(57)【要約】MC4-Rアゴニストとして作用することのできる種々の小さなグアニジノ基含有分子を提供する。化合物は本明細書で提供される種々の構造を有する。化合物は、MC4-R仲介性疾患の治療に有用であり、薬学的製剤および組成物へと製剤化することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式A1-A2-A3-A4の化合物、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物：
式中、
A1は、式IIAまたはIIB
2006503799.tif 000045
で表される基であり；
R1'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2'は、置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
または、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3'は、置換および非置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
A2は、置換および非置換アリール基ならびに置換および非置換ヘテロアリール基からなる群より選択され；
A3は、A2がA4に直接結合しているような共有結合であるか、またはA3は、O、S、-NRa-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-NRaC(=O)-、-SO2NRa-、-C(=S)-、-C(=O)S-、-P(=O)Rb-、-SO2-、および-S(=O)-からなる群より選択される連結基であり、A3が連結基である場合には、A3はA2-O-A4、A2-S-A4、A2-NRa-A4、A2-C(=O)-A4、A2-C(=O)O-A4、A4-C(=O)O-A2、A2-NRaC(=O)-A4、A4-NRaC(=O)-A2、A2-SO2NRa-A4、A4-SO2NRa-A2、A2-C(=S)-A4、A2-(C=O)S-A4、A4-(C=O)S-A2、A2-(P=O)Rb-A4、A2-SO2-A4、およびA2-S(=O)-A4からなる群より選択される立体配置でA2およびA4に結合し、ただし、A3が立体配置A4-NRaC(=O)-A2をもつ連結基である場合、A2は置換または非置換フェニル基ではなく、置換または非置換6員N-含有ヘテロアリール基ではなく；
A4は、置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
RaはH、ならびに置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Rbは、置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。
【請求項２】
A2が、置換および非置換フェニル基ならびに置換および非置換ピリジル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
A3が、A2-NRa-A4、A2-C(=O)-A4、A2-C(=O)O-A4、A4-C(=O)O-A2、A2-NHC(=O)-A4、A2-SO2NH-A4、およびA2-SO2-A4からなる群より選択される立体配置でA2およびA4に結合した連結基である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R3'が、置換および非置換シクロアルキル、多環シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R3'が、置換および非置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカンフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R3'が、置換および非置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカンフェイル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、および3-メチルシクロヘプチル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R1'がHであり、R2'が、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R1'がHであり、R2'が、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、R1'およびR2'が結合した窒素原子の他に、O、S、およびNからなる群より選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または非置換飽和ヘテロシクリル基を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、置換または非置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、1または2つのメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
RaがHである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
A3が共有結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
A4が、2,4-二置換フェニルエチル基またはインドリルエチル基である、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
A4が、2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
A4が、フェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、インドリルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、または2,4-ジメトキシフェニルエチル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
式Iの化合物、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物：
2006503799.tif 000046
式中、
Q、W、X、Y、およびZは、独立に、炭素原子および窒素原子からなる群より選択され；
R1、R2、R3、R4、およびR5は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および非置換アリール、アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル基、および式IIAまたはIIBの基からなる群より選択され；
2006503799.tif 000047
式中のWが窒素原子であれば、R1は存在しなくてもよく；
式中のXが窒素原子であれば、R2は存在しなくてもよく；
式中のZが窒素原子であれば、R3は存在しなくてもよく；
式中のYが窒素原子であれば、R4は存在しなくてもよく；
式中のQが窒素原子であれば、R5は存在しなくてもよく；
式中のR1、R2、R3、R4、またはR5の1つは、式IIAまたはIIBを有する基であり；
R1'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2'は、置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
または、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3'は、置換および非置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
R6は、式IIIA、IIIB、IIIC、IIID、またはIIIE
2006503799.tif 000048
で表される基であり；
mは0、1、または2から選択された整数であり；
nは0、1、または2から選択された整数であり；
R7、R8、R9、およびR10は同じでも異なっていてもよく、独立に、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および非置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
R7およびR8は、それらが付着する炭素原子と一緒に接続していてもよく、置換または非置換5または6員環を形成し；
R11はH、ならびに置換および非置換アルキル基からなる群より選択され；
R12、R13、R14、およびR15は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および非置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
R12およびR14は、R12に結合した炭素とR14に結合した炭素との間の結合が二重結合となるように、R12に結合した炭素とR14に結合した炭素との間の第二の結合を示していてもよく；かつ
R16はH、ならびに置換および非置換アルキル基からなる群より選択され；
R11およびR16は、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の結合が二重結合となるように、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の第二の結合を示していてもよく；
R17はH、ならびに置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
R18はH、ならびに置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
R19は、置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。
【請求項２１】
R6が式IIIAを有する、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
mが0であり、nが2である、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
mが1であり、nが1である、請求項21記載の化合物。
【請求項２４】
mが0であり、nが1である、請求項21記載の化合物。
【請求項２５】
mが2であり、nが1である、請求項21記載の化合物。
【請求項２６】
R6が式IIIBを有する、請求項20記載の化合物。
【請求項２７】
R11およびR16は、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の結合が二重結合となるように、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の第二の結合を示す、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
R11がH、または置換もしくは非置換アルキル基であり、R16がHである、請求項26記載の化合物。
【請求項２９】
R8またはR9の少なくとも1つが、Br、Cl、F、I、置換および非置換アルキル基、ならびに置換および非置換アルコキシ基からなる群より選択される、請求項26記載の化合物。
【請求項３０】
R6が式IIICを有する、請求項20記載の化合物。
【請求項３１】
R6が式IIIDを有する、請求項20記載の化合物。
【請求項３２】
R6が式IIIEを有する、請求項20記載の化合物。
【請求項３３】
R6が式IIIDまたはIIIEを有し、R18がHである、請求項20記載の化合物。
【請求項３４】
R6が式IIIC、IIID、またはIIIEを有し、式中のR17またはR19は、置換および非置換アリールアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
【請求項３５】
R17またはR19が、置換もしくは非置換フェニルアルキル基または置換もしくは非置換インドリルアルキル基である、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
R17またはR19が、2,4-二置換フェニルエチル基またはインドリルエチル基である、請求項34記載の化合物。
【請求項３７】
R17またはR19が、2,4-ジハロフェニルエチルおよび2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される、請求項34記載の化合物。
【請求項３８】
R17またはR19が、フェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、インドリルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、または2,4-ジメトキシフェニルエチル基からなる群より選択される、請求項34記載の化合物。
【請求項３９】
R19が、置換アリールアルキル基であり、かつR19アリールアルキル基のアルキル基が、アミノまたはアセトアミド基で置換されている、請求項31記載の化合物。
【請求項４０】
Qが炭素原子であり、かつR5が式IIAまたはIIBを有する、請求項20記載の化合物。
【請求項４１】
Q、W、X、Y、およびZが、全て炭素原子である、請求項20記載の化合物。
【請求項４２】
Q、W、X、Y、またはZの1つが窒素原子である、請求項20記載の化合物。
【請求項４３】
R4'がHである、請求項20記載の化合物。
【請求項４４】
R3'が、置換および非置換シクロアルキル、多環シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
【請求項４５】
R3'が、置換および非置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカンフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
【請求項４６】
R3'が、置換および非置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカンフェイル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、および3-メチルシクロヘプチル基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
【請求項４７】
R1'がHであり、R2'が、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
【請求項４８】
R1'がHであり、R2'が、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
【請求項４９】
R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
【請求項５０】
R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
【請求項５１】
R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項20記載の化合物。
【請求項５２】
R17がH、または非置換アルキル基である、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
R3'が、置換シクロアルキル基または置換多環シクロアルキル基である、請求項52記載の化合物。
【請求項５４】
R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、R1'およびR2'が結合した窒素原子の他に、O、S、およびNからなる群より選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または非置換飽和ヘテロシクリル基を形成する、請求項20記載の化合物。
【請求項５５】
R17がHまたは非置換アルキル基である、請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、置換または非置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する、請求項20記載の化合物。
【請求項５７】
R17がHまたは非置換アルキル基である、請求項56記載の化合物。
【請求項５８】
R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、1または2つのメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する、請求項20記載の化合物。
【請求項５９】
請求項1記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項６０】
請求項20記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項６１】
MC4-R仲介性疾患の治療法であって、それを必要とする被検者に請求項1記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項６２】
疾患が肥満またはII型糖尿病である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
MC4-R仲介性疾患の治療法であって、それを必要とする被検者に請求項20記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項６４】
疾患が肥満またはII型糖尿病である、請求項63記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、メラノコルチン-4受容体（MC4-R）アゴニストおよびその調製法に関する。本発明はまた、メラノコルチン-4受容体を本明細書に提供した化合物で活性化することにより、肥満または糖尿病などの、メラノコルチン-4受容体により仲介される疾患を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メラノコルチンは、プロオピオメラノコルチンの翻訳後プロセシングから生じるペプチド生成物で、広範な生理活性を有することが知られている。天然メラノコルチンには異なる型のメラニン細胞刺激ホルモン（α-MSH、β-MSH、γ-MSH）およびACTHが含まれる。これらのうち、α-MSHおよびACTHが主な内因性メラノコルチンであると考えられる。
【０００３】
メラノコルチンは、G蛋白質結合受容体のサブファミリーであるメラノコルチン受容体（MC-R）を通じてその作用を仲介する。少なくとも5つの異なる受容体サブタイプ（MC1-RからMC5-R）がある。MC1-Rは髪および皮膚の色素生成を仲介する。MC2-Rは副腎におけるステロイド生成に対するACTHの作用を仲介する。MC3-RおよびMC4-Rは主に脳内で発現される。MC5-Rは外分泌腺系における役割を有していると考えられる。
【０００４】
メラノコルチン-4受容体（MC4-R）は、7回膜貫通受容体である。MC4-Rは、視覚および感覚情報の流れの調節に関係し、体性運動制御の局面を調整し、かつ／または心臓への自律流出の調節に関係する場合がある。K.G.マウントジョイ（K. G. Mountjoy）ら、Science、257：1248〜125（1992）。意味深いことに、マウスでこの受容体を遺伝子ターゲティングによって不活化すると、過食症、インスリン過剰血症、および高血糖症に関連する成人発症型糖尿病症候群を発症した。D.フシュナー（D. Husznar）ら、Cell、88(1)：131〜141（1997）。MC4-Rはまた、勃起障害、心血管障害、ニューロン損傷または障害、炎症、発熱、認知障害、および性行動障害を含む他の疾患状態にも関係している。M.E.ハドリー（M. E. Hadley）およびC.ハスケル-ルエバノ（C. Haskell-Luevano）、「プロオピオメラノコルチン系（The proopiomelanocortin system）」、Ann. N. Y. Acad. Sci.、885：1（1999）。
【０００５】
さらに、内因性MCx-Rアンタゴニストに関連する知見より、MC4-Rは内因性エネルギー調節に関連することが示されている。例えば、アグーチ蛋白質は通常皮膚において発現され、色素生成に関与する皮下MC受容体、すなわちMC1-Rのアンタゴニストである。M.M.オールマン（M. M. Ollmann）ら、Scirnce、278：135〜138（1997）。しかし、マウスにおけるアグーチ蛋白質の過剰発現は、MC1-Rの拮抗作用による黄色い毛色、ならびにMC4-Rの拮抗作用による食物摂取量および体重の増加を引き起こす。L.L.キーファー（L. L. Kiefer）ら、Biochemistry、36：2084〜2090（1997）；D.S.ルー（D. S. Lu）ら、Nature、371：799〜802（1994）。アグーチ蛋白質の相同体であるアグーチ関連蛋白質（AGRP）は、MC4-Rには拮抗するが、MC1-Rには拮抗しない。T.M.フォング（T. M. Fong）ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 237：629〜631（1997）。マウスにAGRPを投与すると、食物摂取量が増加し、肥満を引き起こすが、色素生成の変化はない。M.ロッシ（M. Rossi）ら、Endocrinology、139：4428〜4431（1998）。合わせて、この研究は、MC4-Rがエネルギー調節に関わっていることを示しており、したがって、この受容体を肥満治療のための合理的な薬物デザインの標的として認めている。
【０００６】
MC4-Rと、肥満の病因および食物摂取量における未解明のその役割に関しては、MC4-Rのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する化合物および組成物が報告が先行技術として含まれる。例えば、米国特許第6,060,589号は、メラノコルチン受容体のシグナル伝達活性を調節することができるポリペプチドを記載している。また、米国特許第6,054,556号および米国特許第5,731,408号は、環状構造を有するラクタムヘプタペプチドである、MC4-R受容体のアゴニストおよびアンタゴニストのファミリーを記載している。国際公開公報第01/10842号は、多数の構造を有するMC4-R結合化合物、および、MC4-R関連疾患を治療するためのこのような化合物の使用法を開示する。記載されたいくつかの化合物は、アミジノおよびグアニジノ含有アレンおよびヘテロアレンを含む。
【０００７】
種々の他のクラスの化合物が、MC4-Rアゴニスト活性を有するとして開示されている。例えば、国際公開公報第01/70708号および国際公開公報第00/74679号は、ピペリジン化合物および誘導体であるMC4-Rアゴニストを開示しているが、国際公開公報第01/70337号および国際公開公報第99/64002号は、スピロピペリジン誘導体であるMC-Rアゴニストを開示している。他の既知のメラノコルチン受容体アゴニストは、国際公開公報第01/55106号に開示したようなアミノ酸残基、特にトリプトファン残基を含む、芳香族アミン化合物を含む。3級アミドまたは3級アミン基を含む芳香族アミン化合物を含む類似のアゴニストが国際公開公報第01/055107号に開示されている。最後に、国際公開公報第01/055109号は、窒素含有アルキルリンカーにより分離された一般にビスアミドである、芳香族アミンを含むメラノコルチン受容体アゴニストを開示している。
【０００８】
多種多様な生物活性を有するグアニジン含有化合物もまた当技術分野において既知である。例えば、サトウ（Satoh）らの米国特許第4,732,916号は、抗潰瘍剤として有用なグアニジン化合物を開示し；米国特許第4,874,864号、米国特許第4,949,891号、およびシュヌレ（Schnur）らに発行された米国特許第4,948,901号、およびEP0343894号は、プロテアーゼ阻害剤として、および、抗プラスミンおよび抗トロンビン剤として有用なグアニジノ化合物を開示し；オクヤマ（Okuyama）らに発行された米国特許第5,352,704号は、抗ウイルス剤として有用なグアニジノ化合物を開示する。グアニジン含有化合物も他の文献において開示されている。例えば、ジェンティーレ（Gentile）らの米国特許第6,030,985号は、卒中、統合失調症、不安、および疼痛などの、一酸化窒素シンターゼの阻害が有益となる容態を治療および予防するのに有用なグアニジン化合物を開示する。チェン（Chen）らに発行された米国特許第5,952,381号は、αvβ3インテグリンを選択的に阻害または拮抗する上で使用する一部のグアニジン化合物を開示する。
【０００９】
グアニジンの種々の5、6、および7員の完全に飽和した1-アザカルボサイクリック-2-イリデン誘導体が、ラスムッセン（Rasmussen）に発行された米国特許第4,211,867号により、抗分泌活性および血糖降下活性を有するとして開示されている。このような化合物はまた、心臓血管疾患の治療にも有用であると開示されている。他のグアニジン誘導体は、炎症を治療する療法に有用であるとして、マクドナルド（Macdonald）らに発行された米国特許第5,885,985号により開示されている。
【００１０】
それにも関わらず、低分子量の小分子であるMC4-Rの、強力かつ特異的アゴニストが必要とされている。肥満などのメラノコルチン-4受容体仲介性疾患を、このような非ペプチド薬物で治療する方法も特に望ましい。
【００１１】
発明の概要
本発明は、低分子量の小分子であるMC4-Rの強力かつ特異的なアゴニストを提供する。従って、本発明の1つの局面によると、式A1-A2-A3-A4の化合物が提供される：
式中、
A1は、式IIAまたはIIB
2006503799.tif 000002
で表される基であり；
R1'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2'は、置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；または
R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3'は、置換および非置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
A2は、置換および非置換アリール基ならびに置換および非置換ヘテロアリール基からなる群より選択され；
A3は、A2がA4に直接結合するような共有結合であるか、または、A3は、O、S、-NRa-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-NRaC(=O)-、-SO2NRa-、-C(=S)-、-C(=O)S-、-P(=O)Rb-、-SO2-、および-S(=O)-からなる群より選択される連結基であり、A3が連結基である場合、それは、A2-O-A4、A2-S-A4、A2-NRa-A4、A2-C(=O)-A4、A2-C(=O)O-A4、A4-C(=O)O-A2、A2-NRaC(=O)-A4、A4-NRaC(=O)-A2、A2-SO2NRa-A4、A4-SO2NRa-A2、A2-C(=S)-A4、A2-(C=O)S-A4、A4-(C=O)S-A2、A2-(P=O)Rb-A4、A2-SO2-A4、およびA2-S(=O)-A4からなる群より選択される立体配置でA2およびA4に結合し、ただし、A3が立体配置A4-NRaC(=O)-A2をもつ連結基である場合、A2は置換または非置換フェニル基ではなく、置換または非置換6員N-含有ヘテロアリール基ではなく；
A4は、置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
RaはH、ならびに置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Rbは、置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。
【００１２】
本発明により提供される化合物はさらに、A1-A2-A3-A4の化合物のプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物を含む。
【００１３】
本発明はさらに、式A1-A2-A3-A4の化合物を提供し、式中のA2は、置換および非置換フェニル基ならびに置換および非置換ピリジル基からなる群より選択される。
【００１４】
本発明はさらに、A3が、A2-NRa-A4、A2-C(=O)-A4、A2-C(=O)O-A4、A4-C(=O)O-A2、A2-NHC(=O)-A4、A2-SO2NH-A4、およびA2-SO2-A4からなる群より選択される立体配置でA2およびA4に結合した連結基である化合物を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、R3'が、置換および非置換シクロアルキル、多環シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される式A1-A2-A3-A4の化合物を提供する。式A1-A2-A3-A4の化合物の他の態様において、R3'は、置換および非置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカンフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらの他の態様において、R3'は、置換および非置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカンフェイル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、および3-メチルシクロヘプチル基からなる群より選択される。
【００１６】
本発明はさらに、式A1-A2-A3-A4の化合物を提供し、式中R1'はHであり、R2'は、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'はHであり、R2'は、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。
【００１７】
式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、R1'およびR2'が結合した窒素原子の他に、O、S、およびNからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または非置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、置換または非置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に、1または2つのメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
【００１８】
本発明はさらに、式A1-A2-A3-A4の化合物を提供し、式中のRaはHである。
【００１９】
本発明はさらに、式A1-A2-A3-A4の化合物を提供し、式中のA3は、A2がA4に直接結合するように共有結合である。
【００２０】
本発明はさらに、式A1-A2-A3-A4の化合物を提供し、式中のA4は、2,4-二置換フェニルエチル基またはインドリルエチル基である。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、A4は、2,4-ジハロフェニルエチルおよび2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、A4は、フェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、インドリルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、または2,4-ジメトキシフェニルエチル基からなる群より選択される。
【００２１】
本発明の別の局面によると、式Iの化合物が提供される：
2006503799.tif 000003
式中、
Q、W、X、Y、およびZは、独立に、炭素原子および窒素原子からなる群より選択され；
R1、R2、R3、R4、およびR5は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および非置換アリール、アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル基、および式IIAまたはIIB
2006503799.tif 000004
で表される基から選択され；
式中のWが窒素原子であれば、R1は存在しなくてもよく；
式中のXが窒素原子であれば、R2は存在しなくてもよく；
式中のZが窒素原子であれば、R3は存在しなくてもよく；
式中のYが窒素原子であれば、R4は存在しなくてもよく；
式中のQが窒素原子であれば、R5は存在しなくてもよく；
式中のR1、R2、R3、R4、またはR5の1つは、式IIAまたはIIBを有する基であり；
R1'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2'は、置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；または
R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3'は、置換および非置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
R6は、式IIIA、IIIB、IIIC、IIID、またはIIIEの基であり；
2006503799.tif 000005
mは0、1、または2から選択された整数であり；
nは0、1、または2から選択された整数であり；
R7、R8、R9、およびR10は同じでも異なっていてもよく、独立に、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および非置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
R7およびR8は、それらが付着する炭素原子と共に接続して、置換または非置換5または6員環を形成し；
R11はH、ならびに置換および非置換アルキル基からなる群より選択され；
R12、R13、R14、およびR15は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および非置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
R12およびR14は、R12に結合した炭素とR14に結合した炭素との間の結合が二重結合となるように、R12に結合した炭素とR14に結合した炭素との間の第二の結合を示していてもよく；かつ
R16はH、ならびに置換および非置換アルキル基からなる群より選択され；
R11およびR16は、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の結合が二重結合となるように、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の第二の結合を示していてもよく；
R17はH、ならびに置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
R18はH、ならびに置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；かつ
R19は、置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。
【００２２】
本発明により提供される化合物はさらに、式Iの化合物のプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物を含む。
【００２３】
1つの態様において、R6は式IIIAを有する。R6が式IIIAを有するいくつかの態様において、mは0であり、nは2である。R6が式IIIAを有する他の態様において、mは1であり、nは1である。R6が式IIIAを有するさらに他の態様において、mは0であり、nは1である。R6が式IIIAを有するさらに他の態様において、mは2であり、nは1である。
【００２４】
別の態様においてR6は式IIIBを有する。R6が式IIIBを有するいくつかの態様において、R11およびR16は、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の結合が二重結合となるように、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の第二の結合を示す。R6が式IIIBを有する他の態様において、R11はHまたは置換もしくは非置換アルキル基であり、R16はHである。
【００２５】
R6が式IIIAまたはIIIBの基である他の態様において、R8またはR9の少なくとも1つは、Br、Cl、F、I置換および非置換アルキル基、ならびに置換および非置換アルコキシ基からなる群より選択される。
【００２６】
本発明はさらに、R6が式IIICを有する式Iの化合物を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、R6が式IIIDを有する式Iの化合物を提供する。他の態様において、R6は式IIIEを有する。R6が式IIIDまたはIIIEを有するいくつかの態様において、R18はHである。R6は式IIIDを有する他の態様において、R19は、置換アリールアルキル基であり、かつR19アリールアルキル基のアルキル基は、アミノまたはアセトアミド基で置換されている。
【００２８】
R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基である他の態様において、R17またはR19は、置換および非置換アリールアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基である他の態様において、R17またはR19は、置換もしくは非置換フェニルアルキル基または置換もしくは非置換インドリルアルキル基である。R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基であるさらに他の態様において、R17またはR19は、2,4-二置換フェニルエチル基またはインドリルエチル基である。R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基であるさらに他の態様において、R17またはR19は、2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基であるさらに他の態様において、R17またはR19は、フェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、インドリルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、または2,4-ジメトキシフェニルエチル基からなる群より選択される。R17またはR19が置換または非置換アリールアルキル基、例えば置換または非置換アリールエチル基またはより具体的には置換フェニルエチル基である前述のようないくつかの態様において、置換または非置換アリールアルキル基のアルキルまたはエチル基はさらに、アミノ基などの基；メチルアミノ基などのアルキルアミノ基；ヒドロキシメチル基などのヒドロキシアルキル基；-N(H)C(=O)-CH3基などの-N(H)C(=O)-アルキル基；-N(H)C(=O)-O-C(CH3)3基などの-N(H)C(=O)-O-アルキル基；または-N(H)C(=O)-O-ベンジル基などの-N(H)C(=O)-O-アリールアルキル基；-N(H)C(=O)-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)基などの-N(H)C(=O)-ヘテロシクリル基；または、アリールアルコキシアルキル基、例えばフェニルメトキシメチル基、3-ブロモフェニルメトキシメチル基、4-メチルフェニルメトキシメチル基、4-フルオロフェニルメトキシメチル基、2-フルオロ-4-クロロフェニルメトキシメチル基などでさらに置換されている。
【００２９】
前述の特徴のいずれかを有する他の態様において、Qは炭素原子であり、R5は式IIAまたはIIBを有する基である。
【００３０】
いくつかの態様において、Q、W、X、Y、およびZは、全て炭素原子であり、他の態様においては、Q、W、X、Y、およびZを含む環がピリジン環となるように、Q、W、X、Y、またはZの1つは窒素原子である。
【００３１】
前述の特長のいずれかを有する他の態様において、R4'はHである。
【００３２】
R3'が、置換および非置換シクロアルキル、多環シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される前述の特徴のいずれかを有する他の態様が提供される。さらに他の態様において、R3'は、置換および非置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカンフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。さらに他の態様において、R3'は、置換および非置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカンフェイル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、および3-メチルシクロヘプチル基からなる群より選択される。いくつかの態様において、R3'は、置換シクロヘキシル基、例えばトリフルオロメチル置換シクロヘキシル基、例えば4-トリフルオロメチルシクロヘキシル基である。
【００３３】
R1'がHであり、R2'が置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、前述の特徴のいずれかを有する他の態様が提供される。さらに他の態様において、R1'がHであり、R2'が置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。またさらなる態様において、R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。さらに他の態様において、R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。さらに他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、R1'およびR2'が結合した窒素原子の他に、O、S、およびNからなる群より選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または非置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。さらに他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換または非置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。またさらなる態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、1または2つのメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
【００３４】
いくつかの態様において、R17がHまたは非置換アルキル基である場合、R1'およびR2'はそれらが結合している窒素と共に一緒に接続し、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。いくつかのこのような態様において、R3'は、置換シクロアルキル基または置換多環シクロアルキル基である。他のこのような態様において、R1'およびR2'は、それらが結合する窒素原子と共に、追加的にO、S、または追加のN原子を含む置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。いくつかのこのような態様において、R1'およびR2'は、それらが結合する窒素原子と共に、置換または非置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。
【００３５】
本発明の別の局面によると、本発明に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【００３６】
本発明の別の局面によると、MC4-R仲介性疾患の治療法であって、それを必要とする被検者に本発明の化合物または組成物を投与する段階を含む方法が提供される。
【００３７】
1つの態様において、本発明の方法により治療される疾患は、肥満またはII型糖尿病である。
【００３８】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなると思われる。しかし、本発明の趣旨および範囲内の種々の変更および改変は、この詳細な説明から当業者には明らかとなるため、詳細な説明および具体例として本発明の好ましい態様を示すが、これは単に説明のために記載するものである。
【００３９】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、小分子メラノコルチン-4受容体（MC4-R）アゴニストの新しいクラスに関する。これらの化合物は組成物へと製剤化でき、MC4-Rの活性化に、またはMC4-R仲介性疾患、例えば肥満、II型糖尿病、勃起不全、多嚢胞性卵巣症、肥満および糖尿病から発生した合併症もしくは肥満および糖尿病に関連した合併症、ならびにX症候群の治療に有用である。
【００４０】
以下の定義を本明細書全体を通じて使用する。
【００４１】
アルキル基は、1〜8の炭素原子を有する直鎖および分岐アルキル基を含む。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基が含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、sec-ブチル、t-ブチル、およびイソペンチル基が含まれるがこれらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、例えば、アミノ、チオ、アルコキシ、またはハロ基、例えばF、Cl、Br、およびI基で1以上置換されていてもよい。
【００４２】
シクロアルキル基は、環式アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基などであるがこれらに限定されない。シクロアルキル基はまた、前記に定義したような直鎖または分岐鎖アルキル基で置換された環を含み、さらに、デカリニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどであるがこれらに限定されない縮合環を含む他の環で置換されたシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基はまた、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェイル、イソカンフェイル、およびカレニル基などであるがこれらに限定されない多環シクロアルキル基も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、例えばアルキル、アルコキシ、アミノ、チオ、またはハロ基で置換され得る、2,2-、2,3-、2,4-、2,5-、または2,6-二置換シクロヘキシル基または1-、2-、または3-置換ノルボルニルもしくはシクロヘプチル基などであるがこれらに限定されない基で、1または2以上置換されていてもよい。
【００４３】
アルケニル基は、例えば、特にビニル、プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、イソブテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニル基によって例示される、2個から約8個の炭素原子を有し、少なくとも一つの二重結合をさらに含む、直鎖、分枝または環状低級アルキル基である。
【００４４】
アルキニル基は、エチニル、プロピニル、およびブチニル基を含むが、これらに限定されることはない基によって例示される、2個から約8個の炭素原子を有し、少なくとも一つの三重結合をさらに含む、直鎖または分枝低級アルキル基である。
【００４５】
アリール基はヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基にはフェニル、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、インダセン、フルオレン、フェナントレン、トリフェニレン、ピレン、ナフタセン、クリセン、ビフェニル、アントラセニル、およびナフテニル基が含まれるが、これらに限定されることはない。「アリール基」なる句は、縮合芳香族-脂肪族環構造などの縮合環を含む基を含むが、環の構成員の一つに結合された、アルキルまたはハロ基などの他の基を有するアリール基は含まない。それよりも、トリルなどの基は置換アリール基と呼ぶ。「アリール基」なる句は、式IおよびIIの化合物の一つまたは複数の炭素原子および／または一つまたは複数の窒素原子に結合された基を含む。代表的な置換アリール基は、アミノ、アルコキシ、アルキル、またはハロ基を含むが、これらに限定されることはない基で置換されていてもよい、2-、3-、4-、5-、または6-置換フェニルまたはベンジル基のように一置換または複数回置換されていてもよいが、これらに限定されることはない。
【００４６】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が前述の定義のシクロアルキル基への結合で置き換わっている、前述の定義のアルキル基である。
【００４７】
アリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が前述の定義のアリール基への結合で置き換わっている、前述の定義のアルキル基である。
【００４８】
ヘテロシクリル基は、そのうちの一つまたは複数がN、O、およびSなどであるが、これらに限定されることはないヘテロ原子である、3個またはそれ以上の環構成要素を含む非芳香族環化合物である。「ヘテロシクリル基」なる句は、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む、縮合環種を含む。この句には、限定されないがキヌクリジル（quinuclidyl）等のヘテロ原子を含む多環式の環系も含まれる。しかし、この句は、環構成要素の一つに結合された、アルキル基またはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含まない。それよりも、これらは「置換ヘテロシクリル基」と呼ぶ。ヘテロシクリル基には、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびホモピペラジノ基が含まれるが、これらに限定されることはない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、アミノ、アルコキシ、アルキル、またはハロ基を含むが、これらに限定されることはない基で2-置換、3-置換、4-置換、5-置換、もしくは6-置換または二置換されているモルホリノまたはピペラジノ基のように一置換または複数回置換されていてもよいが、これらに限定されることはない。
【００４９】
ヘテロアリール基は、そのうちの一つまたは複数がN、O、およびSなどであるが、これらに限定されることはないヘテロ原子である、3個以上の環構成要素を含む芳香族環化合物である。ヘテロアリール基には、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、ジアゾール、イミダゾール、イソイミダゾール、トリアゾール、ジチオール、オキサチオール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピラン、ジオキシン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、イソキサジン、オキサチアジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジアゼピン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなどの基が含まれるが、これらに限定されることはない。「ヘテロアリール基」なる句は縮合環化合物を含むが、この句は環構成要素の一つに結合された、アルキル基などの他の基を有するヘテロアリール基は含まない。それよりも、そのような置換を有するヘテロアリール基は「置換ヘテロアリール基」と呼ぶ。代表的な置換ヘテロアリール基は、アミノ、アルコキシ、アルキル、またはハロ基を含むが、これらに限定されることはない基で一回または複数回置換されていてもよい。
【００５０】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が前述の定義のヘテロシクリル基への結合で置き換わっている、前述の定義のアルキル基である。
【００５１】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が前述の定義のヘテロアリール基への結合で置き換わっている、前述の定義のアルキル基である。
【００５２】
アミノカルボニル基は、式RR'NC(O)-の基であり、ただしRまたはR'は同じでも異なっていてもよく、それぞれが独立にH、または置換もしくは無置換の前述の定義のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基から選択される。
【００５３】
一般に、「置換（されている）」とは、その中に含まれる水素原子への一つまたは複数の結合が、F、Cl、Br、およびIなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、硫化アルキル基および硫化アリール基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されることはない非水素または非炭素原子への結合で置き換わっている、前述の定義の基を意味する。置換アルキル基および同様に置換シクロアルキル基には、一つもしくは複数の炭素または一つもしくは複数の水素原子への一つまたは複数の結合が、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルにおける窒素などのヘテロ原子への結合で置き換わっている基も含まれる。
【００５４】
置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、および置換ヘテロアリールはまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で置換されている環および縮合環系を含む。このように、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、および置換ヘテロアリール基は、前記に定義したようなアルキル基で置換され得る。
【００５５】
薬学的に許容される塩には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩が含まれる。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属またはアルミニウム、ならびにアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸には、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。
【００５６】
本発明の状況において用いられるプロドラッグには、加水分解などの酵素処理または非酵素処理によりインビボでの代謝性生体内変換を受けて本発明の化合物を生成する、本発明の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、例えば、溶解性、融点、安定性および関連する物理化学的性質、吸収、薬物動態ならびに他の送達関連の性質などの薬学的または生物学的性質を改善するために用いることができる。
【００５７】
本発明は、低分子量小分子であるMC4-Rの強力かつ特異的なアゴニストを提供する。本発明の1つの局面によると、本発明は、A1-A2-A3-A4の化合物を提供する。本発明の化合物はさらに、式A1-A2-A3-A4の化合物のプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物を含む。
【００５８】
A1-A2-A3-A4の化合物において、A1は、式IIAまたはIIBの基である。
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【００５９】
式A1-A2-A3-A4の化合物において、R1'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され、R2'は、置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物において、R1'およびR2'は、それらが結合する窒素原子と共に、代替的に、置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し得る。式A1-A2-A3-A4の化合物の1つの態様において、R1'であり、R2'は、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'はHであり、R2'は、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のまたさらなる態様において、R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。式A1-A2-A3-A4の化合物の他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、R1'およびR2'が結合した窒素原子の他に、O、S、およびNからなる群より選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または非置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。式A1-A2-A3-A4の化合物の別の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも2つの窒素原子を含む置換または非置換ヘテロシクリル環を形成する。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに別の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、少なくとも1つの酸素原子および1つの窒素原子を含む置換または非置換ヘテロシクリル環を形成する。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換または非置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。式A1-A2-A3-A4の化合物のまたさらなる態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、1または2つのアルキル基により、または1つの態様においては1または2つのメチル基により選択的に置換されているピペラジノ基を形成する。
【００６０】
式A1-A2-A3-A4の化合物において、R3'は、置換および非置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物の1つの態様において、R3'は、置換および非置換シクロアルキル、多環シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R3'は、置換および非置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカンフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、R3'は、置換および非置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカンフェイル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、および3-メチルシクロヘプチル基からなる群より選択される。
【００６１】
式A1-A2-A3-A4の化合物において、R4'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物の1つの態様において、R4'はHである。
【００６２】
式A1-A2-A3-A4の化合物において、A2は、置換および非置換アリール基ならびに置換および非置換ヘテロアリール基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物の1つの態様において、A2は、置換および非置換フェニル基ならびに置換および非置換ピリジル基からなる群より選択される。別の態様において、A2は、置換または非置換フェニル基であり、A1およびA3は、A2フェニル基上で互いにオルトである。別の態様において、A2は、置換または非置換フェニル基であり、A1およびA3は、A2フェニル基上で互いにパラである。別の態様において、A2は、置換または非置換フェニル基であり、A1およびA3は、A2フェニル基上で互いにメタである。別の態様において、A2は置換または非置換フェニル基であり、A3は共有結合であり、A1およびA4はA2フェニル基上で互いにオルトである。別の態様において、A2は置換または非置換フェニル基であり、A3は共有結合であり、かつA1およびA4はA2フェニル基上で互いにパラである。さらに別の態様において、A2は置換または非置換フェニル基であり、A3は共有結合であり、かつA1およびA4はA2フェニル基上で互いにパラである。
【００６３】
式A1-A2-A3-A4の化合物において、A3は、A2がA4に直接結合するように共有結合である。または、式A1-A2-A3-A4の化合物において、A3は、O、S、-NRa-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-NRaC(=O)-、-SO2NRa-、-C(=S)-、-C(=O)S-、-P(=O)Rb、-SO2-、および-S(=O)-からなる群より選択される連結基である。A3が連結基である場合、A3は、A2-O-A4、A2-S-A4、A2-NRa-A4、A2-C(=O)-A4、A2-C(=O)O-A4、A4-C(=O)O-A2、A2-NRaC(=O)-A4、A4-NRaC(=O)-A2、A2-SO2NRa-A4、A4-SO2NRa-A2、A2-C(=S)-A4、A2-(C=O)S-A4、A4-(C=O)S-A2、A2-(P=O)Rb-A4、A2-SO2-A4、およびA2-S(=O)-A4からなる群より選択される立体配置でA2およびA4に結合する。式A1-A2-A3-A4の化合物において、A3が、立体配置A4-NRaC(=O)-A2を有する連結基である場合、A2は置換または非置換フェニル基ではなく、置換または非置換6員N-含有ヘテロアリール基ではない。式A1-A2-A3-A4の化合物の1つの態様において、A3は、A2が直接A4に結合するような連結基である。いくつかの態様において、A3は、A2-NRa-A4、A2-C(=O)-A4、A2-C(=O)O-A4、A4-C(=O)O-A2、A2-NHC(=O)-A4、A2-SO2NH-A4、およびA2-SO2-A4からなる群より選択される立体配置でA2およびA4に結合した連結基である。
【００６４】
式A1-A2-A3-A4の化合物において、A4は、置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物の1つの態様において、A4は、2,4-二置換フェニルエチル基またはインドリルエチル基である。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、A4は、2,4-ジハロフェニルエチルおよび2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物のさらに他の態様において、A4は、フェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニル-エチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、インドリルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、または2,4-ジメトキシフェニルエチル基からなる群より選択される。
【００６５】
式A1-A2-A3-A4の化合物のいくつかの態様において、A4は、置換または非置換アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基、例えば置換アリールエチル、アリールメチル、ヘテロアリールエチル、またはヘテロアリールメチル基であり、アリールまたはヘテロアリール基は、表1に含まれる基の1つなどである。表1では、Bnはベンジルであり、Cpはシクロペンチルであり、Prはプロピルであり、iPrはイソプロピルであり、Etはエチルであり、Meはメチルであり、Phはフェニルであり、t-Buはt-ブチルである。
【００６６】
（表１）
2006503799.tif 000007
2006503799.tif 000008
2006503799.tif 000009
2006503799.tif 000010
【００６７】
式A1-A2-A3-A4の化合物において、RaはH、ならびに置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。式A1-A2-A3-A4の化合物の1つの態様において、RaはHである。
【００６８】
式A1-A2-A3-A4の化合物において、Rbは、置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。
【００６９】
本発明の1つの局面によると、本発明は、以下に示すような式Iの化合物の第一群を提供する。
2006503799.tif 000011
【００７０】
本発明の化合物はさらに、式Iの化合物の第一群のプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物を含む。
【００７１】
式Iの化合物の第一群において、Q、W、X、Y、およびZは、独立に、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される。式Iの化合物のいくつかの態様において、Q、W、X、Y、およびZの少なくとも1つは窒素原子である。式Iの化合物の他の態様において、Q、W、X、Y、およびZは、全て炭素原子である。式Iの化合物の他の態様において、Qは窒素原子であり、W、X、Y、およびZは、全て炭素原子である。式Iの化合物の他の態様において、Wは窒素原子であり、Q、X、Y、およびZは、全て炭素原子である。式Iの化合物の他の態様において、Xは窒素原子であり、Q、W、Y、およびZは全て炭素原子である。式Iの化合物のさらに他の態様において、Yは窒素原子であり、Q、W、X、およびZは全て炭素原子である。式Iの化合物のさらに他の態様において、Zは窒素原子であり、Q、W、X、およびYは全ての炭素原子である。
【００７２】
式Iの化合物の第一群において、R1、R2、R3、R4、およびR5は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および非置換アリール、アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル基、および式IIAまたはIIBの基からなる群より選択される。
2006503799.tif 000012
【００７３】
式Iの化合物の第一群において、Wが窒素原子である場合にはR1は存在しなくてもよく；Xが窒素原子である場合にはR2は存在しなくてもよく；Zが窒素原子である場合にはR3は存在しなくてもよく；Yが窒素原子である場合にはR4は存在しなくてもよく；Qが窒素原子である場合にはR5は存在しなくてもよい。式Iの化合物の第一群において、R1、R2、R3、R4、またはR5の少なくとも1つは、式IIAまたはIIBを有する基である。式Iの化合物の第一群のいくつかの態様において、Qは炭素原子であり、R5は式IIAまたはIIBを有する基である。1つの態様において、R1からR5の4つはHであり、R1からR5の1つは式IIAまたはIIBの基である。他の態様において、R1からR5の3つはHであり、R1からR5の1つは不在であり、R1からR5の1つは式IIAまたはIIBの基であり、W、Q、X、Y、およびZの1つは窒素原子であり、W、Q、X、Y、およびZの4つは炭素原子である。
【００７４】
式Iの化合物の第一群において、R1'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され、R2'は、置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。式Iの化合物の第一群において、R1'およびR2'は、それらが結合する窒素原子と共に、代替的に、置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し得る。1つの態様において、R1'はHであり、R2'は、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。さらの他の態様において、R1'はHであり、R2'は、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。さらに他の態様において、R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。さらに他の態様において、R1'およびR2'は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換および非置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。さらに他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、R1'およびR2'が結合した窒素原子の他に、O、S、およびNからなる群より選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または非置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。別の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも2つの窒素原子を含む置換または非置換ヘテロシクリル環を形成する。さらに別の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも1つの酸素原子および1つの窒素原子を含む置換または非置換ヘテロシクリル環を形成する。さらに他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、置換または非置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。さらに他の態様において、R1'およびR2'は、それらが結合している窒素と共に、1または2つのアルキル基により、または1つの態様において1または2つのメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
【００７５】
式Iの化合物の第一群において、R3'は、置換および非置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。式Iの化合物の第一群の1つの態様において、R3'は、置換および非置換シクロアルキル、多環シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される。さらに他の態様において、R3'は、置換および非置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2、4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカンフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。さらに他の態様において、R3'は、置換および非置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカンフェイル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、および3-メチルシクロヘプチル基からなる群より選択される。いくつかの態様において、R3'は、置換シクロヘキシル基、例えばトリフルオロメチル置換シクロヘキシル基、例えば4-トリフルオロメチルシクロヘキシル基である。
【００７６】
式Iの化合物の第一群において、R4'はH、ならびに置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。1つの態様において、R4'はHである。
【００７７】
式Iの化合物の第一群において、R6は式IIIA、IIIB、IIIC、IIID、またはIIIEの基である。
2006503799.tif 000013
【００７８】
いくつかの態様において、R6は式IIIAを有する。他の態様において、R6は式IIIBを有する。さらに他の態様において、R6は式IIICを有する。他の態様において、R6は式IIIDを有する。さらに他の態様において、R6は式IIIEを有する。
【００７９】
R6が式IIIAの基である式Iの化合物の第一群において、mは0、1、または2から選択された整数であり、nは0、1、または2から選択された整数である。R6が式IIIAを有するいくつかの態様において、mは0であり、nは2である。R6が式IIIAを有する他の態様において、mは1であり、nは1である。R6が式IIIAを有するさらに他の態様において、mは0であり、nは1である。R6が式IIIAを有するさらに他の態様において、mは2であり、nは1である。mが0でありnが2である、mが1でありnが1である、mが0でありnが1である、mが2でありnが1である化合物の例は、それぞれ、式IVA、IVB、IVC、およびIVDの化合物として以下に示す。式IVAからIVDの化合物において、R1からR5、R7からR9、Q、W、X、Y、Z、およびR1'からR4'は、本明細書に別記で示す定義と同じ定義を有する。
2006503799.tif 000014
【００８０】
R6が式IIIAまたはIIIBの基である式Iの化合物の第一群において、R7、R8、R9、およびR10は同じでも異なっていてもよく、独立に、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および非置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択される。R6が式IIIAまたはIIIBの基である式Iの化合物の第一群において、R7およびR8は、代替的に、それらが付着している炭素原子と一緒に接続していてもよく、置換または非置換5または6員環を形成する。R6が式IIIAまたはIIIBの基であるいくつかの態様において、R8またはR9の少なくとも1つは、Br、Cl、F、I、ならびに置換および非置換アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より選択される。
【００８１】
R6が式IIIBの基である式Iの化合物の第一群において、R11はH、ならびに置換および非置換アルキル基からなる群より選択される。
【００８２】
R6が式IIIBの基である式Iの化合物の第一群において、R12、R13、R14、およびR15は同じでも異なっていてもよく、独立に、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および非置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択される。R6が式IIIBの基である式Iの化合物の第一群において、R16はH、ならびに置換および非置換アルキル基からなる群より選択される。R6が式IIIBの基である式Iの化合物の第一群において、R12およびR14は、代替的に、R12に結合した炭素とR14に結合した炭素との間の結合が二重結合となるか、または芳香族環の結合となるように、R12に結合した炭素とR14に結合した炭素との間の第二の結合を示していてもよい。このような化合物は式VAを有する。さらに、R6が式IIIBの基である式Iの化合物の第一群において、R11およびR16は、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の結合が二重結合となるか、または芳香族環の結合となるように、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の第二の結合を示していてもよい。このような化合物は式VBを有する。式Iのさらに他の化合物において、R12およびR14は、R12に結合した炭素とR14に結合した炭素との間の結合が二重結合となるか、または芳香族環の結合となるように、R12に結合した炭素とR14に結合した炭素との間の第二の結合を示し、R11およびR16は、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の結合が二重結合となるか、または芳香族環の結合となるように、R16に結合した炭素とR11に結合した窒素との間の第二の結合を示す。このような化合物は式VCを有する。R6が式IIIBの基であるいくつかの態様において、R11はHまたは置換もしくは非置換アルキル基であり、R16はHである。式VA、VB、およびVCの化合物における変数は、本明細書に別記で記載する定義と同じ定義を有する。
2006503799.tif 000015
【００８３】
R6が式IIICの基である式Iの化合物の第一群において、R17はH、ならびに置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。いくつかの態様において、R17がHまたは置換アルキル基である場合、R1'およびR2'はそれらが結合する窒素原子と共に接続して、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。いくつかのこのような態様において、R3'は、置換シクロアルキル基または置換多環シクロアルキル基である。他のこのような態様において、R1'およびR2'はそれらが結合する窒素原子と共に、O、S、または追加のN原子を追加的に含む置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。いくつかのこのような態様において、R1'およびR2'は、それらが結合する窒素原子と共に、置換または非置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。
【００８４】
R6が式IIIDまたはIIIEの基である式Iの化合物の第一群において、R18はH、ならびに置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。R6が式IIIDの基であるいくつかの態様において、R18はHである。R6が式IIIEの基であるいくつかの態様において、R18はHである。
【００８５】
R6が式IIIDまたはIIIEの基である式Iの化合物の第一群において、R19は、置換および非置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。R6が式IIIDの基であるいくつかの態様において、R19は置換アリールアルキル基であり、R19アリールアルキル基のアルキル基は、アミノまたはアセトアミド基で置換されている。
【００８６】
R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基であるいくつかの態様において、R17またはR19は、置換および非置換アリールアルキル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択される。R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基である他の態様において、R17またはR19は、置換および非置換アリールアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基である他の態様において、R17またはR19は、置換もしくは非置換フェニルアルキル基または置換もしくは非置換インドリルアルキル基である。R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基であるさらに他の態様において、R17またはR19は、2,4-二置換フェニルエチル基またはインドリルエチル基である。R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基であるさらに他の態様において、R17またはR19は、2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基であるさらに他の態様において、R17またはR19は、フェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、インドリルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、または2,4-ジメトキシフェニルエチル基からなる群より選択される。R17またはR19が置換または非置換アリールアルキル基、例えば置換または非置換アリールエチル基、またはより具体的には置換フェニルエチル基である前述のようないくつかの態様において、置換または非置換アリールアルキル基のアルキルまたはエチル基は、さらに、アミノ基などの基；メチルアミノ基などのアルキルアミノ基；ヒドロキシメチル基などのヒドロキシアルキル基；-N(H)C(=O)-CH3基などの-N(H)C(=O)-アルキル基；-N(H)C(=O)-O-C(CH3)3基などの-N(H)C(=O)-O-アルキル基；または-N(H)C(=O)-O-ベンジル基などの-N(H)C(=O)-O-アリールアルキル基；-N(H)C(=O)-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)基などの-N(H)C(=O)-ヘテロシクリル基；または、アリールアルコキシアルキル基、例えばフェニルメトキシメチル基、3-ブロモフェニルメトキシメチル基、4-メチルフェニルメトキシメチル基、4-フルオロフェニルメトキシメチル基、2-フルオロ-4-クロロフェニルメトキシメチル基などでさらに置換されている。
【００８７】
R6が式IIIC、IIID、またはIIIEの基であるいくつかの態様において、R17またはR19は、置換または非置換アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基、例えば置換アリールエチル、アリールメチル、ヘテロアリールエチル、またはヘテロアリールメチル基であり、アリールまたはヘテロアリール基は、前記の表Iに含まれる基の1つなどである。
【００８８】
本発明の別の局面によると、本発明に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
【００８９】
本発明の別の局面によると、被検者においてMC4-Rを活性化する方法であって、それを必要とする被検者に有効量の本発明の化合物または組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【００９０】
本発明の別の局面によると、MC4-R仲介性疾患の治療法であって、それを必要とする被検者に本発明の化合物または組成物を投与する段階を含む方法も提供する。
【００９１】
1つの態様において、本発明の方法により治療されるような疾患は、肥満、I型またはII型糖尿病である。
【００９２】
別の態様において、本発明の方法により治療される容態は、肥満またはII型糖尿病に関連した容態または肥満またはII型糖尿病から発生する合併症である。
【００９３】
別の態様において、本発明の方法により治療される容態は勃起不全である。
【００９４】
別の態様において、本発明の方法により治療される疾患は多嚢胞性卵巣症である。
【００９５】
別の態様において、本発明の方法により治療される疾患はX症候群である。
【００９６】
本発明はまた、本化合物の互変異性体を含む。本発明はまた、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物、水素化物、およびこれらの互変異性体の溶媒和化合物を含む。
【００９７】
本発明の化合物は一つまたは複数の立体異性体として存在することもできる。様々な立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が含まれる。一つの立体異性体が他の一つもしくは複数の立体異性体に比べて、または他の一つもしくは複数の立体異性体から分離されたとき、より活性であり、かつ／または有益な効果を示す場合もある。しかし、前記立体異性体を分離すること、および／または選択的に調製することは、十分に当業者の技術範囲内である。したがって、本発明の「立体異性体」は必然的に、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性体を含む。
【００９８】
本発明は、様々な障害を治療または改善するための、本発明の一つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって調製することができる組成物も提供する。そのような障害の例には、肥満、勃起障害、心血管障害、ニューロン損傷または障害、炎症、発熱、認知障害、性行動障害が含まれるが、これらに限定されることはない。治療上有効な用量とは、障害の症状の改善を得るのに十分な、本発明の一つまたは複数の化合物の量をさらに意味する。本発明の薬学的組成物は、特に通常の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または研和工程などの、当技術分野において公知の方法によって製造することができる。組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤の形態であってもよい。本発明の組成物は様々な投与経路、例えば、経口投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、直腸内投与、または皮下投与ならびにくも膜下腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内または脳室内注射による経路のために製剤化することができる。本発明の一つまたは複数の化合物は、徐放性製剤としての注射などの、全身ではなく局所様式で投与することもできる。下記の剤形は例示のために示すもので、本発明を制限すると解釈されるべきではない。
【００９９】
経口、口腔内、および舌下投与のために、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットが固体剤形として許容される。これらは、例えば、本発明の一つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、デンプンまたは他の添加物などの少なくとも一つの添加物または賦形剤と混合することによって調製することができる。適当な添加物または賦形剤は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。選択的に、経口剤形は投与を助けるための、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、調味剤または着香剤などの他の成分を含むこともできる。加えて、識別のために染料または色素を加えてもよい。錠剤および丸剤は、当技術分野において公知の適当なコーティング材料でさらに処理してもよい。
【０１００】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、スラリーおよび液剤の形態であってもよく、水などの不活性希釈剤を含んでいてもよい。製剤は、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどであるが、これらに限定されることはない、無菌の液体を用いて、懸濁液または溶液として調製することができる。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤を、経口または非経口投与のために加えることができる。
【０１０１】
前述のとおり、懸濁剤は油を含むことができる。そのような油には、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれるが、これらに限定されることはない。懸濁調製物は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルも含むことができる。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むこともできるが、これらに限定されることはない。ポリ（エチレングリコール）、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素などであるが、これらに限定されることはないエーテル；ならびに水も、懸濁製剤において用いることができる。
【０１０２】
鼻腔内投与（例えば化合物を脳に送達するため）または吸入による投与（化合物を肺を通して送達するため）では、薬学的製剤は、任意の適切な溶媒および選択的な他の化合物、例えば安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、pH調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調整剤、およびこれらの組合せなどであるがこれらに限定されない、溶液、スプレー、乾燥粉末、またはエアゾールである。鼻腔内製剤および投与法の例は、国際公開公報第01/41782号、国際公開公報第00/33813号、国際公開公報第91/97947号、米国特許第6,180,603号、および米国特許第5,624,898号に見出すことができる。エアゾール製剤の噴射剤は、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素をベースとした低沸点溶媒が含まれ得る。本発明の化合物または化合物群は、ネブライザーなどからエアゾールスプレーを提示する形態で簡便に送達される。
【０１０３】
注射用剤形は一般に、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製することができる水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射用剤形は溶媒または希釈剤とともに調製される溶液相または懸濁液の形態であってもよい。許容される溶媒または溶剤には滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水溶液が含まれる。または、滅菌油を溶媒または懸濁化剤として用いることもできる。好ましくは、油または脂肪酸は非揮発性であり、天然または合成油、脂肪酸、モノ、ジまたはトリグリセリドを含む。
【０１０４】
注射のために、製剤は前述の適当な溶液による再構成に適した粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥、回転乾燥、または噴霧乾燥された粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれるが、これらに限定されることはない。注射のために、製剤は安定化剤、pH調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤およびこれらの組み合わせを選択的に含むことができる。化合物は、ボーラス注射または連続注入などの注射による非経口投与のために製剤化することもできる。注射用単位用量剤形はアンプルまたは複数回用量容器入りであってもよい。
【０１０５】
直腸内投与のために、製剤は腸管、S字結腸および／または直腸における化合物放出のための坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形態であってもよい。直腸坐剤は、本発明の一つもしくは複数の化合物、または化合物の薬学的に許容される塩または互変異性体を、通常の保存温度では固相で存在し、直腸などの体内で薬物を放出するのに適した温度では液相で存在する、許容される溶剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと混合することによって調製される。油を軟ゼラチン型の製剤および坐剤の調製において用いることもできる。水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにグリセロールを懸濁製剤の調製において用いることができ、これは同時にペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、ならびに緩衝剤および保存剤も含むことができる。
【０１０６】
前述の代表的剤形に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体が当業者には一般に知られており、したがって本発明に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば「レミントンの製薬科学（Remingtons Pharmaceutical Science）」Merck Pub. Co.、ニュージャージー（1991）に記載されており、これは参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
本発明の製剤は、下記のとおり短期作用、即時放出、長期作用、および持続放出型であるようにデザインすることができる。したがって、製剤は制御放出または緩徐放出のために製剤化することもできる。
【０１０８】
本発明の組成物は、例えばミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他の封入型を含むこともでき、または長期保存および／または送達効果を提供するために持続放出型で投与することもできる。したがって、製剤はペレットまたはシリンダーに圧縮し、筋肉内または皮下にデポー注射として、またはステントなどの挿入物として埋め込むこともできる。そのような挿入物はシリコンおよび生分解性ポリマーなどの公知の不活性材料を用いることができる。
【０１０９】
治療のための有効用量とは、症状の改善をもたらす化合物の量を意味する。具体的用量は疾患の状態、被検者の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与間隔、投与経路、排出速度、および薬物の組み合わせに応じて調節することができる。有効量を含む前述のいずれの剤形も、十分に日常的実験の範囲内であり、したがって十分に本発明の範囲内である。治療のための有効用量は、投与経路および剤形に応じて変動しうる。本発明の好ましい一つまたは複数の化合物は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は毒性および治療効果の間の用量比であり、LD50およびED50の間の比として表すことができる。LD50は集団の50％が死に至る量であり、ED50は集団の50％で治療効果を示す用量である。LD50およびED50は、動物の培養細胞または実験動物における標準の薬学的方法によって決定される。
【０１１０】
本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物におてMC4-R活性を増強する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物または組成物の有効量を前記哺乳動物またはヒト以外の動物に投与する段階を含む。本発明の化合物の有効量には、例えば、下記の例示的実施例に記載されるアッセイ法、または生化学経路におけるシグナル伝達を、G蛋白質結合受容体の活性化を通じて、例えば対照モデルに比べてのcAMPレベルの上昇を測定することにより検出する、当業者には公知の他のアッセイ法によって検出可能な、MC4-Rを活性化する量が含まれる。したがって、「活性化する」とは、化合物が検出可能なシグナルを開始する能力を意味する。有効量には、MC4-Rを活性化することによって治療可能なMC4-R障害の症状を軽減する量も含まれる。
【０１１１】
提供される方法によって治療することができるMC4-R障害、またはMC4-R仲介性疾患には、MC4-Rが関与する、またはMC4-Rの阻害が障害もしくは疾患状態において欠損している生化学経路を強化する、任意の生物学的障害または疾患が含まれる。そのような疾患の例は、肥満、勃起障害、心血管障害、ニューロン損傷または障害、炎症、発熱、認知障害、II型糖尿病、多嚢胞卵巣症、X症候群、肥満と糖尿病による合併症、および性行動障害である。好ましい態様において、本発明はエネルギー摂取および体重を減少させ；血清中インスリンおよびグルコースレベルを低下させ；インスリン抵抗性を軽減し；かつ遊離脂肪酸の血清レベルを低下させるために有効な、化合物、組成物、および方法を提供する。したがって、本発明は肥満またはII型糖尿病に関連する障害または疾患を治療する際に特に有効である。
【０１１２】
したがって、本発明の状況における「治療する」とは、障害もしくは疾患に関連する症状の軽減、またはそれらの症状の進行もしくは悪化の停止、または障害もしくは疾患の防止もしくは予防を意味する。例えば、肥満の状況において、治療成功は、体重の減少により測定した、症状の軽減もしくは疾患の進行の停止、または食物もしくはエネルギー摂取量の減少を含む場合がある。同様に、I型またはII型糖尿病の治療成功は、例えば、インスリン過剰血症または高血糖症患者における血清中グルコースまたはインスリンレベルの低下により測定した、症状の軽減または疾患の進行の停止を含むと考えられる。
【０１１３】
本発明を、このように一般的に記載したが、下記の実施例を参照することによってより容易に理解されると思われる。下記の実施例は例示のために提供されており、本発明を制限することを意図するものではない。
【０１１４】
実施例
以下の略称を実施例全体を通じて使用する：
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCl:1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HCl:塩酸
KOH:水酸化カリウム
LC:液体クロマトグラフィー
MS:質量分析
NaOH:水酸化ナトリウム
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
【０１１５】
実施例1
段階1
アリールアジドおよびニトロアリール中間体の一般合成
段階1の実施例A-Dにおける4-アジドまたは4-ニトロアリールカルボン酸出発材料も、アジドまたはニトロピリジルカルボン酸として官能基化し得る。これらは商業的に入手可能であるか、または以下の既知の方法により調製し得る。
【０１１６】
A.  カルボキサミド
2006503799.tif 000016
アミン（1.0当量）および4-アジドまたは4-ニトロアリールカルボン酸（1.0当量）のTHF溶液に、EDCl（1.5当量）を加えた。混合物を室温で8〜12時間攪拌した。THFを取り除き、残渣を酢酸エチルに再懸濁し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンまたはクロロホルム/メタノールで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１７】
B.  アミド
2006503799.tif 000017
酸（0.5M）および4-アジドアリールアミン（1当量）の乾燥THF溶液に、EDCl（1.5当量）を加えた。室温で8時間攪拌した後、反応液を真空で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、2部の水で洗浄した。その後、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶液をフリット漏斗を通してろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶液をフリット漏斗を通してろ過し、濃縮し、一晩高真空下で乾燥させると、アミドアリルアジド生成物が得られ、これはさらに精製することなく使用した。
【０１１８】
C.  エステル
2006503799.tif 000018
4-ニトロアリールカルボン酸（1.5当量）、アルコール（1.5当量）、DIAD（1.5当量）、およびPPh3（1.5当量）を含む乾燥THF溶液を還流した。2時間還流しながら攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、その後、真空で濃縮した。得られた混合物を塩化メチレンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮し、純粋なニトロエステル生成物を得た。
【０１１９】
D.  ジヒドロイソキノリン
2006503799.tif 000019
酢酸（0.66M）に溶かしたアリールアルデヒド（1当量）に、ニトロメタン（3当量）および酢酸アンモニウム（1当量）を加え、混合物を一晩還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を水、NaHCO3（飽和水）で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、残渣が得られ、これはさらに精製することなく使用した。
【０１２０】
粗ニトロスチレン生成物をTHF（0.2M）に溶かし、0℃まで冷却し、THF（5当量）中1.0MのBH3溶液で処理した。その後、反応液を一晩加熱還流した。反応液を0℃まで冷却し、H2Oで反応停止し、その後、1N HClをpHが約2に等しくなるまで加えた。反応液を30分間室温で攪拌し、その後、エーテル（3回）で抽出した。水層を5%NaOH溶液で塩基性とし、その後、エーテル（3回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その後、アミンを、前記のカルボキシアミド合成に記載した4-アジドまたは4-ニトロアリールカルボン酸（EDCl、THF）にカップリングした。
【０１２１】
得られたカルボキシアミドをPOCl3に懸濁し、混合物を1〜3日間加熱還流した。その後、反応液を室温まで冷却し、注意深く氷上に注いだ。水性混合物をクロロホルムで洗浄し、有機層をNa2CO3（飽和水）で洗浄した。酸性水層を0℃まで冷却し、固体KOHの添加により塩基性とした。得られた混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、真空で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム/メタノールで溶出しながらシリカゲルで精製した。
【０１２２】
E.  スルホンアミド
2006503799.tif 000020
アミン（1.0当量、0.5MのTHF溶液）および4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（1.0当量）を含む乾燥THF溶液に、エチルジイソプロピルアミン（1.1当量）を加えた。室温で12時間攪拌した後、反応液を真空で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水（3回）で洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶液をフリット漏斗を通してろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。
【０１２３】
粗中間体（1.0当量、0.5MのDMSO溶液）を含むDMSO溶液に、ナトリウムアジド（10当量）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（2.3当量）を加えた。反応液に冷却器を装着し、100℃まで12時間加熱した。その後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（3回）で洗浄した。有機層を次に分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、綿を通してろ過し、濃縮し、最少量の酢酸エチルに溶かした。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチルを使用して精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、一晩高真空下で乾燥し、アジド生成物を得た。
【０１２４】
段階2
段階1のアリールカルボキシアミド、アミド、エステル、およびジヒドロイソキノリン中間体からのグアニジン生成物の一般合成
A.  アリールアジドからの調製
2006503799.tif 000021
対応するアリールアジド（1.0当量）のTHF溶液に、トリフェニルホスフィン（1.0当量）またはトリブチルホスフィン（1.0当量、特にピリジルアジド成分と共に使用するために）を室温で加えた。8時間後、対応するイソシアネートを加え（1.3当量）、溶液を55〜80℃で一晩加熱した。混合物にアミン（1.3当量）を加えた。同じ温度で2時間加熱した後、THFを除去した。残渣を酢酸エチルに再懸濁し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２５】
B.  ニトロアリール化合物からの調製
ニトロアリール化合物をエタノール（またはメタノール）にとり、乾燥窒素でパージした。この溶液に、活性化Pd/C（10%w/w、0.1当量）を導入し、混合物を約30分間またはLC/MSにより完了するまで水素化した。その後、混合物をセライトろ過し、真空で濃縮し、次の段階に粗物質で持ち越した。
【０１２６】
アミン（1当量）および炭酸ナトリウム（3当量）を含む0.5Mのアセトン溶液（0℃氷浴）に、チオホスゲン（3当量）を滴下して加えた。室温で2時間後、反応混合物を真空で濃縮し、溶媒および過剰のチオホスゲンを除去した。残渣を酢酸エチルにとり、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空で濃縮し、イソチオシアネートを生成させた。得られたイソチオシアネートの乾燥THF（0.5M溶液）の溶液に、アミン（1.5当量）を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、チオ尿素生成物を酢酸エチルまたは塩化メチレンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２７】
チオ尿素の乾燥THF（0.1M）溶液に、EDC（2当量）を加え、溶液を60分間加熱還流し（〜80℃の外部温度）、その後、室温まで冷却し、その後、氷浴に15分間攪拌しながら入れた。アミン（2当量）を含む塩化メチレン溶液を加え、反応液を室温で攪拌した。20分後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し戻し、合わせた有機層を、真空で濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２８】
実施例2
実施例1の一般的手順に使用し得る追加の出発材料の合成を以下に示し記載する。
【０１２９】
A.  1-(4-アジド-フェニル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
2006503799.tif 000022
4-アジド-N-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ベンズアミドを、段階1Dの実施例1に記載のように環化した。得られた1-[4-(アザジアゾビニル)フェニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン（1当量）のメタノール溶液に、パラホルムアルデヒド（10当量）およびNaCNBH3（4当量）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、メタノールを真空で除去し、残渣をクロロホルムに溶かし、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発すると、油状物として所望の中間体が得られ、これはさらに精製することなく使用した。
【０１３０】
B.  1-(4-アジド-フェニル)-7-メトキシイソキノリンの調製
2006503799.tif 000023
4-アジド-N-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ベンズアミドを、段階1Dの実施例1に記載のように環化した。1-[4-(アザジアゾムビニル)-フェニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン（1当量）の乾燥ベンゼンの還流溶液に、毎時間毎に、活性化MnO2（1.2当量）（ディーンスターク装置）を8時間加え、混合物を24時間還流した。反応混合物をセライトろ過し、フィルターケークをクロロホルムで洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルで精製して、酢酸エチル/ヘキサン1:9から1:7で溶出しながら出発材料を分離した。
【０１３１】
C.  [1-(4-アジド-フェニル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル]-メタノールの調製
2006503799.tif 000024
ヒドロキシメチルカルボキシアミド出発材料を、J.Org.Chem.65、p.503(2000)に記載の手順および段階1Aの実施例1のカップリング手順に従って、O-メチル-L-チロシンから調製した。アミドN-{(1S)-2-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]エチル}[4-(アザジアゾムビニル)フェニル]-カルボキシアミド（1当量）の無水ピリジンおよび無水酢酸（2当量）溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、1M CuSO4で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発すると、固体が得られ、これはさらに精製することなく使用した。アセテートを、段階1Dの実施例1に記載のように環化した（POCl3）。環式アセテート（1当量）をメタノールに溶かし、K2CO3（1当量）で処理した。室温で2時間攪拌した後、メタノールを真空で除去し、粗生成物をクロロホルムに溶かし、水で洗浄すると、[1-(4-アジド-フェニル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル]-メタノールが得られた。
【０１３２】
D.  2(S)-アミノ-3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-プロパン-1-オールの調製
2006503799.tif 000025
2-フルオロ-1-ヨード-メチルベンゼンの合成
丸底フラスコに、2-フルオロ-4-メチルアニリン（1g、7.99mmol）を水（2mL）および濃HCl（2mL）に懸濁した。その後、この溶液を、激しく攪拌しながら氷浴中で冷却した。この攪拌溶液に、水（2mL）に溶かした亜硝酸ナトリウム（662mg、9.58mmol）を滴下して30分間かけて、温度を10℃未満に維持しながら加えた。その後、反応液をさらに30分間攪拌した。その後、得られた溶液を、氷浴中で攪拌している水（2mL）に溶かしたヨウ化カリウム（1.99g、11.98mmol）溶液に滴下して加えた。その後、反応液を2時間還流し、その後、室温で一晩かけて攪拌した。その後、反応液を酢酸エチルにとり、小部分のメタビスルファイトナトリウムを含むHCl（3N）、NaOH（1M）で洗浄した。その後、有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、1.46（77％収率）の暗褐色の油状物を得た。その後、この材料を、ヘキサン操作溶媒を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1M HCl（2回）、2M NaOH、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ヨウ化生成物829mg（44％収率）の無色油状物を得た。
【０１３３】
Heck反応による2-アセチルアミ-3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステルの合成
ヨウ化アリール（200mg、0.817mmol）、メチル-2-アセトアミドアクリレート（146mg、1.017mmol）、Pd(OAc)2（23mg、0.102mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（283mg、1.017mmol）、および炭酸水素ナトリウム（192mg、2.288mmol）の混合物を、20mLのガラスバイアルに秤量し、窒素を流し、封をした。その後、バイアルを80℃で24時間加熱した。その後、反応液を室温まで冷却し、塩化メチルに溶かした。その後、有機層を食塩水（3回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。その後、有機溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色固体が得られた。その後、この粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより45％酢酸エチル/ヘキサン操作溶媒を使用して精製し、Heck生成物129mg（60％収率）のオフホワイトの固体を得た。
【０１３４】
2(S)-アセチルアミノ-3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルを形成するための水素化
オーブンで乾燥したParr水素化バイアルにおいて、前記のメチルエステル（129mg、0.51mmol）を、キラル触媒の(+)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエンロジウム)(I)トリフルオロメタンスルホネート（4mg、5.5μmol）と共に無水メタノール（3.5mL）に溶かした。その後、バイアルをParr圧力反応器に入れ、排出し、排出し水素（5回）で溢れさせる前にアルゴン（5回）で流した。その後、反応を攪拌しながら3時間室温で進行させた。その後、反応液をコットンウールを通してろ過し、その後、減圧下で有機溶媒を除去すると、生成物100mg（78％収率）が得られた。この材料はさらに精製することなく使用した。[M+H]+、507.4。
【０１３５】
メチルエステルの還元による、アセトアミドの形成
窒素下でオーブンで乾燥した丸底フラスコ中で、LiAlH4（22mg、0.59mmol）を、無水THF（2mL）に溶かし、氷浴中で冷却した。この攪拌溶液に、前の段階からの生成物（50mg、0.19mmol）のTHF（2mL）溶液を滴下して加えた。その後、反応液を室温まで加温し、約1時間以内で完了するまでTLC（45％酢酸エチル/ヘキサン操作溶媒）によりモニタリングした。その後、反応液を氷浴中で冷却し、水およびジエチルエーテルで希釈した。この激しく攪拌している溶液に、2M NaOHを加え、その後、反応液をさらに30分間攪拌した。その後、水層をジエチルエーテル（3回）で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。その後、有機層を減圧下で除去し、生成物のアルコール（35mg、79％収率）をオフホワイトの固体として得た。[MH]+、451.4。
【０１３６】
2(S)-アミノ-3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-プロパン-1-オールを形成するための加水分解
丸底フラスコ中に、前の段階からのアセトアミド（4.748g、21.07mmol）をメタノール（150ml）および2M NaOH（150mL）に溶かし、還流した。その後、反応液をTLCにより、酢酸エチルおよびニンヒドリン染色液を使用してモニタリングし、その後、室温まで2日後に冷却した。その後、反応液を酢酸エチル（3回）で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、その後、減圧下で除去した。その後、この材料を、10％メタノール/塩化メチレン/1％アンモニア操作溶媒を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アミノアルコール2.871g（76％収率）を得た。
【０１３７】
E.  3-(2,4-ジメチルフェニル)-プロピオン酸の調製
2006503799.tif 000026
3-(2,4-ジメチルフェニル)-アクリル酸メチルエステルの合成
窒素下のオーブンで乾燥した丸底フラスコ中で、2,4-ジメチルベンズアルデヒド（10ｇ、74.52mmol）および水素化ナトリウム（3.28g、81.89mmol）を無水DMF(100mL)に懸濁し、氷浴中で攪拌した。この攪拌溶液にメチルジエチル(ホスホノアセテート)（15mL、81.98mmol）を滴下して加え、溶液をさらに15分間攪拌し、その後、室温まで加温し、2日間進行させた。その後、反応液を酢酸エチルにとり、1M HCl（2回）および食塩水で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物16.45gを回収した。この材料は、さらに精製することなく使用した。
【０１３８】
3-(2,4-ジメチルフェニル)-プロピオン酸メチルエステルを生成する水素化
3-(2,4-ジメチルフェニル)-アクリル酸メチルエステル（16.45g、86.44mmol）をメタノール（120mL）に溶かし、水素化装置に接続して（3回）排出した。10％Pd炭素（1.0g）をフラスコに窒素下で加え、反応液を再度排出した。その後、激しく攪拌している溶液をH2下で進行させ、反応が完了するまでNMRによりモニタリングした。2日後、反応液をセライトパッドでろ過し、濃縮し、3-(2,4-ジメチルフェニル)-プロピオン酸メチルエステル15.1g（90％収率）を得た。193.1[M+H]+。
【０１３９】
3-(2,4-ジメチルフェニル)-プロピオン酸を生成する加水分解
3-(2,4-ジメチルフェニル)-プロピオン酸メチルエステル（15.1g、78.54mmol）を2.0MのNaOH（150mL）中で一晩加熱還流した。反応液を冷却し、ジエチルエーテル（2回）で洗浄し、水層を2N HClで酸性とし、所望の3-(2,4-ジメチルフェニル)-プロピオン酸を沈降させた。沈降物をろ過により回収し、真空下で乾燥した（9.12g、68％収率）。
【０１４０】
実施例3
(3S)-N'-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルカルボニル)フェニル]-3-メチル-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシイミダミドの調製
段階1
1-[(4-アジドフェニル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの調製
1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、4-アジド安息香酸、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（1:1:1.5）を、室温で20時間THF（0.43Mアミン）中で攪拌した。デカントし全ての残留する不溶性材料をTHFで洗浄した後、THFを真空で除去した。得られた固体を沸騰中の酢酸エチルから再結晶した。
【０１４１】
段階2
(3S)-N'-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルカルボニル)フェニル]-3-メチル-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシミドアミドの調製
1-[(4-アジドフェニル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン溶液（1当量；0.1Mの無水THF溶液）に、トリメチルホスフィン（1当量：1MのTHF溶液）を加えた。10分間攪拌した後、(1S,2S,3S,5S)-2,6,6-トリメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イソシアネート（1.3当量）を加えた。55℃で18時間攪拌した後、（S）-(+)-2-メチルピペラジン（1.6当量）を加え、反応液を55℃でさらに2時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、得られたオフホワイトの固体を分取LCにおいて操作した。純粋な画分を凍結乾燥し、綿毛状の白色粉末を得た。
【０１４２】
実施例4
(3S)-3-メチル-N'-(4-{[7-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]カルボニル}フェニル)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシミドアミドの調製
段階1
4-アジド-N-{2-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}ベンズアミドの調製
2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミン、4-アジド安息香酸、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（1:1:1.5）の混合物をTHF（0.43Mのアミン）中で20時間室温で攪拌した。デカントし、全ての残留する不溶性材料をTHFで洗浄した後、THFを真空で除去した。得られた固体を沸騰中の酢酸エチルから再結晶した。
【０１４３】
段階2
2-[(4-アジドフェニル)カルボニル]-7-(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
4-アジド-N-{2-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}ベンズアミドおよびパラホルムアルデヒド（1:1.1）の混合物に、ギ酸（0.35Mのベンズアミド溶液）を加えた。18時間55℃で攪拌した後、酢酸エチルを加え、反応液を飽和NaHCO3水および飽和NaCl水で洗浄した。有機画分をMgSO4で乾燥し、その後、真空で酢酸エチルを除去した。ヘキサン中30％酢酸エチルで溶出しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。
【０１４４】
段階3
(3S)-3-メチル-N'-(4-{[7-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]カルボニル}フェニル)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシミドアミドの調製
2-[(4-アジドフェニル)カルボニル]-7-(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（1当量；0.1Mの無水THF溶液）の溶液に、トリメチルホスフィン（1当量；1MのTHF溶液）を加えた。10分間攪拌した後、(1S,2S,3S,5S)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イソシアネート（1.3当量）を加えた。55℃で18時間攪拌した後、(S)-(+)-2-メチルピペラジン（1.6当量）を加え、反応液を55℃でさらに2時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、得られたオフホワイトの固体を分取LCにおいて操作した。純粋な画分を凍結乾燥し、綿毛状の白色粉末を得た。
【０１４５】
実施例5〜23
以下の表の化合物を、実施例3および4に記載の方法を使用して調製した。合成に使用した出発材料は当業者に認識可能であり、商業的に入手できるか、または既知の方法を使用して調製し得る。
【０１４６】
（実施例5〜23の表）
2006503799.tif 000027
2006503799.tif 000028
2006503799.tif 000029
【０１４７】
実施例24
(3S)-3-メチル-N-(4-{[7-メチルオキシ]-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンズアゼピン-3-イル}カルボニル)フェニル)-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシミドアミド
段階1
2-(3-メトキシ-フェニル)-エチルアミン（1当量）を、N2下で3口丸底フラスコ中の無水塩化メチレン（0.88M）に溶かし、氷浴中で攪拌した。その後、塩化トシル（1.25当量）を無水塩化メチレンにN2下で溶かし、この攪拌溶液に10分間かけて加えた（注意！これは発熱反応である）。その後、形成された沈降物、DIEA（1.2当量）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その後、反応液を10％クエン酸、10％炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、有機溶媒を減圧下で除去し、褐色油状物を得た。その後、この粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより100％塩化メチレン操作溶媒を使用して精製し、生成物のスルホンアミドを回収した。（MH+）306.1。
【０１４８】
段階2
段階1で生成したスルホンアミド（1当量）をアセトンに溶かし、K2CO3（6.9当量）を含む丸底フラスコ中で攪拌した。その後、ブロモ酢酸エチル（1.5当量）を加え、反応液を一晩進行させた。その後、K2CO3をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。この無色油状物に、50%エタノール（0.4M）に溶かしたNaOH（4.4当量）を加えた。その後、混合物を90℃で還流で加温し、一晩進行させた。その後、エタノールを減圧下で除去した。その後、残留油状物を水で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出した。その後、水層を濃HClで酸性とし、ジエチルエーテル（2回）で抽出した。その後、有機層を合わせ、濃HClで酸性とし、ジエチルエーテル（2回）で抽出した。その後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、有機溶媒を減圧下で除去した。その後、得られた材料を酢酸エチル/精油から再結晶し、アルキル化した生成物である[[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-酢酸を回収した。(MH+)363.9。
【０１４９】
段階3
[[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-酢酸（1当量）を無水塩化メチレン（0.13M）に溶かし、無水塩化メチレン（0.l3M）に懸濁したP2O5（5当量）の攪拌溶液に0℃で窒素下で加えた。その後、反応液を室温で2日間進行させ、その後、後処理した。その後、反応混合物を3%NaOHで希釈し、塩化メチレンで抽出した。その後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、結晶化した生成物である8-メトキシ-3-(トルエン-4-スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-1-オンを回収した。部位異性体（オルト環化生成物）がこの反応中に形成される。得られた材料をフラッシュクロマトグラフィーにより20％アセトン/精油操作溶媒を使用して精製した。所望の異性体的に純粋な8-メトキシ-3-(トルエン-4-スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-1-オンの2つの分離した画分を回収した。これらの2つの画分を次の反応のために別々に処理した。(MH+)346.1。
【０１５０】
段階4
段階3からのケトン生成物を、ニートTFAに溶かし、窒素下で攪拌した。この攪拌溶液に、トリエチルシラン（2.2当量）を加え、反応を一晩室温で進行させた。その後、炭酸ナトリウム水を加え、溶液をエーテル（2回）で抽出した。その後、エーテル層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、オレンジ色の油状物を回収した。その後、2つの反応からの粗材料を合わせ、フラッシュクロマトグラフィーにより20％アセトン/1%アンモニア溶液/精油を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、7-メトキシ-3-(トルエン-4-スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを得た。(MH+)178.0。
【０１５１】
段階5
ガス性アンモニアを最初に、N2下のドライアイスアセトン浴中のオーブンで乾燥させた3口丸底フラスコに凝縮した。その後、ナトリウム金属をこの激しく攪拌している液体アンモニアに加えてナトリウムアミドを形成した。溶液は、液体アンモニアが無水であることを確認するために、深い青色を保持すべきである。その後、段階4からのスルホンアミド（1当量）を、ドライアイス冷却器に接続したオーブンで乾燥した丸底フラスコ中のTHF（0.1M）に溶かした。その後、無水液体アンモニアを、一定のN2気流下で一連に接続したドライアイス冷却器を介して激しく攪拌しながらスルホンアミドを含む丸底フラスコに蒸留した。一旦蒸留が完了すると、冷却器およびスルホンアミドを含む丸底フラスコを単離した。ナトリウム金属（2.1当量）を、溶液が再度深い青色になるまで加えた。反応液をさらに30分間攪拌し、その後、NH4Cl（9.3当量）で反応停止した。その後、反応液をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、生成物のアミンを黄色油状物として得た（MH+）353.3。
【０１５２】
段階6
7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン（1当量）を、アジド安息香酸（1.5当量）、EDCl（1.5当量）、DMAP（0.18当量）、およびDIEA（1.5当量）と共にTHF（0.1M）に溶かした。反応液を室温で一晩攪拌した。その後、反応液を10％クエン酸、飽和炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下で除去した。その後、材料をフラッシュクロマトグラフィーにより、8%アセトン/1%アンモニア溶液/精油操作溶媒を使用して精製すると、(4-アジド-フェニル)-(7-メトキシ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-メタノンが得られた。(MH+)323.2。
【０１５３】
段階7
(3S)-3-メチル-N-{[7-(メチルオキシ)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンズアゼピン-3-イル]カルボニル}フェニル)-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシミドアミドを、段階6の生成物を使用して実施例3の手順に従って調製した。（MH+）558.8。
【０１５４】
実施例25〜45
以下の表の化合物を、実施例1および2に記載の方法を使用して調製した。合成に使用した出発材料は、当業者に認識可能であり、商業的に入手可能であるか、または、既知の方法を使用して調製し得る。
【０１５５】
（実施例25〜45の表）
2006503799.tif 000030
2006503799.tif 000031
2006503799.tif 000032
【０１５６】
実施例46〜76
以下の表の化合物は、実施例1および2に記載の方法を使用して調製した。合成に使用した出発材料は当業者に認識可能であり、商業的に入手可能であるか、または、既知の方法を使用して調製し得る。
【０１５７】
（実施例46〜76の表）
2006503799.tif 000033
2006503799.tif 000034
2006503799.tif 000035
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【０１５８】
実施例77〜135
以下の表の化合物は、実施例1および2に記載の方法を使用して調製した。合成に使用した出発材料は、当業者には認識可能であり、商業的に入手できるか、または既知の方法を使用して調製し得る。これらの化合物は、アドバンスドケミストリーディベロプメント社（Advanced Chemistry Development,Inc）から入手可能なACD命名（Name）バージョン5.07ソフトウェア（2001年11月14日）を使用して命名した。
【０１５９】
（実施例77〜135の表）
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【０１６０】
試験化合物のEC50値は、MC4-Rを発現している細胞を試験化合物で処理し、細胞を溶解し、細胞内cAMP濃度をアマシャム-ファルマシアRPA-559 cAMPシンチレーション・プロキシミティアッセイ（SPA）キットを用いて測定することにより測定することにより決定した。実施例3〜135の命名された各化合物は、MC4-Rアゴニスト活性を示し、または示すであろうし、従って、MC4-Rにより仲介される様態を治療するのに有用である。さらに、実施例3〜95、97、99〜102、106、107、121、126、128〜130、および132〜135は、約3の-logEC50値を示した。これらの理由から、各例示化合物は個々に好ましく、群として好ましい。さらに、R1〜R19、R1'からR4'、Q、W、X、Y、およびZに対応する基、および実施例3〜135の命名化合物のそれぞれにおけるmおよびnの値も好ましい。これらの化合物の命名法は、アドバンスドケミストリーディベロプメント社から入手可能なACD/namebatchバージョン4.53ソフトウェア、および、アドバンスドケミストリーディベロプメント社から入手可能なACD命名バージョン5.07ソフトウェア（2001年11月14日）を使用して提供された。出発材料のいくつかは、標準的なIUPAC命名法およびChem Draw AutoNom バージョン2.1を使用して命名した。実施例の化合物3〜135は、例示であり、本発明を限定すると捉えるべきではない。
【０１６１】
エネルギー摂取、体重、高インスリン血症、およびグルコースレベルに対するMC4-Rアゴニストのインビボでの試験
インビボでの試験を実施して、エネルギー摂取、体重、高インスリン血症、およびグルコースレベルに対するMC4-Rアゴニストの効果を観察した。全ての試験は、早期発症の肥満、インスリン耐性、およびレプチン欠損による糖尿病を示す9〜10週令のob/obマウスを用いて実施する。マウスは試験の1週間前から施設で慣らし、個別にケージに入れる。ビヒクル処理（対照）および薬物処理マウス試験を常に平行して行なう。複数日の試験では、マウス（1群あたり8〜15匹）を、基線体重、グルコースの枯渇レベル、インスリン、血中脂質、およびエネルギー消費についてモニタリングし、その後、1日2回（午前9時と午後5時）、3mg/kgの本発明のMC4-Rアゴニストを4週間注射した。体重ならびに食物および水分摂取量は毎日モニタリングする。動物を、グルコース、インスリン、および脂質の枯渇レベル測定のために、試験が終了するまで1週間に1回一晩断食させる。エネルギー消費（静止時代謝速度、すなわちO2消費およびCO2産生）を、空気の入らないチャンバー中で試験終了時に餌を与えている動物でモニタリングする。O2消費およびCO2産生を、Oxymaxシステム（Columbus Instruments）を使用して測定する。経口グルコース耐容性試験（OGTT-糖尿病およびグルコース耐容性に関する慣用的な試験）を、一晩断食したマウスで試験終了時に実施する。血中グルコースおよび経口グルコース耐容性を、グルコースモニター（Lifescanにより販売されているOnetouch）を使用して測定する。遊離脂肪酸を、非エステル化遊離脂肪酸酵素アッセイ法（和光化学）を使用して測定する。血清インスリンレベルをイムノアッセイ法（Alpco）により測定する。
【０１６２】
結果
食物摂取に対する本発明の化合物の効果を、4週間の試験においてg/マウス/日を測定することにより決定する。累積食物摂取は、マウスが試験中に消費する全量のg数である。食物摂取におけるかなりの減少が、本発明の化合物を腹腔内に処理したマウスで実証される。
【０１６３】
体重に対する本発明の化合物の効果は、4週間の試験においてg/マウスを測定することにより決定する。マウスは毎朝秤量する。有意な体重減少が、本発明の化合物を腹腔内に処理したマウスで実証される。
【０１６４】
血中グルコースレベルに対する本発明の化合物の効果は、血液のmg（グルコース）/dLとして示されるような血中グルコースレベルを測定することにより決定する。マウスを一晩断食し、グルコースレベルを次の朝に測定する。ビヒクルで処理したマウスは、このマウス系統における糖尿病の急速な進行と一致した血中グルコースの増加を示し、一方、糖尿病は、薬物処理マウスにおいてかなり遅くなっている。空腹時グルコースレベルの有意な減少は、本発明の化合物を腹腔内に処理したマウスで実証されている。
【０１６５】
経口耐容性試験（OGTT）中のグルコースレベルに対する本発明の化合物の効果は、一晩断食したマウスにおける血中グルコースを測定することにより決定する。血中グルコースは、血液のグルコース(mg)/dLとして表示される。グルコースレベルは、次の朝に測定する。経口投与したグルコースにより、血中グルコースは、食事と同じように上昇するが、この外来性グルコースに対する応答は、生体がどれだけ上手くグルコース恒常性を調節するかの指標となる。ビヒクルで処理したマウスでは、その糖尿病状態に一致してグルコースに対する高い応答を示すが、薬物処理したマウスでは、グルコース廃棄がはるかに向上することを示す。
【０１６６】
遊離脂肪酸（FFA）レベルに対する本発明の化合物の効果は、血清のFFA（nmol）/Lを測定することにより決定される。マウスを一晩断食し、遊離脂肪酸レベルを次の朝に測定する。ビヒクルで処理したマウスでは、その肥満状態に一致して試験中に高いFFAのレベルを示すが、一方、薬物処理した糖尿病マウスでは劇的な減少がみられる。
【０１６７】
血清インスリンレベルに対する本発明の化合物の効果は、一晩断食したob/obマウスにおける1〜3mg/kgの1回の腹腔内投与の1時間後の血清インスリンレベルを測定することにより決定する。血清インスリンレベルは、血清のインスリン（ng）/mLとして表示される。薬物処理マウスは、ビヒクルに対して用量依存的な減少を示す。
【０１６８】
本発明は、説明のために本明細書に特に示した態様には限定されないが、全てのそのような形態は当業者により理解され、添付の特許請求の範囲内に該当する。
【国際調査報告】
2006503799.tif 000049
2006503799.tif 000050
2006503799.tif 000051
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