(57)【要約】本発明は抗ウイルス剤として、特に、ヘルペス科のウイルスに対する剤として有用な式Ｉの化合物を提供する。【化１】2004502769.tif 000035
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004502769.tif 000029
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｇは、
（ａ）部分的に不飽和であってよく、かつヒドロキシによって置換されたＣ１−７アルキル、または
（ｂ）ＮＲ１Ｒ２または４−テトラヒドロピランによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールによって置換されたＣ２−７アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素と一緒になって、所望によりアリールまたはＣ１−７アルキルによって置換されていてもよいモルホリンを形成し；
Ｗは式Ｗ１、Ｗ３またはＷ４：
【化２】
2004502769.tif 000030
の複素環であり；
ＡはＣＲ４または窒素であり；
ＢはＣＲ５または窒素であり；
ＣはＣＲ６または窒素であり；
ＥおよびＦは、（ａ）一方が酸素であって、他方がＣ（＝Ｏ）であるか；または（ｂ）ＥがＣ（＝Ｏ）であって、ＦがＮＲ７であり；
ＪおよびＫは、（ａ）Ｊが窒素であって、ＫがＣＲ８であるか；または（ｂ）ＪがＣＲ６であって、Ｋが窒素であり；
但し、Ｗが式Ｗ３のものであって、Ｊが窒素である場合、ＡおよびＢのうちの少なくとも一方は窒素であり；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または所望により１ないし３個のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＳＲ１２、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｊ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｋ）ニトロ、または
（ｌ）シアノであり；
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ｈｅｔ、
（ｅ）ＯＲ１２、
（ｆ）ＳＲ１２、
（ｇ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、ハロ、所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または炭素原子を介して結合したｈｅｔから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｈ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｊ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｌ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｎ）ニトロ、または
（ｏ）シアノであり；
Ｒ７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔであり；
Ｒ８は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）ＯＲ１２、または
（ｄ）ＳＲ１２であり；
Ｒ９は、
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合しており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、所望によりＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってよく、かつＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２から選択された１以上の置換基によって置換されたＣ２−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであるか、あるいは
（ｆ）Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合した窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望によりアリール、ｈｅｔまたはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり；
各ｍは独立して１または２であり；
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合した二環炭素環基であり、アリールは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、ＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ｈｅｔは、所望によりベンゼン環、またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい、酸素、硫黄または窒素から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、ｈｅｔは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ハロまたはハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
１はＷおよびＧの間の結合点を表し；
２はＷおよび式（Ｉ）のカルボニル基の間の結合点を表す］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｗが式Ｗ１のものである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが式Ｗ１．１のものである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが式Ｗ１．２のものである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが式Ｗ１．３のものである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが式Ｗ１．４のものである請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが式Ｗ１．５のものである請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが式Ｗ１．６のものである請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが式Ｗ１．７のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが式Ｗ１．８のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが式Ｗ１．９のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが式Ｗ１．１０のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが式Ｗ１．１１のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが式Ｗ１．１２のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが式Ｗ１．１３のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが式Ｗ１．１４のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが式Ｗ１．１５のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが式Ｗ１．１６のものである請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが式Ｗ１．１７のものである請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが式Ｗ１．１８のものである請求項２記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが式Ｗ１．１９のものである請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗが式Ｗ１．２０のものである請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗが式Ｗ１．２１のものである請求項２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが式Ｗ１．２２のものである請求項２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが式Ｗ１．２３のものである請求項２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが式Ｗ３のものである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが式Ｗ３．１のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが式Ｗ３．２のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが式Ｗ３．３のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが式Ｗ３．４のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが式Ｗ３．５のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが式Ｗ３．６のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが式Ｗ３．７のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗが式Ｗ３．８のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗが式Ｗ３．９のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗが式Ｗ３．１０のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗが式Ｗ３．１１のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗが式Ｗ３．１２のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗが式Ｗ３．１３のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗが式Ｗ３．１４のものである請求項２６記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが式Ｗ４のものである請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
ＸがＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｇが４−モルホリニルメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
Ｇが３−ヒドロキシ−１−プロピニルである請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
Ｇがテトラヒドロ−２−Ｈピラン−４−イルメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ［１，７］−ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニルメチル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−イソキノリンカルボキシアミド；
または
その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
請求項１ないし４６いずれか１記載の化合物および医薬上許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４８】
哺乳動物におけるウイルス感染の治療または予防用医薬を調製するための請求項１記載の化合物：
【化３】
2004502769.tif 000031
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｇは、
（ａ）部分的に不飽和であってよく、かつヒドロキシによって置換されたＣ３−７アルキル、
（ｂ）十分に飽和であって、かつヒドロキシによって置換されたＣ１−７アルキル、または
（ｃ）ＮＲ１Ｒ２または４−テトラヒドロピランによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールによって置換されたＣ２−７アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素と一緒になって、所望によりアリールまたはＣ１−７アルキルによって置換されていてもよいモルホリンを形成し；
Ｗは式Ｗ１、Ｗ３またはＷ４：
【化４】
2004502769.tif 000032
の複素環であり；
ＡはＣＲ４または窒素であり；
ＢはＣＲ５または窒素であり；
ＣはＣＲ６または窒素であり；
ＥおよびＦは、（ａ）一方が酸素であって、他方がＣ（＝Ｏ）であるか；または（ｂ）ＥがＣ（＝Ｏ）であって、ＦがＮＲ７であり；
ＪおよびＫは、（ａ）Ｊが窒素であって、ＫがＣＲ８であるか；または（ｂ）ＪがＣＲ６であって、Ｋが窒素であり；
但し、Ｗが式Ｗ３のものであって、Ｊが窒素である場合、ＡおよびＢのうちの少なくとも一方は窒素であり；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または所望により１ないし３個のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＳＲ１２、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｊ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｋ）ニトロ、または
（ｌ）シアノであり；
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ｈｅｔ、
（ｅ）ＯＲ１２、
（ｆ）ＳＲ１２、
（ｇ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、ハロ、所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または炭素原子を介して結合したｈｅｔから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｈ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｊ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｌ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｎ）ニトロ、または
（ｏ）シアノであり；
Ｒ７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔであり；
Ｒ８は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）ＯＲ１２、または
（ｄ）ＳＲ１２であり；
Ｒ９は、
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合しており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、所望によりＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってよく、かつＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２から選択された１以上の置換基によって置換されたＣ２−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであるか、あるいは
（ｆ）Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合した窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望によりアリール、ｈｅｔまたはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり；
各ｍは独立して１または２であり；
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合した二環炭素環基であり、アリールは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、ＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ｈｅｔは、所望によりベンゼン環、またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい、酸素、硫黄または窒素から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、ｈｅｔは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ハロまたはハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
１はＷおよびＧの間の結合点を表し；
２はＷおよび式（Ｉ）のカルボニル基の間の結合点を表す］
またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項４９】
該ウイルス感染がヘルペスウイルス感染である請求項４８記載の使用。
【請求項５０】
該哺乳動物がヒトである請求項４８記載の使用。
【請求項５１】
該哺乳動物が食用動物または付添い動物である請求項４８記載の使用。
【請求項５２】
該感染が単純疱疹ウイルス１または２型、ヒト・ヘルペスウイルス６、７または８型、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルスまたはエプスタインバールウイルスである請求項４８記載の使用。
【請求項５３】
該感染が単純疱疹ウイルス１または２型、ヒト・ヘルペスウイルス８型、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルスまたはエプスタインバールウイルスである請求項４８記載の使用。
【請求項５４】
投与される量が約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項４８記載の使用。
【請求項５５】
投与される量が約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重である請求項４８記載の使用。
【請求項５６】
該化合物が非経口、局所、経口、膣内、または直腸投与される請求項４８記載の使用。
【請求項５７】
阻害有効量の式（Ｉ）：
【化５】
2004502769.tif 000033
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｇは、
（ａ）部分的に不飽和であってよく、かつヒドロキシによって置換されたＣ３−７アルキル、
（ｂ）十分に飽和され、かつヒドロキシによって置換されたＣ１−７アルキル、または
（ｃ）ＮＲ１Ｒ２または４−テトラヒドロピランによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールによって置換されたＣ２−７アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素と一緒になって、所望によりアリールまたはＣ１−７アルキルによって置換されていてもよいモルホリンを形成し；
Ｗは式Ｗ１、Ｗ３またはＷ４：
【化６】
2004502769.tif 000034
の複素環であり；
ＡはＣＲ４または窒素であり；
ＢはＣＲ５または窒素であり；
ＣはＣＲ６または窒素であり；
ＥおよびＦは、（ａ）一方が酸素であって、他方がＣ（＝Ｏ）であるか；または（ｂ）ＥがＣ（＝Ｏ）であって、ＦがＮＲ７であり；
ＪおよびＫは、（ａ）Ｊが窒素であって、ＫがＣＲ８であるか；または（ｂ）ＪがＣＲ６であって、Ｋが窒素であり；
但し、Ｗが式Ｗ３のものであって、Ｊが窒素である場合、ＡおよびＢのうちの少なくとも一方は窒素であり；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または所望により１ないし３個のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＳＲ１２、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｊ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｋ）ニトロ、または
（ｌ）シアノであり；
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ｈｅｔ、
（ｅ）ＯＲ１２、
（ｆ）ＳＲ１２、
（ｇ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、ハロ、所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または炭素原子を介して結合したｈｅｔから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｈ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｊ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｌ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｎ）ニトロ、または
（ｏ）シアノであり；
Ｒ７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔであり；
Ｒ８は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）ＯＲ１２、または
（ｄ）ＳＲ１２であり；
Ｒ９は、
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合しており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、所望によりＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってよく、かつＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２から選択された１以上の置換基によって置換されたＣ２−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであるか、あるいは
（ｆ）Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合した窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望によりアリール、ｈｅｔまたはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり；
各ｍは独立して１または２であり；
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合した二環炭素環基であり、アリールは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、ＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ｈｅｔは、所望によりベンゼン環、またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい、酸素、硫黄または窒素から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、ｈｅｔは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ハロまたはハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
１はＷおよびＧの間の結合点を表し；
２はＷおよび式（Ｉ）のカルボニル基の間の結合点を表す］
の化合物またはその医薬上許容される塩とウイルスＤＮＡポリメラーゼを接触させることを特徴とするウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害するための使用。
【請求項５８】
該ポリメラーゼおよび該化合物がイン・ビトロで接触される請求項４８記載の使用。
【請求項５９】
該ポリメラーゼおよび該化合物がイン・ビボで接触される請求項４８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は複素環カルボキシアミド誘導体に関する。これらの化合物は抗ウイルス剤として、特にヘルペス科のウイルスに対する剤として有用である。
【０００２】
２．技術的記載
ヘルペスウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスの大きな科を含む。それはヒトにおいて最も普通のウイルス病の源でもある。ヘルペスウイルス類のうち８つ、単純疱疹ウイルス１および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、およびヒト・ヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ―７、ＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することが示されている。
【０００３】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、唇および性器の病巣を引き起こす。それは、場合によっては、目の感染および脳炎を引き起こす。ＨＣＭＶは幼児における誕生欠陥および鼻炎、肺炎および胃腸病のごとき免疫無防備状態患者において種々の病気を引き起こす。ＶＺＶは鶏痘および帯状疱疹の病原体である。ＥＢＶは感染性単核細胞症を引き起こす。また、それは免疫無防備状態患者においてリンパ腫を引き起こし、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌腫およびホジキン病と関連付けられてきた。ＨＨＶ−６はバラ疹の病原体であって、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連付けることガでおいる。ＨＨＶ−７の病気関連は明確でないが、それはバラ疹のいくつかの場合に関与し得る。ＨＨＶ−８はカポシ肉腫、体腔ベースのリンパ腫、および多発性骨髄腫と関連付けられてきた。
【０００４】
米国特許５，７５３，６６６号および第５，８９１，８７８号ならびにＷＯ９７／０４７７５は、ホスホジエステラーゼＩＶエステラーゼおよび／または腫瘍壊死因子の活性の阻害を介して治療的用途を有すると主張されている特異的１−アルキル−置換−キノロン−３−カルボキシアミドを開示する。
共通に譲渡されたＷＯ００／４０５６１は抗ウイルス剤としてのキノリンカルボキシアミドを開示する。
【０００５】
共通に譲渡されたＷＯ００／４０５６３は抗ウイルス剤としての特異的キノリンカルボキシアミドを開示する。
共通に譲渡されたＷＯ００／５３６１０は抗ウイルス剤としての４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミドを開示する。
共通に譲渡されたＷＯ９９／３２４５０は抗ウイルス剤としての特異的４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシアミドおよびヒドラジドを開示する。
【０００６】
米国特許第５，９４５，４３１号は、哺乳動物においてサイトメガロウイルス（ＣＮＶ）感染の治療およびで有用な抗ウイルス活性を有する特異的ナフチリジン複素環化合物を開示する。
ＷＯ９９／１０３４７は、中枢神経系の病気および／または障害の治療において潜在的用途を有する脳受容体リガンドとしての特異的な置換された４−オキソ−ナフチリジン−３−カルボキシアミドを開示する。
【０００７】
ＷＯ９８／１９６７３は、ウイルスによって引き起こされた病気の治療のための特異的複素環剤を開示する。
ＪＰ０８３０１８４９はタキキニン受容体アンタゴニストとして有用な特異的複素環剤を開示する。
ＪＰ０７０３３７２９は、Ｋ＋チャネル開口効果を呈し、血圧降下作用および冠血管拡張作用を有する特異的Ｎ−シアノ−Ｎ’−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物を開示する。
【０００８】
ＷＯ００／４０５６２は、選択的末梢カンナビノイド受容体モジュレーターとしての新規な２−オキソキノリンを開示する。
ＷＯ９７／３４８９４はサイトメガロウイルスを阻害するナフチリジン誘導体およびそのアナログを開示する。
前記教示にもかかわらず、望ましい抗ウイルス活性を示す新規な化合物に対して当該分野では依然として要望が存在する。
【０００９】
発明の概要
本発明によると、抗ウイルス活性を示す新規な化合物が提供される。
さらに詳しくは、該化合物は特にヘルペスウイルスに対する抗ウイルス剤として有用な特異的複素環カルボキシアミド誘導体である。
なおさらに詳しくは、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化７】
2004502769.tif 000002
【００１１】
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｇは、
（ａ）部分的に不飽和であってよく、かつヒドロキシによって置換されたＣ１−７アルキル、または
（ｂ）ＮＲ１Ｒ２または４−テトラヒドロピランによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
【００１２】
Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールによって置換されたＣ２−７アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素と一緒になって、所望によりアリールまたはＣ１−７アルキルによって置換されていてもよいモルホリンを形成し；
Ｗは式Ｗ１、Ｗ３またはＷ４：
【００１３】
【化８】
2004502769.tif 000003
【００１４】
の複素環であり；
ＡはＣＲ４または窒素であり；
ＢはＣＲ５または窒素であり；
ＣはＣＲ６または窒素であり；
ＥおよびＦは、（ａ）一方が酸素であって、他方がＣ（＝Ｏ）であるか；または（ｂ）ＥがＣ（＝Ｏ）であって、ＦがＮＲ７であり；
ＪおよびＫは、（ａ）Ｊが窒素であって、ＫがＣＲ８であるか；または（ｂ）ＪがＣＲ６であって、Ｋが窒素であり；
但し、Ｗが式Ｗ３のものであって、Ｊが窒素である場合、ＡおよびＢのうちの少なくとも一方は窒素であり；
【００１５】
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または所望により１ないし３個のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＳＲ１２、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｊ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｋ）ニトロ、または
（ｌ）シアノであり；
【００１６】
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ｈｅｔ、
（ｅ）ＯＲ１２、
（ｆ）ＳＲ１２、
（ｇ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、ハロ、所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または炭素原子を介して結合したｈｅｔから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｈ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｊ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｌ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｎ）ニトロ、または
（ｏ）シアノであり；
【００１７】
Ｒ７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔであり；
【００１８】
Ｒ８は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）ＯＲ１２、または
（ｄ）ＳＲ１２であり；
【００１９】
Ｒ９は、
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合しており；
【００２０】
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、所望によりＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってよく、かつＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２から選択された１以上の置換基によって置換されたＣ２−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであるか、あるいは
（ｆ）Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合した窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
【００２１】
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望によりアリール、ｈｅｔまたはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり；
【００２２】
各ｍは独立して１または２であり；
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合した二環炭素環基であり、アリールは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、ＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２３】
ｈｅｔは、所望によりベンゼン環、またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい、酸素、硫黄または窒素から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、ｈｅｔは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２４】
ハロまたはハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
１はＷおよびＧの間の結合点を表し；
２はＷおよび式（Ｉ）のカルボニル基の間の結合点を表す］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
特に好ましい具体例においては、ＸはＣｌであって、Ｇは４−モルホリニルメチルである。
【００２５】
本発明のもう１つの具体例は、前記定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。好ましい具体例においては、該組成物は、好ましくは、治療上有効量の化合物または塩を含む。
【００２６】
本発明のさらにもう１つの具体例は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を混合物に投与することを特徴とする、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引き起こされた哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供する。この具体例では、式（Ｉ）に含まれる化合物に加えて、Ｇは、十分に飽和され、ヒドロキシによって置換されたＣ１−７アルキルを表すこともできる。
【００２７】
本発明のさらなる具体例は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引き起こされた病気または障害の治療または予防用医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を含む。
【００２８】
本発明の最後の具体例は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させる（イン・ビトロまたはイン・ビボ）を特徴とするウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を含む。
【００２９】
本発明の目的は、生物学的活性を有する新規化合物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、新規な医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらにもう１つの目的は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引き起こされた哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供することにある。
【００３０】
本発明のもう１つの目的は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供することにある。
これらおよび他の目的は、好ましい具体例の詳細な記載を参照して当業者に明らかである。
【００３１】
好ましい具体例の詳細な記載
好ましい具体例を記載するにおいて、明瞭性のためにある用語を利用する。そのような用語は引用された具体例、ならびに同様の結果を達成するために同様の目的で同様に作用する技術的同等物を含むことを意図する。
【００３２】
１．用語の定義
特記しない限り、以下の定義を用いる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルは直鎖および分岐鎖基を共に示す；しかしながら、「プロピル」のごとき個々の基への言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合、該アルキル鎖は該鎖中に１以上（例えば、１、２、３または４）の二重結合および三重結合を含むことができる。
【００３３】
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合二環炭素環基を示す。ｈｅｔは非−ペルオキシド酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４−、５−、６−、または７−員の飽和または不飽和環であり、これは、所望によりベンゼン環またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい。ｈｅｔは、炭素、ならびに非−ペルオキシド酸素、硫黄、およびＸが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｘ）よりなる群から各々が選択される１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環の環原子を介して結合した基を含む「ヘテロアリール」を含む。
【００３４】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ形態で存在できるか、または該形態で単離することができるのは当業者に認識されよう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は、本明細書中に記載した有用な特性を保有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多形、互変異性または立体異性形態、またはその混合物を含むことが理解されるべきであり、（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性形態を調製する方法、および本明細書中に記載した標準的テストを用いて、または当該分野でよく知られた他の同様のテストを用いて抗ウイルス活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００３５】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の下方および上方の数字を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００３６】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルの代わりに「Ｐｈ」、メチルの代わりに「Ｍｅ」、エチルの代わりに「Ｅｔ」、時間の代わりに「ｈ」および室温の代わりに「ｒｔ」）。
【００３７】
基、置換基および範囲について後にリストする具体的かつ好ましい値は単に説明のためのものであり；それらは、基および置換基についての定義された範囲内の他の定義された値または他の値を排除するものではない。本発明の化合物は、本明細書中に記載した値、具体的値、より具体的値、より好ましい値のいずれかの組合せを有する式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３８】
哺乳動物は、具体的には食用動物および付き添い動物を含めたヒトおよび動物を示す。
【００３９】
２．発明
本発明は、前記定義の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩を含む。
式（Ｉ）の化合物では、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、へプチル等であり得る；Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルまたはシクロオクチルであり得る；アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルへキシルオキシまたはヘプチルオキシであり得る；ｈｅｔはアゼチジニル、３，３−ジヒドロキシ−１−アゼチニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはヘテロアリールであり得る；およびヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００４０】
アルキルが部分的に不飽和である場合、それはビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであり得る。
【００４１】
Ｗ１の具体的例は：
【００４２】
【化９】
2004502769.tif 000004
【００４３】
を含む。
【００４４】
Ｗ３の具体的例は：
【００４５】
【化１０】
2004502769.tif 000005
【００４６】
を含む。
特に好ましい化合物はＸがＣｌであって、Ｇが４−モルホリニルメチルであるものである。
【００４７】
本発明の例は、限定されるものではないが、以下の：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ［１，７］−ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニルメチル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−イソキノリンカルボキシアミド；
およびその医薬上許容される塩を含む。
【００４８】
式Ｗ１およびＷ３またはＷ４の範囲内にある化合物の合成の代表的な例は以下の通りである。
以下のチャートＡは本発明の化合物の調製を記載する。全ての出発物質は、これらのチャートに記載された手法によって、または有機化学における当業者によく知られたそれに類似の方法によって調製される。本発明の最終化合物の全ては、これらのチャートに記載された手法によって、または有機化学における当業者によく知られたそれに類似の手法によって調製されるチャートで用いる変数の全ては後に提示され、または特許請求の範囲の通りである。
【００４９】
Ｗ１．３　４−ヒドロキシ２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド
複素環Ｗ１．３の具体的例の調製は、対応する環合成についての確立された先行例（Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． １９７９， ２８９）（チャートＡ）に従う。３−ヒドロキシ−６−メチル−４−ピリジンカルボン酸Ａ（ＪＰ　４５０１６７０号）をクロロギ酸エチルと反応させ、続いてジエチルマロン酸エトキシマグネシウムおよび炭酸カリウムと反応させて、ピラノピリジンＡ．２が得られる。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮによって媒介されたベンジルハロゲン化によりハライドＡ．３が得られ、これは置換されたアミン（例えば、モルホリン）での置換を受けてＡ．４が得られる。次いで、得られたエステルＡ．４をケン化して対応するカルボン酸Ａ．５が得られ、次いで、これを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させ、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ａ．６のアミドが得られる。
【００５０】
【化１１】
2004502769.tif 000006
【００５１】
Ｗ１．９　４−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド
複素環Ｗ１．９の具体的例の調製は、１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン環の合成についての確立された先行例（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．， Ｂ． １９８３， ２２， ３４９−３５１； Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．， Ｂ． １９８６， ２５， １８９−１９０）（チャートＢ）に従う。式Ｂ．１のベンゾラクトンはチャートＣに記載されたごとく調製し（Ｙ＝モルホリニルメチルまたは４−テトラヒドロピラニルメチル）、あるいは文献の手法に従って調製される（Ｙ＝ヨート゛；　Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３１， ８６７−８７１）。ナトリウムエトキシドの存在下にて、Ｂ．１をシュウ酸ジエチルエステルと縮合させてイソクロメンＢ．２が得られる。次いで、得られたエステルＢ．２をケン化して対応するカルボン酸Ｂ．３が得られ、次いで、これを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させて、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ｂ．４のアミドが得られる。Ｂ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）はチャートＣに従って調製される。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムでのＣ．１の還元的アミノ化（Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９２５，２２７５−２２９５）により、モルホリン誘導体Ｂ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）が得られる。同様に、Ｂ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）はチャートＣに従って調製される。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラシドを使用するＣ．１および臭化４−テトラヒドロピラニルホスホニウムの間のウィティッヒオレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．； Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）により、オレフィンＣ．２が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒されたＣ．２の水素化によりＢ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）が得られる。
【００５２】
【化１２】
2004502769.tif 000007
【００５３】
【化１３】
2004502769.tif 000008
【００５４】
Ｙ＝ヨードである場合、チャートＢの生成物（Ｂ．４，Ｙ＝ヨード）はさらにチャートＤに記載されたごとく加工することができる。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ， Ｊ． ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒されたＢ．４（Ｙ＝ヨード）と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、対応する式Ｄ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキニル誘導体が得られる。アルコール溶媒中の炭素上にパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｄ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体が得られる。
【００５５】
【化１４】
2004502769.tif 000009
【００５６】
Ｗ１．１７　５−ヒドロキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリシ゛ン−６−カルボキシアミド
複素環Ｗ１．１７の具体的例の調製は、チャートＥに記載された確立された文献先行例に従う（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９６， ３３， ３６１）。文献（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６１， ２６， ８０８）に記載されたごとくに調製した環状無水物Ｅ．１をアセトアミドおよび無水酢酸と反応させて（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ３２， ２１１６）、スクシンイミド誘導体Ｅ．２が得られる。適当な塩基の存在下での、Ｅ．２と置換されたＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（例えば、米国特許第５８３４５１４号に記載されたごとく調製したＮ−（４−クロロベンジル−クロロアセセトアミド）とのカップリングにより、式Ｅ．３の置換されたイミド誘導体が得られる。エトキシドで処理すると転位を受ける式Ｅ．３の化合物は、式Ｅ．４のナフチリジンを与える。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｎ， Ｊ． ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された、Ｅ．４と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、式Ｅ．５（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｅ．６（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体が得られる。
【００５７】
【化１５】
2004502769.tif 000010
【００５８】
Ｗ１．２１　４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド
複素環Ｗ１．２１の具体的例の調製は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８５， ２２， ５７７に記載され、以下のチャートＦおよびＧで修飾された、確立された文献先行例に従う。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである例は、チャートＦに記載されたごとく調製される。文献（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐａｎ １９５７， ３０， ９５８）に記載されたごとく、環状無水物Ｆ．１をアセトアミドおよび無水酢酸と反応させて、スクシンイミド誘導体Ｆ．２が得られる。適当な塩基の存在化でのＦ．２と置換されたＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（例えば、米国特許第５８３４５１４号に記載されたごとく調製されたＮ−（４−クロロベンジル）−クロロアセトアミド）とのカップリングにより、式Ｆ．３の置換されたイミド誘導体が得られる。エトキシドで処理すると、転位を受ける式Ｆ．３の化合物は、式Ｆ．４のナフチリジンを与える。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０−４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｎ， Ｊ． ら、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒されたＦ．４（Ｙ＝ヨード）と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、式Ｆ．５（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒される水素化による該アルキンの飽和により、式Ｆ．６（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体が得られる。
【００５９】
【化１６】
2004502769.tif 000011
【００６０】
Ｇ＝モルホリニルメチルであるもののごとき化合物はチャートＧに記載したごとく調製される。ジエステルＧ．１（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ８８４７）はモルホリンでの置換を受けて、モルホリニルメチル誘導体Ｇ．２が得られる。Ｇ．２のケン化により対応する二酸が得られ、続いて、無水酢酸と共に加熱することによる環状無水物の形成（Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ． １９４１， １， ４１０）により、Ｇ．４が得られる。次いで、水酸化アンモニウム水溶液中でＧ．４を炭酸アンモニウムと反応させることによって、スクシンイミドＧ．５が形成される（Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ． １９４１， １， ４５７）。適当な塩基の存在下でのＧ．５と置換されたＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（例えば、Ｎ−（４−クロロベンジル）−クロロアセトアミド）とのカップリングにより、式Ｇ．６の置換されたイミド誘導体が得られる。エトキシドで処理すると転位を受ける式Ｇ．６の化合物は、式Ｇ．７の誘導体を与える。
【００６１】
【化１７】
2004502769.tif 000012
【００６２】
Ｗ３．１　４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド
複素環Ｗ３．１の代表的な例の調製はチャートＨに記載する。３−アミノピリジン−Ｎ−オキシドＨ．１とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの縮合、続いての環化により、１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレートＨ．２が得られる（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５４， ２００８）。高温での得られたエステルと４−クロロベンジルアミンとの縮合により、対応するベンジルアミドＨ．３が得られる。Ｎ−オキシドの還元、続いてのＰＯＢｒ３での処理により６−ブロモ１，７−ナフチリジンＨ．４が得られる。Ｈ．４と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）とのソノガシラカップリングにより、Ｈ．５のごときアルキニル誘導体が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、Ｈ．６のごときアルキル誘導体が得られる。
【００６３】
【化１８】
2004502769.tif 000013
【００６４】
Ｒ６＝ＯＣＨ２ＣＨ３である複素環Ｗ３．１の具体的例はチャートＩに記載されたごとく調製される。３−アミノ−６−ブロモ−２−エトキシピリジンＩ．１をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させ、得られたエナミンを熱的に環化してナフチリジンエステルＩ．２が得られる。該エステルのケン化、続いての、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させた、得られたカルボン酸とベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）とのカップリングにより、一般式Ｉ．３のアミドが得られる。Ｉ．３と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）とのソノガシラカップリングにより、式Ｉ．４のアルキニル−誘導体が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｉ．５のアルキル誘導体が得られる。
【００６５】
【化１９】
2004502769.tif 000014
【００６６】
Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ３．１の具体的例はチャートＪに記載されたごとく調製される。チャートＨおよびＩに記載したごとく調製したアリール臭化物（Ｈ．４およびＩ．３）は、水素化トリブチルスズの存在下でのパラジウム触媒カルボニル化を受けて、式Ｊ．１の対応するアルデヒドが得られる。第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）およびシアノホウ水素化ナトリウムでの還元的アミノ化により、式Ｊ．２の誘導体が得られる。
【００６７】
【化２０】
2004502769.tif 000015
【００６８】
Ｗ３．２　４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド
複素環Ｗ３．２の具体的例の調製は、［１，５］ナフチリジン環の合成についての確立された先行例に従う（米国特許第３，２２５，０５５号；Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７７， １２， ５４９； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃ． １９５４， ２３５７−２３６１）（チャートＫ）。チャートＰに記載されたごとく調製した３−アミノピリジンＫ．１（Ｙ＝モルホリニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させて、式Ｋ．２のエナミンが得られる。ジフェニルエーテルの還流における熱的環化によって、１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−エステルＫ．３が得られる。次いで、高温にて得られたエステルをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理して、一般式Ｋ．４の対応するアミドが得られるか、あるいは別法として、エステルＫ．３をケン化して対応する酸が得られ、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させて、これをベンジルアミンとカップリングさせて、一般式Ｋ．４のアミドが得られるか、あるいは別法として、適当な溶媒中でエステルＫ．３を前記したベンジルアミンおよびトリメチルアルミニウムで処理して、一般式Ｋ．４のアミドが得られる。
【００６９】
【化２１】
2004502769.tif 000016
【００７０】
Ｋ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）はチャートＬに従って調製される。５−ニトロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（Ｌ．１）のモルホリン、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムでの還元的アミノ化により、ピリジルメチルモルホリンＬ．２が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒された水素化を使用するＬ．２中のニトロ基の還元により、Ｋ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）が得られる。同様に、Ｋ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）はチャートＬに従って調製される。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを使用するＬ．１および臭化４−テトラヒドロピラニルホスホニウムの間のウィティッヒオレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．； Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）により、オレフィンＬ．３が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒されたＬ．３の水素化により、Ｋ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）が得られる。
【００７１】
【化２２】
2004502769.tif 000017
【００７２】
Ｙ＝クロロである場合についてチャートＫにさらに記載されたごとく、エナミンＫ．２は文献に記載されたごとく調製される（Ｊ．Ｈｅｉｎｄｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９７７，１２，５４９−５５５）。ジフェニルエーテルの還流における熱的環化により、１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−エステルＫ．３が得られる。生成物Ｋ．３（Ｙ＝クロロ）はさらにチャートＭに記載されたごとく加工することができる。ジエチルアミン中（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ． ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒されたＫ．３（Ｙ＝クロロ）と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）とのソノガシラカップリングにより、式Ｍ．１の対応するアルキニル誘導体が得られる（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）。次いで、適当な溶媒中にて、得られたエステルをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）およびトリメチルアルミニウムで処理して、一般式Ｍ．２のアミドが得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和によって、式Ｍ．３（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体が得られる。
【００７３】
【化２３】
2004502769.tif 000018
【００７４】
Ｗ３．４　８−ヒドロキシピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド
複素環Ｗ３．４の具体的例の調製は、チャートＮに記載された確立された文献先行例に従う（米国特許３，３２０，２５７号およびＪ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ． １９６７， １７４５）。ヘテロアリールアミンＮ．１（Ｃｏｌｌ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｕｕｎ． １９７５， ４０， １３９６−１９４２）をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させてエナミンＮ．２が得られる。Ｎ．２の環化は、該エナミンをフタル酸ジエチル中で加熱して二環Ｎ．３を得ることによって行われる。次いで、得られたエステルＮ．３をケン化して対応するカルボン酸Ｎ．４が得られ、次いで、これを、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させて、ベンジルアミン（例えば４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ｎ．５のアミドを得る。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｏｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＢＭＦおよびトリエチメアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ．Ｊ． ら、 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された、Ｎ．５と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）のソノガシラカップリングにより式Ｎ．６の対応するアルキニル誘導体（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）が得られる。アルコール溶媒中での炭の素上でのパラジウムによって触媒された水素化による該アルキン飽和により、式Ｎ．７のアルキル誘導体（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）が得られる。
【００７５】
【化２４】
2004502769.tif 000019
【００７６】
別法として、Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２（例えば、４−モルホリノメチル）である誘導体は、チャートＯに記載されたごとくＮ．５から調製される。式Ｎ．５の化合物はパラジウム触媒一酸化炭素挿入およびメタノールでのトラッピングを受けて、式Ｏ．１のメチルエステルが得られる。得られたエステルを水素化リチウムアルミニウムまたは他の適当な還元剤で還元して、式Ｏ．２に対応するアルコールが得られる。アミン塩基（例えば、コリジン）の存在下での塩化メタンスルホニルとの反応による該メチレートとしての該アルコールの活性化、続いての、第一級または第二級アミン（モルホリンのごときＨＮＲ１Ｒ２）での置換により、式Ｏ．３の化合物が得られる。
【００７７】
【化２５】
2004502769.tif 000020
【００７８】
Ｗ３．６　５−ヒドロキシ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド
複素環Ｗ３．６の具体的例の調製は、５−ヒドロキシ−［１，７］ナフチリジン環合成についての確立した先行例（Ｊｕｓｔ． Ｌｉｅｂｉｇｓ． １９７９， ４４３−４４５）（チャートＰ）に従う。５−ヨード−２−メチルピリジン−３−カルボン酸（Ｐ．１）（Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５３， ７５， ７３７）をラジカル条件（例えば、ＮＢＳ、ベンゾイルペルオキシド）下で臭素化して、ピリジンＰ．２が得られる。Ｐ．２を２−Ｎ−トルエンスルホニルアミノ酢酸エチルで処理して、Ｐ．３が得られる。Ｐ．３のエタノール中のエトキシドでの処理に際して、環化および脱離が起こってナフチリジンＰ．４が得られる。次いで、高温にて、得られたエステルをベンジルアミン（例えば４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロオロベンジルアミン）で処理して、一般式Ｐ．５の対応するアミドが得られるか、あるいは別法として、エステルＰ．４をケン化して対応する酸が得られ、次いで、これを標準的なアミドカップリングプロトコル（例えば、ＨＯＢＴ／ＥＤＣまたは他の適当なカルボン酸活性化剤）を使用してベンジルアミンをカップリングさせて、一般式Ｐ．５のアミドが得られる。
【００７９】
【化２６】
2004502769.tif 000021
【００８０】
チャートＱに記載したごとくに中間剤Ｐ．５をさらに加工して、一般式（Ｉ）に従うと、Ｇ＝３−ヒドロキシ−１−プロピニルおよび３−ヒドロキシプロピルである誘導体を調製することができる。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｓｅｒ， Ｍ． Ｊ． ら、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）に触媒された、ハライドＰ．５と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、式Ｑ．１の対応するアルキニル誘導体（Ａ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）が得られる。アルコール溶媒中での炭素上でのパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｑ．２のアルキル誘導体（Ａ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）が得られる。
【００８１】
【化２７】
2004502769.tif 000022
【００８２】
中間体Ｐ．５をチャートＲで記載されたごとく、さらに加工して、Ｇ＝モルホリニルメチルである誘導体を調製することができる。パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２によって触媒された還元的条件（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ４５２−４６１）下での一酸化炭素挿入により、カルボキシアルデヒドＲ．１が得られる。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムでのＲ．１の還元的アミノ化により、ピリジルメチルモルホリンＲ．２が得られる。該中間体Ｒ．１をチャートＲに記載したごとくさらに加工して、Ｇ＝４−テトラヒドロピラニルメチルである誘導体を調製することができる。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを使用するＲ．１および臭化４−テトラヒドロピラニルホスホニウム（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．； Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９−１６９４， １７００）の間のウィティッヒオレフィン化により、オレフィンＲ．３が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒されたＲ．３の水素化によりＲ．４が得られる。
【００８３】
【化２８】
2004502769.tif 000023
【００８４】
Ｗ３．７　４−ヒドロキシ−３−イソキノリンカルボキシアミド
複素環Ｗ３．７の具体的例の調製は、４−ヒドロキシ−３−イソキノリン環合成のための確立した先行例（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８５， ４１， ６０６３）（チャートＳ）に従う。３−ブロモ安息香酸−６−カルボキシアルデヒド（Ｓ．１）（米国特許第３，４６５，００３号）を２−アミノ酢酸ジエチルボロネートと反応させて、イミンＳ．２が得られる。Ｓ．２をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび硫酸ジメチル、続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、得られた生成物を酸性化して、イソキノリンＳ．３が得られる。次いで、標準的なアミドカップリングプロトコル（例えば、ＨＯＢＴ、ＥＤＣ）を使用して、得られたカルボン酸をベンジルアミン（例えば４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ｓ．４の対応するアミドが得られる。
【００８５】
【化２９】
2004502769.tif 000024
【００８６】
チャートＱに記載したごとく、ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ａ． Ｔｅｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ． ら、Ｊ． Ｍｅｄ， Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された、ハライドＳ．４と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、式Ｑ．１の対応するアルキニル誘導体（Ａ＝ＣＨ，Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｑ．２のアルキル誘導体（Ａ＝ＣＨ，Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）が得られる。チャートに記載されたごとく中間体Ｓ．４を加工して、Ｇ＝モルホリニルメチルである誘導体を得ることができる。パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）によって触媒された還元的条件（Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ４５２−４６１）下での一酸化炭素の挿入により、カルボキシアルデヒドＲ．１（Ａ＝ＣＨ）が得られる。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムでのＲ．１（Ａ＝ＣＨ）の還元的アミノ化により、ピリジルメチルモルホリンＲ．２（Ａ＝ＣＨ）が得られる。中間体Ｒ．１をさらに加工して、Ｇ＝４−テトラヒドロピラニルメチル誘導体を調製することができる。塩基として、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを使用するＲ．１（Ａ＝ＣＨ）および臭化４−テトラヒドロピラニルホスホニウムの間のウィティッヒオレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．； Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒａｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９，１０９， １６９４−１７００）により、オレフィンＲ．３（Ａ＝ＣＨ）が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒されたＲ．３（Ａ＝ＣＨ）の水素化により、Ｒ．４（Ａ＝ＣＨ）が得られる。
【００８７】
本発明の化合物はその天然の形態にて、または塩として用いることができる。化合物が安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当である。医薬上許容される塩の例は、医薬上許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、ストレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、エトグリタエートおよびグリセルホスフェートを形成する酸とで形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、二炭酸塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩基を形成することもできる。
【００８８】
医薬上許容される塩は、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを与える適当な酸と反応させることによって、当該分野でよく知られた標準的な手法を用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作成することもできる。
【００８９】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組合せて当該化合物を含有する医薬組成物にて投与することができ、該組成物はウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイルス用途に適した化合物を含有する医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法によって調製され、当該分野でよく知られた賦形剤を含む。そのような方法および成分の一般的に認められている大要はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，第１５版，１９７５）によるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓである。本発明の化合物および組成物は、製剤を用いで内部または外部ウイルス感染を治療するかに応じて、非経口（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射による）、（限定されるものではないが表面処理、経皮適用および鼻腔適用を含めた）局所、膣内、経口または経直腸投与することができる。
【００９０】
経口治療投与では、活性化合物を１以上の賦形剤と組み合せ、消化性錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハー等の形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間とすることができる。そのように治療的に有用な組成物での活性化合物の量は、有効投与レベルが得られるようなものである。
【００９１】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、以下の：トララカンドガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクト−ス、またはアスファルテームのごとき甘味剤またはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバー剤のごときフレーバー剤を添加することができる。単位投与形態がカプセルである場合、それは、前記タイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含むことができる。種々の他の物質をコーティングとして存在させ、または固体単位投与形態の物理的形態を修飾することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルをゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバー剤を含有することができる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いる物質も医薬上許容されるべきものであり、使用される量にて実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物を、商標ＯＲＯＳ下でＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発された浸透圧放出タイプのデバイスのごとき徐放製剤およびデバイスに配合することができる。
【００９２】
化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合した水中で調製することができる。また、分散剤はグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中にて、および油中にて調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を妨げるために防腐剤を含有する。
【００９３】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望によりリポソーム中にカプセル化された、滅菌注射または注入溶液もしくは分散物の即席調製に適した有効成分を含む滅菌水性溶液もしくは分散液または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌され、流動性であって、製造および貯蔵の条件下で安定な物であるべきである。液体担体ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散媒体であり得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗菌類剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって行うことができる。注射組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物の使用によって行うことができる。
【００９４】
滅菌注射溶液は、必要な前記した種々の他の成分を含む必要な量の適当な溶媒に活性化合物を配合し、続いて、濾過滅菌を行うことによって調製することができる。滅菌注射溶液の製造のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、既に滅菌濾過した溶液に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末が得られる。
【００９５】
局所投与では、本発明の化合物は、それが液状である場合、純粋な形態で適用することができる。しかしながら、それは、一般に、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または処方として皮膚に投与するのが望ましいであろう。
【００９６】
有用な固体担体は、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき微粉砕固体を含む。有用な液体担体は水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、そこでは、所望により、非毒性界面活性剤の助けを借りて本発明の化合物を有効レベルにて溶解または分散させることができる。フラグランスおよびさらなる抗微生物剤のごときアジュバント添加して、与えられた用途での特性を最適化することができる。得られた液体組成物を、包帯および他のドレッシングに含浸させるのに用いられる吸収性パッドから適用し、ポンプ−タイプまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部領域にスプレイすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質のごとき増粘剤を液状担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するために、展延性ペースト、ゲル、軟膏、ソープ等を形成することもできる。
【００９７】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用することができる有用な皮膚科学組成物の例は当該分野で知られている；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたし。
【００９８】
式Ｉの化合物の有用な用量は、動物モデルにおいてそれらのイン・ビトロ活性、イン・ビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス、および他の動物およびヒトにおける有効な用量を外挿するための手段は当該分野で知られている。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【００９９】
当該化合物は、便宜には、例えば、単位投与形態当たり５ないし１０００ｍｇ、便宜には１０ないし７５０ｍｇ、最も便宜には５０ないし５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態にて投与される。所望の用量は、便宜には、単回用量または分割用量にて表すことができ、適当な間隔にて、例えば、１日当たり２、３、４以上のサブ−用量として投与される。サブ−用量自体はさらに、例えば、インサフレーターからの複数回吸入、または複数の目への点眼剤の適用のごとく、多数の区別される緩く間隔を設けた投与に分割することができる。
【０１００】
内部感染では、組成物は、約０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇの哺乳動物体重の、遊離塩基として計算した、容量レベルにて経口または非経口投与することができ、単位投与形態にてヒトで用いることができ、用量当たり１ないし１０００ｍｇ量で毎日１ないし４回投与される。
【０１０１】
目感染に関しては、非経口投与または点眼剤としての投与では、当該化合物は約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度にて水性溶液中にて提供される。該溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他の成分を含有することができる。
【０１０２】
一般に、ローションのごとき液体組成物中の式Ｉの化合物の濃度は約０．１ないし２５重量％、好ましくは０．５ないし１０重量％であろう。ゲルまたは粉末のごとき半固体または固体組成物中の濃度は約０．１ないし５重量％、好ましくは約０．５ないし２．５重量％であろう。
【０１０３】
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与のための正確な方法は、治療すべき個々の対象の必要性、主治医の治療およびもちろん判断のタイプに必ず依存するであろう。本発明の化合物は治療を必要とする動物に投与することができる。ほとんどの場合、これはヒトであろうが、家畜および付き添い動物の治療は、本発明の範囲内にあると具体的には考えられる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス剤として有用である。かくして、それらはヒトを含めた動物においてウイルス感染と戦うのに有用である。該化合物は、一般には、ヘルペスウイルスに対して活性であって、特に、水痘−帯状疱疹ウイルスエプスタイン−バールウイルス、単純疱疹ウイルス１および２型（ＨＳＶ−１および２）、ヒト・ヘルペスウイルス６、７および８型（ＨＨＶ−６、７および８）およびヒト・サイトメガルウイルス（ＨＣＭＶ）に対して特に有用である。
【０１０５】
以下の非限定的実施例によって本発明をさらに記載する。
調製例１
６−クロロ−４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（Ｋ．３，Ｙ＝Ｃｌ）
ジフェニルエーテル（１１０ｍＬ）中の２−（（（６−クロロ−３−ピリジニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（Ｊ． Ｈｅｉｎｄｌ ら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ． １９７７， １２， ５４９−５５５）（１．００ｇ）の溶液を、排気および室温での窒素パージングの３サイクルによって脱気する。溶液を迅速に加熱還流し、１５分間攪拌する。冷却した後、混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、激しく５分間攪拌し、次いで濾過する。収集した固体を反復してエーテルで洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、０．７１１ｇ（８４％）の表記化合物をベージュ色の粉末として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６１， ８．１２， ７．７９， ４．２３， １．２９； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１１Ｈ９ＣＩＮ２Ｏ３＋Ｈとして、ｍ／ｚ計算値２５３．０３８０、実測値２５３．０３８７．元素分析Ｃ１１Ｈ９ＣＩＮ２Ｏ３として、計算値Ｃ， ５２．２９； Ｈ， ３．５９； Ｎ， １１．０９； Ｃｌ， １４．０３、実測値Ｃ， ５２．２５； Ｈ， ３．５３； Ｎ， １１．２３．
【０１０６】
調製例２
４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，５］ナフチリジンー３−カルボン酸エチル（Ｍ．１，Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）
トリエチルアミン（１０ｍＬ）を、窒素下で、乾燥したヨウ化第一銅（５２ｍｇ）に添加する。混合物を５分間攪拌する。プロパルギルアルコール（５０μＬ）を添加する。さらに５分間攪拌した後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ）を添加する。混合物を再度５分間攪拌し、しかる後、６−クロロ−４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例，３４８ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加する。さらに５分間攪拌した後、残りのプロパルギルアルコール（６６０μＬ）を添加し、反応をきつく蓋をし、７０℃にて１１時間攪拌する。冷却した後、混合物をエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、音波処理していずれの固体も破壊し、濾過する。収集した固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、エタノールから再結晶する。
【０１０７】
実施例１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド（Ｍ．２，Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ，Ｈ＝Ｃｌ）
【０１０８】
【化３０】
2004502769.tif 000025
【０１０９】
窒素下で、室温にて、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，４２μＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−クロロベンジルアミン（１７μＬ）の溶液に滴下する。溶液を５分間攪拌し、しかる後、４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例２，１９ｍｇ）を一度に添加する。反応を室温にて３．５時間攪拌する。反応混合物を希塩酸（２ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で抽出する。硫酸マグネシウムで一晩乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮する。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付す（シリカ，１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１１０】
調製例３
２−（（（２−ブロモピリミジン−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（Ｎ．２）
２−ブロモピリミジン−５−アミン（Ｋｒｃｈｎａｋ， Ａ．； Ａｒｎｏｌｄ， Ｚ． Ｃｏｌｌ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９７５， ４０， １３９６−１４０２）（３．４８ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（５．０５ｍＬ）の混合物を１時間で１３５℃まで加熱する。混合物を冷却して固体が得られる。
【０１１１】
調製例４
８−ブロモ−２−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル（Ｎ．３）
フタル酸ジエチル（５０ｍＬ）中の２−（（（２−ブロモピリミジン−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（調製例３，１．７２ｇ）の懸濁液に窒素をパージし、次いで、ディーン−シュタルクトラップ中にエタノールを収集しつつ加熱還流する。蒸留物がさらに観察されなくなった後、混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）に注ぐ。得られた沈殿を収集し、乾燥する。
【０１１２】
調製例５
８−ブロモ−２−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（Ｎ．４）
８−ブロモ−２−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル（調製例４，１．４９ｇ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の懸濁液を、エステルが消費されるまで加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、５０％塩酸で酸性にする。得られた沈殿を収集し、乾燥する。
【０１１３】
調製例６
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド（Ｎ．５，Ｘ＝クロロ）
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（調製例５，１．３５ｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０５ｇ）の混合物を一晩で６０℃まで加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、４−クロロベンジルアミン（０．８ｍＬ）を添加する。混合物を７時間攪拌し、次いで、２０％酢酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。得られた沈殿を収集し、乾燥する。
【０１１４】
実施例２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド（Ｎ．６，Ｘ＝クロロ，Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）
【０１１５】
【化３１】
2004502769.tif 000026
【０１１６】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド（調製例６，１．９７ｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１７５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ）の混合物を９０℃まで加熱する。プロパルギルアルコール（２．５ｍＬ）をゆっくりと２０時間にわたって混合物に添加する。反応混合物を室温まで冷却し、標準的なＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１１７】
調製例７
Ｎ−（３−ブロモ−６−カルボキシベンジリデン）−Ｂ，Ｂ−ジエチルボロキサゾリドン（Ｓ．２）
新たに調製した２−アミノ酢酸ジエチルボレート（Ｎｅｆｋｅｎｓ， Ｇ． Ｈ． Ｌ．； Ｚｗａｎｅｎｂｕｒｇ， Ｂ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８３， ３９， ２９９５）（１．４３ｇ）をベンゼン（１００ｍＬ）に懸濁する。５−ブロモ−２−フォルミル安息香酸（米国特許第３，４５，００３号）（２．２９ｇ）を混合物に添加し、次いで、さらに水が除去されなくなるまで、ディーン−シュタルクトラップを使用して加熱還流する。混合物を濾過し、濃縮する。
【０１１８】
調製例８
６−ブロモ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸（Ｓ．３）
乾燥したＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−６−カルボキシベンジリデン）−Ｂ，Ｂ−ジエチルボロキサゾリドン（調製例７，３．５３ｇ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ）を添加する。混合物を−２０℃まで冷却し、硫酸ジメチル（１．２６ｇ）を徐々に添加する。混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮する。水を残渣に添加し、固体を濾過する。得られたエステル（１．８４ｇ）の一部を乾燥したＤＭＦに溶解させ、溶液を−４０℃まで冷却する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６ｇ）を添加する。混合物を室温まで加温し、次いで、クエン酸水溶液にゆっくりと注ぐ。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄する。固体を酢酸／濃塩酸（１／１，１０ｍＬ）に軽く加熱しつつ溶解させる。次いで、溶媒を真空中で除去する。残存する固体をエタノール／水（１／１）に溶解させ、ピリジンで中和する。得られた固体を濾過する。
【０１１９】
調製例９
６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシアミド（Ｓ．４，Ｘ＝クロロ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸（調製例８，０．４ｇ）、４−クロロベンジルアミン（０．２１９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３０５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２１７ｇ）の混合物を、完了したと判断されるまで室温で攪拌する。次いで、溶液を氷−水に注ぎ、得られた固体を収集し、乾燥する。
【０１２０】
実施例３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）イソキノリン−３−カルボキシアミド（Ｑ．１，Ｘ＝クロロ，Ａ＝ＣＨ，Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）
【０１２１】
【化３２】
2004502769.tif 000027
【０１２２】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシアミド（調製例９，１．９６ｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１７５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ）の混合物を９０℃まで加熱する。プロパルギルアルコール（２．５ｍＬ）を２０時間にわたってゆっくりと混合物に添加する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１２３】
調製例１０
２−（ブロモメチル）−５−ヨードニコチン酸エチル（Ｐ．２）
５−ヨード−２−メチルニコチン酸エチル（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５３， ７５， ７３７−７３８）（７．２８ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンシミド（４．５４ｇ）、ベンゾイルペルオキシド（０．３ｇ）およびテトラクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を６時間還流する。混合物を室温まで冷却し、さらにテトラクロロメタンで洗浄しつつシリカを通して濾過する。真空中で溶媒を除去して粗製ブロミドを得る。
【０１２４】
調製例１１
２−（（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−５−ヨードニコチン酸エチル（Ｐ．３）
２−（ブロモメチル）−５−ヨードニコチン酸エチル（調製例１０，９．２５ｇ）および（（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）酢酸エチル（７．０ｇ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、エタノール（４５ｍＬ）中のネトリウムエトキシド（３．４ｇ）の溶液を１５分間にわたって添加する。混合物を一晩攪拌し、次いで、氷−水に注ぐ。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮する。
【０１２５】
調製例１２
５−ヒドロキシ−３−ヨード［１，７］ナフチリジン−６−カルボン酸エチル（Ｐ．４）
無水エタノール（６０ｍＬ）中の２−（（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−５−ヨードニコチン酸エチル（調製例１１，８．２０ｇ）およびナトリウムエトキシド（２．６ｇ）の混合物を５時間攪拌する。次いで、混合物を水に注ぎ、３Ｎ塩酸で中和する。得られた沈殿を濾過し、乾燥する。
【０１２６】
調製例１３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−ヨード［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド（Ｐ．５）
５−ヒドロキシ−３−ヨード［１，７］ナフチリジン−６−カルボン酸エチル（調製例１２，１．７２ｇ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の懸濁液を、エステルが消費されるまで加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、５０％塩酸で酸性にする。得られた沈殿を収集し、乾燥する。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の得られた酸（０．４７ｇ）、４−クロロベンジルアミン（０．２１９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３０５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２１７ｇ）の混合物を、完了したと判断されるまで室温で攪拌する。次いで、溶液を氷−水に注ぎ、得られた固体を収集し、乾燥する。
【０１２７】
実施例４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド（Ｑ．１，Ｘ＝クロロ，Ａ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）
【０１２８】
【化３３】
2004502769.tif 000028
【０１２９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−ヨード［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド（調製例１３，２．２０ｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１７５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ）の混合物を９０℃まで加熱する。プロパルギルアルコール（２．５ｍＬ）を２０時間にわたってゆっくりと混合物に添加する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３０】
本発明の化合物のテスト
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該分野でよく知られた薬理学的モデルを用いるか、または後に記載するテストを用いて測定することができる。
本発明の化合物の多くはＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示すことができるが、これらの化合物はこのまたは他の作用メカニズムによってサイトメガロウイルスに対して活性であり得る。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の以下の記載は、本発明を特定の作用メカニズムに限定するつもりはない。
【０１３１】
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、ここに引用して本明細書の一部とみなすＮ． Ｄ． Ｃｏｏｋら， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ４９−５３頁 （１９９２）； Ｋ． Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，９月号（１９９２）；米国特許第４，５６８，６４９号（１９８６）のごときいくつかの文献に記載されたようにシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて行われる。反応は９６−ウエルプレートで行われる。該アッセイは、５．４ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１１．７ｍＭ　ＫＣｌ、４．５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．３６ｍｇ／ｍｌ　ＢＳＡおよび９０ｎＭ　３Ｈ−ｄＴＴＰを含む１００μＬ容量中で行われる。アッセイは、２ｍＭの最終濃度のＣＨＡＰＳ、（３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホネート）の有りまたは無しにて行う。５０％グリセロール、２５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００μｇ／ｍｌ　ＢＳＡおよび０．０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液にＨＣＭＶポリメラーゼを希釈する。文献の手法に従って組換え−バクロウイルス−感染ＳＦ−９細胞で発現させ、精製したＨＣＭＶポリメラーゼを１０％（または１０μｌ）の最終反応容量、すなわち、１００μｌにて添加する。化合物を５０％ＤＭＳＯに希釈し、１０μｌを各ウエルに添加する。対照ウエルは同等濃度のＤＭＳＯを含有する。特に断らない限り、反応は、６ｎＭビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）鋳型／プライマーを、酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に添加することを介して開始する。プレートを２５℃または３７℃の水浴中でインキュベートし、４０μｌ／反応の０．５Ｍ　ＥＤＴＡ（ｐＨ８）をウエル当たりに添加することを介して停止させる。反応は該タイム−フレームの間に停止させ、その間は、基質の取り込みは直線的であり、用いる酵素および条件に応じて変化し、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼでは３０分である。反応の停止の後に、１０μｌのストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％グリセロール中２０ｍｇ／ｍｌ）を添加する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで、室温に平衡化し、Ｐａｃｋａｒｄ　Ｔｏｐｃｏｕｎｔでカウントする。コンピュータソフトウェアを用い直線回帰を行い、ＩＣ５０を計算する。
【０１３２】
以下の変化を行う以外は、前記ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修飾されたバージョンを前記したごとく行う：アッセイ緩衝液への最終希釈まで化合物を１００％ＤＭＳＯに希釈する。以前のアッセイでは、化合物は５０％ＤＭＳＯに希釈される。４．５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）をポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、これはより活性なようであり、より迅速なポリメラーゼ反応をもたらす。
【０１３３】
その好ましい具体例に言及して本発明を詳細に記載してきたが、添付の請求の範囲の範囲を逸脱することなく、修飾および変形が可能であることは明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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