(57)【要約】アミン基を含む化合物からカルバメートを調製するホスゲン−フリーの方法は、二酸化炭素および炭酸セシウムの存在下で当該化合物をアルキル化剤と反応させることを含む。反応は標準圧力および温度条件下で起こり、高収率でカルバメートを生じ、副生成物の形成は少量である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミン基を含む化合物からカルバメートを調製する方法において、二酸化炭素および炭酸セシウムの存在下で当該化合物をアルキル化剤と反応させることを特徴とする改良。
【請求項２】
該化合物が第一級アミン基を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
該化合物が第二級アミン基を含む請求項１記載の方法。
【請求項４】
該化合物がアミノ酸である請求項１記載の方法。
【請求項５】
該アルキル化剤が塩化ベンジルである請求項１記載の方法。
【請求項６】
反応が極性非プロトン溶媒中で起こる請求項１記載の方法。
【請求項７】
アミノ基がピペラジン基である請求項１記載の方法。
【請求項８】
溶媒がジメチルホルムアミドである請求項６記載の方法。
【請求項９】
該アルキル化剤がピバリン酸クロロメチルである請求項１記載の方法。
【請求項１０】
反応が標準温度および圧力条件下で起こる請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アミン基を含む化合物からカルバメートを調製する方法に指向される。
【０００２】
発明の背景
カルバメートは、１９３２年にベンジルオキシカルボニル基がＢｅｒｇｍａｎｎおよびＺｅｒｖａｓによって使用されて以来、α−アミノ酸のアミノ機能に対するブロッキング基として使用されている。伝統的には、カルバメートの合成のための最も重要な経路は、ホスゲン／イソシアナート技術の使用を含む。しかしながら、ホスゲンの毒性およびそれに伴う環境の危惧を考えれば、カルバメートブロッキング基を提供するより安全でより便利な方法が求められている。
【０００３】
最近、二酸化炭素が、アミンからのカルバメートの生産においてホスゲンの代替物として提案されている。二酸化炭素は、２−ブロモアルカフェノール、エポキシド、アルキルハライドおよびアルキンのごとき親電子体の存在下でアミンを用いてカルバメートを調製するのに用いられてきた。最近、カルバメートは、アミン、８０ないし１６０ｐｓｉｇの圧力の二酸化炭素、アルキルクロライドおよびペンタアルキルグアニジンのごとき立体障害有機塩基を用いて調製されている。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， １３３７において、Ｒｏｓｓｉらは、水酸化テトラエチルアンモニウムおよび二酸化炭素から調製された、炭酸水素テトラエチルアンモニウムと、５当量の量のアミンおよびアルキルハライドとの反応を介してカルバメートを合成する温和な手法を報告している。しかしながら、この反応は非常に遅く、５当量の量のアルキルハライドを要するものであった。従って、安全で、経済的であって、効果的にカルバメートを生産することができる、アミンからカルバメートを調製する方法に対する要望が依然として存在する。
【０００４】
発明の概要
本発明は、当該化合物を二酸化炭素および炭酸セシウムの存在下でアルキル化剤と反応させる、アミン基を含む化合物からカルバメートを調製する方法に指向される。本発明の方法においては、反応は雰囲気温度または標準温度および圧力で起こって、危険なホスゲンガスを使用することなく高収率で所望のカルバメートを生産することができる。
【０００５】
発明の詳細な記載
本発明は、カルバメート基をアミンおよびアミノ酸に付着させるための、および雰囲気温度および圧力にて、第一級または第二級アミン基を二酸化炭素、炭酸セシウムおよびアルキル化基と反応させることによって他のカルバメートを調製するための、安全かつ完全な方法を提供する。該反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミドのごとき極性非プロトン溶媒中で起こり、予期せぬことに、炭酸セシウムが反応系に存在すると、高収率のカルバメート生成物が得られる。アミン基を含む化合物は特に限定されるものではなく、少なくとも１つの第一級または第二級アミン基を含むアミノ酸またはいずれかの他の有機化合物であり得る。同様に、アルキル化剤は特に限定されるものではなく、塩化ベンジルまたはピバリン酸クロロメチルのごときハライドを含む有機化合物であり得る。本発明においては、反応系における炭酸セシウムの存在により、生成物カルバメート化合物が、少量の副生成物の形成でもって高収率で得られることが可能となる。
【０００６】
本発明の利点を、さらに、以下の実施例および比較例によって例示する。
実施例１
以下の反応スキームに従って、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基をフェニルピペラジンに添加した。
【０００７】
【化１】
2004512316.tif 000002
【０００８】
化合物１（１６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を３５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、６５２ｍｇの炭酸セシウム（２．０ｍｍｏｌ）をそれに添加した。円筒片のドライアイスの形態の１３グラムの固体二酸化炭素をそれに添加し、直ちにフラスコをバルーンで蓋をし、それにより、二酸化炭素は急速に膨張した。反応混合物を約６０分間攪拌し、しかる後、１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた１６６ｍｇの塩化ベンジル（１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１晩攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。水を曇点まで添加し、混合物をジエチルエーテル（典型的には２×８０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、ロータリーエバポレーターにより真空中で濃縮した。温和に加温しつつ、残存するジメチルホルムアミドを高真空下で除去した。かく得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，１：３酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２４０ｍｇの生成物２を８２％収率で油として得た。アルキル化副生成物３は痕跡量で得られたに過ぎない。Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　ＣＤＣｌ３）　δ　３．１７（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．３−７．５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ　２９７（Ｍ＋Ｈ），３１９（Ｍ＋Ｎａ）
【０００９】
存在する炭酸セシウムの重要性を示すために、前記したのと同一の反応を種々の他の塩基を用いて行った。これらの種々の他の塩基のいずれも、炭酸セシウムと同程度にカルバメート生成物を首尾よく生じさせたものはなかった。結果を表１に示す。
【００１０】
【表１】
2004512316.tif 000003
【００１１】
単純な第三級アミンであるトリエチルアミンの使用はカルボネートへの変換を与えず、炭酸バリウムおよび水酸化バリウムのごとき他の塩基は専ら望まない副生成物３を与えた。第ＩＡ族金属カルボネートは第ＩＩＡ族金属カルボネートよりもカルバメート生成物２をより多く生じさせた。よりかさ高い金属カルボネート（第ＩＡ族）はより多くのカルバメート生成物２を与える傾向にあった。本発明においては、セシウムカチオンのより低い電荷密度がより露出されたカルボキシレートアニオンを可能とし、それを良好な求核体とし、その結果、酸素アニオンのアルキル化がアミンのアルキル化よりも優先して起こる。前記方法を用いて、表２に示したごとく５３ないし８６％の収率にてベンジルオキシカルボニル−保護アミノ酸を調製した。
【００１２】
【表２】
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【００１３】
本発明の方法はベンジルオキシカルボニル−保護アミンの調製に限定されない。適切なアルキル化剤を選択することによって、以下の実施例２に示すごとく、本発明の化学はプロドラッグの調製に用いることができる。
【００１４】
実施例２
以下の反応スキームに示すごとく、アルキル化剤としてピバリン酸クロロメチルを用い、本発明に従い、フェニルピペラジンをカルボネートに形成した。
【００１５】
【化２】
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【００１６】
フェニルピペラジン１を、２当量の炭酸セシウムおよびドライアイス（固体二酸化炭素）およびジメチルホルムアミドと共に室温にて６０分間攪拌した。１．３当量のピバリン酸クロロメチルをそれに添加し、混合物を一晩攪拌して、プロドラッグ化合物４を８９％収率で得た。
【００１７】
本発明は、二酸化炭素、炭酸セシウムおよびアルキル化剤を用いて雰囲気温度および圧力にて反応を行うことによって、第一級および第二級アミンからカルボネートを合成する便利な方法を提供する。本発明の方法は、高温での、圧縮した二酸化炭素、大過剰のアルキル化剤の必要なくして、カルバメートを高収率で提供する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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