(57)【要約】１Ｈ−イミダゾダイマー化合物は免疫応答調整剤として有用である。本発明の化合物および組成物は、種々のサイトカインの生合成を誘発することが可能であり、ウィルス性疾患および腫瘍性疾患を含む様々な症状の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006503068.tif 000045
（式中、
Ａは、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレンおよび
−Ｚ−Ｙ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−
からなる群から選択された二価連結基であり、
各Ｚは、
直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から独立して選択され、
それらのいずれもが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって任意に割り込まれてもよく、
各Ｙは、
結合、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、
−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−
からなる群から独立して選択され、
Ｗは、
直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルケニレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン、
直鎖または分枝鎖パーフルオロＣ2-20アルキレン、
Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−；
【化２】
2006503068.tif 000046
１，５−ナフチレン、
２，６−ピリジニレン、
１，２−シクロヘキシレン、
１，３−シクロヘキシレン、
１，４−シクロヘキシレン、
トランス−１，４−シクロヘキシレン、
【化３】
2006503068.tif 000047
および
トランス−５−ノルボルネン−２，３−ジイル
からなる群から選択され、ここで、ｎは０〜４であり、各Ｒは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、Ｑは、結合、−ＣＨ2−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｘ−アルキル、
−アルキル−Ｘ−アリール、
−アルキル−Ｘ−アルケニルおよび
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−（置換アリール）、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび
−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロアリール）
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換された−アルキルまたは−アルケニル
からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、
−水素、
−ハロゲン、
−アルキル、
−アルケニル、
−Ｘ−アルキルおよび
−Ｎ（Ｒ6）2
からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または
合一した時、Ｒ3およびＲ4は、置換されていないか、または
−ハロゲン、
−アルキル、
−アルケニル、
−Ｘ−アルキルおよび
−Ｎ（Ｒ6）2
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換されている縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環を形成するか、または
合一した時、Ｒ3およびＲ4は、
０〜２個のヘテロ原子を含むとともに置換されていないか、または
−ハロゲン、
−アルキル、
−アルケニル、
−Ｘ−アルキルおよび
−Ｎ（Ｒ6）2
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し、
各Ｒ5は、
ハロゲン、
Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-7シクロアルキルおよび
ベンジル
からなる群から独立して選択されるか、または
Ｙが−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−である時、Ｎ（Ｒ5）基の窒素はＺに結合し、それから、Ｒ5はＺと合一して、構造
【化４】
2006503068.tif 000048
を有する環を形成することが可能であり、
各Ｒ6は独立して水素またはＣ1−10アルキルであり、
Ｒ7はＣ3-8アルキレンであり、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
但し、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−である場合、各Ｙは結合であることを条件とする）
の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ａは直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレンである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａは−Ｚ−Ｙ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｚは−Ｏ−によって任意に割り込まれた直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレンである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｚは、直鎖または分枝鎖Ｃ2-4アルキレンおよびＣ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ5はＺと合一して、
構造
【化５】
2006503068.tif 000049
（式中、Ｒ7はＣ4-6アルキレンである）
を有する環を形成する、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項７】
各Ｙは、
結合
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、
−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）および
−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−
からなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ5は水素である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｗは、
直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレン、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、
【化６】
2006503068.tif 000050
１，２−シクロヘキシレン、
１，３−シクロヘキシレン、
１，４−シクロヘキシレンおよび
トランス−１，４−シクロヘキシレン
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ2は、水素、アルキルおよびアルキル−Ｏ−アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、エトキシメチルおよびメトキシエチルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ3およびＲ4は合一して縮合ベンゼン環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4は合一して縮合ピリジン環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ3およびＲ4は合一して６員飽和環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ3およびＲ4は合一して窒素原子を含む６員飽和環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ3およびＲ4は水素およびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ’’−１，３−フェニレンビス{Ｎ’−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ウレア}、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−（４−{４−［（{［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］アミノ}カルボニル）アミノ］フェノキシ}フェニル）ウレア、
Ｎ，Ｎ’’−トランス−１，４−シクロヘキシレンビス{Ｎ’−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ウレア}、
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−{２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ}エチル）ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−{２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ}エチル）テレフタルアミド、
Ｎ，Ｎ’’−１，８−オクタンジイルビス［Ｎ’−（２−{２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ}エチル）ウレア］および
１−［１０−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）デシル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンからなる群から選択された化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物または塩および薬学的に許容できるキャリアを含む薬剤組成物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１７に記載の化合物または塩および薬学的に許容できるキャリアを含む薬剤組成物。
【請求項２０】
動物中でサイトカイン生合成を誘発する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記化合物または塩を局所的に投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
動物中でサイトカイン生合成を誘発する方法であって、有効量の請求項１７に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記化合物または塩を局所的に投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
動物のウィルス性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記化合物または塩を局所的に投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
動物のウィルス性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１７に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記化合物または塩を局所的に投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
動物の腫瘍性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記化合物または塩を局所的に投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
動物の腫瘍性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１７に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む方法。
【請求項３１】
前記化合物または塩を局所的に投与する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（ＩＩ）
【化７】
2006503068.tif 000051
（式中、
Ａ1は、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から選択された二価連結基であり、
それらのいずれもが−Ｓ（Ｏ）2−または被保護−Ｃ（Ｏ）−によって任意に割り込まれてもよく、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒ’は、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニルおよび
−Ｏ−アルキル
からなる群から独立して選択される）
の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項３３】
式（ＩＩＩ）
【化８】
2006503068.tif 000052
（式中、
Ａ1は、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から選択された二価連結基であり、
それらのいずれもが−Ｓ（Ｏ）2−または被保護−Ｃ（Ｏ）−によって任意に割り込まれてもよく、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒ’は、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニルおよび
−Ｏ−アルキル
からなる群から独立して選択される）
の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項３４】
式（ＩＶ）
【化９】
2006503068.tif 000053
（式中、
Ａ1は、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から選択された二価連結基であり、
それらのいずれもが−Ｓ（Ｏ）2−または被保護−Ｃ（Ｏ）−によって任意に割り込まれてもよく、
Ｒ’’は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アリール、
−アルキル−Ｏ−アルケニルおよび
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−（置換アリール）、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび
−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロアリール）
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換された−アルキルまたは−アルケニル
からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒ’は、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニルおよび
−Ｏ−アルキル
からなる群から独立して選択され、
各Ｒ6は独立して水素またはＣ1-10アルキルである）
の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項３５】
式（Ｖ）
【化１０】
2006503068.tif 000054
（式中、
Ａ1は、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から選択された二価連結基であり、
それらのいずれもが−Ｓ（Ｏ）2−または被保護−Ｃ（Ｏ）−によって任意に割り込まれてもよく、
Ｒ’’は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アリール、
−アルキル−Ｏ−アルケニルおよび
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−（置換アリール）、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび
−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロアリール）
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換された−アルキルまたは−アルケニル
からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒ’は、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニルおよび
−Ｏ−アルキル
からなる群から独立して選択され、
各Ｒ6は独立して水素またはＣ1-10アルキルである）
の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１Ｈ−イミダゾダイマーおよびこうしたダイマーを含む薬剤組成物に関する。更に、本発明は、動物中でサイトカイン生合成を誘発するため、ならびにウィルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患の治療において、免疫調節薬としてのこれらのダイマーの使用に関する。本発明は、ダイマーおよびダイマーの合成において用いられる中間体を製造する方法を更に提供する。
【背景技術】
【０００２】
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼できる報告、バックマン（Ｂａｃｈｍａｎ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８〜１２８４（１９５０）には、抗マラリア薬として可能な使用のための１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が記載されている。その後、種々の置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えば、ジェイン（Ｊａｉｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１、ｐｐ．８７〜９２（１９６８）は、抗可能な抗痙攣薬および心血管薬として化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。ベラノフ（Ｂａｒａｎｏｖ）ら、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）も、幾つかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを報告し、ベレーニ（Ｂｅｒｅｎｙｉ）ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１５３７〜１５４０（１９８１）は、特定の２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを報告した。
【０００３】
特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびに該アミンの１−および２−置換誘導体は、抗ウィルス剤、気管支拡張薬および免疫調節薬として有用であることが後で見出された。これらは、特に、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，６９８，３４８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第５，０３７，９８６号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３４６，９０５号明細書および同第５，３８９，６４０号明細書に記載されている。これらの特許のすべては本明細書に参照により援用する。
【０００４】
多くのイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾキノリンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロピリジンアミン、イミダゾナフチリジンおよびテトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン化合物は、効力ある免疫増強活性、抗ウィルス活性および抗腫瘍（抗癌）活性を実証し、ワクチンへの保護免疫系応答を強化するためのワクチン補助薬として有用であることも示された。こうした化合物および該化合物を製造する方法は、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第５，２６６，５７５号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３５２，７８４号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，４８２，９３６号明細書、同第５，４９４，９１６号明細書、同第６，１１０，９２９号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，３３１，５３９号明細書、同第６，３７６，６６９号明細書、同第６，４５１，８１０号明細書、同第６，５４１，４８５号明細書、同第６，５７３，２７３号明細書、同第６，５４５，０１６号明細書、同第６，５４５，０１７号明細書および同第６，５２５，０６４号明細書ならびに国際公開第０２／４６１８８号パンフレット、国際公開第０２／４６１８９号パンフレット、国際公開第０２／４６１９０号パンフレット、国際公開第０２／４６１９１号パンフレット、国際公開第０２／４６１９２号パンフレットおよび国際公開第０２／４６１９３号パンフレットで開示されている。これらの特許の開示は本明細書に詳しく参照により援用する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
免疫応答調整剤として有用である化合物のこれらの最近の発見にも関わらず、サイトカイン生合成または他のメカニズムを誘発することにより免疫応答を調整する能力を有する化合物が必要とされ続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
特定の１Ｈ−イミダゾダイマー化合物がサイトカイン生合成を誘発することが今見出された。一態様において、本発明は、
式（Ｉ）
【化１】
2006503068.tif 000002
（式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は本明細書で定義された通りである）
の１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。
【０００７】
式Ｉの化合物は、サイトカイン生合成を誘発する（例えば、１以上のサイトカインの生合成または産生を誘発する）とともに、動物に投与する時に別段に免疫応答を調整する能力のゆえに、免疫応答調整剤（ＩＲＭ）として有用である。これは、免疫応答の変化に直ぐに反応するウィルス性疾患および腫瘍性疾患などの様々な症状の治療において本化合物を有用にする。
【０００８】
もう１つの態様において、本発明は、免疫応答調整剤化合物を含む薬剤組成物、有効量の式Ｉの１以上の化合物および／または該化合物の薬学的に許容できる塩を動物に投与することによる、動物中でサイトカイン生合成を誘発する方法、動物のウィルス性疾患を治療する方法および動物の腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【０００９】
更に、本発明は、本発明の化合物およびこれらの化合物の合成において有用な中間体を合成する方法を提供する。
【００１０】
本明細書で用いられる時、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」および「１以上」は互換可能に用いられる。
【００１１】
「含む」という用語およびその変形は、これらの用語が説明および請求の範囲において生じる限定的意味をもたない。
【００１２】
本発明の上の開示は、本発明の開示された各実施形態またはあらゆる実施を記載することを意図していない。後に続く説明は例示的な実施形態をより詳しく例証している。種々の組み合わせにおいて用いることができる実施例のリストを通して、ガイダンスも本明細書において提供している。各例において、挙げたリストは代表的な群としてのみ用いられ、排他的リストとして解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2006503068.tif 000003
（式中、
Ａは、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレンおよび
−Ｚ−Ｙ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−
からなる群から選択された二価連結基であり、
各Ｚは、
直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から独立して選択され、
それらのいずれもが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって任意に割り込まれてもよく、
各Ｙは、
結合、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、
−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−
からなる群から独立して選択され、
Ｗは、
直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルケニレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン、
直鎖または分枝鎖パーフルオロＣ2-20アルキレン、
Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−；
【化３】
2006503068.tif 000004
１，５−ナフチレン、
２，６−ピリジニレン、
１，２−シクロヘキシレン、
１，３−シクロヘキシレン、
１，４−シクロヘキシレン、
トランス−１，４−シクロヘキシレン、
【化４】
2006503068.tif 000005
および
トランス−５−ノルボルネン−２，３−ジイル
からなる群から選択され、ここで、ｎは０〜４であり、各Ｒは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、Ｑは、結合、−ＣＨ2−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｘ−アルキル、
−アルキル−Ｘ−アリール、
−アルキル−Ｘ−アルケニルおよび
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−（置換アリール）、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび
−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロアリール）
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換された−アルキルまたは−アルケニル
からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、
−水素、
−ハロゲン、
−アルキル、
−アルケニル、
−Ｘ−アルキルおよび
−Ｎ（Ｒ6）2
からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または
合一した時、Ｒ3およびＲ4は、置換されていないか、または
−ハロゲン、
−アルキル、
−アルケニル、
−Ｘ−アルキルおよび
−Ｎ（Ｒ6）2
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換されている縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環を形成するか、または
合一した時、Ｒ3およびＲ4は、
０〜２個のヘテロ原子を含むとともに置換されていないか、または
−ハロゲン、
−アルキル、
−アルケニル、
−Ｘ−アルキルおよび
−Ｎ（Ｒ6）2
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し、
各Ｒ5は、
水素、
Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-7シクロアルキルおよび
ベンジル
からなる群から独立して選択されるか、または
Ｙが−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−である時、Ｎ（Ｒ5）基の窒素はＺに結合し、それから、Ｒ5はＺと合一して、構造
【化５】
2006503068.tif 000006
を有する環を形成することが可能であり、
各Ｒ6は独立して水素またはＣ1-10アルキルであり、
Ｒ7はＣ3-8アルキレンであり、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
但し、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−である場合、各Ｙは結合であることを条件とする）
の１Ｈ−イミダゾダイマー化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用な化合物も提供する。これらの中間体化合物は以下に記載する構造式（ＩＩ）〜（Ｖ）を有する。
【００１５】
本発明は、
式（ＩＩ）
【化６】
2006503068.tif 000007
（式中、
Ａ1は、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から選択された二価連結基であり、
それらのいずれもが−Ｓ（Ｏ）2−または被保護−Ｃ（Ｏ）−によって任意に割り込まれてもよく、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒ’は、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニルおよび
−Ｏ−アルキル
からなる群から独立して選択される）
の中間体化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
本発明は、
式（ＩＩＩ）
【化７】
2006503068.tif 000008
（式中、
Ａ1は、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から選択された二価連結基であり、
それらのいずれもが−Ｓ（Ｏ）2−または被保護−Ｃ（Ｏ）−によって任意に割り込まれてもよく、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒ’は、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニルおよび
−Ｏ−アルキル
からなる群から独立して選択される）
の中間体化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩も提供する。
【００１７】
本発明は、
式（ＩＶ）
【化８】
2006503068.tif 000009
（式中、
Ａ1は、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から選択された二価連結基であり、
それらのいずれもが−Ｓ（Ｏ）2−または被保護−Ｃ（Ｏ）−によって任意に割り込まれてもよく、
Ｒ’’は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アリール、
−アルキル−Ｏ−アルケニルおよび
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−（置換アリール）、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび
−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロアリール）
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換された−アルキルまたは−アルケニル
からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒ’は、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニルおよび
−Ｏ−アルキル
からなる群から独立して選択され、
各Ｒ6は独立して水素またはＣ1-10アルキルである）
の中間体化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩も提供する。
【００１８】
本発明は、
式（Ｖ）
【化９】
2006503068.tif 000010
（式中、
Ａ1は、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレン、
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレンおよび
直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン
からなる群から選択された二価連結基であり、
それらのいずれもが−Ｓ（Ｏ）2−または被保護−Ｃ（Ｏ）−によって任意に割り込まれてもよく、
Ｒ’’は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アリール、
−アルキル−Ｏ−アルケニルおよび
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−（置換アリール）、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび
−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロアリール）
からなる群から選択された１個以上の置換基によって置換された−アルキルまたは−アルケニル
からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒ’は、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニルおよび
−Ｏ−アルキル
からなる群から独立して選択され、
各Ｒ6は独立して水素またはＣ1-10アルキルである）
の中間体化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩も提供する。
【００１９】
本発明の幾つかの実施形態において、Ａは直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキレンである。
【００２０】
本発明の他の実施形態において、Ａは−Ｚ−Ｙ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−である。特定の実施形態において、各Ｚは、−Ｏ−によって任意に割り込まれた直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレンである。特定の実施形態において、各Ｚは、直鎖または分枝鎖Ｃ2-4アルキレンおよびＣ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレンからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ5はＺと合一して、構造
【化１０】
2006503068.tif 000011
を有する環を形成する。式中、Ｒ7はＣ4-6アルキレンである。
【００２１】
特定の実施形態において、各Ｙは、結合、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−および−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−からなる群から独立して選択される。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｗは、直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレン、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、
【化１１】
2006503068.tif 000012
１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレンおよびトランス−１，４−シクロヘキシレンからなる群から選択される。
【００２３】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ5は水素である。
【００２４】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ2は水素、アルキルまたはアルキル−Ｏ−アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ2は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルである。
【００２５】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ3およびＲ4は合一して縮合ベンゼン環を形成する。他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は合一して縮合ピリジン環を形成する。他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は合一して６員飽和環を形成する。他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は合一して１個の窒素原子を含む縮合６員飽和環を形成する。本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはアルキルである。
【００２６】
本発明は、ジアステレオ異性体および鏡像異性体などの異性体、塩、溶媒和物および多形体などを含む薬学的に許容できる形態のいずれかを取った本明細書に記載された化合物を含む。特に化合物が光学的に活性である場合、本発明は、鏡像異性体のラセミ混合物のみでなく化合物の鏡像異性体の各々を特に含む。
【００２７】
化合物の調製
本発明の化合物は反応機構Ｉ（Ｒ’、Ｒ’’、Ａ1およびｎは上で定義された通りである）により調製することが可能である。
【００２８】
反応機構Ｉの工程（１）において、式ＶＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンは式ＶＩＩのジアミンと反応して、式ＩＩのダイマー化合物を提供する。反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＶＩの化合物の溶液に式ＶＩＩのジアミンを添加することにより行うことが可能である。反応は周囲温度で行うことが可能である。式ＶＩの多くの化合物が知られているか、または既知の合成法を用いて調製することが可能である。例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、同第５，３６７，０７６号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書および同第６，１９４，４２５号明細書ならびにそれらで引用された参考文献を参照すること。式ＶＩＩの多くのジアミンは市販されている。他のものは既知の合成法を用いて容易に調製することが可能である。
【００２９】
反応機構Ｉの工程（２）において、式ＩＩの化合物は還元されて式ＩＩＩの化合物を提供する。還元は従来の不均一水素添加触媒を用いて行うことが可能である。反応はトルエンなどの適する溶媒中でパー装置で便利に行うことが可能である。Ａ1がアルケニレン基またはアルキニレン基を含む例において、アルケニレン基もアルキニレン基も還元せずにニトロ基を還元できる触媒が選択される。例には、錫および亜鉛／塩酸が挙げられる。
【００３０】
反応機構Ｉの工程（３）において、式ＩＩＩの化合物は（ｉ）式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化アシルと反応し、その後、（ｉｉ）環化して式Ｖの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。部分（ｉ）において、塩化アシルは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＩＩＩの化合物の溶液に添加される。反応は周囲温度で行うことが可能である。部分（ｉｉ）において、部分（ｉ）の生成物は塩基の存在下でアルコール溶媒中で加熱される。好ましくは、部分（ｉ）の生成物は過剰のトリエチルアミンの存在下でエタノール中で還流されるか、またはメタノールアンモニアと合わせて加熱される。
【００３１】
あるいは、工程（３）は、式ＩＩＩの化合物をカルボン酸またはカルボン酸の相当物と反応させることにより行うことが可能である。カルボン酸の適する相当物には、オルトエステルおよび１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートが挙げられる。カルボン酸または相当物は、式ＩＶの化合物中に所望のＲ2置換基を提供するように選択される。例えば、トリエチルオルトホルメートは、Ｒ2が水素である化合物を提供し、トリエチルオルトオバレレートは、Ｒ2がブチルである化合物を提供する。反応は、溶媒の存在しない状態でまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことが可能である。反応は、反応の副生物として生じる一切のアルコールまたは水を追い出すのに十分な加熱により行われる。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含めることが可能である。
【００３２】
反応機構Ｉの工程（４）において、式ＩＶの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物は、Ｎ−オキシドを形成できる従来の酸化剤を用いて酸化されて、式ＶのＮ−オキシドを提供する。好ましくは、ジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＩＶの化合物の溶液は、周囲温度で３−クロロペルオキシ安息香酸で処理される。
【００３３】
反応機構Ｉの工程（５）において、式ＶのＮ−オキシドはアミン化されて、式Ｉの亜属である式ＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。反応は２部分で行われる。部分（ｉ）において、式Ｖの化合物はアシル化剤と反応する。適するアシル化剤には、アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド（例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド）が挙げられる。部分（ｉｉ）において、部分（ｉ）の生成物は過剰のアミン化剤と反応する。適するアミン化剤には、アンモニア（例えば、水酸化アンモニウムの形を取ったもの）およびアンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、燐酸アンモニウム）が挙げられる。反応は、ジクロロメタンなどの適する溶媒に式Ｖの化合物を溶解させ、溶液に水酸化アンモニウムを添加し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加することにより行うことが可能である。製品または製品の薬学的に許容できる塩は従来の方法を用いて単離することが可能である。Ａ1が−Ｃ（Ｏ）−基を含む時、基は合成全体を通して保護され（例えば、アセチルを形成することにより）、その後、保護基は除去される。
【化１２】
2006503068.tif 000013
【００３４】
本発明の化合物は、反応機構ＩＩ（Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＺは上で定義された通りであり、Ｗ1は、直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレン、直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルケニレン、直鎖または分枝鎖Ｃ4-20アルキニレン、直鎖または分枝鎖パーフルオロＣ2-20アルキニレン、Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン、
【化１３】
2006503068.tif 000014
１，５−ナフチレン、２，６−ピリジニレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン、トランス−１，４−シクロヘキシレン、
【化１４】
2006503068.tif 000015
および
トランス−５−ノルボルネン−２，３−ジイル
からなる群から選択され、ここで、ｎは０〜４であり、各Ｒは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、Ｑは、結合、−ＣＨ2−および−Ｏ−からなる群から選択される）により調製することも可能である。
【００３５】
反応機構ＩＩにおいて、式ＩＸの１Ｈ−イミダゾ化合物は式Ｘのジイソシアネートと反応して、式Ｉの亜属である式ＸＩの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。反応は、ジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＩＸの化合物の溶液または懸濁液にジイソシアネートを添加することにより行うことが可能である。反応は周囲温度で行うことが可能である。式ＩＸの多くの１Ｈ−イミダゾ化合物は知られているか、または既知の合成法を用いて調製することが可能である。米国特許第６，０６９，１４９号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，３３１，５３９号明細書、同第６，４５１，８１０号明細書および同第６，５４５，０１６号明細書、欧州特許出願第１１０４７６４号明細書ならびに国際公開第０２／４６１８８号パンフレットおよび国際公開第０２／４６１９４号パンフレットを参照すること。多くのジイソシアネートは市販されており、他のものは既知の合成法を用いて調製することが可能である。製品または製品の薬学的に許容できる塩は従来の方法を用いて単離することが可能である。
【化１５】
2006503068.tif 000016
【００３６】
本発明の化合物は、反応機構ＩＩＩ（Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｗ1およびＺは上で定義された通りである）により調製することも可能である。反応機構ＩＩＩにおいて、式ＩＸの１Ｈ−イミダゾ化合物は式ＸＩＩのジスルホニルクロリドと反応して、式Ｉの亜族である式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＩＸの化合物の溶液または懸濁液にジスルホニルクロリドを添加することにより行うことが可能である。反応は周囲温度で行うことが可能である。多くの塩化ジスルホニルは市販されており、他のものは既知の合成法を用いて調製することが可能である。製品または製品の薬学的に許容できる塩は従来の方法を用いて単離することが可能である。
【化１６】
2006503068.tif 000017
【００３７】
本発明の化合物は、反応機構ＩＶ（Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｗ1およびＺは上で定義された通りである）により調製することも可能である。反応機構ＩＶにおいて、式ＩＸの１Ｈ−イミダゾ化合物は式ＸＩＶの二酸クロリドと反応して、式Ｉの亜族である式ＸＶの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＩＸの化合物の溶液または懸濁液に酸クロリドを添加することにより行うことが可能である。反応は周囲温度で行うことが可能である。多くの二酸クロリドは市販されており、他のものは既知の合成法を用いて調製することが可能である。製品または製品の薬学的に許容できる塩は従来の方法を用いて単離することが可能である。
【００３８】
あるいは、反応は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの標準カップリング剤を用いて式ＩＸの化合物と式ＨＯＣ（Ｏ）−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの二酸とを反応させることにより行うことが可能である。
【化１７】
2006503068.tif 000018
【００３９】
本発明の化合物は、反応機構Ｖ（Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＺは上で定義された通りである）により調製することも可能である。反応機構Ｖにおいて、式ＩＸの１Ｈ−イミダゾ化合物はカルボニルジイミダゾールと反応して、式Ｉの亜族である式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。反応は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＩＸの化合物の溶液または懸濁液にカルボニルジイミダゾールを添加することにより行うことが可能である。反応は周囲温度で行うことが可能である。製品または製品の薬学的に許容できる塩は従来の方法を用いて単離することが可能である。
【化１８】
2006503068.tif 000019
【００４０】
本発明の化合物は、反応機構ＶＩ（Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1およびＺは上で定義された通りであり、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである）により調製することも可能である。
【００４１】
反応機構ＶＩの工程（１）において、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ化合物のアミノ基は、２個のｔ−ブトキシカルボニル基で保護される。反応は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下でジ−ｔ−ブチルジカーボネートで式ＸＶＩＩの化合物の溶液を処理することにより行うことが可能である。式ＸＶＩＩの多くの１Ｈ−イミダゾ化合物は知られているか、または既知の合成法を用いて調製することが可能である。例えば、米国特許第４，６９８，３３８号明細書、同第４，９８８，８１５号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３５２，７８４号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，３９５，９３７号明細書、同第５，４４６，１５３号明細書、同第５，７４１，９０８号明細書および同第６，１９４，４２５号明細書を参照すること。
【００４２】
反応機構ＶＩの工程（２）において、式ＸＶＩＩＩの被保護１Ｈ−イミダゾ化合物は、式Ｘのジイソシアネートと反応して、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。反応は、ジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＸＶＩＩＩの化合物の溶液または懸濁液にジイソシアネートを添加することにより行うことが可能である。反応は周囲温度で行うことが可能である。
【００４３】
反応機構ＶＩの工程（３）において、保護基は酸性条件下で加水分解によって除去されて、式Ｉの亜族である式ＸＸの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。製品または製品の薬学的に許容できる塩は従来の方法を用いて単離することが可能である。
【化１９】
2006503068.tif 000020
【００４４】
本発明の化合物は、反応機構ＶＩＩ（Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、ＺおよびＢＯＣは上で定義された通りである）により調製することも可能である。
【００４５】
反応機構ＶＩＩの工程（１）において、式ＸＶＩＩＩの被保護１Ｈ−イミダゾ化合物は、式ＸＩＶの二酸クロリドと反応して、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＸＶＩＩＩの化合物の溶液または懸濁液に二酸クロリドを添加することにより行うことが可能である。反応は周囲温度で行うことが可能である。
【００４６】
反応機構ＶＩＩの工程（２）において、保護基は酸性条件下で加水分解によって除去されて、式Ｉの亜族である式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。製品または製品の薬学的に許容できる塩は従来の方法を用いて単離することが可能である。
【化２０】
2006503068.tif 000021
【００４７】
本発明の化合物は、反応機構ＶＩＩＩ（Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＺおよびＢＯＣは上で定義された通りであり、Ｗ2は直鎖または分枝鎖Ｃ2-20アルキレンである）により調製することも可能である。
【００４８】
反応機構ＶＩＩＩの工程（１）において、式ＸＶＩＩＩの被保護１Ｈ−イミダゾ化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物と反応して、式ＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＸＶＩＩＩの化合物の溶液または懸濁液に式ＸＸＩＩＩの化合物を添加することにより行うことが可能である。反応は周囲温度で行うことが可能である。
【００４９】
反応機構ＶＩＩＩの工程（２）において、保護基は酸性条件下で加水分解によって除去されて、式Ｉの亜族である式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。製品または製品の薬学的に許容できる塩は従来の方法を用いて単離することが可能である。
【化２１】
2006503068.tif 000022
【００５０】
本発明の化合物は、反応機構ＩＸ（Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＺおよびＢＯＣは上で定義された通りである）により調製することも可能である。
【００５１】
反応機構ＩＸの工程（１）において、式ＸＶＩＩＩの被保護１Ｈ−イミダゾ化合物はカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンと反応して、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。反応は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適する溶媒中の式ＸＶＩＩＩの化合物の溶液または懸濁液にカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンを添加することにより行うことが可能である。反応は周囲温度で行うことが可能である。
【００５２】
反応機構ＩＸの工程（２）において、保護基は酸性条件下で加水分解によって除去されて、式Ｉの亜族である式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾダイマー化合物を提供する。製品または製品の薬学的に許容できる塩は従来の方法を用いて単離することが可能である。
【化２２】
2006503068.tif 000023
【００５３】
あるいは、反応機構ＶＩ〜ＩＸにおいて、Ｗ1がアルケニレン基もアルキニレン基も含まない時、アミンは、ｔ−ブトキシカルボニル基の代わりにベンジルオキシカルボニル基で保護することが可能である。被保護化合物は、ジベンジルジカーボネートまたはベンジルクロロホルメートで式ＸＶＩＩの化合物の溶液を処理することにより調製することが可能である。保護基は水添分解によって後で除去される。
【００５４】
本明細書において用いられる時、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭辞「アルク」という用語は、直鎖基と分枝鎖基の両方および環式基、すなわち、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。特に明記がない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含み、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、これらの基は、合計で１０個以下の炭素原子、８個以下の炭素原子、６個以下の炭素原子または４個以下の炭素原子を有する。環式基は単環式または多環式であることが可能であり、好ましくは、３〜１０個の環炭素原子を有する。例証的な環式基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルならびに置換および非置換のノルボルニルおよびノルボルネニルが挙げられる。
【００５５】
特に明記がない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上で定義された「アルキル」基、「アルケニル」基および「アルキニル」基の二価形態である。
【００５６】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されている基であって、過弗素化基を含む基を含む。これは、接頭辞「ハロ−」を含む他の基にも当てはまる。適するハロアルキル基の例はクロロメチルおよびトリフルオロメチルなどである。
【００５７】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系を含む。適するヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニルおよびキナゾリニルなどが挙げられる。
【００５９】
「ヘテロ環式」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環系を含み、上述したヘテロアリール基の完全飽和誘導体および部分不飽和誘導体のすべてを含む。例証的なヘテロ環式基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００６０】
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式基は置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選択された１個以上の置換基で置換されていることが可能である。
【００６１】
「被保護−Ｃ（Ｏ）−」という用語は、合成における一連の工程の反応条件に耐えるとともに反応条件を妨げず、後で容易に除去できるもう１つの官能基に転化されたカルボニル基を意味する。例えば、カルボニル基は、非環式ケタール、環式ケタールまたは環式ジチオケタールに転化させてもよい。保護基の使用は周知されており、適切な基を選択し、分子に保護基を導入し、保護基を後で除去する方法は、例えば、グリーン・テオドラ（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ（１９９９）著「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，ジョン・ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）において論じられている。
【００６２】
薬剤組成物および生物活性
本発明の薬剤組成物は、薬学的に許容できるキャリアと組み合わせた上述したような治療有効量の本発明の化合物を含有する。
【００６３】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、サイトカイン誘発、免疫修飾、抗腫瘍活性および／または抗ウィルス活性などの治療効果を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の薬剤組成物中で用いられる活性化合物の厳密な量は、化合物の物理的性質および化学的性質、キャリアの性質および所期の投薬体系などの当業者に知られている要素に応じて異なるけれども、本発明の組成物が化合物の約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量を被験者に提供するのに十分な活性成分を含有することが予想される。錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、シロップ剤、乳剤、軟膏剤、エアロゾル製剤、経皮パッチおよび経粘膜パッチなどの様々な剤形を用いてもよい。
【００６４】
本発明の化合物は、治療体系において単一治療薬として投与することが可能であるか、または本発明の化合物は、互いに組み合わせて、または追加の免疫応答調整剤、抗ウィルス薬、抗生物質、抗体、蛋白質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどを含む他の活性薬剤と組み合わせて投与してもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、以下に記載された試験に準拠して行われた実験において特定のサイトカインの産生を誘発することが示された。これらの結果は、化合物が多くの異なる方式で免疫応答を調整できる免疫応答調整剤として有用であり、よって様々な疾患の治療において化合物を有用にすることを示している。
【００６６】
その産生が本発明による化合物の投与により誘発されうるサイトカインには、一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。その生合成が本発明の化合物によって誘発されうるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２および様々な他のサイトカインが含まれる。他の作用の中で、これらのサイトカインおよび他のサイトカインは、ウィルス産生および腫瘍細胞増殖を抑制することが可能であり、よってウィルス性疾患および腫瘍性疾患の治療において化合物を有用にする。従って、本発明は、動物中でサイトカイン生合成を誘発する方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。化合物または組成物がサイトカイン生合成の誘発のために投与される動物は、以下で記載したような疾患、例えば、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患を有する場合があり、化合物の投与は治療処置を提供することができる。あるいは、化合物は、化合物の投与が予防治療を提供できるように動物が疾患を得る前に動物に投与してもよい。
【００６７】
サイトカインの産生を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は先天免疫応答の他の側面に影響を及ぼす。例えば、ナチュラルキラー細胞活性は刺激される場合があり、それは、サイトカイン誘発に起因しうる作用である。本化合物はマクロファージを活性化する場合もあり、それは、次に、酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの産生を刺激する。更に、化合物はＢリンパ球の増殖および分化を引き起こしうる。
【００６８】
本発明の化合物は後天免疫応答にも影響を及ぼす。例えば、Ｔヘルパータイプ１（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの産生は間接的に誘発され、Ｔヘルパータイプ２（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は化合物を投与すると抑制される。
【００６９】
疾患の予防のためであろうと治療処置のためであろうと、先天免疫に影響を及ぼそうと後天免疫に影響を及ぼそうと、本化合物または組成物は、単独で、または例えばワクチン補助薬のように１以上の活性成分と組み合わせて投与してもよい。他の成分と合わせて投与した時、化合物および他の成分は、別個に、一緒であるが溶液のように独立して、または一緒に投与してもよく、例えばコロイド懸濁液中で（ａ）共有連結または（ｂ）非共有結合のように互いに結合してもよい。
【００７０】
本明細書において特定されたＩＲＭを治療として用いてもよい疾患には、
（ａ）性器いぼ、尋常性ゆうぜい、足底いぼ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純疱疹ウィルスＩ型およびＩＩ型、伝染性いぼ、天然痘、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ライノウィルス、アデノウィルス、コロナウィルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウィルス性疾患、
（ｂ）結核、鳥型結核、らい病などの細菌性疾患、
（ｃ）真菌症、クラジミア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス性髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジオシス、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア症などの他の伝染病
（ｄ）上皮内異常増殖、子宮頚部形成異常、日光性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、ヘアリーセル白血病、カルポシ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄炎、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫およびその他の癌などの腫瘍性疾患。
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎などのＴｈ２媒介、アトピー性疾患および自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、本態性血小板減少症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状狼そう、円形脱毛症、ケロイド形成および瘢痕化の他の型の抑制、および慢性創傷を含む創傷治癒の強化および
（ｆ）例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、インフルエンザＡおよびＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌ｂ、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング熱、ネコの白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸系合胞体ウィルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルスおよび黄熱病と関連して用いるための生存ウィルスおよび細菌性イムノゲンおよび非活化ウィルス、腫瘍誘導、原虫、生物誘導、真菌および細菌性イムノゲン、トキソイド、トキシン、多糖、蛋白質、糖蛋白質、ペプチド、細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、組換蛋白質、糖蛋白質およびペプチドなどのような体液および／または細胞媒介性免疫応答のいずれかを引き起こすあらゆる材料と連携して用いるためのワクチン補助剤として、
が挙げられる。
【００７１】
ＩＲＭは易感染性免疫機能を有する個々人においても特に有益な場合がある。例えば、ＩＲＭ化合物は、例えば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者における細胞媒介性免疫の抑制後に起きる日和見感染および腫瘍を治療するために用いてもよい。
【００７２】
従って、上の疾患または疾患の型の１つ以上、例えば、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または塩を動物に投与することにより（疾患を有する）その必要がある動物において治療してもよい。
【００７３】
サイトカイン生合成を誘発するために有効な化合物の量は、こうしたサイトカインのバックグラウンドレベルを上回って増加する例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１以上のサイトカインの一定量を産生するために、単核細胞、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞などの１つ以上の細胞型をもたらすのに十分な量である。厳密な量は、技術上知られている要素に応じて異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予想される。本発明は、動物のウィルス性感染症を治療する方法および動物の腫瘍性疾患を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法も提供する。ウィルス性感染症を治療するか、または抑制するために有効な量は、未治療対照動物と比べてウィルス性病変、ウィルス負荷、ウィルス産生の速度および死亡率などのウィルス性感染症の発現の１つ以上の減少をもたらす量である。こうした治療のために有効である厳密な量は、技術上知られている要素に応じて異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予想される。腫瘍状態を治療するために有効な化合物の量は、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数の減少をもたらす量である。再び、厳密な量は技術上知られている要素に応じて異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予想される。
【００７４】
本発明を以下の実施例によって更に説明する。実施例はあくまでも例示のために提供されるものであり、これらに限定されることは決して意図されていない。
【実施例】
【００７５】
実施例１
Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ウレア
【化２３】
2006503068.tif 000024
【００７６】
１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２６７ｍｇ、０．８５９ミリモル）の懸濁液をカルボニルジイミダゾール（７１ｍｇ、０．４３８ミリモル）で処理し、Ｎ2下で一晩攪拌した。その後、反応混合物を２ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンで処理し、更に３日にわたり攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた白色固形物をＨ2Ｏと合わせてすりつぶし、濾過した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して、白色固形物を生じさせた。酢酸プロピル／ＭｅＯＨから結晶化させると、所望の製品（１６８ｍｇ）が生じた。融点２１８．１〜２１９．７℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、４Ｈ）、５．８１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．８２〜１．７２（ｍ、８Ｈ）、１．５８〜１．３７（ｍ、８Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
ＭＳ６４９（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ37Ｈ48Ｎ10Ｏに関する分析計算値：０．８７Ｈ2Ｏ、％Ｃ６６．８８、％Ｈ７．５４、％Ｎ２１．０８。実測値：％Ｃ６６．９２、％Ｈ７．５７、％Ｎ２０．９２。
カールフィッフャー滴定：２．３６％Ｈ2Ｏ。
【００７７】
実施例２
Ｎ，Ｎ’’−１，３−フェニレンビス{Ｎ’−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ウレア}
【化２４】
2006503068.tif 000025
【００７８】
１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．１１ｇ、１０．０ミリモル）の懸濁液を１，３−フェニレンジイソシアネート（８００ｍｇ、５．０ミリモル）で処理し、Ｎ2下で一晩攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して白色固形物を生じさせた。その後、白色固形物を１５０ｍＬの高温１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3に溶解させた。溶媒をゆっくり蒸発させた後、白色沈殿物が生成した。固形物を濾過により単離し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の製品（４００ｍｇ）を白色粉末として生じさせた。融点１６０．３℃〜１６５．６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、４Ｈ）、６．０７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ、８Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５５．６、１５３．４、１５２．１、１４５．１、１４１．２、１３２．６、１２９．０、１２６．８、１２６．７、１２６．６、１２１．５、１２０．３、１１５．２、１１１．０、１０７．３、４５．０、３８．９、３０．１、２７．６、２７．２、２６．５、２２．３、１４．１。
Ｃ44Ｈ54Ｎ12Ｏ2に関する分析計算値：２．７２Ｈ2Ｏ、％Ｃ６３．５２、％Ｈ７．２０、％Ｎ２０．２０。実測値：％Ｃ６３．２９、％Ｈ７．１９、％Ｎ２０．１６。
カールフィッフャー滴定：５．８８％Ｈ2Ｏ。
【００７９】
実施例３
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−（４−{４−［（{［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］アミノ}カルボニル）アミノ］フェノキシ}フェニル）ウレア
【化２５】
2006503068.tif 000026
【００８０】
１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．１１ｇ、１０．０ミリモル）の懸濁液を４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）（１．２６ｇ、５．０ミリモル）で処理し、Ｎ2下で２日にわたり攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、得られた固形物をＥｔ2Ｏで洗浄して、３．９７ｇの白色固形物を生じさせた。その後、白色固形物を１００ｍＬの高温ピリジンで処理し、濾過して不溶性材料を除去した。その後、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を５０ｍＬの高温ピリジンに溶解させた。数日後、結晶質製品が生成した。結晶を濾過によって単離し、真空下で５５℃で３日にわたり乾燥させて、所望の製品（２．５ｇ）を生じさせた。融点１５２．１℃〜１５６．１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３６（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、４Ｈ）、６．４５（ｓ、４Ｈ）、６．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．９０〜１．７４（ｍ、８Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５５．３、１５２．９、１５１．６、１５１．２、１４４．６、１３５．９、１３２．１、１２６．３、１２６．２、１２６．１、１２１．１、１１９．８、１１９．２、１１８．５、１１４．７、４４．５、３８．９、２９．６、２７．２、２６．８、２６．１、２１．９、１３．７。
Ｃ50Ｈ58Ｎ12Ｏ3に関する分析計算値：０．２４Ｈ2Ｏ、％Ｃ６８．２９、％Ｈ６．７０、％Ｎ１９．１１。実測値：％Ｃ６８．１１、％Ｈ６．７０、％Ｎ１９．１７。
カールフィッフャー滴定：０．４９％Ｈ2Ｏ。
【００８１】
実施例４
Ｎ，Ｎ’’−トランス−１，４−シクロヘキシレンビス{Ｎ’−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ウレア}
【化２６】
2006503068.tif 000027
【００８２】
１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．１１ｇ、１０．０ミリモル）の懸濁液をトランス−１，４−シクロヘキシレンジイソシアネート（８３１ｍｇ、５．０ミリモル）で処理し、Ｎ2下で３日にわたり攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、得られた固形物をＥｔ2Ｏで洗浄して白色固形物を生じさせた。その後、白色固形物を高温ＭｅＯＨと合わせてすりつぶし、濾過して白色固形物を生じさせた。その後、固形物を１５０ｍＬの高温１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3に溶解させた。溶媒をゆっくり蒸発させた後、白色沈殿物が生じた。固形物を濾過によって単離し、その後、最少量の高温ピリジンに溶解させた。得られた結晶を濾過によって単離し、真空下で５５℃で３日にわたり乾燥させて、所望の製品（１．４５ｇ）を生じさせた。融点１８４．５℃〜１８８．８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、４Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．８７〜１．７０（ｍ、１２Ｈ）、１．５３〜１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．０５（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５７．４、１５２．９、１５１．６、１４４．６、１３２．１、１２６．３、１２６．２、１２６．１、１２１．０、１１９．８、１１４．７、４７．５、４４．５、３８．５、３１．９、２９．６、２７．２、２７．１、２６．１、２１．９、１３．７。
Ｃ44Ｈ60Ｎ12Ｏ2に関する分析計算値：１．４３Ｈ2Ｏ、％Ｃ６４．８６、％Ｈ７．７８、％Ｎ２０．６３。実測値：％Ｃ６４．７９、％Ｈ７．９２、％Ｎ２０．４４。
カールフィッフャー滴定：３．１７％Ｈ2Ｏ。
【００８３】
実施例５
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−{２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ}エチル）ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド
【化２７】
2006503068.tif 000028
【００８４】
１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．５２ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（４１７μｌ、３．０４ミリモル）および１，３−ベンゼンジスルホニルクロリド（２０９ｍｇ、０．７５ミリモル）で処理し、Ｎ2下で一晩攪拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および５ｍＬのＭｅＯＨで処理した。層を分離し、有機部分をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄した。その後、有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＮＨ4ＯＨで飽和した８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）は、くすんだ白色の発泡体として製品（１５５ｍｇ）をもたらした。融点１１５℃〜１２０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜７．９４（ｍ、６Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．１，８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、７．２、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．０，８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、４Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、６Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８（ｍ、４Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．０、１５１．９、１４５．１、１４２．０、１３２．６、１３１．０、１３０．３、１２６．７、１２４．６、１２１．４、１２０．４、１１５．１、７０．５、６９．６、６９．２、５８．４、４５．３、４２．５、２７．６。
Ｃ40Ｈ48Ｎ10Ｏ8Ｓ2に関する分析計算値：０．６２Ｈ2Ｏ、％Ｃ５５．０８、％Ｈ５．６９、％Ｎ１６．０６。実測値：％Ｃ５５．１３、％Ｈ５．６２、％Ｎ１５．８２。
カールフィッフャー滴定：１．２９％Ｈ2Ｏ。
【００８５】
実施例６
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−{２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ}エチル）テレフタルアミド
【化２８】
2006503068.tif 000029
【００８６】
１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．５２ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（４１７μｌ、３．０４ミリモル）およびテレフタロイルクロリド（１５２ｍｇ、０．７５ミリモル）で処理し、Ｎ2下で一晩攪拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および５ｍＬのＭｅＯＨで処理した。層を分離し、有機部分をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄した。その後、有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＮＨ4ＯＨで飽和した５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）は、くすんだ白色の発泡体として製品をもたらした。材料をイソプロパノールから結晶化させて、所望の製品（１６０ｍｇ）を生じさせた。融点２２９℃〜２３３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、４Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、７．２、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、６．９、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、４Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、６Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６６．１、１５２．０、１５１．９、１４５．１、１３６．９、１３２．７、１２７．４、１２６．７、１２１．４、１２０．５、１１５．１、７０．４、６９．４、６９．２、５８．４、４５．８、２７．６。
Ｃ42Ｈ48Ｎ10Ｏ6に関する分析計算値：０．４４Ｈ2Ｏ、％Ｃ６３．３１、％Ｈ６．１８、％Ｎ１７．５８。実測値：％Ｃ６３．０１、％Ｈ６．２５、％Ｎ１７．５８。
カールフィッフャー滴定：０．９９％Ｈ2Ｏ。
【００８７】
実施例７
Ｎ，Ｎ’’−１，８−オクタンジイルビス［Ｎ’−（２−{２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ}エチル）ウレア］
【化２９】
2006503068.tif 000030
【００８８】
２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．５２ミリモル）の溶液を１，８−ジイソシアナトオクタン（１４８μｌ、０．７６ミリモル）で処理し、Ｎ2下で一晩攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄褐色発泡体を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）は、藤色の発泡体を生じさせた。これを１０ｍＬの高温ＭｅＯＨに溶解させ、１ｇの脱色炭で処理した。「セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）」（登録商標）濾剤の詰め物を通して高温溶液を濾過し、濾液を濃縮して、所望の製品（２４５ｍｇ）を白色粉末として生じさせた。融点１７２．５℃〜１７７．０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、４Ｈ）、５．８２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．８５〜３．８０（ｍ、８Ｈ）、３．２９（ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０５（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｂｒｓ、８Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５７．０、１５０．７、１５０．６、１４３．８、１３１．４、１２５．４、１２５．３、１２０．２、１１９．１、１１３．４、６９．５、６９．２、６７．９、５７．２、４４．２、２９．１、２７．９、２６．３、２５．４。
Ｃ44Ｈ62Ｎ12Ｏ6に関する分析計算値：０．７４Ｈ2Ｏ、％Ｃ６０．８６、％Ｈ７．３７、％Ｎ１９．３６。実測値：％Ｃ６０．８７、％Ｈ７．３６、％Ｎ１９．１９。
カールフィッフャー滴定：１．５３％Ｈ2Ｏ。
【００８９】
実施例８
１−［１０−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）デシル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３０】
2006503068.tif 000031
【００９０】
パートＡ
７５ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（２．５０ｇ、１２．２ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（３．４０ｍＬ、２４．４ミリモル）および１，１０−ジアミノデカン（１．０５ｇ、６．１ミリモル）で処理し、反応混合物をＮ2下で一晩攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた黄色固形物を高温Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）と合わせてすりつぶした。濾過すると黄色固形物を生じ、その後、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に供して、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ニトロキノリン−４−イル）デカン−１，１０−ジアミン（１．９０ｇ）を黄色発泡体として生じさせた。
【００９１】
パートＢ
パートＡからの材料（１．９０ｇ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、５％Ｐｔ／Ｃで処理した。反応混合物をＨ2の雰囲気（５０ｐｓｉ；３．４×１０5Ｐａ）下で一晩振とうした。その後、反応混合物をＮ2でパージし、「セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）」（登録商標）濾剤の詰め物を通して濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノキノリン−４−イル）デカン−１，１０−ジアミン（０．８１ｇ）を黄色シロップとして生じさせた。
【００９２】
パートＣ
パートＢからの材料（８１０ｍｇ、１．７８ミリモル）を２０ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、トリエチルアミン（５４４μＬ、３．９１ミリモル）およびエトキシアセチルクロリド（４２９μＬ、３．９１ミリモル）で処理し、反応混合物をＮ2下で２時間にわたり攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られたシロップを２０ｍＬのエタノールに溶解させ、１．５ｍＬのトリエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩還流し、その後、減圧下で濃縮した。得られた材料を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間に分配した。層を分離し、有機部分をＨ2Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）は、２−（エトキシメチル）−１−{１０−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］デシル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４９０ｍｇ）を淡黄色固形物としてもたらした。
【００９３】
パートＤ
パートＣからの材料（４９０ｍｇ、０．８２８ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、３−シクロペルオキシ安息香酸（最大７７％、４０７ｍｇ、１．８２ミリモル）で処理した。一晩攪拌後、追加４０ｍｇの３−シクロペルオキシ安息香酸を添加した。攪拌を４時間にわたり続け、その後、反応混合物を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１％Ｎａ2ＣＯ3溶液（２×）、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、２−（エトキシメチル）−１−{１０−［２−（エトキシメチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］デシル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（４６３ｍｇ）をくすんだ白色の粉末として生じさせた。
【００９４】
パートＥ
パートＤからの材料（４６３ｍｇ、０．７４１ミリモル）を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、２ｍＬの濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。溶液を迅速に攪拌し、塩化トシル（３１０ｍｇ）を２分割して添加した。３０分にわたり攪拌後、反応混合物を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、１％Ｎａ2ＣＯ3溶液（３×）、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、黄褐色粉末を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２．５〜３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）は、３６２ｍｇの所望製品をクリーム色の発泡体としてもたらした。融点２３７℃〜２３８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、７．０、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、７．１、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、４Ｈ）、４．８０（ｓ、４Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｍ、８Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、１０％ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣｌ3）δ１５１．５、１４９．０、１４４．７、１３４．４、１２７．８、１２６．７、１２６．２、１２２．６、１２０．０、１１５．１、６６．４、６５．０、４６．５、３０．３、２９．４、２９．３、２６．８、１５．１。
Ｃ36Ｈ46Ｎ8Ｏ2に関する分析計算値：０．４０Ｈ2Ｏ、％Ｃ６８．６３、％Ｈ７．４９、％Ｎ１７．７９。実測値：％Ｃ６８．４９、％Ｈ７．５４、％Ｎ１７．８２。
【００９５】
実施例９〜１６
実施例５の一般的方法を用いて、４−アミノ−１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（ＥＰ１１０４７６４号明細書の実施例１１３）を以下の表からのジスルホニルクロリドと反応させて、本発明のダイマーを提供することが可能である。表中のジスルホニルクロリドのすべては市販されている。
【００９６】
【表１】
2006503068.tif 000032
【００９７】
実施例１７〜３５
実施例２の一般的方法を用いて、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを以下の表からのジイソシアネートと反応させて、本発明のダイマーを提供することが可能である。表中のジイソシアネートのすべては市販されている。
【００９８】
【表２】
2006503068.tif 000033
【表３】
2006503068.tif 000034
【００９９】
実施例３６〜５６
実施例６の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（米国特許第６，４５１，８１０号明細書の実施例１７２パートＡ）を以下の表からの二酸ジクロリドと反応させて、本発明のダイマーを提供することが可能である。表中の二酸ジクロリドのすべては市販されている。
【０１００】
【表４】
2006503068.tif 000035
【０１０１】
実施例５７〜６４
実施例５の一般的方法を用いて、４−（４−アミノ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（米国特許第６，１９４，４２５号明細書の実施例４６）を以下の表からのジスルホニルクロリドと反応させて、本発明のダイマーを提供することが可能である。表中のジスルホニルクロリドのすべては市販されている。
【０１０２】
【表５】
2006503068.tif 000036
【０１０３】
実施例６５〜８６
実施例２の一般的方法を用いて、２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（米国特許第６，１９４，４２５号明細書の実施例９１）を以下の表からのジイソシアネートと反応させて、本発明のダイマーを提供することが可能である。表中のジイソシアネートのすべては市販されている。
【０１０４】
【表６】
2006503068.tif 000037
【表７】
2006503068.tif 000038
【０１０５】
実施例８７〜１０６
実施例６の一般的方法を用いて、４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（米国特許第６，１９４，４２５号明細書の実施例１１１）を以下の表からの二酸ジクロリドと反応させて、本発明のダイマーを提供することが可能である。表中の二酸ジクロリドのすべては市販されている。
【０１０６】
【表８】
2006503068.tif 000039
【０１０７】
実施例１０７〜１１４
実施例５の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−（エトキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（米国特許第６，５４５，０１６号明細書の実施例１０）を以下の表からのジスルホニルクロリドと反応させて、本発明のダイマーを提供することが可能である。表中のジスルホニルクロリドのすべては市販されている。
【０１０８】
【表９】
2006503068.tif 000040
【０１０９】
実施例１１５〜１３６
実施例２の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（米国特許第６，５４５，０１６号明細書の実施例１８）を以下の表からのジイソシアネートと反応させて、本発明のダイマーを提供することが可能である。表中のジイソシアネートのすべては市販されている。
【０１１０】
【表１０】
2006503068.tif 000041
【表１１】
2006503068.tif 000042
【０１１１】
実施例１３７〜１５６
実施例６の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（米国特許第６，５４５，０１６号明細書の実施例２６）を以下の表からの二酸ジクロリドと反応させて、本発明のダイマーを提供することが可能である。表中の二酸ジクロリドのすべては市販されている。
【０１１２】
【表１２】
2006503068.tif 000043
【０１１３】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
試験管内ヒト血液細胞系はサイトカイン誘発を評価するために用いられる。活性は、「免疫調節薬「イミクイモッド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）」およびＳ−２７６０９によるサイトカイン誘発（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９）」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５〜３７２（１９９５年９月）においてテスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）らによって記載された培地に分泌されたインターフェロン壊死因子（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づいている。
【０１１４】
培養のための血球調製法
健康なヒトドナーからの全血を静脈穿刺によってＥＤＴＡバクテナー管に集める。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を「ヒストパケ（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）」（登録商標）−１０７７を用いて密度勾配遠心分離法によって全血から分離する。血液を「ズルベコズ・ホスフェート・バッファード・サリン（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ」（ＤＰＢＳ）または「ハンクス・バランスド・ソルツ・ソリューション（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」（ＨＢＳＳ）で１：１に希釈した。ＰＢＭＣ層を集め、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで二回洗浄し、ＲＰＭＩコンプリート中に４×１０6細胞／ｍＬで再懸濁させた。試験化合物を含有する等体積のＲＰＭＩコンプリート媒体を含む４８ウェルの平底無菌組織培養皿（マサチューセッツ州ケンブリッジのコースター（Ｃｏｓｔａｒ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））またはニュージャージー州リンカーンパークのベクトン・ディッキンソン・ラボウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ（Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ）））にＰＢＭＣ懸濁液を添加した。
【０１１５】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は培養ウェルへの添加のために１％の最終濃度を超えるべきではない。化合物を一般に３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。
【０１１６】
インキュベーション
ＲＰＭＩコンプリートを含む第１のウェルに試験化合物の溶液を６０μＭで添加し、逐次３倍希釈溶液をウェル内で作る。その後、ＰＢＭＣ懸濁液を等体積でウェルに添加し、試験化合物の濃度を所望の範囲（３０〜０．０１４μＭ）になるようにする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6セル／ｍＬである。皿を無菌プラスチック蓋で覆い、静かに混合し、その後、５％二酸化炭素雰囲気内で３７℃で１８〜２４時間にわたり培養した。
【０１１７】
分離
インキュベーション後、皿を４℃で１０００ｒｐｍ（約２００ｘｇ）で１０分にわたり遠心分離する。細胞のない培養上清を無菌ポリプロピレンピペットで除去し、無菌ポリプロピレン管に移す。サンプルを分析まで−３０〜−７０℃で維持する。サンプルのインターフェロン（α）をＥＬＩＳＡによって、サンプルの腫瘍壊死因子（α）をＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮアッセイによって分析した。
【０１１８】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）分析
ニュージャージー州ニューブランズウィックのＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ））製の「ヒューマン・マルチスピシーズ（Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを用いてＥＬＩＳＡによってインターフェロン（α）濃度を決定する。結果をｐｇ／ｍＬで表現する。
【０１１９】
カリフォルニア州カマリオのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））から入手できるＥＬＩＳＡキットを用いて、腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ−α）濃度を決定する。あるいは、「オリゲン（Ｏｒｉｇｅｎ）」（登録商標）ＭシリーズイムノアッセイによってＴＮＦ−α濃度を決定することが可能であり、メリーランド州のゲーサーズバーグのＩＧＥＮインターナショナル（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ））製の「イゲン（ＩＧＥＮ）」Ｍ−８分析器で読むことが可能である。イムノアッセイは、カリフォルニア州カマリオのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））製のヒトＴＮＦ−α捕捉と検出抗体の対を用いる。結果をｐｇ／ｍＬで表現する。
【０１２０】
上述した方法を用いてサイトカイン生合成を誘発する本発明の化合物の能力を試験した。結果を以下の表でまとめている。表中、「＋」は、≦１０μＭの濃度で、化合物が指示したサイトカインを誘発したことを示し、「−」は、≦１０μＭの濃度で、化合物が指示したサイトカインを誘発しなかったことを示し、「*」は、化合物が試験を可能にするためにＤＭＳＯに適切に可溶性でなかったことを示している。
【０１２１】
【表１３】
2006503068.tif 000044
【０１２２】
特許、特許文献および本明細書で引用された刊行物の完全な開示は、それぞれが個々に援用したかのように全体的に参照により援用する。本発明は、本発明の幾つかの実施形態に関連して記載してきた。前述した例証的な実施形態および実施例は理解し易くするためにのみ提供しており、不要な限定をそれらから解するべきでない。本発明の精神および範囲を逸脱せず、記載された実施形態に多くの変更をなすことが可能であることは当業者に対して明らかであろう。従って、本発明の範囲は、請求の範囲によってのみ限定することを意図している。
【国際調査報告】
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