(57)【要約】本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の新規化合物（式中、ｒ、ｓ、ｔ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は明細書中に定めた意味を有する）；それらの調製、それらを含む組成物および薬剤としてのそれらの使用を含んで成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004516323.tif 000035
式中、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
2004516323.tif 000036
式中、Ｒ９は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたは式−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基である、
の三価の基であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２２−、−Ａｌｋ−、Ｃ２−４アルケンジイル、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）０−２、−ＯＣ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ２２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２−（式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルである）であり、ここでＡｌｋまたはアルケンジイル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルまたはＡｒ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、そしてＺ基の立体配置を確立することが必要な場合は、そのような基において上で言及した最初の原子は式（Ｉ）のＹ１基に連結している、
の基であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４Ｓ Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分は、場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルにより置換される）、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、
−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、
Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、
−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、
−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、
−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、Ａｒ２オキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
式中、Ｒｙは水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＺはフェニルまたは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環式環であり、フェニルまたは複素環式環は、各々がハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ２４、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換される、
の基、
であるか、あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ１またはＲ２置換基は一緒に、式
2004516323.tif 000037
の二価の基を形成することができ、
ｐは０〜５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして各々についてｐの反復は１を越えるように独立して定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、あるいは隣接する窒素原子と一緒に酸素、窒素または硫黄から選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された５−もしくは６−員の複素環式環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素およびＣ１−６アルキルまたは
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔ２；あるいは式
2004516323.tif 000038
式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されても良い）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである；
の基であり；
Ｒ４は、式
【化２】
2004516323.tif 000039
式中、
Ｒ１６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリールであり、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４Ｒ２５であり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは、水素、−ＳＨまたは−ＳＣ１−４アルキルである、
の基であり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に式：
2004516323.tif 000040
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＯＲ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＳＲ２４、Ｒ２３Ｒ２２ＮＣ１−６アルキル−、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルＡｒ２、Ｃ２−６アルケニルＨｅｔ２、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｏ−Ａｒ２、−Ｓ−Ａｒ２
またはＡｒ２である、
の三価の基を形成し；
Ａｒ２は、フェニルまたはナフチル、あるいは各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニル、あるいは式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔ２は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単または二−環式複素環式環である、
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは立体化学的異性体。
【請求項２】
ｒおよびｓが、それぞれ独立して０、１または２であり；
ｔが、０または１であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−が式
2004516323.tif 000041
式中、Ｒ９は水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボニルである、
の三価の基であり；
Ｚが、Ｃ１−２アルカンジイルであり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３または−ＣＨ＝ＮＯＲ２５；あるいはフェニル環上で互いに隣接する２つのＲ１置換基は、式
2004516323.tif 000042
の二価の基を一緒に独立して形成することができ；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３；シアノＣ２−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＨＯ、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３であるか；あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ２置換基は、式
2004516323.tif 000043
の二価の基を一緒に独立して形成することができ
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３または−Ｈｅｔ２；あるいは式
2004516323.tif 000044
式中、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５が、水素またはＣ１−６アルキルである、
の基であり；
Ｒ４が、式（ｃ−２）または（ｃ−３）
式中、
Ｒ１６が水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１８ａが、水素である、
の基であり；
Ｒ５が、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ７が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価の基を形成し
Ｈｅｔ２が、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の単環式複素環式環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルまたはオキサゾリル、あるいは特に酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含む複素環式環にベンゼン環が縮合した９−もしくは１０−員の二環式複素環式環、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾジオキソラニルである、
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｒが０、１または２であり；
ｓが、０または１であり；
ｔが、０であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、式中、Ｒ９が水素またはハロであり；
Ｚが、Ｃ１−２アルカンジイルであり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ１置換基は、式（ａ−１）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５（ここでＲ２４は水素であり、そしてＲ２５は水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、あるいはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ２置換基は、式（ａ−１）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
Ｒ３が、水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）
式中、
Ｒ１０が、水素、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであり；
ＡｌｋがＣ１−６アルカンジイルであり、そしてＲ１３が水素である、
の基であり；
Ｒ４が、式（ｃ−２）または（ｃ−３）
式中、
Ｒ１６が水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａが、水素である、
の基であり；
Ｒ６が、水素、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価の基を形成し；
アリールがフェニルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、ＺがＣ１−２アルカンジイルであり、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、または式（ａ−１）の二価の基を形成し、Ｒ２がハロまたはシアノであり、Ｒ３が水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ１０が水素、または−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１が水素であり、
Ｒ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルであり、そしてＲ１３が水素である）であり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４（Ｒ２４＝ＨまたはＥｔ）、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−４）の三価の基を形成する前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、ＺがＣ１−２アルカンジイルであり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２がハロまたはシアノであり、Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルであり；Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がアルキルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−２）または（ｘ−４）の三価の基を形成する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、Ｚが−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ１が３−クロロであり、Ｒ２が４−クロロまたは４−シアノであり、Ｒ３が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素または−Ｃ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−４）の三価の基を形成する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
α−（４−クロロフェニル）−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］−キノリン−７−メタンアミン
Ｎ−［（４−クロロフェニル）［５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−アセトアミド
Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［５−（２−フェニルエチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］メチル］−アセトアミドおよび
４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の調製法であって：
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2004516323.tif 000045
の化合物を、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成するために役立つ試薬を用いて環化し；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004516323.tif 000046
式中、Ｗ１は置換可能または反応性の基を表す、
の化合物を、化合物（ＩＩＩ）中のＷ１基を反応または置換するために役立つ試薬と反応させて、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が酸素または硫黄基である式（Ｉ）の化合物を形成するか、あるいはＷ１基および隣接する窒素原子と反応させるために役立つ試薬と反応させて、Ｒ６およびＲ７が式（ｘ−１）〜（ｘ−１０）から選択される三価の基を一緒に形成するか；あるいは
ｃ）式（ＩＶ）：
【化５】
2004516323.tif 000047
式中、Ｗ２は置換可能な基である、
の化合物を、基Ｗ２を式（ｃ−１）のＲ４基に置換するために役立つイミダゾール試薬と反応させるか；あるいは
ｄ）式（Ｖ）：
【化６】
2004516323.tif 000048
の化合物をイミダゾール試薬と反応させて、Ｒ４が式（ｃ−２）の基である化合物を形成するか、または３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール試薬と反応させて、対応する３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール誘導体を形成し、これを場合によりメチル化して対応する３−メチルメルカプト誘導体を形成し、そして続いて３−メルカプトまたは３−メチルメルカプト基を除去して、Ｒ４が式（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１８はＣ１−６アルキル基である）である式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは３−ブロモピリジル試薬と反応させてＲ４が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは
ｅ）式（ＶＩ）：
【化７】
2004516323.tif 000049
の化合物を該化合物（ＶＩ）を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７は酸素である）に転換するために役立つ試薬と反応させ；そして場合により１以上の以下の転換：−
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転換する；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドに転換する；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドを、式（Ｉ）の元の化合物に転換する；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体またはそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドを調製する、
を所望する順序で行う上記調製法。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
腫瘍の成長の抑制に使用する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の効果的な量を、腫瘍の成長の抑制の処置が必要な個体に投与することを含んで成る、腫瘍の成長の抑制法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な４−置換キノリンおよびキナゾリン誘導体、それらの調製、該新規化合物を含んで成る医薬組成物および薬剤としてのこれら化合物の使用、ならびに該化合物を投与することによる処置法に関する。
【０００２】
癌遺伝子は、細胞の成長および分裂促進誘発の刺激を導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードすることが多い。培養した細胞中での癌遺伝子の発現は、軟質寒天中で細胞が成長する能力、および非形質転換細胞により現される接触阻害を欠く稠密な集団（ｄｅｎｓ ｆｏｃｉ）としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換を導く。特定の癌遺伝子の突然変異および／または過剰発現はヒトの癌に関連することが多い。癌遺伝子のある群は、哺乳動物、鳥、昆虫、軟体動物、植物、菌類および酵母で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳動物のｒａｓ癌遺伝子のファミリーは３つの主なメンバー（「アイソフォーム」）から成る：Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子。これらのｒａｓ癌遺伝子はｐ２１ｒａｓとして一般に知られている高度に関連したタンパク質をコードする。いったん形質膜に付くと、ｐ２１ｒａｓの突然変異体または発癌性形態が形質転換および制御されていない悪性腫瘍細胞の成長のシグナルを提供する。この形質転換能力を獲得するために、ｐ２１ｒａｓ癌タンパク質の前駆体はカルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵素的に触媒化されたファルネシル化を受けなければならない。したがってこの修飾を触媒する酵素のインヒビター、すなわちファルネシルトランスフェラーゼは、ｐ２１ｒａｓの膜への付着を防止し、そしてｒａｓが形質転換する腫瘍の異常型の成長を遮断する。このように当該技術分野ではファルネシルトランスフェラーゼインヒビターは、ｒａｓが形質転換に貢献する腫瘍の抗ガン剤として大変有用であり得ると一般的に認識されている。
【０００３】
ｒａｓの突然変異した発癌形態はしばしば多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵臓癌腫の５０％以上で見いだされるので（Ｋｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ ２６０，１８３４−１８３７，１９９３）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターはこれらの種類の癌に対して大変有用になり得ると示唆された。
【０００４】
欧州特許第０，３７１，５６４号明細書では、レチノイン酸の血漿排出を抑制する（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記載されている。これら化合物の中にはプロゲスチンからアンドロゲンの形成を抑制し、かつ／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する能力を有するものもある。
【０００５】
国際公開第９７／１６４４３号、同第９７／２１７０１号、同第９８／４０３８３号および同第９８／４９１５７号明細書では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を現す２−キノロン誘導体が記載されている。国際公開第００／３９０８２号明細書は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害活性を示す、窒素−または炭素−連結イミダゾールを持つ新しい種類の１，２−環化キノリン化合物が記載されている。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、国際公開第００／１２４９８、００／１２４９９、００／４７５７４および０１／５３２８９号明細書に記載されている。
【０００６】
予期せずに、本発明の新規な４−置換キノリンおよびキナゾリン化合物がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を有することが分かった。
【０００７】
本発明は式（Ｉ）：−
【０００８】
【化８】
2004516323.tif 000002
【０００９】
式中、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
2004516323.tif 000003
式中、Ｒ９は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたは式−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基である、
の三価の基であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２２−、−Ａｌｋ−、Ｃ２−４アルケンジイル、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）０−２、−ＯＣ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ２２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２−（式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルである）であり、ここでＡｌｋまたはアルケンジイル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルまたはＡｒ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、そしてＺ基の立体配置を確立することが必要な場合は、そのような基において上で言及した最初の原子（ｆｉｒｓｔ ａｔｏｍ）は式（Ｉ）のＹ１基に連結している、
の基であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４Ｓ Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分は、場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルにより置換される）、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、
−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル
、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、
−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；
−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、Ａｒ２オキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
式中、Ｒｙは水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＺはフェニルまたは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環式環であり、フェニルまたは複素環式環は、各々がハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ２４、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換される、
の基、
であるか、あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ１またはＲ２置換基は一緒に、式
2004516323.tif 000004
の二価の基を形成することができ、
ｐは０〜５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして各々についてｐの反復は１を越えるように独立して定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、あるいは隣接する窒素原子と一緒に酸素、窒素または硫黄から選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された５−もしくは６−員の複素環式環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素およびＣ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔ２；あるいは式
2004516323.tif 000005
式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、
式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、
Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されても良い）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである；
の基であり；
Ｒ４は、式
【００１０】
【化９】
2004516323.tif 000006
【００１１】
式中、
Ｒ１６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリールであり、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはＣ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４Ｒ２５であり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは、水素、−ＳＨまたは−ＳＣ１−４アルキルである、
の基であり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に式：
2004516323.tif 000007
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＳＲ２４、Ｒ２３Ｒ２２ＮＣ１−６アルキル−、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルＡｒ２、Ｃ２−６アルケニルＨｅｔ２、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｏ−Ａｒ２、−Ｓ−Ａｒ２
またはＡｒ２である、
の三価の基を形成し；
Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、あるいは各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニル、あるいは式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔ２は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単−または二−環式複素環式環である、
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは立体化学的異性体に関する。
【００１２】
前述の定義および今後使用するように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；Ｃ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル等と定義する；Ｃ１−６アルキルにはＣ１−４アルキルおよび５〜６個の炭素原子を有する例えばペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル等のそれらのより高い相同体を含む；Ｃ１−６アルカンジイルとは例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルのような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、およびそれらの分枝化異性体と定義する；ハロＣ１−６アルキル基は、１以上のハロ置換基を含むＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルと定義する；Ｃ２−６アルケニル基は例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等のような１個の二重結合を含み、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する。用語「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシドを称し、そして「Ｓ（Ｏ）２」はスルホンを称する。アリールは、フェニル、ナフタレニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルと定義する。
【００１３】
これまでに挙げた医薬的に許容される酸付加塩とは、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。塩基性の式（Ｉ）の化合物は、該塩基性形態を適当な酸で処理することによりそれらの医薬的に許容される酸付加塩に転換することができる。適当な酸には例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；および例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パーム酸（ｐａｍｏｉｃ）等の酸のような有機酸を含んで成る。
【００１４】
酸付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態も含んで成る。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００１５】
今後使用する式（Ｉ）の化合物の立体化学的な異性体と言う用語は、同じ配列の結合により結合された同じ原子から作られるが、交換することができない異なる３次元的構造を有する、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な化合物と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名は該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。純粋な形態または各々の混合物である式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体の形態は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の中にはそれらの互変異性体で存在することもできるものもある。しかし上記の式では明確に示されないそのような形態は、本発明の範囲内に包含するものとする。
【００１７】
今後使用する時はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は医薬的に許容される酸付加塩およびすべての立体異性体の形態を含むことを意味する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の例には、１以上の以下の限定が適用される化合物を含む：
・ｒおよびｓが、各々独立して０、１または２であり；
・ｔが、０または１であり；
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式
2004516323.tif 000008
式中、Ｒ９は水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボニルである、
の三価の基であり；
・ＺがＣ１−２アルカンジイルであり；
・Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３または−ＣＨ＝ＮＯＲ２５；あるいはフェニル環上で互いに隣接する２つのＲ１置換基は、式
2004516323.tif 000009
の二価の基を一緒に独立して形成することができ；
・Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３；シアノＣ２−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＨＯ、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３であるか；あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ２置換基は、式
2004516323.tif 000010
の二価の基を一緒に独立して形成することができ
・Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３または−Ｈｅｔ２；あるいは式
2004516323.tif 000011
式中、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５が、水素またはＣ１−６アルキルである、
の基であり；
・Ｒ４が、式（ｃ−２）または（ｃ−３）
式中、
Ｒ１６が水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１８ａが、水素である、
の基であり；
・Ｒ５が、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；
・Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
・Ｒ７が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価の基を形成し
・Ｈｅｔ２が、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の単環式複素環式環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルまたはオキサゾリル、あるいは酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含む複素環式環にベンゼン環が縮合した９−もしくは１０−員の二環式複素環式環、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾジオキソラニルである。
【００１９】
興味深い化合物の群は、以下の１以上の限定が適用される式（Ｉ）の化合物である：−
・ｒが０、１または２であり；
・ｓが、０または１であり；
・ｔが、０であり；
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、式中、Ｒ９が水素またはハロであり；
・ＺがＣ１−２アルカンジイルであり；
・Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ１置換基は、式（ａ−１）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
・Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５（ここでＲ２４は水素であり、そしてＲ２５は水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、あるいはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ２置換基は、式（ａ−１）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
・Ｒ３が、水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）
式中、
Ｒ１０が、水素、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであり；
ＡｌｋがＣ１−６アルカンジイルであり、そしてＲ１３が水素である、
の基であり；
・Ｒ４が、式（ｃ−２）または（ｃ−３）
式中、
Ｒ１６が水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａが、水素である、
の基であり；
・Ｒ６が、水素、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２またはＣ１−６アルキルであり；
・Ｒ７が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価の基を形成し；
・アリールがフェニルである。
【００２０】
化合物の特定の群は、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、ＺがＣ１−２アルカンジイルであり、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、または式（ａ−１）の二価の基を形成し、Ｒ２がハロまたはシアノであり、Ｒ３が水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ１０が水素、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルであり、そしてＲ１３が水素である）であり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４（Ｒ２４＝Ｈ、Ｅｔ）、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物から成る。
【００２１】
より好適な化合物は、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、ＺがＣ１−２アルカンジイルであり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２がハロ、好ましくは４−クロロもしくは４−フルオロ、またはシアノ、好ましくは４−シアノであり、Ｒ３が水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルであり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−２）または（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
特に好適な化合物は、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、Ｚが−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロ、最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４−クロロまたはシアノ、好ましくは４−シアノであり、Ｒ３が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素または−Ｃ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明による最も好適な化合物は：−
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
α−（４−クロロフェニル）−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］−キノリン−７−メタンアミン
Ｎ−［（４−クロロフェニル）［５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−アセトアミド
Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［５−（２−フェニルエチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］メチル］−アセトアミドおよび
４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
ならびにそれらの医薬的に許容される塩である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドおよび立体化学的異性体は、通例の様式、例えば：−
ａ）式（ＩＩ）
【００２５】
【化１０】
2004516323.tif 000012
【００２６】
の化合物を、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成するために役立つ試薬を用いて環化し；
ｂ）式（ＩＩＩ）
【００２７】
【化１１】
2004516323.tif 000013
【００２８】
式中、Ｗ１は置換可能または反応性の基を表す、
の化合物を、化合物（ＩＩＩ）中のＷ１基を反応または置換するために役立つ試薬と反応させて、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が酸素または硫黄基である式（Ｉ）の化合物を形成するか、あるいはＷ１基および隣接する窒素原子と反応させるために役立つ試薬と反応させて、Ｒ６およびＲ７が式（ｘ−１）〜（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物を直接、または間接的に形成するか；あるいは
ｃ）式（ＩＶ）
【００２９】
【化１２】
2004516323.tif 000014
【００３０】
式中、Ｗ２は置換可能な基である、
の化合物を基Ｗ２を式（ｃ−１）のＲ４基で置換するために役立つイミダゾール試薬と反応させるか；あるいは
ｄ）式（Ｖ）
【００３１】
【化１３】
2004516323.tif 000015
【００３２】
の化合物をイミダゾール試薬と反応させて、Ｒ４が式（ｃ−２）の基である化合物を形成するか、または３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール試薬と反応させて、対応する３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール誘導体を形成し、これを場合によりメチル化して対応する３−メチルメルカプト誘導体を形成し、そして続いて３−メルカプトまたは３−メチルメルカプト基を除去して、Ｒ４が式（ｃ−３）（式中、Ｒ１８はＣ１−６アルキル基である）である式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは３−ブロモピリジル試薬と反応させてＲ４が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは
ｅ）式（ＶＩ）
【００３３】
【化１４】
2004516323.tif 000016
【００３４】
の化合物を該化合物（ＶＩ）を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７は酸素である）に転換するために役立つ試薬と反応させ；そして場合により１以上の以下の転換：−
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転換する；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドに転換する；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドを、式（Ｉ）の元の化合物に転換する；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体またはそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドを調製する、
を所望の順序で行うことを含んで成る工程により調製することができる。
【００３５】
工程ａ）に関して、これは例えば上記に引用した国際公開第９７／２１７０１号および同第９８／４９１５７号明細書に記載されたように行うことができる。すなわち、環化は例えば式（ＩＩ）の化合物を、反応に不活性な溶媒、例えばトルエン中で例えばカルボン酸の無水物、例えば無水酢酸を用いに処理によるアセチル化に供し、続いて１，２−ジメトキシエタンのような反応に不活性な溶媒中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と反応させることにより行うことができる。
【００３６】
工程ｂ）に関して、これはＲ７が酸素である化合物の調製に関して、例えば上記に引用した国際公開第９７／２１７０１号および同第９８／４９１５７号明細書に記載されたように、例えばＷ１がＣ１−６アルキルオキシである式（ＩＩ）のエーテルを塩酸のような水性の酸溶液中で加水分解することにより行うこともできる。
【００３７】
工程ｂ）に関して、Ｒ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）〜（ｘ−１０）の三価の基を形成する化合物の調製について、これは例えば上記で引用した国際公開第００／３９０８２号明細書に記載されにように行うことができる。例えばＷ１がクロロである時、式（ＩＩＩ）の化合物は例えばアジ化ナトリウムのようなアジド化合物と反応させて、Ｒ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−４）の三価の基を形成する対応する式（Ｉ）の対応する化合物を形成することができる。
【００３８】
工程ｃ）に関して、これは例えばＷ２が例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な脱離基である式（ＩＶ）の中間体を、式（ＩＶａ）の中間体を用いてＮ−アルキル化して、Ｒ４が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ−ａ）：
【００３９】
【化１５】
2004516323.tif 000017
【００４０】
により表される式（Ｉ）の化合物を形成することにより行うことができる。
【００４１】
この反応は、例えばアセトニトリルのような反応に不活性な溶媒中で、そして場合により例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応速度を上げることができる。反応は室温から還流温度の間の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００４２】
また式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｗ２がヒドロキシである式（Ｖ）の中間体を、Ｙが酸素または硫黄である例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールのような式（Ｘ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【００４３】
【化１６】
2004516323.tif 000018
【００４４】
該反応は例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、場合により水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、そして室温から反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００４５】
工程ｄ）に関して、Ｒ４が式（ｃ−２）の基を表し、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ１７がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物（この化合物は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物と呼ぶ）は、式（Ｖ）の中間体ケトンを式（ＩＩＩ−１）の中間体と反応させることにより調製することができる。該反応には例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、そして例えばトリエチルクロロシランのような適当なシラン誘導体の存在下、例えばブチルリチウムのような適当な強塩基の存在が必要である。後処理の手順中、中間体のシラン誘導体を加水分解する。シラン誘導体に準じる保護基を用いた他の手法も適用することができる。
【００４６】
【化１７】
2004516323.tif 000019
【００４７】
Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ１７が水素である式（Ｉ）の化合物（この化合物は式（Ｉ−ｂ−２）の化合物と呼ぶ）は、式（Ｖ）の中間体ケトンを、ＰＧが例えばスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような保護基（これは付加反応後に除去することができる）である式（ＩＩＩ−２）の中間体と反応させることにより調製することができる。該反応は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物の調製に準じて行い、続いて保護基ＰＧを除去し、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を得る。
【００４８】
また工程ｄ）に関して、Ｒ４が式（ｃ−３）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を好ましくはテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、−７８℃から室温の範囲の温度でトリアゾール試薬と反応させることにより調製することができる。３−メルカプト誘導体がメチル化される時、これはナトリウムメチラートのような塩基の存在下でヨウ化メチルを用いて都合よく行われる。３−メルカプト基の除去は、硝酸の存在下で硝酸ナトリウム、例えばＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で都合よく行われる。３−メチルメルカプト基の除去は、エタノールまたはアセトン中でラニーニッケルを用いて都合よく行われる。
【００４９】
工程ｅ）に関して、これは例えば上記で引用した国際公開第９７／２１７０１号明細書に記載されているように、式（ＶＩ）のニトロンを、カルボン酸の無水物、例えば無水酢酸と反応させ、すなわちキノリン部分の２−位に対応するエステルを形成することにより行ってもよく、このエステルを次いで炭酸カリウムのような塩基を使用して、その場で対応するキノリノンに加水分解することができる。あるいは上記のニトロンをトシルクロライドと反応させて、対応するトシラートを調製し、これをその場で加水分解することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の１つの化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に内部転換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）する例には、以下の反応を含む：−
ａ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えばホルムアミドの存在下で酢酸中での撹拌、またはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いた処理のような適当な還元条件に供することにより、Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、そしてＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物に転換することができる。
【００５１】
【化１８】
2004516323.tif 000020
【００５２】
ｂ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば塩化チオニルまたは三臭化リンのような適当なハロゲン化剤を用いて反応させることにより、Ｒ３がハロである式（Ｉ−ｆ）の化合物に転換することができる。続いて式（Ｉ−ｆ）の化合物は反応に不活性な溶媒中で式Ｈ−ＮＲ１１Ｒ１２の試薬で処理することができ、これにより式（Ｉ−ｇ）の化合物を得る。
【００５３】
【化１９】
2004516323.tif 000021
【００５４】
ｃ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えばＳＯＣｌ２、そして次いで例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのＮＨ３／ｉＰｒＯＨでの処理により、または１２０〜１８０℃の範囲の温度での酢酸アンモニウム塩を用いた処理により、または１２０〜１８０℃の範囲の温度でのスルファミドでの処理により式（Ｉ−ｇ）の化合物に転換することができる；
ｄ）式（Ｉ−ｆ）の化合物は、酢酸中、還流で濃ＨＣｌの存在下で例えばＳｎＣｌ２での処理により式（Ｉ−ｃ）の化合物に転換することができる；
ｅ）Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばピリジン中で五硫化リンのような試薬またはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いてＸが硫黄である対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
ｆ）Ｒ９がＣ１−６アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物は、例えば水素化リチウムアルミニウムの使用を用いた通例の還元手順により、Ｒ９がヒドロキシメチルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
ｇ）Ｒ３が式（ｂ−１）の基である式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１０は水素である）は、例えば適当なニトリル、例えばアセトニトリルを用いることにより、Ｒ３が式（ｂ−３）の基である対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１１は水素であり、そしてＲ１２はＣ１−６アルキルカルボニルである）に転換することができる。
ｈ）Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えばＮａＨの存在下で、ＴＨＦまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で、適当なアルキル化剤、例えばＣ１−６アルキルハライドを用いた処置により、対応するＲ６がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、技術的に知られている反応または官能基変換を介して互いに変換することもできる。多数のそのような変換はすでに上記に記載されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；イミダゾールまたはフェニル上のアミノ基は、技術的には知られているジアゾ化反応、そして続いて水素によるジアゾ−基の置換により水素へ置換することができ；アルコールはエステルおよびエーテルに転換することができ；１級アミンは２級または３級アミンに転換することができ；二重結合は対応する単結合に水素添加することができる。
【００５６】
上に記載した工程で使用する中間体および出発材料は、例えば上に挙げた特許明細書である国際公開第９７／１６４４３号、同第９７／２１７０１号、同第９８／４０３８３号、同第９８／４９１５７号および同第００／３９０８２号明細書に記載されているように当該技術分野で既知の手順を使用した通常の様式で調製することができる。
【００５７】
すなわち工程ｂ）で出発材料として使用するＷ１がクロロである式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばＲ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基である場合、式（ＶＩＩ）：
【００５８】
【化２０】
2004516323.tif 000022
【００５９】
の化合物を、上記工程ｄ）で記載した様式に準じてイミダゾール、トリアゾールまたはピリジル試薬と反応させることにより調製することができる。
【００６０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【００６１】
【化２１】
2004516323.tif 000023
【００６２】
の化合物を塩化することにより調製することができる。
【００６３】
式（ＶＩＩ）の上記化合物の塩化は、オキシ塩化リンを用いた処置により都合よく行うことができる。
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
の化合物を酸化することにより調製することができる。
【００６５】
式（ＩＸ）の化合物の酸化は、例えば
【００６６】
【化２２】
2004516323.tif 000024
【００６７】
の化合物を３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸のような過−酸を用いて、好ましくはジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で処理することにより行うことができる。
【００６８】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）：
【００６９】
【化２３】
2004516323.tif 000025
【００７０】
式中、Ｗ３はエチレンジオキシ基のようなオキソ基または保護されたオキソ基であり、そしてＷ４は部分（Ａ）
【００７１】
【化２４】
2004516323.tif 000026
【００７２】
の脱離基または前駆体基である：
の化合物から調製することができ：
Ｗ４が脱離基である時、これは式：
【００７３】
【化２５】
2004516323.tif 000027
【００７４】
式中、Ｗ５は脱離基である、
の化合物と反応することができる例えばハロ、例えばクロロ基あることができ：
例えばＺが−Ｏ−である時、脱離基Ｗ５は水素であることができ、そしてＷ４がクロロである時、反応は好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で水素化ナトリウムの存在下で行うことができる。
【００７５】
Ｗ４が前駆体基である時、これは例えばメチル基であることができ、これを式：
【００７６】
【化２６】
2004516323.tif 000028
【００７７】
式中、Ｗ６はハロ（例えばクロロ）基のような適当な脱離基である、
の化合物と反応させて、Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２−基である式（Ｉ）の化合物を形成することができ；反応は例えばＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミンを含んで成る塩基性媒質中で、テトラヒドロフランのような溶媒中のブチルリチウムを用いて有利に行う。
【００７８】
オキソ保護は式（Ｘ）の化合物の反応後に、メタノールのような溶媒中で例えば塩酸のような酸を用いた処理により除去することができる。あるいはオキソ保護は式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の対応するオキソ−保護された形態を形成するために保持し、そのような保護はそのような化合物の個々の形成後に除去し；除去は式（Ｘ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物へ転換するために記載した様式に準じて行うことができる。
【００７９】
上記の中間体として使用する式（Ｘ）の化合物は、通例の様式で調製することができる。すなわちＷ４がメチル基である時、化合物は式（ＸＩ）：
【００８０】
【化２７】
2004516323.tif 000029
【００８１】
の化合物を塩酸のような酸と反応させ、次いでＦｅＣｌ３およびＺｎＣｌ２と反応させた後、３−ブテン−２−オンを加えることにより調製できる。Ｗ４が異なるＣ１−６アルキル基である式（Ｘ）の化合物は、類似様式で得ることができる。Ｗ４がクロロ基である式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物中の対応するヒドロキシ基の塩化で得ることができる：
【００８２】
【化２８】
2004516323.tif 000030
【００８３】
式（ＸＩＩ）の化合物は、従来様式で式（ＸＩ）の化合物の環化により得ることができる。
【００８４】
Ｗ１がＣ１−６アルキルオキシ基であり、そしてＲ３がヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物は、あるいは例えば式（ＸＩＩＩ）：
【００８５】
【化２９】
2004516323.tif 000031
【００８６】
式中、Ｗ７は例えばハロ、例えばブロモ基のような脱離基である、
の化合物を、式（ＸＩＶ）
【００８７】
【化３０】
2004516323.tif 000032
【００８８】
の化合物と反応させることにより調製することができる。式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物の反応は、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中でｎ−ブチルリチウムの存在下で都合よく行うことができる。
【００８９】
上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物は対応するキノリノン化合物から、例えばＰＯＣｌ３を用いた処理により調製して、対応する２−クロロ化合物を形成することができ、これを次いで適当なＣ１−６アルカノールと反応させて所望する２−Ｃ１−６アルコキシ化合物を形成することができる。出発キノリノン化合物は、以下の実施例に記載する環化反応により得ることができる。
【００９０】
上記工程ｃ）の出発材料として使用する、例えばＲ３が水素であり、そしてＷ２がヒドロキシである式（ＩＶ）の化合物は、工程ｄ）の出発材料として使用する対応する式（Ｖ）の化合物の還元により調製することができ：還元はメタノールのような溶媒中でホウ水素化ナトリウムにより都合よく行う。Ｗ２がハロ、例えばクロロである式（ＩＶ）の対応する化合物は、前者のヒドロキシ化合物を、例えば塩化チオニルを用いてハロゲン化することにより得ることができる。
【００９１】
工程ｄ）で出発材料として使用する式（Ｖ）の化合物は、例えば上記の式（ＶＩＩＩ）の化合物を工程ｅ）について記載した様式に準じた処理により、例えばトシルクロライドを用いた反応、そして続いて生成したトシラートの加水分解により調製することができる。所望によりＲ６が水素である生成した化合物は、上記のような異なるＲ６基を有する化合物に転換することができる。
【００９２】
あるいは式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【００９３】
【化３１】
2004516323.tif 000033
【００９４】
の化合物を環化し、そして必要ならばＷ３オキソ保護を除去することにより得ることができる。
【００９５】
式（ＸＶ）の化合物の環化は通例の様式、例えば国際公開第９７／１６４４３号明細書に記載された手法に準じた手法を使用して通例の様式により、有利には式（ＸＶ）の化合物を例えば場合により反応中に遊離する酸を捕捉するための塩基の存在下で、トルエンのような反応に不活性な溶媒中の無水酢酸を用いた処理によるアセチル化反応、そして続いて反応に不活性な溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いた処理に供することにより行うことができる。Ｗ３オキソ保護基は、通例の様式、例えば上記のように遊離のオキソ基に転換することができる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物および幾つかの中間体は、それらの構造に少なくとも１つのステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲまたはＳの立体配置で存在することができる。
【００９７】
これまでに記載した方法で調製した式（Ｉ）の化合物は、一般には技術的に既知の分割法に従い互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸を用いた反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態は、続いて例えば選択的または分別結晶化により分離し、そしてアルカリによりエナンチオマーをそれらから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の様式には、キラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。この純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起これば、対応する純粋な立体化学的異性体の適当な出発材料から誘導することもできる。好ましくは特別な立体異性体を所望する場合、該化合物は立体特異的な調製法により合成される。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を使用する。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的に許容される酸付加塩および立体異性体は、有力なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）阻害効果を有するので、それらは貴重な薬理学的特性を有する。
【００９９】
本発明は、効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、形質転換した細胞を含む細胞の異常な成長を抑制する方法を提供する。細胞の異常な成長とは、正常な調節メカニズムから独立した（例えば接触阻害の喪失）細胞の成長を称する。これには：（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の発癌性の突然変異の結果として活性化された腫瘍細胞；（３）異所性（ａｂｅｒｒａｎｔ）のｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な成長を含む。さらに技術文献ではｒａｓ癌遺伝子が腫瘍細胞の成長に直接効果を及ぼすことによりインビボで腫瘍の成長に寄与するだけでなく、間接的、すなわち腫瘍が誘導する血管新生を容易にすることによっても寄与していることが示唆された（Ｒａｋ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７４−４５８０，１９９５）。したがって突然変異体のｒａｓ癌遺伝子を薬理学的に標的にすることは、部分的には腫瘍が誘導する血管新生を阻害することによりインビボでの充実性腫瘍の成長をおそらく抑制することができる。
【０１００】
また本発明は、効果的な量の本発明の化合物を腫瘍の成長を抑制することが必要な個体、例えば哺乳動物（そしてより特別にはヒト）に投与することにより腫瘍の成長を抑制するための方法も提供する。特に本発明は、効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現している腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。抑制され得る腫瘍の例は、限定するわけではないが肺癌（例えば腺癌、そして非−小細胞肺癌を含む）、膵臓癌（例えば外分泌膵臓癌腫のような膵臓癌腫）、結腸癌（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような例えば結腸直腸癌腫）、進行した疾患を含む前立腺癌、リンパ系統の造血性腫瘍（例えば急性白血球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄系白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、胸部癌腫（例えば進行した胸部癌）、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌腫および上皮癌腫である。
【０１０１】
本発明は、ｒａｓタンパク質が遺伝子中の発癌性の突然変異の結果として異所的に活性化されている、良性および悪性の両方の増殖性の疾患を抑制する方法も提供する。該抑制はそのような処置が必要な患者に、本明細書に記載した効果的な量の化合物を投与することにより達成される。例えば良性の増殖性障害である神経線維腫症、またはｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異または過剰発現により活性化された腫瘍は、本発明の化合物により抑制することができる。
【０１０２】
本発明の化合物は他の治療目的にも使用することができ、例えば：
ａ）例えば国際公開第００／０１４１１号明細書に記載されているように、癌を処置するための腫瘍の照射の前、最中または後に本発明の化合物を投与することにより、放射線療法に対する腫瘍の感作：
ｂ）例えば国際公開第００／０１３８６号明細書に記載されているような慢性関節リウマチ、変形性関節炎、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのようなアトロパシー（ａｔｈｒｏｐａｔｈ）の処置；
ｃ）例えば国際公開第９８／５５１２４号明細書に記載されている血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を含む平滑筋の細胞増殖の阻害；
ｄ）潰瘍性腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ＡＲＤＳ、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア（ｕｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、脂漏、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性状態の処置；
ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、機能不全性不正子宮出血および子宮内膜過形成の処置；
ｆ）網膜および脈絡網の血管に影響を及ぼす血管症を含む目の脈管形成の処置；
ｇ）以下の生物機能または障害に関連する疾患を含むヘテロ三量体Ｇタンパク質の膜固定化から生じる病状の処置；匂い、味、光、知覚、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺機能、自己分泌およびパラクリン調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫機能、糖尿病、肥満；
ｈ）例えばＤ型肝炎ウイルスのラージ デルタ抗原のようなウイスタンパク質のプレニル化またはプレニル化後の反応を阻害することにより、ウイルスの形態形成を阻害すること；およびＨＩＶ感染の処置；
ｉ）腎多嚢胞症の処置；
ｊ）一酸化窒素を含む誘導性一酸化窒素誘導またはサイトカインが媒介する障害の抑制、敗血症ショック、アポトーシスの抑制および一酸化窒素の細胞傷害性の抑制；
ｋ）マラリアの処置。
【０１０３】
本発明の化合物はＫ−ｒａｓ Ｂアイソフォームが発癌性の突然変異の結果として活性化される、良性および悪性の増殖性疾患の処置に有用となり得る。
このように本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、ならびに１以上の上記状態を処置するための薬剤の製造に、これら式（Ｉ）の化合物の使用を開示する。
【０１０４】
上記の状態を処置するために、本発明の化合物は、抗癌剤のような１以上の他の薬剤、例えば
白金配位化合物、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン、タキサン化合物、例えばパシリタキセルまたはドセタキセル、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカンまたはトポテカン、抗腫瘍ビンカ アルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ジェムシタビンまたはカペシタビン、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンまたはイダルビシン；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ（ｔｒａｎｓｔｚｍａｂ）；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシドまたはテニポシド；およびエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、好ましくはタモキシフェンを含むアンチエストロゲン剤、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、あるいはエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールを含むアロマターゼインヒビター、と組み合わせで有利に使用することができる。
【０１０５】
癌を処置するために、本発明の化合物は上記のような患者に放射線と合わせて投与することができ；そのような処置はファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが例えば国際公開第００／０１４１１号明細書に記載されているように放射線増感剤として作用することができるので特に有利となることができ、そのような放射線の治療的効果を強める。
【０１０６】
照射とは電離放射線、そして特に直線加速器により、または今日では一般に使用されている放射性核種により発せられる特にガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は、外部的または内部的であることができる。
【０１０７】
好ましくはファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与は、腫瘍の照射前、最高１カ月、特に最高１０日または１週間から始める。さらに腫瘍の照射を分画し、そしてファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与を最初と最後の照射期の間の間隔に投与することが有利である。
【０１０８】
ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの量、照射の用量および照射の中断は、腫瘍の種類、その場所、患者の化学−または放射線療法に対する反応のような一連のパラメーターに依存し、そして最終的には個々の場合で医師および放射線専門家が決定する。
【０１０９】
また本発明は腫瘍を持つ宿主の癌治療法に関し、この方法は、
−放射線の増感に効果的な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターを前、最中または後に投与し
−該宿主の腫瘍の近位に放射線を投与する、
工程を含んで成る。
【０１１０】
主題の化合物の有用な薬理学的特性の観点から、それらは投与を目的とした様々な医薬品形態に配合することができる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として塩基または酸付加塩の形態の特定の化合物の効果的な量は、投与に望ましい調製物の形態に依存して様々な広い形態を取ることができるキャリアーである医薬的に許容されるキャリアーとの完全な混合物に合わせられる。これらの医薬組成物は、好ましくは経口で、直腸に、皮下に、または非経口的注入に適する望ましい単位剤形である。例えば経口剤形組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶剤のような経口用の液体調製物の場合に、例えば水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の医薬用媒質を；または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体キャリアーを使用することができる。
【０１１２】
錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。非経口用の組成物にはキャリアーは通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に例えば溶解性を目的としての材料も含むことができる。注入可能な溶剤は、例えばキャリアーが塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用することができる。皮下投与に適する組成物では、キャリアーは場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。
【０１１３】
前記の医薬組成物を投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形は、本明細書では単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な医薬キャリアーと一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入用溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯等、およびそれらが多数に分けられたものである。
【０１１４】
当業者はこれから提示する試験結果から、効果的な量を容易に決定することができる。一般に、効果的な量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。必要な用量を２、３、４またはそれ以上の副（ｓｕｂ）用量として１日を通して適当な間隔で投与することも適当かもしれない。該副用量は例えば０．５〜５００ｍｇ、特に単位投薬剤形あたり１ｍｇ〜２００ｍｇの有効成分を含む単位投薬剤形として配合することもできる。
【０１１５】
【実施例】
実験の部
今後“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意味し、“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルを意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味し、“ＤＣＭ”はジクロロメタンを意味し、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミドを意味し、そして“ＢｕＬｉ”はｎ−ブチルリチウムを意味し、“ＢＴＥＡＣ”はベンジルトリエチルアンモニウム塩を意味する。
【０１１６】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）−メタノン（０．１０４モル）およびジエチル（エトキシメチレン）マロネート（０．１１４モル）を撹拌し、そして１３０℃で一晩加熱した。生成物をさらに精製することなく使用してエチル ２−［［［４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］アミノ］カルボニル］−３−エトキシ−２−プロペノエート（中間体１）を得た。
ｂ）中間体１（０．１０４モル）の混合物（１００ｍｌの１−１’−オキシビス−ベンゼン中）を撹拌し、そして３００℃で８時間加熱した。混合物をジエチルエーテルに溶解し、そして生成物を濾過し、１４．６ｇ（３９．５％）のエチル ６−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシレート、融点＞３００℃（中間体２）を得た。
ｃ）中間体２（０．０５１モル）（３５ｍｌの水酸化ナトリウムおよび１００ｍｌ水中）の混合物を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を冷却し、そして水に注いだ。混合物のｐＨはＨＣｌ ６Ｎを加えることにより７とし、そして混合物を濾過した。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ＤＣＭに溶解し、そして濾過した。生成物はさらに精製することなく使用して、１６ｇの６−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸（中間体３）を得た。
ｄ）中間体３（０．０３９モル）、Ｃｕ粉末（０．０３１モル）およびキノリン（０．４６５モル）を２５０℃で１時間１５分間撹拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そして乾燥させて７．９ｇ（７１％）の（４−クロロフェニル）（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）メタノン（中間体４）を得た。
ｅ）中間体４（０．０２７モル）の混合物（１００ｍｌのホスホリルクロライド中）を６０℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、そしてＫ２ＣＯ３１０％で塩基性とした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、７．６ｇ（９１％）の（４−クロロフェニル）（４−クロロ−６−キノリニル）メタノン（中間体５）を得た。
ｆ）フェノール（０．０２６モル）および水素化ナトリウム（０．０３５モル）の混合物（１５ｍｌのＤＭＦ中）をを室温で１時間撹拌した。中間体５（０．０２５モル）を数部に分けて室温で加え、次いでＤＭＦ（８０ｍｌ）を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。水をを加え、そして混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物さらに精製することなく使用して、（４−クロロフェニル）（５−フェノキシ−６−キノリニル）メタノン（中間体６）を得た。
ｇ）中間体６（０．０２５モル）および３−クロロ−ベンゼンカルポペルオキソ酸（０．０５モル）の混合物（１５０ｍｌのＤＣＭ中）を、室温で１２時間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３１０％の溶液で塩基性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物さらに精製することなく使用して、（４−クロロフェニル）（４−フェノキシ−６−キノリニル）メタノン、Ｎ−オキシド（中間体７）を得た。
ｈ）中間体７（０．０２５モル）、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（０．０３１２モル）の混合物（１００ｍｌのＫ２ＣＯ３ １０％および１００ｍｌのＤＣＭ中）を、室温で１２時間撹拌した。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、沈殿を濾過し、そして乾燥させ、５ｇ（５３％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−フェノキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体８）を得た。
ｉ）テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０１５９モル）を、室温で中間体８（０．０１３３モル）の溶液（５０ｍｌのメタノール中）に数部に分けて加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、そして混合物を蒸発させた。沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、４ｇ（８０％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フェノキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体９）を得た。
実施例Ａ２
ａ）ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．１５モル）を、（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）−メタノン（０．１５モル）の溶液（２５０ｍｌのエタノール中）に滴下し、そして混合物を１５分間撹拌した。ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（０．２５５モル）、そして次いでＺｎＣｌ２（０．０１５モル）を加え、そして混合物を６５℃で３０分間撹拌した。３−ブテン−２−オン（０．１５モル）を加え、そして混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ、そしてＮＨ４ＯＨで塩基性とした。懸濁液はセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、そして濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して４３．１ｇ（１００％）（４−クロロフェニル）（４−メチル−６−キノリニル）−メタノン、融点１１４℃（中間体１０）を得た。
ｂ）中間体１０（０．１５モル）、１，２−エタンジオール（０．５４モル）およびパラトルエンスルホン酸（０．１８モル）の混合物（６００ｍｌのトルエン中）を撹拌し、そしてＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置中で一晩還流した。混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３１０％で塩基性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９．７５／０．２５／０．２）（３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて３５ｇ（７３％）の６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）］−４−メチル−キノリン（中間体１１）を得た。
ｃ）ＢｕＬｉ（０．０６１２モル）を、冷却したＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン（０．０６１２モル）およびＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０６１２モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）に滴下し、そして混合物を−２０℃で１５分間撹拌した。中間体１１（０．０４０８モル）の溶液（４５ｍｌのＴＨＦ中）をゆっくりと加え、そして混合物を−２０℃で１時間撹拌した。１−クロロ−３−（クロロメチル）−ベンゼン（０．０４９モル）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で止め、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてを蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）（１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集めて３．９ｇの６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−キノリン（中間体１２ａ）および３．９ｇの４−［２−（３−クロロフェニル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］エチル］−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−キノリン（中間体１２ｂ）を得た。
ｄ）３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０４２モル）を、中間体１２ａ（０．０２１モル）の混合物（１００ｍｌのＤＣＭ中）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３ １０％を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用して、６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−，１−オキシド キノリン（中間体１３）を得た。
ｅ）Ｋ２ＣＯ３ １０％（１５０ｍｌ）、そして次いで４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（０．０３１５モル）を、中間体１３（０．０２１モル）の混合物（１５０ｍｌのＤＣＭ中）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。混合物をデカントし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて７ｇ（７１％）の６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１４）を得た。
ｆ）ＢＴＥＡＣ（０．００１５モル）、そして次にヨードメタン（０．０３モル）を、中間体１４（０．０１５モル）の混合物（５０ｍｌの濃水酸化ナトリウムおよび５０ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。混合物を室温で週末撹拌した。水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、７．５ｇ（＞１００％）の６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１５）を得た。
ｇ）中間体１５（０．０１５モル）の混合物（７０ｍｌのＨＣｌ ３Ｎおよび７０ｍｌのＴＨＦ中）を撹拌し、そして一晩還流した。水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化した。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させて、４．５ｇ（６９％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１６）を得た。
実施例Ａ３
ａ）２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（国際公開第９７／１６４４３号明細書に記載されている）（０．１６４モル）の混合物（５００ｍｌのメタノール中）を、３バールの圧力下で触媒としてラニーニッケル（５０ｇ）を使用して３時間、水素付加した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、触媒はセライトを通して濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。反応は再度、同じ量を使用して行った。残渣を合わせ、そしてさらに精製することなく使用して、８８ｇ（９７．３％）の４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−ベンゼンアミン（中間体１７）を得た。
ｂ）中間体１７（０．３２モル）および（エトキシメチレン）−１−プロパン二酸、ジエチルエステル（０．３５２モル）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１３０℃で一晩撹拌し、そして次いで室温に冷却した。ＤＣＭを加えた。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（１６０ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、１２０ｇ（８２．７％）の２−［［［４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−エトキシ−（２Ｚ）−プロペン酸エチルエステル（中間体１８）を得た。
ｃ）中間体１８（０．０９モル）の混合物（１１０ｍｌの１，１−オキシビス−ベンゼン中）を、３００℃で２０時間撹拌し、そして次に冷却した。ＤＩＰＥおよび石油エーテルを加えた。沈殿を濾過し、洗浄し、そして乾燥させた。反応を再度、同じ量を使用して行った。残渣を合わせ、そしてカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９６／４；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、１１．５ｇの６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（中間体１９）を得た。
ｄ）中間体１９（０．０１７５モル）の混合物（７０ｍｌのホスホリルクロライド中）を６０℃で２時間撹拌し、そして次に冷却した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに溶解した。有機溶液をＫ２ＣＯ３ １０％で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、８．１ｇの４−クロロ−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（中間体２０）を得た。
ｅ）水素化ナトリウム（０．０２９８モル）を、３−クロロ−フェノール（０．０１９３モル）の溶液（５０ｍｌのＤＭＦ中）に１０℃で、Ｎ２流下で加えた。混合物を１時間撹拌した。中間体２０（０．０１７５モル）の溶液（５０ｍｌのＤＭＦ中）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、水にに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、９．０１ｇの４−（３−クロロフェノキシ）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−３−キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２１）を得た。
ｆ）３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を、室温で中間体２１（０．０１７５モル）の混合物（１００ｍｌのＤＣＭ中）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３ １０％を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてさらに精製することなくそのまま使用して、４−（３−クロロフェノキシ）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−３−キノリンカルボン酸、エチルエステル、１−オキシド（中間体２２）を得た。
ｇ）Ｋ２ＣＯ３ １０％（１５０ｍｌ）を、中間体２２（０．０１７５モル）の溶液（１５０ｍｌのＤＣＭ中）に加えた。次いで４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（０．０２１９モル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、１３ｇの４−（３−クロロフェノキシ）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２３）を得た。
ｈ）中間体２３（０．０１７５モル）の混合物（１４０ｍｌのＨＣｌ ３Ｎおよび３０ｍｌのＴＨＦ中）を撹拌し、そして４時間還流し、次いで冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３ １０％で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１１．４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７．５／２．５；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、６．４ｇ（７６％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェノキシ）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２４）を得た。
ｉ）テトラヒドロ硼酸ナトリウム（０．０３４モル）を、中間体２４（０．０１７モル）の溶液（１００ｍｌのメタノール中）に１０℃で数部に分けて加えた。混合物を１時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、７．５ｇ（９１％）の４−（３−クロロフェノキシ）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２５）を得た。
ｊ）中間体２５（０．０１５５モル）の混合物（７５ｍｌの塩化チオニル中）を撹拌し、そして２４時間還流し、そして次いで冷却した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル−４−（３−クロロフェノキシ）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２６）を得た。
実施例Ａ４
ａ）中間体１２ａ（０．００８７モル）および中間体１２ｂ（０．００８７モル）の混合物（８０ｍｌのＨＣｌ ３Ｎおよび３０ｍｌのメタノール中）を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を氷に注ぎ、ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９６／４；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて、２．４ｇ（３４％）の（４−クロロフェニル）［４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−キノリニル］−メタノン（中間体２７ａ）および２．８ｇ（４４％）の（４−クロロフェニル）［４−［２−（３−クロロフェニル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］エチル］−６−キノリニル］−メタノン（中間体２７ｂ）を得た。
ｂ）３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０１２９モル）を、中間体２７ａ（０．００５９モル）の溶液（２５ｍｌのＤＣＭ中）に加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３ １０％溶液を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして５０ｍｌの溶媒容量まで蒸発させ、これをさらに精製せずに使用して、（４−クロロフェニル）［４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−オキシド−６−キノリニル］−メタノン（中間体２８）を得た（定量的）。
ｃ）中間体２８（０．０３３７モル）の混合物（１００ｍｌの塩化ホスホリル中）を撹拌し、そして３０分間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残渣を氷およびＮＨ４ＯＨに溶解した。混合物を３時間撹拌し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（１４．２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび少量のメタノールに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて７．４５ｇ（５０％）の［２−クロロ−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−キノリニル］（４−クロロフェニル）−メタノン、融点１８０℃（中間体２９）を得た。
ｄ）ＢｕＬｉ １．６Ｍ（ヘキサン中）を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．００９８モル）の混合物（１５ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌した。ＣｌＳｉＥｔ３（０．００９８モル）を加えた。混合物をゆっくりと１０℃とし、そして再度−７０℃に冷却した。ＢｕＬｉ １．６Ｍ（６．１ｍｌのヘキサン中）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、素早く−１５℃とし、そして再度−７０℃に冷却した。中間体２９（０．００８２モル）の溶液（４０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を−５０℃で撹拌し、次いで加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（５．４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ８７／１３／０．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、２．１５ｇ（５０％）の２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−キノリンメタノール（中間体３０）を得た。
実施例Ａ５
ａ）ＢｕＬｉ（０．０５８モル）を、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０５８モル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン（０．０５８モル）の溶液（９５ｍｌのＴＨＦ中）に−２０℃で滴下し、そして混合物を−２０℃で１５分間撹拌した。中間体１１（０．０３８７モル）の溶液（１３ｍｌのＴＨＦ中）を−２０℃で滴下し、そして混合物を−２０℃で１時間撹拌した。（クロロメチル）−ベンゼン（０．０４６４モル）を−２０℃で加え、そして混合物を室温まで加熱した。混合物を加水分解し、そして蒸発乾固した。残渣をＤＣＭおよびＫ２ＣＯ３ １０％に溶解した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）（３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて、９ｇ（５６％）の６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−（２−フェニルエチル）−キノリン（中間体３１）を得た。
ｂ）中間体３１（０．０２１６モル）の混合物（５０ｍｌのＨＣｌ ３Ｎおよび５０ｍｌのメタノール中）を６０℃で一晩撹拌した。混合物はＮＨ４ＯＨを用いて塩基性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製せずに使用して、６．５ｇ（８０％）の（４−クロロフェニル）［４−（２−フェニルエチル）−６−キノリニル］−メタノン（中間体３２）を得た。
ｃ）中間体３２（０．０１７５モル）および３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０３５モル）の混合物（１００ｍｌのＤＣＭ中）を室温で３時間撹拌した。混合物はＫ２ＣＯ３ １０％溶液で塩基性とした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物をさらに精製せずに使用して６．７ｇ（１００％）の（４−クロロフェニル）［１−オキシド−４−（２−フェニルエチル）−６−キノリニル］−メタノン（中間体３３）を得た。
ｄ）中間体３３（０．０２４２モル）の混合物（１００ｍｌの塩化ホスホリル中）を撹拌し、そして１時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに溶解した。混合物を氷水に注ぎ、そしてＮＨ４ＯＨを用いて塩基性とした。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶解を蒸発乾固した。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて４．８ｇ（４９％）の（４−クロロフェニル）［２−クロロ−４−（２−フェニルエチル）−６−キノリニル］−メタノン（中間体３４）を得た。
ｅ）ＢｕＬｉ １．６Ｍ（８．９ｍｌのヘキサン中）を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１１８モル）の混合物（２０ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃でＮ２流下にて滴下した。混合物を３０分間撹拌した。ＣｌＳｉＥｔ３（０．０１４２モル）を加えた。混合物をゆっくりと室温とし、そして再度−７０℃に冷却した。Ｃ（８．９ｍｌ）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、素早く−２０℃とし、そして再度−７０℃に冷却した。中間体３４（０．０１１８モル）の溶液（５０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、加水分解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（８．８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／０．５；２０〜４５μｍ）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、１．７ｇ（３５％）の出発材料の中間体３４および２．３ｇ（４０％）の２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６−キノリンメタノール（中間体３５）を得た。
実施例Ａ６
ａ）４−メチルベンゼンスルホネート（０．０３６４モル）、そして次いでトリメトキシ−メタン（３．６３６モル）を、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．３６４モル）の混合物（１２００ｍｌのメタノール中）に加えた。混合物を撹拌し、そして３時間還流し、氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（１２５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１そして９８／２；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５０ｇ、５２％）をＤＩＰＥに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて４５ｇ（４５％）の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメトキシ−２Ｈ−インドール−２−オン（中間体３６）を得た。
ｂ）ヘキサン中のＢｕＬｉ １．６Ｍ（０．１２７モル）を、中間体３６（０．０５７７モル）の混合物（１５０ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃で滴下した。混合物を１時間撹拌した。４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．０６３４モル）の溶液（３０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を室温とし、室温で３時間撹拌し、加水分解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させて８．０５ｇ（４２％）の５−（４−クロロベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメトキシ−２Ｈ−インドール−２−オン、融点１７０℃（中間体３７）を得た。
ｃ）中間体３７（０．１５１モル）の混合物（３００ｍｌのＨＣｌ ３Ｎおよび３００ｍｌのＴＨＦ中）を撹拌し、そして一晩還流し、次いで冷却した。溶媒を一部蒸発させた。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄し、そしてトルエンを用いて真空下で乾燥させて、４０ｇ（９３％）の５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（中間体３８）を得た。
ｄ）中間体３８（０．１１９モル）の混合物（１５０ｍｌの無水酢酸中）を撹拌し、そして１時間還流し、そして冷却した。ＤＩＰＥを加えた。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで数回洗浄し、そして乾燥させて、３５．５ｇ（９１％）の１−アセチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（中間体３９）を得た。
ｅ）中間体３９（０．０７８モル）、プロパン二酸（０．０９４モル）およびＮａＯＡｃ（０．００９４モル）の混合物（１４０ｍｌのＨＯＡｃ中）を撹拌し、そして４８時間還流し、そして次いで冷却した。水を加えた。沈殿を濾過し、水で数回洗浄し、そしてトルエンを用いて真空下で乾燥させた。反応を３回行った。残渣を合わせて、７２．９ｇ（９５％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリノンカルボン酸、融点＞２６０℃（中間体４０）を得た。
ｆ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド（０．０３７モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３７モル）およびトリエチルアミン（０．０３７モル）を、室温で中間体４０（０．０２４４モル）および３−クロロ−ベンゼンアミド（０．０３７モル）の溶液（２４０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５；１５〜３５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて３．２ｇ（３０％）を得た。この画分の一部（０．２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．１６ｇの６−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリンカルボキサミド水和物（１：１）、融点２１４℃（中間体４１）を得た。
ｇ）中間体４１（０．００５９モル）、ヨードメタン（０．００８８モル）およびＢＴＥＡＣ（０．０００３モル）の混合物（３０ｍｌのＮａＯＨ ３Ｎおよび３０ｍｌのＴＨＦ中）を、室温で６時間撹拌し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８．５／１．５／〜９５／５／０．２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた：０．９８ｇ（３５％）の残渣を得た。残渣のサンプル（０．７５ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．５８５ｇの６−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−４−キノリンカルボキサミド、融点１８４℃（中間体４２）を得た。
実施例Ａ７
ａ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド ヒドロクロライド（０．０３７モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３７モル）およびトリエチルアミン（０．０３７モル）の混合物を、室温で中間体４０（０．０２４４モル）および３−メチル−ベンゼンアミン（０．０３７モル）の溶液（２４０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣（７．３ｇ、７２％）の一部（０．２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．１６ｇの６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−４−キノリンカルボキサミド、融点２３０℃（中間体４３）を得た。
ｂ）中間体４３（０．０１７モル）、ヨードメタン（０．０３４モル）およびＢＴＥＡＣ（０．０００８モル）の混合物（７０ｍｌのＮａＯＨ ３Ｎおよび７０ｍｌのＴＨＦ中）を、室温で５時間撹拌し、そして氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をセライト上で濾過した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルに溶解した。沈殿を濾過し、そして捨てた。濾液を蒸発させ、そして残渣（４．１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８．５／１．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた：残渣の２．１８ｇをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でさらに精製した（溶出液：トルエン／ＣＨ３ＯＨ ９５／５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた：１．９ｇ（２５％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−４−キノリンカルボキサミド、融点９１℃を得た（中間体４４）。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
中間体９（０．０１０６モル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０３１８モル）およびＮａＨ（０．０００１モル）の混合物（６０ｍｌのＴＨＦ中）を室温で３０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．１）（１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして蒸発させた。残渣（２．１ｇ）を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化して、１．２ｇ（４６％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−４−フェノキシ−２（１Ｈ）−キノリノン、融点２３３．３℃を得た。
実施例Ｂ２
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２０６モル）の混合物（３５ｍｌのＴＨＦ中）をＮ２下で−７０℃に冷却した。ＢｕＬｉ １．６Ｍ（１２．９ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．０２０６モル）を加えた。混合物を１０℃に温め、そして次いで−７０℃に冷却した。ＢｕＬｉ １．６Ｍ（１２．９ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、ついで−１５℃とし、−７０℃に冷却し、そしてＮ２流下で中間体１６（０．００８２５モル）の溶液（１８ｍｌのＴＨＦ）に注いだ。混合物を３０分間、−７０℃で撹拌し、次いで加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。残渣は２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１．９ｇの４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点１９０℃を得た。
実施例Ｂ３
ａ）塩化チオニル（３０ｍｌ）を氷浴上で冷却し、  そして次いで冷却した４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ２を参照）（０．００２５モル）に注いだ。混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、６−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン ヒドロクロライドを得た。
ｂ）ＮＨ３／２−プロパノール飽和（８０ｍｌ）を、１０℃で６−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ３ａを参照）（０．０１７モル）の混合物（８０ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、加水分解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（１４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ６４／３５／１そして４８／５０／２；１５〜３５μｍ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて７．２ｇの残渣を得、これをＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。残渣（５．３ｇ）はカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ３ＯＨ／（ＮＨ４ＯＡｃ １％、Ｈ２Ｏ中） ８０／２０）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（３．８ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて３．２ｇ（３６％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点１６５℃を得た。
実施例Ｂ４
中間体２６（０．０１５５モル）、２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２３３モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０４６５モル）の混合物（２００ｍｌのアセトニトリル中）を撹拌し、そして６時間還流し、そして次いで冷却した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１０．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９６／４／０．５；１５〜４０μｍ）。２つの純粋な画分（Ｆ１およびＦ２）を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、１．３５ｇのＦ１（１４％）４−（３−クロロフェノキシ）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリノンカルボン酸、エチルエステルおよび０．８ｇのＦ２（８％）を得た。Ｆ２を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．６５ｇ（７％）の４−（３−クロロフェノキシ）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリノンカルボン酸エチルエステル、融点１８９℃を得た。
実施例Ｂ５
４−（３−クロロフェノキシ）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリノンカルボン酸、エチルエステル（実施例Ｂ４を参照）（０．００２２１モル）の溶液（１２ｍｌのＴＨＦ中）を、５℃でＮ２流下でＬｉＡｌＨ４（０．００４４３モル）の混合物（１０ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。混合物を５℃で１時間撹拌し、室温とし、室温で２時間撹拌し、そして次いで冷却した。ＥｔＯＡｃを滴下した。混合物をゆっくり加水分解し、セライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．２５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．７２ｇ（５７％）の４−（３−クロロフェノキシ）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン、融点２４６℃を得た。
実施例Ｂ６
アジ化ナトリウム（０．０１２３モル）を中間体３０（０．００４１モル）の混合物（５０ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。混合物を１４０℃で５時間撹拌し、そして水に注いだ。沈殿を濾過し、そしてＤＣＭに溶解した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（２．２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．６；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよびＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１ｇ（４６％）のα−（４−クロロフェニル）−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、融点２４２℃を得た。
実施例Ｂ７
ａ）α−（４−クロロフェニル）−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール（実施例Ｂ６を参照）（０．００３０２モル）の混合物（１５ｍｌの塩化チオニル中）を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、７−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン ヒドロクロライド（１：１）を得た。
ｂ）２−プロパノール／ＮＨ３飽和（１０ｍｌ）を０℃で７−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン ヒドロクロライド（１：１）（実施例Ｂ７ａを参照）（０．００３０２モル）の混合物（２０ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、加水分解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（１．６５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮに溶解し、そしてエタン二酸塩（１：２）に転換した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．１８ｇ（８．２％）のα−（４−クロロフェニル）−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、融点１６０℃を得た。
実施例Ｂ８
中間体３５（０．００４７モル）およびアジ化ナトリウム（０．０１４１モル）の混合物（２５ｍｌのＤＭＦ中）を１４０℃で３時間撹拌し、そして氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そしてＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣を２−プロパノンおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、２ｇ（８６％）のα−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（２−フェニルエチル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、融点２４７℃を得た。
実施例Ｂ９
濃硫酸（０．８ｍｌ）を、α−（４−クロロフェニル）−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール（実施例Ｂ６を参照）（０．００１９モル）の混合物（１０ｍｌのアセトニトリル中）に加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いでＫ２ＣＯ３ １０％に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．５１ｇ（４７％）のＮ−［（４−クロロフェニル）［５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−アセトアミド、融点２００℃を得た。
実施例１０Ｂ
濃硫酸（０．５ｍｌ）を、α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（２−フェニルエチル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール（実施例Ｂ８を参照）（０．００２０２モル）の混合物（１０ｍｌのアセトニトリル中）に加えた。混合物を撹拌し、そして２時間還流し、氷および濃ＮＨ４ＯＨ溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．４５ｇ（４２％）のＮ−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［５−（２−フェニルエチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］メチル］−アセトアミド、融点１７０℃を得た。
実施例Ｂ１１
ＢｕＬｉ １．６Ｍ（１．６ｍｌ、０．００２５モル）を、−７０℃で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．００２５モル）の溶液（５ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下にて滴下した。混合物を１０分間撹拌した。ＣｌＳｉＥｔ３（０．００２６モル）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。ＢｕＬｉ １．６Ｍ（１．４ｍｌ、０．００２２モル）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。中間体４２（０．００１４３モル）の溶液（１５ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ １０％に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．１５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９４／６／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．２１ｇ（２７％）のＮ−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−４−キノリノンカルボキサミド、融点２１８℃を得た。
実施例Ｂ１２
ＢｕＬｉ（４．４ｍｌ、０．００７１モル）を、−７０℃で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．００７１モル）の溶液（１５ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下にて滴下した。混合物を１０分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．００７３モル）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。ＢｕＬｉ（３．９ｍｌ、０．００６３モル）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。中間体４４（０．００４モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ）を加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ １０％に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（３．８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９４／６／０．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて１．１ｇの残渣を得、これを石油エーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．９２ｇ（４３％）の６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−４−キノリノンカルボキサミド、融点１８５℃を得た。
実施例Ｂ１３
２，２，２−トリクロロエチル−カルボノクロライドの酸エステル（０．００７２モル）を、室温で実施例Ｂ３で得られた６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００１４モル）の混合物（１０ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。混合物を１時間撹拌し、氷水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．５４ｇ（６５％）のＮ’−［（Ｚ）−（４−クロロフェニル）［４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンイミドアミド（Ｅ）、融点１９８℃を得た。
実施例Ｂ１４
ＢｕＬｉ（０．０１０５モル）を、−７０℃で３−ブロモ−ピリジン（０．０１０５モル）の混合物（１５ｍｌのジエチルエーテル中）にＮ２流下にて滴下した。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。中間体１６（０．００５３モル）の溶液（２５ｍｌのＴＨＦ中）を−７０℃で加えた。そして混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて１．５ｇ（５５％）の４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ−３−ピリジニルメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点１１５℃を得た。
実施例Ｂ１５
ａ）実施例Ｂ１４で得た４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ−３−ピリジニルメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００２６モル）の混合物（１５ｍｌのＳＯＣｌ２中）を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに溶解した。溶媒を蒸発させ、１．５ｇの６−［クロロ（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンヒドロクロライド（１：１）を得た。この生成物を直接、次の反応段階で直接使用した。
ｂ）ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（２０ｍｌ）を、６−［クロロ（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００２６モル）の混合物（１５ｍｌのＴＨＦ中）に、１０℃で滴下した。混合物を室温とし、２時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９６／４／０．２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．６５ｇ（４８％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点９０℃を得た。
実施例Ｂ１６
２，２，２−トリクロロエチル−カルボノクロライドの酸エステル（０．００７２４モル）を、実施例Ｂ３で得られた６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｒ１２１５５０）（０．００１４５モル）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、そして氷水に注いだ。ＡｃＯＥｔを加え、そして混合物を炭酸カリウムで塩基性とした。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９６／４／０．２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．３２ｇの残渣を得、これをさらにカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン／２−プロパノール ９０／１０；クロマシル（ｋｒｏｍａｓｙｌ）５μｍ）。０．１３９ｇ（１４％）の［（４−クロロフェニル）［４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］カルバミン酸、２，２，２−トリクロロエチル エステル、ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｅ：６９１，６９３，６９５，６９７，６９９を得た。
実施例Ｂ１７
濃Ｈ２ＳＯ４（３滴）を、実施例Ｂ６で得られたα−（４−クロロフェニル）−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール（０．００１３モル）の混合物（７ｍｌの１，２−エタンジオール中）に加えた。混合物を１２５℃で１８時間撹拌し、次いで氷／Ｋ２ＣＯ３ １０％に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（０．８８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ、５４％）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．３２ｇ（４３％）の２−［（４−クロロフェニル）［５−［２−（３−クロロフェニルエチル］テトラゾロ［１，５−ａ］−キナゾリン−７−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−エタノール、融点２２９℃を得た。
実施例Ｂ１８
Ｈ２ＳＯ４（３滴）を、実施例Ｂ６で得られたα−（４−クロロフェニル）−５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール（０．００１３モル）の混合物（７ｍｌの１，２−メトキシ−エタノール中）に加えた。混合物を１２５℃で４８時間撹拌し、氷／Ｋ２ＣＯ３ １０％に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７．５／２．５／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ、１６％）を２−プロパノン／ＤＩＰＥに溶解してエタン二酸塩に転換した。沈殿を濾過して０．１ｇ（１１％）の５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−７−［（４−クロロフェニル）（２−メトキシエトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン エタン二酸塩（１：１）水和物（１：１）、融点１５６℃を得た。
実施例Ｂ１９
ヘキサン中のＢｕＬｉ １．６Ｍ（０．０１４モル）を、−７０℃で２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．００７４モル）の混合物（４０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下にて滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで０℃とし、３０分間撹拌し、そして再度−７０℃に冷却した。中間体１６（０．００３８モル）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次いで０℃とし、室温で週末撹拌し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．２２ｇ（１０％）の４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｅ：５５１，５５３，５５５を得た。
実施例Ｂ２０
亜硝酸ナトリウム（０．０００７モル）を０℃で、硝酸（０．０００７モル）の混合物（１ｍｌ の水中）に加えた。実施例Ｂ１９で得られた４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン）（０．０００７モル）の溶液（３ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した（大変な発熱反応）。混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３ １０％で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９６／４／０．４；５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２５ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．１２ｇ（３２％）の４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点２００℃を得た。
【０１１７】
以下の化合物は上記実施例の１つに準じて調製した（それらが調製された実施例に準じる番号は、四角括弧中に示す）。
【０１１８】
【表１】
2004516323.tif 000034
【０１１９】
Ｃ．薬理学的実施例。
実施例Ｃ．１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイ」：
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイは、本質的に国際公開第９８／４０３８３号明細書、第３３〜３４頁に記載されているように行った。
実施例Ｃ．２：「Ｒａｓ−形質転換細胞の表現型逆転アッセイ」
Ｒａｓ−形質転換細胞の表現型逆転アッセイは、本質的に国際公開第９８／４０３８３号明細書、第３４〜３６頁に記載されているように行った。
実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデル」
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデルは、国際公開第９８／４０３８３号明細書、第３７頁に記載されているように使用した。
Ｄ．組成物実施例：フィルム−コート錠剤
錠剤芯の調製
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニル−ピロリドン溶液（約２００ｍｌの水中）で湿潤化する。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再度ふるいにかける。次いて１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、１０，０００個の錠剤を与え、各々が１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んで成る。
コーティング
１０ｇのメチルセルロース溶液（７５ｍｌの変性エタノール中）に、５ｇのエチルセルロース溶液（１５０ｍｌのジクロロメタン中）を加える。次いで７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色の懸濁液を加え、そして全体を均一化する。錠剤の芯をこのようにして得られた混合物でコーティング装置中にて覆う。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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