(57)【要約】式I：【化１】2004531475.tif 000527で表される、コルチコトロピン放出因子受容体(ＣＲＦ受容体)の新規な複素環式アンタゴニストおよび該アンタゴニストを含有する医薬組成物に関する。これらはうつ病、不安症、情動障害、摂食障害、心的外傷後ストレス障害、頭痛、麻薬中毒、炎症性疾患、麻薬またはアルコール禁断症状、およびＣＲＦ−１受容体の拮抗効果により治療効果がある他の病態の治療に有用である。
2004531475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004531475.tif 000511
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ２は、Ｃ(Ｄ)ＮＲ３Ｒ４、Ｄ’−Ｄ”(Ｒ３)(Ｒ４)またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である；
Ｄ’は、ＣＨ２または結合である；
Ｄ”は、Ｃ、Ｃ−ＯＨまたはＣＨである；
この場合、
前記Ｃは単結合または二重結合によってＲ３に結合している；
前記Ｃは単結合または二重結合によってＲ４に結合している；
ただし、ＣがＲ３とＲ４の両方に二重結合によって結合することはないものとする；
前記ＣＨは単結合によってＲ３およびＲ４に結合している；
前記Ｃ−ＯＨのＣは単結合によってＲ３およびＲ４に結合している；
Ｄは、ＯまたはＳである；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ１−６チオアルキル、−Ｃ２−６アルキリデン−(Ｃ１−４アルコキシ)２、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロおよび−Ｃ１−６アルキレン−アリールからなる群より、それぞれ独立して選択される；
この場合、前記−Ｃ１−６アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択される１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい；
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に、５員または６員複素環を形成する；
ここに、前記複素環は、適宜、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに１個含んでもよく、かつ、
前記複素環は、適宜、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリール、ピリジルおよびハロゲンからなる群より選択される１個または複数個の基で置換されていてもよい；
この場合、前記−Ｃ１−４アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択される１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ａは
【化２】
2004531475.tif 000512
である；
式中、
Ｘ１はＮであり、Ｘに結合している；
Ｙ１はＮであり、Ｙに結合している；
Ｇは
【化３】
2004531475.tif 000513
である；
式中、
Ｙ２はＮ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、ＣＲ５、ＣＨＲ５またはＣＥ１であり、Ｙ１に結合している；
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、ＣＲ６、ＣＨＲ６、結合またはＣＥ２である；
Ｚ１はＣＨ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、ＣＲ７、ＣＨＲ７またはＣＥ３であり、Ｚに結合している；
ここに、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−ＣＮ、−Ｃ１−４−アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニル−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｅ１およびＥ２は一緒になって、Ｃ４−アルキレン／アルケニレン、Ｎ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮおよびＮＣＨＮＣＨからなる群より選択される基を形成する；
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２で置換されていてもよい；
Ｅ２およびＥ３は一緒になって、Ｃ４−アルキレン／アルケニレン、Ｎ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮおよびＮＣＨＮＣＨからなる群より選択される基を形成する；
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２で置換されていてもよい；
Ｅ１およびＥ３は一緒になって、Ｃ４−アルキレン／アルケニレン、Ｎ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮおよびＮＣＨＮＣＨからなる群より選択される基を形成する；
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２で置換されていてもよい；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである；
ただし、
Ｙ２がＮである場合、Ｊは結合であり、かつＺ１はＣＥ３ではなく、
Ｙ２がＣＮ１でありかつＺ１がＣＥ３である場合、Ｊは結合であり、
Ｙ２がＣＥ１ではなくかつＺ１がＣＥ３ではない場合、ＪはＣＥ２ではなく、
ＪがＣＥ２である場合、
Ｙ２はＣＥ１であり、かつＺ１はＣＥ３でもＣＲ７でもＣＨＲ７でもないか、または
Ｚ１はＣＥ２であり、かつＹ２はＣＥ１でもＣＲ５でもＣＨＲ５でもないものとする］。
【請求項２】
Ｖがフェニルまたは３−ピリジルであって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記フェニルまたは前記３−ピリジルの２位、４位または６位に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｖが２−ピリジルであって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記２−ピリジルの３位および５位に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ(Ｄ)ＮＲ３Ｒ４であり、かつＤがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＤ’−Ｄ”(Ｒ３)(Ｒ４)であり、Ｄが結合であり、かつＤ”がＣ−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＤ’−Ｄ”(Ｒ３)(Ｒ４)であり、Ｄが結合であり、かつＤ”がＣまたはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ１−６チオアルキル、−Ｃ２−６アルキリデン−(Ｃ１−４アルコキシ)２、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよび−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮからなる群より、それぞれ独立して選択される、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と共に、５員または６員複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖが２,４,６−トリメチルフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｖが２,４−ジクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−３アルキル−イミダゾリル、Ｃ１−３アルキル−インドリルおよびＣ１−３アルキル−ピリジルからなる群より、それぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ２がＣＨ２であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ２がＣＨであり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ２がＣＲ５であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＨであって、前記Ｒ５がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ２がＣＨであり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＲ７であって、前記Ｒ７がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙ２がＣＨであり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＲ７であって、前記Ｒ７がハロ、シアノまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ２がＣ(Ｏ)であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ２がＣＨ２であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣ(Ｏ)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ２がＣＨ２であり、ＪがＣＨ２であり、かつＺ１がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＣＮまたはＣＦ３であり、Ｙ２がＣＨ２であり、ＪがＣＨ２であり、かつＺ１がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ２がＣ(Ｏ)であり、ＪがＣＨであり、かつＺ１がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙ２がＣＨであり、ＪがＣＨであり、かつＺ１がＣ(Ｏ)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ１およびＥ３が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいＣ４−アルキレン／アルケニレンを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ１およびＥ３が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいＮ(ＣＨ)３を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がエチルまたはプロピルであり、Ｒ４が−(ＣＨ２)２−フェニルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ１およびＥ３が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいＮ(ＣＨ)３を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ１およびＥ３が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいＮ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮまたはＮＣＨＮＣＨを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−アミン、エチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−フェネチル−アミン、シクロブチルメチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、［８−(２−クロロ−４,６−ジメチル−フェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−フェネチル−プロピル−アミン、［８−(２−クロロ−４,６−ジメチル−フェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、［８−(２−クロロ−４,６−ジメチル−フェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−エチル−フェネチル−アミン、８−(２−クロロ−４,６−ジメチル−フェニル)−２−メチル−３−(３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［α］インデン、６−クロロ−２−エチル−７−(２,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミド、３−［(Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノ)メチル］−６−クロロ−２−エチル−７−(２,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルアミド、３−［(Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルアミノ)メチル］−６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン��［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−プロピル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−エチル−フェネチル−アミン、［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、および［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミンからなる群より選択される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
うつ病、不安、情動障害、外傷後ストレス障害、術後ストレス、頭痛、薬物嗜癖、摂食障害および肥満、心臓障害による突然死、過敏性腸症候群、高血圧、症候群Ｘ、炎症性障害、ストレス誘発免疫抑制、不妊、ストレス誘発不眠および他の睡眠障害、発作、てんかん、脳卒中および脳虚血、外傷性脳損傷、神経保護を必要とする他の障害、薬物またはアルコール禁断症状、頻脈、うっ血性心不全、骨粗鬆症、早産、心理社会的小人症、潰瘍、下痢および術後腸閉塞を含む他の障害を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することからなる方法。
【請求項３２】
式(ＷＨＨ)：
【化４】
2004531475.tif 000514
の化合物
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨ２である；
ＪはＣＨ２または結合である；
Ｚ１はＣＨ２またはＣ(Ｏ)である；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］。
【請求項３３】
式(ＷＨＨ)：
【化５】
2004531475.tif 000515
の化合物
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨ２である；
ＪはＣＨ２または結合である；
Ｚ１はＣＨ２またはＣ(Ｏ)である；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
を製造する方法であって、
式(ＵＦＦ)：
【化６】
2004531475.tif 000516
［式中、Ｚ、Ｚ１、ＪおよびＹ２は、式(ＷＨＨ)での定義と同意義である］
の化合物を、式(ＵＦＦ’)：
【化７】
2004531475.tif 000517
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１およびＹ１は、式(ＷＨＨ)での定義と同意義である］
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(ＶＧＧ)：
【化８】
2004531475.tif 000518
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｊ、Ｚ１およびＺは、式(ＷＨＨ)での定義と同意義である］
の化合物を得、
前記式(ＶＧＧ)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法。
【請求項３４】
式(Ｚ’)：
【化９】
2004531475.tif 000519
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨまたはＣＲ５である；
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より選択される；
Ｚ１はＣ(Ｏ)である；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物。
【請求項３５】
式(Ｚ’)：
【化１０】
2004531475.tif 000520
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨまたはＣＲ５である；
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より選択される；
Ｚ１はＣ(Ｏ)である；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物を製造する方法であって、
式(Ｘ’)：
【化１１】
2004531475.tif 000521
［式中、Ｚ、Ｚ１およびＹ２は、式(Ｚ’)での定義と同意義である］
の化合物を、式(ＵＦＦ’)：
【化１２】
2004531475.tif 000522
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１およびＹ１は、式(Ｚ’)での定義と同意義である］
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(Ｙ’)：
【化１３】
2004531475.tif 000523
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺは、式(Ｚ’)での定義と同意義である］
の化合物を得、
前記式(Ｙ’)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法。
【請求項３６】
式(ＡＡ’)：
【化１４】
2004531475.tif 000524
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨ２またはＣＲ５である；
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より選択される；
Ｚ１はＣＲ７である；
ここに、Ｒ７はクロロまたはブロモである；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物。
【請求項３７】
式(ＡＡ’)：
【化１５】
2004531475.tif 000525
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨまたはＣＲ５である；
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より選択される；
Ｚ１はＣＲ７である；
ここに、Ｒ７はクロロまたはブロモである；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物を製造する方法であって、
式(Ｚ’)：
【化１６】
2004531475.tif 000526
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、およびＺは、式(ＡＡ’)での定義と同意義であり、Ｚ１はＣ(Ｏ)である］
の化合物を、三塩化ホスホリルまたは三臭化ホスホリルと、無溶媒、または適切な溶媒中、塩基なしで、または適切な塩基の存在下で反応させる、
ことからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病、不安、情動障害、食餌障害、外傷後ストレス障害、頭痛、薬物嗜癖、炎症性障害、薬物またはアルコール禁断症状、およびＣＲＦ−１受容体の拮抗によって処置を施すことができる他の状態の処置に役立つ、コルチコトロピン放出因子受容体(「ＣＲＦ受容体」)の拮抗薬およびその拮抗薬を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経ペプチド、コルチコトロピン放出因子(「ＣＲＦ」)は、ＣＲＦ−１受容体への結合を介して作用し、下垂体前葉からのＡＣＴＨ分泌を刺激することによって、ヒトおよび他の哺乳動物におけるストレス関連および不安関連生理反応の主要媒介物質となることが明らかにされている(A.J. Dunnら, Brain Res. Rev., 15:71-100 (1990)参照)。ＣＲＦ−１受容体の拮抗薬は、ペプチドも(J. Gulyasら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92：10575-10579 (1995))、小分子も(J.R. McCarthyら, Curr. Pharm. Design, 5:289-315 (1999))、いくつかの動物モデルでストレス刺激の効果を改善する能力を持つことが証明されている。また、大うつ病および不安障害と診断された個体の大部分で、脳脊髄液中のＣＲＦレベルに著しい上昇が検出されており、そのレベルは疾患の重症度と相関関係にある(F. Holsboer, J. Psychiatric Res., 33:181-214 (1999)参照)。うつ病患者で観察される上昇したＣＲＦレベルは、抗うつ処置後に低下した(C.M. Bankiら, Eur. Neuropsychopharmacol., 2:107-113 (1992)参照。また、Zobel AW, Nickel T, Kunzel HE, Ackl N, Sonntag A, Ising M, Holsboer F 著「大うつ病における高親和性コルチコトロピン放出ホルモン受容体１拮抗薬Ｒ１２１９１９の効果：処置を受けた最初の２０患者(Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated)」J Psychiatr Res 2000, 34, 171-181も参照されたい)。ＣＲＦは、グルココルチコイド血漿レベルに対するその効果を介して、いくつかの免疫系機能の重要な媒介物質となることも明らかにされている(E.L. Websterら, Ann. N.Y. Acad. Sci., 840:21-32 (1998) 参照)。ＣＲＦ−１拮抗薬に関する最近の総説には、P.J. Gilliganら, J. Med. Chem., 43:1641-1660 (2000)およびJ.R. McCarthyら, Ann. Rep. Med. Chem., 34:11-20 (1999)などがある。うつ病、不安、双極性障害、および他のストレス関連病を含む多種多様なヒト障害を処置するために、新規小分子ＣＲＦ拮抗薬を発見する必要があることは明らかである(WO 98/35967, WO 99/01454, WO 99/10350, WO 99/67247, WO 00/01675, WO 00/01697, WO 00/39127, WO 00/59907, WO 00/59908, EP 778277, EP 812831参照)。
【０００３】
発明の開示
したがって本発明は、第１の側面の第１の態様として、式(Ｉ)：
【化１】
2004531475.tif 000003
の化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ２は、Ｃ(Ｄ)ＮＲ３Ｒ４、Ｄ’−Ｄ”(Ｒ３)(Ｒ４)またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である；
Ｄ’は、ＣＨ２または結合である；
Ｄ”は、Ｃ、Ｃ−ＯＨまたはＣＨである；
この場合、
前記Ｃは単結合または二重結合によってＲ３に結合している；
前記Ｃは単結合または二重結合によってＲ４に結合している；
ただしＣがＲ３とＲ４の両方に二重結合によって結合することはないものとする；
前記ＣＨは単結合によってＲ３およびＲ４に結合している；
前記Ｃ−ＯＨのＣは単結合によってＲ３およびＲ４に結合している；
Ｄは、ＯまたはＳである；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ１−６チオアルキル、−Ｃ２−６アルキリデン−(Ｃ１−４アルコキシ)２、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロおよび−Ｃ１−６アルキレン−アリールからなる群より、それぞれ独立して選択される；
この場合、前記−Ｃ１−６アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択される１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい；
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に、５員または６員複素環を形成する；
ここに、前記複素環は、適宜、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに１個含んでもよく、かつ、
前記複素環は、適宜、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリール、ピリジルおよびハロゲンからなる群より選択される１個または複数個の基で置換されていてもよい；
この場合、前記−Ｃ１−４アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択される１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ａは
【化２】
2004531475.tif 000004
である；
式中、
Ｘ１はＮであり、Ｘに結合している；
Ｙ１はＮであり、Ｙに結合している；
Ｇは
【化３】
2004531475.tif 000005
である；
式中、
Ｙ２はＮ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、ＣＲ５、ＣＨＲ５またはＣＥ１であり、Ｙ１に結合している；
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、ＣＲ６、ＣＨＲ６、結合またはＣＥ２である；
Ｚ１はＣＨ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、ＣＲ７、ＣＨＲ７またはＣＥ３であり、Ｚに結合している；
ここに、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−ＣＮ、−Ｃ１−４−アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニル−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｅ１およびＥ２は一緒になって、Ｃ４−アルキレン／アルケニレン、Ｎ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮおよびＮＣＨＮＣＨからなる群より選択される基を形成する；
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２で置換されていてもよい；
Ｅ２およびＥ３は一緒になって、Ｃ４−アルキレン／アルケニレン、Ｎ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮおよびＮＣＨＮＣＨからなる群より選択される基を形成する；
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２で置換されていてもよい；
Ｅ１およびＥ３は一緒になって、Ｃ４−アルキレン／アルケニレン、Ｎ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮおよびＮＣＨＮＣＨからなる群より選択される基を形成する；
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２で置換されていてもよい；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである；
ただし、
Ｙ２がＮである場合、Ｊは結合であり、かつＺ１はＣＥ３ではなく、
Ｙ２がＣＮ１でありかつＺ１がＣＥ３である場合、Ｊは結合であり、
Ｙ２がＣＥ１ではなくかつＺ１がＣＥ３ではない場合、ＪはＣＥ２ではなく、
ＪがＣＥ２である場合、
Ｙ２はＣＥ１であり、かつＺ１はＣＥ３でもＣＲ７でもＣＨＲ７でもないか、または
Ｚ１はＣＥ２であり、かつＹ２はＣＥ１でもＣＲ５でもＣＨＲ５でもないものとする］。
【０００４】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｖがフェニルまたは３−ピリジルであって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記フェニルまたは前記３−ピリジルの２位、４位または６位に結合している、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００５】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｖが２−ピリジルであって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記２−ピリジルの３位および５位に結合している、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００６】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００７】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００８】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ２がＣ(Ｄ)ＮＲ３Ｒ４である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００９】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ２がＣ(Ｄ)ＮＲ３Ｒ４であり、かつＤがＯである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１０】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ２がＣ(Ｄ)ＮＲ３Ｒ４であり、かつＤがＳである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１１】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１２】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ２がＤ’−Ｄ”(Ｒ３)(Ｒ４)であり、Ｄが結合であり、かつＤ”がＣ−ＯＨである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１３】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ２がＤ’−Ｄ”(Ｒ３)(Ｒ４)であり、Ｄが結合であり、かつＤ”がＣまたはＣＨである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１４】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ２がＤ’−Ｄ”(Ｒ３)(Ｒ４)であり、ＤがＣＨ２であり、かつＤ”がＣ−ＯＨである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１５】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ２がＤ’−Ｄ”(Ｒ３)(Ｒ４)であり、ＤがＣＨ２であり、かつＤ”がＣまたはＣＨである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１６】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ１−６チオアルキル、−Ｃ２−６アルキリデン−(Ｃ１−４アルコキシ)２、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロおよび−Ｃ１−６アルキレン−アリールからなる群より選択され、前記−Ｃ１−６アルキレン−アリールの前記アリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１７】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ１−６チオアルキル、−Ｃ２−６アルキリデン−(Ｃ１−４アルコキシ)２、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよび−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮからなる群より、それぞれ独立して選択される、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１８】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と共に、５員または６員複素環を形成し、前記複素環は、適宜、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに１個含んでもよく、かつ前記複素環は、適宜、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリール、ピリジルおよびハロゲンからなる群より選択される１個または複数個の基で置換されていてもよく、前記−Ｃ１−４アルキレン−アリールの前記アリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択される１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１９】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と共に、５員または６員複素環を形成し、前記複素環は、適宜、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに１個含んでもよい、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２０】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と共に、５員または６員複素環を形成する、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２１】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｊが結合である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２２】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｚ１がＣＥ３である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２３】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｚ１がＣＥ３である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２４】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、ＪがＣＥ２である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２５】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｖが置換３−ピリジルである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２６】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｖが置換フェニルである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｖが２,４,６−トリメチルフェニルである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２８】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｖが２,４−ジクロロフェニルである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２９】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−３アルキル−イミダゾリル、Ｃ１−３アルキル−インドリルおよびＣ１−３アルキル−ピリジルからなる群より、それぞれ独立して選択される、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３０】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＨ２であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＨ２である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３１】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＨであり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＨである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３２】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＲ５であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＨであって、前記Ｒ５がハロである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３３】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＨであり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＲ７であって、前記Ｒ７がハロである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３４】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＨであり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＲ７であって、前記Ｒ７がハロ、シアノまたはＣ１−６アルキルである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３５】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣ(Ｏ)であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＨ２である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３６】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＨ２であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣ(Ｏ)である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３７】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＨ２であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＨ２であり、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３８】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＣ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＨ２であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＨ２であり、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３９】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＨ２であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＨ２であり、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４０】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＨ２であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＨ２であり、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４１】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＨ２であり、ＪがＣＨ２であり、かつＺ１がＣＨ２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４２】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がＣＮまたはＣＦ３であり、Ｙ２がＣＨ２であり、ＪがＣＨ２であり、かつＺ１がＣＨ２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４３】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣ(Ｏ)であり、ＪがＣＨであり、かつＺ１がＣＨである、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４４】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＨであり、ＪがＣＨであり、かつＺ１がＣ(Ｏ)である、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４５】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣ(Ｏ)であり、ＪがＣＥ２であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ２およびＥ３が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいＣ４−アルキレン／アルケニレンを形成する、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４６】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＥ１であり、ＪがＣＥ２であり、かつＺ１がＣ(Ｏ)であって、Ｅ１およびＥ２が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいＣ４−アルキレン／アルケニレンを形成する、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４７】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣ(Ｏ)であり、ＪがＣＥ２であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ２およびＥ３が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいＮ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮまたはＮＣＨＮＣＨを形成する、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４８】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＥ１であり、ＪがＣＥ２であり、かつＺ１がＣ(Ｏ)であって、Ｅ１およびＥ２が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいＮ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮまたはＮＣＨＮＣＨを形成する、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４９】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ１およびＥ３が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいＣ４−アルキレン／アルケニレンを形成する、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５０】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ１およびＥ３が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいＮ(ＣＨ)３を形成する、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５１】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がエチルまたはプロピルであり、Ｒ４が−(ＣＨ２)２−フェニルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ１およびＥ３が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいＮ(ＣＨ)３を形成する、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５２】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、かつＺ１がＣＥ３であって、Ｅ１およびＥ３が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいＮ(ＣＨ)３、ＣＨＮ(ＣＨ)２、Ｎ(ＣＨ)２Ｎ、Ｎ＝ＮＣＨ＝ＮまたはＮＣＨＮＣＨを形成する、第１側面の第１態様の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５３】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ(Ｆ)ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５４】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５５】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＣ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５６】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２がＣ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５７】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４−ジクロロ−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５８】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＣ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ(Ｆ)ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５９】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ(Ｆ)ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６０】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６１】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６２】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６３】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がプロピルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｙ２がＣＥ１であり、Ｊが結合であり、Ｚ１がＣＥ３であり、Ｅ１およびＥ３が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ(Ｆ)ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ＺがＮ−Ｖであり、かつＶが２,４,６−トリメチル−フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６４】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、「アリール」または「アル(ａｒ−)」がフェニルまたはナフタレニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６５】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、「複素環式」または「ヘテロシクロ」が、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズチアゾリル(ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ)、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６６】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、５−フルオロ−２−メチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、２−メチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、２−エチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、２−エチル−５−フルオロ−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、シクロプロピルメチル−［５−フルオロ−２−メチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、シクロプロピルメチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、シクロプロピルメチル−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、シクロプロピルメチル−プロピル−(２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル)−アミンおよびシクロプロピルメチル−［２−エチル−５−フルオロ−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミンからなる群より選択される、式(Ｉ)の化合物およびその塩または溶媒和物を提供する。
【００６７】
第１の側面のもう１つの態様として、本発明は、
シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、
シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−アミン、
エチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−フェネチル−アミン、
シクロブチルメチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチル−フェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−フェネチル−プロピル−アミン、
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチル−フェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチル−フェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−エチル−フェネチル−アミン、
８−(２−クロロ−４,６−ジメチル−フェニル)−２−メチル−３−(３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザ−シクロペンタ［α］インデン、
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミド、
３−［(Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノ)メチル］−６−クロロ−２−エチル−７−(２,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルアミド、
３−［(Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルアミノ)メチル］−６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−プロピル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−エチル−フェネチル−アミン、
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、および
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、
からなる群より選択される式(Ｉ)の化合物およびその塩または溶媒和物を提供する。
【００６８】
本発明は、第２の側面の様々な態様として、本明細書に定義する式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
第２の側面の様々な態様として、本発明は、うつ病、不安、情動障害、外傷後ストレス障害、術後ストレス、頭痛、薬物嗜癖、摂食障害および肥満、心臓障害による突然死、過敏性腸症候群、高血圧、症候群Ｘ、炎症性障害、ストレス誘発免疫抑制、不妊、ストレス誘発不眠および他の睡眠障害、発作、てんかん、脳卒中および脳虚血、外傷性脳損傷、神経保護を必要とする他の障害、薬物またはアルコール禁断症状、その他の障害、例えば頻脈、うっ血性心不全、骨粗鬆症、早産、心理社会的小人症、潰瘍、下痢、術後腸閉塞など、およびＣＲＦ−１受容体の拮抗によって処置を施すことができる他の状態を、本明細書に記載する本発明の化合物を含む医薬組成物の投与によって処置する方法を提供する。
【００７０】
本発明は、第３の側面の第１の態様として、式(ＷＨＨ)：
【化４】
2004531475.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨ２である；
ＪはＣＨ２または結合である；
Ｚ１はＣＨ２またはＣ(Ｏ)である；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアル
キル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物を提供する。
【００７１】
第３の側面のもう一つの態様として、本発明は、式(ＷＨＨ)：
【化５】
2004531475.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨ２である；
ＪはＣＨ２または結合である；
Ｚ１はＣＨ２またはＣ(Ｏ)である；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物を製造する方法であって、
式(ＵＦＦ)：
【化６】
2004531475.tif 000008
［式中、Ｚ、Ｚ１、ＪおよびＹ２は、式(ＷＨＨ)での定義と同意義である］
の化合物を、式(ＵＦＦ’)：
【化７】
2004531475.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１およびＹ１は、式(ＷＨＨ)での定義と同意義である］
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(ＶＧＧ)：
【化８】
2004531475.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｊ、Ｚ１およびＺは、式(ＷＨＨ)での定義と同意義である］
の化合物を得、
前記式(ＶＧＧ)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法を提供する。
【００７２】
第３の側面のもう一つの態様として、本発明は、式(Ｚ’)：
【化９】
2004531475.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨまたはＣＲ５である；
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より選択される；
Ｚ１はＣ(Ｏ)である；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物を提供する。
【００７３】
第３の側面のもう１つの態様として、本発明は、式(Ｚ’)：
【化１０】
2004531475.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨまたはＣＲ５である；
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より選択される；
Ｚ１はＣ(Ｏ)である；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物を製造する方法であって、
式(Ｘ’)：
【化１１】
2004531475.tif 000013
［式中、Ｚ、Ｚ１およびＹ２は、式(Ｚ’)での定義と同意義である］
の化合物を、式(ＵＦＦ’)：
【化１２】
2004531475.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１およびＹ１は、式(Ｚ’)での定義と同意義である］
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(Ｙ’)：
【化１３】
2004531475.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺは、式(Ｚ’)での定義と同意義である］
の化合物を得、
前記式(Ｙ’)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法を提供する。
【００７４】
第３の側面のもう１つの態様として、本発明は、式(ＡＡ’)：
【化１４】
2004531475.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨ２またはＣＲ５である；
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より選択される；
Ｚ１はＣＲ７である；
ここに、Ｒ７はクロロまたはブロモである；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物を提供する。
【００７５】
第３の側面のもう１つの態様として、本発明は、式(ＡＡ’)：
【化１５】
2004531475.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルである；
Ｒ８は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)(ＯＣＨ３)または他の適切な脱離基である；
ＸはＣである；
ＹはＣである；
Ｘ１はＮである；
Ｙ１はＮである；
Ｙ２はＣＨまたはＣＲ５である；
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アリール、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−Ｃ１−４アルキレン／アルケニレン−アミノ、−Ｃ１−４アルキレン−アミノ−Ｃ１−４アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(Ｃ１−６アルキル／アルケニル)１−２、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロシクロからなる群より選択される；
Ｚ１はＣＲ７である；
ここに、Ｒ７はクロロまたはブロモである；
ＺはＮ−Ｖであり、Ｖは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２およびＣＮからなる群より選択される２〜３個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである］
の化合物を製造する方法であって、
式(Ｚ’)：
【化１６】
2004531475.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、およびＺは、式(ＡＡ’)での定義と同意義であり、Ｚ１はＣ(Ｏ)である］
の化合物を、三塩化ホスホリルまたは三臭化ホスホリルと、無溶媒、または適切な溶媒中、塩基なしで、または適切な塩基の存在下で反応させる、
ことからなる方法を提供する。
【００７６】
本発明の他の態様は、本明細書に開示する２つ以上の態様および／または側面の適切な組合せを含むことができる。
【００７７】
本発明のさらなる態様および側面は以下の説明から明らかになるだろう。
【００７８】
詳細な説明
本明細書における発明の説明は、化学結合の法則および原理に適合するように解釈すべきである。ある態様または側面が、別の態様または側面に従属する場合は、それが従属している態様または側面とは異なる値および条件を持つ変数だけを説明する。
【００７９】
本明細書で使用する「アリール」または「アル(ａｒ−)」はフェニルまたはナフタレニルを包含する。
【００８０】
本明細書で使用する「複素環式」または「ヘテロシクロ」はヘテロアリールとヘテロ脂環式の両方を包含する。「ヘテロアリール」は、例えばフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズチアゾリル(ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ)、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリルまたはピラジニルなどを包含するが、これらに限るわけではない。「ヘテロ脂環式」は、例えばアゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルなどを包含するが、これらに限るわけではない。「ヘテロ脂環式」はさらに、１個または複数個の水素原子が付加されていなければヘテロ芳香族基であるような部分、例えばジヒドロピリジンなども包含する。
【００８１】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、さらに、１個または複数個の同一または異なるハロゲンが各部分上に置換されていてもよいことを意味する。
【００８２】
別段の指定がない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは分枝鎖または直鎖であることができる。本明細書で使用する「アルキル／アルケニル」または「アルキレン／アルケニレン」は、アルキルまたはアルケニル基を包含する。アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、１個または複数個の二重結合または三重結合を含みうる。例えばＣ１−４アルキレン／アルケニレンなど、炭素原子の範囲が指定される場合、アルケニル基は、化学結合の原理に従って、少なくとも２炭素原子の長さがなければならないと理解される。
【００８３】
別段の指定がない限り、本発明は、考え得るありとあらゆる立体異性体、幾何異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、アノマーおよび光学異性体を包含しうると理解すべきである。
【００８４】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形で存在することができる。そのような塩としては、例えば塩酸および硫酸などの無機酸との付加塩、ならびに例えば酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸などの有機酸との付加塩を挙げることができる。さらに、本発明の化合物が酸性基を含む場合、その酸性基は、例えばカリウム塩およびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにトリエチルアンモニウム塩およびアルギニン塩などの有機塩基との塩の形で存在してもよい。本発明の化合物は水和物でも非水和物でもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ徐放性または持続放出性製剤を包含する)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤などの経口剤形として投与することができる。本発明の化合物は、医薬分野の当業者に周知の剤形を使って、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与してもよい。化合物は単独でも投与することができるが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるだろう。本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、鼻腔内製剤として投与するか、経皮皮膚パッチを使って経皮経路で投与することもできる。本発明の化合物を経皮投与する場合、投薬は、その投与計画の全体を通して、連続的になる。
【００８６】
本発明の化合物は、例えば以下に挙げるような種々の状態を本明細書に記載する本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって処置するために使用することができる：うつ病、不安、情動障害、摂食障害および肥満(「ＣＲＦおよびウロコルチンの末梢投与：有袋動物Sminthopsiscrassicaudataにおける食物摂取およびＨＰＡ軸に対する効果(Peripheral administration of CRF and urocortin: effects on food intake and the HPA axis in the marsupial Sminthopsis crassicaudata)」Hope, P.J.; Turnbull, H.; Farr, S.; Morley, J.E.; Rice, K.C.; Chrousos, G.P.; Torpy, D.J.; Wittert, G.A.(アデレード大学医学部ロイヤルアデレード病院、オーストラリア国サウスオーストラリア州)Peptides (N.Y.) (2000), 21(5), 669-677参照)、心臓障害による突然死(「突然死を予防するためのコルチコトロピン放出因子(ＣＲＦ)拮抗薬の使用(Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death)」Fossa, Anthony Andrea. (Pfizer Products Inc., 米国)Eur. Pat. Appl. (2000), EP 1040831 A2参照)、外傷後ストレス障害、頭痛、術後ストレス(WO 0158489 A1参照)、薬物嗜癖、過敏性腸症候群(「ストレスと胃腸路ＩＩＩ．腸運動機能のストレス関連変化：脳コルチコトロピン放出因子受容体の役割(Stress and the gastrointestinal tract III. Stress-related alterations of gut motor function: role of brain corticotropin-releasing factor receptors)」Tache Y; Martinez V; Million M; Wang L(復員軍人省大ロサンゼルス医療制度、ＣＵＲＥ消化器病研究センター、米国カリフォルニア州９００７３ロサンゼルス・ウィルシャーブルヴァード11301, Bldg.115, Rm.203)AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY. GASTROINTESTINAL AND LIVER PHYSIOLOGY (2001 Feb), 280(2), G173-7、「ラットにおける結腸推進の中枢ＣＲＦ誘発刺激におけるＣＲＦ受容体１の役割(Role of CRF receptor 1 in central CRF-induced stimulation of colonic propulsion in rats)」Martinez, V.; Tache, Y.(カリフォルニア大学ロサンゼルス校、退役軍人局大ロサンゼルス医療制度、ＣＵＲＥ消化器病研究センター、内科、消化器病部門および脳研究所、米国カリフォルニア州ロサンゼルス)Brain Res. 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(2000), 881(2), 204-207参照)、症候群Ｘ(代謝症候群、多重代謝症候群(plurimetabolic syndrome)またはインスリン抵抗性症候群とも呼ばれる)(EP1 097 709 A2参照)、炎症性障害およびストレス誘発免疫抑制(「ストレス、コルチコトロピン放出ホルモン、グルココルチコイド、および免疫／炎症��応：急性および慢性効果(Stress, corticotropin-releasing hormone, glucocorticoids, and the immune/inflammatory response: acute and chronic effects)」Elenkov, Ilia J.; Webster, Elizabeth L.; Torpy, David J.; Chrousos, George P.(米国国立衛生研究所、国立小児保健・人間発達研究所、発生内分泌学部門、小児内分泌学科、および国立関節炎・筋骨格病・皮膚病研究所、関節炎・リウマチ部門、炎症性関節疾患科、米国メリーランド州ベセスダ)Ann. N.Y. Acad. Sci. (1999), 876(リウマチ性疾患の神経内分泌免疫基礎(Neuroendocrine Immune Basis of the Rheumatic Diseases)), 1-13、「コルチコトロピン放出ホルモンと炎症(Corticotropinreleasing hormone and inflammation)」Webster, Elizabeth L.; Torpy, David J.; Elenkov, Ilia J.; Chrousos, George P(米国国立衛生研究所、国立小児保健・人間発達研究所、発生内分泌学部門、小児内分泌学科、米国メリーランド州ベセスダ)Ann. N.Y. Acad. Sci. (1998), 840(神経免疫調節(Neuroimmunomodulation)), 21-32、および「末梢コルチコトロピン放出因子はラットにおける固定ストレスによる血漿ＩＬ−６の上昇を媒介する(Peripheral corticotropin-releasing factor mediates the elevation of plasma IL-6 by immobilization stress in rats)」Ando T; Rivier J; Yanaihara H; Arimura A(テューレーン大学エベールセンター、日米生物医学研究所、米国ルイジアナ州７００３７−３００１ベルシャッセ)AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY (1998 Nov), 275(5 Pt 2), R1461-7参照)、不妊(「コルチコトロピン放出因子(ＣＲＦ)とストレス関連生殖不全：最先端の脳または新しい手がかりとしての卵巣(Corticotropin releasing factor (CRF) and stress-related reproductive failure: The brain as a state of the art or the ovary as a novel clue?)」Nappi, R.E.; Rivest, S.(ラバル大学、ＣＨＵＬ研究センター、ケベック州)Can. J. Endocrinol. Invest. (1995), 18(11), 872-80参照)、ストレス誘発不眠および他の睡眠障害(「ＣＲＦ拮抗薬および関連組成物を使用した概日リズムの調整ならびにうつ病および他の状態の処置(Use of CRF antagonists and related compositions for modifying circadian rhythm and treatment of depression and other conditions)」Chen, Yuhpyng Liang(Pfizer Products Inc., 米国)Eur. Pat. Appl. 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(1998), 275(3, Pt. 2), R793-R802、「非ペプチド性コルチコトロピン放出ホルモン受容体１型拮抗薬は、ラットのペントバルビタールナトリウム誘発睡眠時間��拘束ストレス誘発短縮を逆転させる：ストレスが誘発する覚醒の増加がＣＲＨ受容体１型によって媒介されることを示す証拠(Non-peptidic corticotropin-releasing hormone receptor type 1 antagonist reverses restraint stress-induced shortening of sodium pentobarbital-induced sleeping time of rats: evidence that an increase in arousal induced by stress is mediated through CRH receptor type 1)」Arai, Keiko; Ohata, Hisayuki ; Shibasaki, Tamotsu(日本医科大学生理学教室、日本、東京)Neurosci. Lett. (1998), 255(2), 103-106、「ラット系統差から睡眠の調整におけるコルチコトロピン放出ホルモンの役割が示唆される(Rat strain differences suggest a role for corticotropin-releasing hormone in modulating sleep)」Opp, Mark R．(テキサス大学医学部門、精神医学行動科学科、米国テキサス州ガルベストン)Physiol. Behav. (1997), Volume Date 1998,63(1), 67-74参照)、発作(「コルチコトロピン放出ホルモン(ＣＲＨ)の新規拮抗薬『アストレシン』の、幼若ラットにおけるＣＲＨ誘発発作に対する効果：他の２つの拮抗薬との比較(The effect of ‘Astressin’, a novel antagonist of corticotropin releasing hormone (CRH), on CRH-induced seizures in the infant rat: comparison with two other antagonists)」Baram TZ; Koutsoukos Y; Schultz L; Rivier Ｊ(カリフォルニア大学、小児科、米国アービン９２７１７)MOLECULAR PSYCHIATRY (1996 Jul), 1(3), 223-6、および「強力な新規ＣＲＦ拮抗薬アストレシンは、発作後に投与した場合、海馬において神経保護作用を示す(Astressin, a novel and potent CRF antagonist, is neuroprotective in the hippocampus when administered after a seizure)」Maecker H; Desai A; Dash R; Rivier J; Vale W; Sapolsky R(スタンフォード大学、生物科学科、米国カリフォルニア州９４３０５)BRAIN RESEARCH (1997 Jan 2), 744(1), 166-70参照)、てんかん(「点頭てんかん．コルチコトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬を用いる仮説主導の治療法および試験的乳児実験(Infantile spasms. Hypothesis-driven therapy and pilot human infant experiments using corticotropinreleasing hormone receptor antagonists)」Baram, Tallie Z.; Mitchell, Wendy G.; Brunson, Kristen; Haden, Elizabeth(カリフォルニア大学アービン校、解剖学／神経生物学科、米国カリフォルニア州アービン)Dev. Neurosci. 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【００８７】
本発明の化合物の用量、用法および投与スケジュールは、適切な専門的判断を利用し、受容者の年齢、体重および状態、投与経路、ならびに疾患状態の性質および程度を考慮して、個別に注意深く調節されなければならない。臨床試験実施基準に従って、有害副作用または薬害副作用を引き起こさずに有効な薬効をもたらすであろう濃度レベルで、本化合物を投与することが好ましい。
【００８８】
本発明の化合物は下記の一般反応式に従って合成することができる。下記の反応式では、当該化合物の合成方法をさらに詳しく描くために、特定の段階で式(Ｉ)の化合物に対応する変数が導入されている。下記の反応式で使用する変数は、別段の指定がない限り、式(Ｉ)の化合物の説明に従って定義される。下記反応式のどこかで変数をさらに詳しく定義した場合、その変数は、さらなる定義をしない限り、それ以降の反応式では同じ値を持つものとする。下記の反応式における化合物の定義は、式(Ｉ)によって表される化合物の範囲を制限しようとするものではない。さらに、本明細書に記載する反応式に、当業者には明白な方法で変更を加えて、本発明の化合物を製造するための別法とすることもできる。
【００８９】
【化１７】
2004531475.tif 000019
【００９０】
【化１８】
2004531475.tif 000020
【００９１】
【化１９】
2004531475.tif 000021
【００９２】
【化２０】
2004531475.tif 000022
【００９３】
【化２１】
2004531475.tif 000023
【００９４】
【化２２】
2004531475.tif 000024
【００９５】
【化２３】
2004531475.tif 000025
【００９６】
【化２４】
2004531475.tif 000026
【００９７】
【化２５】
2004531475.tif 000027
【００９８】
【化２６】
2004531475.tif 000028
【００９９】
【化２７】
2004531475.tif 000029
【０１００】
【化２８】
2004531475.tif 000030
【０１０１】
【化２９】
2004531475.tif 000031
【０１０２】
【化３０】
2004531475.tif 000032
【０１０３】
該化合物の他の好適な合成方法もまた利用可能である。本発明化合物の合成のさらに詳細な説明を以下に挙げる。
【０１０４】
概略：ＣＤＣｌ３中での１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはブラッカー(Bruker)５００または３００ ＭＨｚ機器を用いて行い、化学シフトは(ＣＨ３)４Ｓｉに関してｐｐｍ(δ)で示した。すべての蒸留は減圧下で行った。特に特定しないかぎり、ＬＣ／ＭＳ分析はシマズ機器でＹＭＣ Ｃ１８カラム(３×５０ｍｍ)を用いて、３分間実行中、溶媒Ａに対する溶媒Ｂの０％〜１００％の２分線形勾配を用いて行った。ＬＣ／ＭＳとシマズ分取用ＨＰＬＣシステムのために、溶媒Ａは１０％メタノール／９０％水／０.１％トリフルオロ酢酸で、溶媒Ｂは９０％メタノール／１０％水／０.１％トリフルオロ酢酸であり、２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いた。
【０１０５】
下記中間体１〜５は実施例１〜２６の合成の為に用いることができる。
中間体１
【化３１】
2004531475.tif 000033
Ｎ１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−エタン−１,２−ジアミン、反応式３：(Ｍ)
２,４,６−トリメチルアニリン(１００ｇ、０.７４０ｍｏｌ)の無水トルエン(６００ｍｌ)溶液に２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(７５.８ｇ、０.３７０ｍｏｌ)を加えた。反応混合物含有フラスコにデーン・スタークトラップ／還流濃縮装置の一式を装着した。反応混合物を還流温度で５時間加熱すると、その間混合物が固化した。室温まで冷却後、固化した塊を水(２４０ｍｌ)、トルエン(１６０ｍｌ)および５０％ＫＯＨ水溶液(８０ｍｌ)で処理した。各相を分離し、水性部をＮａＣｌで飽和し、トルエン(２×２００ｍｌ)で抽出した。集めた有機部を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して溶媒を除いた。減圧蒸留(２ｍｍＨｇ)して淡黄色固体(４２.４ｇ)を得、これは１Ｈ ＮＭＲを基にして純度９２％であった。生成物の８％が未反応の２,４,６−トリメチルアニリンであった。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.83 (s, 2H), 3.00  2.96 (m, 2H), 2.92  2.88 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.16 (s, 2H).  LC/MS: tR= 0.87分、(MH+) = 179.19.
【０１０６】
中間体２
【化３２】
2004531475.tif 000034
１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン、反応式３：(Ｎ)１
臭化シアン(１.８ｇ、１８.５ｍｍｏｌ)の無水エタノール(３ｍｌ)溶液を０℃でＮ１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−エタン−１,２−ジアミン(３.０ｇ、１６.９ｍｍｏｌ)の無水エタノール(９ｍｌ)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで１０分間加温し、ついで窒素気流下１５５℃で４０分間加熱してエタノールを除いた。室温まで冷却後、得られた固体をジクロロメタン(７０ｍｌ)と分液ロートに移し、１Ｎ 水酸化ナトリウム(２×３５ｍｌ)、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去して標記化合物を淡白色固体(３.０８ｇ、９０％収率)で得た。固体は更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.70 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 160.1, 138.2, 137.8, 132.2, 129.5, 48.8, 43.5, 20.8, 17.5.  LC/MS: tR= 0.99 分、(MH+) = 204.12.
【０１０７】
中間体３
【化３３】
2004531475.tif 000035
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２−アミノイミダゾリウムブロミド、反応式３：(Ｏ)
１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−イミダゾリジン−２−イリデンアミン(３.００ｇ、０.０１４８ｍｏｌ)とアルミニウムトリ−tert−ブトキシド(１.０ｇ、０.００４１ｍｏｌ)のジメチルホルムアミド(１５ｍｌ)混合物にブロモ酢酸エチル(１.６５ｍｌ、２.４８ｇ、０.００１４８ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、所望生成物が出発物質に対して４：１の比率であることがＬＣ−ＭＳで判明した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して淡橙黄色固体を得、これをトルエンで２回処理し、共沸してすべての水分を除いた。固体をトルエンとトリチュレーションし、濾過して集め、高真空下に６時間置いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.96  3.89 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H).  LC/MS: tR= 0.92分. (MH+) = 290.43.
【０１０８】
中間体４
【化３４】
2004531475.tif 000036
２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、(反応式３：(Ｐ)２
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２−アミノイミダゾリウムブロミド(１.０ｇ、２.７ｍｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(０.５５ｇ、６.７５ｍｍｏｌ)および無水酢酸(５.０ｍｌ)の混合物を１６０℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を氷の入ったフラスコ中に注いだ。撹拌しながら、過剰の炭酸水素ナトリウムを上記混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン(２×４０ｍｌ)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１：４)で精製して標記化合物を淡黄色油状物として得、これは冷却すると固化した(０.３４４ｇ、４１％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.89 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36  4.26 (m, 2H), 4.15  4.08 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).  Mass spec.: 314.15 (MH+).
【０１０９】
中間体５
【化３５】
2004531475.tif 000037
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式３：(Ｐ)
上記例に記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.90 (s, 2H), 4.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H).  LC/MS: tR= 1.35 分、(MH+) = 328.19.
【０１１０】
実施例１
【化３６】
2004531475.tif 000038
２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
トリメチルアルミニウム(２.０Ｍヘプタン溶液、２.２ｍｌ、４.４ｍｍｏｌ)溶液をＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン(０.６３ｍｌ、４.４ｍｍｏｌ)のベンゼン(３ｍｌ)溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、この温度で１.５時間撹拌し、ついで撹拌下２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル(０.１７２ｇ、０.５５ｍｍｏｌ)のベンゼン(８.０ｍｌ)溶液に加えた。混合物を１２時間還流した。０℃に冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム(２５ｍｌ)を上記混合物に滴下した。混合物をジクロロメタン(４０ｍｌ)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液：酢酸エチル／ヘキサン(１：１))で精製して標記化合物を淡黄色油状物で得、これは冷却すると固化した(０.２０９ｇ、１００％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ；13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.1, 156.0, 141.0, 136.5, 136.1, 132.7, 128.7, 115.8, 52.6, 50.3, 47.1, 42.1, 20.1, 19.9, 17.3, 14.6, 10.3, 9.2, 2.8.  Mass spec.: 381.26 (MH+).
【０１１１】
実施例２
【化３７】
2004531475.tif 000039
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.83 (s, 2H), 4.12  4.01 (m, 4H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.59 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99  0.95 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.51  0.48 (m, 2H), 0.17  0.13 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 164.1, 156.9, 147.6, 137.3, 136.9, 133.9, 129.6, 115.6, 53.6, 51.2, 48.1, 42.9, 22.6, 21.0, 20.9, 18.2, 13.7, 11.3, 10.0, 3.75.  LC/MS: tR= 1.36 分、(MH+) = 395.27.
【０１１２】
実施例３
【化３８】
2004531475.tif 000040
シクロプロピルメチル−［２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式３：(Ｒ)
Ｒｅｄ−Ａｌ(３.３Ｍトルエン溶液、０.７０ｍｌ、２.３３ｍｍｏｌ)溶液を２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド(０.１７７ｇ、０.４６ｍｍｏｌ)のトルエン(３ｍｌ)溶液に０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍｌ)を滴下した。上記混合物をジクロロメタン(４０ｍｌ)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去して標記化合物を淡黄色油状物で得、これは冷却すると固化した(１０９ｍｇ、６５％収率)。生成物の純度はＬＣ／ＭＳで９１％と決定した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.85 (s, 2H), 4.09  3.96 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28  1.25 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.49  0.46 (m, 2H), 0.09  0.06 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 155.4, 137.1, 136.9, 136.0, 135.0, 129.7, 117.7, 58.5, 55.5, 53.8, 48.0, 42.4, 20.9, 20.3, 18.2, 13.3, 12.0, 8.9, 4.0.  Mass spec.: 367.24 (MH+).
【０１１３】
実施例４
【化３９】
2004531475.tif 000041
シクロプロピルメチル−［２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−α］イミダゾール−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式３：(Ｒ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.86 (s, 2H), 4.13  3.97 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.48  1.42 (m, 2H), 1.32  1.26 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.50  0.46 (m, 2H), 0.09  0.07 (m, 2H).  Mass spec.: 381.28 (MH+).
【０１１４】
実施例５
【化４０】
2004531475.tif 000042
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS：tR= 1.51 分、(MH+) = 435.36.
【０１１５】
実施例６
【化４１】
2004531475.tif 000043
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸プロピル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.25分、(MH+) = 423.37.
【０１１６】
実施例７
【化４２】
2004531475.tif 000044
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(３,３,３,２,２−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.43 分、(MH+) =  485.35.
【０１１７】
実施例８
【化４３】
2004531475.tif 000045
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(シクロプロピルメチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 407.42.
【０１１８】
実施例９
【化４４】
2004531475.tif 000046
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 449.37.
【０１１９】
実施例１０
【化４５】
2004531475.tif 000047
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(エチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) =  381.36.
【０１２０】
実施例１１
【化４６】
2004531475.tif 000048
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸ジプロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.26 分、(MH+) = 383.41.
【０１２１】
実施例１２
【化４７】
2004531475.tif 000049
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸プロピル−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) =  437.33.
【０１２２】
実施例１３
【化４８】
2004531475.tif 000050
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸フェネチル−プロピル−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.45 分、(MH+) =  445.37.
【０１２３】
実施例１４
【化４９】
2004531475.tif 000051
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸(４−クロロ−ベンジル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.48 分、(MH+) = 519.35.
【０１２４】
実施例１５
【化５０】
2004531475.tif 000052
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸ブチル−エチル−アミド、反応式３：(Ｑ)
Ｎ−エチルブチルアミンをその塩酸塩の代わりに用いる以外は、上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 383.37.
【０１２５】
実施例１６
【化５１】
2004531475.tif 000053
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.38 分、(MH+) = 395.45.
【０１２６】
実施例１７
【化５２】
2004531475.tif 000054
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 395.45.
【０１２７】
実施例１８
【化５３】
2004531475.tif 000055
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸ベンジル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、(MH+) = 485.39.
【０１２８】
実施例１９
【化５４】
2004531475.tif 000056
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸アリル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.31 分、(MH+) = 381.36.
【０１２９】
実施例２０
【化５５】
2004531475.tif 000057
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 409.43.
【０１３０】
実施例２１
【化５６】
2004531475.tif 000058
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸(４−クロロ−ベンジル)−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.40 分、(MH+) = 465.35.
【０１３１】
実施例２２
【化５７】
2004531475.tif 000059
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸ジアリルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.39 分、(MH+) = 379.40.
【０１３２】
実施例２３
【化５８】
2004531475.tif 000060
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸フェネチル(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.39 分、(MH+) = 499.38.
【０１３３】
実施例２４
【化５９】
2004531475.tif 000061
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸(３−フルオロ−ベンジル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.50 分、(MH+) = 503.17.
【０１３４】
実施例２５
【化６０】
2004531475.tif 000062
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸ベンジル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 431.34.
【０１３５】
実施例２６
【化６１】
2004531475.tif 000063
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸(３−フルオロ−ベンジル)−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.38 分、(MH+) = 449.35.
【０１３６】
下記中間体６〜１０は実施例２７〜２９の合成に用いることができる。
中間体６
【化６２】
2004531475.tif 000064
２−クロロ−Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−アセタミド、反応式３：(Ｋ)
２−クロロ−４,６−ジメチルアニリン(０.３００ｇ、０.００１９３ｍｏｌ)のジクロロエタン(６ｍＬ)溶液に無水クロロ酢酸(０.４６０ｇ、０.００２７ｍｏｌ)を加えた。反応液を室温下１時間撹拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を止め、さらに１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２×１５ｍｌ)で抽出し、集めた有機部を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で順次洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機部を減圧下濃縮して白色固体(０.４０ｇ、０.００１７ｍｏｌ、９０％)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.94 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LC/MS: tR= 1.22 分、(MH+) = 232.02.
【０１３７】
中間体７
【化６３】
2004531475.tif 000065
２−アジド−Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−アセタミド、反応式３：(Ｌ)
２−クロロ−Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−アセタミド(０.１００ｇ、０.０００４３ｍｏｌ)、沃化カリウム(０.００７２ｇ、０.０００４３ｍｏｌ)、アジ化ナトリウム(０.０５６ｇ、０.０００８６ｍｏｌ)、および無水ジメチルホルムアミド(７ｍＬ)の混合物を５０℃の油浴で４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を０℃まで冷却し、水(１０ｍＬ)を加え、得られた固体生成物を吸引濾過して集め、水で数回洗浄し、低温下４時間真空オーブンにおいた。得られた乾燥生成物は０.０９３４ｇ(０.３９１ｍｍｏｌ、９１％)であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70 (br s 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LC/MS: tR= 1.23 分、(MH+) = 239.06.
【０１３８】
中間体８
【化６４】
2004531475.tif 000066
Ｎ１−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−エタン−１,２−ジアミン、反応式３：(Ｍ)
２−アジド−Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−アセタミド(０.２１０ｇ、０.００１２６ｍｏｌ)をＢＨ３の冷１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液(７.６ｍＬ)に溶解し、反応混合物を約１５分間放置し、ついで還流温度で１４時間加熱した。室温まで冷却後、反応を過剰のメタノールで止め、溶媒を真空除去した。残渣をメタノール：１０％ＨＣｌ水溶液(１０ｍｌ、１：１)に溶解し、還流下３時間加熱した。室温まで冷却後、反応液を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、酢酸エチル(３×２０ｍｌ)で抽出した。集めた有機部を水と食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで減圧濃縮して、淡黄色液体(０.２２０ｇ、０.００１１１ｍｏｌ、８８％)を得た。1H-NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (d, 1H). LC/MS: tR= 1.90 分、(MH+) = 199.08.
【０１３９】
中間体９
【化６５】
2004531475.tif 000067
１−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−イミダゾリジン−２−イリデンアミン、反応式３：(Ｎ)
１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−イミダゾリジン−２−イリデンアミンの記載と同様にして調製した。1H-NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 6.07 (br, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (s, 1H). LC/MS: tR= 0.87 分、(MH+) = 224.15.
【０１４０】
中間体１０
【化６６】
2004531475.tif 000068
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−アミノイミダゾリウムブロミド、反応式３：(Ｏ)
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 0.98 分、(MH+) = 310.17.
【０１４１】
中間体１１
【化６７】
2004531475.tif 000069
７−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式３：(Ｐ)
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 348.17.
【０１４２】
実施例２７
【化６８】
2004531475.tif 000070
７−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.36 分、(MH+) = 455.19.
【０１４３】
実施例２８
【化６９】
2004531475.tif 000071
７−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 415.24.
【０１４４】
実施例２９
【化７０】
2004531475.tif 000072
７−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.38 分、(MH+) = 469.20.
【０１４５】
下記の中間体１２〜１７は実施例３０〜３３の合成に用いることができる。
中間体１２
【化７１】
2004531475.tif 000073
２−クロロ−Ｎ−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−アセタミド、反応式３：(Ｋ)
２−クロロ−Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 253.94 (MH+).
【０１４６】
中間体１３
【化７２】
2004531475.tif 000074
２−アジド−Ｎ−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−アセタミド、反応式３：(Ｌ)
２−アジド−Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。
【０１４７】
中間体１４
【化７３】
2004531475.tif 000075
Ｎ１−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−エタン−１,２−ジアミン、反応式３：(Ｍ)
Ｎ１−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−エタン−１,２−ジアミンの記載と同様にして調製した。1H-NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.28 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (d, 1H); Mass spec.: 219.04 (MH+).
【０１４８】
中間体１５
【化７４】
2004531475.tif 000076
１−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−２−イリデンアミン、反応式３：(Ｎ)
１−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−イミダゾリジン−２−イリデンアミンと同様にして調製した。Mass spec.: 244.03 (MH+).
【０１４９】
中間体１６
【化７５】
2004531475.tif 000077
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４−クロロ−６−メチル−フェニル)−２−アミノイミダゾリウムブロミド、反応式３：(Ｏ)
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.12 分、(MH+) = 410.05.
【０１５０】
中間体１７
【化７６】
2004531475.tif 000078
７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式３：(Ｐ)
７−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.39 分、(MH+) = 368.16.
【０１５１】
実施例３０
【化７７】
2004531475.tif 000079
７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
７−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、(MH+) = 475.19.
【０１５２】
実施例３１
【化７８】
2004531475.tif 000080
７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.42 分、(MH+) = 435.18.
【０１５３】
実施例３２
【化７９】
2004531475.tif 000081
７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.50 分、(MH+) = 525.13.
【０１５４】
実施例３３
【化８０】
2004531475.tif 000082
７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸プロピル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 463.19.
【０１５５】
下記中間体１８〜２３は実施例３４〜４０の合成に用いることができる。
中間体１８
【化８１】
2004531475.tif 000083
Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−クロロ−アセタミド、反応式３：(Ｋ)
２−クロロ−Ｎ−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 291.97 (MH+).
【０１５６】
中間体１９
【化８２】
2004531475.tif 000084
２−アジド−Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−アセタミド、反応式３：(Ｌ)
２−アジド−Ｎ−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。
【０１５７】
中間体２０
【化８３】
2004531475.tif 000085
Ｎ１−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−エタン−１,２−ジアミン、反応式３：(Ｍ)
Ｎ１−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−エタン−１,２−ジアミンの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 270.08 (MH+).
【０１５８】
中間体２１
【化８４】
2004531475.tif 000086
１−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−イミダゾリジン−２−イリデンアミン、反応式３：(Ｎ)
１−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−２−イリデンアミンの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 284.09 (MH+).
【０１５９】
中間体２２
【化８５】
2004531475.tif 000087
２−アミノ−３−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−１−エトキシカルボニルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド、反応式３：(Ｏ)
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４−クロロ−６−メチル−フェニル)−２−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.29 分、(MH+) = 368.20.
【０１６０】
中間体２３
【化８６】
2004531475.tif 000088
７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式３：(Ｐ)
７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、(MH+) = 408.23.
【０１６１】
実施例３４
【化８７】
2004531475.tif 000089
７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.58 分、(MH+) = 513.15.
【０１６２】
実施例３５
【化８８】
2004531475.tif 000090
７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.47 分、(MH+) = 473.21.
【０１６３】
実施例３６
【化８９】
2004531475.tif 000091
７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸プロピル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.47 分、(MH+) = 501.02.
【０１６４】
実施例３７
【化９０】
2004531475.tif 000092
７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.61 分、(MH+) = 564.29.
【０１６５】
実施例３８
【化９１】
2004531475.tif 000093
７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロブチルメチル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.56 分、(MH+) = 487.21.
【０１６６】
実施例３９
【化９２】
2004531475.tif 000094
７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、(MH+) = 527.15.
【０１６７】
実施例４０
【化９３】
2004531475.tif 000095
７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−エチル−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.43 分、(MH+) = 459.18.
【０１６８】
下記中間体２４〜２９は実施例４１〜４９の合成に用いることができる。
中間体２４
【化９４】
2004531475.tif 000096
Ｎ−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−２−クロロ−アセタミド、反応式３：(Ｋ)
２−クロロ−Ｎ−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 277.95 (MH+).
【０１６９】
中間体２５
【化９５】
2004531475.tif 000097
２−アジド−Ｎ−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−アセタミド、反応式３：(Ｌ)
２−アジド−Ｎ−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。
【０１７０】
中間体２６
【化９６】
2004531475.tif 000098
Ｎ１−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−エタン−１,２−ジアミン、反応式３：(Ｍ)
Ｎ１−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−エタン−１,２−ジアミンの記載と同様にして調製した。1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.17 (d, 1H).  Mass spec.: 245.11 (MH+).
【０１７１】
中間体２７
【化９７】
2004531475.tif 000099
１−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−イミダゾリジン−２−イリデンアミン、反応式３：(Ｎ)
１−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−２−イリデンアミンの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 0.91 分、(MH+) = 270.08.
【０１７２】
中間体２８
【化９８】
2004531475.tif 000100
２−アミノ−３−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−１−エトキシカルボニルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド、反応式３：(Ｏ)
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４−クロロ−６−メチル−フェニル)−２−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.03 分、(MH+) = 356.26.
【０１７３】
中間体２９
【化９９】
2004531475.tif 000101
７−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式３：(Ｐ)
７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 394.31.
【０１７４】
実施例４１
【化１００】
2004531475.tif 000102
７−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸フェネチルプロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.42 分、(MH+) = 511.35.
【０１７５】
実施例４２
【化１０１】
2004531475.tif 000103
７−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロブチルメチル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、(MH+) = 475.21.
【０１７６】
実施例４３
2004531475.tif 000104
７−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロブチルメチル−エチル−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.58 分、(MH+) = 461.35.
【０１７７】
実施例４４
【化１０２】
2004531475.tif 000105
７−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 501.16.
【０１７８】
実施例４５
【化１０３】
2004531475.tif 000106
７−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸プロピル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、(MH+) = 503.15.
【０１７９】
実施例４６
【化１０４】
2004531475.tif 000107
７−(２−ブロモ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式３：(Ｑ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.56 分、(MH+) = 461.37.
【０１８０】
下記実施例４７〜４８は中間体５から調製した。
実施例４７
【化１０５】
2004531475.tif 000108
４−［２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ヘプタン−４−オール、反応式１１：(ＤＤＤ)
０℃下、２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル(１ｍＬ、０.１４Ｍトルエン溶液)のテトラヒドロフラン(１ｍｌ)溶液にｎ−プロピルマグネシウムクロリド(０.８４ｍｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液)を加えた。得られた溶液を氷槽より除き、１５分間撹拌した。ついで、還流下１４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で止め、各相を分離した。水相をエーテルで２回抽出し、集めた有機部を食塩水で乾燥し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで減圧濃縮して黄色半固体(０.０４４８ｇ、８６％)を得た。LC/MS: tR= 1.58 分、(MH+) = 370.31.
【０１８１】
実施例４８
【化１０６】
2004531475.tif 000109
６−エチル−５−(１−プロピル−ブチ−１−エニル)−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式１１：(ＥＥＥ)
４−［２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ヘプタン−４−オール(０.０４４４ｇ、０.０００１２０ｍｏｌ)とｐ−トルエンスルホン酸−Ｈ２Ｏ(１５モル％)のトルエン(３ｍＬ)混合物を還流下１時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ついで濃縮して所望生成物を定量的収率で得た。この生成物のＬＣ−ＭＳより、約２：１の比率の２種類の位置異性体(regioisomer)の存在が示された。LC/MS: tR= 1.52 分および1.63 分、(MH+) =  352.28.
【０１８２】
実施例４９
【化１０７】
2004531475.tif 000110
６−エチル−５−(１−プロピル−ブチル)−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式１１：(ＦＦＦ)
６−エチル−５−(１−プロピル−ブチ−１−エニル)−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール(０.０１３ｇ、０.００００３７ｍｏｌ)の無水テトラヒドロフラン溶液を冷ＢＨ３−ＴＨＦ(０.１５ｍｌ、１.０Ｍ テトラヒドロフラン溶液)で処理し、混合物を１.５時間還流下加熱した。混合物を０℃に冷却し、氷酢酸(０.２５ｍＬ)で処理し、１.５時間還流下加熱し、０℃まで再冷却し、メタノール(１.５ｍＬ)で処理し、再度１時間還流下加熱した。室温まで冷却し、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を２.５Ｎ ＮａＯＨとエーテルで分配した。有機相を水と食塩水で洗浄し、ついで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸留して淡黄色油状物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(溶出液：１５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製してガラス状の固体を得た。LC/MS: tR= 1.81 分、(MH+) = 354.30.
【０１８３】
下記実施例５０〜５１を中間体１１および３０から調製した。
中間体３０
【化１０８】
2004531475.tif 000111
４−［７−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ヘプタン−４−オール、反応式１１：(ＤＤＤ)
４−［２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ヘプタン−４−オールの記載と同様にして調製した。粗生成物をシリカクロマトグラフィ(溶出液：２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して脱離可能な生成物の１個のみを得た。1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.59-5.34 (t, 1H), 4.33-4.08 (br m, 4H), 2.57-2.38 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.22-2.15 (t, 2H), 1.74-1.48 (br m, 2H), 1.40-1.33 (q, 2H), 1.25-1.2 (t, 3H), 1.08-1.03 (t, 3H), 0.92-0.88 (t, 3H). LC/MS: tR= 1.74 分、(MH+) = 390.25.
【０１８４】
実施例５０
【化１０９】
2004531475.tif 000112
１−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−６−エチル−５−(１−プロピル−ブチ−１−エニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式１１：(ＥＥＥ)
６−エチル−５−(１−プロピル−ブチ−１−エニル)−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.74分、(MH+) =  372.25.
【０１８５】
実施例５１
【化１１０】
2004531475.tif 000113
１−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−６−エチル−５−(１−プロピル−ブチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式１１：(ＦＦＦ)
６−エチル−５−(１−プロピル−ブチル)−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.74分、(MH+) =  374.21.
【０１８６】
下記中間体１７および３１を実施例５２および５３の調製に用いた。
中間体３１
【化１１１】
2004531475.tif 000114
４−［７−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−２−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ヘプタン−４−オール、反応式１１：(ＤＤＤ)
４−［２−エチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ヘプタン−４−オールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.74 分、(MH+) = 410.17.
【０１８７】
実施例５２
【化１１２】
2004531475.tif 000115
１−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−６−エチル−５−(１−プロピル−ブチ−１−エニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式１１：(ＥＥＥ)
６−エチル−５−(１−プロピル−ブチ−１−エニル)−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.54 分および1.65 分、(MH+) = 392.18.
【０１８８】
実施例５３
【化１１３】
2004531475.tif 000116
１−(２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニル)−６−エチル−５−(１−プロピル−ブチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式１１：(ＦＦＦ)
６−エチル−５−(１−プロピル−ブチル)−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、(MH+) = 394.10.
【０１８９】
下記中間体３２〜４３は実施例５４〜５５の合成に用いることができる。
中間体３２
【化１１４】
2004531475.tif 000117
(３−ブロモ−プロピル)−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−アミン、反応式７：(ＦＦ)
撹拌下、２,４,６−トリメチルアニリン(１３.５ｇ、１００ｍｍｏｌ)のジオキサン(５０ｍＬ)の氷冷溶液にアルゴン下１.２当量の１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液を滴下した。褐色混合物を室温まで１時間かけて昇温した。終了後、５０ｍｌ(約５当量)の１,３−ジブロモプロパンを一度に加え、４２時間撹拌した。沈殿したＬｉＢｒを濾過し、揮発物を真空除去した。残渣を酢酸エチル(３００ｍＬ)と水(３×１００ｍｌ)で分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留して粗生成物を得、この生成物のＬＣ−ＭＳ分析による純度は６１％であった。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液：アセトン／ヘキサン(１：９))で精製して純粋なブロモプロピルアニリン(３.３ｇ)と不純な画分を得、酢酸エチルヘキサンで結晶化してさらに２.４ｇ(２２％収率)を得た。LC/MS: tR= 1.2 分; ［M + H］ = 256, 258 (ブロミンパターン),1H NMR (CD3OD) δ 7.07 (2 H, s), 3.59 (2 H, t, Jvic= 6.4 Hz), 3.51 (2 H, t, Jvic= 8.1 Hz), 2.46 (6 H, s), 2.45 - 2.38 (2 H, m), 2.30 (3 H, s).
【０１９０】
中間体３３
【化１１５】
2004531475.tif 000118
２−ブロモ−５−メチル−３−［３−(２,４,６−トリメチル−フェニルアミノ)−プロピル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式７：ＧＧ)
ブロモイミダゾール(１.２６ｇ、５.４ｍｍｏｌ)のアセトン(４３ｍＬ)溶液を(３−ブロモプロピル)−２,４,６−トリメチルアニリン(１.１ｇ、４.２５ｍｍｏｌ)およびジアザビシクロウンデセン(１.２当量)と一緒にした。９６時間後、アセトンを蒸留し、残渣を酢酸エチル(２５０ｍＬ)と水(３×５０ｍＬ)に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配)により１.１ｇ(５０％収率)の所望のアルキル化生成物を得た。tR= 1.3 分、MS: ［M+H］ = 408, 410 (ブロミンパターン),1H NMR (CDCl3) δ 6.82 (2 H, s), 4.45 (2 H, t, Jvic= 7.5 Hz), 4.32 (2 H, q, Jvic= 7.1 Hz), 3.05 (2 H, t, Jvic= 7.0 Hz), 2.46 (3 H, s), 2.29 (6 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.05 (2 H, m), 1.37 (3 H, t, Jvic= 7.1 Hz).13CNMR (CDCl3) δ 160.3, 148.7, 129.7, 124.7, 121.1, 60.6, 46.0, 45.7, 20.6, 18.5, 16.1, 14.3.
イミダゾールのＮ−３アルキル化で得た環化生成物に対応する、さらに極性の高い生成物(０.０４ｇ)もまた以後の画分から得られた。
【０１９１】
中間体３４
【化１１６】
2004531475.tif 000119
２−ブロモ−５−エチル−３−［３−(２,４,６−トリメチル−フェニルアミノ)−プロピル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式７：(ＧＧ)
前記実施例に記載したように、本化合物は対応する２−ブロモイミダゾールから１２.９ｍｍｏｌスケールで調製した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィ(２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配)により、Ｎ３−誘導環化生成物(０.４７ｇ、１１％収率)、tR= 1.3 分、MS: ［M+H］ = 342、およびＮ１−誘導アルキル化生成物(２.９ｇ、５４％収率)を得た; LC/MS: tR= 1.5 分、［M+H］ = 422, 424 (ブロミンパターン),1H NMR (CD3OD) δ 6.74 (2 H, s), 4.40 (2 H, t, Jvic= 7.6 Hz), 4.31 (2 H, q, Jvic= 7.2 Hz), 2.94 (2 H, t, Jvic= 7.1 Hz), 2.83 (2 H, q, Jvic= 7.6 Hz), 2.19 (6 H, s), 2.16 (3 H, s), 1.93 (2 H, m), 1.34 (3 H, t, Jvic= 7.2 Hz), 1.19 (3 H, t, Jvic= 7.6 Hz).13C NMR (CD3OD) δ 161.2, 154.8, 144.0, 132.7, 130.9, 130.5, 126.2, 121.8, 62.0, 47.10, 46.59, 32.2, 23.70, 20.8, 18.7, 14.6, 14.5, 14.3.
【０１９２】
中間体３５
【化１１７】
2004531475.tif 000120
２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−３−［３−(２,４,６−トリメチル−フェニルアミノ)−プロピル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式７：(ＧＧ)
ブロモイミダゾールとブロモプロピルアニリンを各々５.３ｍｍｏｌ含有の、０.１Ｍジメチルホルムアミド溶液に１．２当量のＣｓ２ＣＯ３を加えた。反応混合物を常温で９６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、単一のアルキル化生成物へ約５０％変換したことを示した。酢酸エチル(５００mL)で希釈し、水(３×１００ｍｌ)で洗浄した。約５ｍｌのエタノールを乳化を解消するために用いた。酢酸エチル層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、真空蒸留した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液：酢酸エチル：ヘキサン(１：９))で精製した。所望化合物を含有する画分を集め、蒸留して０.５１ｇ(２１％収率)を得た。LC/MS: tR= 1.5 分、［M+H］ = 462, 464 (ブロミンパターン),1H NMR (CD3OD) α 6.74 (2 H, s), 4.44 (2 H, t, Jvic= 7.5 Hz), 4.35 (2 H, t, Jvic= 7.1 Hz), 2.96 (2 H, t, Jvic= 7.1 Hz), 2.20 (6 H, s), 2.15 (3H, s), 1.97 (2 H, m), 1.33 (3 H, t, Jvic= 7.1 Hz).
【０１９３】
中間体３６
【化１１８】
2004531475.tif 000121
２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式７：(ＨＨ)
適当なＮ１−アルキル化２−ブロモイミダゾール(１ｇ、２.１ｍｍｏｌ)のスルホラン(５０ｍＬ)溶液をアルゴン下暗所で１.２当量のＡｇ２ＣＯ３と２４時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、濾過し、０.１％トリフルオロ酢酸を含有した水で２５０ｍＬまで希釈した。暗色濾液を０.１％トリフルオロ酢酸含有した水で先に平衡にしておいたオクタデシルシリカゲル(Ｃ１８)カラム(４×１５ｃｍ)で精製した。スルホランがすべて除かれるまで同溶媒の溶出を継続した。溶媒をついでメタノール：０.１％トリフルオロ酢酸水溶液(２：３)に替えて、２５ｍＬずつ画分を集め、ＬＣ−ＭＳ分析後に集めて０.９ｇの所望生成物をトリフルオロ酢酸塩、９３％純度で得た。LC/MS: tR= 1.1 分、［M+H］ = 328,1H NMR (CD3OD) δ 6.94 (2 H, s), 4.29 - 4.24 (4 H, m), 3.47 (2 H, t, Jvic= 5.5 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.24 (2 H, m), 2.12 (6 H, s),  1.34 (3 H, t, Jvic= 7.0 Hz).13CNMR (CD3OD) δ 162.7, 150.3, 147.9, 139.1, 138.8, 137.8, 130.7, 115.2, 60.8, 47.6, 44.4, 23.2, 21.2, 18.3, 15.2, 14.9.
【０１９４】
中間体３７
【化１１９】
2004531475.tif 000122
２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式７：(ＨＨ)
Ｎ１−アルキル化２−ブロモ−４−エチルイミダゾール誘導体(２.８３ｇ、６.７ｍｍｏｌ)のスルホラン(６７ｍＬ)溶液に１.１当量のシルバートリフレートを加えた。得られた溶液を暗所で１５０℃、アルゴン下撹拌した。１０分以内で、該溶液は暗色に変化し、環化生成物に完全に変換したことがＬＣ−ＭＳで示されるまで、２４時間撹拌した。反応混合物を常温まで冷却した。濾過し、０.１％トリフルオロ酢酸を含有した水で３３５ｍＬまで希釈し、再び濾過した。暗色濾液を０.１％トリフルオロ酢酸含有した水で先に平衡にしておいたオクタデシルシリカゲル(Ｃ１８)カラム(４×１５ｃｍ)で精製した。スルホランがすべて除かれるまで同溶媒で溶出した。溶媒をついでメタノール：０.１％トリフルオロ酢酸水溶液(２：３)に替えて、２５ｍＬずつ画分を集め、ＬＣ−ＭＳ分析後に集めて２種類の主たる画分を得た。８４％純度の環化生成物(１.５ｇ)および純粋な環化生成物(５７０ｍｇ)。LC/MS: tR= 1.3 分、 ［M+H］ = 342.
【０１９５】
中間体３８
【化１２０】
2004531475.tif 000123
２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式７：(ＨＨ)
上記のとおり、適当なＮ１−アルキル化−２−ブロモイミダゾール(０.４７３ｇ、１.０２ｍｍｏｌ)をスルホラン(１０ｍＬ)中、シルバートリフレート介在環化反応に供した。ただし、反応は４８時間行った。終了後、混合物をエタノール(１０ｍＬ)で希釈し、Ｃ１８シリカゲルベッド(２×４.５ｃｍ)で濾過し、さらに５０ｍＬのエタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して約２０ｍＬとした。ついで、３０〜１００％Ｂ／Ａの２０分間線形勾配(２５分実行)、１０回注入を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。環化生成物含有画分を集め、蒸留した。残渣(０.３９ｇ)の無水エタノール(２０ｍＬ)溶液をＮａＨＣＯ３(０.１６８ｇ、２ｍｍｏｌ)と１.５時間撹拌し、濾過し、蒸留乾固して環化生成物(０.２３ｇ(６０％収率))を得た。LC/MS: tR= 1.8 分、［M+H］ = 382.
【０１９６】
中間体３９
【化１２１】
2004531475.tif 000124
［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−メタノール、反応式７：(ＩＩ)
適当なエチルエステル(０.０３２ｇ)の無水テトラヒドロフラン(１ｍＬ)溶液を過剰量(０.３ｍＬ)のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ テトラヒドロフラン溶液で常温下処理した。１時間後、１Ｍ ＮａＯＨ(５ｍＬ)を注意深く加えた。テトラヒドロフランの殆どを蒸留した。残渣を酢酸エチル(２×３０ｍＬ)と追加の１Ｍ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液：メタノール：塩化メチレン(１：９９))で精製してアルコール化合物(０.０２５ｇ)を得た。LC/MS: tR= 1.0 分、 ［M+H］ = 340,1H NMR (CD3OD) δ 6.93 (2 H, s), 4.62 (2 H, s), 4.10 (2 H, t, Jvic= 6.1 Hz), 3.51 (2 H, t, Jvic= 5.4 Hz), 2.29 (2 H, m), 2.27 (3H, s), 2.13 (6 H, s).
勾配ＮＯＥＳＹ(nuclear Overhauser enhancement and exchange spectroscopy)実験により、エキソメチレン基と６位のメチレン基間のＮＯＥが位置化学(regiochemistry)を決定することが示された。
【０１９７】
中間体４０
【化１２２】
2004531475.tif 000125
(３−ブロモ−プロピル)−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−アミン、反応式７：ＦＦ)
２−クロロ−４,６−ジメチルアニリン(１６.９ｇ、１０８ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(８０ｍＬ)溶液にｎ−ブチルリチウム溶液(２.５Ｍヘキサン溶液、４８ｍＬ)を０℃でアルゴン下滴下した。反応混合物を室温まで加温し、２０分間撹拌した。１,３−ジブロモプロパン(１０９ｇ、５４３ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮した。精製は逆相クロマトグラフィ(水、メタノールおよびトリフルオロ酢酸)で行い、生成物(２０.０１ｇ、７２.５ｍｍｏｌ、６７％)を褐色油状物で得た。LC/MS: tR= 1.5 分. ［M+H］ 277.1H NMR (CD3OD) δ: 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.52 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H).
【０１９８】
中間体４１
【化１２３】
2004531475.tif 000126
２−ブロモ−３−［３−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニルアミノ)−プロピル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式７：(ＧＧ)
イミダゾール(５.０８ｇ、１７.７ｍｍｏｌ)の無水ジメチルホルムアミド(１２０ｍＬ)溶液に３−ブロモプロピルアニリン(５.３７ｇ、１９.５ｍｍｏｌ)と炭酸セシウム(８.６４ｇ、２６.５ｍｍｏｌ)をアルゴン下室温で加えた。反応混合物を５５℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル(４００ｍＬ)で抽出した。有機相を水(２×)、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル(９０：１０〜７０：３０))で精製して生成物(５.９８ｇ、１２.４ｍｍｏｌ、７０％)を褐色油状物で得た。LC/MS: tR= 2.2 分. ［M+H］ 483.1H NMR (CD3OD) δ: 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.49 (t, J = 7.55 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０１９９】
中間体４２
【化１２４】
2004531475.tif 000127
１−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−６−トリフルオロメチル−２,３,４,４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、反応式７：ＨＨ)
アルキル化イミダゾール(５.９８ｇ、１２.４ｍｍｏｌ)のスルホラン(５０ｍＬ)溶液にシルバートリフレート(４.７７ｇ、１８.６ｍｍｏｌ)を室温でアルゴン下加えた。フラスコに還流濃縮器を設置し、１５０℃で一晩加熱した。全体のセットアップをアルミニウム箔で覆い、反応混合物を暗所に保管した。反応混合物をセライト濾過し、逆相クロマトグラフィ(水、メタノールおよびトリフルオロ酢酸を用いる)で精製した。生成物(３.４３ｇ、８.５４ｍｍｏｌ、６９％)を褐色固体で得た。LC/MS: tR= 2.1 分. ［M+H］ 402.1H NMR (CD3OD) δ: 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２００】
中間体４３
【化１２５】
2004531475.tif 000128
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−メタノール、反応式７：(ＩＩ)
エステル(３.４３ｇ、８.５４ｍｍｏｌ)の無水テトラヒドロフラン(１００ｍＬ)溶液に０℃でアルゴン下水素化リチウムアルミニウム(１Ｍ ヘキサン溶液、８６ｍＬ)を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、ロッシェル塩水溶液を滴下して、過剰のＬＡＨを抑えた。反応混合物を酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出し、集めた有機層を水(２×)と食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン、酢酸エチル(９０：１０〜６０：４０))で精製して、生成物(２.１２ｇ、５.８９ｍｍｏｌ、６９％)を白色固体で得た。LC/MS: tR= 1.5 分. ［M+H］ 360.1H NMR (CDCl3) δ: 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【０２０１】
実施例５４
【化１２６】
2004531475.tif 000129
２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式７：(ＬＬ)
Ｎ−シクロプロピルメチル(０.１５ｇ)、Ｎ−プロピルアミン(１.３ｍｍｏｌ)のトルエン(５ｍＬ)溶液を２Ｍ トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液(０.４７ｍＬ、０.９４ｍｍｏｌ)で処理した。１時間後、適当なエチルエステル(５９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)の無水トルエン溶液(２ｍＬ)を加え、４時間還流した。常温まで放冷し、ジクロロメタン(２５ｍＬ)で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ(８ｍＬ)と水(８ｍＬ)で洗浄した。有機層を蒸留し、残渣のジメチルホルムアミド(２ｍＬ)溶液を分取用ＨＰＬＣ(２０分線状勾配、３０〜１００％ Ｂ／Ａ、２５分実施)で精製した。所望化合物含有画分を集めアミド(１１ｍｇ)を得た。LC/MS: tR= 1.4 分、［M+H］ = 409.1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (2 H, s), 4.20 - 3.20 (8H, 4 x m), 2.47 (2 H, m), 2.38 (2H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (6 H, s), 1.80 - 1.57 (2 H,  m), 1.22 - 0.20 (11 H, 4 x m).
未変化エチルエステル含有画分を集め、出発エチルエステル(４３ｍｇ)をトリフルオロ酢酸塩で回収した。
【０２０２】
実施例５５
【化１２７】
2004531475.tif 000130
２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式７：(ＬＬ)
対応するエチルエステルを標準的プロトコールを用いたウェインレブ(Weinreb)アミド化反応に供した。得られたアミドを分取用ＨＰＬＣ(Ｂ／Ａ、１５分線状勾配、２０分実施)で精製した。集めた画分を真空留去し、所望生成物を得た。LC/MS: tR= 1.8 分、［M+H］ = 449,1H NMR (CD3OD) δ 7.03 (2 H, s), 4.04 - 3.97 (2H, 2 x m), 3.64 (2 H, t, Jvic= 5.6 Hz), 3.62 - 3.02 (4 H, 4 x m), 2.47 - 2.32 (2 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 2.20 (3H, s), 1.81 - 1.07 (3 H, 3 x m), 1.06 - 0.82 (3 H, 2 x m), 0.70 - 0.02 (4 H, 3 x m).
【０２０３】
中間体４４
【化１２８】
2004531475.tif 000131
２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル、反応式７：(ＨＨ)
対応するエチルエステル(０.１７ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)とＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ(１１０ｍｇ)のジメトキシエタン：水(１：１、１１３ｍＬ)溶液を５５℃に２４時間加熱した。ジメトキシエタンと水を留去した。残渣のジメチルホルムアミド(３ｍＬ)溶液をペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸(２.５ｍＬ)で処理し、２時間撹拌した。揮発物を蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(塩化メチレンと２−プロパノール：塩化メチレン(３：４７)を用いて)で精製した。所望の活性化ペンタフルオロフェニルエステル含有画分を集めて０.１５ｇ(３２％収率)を得た。LC/MS: tR= 1.5 分、［M+H］ = 466.
【０２０４】
中間体４４から実施例５６〜５８の調製の為のアミド生成の一般的工程：
ペンタフルオロフェニルエステル(１５ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ)のジメチルホルムアミド(１ｍＬ)溶液を適当なアミン(０.１８ｍｍｏｌ)とＣｓ２ＣＯ３(０.１８〜０.３６ｍｍｏｌ)と共に７０℃で１８時間撹拌した。混合物を水(０.８ｍＬ)とトリフルオロ酢酸(０.２ｍＬ)で希釈した。得られた溶液を分取用ＨＰＬＣ(３０〜１００％Ｂ／Ａ、２０分線状勾配、２５分実施)で生成した。所望生成物含有画分を集め、蒸留して適当なアミドを２０〜５０％収率で得た。
【０２０５】
実施例５６
【化１２９】
2004531475.tif 000132
２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸フェネチル−プロピル−アミド、反応式７：(ＬＬ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分、［M+H］ = 445,1H NMR (CD3OD) δ 7.31 - 7.16 (5 H, m), 7.09 (2 H, s), 4.31 - 2.72 (12 H, 7 x m), 2.32 (3 H, s), 2.20 (6 H, s), 2.05 - 1.43 (5 H, m),  1.28 - 0.77 (3 H, 2 x m).
【０２０６】
実施例５７
【化１３０】
2004531475.tif 000133
２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸シクロブチルメチル−プロピルアミド、反応式７：(ＬＬ)
LC/MS: tR= 1.3 分、 ［M+H］ = 409,1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (2 H, s), 4.43 - 3.79 (2 H, m), 3.70 (2 H, t, Jvic= 5.5 Hz), 3.62 - 3.10 (4 H, m), 2.91 - 2.53 (1 H, m), 2.38 - 2.36 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.22 (6 H, s), 2.10 - 1.22 (11 H, 4 x m),  1.16 - 0.79 (3 H, m).
【０２０７】
実施例５８
【化１３１】
2004531475.tif 000134
２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸ビス−シクロプロピルメチル−アミド、反応式７：(ＬＬ)
LC/MS: tR= 1.4 分、［M+H］ = 409,1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (2 H, s), 4.15 - 3.95 (2 H, m), 3.70 (2 H, t, Jvic = 5.5 Hz), 3.68 - 3.36 (4 H, m), 2.39 - 2.36 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (6 H, s), 2.09 (3 H, s),  1.25 - 1.05 (4 H, m),  0.41 - 0.05 (4 H, m).
【０２０８】
中間体３９は実施例５９〜９５および３３１の調製に用いた。
実施例５９
【化１３２】
2004531475.tif 000135
シクロプロピルメチル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
中間体３９をベンゼン(５０ｍＬ)に溶解し、チオニルクロリド(５ｍＬ)で処理した。溶液を還流下２時間加熱し、揮発物留去した。残渣をヘプタン(５０ｍＬ)で２回洗浄し、得られたガム状物をアセトニトリル(３０ｍＬ)に溶解し、過剰量のＮ−シクロプロピルメチル,Ｎ−プロピル−アミン(１ｍＬ)に溶解した。１時間後、ＬＣ−ＭＳにより、所望のジアルキルアミノメチル誘導体へのクリーンな変換が確認できた。アセトニトリルを留去し、残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィ(２０〜６０％メタノール／０.１％トリフルオロ酢酸含有水、段階勾配)で精製した。所望生成物含有画分を集め、真空蒸留して、所望アミン(０.１７ｇ、環化生成物から全体で５１％収率)を得た。LC/MS: tR= 1.3 分、［M+H］ = 435, 1H NMR (CD3OD) δ 6.98 (2 H, s), 4.56 (2H, s), 4.16 (2 H, t, Jvic= 5.8 Hz), 3.60 (2 H, t, Jvic= 5.5 Hz), 3.23 - 3.18 (4 H, 2 x m), 2.36 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.15 (6 H, s), 1.81 - 1.76 (2 H, m), 1.28 -1.21 (1 H, m), 1.02 (3 H, t, Jvic= 7.3 Hz), 0.86 - 0.82 (2 H, m), 0.51 - 0.47 (2 H, m).
【０２０９】
実施例６０
【化１３３】
2004531475.tif 000136
３−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分、MS: ［M+H］ = 405.
【０２１０】
実施例６１
【化１３４】
2004531475.tif 000137
３−(チオモルホリン−４−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: ［M+H］ = 425.
【０２１１】
実施例６２
【化１３５】
2004531475.tif 000138
３−(ピペリジン−１−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: ［M+H］ = 407.
【０２１２】
実施例６３
【化１３６】
2004531475.tif 000139
３−(２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: ［M+H］ = 421.
【０２１３】
実施例６４
【化１３７】
2004531475.tif 000140
３−(４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: ［M+H］ = 421.
【０２１４】
実施例６５
【化１３８】
2004531475.tif 000141
ベンジル−メチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: ［M+H］ = 443.
【０２１５】
実施例６６
【化１３９】
2004531475.tif 000142
メチル−フェネチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: ［M+H］ = 457.
【０２１６】
実施例６７
【化１４０】
2004531475.tif 000143
ジアリル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: ［M+H］ = 419.
【０２１７】
実施例６８
【化１４１】
2004531475.tif 000144
ジプロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: ［M+H］ = 423.
【０２１８】
実施例６９
【化１４２】
2004531475.tif 000145
ブチル−メチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)  上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: ［M+H］ = 409.
【０２１９】
実施例７０
【化１４３】
2004531475.tif 000146
ブチル−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: ［M+H］ = 423.
【０２２０】
実施例７１
【化１４４】
2004531475.tif 000147
エチル−(２−メチル−アリル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分、MS: ［M+H］ = 421.
【０２２１】
実施例７２
【化１４５】
2004531475.tif 000148
３−(３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: ［M+H］ = 469.
【０２２２】
実施例７３
【化１４６】
2004531475.tif 000149
シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: ［M+H］ = 475.
【０２２３】
実施例７４
【化１４７】
2004531475.tif 000150
シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: ［M+H］ = 525.
【０２２４】
実施例７５
【化１４８】
2004531475.tif 000151
シクロプロピルメチル−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分、MS: ［M+H］ = 421.
【０２２５】
実施例７６
【化１４９】
2004531475.tif 000152
シクロブチルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: ［M+H］ = 489.
【０２２６】
実施例７７
【化１５０】
2004531475.tif 000153
シクロブチルメチル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: ［M+H］ = 449.
【０２２７】
実施例７８
【化１５１】
2004531475.tif 000154
プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: ［M+H］ = 477.
【０２２８】
実施例７９
【化１５２】
2004531475.tif 000155
プロピル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: ［M+H］ = 463.
【０２２９】
実施例８０
【化１５３】
2004531475.tif 000156
(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.0 分、MS: ［M+H］ = 513.
【０２３０】
実施例８１
【化１５４】
2004531475.tif 000157
フェネチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.0 分、MS: ［M+H］ = 539.
【０２３１】
実施例８２
【化１５５】
2004531475.tif 000158
フェネチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: ［M+H］ = 525.
【０２３２】
実施例８３
【化１５６】
2004531475.tif 000159
フェネチル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: ［M+H］ = 485.
【０２３３】
実施例８４
【化１５７】
2004531475.tif 000160
エチル−フェネチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: ［M+H］ = 471.
【０２３４】
実施例８５
【化１５８】
2004531475.tif 000161
ベンジル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 1.8 分、MS: ［M+H］ = 511.
【０２３５】
実施例８６
【化１５９】
2004531475.tif 000162
ベンジル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: ［M+H］ = 525.
【０２３６】
実施例８７
【化１６０】
2004531475.tif 000163
(２−シクロプロピル−エチル)−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: ［M+H］ = 449.
【０２３７】
実施例８８
【化１６１】
2004531475.tif 000164
(２−シクロプロピル−エチル)−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: ［M+H］ = 435.
【０２３８】
実施例８９
【化１６２】
2004531475.tif 000165
(２−シクロプロピル−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.0 分、MS: ［M+H］ = 503.
【０２３９】
実施例９０
【化１６３】
2004531475.tif 000166
(２−シクロプロピル−エチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: ［M+H］ = 489.
【０２４０】
実施例９１
【化１６４】
2004531475.tif 000167
(４−フルオロ−ベンジル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: ［M+H］ = 543.
【０２４１】
実施例９２
【化１６５】
2004531475.tif 000168
(４−フルオロ−ベンジル)−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: ［M+H］ = 489.
【０２４２】
実施例９３
【化１６６】
2004531475.tif 000169
(４−クロロ−ベンジル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: ［M+H］ = 559.
【０２４３】
実施例９４
【化１６７】
2004531475.tif 000170
(４−クロロ−ベンジル)−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: ［M+H］ = 505.
【０２４４】
実施例９５
【化１６８】
2004531475.tif 000171
アリル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: ［M+H］ = 421.
【０２４５】
中間体４３は実施例９６〜１３８の調製に用いた。
実施例９６
【化１６９】
2004531475.tif 000172
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
適当なアルコール(０.０９２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)のベンゼン(２０ｍＬ)溶液にチオニルクロリド(０.１５ｇ、１.２８ｍｍｏｌ)をアルゴン下０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。痕跡量のチオニルクロリドをジクロロメタンと３回共沸して除いた。残渣をジクロロメタン(５０ｍＬ)に溶解し、該溶液にＮ−プロピル−シクロプロピルメチルアミン(０.０５８ｇ、０.５１２ｍｍｏｌ)とジイソプロピルエチルアミン(０.０９９ｇ、０.７６８ｍｍｏｌ)を室温下で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をメタノール(２ｍＬ)に溶解し、分取用逆相ＨＰＬＣ(水、メタノール、トリフルオロ酢酸使用)で精製して生成物(０.０８４ｇ、０.１５ｍｍｏｌ、７０％)を無色油状物で得た。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 455.1H NMR (CD3OD) δ: 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H0, 0.83 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
【０２４６】
実施例９７
【化１７０】
2004531475.tif 000173
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−モルホリン−４−イルメチル−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分. ［M+H］ 429.
【０２４７】
実施例９８
【化１７１】
2004531475.tif 000174
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−チオモルホリン−４−イルメチル−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分. ［M+H］ 445.
【０２４８】
実施例９９
【化１７２】
2004531475.tif 000175
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−ピペリジン−１−イルメチル−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 427.
【０２４９】
実施例１００
【化１７３】
2004531475.tif 000176
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−(２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 441.
【０２５０】
実施例１０１
【化１７４】
2004531475.tif 000177
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−(３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 441.
【０２５１】
実施例１０２
【化１７５】
2004531475.tif 000178
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−(４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 441.
【０２５２】
実施例１０３
【化１７６】
2004531475.tif 000179
ジアリル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 439.
【０２５３】
実施例１０４
【化１７７】
2004531475.tif 000180
ブチル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−メチル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 429.
【０２５４】
実施例１０５
【化１７８】
2004531475.tif 000181
ベンジル−ブチル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. ［M+H］ 506.
実施例１０６
【化１７９】
2004531475.tif 000182
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−エチル−(２−メチル−アリル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 441.
【０２５５】
実施例１０７
【化１８０】
2004531475.tif 000183
ベンジル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−メチル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. ［M+H］ 463.
【０２５６】
実施例１０８
【化１８１】
2004531475.tif 000184
ブチル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−エチル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 443.
【０２５７】
実施例１０９
【化１８２】
2004531475.tif 000185
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−ジプロピルアミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 443.
【０２５８】
実施例１１０
【化１８３】
2004531475.tif 000186
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(２−メトキシ−エチル)−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 459.
【０２５９】
実施例１１１
【化１８４】
2004531475.tif 000187
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. ［M+H］ 470.
【０２６０】
実施例１１２
【化１８５】
2004531475.tif 000188
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. ［M+H］ 509.
【０２６１】
実施例１１３
【化１８６】
2004531475.tif 000189
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 441.
【０２６２】
実施例１１４
【化１８７】
2004531475.tif 000190
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−プロピル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. ［M+H］ 483.
【０２６３】
実施例１１５
【０２６４】
2004531475.tif 000191
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. ［M+H］ 545.
【０２６５】
実施例１１６
【化１８８】
2004531475.tif 000192
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−プロピル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分. ［M+H］ 497.
【０２６６】
実施例１１７
【化１８９】
2004531475.tif 000193
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. ［M+H］ 533.
【０２６７】
実施例１１８
【化１９０】
2004531475.tif 000194
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェネチル(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. ［M+H］ 560.
【０２６８】
実施例１１９
【化１９１】
2004531475.tif 000195
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェネチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. ［M+H］ 545.
【０２６９】
実施例１２０
【化１９２】
2004531475.tif 000196
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−エチル−フェネチルアミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. ［M+H］ 491.
【０２７０】
実施例１２１
【化１９３】
2004531475.tif 000197
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェネチル−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. ［M+H］ 505.
【０２７１】
実施例１２２
【化１９４】
2004531475.tif 000198
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. ［M+H］ 523.
【０２７２】
実施例１２３
【化１９５】
2004531475.tif 000199
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. ［M+H］ 455.
【０２７３】
実施例１２４
【化１９６】
2004531475.tif 000200
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. ［M+H］ 469.
【０２７４】
実施例１２５
【化１９７】
2004531475.tif 000201
ベンジル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. ［M+H］ 545.
【０２７５】
実施例１２６
【化１９８】
2004531475.tif 000202
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. ［M+H］ 509.
【０２７６】
実施例１２７
【化１９９】
2004531475.tif 000203
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(４−フルオロ−ベンジル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. ［M+H］ 563.
【０２７７】
実施例１２８
【化２００】
2004531475.tif 000204
(４−クロロ−ベンジル)−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. ［M+H］ 580.
【０２７８】
実施例１２９
【化２０１】
2004531475.tif 000205
(４−クロロ−ベンジル)−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分. ［M+H］ 526.
【０２７９】
実施例１３０
【化２０２】
2004531475.tif 000206
ベンジル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. ［M+H］ 491.
【０２８０】
実施例１３１
【化２０３】
2004531475.tif 000207
アリル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 441.
【０２８１】
実施例１３２
【化２０４】
2004531475.tif 000208
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(４−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. ［M+H］ 509.
【０２８２】
実施例１３３
【化２０５】
2004531475.tif 000209
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３−フルオロ−ベンジル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. ［M+H］ 563.
【０２８３】
実施例１３４
【化２０６】
2004531475.tif 000210
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(３−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. ［M+H］ 509.
【０２８４】
実施例１３５
【化２０７】
2004531475.tif 000211
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロエチル)−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. ［M+H］ 495.
【０２８５】
実施例１３６
【化２０８】
2004531475.tif 000212
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分. ［M+H］ 536.
【０２８６】
実施例１３７
【化２０９】
2004531475.tif 000213
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−エチル−アミン、反応式７：(ＫＫ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. ［M+H］ 455.
【０２８７】
実施例１３８
【化２１０】
2004531475.tif 000214
３−(２−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル)−８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
LC/MS: tR= 1.5 分. ［M+H］ 503.
【０２８８】
下記の中間体４５〜９４は実施例１３９〜２８２の合成に用いることができる。
中間体４５
【化２１１】
2004531475.tif 000215
(４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−アミン１、反応式１：(Ｂ)
２,４,６−トリメチルアニリン(４２.１ｍＬ、３００ｍｍｏｌ)、２,５−ジフルオロ−ニトロベンゼン(１６.３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ)および無水フッ化カリウム(１０.５ｇ、１８０ｍｍｏｌ)の混合物を１８０℃で６０時間加熱撹拌した。冷却後、混合物をジクロロメタン(１７０ｍＬ)と水(１５０ｍＬ)に分配した。水層をジクロロメタン(６０ｍＬ)で抽出し、集めた有機層を水と食塩水で洗浄した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(４０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶出)で精製して標記化合物を赤色固体(３６.９２ｇ、１００％収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.00 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.12  7.05 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.37 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.6, 151.4, 141.8, 137.6, 136.3, 132.6, 129.6, 124.9 (d, J = 23.8 Hz), 116.5 (d, J = 7.0 Hz), 111.75 (d, J = 26.2 Hz).
【０２８９】
中間体４６
【化２１２】
2004531475.tif 000216
(２−ニトロ−フェニル)−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−アミン：３、反応式１：(Ｂ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。ジクロロメタン／ヘキサン(３０％)を溶出液として用いるクロマトグラフィで精製し、無水エタノールで再結晶して標記化合物を橙色針状結晶(１５.４ｇ、４０％収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.13 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 6H).
【０２９０】
中間体４７
【化２１３】
2004531475.tif 000217
(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン、反応式１：(Ｂ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。ジクロロメタン／ヘキサン(２０％)を溶出液として用いるクロマトグラフィに供し、減圧蒸留して未反応の２−ブロモ−４−イソプロピルアニリンを除き、標記化合物を赤色固体(１２ｇ、２４％収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.41 (br s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38  7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.92 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０２９１】
中間体４８
【化２１４】
2004531475.tif 000218
(２,４−ジクロロフェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン、反応式１：(Ｂ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。ジクロロメタン／ヘキサン(１０％および２０％)を溶出液として用いるクロマトグラフィと、９５％エタノールからの再結晶により、標記化合物を赤色針状結晶(８.５ｇ、２０％収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45  7.38 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 141.0, 135.7, 135.1, 134.6, 130.5, 130.3, 129.3, 127.9, 126.8, 124.8, 118.9, 116.2.
【０２９２】
中間体４９
【化２１５】
2004531475.tif 000219
(３−ニトロ−ピリジン−２−イル)−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−アミン、反応式１：(Ｂ)
２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(２４.０５ｇ、１５２ｍｍｏｌ)、２,４,６−トリメチルアニリン(６０ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(５９.４ｇ、１８２.４ｍｍｏｌ)の混合物を１００℃で２４時間加熱した。１)塩化メチレン／ヘキサン(１：４)と２)塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィ、ついで９５％エタノールで再結晶し、標記化合物を橙黄色結晶(１７.０ｇ、４４％収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 5 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18(s, 6H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 156.2, 152.1, 137.2, 135.7, 135.4, 132.3, 129.1, 128.3, 112.8, 21.1, 18.5.
【０２９３】
中間体５０
【化２１６】
2004531475.tif 000220
(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−(３−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン、反応式１：(Ｂ)
２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(５５.８ｇ、３５２ｍｍｏｌ)、２−クロロ−４,６−トリメチルアニリン(１１０ｇ、７０４ｍｍｏｌ)およびＫＦ(２８.６ｇ、４９３ｍｍｏｌ)の混合物を１９０℃で４０時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を塩化メチレンと１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。集めた有機層を水と食塩水で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣を減圧蒸留して未反応の２−クロロ−４,６−トリメチルアニリンを除いた。得られた褐色を帯びた固体を１)塩化メチレン／ヘキサン(１：１)と２)塩化メチレンを用いたフラッシュクロマトグラフィ、ついで９５％エタノールで再結晶して、黄色結晶の標記化合物(９.８ｇ、１０％収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.39 (br s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
【０２９４】
中間体５１
【化２１７】
2004531475.tif 000221
４−フルオロ−Ｎ１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン、反応式１：(Ｃ)
丸底フラスコ(容量：５００ｍｌ)中で、パラジウム炭素(１０％、０.５４ｇ)を(４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−アミン(５.３２ｇ、１９.４ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(４０ｍＬ)溶液に窒素下室温で加えた。フラスコを高真空蒸留(＜２ｍｍＨｇ)し、水素ガスを室温下６回吹き込み、ついで水素ガスを充填したバルーンに結びつけた。反応混合物を室温で４.０時間、水素１気圧下で撹拌後、バルーンを除き、窒素気流を１０分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空除去して、標記化合物を赤色固体(４.７４ｇ、１００％収率)で得た。この化合物の純度はＬＣ／ＭＳで９８％であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.93 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (td, J = 8.6, 2.7 HZ, 1H), 6.22 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.8, 156.7, 138.2 (d, J = 10.5 Hz), 137.6, 133.5, 132.3, 129.5, 117.3 (d, J = 9.5 Hz), 105.1 (d, J = 22 Hz), 102.9 (d, J = 25.5 Hz),20.8, 18.0; Mass spec.: 245.14 (MH+)
【０２９５】
中間体５２
【化２１８】
2004531475.tif 000222
Ｎ−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン、反応式１：(Ｃ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.92 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78  6.70 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 6H); Mass spec.: 227.15 (MH+)
【０２９６】
中間体５３
【化２１９】
2004531475.tif 000223
Ｎ−(２,４−ジクロロフェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン、反応式１：(Ｃ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31  7.00 (m, 4H), 6.89  6.79 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H); Mass spec.: 253.12 (MH+)
【０２９７】
中間体５４
【化２２０】
2004531475.tif 000224
Ｎ２−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピリジン−２,３−ジアミン、反応式１：(Ｃ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 228.16 (MH+)
【０２９８】
中間体５５
【化２２１】
2004531475.tif 000225
Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン２、反応式１：(Ｃ)
(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン(８.２ｇ、２４.５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(３５ｍＬ)と水(３５ｍＬ)の溶液に室温下、ＮＨ４ＯＨ(３３.６ｍＬ)とＮａ２Ｓ２Ｏ４(２１.３ｇ、１２２.５ｍｍｏｌ)を加えた。室温で５時間撹拌後、水(７０ｍＬ)を加え、混合物を酢酸エチル(１７５ｍＬ)で抽出した。分配後、水層をＮａＣｌで飽和し、酢酸エチル(３×６０ｍＬ)で抽出した。集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去して標記化合物を赤色粘稠な液体(５.３ｇ、７１％収率)で得た。本化合物の純度はＬＣ／ＭＳで９５％であり、さらに精製されることなく本化合物を次の工程に用いた。Mass spec.: 307.08 (MH+).
【０２９９】
中間体５６
【化２２２】
2004531475.tif 000226
Ｎ２−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−ピリジン−２,３−ジアミン、反応式１：(Ｃ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.53 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); Mass spec.: 228.16 (MH+)
【０３００】
中間体５７
【化２２３】
2004531475.tif 000227
５−フルオロ−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン：３、反応式１：(Ｄ)
臭化シアン(２.６７ｇ、２５.２ｍｍｏｌ)の無水エタノール(１０ｍＬ)溶液をに０℃で４−フルオロ−Ｎ１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(４.７４ｇ、１９.４ｍｍｏｌ)の無水エタノール(２０ｍＬ)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで１０分間加温し、ついで１５５℃で４０分間窒素気流下加熱してエタノールを除いた。室温まで冷却後、得られた固体をジクロロメタン(７０ｍＬ)を介して分液ロートに移し、１Ｎ 水酸化ナトリウム(２×３５ｍＬ)、水と食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去して標記化合物を赤色固体(５.１１ｇ、９８％収率)で得た。この化合物の純度はＬＣ／ＭＳにより９５％であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.12 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.69 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.0, 157.9, 154.2, 143.3, 139.9, 137.4, 129.8, 128.8, 107.8 (d, J = 10.2 Hz), 106.9 (d, J = 25.3 Hz), 103.1 (d, J = 25.2 Hz)21.1, 17.5; Mass spec.: 270.17 (MH+).
【０３０１】
中間体５８
【化２２４】
2004531475.tif 000228
１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン、反応式１：(Ｄ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.01 (td, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 6H); Mass spec.: 252.09 (MH+)
【０３０２】
中間体５９
【化２２５】
2004531475.tif 000229
１−(２,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン、反応式１：(Ｄ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49  7.41 (m, 2H), 7.23  7.16 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H); Mass spec.: 278.08 (MH+)
【０３０３】
中間体６０
【化２２６】
2004531475.tif 000230
１−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン、反応式１：(Ｄ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 330.08 (MH+)
【０３０４】
中間体６１
【化２２７】
2004531475.tif 000231
３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン、反応式１：(Ｄ)
Ｎ２−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピリジン−２,３−ジアミン(３.０５ｇ、１３.４ｍｍｏｌ)、ＮａＨＣＯ３(２.０３ｇ、２４.１ｍｍｏｌ)のエタノール(４０ｍＬ)混合物に０℃でＢｒＣＮ(２.５５ｇ、２４.１ｍｍｏｌ)のエタノール(６ｍＬ)溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、室温で８時間、ついで８０℃で８時間撹拌した。エタノールを真空除去し、残渣を塩化メチレン(１００ｍＬ)の入った分液ロートに移した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ、水および食塩水で順次洗浄し、ついで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去後、褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳにより、該固体は、所望生成物がより多く含まれる所望生成物と未反応の出発物質の混合物(４：１の比率)であった。Mass spec.: 253.17 (MH+).
【０３０５】
中間体６２
【化２２８】
2004531475.tif 000232
３−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン、反応式１：(Ｄ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.273.20 (MH+)
【０３０６】
中間体６３
【化２２９】
2004531475.tif 000233
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−アミノ−５−フルオロ−ベニミダゾリウムブロミド：４、反応式１：(Ｅ)
ブロモ酢酸エチル(２.３ｍＬ、２０.９ｍｍｏｌ)を室温下、５−フルオロ−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン(５.１１ｇ、１９.０ｍｍｏｌ)のアセトン(１００ｍＬ)溶液に加えた。得られた混合物を１４時間加熱還流した。室温まで冷却後、アセトンを真空除去した。固体をろ過漏斗に移し、エーテル(２×１５ｍＬ)で洗浄して桃色固体の標記化合物(７.４２ｇ、９０％)を得た。固体をさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.11  6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.28 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.32 (td, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 165.8, 162.0, 158.7, 151.1, 142.3, 136.9, 130.7, 126.2, 124.7, 112.4 (d, J = 25.0 Hz), 111.2 (d, J = 9.4 Hz), 98.7 (d, J = 29.2 Hz), 63.0, 46.8, 21.3, 17.4, 14.1.
【０３０７】
中間体６４
【化２３０】
2004531475.tif 000234
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−アミノベンイミダゾリウムブロミド、反応式１：(Ｅ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32  7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０３０８】
中間体６５
【化２３１】
2004531475.tif 000235
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４−ジクロロフェニル)−２−アミノベンイミダゾリウムブロミド、反応式１：(Ｅ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.16 (s, 2H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60  7.55 (m, 2H), 7.34  7.19 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
【０３０９】
中間体６６
【化２３２】
2004531475.tif 000236
２−アミノ−３−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−１−エトキシカルボニルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウムブロミド、反応式１：(Ｅ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.39  7.24 (m,3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (sept., J = 6.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３１０】
中間体６７
【化２３３】
2004531475.tif 000237
２−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イウムブロミド、反応式１：(Ｅ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 339.21 (M - HBr + H)+.
【０３１１】
中間体６８
【化２３４】
2004531475.tif 000238
２−アミノ−３−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−１−エトキシカルボニルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イウムブロミド、反応式１：(Ｅ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 359.20 (M - HBr + H)+.
【０３１２】
中間体６９
【化２３５】
2004531475.tif 000239
５−フルオロ−２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸エチルエステル：４、反応式１：(Ｆ)
３−エトキシカルボニルメチル−１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−アミノ−５−フルオロ−ベニミダゾリウムブロミド(２.０ｇ、４.５９ｍｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(０.９４ｇ、１１.４ｍｍｏｌ)および無水酢酸(１４.０ｍＬ)の混合物を１６０℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物を氷の入ったフラスコに注いだ。撹拌しながら、過剰量の炭酸水素ナトリウムを上記混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン(２×７０ｍＬ)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液：酢酸エチル／ヘキサン(１：９))で精製して白色固体の標記化合物(１.３３ｇ、７６％収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.1, 159.6, 156.4, 153.1, 149.3, 139.7, 136.9, 129.9 (d, J = 228 Hz), 129.7, 125.8 (d, J = 13.6 Hz), 112.9, 111.1 (d, J = 25.0 Hz), 110.4 (d, J = 9.5 Hz), 103.2 (d, J = 30 Hz), 60.3, 21.1, 17.7, 16.6, 14.7; Mass spec.: 380.21 (MH+).
【０３１３】
中間体７０
【化２３６】
2004531475.tif 000240
２−エチル−５−フルオロ−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.38 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.01  6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.0, 159.6, 159.0, 156.4, 149.7, 139.7, 136.9, 130.0 (d, J = 227 Hz), 129.8, 125.7 (d, J = 14.0 Hz), 112.8, 111.1 (d, J = 24.9 Hz), 110.4 (d, J = 9.6 Hz), 103.3 (d, J = 29.6 Hz), 60.3, 23.7, 21.1, 17.7, 14.6, 14.4; Mass spec.: 394.19 (MH+)
【０３１４】
中間体７１
【化２３７】
2004531475.tif 000241
２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43  8.40 (m, 1H), 7.12  7.06 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.73  6.70 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.1, 152.6, 148.4, 139.5, 136.9, 135.0, 129.6, 128.5, 125.8, 123.7, 121.3115.3, 113.0, 110.1, 60.1, 21.1, 17.6, 16.6, 14.6; Mass spec.: 362.10 (MH+)
【０３１５】
中間体７２
【化２３８】
2004531475.tif 000242
２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.61  8.58 (m, 1H), 7.30  7.23 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.91  6.88 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz); Mass spec.: 376.23 (MH+)
【０３１６】
中間体７３
【化２３９】
2004531475.tif 000243
２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(１７０℃、６０時間)中で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.76  8.73 (m, 1H), 7.43  7.34 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.01  6.98 (m, 1H), 4.54 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.1, 147.0, 139.9, 139.1 (q, J = 39.0 Hz), 136.9, 135.7, 129.7, 128.0, 125.4, 125.0, 121.9, 120.9 (q, J = 268 Hz), 116.4, 110.6, 61.4, 21.0, 17.6, 14.0; Mass spec.: 416.09 (MH+)
【０３１７】
中間体７４
【化２４０】
2004531475.tif 000244
８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.59  8.56 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31  7.24 (m, 2H), 7.02  6.99 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.0, 152.3, 148.4, 136.2, 135.0, 133.9, 131.1, 131.0, 130.5, 128.8, 126.1, 123.9, 122.1, 115.5, 113.5, 110.6, 60.3, 16.6, 14.6; Mass spec.: 388.10 (MH+).
【０３１８】
中間体７５
【化２４１】
2004531475.tif 000245
８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(１７０℃、６０時間)中で調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43  7.37 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H); Mass spec.: 442.05 (MH+).
【０３１９】
中間体７６
【化２４２】
2004531475.tif 000246
８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(１７０℃、６０時間)中で調製した。 Mass spec.: 494.10 (MH+).
【０３２０】
中間体７７
【化２４３】
2004531475.tif 000247
２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).  Mass spec.: 363.22 (MH+).
【０３２１】
中間体７８
【化２４４】
2004531475.tif 000248
２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.78 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 HZ, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 HZ, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).  Mass spec.: 377.20 (MH+).
【０３２２】
中間体７９
【化２４５】
2004531475.tif 000249
２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(１７０℃、６０時間)中で調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.93 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 4.9 HZ, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).  Mass spec.: 417.20 (MH+).
【０３２３】
中間体８０
【化２４６】
2004531475.tif 000250
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、反応式１：(Ｆ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.78 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  Mass spec.: 383.16 (MH+).
【０３２４】
中間体８１
【化２４７】
2004531475.tif 000251
［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イル］−メタノール、反応式２：(Ｉ)
トリフルオロメチル−トリメチルフェニル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸エチルエステル(２.５１ｇ、６.０５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)溶液にＬｉＡｌＨ４(１.０Ｍエーテル溶液、１８.２ｍＬ、１８.２ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。得られた澄明な溶液を０℃で１時間撹拌し、ついで０℃で水(０.６９ｍＬ)、１５％ＮａＯＨ水溶液(０.６９ｍＬ)および水(２.１ｍＬ)を順次加えて反応を止めた。混合物を室温まで加温し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。溶媒を真空除去後、オフホワイト固体の標記化合物(２.２６ｇ、１００％収率)を得、これはＬＣ−ＭＳと１Ｈ ＮＭＲによれば純粋であった。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.97 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.32  7.29 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H); Mass spec: 374.23 (MH+).
【０３２５】
中間体８２
【化２４８】
2004531475.tif 000252
［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イル］−メタノール、反応式２：(Ｉ)
８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−カルボン酸エチルエステル(４９０ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ)の塩化メチレン(２０ｍＬ)溶液に０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ(５.５５ｍＬ、５.５５ｍｍｏｌ)のトルエン溶液を加えた。０℃で７５分間撹拌後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、メタノール(２.２ｍＬ)を滴下し、ついで粉砕したＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ(１５.２ｇ)とセライト(２.６ｍＬ)を追加した。得られた混合物を室温まで４時間加温し、濾過後、溶媒を真空除去してオフホワイト固体の標記化合物(４４３ｍｇ、１００％収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.00  7.93 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H0, 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.37  7.33 (m, 2H), 7.08  7.05 (m, 1H); Mass spec.: 400.02 (MH+).
【０３２６】
中間体８３
【化２４９】
2004531475.tif 000253
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イル］−メタノール、反応式２：(Ｉ)
上記実施例(ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元)の記載と同様にして１００％収率で調製し、さらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36  7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.97 (sept., J = 6.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); Mass spec.: 454.07 (MH+).
【０３２７】
中間体８４
【化２５０】
2004531475.tif 000254
［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イル］−メタノール、反応式２：(Ｉ)
上記実施例(ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 321.20 (MH+)
【０３２８】
中間体８５
【化２５１】
2004531475.tif 000255
［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イル］−メタノール、反応式２：(Ｉ)
上記実施例(ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元)の記載と同様にして調製。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.95 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H);  Mass spec.: 335.25 (MH+).
【０３２９】
中間体８６
【化２５２】
2004531475.tif 000256
［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イル］−メタノール、反応式２：(Ｉ)
上記実施例(ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元)の記載と同様にして調製。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.34 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H);  Mass spec.: 375.20 (MH+).
【０３３０】
中間体８７
【化２５３】
2004531475.tif 000257
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イル］−メタノール、反応式２：(Ｉ)
上記実施例(ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元)の記載と同様にして調製。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.04n (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);  Mass spec.: 341.15 (MH+).
【０３３１】
中間体８８
【化２５４】
2004531475.tif 000258
３−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン：５、反応式２：(Ｊ)
(トリフルオロメチル−トリメチルフェニル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イル)−メタノール(１.１ｇ、２.９５ｍｍｏｌ)とＳＯＣｌ２(３.５ｍＬ)の入った密閉試験管を８０℃で１時間加熱した。ＳＯＣｌ２を真空除去後、淡褐色の粘稠な液体の標記化合物(１.１５ｇ、１００％収率)を得、これは１Ｈ ＮＭＲで純粋であった。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 7.92 (m, 1H), 7.39  7.37 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.00  6.98 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (s, 6H); Mass spec. 388.30 ［M  Cl + OMe + H］+.
【０３３２】
中間体８９
【化２５５】
2004531475.tif 000259
３−クロロメチル−８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン、反応式２：(Ｊ)
上記実施例(ＳＯＣｌ２neat、８０℃、３０分)の記載と同様にして調製。Mass spec. 414.08 ［M  Cl + OMe + H］+.
【０３３３】
中間体９０
【化２５６】
2004531475.tif 000260
８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−３−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン、反応式２：(Ｊ)
上記実施例(ＳＯＣｌ２neat、８０℃、３０分)の記載と同様にして調製。Mass spec. 466.10 ［M  Cl + OMe + H］+.
【０３３４】
中間体９１
【化２５７】
2004531475.tif 000261
３−クロロメチル−２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン：６、反応式２：(Ｊ)
チオニルクロリド(０.１６４ｍＬ、２.２５ｍｍｏｌ)を０℃で［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イル］−メタノール(０.３６ｇ、１.１２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)溶液に加えた。２時間後、溶媒を除いて、褐色油状物の標記化合物(１００％収率)を得た。Mass spec.: 335.24 (M  Cl + OMe + H)+.
【０３３５】
中間体９２
【化２５８】
2004531475.tif 000262
３−クロロメチル−２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン、反応式２：(Ｊ)
上記実施例(ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２時間)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 349.22 (M  Cl + OMe + H)+.
【０３３６】
中間体９３
【０３３７】
2004531475.tif 000263
３−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン、反応式２：(Ｊ)
上記実施例(ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２時間)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 389.20 (M  Cl + OMe + H)+.
【０３３８】
中間体９４
【化２５９】
2004531475.tif 000264
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−クロロメチル−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン、反応式２：(Ｊ)
上記実施例(ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２時間)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 355.16 (M  Cl + OMe + H)+.
【０３３９】
実施例１３９〜１４１および１４３〜１４９では、ＬＣ／ＭＳを下記条件を用いて行った。カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；実行時間：３分。実施例１４２では、ＬＣ／Ｍは下記条件を用いて行った。カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５ ４.６×５０ｍｍ；実行時間：４分。
【０３４０】
実施例１３９
【化２６０】
2004531475.tif 000265
５−フルオロ−２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド：７、反応式１：(Ｇ)
トリメチルアルミニウム(２.０Ｍヘプタン溶液、１.４ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ)溶液をＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン(０.４０ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ)のベンゼン(３ｍＬ)溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、この温度で１.５時間撹拌し、ついで撹拌下５−フルオロ−２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸エチルエステル(０.１３ｇ、０.３５ｍｍｏｌ)のベンゼン(２.０ｍＬ)溶液に加えた。混合物を１２時間還流した。０℃に冷却後、１Ｎ 水酸化ナトリウム(１５ｍＬ)を上記混合物に滴下した。混合物をジクロロメタン(３０ｍＬ)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液：酢酸エチル／ヘキサン(３：７))で精製してオフホワイト固体の標記化合物(０.１５６ｇ、１００％収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.92 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.71  1.63 (m, 2H), 1.11  1.05 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.57  0.53 (m, 2H), 0.19  0.16 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.6, 159.4, 156.3, 148.9, 143.3, 139.4, 137.0, 131.6, 129.7, 128.7, 124.8 (d, J = 13 Hz), 114.2, 110.6 (d, J = 25 Hz), 101.2 (d, J = 29 Hz), 51.3, 48.6, 21.1, 21.0, 17.8, 15.7, 11.3, 10.1, 3.8.  LC/MS: tR= 1.95分、447.22 (MH+).
【０３４１】
実施例１４０
【化２６１】
2004531475.tif 000266
２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式１：(Ｇ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86  7.82 (m, 1H), 7.23  7.19 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.89 6.86 (m, 1H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.74  1.65 (m, 2H), 1.16  1.06 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.59  0.53 (m, 2H), 0.23  0.20 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.7, 147.9, 139.2, 137.0, 135.2, 129.5, 128.8, 124.8, 123.3, 121.0, 114.2, 113.1, 110.2, 60.3, 51.1, 21.0, 17.7, 15.4, 11.2, 10.1, 3.8; LC/MS:  tR= 1.95 分、429.13 (MH+).
【０３４２】
実施例１４１
【化２６２】
2004531475.tif 000267
２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式１：(Ｇ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.81  7.76 (m, 1H), 7.23  7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.87  6.84 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.73  1.63 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15  1.05 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.57  0.54 (m, 2H), 0.25  0.20 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.95分、443.23 (MH+).
【０３４３】
実施例１４２
【化２６３】
2004531475.tif 000268
２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式１：(Ｇ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72  7.66 (m, 1H), 7.32  7.20 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80  3.26 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.82  1.53 (m, 2H), 1.33  1.20 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95  0.83 (m, 2H), 0.74  0.59 (m, 2H); LC/MS: tR= 2.86分、483.30 (MH+).
【０３４４】
実施例１４３
【化２６４】
2004531475.tif 000269
８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式１：(Ｇ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82  7.79 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.25  7.22 (m, 2H), 7.02  6.99 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75  1.63 (m, 2H), 1.13  1.07 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.59  0.53 (m, 2H)0.22  0.19 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.88分、455.11 (MH+).
【０３４５】
実施例１４４
【化２６５】
2004531475.tif 000270
２−エチル−５−フルオロ−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式１：(Ｇ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79  6.76 (m,1H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.73  1.63 (m,2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15  1.10 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.59  0.54 (m 2H), 0.22  0.19 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.7, 159.4, 156.2, 148.9, 139.4, 137.0, 131.6, 129.7, 128.8, 124.7 (d, J = 9.0 Hz), 113.0, 110.5 (d, J = 11.4 Hz), 110.3, 101.0, 51.4, 48.7, 22.8, 21.1, 17.8, 13.8, 11.3, 10.1, 3.8; LC/MS: tR= 2.05 分、461.26 (MH+).
【０３４６】
実施例１４５
【化２６６】
2004531475.tif 000271
シクロプロピルメチル−［５−フルオロ−２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン：８、反応式１：(Ｈ)
Ｒｅｄ−Ａｌ(３.３Ｍトルエン溶液、０.２５ｍＬ、０.８ｍｍｏｌ)溶液を２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド(７３ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)のトルエン(２ｍＬ)溶液に０℃で加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)を滴下した。上記混合物をジクロロメタン(３０ｍＬ)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液：酢酸エチル／ヘキサン)で精製して白色固体の標記化合物(５９.４ｍｇ、８６％収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.88 (td, J =- 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.49  1.42 (m, 2H), 1.05  1.00 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.56  0.51 (m, 2H), 0.16  0.14 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.3, 156.2, 148.3, 139.0, 138.8, 137.2, 130.5 (d, J = 179.5 Hz), 129.6, 125.4 (d, J = 13.0 Hz)115.8, 109.6, 109.3 (d, J = 25.8 Hz), 101.3 (d, J = 29.2 Hz), 59.0, 55.3, 48.8, 21.1, 19.7, 17.7, 13.8, 12.0, 8.7, 4.3; LC/MS: tR= 1.57 分、433.22 (MH+).
【０３４７】
実施例１４６
【化２６７】
2004531475.tif 000272
シクロプロピルメチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式１：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05  7.99 (m, 1H), 7.18  7.12 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.80 6.74 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.50  1.44 (m, 2H), 1.05  0.98 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.55  0.50 (m, 2H), 0.16  0.12 (m 2H); LC/MS: tR= 1.39 分、415.23 (MH+).
【０３４８】
実施例１４７
【化２６８】
2004531475.tif 000273
シクロプロピルメチル−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式１：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05  8.01 (m, 1H), 7.19  7.12 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.82  6.79 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.49  1.42 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08  0.98 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.53  0.49 (m, 2H), 0.13  0.10 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.71分、429.25 (MH+).
【０３４９】
実施例１４８
【化２６９】
2004531475.tif 000274
シクロプロピルメチル−プロピル−(トリフルオロメチル−トリメチルフェニル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ』インデン−３−イルメチル)−アミン、反応式１：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.37  7.33 (m, 1H), 7.27  7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.97  6.94 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.27  3.16 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.87  1.79 (m, 2H), 1.23  1.20 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84  0.80 (m, 2H), 0.46  0.43 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.57分、469.31 (MH+).
【０３５０】
実施例１４９
【化２７０】
2004531475.tif 000275
シクロプロピルメチル−［２−エチル−５−フルオロ−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式１：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.89 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.87 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.48  1.41 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05  0.95 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.56  0.52 (m, 2H), 0.15  0.12 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.3, 156.1, 148.4, 145.1, 139.0, 137.2, 130.6 (d, J = 174 Hz), 129.6, 125.5 (d, J = 13.3 Hz), 115.0, 109.6, 109.2 (d, J = 24.8 Hz), 101.4 (d, J = 29.2 Hz), 59.1, 55.4, 48.8, 21.4, 21.1, 19.8, 17.8, 15.2, 12.0, 8.8, 4.3; LC/MS:  tR= 1.78 分、447.27 (MH+).
【０３５１】
実施例１５０〜２８２の合成の一般的工程：
(実施例１５０〜２５２では、ＬＣ／ＭＳは下記条件下で実行した。カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ４.６×５０ｍｍ；実行時間：４分)
アミン塩酸塩または遊離アミン(０.６５ｍｍｏｌ、５当量)をオーブンで乾燥させた１１ｍＬ容量のバイアルに加えた。無水アセトニトリル(１ｍＬ)と無水ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ(アミン−ＨＣｌ塩の場合は、０.１６ｍＬ、０.９１ｍｍｏｌ、７当量、または遊離アミンの場合は４３μＬ、０.２６ｍｍｏｌ、２当量)を添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、ついでクロロメチル化合物(０.１３ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(１ｍＬ)溶液を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、あるいはトリフルオロメチル含有アミン塩酸塩を用いる場合は８０℃で１６時間加熱した。溶媒および過剰量のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔを真空除去後、残渣をジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル(２ｍＬ)に溶解し、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ(３０μＬ)を加えた。混合物(殆どの場合、澄明な溶液)を、分取用ＨＰＬＣバイアルに濾過して入れ、標記化合物を分取用ＨＰＬＣで得た。
【０３５２】
実施例１５０
【化２７１】
2004531475.tif 000276
シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチルフェニル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99分、509.23 (MH+).
【０３５３】
実施例１５１
【化２７２】
2004531475.tif 000277
ビス−シクロプロピルメチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.15分、481.28 (MH+).
【０３５４】
実施例１５２
【化２７３】
2004531475.tif 000278
シクロプロピルメチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.86分、523.24 (MH+).
【０３５５】
実施例１４８
【化２７４】
2004531475.tif 000279
シクロプロピルメチル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.57分、469.26 (MH+).
【０３５６】
実施例１５３
【化２７５】
2004531475.tif 000280
シクロブチルメチル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.28分、483.29 (MH+).
【０３５７】
実施例１５４
【化２７６】
2004531475.tif 000281
シクロプロピルメチル−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.06分、455.24 (MH+).
【０３５８】
実施例１５５
【化２７７】
2004531475.tif 000282
シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、559.22 (MH+).
【０３５９】
実施例１５６
【化２７８】
2004531475.tif 000283
シクロブチルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.08分、523.23 (MH+).
【０３６０】
実施例１５７
【化２７９】
2004531475.tif 000284
プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.87分、511.23 (MH+).
【０３６１】
実施例１５８
【化２８０】
2004531475.tif 000285
(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06分、547.22 (MH+).
【０３６２】
実施例１５９
【化２８１】
2004531475.tif 000286
プロピル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.98分、497.23(MH+).
【０３６３】
実施例１６０
【化２８２】
2004531475.tif 000287
ジアリル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.26分、453.27.
【０３６４】
実施例１６１
【化２８３】
2004531475.tif 000288
フェネチル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.42分、519.44 (MH+).
【０３６５】
実施例１６２
【化２８４】
2004531475.tif 000289
(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.87分、551.18 (MH+).
【０３６６】
実施例１６３
【化２８５】
2004531475.tif 000290
エチル−フェネチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.31分、505.43 (MH+).
【０３６７】
実施例１６４
【化２８６】
2004531475.tif 000291
(２−シクロプロピル−エチル)−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.25分、483.30 (MH+).
【０３６８】
実施例１６５
【化２８７】
2004531475.tif 000292
ベンジル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06分、559.24 (MH+).
【０３６９】
実施例１６６
【化２８８】
2004531475.tif 000293
(２−シクロプロピル−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99分、537.25 (MH+).
【０３７０】
実施例１６７
【化２８９】
2004531475.tif 000294
ベンジル−メチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.24分、477.25 (MH+).
【０３７１】
実施例１６８
【化２９０】
2004531475.tif 000295
フェネチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.10分、585.12 (MH+).
【０３７２】
実施例１６９
【化２９１】
2004531475.tif 000296
(２−シクロプロピル−エチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.04分、523.24 (MH+).
【０３７３】
実施例１７０
【化２９２】
2004531475.tif 000297
ブチル−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.14分、457.26 (MH+).
【０３７４】
実施例１７１
【化２９３】
2004531475.tif 000298
フェネチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、559.24 (MH+).
【０３７５】
実施例１７２
【化２９４】
2004531475.tif 000299
(２−シクロプロピル−エチル)−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.17分、469.29 (MH+).
【０３７６】
実施例１７３
【化２９５】
2004531475.tif 000300
ベンジル−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.70分、491.26 (MH+).
【０３７７】
実施例１７４
【化２９６】
2004531475.tif 000301
エチル−フェネチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.02 分、505.43 (MH+).
【０３７８】
実施例１７５
【化２９７】
2004531475.tif 000302
ベンジル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.46分、505.26 (MH+).
【０３７９】
実施例１７６
【化２９８】
2004531475.tif 000303
ベンジル−ブチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.57 分、519.27 (MH+).
【０３８０】
実施例１７７
【化２９９】
2004531475.tif 000304
ビス−シクロプロピルメチル−［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.08分、507.15 (MH+).
【０３８１】
実施例１７８
【化３００】
2004531475.tif 000305
シクロプロピルメチル−［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.07分、495.17 (MH+).
【０３８２】
実施例１７９
【化３０１】
2004531475.tif 000306
シクロプロピルメチル−［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.92分、535.09 (MH+).
【０３８３】
実施例１８０
【化３０２】
2004531475.tif 000307
シクロプロピルメチル−［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.76分、549.11 (MH+).
【０３８４】
実施例１８１
【化３０３】
2004531475.tif 000308
シクロプロピルメチル−［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−エチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.98分、481.13 (MH+).
【０３８５】
実施例１８２
【化３０４】
2004531475.tif 000309
［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−フェネチル−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.39 分、545.17 (MH+).
【０３８６】
実施例１８３
【化３０５】
2004531475.tif 000310
シクロプロピルメチル−［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99 分、585.09 (MH+).
【０３８７】
実施例１８４
【化３０６】
2004531475.tif 000311
ジアリル−［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.17 分、479.14 (MH+).
【０３８８】
実施例１８５
【化３０７】
2004531475.tif 000312
シクロブチルメチル−［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.00 分、549.12 (MH+).
【０３８９】
実施例１８６
【化３０８】
2004531475.tif 000313
シクロブチルメチル−［８−(２,４−ジクロロフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.18 分、509.16 (MH+).
【０３９０】
実施例１８７
【化３０９】
2004531475.tif 000314
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−ビス−シクロプロピルメチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.29 分、559.28 (MH+).
【０３９１】
実施例１８８
【化３１０】
2004531475.tif 000315
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.04 分、589.22 (MH+).
【０３９２】
実施例１８９
【化３１１】
2004531475.tif 000316
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.87 分、603.24 (MH+).
【０３９３】
実施例１９０
【化３１２】
2004531475.tif 000317
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.32 分、535.26 (MH+).
【０３９４】
実施例１９１
【化３１３】
2004531475.tif 000318
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.07 分、639.22 (MH+).
【０３９５】
実施例１９２
【化３１４】
2004531475.tif 000319
ジアリル−［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.39 分、533.24 (MH+).
【０３９６】
実施例１９３
【化３１５】
2004531475.tif 000320
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−フェネチル−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.53 分、599.30 (MH+).
【０３９７】
実施例１９４
【化３１６】
2004531475.tif 000321
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.09 分、603.25 (MH+).
【０３９８】
実施例１９５
【化３１７】
2004531475.tif 000322
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.38 分、563.29 (MH+).
【０３９９】
実施例１９６
【化３１８】
2004531475.tif 000323
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−エチル−フェネチルアミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.42 分、585.27 (MH+).
【０４００】
実施例１９７
【化３１９】
2004531475.tif 000324
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.88分、591.24 (MH+).
【０４０１】
実施例１９８
【化３２０】
2004531475.tif 000325
アリル−［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.29 分、535.26 (MH+).
【０４０２】
実施例１９９
【化３２１】
2004531475.tif 000326
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(４−フルオロ−ベンジル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.05 分、657.22 (MH+).
【０４０３】
実施例２００
【化３２２】
2004531475.tif 000327
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.00 分、577.23 (MH+).
【０４０４】
実施例２０１
【化３２３】
2004531475.tif 000328
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−フェネチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.08 分、639.24 (MH+).
【０４０５】
実施例２０２
【化３２４】
2004531475.tif 000329
ベンジル−［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、639.23 (MH+).
【０４０６】
実施例２０３
【化３２５】
2004531475.tif 000330
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−ブチル−エチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.27 分、537.27 (MH+).
【０４０７】
実施例２０４
【化３２６】
2004531475.tif 000331
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.07分、603.24 (MH+).
【０４０８】
実施例２０５
【化３２７】
2004531475.tif 000332
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、627.22 (MH+).
【０４０９】
実施例２０６
【化３２８】
2004531475.tif 000333
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−ジプロピルアミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.36 分、537.20 (MH+).
【０４１０】
実施例２０７
【化３２９】
2004531475.tif 000334
［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.52 分、549.29 (MH+).
【０４１１】
実施例２０８
【化３３０】
2004531475.tif 000335
ベンジル−［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−エチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.43 分、571.26 (MH+).
【０４１２】
実施例２０９
【化３３１】
2004531475.tif 000336
ベンジル−［８−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−２−トリフルオロメチル−８Ｈ−１,３ａ,８−トリアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.47 分、585.27 (MH+).
【０４１３】
実施例２１０
【化３３２】
2004531475.tif 000337
シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.86 分、510.23 (MH+).
【０４１４】
実施例２１１
【化３３３】
2004531475.tif 000338
シクロプロピルメチル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.00 分、470.26 (MH+).
【０４１５】
実施例２１２
【化３３４】
2004531475.tif 000339
シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、560.21 (MH+).
【０４１６】
実施例２１３
【化３３５】
2004531475.tif 000340
シクロプロピルメチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.79 分、524.24 (MH+).
【０４１７】
実施例２１４
【化３３６】
2004531475.tif 000341
ビス−シクロプロピルメチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.01 分、482.27 (MH+).
【０４１８】
実施例２１５
【化３３７】
2004531475.tif 000342
シクロブチルメチル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.18 分、484.28 (MH+).
【０４１９】
実施例２１６
【化３３８】
2004531475.tif 000343
シクロブチルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS:tR= 2.96 分、524.24 (MH+).
【０４２０】
実施例２１７
【化３３９】
2004531475.tif 000344
フェネチル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.45 分、520.27 (MH+).
【０４２１】
実施例２１８
【化３４０】
2004531475.tif 000345
エチル−フェネチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.27 分、506.26 (MH+).
【０４２２】
実施例２１９
【化３４１】
2004531475.tif 000346
ジアリル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.15 分、454.24 (MH+).
【０４２３】
実施例２２０
【化３４２】
2004531475.tif 000347
アリル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.03 分、456.25 (MH+).
【０４２４】
実施例２２１
【化３４３】
2004531475.tif 000348
(４)  プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.79 分、Mass spec.: 512.24 (MH+).
【０４２５】
実施例２２２
【化３４４】
2004531475.tif 000349
プロピル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.84 分、498.22 (MH+).
【０４２６】
実施例２２３
【化３４５】
2004531475.tif 000350
シクロプロピルメチル−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.90 分、456.25 (MH+).
【０４２７】
実施例２２４
【化３４６】
2004531475.tif 000351
(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、548.21 (MH+).
【０４２８】
実施例２２５
【化３４７】
2004531475.tif 000352
(２−シクロプロピル−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.93 分、538.26 (MH+).
【０４２９】
実施例２２６
【化３４８】
2004531475.tif 000353
フェネチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99 分、574.25 (MH+).
【０４３０】
実施例２２７
【化３４９】
2004531475.tif 000354
ベンジル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、560.23 (MH+).
【０４３１】
実施例２２８
【化３５０】
2004531475.tif 000355
ベンジル−メチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.08 分、478.23 (MH+).
【０４３２】
実施例２２９
【化３５１】
2004531475.tif 000356
(２−シクロプロピル−エチル)−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.06 分、470.27 (MH+).
【０４３３】
実施例２３０
【化３５２】
2004531475.tif 000357
(２−シクロプロピル−エチル)−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.17 分、484.28 (MH+).
【０４３４】
実施例２３１
【化３５３】
2004531475.tif 000358
ブチル−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.01 分、458.26 (MH+).
【０４３５】
実施例２３２
【化３５４】
2004531475.tif 000359
(２−シクロプロピル−エチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、524.25 (MH+).
【０４３６】
実施例２３３
【化３５５】
2004531475.tif 000360
ベンジル−エチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.16 分、492.25 (MH+).
【０４３７】
実施例２３４
【化３５６】
2004531475.tif 000361
フェネチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.96 分、560.25 (MH+).
【０４３８】
実施例２３５
【化３５７】
2004531475.tif 000362
ベンジル−ブチル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.56 分、520.27 (MH+).
【０４３９】
実施例２３６
【化３５８】
2004531475.tif 000363
ベンジル−プロピル−［２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.40 分、506.26 (MH+).
【０４４０】
実施例２３７
【化３５９】
2004531475.tif 000364
エチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−フェネチルアミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.95 分、452.28 (MH+).
【０４４１】
実施例２３８
【化３６０】
2004531475.tif 000365
シクロブチルメチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.84 分、430.30 (MH+).
【０４４２】
実施例２３９
【化３６１】
2004531475.tif 000366
ジアリル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.66 分、400.27 (MH+).
【０４４３】
実施例２４０
【化３６２】
2004531475.tif 000367
シクロプロピルメチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、416.29 (MH+).
【０４４４】
実施例２４１
【化３６３】
2004531475.tif 000368
ビス−シクロプロピルメチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.84 分、428.29 (MH+).
【０４４５】
実施例２４２
【化３６４】
2004531475.tif 000369
アリル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.65 分、402.28 (MH+).
【０４４６】
実施例２４３
【化３６５】
2004531475.tif 000370
(２−シクロプロピル−エチル)−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.84 分、430.31 (MH+).
【０４４７】
実施例２４４
【化３６６】
2004531475.tif 000371
シクロプロピルメチル−エチル−［２−メチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、402.28 (MH+).
【０４４８】
実施例２４５
【化３６７】
2004531475.tif 000372
シクロブチルメチル−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.95 分、444.33 (MH+).
【０４４９】
実施例２４６
【化３６８】
2004531475.tif 000373
ビス−シクロプロピルメチル−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.82 分、442.31 (MH+).
【０４５０】
実施例２４７
【化３６９】
2004531475.tif 000374
シクロプロピルメチル−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、430.31 (MH+).
【０４５１】
実施例２４８
【化３７０】
2004531475.tif 000375
エチル−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−フェネチルアミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.05 分、466.30 (MH+).
【０４５２】
実施例２４９
【化３７１】
2004531475.tif 000376
アリル−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.78 分、416.29 (MH+).
【０４５３】
実施例２５０
2004531475.tif 000377
シクロプロピルメチル−エチル−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.70 分、416.31 (MH+).
【０４５４】
実施例２５１
【化３７２】
2004531475.tif 000378
ジアリル−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.79 分、414.28 (MH+).
【０４５５】
実施例２５２
【化３７３】
2004531475.tif 000379
(２−シクロプロピル−エチル)−［２−エチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.95 分、444.33 (MH+).
【０４５６】
実施例２５３〜２８２において、ＬＣ／ＭＳは下記条件下で行った。カラム：ＹＭＣ ＯＤＣ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；実行時間：３分。
実施例２５３
【化３７４】
2004531475.tif 000380
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−フェネチル−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.64 分、486.27 (MH+).
【０４５７】
実施例２５４
【化３７５】
2004531475.tif 000381
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.54 分、450.30 (MH+).
【０４５８】
実施例２５５
【化３７６】
2004531475.tif 000382
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−エチル−フェネチルアミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、472.24 (MH+).
【０４５９】
実施例２５６
【化３７７】
2004531475.tif 000383
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−３−(３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、470.20 (MH+).
【０４６０】
実施例２５７
【化３７８】
2004531475.tif 000384
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.47 分、436.26 (MH+).
【０４６１】
実施例２５８
【化３７９】
2004531475.tif 000385
アリル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、Mass spec.: 422.30 (MH+).
【０４６２】
実施例２５９
【化３８０】
2004531475.tif 000386
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.55 分、450.30 (MH+).
【０４６３】
実施例２６０
【化３８１】
2004531475.tif 000387
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−ジプロピルアミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.45 分、424.24 (MH+).
【０４６４】
実施例２６１
【化３８２】
2004531475.tif 000388
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−エチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、436.30 (MH+).
【０４６５】
実施例２６２
【化３８３】
2004531475.tif 000389
ジブチル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、452.29 (MH+).
【０４６６】
実施例２６３
【化３８４】
2004531475.tif 000390
ベンジル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.59 分、472.32 (MH+).
【０４６７】
実施例２６４
【化３８５】
2004531475.tif 000391
ジアリル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.45 分、420.25 (MH+).
【０４６８】
実施例２６５
【化３８６】
2004531475.tif 000392
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.43 分、422.22 (MH+).
【０４６９】
実施例２６６
【化３８７】
2004531475.tif 000393
ブチル−［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−エチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.48 分、424.30 (MH+).
【０４７０】
実施例２６７
【化３８８】
2004531475.tif 000394
３−(２−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル)−８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.62 分、484.26 (MH+).
【０４７１】
実施例２６８
【化３８９】
2004531475.tif 000395
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、436.32 (MH+).
【０４７２】
実施例２６９
【化３９０】
2004531475.tif 000396
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−ジエチル−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.36 分、396.25 (MH+).
【０４７３】
実施例２７０
【化３９１】
2004531475.tif 000397
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−メチル−(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.31 分、459.26 (MH+).
【０４７４】
実施例２７１
【化３９２】
2004531475.tif 000398
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−３−(２−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.57 分、470.24 (MH+).
【０４７５】
実施例２７２
【化３９３】
2004531475.tif 000399
３−(３−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル)−８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.64 分、484.24 (MH+).
【０４７６】
実施例２７３
【化３９４】
2004531475.tif 000400
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−３−(３−フェネチルピロリジン−１−イルメチル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.71 分、498.27 (MH+).
【０４７７】
実施例２７４
【化３９５】
2004531475.tif 000401
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−メチル−(ピリジン−４−イルメチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、445.22 (MH+).
【０４７８】
実施例２７５
【化３９６】
2004531475.tif 000402
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−３−(２−フェネチルピロリジン−１−イルメチル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.66 分、498.27 (MH+).
【０４７９】
実施例２７６
【化３９７】
2004531475.tif 000403
８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−３−(モルホリン−４−イルメチル)−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.35 分、410.25 (MH+).
【０４８０】
実施例２７７
【化３９８】
2004531475.tif 000404
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−メチル−(ピリジン−３−イルメチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.34 分、445.22 (MH+).
【０４８１】
実施例２７８
【化３９９】
2004531475.tif 000405
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−メチル−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.37 分、459.20 (MH+).
【０４８２】
実施例２７９
【化４００】
2004531475.tif 000406
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−(１−エチル−プロピル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.44 分、410.30 (MH+).
【０４８３】
実施例２８０
【化４０１】
2004531475.tif 000407
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−メチル−(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.30 分、459.26 (MH+).
【０４８４】
実施例２８１
【化４０２】
2004531475.tif 000408
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［α］インデン−３−イルメチル］−ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、456.27 (MH+).
【０４８５】
実施例２８２
2004531475.tif 000409
［８−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−メチル−８Ｈ−１,３ａ,７,８−テトラアザシクロペンタ［ａ］インデン−３−イルメチル］−(２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル)−アミン、反応式２：(Ｈ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.44 分、442.27 (MH+).
【０４８６】
下記中間体９５〜１１２は実施例２８３〜３００の合成に用いることができる。
中間体９５
【化４０３】
2004531475.tif 000410
２−ブロモ−５−メチル−３−［(２,４,６−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｖ)
２−ブロモ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１.００ｇ、４.２９１ｍｍｏｌ)と２−ブロモ−Ｎ−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−アセタミド(１.２０９ｇ、４.７２０ｍｍｏｌ)のトルエン(１６ｍＬ)とアセトン(８ｍＬ)混合溶媒の溶液にジアザビシクロウンデセン(０.７１ｍＬ、４.７２０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を室温下２４時間撹拌した。メタノール(１０ｍＬ)を加え、生成した沈殿物を溶解し、ついでシリカゲル(２５ｇ)を加えた。溶媒を減圧乾固し、残渣をシリカゲル充填カラムにかけた。生成物の単離はカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜１：２)で行った。収量：０.７３６ｇ(４２％)。1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.15 (br s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS: tR= 1.46 分、MS: ［M+H］ = 408.
【０４８７】
中間体９６
【化４０４】
2004531475.tif 000411
２−メチル−６−オキソ−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｗ)
２−ブロモ−５−メチル−３−［(２,４,６−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１７.４ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ)と炭酸銀(１１.６ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ)のスルホラン(０.５ｍＬ)懸濁液を１５０℃で４時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトのショートパッドで濾過した。最終精製は分取用逆相ＨＰＬＣで行い、白色固体の所望生成物を得た。収量：１２.２ｍｇ(７３％)。1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 7.04 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS: tR= 1.75 分、MS: ［M+H］ = 328.
【０４８８】
中間体９７
【化４０５】
2004531475.tif 000412
６−クロロ−２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式６：(ＡＡ)
３−エトキシカルボニル−２−メチル−６−オキソ−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾリウムトリフルオロ酢酸(２２.２ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ)のオキシ塩化リン(１ｍＬ)溶液を１５０℃で４８時間加熱した。過剰量のオキシ塩化リンを減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)に溶解し、酢酸エチル(５×２０ｍＬ)で抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をポンプ減圧下一晩乾燥した。収量：２３.３ｍｇ(９９％)。LC/MS: tR= 1.93 分、MS: ［M+H］ = 346.
【０４８９】
中間体９８
2004531475.tif 000413
２−ブロモ−５−エチル−３−［(２,４,６−トリメチルフェニルカルバモイル)メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｖ)
中間体９５の記載と同様にして調製した。MS: m/e 422 (M+H)+.
【０４９０】
中間体９９
【化４０６】
2004531475.tif 000414
２−エチル−６−オキソ−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｗ)
中間体９６の記載と同様にして調製した。MS: m/e 342 (M+H)+.
【０４９１】
中間体１００
【化４０７】
2004531475.tif 000415
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式６：(ＡＡ)
中間体９７の記載と同様にして調製した。MS: m/e 360 (M+H)+.
【０４９２】
中間体１０１
【化４０８】
2004531475.tif 000416
２−ブロモ−３−［(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニルカルバモイル)−メチル］−５−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｖ)
中間体９５の記載と同様にして調製した。MS: m/e 442 (M+H)+.
【０４９３】
中間体１０２
【化４０９】
2004531475.tif 000417
７−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｗ)
中間体９６の記載と同様にして調製した。MS: m/e 362 (M+H)+.
【０４９４】
中間体１０３
【化４１０】
2004531475.tif 000418
６−クロロ−７−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−エチル−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式６：(ＡＡ)
中間体９７の記載と同様にして調製した。MS: m/e 380 (M+H)+.
【０４９５】
中間体１０４
【化４１１】
2004531475.tif 000419
２−ブロモ−５−エチル−３−［(２,４,６−トリクロロフェニルカルバモイル)−メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｖ)
中間体９５の記載と同様にして調製した。MS: m/e 482 (M+H)+.
【０４９６】
中間体１０５
【化４１２】
2004531475.tif 000420
２−エチル−６−オキソ−７−(２,４,６−トリクロロフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｗ)
中間体９６の記載と同様にして調製した。MS: m/e 402 (M+H)+.
【０４９７】
中間体１０６
【化４１３】
2004531475.tif 000421
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式６：(ＡＡ)
中間体９７の記載と同様にして調製した。MS: m/e 420 (M+H)+.
【０４９８】
中間体１０７
【化４１４】
2004531475.tif 000422
２−ブロモ−５−エチル−３−［(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニルカルバモイル)−メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｖ)
中間体９５の記載と同様にして調製した。MS: m/e 500 (M+H)+.
【０４９９】
中間体１０８
【化４１５】
2004531475.tif 000423
２−エチル−６−オキソ−７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｗ)
中間体９６の記載と同様にして調製した。MS: m/e 420 (M+H)+.
【０５００】
中間体１０９
【化４１６】
2004531475.tif 000424
６−クロロ−２−エチル−７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式６：(ＡＡ)
中間体９７の記載と同様にして調製した。MS: m/e 438 (M+H)+.
【０５０１】
中間体１１０
【化４１７】
2004531475.tif 000425
２−ブロモ−３−［(２,４−ジクロロフェニルカルバモイル)−メチル］−５−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｖ)
中間体９５の記載と同様にして調製した。MS: m/e 448 (M+H)+.
【０５０２】
中間体１１１
【化４１８】
2004531475.tif 000426
７−(２,４−ジクロロフェニル)−２−エチル−６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｗ)
中間体９６の記載と同様にして調製した。MS: m/e 368 (M+H)+.
【０５０３】
中間体１１２
【化４１９】
2004531475.tif 000427
６−クロロ−７−(２,４−ジクロロフェニル)−２−エチル−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式６：(ＡＡ)
中間体９７の記載と同様にして調製した。MS: m/e 386 (M+H)+.
【０５０４】
実施例２８３
【化４２０】
2004531475.tif 000428
６−クロロ−２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式６：(ＢＢ)
Ｎ−シクロプロピルメチルプロピルアミン(０.２２ｍＬ、１.５３０ｍｍｏｌ)のトルエン(１.５ｍＬ)溶液に０℃下トリメチルアルミニウムの２.０Ｍトルエン溶液(０.７７ｍＬ、１.５３０ｍｍｏｌ)を加えた。澄明な溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。
６−クロロ−２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル(３２.２ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ)のトルエン(１.０ｍＬ)溶液を０℃下カニューラを通じて加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ロッシェル塩溶液(２.０ｍＬ)を０℃で注意深く加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。収量：２１.３ｍｇ(４２％).1H NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.68 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.60 (m, 2H), 0.23 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.71 分、MS: ［M+H］ = 413.
【０５０５】
実施例２８４
【化４２１】
2004531475.tif 000429
［６−クロロ−２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
３−(シクロプロピルメチル−プロピル−カルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール(３１.７ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ)のトルエン(３ｍＬ)溶液をＲｅｄ−Ａｌの６５％トルエン溶液(０.１２ｍＬ、０.３８４ｍｍｏｌ)に加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、ロッシェル塩溶液(２.０ｍＬ)を０℃で注意深く加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。収量：２５.２ｍｇ(６４％)。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.24 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.50 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.43 分、MS: ［M+H］ = 399.
【０５０６】
実施例２８５
【化４２２】
2004531475.tif 000430
６−クロロ−２−エチル−７−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。IR(film): 1615 cm-1.1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.60 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.39 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.66 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.17 (m, 2H).  MS: m/e 505(M+H)+.
【０５０７】
実施例２８６
【化４２３】
2004531475.tif 000431
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)アミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。IR(film): 1630 cm-1.1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.41 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.16 (m, 2H).  MS: m/e 493 (M+H)+.
【０５０８】
実施例２８７
【化４２４】
2004531475.tif 000432
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。IR(film): 1615 cm-1.1H NMR (CDCl3) δ7.59 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.47 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.87 (t, J= 7.1Hz, 6H).  MS: m/e 441 (M+H)+.
【０５０９】
実施例２８８
【化４２５】
2004531475.tif 000433
３−［(Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノ)メチル］−６−クロロ−２−エチル−７−(２,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式６：(ＤＤ)
実施例２８４の記載と同様にして調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.00 (q, J= 7.6 Hz, 4H), 2.55 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.12 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.89 (t, J= 7.6Hz, 6H).  MS: m/e 427 (M+H)+.
【０５１０】
実施例２８９
【化４２６】
2004531475.tif 000434
３−［(Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)メチル］−６−クロロ−２−エチル−７−(２,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式６：(ＤＤ)
実施例２８４の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.26 (q, J= 9.6 Hz, 2H), 2.69 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.47 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.12 (m, 2H).  MS: m/e 479 (M+H)+.
【０５１１】
実施例２９０
【化４２７】
2004531475.tif 000435
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.60 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.39 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.64 (m, 3H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.16 (q, J= 4.6, 6.1 Hz, 2H).  MS: m/e: 427 (M+H)+.
【０５１２】
実施例２９１
【化４２８】
2004531475.tif 000436
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.65 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 0.87 (t, J= 7.1 Hz, 3H).  MS: m/e: 415 (M+H)+.
【０５１３】
実施例２９２
【化４２９】
2004531475.tif 000437
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.50 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 2.69 (q, J= 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.91 (重なり(overlapping) d, J= 7.1, 7.6 Hz, 6H).  MS: m/e: 415 (M+H)+.
【０５１４】
実施例２９３
【化４３０】
2004531475.tif 000438
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.56 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.21 (m, 9H).  MS: m/e: 387 (M+H)+.
【０５１５】
実施例２９４
【化４３１】
2004531475.tif 000439
３−［(Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ)メチル］−６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式６：(ＤＤ)
実施例２８４の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.54 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.59 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 1.13 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.89 (dd, J= 7.1, 7.6 Hz, 3H).  MS: m/e: 401 (M+H)+.
【０５１６】
実施例２９５
【化４３２】
2004531475.tif 000440
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ,Ｎ−ジアリルアミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.20 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.77 (m, 2H), 5.17 (m, 4H), 4.07 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 2.62 (dd, J= 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H).  MS: m/e: 411 (M+H)+.
【０５１７】
実施例２９６
【化４３３】
2004531475.tif 000441
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)アミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.41 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.93 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.15 (dd, J= 4.6, 6.1 Hz, 2H).  MS: m/e: 467 (M+H)+.
【０５１８】
実施例２９７
【化４３４】
2004531475.tif 000442
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−(ピリジン−４−イル)メチルアミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.54 (dd, J= 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H). 1.21 (m, 6H).  MS: m/e: 450 (M+H)+.
【０５１９】
実施例２９８
【化４３５】
2004531475.tif 000443
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルアミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.69 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 1.03 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.18 (dd, J= 5.1, 5.6 Hz, 2H).  MS: m/e: 413 (M+H)+.
【０５２０】
実施例２９９
【化４３６】
2004531475.tif 000444
３−［(Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルアミノ)メチル］−６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式６：(ＤＤ)
実施例２８４の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.13 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.46 (m, 2H).  MS: m/e: 399 (M+H)+.
【０５２１】
実施例３００
【化４３７】
2004531475.tif 000445
６−クロロ−２−エチル−７−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)アミド、反応式６：(ＢＢ)
実施例２８３の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.18 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.57 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 11.6, 12.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 1.14 (t, J= 7.1, 7.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 0.78 (m, 2H).  MS: m/e: 427 (M+H)+.
【０５２２】
中間体９５および９６は実施例３０１の合成に用いた。
実施例３０１
【化４３８】
2004531475.tif 000446
２−メチル−６−オキソ−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式７：(ＬＬ)
Ｎ−シクロプロピルメチルプロピルアミン(０.２２ｍＬ、１.５３０ｍｍｏｌ)のトルエン(１.５ｍＬ)溶液に０℃でトリメチルアルミニウムの２.０Ｍトルエン溶液(０.７７ｍＬ、１.５３０ｍｍｏｌ)を加えた。澄明な溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。６−クロロ−２−メチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル(２０.０ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ)のトルエン(１.５ｍＬ)溶液をカニューラを通じて０℃で加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ロッシェル塩溶液(２.０ｍＬ)を０℃で注意深く加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。収量：３.６ｍｇ(１２％)。1H NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.07 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.65 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.21 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.67 分、MS: ［M+H］ = 395.
【０５２３】
下記中間体１１３〜１１５は実施例３０２と３０３の合成に用いることができる。
中間体１１３
【化４３９】
2004531475.tif 000447
２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−３−［(２,４,６−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｖ)
２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(３.００ｇ、１０.４５ｍｍｏｌ)と２−ブロモ−Ｎ−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−アセタミド(２.９４ｇ、１１.５０ｍｍｏｌ)のトルエン(１６ｍＬ)とアセトン(８ｍＬ)の混合溶媒溶液にＤＢＵ(１.７２ｍＬ、１１.５０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を室温で５日間撹拌し、メタノール(１０ｍＬ)を加えて生成した沈殿物を溶解し、ついで、シリカゲル(２５ｇ)を加えた。溶媒を減圧乾固して残渣をシリカゲル充填カラムにかけた。生成物の単離はカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)で行った。収量：４.２５ｇ(８８％)。LC/MS: tR= 1.62 分、MS: ［M+H］ = 462.
【０５２４】
中間体１１４
【化４４０】
2004531475.tif 000448
２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−３−［(２,４,６−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、反応式５：(Ｗ)
２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−３−［(２,４,６−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(２０.１２ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ)とシルバートリフレート(１１.８７ｇ、０.０４６ｍｏｌ)のスルホラン(２００ｍＬ)懸濁液を１５０℃で６時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、セライトのショートパッドで濾過した。最終精製は分取用逆相ＨＰＬＣで行って所望生成物を黄色っぽい固体で得た。収量：５.２４ｇ(２４％)。LC/MS: tR= 1.89 分、MS: ［M+H］ = 382.
【０５２５】
中間体１１５
【化４４１】
2004531475.tif 000449
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、反応式６：(ＡＡ)
６−オキソ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル(３.０４ｇ、６.１３７ｍｏｌ)のオキシ塩化リン(７０ｍＬ)溶液を１５０℃で７２時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ｍＬ)に溶解し、酢酸エチル(５×５０ｍＬ)で抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をポンプ減圧下、一晩除去した。収量：１.１９２ｇ(３８％)。LC/MS: tR= 2.17 分、MS: ［M+H］ = 400.
【０５２６】
実施例３０２
【化４４２】
2004531475.tif 000450
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式６：(ＢＢ)
Ｎ−シクロプロピルメチルプロピルアミン(０.２２ｍＬ、１.５３０ｍｍｏｌ)のトルエン(１.５ｍＬ)溶液に０℃でトリメチルアルミニウムの２.０Ｍトルエン溶液(０.７７ｍＬ、１.５３０ｍｍｏｌ)を加えた。澄明な溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル(３７.７ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ)のトルエン(１.０ｍＬ)溶液を０℃でカニューラを通じて加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ロッシェル塩溶液(２.０ｍＬ)を０℃で注意深く加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。収量：３９.５ｍｇ(９０％)。LC/MS: tR= 1.93 分、MS: ［M+H］ = 467.
【０５２７】
実施例３０３
【化４４３】
2004531475.tif 000451
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド(２７.２ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ)のトルエン(３ｍＬ)溶液にＲｅｄ−Ａｌの６５％トルエン溶液(０.１０ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ロッシェル塩溶液(２.０ｍＬ)を０℃で注意深く加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。収量：１２.８ｍｇ(３９％)。LC/MS: tR= 1.77 分、MS: ［M+H］ = 453.
【０５２８】
下記中間体１１６と１１７は実施例３０３〜３４７の合成に用いることができる。
中間体１１６
【化４４４】
2004531475.tif 000452
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル］−メタノール、反応式６：(ＣＣ)
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエステル(９７８.３ｍｇ、１.９０４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウムの１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液(５.７１ｍＬ、５.７１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。アセトン(５ｍＬ)を加え、溶液をロッシェル塩の冷溶液(１００ｍＬ)中に激しく撹拌しながらカニューラを通じて加えた。生成物を酢酸エチル(５×５０ｍＬ)で抽出し、集めた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去し、粗混合物をショートシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)で精製して所望生成物(６１４.８ｍｇ、９０％)を得、これはＬＣ−ＭＳで純粋であった。LC/MS: tR= 1.25 分、MS: ［M+H］ = 358.
【０５２９】
中間体１１７
【化４４５】
2004531475.tif 000453
２−クロロ−５−クロロメチル−６−トリフルオロメチル−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル］−メタノール(６１４.８ｍｇ、１.７１８ｍｍｏｌ)とチオニルクロリド(１.２５ｍＬ)のジクロロメタン溶液を０℃で１５分間撹拌した。チオニルクロリドと溶媒を真空除去し、残渣を高真空下乾燥して黄色固体の所望生成物(６４６.３ｍｇ、１００％)を得た。LC/MS: tR= 1.46 分、MS: ［MH-Cl+OMe］ = 373.
【０５３０】
実施例３０３
【化４４６】
2004531475.tif 000454
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
アミン(６.１ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ)とヒューニッヒ塩基(０.０５ｍＬ)のアセトニトリル(０.５ｍＬ)溶液に室温で２−クロロ−５−クロロメチル−６−トリフルオロメチル−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール(１０.０ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(０.５ｍＬ)溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を一晩撹拌した。最終精製は分取用逆相ＨＰＬＣで行い、無色油状物の所望生成物を得た。収量：９.９ｍｇ(６５％)。LC/MS: tR= 1.77 分、MS: ［M+H］ = 453.
【０５３１】
実施例３０４
【化４４７】
2004531475.tif 000455
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 2.31 分、MS: ［M+H］ = 494.
【０５３２】
実施例３０５
【化４４８】
2004531475.tif 000456
２−クロロ−５−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル)−６−トリフルオロメチル−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.59 分、MS: ［M+H］ = 423.
【０５３３】
実施例３０６
【化４４９】
2004531475.tif 000457
２−クロロ−５−チオモルホリン−４−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 1.63 分、MS: ［M+H］ = 443.
【０５３４】
実施例３０７
【化４５０】
2004531475.tif 000458
ベンジル−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−メチル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.73 分、MS: ［M+H］ = 461.
【０５３５】
実施例３０８
【化４５１】
2004531475.tif 000459
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−メチル−フェネチルアミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.76 分、MS: ［M+H］ = 475.
【０５３６】
実施例３０９
【化４５２】
2004531475.tif 000460
ベンジル−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−エチル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.77 分、MS: ［M+H］ = 475.
【０５３７】
実施例３１０
【化４５３】
2004531475.tif 000461
ブチル−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−メチル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.62 分、MS: ［M+H］ = 427.
【０５３８】
実施例３１１
2004531475.tif 000462
ベンジル−ブチル−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.92 分、MS: ［M+H］ = 503.
【０５３９】
実施例３１２
【化４５４】
2004531475.tif 000463
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−エチル−(２−メチル−アリル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.70 分、MS: ［M+H］ = 439.
【０５４０】
実施例３１３
【化４５５】
2004531475.tif 000464
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.16 分、MS: ［M+H］ = 534.
【０５４１】
実施例３１４
【化４５６】
2004531475.tif 000465
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−フラン−２−イルメチル−メチル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.67 分、MS: ［M+H］ = 451.
【０５４２】
実施例３１５
【化４５７】
2004531475.tif 000466
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(３,４−ジクロロベンジル)−エチル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.14 分、MS: ［M+H］ = 543.
【０５４３】
実施例３１６
【化４５８】
2004531475.tif 000467
５−(２−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル)−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.80 分、MS: ［M+H］ = 501.
【０５４４】
実施例３１７
【化４５９】
2004531475.tif 000468
２−クロロ−５−(３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル)−６−トリフルオロメチル−１−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.78 分、MS: ［M+H］ = 487.
【０５４５】
実施例３１８
【化４６０】
2004531475.tif 000469
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.38 分、MS: ［M+H］ = 543.
【０５４６】
実施例３１９
【化４６１】
2004531475.tif 000470
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.64 分、MS: ［M+H］ = 439.
【０５４７】
実施例３２０
【化４６２】
2004531475.tif 000471
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.40 分、MS: ［M+H］ = 507.
【０５４８】
実施例３２１
【化４６３】
2004531475.tif 000472
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−プロピル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.02 分、MS: ［M+H］ = 495.
【０５４９】
実施例３２２
【化４６４】
2004531475.tif 000473
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−プロピル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 2.29 分、MS: ［M+H］ = 481.
実施例３２３
【化４６５】
2004531475.tif 000474
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.38 分、MS: ［M+H］ = 531.
【０５５０】
実施例３２４
【化４６６】
2004531475.tif 000475
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−フェネチル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.32 分、MS: ［M+H］ = 543.
【０５５１】
実施例３２５
【化４６７】
2004531475.tif 000476
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−フェネチル−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.85 分、MS: ［M+H］ = 503.
【０５５２】
実施例３２６
【化４６８】
2004531475.tif 000477
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−エチル−フェネチルアミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.79 分、MS: ［M+H］ = 489.
【０５５３】
実施例３２７
【化４６９】
2004531475.tif 000478
ベンジル−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.34 分、MS: ［M+H］ = 543.
【０５５４】
実施例３２８
【化４７０】
2004531475.tif 000479
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.76 分、MS: ［M+H］ = 467.
【０５５５】
実施例３２９
【化４７１】
2004531475.tif 000480
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.71 分、MS: ［M+H］ = 453.
【０５５６】
実施例３３０
【化４７２】
2004531475.tif 000481
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.15 分、MS: ［M+H］ = 521.
【０５５７】
実施例３３１
【化４７３】
2004531475.tif 000482
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２−シクロプロピル−エチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.01 分、MS: ［M+H］ = 507.
【０５５８】
実施例３３２
【化４７４】
2004531475.tif 000483
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(４−フルオロ−ベンジル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.33 分、MS: ［M+H］ = 547.
【０５５９】
実施例３３３
【化４７５】
2004531475.tif 000484
クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(４−フルオロ−ベンジル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.33 分、MS: ［M+H］ = 561.
【０５６０】
実施例３３４
【化４７６】
2004531475.tif 000485
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(４−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.91 分、MS: ［M+H］ = 507.
【０５６１】
実施例３３５
【化４７７】
2004531475.tif 000486
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.75 分、MS: ［M+H］ = 467.
【０５６２】
実施例３３６
【化４７８】
2004531475.tif 000487
(４−クロロ−ベンジル)−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.42 分、MS: ［M+H］ = 577.
【０５６３】
実施例３３７
【化４７９】
2004531475.tif 000488
(４−クロロ−ベンジル)−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.05 分、MS: ［M+H］ = 523.
【０５６４】
実施例３３８
【化４８０】
2004531475.tif 000489
ベンジル−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.86 分、MS: ［M+H］ = 489.
【０５６５】
実施例３３９
【化４８１】
2004531475.tif 000490
アリル−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.67 分、MS: ［M+H］ = 539.
【０５６６】
実施例３４０
【化４８２】
2004531475.tif 000491
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(３−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.99 分、MS: ［M+H］ = 507.
【０５６７】
実施例３４１
【化４８３】
2004531475.tif 000492
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−シクロブチルメチル−エチル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.72 分、MS: ［M+H］ = 453.
【０５６８】
実施例３４２
【化４８４】
2004531475.tif 000493
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(２−メトキシ−エチル)−プロピル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、MS: ［M+H］ = 457.
【０５６９】
実施例３４３
【化４８５】
2004531475.tif 000494
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−(３−フルオロ−ベンジル)−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.32 分、MS: ［M+H］ = 561.
【０５７０】
実施例３４４
【化４８６】
2004531475.tif 000495
［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−ジプロピルアミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、MS: ［M+H］ = 441.
【０５７１】
実施例３４５
【化４８７】
2004531475.tif 000496
ジアリル−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.70 分、MS: ［M+H］ = 437.
【０５７２】
実施例３４６
【化４８８】
2004531475.tif 000497
ブチル−［６−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−７Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イルメチル］−エチル−アミン、反応式６：(ＤＤ)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.71 分、MS: ［M+H］ = 441.
【０５７３】
実施例３４７
【化４８９】
2004531475.tif 000498
３−(２−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−８−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、反応式７：(ＫＫ)
LC/MS: tR= 1.7 分、MS: ［M+H］ = 483.
【０５７４】
下記アミン塩酸塩は上記実施例の多くで用いた中間体である。
中間体１１８
２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩
０℃に冷却したボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液(２５０ｍＬ、２当量)をシクロプロピルアセトニトリル(１０.００ｇ、１２３.３ｍｍｏｌｅ)に窒素下０℃で加えた。撹拌下、混合物を１２時間加熱還流し、０℃に冷却し、ついでメタノール(５０ｍＬ)で注意深く反応を止めた。混合物を２時間加熱還流し、ついで０℃に再冷却し、ピロ炭酸ｔ−ブチル(３７.６７ｇ、１.４当量)の塩化メチレン(２５ｍＬ)溶液で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸留した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸留してＢｏｃで保護された粗アミンを得た。これを塩化メチレン(２５ｍＬ)に溶解し、塩化水素の４Ｍジオキサン溶液(７７ｍＬ、２.５当量)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで蒸留した。得られた白色固体をエーテルとトリチュレーションし、生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(１２.７２ｇ、８５％)。1H-NMR δ (CDCl3) 0.14 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 1.66 (q, 2H), 3.09 (m, 2H), 8.27 (br, 3H).
【０５７５】
中間体１１９
３,３,３−トリフルオロ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル、反応式８：(ＭＭ)
撹拌下、３,３,３−トリフルオロ酢酸(９.７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌｅ)とＮ−ヒドロキシスクシンイミド(１３.９２ｇ、１.１当量)の塩化メチレン(１００ｍＬ)溶液を０℃でＥＤＣ塩酸塩(２１.０８ｇ、１当量)で処理した。混合物を室温まで放温した。一晩撹拌後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで蒸留して粗活性エステル(２２.７８ｇ、９２％)を得、これをさらに精製することなく用いた。1H-NMR δ (CDCl3) 2.86 (s, 4H), 3.51 (q, 2H).
【０５７６】
中間体１２０
シクロプロピルメチル−３,３,３−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
撹拌下、３,３,３−トリフルオロ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル(１２.９８ｇ、５７.６５ｍｍｏｌｅ)の塩化メチレン(８０ｍＬ)溶液を０℃でシクロプロピルメチルアミン(５.０ｍＬ、１当量)で処理した。混合物を室温で１４時間撹拌し、ついで蒸留した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで蒸留して粗アミドを得た。これを高真空下数時間乾燥し、ついで０℃窒素下、ボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液(１７３ｍＬ、３当量)で注意深く処理した。混合物を１４時間加熱還流し、ついで０℃まで再冷却した。メタノール(５０ｍＬ)を非常に注意深く加えて過剰の泡状化を避け、混合物を５時間加熱還流した。０℃まで再冷却後、ピロ炭酸ｔ−ブチル(１７.６２ｇ、１.４当量)の塩化メチレン(２５ｍＬ)溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸留した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで蒸留してＢｏｃで保護された粗アミンを得た。これを塩化メチレン(２５ｍＬ)に溶解し、塩化水素の４Ｍジオキサン溶液(３６ｍＬ、２.５当量)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで蒸留した。得られた白色固体をエーテルとトリチュレーションし、生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(１０.１０ｇ、８６％)。1H-NMR δ (D2O) 0.36 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.99 (d, 2H), 3.89 (t, 2H).
【０５７７】
同様にして調製した：
中間体１２１
２−シクロプロピルエチル−３,３,３−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.14 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.38 (t, 2H).
【０５７８】
中間体１２２
ｎ−プロピル−３,３,３−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.98 (t, 3H), 1.71 (q, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.36 (t, 2H).
【０５７９】
中間体１２３
ベンジル−３,３,３−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.51 (brs, 5H).
【０５８０】
中間体１２４
ｐ−フルオロ−ベンジル−３,３,３−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.23 (ABq, 2H), 7.51 (ABq, 2H).
【０５８１】
中間体１２５
ｐ−クロロ−ベンジル−３,３,３−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 2.72 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.49 (q, 4H).
【０５８２】
中間体１２６
ｍ−フルオロ−ベンジル−３,３,３−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.66 (m, 1H).
【０５８３】
中間体１２７
２−フェニルエチル−３,３,３−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.40 (m, 4H), 7.42 (m, 5H).
【０５８４】
中間体１２８
ベンジル−２,２,２−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
撹拌下、ベンジルアミン(５.０ｍＬ、４５.７７ｍｍｏｌｅ)とトリエチルアミン(６.４ｍＬ、１当量)の塩化メチレン(５０ｍＬ)溶液を０℃で無水トリフルオロ酢酸(６.５ｍＬ、１当量)を１０分間かけて滴下して処理した。２時間後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと２％リン酸に分配した。有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。粗アミドを窒素下０℃に冷却し、氷冷した１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体(１３７ｍＬ、３当量)で処理した。反応混合物を１４時間加熱還流し、ついで０℃に冷却した。メタノール(５０ｍＬ)を注意深く加え、泡立ちがおおむね止まれば、混合物を５時間加熱還流した。室温まで冷却後、撹拌下混合物をピロ炭酸ｔ−ブチル(１４.００ｇ、１.４当量)の塩化メチレン(２５ｍＬ)溶液で処理した。室温下撹拌を一晩継続後、混合物を蒸留し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をさらに水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。残渣の塩化メチレン(２５ｍＬ)溶液を塩化水素の４Ｍジオキサン溶液(６９ｍＬ、１.５当量)で処理し、反応液を室温で一晩撹拌した。蒸留して半固体を得、これをエーテルとトリチュレーションした。得られた白色固体生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(９.２８ｇ、９０％)。1H-NMR δ (D2O) 3.97 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 7.52 (s, 5H).
【０５８５】
同様にして調製した：
中間体１２９
シクロプロピルメチル−２,２,２−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.39 (m, 2H), 0.72 (q, 2H), 1.08 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 4.00 (q, 2H).
【０５８６】
中間体１３０
シクロブチルメチル−２,２,２−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 1.75-2.02 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.24 (d, 2H), 3.93 (q, 2H).
【０５８７】
中間体１３１
２−シクロプロピルエチル−２,２,２−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.14 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 1.64 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.98 (q, 2H).
【０５８８】
中間体１３２
ｎ−プロピル−２,２,２−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 1.00 (t, 3H), 1.76 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.97 (q, 2H).
【０５８９】
中間体１３３
ｐ−フルオロベンジル−２,２,２−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 3.98 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.53 (m, 2H).
【０５９０】
中間体１３４
ｍ−フルオロベンジル−２,２,２−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 3.97 (q, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.66 (m, 1H).
【０５９１】
中間体１３５
ｐ−クロロベンジル−２,２,２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 3.98 (q, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.50 (m, 4H).
【０５９２】
中間体１３６
２−フェニルエチル−２,２,２−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 3.10 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 7.41 (m, 5H).
【０５９３】
中間体１３７
シクロプロピルメチル−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.41 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 3.14 (d, 2H), 4.06 (t, 2H).
【０５９４】
中間体１３８
ｎ−プロピル−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 1.00 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 4.05 (t, 2H).
【０５９５】
中間体１３９
ビス−シクロプロピルメチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.35 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 2.95 (d, 2H).
【０５９６】
中間体１４０
シクロプロピルメチル−エチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.34 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 2.90 (d, 2H), 3.08 (q, 2H).
【０５９７】
中間体１４１
２−シクロプロピルエチル−エチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.12 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.73 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 3.12 (m, 4H).
【０５９８】
中間体１４２
２−シクロプロピルエチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.13 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.72 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.58 (q, 2H), 1.66 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.13 (t, 2H).
【０５９９】
中間体１４３
シクロブチルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.95 (t, 3H), 1.60-2.05 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 3.06 (t, 2H).
【０６００】
中間体１４４
ベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.96 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.50 (m, 5H).
【０６０１】
中間体１４５
３−ピリジルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.99 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 8.11 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
【０６０２】
中間体１４６
２−ピリジルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.97 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.56 (d, 1H).
【０６０３】
中間体１４７
４−ピリジルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 1.00 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.61 (s, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.91 (d, 2H).
【０６０４】
中間体１４８
ｐ−フルオロベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.96 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.51 (m, 2H).
【０６０５】
中間体１４９
ｍ−フルオロベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.98 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.65 (m, 1H).
【０６０６】
中間体１５０
ｐ−クロロベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.96 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.47 (q, 4H).
【０６０７】
中間体１５１
２−フェニルエチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 0.95 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.32 (t, 2H), 7.37 (m, 5H).
【０６０８】
中間体１５２
２−フェニルエチル−エチル−アミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
1H-NMR δ (D2O) 1.26 (t, 3H), 3.11 (m, 4H), 3.32 (t, 2H), 7.41 (m, 5H).
【０６０９】
中間体１５３
アリル−プロピルアミン塩酸塩、反応式８：(ＯＯ)
撹拌下、アリルアミン(１０.０ｍＬ、１３３.３ｍｍｏｌｅ)の塩化メチレン(８０ｍＬ)溶液を０℃で無水プロピオン酸(８.５４ｍＬ、０.５当量)を１０分間滴下して処理した。２時間後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと２％リン酸に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。粗アミドのトルエン(１０ｍＬ)溶液を窒素下、０℃に冷却し、Ｒｅｄ−Ａｌの３.３３Ｍトルエン溶液(７.１ｍＬ、２.５当量)で処理した。室温で１４時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、アセトン(１２ｍＬ)で注意深く反応を止めた。反応液を室温まで放温し、ついでメタノール(３ｍＬ)で処理し、さらに室温で１時間後、ピロ炭酸ｔ−ブチル(２.８７ｇ、１.４当量)の塩化メチレン(５ｍＬ)溶液で処理した。室温で１４時間後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液に分配した。有機相をさらに水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。残渣の塩化メチレン(５ｍＬ)溶液を塩化水素の４Ｍジオキサン(６ｍＬ、２.５当量)で処理し、反応液を室温で一晩撹拌した。蒸留して半固体を得、これをエーテルとトリチュレーションした。得られた白色固体生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(０.７６０ｇ、６０％)。1H-NMR δ (D2O) 0.97 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 5.50 (t, 2H), 5.91 (m, 1H).
【０６１０】
参号文献：
1.クラゴウスキ、J. J.、ムーディ, C. J.、リーズ, C. W.、Journal of Chemical Society  Perkin Transaction I1985, 2725  2733.
2. チョウ, J.、オー, L. M.、バクタバッチャレイ(Bakthavatchalay), R.、PCT WO 98/42706, p16.
3. シェルツ, M. W.、フィアレイックス(Fialeix), M.、フィッシャー, J. B.、レディ, N. L.、サーバー, A. C.、ゾンダース, M. S.、テスター, B. C.、ウィーバー, E.、ウォン, S.、ケアナ, J. F. W.、Journal of Medcinal Chemistry1990, 33, 2421  2429.
4. アニシノバ, V. A.、クズメンコ, T. A.、スパソブ, A. A.、ボカロバ, I. A.、オロビンスカヤ, T. A.、Pharmaceutical Chemistry Journal1999, 33, 361  365.
5. ウェイジネン, J.G.、コウジジス(Koudijs), A.、シェレンケンス,G.、エングバーセン, J. F.、Journal of Chemical Society  Perkin Transaction II1992, 829 - 834.
6. チープリク, J.、マッチョン, Z.、ファルマコ,1995, 50, 131  136.
7. バーシャ, A.、リプトン, M.、ワインレブ, S. M.、Tetrahedron Letters,1977, 4171.
8. バザント, V.、チャプカ, M.、セルニイ, M.、チャバロウスキ, V.、コッホレーフル, K.、クラウス, M.; マレク, J.、Tetrahedron Letters,1968, 3303.
【０６１１】
ＣＲＦ１受容体結合プロトコール
ＣＲＦ１受容体アンタゴニストは、同じ受容体を占有することにより、生理学上のストレスおよび精神的ストレスに対する身体応答を介在する視床下部ホルモン、ＣＲＦへの受容体の可触性を遮断する。下記の放射性リガンド結合アッセイは、細胞膜において、受容体へのＣＲＦの結合に対するアンタゴニストの拮抗能を評価することによって、該アンタゴニストのＣＲＦ１受容体への結合能を試験する。実施例１〜１５に例示の本発明化合物はすべて７５マイクロモル未満のＫｉ値を示した(表Ｉ参照)。
【０６１２】
組織培養および膜試料：
ＩＭＲ−３２細胞を、５％ＣＯ２中、３７℃での単層培養で、１０％熱不活化ウシ胎児血清、０.１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補足したＭＥＭ含有培地から成る培地中で培養した。細胞を２.５μＭ ５’−ブロモ−２’−デオキシウリジンに１０日間曝すことにより形質転換させた。形質転換後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、５０ｍＭトリス(ｐＨ７.２)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＧＴＡからなるホモジナイズ用緩衝液中、４℃で１０〜１５分間インキュベーションした。細胞をプレートからポリプロピレン管(１６×１００ｍｍ)に移し、ホモジナイズし、３２,０００×ｇで１５分間遠心分離した。ペレットをホモジナイズ用緩衝液中に再懸濁し、３２,０００×ｇで１５分間遠心分離した。ペレットをホモジナイズして緩衝液に再懸濁し、ついで必要な時まで−８０℃で保存した。
【０６１３】
放射性リガンド結合アッセイ：
膜(１５０μｇ／ウェル)を［１２５Ｉ］−ｏＣＲＦ(１００ｐＭ)と、その濃度を増大させながら試験化合物とを、総量２００μｌで、１００分間２５℃でインキュベーションした。アッセイ緩衝液は５０ｍＭトリス(ｐＨ７.２)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.５％ＢＳＡ、０.００５％トリトンＸ−１００、１０μｇ／ｍＬアプロチニンおよび１０μｇ／ｍＬ ロイペプチンから成る。アッセイを氷冷した洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.４および０.２％ＢＳＡ)を加えて止めた。５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２および１％ＢＳＡで予め洗浄したグラスファイバーフィルター(Whatman GF／B)で、ブランデル(Brandel)・セル・ハーベスターを用いて濾過した。フィルターを氷冷洗浄緩衝液(１０ｍｌ)で洗浄した。非特異的結合は１０μＭ ｏＣＲＦで測定した。ｏＣＲＦと試験化合物のＩＣ５０値を、１部位結合曲線(one-site binding curve)(GraphPad Prism)を用いる非線形回帰により計算した。
【０６１４】
【表１】
2004531475.tif 000499
【０６１５】
【表２】
2004531475.tif 000500
【０６１６】
【表３】
2004531475.tif 000501
【０６１７】
【表４】
2004531475.tif 000502
【０６１８】
【表５】
2004531475.tif 000503
【０６１９】
【表６】
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【０６２０】
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【国際調査報告】
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