(57)【要約】Ｌ−アスコルビン酸の形成を最大にし且つ生成されたＬ−アスコルビン酸の分解を最小限に抑える転化レベルにおいて、酸触媒との接触によって又は熱による自己触媒条件下で２−ケト−Ｌ−グロン酸を含む水溶液の直接転化によってＬ−アスコルビン酸生成物を高収率で製造する方法及び装置を提供する。Ｌ−アスコルビン酸とＫＬＧの分離プロセスは、効率的分離プロセスによってＫＬＧの大部分が再循環されて更に転化できるような方法で行う。次いで、分離プロセスからの生成物流を回収工程に供して、結晶Ｌ−アスコルビン酸生成物を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）反応器中で２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体の水溶液を加熱して、Ｌ−アスコルビン酸を１００％未満の転化率で形成せしめ；
（ｂ）前記反応器から未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を連続的に取り出し；
（ｃ）前記反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液と未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物富化溶液を形成せしめ；そして
（ｄ）工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物富化溶液を反応器に連続的に再循還させる
工程を含んでなるＬ−アスコルビン酸の連続製造方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）を添加触媒の不存在下に実施する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）を可溶性酸触媒の存在下に実施する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が無機酸である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記無機酸がＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４及びＨ２ＳＯ４からなる群から選ばれる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ａ）を酸樹脂触媒の存在下に実施する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒がスルホン化ポリスチレン陽イオン交換樹脂である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）の転化率が約５〜約８０％である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）の転化率が２０〜７０％である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ａ）の転化率が３０〜６０％である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）の水溶液が１〜４０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ａ）の水溶液が５〜３０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ａ）の水溶液が５〜１５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ａ）の水溶液が、２−ケト−Ｌ−グロン酸を製造する発酵プロセスからの生成物流である請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液が、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも７５重量％のＬ−アスコルビン酸を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液が、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも８５重量％のＬ−アスコルビン酸を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液が、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも９０重量％のＬ−アスコルビン酸を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液が、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも７５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液が、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも８５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液が、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも９０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ａ）〜（ｄ）が少なくとも５０モル％のＬ−アスコルビン酸収率を生じる請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ａ）〜（ｄ）が少なくとも６０モル％のＬ−アスコルビン酸収率を生じる請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ａ）〜（ｄ）が少なくとも６５モル％のＬ−アスコルビン酸収率を生じる請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）を１〜３０気圧の圧力で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ａ）を約４０〜２２０℃の温度で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ｂ）の後であって工程（ｃ）の前に、ポリマー樹脂又は活性炭材料による吸着によって、反応後溶液を浄化する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｂ）の後であって工程（ｃ）の前に、反応後溶液を蒸発によって濃縮する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｌ−アスコルビン酸富化溶液からＬ−アスコルビン酸を精製する工程（ｅ）を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
結晶化によってＬ−アスコルビン酸溶液からＬ−アスコルビン酸を分離することを更に含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
結晶化、クロマトグラフィー又は電気透析によって工程（ｃ）の分離を行う請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
擬似移動床法によって前記クロマトグラフィーを行う請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
反応後溶液中におけるＬ−アスコルビン酸に対するＫＬＧの重量比が０．１〜１０である請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
反応後溶液中におけるＬ−アスコルビン酸に対するＫＬＧの重量比が０．１〜１０である請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
反応後溶液中におけるＬ−アスコルビン酸に対するＫＬＧの重量比が０．２〜５である請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
反応後溶液中におけるＬ−アスコルビン酸に対するＫＬＧの重量比が０．２〜５である請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に方法によって製造されるアスコルビン酸生成物。
【請求項３７】
（ａ）反応器中で２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液を加熱して、Ｌ−アスコルビン酸を転化率３０〜６０％で生成せしめ；
（ｂ）前記反応器から未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を連続的に取り出し；
（ｃ）擬似移動床クロマトグラフィーを用いて、前記反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液及び粗製２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を形成せしめ、前記Ｌ−アスコルビン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、Ｌ−アスコルビン酸が約９０重量より多く、前記２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、２−ケト−Ｌ−グロン酸が約７５重量％よりも多く；そして
（ｄ）粗製２−ケト−Ｌ−グロン酸溶液を反応器に連続的に再循還させる
各工程を含んでなるＬ−アスコルビン酸の連続製造方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法によって製造されたアスコルビン酸生成物。
【請求項３９】
（ａ）２−ケト−Ｌ−グロン酸をＬ−アスコルビン酸に転化させる反応器；
（ｂ）未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を、完全転化前に、前記反応器から連続的に取り出す導管；
（ｃ）反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物からＬ−アスコルビン酸生成物を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液及び２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を形成せしめる分離系；
（ｄ）２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を前記反応器に戻す導管；
（ｅ）新しい２−ケト−Ｌ−グロン酸を前記反応器中に運搬する導管；
（ｆ）次の精製及び／又は貯蔵のためにＬ−アスコルビン酸富化溶液を取り出す導管；
（ｇ）システム中で反応体及び生成物をポンプ輸送する少なくとも１個のポンプ；並びに
（ｈ）システム全体の圧力を制御する少なくとも１個のバルブ
を含む、Ｌ−アスコルビン酸の製造システム。
【請求項４０】
前記分離系が擬似移動床クロマトグラフィーを含む請求項３９に記載の製造システム。
【請求項４１】
ポリマー樹脂又は活性炭材料による吸着によって反応後溶液を浄化するユニットを更に含む浄化ユニットを反応器と分離系の間に配置する請求項３９に記載の製造システム。
【請求項４２】
反応器と分離系の間に蒸発器を更に含む請求項３９に記載の製造システム。
【請求項４３】
Ｌ−アスコルビン酸富化溶液からＬ−アスコルビン酸を更に精製する系を更に含む請求項３９に記載の製造システム。
【請求項４４】
Ｌ−アスコルビン酸生成物を取り出す導管が槽を含む請求項３９に記載の製造システム。
【請求項４５】
２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を反応器に戻す導管が槽を含む請求項３９に記載の製造システム。
【請求項４６】
新しい２−ケト−Ｌ−グロン酸を反応器に運搬する導管が槽を含む請求項３９に記載の製造システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸の製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、生成Ｌ−アスコルビン酸生成物の分解を最小限に抑え且つ未反応出発原料を反応混合物中に再循還することができるＬ−アスコルビン酸の連続製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は、グルコース又はソルボースを出発原料とする、化学プロセス及び発酵プロセスの併用によって商業的に生産されている。商業的方法において生成される通常の中間体は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）又はその保護型であるジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸である。２−ケト−Ｌ−グロン酸のＬ−アスコルビン酸への転化は、最初のＲｅｉｃｈｓｔｅｉｎ法（非特許文献１）から導かれた方法において、メタノールによるエステル化とそれに続く、化学量論量の塩基を用いた環化によって実施できる。あるいは、ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸は、アセトンの除去とそれに続く連続的ラクトン化及びエノール化により直接環化させて、アスコルビン酸を形成できる。ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸の直接環化には、生成したアセトン及び他の副生成物の回収のために広範な精製が必要である。
【０００３】
Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ法の他の変形は、２−ケト−Ｌ−グロン酸の製造に必要な多くの化学的処理工程の排除又は単純化に主眼を置いている。改良には、２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステル化の制御及びそれに続く非エステル化出発原料の除去（特許文献１）、並びにエステル化とその後の環化との改良された統合（特許文献２）などがある。
【０００４】
また、酸触媒反応にも取り組みが行われてきた（例えば、特許文献３；特許文献４，特許文献５；特許文献６、特許文献７；及び特許文献８）。酸触媒反応は、酸の形態の２−ケト−Ｌ−グロン酸を使用し、このため、エステルの生成や、アスコルビン酸塩の再プロトン化による環化によって生成物を酸の形態で単離するための化学量論量の塩基の添加を必要とする次の工程が必要でない。再プロトン化工程は化学量論量の塩副生成物を生成するので、酸触媒反応は、廃棄物及び処理コストをかなり低下させると共に比較的高収率（＞８０％）でＬ−アスコルビン酸生成物を生成できる。有機溶媒及び界面活性剤の使用のような方法を改良するための変形も記載されている（例えば、特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１を参照）。最初のＲｅｉｃｈｓｔｅｉｎ法に比べれば改良されているが、酸触媒反応は、高収率のアスコルビン酸を得るには依然としてかなりの処理、再循還及び精製工程を必要とする。
【０００５】
２−ケト−Ｌ−グロン酸からアスコルビン酸を製造する別の手段は、多量の酸触媒を使用しない水性分子内環化方法を含む（非特許文献１及び特許文献１２）。水性環化は、酸触媒反応に付随する多数の精製工程を必要としないが、非酸触媒分子内環化は収率が比較的低い。例えば２−ケト−Ｌ−グロン酸は、二酸化炭素で飽和された水中で加熱することができ、分別結晶後の収率は５０％である（特許文献１３）。また、２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体は、水中で１３０〜１４０℃に加熱され、生成できるアスコルビン酸の収率は約５０％である（特許文献１４）。
【０００６】
溶媒の除去によって最終生成物を環化流から単離する、ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）及びその誘導体の直接環化法に向けて多数の試みがなされた。しかし、Ｌ−アスコルビン酸生成物は水性又は酸反応溶液中では不安定であるので、Ｌ−アスコルビン酸生成物の精製は妨げられる（例えば、非特許文献２）。２−ケト−Ｌ−グロン酸出発原料の転化がほとんど完全であるように反応を行う場合には特にそう言える。従って、１００％未満の転化率で行うが、２−ケト−Ｌ−グロン酸出発原料を効率的に使用でき且つ精製Ｌ−アスコルビン酸を高収率で精製する方法が必要とされている。従って、本発明の目的は、このような方法を提供することである。
【０００７】
【特許文献１】
米国特許第５，１２８，４８７号
【特許文献２】
米国特許第５，３９１，７７０号
【特許文献３】
米国特許第２，４６２，２５１号
【特許文献４】
ＧＢ１，２２２，３２２
【特許文献５】
ＧＢ２，０３４，３１５
【特許文献６】
ＤＥ３８４３３８９
【特許文献７】
ＷＯ公報  ９９／０７６９１
【特許文献８】
ＷＯ公報  ００／４６２１６
【特許文献９】
米国特許第５，７４４，６１８号
【特許文献１０】
ＷＯ公報  ９８／００８３９
【特許文献１１】
特公昭４８−０１５９３１公報
【特許文献１２】
ＢＰ４２８，８１５
【特許文献１３】
米国特許第２，２６５，１２１号
【特許文献１４】
米国特許第２，４９１，０６５号
【非特許文献１】
Ｔ．Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｇｒｕｓｓｎｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈ
ｉｍ．Ａｃｔａ  １７，ｐ３１１〜３２８，１９３４
【非特許文献２】
Ｐ．Ｐ．Ｒｅｇｎａ及びＢ．Ｐ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，６６，ｐｐ．２４６〜２５０，１９４４
【０００８】
発明の要約
本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体を酸触媒又は自己触媒環化に供し、次いで未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸出発原料を効率的に再循還できるように、生成物Ｌ―アスコルビン酸と任意の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物とを分離する工程を含む、Ｌ−アスコルビン酸の製造方法に関する。本発明の方法は、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物完全転化未満のレベルで行いながら、Ｌ−アスコルビン酸の生成を最適にすることによって、Ｌ−アスコルビン酸を高収率で製造する方法を提供する。この方法では、Ｌ−アスコルビン酸生成物の分解が最小限の抑えられる。分離工程は、より多くのＬ−アスコルビン酸を製造するのに２−ケト−Ｌ−グロン酸を更に使用できるように、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸出発原料を効率的且つ非破壊的に単離するようにに設計されている。分離工程の間に単離されたＬ−アスコルビン酸は次に、結晶又は他の方法で処理して、Ｌ−アスコルビン酸を固体の形態で単離することができる。
【０００９】
本発明は、一側面において、
（ａ）反応器中で２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体の水溶液を加熱して、Ｌ−アスコルビン酸を１００％未満の転化率で生成せしめ；
（ｂ）前記反応器から未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液（ｐｏｓｔ−ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を連続的に取り出し；
（ｃ）前記反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液と未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物富化溶液を形成せしめ；そして
（ｄ）工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物富化溶液を前記反応器に連続的に再循還させる
工程を含んでなるＬ−アスコルビン酸の連続製造方法を含む。
【００１０】
本発明は、別の側面において、本発明の方法によって製造されるアスコルビン酸生成物を含む。
【００１１】
本発明はまた、本発明の方法を実施する装置を含む。従って、本発明は、別の側面において、
（ａ）２−ケト−Ｌ−グロン酸をＬ−アスコルビン酸に転化させる反応器；
（ｂ）未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を、完全転化前に、反応器から連続的に取り出す導管；
（ｃ）反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物からＬ−アスコルビン酸生成物を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液及び２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を形成せしめる分離系；
（ｄ）２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を前記反応器に戻す導管；
（ｅ）新しい２−ケト−Ｌ−グロン酸を前記反応器中に運搬する導管；
（ｆ）次の精製及び／又は貯蔵のためにＬ−アスコルビン酸富化溶液を取り出す導管；
（ｇ）システム中  て反応体及び生成物をポンプ輸送する少なくとも１個のポンプ；並びに
（ｈ）システム全体の圧力を制御するための少なくとも１個のバルブ
を含むＬ−アスコルビン酸の製造システムを含む。
【００１２】
以下の詳細な説明をよりよくできるように、また、本発明の当業界への貢献度をよりよく理解できるように、前述の要約は本発明のより重要な特徴に的を絞っている。特許請求の範囲の主題を形成する本発明の特徴は他にもあることは言うまでもなく、それらについては以下に説明することとする。本発明は以下の詳細な説明及び図面中に記載された具体的詳細への適用に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施態様が可能であり、種々の方法で実行又は実施できる。
【００１３】
前記要約から、本発明の目的は、Ｌ−アスコルビン酸の効率的製造方法を提供することであることがわかる。本発明のこれらの及び他の目的は、本発明を特徴づける種々の新しい構成要素と共に、特許請求の範囲中で詳細に示してある。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸の分解を最小限に抑えながらＬ−アスコルビン酸の生成を最大にする転化レベルにおいて、２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体を含む水溶液を直接転化することによって、高収率でＬ−アスコルビン酸を製造する方法及びシステムを提供する。Ｌ−アスコルビン酸生成物は、続いて、任意の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸出発原料から分離し、更に転化を行うために未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸出発原料の大部分を再循還させることができる。
【００１５】
本発明は、一側面において、
（ａ）反応器中で２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体の水溶液を加熱して、１００％未満の転化率でＬ−アスコルビン酸を生成せしめ；
（ｂ）前記反応器から、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物及びＬ−アスコルビン酸生成物を含む反応後溶液を連続的に取り出し；
（ｃ）前記反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液と未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物富化溶液を形成せしめ；そして
（ｄ）工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物富化溶液を反応器に連続的に再循還させる
工程を含んでなる、Ｌ−アスコルビン酸の連続製造方法を含む。
【００１６】
本明細書中で使用する「Ｌ−アスコルビン酸富化（ｒｉｃｈ）溶液」は、２−ケト−Ｌ−グロン酸に対するＬ−アスコルビン酸の比が工程（ｂ）の反応後溶液に比べて増大された、Ｌ−アスコルビン酸の水溶液を意味する。同様に、「２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液」又は「２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物富化溶液」は、Ｌ−アスコルビン酸生成物に対する２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物の比が、工程（ｂ）の反応後溶液に比べて増大された、２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体の水溶液を意味する。ここで使用する２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体は、２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステル、ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、及び環化によってＬ−アスコルビン酸にすることができる２−ケト−Ｌ−グロン酸の他の誘導体を含むことができる。
【００１７】
一実施態様において、工程（ａ）は添加触媒を用いずに実施する。別の実施態様において、工程（ａ）は可溶性酸触媒の存在下に実施する。好ましくは触媒は無機酸であり、より好ましくは無機酸はＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４及びＨ２ＳＯ４からなる群から選ばれる。あるいは工程（ａ）は強酸樹脂触媒の存在下に実施できる。好ましい実施態様において、酸樹脂触媒はスルホン化ポリスチレン陽イオン交換樹脂を含むことができる。
【００１８】
本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体の、１００％未満の部分転化を使用する。工程（ａ）の転化は好ましくは約５〜約８０％、より好ましくは２０〜７０％、更に好ましくは３０〜６０％である。
【００１９】
一般に、この方法は、２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体の水溶液を使用する。一実施態様において、工程（ａ）の水溶液は２−ケト−Ｌ−グロン酸を１〜４０重量％含む。より好ましくは、工程（ａ）の水溶液は２−ケト−Ｌ−グロン酸を５〜３０重量％含む。更に好ましくは、工程（ａ）の水溶液は２−ケト−Ｌ−グロン酸を５〜１５重量％含む。特に好ましい実施態様において、工程（ａ）の水溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸の製造のための発酵プロセスからの生成物流である。
【００２０】
Ｌ−アスコルビン酸からの２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液の分離は、好ましくは高効率である。一実施態様において、工程（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも７５重量％のＬ−アスコルビン酸から構成される。より好ましくは、工程（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液は、工程（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも８５重量％のＬ−アスコルビン酸から構成される。更に好ましくは、工程（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき少なくとも９０重量％のＬ−アスコルビン酸から構成される。
【００２１】
また、工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液は好ましくは、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも７５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物から構成される。より好ましくは、工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも８５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物から構成される。更に好ましくは、工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、少なくとも９０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物から構成される。
【００２２】
２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物とアスコルビン酸生成物との分離に関する純度は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）及びアスコルビン酸（ＡｓＡ）にのみ基づき、従って、水及びＫＬＧ供給ブロスから生じる不揮発性不純物又は反応器副生成物を排除する。これらの不純物は、抽出物及びラフィネート中の総固形分の約２５〜３０重量％を占める可能性がある。好ましい実施態様において、ＫＬＧとＡｓＡとの分離は非常に効率的であるので、抽出物中のＡｓＡ純度がラフィネート中のＫＬＧ回収率とほとんど同じであり、これは両フラクションの純度が高いことを示している。
【００２３】
部分転化条件下でも、反応はＬ−アスコルビン酸生成物を高収率高選択率で生成する。例えば、一実施態様において、プロセスの工程（ａ）〜（ｄ）は、少なくとも５０モル％のＬ−アスコルビン酸を生成する。より好ましくは、方法の工程（ａ）〜（ｄ）は、少なくとも６０モル％のＬ−アスコルビン酸を生成する。更に好ましくは、方法の工程（ａ）〜（ｄ）は、少なくとも６５モル％のＬ−アスコルビン酸を生成する。
【００２４】
一般に、反応には高温高圧が必要である。例えば好ましい実施態様において、工程（ａ）は、好ましくは約４０〜２２０℃の温度において実施する。高温が好ましいので、反応は好ましくは全ての液相を保持するために加圧下に保持する。従って、一実施態様において、工程（ａ）は１〜３０気圧で実施する。
【００２５】
本発明方法は、システムの操作を容易にするために追加の工程を含むことができる。例えば、一実施態様において、方法は、工程（ｂ）後であって工程（ｃ）の前に、ポリマー樹脂又は活性炭材料を用いた吸着によって反応後溶液を浄化にする工程を更に含む。あるいは、この方法は、工程（ｂ）の後であって工程（ｃ）の前に、蒸発によって反応後溶液を濃縮する工程を更に含むことができる。
【００２６】
また、一実施態様において、この方法は、（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液からＬ−アスコルビン酸を精製する工程（ｅ）を更に含む。好ましくは、Ｌ−アスコルビン酸は、結晶化によってＬ−アスコルビン酸富化溶液から分離する。
【００２７】
一実施態様において、工程（ｃ）の分離は、代わりに、結晶化、クロマトグラフィー又は電気透析を含む。好ましい実施態様において、工程（ｃ）のクロマトグラフィーによる分離は、擬似移動床法（ＳＭＢ）によって実施する。工程（ｃ）におけるＬ−アスコルビン酸と２−ケト−Ｌ−グロン酸の分離がＳＭＢによるか他の方法によるかに関わらず、反応後溶液中のＬ−アスコルビン酸に対する、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物の重量比は、好ましくは０．１〜１０、より好ましくは０．２〜５である。
【００２８】
本発明は、別の側面において、
（ａ）反応器中で２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液を加熱して、転化率３０〜６０％でＬ−アスコルビン酸を形成し；
（ｂ）前記反応器から、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を連続的に取り出し；
（ｃ）擬似移動床クロマトグラフィーを用いて、前記反応後溶液において未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液及び粗製２−ケトＬ−グロン酸富化溶液を精製し、前記Ｌ−アスコルビン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸（ＫＬＧ／ＡｓＡ）のみに基づきＬ−アスコルビン酸が約９０重量より多く、前記２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液は、ＫＬＧ／ＡｓＡのみに基づき２−ケト−Ｌ−グロン酸が約７５重量％よりも多く；
（ｄ）粗製２−ケト−Ｌ−グロン酸溶液を前記反応器に連続的に再循還させる工程を含んでなる、Ｌ−アスコルビン酸の連続製造方法を含む。
【００２９】
工程（ａ）は、添加触媒の不存在下に実施できる。あるいは、工程（ａ）は、可溶性酸触媒の存在下に実施する。触媒は無機酸とすることができ、より好ましくは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４及びＨ２ＳＯ４からなる群から選ばれる。別の実施態様において、工程（ａ）は、強酸樹脂触媒の存在下において、より好ましくはスルホン化ポリスチレン陽イオン交換樹脂の存在下に、実施できる。
【００３０】
本発明の方法は、一般に、２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体の水溶液を使用する。一実施態様において、工程（ａ）の水溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸を１〜４０重量％、より好ましくは５〜３０重量％、更に好ましくは５〜１５重量％含む。特に好ましい実施態様において、工程（ａ）の水溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸を製造する発酵プロセスからの生成物流である。
【００３１】
Ｌ−アスコルビン酸からの２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液の分離は好ましくは高効率である。例えば工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、更に好ましくは９０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物から構成される。
【００３２】
部分転化条件下でも、反応はＬ−アスコルビン酸生成物を高収率高選択率で生成する。例えば、一実施態様において、工程（ａ）〜（ｄ）は、好ましくは少なくとも５０モル％、より好ましくは少なくとも６０モル％、更に好ましくは少なくとも６５モル％のＬ−アスコルビン酸を生成する。
【００３３】
また、好ましい実施態様において、工程（ａ）は温度約４０〜２２０℃及び圧力１〜３０気圧で実施する。
【００３４】
本発明の方法は、システムの操作を容易にするために追加の工程を含むことができる。例えば、一実施態様において、本方法は、工程（ｂ）後であって工程（ｃ）の前に、ポリマー樹脂又は活性炭材料を用いた吸着によって反応後溶液を浄化にする工程を更に含む。あるいは、本方法は、工程（ｂ）の後であって工程（ｃ）の前に、蒸発によって反応後溶液を濃縮する工程を更に含むことができる。
【００３５】
また、一実施態様において、本方法は、（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液からＬ−アスコルビン酸を精製する工程（ｅ）を更に含む。好ましくは、Ｌ−アスコルビン酸は、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液から結晶化によって分離する。
【００３６】
ここで図１を参照すると、本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体の水溶液１０を酸触媒環化又は熱による自己触媒（ｓｅｌｆ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ）環化２０に供し；未反応２−ケト−グロン酸化合物及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液３０を取り出し；そして未反応ＫＬＧを反応器に効率的に再循還させる（６０）ことができるように、生成物Ｌ−アスコルビン酸と未反応ＫＬＧを分離する（４０）工程を含んでなる、Ｌ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の製造方法に関する。従って、本方法は、１００％未満のＫＬＧ転化率で操作しながら、Ｌ−アスコルビン酸の形成を最適化することによって高収率でＬ−アスコルビン酸を製造する方法を提供する。ＫＬＧの完全転化の前に、反応からＬ−アスコルビン酸を分離することによって、Ｌ−アスコルビン酸の分解が最小限の抑えられる。未反応ＫＬＧは、Ｌ−アスコルビン酸生成物から分離され、より多くのＬ−アスコルビン酸を製造するのに使用できるように反応器に再循還される。分離工程４０からのＬ−アスコルビン酸の生成物流は次に、結晶化７０又は他の方法で処理されて、固体の形態のＬ−アスコルビン酸を単離する（８０）ことができる。
【００３７】
本発明において、Ｌ−アスコルビン酸は２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体の水溶液から、部分転化を達成する条件下で容易に転化できる。部分転化は、これらの反応条件下でＬ−アスコルビン酸のより高い生産量を可能にする。２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）又はその誘導体のＬ−アスコルビン酸への転化は、好ましくは約５〜８０％、より好ましくは２０〜７０％、更に好ましくは３０〜６０％である。
【００３８】
本方法は触媒の不存在下で実施する、「自己触媒される（ｒｅｅｆ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ）」のが好ましいが、別の実施態様においては、工程（ａ）は可溶性酸触媒の存在下で実施する。一実施態様において、触媒は無機酸である。一実施態様において、触媒はＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４及びＨ２ＳＯ４である。
【００３９】
更に別の実施態様において、工程（ａ）は、強酸樹脂触媒の存在下で実施する。好ましくは、触媒はスルホン化ポリスチレン陽イオン交換樹脂である。例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１９、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）３５（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡのＲｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ製）、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｍ−３１又はＤｏｗｅｘ（登録商標）Ｇ−２６（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩのＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製）のような強酸樹脂を使用できる。
【００４０】
２−ケト−Ｌ−グロン酸の供給元は本発明の方法においては重要ではない。グルコースから（Ａｄｅｒｓｏｎ，Ｓら，Ｓｃｉｎｅｎｃｅ，２３０，１４４〜１４９，１９８５）又はソルボースから（Ｓａｉｔｏ，Ｙ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５８（２＆３），３０９〜３１５，１９９８）２−ケト−Ｌ−グロン酸を製造する新しい発酵プロセスを含む別の方法も開発され、今も開発され続けている。一実施態様において、工程（ａ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の水溶液は、ＫＬＧを製造する発酵プロセスからの生成物流である。好ましくは、電気透析、イオン交換又は結晶化のようなこの濾液の初期精製を行うが、本発明の実施においては必須条件ではない。前記方法において、工程（ａ）の水溶液中における２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体の濃度は、好ましくは約１〜４０重量％、より好ましくは約５〜３０重量％、最も好ましくは５〜１５重量％である。
【００４１】
反応は通常、溶媒中で実施する。溶媒選択は、各種有機溶媒又は水から行うことができ、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びその誘導体並びにＬ−アスコルビン酸生成物の溶媒への溶解度のみによって制限される。２−ケト−Ｌ−グロン酸及びその誘導体は無極性溶媒への溶解度が限られるので、好ましい溶媒は少なくとも中極性であろう。例えば２−ケト−Ｌ−グロン酸からのアスコルビン酸の合成は水性溶媒を使用することができる。本明細書中で定義する「極性」又は「中極性」は、少なくともある程度は正及び／又は負に帯電した要素を含む分子を意味する。一実施態様において、溶媒は水である。別の実施態様において、２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステルを使用する場合には特に、溶媒は、２−ケト−Ｌ−グロン酸エステルのアルコキシ部分に対応するアルコールを含む。例えば、一実施態様において、溶媒はメタノールである。別の実施態様において、溶媒はエタノールである。
【００４２】
工程（ｂ）の反応後溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（又はその誘導体）の他に、塩のような別の反応成分及び有機副生成物並びに溶媒を含むことが予想される。例えば、酸触媒転化の場合には、反応後溶液は触媒を含み得る。更に、反応後溶液は、フリル蟻酸（α―オキソ−２−フラン酢酸）、２−フルアルデヒドなどのような脱水副生成物を含み得る。他の副生成物としては、二分子反応によって生じる、より分子量の大きい化合物が挙げられる。
【００４３】
２−ケト−Ｌ−グロン酸基質の転化及びＬ−アスコルビン酸生成物の分解は、連続的な一次反応によって説明できる。従って、高転化率低選択率ではなく、低転化率高選択率を達成する条件において２−ケト−Ｌ−グロン酸基質の転化を行うことが有利であり得る。低転化率で起こり得る収率の低下は好ましくは、効率的分離方法によって打ち消される。例えば、図２に示されるように、Ｌ−アスコルビン酸の全収率は、複数の可能な反応器−分離器方式に関して所定の１組の動力学的パラメーターによって１回通過当りの転化率が増加するにつれて減少することが予測される。図２は、プラグフロー型連続反応器系及び直列の１組の撹拌槽型回分反応器のような別の反応器方式に関する予想収率を示している。また、分離が１００％未満である場合には収率が犠牲になることも示され、分離器中のＬ−アスコルビン酸回収率及び純度が低下するにつれてＬ−アスコルビン酸の全収率が劇的に低下することが予測されることがわかる（図２）。
【００４４】
特定の理論にとらわれるわけではないが、本発明は一つには、効率的な再循還を伴う部分転化がＬ−アスコルビン酸の全収率を劇的に改良するという発見に基づく。従って、一実施態様において、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物（ＫＬＧ）及びＬ−アスコルビン酸を含む水性転化物流の成分を分離するための効率的分離プロセスである工程（ｃ）を用いることによって、効率的な２−ケト−グロン酸化合物の分離及び再循還を伴う転化方法が提供される。工程（ｃ）のＬ−アスコルビン酸富化溶液は、ＫＬＧ及びＡｓＡのみに基づき、少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、更に好ましくは少なくとも９０重量％のＬ−アスコルビン酸を含む。更に、工程（ｃ）において、粗製２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液は、ＫＬＧ及びＡｓＡのみに基づき、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、更に好ましくは少なくとも９０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物を含む。この一連の単位操作は、方法全体を簡単にし、未反応のＫＬＧ部分が効率的に再利用されるので目的Ｌ−アスコルビン酸生成物の回収率を高くすることができる。更に、自己触媒（ｓｅｌｆ−ｃａｔａｌｙｚｉｎｇ）条件下においては、本発明は、アスコルビン酸生成物を結晶の形態で回収する前に触媒及び助触媒を分離又は除去する必要がない。
【００４５】
一実施態様においては、工程（ｂ）の後であって工程（ｃ）の前に、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｌ−２８５（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭｉｃｈｉｇａｎのＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの商標，同社製）のようなポリマー樹脂又は活性炭材料を用いた吸着によって反応後溶液を浄化する工程を更に設けることができる。例えば、このような樹脂は、反応中に形成された高分子量の着色フルフラール中間体を除去するのに使用できる。
【００４６】
あるいは、又は加えて、工程（ｂ）の後であって工程（ｃ）の前に、システム全体の体積／質量流量を制御する手段として、反応器中の溶離剤を蒸発させる工程を更に設けることができる。例えば、工程（ｃ）がＬ−アスコルビン酸の結晶化を含む場合には、結晶化の前にＬ−アスコルビン酸の相対濃度を増加させるために蒸発を用いることができる。あるいは、工程（ｃ）がクロマトグラフィーによる分離を含む場合には、設備中の供給材料の容量を蒸発によって減少させ、それによって必要な脱着剤／溶離剤の量を減少させる。
【００４７】
本発明の実施によって２−ケト−Ｌ−グロン酸とＬ−アスコルビン酸とを分離するために考えられる一般的な分離方法としては、分別結晶、電気透析膜分離及びクロマトグラフィー法が挙げられる。しかし、分別蒸留は、他の分離方法を併用しなければ（例えば、米国特許第５，８１７，２３８号）、かなりの量の２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）を含むプロセス流から直接アスコルビン酸を回収する手段としては一般には効率的でない。
【００４８】
電気透析による分離は、異なるｐＫａを有する酸が異なる速度で膜を含むセルを通って移動する結果として、より解離した化学種（ｓｐｅｃｉｅｓ）が最初に又は優先的に移動するという原理で行われる。陰イオン交換樹脂を用いて操作される電気透析膜は、異なるｐＫａを有する他の成分からＬ−アスコルビン酸を分離することができる（例えば、米国特許第４，７６７，８７０号、第６，００５，４４５号；欧州特許公開（Ａ２）第０  ５５４０９０号を参照）。２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸の流れについて電気透析分離を行うと、２−ケトＬ−グロン酸を転化工程に再循還し、Ｌ−アスコルビン酸を次の工程で回収することが可能になるであろう。
【００４９】
クロマトグラフィーによる分離は、例えば、酸遅延に基づくイオン排除を使用することができる。イオン排除による分離は、解離定数（ｐＫａ）の異なる酸を陽イオン交換樹脂と接触させる際に行われる。陽イオン交換樹脂の負電荷は、酸の解離によって形成される負に帯電した陰イオンを反発する。強い酸の方が（すなわち、解離が大きい酸の方が）、弱い酸よりも樹脂構造から多く排除される。例えば、ＷＯ公報  ９７／１３７６１には、樹脂へのＬ−アスコルビン酸の吸着によってＬ−アスコルビン酸を回収する方法が記載されている。Ｌ−アスコルビン酸は次に、中性溶媒によって脱着され、その結果、溶離剤中のＬ−アスコルビン酸の濃度は少なくとも、水性供給材料流中のＬ−アスコルビン酸と同程度に濃縮される。
【００５０】
一実施態様において、工程（ｃ）の分離プロセスは、ＳＭＢクロマトグラフィーを含む。溶離クロマトグラフィーのような他のクロマトグラフィー法も使用できるが、擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーの方が吸着剤容積当たりの分離能が大きいので、大規模法には擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーの方が有効である。例えば、米国特許第５，８１７，２３８号（参照することによって本明細書中に取り入れる）は、Ｌ−アスコルビン酸の結晶化時に得られる母液からのＬ−アスコルビン酸の回収にＳＭＢクロマトグラフィーを使用することを記載している。精製Ｌ−アスコルビン酸は、次に結晶化プロセスに再循還されて更に精製される。しかし、米国特許第５，８１７，２３８号に記載された分離方法においては、２−ケト−Ｌ−グロン酸濃度が充分に薄い（＜５％ｗ／ｖ）ので、Ｌ−アスコルビン酸の更なる製造のために２−ケト−Ｌ−グロン酸を回収したり再循還したりする試みはなされていない。
【００５１】
擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーは、液体クロマトグラフィーの一種である。ＳＭＢ法においては、供給材料、脱着剤及び生成物の出入り口は、流体流の方向に断続的に移動される。これが、樹脂の向流移動をシュミレートする。ＳＭＢの詳細は、Ｗａｎｋａｔ（Ｒａｔｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｉｅｎｃｅ，１９９０，５２４ページ；参照することによって本明細書中に取り入れる）に記載されている。
【００５２】
例えば、ここで図３を参照すると、代表的なＳＭＢユニットは、単一の多段（ｍｕｌｔｉ−ｓｅｃｔｉｏｎ）カラム又は電磁弁を有する一連のカラムから構成される。いずれの場合にも、カラムには樹脂が充填され、分離すべき溶液及びディスプレイサー（通常は水）が２つの異なる注入口から供給される。ＳＭＢに適した樹脂としては、Ｄｏｗｅｘ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ９９Ｈ（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＣＲ１３２０Ｈ（Ｔｈｅ  Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ  ＰＡ）及びＰｕｒｏｌｉｔｅ  ６４２Ｈ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）が挙げられる。一般に、脱着剤としては水を使用する。しかし、他の溶剤も本発明の範囲内である。脱着剤：供給材料の比（Ｖｏｌ／Ｖｏｌ）は、系のパラメーターによって異なるであろう。好ましくは、６：１〜１：１の脱着剤：供給材料比を使用する。より好ましくは、脱着剤／供給材料比は約４：１〜２：１である。
【００５３】
ＳＭＢユニットは、室温で操作でき、下端は、溶液が飽和状態になる温度によって、上端は、高温における樹脂の安定性によって限定される。従って、適当な温度は２０〜１００℃、より好ましくは２０〜７０℃とすることができる。
【００５４】
ＳＭＢにおいて、供給材料溶液の成分は分離して、少なくとも２種の生成物流として出ていくはずである（即ち、この例では、主にＫＬＧを含むラフィネートと、主にアスコルビン酸と含む抽出物）。異なるゾーンの使用数を増やすことによって、ＳＭＢ系は、多成分（例えば再循還材料又は抽出物から除去すべき他の成分）を分離できるように設計できる。カラムへの供給口及び生成物の排出口は、樹脂の疲労又は飽和を防ぐため及び生成物純度を維持するためにカラム又は一連のカラムに沿って同時に、又は断続的に、移動する。
カラムにはディスプレーサー（供給口及び排出口と関連して移動し、再生剤として作用する）も供給するので、生成物流はディスプレーサーによって希釈されることになる。代表的には、ディスプレーサーは供給材料溶媒と同一の溶媒である。液体流の方向への断続的な出入り口の移動は、樹脂床の向流移動をシミュレートする。例えば、図３に示される通り、樹脂はアスコルビン酸より速く移動するが、ＫＬＧより遅く移動する。
【００５５】
２−ケト−Ｌ−グロン酸とＬ−アスコルビン酸とを効率的に分離するためには、ＫＬＧ対アスコルビン酸の比（重量／重量ベース）は反応後溶液中において好ましくは０．１〜１０、より好ましくは０．２〜５である。例えば、ここで図４を参照すると、ＫＬＧ３０％の供給材料組成を使用すると、ＫＬＧ／ＡｓＡ比が０．３〜４の反応後溶液においては２０〜８０％の範囲の転化レベルが得られるのに対し、ＫＬＧ／ＡｓＡ比が０．８〜２．５の反応後溶液では３０〜６０％の好ましい転化レベルが得られるはずである。
【００５６】
本発明は、別の側面において、本発明の方法によって製造されるアスコルビン酸生成物を含む。本発明は、転化反応の間に形成されるＬ−アスコルビン酸の分解を最小限に抑える連続方法によって製造されるアスコルビン酸生成物を含んでなる。
【００５７】
例えば、一実施態様において、本発明は、
（ａ）反応器中で２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体の水溶液を加熱して、１００％未満の転化率でＬ−アスコルビン酸を生成せしめ；
（ｂ）前記反応器から、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を連続的に取り出し；
（ｃ）前記反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液と未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物富化溶液を形成せしめ；そして
（ｄ）工程（ｃ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物富化溶液を反応器に連続的に再循還させる
工程を含んでなる方法によって製造されるアスコルビン酸生成物を含んでなる。
【００５８】
別の側面において、本発明は、
（ａ）反応器中で２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液を加熱して、転化率３０〜６０％でＬ−アスコルビン酸を生成せしめ；
（ｂ）前記反応器から、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を連続的に取り出し；
（ｃ）擬似移動床クロマトグラフィーを用いて、前記反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液及び粗製２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を形成し、前記Ｌ−アスコルビン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、Ｌ−アスコルビン酸が約９０重量より多く、前記２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみに基づき、２−ケト−Ｌ−グロン酸が約７５重量％よりも多く；
（ｄ）前記粗製２−ケト−Ｌ−グロン酸溶液を前記反応器に連続的に再循還させる
工程を含んでなる、Ｌ−アスコルビン酸の連続製造方法によって製造されるアスコルビン酸生物を含んでなる方法によって製造されるアスコルビン酸生成物を含んでなる。
【００５９】
本発明はまた、本発明の方法を実施する装置を含んでなる。従って、別の側面において、本発明は、
（ａ）２−ケト−Ｌ−グロン酸をＬ−アスコルビン酸に転化する反応器；
（ｂ）未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を、完全転化の前に反応器から連続的に取り出すための導管；
（ｃ）前記反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物からＬ−アスコルビン酸生成物を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液及び２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を形成するための分離系；
（ｄ）前記２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を前記反応器に戻す導管；
（ｅ）新しい２−ケト−Ｌ−グロン酸を前記反応器中に運搬する導管；
（ｆ）次の精製及び／又は貯蔵のためにＬ−アスコルビン酸富化溶液を取り出すための導管；
（ｇ）システム中で反応体及び生成物をポンプ輸送する少なくとも１個のポンプ；並びに
（ｈ）システム全体の圧力を制御するための少なくとも１個のバルブ
を含む、Ｌ−アスコルビン酸の製造システムを含んでなる。
【００６０】
好ましくは、この分離系は、擬似移動床クロマトグラフィーを含んでなる。また好ましくは、本発明のシステムは、ポリマー樹脂又は活性炭材料を用いた吸着によって反応後溶液を浄化するユニットを含む。この浄化ユニットは反応器と分離系の間に配置される。好ましくはまた、本発明のシステムは、反応器と分離系との間に配置された蒸発器を含む。
【００６１】
好ましい実施態様において、このシステムは、反応成分が設備の次のユニットに移すことができるまで貯蔵するための手段を含む。例えば、一実施態様において、新しい２−ケト−Ｌ−グロン酸を反応器に運搬する導管は槽を含む。また、このシステムは、反応器生成物を分離系に送る前に反応器生成物を貯蔵するための槽を含むことができる。このシステムはまた、ＳＭＢ分離後に単離Ｌ−アスコルビン酸富化溶液及び単離２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液を貯蔵する槽を含むことができる。
【００６２】
ここで図５を参照すると、一実施態様において、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の部分転化及び再循還によるＬ−アスコルビン酸の生成のためのシステムは、連続反応器１０８を含む。反応器１０８は、目的反応温度に加熱されたシリコーン油浴中に沈められた管を含むことができる。反応器１０８への供給は、反応器供給材料を含む槽１０２から行われる。反応器供給材料は、新しいＫＬＧ（例えば、供給ドラム中に貯蔵された貯蔵された精製発酵ブロス）又は反応器生成物から単離された再循還ＫＬＧ（ＳＭＢラフィネート再循還材料として貯蔵されたもの）からなる。
【００６３】
このシステムは、Ｌ−アスコルビン酸と２−ＫＬＧを分離する擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィー系１２２を含むことができる。一実施態様において、ＳＭＢユニットは樹脂が充填された１０個のカラムを含む。例えば、適当な樹脂としては、単分散陽イオン交換樹脂、例えば、Ｄｏｗｅｘ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ９９Ｈ，Ａ−５６１（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＣＲ１３２０Ｈ（Ｔｈｅ  Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ  ＰＡ）及びＰｕｒｏｌｉｔｅ  ６４２Ｈ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）が挙げられる。一般に、脱着剤としては水を使用する。しかし、他の溶剤も本発明の範囲内である。脱着剤：供給材料の比（ｖｏｌ／ｖｏｌ）は、系のパラメーターによって異なるであろう。好ましくは、６：１〜１：１の脱着剤：供給材料比を使用する。より好ましくは、脱着剤／供給材料比は約４：１〜２：１であり、２．５：１〜３．５：１の比が最も好ましい。
【００６４】
前述の通り、このシステムは、出発材料、反応中間体及び反応生成物の一時貯蔵のための槽を含むことができる。一実施態様において、槽１０４は新しい（即ち、再循還されたのではない）ＫＬＧ用のドラムであり、槽１０６は水を収容する槽であり、槽１２６はＳＭＢユニットから再循還された、反応前のＫＬＧの槽である。槽を出入りする流体の移動は、システム全体にわたって連続的な物質収支を有するように調節される。例えば、ポンプ１２８、１３０及び１３２を用いて反応器槽１０２への流体流を制御することができ、他のポンプを使用してシステムの他の部分全体の流体流を制御できる。
【００６５】
一般に、構成要素は、システムから再循還される材料の容量を処理する際の効率が最大となるような大きさにする。従って、一実施態様において、システムは、システム全体の流体流の制御を改良するための追加ユニットを含む。例えば、システムは、分離系に入る材料の容量を減少させる蒸発系１１２、１１４を含むことができる。システムはまた、ＳＭＢ分離の前に反応後溶液を精製するための浄化系１１８を含むこともできる。更に、浄化系１１８は、流体流を制御するための槽１１６及び１２０を含むことができる。
【００６６】
好ましい実施態様において、ＳＭＢによって精製されたＬ−アスコルビン酸は、ＳＭＢ生成物タンク１２４に貯蔵されてから、更に精製される。ＳＭＢによって精製された生成物からのＬ−アスコルビン酸の精製は一般には結晶化によるが、公知の他の方法も同様に使用できる。
【００６７】
従って、本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）又はその誘導体の水溶液からＬ−アスコルビン酸を効率的に製造する経済的な工業的方法を提供する。詳細には、この方法は、効率的な分離プロセスによってＫＬＧの大部分を更なる転化のために再循還できるような方法でＬ−アスコルビン酸及びＫＬＧの分離プロセスを実施しながら、転化工程におけるＬ−アスコルビン酸の製造を最大にするような方法で行う。分離プロセスからの生成物流は次に回収に供して、結晶Ｌ−アスコルビン酸生成物を得ることができる。
【００６８】
実施例
例１
この例は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）水溶液の回分転化を示し、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）触媒反応を用いた部分転化における高収率のＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の生成を例示している。ＫＬＧの２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４中１０重量％溶液を密封容器に入れ、８０℃に加熱した。反応からサンプルを時間の関数として抽出し、組成をＨＰＬＣによって分析した。組成対時間のプロットで示された図６を参照すると、Ｌ−アスコルビン酸の最大濃度は転化率約６０％（４時間）において達成される。
【００６９】
例２
この例は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）水溶液の回分転化を示し、塩酸触媒反応を用いた部分転化における高収率のＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の生成を例示している。ＫＬＧの３Ｍ  ＨＣｌ中１０重量％溶液を密封容器に入れ、９０℃に加熱した。反応からサンプルを時間の関数として抽出し、組成をＨＰＬＣによって分析した。組成（重量％）対時間のプロットで示された図７を参照すると、５．２重量％のＬ−アスコルビン酸濃度が転化率約６５％（７０分）において達成される。
【００７０】
例３
この例は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）水溶液の回分転化を示し、Ｌ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）選択率の経時的変化を例示している。回分オートクレーブに、水１７ｇ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）−１５  １５ｇを装填し、５０ｐｓｉのヘリウム下で１２０℃に加熱した。合計４９ｍＬの２６．４重量％ＫＬＧ水溶液をポンプによってオートクレーブ中に注入して、ＫＬＧの濃度を約２０重量％とした。反応からサンプルを時間の関数として抽出し、組成をＨＰＬＣによって分析した。組成（モル％）対時間のプロットで示された図８を参照すると、７２％のＬ−アスコルビン酸選択率が転化率約７２％において達成される。
【００７１】
例４
この例は、結晶化２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）水溶液の連続転化を示し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）−１５触媒を用いた部分転化におけるＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の高選択率を例示している。ガラスジャケット付きカラムに、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）−１５  ３５０ｇを装填し、大気圧において８５℃に加熱した。１０重量％ＫＬＧ水溶液を、逆流方向に０．６ｍｌ／分の速度でポンプによって注入した。生成物を含む流出液を、２４時間にわたってＨＰＬＣによって分析した。図９を参照すると、転化率約５０％において約８０％のＬ−アスコルビン酸選択率が達成される。
【００７２】
例５
この例は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）を含む水性発酵ブロスの連続転化を示し、供給組成物としての発酵ブロスの使用とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）−１５触媒を用いた部分転化におけるＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の高収率を例示している。供給ブロスは、陽イオン交換によって、残留陽イオン塩を除去した。ガラスジャケット付きカラムに、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）−１５  ３５０ｇを装填し、大気圧において８５℃に加熱した。ＫＬＧ  １０．２６重量％の水性発酵溶液を、逆流方向に０．５５ｍｌ／分の速度でポンプによって注入した。生成物を含む流出液を、３日間にわたってＨＰＬＣによって分析した。図１０を参照すると、転化率約５５％において約７５％のＬ−アスコルビン酸選択率が達成される。
【００７３】
例６
この例は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）を含む水性発酵ブロスの連続転化を示し、供給組成物としての発酵ブロスの使用と自己触媒条件下での部分転化におけるＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の高収率を例示している。加熱容量が５６．７ｍＬである長さ９４フィートの１／８インチＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブをグリコール浴中に浸漬し、４０ｐｓｉにおいて１２５℃に加熱した。ＫＬＧ  １１．４重量％の水性発酵溶液を１．０ｍＬ／分の速度でポンプによって注入した。生成物を含む流出液を、約１日間にわたってＨＰＬＣによって分析した。図１１を参照すると、転化率約５５％において約８０％のＬ−アスコルビン酸選択率が達成される。
【００７４】
例７
この例は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）を含む水性発酵ブロスの連続転化を示し、供給組成物としての陽イオン及び陰イオン交換発酵ブロスの使用と自己触媒条件下での部分転化におけるＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の高収率を例示している。加熱容量が８６ｍＬである長さ１４０フィートの（ＩＤ  ０．０６３”，ＯＤ  ０．１２５”）のＰＦＡ  ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）チューブを油浴中に浸漬し、１６５ｐｓｉにおいて１８０℃に加熱した。２−ケト−Ｌ−グロン酸  １２．８重量％の水性発酵溶液を３２ｍＬ／分の平均速度でポンプによって注入した。反応を１９０時間にわたって実施し、流出液をＨＰＬＣによって分析した。操作期間全体の平均転化率及び選択率は、転化率が５２％で選択率が７３％であった。
【００７５】
例８
この例は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）を含む水性発酵ブロスの、自己触媒条件下における連続転化を示し、カルシウム塩の中性塩分離電気透析によって調製された発酵ブロスの使用を例示している。加熱容量が８６ｍＬである長さ１４０フィート（ＩＤ  ０．０６３”，ＯＤ  ０．１２５”）のＰＦＡ  ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）チューブを油浴中に浸漬し、１６５ｐｓｉにおいて１８０℃に加熱した。２−ケト−Ｌ−グロン酸１２．８重量％の水性発酵溶液を３２ｍＬ／分の平均速度でポンプによって注入した。反応を２８時間にわたって実施し、流出液をＨＰＬＣによって分析した。操作期間全体の平均転化率及び選択率は、転化率が５７％で選択率が７２％であった。
【００７６】
例９
この例は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）とＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の５０／５０混合物を含む溶液の、イオン排除による分離を示す。ＫＬＧ  １５％及びＡｓＡ  １５％からなる供給材料混合物の０．１床容量パルス（図１２）又は０．２床容量パルス（図１３）を、Ｄｏｗｅｘ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ９９Ｈイオン排除樹脂が充填されたカラムに供給した。供給材料混合物を水で溶離させた。いずれの実験に関しても、ＫＬＧ及びＡｓＡのピークは分離された。これらの実験は、本質的にパルス試験からなり、ＳＭＢユニット中におけるＡｓＡからのＫＬＧの分離可能性を示している。
【００７７】
例１０
Ｌ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）からの２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の分離を、ＩＤ  １．２７”×３０”のカラム１０個からなる擬似移動床（ＳＭＢ）パイロットユニットに関して示した。カラムには、プロトン化（Ｈ＋）された形態のＤｏｗｅｘ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ９９Ｈイオン排除樹脂を充填した。ＫＬＧ  ２０重量％及びＬ−アスコルビン酸１３．４重量％からなる供給材料を５．０ｍｌ／分の流量でＳＭＢユニットに供給した。脱着剤（水）、ラフィネート及び抽出物の流量はそれぞれ、１４．２、１０．３及び８．９ｍｌ／分に設定した。定常状態に達した後、ラフィネート及び抽出物流を分析した。ＫＬＧはラフィネート流中において純度９２．４重量％で得られ、Ｌ−アスコルビン酸は抽出物流中において純度８５．５重量％で得られた。
【００７８】
例１１
例１０に記載したＳＭＢユニットに関して第２の実験を行った。供給材料は、ＫＬＧ１８重量％及びＬ−アスコルビン酸１２重量％で構成されていた。供給材料、脱着剤、ラフィネート及び抽出物の流量はそれぞれ、２．８、１４．１、９．３及び７．６ｍｌ／分に設定した。定常状態に達した後、ラフィネート流及び抽出物流を分析した。ＫＬＧはラフィネート流中において純度９４．４重量％で得られ、Ｌ−アスコルビン酸は抽出物流中で純度８９．９重量％で得られた。
【００７９】
例１２
この例は、水性発酵ブロスの自己触媒条件での連続転化における、擬似移動床（ＳＭＢ）から（前記例１０から）の２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の再循還材料と新しい発酵ブロスとの混合を示す。加熱容量が８６ｍＬである長さ１４０フィート（ＩＤ  ０．０６３”，ＯＤ  ０．１２５”）のＰＦＡ  ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）チューブを油浴中に浸漬し、１６５ｐｓｉにおいて１８０℃に加熱した。等量（ＫＬＧのモルに基づく）の陽イオン及び陰イオン交換発酵ブロスならびに擬似移動床流出液を含む１２．８重量％２−ケト−Ｌ−グロン酸水溶液を平均速度３２ｍＬ／分でポンプによって注入した。反応を２０分間にわたって行い、流出液をＨＰＬＣによって分析した。操作期間全体の平均転化率及び選択率は、転化率が４５％、選択率が７３％であった。
連続転化例４〜１２に関するデータを以下の表Ｉに要約する。全体としては、自己触媒及び酸触媒の両条件下において、使用した供給材料の型（即ち、純粋なＫＬＧ対水性発酵ブロス）又はプロトン化方法に関わらず、ＫＬＧの部分転化条件下でＬ−アスコルビン酸が高選択率で得られることがわかった。更に、新しいＫＬＧと再循還ＫＬＧとのブレンドを使用しても、７０％を超える選択率でＬ−アスコルビン酸を生成できることがわかった。
【００８０】
【表１】
2004516318.tif 000002
【００８１】
【数１】
2004516318.tif 000003
【００８２】
【数２】
2004516318.tif 000004
【００８３】
例１３
この例は、Ｌ−アスコルビン酸の効率的製造方法としての、反応後溶液から精製されたＫＬＧの連続再循還とＫＬＧの部分転化の組み合わせの実現可能性を示す。パイロット反応器を、本発明の実施条件を試験するために作成した。
ここで、この実験に関する図５を参照すると、システムは連続反応器、反応器供給材料を含む槽、並びにＬ−アスコルビン酸と未反応ＫＬＧとを分離する擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィー系を含んでいた。このシステムはまた、ＳＭＢ抽出物中のＬ−アスコルビン酸を結晶化させる系を含んでいた。
例えば２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）のアスコルビン酸（ＡｓＡ）への熱による転化を、シリコーン油（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ５５０）浴中に浸漬された４０フィート、ＯＤ  １／４インチのコイル状チューブ中で行った。壁厚さ０．０３５”及び加熱長さ約３７ｆｔでは、有効反応器容量は約１８５ｍｌであった。これらの実験において、反応器供給速度は６５〜７５ｍｌ／分であり、平均７０ｍｌ／分であった。これは２．４７〜２．８５分の範囲の反応器空間時間に相当する（表ＩＩ）。浴温度は、所定の供給速度において１７７〜１８０℃であった。２ｆｔ×２ｆｔ×１ｆｔ（シリコン油２０〜２５ｇａｌ）の浴中で２つのヒーターを同時に使った：（１）ベース負荷加熱を与えるパワースタットによって設定される可変出力（一般に５０〜７０％）を有する３ｋＷ浸漬ヒーター；（２）浴温度を制御し且つ油を循環させる１．２ｋＷ  Ｈａａｋｅ  ＤＬ３０浸漬サーキュレーター。
【００８４】
【表２】
2004516318.tif 000005
【００８５】
図５に図示した通り、このシステムは、出発原料、反応中間体及び反応生成物の一時的貯蔵のための槽（又は他の貯蔵手段）を含んでいた。例えば、反応器への供給は、反応器供給材料を含む槽から行った。反応器供給材料は、新しいＫＬＧ（例えば、供給ドラム中に貯蔵された精製発酵ブロス）、ＳＭＢ精製反応器生成物から単離された再循還ＫＬＧ、及び反応体を適当な濃度に希釈するための脱イオン水から構成された。例えば、反応器供給槽へは少なくとも３つの槽がつながっていた：（ａ）新しい（即ち、循環されたのではない）ＫＬＧ用の槽；（ｂ）水用の第２槽；及び（ｃ）ＳＭＢユニットから再循還されたＫＬＧ用の第３槽。槽を出入りする流体の移動は、システム全体にわたって連続的な物質収支を有するように調整された。システムはまた、分離系に入る材料の容量を減少させるために使用される蒸発ユニットを含んでいた。
【００８６】
ポンプ（例えば、ＦＭＩ  Ｍｅｔｅｒｉｎｇ  Ｐｕｍｐ；Ｓｙｏｓｓｅｔ，ＮＹ）を用いて、設備全体に流体をポンプ輸送した。例えば、新しいＫＬＧを予備反応器の槽に運搬するために少なくとも１つのポンプを用い、ＳＭＢ系からのＫＬＧ再循還材料を予備反応器の槽に戻すために１つのポンプを用い、脱イオン水を予備反応器の槽に運搬するために１つのポンプを用いた。予備反応器の槽は２２リットルのガラス供給槽であり、水性ＫＬＧ又は他の成分（例えば、触媒）を反応器に別々に供給するための２組の複式ＩＳＣＯシリンジポンプを有していた。
【００８７】
全体にわたって液相条件を保持するために、反応器中の圧力は、Ｔｅｓｃｏｍ背圧調整器を用いて反応温度において水の蒸気圧より充分に高く（１８０℃において約１４５ｐｓｉ）保持した。また、システムには、システム中の局所的過圧を防ぐために安全弁（２５０ｐｓｉｇ）を組み込んだ。例えば、圧力はＫＬＧ供給ラインでは２５０−ｐｓｉ安全弁によって制限し、反応器の内容物を液相に保持するための最小圧力は約１５０ｐｓｉｇであった。
【００８８】
反応器流出液は、二重管式（Ｃｕ中Ｔｉ）熱交換器中で冷却し、次いで濾過する（Ｐａｌｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ＩＩカートリッジ、ポリプロピレン、ＯＤ２．５”×Ｌ５”、一般には２０μｍであるが、一部は１０μｍのカートリッジを用いた）ことによって、固体副生成物の下流への流れを防ぎ且つ背圧調整器を保護した。最初は、単一のフィルター・ハウジング（Ｃｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）及びバイパスを用いたが、複数の（少なくとも２つの）パラレルフィルターが一般には好ましかった。
【００８９】
加熱部は全て、チタン又はＰＦＡフルオロポリマー製であった。反応器の前及び流出液の冷却後は共に、ステンレス鋼の弁、管及び他の部品を用いた。ＫＬＧ再循還材料、ＫＬＧ供給材料及び反応体生成物の槽中には、腐蝕クーポンを入れた。
【００９０】
パイロット反応器の操作
システムの制御方法は全体としては、ユニット供給材料（又は蒸発器の場合には生成物）の速度を下流のユニットと一致するように調節することが中心であった。ＳＭＢ供給速度は綿密に制限したので、その供給材料及び生成物の速度は比較的一定に保たれた。また、蒸発器及びＳＭＢの制御速度は濃縮材料（固形分＞３５％）に基づくが、反応器供給材料及び生成物は低濃度であった（固形分＜１５％）。従って、ＳＭＢ供給から最も離れているユニットとしての反応器は、最も大きく且つ最も頻繁な速度変化が必要であった。
【００９１】
１つのユニットが機能しなくなったり、保守を必要とする場合に、必ずしも全てのユニットを停止する必要がないように、システムを設計した。その代わりに、反応器の供給速度を、下流の要求に応えて「取り戻す」又は「減速する」ように変化させた。これらの供給速度の変化には、目標転化率を維持するために更に温度変化が必要である。
【００９２】
本発明のシステムを用いた２週間の運転の間に使用したパラメーターを表ＩＩに記載してある。油浴温度は１７７〜１８０℃の範囲であり、反応器の供給速度は６５〜７５ｍｌ／分の範囲であった。発酵ブロスからの新しい供給材料は、硫酸カルシウム沈殿及び濾過によって精製した（Ｇｅｎｅｎｃｏｒ，Ｐａｌｏ，Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
【００９３】
５０〜６０％の範囲の２−ケト−Ｌ−グロン酸転化レベル（対象範囲）に関しては、適当な転化レベルの保持に必要なＫＬＧ供給速度と温度との間にほぼ直線的な関係があることがわかった。従って、約６５〜７５ｍｌ／分の範囲の供給速度では、６０％のＫＬＧ転化率には約１７７〜１８０℃の範囲の温度が必要であった（表ＩＩ）。同じ供給速度において、５０％の転化率に必要な温度は約５〜６℃低かった。
【００９４】
パイロット反応器の性能
反応器性能の主要な指標は、ＡｓＡへのＫＬＧ転化率及び選択率である。これらは、反応器供給材料及び生成物の組成から以下の式を用いて簡単に計算される：
【００９５】
【数３】
2004516318.tif 000006
【００９６】
【数４】
2004516318.tif 000007
［式中、ｘｉｊは、反応器供給材料又は生成物（ｊ）中のＫＬＧ又はＡｓＡ（ｉ）の重量に基づく組成である］。
【００９７】
この実験においては、分析のためにサンプルを１２時間毎に採取した。本発明の反応器系を用いる場合、ＫＬＧ転化率は一般に、約５５〜６５％の範囲であることがわかった（図１４，表ＩＩ）。ＡｓＡ形成の選択率は６２．５〜７８．１％であるが、選択率及び転化率の測定を行った１２回の運転のうち１０回については７０％よりも高かった。
【００９８】
ＳＭＢクロマトグラフィーは、連続系によく適合する非常に効率的な分離方法を提供することがわかった。例えば、ＨＰＬＣによって分析されたＡｓＡ抽出物の純度は９０％以上であり、一部のサンプルでは本質的に完全に純粋（ＫＬＧ／ＡｓＡのみに基づく）であることがわかった（表ＩＩ）。更に、ＫＬＧラフィネートの純度は一貫して８５％よりも高く、後の方の運転では９５％よりも高かった。
【００９９】
全体としては、ＳＭＢクロマトグラフィーによる分離からのＡｓＡの純度（重量％に基づく）は一貫して９０％より大きく（＜９０％であったのは２つの運転のみであった）、一般には９５％よりも大きいことがわかった。ＫＬＧの回収もまた、高効率であり、ほとんどの運転で回収率が１００％に近かった。
【０１００】
表ＩＩに示した純度は、ＫＬＧ／ＡｓＡのみに基づき、従って、水や、ＫＬＧ供給ブロスから生じる不揮発性不純物又は反応器副生成物を排除する。一般に、これらの不純物は、抽出物及びラフィネート生成物中の総固形分の約２５〜３０重量％を占める。更に、回収率の計算は、ＳＭＢユニットから出るＫＬＧ及びＡｓＡの量に標準化され（即ち、ＫＬＧｏｕｔ／ＡｓＡｏｕｔに基づく）、従って、ＳＭＢユニット自体の中での損失を考慮に入れない。それでも、全体的に見て、ＫＬＧとＡｓＡとの分離は非常に効率的であるので、抽出物中のＡｓＡ純度は、ラフィネート中のＫＬＧ純度とほぼ同じであることがわかった。
【０１０１】
本発明を、特にその好ましい実施態様に関して詳述したが、当然のことながら、本発明の精神及び範囲内において変形及び修正が可能である。本明細書中で引用した参考文献は、特に断らない限り、参照によってそっくりそのまま本明細書中に取り入れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は本発明の実施態様に係る、水性（Ａｑ）２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の、ＫＬＧとアスコルビン酸（ＡｓＡ）との混合物を含む生成物への転化とそれに続く、未反応ＫＬＧの再循還及びＡｓＡ生成物の結晶化を示す工程系統図である。
【図２】
図２は複数の反応器−分離器方式に関してシュミレートされた、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）のシングルパス転化に対するＬ−アスコルビン酸収率のプロットを示す。図中、円（○）はＫＬＧ−ＡｓＡ分離工程におけるＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）回収率が１００％及びＡｓＡ純度が１００％であるプラグフロー型反応器（ＰＦＲ）の性能を示し；三角形（△）は、一連の３個の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）の、完全なＫＬＧ−ＡｓＡ分離効率に関する性能を示し；四角形（□）は、分離工程におけるＡｓＡ回収率が９０％及びＡｓＡ純度が９５％（ＫＬＧ−ＡｓＡのみに基づく）である３個のＣＳＴＲを示し；菱形（◇）は、ＡｓＡ回収率がわずか８０％及びＡｓＡ純度が９１％である、分離性能がそれほど良くない３個のＣＳＴＲを示す。
【図３】
図３は本発明の一実施態様に係る、代表的な擬似移動床（ＳＭＢ）ユニットの略図を示す。
【図４】
図４は本発明の一実施態様の一側面を示し、本発明の一実施態様に係る、反応器へのＫＬＧ供給材料を３０重量％とした場合の、種々のＫＬＧ転化レベルにおける２−ケト−Ｌ−グロン酸／Ｌ−アスコルビン酸（ＫＬＧ／Ａｓａ）分離工程、例えば擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーに使用される反応後溶液の予想組成のプロットを示している。
【図５】
図５は本発明の一実施態様に係るパイロット実験に使用した反応器の略図を示す。
【図６】
図６は本発明の一実施態様に係る、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を用いた水性２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の回分転化を示し、ＫＬＧ部分転化におけるＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の最大収率を示している。
【図７】
図７は本発明の一実施態様に係る、塩酸（ＨＣｌ）を用いた水性２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の回分転化を示し、ＫＬＧ部分転化におけるＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の最大収率を示している。
【図８】
図８は本発明の一実施態様に係る回分反応器中における酸樹脂触媒による水性２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の転化を示し、反応の間のＬ−アスコルビン酸選択率の変化を例示する。
【図９】
図９は本発明の一実施態様に係る、連続反応器中における酸樹脂触媒による水性２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の転化を示し、部分転化における高選択率のＬ−アスコルビン酸の生成を例示している。
【図１０】
図１０は本発明の一実施態様に係る、連続反応器中に２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）を含む発酵ブロスを用いる転化を示し、酸樹脂触媒と共に供給組成物として発酵ブロスを用いる場合に部分転化において達成されるＬ−アスコルビン酸の選択率を例示している。
【図１１】
図１１は本発明の一実施態様に係る、連続反応器中における２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）を含む水性発酵ブロスのＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）への転化を示し、自己触媒条件下において供給組成物として発酵ブロスを用いる場合に部分転化において達成される選択率を例示している。
【図１２】
図１２は本発明の一実施態様に係る、ＫＬＧとＬ−アスコルビン酸との５０／５０混合物（それぞれ、１５％）を含む溶液のイオン排除クロマトグラフィー（供給パルス０．１／樹脂床容積）による、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）とＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）との分離を示している。
【図１３】
図１３は本発明の一実施態様に係る、ＫＬＧとＬ−アスコルビン酸との５０／５０混合物（それぞれ、１５％）を含む溶液のイオン排除クロマトグラフィー（供給パルス０．２／樹脂床容積）による、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）とＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）との分離を示している。
【図１４】
図１４は本発明の一実施態様に係る、再循還ＫＬＧを用いる連続反応器系に関する、種々の２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）転化レベルにおけるＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）選択率を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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