(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化３６】2004537530.tif 000038（Ｉ）で示される化合物、その製造方法、それらを含んでなる医薬組成物および医薬としてのその使用、特に、因子Ｘａ阻害剤に有用である臨床的症状の改善における使用に関する。
2004537530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004537530.tif 000029
［式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ２−３アルキルＮＲｂＲｃ、−Ｃ２−３アルキルＮＨＣＯＲｂ、フェニルまたは５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたは５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基であるか、またはＲ１は、Ｘ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり、ここに、該フェニルまたは芳香族ヘテロサイクリック基は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＦ３である：ただし、Ｒ２およびＲ３の一方は−Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＦ３であり、他方は水素であり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ａは：
【化２】
2004537530.tif 000030
から選択される基であり；
Ｚは、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される１または２つの任意の置換基を意味し；
Ｗは、任意の置換基−Ｃ１−３アルキルであり；
ａｌｋは、Ｃ２−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子であり；
Ｂは：
（ｉ）−ＣＦ３、−Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯＮＲｂＲｃおよび−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮＨＣ２−３アルキルＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ２−３アルキルＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１−３アルキルおよび−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−３アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基；
（ｉｉ）−Ｙ−Ｒｅ基、
ここに、Ｙは、−Ｃ１−３アルキレン−、−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨＣＯ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２−または直接結合であり；
Ｒｅは、フェニル、５もしくは６員のシクロアルキルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクルであり、それらは、各々、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；または
（ｉｉｉ）ヘテロサイクリック環に縮合している第２の環Ｒｆ、ここに、Ｒｆは、フェニル、５もしくは６員のシクロアルキル基または少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、縮合ニ環式基は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
から選択される環炭素原子上の１つまたはそれ以上の任意の置換基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2004537530.tif 000031
［式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたはＸ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、ここに、該フェニルまたは芳香族ヘテロサイクリック基は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＦ３である：ただし、Ｒ２およびＲ３の一方が−Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＦ３である場合、他方は水素であり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ａは：
【化４】
2004537530.tif 000032
から選択される基であり；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子であり；
Ｂは：
（ｉ）−ＣＦ３、−Ｆ、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯＮＲｂＲｃおよび−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯ２Ｃ１−３アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基；
（ｉｉ）−Ｙ−Ｒｅ基、
ここに、Ｙは、−Ｃ１−３アルキレン−、−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨＣＯ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２−または直接結合であり；
Ｒｅは、フェニル、５もしくは６員のシクロアルキルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクルであり、これらは、各々、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；または
（ｉｉｉ）ヘテロサイクリック環に縮合している第２の環Ｒｆ、ここに、Ｒｆは、フェニル、５もしくは６員のシクロアルキル基または少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、縮合ニ環式基は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
から選択される環炭素原子上の１つまたはそれ以上の任意の置換基である］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ２−３アルキルＮＲｂＲｃ、−Ｃ２−３アルキルＮＨＣＯＲｂ、フェニルまたは５または６員の芳香族ヘテロサイクリル基であるか、またはＲ１がＸ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が−Ｃ１−３アルキルまたは水素である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−Ｃ１−３アルキルまたは水素である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが水素または−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
【化５】
2004537530.tif 000033
から選択される置換基である請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが水素である請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａが：
【化６】
2004537530.tif 000034
から選択される基である請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ２−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
Ｎ２−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）エテンスルホンアミド、
Ｎ−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
６−クロロ−Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−アリル−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート，および
Ｎ−［２−（［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド;
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
治療において用いるための請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
医薬担体および／または賦形剤と一緒に、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
因子Ｘａ阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療のための医薬の製造における請求項１〜９いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
因子Ｘａ阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療法方であって、治療的に有効な量の請求項１〜９いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させること：
【化７】
2004537530.tif 000035
または:
（ｂ）式（ＸＶ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物を反応させること：
【化８】
2004537530.tif 000036
または:
（ｃ）式（ＸＶＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を反応させること：
【化９】
2004537530.tif 000037
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は新規な一群の化合物、その製造方法、それを含んでなる医薬組成物および薬剤でのその使用、特に因子Ｘａ阻害剤が有用である臨床的症状を改善するための使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
因子Ｘａは、トリプシン様セリンプロテアーゼ群の酵素の一員である。これは凝固カスケードにおける重要な酵素である。因子ＸａおよびＶａのカルシウムイオンおよびリン脂質での１対１の結合は、プロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンは、血液凝固の機構において、可溶性結晶蛋白、フィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換することにより、中心的な役割を担っている。不溶性フィブリンマトリックスは、初期の止血プラグを安定化させるために必要とされる。多くの重大な病態は止血能の異常に関連している。冠状動脈構造に関して、既存の動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）による冠動脈内血栓性閉塞の治療は、患部となる血管の急性血栓再閉鎖を伴うことが多く、それは直ちに溶解させる必要がる。静脈構造に関して、高いパーセンテージで、下肢または腹部の大きな手術を経験した患者は、罹患部への血流を減少させうる静脈構造の血栓形成を患っており、肺塞栓に罹りやすい。播種性血管内凝固障害は、一般的には、敗血性ショック、ある種のウイルス感染症および癌の間に血管系で生じ、凝固因子の急速な消費および広範囲の臓器障害を誘発する脈管構造の至るところで生じる生命にかかわる血栓の形成を招く、全身性凝固に特徴付けられる。
【０００３】
フィブリンに富んだ血液クロットの形成における直接の役割以外にも、トロンビンは、脈管構造および血液内の細胞成分の多くに深刻な生体制御学的影響を与えることが報告されている（Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)）。
【０００４】
因子Ｘａ阻害剤は、急性血管疾患、例えば冠状動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成に付随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞の治療、血管腔狭窄（再狭窄）の予防および心房性細動、例えば卒中に付随する血栓塞栓症の予防において有用であり得る。また、これらは、インビトロおよびエクスビトロで抗凝固剤として、および浮腫および炎症に利用することができる。トロンビンは、肺線維芽細胞増殖に寄与することが報告されており、かくして、因子Ｘａ阻害剤は、多くの肺線維症の治療に有用でありうる。また、因子Ｘａ阻害剤は、腫瘍転移の治療、ある種の腫瘍細胞により産生されるシステインプロテアーゼによる因子Ｘａの不適切な活性化により引き起こされる線維素沈着および転移の予防にも有用でありうる。トロンビンは、神経突起収縮を引き起こし、かくして、因子Ｘａ阻害剤は、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患において有用でありうる。また、これらは血栓溶解剤と併用して用いることが報告されており、かくして、低用量での血栓溶解剤の使用を可能にする。
【０００５】
本発明は新規の因子Ｘａ阻害剤を提供する。本発明の化合物は、急性および慢性的な治療に適当な、経口での生物学的利用能およびＰＫ特性を有する。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2004537530.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ２−３アルキルＮＲｂＲｃ、−Ｃ２−３アルキルＮＨＣＯＲｂ、フェニルまたは５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたは５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基であるか、またはＲ１は、Ｘ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり、ここに、該フェニルまたは芳香族ヘテロサイクリック基は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＦ３である：ただし、Ｒ２およびＲ３の一方は−Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＦ３であり、他方は水素であり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
【０００７】
Ａは：
【化２】
2004537530.tif 000004
から選択される基であり；
Ｚは、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される１または２つの任意の置換基を意味し；
Ｗは、任意の置換基−Ｃ１−３アルキルであり；
ａｌｋは、Ｃ２−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子であり；
【０００８】
Ｂは：
（ｉ）−ＣＦ３、−Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯＮＲｂＲｃおよび−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮＨＣ２−３アルキルＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ２−３アルキルＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１−３アルキルおよび−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−３アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基；
（ｉｉ）−Ｙ−Ｒｅ基、
ここに、Ｙは、−Ｃ１−３アルキレン−、−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨＣＯ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２−または直接結合であり；
Ｒｅは、フェニル、５もしくは６員のシクロアルキルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクルであり、それらは、各々、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；または
（ｉｉｉ）ヘテロサイクリック環に縮合している第２の環Ｒｆ、ここに、Ｒｆは、フェニル、５もしくは６員のシクロアルキル基または少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、縮合ニ環式基は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
から選択される環炭素原子上の１つまたはそれ以上の任意の置換基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる態様は：
・医薬担体および／または賦形剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物；
・治療において用いるための本発明の化合物；
・因子Ｘａ阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用；
・因子Ｘａ阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療法方であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法；
である。
【００１０】
（発明の詳細な記載）
また、本発明は式（Ｉａ）：
【化３】
2004537530.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたはＸ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、ここに、該フェニルまたは芳香族ヘテロサイクリック基は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＦ３である：ただし、Ｒ２およびＲ３の一方が−Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＦ３である場合、他方は水素であり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
【００１１】
Ａは：
【化４】
2004537530.tif 000006
から選択される基であり；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子であり；
【００１２】
Ｂは：
（ｉ）−ＣＦ３、−Ｆ、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯＮＲｂＲｃおよび−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯ２Ｃ１−３アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基；
（ｉｉ）−Ｙ−Ｒｅ基、
ここに、Ｙは、−Ｃ１−３アルキレン−、−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨＣＯ−、−Ｃ１−３アルキルＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２−または直接結合であり；
Ｒｅは、フェニル、５もしくは６員のシクロアルキルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクルであり、これらは、各々、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；または
（ｉｉｉ）ヘテロサイクリック環に縮合している第２の環Ｒｆ、ここに、Ｒｆは、フェニル、５もしくは６員のシクロアルキル基または少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、縮合ニ環式基は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
から選択される環炭素原子上の１つまたはそれ以上の任意の置換基である］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物は、キラル（不斉）中心を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
Ｒ１がＸ−Ｗ基である場合：
好ましくは、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、より好ましくは、−メチレン−である。
好ましくは、Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基である。好ましくは、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたはＸ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基である。より好ましくは、Ｒ１は、水素、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＣ１−６アルキルおよび−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される基である。
【００１５】
別の好ましい態様において、Ｒ１は水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ２−３アルキルＮＲｂＲｃ、−Ｃ２−３アルキルＮＨＣＯＲｂ、フェニルまたは５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクルであるか、またはＲ１はＸ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、または少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基である。より好ましくは、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ２−３アルキルＮＲｂＲｃ、−Ｃ２−３アルキルＮＨＣＯＲｂであるか、またはＲ１は、Ｘ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、または少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基である。さらにより好ましくは、Ｒ１は水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化５】
2004537530.tif 000007
から選択される基である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２は−Ｃ１−３アルキルまたは水素であり、より好ましくはメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｒ３は−Ｃ１−３アルキルまたは水素であり、より好ましくはメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｂは、水素または−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＨＣ２−３アルキルＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ２−３アルキルＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１−３アルキルおよび−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたは−Ｙ−Ｒｅ基から選択される置換基であり、Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨ２−であり、Ｒｅは少なくとも１つのＯ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクルである。好ましくは、置換基はモルホリン環の酸素原子に対して２位にある。より好ましくは、Ｂは水素または−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
【化６】
2004537530.tif 000008
から選択される置換基である。
【００１７】
さらにより好ましくは、Ｂは水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｂは水素である。
好ましくは、Ｚはハロゲンである。より好ましくは、Ｚは塩素である。
【００１８】
好ましくは、Ａは：
【化７】
2004537530.tif 000009
から選択される置換基である。
【００１９】
より好ましくは、Ａは：
【化８】
2004537530.tif 000010
から選択される置換基である。
【００２０】
さらにより好ましくは、Ａは：
【化９】
2004537530.tif 000011
から選択される置換基である。
最も好ましくは、Ａは（クロロチエニル）エテンである。
【００２１】
本発明の別の好ましい態様において、Ａはクロロナフチレン、クロロベンゾチオフェン、クロロビチオフェンまたはクロロフェニルエテンである。より好ましくは、Ａは６−クロロナフチル、５’−クロロ−２、２’−ビオチオフェン、（４−クロロフェニル）エテン、６−クロロ−１−ベンゾチオフェンから選択される置換基である。
本発明は上記した好ましい基のすべての組み合わせを含むことが理解できる。
【００２２】
したがって、好ましい態様において、本発明は：
Ｒ１が水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ２−３アルキルＮＲｂＲｃ、−Ｃ２−３アルキルＮＨＣＯＲｂ、フェニルまたは５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクルまたはＸ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり；
【００２３】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルである：ただし、Ｒ２およびＲ３の一方は−Ｃ１−３アルキルであり、他方は水素であり；
ＲｂおよびＲｃが、独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｂが、水素または−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−３アルキル）ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＨＣ２−３アルキルＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ２−３アルキルＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１−３アルキルおよび−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたは−Ｙ−Ｒｅ基から選択される置換基であり、ここに、Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨ２−であり、Ｒｅは少なくとも１つのＯ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクルであり；
【００２４】
Ａが：
【化１０】
2004537530.tif 000012
から選択される基である式（Ｉａ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００２５】
より好ましい態様において、本発明は：
Ｒ１が、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ２−３アルキルＮＲｂＲｃ、−Ｃ２−３アルキルＮＨＣＯＲｂまたはＸ−Ｗ基であり、ここに、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルである：ただし、Ｒ２およびＲ３の一方は−Ｃ１−３アルキルであり、他方は水素であり；
【００２６】
Ｂが、水素または−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
【化１１】
2004537530.tif 000013
から選択される置換基であり；
【００２７】
Ａが：
【化１２】
2004537530.tif 000014
から選択される基である式（Ｉａ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語は、直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）、プロピル（−Ｃ３Ｈ７）およびブチル（−Ｃ４Ｈ９）が挙げられる。アルコキシ基の例としては、メトキシ（−ＯＣＨ３）およびエトキシ（−ＯＣ２Ｈ５）が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖飽和炭化水素連結基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）およびエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、直鎖および分枝鎖不飽和炭化水素基を意味し、不飽和は二重結合としてのみ存在する。アルケニル基の例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）およびプロペニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖不飽和炭化水素連結基を意味し、不飽和は二重結合としてのみ存在する。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）が挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」基なる用語は、直鎖および分枝鎖不飽和炭化水素基を意味し、不飽和は三重結合としてのみ存在する。アルキニル基の例としては、プロピニル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル基」なる用語は、脂肪族環（飽和カルボサイクリック環）を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック基」なる用語は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する環を意味する。ヘテロサイクルは芳香族または非芳香族であってもよく、すなわち、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であってもよい。５員基の例としては、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリルおよびフラニルが挙げられ、６員基はピリジル、ピラジルおよびピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニルを含み、７員基はアゼピニルを含む。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬的使用に適当である化合物を意味する。
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、受容者に投与した場合に（直接または間接的に）式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を与えることができる、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物の、いずれの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えばエステルまたはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩または溶媒和物を意味する。好ましい医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
【００３３】
本発明の適当な塩は、有機および無機酸ならびに塩基と形成される塩を含む。医薬上許容される酸付加塩は、鉱酸、例えば：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば：クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成される塩を含む。医薬上許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、および、一級、二級および三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含む、有機塩基との塩を含む。特に好ましい医薬上許容される塩は、塩酸、取りフルオロ酢酸およびギ酸から形成される塩を含む。
【００３４】
多くの有機化合物が、溶媒と反応するか、あるいは沈殿するか、または結晶化して、溶媒と複合体を形成することができることは、有機化学の分野の技術者には理解できるだろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
医薬での使用に適当な、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは結合する溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは結合する溶媒を有する塩および溶媒和物は本発明の範囲内に含まれ、例えば、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製の中間体として用いられる。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血中での加水分解により、医薬効果を有するその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、この両方の引用文献は出典明示して本明細書に組み入れる。エステルはそれ自体で活性であり得、および／またはヒトの体内でのインビボ条件下で加水分解できる。インビボで加水分解できる適当な医薬上許容されるエステル基は、ヒトの体内ですぐに分解し、親酸またはその塩を放出するものを含む。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は：
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド，
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリン−２−カルボキサミド、
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド、
【００３８】
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルモルホリン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［（メチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（２−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−｛２−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
【００３９】
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
Ｎ２−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
Ｎ２−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）エテンスルホンアミド、
【００４０】
Ｎ−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
Ｎ−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
６−クロロ−Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド、
【００４１】
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−アリル−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
【００４２】
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸エチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
【００４３】
３−シアノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
５−（５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニルナフタレン−２−スルホンアミド、
【００４４】
６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−チエン−３−イルナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド、
（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
【００４５】
Ｎ−［２−（［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾールｅ−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、および
（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド；
を含む。
【００４６】
本発明のより好ましい化合物は：
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（２−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
【００４７】
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
Ｎ２−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
Ｎ２−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
【００４８】
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）エテンスルホンアミド、
Ｎ−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
Ｎ−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
６−クロロ−Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
【００４９】
６−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
【００５０】
６−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−アリル−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸エチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
【００５１】
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニルナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルナフタレン−２−スルホンアミド、
【００５２】
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−チエン−３−イルナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド、
（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
Ｎ−［２−（［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、および
（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド；
を含む。
【００５３】
本発明のさらにより好ましい化合物は：
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ２−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
Ｎ２−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
【００５４】
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）エテンスルホンアミド、
Ｎ−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
６−クロロ−Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド、
【００５５】
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−アリル−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン、
【００５６】
（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、および
Ｎ−［２−（［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド；
を含む。
【００５７】
また、本発明の別の好ましい態様において、本発明は：
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド、
【００５８】
６−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−アリル−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル、および
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン；
を含む。
【００５９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物は因子Ｘａ阻害剤であり、これらは因子Ｘａ阻害剤を投与することにより改善されやすい臨床的症状の治療において有用である。かかる症状は、急性血管疾患、例えば冠状動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）に付随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞を含み、該阻害剤は、血管腔狭窄（再狭窄）の予防および心房性細動、例えば、卒中に付随する血栓塞栓症の予防；浮腫およびＰＡＦ介在炎症性疾患、例えば成人の呼吸器ショック症候群、敗血性ショックおよび再潅流傷害；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；神経性疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；ウイルス感染症；カサバッハ・メリット症候群；溶血性尿毒症性症候群；関節炎；骨粗鬆症；例えば、透析療法、血液濾過、バイパスおよび血液製剤貯蔵における体外血液のための抗凝固剤として；および血栓形成の危険性を減少させる侵入性装置、例えば人工器官、人工弁およびカテーテルのコーティングにおいて有用である。
【００６０】
したがって、本発明の一の態様は、医学的治療における使用、特に因子Ｘａ阻害剤が有用であるヒトを含む哺乳類の臨床的症状の改善において使用するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、因子Ｘａ阻害剤により改善されやすい症状を患っている、ヒトを含む哺乳類の治療および／または予防方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、因子Ｘａ阻害剤により改善されやすい症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６３】
好ましくは、因子Ｘａ阻害剤により改善されやすい症状は、冠状動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、肺塞栓症、深部静脈血栓症から選択され、該阻害剤は心房性細動、例えば、卒中に付随する血栓塞栓症の予防に有用である。
【００６４】
治療への言及は、急性期治療または予防ならびに確立した兆候の緩和を含むことは理解できるだろう。
治療における使用に関して、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することができる場合、医薬処方としての活性成分を与えることが好ましい。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は、医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に、少なくとも１つの式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。該担体および／賦形剤は、処方の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で「許容」されなければならない。
【００６６】
したがって、本発明は、さらに、医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に、少なくとも１つの式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬処方を提供する。該担体および／賦形剤は、処方の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で「許容」されなければならない。
【００６７】
別の態様において、本発明は、治療において、特に因子Ｘａ阻害剤により改善されやすい症状を患っているヒトまたは動物対象の治療において用いるための、活性成分として、医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に、少なくとも１つの式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６８】
さらに、本発明は、医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に、少なくとも１つの式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６９】
本発明に従って用いるための化合物は、経口、バッカル、非経口、局所、直腸または経皮投与用に処方することができ、または、吸入または吸引（口または鼻のいずれかを介して）による投与に適した形態であってもよい。
【００７０】
経口投与に関しては、医薬組成物は、例えば、医薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、予備ゼラチン化とうもろこしでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトでんぷんまたはスターチグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と一緒に、慣用的な方法により調製される錠剤またはカプセルの形態であってもよい。錠剤は当該分野でよく知られた方法によりコートすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として与えられてもよい。かかる液体製剤は、医薬上許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油）；乳濁化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたはヤシ油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）と一緒に、慣用的な方法により調製することができる。また、製剤は、緩衝塩、フレーバー、着色剤および甘味剤を含有していてもよい。
【００７１】
経口投与用の製剤は、適当には、活性化合物の放出が制御されるように処方することができる。
バッカル投与に関して、組成物は、慣用的な方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、注射による、例えばボーラス注射または持続点滴による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方は、単位投与剤形、例えばアンプルまたは多回投与用容器に、付加的な保存剤と一緒に与えられてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての形態であってもよく、形成剤、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、使用前に、滅菌発熱物質不含水のような適当なビヒクルで復元するための粉末形態であってもよい。
【００７３】
本発明の化合物は、吸入および吸引による局所投与用に処方することができる。局所投与用の製剤の型の例としては、吸入または吸引で用いるためのスプレーおよびエアロゾールが挙げられる。
【００７４】
外用粉末は、いずれの適当な粉末基剤、例えばラクトース、タルクまたはでんぷんを用いて形成することができる。スプレー組成物は、水溶液または懸濁液として、または加圧パック、例えば計量吸入器から、適当な噴射剤を用いてデリバリーされるエアロゾールとして処方することができる。
また、本発明の例えば、ココアバターまたは他のグリセライドのような慣用的な坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸のような直腸組成物で処方することができる。
【００７５】
上記した処方に加えて、また、化合物は持続性製剤として処方することもできる。かかる長期作用処方は、植込み（例えば、皮下、経皮または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質と一緒に（例えば、許容される油中の懸濁液として）、またはイオン交換樹脂またはやや溶け難い誘導体、例えばやや解け難い塩として処方することができる。
【００７６】
ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与するための本発明の化合物の推奨投与量は、単位投与あたり遊離塩基の重量として、活性成分０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇである。単位投与量は、例えば一日あたり１〜４回投与することができる。投与量は投与経路に依存するだろう。患者の年齢および体重ならびに治療すべき症状の重度に応じて投与量を慣用的に変化させる必要があることは明らかだろう。また、投与量は投与経路に依存するだろう。的確な投与量および投与経路は、最終的に、主治医の判断によるだろう。
【００７７】
また、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物は、他の治療剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物とさらなる治療剤との組み合わせを提供する。
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、同様の病状に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各々の化合物の投与量は、その化合物を単独で用いる場合とは異なっていてもよい。本発明の化合物は、他の抗血栓剤、例えばトロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば組織プラスミノゲン活性化剤およびストレプトキナーゼ、非ステロイド抗炎症剤、例えばアスピリン等と組み合わせて用いることができる。
【００７８】
上記した組み合わせは、慣用的には、医薬処方の形態で用いるためのものであり、かくして、本発明のさらなる態様は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記した組み合わせを含む医薬組成物を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、別個の、または一体化した医薬処方で、いずれの有利な経路により、連続して、または同時に投与することができる。
【００７９】
連続して投与する場合、因子Ｘａ阻害剤または第２の治療剤のいずれを最初に投与してもよい。同時に投与する場合、組み合わせは、同一または異なる医薬組成物で投与してもよい。
同一処方に組み合わせる場合、２つの化合物は、安定であり、互いにおよび処方の他の成分と適合しなければならないことは明らかだろう。別個に処方する場合、いずれの有利な処方、有利には、かかる化合物に関して当該分野で公知のものであるかかる方法で提供することができる。
【００８０】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、同じ病状に対して作用する第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各々の化合物の投与量は、該化合物を単独で用いる場合とは異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者により容易に評価されるだろう。治療において用いるために必要とされる本発明の化合物の量は、治療する症状の性質、および患者の年齢および症状で変化し、最終的には、主治医の判断によることは明らかだろう。
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、後述する方法により調製することができ、該方法は本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、特記しない限り、基は式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の記載と同意義である。
【００８１】
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とを反応させることを含む方法を提供する。
【００８２】
【化１３】
2004537530.tif 000015
【００８３】
適当には、反応は、カップリング剤、例えば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、塩基、例えばＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）および有機溶媒、例えばＤＣＭ（ジクロロメタン）の存在下、適当には室温で行うことができる。
【００８４】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物が、前駆体として、標準的な保護基により保護されていてもよい他の式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物を利用して、相互変換により調製することができることは、当業者には明らかだろう。例えば、ＢがＣ１−３アルキルＮＨ２である式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物は、ヘテロサイクリック環上の別の置換基、例えば、Ｃ１−３アルキルＮＲｂＲｃを有する式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物に、当該分野でよく知られた方法（例えば、March, J., Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sonsを参照）により変換することができる。
【００８５】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化１４】
2004537530.tif 000016
［式中、Ｐ１は適当なカルボン酸保護基、例えばｔ−ブチル］
で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ１がｔ−ブチルである場合、保護基の除去は、ＤＣＭのような溶媒中ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いて酸性条件下で行われる。
【００８６】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１５】
2004537530.tif 000017
［Ｐ１は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【００８７】
適当には、Ｘが、ハロゲン原子、例えば臭素のような脱離基である場合、反応は、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で行われる。好ましくは、反応は、適当な有機溶媒、例えば中、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜＋２０℃の範囲で行われる。
【００８８】
別法として、Ｘがヒドロキシである場合、カップリング反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中、適当には室温で、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）およびｎ−Ｂｕ３Ｐ（トリｎ−ブチルホスフィン）のような標準的な試薬を用いて行われる。
【００８９】
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2004537530.tif 000018
［式中、Ｔは、反応性基、例えばハライド、好ましくはクロライドであり、Ｐ１は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中、適当には室温で行われる。
【００９０】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）：
【化１７】
2004537530.tif 000019
［式中、Ｐ１は上記と同意義であり、Ｐ２は適当なアミン保護基、例えばＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）である］
で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製される。例えば、保護基は、金属触媒、例えばパラジウム／チャコールの存在下、大気圧で水素と反応させることにより除去することができる。適当には、反応は、アルコール性溶媒、例えばエタノール中、適当には室温で行われる。
【００９１】
式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化１８】
2004537530.tif 000020
［式中、Ｐ１およびＰ２は上記と同意義であり、Ｌは脱離基、例えばＳＭｅＲＸである］
で示される化合物から、環化することにより調製することができる。閉環は、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ（アセトニトリル）中でＤｏｗｅｘ ２×８  ４００メッシュＯＨ−樹脂で処理することにより行うことができる。別法として、閉環は、適当は溶媒、例えばＭｅＣＮ中の炭酸カリウムで処理することにより行うことができる。一般的には、Ｒはアルキルまたはアラルキルであり、Ｘはハライド、特にヨウダイドまたはスルフェートで存在するだろう。
【００９２】
別法として、式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘｂ）：
【化１９】
2004537530.tif 000021
［Ｐ１およびＰ３は保護基である］
で示される化合物から、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中でＬｉＯＨと反応させ、ついで、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、適当には室温〜７０℃で、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホニルアジド）、塩基、例えばＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）と反応させることにより調製することができる。
【００９３】
式（Ｘｂ）で示される化合物は、式（Ｘｂ−１）で示される化合物を、式（Ｘｂ−２）：
【化２０】
2004537530.tif 000022
［式中、Ｌ１は脱離基、例えば臭素である］
で示される化合物と、塩基、例えばＥｔ３Ｎの存在下、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中で反応させることにより調製することができる。
【００９４】
ＬがＳＭｅＲＸである式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＸＩ）：
【化２１】
2004537530.tif 000023
［式中、Ｐ１およびＰ２は上記と同意義である］
で示される化合物から、適当な溶媒、例えばプロパノンまたはアセトニトリル中で、ＲＸ（ＲＸは、ＳＭｅ基の硫黄をスルホニウム塩に変換できる化合物（例えば、ＭｅＩ、ヨウ化ベンジルまたはＭｅ２ＳＯ４））で処理することにより形成することができる。
【００９５】
式（ＸＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【化２２】
2004537530.tif 000024
【００９６】
適当には、反応は、カップリング剤、例えば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ、塩基、例えばＥｔ３Ｎおよび有機溶媒、例えばＤＣＭの存在下、適当には室温で行うことができる。
【００９７】
式（ＶＩＩ）で示される化合物から式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法（Ｂ）を提供する。方法（Ｂ）に従って、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、Ｒ１ａＣＨＯ（式中、Ｒ１ａは、リンカーが直接Ｎに結合しているＣＨ２を除くＲ１である）で、適当な選択的還元剤を用いて還元アミノ化し、ついで、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、塩基、例えばピリジンの存在下で、ＤＣＭのような溶媒中、適当には室温で反応させることにより調製することができる。
【化２３】
2004537530.tif 000025
【００９８】
有利には、還元アミノ化は、酢酸のような酸の存在下、ＤＣＭのような溶媒中、適当には室温で、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムで処理することにより行う。
【００９９】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘｂ−１）、（Ｘｂ−２）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）で示される化合物は公知の化合物であり、および／または当該分野でよく知られた方法により調製することができる。
【０１００】
上記した種々の一般方法は、必要とする化合物の段階的な形態におけるいずれの段階での所望の基を誘導するのに利用することができ、これらの一般方法は、かかる多段階プロセスにおいて異なる方法で組み合わせることができることは明らかであろう。多段階プロセスの一連の反応は、もちろん、用いる反応条件が最終生成物に望む分子の基に影響を与えないように選択されるべきである。例えば、適当な保護基を用いて、−Ｒ１基、−ＳＯ２Ａまたは式（ＩＩＩ）のいずれかにカップリングすることは、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物の製造における最終工程であり得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の別の態様において、式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物の製造における最終工程は、式（ＸＶ）：
【化２４】
2004537530.tif 000026
で示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物と反応させることにより、−Ｒ１基にカップリングさせることを含んでいてもよい。
【０１０１】
適当には、Ｘがハロゲン原子のような脱離基、例えば臭素である場合、反応は、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で行われる。好ましくは、反応は、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ中、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜＋２０℃で行われる。
【０１０２】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物の製造における最終工程は、式（ＸＶＩ）：
【化２５】
2004537530.tif 000027
で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより、−ＳＯ２Ａ基にカップリングさせることを含みうる。
【０１０３】
有利には、反応は塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中、適当には室温で行われる。
【０１０４】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＶ）で示される化合物から、式（ＸＶＩＩ）：
Ｒ１−Ｃ１            （ＸＶＩＩ）
［式中、Ｃ１は適当なカップリング基、例えばボロネート［Ｂ（ＯＨ）２］である］
で示される化合物と、金属触媒、例えば、酢酸銅（ＩＩ）のような銅の塩で、有機溶媒、例えばＤＣＭ、および塩基例えば、ピリジンの存在下、ならびに、所望によりモレキュラーシーブの存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１０５】
本発明のさらなる態様において、ＡがＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−アリールまたはＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１が水素である式（ＸＶＩ）で示される化合物から、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物または別に式（ＸＩＸ）：
Ｔ１−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ）＝ＣＨ２          （ＸＶＩＩＩ）
Ｔ１−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ）−ＣＨ２−Ｔ２      （ＸＩＸ）
［式中、Ｔ１およびＴ２は、独立して、反応性基、例えばハライド、好ましくはクロライドである］
で示される化合物と、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび適当な溶媒、例えばＭｅＣＮの存在下、適当には室温で反応させることにより、ＡがＣ（Ｒ）＝ＣＨ２である式（ＸＶ）で示される化合物を得、ついで、式（ＸＸ）：
Ｌ−Ｒｈ          （ＸＸ）
［式中、Ｒｈはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｌは脱離基、例えば臭素である］
で示される化合物と、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび適当な溶媒、例えばジオキサン、ならびに適当な遷移金属触媒、例えばジ（パラジウム）トリス（ジベンジルイデンアセトン）および適当なリガンド、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルの存在下、不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下、２０〜１００℃、好ましくは４０℃で反応させることにより調製することができる。
【０１０６】
本発明のさらなる態様において、Ａがビアリール基である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１が水素であり、アミノ基が、例えば標準的な条件下での還元アミノ化から誘導される固体担持誘導体として、所望により保護されている式（Ｉ）で示される化合物から、式（ＸＸＩ）：
【化２６】
2004537530.tif 000028
［式中、Ｔは反応性基、例えばハライド、好ましくはクロライドであり、Ｍ１はアリールまたはヘテロアリール基である］
で示される化合物と、適当なカップリング剤、例えばハロゲン、好ましくは臭化物またはヨウ化物と、適当な溶媒、例えばＤＭＦおよび適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させ、ついで、式（ＸＸＩＩ）：
Ｍ２−Ｃ２          （ＸＸＩＩ）
［式中、Ｍ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｃ２は適当なカップリング基、例えばボロネート［Ｂ（ＯＨ）２］である］
で示される化合物と、金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩基、例えば炭酸ナトリウム、適当な溶媒、例えばＴＨＦの存在下、および、所望により共溶媒、例えばＨ２Ｏの存在下で反応させ、ついで、標準的な条件下でいずれの保護基を除去することにより調製することができる。
【０１０７】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で示される化合物またはその溶媒和物の製造において、望ましくない副反応を防止するために、分子中の１つまたはそれ以上の感受性基を保護することが必要であり、および／または望ましいことが当業者には理解できるだろう。本発明従って用いるのに適当な保護基は、当業者にはよく知られており、慣用的な方法で用いることができる。例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによる「Protective groups in organic synthesis」（John Wiley & sons 1991）またはP.J. Kocienskiによる「Protecting Groups」（Georg Thieme Verlag 1994）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えばアルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えばアセテートが挙げられる。
【０１０８】
上記した方法において用いられる種々の中間体は、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）で示されるある種の化合物に限定するものではないが、新規のものであり、したがって、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１０９】
本発明は下記の実施例によりさらに説明され、これら実施例はいかなる点においても本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１０】
実施例
略号
Ｂｏｃ    ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ    ベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｂｒ      ブロード
ｍ        マルチプレット
ｑ        カルテットＤＭＦ
ｓ        シングレット
ｔ        トリプレット
ｄ        ダブレット
【０１１１】
中間体１
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル
Ｚ−保護Ｌ−メチオニン（１０ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．１３ｇ）、ついで、ＨＯＢＴ（５．７２ｇ）およびトリエチルアミン（１９．７ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７ｇ）を加え、１８時間撹拌し続けた。混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルおよび水間で分配した。分離した有機相を塩酸（１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して橙色油として標題化合物（１１．９ｇ）得、これを静置して結晶化させた。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４１１
【０１１２】
中間体２
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−メチオニル−Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル
Ｚ−保護Ｄ−メチオニン、Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび中間体１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４１１
【０１１３】
中間体３
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−メチオニル−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル
Ｚ−保護Ｄ−メチオニン、Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび中間体１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４１１
【０１１４】
中間体４
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニル−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル
Ｚ−保護Ｌ−メチオニン、Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび中間体１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４１１
【０１１５】
中間体５
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトン（７５ｍｌ）中の中間体１（１１．９ｇ）の溶液をヨウ化メチル（１８ｍｌ）で処理し、室温で７２時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮して橙色固体を得、アセトニトリル（２００ｍｌ）中に溶解した。Ｄｏｗｅｘ（ＯＨ−形態）樹脂（１９．４２ｇ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して黄色油を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：２で溶出）により精製して無色の油として標題化合物（２．９２ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６３
【０１１６】
中間体６
（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２、および中間体５に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６３
【０１１７】
中間体７
（２Ｒ）−２−（（３Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３、および中間体５に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６３
【０１１８】
中間体８
（２Ｒ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４、および中間体５に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６３
【０１１９】
中間体９
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８２ｇ）、１０％の炭素担持パラジウム（０．３ｇ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｈａｒｂｏｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して淡黄色油として標題化合物（１．８ｇ）を得た。
1H NMR (D4MeOH): δ 4.56(1H, q), 3.57(1H, dd), 3.49-3.35(2H, 2 x m), 2.48-2.39(1H, m), 1.88-1.77(1H, m), 1.47(9H, s), 1.40 (3H, d) ppm。
【０１２０】
中間体１０
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体６、および中間体９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
1H NMR (D4MeOH): δ 4.60(1H, q), 3.58(1H, dd), 3.46(1H, dt), 3.41-3.33(1H, m), 2.48-2.40(1H, m), 1.82-1.70(1H, m), 1.45(9H, s), 1.40(3H, d) ppm
【０１２１】
中間体１１
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体７、および中間体９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
1H NMR (D4MeOH): δ 4.58(1H, q), 3.75(1H, dd), 3.55-3.41(2H, 2 x m), 2.50(1H, m), 1.90(1H, m), 1.49(9H, s), 1.42(3H, d) ppm
【０１２２】
中間体１２
（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体８、および中間体９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
1H NMR (D4MeOH): δ 4.68(1H, q), 3.78(1H, t), 3.56-3.40(2H, 2 x m), 2.52(1H, m), 1.89(1H, m), 1.48(9H, s), 1.42(3H,d) ppm
【０１２３】
中間体１３
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ）をＤＣＭ（７ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．７ｍｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、トルエンと共沸させ、結晶化させた後、無色の油として標題化合物（０．４２３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３０７
【０１２４】
中間体１４
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ）の溶液を、６−クロロナフチルスルホニルクロライド１（２．２８ｇ）およびピリジン（０．７０５ｍｌ）で処理し、室温で７２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮して油を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：１で溶出）で精製して、白色固体として標題化合物（２．３１ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５３
【０１２５】
中間体１５
（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１０、および中間体１４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.45(1H, br.s), 7.96-7.83(4H, m), 7.56 (1H, dd), 5.41(1H, br.s), 4.66 (1H, q), 3.73(1H, dt), 3.42-3.34(2H, m), 2.62(1H, m), 2.01(1H, m), 1.38-1.32(12H, s+d) ppm
【０１２６】
中間体１６
（２Ｒ）−２−（（３Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１１、および中間体１４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５３
【０１２７】
中間体１７
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４３ｇ）をＤＣＭ（１９ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１９ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。無水ＤＣＭ（４ｍｌ）を加え、溶液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭを繰り返し加え、減圧下で濃縮して、白色泡沫体として標題化合物（０．５６ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３９７
【０１２８】
中間体１８
（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸
中間体１５、および中間体１７に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３９７
【０１２９】
中間体１９
（２Ｒ）−２−（（３Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸
中間体１６、および中間体１７に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３９７
【０１３０】
中間体２０
（２Ｒ）−２−（３−アジド−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＤ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）中の２−アジド−４−ブロモブタン酸エチル（１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．０２ｇ）の溶液を加えた。混合物を６０時間６０℃に加熱し、ついで、減圧下で濃縮して褐色油を得た。この油をＤＣＭおよび水間で分配した。分離した有機層をさらに水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮した。残った褐色油をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：１で溶出）を用いて精製して、２種のジアステレオマーの混合物として標題化合物（０．２０４ｇ）を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．（シクロヘキサン：酢酸エチル、２：１）Ｒｆ０．２０
【０１３１】
中間体１６および２１
（２Ｒ）−２−（（３Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）
（２Ｒ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）
（２Ｒ）−２−（３−アジド−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０４ｇ）、１０％の炭素担持パラジウム（０．０２ｇ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物をＨａｒｂｏｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色油を得た。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のこの油（０．１５０ｇ）を６−クロロナフチルスルホニルクロライド１（０．１８８ｇ）およびピリジン（０．０５８ｍｌ）で処理し、室温で７２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮して油を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ２：１で溶出）により精製して、両方とも白色固体として標題化合物［（１）０．０６７ｇおよび（２）０．０６０ｇ］を得た。
（１）質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５３
（２）質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５３
【０１３２】
中間体２２
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（２−オキソブチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液；０．１８６ｍｌ）、ついで、１−ブロモ−２−ブタノン（０．０８ｍｌ）で処理した。得られた溶液を室温に戻し、さらに７２時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）を加え、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＳＰＥ（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  １０：１、５：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：５、酢酸エチルおよびメタノール：酢酸エチル  １：９で溶出）を用いて精製してガムとして標題化合物（０．０７ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２３
【０１３３】
他の市販されているハロゲン化アルキルを用いて以下のものを同様に調製した：
中間体２３
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛（２−アミノ−２−オキソエチル）［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１０
【０１３４】
中間体２４
（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２１およびメチルトシレート、ならびに中間体２２に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６７
【０１３５】
中間体２５
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（２−オキソブチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（２−オキソブチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで、水およびＤＣＭ間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して、橙色ガムとして標題化合物（０．０６３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６７
【０１３６】
中間体２６
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛（２−アミノ−２−オキソエチル）［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸
中間体２３、および中間体２５に記載の同様の化学を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５４
【０１３７】
中間体２７
（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸
中間体２４、および中間体２５に記載の同様の化学を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４１１
【０１３８】
中間体２８
（２Ｒ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸
中間体２１、および中間体１３に記載の方法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３９７
【０１３９】
中間体２９
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（２−フリルメチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ）の溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０６ｍｌ）、３−フルフリルアルコール（０．０３０ｇ）およびトリブチルホスフィン（０．０７５ｍｌ）で処理し、室温で１８時間振盪した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：１で溶出）により精製して、無色のガムとして標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３３
【０１４０】
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
中間体３０
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５０
【０１４１】
中間体３１
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で濃縮して、無色の固体として標題化合物（０．０１９ｇ）を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９４
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
【０１４２】
中間体３２
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（２−フリルメチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸と（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸との混合物（５６：４４）
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７８
【０１４３】
中間体３３
５−クロロ−２−［（｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロインドール（０．１ｇ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２７３ｍｌ）を１０分間にわたって滴下した。−７８℃で４５分間撹拌した後、二酸化硫黄ガスを５分間反応物に通した。反応混合物を２時間にわたって室温にし、減圧下で濃縮して灰白色固体を得た。この固体を無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中に再び懸濁させ、Ｎ−クロロスクシニミド（０．０５８４ｇ）で処理した。ついで、混合物を１時間室温で撹拌し、残った白色固体をすべて濾過により除去した。この濾液の半分をピリジン（０．０１７ｍｌ）および中間体４０（０．０２２ｇ）で処理した。反応混合物を、密封容器中で、４０℃で５時間、ついで３０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、窒素流下で蒸発させて残渣を得、これを質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して無色のガラスとして標題化合物（０．０１１ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５５
【０１４４】
中間体３４
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
２−クロロエタンスルホニルクロライド（０．２８４ｍｌ）を、乾燥アセトニトリル（６ｍｌ）中の中間体４０（０．４３６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．９３８ｍｌ）の混合物中に、０℃で２分間にわたって滴下した。混合物を室温にし、３日間撹拌し、その後、反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮して褐色残渣を得た。この残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。合した有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して褐色泡沫体を得、これをＳＰＥ（シリカ、酢酸エチル：シクロヘキサン  １：１、酢酸エチルついで、酢酸エチル：メタノール  １９：１で抽出）により精製して、透明なフィルムとして標題化合物（０．２２７ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３３２
【０１４５】
中間体３５
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３７ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（０．４１ｍｌ）および５’−クロロ−２，２’−ビチオフェン−５−スルホニルクロライド２（０．３７２ｇ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＳＰＥ（アミノプロピル、メタノールで溶出）を用いて精製して、褐色油として標題化合物（０．６５１ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９１
【０１４６】
同様の化学および中間体９を用いて、以下のものを調製した：
中間体３６
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４２９
【０１４７】
中間体３７
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛（２−アミノ−２−オキソエチル）［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３６、および中間体２２に記載の合成法を用いて標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８７
【０１４８】
中間体３８
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛（２−アミノ−２−オキソエチル）｛［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３５、および中間体２２に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４８
【０１４９】
中間体３９
（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸（８４．５ｇ）をＤＭＦ（２ｌ）中に溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１６１ｇ）、ついで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２ｍｌ）およびモルホリン（４６ｍｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで、水および酢酸エチル間で分配した。分離した有機相を塩化リチウム（１０重量％）、ついで、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウムで）、減圧下で濃縮して、黄色固体として標題化合物（６５ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３７６
【０１５０】
中間体４０
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン
（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（２０ｇ）、１０％の炭素担持パラジウム（２ｇ）およびエタノール（１．３ｌ）の混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡白色固体として標題化合物（１２．３ｇ）を得た。
1H NMR (D4MeOH): δ5.05(1H, dd), 3.59(9H, m), 3.37(2H, m), 2.42(1H, m), 1.75(1H, m), 1.30(3H, d) ppm
【０１５１】
中間体４１
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（０．０２８ｇ）の溶液を、中間体９（０．０５ｇ）、ついで、酢酸（０．０１３ｍｌ）およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１６ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で６６時間撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭ間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して、油として標題化合物（０．０７ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３４０
【０１５２】
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
中間体４２
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３２０
【０１５３】
中間体４３
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３２０
【０１５４】
中間体４４
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４１、および中間体１４に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６４
【０１５５】
中間体４５
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４２、および中間体１４に記載の合成法を用いて標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４４
【０１５６】
中間体４６
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４３、および中間体１４に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４４
【０１５７】
中間体４７
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸
中間体４４、および中間体１３に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０８
【０１５８】
中間体４８
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸塩酸塩
中間体４５、および中間体１３に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８８
【０１５９】
中間体４９
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸塩酸塩
中間体４６および中間体１３に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８８
【０１６０】
中間体５０
５−クロロ−１−ベンゾフラン
１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）中の５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．２ｇ）の溶液に、銅顆粒（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波で２５０℃に３．５分間加熱した。反応容器を室温に冷却し、混合物を、他の４つの混合物と合わせ、合した混合物を水およびジエチルエーテル間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して、黄色油として標題化合物（０．６５ｇ）を得た。
ガス−クロマトグラフィー電子イオン化スペクトル：実測値：Ｍ＋１５２、Ｒｔ５．７２分
【０１６１】
中間体５１
５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロライド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．０４５ｍｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体５０（０．１１ｇ）の冷（−７８℃）溶液に５分間にわたって滴下した。反応物をさらに５分間撹拌し、−４５℃に加温し、４０分間撹拌した。反応物を−７０℃に冷却し、二酸化硫黄ガスを容器に７分間通した。溶液を室温に４５分間にわたって加温し、ついで、減圧下で濃縮して黄色ガムを得た。無水ＤＣＭ（４ｍｌ）中のガムの懸濁液に、Ｎ−クロロスクシニミド（０．１１８ｇ）を加え、混合物を室温で７５分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として標題化合物（０．０９３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２６０
【０１６２】
中間体５２
２−クロロ−４−エテニルフェノール
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）メチルトリフェニルホスフィンブロマイド（０．２３ｇ）中のスラリーに、窒素雰囲気下−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３７ｍｌ）を２分間にわたって滴下した。混合物を０℃に加温し、２０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−クロロ−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ベンズアルデヒド＊（０．１３４ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩で室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、合した有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をＳＰＥ（シリカ、シクロヘキサン、ついで、５％〜２５％の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出）を用いて精製して、油として標題化合物（０．０４９ｇ）を得た。
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２６分
*Boukouvalas, J; Maltais, F; Lachance, N., Tetrahedron Lett.  (1994), 35(43), 7897-900.
【０１６３】
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−４−ビニルフェノキシ）ジフェニルシラン
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の中間体５２（０．０３８ｇ）、イミダゾール（０．０４２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（０．０８３ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油をＳＰＥ（シリカ，シクロヘキサン、ついで、５％〜２０％の酢酸エチル：シクロヘキサンで抽出）を用いて精製して、油として標題化合物（０．１０２ｇ）を得た。
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ４．７１分
【０１６４】
中間体５４
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロベンズアルデヒド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド＊（０．３５４ｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０２８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．４０９ｇ）およびトリエチルアミン（０．４７３ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１９時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合した有機抽出物を減圧下で濃縮して油を得、ＳＰＥ（シリカ、シクロヘキサン、ついで、１０％〜３０％の酢酸エチル：シクロヘキサン）を用いて精製して、油として標題化合物（０．４２ｇ）を得た。
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ４．１１分
*Kelley, J; Linn, J; Selway, J. W. T.,  J. Med. Chem. (1989), 32(8), 1757-63.
【０１６５】
中間体５５
（Ｅ）−２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
塩化スルホニル（０．１０３ｍｌ）を、窒素雰囲気下０℃で、ＤＭＦ（０．１１６ｍｌ）中に５分間にわたって滴下した。混合物を室温にし、３０分間撹拌した。シクロヘキサン（０．２ｍｌ）中の中間体５７（０．２９３ｇ）の一部を加え、反応混合物を６時間９０℃に加熱した。冷却した混合物を砕いた氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウムで）し、減圧下で濃縮した。この粗塩化スルホニルを、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体４０（０．１３４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００６８ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍｌ）で処理し、室温で３日間窒素雰囲気下で撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を、水で洗浄し、疎水性フリットで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、これをＳＰＥ（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  １９：１、ついで、１０：１で溶出）、ついで、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、無色のガムとして標題化合物（０．００７８ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋６９６
【０１６６】
中間体５６
２−クロロ−５−ビニルフェノール
中間体５４、および中間体５２に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２２分
【０１６７】
中間体５７
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−ビニルフェノキシ）ジフェニルシラン
中間体５６、および中間体５３に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ４．６８分
【０１６８】
中間体５８
（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］アミノ｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン
Ｎ−クロロスクシニミド（０．３７ｇ）を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（０．５ｇ）に加え、室温で３日間撹拌した。無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体４０（０．５６９ｇ）およびトリエチルアミン（１．０４ｍｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液をＤＣＭで希釈いした。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮した。残渣をＳＰＥ（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  １：１を酢酸エチル：メタノール１９：１に極性を増加させて溶出）により精製して、白色固体として標題化合物（０．３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４４１
【０１６９】
中間体５９
５−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−塩化スルホニル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３７ｍｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン＊（０．１００ｇ）の冷（−７８℃）溶液に１５分間にわたって加えた。反応物をさらに５分間撹拌し、−４５℃に加温し、４０分間撹拌した。混合物を−７０℃に冷却し、二酸化硫黄ガスを１０分間にわたって容器に通した。反応物を４５分間にわたって室温にし、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシニミド（０．０９７ｇ）で処理し、室温で７５分間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として標題化合物（０．１９８ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ジメチルアミンクエンチ質量スペクトル試料に関してＭＨ＋２７７
*Klemm. L.H. et.al., J. Heterocycl. Chem.  (1968), 5(6), 773-8.
【０１７０】
中間体６０
５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−塩化スルホニル
５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン＊（０．２ｇ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，０．７８０ｍｌ）を１０分間にわたって滴下し、混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を−５０℃に加温し、５５分間撹拌した。反応物を−７０℃に冷却し、二酸化硫黄ガスを反応物に１０分間通した。反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して黄色の残渣を得、これを無水ＤＣＭ（６ｍｌ）中に再懸濁し、Ｎ−クロロスクシニミド（０．１８９ｇ）で処理した。混合物を２時間室温で撹拌し、残った固体をすべて濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（０．１５３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ジメチルアミンクエンチ質量スペクトル試料に関してＭＨ＋２７７
*Barker. J.N, et.al., J. Chem. Res. (1984), (3), 771-795.
【０１７１】
実施例１
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸［中間体１７］（０．１０５ｇ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１５２ｇ）、ＨＯＢＴ（０．１０７ｇ）およびトリエチルアミン（０．２２２ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。モルホリン（０．０７ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水間で分配した。水層をＤＣＭで再抽出して、合して、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をＳＰＥ（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ５：１および酢酸エチルで溶出）を用いて精製して、白色固体として標題化合物（０．１ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１３分
1H NMR (D4MeOH): δ 8.54(1H, br.s), 8.08-7.96(4H, m), 7.63(1H, dd), 5.00(1H, q), 4.18(1H, dd), 3.69-3.46(9H, m), 3.31-3.29(1H, m), 2.27(1H, m), 1.77(1H, m), 1.26(3H, d) ppm
【０１７２】
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
実施例２
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１６分
【０１７３】
実施例３
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２３分
【０１７４】
実施例４
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．０８分
【０１７５】
実施例５
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１７分
【０１７６】
実施例６
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．０２分
【０１７７】
実施例７および実施例８
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド［異性体１および異性体２］
異性体１
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９３分
異性体２
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９６分
【０１７８】
実施例９
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．０４分
【０１７９】
実施例１０
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリン−２−カルボキサミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９６分
【０１８０】
実施例１１、実施例１２および実施例１３
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド［異性体１、異性体２および異性体３］
異性体１
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９２分
異性体２
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９１分
異性体３
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９２分
【０１８１】
実施例１４
４−［（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルモルホリン−２−カルボキサミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５９３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．４分
【０１８２】
実施例１５
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５７７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２１分
【０１８３】
実施例１６
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［（メチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５８分
【０１８４】
実施例１７
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５８分
【０１８５】
実施例１８
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（２−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５５分
【０１８６】
実施例１９および実施例２０
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート［異性体１および異性体２］
異性体１
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５４分
異性体２
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５５分
【０１８７】
実施例２１
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−｛２−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５７９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．６７分
【０１８８】
実施例２２
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．６２分
【０１８９】
実施例２３
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１５分
【０１９０】
実施例２４
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９６分
【０１９１】
実施例２５
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル［中間体３５］（０．２１７ｇ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮して油を得、ついで、これをＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５６ｇ）、ＨＯＢＴ（０．１８４ｇ）およびトリエチルアミン（０．３７５ｍｌ）で処理した。溶液を室温で３０分間撹拌した後、モルホリン（０．１１７ｍｌ）を加え、得られた混合物をさらに２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。有機成分を水およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＳＰＥ（シリカ、シクロヘキサン；シクロヘキサン：酢酸エチル  ４：１、１：１、１：４；酢酸エチル；メタノール：酢酸エチル  １：１０；メタノールで溶出）を用いて精製して、白色固体として標題化合物（０．０７８ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１７分
1H NMR (D4MeOH): δ 7.61(1H, d), 7.23(1H, d), 7.22(1H, d), 7.03(1H, d), 5.04(1H, q), 4.21(1H, dd), 3.69-3.46(9H, m), 3.39-3.35(1H, m), 2.39(1H, m), 1.86(1H, m), 1.30(3H, d) ppm
【０１９２】
実施例２６
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
中間体３６、および実施例２５に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４４２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．８６分
1H NMR (CDCl3):δ 7.46(1H, d), 7.44(2H, d), 7.38(2H, d), 6.89(1H, d), 5.35(1H, br.d), 5.05(1H, q), 4.00(1H, m), 3.69-3.48(9H, m), 3.35(1H, m), 2.62(1H, m), 2.06(1H, m), 1.33(3H, d) ppm
【０１９３】
実施例２７
Ｎ２−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド
中間体３７、および実施例２５に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．８１分
【０１９４】
実施例２８
Ｎ２−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド
中間体３８、および実施例２５に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９６分
【０１９５】
実施例２９
５’−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
実施例２５、および実施例５０に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．３４分
【０１９６】
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
実施例３０
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５７６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．３４分
【０１９７】
実施例３１
５’−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．４分
【０１９８】
実施例３２
Ｎ−［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン
標準的なアルカリ加水分解条件を用いて、実施例３０から標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２１分
【０１９９】
実施例３３
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
実施例２６およびブロモアセトニトリルおよび実施例５０に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．０５分
【０２００】
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
実施例３４
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）エテンスルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１３分
【０２０１】
実施例３５
Ｎ−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．０５分
【０２０２】
実施例３６
Ｎ−｛［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン
標準的なアルカリ加水分解条件を用いて、実施例３５から標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５００
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９分
【０２０３】
実施例３７
６−クロロ−Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド［実施例１］（０．０１５ｇ）の溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０１ｍｌ）、３−フランメタノール（０．００４ｍｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．００８ｍｌ）で処理し、室温で６０時間振盪した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、無色のガムとして標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．３３分
【０２０４】
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
実施例３８
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
粗反応混合物から、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．を用いて標題化合物を単離した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９分
【０２０５】
実施例３９
６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．３２分
【０２０６】
実施例４０
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）ナフタレン−２−スルホンアミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］（２−オキソブチル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロパン酸［中間体２５］（０．０３５ｇ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４４ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０３１ｇ）およびトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。モルホリン（０．０２ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水間で分配した。水層をＤＣＭ中に再懸濁し、合し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．で精製して、白色固体として標題化合物（０．００８ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２０分
【０２０７】
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
実施例４１
Ｎ−２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド
中間体２６から標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．８７分
【０２０８】
実施例４２
６−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体３２から標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．３３分
【０２０９】
実施例４３
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体３１から標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１８分
【０２１０】
実施例４４
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド
中間体２６から標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（３）Ｒｔ１３．４分
【０２１１】
実施例４５
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体４７から標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５７７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２４分
【０２１２】
実施例４６
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
中間体４９から標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．６２分
【０２１３】
実施例４７
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
中間体４８から標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．８３分
【０２１４】
実施例４８
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸［中間体２８］（０．０３７ｇ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３６ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。モルホリン（０．０１２ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配し、ついで、疎水性フリットに通した。有機抽出物を減圧下で濃縮して、残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（２０ｃｍ×２０ｃｍ  １ｍｍ  ｔｈｉｃｋ ＷｈａｔｍａｎＰＫＦ２５６ＳｉＯ２プレート、ヘキサン：酢酸エチル  １：５で溶出）により精製して、純粋でない標題化合物の試料を得た。この試料を、再び分取薄層クロマトグラフィー（２０ｃｍ×２０ｃｍ  １ｍｍ  ｔｈｉｃｋ ＷｈａｔｍａｎＰＫＦ２５６ＳｉＯ２プレート、ヘキサン：酢酸エチル  １：８で溶出）により精製して、白色固体として標題化合物（０．０３６ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９５分
【０２１５】
実施例４９
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体２７、実施例１に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１８分
【０２１６】
実施例５０
６−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド［実施例１］（０．０１ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液；０．０２６ｍｌ）、ついで、ブロモアセトニトリル（０．０１３ｇ）で処理した。得られた溶液を室温にし、１６時間撹拌した。ついで、混合物を−７８℃に冷却し、さらにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．０２６ｌ）を加えた。室温になった後、反応混合物を１８時間撹拌し、ついで、メタノール（１ｍｌ）を添加してクエンチした。得られた溶液を、減圧下で濃縮して、残渣を、試料指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、白色固体として標題化合物（０．００３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１６分
【０２１７】
市販のハロゲン化アルキルを用いて、以下のものを同様に調製した：
実施例５１
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１１分
【０２１８】
実施例５２
６−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．３９分
【０２１９】
実施例５３
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９８分
【０２２０】
実施例５４
Ｎ−アリル−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２６分
【０２２１】
実施例５５
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１２分
【０２２２】
実施例５６
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸エチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．３６分
【０２２３】
実施例５７
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５８０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．４５分
【０２２４】
実施例５８
Ｎ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン酸メチル［実施例５５］（０．０１０ｇ）の溶液に、水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．００３ｇ）を加え、得られた溶液を１６時間撹拌した。混合物を、塩酸（２Ｎ）を用いてｐＨ５まで酸性化し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．を用いて精製して、白色固体として標題化合物（０．００６ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．００分
【０２２５】
実施例５９
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体１９、および実施例１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９５分
【０２２６】
実施例６０
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
無水アセトニトリル（２ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン［中間体４０］（０．０７７ｇ）の溶液に、アセトニトリル（２ｍｌ）およびピリジン（０．０５７ｍｌ）中の５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−塩化スルホニル［中間体５１］（０．０４３ｇ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をクロロホルムおよび塩酸（２Ｍ）間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を単離し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（０．０４３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．７８分
【０２２７】
実施例６１
（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
経路１
無水アセトニトリル（７５０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン［中間体４０］（１４．９ｇ）の溶液に、アセトニトリル（２５０ｍｌ）およびピリジン（１１ｍｌ）中の（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）エテン塩化スルホニル（１６．５ｇ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムと塩酸（２Ｍ）および水の１：１混合物間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび水の１：１混合物およびブラインで洗浄した。有機層を単離し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（１９．３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４４８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９９分
1H NMR (CDCl3):δ 7.48(1H, d), 7.08(1H, d), 6.90(1H, d), 6.55(1H, d), 5.12(1H, br.d), 5.06(1H, q), 3.96(1H, m), 3.70-3.48(9H, m), 3.35(1H, m), 2.62(1H, m), 2.05(1H, m), 1.34(3H, d) ppm
【０２２８】
経路２
中間体３４（０．０２８ｇ）、トリス（ジベンジルイデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００２８ｇ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィン）ビフェニル（０．００３７ｇ）の混合物に、窒素雰囲気下で、乾燥ジオキサン（０．２５ｍｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。乾燥ジオキサン（０．２５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０２ｍｌ）、ついで、２−ブロモ−５−クロロチオフェン（０．０１６ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温で１９時間撹拌し、ついで、８０℃で１時間加熱した。反応物を６０℃に下げ、この温度で２０時間保持した。冷却した反応混合物を、窒素流下で蒸発させて残渣を得、ＳＰＥ（シリカ；ＯＰＴＩＸを使用。勾配溶出［流速１０ｍｌ／分；フラクションサイズ１０ｍｌ；ＵＶ検出器をλｍａｘ２５４ｎｍに設定；５分間、０〜５０％の酢酸エチル−シクロヘキサン、ついで、１１分間、５０％〜１００％の酢酸エチル−シクロヘキサン、ついで、４分間、１００％の酢酸エチル］）により精製して、透明油として標題化合物（０．０１８７ｇ）を得た。
【０２２９】
適当な出発物質を選択して実施例６１の経路１に記載のものと同様の化学を用いて、以下のものを調製した：
実施例６２
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９分
1H NMR (CDCl3):δ 7.87(1H, d), 7.86(1H, m), 7.78(1H, dm), 7.46(1H, dd), 5.58(1H, br.d), 5.02(1H, q), 3.91(1H, m), 3.69-3.44(9H, m), 3.34(1H, m), 2.65(1H, m), 2.10(1H, m), 1.31(3H, d) ppm
【０２３０】
実施例６３
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９６分
1H NMR (CDCl3):δ 7.89(1H, s), 7.85(1H, br.m), 7.81(1H, d), 7.44(1H, dd), 5.46(1H, br.d), 5.01(1H, q), 3.90(1H, m), 3.73-3.48(9H, m), 3.34(1H, m), 2.67(1H, m), 2.10(1H, m), 1.31(3H, d) ppm.
【０２３１】
実施例６４
５−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１１分
【０２３２】
実施例６５
３−シアノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４０７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．４分
【０２３３】
実施例６６
４−シアノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４０７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．４分
【０２３４】
実施例６７
５−（５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．８２分
【０２３５】
実施例６８
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．６４分
【０２３６】
実施例６９
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５３分
【０２３７】
実施例７０
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
実施例６３および１−ブロモ−２−ブタノン、および実施例５０に記載の合成法を用いて、標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２８分
【０２３８】
適当な出発物質を選択し、同様の化学を用いて、以下のものを調製した：
実施例７１
Ｎ２−［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９１分
【０２３９】
実施例７２
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
実施例６２および１−ブロモ−２−ブタノン、および実施例５０に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．２７分
【０２４０】
適当な出発物質を選択し、同様の化学を用いて、以下のものを調製した：
実施例７３
Ｎ２−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．８５分
【０２４１】
実施例７４
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニルナフタレン−２−スルホンアミド
乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の実施例１（０．０２０６ｇ）、フェニルボロン酸（０．０１６２ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０１６ｇ）、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ）および４Åの活性モレキュラーシーブ（乾燥、０．１ｇ）の混合物を、室温で６日間撹拌した。反応混合物を、ＳＰＥ（シリカ、酢酸エチル中の３０％のメタノールで溶出）を用いて濾過した。有機フラクションを減圧下で濃縮して褐色残渣を得、これを質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、ガムとして標題化合物（０．００６２ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．３８分
【０２４２】
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
実施例７５
６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．４３分
【０２４３】
実施例７６
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．０６分
【０２４４】
実施例７７
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１０分
【０２４５】
実施例７８
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−チエン−３−イルナフタレン−２−スルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．３８分
【０２４６】
実施例７９
Ｎ２−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−Ｎ２−（（３Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル）グリシンアミド
中間体２６、および実施例１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．０２分
【０２４７】
実施例８０
（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
塩化スルホニル（０．０３６ｍｌ）を、０℃でＤＭＦ（０．０４ｍｌ）中に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。シクロヘキサン（０．２ｍｌ）中の中間体５３（０．１０２ｇ）を加え、得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して褐色油を得、乾燥ＤＣＭ（約０．５ｍｌ）中の塩化スルホニル（０．０３５ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１０３ｇ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、混合物を、シクロヘキサンで予備調製したＳＰＥシリカカートリッジを通して濾過した。酢酸エチルで溶出し、減圧下で濃縮した後、橙褐色固体を得、これを乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中の中間体４０（０．０４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍｌ）と一緒に撹拌した。窒素雰囲気下、室温で３日間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、最初にＳＰＥ（シリカ）、ついで、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、白色固体として標題化合物（０．００３５ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５８分
【０２４８】
実施例８１
（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中の中間体５５（０．００７８ｇ）の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０１４ｍｌ）を加えた。混合物を３日間にわたって室温にし、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、透明なフィルムとして標題化合物（０．００４３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．６７分
【０２４９】
実施例８２
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
実施例１（０．０５ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解し、クロロエチルモルホリン塩酸塩（０．０６２ｇ）および炭酸カリウム（０．０９３ｇ）で処理し、４０℃で２時間撹拌した。ついで、混合物を８０℃で８時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で処理した。有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、白色固体として標題化合物（０．０１８ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５７９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５６分
【０２５０】
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した：
実施例８３
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５８分
【０２５１】
実施例８４
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．５３分
【０２５２】
実施例８５
Ｎ−［２−（［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９１分
【０２５３】
実施例８６
５−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド
中間体３３（０．０１１ｇ）を１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中に溶解し、室温で１時間静置した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭ間で分配した。分離した有機相を乾燥し（硫酸マグネシウムで）、窒素流下で濃縮して、白色固体として標題化合物（０．００８２ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９７分
【０２５４】
実施例８７
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−スルホンアミド
中間体５８（０．１ｇ）を、無水アセトン（３ｍｌ）および５％の過マンガン酸カリウム水溶液（１．３５ｍｌ）中で、３時間室温で撹拌し、この後、さらにアセトン（３ｍｌ）および５％の過マンガン酸カリウム水溶液（１．３５ｍｌ）を加えた。反応混合物をさらに１８時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃにより精製して、白色固体として標題化合物（０．００６２ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．９８分
【０２５５】
実施例８８
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）チューブ中のポリマーＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（０．０３８ｇ）に、ＤＣＭ（０．９ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸（０．００７ｇ）の溶液、ついで、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）中の２−メチルモルホリン（０．００４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で４日間振盪した。チューブを抜き、濾液を回収し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。合したＤＣＭ溶液を減圧下で濃縮し、残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、灰白色固体として標題化合物（０．００３８ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ３．１７分
【０２５６】
実施例８９
（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０．０１１ｇ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中のトリメチルスルホニウムヨウダイド（０．０５９ｇ）に、５〜１０℃で加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例６１（０．１ｇ）を５〜１０℃で加え、溶液を室温で２．２５時間、５０℃で７０時間撹拌し、室温に冷却して、氷／水に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、混合し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、橙色抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、無色の油として標題化合物（０．０３８ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）Ｒｔ２．８２分
【０２５７】
実施例９０
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリンｙｌ）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホンアミド
中間体４０および６−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−塩化スルホニル＊、および実施例３８６（経路１）に記載した合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（ｌ）Ｒｔ２．６１分
＊米国特許第６２８１２２７号に記載の方法にしたがって調製した。
【０２５８】
引用文献
１．Klimkowski, Valentine Joseph; Kyle, Jeffrey Alan; Masters, John Joseph; Wiley, Michael Robert. PCT Int. Appl.  (2000)、ＷＯ００３９０９２。
２．Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; Barton, Jeffrey N.; Ewing, William R.; Green, Daniel M.; Becker, Michael R.; Gong, Yong; Levell, Julian. PCT Int. Appl.  (1999)、ＷＯ９９６２９０４。
【０２５９】
インビトロでの因子Ｘａの阻害アッセイ
本発明の化合物を、色原体基質としてＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを用いて、インビトロで、色原体アッセイにおいてヒト因子Ｘａを阻害する能力で測定して、因子Ｘａ阻害剤活性に関して試験した。化合物をジメチルスルホキシド中の１０ｍＭの貯蔵溶液から適当な濃度で希釈した。ヒト因子Ｘａ（最終濃度０．００１５Ｕ．ｍｌ−１）を含有する、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２からなる緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて、室温でアッセイを行った。化合物および酵素を、基質を添加（最終濃度２００μＭ）する前に１５分間プレインキュベートした。反応を、３０分後に、大豆トリプシン阻害剤またはＨ−Ｄ−ＰＨＥ−ＰＲＯ−ＡＲＧ−クロロメチルケトンを添加して停止した。４０５ｎＭでの吸光度を測定するのにＢｉｏＴｅｋ ＥＬ３４０またはＴｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒａ Ｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いた。ＩＣ５０値を得るために、データーをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を用いて分析した。
【０２６０】
試験したすべての合成実施例化合物（実施例１〜５２、５４〜８９）は、６０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。好ましい化合物は、２μＭ未満のＩＣ５０値を有し、より好ましい化合物は０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０２６１】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定−試験１
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収し（９：１の比）、０．３８％のクエン酸塩の最終濃度を得た。クエン酸血液試料を、１２００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離に付して血漿を生成した。
ＰＴ試験を、３７℃で、磁気ボールベアリングを含むプラスチックキュベット中で行った。５０μＬのクエン酸血漿および対照用の２５μＬの２．８％のＤＭＳＯまたは２５μＬの試験化合物（ＤＭＳＯ中に溶解し、水および２．８％ＤＭＳＯ中に希釈し、アッセイにおいて最終的に０．４％のＤＭＳＯを得た）を、最終的に所望の濃度の７倍の濃度で、各々のキュベットにピペットで取った。この混合物を、３７℃で１分間インキュベートし、ついで、１００μＬのトロンボプラスチン混合物（業者［Ｓｉｇｍａ］の説明に従って希釈水で復元する、凍結乾燥したウサギトロンボプラスチンおよび塩化カルシウムを含む）を添加した。トロンボプラスチン混合物を添加して、自動的にタイマーで開始して、血漿が凝固するまで続けた。凝固までの時間を記録した（ヒト血漿の正常な範囲は１０〜１３秒である）。
【０２６２】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定方法−試験２
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収し（９：１の比）、０．３８％のクエン酸塩の最終濃度を得た。クエン酸血液試料を、１２００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離に付して血漿を生成した。
ＰＴ試験を、３７℃で、プラスチックカセット中、ＭＣＡ２１０マイクロサンプル凝固分析器（Ｂｉｏ／Ｄａｔａコーポレーション）を用いて行った。アッセイに関して、０．１〜１００μＭの範囲の濃度の試験化合物（１０％のＤＭＳＯ中の１ｍＭの貯蔵溶液および血漿から作成）および２５μｌのトロンボプラスチン Ｃ Ｐｌｕｓ（Ｄａｄｅ Ｂｅｒｈｉｎｇ）を含有する２５μｌの血漿を、自動的にカセット中に注入した。トロンボプラスチン Ｃ Ｐｌｕｓを添加して、計測器で凝固までの時間を測定し、記録した（ヒト血漿の正常な範囲は１０〜１３秒である）。
【０２６３】
一般的な精製および分析方法
流速３ｍｌ／分（システム１）で、０〜０．７分で０％のＢ、０．７〜４．２分で０から１００％のＢ、４．２〜５．３分で１００％のＢ、５．３〜５．５分で１００から０％のＢの溶出勾配を用いて、水中の０．１％のＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍの酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および水中の９５％のアセトニトリルおよび０．０５％のＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂで）で溶出する、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ）で分析ＨＰＬＣを行った。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽イオン化［（ＥＳ＋ｖｅで、ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを得る］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（ＥＳ−ｖｅで、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得る］法を用いる、Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析器で記録した。
【０２６４】
ＬＣ／ＭＳシステム（３）
方法２を、２０℃で、溶媒Ａ（０．１％のＨＣＯ２Ｈおよび水）および溶媒Ｂ（１００％のアセトニトリル、０．１％のＨＣＯ２Ｈおよびレセルピン２．５μｇｍｌ−１）で溶出するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒａ ＲＰ１８カラム（３μｍ、１５ｃｍ×２．１ｍｍ ＩＤ）で行った。０〜２．０分で０％のＢ；２．０〜１８．０分で０〜１００％のＢ；１８．０〜２０．０分で１００％のＢ；２０．０〜２２．０分で１００〜０％のＢ；２２．０〜３０．０分で０％のＢ、流速０．４ｍｌ／分の溶出勾配で行った。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽イオン化法［ＥＳ＋ｖｅで、ＭＨ＋を得る］を用いる、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＴＯＦ２分析器で記録した。
注：上記実施例および中間体において括弧で与えられる数値、例えばＨ．ｐ．ｌ．ｃ．（１）は、用いたＬＣ／ＭＳ法を規定する。
【０２６５】
１ＨＮＭＲスペクトルは、外部標準としてテトラメチルシランを用いるＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘコーポレーション（Ｆｌａｓｈ４０ｉまたはＦｌａｓｈ１５０ｉのいずれか）により販売されている装置およびＫＰＳｉｌでプレパックされたカートリッジを用いて行われる精製を意味する。
質量指定自動分取は、水中の０．１％のＨＣＯ２Ｈおよび９５％のＭｅＣＮ、５％の水（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）で、０〜１．０分で５％のＢ、１．０〜８．０分で５から３０％のＢ、８．０〜８．９分で３０％のＢ、８．９〜９．０分で３０から９５％のＢ、９．０〜９．９分で９５％のＢ、９．９〜１０分で９５から０％のＢ、流速８ｍｌ分−１（システム２）の勾配溶出条件を利用する、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ ｉ．ｄ．）を用いる高速液体クロマトグラフィーにより精製する方法を意味する。Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクターは、質量分析器により目的の質量を検出して作動する。
疎水性フリットは、Ｗｈａｔｍａｎにより販売されている濾過チューブを意味する。
ＳＰＥ（固相抽出）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄにより販売されているカートリッジを用いることを意味する。
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０Ｆ２５４でコーティングされた、Ｍｅｒｃｋにより販売されているＴＬＣプレートを用いることを意味する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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