(57)【要約】【化１】2004501154.tif 000073本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本詳細な説明中に示される意味を持つ）の製造方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物の脱水素を含む方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004501154.tif 000057
の化合物
［式中、
ＡはＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル（このアルキル基は所望によりＯによって隔てられる）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリール又はアルキルアリールを表し、これらの後の５つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択される１又はそれを超える置換基によって所望により置換されて（及び／又は低級アルキルの場合は、所望により終結されて）おり；
Ｒ２及びＲ４は、独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素によって隔てられており；
Ｈｅｔは、所望により置換される４〜１２員のヘテロ環基を表し、この基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又はそれを超えるヘテロ原子を含有しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立してＨ又は低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ若しくは低級アルキルを表すか、又はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニルを表すか、のいずれかである］の製造方法であって、
一般式ＩＩ：
【化２】
2004501154.tif 000058
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以上に定義される通りである）の化合物の脱水素を含む、前記製造方法。
【請求項２】
一般式Ｉの化合物においてＲ１がＣ１−４アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素原子によって隔てられ、及び／又は所望によりＨｅｔ基によって終結されている、請求項１に請求される方法。
【請求項３】
Ｒ１が直鎖のＣ１−３アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素原子によって隔てられ、又は所望により２−ピリジニル基によって終結されている、請求項２に請求される方法。
【請求項４】
一般式Ｉの化合物においてＲ２がＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に請求される方法。
【請求項５】
Ｒ２が直鎖のＣ２−３アルキルを表す、請求項４に請求される方法。
【請求項６】
一般式Ｉの化合物においてＲ３がＣ１−５アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素原子によって隔てられる、請求項１〜５のいずれか１項に請求される方法。
【請求項７】
Ｒ３が直鎖又は分枝Ｃ２−４アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素原子によって隔てられる、請求項６に請求される方法。
【請求項８】
一般式Ｉの化合物においてＲ４がＣ１−３アルキルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に請求される方法。
【請求項９】
Ｒ４がＣ１−２アルキルを表す、請求項８に請求される方法。
【請求項１０】
化合物が、シルデナフィル又は以下の４つの化合物：
【化３】
2004501154.tif 000059
【化４】
2004501154.tif 000060
のいずれか１つから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に請求される方法。
【請求項１１】
反応が、パラジウム炭素；水素受容体及び／又は酸の存在下でのパラジウム炭素；酸化ポテンシャルの高いキノン；酸素；ＭｎＯ２；又はトリフルオロ酢酸中のトリフェニルメタノール：から選択される脱水素剤の存在下で実施される、請求項１〜１０のいずれか１項に請求される方法。
【請求項１２】
パラジウム炭素が５％Ｐｄ／Ｃ又は１０％Ｐｄ／Ｃである、請求項１１に請求される方法。
【請求項１３】
水素受容体がシクロヘキサン又はマレイン酸である、請求項１１又は請求項１２に請求される方法。
【請求項１４】
酸がトリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４である、請求項１１〜１３のいずれか１項に請求される方法。
【請求項１５】
反応が溶媒として芳香族炭化水素の存在下で実施される、請求項１〜１４のいずれか１項に請求される方法。
【請求項１６】
溶媒がトルエン又はキシレンである、請求項１５に請求される方法。
【請求項１７】
反応が、１２５〜２５０℃の間で、１３．８〜６８．９ｋＰａ（２〜１０ｐｓｉ）の間の圧力で、及び／又は所望により不活性雰囲気中で実施される、請求項１〜１６のいずれか１項に請求される方法。
【請求項１８】
一般式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ：
【化５】
2004501154.tif 000061
（式中、Ａ、Ｒ３及びＲ４は（該当する）請求項１及び６〜１０のいずれか１項中に定義される通りである）の化合物を、一般式ＩＶ：
【化６】
2004501154.tif 000062
（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１〜５及び１０のいずれか１項中に定義される通りである）の化合物と反応させることにより製造される、請求項１〜１７のいずれか１項に請求される方法。
【請求項１９】
一般式Ｉの化合物が、式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物と反応させ、次に、現場で形成された一般式ＩＩの中間体化合物に直接脱水素反応を行う「ワンポット」手順によって形成される、請求項１８に請求される方法。
【請求項２０】
式ＩＩＩの化合物においてＡがＣＨを表し、そしてこの化合物が式ＶＩ：
【化７】
2004501154.tif 000063
（式中、Ｒ３及びＲ４は（該当する）請求項１及び６〜１０のいずれか１項中に定義される通りである）の化合物の酸化によって製造される、請求項１８又は請求項１９に請求される方法。
【請求項２１】
式ＶＩの化合物が、対応する式ＶＩＩ：
【化８】
2004501154.tif 000064
（式中、Ｒ３及びＲ４は（該当する）請求項１及び６〜１０のいずれか１項中に定義される通りである）のカルボン酸の還元によって製造される、請求項２０に請求される方法。
【請求項２２】
式ＶＩの化合物が、請求項２１中に定義される通りに式ＶＩＩの化合物のエステル化によって式ＶＩＩＩＡ：
【化９】
2004501154.tif 000065
（式中、Ｒａは低級アルキルを表し、そしてＲ３及びＲ４は（該当する）請求項１及び６〜１０のいずれか１項中に定義される通りである）の化合物を形成し、次に式ＶＩＩＩＡのエステルを還元することにより製造される、請求項２０に請求される方法。
【請求項２３】
式ＩＩＩの化合物においてＡはＮを表し、そしてこの化合物が、対応する式ＶＩＩＩＢ：
【化１０】
2004501154.tif 000066
（式中、Ｒａは請求項２２中に定義される通りであり、そしてＲ３及びＲ４は（該当する）請求項１及び６〜１０のいずれか１項中に定義される通りである）の化合物の還元によって製造される、請求項１８又は請求項１９に請求される方法。
【請求項２４】
請求項１中に定義される通りの、一般式ＩＩの化合物。
【請求項２５】
請求項１８中に定義される通りの、一般式ＩＩＩの化合物。
【請求項２６】
請求項２０中に定義される通りの、一般式ＶＩの化合物。
【請求項２７】
請求項２２中に定義される通りの、一般式ＶＩＩＩＡの化合物。
【請求項２８】
一般式Ｉ：
【化１１】
2004501154.tif 000067
の化合物
［式中、
ＡはＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル（このアルキル基は所望によりＯによって隔てられる）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリール又はアルキルアリールを表し、これらの後の５つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択される１又はそれを超える置換基によって所望により置換されて（及び／又は低級アルキルの場合は、所望により終結されて）おり；
Ｒ２及びＲ４は、独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素によって隔てられており；
Ｈｅｔは、所望により置換される４〜１２員のヘテロ環基を表し、この基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又はそれを超えるヘテロ原子を含有しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立してＨ又は低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ若しくは低級アルキルを表すか、又はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニルを表すか、のいずれかである
（但し、式Ｉの化合物はシルデナフィルではない）］の製造方法であって、
一般式ＩＩ：
【化１２】
2004501154.tif 000068
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以上に定義される通りである）の化合物の脱水素を含む、前記製造方法。
【請求項２９】
一般式Ｉ：
【化１３】
2004501154.tif 000069
の化合物
［式中、
ＡはＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル（このアルキル基は所望によりＯによって隔てられる）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリール又はアルキルアリールを表し、これらの後の５つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択される１又はそれを超える置換基によって所望により置換されて（及び／又は低級アルキルの場合は、所望により終結されて）おり；
Ｒ２及びＲ４は、独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素によって隔てられており；
Ｈｅｔは、所望により置換される４〜１２員のヘテロ環基を表し、この基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又はそれを超えるヘテロ原子を含有しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立してＨ又は低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ若しくは低級アルキルを表すか、又はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニルを表すか、のいずれかである
（但し、式Ｉの化合物はシルデナフィルではない）］の製造方法であって、
一般式ＩＩ：
【化１４】
2004501154.tif 000070
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以上に定義される通りである）の化合物の脱水素を含む、前記製造方法。
【請求項３０】
一般式Ｉ：
【化１５】
2004501154.tif 000071
の化合物
［式中、
ＡはＮを表し；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル（このアルキル基は所望によりＯによって隔てられる）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリール又はアルキルアリールを表し、これらの後の５つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択される１又はそれを超える置換基によって所望により置換されて（及び／又は低級アルキルの場合は、所望により終結されて）おり；
Ｒ２及びＲ４は、独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素によって隔てられており；
Ｈｅｔは、所望により置換される４〜１２員のヘテロ環基を表し、この基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又はそれを超えるヘテロ原子を含有しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立してＨ又は低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ若しくは低級アルキルを表すか、又はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニルを表すか、のいずれかである］の製造方法であって、
一般式ＩＩ：
【化１６】
2004501154.tif 000072
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以上に定義される通りである）の化合物の脱水素を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、４−アルキルピペラジニルスルホニルフェニル−及び４−アルキルピペラジニルスルホニルピリジニル−デヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体、並びに、特に抗インポテンツ薬であるシルデナフィル及びその類似体の製造のための新規な方法に関する。
【０００２】
シルデナフィル（５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）：
【０００３】
【化１７】
2004501154.tif 000002
は、バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ（商標））中の活性成分である。この化合物は、当初欧州特許出願ＥＰ４６３７５６号中に開示され、とりわけ男性の勃起機能不全の治療において特に有用であると見出されてきた（国際特許出願ＷＯ９４／２８９０２号を見よ）。
【０００４】
ＥＰ４６３７５６号中にはシルデナフィル製造のための多ステップ合成が記載されている。改善された製造方法が後の出願（欧州特許出願ＥＰ８１２８４５号）中に記載され、その最終ステップは塩基性、中性又は酸性条件下での分子内環化を含む。
【０００５】
我々は今回、シルデナフィル及びその類似体が、下文に記載されるように、以上に列挙される先行技術文書中に記載される方法よりも有利な新規な方法によって製造され得ることを見出した。
【０００６】
本発明の第一の態様に従って、一般式Ｉ：
【０００７】
【化１８】
2004501154.tif 000003
の化合物の製造方法であって、式中、
ＡはＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル（このアルキル基は所望によりＯによって隔てられる）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリール又はアルキルアリールを表し、これらの後の５つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択される１又はそれを超える置換基によって所望により置換されて（及び／又は低級アルキルの場合は、所望により終結されて）おり；
Ｒ２及びＲ４は、独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素によって隔てられており；
Ｈｅｔは、所望により置換される４〜１２員のヘテロ環基を表し、この基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又はそれを超えるヘテロ原子を含有しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立してＨ又は低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ若しくは低級アルキルを表すか、又はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニルを表すかのいずれかであり、
一般式ＩＩ：
【０００８】
【化１９】
2004501154.tif 000004
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以上に定義される通りである）の化合物の脱水素を含む製造方法が提供され、
この方法は下文で「本発明の方法」として参照される。
【０００９】
本発明の第二の態様に従って、一般式Ｉ：
【００１０】
【化２０】
2004501154.tif 000005
の化合物の製造方法であって、式中、
ＡはＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル（このアルキル基は所望によりＯによって隔てられる）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリール又はアルキルアリールを表し、これらの後の５つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択される１又はそれを超える置換基によって所望により置換されて（及び／又は低級アルキルの場合は、所望により終結されて）おり；
Ｒ２及びＲ４は、独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素によって隔てられており；
Ｈｅｔは、所望により置換される４〜１２員のヘテロ環基を表し、この基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又はそれを超えるヘテロ原子を含有しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立してＨ又は低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ若しくは低級アルキルを表すか、又はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニルを表すか、のいずれかであり、
式Ｉの前記化合物はシルデナフィルではないという条件付きで、
一般式ＩＩ：
【００１１】
【化２１】
2004501154.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以上に定義される通りである）の化合物の脱水素を含む製造方法が提供され、
この方法は下文で「本発明の方法」として参照される。
【００１２】
本発明の第三の態様に従って、一般式Ｉ：
【００１３】
【化２２】
2004501154.tif 000007
の化合物の製造方法であって、式中、
ＡはＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル（このアルキル基は所望によりＯによって隔てられる）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリール又はアルキルアリールを表し、これらの後の５つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択される１又はそれを超える置換基によって所望により置換されて（及び／又は低級アルキルの場合は、所望により終結されて）おり；
Ｒ２及びＲ４は、独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素によって隔てられており；
Ｈｅｔは、所望により置換される４〜１２員のヘテロ環基を表し、この基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又はそれを超えるヘテロ原子を含有しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立してＨ又は低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ若しくは低級アルキルを表すか、又はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニルを表すか、のいずれかであり、
式Ｉの前記化合物はシルデナフィルではないという条件付きで、
一般式ＩＩ：
【００１４】
【化２３】
2004501154.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以上に定義される通りである）の化合物の脱水素を含む製造方法が提供され、
この方法は下文で「本発明の方法」として参照される。
【００１５】
本発明の第四の態様に従って、一般式Ｉ：
【００１６】
【化２４】
2004501154.tif 000009
の化合物の製造方法であって、式中、
ＡはＮを表し；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル（このアルキル基は所望によりＯによって隔てられる）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリール又はアルキルアリールを表し、これらの後の５つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択される１又はそれを超える置換基によって所望により置換されて（及び／又は低級アルキルの場合は、所望により終結されて）おり；
Ｒ２及びＲ４は、独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素によって隔てられており；
Ｈｅｔは、所望により置換される４〜１２員のヘテロ環基を表し、この基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又はそれを超えるヘテロ原子を含有しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立してＨ又は低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ若しくは低級アルキルを表すか、又はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニルを表すか、のいずれかであり、
一般式ＩＩ：
【００１７】
【化２５】
2004501154.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以上に定義される通りである）の化合物の脱水素を含む製造方法が提供され、
この方法は下文で「本発明の方法」として参照される。
【００１８】
一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、式ＩＡ及びＩＢ並びにＩＩＡ及びＩＩＢによって以下に詳細に表し得る。本発明による新規な方法は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物を含む。
【００１９】
【化２６】
2004501154.tif 000011
本明細書中で使用される用語「アリール」は、例えばフェニル及びナフチル等の６〜１０員の炭素環芳香族基を含む。
【００２０】
Ｈｅｔ基は、その性質が、完全飽和、部分的不飽和、完全芳香族、部分的芳香族、及び／又は二重環であってもよい。列挙され得るＨｅｔ基は、例えば、所望により置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリジミジニル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、チエニル及びフラニル基を含む。
【００２１】
いかなるＨｅｔ基の連結点も、（該当する場合は）ヘテロ原子を含む環システム中のいかなる原子を介していてもよい。Ｈｅｔ基はまたＮ−又はＳ−酸化型として存在してもよい。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「低級アルキル」（アルキルＨｅｔ及びアルキルアリール基のアルキル部分を含む）は、Ｃ１−６アルキル（例えばＣ１−４アルキル）を含む。他に特定しない限り、アルキル基は、充分な数の炭素原子がある場合は、直鎖又は分枝、飽和又は不飽和、環式、非環式又は部分的に環式／非環式、及び／又は１若しくはそれを超えるハロ原子によって置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書中に定義される通り、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物は、１又はそれを超える不斉炭素を含有していてもよく、そのため光学及び／又はジアステレオ異性を示してもよい。したがって、本発明の方法はまた、式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物の立体異性体並びにそれらの混合物の形成に関する。立体異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離し得る。様々な立体異性体を、分別結晶又はＨＰＬＣ等の従来技術を用いて、化合物のラセミ混合物又は他の混合物の分離によって単離し得る。あるいは、望ましい光学異性体は、適当な光学活性出発材料をラセミ化又はエピマー化が起こらない条件下で反応させることによって、又は、例えばホモキラルな酸により誘導し次にジアステレオエステルを従来の方法（例：ＨＰＬＣ、結晶化、シリカ上のクロマトグラフィー、又は、例えばホモキラル酸塩による古典的分割）によって分離することによって、製造し得る。すべての立体異性体の形成は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの好ましい化合物は、以下の物を含む：
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素原子によって隔てられ、及び／又は所望によりＨｅｔ基（例えばピリジニル基）によって終結されており；
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３はＣ１−５アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素原子によって隔てられており；
Ｒ４はＣ１−３アルキルを表す。
【００２５】
式Ｉ、ＩＡ及びＩＢのより好ましい化合物は、以下の物を含む：
Ｒ１は直鎖のＣ１−３アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素原子によって隔てられ、又は所望により（例えば２−ピリジニルメチル基を形成するために）２−ピリジニル基によって終結されており；
Ｒ２は直鎖のＣ２−３アルキルを表し；
Ｒ３は直鎖又は分枝Ｃ２−４アルキルを表し、このアルキル基は所望により酸素原子によって隔てられており；
Ｒ４はＣ１−２アルキルを表す。
【００２６】
本発明の方法によって形成され得る特に好ましい化合物は、シルデナフィル及び以下の４つの化合物：
【００２７】
【化２７】
2004501154.tif 000012
【００２８】
【化２８】
2004501154.tif 000013
を含む。
【００２９】
本発明の方法は、当業者には既知の反応条件に従って好適な脱水素剤（例：好ましくは水素受容体、例えばシクロヘキセン又はマレイン酸及び／又はトリフルオロ酢酸、ＨＣｌ若しくはＨ２ＳＯ４等の酸の存在下での、パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ）（例えば５％Ｐｄ／Ｃ又は１０％Ｐｄ／Ｃ）等の触媒；酸化ポテンシャルの高いキノン、例えば２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；（大気中の）酸素；ＭｎＯ２；又は、トリフルオロ酢酸中のトリフェニルメタノール）の存在下で実施してもよい。亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸水素塩もまた一般式ＩＩ（ＩＩＡ及びＩＩＢ）の化合物からの水素除去を果たし得る。好ましい脱水素剤は、好ましくは水素受容体、例えばシクロヘキセン又はマレイン酸及び／又はトリフルオロ酢酸等の酸の存在下での５％Ｐｄ／Ｃ又は１０％Ｐｄ／Ｃ等の触媒を含む。反応は適当な有機溶媒系で実施してよく、この溶媒系は、反応物若しくはいったん形成された生成物と重要な化学的反応をせず、又は反応物若しくはいったん形成された生成物に重要な立体化学的変化を惹き起こさず、又は他の重要な副反応を惹き起こさないべきである。好ましい溶媒系はトルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素を含む。
【００３０】
本発明の方法は、室温を超える温度（例えば、使用する溶媒系に依存して、１２５〜２５０℃、好ましくは１５０〜２３０℃、より好ましくは１７５〜２２０℃の間の温度）で、且つ／又は高圧（例えば、１３．８〜６８．９ｋＰａ（２〜１０ｐｓｉ）の間、好ましくは２７．６〜４１．４ｋＰａ（４〜６ｐｓｉ）の間、例えば約３４．５ｋＰａ（５ｐｓｉ）の圧力）で、且つ／又は所望により不活性雰囲気中（即ち、窒素又はアルゴン等の不活性ガスの存在下）で実施し得る。
【００３１】
適当な反応時間及び反応温度は、使用される溶媒系及び形成される化合物に依存するが、これらは当業者によって慣例的に決定され得る。
我々は、上文に定義される一般式ＩＩ（及びＩＩＡ及びＩＩＢ）の化合物が、式ＩＩＩ：
【００３２】
【化２９】
2004501154.tif 000014
（式中、Ａ、Ｒ３及びＲ４は上文に定義される通りである）のアルデヒド化合物を、式ＩＶ：
【００３３】
【化３０】
2004501154.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は上文に定義される通りである）の化合物と反応させることによって、有利に製造され得ることを見出した。
【００３４】
この縮合／環化反応は、室温より高い温度（例えば使用される溶媒の還流温度付近）で、好適な溶媒（例：トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素；クロロベンゼン；又はジフェニルエーテル）の存在下で実施し得る。この反応はまた、圧力下で、使用される関連溶媒の還流温度よりも高い温度で実施し得る。
【００３５】
一般式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ及びＩＶＢによって表し得る。
【００３６】
【化３１】
2004501154.tif 000016
有利なことに、我々は、上文に定義される一般式Ｉ（及びＩＡ及びＩＢ）の化合物が、式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物と高温で圧力下で適当な反応容器を使用して反応させる「ワンポット（ｏｎｅ ｐｏｔ）」手順によって、対応する式ＩＩＩの化合物から直接に形成され得ることを見出した。この反応の後、脱水素剤（単数又は複数）を反応容器へ添加し、そして現場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成された式ＩＩＡ又はＩＩＢの中間体化合物に、上文に記載されるのと同様の条件下で脱水素反応を行ってもよい。
【００３７】
特定の理論に拘束されないことを願って、化合物ＩＩＩとＩＶとの反応は、一般的構造：
【００３８】
【化３２】
2004501154.tif 000017
のイミン中間体又は一般的構造：
【００３９】
【化３３】
2004501154.tif 000018
のアミノール中間体のいずれかを介して進行し、上文に定義される一般式ＩＩの化合物を形成すると考えられている。
【００４０】
式ＩＩＩの化合物は既知の技術によって製造し得る。例：
（ａ）ＡがＣＨを表す式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ：
【００４１】
【化３４】
2004501154.tif 000019
（式中、Ｒ３は上文に定義される通りである）の容易に入手可能な出発材料から、ドイツ特許出願ＤＥ２４４４７２０号中に記載される技術と類似の技術で製造することができ、この文書中の開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
（ｂ）あるいは、ＡがＣＨを表す式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩ：
【００４２】
【化３５】
2004501154.tif 000020
（式中、Ｒ３及びＲ４は上文に定義される通りである）の化合物の酸化によって、好適な酸化剤（例：ＭｎＯ２；４−メチルモルホリンＮ−酸化物と組み合わせたテトラ−ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（触媒的）；又はジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンと組み合わせた塩化オキサリル）及び適当な有機溶媒（例：アセトン；ジクロロメタン；芳香族炭化水素（例えばトルエン又はキシレン）；クロロベンゼン；又は脂肪族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン又は石油エーテル））の存在下で、製造し得る。
【００４３】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩ：
【００４４】
【化３６】
2004501154.tif 000021
（式中、Ｒ３及びＲ４は上文に定義される通りである）の対応するカルボン酸の還元によって、当業者に既知の条件下（例えば、ＬｉＡｌＨ４；ボラン；ヨウ化物による活性化後添加するＮａＢＨ４；ジイソブチルアルミニウム水素化物；又は酸活性化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル又はクロロギ酸メチル）と組み合わせたＮａＢＨ４：を使用する）で、直接に製造し得る。式ＶＩＩの化合物は、欧州特許出願ＥＰ８１２８４５号中に記載される方法に従って、又は類似の方法で、製造し得る。
【００４５】
しかしながら、式ＶＩの化合物をより便利に製造するために、我々は、式ＶＩＩの化合物を最初に標準的な条件下でエステル化して式ＶＩＩＩＡ：
【００４６】
【化３７】
2004501154.tif 000022
（式中、Ｒａは低級アルキル（例えば、直鎖又は分枝のＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチル又はｎ−若しくはｉ−プロピル）等のＣ１−６アルキル）を表し、そしてＲ３及びＲ４は上文に定義される通りである）の化合物を形成し、次にこのエステルを、当業者に既知の技術（例えば触媒的水素添加、又はより好ましくは化学的還元）を用いて還元することを好む。適当な化学的還元剤は、例えばＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はＬｉＡｌＨ４を含む。還元剤が例えばＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）の場合、還元は好適な有機溶媒（例：芳香族炭化水素（例えばトルエン又はキシレン）；クロロベンゼン；脂肪族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン又は石油エーテル）；ＴＨＦ；ジイソプロピルエーテル；又はジクロロメタン）の存在下で、不活性ガス（例えば窒素又はアルゴン）の陽圧下で、例えば室温又は室温付近で実施し得る。
（ｃ）ＡがＮを表す式ＩＩＩの化合物は、対応する式ＶＩＩＩＢ：
【００４７】
【化３８】
2004501154.tif 000023
（式中、Ｒａ、Ｒ３及びＲ４は上文に定義される通りである）の化合物を、好適な還元剤、例えばＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）又はＤＩＢＡＬ−Ｈの存在下で還元することによって製造し得る。還元剤がＤＩＢＡＬ−Ｈの場合、還元は、例えば低温（例えば−７８℃）で、適当な溶媒（例：芳香族炭化水素（例えばトルエン又はキシレン）；クロロベンゼン；脂肪族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン又は石油エーテル）；ＴＨＦ；ジイソプロピルエーテル；又はジクロロメタン）の存在下で実行し得る。
【００４８】
好ましい式ＩＩＩの化合物は、ＡがＮを表す物を含む。
式ＶＩＩＩＢの化合物は、本明細書中の製造セクション中に詳述される方法及び既知の技術に従って製造し得る。例えば、式ＶＩＩＩＢの化合物は、ＷＯ９９／５４３３３号中に記載される手順（特にこの文書の製造１８及び１９中に記載される手順）に従って、又は類似の手順で製造することができ、この文書中の開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００４９】
式ＶＩ及びＶの化合物及びその誘導体は、商業的に入手不可能である又は後述されない場合は、従来の合成手順又は本明細書中に記載される方法と類似の方法で、標準的な技術に従って、容易に入手可能な出発材料から適当な試薬及び反応条件を用いて獲得し得る。
【００５０】
化合物は反応混合物から既知の技術を用いて単離し得る。
本明細書中に定義される化合物中のアリール（例えばフェニル）及び（もし該当する場合は）ヘテロ環基（単数又は複数）に対する置換基は、当業者に周知の技術を用いて他の置換基へと転換し得る。例えば、アミノはアミドへと転換されてもよく、アミドはアミノへと加水分解されてもよく、ヒドロキシはアルコキシへと転換されてもよく、アルコキシはヒドロキシへと加水分解されてもよい、等。
【００５１】
以上に記載される方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護してもよい又は保護する必要があり得ることは、当業者に認識されるであろう。
したがって、保護するのが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸を含む。ヒドロキシの好適な保護基は、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル及びアルキルカルボニル基（例えばメチルカルボニル基又はエチルカルボニル基）を含む。アミノの好適な保護基は、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルを含む。カルボン酸の好適な保護基は、Ｃ１−６アルキル、アリル又はベンジルエステルを含む。
【００５２】
官能基の保護及び脱保護は、上文に記載されるいかなる反応ステップの前又は後にも実行し得る。
保護基は当業者に周知の技術に従い、そして下文に記載される通りに除去し得る。
【００５３】
保護基の使用は、「有機化学における保護基」（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、ＪＷＦ ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３））及び「有機合成における保護基」（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、ＴＷ Ｇｒｅｅｎ ＆ ＰＧＭ Ｗｕｔｚ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９））中に充分に記載されている。
【００５４】
式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物を代替の、且つ、場合によっては、より便利な方法で獲得するためには、本明細書中に提示される個々の製造ステップを異なる順番で実行してもよく、且つ／又は個々の反応を全体の経路中の異なるステージで実行してもよい（即ち、ある特定の反応において、置換基の付加及び／又は化学的変換を、上文の記述とは異なる中間体に行う）ことを、当業者は認識するであろう。これは、とりわけ、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の入手の容易さ、及び採用される保護基戦略（もし、あれば）等の要因に依存するであろう。明らかに、関係する化学の型により、前記の合成ステップに用いられる試薬の選択、使用される保護基の型及び必要性、並びに合成を達成するための順序が影響されるであろう。
【００５５】
本明細書中に記載される方法で使用される中間体の或る物は新規である。本発明に従って、上文に定義される式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＶＩ及びＶＩＩＩＡの化合物がさらに提供される。
【００５６】
本発明の方法は、シルデナフィル及びその類似体を、商業的に入手可能な出発材料から、先行技術中に記載される方法よりも少ないステップで、重要な中間体及び最終化合物の収率に関して付随するロスなしに製造し得る利点を有する。本発明の方法は、シルデナフィル及びその類似体を、本明細書中に記載される容易に入手可能な中間体（即ち、式ＩＩＩの化合物）から直接に便利なワンポット手順によって製造し得るさらなる利点を有する。
【００５７】
さらに、本発明の方法は、シルデナフィル及びその類似体を、先行技術中に記載される方法で製造される場合よりも短い時間で、より便利に、且つ、より低いコストで製造し得る利点を有する。
【００５８】
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、以下の実施例によって限定されるものではない。
すべての１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００ＭＨｚ器によって記録した。
【００５９】
実施例Ａ：
１−（４−エトキシ−３−ホルミルフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン：
（ａ）２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸エチル：
２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（１６．４ｇ、０．０５モル、ＥＰ８１２８４５号を見よ）のエタノール（１６０ｍＬ）懸濁液に、濃塩酸（１２．５ｍＬ、０．１５モル）を攪拌しながら加えて溶液を得た。この溶液を２５時間加熱して還流させ、次に冷却させた。真空下で濃縮して橙色の油を得、これを冷却して結晶を得た。これらを濾過により集めて１３．７ｇの粗生成物を得、これをアセトニトリル中の再結晶化により精製して８．１ｇの生成物を細かい白色結晶（４５．５％）として得た。
【００６０】
【化３９】
2004501154.tif 000024
（ｂ）１−（４−エトキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン：
２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸エチル（２．０ｇ、０．００６モル、上記ステップ（ａ）から）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を調製した。窒素の陽圧下で、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）（４．３ｍＬ、０．０１モル）を滴下ロート（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｆｕｎｎｅｌ）へ移し、３０分かけて１滴ずつ加えた。この反応を水／ＴＨＦでクエンチし、次にＮａＯＨで洗浄した。ＤＣＭを加え、そして各相を分離した。ＤＣＭを真空中で除去して粗生成物を得、これをトルエンから再結晶化して副表題の化合物を黄色結晶（４０．５ｇ、９２％）として得た。
【００６１】
【化４０】
2004501154.tif 000025
（ｃ）１−（４−エトキシ−３−ホルミルフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン：
ＭｎＯ２（１００ｇ、１．１５モル）をフラスコ中に入れ、次に１−（４−エトキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン（１５ｇ、０．０５モル、上記ステップ（ｂ）から）を入れた。これをアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄し、そしてこの懸濁液を３時間攪拌した。ＭｎＯ２をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過除去し、そして濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油を得た。これをトルエンから再結晶化して、表題の化合物を淡緑色固体（７．４ｇ、４７％）として得た。
【００６２】
【化４１】
2004501154.tif 000026
この表題化合物はまた、ＤＥ２４４４７２０号中に記載される方法と類似の方法でも製造した。
【００６３】
実施例１：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）：
１−（４−エトキシ−３−ホルミルフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン（４．０ｇ、０．０１３モル、ＤＥ２４４４７２０号中に記載される方法と類似の方法で製造）及び４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＥＰ０４６３７５６号の実施例３７）（２．６ｇ、０．０１４モル）を含有するキシレン（６０ｍＬ）溶液を、２００℃且つ３４．５ｋＰａ（５ｐｓｉ）に４６時間置いた。この反応物を冷却させ、そして触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、３．１ｇ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。この反応物を３４．５ｋＰａ（５ｐｓｉ）の圧力下で、さらに１２時間２００℃で加熱した。濾過によって触媒を回収し、そして有機溶媒を真空中で除去して４．２ｇの粗生成物を得、これをメチルエチルケトン（ＭＥＫ）中での摩砕によって精製した。これにより、３．３ｇ（５３％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
【００６４】
【化４２】
2004501154.tif 000027
本発明の高度に好ましい態様によって、ここに定義されるように、そして特に、高められた温度及び圧力における１−（４−エトキシ−３−ホルミルフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジンと４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドとの（所望により適当な溶媒中での）反応による実施例１に従って、シルデナフィルの製造方法が提供される。好ましい態様において、前記反応は２００℃且つ３４．５ｋＰａ（５ｐｓｉ）で約４６時間まで行われる。さらに好ましい態様において、この反応混合物は、高められた温度及び圧力条件下で、好適な触媒でさらに処理される。そのうえさらに好ましい態様において、そのようなさらなる処理には、１０％Ｐｄ／Ｃの添加及びキシレン中３４．５ｋＰａ（５ｐｓｉ）の圧力下でさらに約１２時間までの２００℃での加熱が含まれる。
【００６５】
実施例２：
４−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジニルスルホニル｝−１−エチルピペラジン：
（ａ）１−（６−エトキシ−５−ホルミル−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペラジン：
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル（５．０ｇ、１３．５ミリモル；ＷＯ９９／５４３３３号中に記載される通りに製造）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１４．８ｍＬ）を、−７８℃で窒素下で１滴ずつ加えた。この混合物を−７８℃に１時間保ち、そして次に水（２０ｍＬ）を１滴ずつ加えた。この混合物を室温まで温まらせ、そして次に水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水相を再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮して生成物を茶色の油（１．６４ｇ、３６％）として得た。
【００６６】
【化４３】
2004501154.tif 000028
（ｂ）４−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジニルスルホニル｝−１−エチルピペラジン：
１−（６−エトキシ−５−ホルミル−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペラジン（１．１ｇ、４．９ミリモル、上記ステップ（ａ）から）及び４−アミノ−５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．２ｇ、４．９ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を４時間加熱して還流させ、そしてこの溶液を真空下で濃縮した。結果として得られる生成物を酢酸エチルから再結晶化して淡茶色固体（１．４ｇ、５２％）を得た。
【００６７】
【化４４】
2004501154.tif 000029
（ｃ）４−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジニルスルホニル｝−１−エチルピペラジン：
４−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジニルスルホニル｝−１−エチルピペラジン（５０ｍｇ、０．０９ミリモル、上記ステップ（ｂ）から）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）及びトリフルオロ酢酸（１４μＬ）を加えた。この混合物を、窒素下で３４．５ｋＰａ（５ｐｓｉ）で６時間２００℃まで加熱した。結果として得られる混合物を濾過し、そして真空中で淡黄色の油にまで濃縮した。これをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して、茶色の油（４２ｍｇ、８４％）を生成物として得た。
【００６８】
【化４５】
2004501154.tif 000030
製造１：
２−エチル−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ピリジン酸エステル−−化合物ＶＩＩＩＢ：
（１ａ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸：
２−ヒドロキシニコチン酸（２７ｋｇ、１９４．２モル）を、３０％発煙硫酸（５８．１ｋｇ）に５０℃で１時間かけて少しずつ加えた。この結果８２℃まで発熱した。この反応混合物をさらに１４０℃まで加熱した。この温度を１２時間保った後、この反応器内容物を１５℃まで冷却し、そして濾過した。次に濾過ケーク（ｃａｋｅ）をアセトン（３３ｋｇ）と共に室温で再スラリー化し、濾過し、そして乾燥させて、表題の化合物（３３．５ｋｇ、８３％）を白色固体として得た。
【００６９】
【化４６】
2004501154.tif 000031
（１ｂ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル：
２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸（５００ｇ、２．２８モル）をエタノール（２．５Ｌ）中に攪拌しながら溶解し、そして８０℃まで加熱した。３０分後、溶媒の０．５Ｌを蒸留除去し、次に新鮮なエタノール（０．５Ｌ）で置換し、そして８０℃に戻した。さらに６０分後、溶媒の１．０Ｌを蒸留除去し、次に新鮮なエタノール（１．０Ｌ）で置換し、そして８０℃に戻した。さらに６０分後、溶媒の１．０Ｌを蒸留除去し、この反応物を２２℃まで冷却し、そして１６時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、エタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、そして５０℃で真空下で乾燥させて、表題の化合物（４１６ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【００７０】
【化４７】
2004501154.tif 000032
（１ｃ）２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル：
２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル（２４．７ｇ、０．１モル）を塩化チオニル（２３８ｇ、２．０モル）及びジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中で攪拌しながらスラリー化した。次にこの反応混合物を２．５時間加熱して還流した。塩化チオニルの大半を減圧下で除去し、残留する塩化チオニルをトルエンと共沸させて除去して、表題化合物の粗生成物（３０．７ｇ、１０８％）を黄色の油として得た。
【００７１】
【化４８】
2004501154.tif 000033
これを直接次のステップに用いた。
【００７２】
（１ｄ）２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル：
粗２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル（３０．７ｇ、０．１モルと仮定）を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に攪拌しながら溶解し、次に氷冷した。ここにＮ−エチルピペラジン（１１．４ｇ、０．１モル）及びトリエチルアミン（２２．５ｇ、０．２２モル）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を、内部温度を１０℃より低く保ちながら、３０分かけて慎重に加えた。添加を完了してから、この反応物を２２℃まで温まらせ、そして１時間攪拌した。固体を濾過で除去し、そして残りの濾液を真空下で濃縮して表題化合物の粗生成物（３７．１ｇ、１０３％）を黄色の粗ガムとして得た。
【００７３】
【化４９】
2004501154.tif 000034
（１ｅ）２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル：
２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル（３６．１ｇ、０．１モル）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液を攪拌しながら１０℃まで冷却した。温度を２０℃より低く保ちながら、ナトリウムエトキシド（１０．２ｇ、０．１５モル）を少しずつ加えた。次にこの反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。沈殿を濾過除去し、そして濾液に水（１８０ｍＬ）を加えた。次にこの濾液を４０℃まで１時間加熱した。次にエタノール（１８０ｍＬ）を環境圧で蒸留除去し、残りの水溶液を環境温度まで冷却させた。次に沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で５０℃で乾燥させて、表題の化合物（１２．６ｇ、３４％）を薄茶色固体として得た。
【００７４】
【化５０】
2004501154.tif 000035
（１ｆ）２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸：
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル（１０．２ｇ、０．０２７５モル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化ナトリウム（１．１ｇ、０．０２７５モル）の水（２０ｍＬ）溶液をそれに加えた。次にこの２相混合物を環境温度で一晩激しく攪拌した。水相を分離除去し、そして濃塩酸の添加によりｐＨ＝５．６に調節した。沈殿した生成物を１５分間氷冷してスラリー化し、濾過し、水で洗浄し、そして真空下で５０℃で乾燥させて、表題の化合物（４．１ｇ、４３％）をオフホワイト色固体として得た。
【００７５】
【化５１】
2004501154.tif 000036
このステップは単純な加水分解であり、４３％の収率は至適ではない。同じ加水分解がＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９号（参照することにより本明細書に組み込まれる）の製造２３で実施されており、この加水分解に関してより至適化された８８％の収率が得られた。
【００７６】
製造２：
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸−−トルエン中での２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチルからの短縮された方法：
２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル（４４１．５ｇ、１．７９モル）をトルエン（１．７７Ｌ）に溶解し、そして次に塩化チオニル（１．０６ｋｇ、８．９３モル）及びジメチルホルムアミド（７１．３ｍＬ）を加えた。次に、攪拌されたこの懸濁液を３時間加熱して還流し黄色の溶液を得た。次に塩化チオニル（２．８７Ｌ）を蒸留し継続的にトルエン（２．１５Ｌ）で置換した。次にこの淡黄色の溶液を１０℃まで冷却し、そしてＮ−エチルピペラジン（１９８．９ｇ、１．６６モル）及びトリエチルアミン（３９２．２ｇ、３．８８モル）の攪拌されたトルエン（７００ｍＬ）溶液を、反応混合物の温度を１０℃より低く保ちながら、９０分かけて１滴ずつ加えた。この反応物を環境温度で１８時間攪拌し、次に水（２×７００ｍＬ）及びブライン（２×３５０ｍＬ）で洗浄した。トルエン相を、１７５０ｍＬを蒸留除去し、これを継続的に乾燥トルエン（１７５０ｍＬ）で置換することにより共沸的に乾燥させた。残りの茶色の溶液を１０℃まで冷却し、そしてナトリウムエトキシド（１７８．０ｇ、２．６２モル）を温度を１０℃より低く保ちながら少しずつ加えた。次にこの反応物を１０℃で１時間攪拌し、次に環境温度まで温まらせ、そして１８時間攪拌した。次に水（１．５Ｌ）に溶解させた水酸化ナトリウム（３４．９ｇ、＊モル）をこのトルエン混合物に加え、そしてこの２相混合物を４０℃で１８時間激しく攪拌した。いったん環境温度にまで冷却してから、水相を分離除去した。ここに濃塩酸をｐＨ＝３まで加えると薄茶色の固体が沈殿し、２時間の氷冷により顆粒化した。この沈殿を濾過し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で５０℃で乾燥させて、表題の化合物（３３８．４ｇ、５７．４％）をオフホワイト色固体として得た。
【００７７】
【化５２】
2004501154.tif 000037
製造３及び４は２つのさらなる化合物が製造され得る他の経路を提供する。
【００７８】
製造３：
２−（メトキシエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【００７９】
【化５３】
2004501154.tif 000038
以下のステージｉ）からの生成物（０．７５ミリモル）、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２９８ｍｇ、１．５０ミリモル）及び酢酸エチル（７３μＬ、０．７５ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、封管した容器内で１２０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、そして各層を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離液として用いるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を１６４ｍｇ得た。
【００８０】
【化５４】
2004501154.tif 000039
実施例１のための出発材料の製造：
ａ）ピリジン−２−アミノ−５−スルホン酸：
【００８１】
【化５５】
2004501154.tif 000040
２−アミノピリジン（８０ｇ、０．８５モル）を発煙硫酸（３２０ｇ）に少しずつ３０分かけて加え、そして結果として得られる溶液を１４０℃で４時間加熱した。冷却に際し、この反応物を氷（２００ｇ）上に注ぎ、そしてこの混合物を氷／塩浴中でさらに２時間攪拌した。結果として得られる懸濁液を濾過し、固体を氷水（２００ｍＬ）及び冷ＩＭＳ（２００ｍＬ）で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、表題の化合物を固体として１１１．３ｇ得た。
【００８２】
【化５６】
2004501154.tif 000041
ｂ）ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルホン酸：
【００８３】
【化５７】
2004501154.tif 000042
臭素（９９ｇ、０．６２モル）を、ステージａ）からの生成物（１０８ｇ、０．６２モル）の熱い水（６００ｍＬ）溶液に、一定の還流を維持できるように、１滴ずつ１時間かけて加えた。添加が完了してからこの反応物を冷却し、そして結果として得られる混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、表題の化合物を５３．４ｇ得た。
【００８４】
【化５８】
2004501154.tif 000043
ｃ）ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ−５−スルホニルクロリド
：
【００８５】
【化５９】
2004501154.tif 000044
亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ、１１０．０ミリモル）の水（３０ｍＬ）溶液を、ステージｂ）からの生成物（２５．３ｇ、１００．０ミリモル）の氷冷した塩酸水溶液（１１５ｍＬ、２０％）溶液中に、６℃より低い温度を維持できるように、１滴ずつ加えた。この反応物を０℃で３０分間攪拌し、そして室温でさらに１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を真空下で７０℃で７２時間乾燥させた。この固体と、五塩化リン（３０．０ｇ、１４４ミリモル）及びオキシ塩化リン（１ｍＬ、１０．８ミリモル）との混合物を１２５℃で３時間加熱し、そして次に冷却した。この反応混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、そして結果として得られる個体を濾過し、そして水で洗浄した。生成物をジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色固体として２６．５８ｇ得た。
【００８６】
【化６０】
2004501154.tif 000045
ｄ）３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン：
【００８７】
【化６１】
2004501154.tif 000046
１−エチルピペラジン（１１．３ｍＬ、８９．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８９．９ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を、ステージｃ）からの生成物（２３．０ｇ、７９．０ミリモル）の氷冷したジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に１滴ずつ加え、そしてこの反応物を０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留する茶色の油を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９７：３）のグラジエント溶出を用いるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を橙色固体として１４．５ｇ得た。
【００８８】
【化６２】
2004501154.tif 000047
ｅ）３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン：
【００８９】
【化６３】
2004501154.tif 000048
ステージｄ）からの生成物（６．６０ｇ、１７．９ミリモル）及びナトリウムエトキシド（６．０９ｇ、８９．５５ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を、還流下で１８時間加熱し、そして冷却した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配し、各層を分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色固体として６．４１ｇ得た。
【００９０】
【化６４】
2004501154.tif 000049
ｆ）ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸エチルエステル：
【００９１】
【化６５】
2004501154.tif 000050
ステージｅ）からの生成物（６．４０ｇ、１６．９２ミリモル）、トリエチルアミン（１２ｍＬ，８６．１ミリモル）及びパラジウム（０）トリス（トリフェニルホスフィン）のエタノール（６０ｍＬ）中混合物を、１００℃且つ２００ｐｓｉで一酸化炭素雰囲気で１８時間加熱し、次に冷却した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７：３）のグラジエント溶出を用いるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を橙色の油として６．２ｇ得た。
【００９２】
【化６６】
2004501154.tif 000051
ｇ）ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸：
【００９３】
【化６７】
2004501154.tif 000052
ステージｆ）からの生成物（４．９６ｇ、１３．３５ミリモル）及び水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ，２Ｎ，５０．０ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で体積が半分になるまで濃縮し、エーテルで洗浄し、そして４Ｎ塩酸を用いてｐＨ５まで酸性化した。この水溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄褐色固体として４．０２ｇ得た。
【００９４】
【化６８】
2004501154.tif 000053
ｈ）４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド：
【００９５】
【化６９】
2004501154.tif 000054
４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８４９１６６号、製造８）（９．２ｇ、５９．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液を、ステージｇ）からの生成物（２１．７ｇ、６２．９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．１ｇ、６６．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１３．１５ｍＬ、９４．３ミリモル）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液に加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．２６ｇ、６９．２ミリモル）を加え、そしてこの反応物を室温で６時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残りの溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、そしてこの混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。結果として得られる結晶性沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、表題の化合物を白色粉末として２２ｇ得た。
【００９６】
【化７０】
2004501154.tif 000055
ｉ）２−メトキシエチル−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド：
【００９７】
【化７１】
2004501154.tif 000056
１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．７２ミリモル）を、ステージｈ）からの生成物（７５０ｍｇ、１．５６ミリモル）及び炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に加え、そしてこの反応物を６０℃で１８時間攪拌した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、そして各層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共沸させて固体を得た。この生成物をエーテルから再結晶させて、表題の化合物を白色固体として得た。
【国際公開パンフレット】
2004501154.tif 000074
2004501154.tif 000075
2004501154.tif 000076
2004501154.tif 000077
2004501154.tif 000078
2004501154.tif 000079
2004501154.tif 000080
2004501154.tif 000081
2004501154.tif 000082
2004501154.tif 000083
2004501154.tif 000084
2004501154.tif 000085
2004501154.tif 000086
2004501154.tif 000087
2004501154.tif 000088
2004501154.tif 000089
2004501154.tif 000090
2004501154.tif 000091
2004501154.tif 000092
2004501154.tif 000093
2004501154.tif 000094
2004501154.tif 000095
2004501154.tif 000096
2004501154.tif 000097
2004501154.tif 000098
2004501154.tif 000099
2004501154.tif 000100
2004501154.tif 000101
2004501154.tif 000102
2004501154.tif 000103
2004501154.tif 000104
2004501154.tif 000105
2004501154.tif 000106
2004501154.tif 000107
2004501154.tif 000108
2004501154.tif 000109
2004501154.tif 000110
2004501154.tif 000111
2004501154.tif 000112
2004501154.tif 000113
2004501154.tif 000114
2004501154.tif 000115
2004501154.tif 000116
2004501154.tif 000117
2004501154.tif 000118
2004501154.tif 000119
2004501154.tif 000120
2004501154.tif 000121
2004501154.tif 000122
2004501154.tif 000123
2004501154.tif 000124
2004501154.tif 000125
2004501154.tif 000126
2004501154.tif 000127
2004501154.tif 000128
2004501154.tif 000129
2004501154.tif 000130
2004501154.tif 000131
【国際調査報告】
2004501154.tif 000132
2004501154.tif 000133
2004501154.tif 000134
2004501154.tif 000135
2004501154.tif 000136