(57)【要約】ここで提案されるのは、ピペット毛細管（１）と、アクチュエータ（９）とを具備し、アクチュエータはピペット毛細管の中のシステム媒体（３）と第２の媒体との間の相境界（１３）の位置を設定する働きをし、且つ相境界の位置を測定するためのセンサ要素（１８）が設けられており、センサ要素からの出力信号に応答して調整要素（１２）によりアクチュエータが制御されるようなピペットシステムである。
2004512520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピペットシステムにおいて
ピペット毛細管（１）と、
前記ピペット毛細管内のシステム媒体（３）と第２の媒体（１９）との間の相境界（１３）の位置を設定するアクチュエータ（９）と、
前記相境界の位置を測定するセンサ要素（１８）と、
前記センサ要素（１８）からの出力信号に応答して前記アクチュエータ（９）を制御することができる調整要素（１２）とを具備し、
前記センサ要素（１８）は、基板（２）と、前記基板（２）上に設けられ電位電気端子（４）に個別に接触されるいくつかの電極と、から構成される電気センサであり、
前記電極は、回路網を形成するために電気的な接続部（７）によりリンクされたセンサ活性部分電極（５）から構成され、それぞれ２つの電極の前記部分電極（５）は、常に、対の部分電極（１１）として間隔をおいて互いに対向しており、そのような対の電極（８）は、前記センサの長さに沿って周期的な繰り返しにより形成されることを特徴とするピペットシステム。
【請求項２】
前記相境界は、システム媒体（３）である液体と第２の媒体（１９）である気体との間の相境界であるか、又は導電性液体と、それとは混合しない非導電性液体との間の相境界であることを特徴とする請求項１に記載のピペットシステム。
【請求項３】
前記相境界は、前記第２の媒体（１９）の泡が前記ピペット毛細管の内部で前記システム媒体（３）の間に封入されるような構成により形成されていることを特徴とする請求項１又は２に記載のピペットシステム。
【請求項４】
前記泡は気泡であり、前記システム媒体（３）は水溶液であることを特徴とする請求項３に記載のピペットシステム。
【請求項５】
前記ピペット毛細管の内部で前記システム媒体（３）の流れを形成するために、前記システム媒体（３）に対して空気圧力又は液圧力を作用するための駆動手段（２９）が設けられていることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載のピペットシステム。
【請求項６】
前記駆動手段（２９）はシステム媒体（３）の入った容器であり、前記容器は前記ピペット毛細管の一端部に接続されていることを特徴とする請求項５に記載のピペットシステム。
【請求項７】
前記駆動手段（２９）はプランジャドライバ又は注射器ポンプドライバであること及び／又は前記アクチュエータ（９）は流れを制御することを特徴とする請求項６に記載のピペットシステム。
【請求項８】
前記アクチュエータ（９）は機械弁又は電気機械弁又は電解槽（２７）であることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載のピペットシステム。
【請求項９】
前記調整要素（１２）は電子回路であることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載のピペットシステム。
【請求項１０】
前記センサは、前記センサ活性部分電極が前記ピペット毛細管の内部に配置され、前記電位電気端子が前記ピペット毛細管の外側に設けられるように前記ピペット毛細管に固定されていること、及び前記センサの領域に少なくとも１つの相境界が存在していることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載のピペットシステム。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載のピペットシステムのいくつかを備えることを特徴とするピペットアレイ。
【請求項１２】
前記ピペットシステムは試料液体の「採取」動作段階又は試料液体の「放出」動作段階のいずれかで個別に制御可能であることを特徴とする請求項１１に記載のピペットアレイ。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載のピペットシステム及び／又はピペットアレイのピペット毛細管を充填する方法において、
前記ピペットシステムの前記ピペット毛細管を前記システム媒体（３）で完全に充填する工程と、
前記第２の媒体（１９）を吸引し、その後、一部のシステム媒体（３）を吸引することにより、前記第２の媒体（１９）から成る泡を形成する工程と、
前記システム媒体（３）と、前記第２の媒体（１９）と、の間の相境界が前記センサの長さの中に配置されるように、前記システム媒体（３）を測るべき試料液体（１６）から分離するための気泡（１７）を吸引する工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記ピペット毛細管を完全に充填する動作工程の後、前記センサ要素（１８）によって前記システム媒体（３）に対して基準測定が実行されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の媒体（１９）の泡の膨張はセンサの長さに相当することを特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
ピペットアレイが使用されるとき、前記ピペットシステムは試料液体の「採取」動作段階又は試料液体の「放出」動作段階のいずれかで個別に制御されることを特徴とする請求項１３から１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アクチュエータと、調整要素と、センサ要素とから構成される、ピペット動作を制御するための制御ループを具備するピペットシステム及び複数のピペットシステムから成るピペットアレイに関する。
【０００２】
本発明のピペットシステム及びピペットアレイは、ＨＴＳ（ハイスループットスクリーニング）、臨床化学及び化学分析において液体を固有の利点をもって測るのに適している。
【０００３】
高精度（典型的な場合で３％の変動係数）と並行して、様々に異なる体積を測らなければならない用途は、例えば、臨床化学など数多くある。同時に、試薬の消費を最小限に抑えるため、又は微小滴定プレートの充填密度を増すためには、最小試料体積をできる限り小さく保持することが必要である。この目的のためには、能動的に制御され、個別に制御可能であるピペットのアレイによって体積をサブマイクロリットルの範囲で移すことが可能でなければならない。
【０００４】
（従来の技術）
わずかな量の液体を測るための駆動手段として注射器（ｓｙｒｉｎｇｅ）ポンプを使用することは一般的である。最新の注射器ポンプは高分解能のステッピングモータに基づいているため、ナノリットルの範囲の液体量の高精度の操作が可能である。一般的な針型ピペット装置は、ハウジング内に固定装着され、液体で満たされたホースを介して３次元で変位自在であるピペット針に接続されている、注射器ポンプから構成される単一の流路を具備する。接続ホースは針が変位されるときに変形し、従って、接続ホースの体積は一定のままではないため、測られる最小体積はマイクロリットルの範囲に制限される。このような装置は、例えば、多数の微小滴定プレートの隔離された液体だめから採取した試料を新たな微小滴定プレートの上で組み合わせるＨＴＳへの適用におけるヒットピッキングに使用される。各微小滴定プレートは逐次処理されなければならないため、針型ピペット装置はいくつかのピペット流路を具備している場合が多い。各々の流路を別個に制御しなければならない場合、対応する多数の注射器ポンプが必要になる。この種の大型のシステムは、例えば、９６の流路を具備しており、その中で８つずつの流路を含むそれぞれのグループが１つの注射器ポンプによって並行して動作する。９６個の注射器ポンプを設置することはスペース及び費用の関係で不可能である。
【０００５】
複数のピペットから成るアレイがプランジャストローク原理に基づいて動作されるような機器は針型ピペット装置に代わる１つの構成の例である。１つのプランジャを有する構成の場合、試料はエアクッションを介して操作される。プランジャと試料との間のエアクッションの大きさを考えると、高精度で測ることができる最小体積はマイクロリットルの範囲に制限される。その他の構成は個別の注射器から構成されるアレイから成る。
【０００６】
各注射器で形成されるエアクッションはごく小さいため、明らかにより少ない量を移すことが可能である。例えば、これらの装置の場合、１００ナノリットルの最小ピペット体積が提示されている。この種の全ての装置は、ピペットを個別に制御することが不可能であり、ピペットは常に並列して動作するという共通の面を持っている。従って、この原理の適用分野は、できる限り多くの試料を一定の体積で１つの微小滴定プレートから別のプレートへ最大の速度をもって移し、且つ測定しなければならないＨＴＳの領域である。測るときの精度は相対的に低いままであり、そのため、その適用用途は主として定性的な試験に限定される。
【０００７】
（解決される課題）
本発明は、従来の技術の欠点を回避するものであり、且つ本発明によるピペットシステムから構成されるピペットアレイの中で個々のピペットの精密制御を特に可能にするピペットシステムを提供するという課題に基づくものである。
【０００８】
（説明 ）
本発明によれば、上述の課題は請求項１に定義される特徴により解決される。更に、本発明は、請求項１３に従ってピペットシステム及び／又はピペットシステムから構成されるピペットアレイを動作させる方法を提供する。
【０００９】
好ましい実施形態は従属請求項の主題である。
【００１０】
本発明のピペットシステムはピペット毛細管と、アクチュエータと、調整要素と、センサ要素とを具備する。調整要素及びアクチュエータと組み合わされて、センサ要素はピペット動作を制御するための制御ループを構成する。ピペット毛細管は少なくとも部分的にシステム媒体で満たされている。アクチュエータにより、毛細管内部のシステム媒体と第２の媒体との間の相境界の空間的位置を移動させることができる。「相境界」という用語は、ここでは、異なる媒体の間の十分に明確な遷移を意味するものと理解されるべきである。従って、例えば、液体と気体との間の遷移をも意味している。
【００１１】
相境界はシステム媒体中の第２の媒体の泡の境界であるのが好ましい。センサ要素は、毛細管内部における相境界、すなわち、泡の位置を検出することが可能であるように設計されている。センサ要素は調整要素及びアクチュエータと協働して、アクチュエータによって起こるピペット毛細管内部におけるシステム媒体の位置の移動をセンサ要素によって測定される相境界、すなわち、泡の位置の関数として調整要素を介して制御できるような制御ループを形成している。従って、センサ要素は電子回路によりアクチュエータに接続されており、この回路はセンサ要素からの出力信号を検出して、処理し、それらの信号に応答してアクチュエータを選択的に制御することが可能である。アクチュエータはそれ自体でシステム媒体を移動させる、すなわち、流れを発生させるか、又は外部の駆動手段によって発生させることができるシステム媒体の流れを制御し、且つ／又はそれに影響を及ぼすことができるように、例えば、弁の形態で構成されているかのいずれかである。そこで、監視領域内で駆動手段の起動と同時にアクチュエータを適切に制御することにより、毛細管の中で相境界を選択的に位置決めすることができる。駆動手段はシステム媒体が入った容器から構成されているのが好ましく、この容器は、一部のシステム媒体が容器から流れ出して、ピペット毛細管に流入するようにピペット毛細管に接続されている。例えば、容器はホースを介してピペット毛細管の一端部に接続されていても良い。ピペット毛細管内のシステム媒体の流れを起こすために駆動手段が形成されるように、容器内のシステム媒体を圧力にさらすことができる。場合によっては、アクチュエータと駆動手段は同一であっても良い。例えば、機器がピペットを１つしか具備していない場合には、センサ要素からの出力信号によって注射器ポンプを直接に制御することも可能である。
【００１２】
ピペット先端部を介する気体試料又は液体試料の採取と放出は毛細管内部における監視下にある相境界の位置と相関している。この場合、採取又は放出される試料の体積は相境界の位置の変化に比例する。
【００１３】
原理上、どのような液体又は気体でもシステム媒体として問題となるが、導電性の液体を採用するのが好ましい。システム媒体が液体である場合、第２の媒体はシステム媒体と混合しない気体又は別の液体のいずれであってもよい。双方の媒体が液体である場合、導電率センサを採用するならば、２つの液体の導電率に著しく大きな差が存在していなければならない。一般的な適用可能性を制限することは全くないが、以下の説明の中では主に液体について述べる。それらの液体はシステム液体とも呼ばれる。ピペットで使用される材料に適合するどのような水性液体又は非水性液体でもシステム液体として使用して差し支えない。
【００１４】
ドイツ特許出願ＤＥ１９９４４３３１に従ったセンサがセンサ要素として使用される。このセンサは毛細管内部における液体の位置を測定するマイクロセンサであり、導電率測定の原理に基づいている。しかし、この測定原理には導電率の変化のみが不可欠である。動作液体の導電率の絶対量の重要性はごくわずかである。そのようなセンサを採用する場合には、第２の媒体が導電性でない限り、システム液体は絶対に導電性でなければならない。毛細管は、動作溶液により両側で包囲された気泡を含み、この気泡は毛細管の内部でセンサチップに沿って上下に移動することができる。気泡の代わりに、動作溶液と混合しない非導電性液体を使用することも可能である。一般的な適用可能性を制限することは全くないが、以下の説明中、泡についてのみ述べる。不可欠であるのは、動作液体と泡の内容物との間に著しく大きな導電率の差が存在するということである。従って、動作液体が導電性ではなく、泡が導電性液体から構成されていることも同様に考えられる。従って、毛細管内に入った充填物には、センサ要素の上方の領域に２つの異なる導電率の境界が少なくとも１つ存在している。センサチップは、シリコン、ガラス又は合成樹脂から製造されているのが好ましい基板から構成されている。チップ上には、プラチナ、イリジウム又は金から製造されているのが好ましく、部分的に不活性化された微小構造金属電極が塗布されている。イリジウムは水溶液の中で特に低い偏波抵抗を示すという点で優れている。電極は、互いに一定の距離で離間して配置され、電気接続部によって互いに結合された対応する、好ましくは一定の数の部分電極から構成されている。好ましくは２つの電極の部分電極は対ごとに、好ましくは一定の間隔をおいて、部分電極の対の形態で互いに対向している。従って、複数対の部分電極から構成される好ましくは２対の電極から反復する基本配列（ｍｅａｎｄｅｒｓ（メアンダー））が構成される。センサチップの全長にわたり、この基本的な幾何学的配列が周期的に繰り返されている。長手方向、すなわち、測定されるべき泡の運動方向における対の部分電極の間の距離は永久的に同じであるのが好ましい。隣接するメアンダーに属する隣接する対の部分電極についてもこのことが当てはまる。電極の部分電極の間の電気接続部は不活性化層によって被覆されているのが好ましく、一方、部分電極自体はセンサチップのセンサ活性領域を構成し、従って、動作液体と接触する表面に直接に配置されている。電気的な接続部は、毛細管の壁がそれらの電気的な接続部を毛細管の内部空間から完全に密閉するように位置決めされてもよい。毛細管が絶縁材料から製造されている場合、不活性化層を省略しても良い。不活性化は、電気的な接続部がシステム液体と接触する場合、又は毛細管が導電性材料から形成されている場合にのみ必要とされる。センサは、例えば、ガラス又は合成樹脂から形成されている毛細管の側方に、電極の活性領域、すなわち、部分電極が毛細管の内部空間に配置されるように装着されている。これに対し、個々のメアンダーの電極の端子（接合パッド）は毛細管の外側に配置されている。この目的のために、毛細管の壁の一部はセンサチップにより置き換えられている。毛細管内に導電性液体が入っているときに電圧を印加すると、メアンダーの対向する部分電極の間に電流が流れる。メアンダーのインピーダンスは、特に、湿潤した電極表面、すなわち、湿潤した部分電極の対の数によって決まる。湿潤した領域が広くなるほど、インピーダンスは低下する。この効果を利用して、メアンダーを完全に、又は部分的に覆っている気泡、一般的には導電率境界の位置、あるいは導電率境界が隔離されている場合にはメアンダーの上方に配置されている導電率境界の位置を検出できるであろう。センサの動作モードを説明するために、以下の説明の中では単に泡についてのみ述べるが、これは一般的な適用可能性を全く制限しない。しかし、導電率境界が１つ存在する場合にもこの説明は有効である。そのような場合には、泡の位置ではなく、１つのメアンダーの２対の部分電極の間の導電率境界の位置、又は２つのメアンダーの間の導電率境界の位置が判定される。泡は、２つの導電率境界が毛細管内に入っている充填物の中に位置している特殊なケースである。
【００１５】
休止状態では、全てのメアンダーの抵抗値の比較に基づいて泡の位置を判定することができる。具体的な動作液体とは関係なく、液体により湿潤された全てのメアンダーはわずかな抵抗を示す。泡が少なくとも１つのメアンダーを完全に覆うのに十分な大きさであれば、このメアンダーに関して最大抵抗値が得られる。それに隣接する、一部しか覆われていないメアンダーは中間の抵抗値を示す。メアンダーの中間ゾーンにおける液面の厳密な位置を判定するには、メアンダーの走査における抵抗曲線（基準抵抗グラフ）の形状と、対応するメアンダーの抵抗の最大値及び最小値とがわかっていなければならない。既知の形状のグラフについて補間を行い、且つ最大値又は最小値がわかっているならば、対応するメアンダーの特定の１対の部分電極に各々の中間抵抗値を割り当てることが可能であり、従って、泡の位置又は導電率境界の位置を精密に判定することができる。センサ要素に対する動作液体の湿潤特性がセンサ要素上に永久的な液体膜が形成されないような性質であり且つ泡の移動速度が過剰に速くない場合、１つのメアンダーの対の部分電極に沿って泡が移動する間に抵抗に急激な変化（ジャンプ）が起こる。しかし、水溶液の場合、動作液体で覆われているセンサ要素の領域に湿潤を形成できないほど強く溶液がはじかれてはならないのであれば、これはセンサ要素の表面が疎水性であることを意味している。理想的なケースでは、センサ要素はちょうど動作液体の液面により覆われる場所で動作液体により常に湿潤されている。全てのメアンダーが並行して監視される場合、泡により覆われている距離、従って、移動される液体の体積を泡の移動中のジャンプの総数により判定することができる。
【００１６】
本発明のピペットシステムを有するピペットにより構成されるピペットアレイにおいては、全てのピペットを個別に制御することができる。駆動手段の起動（負圧又は過圧）に対応して、それぞれ異なる体積の試料を互いに独立して採取し、また、放出することが可能である。しかし、ピペットを一方向にのみ制御すること、すなわち、試料を採取する場合又は試料を放出する場合にそのように制御すること、及びピペットをそれぞれ他方向に並行して動作させることも好都合であろう。
【００１７】
ピペットの吸い上げレベルはセンサによって監視されているので、アクチュエータの動作が注射器ポンプの動作ほど精密である必要はない。例えば、アクチュエータはセンサ信号に応答して制御されても良い。同時に、異なるアクチュエータと駆動手段を互いに組み合わせることができる。アクチュエータとセンサ要素はピペット毛細管内に直接に設置され、且つ調整要素はごく狭いスペースしか必要としないため、本発明によるピペットシステムは、個々のピペットを互いに独立して制御することができ、且つ個々のピペットがそれぞれ異なる量の試料を測ることが可能であるようなピペットアレイの構成を可能にする。
【００１８】
以下に、図面を参照して、本発明の全般的な概念を全く制限することなく、本発明を実施形態により説明する。
【００１９】
図１は、本発明のピペットシステムを有する制御可能なピペットの構造の概略図である。ピペットは毛細管（１）の内部に充填レベルセンサ（１８）を具備している。充填レベルセンサは、長手方向に沿って側方に装着されたチップから構成されており、毛細管内部の、好ましくは空気と液体との間の相境界（１３）の位置を継続的に監視することが可能である。充填レベルセンサがドイツ特許出願ＤＥ１９９４４３３１に対応してセンサ要素として設計されている場合、チップは、活性ゾーンが毛細管内部に配置されている複数の微小構造金属電極を含む。それらの金属電極はチップの全長にわたり、ある配列（以下の説明中、「メアンダー（ｍｅａｎｄｅｒ）」とも呼ばれる）が連続して繰り返されるように配分されている。毛細管を通って流れる流れに対して能動的影響を与えることが可能であるアクチュエータ（９）が充填レベルセンサの毛細管の上端部に設けられている。流れは液体の流れ又は気体の流れであればよい。以下の説明中、液体の流れについて言及するが、一般的な適用可能性は限定されない。アクチュエータは、例えば、電磁弁であってもよい。例えば、ＡＳＩＣ回路などの電子回路から構成される調整要素（１２）は充填レベルセンサとアクチュエータを制御ループ（１０）に接続する。ピペットシステムの一部を形成する全ての構成要素は図中の点線の枠により囲まれている。
【００２０】
ピペットの上部出力端は、空気圧力又は液圧力を介して作用することにより流体の流れ、すなわち、ピペット内の液体の運動を発生させることが可能である駆動手段（２９）に接続されている。ピペット内のシステム液体（３）は、以下の説明の中では測定気泡と呼ばれる第２の媒体（１９）の泡、例えば、空気部分を包囲しており、その第１の相境界（以下の説明の中ではメニスカス（ｍｅｎｉｓｃｕｓ）とも呼ばれる）は、毛細管内部の充填レベルセンサの活性電極ゾーンの中に配置されている。ピペットの下部出力端には交換可能であるのが好ましいピペット先端部（１４）が接続されている。駆動手段がアクチュエータを介してシステム液体に対して負圧を発生させたとき、試料抽出容器（１５）からピペット先端部の中へ試料を吸引することができ、駆動手段がアクチュエータを介してシステム液体に対して過圧を発生させたときには、ピペット先端部から試料を放出させることができる。試料溶液はシステム液体から、以下の説明の中では「分離気泡（１７）」と呼ばれる別の空気部分により分離されている。
【００２１】
ドイツ特許出願ＤＥ１９９４４３３１に従ったセンサを採用しているならば、毛細管内部で測定気泡、従って、監視されている相境界が移動したとき、相境界又は測定気泡の位置は、以下に説明する静的な充填レベルの検出方法に従った充填レベルセンサにより検出される。システム液体により完全に覆われているセンサの各メアンダーは出力信号の最大値を表す。これに対し、メアンダーが気泡により完全に覆われている場合には、その出力信号はゼロである。メアンダーの一部のみが気泡により覆われている場合、すなわち、システム液体と空気との間の相境界がこの特定のメアンダーの間に位置している場合には、中間値が検出される。全てのメアンダーに関して最大値がわかっているとき、ゼロと最大値との間の線上の補間により、各メアンダーの電極対のうちの１つに各メアンダーの中間値を割り当てることができ、従って、センサの全長に沿って相遷移の位置を明確に判定することができる。逆に、最大値がわかっているときには、センサのメアンダーごとに出力信号の具体的な値を計算することが可能であり、それらの値は監視されている相境界の特定の１つの位置に相当するであろう。この方法の前提条件は、センサの全てのメアンダーの最大値が投与動作中に変化しないということである。
【００２２】
毛細管の横断面がその長さにわたり一定のままであるとき、監視されている相境界の位置ずれは、上向き又は下向きの方向へ毛細管から変位するシステム液体の体積に比例する。例えば、監視されている相境界が下方へ移動した場合、変位したシステム液体は試料の一部をピペット先端部から押出す。空気の圧縮力を無視できるほど分離気泡が十分に小さいとき、放出される試料の体積は変位したシステム液体の体積と高い正確度で一致する。監視されている相境界が上方へ移動し、ピペット先端部が試料抽出用機内に浸された場合には、その動きと同等の体積の試料が採取される。
【００２３】
アクチュエータは電子制御システム（ＡＳＩＣ）を介してセンサに接続されているため、充填レベルセンサにより監視されている毛細管の領域の内部で駆動手段の起動（過圧又は負圧）と同時にアクチュエータを適切に制御することにより、相遷移を精密に位置決めすることができる。このようにして、精密に規定された体積の試料を採取又は放出することが可能である。
【００２４】
図２は、ハウジングに固定装着された注射器（ｓｙｒｉｎｇｅ）ポンプ（２１）から構成され、この注射器ポンプは、液体を充満したホース（２０）を介して３次元で移動自在であるピペット針に接続されており、単一流路を有する従来の針型ピペット装置を示す。ピペットは注射器ポンプによりシステム液体（３）によって動作し、微小滴定プレート（２２）の上方を変位自在である。ピペット先端部（１４）にある気泡（１７）はシステム液体を試料（１６）から分離する働きをする。
【００２５】
図３は、並列して動作する複数のピペットから成るアレイがプランジャストローク原理に基づいて動作する従来の機器の考えられる変形例の概略図である。図３ａによる構成では、試料（１６）はエアクッション（２５）を経て１つのプランジャ（２３）によって操作される。プランジャと試料との間のエアクッションの大きさにより、精密に測ることができる最小体積は、ほぼ１マイクロリットルに制限される。図３ｂによる構成は、プランジャアレイ（２４）によって動作される個別の注射器のアレイに相当する。各注射器にはごく小さいエアクッション（２５）しか形成されていないか、又は全くエアクッションが形成されていないので、明らかにより少量の試料（１６）を移すことが可能である。
【００２６】
図４は、ドイツ特許出願ＤＥ１９９４４３３１に従ったセンサの詳細を示し、好ましい電極配列を示す平面図である。電極の活性露出領域（５）は毛細管（１）の内部に位置しており、センサチップ（２）の全長に沿って配分されている。この場合、電極構造は連続して繰り返される配列から構成されている。各電極は、いくつかのセンサ活性部分電極（５）から構成され、２つの電極が常に一対の電極（ｍｅａｎｄｅｒ（メアンダー））（８）を構成している。対の電極の部分電極は対の部分電極（１１）として互いに対向している。各電極は別個の電位電気端子（接合パッド）（４）を有する。連続するメアンダーは、チップの全長にわたり対の部分電極（１１）の間の距離が永久的に一定であるように配列されている。各メアンダーは８対の互いに対向する部分電極を含む２つの金属電極から構成されている。１つのメアンダーのそれぞれの側にある個々の部分電極は直列に接続されている。１つのメアンダーの一方の側にある個々の部分電極の間の電気的接続が示すオーム抵抗は余りにも小さすぎてはならない。図示されている実施形態では、電気的な接続部（７）を波形線の形に延長すると、抵抗が増加する。長手方向に隣接する対の部分電極（１１）の間の距離は常に同じである。長手方向の部分電極の間隔は数十マイクロメートルであるのが好ましい。長手方向の対の部分電極の間隔が狭くなるほど、センサの分解能は高くなる。すなわち、投与できる液体の量が少なくなる。露出された活性電極領域が毛細管内部の液体と接触する場合がある。毛細管の外側に設けられた接合パッドへの出口は、毛細管の壁により被覆されていない限り、不活性化層（６）で被覆されている。
【００２７】
図５に示す構造は、アクチュエータ（９）として電磁弁を具備しているＮ個の個別に制御及び調整可能なピペット（３０）から成るアレイを含む投与機器を示す。９６要素微小滴定プレートの構造モジュールに対応する小型弁は市販されている。弁は、センサ信号を処理するためにピペットの調整要素として統合されている回路（ＡＳＩＣ）を介して制御される。駆動手段（２９）はピペットの上部出口にある共通容器（システム媒体容器）（２６）により構成されており、この容器内では、例えば、空気圧又は液圧により規定される負圧又は過圧（±ｐ）を発生させることができる。この実施形態では、全てのピペットシステムに対して１つの共通駆動手段のみが使用されている。
【００２８】
図６は、Ｎ個の個別に制御及び調整可能なピペット（３０）を有する装置の別の変形例を示す。この場合、各ピペットはアクチュエータとして電解槽（２７）を含む。システム液体（３）が水溶液である場合、電圧を印加することにより電解槽の中に気体が発生し、その結果、ピペット内に圧力が発生する。各ピペットの上方の体積が不変であるために、システム液体が上向きに逃げることが不可能である場合、そのようにして形成された気体の体積と相関してピペット先端部から一部の試料液体が排除される。弁の場合と同様に、ピペットに統合されたＡＳＩＣ要素を介して所定の公称値に従ってこのプロセスを制御することができる。この場合、駆動手段として、例えば、プランジャアレイ（２４）又は注射器ポンプを使用しても良い。センサ要素の上方のシステム液体を加熱することによっても、気泡を形成できるであろう。アクチュエータのもう１つの変形例は、センサ要素の上方の毛細管の直径を狭める又は広げることにより実現できるであろう。この目的のために、例えば、センサ要素からの出力信号の制御の下に、センサ要素の上方でピペット毛細管を接合している変形自在のホース部分に従来のセンサ要素又はバイメタル片（ｂｉｍｅｔａｌ　ｓｔｒｉｐ）を介して外側から圧力を加えることが可能である。
【００２９】
図７は、図５に示す機器を使用して、微小滴定プレート（２２）から別のプレートへの様々に異なる体積の試料（１６）の並列の移し替えの動作を示す。各々の流れ方向は図中に対応する矢印により指示されている。
【００３０】
まず、全てのピペットをシステム液体（３）によって洗浄する。この目的のために、容器（２６）内に規定された過圧「＋ｐ」を設定しなければならず、次に、全てのアクチュエータ弁（９）の「１」から「Ｎ」を同時に開放し、所定の間隔をおいて再び閉鎖しなければならない。図７ａに従って、全てのピペットをシステム液体で完全に満たす。ドイツ特許出願ＤＥ１９９４４３３１に従ったセンサを採用している場合、ここでメアンダーの最大出力信号を判定し、センサごとの基準値として格納できるのが好ましい。
【００３１】
図７ｂに示す第２の工程では、各ピペットに測定気泡を発生させる。この目的のために、容器を負圧「−ｐ」に切り替え、ピペット先端が洗浄トラフ（２８）内のシステム液体の高さより上になるように上昇させた状態で、全ての弁を同時に開放する。その結果、各ピペットに空気（２５）が吸引される。各ピペットの気泡の上部メニスカス（ｍｅｎｉｓｃｕｓ）がセンサ領域内の所定の位置に到達した時点で弁を閉鎖することにより、このプロセスを停止させる。同じ大きさの測定気泡を得るために、全てのピペットに対して同じ位置が選択されるのが好ましい。ドイツ特許出願ＤＥ１９９４４３３１に従ったセンサを採用している場合、センサ領域の所定の位置は最も下方のメアンダーにあるのが好ましい。
【００３２】
その後、図７ｃに示すように、ピペット先端部がシステム液体（３）の中に浸されるまで、システム液体が入ったトラフ（洗浄トラフ（２８））の中までピペットアレイを降下させる。ここで弁を同時に開放すると、容器内部に負圧（−ｐ）が存在している場合、少量のシステム液体が吸引される。ピペットの下部メニスカスが全てのピペットについて同じであるのが好ましい所望の位置に到達したとき、ピペットごとに個別に弁を閉鎖することにより、このプロセスを停止させる。ドイツ特許出願ＤＥ１９９４４３３１に従ったセンサ要素を採用している場合、できる限り大きい体積の試料を採取できるように、この位置は最も下方のメアンダーのうちの１つにあるのが好ましい。
【００３３】
第４の工程では、試料とシステム液体との混合を回避するための分離気泡をピペット先端部に発生させる。この目的のために、全ての先端部と液体との接触が遮断されるまでピペットアレイを上昇させる。先の工程と同様に、弁を同時に開放することにより空気（２５）の吸引が開始され、ピペットごとに個別に測定気泡の下部相境界でこれを監視する。公称値に対応して、メアンダーのより上方のある位置で個別に各ピペットの弁を閉鎖する。このプロセスを図７ｄに示す。この位置は常に同じであるとは限らない。試料の体積又は試料溶液（１６）の特性に応じて、分離気泡はピペットごとに異なる大きさで形成されることもある。
【００３４】
この時点で、ピペットシステムは試料液体を測ることができる状態になっている。この目的のために、ピペットアレイを供給源微小滴定プレート（２２１）の上方に位置決めし、ピペット先端部が試料（１６）が入った液体だめの中の液体に浸されるまで、ピペットアレイを液体だめの中へ降下させる。他のピペットとは関係なく、ピペットごとに弁を開放し、測定気泡の監視されている下部相境界が所定の位置に到達するまで試料液体を吸引させる。次に、弁を再び閉鎖する。このようにして、図７ｅに示すように、各ピペットは異なる体積ΔＶ１からΔＶＮを取り入れることができる。この場合、ピペットごとに開始時間を個別に選択することができる。例えば、全てのピペットを同時に始動し、それに対応して時間のずれを伴って停止させることが可能である。また、試料（１６）の採取が同時に完了するように、時間のずれを伴ってピペットを始動することもできる。全てのピペットが動作を終了したならば、ピペットアレイを再び上昇させる。
【００３５】
ピペットに吸引された試料を放出するために、図７ｆに従って容器を過圧「＋ｐ」に切り替え、次に、ピペットアレイをターゲットプレート（２２２）の上方に位置決めする。ピペットが降下された（図７ｇを参照）後、弁を開放し、場合によって必要に応じて試料の一部又はほぼ全てを放出する。ピペットの監視されている相境界が所定の位置（公称値）に到達したならば、直ちにそのピペットに対応する弁を閉鎖する。全てのピペットについてこの手続きが終了したとき、図７ｈに示すように、ピペットアレイを上昇させる。次に、別の微小滴定プレートを満たす（図７ｇを参照）か、又は新たな投与サイクルを開始する（図７ａを参照）ことができる。
【００３６】
図６に示す装置においては、全てのピペットについて測定気泡と分離気泡が同じ大きさである間は、図７ｂから図７ｄに示す工程は全てのピペットに対して並列して実施される。採取される全ての試料体積（図７ｅを参照）も同様に同じである。これに対し、図７ｇによる放出動作では、ピペットを別個に制御することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明のピペットシステムを示す図である。
【図２】
従来の技術によるピペットシステムの構造を示す図である。
【図３ａ】
プランジャストローク原理に基づいて動作し、ピペットが並列して動作する従来のピペットアレイの構造を示す図である。
【図３ｂ】
プランジャストローク原理に基づいて動作し、ピペットが並列して動作する従来のピペットアレイの構造を示す図である。
【図４】
ドイツ特許出願ＤＥ１９９４４３３１に従った電子センサを示す図である。
【図５】
アクチュエータとして弁を有する本発明のピペットアレイを示す図である。
【図６】
アクチュエータとして電解槽を有し、且つ外部駆動手段としてプランジャアレイを有する本発明のピペットアレイを示す図である。
【図７ａ】
本発明のピペットアレイをシステム媒体で満たす動作及びその後のピペット動作を示す図である。
【図７ｂ】
本発明のピペットアレイをシステム媒体で満たす動作及びその後のピペット動作を示す図である。
【図７ｃ】
本発明のピペットアレイをシステム媒体で満たす動作及びその後のピペット動作を示す図である。
【図７ｄ】
本発明のピペットアレイをシステム媒体で満たす動作及びその後のピペット動作を示す図である。
【図７ｅ】
本発明のピペットアレイをシステム媒体で満たす動作及びその後のピペット動作を示す図である。
【図７ｆ】
本発明のピペットアレイをシステム媒体で満たす動作及びその後のピペット動作を示す図である。
【図７ｇ】
本発明のピペットアレイをシステム媒体で満たす動作及びその後のピペット動作を示す。
【図７ｈ】
本発明のピペットアレイをシステム媒体で満たす動作及びその後のピペット動作を示す図である。
【符号の説明】
１　　毛細管
２　　センサチップ
３　　システム媒体
４　　電位電気端子（接合パッド）
５　　センサ活性部分電極
６　　不活性化層
７　　部分電極間の電気的な接続部
８　　電極対
９　　アクチュエータ
１０　制御ループ
１１　部分電極対
１２　調整要素
１３　相境界
１４　ピペット先端部
１５　試料抽出容器
１６　試料
１７　分離気泡
１８　センサ要素
１９　第２の媒体
２０　ホース
２１　注射器ポンプ
２２　微小滴定プレート
２２１　供給源微小滴定プレート
２２２　ターゲットプレート
２３　プランジャ
２４　プランジャアレイ
２５　空気
２６　システム媒体容器
２７　電解槽
２８　洗浄トラフ
２９　駆動手段
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図７ｄ】
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【図７ｅ】
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【図７ｆ】
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【図７ｇ】
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【図７ｈ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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