(57)【要約】本発明は、新規及び既知のピラゾール誘導体、その製造方法、医薬組成物及び医療におけるこのような化合物の使用に関する。詳細には、式（Ｉ）の化合物は、ウイルス複製に関係する、ヒト免疫不全症ウイルス逆転写酵素のインヒビターである。したがって本発明の化合物は、有利にはＨＩＶが介在するプロセスのための治療薬として使用されよう。具体的には、本発明は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置のための、又はこのような処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を記述する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置のため、又はこのような処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
2004511469.tif 000037
〔式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール、ヘテロシクリル、又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ２は、アリール又は場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａは、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味するか；又は
Ａは、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表す）か；又は
Ａは、式：ＣＨ（Ｖ）Ｚの基を意味する（ここで、Ｖは、ＯＨ又はＦを表し、そしてＺは、アリール又はヘテロシクリルを表す）か；又は
Ａは、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表す）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕で示される化合物の使用。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール、ヘテロシクリル、又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２が、場合により置換されているフェニルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３が、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａが、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａが、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａが、式：ＣＨ（Ｖ）Ｚの基を意味する（ここで、Ｖは、ＯＨ又はＦを表し、そしてＺは、アリール又はヘテロシクリルを表す）か；又は
Ａが、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、１〜５個のフッ素置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａが、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、フェニルは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａが、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａが、式：ＣＨ（Ｖ）ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｖは、ＯＨ又はＦを表す）か；又は
Ａが、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、１〜５個の置換基で置換されている、場合により置換されているアリールを表し、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−７−アルキルは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルであり；
Ａが、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキルから選択される基を意味する（ここで、フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａが、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜２個の置換基で置換されている）か；又は
Ａが、式：ＣＨ（Ｆ）ヘテロシクリルの基を意味し；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピリジル又はベンジルであり（ここで、Ｃ１−７−アルキルは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２が、Ｃ１−２−アルキル、フッ素、塩素及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルであり；
Ａが、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキルから選択される基を意味する（ここで、フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−２−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−２−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａが、式：ＣＨ（Ｆ）Ｚの基を意味し（ここで、Ｚは、ヘテロシクリルを表す）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２が、塩素及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ａが、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキルから選択される基を意味し（ここで、ヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−２−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−２−アルキルである）から選択される）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ２が、１〜３個の塩素置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａが、場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキル基を意味し（ここで、ヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして置換基は、Ｃ１−２−アルキル及び塩素から選択される）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
Ｒ１が、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ２が、３，５−ジクロロフェニルであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ａが、場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキル基を意味し（ここで、ヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして置換基は、Ｃ１−２−アルキル及び塩素から選択される）；
Ｘが、Ｓを表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
Ｘが、Ｓを表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
化合物が、下記：
５−（３−クロロフェニルチオ）−３−メトキシメチル−１−メチル−４−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、
（Ｅ）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（メトキシメチル）−１−フェニル−４−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−４−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−４−（２−フェニルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（メトキシメチル）−１−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール、
〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノール、
〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノール、
〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノール、
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−アルファ（ＲＳ）−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、
１，４−ジベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジル−１−ｓｅｃ−ブチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４−〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール、
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−３−メチル−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール、
４−〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−３−メチル−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジル−１−エチル−５−（４−メトキシフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジル−１−シクロペンチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジル−１−シクロヘキシル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４−ベンジルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
２−〔４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル〕−ピリジン、
４−ベンジル−３−メチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（４−ベンジル−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
２−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
４−ベンジルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
２−〔５−（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
２−〔５−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
２−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−ピリジン、
３−クロロ−５−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−ピリジン、
１−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
３−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシメチル〕−ピリジン、
３−（４−ベンジル−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファニル）−ベンゾニトリル、
３−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−ピリジン−２−イル−メタノール、
〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−ピリジン−４−イル−メタノール、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル〕−ピリジン、
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール、
４−｛〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フルオロ−メチル｝−ピリジン、
５−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−ピリジン、
５−ブロモ−４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリミジン、
３−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−２−ニトロ−ピリジン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル〕−ピリジン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−ピリジン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリミジン、
３−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−ピリジン−２−イルアミン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−ピリジン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−フルオロ−ピリジン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−フルオロ−ピリジン、
３−クロロ−４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
３−クロロ−４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミン、
３−ブロモ−５−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン−３−イルアミン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
２−クロロ−４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−６−メチル−ピリジン、
２−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピラジン、
４−〔５−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−２−メトキシ−ピリジン、
３−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチル〕−２−（メチルチオ）ピリジン、
４−〔５−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−クロロ−ピリジン、
３−クロロ−４−（１−イソプロピル−３−メチル−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピリジン、
３−クロロ−４−〔５−（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン、
４−〔５−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−フルオロ−ピリジン、
３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−３−メチル−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピリジン、
４−〔５−（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−フルオロ−ピリジン、
５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−４−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
｛３−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−フェニル｝−ジメチル−アミン、
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール、又は
６−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン−２−カルボニトリルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２が、アリール又は場合により置換されているフェニルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３が、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａが、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）か；又は
Ａが、式：ＣＨ（ＯＨ）Ｚの基を意味する（ここで、Ｚは、アリール又はヘテロシクリルを表す）か；又は
Ａが、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2004511469.tif 000038
〔式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール、ヘテロシクリル、又はフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２′は、場合により置換されているフェニルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａ′は、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ（ＯＨ）アリールの基を意味するか；又は
Ａ′は、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕で示される化合物、その加水分解性エステル又はエーテル、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、１〜５個のフッ素置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２′が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａ′が、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａ′が、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａ′が、式：ＣＨ（ＯＨ）アリールの基を意味するか；又は
Ａ′が、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、１〜５個の置換基で置換されている、場合により置換されているアリールを表し、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１２記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−７−アルキルは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２′が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルであり；
Ａ′が、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているメチルから選択される基を意味する（ここで、フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａ′が、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味し（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜２個の置換基で置換されている）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１２又は１３記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル又はベンジルであり（ここで、Ｃ１−７−アルキルは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２′が、Ｃ１−２−アルキル、フッ素、塩素及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルであり；
Ａ′が、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているメチルから選択される基を意味し（ここで、フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−２−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−２−アルキルである）から選択される）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２′が、塩素及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ａ′が、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されている４−ピリジルで置換されているメチルから選択される基を意味し（ここで、４−ピリジルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−２−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−２−アルキルである）から選択される）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１２〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ２′が、１〜３個の塩素置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａ′が、場合により置換されている４−ピリジルで置換されているメチル基を意味し（ここで、４−ピリジルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−２−アルキル及び塩素から選択される）；
Ｘが、Ｓ又はＯを表す、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１８】
Ａ′が、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａ′が、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａ′が、式：ＣＨ（ＯＨ）アリールの基を意味するか；又は
Ａ′が、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す、請求項１２記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物、その加水分解性エステル又はエーテル、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１９】
式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2004511469.tif 000039
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２′は、場合により置換されているフェニルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａ′は、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ（ＯＨ）Ｚ′の基を意味する（ここで、Ｚ′は、アリールを表す）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕で示される化合物、その加水分解性エステル又はエーテル、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２０】
Ｘが、Ｓを表す、請求項１２〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項２１】
請求項１０記載の化合物、その加水分解性エステル又はエーテル、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項１２〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置における使用のための、請求項１２〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１２〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
薬学的に有効量の請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び所望であれば薬学的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置における使用のための、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規及び既知のピラゾール誘導体、その製造方法、医薬組成物及び医療におけるこのような化合物の使用、特にウイルス性疾患の処置における使用に関する。詳細には、本化合物は、ウイルス複製に関係する、ヒト免疫不全症ウイルス逆転写酵素のインヒビターである。したがって本発明の化合物は、有利にはヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置のための治療薬として使用されよう。
【０００２】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）という疾患は、独特なレトロウイルスのヒト免疫不全症ウイルス１型（ＨＩＶ−１）又は２型（ＨＩＶ−２）による感染の最終結果である。ウイルスの生活環における幾つかの臨界点が、治療的介入の可能な標的として認められている。これらの１つ、ウイルスＲＮＡからウイルスＤＮＡへの転写（逆転写酵素、ＲＴ）の阻害は、ＡＩＤＳの治療において現在利用されている幾つかの治療法を提供している。逆転写酵素の阻害は、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）でのＨＩＶ感染の治療の最初の形態を提供した。それ以来、幾つかのインヒビターが市場に送り出され、大まかにいって２つの分類を形成している：ヌクレオシド類似体と非ヌクレオシド。後者の一例として、ある種のベンゾオキサジノン、例えば、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）が、ＨＩＶ　ＲＴの阻害において有用であることが見い出された。しかし、現行ＲＴインヒビターに耐性のウイルス株の発生は、不変の問題である。したがって、耐性株に対して有効な化合物の開発は、重要な目的である。
【０００３】
ピラゾール誘導体は、異なる使用法が文献に報告されている（例えば、農芸化学又はストレス関連病の治療）。
【０００４】
ＥＰ ０，６２７，４２３は、ピラゾール誘導体及び農業園芸の殺菌剤としてのその使用を記述している。
【０００５】
ＵＳ ６，００５，１０９は、ピラゾール誘導体及びストレス関連病の治療におけるその使用を記述している。
【０００６】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の治療に関して、ピラゾール誘導体が文献に報告されたことはかつてない。
【０００７】
本発明の目的は、ウイルス複製に関係する、ヒト免疫不全症ウイルス逆転写酵素の強力なインヒビターであるために、抗ウイルス薬として有効である可能性を示す、ピラゾール化合物を提供することである。
【０００８】
本発明は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置のため、又はこのような処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【０００９】
【化４】
2004511469.tif 000002
【００１０】
〔式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール、ヘテロシクリル、又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ２は、アリール又は場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａは、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味するか；又は
Ａは、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表す）か；又は
Ａは、式：ＣＨ（Ｖ）Ｚの基を意味する（ここで、Ｖは、ＯＨ又はＦを表し、そしてＺは、アリール又はヘテロシクリルを表す）か；又は
Ａは、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表す）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕で示される化合物の使用を記述する。
【００１１】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル（これらの種々の異性体を含む）のような、１〜１２個の炭素原子を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。好ましくは、「アルキル」という用語は、１〜７個、又は１〜６個の炭素原子を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。最も好ましくは、「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００１２】
アルキル鎖に適した置換基は、１つ以上のアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンから選択することができる。「アリール」、「ヘテロシクリル」、「アルコキシ」及び「ハロゲン」という用語は、以下に定義される。アルキル鎖に好ましい置換基は、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基であり、更に好ましくは１〜５個のフッ素置換基であり、そして最も好ましくは１〜３個のフッ素置換基である。
【００１３】
１個を超える置換基がアルキル基に結合している場合、これらの置換基は、相互に同一であっても異なっていてもよい。
【００１４】
アルキル基の置換基としてのアリール（以下に定義される）もまた、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。更に好ましくは、このアリールは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００１５】
アルキル基の置換基としてのヘテロシクリル（以下に定義される）もまた、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される１、２、３又は４個（化学的に可能であれば）の置換基で置換されていてもよい。更に好ましくは、このヘテロシクリルは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００１６】
Ｒ１のアルキルは、好ましくは、上記と同義の、１〜７個、１〜６個又は１〜４個の炭素原子を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である。アルキル基に適した置換基は、アリール、ヘテロシクリル又はハロゲンから選択される。アルキル鎖に好ましい置換基は、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基であり、更に好ましくは１〜５個のフッ素置換基であり、そして最も好ましくは１〜３個のフッ素置換基である。Ｒ１の更に好ましいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル（これらの種々の異性体を含む）、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロ−エチルである。Ｒ１の最も好ましいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルである。
【００１７】
Ｒ３のアルキルは、好ましくは、１〜７個の炭素原子を含む、非置換の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、そして最も好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル（これらの種々の異性体を含む）である。Ｒ３の更に好ましいアルキルは、１〜４個の炭素原子を含む、非置換の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である。
【００１８】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味し、そしてこれらはまた、場合により置換されている、飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式、二環式又は三環式の複素環又は炭素環、例えば、フェニルに縮合していてもよい。
【００１９】
シクロアルキルに適した置換基は、アルキルに関して挙げた１つ以上の置換基から選択することができる。
【００２０】
Ｒ１のシクロアルキルは、上記と同義であり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような、３〜６個の炭素原子を含む、非置換のシクロアルキル基である。Ｒ１の更に好ましいシクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００２１】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖のアルキル−オキシ基（ここで、「アルキル」部分は、上記と同義である）を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、１−ｓｅｃ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ（これらの種々の異性体を含む）である。
【００２２】
アルコキシ基に適した置換基は、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノから選択される。
【００２３】
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、上記と同義の１〜４個の炭素原子（好ましくは１〜２個の炭素原子）を含むアルキル基に結合している、上記と同義の１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシブチル（これらの種々の異性体を含む）である。本発明における好ましいアルコキシアルキル基は、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルである。
【００２４】
Ｒ３のアルコキシアルキルは、好ましくはメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル又はエトキシエチルである。
【００２５】
本明細書において使用される「アシル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）アルキル又はＣ（＝Ｏ）フェニル（ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である）の基を意味する。最も好ましいアシル基は、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）アルキル又はＣ（＝Ｏ）フェニル（ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む、非置換の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である）である。
【００２６】
Ｒ１のアシルは、相互に独立に、好ましくはメチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル（プロピオニル）、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル又はフェニルカルボニル（ベンゾイル）である。
【００２７】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、式：Ｓ（＝Ｏ）２（アルキル）（ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む非置換の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である）の基を意味する。更に好ましいアルキルスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、１−ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニルである。
【００２８】
Ｒ１のアルキルスルホニルは、好ましくはメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、１−ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニルである。
【００２９】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、場合により置換されているフェニル及びナフチル（両者とも、場合により置換されている、飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式、二環式又は三環式の複素環又は炭素環、例えば、シクロヘキシル又はシクロペンチルに場合によりベンゾ縮合している）を意味する。
【００３０】
アリールに適した置換基は、アルキルに関して挙げた置換基の１、２、３、４又は５個の、好ましくは１、２又は３個の基から、好ましくはＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択することができる。アリールの置換基はまた、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択することができる。
【００３１】
１個を超える置換基がアリール基に結合している場合、これらの置換基は、相互に同一であっても異なっていてもよい。
【００３２】
Ｒ１のアリールは、好ましくはフェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、１−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は３−フルオロ−フェニルである。Ｒ１の最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００３３】
Ｒ２のアリールは、好ましくはフェニル又はナフチルである。
【００３４】
Ｒ２の場合により置換されているフェニルは、１〜５個の置換基で、好ましくは１、２又は３個のＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される置換基で置換されていているフェニルであることができる。Ｒ２のフェニルの置換基はまた、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択されてもよい。場合により置換されているフェニルの例は、フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，６−ジメチルフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，６−ジメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３，６−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，６−ジブロモフェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３，６−ジシアノフェニル、２−ニトロ−フェニル、３−ニトロ−フェニル、４−ニトロ−フェニル、２，３−ジニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフェニル、３，４−ジニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，６−ジニトロフェニル、１−クロロ−２−メトキシ−フェニル、１−クロロ−３−メトキシ−フェニル、１−クロロ−４−メトキシ−フェニル、１−クロロ−５−メトキシ−フェニル、２−クロロ−１−メトキシ−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−クロロ−１−メトキシ−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−５−メトキシ−フェニルである。場合により置換されているフェニルの更に好ましい例は、フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル又は２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニルである。場合により置換されているフェニルの最も好ましい例は、フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−フェニル又は３，５−ジクロロフェニルである。
【００３５】
本明細書において使用される「場合により置換されているフェニルスルホニル」という用語は、式：Ｓ（＝Ｏ）２（フェニル）（ここで、フェニルは、場合により、１〜５個の置換基で、好ましくは１、２又は３個の基のＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される置換基で置換されている）の基を意味する。場合により置換されているフェニルの例は、上記と同じであり、好ましくはフェニルスルホニルである。
【００３６】
本明細書において使用される「場合により置換されているアリール（好ましくはフェニル）で置換されているＣ１−４−アルキル」という用語は、アリール基（好ましくはフェニル基）で置換されているか、又は１、２、３、４若しくは５個、好ましくは１、２若しくは３個の基のＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される置換基で置換されている置換アリール基（好ましくは置換フェニル基）で置換されている、上記と同義のＣ１−４−アルキルを意味する。置換アリール（好ましくはフェニル）の置換基はまた、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びシアノから選択してもよく、又は置換基は、場合によりＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素若しくは臭素から選択してもよい。１個を超える置換基がアリール基（好ましくはフェニル基）に結合している場合、これらの置換基は、相互に同一であっても異なっていてもよい。置換アリール（好ましくはフェニル）の好ましい置換基は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素から選択されるか、又は置換基は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、メチル−アミノ及びジ−メチル−アミノから選択される。本発明では「場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−２−アルキル」が好ましい。例は、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、トリルブチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、メトキシフェニルブチル、ジメトキシフェニルメチル、ジメトキシフェニルエチル、ジメトキシフェニルプロピル、ジメトキシフェニルブチル、２−ヒドロキシフェニルメチル、３−ヒドロキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、２，３−ジヒドロキシフェニルメチル、２，４−ジヒドロキシフェニルメチル、２，５−ジヒドロキシフェニルメチル、２，６−ジヒドロキシフェニルメチル、３，４−ジヒドロキシフェニルメチル、３，５−ジヒドロキシフェニルメチル、３，６−ジヒドロキシフェニルメチル、２−ヒドロキシフェニルエチル、３−ヒドロキシフェニルエチル、４−ヒドロキシフェニルエチル、２−ヒドロキシフェニルプロピル、３−ヒドロキシフェニルプロピル、４−ヒドロキシフェニルプロピル、２−ヒドロキシフェニルブチル、３−ヒドロキシフェニルブチル、４−ヒドロキシフェニルブチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、３，６−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、４−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，６−ジクロロフェニルメチル、２−クロロフェニルエチル、３−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２，３−ジブロモフェニルメチル、２，４−ジブロモフェニルメチル、２，５−ジブロモフェニルメチル、２，６−ジブロモフェニルメチル、３，４−ジブロモフェニルメチル、３，５−ジブロモフェニルメチル、３，６−ジブロモフェニルメチル、２−ブロモフェニルエチル、３−ブロモフェニルエチル、４−ブロモフェニルエチル、２−シアノフェニルメチル、３−シアノフェニルメチル、４−シアノフェニルメチル、２，３−ジシアノフェニルメチル、２，４−ジシアノフェニルメチル、２，５−ジシアノフェニルメチル、２，６−ジシアノフェニルメチル、３，４−ジシアノフェニルメチル、３，５−ジシアノフェニルメチル、３，６−ジシアノフェニルメチル、２−ジメチルアミノフェニルメチル、３−ジメチルアミノフェニルメチル、４−ジメチルアミノフェニルメチル、２，３−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、２，４−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、２，５−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、２，６−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、３，４−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、３，５−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル又は３，６−ジ−ジメチルアミノフェニルメチルである。
【００３７】
Ｒ１の場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルは、上記と同義であり、好ましくはフェニルメチル（ベンジル）である。
【００３８】
置換基Ａの、場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルは、上記と同義であり、好ましくはフェニルメチル（ベンジル）、４−メチルフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、フェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、４−ニトロフェニルエチル、４−フルオロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、４−ブロモフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、２−シアノフェニルメチル、３−シアノフェニルメチル、４−シアノフェニルメチル、２，３−ジシアノフェニルメチル、２，４−ジシアノフェニルメチル、２，５−ジシアノフェニルメチル、２，６−ジシアノフェニルメチル、３，４−ジシアノフェニルメチル、３，５−ジシアノフェニルメチル、３，６−ジシアノフェニルメチル、２−ジメチルアミノフェニルメチル、３−ジメチルアミノフェニルメチル、４−ジメチルアミノフェニルメチル、２，３−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、２，４−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、２，５−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、２，６−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、３，４−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル、３，５−ジ−ジメチルアミノフェニルメチル又は３，６−ジ−ジメチルアミノフェニルメチルである。更に好ましい例は、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、２−シアノフェニルメチル、３−シアノフェニルメチル、４−シアノフェニルメチル、２−ジメチルアミノフェニルメチル、３−ジメチルアミノフェニルメチル又は４−ジメチルアミノフェニルメチルである。
【００３９】
置換基ＡのＣＨ（ＯＨ）−アリールの中のアリールは、上記と同義であり、好ましくはフェニル、ナフチル又は場合により置換されているフェニル基である。アリールに適した置換基は、１、２、３、４又は５個のＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から、好ましくは１、２又は３個の基のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択することができる。置換基ＡのＣＨ（ＯＨ）−アリールの中の好ましいアリールは、フェニルである。
【００４０】
置換基ＡのＣＨ（Ｆ）−アリールの中のアリールは、上記と同義であり、好ましくはフェニル、ナフチル又は場合により置換されているフェニル基である。アリールに適した置換基は、１、２、３、４又は５個のＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から、好ましくは１、２又は３個の基のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択することができる。置換基ＡのＣＨ（ＯＨ）−アリールの中の好ましいアリールは、フェニルである。
【００４１】
置換基ＡのＣＨ＝ＣＨ−アリールの中のアリールは、上記と同義であり、好ましくはフェニル又は場合により置換されているフェニル基である。エテンジイル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）は、（Ｅ）又は（Ｚ）立体配置をとりうる。これらの化合物の両方の異性体ともが本発明に包含される。本発明におけるエテンジイル基の好ましい立体配置は、（Ｅ）立体配置である。アリールに適した置換基は、１、２、３、４又は５個のＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から、好ましくは１、２又は３個の基のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択することができる。置換基ＡのＣＨ＝ＣＨ−アリールの中の好ましいアリールは、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルである。置換基ＡのＣＨ＝ＣＨ−アリールの中の最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００４２】
本明細書において使用される「アリールアルコキシ」という用語は、上記と同義の１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基に結合している、上記と同義のアリール又は場合により置換されているアリール基を意味する。好ましい例は、フェニル−メチル−オキシ（フェニルメトキシ又はベンジルオキシ）、４−メチルフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシ、４−フルオロフェニルメトキシ又は４−クロロフェニルメトキシである。最も好ましい例は、フェニル−メチル−オキシである。
【００４３】
本明細書において使用される「アリールアルキルアミノ」という用語は、式：Ｎ（Ｒ）−Ｃ１−４−アルキル−アリール（ここで、上記と同義のアリール又は場合により置換されているアリール基は、１〜４個の炭素を含むアルキル基に結合しており、そしてこのアルキル基は、アミノ基に結合している）の基を意味する。アミノ基もまた、Ｒで置換されており、そしてここで、Ｒは、水素、又は１〜４個の炭素原子を含む非置換の直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基である。一例としては、フェニル−メチル−アミノ（メチル）（ベンジルアミノメチル）がある。
【００４４】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、場合により置換されている芳香族又は非芳香族の単環式又は二環式複素環を意味する。本発明にはまた、オキソ（＝Ｏ）基を持つヘテロシクリル化合物が含まれる。適切な複素環の例は、フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、１−チオフェニル、２−チオフェニル、２−ピリジニル（２−ピリジル）、３−ピリジニル（３−ピリジル）、４−ピリジニル（４−ピリジル）、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１Ｈ−ピリジン−４−オン、３Ｈ−ピリミジン−４−オン、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン）、ピラジン（１，４−ジアジン）、オキサゾール又はイソオキサゾール（イソ−オキサゾール）である。
【００４５】
ヘテロシクリルに適した置換基は、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される、１、２、３又は４個（化学的に可能であれば）、更に好ましくは１、２又は３個、最も好ましくは１又は２個の置換基から選択することができる。置換ヘテロシクリルの置換基はまた、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択してもよく、あるいは置換基は、場合により、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択してもよい。１個を超える置換基がヘテロシクリル基に結合している場合、これらの置換基は、相互に同一であっても異なっていてもよい。「ヘテロシクリル」の全ての引用例について、これらの置換基は、任意の化学的に可能な位置にあることができる。例えば、メチルピリジルは、メチル置換基が、２−ピリジルの３、４、５又は６位に、あるいは３−ピリジルの２、４、５又は６位に、あるいは４−ピリジルの２、３、５又は６位に結合していてよいことを意味する。
【００４６】
置換基Ａに関して本明細書において使用される「場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−４−アルキル」という用語は、ヘテロシクリル基、あるいはＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される、１、２、３又は４個（化学的に可能であれば）、更に好ましくは１、２又は３個、最も好ましくは１又は２個の置換基で置換されている、置換ヘテロシクリル基で置換されている、上記と同義のＣ１−４−アルキルを意味する。置換ヘテロシクリルの置換基はまた、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択してもよい。本発明では、場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１、Ｃ１−２−及びＣ３−４−アルキルが好ましい。例は、フリルメチル、フリルエチル、フリルプロピル、フリルブチル、メチルフリルメチル、メチルフリルエチル、ジメチルフリルメチル、エチルフリルメチル、メトキシフリルメチル、メトキシフリルエチル、ジメトキシフリルメチル、ヒドロキシフリルメチル、ヒドロキシフリルエチル、ジヒドロキシフリルメチル、フルオロフリルメチル、ジフルオロフリルメチル、クロロフリルメチル、クロロフリルエチル、ジクロロフリルメチル、ジクロロフリルエチル、ブロモフリルメチル、ジブロモフリルメチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、ピロリルプロピル、ピロリルブチル、メチルピロリルメチル、メチルピロリルエチル、ジメチルピロリルメチル、エチルピロリルメチル、メトキシピロリルメチル、メトキシピロリルエチル、ジメトキシピロリルメチル、ヒドロキシピロリルメチル、ヒドロキシピロリルエチル、ジヒドロキシピロリルメチル、フルオロピロリルメチル、ジフルオロピロリルメチル、クロロピロリルメチル、クロロピロリルエチル、ジクロロピロリルメチル、ジクロロピロリルエチル、ブロモピロリルメチル、ジブロモピロリルメチル、チオフェニルメチル（２−チオフェニルメチル、３−チオフェニルメチル）、チオフェニルエチル、チオフェニルプロピル、チオフェニルブチル、メチルチオフェニルメチル、メチルチオフェニルエチル、ジメチルチオフェニルメチル、エチルチオフェニルメチル、メトキシチオフェニルメチル、メトキシチオフェニルエチル、ジメトキシチオフェニルメチル、ヒドロキシチオフェニルメチル、ヒドロキシチオフェニルエチル、ジヒドロキシチオフェニルメチル、フルオロチオフェニルメチル、ジフルオロチオフェニルメチル、クロロチオフェニルメチル、クロロチオフェニルエチル、ジクロロチオフェニルメチル、ジクロロチオフェニルエチル、ブロモチオフェニルメチル、ジブロモチオフェニルメチル、ピリジニルメチル（２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル）、ピリジニルエチル、ピリジニルプロピル、ピリジニルブチル、３−メチル−２−ピリジニルメチル、４−メチル−２−ピリジニルメチル、５−メチル−２−ピリジニルメチル、６−メチル−２−ピリジニルメチル、２−メチル−３−ピリジニルメチル、４−メチル−３−ピリジニルメチル、５−メチル−３−ピリジニルメチル、６−メチル−３−ピリジニルメチル、２−メチル−４−ピリジニルメチル、３−メチル−４−ピリジニルメチル、５−メチル−４−ピリジニルメチル、６−メチル−４−ピリジニルメチル、３−メトキシ−２−ピリジニルメチル、４−メトキシ−２−ピリジニルメチル、５−メトキシ−２−ピリジニルメチル、６−メトキシ−２−ピリジニルメチル、２−メトキシ−３−ピリジニルメチル、４−メトキシ−３−ピリジニルメチル、５−メトキシ−３−ピリジニルメチル、６−メトキシ−３−ピリジニルメチル、２−メトキシ−４−ピリジニルメチル、３−メトキシ−４−ピリジニルメチル、５−メトキシ−４−ピリジニルメチル、６−メトキシ−４−ピリジニルメチル、３−フルオロ−２−ピリジニルメチル、４−フルオロ−２−ピリジニルメチル、５−フルオロ−２−ピリジニルメチル、６−フルオロ−２−ピリジニルメチル、２−フルオロ−３−ピリジニルメチル、４−フルオロ−３−ピリジニルメチル、５−フルオロ−３−ピリジニルメチル、６−フルオロ−３−ピリジニルメチル、２−フルオロ−４−ピリジニルメチル、３−フルオロ−４−ピリジニルメチル、５−フルオロ−４−ピリジニルメチル、６−フルオロ−４−ピリジニルメチル、３−クロロ−２−ピリジニルメチル、４−クロロ−２−ピリジニルメチル、５−クロロ−２−ピリジニルメチル、６−クロロ−２−ピリジニルメチル、２−クロロ−３−ピリジニルメチル、４−クロロ−３−ピリジニルメチル、５−クロロ−３−ピリジニルメチル、６−クロロ−３−ピリジニルメチル、２−クロロ−４−ピリジニルメチル、３−クロロ−４−ピリジニルメチル、５−クロロ−４−ピリジニルメチル、６−クロロ−４−ピリジニルメチル、３−ブロモ−２−ピリジニルメチル、４−ブロモ−２−ピリジニルメチル、５−ブロモ−２−ピリジニルメチル、６−ブロモ−２−ピリジニルメチル、２−ブロモ−３−ピリジニルメチル、４−ブロモ−３−ピリジニルメチル、５−ブロモ−３−ピリジニルメチル、６−ブロモ−３−ピリジニルメチル、２−ブロモ−４−ピリジニルメチル、３−ブロモ−４−ピリジニルメチル、５−ブロモ−４−ピリジニルメチル、６−ブロモ−４−ピリジニルメチル、３−シアノ−２−ピリジニルメチル、４−シアノ−２−ピリジニルメチル、５−シアノ−２−ピリジニルメチル、６−シアノ−２−ピリジニルメチル、２−シアノ−３−ピリジニルメチル、４−シアノ−３−ピリジニルメチル、５−シアノ−３−ピリジニルメチル、６−シアノ−３−ピリジニルメチル、２−シアノ−４−ピリジニルメチル、３−シアノ−４−ピリジニルメチル、５−シアノ−４−ピリジニルメチル、６−シアノ−４−ピリジニルメチル、３−（メチルチオ）−２−ピリジニルメチル、４−（メチルチオ）−２−ピリジニルメチル、５−（メチルチオ）−２−ピリジニルメチル、６−（メチルチオ）−２−ピリジニルメチル、２−（メチルチオ）−３−ピリジニルメチル、４−（メチルチオ）−３−ピリジニルメチル、５−（メチルチオ）−３−ピリジニルメチル、６−（メチルチオ）−３−ピリジニルメチル、２−（メチルチオ）−４−ピリジニルメチル、３−（メチルチオ）−４−ピリジニルメチル、５−（メチルチオ）−４−ピリジニルメチル、６−（メチルチオ）−４−ピリジニルメチル、２−クロロ−３−メチル−４−ピリジニルメチル、２−クロロ−５−メチル−４−ピリジニルメチル、２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニルメチル、３−クロロ−５−メチル−４−ピリジニルメチル、３−クロロ−６−メチル−４−ピリジニルメチル、５−クロロ−６−メチル−４−ピリジニルメチル、メチルピリジニルエチル、ジメチルピリジニルメチル、エチルピリジニルメチル、メトキシピリジニルメチル、メトキシピリジニルエチル、ジメトキシピリジニルメチル、ヒドロキシピリジニルメチル、ヒドロキシピリジニルエチル、ジヒドロキシピリジニルメチル、フルオロピリジニルメチル、ジフルオロピリジニルメチル、クロロピリジニルメチル、クロロピリジニルエチル、ジクロロピリジニルメチル、ジクロロピリジニルエチル、ブロモピリジニルメチル、ジブロモピリジニルメチル、インドリルメチル、インドリルエチル、インドリルプロピル、インドリルブチル、メチルインドリルメチル、メチルインドリルエチル、ジメチルインドリルメチル、エチルインドリルメチル、メトキシインドリルメチル、メトキシインドリルエチル、ジメトキシインドリルメチル、ヒドロキシインドリルメチル、ヒドロキシインドリルエチル、ジヒドロキシインドリルメチル、フルオロインドリルメチル、ジフルオロインドリルメチル、クロロインドリルメチル、クロロインドリルエチル、ジクロロインドリルメチル、ジクロロインドリルエチル、ブロモインドリルメチル、ジブロモインドリルメチル、２−ブロモ−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピリミジン−４−イル、６−ブロモ−ピリミジン−４−イル、オキサゾリルメチル、３−メチル−オキサゾリルメチル、４−メチル−オキサゾリルメチル、５−メチル−オキサゾリルメチル、３，５−ジメチル−オキサゾリルメチル、３，４−ジメチル−オキサゾリルメチル、４，５−ジメチル−オキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル又はイソオキサゾリルメチルである。好ましい例は、フリルメチル、フリルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、４−ピリジニルメチル（２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル）、４−ピリジニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、２−ブロモ−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピリミジン−４−イル、６−ブロモ−ピリミジン−４−イル、チオフェニルメチル（２−チオフェニルメチル、３−チオフェニルメチル）、チオフェニルエチル、６−ブロモ−ピリミジン−４−イル、オキサゾリルメチル、３−メチル−オキサゾリルメチル、４−メチル−オキサゾリルメチル、５−メチル−オキサゾリルメチル、３，５−ジメチル−オキサゾリルメチル、３，４−ジメチル−オキサゾリルメチル、４，５−ジメチル−オキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、３−メトキシ−４−ピリジニルメチル、２−フルオロ−４−ピリジニルメチル、２−クロロ−４−ピリジニルメチル、３−クロロ−４−ピリジニルメチル、５−ブロモ−３−ピリジニルメチル、３−シアノ−２−ピリジニルメチル、２−（メチルチオ）−３−ピリジニルメチル、３−クロロ−５−メチル−４−ピリジニルメチルであり、そして最も好ましい例は、４−ピリジニルメチル及び４−ピリジニルエチルである。
【００４７】
置換基Ａに関して本明細書において使用される「ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリル」という式は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表す「Ｕ」基に結合している、上記と同義のヘテロシクリル基を意味する。「ヘテロシクリル−Ｕ」−基は、メチル基に結合している。上述のヘテロシクリル基は、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される、１〜４個、好ましくは１〜３個、更に好ましくは１〜２個の置換基で置換されている。「ヘテロシクリル−Ｕ」−基の好ましい例は、４−ピリジル−オキシ、３−ピリジル−オキシ、２−ピリジル−オキシ、２−ニトロ−３−ピリジル−オキシ、２−アミノ−３−ピリジル−オキシ、４−メチル−３−ピリジル−オキシ、５−クロロ−３−ピリジル−オキシ、２−アミノ−６−メチル−１，３−ピリミジン−４−イル−オキシ、４−ピリジル−メルカプト、３−ピリジル−メルカプト、２−ピリジル−メルカプト、４−ピリジル−アミノ、３−ピリジル−アミノ又は２−ピリジル−アミノである。
【００４８】
置換基ＡのＣＨ（ＯＨ）−ヘテロシクリルの中のヘテロシクリルは、上記と同義であり、好ましくはフリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル又は４−ピリジニル、あるいは場合により置換されているヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルに適した置換基は、１、２、３又は４個（化学的に可能であれば）のＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から、好ましくは１又は２個のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択することができる。置換基ＡのＣＨ（ＯＨ）−ヘテロシクリルの中の好ましいヘテロシクリルは、２−ピリジニル、３−ピリジニル又は４−ピリジニルである。
【００４９】
置換基ＡのＣＨ（Ｆ）−ヘテロシクリルの中のヘテロシクリルは、上記と同義であり、好ましくはフリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル又は４−ピリジニル、あるいは場合により置換されているヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルに適した置換基は、１、２、３又は４個（化学的に可能であれば）のＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から、好ましくは１又は２個のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択することができる。置換基ＡのＣＨ（ＯＨ）−ヘテロシクリルの中の好ましいヘテロシクリルは、４−ピリジニルである。
【００５０】
置換基ＡのＣＨ＝ＣＨ−ヘテロシクリルの中のヘテロシクリルは、上記と同義であり、好ましくはピリジニル又は場合により置換されているピリジニル基である。エテンジイル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）は、（Ｅ）又は（Ｚ）立体配置をとりうる。これらの化合物の両方の異性体ともが本発明に包含される。本発明におけるエテンジイル基の好ましい立体配置は、（Ｅ）立体配置である。ヘテロシクリルに適した置換基は、１、２、３又は４個（化学的に可能であれば）のＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から、好ましくは１又は２個のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択することができる。置換基ＡのＣＨ＝ＣＨ−ヘテロシクリルの中の好ましいヘテロシクリルは、ピリジニル、４−メチルピリジニル、４−メトキシピリジニル、４−フルオロピリジニル又は４−クロロピリジニルである。置換基ＡのＣＨ＝ＣＨ−ヘテロシクリルの中の最も好ましいヘテロシクリルは、ピリジニルである。
【００５１】
本明細書において使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、上記と同義の１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基に結合している、上記と同義のアリール又は場合により置換されているヘテロシクリル基を意味する。好ましい例は、４−ピリジル−メチル−オキシ（４−ピリジルメトキシ）、３−ピリジル−メチル−オキシ（３−ピリジルメトキシ）、２−ピリジル−メチル−オキシ（２−ピリジルメトキシ）である。
【００５２】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。更に好ましいハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、最も好ましいハロゲンは、フッ素又は塩素である。
【００５３】
本発明では「Ｘ」という用語は、Ｓ又はＯ、好ましくはＳを表す。
【００５４】
側鎖に存在する任意の官能基（即ち、反応性基）は、例えば、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版」， Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９１に記載されているような、それ自体既知である保護基で保護してもよい。例えば、アミノ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）により保護することができる。
【００５５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことがあり、ゆえにラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる。更に、本発明の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、これは、（Ｅ）又は（Ｚ）立体配置をとりうる。また、各キラル中心は、Ｒ又はＳ立体配置であってよい。これらの化合物のこのような全ての異性体は、本発明に包含される。
【００５６】
酸性である式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウムなどのような塩基との；有機塩基、例えば、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどとの薬学的に許容しうる塩を形成することができる。塩基性である式（Ｉ）の化合物は、無機酸、例えば、塩酸及び臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などとの；並びに有機酸、例えば、酢酸、ギ酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などとの薬学的に許容しうる塩を形成することができる。このような塩の形成及び単離は、当該分野において既知の方法により実施することができる。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置のため、又はこのような処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【００５８】
【化５】
2004511469.tif 000003
【００５９】
〔式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール、ヘテロシクリル、又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａは、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａは、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａは、式：ＣＨ（Ｖ）Ｚの基を意味する（ここで、Ｖは、ＯＨ又はＦを表し、そしてＺは、アリール又はヘテロシクリルを表す）か；又は
Ａは、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕で示される化合物の使用である。
【００６０】
本発明の更に別の好ましい実施態様は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置のため、又はこのような処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、１〜５個のフッ素置換基で置換されていてもよい）；好ましくは
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−７−アルキルは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよい）；更に好ましくは
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピリジル又はベンジルであり（ここで、Ｃ１−７−アルキルは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよい）；最も好ましくは
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；好ましくは
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；更に好ましくは
Ｒ２は、Ｃ１−２−アルキル、フッ素、塩素及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；最も好ましくは
Ｒ２は、塩素及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；好ましくは
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルであり；更に好ましくは
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルであり；最も好ましくは
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ａは、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、フェニルは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａは、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａは、式：ＣＨ（Ｖ）ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｖは、ＯＨ又はＦを表す）か；又は
Ａは、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、１〜５個の置換基で置換されている、場合により置換されているアリールを表し、そして置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；好ましくは
Ａは、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキルから選択される基を意味する（ここで、フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａは、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜２個の置換基で置換されている）か；又は
Ａは、式：ＣＨ（Ｆ）ヘテロシクリルの基を意味し；更に好ましくは
Ａは、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキルから選択される基を意味する（ここで、フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして置換基は、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−２−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−２−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａは、式：ＣＨ（Ｆ）Ｚの基を意味し（ここで、Ｚは、ヘテロシクリルを表す）；最も好ましくは
Ａは、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキルから選択される基を意味し（ここで、ヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして置換基は、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−２−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−２−アルキルである）から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕で示される化合物の使用である。
【００６１】
本発明の更に別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキルであり、好ましくは
Ｒ１は、エチル又はイソ−プロピルであり；
Ｒ２は、１〜３個の塩素置換基で置換されている、置換フェニルであり、好ましくは
Ｒ２は、３，５−ジクロロフェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキルであり、好ましくは
Ｒ３は、メチルであり；
Ａは、場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキル基を意味し（ここで、ヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして置換基は、Ｃ１−２−アルキル及び塩素から選択される）、好ましくは
Ａは、場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−２−アルキル基を意味し（ここで、ヘテロシクリルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして置換基は、Ｃ１−２−アルキル及び塩素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕の化合物の使用である。
【００６２】
本発明の更に好ましい実施態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｘは、Ｓを表す〕の化合物の使用である。
【００６３】
また本発明の一部は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置のため、又はこのような処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【００６４】
【化６】
2004511469.tif 000004
【００６５】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、アリール又は場合により置換されているフェニルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａは、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されているヘテロシクリルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）か；又は
Ａは、式：ＣＨ（ＯＨ）Ｚの基を意味する（ここで、Ｚは、アリール又はヘテロシクリルを表す）か；又は
Ａは、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕で示される化合物の使用である。
【００６６】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置のため、又はこのような処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する更に好ましい実施態様は、表１に記載される（以下を参照のこと）：
【００６７】
【表１】
2004511469.tif 000005
2004511469.tif 000006
2004511469.tif 000007
2004511469.tif 000008
2004511469.tif 000009
2004511469.tif 000010
2004511469.tif 000011
2004511469.tif 000012
2004511469.tif 000013
2004511469.tif 000014
【００６８】
また本発明の一部は、新規なピラゾール誘導体、その製造方法、医薬組成物及び医療におけるこのような化合物の使用である。詳細には、本化合物は、ウイルス複製に関係する、ヒト免疫不全症ウイルス逆転写酵素のインヒビターである。
【００６９】
本発明の新規な化合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【００７０】
【化７】
2004511469.tif 000015
【００７１】
〔式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール、ヘテロシクリル、又はフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、フッ素、塩素及び臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２′は、場合により置換されているフェニルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａ′は、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ（ＯＨ）アリールの基を意味するか；又は
Ａ′は、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕で示される化合物、その加水分解性エステル又はエーテル、及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７２】
新規なピラゾール誘導体の置換基に使用される用語は、上記と同義である。
【００７３】
本発明の更に別の実施態様は、式（Ｉ−Ａ）〔式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、１〜５個のフッ素置換基で置換されていてもよい）、好ましくは
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、Ｃ１−７−アルキルは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよい）、更に好ましくは
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル又はベンジルであり（ここで、Ｃ１−７−アルキルは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよい）、最も好ましくは
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２′は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されている、置換フェニルであり、好ましくは
Ｒ２′は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり、更に好ましくは
Ｒ２′は、Ｃ１−２−アルキル、フッ素、塩素及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり、最も好ましくは
Ｒ２′は、塩素及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり、好ましくは
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルであり、更に好ましくは
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルであり、最も好ましくは
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ａ′は、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ（ＯＨ）アリールの基を意味するか；又は
Ａ′は、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、１〜５個の置換基で置換されている、場合により置換されているアリールを表し、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；好ましくは
Ａ′は、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているメチルから選択される基を意味する（ここで、フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味し（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜２個の置換基で置換されている）；更に好ましくは
Ａ′は、ＣＨ２−（フェニル−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ピリジル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されているフェニル若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているメチルから選択される基を意味し（ここで、フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−２−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−２−アルキルである）から選択される）；最も好ましくは
Ａ′は、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−２−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルコキシ）、場合により置換されている４−ピリジルで置換されているメチルから選択される基を意味し（ここで、４−ピリジルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−２−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−２−アルキルである）から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕の新規な化合物、その加水分解性エステル又はエーテル、及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７４】
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ−Ａ）〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ２′は、１〜３個の塩素置換基で置換されている、置換フェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａ′は、場合により置換されている４−ピリジルで置換されているメチル基を意味し（ここで、４−ピリジルは、１〜２個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−２−アルキル及び塩素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕の新規な化合物、その加水分解性エステル又はエーテル、及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７５】
本発明の更に別の好ましい実施態様は、式（Ｉ−Ａ）〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アリール、又は場合により置換されているフェニルで置換されているＣ１−４−アルキルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２′は、場合により置換されているフェニルであり（ここで、フェニルは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａ′は、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されている４−ピリジルで置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又は４−ピリジルは、１〜４個の置換基で置換されており、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ（ＯＨ）Ｚ′の基を意味する（ここで、Ｚ′は、アリールを表す）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕の新規な化合物、その加水分解性エステル又はエーテル、及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様は、式（Ｉ−Ａ）〔式中、
Ａ′は、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）、ＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）、場合により置換されているＣ１−４−アルキルから選択される基を意味する（ここで、アリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ２−Ｕ−ヘテロシクリルの基を意味する（ここで、Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ″（ここで、Ｒ″は、水素又はＣ１−４−アルキルである）を表し、そしてヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−４−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ及びＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はＣ１−４−アルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；又は
Ａ′は、式：ＣＨ（ＯＨ）アリールの基を意味するか；又は
Ａ′は、式：ＣＨ＝ＣＨＷの基を意味し（ここで、Ｗは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルを表し、そしてアリールは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいか、又はヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして該置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素及び臭素から選択される）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表す〕の新規な化合物、その加水分解性エステル又はエーテル、及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７７】
本発明の特に好ましい実施態様は、式（Ｉ−Ａ）〔式中、Ｘは、Ｓを表す〕の新規な化合物である。
【００７８】
本発明の更に好ましい実施態様は、表１（上記を参照のこと）に記載されている式（Ｉ−Ａ）の新規な化合物である。
【００７９】
本発明により提供されるピラゾール誘導体は、ヒト又は動物体の治療処置において有用であり、具体的には本化合物は、ヒト免疫不全症ウイルス逆転写酵素のインヒビターである。したがって、本ピラゾール誘導体は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置における治療活性物質であり、そしてこのような疾患の処置用の医薬として使用することができる。
【００８０】
これらは、医薬として、特にウイルス性疾患、免疫介在性症状又は疾患、細菌性疾患、寄生虫性疾患、炎症性疾患、過増殖性血管疾患、腫瘍及び癌の処置に使用することができる。
【００８１】
詳細には、本発明の化合物及びこれらを含む医薬組成物は、化学療法剤、ウイルス複製のインヒビター及び免疫系のモジュレーターとして有用であり、そしてヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患、及びレトロウイルス感染症のような他のウイルス性疾患の処置に使用することができる（単独で、又はインターフェロン若しくはその誘導体（例えばポリエチレングリコールとの結合体）のような他の抗ウイルス剤と組合せて）。
【００８２】
これらは、単独で、あるいは他の治療活性物質、例えば、免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗寄生虫剤、抗炎症剤、抗真菌剤及び／又は抗血管過増殖剤と組合せて使用することができる。
【００８３】
本発明の方法により調製される化合物であれば、これも本発明の１つの目的である。
【００８４】
本発明の化合物は、以下の反応スキームに示されるように調製することができる。この反応は、当業者には既知の従来法で実施することができる。式（Ｉ）の化合物の製造に必要な出発化合物は、市販されているか、又は当該分野において既知の方法により容易に調製することができる。
【００８５】
本明細書において、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」とは「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」ことを意味し、そしてその名詞形「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」を意味する。
【００８６】
【化８】
2004511469.tif 000016
【００８７】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）の化合物と同義であり、そしてＲ５は、アリール又はヘテロシクリルである〕。
【００８８】
反応スキーム１において、第１の反応工程が行われるが、ここで式（ＩＩ）の５−ヒドロキシピラゾール誘導体（市販されているか、又は例えば、ＷＯ ９８４２６７８若しくはＪ． ＤｅＲｕｉｔｅｒら， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９８７， ２４， １４９に記載されるように当業者には既知の従来法で合成される）を、Ｒ５ＣＯＣｌ（市販されているか、又は有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから既知の方法により合成される）（ここで、Ｒ５は、上記と同義である）と適切な溶媒中で反応させることにより、式（ＩＩＩ）の４−置換オキソ５−ヒドロキシピラゾール誘導体が得られる。本反応は便利には、アシル化反応から知られている条件下で、例えば、エーテル類（例えば、無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、好ましくはジオキサン）、又は言及した溶媒の混合物のような不活性溶媒中で、室温から反応混合物の沸点までの反応温度で、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４又はＺｎＣｌ２（好ましくはＣａ（ＯＨ）２）のような触媒の存在下で行われる。
【００８９】
反応の第２工程において、式（ＩＩＩ）の化合物の５−ヒドロキシ位を、（ＣＯＣｌ）２、ＨＣｌ、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＳＯＣｌ２又はＰＯＣｌ３のような塩素化剤で塩素化することにより、式（ＩＶ）の５−クロロ−ピラゾール誘導体が得られる。本反応は便利には、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で、室温から反応混合物の沸点までの反応温度で行われる。好ましくは、本反応は、ＰＯＣｌ３の存在下で、約５０℃と約１８０℃の間の反応温度で行われる。場合により、本反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタン）、炭化水素（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン又はｐ−キシレン）又は言及した溶媒の混合物のような有機溶媒中で実施することができる。
【００９０】
反応の第３工程において、式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ２ＳＨ又はＲ２ＯＨ（両方の試薬とも市販されているか、又は有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから既知の方法により合成することができる）（ここで、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物と同義である）と反応させることにより、式（Ｖ）のピラゾール誘導体が得られる。本反応は、適切な溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウム、トリアルキルアミン（トリメチルアミン又はトリエチルアミンなど）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム（好ましくは炭酸カリウム）のような塩基の存在下で行われる。本反応は便利には、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で、０℃から反応混合物の沸点までの反応温度、好ましくは約１０℃と約１８０℃の間の反応温度で行われる。反応に適した溶媒は、ＴＨＦ、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（好ましくはＤＭＦ）のような極性非プロトン性溶媒である。
【００９１】
反応の第４工程において、式（Ｖ）の化合物のオキソ基を、還元することにより、対応する式（Ｉａ）のヒドロキシ化合物が得られる。本反応は便利には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、又は好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのような塩基により、有機溶媒、例えば、アルコール性溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール又はシクロヘキサノールなど、好ましくはメタノール）又はエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン又はジグリム）中で、０℃から反応混合物の沸点までの反応温度で、好ましくは約５℃と約８０℃の間の反応温度で行われる。この還元反応は、有機化学に関する教科書、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記述されているように行われる。
【００９２】
反応の第５工程において、式（Ｉａ）の化合物のメチルヒドロキシ基を、更に対応するメチレン基に還元することにより、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。本反応は便利には、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような鉱酸又はＳｎＣｌ４（Ｄ．Ｌ． Ｃｏｍｉｎｓら， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９８６， ２７， １８６９に報告される）のようなルイス酸に溶解した、トリメチルシラン、トリエチルシラン又はトリプロピルシラン（好ましくはトリエチルシラン）のようなトリアルキルシランの存在下で、０℃から８０℃までの反応温度で、好ましくは約５℃と約５０℃の間の反応温度で行われる。
【００９３】
還元反応はまた、ＮａＩ、（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ及びＨＢｒの存在下で、即ち、有機化学に関する教科書、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されているように実施することができる。ヒドロキシ基を、メシラート又はスルホナート（好ましくはメシラート）のような脱離基に変換する場合、本反応は、Ｚｎ及び酢酸の存在下で実施することができる（Ｊ．Ｅ． Ｌｙｎｃｈら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ６２， ９２２３−９２２８に報告される）。
【００９４】
場合により、式（Ｖ）の化合物のオキソ誘導体は、対応する式（Ｉｂ）のメチレン化合物に直接還元される。このような直接還元の方法は、例えば、クレメンゼン（Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ）還元、ヴォルフ・キッシュナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）還元、チオアセタールの水素化分解、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような鉱酸に溶解したトリメチルシラン、トリエチルシラン若しくはトリプロピルシラン（好ましくはトリエチルシラン）のようなトリアルキルシランを用いる還元である。
【００９５】
反応の第６工程において、式（Ｉａ）の化合物のメチルヒドロキシ基は、対応するフルオロメチレン基に変換することにより、式（Ｉｚ）の化合物が得られる。本反応は、式（Ｉａ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の三フッ化ジアルキルアミノ硫黄：（Ｒ７）２ＮＳＦ３のような適切なフッ素化剤で処理することにより行われるが、ここで、Ｒ７は、Ｃ１−４−アルキル（例えば、エチル）であってよいか、又は（Ｒ７）２Ｎは、環状アミノ基（例えば、モルホリン）であってよい。フッ素化剤は、市販されている（例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ））か、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。このフッ素化反応は、有機化学に関する教科書、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されているように実施することができる。
【００９６】
【化９】
2004511469.tif 000017
【００９７】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ及びＸは、式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、アリール又はヘテロシクリルであり、そしてＲ９は、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）である〕。
【００９８】
反応スキーム２において、第１の反応工程が行われるが、ここで式（ＩＩ）の５−ヒドロキシピラゾール誘導体（市販されているか、又は例えば、ＷＯ ９８４２６７８若しくはＪ． ＤｅＲｕｉｔｅｒら， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９８７， ２４， １４９に記載されるように当業者には既知の従来法で合成される）は、式（ＶＩ）の４−カルバルデヒド５−クロロピラゾール誘導体に変換される。ピラゾールの５位のヒドロキシ／塩素交換及び４位のＣ（＝Ｏ）Ｈ基の導入を含む本反応は、便利にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−メチルフェニルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミドのような二置換ホルムアミドにより、ＰＯＣｌ３の存在下で、ヴィルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応にしたがって行われる。本反応は、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で、室温から反応混合物の沸点までの反応温度で、好ましくは約５０℃と約１５０℃の間の反応温度で行われる。場合により、本反応はエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル又はジオキサン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）若しくはジメチルアセトアミドのような極性非プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタン）、炭化水素（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン又はｐ−キシレン）又は言及した溶媒の混合物などの不活性有機溶媒中で実施することができる。この塩素化反応はまた、反応スキーム１（工程２）に関して記述された方法にしたがい、（ＣＯＣｌ）２、ＨＣｌ、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３又はＳＯＣｌ２のような塩素化剤により実施することもできる。ピラゾール誘導体へのＣ（＝Ｏ）Ｈ基の導入（ホルミル化反応）もまた、有機の教科書（Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）から既知の方法により実施することができる。このような方法は、例えば、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応、ヴィルスマイヤー・ハーク（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）反応、ガッターマン（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ）反応、ガッターマン・コッホ（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ−Ｋｏｃｈ）反応、フーベン・ヘッシュ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｈｏｅｓｃｈ）反応又はライマー・ティーマン（Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ）反応である。
【００９９】
反応の第２工程において、式（ＶＩ）の化合物を、Ｒ２ＳＨ又はＲ２ＯＨ（両方の試薬とも市販されているか、又は有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから既知の方法により合成することができる）（ここで、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物と同義である）と反応させることにより、式（ＶＩＩ）のピラゾール誘導体が得られる。本反応は、反応スキーム１（工程３）に関して記述された方法により行われる。
【０１００】
反応の第３工程において、式（ＶＩＩ）の化合物のアルデヒド官能基は、ウィッティッヒ・ホルナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応により式：（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６（ここで、ｎは、１、２又は３の数である）のホスホン酸ジアルキルと反応させることにより、式（Ｉｃ）のオレフィン化合物にする。本反応は、文献に記述される方法と同様に、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ又は好ましくは水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、好ましくは無水テトラヒドロフランのような無水エーテル類の中で、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で、０℃〜８０℃の反応温度で、好ましくは約５℃と約５０℃の間の反応温度で行われる。場合により、式（Ｉｃ）のオレフィン化合物は、他のカップリング反応、例えば、ウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により入手することができる。
【０１０１】
反応の第４工程において、式（Ｉｃ）の化合物のオレフィン基は、対応する式（Ｉｄ）の化合物へと水素化される。本反応は、文献に記述される方法と同様に、例えば、水素下で水素化触媒の存在下で適切な溶媒中で、０℃〜８０℃の反応温度で、好ましくは約５℃と約５０℃の間の反応温度で行われる。水素圧は、約０気圧と約１００気圧の間、好ましくは約０気圧と約５０気圧の間、そして最も好ましくは約０気圧と約２０気圧の間であってよい。この反応に使用される水素化触媒は、活性炭若しくはＡｌ２Ｏ３のような支持物質上の貴金属（例えば、Ｐｔ、Ｐｄ又はＲｈ）のような、又は概して有機化学に関する教科書、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されているような、一般に知られている触媒の１つであってよい。好ましい水素化触媒は、活性炭上のＰｄ又はラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ）である。水素化反応に適した溶媒は、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール又はシクロヘキサノール）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル又はジオキサン）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン又はシクロヘキサノン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はジメチルアセトアミドのような極性非プロトン性溶媒、エステル類（例えば、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタン）、炭化水素（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン又はｐ−キシレン）あるいは上述の溶媒の混合物のような有機溶媒である。好ましい溶媒は、エステル類であり、最も好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
【０１０２】
反応の第５工程において、式（ＶＩＩ）のピラゾールは、式（ＸＶ）のグリニャール試薬：Ｒ５ＭｇＨａｌ（ここで、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物と同義のアリール又はヘテロシクリルであり、そしてＨａｌは、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素を表す）（市販されているか、又は有機化学に関する教科書、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓにしたがい合成される）で誘導体化することにより、対応する式（Ｉａ）の置換ヒドロキシ−メチル−ピラゾール誘導体が得られる。この誘導体化反応は、便利には不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、ジグリム又は上述の溶媒の混合物（好ましくはテトラヒドロフラン）のようなエーテル類の中で、約−１０℃と約６０℃の間の反応温度で、好ましくは約０℃と約４０℃の間の反応温度で、更に好ましくは室温で行われる。一般に、誘導体化反応はまた、有機化学に関する教科書、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されているように実施することができる。式（ＸＶ）のグリニャール試薬：Ｒ５ＭｇＨａｌの代わりに、対応する式：ＬｉＲ５のリチウム試薬も同様に使用することができる。
【０１０３】
反応の第６工程において、還元反応は、反応スキーム１（工程５）に記述されたように行われるか、又はＥＰ ０，６２７，４２３に記述されているようにＰ２Ｉ４の存在下で実施することもできる。
【０１０４】
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１と同義であり、そしてＡは、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）又はＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）である）の化合物の合成のために、式（ＶＩＩ）の化合物は、還元とこれに続くエーテル化反応により、対応する式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１と同義であり、そしてＡは、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）又はＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）である）の化合物に変換される。両方の反応とも、有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られている。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、最初に適切な還元剤（例えば、メタノールのようなアルコール性溶媒中のＮａＢＨ４）で対応するアルコール誘導体に還元し、次にアリール−Ｃ１−４−アルキル−ハロゲン化物又はヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−ハロゲン化物と塩基性条件（例えば、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＮａＨ）下で反応させて、対応する式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１と同義であり、そしてＡは、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルコキシ）又はＣＨ２−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ）である）の化合物にする。
【０１０５】
上記反応は、工程７〜９に更に詳細に記述される。
【０１０６】
反応の第７工程において、式（ＶＩＩ）のアルデヒドは、還元剤の存在下で還元することにより、対応する式（ＸＶＩ）のヒドロキシ−メチル誘導体が得られる。反応に便利に使用される還元剤は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、触媒上の水素のような他の還元剤、あるいは有機化学に関する教科書、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されている既知の方法によって適用される、当該分野において既知の還元剤である。この還元反応は、便利には、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール若しくはシクロヘキサノール（好ましくはメタノール又はエタノール）のようなアルコール性溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン若しくはジグリム（好ましくはテトラヒドロフラン）のようなエーテル類、又はメタノールとテトラヒドロフラン若しくはエタノールとテトラヒドロフランのような、上述の溶媒の混合物中で行われる。本反応は、約−１０℃と約６０℃の間の反応温度で、好ましくは室温で行われる。この還元反応はまた、有機化学に関する教科書、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されているように実施することもできる。
【０１０７】
反応の第８工程において、式（ＸＶＩ）の化合物のヒドロキシ−メチル官能基は、有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから既知の方法にしたがう標準法により、対応する式（ＸＶＩＩ）のブロモ−メチル誘導体に変換される。式（ＸＶＩＩ）の臭化物誘導体の調製のための可能な方法は、トリフェニルホスフィンの存在下でテトラブロモメタンをジクロロメタン中で室温で使用することによる。
【０１０８】
反応の第９工程において、式（ＸＶＩＩ）の臭化物は、式（ＸＶＩＩＩ）のアリールメタノール又はヘテロシクリル−メタノール化合物：ＨＯＣＨ２Ｒ８と反応させることにより、対応する式（Ｉｙ）のピラゾール誘導体が得られる。本反応は、便利には有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから既知の方法により行われる。本反応は、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒のような適切な有機溶媒（好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦ）中で、約−１０℃と約６０℃の間の反応温度で、好ましくは室温で行われる。
【０１０９】
反応の第１０工程において、臭化物：ＢｒＣＨ２Ｒ８、式（ＸＶＩ）のヒドロキシ−メチルピラゾール誘導体は、対応する式（Ｉｙ）のピラゾール誘導体に直接変換される。本反応は、有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから既知の方法にしたがう標準法により行われる。式（Ｉｙ）のピラゾール誘導体の調製のための可能な方法は、式（ＸＶＩ）のヒドロキシ−メチルピラゾール誘導体と式（ＸＩＸ）のアリールメチルブロミド又はヘテロシクリル−メチルブロミド化合物との、塩基の存在下での反応である。本反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はトリエチルアミン、モルホリン若しくはＮ−メチルモルホリンなどのＮ−アルキルモルホリンのような有機アミン類などの塩基を用いて、約−１０℃と約６０℃の間の反応温度で、好ましくは室温で実施することができる。
【０１１０】
反応の第１１工程において、式（ＸＶＩ）のヒドロキシ−メチルピラゾール誘導体は、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により対応する式（Ｉｘ）の化合物に変換される。本反応は、当業者には知られている（Ｄ．Ｌ． Ｈｕｇｈｅｓ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， １９９６， ２８， １２７；Ｏ． Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１， １）。本反応は、トリフェニルホスフィンのような、トリアルキル−又はトリアリールホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチルのような式：ＲＣ（Ｏ）Ｎ＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ〔Ｒ＝アルコキシ又はジアルキルアミノ〕の試薬の存在下で行われる。本反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性非プロトン性溶媒などの適切な有機溶媒（好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦ）中で、約−１０℃と約６０℃の間の反応温度で、好ましくは室温で行われる。
【０１１１】
式（Ｉｘ）（ここで、Ｕは、Ｓである）の化合物は、ブロモメチル中間体（ＸＶＩＩ）から出発して、メルカプト複素環（式：Ｈｅｔ−ＳＨのチオ複素環）でのアルキル化反応を用いて合成される。この反応は、有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから既知の方法にしたがう標準法により行われる。本反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はトリエチルアミン、モルホリン若しくはＮ−メチルモルホリンなどのＮ−アルキルモルホリンのような有機アミン類などの塩基を用いて、約−１０℃と約６０℃の間の反応温度で、好ましくは室温で行われる。
【０１１２】
反応の第１２工程において、式（ＶＩＩ）の化合物は、還元的アミノ化反応により、対応する式（Ｉｗ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１と同義であり、そしてＲ９は、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）である）の化合物に変換される。この還元的アミノ化反応は、有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られている。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、アリールアミン誘導体と反応させて、対応するイミン誘導体にし、続いて例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３での還元反応によって、式（Ｉｗ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１と同義であり、そしてＲ９は、ＣＨ２−（アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ）である）の化合物が得られる。場合により、この第２級アミンは、Ｃ１−４−アルキルハロゲン化物でアルキル化して、対応する式（Ｉｗ）のＣ１−４−アルキル化化合物にすることができる。本アルキル化反応は、有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られている。
【０１１３】
【化１０】
2004511469.tif 000018
【０１１４】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）の化合物と同義であり、そしてＲ５は、アリール又はヘテロシクリルである〕。
【０１１５】
反応スキーム３において、第１の反応工程が行われるが、ここでｐ−ＣＨ３Ｏ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨＮＨ２・２ＨＣｌ（調製は実施例３を参照のこと）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、式（ＩＸ）のピラゾール誘導体が得られる。本反応は、便利には塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、Ｎ（ＣＨ３）３、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３、Ｎ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）３、Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）３（好ましくはトリアルキルアミン）の存在下で、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタン）又は炭化水素（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン又はｐ−キシレン）、好ましくはトルエンのような適切な溶媒中で行われる。本反応は、室温から反応混合物の沸点までの反応温度で、好ましくは約５０℃と約１５０℃の間の反応温度で行われる。
【０１１６】
反応の第２工程において、式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ５ＣＯＣｌ（市販されているか、又は有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから既知の方法により合成される）（ここで、Ｒ５は、上記と同義である）と適切な溶媒中で反応させることにより、式（Ｘ）の４−置換オキソピラゾール誘導体が得られる。本反応は、反応スキーム１（工程１）に関して記述されたのと同じ条件下で行われる。
【０１１７】
反応の第３工程において、式（Ｘ）の化合物の５−ヒドロキシ位は、（ＣＯＣｌ）２、ＨＣｌ、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＳＯＣｌ２又はＰＯＣｌ３のような塩素化剤で塩素化することにより、式（ＸＩ）の５−クロロ−ピラゾール誘導体が得られる。便利には本反応は、ＰＯＣｌ３により、約０℃とおよそ反応混合物の沸点の間、好ましくは約５℃と約１００℃の間の反応温度で行われる。本反応は場合により、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で、そしてエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタン）、炭化水素（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン又はｐ−キシレン）又は上述の溶媒の混合物のような有機溶媒中で実施することができる。
【０１１８】
反応の第４工程において、式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ２ＳＨ又はＲ２ＯＨ（両方の物質とも市販されているか、又は有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから既知の方法により合成することができる）（ここで、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物と同義である）と反応させることにより、式（ＸＩＩ）のピラゾール誘導体が得られる。本反応は、適切な溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウム、トリアルキルアミン（トリメチルアミン又はトリエチルアミンなど）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム（好ましくは炭酸カリウム）のような塩基の存在下で行われる。本反応は、適切な溶媒中で、水素化ナトリウム、トリアルキルアミン（トリメチルアミン又はトリエチルアミンなど）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム（好ましくは炭酸カリウム）のような塩基の存在下で行われる。本反応は便利には、０℃から反応混合物の沸点までの反応温度で、好ましくは室温と約１８０℃の間の反応温度で行われる。この反応に適した溶媒は、ＴＨＦ、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（好ましくはＤＭＦ）のような極性非プロトン性溶媒である。
【０１１９】
反応の第５工程において、式（ＸＩＩ）の化合物は、トリフルオロ酢酸と反応させることにより、ピラゾール誘導体の４−メトキシ−ベンジル基を脱離して、式（ＸＩＩＩ）の非保護ピラゾール化合物が得られる。本反応はまた、ジオキサン、エーテル、酢酸エチル又はメタノールのような適切な溶媒中のＨＣｌなどの鉱酸中で実施することができる。本反応は、便利には室温から反応混合物の沸点までの反応温度で、好ましくは４０℃と約１５０℃の間の反応温度で行われる。本反応は、場合により、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で、そしてアルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール又はシクロヘキサノール）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル又はジオキサン）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン又はシクロヘキサノン）、エステル類（例えば、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタン）、炭化水素（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン又はｐ−キシレン）又は上述の溶媒の混合物などの有機溶媒中で実施することができる。
【０１２０】
反応の第６工程において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式：Ｒ１Ｌ（ここで、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート又はトシラートのような脱離基である）のアルキル化剤と反応させることにより、式（Ｖ）のＮ−置換ピラゾール誘導体が得られる。本反応は、便利には適切な溶媒中で、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で、水素化ナトリウム又は水素化リチウム（好ましくは水素化ナトリウム）のような強塩基の存在下で行われる。反応温度は、好ましくは０℃から反応混合物の沸点であり、好ましくは１０℃と約１５０℃の間の反応温度である。反応に適した溶媒は、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような無水極性非プロトン性溶媒（好ましくはＤＭＦ）である。
【０１２１】
反応の第７工程において、式（Ｖ）の化合物のオキソ基を還元することにより、対応する式（Ｉａ）のヒドロキシ化合物が得られる。本反応は、反応スキーム１（工程４）に関して記述されたのと同じ条件下で行われる。
【０１２２】
第８工程において、式（Ｉａ）の化合物のメチルヒドロキシ基は、更に対応するメチレン基に還元することにより、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。本反応は、反応スキーム１（工程５）に関して記述されたのと同じ条件下で行われる。
【０１２３】
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル又は場合により置換されているフェニルスルホニルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）の化合物と同義であり、そしてＲ５は、アリール又はヘテロシクリルである）の化合物の合成は、好ましくは、式（ＸＩＩＩ）の化合物が、対応する式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は、アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル又は場合により置換されているフェニルスルホニルである）の化合物にアシル化又はスルホニル化されるように行われる。このアシル化又はスルホニル化反応は、有機化学に関する教科書から、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２），「高等有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第４版」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られている。更なる反応工程は、反応スキーム３に記述された反応にしたがい行われる。
【０１２４】
上述のように、式（Ｉ）の化合物及びその加水分解性エステル又はエーテル、あるいはその薬学的に許容しうる塩は、インビトロ及びインビボ両方の、ヒト免疫不全症ウイルス逆転写酵素のインヒビターであり、そしてヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の制御又は予防において使用することができる。
【０１２５】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置に関する式（Ｉ）の化合物の活性は、以下の検定方法により証明することができる。
【０１２６】
検定方法：ＨＩＶ−１逆転写酵素検定：インヒビターＩＣ５０測定：
ＨＩＶ−１　ＲＴ検定は、９６ウェルのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターマットＮＯＢ５０プレートで精製組換え酵素及びポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）１６鋳型−プライマーを総容量５０μＬ中で用いて行った。検定の構成成分は、１０％　ＤＭＳＯの最終濃度中に、５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、６ｍＭ　ＭｇＣｌ２、５μＭ　ｄＴＴＰ、０．１μＣｉ〔３Ｈ〕ｄＴＴＰ、２．５μｇ／ｍｌオリゴ（ｄＴ）１６にプレアニーリングした５μｇ／ｍｌポリ（ｒＡ）及び一定範囲のインヒビター濃度とした。反応は、５ｎＭ　ＨＩＶ−１　ＲＴの添加により開始し、３７℃で３０分間インキュベーション後、氷冷２０％　ＴＣＡ　５０μｌの添加により停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。プレートに真空をかけ、そして順に１０％　ＴＣＡ　２×２００μｌ及び７０％エタノール２×２００μｌで洗浄することにより沈殿物を回収した。最後にプレートを乾燥して、１ウェル当たりシンチレーション液１５μｌの添加後にワラック・マイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）１４５０で放射活性を計測した。ＩＣ５０は、ｌｏｇ１０（インヒビター濃度）に対して阻害％をプロットすることにより算出した。
【０１２７】
抗ウイルス性検定方法：
抗ＨＩＶ抗ウイルス活性は、Ｐａｕｗｅｌｓら｛Ｐａｕｗｅｌｓら， １９８８， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０：３０９−３２１｝の変法を用いて評価した。この方法は、ＨＩＶ感染Ｔリンパ芽球様細胞（ＭＴ４細胞）を、感染が介在する細胞死から防御する化合物の能力に基づく。この検定の終点は、培養液の細胞生存率が５０％保存された化合物の濃度（「５０％阻害濃度」、ＩＣ５０）として算出した。培養液の細胞生存率は、可溶性の黄色の臭化３−〔４，５−ジメチルチアゾール−２−イル〕−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の取り込みと、紫色の不溶性ホルマザン塩への還元により測定した。可溶化後、ホルマザン生成物の量を測定するために分光光度法を利用した。
【０１２８】
ＭＴ４細胞は、対数増殖相にあって、２００〜５００マイクロリットルの間の総容量中に、１細胞当たりウイルス０．０００１感染単位の多重度のＨＩＶのＨＸＢ２株で感染した総数２×１０６細胞となるように調製した。細胞は、ウイルスと一緒に３７℃で１時間インキュベートし、次にウイルスを除去した。次いで細胞は、０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２中で洗浄し、続いて試験化合物の段階希釈液と一緒に培養液中でインキュベートするために培地に再懸濁する。使用した培地は、フェノールレッドを含まず、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン及び１０％ウシ胎仔血清（ＧＭ１０）を補足したＲＰＭＩ１６４０とした。
【０１２９】
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２ｍＭ溶液として調製した。次に４反復試験分のＧＭ１０中の段階２倍希釈液を調製して、５０マイクロリットルの量を、６２５〜１．２２の最終ナノモル濃度範囲となるよう９６ウェルプレートに入れた。次にＧＭ１０　５０マイクロリットル及び３．５×１０４個の感染細胞を各ウェルに加えた。細胞を含まない対照培養液（ブランク）、非感染細胞（生存率１００％；４反復試験）及び化合物なしの感染細胞（ウイルス介在細胞死総数；４反復試験）も調製した。次に培養液を３７℃で空気中５％　ＣＯ２の加湿雰囲気で５日間インキュベートした。
【０１３０】
５ｍｇ／ｍＬ　ＭＴＴの新鮮溶液は、０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２中に調製して、２０マイクロリットルを各培養液に加えた。培養液は、更に前回同様２時間インキュベートした。次にピペットで上下させることにより、これらを混合して、酸性化イソプロパノール中のトリトンＸ−１００（イソプロパノール中の濃ＨＣｌの１：２５０混合液中の１０％　ｖ／ｖ　トリトンＸ−１００）１７０マイクロリットルを加えた。更に混合することにより、ホルマザン析出物が完全に可溶化したら、培養液の吸光度（ＯＤ）を５４０ｎｍ及び６９０ｎｍの波長で測定した（６９０ｎｍの読みは、ウェル間のアーチファクトのためのブランクとして使用した）。次に下記式から各処理培養液の防御パーセントを算出した：
防御％＝
〔（薬物処理培養液のＯＤ）−（非処理ウイルス対照培養液のＯＤ）〕／〔（非感染培養液のＯＤ）−（非処理ウイルス対照培養液のＯＤ）〕×１００％
【０１３１】
ＩＣ５０は、ｌｏｇ１０（薬物濃度）に対する防御パーセントのグラフプロットから得ることができる。
【０１３２】
両方の検定において、式（Ｉ）の化合物は、活性が約０．５〜約１００００ｎＭのＩＣ５０又は０．５〜約５０００ｎＭのＩＣ５０にわたり、好ましい化合物は、約０．５〜約７５０ｎＭ、更に好ましくは約０．５〜３００ｎＭ、そして最も好ましくは約０．５〜５０ｎＭの活性の範囲である。
【０１３３】
【表２】
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【０１３４】
本発明により提供されるピラゾール誘導体は、ヒト又は動物体の治療処置において有用であり、これらはヒト免疫不全症ウイルス逆転写酵素のインヒビターとして特に有用である。したがって、本ピラゾール誘導体は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置における治療活性物質であり、このような疾患の処置用医薬として使用することができる。
【０１３５】
これらは、医薬として、特にウイルス性疾患、免疫介在性症状又は疾患、細菌性疾患、寄生虫性疾患、炎症性疾患、過増殖性血管疾患、腫瘍及び癌の処置に使用することができる。
【０１３６】
詳細には、本発明の化合物及びこれらを含む医薬組成物は、化学療法剤、ウイルス複製のインヒビター及び免疫系のモジュレーターとして有用であり、そしてヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患、及びレトロウイルス感染症のような他のウイルス性疾患の処置に使用することができる（単独で、又はインターフェロン若しくはその誘導体（ポリエチレングリコールとの結合体など）のような他の抗ウイルス剤と組合せて）。
【０１３７】
これらは、単独で、又は他の治療活性物質、例えば、免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗寄生虫剤、抗炎症剤、抗真菌剤及び／又は抗血管過増殖剤と組合せて使用することができる。
【０１３８】
本発明の生成物は、医薬として、例えば、これら又はこれらの塩を、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどのような、非経口又は経腸投与に適した、薬学的な有機又は無機担体物質と混合して含む製剤の形態で使用することができる。本製剤は、固体剤形で、例えば、錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル剤として、又は液体剤形で、例えば、液剤、懸濁剤若しくは乳剤として存在することができる。これらは、滅菌しても、かつ／又は保存料、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、浸透圧を変化させる塩、麻酔剤若しくは緩衝剤のような補助剤を含んでもよい。式（Ｉ）の化合物及びその塩は、好ましくは経口投与が考慮され、よってこの目的で処方される。
【０１３９】
ウイルス性疾患、特にヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患又は他のウイルス性疾患の処置に必要な式（Ｉ）の化合物の量は、疾患の重篤度、並びにレシピエントの個性、性別及び体重を含む幾つかの因子に依存し、そして最終的には担当医師の判断に委ねられる。しかし一般には、適切な有効用量は、１日にレシピエントの体重１キログラム当たり０．１〜１００ｍｇの範囲、好ましくは１日に体重１キログラム当たり０．５〜５０ｍｇの範囲、そして最も好ましくは１日に体重１キログラム当たり１．０〜３０ｍｇの範囲にある。最適用量は、１日に体重１キログラム当たり約５〜２５ｍｇである。所望の用量は、好ましくは１日を通して適切な間隔で投与される、１、２、３、４、５、６回又はそれ以上の部分用量、好ましくは１、２、３、４又は５回の部分用量、そして最も好ましくは１、２又は３回の部分用量として与えられる。これらの部分用量は、単位投与剤形として、例えば、単位投与剤形当たり活性成分１〜１５００ｍｇ、好ましくは１００〜１４００ｍｇ、最も好ましくは４００〜１０００ｍｇを含む単位投与剤形として投与してもよい。
【０１４０】
一般式（Ｉ）の化合物及び塩基とのその薬学的に適合しうる塩の用量は、広い範囲内で変化してもよく、そして当然ながら各個別の症例において個別の要求及び制御すべき病原に合わせられる。
【０１４１】
前述のように、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に適合しうる塩を含む医薬は、同様に本発明の目的であり、更には１つ以上の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に適合しうる塩、及び所望であれば、１つ以上の他の治療有用物質を製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、製剤処方として投与することが好ましい。本発明の処方は、少なくとも１つの式（Ｉ）の活性成分を、１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤及び場合により１つ以上の他の治療物質と一緒に含むことを特徴とする。経口投与のための処方は、それぞれ前もって決定された量の活性成分を含む、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤であってよく、そして調剤の分野で周知の任意の方法により調製することができる。活性成分だけでなく、この経口処方は、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）又は分散剤を含んでもよい。経口使用のための処方はまた、胃の酸性を中和するために緩衝剤を含んでもよい。
【０１４３】
以下の実施例において、使用される略語は以下の意味を持つ：
ＭＳ　質量分析
ＥＳ　エレクトロスプレー
ＥＩ　電子衝撃
ＮＭＲ　核磁気共鳴分析法
ＤＭＦ　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　ジメチルスルホキシド
ｒｔ　室温
ｍｉｎ　分
ｈ　時間
全ての温度は、摂氏度（℃）で示す。
【０１４４】
記載したＮＭＲスペクトルは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＲＸ　４００ＭＨｚ分光計で、３００Ｋに設定されたプローブ温度で記録した。
【０１４５】
「（Ｍ＋；ＥＩ）」で示される質量スペクトルは、電子衝撃条件（ＥＩ）下で、サーモクエスト（ＴＨＥＲＭＯＱＵＥＳＴ）ＭＡＴ９５　Ｓで２００℃の線源温度で記録した。他の質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化スペクトル（ＥＳＩ）条件下で、以下の機械の１つで記録した：
ａ）サーモクエスト（ＴＨＥＲＭＯＱＵＥＳＴ）ＳＳＱ７０００〔溶媒：９０％アセトニトリル／水中の０．０８５％　ＴＦＡ；流量：１００マイクロリットル／分；毛細管：２５０℃；スプレー電圧：５ＫＶ；シースガス：８０ｐｓｉ〕、又は
ｂ）ＬＣ−ＭＳ系（質量スペクトルに結合した液体クロマトグラフ）サーモクエスト（ＴＨＥＲＭＯＱＵＥＳＴ）ＴＳＱ７０００エレクトロスプレー（ＥＬＥＣＴＲＯＳＰＲＡＹ）又はマイクロマス・プラットフォーム・エレクトロスプレー（ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ ＰＬＡＴＦＯＲＭ ＥＬＥＣＴＲＯＳＰＲＡＹ）〔溶媒：水中の０．１％　ＴＦＡ又は９０％アセトニトリル／水中の０．０８５％　ＴＦＡ又はアセトニトリル中０．０８５％　ＴＦＡ〕。
【０１４６】
本発明の製造法により調製される化合物であれば、これもまた本発明の目的である。
【０１４７】
以下の実施例により本発明を説明する：
【０１４８】
実施例１
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
トリフルオロ酢酸２ｍｌ中に〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノール８０ｍｇ及びトリエチルシラン６４μｌを含む溶液を室温で１５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌで希釈して、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、酢酸エチル／ペトロリウムスピリット４０°〜６０℃（１：１０）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール６０ｍｇを無色のゴム状物として得た。質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ　４２４〔Ｍ〕＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
【０１４９】
出発物質の〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノールは、以下のとおり調製した：
【０１５０】
（Ａ）オキシ塩化リン４ｍｌ中に４−ベンゾイル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（市販されている、例えば、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）１５，６６０−４）２．０ｇを含む溶液を窒素下１００℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液４０ｍｌ中に注ぎ入れ、ジクロロメタン３０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル−メタノン２．０ｇを黄色の油状物として得たが、これを更に精製することなく使用した。
【０１５１】
（Ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル−メタノン２．０ｇ、３，５−ジクロロチオフェノール２．０ｇ及び炭酸カリウム１．７ｇを含む溶液を６０℃で１９時間撹拌した。この混合物を水１００ｍｌとジクロロメタン１００ｍｌとに分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、メタノール／ジクロロメタンを溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン２．２ｇを黄色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４３９〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４８０〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ〕＋。
【０１５２】
（Ｃ）メタノール５ｍｌ中の〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン１００ｍｇ及び水素化ホウ素ナトリウム２３ｍｇの溶液を室温で１７時間撹拌した。この混合物を水４ｍｌで希釈して、ジエチルエーテルで４回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、酢酸エチル／ペトロリウムスピリット４０°〜６０℃を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノール８４ｍｇを無色のゴム状物として得た。質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ　４４０〔Ｍ〕＋。
【０１５３】
実施例２〜１１
表２に示される化合物は、実施例１に記述されたのと同様に調製した：
【０１５４】
【表３】
2004511469.tif 000025
2004511469.tif 000026
【０１５５】
実施例１２
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−４−（２−フェニルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
酢酸エチル１０ｍｌ中に５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−４−スチリル−１Ｈ−ピラゾール９５ｍｇ及び１０％パラジウム担持活性炭７５ｍｇを含む懸濁液を水素下（１気圧）室温で４０時間撹拌した。この懸濁液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）で濾過して、濾液から溶媒を留去することにより、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−４−（２−フェニルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール８９ｍｇが無色のゴム状物として残った。質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ　４３８〔Ｍ〕＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）、７．３３−７．４８（ｍ，６Ｈ）。
【０１５６】
出発物質の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−４−スチリル−１Ｈ−ピラゾールは、以下のとおり調製した：
【０１５７】
（Ａ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール（市販されている、例えば、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）Ｍ７，０８０−０）１．０ｇ及びオキシ塩化リン２．１ｍｌを含む溶液を窒素下で１００℃で４時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム７０ｍｌ中に注ぎ入れ、ジクロロメタン６０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、ジクロロメタン／メタノールを溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド１７７ｍｇを黄色の針状物として得た。
【０１５８】
（Ｂ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド１７５ｍｇ、３，５−ジクロロチオフェノール１４２ｍｇ及び炭酸カリウム１３２ｍｇを含む溶液を窒素下６０℃で２時間撹拌した。この混合物を水１０ｍｌで希釈して、ジクロロメタン８ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、ジクロロメタンを溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（３，５−ジクロロ−フェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド１６４ｍｇを黄色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ　３６２〔Ｍ〕＋。
【０１５９】
（Ｃ）無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中に５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド１６４ｍｇ、ベンジルホスホン酸ジエチル１０３ｍｇ及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２７ｍｇを含む溶液を室温で窒素下１６時間撹拌した。溶媒を留去して、残渣は、酢酸エチル／ペトロリウムスピリット４０°〜６０℃（１：１０）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−４−スチリル−１Ｈ−ピラゾール１６２ｍｇを淡黄色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ　４３６〔Ｍ〕＋。
【０１６０】
実施例１３〜１７
表３に示される化合物は、実施例１２に記述されたのと同様に調製した：
【０１６１】
【表４】
2004511469.tif 000027
【０１６２】
実施例１８
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
トリフルオロ酢酸１ｍｌ中に〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノール３０ｍｇを含む溶液をトリエチルシラン１４μｌで処理した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、次に残渣をジエチルエーテル／飽和炭酸水素ナトリウムに分液して、３回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：７）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状物として１５ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３９１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２７（ｄ，６Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）。
【０１６３】
出発物質の〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノールは、以下のとおり調製した：
【０１６４】
（Ａ）エタノール８０ｍｌ中にヒドラジン水和物７．９ｍｌを含む溶液を塩化４−メトキシベンジル３．７ｍｌで処理して９０℃で２．０時間加熱した。減圧下で留去により溶媒を減量し、次に生じた残渣をエタノール３０ｍｌに溶解した。この溶液を５Ｎ　ＨＣｌ　３０ｍｌで０℃で酸性にすると、白色の沈殿物が分離した。この白色の固体を濾過して、乾燥することにより、（４−メトキシベンジル）ヒドラジン二塩酸塩（ＰＭＢＮＨＮＨ２・２ＨＣｌ）２．７５ｇを得たが、これを更に精製することなく使用した。
【０１６５】
（Ｂ）トルエン５０ｍｌ中に（４−メトキシベンジル）ヒドラジン二塩酸塩２．７５ｇを含む溶液をトリエチルアミン１．７ｍｌで室温で処理し、次に５分間撹拌した。次いでこの混合物をアセト酢酸メチル１．３２ｍｌで処理して１００℃で１５分間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、次に残渣をジクロロメタン／１０％クエン酸に分液して３回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、黄色の固体を得た。この固体は、メタノール／ジクロロメタン（１：４９）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール２．３ｇを白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　２１９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６６】
（Ｃ）ジオキサン３０ｍｌ中に２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール１．０ｇを含む溶液を水酸化カルシウム６７９ｍｇ及び塩化ベンゾイル８００μｌで処理し、次に１１０℃で２時間加熱した。この混合物に、水２０滴を加え、混合物を更に２時間加熱した。溶媒を減圧下で留去して、残渣をジクロロメタン／１０％クエン酸に分液した。有機相を食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、黄色の油状物を得た。この油状物は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製したが、溶出のために最初はメタノール／ジクロロメタン（１：４９）を用いることにより、赤色の固体を得て、次に酢酸エチル／ヘキサン（１：１〜２：１）を用いることにより、〔５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン４００ｍｇを黄色のゴム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３２３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６７】
（Ｄ）オキシ塩化リン５ｍｌ中に〔５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン４００ｍｇを含む溶液を４０℃で３０分間加熱した。この混合物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：３）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン１７０ｍｇを黄色のゴム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３４１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６８】
（Ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に〔５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン１７０ｍｇを含む溶液を炭酸カリウム８３ｍｇ及び３，５−ジクロロチオフェノール１０７ｍｇで処理した。この混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を炭酸カリウム更に８３ｍｇ及び３，５−ジクロロチオフェノール１０７ｍｇで処理した。次に混合物を５０℃で６４時間加熱した。この混合物を炭酸カリウム更に８３ｍｇ及び３，５−ジクロロチオフェノール１０７ｍｇで処理した。次に混合物を１００℃で２時間加熱した。減圧下で溶媒を留去して、残渣をジクロロメタン／水に分液し、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、ジエチルエーテル／石油エーテル（１：４〜１：３）を用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製することにより、〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン１４０ｍｇを無色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４８３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６９】
（Ｆ）〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン１４０ｍｇをトリフルオロ酢酸４ｍｌで処理した。次にこの溶液を２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した。次いで残渣をジクロロメタン／飽和炭酸水素ナトリウムに分液し、食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン７５ｍｇを黄色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３６３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７０】
（Ｇ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍｌ中に〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン７５ｍｇを含む溶液を室温で窒素下、水素化ナトリウム１２ｍｇで処理した。次にこの混合物を２分間撹拌した。この混合物に２−ヨードプロパン２５μｌを加えた。次にこの混合物を２０分間撹拌した。この混合物に水２ｍｌを加え、次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：７）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン３２ｍｇを無色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４０５〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７１】
（Ｈ）メタノール２ｍｌ中に〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン３２ｍｇを含む溶液を水素化ホウ素ナトリウム６ｍｇで室温で窒素下処理した。次に混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に水２ｍｌを加え、次いでジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノール３０ｍｇを白色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４０７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７２】
実施例１９〜２２
表４に示される化合物は、実施例１８に記述されたのと同様に調製した：
【０１７３】
【表５】
2004511469.tif 000028
【０１７４】
実施例２３
４−ベンジル−１−エチル−５−（４−メトキシフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
トリフルオロ酢酸２ｍｌ中に〔１−エチル−５−（４−メトキシフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノール５４ｍｇ及びトリエチルシラン２８μｌを含む溶液を室温で２２時間撹拌した。この混合物を濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム（６ｍｌ）を加えた。この混合物をジクロロメタン８ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）（１：４）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ベンジル−１−エチル−５−（４−メトキシフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール３３ｍｇを黄色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３２３〔Ｍ＋Ｈ〕＋、３６４〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ〕＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｑ，２Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）。
【０１７５】
出発物質の〔１−エチル−５−（４−メトキシフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノールは、以下のとおり調製した：
【０１７６】
（Ａ）トルエン８０ｍｌ中のエチルヒドラジン・シュウ酸塩３．９ｇ及びトリエチルアミン３．６ｍｌの懸濁液を室温で１５分間撹拌した。アセト酢酸メチル２．８ｍｌを加え、この混合物を１．５時間共沸させた。この混合物から溶媒を留去して、残渣は、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール３．１ｇを橙色の固体として得た。
【０１７７】
（Ｂ）１，４−ジオキサン７０ｍｌ中の２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール１．４ｇ、水酸化カルシウム１．６ｇ及び塩化ベンゾイル１．３ｍｌの懸濁液を１１０℃で３．５時間撹拌した。水１ｍｌを加え、この混合物を１１０℃で２時間撹拌した。２Ｎ塩酸２５ｍｌを加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌して、酢酸エチル６０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、（１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル−メタノン３．１ｇを黄色の油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　２３１〔Ｍ＋Ｈ〕＋、２７２〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ〕＋。
【０１７８】
（Ｃ）オキシ塩化リン４ｍｌ中の（１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル−メタノン２．６ｇの溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム３００ｍｌ中に注ぎ入れ、ジクロロメタン７０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）（１：４）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル−メタノン１．７４ｇを淡黄色の液体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　２４９〔Ｍ＋Ｈ〕＋、２９０〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ〕＋。
【０１７９】
（Ｄ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の（５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル−メタノン１２９ｍｇ、４−メトキシフェノール１４１ｍｇ及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％）３３ｍｇの混合物を窒素下１１０℃で５時間撹拌した。水（８ｍｌ）を加え、この混合物をジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）（１：３）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔１−エチル−５−（４−メトキシフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン１００ｍｇを黄色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３３７〔Ｍ〕＋、３７８〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ〕＋。
【０１８０】
（Ｅ）メタノール５ｍｌ中の〔１−エチル−５−（４−メトキシフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノン７７ｍｇ及び水素化ホウ素ナトリウム１１９ｍｇの溶液を室温で２４時間撹拌した。水２０ｍｌを加え、この混合物をジエチルエーテル１５ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、〔１−エチル−５−（４−メトキシフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フェニル−メタノール５４ｍｇを無色のゴム状物として得て、これを更に精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３３９〔Ｍ＋Ｈ〕＋、３８０〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ〕＋。
【０１８１】
実施例２４
４−ベンジルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中に〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノール１１５ｍｇ、臭素ベンジル５４ｍｇ及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％）３８ｍｇを含む溶液を窒素下１００℃で２時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、この混合物をジクロロメタン８ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）（１：４）、次にジクロロメタンを溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、４−ベンジルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３５ｍｇを無色のゴム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４５５〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４９６〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ〕＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３６（ｓ，３Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、７．２４−７．４７（ｍ，１１Ｈ）。
【０１８２】
出発物質の〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノールは、以下のとおり調製した：
【０１８３】
メタノール１０ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド１．３５ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム０．８４ｇの混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル１５ｍｌで４回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、〔５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノール６７０ｍｇが灰色のペースト状物として残り、これを精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３６５〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４０６〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ〕＋。
【０１８４】
実施例２５
２−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−ピリジン
テトラヒドロフラン８ｍＬ中の〔５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノール７５ｍｇの溶液に、３−ヒドロキシピリジン２４ｍｇ、トリフェニルホスフィン７１ｍｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル４３μＬを加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。更に３−ヒドロキシピリジン２４ｍｇ、トリフェニルホスフィン７１ｍｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル４３μＬを加え、反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して、残渣をジクロロメタンと水とに分液した。水相をジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：２、次に２：１）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、２−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ〕−ピリジン１００ｍｇを黄色のゴム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４０８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８５】
出発物質の〔５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノールは、以下のとおり調製した：
【０１８６】
（Ａ）５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール１．２７ｇ、オキシ塩化リン３．４ｍＬ及びジメチルホルムアミド５．２ｍＬの混合物を窒素下１００℃で１時間加熱した。この反応混合物が室温まで冷却するのを待ち、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬとジクロロメタン２０ｍＬとに分液した。水相をジクロロメタン２０ｍｌで２回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この黄色の残渣は、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：５、次に１：４）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバルデヒド２１３ｍｇを白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　２２８〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕＋。
【０１８７】
（Ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中の（５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバルデヒド２１３ｍｇの溶液に、３，５−ジクロロチオフェノール２４５ｍｇ及び炭酸カリウム１９０ｍｇを加えた。この反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次に更に３，５−ジクロロチオフェノール１２５ｍｇ及び炭酸カリウム９５ｍｇを加えた。この混合物を６０℃で更に１時間加熱し、次いで室温まで一晩冷却した。溶媒を留去して、残渣をジクロロメタン２０ｍＬと水２０ｍＬとに分液した。水相をジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出し、そして合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、黄色の油状物を得て、これを、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：７、次に１：５）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−カルバルデヒド３１７ｍｇを白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３２９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８８】
（Ｃ）メタノール３０ｍＬ中の〔５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−カルバルデヒド１．０７ｇの溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム７４０ｍｇを少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に水５ｍＬでクエンチした。水相を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出し、そして合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、〔５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノールを無色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３３１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８９】
実施例２６
１−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−ピリジン−２−オン　ジクロロメタン５ｍＬ中の〔５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノール１１９ｍｇの溶液に、２−ヒドロキシピリジン４３ｍｇ、トリブチルホスフィン１１３μＬ及びＴＭＡＤ　７８ｍｇを加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を留去した。残渣は、ジエチルエーテル／ガソリン（１：５から３：１まで）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−１Ｈ−ピリジン−２−オン３１７ｍｇを無色のゴム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３２９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９０】
実施例２７
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシメチル〕−ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中の〔５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノール１００ｍｇの溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液）２４ｍｇを加えた。この混合物を５分間撹拌し、次に４−ブロモメチルピリジン・臭化水素酸塩９６ｍｇを加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水５ｍＬでクエンチした。水相をジクロロメタン１０ｍＬで３回抽出して、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、赤色の油状物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、次いで１：１）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシメチル〕−ピリジン６２ｍｇを無色のゴム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４２２〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４６３〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕＋。
【０１９１】
実施例２８
４−〔〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−ヒドロキシ−メチル〕−ピリジン
４−ブロモピリジン・臭化水素酸塩５９３ｍｇを５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍＬで処理してジエチルエーテル２０ｍＬで３回抽出し、そして合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、無色の油状物を得て、これをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解した。この溶液に、室温で窒素下、ジエチルエーテル中の塩化イソプロピルマグネシウムの３．０Ｍ溶液１．５２ｍＬを加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン１０ｍＬ中の〔５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−カルバルデヒド１．０ｇの溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水２０ｍＬを加えた。水相をジクロロメタン１０ｍＬで３回抽出し、そして合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、黄色の油状物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、次いで２：１）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−〔〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−ヒドロキシ−メチル〕−ピリジン８３５ｍｇを無色のゴム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４０８〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４４９〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕＋。
【０１９２】
実施例２９
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン
ベンゼン１５ｍＬ中の四ヨウ化リン４６６ｍｇの溶液を８０℃で１５分間加熱した。この溶液に、ベンゼン１０ｍＬ中の４−〔〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−ヒドロキシ−メチル〕−ピリジン４００ｍｇの溶液を滴下により加えた。この混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却するのを待った。次に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液８ｍＬを加え、この二相性混合物を１時間撹拌した。水相を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出して、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、黄色の残渣を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、次いで２：１）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン２３８ｍｇを白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３９２〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４３３〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕＋。
【０１９３】
実施例３０
４−〔〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フルオロ−メチル〕−ピリジン　ジクロロメタン５ｍＬ中の４−〔〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−ヒドロキシ−メチル〕−ピリジン２００ｍｇの−７８℃の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄６８μＬを加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジクロロメタン１０ｍＬで３回抽出して、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、青色のゴム状物を得て、これを、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：２、次いで１：１）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−〔〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−フルオロ−メチル〕−ピリジン１１８ｍｇを無色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４１０〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４５１〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕＋。
【０１９４】
実施例３１
４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−フルオロ−ピリジン
トルエン１０ｍＬ中の四ヨウ化リン２７８ｍｇの溶液を８０℃で２０分間加熱した。この溶液に、ベンゼン５ｍＬ中の４−〔〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−ヒドロキシ−メチル〕−ピリジン２５９ｍｇの溶液を滴下により加えた。次にこの混合物を８０℃で２０分間加熱し、次に室温まで冷却するのを待った。次いで１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、この二相性混合物を１時間撹拌した。水相を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出して、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、黄色の油状物を得て、これを、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１、次いで２：１）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−フルオロ−ピリジン３５ｍｇを淡黄色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４１０〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４５１〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕＋。
【０１９５】
出発物質の４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−フルオロ−ピリジンは、以下のとおり調製した：
【０１９６】
無水テトラヒドロフラン２．５ｍＬ中の３−フルオロピリジン６５μＬの−７８℃の溶液に、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液３８１μＬを加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の〔５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−カルバルデヒド２５０ｍｇの溶液で滴下により処理した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで室温まで温まるのを待ってから、水でクエンチした。水相をジエチルエーテル２０ｍＬで３回抽出して、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、黄色の油状物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（１：３、次いで１：１）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−フルオロ−ピリジン２５９ｍｇを無色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　４２６〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４６７〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕＋。
【０１９７】
実施例３２
〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン−３−イル−アミン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の４−ブロモエチル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール２２７ｍｇ、３−アミノピリジン６２ｍｇ及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％）３６ｍｇの混合物を窒素下１１０℃で１５分間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、この混合物をジクロロメタン８ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、ジクロロメタン／メタノールを溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン−３−イル−アミン１７ｍｇを褐色のゴム状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、４．０５−４．１１（ｍ，４Ｈ）、６．０３（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）。
【０１９８】
出発物質の４−ブロモエチル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールは、以下のとおり調製した：
【０１９９】
（Ａ）トルエン５００ｍｌ中のエチルヒドラジン・シュウ酸塩２３ｇ及びトリエチルアミン２２ｍｌの懸濁液を室温で１５分間撹拌した。アセト酢酸メチル１７ｍｌを加えて、混合物を１．５時間共沸させた。この混合物から溶媒を留去して、残渣は、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール１９ｇを橙色の固体として得た。
【０２００】
（Ｂ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８．７ｍｌに０℃でオキシ塩化リン８０．７ｍｌ、次いで２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール１５．６ｇをゆっくり加えた。この混合物を窒素下８０℃で１時間撹拌し、水７００ｍｌ中に０℃で注ぎ入れ、次にジエチルエーテル３５０ｍｌで６回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド９．３ｇが橙色の液体として残り、これを更に精製することなく使用した。
【０２０１】
（Ｃ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中の５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド９．２ｇ、３，５−ジクロロチオフェノール１４．３ｇ及び炭酸カリウム１１．８ｇの混合物を窒素下１００℃で１８時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、ジクロロメタン／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド１２．２ｇを橙色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３５６〔Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ〕＋。
【０２０２】
（Ｄ）無水メタノール２５ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド１．１ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム０．５３ｇの混合物を、室温で窒素下１５分間撹拌した。水（２５ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル２０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣は、酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）（１：３）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノール９０２ｍｇを黄色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３１７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０３】
（Ｅ）ジクロロメタン２０ｍｌ中の〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−メタノール４６０ｍｇ、四臭化炭素４８１ｍｇ及びトリフェニルホスフィン３８０ｍｇの混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去した。残渣は、酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）（１：４）を溶出のために用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモエチル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール３９２ｍｇを淡黄色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ　３１７〔Ｍ−Ｂｒ＋Ｈ２Ｏ〕＋。
【０２０４】
表５に示される化合物は、上述されたのと同様に調製した：
【０２０５】
【表６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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