(57)【要約】選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターを用いて、不安障害、特に強迫性障害を治療する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安障害の治療用医薬の製造のための、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターの使用。
【請求項２】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターが、トモキセチン、レボキセチンおよび式Ｉ：
【化１】
2004529073.tif 000004
（式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルチオであり、ＹはＣ１−Ｃ２アルキルである）
で示される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターが、トモキセチンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターが、トモキセチン塩酸塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
強迫性障害が治療される、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】
共存型注意欠陥多動障害を有する不安障害の治療用医薬の製造のための選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターの使用。
【請求項７】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターが、トモキセチンである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターが、トモキセチン塩酸塩である、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、製薬化学および中枢神経系医薬の分野に属し、不安障害の治療方法を提供する。
【０００２】
不安障害は、合衆国において最も一般的な型の精神医学障害である。不安障害としては、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、社会恐怖症（social phobia）および一般的な不安障害が挙げられる。全て、心配、恐怖感およびはっきりとしない理由に対する悩みにより特徴付けられる。これらの障害は、治療されないまま放置すると、罹患した患者の生活の質および生産性を低下させる。合衆国単独で2300万人以上の人々が不安障害に罹患している。これらの障害の社会に対する費用は驚異的なものであり、1990年には米国だけでも直接的および間接的な費用で466億ドルと推定された。
【０００３】
現在利用可能である不安障害の治療方法としては、行動療法（behavioral therapy）、認識療法、およびリラクゼーション法が挙げられる。通常、これらの方法は、所望の効果を達成するためにかなりの時間がかかる。回復速度を上昇させるために、これらの方法と多数の薬物療法のうちの１つと組み合わせて使用することができる。現在用いられている薬物療法としては、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ブスピロン（buspirone）、モノアミンオキシダーゼインヒビター、セロトニン再取込インヒビターおよび三環系抗うつ薬が挙げられ、これらは全てその使用に伴い欠点（liability）を有する。ベンゾジアゼピンは習慣性を形成する可能性が有り、眠気を引き起こしうる。β遮断剤は、患者が、喘息、うっ血性心不全、糖尿病、血管疾患、甲状腺亢進または狭心症のような特定の以前からの医学状態を有すると、用いることができない。ブスピロンは、有益な効果が認識される前に長期の誘導期間を要する。モノアミンオキシダーゼインヒビターを服用している患者は厳密な食事束縛下にあり、薬物相互作用、低血圧、中程度の体重増加、性的反応の減少および不眠症の可能性がある。セロトニン再取込インヒビターは吐き気、神経質および遅発射精を引き起こし得る。三環系抗うつ薬は、口渇、便秘、ぼやけた視界、排尿困難、めまい、低血圧および中程度の体重増加を引き起こし得る。現在の治療の欠点を避けるまたは減少する、不安障害の新規な治療方法が必要とされる。
【０００４】
本発明は、不安障害の治療を必要とする哺乳動物に、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターを有効量投与することを含む、不安障害の治療方法を提供する。
【０００５】
本発明はまた、不安障害に罹りやすい哺乳動物に、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターを有効量投与することを含む、不安障害の予防方法を提供する。
【０００６】
本発明は、新規な作用機構による不安障害の治療または予防のための方法を提供する。この方法は、不安障害に罹患した、または罹患しやすい哺乳動物を、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターである化合物を用いて治療することを含む。この機構は、哺乳動物において効力のあるものであり、好ましい哺乳動物はヒトである。
【０００７】
本発明のさらなる実施態様は、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビター活性を示す組成物の投与を含む。組成物は、個別に、または併用して、ノルエピネフリン再取込の選択的インヒビターである１つ以上の薬剤から構成され得る。
【０００８】
また、本発明は、不安障害の治療または予防に有用な医薬の製造のための、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターの使用を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、注意欠陥多動障害との合併型不安障害の治療に有用な医薬の製造のための、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターの使用を提供する。
【００１０】
多数の化合物（以下に十分に議論するものを含む）が選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターであり、疑いなく、将来的により多くのものが同定される。本発明の実施において、Wongら、Drug Development Research, 6, 397 (1985)に記載のプロトコルに従い、約1000nM以下の50％有効濃度を示す再取込インヒビターを含むことが意図される。本発明の方法に有用なノルエピネフリン再取込インヒビターは、直接的アゴニストまたはアンタゴニスト、または他のレセプターでのアンタゴニストとして作用する能力に関連して、神経伝達物質再取込の阻害に関して選択的である点で特徴的である。本発明の方法に有用なノルエピネフリン再取込インヒビターとしては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００１１】
トモキセチン（Tomoxetine）、(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンは、通常、塩酸塩として投与される。トモキセチンは、最初に、米国特許第4,314,081号に開示された。用語「トモキセチン」は、本明細書中で用いる場合、分子の任意の酸付加塩または遊離塩基を意味する。例えば、トモキセチンのノルエピネフリン再取込インヒビターとしての活性の議論に関しては、Gehlert,ら、Neuroscience Letters, 157,203-206 (1993)、を参照のこと。
【００１２】
式Ｉ：
【化１】
2004529073.tif 000002
（式中、ＸはC1-C4アルキルチオであり、ＹはC1-C2アルキルである）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。式Ｉの化合物は、Gehlert, RobertsonおよびWongの米国特許第5,281,624号およびGehlertら、Life Sciences, 55(22), 1915-1920, (1995)に記載された。その中で、化合物は、脳内のノルエピネフリン再取込のインヒビターであることが教示されている。また、化合物は立体異性体として存在すること、したがってラセミ体のみでなく、単離された個別の異性体ならびに個々の異性体の混合物を含むことが説明されている。例えば、式Ｉの化合物は以下の例示的な種を含む。
N-エチル-3-フェニル-3-(2-メチルチオフェノキシ)プロピルアミン安息香酸塩、
(R)-N-メチル-3-フェニル-3-(2-プロピルチオフェノキシ)プロピルアミン塩酸塩、
(S)-N-エチル-3-フェニル-3-(2-ブチルチオフェノキシ)プロピルアミン、
N-メチル-3-フェニル-3-(2-エチルチオフェノキシ)プロピルアミンマロン酸塩、
(S)-N-メチル-3-フェニル-3-(2-tert-ブチルチオフェノキシ)プロピルアミン ナフタレン-2-スルホネート、
(R)-N-メチル-3-(2-メチルチオフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミン。
レボキセチン（Reboxetine）(EdronaxTM)、2-[α-(2-エトキシ)フェノキシベンジル]モルホリンは、通常、ラセミ体として投与される。最初に、米国特許第4,229,449号により教示され、うつ病の治療のための用途を記載された。レボキセチンは、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターである。用語「レボキセチン」は、本明細書中においてラセミ体またはいずれかのエナンチオマーとして存在する分子の酸付加塩または遊離塩基を意味するように用いられる。
【００１３】
ノルエピネフリン再取込阻害を示す全ての化合物が本発明の方法に有用であるが、特定のものが好ましい。ノルエピネフリン再取込インヒビターが他の神経伝達物質よりもノルエピネフリンに対して選択的であることが好ましい。ノルエピネフリン再取込インヒビターがトモキセチン、レボキセチンまたは(R)-N-メチル-3-(2-メチルチオフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンから選択されることが特に好ましい。本発明の方法に関してのトモキセチン塩酸塩の使用が最も好ましい本発明の実施態様である。
【００１４】
当業者であれば、本発明で用いられるほとんど、または、全ての化合物が塩を形成でき、そして、遊離塩基よりもしばしば容易に結晶化および精製されるので、塩形態の医薬が一般に用いられることを理解する。全ての場合において、上記の医薬の塩としての使用が本明細書中に記載において意図されており、しばしば好ましく、そして全ての化合物の製薬上許容される塩がその名称中に含まれる。
【００１５】
本発明で用いる化合物の多くはアミンであり、従って、多数の無機酸および有機酸のいずれかと反応して製薬上許容される酸付加塩を形成する。本発明の化合物の遊離アミンのうちのいくつかは、代表的には、室温で油状物であるので、取り扱いおよび投与の簡便さのために、遊離アミンを製薬上許容される酸付加塩へと変換することが好ましい（後者は、通常、室温では固体である）。そのような塩を形成するために一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。従って、このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-ジオエート、ヘキシン-１,６-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｂ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい製薬上許容される塩は、塩酸を用いて形成されるものである。
【００１６】
本発明で用いられる薬物の用量は、最終分析において、薬物の知識を用いて症例を担当する医師、臨床試験で決定される、組み合わせた薬物の特性、および医師が治療している以外の疾患をも含む患者の特徴により設定されねばならない。用量の一般的な概要、およびいくつかの好ましい用量を本明細書中に示す。
トモキセチン：約５mg/日〜約200mg/日、好ましくは、約60〜約150mg/日、さらに好ましくは、約60〜約130mg/日、なおさらに好ましくは、約60〜約120mg/日の範囲。
式Ｉの化合物：約0.01mg/kg〜約20mg/kg、好ましくは、日用量が約0.05mg/kg〜10mg/kg、理想的には、約0.1mg/kg〜約５mg/kg。
レボキセチン：約１〜約30mgを１〜４回/日、好ましくは、約５〜約30mgを１回/日。
【００１７】
考慮した化合物の全ては、経口的に利用可能であり、通常、経口投与され、そのような経口投与が好ましい。しかし、経口投与が唯一の経路であるわけでも、唯一の好ましい経路であるわけでもない。例えば、経皮投与は、経口用医薬の摂取を忘れやすい、またはせっかちな患者にとって非常に望ましいものであり得る。また、式Ｉの化合物は、特定の状況下において、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻または経直腸経路により投与され得る。いずれにしろ、投与経路は、薬物の物理的特性、患者および介護人の都合、ならびに他の関連する状況により変更され、制限され得る（Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版, Mack Publishing Co. (1990)）。
【００１８】
医薬組成物は製薬分野において周知の様式で製造される。キャリアまたは賦形剤は、固体、半固体または液体物質であり得、これは活性成分に対するビヒクルまたは媒体として働き得る。適切なキャリアまたは賦形剤は、当該分野において周知である。医薬組成物は、経口用、吸入用、非経口用または局所用途のために適合され得、そして錠剤、カプセル剤、エアロゾル、吸入薬、坐剤、液剤、懸濁剤などの形態で患者に投与され得る。
【００１９】
本発明の化合物は、例えば不活性な希釈剤、あるいはカプセル剤または錠剤へと圧縮されて、経口投与され得る。治療的な経口投与のために、化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤（wafers）、チューイングガムなどの形態で使用され得る。これらの製剤は、活性成分である本発明の化合物を少なくとも４％含有するが、特定の形態に依存して変化し得、通常、単位重量の４％〜約70％であり得る。組成物中に存在する化合物の量は、適切な投薬量が得られるようなものである。本発明の好ましい組成物および製剤は、当業者により決定され得る。
【００２０】
また、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは以下の添加物を１種以上含有し得る。微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのような結合剤、デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Primogel、コーンスターチなどのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはSterotexのような滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤（glidants）、ならびにスクロースまたはサッカリンのような甘味料が添加されても良く、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のような矯味矯臭剤が添加されてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液体キャリアを含有し得る。他の投薬単位形態は、投薬単位の物理形態を修飾する他の種々の物質を含有し得る（例えば、コーティング）。従って、錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他のコーティング剤を用いてコーティングし得る。シロップは、本発明の化合物に加えて甘味料としてスクロース、ならびに特定の保存剤、染料および着色料および香料を含有し得る。これらの種々の組成物の製造の際に用いる物質は製薬上純粋であり、用いる量では非毒性である。
【００２１】
R-(-)-N-メチル 3-((2-メチルフェニル)オキシ)-3-フェニル-1-アミノプロパンヒドロクロリド(トモキセチン)の投与に有用な製剤は、R-(-)-N-メチル 3-((2-メチルフェニル)オキシ)-3-フェニル-1-アミノプロパン塩酸塩と希釈剤および滑沢剤との乾燥混合物を含有する。予めゼラチン化したコーンスターチのようなデンプンは適切な希釈剤であり、ジメチコンのようなシリコーンオイルはゼラチン硬カプセルでの使用に適した滑沢剤である。適切な製剤は、R-(-)-N-メチル 3-((2-メチルフェニル)オキシ)-3-フェニル-1-アミノプロパン塩酸塩を約0.4〜26％、デンプンを約73〜99％、およびシリコーンオイルを約0.2〜1.0％で含有して製造する。以下の錠剤は、特に好ましい製剤例である。
【表１】
2004529073.tif 000003
【００２２】
治療用の非経口投与のために、本発明の化合物を液剤または懸濁剤中に含有させることができる。代表的には、これらの製剤は、本発明の化合物を少なくとも0.1重量％含有するが、これは0.1〜約90％の範囲で変動し得る。このような組成物中の式Ｉの化合物の量は、適切な投薬量が得られるものである。また、液剤または懸濁剤は、以下の添加物を１種以上含有し得る。注射用水、生理食塩水、不揮発性油（fixed oil）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成性溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝化剤、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧（tonicity）の調節のための薬剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラス製もしくはプラスチック製の複数回投与用バイアル中に封入することができる。好ましい組成物および製剤は、当業者により決定され得る。
【００２３】
また、本発明の化合物は局所的に投与され得、そのような投与におけるキャリアは液体、軟膏またはゲル基剤を適切に含有し得る。基剤としては、例えば、以下のもの１種以上を含んでいてもよい。ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水およびアルコールのような希釈剤、ならびに乳化剤および安定化剤。局所用製剤は、一定濃度の式Ｉの化合物またはその薬学的な塩を、約0.1〜約10％ w/v（重量/単位体積）で含有し得る。
【００２４】
ノルエピネフリン再取込の阻害
化合物のノルエピネフリンの再取込を阻害する能力を、上記のWongらの一般的な方法により測定することができる。
【００２５】
体重150〜250mgの雄性Sprague-Dawleyラットを断頭し、脳をすぐに取り出す。大脳皮質を、0.32Mスクロースおよび10mMグルコースを含む培地（９容量）中でホモジナイズする。精製していないシナプトソーム調製物を、分画遠心法（1000×gで10分、および17,000×gで28分）の後、単離する。最終的なペレットを同じ培地に懸濁し、同日中の使用まで氷中で保存する。
【００２６】
シナプトソームの3H-ノルエピネフリンの取込を以下のようにして測定する。（タンパク質１mgに等しい）大脳シナプトソームを、１mLのクレブス-重炭酸塩培地（10mMグルコース、0.1mMイプロニアジド（iproniazide）、１mMアスコルビン酸、0.17mM EDTAおよび50nM3H-ノルエピネフリンをも含有）中で37℃で５分間インキュベートする。反応混合物を、すぐに氷冷したクレブス-重炭酸塩緩衝液２mLで希釈し、減圧下でセルハーベスター（Brandel,Gaithersburg, MD)を用いてろ過する。ろ液を氷冷した0.9％生理食塩水約５mLで２回リンスし、液体シンチレーション計測により3H-ノルエピネフリンの取込を評価する。４℃での3H-ノルエピネフリンの蓄積をバックグラウンドとみなし、測定値全てから差し引く。3H-ノルエピネフリン蓄積を50％阻害するために必要とされる試験化合物の濃度（IC50値）を、線形回帰分析により決定する。
【００２７】
不安障害は雑多な（heterogeneous）クラスの疾患である。最も一般的なタイプの不安障害を、以下の節に記載する。
【００２８】
パニック障害
パニック障害は、激しい不安、恐れまたは恐怖感の突然の発症により特徴付けられる。パニック障害の発病には原因がなく、不連続な期間の間、持続し得る。これらの発症の間、患者が息切れ（shortness of breath）、動悸、胸の痛みまたは不快感、息苦しさまたは息苦しい感じ、および制御できない恐れを経験することは珍しいことではない。
【００２９】
全身性不安障害
全身性不安障害は、少なくとも６ヶ月間の、持続性の過度の不安および心配により特徴付けられる。筋肉痛、疲労、寝つきの悪さ、発汗、めまいおよび吐き気のような身体不安症状と関連している。
【００３０】
特定の恐怖症
特定の恐怖症は、特定の対象物または状況に関連した持続的な強い不合理な恐れであり、その対象物または状況を回避するようになる。
【００３１】
社会恐怖症
社会恐怖症は、ヒト（彼または彼女）が他者により注視され得る可能性にさらされる、または屈辱的な方法で何かをする、または行動する状況の１つ以上の、持続的な恐れである。社会恐怖症は極度の内気を含みうる。
【００３２】
強迫性障害
強迫性障害は、不安を引き起こす強迫観念、および不安を中和するように働く強制により特徴付けられる。一般的な強迫現象としては、ごみ、微生物または汚染の恐れ、あるいは害をなす何かへの恐れが挙げられる。一般的な強制は、過度の掃除、計測、再確認および囲い（hoarding）である。
【００３３】
外傷後ストレス障害
外傷後ストレス障害は、増加した覚醒症状、および外傷に関連した刺激を避けることを伴う、極度の外傷事象の再体験により特徴付けられる。個人は、そのような体験にあまりにも気を取られて、通常の生活を送ることができない。
【００３４】
上記の疾患および本発明の方法により意図される他の不安障害は、精神障害の診断・統計マニュアル、第４版（アメリカ精神医学会）（DSM）で分類される。このケースでは、DSMコード番号を、利便性のために以下のようにあてる。
パニック障害（広場恐怖症なし）    DSM 300.01
パニック障害（広場恐怖症あり）    DSM 300.21
広場恐怖症（パニック障害歴なし）  DSM 300.22
特定の恐怖症                      DSM 300.29
社会恐怖症                        DSM 300.23
強迫性障害                        DSM 300.3
外傷後ストレス障害                DSM 309.81
急性ストレス障害                  DSM 308.3
全身性不安障害                    DSM 300.02
全身の医学状態に起因する不安障害  DSM 293.84
物質誘発性不安障害
アルコール                      DSM 291.89
アンフェタミン
（またはアンフェタミン様物質）    DSM 292.89
カフェイン                      DSM 292.89
カンナビス                      DSM 292.89
コカイン                        DSM 292.89
幻覚剤                          DSM 292.89
吸入薬                          DSM 292.89
フェンシクリジン
（またはフェンシクリジン様物質）  DSM 292.89
鎮静剤、催眠薬または不安緩解剤  DSM 292.89
他の［未知の］物質              DSM 292.89
特記していない抗不安障害        DSM 300.00
分離不安障害                      DSM 309.21
性的逆行障害                      DSM 302.79。
【００３５】
哺乳動物がこれらの何らかの障害を単独でまたは組み合わせて呈したとしても、本発明の方法により治療または阻止することができる。強迫性障害の治療は本発明の好ましい実施態様である。
【００３６】
また、不安障害に罹患した患者は、一般的に、付随して注意欠陥多動障害に罹患する。患者は、共存する（comorbid）病状が存在するかどうかにかかわらず、不安障害の症状の緩解においてノルエピネフリン再取込インヒビターの使用の恩恵を受ける。さらに、不安障害および注意欠陥多動障害に罹患した患者は、本発明の方法を通じて両方の病状の症状の緩解に利益をうける。それゆえ、本発明のさらなる実施態様は、共存性注意欠陥多動障害を有する不安障害を治療する方法であり、これは、不安障害および注意欠陥多動障害の両方の治療を必要とする患者に選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターを有効量で投与することを含む。
【００３７】
本発明の方法は、児童、青年、または成人である患者の治療に有効であり、年齢の異なる患者間に症状または投与治療方法の詳細に顕著な差異は存在しない。しかし、本発明の目的から、一般的な用語として、児童は思春期未満の年齢の患者、青年は思春期から約18歳までの年齢の患者、成人は18歳以上の患者を意味すると考えられる。
【００３８】
実施例１
女性対象は慢性的な爪噛みを示した。対象を、13日間連続して、１日2回、トモキセチン塩酸塩60mgで治療した。最終評価時に、被検体は、１本の指を除いて健康な外見の指の爪でもって顕著な改善を示した。患者の慢性的な爪噛みは、トモキセチン塩酸塩での治療の終結時に再開した。
【国際公開パンフレット】
2004529073.tif 000005
2004529073.tif 000006
2004529073.tif 000007
2004529073.tif 000008
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2004529073.tif 000023
2004529073.tif 000024
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529073.tif 000025
2004529073.tif 000026
【国際調査報告】
2004529073.tif 000027
2004529073.tif 000028
2004529073.tif 000029
2004529073.tif 000030
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