである)と交換可能な他のアルコキシ基である。ここで定義されたように、例えば−OR3がエトキシである場合、OR3aはエトキシまたはエトキシと置換可能なアルコキシ基である。
【００４１】
工程Ｂのカップリング反応は当業者によく知られている慣用のアミド結合生成法により行なわれる。例えば、出発物質の安息香酸のハロゲン化(例えば塩化)アシル誘導体をピラゾール化合物と過剰の第３アミン、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、場合により適当な触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタンまたはTHFのような適当な溶媒中、約０℃〜室温の温度で反応させる。
【００４２】
様々な他のアミノ酸カップリング法を使用して安息香酸化合物をスキーム１に例示したピラゾール化合物と結合させることができる。例えば、酸または適当なその塩(例えばナトリウム塩)を適当な活性化試薬、例えば場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および／または４−ジメチルアミノピリジンのような触媒が存在する1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド；ブロモ−トリス(ピロリジニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロトリスアミノホスホニウム塩；２−クロロ−１−メチルピリジニウムクロライドのような適当なピリジニウム塩；または他の適当なカップリング剤、例えばＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)で活性化することができる。どのタイプのカップリング反応もジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、場合によりＮ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンのような第３アミンの存在下(例えばピラゾール化合物または活性化剤が酸付加塩の形態で存在する場合)、約０℃〜室温の温度で行なうことができる。好ましくは、約１〜２モル当量の活性化試薬および１〜３モル当量の第３アミンを使用することができる。
【００４３】
別法として、安息香酸化合物のカルボン酸基をN,N′−カルボニルジイミダゾールのような過剰の適当な酸受容体試薬を使用して適当な溶媒、例えば酢酸エチル、ジクロロメタンまたはブタン−２−オン中、室温〜約80℃で活性化し、次に中間体イミダゾリドをピラゾール化合物と約20℃〜約90℃で反応させることができる。
【００４４】
さらに別法として、最終の(スキーム１の一般法に例示した前記で定義されたような一般式(Ｉ)、(IA)または(IB)の)環化化合物はピラゾール化合物およびスキーム１に例示した安息香酸の塩化アシル誘導体をカップリングし、得られた中間体化合物を前記のような方法を使用して環化することによりワンポット工程で製造することができる。ワンポット工程はさらに式(Ｉ)、(IA)または(IB)の化合物を生成する原位置カップリングおよび環化反応を含んでもよい。好ましくは、ピリジンは原位置カップリングおよび環化反応において酸捕捉剤および溶媒として働く。
【００４５】
工程Ｂの典型的な条件は(安息香酸化合物の)酸塩化物、ピラゾール化合物およびトリメチルアミンまたはピリジンを必要とし、０℃〜室温で約16時間まで反応させる。別の工程Ｂの条件は酸、ピラゾール化合物、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(HATU試薬)／(PyBOP(R))ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート／(PYBrOP)ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート／向山試薬(２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド)または１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSCDI)／N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)および(HOBT)／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(HOAT)を過剰のＮ−メチルモルホリン(NMM)、またはトリエチルアミン、またはTHF、ジクロロメタンもしくは酢酸エチル中のHunig塩基と共に必要とし、室温で約１〜約48時間反応させる。
【００４６】
工程Ｂの好ましい条件は約１当量の酸塩化物および約１当量のピラゾールを過剰(約３当量)のトリエチルアミンと共にジクロロメタン中で使用することであり、室温で約３時間反応させる。
【００４７】
工程ＣはR1L(ここでＬは適当な脱離基、例えばハロ、トシレート、メシレートである)を使用し、０℃〜溶媒の還流温度において塩基の存在下、場合により触媒の存在下、溶媒中で行なうアルキル化反応である。典型的な条件は少過剰のR1L、少過剰の塩基、例えばK2CO3またはCs2CO3を使用してDMFまたはMeCN中、約40℃〜約100℃で反応させることである。
【００４８】
工程Ｃの好ましい条件は約1.2〜約２当量のR1L(ここでＬは好ましくはCl、Ｉ、メシレートまたはトシレートである)および約1.2〜約1.5当量のCs2CO3を使用してDMF中、約50℃〜約90℃で約16〜約34時間反応させることである。
【００４９】
工程Ｃにおいて、R1基は下記に例示したような保護基である：
【化５】
2004527510.tif 000006
【００５０】
工程Ｄは(フェニル環上の5′位の)ケトン置換基のα−位における官能化をもたらす。例えばメチルケトンの置換メチルケトンへの官能化は何れかの工程および何れかの経路で行なわれる。ＡがＣ＝Ｏであり、R4が前記で定義された基で置換されるメチレンである場合に工程Ｄが適用される。ケトンのα−位のハロゲン化、好ましくは臭素化を可能にする標準条件を使用するとα−ハロケトンが生成し、またケトンのα−位の酸化を可能にする条件では得られるα−ヒドロキシ基が脱離基に変換される。次に、ハロゲンまたは酸素化脱離基は適当な求核試薬、例えば第１または第２アミンと交換することができる。
【００５１】
工程Ｄの好ましい条件は約1.1当量のＮ−ブロモスクシンイミド、約３当量のトリフル酸およびジクロロメタンを使用する臭素化である。別法として、塩基の添加はエノラートの生成を可能にし、次にそれを適当な求電子物質(例えばハロゲン化低級アルキル)上で急冷することができる。このような変換の典型的な条件はTHFまたはエーテル中で約1.1〜約２当量の適当な塩基(例えばLDA、NaH)、約1.1〜約２当量の適当な求電子物質(例えばハロゲン化低級アルキル)を使用し、次にR4L(ここでＬは適当な脱離基である)基と反応させることである。有利には、工程Ｄの間にエステル加水分解もまた行なわれ、それによりピラゾールアミンとの酸カップリング、その後の酸性生成物の単離が可能になる。
これらの変換はＰ＝Ｈまたは(前記のような)保護基である場合に行なわれる。
【００５２】
工程Ｅは官能化したケトン部分をフェニル化合物に導入する。HalのＡ−R4への変換は何れかの経路の何れかの工程で行なわれる。これは下記に説明した経路の何れかにより達成することができる：
(a) いわゆる“Heck”条件(例えば２当量のアシルアニオン源等価物(例えばブチルビニルエーテル)、1.7当量のEt3N、並びに触媒量のPd(OAc)2およびP(o−トル)3を使用してMeCN中、室温〜還流温度で反応させる)。アルキルアルケニルエーテルについてのHeck反応(ＡがＣ＝Ｏである生成物を与える)。このような反応はR4がアリールである場合には適していない；または
【００５３】
(b) いわゆる“Sonogashira”条件(例えばSynthesis, 8, 627 (1980年)に記載のようにして、例えば1.5〜５当量の末端アルキンおよび0.024〜0.03当量のPd(PPh3)2Cl2、CuIを使用してEt3NおよびMeCN中、室温〜60℃で反応させる)、次に得られたアルキンの加水分解(典型的な条件：0.3当量のHgSO4、H2SO4、アセトン、還流下)。この操作はＡがＣ＝Ｏである生成物を与えることに注意。このような反応はR4がアリールである場合には適していない；または
【００５４】
(c) ハロゲン／リチウム交換の後、塩化アシル上で急冷する(ＡがＣ＝Ｏである生成物
を与える)。別法として、アニオンをアルデヒド上で急冷してＡがCH(OH)である生成物を得ることができる。次に、このアルコールを前記の方法により相当するケトンに再び酸化することができる。塩化アシル反応の好ましい条件：１〜２当量のＮ−ブチルリチウム、１〜２当量のR4COCl、THF、約−78℃〜室温。例えばR4COClがLCH2COCl(ここでＬは前記で定義されたような脱離基である)ならば、上記の操作を行なってからＬを求核試薬(例えば第１または第２アミン)で置換することにより生成物をさらに官能化することができる。
【００５５】
(d) マグネシウムまたは亜鉛源(例えば亜鉛、塩化亜鉛、Rieke亜鉛)の添加によりグリ
ニャールまたは亜鉛酸塩を生成した後、塩化アシル上で急冷する(ＡがＣ＝Ｏである生成
物を与える)。別法として、グリニャールまたは亜鉛試薬をアルデヒド上で急冷してＡがCH(OH)である生成物を得ることができる。また、生成したアルコールを前記で説明したよ
うに酸化して必要なケトンを得ることができる。
【００５６】
(e) カルボニル化してカルボン酸、エステルまたはWeinrebアミドを生成する。好ましい条件、CO(50psi)、Pd(OAc)2(0.03当量)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.045当量)、トリエチルアミン(５当量)および適当な求核試薬(例えばアルコール、アミン)、40〜約80℃。別法として、Weinrebアミドはカルボン酸から合成することができ、アルデヒドはエステルまたはカルボン酸から合成することができる。酸塩化物はカルボン酸から生成することができる。酸から酸塩化物を生成する好ましい条件：(COCl)2(1.2当量)、DMF(滴)、DCM。次に、グリニャール試薬または亜鉛酸塩のような求核試薬をエステル、Weinrebアミドまたは酸塩化物と反応させてＡがＣ＝Ｏである生成物を得ることができる。別法として、アルデヒドとの同様な反応はＡがCH(OH)である生成物を与える。グリニャール試薬を酸塩化物に加えるための好ましい条件：R4MgBr(１当量)、Fe(acac)3(0.03当量)、THF。
【００５７】
有利には、工程Ｅの間にエステル保護基の“原位置”加水分解が行なわれ、それによりピラゾールアミンとの酸カップリング、その後の酸性生成物の単離が可能になる。
これらの変換はＰ＝Ｈまたは(前記のような)保護基である場合に行なわれる。
【００５８】
工程Ｆは適当なハロゲン化フェニル化合物からのメチルケトンの生成を示す。HalのC(O)Meへの変換は上記Ｅ(a)〜(e)で説明した方法により何れかの経路の何れかの工程で行なうことができる。
【００５９】
工程Ｇは２−アルコキシベンゾエートのハロゲン化を示し、HalはCl、BrまたはＩ、好
ましくはBrまたはＩである。ハロゲン化の典型的な条件はＮ−ヨードスクシンイミド(１
〜２当量)、トリフルオロ酢酸：無水トリフルオロ酢酸(溶媒としての４：１混合物)、室
温〜還流温度である。ハロゲン化を行なってから、２−アルコキシ置換基を他のアルコキシまたはアミノ置換基と交換することができる。この2′交換反応はまた、一般式(Ｉ)の
化合物の合成の何れかの工程で行なうことができる。他のアルコキシ置換基との2′交換
の典型的な条件はCs2CO3(２〜４当量)またはKOtBu(１〜３当量)またはKHMDS(２〜５当量)、 溶媒としてのROH、室温〜還流温度である。アミノ置換基との2′交換の典型的な条件は硫酸銅(触媒量)、R′R″NH2、室温〜還流温度である。
【００６０】
工程Ｈはフリーデル・クラフツ反応を使用してフェニル環のＣ−５位のアシル化をもたらす(ＡがＣ＝Ｏである生成物を与える)。典型的な条件：AlCl3(２〜10当量)、RCOCl(１〜３当量)、DCM、０℃〜還流温度。
【００６１】
別法として、Ａ−R4がアセチルである反応Ｂの出発物質の酸(化合物Ｐ)の合成は下記に示されるように保護酸 (化合物Ｑ)から２工程(反応ＯおよびＮ)で行なうことができる：
【化６】
2004527510.tif 000007
【００６２】
工程Ｎにおいて、保護酸Ｒのエステル加水分解は標準条件下で、典型的には約２当量の水酸化ナトリウムを使用して容量比が10：１のジオキサン：水混合物中、室温で約18時間行なわれる。
工程Ｏにおいて、(OH基の)アルキル化反応は典型的に約4.5〜約６当量のR3L(ここでＬは適当な脱離基、好ましくはＩである)を約３〜約4.5当量の適当な塩基、例えばK2CO3と共に使用してアセトニトリルのような適当な溶媒中、60℃〜約80℃で３〜４日間行なわれる。
【００６３】
スキーム２は最終工程でR1置換基が導入される方法による化合物の製造を示す。
【化７】
2004527510.tif 000008
【００６４】
スキーム２において、Ａ、Ｘ、R1、R2、R3およびR4は前記で定義された通りである。  工程ＣはR1L(ここでＬは適当な脱離基、例えばハロ、トシレート、メシレートである)を使用し、０℃〜40℃において塩基の存在下、場合により触媒の存在下、溶媒中で行なうアルキル化反応である。典型的な条件は過剰のR1L、少過剰の塩基、例えばK2CO3またはCs2CO3を使用してDMFまたはMeCN中、約０℃〜約40℃で反応させることである。
【００６５】
工程Ｃの好ましい条件は約1.0〜約1.1当量のR1L(ここでＬは好ましくはClである)および約1.4〜約1.6、より好ましくは約1.5当量のCs2CO3を使用してDMF中、室温で24〜約72時間反応させることである。
工程ＡおよびＢはスキーム１に関して前記で説明したような条件および試薬を使用して行なうことができる。
【００６６】
R2が一般式に加えられる一般法をスキーム３に示す。
【化８】
2004527510.tif 000009
【００６７】
スキーム３において、Ａ、Ｘ、R1、R2、R3およびR4は前記で定義された通りであり、HalはCl、BrまたはＩである。
工程Ｉはピラゾール環のＣ−３位のハロゲン化をもたらす。工程Ｉにおいて、HalはCl
、BrまたはＩであり、好ましくはBrである。臭素化の典型的な条件は臭素(1.5〜２当量)
および酢酸ナトリウム(1.5〜２当量)を使用して適当な溶媒(例えば酢酸)中、室温〜溶媒
の還流温度で反応させることである。場合により、このハロゲン化工程はスキーム３に示した連続する反応工程の他の段階で行なうことができる(すなわち環化前またはカップリ
ング前)。
【００６８】
Hal＝Ｉである工程Ｊにおいて、Pdカップリングを使用してR2基が導入される。このような試薬は当業者に知られているようなカップリング条件を使用してR2がアルキル、アルキルHet、Het、アリールまたはアルキルアリール(すべて場合により前記で定義されたように置換される)、並びにシアノ、C(O)R6およびC(O)OR6(ここでR6は前記の通りである)である場合に適用される。
【００６９】
(a) いわゆる“Suzuki”条件（例えば1.2当量のボロン酸、２当量のK2CO3および0.1当量のPd(PPh3)4を使用してジオキサン：水の約４：１混合物中で還流する、または2.5〜３当量のCsF、0.05〜0.1当量のPd2(dba)3および0.01〜0.04当量のP(ｏ−トル)3を使用してDME中で還流する）；
(b) いわゆる“Stille”条件(例えば1.5当量のスタンナン、10当量のLiCl、0.15当量のCuIおよび0.1当量のPd(PPh3)4を使用してジオキサン中で還流する、または５当量のスタンナン、3.6当量のEt3N、Pd2(dba)およびP(ｏ−トル)3を使用してMeCN中で還流する)；
(c) いわゆる“Heck”条件(例えば２当量のアシルアニオン源等価物(例えばブチルビニルエーテル)、1.7当量のEt3N、並びに触媒量のPd(OAc)2およびP(ｏ−トル)3を使用してMeCN中、 室温〜還流温度で反応させる)；または
(d) いわゆる“Sonogashira”条件(例えばSynthesis, 8, 627 (1980年)に記載のようにして、例えば1.5〜５当量の末端アルキンおよび0.024〜0.03当量のPd(PPh3)2Cl2、CuIを使用してEt3NおよびMeCN中、室温〜60℃で反応させる)；または
(e) カルボニル化条件、例えば適当なパラジウム触媒系(例えば1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−プロパン(DPPP)と化合させた酢酸パラジウム(II))を使用して一酸化炭素(例えば約482.6kPa(70psi)の圧力)の雰囲気下、過剰のアルコール、過剰の第３アミン塩基(例えばEt3N)の存在下、また場合により適当な溶媒(例えばジメチルスルホキシド)の存在下で反応させる。
【００７０】
熟練した化学者ならば、上記の工程は任意の順序で行なうことができ、例えばHalの−AR4への変換は場合によりC(O)Meを経てカップリングの前後または環化の前後に行なうことができることは理解できよう。
工程ＡおよびＢは前記で説明した通りである。
【００７１】
スキーム４は式(Ｉ)の化合物をR1が保護ピリミジノンに導入される同様の化合物から製造することができる一般法を示す。
【化９】
2004527510.tif 000010
【００７２】
スキーム４において、Ａ、Ｘ、R1、R2、R3およびR4は前記で定義された通りである。
工程Ｋはピリミジノン保護基(ここでＰはヒドロキシ保護基、好ましくはMeである)の除去を含む。メチルを除去するための典型的な条件は6M HClを使用して室温〜約70℃の温度で行なうことである。
【００７３】
工程Ｌはアルコキシ基をハロゲン化(塩素化)ピリミジン環に導入する。典型的な条件はクロロピリミジンを適当な塩基(例えばカリウムｔ−ブトキシド)の存在下、POH(ここでＰは上記で定義された通りである)と室温〜還流温度で反応させることである。
【００７４】
工程Ｍはピリミジノン環の塩素化を含む。典型的な条件は塩素化剤(例えばPOCl3)と場合により適当な溶媒中、また場合により約１〜約２当量の適当な添加剤(例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアニリン)の存在下、室温〜還流温度で反応させることである。
【００７５】
必要に応じて、文献で知られているような保護／脱保護技術を使用することができる。本発明で使用するのに適した保護基は“Protecting Groups”, P.J. Kocienski編, Thieme, New York (199年)；および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2版, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley−Interscience (1991年)に記載されている。
【００７６】
当業者ならば、最終脱保護工程の前に生成した特定の式(Ｉ)の化合物の保護誘導体はそのままでは薬理活性を示さないこともあるが、特定の場合には経口的または非経口的に投与され、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を生成することは理解できよう。したがって、このような誘導体は“プロドラッグ”として記載する。さらに、特定の式(Ｉ)の化合物は他の式(Ｉ)の化合物のプロドラッグとして働くこともある。
【００７７】
式(Ｉ)の化合物のすべての保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適したプロドラッグの例は「Drugs of Today」, 第19巻, 第9号,
第499−538頁(1983年)；「Topics in Chemistry」, 第31章, 第306−316頁；およびH. Bundgaard の「Design of Prodrugs」, Elsevier, 第1章(1985年)に記載されている(これらの文献の開示は参照により本明細書に加入される)。
【００７８】
さらに、当業者ならば、例えばH.Bundgaardの「design of Prodrugs」(この文献の開示は参照により本明細書に加入される)に記載されているような“プロ部分”として当業者
に知られている特定の部分を式(Ｉ)の化合物に適当な官能基が存在する場合にそのような官能基上に配置できることは理解できよう。
【００７９】
式(Ｉ)の化合物の好ましいプロドラッグにはアルコール、エステル、カーボネートエステル、半エステル、ホスフェートエステル、ニトロエステル、スルフェートエステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ−化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールがある。
【００８０】
塩基性中心を含有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は慣用の方法で製造することができる。例えば、遊離塩基の溶液をニートまたは適当な溶媒中の適当な酸で処理し、次に得られた塩をろ過により、または真空下で反応溶媒を蒸発させることにより単離することができる。薬学的に許容しうる塩基付加塩は同様にして化合物の溶液を適当な塩基で処理することにより得られる。両方のタイプの塩はイオン交換樹脂法を使用して生成または相互変換することができる。
【００８１】
本発明はまた、本化合物またはその薬学的に許容しうる塩のすべての適当な同位体化合物を包含する。本化合物またはその薬学的に許容しうる塩の同位体化合物とは少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが通常天然に存在する原子量とは異なる原子量を有する原子と置換されたものと定義される。本化合物およびその薬学的に許容しうる塩に導入することができる同位元素の例はそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18Fおよび36Cl のような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素である。本化合物およびその薬学的に許容しうる塩の特定の同位体化合物、例えば3Hまたは14Cのような放射性同位体が導入された化合物は薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14C同位体は製造が容易であり、検出能力が高いため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのような同位体との置換はより大きな代謝安定性の結果として特定の治療上の利点、例えば生体内での半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらすため、ある状況では好ましい。本発明の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の同位体化合物は一般に慣用の方法により、例えば適当な同位体の適当な試薬を使用して下記実施例および製造例で例示した方法または説明した製造法により製造することができる。
【００８２】
当業者ならば、最終脱保護工程の前に生成した化合物の特定の保護誘導体はそのままでは薬理活性を示さないこともあるが、特定の場合には経口的または非経口的に投与され、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を生成することは理解できよう。したがって、このような誘導体は“プロドラッグ”として記載する。さらに、特定の化合物は他の化合物のプロドラッグとして働くこともある。
本化合物のすべての保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に包含される。
【００８３】
本発明はさらに本明細書で定義されたようなcGMP PDE5阻害剤化合物と下記化合物の組
み合せを包含し、この組み合せは連続、同時または複合投与により投与することができる：
(1) １種またはそれ以上の天然に存在するまたは合成プロスタグランジンまたはそのエステル。本発明で使用するのに適したプロスタグランジンにはアルプロスタジル、プロスタグランジンE1、プロスタグランジンE0、13,14−ジヒドロプロスタグランジンE1、プロ
スタグランジンE2、エプロスチノール(eprostinol)；2000年３月14日に発行された米国特許第6,037,346号(参照により本明細書に加入される)に記載されているような天然、合成
および半合成プロスタグランジンおよびその誘導体；PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19−ヒドロキシPGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、PGE2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3α、カルボプロストトロメタミンジノプロスト(carboprost tromethamine dinoprost)、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト(lipo prost)、ゲメプロスト、メテノプロスト(metenoprost)、スルプロスチューン(sulprostune)、チアプロスト(tiaprost)およびモキシシレート(moxisylate)がある；および／または
【００８４】
(2) １種またはそれ以上のα−アドレナリン作動性受容体拮抗薬化合物はα−アドレナリン受容体またはα−受容体またはα−遮断薬としても知られている。本発明で使用するのに適した化合物には1998年６月14日に公開されたPCT出願WO99／30697(α−アドレナリン作動性受容体に関する開示は参照により本明細書に加入される)に記載されているよう
なα−アドレナリン作動性受容体、例えば選択的α1−アドレナリン受容体またはα2−アドレナリン受容体および非選択的アドレナリン受容体があり、適当なα1−アドレナリン受容体はフェントラミン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール(dapiprazole)、フェノキシベン
ズアミン、イダゾキサン、エファラキサン(efaraxan)、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド、レコルダティ15／2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、ドキ
サゾシン、テラゾシン、アバノキル(abanoquil)およびプラゾシンである；米国第6,037,346号[2000年３月14日]に記載のα2−遮断薬ジベナミン、トラゾリン、トリマゾシン(trimazosin)およびジベナミン；米国特許第4,188,390号；第4,026,894号；第3,511,836号；第4,315,007号；第3,527,761号；第3,997,666号；第2,503,059号；第4,703,063号；第3,381,009号；第4,252,721号および第2,599,000号(それぞれ参照により本明細書に加入される)に記載されているようなα−アドレナリン作動性受容体；α2−アドレナリン受容体にはクロニジン、パパベリン、パパベリン塩酸塩があり、場合によりピルキサミン(pirxamine)のようなカリオトニック剤(cariotonic agent)が存在する；および／または
【００８５】
(3) １種またはそれ以上のNO−ドナー(NO−アゴニスト)化合物。本発明で使用するのに適したNO−ドナー化合物には一、二または三硝酸塩のような有機硝酸塩、または有機硝酸エステル、例えば三硝酸グリセリル(ニトログリセリンとしても知られている)、５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシドナトリウム(SNP)、３−モルホリノシドノニミンモルシドミン、Ｓ
−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン(SNAP)、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン(SNO−GLU)、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン(linsidomine)、リ
ンシドミンクロロヒドリン(SIN−1)、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオラート(diazenium diolates)(NONOates)、1,5−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギニン
、朝鮮人参、タイソウ、モルシシドミン(molsidomine)、Re−2047、ニトロシル化マキシ
シライト(maxisylyte)誘導体、例えば公開されたPCT出願WO 0012075に記載されているよ
うなNMI−678−11およびNMI−937がある；および／または
【００８６】
(4) １種またはそれ以上のカリウムチャンネル開口薬。本発明で使用するのに適したカリウムチャンネル開口薬にはニコランジル(nicorandil)、クロモカリム(cromokalim)、レブクロマカリム、レマカリム(lemakalim)、ピナシジル(pinacidil)、クリアゾキシド(cliazoxide)、ミノキシジル、チャリブドトキシン(charybdotoxin)、グリブリド(glyburide)、４−アミニピリジン、BaCl2がある；および／または
(5) １種またはそれ以上のドーパミン作動薬、好ましくはアポモルヒネまたは選択的D2、D3またはD2／D3アゴニスト、例えば(WO 0023056で特許請求されたような)プラミペキソールおよびロピリノール、Ｌ−ドーパまたはカルビドーパ、(WO 00 40226で特許請求されたような)PNU 95666；および／または
【００８７】
(6) １種またはそれ以上の血管拡張薬。本発明で使用するのに適した血管拡張薬にはニモデピン(nimodepine)、ピナシジル(pinacidil)、シクランデレート(cyclandelate)、イ
ソクスプリン、クロルプルマジン、ハロペリドール、Rec 15／2739、トラゾドンがある；および／または
(7) １種またはそれ以上のトロンボキサンA2アゴニスト；および／または
(8) １種またはそれ以上の麦角アルカロイド；適当な麦角アルカロイドは2000年３月14日に発行された米国第6,037,346号に記載されており、アセテルガミン(acetergamine)、
ブラゼルゴリン(brazergoline)、ブロメルグリド(bromerguride)、シアネルゴリン(cianergoline)、デロルゴトリル(delorgotrile)、ジスレルギン(disulergine)、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン(etisulergine)、レルゴトリル(lergotrile)、リゼルギド、メスレルギン(mesulergine)、メテルゴリン(metergoline)、メテルゴタミン(metergotamine)、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド(propisergide)、プロテルグリド(proterguride)、テルグリドがある；および／または
【００８８】
(9) 心房性ナトリウム利尿因子(心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られている)、ＢおよびＣ型ナトリウム利尿因子の作用を調節する１種またはそれ以上の化合物、例えば中性エンドペプチダーゼ阻害剤；および／または
(10) アンジオテンシン変換酵素を阻害する１種またはそれ以上の化合物、例えばエナプリル、並びにアンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの１種またはそれ以上の複合阻害剤、例えばオマパトリラト；および／または
(11) １種またはそれ以上のアンジオテンシン受容体拮抗薬、例えばロサルタン；およ
び／または
(12) １種またはそれ以上のNO−シンターゼの基質、例えばＬ−アルギニン；および／
または
(13) １種またはそれ以上のカルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン；およ
び／または
(14) １種またはそれ以上のエンドセリン受容体拮抗薬およびエンドセリン変換酵素阻害剤；および／または
(15) １種またはそれ以上のコレステロール低下剤、例えばスタチン(例えばアトルバスタチン／リピトール−商標)およびフィブラート；および／または
【００８９】
(16) １種またはそれ以上の抗血小板薬および抗トロンビン薬、例えばtPA、uPA、ワーファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；および／または
(17) １種またはそれ以上のインシュリン増感剤、例えばレズリン、および血糖降下剤、例えばグリピザイド；および／または
(18) １種またはそれ以上のCOX 2阻害剤；および／または
(19) プレギャバレン(pregabalene)；および／または
(20) ギャバペンチン(gabapentene)；および／または
(21) １種またはそれ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネジピル(donezipil)；および／または
(22) １種またはそれ以上のステロイド性抗炎症剤；および／または
【００９０】
(23) １種またはそれ以上のエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、(−)−シス−６−フェニル−５−[４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよびその薬学的に許容しうる塩(下記化合物Ａ；その製造はWO96／21656に開示されている)。
【化１０】
2004527510.tif 000011
【００９１】
(24) １種またはそれ以上の別のPDE阻害剤、特にPDE2、４、７または８阻害剤、好ましくPDE2阻害剤。前記阻害剤は好ましくはそれぞれの酵素に対して100nM未満のIC50を有する：および／または
(25) １種またはそれ以上のNPY(神経ペプチドＹ)阻害剤、特にNPY1またはNPY5阻害剤、好ましくはNPY1阻害剤。前記NPY阻害剤(NPY Y1およびNPY Y5を含む)は好ましくは100nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50を有し、適当なNPY、特にNPY1阻害剤化合物はEP−A−1097718に記載されている；および／または
【００９２】
(26) １種またはそれ以上の血管作用性小腸ペプチド(VIP)、特に１種またはそれ以上のVIP受容体サブタイプVPAC1、VPACまたはPACAP(脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド)が関与するVIPミメティック、１種またはそれ以上のVIP受容体アゴニストまたはVIP類似体(例えばRo−125−1553)またはVIPフラグメント、VIP(例えばインビコルプ(Invicorp)、アビプタジル(Aviptadil))と組み合せた１種またはそれ以上のα−アドレナリン受容体拮抗薬；および／または
(27) １種またはそれ以上のメラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー、例えばメラノタンII、PT−14、PT−141またはWO−09964002、WO−00074679、WO−09955679、WO−00105401、WO−00058361、WO−00114879、WO−00113112、WO−09954358で特許請求された化合物；および／または
【００９３】
(28) １種またはそれ以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター、特にWO−09902159、WO−00002550および／またはWO−00028993に記載のものを含む5HT1A(VML 670を含む)、5HT2A、5HT2C、5HT3および／または5HT6受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター；および／または
(29) １種またはそれ以上のノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニン輸送体のモジュレーター、例えばブプロピオン、GW−320659；および／または
(30) １種またはそれ以上のプリン作動性受容体アゴニストおよび／またはモジュレーター：および／または
(31) １種またはそれ以上のニューロキニン(NK)受容体アンタゴニスト。WO−09964008
に記載のものを含む；および／または
(32) １種またはそれ以上のオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニストまたはモジ
ュレーター、好ましくはORL−１受容体のアゴニスト；および／または
【００９４】
(33) １種またはそれ以上のオキシトシン／バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニストまたはモジュレーター；および／または
(34) １種またはそれ以上のカンナビノイド受容体のモジュレーター；および／または  (35) １種またはそれ以上のNEP阻害剤。好ましくは前記NEPはEC 3.4.24.11であり、より好ましくは前記NEP阻害剤はEC 3.4.24.11の選択的阻害剤であり、より好ましくは選択的NEP阻害剤は100nM未満のIC50を有するEC 3.4.24.11の選択的阻害剤である(例えばオマパトリラト、サムパトリラト(sampatrilat))。適当なNEP阻害剤化合物はEP−A−1097719に記載されている；および／または
(36) アンジオテンシン変換酵素を阻害する１種またはそれ以上の化合物、例えばエナ
ラプリル、並びにアンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの１種またはそれ以上の複合阻害剤、例えばオマパトリラト；および／または
【００９５】
(37) １種またはそれ以上の三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン；および／または
(38) １種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症剤；および／または
(39) １種またはそれ以上のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばキナプリル；および／または
(40) １種またはそれ以上の抗うつ薬(例えばクロミプラミン)およびSSRI(例えばパロキセチンおよびセルトラリン)。
前記組み合せは複合投与、同時投与、併用投与または逐次投与の形態で投与される。
【００９６】
医療用途
本発明の化合物は動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて薬理活性を示すため有用である。したがって、これらは動物用薬剤として使用されるだけでなく、医薬製剤としても適用される。
【００９７】
本発明の別の見地において、医薬製剤および動物用薬剤として使用される本発明の化合物が提供される。
【００９８】
特に、本発明の化合物は例えば下記の試験で証明されたようにcGMP PDE5のようなcGMP PDEの強力な選択的阻害剤であることがわかった。したがって、これらはcGMP PDE5のようなcGMP PDEが適用され、CGMP PDE5のようなcGMP PDEの阻害が求められるヒトおよび動物の症状の治療において有用である。
ここで、「治療」なる用語は治療的(治癒的)、苦痛緩和的または予防的処置を意味する。
【００９９】
したがって、本発明の別の見地において、CGMP PDE (例えばcGMP PDE5)が適用される症状を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。さらに、CGMP PDE (例えばcGMP PDE5)の阻害が求められる症状を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【０１００】
したがって、本発明の化合物は哺乳動物の性的障害の治癒的、苦痛緩和的または予防的治療において有用であることが予想される。特に、本化合物は男性勃起障害(MED)、インポテンス、女性の性機能不全(FSD)、陰核の機能不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的興奮障害、女性の性交疼痛障害または女性オルガズム障害(FSOD)のような哺乳動物の性機能不全、および脊髄損傷による性機能不全または選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)が誘発する性機能不全の治療において有用であるが、明らかに、強力で選択的なcGMP PDE5阻害剤が適用される他の症状を治療するのにも有用である。このような症状には早期分娩、月経困難症、良性前立腺肥大症(BPH）、膀胱下尿道閉塞、失禁；安定、不安定および異型(プリンツメタル)狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性の低下、例えば冠動脈血管形成術後(PTCA後)、末梢血管疾患、脳卒中、硝酸誘導耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎；緑内障、視神経症、黄斑変性症、眼圧上昇、網膜または動脈閉塞症のような目の疾患および症状；並びに消化管運動の障害を特徴とする疾患、例えば過敏性腸症候群(IBS)がある。
【０１０１】
さらに、強力で選択的なcGMP PDE5阻害剤が適用され、本発明の化合物による治療が有
用である症状には子癇前症、川崎症候群、硝酸耐性、多発性硬化症、糖尿病性腎症、神経障害、例えば自律性および末梢性神経障害、特に糖尿病性神経障害およびその症候(例えば胃不全麻痺)、糖尿病性末梢神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、ガン、転移、はげ頭症、ナッツクラッカー食道、裂肛、痔核、低酸素性血管収縮、糖尿病、２型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、インシュリン抵抗性、耐糖能異常、並びに血液透析中の血圧安定化がある。
【０１０２】
特に好ましい症状はMEDおよびFSDである。
したがって、本発明は治療的に有効な量の本発明の化合物を治療の必要な哺乳動物に投与することからなる、動物(例えばヒトを含む哺乳動物)においてcGMP PDE5阻害剤が適用される症状を治療または予防する方法を提供する。
【０１０３】
医薬製剤
本化合物は一般に経口的にまたは何れかの非経口的経路により、薬学的に許容しうる投与形態として場合により非毒性の有機または無機の酸または塩基付加塩の形態の活性成分を含有する医薬製剤の形態で投与される。投与経路だけでなく、治療する症状および患者に応じて本組成物を様々な投与量で投与することができる。
【０１０４】
本化合物はまた、CGMP−PDE5のようなcGMP−PDEの阻害において有用な他の薬剤と組み合せることができる。
【０１０５】
本化合物、それらの薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる溶媒和物は単独で投与することができるが、ヒトの治療では一般に対象とする投与経路および標準製薬実務に従って選択された適当な薬用賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与される。
【０１０６】
例えば、本化合物、その塩または溶媒和物は持続的、二元的または周期的デリバリーシステムのような即時、遅延、調節または制御放出製剤として芳香剤または着色剤を含有しうる錠剤、カプセル剤(ソフトゲルカプセル剤を含む)、膣坐剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形態で経口的、頬側または舌下的に投与することができる。本化合物はまた、空洞内注射により投与することができる。さらに、本化合物はすぐ分散または溶解する投与形態で投与することができる。
【０１０７】
このような錠剤は微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびスターチ(好ましくはコーン、ポテトまたはタピオカスターチ)のような添加剤；グリコール酸ナトリウムスターチ、クロスカルメロースナトリウム、および特定の複合ケイ酸塩のような崩壊剤；ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような粒状化結合剤を含有することができる。 さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような潤滑剤もまた含まれてもよい。
【０１０８】
同様のタイプの固体組成物はゼラチンカプセル剤の充填物としても使用することができる。これに関して、好ましい添加剤はラクトース、スターチ、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールである。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤では、本発明の化合物を種々の甘味剤または芳香剤、着色剤または色素；乳化剤および／または懸濁化剤；さらに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合物のような希釈剤と混合することができる。
【０１０９】
調節放出および周期的放出投与形態は即時放出投与形態に関して説明したような添加剤を放出速度調節剤として働く他の添加剤と一緒に含有することができ、それらは本体にコーチングしたり、そして／またはその中に含ませたりすることができる。放出速度調節剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンゴム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、硬化ヒマシ油、カルナウバワックス、パラフィンワックス、酢酸セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーおよびこれらの混合物があるが、これらに限定されない。調節放出および周期的放出投与形態は１種以上の放出速度を調節する添加剤を含有することができる。放出速度を調節する添加剤は投与形態中、すなわちマトリックス中に、そして／または投与形態上、すなわち表面またはコーチング上に存在する。
【０１１０】
すぐに分散または溶解する製剤(FDDF)は次の成分：アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香料、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有することができる。本明細書でFDDFを説明するのに使用される「すぐに分散または溶解する」なる用語は使用する薬物の溶解度に依存する、すなわち薬物が不溶性である場合はすぐ分散する投与形態を製造することができ、また薬物が溶解性である場合はすぐ溶解する投与形態を製造することができる。
【０１１１】
本化合物はまた、非経口的に、例えば空洞内的、静脈内的、動脈内的、腹腔内的、鞘内的、脳室内的、尿道内的、胸骨内的、頭蓋内、筋肉内または皮下的に投与することができ、または注入法により投与することができる。このような非経口的投与において、これらは他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有する無菌水溶液の形態で最良に使用される。必要に応じて、(好ましくは３〜９のpHまで)水溶液は適当に緩衝化される。無菌状態での適当な非経口製剤の製造は当業者によく知られている標準製薬技術により容易に行なわれる。
【０１１２】
ヒト患者への経口的および非経口的投与において、本化合物、その塩または溶媒和物の１日の投与量は通常、10〜50mg(単回または分割投与量)である。
【０１１３】
したがって、例えば本化合物、その塩または溶媒和物の錠剤またはカプセル剤は１回の、または適当ならば一度に２回またはそれ以上の投与のために５mg〜250mgの活性化合物を含有する。担当の医師は個々の患者に最も適した実際の投与量を決定し、それは特定の患者の年令、体重および反応に応じて変わる。上記投与量は平均的な症例に関する例示である。もちろん、場合により高めまたは低めの投与量が好ましいこともあり、これらも本発明の範囲内である。また、当業者ならば、特定の症状(MEDおよびFSDを含む)において、本化合物が“要求”に応じて(すなわち必要または所望ならば)単回投与として投与されうることは理解できよう。
【０１１４】
製剤例(錠剤)
一般に、錠剤は典型的に約0.01mg〜500mgの化合物(またはその塩)を含有するが、錠剤
の充填量は50mg〜1000mgである。10mg錠剤の製剤例を示す：
2004527510.tif 000012
*この量は典型的に薬物の活性に従って調整される。
【０１１５】
このような錠剤は標準法により、例えば直接圧縮法、または湿式または乾式造粒法により製造することができる。錠剤のコア層は適当な保護膜で被覆してもよい。
【０１１６】
本化合物はまた、鼻内的にまたは吸入により投与することができ、好都合には適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134A [商標]または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA [商標])、二酸化炭素または他の適当な気体を使用する加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器としての乾燥粉末吸入器またはエアゾールスプレーの形態で投与される。加圧エアゾール剤の場合、その投与単位は計量した量を供給するバルブを備えることにより決定される。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は例えば溶媒としてエタノールおよび噴射剤の混合物を使用して活性化合物の溶液または懸濁液を含有し、それはさらに潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含有することができる。吸入器または通気器で使用されるカプセル剤またはカートリッジ剤(例えばゼラチンから作られる)は本化合物およびラクトースまたはスターチのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有するように製剤化される。
【０１１７】
エアゾールまたは乾燥粉末製剤は好ましくは患者に投与するためにそれぞれ計量した投与量または“ひと吹き”が１〜50mgの化合物を含有するように設定される。エアゾール剤の１日量は１〜50mgの範囲であり、それは１日に単回投与量で、より一般的には分割投与量で投与される。
【０１１８】
本化合物はまた、アトマイザー投与用として製剤化することができる。アトマイザー用製剤は可溶化剤、乳化剤または懸濁剤のような次の成分：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸を含有することができる。
【０１１９】
別法として、本化合物、その塩または溶媒和物は坐剤またはペッサリーの形態で投与することができ、またはゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤またはパウダーの形態で局所的に適用することができる。本化合物、その塩または溶媒和物はまた、経皮的に投与することができる。さらに、本化合物、その塩または溶媒和物はまた、例えば皮膚用パッチ剤を使用して経皮的に投与することができる。これらはまた、眼、肺または直腸経路により投与することができる。
【０１２０】
眼科用として、本化合物は場合により塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合せて等張のpH調整した無菌塩水中の超微粉懸濁液、または好ましくは等張のpH調整した無菌塩水中の溶液として製剤化することができる。別法として、これらはワセリンのような軟膏剤として製剤化することができる。
【０１２１】
皮膚への局所投与用として、本化合物、その塩または溶媒和物は例えば１種またはそれ以上の次の成分：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の混合物中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。別法として、これらは例えば１種またはそれ以上の次の成分：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の混合物中に懸濁または溶解させた適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。
【０１２２】
本化合物はまた、シクロデキストリンと組み合せて使用することができる。シクロデキストリンは薬物分子と封入および非封入複合体を生成することが知られている。薬物―シクロデキストリン複合体の生成は薬物分子の溶解度、溶解速度、生体利用率および／または安定性を変えることができる。薬物―シクロデキストリン複合体は一般に殆んどの投与形態および投与経路において有用である。薬物との直接複合体化の代りに、シクロデキストリンは補助添加剤、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンは最も一般に使用されており、適当な例はWO−A−91／11172、WO−A−94／02518およびWO−A−98／55148に記載されている。
【０１２３】
一般に、ヒトでは本化合物の経口投与が好ましい経路であり、最も好都合であり、例えばMEDに対して空洞内(ｉ.ｃ.)投与に伴なうよく知られている欠点を回避する。典型的な人の場合、MEDに対する好ましい経口投与量は必要な時に25〜250mgの化合物である。患者が経口投与後の嚥下障害または薬物吸収障害にかかっている状況では、薬剤は非経口的、舌下的または頬側に投与することができる。
【０１２４】
獣医用として、本化合物またはその獣医学的に許容しうる塩、またはその獣医学的に許容しうる溶媒和物またはプロドラッグは通常の獣医学診療に従って適当な許容しうる製剤として投与され、獣医は特定の動物に対して最も適当な投与量および投与経路を決定する。
したがって、別の見地において、前記で説明したような化合物を薬学的または獣医学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤が提供される。
【０１２５】
本化合物は環状グアノシン3′,5′−モノホスフェートホスホジエステラーゼ(cGMP PDE)を阻害し、特にcGMP PDE5の強力な選択的阻害剤であるという事実の他に、本化合物はまた、従来の既知化合物よりも有効であり、毒性が低く、幅広い活性を有し、強力であり、副作用が少なく、容易に吸収され、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を持つ。
【０１２６】
生体利用率
好ましくは、本発明の化合物は経口的に生体利用可能である。経口生体利用率は経口的に投与された薬剤が体循環に到達する割合を意味する。薬剤の経口生体利用率を決定する要因は溶解度、膜透過性および代謝安定性である。典型的には、最初に試験管内、次に生体内でのカスケードスクリーニング法を使用して経口生体利用率が測定される。
【０１２７】
溶解度、すなわち胃腸管(GIT)の水分による薬剤の可溶化はGITとよく似た適当なpHで行なわれる試験管内での溶解度実験から予想することができる。好ましくは、本発明の化合物は50mcg／mlの最小溶解度を有する。溶解度はAdv. Drug Deliv. Rev., 23, 3〜25 (1997年)に記載されているような当該技術分野で知られている標準法により測定することができる。
【０１２８】
膜透過性は本化合物がGITの細胞を通過する程度を意味する。これを予想するのに親油性は重要な性質であり、有機溶媒および緩衝剤を使用する試験管内でのLogD7.4測定法により決定される。好ましくは、本発明の化合物は−２〜＋４、より好ましくは−１〜＋２のLogD7.4を有する。logDはJ. Pharm. Pharmacol., 42: 144 (1990年)に記載されているような当該技術分野で知られている標準法により測定することができる。
【０１２９】
CaCO2のような細胞単層アッセイはｐ−糖タンパクのような排出輸送担体の存在下での好ましい膜透過性の予想を実質的に捕捉する(いわゆるcaco−２流量)。好ましくは、本発明の化合物は２×10-6cms-1以上、より好ましくは５×10-6cms-1以上のcaco−２流量を有する、Caco流量値はJ. Pharm. Sci., 79，595〜600 (1990年)に記載されているような当該技術分野で知られている標準法により測定することができる。
【０１３０】
代謝安定性は吸収プロセス中におけるGITまたは肝臓の化合物を代謝する能力：初回通過効果に関する。代謝安定性はミクロソーム、肝細胞などのようなアッセイ系により予想される。好ましくは、実施例の化合物は0.5未満の肝抽出に相応するアッセイ系で代謝安定性を示す。アッセイ系およびデータ操作の例はCurr. Opin. Drug Disc. Devel., 201, 4, 36〜44；Drug Met. Disp., 28, 1518〜1523 (2000年)に記載されている。
【０１３１】
上記プロセスの相互作用のため、さらに薬剤がヒトで経口的に生体利用可能であるということは動物の生体内実験により裏付けられる。絶対生体利用率はこれらの試験で本化合物を経口経路により単独でまたは混合物として投与することによって測定される。絶対測定(吸収率)では、静脈内経路もまた使用される。動物の経口生体利用率の評価の例はDrugMet. Disp., 29, 82〜87 (2001年)；J. Med.，Chem., 40, 827〜829 (1997年)；Drug Met. Disp., 27, 221〜226 (1999年)に記載されている。
次の試験法により本化合物の生物学的活性を定量した。
【０１３２】
ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害活性
本発明の化合物は強力な選択的cGMP PDE5阻害剤である。試験管内での環状グアノシン3′,5′−モノホスフェート(cGMP)および環状アデノシン3′,5′−モノホスフェート(cAMP)ホスホジエステラーゼに対するPDE阻害活性はそれらのIC50値(酵素活性を50％阻害するのに必要な化合物の濃度)を測定することにより定量した。
【０１３３】
必要なPDE酵素はヒト海綿体、ヒト血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋、並びにヒトおよびイヌ網膜を含む様々な供給源から、本質的にW.J. ThompsonおよびM.M. ApplemanのBiochem.,10, 311 (1971年)に記載の方法により単離した。特に、CGMP−特異的PDE(PDE5)およびcGMP−阻害cAMP PDE(PDE3)はヒト海綿体組織またはヒト血小板から、CGMP−刺激PDE(PDE2)はヒト海綿体組織またはヒト血小板から；カルシウム／カルモジュリン(Ca、CAM)−依存型PDE(PDE1)はヒト心室から、CAMP−特異的PDE(PDE4)は組み換えクローンまたはヒト骨格筋から；そして光受容体PDE(PDE6)はイヌまたはヒト網膜から得た。ホスホジエステラーゼ７〜11はSF9細胞に感染させた全長ヒト組み換えクローンから生成した。
【０１３４】
アッセイはW.J. ThompsonらのBiochem.,18, 5228 (1979年)に記載の“バッチ”法の修正法を使用して、またはAmersham plcの製品コードTRKQ7090／7100に記載のプロトコルを修正して使用するAMP／GMPの直接検出用シンチレーション近接アッセイを使用して行なった。要約すると、PDE阻害剤の効果は固定量の酵素をIC50＝Kiとなるように様々な濃度の阻害剤および低濃度の基質(cGMPまたはcAMP；３：１比の非標識対[3H]−標識；濃度〜１／２Km)の存在下でアッセイすることにより調べた。最終アッセイ容量をアッセイ緩衝液[20mMのトリス−HCl(pH 7.4)、５mMの MgCl2、１mg／mlのウシ血清アルブミン]で102μlにした。反応を酵素で開始し、30℃で30〜60分間インキュベートして＜30％の基質回転を得、50μlのケイ酸イットリウムSPAビーズ(PDE3、９および11に対してそれぞれ３mMの非標識環状ヌクレオチドを含有する)で終了させた。プレートを再び密閉し、20分間振とうし、その後ビーズを暗所で30分間沈降させ、トップカウントプレート読取装置(Packard社、Meriden、CT)で計数した。放射能の単位を非阻害コントロール(100％)の活性(％)に変換し、阻害剤濃度および“適合曲線”マイクロソフトエクセルエクステンションまたは社内でそれに相当するものを使用して得られた阻害剤のIC50値に対してプロットした。これらの試験結果から本発明の化合物はcGMP−特異的PDE5の強力な選択的阻害剤であることがわかる。
【０１３５】
好ましい式(Ｉ)の化合物はPDE5酵素に対して約30nM以下のIC50値を有する。より好ましい化合物群はPDE5酵素に対して約10nM以下のIC50値を有する。さらに、PDE5酵素に対して約５nM未満のIC50値を有する化合物群がより好ましい。
【０１３６】
特に好ましいのはPDE5酵素に対してPDE6酵素の10倍以上の選択性を有すると共にPDE5酵素に対して約10nM未満、より好ましくは約５nM未満のIC50値を有する化合物である。非常に好ましいのはPDE5酵素に対してPDE6酵素の20倍以上、好ましくは30倍以上、特に好ましくは40倍以上の選択性を有すると共にPDE5酵素に対して約10nM未満、より好ましくは約５nM未満のIC50値を有する化合物である。
【０１３７】
機能活性
これはナトリウムニトロプルシドが誘発する予め収縮させたウサギ海綿体組織ストリップの緩和を高める本発明の化合物の能力をS.A. BallardらのBrit. J. Pharmacol.,118(補足), 抄録153P (1996年)に記載のようにして試験管内で定量することにより評価した。
【０１３８】
生体内活性
生体内活性はTrigo−RochaらのNeurourol.およびUrodyn.,13, 71 (1994年)に記載の方法と同様にして、麻酔をかけたイヌにおいてナトリウムニトロプルシドの空洞内注射により誘発される陰茎海綿体の血圧上昇を高める静脈内投与後の試験化合物の能力を定量してスクリーニングすることにより試験される。
【０１３９】
安全性プロファイル
本化合物はマウスおよびイヌのような動物において種々の静脈内および経口投与量で試験して有害作用を観察することができる。
【０１４０】
生物学的活性
表１は試験管内での本発明の化合物のcGMP PDE5阻害活性を示す。
【表１】
2004527510.tif 000013
【実施例】
【０１４１】
実施例および製造例
一般式(Ｉ)の化合物および使用される中間体の合成は下記の実施例および製造例の方法と同様にして行なうことができる。
【０１４２】
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルはVarian Unity 300またはVarian Inova 400分光計を使用して測定し、すべての場合において提示した構造式と合致した。特性化学シフト(δ)は主要なピークの表示に関して慣用の略語を使用してテトラメチルシランからダウンフィールドのppmで示す：例えばs, 一重項；d, 二重項；t, 三重項；q, 四重項；m, 多重項；br, ブロード。
【０１４３】
質量スペクトル(m／z)はサーモスプレーイオン化モード(TSP)のFisons Instruments Trio質量分析計を使用して、またはエレクトロスプレーイオン化モード(ES)−陽イオンおよび／または陰イオン化モードのFinniganナビゲーターを使用して測定した。
【０１４４】
本明細書で使用される「カラムクロマトグラフィー」なる用語はシリカゲル(0.04〜0.06mm)を使用する順相クロマトグラフィーを意味する。
室温は20〜25℃である。
【０１４５】
〔実施例１〕
5−(5−アセチル−2−ブトキシフェニル)−2−(1−シクロブチル−3−アゼチジニル)−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
【化１１】
2004527510.tif 000014
ジクロロメタン(４ml)中における製造例14からのアゼチジン(500mg、0.785ミリモル)およびシクロブタノン(176μl、2.36ミリモル)の溶液を室温で10分間攪拌し、ホウ水素化トリアセトキシ(419mg、1.86ミリモル)を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(25ml)で希釈し、水および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合一した水溶液をジクロロメタン(２×25ml)で抽出し、次に合一した有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール(97.5：2.5)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物を得た。これをジエチルエーテルから結晶させて表題化合物を白色の固体として得た(210mg)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.00 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.66-1.99 (m, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.80 (d, 4H), 4.25 (t, 2H), 5.16 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.54 (s, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 464.2 [MH+]
微量分析(C26H33N5O3・0.05H2Oとして)：
理論値：C 67.23％；H 7.18％；N 15.08％
実測値：C 66.88％；H 7.30％；N 14.85％
【０１４６】
〔実施例２〕
実施例１に記載の手順と同様にして次の一般式
【化１２】
2004527510.tif 000015
の化合物を適当なアゼチジン化合物(製造例14および15)およびケトンから製造した。
【０１４７】
【表２】
2004527510.tif 000016
【０１４８】
〔実施例５〕
ｔ−ブチル−5−[(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]−アセテート
および
〔実施例６〕
ｔ−ブチル−5−[(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アセテート
【化１３】
2004527510.tif 000017
【０１４９】
ｔ−ブチルブロモアセテート(295μl、２ミリモル)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中における炭酸セシウム(652mg、２ミリモル)および製造例17からのピラゾール(680mg、２ミリモル)の懸濁液に加え、反応混合物を18時間攪拌した。混合物を水で急冷し、ジエチルエーテル(５×30ml)および酢酸エチル(３×20ml)で抽出した。ジエチルエーテル抽出物をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：５：0.5)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再結晶して実施例５の表題化合物を白色の固体として得た(171mg)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.19 (t, 3H), 1.47 (m, 12H), 2.03 (m, 2H), 2.68 (s,3H), 3.06 (q, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.07(s, 1H). 10.92 (brs, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 455.7 [MH+]
微量分析(C24H30N4O5として)：
理論値：C 63.42％；H 6.65％；N 12.33％
実測値：C 63.29％；H 6.66％；N 12.24％
【０１５０】
酢酸エチル抽出物をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：５：0.5)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再結晶して実施例６の表題化合物を白色の固体として得た(112mg)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.17 (t, 3H), 1.46 (m, 12H), 2.02 (m, 2H), 2.66 (s,3H), 3.01 (q, 2H), 4.24 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.99(s, 1H), 10.60 (brs, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 455.4 [MH+]
微量分析(C24H30N4O5として)：
理論値：C 63.42％；H 6.65％；N 12.33％
実測値：C 62.96％；H 6.65％；N 12.21％
【０１５１】
〔実施例７〕
t−ブチル−3−[(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]−2−メチルプロパノエート
【化１４】
2004527510.tif 000018
２−ブロモ−ｔ−ブチルイソブチレート(446mg、２ミリモル)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中における炭酸セシウム(652mg、２ミリモル)および製造例17からのピラゾール(680mg、２ミリモル)の懸濁液に加え、反応混合物を18時間攪拌した。TLC分析により出発物質の残留を確認したので、反応混合物を60℃に36時間加熱し、室温まで冷却し、水(50ml)で急冷した。混合物をジエチルエーテル(５×30ml)で抽出し、合一した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：５：0.5)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物を白色の固体として得た(55mg)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 1.17 (m, 6H), 1.44 (m, 12H), 2.02 (m, 2H), 2.66 (s,3H), 3.12 (q, 2H), 3.38 (m, 1 H), 4.22 (m, 3H), 4.60 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.60 (brs, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 483.3 [MH+]
微量分析(C26H34N4O5として)：
理論値：C 64.70％；H 7.10％；N 11.61％
実測値：C 64.44％；H 7.09％；N 11.63％
【０１５２】
〔実施例８〕
エチル2−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]プロパノエート
【化１５】
2004527510.tif 000019
エチル２−ブロモプロパノエート(362mg、２ミリモル)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中における炭酸セシウム(652mg、２ミリモル)および製造例17からのピラゾール(680mg、２ミリモル)の懸濁液に加え、反応混合物を60℃で13時間攪拌し、室温まで冷却し、水(50ml)で急冷した。混合物をジエチルエーテル(３×50ml)および酢酸エチル(３×50ml)で抽出し、合一した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(97.5：2.5：0.25)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより２つの生成物が得られ、そのうち極性の高い方をジイソプロピルエーテルから結晶させて表題化合物を白色の固体として得た(98mg)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 1.13 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.00 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 4.21 (m, 4H), 5.21 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.55 (brs, 1H)
LRMS : m／z (ESP+) 441 [MH+], 463 [MNa+]
微量分析(C23H28N4O5として)：
理論値：C 62.71％；H 6.41％；N 12.66％
実測値：C 62.53％；H 6.39％；N 12.66％
【０１５３】
〔実施例９〕
メチル4−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]ブタノエート
および
〔実施例１０〕
メチル4−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]ブタノエート
【化１６】
2004527510.tif 000020
【０１５４】
メチル４−ブロモブタノエート(370mg、２ミリモル)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中における炭酸セシウム(652mg、２ミリモル)および製造例17からのピラゾール(680mg、２ミリモル)の懸濁液に加え、反応混合物を64時間攪拌した。混合物を水で急冷し、ジエチルエーテル(４×20ml)および酢酸エチル(２×20ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(２×20ml)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(97.5：2.5：0.25)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、極性の低い方のフラクションを集め、アセトニトリルから２回再結晶して実施例９の表題化合物を白色の固体として得た(31mg)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.19 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 4.66 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.91 (brs, 1H)
LRMS: m／z (ESP+) 441 [MH+], 439 [MH]
微量分析(C23H28N4O5・0.2モルH2Oとして)：
理論値：C 62.21％；H 6.45％；N 12.62％
実測値：C 62.21％；H 6.45％；N 12.51％
【０１５５】
他のフラクションを合一し、再びペンタン：イソプロピルアルコール：0.88アンモニア(80：20：1.5)で溶離するクロマトグラフィーにより処理した。これにより２つの主要な生成物が得られ、そのうち極性の高い方をジイソプロピルエーテルで摩砕して実施例１０の表題化合物を白色の固体として得た(12.4mg)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 1.16 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.34 (m,2H), 2.42 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.06 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 4.40(t, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.59 (brs, 1H)
LRMS: m／z (ESP+) 441 [MH+], 463 [MNa+], 439 [MH]
微量分析(C23H28N4O5として)：
理論値：C 62.71％；H 6.41％；N 12.72％
実測値：C 62.24％；H 6.37％；N 12.57％
【０１５６】
〔実施例１１〕
4−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]ブタン酸
【化１７】
2004527510.tif 000021
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１ml、１ミリモル)をジオキサン(１ml)中における実施例９からのエステル(30mg、0.07ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を2N塩酸でpH２に調整し、30分間攪拌し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥して表題化合物を白色の固体として得た(13mg)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.18 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 11.06 (brs, 1H)
LRMS: m／z (ESP+) 427 [MH+], 449 [MNa+], 425 [MH]
微量分析(C22H26N4O5・0.2モルH2Oとして)：
理論値：C 61.44％；H 6.19％；N 13.03％
実測値：C 61.45％；H 6.16％；N 12.92％
【０１５７】
〔実施例１２〕
4−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]ブタン酸
【化１８】
2004527510.tif 000022
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１ml、１ミリモル)をジオキサン(１ml)中における実施例10からのエステル(25mg、0.06ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を2N塩酸でpH２に調整し、水(５ml)で希釈し、溶媒の半分を減圧下で除去した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、アセトニトリルでスラリーにした。次に、スラリーをろ過し、固体を真空乾燥して表題化合物を白色の固体として得た(13mg)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 1.15 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.09 (q, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.73 (brs, 1H)
LRMS: m／z (ESP+) 427 [MH+], 449 [MNa+]
微量分析(C22H26N4O5・0.2モルH2Oとして)：
理論値：C 61.44％；H 6.19％；N 13.03％
実測値：C 61.41％；H 6.12％；N 12.85％
【０１５８】
〔実施例１３〕
2−[5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１９】
2004527510.tif 000023
２−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(178mg、1.47ミリモル)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中における炭酸セシウム(480mg、1.47ミリモル)および製造例17からのピラゾール(500mg、1.47ミリモル)の懸濁液に加え、反応混合物を84時間攪拌した。
混合物を水で急冷し、室温で18時間放置し、得られた白色の固体をろ過により単離し、水で洗浄してから真空乾燥した。固体をジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：５：0.5)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して２つの生成物を得、そのうち極性の高い方を集め、アセトニトリルから結晶させて表題化合物を白色の固体として得た(132mg)。
1H NMR (CDCL3, 400MHz) δ : 1.15 (t, 3H), 1.47 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.64 (s,3H), 3.05 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.98 (s, 1H), 11.04 (brs, 1H)
LRMS: m／z (ESP+) 426 [MH+], 448 [MNa+]
微量分析(C22H27N5O4として)：
理論値：C 61.95％；H 6.40％；N 16.46％
実測値：C 61.95％；H 6.38％；N 16.55％
【０１５９】
〔実施例１４〕
5−(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−プロピル−2−(2−ピリジニルメチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
【化２０】
2004527510.tif 000024
ポリリン酸(20ｇ)および製造例18からのピラゾールカルボキサミド(1.3ｇ、2.8ミリモル)を190〜200℃に15分間加熱し、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水で急冷し、炭酸ナトリウムでpH８まで塩基性にし、ジクロロメタン(×２)で抽出した。合一した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン：メタノール(100：０から99：１、次に94：６まで変える)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(30mg)。
1H NMR (CDCL3, 400MHz) δ: 0.98 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.62 (brs, 1H)  LRMS: m／z (TSP+) 446.2 [MH+]
【０１６０】
〔製造例１〕
4−(2−n−プロポキシベンズアミド)−3−n−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
ジクロロメタン(50ml)中における２−ｎ−プロポキシベンゾイルクロライド(57.6ｇ、0.291モル)の溶液を乾燥ピリジン(350ml)中における４−アミノ−３−プロピル−1H−ピラゾール−５−カルボキサミド(WO 98／49166の製造例８の化合物) (35.0ｇ、0.208モル)の攪拌氷冷懸濁液に滴加し、得られた混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン(２×100ml)と共沸させ、得られた褐色の固体をエーテル(100ml)で摩砕して表題化合物(83.0ｇ)をベージュ色の固体として得た。
δ(CH3OHd4) : 0.92 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.80 (2H, t), 4.20 (2H, t), 7.08 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.52 (1H, m), 8.04 (1H, d)
LRMS: m／z 331 (M+1)+
【０１６１】
〔製造例２〕
5−(2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
カリウムｔ−ブトキシド(93.0ｇ、0.832モル)を窒素下でプロパン−２−オール(800ml)中における製造例１の表題化合物(83.0ｇ、0.25モル)の攪拌溶液に少しずつ加え、混合物を18時間加熱還流し、その後冷却した。水(100ml)を加えて均質な溶液を得、それを2M塩酸でpH６まで酸性にした。得られた白色の沈殿物を集め、吸引乾燥して表題化合物(37.4ｇ)を得た。
元素分析値(C17H20N4O2として)：
理論値：C 65.37％；H 6.45％；N 17.94％
実測値：C 65.36％；H 6.49％；N 17.99％
δ(CDCl3) : 1.05 (3H, t), 1.16 (3H, t), 2.00 (4H, m), 3.04 (2H, t), 4.20 (2H, t), 7.07 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.48 (1H, m), 8.52 (1H, d), 11.30 (1H, s), 12.25(1H, s)
LRMS: m／z 313 (M+1)+
【０１６２】
〔製造例３〕
2−シアノメチル−5−(2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
テトラヒドロフラン中におけるナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの2M溶液(4.42ml、8.8ミリモル)をテトラヒドロフラン(25ml)中における製造例２の表題化合物(2.3ｇ、7.4ミリモル)の攪拌氷冷溶液に加え、得られた溶液を30分間攪拌してから約−70℃まで冷却した。ブロモアセトニトリル(0.54ml、7.7ミリモル)を滴加し、冷却浴を取り除き、さらに20時間後、反応混合物を注意しながらメタノール(５ml)で急冷し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン：メタノール(99：１〜95：５)のグラジエント溶離を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にヘキサン：酢酸エチルから結晶させて表題化合物(1.89ｇ)を白色の固体として得た。
元素分析値(C19H21N5O2として)：
理論値：C 64.94％；H 6.02％；N 19.93％
実測値：C 64.84％；H 5.98％；N 19.71％
δ(CDCl3) : 1.12 (6H, m), 1.98 (4H, m), 3.08 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.26 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.48 (1H, m), 8.42 (1H, d), 11.00 (1H, s)
LRMS: m／z 703 (2M+1)+
【０１６３】
例示した構造式：
【化２１】
2004527510.tif 000025
のハロケトンは当該技術分野で知られているように製造例３の表題化合物のような中間体のフリーデル・クラフツ反応により製造することができる。
【０１６４】
このハロケトンをアミンと反応させると前記で説明したようなR4官能基を有する化合物
【化２２】
2004527510.tif 000026
が得られる。
【０１６５】
〔製造例４〕
メチル5−アセチル−2−ブトキシベンゾエート
【化２３】
2004527510.tif 000027
沃化ｎ−ブチル(13.2ml、117ミリモル)をアセトニトリル(500ml)中におけるメチル５−アセチルサリチレート(15ｇ、77ミリモル)および炭酸カリウム(16ｇ、117ミリモル)の混合物に加え、反応混合物を60℃で18時間攪拌した。出発物質が残っていることをTLC分析が示したので、追加の沃化ｎ−ブチル(26.4ml、234ミリモル)および炭酸カリウム(16ｇ、117ミリモル)を加え、反応混合物を60℃でさらに72時間攪拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて表題化合物を黄色の油状物として得、それを真空乾燥して結晶させた(17.4ｇ)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 0.99 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 251.1 [MH+]
【０１６６】
〔製造例５〕
メチル5−アセチル−2−イソブトキシベンゾエート
【化２４】
2004527510.tif 000028
１−ヨード−２−メチルプロパン(13.35ml、117ミリモル)をアセトニトリル(500ml)中におけるメチル５−アセチルサリチレート(15ｇ、77ミリモル)および炭酸カリウム(16ｇ、117ミリモル)の混合物に加え、反応混合物を60℃で18時間攪拌した。出発物質が残っていることをTLC分析が示したので、追加の１−ヨード−２−メチルプロパン(26.7ml、234ミリモル)および炭酸カリウム(16ｇ、117ミリモル)を加え、反応混合物を60℃でさらに72時間攪拌した。出発物質がまだ残っていることをTLC分析が示したので、追加の１−ヨード−２−メチルプロパン(13.35ml、117ミリモル)および炭酸カリウム(16ｇ、117ミリモル)を加え、反応混合物を還流下でさらに３時間攪拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム溶液に分配した。相を分離し、水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合一した有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて表題化合物を褐色の油状物として得た(8.3ｇ)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.05 (d, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.85 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 251.2 [MH+]
【０１６７】
〔製造例６〕
5−アセチル−2−ブトキシ安息香酸
【化２５】
2004527510.tif 000029
水酸化ナトリウムペレット(5.6ｇ、139ミリモル)をジオキサン(400ml)および水(40ml)中における製造例４からのエステル(17.4ｇ、70ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、2N塩酸を使用して残留物をpH１まで酸性にし、水溶液をジクロロメタン(250ml、３×100ml)で抽出した。合一した有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて表題化合物をオレンジ色の固体として得た(15.16ｇ)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.02 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 237.1 [MH+]
【０１６８】
〔製造例７〕
5−アセチル−2−イソブトキシ安息香酸
【化２６】
2004527510.tif 000030
製造例６に記載の手順に従って表題化合物を製造例５からのエステルから収率83％で得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.14 (d, 6H), 2.25 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.77 (s, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 254.2 [MNH4+]
【０１６９】
〔製造例８〕
4-[(5−アセチル−2−ブトキシベンゾイル)アミノ]−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
【化２７】
2004527510.tif 000031
塩化オキサリル(16.8ml、193ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)およびジクロロメタン(300ml)中における製造例６からの酸(15.16ｇ、64ミリモル)の氷冷溶液に加えた。添加が終了した後、溶液を室温まで加温し、1.5時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(２×)と共沸させ、真空乾燥した。この中間体の酸塩化物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(27ml、193ミリモル)、次にジクロロメタン(200ml)中における４−アミノ−３−エチル−1H−ピラゾール−５−カルボキサミド(WO 9849166) (9.9ｇ、64ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、この水溶液を再びジクロロメタン(４×100ml)で抽出し、合一した有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残留する褐色の固体を酢酸エチルで摩砕し、固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。この固体をさらにジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：５：0.5)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をベージュ色の固体として得た(20.12ｇ)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 0.98 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.38 (brs, 1H), 6.78 (brs, 1H), 7.08 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 10.38 (brs, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 373.0 [MH+]
微量分析(C19H24N4O4として)：
理論値：C 61.28％；H 6.50％；N 15.04％
実測値：C 60.85％；H 6.58％；N 14.73％
【０１７０】
〔製造例９〕
4−[(5−アセチル−2−イソブトキシベンゾイル)アミノ]−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
【化２８】
2004527510.tif 000032
製造例８に記載の手順と同様にして表題化合物を製造例７からの酸および４−アミノ−３−エチル−1H−ピラゾール−５−カルボキサミド(WO 9849166)から収率86％でベージュ色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.02 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.96 (q, 2H), 4.06 (d, 2H), 5.33 (brs, 1H), 6.78 (brs, 1H), 7.08 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)
LRMS: m／z (ES+) 395 [MNa+]
【０１７１】
〔製造例１０〕
ｔ−ブチル3−[4−[(5−アセチル−2−ブトキシベンゾイル)アミノ]−3−(アミノカルボ
ニル)−5−エチル−1H−ピラゾール−1−イル]−1−アゼチジンカルボキシレート
【化２９】
2004527510.tif 000033
炭酸セシウム(19.7ｇ、60.0ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中における製造例８からのピラゾールカルボキサミド(15ｇ、40ミリモル)およびｔ−ブチル−３−ヨード−１−アゼチジンカルボキシレート(EP 992493) (17.4ｇ、60.0ミリモル)の混合物に加え、反応混合物を50℃で16時間攪拌した。出発物質が残っていることをTLC分析が示したので、追加のｔ−ブチル−３−ヨード−１−アゼチジンカルボキシレート(EP 992493) (6.0ｇ、18.4ミリモル)を加え、反応混合物をさらに18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液に分配した。得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物を白色の固体として得た(6.8ｇ)。
ろ液を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて褐色の固体を得た。これを酢酸エチルおよび温ジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、真空乾燥して追加の生成物を白色の固体(8.2ｇ)として得た(合計15.0ｇ)。
1H NMR (DMSOd6, 400MHz) : 0.88 (t, 3H), 1.06 (t, 3H), 1.40 (m, 11H), 1.82 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 4.26 (m, 6H), 5.32 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.50 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 528.1 [MH+]
【０１７２】
〔製造例１１〕
t−ブチル 3−[4−[(5−アセチル−2−イソブトキシベンゾイル)アミノ]−3−(アミノカ
ルボニル)−5−エチル−1H−ピラゾール−1−イル]−1−アゼチジンカルボキシレート
【化３０】
2004527510.tif 000034
炭酸セシウム(11.4ｇ、35ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中における製造例９からのピラゾール(8.7ｇ、23ミリモル)およびｔ−ブチル−３−ヨード−１−アゼ
チジンカルボキシレート(EP 992493) (19.9ｇ、35ミリモル)の混合物に加え、反応混合物を50℃で16時間攪拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(250ml)／飽和
重炭酸ナトリウム溶液(200ml)および酢酸エチル(100ml)に分配した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル(４×100ml)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて褐色の固体を得た。これをジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100：０：０〜97.5：2.5：0.25)のグラジエント溶離を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで摩砕した後、表題化合物を白色の固体として得た(6.33ｇ)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.02 (d, 6H), 1.18 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.38 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.28 (brs, 1H), 6.74 (brs, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 10.17 (s, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 528.2 [MH+]
【０１７３】
〔製造例１２〕
t−ブチル3−[5−(5−アセチル−2−ブトキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1−アゼチジンカルボキシレート
【化３１】
2004527510.tif 000035
炭酸セシウム(26.8ｇ、83ミリモル)をｎ−ブタノール(150ml)中における製造例10からの化合物(14.5ｇ、28ミリモル)、モレキュラーシーブおよび酢酸ｎ−ブチル(3.6ml、28ミリモル)の混合物に加え、反応混合物を140℃で10時間攪拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残留物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液に分配し(幾らか音波処理が必要であった)、ろ過した。ろ液を分離し、水層をさらに酢酸エチル(４×)で抽出し、合一した有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た(8.3ｇ)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.02 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.03 (q, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.65 (bm, 2H), 5.23 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.98 (d, 1H), 10.60 (s, 1H)【０１７４】
〔製造例１３〕
t−ブチル 3−[5−(5−アセチル−2−イソ−ブトキシフェニル)−3−エチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1−アゼチジンカルボキシレート
【化３２】
2004527510.tif 000036
製造例12に記載の手順と同様にして表題化合物を製造例11からの化合物、イソブタノールおよび酢酸イソブチルから収率90％でオレンジ色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.08 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.25 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.00 (q, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.63 (bm, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.90 (d, 1H), 10.52 (s, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 410.1 [M-Boc]+
【０１７５】
〔製造例１４〕
5−(5−アセチル−2−ブトキシフェニル)−2−(3−アゼチジニル)−3−エチル−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オントリフルオロアセテート
【化３３】
2004527510.tif 000037
トリフルオロ酢酸(4.3ml)をジクロロメタン(15ml)中における製造例12からの保護アゼチジン(2.84ｇ、5.58ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留する褐色のゴム状物をジクロロメタン(20ml)およびジエチルエーテル(150ml)で摩砕した。得られた固体をろ過し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して表題化合物をベージュ色の固体として得た(3.06ｇ)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) : 0.97 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.03 (q, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.65 (m, 4H), 5.72 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (s, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 410.1 [MH+]
【０１７６】
〔製造例１５〕
5-(5−アセチル−2−イソブトキシフェニル)−2−(3−アゼチジニル)−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オントリフルオロアセテート
【化３４】
2004527510.tif 000038
製造例14に記載の手順と同様にして表題化合物を製造例13からの保護アゼチジンからベージュ色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) : 1.01 (d, 6H), 1.30 (t, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.65 (m, 4H), 5.72 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 410.1 [MH+]
【０１７７】
〔製造例１６〕
4−[(5−アセチル−2−プロポキシベンゾイル)アミノ]−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
【化３５】
2004527510.tif 000039
塩化オキサリル(5.45ml、46.4ミリモル)を窒素下、室温でN,N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)およびジクロロメタン(200ml)中における５−アセチル−２−ｎ−プロポキシ−安息香酸(WO 9312095) (11.1ｇ、30.9ミリモル)の溶液に加えた。添加が終了した後、溶液を１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させ、中間体の酸塩化物をジクロロメタン(200ml)に溶解した。トリエチルアミン(10.4ml、46.4ミリモル)、次に４−アミノ−３−エチル−1H−ピラゾール−５−カルボキサミド(WO 9849166) (7.7ｇ、30.9ミリモル)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を1N塩酸(２×100ml)、10％重炭酸ナトリウム溶液(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルから再結晶して表題化合物を結晶性固体として得た(14.8ｇ)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.06 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 5.43 (brs, 1H), 6.82 (brs, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.39 (brs, 2H)
LRMS: m／z (TSP+) 359.1 [MH+]
微量分析(C18H22N4O4として)：
理論値：C 60.27％；H 6.18％；N 15.62％
実測値：C 60.04％；H 6.18％；N 15.79％
【０１７８】
〔製造例１７〕
5−[(5−アセチル−2−プロポキシフェニル)−3−エチル−1,6−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
【化３６】
2004527510.tif 000040
カリウムｔ−ブトキシド(4.37ｇ、39ミリモル)をｎ−プロパノール(120ml)および酢酸エチル(10ml)中における製造例16からのピラゾールカルボキサミド(14ｇ、39ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を還流下で24時間攪拌した。出発物質が残っていることをTLC分析が示したので、追加のカリウムｔ−ブトキシド(4.37ｇ、39ミリモル)を加え、反応混合物を還流下でさらに18時間攪拌した。TLC分析がまだ出発物質が残っていることを示したので、追加のカリウムｔ−ブトキシド(4.37ｇ、39ミリモル)を加え、反応混合物をさらに70時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を取り出し、水(２×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95：５：0.5)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をアセトニトリルから再結晶して表題化合物を白色の固体として得た(4.94ｇ)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.18 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.11 (q, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.59 (brs, 1H), 11.93 (brs, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 341.3 [MH+]
微量分析(C18H20N4O5として)：
理論値：C 63.51％；H 5.92％；N 16.46％
実測値：C 63.18％；H 5.93％；N 12.22％
【０１７９】
〔製造例１８〕
4−[(5−アセチル−2−プロポキシベンゾイル)アミノ]−5−プロピル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
【化３７】
2004527510.tif 000041
塩化オキサリル(1.6ml、18ミリモル)を窒素下でN,N−ジメチルホルムアミド(0.2ml)およびジクロロメタン(200ml)中における５−アセチル−２−ｎ−プロポキシ安息香酸(WO 9312095) (２ｇ、９ミリモル)の氷冷溶液に加えた。添加が終了した後、溶液を室温まで３時間加温し、溶媒を減圧下で除去した。中間体の酸塩化物をピリジン(50ml)および４−アミノ−５−プロピル−１−(ピリジン−２−イルメチル)−1H−ピラゾール−３−カルボキサミド(WO 9954333) (1.5ｇ、5.8ミリモル)に溶解し、反応混合物を還流下で３時間、次に室温で18時間攪拌した。混合物を希炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンに分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール(100：０から98：２、次に92：８まで変える)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をベージュ色の固体として得た(1.5ｇ)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 0.81 (t, 3H), 1.06 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 5.36 (brs, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.70 (brs, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.31 (brs, 1H)
LRMS: m／z (TSP+) 464.3 [MH+]
【国際公開パンフレット】
2004527510.tif 000045
2004527510.tif 000046
2004527510.tif 000047
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2004527510.tif 000134
2004527510.tif 000135
2004527510.tif 000136
【手続補正書】
【提出日】平成15年2月13日(2003.2.13)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
国際特許出願WO 94／28902およびWO 01／27112、並びに欧州特許出願EP−A−0526004は様々な症状、特にMEDの治療における特定のピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン化合物の使用を開示している。Estrade M.らの“Effect of a cGMP-specific Phosphodiesterase inhibitor on retinal function”, European Journal of Pharmacology, アムステルダム, オランダ, 第352巻, 第2／3号, 第157〜163頁(1998年)は網膜機能におけるcGMP−特異的PDE阻害剤の効果を開示している。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本明細書で使用される「C1〜C6アルキル」(アルキルHetおよびアルキルアリール基のアルキル部分を含む)なる用語はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含する。特に断りがなければ、十分な数の炭素原子がある場合のアルキル基は直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和である。使用するのに好ましいC1〜C6アルキル基はC1〜C3アルキル基である。本明細書で使用される「C2〜C6アルケニル」および「C2〜C6アルキニル」なる用語はそれぞれ１個またはそれ以上の二重または三重炭素−炭素結合を有するC2〜C6基を包含する。さもなければ、「C2〜C6アルケニル」および「C2〜C6アルキニル」なる用語は「C1〜C6アルキル」なる用語と同様に定義される。また、本明細書で使用される「C1〜C6アルキレン」なる用語はその基の２ヶ所で結合することができるC1〜C6基を包含し、さもなければ「C1〜C6アルキル」と同様に定義される。「アシル」なる用語はC(O)−(C1〜C6)アルキルを包含する。




【手続補正書】
【提出日】平成15年4月4日(2003.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004527510.tif 000137
の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
上記式Ｉ中、ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1はOR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであるか、または
R1は場合によりC1〜C6アルキル、OR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるHetまたはC1〜C6アルキルHetであり；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換およ
び／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであり；
R6はＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであり；
R9およびR10は独立してＨ、C(O)R6、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであるか、またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜12員の複素環式環系を形成することができ；
R11はC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール基であり；
C1〜C6アルキルはアルキルHetおよびアルキルアリール基のアルキル部分を包含し、ここで使用される場合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含し、また十分な数の炭素原子が存在する場合、直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、または環状、非環状または部分的に環状／非環状であり；
C2〜C6アルキルはそれぞれ１個またはそれ以上の二重または三重炭素−炭素結合を有するC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル基を包含し；
Het基は場合により置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニルおよびピペラジニルからなる群より選択される４〜12員の複素環式環系であり；そして
R6、R9、R10およびR11のアリール基は６〜10員の炭素環式芳香族基である。
【請求項２】
ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1はOR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C6アルキルであるか、または
R1はHetまたはC1〜C6アルキルHetであり；
R2、R3およびR4は独立してC1〜C6アルキルであり；
R6はＨ、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであり；
R9およびR10は独立してＨ、C(O)R6、SO2R11、C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリールであるか、またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の複素環式環系を形成することができ；
R11はC1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet、アリールまたはC1〜C6アルキルアリール基であり；
ここで、Het基は、場合により置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニルおよびピペラジニルからなる群より選択される、場合により置換される４〜12員の複素環式環系であり；そして
R6、R9、R10およびR11のアリール基は６〜10員の炭素環式芳香族基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
C1〜C6アルキル、Het、C1〜C6アルキルHet；OR6、R9またはR10のアリールまたはC1〜C6アルキルアリール基；またはSO2R11はすべて場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され；、
R12はＨまたはC1〜C6アルキルであり；
R13およびR14は独立してＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはR13およびR14はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；
R15およびR16は独立してＨ、C(O)R12、SO2R17またはC1〜C6アルキルであるか、またはR15およびR16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成することができ；そして
R17はC1〜C6アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R9およびR10、R13およびR13またはR15およびR16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成する複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリルおよびピペラジニルからなる群より選択され、そして場合によりハロ、シアノ、ニトロ、OR12、OC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、NR12C(O)NR13R14、NR12C(O)OR12、OC(O)NR13R14、C(O)NR15R16、NR15R16、SO2NR15R16、SO2R17から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結され、ここでR12、R13、R14、R15、R16およびR17は請求項３で定義された通りである、請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項５】
R6、R9、R10およびR11のアリール基はフェニルおよびナフチルから選択される、請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】
ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1はC3〜C4アルキル、OR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C4アルキル、アゼチジニル基であるか、または
R1は場合によりC3〜C4アルキル、OR6、C(O)OR6およびC(O)NR9R10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される(C1〜C6)ピリジニル基であり；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C3アルキルであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C4アルキルであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C3アルキルであり；そして
R6はＨまたはC1〜C4アルキル基であり、そしてここでR9およびR10は独立してメチルまたはエチル基から選択される、請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】
R1、R6、R9、R10およびR11の場合により置換および／または終結されるHetまたはアルキルHet基はアゼチジニルおよびメチルピリジニルからなる群より選択される、請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
【請求項８】
ＡはC(O)であり、ＸはＯであり；
R1はOR6またはC(O)OR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC2〜C3アルキル基であり；
R2は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC2〜C3アルキル、好ましくはエチルであり；
R3は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC3〜C4アルキル、好ましくはプロピルであり；
R4は場合によりハロおよびOR6から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換および／または終結されるC1〜C2アルキル、好ましくはエチルであり；そして
R6はＨまたはC2〜C4アルキル基である、請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
【請求項９】
薬剤として、または動物用薬剤として使用される請求項１〜８の何れかの項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れかの項記載の化合物を薬学的または獣医学的に許容しうる補助剤、
希釈剤または担体と混合して含有する製剤。
【請求項１１】
男性勃起障害(ＭＥＤ)、インポテンス、女性の性機能不全(ＦＳＤ)、陰核の機能不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的興奮障害、女性の性交疼痛障害または女性のオルガズム障害(ＦＳＯＤ)または心臓血管疾患のための薬剤の製造における請求項１〜１０の何れかの項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2004527510.tif 000138
2004527510.tif 000139
2004527510.tif 000140
2004527510.tif 000141