(57)【要約】本発明は良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療又は非細菌性前立腺炎の治療のための新しい医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分タムスロシン又はその酸付加塩と非ステロイド性炎症剤の組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項２】
非ステロイド性炎症剤が、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、ブロンフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキスピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサール、フルフェニサール、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム及びニメスリド、ロフェコキシブ、セレコキシブ、ロルノキシカム、メロキシカム、ニメスリド、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、DFP、N-[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1H-インデン-5-イル]、フロスリド、レフルノミド、ニトロフルルビプロフェン、HCT-1026、A-183827.0、JTE-522、DFU、L-784512、L-783003、L-778736、L-776967、L-768277、L-761066、L-758115、L-748780、L-746483、L-745337、PD-138387、SC-58451、SC-58231、SC-57666、SC-236、RWJ-63556、RS-57067-000、S-2474、T-614、NS-398、AF-3161、AF-3162、COX-189、CS 502、CS-179、CT-3、GR-253035、HN-56249、LAS-33815、LAS-33826、LAS-34475、PD-164387、PD-138768、PD-098120、SC-906、SC-58236、S-2474、S-33516、SVT-2016、TP-72、UR-8813、UR-8877、UP-454-21、UR-8880、又は薬剤的に容認できるそれらの塩から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
非ステロイド性炎症剤が、選択性シクロオキシゲナーゼ阻害薬である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
非ステロイド性炎症剤が、メロキシカム又はそのナトリウム若しくはメグルミン塩である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
メロキシカムのメグルミン塩を含む請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
塩酸タムスロシンを含む請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
良性前立腺肥大症を治療するための請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
非細菌性前立腺炎を治療するための請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（説明）
本発明は前立腺肥大症の治療又は非細菌性前立腺炎の治療に適した医薬組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＢＰＨ（前立腺の良性（非癌性）肥大症）は男性のよく知られた病気であり、一般に50歳以降に医学的に注目される。50歳を超えるすべての男性の約50％及び70歳を超えるすべての男性の95％がそれを発症している。
ＢＰＨは、一般に深刻な場合に腎臓機能を脅かし、外科的介入を必要とする進行性の状態である。治療を受けていない患者の数は世界中で3700万人を超える。前立腺の肥大は尿道を圧縮し、又は伸ばして、尿道閉塞の症状を生じ、尿閉をもたらすかもしれない。
前立腺は、線維筋性ストロマに包埋された上皮腺性管からなる。前立腺の過形成性拡大は腺の尿道周囲に位置する部分、すなわち移行帯において約30歳で始まる。高齢化の影響を離れて、男性ホルモンは腺の容積の思春期後の調節における拡大への重大な刺激を構成する。正常な前立腺において、上皮細胞における酵素５α-レダクターゼは男性ホルモンテストステロン（Ｔ）をジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する。ＤＨＴ（活性アンドロゲンの前立腺代謝産物）は、細胞質レセプターと結合し、それがＲＮＡ及びタンパク質合成並びに細胞複製を起こす細胞核に運ばれる。ＢＰＨは高齢化の前立腺におけるＤＨＴの影響及びストロマ及び上皮細胞における変化に応答して生じると推定されている（Steers, Zorn, Dis. Mon., 41(7):437-497 (1995)）。
【０００３】
全体としてホルモン調節回路及びこの調節回路（エストロゲン、プロラクチン、テストステロン誘導体）に影響を及ぼす可能性のある他のホルモンの血清濃度における年齢依存変化は、考えられる原因として調べられている。しかしながら、血清中のこれらの年齢依存ホルモン変化と原形質内のホルモン濃度との相関はない。したがって、前立腺自体はホルモンの環境の調節を担っていることは明らかである。
原形質内のホルモンの環境を調節するためのアタック可能な点は、５α-レダクターゼ（すなわち、アンドロゲン代謝）、上皮及びストロマにおけるホルモンレセプター発現、エストロゲン及び他のホルモンである。さらに、多数のペプチド（peptidal）成長因子は、腺の種々の区画における局所代謝のパラ分泌又は自己分泌効果を有し、これによって細胞動態の平衡は増殖とプログラム細胞死とを変える。
ＢＰＨの臨床症状には、増殖性前立腺による膀胱の頚部及び尿道前立腺部の狭窄から直接生じる遮断症状（例えば、尿の流れの障害、弱い流れ又は中断された流れ、尿閉）、及び刺激された下部尿路の症状（例えば、頻尿、夜間頻尿、排尿障害、尿意、尿失禁）の両方が含まれる。治療されていないＢＰＨは、例えば急性尿閉及び水腎症（尿腎症）のような尿路及び腎臓の重大な合併症をもたらす場合がある。
【０００４】
塩酸タムスロシンは、αレセプターブロッカーであり、前立腺肥大（ＢＰＨ）の機能的な症状を治療するための単一物質として使用される。さらに、塩酸タムスロシンは、また臨床試験によって少なくとも小集団で示されているように、非細菌性前立腺炎を治療するための単一物質として使用される。
タムスロシン及びその酸付加塩の合成は欧州特許EP 34432に最初に開示された（本明細書に援用される）。
適切な徐放性処方物は、例えば米国特許4,772,475に開示されている（本明細書に援用される）。
メロキシカム、すなわち（4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキサミド-1,1-ジオキシド）は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）に属する。これは、その抗リウマチ特性について知られており、治療に必要な用量で胃によって十分に許容されている。有効成分及びそのナトリウム塩並びにこれらのN-メチル-D-グルカミン塩（メグルミン塩）は、EP 0 002 482及びその対応米国特許4,233,299に開示されている。メロキシカムの抗炎症性及び鎮痛作用は、またこの有効成分を痛みの治療における使用に非常に有用なものとしている。
メロキシカムを含む、経口投与される固形医薬調製物（有効成分はそれから急激に放出及び再吸収される）は既に開示され（WO 99/49867）、経口投与されるシロップ処方物（WO 99/49845）及び高い濃度の安定溶液（WO 01/97813）も開示されている。
【０００５】
活性のメカニズムに関しては、メロキシカムはシクロオキシゲナーゼ-２（ＣＯＸ-２）及びオキシドレダクターゼ阻害剤であることが明らかとなっている。
メロキシカムは、また米国特許6,440,963により、下部尿道の神経筋機能障害の治療用にも知られている。
驚いたことに、タムスロシン、その酸付加塩、特に塩酸タムスロシンとメロキシカム、そのナトリウム又はメグルミン塩との本発明の組み合わせは、良性前立腺肥大症の治療又は非細菌性前立腺炎の治療に特に適している。
さらに、驚いたことに、タムスロシン、その酸付加塩、特に塩酸タムスロシンと非ステロイド性炎症剤（ＮＳＡＩＤ）との本発明の組み合わせは、良性前立腺肥大症の治療又は非細菌性前立腺炎の治療に特に適していることが分かった。
【０００６】
本発明の意味において、好ましい非ステロイド炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、例えば非選択性ＣＯＸ阻害剤アセチルサリチル酸（acetylsalicyclic acid）、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、ブロンフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキスピナク（oxpinac）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸（nifluminic acid）、トルフェナム酸、ジフルニサール、フルフェニサール、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム及びニメスリド又はこれらの薬剤的に容認できる塩、又は選択性ＣＯＸ-２阻害剤ロフェコキシブ（rofecoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、ロルノキシカム、メロキシカム、ニメスリド、バルデコキシブ（valdecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、5,5-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2(5H)-フラノン（すなわち、ＤＦＰ）、N-[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1H-インデン-5-イル]、フロスリド、レフルノミド、ニトロフルルビプロフェン（nitroflurbiprofen）、HCT-1026、A-183827.0、JTE-522、3-(3-フルオロフェニル)-5,5-ジメチル-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2(5H)-フラノン（すなわち、ＤＦＵ）、L-784512、L-783003、L-778736、L-776967、L-768277、L-761066、L-758115、L-748780、L-746483、L-745337、PD-138387、SC-58451、SC-58231、SC-57666、SC-236、RWJ-63556、RS-57067-000、S-2474、T-614、NS-398、AF-3161、AF-3162、COX-189、CS 502、CS-179、CT-3、GR-253035、HN-56249、LAS-33815、LAS-33826、LAS-34475、PD-164387、PD-138768、PD-098120、SC-906、SC-58236、S-2474、S-33516、SVT-2016、TP-72、UR-8813、UR-8877、UP-454-21、UR-8880又はこれらの薬剤的に容認できる塩である。
【０００７】
選択性ＣＯＸ-２阻害剤は好ましい。そのような化合物は、例えば米国特許5,380,738、米国特許5,344,991、米国特許5,393,790、米国特許5,466,823、米国特許5,434,178、米国特許5,474,995又は又は5,510,368、及びWO文書WO 96/06840、WO 96/03388、WO 96/03387、WO 95/15316、WO 94/15932、WO 94/27980、WO 95/00501、WO 94/13635、WO 94/20480又はWO 94/26731に記載されている。
選択性ＣＯＸ-２阻害剤メロキシカム又はそのナトリウム又はメグルミン塩は特に好ましい。
本発明の組成物は、0.1〜1.5mgの塩酸タムスロシン及び0.1〜20mgの非ステロイド炎症剤、例えばメロキシカム又はそのナトリウム若しくはメグルミン塩を含む処方物中に両有効成分を含む。0.2〜0.8mgの塩酸タムスロシン及び１〜7.5mgのメロキシカム又はそのナトリウム若しくはメグルミン塩を含む固形医薬組成物が好ましい。有効成分は経口投与されてもよい。
【０００８】
適した従来の調製物には、例えば単純又は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は坐薬のような従来のガレヌス製剤に加えられる、従来の不活性キャリア及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪質の物質、例えば固い脂肪又はこれらの適した混合物が含まれる。
有効成分は、種々の異なる投与形態で経口により与えてもよく、例えばそれらは、種々の薬剤的に容認できる不活性キャリアと一緒に、錠剤、カプセル、香錠、ロゼンジ、硬スウィーツ（hard sweets）、粉末、水性懸濁液、エリキシル剤、シロップなどの形態で処方されてもよい。この種のキャリアには、例えば固形希釈剤又はフィラー、滅菌水性媒体及び種々の無毒性有機溶媒が含まれる。さらに、この種の経口処方物は、この目的で通常使用される種々の材料によって適切に甘味及び／又はフレーバーを加えてもよい。一般には、有効成分は、所望の用量単位を生成するのに十分な量において、全組成物に対して、約0.5〜90重量％の濃度でこの種の経口投与形態中に存在してもよい。有効成分について、他の適した投与形態には、当業者によく知られた制御放出のための処方物及びデバイスが含まれる。
好ましくは、２つの有効成分は遅延放出処方物中に存在する。
本発明は、またいわゆる「慢性非細菌性良性前立腺肥大症」の治療に適している。
本発明によれば、２つの有効成分の組み合わせは良性前立腺肥大症の短期及び長期治療の両方に適している。
本発明によれば、長期治療との表現は、少なくとも３カ月又はそれよりも長い期間１つの処方物において２つの有効成分の組み合わせの医療用途を示す。
本発明の組成物は、特に前立腺肥大を治療するのに特に適している。
【国際調査報告】
2006515346.tif 000002
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2006515346.tif 000004
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