(57)【要約】本発明は、５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを出発物質として用いるビオチンの新規な製造方法に関する。本発明は、また１−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｂ］アゼト−２−オン を中間生成物として生成する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−ビオチンを製造するための方法であって、５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを出発化合物として用いることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
（＋）−ビオチンの製造方法であって、 １−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｄ］アゼト−２−オン を中間体として生成することを特徴とする、前記方法。
【請求項３】
求核攻撃、転位、環化、還元および加水分解によって開環することで、１−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｄ］アゼト−２−オン を２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンに変え、後者をさらに、所望により保護基を導入して、（＋）−ビオチンに変えることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
開環が、求核試薬としてのアンモニアによって誘導され、生じた開環生成物をさらにホフマン分解と同様にして変化させることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
開環が、求核試薬としてのヒドロキシルアミンによって誘導され、生じた開環生成物をさらにベックマン転位と同様にして変化させることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
開環が、求核試薬としてのアジド、好ましくはアジ化ナトリウムによって誘導され、生じた開環生成物をさらに温度増加およびそれに続く、好ましくは亜硫酸二ナトリウムを用いた還元により変化させることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを、メントールで初めにエーテル化することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
（＋）−ビオチンの製造のための出発化合物としての５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを出発材料として用いる（＋）−ビオチンの新規な製造方法に関する。
【０００２】
（＋）−ビオチンは、ビタミンＨとして知られている。しかしながら、皮膚病の治療のための医薬活性物質および動物生育の生育促進作用を有する飼料添加物としてもまた用いられる。
（＋）−ビオチンの製造の種々の方法が記載されている。
【０００３】
米国特許 ２，４８９，２３２は、ラセミビオチンの製造方法について開示している。しかしながら、知られているように、光学活性の （＋）−ビオチンのみが、生物学的に活性を有するため、この方法によって製造されたラセミビオチンを、その後、鏡像異性体に分離しなければならない。一方では、ここでのあらゆる反応工程は、ラセミ材料を用いて行われ、これは、２倍の物質量を処理しなければならないことを意味する。他方では、ラセミビオチンの対応する鏡像異性体への分割は、かなり複雑な処理であり、所望でない鏡像体のラセミ化が実質的に不可能であり、プロセスに再利用ができないために非経済的である。
【０００４】
この方法の改良が米国特許２，４８９，２３５に記載されており、ラセミ分割がここでは、早い段階で行われている。しかしながら、この方法では、同様にまだ、ほとんどの反応工程をラセミ材料を用いて行う欠点を有し、ここでもまたこの分割で形成された所望でない鏡像体が同様に実質的にラセミ化が不可能であり、プロセスに再利用ができない。
【０００５】
Ｍ． Ｍｕｒａｋａｍｉおよびその共同研究者は、ｄｌ−ビオチンの改良した製造方法を開発した（日本特許 ３１ ６６９／１９７０， ３７ ７７５／１９７０， ３７ ７７６／１９７０ および ３ ５８０／１９７１参照）。該改良は、ｄｌ−１，３−ジベンジルヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンの４−位にカルボキシブチル基を導入することにある。このジオンを、１，４−ジハロブチルマグネシウムと反応させ、その後、二酸化炭素を用いてカルボキシ化する。
【０００６】
さらなる方法の改良が、Ｇｅｒｅｃｋｅ ｅｔ ａｌ．によるドイツ特許 ２０ ５８ ２４８に記載され、該方法においては、光学活性ラクトンが光学活性中間体として、トリエチルアミン塩またはエフェドリン塩の光学分割によって、およびアルカリ金属ボロヒドリドとの反応によって初期段階において製造される。
工業的用途に重要となる欠点は、高価な光学活性化合物コレステロールまたはエフェドリンおよび高価なアルカリ金属ボロヒドリドの使用である。ＥＰ出願０ １６１ ５８０および０ １７３ １８５の方法は、同様の欠点、即ち、高価な光学活性化合物の使用に悩まされる。
【０００７】
さらにＥＰ出願０ １５４ ２２５は、１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノイミダゾールジオンからトリオキサアダマンチルブチルマグネシウムブロミドとの特別のグリニャール反応を介し、さらに、脱水および対応する保護基の除去によるビオチンの製造を開示している。この方法は、特に高価なグリニャール化合物であるために、まさに工業的方法に適さないものである。
従って、本発明の目的は、（＋）−ビオチンの簡便な製造方法を提供することにあり、 これによって高価でない、容易に入手可能な化合物から出発し、実施が簡便な実行できる工程が最も少なく、所望の生成物を高収量で得られる。
【０００８】
前記目的は、出発材料として ５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを用いる（＋）−ビオチン の新規な製造方法によって達成される。前記目的は、さらに１−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｄ］アゼト−２−オンを中間体として生成する方法によって達成される。
ここでは、特に１−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｄ］アゼト−２−オンを求核攻撃、転位、環化、還元および加水分解によって開環することで２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンに変えることが好ましい。その後、この生成物は、さらに既知の方法で、（＋）−ビオチンに変え、所望によって、保護基が導入される。
開環は、種々の求核試薬によって本発明に従い、誘導することができる。求核試薬の選択は、２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンの生成に関する限り、さらなる方法の経過、特に、転位に影響する。本発明の方法のために、好ましい求核試薬は、アジドであり、特にアジ化ナトリウム、アンモニア、ヒドロキシルアミンである。
【０００９】
好ましい変法では、開環は、求核試薬としてのアンモニアによって誘導され、生じた開環生成物を、さらにホフマン分解と同様にして変化させる。他に同様の好ましい変法では、開環は、求核試薬としてのヒドロキシルアミンによって誘導され、生じた開環生成物をさらにベックマン転位と同様にして変化させる。
開環が、求核試薬としてのアジド、好ましくはアジ化ナトリウムによって誘導され、生じた開環生成物をさらに温度増加およびそれに続く、好ましくは亜硫酸二ナトリウムを用いた還元により変化させることが本発明において、特に好ましい。
【００１０】
さらに詳細には、本発明の方法は、以下にさらに詳細に記載されているように実施する。
前記方法を実施するためには、始めに５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを好ましくは、メントールを用いてアセタール化する。ここでは、５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンおよび （−）−メントールによって（Ｒ）−５−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンが得られる。
【００１１】
【化１】
2004502776.tif 000002
【００１２】
この合成方法は、文献 （Ｆｅｒｉｎｇａ， Ｂ． Ｌ．； Ｌａｎｇｅ， Ｂ． ｄｅ； Ｊｏｎｇ， Ｊ． Ｃ． ｄｅ； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ２４７１ − ２４７５）に記載された方法によって行うことができる。
有利な変法では、２つの出発材料であるフラノンおよびメントールは、互いに１：１．１〜１：１．３のモル比、特に１：１．２で混合し、９０〜１４０℃の温度、好ましくは、約１１５〜１２５℃の温度まで加熱する。反応の完了後、すなわち、約６５〜８０時間、好ましくは、約７０〜７５時間の反応時間の後、未反応メントールを蒸留する。得られた残留物をその後、例えば、結晶化によって精製する。
【００１３】
得られた（Ｒ）−５−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンは、クロロスルホニルイソシアネートと文献 （Ｆｌｉｒｉ， Ａ．； Ｈｏｈｅｎｌｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ， Ｋ．； Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９８０， １１３， ６０７ − ６１３； Ｈｏｈｅｎｌｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ， Ｋ． Ｆｌｉｒｉ， Ａ． ［Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ ＆ Ｃｏ ＡＧ］ ＥＰ ０ ０２２ ４４６ （１９８０）） に記載の（２Ｈ）−クロメンの反応のための方法と同様にして、好ましくは、反応させることができる。
【００１４】
【化２】
2004502776.tif 000003
【００１５】
文献と同様のこの変法では、クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）は、反応フラスコへ導入され、約−７０〜−５０℃、好ましくは、−６５〜−５５℃、特に−６０℃まで冷却される。無水テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−５−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンの溶液を、さらに冷却しながら、一定温度で攪拌しながら滴下添加する。反応を完了させるために混合物は、その後、さらに１２〜２０時間、−４５〜−２５℃、特に−３５℃で攪拌する。この反応を行うために、（Ｒ）−５−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンおよびクロロスルホニルイソシアネートは、好ましくは等モル量で用いる。
【００１６】
この反応によって得られる１−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｄ］アゼト−２−オンは、さらなる反応のためのさらなる精製を行うことなく、有利に、用いることができる。
【００１７】
【化３】
2004502776.tif 000004
【００１８】
この目的のために、約１．５〜２．５倍量のアジ化ナトリウムを好ましくは水に溶解し、所望に応じて、−１０〜０℃の温度に冷却し、−１０〜０℃の温度まで冷却した１−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｄ］アゼト−２−オン−含有反応溶液に滴下添加する。この方法によって得られた反応溶液を１５〜３５℃の温度、好ましくは室温まで注意深く温め、塩酸、硝酸、硫酸およびリン酸からなる群からの無機酸を添加することによってｐＨを６．５〜７．５の値に調節する。この目的のためには濃塩酸を用いるのが好ましい。その後、アジ化ナトリウムとの反応によって形成されたビスアジドをエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエンおよびキシレンからなる群からの有機溶媒、好ましくは、酢酸エチルで抽出する。
【００１９】
この溶液は、同様に、さらなる精製を必要としない。特に好ましい方法では、注意深い加温を介して、窒素の脱離が行われる次の合成段階を、直接行うことができる。
【００２０】
【化４】
2004502776.tif 000005
【００２１】
反応をトルエン中で行う場合、窒素の放出は、約８０℃の温度で始まる。反応を完了させるために、反応溶液は、７５〜９５℃の温度、好ましくは、８５℃まで、約４５分から２時間攪拌しながら温める。冷却の間、反応生成物である、 １−アジドスルホニル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−６−オキソフロ［３，４］イミダゾール−２−オンが沈澱する。２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−６−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンへの加水分解は、好ましくは溶媒としての水中の Ｎａ２ＳＯ３とともに煮沸することによって行うことができる。その後、結晶の形態で、反応溶液の冷却時に生成物が沈澱する。減圧下での母液の蒸発によって、得られる生成物の量を増加させることができ、その結果、９０〜９５％の収量が得られる。
【００２２】
その後の合成段階では、メンチルオキシ基は、知られた方法 （例えば、Ｊｏｎｇ， Ｊ． Ｃ． ｄｅ； Ｆｅｒｉｎｇａ， Ｂ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ７２３９ − ７２４０）によって切断することができ、ラクトンは、中間体として形成されるヘミアセタールの還元によって製造することができる。
【００２３】
【化５】
2004502776.tif 000006
【００２４】
記載された方法によるこの反応を行うために、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−６−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンは、適する溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル中に溶解し、１Ｎ塩酸を添加する。溶液のｐＨは、好ましくは、１〜２の値に調節する。メンチル基の除去によって得られるヘミアセタールは、ＮａＢＨ４の存在下で、好ましくは、４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイミダゾール−５−カルボン酸に還元される。一般的な反応条件下では、カルボン酸は、直ちに、ＵＳ−２，４８９，２３３ （Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ ＆ Ｃｏ ＡＧ， Ｇｏｌｄｂｅｒｇ， Ｍ． Ｗ．； Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ， Ｌ． Ｈ．）に記載されたのと同様の方法によって、反応溶液の蒸発によって単離することができる、既知の２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンへと環化する。
【００２５】
この方法によって得られた２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンは、ＥＰ−０ ２７３ ２７０ （Ｌｏｎｚａ ＡＧ； Ｍｃ Ｇａｒｒｉｔｙ， Ｊ； Ｔｅｎｕｄ， Ｌ．）に記載された方法と同様のベンジル基の導入によって２つの窒素原子を保護することができる。
【００２６】
【化６】
2004502776.tif 000007
【００２７】
ベンジル化を行うために、ラクトンは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンからなる群からの非プロトン性溶媒中、好ましくは、ジメチルホルムアミド中に有利には溶解し、約２〜２．５倍モル量の塩化ベンジルを添加する。反応混合物は、−１５〜５℃の温度まで、好ましくは、−１０〜０℃の温度まで冷却し、２〜２．５倍モル量のＮａＨを少量ずつ徐々に攪拌しながら添加する。この添加の間、温度は維持すべきであり、可能な限り０℃よりも上昇してはならないが、常に５℃よりも上昇してはならない。
【００２８】
反応混合物は、その後、さらに１．５〜３時間、１５〜３０℃の温度、好ましくは室温で攪拌する。用いるＮａＨ１モルに対し、０．１〜０．３モル量で酢酸をその後添加する。反応溶液は、減圧下で蒸発し乾燥させる。残留物を、水中にとり、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびヘプタンからなる群からの無極性非プロトン性溶媒、好ましくは、トルエンで抽出する。有機相を再び蒸留し、残留物として得られる粗生成物は、アルコール、好ましくは、エタノールで結晶化する。
【００２９】
ジベンジル化ラクトンは、例えば、ＵＳ−Ａ−３，７４０，４１６に記載された既知の方法で、チオラクトンを介して、 （＋）−ビオチンへ変化させることができる。
しかしながら、中間体として得られる１−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｄ］アゼト−２−オンは、この経路のみによって、（＋）−ビオチンに導かれるわけではない。アジドによる上述の開環の他、他の求核試薬もまた、この目的のために適し、その結果、対応する他の中間体を生じる。
【００３０】
求核試薬、好ましくは、例えば、アンモニアまたはヒドロキシルアミンによって得られる開環生成物は、反応スキームＶＩＩＩに示すように、同様にして、それ自体公知の方法によってビオチン前駆体として２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンに変化させることができる。
【００３１】
【化７】
2004502776.tif 000008
【００３２】
ここでの中間体は、さらにホフマン分解 （Ｄｏｎａｒｕｍａ， Ｌ． Ｇ．； Ｈｅｌｄｔ， Ｗ． Ｚ．； Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １１， １ （１９６０））と同様の好ましい変法で変化させる。アンモニアでの求核開環によって形成された酸アミドの酸化は、ここではＢｒ２またはＣｌ２を用いて誘導することができるが、例えば、さらに扱い易い次亜臭素酸ナトリウムもまた用いることもできる。中間体として形成されたイソシアネートは、分子内に存在するアジドスルホニル作用で環化する。その後、２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンへの還元を上述のように行うことができる。
【００３３】
本発明による同様に好ましい他の方法の変法においては、２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンの生成のためにベックマン転位 （Ｗａｌｌｉｓ， Ｅ． Ｓ．； Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ３， ２６７（１９４６）） として知られている反応を用いる。ヒドロキシルアミンとの求核開環によって生成されるオキシムを、同様に中間体としてのイソシアネートへ変化させる。転位は、酸、例えば、リン酸または硫酸によって、またはホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リンまたは五酸化リンによって誘導することができる。酸中での転化での副反応として、メンチルエーテル保護基は、直接除去される。イソシアネートは、順に分子内に存在するアジドスルホニル作用で環化する。その後の２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンへの還元を、すでに上述したように同様に行うことができる。
【００３４】
以下の例は、保護範囲を限定することなく、本発明を説明するためのものである。
例１−（Ｒ）−５−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンの製造
５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン５０ ｍｍｏｌおよび（−）−メントール６０ ｍｍｏｌを互いに混合し、攪拌しながら１２０℃に加熱する。７２時間の反応時間後、過剰メントールを蒸留する。生じた残留物を減圧下で蒸留し、その結果、石油エーテルから結晶化し、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−５−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンが得られる。さらなる生成物が、酸性エピマー化およびさらなる結晶化によって母液から単離される。
収量：理論値の６２％
融点：７０ − ７１°Ｃ
［α］２０Ｄ： −１３６．４°Ｃ （エタノール）
【００３５】
例２− １−アジドスルホニル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−６−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンの製造
クロロスルホニルイソシアネート （ＣＳＩ）５０ ｍｍｏｌを反応フラスコに導入し、−６０℃に冷却する。（Ｒ）−５−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン５０ ｍｍｏｌおよび無水テトラヒドロフランからなる溶液を一定温度で攪拌しながら滴下添加する。反応を完了させるために、混合物は、その後、さらに−３５℃で１６時間攪拌する。
この方法によって得られた１−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｄ］アゼト−２−オンを単離することなく、代わりに直ちにさらに変化させる。
【００３６】
この目的のために、水中のアジ化ナトリウム（１００ ｍｍｏｌ）溶液を１−クロロスルホニル−１，２，２ａ，３，５，５ａ−ヘキサヒドロ−３−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）フロ［３，４−ｄ］アゼト−２−オンに−１０℃〜０℃で注意深く滴下添加する。添加が完了するとき、混合物を注意深く、室温まで温め、溶液のｐＨを濃塩酸を用いて６．５〜７．５の範囲の値に調節する。この方法によって形成されたビスアジドを、トルエンで抽出する。
ビスアジドを含むトルエン相は、ゆっくり約８５℃まで温める。窒素の放出は約８０℃から始まる。混合物を攪拌しながらさらに約１時間、反応が完了するまで温め、気体の放出はもはや起こらない。冷却の際、 １−アジドスルホニル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−６−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンが沈澱する。
収量：理論値の５２％
特性評価：文献値に対応する分光分析データ
【００３７】
例３−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−６−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンの製造
例２からの生成物を水７５０ ｍｌ中のＮａ２ＳＯ３ ７ ｇで５時間、煮沸で加熱する。還元が完了するとき、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−６−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンの結晶が冷却時に沈澱する。さらなる分画が、母液の蒸発によって得られる。
収量：理論値の９２％
特性評価：文献値に対応する分光分析データ
【００３８】
例４−２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンの製造
２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４−（（１Ｒ）−メンチルオキシ）−６−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンをアセトン中に溶解し、１ＮＨＣｌを添加する。メンチル基の除去で形成されたヘミアセタールは、ＮａＢＨ４を用いて、４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイミダゾール−５−カルボン酸に還元される。開いた化合物が、前記反応条件下で環化し、既知の２，３，３ａ，４，５，５ａ−ヘキサヒドロ−５−オキソフロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンが得られ、それを蒸留によって反応溶液から単離する。
収量：理論値の８５％
特性評価：融点Ｔｍ＝２００〜２０２℃
【００３９】
例５−ラクトンの保護のためのベンジル基の導入
ラクトン（５０ｍｍｏｌ）（例４からの生成物）をＤＭＦ中に溶解し、塩化ベンジル（１１０ｍｍｏｌ）を添加する。ＮａＨ （１１０ｍｍｏｌ）をその後、−１０℃〜０℃で少量ずつ添加する。混合物を室温で２時間攪拌後、酢酸（１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を蒸留する。残留物を水中に取り、トルエンで抽出する。トルエン溶液を蒸留して乾燥させる。粗製生物をエタノールから結晶化する。
収量：理論値の８８％
融点Ｔｍ＝１１９〜１２０℃
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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