(57)【要約】式中のＭ、Ａ１、Ａ２、Ｋ１及びＫ２が明細書に記載の意味を有する式Ｉの化合物は新規の効果的なトリプターゼインヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004518735.tif 000024
［式中、
Ｍは以下の基：
【化２】
2004518735.tif 000025
（式中、
Ｒ１はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は
【化３】
2004518735.tif 000026
（式中のＲ２１はＣ１〜Ｃ４−アルキルである）からなる基から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、
Ｄ１は結合又は−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｄ２は結合又は−Ｏ−ＣＨ２−であり、かつ
ｎは１又は２である）から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１は−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ２は−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４は同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ５及びＡ６は同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｂ１及びＢ２は同一又は異なり、かつＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｋ１は−Ｂ３−Ｘ１、−Ｂ３−Ｙ１又は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は−Ｂ４−Ｘ２、−Ｂ４−Ｙ２又は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４は同一又は異なり、かつ結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６は同一又は異なり、かつ結合又はＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２は同一又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル又はアミジノであり、
Ｙ１及びＹ２はイミダゾール−１−イルであり、
Ｚ１及びＺ２は同一又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつ
末端窒素原子の間の直接的な経路において２０〜３５個の結合が存在する必要がある］の化合物、及び該化合物の塩及び窒素含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレン及びヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド及びそれらの塩、但し、変数Ｂ３、Ｂ４，Ｂ５及びＢ６の１つ以上が２つのヘテロ原子の直接的な連結をもたらす結合の意味を有しうる全ての化合物は除く。
【請求項２】
式中の、
Ｍが以下の基
【化４】
2004518735.tif 000027
［式中、
Ｒ１はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は
【化５】
2004518735.tif 000028
（式中、Ｒ２１はＣ１〜Ｃ４−アルキルである）からなる群から選択され、
Ｄ１は結合又は−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｄ２は結合又は−Ｏ−ＣＨ２−であり、かつ
ｎは１又は２である］から選択される主要の構成単位であり、
Ａ１が−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ２が−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４が同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ５及びＡ６が同一又は異なり、かつ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｂ１及びＢ２が同一又は異なり、かつＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一又は異なり、かつ結合又はＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一又は異なり、かつ結合又はＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、
かつ末端窒素原子の間の直接的な経路において２０〜３５個の結合が存在する必要がある、請求項１記載の式Ｉの化合物、並びに該化合物の塩、ピリジンのＮ−オキシド及びそれらの塩。
【請求項３】
式中の、
Ｍが以下の基
【化６】
2004518735.tif 000029
（式中、
Ｒ１がカルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はヒドロキシメチルであり、
ｎは１又は２である）から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつメチレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一又は異なり、かつ１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンである、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び該化合物の塩。
【請求項４】
化学名
３，５−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］−１−ヒドロキシメチルベンゼン；
メチル ３，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート；
３，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸；
メチル ３，５−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート；
３，５−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸；
メチル ２，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート；
２，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸；
ジメチル ２，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］テレフタレート；
ジエチル ２，５−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）ブチ−２−イニル−１−オキシ］テレフタレート；
を有する請求項１記載の式Ｉの化合物並びに該化合物の塩。
【請求項５】
末端窒素原子の間の直接的な経路において２４〜２９個の結合が存在する、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
分子量６００ｇ／モル未満を有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉの１種以上の化合物と一緒に慣用の助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品。
【請求項８】
疾患の治療のための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
呼吸疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬品を製造するために製薬工業で使用される新規のトリプターゼインヒビターに関する。
【０００２】
国際出願ＷＯ９５／３２９４５号（＝ＵＳＰ５６５６６６０号）、ＷＯ９６／０９２９７号（＝ＵＳＰ６０２２９６９号、ＵＳＰ６２２１２２８号）、ＷＯ９８／０４５３７号、ＷＯ９９／１２９１８号、ＷＯ９９／２４３９５号、ＷＯ９９／２４４０７号、ＷＯ９９／４００７３号、ＷＯ９９／４００８３号及びＷＯ００／１４０９７号はトリプターゼインヒビターとして使用するための低分子量の二価の化合物を記載している。
【０００３】
以下により詳細に記載される式Ｉの化合物が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
本発明は式Ｉ
【０００５】
【化７】
2004518735.tif 000002
【０００６】
［式中、
Ｍは以下の基：
【０００７】
【化８】
2004518735.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｒ１はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は
【０００９】
【化９】
2004518735.tif 000004
【００１０】
（式中のＲ２１がＣ１〜Ｃ４−アルキルである）からなる群から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、
Ｄ１は結合又は−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｄ２は結合又は−Ｏ−ＣＨ２−であり、かつ
ｎは１又は２である）から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１は−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ２は−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４は同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ５及びＡ６は同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｂ１及びＢ２は同一又は異なり、かつＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｋ１は−Ｂ３−Ｘ１又は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は−Ｂ４−Ｘ２又は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４は同一又は異なり、かつ結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６は同一又は異なり、かつ結合又はＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２は同一又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル又はアミジノであり、
Ｙ１及びＹ２はイミダゾール−１−イルであり、
Ｚ１及びＺ２は同一又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつ末端窒素原子の間の直接的な経路において２０〜３５個、有利には２４〜２９個の結合が存在する必要がある］の化合物、及び該化合物の塩及び窒素含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレン及びヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド及びそれらの塩に関するが、但し、変数Ｂ３、Ｂ４，Ｂ５及びＢ６の１つ以上が２つのヘテロ原子の直接的な連結をもたらす結合の意味を有しうる全ての化合物は除く。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレン基、例えばメチレン［−ＣＨ２−］、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、テトラメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］又は１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−］基を表す。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基である。
【００１３】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、付加的にヒドロキシル基で置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例はヒドロキシメチル基である。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ及びメトキシ基である。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されるカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例はアセチル基である。
【００１７】
Ｍ及びＲ２の定義は化学式、例えば
【００１８】
【化１０】
2004518735.tif 000005
【００１９】
を有する。
【００２０】
本願で、例えば右に示される２−イル−マロン酸におけるように片側だけ結合していない結合は、置換基がこの位置で分子の残りに結合されていることを意味する。左に示される式は、２つの基−ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨ−Ｄ１−及び−Ｄ２−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２−及び基Ｒ１が任意の組合せにおいてベンゼン環に結合できることを意味する。
【００２１】
定義によって、基Ｚ１及びＺ２はＢ３及びＢ５の間に（−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−）、かつＢ４及びＢ６の間に（−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−）、それぞれ存在する。従って、例として挙げられる二価の基において（例えば３，６−インドリレン）、最初の番号は基Ｂ３とＢ４のそれぞれに結合する位置を示し、かつ第二の番号は基Ｂ５及びＢ６のそれぞれに結合する位置を示している。
【００２２】
基Ｚ１及びＺ２は、とりわけ１，４−シクロヘキシレン及び１，３−シクロヘキシレンの意味を有する。本発明は、基Ｂ３、Ｂ５及びＢ４、Ｂ６のそれぞれがシクロヘキシレン基に（１ｅ，４ｅ）、（１ａ，４ａ）、（１ｅ，４ａ）、（１ａ，４ｅ）、（１ｅ，３ｅ）、（１ａ，３ａ）、（１ｅ，３ａ）及び（１ａ，３ｅ）で結合される式Ｉの化合物を含む。これに関して、（１ｅ，４ｅ）結合（“ｅ”はエクアトリアルを意味し、かつ“ａ”はアキシャルを意味する）が特に有利である。
【００２３】
本願の内容において、用語“末端窒素原子”はそれぞれの場合においてＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２で示される基中の窒素原子を意味する。
【００２４】
Ｘ１又はＸ２が１つだけの窒素原子を有するのであれば、この窒素原子は末端窒素原子である。
【００２５】
基Ｘ１又はＸ２が複数の窒素原子を有するのであれば、基Ｂ３（Ｂ５）又はＢ４（Ｂ６）への結合が達成される原子から最も離れた窒素原子が末端窒素原子である。
【００２６】
基Ｙ１又はＹ２が１つだけの環窒素原子を有するのであれば、この環窒素原子は末端窒素原子である。
【００２７】
基Ｙ１又はＹ２が複数の環窒素原子であれば、基Ｂ３又はＢ４への結合が達成される原子から最も離れた環窒素原子が末端窒素原子である。
【００２８】
本発明によれば、Ｘ１（Ｙ１）又はＸ２（Ｙ２）として定義される基において末端窒素原子としてつとめる窒素原子間の直接的な経路は末端窒素原子の間の最短の可能な連結を表す結合を数えることによって得られる結合の数であると考慮される。
【００２９】
以下の例は２個の末端窒素原子間の直接的な経路での結合の数の決定を説明することを意図している。
【００３０】
【化１１】
2004518735.tif 000006
【００３１】
ここで直接的な経路は２７個の結合を有する。
【００３２】
分子量６００ｇ／モル未満を有する式Ｉの化合物が有利である。
【００３３】
式Ｉの化合物のために適当な塩は、置換に依存して全ての酸付加塩又は全ての塩基との塩である。薬学において慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩が特に挙げられる。これらの適当な塩は酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、これらの塩は塩の調製において、１塩基酸又は多塩基酸のどちらに該当するか及びどのような塩が望まれているかに依存して等モルの量比又はそれとは異なる量比で使用される。
【００３４】
他方で、塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの円であり、その際、ここでも塩基は塩の調製において等モルの量比又はそれとは異なる量比で使用される。
【００３５】
工業的規模での本発明による化合物の製造において最初にプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３６】
本発明による化合物及びそれらの塩が、例えば結晶形で単離された時に種々の量の溶剤を含有してよいことは当業者に公知である。従って本発明は式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物を含む。
【００３７】
強調されるべき式Ｉの化合物は式中の
Ｍが以下の基
【００３８】
【化１２】
2004518735.tif 000007
【００３９】
［式中、
Ｒ１はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は
【００４０】
【化１３】
2004518735.tif 000008
【００４１】
（式中、Ｒ２１はＣ１〜Ｃ４−アルキルである）からなる群から選択され、
Ｄ１は結合又は−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｄ２は結合又は−Ｏ−ＣＨ２−であり、かつ
ｎは１又は２である］から選択される主要の構成単位であり、
Ａ１は−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ２は−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４は同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ５及びＡ６は同一又は異なり、かつ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｂ１及びＢ２は同一又は異なり、かつＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ｋ１は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４は同一又は異なり、かつ結合又はＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６は同一又は異なり、かつ結合又はＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２は同一又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、
Ｚ１及びＺ２は同一又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、
かつ末端窒素原子の間の直接的な経路において２０〜３５個、有利には２４〜２９個の結合が存在する必要がある化合物、並びに該化合物の塩、ピリジンのＮ−オキシド及びそれらの塩である。
【００４２】
特に強調されるべき式Ｉの化合物は式中の
Ｍが以下の基
【００４３】
【化１４】
2004518735.tif 000009
【００４４】
（式中、
Ｒ１がカルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はヒドロキシメチルであり、
ｎは１又は２である）から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつメチレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一又は異なり、かつ１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンである化合物、及び該化合物の塩である。
【００４５】
式Ｉの有利な化合物は、
３，５−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］−１−ヒドロキシメチルベンゼン；
メチル ３，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート；
３，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸；
メチル ３，５−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート；
３，５−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸；
メチル ２，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート；
２，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸；
ジメチル ２，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］テレフタレート；
ジエチル ２，５−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）ブチ−２−イニル−１−オキシ］テレフタレート；
及びこれらの化合物の塩である。
【００４６】
式Ｉの化合物は多数の構成単位（Ｍ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｋ１、Ｋ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＺ２）から構成される。原則的に、該化合物はこれらの任意の構成単位で出発して合成してよい。式Ｉの化合物を主に対称的に構成するのであれば、主要な構成単位Ｍを用いて合成を開始することが有利であるが、式Ｉの主に非対称の化合物の場合には末端基Ｋ１又はＫ２の１つで出発する合成が有利なことがある。
【００４７】
本発明による式Ｉの化合物を合成するための適当な出発材料は、例えば２，６−ジブロモイソニコチン酸、２，６−ジブロモニコチン酸、２，４−ジブロモ安息香酸、３，５−ジブロモ安息香酸、２，５−ジブロモテレフタル酸、２−（３，５−ジブロモフェニル）マロン酸、相応のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル、（３，５−ジブロモフェニル）メタノール及びジエチル ２，５−ジヒドロキシテレフタレートである。
【００４８】
本願ではこれらの構成単位は当業者に自体公知の同様の様式を常に使用して連結される。
【００４９】
式Ｉの化合物が構成単位によって合成された構成単位であるか、又はまず幾つかの個々の構成単位からなる比較的大きな断片を構成し、次いでこれらをつなげて完全な分子を得ることによって合成された構成単位であってよいことは当業者に公知である。
【００５０】
式Ｉの化合物の個々の構成単位がエーテル［−Ｏ−］、ケト［−Ｃ（Ｏ）−］、アミド［−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−］、カルバメート［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］、カルバミド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］又はカーボネート［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］であってよいという意味のため、これらの架橋構造は式Ｉの化合物中に存在してよい。
【００５１】
かかる架橋構造の製造の仕方は当業者に公知であり、それらの製造のために適当な方法及び出発材料は、例えばＭａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８５， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されている。
【００５２】
エーテル架橋構造は、例えばウィリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）の方法によって製造できる。
【００５３】
ケト架橋構造は、例えば比較的大きな構成単位の成分、例えばカルボン酸誘導体として導入できる。
【００５４】
またアミド架橋構造の製造のための多数の公知の方法が存在する。挙げられる例はアシルクロリドと第一級又は第二級アミンとの反応である。更にペプチド化学のために開発された全ての方法が参照される。
【００５５】
カルバメート架橋構造は、例えばクロロホルメートとアミンとを反応させることによって製造できる。それらの部分のためのクロロホルメートはアルコール及びホスゲンから合成できる。カルバメート架橋構造の構成のための更なる変法はイソシアネートへのアルコールの付加である。カルバメート架橋構造と同様に、カーボネート架橋構造をクロロホルメートから出発して、アルコール（アミンの代わりに）との反応によって製造できる。
【００５６】
カルバミド架橋構造は、例えばイソシアネートとアミンとの反応によって製造できる。
【００５７】
式Ｉの化合物の製造を以下の反応式１、２及び３を用いて例として示すことができる。式Ｉの他の化合物は同様に、又は当業者に自体公知の前記の方法を使用することによって製造できる。
【００５８】
反応式１：
【００５９】
【化１５】
2004518735.tif 000010
【００６０】
反応式２：
【００６１】
【化１６】
2004518735.tif 000011
【００６２】
反応式３：
【００６３】
【化１７】
2004518735.tif 000012
【００６４】
また式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物への誘導体化によって変換することも可能である。従って例えば窒素含有のヘテロアリール、ヘテロアリーレン又はヘテロシクロアルキレン構成単位を有する式Ｉの化合物を酸化によって相応のＮ−オキシドに変換することができる。
【００６５】
Ｎ−酸化は同様に当業者に公知の方法で、例えば過酸化水素を用いてメタノール又はジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸中で室温において実施される。どのような反応条件がプロセスの実施のための特定のケースにおいて必要であるかは、当業者にその専門知識のため知られている。
【００６６】
更に出発材料又は中間体の複数の反応中心が存在するのであれば、所望の反応中心で特異的に反応が進行しうるために１個以上の反応中心を保護基によって一時的にブロックすることが必要なことがある。実証済の多数の保護基の使用に関する詳細な記載は、例えばＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１に見出される。
【００６７】
本発明による物質の単離及び精製は自体公知の方法において、例えば減圧下での溶剤の留去及び得られた残留物の適当な溶剤からの再結晶又は慣用の精製方法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーの実施によって行われる。
【００６８】
塩は遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化された炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又は低分子量脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に溶解させるか、又は適当な溶剤に酸又は塩基を続いて添加することによって得られる。該塩は濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤による沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩をアルカリ化又は酸性化によって遊離の化合物に変換し、また塩に変換してよい。このように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００６９】
以下の例は本発明をより詳細に説明するが、本発明を制限するものではない。同様に製造方法が明確に記載されていない更なる式Ｉの化合物は同様の方法で又は当業者に自体公知の方法で慣用のプロセス技術を使用して製造できる。
【００７０】
以下の実施例において略記ＲＴは室温を表し、ｃａｌｃは計算値を表し、かつＭＳは質量分析を表す。例として挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【００７１】
実施例
最終生成物：
一般的手法
ジオキサン（２１ｍｌ）中のＢｏｃ−及び／又はｔ−ブチルエステルで保護された二価の化合物（Ａ４、Ａ９〜Ａ１４、Ａ１７及びＡ２０；１．０ミリモル）の溶液をジオキサン（２１ｍｌ）中のＨＣｌの飽和溶液と混合し、かつ室温で１〜８時間撹拌する。該反応混合物を次いでジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、かつ得られた沈殿物を濾過分離し、かつジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄する。減圧下での乾燥によって、表題化合物（最終生成物１〜９）が無色の固体として得られる。
【００７２】
１．  ３，５−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］−１−ヒドロキシメチルベンゼン二塩酸塩
【００７３】
【化１８】
2004518735.tif 000013
【００７４】
ＭＳ：計算値：Ｃ５１Ｈ５２Ｎ４Ｏ９（５４０．８）、実測値：［ＭＨ＋］５４１．３
２．  メチル ３，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート二塩酸塩
【００７５】
【化１９】
2004518735.tif 000014
【００７６】
ＭＳ：計算値：Ｃ５１Ｈ５２Ｎ４Ｏ９（５６８．８）、実測値：［ＭＨ＋］５６９．２
３．  ３，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸二塩酸塩
【００７７】
【化２０】
2004518735.tif 000015
【００７８】
ＭＳ：計算値：Ｃ５１Ｈ５２Ｎ４Ｏ９（５５４．６）、実測値：［ＭＨ＋］５５５．２
４．  メチル ３，５−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート二塩酸塩
【００７９】
【化２１】
2004518735.tif 000016
【００８０】
ＭＳ：計算値：Ｃ５１Ｈ５２Ｎ４Ｏ９（５６８．８）、実測値：［ＭＨ＋］５６９．２
５．  ３，５−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸二塩酸塩
【００８１】
【化２２】
2004518735.tif 000017
【００８２】
ＭＳ：計算値：Ｃ５１Ｈ５２Ｎ４Ｏ９（５５４．６）、実測値：［ＭＨ＋］５５５．１
６．  メチル ２，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート二塩酸塩
【００８３】
【化２３】
2004518735.tif 000018
【００８４】
ＭＳ：計算値：Ｃ５１Ｈ５２Ｎ４Ｏ９（５６８．８）、実測値：［ＭＨ＋］５６９．１
７．  ２，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸二塩酸塩
【００８５】
【化２４】
2004518735.tif 000019
【００８６】
ＭＳ：計算値：Ｃ５１Ｈ５２Ｎ４Ｏ９（５５４．６）、実測値：［ＭＨ＋］５５５．１
８．  ジメチル ２，５−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］テレフタレート二塩酸塩
【００８７】
【化２５】
2004518735.tif 000020
【００８８】
ＭＳ：計算値：Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ８（６２６．７）、実測値：［ＭＨ＋］６２７．２
９．  ジエチル ２，５−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）ブチ−２−イニル−１−オキシ］テレフタレート二塩酸塩
【００８９】
【化２６】
2004518735.tif 000021
【００９０】
ＭＳ：計算値：Ｃ３８Ｈ４２Ｎ４Ｏ１０（７１４．８）、実測値：［ＭＨ＋］７１５．２
出発材料：
Ａ１．  ｔ−ブチル−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）ジフェニルシラン
撹拌しながら、イミダゾール（１．１ｇ、１６．０ミリモル）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３，５−ジブロモベンジルアルコール（２．８ｇ、１０．５ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を０℃に冷却する。ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（３．３ｍｌ、１７．８ミリモル）を該反応溶液に滴加し、次いで０℃で２時間撹拌する。該混合物を次いで室温に加温し、かつ更に２時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌ半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［ＰＥ／ＥＡ（９９：１）］によって実施する。これによって表題化合物（５．０ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［石油エーテル／酢酸エチル（９９：１）］、Ｒｆ＝０．８。
【００９１】
Ａ２．  ３，５−ビス−［（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）］−１−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）ベンゼン
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５２０ｍｇ）、ＣｕＢｒＳＭｅ２（２００ｍｇ）及びプロパルギルアルコール（３．０８ｍｌ、３５．１ミリモル）をトリエチルアミン（５０ｍｌ）中のｔ−ブチル−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）ジフェニルシラン（Ａ１、５．０ｇ、９．９ミリモル）の溶液に連続的に添加し、かつ該混合物を室温で１０分間、次いで８０℃で還流下に２．５時間撹拌する。冷却後に、該反応混合物を吸引しながらケイソウ土を通して濾過分離し、かつ該濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８：２）］によって実施する。これによって表題化合物（４．０ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．４８。
【００９２】
ＭＳ：計算値：Ｃ２９Ｈ３０Ｏ３Ｓｉ（４５４．６）、実測値：［ＭＮＨ４＋］４７２．１
Ａ３．  ３，５−ビス−［３−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４．８１ｇ、３７．７ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７８ｍｌ）中の３，５−ビス−［（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）］−１−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）ベンゼン（Ａ２、３．９ｇ、８．６ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（１５０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７８ｍｌ）中に取り、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（４．８１ｇ、２０．４ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一晩撹拌する。ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を該反応溶液に添加し、かつ得られた沈殿物を濾過分離し、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させる。これによって表題化合物（６．３５ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（７．５：２．５）］、Ｒｆ＝０．７５。
【００９３】
ＭＳ：計算値：Ｃ５７Ｈ６６Ｎ４Ｏ９Ｓｉ（９７８．０）、実測値：［ＭＮＨ４＋］９９６．１；［ＭＮａ＋］１００１．２
Ａ４．  ３，５−ビス−［３−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］−１−ヒドロキシメチルベンゼン
ＴＨＦ（２．３ｍｌ、２．３ミリモル）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍの溶液を無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）中の３，５−ビス−［３−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ベンゼン（Ａ３、２．０ｇ、２．０４ミリモル）の懸濁液に添加し、該混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで該反応溶液を酢酸エチル（１６ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮させる。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に取り、かつ石油エーテルで結晶化させる。これによって表題化合物（１．３ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン］（７．５：２．５）］、Ｒｆ＝０．３１。
【００９４】
ＭＳ：計算値：Ｃ４１Ｈ４８Ｎ４Ｏ９（７４０．８）、実測値：［ＭＨ＋］７４０．９、［ＭＮＨ４＋］７５８．０；［ＭＮａ＋］７６３．２
Ａ５．  メチル ２，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ベンゾエート
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．９５ｇ）、ＣｕＢｒＳＭｅ２（０．７５ｇ）及びプロパルギルアルコール（５．３５ｍｌ、７０．０ミリモル）をトリエチルアミン（２３５ｍｌ）中のメチル ２，５−ジブロモベンゾエート（１０．０ｇ、３４．０ミリモル）の溶液に連続的に添加し、かつ該混合物を室温で１０分間、次いで８０℃で還流下に３時間撹拌する。冷却後に、該反応混合物を吸引しながらケイソウ土を通して濾過分離し、かつ該濾過ケークを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８：２）］によって実施する。これによって表題化合物（６．０ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．１６。
【００９５】
ＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ１２Ｏ４（２４４．２）、実測値：［ＭＨ＋］２４５．１、［ＭＮＨ４＋］２６２．１
Ａ６．  ｔ−ブチル ３，５−ジブロモベンゾエート
ＥＤＣ（１４．０ｇ、７３．０ミリモル）及びＤＭＡＰ（４．０ｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）及び無水ピリジン（３０ｍｌ）中の３，５−ジブロモ安息香酸（１０．０ｇ、３６．０ミリモル）及びｔ−ブタノール（３．４ｇ、４６．８ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で１時間、かつ次いで５０℃で２時間撹拌する。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌの半飽和水溶液（２００ｍｌ）で抽出し（２×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（９５：５）］による更なる精製によって、表題化合物（７．７ｇ）が僅かに黄色の結晶として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラス板、［トルエン／アセトン（７．５：２．５）］、Ｒｆ＝０．７８。
【００９６】
ＭＳ：計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｂｒ２Ｏ２（３３６．０）、実測値：［Ｍ＋］３３６．０
Ａ７．  ｔ−ブチル ３，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ベンゾエート
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．０８ｇ）、ＣｕＢｒＳＭｅ２（０．４１ｇ）及びプロパルギルアルコール（２．９５ｇ、５０．２ミリモル）をトリエチルアミン（１３０ｍｌ）中のｔ−ブチル ３，５−ジブロモベンゾエート（Ａ６、７．７ｇ、２２．９ミリモル）の溶液に連続的に添加し、かつ該混合物を室温で１０分間、次いで８０℃で還流下に３．５時間撹拌する。冷却後に、該反応混合物を吸引しながらケイソウ土を通して濾過分離し、かつ該濾過ケークを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８：２）］によって実施する。これによって表題化合物（５．７ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（７．５：２．５）］、Ｒｆ＝０．１５。
【００９７】
ＭＳ：計算値：Ｃ１７Ｈ１８Ｏ４（２８６．３）、実測値：［ＭＮＨ４＋］３０４．４
Ａ８．  メチル ３，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ベンゾエート
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．０８ｇ）、ＣｕＢｒＳＭｅ２（０．４１ｇ）及びプロパルギルアルコール（２．９５ｇ、５０．２ミリモル）をトリエチルアミン（１３０ｍｌ）中のメチル ３，５−ジブロモベンゾエート（Ａ６、７．７ｇ、２２．９ミリモル）の溶液に連続的に添加し、かつ該混合物を室温で１０分間、次いで８０℃で還流下に３．５時間撹拌する。冷却後に、該反応混合物を吸引しながらケイソウ土を通して濾過分離し、かつ該濾過ケークを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８：２）］によって実施する。これによって表題化合物（５．７ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（７．５：２．５）］、Ｒｆ＝０．１５。
【００９８】
ＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ１２Ｏ４（２４４．２）、実測値：［ＭＨ＋］２４５．０、［ＭＮＨ４＋］２６２．３
Ａ９．  ｔ−ブチル ３，５−ビス−［３−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．９８ｇ、４．０ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中のｔ−ブチル ３，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ベンゾエート（Ａ７、０．５ｇ、１．８０ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中に取り、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（０．９５ｇ、４．０ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一晩撹拌する。該反応溶液を次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮させる。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８５：１５）］によって実施する。これによって表題化合物（０．６５ｇ）が無色の非晶質の残留物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．４１。
【００９９】
ＭＳ：計算値：Ｃ４５Ｈ５４Ｎ４Ｏ１０（８１０．０）、実測値：［ＭＨ＋］８１１．０、［ＭＮＨ４＋］８２８．０、［ＭＮａ＋］８３３．３
Ａ１０．  ｔ−ブチル ３，５−ビス−［３−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．９８ｇ、４．０ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中のｔ−ブチル ３，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ベンゾエート（Ａ７、０．５ｇ、１．８０ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中に取り、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（０．９５ｇ、４．０ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一晩撹拌する。該反応溶液を次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮させる。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）］によって実施する。これによって表題化合物（０．８ｇ）が無色の非晶質の残留物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．４０。
【０１００】
ＭＳ：計算値：Ｃ４５Ｈ５４Ｎ４Ｏ１０（８１０．０）、実測値：［ＭＨ＋］８１０．５、［ＭＮＨ４＋］８２７．９、［ＭＮａ＋］８３３．３
Ａ１１．  メチル ２，５−ビス−［３−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０５ｇ、４．２６ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中のメチル ２，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ベンゾエート（Ａ５、０．５２ｇ、２．１３ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中に取り、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（１．０１ｇ、４．２６ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一晩撹拌する。該反応溶液を次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮させる。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８：２）］によって実施する。これによって表題化合物（０．６ｇ）が無色の非晶質の残留物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（７．５：２．５）］、Ｒｆ＝０．３３。
【０１０１】
ＭＳ：計算値：Ｃ４２Ｈ４８Ｎ４Ｏ１０（７６８．８）、実測値：［ＭＮａ＋］７９１．１
Ａ１２．  ２，５−ビス［３−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］安息香酸
５ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）をエタノール（３ｍｌ）中のメチル ２，５−ビス−［３−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート（Ａ１１、０．４５ｇ、０．５８ミリモル）の懸濁液に滴加し、かつ該混合物を室温で１時間撹拌する。２０％濃度のＫＨＳＯ３溶液を使用して、該反応混合物をｐＨ３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出する。次いで有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）］によって実施する。これによって表題化合物（０．１５ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）］、Ｒｆ＝０．４４。
【０１０２】
ＭＳ：計算値：Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ１０（７５４．６）、実測値：［ＭＨ＋］７５４．８、［ＭＮａ＋］７７７．２
Ａ１３．  メチル ３，５−ビス−［３−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．９８ｇ、４．０ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中のメチル ３，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ベンゾエート（Ａ８、０．５ｇ、１．８０ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中に取り、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（０．９５ｇ、４．０ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一晩撹拌する。該反応溶液を次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮させる。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８５：１５）］によって実施する。これによって表題化合物（１．１ｇ）が無色の非晶質の残留物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．４４。
【０１０３】
ＭＳ：計算値：Ｃ４２Ｈ４８Ｎ４Ｏ１０（７６８．８）、実測値：［ＭＮａ＋］７９１．２
Ａ１４．  メチル ３，５−ビス−［３−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．９８ｇ、４．０ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中のメチル ３，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ベンゾエート（Ａ８、０．５ｇ、１．８０ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中に取り、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（０．９５ｇ、４．０ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一晩撹拌する。該反応溶液を次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮させる。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８５：１５）］によって実施する。これによって表題化合物（１．１ｇ）が無色の非晶質の残留物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．４３。
【０１０４】
ＭＳ：計算値：Ｃ４２Ｈ４８Ｎ４Ｏ１０（７６８．８）、実測値：［ＭＮａ＋］７９１．３
Ａ１５．  ジメチル ３，５−ジブロモテレフタレート
濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）を無水メタノール（７５ｍｌ）中の２，５−ジブロモテレフタル酸（５．０ｇ、１５．４４ミリモル）の溶液に滴加し、かつ該混合物を還流下に４時間撹拌する。得られた沈殿物を反応混合物から濾過分離し、かつ少量のメタノール（１５ｍｌ）で洗浄する。これによって表題化合物（４．８５ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．７５。
【０１０５】
Ａ１６．  ジメチル ３，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）テレフタレート
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２７ｇ）、ＣｕＢｒＳＭｅ２（０．１１ｇ）及びプロパルギルアルコール（０．７２ｇ、１２．９ミリモル）をトリエチルアミン（４０ｍｌ）中のジメチル ３，５−ジブロモテレフタレート（Ａ１５、２．０ｇ、５．７ミリモル）の溶液に連続的に添加し、かつ該混合物を室温で１０分間、次いで８０℃で還流下に３．５時間撹拌する。冷却後に、該反応混合物を吸引しながらケイソウ土を通して濾過分離し、かつ酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８：２）］によって実施する。これによって表題化合物（１．４ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．２０。
【０１０６】
ＭＳ：計算値：Ｃ１６Ｈ１４Ｏ６（３０２．９）、実測値：［ＭＮＨ４＋］３２０．１
Ａ１７．  ジメチル ２，５−ビス−［３−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］テレフタレート
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ、１．９ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のジメチル ３，５−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）テレフタレート（Ａ１６、０．２ｇ、０．６６ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に取り、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（０．３４ｇ、１．４５ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一晩撹拌する。該反応溶液を次いで酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌの半飽和水溶液（１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮させる。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８：２）］によって実施する。これによって表題化合物（０．１６ｇ）が無色の非晶質の残留物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．３１。
【０１０７】
ＭＳ：計算値：Ｃ４４Ｈ５０Ｎ４Ｏ１２（８２６．９）、実測値：［ＭＮＨ４＋］８４４．０、［ＭＮａ＋］８４９．３
Ａ１８．  （４−ヒドロキシ−ブチ−２−イニル）トルエン−４−スルホネート
１０℃において、無水ジオキサン（６０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１７．５ｍｌ、１２８．０ミリモル）の溶液を無水ジオキサン（２３０ｍｌ）中のブチ−２−イン−１，４−ジオール（１０ｇ、１１６．１ミリモル）及び４−トルエンスルホニルクロリド（２４．４ｇ、１２８．０ミリモル）の溶液に滴加し、かつ該混合物を２時間撹拌する。次いで該混合物を室温で一晩撹拌する。該反応混合物を吸引しながらケイソウ土を通して濾過分離し、かつ該濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８．５：１．５）］によって実施する。これによって表題化合物（７．５ｇ）が淡黄色の油状物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．４９。
【０１０８】
ＭＳ：計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４Ｓ（２４０．３）、実測値：［ＭＮＨ４＋］２５８．０
Ａ１９．  ジエチル ２，５−ビス−（４−ヒドロキシ−ブチ−２−イニル−１−オキシ）テレフタレート
微粉末のＫ２ＣＯ３（０．７ｇ）を無水アセトン（２５ｍｌ）中のジエチル ２，５−ジヒドロキシテレフタレート（０．４ｇ、１．６ミリモル）及び（４−ヒドロキシ−ブチ−２−イニル）トルエン−４−スルホネート（Ａ１８、０．８ｇ、３．３３ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を１８時間還流下に撹拌する。冷却後に、該反応混合物を吸引しながらケイソウ土を通して濾過分離し、かつ該濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８：２）］によって実施する。これによって表題化合物（０．４４ｇ）が淡黄色の油状物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．２６。
【０１０９】
ＭＳ：計算値：Ｃ１８Ｈ１８Ｏ８（３９０．３）、実測値：［ＭＨ＋］３９１．１、［ＭＮＨ４＋］４０８．０
Ａ２０．  ジエチル ２，５−ビス−［４−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）ブチ−２−イニル−１−オキシ］テレフタレート
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、６．２ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中のジエチル ２，５−ビス−（４−ヒドロキシ−ブチ−２−イニル−１−オキシ）テレフタレート（Ａ１９、０．３ｇ、０．７８ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に取り、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（０．４１ｇ、１．７３ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一晩撹拌する。該反応溶液を次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、かつＮＨ４Ｃｌの半飽和水溶液（１５ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮させる。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（８：２）］によって実施する。これによって表題化合物（０．４２ｇ）が無色の非晶質の残留物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（７．５：２．５）］、Ｒｆ＝０．５６。
【０１１０】
ＭＳ：計算値：Ｃ４８Ｈ５８Ｎ４Ｏ１４（９１４．０）、実測値：［ＭＨ＋］９１４．８、［ＭＮＨ４＋］９３１．９、［ＭＮａ＋］９３７．３
商業的利用
トリプターゼインヒビターとして、本発明による化合物はこれらを市販可能にする有用な薬理学的特性を有する。ヒトのトリプターゼはヒトのマスト細胞における主要タンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは８個の密接に関連した酵素（α１、α２、β１ａ、β１ｂ、β２、β３、ｍＭＣＰ−７−様−１、ｍＭＣＰ−７−様−２；８５〜９９％の配列同一性）を含む（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８４（１９８９） １１８８−１１９５； Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８６（１９９０） ８６４−８７０； Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ ８７ （１９９０） ３８１１−３８１５； Ｐａｌｌａｏｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４ （１９９９） ３３５５−３３６２）を参照のこと）。しかしながらβ−トリプターゼ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９６（１９９５）２７０２−２７１０； Ｓａｋａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９７ （１９９６） ９８８−９９５）だけは細胞内で活性化され、かつ分泌性顆粒中で触媒活性形において貯蔵される。他の公知のセリンプロテアーゼ、例えばトリプシン又はキモトリプシンと比較して、トリプターゼは幾つかの特定の特性を有する（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ． ２４４， （１９９４）， ８８−１００； Ｇ． Ｈ． Ｃａｕｇｈｅｙ， ”Ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ”． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９５）。ヒト組織からのトリプターゼはヘパリン又は他のプロテオグリカンによってタンパク質分解活性であるように安定化する必要がある非共有結合した四量体構造を有する。他の炎症メディエーター、例えばヒスタミン及びプロテオグリカンと一緒にトリプターゼは、ヒトのマスト細胞が活性化された時に放出される。そのためトリプターゼは、第一に、かかる疾患におけるマスト細胞の重要性の故に、かつ第二に、増大されたトリプターゼ濃度が前記のタイプの多くの疾患において観察されるので多くの疾患、特にアレルギー性疾患及び炎症性疾患において役割を担うと考えられている。からである。従ってトリプターゼは、とりわけ以下の疾患に関連している：急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルゲン誘発性）種々の起源の気道疾患（例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）；間質性肺疾患；上気道（咽頭、鼻）及び隣接領域（例えば副鼻腔、結膜）のアレルギー反応に基づく疾患、例えばアレルギー性結膜炎及びアレルギー性鼻炎；関節炎型の疾患（例えばリウマチ様関節炎）；自己免疫疾患、例えば多発性動脈硬化症；更に神経性炎症、細動脈硬化症及び癌；更に歯周炎、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、皮膚炎、乾癬、強皮症／全身性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病、炎症性大腸疾患）及びその他。特にトリプターゼは喘息の病因と直接関連していると思われる（Ｃａｕｇｈｅｙ， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １６（１９９７）， ６２１−６２８��� Ｒ． Ｔａｎａｋａ， ”Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｒｙｐｔａｓｅ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ” ｉｎ： Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， ＩＢＣ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ， １９７９， Ｃｈａｐｔｅｒ ３．３．１−３．３．２３）。
【０１１１】
本発明の更なる対象は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物である。
【０１１２】
同様に本発明は前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１１３】
前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品は更に本発明の対象である。
【０１１４】
該医薬品は当業者に自体公知及び知られている方法によって製造される。医薬品として、本発明による化合物（＝活性化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な製薬学的賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤、エマルジョン剤、懸濁液、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、該活性化合物の含有率は有利には０．１〜９５％である。
【０１１５】
当業者はその専門知識に基づいて所望の医薬品製剤のために適当な賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の活性化合物ビヒクルの他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤又は透過促進剤を使用してよい。
【０１１６】
気道の疾患を治療するために、本発明による化合物を有利には吸入によって、有利には固体、液体又は混合組成の０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有するエアゾール粒子を有するエアゾールの形で適用する。
【０１１７】
該エアゾールは、例えば圧力駆動のノズル噴霧器又は超音波噴霧器を使用するが、噴射剤ガス駆動の定量式エアゾールを使用するか、又は吸入カプセルからの微粉化された活性化合物の噴射剤ガスなしでの使用によって生成できる。
【０１１８】
使用される吸入システムに依存して、該投与形はまた、活性化合物の他に必要な補助物質、例えば噴射剤ガス（例えば定量式エアゾールの場合にはＦｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、着香剤、増量剤（粉末吸入器の場合にはラクトース）及び、適宜に付加的な活性化合物を含有する。
【０１１９】
吸入の目的のために、最適な粒度のエアゾールを生成し、該エアゾールを患者のためにできるだけ好適な吸入技術を使用して投与するために使用できる多数の機器が利用可能できる。アタッチメント（スペーサー及びエキスパンダー）及び梨型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）及びＶｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））及びまた自動噴霧式パフリリーサ（ｐｕｆｆ ｒｅｌｅａｓｅｒ）（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を定量式エアゾールのために使用する他に、多くの技術的解決策が、特に粉末吸入器（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又は欧州特許出願０５０５３２１号に記載される吸入器）の場合に利用でき、その技術的解決策は活性化合物の最適な投与を達成するために使用できる。
【０１２０】
皮膚病の治療のために、本発明による化合物は、特に局所適用のために適当な前記の医薬品の形で使用される。該医薬品の製造のために、本発明による化合物（＝活性化合物）を、有利には適当な医薬品賦形剤と混合しかつ更に加工して、適当な医薬品製剤が得られる。挙げられる適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、エマルジョン剤、懸濁液、噴霧剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１２１】
本発明による医薬品は自体公知の方法によって製造される。全身性治療（経口又は静脈内）の場合の活性化合物の用量は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２２】
生物学的調査
マスト細胞トリプターゼの文書化された病態生理学的効果は該プロテアーゼの酵素活性によって直接的に引き起こされる。従って、その効果はトリプターゼの酵素活性を阻害するインヒビターによって低減又は遮断される。可逆的インヒビターの標的プロテアーゼへの親和性のために適当な尺度は酵素−インヒビター複合体の平衡解離定数Ｋｉである。このＫｉ値は発色性ペプチドのｐ−ニトロアニリド基質又は蛍光原ペプチドのアミノメチルクマリン基質のトリプターゼに誘導される開裂に対するインヒビターの効果を介して測定できる。
【０１２３】
方法論
トリプターゼ−インヒビター複合体の解離定数は平衡条件下にビエス（Ｂｉｅｔｈ）の一般的な提案（Ｂｉｅｔｈ ＪＧ， Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｋｉｎｅｔｉｃ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， Ｂｕｌｌ． Ｅｕｒｏｐ． Ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈ． Ｒｅｓｐ．１６．：１８３−１９５， １９８０）及びＳｏｍｍｅｒｈｏｆｆ他の方法（Ｓｏｍｍｅｒｈｏｆｆ ＣＰ ｅｔ ａｌ．， Ａ Ｋａｚａｌ−ｔｙｐｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｔｒｙｐｔａｓｅ： Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｌｅｅｃｈ Ｈｉｒｕｄｏ ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ ３７５： ６８５−６９４， １９９４）に従って測定される。
【０１２４】
ヒトのトリプターゼは肺組織から単離されるか、又は組み換え的に製造され、滴定によって測定されるプロテアーゼの比活性は通常理論値の８５％より大きい。プロテアーゼの安定化のためのヘパリン（０．１〜５０μｇ／ｍｌ）の存在下において、一定量のトリプターゼを増大する量のインヒビターと一緒にインキュベートする。反応パートナー間の平衡が形成された後で、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ａｒｇ−ｐＮＡの添加後に残りの酵素活性を測定し、かつ該基質の開裂を４０５ｎｍで３分間モニタリングする。選択的に残りの酵素活性は蛍光原基質を使用して測定できる。明らかな解離定数Ｋｉａｐｐ（すなわち基質の存在下）を引き続き、酵素速度を可逆的インヒビター（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＪＦ， Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １８５， ２６９−２８６， １９６９）についての一般的な方程式に適合させることによって非線形回帰を用いて測定する：
【０１２５】
【数１】
2004518735.tif 000022
【０１２６】
Ｖ１及びＶ０はインヒビターの存在下及び不在下のそれぞれの速度であり、かつＥｔ及びＩｔはトリプターゼ及びインヒビターのそれぞれの濃度である。
【０１２７】
本発明による化合物について測定された明らかな解離定数を以下の表Ａに示す。化合物の番号は実施例中の化合物の番号に相当する。
【０１２８】
表Ａ
ヒトのトリプターゼの阻害
【０１２９】
【表１】
2004518735.tif 000023
【国際公開パンフレット】
2004518735.tif 000030
2004518735.tif 000031
2004518735.tif 000032
2004518735.tif 000033
2004518735.tif 000034
2004518735.tif 000035
2004518735.tif 000036
2004518735.tif 000037
2004518735.tif 000038
2004518735.tif 000039
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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