(57)【要約】単位用量製剤であって、プレドニソロン２．５ｍｇ未満または等価、等力価量の他のコルチコステロイドを含有してなる。関節リウマチの治療のために、深夜と午前６時の間に当該単位用量製剤を１日１回投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレドニソロン２．５ｍｇ未満または等価、等力価量の他のコルチコステロイドを含有してなる単位用量製剤。
【請求項２】
少なくとも０．２５ｍｇのプレドニソロンまたは当該等価物を含有してなる請求項１記載の製剤。
【請求項３】
０．５〜２ｍｇのプレドニソロンまたは当該等価物を含有してなる請求項２記載の製剤。
【請求項４】
１〜１．２５ｍｇのプレドニソロンまたは当該等価物を含有してなる請求項３記載の製剤。
【請求項５】
プレドニソロンまたは当該等価物の投与２〜８時間後にその少なくとも９０重量％が放出されるように改造した請求項１記載の製剤。
【請求項６】
当該コルチコステロイドがグルココルチコイドである請求項１記載の製剤。
【請求項７】
当該コルチコステロイドがプレドニソン、ブデソニド、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、フルチカソン、ベタメタゾン、およびデフラザコルトからなる群より選択される請求項１記載の製剤。
【請求項８】
当該コルチコステロイドがプレドニソンまたはプレドニソロンである請求項７記載の製剤。
【請求項９】
喘息、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、慢性閉塞性肺疾患、および関節リュウマチ、その他の多発性関節症からなる群より選択される症状の患者の治療法であって、請求項１記載の単位用量製剤を該患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１０】
該製剤が少なくとも０．２５ｍｇのプレドニソロンまたは当該等価物を含有してなる請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該製剤が０．５〜２ｍｇのプレドニソロンまたは当該等価物を含有してなる請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該製剤が１〜１．２５ｍｇのプレドニソロンまたは当該等価物を含有してなる請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該製剤がプレドニソロンまたは当該等価物の投与２〜８時間後にその少なくとも９０重量％が放出されるように改造したものである請求項９記載の方法。
【請求項１４】
当該コルチコステロイドがグルココルチコイドである請求項９記載の方法。
【請求項１５】
当該コルチコステロイドがプレドニソン、ブデソニド、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、フルチカソン、ベタメタゾン、およびデフラザコルトからなる群より選択される請求項９記載の方法。
【請求項１６】
当該コルチコステロイドがプレドニソロンである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
当該コルチコステロイドを深夜から午前６時の間に投与する請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は制御放出型製剤、取分け、関節リウマチの治療における使用に適したコルチコステロイドの製剤に関する。
【０００２】
（背景技術）
グルココルチコイド、取分けプレドニソンとプレドニソロンは、関節リウマチの治療に広く使用されている。グルココルチコイドの使用は有効ではあるが、特に骨喪失などの副作用による不利益もある。
【０００３】
一般に認識されていると思われるのは、関節リウマチの治療において、プレドニソロンそのものを低用量で使用できたなら、ということである。低用量経口プレドニソロンが有効であることは明らかであるが、実際に低用量とは何を意味するのかについては議論の余地がある。
【０００４】
カーワン（Ｋｉｒｗａｎ， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ． ３３３： １４２−５ （１９９５））は７．５ｍｇのプレドニソロン日用量が有効であると述べている。このことはボアーズ（Ｂｏｅｒｓ）らも支持されてている（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３５０： ３０９−３１８ （１９９７））。ボアーズらはまた、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）による初期治療に次いで行われる関節リウマチの典型的な治療では、当初高用量で行い、症状が制御可能な場合は用量を下げ、７．５ｍｇ／日の“低維持量”とする。
【０００５】
ゴッチェおよびヨハンセン（Ｇｏｔｚｓｃｈｅ ａｎｄ Ｊｏｈａｎｓｅｎ， Ｂ．Ｍ．Ｊ． ３１６： ８１１−８１８ （１９９８））は、関節リウマチの治療における低用量プレドニソロンに関する多くの研究について論評している。これらの研究の殆どが少なくとも７．５ｍｇの用量について報告している。用量２．５ｍｇについての報告も一報あるが、１９７６年の古いものである。
【０００６】
臨床の現場において、リウマチの専門家は症状がぶり返す前に、グルココルチコイド用量をできるだけ低いレベルに抑えておこうとするのは明らかである。１日５ｍｇ未満のプレドニソロンで安定している患者も存在するが、そのような低用量が実際に何らかの便益を与えているということを支持する臨床データは殆どない。このことは重要なことである。その理由は、これら患者の多くにおいて、プレドニソロンは副作用にのみ寄与している可能性があるからである。一般に使用されるよりも低い容量のプレドニソロンが、関節リウマチの治療のために長期にわたって投与されたときにも有効であるという証拠はない。
【０００７】
アーヴィッドソン（Ａｒｖｉｄｓｏｎ）ら（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ （リウマチ性疾患年報）５６： ２７−３１ （１９９７））は、関節リウマチにおけるグルココルチコイドの投与のタイミングが、該疾患の急性炎症性局面を制御する際に重要であると報告している。研究報告によると、患者は午前２時に起こされ、プレドニソロン７．５ｍｇまたは５ｍｇを与えられた。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−５７９２４９６はプレドニソンまたはプレドニソロンなどのグルココルチコイドの持続性放出型製剤を請求項に記載している。該製剤はグルココルチコイド２．５〜７ｍｇを含有してなり、該薬物が小腸に移行して約１〜３時間後に４０〜８０分間で薬物の少なくとも９０％を放出する。その意図するところは、患者は就寝直前に該製剤を服用すべきこと、薬物は睡眠中に放出するようにすること、および最大のサイトカイン分泌（目覚める寸前に起こる）を最も有効に処理することである。これはアーヴィッドソン（Ａｒｖｉｄｓｏｎ）ら（上記）と同じデータ、すなわち、午前２時に５ｍｇまたは７．５ｍｇ用量のプレドニソロンを服用することと同じデータに基づいている。
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、アーヴィッドソン（Ａｒｖｉｄｓｏｎ）らが報告した結果（およびＵＳ−Ａ−５７９２４９６）の再現性を試験するために設計した研究において、相当に低用量のグルココルチコイドもまた有効であったということの発見に基づくものである。現時点での最新の技術とコルチコステロイドの既知の副作用を仮定すれば、この治療指数の増加は驚くべきことである。
【００１０】
本発明によると、単位投与量は２．５ｍｇ未満のプレドニソロンまたは等価量のコルチコステロイドを含有してなる。等価とは力価を意味する。理解し得ることは薬物の力価が多様であること、従って、等価の効果を得るために用量を変化させ得ることである。
【００１１】
このように、本発明によると、薬物の制御用量製剤は投与後の予め定めた時間または予定時間に該薬物を放出するように改善する。本発明の利点は、有効性の強化、副作用の低下、および／またはＣｍａｘの低下である。さらに、あるいはこれに加えて、時間療法的投与では、活性物質を低減したレベルで使用することが可能となる。
【００１２】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の背景にある意図は、活性成分を予め定めた時間、例えば、深夜と午前６時の間、例えば、午前２時と午前４時、あるいは投与後の定められた時間に放出するようにすることである。このように、使用者は就寝前に該製剤を服用し得るが、夜間または睡眠中に、副作用が最小となる投与用量で、該薬物の完全な有効投与量の値を得ることができる。従って、活性成分の優先量、例えば、少なくとも９０重量％が、投与の少なくとも２〜３時間後、好ましくは投与後６、７もしくは８時間を超えない時間内に放出される。
【００１３】
本発明の製剤は、サイトカインの放出、例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの放出と関連する疾患を治療することを企図する。取分け、本発明は炎症性疾患、例えば、多発性関節症など、より具体的には関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、およびアトピー性皮膚炎などの治療に適している。製剤に使用する薬物はそれに応じて選択するとよい。所望により、活性成分はプロドラッグとして製剤し、活性成分が生体内で放出されるようにしてもよい。
【００１４】
本発明にて使用し得る活性剤の内、例示し得るのはグルココルチコイドおよび他のコルチコステロイド類、例えば、ブデソニド、メチルプレドニソロン、デフラザコルト、フルチカソン、プレドニソンおよびプレドニソロンである。かかる薬物それぞれの適切な投与量はその力価に左右される。
【００１５】
臨床投与用量における等価の力価は周知である。等価のステロイド投与用量に関する情報（非時間療法様式における）は、英国国定処方集（ＢＮＦ）３７、３月号１９９９年に見出し得るが、その内容は出典明示により本明細書の一部とする。
【００１６】
ＢＮＦガイドラインは以下の表に示すとおりである。さらに、プレドニソロン１ｍｇに等価の提案される臨床用量は、時間療法様式で投与する場合、表に示すとおりである。さらに詳しくは、以下の表はプレドニソロン５ｍｇに等価のステロイド用量とプレドニソロン１ｍｇに等価のステロイド用量についてのものであり、本発明に従い時間療法様式でプレドニソロン１ｍｇを投与した場合のものである。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
トリアムシノロン、フルチカソン、およびブデソニドの用量が鼻腔投与（１１０μｇ、１００μｇ、および２００μｇ）において広い意味で等しいことは、臨床用量の同等性からも知られている（ＢＮＦ３７、３月、１９９９年）。時間療法の利点はこれら薬物の投与により予測し得る。
【００１９】
酢酸コルチゾンおよびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドは、長期間使用による全身性副作用のために、本発明での使用には余り適していない。糖代謝と鉱質代謝に影響するかかる化合物は当業者周知である。
【００２０】
本発明製剤の好適な経路は経口である。しかし、当業者には当然に明らかなことであるが、他の投与経路、例えば、治療すべき症状の性質と遅延放出を達成する最も有効な手段を考慮した経路も使用可能である。
【００２１】
該薬物は適切な投与経路により遅延放出を備える通常の製剤として投与することができる。通常の投与用量パラメータを適合させ得るが、これらは既知であるか、または当業者が実施に際して適合させるものである。日用量（プレドニソロンに関して）は、通常少なくとも０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇ、例えば、１〜２ｍｇであるが、被験者の年齢、体重および健康、および当業者が日常的に考慮するファクターに従って選択する。
【００２２】
本発明の製剤は、錠剤、カプセル、アンプル、バイアルまたは懸濁剤などの単位投与形態であってもよい。制御放出製剤は、マトリックス、コーティング、リザーバー、浸透性、イオン交換または密度交換形状であってもよい。このものは投与後に溶解または侵食される可溶性ポリマーコーティングを含有してなる。あるいは、不溶性のコーティング、例えば、ポリマーのコーティングが存在し、それを介して活性成分がリザーバーから浸透し、例えば、多孔性マトリックスから拡散するか、または浸透交換を受ける。制御放出型製剤用のさらなる選択肢としては密度交換があるが、この場合には例えば、製剤が投与により、例えば、微小粒子からゲルに変わり、その結果として活性成分が拡散または浸透する。イオンに基づく樹脂も使用可能であり、この場合、活性成分はイオン交換により放出されるが、その際の放出速度は薬物のカチオンもしくはアニオン形状を使用することにより制御することができる。他のタイプの制御放出型製剤はパルス型投与である。さらなる例はＵＳ−Ａ−５７９２４９６に記載がある。
【００２３】
活性成分を制御投与する一例は、プレドニソロン１．２５ｍｇ含有錠剤による投与である。この例では、プレドニソロン１．２５ｍｇを服用する患者は、プレドニソロンが放出されるまでに何時間も掛かる錠剤を服用する。プロット（図１）のゼロ時は活性成分が放出される、多分深夜の最も早い時点を意味する。異なる時点（午前２時、４時および６時）での活性剤放出により達成される血漿レベルを示す。
【００２４】
プレドニソロン１．２５ｍｇ用量から得られるＣｍａｘの範囲は、患者が如何に素早く活性成分を吸収するかによって、約２０〜５０ｎｇ／ｍｌ（タンパク質結合および非結合活性成分を含むプレドニソロン全量）であることが見出せる。ＣｍａｘまたはＴｍａｘまでの時間は１時間ないし３時間である。吸収が特に迅速である場合、Ｃｍａｘは全プレドニソロン１００ｎｇ／ｍｌ以上である（プロット上には示していない）。
【００２５】
以下の研究は本発明の根拠を提供する。
研究計画
この研究は２時に投与した２用量のプレドニソロン（１ｍｇおよび５ｍｇ）の効果を評価者が盲検比較したものである。患者は夜間病院に留まったが、自由に歩き回り、その日の中に病院を離れた。適当な日の午前２時に穏やかに目覚めさせ、プレドニソロンを投与し、安静にして睡眠させた。血液サンプル採取と臨床評価を午前８時３０分に実施し、薬物投与の日と、翌日の１２時および８時３０分の症候とさらなる臨床評価とを関連づけた（この最後評価が退院前になされた最終日は除く）。患者は月曜日に入院し、その夜はプレドニソロンを与えずに“調整”の夜とし、翌日に全体評価を行った。翌日からの３夜にそれぞれプレドニソロンを投与した。患者は金曜日の夜に家に帰ったが、翌月曜日に戻り、処置を繰り返した。プレドニソロン１ｍｇまたは５ｍｇを第一週に割り振るか、または第二週に割り振るかは封筒中で無作為とした。患者と評価者は、どちらが投与されたのかを知らなかった。
【００２６】
結果
臨床：結果は毎日午前８時３０分に、腫脹のある関節数（ｎ＝２８）、接触痛のある関節数（ｎ＝２８）、疼痛（０．１００ｍｍ、ＶＡＳ）について測定した。朝のこわばり（分単位）、症状についての患者の意見（０〜１００ｍｍ、ＶＡＳ）、症状についての医師の所見（０〜１００ｍｍ、ＶＡＳ）についての結果は、毎日１２時に測定した。関節炎が前日の午前または午後に悪化したかどうかについての結果は、翌日に測定した（−１午前；０等価；＋１午後）。
【００２７】
血清学：血清サンプルを午前８時３０分に採取し、１時間氷上に保持し、分離して、−７０℃で保存し、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ−６濃度、ＩＬ−６可溶レセプター（ＩＬ−６ｓＲ）濃度、ヒアルロン酸塩（ＨＡ）濃度を測定した。
【００２８】
手法
患者は彼ら自身対照として行動し、３夜連続プレドニソロンの各用量を服用した。患者は封筒に容れたカードにより無作為に割り振り、３夜連続プレドニソロン１ｍｇとした後に３夜連続５ｍｇとするか、またはその逆順とした。評価者は治療順序の割り振りについて知らされていない（多分盲検のままとして）が、プラシーボ錠剤は使用せず、患者は封を開くことが可能であった。
【００２９】
本研究に参加するよう要請を受けた患者は以下の特徴を有していた。
・１８歳すぎであること
・アメリカリウマチ学会の基準による関節リウマチであること；アーネット（Ａｒｎｅｔｔ）ら、関節リウマチ、３１：３１５〜３２４（１９８８）参照。
・３つ以上の腫脹および接触痛関節により証明される活性疾患であること
・グルココルチコイドの投薬を受けていないこと
・前３週間に関節内グルココルチコイド注射を受けていなかったこと
・研究者の所見として低用量プレドニソロン治療禁忌とする医学的症状を有しないこと。
【００３０】
インフォームドコンセントを得た患者の処方箋は、治験の評価と関係のない医師が書いた。投薬は各治療日の午前２時に患者を静かに目覚めさせ実施した。患者には安静にするようにすすめ、直ぐに眠りに落ちるようにした。
【００３１】
投薬前の朝と、投薬日の各朝、８時３０分に血液サンプルを採取して評価結果を記録し、次いで正午に上記同様にした。
【００３２】
評価
症候、兆候、および検査室の結果を患者内および患者間で比較するが、主な評価は全体の反応パターンを目視観察するすことであった。平均値および標準偏差を用いて変動率を規定し、今後の研究のために治験規模を推定した。より頻繁な（しかし小容量）血液採取の実際問題と可能性について、関与したスタッフと患者間で討議することにより、全般的な評価を行った。
【００３３】
結果
患者３人があいた時間に研究に参加することができた。一人の患者（３）は不注意により入院第一夜に、第二週治療の第一用量を与えられた。患者３は翌２夜続けてプレドニソロンを服用し、第四夜にはプレドニソロン処理を受けずに病院に留まった。この患者の評価は、第一週は正常に含められたが、第二週には異なるものとして使用された。本明細書では、この患者の結果を投与したプレドニソロンの用量に従い、他の患者の結果と一緒にした。従って、この患者の最終評価（前夜にプレドニソロン非投与）は、本研究における他の患者からみて１日余分であったと思われる。
【００３４】
プレドニソロン５ｍｇについての結果は、この試験的研究における患者をアーヴィッドソン（Ａｒｖｉｄｓｏｎ）らが公表した治験の範囲内に位置させ、当該文献から引き出し得る結論を補強するものである。
【００３５】
プレドニソロン１ｍｇからの結果は、この投与量においても症候に明らかな影響をもたらし得るという可能性を示す。疼痛、ＥＭＳ、患者の意見、および医師の見解は、本研究の３人の患者のみでも、統計的に有意な軽減を示すものであった。ＣＲＰとＩＬ−６はプレドニソロン５ｍｇで有意に低下し、プレドニソロン１ｍｇでも低下の傾向があった。
【００３６】
【表２】
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【００３７】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【図１】
図１のプロットは異なる時点（午前２時、４時および６時）での活性剤放出により達成される血漿レベルを示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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