(57)【要約】疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ のデリバリーする為の放出改変製剤が提供されている。それは薬物デリバリーにおける初期規定遅延及び前記製剤からの薬物の持続放出を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛処理薬及び／又は非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ ）を経口投与する為の投与形態であって：
結合剤と混合された、ある量の疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ もしくは医薬的に許容できるその塩を含んで成る内層、並びに
非水溶性のポリマーを含んで成る律速外層（ｏｕｔｅｒ ｒａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｌａｙｅｒ）によりその上を覆われている生物学的に不活性なペレット：
を含んで成る投与形態。
【請求項２】
前記結合剤が、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ の総重量の約１０％〜約３５％の量で存在する、請求項１に記載の投与形態。
【請求項３】
前記律速外層が、製剤の総乾燥重量の約６％〜約１０％の量で存在する、請求項２に記載の投与形態。
【請求項４】
前記生物学的に不活性なペレットが、非パレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）ペレット又は顆粒である、請求項１に記載の投与形態。
【請求項５】
前記ペレットが、メッシュサイズ約２５〜約３０の粒度を有する、請求項１に記載の投与形態。
【請求項６】
前記律速層が潤滑剤を更に含む、請求項１に記載の投与形態。
【請求項７】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸亜鉛である、請求項６に記載の投与形態。
【請求項８】
前記律速外層が、ペレット全体の約０．５％〜約５％のステアリン酸マグネシウムを含んで成る、請求項６に記載の投与形態。
【請求項９】
前記律速外層が、ペレット全体の約０．５％〜約５％のタルクを更に含んで成る、請求項８に記載の投与形態。
【請求項１０】
前記律速外層が、生理的に許容でき、非水溶性であり、そして放出される前記ＮＳＡＩＤ 又は医薬的に許容できるその塩を透過することができる、ポリ（メタ）アクリレートポリマー又はアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーを含んで成る、請求項１に記載の投与形態。
【請求項１１】
前記律速外層が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄを含んで成る、請求項１０に記載の投与形態。
【請求項１２】
前記律速外層が、約１．５％〜約２．５％のタルク及び約０．５％〜約１％のステアリン酸マグネシウムを更に含んで成る、請求項１１に記載の投与形態。
【請求項１３】
前記律速外層が、腸溶コーティングにより覆われている、請求項１に記載の投与形態。
【請求項１４】
前記内層が、ある量のジクロフェナクを含んで成る、請求項１２に記載の投与形態。
【請求項１５】
前記ジクロフェナクが、投与形態中約１００ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の投与形態。
【請求項１６】
前記疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ が、全薬効の約４０％〜約５５％（ｗ／ｗ）を担う、請求項１に記載の投与形態。
【請求項１７】
錠剤又はカプセル形態にある、請求項１に記載の投与形態。
【請求項１８】
前記投与形態が、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ の放出における投与後約４〜約５時間の遅延を示す、請求項１に記載の投与形態。
【請求項１９】
前記ＮＳＡＩＤ がジクロフェナクである、請求項１８に記載の投与形態。
【請求項２０】
前記内層がシール層により覆われている、請求項１に記載の投与形態。
【請求項２１】
変形性関節症もしくは関節リウマチを治療もしくは抑制する方法であって、それが必要な対象者において、
約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬的に許容できるその塩、及びジクロフェナクの総重量の約１０％〜約３５％の量で存在する結合剤を含んで成る層、並びに
前記製剤の総乾燥重量の約４％〜約１０％の量で存在する非水溶性のポリマーを含んで成る律速外層、
により覆われている生物学的に不活性なペレットを含んで成るジクロフェナク投与形態を前記患者に対して経口的に投与することを含んで成る方法。
【請求項２２】
前記投与形態が空腹状態の下で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与形態が満腹状態の下で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ジクロフェナクの血しょう濃度が、投与後約５〜８時間で最大濃度に到達する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与形態が、ジクロフェナクの放出における投与後約３〜約５時間の遅延を示す、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記律速外層が、生理的に許容でき、放出されるジクロフェナク又は医薬的に許容できるその塩を透過できるアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの非水溶性のコポリマーを含んで成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与形態の律速外層が、約０．５％〜約５％のステアリン酸マグネシウムを更に含んで成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ジクロフェナクの層が、シール層により覆われている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ 投与形態を生産する為の方法であって：
１）疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ の総重量の約１０％〜約３５％の量で存在する結合剤と混合されているある量の疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ 、又は医薬的に許容できるその塩により生物学的に不活性なペレットもしくは顆粒を覆うことで、薬物が負荷されたペレットを形成し、そして
２）製剤の総乾燥重量の約６％〜約１０％の量で存在する医薬的に許容できる非水溶性のポリマーの律速外層により疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ が負荷されたペレットを覆う：
ことを含んで成る方法。
【請求項３０】
前記投与形態がジクロフェナクを含んで成る、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ジクロフェナクの投与層が、シール層により覆われている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記律速外層が、シール層により覆われている、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、鎮痛剤及び非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ ）等、胃腸の苦痛を引き起こすことが知られている薬物の経口製剤に関連する。それは優れた遅延放出特性を有するので、胃腸での副作用がない。詳細には、本発明は疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ の血しょう濃度における変動を減らすこと、疼痛薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ が最大血しょう濃度に達するのに必要な時間の変動を減らすこと、並びに胃腸での副作用を減らすことを担う製剤に関連する。
【０００２】
発明の背景
疼痛処理（ｐａｉｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）において用いられる薬剤、例えば、コデイン、モルヒネ等、及び非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ ）、例えばジクロフェナク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブフロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、サリチル酸、アセチルサリチル酸等を、満腹及び空腹時の両方において、規定の時間で薬物放出を始めさせ、そして血中での最大濃度に到達する結果規定の治療作用が供される投与形態に対する重要な要請がある。胃腸での望ましくない副作用を避けるもしくは減らす為に、体内において先に列挙したような薬物を規定の時間で放出させることも必要である。疼痛を処理する為に用いられるＮＳＡＩＤ 及び多くの薬物、例えばアセチルサリチル酸、を与えられる患者において消化性潰瘍及び消化管出血が報じられて来たので、十分な治療応答を達成する可能な限り最低の投与量により患者が保護されること、及び薬物は、空腹時ではなく食物と一緒に投与されることが推奨されている。しかし、ＮＳＡＩＤ 又は疼痛処理薬を投与する為のある投与形態が医療業界には従来欠けていた。その欠けていた投与形態とは、特に食物と共に与えられた場合のこの適用について、規定の遅延に続き規定の時間により薬物が血中で最大レベルへ達することにより治療効果をもたらすものである。
【０００３】
周知のように、１つの薬物を含有する多くの医薬製剤における最大時間効果はほんの数時間である。その理由は、体内での薬物の生物学的修飾及び除去にある。従って、薬物による長期の治療レベルを達成する為に短い間隔（ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｉｎｔｅｒｖａｌ）での反復投与が行われなければならない。高い初期ピーク濃度（ｈｉｇｈ ｉｎｔｉａｌ ｐｅａｋ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）の後、生物学的除去により血流中の薬物のレベルが継続的に減少し、その結果、投与と投与の間の時間の最後には治療効果は殆ど無い又は無い。結果として、治療効果は、血中での薬物のレベルにおけるピークと谷間に相当する投与と投与の間で変動する。
【０００４】
遅延及び／又は持続放出医薬ＮＳＡＩＤ 製剤又は疼痛処理薬製剤を開発する多くの試みがなされてきた。例えば、ジクロフェナク、２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕ベンゼン酢酸、モノナトリウム又はモノカリウム塩は、変形性関節症及び関節リウマチの急性及び慢性の兆候及び症状の治療において使用される非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ ）である。ジクロフェナクは、即効放出、（腸溶コーティングした）遅延放出、及び徐放（持続放出）投与形態として商業的に販売されている。投与後約１〜４時間の幅での空腹状態において、ピーク血しょうレベルに２時間で達する遅延放出ジクロフェナク製剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより商業的に入手可能である。Ｖｏｌｔａｒｅｎが食物と共に摂取された場合、吸収の開始における通常１〜４．５時間の遅延があり、最も有為には、空腹状態の下での投与に比べてピーク血しょうレベルにおいて４０％の減少がある。商業的に入手可能なジクロフェナクの徐放製剤Ｖｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲ は、ジクロフェナクの吸収量が満腹及び空腹状態の下では類似するが、しかし、ジクロフェナクの吸収の形態は食物により有意に変わる。空腹状態の下でＶｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲ 製剤を与えられる患者の血しょうレベルの特徴は、血液特性における複数のピーク及び高い客観的な変動を特徴とする一方、満腹状態の下でＶｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲ を与えられる患者の血しょうレベルは、ピークを１つ示し、そのピークは約５〜６時間で生じるが、そのタイミングは有意に変わる。このことにより治療効果のばらつきが生じうる。加えて、空腹状態の下で与えられた場合のピーク血しょう濃度は、満腹状態の下でえられたものと同程度である。このことにより空腹状態の下ではＧＩ副作用の危険性が増加しうる。
【０００５】
ヒトにおけるジクロフェナク及び他のＮＳＡＩＤ の作用は、その血液又は血しょう濃度に直接関連する。持続的且つ恒常的な抑制が必要な疾患、例えば慢性の変形性関節症及び関節リウマチについては、ＮＳＡＩＤ を一般に１日につき３回投与する必要がある。ＮＳＡＩＤ の各投与後、血しょうジクロフェナク濃度の一連の急速な増加及び減少が確認される。それ故、治療される患者、及び標的器官、並びに胃腸管は、代わりに、薬剤の過剰投与及び不十分な投与をされる。
【０００６】
血中のＮＳＡＩＤ の急速な増加により、多岐に渡る胃腸管の不具合等の副作用が生ずることは問題である。リウマチ性の炎症の治療処置は、症状の成功裡な抑制と望ましくない副作用との間での妥協を往々にして構築する。その妥協には、抗炎症剤、例えばジクロフェナク又は他のＮＳＡＩＤ を適度な血しょうレベルにすること及び、望ましくない副作用を受け入れることが必要とされる。望ましくない副作用は、公知のように、極端に高い血しょうレベルによって決定的な影響を受ける。ＮＳＡＩＤ の放出に影響を与えることによってこれらの副作用を抑制する試みがなされてきた。
【０００７】
Ｓｔｏｒｙ及びＦｌｙｎｎらの米国特許第４，９４４，９４９号には、炎症性の関節症の治療において用いる為の医薬組成物が開示されておりそれは、ＮＳＡＩＤ のミセル、例えばジクロフェナクを含む。この製剤はＮＳＡＩＤ の吸収を促す一方で胃及び腸への保護を担う。しかし、この製剤は薬物の持続的な放出を担わない。
【０００８】
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒらの米国特許第４，９８０，１７０号には、（ａ）ジクロフェナク成分の放出の遅延を担うペレット、（ｂ）ｐＨ依存性ポリマーによって封入することで胃液に耐性のあるジクロフェナク成分を提供するペレット、を含む放出調節型のジクロフェナク製剤が記載されている。従ってペレット（ａ）及び（ｂ）を含むこの製剤により、ジクロフェナクのｐＨ依存放出及び安定放出が供されるが、この効果を達成する為に様々な型のペレットを混合することが必要である。
【０００９】
Ｓａｗａｙａｎａｇｉ及びＯｔａｎｉ の米国特許第４，９４８，５８１号には、長く作用するジクロフェナク製剤が開示されている。ここにおいて、前記製剤は速効性の医薬作用を供する急速溶解成分（ｒａｐｉｄｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）及び遅効性の医薬作用を供する腸溶性成分を有する。前記ジクロフェナク製剤は、急速に溶ける成分と腸溶性の成分とを混合し、そして生ずる混合物でカプセルを充填することにより提供された。この方法は作用が持続せず、そして腸溶性の被覆ペレットからの再放出はｐＨ依存性であり、それは望ましくない。
【００１０】
Ｆｉｓｃｈｅ及びＫｌｏｋｋｅｔｓの米国特許第５，８７４，１０７号にはジクロフェナク製剤の放出調節可能製剤が開示されている。この製剤により、ジクロフェナク及びメチルヒドロキシプロピルセルロースの比が変動する２つの部分；（ａ）０．３超の比を有する第一の部分及び（ｂ）０．３未満の比を有する第二の部分、を有する錠剤が提供される。ここにおいて（ａ）及び（ｂ）の２つの部分が一緒に圧縮されて錠剤が形成される。この製剤は１時間未満の初期の遅延時間に続く放出時間を有する。
【００１１】
胃を保護しそして薬物が最大血しょう濃度に達するのに必要な時間の間主観的（ｉｎｔｅｒｓｕｂｊｅｃｔ）な変動を減らし、そして薬物の血しょうレベルの間主観的変動を減らす、疼痛みを処理する為の薬物及び／又はＮＳＡＩＤ の改善されそしてより安全な投与形態に対する要請がある。更に、腸溶性のコーティングのようなｐＨ依存型の遅延に頼るよりも放出を規定通りに遅延させることによって、ＮＳＡＩＤ 又は疼痛処理する薬の場合に往々にして生ずる胃腸の副作用を除くもしくは減らす製剤に対する要請がある。吸収の速度を下げることも望ましく、故にピーク血しょうレベルは空腹状態において患者が製剤を摂取するレベルであるべきだ。
【００１２】
上記の観点からすぐに明らかであることは、ある投与形態の為には圧縮の必要性があることである。その投与形態とは疼痛処理薬又は抗炎症薬、例えばジクロフェナクのデリバリーを遅延し、ｐＨに依存しないドラッグフリー間隔、及びその後の調節がなされた血しょう中の最大濃度で有効な量の治療剤を提供することによって、持続的な放出を供する間の血中における薬物の急速又は突然の増加を回避することができるものである。殆ど変動がなく規定の時間でピーク血しょうレベルに達成することも望ましい。もし、ｐＨ環境に依存しないドラッグフリー間隔、その後のドラッグデリバリー間隔（ここにおいて、薬物のピーク濃度が一層予想どおりに到達することによって、規定の治療効果及び調節がなされた持続的な放出が供される）を含んで成る治療プログラムを行う為に治療剤、例えばジクロフェナクの為の新規及び独特の投与形態が利用可能ならば、医療業界に対しての価値ある貢献に相当することは、当業者によって理解されるだろう。疼痛処理薬製剤又はＮＳＡＩＤ 製剤は、食物と共に摂取された場合のピーク濃度変動の減少及び空腹状態の間に摂取された場合のピーク濃度の減少が示されることも望ましいことである。
【００１３】
発明の概要
本発明は、疼痛処理薬及び非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ ）を経口投与する為の投与形態を供するその投与形態は薬物の内層、即ち結合剤と混合された疼痛処理薬もしくはＮＳＡＩＤ もしくは医薬的に許容できるその塩；及び非水溶性のポリマーを含んで成る律速外層で覆われた生物学的に不活性なペレットを含んで成る。好適な実施態様において、前記結合剤は前記薬物又はＮＳＡＩＤ の総重量の約１０％〜約３５％の量で存在し、そして律速外層のポリマーは製剤の総乾燥重量の約４％〜約１０％の量で存在する。
【００１４】
本発明の他の観点において、変形性関節症又はリウマチ性関節炎を治療する為の方法が供されている。その方法は、約５０〜約２５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬的に許容できるその塩、及び結合剤を含んで成る外層で覆われている生物学的に不活性なペレットを含んで成るジクロフェナク投与形態を経口的に投与することを含んで成る。前記結合剤は、ＮＳＡＩＤ の総重量の約１０％〜約３５％の量で存在し、そして律速外層は、前記製剤の総乾燥重量の約４％〜約１０％の量で存在する水溶性のポリマーを含んで成る。
【００１５】
本発明の更なる他の観点において疼痛処理薬又はＮＳＡＩＤ の投与形態を生産する為の方法が供されており、その方法は以下の段階を含んで成る。
１）ある量の疼痛処理薬又は医薬的に許容できるその塩により生物学的に不活性なペレットを覆う段階。疼痛処理薬もしくはＮＳＡＩＤ の総重量の約１０％〜約３５％の量で存在する結合剤と疼痛処理薬もしくはＮＳＡＩＤ が混合され、薬物又はＮＳＡＩＤ が荷されたペレットが形成される。そして、
２）医薬的に許容できる非水溶性ポリマーの律速外層により前記薬物又はＮＳＡＩＤ が荷されたペレットを覆う段階。前記非水溶性のポリマーは、前記薬剤の総乾燥重量の約４％〜約１０％の量で存在する。
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書中で開示及び記載するように、本発明は、経口的に投与された場合に胃腸の苦痛を引き起こす、痛み及び／又は炎症を処理する為に用いられる薬物の、新規の放出改変製剤（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ）を提供する。本明細書中で用いられた場合、用語「疼痛処理薬（ｐａｉｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｄｒｕｇ）」は、穏和な痛み〜激痛及び／もしくは熱の治療技術において用いられる全ての麻薬性もしくは非麻薬性の鎮痛剤（痛み止め）を含む。かかる疼痛処理薬には、例えばコデイン、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、アニレビジン、メルペリジン、メタドン、レボルファノール、ペンタゾシン、プロポキシフェン等、並びにこれらの組み合わせ、が挙げられる。抗炎症薬にはＮＳＡＩＤ 、例えば、ジクロフェナク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、スリンダク、ピロキシカム、サリチル酸、アセチルサリチル酸等が挙げられ、それらは最初のｐＨ非依存性遅延放出に続くＮＳＡＩＤ の持続的放出を供する。あるＮＳＡＩＤ は疼痛処理薬及び／又は解熱剤、例えばアセチルサリチル酸、ケトプロフェン等であって良いことも理解されている。本発明の製剤は、疼痛処理薬及びＮＳＡＩＤ の組み合わせを含んでも良い。本発明は、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ の血しょうレベルを至適化する疼痛処理薬製剤及び／もしくはＮＳＡＩＤ 製剤を提供する。それは、規定の時間で活性剤が最大血しょう濃度を示し、そして従来の製剤に比べて最大血しょう少ない濃度変動を少なくする製剤を提供することによって、前記薬物の血しょうレベルを至適化する。
【００１７】
本発明は放出特性を特徴とする疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ を提供する。その放出特性により薬理学的な性能が高まり、そして活性成分の吸収速度及び血しょう濃度における間主観的変動が減少する。このような製剤は吸収の程度、即ち生体利用効率を維持したままで、空腹状態での血しょう濃度のピークが高くなることを避け胃腸管の副作用を最小限にする間の優れた生体利用効率をも供する。
【００１８】
外側のｐＨ感受性の腸溶性外部コーティングに依存して遅延放出する従来技術の製剤に示される、ｐＨ依存性の放出ではなく、本発明の遅延放出疼痛薬及び／又はＮＳＡＩＤ 製剤は、薬物の時間依存性の放出を示す。製剤が胃からなくなって始めて本発明の当該製剤からの薬物の放出が起こる。結果として、本発明の製剤は個体間のｐＨのばらつきによる影響を受けず、従って、かかる薬物の使用により通常生ずる全ての胃の副作用を最少化できる。本発明の製剤からの薬物放出はｐＨ依存性ではないので、薬物の放出は一層予想どおりであり、一貫している。
【００１９】
本発明により、そして図１に示したように、放出改変製剤は、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ の１又は複数の層及び外側の律速コーティングによって覆われた生物学的に不活性な単一のペレット（コア）を持つことを特徴とする。本発明の１つの実施態様において、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ の１又は複数の層はシールコーティングされて良い。本発明によれば、任意のＮＳＡＩＤ もしくはその医薬的に許容できるその塩、及び好ましくはジクロフェナクもしくはジクロフェナクの任意の医薬的に許容できる塩が薬物として用いられて良い。例えば、かかる塩としてはナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられる。しかし、ジクロフェナクのナトリウム塩が用いられるのが好ましい。経口的に投与された場合、胃腸の苦痛を生ずる任意の疼痛処理薬が本発明の製剤中で用いられて良い。
【００２０】
本発明の製剤により、ＮＳＡＩＤ とは異なる第２の薬物との組み合わせにおいてＮＳＡＩＤ を利用することが可能にもなる。その薬物はＮＳＡＩＤ とは異なるが、ＮＳＡＩＤ との組み合わせに有用であり、薬物層中に置かれて良い。好適な実施態様において、前記ＮＳＡＩＤ は疼痛処理薬と組み合わせ用いられる。
【００２１】
本発明の製剤のコア形成に用いるのに適切な多様なペレットは、多くの医薬供給会社から入手可能であり；例えば非パレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）、糖及び／又はデンプンを基剤とするペレットが挙げられる。粒度２５〜３０メッシュの非パレイルペレットが特に好ましいが、本発明において用いる為には１４メッシュ〜６０メッシュの範囲内のメッシュサイズの全ての非パレイルペレットも好ましい。もう一つの方法として薬物を含有する顆粒を当業界で周知の汎用の技術により調製して良い。
【００２２】
本発明の製剤の薬物層中で用いるのに適切な結合剤には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３〜６ｃｐｓ 、好ましくは６ｃｐｓ ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが本発明の実施態様において用いられる。前記結合剤が水（もしくは任意の適切な溶媒）中に溶かされ、５％〜３０％（ｗ／ｗ）溶液、好ましくは７％〜２５％（ｗ／ｗ）溶液、そして最も好ましくは、約１０％（ｗ／ｗ）溶液を形成するのが好ましい。結合剤の溶液は、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ 及び当該薬物と組み合わされる任意の他の治療剤の溶液もしくは懸濁と混合され、次いで常用の膜（又は噴霧）技術によりペレット上に塗布される。
【００２３】
例えば、流体処理装置を用いて、ペレット上へ溶液又は懸濁を噴霧することによって薬物／結合剤溶液がペレットに塗布されて良い。結合剤は、製剤中で薬物の総重量の約１０〜約３５％、好ましくは約１５〜３０％、そして最も好ましくは約２０〜２７％を構成して良い。
【００２４】
本発明の放出改変製剤の薬物層は、医薬活性剤及び結合剤に加えて１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤を含んでも良い。用いられて良い医薬的に許容できる賦形剤は当業者に周知であり、そして任意の常用の医薬的に許容できる賦形剤、例えば消泡剤を含み、それは処方方法を補助する為に添加される。薬物層は適切な担体又は希釈剤を含んでも良く、任意的に界面活性剤も含んで良い。本発明の他の実施態様において、薬物層はシール層により覆われて良い。
【００２５】
任意シール層は水溶性ポリマーを含有し、それは薬物層中に存在する結合剤と同じ又は異なって良い。シール剤には例えば、非水溶性のポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（３〜６ｃｐｓ 、好ましくは６ｃｐｓ ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、そして最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｅ−６がシール層中で用いられる。
【００２６】
医薬を負荷されたペレットにおいて含まれる任意シール層の総量は変わって良い。シール層は製剤の総重量の約０．５〜５％を構成して良い。
【００２７】
薬物及び／又はＮＳＡＩＤ が負荷されたペレットは、本明細書中で「律速層」として言及する非水溶性のポリマーの層により実質的に封入される。律速層は、所望の時間に渡り薬物が負荷されたペレットの完全性を十分に保護する。結果として、経口投与の後、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ の放出もしくはデリバリーは、規定の時間に渡り阻害される。一度所望のプレデリバリー時間が経過すると、薬物はある速度で放出される。その速度は、従来技術による薬物もしくはＮＳＡＩＤ 製剤に比べて疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ の血しょう濃度変動が少なくなること、及び最大血しょう濃度に達するにあたっての間主観的な変動を少なくすることを担う。
【００２８】
律速層は、エチルセルロース、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーを含んで成って良く、それは、生理的に許容でき、非水溶性であり、そして放出され疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ もしくは医薬的に許容できるその塩に対する透過性がある。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、又はポリ（メタ）アクリレートポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０Ｄ、又はその組み合わせが挙げられる。最も好ましくは、ポリ（メタ）アクリレートポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０が律速塗膜（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏａｔｉｎｇ）の処方において用いられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０ＤポリマーはＲｈｏｍ Ｐｈａｒｍａ， Ｄ−６１０８ Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ １， Ｄｒ． Ｏｔｔｏ−Ｒｏｈｍ−Ｓｔｒ． ２−４， Ｇｅｒｍａｎｙから入手できる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ４０Ｄ は、それぞれ３０％又は４０％の水性分散体（ａｑｕｅｏｕｓ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）として入手可能なｐＨ非依存性のポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄは３０％乾燥物質を含有する水性分散体として入手可能である。律速層中でＮＥ ３０Ｄ固体は、本発明の固体成分の総重量の約４％〜３０％、好ましくは、本発明の製剤の固体成分の約５〜２０％、そして最も好ましくは約６〜１０％を構成する。本発明の好適な実施態様において、薬物層中で用いられる結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして律速外層中ではＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄが用いられる。
【００２９】
好適な実施態様において、律速層は非水溶性ポリマーに加えてある量の潤滑剤、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク又はこの組み合わせを含み、律速層を形成する。詳細には、律速外層が、ある十分な量のステアリン酸マグネシウム又は他の潤滑剤を含み、製剤の投与後、最大で約４〜５時間のジクロフェナクの放出の遅れを供することが好ましい。最も好的な実施態様において、律速外層は、非水溶性のポリマーと混合されたステアリン酸マグネシウム及びタルクの組み合わせを含む。その非水溶性のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄであるのが好ましい。潤滑剤が機能することにより加工する間被覆されたペレットの凝集が妨げられ、そして被覆されたペレットからの医薬剤の放出を遅延することにも役立つ。律速外層中のタルクの任意的な存在は、被覆されたペレットからの医薬剤の放出の遅延に役立ち、そして加工する間の凝集を妨げることにも役立つ。
【００３０】
最後に、好適な実施態様において、乾燥した放出抑制被覆は、全製剤の固体成分の総重量に基づき約０．５〜５．０％のステアリン酸マグネシウム及び／又は潤滑剤を含み、そして更に好ましくは約０．５％〜３．０％、そして最も好ましくは約０．５％〜０．８％の潤滑剤を含む。律速外層は、製剤の総重量に基づき約０．５％〜５％のタルクを含むのも好ましく、好適には約１％〜３％のタルクを、最も好ましくは約１．５％〜２．５％のタルクを含む。放出抑制コーティング中に存在する約０．５％〜１．０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウム又は他の潤滑剤及び全製剤につき約１％〜３％のタルクの存在は、当該製剤の経口投与後の薬物の遅延放出に役立つ。
【００３１】
任意的に、律速外層は非水溶性のポリマーに加えて、ある量の水溶性のポリマーを含んで良い。
【００３２】
本発明の他の実施態様において、腸溶性のポリマーにより律速外層が覆われている。律速外層は任意的に可塑剤を含んで良い。好ましい腸溶コーティングポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０Ｄである。腸溶層中に含むのに適切な可塑剤には、例えば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ジブチルフタラート、ジエチルフタラート、及びトリアセチンが挙げられる。ｐＨ依存性であり且つ胃腸流体に耐性がある任意の腸溶コーティングは、製剤の固体成分の総重量の約３〜１０％、好ましくは、約４〜６％の量で含まれて良い。腸溶コーティング及び／もしくは律速外層は、シーラントもしくは結合剤の１もしくは複数の層により覆われても良い。
【００３３】
疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ 層、任意のシール層、律速外層及び任意の腸溶コーティングは、単一ペレットからの活性剤の放出速度に影響を与える又は与えない希釈剤、担体、充填剤及び他の医薬添加物を各々更に含んで成って良い。例えば、律速外層は潤滑剤を含むのが好ましく、そして薬物層は任意的に界面活性剤を含んで良い。ペレット層は、医薬的に許容できる賦形剤、例えば、抗接着剤、医薬的に許容できる顔料、例えば二酸化チタン、鉄酸化物及び様々な着色顔料、例えば植物性染料等を更に含んで良い。
【００３４】
本発明の医薬を負荷されたペレットは、層状になったペレットの総重量に基づき合計約５０％（ｗ／ｗ）の効能において提供されるのが好ましいが、その効能は所望のように調節されて良い。例えば、層化において含まれる医薬剤はジクロフェナクであり、層状ペレットが約４５〜約５５％（ｗ／ｗ）の効能で処方されることが好ましい。しかし、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ の任意の所望の合計効能（ｔｏｔａｌ ｐｏｔｅｎｃｙ）を有する本発明の放出改変製剤を、当業者は処方できる。
【００３５】
放出改変製剤中に存在するある疼痛処理薬又はＮＳＡＩＤ に依存し、薬物の投与量は変動するだろう。例えば、ジクロフェナクは、投与の形態及び頻度（通常３回／日）にもよるが、５０〜１５０ｍｇ／投与でリウマチ性関節炎及び他のリウマチ性疾患の治療において用いられることが一般的に推奨されている。フルフェナム酸は分割投与において４００〜６００ｍｇ／日の投与量で、リウマチ性疾患に対して通常処方される。フルルビプロフェンは１５０〜２００ｍｇ／日（最大で３００ｍｇ／日）の投与量での使用が推奨されている。イブプロフェンは２００〜１２００ｍｇ／投与（最大で２，４００ｍｇ／日）での使用が推奨されている。インドメタシンは分割投与において１５０〜２００ｍｇ／日の投与量での使用が推奨されている。ケトプロフェンは毎日２回、５０〜１００ｍｇの投与量が推奨されている。ナプロキセンは毎日分割投与において５００〜１，０００ｍｇの投与量が推奨されている。フェニルブタゾンは分割投与において２００〜３００ｍｇ／日の投与量が推奨されており、ピロキシカムは１０〜３０ｍｇ／日の投与量が推奨されており；そしてスリンダクは４００〜６００ｍｇ／日の投与量が推奨されている。コデインは痛みの激しさに依り１０ｍｇ〜６０ｍｇの投与量で、必要に応じ４〜６時間ごとに摂取することが通常推奨されている。本発明中で用いた任意の疼痛処理薬及びＮＳＡＩＤ の投与量は当業者により容易に決定される。勿論、患者の要請、例えば大人に対して子供、投与される他の薬物に応じて投与量が変わることに当業者は気付くだろう。
【００３６】
本明細書中で開示したように、放出改変製剤により、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ 、もしくは医薬的に許容できるその塩の放出を遅延することができる。遅延方法は、従来技術のジクロフェナク製剤に比べて、血しょう薬物濃度の変動及び最大血しょう濃度のタイミングの変動を減らし、そして維持する方法である。本発明の製剤は、薬物の放出における約４〜５時間のｐＨ非依存初期遅延を供するが、薬物放出の初期遅延は、律速外層の厚みを増すこと、もしくは減らすこと及び／又は律速外層の非水溶性ポリマー、潤滑剤及びタルク成分のレベルを調節することにより変わりうる。薬物放出の初期遅延に続いて、当該薬物は持続的に放出され、最大約２４時間に渡る薬物血しょうレベルを供する。本発明の製剤からの薬物のこの持続的な放出により、投与頻度を下げることが可能になる。
【００３７】
本明細書中の疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ 製剤が空腹状態の患者、例えばホニュウ動物、詳細にはヒトの患者に対して投与された場合、従来技術の製剤で確認されたよりも低い最大血しょう濃度がもたらされる。それは疼痛処理薬及びＮＳＡＩＤ に関する望ましい特徴である。その理由は、従来技術の疼痛処理薬及びＮＳＡＩＤ が空腹状態において投与された場合、胃腸の苦痛を生ずる傾向があるからだ。しかし、吸収の程度は同じである。満腹状態（食後又は食事の時）において投与された場合、本発明の製剤は、従来技術の製剤で確認された速度及び程度で吸収される。空腹状態又は満腹状態での投与のいずれにせよ本発明の製剤により、血しょう濃度の変動の％及び最大血しょう濃度に達するのに必要な時間の変動の％は、従来技術の製剤、商業的に入手可能なジクロフェナク製剤Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ 等に比べて低くなっている。従って、本発明の放出改変薬物製剤は、公知の問題である、疼痛処理薬製剤及びＮＳＡＩＤ 製剤で確認された間主観的な高い変動を減らす。
【００３８】
本発明の医薬製剤を作製する方法には、適切な結合剤と一緒に所望の疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ 及び任意的に他の任意の医薬剤の１つ以上の層で、生物学的に不活性なペレット、即ち、層状もしくは非パレイルペレット（糖及び／もしくはデンプンが基剤のペレット）の表層上を覆うことが含まれて成る。薬物層が任意的にシールコート層により実質上封入されて良い。次いで、薬物層又は任意のシールコート層が、非水溶性ポリマーの律速外層により実質上封入されて良い。律速外層は、任意的に腸溶コーティングにより覆われる。
【００３９】
本発明の製剤の調製において、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ の層は、例えば、流動床において懸濁されている非パレイルもしくは他のペレットもしくは顆粒上へと噴霧されて良い。結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水中に溶かされ、５％〜３０％（ｗ／ｗ）溶液、好ましくは７％〜２５％（ｗ／ｗ）溶液、そして最も好ましくは、約１０％（ｗ／ｗ）溶液を形成し、前記薬物及び任意の他の医薬剤の溶液と混合されるのが好ましい。次いで、薬物及び結合剤の溶液もしくは懸濁は流体処理装置等を用いてペレット上へと塗布される。膜コーティング塗布（ｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）においていくつかの溶媒が用いられて良いが、本法において用いられるコーティング溶液中に、有機溶媒を含めることは要求されていない。
【００４０】
ペレットが、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ （及び他の所望の薬物もしくは治療剤）及び結合剤により層状になって、薬物が負荷されたペレットが形成された後、（流動床装置中の気流により乾燥は自然におこるが）それらは、空気にさらされるか又は当業界で公知の方法によって任意的に乾燥されて良い。次いで、薬物の層化により獲得したペレットは流体状にされ、そして非水溶性ポリマーコーティングと共に噴霧され律速層が形成される。
【００４１】
律速外層を含んで成るポリマーは一般的に分散体として調製され、任意的に潤滑剤及び／又はタルクと混合され、調製されたペレット上に塗布される。ペレットにおける律速ポリマーの総量は、調製されたペレットの総重量の約３％〜１０％、好ましくは調製されたペレットの総重量の約５％〜８％、そして最も好ましくは調製されたペレットの総重量の約６％〜７％の範囲にある。この範囲内で律速ポリマーの量を変えることによって、望ましい治療剤放出の規定の遅延が達成される。
【００４２】
前記ペレットは最終段階で、好ましくは、被覆ペレットに対して約１％〜２％の乾燥タルクが塗布された後に、硬化処理に委ねられる。ペレットは約３０℃〜約５０℃、好ましくは約３５℃〜約４５℃の範囲、そして最も好ましくは、約４０℃の温度で約５〜約１０日、そして好ましくは、約７日に渡り硬化される。驚くことに、他の当業者は好ましいより短い硬化時間を発見したが、これら長い硬化時間は製剤の安定化に役立ち、そして長期間の保存の後でさえもペレットからの医薬剤の放出を遅延させること及び製剤の持続放出させることに役立つことを本発明者は発明した。
【００４３】
硬化被覆ペレットは、患者へ投与される医薬剤の総投与量に従い重量を落とされて良い。希釈剤が添加されて良く、他の一般に用いられる医薬希釈剤ではデキストロース、ソルビトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メトセルエーテル、ラクトース、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルベヘネート、及びこの組み合わせ等が挙げられる。そして被覆ペレット及び希釈剤の混合物は圧縮されて錠剤になる。もう１つの方法として、被覆ペレットの単独の混合物がカプセル、例えば硬質のゼラチン中に封入されて良い。
【００４４】
被覆ペレットを錠剤形態へと処方する場合、不活性な希釈剤を加えることが往々にして望ましい。医薬希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、メトセルエーテル、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、及び／又はグリセリルベヘメート等のペレット混合物中での存在は、圧縮の間それらが有意に破壊されないようにするクッションの働きがある。
【００４５】
一般に、ペレットからの疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ の放出の速度は、ファクターの数に依存する。とりわけてそれは、層状ペレットの全体的な構造及び設計、層状のペレットの効能、薬物層と混合されたポリマーの種類及び量、並びに律速外層中でのポリマー及び任意潤滑剤／タルクの種類及び量に依存する。ペレットは処方され錠剤になるか又は所望の投与量において封入される。本発明の放出改変疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ 製剤の経口投与の為の典型的な単位投与量には、製剤のある疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ によるが、約１５〜１，０００ｍｇの任意の投与量、例えば１５、２５、３０、４０、５０、１００、２００、３００、５００、７５０ｍｇ、が挙げられる。本発明の疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ 製剤は、投与された後に規定の時間で医薬的に有効な薬物血しょう濃度を供するように処方されている。本発明の放出改変製剤は多粒子、例えば、顆状形態又はペレット形態にあるので、製剤は胃腸管を通過することにより一層均一になり移動し、その結果図２に示すように、疼痛薬及び／又はＮＳＡＩＤ の最大血しょう濃度の間主観的な変動が減る。患者が空腹状態にある又は満腹状態にあるにかかわらず本発明の製剤からの疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ の放出特性により、胃腸の副作用を最小限になる。
【００４６】
以下の例は本発の具体例であり、本発明を制限するものとして解釈されない。
【００４７】
実施例
実施例１
段階Ｉ．内側の薬層の作成
ジクロフェナク製剤
非−パレイル２５／３０メッシュ　　　　　　　　　　　　　　　４４３ｇ
ジクロフェナクナトリウム塩酸（ＨＣｌ）　　　　　　　　　　　６３６ｇ
水中１０％（ｗ／ｗ）溶液としての
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）　　　　　　１５９０ｇ
脱イオン（ＤＩ）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８７９ｇ
３０％分散体としての消泡剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　３２ｇ
【００４８】
方法
１．１５９ｇのＨＰＭＣ Ｅ−６（Ｄｏｗ ｃｈｅｍｉｃｈａｌの６ｃｐｓ等級）を１４３１ｇの脱イオン水中で分散させて、透明な溶液が得られる迄混合することにより１０％のＨＰＭＣ溶液を調製した。
２．１８７９ｇの脱イオン水を前記１０％のＨＰＭＣ溶液に加えて混合した。
３．１６ｇの消泡剤及び６３６ｇのジクロフェナクナトリウムを前記溶液に加えてホモジナイズした。
４．残り（１６ｇ）の消泡剤を添加して１５分に渡り混合した。
５．流動床処理装置を用いて溶液を非パレイルペレット上に噴霧した。
【００４９】
段階ＩＩ．外側の層化
律速外層の処方
2004512298.tif 000002
【００５０】
方法
１．１５ｇのステアリン酸マグネシウム及び０．５ｇの消泡懸濁を８４．５ｇの脱イオン水に加えて均一な分散が得られる迄混合することによって１５％のステアリン酸マグネシウム分散体を調製した。
２．タルクを２／３の水に加えて１０分に渡りホモジナイズした。
３．ステアリン酸マグネシウムの懸濁をタルク混合物に加えて混合した。
４．段階３の分散にＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ を加えて１５分に渡り混合した。
５．残りの水を加えて、分散を１０分に渡り混合した。
６．段階５の溶液３８５ｇを流動床処理装置を用いて層状ペレット上に噴霧した。
７．被覆ペレットを２％の乾燥タルクを添加した後、４０℃で最大７日に渡り硬化させた。
【００５１】
カプセル充填段階ＩＩＩ
タルク（１％（ｗ／ｗ））と混合した段階ＩＩの被覆ペレットで＃２サイズのカプセルを充填した。カプセルは、手で充填又は機械で充填されて良い。充填する重量を調整し、所望の強度（即ち、ジクロフェナク量／カプセル）が供される。ジクロフェナク１００ｍｇ／カプセルに対して４５．８％の効能を得るように段階ＩＩＩ の２１８ｍｇのペレットを充填した。
【００５２】
実施例２．　ジクロフェナクのＩｎ−Ｖｉｔｒｏ放出
実施例１において調製したカプセル、並びに商業的に入手可能なマトリックス錠ジクロフェナク製剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ に対して溶解テストを行った。テストの為の条件として、ＵＳＰ方法ＩＩ、９００ｍｌの脱イオン水、及び１００ｒｐｍ を用いた。どちらの製剤もジクロフェナクを１００ｍｇ含有する。結果を図２に示す。
【００５３】
図２から分かるように、本発明の製剤は薬物放出の前に初期遅延を供し、その一方比較されるジクロフェナク製剤は薬物放出を直ぐに開始する。
【００５４】
実施例３．　ジクロフェナクのＩｎ−Ｖｉｖｏ放出
空腹及び満腹（高脂質の朝食）投与に伴い８人の健常な有志における４方無作為交差（ｆｏｕｒ ｗａｙ ｒａｎｄｕｍｉｚｅｄ ｃｒｏｓｓｏｕｅｒ ）薬理学（ＰＫ）試験及び６人の健常な有志におけるシンチグラフィー調査を単一投与（１００ｍｇ）で行った。本発明の放出改変ジクロフェナク製剤によるＰＫ試験で示唆されたことは、市販されているマトリックス錠剤製剤（Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ ）に比べて、薬理作用が高まりそしてその変動が減ったことである。続いて、商業的に入手可能なジクロフェナク製剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ に比べて本発明の放出改変ジクロフェナク製剤の作用が高い理由を解明する為にシンチグラフ（ＳＣ）調査を行った。
【００５５】
ＰＫ調査
４法交差試験において、実施例１のように調製したジクロフェナク製剤及び市販されているジクロフェナク製品Ｖｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲ のどちらかを、空腹並びに満腹状態の下で健常な８人の対象者に単回投与した。そして投与後最大２４時間迄での様々な時間で血液を採取した。８人の個体における本発明の製剤及びＶｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ に関するジクロフェナクの最大血しょう濃度（Ｃｍａｘ ）を図３に示している。各製剤に関して患者の血しょう中でジクロフェナクが最大濃度に達するのに要される時間（Ｔｍａｘ ）を図４に示す。
【００５６】
図３から分かるように、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ において典型的に確認されるＣｍａｘ の変動が本発明の製剤にはない。本発明の製剤に比べて、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ は急速に吸収され、そしてジクロフェナクの血しょう濃度は高く、一般にそれはＮＳＡＩＤ による望ましくないことである。その望ましくない理由は、それらが胃腸の苦痛を生じさせる傾向があるからだ。
【００５７】
図４は、本発明の製剤により薬物が最大血しょう濃度に到達するのに必要な時間の変動が実質的になくなり、従ってＮＳＡＩＤ 投与療法において伴われる憶測が除かれることを示す。
【表１】
2004512298.tif 000003
【００５８】
γシンチグラフィー調査
シンチグラフィー（ＳＣ）調査を行い、商業的に入手可能なジクロフェナク製剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ に比べて、本発明のジクロフェナク製剤の機能が高い理由を明らかにするのに役立てた。後に薬物動力学作用に影響する、投与型態及び胃腸の生理機能の相互作用に対する製剤の違いによる効果をこの調査によって明らかにした。
【００５９】
試験及び参照製剤の両方を、中性子放射（ １５３ＳＭ）によって標識した。６人の健常な有志に、満腹及び空腹状態の両方において、実施例１において調製したジクロフェナク製剤及びＶｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ を与えた。
【００６０】
結果．ＰＫ調査において、確認されたことは、空腹状態下での本発明の製剤に関するＣｍａｘ はＶｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ に関するそれよりも低かった（ＮＳＡＩＤ に関する望ましい特徴）が、空腹投与の後、吸収の程度（ＡＵＣ）は両製剤について類似していたことである。これらの結果が示すのは、本発明のＮＳＡＩＤ 製剤は生物学的利用能を損わないのみならず、Ｃｍａｘ が低いことにより、胃腸の苦痛の危険性が減ることである。
【００６１】
満腹状態において、吸収の速度及び程度は両製剤について類似していた。どちらの場合においても、ＰＫパラメータに関する血しょう濃度変動の百分率（％ＣＶ）は、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ に比べて本発明のジクロフェナク製剤の方が低かった。例えば、満腹状態下でＴｍａｘ を比較した場合、Ｖｏｌｔａｒｅｎ の濃度の変動（ＣＶ）６７％に比べて本発明のジクロフェナク製剤のＣＶは６％であった。本発明のジクロフェナク製剤について、満腹状態での小腸通過〔５．７±１．９時間〕は空腹状態での投与の後に確認されたそれ〔５．１±２．８時間〕と匹敵する。それは投与時の食事による本発明の製剤の小腸滞留時間に対する影響はほとんど無いか又は無いことを裏づける。
【００６２】
その一方、空腹状態において、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ の胃内容排泄（ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ）（ＧＥ）は０．２〜０．９時間の幅で平均０．５±０．２時間に生じた。空腹状態のある有志において、結腸に到達する前に、錠剤マトリックスの完全な分解が生じた。他の対象者については、ＧＥ後平均４．６時間で大腸への到達が起こった。空腹状態においてＶｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ 製品が完全分解する為の解剖学上の部位は、小腸〜下行結腸の範囲で非常に変わりやすく、このモノリス製品について分解時間は５時間〜２４時間超の範囲である。多くの個体において、満腹投与の後、Ｖｏｌｔａｒｅｎ錠製剤の完全分解は胃で生じた。胃での滞留時間が延びたことが確認された対象者において、完全分解は比較的迅速に起こり、そして満腹状態での平均分解時間は７．２±２．０時間であった。これにより示唆されることは、それ自体高脂質の食事を摂取することによって誘導される有意な食物作用がＶｏｌｔａｒｅｎ製剤に対してあることだ。
【００６３】
結論．後で薬理学作用に影響する、投与型態及び胃腸の生理機能の相互作用に対する製剤の違いによる効果をこの調査によって明らかにした。
【００６４】
実施例４．　変形性関節症及び関節リウマチを治療するペレットを実施例１に記載のように調製した。圧縮して錠剤形態又はカプセル形態にし、そして所望のジクロフェナクを１００ｍｇ含むように処方した。次いで、変形性関節症及び関節リウマチを治療する必要がある患者に対して錠剤又はカプセルを経口的に投与した。空腹もしくは満腹状態のどちらかにおいて患者の要求に応じ、疼痛を軽減する為に前記投与型態を投与できる。このような薬物療法は、疾患の症状を抑制する為に随時続けられて良い。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の放出デリバリー改変製剤のコアの構造の構造図である。
【図２】
本発明のジクロフェナク放出デリバリー改変製剤及び現在市販されているＶｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ ジクロフェナク製剤の、２４時間に渡るｉｎ ｖｉｔｒｏ放出のグラフである。
【図３】
本発明のジクロフェナク放出デリバリー改変製剤及び現在市販されているＶｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲ ジクロフェナク製剤の、空腹状態の下での２４時間に渡るｉｎ ｖｉｖｏ ピーク血しょう濃度のグラフである。
【図４】
ジクロフェナク放出デリバリー改変製剤及び現在市販されているＶｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲ ジクロフェナク製剤に関する、空腹状態の下での個体において血しょうレベルが最大の濃度に達する為に必要な時間のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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