(57)【要約】本発明は、水中油（ｏ／ｗ）エマルションの形態で局所施用する医薬クリーム製剤であって、親油性の相の中に以下の成分：（ｉ）活性成分としての、場合により置換された１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン化合物または薬学的に許容され得るその塩、（ii）ＨＬＢ値が１５〜２０の範囲である、少なくとも１種の界面活性可溶化剤、（iii）ＨＬＢ値が８〜１５の範囲である、少なくとも１種の乳化剤、ならびに（iv）場合により、トリグリセリド、吸収促進剤、防腐剤および抗酸化剤を含む群から選択される、それ自体が公知の他の担体材料および添加剤、を含有する医薬クリーム製剤に関する。本発明は、皮膚疾患の治療または予防のための局所クリーム製剤としての製剤の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚疾患の治療および／または予防において局所施用する水中油（ｏ／ｗ）エマルションの形態の医薬クリーム製剤であって、親油性の相の中に以下の成分：
（ｉ）活性成分としての、場合により置換された１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン化合物または薬学的に許容され得るその塩、
（ii）ＨＬＢ値が１５〜２０の範囲である、少なくとも１種の界面活性可溶化剤、
（iii）ＨＬＢ値が８〜１５の範囲である、少なくとも１種の乳化剤、ならびに
（iv）場合により、トリグリセリド、吸収促進剤、防腐剤および抗酸化剤を含む群から選択される、それ自体が公知の他の賦形剤および添加剤、
を含有することを特徴とする医薬クリーム製剤。
【請求項２】
本発明による製剤の総重量に基づいて、油相を２０〜８０重量％の範囲の割合、そして水相を８０〜２０重量％の範囲の割合で含有することを特徴とする、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
本発明による製剤の総重量に基づいて、油相を２４．１〜８４．１重量％の範囲の割合、そして水相を７５．９〜１５．９重量％の範囲の割合で含有し、好ましくは油相を３７．２〜６５重量％の範囲の割合、そして水相を３５〜６２．８重量％の範囲の割合で含有することを特徴とする、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
製剤の総重量の基づいて、活性成分[成分（ｉ）]を０．５〜９重量％の量、好ましくは３〜７重量％の量で含有することを特徴とする、請求項１〜３の１項記載の製剤。
【請求項５】
製剤の総重量の基づいて、界面活性可溶化剤［成分（ii）]を５〜６５重量％の濃度、好ましくは１０〜４５重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜４の１項記載の製剤。
【請求項６】
製剤の総重量の基づいて、乳化剤［成分（iii）]を３〜３０重量％の濃度、好ましくは５〜１２．５重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜５の１項記載の製剤。
【請求項７】
活性成分として、一般式（Ｉ）：
【化１】
2006503026.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）または−ＣＯＯアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）であり、そしてＲ2は、水素でもある）で示される置換されたピリドン、または薬学的に許容され得るその塩を含有することを特徴とする、請求項１〜６の１項記載の製剤。
【請求項８】
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるＲ1およびＲ2が、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルまたはt−ブチルであり、そしてＲ1および／またはＲ2が、基：−ＣＯＯアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）であり、その中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が、Ｒ1および／またはＲ2に関して先に示した意味の一つを有することを特徴とする、請求項７記載の製剤。
【請求項９】
活性成分として、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＲ2は、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、好ましくは式中、Ｒ1は、メチルであり、そしてＲ2は、水素である）で示される化合物を含有することを特徴とする、請求項７記載の製剤。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される、カルボキシルで置換された化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩のような薬学的に許容され得る塩としての活性成分が、好ましくはナトリウムもしくはマグネシウム塩、または、カルボキシル基を含まない式Ｉで示される化合物のシュウ酸もしくはコハク酸による塩であることを特徴とする、請求項１〜９の１項記載の製剤。
【請求項１１】
活性成分として、以下の化合物：
５−メチル−１−p−トリル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
３−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
４−イソプロピル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
３−メチル−１−カルボキシフェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
５−カルボキシ−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
４−カルボキシメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
５−t−ブチル−１−（p−カルボキシエチルフェニル）−２−（１Ｈ）−ピリドン、
の１種を含有することを特徴とする、請求項１〜１０の１項記載の製剤。
【請求項１２】
界面活性可溶化剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン酸エステル、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム（陰イオン性）およびモノオレイン酸グリセリンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１の１項記載の製剤。
【請求項１３】
乳化剤が、陰イオン性および非イオン性乳化剤、陰イオン性乳化ワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ステアリン酸、オレイン酸、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックポリマー、エチレンオキシド２〜６０モルおよびヒマシ油および／または水添ヒマシ油の付加生成物、羊毛ロウ油（ラノリン）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルならびにポリビニルアルコールを含む群から選択され、好ましくはモノオレイン酸グリセリンおよびステアリン酸から選択されることを特徴とする、請求項１〜１２の１項記載の製剤。
【請求項１４】
トリグリセリドが、中鎖および高分子のトリグリセリド、好ましくは６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセリンエステルの形態の中鎖トリグリセリドを含む群から選択され、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが特に好ましいことを特徴とする、請求項１〜１３の１項記載の製剤。
【請求項１５】
吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよび１，２−プロパンジオールを含む群から選択され、これらの最後のものが好ましいことを特徴とする、請求項１〜１４の１項記載の製剤。
【請求項１６】
過脂肪剤、溶剤、稠度調節剤および／またはハイドロトロピー剤も含有することを特徴とする、請求項１〜１５の１項記載の製剤。
【請求項１７】
以下の成分：
（ａ）活性成分３〜７重量％、
（ｂ）乳化剤３〜３０重量％、
（ｃ）界面活性可溶化剤５〜６５重量％、
（ｄ）トリグリセリド５〜３０重量％、
（ｅ）吸収促進剤２〜２０重量％、
（ｆ）過脂肪剤２〜２０重量％、
（ｇ）稠度調節剤３〜３０重量％、
（ｈ）防腐剤０．０１〜３重量％、
（ｉ）抗酸化剤０．１〜５重量％、
（ｋ）溶剤１〜５０重量％、
（ｌ）純水を加えて１００重量％（即ち２０〜８０重量％、特に１５．９〜７５．９重量％の水）、
を含有することを特徴とする、請求項１〜１６の１項記載の製剤。
【請求項１８】
以下の成分：
−  活性成分３〜７重量％、
−  セチルステアリルアルコール５〜１２．５重量％、
−  マクロゴール１５−ヒドロキシステアラート１０〜４５重量％、
−  中鎖トリグリセリド７〜２０重量％、
−  プロパンジオール３〜１０重量％、
−  オレイン酸デシル３〜１０重量％、
−  ステアリン酸５〜１２．５重量％、
−  ナトリウムメチルパラベンおよびナトリウムプロピルパラベン０．０２〜３重量％、
−  メタ重亜硫酸ナトリウム０．２〜３重量％、
−  溶剤１〜５０重量％、
−  純水加えて１００重量％、
を含有することを特徴とする、請求項１〜１６の１項記載の製剤。
【請求項１９】
親油性成分を一緒に溶融し、その溶融物を１台の装置内で６０〜８０℃に加熱し、水相を別の装置内で同じ温度で加熱し、その後、水相を油相に加えて、その混合物が均質になるまで乳化して、半固形クリームを形成するまで撹拌して、場合によりｐＨを５〜７．５に調整することを特徴とする、請求項１〜１８の１項記載の製剤の製造方法。
【請求項２０】
皮膚疾患の治療または予防のため、好ましくは線維症性の皮膚疾患、特に線維性病変、多発性いぼ、接触皮膚炎およびケロイドの治療および予防のため、熱傷の治癒を促進するため、そして術後の創傷ケアのための、局所クリーム製剤としての請求項１〜１８の１項記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の、場合により置換されたフェニルピリドン化合物が活性成分として存在する、局所施用のための新規な安定性クリーム製剤に関する。本発明による製剤は、良好な化学的および物理的安定性を特徴とし、保存時に安定している。本発明によるクリーム製剤は、皮膚疾患、特に線維症性のものの医療処置に適している。
【０００２】
場合により置換されたフェニルピリドンを含有すエマルションを用いた繊維症性の皮膚疾患の処置は、例えばUS5,310,562およびEP0383591に記載されている。つまり、例えばピルフェニドン[５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン]は、組織および皮膚の疾患、例えば線維性病変、肺線維症、前立腺の線維症、硬化症、ケロイド、膠原病、瘢痕のひだ（scar folds）、術後癒着、アルツハイマー病などの治療および予防において広範囲の用途を有する。
【０００３】
線維性病変を治癒および予防するために、WO97/41830は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、シロップ、注射液、クリーム、軟膏、吸入液、点眼液、坐剤および丸剤などの異なる投与形態の、置換されたピリドンの使用を記載している。
【０００４】
WO99/47140は、薬学的に活性の局所製剤、例えば軟膏、クリームまたはフォームでの、場合により置換されたフェニルピリドン、例えばピルフェニドンの使用を開示している。
【０００５】
WO00/16775は、線維症性の皮膚疾患の治療および予防において局所使用され、場合により置換されたフェニルピリドン化合物、特にピルフェニドンを含有するゲルを開示している。クリームおよび軟膏も、冒頭で述べられている。
【０００６】
しかし、線維症性皮膚病変の処置のために場合により置換されたピリドン化合物を含有する、安定で薬学的に活性のクリームも大いに求められている。クリームは、特に有利で損傷した皮膚を冷却することが見出されており、多くの場合、軟膏またはゲルよりも優れている。更に親水性クリームは、皮膚を保湿し、修復性（caring properties）を示す。その上、クリームは通常、皮膚に完全に吸収されるが、ゲルは皮膚表面で乾燥して皮膜を形成し、場合により有害作用（引きつり感、うろこ状構造による美容的障害など）を有することが見出されている。
【０００７】
しかし、ピリドン化合物が、エマルション破壊物として挙動する、即ちそれらが存在するエマルションを不安定化させるため、これらのピリドン化合物、例えばピルフェニドンが、エマルション中での使用に不適切であることが、実験によって示された。エマルションが「破壊」されると、油相と水相が分離して、望ましくない凝集、即ち成分の、ある種の集合または凝結が起る。これは、多くの場合ｐＨを変化させて、活性成分を晶出させる場合さえある。ピルフェニドンのこの不利益な性質は、前記特許および特許出願では議論されておらず、その問題を軽減するための教示は示されていない。クリームは、単に可能な局所施用形態として引用されている。
【０００８】
クリームは、多相半固形医薬形態である。それらは、親油性の相および親水性の水相からなる、いわゆる「非流動性」エマルションである。それらは、水相または油相に溶解または分散された活性成分を含有することができる。
【０００９】
治療的に有用なクリーム製剤を製造するために、エマルションの化学的および物理的安定性、ならびに保存安定性が確保されなければならない場合には、エマルションを破壊するピルフェニドンの傾向を打ち消すことが肝要である。安定性データは、健康機関による医薬製品の認可の重大な部分である。
【００１０】
典型的な安定性パラメータは、配合剤の均質性、エマルション滴の凝集がない（凝結を含まない）こと、事実上一定の粘度、半固形構造、活性成分の完全な溶解、およびその後にエマルションから活性成分が結晶化しないことである。
【００１１】
医薬的に許される配合剤の別の要件は、薬学的に許容され得、好ましくは薬局方に記載された補助物質のみが用いられていることである。薬局方に記載されていない補助物質は、毒性試験によって立証された毒性学的安全性を有していなければならず、通常、高価である。患者の安全性、即ち治療用途での薬物の耐容性および有効性が確保されていることを立証する必要もある。
【００１２】
補助物質の標準的配合剤、例えばＵＳＰ（United State Pharmacopoeia）に記載されたものが、ピルフェニドンを活性成分とする局所施用のための薬学的に許容され得るエマルションの製剤にとって不適切であることが、試験によって示された。
【００１３】
それゆえ本発明の目的は、薬学的有効性を保持し、同時に適切ならば温度ストレスの下でも化学的および物理的に安定していて、良好な保存安定性を有する活性成分としてピリドンを含有する新規なクリーム製剤を提供することにある。意外にも、以下に示した配合剤を含むクリームが、著しい安定性を有することがここに見出された。
【００１４】
本発明は、皮膚疾患の治療および／または予防において局所施用する水中油（ｏ／ｗ）エマルションの形態の医薬クリーム製剤であって、親油性の相の中に以下の成分：
（ｉ）活性成分としての、場合により置換された１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン化合物または薬学的に許容され得るその塩、
（ii）ＨＬＢ値が１５〜２０の範囲である、少なくとも１種の界面活性可溶化剤、
（iii）ＨＬＢ値が８〜１５の範囲である、少なくとも１種の乳化剤、ならびに
（iv）場合により、トリグリセリド、吸収促進剤、防腐剤および抗酸化剤を含む群から選択される、それ自体が公知の他の賦形剤および添加剤、
を含有することを特徴とする医薬クリーム製剤を提供する。
【００１５】
水中油（ｏ／ｗ）エマルションは、好ましくは油相を約２０〜８０重量％の範囲の割合、そして水相を約８０〜２０重量％の範囲の割合で含有する。
【００１６】
好ましくは油相は、本発明による製剤の総重量に基づいて、２４．１〜８４．１重量％の範囲の割合、そして水相は、７５．９〜１５．９重量％の範囲の割合で存在し、特に好ましくは油相は、３７．２〜６５重量％の範囲の割合、そして水相は、３５〜６２．８重量％の範囲の割合で存在する。
【００１７】
本発明による製剤または配合剤は、製剤の総重量の基づいて、活性成分[成分（ｉ）]を、好ましくは０．５〜９重量％の量、特に好ましくは３〜７重量％の量、含有する。
【００１８】
本発明による製剤または配合剤は、製剤の総重量の基づいて、ＨＬＢ値が１５〜２０の界面活性可溶化剤［成分（ii）]を、好ましくは５〜６５重量％の濃度、特に好ましくは１０〜４５重量％の濃度で含有する。
【００１９】
本発明による製剤または配合剤は、製剤の総重量の基づいて、ＨＬＢ値が８〜１５の範囲の乳化剤［成分（iii）]を、好ましくは３〜３０重量％の濃度、特に好ましくは５〜１２．５重量％の濃度で含有する。
【００２０】
クリーム製剤は、活性成分として、一般式（Ｉ）：
【００２１】
【化２】
2006503026.tif 000002
【００２２】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）または−ＣＯＯアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）になることができ、そしてＲ2は、水素になることができる）で示される置換されたピリドン、または薬学的に許容され得るその塩を含有する。
【００２３】
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるＲ1およびＲ2は、互いに独立して、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルまたはt−ブチルである。Ｒ1および／またはＲ2が、基：−ＣＯＯアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）であれば、その中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は、Ｒ1および／またはＲ2に関して先に示した意味の一つを有する。
【００２４】
一般式（Ｉ）で示される好ましい置換されたピリドンは、Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＲ2が、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるものである。式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は、Ｒ1が、メチルであり、Ｒ2が、水素であるもの（ピルフェニドン）である。
【００２５】
当業者に公知の塩は、一般式（Ｉ）で示されるピリドン化合物の薬学的に許容され得る塩とみなさなければならず、例は、カルボキシルで置換された式（Ｉ）で示される化合物のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、好ましくはナトリウムおよびマグネシウム塩、またはカルボキシルを含まない式（Ｉ）で示される化合物の、シュウ酸、コハク酸などでの塩である。
【００２６】
以下の好ましい化合物：
５−メチル−１−p−トリル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
３−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
４−イソプロピル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
３−メチル−１−カルボキシフェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
５−カルボキシ−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
４−カルボキシメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
５−t−ブチル−１−（p−カルボキシエチルフェニル）−２−（１Ｈ）−ピリドン、
を、本発明によるクリーム製剤中で活性成分として存在し得る式（Ｉ）で示されるピリドンの代表例として挙げてもよい。
【００２７】
ピルフェニドンとして公知の５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンは、好ましい活性成分である。
【００２８】
置換されたピリドンは、公知の化合物であり、当業者に公知の従来技術、例えば米国特許3,974,281に記載された技術によって製造することができる。
【００２９】
本発明によるクリームは、水性の連続相を含む水中油エマルションである。界面活性可溶化剤は、ＨＬＢ値が１５〜２０の範囲、好ましくは１５〜１８の範囲である。本発明による製剤に用いられる乳化剤は、ＨＬＢ値が８〜１８、好ましくは８〜１５である。当業者は、界面活性可溶化剤と乳化剤との境界がある程度重複しているという事実をよく知っている。ここで示した境界が、本発明にあてはまる。
【００３０】
示したＨＬＢ値を備えた適切な界面活性可溶化剤の例は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、例えばSolutol HS 15（BASFのマクロゴール１５−ヒドロキシステアラート、ＰＥＧ−６６０  １５−ヒドロキシステアラート）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン酸エステル、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム（陰イオン性）およびモノオレイン酸グリセリンなどである。
【００３１】
以下の陰イオン性および非イオン性乳化剤は、示したＨＬＢ値を備えた可能な乳化剤の例である：陰イオン性乳化ワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ステアリン酸、オレイン酸、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックポリマー、エチレンオキシド２〜６０モルおよびヒマシ油および／もしくは水添ヒマシ油の付加生成物、羊毛ロウ油（ラノリン）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはポリビニルアルコール。モノオレイン酸グリセリンおよびステアリン酸が好ましい。リン脂質、例えばレシチンは、本発明の枠内の界面活性可溶化剤または乳化剤としては不適切である。
【００３２】
可能なトリグリセリドは、中鎖および高分子のトリグリセリドである。中鎖トリグリセリドは、わずか６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセリンエステル、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。高分子トリグリセリドは、長鎖脂肪酸でのグリセリン脂肪酸エステルである。それらは、例えば異なる天然脂肪から製造されたトリグリセリド混合物である。中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを使用することが好ましい。
【００３３】
適切な吸収促進剤としては、例えばミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、ラウリル硫酸ナトリウムまたは１，２−プロパンジオールが挙げられ、これらの最後のものが好ましい。
【００３４】
防腐剤の典型的な例は、安息香酸ベンジル、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、臭化Ｎ−セチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム（Cetrimide, Merck）、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、イミノ尿素、パラベン、例えばメチル−、エチル−、プロピル−もしくはブチル−パラベン、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸またはチオマーサル（エチル水銀チオサリチル酸ナトリウム）である。メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムメチルパラベンおよびナトリウムプロピルパラベンが好ましい。
【００３５】
抗酸化剤の例は、メタ重亜硫酸ナトリウム、α−トコフェロール、アスコルビン酸、マレイン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸または没食子酸プロピルである。好ましい抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。
【００３６】
可能なｐＨ製剤の例は、水酸化ナトリウム、塩酸および緩衝物質、例えばリン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムである。
【００３７】
クリーム製剤は、流動挙動を改善するために、他の補助物質および添加剤、例えば過脂肪剤、溶剤、稠度調節剤またはハイドロトロピー剤を含有することもできる。先に示した添加剤は、別個に存在することができるが、または同じ群の複数の物質が、混合物中に存在することができる。
【００３８】
適切な過脂肪剤の例は、オレイン酸デシル、水添ヒマシ油、軽油、鉱物油、ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３９】
可能な溶剤は、とうもろこし胚芽油、綿実油、落花生油、ごま油、大豆油、オレイン酸エチル、グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである。
【００４０】
適切な稠度調節剤の例は、セチルアルコール、セチルエステルワックス、水添ヒマシ油、微晶質ワックス、非イオン性乳化ワックス、ビーズワックス、パラフィンまたはステアリルアルコールである。
【００４１】
適切なハイドロトロピー剤は、アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロピルアルコール、またはポリオール、例えばグリセリンである。
【００４２】
本発明によるクリーム製剤の典型的な配合剤は、
（ａ）活性成分３〜７重量％、
（ｂ）乳化剤３〜３０重量％、
（ｃ）界面活性可溶化剤５〜６５重量％、
（ｄ）トリグリセリド５〜３０重量％、
（ｅ）吸収促進剤２〜２０重量％、
（ｆ）過脂肪剤２〜２０重量％、
（ｇ）稠度調節剤３〜３０重量％、
（ｈ）防腐剤０．０１〜３重量％、
（ｉ）抗酸化剤０．１〜５重量％、
（ｊ）溶剤１〜５０重量％、
（ｋ）純水を加えて１００重量％（即ち２０〜８０重量％、特に１５．９〜７５．９重量％の水）、
を含有する。
【００４３】
本発明の好ましいクリーム製剤は、
−  活性成分３〜７重量％、
−  セチルステアリルアルコール５〜１２．５重量％、
−  マクロゴール１５−ヒドロキシステアラート１０〜４５重量％、
−  中鎖トリグリセリド７〜２０重量％、
−  プロパンジオール３〜１０重量％、
−  オレイン酸デシル３〜１０重量％、
−  ステアリン酸５〜１２．５重量％、
−  ナトリウムメチルパラベンおよびナトリウムプロピルパラベン０．０２〜３重量％、
−  メタ重亜硫酸ナトリウム０．２〜３重量％、
−  溶剤１〜５０重量％、
−  純水を加えて１００重量％、
を含有する。
【００４４】
クリームは、親油性成分を一緒に溶融し、その溶融物を１台の装置内で６０〜８０℃に加熱し、同時に水相を別の装置内で同じ温度で加熱することによって製造される。その後、水相を油相に加えて、その混合物が均質になるまで乳化して、半固形クリームを形成するまで撹拌する。ｐＨは、好ましくは５〜７．５に調整される。
【００４５】
本発明による局所クリーム製剤は、WO00/16775に記載されたものなど、皮膚疾患の治療または予防に適している。それらは、線維症性の皮膚疾患、例えば線維性病変、多発性いぼ、接触皮膚炎およびケロイドの治療および予防のため、熱傷の治癒を促進するため、そして術後の創傷ケアのためなどに特に適している。
【００４６】
本発明の製剤は、薬学的に活性で美容的に好ましいクリームを製造する。それらは、製造後、および３〜６ヶ月以上の保存後のどちらにおいても良好な化学的および物理的安定性を有しており、相分離および活性成分の結晶化のどちらも起こさない。
【００４７】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、限定を意味するものではない。
【００４８】
比較実施例
【００４９】
比較実施例１
ＵＳＰ２３（United State Pharmacopoeia）による親水性軟膏を製造した：
【００５０】
【表１】
2006503026.tif 000003
【００５１】
ＵＳＰ２３に記載された従来技術による以下の手法を利用して、ピルフェニドンを３．５、５．０および１０重量％の量でこの軟膏基剤に混和した：
【００５２】
ステアリルアルコールおよび白色ワセリンを蒸気浴で溶融し、約７５℃に加熱した。それらを水に溶解させた後、ピルフェニドンを含む残りの成分を添加して、同じく７５℃に加熱した。固化するまで混合物を撹拌した。その後、最終的な軟膏を小さなねじ口プラスチック管に移して、スクリューキャップで密閉した。
【００５３】
化学的および物理化学的パラメータの測定を含む完全な安定性検査を受ける前に、予備安定性検査によって、軟膏が物理的に安定していることが示された。
【００５４】
標準条件下（２５℃±２℃、５９％ｒｈ±５％、この場合のｒｈは、相対湿度を示す）で６ヶ月間保存した後、相分離が軟膏製剤中で起り、エマルションが凝集によって不均質になった（即ち、液滴が一緒に流動した、または「凝結した」）。その上、ピルフェニドンをそれぞれ３．５重量％、５重量％および１０重量％含有する３種の濃度の試料全てにおいて、活性成分が保存時に晶出した。更に、軟膏の一部が、粘性をかなり喪失して液化した。
【００５５】
こうして、ＵＳＰ２３により製造したピルフェニドンを含む軟膏配合剤は、軟膏配合剤そのものと活性成分の両方に関して不十分な安定性を示し、医薬用途として不適切であった。
【００５６】
比較実験２
クリームを以下の配合により製造した：
【００５７】
【表２】
2006503026.tif 000004
【００５８】
以下の成分：オレイン酸デシル、中鎖トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリン酸、セチルステアリルアルコール、ポリオキシエチレン−４０ステアラートおよびモノステアリン酸ソルビタンを蒸気浴で溶融し、緩徐に撹拌しながら８０℃に加熱した。ピルフェニドンを含む残りの成分を水に溶解し、同じく８０℃に加熱した。溶融物に高温の水性溶液を激しく撹拌しながら添加し、撹拌しながら３０℃に冷却した。最終的なクリームを小さなねじ口プラスチック管に移して、スクリューキャップで密閉した。その一部を試験管に移した。比較実施例１に記載したとおり、安定性検査を実施した。
【００５９】
検査の開始前は、製剤は均質であり、即ち安定していた。標準条件下（２５℃±２℃、６０％ｒｈ±５％）で６ヶ月間保存した後、クリームは以下の性質を有していた：
−  試料のピルフェニドン含量は不変のままでであり、即ち試料は、依然として化学的に安定であった、
−  試料は、結晶化したピルフェニドンを含有していた。結晶化した活性成分の尖った粒子によって、皮膚への施用時に許容し得ないかき傷が生じた。
【００６０】
この性質によって、そのクリーム製剤が医薬用途に不適切であり、つまり健康機関による認可が得られないことが立証された。
【００６１】
実施例１
本発明のよるクリームを以下の配合により製造した：
【００６２】
【表３】
2006503026.tif 000005
【００６３】
クリーム製剤を以下の通り製造した：Soltol HS 15（BASFのマクロゴール１５−ヒドロキシステアラート、非イオン性可溶化剤）を、７５℃の水浴中で溶融した。溶液が透明になるまで撹拌しながら、ピルフェニドンを溶融したSolutol HS 15に添加した。ポリプロピレングリコール、オレイン酸デシル、中鎖トリグリセリド、ステアリン酸およびセチルステアリルアルコール成分をこの溶液に添加し、７５℃で撹拌し続けた。
【００６４】
ナトリウムメチルパラベンおよびナトリウムプロピルパラベンを、７０℃の純水３４７０ｇに溶解した。脂肪を含有する溶融物および水性溶液を、それぞれの温度で一緒に混合し、簡単に脱気して、７０℃で１５分間撹拌した。その後、混合物を撹拌しながら４５℃に冷却し、この温度で５分間均質化して、更に室温（２５℃以下）に冷却した。得られたクリームを試験管に移したが、それは以下の性質を有していた：
【００６５】
外観；白色〜無色、均質で結晶なし
ｐＨ（電位差測定）：６．２
粘度（回転粘度計、せん断速度２０℃で１１．８／ｓ）：３８，９００ｍＰａ．ｓ
ピルフェニドン含量（ＨＰＬＣ）：理論値の１０１．２％
不純物および分解生成物の含量（ＨＰＬＣ、１００％法）：＜０．１％
【００６６】
安定性検査の結果：
クリームは最初、均質であった。試料の半量を標準条件下（２５℃±２℃、６０％ｒｈ±５％）で、残りの半量を３１℃±２℃、７０％ｒｈ±５％で保存した。それらを６ヶ月間保存した。
【００６７】
両方の条件下で保存した試料は、６ヵ月後も依然として結晶を含まなかった。ｐＨ、粘度、活性成分含量および分解生成物は、分析法の実験誤差の限界内に含まれる通常の偏差のみを示した。
【００６８】
つまり実施例１の製剤は、安定していることが立証され、薬学的に許容され得る配合剤として用いることができる。
【００６９】
実施例２
以下のクリーム配合剤を実施例１と似たように製造した：
【００７０】
【表４】
2006503026.tif 000006
【００７１】
得られたクリームは、以下の性質を有していた：
【００７２】
外観；白色、均質で結晶なし
ｐＨ（電位差測定）：６．４
粘度（回転粘度計、せん断速度２０℃で１１．８／ｓ）：４７，０２０ｍＰａ．ｓ
ピルフェニドン含量（ＨＰＬＣ）：理論値の１００．８％
不純物および分解生成物の含量（ＨＰＬＣ、１００％法）：＜０．１％
【００７３】
安定性検査の結果：
クリームは最初、均質であった。その後、試料の半量を標準条件下（２５℃±２℃、６０％ｒｈ±５％）で、残りの半量を３１℃±２℃、７０％ｒｈ±５％で保存した。それらを６ヶ月間保存した。
【００７４】
両方の条件下で保存した試料は、６ヵ月後も依然として結晶を含まなかった。ｐＨ、粘度、活性成分含量および分解生成物は、分析法の実験誤差の限界内に含まれる通常の偏差のみを示した。
【００７５】
実施例２のクリーム製剤は、安定しており、薬学的に許容され得る配合剤として用いることができる。
【００７６】
実施例３
以下のクリーム配合剤を実施例１と似たように製造した：
【００７７】
【表５】
2006503026.tif 000007
【００７８】
クリームの製造において、メタ重亜硫酸ナトリウムを、ナトリウムメチルパラベンおよびナトリウムプロピルパラベンと一緒に７０℃の水に溶解した。手法の他の部分は、実施例１と同様であった。
【００７９】
得られたクリームは、以下の性質を有していた：
【００８０】
外観；白色、均質で結晶なし
ｐＨ（電位差測定）：６．３
粘度（回転粘度計、せん断速度２０℃で１１．８／ｓ）：４１，２５６ｍＰａ．ｓ
ピルフェニドン含量（ＨＰＬＣ）：理論値の９９．７％
不純物および分解生成物の含量（ＨＰＬＣ、１００％法）：＜０．１％
【００８１】
安定性検査の結果：
クリームは最初、均質であった。その後、試料の半量を標準条件下（２５℃±２℃、６０％ｒｈ±５％）で、残りの半量を３１℃±２℃、７０％ｒｈ±５％で保存した。それらを６ヶ月間保存した。
【００８２】
両方の条件下で保存した試料は、６ヵ月後も依然として結晶を含まなかった。ｐＨ、粘度、活性成分含量および分解生成物は、分析法の実験誤差の限界内に含まれる通常の偏差のみを示した。
【００８３】
実施例３のクリーム製剤は、安定しており、医薬用途に適している。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月26日(2005.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚疾患の治療および／または予防において局所施用する水中油（ｏ／ｗ）エマルションの形態の医薬クリーム製剤であって、親油性の相の中に以下の成分：
（ｉ）活性成分としての、場合により置換された１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン化合物または薬学的に許容され得るその塩、
（ii）ＨＬＢ値が１５〜２０の範囲である、少なくとも１種の界面活性可溶化剤、
（iii）ＨＬＢ値が８〜１５の範囲である、少なくとも１種の乳化剤、ならびに
（iv）場合により、トリグリセリド、吸収促進剤、防腐剤および抗酸化剤を含む群から選択される、それ自体が公知の他の賦形剤および添加剤、
を含有することを特徴とする医薬クリーム製剤。
【請求項２】
本発明による製剤の総重量に基づいて、油相を２０〜８０重量％の範囲の割合、そして水相を８０〜２０重量％の範囲の割合で含有することを特徴とする、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
本発明による製剤の総重量に基づいて、油相を２４．１〜８４．１重量％の範囲の割合、そして水相を７５．９〜１５．９重量％の範囲の割合で含有し、好ましくは油相を３７．２〜６５重量％の範囲の割合、そして水相を３５〜６２．８重量％の範囲の割合で含有することを特徴とする、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
製剤の総重量に基づいて、活性成分[成分（ｉ）]を０．５〜９重量％の量、好ましくは３〜７重量％の量で含有することを特徴とする、請求項１〜３の１項記載の製剤。
【請求項５】
製剤の総重量に基づいて、界面活性可溶化剤［成分（ii）]を５〜６５重量％の濃度、好ましくは１０〜４５重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜４の１項記載の製剤。
【請求項６】
製剤の総重量に基づいて、乳化剤［成分（iii）]を３〜３０重量％の濃度、好ましくは５〜１２．５重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜５の１項記載の製剤。
【請求項７】
活性成分として、一般式（Ｉ）：
【化１】
2006503026.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）または−ＣＯＯアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）であり、そしてＲ2は、水素でもある）で示される置換されたピリドン、または薬学的に許容され得るその塩を含有することを特徴とする、請求項１〜６の１項記載の製剤。
【請求項８】
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるＲ1およびＲ2が、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルまたはt−ブチルであり、そしてＲ1および／またはＲ2が、基：−ＣＯＯアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）である場合には、その中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が、Ｒ1および／またはＲ2に関して先に示した意味の一つを有することを特徴とする、請求項７記載の製剤。
【請求項９】
活性成分として、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＲ2は、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、好ましくは式中、Ｒ1は、メチルであり、そしてＲ2は、水素である）で示される化合物を含有することを特徴とする、請求項７記載の製剤。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される、カルボキシルで置換された化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩のような薬学的に許容され得る塩としての活性成分が、好ましくはナトリウムもしくはマグネシウム塩、または、カルボキシル基を含まない式Ｉで示される化合物のシュウ酸もしくはコハク酸による塩であることを特徴とする、請求項１〜９の１項記載の製剤。
【請求項１１】
活性成分として、以下の化合物：
５−メチル−１−p−トリル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
３−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
４−イソプロピル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
３−メチル−１−カルボキシフェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
５−カルボキシ−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
４−カルボキシメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、
５−t−ブチル−１−（p−カルボキシエチルフェニル）−２−（１Ｈ）−ピリドン、
の１種を含有することを特徴とする、請求項１〜１０の１項記載の製剤。
【請求項１２】
界面活性可溶化剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン酸エステル、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム（陰イオン性）およびモノオレイン酸グリセリンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１の１項記載の製剤。
【請求項１３】
乳化剤が、陰イオン性および非イオン性乳化剤、陰イオン性乳化ワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ステアリン酸、オレイン酸、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックポリマー、エチレンオキシド２〜６０モルおよびヒマシ油および／または水添ヒマシ油の付加生成物、羊毛ロウ油（ラノリン）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルならびにポリビニルアルコールを含む群から選択され、好ましくはモノオレイン酸グリセリンおよびステアリン酸から選択されることを特徴とする、請求項１〜１２の１項記載の製剤。
【請求項１４】
トリグリセリドが、中鎖および高分子のトリグリセリド、好ましくは６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセリンエステルの形態の中鎖トリグリセリドを含む群から選択され、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが特に好ましいことを特徴とする、請求項１〜１３の１項記載の製剤。
【請求項１５】
吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよび１，２−プロパンジオールを含む群から選択され、これらの最後のものが好ましいことを特徴とする、請求項１〜１４の１項記載の製剤。
【請求項１６】
過脂肪剤、溶剤、稠度調節剤および／またはハイドロトロピー剤も含有することを特徴とする、請求項１〜１５の１項記載の製剤。
【請求項１７】
以下の成分：
（ａ）活性成分３〜７重量％、
（ｂ）乳化剤３〜３０重量％、
（ｃ）界面活性可溶化剤５〜６５重量％、
（ｄ）トリグリセリド５〜３０重量％、
（ｅ）吸収促進剤２〜２０重量％、
（ｆ）過脂肪剤２〜２０重量％、
（ｇ）稠度調節剤３〜３０重量％、
（ｈ）防腐剤０．０１〜３重量％、
（ｉ）抗酸化剤０．１〜５重量％、
（ｋ）溶剤１〜５０重量％、
（ｌ）純水を加えて１００重量％（即ち２０〜８０重量％、特に１５．９〜７５．９重量％の水）、
を含有することを特徴とする、請求項１〜１６の１項記載の製剤。
【請求項１８】
以下の成分：
−  活性成分３〜７重量％、
−  セチルステアリルアルコール５〜１２．５重量％、
−  マクロゴール１５−ヒドロキシステアラート１０〜４５重量％、
−  中鎖トリグリセリド７〜２０重量％、
−  プロパンジオール３〜１０重量％、
−  オレイン酸デシル３〜１０重量％、
−  ステアリン酸５〜１２．５重量％、
−  ナトリウムメチルパラベンおよびナトリウムプロピルパラベン０．０２〜３重量％、
−  メタ重亜硫酸ナトリウム０．２〜３重量％、
−  溶剤１〜５０重量％、
−  純水加えて１００重量％、
を含有することを特徴とする、請求項１〜１６の１項記載の製剤。
【請求項１９】
親油性成分を一緒に溶融し、その溶融物を１台の装置内で６０〜８０℃に加熱し、水相を別の装置内で同じ温度で加熱し、その後、水相を油相に加えて、その混合物が均質になるまで乳化して、半固形クリームを形成するまで撹拌して、場合によりｐＨを５〜７．５に調整することを特徴とする、請求項１〜１８の１項記載の製剤の製造方法。
【請求項２０】
皮膚疾患の治療または予防のため、好ましくは線維症性の皮膚疾患、特に線維性病変、多発性いぼ、接触皮膚炎およびケロイドの治療および予防のため、熱傷の治癒を促進するため、そして術後の創傷ケアのための、局所クリーム製剤である、請求項１〜１８の１項記載の製剤。
【国際調査報告】
2006503026.tif 000010
2006503026.tif 000011
2006503026.tif 000012
2006503026.tif 000013