(57)【要約】本発明は、特に空洞内または脈管内の、好ましくは冠動脈または末梢脈管収縮または脈管閉塞、特に収縮および狭窄または再狭窄を治療または予防するため、好ましくは再狭窄を予防するためのインプラントであって、FK506を化学的共有結合または非共有結合の形態でまたは物理的に固定された形態で含むインプラント、それらの製造方法および使用に関する。
2004531299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
FK506を化学的共有結合もしくは非共有結合の形態で、または物理的に固定された形態で含み、そして所望により少なくとも１つの他の活性薬物を含むインプラント。
【請求項２】
空洞内、好ましくは脈管内インプラントであることを特徴とする、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
冠動脈または末梢脈管の収縮または閉塞、特に収縮または狭窄または再狭窄の治療または予防、好ましくは再狭窄の予防に適していることを特徴とする、請求項１または２に記載のインプラント
【請求項４】
金属または合金からなり、均質であるかまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のインプラント。
【請求項５】
ポリマーからなり、均質であるかまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のインプラント。
【請求項６】
金属または合金からなり、均質であるかまたは様々なストランドで形成された、好ましくは所望により金属または合金からなる格子状構造である閉じたまたは有孔の層または表面を、少なくとも１つのポリマー層が完全にまたは部分的に被覆していることを特徴とする、請求項５に記載のインプラント。
【請求項７】
金属または合金からなる、均質であるかまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面と、ポリマーからなり、均質であるかまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面とを有することを特徴とする、請求項５に記載のインプラント。
【請求項８】
金属または合金からなる層または表面が所望により金属または合金からなる格子状構造であり、および/またはポリマーからなる層または表面が均質で閉じているかまたは織られておりかつ/または水および/または小体に不透性であり、および/または層および表面の配列が外側から内側へ金属-ポリマー、ポリマー-金属、金属-ポリマー-金属またはポリマー-金属-ポリマーである、および/またはポリマーからなる層または表面のどちらかが金属または合金からなる層または表面に非化学的(共有または非共有結合的)に結合しているか、またはポリマーからなる層または表面が金属または合金からなる層または表面に付着する方法で結合していることを特徴とする、請求項７に記載のインプラント。
【請求項９】
ポリマーが、ダクロン(Dacron)、膨張性または非膨張性ポリテトラフルオロエチレン(PTFE/テフロン)、ポリウレタン、メタクリレートポリマー、ヒドロゲルまたはヒドロゲル/ポリウレタン混合物、好ましくは膨張性または非膨張性ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、またはポリウレタンから選択されること、特にPTFEから選択されることを特徴とする、請求項５〜８のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１０】
ステント、ステントグラフト、グラフト、グラフトコネクター、ガイドワイヤー、カテーテルまたはカテーテルポンプ、好ましくはステント、ステントグラフト、グラフトまたはグラフトコネクター、特にステントまたはステントグラフトであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１１】
FK506でコーティングされていることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１２】
FK506が結合したセラミックコーティング、特に酸化アルミニウムまたは酸化イリジウムのセラミックコーティング、を有することを特徴とする、請求項４、６または７〜１０のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１３】
セラミックコーティングが、所望によりFK506および/または別の活性薬物が結合しているかまたはコーティング適用前にFK506および/または別の活性薬物が溶解されているポリマー性コーティング、好ましくは生物分解性コーティングにより、完全にまたは部分的に被覆されていることを特徴とする、請求項１２に記載のインプラント。
【請求項１４】
インプラントがポリマー性コーティング、特にメタクリレートポリマー、ポリウレタン、PTFE、ヒドロゲルまたはヒドロゲル/ポリウレタン混合物、特にPTFEを有し、それにFK506が結合するかまたはコーティング適用前にFK506が溶解されていることを特徴とする、請求項５〜１０または１３のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１５】
インプラントの金属が、レーザーを用いて導入された陥凹部を有し、そこにFK506が充填されることを特徴とする、請求項４、６または７〜１０のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１６】
FK506充填陥凹部または少なくとも該陥凹部を備えた金属が生物分解性ポリマー材料でコーティングされており、所望によりFK506はポリマー性コーティングに結合しているかまたはコーティング適用前にポリマー材料中にFK506が溶解されていることを特徴とする、請求項１５に記載のインプラント。
【請求項１７】
FK506が、装填されたナノ粒子またはリポソームの形態で存在することを特徴とする、請求項１１〜１６のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１８】
次の工程により製造し得る請求項１〜１０のいずれかに記載のインプラント：
a)金属または合金からなり、均質であるまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有する、請求項４、６または７〜１０のいずれかに記載のインプラントであって、セラミックコーティング、特に酸化アルミニウムで被覆されているインプラントを用いるか、
b)ポリマーからなり均質であるまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じた層または有孔の層または表面を有する、請求項５〜１０のいずれかに記載のインプラントを用いるか、
c)請求項１〜１０のいずれかに記載のインプラントであって、表面でポリマー化されるまたはポリマー化するコーティング、特にメタクリレートポリマー、ポリウレタン、PTFE、ヒドロゲルまたはヒドロゲル/ポリウレタン混合物のコーティングで被覆されたインプラントを用いるか、
d)金属または合金からなり、均質であるかまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有し、そこにレーザーを用いて導入された陥凹部を有し、その部分にFK506が充填される請求項４、６または７〜１０のいずれかに記載のインプラントであって、次いで該表面でポリマー化されるまたはポリマー化する生物分解性コーティングにより被覆されるインプラントを用い、
e)次いで、a)、b)、c)またはd)に従うインプラントを、水性または有機性溶媒中のFK506溶液と接触させるが、これは所望により吸引下で、例えば、振り掛ける、噴霧するまたは浸すことにより行い、
f)次いで、所望によりe)工程由来の溶媒が除去されるまでインプラントを乾燥し、
g)次いで、所望によりe)工程、所望により次いでf)工程を、好ましくは数回、特に1〜5回繰り返し、そして、
h)所望により、引き続きインプラントを１またはそれ以上の回数、水または等張食塩水で洗浄し、そして
i)所望により、引き続き乾燥する。
【請求項１９】
e)工程において、FK506を、アルコール、好ましくはエタノールに、特にエタノール中、0.5〜5g/LのFK506濃度で溶解すること、および/またはe)工程において、吸引下で、好ましくは一晩浸すことにより水性または有機性溶媒中のFK506溶液とインプラントを接触させること、および/またはf)および/またはg)工程を行わないこと、および/またはh)工程において、インプラントを食塩水で数回洗浄すること、および/またはi)工程において、インプラントを一晩乾燥させることを特徴とする請求項１８に記載のインプラント。
【請求項２０】
e)工程において、インプラントを、孔を開けることができ穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部を有する、好ましくは無菌性容器、例えば注射用バイアルに好ましくは無菌的に導入し、FK506溶液をその容器に好ましくは無菌的に導入し、この容器を、孔を開けることができ穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部により閉じ、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管、例えばカニューレを押し込むことにより閉鎖部を通して孔を開け、吸引し、そして好ましくはFK506溶液を攪拌し、そして最後に好ましくは約12時間経過後に、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管を除去すること、および/またはe)工程において、FK506をアルコール、好ましくはエタノールに、特にエタノール1mL中3.3mgのFK506濃度で溶解すること、および/またはインプラントをe)工程から使用されるまで、好ましくは無菌で閉じたガラス管に保存すること、および/またはf)〜i)工程を省略することを特徴とする請求項１８に記載のインプラント。
【請求項２１】
ポリマーからなる少なくとも１つの閉じた層または有孔の層または表面の形成前またはインプラントのポリマーコーティングの形成前に、ポリマー化材料中にFK506が溶解されている方法により製造することができる請求項５〜１０のいずれかに記載のインプラント。
【請求項２２】
FK506がインプラント移植後に放出されることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載のインプラント。
【請求項２３】
遅延放出が起こることを特徴とする、請求項２２に記載のインプラント。
【請求項２４】
FK506が移植後、24時間、好ましくは48時間にわたり、特に96時間を越える時間にわたってインプラントから放出されることを特徴とする請求項２３に記載のインプラント。
【請求項２５】
FK506が、
e)48時間以内に放出される、または
f)移植後、インプラントから少なくとも48時間にわたり、好ましくは少なくとも7日間にわたり、特に少なくとも2日から21日までにわたり放出されるか、または
g)インプラントがd)およびe)双方の放出パターンを示す
ことを特徴とする請求項２３に記載のインプラント。
【請求項２６】
インプラントが少なくとも１つの他の活性薬物、好ましくは薬学的に活性な薬物、特に次に示す活性薬物およびそれらの誘導体から選択される別の活性薬物を含むことを特徴とする請求項１〜２５のいずれかに記載のインプラント：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); ヒドララジン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピンまたは他のCa2+チャネルブロッカー; カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤); ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)：デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたは他のコルチコステロイド; 17-β-エストラジオール; シクロスポリン; ミコフェノール酸; VEGF、VEGFレセプター活性化物質; トラニラスト; メロキシカム、セレブレックス、ビオックスまたは他のCOX-2アンタゴニスト; インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンまたは他のCOX-1阻害物質; プラスミノーゲン活性化因子の阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子; トロンビン抑制物質、例えばヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン(agratroban)、PPACKまたはインターロイキン-10;
(3群)：シロリムス、ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; シスプラチン; ビンブラスチン; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; トポテカン; メトトレキサート; フラボピリドール;
アクチノマイシンD; レオプロ/アブシキシマブまたはプロブコール。
【請求項２７】
他の活性薬物が1群から選択されるなら、この活性薬物は移植後最初の24〜72時間以内にインプラントから放出され、そして/または他の活性薬物が2群から選択されるなら、それは移植後最初の48時間〜21日以内にインプラントから放出され、そして/または他の活性薬物が3群から選択されるなら、それは移植後最初の14日〜3ヶ月以内にインプラントから放出されることを特徴とする請求項２６に記載のインプラント。
【請求項２８】
次に示す工程を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載のインプラントの製造方法：
a)金属または合金からなり、均質であるまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有する、請求項４、６または７〜１０のいずれかに記載のインプラントであって、セラミックコーティング、特に酸化アルミニウムまたは酸化イリジウムで被覆されるインプラントを用いるか、
b)ポリマーからなり、均質であるまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有する、請求項５〜１０のいずれかに記載のインプラントを用いるか、
c)請求項１〜１０のいずれかに記載のインプラントであって、表面でポリマー化されるまたはポリマー化するコーティング、特にメタクリレートポリマー、ポリウレタン、PTFE、ヒドロゲルまたはヒドロゲル/ポリウレタン混合物のコーティングにより被覆されるインプラントを用いるか、
d)金属または合金からなり、均質であるまたは様々なストランドで形成された、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有し、そこにレーザーを用いて導入された陥凹部を有し、その部分にFK506が充填される請求項４、６または７〜１０のいずれかに記載のインプラントであって、次いで該表面でポリマー化されるまたはポリマー化する、好ましくは生物分解性コーティングにより被覆されるインプラントを用い、
e)次いで、a)、b)、c)またはd)に従うインプラントを、水性または有機性溶媒中のFK506溶液と接触させるが、これは所望により吸引下で、例えば、振り掛ける、噴霧するまたは浸すことにより行い、
f)次いで、所望により好ましくはe)工程由来の溶媒が蒸発するまで該インプラントを乾燥し、
g)次いで、所望によりe)工程、所望により次いでf)工程を、好ましくは数回、特に1〜5回繰り返し、そして、
h)所望により、引き続き該インプラントを１またはそれ以上の回数、水または等張食塩水で洗浄し、そして、
i)所望により、引き続き乾燥する。
【請求項２９】
e)工程において、FK506を、アルコール、好ましくはエタノールに、特にエタノール中、0.5〜5g/LのFK506濃度で溶解すること、および/またはe)工程において、吸引下で、好ましくは一晩浸すことにより水性または有機性溶媒中のFK506溶液とインプラントを接触させること、および/またはf)および/またはg)工程を行わないこと、および/またはh)工程において、インプラントを食塩水で数回洗浄すること、および/またはi)工程において、インプラントを一晩乾燥させることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
e)工程において、インプラントを、孔を開けることができ穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部を有する、好ましくは無菌性容器、例えば注射用バイアルに好ましくは無菌的に導入し、FK506溶液をその容器に好ましくは無菌的に導入し、この容器を、孔を開けることができ穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部により閉じ、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管、例えばカニューレを押し込むことにより閉鎖部を通して孔を開け、吸引し、そして好ましくはFK506溶液を攪拌し、そして最後に好ましくは約12時間経過後に、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管を除去すること、および/またはe)工程において、FK506をアルコール、好ましくはエタノール、特にエタノール1mL中3.3mgのFK506濃度で溶解すること、および/またはインプラントをe)工程から使用されるまで、好ましくは無菌で閉じたガラス管に保存すること、および/またはf)〜i)工程を省略することを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ポリマーからなる少なくとも１つの閉じた層または有孔の層または表面の形成前またはインプラントのポリマーコーティングの形成前にポリマー化材料中にFK506が溶解されている請求項５〜１０のいずれかに記載のインプラントの製造方法。
【請求項３２】
以下に示す工程を有する、活性薬物でコーティングされたインプラントの製造方法：
a)好ましくは、孔を開けることができ、穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部を有する無菌容器、例えば注射バイアルに、インプラントを好ましくは無菌的に導入し、
b)好ましくは低蒸気圧の有機溶媒中、特にエタノールまたはメタノールなどのアルコール中の、好ましくは無菌性の、活性薬物溶液を容器に導入し、
c)この容器を、穿孔することができ穿孔完了後に閉じられる閉鎖部で閉じ、
d)細い、好ましくは無菌性で空気通過性通気管、例えばカニューレを押し付けて閉鎖部を通して孔を開け、
e)所望により吸引して、それにより活性薬物溶液を好ましくは攪拌し、
f)最終的に、好ましくは約12時間経過後に、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管を除去し、そして、
g)所望により、このインプラントを使用するまで好ましくは無菌性で閉じた、工程a)で提供されたガラス管中に置いておく。
【請求項３３】
a)工程から得たインプラントが少なくとも１つの金属性の有孔のまたは閉じた表面または層を有し、セラミックコーティングを有し、ポリマーコーティングを有し、そして/または少なくとも１つのポリマー性の、有孔のまたは閉じた表面または層を有することを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
インプラントがステント、ステントグラフト、グラフト、グラフトコネクター、ポリマー性表面を有するステントまたはカテーテルであることを特徴とする請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
活性薬物が薬学的に活性な薬物、例えば免疫抑制剤または抗生物質から選択される、好ましくは次に示す活性薬物およびそれらの誘導体：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); ヒドララジン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピンまたは他のCa2+チャネルブロッカー; カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤); ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)：デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたはコルチコステロイド; 17-β-エストラジオール; シクロスポリン; ミコフェノール酸; VEGF、VEGFレセプター活性化物質; トラニラスト; メロキシカム、セレブレックス、ビオックスまたは他のCOX-2アンタゴニスト; インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンまたは他のCOX-1阻害物質; プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子; トロンビン抑制物質、例えばヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン(agratroban)、PPACKまたはインターロイキン-10;
(3群)：シロリムス、ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; シスプラチン; ビンブラスチン; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; トポテカン; メトトレキサート; フラボピリドール;
アクチノマイシンD; レオプロ/アブシキシマブまたはプロブコール
から選択され、特に、以下に示す薬物：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤);
ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)：デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたはコルチコステロイド; FK506(タクロリムス); VEGF、VEGFレセプター活性物質; プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター-1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子;
(3群)：シロリムス、ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; フラボピリドール。
から選択されることを特徴とする請求項３２〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
冠動脈または末梢脈管の収縮または閉塞、特に収縮または狭窄または再狭窄を治療または予防するための、好ましくは再狭窄を予防するための請求項１〜２７のいずれかに記載のインプラントの使用。
【請求項３７】
冠動脈または末梢脈管の収縮または閉塞、特に収縮または狭窄または再狭窄の治療または予防のために、好ましくは再狭窄の予防のためにインプラントをコーティングまたは製造するためのFK506の使用。
【請求項３８】
インプラントがステント、ステントグラフト、グラフト、グラフトコネクター、ガイドワイヤー、カテーテルまたはカテーテルポンプ、好ましくはステント、ステントグラフト、グラフトまたはグラフトコネクター、特にステントまたはステントグラフトまたはポリマー性表面を有するステントであることを特徴とする請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
FK506が、好ましくは遅延した方法で移植後のインプラントから放出されるように、インプラントに結合または付着していることを特徴とする請求項３７または３８のどちらかに記載の使用。
【請求項４０】
冠動脈または末梢脈管の収縮または閉塞、特に収縮または狭窄または再狭窄を治療または予防する、好ましくは再狭窄を予防するためのFK506の使用。
【請求項４１】
少なくとも１つの生理学的および/または薬学的な活性を有する活性薬物を化学的共有結合または非共有結合でまたは物理的に固定化された形態で含むポリマー性表面を有するステント。
【請求項４２】
活性薬物が例えば免疫抑制剤または抗生物質などの薬学的に活性な薬物から選択され、好ましくは次に示す活性薬物およびそれらの誘導体：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); ヒドララジン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピンまたは他のCa2+チャネルブロッカー; カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤); ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)：デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたはコルチコステロイド; 17-β-エストラジオール; シクロスポリン; ミコフェノール酸; VEGF、VEGFレセプター活性化物質; トラニラスト; メロキシカム、セレブレックス、ビオックスまたは他のCOX-2アンタゴニスト; インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンまたは他のCOX-1阻害物質; プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子; トロンビン抑制物質、例えばヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン(agratroban)、PPACKまたはインターロイキン-10;
(3群)：シロリムス、ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; シスプラチン; ビンブラスチン; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; トポテカン; メトトレキサート; フラボピリドール;
アクチノマイシンD; レオプロ/アブシキシマブまたはプロブコール
から選択され、特に次の薬物：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤);
ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)：デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたは他のコルチコステロイド; FK506(タクロリムス); VEGF、VEGFレセプター活性化物質; プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター-1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子;
(3群)：シロリムス、ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; フラボピリドール
から選択され、そして/またはポリマー性表面を有するステントが、1〜3群のうちの１つから選択される少なくとも2つの、好ましくは2つまたは3つの生理学的および/または薬学的に活性な薬物を含む、好ましくは1つの群から選択される最大1つの活性薬物を含むことを特徴とする請求項４１に記載のポリマー性表面を有するステント。
【請求項４３】
他の活性薬物が上記の1群から選択されるときには、この活性薬物は移植後最初の24〜72時間以内にインプラントから放出される、そして/または他の活性薬物が上記の2群から選択されるなら、この活性薬物が移植後最初の48時間〜21日以内にインプラントから放出される、そして/または他の活性薬物が上記の3群から選択されるなら、この活性薬物が移植後14日〜3ヶ月以内にインプラントから放出される請求項４２に記載のポリマー性表面を有するステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に空洞内（intracavernous)または脈管内の、好ましくは冠動脈もしくは末梢脈管の閉塞または脈管収縮(constrictions)、特に収縮および狭窄(stenosis)または再狭窄を治療または予防するため、好ましくは再狭窄を予防するためのインプラントであって、FK506を化学的共有結合または非共有結合の形態でまたは物理的に固定された形態で含むインプラント、それらの製造方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
動脈血管中の動脈硬化性病変の生成は、狭心症、間欠性跛行から心筋梗塞および虚血性脳卒中に及ぶ広範な臨床的徴候(これらは全てアテローム生成および/または狭窄病変に基づく)の根底にある疾病である。狭窄病変という用語は、血管内腔の正常直径の60〜70％未満までの局所的縮小を指し、これは次には特定組織への酸素および栄養の供給の著しい低下を導く。薬物療法(スタチン、ACE阻害剤、gpIIa/IIIbブロッカーおよびプラスミノーゲン活性化剤)は、ここ数十年、特に循環器疾患の分野において良好な治療効果を示しているが、完全な虚血性状態を発現している多くの患者にとって外科的介入(バイパス手術など)が依然として必要である。これこれらの手術はさらに、比較的複雑で高コストであり、重大な合併症への危険性を含んでいる。
【０００３】
虚血性心疾患の発現予防のために、侵襲性が最小である外科的方法が開発されてきた。70年代の終わりの経皮経管冠動脈形成(PCTA)の発明は、心臓学における大きな突破口であった。PTCAには膨張式のバルーンの使用が含まれ、これらは冠動脈の狭窄病変まで進められる。次いで、これらのバルーンを特定の標的位置で膨らませ、狭窄領域の拡張を達成する。同様の方法を用いて頚動脈または末梢動脈を拡張させることもできる。
【０００４】
これにもかかわらず、比較的多くの割合のPTCA患者において、このバルーンカテーテルで拡張させた部位に狭窄の再発が発現することが早期に見出された。この点について、いわゆる再狭窄は組織層の脈管構造の再編成を通じて発生することが発見された。狭窄の経管治療における管状脈管金属性インプラント、いわゆるステントの導入はこの状況を改善した。バルーン拡張部位でのステントの使用が再狭窄の発生を約45％から約30％へと低下させ得ることが、臨床研究において示されている(Serruys et al., N. Engl. J. Med. 331 (1994) 489-495)。これは、残余の再狭窄の予防において顕著な改善であると見なされるべきであるが、治療的改善への別個の刺激策が依然として存在する。
【０００５】
ステントにおける再狭窄の病態生理学に関する詳細な研究において、これはPTCAにより誘発された再狭窄とは異なることが発見された。炎症反応、平滑筋細胞(SMC)の過剰増殖および遊走移入は、ステントにおける再狭窄につながる新生内膜過形成の重要な因子である。再狭窄の動物モデルにおいて、さらにはヒト組織において、ステント補強剤周囲の組織へのマクロファージとT細胞の浸潤とSMCの過剰増殖が関連を有することが見出されている(Grewe et al., J. Am. Coll. Cardiol. 35 (2000) 157-63)。炎症反応および細胞の過剰増殖が関与しており、医学的治療により制御し得る他の臨床的兆候と同様に、薬物療法により再狭窄を治療するための試みがなされている。選択された活性薬物は経口でまたは静脈内に投与されるかまたは有孔カテーテルを通して作用部位にもたらされる。残念ながら現在までこれら活性薬物のいずれも再狭窄を顕著に減少させ得ていない(Gruberg et al., Exp. Opin. Invest. Active agents 9 (2000) 2555-2578)。
【０００６】
活性薬物でコーティングしたステントからの薬理学的に活性な薬物の直接送達は、本明細書中で選択される方法である。活性薬物コーティングステントを用いた動物実験および臨床試験の初期の結果により、免疫抑制または抗増殖性活性薬物の遅延放出が再狭窄の危険性を低下させ得るという所感が得られている。細胞増殖抑制性活性薬物であるパクリタキセルおよび免疫抑制性で細胞増殖抑制性活性薬物であるラパマイシンが、動物実験において試験されている。両化合物は新生内膜形成を阻害する(Herdeg et al., Semin Intervent Cardiol 3 (1998) 197-199; Hunter et al., Adv. Active agent. Delivery Rev. 26 (1997) 199-207; Burke et al., J. Cardiovasc Pharmacol., 33 (1999) 829-835; Gallo et al., Circulation 99 (1999) 2164-2170)。それにもかかわらず、パクリタキセルを用いた、ブタにおけるコーティングステント移植の6ヶ月後にはその効果の停止が観察された(Heldman, International Local Active agent Delivery Meeting and Cardiovascular Course on Radiation, Geneva, Jan 25-27, 2001)。ラパマイシンは初期の臨床的応用において再狭窄の完全停止に関し、良好な有効性を示した(Sousa et al., Circulation 103 (20001) 192-195)。他方で、これはバルーン血管形成およびステント移植により損傷を受けた血管壁の遅延的治癒と連携して行われるようである。
【０００７】
概して言えば、一方では血管形成およびステント留置後の動脈血管壁の治癒と新生内膜形成の制御の間のバランスが非常に重要である。このバランスを達成するために、新生内膜形成の原因となる特定の機構に選択的に干渉する活性薬物を用いるべきである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、再狭窄の治療および予防のために好ましい性質を有するインプラントを提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
即ち、本発明は、FK506を化学的共有結合もしくは非共有結合の形態でまたは物理的に固定された形態で含み、所望により少なくとも１つの他の活性薬物を含むインプラントに関する。
【００１０】
これに関連して、活性薬物という用語が活性薬物の直接的誘導体、および活性薬物の全ての型の塩、光学異性体、ラセミ化合物、塩基または遊離酸およびそれらの混合物も表すことは、本発明の目的のために言及される、活性薬物FK506を含むあらゆる活性薬物に当てはまる。
【００１１】
インプラントは空洞内、好ましくは脈管内インプラントであるのが好ましい。
【００１２】
この点に関して、空洞内とは、空洞の内部、特に中空器官、例えば血管、食道、尿管、胆管などの管腔臓器内を意味する。
【００１３】
脈管内とは、特に血管内における使用を意味する。
【００１４】
また、インプラントは冠動脈または末梢脈管の収縮または閉塞、特に収縮、狭窄または再狭窄の治療または予防、好ましくは再狭窄の予防に適当であるのが好ましい。
【００１５】
ゆえに、特に好ましいものは、空洞内、好ましくは脈管内の、冠動脈または末梢脈管収縮または閉塞、特に収縮、狭窄または再狭窄の治療または予防、好ましくは再狭窄の予防のためのインプラントであって、FK506を化学的共有結合または非共有結合の形態でまたは物理的に固定された形態で、所望により少なくとも１つの他の活性薬物と共に含むインプラントである。
【００１６】
マクロライド系抗生物質FK506(タクロリムス、[3S-[3R*[E(1S*, 3S*, 4S*)], 4S*, 5R*,-8S*, 9E, 12R*, 14R*, 15S*, 16R*, 18S*, 19S*, 26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,25,26,26a-ヘキサデカヒドロ-5,19-ジヒドロキシ-3-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシシクロヘキシル)-1-メチルエテニル]-14,16-ジメトキシ-4,10,12,18-テトラメチル-8-(2-プロペニル)-15,19-エポキシ-3H-ピリド[2,1-c][1,4]オキサアザシクロトリコシン-1,7-20,21(4H,23H)-テトロン; メルク・インデックスNo. 9000)は、移植用医薬として開発された活性薬物である。FK506は、T細胞からのインターロイキン-2(IL-2)およびインターフェロン-γ(IFN-γ)の放出を阻害し、ゆえにインプラント(グラフト)の拒絶をブロックする(Wiederrecht et al., Ann. NY Acad Sci. 696 (1993) 9-19)。さらに、FK506は、平滑筋細胞の増殖阻害(Mohacsi et al., J. Heart Lung Transplant. 16 (1997) 484-492; Marx et al., Circulation Res., 76 (1995) 412-417)およびその遊走(Poon et al., J. Clin. Invest. 98 (1996) 2777-2283)の観点からSMC培養において研究されている。概して、FK506は様々な研究者により不適当であると評価されてきたが、それは再狭窄の予防に対する低い有効性によるものであった(Mohacsi et al. (1997); Poon et al. (1996); Marx et al., 1995; Dell, Curr Med Chem 5 (1998) 179-94)。Mohacsiらは、100nMおよび1μMでSMC増殖の最大の半分の阻害を見出し、一方でMarxらは、123nmまでの濃度で全く効果がないことを観察した。これとは対照的に、ラパマイシンはナノモル濃度範囲でSMC培養物の増殖阻害において活性である。
【００１７】
この先行技術に基づき、再狭窄を阻害するためにFK506を特に使用することは全く期待できないようであった(Mohacsi et al.(1997); Poon et al.(1996))。しかし、当業者らの意見に反して、驚くべきことにステントだけでなく他のインプラントの一部としても特にFK506を使用するのは、再狭窄の治療および予防に非常に有効であることが明らかになってきた。とりわけFK506の局所投与は再狭窄の予防に好ましく、FK506は損傷を受けた血管壁の良好な再内皮化も可能にするので、その効果は非常にバランスが取れている。
【００１８】
初めから前提とすることはできないが、これは、約0.1nM濃度でIL-2遊離を最大の半分、阻害することにより示される(Kino et al., J.Antibiot. 40 (1987) 1256-1265)、および約300〜500nM濃度でSMC増殖への阻害効果により示されるFK506の免疫調節活性により説明し得る可能性がある。ゆえにFK506の使用は好ましい。
【００１９】
これに関連して狭窄は管の閉塞または収縮を意味し、再狭窄は狭窄の再発を意味する。
【００２０】
さらに、これに関連して、「含む」は特に、例えば非共有結合によるコーティングも意味する。
【００２１】
さらにこれに関連して、「末梢」は、特に心臓および冠動脈血管以外の管または他の中空器官を指す。
【００２２】
「化学的非共有」結合は、特に水素結合などの相互作用、疎水性相互作用、ファンデルワールス力などによる結合を意味する。
【００２３】
物理的に固定とは、例えば穴の中に膜を介して封入、または開口部(orifice)サイズの選択による立体的な閉じ込めを意味する。
【００２４】
インプラントは、導入される(限られた時間のみのためでさえ)あらゆる型の人工的物体を意味する。これらは、特に空洞内、例えば血管内インプラントである。例としては、ステント、グラフト、ステントグラフト、グラフトコネクター、ガイドワイヤー、カテーテルポンプまたはカテーテルが挙げられる。
【００２５】
本発明の目的のためのステントとは、それを開いた状態に維持して機能させるために、中空の内部を有し、少なくとも２つの開口部を有する細長いインプラントであって、通常は円形または楕円であるが、他のあらゆる断面をも有し(大部分は金属でできているが、所望によりプラスチック材料またはポリマーでも作られている)、好ましくは有孔であり、格子状構造を有し、管に移植される、特に血管に移植されるインプラントを意味する。
【００２６】
本発明の目的のためのグラフトとは、中空の内部を有し、少なくとも２つの開口部を有する細長いインプラントを意味し、通常は円形または楕円であるが、他のあらゆる断面をも有し、少なくとも１つの閉じた(closed)ポリマー性表面を有し、該表面は均質であるかまたは所望により様々なストランド(strands)で織られていて、血液の小体(corpuscle)構成物質に対しておよび/または水に対して不透性であり、該インプラントは通常は脈管の人工器官として機能し、損傷を受けた管のために用いられるかまたは管の代わりに用いられるのが普通である。
【００２７】
本発明の目的のためのステントグラフトとは、ステントとグラフトの結合を意味する。ゆえに、ステントグラフトは基本的にステントにより補強された脈管の人工器官(グラフト、上記)であり、そのポリマー層は均質であるかまたは所望により様々なストランドで織られていて、血液の小体構成物質に対しておよび/または水に対して不透性である。狭義において、これは、インプラント表面の少なくとも20％が有孔の(格子状)、好ましくは金属製の外部層を有し、この外部層の内部または外部に少なくとも１つの閉じたポリマー層を有し、これは均質であるかまたは所望により様々なストランドで織られていて、血液の小体構成物質に対しておよび/または水に対して不透性であり、そして所望により(有孔層が外側に位置する場合)、さらに有孔の(格子状)、好ましくは金属製の内部層がポリマー層内側に位置するか、または閉じたポリマー層が外側に位置し、有孔層の外側が均質であるかまたは、所望により様々なストランドで織られていて、血液の小体構成物質に対しておよび/または水に対して不透性であるステントである。
【００２８】
本発明の目的のためのグラフトコネクターは、少なくとも２つの中空器官、管またはグラフトを連結するインプラントであって、グラフトまたはステントグラフトについて定義された材料からなる、および/またはこれらについて定義された構造を有する、および対応する少なくとも２つ、好ましくは３つまたは４つの開口部を有し、特に非対称のT字形を示すインプラントを意味する。
【００２９】
本発明の目的のためのカテーテルは、中空器官への導入のための管状器具を意味する。
狭義の、好ましい意味において、それらは、ガイド、血管造影用またはバルーンカテーテルである。
【００３０】
本発明の目的のためのカテーテルポンプは、心筋の拍出を支援し得るプロペラをその先端に備えたカテーテルを意味する。
【００３１】
本発明のインプラントは、さらに好ましい態様において、金属または合金からなり、均質であるかまたは様々なストランドで形成される、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有する。
【００３２】
本発明の目的のための金属または合金は、特定の鋼または合金鋼またはその他のニッケルまたはニッケル合金を意味し、金属という用語は初めから合金も含む。
【００３３】
有孔構造とは、特に格子状または織られたまたは編まれたものを意味する。
【００３４】
本発明のインプラントは、さらに好ましい態様において、ポリマーからなり、均質であるかまたは様々なストランドで形成される少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有する。
【００３５】
好ましい態様において、本発明のインプラントは、金属または合金からなり、均質であるかまたは様々なストランドで形成される、好ましくは所望により金属または合金からなる格子状構造である閉じたまたは有孔の層または表面を、完全にまたは部分的に被覆する少なくとも１つのポリマー層を有する。
【００３６】
特に好ましい態様において、本発明のインプラントは、金属または合金からなり、均質であるかまたは様々なストランドで形成される少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有し、そしてポリマーからなり、均質または様々なストランドで形成される少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有する。
【００３７】
さらにこのインプラントに関して特に好ましいのは、金属または合金からなる層または表面が所望により金属または合金からなる格子状構造である、および/またはポリマーからなる層または表面が均質で閉じているかまたは織られている、および/または水および/または小体に不透性である、および/または層および表面の配列が外側から内側へ金属-ポリマー、ポリマー-金属、金属-ポリマー-金属またはポリマー-金属-ポリマーである、および/またはポリマーからなる層または表面のどちらかが金属または合金からなる層または表面に非化学的(共有または非共有結合的)に結合している、またはポリマーからなる層または表面が金属または合金からなる層または表面に付着する方法で結合しているインプラントである。
【００３８】
インプラントにおいて用いられる、さらに好ましいポリマーは、ダクロン(Dacron); 膨張性または非膨張性ポリテトラフルオロエチレン(PTFE/テフロン)；またはポリウレタン；好ましくは膨張性または非膨張性ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)；またはポリウレタン；特にPTFEから選択される。
【００３９】
さらに、本発明の好ましい態様において、本発明のインプラントはステント、ステントグラフト、グラフト、グラフトコネクター、ガイドワイヤー、カテーテルまたはカテーテルポンプ、好ましくはステント、ステントグラフト、グラフトまたはグラフトコネクター、特にステントまたはステントグラフトである。
【００４０】
本発明のインプラントがFK506でコーティングされているのが特に好ましい。
【００４１】
FK506の局所投与は、冠動脈または末梢ステントの、活性薬物が装填された表面からの直接送達により達成される。ステントの活性薬物装填表面は、様々な技術的アプローチを用いることにより完成させることができる。これらのアプローチの各々は、活性薬物が該表面から短期間(時間)または長期間(日)のどちらかで放出されるような方法で行うことができる。特定の修飾を該表面に、例えばセラミック表面またはポリマー性担体の疎水性または親水性側鎖に施すことより、放出の動力学に適応させることができる。これらの表面は、次いで表面上で、例えば酸化アルミニウム層上のケイ素基により修飾することもできる。
【００４２】
特定のポリマー、ブロックポリマー、ポリマー混合物(blend)、グラフトポリマーを単独でまたは層構造で用いることにより特定の放出の動力学に適応させることができる。放出の動力学は、ナノカプセルおよび/またはリポソームおよび上記のポリマーの組み合わせを用いることにより特に適するよう制御される。ナノカプセルとは、通常、ミセルシステムまたはコロイド状固体をコーティングして得られた、固体コーティングを有する超微粒子を意味する。サイズがナノメートル範囲にあるコーティングされた粒子はコロイド溶液を形成する。こうしてナノカプセルに封入された活性薬物は、より長く活性を有するよう用いることができる。リポソームは、通常、リン脂質を水性媒体中に分散させることにより形成され、この点において望ましいが、これは疎水性活性薬物を水性容積内部および水性中間層に組み込むことができ、親水性活性薬物を脂質層に組み込むことができることを理由とする。組成が異なるナノカプセルおよび/またはリポソームを用いるなら、これらは異なる活性薬物を装填することができ、ゆえに組み合わせた活性薬物は標的とされる方法で放出され得る。
【００４３】
セラミックコーティング
多孔質表面を有する酸化アルミニウムコーティング(特許出願：DE 19855421、DE 19910188、WO 00/25841)に、FK506を浸す、スプレーする、またはそれに匹敵する技術により10μg〜10mgの範囲の量のFK506を装填することができる。活性薬物の用量は、標的管の型および患者の状態に依存し、増殖、遊走およびT細胞応答が、治癒プロセスを妨げずに十分に阻害されるよう選択される。FK506は水溶液または有機性溶液として、例えばDMSO、DMFおよびエタノール溶液として用いることもできる。スプレーまたは浸した(所望により弱い吸引下で)後に、処理されたステントを乾燥し、この手順を2〜10回繰り返す。応用の別の可能性は、マイクロピペットまたはロボット・ピペッターを用いたステント・ストランドへの活性薬物溶液の直接送達からなる。最後の乾燥工程後に、ステントを室温にて水または等張食塩水で１分間洗浄し、次いで再乾燥することができる。活性薬物を適当な溶媒に溶解させた後に、活性薬物の内容を常法(HPLC、LC-MS)により分析することができる。放出の動力学は、標準的な放出-測定装置を用いて測定することができる。セラミックを用いたアプローチをポリマー性(所望により生物分解性)コーティングと組み合わせることができる。
【００４４】
さらに、あらゆる型の酸化金属コーティング、特に、例えば米国特許6,245,104 B1に開示されている酸化イリジウムを同様に用いることができる。従って、本明細書中、以降で言及される全ての酸化アルミニウムは、他の酸化金属も意味するものと理解されるべきであり、例えば酸化イリジウムも包含されるものと理解されよう。
【００４５】
PTFE膜: ステントグラフト
この場合、前述と同様のアプローチを用いる。FK506は、多孔質PTFE膜の陥凹部(recesses)に沈着させる。
【００４６】
一般的なポリマー性コーティング
様々なポリマーが活性薬物装填に適している：メタクリレートポリマー、ポリウレタンコーティング、PTFEコーティング、ヒドロゲルコーティング。活性薬物は、最終表面(上記を参照)に適用するかまたはポリマー化溶液に直接加えることができる。この技術的アプローチは、既に上で述べたアプローチと、他の詳細において一致する。
【００４７】
様々なポリマーおよびポリマー混合物の形態でのそれらの組み合わせ、層構造を有するシステム、ブロック共重合体、グラフト共重合体を用いることができる。適当なポリマーは、アクリレートおよびメタクリレート、シリコン、例えばポリジメチルシロキサン、ポリメチレンマロン酸エステル、ポリエーテル、ポリエステル、生体吸収性ポリマー、ビニルモノマー由来のポリマー、例えばポリビニルピロリドンおよびビニルエーテル、ポリ-シス-1,4-ブタジエン、ポリ-シス-1,4-イソプレン、ポリ-トランス-1,4-イソプレンおよび加硫生成物、ポリウレタン、ポリウレア、ポリアミド、ポリイミド、ポリスルホンおよびバイオポリマー、例えばセルロースおよびその誘導体およびたんぱく質およびフィブリン接着剤である。特に興味深い性質は、その水取り込みの高さのために、最外部層(トップコート)として非常に良い血液適合性(hemocompatibility)を示すヒドロゲルにより示される。この場合、ヒドロゲル、例えばポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、主鎖にヘテロ原子として酸素を有するポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリテトラヒドロフランを用いることができる。活性薬物は最終表面に適用されるかまたはナノカプセルおよび/またはリポソームに組み込まれた状態で投与されるかのどちらかであってもよい。しかし活性薬物は、ポリマー化溶液中またはポリマー溶液中に直接存在してもよい。一部のポリマー/活性薬物システムを用いて、活性薬物を膨張により固定化することが可能である。
【００４８】
機械的アプローチ
機械的アプローチは、レーザーを用いてステントの支柱(struts)に導入される陥凹部に基づいている。そして、これらの陥凹部にFK506を充填することができる。機械的(陥凹部)アプローチは、それ自体、活性薬物と共に装填されるポリマー性、所望により生物分解性コーティングと組み合わせることができる。ポリマー性コーティングからの最初の放出後、活性薬物は活性薬物充填陥凹部から長期間、放出させることができる。この技術的アプローチは、他の詳細においては既に上で述べたものと一致する。
【００４９】
従って、本発明のインプラントの別の好ましい態様において、該インプラントはセラミックコーティング、特に酸化アルミニウムを有し、FK506をそれに結合させる。
【００５０】
本発明のインプラントの別の好ましい態様において、該インプラントは、ポリマー性コーティング、特にメタクリレートポリマー、ポリウレタン、PTFE、ヒドロゲルまたはヒドロゲル/ポリウレタン混合物、特にPTFEを有し、それにFK506は結合させるかまたはコーティング適用前にその中にFK506が溶解されている。
【００５１】
本発明のインプラントの別の好ましい態様において、該インプラントの金属は、レーザーを用いて導入された陥凹部を有し、そこにFK506が充填される。この場合において特に好ましいのは、FK506充填陥凹部または少なくとも該陥凹部を備えた金属が生物分解性ポリマー材料でコーティングされているものであり、この場合、FK506は所望によりポリマー性コーティングに結合しているかまたはコーティング適用前にポリマー材料中にFK506が溶解されている。
【００５２】
本発明のインプラントの別の非常に好ましい態様において、該インプラントは次の工程により製造することができる：
a)金属または合金からなり、均質であるまたは様々なストランドで形成される、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有する、請求項4、6または7〜10のいずれかに記載のインプラントであって、セラミックコーティング、特に酸化アルミニウムで被覆されているインプラントを用いるか、
b)ポリマーからなり、均質であるまたは様々なストランドで形成される、少なくとも１つの閉じた層または有孔の層または表面を有する、請求項5〜10のいずれかに記載のインプラントを用いるか、
c)請求項1〜10のいずれかに記載のインプラントであって、表面でポリマー化されるまたはポリマー化するコーティング、特にメタクリレートポリマー、ポリウレタン、PTFE、ヒドロゲルまたはヒドロゲル/ポリウレタン混合物のコーティングで被覆されるインプラントを用いるか、
d)金属または合金からなり、均質であるまたは様々なストランドで形成される、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有し、そこにレーザーを用いて導入された陥凹部を有し、その部分にFK506が充填される請求項4、6または7〜10のいずれかに記載のインプラントであって、次いで該表面でポリマー化されるまたはポリマー化する生物分解性コーティングにより被覆されるインプラントを用い、
e)次いで、a)、b)、c)またはd)に従うインプラントを、水性または有機性溶媒中のFK506溶液と接触させるが、これは所望により吸引下で、例えば、振り掛ける、噴霧するまたは浸すことにより行い、
f)次いで、所望によりe)工程由来の溶媒が除去されるまでインプラントを乾燥し、
g)次いで、所望によりe)工程、所望により次いでf)工程を、好ましくは数回、特に1〜5回繰り返し、そして、
h)所望により、引き続きインプラントを１またはそれ以上の回数、水または等張食塩水で洗浄し、そして
i)所望により、引き続き乾燥する。
【００５３】
これに関連して、この方法で製造し得る本発明のインプラントの製造中、FK506は、e)工程において、アルコール、好ましくはエタノール、特にエタノール中、FK506を0.5〜5g/Lの濃度で溶解すること、および/またはe)工程において、吸引下で、好ましくは一晩浸すことにより水性または有機性溶媒中のFK506溶液とインプラントを接触こと、および/またはf)および/またはg)工程を行わないこと、および/またはh)工程において、インプラントを食塩水で数回洗浄すること、および/またはi)工程において、インプラントを一晩乾燥することが好ましい。
【００５４】
別の特に好ましい本発明の態様において、上記のように製造し得る本発明のこのインプラントの製造中、e)工程におけるインプラントを、孔を開けることができ、穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部（closure)を有する好ましくは無菌性容器中に、例えば注射バイアルに好ましくは無菌的に導入し、FK506溶液をその容器に好ましくは無菌的に導入し、この容器を、孔を開けることができ、穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部により閉じ、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管、例えばカニューレを押し込んで閉鎖部を通して孔を開け、吸引し、そして好ましくはFK506溶液を攪拌し、最後に好ましくは約12時間経過後に、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管を除去し、そして/またはFK506をe)工程において、アルコールに、好ましくはエタノールに、特にエタノール1mL中3.3mgのFK506濃度で溶解し、および/または該インプラントをe)工程から使用されるまで、好ましくは無菌で閉じたガラス管に保存すること、および/またはf)〜i)工程が除かれること、が好ましい。
【００５５】
別の非常に好ましい本発明のインプラントの態様において、該インプラントは、ポリマーからなる少なくとも１つの閉じた層または有孔の層または表面の形成前または該インプラントのポリマーコーティングの形成前にポリマー化材料中にFK506を溶解しておく方法により、製造することができる。
【００５６】
さらに、特に好ましいのは、本発明のインプラントの移植後にFK506が放出されることである。より好ましいのは、放出が遅延されることである。この点について、本発明の特に好ましい態様において、移植後、24時間、好ましくは48時間にわたり、特に96時間を越える時間にわたってFK506は該インプラントから放出される。さらに、FK506に関して以下の態様が特に好ましい：
a)48時間以内に放出される、または
b)移植後、インプラントから少なくとも48時間にわたり、好ましくは少なくとも7日間にわたり、特に少なくとも2日から21日までにわたり放出される、または
c)該インプラントがa)およびb)の双方の放出パターンを示す。
【００５７】
特に後者のバリエーションは、2つの異なる型のコーティング、結合または物理的固定化を用いて達成することができる。FK506を有するレーザー陥凹部がFK506装填生物分解性膜で密閉されるものは一例である。膜からの迅速放出に続いて陥凹部から長期にわたり放出される。
【００５８】
本発明のさらに好ましい態様において、少なくとも１つの他の活性薬物、好ましくは薬学的に活性な薬物、特に次に示す活性薬物およびそれらの誘導体から選択された別の活性薬物がインプラント中に存在する：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); ヒドララジン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピンまたは他のCa2+チャネルブロッカー; カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤); ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)：デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたは他のコルチコステロイド; 17-β-エストラジオール; シクロスポリン; ミコフェノール酸; VEGF、VEGFレセプター活性化物質; トラニラスト; メロキシカム、セレブレックス、ビオックスまたは他のCOX-2アンタゴニスト; インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンまたは他のCOX-1阻害物質; プラスミノーゲン活性化因子の阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子; トロンビン抑制物質、例えばヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン(agratroban)、PPACKまたはインターロイキン-10;
(3群)：ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; シスプラチン; ビンブラスチン; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; トポテカン; メトトレキサート; フラボピリドール; アクチノマイシンD; レオプロ/アブシキシマブまたはプロブコール。
【００５９】
また、特に好ましいのは、他の活性薬物が1群から選択され、移植後最初の24〜72時間以内にインプラントから放出されるものであり、そして／または他の活性薬物が2群から選択されるなら、これが移植後最初の48時間〜21日以内にインプラントから放出されるものであり、そして/または他の活性薬物が3群から選択されるなら、これが移植後最初の14日〜3ヶ月以内にインプラントから放出されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
さらに本発明は、本発明のインプラントを製造する方法に関し、該方法ではポリマーからなる少なくとも1つの閉じたまたは有孔の層または表面の形成前、またはインプラントのポリマーコーティング形成前にFK506はポリマー化材料中に溶解される。
【００６１】
さらに本発明は、次に示す工程を有する、本発明のインプラントを製造する方法に関する：
a)金属または合金からなり、均質であるまたは様々なストランドで形成される、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有する、請求項4、6または7〜10のいずれかに記載のインプラントであって、セラミックコーティング、特に酸化アルミニウムで被覆されているインプラントを用いるか、
b)ポリマーからなり均質であるまたは様々なストランドで形成される、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有する、請求項5〜10のいずれかに記載のインプラントを用いるか、
c)請求項1〜10のいずれかに記載のインプラントであって、表面でポリマー化されるまたはポリマー化するコーティング、特にメタクリレートポリマー、ポリウレタン、PTFE、ヒドロゲルまたはヒドロゲル/ポリウレタン混合物のコーティングで被覆されるインプラントを用いるか、
d)金属または合金からなり、均質であるまたは様々なストランドで形成される、少なくとも１つの閉じたまたは有孔の層または表面を有し、そこにレーザーを用いて導入された陥凹部を有し、その部分にFK506が充填される請求項4、6または7〜10のいずれかに記載のインプラントであって、次いで該表面でポリマー化されるまたはポリマー化する生物分解性コーティングにより被覆されるインプラントを用い、
e)次いで、a)、b)、c)またはd)に従うインプラントを、水性または有機性溶媒中のFK506溶液と接触させるが、これは所望により吸引下で、例えば、振り掛ける、噴霧するまたは浸すことにより行い、
f)次いで、所望によりe)工程由来の溶媒が除去されるまでインプラントを乾燥し、
g)次いで、所望によりe)工程、所望により次いでf)工程を、好ましくは数回、特に1〜5回繰り返し、そして
h)所望により、引き続きインプラントを１またはそれ以上の回数、水または等張食塩水で洗浄し、そして、
i)所望により、引き続き乾燥する。
【００６２】
この方法は、e)工程において、FK506がアルコール、好ましくはエタノール、特にエタノール中、FK506を0.5〜5g/Lの濃度で溶解されること、および/またはe)工程において、吸引下で、好ましくは一晩浸すことにより水性または有機性溶媒中のFK506溶液とインプラントを接触させること、および/またはf)および/またはg)工程が行われないこと、および/またはh)工程において、インプラントを食塩水で数回洗浄すること、および/またはi)工程において、インプラントを一晩乾燥することが特に好ましい。
【００６３】
本発明の方法の特に好ましい別法は、e)工程において、インプラントを、孔を開けることができ、穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部を有する好ましくは無菌性容器中に導入する、例えば注射バイアルに好ましくは無菌的に導入し、FK506溶液を該容器に好ましくは無菌的に導入し、孔を開けることができ、穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部により閉じ、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管、例えばカニューレを押し込んで閉鎖部を通して孔を開け、吸引し、そして好ましくはFK506溶液を攪拌し、最後に好ましくは約12時間経過後に、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管を除去し、および/またはFK506をe)工程において、アルコールに、好ましくはエタノールに、特にエタノール1mL中3.3mgのFK506濃度で溶解し、および/または該インプラントをe)工程から使用されるまで、無菌で閉じたガラス管に保存する、および/またはf)〜i)工程が除かれるものである。
【００６４】
この別法は、特に好ましく、以前には全く開示されておらず、費用ならびに製造のための時間、工程の双方において非常に有効であるが、これは特にインプラントが即時に得られ、すでに無菌性包装物の状態にあるからである。さらに、これは一般的に適用可能であり、勿論FK506に限定されず、多数の活性薬物と共に機能する。しかし、特にこのように好ましく単純な方法の中に不完全な部分があると、それが問題となる。
【００６５】
従って、さらに本発明の適用は別に、活性薬物でコーティングしたインプラントを製造するための、以下に一般的に明記される方法に関し、それには以下の工程が含まれる：
a)孔を開けることができ、穿孔が完了した後に閉じられる閉鎖部を有する好ましくは無菌容器、例えば注射バイアルに、好ましくは無菌的にインプラントを導入し、
b)好ましくは蒸気圧下の、有機溶媒中、特にエタノールまたはメタノールなどのアルコール中の、好ましくは無菌性の、活性薬物溶液を容器に導入し、
c)この容器を、穿孔することができ穿孔完了後に閉じられる閉鎖部で閉じ、
d)細い、好ましくは無菌性で空気通過性通気管、例えばカニューレを押し付けて閉鎖部を通して孔を開け、
e)所望により吸引して、それにより活性薬物溶液を好ましくは攪拌し、
f)最終的に、好ましくは約12時間経過後に、細い、好ましくは無菌性の空気通過性通気管を除去し、そして、
g)所望により、該インプラントを使用するまで好ましくは無菌性で閉じた、工程a)から得たガラス管中に置いておく。
【００６６】
この常法において、a)工程から得た該インプラントが少なくとも１つの金属性の有孔のまたは閉じた表面または層を有し、セラミックコーティングを有し、ポリマーコーティングを有し、そして/または少なくとも１つのポリマー性、有孔のまたは閉じた表面または層を有するのがさらに好ましい。
【００６７】
同様に、この常法は、ステント、ステントグラフト、グラフト、グラフトコネクター、ポリマー性表面を有するステントまたはカテーテルであるインプラントにとって好ましい。
【００６８】
さらにこの常法は、活性薬物が薬学的に活性な薬物、例えば免疫抑制剤または抗生物質から選択される、好ましくは次に示す活性薬物およびそれらの誘導体：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); ヒドララジン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピンまたは他のCa2+チャネルブロッカー; カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤); ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)： デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたはコルチコステロイド; 17-β-エストラジオール; シクロスポリン; ミコフェノール酸; VEGF、VEGFレセプター活性化物質; トラニラスト; メロキシカム、セレブレックス、ビオックスまたは他のCOX-2アンタゴニスト; インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンまたは他のCOX-1阻害物質; プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター-1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子; トロンビン抑制物質、例えばヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン(agratroban)、PPACKまたはインターロイキン-10;
(3群)： シロリムス、ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; シスプラチン; ビンブラスチン; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; トポテカン; メトトレキサート; フラボピリドール;
アクチノマイシンD; レオプロ/アブシキシマブまたはプロブコール
から選択されるのが好ましく、特に、次の薬物：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤);
ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)：デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたはコルチコステロイド; FK506(タクロリムス); VEGF、VEGFレセプター活性物質; プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター-1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子;
(3群)：シロリムス、ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; フラボピリドール
から選択される。
【００６９】
さらに本発明は、冠動脈または末梢脈管の収縮または閉塞、特に収縮または狭窄または再狭窄を治療または予防するための、好ましくは再狭窄を予防するための本発明のインプラントの使用に関する。
【００７０】
さらに本出願が、冠動脈または末梢脈管の収縮または閉塞、特に収縮または狭窄または再狭窄の治療または予防のために、好ましくは再狭窄の予防のためにインプラントをコーティングまたは製造するためにFK506を使用すること(本明細書中で以降はFK506の使用と称する)に関するのは重要である。
【００７１】
FK506の使用において、インプラントがステント、ステントグラフト、グラフト、グラフトコネクター、ガイドワイヤー、カテーテルまたはカテーテルポンプ、好ましくはステント、ステントグラフト、グラフトまたはグラフトコネクター、特にステントまたはステントグラフトまたはポリマー性表面を有するステントであるのが好ましい。
【００７２】
FK506の使用において、FK506が、好ましくは遅延した方法で移植後のインプラントから放出されるように、インプラントに結合または付着させるのがさらに好ましい。
【００７３】
さらに本出願は別に、冠動脈または末梢脈管の収縮または閉塞、特に収縮または狭窄または再狭窄を治療または予防する、好ましくは再狭窄を予防するためのFK506の使用に関する。前述のように、FK506はこの点において、特に好ましい性質を有し、これは本出願の範囲内に見出される。
【００７４】
本発明の範囲内で、ポリマー層を有するまたはポリマーからなるステントまたはグラフトまたはステントグラフトは、特にFK506にとって適していることが判明した。本発明の範囲内で、ポリマー性表面を有するステントと包括的に言及されるこの型のインプラントは、以前は活性薬物コーティングと共に用いられていなかった。しかし、これらがまさに本発明の目的のために際立って適していることは、本出願の範囲内で行われた研究により判明した。なぜなら、それらは活性薬物の装填が容易であり、次いで活性薬物を再び均一に効果的に送達するからである。しかし、この性質は、FK506に限られておらず、ゆえに、本出願はさらに別に、少なくとも１つの生理学的および/または薬学的な活性を有する活性薬物を化学的共有結合または非共有結合でまたは物理的に固定化された形態で含むポリマー性表面を有するステントに関する。本発明の目的のために、ポリマー性表面を有するステントとは、本発明の目的のための脈管内インプラントであって、ポリマー性表面を有するものを意味する。ゆえに、広義においてポリマー性表面を有するステントは、ポリマーでコーティングされている、またはポリマーからなるグラフトおよびステントグラフト、グラフトコネクター、ステントを包含し、狭義においてポリマーでコーティングされている、またはポリマーからなるステント、およびステントグラフトを包含する。
【００７５】
ポリマー性表面ステントのために、活性薬物が薬学的に活性な薬物、例えば免疫抑制剤または抗生物質から選択され、好ましくは次に示す活性薬物およびそれらの誘導体：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); ヒドララジン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピンまたは他のCa2+チャネルブロッカー; カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤); ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)：デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたはコルチコステロイド; 17-β-エストラジオール; シクロスポリン; ミコフェノール酸; VEGF、VEGFレセプター活性化物質; トラニラスト; メロキシカム、セレブレックス、ビオックスまたは他のCOX-2アンタゴニスト; インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンまたは他のCOX-1阻害物質; プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター-1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子; トロンビン抑制物質、例えばヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン(agratroban)、PPACKまたはインターロイキン-10;
(3群)：シロリムス、ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; シスプラチン; ビンブラスチン; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; トポテカン; メトトレキサート; フラボピリドール;
アクチノマイシンD; レオプロ/アブシキシマブまたはプロブコール
から選択されるのが好ましく、特に、次の薬物：
(1群)：モルシドミン、リンシドミン、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンまたは一般的なNOドナー; 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激物質、例えばBAY 41-2272 (5-(シクロプロピル-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-n]ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イルアミン); カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルまたは他のアンギオテンシン変換酵素の阻害物質(アンギオテンシン変換酵素阻害剤);
ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、または他のアンギオテンシンIIレセプターのアンタゴニスト;
(2群)：デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾンまたは他のコルチコステロイド; FK506(タクロリムス); VEGF、VEGFレセプター活性化物質; プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(プラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビター-1)またはセリンプロテアーゼ阻害因子;
(3群)：シロリムス、ラパマイシン、SDZ RAD (40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体; PDGFアンタゴニスト; パクリタキセルまたは7-ヘキサノイル-タキソール; ミトキサントロン; コンブレタスタチンA4; フラボピリドール
から選択され、そして/またはポリマー性表面を有するステントは、1〜3群のうちの１つから選択される少なくとも2つの、好ましくは2つまたは3つの生理学的および/または薬学的に活性な薬物、好ましくは1つの群から選択される最大1つの活性薬物を含むのが好ましい。
【００７６】
このポリマー性表面を有するステントのさらに好ましい態様に適用されるのは、他の活性薬物が上記の(1群)から選択されるときには、この活性薬物が移植後最初の24〜72時間以内にインプラントから放出されるもの、そして/または他の活性薬物が上記の2群から選択されるなら、この活性薬物が移植後最初の48時間〜21日以内にインプラントから放出されるもの、そして/または他の活性薬物が上記の3群から選択されるなら、この活性薬物が移植後14日〜3ヶ月以内にインプラントから放出されるものである。
【００７７】
特にFK506を含む本発明のインプラントの上記全ての態様、製造法および使用も本発明のポリマー性表面を有するステントにとって好ましいということが、本発明のポリマー性表面を有するステントに通常、適用され、ゆえに本発明は、その態様がなおポリマー性表面を有するステントである限り、それらに関する。
【００７８】
さらに本発明は、本発明のインプラントまたはポリマー性表面を有するステントを用いたまたはそれによる治療であって、この治療を必要とするヒトまたは動物の治療にも関する。
【００７９】
さらに本発明は、次の部における実施例により説明されるが、それらに限定されるものではない。
【００８０】
実施例１：
ステントグラフト上への対象化合物の装填
全ての値はμｇで示されている。
【表１】
2004531299.tif 000003
* AASにより測定
A:  溶解した固体を用いた実験(PTFEポリマー層を有するステントグラフトをその溶液に浸した)
B:  i.v.溶液を用いた実験(PTFEポリマー層を有するステントグラフトをその溶液に浸した)
C:  i.v.溶液を用いた実験(ポリウレタンコーティングステントをその溶液に浸した)
【００８１】
実施例2:
様々な方法で製造された本発明のステントグラフト、ならびに一般的なポリマー性表面を有するステントの放出パターン:
全ての値はμｇで示されている。
活性薬物の放出を分析するために、ステントを10mL PBS緩衝液(アジ化ナトリウムで安定化)中、37℃でインキュベートした。一定時間が経過した後に、2×1mLの溶液を取り出して分析した。これら2mLは、新しいPBS緩衝液(アジ化ナトリウムで安定化)で置き換えた。
【００８２】
この表は、溶液中の活性薬物の全放出含量を示す。これは、分析のために取り出された緩衝液体積中の活性薬物量が次回取り出された量に加えられたことを意味する。
【００８３】
【表２】
2004531299.tif 000004
A:  溶解した固体を用いた実験(PTFEポリマー層を有するステントグラフトをその溶液に浸した)
【００８４】
【表３】
2004531299.tif 000005
A:  溶解した固体を用いた実験(PTFEポリマー層を有するステントグラフトをその溶液に浸した)
【００８５】
【表４】
2004531299.tif 000006
C:  i.v.溶液を用いた実験(ポリウレタンコーティングステントをその溶液に浸した)
【００８６】
【表５】
2004531299.tif 000007
A:   溶解した固体を用いた実験(PTFEポリマー層を有するステントグラフトをその溶液に浸した)
【００８７】
【表６】
2004531299.tif 000008
A:  溶解した固体を用いた実験(PTFEポリマー層を有するステントグラフトをその溶液に浸した)
【００８８】
【表７】
2004531299.tif 000009
A:  溶解した固体を用いた実験(PTFEポリマー層を有するステントグラフトをその溶液に浸した)
【００８９】
実施例3:
FK506コーティングインプラントのための製造法(1)：
・10mgのFK506を3mLエタノールに溶解する。
・非コーティングステンレス鋼ステントを室温で一晩吸引下で該溶液に浸す。
・食塩水で1分間、3回洗浄する。
・一晩乾燥する。
【００９０】
実施例4:
FK506コーティングステントグラフトのための製造法(2)：
・FK506の用量は、ステントの長さおよび直径により、および体内での使用により変化するであろう。ステント長1cm当たり10〜200μgのFK506用量を、この場合用いた。
・FK506は、小ガラス容器中のエタノールに溶解し(所望の用量に適当となるように)、この溶液を、結晶がないか目視により検査する。
・PTFE膜を有する２つのステンレス鋼ステントのサンドイッチ構造からなる、この前処理されていないステントグラフト(「JOSTENT冠動脈ステントグラフト」)をホルダーに取り付ける。
・ピペットを用いてFK506溶液の適当量(5〜30μL)を取り、取り付けたステントグラフトに載せる。
・この工程は、比較的大量のFK506をインプラントに適用するために、通常は1または2回、所望により繰り返すことができる。この場合、該方法は１度繰り返された。
・ステントグラフトが完全に装填された後に、ホルダーから注意深く押して取り外す。
・空気中で短時間(約5分間)の、所望により熱を加えた乾燥後、ステントを封入することができる。
・全てのステントは、薬剤凝集についてレンズ下で検査し、所望により廃棄される。
【００９１】
実施例5:
セラミックコーティングを有するFK506コーティングステントのための製造法(3)
・50mgのFK506をガラス容器中、10mLのエタノールに溶解する。続く全ての濃度の溶液は、このストック溶液から、必要に応じて希釈(1：1〜1：20の間の希釈)により調製される。
・この溶液を、結晶の有無について目視により検査する。
・酸化アルミニウム層でコーティングしたステント(PCT出願WO 00/25841に開示されているように、さらに実施例7のセラミックコーティングを参照)の未装填のものを、ホルダー上に取り付ける。
・皮下注射器を用いてFK506溶液(5〜50μL)をステントに滴下して加える。これにより該溶液はステント全体に分配されなければならない。
・装填されたステントを、注意深くホルダーから取り外す。
・空気中で短時間(約5分間)の、所望により熱を加えた乾燥後、ステントを封入することができる。
・全てのステントを、薬剤凝集についてレンズ下で検査し、所望により廃棄する。
【００９２】
実施例6:
特に、無菌性ステント、ステントグラフトまたは/およびポリマー性表面を有するステントを製造するための、新規な別の製造法(4)(特にFK506に適用可能であるが、他の活性薬物にも適用可能である)
・ステントよりさほど大きくない小注射バイアルを用いる。
・無菌性冠動脈ステントグラフト(CSG)を無菌性注射バイアル中に無菌的に置く。
・0.5mLの無菌濾過されたFK506溶液(エタノール中、3.3mg/mL)をバイアルに加える。
・このバイアルをゴム栓で閉じる。
・ゴム栓の中央を、無菌フィルターを有する無菌性注射カニューレで穿孔する。
・このバイアルをデシケーター中、吸引下でローラー装置上に水平に置く。
・このバイアルを真空下で一晩回転させる。
・注射針を除く。
・洗浄は行わない。
・無菌性CSGは、使用の準備完了である。
【００９３】
実施例7:
活性薬物放出ステント、特に複数の層を有するステント、例えばポリマー性表面を有するステントまたはステントグラフトなどのための可能な活性薬物の選択
装填方法は、以下に技術的アプローチとして記載する。
掲げた活性薬物は、誘導体、全ての型の塩、鏡像異性体、ラセミ化合物、塩基または遊離酸も含む。
ここで特に重要であるものは、以下に掲げる活性薬物を少なくとも1個、2または3個含み、相応して放出するステント、ステントグラフトおよびポリマー性表面を有するステントである。
掲げた活性薬物は、その好ましい放出プロフィールまたは放出時間により、1〜3群に分類される。
ステント、ステントグラフトおよびポリマー性表面を有するステントが、異なる群から選択される活性薬物を含むのはさらに好ましい。
【００９４】
【表８】
2004531299.tif 000010
【００９５】
【表９】
2004531299.tif 000011
【００９６】
【表１０】
2004531299.tif 000012
【００９７】
活性薬物の局所投与は、冠動脈または末梢ステントの、活性薬物が装填された表面からの直接送達により達成される。ステントの活性薬物装填表面は、様々な技術的アプローチを用いることにより完成させることができる。これらのアプローチの各々は、活性薬物が該表面から短期間(時間)または長期間(日)のどちらかで放出されるような方法で行うことができる。特定の修飾を該表面に例えばセラミック表面またはポリマー性担体の疎水性または親水性側鎖に施すことにより、放出の動力学に適応させることができる。
【００９８】
・セラミックコーティング
多孔質表面を有する酸化アルミニウムコーティング(特許出願：DE 19855421、DE 19910188、WO 00/25841)に、FK506を浸す、スプレーする、またはそれと同等の技術により活性物質(例えば、10μg〜10mgの範囲の量のFK506)を装填することができる。活性薬物の投与量は、標的管の型および患者の状態に依存し、増殖、遊走およびT細胞応答が治癒プロセスを妨げずに十分に阻害されるよう選択される。活性薬物は、例えばDMSO、DMFおよびエタノールなどの水溶液または有機性溶液として用いることもできる。スプレーまたは浸した(所望により弱い減圧下で)後に、処理されたステントを乾燥し、この手順を1〜5回繰り返す。最後の乾燥工程後に、ステントを室温にて水または等張食塩水で１分間洗浄し、次いで再乾燥することができる。活性薬物を適当な溶媒に溶解させた後に、活性薬物の内容を常法(HPLC、LC-MS)により分析することができる。放出の動力学は、標準的な放出-測定装置を用いて測定することができる。
合わせることができる。
・PTFE膜: ステントグラフト
この場合、前述と同様のアプローチを用いる。活性薬物は、多孔質PTFE膜の陥凹部に沈着させる。
【００９９】
・一般的なポリマー性コーティング
様々なポリマーが活性薬物装填に適している：メタクリレートポリマー、ポリウレタンコーティング、PTFEコーティング、ヒドロゲルコーティング。活性薬物は、最終表面(上記を参照)に適用するかまたはポリマー化溶液に直接加えることができる。この技術的アプローチは、既に上で述べたアプローチと、他の詳細において一致する。
【０１００】
・機械的アプローチ
機械的アプローチは、切断レーザーを用いてステントの支柱に導入される陥凹部に基づいている。次いで、これらの陥凹部に活性薬物を充填することができる。機械的(陥凹部)アプローチは、それ自体、活性薬物と共に装填される、薄い生物分解性コーティングと組み合わせることができる。生物分解性コーティングからの最初の放出後、活性薬物を活性薬物充填陥凹部から長期間、放出させることができる。この技術的アプローチは、他の詳細においては既に上で述べたものと一致する。
【０１０１】
実施例8:
(ポリマー)コーティングインプラントからのカンデサルタンおよびキナプリルの活性薬物放出：
a)ステントに、多孔質PTFE膜を付した。次いで、この膜にカンデサルタンおよびキナプリル(各々1mg)の活性薬物混合物を装填した。2つの活性薬物は同時に放出される。放出はPBS(リン酸緩衝食塩水)中で測定した。図2はステントからのカンデサルタンおよびキナプリルの活性薬物放出を示す。
b)オープンセル(Open-cell)ステンレス鋼ステントに、ポリウレタンコーティングを付した。カンデサルタンおよびキナプリル(各15％(ポリウレタン含量ベース))の活性薬物混合物をジメチルアセトアミド中の5％ポリウレタン溶液に導入し、スプレー処理によりステントに適用した。図3は対応する活性薬物放出を示す。
【０１０２】
d)オープンセル(Open-cell)ステンレス鋼ステントに、ポリウレタン/ヒドロゲルコーティングを付した。カンデサルタンおよびキナプリル(各15％(ポリウレタン含量ベース))の活性薬物混合物をジメチルアセトアミド中の5％ポリマー混合液に導入し、スプレー処理によりステントに適用した。図4は対応する活性薬物放出を示す。
【０１０３】
実施例9：
FK506の放出の動力学および作用様式の動物実験
ステンレス鋼冠動脈ステント(JOSTENT Flex、16mm)を酸化アルミニウムセラミック層でコーティングした。このコーティングはFK506の担体(実施例5および実施例7において「セラミックコーティング」の部で開示)として機能した。この場合、ステントは全60μｇのFK506を装填した。ウサギを用いた動物実験(n=7)において、これらのFK506コーティングステントおよびコーティングされていない通常のステントをニュージーランド・ウサギの頚動脈に移植した。FK506の放出、脈管内膜増殖、マクロファージおよびリンパ球の生成へのFK506の効果を調べた。
【０１０４】
FK506の放出は、1時間後、8時間後、24時間後および48時間後のウサギのFK506血中量をHPLC測定することにより測定した。時間に対してFK506放出の非常に良い動力学が図5において明白である。28日後にウサギを屠殺して、移植されたステントを調べた。ステント内の新しく増殖した脈管内膜(新内膜)の面積を、光学顕微鏡下で定量した。図6から、セラミックコーティングしたステントにおいて新内膜の形成が著しく低下することは疑いなく、明らかである。60μLのFK506の装填により53％低下する。さらにこの低下は、炎症を焦点にした場合の検出可能な低下を伴った。図７から明らかなように、マクロファージおよびリンパ球の生成は通常のステントに比較して明らかに低下する。
【０１０５】
ゆえにFK506を適用したセラミックコーティングを有するステントの使用の結果、移植後の新内膜の減少および炎症という観点において明らかな低下が生じる。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】PTFEからなる表面がFK506を装填している冠動脈ステントグラフトからのFK506の放出を示すグラフである。
【図２】PTFEからなる表面がカンデサルタンおよびキナプリルでコーティングされているステントグラフトからのカンデサルタンおよびキナプリルの放出を示すグラフである。
【図３】カンデサルタンおよびキナプリルによりコーティングが補完されているポリウレタンコーティングステントからのカンデサルタンおよびキナプリルの放出を示すグラフである。
【図４】カンデサルタンおよびキナプリルによりコーティングが補完されているポリウレタン/ヒドロゲル混合物でコーティングされたステントからのカンデサルタンおよびキナプリルの放出を示すグラフである。
【図５】対応するコーティングを行ったステントのウサギへの移植後、血中のFK506の放出を示すグラフである。
【図６】FK506を用いた対応するコーティングを有している、および有していない移植ステント上の脈管内膜の面積を示すグラフである。
【図７】FK506を用いた対応するコーティングを有している、および有していないステントの移植に対する炎症反応を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531299.tif 000090
2004531299.tif 000091
【国際調査報告】
2004531299.tif 000092
2004531299.tif 000093
2004531299.tif 000094
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