(57)【要約】本発明は、一般的なＩＰ受容体アンタゴニストであり、一般式Ｉ：【化４７】2004529899.tif 0000562004529899.tif 000057〔式中、Ｇ1は、基ａ、ｂ1及びｂ2；（式ａ、ｂ1及びｂ2）から選択され、ＡおよびＧ2は本明細書に定義されたとおりである〕で示される化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物に関する。さらに、本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、治療剤としてのそれらの使用、およびそれらの製法に関する。
2004529899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004529899.tif 000045
｛式中、
Ｇ1は、基ａ、ｂ1及びｂ2：
【化２】
2004529899.tif 000046
〔式中、Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びチエニル（全てが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されており、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される〕から選択され、
Ｇ2は、式ｃ、ｄ、ｅ及びｆ；
【化３】
2004529899.tif 000047
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、各々の存在において、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2Ｒ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＲ′、シアノ、ニトロ、フェニル（これは、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されている）及びヘテロアリール（これは、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されている）からなる群より選択され、かつＲ′及びＲ″は、上記に定義されたとおりであるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、隣接する場合、それらが結合している炭素と一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香族環を形成してもよく；
ｎは、０、１、２及び３から選択される整数である〕で示される基から選択される｝
を含む化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｇ1が、基ａ及びｂ1：
【化４】
2004529899.tif 000048
〔式中、Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチエニル（全てが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されており、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される〕から選択され、
Ｇ2が、式ｃ1、ｄ1、ｅ1及びｆ1：
【化５】
2004529899.tif 000049
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、各々の存在において、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＲ′、シアノ、ニトロ、フェニル（これは、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されている）及びヘテロアリール（これは、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されている）からなる群より選択され、かつＲ′及びＲ″は、上記に定義されたとおりであるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、隣接する場合、それらが結合している炭素と一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香族環を形成してもよい〕
で示される基から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｇ1が式ａで示される基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＣＯＲ′及び−ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択され、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−イソプロポキシ−安息香酸；
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−６−メチル−安息香酸；
５−メタンスルホニル−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸；
２−クロロ−６−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸；
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−メタンスルホニル−アミノ−安息香酸；及び
〔２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−フェニル〕−酢酸
からなる群より選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されているフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸；
４′−フルオロ−４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸；
４′−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−ビフェニル−３−カルボン酸；及び
４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−ビフェニル−３−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されているピリジニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−ピリジン−３−イル−安息香酸である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されているチエニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−チオフェン−３−イル−安息香酸である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2が、隣接する場合、それらが結合している炭素と一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香族環を形成する、請求項５記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ナフタレン−１−カルボン酸；及び
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−ナフタレン−１−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＣＯＲ′及び−ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択され、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、２−クロロ−６−（５−ピリミジン−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇ2が式ｅで示される基である、請求項３記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、
〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸  ５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル；及び
〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−カルバミン酸  ５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル
からなる群より選択される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｇ1が式ｂ1で示される基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｇ1が式ｂ2で示される基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇ2が式ｃで示される基である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1が、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＣＯＲ′及び−ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択され、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、２−〔２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−６−クロロ−安息香酸である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項３０】
ＩＰアンタゴニストで処置することにより改善される疾患を有する対象に投与するための、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
疾患の治療及び予防に使用するための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項３２】
ＩＰアンタゴニストで処置することにより改善される疾患状能を有する対象を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３３】
疾患状態が、尿路障害、疼痛、炎症、アレルギー及び喘息等の呼吸状態、浮腫形成、又は低血圧性血管疾患を含む、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
Ｇ2が式ｃ又はｄで示される基である請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式２又は３：
【化６】
2004529899.tif 000050
〔式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物をエステル化し、ホスゲンでアシル化し、続いて一般式１：
【化７】
2004529899.tif 000051
〔式中、Ｇ1は請求項１に定義されたとおりである〕
の化合物と反応させ、加水分解して、一般式Ｉａ又はＩｂ
【化８】
2004529899.tif 000052
〔式中、ｎ、Ｇ1、Ｒ1及びＲ2は請求項１に定義されたとおりである〕
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３５】
Ｇ2が式ｅ又はｆで示される基である請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式ｃｍ又はｃｏ：
【化９】
2004529899.tif 000053
〔式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は請求項１に定義されたとおりである〕
の化合物をホスゲンでアシル化し、続いて、一般式１：
【化１０】
2004529899.tif 000054
〔式中、Ｇ1は請求項１に定義されたとおりである〕
の化合物と反応させ、アジ化物で処理して、一般式Ｉｃ又はＩｄ：
【化１１】
2004529899.tif 000055
〔式中、ｎ、Ｇ1、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義されたとおりである〕
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３６】
請求項３４又は３５記載の方法で調製される、請求項１〜２８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項３７】
前記に記載された限りでの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１２】
2004529899.tif 000003
【０００３】
｛式中、
Ｇ1は、基ａ、ｂ1及びｂ2：
【０００４】
【化１３】
2004529899.tif 000004
【０００５】
〔式中、Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びチエニル（全てが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されており、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される〕から選択され、
【０００６】
Ｇ2は、式ｃ、ｄ、ｅ及びｆ：
【０００７】
【化１４】
2004529899.tif 000005
【０００８】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、各々の存在において、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2Ｒ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＲ′、シアノ、ニトロ、フェニル（これは、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されている）及びヘテロアリール（これは、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されている）からなる群より選択され、かつＲ′及びＲ″が前述のとおりであるか、又はＲ1及びＲ2は、隣接する場合、それらが結合している炭素と一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香族環を形成してもよく；
ｎは、０、１、２及び３から選択される整数である〕で示される基から選択される｝
で示される、ある種のアルコキシカルボニルアミノ安息香酸誘導体及びアルコキシカルボニルアミノテトラゾリルフェニル誘導体、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００９】
驚くべきことに、式Ｉの化合物が、プロスタグランジンＩＰ（「ＰＧＩ2−優先性」）受容体アンタゴニストであることが見出された。
【００１０】
プロスタグランジン又はプロスタノイド（ＰＧ）は、膜リン脂質に由来する一群の生物活性化合物であり、３、４又は５個の二重結合、及び１個のシクロペンタン環を有するＣ20必須脂肪酸から形成される。それらは、文字Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩで示されるいくつかの主クラスに属し、シクロペンタン環に対する置換によって識別される。主クラスは、脂肪酸前駆体を反映する下付き文字１、２又は３によってさらに区分される。したがって、ＰＧＩ2は、二重の環構造を有し、下付き文字２は、それがアラキドン酸に関連することを示している。
【００１１】
プロスタグランジンは、排尿平滑筋の伸張、膀胱粘膜の損傷及び神経刺激のような生理学的刺激に応答して、膀胱で局所的に生成されることが知られている〔K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308〕。ＰＧＩ2（プロスタサイクリンとしても知られる）は、ヒトの膀胱から放出される主要なプロスタグランジンである。プロスタグランジンは、膀胱の充満によって生じる排尿筋伸張と、膀胱の膨張による求心性Ｃ線維の活性化との間の結合子であり得るとのいくつかの示唆がある。プロスタグランジンは、膀胱疾患の病態生理学に関与している可能性があることが提唱されている。したがって、プロスタグランジンＩＰ受容体のアンタゴニストは、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などの膀胱疾患の処置に有用であると期待される。
【００１２】
ＰＧＩ2はまた、血小板及び血管に作用して、凝集を阻害し、血管拡張を惹起するため、血管のホメオスタシスに重要であると考えられる。ＰＧＩ2は、無傷な血管壁の抗凝塊形成特性に寄与し得ることが示唆されている。ＰＧＩ2は、血管収縮物質の作用に拮抗するよう機能する、血管緊張の生理学的モジュレーターであるとも考えられ、敗血症性ショックに付随する低血圧へのＰＧＩ2の関与によって強調される。プロスタグランジンは、血管の透過性には直接的効果がないと思われるが、ＰＧＩ2は、炎症領域での血流を促進することによって、浮腫形成及び白血球浸潤を顕著に増進する。そのため、ＩＰ受容体アンタゴニストは、血友病及び出血のような、しかしそれらに限らず、過剰な出血に付随する状態を防止し、敗血症性ショックに関連する低血圧を救済し、浮腫形成を軽減する可能性がある。
【００１３】
齧歯類におけるin vivo鎮痛のいくつかの研究は、ＰＧＩ2が、痛覚過敏の誘導に大きな役割を果たすことを示唆する。同様に、in vitro研究は、「ＰＧＩ2優先性」（ＩＰ）受容体が、感覚ニューロンの機能の重要なモジュレーターとして作用することを示唆する実質的な証拠を提供する〔K. Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147〕。感覚ニューロンにおけるＩＰ受容体は、アデニリルシクラーゼとホスホリパーゼＣとの双方の、したがってｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ及びタンパク質キナーゼＣの活性化と共役していることから、これらの受容体は、イオンチャンネル活性に、したがってまた神経伝達物質の放出に強力な効果を及ぼすことができる。炎症疼痛におけるＩＰ受容体に関する傑出した役割の証拠は、ＩＰ受容体を欠くトランスジェニックマウスでの最近の研究から得られている〔T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682〕。
【００１４】
ＩＰ受容体のアンタゴニストは、アレルゲンに応答するＰＧＩ2産生が存在する、呼吸器系アレルギーに、又は喘息のような呼吸状態に有用性があることも期待される。
【００１５】
プロスタグランジン及びその受容体に関連する追加的情報は、Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition，McGraw-Hill, New York, 1996、第２６章６０１〜６1６ページに記載されている。
【００１６】
したがって、ＩＰ受容体に作用することによって、上記の状態を選択的に処置することができるアンタゴニストが望ましい。
【００１７】
以下の文献には、本発明の式Ｉの化合物に関連する化合物が記載されている。F. Hoffmann-La Roche AGに譲渡された国際特許出願WO 01/68591は、ＩＰアンタゴニストとしてのある種のカルボン酸誘導体に言及している。Syntex LLCに譲渡されたUS 6,184,242B1は、ＩＰアンタゴニストとしてのある種のイミダゾリン誘導体に言及している。Mitsui Chemicals, Inc.に譲渡されたUS 6,174,905B1及びEP 974,576は、ベンズアミド誘導体の製造方法に使用されるある種の安息香酸に言及している。因子Ｘａのインヒビターは、DuPont Pharmaceuticals Co.に譲渡されたUS 5,998,424に開示されている。Nippon Soda Co.に譲渡されたWO 00/06550は、脂質ペルオキシダーゼインヒビターとしての、新規なフェニラゾール化合物に言及している。
【００１８】
炎症疼痛におけるＩＰプロスタノイド受容体の役割は、Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147に記載されている。Smith et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523は、ラットの感覚ニューロンにおける、プロスタノイド受容体に喚起された応答の特性記述に言及している。Murata et al., Nature 1997, 388(6643), 678-682は、プロスタサイクリン受容体を欠くマウスにおける変化した疼痛認知及び炎症性応答に言及している。下部尿路平滑筋及び陰茎勃起組織の薬理学は、Anderson et al., Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308に記載されている。Colemen et al., Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229は、プロスタノイド受容体及びそのサブタイプの特性、分布及び構造に言及している。
【００１９】
上記又は下記にかかわらず、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ、ここに参照によってその全体が組み込まれる。
【００２０】
本発明は、ある種のアルコキシカルボニルアミノ安息香酸誘導体及びアルコキシカルボニルアミノテトラゾリルフェニル誘導体、又はその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明は、さらに、式Ｉの化合物の治療有効量を、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体と混合して含む医薬組成物等の関連医薬組成物、及びプロスタグランジンＩＰ（Ｉ2、又はＰＧＩ2）アンタゴニストとしてのそれらの使用、及びそれらの調製方法に関する。
【００２１】
もう１つの側面では、本発明は、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態を有する対象の処置において、このような対象に式Ｉの少なくとも１種類の化合物の治療有効量を投与することを含む、式Ｉの化合物の使用に関する。好適な実施態様では、対象は、尿路、疼痛、炎症、呼吸状態、浮腫形成、又は低血圧性血管疾患と関連した疾患状態を有する。
【００２２】
もう１つの態様では、本発明は、Ｇ2が式ｃ又はｄで示される基である請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、一般式２又は３：
【００２３】
【化１５】
2004529899.tif 000006
【００２４】
〔式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に定義されたとおりである〕
を有する化合物をエステル化し、ホスゲンによりアシル化し、続いて一般式１：
【００２５】
【化１６】
2004529899.tif 000007
【００２６】
〔Ｇ1は、本明細書に定義されたとおりである〕
の化合物と反応させ、そして加水分解して、一般式Ｉａ又はＩｂ：
【００２７】
【化１７】
2004529899.tif 000008
【００２８】
〔式中、ｎ、Ｇ1、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に定義されたとおりである〕
の化合物を得る方法に関する。
【００２９】
本発明は、さらに、Ｇ2が式ｅ又はｆで示される基である請求項１記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、一般式ｃｍ又はｃｏ：
【００３０】
【化１８】
2004529899.tif 000009
【００３１】
〔式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に定義されたとおりである〕
の化合物をホスゲンによりアシル化し、続いて一般式１：
【００３２】
【化１９】
2004529899.tif 000010
【００３３】
〔Ｇ1は、本明細書に定義されたとおりである〕
の化合物と反応させ、そしてアジ化物により処理して、一般式Ｉｃ又はＩｄ：
【００３４】
【化２０】
2004529899.tif 000011
【００３５】
〔式中、ｎ、Ｇ1、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に定義されたとおりである〕
の化合物を得る方法に関する。
【００３６】
別途記述がない限り、本明細書及びクレームを含む、本特許出願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び付記されたクレームに使用される、単数形は、文脈が別途明瞭に示さない限り、複数形のものも包含することに留意しなければならない。
【００３７】
「低級アルキル」は、別途記述がない限り、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された１価の炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３８】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ〔ここで、Ｒはここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３９】
「アリール」は、１つの単独の環よりなるか、又は少なくとも１つの環が性質上芳香族である１つ以上の縮合環よりなる、１個以上の、好ましくは１個もしくは２個の置換基で場合により置換され得る１価の炭素環式基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、４−フルオロフェニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４０】
「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハライド」は、フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨード基を意味する。
【００４１】
「ハロゲンアルキル」は、いずれかの位置で、本明細書で定義されたとおりの１個以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、環内に１個以上、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子（窒素、酸素又はイオウより選択される）を組み込み、環当たり４〜８個の原子を有する、１個以上の環、好ましくは１〜３個の環を有する１価の芳香族環式基（これは、１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換され得る）を意味する。ヘテロアリール基の例は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４３】
「場合により置換されている」とは、ある基が、特定の群から独立に選択される、１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよいことを意味する。例えば低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はシアノで場合により置換されているフェニルとは、フェニル基が、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群より独立に選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で、いずれかの位置で置換されていてもよく、または置換されていなくてもよいことを意味する。
【００４４】
「脱離基」は、合成有機化学においてそれと慣用的に関連する意味を有する基、すなわち、求核試薬によって除去され得る原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルキル−又はアリール−スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４５】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又は空間内でのそれらの原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間内でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又はときに光学異性体と呼ばれる。同一ではない４個の置換基と結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００４６】
「キラル化合物」は、一つのキラル中心を有する化合物を意味する。それは、反対のキラリティーを有する二つの鏡像異性形態を有し、個々の鏡像異性体又は鏡像異性体の混合物のいずれとして存在してもよい。相反するキラリティーを有する個々の鏡像異性体の等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。一つより多くのキラル中心を有する化合物は、２n-1個の鏡像異性体対〔ｎはキラル中心の数である〕を有する。一つより多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれとして存在してもよい。キラル中心が存在するときは、立体異性体は、キラル中心の絶対的立体配置（Ｒ又はＳ）によって特徴付け得る。絶対的立体配置は、キラル中心に結合した置換基の空間内での配置を意味する。考慮下にあるキラル中心に結合した置換基は、Cahn、Ingold及びPrelogのSequence Rule〔Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit., 1966, 5, 385; errata 511；Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 78, 413；Cahn & Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612；Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116〕に従って順位付けられる。
【００４７】
「実質的に純粋」とは、所望の鏡像異性体又は立体異性体の少なくとも約８０モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約９５モル％が存在することを意味する。
【００４８】
「薬学的に許容され得る」とは、一般的に安全、無害であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないことのない、医薬組成物を製造するのに有用であるものを意味し、ヒトにおける医薬の使用はもとより、獣医学にも許容され得るものを包含する。
【００４９】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、ここに定義されたとおりに薬学的に許容されることができ、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられたときに形成される塩；又は有機もしくは無機塩基との配位物を包含する。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを包含する。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。
【００５０】
薬学的に許容され得る塩への言及は、すべて、同じ酸付加塩の、ここに定義された限りでの、溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を包含することを理解しなければならない。
【００５１】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量を含有する、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶質の固体状態で、固定したモル比の溶媒分子を捕捉し、こうして溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水ならば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるときは、形成される溶媒和物はアルコラートである。
【００５２】
「プロドラッグ」は、薬理学的に不活性な形態の化合物であって、所望の薬理学的効果を生じるためには、投与後、対象によって、in vivoで、例えば生物の体液又は酵素によって、その化合物の薬理学的活性形態へと代謝される。プロドラッグは、吸収の前、中、後で、又は特定の部位で代謝されることができる。代謝は、多くの化合物については、専ら肝臓で起きるが、他のほとんどすべての組織及び器官、特に肺は、様々な程度の代謝を行なうことができる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、バイオアゲイラビリティーを改善するため；苦味又は胃腸刺激性のような不快な特性を遮蔽または軽減することによるなどして、対象の受容性を向上させるため；静脈内使用などのために溶解度を変化させるため；長期化又は持続的放出または送達をもたらすため；配合の容易さを向上させるため；あるいは化合物の部位特異的送達をもたらすために利用してよい。本明細書における化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を包含する。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992, Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; 及びDrug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。
【００５３】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、チンパンジーその他の無尾猿又は有尾猿の種のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような飼育動物；ウサギ、イヌ及びネコのような家畜；齧歯類、例えばラット、マウス及びモルモットを包含する実験動物；などを包含するが、これらに限定されず、哺乳綱のいかなるメンバーも意味する。非哺乳動物の例は、鳥類、爬虫類などを包含するが、これらに限定されない。
【００５４】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されたとき、その疾患状態に対するそのような処置を実施するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、及び処置しようとする疾患状態、重篤度もしくは処置される疾患、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医の判断、その他の因子に応じて変化することになる。
【００５５】
本明細書に用いられる限りでの「薬理学的効果」は、対象に生じる、意図された治療目的を達成する効果を包含する。一つの好適な実施態様では、薬理学的効果は、対象の処置しようとする一次適応症が、予防、改善又は軽快されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される対象における一次適応症の予防、改善又は軽減を招くものであろう。別の好適な実施態様では、薬理学的効果は、処置しようとする対象の一次適応症の疾患又は症状が予防、改善又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、治療される対象における一次適応症の予防又は軽減を招くものであろう。
【００５６】
「疾患状態」は、いかなる疾患、状態、症状又は適応症をも意味する。
【００５７】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、
（１）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされるか又は罹患しやすい可能性があるが、疾患状態をまだ経験していないか又は症状を呈していない対象に、疾患状態の臨床的症状が発症しないようにすること、
（２）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床的症状の発症を抑止すること、あるいは
（３）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態又はその臨床的症状の一時的もしくは恒久的後退を生じさせること
を包含する。
【００５８】
「アンタゴニスト」は、別の分子又は受容体部位の作用を減退させるか又は防止する、化合物、薬物、酵素阻害剤又はホルモンのような分子を意味する。
【００５９】
「膀胱疾患」は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などを包含するが、これらに限定されない。
【００６０】
「膀胱出口閉塞」は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄病、腫瘍などを包含するが、これらに限定されない。膀胱出口閉塞は、通常は、閉塞性（低流速、排尿開始の困難など）、又は刺激性（切迫、骨盤上痛など）として症状に現れる。
【００６１】
「出口不全」は、尿道運動性亢進、内因性括約筋不全又は混合性失禁を包含するが、これらに限定されない。それは、通常は、ストレス失禁として症状に現れる。
【００６２】
「骨盤過敏症」は、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛などを包含するが、これらに限定されない。それは、骨盤領域に関連する疼痛、炎症及び不快として症状に現れ、通常、過活動性膀胱の症状を包含する。
【００６３】
「疼痛」は、特定の神経末端の刺激から生じる、不快、苦痛又は苦悶の多少とも局所的な感覚を意味する。疼痛には、電撃痛、幻覚痛、電撃痛、急性痛、炎症痛、神経障害性疼痛、複合的局所痛、神経痛、神経障害などを包含するが、これらに限定されない、多くの種類がある〔Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa〕。疼痛の処置の目標は、処置対象が認知する疼痛の重篤度を低下させることである。
【００６４】
本願の全体を通じて、下記の略号を下記の意味で使用する。
ＢＩＮＡＰ    ２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１′−ビナフチル
ＤＩＢＡＬ    ジイソブチル塩化アルミニウム
ＤＣＣ        １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    エチルアセテート
ＥｔＯＨ      エタノール
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【００６５】
命名法：一般に、本特許出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作成のためのBeilstein Instituteコンピューター化システムであるAUTONOM（登録商標）バージョン４．０に基づく。
【００６６】
例えば、Ｇ1が式ａの基であり、Ａがフェニルであり、Ｇ2が式ｃの基であって、ｎが０であり、Ｒ1及びＲ2が水素である、式Ｉの化合物は、２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸と名付けられる。
【００６７】
Ｇ1が式ａの基であり、Ａがフェニルであり、Ｇ2が式ｅの基であって、ｎが０であり、Ｒ1がｐ−フェニルであり、Ｒ2が水素である、式Ｉの化合物は、〔３（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステルと名付けられる。
【００６８】
本発明の化合物の中で、式Ｉのある化合物、又はその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容され得るその塩又は溶媒和物が好ましい。
【００６９】
例えば、式Ｉの好適な化合物は、Ｇ1が、ａ、ｂ1及びｂ2からなる群より、好ましくは基ａより選択される化合物を包含する。
【００７０】
式Ｉの好適な化合物は、Ａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチエニルからなる群より、好ましくは、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群より選択され、これらの全てが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されている化合物を包含する。
【００７１】
式Ｉの好適な化合物は、Ｇ2が、基ｃ、ｄ、ｅ及びｆ、好ましくは基ｃ、ｄ及びｅ、より好ましくは基ｃ及びｅより選択される化合物も包含する。
【００７２】
式Ｉの好適な化合物は、Ｒ1及びＲ2が、各々の存在において、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＣＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、場合により置換されているフェニル、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され；そしてＲ1及びＲ2は、隣接する場合、それらが結合している炭素と一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香族環を形成してもよい化合物も包含する。より好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、各々の存在において、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＣＯＲ′及び−ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される。式Ｉの他の好適な化合物は、Ｒ1及びＲ2が、各々の存在において、それぞれ独立して、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル及び場合により置換されているピリジニルからなる群より選択され、そしてＲ1及びＲ2は、隣接する場合、それらが結合している炭素と一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香族環を形成してもよい化合物も包含する。式Ｉの特に好適な化合物は、Ｒ1及びＲ2が、各々の存在において、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＣＯＲ′及び−ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される化合物である。
【００７３】
式Ｉの特に好適な化合物、又はその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物は、
Ｇ1が、基ａ及びｂ1：
【００７４】
【化２１】
2004529899.tif 000012
【００７５】
〔式中、Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチエニル（全ては、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されており、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される〕
から選択され、
【００７６】
Ｇ2が、式ｃ1、ｄ1、ｅ1及びｆ1：
【００７７】
【化２２】
2004529899.tif 000013
【００７８】
〔式中、Ｒ1及びＲ2が、各々の存在において、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＲ′、シアノ、ニトロ、フェニル（これは、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されている）、及びヘテロアリール（これは、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されている）からなる群より独立して選択され；かつＲ′及びＲ″が、上記に定義されているとおりであるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、隣接する場合、それらが結合している炭素と一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香族環を形成してもよい〕
で示される基から選択される化合物を包含する。
【００７９】
代表的な特に好適な化合物は、Ｇ1が式ａで示される基である式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択される式Ｉの化合物である。
【００８０】
さらにより好ましいのは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択され、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃで示される基であり、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルである。特に好ましいのは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択され、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ1が、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＣＯＲ′及び−ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択され、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して水素又は低級アルキルである、式Ｉの化合物のサブグループである。
【００８１】
このような化合物の例を以下に挙げる：
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−イソプロポキシ−安息香酸；
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−６−メチル−安息香酸；
５−メタンスルホニル−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸；
２−クロロ−６−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸；
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−メタンスルホニル−アミノ−安息香酸；及び〔２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−フェニル〕−酢酸。
【００８２】
式Ｉの化合物のもう１つの好ましいサブグループは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択され、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1が、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されているフェニルである化合物である。
【００８３】
このサブグループの代表的な好適な化合物は以下を包含する：
４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸；
４′−フルオロ−４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸；
４′−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−ビフェニル−３−カルボン酸；及び
４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−ビフェニル−３−カルボン酸。
【００８４】
式Ｉの好適な化合物のさらなるサブグループは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択され、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1が、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されているピリジニルである化合物である。このような化合物の例は、２−〔５−（４−フルオロフェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−ピリジン−３−イル−安息香酸である。
【００８５】
式Ｉのさらなる代表的な好適な化合物は、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択され、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1が、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ又はアルコキシで場合により置換されているチエニルである化合物である。このような化合物の例は、２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−チオフェン−３−イル−安息香酸である。
【００８６】
式Ｉの化合物のもう１つの好ましいサブグループは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択され、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1及びＲ2が、隣接する場合、それらが結合している炭素と一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香族環を形成する化合物である。このサブグループの例は、２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ナフタレン−１−カルボン酸及び２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−ナフタレン−１−カルボン酸を包含する。
【００８７】
やはり好ましいものは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択され、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ′及びＲ″がそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルである式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃで示される基であり、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているピリジニルであって、Ｒ′及びＲ″がそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルである化合物である。
【００８８】
式Ｉのさらに好適な化合物は、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択され、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているピリミジニルであって、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである化合物である。特に好ましいものは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃで示される基であり、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているピリミジニルであって、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して水素又は低級アルキルである化合物である。さらにより好ましいのは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｃ及びｄで示される基から選択され、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒ1が水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＣＯＲ′及び−ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択され、Ｒ′及びＲ″がそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである式Ｉの化合物である。２−クロロ−６−（５−ピリミジン−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸は、このような化合物の一例である。
【００８９】
好適な化合物のもう１つのグループは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｅで示される基である、式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｇ1が式ａで示される基であり、Ｇ2が式ｅで示される基であり、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルである化合物である。
【００９０】
〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸  ５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル及び〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−カルバミン酸  ５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステルは、このような化合物の例である。
【００９１】
やはり好ましいのは、Ｇ1が式ｂ1で示される基である式Ｉの化合物のサブグループである。特に好ましいのは、Ｇ1が式ｂ1で示される基であり、Ｇ2が式ｃで示される基である化合物である。
【００９２】
好適な化合物は、Ｇ1が式ｂ2で示される基である化合物でもある。特に好ましいのは、Ｇ1が式ｂ2で示される基であり、Ｇ2が式ｃで示される基である化合物である。より好ましいのは、Ｇ1が式ｂ2で示される基であり、Ｇ2が式ｃで示される基であり、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ′及びＲ″がそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである化合物である。さらにより好ましいのは、Ｇ1が式ｂ2で示される基であり、Ｇ2が式ｃで示される基であり、Ａが、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1が水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″及び−ＣＯＲ′からなる群より選択され、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して水素又は低級アルキルである、式Ｉの化合物である。このような化合物の例は、２−〔２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−６−クロロ−安息香酸である。
【００９３】
本発明の式Ｉの化合物は、下記に示され、かつ説明される例示的な合成反応スキームに示される方法によって製造してもよい。
【００９４】
これらの化合物を調製する際に使用される出発原料及び試薬は、一般に、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Vols 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Vols 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Vols 1-40等の参考文献中に記載された手順に従って当業者に周知の方法で製造されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するにすぎず、これらの合成反応スキームに対して様々な変更が行われてよく、これらの変更は本特許出願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるであろう。
【００９５】
この合成反応スキームの出発原料及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを包含するが、これらに限定されない従来の技術を使用して単離及び精製してよい。このような原料は、物理定数及びスペクトルデータを包含する従来の手段を使用して、特性付けを行うことができる。
【００９６】
そうではないと明記されない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、大気圧で、約−７８〜約１５０℃、より好ましくは約０〜約１２５℃の温度範囲にわたって、最も好ましくかつ便利には、ほぼ室温（又は周囲温度）で、例えば、約２０℃で実施される。
【００９７】
一般に、本発明の式Ｉの化合物は、スキームＡ、Ｂ及びＣに記載の方法に従って調製される。
【００９８】
スキームＡ
スキームＡは、Ｇ2が式ｃで示される基であり；ｎ、Ｇ1、Ｒ1、Ｒ2及びｃが前記に定義されたとおりである式Ｉの化合物を調製する方法を説明する。
【００９９】
【化２３】
2004529899.tif 000014
【０１００】
一般に、スキームＡに記載のとおり、一般式２ａで示される２−アミノベンゾエートは、不活性な溶媒中で、ホスゲンによりアシル化してイソシアネートを与えることができ、次にはこれを一般式１で示されるヒドロキシメチル誘導体と反応させて、カルバメート−カルボキシルエステル誘導体を与えることができ、これは、そのカルボキシルエステル基の加水分解後、式Ｉａで示される安息香酸を生成することができる。ホスゲンによるアシル化は、論文、例えばOzaki, Chem. Rev. 1972, 72, 457-496に十分に説明されている。イソシアネートのヒドロキシメチル誘導体との縮合は、塩基、例えばトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行なうことができる。このエステルの加水分解は、低級アルカノール溶液中で、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム等の水酸化アルカリで行ない、式Ｉａで示される酸を調製することができる。
【０１０１】
式１の化合物を調製するためのスキーム
【０１０２】
【化２４】
2004529899.tif 000015
【０１０３】
一般に、Ｇ1が式ａで示される基である式１の化合物である、式１ａの化合物は、Ｒがメチル等の低級アルキルであり、Ｈａｌがブロモ基又はヨード基等のハライドである５−ハロ−ベンゾフラン−２−カルボキシレートから、触媒、好ましくは、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム、及び炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基の存在下で、適切なボロン酸と反応させ、続いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン等の適切な溶媒中で、例えば、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素リチウムで酸を還元することにより調製することができる。５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成は、炭酸カリウム等の塩基の存在下で５−ブロモサリチルアルデヒド及びジエチルブロモマロネートから行なうことができる。
【０１０４】
【化２５】
2004529899.tif 000016
【０１０５】
あるいは、Ｇ1が式ｂ1で示される式１の化合物である、式１ｂ1の化合物は、市販されているか、又は、４−ハロ−ベンズアルデヒドを適切なボラン誘導体と反応させ、続いて、例えば水素化ホウ素ナトリウムで、アルデヒド基を水素化又は還元して、適切なフェニルメタノール誘導体を生成することによって、調製することができる。このような手順は、論文、例えば、Zhang et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 32, 5813-5816に十分に説明されている。
【０１０６】
【化２６】
2004529899.tif 000017
【０１０７】
あるいは、Ｇ1が式ｂ2で示される基である式１の化合物である、式１ｂ2の化合物は、塩基の存在下で、４ハロフェノール、好ましくは４−ブロモフェノール又は４−ヨードフェノールを、一般式Ｈａｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは低級アルキル、好ましくはメチルブロモアセテートである）で示されるハロアセテートと反応させて、４−ハロフェノキシアセテートを得て、次に一般式Ａ−Ｂ（ＯＨ）2で示される適切なボラン誘導体と縮合させることにより、４−置換フェニルオキシアセテート誘導体中間体を得ることができることによって、調製することができる。ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン等の適切な溶媒中で、例えば、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素リチウムで還元することにより、一般式１ｂ2で示される所望のアルコールを得ることができる。あるいは、Ａがフェニルである一般式１ｂ2の化合物が望ましい場合、４−フェニルフェノールを出発原料として使用して、上述のとおり、ハロアセテートでアルキル化されて、中間体ビフェニル−４−イルオキシ−酢酸を調製し、続いて還元することにより、Ａがフェニルである式１ｂ2で示される所望のアルコールを得ることができる。
【０１０８】
式２の化合物を調製するためのスキーム
一般式Ｇ2ＮＨ2（式中、Ｇ2は式ｃで示される基である）で示されるアミンである、一般式２で示されるある種のアミンは、市販されており、その他は、当業者によく知られている方法で調製することができる。
【０１０９】
【化２７】
2004529899.tif 000018
【０１１０】
例えば、Ｒ1がフェニル又はヘテロアリールである式２ａのアミンは、一般式ａａ（式中、Ｘがハライド基である）で示されるハロベンゾエート出発原料から、例えばトルエン、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ又はジオキサン等の溶媒中で、触媒、好ましくはテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はリン酸カリウム等の塩基の存在下で、一般式Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2で示されるボロン酸を用いて調製することができる。このような手順は、例えばSynth. Commun. 1981, 11, 513及びChem. Rev. 1995, 95, 257に記載されている。
【０１１１】
【化２８】
2004529899.tif 000019
【０１１２】
あるいは、Ｒ1及びＲ2が芳香族６員環を形成する式２ｂの化合物は、式ａｂで示される２−ヒドロキシナフトエ酸から調製することができる。トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノ−ピリジン等の塩基存在下、ＤＣＣ等の脱水剤の存在下で、例えば２−トリメチルシリルエタノールでエステル化することにより、一般式ａｃで示される保護されたヒドロキシ酸を得ることができる。ヒドロキシ基を反応性エステル、好ましくは一般式ａｄで示されるトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、これをベンゾフェノンイミンの存在下でパラジウム触媒芳香族アミノ化して、酸加水分解後、式２ｂ（式中、Ｒは例えばトリメチルシリルエチルである）で示されるアミノカルボン酸エステルを得る。適切な溶媒は、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンであり得る。
【０１１３】
【化２９】
2004529899.tif 000020
【０１１４】
Ｒ1がヒドロキシ基又はアルコキシ基である式２ｃの化合物の代替調製法は、一般式ａｅで示される２−ニトロ−５−ハロカルボン酸のハライド基Ｘを、適切なヒドロキシ基又はアルコキシ基と置き換えて、Ｒ′が水素又は低級アルキルである一般式ａｆの化合物を得ることにより行なうことができる。ニトロ基の水素化は、当技術分野で周知の多くの還元剤（最も一般的なのは、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｆｅ又は他の金属、及び酸である）で、又は接触水素化によって行なうことができる。パラジウム／炭素等の触媒の存在下で、一般式ａｆの化合物を水素化することにより、一般式ａｇの２−アミノ安息香酸を得ることができ、これをエステル化して、一般式２ｃの化合物を得ることができる。式ａｇの化合物の代替調製法も、Warrener et al, Aust. J. Chem., 1980, 33, 2777-2779に記載されている。
【０１１５】
スキームＢ
スキームＢは、Ｇ2が式ｄ（式中、ｎ、Ｇ1、Ｒ1、Ｒ2及びｄは前記に定義されているとおりである）で示される化合物である式Ｉの化合物を調製する方法を説明する。
【０１１６】
【化３０】
2004529899.tif 000021
【０１１７】
一般に、スキームＢに記載されているとおり、上述の手順に従って、不活性溶媒中で、一般式３ａで示される３−アミノベンゾエートを、ホスゲンでアシル化して、イソシアネートを得て、次にこれを一般式１で示されるヒドロキシメタノールと反応させ、カルバメート−カルボキシルエステル誘導体を得て、カルボキシルエステル基の加水分解後、式Ｉｂで示される安息香酸を得ることができる。
【０１１８】
式３ａの化合物を調製するためのスキーム
【０１１９】
【化３１】
2004529899.tif 000022
【０１２０】
一般式３ａの化合物の調製は、一般式ａｇの化合物のためのスキームＡに記載されている手順に従い、一般式ｂｋで示される３−ニトロ安息香酸誘導体を還元することによって行なうことができる。Ｒ1がフェニル又はヘテロアリールである一般式ｂｋの化合物は、市販されている一般式ｂｈで示される３−ニトロ安息香酸誘導体から調製することができ、続いてアミノ基をハライドで置き換えて、式ｂｉの化合物を得て、その酸基をエステル化し、触媒、好ましくはテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム、及び炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基の存在下で、一般式Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2で示されるボロン酸と反応させることにより、一般式ｂｋの化合物を得ることができる。
【０１２１】
スキームＣ
スキームＣは、Ｇ2が式ｅ又はｆ（式中、ｅもしくはｆ、ｎ、Ｇ1、Ｒ1、及びＲ2は、前記に定義されているとおりである）で示される化合物である式Ｉの化合物を調製する方法を説明する。
【０１２２】
【化３２】
2004529899.tif 000023
【０１２３】
一般に、スキームＣに記載されているとおり、不活性溶媒中で、一般式ｃｍで示されるある種のアミノ−ベンゾニトリルを、ホスゲンでアシル化して、イソシアネートを得て、次にスキームＡ及びＢに記載のものと同様の条件でこれを一般式１で示されるヒドロキシメタノールと反応させ、一般式ｃｎで示されるカルバメートを得ることができる。ニトリル基をアジ化ナトリウムで処理することにより、一般式１ｃで示されるテトラゾリル誘導体を得ることができる。Ｒ1がフェニル又はヘテロアリールである一般式ｃｍの化合物は、適切な出発ハロ−アミノニトリル誘導体から、触媒、好ましくはテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム、及び炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基の存在下で、フェニル又はヘテロアリールボロン酸を用いて調製される。
【０１２４】
【化３３】
2004529899.tif 000024
【０１２５】
本明細書に記載されているのと同様に、式Ｉｄの化合物は、式ｃｏの化合物から調製することができる。
【０１２６】
本発明の式Ｉの化合物は、ＩＰ受容体アンタゴニストである。本発明に記載されているもの等のＩＰ受容体アンタゴニストは、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症等の膀胱出口閉塞及び尿失禁状態に関連した膀胱障害に有用であることが好ましい。
【０１２７】
好適な化合物は、in vivoで抗炎症及び／又は鎮痛特性有する。したがって、好適な化合物は、哺乳動物、特にヒトで、抗炎症薬及び／又は鎮痛薬として有用である。それらは、炎症痛、外科手術痛、内臓痛、歯科痛、月経前痛、中枢痛、火傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生生物もしくは細菌感染、外傷後損傷（骨折及びスポーツ損傷を包含する）、及び過敏性腸管症候群等の機能性腸疾患に関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない、多種多様な原因からの疼痛に有用である。
【０１２８】
好適な化合物は、細菌、真菌もしくはウイルス感染、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、外科手術、膀胱感染もしくは特発性膀胱炎症、過使用（over-use）、高齢、又は栄養欠乏、前立腺炎、及び結膜炎を包含するが、これらの限定されない、様々な原因による炎症状態にも有用である。
【０１２９】
好適な化合物は、敗血症性ショックに関連した低血圧等の低血圧性血管疾患の処置にも有用である。
【０１３０】
加えて、好適な化合物は、アレルギー及び喘息等の呼吸器系疾患の処置にも有用である。
【０１３１】
これら及びその他の治療のための使用は、例えば、Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York,1996, Chapter 26: 601-616;及びColeman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229に記載されている。
【０１３２】
本発明の式Ｉの化合物の、意図される標的への結合親和性を、実施例１６により詳細に説明されているとおり、in vitroヒト血小板ＩＰ受容体結合アッセイで測定した。下表に、本発明の特定の化合物のin vitroヒト血小板ＩＰ受容体結合データの例を示す。
【０１３３】
【表１】
2004529899.tif 000025
【０１３４】
本発明の膀胱収縮の阻害は、それぞれ実施例１９及び２０により詳細に説明されているように、ラットにおける等容性膀胱拡張によって誘導される膀胱収縮の阻害及びラットにおける容量誘導性収縮の阻害等のin vivoアッセイで検定することができる。本発明の化合物の抗炎症／鎮痛活性は、それぞれ実施例１７、１８及び２２により詳細に説明されているとおり、ラットカラゲナン足蹠アッセイ、ラット完全フロイントアジュバント誘導アッセイ、及びカルバプロスタサイクリン誘導性苦悶（writhing）試験等のin vivoアッセイで検定することができる。敗血症性ショックの阻害における活性は、実施例２１により詳細に説明されているとおり、ラット内毒素誘導性低血圧の逆転アッセイ等のin vivoアッセイで検定することができる。
【０１３５】
本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物、又はその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る少なくとも１種の担体、及び場合によりその他の治療及び／又は予防成分とともに含む、医薬組成物を包含する。
【０１３６】
一般的には、本発明の化合物は、類似の有用性に役立つ薬剤に対して許容された投与形態のいずれかによって、治療有効量で投与される。適切な投与量範囲は、処置しようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、用いる化合物の力価、投与の経路及び形態、投与の適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、代表的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgにわたる。そのような疾患を処置する当業者ならば、過度に実験を重ねることなく、個人の知識及び本願の開示を頼りに、ある疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。
【０１３７】
一般的には、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を包含する）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣又は非経口（筋内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適したもの、又は吸入もしくは吹入による投与に適した形態を包含する、医薬配合物として投与されることになる。好適な投与方式は、一般的には、苦痛の程度に従って調整することができる、好都合な日次投与量方式（daily dosage regimen）を用いた、経口投与である。
【０１３８】
本発明の化合物又は化合物群は、慣用の１種以上の添加剤、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物及び単位投与量の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投与量形態は、追加の活性化合物又は成分を伴ってか又は伴わずに慣用の比率での慣用の成分で構成されてよく、単位投与剤型は、用いられる意図された１日当たりの投与量範囲と相応の適切な有効量の活性成分等価体を含有してもよい。医薬組成物は、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形物、散剤、徐放性配合物としてか、又は液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口的使用のための充填カプセル剤としてか；あるいは経直腸もしくは経膣投与のための坐剤の形態でか；あるいは非経口的使用のための無菌注射用液剤の形態で用いてよい。したがって、１錠あたり約１mg、又はより幅広くは約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する配合物が、適切な代表的単位投与剤型である。
【０１３９】
本発明の式Ｉの化合物は、非常に様々な経口投与剤型に処方することができる。医薬組成物及び投与剤型は、本発明の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容され得るその塩を活性成分として含んでよい。薬学的に許容され得る担体は、固体又は液体のいずれでもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料として作用してもよい、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般的には、微細に分割された活性成分との混合物である、微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は、一般的には、必要な結合能を有する担体と、適切な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点の蝋、カカオバターなどを包含するが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性化合物と、担体としての封入材料との配合物を包含することを意図しており、活性成分が、担体を伴ってか又は伴わずに、それと結び付いた担体によって包囲されるカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であることができる。
【０１４０】
経口投与に適したその他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に手早く転換することが意図される固体形態の製剤を包含する。乳剤は、液剤として、例えばプロピレングリコール水溶液として調製するか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレートもしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁剤は、微細に分割された活性成分を、粘稠な材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムその他の周知の懸濁化剤とともに、水中に分散させることによって調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を包含し、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを包含する。
【０１４１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射、又は連続注入による）向けに処方されてもよく、アンプル、充填済み注射器、小容量輸液としての単位投与形態で、又は防腐剤を加えた多回投与容器で供してもよい。該組成物は、懸濁剤、液剤、油性もしくは水性賦形剤中の乳剤、例えば水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態をなしてもよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤もしくは賦形剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合用薬剤を含有してよい。これに代えて、活性成分は、適切な賦形剤、例えば無菌の発熱性物質を含まない水を用いて使用前に構成される、無菌固体の無菌単離か又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉剤形態をなしてもよい。
【０１４２】
本発明の化合物は、表皮への局所投与向けに、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてか、又は経皮パッチとして処方されてもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤とともに、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、処方されてよい。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方されてよく、一般的には、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤もしくは着色剤も含有する。口内の局所投与に適した配合物は、香味付けした基剤、通常はショ糖及びアラビアゴムもしくはトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤を包含する。
【０１４３】
本発明の化合物は、坐剤としての投与向けに処方されてもよい。低融点の蝋、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を、初めに融解させ、例えば攪拌によって、活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、好都合な大きさの型に注入し、冷却させて固化させる。
【０１４４】
本発明の化合物は、経膣投与向けに処方されてもよい。活性成分に加えて、適切であることが当技術に公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫剤又は噴霧剤がある。
【０１４５】
本発明の化合物は、経鼻投与向けに処方されてもよい。液剤又は懸濁液を、慣用の手段、例えば、滴下装置、ピペット又はスプレーによって、鼻腔に直接適用する。この配合物は、単回又は多回投与形態で供してよい。滴下装置又はピペットの後者の場合、適切な、所定量の溶液又は懸濁液を投与することは患者によって達成されてよい。スプレーの場合は、これは、例えば、計量噴霧式スプレーポンプを用いて達成してよい。
【０１４６】
本発明の化合物は、特に気道への、また鼻内投与を包含する、エアゾル投与向けに処方されてもよい。本化合物は、一般的には、例えば５ミクロン又はそれ以下のオーダーの、小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術に公知の手段によって、例えば微粒子化によって達成してもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素その他の適切な気体のような適切な噴射剤を用いた加圧パックとして供される。エアゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有する。薬物の用量は、計量弁によって制御してもよい。これに代えて、活性成分を、乾燥粉末、例えば乳糖、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような澱粉誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の該化合物の粉末混合物の形態で供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。この粉剤組成物は、例えば、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパック内の単位投与剤型で供してよく、散剤は、吸入器を用いて、ここから投与することができる。
【０１４７】
所望であれば、配合物は活性成分の徐放性投与または制御放出投与に適合した腸溶性コーティングで調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に配合することもできる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要なとき、及び治療計画に対する患者のコンプライアンスが重要なときに有利である。経皮送達系内の化合物は、しばしば、皮膚−接着性固体支持体に付着させる。所定の化合物は、浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達系は、外科手術又は注入によって、皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、該化合物を脂溶性の膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性重合体、例えばポリ乳酸内に封入する。
【０１４８】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与剤型で存在する。そのような剤型では、製剤を、適量の活性成分を含有する単位投与量に細分する。単位投与剤型は、包装済み製剤であることもできて、そのパッケージは、不連続量の製剤、例えばパケット化錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル内の散剤を含有する。また、単位投与剤型は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤それ自体であることができるか、又はこれらのいずれかの適切な数を包装した形態であることができる。
【０１４９】
その他の適切な製剤担体、及びその配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition，Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物は、例９〜１５に記載される。
【０１５０】
実施例
下記の製剤及び例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施するのを可能にするために示される。それらは、本発明の対象範囲を限定すると見なしてはならず、それを例示かつ代表するにすぎないと見なさなければならない。
【０１５１】
調製例１
（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
【０１５２】
【化３４】
2004529899.tif 000026
【０１５３】
Ｇ1が（ａ）であり、Ａがフェノールである式１の化合物の調製
工程１：
エチル  ５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボキシレート
５−ブロモサリチルアルデヒド（１０ｇ、５０mmol）と、ジエチルブロモマロネート（１３．１ｇ、５５mmol）と、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０mmol）と、２−ブタノン（８０ml）との混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。減圧下、４５℃で溶媒を除去し、残留物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、抽出し、洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで精製して、エチル  ５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（融点５９〜６０℃）３．６ｇを得た。
【０１５４】
工程２：
５−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチル  ５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、９．３mmol）と、ベンゼンボロン酸（１．２５ｇ、１０．２mmol）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１８mg）と、水（２５ml）中の炭酸ナトリウム（３．２５ｇ、３０．６mmol）と、ジオキサン（２５ml）との混合物を、アルゴン雰囲気で撹拌し、１００℃に１６時間加熱した。白色の不均質な塊を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、抽出し、洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、５−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（融点２１８〜２２０℃）２．２ｇを得た。
【０１５５】
工程３：
（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
ＴＨＦ（５０ml）に溶解した５−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２．１ｇ、８．８mmol）の溶液を、氷浴中で５℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4（０．６７ｇ、１７．６mmol）を分割して加え、室温で１．５時間撹拌した。１ＭＨＣｌを加えて、過剰の試薬を分解し、酸性化された混合物を酢酸エチル抽出し、洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで精製して、（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（融点１３４〜１３５℃）約１．２２ｇを得た。
【０１５６】
ベンゼンボロン酸を適切なヘテロアリールボラン誘導体と置き替えたこと以外は、この手順と同様にして、下記の一般式１の化合物を調製した：
（５−ピリジニル−３−イルベンゾフラン−２−イル）メタノール；
（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）メタノール；及び
（５−ピリミジニル−２−イルベンゾフラン−２−イル）メタノール。
【０１５７】
調製例２
（５−ピリジン−２−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
【０１５８】
【化３５】
2004529899.tif 000027
【０１５９】
Ｇ1が（ａ）であり、Ａがピリジン−２−イルである式１の化合物の調製
５−ピリジン−２イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチル  ５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．８mmol）、（本明細書調製例１に記載のとおりに調製）と、２−ピリジニル臭化亜鉛（１５ml、７．５mmol）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００mg）との混合物を、アルゴン雰囲気で撹拌し、一晩、６０℃に加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィーで精製して、５−ピリジン−２イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸７７０mgを得た。
【０１６０】
（５−ピリジン−２−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
ｔ−ブタノール２８ml及びメタノール２．５ml中の５−ピリジン−２イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（７７０mg、２．９mmol）の溶液に、ＮａＢＨ4（２７５mg、７．２mmol）を加えた。この混合物を、アルゴン下で、５０℃にて一晩加熱し、冷却し、ブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィーで精製して、（５−ピリジン−２−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール４０４mgを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２６。
【０１６１】
調製例３
（５−ピラジン−２−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
【０１６２】
【化３６】
2004529899.tif 000028
【０１６３】
Ｇ1が（ａ）であり、Ａがピラジン−２−イルである式１の化合物の調製
工程１：
（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
ＴＨＦ  ６５ml中のエチル  ５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（５ｇ、１８．６mmol）の溶液に、窒素下で、ＤＩＢＡＬ（４６ml、４６mmol）を３０分にわたって滴加し、次いで、室温で一晩撹拌した。水２５mlを滴加した後、この混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、濾過し、洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、粗生成物４．２ｇを得て、これをクロマトグラフィーでさらに精製し、（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノールを得た。
【０１６４】
工程２
（５−ピラジン−２−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
トルエン１５ml中の（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（１ｇ、４．４mmol）と２−トリブチルスタンニルピラジン（１．６ｇ、３．７mmol）との溶液に、アルゴン下室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０mg）を加え、この混合物を９５℃で一晩加熱した。沈澱物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過することにより、粗生成物２．１ｇを得て、これをクロマトグラフィーでさらに精製し、（５−ピラジン−２−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノールを得た。
【０１６５】
調製例４
（５−ピリダジン−４−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
【０１６６】
【化３７】
2004529899.tif 000029
【０１６７】
Ｇ1が（ａ）であり、Ａがピリダジン−４−イルである式１の化合物の調製
J. Heterocycl. Chem 1987, 24(3), 545-8に記載のとおりに調製した、塩化メチレン中のテトラジン１４ｇ（１０mmol）の６％溶液に、窒素下で、トリブチル（エチニル）スズ（３．６ml；１２mmol）を滴加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させて、４−tert−ブチルスタンナニル−ピリダジンを得た。
【０１６８】
乾燥トルエン１５ml中の（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（１．６ｇ、３．７mmol）と４−tert−ブチルスタンナニル−ピリダジン（１ｇ、４．４mmol）との溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０mg）を加えた。この混合物を９５℃で一晩撹拌した。混合物を室温にした後、溶液を水中に注ぎ、抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して、粗生成物２．４ｇを得て、これをクロマトグラフィーでさらに精製し、（５−ピリダジン−４−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノールを得た。
【０１６９】
調製例５
２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノール：
【０１７０】
【化３８】
2004529899.tif 000030
【０１７１】
Ｇ1が（ｂ2）であり、Ａがフェニルである式１の化合物の調製
工程１
（ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
アセトン（１００ml）中の４−フェニルフェノール（５．００ｇ、２９．３８mmol）の溶液に、室温で、メチルブロモアセテート（２．９２ml、３０．８４mmol）及び炭酸セシウム（１４．３６ｇ、４４．０６mmol）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。白色の沈澱物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ／７：３）で精製して、（ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル６．７６ｇを白色固体として得た。
【０１７２】
工程２
２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノール
ＴＨＦ（５０ml）中の１（６．７６ｇ、２７．９１mmol）の溶液に、室温で、水素化ホウ素リチウム（１．２２ｇ、５５．８２mmol）を加え、この混合物を還流状態で４時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ／９９：１）で精製して、２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノール５．８８ｇを白色固体として得た。
【０１７３】
実施例１
４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸
【０１７４】
【化３９】
2004529899.tif 000031
【０１７５】
工程１：
メチル  ２−アミノ−５−フェニルベンゾエート
ジオキサン（４０ml）中のメチル  ２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（２．０ｇ、８．７mmol）の溶液に、窒素下で、フェニルボロン酸（１．９１ｇ、１５．７mmol）、リン酸カリウム（４．０８ｇ、１９．１mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２６ｇ、０．２２mmol）を加えた。この混合物を、８５℃で２０時間加熱し、次いで０〜５℃に冷却した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、メチル  ２−アミノ−５−フェニルベンゾエート１．４５ｇを得た。
【０１７６】
工程２：
４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン（１７．５ml）中のメチル  ２−アミノ−５−フェニルベンゾエート（１．２ｇ、５．２８mmol）とピリジン（０．７５ml、９．２４mmol）との溶液に、窒素下で、トルエン中２０％ホスゲン（３．９７ml、７．６５mmol）を加えた。この混合物を９０℃で１時間加熱し、２５℃に冷却し、濾過した。濾液を乾固させた。残留物に、窒素雰囲気で、トルエン（３０ml）、（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）−メタノール（１．１９ｇ、５．２８mmol）及び４−ジメチル−アミノピリジン（０．０６４ｇ、０．５３mmol）を加えた。混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製し、続いて晶出することにより、４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル１．０４ｇを得た。
【０１７７】
工程３：
４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３５ml）、メチルアルコール（４．５ml）及び水（５．５ml）中の４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．０４ｇ、２．１７mmol）の溶液に、水酸化リチウム１水和物（０．１９ｇ、４．４７mmol）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨを２に調整した。溶媒を真空下で除去し、生じた懸濁液を濾過した。未精製の白色固体を再結晶することにより、４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸１０（融点：２２５．９〜２２６．２℃）０．５４ｇを得た。
【０１７８】
工程１におけるフェニルボロン酸を、置換フェニルボラン又は他の適切なボラン誘導体と置き換えたこと以外は、実施例１の手順と同様にして、下記の化合物を調製した：
３−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸、１１、融点：２２９．５〜２３０．０℃；
４′−フルオロ−４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸、１２、融点：２２９．４〜２２９．６℃；
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−チオフェン−３−イル−安息香酸、１３、融点：２２９．５〜２３０．０℃；
４′−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−ビフェニル−３−カルボン酸、１４、融点：２３５．１〜２３５．７℃；
４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−ビフェニル−３−カルボン酸、１５、融点：２３１．３〜２３１．６℃；又は
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−ピリジン−３−イル−安息香酸、１６、融点：２２５．７〜２２９．３℃。
【０１７９】
適切なアミノフェニルベンゾエートで工程２から出発したこと以外は、実施例１の手順と同様にして、下記の化合物を調製した：
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、１７、融点：２０３．６〜２０３．８℃；
３−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ナフタレン−２−カルボン酸、１８、融点：２２５．６〜２２５．８℃；
５−ブロモ−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、１９、融点：２２１．２〜２２２．０℃；
５−メタンスルホニル−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、２０、融点：２３４〜２３５℃；
５−シアノ−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、２１、融点：２１３．９〜２１４．５℃；
２−ブロモ−６−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸；４２、融点：１７０．６〜１７２℃；
３，５−ジクロロ−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸、２２、融点：１７７．７〜１７８．５℃；
５−フルオロ−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸、２３、融点：２１０〜２１１．９℃；
５−クロロ−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸、２４、融点：２１６．７〜２１７．３℃；
２−クロロ−６−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸、２５、融点：２１６．７〜２１７．３℃；
５−ブロモ−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸、２６、融点：２２０．３〜２２０．６℃；
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−６−メチル−安息香酸、２７、融点：１７６．１〜１７８．８℃；
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−メチル−安息香酸、２８、融点：１９０．８〜１９１．９℃；
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−６−メトキシ−安息香酸、２９、融点：１６０．５〜１６４．３℃；又は
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−６−ニトロ−安息香酸、３０、融点：１９１．５〜１９１．９℃。
２−シアノ−６−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸、３３、融点：１５０℃−分解。
【０１８０】
Lim, H. et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 2326-2327に記載のとおりに調製した（２−アミノ−フェニル）−酢酸エステルで工程２から出発したこと以外は、実施例１の手順と同様にして、下記の化合物を調製した：
〔２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−フェニル〕−酢酸、４３、融点：１６９．５〜１７０．９℃。
【０１８１】
適切なベンゾエートを５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）メタノールで処理したこと以外は、実施例１の手順と同様にして、下記の化合物を調製した：
５−メチル−２−（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、３１、融点：２１３．２−２１５．１℃、又は
４′−フルオロ−４−（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸、３２、融点：２１３．２〜２１５．１℃。
【０１８２】
適切なベンゾエートを、調製例２、３及び４のとおりに調製したヘテロアリール−ベンゾフラン−２−イルメタノールで処理したこと以外は、実施例１の手順と同様にして、下記の化合物を調製した：
４′−フルオロ−４−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸、３４、融点：２３７．１〜２３７．５℃；
５−メチル−２−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、３５、融点：２００．１〜２００．４℃；
２−クロロ−６−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、３６、融点：１７２〜１７４℃；
２−クロロ−６−（５−ピリミジン−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、３７、融点：１９２．８〜１９４．３℃；
２−クロロ−６−（５−ピリジン−２−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、３８、融点：１３４．８〜１４４．１℃；
２−クロロ−６−（５−ピラジン−２−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、３９、融点：２１２〜２１４．１℃；
２−クロロ−６−（５−ピリダジン−４−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、４０、融点：１７９〜１８２．２℃；又は
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸 ５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル、４１、融点：２１３．９〜２１４．５℃。
【０１８３】
実施例２
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ナフタレン−１−カルボン酸
【０１８４】
【化４０】
2004529899.tif 000032
【０１８５】
工程１：
２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
ジクロロメタン（４５ml）及びＴＨＦ（２ml）中の２−ヒドロキシナフトエ酸（２．０２ｇ、１０．７mmol）の溶液に、Ｎ2下で、２−トリメチルシリルエタノール（４．６ml、３２．２mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０７ｇ、８．９mmol）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．３３ｇ、１１．３mmol）を加えた。氷浴を取り除いた後、混合物を室温で３時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２に調整し、混合物を濾過して尿素を除去した。層の分離後、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル２．９２ｇを得た。
【０１８６】
工程２：
２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
ピリジン（７ml）中の２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２．９２ｇ、１０．１mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下０〜５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９１ml、１１．３mmol）を加えた。氷浴を取り除いた後、この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、２−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル４．２２ｇを得た。
【０１８７】
工程３：
２−アミノ−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
ＴＨＦ（４０ml）中の２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（４．２２ｇ、１０．０mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気で、炭酸セシウム（４．５８ｇ、１４．０５mmol）、酢酸パラジウム（０．０６７ｇ、０．３mmol）、ＢＩＮＡＰ（０．２８ｇ、０．４５mmol）及びベンゾフェノンイミン（２．０ml、１２．０４mmol）を加えた。この混合物を６５℃で１６時間加熱した。水を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。残留物に、ＴＨＦ（４０ml）、メチルアルコール（１０ml）及び２Ｎ  ＨＣｌ（６．６ml）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ3を加えた後、混合物を抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、２−アミノ−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル１．８ｇを得た。
【０１８８】
工程４：
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
トルエン（１２ml）中の２−アミノ−ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（６０４mg、２．１mmol）の溶液に、窒素雰囲気で、ピリジン（０．３４ml、４．２１mmol）及びトルエン中２０％ホスゲン（１．５８ml、３．０４mmol）を加えた。この混合物を、９０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物に、窒素雰囲気で、トルエン（１２ml）、（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（４７１mg、２．１０mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（２６mg、０．２１mmol）を加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル５８２mgを得た。
【０１８９】
工程５：
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ナフタレン−１−カルボン酸
ＤＭＦ（５ml）中の２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ナフタレン−１−カルボン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５７４mg、１．０７mmol）の溶液に、窒素雰囲気で、１．０Ｍテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド（１．１ml、１．０７mmol）を加えた。この混合物を１．５時間撹拌した。水を加え、混合物を抽出し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、約３mlに濃縮した。懸濁液を０〜５℃で４０分間冷却し、濾過した。得られた白色固体を再結晶して、２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ナフタレン−１−カルボン酸、２０１（融点：１７４．５〜１７７．２℃）２２４mgを得た。
【０１９０】
同様に、２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−ナフタレン−１−カルボン酸２０２（融点：２０４．５〜２０５℃）を調製した。
【０１９１】
実施例３
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−イソプロポキシ−安息香酸
【０１９２】
【化４１】
2004529899.tif 000033
【０１９３】
工程１：
５−イソプロポキシ−２−ニトロ−安息香酸
油中６０％ＮａＨ（９５０mg、２３．８mmol）を、窒素雰囲気で、ＴＨＦ（２０ml）中のイソプロピルアルコール（４．１ml）に加えた。３０分間撹拌した後、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、１０．８mmol）を加え、この混合物を、還流状態で、６時間加熱した。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２に調整した後、混合物を抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、５−イソプロポキシ−２−ニトロ−安息香酸９５０mgを得た。
【０１９４】
工程２：
５−イソプロポキシ−２−アミノ−安息香酸
ＴＨＦ（１５ml）中の５−イソプロポキシ−２−ニトロ−安息香酸（９４６mg、４．２mmol）の溶液に、窒素雰囲気で、５％Ｐｄ／Ｃ（９５mg）を加えた。Ｈ2を充填した気球をセットした。この混合物を３．５時間撹拌し、濾過した。濾液を乾燥させて、５−イソプロポキシ−２−アミノ−安息香酸８１６mgを得た。
【０１９５】
工程３：
５−イソプロポキシ−２−アミノ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ml）中の５−イソプロポキシ−２−アミノ−安息香酸（８０６mg）の溶液に、アルゴン雰囲気下０〜５℃で、油中６０％ＮａＨ（１８２mg、４．５３mmol）を加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温で４０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３３ml、５．４５mmol）を加えた後、混合物を室温でさらに６時間撹拌した。１０％ＫＨＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4を加え、混合物を抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、５−イソプロポキシ−２−アミノ−安息香酸メチルエステル１１４mgを得た。
【０１９６】
工程４：
２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−イソプロポキシ−安息香酸
実施例１の工程２及び３に従って、５−イソプロポキシ−２−アミノ−安息香酸メチルエステルを、（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノールと反応させ、生じたエステルを加水分解して、２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−５−イソプロポキシ−安息香酸３０１（融点：１９５〜１９６．５℃）を得た。
【０１９７】
実施例４
５−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸
【０１９８】
【化４２】
2004529899.tif 000034
【０１９９】
工程１：
３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸
水（２３ml）及び濃硫酸（３．１５ml）中の３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．４５mmol）の懸濁液に、０〜５℃で、亜硝酸ナトリウム（１．８９ｇ、２７．４５mmol）を加え、この混合物を、この温度で、１時間撹拌し、ヨウ化カリウム（７．５９ｇ、４５．７５mmol）を加えた。室温でさらに２時間撹拌した後、この混合物を抽出し、亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄し、続いて水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸５．８８ｇを黄色固体として得た。
【０２００】
工程２：
３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ジクロロ−メタン（６０ml）中の３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸（５．８８ｇ、２０．０７mmol）の溶液に、窒素下、室温で、塩化オキサリル（１．９２ml、２４．２８mmol）及びＤＭＦ  １滴を加えた。この混合物を１時間撹拌し、メタノール（２０ml）、ＤＭＡＰ（０．２４５ｇ、２．００mmol）、及びトリエチルアミン（３．０８ml、２４．２８mmol）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。水を加え、生成物を抽出し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル６．０４ｇを黄色固体として得た。
【０２０１】
工程３：
５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（３０ml）中のフェニルボロン酸（２．１４ｇ、１７．５９mmol）、リン酸カリウム（４．５０ｇ、２１．２０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８３ｇ、０．２４mmol）及び３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．００ｇ、９．７７mmol）を８０℃で３時間加熱した。飽和塩化アンモニウムを加え、生成物を抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル１．８５ｇを白色固体として得た。
【０２０２】
工程４：
５−アミノ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＡｃ（２０ml）中の５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．８５ｇ、７．１９mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８５ｇ）を、気球下２時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗製の５−アミノ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得て、次の工程で使用した。
【０２０３】
工程５：
５−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン（１５ml）中の５−アミノ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（工程４からの粗製物；１．００ｇ、４．４０mmol）とピリジン（０．７１１ml、８．８０mmol）との溶液に、アルゴン下、室温で、トルエン中２０％ホスゲン（３．３ml、６．３mmol）を加え、この混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した（０．３７３ｇ）。この粗製物をトルエン（４ml）に溶解し、（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（０．３００ｇ、１．３８mmol）及びＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３７mmol）を加え、この混合物を９０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体０．１２５ｇを得た。
【０２０４】
工程６：
５−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２ml）中の５−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．１２５ｇ、０．２６１８mmol）の溶液に、室温で、１．０Ｍ  ＬｉＯＨを加え、この混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加え、続いて２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを１〜２に調整し、生成物を抽出し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。晶出により精製して、５−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸、４０１  ０．０４０ｇを白色固体として得た。融点：２３５．７〜２３８．９℃。
【０２０５】
同様に工程２〜６に従って、市販の２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸から、４−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸、４０２（融点：１７４．１〜１７４．７℃）を調製した。
【０２０６】
同様に、工程４〜６に従って、３−ニトロ安息香酸から、３−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−安息香酸、４０３（融点：２５０．７〜２５１℃）を調製した。
【０２０７】
実施例５
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル
【０２０８】
【化４３】
2004529899.tif 000035
【０２０９】
工程１：
４−アミノ−ビフェニル−３−カルボニトリル
ジオキサン５５ml中の２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（４．０ｇ、０．０２０３mol）の混合物を、水５５ml中の炭酸ナトリウム（７．１ｇ）、フェニルボロン酸（２．７２ｇ、０．０２２３mol）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２３５ｇ）で処理し、この混合物を、アルゴン雰囲気で撹拌しながら３時間、１００℃に加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーで精製して、４−アミノ−ビフェニル−３−カルボニトリル２．９１ｇを黄色固体として得た。
【０２１０】
工程２：
（３−シアノ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸−５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル−メチルエステル
４−アミノ−ビフェニル−３−カルボニトリル（１．２ｇ、６．３３mmol）とピリジン（２ml、２５．３mmol）との溶液に、トルエン中２０％ホスゲン（５．７ml、１０．８mmol）を加え、この混合物を９０℃に２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗製物をＴＨＦに溶解し、（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（０．５２ｇ、２．３mmol）及びトリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９mmol）を加えた。混合物を５０℃で１５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた。クロマトグラフィーで精製して、（３−シアノ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸−５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル−メチルエステル０．７８ｇを淡黄色固体として得た。
【０２１１】
工程３：
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル
ＤＭＦ３ml中の（３−シアノ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸−５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（０．４０ｇ、０．９０mmol）と、アジ化ナトリウム（０．１１７ｇ、１．８０mmol）と塩化アンモニウム（０．０９６ｇ、１．８０mmol）との混合物を、窒素雰囲気で、９０℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え、この溶液を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、続いて水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製して、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル、５０１（融点：１８０〜１８３℃）７２mgを得た。
【０２１２】
工程１で、ベンゼンボロン酸を適切な置換ベンゼンボロン酸誘導体と置き換えたこと、及び／又は工程２で（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノールを適切な２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン誘導体と置き換えたこと以外は、実施例５の手順と同様にして、下記の化合物を調製した：
〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸 ５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル  ５０２、融点：１２７．５０〜１３４℃；
〔４′−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸 ５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル  ５０５、融点：２０９〜２１１℃；又は
〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸 ５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル  ５０９、融点：１９２〜２３０℃。
【０２１３】
２−アミノ−ベンゾニトリル誘導体で工程２から出発したこと、適切な２−ヒドロキシメチルベンゾフラン誘導体と反応させたこと、及び工程３で、カルボニトリル基をアジ化ナトリウムで処理してテトラゾリル置換基を形成したこと以外は、実施例５の手順と同様にして、下記の化合物を調製した：
〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−カルバミン酸 ５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル  ５０３、融点：１５５〜１５８℃；
〔４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−カルバミン酸 ５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル  ５０４、融点：１２１〜１３８℃；
〔４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−カルバミン酸 ５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル、５０６、融点：１２１〜１２５．２℃；
〔４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−カルバミン酸  ５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル、５０７、融点：１６６〜１９０℃；又は
〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−カルバミン酸  ５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル、５０８、融点：２１３〜２１６．５℃。
【０２１４】
実施例６
４−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸
【０２１５】
【化４４】
2004529899.tif 000036
【０２１６】
トルエン（７ml）中のメチル−５−フェニル−２−アミノベンゾエート（０．４０ｇ、１．７６mmol）とピリジン（０．２８５ml、３．５２mmol）との溶液に、アルゴン下、室温で、トルエン中２０％ホスゲン（１．３２ml、２．５５mmol）を加え、この混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗製物をトルエン（１０ml）に溶解し、ビフェニル−４−メタノール（０．２７０ｇ、１．４６mmol）及びＤＭＡＰ（０．０１８ｇ、０．１４６mmol）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、乾燥させて４−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル０．５１ｇを得た。
【０２１７】
ＴＨＦ（５ml）中の４−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．５１ｇ、１．１７９mmol）の溶液に、室温で、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（２．４２ml、２．４２mmol）を加え、この混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加え、続いて２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを１〜２に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固し、クロマトグラフィーで精製して、４−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸、６０１（融点：２３４．５〜２３５．６℃）０．３１７ｇを得た。
【０２１８】
実施例７
２−アミノ−６−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸
【０２１９】
【化４５】
2004529899.tif 000037
【０２２０】
工程１：
（３−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕イソキサゾル−４−イル）カルバミン酸  ５−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルメチルエステル
ＥｔＯＨ（５０ml）中の２−〔５−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−６−ニトロ安息香酸メチルエステル（３４８mg、０．７５mmol）の溶液に、室温で、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（６７７mg、３．０mmol）を加え、この混合物を一晩撹拌した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、真空中で濃縮した。水性残留物を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、（３−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕イソキサゾル−４−イル）カルバミン酸  ５−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルメチルエステル１９２mg（６１．１５％）を黄褐色粉末として得た。融点：１６０．５〜１６１．５℃。分析：Ｃ23Ｈ15ＦＮ2Ｏ5の計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，３．６１；Ｎ，６．７０。実測値：Ｃ，６５．５９；Ｈ，３．５６；Ｎ，６．６９。
【０２２１】
工程２：
２−アミノ−６−〔５−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕安息香酸
（３−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕イソキサゾル−４−イル）カルバミン酸  ５−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（７０mg、０．１７mmol）を、室温で、２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4に溶解した。亜鉛粉末を加え、この混合物を８０℃で４時間撹拌した。冷却して、混合物を濾過した。濾液を希ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−アミノ−６−〔５−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕安息香酸、７０１  ２３mg（３２．８６％）を、黄褐色粉末として得た：融点：１７６．４〜１７８．５℃。分析：Ｃ23Ｈ17ＦＮ2Ｏ5の計算値：Ｃ，６５．７１；Ｈ，４．０８；Ｎ，６．６６。実測値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，４．５６；Ｎ，５．９５。
【０２２２】
実施例８
２−〔２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−６−クロロ−安息香酸
【０２２３】
【化４６】
2004529899.tif 000038
【０２２４】
工程１
２−〔２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−６−クロロ−安息香酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
本明細書の実施例１工程２に記載の手順に従って、トルエン（５ml）中の２−（トリメチルシリル）エチル  ２−アミノ−５−クロロベンゾエート（２００mg、０．７３６mmol）と、ピリジン（０．１２ml、１．４７mmol）との溶液に、トルエン中２０％ホスゲン（０．５７ml、１．１mmol）を加え、この混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗製物をトルエン（５ml）に溶解し、調製例５に記載のとおりに調製した２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノール（１５８mg、０．７３６mmol）及びＤＭＡＰ（９mg、０．０７４mmol）を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱し、溶媒を蒸発させ、乾燥させて２−〔２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−６−クロロ−安息香酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル３４０mgを、白色固体として得た。
【０２２５】
工程２
２−〔２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−６−クロロ−安息香酸
ＤＭＦ（６ml）中の、２−〔２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−６−クロロ−安息香酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（３４０mg、０．６６４mmol）とＴＨＦ中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．６６ml、０．６６３６mmol）との溶液に、及びこの混合物を２時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを１〜２に調整し、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。合わせた有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。晶出により精製して、２−〔２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−６−クロロ−安息香酸０．１２１ｇを白色固体、８０１として得た。融点：１５７．５〜１５８．９℃。
【０２２６】
同様に、工程３で、２−（トリメチルシリル）エチル  ２−アミノ−５−クロロベンゾエートを２−（トリメチルシリル）エチル  ２−アミノ−４−メチルベンゾエートと置き換えて、下記の化合物を調製した：
２−〔２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−５−メチル−安息香酸、８０２、融点：１７５．５〜１７７．８℃。
【０２２７】
同様の方法で、工程１で、２−ビフェニル−４−イルオキシ−エタノールを市販の２−（４−ブロモフェノキシ）−エタノールと置き換え、続いて調製例１、工程２に記載のものと同様の条件で、５−ピリジミニルボロン酸及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと縮合させて、２−クロロ−６−〔２−（４−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−エトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸、８０３（融点：１９４．８〜１９８．９℃）を調製した。
【０２２８】
実施例９
経口投与用組成物
【０２２９】
【表２】
2004529899.tif 000039
【０２３０】
成分を混合し、約１００mgの含有量で各カプセルに計り入れた；カプセル１つはほぼ、１日の総用量であった。
【０２３１】
実施例１０
経口投与用組成物
【０２３２】
【表３】
2004529899.tif 000040
【０２３３】
成分を合わせて、メタノールなどの溶媒を用いて造粒した。次に製剤を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）に成形した。
【０２３４】
実施例１１
経口投与用組成物
【０２３５】
【表４】
2004529899.tif 000041
【０２３６】
成分を混合して、経口投与用懸濁液を作成した。
【０２３７】
実施例１２
非経口製剤（ＩＶ）
【０２３８】
【表５】
2004529899.tif 000042
【０２３９】
活性成分を少量の注射用水に溶解した。次に十分な量の塩化ナトリウムを加えて、撹拌して溶液を等張とした。溶液を残りの注射用水で重量に合わせ、０．２ミクロン膜フィルタによって濾過し、滅菌条件下で包装した。
【０２４０】
実施例１３
坐剤製剤
【０２４１】
【表６】
2004529899.tif 000043
【０２４２】
成分をともに溶融させ、蒸気浴上で混合し、総重量２．５ｇを型に注いだ。
【０２４３】
実施例１４
局所製剤
【０２４４】
【表７】
2004529899.tif 000044
【０２４５】
水を除くすべての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に約６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら加えて、成分を乳化し、次に水を全量が約１００ｇになるまで適量加えた。
【０２４６】
実施例１５
鼻用スプレー製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有する数種の水性懸濁液を、鼻用スプレー製剤として調製した。製剤は場合により、例えば微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有する。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻用スプレー製剤は、鼻用スプレーメータ付きポンプによって送達され、１回の動作につき通常約５０〜１００マイクロリットルの製剤が送達された。通常の投与スケジュールは、４〜１２時間ごとに２〜４スプレーであった。
【０２４７】
実施例１６
in vitroヒト血小板ＩＰ受容体放射性リガンド結合アッセイ
in vitroヒト血小板ＩＰ受容体結合アッセイにより、可能性のある薬剤の、目的とする標的に結合する親和性の強度を測定した。
【０２４８】
試験した各薬剤について、５０％結合阻害を生じる濃度（ＩＣ50）及びヒル勾配は、反復曲線フィッティング技術（iterative curve fitting technique）を用いて決定した。放射性リガンドＫｄが既知の場合、各薬剤の阻害解離定数（Ｋi）は、Cheng & Prusoff (1973) の方法に従って決定した。この受容体の場合、以前の実験条件を用いた代表的なＫｄは１Ｅ−８Ｍであった。通常、Ｋｉの負対数（ｐＫｉ）を示した。
【０２４９】
実験デザイン
以下の緩衝液は、入手できる最も純粋な水を用いて調製した。
溶解緩衝液：10 mM Tris-HCl, 1.0 mM EDTA (di-Na)      4℃でpH 7.5
アッセイ緩衝液：20 mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2         25℃でpH 7.4
洗浄緩衝液：20 mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2              4℃でpH 7.4
【０２５０】
１．膜の調製
血小板が豊富な血漿２５０mlを２５０mlの遠心管に移し、２０℃で、６０００ｇで１０分間回転させた。次にペレットをＩＰ溶解緩衝液中に再懸濁させ、ポリトロン（設定７、１×２０秒バースト）を用いてホモジナイズし、最終体積を１８０mlとし、４℃で４０，０００ｇで１５分間遠心分離した。次にペレットをＩＰアッセイ緩衝液に再懸濁させ、タンパク質密度をＢＣＡ法（Pierce）によって決定し、次のアッセイで使用するために−８０℃で２．０mlのバイアルに保管した。
【０２５１】
少なくとも８０％の特異的結合を得るために、競合実験で５０μgタンパク質／アッセイ管を用いた。最終放射性リガンドの濃度は１〜３Ｅ−８Ｍであった。
【０２５２】
２．競合アッセイ
膜を室温で解凍し、次にアッセイ緩衝液中で適切な濃度まで希釈した。アッセイ管には最初に緩衝液、薬剤、放射性リガンド、そして最後に膜を加えた。アッセイ管は２５℃で６０分間インキュベートした。
アッセイ管は、Packard Top Count 96ウェルセルハーベスタを用いて、０．３％ＰＥＩ前処理ガラス繊維フィルタマット（ＧＦ／Ｂ）上で濾過した。管は氷冷した２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ2、ｐＨ＝７．４で３回すすいだ（３×０．５ml／サンプル）。
結合放射能は、液体シンチレーションカウンティングを用いて決定した。
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２５３】
実施例１７
カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明の化合物の抗炎症／鎮痛作用は、カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイによって、L. O. Randall and J. J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419及び Vinegar et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103 に記載されている方法の変法を用いて、ラットのカラゲナン誘発足裏痛覚過敏の阻害を測定することによって決定した。
【０２５４】
オスのSprague-Dawleyラット（１３０〜１５０ｇ）の体重を測定し、処置グループに無作為に割り当てた（ｎ＝１０）。機械的痛覚過敏を誘発するために、ラットをハロタンで軽く麻酔し、１％カラゲナン又はビヒクル１（１００μl）を左後足の足底表面に投与した。ラットに試験の１時間前に、ビヒクル（１０ml/kg、経口又は１ml/kg、静脈注射）又は本発明の化合物（１、３、１０、３０及び１００mg/kg、経口）もしくは（０．３、１．０、３．０及び１０mg/kg、静脈注射）を投与した。機械的痛覚過敏は、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。ビヒクル又はカラゲナン処置後足を装置のドームに、足底表面を下に向けて置いた。次に足の背側表面に絶えず増加する力を加えた。ラットが足を引っ込めたり、もがいたり、又は声を出したりした時点の力をエンドポイントとみなした。
【０２５５】
足を引っ込めた時点の力（ＲＥＳＰ）について一方向分散分析を用いて、処置グループを比較した。FisherのＬＳＤ戦略及びDunnの手順を用いて、薬剤処理グループをビヒクル処理グループと対にして比較した。機械的痛覚過敏の阻害パーセントは、各動物について計算し、平均ＩＤ50値は、以下のＳ字型モデルを用いて推定した。
％阻害＝１００／（１＋ｅｘｐ（（ＩＤ50−用量）／Ｎ））
式中、ＩＤ50は最大反応（すなわちこのモデルでは１００％）の半分を阻害するのに必要な化合物の用量であり、Ｎは曲率パラメータである。
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２５６】
実施例１８
フロインド完全アジュバント誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明化合物の抗炎症／鎮痛作用は、ラットのアジュバント誘発関節炎疼痛モデルを用いて決定し、ここで疼痛は、J. Hylden et al., Pain, 1989, 37, 229-243に記載されている方法の変法を用いて、炎症を起こしている足の圧搾に対する動物の反応によって評価した。この変法には、脊髄ニューロン活性の変化の代わりに、痛覚過敏の評価が含まれる。
【０２５７】
簡単には、ラットの体重を測定し、処置グループに無作為に割り当てた。機械的痛覚過敏を誘発するために、ラットをハロタンで軽く麻酔し、１００μlのフロインド完全アジュバント又は生理的食塩水を左後足の足底表面に投与した。２４時間後、試験の１時間前に、水（ビヒクル）又は本発明化合物をラットに経口投与した。機械的痛覚過敏は、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。生理的食塩水又はカラゲナン処置後足を装置のドームに、足底表面を下に向けて置いた。次に足の背側表面に絶えず増加する力を加えた。ラットが足を引っ込めたり、もがいたり、又は声を出したりした時点の力をエンドポイントとみなした。足引っ込めた時点の力について一方向分散分析を用いて、処置グループを比較した。阻害パーセントは、各動物について次の式で計算した。
１００×（（ｃ／ｄ−ｃ／ｖ）÷（ｓ／ｖ−ｃ／ｖ））
式中、ｃ／ｄは薬剤を投与した動物におけるカラゲナン処置足の足についての引っ込めた時点の力であり、ｃ／ｖはビヒクルを投与した動物におけるカラゲナン処置足についての足を引っ込めた時点の力であり、ｓ／ｖはビヒクルを投与した動物における生理的食塩水処置足についての足を引っ込めた時点の力である。Studentのｔ−検定を用いて有意性を判定した。
本発明の化合物は本アッセイで活性であった。
【０２５８】
実施例１９
ラットにおける等積膀胱膨満によって誘発される膀胱収縮の阻害
膀胱収縮の阻害は、C. A. Maggi et al., J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513で述べられている方法の変法を用いたアッセイによって決定した。
【０２５９】
簡単には、オスSprague-Dawleyラット（２００〜２５０ｇ）の体重を測定し、処置グループに無作為に割り当てた。尿道を通じてカテーテルを膀胱まで挿入して、膀胱収縮を誘発し、温生理食塩水（５ml）を注入した。律動性収縮は、動物の約３０％で発生した。本発明化合物（０．１、０．３もしくは１mg/kg）を定期的な律動性収縮の開始時に静脈内投与した。そこで律動性収縮に対する効果を測定した。
本発明化合物は本アッセイで活性であった。
【０２６０】
実施例２０
ラットにおける容量誘発収縮の阻害
膀胱収縮の阻害は、S.S.Hegde et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (August 27th-30th) 1996, Abstract 126 に記載されている方法の変法を用いたアッセイにより決定した。
【０２６１】
メスSprague-Dawleyラットをウレタンで麻酔し、薬剤の静脈投与用機器と、場合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を装着させた。容量誘発膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、別個の動物グループで決定した。容量誘発反射性膀胱収縮は、膀胱に生理食塩水を充満させることによって誘発させた。試験化合物は１０分間隔で累加方式で静脈内投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内投与）は、ポジティブコントロールとして研究の終わりに投与した。
本発明化合物は本アッセイで活性であった。
【０２６２】
実施例２１
ラットにおけるエンドトキシン誘発低血圧の逆転
場合によってはエンドトキシンショックと呼ばれる敗血症性ショックは、血流中の感染性物質、特に細菌性エンドトキシンの存在によって引き起こされ、低血圧及び器官不全を特徴とする。敗血症性ショックの多くの症状、特に低血圧は、細菌性エンドトキシンの投与によりラットで誘発される。したがって、化合物がエンドトキシン誘発低血圧を阻害する能力は、敗血症性又はエンドトキシンショックの処置における化合物の有用性を予測するものである。
【０２６３】
敗血症性又はエンドトキシンショックの処置における、本発明化合物の活性は、M. Giral et al., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231 に記載されている方法の変法を用いた、ラットにおけるエンドトキシン誘発低血圧の逆転を測定することによって決定された。
【０２６４】
簡単には、成熟ラット（＞２００ｇ）を吸入麻酔薬によって麻酔し、大腿動脈及び静脈を、血圧トランスデューサ挿入用及び薬剤投与ライン用にそれぞれカニューレ処置した。それらはなお麻酔薬の影響下にある状態で、Ｍａｙｏレストレイナー内に配置した。麻酔から回復し、心拍数及び血圧が安定した後（通常約３０分要する）、エンドトキシン（５０mg/kgのE.coli及び２５mg/kgのSalmonella）を静脈内投与した。血圧及び心拍数の変化を監視した。１時間後、本発明化合物又はビヒクルも静脈内投与し、次の３時間の間、心血管パラメータを絶えず監視した。反応は、初期弛緩期血圧に対する回復パーセンテージとして表現する。有意性はStudentのｔ−検定を用いて決定した。
本発明化合物は本アッセイで活性であった。
【０２６５】
実施例２２
カルバプロスタサイクリン誘発苦悶試験（writhing test）
これらの化合物の鎮痛特性をカルバプロスタサイクリン誘発苦悶試験によって調べた。ラット（１００〜１３０ｇ）の体重を測定し、無作為に治療グループ（ｎ＝８）に割り当てた。各動物に、試験責任者が決定した投与量及び投与容量で、ビヒクル、対照物質又は試験物質を投与した。薬剤投与後の適切な時間（試験化合物の作用のピーク時間）に、カルバプロスタサイクリン（３０μg/kg、２ml/kg、腹腔内）を投与した。カルバプロスタサイクリン投与後、ラットはそれぞれのプレキシガラスケージに入れた。苦悶はカルバプロスタサイクリン投与５分後から開始して１５分間カウントした。苦悶は、同時伸展を伴う背屈又は腹部筋系の強力な収縮よりなる。
【０２６６】
グループの比較：処置グループ及びネガティブ・コントロール（ビヒクル＋誘発剤）を、一方向分散分析を用いて比較した。ネガティブ・コントロールと各処置グループとの対による比較は、全体の差が有意でない場合は、FisherのＬＳＤ試験を、Bonferroniの調整とともに用いて行なった。順位付けしたデータを分析に用いた。ポジティブ・コントロールグループは、アッセイを検証するためにWilcoxon順位和検定を用いてネガティブ・コントロールグループと比較した。
【０２６７】
ＩＤ50の評価：阻害％は各動物について、１００×（１−（苦悶の数／ビヒクルグループの平均苦悶））の式で計算した。ＩＤ50は以下のＳ字型モデルを用いて概算した：阻害％＝１００／（１＋（ＩＤ50／用量）N）（式中、ＩＤ50は用量反応曲線の最大反応の半分（５０％）を達成する化合物の用量であり、Ｎは曲率パラメータである）。最大反応はモデルでは１００％と推定された。
【０２６８】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記載したが、当業者は、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の変更が行なえ、同等物に置き換えられることを理解する必要がある。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法の工程又は工程を本発明の客観的な精神及び範囲に適合させるために、多くの変更を行なうことができる。そのような変更はすべて、本明細書に添付された請求項の範囲内であるものとする。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004529899.tif 000123
2004529899.tif 000124
2004529899.tif 000125
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