(57)【要約】本発明は、治療的に有効な２，４，５−三置換イミダゾール化合物、これを製造する方法および該化合物を単独で、または他の剤と組み合わせて含む組成物を提供する。本発明はさらに、抗菌薬としての該化合物の使用を提供する。該化合物の抗菌特性には、抗細菌および／または抗真菌活性が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2006503817.tif 000078
式中：
Ｒ１は、アリール、置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する、抗菌薬として用いるための化合物。
【請求項２】
構造式（Ｉ）：
【化２】
2006503817.tif 000079
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する、抗菌薬として用いるための化合物であって、
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、抗真菌薬として用いるためである、前記化合物。
【請求項３】
抗菌薬が、これを必要としている動物における菌感染症の処置または防止のためである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
抗菌薬が、化粧品製品、パーソナルケア製品、クレンザー、つや出し剤、塗料、スプレー、石鹸または洗浄剤中に導入するために処方されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
構造式（Ｉ）：
【化３】
2006503817.tif 000080
式中：
Ｒ１は、アリール、置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する、菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害の処置または防止において用いるための化合物またはこの塩。
【請求項６】
構造式（Ｉ）：
【化４】
2006503817.tif 000081
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する、菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害の処置または防止において用いるための化合物またはこの塩であって、
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記菌感染症は、真菌感染症である、化合物またはこの塩。
【請求項７】
構造式Ｉで表される化合物が、１種または２種以上の抗菌薬と組み合わせて用いられる、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害が、細菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害である、請求項５、６または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害が、真菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害である、請求項５、６または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
細菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害が、Corynebacterium xerosis、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Enterobacter cloacae、Enterobacter faecalis、Enterococcus faecium、大腸菌、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、Haemophilus influenzae、Helicobacter pylori、Listeria monocytogenes、Moraxella catarrhalis、Neisseria gonorrhoae、Neisseria meningitidis、Pseudomonas aeruginosa、Pneumococci種、Salmonella enterica、Salmonella typhimurium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus aureus K147、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus typhimurium、Streptococcus mitis、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Vibrio cholerae、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium africanum、Mycobacterium avium-intracellulare、Mycobacterium pneumoniae、Mycobacterium bovis、Mycobacterium leprae、Mycobacterium. phleiまたはBacillus anthracisにより生じる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
真菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害が、Histoplasma、Coccidioides、Blastomyces、Paracoccidioides、Cryptococcus、Aspergillus、Zygomycetes、Basidiobolus、Conidiobolus、Rhizopus、Mucor、Absidia、Mortierella、Cunninghamella、Saksenaea、Candida、Cryptosporidium parvum、Sporothrix schenckii、Piedraia hortae、Trichosporon beigelii、Malassezia furfur、Phialophora verrucosa、Fonsecae pedrosoi、Madurella mycetomatisまたはPneumocystis cariniiにより生じる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
構造式（Ｉ）：
【化５】
2006503817.tif 000082
式中：
Ｒ１は、アリール、置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩の、抗菌組成物の製造における使用。
【請求項１３】
構造式（Ｉ）：
【化６】
2006503817.tif 000083
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩の、抗菌組成物の製造における使用であり、
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記抗菌組成物は、抗真菌組成物である、前記使用。
【請求項１４】
抗菌組成物が、さらに１種または２種以上の抗菌薬を含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
菌細胞の成長および／または増殖を阻害する方法であって、前記菌細胞を、有効量の一般式（Ｉ）：
【化７】
2006503817.tif 000084
式中：
Ｒ１は、アリール、置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１６】
菌細胞の成長および／または増殖を阻害する方法であって、前記菌細胞を、有効量の一般式（Ｉ）：
【化８】
2006503817.tif 000085
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩と接触させることを含み、
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記菌細胞は、真菌細胞である、前記方法。
【請求項１７】
さらに、細胞を、１種または２種以上の抗菌薬と接触させることを含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
菌細胞が、細菌細胞である、請求項１５、１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
菌細胞が、真菌細胞である、請求項１５、１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
有効量の構造式（Ｉ）：
【化９】
2006503817.tif 000086
式中：
Ｒ１は、アリール、置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩および担体、希釈剤または添加剤を含む、抗菌組成物。
【請求項２１】
有効量の構造式（Ｉ）：
【化１０】
2006503817.tif 000087
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩および担体、希釈剤または添加剤を含む抗菌組成物であって、
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、抗真菌組成物である、前記抗菌組成物。
【請求項２２】
構造式：
【化１１】
2006503817.tif 000088
式中：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであり［または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し］；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリールである；
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩であって、
ただし、該化合物が：
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−インドリル）イミダゾール；
３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４，５−ビス（４−メトキシジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
４，４’−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
４，４’−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−フェニル−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−シアノ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−ニトロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール
以外であり；
Ｒ４〜Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＣＨ３である際には、Ｒ２およびＲ３は、共にパラ位において−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕで置換されたフェニルでなく；
Ｒ４〜Ｒ１０がＨであり、Ｒ３が４−メトキシフェニルである際には、Ｒ２は、３−インドリルではない、
化合物またはこの塩。
【請求項２３】
構造式：
【化１２】
2006503817.tif 000089
式中：
Ｐｈ１およびＰｈ２は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルである；
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩であって、
ただし、該化合物が：
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−インドリル）イミダゾール；
３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４，５−ビス（４−メトキシジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
４，４’−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
４，４’−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−フェニル−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−シアノ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−ニトロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール
以外であり；
Ｒ４〜Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＣＨ３である際には、Ｐｈ１およびＰｈ２は、共にパラ位において−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕで置換されたフェニルでない；
化合物またはこの塩。
【請求項２４】
構造式：
【化１３】
2006503817.tif 000090
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルであり；
ｘは、ＣＲ１１またはＮであり；
ｙは、ＣＲ１２またはＮであり；
ｚは、ＣＲ１３またはＮであり；
ｒは、ＣＲ１４またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１５またはＮであり；
ｙ’は、ＣＲ１６またはＮであり；
ｚ’は、ＣＲ１７またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩。
【請求項２５】
構造式：
【化１４】
2006503817.tif 000091
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗菌化合物の分野および、特に、菌感染症の処置における２，４，５−三置換イミダゾール化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
現在、新規な抗菌薬の製造のための、広範囲の抗菌活性を有する化合物に対する早急な必要性がある。地域社会および病院の両方において、菌病原体により生じた感染性疾患の増大する発生率は、世界的な健康の懸念である。重大な侵襲性感染症は、癌療法並びに骨髄移植および主要な手術における主要な合併症として報告されている。感染症はまた、血液学的な悪性および／またはＡＩＤＳを有する免疫無防備状態の患者に関する主要な懸念である。
【０００３】
細菌病原体の中で、最近、多剤耐性の顕著な増大があった。例えば、Staphylococcus aureus（メチシリン耐性またはＭＲＳＡ）および凝固酵素陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）の菌株は、最も一般的に用いられている抗生物質に耐性となり、従ってこれらに対して均一に活性な唯一の入手可能な抗生物質は、糖ペプチド、バンコマイシンおよびテイコプラニンである。S. aureusは、表面上の皮膚感染症から潜在的に致死的な疾患、例えば血流感染症、心内膜炎および肺炎までの範囲内の広範囲の疾患を生じ得る、院内で感染した菌血症の主要な原因の１つである(Diekema et al. Clin. Infect. Dis. 2001, 32:S114-132)。複数の抗生物質に対する耐性を発生し始めた他のヒト病原体には、Streptococcus pneumoniae（院内感染の主要な原因）並びにPseudomonas aeruginosa、Haemophilus influenzaeおよびMoraxella catarrhalis（最も一般的な地域社会で感染した呼吸性病原体；Hoban et al. Clin. Infect. Dis. 2001, 32:S81-93）が含まれる。
【０００４】
真菌感染症はまた、限定された数の現在入手可能な抗真菌薬、比較的古い抗真菌薬に耐性な種の増大する発生率および、真菌性の日和見感染の危険にある免疫無防備状態の患者の増大する集団を含む多くの理由により、主要な健康の懸念となっている。最も一般的な臨床的な真菌単離物は、Candida albicans（すべての単離物の約１９％を占める）である。１つの研究において、院内で感染した感染症からのすべての死の４０％近くが、真菌によるものであった(Sternberg, Science, 1994, 266:1632-1634)。
【０００５】
従って、新規な群の抗菌薬が、現在の療法に対する微生物の中での増大する耐性および、ゆっくりと成長する生物に対する在来の抗生物質の効能の一般的な欠如の両方に対処するために必要である。
【０００６】
複素環式化合物、特に複素環式アゾール誘導体は、広範囲の生物学的活性を有することが示された。興味深い生物学的活性を有する化合物の１つの群は、イミダゾール類（５員環の複素環式アゾールを含む誘導体）である。種々の生物学的活性が、種々の置換パターンを有するイミダゾール誘導体に関して報告された(Lee et al. Nature 1994 327:739-745; Abdel-Meguid et al. Biochemistry, 1994, 33:11671; Heerding et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11:2061-2065; Bu et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37: 7331-7334; Lewis JR. Nat. Prod. Rep. 1999, 16:389-418; Lewis JR. Nat. Prod. Rep. 1998, 15:417-437および371-395)。
【０００７】
生物学的活性はまた、アリール−イミダゾール誘導体について報告されており、例えば、これらの化合物は、癌細胞における多剤耐性のモジュレーター(Zhang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10:2603-2605)、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ(Adams et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11:867-2870, McLay et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9:537-554)およびサイトカイン（米国特許第5,656,644号；5,686,455号；5,916,891号；5,945,418号；および6,268,370号）の阻害剤並びに細菌成長の阻害剤(Antolini et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9:1023-1028)として作用することができる。
【０００８】
最近の報告は、トリアリール−イミダゾール化合物が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤（例えば、LoGrasso et al. Biochemistry. 1997, 36:10422-10427を参照）として、および癌細胞における多剤耐性のモジュレーター(Sarshar et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10:2599-2601)として作用することができることを示したが、これらの化合物は、一般的に二量体形態で、主に、色発生試薬（米国特許第4,089,747号；5,024,935号；5,047,318号；5,496,702号；5,514,550号；および5,693,589号）として、および光重合開始剤（米国特許第6,117,609号および6,060,216号）としての用途が見出されている。
【０００９】
この背景情報を、本出願人により考えられている既知の情報を、本発明の可能な関連とする目的で提供する。上記の情報のいずれも、本発明に対する従来技術を構成することについて、承認は必ずしも意図されず、このように考慮するべきではない。
【００１０】
発明の概要
本発明の目的は、抗菌活性を有する２，４，５−三置換イミダゾール誘導体である化合物の群を提供することにある。本発明の観点において、構造式（Ｉ）
【化１】
2006503817.tif 000002
式中：
Ｒ１は、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩の、抗菌薬としての使用を提供する。
【００１１】
本発明の他の観点において、構造式（Ｉ）で表される化合物またはこの塩の、このような療法を必要としている動物における、菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害の処置または防止における使用を、提供する。
本発明の他の観点において、構造式（Ｉ）で表される化合物またはこの塩の、抗菌組成物の製造における使用を提供する。
【００１２】
本発明の他の観点において、菌細胞の成長および／または増殖を阻害する方法であって、前記菌細胞を、有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物またはこの塩と接触させることを含む、前記方法を提供する。
本発明の他の観点において、有効量の構造式（Ｉ）を有する化合物またはこの塩および担体、希釈剤または添加剤を含む、抗菌組成物を提供する。
【００１３】
本発明の他の観点において、構造式：
【化２】
2006503817.tif 000003
式中：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリールである；
を有する化合物またはこの塩を提供する。
【００１４】
本発明の他の観点において、構造式：
【化３】
2006503817.tif 000004
式中：
Ｐｈ１およびＰｈ２は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリールである；
を有する化合物またはこの塩であって、
【００１５】
ただし、該化合物が：
３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４，５−ビス（４−メトキシジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
４，４’−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
４，４’−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−フェニル−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−シアノ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−ニトロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール
以外である；
化合物またはこの塩を提供する。
【００１６】
本発明の他の観点において、構造式：
【化４】
2006503817.tif 000005
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
【００１７】
ｘは、ＣＲ１１またはＮであり；
ｙは、ＣＲ１２またはＮであり；
ｚは、ＣＲ１３またはＮであり；
ｒは、ＣＲ１４またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１５またはＮであり；
ｙ’は、ＣＲ１６またはＮであり；
ｚ’は、ＣＲ１７またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
を有する化合物またはこの塩を提供する。
【００１８】
本発明の他の観点において、構造式：
【化５】
2006503817.tif 000006
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
を有する化合物またはこの塩を提供する。
【００１９】
発明の詳説
本発明は、２，４，５−三置換イミダゾール化合物の群および抗菌薬としてのこれらの使用を提供する。本発明の意味において、用語「抗菌」は、細菌および／または真菌の成長または増殖の阻害、防止または根絶並びに菌感染した細胞の成長または増殖の阻害、防止または根絶を意味する。
【００２０】
定義
他に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が関連する通常の当業者により一般的に理解されるものと同一の意味を有する。
【００２１】
用語を以下のように定義する：
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素原子を意味する。
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを意味する。
用語「チオール」または「メルカプト」は、基−ＳＨおよび−Ｓ（Ｏ）０〜２を意味する。
【００２２】
用語「低級アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状、または環状アルキル基を意味する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ブチル（または２−メチルプロピル）、シクロプロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、ヘキシルなどの基により例示される。
用語「置換低級アルキル」は、１つまたは２つ以上の基、例えばヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、ヘタリール、置換ヘタリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、シアノを含む、直前に記載した低級アルキルを意味する。これらの基は、低級アルキル部分のいずれの炭素原子にも結合していてもよい。
【００２３】
用語「低級アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基を意味する。
用語「置換低級アルケニル」は、１つまたは２つ以上の基、例えばヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、ヘタリール、置換ヘタリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、シアノを含む、直前に記載した低級アルケニルを意味する。これらの基は、低級アルキル部分のいずれの炭素原子にも結合していてもよい。
【００２４】
用語「アルケニル」は、基−ＣＲ’＝ＣＲ”Ｒ”’を意味し、式中Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、各々独立して、定義したように、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールなどから選択される。
【００２５】
用語「低級アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキニル基を意味する。
用語「置換低級アルキニル」は、１つまたは２つ以上の基、例えばヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、ヘタリール、置換ヘタリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、シアノを含む、直前に記載した低級アルキニルを意味する。これらの基は、低級アルキル部分のいずれの炭素原子にも結合していてもよい。
【００２６】
用語「アルキニル」は、基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’を意味し；式中、Ｒ’は、定義したように、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールなどから選択される。
用語「アルキルアルケニル」は、基−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ”’Ｒ””を意味し、式中、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキル、−（ＣＲ’＝ＣＲ”）ｎ−または−（Ｃ≡Ｃ）ｎ−であり、ここでｎは、１〜８であり、Ｒ”’、Ｒ””は、各々独立して、以下に定義するように、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは置換ヘタリールから選択されている。
用語「アルキルアルキニル」は、基−Ｒ−Ｃ≡ＣＲ’を意味し、式中、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’は、以下に定義するように、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは置換ヘタリールである。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、基−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、以下に定義するように、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。
用語「アルキルチオ」は、基−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１〜２−Ｒを示し、式中、Ｒは、以下に定義するように、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリールである。
用語「アリールオキシ」は、基−ＯＡｒを意味し、式中、Ａｒは、以下に定義するように、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基である。
【００２８】
用語「アミノ」は、基ＮＲＲ’を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、シクロアルキルまたは以下に定義する置換ヘタリールまたはアシルであってもよい。
用語「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、以下に定義する置換ヘタリールであってもよい。
用語「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、式中、Ｒは、独立して、定義するように、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、置換ヘタリールなどであってもよい。
【００２９】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、少なくとも１個の芳香環（例えばフェニルもしくはビフェニル）または、少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルもしくはフェナントリル、９−フルオレニルなど）を有する芳香族炭素環式基を意味する。
用語「置換アリール」は、１つまたは２つ以上の官能基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドまたはシアノで随意に置換されているアリールを意味する。
【００３０】
用語「複素環」は、１個の環（例えばモルホリノ、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えばナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニル、インダニルもしくはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを、環内に有する、飽和、不飽和または芳香族炭素環式基を意味する。
用語「置換複素環」は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドまたはシアノなどで随意に置換されている複素環を意味する。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、少なくとも１つの複素環式環が芳香族である複素環を意味する。
用語「置換ヘテロアリール」は、１つまたは２つ以上の官能基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドまたはシアノなどで随意に単置換または多置換されている複素環を意味する。
【００３２】
用語「アラルキル」は、基−Ｒ−Ａｒを意味し、式中、Ａｒは、アリール基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキル基である。アリール基は、随意に、無置換であるか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００３３】
用語「ヘテロアルキル」は、基−Ｒ−Ｈｅｔを意味し、式中、Ｈｅｔは、複素環式基であり、Ｒは、低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、随意に、無置換であるか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００３４】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、基−Ｒ−ＨｅｔＡｒを意味し、式中、ＨｅｔＡｒは、ヘテロアリール基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は、随意に、無置換であるか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素を含む環式または多環式アルキル基を意味する。多環式基について、これらは、末端の環が芳香族であってもよい多重に縮合した環（例えばテトラヒドロナフタレンなど）であってもよい。
用語「置換シクロアルキル」は、１つまたは２つ以上の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドまたはシアノなどを有する１つまたは２つ以上の置換基を含むシクロアルキル基を意味する。
【００３６】
用語「シクロヘテロアルキル」は、環炭素原子の１個または２個以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置換されているシクロアルキル基を意味する。
用語「置換シクロヘテロアルキル」は、１つまたは２つ以上の置換基、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどを含む、本明細書中で定義したシクロヘテロアルキル基を意味する。
【００３７】
用語「アルキルシクロアルキル」は、基−Ｒ−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌを意味し、式中、ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌは、シクロアルキル基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロアルキル基は、随意に、無置換であるか、または例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００３８】
Ｉ．２，４，５−三置換イミダゾール化合物
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化６】
2006503817.tif 000007
式中：
Ｒ１は、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される化合物またはこの塩を提供する。
【００３９】
本発明の他の態様において、式Ｉで表される化合物は、構造式：
【化７】
2006503817.tif 000008
式中：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリールである；
で表される化合物またはこの塩を含む。
【００４０】
他の態様において、式ＩＩで表される化合物は、３，３’−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイル］ビス−１Ｈ−インドール以外である。
本発明の他の態様において、式ＩＩで表される化合物において、Ｒ２が、フェニルおよび置換フェニルから選択されている際には、Ｒ３は、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリール、フェニル以外のアリールおよび置換フェニル以外の置換アリールから選択されており、またはこの逆である。
本発明の他の態様において、式ＩＩで表される化合物において、Ｒ２が、フェニルおよび置換フェニルから選択されている際には、Ｒ３は、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールから選択されており、またはこの逆である。
【００４１】
本発明の他の態様において、式ＩＩで表される化合物において、Ｒ２およびＲ３が、独立してフェニルおよび置換フェニルから選択されている際には、ｉ）Ｒ２およびＲ３は、同時にはフェニルではなく；またはｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、同一の位置において同一の置換基を有しない。
本発明の他の態様において、式ＩＩで表される化合物において、Ｒ２が、フェニルおよびハロ、アルキルまたはアルコキシで置換されているフェニルから選択されている際には、Ｒ３は、ハロ、アルキルまたはアルコキシ以外の置換基で置換されているフェニルから選択される。
【００４２】
本発明の他の態様において、式ＩＩで表される化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化８】
2006503817.tif 000009
式中：
Ｐｈ１およびＰｈ２は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルである；
で表される化合物またはこの塩であって、
【００４３】
ただし、該化合物が：
３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４，５−ビス（４−メトキシジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
４，４’−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
４，４’−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−フェニル−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−シアノ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−ニトロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール
以外である；
化合物またはこの塩を含む。
【００４４】
本発明の他の態様において、式ＩＩＩで表される化合物は：
【化９】
2006503817.tif 000010
式中：
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルである；
またはこの塩から選択される。
【００４５】
本発明の他の態様において、式Ｉで表される化合物は、構造式：
【化１０】
2006503817.tif 000011
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
【００４６】
ｘは、ＣＲ１１またはＮであり；
ｙは、ＣＲ１２またはＮであり；
ｚは、ＣＲ１３またはＮであり；
ｒは、ＣＲ１４またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１５またはＮであり；
ｙ’は、ＣＲ１６またはＮであり；
ｚ’は、ＣＲ１７またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される化合物またはこの塩を含む。
【００４７】
本発明の他の態様において、式Ｉで表される化合物は、構造式：
【化１１】
2006503817.tif 000012
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される化合物またはこの塩を含む。
【００４８】
本発明の他の態様において、式Ｉで表される化合物は、式：
【化１２】
2006503817.tif 000013
式中、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される化合物から選択される。
【００４９】
本発明の他の態様において、式Ｉで表される化合物は、構造式：
【化１３】
2006503817.tif 000014
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
【００５０】
ｘは、ＣＲ１１またはＮであり；
ｙは、ＣＲ１２またはＮであり；
ｚは、ＣＲ１３またはＮであり；
ｒは、ＣＲ１４またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１５またはＮであり；
ｙ’は、ＣＲ１６またはＮであり；
ｚ’は、ＣＲ１７またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される化合物またはこの塩を含む。
【００５１】
本発明の他の態様において、式Ｉで表される化合物は：
【化１４】
2006503817.tif 000015
【化１５】
2006503817.tif 000016
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
から選択される。
【００５２】
本発明の他の態様において、式Ｉで表される化合物は：
【化１６】
2006503817.tif 000017
【化１７】
2006503817.tif 000018
式中：
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
から選択される。
【００５３】
本発明の化合物は、以下の例示的な化合物：
【化１８】
2006503817.tif 000019
【００５４】
【化１９】
2006503817.tif 000020
【００５５】
【化２０】
2006503817.tif 000021
【００５６】
【化２１】
2006503817.tif 000022
【００５７】
【化２２】
2006503817.tif 000023
【００５８】
【化２３】
2006503817.tif 000024
【００５９】
【化２４】
2006503817.tif 000025
【００６０】
【化２５】
2006503817.tif 000026
を含むが、これらには限定されない。
【００６１】
本発明は、式Ｉにより定義される化合物の薬学的に許容し得る塩を含む。本発明の化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有することができ、従って、多くの有機および無機塩基並びに有機および無機酸と反応して、薬学的に許容し得る塩を形成する。
【００６２】
本明細書中で用いる用語「薬学的に許容し得る塩」は、生きている生物に対して実質的に無毒性である、式Ｉで表される化合物の塩を意味する。典型的な薬学的に許容し得る塩には、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る鉱酸もしくは有機酸または有機もしくは無機塩基との反応により製造される塩が含まれる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００６３】
酸付加塩を形成するために一般的に用いられる酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。このような薬学的に許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい薬学的に許容し得る酸付加塩は、鉱酸、例えば塩酸および臭化水素酸を用いて生成するもの、並びに有機酸、例えばマレイン酸およびメタンスルホン酸を用いて生成するものである。
【００６４】
アミン群の塩はまた、アミノ窒素が好適な有機基、例えばアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニルまたはアラルキル部分を有する第四級アンモニウム塩を含むことができる。
【００６５】
塩基付加塩には、無機塩基、例えばアンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などから由来するものが含まれる。従って、本発明の塩を製造するのに有用である塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００６６】
当業者は、本発明の塩の一部を形成する特定の対イオンが、全体としての塩が、薬理学的に許容し得る限りは、および対イオンが、不所望な品質を全体としての塩に付与しない限りは、通常は臨界的に重要な性質を有しないことを理解する。本発明はさらに、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物を包含する。式Ｉで表される化合物の多くを、溶媒、例えば水、メタノール、エタノールおよびアセトニトリルと混ぜ合わせて、薬学的に許容し得る溶媒和物、例えば対応する水和物、メタノール和物、エタノール和物およびアセトニトリル和物を形成することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、複数の不斉（キラル）中心を有することができる。これらのキラル中心の結果、本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像体の混合物および個別の鏡像体として、並びにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。すべての不斉の形態、個別の異性体およびこれらの組み合わせは、本発明の範囲内である。
【００６８】
式Ｉで表される化合物の立体化学が、この活性に臨界的に重要である場合には、化合物の相対的な立体化学を、合成の間に早期に確立して、その後の立体異性体分離の問題を回避することは、当業者により容易に理解される。次に、分子のさらなる操作は、立体特異的な手順を用いて、所望のキラリティーを維持する。
【００６９】
式Ｉで表される化合物の無毒性の、代謝的に不安定なエステルまたはアミドは、インビボで加水分解されて、式Ｉで表される化合物および薬学的に許容し得るアルコールまたはアミンを生成するものである。代謝的に不安定なエステルの例には、（１〜６Ｃ）アルカノールを用いて生成したエステルが含まれ、ここで、アルカノール部分は、随意に、（１〜８Ｃ）アルコキシ基、例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびメトキシエタノールにより置換されていてもよい。代謝的に不安定なアミドの例には、アミン、例えばメチルアミンを用いて生成したアミドが含まれる。
【００７０】
ＩＩ．式Ｉで表される化合物の製造
業界において知られているように、トリアリールイミダゾール化合物を、多くの標準的な手法により製造することができる。従って、式Ｉで表される化合物を、例えば、Grimmett,
【表１】
2006503817.tif 000027
により記載されているように、いくつかの一般的な合成方法により製造することができる。
【００７１】
本発明の１つの態様において、式Ｉで表される化合物を、式ＩＩで表されるジオンをアルデヒド（ＩＩＩ）と、高温で、酢酸中の酢酸アンモニウムの存在下で反応させることにより、溶液または固相合成により製造する
【表２】
2006503817.tif 000028
【化２６】
2006503817.tif 000029
【００７２】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物は、商業的に入手できるか、または関連する当業者に知られている標準的な手順を用いて製造することができる。従って、式ＩＩで表される化合物を、例えば：
【表３】
2006503817.tif 000030
により記載されているように、いくつかの一般的な合成方法により製造することができる。
【００７３】
また、式ＩＩで表される化合物を：
ｉ）式（ＩＶ）で表される化合物を酸化することにより、製造することができる。次に、式（ＩＶ）で表される化合物を、式（Ｖ）で表される化合物をシアン化ナトリウムと、以下に示すように、溶媒の存在下で反応させることにより製造することができ、ここで、Ｒ２は、前に定義した通りである：
【化２７】
2006503817.tif 000031
【００７４】
または、
ｉｉ）式（ＶＩ）で表される化合物を酸化することにより、製造することができる。次に、式（ＶＩ）で表される化合物を、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＶＩＩ）で表される化合物をシアン化ナトリウムで、以下に示すように、溶媒の存在下で処理することにより製造することができ、ここで、Ｒ２およびＲ３は、前に定義した通りである：
【化２８】
2006503817.tif 000032
【００７５】
または、
ｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を酸化することにより、製造することができる。次に、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＸ）または（Ｘ）で表される化合物を以下に示すように酸化することにより製造することができ、ここで、Ｒ２およびＲ３は、前に定義した通りである：
【化２９】
2006503817.tif 000033
【００７６】
または
ｉｖ）式（Ｘ）で表される化合物を、ＤＭＳＯ中のＰｄＣｌ２を用いて酸化することにより、製造することができ、
【００７７】
または
ｖ）式（ＸＩ）で表される化合物を脱保護し(deprotect)、酸化することにより、製造することができる。次に、式（ＸＩ）で表される化合物を、式（ＸＩＩ）で表される化合物を式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と、好適な塩基の存在下で反応させることにより製造することができ：
【化３０】
2006503817.tif 000034
式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
【００７８】
または
ｖｉ）式（ＸＩＶ）で表される化合物を、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールと、フリーデルクラフツアシル化条件の下で反応させることにより、あるいは式ＸＩＶで表される化合物における塩素の求核置換により製造することができる。次に、式（ＸＩＶ）で表される化合物を、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールを塩化オキサリルと、フリーデルクラフツアシル化条件の下で反応させることにより、製造することができる：
【化３１】
2006503817.tif 000035
式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
【００７９】
または
ｖｉｉ）式（ＸＶ）で表される化合物を酸化することにより、製造することができる。次に、式（ＸＶ）で表される化合物を、式（ＸＶＩ）で表される化合物をベンゼン中の塩化チオニルと、触媒的なジメチルホルムアミドと共に反応させて、中間体（ＸＶＩＩ）を生成することにより、製造する。次に、この中間体（ＸＶＩＩ）を、フリーデル−クラフツ反応において、精製せずに直接用いて、ケトン（ＸＶ）を得る。
【化３２】
2006503817.tif 000036
【００８０】
ＩＩＩ．式Ｉで表される化合物の抗菌活性
式Ｉで表される候補化合物の抗菌活性を、業界において知られている標準的な手法を用いて試験することができる。本発明において、候補化合物により示された抗菌活性は、抗細菌活性、抗真菌活性または抗細菌活性および抗真菌活性の両方であってもよい。業界において知られているように、化合物の抗菌活性により、菌細胞を殺すこと（即ち殺菌および／または殺真菌活性）がもたらされ得、またはこれにより、菌細胞の成長の減速もしくは停止（即ち静菌もしくは静真菌(fungistatic)活性）がもたらされ得る。従って、式Ｉで表される化合物は、殺菌性および／または殺真菌性であるか、またはこれらは、静菌性および／または静真菌性であり得る。菌細胞の成長を減速させるかまたは停止させる、本発明の化合物は、他の既知の抗菌薬との組み合わせの処理において、有用であり得る。
【００８１】
Ａ．インビトロ試験
候補化合物が、菌細胞の成長を阻害、防止または根絶する能力を決定するインビトロ方法は、当業者に十分知られている。一般的に、これらの方法は、関連する細胞の培養物を、種々の濃度の候補化合物と接触させ、細胞培養物の成長を未処理の対照の培養物に対して監視することを含む。また、既知の抗菌薬と接触させた細胞を含む第２の対照の培養物を、所望により、このような試験に包含させることができる。
【００８２】
例えば、式Ｉで表される候補化合物の、菌細胞の成長を阻害する能力を、化合物についての最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定により、容易に決定することができる。ＭＩＣは、生物の成長を所定の程度に阻害する最低の濃度として定義される。例えば、ＭＩＣ１００値は、生物の成長を完全に阻害する最低の濃度として定義され、一方ＭＩＣ９０値は、成長を９０％阻害する最低の濃度として定義され、ＭＩＣ５０値は、成長を５０％阻害する最低の濃度として定義される。ＭＩＣ値は、時々、範囲として表され、例えば、化合物についてのＭＩＣ１００は、成長が観察されない濃度として、または成長が観察されない濃度と直後に続く希釈の濃度との間の範囲として表される。
【００８３】
典型的には、候補化合物についての抗細菌ＭＩＣを、ブロス大量希釈(macrodilution)または微量希釈アッセイを用いて測定する（Amsterdam, D. (1996) "Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media," pp.52-111. In Loman, V., ed. Antibiotics in Laboratory Medicine, 4th ed. Williams and Wilkins, Baltimore, MDを参照）。標準的な抗細菌感受性試験を、臨床実験基準の国立委員会（ＮＣＣＬＳ）により、ＮＣＣＬＳ，２０００；文献Ｍ７−Ａ５８として提供する。
【００８４】
古典的なブロス微量希釈方法において、候補抗細菌化合物を、無菌の被覆した９６ウェルマイクロタイタープレート中の培養培地中で希釈する。単一の細菌コロニーの一晩の培養物を、無菌の培地中で希釈して、接種後に、マイクロタイタープレート中の各々のウェルが、適切な数のコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌ（典型的には約５×１０５ＣＦＵ／ｍｌ）を含むようにする。また、培養培地のみ（細菌を含まない）を、各々のプレートについての陰性の対照として包含し、既知の抗生物質を、しばしば陽性の対照として包含する。その後、接種したマイクロタイタープレートを、適切な温度（例えば３５℃〜３７℃で１６〜４８時間）においてインキュベートする。次に、各々のウェルの濁度を、視覚的な検査により、および／または吸収度もしくは光学密度（ＯＤ）を、５９５ｎｍもしくは６００ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダーを用いて測定することにより決定し、細菌成長の程度の指標として用いる。
【００８５】
候補化合物についての抗真菌ＭＩＣ値を決定するための手法は、抗細菌ＭＩＣについて上記で概説したものと類似しており、大量希釈および微量希釈方法の両方を含む（例えば、Pfaller, M.A., Rex, J.H., Rinaldi, M.G., Clin. Infect. Dis., (1997) 24:776-84を参照）。標準化された抗真菌感受性試験方法、ＮＣＣＬＳ  Ｍ２７−Ｔは、ＮＣＣＬＳにより提案された（例えば、Ghannoum, M.A., Rex, J.H. and Galgiani J.N., J. Clin. Microbiol., (1996) 34:489-495; Pfaller, M.A. and Yu, W.L., Infect. Dis. Clin. North Amer., (2001) 15:1227-1261を参照）。
【００８６】
本発明の１つの態様において、式Ｉで表される化合物は、生物の成長の完全な阻害についての該化合物のＭＩＣが、約７５μｇ／ｍｌより低い際には、単独で用いた際に所定の微生物に対して抗菌効果を有すると考えられる。１つの態様において、該化合物は、関連する微生物について約５０μｇ／ｍｌより低いＭＩＣを有する。他の態様においては、該化合物は、約３５μｇ／ｍｌより低いＭＩＣを有する。他の態様においては、該化合物は、関連する微生物について約２５μｇ／ｍｌより低い、約１６μｇ／ｍｌより低い、および約１２．５μｇ／ｍｌより低いＭＩＣを有する。
【００８７】
抗菌効果はまた、単一の濃度の候補化合物での処理による所定の期間にわたる所定の微生物の成長の阻害の百分率（％）として表すことができる。この方法により、例えばさらに掘り下げた試験、例えばＭＩＣ決定またはインビボ試験を行う前に、化合物が菌成長を阻害する能力を評価する迅速な方法が提供される。本発明の１つの態様において、候補化合物を、これが、約２５μｇ／ｍｌの濃度において用いる際に、微生物の成長を４８時間の期間にわたり評価して、所定の微生物の成長を約２５％阻害することができる際には、有効な抗菌薬と考慮する。
【００８８】
当業者は、単独で用いた際に乏しい抗菌活性を示す化合物（例えば、＞１２８μｇ／ｍｌのＭＩＣを有する化合物）は、１種または２種以上の既知の抗菌薬と組み合わせて用いた際に、尚良好な抗菌活性を有することができ得ることを認識する。例えば、化合物は、１種または２種以上の他の剤の作用に対して微生物細胞を感作することができ、これは、１種もしくは２種以上の剤と相乗して作用することができるか、または他の方法では、これは、１種もしくは２種以上の剤の活性を増強することができる。
【００８９】
このように、多くの抗菌化合物は、第２の薬剤と組み合わせて用いた際に最大の効果を示す。効果は、単に付加的であり得るか、またはこれらは、相乗的であり得る。例えば、分離して用いた際に静菌効果のみを示す化合物は、第２の抗細菌化合物と組み合わせて用いた際に、殺菌性となり得る。従って、本発明は、式Ｉで表される化合物の抗菌活性が、式Ｉで表される他の化合物の存在により、または他の既知の抗菌薬の存在により増強され得ることを意図する。あるいはまた、式Ｉで表される化合物は、他の抗菌薬の抗菌効果を増強することができる。２種または３種以上の化合物間の相乗および／または付加効果を試験する方法は、業界において十分知られている。
【００９０】
例えば、分数阻害濃度（ＦＩＣ）を用いて、２種の抗細菌化合物間の相乗作用の存在または不存在を評価することができる（例えば、米国特許第6,288,212号を参照）。ＦＩＣを、例えば１つの次元における候補化合物および他方の次元における既知の抗生物質の交差力価測定を用いてＦＩＣを行う以外は、ＭＩＣと同様の方法で、マイクロタイタープレートにおいて決定する。ＦＩＣを、１種の抗生物質の他方のＭＩＣに対する影響および逆を評価することにより計算する。本明細書中で用いるＦＩＣを、以下のようにして決定することができる：
【数１】
2006503817.tif 000037
【００９１】
１に等しいＦＩＣ値は、化合物の影響が付加的であることを示し、１より小さいＦＩＣ値は、相乗作用を示す。０．５より小さいＦＩＣ値は、典型的には相乗性について得られる。
【００９２】
Ｂ．インビボ試験
また、式Ｉで表される化合物の、抗菌薬として作用する能力を、インビボで標準的な手法を用いて試験することができる。多くの動物モデルが、業界において知られており、これは、抗菌化合物の活性を試験するのに適しており、容易に入手できる。
【００９３】
式Ｉで表される化合物の抗細菌活性をインビボで試験するのに適する動物モデルの代表例には、急性Staphylococcus aureus感染症のモデルとしての免疫抑制マウス、Pseudomonas aeruginosa感染症についてのモデルとしてのやけどしたマウスまたは好中球減少マウスおよび腸のVibrio cholerae感染症についての乳児マウスが含まれるが、これらには限定されない(Klose, et al., (2000), Trends Microbiol., 8:189-91)。
【００９４】
抗細菌化合物のインビボ試験のための好適なモデルおよび手順の他の例は、
【表４】
2006503817.tif 000038
に記載されている。
【００９５】
式Ｉで表される化合物の抗真菌活性をインビボで試験するのに適する動物モデルの代表例には、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルおよびCryptosporidium parvum感染症についての初乳剥奪ＳＰＦ子ブタモデル、汎発性カンジダ症の顆粒球減少ラビットモデル
【表５】
2006503817.tif 000039
が含まれるが、これらには限定されない。
【００９６】
インビボ試験を行って抗菌化合物の活性を決定するための方法は、業界において十分知られている。典型的に、インビボ試験は、選択された微生物を適切な動物モデル中に、感染症を生じるのに十分な量で導入し、続いて１種または２種以上の用量の式Ｉで表される試験化合物を投与することを含む。投与の方法は、用いる化合物に依存して変化するが、例えば、好適な静脈（例えばマウスもしくはラットの尾静脈）中への大量瞬時注入によるか、または経口投与によるものとすることができる。既知の抗菌薬および／または生理食塩水もしくは緩衝液制御溶液で処置した動物を、対照とする。試験化合物の繰り返された用量を、所要に応じて、適切な時間間隔で動物に投与することができる。その後、動物を、死亡率について毎日監視する。
【００９７】
本発明において、式Ｉで表される化合物を、これが、試験動物と比較して処置した動物において少なくとも約１５％の死亡率の低下をもたらす場合には、インビボで抗菌効果を奏すると考慮する。本発明の１つの態様において、式Ｉで表される化合物は、処置した動物において少なくとも約２５％の死亡率の低下をもたらす。他の態様において、この化合物は、少なくとも約４０％の死亡率の低下をもたらす。他の態様において、この化合物は、処置した動物において少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％および９０％の死亡率の低下をもたらす。
【００９８】
ＩＶ．毒性試験
本発明の抗菌化合物は、インビボで低い毒性を示すことが重要である。有効な薬剤についての毒性試験は、業界において十分知られている
【表６】
2006503817.tif 000040
【００９９】
式Ｉで表される化合物のインビトロでの急性毒性試験を、哺乳類細胞系を用いて行うことができる（例えば、Ekwall, B., Ann. N.Y. Acad. Sci., (1983) 407:64-77を参照）。適切な細胞系の選択は、候補化合物の有効な適用に依存し、当業者が容易に決定することができる。
【０１００】
インビボでの毒性試験を、標準的な方法により行うことができる。例えば、変化する濃度の候補化合物を適切な動物モデル中に注射することによる。化合物を、１回注射することができるか、または、投与を、数日にわたり繰り返すことができる。化合物の毒性効果を、適切な期間の間にわたり、動物の一般的な健康状態および体重を監視することにより評価することができる。評価の期間の完了の後に、動物を絶命させ、関連する器官の外見および重量を決定することができる。
【０１０１】
本発明の１つの態様において、インビボで用いるための式Ｉで表される化合物は、これを抗菌薬として投与する濃度において、良好な抗菌活性および低いか、または全くない毒性を共に示す。
【０１０２】
Ｖ．式Ｉで表される抗菌化合物の使用
本発明は、式Ｉで表される１種または２種以上の化合物の、単独での、あるいは１種もしくは２種以上の式Ｉで表される他の化合物または既知の抗菌薬と組み合わせての、細菌類および／または真菌類の成長および／または増殖を阻害、防止または根絶するための使用を提供する。
【０１０３】
従って、１つの態様において、本発明は、細菌を、有効量の式Ｉで表される１種または２種以上の化合物と接触させることにより、細菌成長を阻害する方法を提供する。式Ｉで表される化合物は、広範囲の抗細菌活性を有し得、この場合において、これらを、グラム陽性またはグラム陰性細菌類に対して用いることができる。式Ｉで表される化合物により阻害され得る細菌類の代表例は、Corynebacterium xerosis、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Enterobacter cloacae、Enterobacter faecalis、Enterococcus faecium、大腸菌、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、Haemophilus influenzae、Helicobacter pylori、Listeria monocytogenes、Moraxella catarrhalis、Neisseria gonorrhoae、Neisseria meningitidis、Pseudomonas aeruginosa、Pneumococci種、Salmonella enterica、Salmonella typhimurium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus aureus K147、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus typhimurium、Streptococcus mitis、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Vibrio cholerae、Mycobacterium tuberculosisおよび他の抗酸染色細菌類（即ち、M. africanum、M. avium-intracellulare、M. pneumoniae、M. bovis、M. leprae、M. phlei）、Bacillus anthracis並びに他の内性胞子形成桿体および球菌が含まれるが、これらには限定されない。本発明の１つの態様において、化合物を、グラム陽性細菌に対して用いる。
【０１０４】
細菌類の多くの多剤耐性菌株が、最近の過去において発生し、標準の抗生物質の連続的な使用と共に発生し続けることは、微生物学の分野において十分に確立されている。細菌類の現在知られている耐性の菌株の例には、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性凝固酵素陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniae、ペニシリン耐性肺炎球菌および多剤耐性Enterococcus faeciumが含まれる。従って、本発明は、式Ｉで表される化合物の、このような多剤耐性菌株の成長の阻害における使用を意図する。本発明の１つの態様において、式Ｉで表される化合物を用いて、細菌の多剤耐性菌株の成長を阻害する。他の態様において、化合物を用いて、ＭＲＳＡの成長を阻害する。
【０１０５】
本発明の１つの態様において、式Ｉで表される１種または２種以上の化合物を、治療的に有効な量で、単独で、または１種もしくは２種以上の他の抗細菌薬と組み合わせて、細菌性障害を有する被検者に投与することができる。従って、本発明は、式Ｉで表される１種または２種以上の化合物の、細菌性感染症並びに細菌的に関連する障害および疾患の処置における使用を提供する。本発明の化合物で処置することができる、細菌的に関連する障害および疾患の例には、結核、髄膜炎、潰瘍、敗血症、菌血症、嚢胞性線維症、肺炎、腸チフス、細菌性結膜炎、淋病、膿痂疹、細菌性目または耳感染症、細菌性下痢、膀胱炎、細菌性膣炎、細菌性心内膜炎、細菌性心外膜炎、紫斑病、表面上の皮膚感染症、毒性ショック、食中毒、溶血性尿毒症症候群、ボツリヌス中毒、ライ病、壊疽、テタヌス、ライム病、ペスト、炭疽病および軟性下疳が含まれるが、これらには限定されない。
【０１０６】
他の態様において、本発明は、真菌を、有効量の式Ｉで表される１種または２種以上の化合物と、単独で、または１種もしくは２種以上の他の抗真菌薬と組み合わせて接触させることによる、真菌成長を阻害する方法を提供する。式Ｉで表される化合物を用いて阻害することができる真菌類の代表例には、
【表７】
2006503817.tif 000041
が含まれるが、これらには限定されない。
【０１０７】
本発明の他の態様において、式Ｉで表される１種または２種以上の抗菌化合物を、治療的に有効な量で、単独で、または他の抗真菌薬と組み合わせて、真菌性感染症または真菌に関連する障害もしくは疾患を有する被検者に投与することができる。式Ｉで表される化合物で処置することができる、真菌に関連する障害および疾患の例には、カンジダ症；固有の真菌症（例えばヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリプトコッカス症、アスペルギルス症、ムコール菌症）、関連する汎発性感染症および進行性肺疾患；クリプトコッカス髄膜炎；ナルコタイジング(narcotising)斑点状気管支肺炎；出血性肺梗塞；リノセレブラル(rhinocerebral)疾患；好中球減少症、黒色砂毛；白色砂毛；白癬（変色、キャピチス(capitis)、コルポリス(corporis)など）；Pneumocystis肺炎；クロモブラストミコーシス並びにマズラ菌症が含まれるが、これらには限定されない。
【０１０８】
本発明の他の態様において、式Ｉで表される１種または２種以上の化合物を、１種または２種以上の既知の薬剤と組み合わせて、菌による感染症、またはこれに関連する障害もしくは疾患の処置のための組み合わせまたは相乗療法において、治療剤として用いることができる。このような療法は、業界において知られており、式Ｉで表される１種または２種以上の化合物と共に投与されるべき適切な１種または２種以上の薬剤の選択は、当業者により容易に識別可能である。例えば、細菌性感染症および関連する疾患の処置において、組み合わせまたは相乗療法に有用な群の抗生物質には、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン、キノロン、カルバペネム、テトラサイクリン、糖ペプチドおよびマクロリド並びに他の抗生物質、例えばクロラムフェニコール、クリンダマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、ニトロフラントイン、リファンピンおよびムピロシンが含まれるが、これらには限定されない。真菌性感染症および真菌に関連する疾患の処置のために、組み合わせ療法のための候補抗菌化合物には、アンフォテリシンＢ並びに構造的に関連する化合物ニスタチンおよびピマリシン；フルシトシン；アゾール誘導体、例えばケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、ターコナゾール、フルコナゾールおよびイトラコナゾール；アリルアミン−チオカルバメート、例えばトルナフテートおよびナフチフム、並びにグリセオフルビンが含まれるが、これらには限定されない。
【０１０９】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の、抗菌クレンザー、つや出し剤、塗料、スプレー、石鹸または洗浄剤における活性成分としての使用を意図する。この化合物はまた、化粧品、パーソナルケア、家庭および工業製品中に抗菌薬として導入して、例えば製品内の微生物の成長を阻害することにより貯蔵寿命を改善することができる。この化合物を、表面、例えば調理台、机、いす、実験室ベンチ、テーブル、床、流し台、シャワー、トイレ、浴槽、ベッドスタンド、工具または設備、ドアノブおよび窓などの表面への適用のために処方して、この上の微生物種の成長を阻害することができる。あるいはまた、化合物を、ランドリー用途のために、例えば洗浄布、タオル、シーツおよび他のベッドリネン(bedlinen)、手ぬぐいまたは他の洗浄物品のために処方することができる。本発明の抗菌クレンザー、つや出し剤、塗料、スプレー、石鹸または洗浄剤は、随意に、好適な１種または２種以上の溶媒、１種または２種以上の担体、増粘剤、顔料、香料、脱臭剤、乳化剤、界面活性剤、湿潤剤、ろうまたは油を含むことができる。１つの態様において、本発明は、薬学的に許容し得る皮膚クレンザーとしての外部での使用のための、式Ｉで表される１種または２種以上の化合物を含む配合物を提供する。本発明のクレンザー、つや出し剤、塗料、スプレー、石鹸または洗浄剤は、例えば院内感染の防止のための病院設置において、および家庭設置において、有用な施設である。
【０１１０】
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の、食物製品中の菌種を殺すか、もしくはこの成長を阻害するか、または、補綴接合を含む、外科的並びに他の医学的設備および移植可能なデバイスを滅菌するための製剤における使用を意図する。この化合物をまた、しばしば感染の中心である、内在の侵入性デバイス、例えば静脈内ラインおよびカテーテルのインサイチュ(in situ)での滅菌において用いるために、処方することができる。
【０１１１】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物の、パーソナルケア品目、例えば石鹸、脱臭剤、シャンプー、洗口液、歯磨き粉などにおける活性成分としての使用を意図する。パーソナルケア用途において用いられる多くの組成物は、菌が成長しやすく、従って、これらの組成物中に有効な抗菌物質を導入するのが望ましい。抗菌薬を、パーソナルケア製剤中に、業界において知られている手法を用いて導入することができる。従って、抗菌薬を、パーソナルケア製剤に、溶液、エマルジョンまたは好適な液体媒体中の分散体として加えることができる。あるいはまた、抗菌薬を、希釈しないで、パーソナルケア製剤に加えるか、または固体担体もしくは希釈剤と共に加えることができる。抗菌薬を、別個に、または製剤の他の成分の１種と前混合させて、前形成したパーソナルケア製剤に加えるか、またはパーソナルケア製剤の形成の間に加えることができる。
【０１１２】
ＶＩ．式Ｉで表される抗菌化合物の医薬製剤および投与
被検者における菌感染症またはこれに関連する障害もしくは疾患の処置における治療剤として用いるために、本発明の抗菌化合物を、典型的には投与の前に処方する。従って、本発明は、式Ｉで表される１種または２種以上の化合物および薬学的に許容し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬製剤を、十分知られている、および容易に入手できる成分を用いて、標準的な手順により製造する。本発明の組成物を製造するにあたり、活性成分を、通常担体と混合するか、または担体により希釈するか、または担体内に包囲し、カプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態とすることができる。担体が、希釈剤として作用する際には、これは、活性成分についての賦形剤、添加剤または媒体として作用する、固体、半固体または液体材料であってもよい。
【０１１３】
本発明の抗菌化合物を含む医薬組成物を、局所的または全身的処置のいずれが望ましいか、および処置されるべき領域に依存して、多くの方法において投与することができる。投与は、局所的（目、並びに膣内および直腸内送達を含む粘膜に）、例えば噴霧器；気管内、鼻腔内、上皮的および経皮的、経口または非経口によるものを含む、粉末またはエーロゾルの吸入またはガス注入による肺内とすることができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内注射もしくは注入；または頭蓋内、例えばくも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。
【０１１４】
本発明の抗菌化合物を、単独で、または組み合わせて送達し、薬学的に許容し得る賦形剤と共に送達することができる。理想的には、このような賦形剤は、安定性および／または送達特性を向上させる。本発明はまた、式Ｉで表される１種または２種以上の化合物を含む医薬組成物を、好適な賦形剤、例えば人工的な膜小胞（リポソーム、ニオソームなどを含む）、微小粒子またはマイクロカプセルを用いて投与することを提供する。このような賦形剤を用いることは、１種または２種以上の抗菌化合物の持続された放出を達成するにあたり有益であり得る。
【０１１５】
感染症または疾患の処置のための個体への投与のために、本発明はまた、抗菌化合物を含む医薬組成物の、経口投薬形態、例えば錠剤、カプセルなどへの処方を意図する。この目的のために、化合物を、慣用の担体、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ろう、ココアバターなどと混ぜ合わせることができる。また、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、錠剤崩壊剤などを、所要に応じて用いることができる。抗菌化合物を、他の担体と共に、またはこれを用いずにカプセル封入することができる。本発明において、すべての固体および液体組成物中の１種または２種以上の抗菌化合物の比率は、少なくとも経口投与により処置される個体に対する所望の活性を付与するのに十分な比率である。本発明はさらに、抗菌化合物の非経口注射を意図し、この場合において、この化合物を、他の溶質、例えば溶液を等張にするのに十分な生理的食塩水またはグルコースを含む無菌の溶液として処方する。
【０１１６】
吸入またはガス注入による投与のために、抗菌化合物を、水性の、または部分的に水性の溶液に処方することができ、これを次に、エーロゾルの形態で用いることができる。また、本発明の抗菌化合物の水性製剤を、点耳もしくは点眼剤の形態で、または眼科用溶液の形態で用いることができる。本発明はさらに、抗菌化合物の局所的使用を意図する。この目的のために、これらを、薬学的に許容し得る賦形剤中の散布剤、クリームまたはローションとして処方することができ、これを、皮膚の罹患した部分に適用する。
【０１１７】
経口使用を意図する組成物を、医薬組成物の製造のために業界において知られている手順により製造することができ、このような組成物は、さらに１種または２種以上の甘味剤、風味剤、着色剤、保存剤またはこれらの組み合わせを含んで、薬学的に的確であり、口当たりが良好な製剤を提供することができる。錠剤は、典型的には、１種または２種以上の抗菌化合物を、錠剤の製造に適する無毒性の薬学的に許容し得る添加剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクと混合して含む。錠剤は、被覆していないか、またはこれらを、既知の手法により被覆して、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、これにより一層長い期間にわたり持続された作用を提供することができる。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。
【０１１８】
経口使用のための製剤はまた、１種または２種以上の抗菌化合物を、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を、水または油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することができる。
【０１１９】
水性懸濁液は、典型的には、１種または２種以上の抗菌化合物を、水性懸濁液の製造に適する添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）；分散もしくは湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから由来する部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから由来する部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）と混合して含む。さらに、水性懸濁液は、１種または２種以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩；１種もしくは２種以上の着色剤；１種もしくは２種以上の風味剤、または１種もしくは２種以上の甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン、またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１２０】
油性懸濁液を、１種または２種以上の抗菌化合物を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油中に、または鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより、処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば密ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に述べたものおよび風味剤を加えて、口当たりが良好な経口製剤を提供することができる。これらの組成物を、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を加えることにより保存することができる。
【０１２１】
水を加えることにより水性懸濁液の製造に適する分散性粉末および顆粒により、抗菌化合物が、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種または２種以上の保存剤と混合されて得られる。好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を、上記で述べたものにより例示する。追加の添加剤、例えば甘味、風味および着色剤もまた、存在してもよい。
【０１２２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム）；天然に存在するホスファチド（例えば大豆レシチン）および脂肪酸と無水ヘキシトールから由来するエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、並びに部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および風味剤を含むことができる。
【０１２３】
シロップおよびエリキシル剤を、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。このような製剤はまた、１種または２種以上の粘滑薬、保存剤または風味剤および着色剤またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１２４】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液を、既知の技術により、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を上記に記載したようにして用いて処方することができる。また、無菌の注射可能な製剤は、無毒性の、非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールに溶解した溶液であってよい。用いることができる許容し得る賦形剤および溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いる。典型的には、無刺激性の固定油、例えば合成モノまたはジグリセリドを、この目的のために用いる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の製造において用途が見出されている。また、アジュバント、例えば局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤を、注射可能な製剤中に導入することができる。
【０１２５】
式Ｉで表される１種または２種以上の化合物を、一緒に、または別個に、化合物の直腸内または膣内投与のための座剤の形態で投与することができる。これらの組成物を、化合物を、通常の温度において固体であるが直腸／膣の温度において液体であり、従って溶融して化合物を放出する、好適な非刺激性添加剤と混合することにより、製造することができる。このような材料の例には、ココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２６】
本発明の他の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような形皮パッチを用いて、本発明の抗菌化合物の連続的な、または不連続的な注入を、制御された量で提供することができる。医薬品の送達のための経皮的パッチの構造および使用は、業界において十分知られている（例えば、米国特許第5,023,252号；１９９１年６月１１日刊行を参照）。このようなパッチを、医薬品の連続的な、パルス状の、または要求に応じた送達のために構成することができる。
【０１２７】
医薬組成物を脳に、直接的にまたは間接的に導入するのが、望ましいか、または必要であり得る。直接的な手法は、通常、薬剤送達カテーテルをホストの脳室系中に配置して、血液−脳バリアを迂回することを含む。生物学的因子を体の特定の解剖学的な領域に輸送するのに用いられる、このような移植可能な送達系の例は、米国特許第5,011,472号に記載されている。
【０１２８】
投与されるべき抗菌化合物の投与量は、所定の限定を受けず、通常有効な量である。一般的に、この投与量は、モル基準で、活性の遊離の薬剤の代謝的放出により投与量製剤から生成する薬理学的に活性な形態と等量であって、この所望の薬理学的および生理学的効果を達成する。医薬組成物は、典型的に、単位投薬形態で処方され、各々の投薬は、例えば、約０．０５〜約１００ｍｇの抗菌化合物を含む。用語「単位投薬形態」は、ヒト被検者および他の動物への投与のために単一の投薬として適する、物理的に別個の単位を意味し、各々の単位は、好適な薬学的添加剤に関連して、所望の治療効果を得るために計算された、所定量の抗菌化合物を含む。
【０１２９】
抗菌化合物の典型的な毎日の投与量は、単一の、または分割された用量において、約０．０１〜約２００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内にある。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき症状、投与の選択された経路、投与される実際の化合物、年齢、体重および個別の患者の応答および患者の症候の重篤度を含む、関連する環境の観点から、医師により決定され、従って、前述の投与量範囲は、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとは意図されない。いくつかの例において、前述の範囲の下限より低い投与量レベルは、適切以上であり得、一方他の場合においては、尚一層高い用量を、有害な副作用を何ら生じずに、例えば先ず一層高い用量を、１日を通じて投与するために、いくつかの一層小さい用量に分割することにより、用いることができる。
【０１３０】
ＶＩＩ．キット
本発明は、さらに、式Ｉで表される１種または２種以上の化合物を、医薬組成物中に、単独で、または１種もしくは２種以上の他の抗菌薬と組み合わせて含む、感染症および疾患の処置において用いるための治療キットを提供する。キットの個別の成分を、別個の容器中に包装し、このような容器に関連して、薬学的または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府の機関により指示された形態の注意とすることができ、この注意は、ヒトまたは動物投与のための製造、使用または販売の期間による承認を反映する。
【０１３１】
キットの成分を、１種または２種以上の液体溶液中に提供した際に、液体溶液は、水性溶液、例えば無菌の水性溶液であってよい。インビボでの使用のために、抗菌化合物を、薬学的に許容し得る注射可能な(syringeable)製剤に処方することができる。この場合において、容器手段は、これ自体、吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器または他のこのような同様の装置であってよく、これから、製剤を、動物の感染した領域、例えば肺に適用し、動物中に注射し、またはさらに、キットの他の成分に適用し、これと混合することができる。
【０１３２】
キットの成分を、また、乾燥したか、または凍結乾燥した形態で提供することができる。試薬または成分を、乾燥した形態で提供する際には、再構成は、一般的に、好適な溶媒を加えることによる。溶媒をまた、他の容器手段において提供することができることが想像される。容器の数またはタイプとは無関係に、本発明のキットはまた、最終的な組成物を動物の体内に注射／投与または配置するのを補助するための装置を含むか、またはこれで包装することができる。このような装置は、吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子、測定されたスプーン、点眼器またはすべてのこのような薬学的に承認された送達ビヒクルであってもよい。
【０１３３】
本明細書中に記載した本発明の一層良好な理解を得るために、以下の例を述べる。これらの例は、例示的目的のみのためであることを理解するべきである。従って、これらは、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するべきではない。
【０１３４】
例
化合物の調製：
すべての反応を、以下に示すスキームに従って行った；
【化３３】
2006503817.tif 000042
【０１３５】
典型的な実験的手順において、１ｍｍｏｌ（１当量）のインドールカルボキシアルデヒドを、１．０５〜１．１０ｍｍｏｌ（１．０５〜１．１当量）のベンジルおよび２０ｍｍｏｌ（２０当量）の酢酸アンモニウムおよび５ｍｌの酢酸と混ぜ合わせた。混合物を、磁石的に撹拌し、３〜５時間加熱還流させた。反応プロセスを、インドールの完全な消費が達成されるまでＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、室温に冷却し、十分に撹拌した氷水中に滴加した。次に、懸濁固体を濾過し、粗製の固体を、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、有機溶媒を、真空により除去した。次に、生成物を、アルコールで再結晶したか、または溶離剤として石油エーテル−酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０１３６】
生成物のＴＬＣにより、ＵＶ（波長λ＝２５４ｎｍ）の下での特徴的な青色蛍光色、追加の特性づけ特徴として用いられる特性が示されることは、注目すべきである。融点を、ＭＥＬ−ＴＥＭＰ毛細管融点装置を用いて記録し、融点は、補正されていない。１Ｈ−ＮＭＲを、５００ＭＨｚブルッカー(Brucker)装置において、室温で好適な重水素化された溶媒を用いて行った。
【０１３７】
例１：化合物２の調製：
【化３４】
2006503817.tif 000043
【０１３８】
例２：化合物５
【表８】
2006503817.tif 000044
【０１３９】
例３：化合物１１
【表９】
2006503817.tif 000045
【０１４０】
例４：化合物１３
【表１０】
2006503817.tif 000046
【０１４１】
例５：化合物１９
【表１１】
2006503817.tif 000047
【０１４２】
例６：化合物２９
【表１２】
2006503817.tif 000048
【０１４３】
例７：化合物３１
【表１３】
2006503817.tif 000049
【０１４４】
例８：化合物３５
【表１４】
2006503817.tif 000050
【０１４５】
例９：化合物３８
【表１５】
2006503817.tif 000051
【０１４６】
例１０：化合物４０
【表１６】
2006503817.tif 000052
【０１４７】
例１１：化合物４２
【表１７】
2006503817.tif 000053
【０１４８】
例１２：化合物４４
【表１８】
2006503817.tif 000054
【０１４９】
例１３：化合物１０
【表１９】
2006503817.tif 000055
【０１５０】
例１４：化合物２６
【表２０】
2006503817.tif 000056
【０１５１】
例１５：化合物２８
【表２１】
2006503817.tif 000057
【０１５２】
例１６：化合物３２
【表２２】
2006503817.tif 000058
【０１５３】
例１７：化合物３４
【表２３】
2006503817.tif 000059
【０１５４】
例１８：化合物３６
【表２４】
2006503817.tif 000060
【０１５５】
例１９：化合物４１
【表２５】
2006503817.tif 000061
【０１５６】
例２０：化合物４３
【表２６】
2006503817.tif 000062
【０１５７】
例２１：化合物４５
【表２７】
2006503817.tif 000063
【０１５８】
例２２：化合物８４
【表２８】
2006503817.tif 000064
【０１５９】
例２３：化合物３７
【表２９】
2006503817.tif 000065
【０１６０】
例２４：化合物４６
【表３０】
2006503817.tif 000066
【０１６１】
例２５：化合物８３
【表３１】
2006503817.tif 000067
【０１６２】
例２６：化合物７４
【表３２】
2006503817.tif 000068
【０１６３】
例２７：メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）のインビトロでの阻害
ＣＭＲＳＡ−１Ｂは、それぞれカナダおよびオンタリオ州における病院において単離されたS. aureus菌株の４９％および７０％を占めるS. aureusの流行性多剤耐性菌株である。ＣＭＲＳＡ−１Ｂを、トリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ）中で、３７℃で培養し、成長の対数期の間（０．１のＯＤ６００）阻害アッセイに用いた。１０μｌの各々の候補化合物を、複製で、９６のマイクロタイタープレートのウェル中に配置し、続いて９０μｌのＣＭＲＳＡ−１Ｂ培養懸濁液を加えた。候補化合物を、５０％ＤＭＳＯ中の２５０μｇ／ｍｌの濃度において溶解し、培養懸濁液中で、５％のＤＭＳＯで２５μｇ／ｍｌの最終濃度に希釈した。細菌成長を、ＥＬＩＳＡリーダー中で６００ｎｍにおいて吸収度を測定することにより監視した。成長阻害のレベルを、５％のＤＭＳＯの存在下で同一の細菌懸濁液のアリコートからなる対照に関して、ＯＤ６００値の百分率として評価した。
【０１６４】
Ａ．最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定
インビトロで微生物の成長を完全に阻害したトリアリール−イミダゾール誘導体の最低の濃度（ＭＩＣ）を、連続的大量希釈（管）ブロス方法により決定した(Nat. Committee for Clinical Laboratory Standards. Document M7-A5 2000, 20;1-25)。５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含む細菌懸濁液を、各々の薬剤の連続的な２倍希釈と共に、３７℃で一晩インキュベートし、成長を、視覚的に監視した。トリアリール−イミダゾール誘導体の中のＭＩＣ値の範囲は、１２．５〜５０μｇ／ｍｌであった。表１は、いくつかの２，４，５−トリアリールイミダゾール誘導体についてのＭＲＳＡに対するＭＩＣ値を示す。
【０１６５】
表１
【表３３】
2006503817.tif 000069
（＋）：陽性の視覚的細菌成長
（−）：陰性の視覚的細菌成長
【０１６６】
【化３５】
2006503817.tif 000070
【０１６７】
Ｂ．ＭＲＳＡに対する殺菌効果
ＭＲＳＡに対する式Ｉで表される化合物の殺菌効果を、化合物の同一の濃度およびＭＩＣを決定するために用いた成長条件（上記を参照）を用いて決定した。液体培養物の連続的希釈を、該化合物と共に、３７℃で一晩インキュベートし、次にトリプシン大豆寒天（ＴＳＡ）プレート上に播いた。３７℃で１７時間インキュベートした後に、生存細菌の数を、培養液１ｍｌあたり成長したコロニーの数から計算し、コロニー形成単位（ＣＦＵ）として表した。殺菌効果を、対応するＭＩＣにおいて、誘導体１および２について観察し、一方誘導体３および４は、これらの濃度において静菌効果を示した（図１）。
【０１６８】
例２８：メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）のインビボでの阻害
トリアリール−イミダゾール化合物を、ＭＲＳＡに対する抗細菌活性について、免疫抑制マウスを用いた急性感染症のモデルにおいて、インビボで試験した。５×１０６のＭＲＳＡ−１Ｂ３８７細菌を含む５％ムチン中の懸濁液４００μＬを、５〜１０匹の雌の８〜１４週齢ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスの群中に注射した。これらの条件の下で、細菌感染症により、８０〜１００％の死亡率が、４８時間以内に得られた。各々の群の接種したマウスを、直ちに、および細菌接種の３時間後に、５０ｍｇ／ｋｇのそれぞれの化合物で腹腔内で（Ｉ．Ｐ．）処置した。インビボ実験の結果を、表２に示す。
【０１６９】
表２
【表３４】
2006503817.tif 000071
【０１７０】
例２９：インビボ毒性試験
インビボでの急性毒性試験を、化合物１、２、３および４を用いて行った。マウスに、１日あたり２００ｍｇ／ｋｇの濃度で上記化合物の各々を注射した。疾患の症候、合計重量、器官重量および外見の変化は、検証したいずれのマウスにおいても観察されず、このことは、これらの化合物がマウスにおいて毒性効果を示さないことを示す。
さらなるインビボでのＧＬＰ毒物学研究を、種々の動物種を用いて行う。
【０１７１】
例３０：インビトロ抗細菌活性
標準的な微量希釈方法（ＮＣＣＬＳ、２０００；文献Ｍ７−Ａ５）を用いて、S. aureus、メチシリン耐性菌株（ＭＲＳＡ）；１Ａ−２１８、１Ａ−３１８、１Ｂ−３７４、１Ｂ−３１５、１Ｂ−１８５、１Ｂ３８７(Simor et al. 1999 Can Commun Dis Rep; 25:105-108)およびメチシリン感受性菌株（ＭＳＳＡ）；ＡＴＣＣ−６５３８およびＡＴＣＣ−２９２１３に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定した。また、いくつかの化合物のＭＩＣを、他のグラム陽性細菌：Enterococcus faecium（ＡＴＣＣ  ５１５５９）、Enterococcus faecalis（ＡＴＣＣ−５１２９９、ＡＴＣＣ−２９２１２）およびStaphylococcus epidermidis（ＡＴＣＣ−３５９８３）に対して決定した。
【０１７２】
ミュラー−ヒントン(Mueller-Hinton)ブロス（ＭＨＢ）は、本研究に包含される、一般的に単離される、迅速に成長する好気性生物、例えばグラム陽性細菌の感受性試験のための選択された培地として推薦される。「カチオン調整ミュラー−ヒントンブロス」（Ｃａ−ＭＨＢ）を、先ず製造者により推薦された脱水したベースから標準的なＭＨＢを調製することにより、調製した。ブロスを１２１℃で２０分間オートクレーブ処理した後に、これを、無菌的にＣａ＋＋およびＭｇ＋＋（２０ｍｇのＣａ＋＋／Ｌおよび１０ｍｇのＭｇ＋＋／Ｌ）を加える前に、２５℃またはこれ以下に放冷した。
【０１７３】
異なる細菌培養物の新たな寒天プレートからの単一のコロニーを、３ｍｌのトリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ）中で、３７℃で２５０ＲＰＭで振盪して、一晩継代培養した。インキュベーションの１８〜２０時間後に、λ＝６００ｎｍにおける吸収度（ＯＤ６００）を、各々の培養について決定し、最終的なＯＤ６００＝０．１に調整した（４．２×１０７ｃｆｕ／ｍｌ）。次に、細菌懸濁液を、インビトロ感受性試験について無菌のＣａ−ＭＨＢ中で、約２×１０５ｃｆｕ／ｍｌを含むマイクロタイタープレートの各々のウェルについて、１：２００に希釈した。
【０１７４】
種々の試験化合物の貯蔵溶液を、５０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に１，２８０μｇ／ｍｌ、６４０μｇ／ｍｌまたは３２０μｇ／ｍｌの濃度で調製した。次に、連続的な２倍希釈液を、５０％ＤＭＳＯ中に調製した（作業濃度は、１００μｌの培養懸濁液において１：１０の貯蔵濃度であった）。充填したマイクロタイタープレートを、プラスチック袋中に密封し、３５℃で２４時間、周囲空気インキュベーター中で、２５０ＲＰＭで振盪して、インキュベートした。ＭＩＣ値を、最低の濃度として決定し、ここで視覚可能な細菌成長の完全な阻害を、肉眼により観察し、光学密度（ＯＤ６００）の測定により確認した。表３は、種々の化合物のμｇ／ｍｌにおけるＭＩＣ値を示し、提供されたＭＩＣ値は、他に示した以外は、試験したS. aureusの８種の菌株に対するものである。表４は、第１の系列の抗生物質であるバンコマイシンに耐性な２種の菌株を含む、他のグラム陽性細菌に対する例として選択した３種の化合物のＭＩＣ値を示す。
【０１７５】
表３
【表３５】
2006503817.tif 000072
【０１７６】
【表３６】
2006503817.tif 000073
【０１７７】
【表３７】
2006503817.tif 000074
１ＭＩＣは、菌株ＩＡ−３１８に対して＞１２８であった
２ＭＩＣは、菌株ＩＢ−３１５に対して４であった
【０１７８】
表４
【表３８】
2006503817.tif 000075
ｎ．ｄ．  決定されず
【０１７９】
例３１：インビボ抗細菌活性
インビボ研究のために、５〜１０匹の雌のＩＣＲマウス（６〜７週齢）の群に、３〜８×１０７ＣＦＵのＭＲＳＡ  １Ｂ−３８７を、マウスあたり４００μｌの５％ムチンで腹腔内に接種した。５０または１００ｍｇ／ｋｇの濃度における試験化合物を、細菌接種の直後に、および再び３時間後に経口投与した。選択された投与量を、実験中を通して、毎日２回投与した。処置の効率を、実験群と対照群との間の死亡率の比較により評価した（表５）。
【０１８０】
表５
【表３９】
2006503817.tif 000076
【０１８１】
例３２：インビトロ抗真菌活性
微量希釈方法を用いて、２５μｇ／ｍｌにおけるCandida albicans（ＡＴＣＣ  ２４４３３）に対する種々の試験化合物の抗真菌活性を決定した。ＲＰＭＩ−１６４０ブロスは、C. albicans（ＮＣＣＬＳ、２００２；文献Ｍ２７−Ａ２）の感受性試験についての選択された培地として推薦され、これを、本研究において用いた。ブロスを、ｐＨ７．０に緩衝し、次に２５０ｍｌの真空駆動使い捨て０．４５ｕｍ濾過システムを用いて滅菌した。
【０１８２】
C. albicansを、−８０℃の貯蔵から、サボウラウド(Sabouraud)デキストロース寒天上に継代培養し、２４〜４８時間３７℃でインキュベートした。真菌接種材料を、直径が〜１ｍｍの５つのコロニーを２４〜４８時間齢の培養物から採取することにより、調製した。次に、コロニーを、培地で１：５０およびさらに１：２０に希釈した無菌の規定生理食塩水（８．５ｇ／Ｌ  ＮａＣｌ；０．８５％生理食塩水）５ｍｌ中に懸濁させて、２倍接種材料（１〜５×１０３ｃｆｕ／ｍｌ）を得た。ＭＩＣ決定のために、マイクロタイターウェル中に配置したこの懸濁液のアリコートを、試験化合物の連続的希釈で１：１に希釈した（最終的な接種材料の大きさは、０．５〜２．５×１０３ｃｆｕ／ｍｌであった）。次に、マイクロタイタープレートを、プラスチック袋中に密封し、３５℃で２４〜４８時間、周囲空気インキュベーター中で、２５０ＲＰＭで振盪して、インキュベートした。
【０１８３】
マイクロタイタープレートウェルにおけるC. albicansの視覚的成長の阻害を、肉眼により評価し、ＯＤ６００読みとりにより確認した。表６は、２５μｇ／ｍｌの単一の濃度におけるC. albicans（ＡＴＣＣ  ２４４３３）に対する数種の誘導体の抗真菌活性を示す。顕著な活性を有する化合物のＭＩＣ値もまた、包含する。
【０１８４】
表６
【表４０】
2006503817.tif 000077
【０１８５】
本発明の態様をこのように記載し、同一のことが、多くの方法により変化することができることは、明らかである。このような変化は、本発明の精神および範囲を逸脱するものと解釈されるべきではなく、当業者に明らかなすべてのこのような変更は、特許請求の範囲内に包含されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０１８６】
【図１】多剤耐性Staphylococcus aureus（ＣＭＲＳＡ−１Ｂ）に対する、式Ｉで表される化合物の殺菌効果を示す図である。
【図１】
2006503817.tif 000092
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月20日(2004.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2006503817.tif 000093
式中：
Ｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する、抗菌薬として用いるための化合物であって、抗菌活性を有する、前記化合物。
【請求項２】
構造式（Ｉ）：
【化２】
2006503817.tif 000094
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する、抗菌薬として用いるための化合物であって、前記化合物が、抗菌活性を有し；
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、抗真菌薬として用いるためである、前記化合物。
【請求項３】
前記抗菌薬が、これを必要としている動物における菌感染症の処置または防止のためである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記抗菌薬が、化粧品製品、パーソナルケア製品、クレンザー、つや出し剤、塗料、スプレー、石鹸または洗浄剤中に導入するために処方されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
構造式（Ｉ）：
【化３】
2006503817.tif 000095
式中：
Ｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有し、菌感染症の処置または防止において用いるためであり、ここで前記菌感染症が、細菌または真菌感染症であり、化合物が、抗細菌および／または抗真菌活性を有する、化合物またはこの塩。
【請求項６】
構造式（Ｉ）：
【化４】
2006503817.tif 000096
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有し、菌感染症の処置または防止において用いるためであり、ここで前記菌感染症が、細菌または真菌感染症であり、化合物が、抗細菌および／または抗真菌活性を有し；
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記菌感染症は、真菌感染症である、化合物またはこの塩。
【請求項７】
菌感染症が、疾患または障害と関連する、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
構造式Ｉで表される前記化合物が、１種または２種以上の抗菌薬と組み合わせて用いられる、請求項５、６または７に記載の化合物。
【請求項９】
菌感染症が細菌感染症である、請求項５、６または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
菌感染症が真菌感染症である、請求項５、６または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
細菌感染症が、Corynebacterium xerosis、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Enterobacter cloacae、Enterobacter faecalis、Enterococcus faecium、大腸菌、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、Haemophilus influenzae、Helicobacter pylori、Listeria monocytogenes、Moraxella catarrhalis、Neisseria gonorrhoae、Neisseria meningitidis、Pseudomonas aeruginosa、Pneumococci種、Salmonella enterica、Salmonella typhimurium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus aureus K147、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus typhimurium、Streptococcus mitis、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Vibrio cholerae、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium africanum、Mycobacterium avium-intracellulare、Mycobacterium pneumoniae、Mycobacterium bovis、Mycobacterium leprae、Mycobacterium. phleiまたはBacillus anthracis感染症である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
真菌感染症が、Histoplasma、Coccidioides、Blastomyces、Paracoccidioides、Cryptococcus、Aspergillus、Zygomycetes、Basidiobolus、Conidiobolus、Rhizopus、Mucor、Absidia、Mortierella、Cunninghamella、Saksenaea、Candida、Cryptosporidium parvum、Sporothrix schenckii、Piedraia hortae、Trichosporon beigelii、Malassezia furfur、Phialophora verrucosa、Fonsecae pedrosoi、Madurella mycetomatisまたはPneumocystis carinii感染症である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
構造式（Ｉ）：
【化５】
2006503817.tif 000097
式中：
Ｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する１種もしくは２種以上の化合物またはこの塩の、抗菌組成物の製造における使用であって、
ここで前記抗菌組成物が、抗細菌または抗真菌組成物であり、前記１種または２種以上の化合物が、抗細菌および／または抗真菌活性を有する、前記使用。
【請求項１４】
構造式（Ｉ）：
【化６】
2006503817.tif 000098
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する１種もしくは２種以上の化合物またはこの塩の、抗菌組成物の製造における使用であって、
ここで前記抗菌組成物が、抗細菌または抗真菌組成物であり、前記１種または２種以上の化合物が、抗細菌および／または抗真菌活性を有し；
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記抗菌組成物は、抗真菌組成物である、前記使用。
【請求項１５】
抗菌組成物が、さらに１種または２種以上の抗菌薬を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
菌細胞の成長および／または増殖を阻害する方法であって、前記菌細胞を、一般式（Ｉ）：
【化７】
2006503817.tif 000099
式中：
Ｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有し；
１種もしくは２種以上の化合物が、抗菌活性を有する、有効量の１種もしくは２種以上の化合物またはこの塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１７】
菌細胞の成長および／または増殖を阻害する方法であって、前記菌細胞を、一般式（Ｉ）：
【化８】
2006503817.tif 000100
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有し；
１種もしくは２種以上の化合物が、抗菌活性を有する、有効量の１種もしくは２種以上の化合物またはこの塩と接触させることを含み、
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記菌細胞は、真菌細胞である、前記方法。
【請求項１８】
さらに、細胞を、１種または２種以上の抗菌薬と接触させることを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
菌細胞が、細菌細胞であり、前記１種または２種以上の化合物が、抗菌活性を有する、請求項１６、１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
菌細胞が、真菌細胞であり、前記１種または２種以上の化合物が、抗真菌活性を有する、請求項１６、１７または１８に記載の方法。
【請求項２１】
有効量の１種もしくは２種以上の構造式（Ｉ）：
【化９】
2006503817.tif 000101
式中：
Ｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩および担体、希釈剤または添加剤を含み、
ここで抗菌組成物が、抗細菌または抗真菌組成物であり、前記１種または２種以上の化合物が、抗細菌および／または抗真菌活性を有する、抗菌組成物。
【請求項２２】
有効量の１種もしくは２種以上の構造式（Ｉ）：
【化１０】
2006503817.tif 000102
式中：
Ｒ１は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである；
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩および担体、希釈剤または添加剤を含む抗菌組成物であって、
ここで前記抗菌組成物が、抗細菌または抗真菌組成物であり、前記１種または２種以上の化合物が、抗細菌および／または抗真菌活性を有し；
ただし、Ｒ１が、３−インドリルまたは置換３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記抗菌組成物は、抗真菌組成物である、前記抗菌組成物。
【請求項２３】
構造式：
【化１１】
2006503817.tif 000103
式中：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリールである；
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩であって、
ただし、該化合物が：
３，３’−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイル］ビス−１Ｈ−インドール；
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−インドリル）イミダゾール；
３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４，５−ビス（４−メトキシジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
４，４’−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
４，４’−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−フェニル−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−シアノ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−ニトロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール
以外であり；
Ｒ４〜Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＣＨ３である際には、Ｒ２およびＲ３は、共にパラ位において−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕで置換されたフェニルでない、
化合物またはこの塩。
【請求項２４】
構造式：
【化１２】
2006503817.tif 000104
式中：
Ｐｈ１およびＰｈ２は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルである；
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩であって、
ただし、該化合物が：
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−インドリル）イミダゾール；
３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４，５−ビス（４−メトキシジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
４，４’−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
４，４’−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル］ベンゼンアミン；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−フェニル−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（２−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−クロロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−シアノ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−ニトロ−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール；
２−（５−エチルカルボン酸−３−インドリル）−４，５−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾール
以外であり；
Ｒ４〜Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＣＨ３である際には、Ｐｈ１およびＰｈ２は、共にパラ位において−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕで置換されたフェニルでない、
化合物またはこの塩。
【請求項２５】
構造式：
【化１３】
2006503817.tif 000105
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルであり；
ｘは、ＣＲ１１またはＮであり；
ｙは、ＣＲ１２またはＮであり；
ｚは、ＣＲ１３またはＮであり；
ｒは、ＣＲ１４またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１５またはＮであり；
ｙ’は、ＣＲ１６またはＮであり；
ｚ’は、ＣＲ１７またはＮであり；
ｘ’は、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩。
【請求項２６】
構造式：
【化１４】
2006503817.tif 000106
式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩。
【請求項２７】
化合物を、１種または２種以上の式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて用いる、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
表３
【表３５】
2006503817.tif 000107
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
【表３６】
2006503817.tif 000108
【国際調査報告】
2006503817.tif 000109
2006503817.tif 000110
2006503817.tif 000111