(57)【要約】本発明はホスト分子に包接された少なくとも一つの活性成分を含む微細粒子を製造する方法とこの方法を実行するための装置に関する。この方法は、はじめの液体溶媒で活性成分の溶液と次の液体溶媒でホスト分子により形成された生成物を形成し、得られた溶液を超臨界圧流体と接触させ、溶解しているホスト分子を沈殿させることからなることを特徴とする。
2004511530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの活性成分を含む微細粒子の製造方法であって、該粒子はそれぞれホスト分子に包接された活性成分分子により構成される分子錯体の集合体であり、該方法は次の工程からなることを特徴とする、
‐　はじめの液体溶媒には活性成分の溶液を、次の液体溶媒にはホスト分子により形成される生成物を形成し、
−　このように形成された液体溶液を超臨界圧流体と接触させ、貧溶媒化（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）効果により、液体溶媒の溶解能を減少させて溶液中に溶解しているホスト分子を沈殿させる、
−　超臨界圧流体により残留溶媒を抽出し、そして流体／溶媒の混合物を排出し、
−　乾燥粉末の形で生成した粒子を回収する。
【請求項２】
少なくとも一つの活性成分を含む微細粒子の製造方法であって、該粒子はそれぞれホスト分子に包接された活性成分分子により構成される分子錯体の集合体であり、該方法は次の工程からなることを特徴とする、
−　超臨界圧流体からなるはじめの液体溶媒で活性成分の溶液を、そしてもう一つの液体溶媒とはホスト分子により形成される生成物を形成し、
−　このように形成された液体溶液を接触させ、貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）化効果により、液体溶媒の溶解能を減少させて溶液中に溶解しているホスト分子を沈殿させる、
−　超臨界圧流体により残留溶媒を抽出し、そして流体／溶媒の混合物を排出し、
−　乾燥粉末の形で生成した粒子を回収する。
【請求項３】
超臨界圧流体が、液体溶媒と接触する前に、活性成分により飽和していることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
活性成分による超臨界圧流体の飽和が、超臨界圧流体を少なくとも一つの活性成分の粒子床に通してろ過させることにより行われる請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
はじめと次の溶媒が同一である請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
活性成分溶液とホスト分子により形成された生成物の形成およびこのようにして形成された溶液の接触が、同じ工程で行われることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
超臨界圧流体が二酸化炭素であることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ホスト分子が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンから選ばれるシクロデキストリンである先行の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ホスト分子が、メチル−α―シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α―シクロデキストリン、メチル−β―シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β―シクロデキストリン、カルボキシメチル−β―シクロデキストリン、アセチル−β―シクロデキストリン型のいずれか一つの化学修飾シクロデキストリンである請求項１から７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
ホスト分子が、化学修飾基をグラフト化することにより修飾されたシクロデキストンである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項１１】
活性成分が、医薬、化粧品、栄養素または植物保護の薬剤である先行の請求項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
ホスト分子に包接された少なくとも一つの活性成分からなる微細粒子の製造装置であって、当該装置は噴霧室１を具備し、噴霧室１の上部には第一に少なくとも一つの活性成分の液体溶液、二番目にはシクロデキストリン型のホスト分子の液体溶液、三番目に超臨界圧流体が供給されてスプレーするスプレー手段（３、３’）を具備し、そして噴霧室１の下部には形成されたミクロ粒子の回収手段、流体が貯蔵タンク（７）へ循環するのを可能とする特にサイクロン型の分離手段（３１）および抜き出し素子（ｄｒａｗｉｎｇ−ｏｆｆ ｅｌｅｍｅｎｔ）（３３）につながる超臨界圧流体の出口（１０）を具備することを特徴とする装置。
【請求項１３】
スプレー手段が、少なくとも一つの活性成分の溶液とシクロデキストリン　マトリックスの液体溶液を同時に導入することを可能とするノズル（３’）により構成されてなることを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
ノズル（３’）が、さらに超臨界圧流体の同時導入を可能とすることを特徴とする請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
スプレーノズル（３’）が、噴霧室（１）にスプレーする流体につながる上流導管（２、４、６）が合流する内部合流空間（１０）および噴霧室（１）につながる出口導管（１２）からなることを特徴とする請求項１３または１４のいずれかに記載の装置。
【請求項１６】
少なくとも一つの活性成分を含む微細粒子からなる生成物であって、これら粒子はホスト分子に包接された活性成分の分子それぞれにより構成されてなる分子錯体の集合体により形成されていることを特徴とする生成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、“ホスト（ｈｏｓｔ）”分子、特にシクロデキストリン型（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｔｙｐｅ）の分子に包接される少なくとも一つの有効成分からなる微細粒子の製造方法に関し、また同様に本発明を遂行するための装置にも関する。本発明はまたこのようにして製造した粒子にも関する。
【０００２】
製薬業界のみではなく、化粧品業界や農薬業界は、治療、皮膚または植物保護分野のある種の分子の効率を改良するため新規な処方を求めていることは知られている。これらの業界ではまた、投与服用量を減らしそれにより副作用を減少させるために生体適合性を高めるように生物媒体に不溶かまたは難溶性の活性成分の溶解性を向上させることを可能とする手段を研究している。そこでは、また酸素、空気中の湿気または光の存在下に貯蔵の間または水性媒体中での不安定性に起因して生物活性が損失することを避けるよう求めている。これらの課題を解決する観点から種々の賦型剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）の使用が提案されたが、しかし満足するような解決には至っていない。
【０００３】
多くの物理的または化学的劣化から保護するためまたは水性液中の溶解性を促進するためマトリックス中に挿入された有効成分からなる微粒子を製造する多くの方法が提案されている。
【０００４】
何年もの間、有効成分分子を包接して分子錯体を成形するのに適した新規なホスト分子が求められている。シクロデキストリン型のホスト分子は、例えば現在その製薬業界での開発は有望であることが知られている。これらの分子は、天然由来で澱粉の酵素による減成から得られるのだが、工業的に製造されそして生分解性である利点を有する。シクロデキストリンはその環の形状が非常に多様な固体、液体または気体物質の”取り込み（ｃａｐｔｕｒｅ）”を可能とし”超分子（ｓｕｐｅｒｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）”の形成に至る、天然のホスト分子である。
【０００５】
利点は一般的には捕獲された分子の物理化学的性質、特にそれらの溶解性、安定性および反応性を変性するための有効成分の”取り込み（ｃａｐｔｕｒｅ）”にある。さらに多くの化学修飾基（メチル−、ヒドロキシプロピル−、カルボキシメチル−、アセチル−）が天然のシクロデキストリンとヒドロキシル基との反応によりグラフト化されることが可能であり、捕集された物質との相互作用を変性する。置換の位置とタイプがランダムなのでこのいわゆる”化学修飾（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）”シクロデキストリンは無定形となり、これは水と有機溶媒への溶解性がかなり向上することに寄与している。メチル−β−シクロデキストリンは、水に良く溶けるが（３０００ｇ／ｌ）、吸湿性ではない；溶解しても水の表面張力を変えることはなくそしてメタノールやエタノールにも溶解するとされる。さらに、この分子は経口、経静脈、鼻腔内、経皮、膣内または直腸内の投与により使用され得ると認められている。
【０００６】
本発明は、超臨界圧流体を用いる方法により、分子レベルで活性成分、特に医薬、化粧品、栄養素、植物保護剤のホスト分子、特にシクロデキストリンまたは化学修飾シクロデキストリン型への包接を達成することおよび分子錯体の微粒子を製造することを可能とする方法に関する。
【０００７】
まずはじめに、物質は一般に三種の状態、すなわち固体、液体または気体にあることが知られており、そして温度および／または圧力を変えることにより一つの相から他の相へ転移するものであることが思い起こされる。さて、ある点を越えると沸騰または反対に凝縮をすることなく、しかし連続的に液相から気相または蒸気相へ転移することが可能であるような点が存在する。この点を臨界点と呼んでいる。
【０００８】
超臨界状態の流体は、純物質では温度と圧力が臨界圧と温度をそれぞれ超えている状態にあるか、または、混合物の場合には（圧力、温度）図に示される臨界点の包絡線（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）を超えるところに位置するということで代表される点（圧力、温度）にあるいずれかの流体であると知られている。このような流体は、多くの物質では、同じ流体の圧縮気体の状態に見られるものとは比較にならないほどの高い溶解能を示す。
【０００９】
同じことが所謂、”亜臨界（ｓｕｂｃｒｉｔｉｃａｌ）”液体に適用され、すなわち、それは純物質の場合には臨界圧よりも高い圧力でまた臨界温度よりも低い温度として特徴付けられるか、または混合物の場合には成分の臨界圧力よりも高い圧力そして臨界温度よりも低い温度として特徴付けられるいずれかの液体である（ミッチェル　ペルート（Ｍｉｃｈｅｌ　ＰＥＲＲＵＴ）　”超臨界流体による抽出（Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｂｙ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ）“、工学技術（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）１９９９、Ｊ　２７７０−１〜１２を参照）。以下の記載では、”超臨界圧流体”は臨界圧よりも高い圧力の流体を意味するものとし、それは上で定義したような臨界または亜臨界状態のいずれかにある。
【００１０】
臨界圧流体の溶解能の相当なそして調節可能な多様性から、それはさらに抽出（固／液）、蒸留（液／流）、分析または分取クロマトグラフィー、物質処理（セラミックス、高分子）、粒子生成等の多くの方法においてまたは化学もしくは生化学反応を行わせる媒体として使用されている。二酸化炭素の物理化学的性質と同様にその臨界パラメーター（臨界圧：７．４ＭＰａおよび臨界温度：３１℃）は、多くの用途においてそれを好ましい溶媒とするものであり、それがいかなる毒性も示さずそして非常に低廉にかつ非常に多量に入手可能であるのでなおさらである。窒素の低級酸化物、２から４個の炭素原子を有する軽質炭化水素およびある種のハロゲン化炭化水素等の他の流体もまた類似の条件下に使用することができる。
【００１１】
多くの特許および科学文献から超臨界圧流体、そして特に超臨界二酸化炭素は非常に急速に溶解させることが可能なまたは呼吸器器官を介して摂取に用いられ得るミクロンまたはサブミクロンサイズの大きさの微細粒子の製造に広く用いられていることが知られている。超臨界圧にある流体はまた賦型剤および有効成分の多くの混合形態が形成された微細な錯体粒子を得るという観点から研究されている。
【００１２】
特許と文献に記載されているシステムの多くはマトリックス剤（ｍａｔｒｉｃｉａｌ ｔｙｐｅ）のカプセル化に応用され、それは特にアルギン酸塩、セルロース誘導体、ワックス、トリグリセリド、多糖類またはアクリルポリマー等の基質中に活性物質を内蔵させることからなるものである。ミクロスフェアー（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）は、マイクロカプセルの賦型剤中に分散してなる活性成分からなり、連続の外被面に囲まれた活性物質のコアからなるものとして特徴付けられる。
【００１３】
所謂”ＲＥＳＳ”技術（デベネデッチ　ピー（Ｄｅｂｅｎｅｄｅｔｔｉ Ｐ）、調整放出誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ）、１９９３、２４、第２７−４４頁−デベネデッチ　ピー（Ｄｅｂｅｎｅｄｅｔｔｉ Ｐ）、超臨界誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ）、１９９４、７、第９−２９頁）は、超臨界圧流体で活性成分と賦型剤の溶液を形成することに基づくものである。この超臨界溶液を微粉化してミクロスフェアーを形成する。しかし、この方法は大部分のポリマーと活性物質の超臨界流体に対する溶解度が低いために限られたものとなる。
【００１４】
所謂、貧溶媒化（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）方法は、”ＳＡＳ、ＳＥＤＳ、ＰＣＡ　または　ＡＳＥＳ”という名称で知られているが、ミクロ粒子の複合体を形成するものである。これらは活性成分と賦型剤の有機溶液を超臨界流体と接触させると述べている。多くの特許が多くの流体と接触させる種々の方法を述べている：有機溶液中の超臨界流体の導入（米国特許第５３６０４７８号明細書（ＵＳ−Ａ−５０４３２８０））、有機溶液と超臨界流体の別個のスプレー（独国特許−Ａ―３７４４３２９号明細書（ＤＥ−Ａ−３７４４３２９）、米国特許第５０４３２８０号明細書（ＵＳ−Ａ−５０４３２８０））、２個または３個の入口を有する同軸ノズルの使用（国際公開第９５／０１２２１号パンフレット（ＷＯ９５／０１２２１）、国際公開第９６／００６１０号パンフレット（ＷＯ９６／００６１））。
【００１５】
所謂、“ＰＧＳＳ”法については、この方法によると、活性成分／賦型剤の混合物を超臨界流体に飽和させこれを低圧でスプレーすることにより活性成分のカプセル化を可能とする（欧州特許出願公開第０７４４９９２号明細書（ＥＰ−Ａ−０７４４９９２）、国際公開第９５／２１６８８号パンフレット（ＷＯ９５／２１６８８））。
【００１６】
超臨界流体はこのように、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）に活性成分を包接させ膜型のカプセル化を可能とする（米国特許第５７００４８２号明細書（ＵＳ−Ａ−５７００４８２））。
【００１７】
本発明は、水溶液に不溶性かまたは非常に難溶性の活性成分の少なくとも一つからなる微粒子の調製方法を提案する目的を有し、その粒子は超臨界圧流体を用いてシクロデキストリン型のホスト分子に分子状態で分散している。本方法によれば、毒性の観点から得られる粒子に存在する残留有機溶剤を忌避できるかまたは許容される量まで減少させることが可能となる。
【００１８】
さらに特に、本方法は、水性溶液に不溶性または非常に難溶性の活性成分の微粒子調製を可能とし、それはシクロデキストリンのホスト分子中に包接されてなるものである。医薬製品処方の場合には、これら粒子は投与の態様が何であれ活性成分の生体適合性を高めるものである。
【００１９】
本発明はこのように少なくとも一つの活性成分を含む微細粒子の製造方法という目的を有し、この粒子はホスト分子中に包接された活性成分分子により構成される分子錯体の集合体により形成され、次の工程からなることを特徴とする：
−　最初の液体溶媒に溶解させた活性成分の溶液および次の液体溶媒とホスト分子により形成される生成物を形成し、
−　このようにして形成された液体溶液を超臨界圧流体に接触させ、貧溶媒化（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）効果で液体溶媒の溶解能を減少させ、かくすることにより溶解しているホスト分子を沈殿させ、
−　残留溶媒を超臨界圧流体を使って抽出しそして液体／溶媒混合物を排出し、
−　乾燥流体の形で得られる粒子を回収する。
【００２０】
活性成分が超臨界圧流体に可溶であるような本発明による方法の一実施態様では、後者は溶媒としても使用し得る。超臨界圧流体の飽和は好ましくは、少なくとも一つの活性成分の粒子床を通して濾過させることにより確実とされる。
【００２１】
本発明は、このように少なくとも一つの活性成分を含む微細な粒子を製造する方法を目的とし、この粒子は、それぞれがホスト分子に包接された活性成分分子から構成される分子錯体の集合体により形成され、その方法は次の工程からなることを特徴とする：
−　超臨界圧流体からなる最初の液体溶媒に活性成分の溶液および次の液体溶媒にホスト分子との生成物を形成し、
−　このようにして形成した液体溶液を接触させ、貧溶媒化（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）効果により、液体溶媒の溶解能を減少させ、かくして溶解しているホスト分子を沈殿させ、
−　超臨界圧流体手段により残留溶媒を抽出しそして流体／溶媒混合物を抜き出し、
−　乾燥粉末の形でこのようにして得られる粒子を回収する。
【００２２】
本発明の一つの実施態様において、第１と第２の溶媒は同一とする。活性成分の溶液とホスト分子により形成される生成物の形成および溶液の接触はまた同一の工程において行うことができる。
【００２３】
本発明によると、ホスト分子はα−シクロデキストリン、β―シクロデキストリンまたはγ―シクロデキストリン型の少なくとも一つのシクロデキストリンから構成されることができる。それはまた化学修飾基のグラフト化により化学修飾された少なくとも一つのシクロデキストリン、特に、メチル−α―シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α―シクロデキストリン、メチル−β―シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β―シクロデキストリン、カルボキシメチル−β―シクロデキストリン、またはアセチル−β―シクロデキストリン型により構成することもできる。
【００２４】
本発明はまた、ホスト分子に包接した少なくとも一つの活性成分からなる微細な粒子を製造する装置を対象とし、それは噴霧室上部に第一に少なくとも一つの活性成分の溶液が、第二にはシクロデキストリン・マトリックス液体溶液が、第三には超臨界圧流体が供給される噴霧手段を具備し、噴霧室下部には形成されたミクロ粒子の回収手段と貯蔵タンクへ向かう流体の循環を可能とする特にサイクロン型である分離手段および抜き出し素子につながる超臨界圧流体の出口を具備する噴霧室からなることを特徴とする。
【００２５】
噴霧手段は少なくとも一つの活性成分の液体溶液およびシクロデキストリン・マトリックスの液体溶液の同時導入を可能とするノズルからなるものである。本発明の一実施態様では、ノズルは、さらに加えて、超臨界圧流体の同時導入を可能とするものである。このスプレー・ノズルは、噴霧室でスプレーする流体につながる上流導管が合流する内部合流空間および噴霧室につながる出口導管からなることができる。
【００２６】
本発明はまた、少なくとも一つの活性成分を含む微細粒子により構成される生成物を目的とし、これらの粒子はホスト分子に包接された活性成分分子からなる分子錯体の集合体により形成されてなるという特徴を有する。
【００２７】
通常の配置では、本発明は個別に、活性成分またはその混合物の溶液、シクロデキストリン型ホスト分子の溶液、および超臨界圧流体を導入することを可能とし、かくして活性成分とそのマトリックスの錯体が沈殿段階の間に圧力下の容器中に形成される。
【００２８】
変形例では、活性成分または活性成分の混合物およびホスト分子、特にシクロデキストリン型により形成された生成物は同じ液体溶媒に溶解され、そしてこれらの溶液は混合して圧力下に超臨界圧流体が流れる容器に導入される；この場合、活性成分／ホスト分子錯体は、超臨界圧流体と接触する前かまたは沈殿段階の間に形成され得る。
【００２９】
包接粒子は好ましくは粒径は０．０１μｍから３０μｍであり、特に栄養素、医薬、化粧品、農薬、獣医薬等の活性成分からなる。さらに、そして他のガスが用いられ得るが、超臨界圧流体は好ましくは二酸化炭素とすることができ、可能ならば軽質炭化水素、アルコール、エステル、ケトンまたはハロ炭素型等の揮発性有機溶媒を添加することができる。直径がどうであれ、本発明では粒子は微粒子と命名する。
【００３０】
有機溶媒を含む超臨界圧流体は、超臨界抽出／分留において通常使用される方法、特に仏国特許出願公開第２５８４６１８号明細書（ＦＲ−Ａ−２５８４６１８）に記載されたような型の装置を用いる方法に従い循環させることができる。
【００３１】
他方では活性成分／ホスト分子錯体と超臨界圧流体の接触は温和な条件下の沈殿と乾燥を同時に可能とし、それは例えば蛋白等の壊れやすいものの包接化のための良い技術となる。
【００３２】
実用的な観点からは超臨界流体と活性成分とホスト分子の溶液との接触は溶液を既に含むオートクレーブ中に超臨界圧流体を導入することにより行うか、または超臨界圧流体が流れているオートクレーブ中に一つまたはそれ以上のノズルから溶液を噴霧することにより行うのいずれかである。使用されるノズルは多くの構造を取ることができる：溶液や超臨界流体の別個の入口または単一の入口であって、それはノズルのオリフィスの直前で二つの流体を接触させ超臨界流体の速度が液体溶液を微細な飛沫でスプレーするのを可能とする。
【００３３】
添付の図を参考にして本発明の種々の実施態様がこれに限定されない例としてここに記述される：
【００３４】
図１は本発明に従いシクロデキストリン型のホスト分子に少なくとも一つの活性成分が包接された微粒子を製造するための装置の概略図を示す。
【００３５】
図２は、本発明に従う装置に使用されるスプレーノズルの実施例示の縦方向断面図である。
【００３６】
この装置は本質的に、貯蔵タンク７につながるパイプ５を介して液化ガスを供給するスプレーノズル３が上部に設置された噴霧室１により構成される。ポンプ９と熱交換器１１により液化ガスを超臨界状態とすることを可能とする。有機または水性溶媒の活性成分または活性成分混合物の溶液は容器１３に保持され、そしてポンプ１５の働きで導管１７を経てスプレーノズル３へ搬送される。同様に、有機または水性溶媒のホスト分子、特にシクロデキストリンまたは化学修飾シクロデキストリンの溶液は容器１９に保持され、そしてポンプ２１の働きで導管２３を経てスプレーノズル３へ搬送される。噴霧室１の下部にはフィルター２９と調節弁２７を介してサイクロン型分離器３１につながる超臨界圧流体の出口２５が設けられている。分離器３１の出口は抜き出し素子（ｄｒａｗｉｎｇ−ｏｆｆ ｅｌｅｍｅｎｔ）３３に接続される。最後の分離器３１はコンデンサー３５を通って導管３７から貯蔵タンク７につながる。
【００３７】
本発明に従い、噴霧室１に、容器１３に保持されている活性成分または活性成分混合物の溶液、容器１９に保持されているホスト分子の溶液、およびポンプ９と熱交換器１１により超臨界状態に転移するタンク７に保持されているガスが同時に注入される。
【００３８】
本操作において、超臨界流体流れは、錯体の形で活性成分とホスト分子が溶解しているかまたはそうでない溶媒を同伴し、そしてそれは飽和以上の濃度にまで濃くする効果を奏し、錯体の形で生成物を沈殿させることになる。得られる微粒子は、噴霧室１の下に配置され、そして例えば円盤状の焼結金属または織布もしくは不織布により構成されるフィルター素子１４を通過して、有機または水性溶媒を含む超臨界流体から分離される。
【００３９】
噴霧室１の出口では、溶媒を含む流体は調節弁２７を通る循環の圧力まで部分的に膨張されそしてフィルター２９を経由してサイクロン型分離器３１で再加熱される。
【００４０】
捕集された溶媒は大気圧下に液相で抜き出し素子３３により抜き出される。大部分の溶媒が除去された流体は、凝縮器３５において液化され液体流体のタンク７へ供給され循環される。液体または気体の流体の追加は入口８から行うことができる。
【００４１】
本発明の興味ある態様によると、微細粒径の粒子を得るのに特に好ましくは、活性成分とホスト分子溶液と、同様に超臨界圧流体を、特に図２に示され、そして以下に記載される型のような単一ノズル３’を介して導入する。
【００４２】
フィルター素子１４に捕集される微粒子量が十分となると、活性成分およびホスト分子の溶液のポンプによる送液を中断する。その後微粒子に存在する少量の溶媒は、超臨界状態にある二酸化炭素流れをフィルター素子１４上に沈積するこれらの粒子の粒子床を通過させてろ過することにより除去することができる。この溶媒全体の除去の後、噴霧室１を減圧し、フィルター素子１４上から微粒子を回収する。
【００４３】
−−本発明の一変形例では、活性成分または活性成分混合物およびホスト分子で構成される生成物は同じ溶媒に溶解される。この態様では、ただ一つのポンプ１５または２１がスプレーノズル３により噴霧室１に溶液を注入するのに必要な場合となる。
【００４４】
図２に示されるスプレーノズル３’は円筒状ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）からなり、上流側の主要な面はくり貫かれて三つの導管２、４、６が形成され、これらは合流室１０で合流しそして活性成分の溶液、ホスト分子の溶液また同様に超臨界圧流体の供給が確保される。後者は、それ自身縦方向配管１２を経由してノズル３’の下流側出口につながる。
【００４５】
本発明を説明するために、３０ＭＰａの操作圧を有しおよび温度範囲が０℃から１５０℃であり、図１の概略図に従う半工業規模の設備を用いて次の実施態様の例を記載する。
【００４６】
二酸化炭素を超臨界圧流体として使用した。膜型ポンプ（ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｐｕｍｐ）９により３０ＭＰａの圧力下で二酸化炭素の流速６ｋｇ／ｈｒから２０ｋｇ／ｈｒを可能とし、溶液供給ポンプ１５と２１により、３０ＭＰａの圧力下で液の流速０．０５ｋｇ／ｈｒから０．７５ｋｇ／ｈｒを可能とし、流体タンク７は２リットルの総容積を有し、噴霧室１は縦型の円筒状容器で構成され、直径０．１メートルでその区分として総容積は４リットルであり、容器底部には空隙率５０μｍの円盤状焼結金属に支持された空隙率０．７μｍのガラスミクロ繊維の不織布からなる膜により構成されるフィルター素子を設置した。
【００４７】
実施例１：
【００４８】
このように記載された装置により、無水エタノール中０．３２質量％のステロイド、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）と２．５質量％のメチル―β−シクロデキストリン、すなわち、１：２のモル比で含む流速０．５ｋｇ／ｈｒの溶液を、１５ＭＰａの圧力、４０℃の温度で流速１５ｋｇ／ｈｒの二酸化炭素流体の流れにスプレーすることによりプレドニソロンとメチル−β―シクロデキストリンにより形成された錯体の微細粒子の粉末を製造した。活性成分とマトリックスはメタノール溶液中に併存し、噴霧室１へ導入するためにはただ一つのポンプ１５が使用された。この液体溶液と超臨界圧流体はノズル３’から噴霧室１に導入され、二つの流体はノズル３’の本体中に形成され容積約０．５ｍｌのキャビティー１０において混合され、このキャビティーは径０．０６ｍｍのオリフィスを具備する配管１２を経由して噴霧室１に至る。
【００４９】
一時間スプレーの後、活性成分溶液の導入を停止し、そして１５ＭＰａの圧力、温度４０℃の二酸化炭素流をフィルター素子上に固定された粒子床を通してろ過した。二酸化炭素はそれから有機溶媒を回収する分離器に搬送された。噴霧室１の減圧後、フィルター素子１４上に固定されたミクロ粒子を回収した。
【００５０】
回収した微粒子の特性は次のとおりである：
【００５１】
−粒度分布分析：粒子の９０％が直径０．８μｍから３．５μｍを有しそして平均径は１．４μｍである。
【００５２】
‐質量組成：１１％がプレドニソロン、８５％がメチル−βーシクロデキストリン。
【００５３】
微粒子中の有機溶媒の含量は、超音波下に粉末を長時間攪拌して得られた水層をガスクロマトグラフにより測定して、１００ｐｐｍより少なく、これは追加の処理をすることなくこれら粒子の使用を可能とするレベルである。
【００５４】
実施例２
【００５５】
ここに述べる装置を使用して、アセトン中０．２２質量％のイブプロフェンと３．０質量％のメチル―β−シクロデキストリン、すなわち、１：２のモル比で含む流速０．５ｋｇ／ｈｒの溶液を、１５ＭＰａの圧力、４０℃の温度で流速１５ｋｇ／ｈｒの二酸化炭素流体の流れにスプレーすることにより消炎剤　イブプロフェンとメチル−β―シクロデキストリンにより形成される錯体の微細粒子の粉末が製造された。一時間スプレーの後、活性成分溶液の導入を停止し、そして１５ＭＰａの圧力、温度４０℃の二酸化炭素流をフィルター素子上に固定された粒子床を通してろ過した。二酸化炭素はそれから有機溶媒を回収する分離器に搬送された。噴霧室の減圧後、フィルター素子１４上に固定された微粒子を回収した。
【００５６】
回収した微粒子の特性は次のとおりである：
【００５７】
−粒度分布分析：微粒子の９０％が直径０．７μｍから２．９μｍを有しそして平均径は１．１μｍである。
【００５８】
‐質量組成：８％がイブプロフェン、９２％がメチル−βーシクロデキストリン。
【００５９】
微粒子中の有機溶媒の含量は、超音波下に粉末を長時間攪拌して得られた水層をガスクロマトグラフにより測定して、１００ｐｐｍより少なく、これは追加の処理をすることなくこれら粒子の使用を可能とするレベルである。
【００６０】
最も興味のあるホスト分子は、シクロデキストリンおよび化学修飾シクロデキストリンであると判ったが、本発明に従い他の型のホスト分子、例えば特に環状エーテルを用いることも可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従いシクロデキストリン型のホスト分子に少なくとも一つの活性成分が封入された微細粒子を製造するための装置の概略図である。
【図２】本発明に従う装置に使用されるスプレーノズルの実施例の縦方向断面図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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