(57)【要約】本発明は、吸入に使用する新規医薬品であって、１種又は数種、好ましくは１種のチオトロピウム塩を、１種又は数種の式２’で表される化合物の製薬学的に許容される酸付加塩と組み合わせて含有する医薬品に関するもので、式２’中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基は明細書及び請求項に示された定義を有することができる。また、これらの製造方法、及びこれらの呼吸器系疾患の治療への使用を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上、好ましくは１種のチオトロピウム塩１を、式２’で表される化合物の薬理的に許容される塩と組み合わせて含有することを特徴とする、医薬組成物。
【化１】
2006509776.tif 000016
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、同じでも異なっていてもよく、水素又はC1-C4-アルキルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、同じでも異なっていてもよく、水素、C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキレン-O-C1-C4-アルキルを表すか、あるいは、Ｒ3及びＲ4は一緒になって橋かけ基の１つである-C1-C4-アルキレン-又は-O-C1-C4-アルキレン-O-を表す。）
【請求項２】
前記１が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩又はメチル硫酸塩、好ましくは臭化物の形態で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ1及びＲ2が同じでも異なっていてもよく、水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ3及びＲ4が同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル又はメトキシエチル、あるいは、Ｒ3及びＲ4が一緒になって橋かけ基の１つであるプロピレン、ブチレン、-O-エチレン-O-又は-O-プロピレン-O-を表す、前記式２’の化合物の塩が用いられることを特徴とする請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
有効成分１及び２が単一調剤中に一緒に存在するか、又は、２種の別々の調剤に含有されるかのいずれかである、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記１の２に対する質量比が１:300〜30：１の範囲、好ましくは１:230〜20：１の範囲である、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
１回の投与が、前記有効成分１及び２を組み合わせた投与量0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μgに相当する、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が吸入に適した処方形態であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液から選択される処方である、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、多価アルコール類、塩類、またはこれらの賦形剤の混合物から選択される生理的に許容される好適な賦形剤との混合物として有効成分１及び２を含有する吸入粉末であることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤の最大平均粒子径が250μmまで、好ましくは10〜150μmである、請求項９記載の吸入粉末。
【請求項１１】
請求項９又は１０記載の吸入粉末を含有することを特徴とするカプセル剤。
【請求項１２】
前記有効物質１及び２のみを成分として含有する吸入粉末であることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記１及び２を溶解又は分散状態で含む噴射剤含有吸入エアロゾルであることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１４】
水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物の、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療用医薬品製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１種以上、好ましくは１種のチオトロピウム塩と、式２’で表される化合物の薬理的に許容される１種以上の酸付加塩との組み合わせを含有する、吸入用の新規な医薬組成物、
【０００２】
【化１】
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【０００３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基は請求項及び明細書記載の定義を有することができる）、これらの製造方法、及びこれらの呼吸器系疾患の治療への使用に関する。
臭化チオトロピウムという化合物はチオトロピウムの塩で、欧州特許出願ＥＰ418716A1より公知であり、下記の化学構造を有する。
【０００４】
【化２】
2006509776.tif 000004
【０００５】
この化合物は、(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン-ブロミドという化学名で呼ぶこともあり、有用な薬理特性を有する。本発明の範囲では、トロピウムという名称は遊離カチオン１’を指すものとする。
臭化チオトロピウム及び他のチオトロピウム塩は、非常に有効な抗コリン作用薬であるため、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療において治療効果をもたらすことができる。
チオトロピウム塩は吸入による投与が好ましい。好適な吸入用粉末を適切なカプセル（インハレット（inhalettes））に充填し、適当な粉末吸入器を用いて投与することで用いることができる。あるいは、好適な吸入エアロゾルを使用して投与することもできる。例えば、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含む吸入用の粉末エアロゾルが挙げられる。また、チオトロピウム塩を含む好適な溶液を用いて吸入により投与することもできる。
驚いたことに、１種以上、好ましくは１種のチオトロピウム塩１を、式２’で表されるベータ受容体刺激薬の薬理的に許容される塩と組み合わせて用いると、炎症性又は閉塞性呼吸器系疾患の治療において予期しなかった有利な治療効果、特に相乗効果が見られる。
【０００６】
【化３】
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【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基は、本願明細書で後述するように定義できる。）
これによって、望ましくない副作用、例えば、ベータ受容体刺激薬をヒトに投与するとよく見られる副作用が著しく軽減される。ベータ受容体刺激薬の中心的な副作用としては、例えば、漠然とした不快感、心的動揺、不眠、不安感、指の震え、発汗及び頭痛が挙げられる。
したがって、本発明は、１種以上、好ましくは１種のチオトロピウム塩１を、式２’で表される化合物の薬理的に許容される塩と組み合わせて含有することを特徴とする、医薬組成物の組み合わせに関する。
【０００８】
【化４】
2006509776.tif 000006
【０００９】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、同じでも異なっていてもよく、水素又はC1-C4-アルキルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、同じでも異なっていてもよく、水素、C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキレン-O-C1-C4-アルキルを表すか、あるいは、Ｒ3及びＲ4は一緒になって橋かけ基の１つである-C1-C4-アルキレン-又は-O-C1-C4-アルキレン-O-を表す。
本発明の組み合わせにおいて、前記式中、
Ｒ1及びＲ2が同じでも異なっていてもよく、水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ3及びＲ4が同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル（methyoxymethyl）又はメトキシエチル、あるいは、Ｒ3及びＲ4が一緒になって橋かけ基の１つであるプロピレン、ブチレン、-O-エチレン-O-又は-O-プロピレン-O-を表す、式２’の化合物の塩を用いることが好ましい。
【００１０】
本発明の組み合わせにおいて、前記式中、
Ｒ1及びＲ2が同じでも異なっていてもよく、水素又はエチル、好ましくは水素を表し、
Ｒ3及びＲ4が同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はメトキシメチルを表すか、あるいは、Ｒ3及びＲ4が一緒になって、橋かけ基の１つであるブチレン又は-O-エチレン-O-を表す、式２’の化合物の塩を用いることがより好ましい。
本発明の組み合わせにおいて、前記式中、
ａ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がエチルを表す、又は、
ｂ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がメチルを表す、又は、
ｃ）Ｒ1及びＲ2がエチルを表し、Ｒ3及びＲ4が水素を表す、又は、
ｄ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4が一緒になってブチレンを表す、又は、
ｅ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4が一緒になって-O-エチレン-O-を表す、又は、
ｆ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がt-ブチルを表す、又は、
ｇ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がイソプロピルを表す、又は、
ｈ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がメトキシメチルを表す、式２’の化合物の塩を用いることが、本発明では特に好ましい。
上記の化合物の中でも、式中、Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がエチルを表す、というａ）の定義の構造は、本発明の医薬組み合わせ中、極めて重要である。この化合物の酸付加塩を本願明細書中では化合物２ａとも呼ぶが、この化合物の遊離塩基について言及する際は、下記式に対応して２ａ’という名称で記述する。
【００１１】
【化５】
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【００１２】
式２’で表される化合物の塩２は、ラセミ化合物、鏡像異性体又はその混合物の形で本発明の医薬組み合わせ中で用いることができる。ラセミ化合物からの鏡像異性体の分離は、この分野では公知の方法（例えばキラル相でのクロマトグラフィー等）を用いて行えばよい。式２’で表される化合物の塩を鏡像異性体の形で使用する場合は、Ｃ−ＯＨ−基においてＲ体の鏡像異性体が特に好ましい。
特に記載がない限り、本願明細書で使用するアルキル基は、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。また、メチル、エチル、プロピル又はブチル基は、Me、Et、Prop又はBuという省略形で記載してもよい。特に記載がない限り、プロピル及びブチルの定義には、該当する基の考えられるすべての異性体の形が含まれる。つまり、プロピルには例えばn-プロピル及びイソプロピルが、ブチルにはイソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等が含まれる。
アルキレン基は、特に記載がない限り、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジである。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
使用するアルキルオキシ基（-O-C1-C4-アルキル基とも呼ぶ）は、特に記載のない限り、酸素原子を介して結合した、炭素原子１〜４個を含む分岐及び分岐していないアルキル基である。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。また、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシは、MeO、EtO、PropO又はBuOという省略形で任意であるが記載可能である。特に記載がない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には、該当する基の考えられるすべての異性体の形が含まれる。つまり、例えばプロピルオキシにはn-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが、ブチルオキシにはイソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルキルオキシという用語の代わりにアルコキシという用語も使うことができる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと呼ぶこともできる。
アルキレン-アルキルオキシ基という用語は、特に記載のない限り、アルキルオキシ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換、好ましくはモノ置換された、炭素原子１〜４個を含む分岐及び分岐していないアルキルブリッジを示す。
【００１３】
本発明の範囲において、化合物２についての記載は生理的に許容される酸付加塩として解釈される。生理的に許容される酸付加塩２とは、本発明では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。所望であれば、上記の酸の混合物を用いて塩２を調製してもよい。
本発明によると、塩２は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩及びマレイン酸塩から選択されることが好ましい。化合物２ａ’の場合、塩２は塩酸塩及びマレイン酸塩から選択されることが特に好ましく、とりわけマレイン酸塩が好ましい。
本発明の範囲において、塩の形ではない式２’の化合物について言及する場合に、これを「２’」と呼称し、「２」と言及する場合は式２’の化合物の酸付加塩を指しているとみなす。式２’及び２の化合物及びそれらの製造方法については、ＷＯ00/75114から公知であり、この文献を本願明細書は参照するものである。
本発明の範囲において、チオトロピウムという用語は遊離カチオン（１’）を指すとみなされる。
【００１４】
【化６】
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【００１５】
本発明の範囲において使用できるチオトロピウム塩１は、カウンターイオン（アニオン）としてのチオトロピウムに加えて、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホナート、パラ−トルエンスルホナート又はメチルスルファートを含む化合物を意味する。本発明の範囲において、すべてのチオトロピウム塩１の中で、メタンスルホン酸塩、塩化物、臭化物及びヨウ化物が好ましく、メタンスルホン酸塩及び臭化物が特に重要である。本発明によると、臭化チオトロピウムが極めて重要である。チオトロピウム塩１は、その溶媒和物や水和物の形で用いてもよい。特に水和物が好ましい。本発明で使用できるチオトロピウム塩１のすべての水和物のなかでも、ＷＯ02/30928に記載の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の使用が特に好ましい。この国際特許出願の全内容を本願明細書は参照するものである。この結晶性臭化チオトロピウム一水和物は、ＤＳＣによる熱分析から、10K／分の昇温速度で230±５℃に吸熱の最大値があることが特徴である。また、赤外スペクトルでは、3570、3410、3105、1730、1260、1035及び720cm-1の波長に特にバンドが存在することも特徴である。最後になるが、この結晶性臭化チオトロピウム一水和物は単純な単斜晶系セルを有し、その寸法は、Ｘ線による単結晶構造分析で求めると、以下のとおりである。a = 18.0774Å、b = 11.9711Å、ｃ = 9.9321Å、β = 102.691°、V = 2096.96Å3 
本発明による有効成分の組み合わせは、驚くべきことに、作用がすばやく開始されると同時に効果が長く持続するという両方の特徴を有する。この組み合わせを摂取後すぐに患者の症状に改善が見られるということ、また一方で、長く効果が持続するために、１日１回の薬剤の摂取で十分であるということは、患者にとって非常に重要なことである。
前述の効果は、２種の有効成分を単一の有効成分処方にして同時に摂取する場合も、また、別々の処方にして順次投与する場合もどちらにもみられる。本発明では、２種の有効成分を単一処方にして同時に投与する方が好ましい。
本発明の別の態様は、１種以上のチオトロピウム塩１と式２’の化合物の塩２とを含む医薬組成物に関するものであり、任意であるが溶媒和物又は水和物の形であってもよい。これらの有効成分は単一処方物中で併用してもよいし、又は別々の２つの処方物にそれぞれ含有させてもよい。本発明では、有効成分１及び２を単一調剤に含有させた医薬組成物が推奨される。
本発明の別の態様は、治療上有効量の１と２とに加えて、製薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。さらに本発明の別の態様は、治療上有効量の１と２の他には、製薬学的に許容される賦形剤のいずれも含まない医薬組成物に関する。
また、本発明は、１と２を同時又は順次投与することによる炎症性又は閉塞性気道疾患の治療用、とりわけ喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療用の、治療上有効量の１と２とを含む医薬組成物を調製するために１と２とを使用することに関する。
また、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤの治療のために、前記医薬組成物１及び２の組み合わせの治療上の有効量を同時又は順次使用することに関する。
本発明の有効成分組み合わせ中で用いられる２つの有効成分１及び２の比率は様々である。有効成分１及び２は、溶媒和物又は水和物の形で存在してもよい。塩１及び２の選択に応じて、様々な塩の異なる分子量を基に本発明の範囲で用いることができる質量比は変動する。そこで、以下に記載の質量比はチオトロピウム１’及び遊離塩基２’をもとにした。
【００１６】
本発明の有効成分の組み合わせには、１’及び２’が質量比で1:300〜30:1の範囲、好ましくは1:230〜20:1、さらに好ましくは1:150〜1:1、また、より好ましくは1:50〜5:1、1:35〜2:1がより好ましい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、１と２の好ましい組み合わせには、チオトロピウム１’及び特に推奨される化合物２ａ’が次のような質量比で含まれるとよい。1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1。
１と２の組み合わせを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与ごとにチオトロピウム１’と２’とを合わせて投与量0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μg、より好ましくは10〜1000μg、さらに好ましくは15〜500μgにして投与する。
例えば、本発明による１と２との組み合わせには、一回の投与での投与量の合計が約
15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg等となるようにチオトロピウム１’ととりわけ好適な化合物２ａ’の量が含まれる。このような投与量の範囲で、有効成分１’と２ａ’が前述の質量比で含有される。
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明による１と２との組み合わせにおいて、チオトロピウム１’と２ａ’とが以下のような量で含まれているとよい。5μgの１’と12.5μgの２ａ’、5μgの１’と25μgの２ａ’、5μgの１’と50μgの２ａ’、5μgの１’と75μgの２ａ’、5μgの１’と100μgの２ａ’、5μgの１’と200μgの２ａ’、10μgの１’と12.5μgの２ａ’、10μgの１’と25μgの２ａ’、10μgの１’と50μgの２ａ’、10μgの１’と75μgの２ａ’、10μgの１’と100μgの２ａ’、10μgの１’と200μgの２ａ’、18μgの１’と12.5μgの２ａ’、18μgの１’と25μgの２ａ’、18μgの１’と50μgの２ａ’、18μgの１’と75μgの２ａ’、18μgの１’と100μgの２ａ’、18μgの１’と200μgの２ａ’、20μgの１’と12.5μgの２ａ’、20μgの１’と25μgの２ａ’、20μgの１’と50μgの２ａ’、20μgの１’と75μgの２ａ’、20μgの１’と100μgの２ａ’、20μgの１’と200μgの２ａ’、36μgの１’と12.5μgの２ａ’、36μgの１’と25μgの２ａ’、36μgの１’と50μgの２ａ’、36μgの１’と75μgの２ａ’、36μgの１’と100μgの２ａ’、36μgの１’と200μgの２ａ’、40μgの１’と12.5μgの２ａ’、40μgの１’と25μgの２ａ’、40μgの１’と50μgの２ａ’、40μgの１’と75μgの２ａ’、40μgの１’と100μgの２ａ’又は40μgの１’と200μgの２ａ’。
【００１７】
１が臭化チオトロピウムを表し、２が特に好ましい塩２ａ、即ち、化合物２ａ’のマレイン酸塩を表す有効成分の組み合わせが、本発明による１と２の好ましい組み合わせとして用いられる場合、一例として挙げた前記１回の投与で与えられる有効成分１’と２ａ’の量は、以下の量の１と２ａ（１回の投与）に相当する。6μgの１と16.2μgの２ａ、6μgの１と32.4μgの２ａ、6μgの１と64.8μgの２ａ、6μgの１と97.2μgの２ａ、6μgの１と129.6μgの２ａ、6μgの１と259.2μgの２ａ、12μgの１と16.2μgの２ａ、12μgの１と32.4μgの２ａ、12μgの１と64.8μgの２ａ、12μgの１と97.2μgの２ａ、12μgの１と129.6μgの２ａ、12μgの１と259.2μgの２ａ、21.7μgの１と16.2μgの２ａ、21.7μgの１と32.4μgの２ａ、21.7μgの１と64.8μgの２ａ、21.7μgの１と97.2μgの２ａ、21.7μgの１と129.6μgの２ａ、21.7μgの１と259.2μgの２ａ、24.1μgの１と12.5μgの２ａ、24.1μgの１と32.4μgの２ａ、24.1μgの１と64.8μgの２ａ、24.1μgの１と97.2μgの２ａ、24.1μgの１と129.6μgの２ａ、24.1μgの１と259.2μgの２ａ、43.3μgの１と16.2μgの２ａ、43.3μgの１と32.4μgの２ａ、43.3μgの１と64.8μgの２ａ、43.3μgの１と97.2μgの２ａ、43.3μgの１と129.6μgの２ａ、43.3μgの１と259.2μgの２ａ、48.1μgの１と16.2μgの２ａ、48.1μgの１と32.4μgの２ａ、48.1μgの１と64.8μgの２ａ、48.1μgの１と97.2μgの２ａ、48.1μgの１と129.6μgの２ａ、48.1μgの１と259.2μgの２ａ。
本発明により用いられる１と２との有効成分の組み合わせにおいて、１が結晶性臭化チオトロピウム一水和物という本発明では最も好ましいものを表し、かつ、２が特に好ましい塩２ａ、即ち、化合物２ａ’のマレイン酸塩を表す組み合わせの場合、一例として挙げた前記１回の投与で与えられる有効成分１’と２ａ’の量は、以下の量の１と２ａ（１回の投与）に相当する。6.2μgの１と16.2μgの２ａ、6.2μgの１と32.4μgの２ａ、6.2μgの１と64.8μgの２ａ、6.2μgの１と97.2μgの２ａ、6.2μgの１と129.6μgの２ａ、6.2μgの１と259.2μgの２ａ、12.5μgの１と16.2μgの２ａ、12.5μgの１と32.4μgの２ａ、12.5μgの１と64.8μgの２ａ、12.5μgの１と97.2μgの２ａ、12.5μgの１と129.6μgの２ａ、12.5μgの１と259.2μgの２ａ、22.5μgの１と16.2μgの２ａ、22.5μgの１と32.4μgの２ａ、22.5μgの１と64.8μgの２ａ、22.5μgの１と97.2μgの２ａ、22.5μgの１と129.6μgの２ａ、22.5μgの１と259.2μgの２ａ、25μgの１と12.5μgの２ａ、25μgの１と32.4μgの２ａ、25μgの１と64.8μgの２ａ、25μgの１と97.2μgの２ａ、25μgの１と129.6μgの２ａ、25μgの１と259.2μgの２ａ、45μgの１と16.2μgの２ａ、45μgの１と32.4μgの２ａ、45μgの１と64.8μgの２ａ、45μgの１と97.2μgの２ａ、45μgの１と129.6μgの２ａ、45μgの１と259.2μgの２ａ、50μgの１と16.2μgの２ａ、50μgの１と32.4μgの２ａ、50μgの１と64.8μgの２ａ、50μgの１と97.2μgの２ａ、50μgの１と129.6μgの２ａ、50μgの１と259.2μgの２ａ。
本発明による１と２との有効成分の組み合わせは、吸入又は鼻から投与することが好ましい。そのためには、成分１及び２は、吸入可能な形態で利用できなければならない。吸入可能な調剤としては、とりわけ吸入粉末が挙げられる。有効成分１及び２の組み合わせを含有する本発明による吸入粉末は、該有効成分のみからなるもの、または有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物からなるものでもよい。本発明の調剤は、有効成分１及び２を一緒にして１つの処方にしてもよいし、または２つの別々の処方にして混合物として含有させてもよい。本発明の範囲において使用可能な処方については、本願明細書の次のパートでさらに詳細に説明する。
【００１８】
Ａ）本発明による有効成分１及び２の組み合わせを含む吸入粉末：
本発明による吸入粉末は、１及び２のみを含むか、又は生理的に許容される適当な賦形剤と混合して含むかのいずれでもよい。
有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が特に好ましく、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒子径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。このより微細な賦形剤も、本願明細書中で前に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。とりわけ好ましい吸入粉末は、賦形剤の平均粒径が12〜35μm、より好ましくは13〜30μmという特徴を有する。また、10％微細分がおよそ１〜４μm、好ましくは1.5〜３μmである吸入粉末がとりわけ好ましい。
平均粒径とは、レーザー回折計を用いて乾式分散法により測定した体積分布の50％の値を本願明細書では指す。同様に、この場合の10％微細分とは、レーザー回折計を用いて測定した体積分布の10％の値を指す。
【００１９】
結晶化度の高い賦形剤を本発明の粉末調剤に使用することが好ましい。この結晶化度は賦形剤が溶解する際に放出されるエンタルピー（溶解エンタルピー）によって評価することができる。賦形剤が本発明で最も好適に使用されるラクトース一水和物の場合、溶解エンタルピーが45J/g以上、好ましくは50J/g以上、特に好ましくは52J/gの溶解エンタルピーであることを特徴とするラクトースの使用が好ましい。
最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜５μmに微粉化した有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。
使用する有効成分１が、本発明では特に推奨されるＷＯ02/30928に開示されている結晶性臭化チオトロピウム一水和物の場合、この改質した結晶性有効成分を微粉化するには以下の手順が特に好適であることがわかった。その方法は従来のミルを用いて行うことができる。好ましくは、水分を取り除きながら、より好ましくは、例えば窒素などの相応の不活性ガスを用いて微粉化を行う。粒子同士の衝撃及び粉砕用容器の壁に対する衝撃で材料を粉砕するエアージェットミルの使用が特に好ましいことがわかった。本発明によると、窒素が粉砕用のガスとして好ましく使用される。粉砕する材料を粉砕用のガスで特定の圧力（粉砕圧）下で運ぶ。本発明の範囲において、粉砕圧を通常約２〜８bar、好ましくは約３〜７bar、最も好ましくは約3.5〜6.5barの範囲の値に設定する。粉砕する材料は、特定の圧力（送り圧）下で材料供給ガスによってエアージェットミル中に送り込まれる。本発明の範囲において、送り圧は、通常約２〜８bar、好ましくは約３〜７bar、最も好ましくは約3.5〜６barの範囲が良好であることがわかった。また、使用する供給ガスは不活性ガスが好ましく、最も好ましいのは窒素である。粉砕される材料（結晶性臭化チオトロピウム一水和物）を約５〜35g/分、好ましくは約10〜30g/分の速度で送り込むとよい。
【００２０】
本発明を制限するものではないが、使用できるエアージェットミルの具体例として、例えば、内径0.8mmの粉砕リングを装備した２‐インチマイクロナイザー（Sturtevant社製、サーキットストリート３４８、ハノーバー、ＭＡ02239、米国）といった装置が好適であることがわかった。この装置を用いて、以下の粉砕パラメータ、即ち、粉砕圧：約4.5〜6.5bar、送り圧：約4.5〜6.5bar、粉砕する材料の供給：約17〜21g/分で、粉砕を行うことが好ましい。
こうして得られた粉砕材料を、以下の特定な条件下でさらに処理する。微粉化物(Mikronisat)を、少なくとも40％の相対湿度の水蒸気下で、温度は15〜40℃、好ましくは20〜35℃、さらに好ましくは25〜30℃におく。好ましくは、湿度は50〜95％RH、好ましくは60〜90％RH、さらに好ましくは70〜80％RHに設定する。相対湿度（RH）とは、当該温度における水蒸気分圧の水蒸気圧による商である。好ましくは、前記の粉砕工程で得られた微粉化物は少なくとも６時間にわたり前記チャンバー条件のもとにおく。微粉化物を前記チャンバー条件下におく時間は好ましくは約12〜48時間、好ましくは約18〜36時間、より好ましくは約20〜28時間である。
上記方法で得られる臭化チオトロピウム微粉化物は、粒径が1.0〜3.5μm、好ましくは1.1〜3.3μm、さらに好ましくは1.2〜3.0μmの範囲にあり、かつ、Ｑ(5.8)が、60％より多く、好ましくは70％より多く、さらに好ましくは80％より多いという特徴を有する。特性値Ｑ(5.8)とは、粒子の体積分布を基にした5.8μm未満の粒子の量を示す。本発明の範囲では、粒径はレーザー回折（フラウンホーファー回折）によって求めた。この点についてのより詳細なデータは本発明の実験の記述にある。
【００２１】
また、前記の方法で調製した本発明のチオトロピウム微粉化物の特性は、比表面積が２〜５m2/g、より特別に2.5〜4.5m2/g、また、3.0〜4.0m2/gの範囲が最も顕著である。
出発物質を秤量した後、この分野では公知の方法により賦形剤ならびに有効成分１及び２から吸入粉末を調製する。例えば、ＷＯ02/30390の開示が参照できる。
本発明の吸入粉末は、１と２の両方を含む単一の粉末混合物の状態、または１もしくは２のみを含む別々の吸入粉末の状態のいずれかに調製し、投与することができる。
本発明の吸入粉末は、従来から公知の吸入器を用いて投与することができる。
１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段で投与することができる。好ましくは、１と２とに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する、カプセル（所謂インハレット(inhalettes)を作成するためのもの)内に充填する。
図１に、インハレット内の本発明の医薬品組み合わせを投与するための特に好ましい吸入器を示す。
【００２２】
粉砕した医薬組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器（ハンディヘラー「Handyhaler」）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン８を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気穴１３とによって特徴づけられる。
粉末が充填されたカプセルを利用して１及び２を含む本発明の吸入粉末を投与するには、カプセル材料が合成プラスチック類、特に好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートから選択されるカプセルを使用することが特に推奨される。とりわけ好ましい合成プラスチック材料は、ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートである。カプセル材料の１つとして、本発明で特に好ましいポリエチレンを用いる場合、密度が900〜1000kg/m3、好ましくは940〜980kg/m3、さらに好ましくは約960〜970kg/m3のポリエチレン（高密度ポリエチレン）の使用が好ましい。
本発明による合成プラスチック類は、この分野で公知の製造方法を用いて様々なやり方で処理することができる。本発明ではプラスチック類の射出成形が推奨される。離型剤を使わない射出成形が特に好ましい。この製造方法は十分に定義されており、特に再現可能という特徴を有している。
本発明のまた別の態様は、本発明による１及び２を含有する前記吸入粉末を収容するカプセルに関するものである。前記の好ましい使用のために、本発明による吸入粉末をカプセル（インハレット）に充填しようとする場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は、１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より好ましくは５〜10mgが推奨される。本発明によれば、前記した単回投与の際の１及び２の投与量を一緒に、または別々にしてカプセル内に収容する。また、上述のように、本発明は有効物質１及び２をそれぞれに含む２つのカプセルからなるキットに関するもので、有効物質１及び２は前記生理的に許容される賦形剤の１種と混合させてもよい。
【００２３】
さらに、本発明は、本発明の１及び２を含有する吸入粉末の内容物に特徴がある、１個以上の上記カプセルと、図１に対応する吸入器との組み合わせからなる吸入キットに関するものである。
また、本発明は、本発明の１及び２を含有する吸入粉末の内容物に特徴がある上記カプセルを、呼吸器系疾患、特にＣＯＰＤ及び／又は喘息の治療用医薬組成物の調製に使用することに関する。
本発明による吸入粉末を含有させた充填カプセルは、この分野では公知の方法で、空のカプセルに本発明の吸入粉末を充填することによって製造される。
Ｂ）有効成分１及び２の組み合わせを含む、噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に有効成分１及び２を溶解又は分散させて含むことができる。１及び２は別々の処方又は単一調剤中に存在させることができ、その中で１及び２はそれぞれ溶解または分散されているか、あるいはどちらか一方又は両方が溶解され他方が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素化合物、及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは、単独でまたはその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガスを含有した吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。本発明のエアロゾルは、有効成分１及び／又は２を、例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％で含む。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜５μm、より好ましくは１〜５μmである。１が結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形で使用される場合は、前のセクションで詳細に説明した微粉化物の状態で使用してもよい。
【００２４】
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、前述のような噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、前述の本発明による噴射剤ガスを含有したエアロゾルを収容することを特徴とした吸入器に関するものである。
また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器内で使用可能であり、かつ本発明による上記の噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入性エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
Ｃ）本発明の有効成分１及び２の組み合わせを含む、噴射剤を使用しない吸入性溶液又は懸濁液：
本発明による有効成分の組み合わせは、噴射剤を使わない吸入性溶液及び懸濁液の状態で使用することが特に好ましい。使用する溶媒は水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒としては、水を単独で用いるか、又は水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量は水で構成される。１及び２を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つとともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００２５】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態において、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
本発明による噴射剤なしの吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコールと、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類とである。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、生理的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方されて、活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、該添加剤には、等張剤として例えば塩化ナトリウムなどの生理的に許容される塩も含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調整に使用されていないことを前提とするアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
【００２６】
防腐剤を使用して病原体による汚染から該処方物を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
好ましい処方物は、溶剤としての水及び有効成分１と２との組み合わせのほかに、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を使用しない吸入溶液は、特別に、必要な治療量の少量の液体処方物を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するタイプの装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【００２７】
このネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を効果的に利用して、有効成分１及び２の組み合わせを含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。この装置は、形状が円筒状で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cm未満の取り扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を用いて小さなノズルから所定量の医薬処方物を噴霧して、吸入エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部分と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器のみから実質的になり、
−  上部ハウジング部分に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空プランジャー、
−  中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部分に配置された動力取り出しフランジ、
−  上部ハウジング部分に位置するロック機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部分に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部分、とによって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
【００２８】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作成されたものであることが好ましい。微細構造を有するバルブ本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を引用する。
バルブ本体は、例えば、強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結している。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に伸びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、互いに対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°の角度がよい。ノズル開口部は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍で一致することになる。
【００２９】
液状医薬調剤は、600barまでの入口圧力、好ましくは200〜300barの入口圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入エアロゾル状態になる。エアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は、20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ロック機構には、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部分が下部ハウジング部分内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して偏向させられると好ましい。この場合、上部ハウジング部分及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
ロック面を噛合するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形しうるプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネを偏向させた後、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動するためには、作動ボタンをリング状平面に対して平行に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させ、これによって変形性リングはリング状平面で変形させられる。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
【００３０】
バネハウジングの上から下部ハウジング部分が軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部分は下部ハウジング部分に対して相対的に回転し、下部ハウジング部分はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部分における動力取出し部分が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧する流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状態となって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
【００３１】
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医薬的な目的から生理学的に安全な材料を用いる。
本願出願に添付した図２ａ／図２ｂは、ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂと同一のものであり、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を示す。
図２ａは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、一方、図２ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
上部ハウジング部分（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持する。中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止される。上部ハウジング部分内部には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさっている。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部分内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）が、ロック部材に連結している。上部ハウジング部分は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
【００３２】
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部分に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部分（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧される流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、ストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部分に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）がスピンドル上に配置されている。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルを生成する。
本発明の処方物を、上記方法（「Respimat（登録商標）」）を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成で、放出される量は規定量に対して許容差25％以下、好ましくは20％以下に相当する量であるとよい。好ましくは、５〜30mg、最も好ましくは５〜20mgの処方物が、規定量として１回ごとのスプレー動作で放出されることが好ましい。
【００３３】
しかしながら、本発明の処方物は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器によって噴霧されてもよい。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物であって、その処方物の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組み合わせた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物に関する。好ましくは、本発明による有効成分１及び２の組み合わせを特徴とする噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液であって、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている装置と組み合わせた前記吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容していることを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」に関するものである。
【００３４】
本発明による噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat（登録商標）」用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物が作成できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる前述のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、これらの溶液を投与するのに適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図するもので、本発明の範囲を一例として以下の実施形態に限定するものではない。
【００３５】
出発物質
１）結晶性臭化チオトロピウム一水和物の微粉化
ＷＯ02/30928による方法で得られる臭化チオトロピウム一水和物を、２‐インチマイクロナイザータイプの内径0.8mmの粉砕リングを装備したエアージェットミル（Sturtevant社製、サーキットストリート３４８、ハノーバー、ＭＡ02239、米国）で微粉化する。粉砕用ガスとして窒素を用い、以下の粉砕パラメータに設定する。例えば、
粉砕圧：5.5bar、送り圧：5.5bar、供給（結晶性一水和物）又は流れ速度：19g/分。
得られた粉砕材料を、層厚さ約１cmのシート状金属ラックの上に広げて、24〜24.5時間以下の気候条件下におく。温度25〜30℃、相対湿度：70〜80％
測定方法
Ｉ）微粉化したチオトロピウム一水和物の粒径の測定
測定装置及び設定値
装置は製造元の指示に従って操作する。
【００３６】
測定装置：  HELOSレーザー回折式分光計（SympaTec)
分散ユニット：  RODOS乾式分散ユニット、吸引漏斗装備（SympaTec） 
試料の量：  200mg±150mg
粉体の供給：  Vibri振動チャンネル、Sympatec社製
振動チャンネルの振動数：  100％まで上昇 
試料供給継続時間：  15〜25秒（200mgの場合）
焦点距離：  100mm（測定範囲：0.9〜175μm）
測定時間：  約15秒（200mgの場合）
サイクル時間：  20ms
開始／終了のタイミング：  チャンネル28上に１％
分散ガス：  圧縮空気
圧力：  ３bar
真空度：  最大
評価方法：  HRLD
【００３７】
試料作製／粉体の供給
約200mgのテスト物質を一枚のカード上で秤量する。
別のカードを使って、より大きな塊はすべてばらばらにしておく。粉体を振動チャンネルの前半部の上に細かく散在させる（先端から約１cmのところからはじめる）。測定開始後、振動チャンネルの振動数を試料ができるだけ連続的に送りこまれるように変える。粉体の量が過多にならないように、適切に分散された状態を確保する。
II）賦形剤の粒径の測定（ラクトースの場合）：
測定装置及び設定値
装置は製造元の指示に従って操作する。
測定装置：  HELOSレーザー回折式分光計（SympaTec)
分散ユニット：  RODOS乾式分散ユニット、吸引漏斗装備（SympaTec） 
試料の量：  200mg±100mg
粉体の供給：  Vibri振動チャンネル、Sympatec社製
振動チャンネルの振動数：  100％まで上昇 
焦点距離：  200mm（測定範囲：1.8〜350μm）
測定時間：  約10秒（200mgの場合）
サイクル時間：  10ms
開始／終了のタイミング：  チャンネル28上に１％
分散ガス：  圧縮空気
圧力：  ３bar
真空度：  最大
評価方法：  HRLD
【００３８】
試料作製／粉体の供給
約200mgのテスト物質を一枚のカード上で秤量する。
別のカードを使って、より大きな塊はすべてばらばらにしておく。粉体を振動チャンネルに移す。1.2〜1.4mmの隙間を振動チャンネルと漏斗との間に設ける。測定開始後、振動チャンネルの振動数はできるだけ連続的に測定終了にむけて100％まで上げる。
III）微粉化した臭化チオトロピウム一水和物の比表面積の測定（一点ＢＥＴ法）：
方法：
比表面積を求めるには、粉体試料を異なる圧力で窒素／ヘリウム雰囲気下におく。試料を冷却し窒素分子を粒子の表面上に凝結させる。凝結した窒素の量を、窒素／ヘリウム混合物の熱伝導率の変化により求め、表面窒素吸着量を用いて試料表面積を算出する。この値と試料の質量を用いて比表面積を算出する。
装置及び材料：
測定装置：  モノソーブ、Quantachrome社製
ヒーター：  Monotektor、Quantachrome社製
測定及び乾燥用ガス：  窒素（5.0）／ヘリウム（4.6）（70/30）、Griesheim製
吸着質：  30％窒素含有ヘリウム
冷媒：液体窒素
測定セル：  キャピラリチューブ付き、W. Pabisch GmbH&Co.KG製
検量ピーク：  1000μl、Precision Sampling社
分析スケール：  R 160 P、Satorius社
【００３９】
比表面積の算出：
装置は測定値を「ｍ2」で示すが、通常、質量（乾燥質量）を測定して、「cm2/g」に変換する。 
【００４０】
【数１】
2006509776.tif 000009
【００４１】
Aspez = 比表面積 [cm2/g]
MW = 測定値 [m2]
mtr = 乾燥質量 [g]
10000 = 換算係数 [cm2/m2]
【００４２】
IV）ラクトースの溶解熱（溶解エンタルピー）Ｅcの測定：
溶解エンタルピーはThermometric社製の溶解熱量計「2225 Precision Solution Calorimeter」で求める。
溶解熱は、発生する温度変化（溶解工程の結果）及び基準線から計算されるこの系に関連する温度変化から算出する。 
アンプルを壊す前後に、パワーが正確にわかっている集積熱抵抗器（integrated heating resistor）を使って電気的検量を行う。設定した時間にわたり既知の熱出力がシステムに放出され急上昇した温度を求める。 
方法及び装置のパラメータ
溶解熱量計：  「2225 Precision Solution Calorimeter」Thermometric社製
反応セル：  100ml
サーミスターの抵抗：  30.0kΩ（25℃）
攪拌器の速度：  500U／分
サーモスタット：「2277 Thermal Activity Monitor TAM」のサーモスタット（Thermometri社製）
温度：  25℃±0.0001℃（24時間）
測定アンプル：クラッシングアンプル（1ml、Thermometric社製）
封止：シリコンの栓及び蜜蝋（Thermometric社製）
質量：  40〜50mg
溶媒：化学的に純粋な水
溶媒の量：  100ml
浴温：  25℃
温度精度：  高精度
開始温度：  -40mK（±10mK）温度オフセット
インターフェース：  2280-002TAMアクセサリインターフェース、50Hz
（Thermometric社製）
ソフトウェア：  SolCal V1.1 （WINDOWS（登録商標）向け）
評価：  「Menu point CALCULATION/ ANALYSE EXPERIMENT」を用いた自動評価（ベースラインの動力学（Dynamics of base line）；アンプル破壊後に校正）
【００４３】
電気的検量：
電気的検量が測定中に行われ、アンプル破壊前と後に１回ずつ行われる。アンプル破壊後の検量が評価に用いられる。
熱量：  2.5J
加熱電力：  500mW
加熱時間：  10秒
基準線の継続時間：5分（加熱前後）
Ｖ）処方例
Ａ）吸入粉末
１）
【００４４】
【表１】
2006509776.tif 000010
【００４５】
【表２】
2006509776.tif 000011
【００４６】
【表３】
2006509776.tif 000012
【００４７】
【表４】
2006509776.tif 000013
Ｂ）噴射剤駆動型吸入エアロゾル
１）
【００４８】
【表５】
2006509776.tif 000014
２）
【００４９】
【表６】
2006509776.tif 000015
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】インハレットに充填した本発明の医薬品組み合わせを投与するための特に好ましい吸入器を示す。
【図２ａ】本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））の、バネが偏向した状態の長手方向断面図を示す。
【図２ｂ】本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））の、バネが緩んだ状態の長手方向断面図を示す。
【図１】
2006509776.tif 000017
2006509776.tif 000018
2006509776.tif 000019
【国際調査報告】
2006509776.tif 000020
2006509776.tif 000021
2006509776.tif 000022
2006509776.tif 000023
2006509776.tif 000024
2006509776.tif 000025