(57)【要約】式（Ｉ）の化合物［式中、置換基は本明細書において定義する通りである。］及びその薬学的にまたは獣医学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグは、薬学的に並びに獣医学的に有用であり、特にこうしたものは、オピエート受容体（例えば、μ、κ及びδ型オピオイド受容体）に結合する。こうしたものは、オピエート受容体によって調節される疾患または状態、例えば、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；アレルギー性皮膚炎及びアトピーのような掻痒性皮膚病；摂食障害；オピエート過剰投与；うつ病；喫煙及びアルコール嗜癖；性的機能不全；ショック；発作；脊髄損傷；並びに頭部外傷の治療において有用であると考えられる。
2004512263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004512263.tif 000104
［式中、“Ａｒ”環は、所望によりベンゾ縮合したフェニルまたは５員若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ１は、単独の場合、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＹ２ＷＹ１、Ｈｅｔ１、ＡＤ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８またはＯＥであり、
Ｙ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニルであり（このアルキル及びアルケニルの各々は、アリール、アリールオキシまたはＨｅｔ１で所望により置換されている）、
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｐ（Ｙ１）＝Ｏ、Ｐ（Ｙ１）＝Ｓであり、
Ｙ１は、Ｃ１−１０アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＨ２、アリール、モノ−またはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、フタルイミジル、Ｈｅｔ１から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されている）、Ｈｅｔ１、アリール（Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されている）、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＮＨ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大４個までのヘテロ原子を含む複素環式基であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６ハロシクロアルキル、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳｉＲ１９ａＲ１９ｂＲ１９ｃ、ＣＯＮ２０ａＲ２０ｂ、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、ＳＲ２１ａ、ＮＲ２１ｂＳＯ２Ｒ２２ａ、ＮＲ２１ｃＣ（Ｏ）ＯＲ２２ｂ、ＮＲ２１ｄＣＯＲ２２ｄ及びＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された最大３個までの環（好ましくは、ヘテロアリール基、所望によりベンゾ−またはピリド縮合したヘテロアリール）を含んでよい上記複素環式基であり、そして環中にＳ原子が存在する場合、これは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、その環中の炭素原子は、カルボニル部分の一部分として存在することができ；
Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、Ｒ１９ｃは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、（Ｃ１−４アルキル）フェニルを表し、このアルキル、アリール及びアルキルフェニルの各々は、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２及び／またはハロゲンで所望により置換されており、または、
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＨ２及び／またはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された４〜６員環を形成することができ、
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ及びＲ２１ｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルを表し、このアルキル、アリール及びアルキルフェニルの各々は、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２で所望により置換され、
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルを表し、このアルキル、アリール及びアルキルフェニルの各々は、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２で所望により置換され、
Ａは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり、この各々は、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及び／またはＯＨで所望により置換され、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＲ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２９であり、または、
ＡＤは、ＣＮ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６であり、
ここで、Ｒ２５及びＲ２６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルフェニル（このＣ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びＣ１−４アルキルフェニルの各々は、１個以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及び／またはＣ１−４アルコキシで所望により置換されている（この後者のＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの各々は、１個以上のハロゲンで所望により置換されている））であるかまたは、
Ｒ２５及びＲ２６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になっていて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を所望により取り入れる４〜７員の複素環式環を形成することができ、この環は、１個以上のＣ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＨ２及び／またはハロゲンで所望により置換され、
Ｒ２７は、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１ａ、ＳＯ２Ｒ３１ｂであり、
Ｒ２８及びＲ２９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、このＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びＣ１−４アルキルフェニルの各々は、１個以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで所望により置換され（この後者のＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの各々は、１個以上のハロゲンで所望により置換されている）、
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルフェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシであり（このＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルフェニル及びフェニル（Ｃ１−４）アルコキシの各々は、１個以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで所望により置換されている（この後者のアルキル及びアルコキシは、１個以上のハロゲンで所望により置換されている））、
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、この各々は、１個以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで所望により置換され、この後者のアルキル及びアルコキシの各々は、１個以上のハロゲンで所望により置換され、
Ｅは、Ｈ、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、ＣＳＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＲ３４、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯＣＨ（Ｒ３４ａ）ＮＨ２、Ｒ３５、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３５ａ、ＣＨＲ３５ｂＣＯ２Ｒ３５ａ、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ３５ｃ、ＣＨＲ３５ｄＯＣＯ２Ｒ３５ｃ、ＣＯＣＲ３６＝ＣＲ３７ＮＨ２、ＣＯＣＨＲ３６ＣＨＲ３７ＮＨ２またはＰＯ（ＯＲ３８）２であり、
Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ３−１０アルキルアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−４アルキルで所望により置換されている）、フェニル（（Ｘ）ｎで所望により置換されている）、Ｃ１−１０アルキル（Ｃ４−７シクロアルキル（Ｃ１−４アルキルで所望により置換されている）、または（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニルで所望により置換されている）であり、または、
Ｒ３２及びＲ３３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になることができ、そして、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を所望により含む５〜８員の複素環を形成することができ、この複素環は、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ１−４アルキルで所望により置換され、
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ４−７シクロアルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されている）、フェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３及び／またはＯＨで所望により置換されている）、またはＣ１−６アルキル（１個以上のハロゲン、Ｃ４−７シクロアルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されている）またはフェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３及び／またはＯＨで所望により置換されている）で所望により置換されている）であり、
Ｒ３４ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（１個以上のハロゲン、Ｃ４−７シクロアルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されている）またはフェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３及び／またはＯＨで所望により置換されている）で所望により置換されている）、Ｃ４−７シクロアルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されている）、フェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３及び／またはＯＨで所望により置換されている）、または天然に存在するアミノ酸置換基であり、
Ｒ３５は、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、フェニル（１個以上の（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイル、ＮＨＲ３２、ＣＯＮ（Ｒ３２）２及び／またはＯＨで所望により置換されている）、Ｃ１−６アルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、またはフェニル（１個以上の（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイル、ＮＨＲ３２、ＣＯＮ（Ｒ３２）２及び／またはＯＨで所望により置換されている）で所望により置換されている）、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルキル）、フェニル（Ｃ１−４）アルキルオキシ（Ｃ１−４）アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シンナミル、またはトリメチルシリルであり、
Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３５ｃ及びＲ３５ｄは、各々独立して、Ｈ、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニル、またはＣ１−６アルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、または１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニルで所望により置換されている）であり、
Ｒ３６及びＲ３７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ３−６アルキルアルケニル、Ｃ４−７シクロアルキル、１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニル、またはＣ１−６アルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、または１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニルで所望により置換されている）を表し、
Ｒ３８は、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニル、またはＣ１−６アルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、または１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニルで所望により置換されている）であり、
Ｒ２は、単独の場合、Ｈまたはハロゲンであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素原子に結合した場合、それらが結合している炭素原子と一緒になることができ、Ｈｅｔ１ａを表してよく；
Ｈｅｔ１ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大４個までのヘテロ原子を含む複素環式基であって、最大３個までの環（好ましくは、所望によりベンゾ縮合した５〜７員の複素環式環である）を含んでよいものであり、この基は、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換され、このＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ１−４ハロアルコキシ基は、１個以上のＣ３−６シクロアルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキルで所望により置換され、このアリール基は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４ハロアルコキシで所望により置換され、この後者のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ１−４ハロアルコキシ基は、１個以上のＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ｍＲ２４で所望により置換されることができ、そして環中にＳ原子が存在する場合、これは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、
このＲ２３及びＲ２４は、単独の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４ハロアルキルを表すか、または、
Ｒ２３及びＲ２４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を所望により含む４〜６員の複素環式環を形成することができ、この複素環式環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基及び／またはＣ１−４ハロアルコキシ基で所望により置換され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ４−９シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＹ２ＷＹ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであり（このアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の各々は、１個以上のＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ４−９シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び／またはＮＹ２ＷＹ１で所望により置換されている）、
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルまたはＣ３−１０アルキニルであり、この基の各々は、ｓｐ３炭素によってＮ原子に結合していて、この基は：
Ｃ２−６アルコキシ［ＯＨ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール１、アリール１、ＣＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯ（ヘテロアリール１）、ＣＯ（アリール１）、ＣＯ２（ヘテロアリール１）、ＣＯＣＨ２（アリール１）、ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６及びシクロアルキル１から選択される１個以上の基で置換されている］、
Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル［ＯＨ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール１、アリール１、ＣＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯ（ヘテロアリール１）、ＣＯ（アリール１）、ＣＯ２（ヘテロアリール１）、ＣＯＣＨ２（アリール１）、ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６及びシクロアルキル１から選択される１個以上の基で所望により置換されている］、
アリール２、
ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、
シクロアルキル１、
ＣＯ（ヘテロアリール１）、
ＣＯ（アリール１）、
ＯＣＯ（アリール１）、
ＯＣＯ（ヘテロアリール１）、
ＯＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
ＯＣＯＣＨ２ＣＮ、
ＣＯ２（ヘテロアリール１）、
ＣＯ２（アリール１）、
ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、
Ｓ（Ｏ）ｎアリール１、
Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２アリール１、
Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、
Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２アリール１、
ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＳＯ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２ＣＨ２（アリール１）、
ＮＨＣＯアリール１、
ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯＮＨアリール１、
ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯヘテロアリール１、
ＮＨＣＯＮＨヘテロアリール１、
ＮＨＣＯ２（アリール１）、
ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯ２（ヘテロアリール１）、
アリール２オキシ、
ヘテロアリール１オキシ、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルカノイル、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルカノイルオキシ、
シクロアルキル１オキシ、
ＣＯシクロアルキル１、
Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換された複素環、
Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロシクリルオキシ、
から選択される１個以上の置換基で置換され、
ここで、アリール１は、Ｃ５−７炭素環式環に所望により縮合したフェニルであり、この基は、Ｃ１−６アルキル（ＯＨ、ＣＮまたはハロゲンで所望により置換されている）、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＹ２ＷＹ１、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（アリール）、ＣＯ２（ヘテロアリール）、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で所望により置換され、
アリール２は、Ｃ５−７炭素環式環に所望により縮合したフェニルであり、この基は、Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（アリール）、ＣＯ２（ヘテロアリール）、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
ヘテロアリール１は、Ｃ５−７炭素環式環に所望により縮合したヘテロアリールであり、この基は、Ｃ１−６アルキル（ＯＨ、ＣＮまたはハロゲンで所望により置換されている）、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＹ２ＷＹ１、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（アリール）、ＣＯ２（ヘテロアリール）、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で所望により置換され、
シクロアルキル１は、１個または２個の環を有するＣ３−１０炭素環式系であって、これは、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換され、
但し、１個のｓｐ３炭素によって別のヘテロ原子に結合しているヘテロ原子が存在するようなＮ−Ｒ４基は存在せず、
Ｚは、直接結合、ＣＯまたはＳ（Ｏ）ｎ基であり、
Ｂは（ＣＨ２）ｐであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、Ｈ若しくはＣ１−４アルキルを表し、または、
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ１６、Ｏ及び／またはＳから選択される追加の複素部分を所望により含む４〜７員の複素環を形成することができ、これは、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換され、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、または、
Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ１６、Ｏ及び／またはＳから選択される追加の複素部分を所望により含む４〜７員の複素環を形成することができ、これは、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキレン）（Ｃ３−８シクロアルキル）または（Ｃ１−６アルキレン）アリールであり、
Ｒ５及びＲ８は、単独の場合、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ５及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、単独の場合、Ｈであり、
Ｒ５及びＲ６またはＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであり、
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｑは、０または１であり；
“天然に存在するアミノ酸置換基”は、以下の天然のアミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニンまたはプロリンのいずれか１つに存在するα置換基を意味し；
“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される最大４個までのヘテロ原子を含む芳香環を表し、そしてその環中にＳ原子が存在する場合、これは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、そしてこれは、任意の利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していてよく；
“複素環”は、１個、２個または３個の環を含む基であって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大４個までの環ヘテロ原子及び最大１８個までの環炭素原子を含む基であり；
“アリールオキシ”等の定義に含まれる“アリール”は、フェニル環を含む基であって、該フェニル環に縮合した別の炭素環式環を含まれていてよく、かつ任意の利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していてよい基を意味し（このような基の例としては、ナフチル、インダニル等が挙げられる）；
“アルキル”基、“アルケニル”基及び“アルキニル”基は、直鎖状であることができるかまたは炭素原子の数が許すならば分岐状であることができ；
“シクロアルキル”基は、炭素原子の数が許すならば多環式であることができる。］
の化合物、或いはその薬学的にまたは獣医学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグである物質。
【請求項２】
“Ａｒ”環は、フェニルまたはピリジルを表す、請求項１に記載の物質。
【請求項３】
Ｒ１は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＹ２ＷＹ１またはＨｅｔ１である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の物質。
【請求項４】
Ｒ２は、単独の場合、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の物質。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になっていて、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで所望により置換され所望によりベンゾ縮合した５〜７員のヘテロアリール環を表す、請求項１または請求項２に記載の物質。
【請求項６】
ＸはＣｌである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の物質。
【請求項７】
ｎは０であり、ｑは０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の物質。
【請求項８】
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−６アルキル（１個以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルキルオキシカルボニルオキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び／またはＮＹ２ＷＹ１で所望により置換されている）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の物質。
【請求項９】
Ｒ４は、
Ｃ２−６アルコキシ［ＯＨ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール１、アリール１、ＣＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯ（ヘテロアリール１）、ＣＯ（アリール１）、ＣＯ２（ヘテロアリール１）、ＣＯＣＨ２（アリール１）、ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６及びシクロアルキル１から選択される１個以上の基で置換されている］、
Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル［ＯＨ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール１、アリール１、ＣＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯ（ヘテロアリール１）、ＣＯ（アリール１）、ＣＯ２（ヘテロアリール１）、ＣＯＣＨ２（アリール１）、ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６及びシクロアルキル１から選択される１個以上の基で所望により置換されている］、
アリール２、
ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、
シクロアルキル１、
ＣＯ（ヘテロアリール１）、
ＣＯ（アリール１）、
ＯＣＯ（アリール１）、
ＯＣＯ（ヘテロアリール１）、
ＯＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
ＯＣＯＣＨ２ＣＮ、
ＣＯ２（ヘテロアリール１）、
ＣＯ２（アリール１）、
ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、
Ｓ（Ｏ）ｎアリール１、
Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２アリール１、
Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、
Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２アリール１、
ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＳＯ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２ＣＨ２（アリール１）、
ＮＨＣＯアリール１、
ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯＮＨアリール１、
ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯヘテロアリール１、
ＮＨＣＯＮＨヘテロアリール１、
ＮＨＣＯ２（アリール１）、
ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯ２（ヘテロアリール１）、
アリール２オキシ、
ヘテロアリール１オキシ、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルカノイル、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルカノイルオキシ、
シクロアルキル１オキシ、
ＣＯシクロアルキル１、
Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換された複素環、
Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロシクリルオキシ、
から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−１０アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々単独であり、全てＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１１】
“Ａｒ”環は、式：
【化２】
2004512263.tif 000105
の基を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１２】
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｉ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ３Ｈ７またはＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１３】
Ｒ１は、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、所望によりベンゾ縮合したヘテロアリール、ＮＨＳＯ２Ｙ１、ＮＨＣＯＹ１またはＮＨＣＯ２Ｙ１である、請求項５を除いた請求項１〜１２のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１４】
Ｒ４は、シクロアルキル１で置換されたＣ１−１０アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になっていて、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで所望により置換された５員のヘテロアリール部分である、請求項３、請求項４及び請求項１３を除いた請求項１〜１４のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１６】
Ｒ３は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１７】
Ｒ１は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、チエン−２−イル、イミダゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２（メトキシ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯ２（Ｃ２−６アルキル）、フタルイミド、ＮＨ２またはハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ１ａ、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）またはＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）である、請求項５及び請求項１５を除いた請求項１〜１６のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１８】
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（ｎ−Ｃ４Ｈ７）、ＮＨＳＯ２ＮＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル）、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、１，２，４−トリアゾリルまたはイミダゾール−２−イルである、請求項１７に記載の物質。
【請求項１９】
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５またはイミダゾール−２−イルである、請求項１８に記載の物質。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になった場合、ＣＦ３で所望により２−置換されたイミダゾール基である、請求項１５に記載の物質。
【請求項２１】
Ｒ４は、シクロアルキル１で置換されたＣ２−４アルキルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の物質。
【請求項２２】
Ｒ４は、シクロアルキル１で置換されたプロピルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の物質。
【請求項２３】
Ｒ４は、ＯＨで置換された１個または２個の環を有するＣ３−１０炭素環式系で置換されたプロピルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の物質。
【請求項２４】
Ｒ４は、ＯＨで置換されたシクロヘキシルで置換されたプロピルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の物質。
【請求項２５】
Ｒ４は、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ−３−イルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の物質。
【請求項２６】
以下の相対的立体化学：
【化３】
2004512263.tif 000106
を有する、請求項１に記載の物質。
【請求項２７】
本明細書に記載の実施例の化合物、並びにその塩及びプロドラッグから選択される、請求項１に記載の物質。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の物質及び薬学的に若しくは獣医学的に許容可能なキャリアを含む医薬または動物用組成物。
【請求項２９】
薬剤中に使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の物質。
【請求項３０】
オピエートが仲介する疾患または状態の治療のために有用な薬剤として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の物質。
【請求項３１】
オピエート受容体によって仲介される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の物質の使用。
【請求項３２】
１つまたは複数のオピエート受容体によって仲介される状態の治療方法であって、治療上活性な量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の物質を投与することを含む方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の物質の製造のための方法であって、
（ａ）ｑが０であり、Ｒ１がＮＹ２ＷＹ１を表す式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ
【化４】
2004512263.tif 000107
の化合物と、式ＩＩＩ
【化５】
2004512263.tif 000108
［式中、Ｚ１は、ハロゲンまたはＹ１ＳＯ２Ｏ−のような適切な脱離基である。］
の化合物とを反応させること；
（ｂ）ｑが０であり、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨを表す式Ｉの化合物の場合、適切な還元剤を使用した、式ＩＶ
【化６】
2004512263.tif 000109
の化合物の還元；
（ｃ）ｑが０であり、Ｒ９及びＲ１０が両方ともＨを表す式Ｉの化合物の場合、適切な還元剤を使用した、式Ｖ
【化７】
2004512263.tif 000110
の化合物の還元；
（ｄ）ｑが０であり、Ｒ１及びＲ２が、隣接する炭素原子に結合しかつそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｈｅｔ１ａを表し、ここで、Ｈｅｔ１ａがイミダゾロ単位を表す式Ｉの化合物の場合、式ＶＩ
【化８】
2004512263.tif 000111
の対応する化合物と、式ＶＩＩ
【化９】
2004512263.tif 000112
［式中、Ｒｙは、Ｈ、またはＨｅｔ１ａ（上記に定義した通り）上の所望による任意の置換基を表し、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。］
の化合物との反応；
（ｅ）ｑが０である場合、式ＶＩＩＩ
【化１０】
2004512263.tif 000113
の化合物と、式ＩＸ
【化１１】
2004512263.tif 000114
［式中、Ｌｇは脱離基である。］
の化合物とを反応させること；
（ｆ）ｑが０であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が全てＨである式Ｉの化合物の場合、適切な還元剤を用いた、式Ｘ
【化１２】
2004512263.tif 000115
の化合物の還元；
（ｇ）ｑが０であり、Ｒ１がＯＨを表す式Ｉの化合物の場合、Ｙ２がＨである上記に定義した式ＩＩの化合物と、フルオロホウ酸及び亜硝酸イソアミルとを反応させること；
（ｈ）ｑが０であり、Ｒ１がＣｌを表す式Ｉの化合物の場合、Ｙ２がＨである上記に定義した式ＩＩの化合物と亜硝酸ナトリウムとを希酸の存在下で反応させ、続いて濃酸の存在下で塩化銅（Ｉ）と反応させること；
（ｉ）ｑが１である式Ｉの化合物の場合、ｑが０である式Ｉの化合物と、水性過酸化水素のような適切な酸化剤とを反応させること；
（ｊ）ｑが０である式Ｉの化合物の場合、式ＸＸＸＩ
【化１３】
2004512263.tif 000116
［式中、Ｒ４ａＣＨ２は、上記に定義したＲ４と同じ意味を有する。］
の対応する化合物の還元によること；または
（ｋ）ｑが０である式Ｉの化合物の場合、式Ｒ４ａ−ＣＨＯのアルデヒド［式中、Ｒ４ａＣＨ２は、上記に定義したＲ４と同じ意味を有する。］を用いた、上記の式ＶＩＩＩのアミンの還元的アミノ化反応；および、
望まれるか或いは必要な場合、得られた式Ｉの化合物を薬学的に若しくは獣医学的に許容可能な誘導体に転換することまたはその逆を行うことと、を含む方法。
【請求項３４】
本明細書に記載の式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸａ、ＸＸＸ、若しくはＸＸＸＩの化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学的に有用な化合物、特に、オピエート受容体（例えば、μ、κ及びδ型オピオイド受容体）に結合する化合物に関する。このような受容体に結合する化合物は、オピエート受容体によって調節される疾患、例えば、動物及びヒトにおける過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；並びにアレルギー性皮膚炎及びアトピーのような掻痒性皮膚病の治療において有用であると考えられる。オピエート受容体に結合する化合物は、摂食障害、オピエート過剰投与、うつ病、喫煙及びアルコール嗜癖、性的機能不全、ショック、発作、脊髄損傷並びに頭部外傷の治療においても必要とされている。
【０００２】
改良されたかゆみ治療が特に必要とされている。かゆみすなわち掻痒症は、ヒト及び動物の両方においてかなりの苦痛を生じ得る一般的な皮膚科症状である。掻痒症は、しばしば、ノミ刺傷のような昆虫刺傷への反応及びイエダニ類若しくは花粉のような環境アレルゲンへの反応を含む過敏症反応によって；皮膚の細菌及び真菌感染によって；または外部寄生生物感染によって引き起こされることがある炎症性皮膚疾患に関係している。
【０００３】
掻痒症の治療において用いられている既存の治療としては、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン薬の使用が挙げられる。しかしながら、こうした治療は両方とも、望ましくない副作用を有することが知られている。用いられている他の治療としては、必須脂肪酸補助食品の使用が挙げられるが、こうしたものは、作用するのが遅くかつアレルギー性皮膚炎に対して限られた効力しか与えないという欠点を有する。軟パラフィン、グリセリン及びラノリンのような様々な皮膚軟化剤も用いられるが、成功は限られている。
【０００４】
従って、別の及び／または改良された掻痒症治療が引き続き必要とされている。
若干の４−アリールピペリジンに基づく化合物は、特に、欧州特許出願ＥＰ ２８７３３９号、同ＥＰ ５０６４６８号及び同ＥＰ ５０６４７８号においてオピオイド拮抗薬として開示されている。加えて、国際特許出願ＷＯ ９５／１５３２７号は、神経遮断薬として有用なアザビシクロアルカン誘導体を開示している。
【０００５】
本出願の優先日の前に出願されたがその後に公開された国際特許出願ＷＯ ００／３９０８９号（本明細書において参考のためにその全体を援用する）は、下文で説明するものと同様の構造であるがＲ４基が異なる構造を有するアザビシクロアルカンを開示している。
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１４】
2004512263.tif 000003
【０００８】
［式中、“Ａｒ”環は、所望によりベンゾ縮合したフェニルまたは５員若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ１は、単独の場合、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＹ２ＷＹ１、Ｈｅｔ１、ＡＤ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８またはＯＥであり、
Ｙ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニルであり（このアルキル及びアルケニルの各々は、アリール、アリールオキシまたはＨｅｔ１で所望により置換されている）、
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｐ（Ｙ１）＝Ｏ、Ｐ（Ｙ１）＝Ｓであり、
Ｙ１は、Ｃ１−１０アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＨ２、アリール、モノ−またはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、フタルイミジル、Ｈｅｔ１から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されている）、Ｈｅｔ１、アリール（Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されている）、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＮＨ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大４個までのヘテロ原子を含む複素環式基であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６ハロシクロアルキル、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳｉＲ１９ａＲ１９ｂＲ１９ｃ、ＣＯＮ２０ａＲ２０ｂ、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、ＳＲ２１ａ、ＮＲ２１ｂＳＯ２Ｒ２２ａ、ＮＲ２１ｃＣ（Ｏ）ＯＲ２２ｂ、ＮＲ２１ｄＣＯＲ２２ｄ及びＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された最大３個までの環（好ましくは、ヘテロアリール基、所望によりベンゾ−またはピリド縮合したヘテロアリール）を含んでよいものであり、そして環中にＳ原子が存在する場合、これは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、その環中の炭素原子は、カルボニル部分の一部分として存在することができ；
Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、Ｒ１９ｃは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、（Ｃ１−４アルキル）フェニルを表し、このアルキル、アリール及びアルキルフェニルの各々は、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２及び／またはハロゲンで所望により置換されており、または、
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＨ２及び／またはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された４〜６員環を形成することができ、
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ及びＲ２１ｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルを表し、このアルキル、アリール及びアルキルフェニルの各々は、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２で所望により置換され、
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルを表し、このアルキル、アリール及びアルキルフェニルの各々は、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２で所望により置換され、
Ａは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり、この各々は、１個以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及び／またはＯＨで所望により置換され、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＲ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２９であり、または、
ＡＤは、ＣＮ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６であり、
ここで、Ｒ２５及びＲ２６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルフェニル（このＣ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びＣ１−４アルキルフェニルの各々は、１個以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及び／またはＣ１−４アルコキシで所望により置換されている（この後者のＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの各々は、１個以上のハロゲンで所望により置換されている））であるかまたは、
Ｒ２５及びＲ２６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になっていて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を所望により取り入れる４〜７員の複素環式環を形成することができ、この環は、１個以上のＣ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＨ２及び／またはハロゲンで所望により置換され、
Ｒ２７は、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１ａ、ＳＯ２Ｒ３１ｂであり、
Ｒ２８及びＲ２９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、このＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びＣ１−４アルキルフェニルの各々は、１個以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで所望により置換され（この後者のＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの各々は、１個以上のハロゲンで所望により置換されている）、
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルフェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシであり（このＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルフェニル及びフェニル（Ｃ１−４）アルコキシの各々は、１個以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで所望により置換されている（この後者のアルキル及びアルコキシは、１個以上のハロゲンで所望により置換されている））、
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、この各々は、１個以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで所望により置換され、この後者のアルキル及びアルコキシの各々は、１個以上のハロゲンで所望により置換され、
Ｅは、Ｈ、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、ＣＳＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＲ３４、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯＣＨ（Ｒ３４ａ）ＮＨ２、Ｒ３５、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３５ａ、ＣＨＲ３５ｂＣＯ２Ｒ３５ａ、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ３５ｃ、ＣＨＲ３５ｄＯＣＯ２Ｒ３５ｃ、ＣＯＣＲ３６＝ＣＲ３７ＮＨ２、ＣＯＣＨＲ３６ＣＨＲ３７ＮＨ２またはＰＯ（ＯＲ３８）２であり、
Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ３−１０アルキルアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−４アルキルで所望により置換されている）、フェニル（（Ｘ）ｎで所望により置換されている）、Ｃ１−１０アルキル（Ｃ４−７シクロアルキル（Ｃ１−４アルキルで所望により置換されている）、または（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニルで所望により置換されている）であり、または、
Ｒ３２及びＲ３３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になることができ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を所望により含む５〜８員の複素環を形成することができ、この複素環は、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ１−４アルキルで所望により置換され、
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ４−７シクロアルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されている）、フェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３及び／またはＯＨで所望により置換されている）、またはＣ１−６アルキル（１個以上のハロゲン、Ｃ４−７シクロアルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されている）またはフェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３及び／またはＯＨで所望により置換されている）で所望により置換されている）であり、
Ｒ３４ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（１個以上のハロゲン、Ｃ４−７シクロアルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されている）またはフェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３及び／またはＯＨで所望により置換されている）で所望により置換されている）、Ｃ４−７シクロアルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されている）、フェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３及び／またはＯＨで所望により置換されている）、または天然に存在するアミノ酸置換基であり、
Ｒ３５は、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、フェニル（１個以上の（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイル、ＮＨＲ３２、ＣＯＮ（Ｒ３２）２及び／またはＯＨで所望により置換されている）、Ｃ１−６アルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、またはフェニル（１個以上の（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイル、ＮＨＲ３２、ＣＯＮ（Ｒ３２）２及び／またはＯＨで所望により置換されている）で所望により置換されている）、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルキル）、フェニル（Ｃ１−４）アルキルオキシ（Ｃ１−４）アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シンナミル、またはトリメチルシリルであり、
Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３５ｃ及びＲ３５ｄは、各々独立して、Ｈ、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニル、またはＣ１−６アルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、または１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニルで所望により置換されている）であり、
Ｒ３６及びＲ３７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ３−６アルキルアルケニル、Ｃ４−７シクロアルキル、１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニル、またはＣ１−６アルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、または１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニルで所望により置換されている）を表し、
Ｒ３８は、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニル、またはＣ１−６アルキル（１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換されたＣ４−７シクロアルキル、または１個以上の（Ｘ）ｎで所望により置換されたフェニルで所望により置換されている）であり、
Ｒ２は、単独の場合、Ｈまたはハロゲンであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素原子に結合した場合、それらが結合している炭素原子と一緒になることができ、Ｈｅｔ１ａを表してよく；
Ｈｅｔ１ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大４個までのヘテロ原子を含む複素環式基であって、最大３個までの環（好ましくは、所望によりベンゾ縮合した５〜７員の複素環式環である）を含んでよいものであり、この基は、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換され、このＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ１−４ハロアルコキシ基は、１個以上のＣ３−６シクロアルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキルで所望により置換され、このアリール基は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４ハロアルコキシで所望により置換され、この後者のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ１−４ハロアルコキシ基は、１個以上のＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ｍＲ２４で所望により置換されることができ、そして環中にＳ原子が存在する場合、これは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、
このＲ２３及びＲ２４は、単独の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４ハロアルキルを表すか、または、
Ｒ２３及びＲ２４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を所望により含む４〜６員の複素環式環を形成することができ、この複素環式環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基及び／またはＣ１−４ハロアルコキシ基で所望により置換され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ４−９シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＹ２ＷＹ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであり（このアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の各々は、１個以上のＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ４−９シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び／またはＮＹ２ＷＹ１で所望により置換されている）、
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルまたはＣ３−１０アルキニルであり、この基の各々は、ｓｐ３炭素によってＮ原子に結合していて、この基は：
Ｃ２−６アルコキシ［ＯＨ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール１、アリール１、ＣＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯ（ヘテロアリール１）、ＣＯ（アリール１）、ＣＯ２（ヘテロアリール１）、ＣＯＣＨ２（アリール１）、ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６及びシクロアルキル１から選択される１個以上の基で置換されている］、
Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル［ＯＨ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール１、アリール１、ＣＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯ（ヘテロアリール１）、ＣＯ（アリール１）、ＣＯ２（ヘテロアリール１）、ＣＯＣＨ２（アリール１）、ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６及びシクロアルキル１から選択される１個以上の基で所望により置換されている］、
アリール２、
ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、
シクロアルキル１、
ＣＯ（ヘテロアリール１）、
ＣＯ（アリール１）、
ＯＣＯ（アリール１）、
ＯＣＯ（ヘテロアリール１）、
ＯＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
ＯＣＯＣＨ２ＣＮ、
ＣＯ２（ヘテロアリール１）、
ＣＯ２（アリール１）、
ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、
Ｓ（Ｏ）ｎアリール１、
Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２アリール１、
Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、
Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２アリール１、
ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＳＯ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２ＣＨ２（アリール１）、
ＮＨＣＯアリール１、
ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯＮＨアリール１、
ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯヘテロアリール１、
ＮＨＣＯＮＨヘテロアリール１、
ＮＨＣＯ２（アリール１）、
ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯ２（ヘテロアリール１）、
アリール２オキシ、
ヘテロアリール１オキシ、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルカノイル、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルカノイルオキシ、
シクロアルキル１オキシ、
ＣＯシクロアルキル１、
Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換された複素環、
Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロシクリルオキシ、
から選択される１個以上の置換基で置換され、
ここで、アリール１は、Ｃ５−７炭素環式環に所望により縮合したフェニルであり、この基は、Ｃ１−６アルキル（ＯＨ、ＣＮまたはハロゲンで所望により置換されている）、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＹ２ＷＹ１、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（アリール）、ＣＯ２（ヘテロアリール）、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で所望により置換され、
アリール２は、Ｃ５−７炭素環式環に所望により縮合したフェニルであり、この基は、Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（アリール）、ＣＯ２（ヘテロアリール）、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
ヘテロアリール１は、Ｃ５−７炭素環式環に所望により縮合したヘテロアリールであり、この基は、Ｃ１−６アルキル（ＯＨ、ＣＮまたはハロゲンで所望により置換されている）、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＹ２ＷＹ１、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（アリール）、ＣＯ２（ヘテロアリール）、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（アリール）、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（ヘテロアリール）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で所望により置換され、
シクロアルキル１は、１個または２個の環を有するＣ３−１０炭素環式系であって、これは、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換され、
但し、１個のｓｐ３炭素によって別のヘテロ原子に結合しているヘテロ原子が存在するようなＮ−Ｒ４基は存在せず、
Ｚは、直接結合、ＣＯまたはＳ（Ｏ）ｎ基であり、
Ｂは（ＣＨ２）ｐであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、Ｈ若しくはＣ１−４アルキルを表し、または、
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ１６、Ｏ及び／またはＳから選択される追加の複素部分を所望により含む４〜７員の複素環を形成することができ、これは、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換され、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、または、
Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ１６、Ｏ及び／またはＳから選択される追加の複素部分を所望により含む４〜７員の複素環を形成することができ、これは、１個以上のＣ１−４アルキルで所望により置換され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキレン）（Ｃ３−８シクロアルキル）または（Ｃ１−６アルキレン）アリールであり、
Ｒ５及びＲ８は、単独の場合、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ５及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、単独の場合、Ｈであり、
Ｒ５及びＲ６またはＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであり、
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｑは、０または１であり；
“天然に存在するアミノ酸置換基”は、以下の天然のアミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニンまたはプロリンのいずれか１つに存在するα置換基を意味し；
“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される最大４個までのヘテロ原子を含む芳香環を表し、そしてその環中にＳ原子が存在する場合、これは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、そしてこれは、任意の利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していてよく；
“複素環”は、１個、２個または３個の環を含む基であって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大４個までの環ヘテロ原子及び最大１８個までの環炭素原子を含む基であり；
“アリールオキシ”等の定義に含まれる“アリール”は、フェニル環を含む基であって、該フェニル環に縮合した別の炭素環式環を含まれてよく、かつ任意の利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していてよい基を意味し（このような基の例としては、ナフチル、インダニル等が挙げられる）；
“アルキル”基、“アルケニル”基及び“アルキニル”基は、直鎖状であることができるかまたは炭素原子の数が許すならば分岐状であることができ；
“シクロアルキル”基は、炭素原子の数が許すならば多環式であることができる。］
の化合物、或いはその薬学的にまたは獣医学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
縮合した複素環式基が存在する場合、これは、任意の利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合することができる。
“ハロアルキル”基、“ハロアルコキシ”基及びその他同様なものは、１個より多くのハロゲン原子を含むこともでき、例えば、過ハロゲン化され得る。
【００１０】
本発明の化合物の幾つかは、１種以上の幾何異性体及び／または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、このような個々の異性体並びにその塩及びプロドラッグを全て含む。
【００１１】
本発明のいくつかの化合物は、１種より多い互変異性体形態で存在することがある。同様に、本発明の若干の化合物は、双性イオン形態を有することがある。本発明は、このような互変異性体、双性イオン及びその誘導体を全て包含することは理解されるはずである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、その酸付加塩及び塩基塩を含む。適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩である。適切な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成され、例は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩である。適切な塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６， １−１９ （１９７７）を参照されたい。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの保護された誘導体は、最終脱保護段階の前に製造されることができ、そのままでは薬理活性を有しないかもしれないが、ある場合には、体内にまたは体表面に投与された後に、例えば、代謝によって変換されて、薬理学的に活性な式（Ｉ）の化合物を形成できることは、当業者には了解されよう。このような誘導体は、“プロドラッグ”という用語に含まれる。さらに、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｂｙ Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ） １９８５において説明されているように、“プロ部分”として当業者に周知の特定の部分は、適切な官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）上に置かれていてよく、式（Ｉ）の化合物中にこのような官能基が存在する場合、同様に“プロドラッグ”を形成できることは当業者には了解されよう。さらに、式Ｉのいくつかの化合物は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。式Ｉの化合物の保護された誘導体及びプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
好ましくは、“Ａｒ”環は、フェニルまたはピリジルを表す。
最も好ましくは、“Ａｒ”環は、式：
【００１５】
【化１５】
2004512263.tif 000004
【００１６】
の基を表す。
好ましくは、Ｒ１は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＹ２ＷＹ１またはＨｅｔ１である。
【００１７】
より好ましくは、Ｒ１は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、所望によりベンゾ縮合したヘテロアリール、ＮＨＳＯ２Ｙ１、ＮＨＣＯＹ１またはＮＨＣＯ２Ｙ１である。
【００１８】
なおより好ましくは、Ｒ１は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、チエン−２−イル、イミダゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２（メトキシ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯ２（Ｃ２−６アルキル）、フタルイミド、ＮＨ２またはハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ１ａ、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）またはＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）である。
【００１９】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（ｎ−Ｃ４Ｈ７）、ＮＨＳＯ２ＮＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル）、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、１，２，４−トリアゾリルまたはイミダゾール−２−イルである。
【００２０】
最も好ましくは、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５またはイミダゾール−２−イルである。
好ましくは、Ｒ２は、単独の場合、Ｈである。
【００２１】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になった場合、好ましくは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで所望により置換され所望によりベンゾ縮合した５〜７員のヘテロアリール環である。
【００２２】
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで所望により置換された５員のヘテロアリール部分である。
【００２３】
なおより好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になった場合、ＣＦ３で所望により２−置換されたイミダゾール基である。
好ましくは、ＸはＣｌである。
【００２４】
好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、ｑは０である。
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（１個以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルキルオキシカルボニルオキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び／またはＮＹ２ＷＹ１で所望により置換されている）である。
【００２５】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｉ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ３Ｈ７またはＣＨ２ＯＣＨ３である。
最も好ましくは、Ｒ３はＣＨ３である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ４は、
Ｃ２−６アルコキシ［ＯＨ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール１、アリール１、ＣＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯ（ヘテロアリール１）、ＣＯ（アリール１）、ＣＯ２（ヘテロアリール１）、ＣＯＣＨ２（アリール１）、ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６及びシクロアルキル１から選択される１個以上の基で置換されている］、
Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル［ＯＨ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール１、アリール１、ＣＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯ（ヘテロアリール１）、ＣＯ（アリール１）、ＣＯ２（ヘテロアリール１）、ＣＯＣＨ２（アリール１）、ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール１）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６及びシクロアルキル１から選択される１個以上の基で所望により置換されている］、
アリール２、
ＣＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＣＯ２ＣＨ２（アリール１）、
シクロアルキル１、
ＣＯ（ヘテロアリール１）、
ＣＯ（アリール１）、
ＯＣＯ（アリール１）、
ＯＣＯ（ヘテロアリール１）、
ＯＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
ＯＣＯＣＨ２ＣＮ、
ＣＯ２（ヘテロアリール１）、
ＣＯ２（アリール１）、
ＣＯＣＨ２（ヘテロアリール１）、
Ｓ（Ｏ）ｎアリール１、
Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２アリール１、
Ｓ（Ｏ）ｎ（ヘテロアリール１）、
Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２アリール１、
ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＳＯ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２ＣＨ２（ヘテロアリール１）、
ＮＨＳＯ２ＣＨ２（アリール１）、
ＮＨＣＯアリール１、
ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯＮＨアリール１、
ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯヘテロアリール１、
ＮＨＣＯＮＨヘテロアリール１、
ＮＨＣＯ２（アリール１）、
ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
ＮＨＣＯ２（ヘテロアリール１）、
アリール２オキシ、
ヘテロアリール１オキシ、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルカノイル、
Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２（アリール１）、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲ２５Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルカノイルオキシ、
シクロアルキル１オキシ、
ＣＯシクロアルキル１、
Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換された複素環、
Ｃ１−６アルキル（ＯＨで置換されている）、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、アリール（ＣＨ２）、ＣＮ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロシクリルオキシ、
から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−１０アルキルである。
【００２７】
より好ましくは、Ｒ４は、シクロアルキル１で置換されたＣ１−１０アルキルである。
なおより好ましくは、Ｒ４は、シクロアルキル１で置換されたＣ２−４アルキルである。
【００２８】
さらにより好ましくは、Ｒ４は、シクロアルキル１で置換されたプロピルである。
さらになおより好ましくは、Ｒ４は、ＯＨで置換された１個または２個の環を有するＣ３−１０炭素環式系で置換されたプロピルである。
【００２９】
さらにより好ましくは、Ｒ４は、ＯＨで置換されたシクロヘキシルで置換されたプロピルである。
最も好ましくは、Ｒ４は、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ−３−イルである。
【００３０】
別の好ましい群の化合物は、Ｒ４が、下記の実施例１４５〜２０３で規定する意味を有するものである。
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々単独であり、Ｈである。
【００３１】
好ましい群の物質は、“Ａｒ”環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｑ及び（Ｘ）ｎが、下記の実施例で詳述される意味を有するものである。
【００３２】
本発明は、さらに、本発明の化合物及び塩の製造のための合成法を提供し、これを、下記に並びに実施例及び製造例に説明する。当業者であれば、本発明の化合物が、本明細書において説明するもの以外の方法によって、本明細書において説明する方法の応用によって及び／または従来技術の応用によって、例えば、本明細書において説明する技術、または”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ − Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”， ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ（１９８９年版または以降の版）、
”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ − Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（第３版または以降の版）、
”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ − Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”， Ｓ Ｗａｒｒｅｎ （Ｗｉｌｅｙ）（１９８２年版または以降の版）、
”Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ” Ｓ Ｗａｒｒｅｎ （Ｗｉｌｅｙ）（１９８３年版または以降の版）、
”Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ Ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ＲＫ Ｍａｃｋｉｅ ａｎｄ ＤＭ Ｓｍｉｔｈ （Ｌｏｎｇｍａｎ）（１９８２年版または以降の版）等のような標準的な教本及びそれらの参考文献を指針として使用することによって製造できる可能性があることは了解されよう。
【００３３】
本明細書において言及する合成的変換方法は、単に模範例とするものであり、所望の化合物を効率よく組み立てることができるようにこうした方法を様々な異なる順序で実行してよいことは理解されるはずである。熟練した化学者であれば、所定の標的化合物の合成のための最も効率のよい反応順序に関して、自らの判断力及び技能を発揮できよう。例えば、特定の反応に関連して下文で言及するものに至る様々な中間体に置換基を加えてよく及び／または化学変換を実行してよい。これは、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、主要な中間体の利用可能性、及び（もしあれば）採用する保護基戦略等の要素に依存しよう。明らかに、関係する化学のタイプは、前記合成工程において使用される試薬の選択、用いられる保護基の必要性及びタイプ、並びに合成を成し遂げるための順序に影響を与えよう。それら手順は、適宜、標準的な教本及び下文で与えられる実施例を参照することで当業者には明らかな方法で、反応物、試薬及び他の反応パラメータに適合させることができる。
【００３４】
本発明の化合物の合成の最中に、感受性官能基を保護しまた脱保護する必要があり得ることは、当業者には明らかであろう。これは、例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｂｙ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＰＧＭ Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ （１９９９）及びその参考文献において説明されているように従来の方法によって実現することができる。保護することが望ましいことがある官能基としては、オキソ、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が挙げられる。オキソに適した保護基としては、アセタール、ケタール（例えば、エチレンケタール）及びジチアンが挙げられる。ヒドロキシに適した保護基は、トリアルキルシリル基、ジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）及びテトラヒドロピラニルが挙げられる。アミノに適した保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。カルボン酸に適した保護基は、Ｃ１−６アルキルエステルまたはベンジルエステルが挙げられる。
【００３５】
下記の方法においては、特に断らない限り、置換基は式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義した通りである。
本発明は、上記に定義した式Ｉの化合物、またはその薬学的に若しくは獣医学的に許容可能な誘導体の製造のための方法であって：
（ａ）ｑが０であり、Ｒ１がＮＹ２ＷＹ１を表す式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ
【００３６】
【化１６】
2004512263.tif 000005
【００３７】
の化合物と、式ＩＩＩ
【００３８】
【化１７】
2004512263.tif 000006
【００３９】
［式中、Ｚ１は、ハロゲンまたはＹ１ＳＯ２Ｏ−のような適切な脱離基である。］
の化合物とを反応させること；
（ｂ）ｑが０であり、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨを表す式Ｉの化合物の場合、適切な還元剤を使用した、式ＩＶ
【００４０】
【化１８】
2004512263.tif 000007
【００４１】
の化合物の還元；
（ｃ）ｑが０であり、Ｒ９及びＲ１０が両方ともＨを表す式Ｉの化合物の場合、適切な還元剤を使用した、式Ｖ
【００４２】
【化１９】
2004512263.tif 000008
【００４３】
の化合物の還元；
（ｄ）ｑが０であり、Ｒ１及びＲ２が、隣接する炭素原子に結合しかつそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｈｅｔ１ａを表し、ここで、Ｈｅｔ１ａがイミダゾロ単位を表す式Ｉの化合物の場合、式ＶＩ
【００４４】
【化２０】
2004512263.tif 000009
【００４５】
の対応する化合物と、式ＶＩＩ
【００４６】
【化２１】
2004512263.tif 000010
【００４７】
［式中、Ｒｙは、Ｈ、またはＨｅｔ１ａ（上記に定義した通り）上の所望による任意の置換基を表し、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。］
の化合物との反応；
（ｅ）ｑが０である場合、式ＶＩＩＩ
【００４８】
【化２２】
2004512263.tif 000011
【００４９】
の化合物と、式ＩＸ
【００５０】
【化２３】
2004512263.tif 000012
【００５１】
［式中、Ｌｇは脱離基である。］
の化合物とを反応させること；
（ｆ）ｑが０であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が全てＨである式Ｉの化合物の場合、適切な還元剤を用いた、式Ｘ
【００５２】
【化２４】
2004512263.tif 000013
【００５３】
の化合物の還元；
（ｇ）ｑが０であり、Ｒ１がＯＨを表す式Ｉの化合物の場合、Ｙ２がＨである上記に定義した式ＩＩの化合物と、フルオロホウ酸及び亜硝酸イソアミルとを反応させること；
（ｈ）ｑが０であり、Ｒ１がＣｌを表す式Ｉの化合物の場合、Ｙ２がＨである上記に定義した式ＩＩの化合物と亜硝酸ナトリウムとを希酸の存在下で反応させ、続いて濃酸の存在下で塩化銅（Ｉ）と反応させること；
（ｉ）ｑが１である式Ｉの化合物の場合、ｑが０である式Ｉの化合物と、水性過酸化水素のような適切な酸化剤とを反応させること；
（ｊ）ｑが０である式Ｉの化合物の場合、式ＸＸＸＩ
【００５４】
【化２５】
2004512263.tif 000014
【００５５】
［式中、Ｒ４ａＣＨ２は、上記に定義したＲ４と同じ意味を有する。］
の対応する化合物の還元によること；または
（ｋ）ｑが０である式Ｉの化合物の場合、式Ｒ４ａ−ＣＨＯのアルデヒド［式中、Ｒ４ａＣＨ２は、上記に定義したＲ４と同じ意味を有する。］を用いた、上記の式ＶＩＩＩのアミンの還元的アミノ化反応；および、
望まれるか或いは必要な場合、得られた式Ｉの化合物を薬学的に若しくは獣医学的に許容可能な誘導体に転換することまたはその逆を行うことと、を含む方法を提供する。
【００５６】
方法（ａ）においては、その反応は、適切な塩基（例えば、ピリジン）及び適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で０℃〜室温で実行することができる。
【００５７】
式ＩＩの化合物は、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤の存在下で、式ＸＩまたは式ＸＩＩ
【００５８】
【化２６】
2004512263.tif 000015
【００５９】
の対応する化合物の還元によって製造することができる。その反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で室温〜還流温度で実行することができる。
【００６０】
式ＸＩ及び式ＸＩＩの化合物は、当業者に周知の条件下で（例えば、適切な溶媒系（例えば、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ及び／または水）の存在下で、Ｈ２／ラネーＮｉを使用するかまたはＣａＣｌ２及び鉄粉の存在下で）、対応する−ＮＯ２化合物の還元によって製造することができる。当業者であれば、このような対応する−ＮＯ２化合物から、Ｙ２がＨである式ＩＩの化合物を製造する場合、上述の２つの還元工程を同じ工程でまたは任意の順序で逐次実行できることは了解されよう。
【００６１】
前記対応する−ＮＯ２化合物は、適宜、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ
【００６２】
【化２７】
2004512263.tif 000016
【００６３】
［式中、Ｌ１は適切な脱離基（ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）等）であり、Ｌ２は適切な脱離基（Ｃ１−３アルコキシ等）を表し、Ｒ３は上記に定義した通りである。］
の化合物と、式ＸＶ
【００６４】
【化２８】
2004512263.tif 000017
【００６５】
の化合物との反応によって製造することができる。その反応は、適切な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）及び適切な有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で室温〜還流温度で、または式ＸＶのニート化合物の存在下でより高い温度（例えば、５０〜２００℃の間、好ましくは、１００〜１６０℃の間）で実行することができる。
【００６６】
式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物は、標準的な技法に従って製造することができる。例えば、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶＩまたは式ＸＶＩＩ
【００６７】
【化２９】
2004512263.tif 000018
【００６８】
の対応する化合物と、式ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸ
【００６９】
【化３０】
2004512263.tif 000019
【００７０】
［式中、Ｌ２は上記に定義した通りである。］
の化合物とをそれぞれ反応させることによって製造することができる。その反応は、適切な触媒［例えば、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４］及び適切な非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で室温で実行することができる。
【００７１】
式ＸＶＩ及び式ＸＶＩＩの化合物は、入手可能であるかまたは周知の技法を使用して製造することができる。式ＸＶＩ及び式ＸＶＩＩの化合物は、例えば、式ＸＸ
【００７２】
【化３１】
2004512263.tif 000020
【００７３】
の対応する化合物から、例えば、当業者に周知の条件下で、適宜、求核基ＲＯ２Ｃ−ＣＲ５Ｈ−またはＲＯ２Ｃ−ＣＲ８Ｈ−［式中、Ｒは低級（例えば、Ｃ１−３）アルキルを表す。］の適切な供与体を使用してウィッティヒ反応を実行することによって製造することができる。得られた化合物の−ＣＯ２Ｒ基は、当業者に周知の条件下で標準的な技法（例えば、エステルから第一級アルコールへの還元及び後者からハロゲン化アルキルへの転換）を使用して適切な−ＣＨ２Ｌ１基に転換することができる。
【００７４】
方法（ｂ）及び（ｃ）においては、適切な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。その反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で室温〜還流温度の間で実行することができる。
【００７５】
式ＩＩの化合物は、上述の作業工程から類推して、式ＸＸＸ
【００７６】
【化３２】
2004512263.tif 000021
【００７７】
の対応する化合物の還元によって製造することができる。
式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、それぞれ、式ＸＸＩ及び式ＸＸＩＩ
【００７８】
【化３３】
2004512263.tif 000022
【００７９】
［式中、Ｌ３は、標準的な官能基置換または転換技術を使用して官能基変換され得る基（例えば、シアノ）を表す。］
の化合物から製造することができる。
【００８０】
例えば：
（１）Ｒ１が１，２，４−トリアゾール−３−イルを表す式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、Ｌ３が−ＣＮを表す式ＸＸＩまたは式ＸＸＩＩの適切な化合物とＨＣｌ（ガス）とを、適切な低級アルキルアルコール（例えば、エタノール）の存在下で、例えば、０℃〜室温の間で反応させ、続いて、生成した中間体とギ酸ヒドラジドとを反応させる（例えば、適切な有機溶媒（例えば、メタノール）の存在を伴ってまたは伴うことなく還流温度で、続いて、必要ならば、溶媒を除去し、生成した残留分を高温（例えば、約１５０℃）に加熱する）ことによって製造することができる。
【００８１】
（２）Ｒ１がイミダゾール−２−イルを表す式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、Ｌ３が−ＣＮを表す式ＸＸＩまたは式ＸＸＩＩの適切な化合物とＨＣｌ（ガス）とを、適切な低級アルキルアルコール（例えば、エタノール）の存在下で、例えば、０℃〜室温の間で反応させ、続いて、生成した中間体とアミノアセトアルデヒドジアルキルアセタール（例えば、ジメチルアセタール）とを反応させる（例えば、メタノールのような適切な溶媒の存在下で還流温度またはほぼ還流温度で）ことによって製造することができる。
【００８２】
（３）Ｒ１が１，２，３−トリアゾール−５−イルを表す式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、Ｌ３が−ＣＮを表す式ＸＸＩまたは式ＸＸＩＩの適切な化合物と、ジアゾメタンまたはその保護された（例えば、トリアルキルシリル）誘導体とを、例えば、適切な塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）及び所望により適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で０℃〜室温の間で反応させ、続いて必要に応じて保護基を除去することによって製造することができる。
【００８３】
（４）Ｒ１がベンゾイミダゾール−２−イルを表す式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、Ｌ３がＣ＝ＮＨ（ＯＥｔ）を表す式ＸＸＩまたは式ＸＸＩＩの適切な化合物と１，２−ジアミノベンゼンとを反応させることによって製造することができる。その反応は、メタノールのような溶媒中で（溶媒の還流温度のような）高温で実行することができる。製造例８１等にさらなる詳細を与える。
【００８４】
Ｒ１がＨｅｔ１を表す式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、それぞれ、式ＸＩ及び式ＸＩＩの化合物から、以下のスキームに従って製造することもでき、ここで、Ｈｅｔ１は上記に定義した通りである。
【００８５】
【化３４】
2004512263.tif 000023
【００８６】
さらなる詳細は、本明細書において参考のためにその全体を援用するＷＯ ００／３９０８９の製造例６７、６８等に見出され得る。
式ＸＸＩ及び式ＸＸＩＩの化合物は、本明細書において説明する方法、例えば、式ＩＩの化合物の製造に関して上文で説明した方法と類似の方法で製造することができる。
【００８７】
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の他の化合物は、本明細書において説明する方法の類推によって（例えば、式ＸＩ及びＸＩＩの化合物（特に、対応する−ＮＯ２化合物）の製造に関して上文で説明した方法の類推によって）製造することができる。
【００８８】
方法（ｄ）においては、その反応は、適切な有機溶媒の存在を伴ってまたは伴うことなく、還流下で加熱することによって実行することができる。
式ＶＩの化合物は、周知の技法を使用して製造することができる。例えば、式ＶＩの化合物は、対応する３−アミノベンゼン化合物（式ＩＩの化合物）の（４位での）ニトロ化によって製造することができ、後者の化合物は、３−アミノ基を３−アミド基に転換し、続いてそのアミドの加水分解及び４−ニトロベンゼン化合物の還元を行うことによって活性化され得る。こうした反応の全ては、当業者であれば熟知しているものでありかつ下記の製造例４５〜４８等に示す技法を使用して実行することができる。
【００８９】
方法（ｅ）においては、Ｌｇが表すことができる適切な脱離基としては、臭素のようなハロゲン、またはトシラート、メシラート若しくはトリフラートのようなスルホネート基が挙げられる。その反応は、反応に悪影響を及ぼさない極性溶媒中、塩基の存在下で、適切な温度、例えば０〜１５０℃で実行することができる。所望により、ヨウ化ナトリウムのような触媒を加えてよい。
【００９０】
好ましい選択は、わずかに過剰のＲ４−Ｌｇ［式中、Ｌｇ＝ＣｌまたはＢｒである。］；過剰の塩基（２．０〜４．０ｅｑ）の例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、または第三級アミンの例えばトリエチルアミン若しくはヒューニッヒ塩基；ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＭｅＣＮのような極性溶媒中；所望によりＮａＩまたはＫＩのような触媒の存在下；４０〜１２０℃の間で；２〜２４時間である。ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ ｉｎ ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｉｎａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”， ＶＣＨ， （１９８９）， ｐ ３９７及びその中で引用する参考文献を参照されたい。
【００９１】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶ
【００９２】
【化３５】
2004512263.tif 000024
【００９３】
［式中、Ｐｇは適切な保護基を表す。］
の化合物から製造することができる。適切な保護基としてはアリルが挙げられ、これは、パラジウム（０）触媒及びＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸を使用して除去することができる（下記の製造例５３等を参照されたい）。式ＸＸＶの化合物は、式Ｉの化合物の製造に関して本明細書において説明する方法と類似の方法を使用して製造することができる。
【００９４】
方法（ｆ）においては、適切な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。その反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、高温（例えば、溶媒の還流温度）で実行することができる。
【００９５】
式Ｘの化合物は、式ＸＸＶＩの化合物と式ＸＸＶＩＩの化合物とを酸化剤の存在下で反応させることによって製造することができる。適切な酸化剤としては、二酸化マンガンが挙げられる。その反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、ジオキサン）中で、溶媒の還流温度のような高温で実行することができる（例えば、ＷＯ ００／３９０８９の製造例７７を参照されたい）。中間体化合物ＸＸＩＸａは、適切な条件を使用して単離可能である（例えば、ＷＯ ００／３９０８９の製造例５８を参照されたい）。
【００９６】
【化３６】
2004512263.tif 000025
【００９７】
式ＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物から、対応するケトンとヒドラジン一水和物とを、周知の技法を使用して（及びＷＯ ００／３９０８９の製造例７６等において説明するように）反応させることによって製造することができる。
【００９８】
方法（ｆ）は、Ａｒが所望によりベンゾ縮合した５員または６員のヘテロアリール環を表す場合、特に有用である。同様の方法を使用して、式ＩＩの化合物を得ることができるが、その前駆体ニトロ化合物は、上記に定義した式ＸＸの化合物から、上記に説明した工程を使用して製造することができる（例えば、ＷＯ ００／３９０８９の製造例５７〜６１を参照されたい）。
【００９９】
方法（ｇ）においては、その反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、エタノール）中で、最初は室温未満で、次に高温で実行することができる（ＷＯ ００／３９０８９の実施例７９等にさらなる詳細を与える）。
【０１００】
方法（ｈ）においては、適切な酸としては、希水性塩酸及び濃塩酸がそれぞれ挙げられる。その反応は、室温またはほぼ室温で、最後は高温（例えば、９０℃）で実行することができる。ＷＯ ００／３９０８９の実施例５１にさらなる詳細を与える。
【０１０１】
方法（ｊ）においては、式ＸＸＸＩの化合物は、Ｌｇが、（ｅ）に関して上記に定義した適切な脱離基であり、当業者には周知のハロゲン、（アルキル、ハロアルキルまたはアリール）スルホネート、ＯＣＯＲ４ａ（すなわち、酸無水物）及びその他同様なものを含む式Ｒ４ａＣＯ−Ｌｇのアシル化剤を用いた、上記に定義した式ＶＩＩＩの化合物のアシル化によって製造することができる。例えば、製造例４７のために使用される条件を参照されたい。カップリングは所望により、適切な溶媒中、ＤＭＡＰ等の触媒の存在下で実行できる；ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ ｉｎ ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，第２版， （１９９９）， ｐｐ １９４１−１９４９及びその中で引用する参考文献を参照されたい。好ましくは、カルボン酸（０．９〜１．１ｅｑ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（１〜１．５ｅｑ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｅｑ）を、ＤＭＦまたはＤＣＭ中、室温（ＲＴ）で５〜１５分間撹拌し、次にアミン塩（１ｅｑ）及び塩基（ＮａＨＣＯ３または有機塩基、Ｅｔ３Ｎまたはヒューニッヒ塩基（２〜４ｅｑ））を加え、反応はＲＴで２〜２４時間を要する。
【０１０２】
アミド結合を、ＴＨＦのようなエーテル溶媒中、０〜１００℃で適切な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムまたはボランを用いて還元して、所望の第三級アミンを生成することができる、ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ ｉｎ ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”， ＶＣＨ， （１９８９）， ｐｐ ４３２−４３４及びその中で引用する参考文献を参照されたい。好ましくはアミド（１．０ｅｑ）を、ＴＨＦ中、０℃〜ＲＴで１〜２４時間、水素化アルミニウムリチウム（１．０〜３ｅｑ）を用いて処理する。
【０１０３】
方法（ｋ）においては、適切なアルデヒドと、所望により酸付加塩として存在するアミンとを、適切な還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、またはＰｄ、Ｐｔ若しくはＮｉ触媒を用いた接触水素化）の存在下で反応させる。その反応は、ＴＨＦ、メタノール、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、またはＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）中、酢酸の存在下、０〜１００℃で、適切な時間、例えば１〜２４時間適切に実行される。
【０１０４】
好ましくはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩のようなアミン塩を、ＤＣＭまたはＤＣＥ中、室温で２〜２４時間、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基のような有機塩基（１〜３モル当量）、次にアルデヒド（１〜１．５モル当量）、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１〜２．０モル当量）を用いて処理する。ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ； ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，第２版， （１９９９）， ｐ ８３５−８４２及びその中で引用する参考文献、並びにＡｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ６１， ３８４９を参照されたい。
【０１０５】
この方法において使用されるアルデヒドは、対応するアルコールから適切な酸化剤を使用して製造することができる；ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ ｉｎ ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，第２版， （１９９９）， ｐｐ １２３４−１２３６及び１２３８−１２４７並びにその中で引用する参考文献を参照されたい。好ましい酸化剤は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ｔｅｔｒａｐｒｏｐｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）（Ｌｅｙ， ｅｔ． ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９４， ６３９−６６６）、スワーン酸化（Ｓｗｅｒｎ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）及び関連方法（ＴｉｄｗｅＩｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９９０， ３９， ２９７−５７２）、並びにデス−マーティンペルヨージナン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ ｒｅａｇｅｎｔ）（Ｄｅｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ４８， ４１５５−４１５６）である。
【０１０６】
様々な式（Ｉ）の化合物上、またはこれに至る中間体上での様々な官能基相互転換を実行して、異なる式（Ｉ）の化合物または中間体を与えることができる。こうしたものの幾つかを下記に述べる。
【０１０７】
アニリンは、酸性水溶液中でシアン酸カリウム（過剰）を使用して尿素に転換することができ、Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ２８， １４２７−１４３２を参照されたい。
【０１０８】
エステルは、適切な還元剤を使用して、対応するアルコールに転換することができる、Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版， （１９９９）， ｐｐ １１１７−１１２０及びその中で引用する参考文献を参照されたい。適切な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ、Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７５， ６１７を参照されたい）及び水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４、Ｂｒｏｗｎ， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９５１， ６， ４６９を参照されたい）が挙げられる。すなわち、以下のタイプの反応である：
【０１０９】
【化３７】
2004512263.tif 000026
【０１１０】
アルコールは、対応する酸から適切な還元剤を使用して製造することができる；Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版， （１９９９）， ｐｐ １１１４−１１１６を参照されたい。好ましくは還元剤は、ボラン（ＢＨ３（１〜２ｅｑ）、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７３， ３８， ２７８６）または、ＬｉＡｌＨ４（１〜４ｅｑ）であり、ＴＨＦのようなエーテル溶媒中、０〜８０℃で１〜２４時間反応を行う。すなわち、以下のタイプの反応である：
【０１１１】
【化３８】
2004512263.tif 000027
【０１１２】
ハロゲン化アルキル及びアリルスルホネート（ａｌｌｙｌ ｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）をそのアルコールから製造するための直接法は、ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版， （１９９９）， ｐｐ ６８９−７００及びその中で引用する参考文献によって説明されている。
【０１１３】
ベンジルアセタールを、ルイス酸または有機酸の存在下で適切な還元剤を用いて処理して、ベニルオキシアルコール（ｂｅｎｙｌｏｘｙａｌｃｏｈｏｌ）を与えることができる。
【０１１４】
代表的な例に関しては、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｉｎｔ．， １９９１， ２３， ４， ４２７−４３１、ＺｒＣｌ４／ＬｉＡｌＨ４；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ５２， ２５９４、Ｚｎ（ＢＨ４）２／Ｍｅ３ＳｉＣｌ；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｉｎｔ．， １９８５， １７（１）， １１−１６、ＮａＢＨ４／ＴＦＡを参照されたい。すなわち、以下のタイプの反応である：
【０１１５】
【化３９】
2004512263.tif 000028
【０１１６】
式Ｉの化合物は、周知の技法を使用して式Ｉの他の化合物に転換され得ることは、当業者に明らかであろう。例えば、Ｙ１がアルコキシカルボニルを表す式Ｉの化合物は、ＬｉＡｌＨ４を使用した還元によって、Ｙ１がＯＨで置換されたアルキルを表す化合物に転換することができる（実施例５７にさらなる詳細を与える）。同様に、中間体化合物は、周知の技法を使用して相互転換することができる（例えば、製造例８５を参照されたい）。
【０１１７】
式ＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩの化合物のような中間体化合物並びにその誘導体は、市販も、後に説明もされていない場合、本明細書において説明する方法の類推によって、または従来の合成手順によって、標準的な技法に従って、容易に入手可能な出発物質から、適切な試薬及び反応条件を使用して得ることができる。
【０１１８】
本発明は、さらに、上記に定義した式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸａ、ＸＸＸ、及びＸＸＸＩの中間体化合物を提供する。
【０１１９】
望まれるかまたは必要な場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の溶液と適宜、所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって都合よく、その薬学的に許容可能な塩に転換することができる。その塩は、溶液から沈澱させかつろ過によって集めることができるし、または溶媒の蒸発等による他の手段によって集めることができる。両方のタイプの塩は、イオン交換樹脂法を使用して形成または相互転換されることもあり得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、従来の方法によって精製することができ、例えば、ジアステレオマーの分離は、従来の技法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその塩の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって実現することができる。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造してよく、或いは、分離によって、例えば、適切なキラル支持体を使用した対応するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって、または、対応するラセミ化合物を適切な光学活性塩基若しくは酸と反応させることによって形成したジアステレオマー塩の分別結晶によって製造することもできる。
【０１２１】
本発明の化合物は、動物、特に、ヒトを含む哺乳類において薬理活性を有するので有用である。従って、それらは、製剤として、特に、動物用薬剤として使用するのに必要とされる。
【０１２２】
本発明のさらなる態様では、例えばオピエートが仲介する疾患及び状態の治療のため等の製剤及び動物用薬剤のような薬剤として使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１２３】
“治療”という用語によって、この用語は、治療的（治癒的）及び予防的処置の両方を含む。
特に、本発明の物質は、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；摂食障害；オピエート過剰投与；うつ病；喫煙及びアルコール嗜癖；性的機能不全；ショック；発作；脊髄損傷及び／または頭部外傷；並びに症状として掻痒症を有することを特徴とする状態等の、オピエート受容体によって調節される疾患並びに状態の治療において有用であることが見い出された。
【０１２４】
従って、本発明のさらなる態様では、オピエート受容体によって調節される疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。さらに、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；摂食障害；オピエート過剰投与；うつ病；喫煙及びアルコール嗜癖；性的機能不全；ショック；発作；脊髄損傷及び／または頭部外傷；並びに症状として掻痒症を有することを特徴とする状態の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【０１２５】
従って、本発明の化合物は、動物及びヒトにおけるアレルギー性皮膚炎及びアトピーを含む掻痒性皮膚病の治癒的または予防的処置のために有用であると予想される。挙げることができる他の疾患及び状態は、接触皮膚炎、乾癬、湿疹及び昆虫刺傷を含む。
【０１２６】
従って、本発明は、オピエート受容体によって調節される疾患を治療または予防する方法を提供する。さらに、動物（例えば、哺乳類）における過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；摂食障害；オピエート過剰投与；うつ病；喫煙及びアルコール嗜癖；性的機能不全；ショック；発作；脊髄損傷及び／または頭部外傷；または症状として掻痒症を特徴とする医学的状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法が得られる。
【０１２７】
本発明の化合物は、通常は、経口によってまたは任意の非経口経路によって、所望により薬学的に許容可能な剤形中に無毒の有機または無機の酸若しくは塩基付加塩の形態で活性成分を含む医薬製剤の形態で投与されよう。治療される障害及び患者並びに投与経路に依存して、それら組成物を様々な用量で投与することができる（下記を参照されたい）。
【０１２８】
本発明の化合物を、製剤化することなく直接的に投与することは可能であるが、本化合物は、好ましくは、薬学的にまたは獣医学的に許容可能なキャリア、希釈剤若しくは賦形剤及び本発明の化合物を含む医薬或いは動物用製剤の形態で用いられる。キャリア、希釈剤または賦形剤は、所定の投与経路及び標準的な医薬及び／または獣医学慣例を十分に考慮した上で選択してよい。本発明の化合物を含む医薬組成物は、０．１重量％〜９０．０重量％の活性成分を含んでよい。
【０１２９】
本化合物を獣医学用途のために投与し得る方法としては、カプセル、ボーラス、錠剤若しくは水剤による経口投与、軟膏剤、ポアオン、スポットオン、浸漬、スプレー、ムース、シャンプー、首輪若しくは粉末製剤としての局所投与が挙げられ、または他に、注射（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）によって若しくは植込み剤として投与することができる。このような製剤は、標準的な獣医学的慣例に従って従来の方法で製造してよい。
【０１３０】
製剤は、その中に含まれる活性化合物の重量に関して、治療される動物の種、感染の重症度及びタイプ、並びに動物の体重によって変化しよう。非経口、局所及び経口投与の場合、活性成分の典型的な用量範囲は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）である。好ましくは、その範囲は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３１】
いずれにせよ、開業獣医師または当業者であれば、個々の患者に最も適した実際の用量を決定できようし、これは、個々の患者の種、齢、体重及び応答によって変化することがある。上記の用量は平均的な場合の模範例であり、当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲が必要な個々の場合があり得るし、こうしたものは本発明の範囲内である。
【０１３２】
獣医学用途の場合、本発明の化合物は、ネコ及びイヌのような飼い慣らされた動物並びにウマにおける掻痒症を治療するために特に有効である。
動物を治療するための代わりのものとして、本化合物は、動物用飼料と一緒に投与することができ、このためには、通常の動物用飼料と混合するための濃縮飼料添加物すなわちプレミックスを製造することができる。
【０１３３】
ヒト用途の場合、本化合物は、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に活性成分を含有する医薬製剤として投与される。このような組成物としては、標準的な医薬慣例に従って製剤化される従来の錠剤、カプセル及び軟膏剤が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物を、単独で、或いは、疾患の治療若しくは予防にまたは症状の軽減若しくは抑制に使用される１種以上の薬剤と組み合わせて投与してよい。このような薬剤の例としては（説明のために与えるものであって、限定と解釈すべきではない）、駆虫薬、例えば、フィプロニル、ルフェヌロン、イミダクロプリド、アベルメクチン類（例えば、アバメクチン、イベルメクチン、ドラメクチン）、ミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎｓ）、有機リン剤、ピレスロイド；抗ヒスタミン薬、例えば、クロルフェニラミン、トリメプラジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン；抗真菌薬、例えば、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ；抗菌薬、例えば、エンロフラキサシン（ｅｎｒｏｆｌａｘａｃｉｎ）、マルボフロキサシン、アンピシリン、アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）；抗炎症薬、例えば、プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロフェン、ケトプロフェン；補助食品、例えば、γ−リノール酸；及び皮膚軟化剤が挙げられる。従って、本発明は、オピエート受容体によって調節される疾患の治療において同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤として本発明の化合物及び上記の一覧から選択された１種以上の化合物を含む製品をさらに提供する。
【０１３５】
当業者であれば、本発明の化合物を、単一用量としてまたは“要求に応じて”（すなわち、必要に応じてまたは希望に応じて）投与してよいことも了解されよう。
【０１３６】
従って、本発明のさらなる態様では、本発明の化合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容可能なアジュバント、希釈剤若しくはキャリアと混和させて含ませた医薬或いは動物用製剤が提供される。
【０１３７】
本発明の化合物は、ヒト及び／または動物の患者の治療において、従来技術において周知の化合物よりも有効であり、より毒性が低く、より広範囲の活性を有し、より効力が大きく、副作用を生じることがより少なく、より容易に吸収され、または有用な他の薬理学的特性を有することがあるという利点を有することもあり得る。
【０１３８】
本発明の化合物の生理活性を、以下の試験方法で測定した。
生物学的試験
本発明の化合物は、イヌ脳のμ、κ及びδ型オピオイド受容体に対して選択的な３種のオピオイド受容体結合アッセイにおいて活性を示すことが見い出された。アッセイは、以下の手順で行った。
【０１３９】
実験用繁殖ビーグル犬をイヌ脳組織の供給源として使用した。動物を安楽死させ、脳を摘出し、小脳を廃棄した。残りの脳組織を約３ｇ重量の小片に切断し、５０ｍＭトリスｐＨ７．４緩衝液中、４℃で、キネマティカポリトロン組織ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｓｅｒ）を使用してホモジナイズした。得られたホモジネートを４８，４００×ｇで１０分間遠心分離し、上澄みを廃棄した。ペレットをトリス緩衝液中に再懸濁させ、３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離、再懸濁及びインキュベーションの工程をさらに２回繰り返し、最終ペレットをトリス緩衝液中に再懸濁させ、−８０℃で貯蔵した。この方法で作製した膜材料は、使用前に最大４週間まで貯蔵できた。
【０１４０】
μ、κ及びδアッセイの場合、濃度が次第に増加する実験化合物（５×１０−１２〜１０−５Ｍ）、トリス緩衝液及び３Ｈリガンド（μ＝［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン、ＤＡＭＧＯ；κ＝Ｕ−６９，５９３；δ＝エンケファリン，［Ｄ−ｐｅｎ２，５］ＤＰＤＰＥ）を、ポリスチレン試験管中で合わせた。反応を、組織を加えることで開始し、混合物を室温で９０分間インキュベートした。ブランデル細胞収穫器ＴＭ（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ ＨａｒｖｅｓｔｅｒＴＭ）を使用して、５０ｍＭトリスｐＨ７．４、０．１％ポリエチレンイミン緩衝液中に予め浸漬させたベータプレートＴＭＧＦ／Ａ（ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭ ＧＦ／Ａ）ガラス繊維フィルターを通して急速ろ過することによって、反応を終結させた。次に、フィルターを、０．５ｍｌの氷冷したトリスｐＨ７．４緩衝液を用いて３回洗浄した。μ及びδアッセイの場合、洗浄されたフィルターを袋に入れ、スターシントＴＭシンチラント（ＳｔａｒｓｃｉｎｔＴＭ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を加え、κアッセイの場合、メルチレックスＴＭＢ／ＨＳ（ＭｅｌｔｉｌｅｘＴＭ Ｂ／ＨＳ）固体シンチラントを使用した。フィルター及びシンチラントが入った袋をヒートシールし、ベータプレートＴＭ１２０４ベータカウンターによって計数した。
【０１４１】
２回重複試料を各実験化合物につき実験し、生成したデータを、グラフパッドプリズム（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）のＩＣ５０分析ソフトウェアを使用して分析した。Ｋｉ値を、以下の式に従ってグラフパッドプリズムを使用して計算した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［３Ｈリガンド］／ＫＤ
式中、ＩＣ５０は、３Ｈリガンドの５０％が試験化合物によって置き換えられる濃度であり、ＫＤは、受容体部位における３Ｈリガンドの解離定数である。
【０１４２】
生理活性
オピオイド受容体結合アッセイにおいて本発明のいくつかの化合物のＫｉ値を決定し、μ型受容体に関して４０００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが見い出された。
【０１４３】
以下の実施例において使用される方法は、下記に示す相対的立体化学を有する化合物を生じると考えられ、このような化合物が好適である：
【０１４４】
【化４０】
2004512263.tif 000029
【０１４５】
［式中、Ｒ１−４及び（Ｘ）ｎは、上記に定義した通りである。］
本発明を、以下の実施例及び製造例によって示すが、その中で、以下の略号を使用することがある：
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄ（時間に関して）＝日
ｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線
ＥＳ（ＭＳに関して）＝エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量スペクトル
ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール
ＯＤＳ＝オクタデシルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＳＰ＝サーモスプレー
【０１４６】
融点は、ガレンカンプ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ）融点測定装置を使用して測定し、補正はしていない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータは１Ｈに関するもので、バリアン・ユニティー３００または４００スペクトロメーター（Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００または４００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を使用して得ており、観察された化学シフト（δ）は、提案する構造と一致した。質量スペクトル（ＭＳ）データは、フィソンズ・インスツルメンツ・トリオ１０００（Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏ １０００）またはフィソンズ・インスツルメンツ・トリオ１０００ＡＰＣＩまたはフィニガン・ナビゲーターＭＳ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ ＭＳ）またはマイクロマス・プラットホームＬＣスペクトロメーター（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）で得られた。引用されている計算上の及び観察されたイオンは、最低質量の同位体組成に関するものである。室温とは、２０〜２５℃を意味する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムで検出器として使用される質量分析計は、マイクロマスＶＧプラットホームＩＩであり、マスリンクス／オープンリンクス（Ｍａｓｓｌｙｎｘ／Ｏｐｅｎｌｙｎｘ）ソフトウェアによって動作する。このシステムは、エレクトロスプレーまたはＡＰＣＩプローブを用いて正イオン及び負イオンを駆動することができ、１９７２ダルトンに合わせて目盛定めされ、これは、１９０ｎｍ〜６００ｎｍの完全ダイオードアレイデータを集める。
【０１４７】
ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。使用したＨＰＬＣ条件は、以下の通り：
条件１：レイニン・ダイナマックスＴＭ（Ｒａｉｎｉｎ ＤｙｎａｍａｘＴＭ）カラム、８μＯＤＳ、２４×３００ｍｍ、カラム温度４０℃、流速４５ｍｌ／分、メタノール：水（７０：３０）を用いて溶出、２４６ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１４８】
条件２：レイニン・ダイナマックスＴＭカラム、５μＯＤＳ、２１．６×２５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速５ｍｌ／分、アセトニトリル：水（５０：５０）を用いて溶出、２４６ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１４９】
条件３：レイニン・ダイナマックスＴＭカラム、８μＯＤＳ、４１×２５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速４５ｍｌ／分、アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を用いて溶出、２３５ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１５０】
条件４：フェノメネックス・マゼランＴＭ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌａｎＴＭ）カラム、５μＣ１８シリカ、２１．２×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速２０ｍｌ／分、アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（１０分間にわたり３０：７０〜９５：５）を用いて溶出、２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１５１】
条件５：フェノメネックス・マゼランＴＭカラム、５μＯＤＳ、２１．２×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速２０ｍｌ／分、アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（２０分間にわたり５：９５〜９５：５）を用いて溶出、２１５ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１５２】
条件６：フェノメネックス・マゼランＴＭカラム、５μＣ１８シリカ、４．６×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速１ｍｌ／分、アセトニトリル：０．１Ｍ水性ヘプタンスルホン酸の勾配（３０分間にわたり１０：９０〜９０：１０）を用いて溶出、２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１５３】
条件７：フェノメネックス・マゼランＴＭカラム、５μＣ１８シリカ、２１．２×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速２０ｍｌ／分、アセトニトリル：０．０５Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５０：５０で１５分間、次に５分間にわたり５０：５０〜９０：１０）を用いて溶出、２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１５４】
条件８：フェノメネックス・マゼレンＴＭ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌｅｎＴＭ）カラム、５μＣ１８シリカ、２１．２×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速２０ｍｌ／分、アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（１５：８５〜８５：１５）を用いて溶出、２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１５５】
条件９：フェノメネックス・マゼレンＴＭカラム、５μＯＤＳ、１０×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速５ｍｌ／分、アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５分間にわたり５：９５〜３０：７０、次に３０：７０でさらに２０分間）を用いて溶出、２２５ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１５６】
条件１０：フェノメネックス・マゼランＴＭカラム、５μＣ１８シリカ、２１．２×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速２０ｍｌ／分、アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウムの勾配（５分間にわたり５：９５〜４０：６０、次に４０：６０でさらに２５分間）を用いて溶出、２１０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１５７】
条件１１：フェノメネックス・マゼランＴＭカラム、５μＯＤＳ、１０×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速５ｍｌ／分、アセトニトリル：水の勾配（５分間にわたり５：９５〜５５：４５）を用いて溶出、２１０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１５８】
アザ二環の遊離塩基形態は、塩酸塩または酢酸塩から例えば以下の方法で得られる可能性がある。塩（０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を用いて洗浄した。塩基性混合物を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して遊離塩基を与えた。
【０１５９】
ＳＰＥカートリッジとは、固相抽出カートリッジを指す。こうしたものは、バリアン（メガ・ボンド・エルート（登録商標）（Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ（登録商標）））またはアイソリュートＴＭ（ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ）から商業的に入手できる。
【０１６０】
注意：１〜１４４の番号を付与された“実施例”は本発明に関する化合物であるがＲ４基が異なるものであり、そのようなものとして、本明細書において参考のためにその全体を援用する国際特許出願ＷＯ ００／３９０８９号において開示する。
【０１６１】
下記の表におけるもののような多数のさらなる実施例を、下記において及び表に続く実験の詳細において略述する方法Ａ〜Ｋによって製造することができる。
【０１６２】
方法Ａ
アルキル化
Ｌｇが適切な脱離基の例えばハロゲン、トリフラート、メシラート等であるＲ４Ｌｇを用い、極性溶媒中で、塩基の存在下、所望により触媒の存在下で０〜１５０℃で行う、式ＶＩＩＩのアミンまたはその塩のアルキル化。
【０１６３】
好ましくはアルキル化は、Ｒ４Ｌｇ（わずかに過剰）［式中、Ｌｇ＝ＣｌまたはＢｒである。］；過剰の塩基（２．０〜４．０ｅｑ）の例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、または第三級アミンの例えばトリエチルアミン若しくはヒューニッヒ塩基を用い；ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＭｅＣＮのような極性溶媒中；所望によりＮａＩまたはＫＩのような触媒の存在下；４０〜１２０℃の間で；２〜２４時間実行する。
【０１６４】
ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ ｉｎ ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｉｎａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”， ＶＣＨ， （１９８９）， ｐ ３９７及びこの中で引用する参考文献を参照されたい。
【０１６５】
例えば：
【０１６６】
【化４１】
2004512263.tif 000030
【０１６７】
方法Ｂ
還元的アミノ化
式ＶＩＩＩのアミンを用い、適切な還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、またはＰｄ、Ｐｔ若しくはＮｉ触媒を用いた接触水素化）の存在下で、適切なアルデヒドＲ４ａＣＨＯを処理する。その反応はしばしば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、またはＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）中、酢酸の存在下、０〜１００℃で１〜２４時間実行される。
【０１６８】
好ましくはアミン塩を、ジクロロメタンまたはＤＣＥ中、室温で２〜２４時間、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基のような有機塩基（１〜３ｅｑ）、次にアルデヒド（１〜１．５ｅｑ）、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１〜２．０ｅｑ）を用いて処理する。ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ； ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，第２版， （１９９９）， ｐ ８３５−８４２及びその中で引用する参考文献、並びにＡｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ６１， ３８４９を参照されたい。
【０１６９】
例えば：
【０１７０】
【化４２】
2004512263.tif 000031
【０１７１】
方法Ｃ
式ＸＸＸＩのアミドの還元
アミドカルボニルを、ＴＨＦのようなエーテル溶媒中、０〜１００℃で適切な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムまたはボランを用いて還元して、所望の第三級アミンを生成することができる、ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ ｉｎ ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”， ＶＣＨ， （１９８９）， ｐｐ ４３２−４３４及びその中で引用する参考文献を参照されたい。
【０１７２】
好ましくはアミド（１．０ｅｑ）を、ＴＨＦ中、０℃〜ＲＴで１〜２４時間、水素化アルミニウムリチウム（１．０〜３ｅｑ）を用いて処理する。例えば：
【０１７３】
【化４３】
2004512263.tif 000032
【０１７４】
方法Ｄ
酸化
方法Ｂにおいて使用されるアルデヒドは、適切な酸化剤を使用して製造することができる；ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ ｉｎ ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，第２版， （１９９９）， ｐｐ １２３４−１２３６及び１２３８−１２４７並びにその中で引用する参考文献を参照されたい。
【０１７５】
好ましい酸化剤は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（Ｌｅｙ， ｅｔ． ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９４， ６３９−６６６）、スワーン酸化及び関連方法（ＴｉｄｗｅＩｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９９０， ３９， ２９７−５７２）、並びにデス−マーティンペルヨージナン試薬（Ｄｅｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ４８， ４１５５−４１５６）である。
【０１７６】
【化４４】
2004512263.tif 000033
【０１７７】
方法Ｅ
式ＸＸＸＩのアミドを与えるための酸／アミン塩カップリング
適切な溶媒中の酸塩化物＋アミンまたは適切な薬剤によって活性化された酸を使用し、所望により、適切な溶媒中、ＤＭＡＰ等の触媒の存在下で実行する；ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ ｉｎ ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，第２版， （１９９９）， ｐｐ １９４１−１９４９及びその中で引用する参考文献を参照されたい。好ましくは、カルボン酸（０．９〜１．１ｅｑ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（１〜１．５ｅｑ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｅｑ）を、ＤＭＦまたはＤＣＭ中、ＲＴで５〜１５分間撹拌し、次にアミン塩（１ｅｑ）及び塩基（ＮａＨＣＯ３または有機塩基、Ｅｔ３Ｎまたはヒューニッヒ塩基（２〜４ｅｑ））を加え、反応はＲＴで２〜２４時間を要する。
【０１７８】
例えば：
【０１７９】
【化４５】
2004512263.tif 000034
【０１８０】
方法Ｆ
尿素形成
アニリンは、酸性水溶液中でシアン酸カリウム（過剰）を使用して尿素に転換することができる、Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ２８， １４２７−１４３２を参照されたい。すなわち、以下のタイプの反応である：
【０１８１】
【化４６】
2004512263.tif 000035
【０１８２】
方法Ｇ
エステルからアルコールへ
エステルは、適切な還元剤を使用して、対応するアルコールに転換することができる、Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版， （１９９９）， ｐｐ １１１７−１１２０及びその中で引用する参考文献を参照されたい。適切な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ、Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７５， ６１７を参照されたい）及び水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４、Ｂｒｏｗｎ， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９５１， ６， ４６９を参照されたい）が挙げられる。すなわち、以下のタイプの反応である：
【０１８３】
【化４７】
2004512263.tif 000036
【０１８４】
方法Ｈ
酸からアルコールへ
方法Ｄにおいて使用されるアルコールは、対応する酸から適切な還元剤を使用して製造できることは了解されるはずである；Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版， （１９９９）， ｐｐ １１１４−１１１６を参照されたい。好ましくは、還元剤は、ボラン（ＢＨ３（１〜２ｅｑ）、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７３， ３８， ２７８６）またはＬｉＡｌＨ４（１〜４ｅｑ）であり、ＴＨＦのようなエーテル溶媒中、０〜８０℃で１〜２４時間反応を行う。
【０１８５】
【化４８】
2004512263.tif 000037
【０１８６】
方法Ｉ
アルコールからハロゲン化物へ
方法Ａにおいて使用されるＲ４Ｌｇは、対応するアルコールＲ４ａＯＨから製造できることは了解されるはずである。
【０１８７】
ハロゲン化アルキル及びスルホン酸アルキルをそのアルコールから製造するための直接法は、ＲＣ Ｌａｒｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版， （１９９９）， ｐｐ ６８９−７００及びその中で引用する参考文献によって説明されている。
【０１８８】
方法Ｊ
ベンジルハライドからベンジルオキシアルコールへ
ベンジルオキシアルコールは、適切なベンジルハライドをキシレン中のナトリウムまたは水素化ナトリウム及びポリメチレングリコールと共に還流することによって製造することができる、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５１， ３１５９−３１６２を参照されたい。すなわち、以下のタイプの反応である：
【０１８９】
【化４９】
2004512263.tif 000038
【０１９０】
方法Ｋ
アセタールからベンジルオキシアルコールへ
アセタールを、ルイス酸または有機酸の存在下で適切な還元剤を用いて処理して、ベンジルオキシアルコールを与えることができる。
【０１９１】
代表的な例に関しては、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｉｎｔ．， １９９１， ２３， ４， ４２７−４３１、ＺｒＣｌ４／ＬｉＡｌＨ４；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ５２， ２５９４、Ｚｎ（ＢＨ４）２／Ｍｅ３ＳｉＣｌ；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｉｎｔ．， １９８５， １７（１）， １１−１６、ＮａＢＨ４／ＴＦＡを参照されたい。すなわち、以下のタイプの反応である：
【０１９２】
【化５０】
2004512263.tif 000039
【０１９３】
【表１】
2004512263.tif 000040
【０１９４】
【表２】
2004512263.tif 000041
【０１９５】
【表３】
2004512263.tif 000042
【０１９６】
【表４】
2004512263.tif 000043
【０１９７】
【表５】
2004512263.tif 000044
【０１９８】
【表６】
2004512263.tif 000045
【０１９９】
【表７】
2004512263.tif 000046
【０２００】
【表８】
2004512263.tif 000047
【０２０１】
【表９】
2004512263.tif 000048
【０２０２】
【表１０】
2004512263.tif 000049
【０２０３】
【表１１】
2004512263.tif 000050
【０２０４】
【表１２】
2004512263.tif 000051
【０２０５】
【表１３】
2004512263.tif 000052
【０２０６】
【表１４】
2004512263.tif 000053
【０２０７】
【表１５】
2004512263.tif 000054
【０２０８】
【表１６】
2004512263.tif 000055
【０２０９】
【表１７】
2004512263.tif 000056
【０２１０】
【表１８】
2004512263.tif 000057
【０２１１】
実施例１９９：Ｎ−（３−｛３−［３−（４−アセチルフェニル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド−及びギ酸塩
【０２１２】
【化５１】
2004512263.tif 000058
【０２１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のＮ−［３−（６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩（１０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−［４−（３−クロロプロピル）フェニル］エタノン（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒的）を加え、反応混合物を７０℃で２０時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去して、未精製の残留物を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン（７５：２５）、次にニートの酢酸エチルを用いて溶出するシリカ（１４ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、部分的に精製した生成物を得た。この材料を、分取ＨＰＬＣ（条件１）によってさらに精製して、標題化合物のギ酸塩（１６ｍｇ、１２％）を黄色の油状物として得た。
【０２１４】
【化５２】
2004512263.tif 000059
【０２１５】
実施例２００：Ｎ−（３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０２１６】
【化５３】
2004512263.tif 000060
【０２１７】
室温でジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［３−（６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）とを加えた。反応を室温で２時間撹拌し続けた。２時間経過した時点で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間撹拌し続けた。次に水（５ｍｌ）を反応混合物に加え、ワットマンろ過管（疎水性ポリテトラフルオロエチレン膜）を使用して２層を分離した。次いで有機層を窒素蒸気下でブローダウンして乾燥した。残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パックＴＭ（ＳＥＰ−ＰＡＫＴＭ）カートリッジを使用し、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０、１：１、１：３、１：６、１：９及び０：１００）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２８ｍｇ、４６％）を油状物として得た。
【０２１８】
【化５４】
2004512263.tif 000061
【０２１９】
実施例２０１：Ｎ−｛３−［３−（４−シアノベンジル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２２０】
【化５５】
2004512263.tif 000062
【０２２１】
上記の化合物を、Ｎ−［３−（６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び４−シアノベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１６７の方法と同様の方法で製造した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（条件３）を使用して精製して、標題化合物（２８ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２２２】
【化５６】
2004512263.tif 000063
【０２２３】
実施例２０２：Ｎ−（３−｛３−［２−（４−シクロプロピルフェノキシ）エチル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０２２４】
【化５７】
2004512263.tif 000064
【０２２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のＮ−［３−（６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエトキシ）−４−シクロプロピルベンゼン（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３ｍｇ、触媒的）を加え、反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去して、未精製の残留物を得た。これを、分取ＨＰＬＣ（条件２）によって精製して、標題化合物のギ酸塩（４ｍｇ、５％）を茶色のガムとして得た。
【０２２６】
【化５８】
2004512263.tif 000065
【０２２７】
実施例２０３：Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０２２８】
【化５９】
2004512263.tif 000066
【０２２９】
乾燥１，２−ジクロロエタン中のトランス−２−フェニルシクロプロピルカルボキシアルデヒド｛参考文献：Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ， １９９２， ５７， １５２６｝（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３分間超音波処理し、次にさらに３０分間撹拌し、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間撹拌後、反応を、酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍｌ）との間で分配した。有機層を、ブライン（２×２０ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色／茶色の油状物を生じた。この油状物を最小量のジクロロメタン中に溶解させてから、バイオテージＴＭ（ＢｉｏｔａｇｅＴＭ）６ｇカートリッジを使用しかつ酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０）〜酢酸エチル（１００％）の勾配を用いて溶出して精製して、標題化合物（３２ｍｇ、６２％）を油状物として得た。
【０２３０】
【化６０】
2004512263.tif 000067
【０２３１】
製造例
注意：国際特許出願公開ＷＯ ００／３９０８９号の製造例１〜１４８を、本明細書において参考のためにその全体を援用し、本明細書においては同一の番号を付与する。
製造例１４９：１−［４−（３−クロロプロピル）フェニル］エタノン
【０２３２】
【化６１】
2004512263.tif 000068
【０２３３】
塩化アルミニウム（１５．０ｇ、０．１１モル）及び塩化アセチル（１６．０ｇ、０．２０モル）を、室温でジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させた。次にこの混合物を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の１−クロロ−３−フェニルプロパン（１５．５ｇ、０．１０モル）の溶液に室温で１５分間にわたって滴下した。混合物を１時間撹拌し、次に氷の上に注意深く注いだ。水性層を、ジクロロメタン（４５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機部分を、水及びブラインを用いて洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、標題化合物（１９．２ｇ、９８％）を油状物として得た。
【０２３４】
【化６２】
2004512263.tif 000069
【０２３５】
製造例１５０：１−（２−クロロエトキシ）−４−シクロプロピルベンゼン
【０２３６】
【化６３】
2004512263.tif 000070
【０２３７】
無水アセトニトリル（５００ｍｌ）中の４−シクロプロピルフェノール（６．７５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、参考文献：Ｈｏｒｒｏｍ ｅｔ． ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｅｄ． Ｉｎｔ．， １９９２， ２４ （６）， ６９６−６９８）、２−クロロエチルｐ−トルエンスルホネート（１７．７１ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を一緒に、窒素雰囲気下で還流にて３０時間撹拌した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）を用いて希釈した。有機部分を、水（３×２５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。この未精製の物質を、ヘキサン：ジクロロメタン（４：１）、次にヘキサン：ジクロロメタン（３：１）を用いて溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８．７ｇ、８８％）を固体として得た。
【０２３８】
【化６４】
2004512263.tif 000071
【０２３９】
製造例１５１：１−アリル−１Ｈ−ピロール（ｐｙｒｏｌｌｅ）−２，５−ジオン（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ６２， ２６５２を参照されたい）
【０２４０】
【化６５】
2004512263.tif 000072
【０２４１】
室温、窒素雰囲気下で乾燥トルエン（３０００ｍｌ）中の無水マレイン酸（９８ｇ、１．００ｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１０００ｍｌ）中のアリルアミン（５７．１ｇ、１．００ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次に塩化亜鉛（１３６．３ｇ、１．００ｍｏｌ）を加え、反応を８０℃に加熱した。次いでトルエン（１０００ｍｌ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２４２ｇ、１．５ｍｏｌ）を１時間にわたって滴下し、混合物を８０℃でさらに４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に１ＮのＨＣｌ（４０００ｍｌ）の上に注いだ。２層を分離し、有機層を、水（２０００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０００ｍｌ）及びブライン（２０００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機部分を真空中で濃縮して、標題化合物（７４ｇ、５４％）を固体として得た。
【０２４２】
【化６６】
2004512263.tif 000073
【０２４３】
製造例１５２：１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒドラゾン
【０２４４】
【化６７】
2004512263.tif 000074
【０２４５】
室温でエタノール（８３０ｍｌ）中の３−ニトロプロピオフェノン（１６８ｇ、０．９３ｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（９６．８ｇ、１．９３ｍｏｌ）を滴下漏斗によって徐々に加えた。反応混合物を還流にて４時間加熱し、次に室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留分をジクロロメタン（７５０ｍｌ）と水（７５０ｍｌ）とに分配した。２層を分離し、有機層を、ブライン（２５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。この残留物を−２０℃でジイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物（１１０ｇ、６１％）を黄色の結晶として得た。
【０２４６】
【化６８】
2004512263.tif 000075
【０２４７】
製造例１５３：３−アリル−６−エチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０２４８】
【化６９】
2004512263.tif 000076
【０２４９】
１，４−ジオキサン（１０００ｍｌ）中の１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒドラゾン（８４．７ｇ、４３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、二酸化マンガン（スミトロモ（Ｓｕｍｉｔｒｏｍｏ）製、等級ＣＭＤ−１、１７５ｇ、２．０１ｍｏｌ）、続いてエタノール性水酸化カリウムの飽和溶液（４０ｍｌ）を室温で素早く加えた。混合物を室温で１８分間撹拌し、この間、反応温度は１９℃から２５℃に上昇した。次に撹拌を止め、混合物を沈降させた。次にこの混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して１滴ずつろ過して、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の１−アリル−１Ｈ−ピロール（ｐｙｒｏｌｌｅ）−２，５−ジオン（５７．３ｇ、４１８ｍｍｏｌ）の溶液中に直接に加えた。セライト（登録商標）パッドを、１，４−ジキサン（１，４−ｄｉｘａｎｅ）（１００ｍｌ）を用いて洗浄して、反応物の完全な添加を確実にした。室温で１時間撹拌後、混合物を還流にて２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。次に、残留物を０℃でジイソプロピルエーテル（１０００ｍｌ）から結晶化して、標題化合物（８３ｇ、６６％）をオフホワイトの結晶として得た。
【０２５０】
【化７０】
2004512263.tif 000077
【０２５１】
製造例１５４：３−アリル−６−（３−アミノフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０２５２】
【化７１】
2004512263.tif 000078
【０２５３】
エタノール（６．７５Ｌ）中の３−アリル−６−エチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（９３ｇ、３１０ｍｍｏｌ）と鉄粉（１５１ｇ、２．７０ｍｏｌ）との撹拌した懸濁液に、水（１．２Ｌ）中の塩化カルシウム（１６．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。混合物を還流にて３時間加熱し、次に室温に冷却し、その後セライト（登録商標）を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、湿った固体を与えた。この物質をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解させ、２層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、淡黄色の固体（８１ｇ）を得た。この物質を室温で酢酸エチル及びヘキサン（１：１；６ｍｌ／グラム）から結晶化して、標題化合物（５４ｇ、６５％）を淡黄色の結晶として得た。
【０２５４】
【化７２】
2004512263.tif 000079
【０２５５】
製造例１５５：３−（３−アリル−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）アニリン
【０２５６】
【化７３】
2004512263.tif 000080
【０２５７】
−１５℃、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；４００ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の３−アリル−６−（３−アミノフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４４ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって０．５時間にわたって加えた。次に混合物を１時間にわたって徐々に室温に温めた。混合物を５０℃で３時間加熱し、次に５℃に冷却した。次いで水（４００ｍｌ）を、冷却した（５℃）反応混合物に注意深く加えた。固形物を、セライト（登録商標）のパッドを通したろ過によって除去し、酢酸エチル（４００ｍｌ）を用いて洗浄した。ろ液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３８．１ｇ、９６％）を金色の油状物として得た。
【０２５８】
【化７４】
2004512263.tif 000081
【０２５９】
製造例１５６：Ｎ−［３−（３−アリル−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０２６０】
【化７５】
2004512263.tif 000082
【０２６１】
−４０℃でジクロロメタン（７５０ｍｌ）中の３−（３−アリル−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）アニリン（４１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｇ、３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２３．７ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって滴下した。反応混合物を２時間にわたって徐々に室温に温め、次に室温で２０時間撹拌した。次いで有機部分を、水（４×５００ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５９．０ｇ）を未精製のガムとして得た。
【０２６２】
【化７６】
2004512263.tif 000083
【０２６３】
製造例１５７：Ｎ−［３−（６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０２６４】
【化７７】
2004512263.tif 000084
【０２６５】
窒素雰囲気下でジクロロメタン（５００ｍｌ）中のＮ−［３−（３−アリル−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（５４．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（８０．０ｇ、５１２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流にて８時間加熱し、次に室温で２０時間撹拌した。次いで有機部分を、２ＭのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた水性層を次に、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）を用いて洗浄し、凍結乾燥して、未精製の固体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（条件４）によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２５．２ｇ、５３％）を灰色の固体として得た。
【０２６６】
【化７８】
2004512263.tif 000085
【０２６７】
製造例１５８：３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
ジオキサン（１Ｌ）中の１−（３−ニトロフェニル）−１−エタノンヒドラゾン（１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（３５０ｇ、２．３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。スラリーを、セライトを通してろ過し、セライトパッドを、ジオキサン（２００ｍｌ）を用いて洗浄した。ろ液をポットに戻し、Ｎ−ベンジルマレイミド（１１０ｇ）を２０分間にわたって分けて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後還流下で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留分をメタノール（５００ｍｌ）中で粉砕し、生成物をろ過によって白色の結晶（５６％）として単離した。
【０２６８】
【化７９】
2004512263.tif 000086
【０２６９】
製造例１５９：６−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
酢酸エチル（６００ｍｌ）中の３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（３０ｇ、８９ｍｍｏｌ）のスラリーに、５％Ｐｔ／Ｃ（１．５ｇ、５ｗｔ％）を加えた。混合物を、４ａｔｍ．（＝６０ｐ．ｓ．ｉ．）／室温で１８時間水素化した。スラリーを、アルバセル（ａｒｂａｃｅｌ）を通してろ過し、得られた溶液を真空中で蒸発させて、生成物を白色の固体結晶（２４ｇ、８８％）として得た。
【０２７０】
【化８０】
2004512263.tif 000087
【０２７１】
製造例１６０：Ｎ−｛３−［３−ベンジル−６−メチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
酢酸エチル（４８０ｍｌ）中の６−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２４ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９．５ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（９．１ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ溶液（１２０ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）を逐次用いて洗浄した。酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させて、生成物をオレンジ色の固体（３０ｇ、９９％）として得た。
【０２７２】
【化８１】
2004512263.tif 000088
【０２７３】
製造例１６１：Ｎ−｛３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−｛３−［３−ベンジル−６−メチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（１５０ｇ、３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム（３１ｇ、８２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を＜１０℃に冷却し、温度を＜１０℃で維持しながらＢＦ３．ＯＥｔ２（１３８．６ｍｌ、１０９４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間にわたって室温に温め、その後還流下でさらに８．５時間加熱した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、ピペラジンの水溶液（１．２６Ｌの水中の１９８．５ｇ、２３０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を還流下で１８時間加熱した。ＴＨＦを真空下で除去し、酢酸エチル（９００ｍｌ）を加え、各相を分離した。水性相を、第２の酢酸エチル（４５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を合わせ、水（７５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機部分を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させて、生成物を白色の固体結晶（１２９ｇ、９３％）として得た。
【０２７４】
【化８２】
2004512263.tif 000089
【０２７５】
製造例１６２：Ｎ−｛３−［６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
メタノール中のＮ−｛３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（２０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１０．６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）を加え、得られた混合物を還流にて１６時間加熱した。混合物を冷却し、触媒を、セライトを通したろ過によって除去した。溶媒を真空中で除去して、生成物を淡黄色の油状物として得て、これを放置して凝固させた（１５．２ｇ、８５％）。
【０２７６】
【化８３】
2004512263.tif 000090
【０２７７】
製造例１６３：３−ベンジル−６−エチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
ジオキサン（６３０ｍｌ）中の１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒドラゾン（４２．１ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１２６ｇ、１４４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。スラリーを、セライトを通してろ過し、セライトパッドを、ジオキサン（２００ｍｌ）を用いて洗浄した。ろ液をポットに戻し、Ｎ−ベンジルマレイミド（４４．９ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって分けて加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、その後還流下で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をメタノール（１２００ｍｌ）中で加熱して３時間還流させ、次に室温に冷却した。生成物をろ過によって白色の固体結晶（４２．４ｇ、５６％）として単離した。
【０２７８】
【化８４】
2004512263.tif 000091
【０２７９】
製造例１６４：６−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
酢酸エチル（８５０ｍｌ）中の３−ベンジル−６−エチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４２．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のスラリーに、５％Ｐｔ／Ｃ（２．１ｇ、５ｗｔ％）を加えた。混合物を、６０ｐｓｉ／室温で１８時間水素化した。スラリーを、アルバセルを通してろ過し、得られた溶液を真空中で蒸発させて、生成物を白色の固体結晶（３４．１ｇ、８９％）として得た。
【０２８０】
【化８５】
2004512263.tif 000092
【０２８１】
製造例１６５：Ｎ−｛３−［３−ベンジル−６−エチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の６−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（３１．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９．５ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（９．１ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ溶液（２５０ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）を逐次用いて洗浄した。ジクロロメタンをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させて、生成物をろう状のピンク色の固体（３８．２ｇ、９８％）として得た。
【０２８２】
【化８６】
2004512263.tif 000093
【０２８３】
製造例１６６：Ｎ−｛３−ベンジル−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮ−｛３−［３−ベンジル−６−エチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（３８．２ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム（７．４６ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を＜１０℃に冷却し、温度を＜１０℃で維持しながらＢＦ３．ＯＥｔ２（３８．１ｍｌ、２６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間にわたって室温に温め、その後還流下でさらに１２時間加熱した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、ピペラジンの水溶液（３２０ｍｌの水中の４８．７ｇ、５６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を還流下で１８時間加熱した。ＴＨＦを真空下で除去し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、各相を分離した。水性相を、第２の酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を合わせ、３回別々に水（３×４００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機部分を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させて、生成物を白色の固体結晶（３３．５ｇ、９４％）として得た。
【０２８４】
【化８７】
2004512263.tif 000094
【０２８５】
製造例１６７：Ｎ−｛３−［６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
メタノール（３０ｍｌ）中のＮ−｛３−ベンジル−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２５５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物を還流にて２時間加熱した。混合物を冷却し、触媒を、セライトを通したろ過によって除去した。溶媒を真空中で除去して、生成物を淡黄色の油状物として得て、これを放置して凝固させた（１５．２ｇ、８５％）。
【０２８６】
【化８８】
2004512263.tif 000095
【０２８７】
Ｒ４基が様々に異なる式（Ｉ）の化合物の合成において有用な他の基本要素となる材料は、下記の表に示す源から、及び常用のその誘導体化または類似の合成によって入手可能である。
【０２８８】
【表１９】
2004512263.tif 000096
【０２８９】
【表２０】
2004512263.tif 000097
【０２９０】
【表２１】
2004512263.tif 000098
【０２９１】
【表２２】
2004512263.tif 000099
【０２９２】
【表２３】
2004512263.tif 000100
【０２９３】
【表２４】
2004512263.tif 000101
【０２９４】
【表２５】
2004512263.tif 000102
【０２９５】
【表２６】
2004512263.tif 000103
【国際公開パンフレット】
2004512263.tif 000117
2004512263.tif 000118
2004512263.tif 000119
2004512263.tif 000120
2004512263.tif 000121
2004512263.tif 000122
2004512263.tif 000123
2004512263.tif 000124
2004512263.tif 000125
2004512263.tif 000126
2004512263.tif 000127
2004512263.tif 000128
2004512263.tif 000129
2004512263.tif 000130
2004512263.tif 000131
2004512263.tif 000132
2004512263.tif 000133
2004512263.tif 000134
2004512263.tif 000135
2004512263.tif 000136
2004512263.tif 000137
2004512263.tif 000138
2004512263.tif 000139
2004512263.tif 000140
2004512263.tif 000141
2004512263.tif 000142
2004512263.tif 000143
2004512263.tif 000144
2004512263.tif 000145
2004512263.tif 000146
2004512263.tif 000147
2004512263.tif 000148
2004512263.tif 000149
2004512263.tif 000150
2004512263.tif 000151
2004512263.tif 000152
2004512263.tif 000153
2004512263.tif 000154
2004512263.tif 000155
2004512263.tif 000156
2004512263.tif 000157
2004512263.tif 000158
2004512263.tif 000159
2004512263.tif 000160
2004512263.tif 000161
2004512263.tif 000162
2004512263.tif 000163
2004512263.tif 000164
2004512263.tif 000165
2004512263.tif 000166
2004512263.tif 000167
2004512263.tif 000168
2004512263.tif 000169
2004512263.tif 000170
2004512263.tif 000171
2004512263.tif 000172
2004512263.tif 000173
2004512263.tif 000174
2004512263.tif 000175
2004512263.tif 000176
2004512263.tif 000177
2004512263.tif 000178
2004512263.tif 000179
2004512263.tif 000180
2004512263.tif 000181
2004512263.tif 000182
2004512263.tif 000183
2004512263.tif 000184
2004512263.tif 000185
2004512263.tif 000186
2004512263.tif 000187
2004512263.tif 000188
2004512263.tif 000189
2004512263.tif 000190
2004512263.tif 000191
2004512263.tif 000192
2004512263.tif 000193
2004512263.tif 000194
2004512263.tif 000195
2004512263.tif 000196
2004512263.tif 000197
2004512263.tif 000198
2004512263.tif 000199
2004512263.tif 000200
2004512263.tif 000201
2004512263.tif 000202
2004512263.tif 000203
2004512263.tif 000204
2004512263.tif 000205
2004512263.tif 000206
2004512263.tif 000207
2004512263.tif 000208
2004512263.tif 000209
2004512263.tif 000210
2004512263.tif 000211
2004512263.tif 000212
2004512263.tif 000213
2004512263.tif 000214
2004512263.tif 000215
2004512263.tif 000216
2004512263.tif 000217
2004512263.tif 000218
2004512263.tif 000219
2004512263.tif 000220
2004512263.tif 000221
2004512263.tif 000222
2004512263.tif 000223
2004512263.tif 000224
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004512263.tif 000225
2004512263.tif 000226
【国際調査報告】
2004512263.tif 000227
2004512263.tif 000228
2004512263.tif 000229
2004512263.tif 000230
2004512263.tif 000231