(57)【要約】３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物が、それを含む医薬組成物と共に開示される。これらの化合物又は組成物は、癌、細胞増殖異常症、アルツハイマー疾患、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性異常症のような、変化したプロテインキナーゼ活性によって起こる及び／又はこれに付随する疾患の治療で有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
変化したプロテインキナーゼ活性によって起こる及び／又はこれに付随する疾患の治療方法であって、それが必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2004501146.tif 000042
［式中、Ｒ１及びＲ２は、お互いから独立に、水素、ハロゲン又は場合によって置換された、アリール、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された基であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されているチオフェン結合と一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基（式中、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１から３の整数であり、ｎは０又は１であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐは３から５の整数であり、Ｒ４は、水素又は場合によって置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を形成し、
Ｒ３は、場合によって更に置換された、
ｉ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、
ｉｉ）アリール、
ｉｉｉ）３から７員の炭素環、
ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択された１から３個のヘテロ原子を有する５から７員の複素環
から選択された基である］
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投薬することを含む方法。
【請求項２】
変化プロテインキナーゼ活性によって起こる及び／又はこれに付随する疾患が、癌、アルツハイマー疾患、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性異常症からなる群から選択された細胞増殖異常症である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
癌が、癌、扁平上皮細胞癌、リンパ系統又は骨髄系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化アカントーマ、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
細胞増殖異常症が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに手術後狭窄症及び再狭窄症から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
腫瘍起因性血管形成及び転移阻害を提供する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
更に、治療が必要な哺乳動物を、放射線治療又は少なくとも１種の細胞増殖抑制若しくは細胞毒性薬剤と組み合わせた化学療法に付すことを含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
治療が必要な哺乳動物がヒトである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は場合によって置換されたアリール若しくはアリールＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、そしてＲ３が請求項１に定義された通りである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が共に、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基を形成し、ｎが０又は１であり、存在する場合Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ｍ、ｐ及びＲ３が請求項１に定義された通りである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化２】
2004501146.tif 000043
［式中、Ｒ１及びＲ２は、お互いから独立に、水素、ハロゲン又は場合によって置換された、アリール、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された基であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されているチオフェン結合と一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基（式中、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１から３の整数であり、ｎは０又は１であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐは３から５の整数であり、Ｒ４は、水素又は場合によって置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を形成し、
Ｒ３は、場合によって更に置換された、
ｉ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、
ｉｉ）アリール、
ｉｉｉ）３から７員の炭素環、
ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択された１から３個のヘテロ原子を有する５から７員の複素環
から選択された基である］
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は場合によって置換されたアリール若しくはアリールＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、そしてＲ３が請求項１０に定義された通りである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が共に、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基を形成し、ｎが０又は１であり、存在する場合Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ｍ、ｐ及びＲ３が請求項１０に定義された通りである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉａ）：
【化３】
2004501146.tif 000044
（式中、Ｒ３は請求項１０に定義された通りである）
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体。
【請求項１４】
式（Ｉｂ）：
【化４】
2004501146.tif 000045
（式中、Ｒ３は請求項１０に定義された通りであるが、Ｒ３は、メチル、フェニル、２−カルボキシエチル、２−チエニル、２−フリル、ピロリジン−１−イル−メチル又はピペリジル−１−イル−メチル以外である）
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体。
【請求項１５】
式（Ｉｃ）：
【化５】
2004501146.tif 000046
（式中、Ｒ３は請求項１０に定義された通りである）
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体。
【請求項１６】
式（Ｉｄ）：
【化６】
2004501146.tif 000047
（式中、Ｒ３は請求項１０に定義された通りである）
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体。
【請求項１７】
式（Ｉｅ）：
【化７】
2004501146.tif 000048
（式中、Ｒ３は請求項１０に定義された通りであるが、Ｒ３は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又は場合によって更に置換されたニトロフェニル以外である）
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体。
【請求項１８】
式（Ｉｆ）：
【化８】
2004501146.tif 000049
（式中、Ｒ３は請求項１０に定義された通りである）
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体。
【請求項１９】
式（Ｉｇ）：
【化９】
2004501146.tif 000050
（式中、Ｒ３は請求項１０に定義された通りであるが、Ｒ３は、エトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル又はメチルカルボニルメチル以外である）
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体。
【請求項２０】
下記の式（ＩＩ）：
【化１０】
2004501146.tif 000051
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩに列挙したカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、いずれかの特定の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン。
【請求項２１】
下記の式（ＩＩ）：
【化１１】
2004501146.tif 000052
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、酢酸、安息香酸又はチオフェン−２−カルボン酸以外の、表ＩＩに列挙したカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、いずれかの特定の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン。
【請求項２２】
下記の式（ＩＩ）：
【化１２】
2004501146.tif 000053
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができるいずれかの特定の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン。
【請求項２３】
下記の式（ＩＩ）：
【化１３】
2004501146.tif 000054
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、いずれかの特定の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン。
【請求項２４】
下記の式（ＩＩ）：
【化１４】
2004501146.tif 000055
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、いずれかの特定の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン。
【請求項２５】
下記の式（ＩＩ）：
【化１５】
2004501146.tif 000056
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、いずれかの特定の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン。
【請求項２６】
下記の式（ＩＩ）：
【化１６】
2004501146.tif 000057
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、いずれかの特定の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン。
【請求項２７】
下記の式（ＩＩ）：
【化１７】
2004501146.tif 000058
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、いずれかの特定の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン。
【請求項２８】
下記の式（ＩＩ）：
【化１８】
2004501146.tif 000059
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、いずれかの特定の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン。
【請求項２９】
下記の：
１）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］フェニルアセトアミド、
２）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］アセトアミド、
３）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］プロピオンアミド、
４）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］２−ブチン酸アミド、
５）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］シアノアセトアミド、
６）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
７）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］イソブチルアミド、
８）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］３，３−ジメチルアクリル酸アミド、
９）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］２−ケトブチルアミド、
１０）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンアミド、
１１）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］３−クロロプロピオンアミド、
１２）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド、
１３）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ピロール−２−カルボキサミド、
１４）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
１５）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］１−シアノシクロプロパンカルボキサミド、
１６）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］Ｎ−アセチルグリシンアミド、
１７）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ピロール−３−カルボキサミド、
１８）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ベンズアミド、
１９）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］４−ピラゾールカルボキサミド、
２０）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ピコリン酸アミド、
２１）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ニコチン酸アミド、
２２）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］イソニコチン酸アミド、
２３）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］２−ピラジンカルボキサミド、
２４）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
２５）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］３−メチル−２−フロン酸アミド、
２６）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、
２７）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］３−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、
２８）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
２９）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］チオフェン−３−カルボキサミド、
３０）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ｄｌ−ピログルタミン酸アミド、
３１）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］１−（アミノカルボニル）−１−シクロプロパンカルボキサミド、
３２）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ｏ−トルイル酸アミド、
３３）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド、
３４）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ｍ−トルイル酸アミド、
３５）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］３−アミノピラゾール−４−カルボキサミド、
３６）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ｐ−トルイル酸アミド、
３７）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］サリチル酸アミド、
３８）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］３−ヒドロキシベンズアミド、
３９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］シクロペンチルアセトアミド、
４０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］４−ヒドロキシベンズアミド、
４１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］５−ノルボルネン−２−カルボキサミド、
４２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］２−フルオロベンズアミド、
４３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］２−イミダゾリドン−４−カルボキサミド、
４４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３−フルオロベンズアミド、
４５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］Ｎ’−アセチル−ｄｌ−アラニンアミド、
４６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］４−フルオロベンズアミド、
４７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３−ウレイドプロピオンアミド、
４８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］チオフェン−２−アセトアミド、
４９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］チオフェン−３−アセトアミド、
５０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３−シクロペンチルプロピオンアミド、
５１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］シクロヘプタンカルボキサミド、
５２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］２，２−ジメチルヘキサン酸アミド、
５３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］α−（イソプロピリデンアミノオキシ）プロピオンアミド、
５４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルスクシンアミド酸アミド、
５５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］ウロカニン酸アミド、
５６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］フェニルプロピオル酸アミド、
５７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］２−メチルピラジン−５−カルボキサミド、
５８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３−シアノベンズアミド、
５９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］４−シアノベンズアミド、
６０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］Ｎ−メチル−１−プロリン一水和物、
６１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］桂皮酸アミド、
６２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３−（３−ピリジル）アクリル酸アミド、
６３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、
６４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３−（４−ピリジル）アクリル酸アミド、
６５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］２，３−ジメチルベンズアミド、
６６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］２，４−ジメチルベンズアミド、
６７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］２，５−ジメチルベンズアミド、
６８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］２，６−ジメチルベンズアミド、
６９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３，４−ジメチルベンズアミド、
７０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３，５−ジメチルベンズアミド、
７１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］２−フェニルプロピオンアミド、
７２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３−フェニルプロピオンアミド、
７３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］Ｎ−カルバミル−ｄｌ−α−アミノ−ｎ−ブチルアミド、
７４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］ｏ−トリルアセトアミド、
７５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］ｍ−トリルアセトアミド、
７６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］ｐ−トリルアセトアミド、
７７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−イソプロピル−チエン−２−イル］３−ピリジンプロピオンアミド、
７８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］ｏ−アニス酸アミド、
７９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−メチルサリチル酸アミド、
８０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］４−メチルサリチル酸アミド、
８１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］５−メチルサリチル酸アミド、
８２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−メトキシベンズアミド、
８３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド、
８４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］ｐ−アニス酸アミド、
８５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］フェノキシアセトアミド、
８６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］２−ヒドロキシフェニルアセトアミド、
８７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−ヒドロキシフェニルアセトアミド、
８８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］４−ヒドロキシフェニルアセトアミド、
８９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］ｄｌ−マンデル酸アミド、
９０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−ヒドロキシ−ｏ−トルイル酸アミド、
９１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］α−フルオロフェニルアセトアミド、
９２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］２−フルオロフェニルアセトアミド、
９３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−フルオロフェニルアセトアミド、
９４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］４−フルオロフェニルアセトアミド、
９５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−（２−チエニル）アクリル酸アミド、
９６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−（３−チエニル）アクリル酸アミド、
９７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−（２−チエニル）プロパン酸アミド、
９８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］２−クロロベンズアミド、
９９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−クロロベンズアミド、
１００）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］４−クロロベンズアミド、
１０１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］Ｎ−プロピルマレアミド酸アミド、
１０２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］Ｎ’−アセチル−ｄｌ−アリルグリシンアミド、
１０３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］Ｎ’−アセチル−ｄｌ−プロリンアミド、
１０４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］３−（１−ピペリジン）プロピオンアミド、
１０５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］２−クロロニコチン酸アミド、
１０６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］６−クロロニコチン酸アミド、
１０７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］Ｎ−（アセトアセチル）グリシンアミド、
１０８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］Ｎ’−アセチル−ｄｌ−バリンアミド、
１０９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］ｄｌ−アラニル−ｄｌ−アラニン、
１１０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］インドール−６−カルボキサミド、
１１１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
１１２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］１−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド、
１１３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］シクロヘプチルアセトアミド、
１１４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］α−メチル桂皮酸アミド、
１１５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−フェニル−チエン−２−イル］２−アセチルベンズアミド、
１１６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］４−アセチルベンズアミド、
１１７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］ｏ−クマル酸アミド、
１１８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］３−ヒドロキシ桂皮酸アミド、
１１９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］４−ヒドロキシ桂皮酸アミド、
１２０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］ｐ−クマル酸アミド、
１２１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］４−イソプロピルベンズアミド、
１２２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］２−（３，５−キシリル）アセトアミド、
１２３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］フタルアミド酸アミド、
１２４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］Ｎ−カルバモイルマレアミド酸アミド、
１２５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］３−ジメチルアミノベンズアミド、
１２６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］４−ジメチルアミノベンズアミド、
１２７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］２−ジメチルアミノベンズアミド、
１２８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］Ｎ’−カルバミル−ｄｌ−ノルバリンアミド、
１２９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］ピペロニル酸アミド、
１３０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］Ｎ−カルバミル−ｄｌ−バリン、
１３１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］α−フルオロ桂皮酸アミド、
１３２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］３−メトキシ−４−メチルベンズアミド、
１３３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］インドール−２−カルボキサミド、
１３４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアミド、
１３５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］インドール−３−カルボキサミド、
１３６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］ベンジルオキシアセトアミド、
１３７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］インドール−５−カルボキサミド、
１３８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］４−ジメチルアミノブチルアミド、
１３９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］インドール−４−カルボキサミド、
１４０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］３−メトキシサリチル酸アミド、
１４１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］４−メトキシサリチル酸アミド、
１４２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］５−メトキシサリチル酸アミド、
１４３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］５−ベンズイミダゾールカルボキサミド、
１４４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド、
１４５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］インダゾール−３−カルボキサミド、
１４６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］バニリン酸アミド、
１４７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］４−ヒドロキシフェノキシアセトアミド、
１４８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］６−メトキシサリチル酸アミド、
１４９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］４−イミダゾールアセトアミド、
１５０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］Ｎ−（２−フロイル）グリシンアミド、
１５１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］６−カルボキシプリン、
１５２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］β−マレイミドプロピオンアミド、
１５３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−ベンジル−チエン−２−イル］３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−オキソ−２ｈ−ピラン−６−カルボキサミド、
１５４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１５５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］１−ナフトエ酸アミド、
１５６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］２−ナフトエ酸アミド、
１５７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］４−クロロサリチル酸アミド、
１５８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］５−クロロサリチル酸アミド、
１５９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアミド、
１６０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］３−クロロサリチル酸アミド、
１６１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］Ｎ’−アセチル−ヒドロキシプロリン、
１６２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］キナルジン酸アミド、
１６３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］キノリン−３−カルボキサミド、
１６４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］キノリン−４−カルボキサミド、
１６５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］１−イソキノリンカルボキサミド、
１６６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］キノリン−６−カルボキサミド、
１６７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］キノリン−８−カルボキサミド、
１６８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］６−アセトアミドヘキサン酸アミド、
１６９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］Ｎ’−アセチル−ｄｌ−ロイシンアミド、
１７０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］Ｎ’，Ｎ’−ジ−ｎ−プロピル−１−アラニンアミド、
１７１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］Ｎ’−α−アセチル−１−アスパラギンアミド、
１７２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］シンノリン−４−カルボキサミド、
１７３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］２−キノキサリンカルボキサミド、
１７４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］３−メチルインデン−２−カルボキサミド、
１７５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］１−メチルインドール−２−カルボキサミド、
１７６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］１−メチルインドール−３−カルボキサミド、
１７７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］インダゾロン−４−カルボキサミド、
１７８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］３−オキソ−１−インダンカルボキサミド、
１７９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸アミド、
１８０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］２−インダニルアセトアミド、
１８１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］１−メチル−４−イミダゾール−アセトアミド、
１８２）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］アレカイジンアミド、
１８３）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］３−ベンゾイルプロピオンアミド、
１８４）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］４−メトキシ桂皮酸アミド、
１８５）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］２−メトキシ桂皮酸アミド、
１８６）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
１８７）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］２−イソプロピル−２−フェニルアセトアミド、
１８８）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］Ｎ’−アセチルアントラニル酸アミド、
１８９）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］４−アセトアミドベンズアミド、
１９０）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］馬尿酸アミド、
１９１）Ｎ−［３−カルバモイル−５−（１−フェニルエチル）−チエン−２−イル］３−アセトアミドベンズアミド、
１９２）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド、
１９３）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］ニコチン尿酸アミド、
１９４）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］４−イソプロポキシベンズアミド、
１９５）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３−（ジエチルアミノ）プロピオンアミド、
１９６）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］２，５−ジメトキシベンズアミド、
１９７）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］２，６−ジメトキシベンズアミド、
１９８）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３，４−ジメトキシベンズアミド、
１９９）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３，５−ジメトキシベンズアミド、
２００）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］２−メトキシフェノキシアセトアミド、
２０１）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］１−チミンアセトアミド、
２０２）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］インドール−３−アセトアミド、
２０３）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３−（２−テノイル）−プロピオンアミド、
２０４）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３−クロロ−４−メトキシベンズアミド、
２０５）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］５−メチルインドール−２−カルボキサミド、
２０６）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
２０７）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］１−（２−カルボキシフェニル）ピロール、
２０８）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］４−（１−Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド、
２０９）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］１−メチル−３−インドールアセトアミド、
２１０）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］２−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、
２１１）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２１２）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２１３）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２１４）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］クロモン−２−カルボキサミド、
２１５）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］５−ヒドロキシインドール−２−カルボキサミド、
２１６）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］クロモン−３−カルボキサミド、
２１７）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３−ヒドロキシ−２−キノキサリンカルボキサミド、
２１８）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］１−フェニル−１−シクロペンタンカルボキサミド、
２１９）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］２，３−ジクロロベンズアミド、
２２０）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］２，４−ジクロロベンズアミド、
２２１）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］２，５−ジクロロベンズアミド、
２２２）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］２，６−ジクロロベンズアミド、
２２３）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３，４−ジクロロベンズアミド、
２２４）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３，５−ジクロロベンズアミド、
２２５）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］４−オキソフェニルアミノ−２−ブテン酸アミド、
２２６）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］４−（ジメチルアミノ）桂皮酸アミド、
２２７）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］Ｎ’−クロロアセチル−ｄｌ−２−アミノ−ｎ−ブチルアミド、
２２８）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］３，４−メチレンジオキシ桂皮酸アミド、
２２９）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
２３０）Ｎ−［３−カルバモイル−４，５−ジメチル−チエン−２−イル］４−ベンゾイルブチルアミド、
２３１）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アセトアミド、
２３２）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］Ｎ’−ベンゾイル−β−アラニンアミド、
２３３）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］Ｎ’−アセチル−ｄｌ−フェニルグリシンアミド、
２３４）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］Ｎ’−ベンゾイル−ｄｌ−アラニンアミド、
２３５）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］Ｎ’−メチル馬尿酸アミド、
２３６）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］ｏ−ヒドロキシ馬尿酸アミド、
２３７）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］Ｎ’−（フラン−２−イル−アクリル）−グリシンアミド、
２３８）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド、
２３９）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］３，５−ジメトキシ−４−メチルベンズアミド、
２４０）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］（２，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、
２４１）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］５−（２−チエノイル）ブチルアミド、
２４２）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］４−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
２４３）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］フェニルスルホニルアセトアミド、
２４４）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］３−インドールプロピオンアミド、
２４５）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］３−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
２４６）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］２−メチル−３−インドールアセトアミド、
２４７）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］２−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
２４８）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］４−スルホンアミドベンズアミド、
２４９）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボキサミド、
２５０）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−カルボキサミド、
２５１）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］２−ヒドロキシ−５−（１ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド、
２５２）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］４−メチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミド、
２５３）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］Ｎ’−アセチル−ｄｌ−フェニルグリシンアミド、
２５４）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］２，３−ジメトキシ桂皮酸アミド、
２５５）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］２−ベンズイミダゾールプロピオンアミド、
２５６）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］２，５−ジメトキシ桂皮酸アミド、
２５７）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］３，４−ジメトキシ桂皮酸アミド、
２５８）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］３，５−ジメトキシ桂皮酸アミド、
２５９）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］２，４−ジメトキシ桂皮酸アミド、
２６０）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド、
２６１）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］９−フルオレンカルボキサミド、
２６２）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］６−クロロ（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド、
２６３）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］ε−マレイミドカプロン酸アミド、
２６４）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］５−メトキシインドール−２−カルボキサミド、
２６５）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］２，３，４−トリメトキシベンズアミド、
２６６）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］５−ヒドロキシインドール−３−アセトアミド、
２６７）Ｎ−［３−カルバモイル−４−メチル−チエン−２−イル］２，４，５−トリメトキシベンズアミド、
２６８）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
２６９）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］２，４，６−トリメトキシベンズアミド、
２７０）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
２７１）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］３−（フェニルスルホニル）プロピオンアミド、
２７２）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］４−トルエンスルホニルアセトアミド、
２７３）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］４−メチルスルホニルフェニルアセトアミド、
２７４）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］５−フルオロインドール−３−アセトアミド、
２７５）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］３−フタルイミド−プロピオンアミド、
２７６）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］５−メトキシ−２−メチル−３−インドールアセトアミド、
２７７）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］５−メトキシ−１−インダノン−３−アセトアミド、
２７８）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］５−（４−クロロフェニル）−２−フロ酸アミド、
２７９）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］６−クロロキヌレン酸アミド、
２８０）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］Ｎ’−（４−クロロフェニル）マレアミド酸アミド、
２８１）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］Ｎ’−ｐ−トシルグリシンアミド、
２８２）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］５−クロロインドール−２−カルボキサミド、
２８３）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］Ｎ’−（１−ナフチル）マレアミド酸アミド、
２８４）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］３−ヨードベンズアミド、
２８５）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］４−ヨードベンズアミド、
２８６）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］Ｎ−ｍ−トリルフタルアミド酸アミド、
２８７）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］Ｎ’−アセチル−ｄｌ−ヒスチジン、
２８８）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］３−アセトアミノ−６−ブロモベンズアミド、
２８９）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］２−アセトアミド−５−ブロモベンズアミド、
２９０）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］２−ヨードフェニルアセトアミド、
２９１）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］４−ヨードフェニルアセトアミド、
２９２）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］８−（３−カルボキサミドプロピル）−１，３−ジメチルキサンチン、
２９３）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］７−ブロモキヌレン酸アミド、
２９４）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］Ｎ’−ベンゾイル−ｄｌ−フェニルアラニンアミド、
２９５）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］インドール−３−ブチルアミド、
２９６）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］４−クロロインドール−３−アセトアミド、
２９７）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ｄｌ−デスチオビオチン、
２９８）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］４，６−ジクロロインドール−２−カルボキサミド、
２９９）Ｎ−［３−カルバモイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］Ｎ’−ベンゾイル−ヒスチジンアミド、
からなる群から選択された、場合によって薬学的に許容される塩の形である、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
請求項１０記載の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１９】
2004501146.tif 000060
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１０で定義された通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｒ３−ＣＯＸ　　　　　　　　（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、請求項１０で定義された通りであり、そしてＸは、ヒドロキシ又は適切な離脱基である）
の化合物と反応させること、および所望により、式（Ｉ）の２−アミノカルボニル−３−カルボキサミド−チオフェン誘導体を、式（Ｉ）の別のこのような誘導体に及び／又はそれらの塩に転化することを含む方法。
【請求項３１】
式（ＩＩＩ）中のＸ離脱基がハロゲン原子である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
Ｘがヒドロキシ、塩素又は臭素である、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｉ）：
【化２０】
2004501146.tif 000061
［式中、Ｒ１及びＲ２は、お互いから独立に、水素、ハロゲン又は場合によって置換された、アリール、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された基であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されているチオフェン結合と一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基（式中、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１から３の整数であり、ｎは０又は１であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐは３から５の整数であり、Ｒ４は、水素又は場合によって置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を形成し、
Ｒ３は、場合によって更に置換された、
ｉ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、
ｉｉ）アリール、
ｉｉｉ）３から７員の炭素環、
ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択された１から３個のヘテロ原子を有する５から７員の複素環
から選択された基である］
の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体又はその薬学的に許容される塩から選択された、２種以上の化合物のライブラリー。
【請求項３４】
有効量の請求項１０に定義された通りの式（Ｉ）の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン並びに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項３５】
更に、抗癌治療における同時、分離又は逐次使用のための併用製剤として、１種以上の化学療法剤を含む、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
抗癌治療における同時、分離又は逐次使用のための併用製剤として、請求項１０記載の化合物又は請求項３４に定義されたその医薬組成物及び１種以上の化学療法剤を含む、製品又はキット。
【請求項３７】
薬剤として使用するための、請求項１０に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
変化したプロテインキナーゼ活性によって起こる及び／又はこれに付随する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１０に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
腫瘍を治療するための請求項３８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害薬として活性のチオフェン誘導体に関し、更に特に、本発明は、３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び特に無調節（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）プロテインキナーゼに関連する疾患の治療における、治療薬としてのその使用に関する。
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全化は、多数の疾患の特徴である。ヒト癌に含まれる発癌遺伝子及び癌原遺伝子の大部分は、ＰＫをコード化する。ＰＫの増強された活性は、また、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに手術後狭窄症及び再狭窄症のような、多数の非悪性疾患にも関係がある。
【０００３】
ＰＫは、また、炎症性状態並びにウイルス及び寄生虫の増殖にも関係がある。ＰＫは、また、神経変性障害の病原及び発達に於いて重要な役割を演じる。
【０００４】
ＰＫ機能不全化又は無調節に対する一般的な参照文献のために、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、第３巻、第４５９−４６５頁を参照されたい。
【０００５】
本発明の目的は、無調節プロテインキナーゼ活性によって起こる及び／又はこれに付随する疾患のホストに対する薬剤として、治療に於いて有用である化合物を提供することである。
【０００６】
他の目的は、多様なプロテインキナーゼ阻害活性が付与された化合物を提供することである。
【０００７】
本発明者らは、幾つかの３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体が、多様なプロテインキナーゼ阻害活性を付与されており、これにより無調節プロテインキナーゼに付随する疾患の処置における治療で有用であることを見出した。
【０００８】
更に特に、本発明の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体は、これらに限定されないが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）のような癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキット・リンパ腫を含むリンパ系統の造血腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の造血腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化アカントーマ、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫を含むその他の腫瘍を含む、種々の癌の治療で有用である。
【０００９】
細胞増殖の調節におけるＰＫの重要な役割のために、これらの３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体は、また、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに手術後狭窄症及び再狭窄症のような種々の細胞増殖異常症の治療で有用である。
【００１０】
本発明の化合物は、ｃｄｋ５がタウ蛋白質のリン酸化に含まれるという事実（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１１７巻、第７４１−７４９頁、１９９５年）によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療で有用であり得る。
【００１１】
本発明の化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、また、癌、ウイルス感染、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発達の予防、自己免疫疾患及び神経変性異常症の治療で有用であり得る。
【００１２】
本発明の化合物は、また、腫瘍起因性血管形成及び転移を阻害する際に有用であり得る。
【００１３】
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）阻害薬として、また、例えば、異なったイソ型のプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）１、オーロラ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋのような他のプロテインキナーゼの阻害薬として有用であり、それで他のプロテインキナーゼに付随する疾患の治療で有効であろう。
【００１４】
従って、本発明は、変化したプロテインキナーゼ活性によって起こる及び／又はこれに付随する疾患の治療方法であって、それが必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）：
【００１５】
【化２１】
2004501146.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ２は、お互いから独立に、水素、ハロゲン又は場合によって置換された、アリール、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された基であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されているチオフェン結合と一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基（式中、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１から３の整数であり、ｎは０又は１であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐは３から５の整数であり、Ｒ４は、水素又は場合によって置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を形成し、
Ｒ３は、場合によって更に置換された、
ｉ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、
ｉｉ）アリール、
ｉｉｉ）３から７員の炭素環、
ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択された１から３個のヘテロ原子を有する５から７員の複素環
から選択された基である］
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投薬することによる方法を提供する。
【００１６】
上記の方法の好ましい態様に於いて、変化したプロテインキナーゼ活性によって起こる及び／又はこれに付随する疾患は、癌、細胞増殖異常症、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性異常症からなる群から選択される。
【００１７】
治療することができる癌の特別の種類には、癌、扁平上皮細胞癌、骨髄系統又はリンパ系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化アカントーマ、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫が含まれる。
【００１８】
上記の方法の他の好ましい態様に於いて、細胞増殖異常症は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに手術後狭窄症及び再狭窄症からなる群から選択される。
【００１９】
更に、本発明の方法は、腫瘍起因性血管形成及び転移阻害を提供することができる。
【００２０】
幾つかの３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体は、主として除草剤又は合成中間体として、そして僅かにのみ治療薬として、特に抗炎症薬として、当該技術分野で知られている。
【００２１】
例えば、一般的参照のために、ケミカル・アブストラクツＣ．Ａ．第１０８巻（１９８８年）：１１２３３２；第８５巻（１９７６年）：１２３６９７；第１１２巻（１９９０年）：１１８７５８；ＤＥ−Ａ−第４０３９７３４号及びＦＲ−Ａ−第２０３５７６７号を参照されたい。
【００２２】
カデュス・ファーマシューティカル社（Ｃａｄｕｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．）の名称での国際特許出願ＷＯ第９８／５４１１６号には、抗腫瘍活性を有するチオフェン誘導体が開示されている。
【００２３】
ファイザー・プロダクツ社（Ｐｆｉｚｅｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｉｎｃ．）の名称での国際特許出願ＷＯ第００／７１５３２号には、とりわけ、抗癌剤としてのウレイド−チオフェンであるチオフェン誘導体が開示されている。
【００２４】
それで、本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化２２】
2004501146.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、お互いから独立に、水素、ハロゲン又は場合によって置換された、アリール、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された基であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されているチオフェン結合と一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基（式中、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１から３の整数であり、ｎは０又は１であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐは３から５の整数であり、Ｒ４は、水素又は場合によって置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を形成し、
Ｒ３は、場合によって更に置換された、
ｉ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、
ｉｉ）アリール、
ｉｉｉ）３から７員の炭素環、
ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択された１から３個のヘテロ原子を有する５から７員の複素環
から選択された基である］
によって表される３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明の目的物である、式（Ｉ）の化合物は、非対称炭素原子を有していてよく、それでラセミ混合物として又は個々の光学異性体として存在していてよい。
【００２７】
従って、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体及びそれらの混合物並びに代謝物及び薬物的に許容される生物前駆体（他の場合に、プロドラッグと呼ばれる）の両方並びにそれを含む措置の治療方法も、本発明の範囲内である。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、他の方法で特定しない限り、用語「ハロゲン原子」によって、本発明者等は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を意図する。
【００２９】
用語「直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル」によって、本発明者等は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等々のような基を意図する。
【００３０】
用語「直鎖又は分枝鎖Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基」によって、本発明者等は、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−、２−又は３−ブテニル、イソブチレニル、エチニル、１−又は２−プロピニル、ブチリル等々を意図する。
【００３１】
用語「３から７員の炭素環」によって、本発明者等は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロヘプチルのような飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル基並びに架橋シクロアルキル基、例えば、ノルボルネンを意図する。
【００３２】
用語「アリール」（そのまま又はアリールアルキル基として）によって、本発明者等は、モノ−、ビ−又はポリ−の、１から４個の環単位を有する炭素環式炭化水素並びに複素環式炭化水素又は単結合によってお互いに対して縮合若しくは結合されたもの（炭素環式環又は複素環式環の少なくとも１個は芳香族である）を意図する。
【００３３】
アリール基の限定されない例は、例えば、フェニル、インダニル、ビフェニル、α−又はβ−ナフチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、１，２−メチレンジオキシフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピロリル−フェニル、フリル、フェニル−フリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、クロメニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、テトラゾリルフェニル、ピロリジニル−テトラゾリル、イソインドリニル−フェニル、キノリニル、イソキノリニル、２，６−ジフェニル−ピリジル、キノキサリニル、ピラジニル、フェニル−キノリニル、ベンゾフラザニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル等々である。
【００３４】
用語「５から７員の複素環」（ここではアリール基とも呼ばれる芳香族複素環を包含する）によって、本発明者等は、更に、飽和又は部分的に不飽和の５から７員の炭素環（但し１個又は２個以上の炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられている）を意図する。
【００３５】
任意にベンゾ縮合されているか又は更に置換されている、５から７員の複素環の例は、１，３−ジオキソラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、アザビシクロノナン等々である。
【００３６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３置換基に与えられた上記意味に従って、上記の基の何れも、更に任意に、遊離位置の全てに於いて、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ、シアノ、アルキル、過フッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アミノ基並びに例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイド又はアリールウレイド；例えば、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノのようなカルボニルアミノ基及びその誘導体；例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ又はアルキリデンアミノオキシのようなヒドロキシ基及びその誘導体；例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルのようなカルボニル基及びその誘導体；アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル又はジアルキルアミノスルホニルのような硫化誘導体から選択された１個又は２個以上の基、例えば、１から６個の基によって置換されていてよい。続いて、適切なときにはいつでも、上記置換基のそれぞれは、１個又は２個以上の上記の置換基によって更に置換されていてよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩並びに無機塩基又は有機塩基、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、非環式又は環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン又はピペリジンとの塩である。
【００３８】
式（Ｉ）の本発明の好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は場合によって置換されたアリール若しくはアリールＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、そしてＲ３が前記報告された意味を有する化合物である。
【００３９】
また、Ｒ１及びＲ２が共に、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基を形成し、ｎが０又は１であり、存在する場合Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルであり、ｍ＋ｎ＋ｐが４であり、そしてＲ３が前記報告された意味を有する、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４０】
式（Ｉ）の上記の化合物の内、下記の式（Ｉａ）：
【００４１】
【化２３】
2004501146.tif 000004
（式中、Ｒ３は前記定義された通りである）
の、Ｒ１がイソプロピルであり、そしてＲ２が水素であるものが特に好ましい。
【００４２】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の種類は、下記の式（Ｉｂ）：
【００４３】
【化２４】
2004501146.tif 000005
（式中、Ｒ３は前記定義された通りであるが、Ｒ３は、メチル、フェニル、２−カルボキシエチル、２−チエニル、２−フリル、ピロリジン−１−イル−メチル又はピペリジル−１−イル−メチル以外である）
の、Ｒ１がフェニルであり、そしてＲ２が水素であるものである。
【００４４】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の種類は、下記の式（Ｉｃ）：
【００４５】
【化２５】
2004501146.tif 000006
（式中、Ｒ３は前記定義された通りである）
の、Ｒ１がフェニルメチルであり、そしてＲ２が水素であるものである。
【００４６】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の種類は、下記の式（Ｉｄ）：
【００４７】
【化２６】
2004501146.tif 000007
（式中、Ｒ３は前記定義された通りである）
の、Ｒ１が１−フェニル−エチルであり、そしてＲ２が水素であるものである。
【００４８】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の種類は、下記の式（Ｉｅ）：
【００４９】
【化２７】
2004501146.tif 000008
（式中、Ｒ３は前記定義された通りであるが、Ｒ３は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又は場合によって更に置換されたニトロフェニル以外である）
の、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がメチルであるものである。
【００５０】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の種類は、下記の式（Ｉｆ）：
【００５１】
【化２８】
2004501146.tif 000009
（式中、Ｒ３は前記定義された通りである）
の、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が４−フルオロフェニルであるものである。
【００５２】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の種類は、下記の式（Ｉｇ）：
【００５３】
【化２９】
2004501146.tif 000010
（式中、Ｒ３は前記定義された通りであるが、Ｒ３は、エトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル又はメチルカルボニルメチル以外である）
の、Ｒ１及びＲ２が共に、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基（式中、ｍは２であり、ｎ及びｐは共に１であり、Ｒ４はメチルである）を形成するものである。
【００５４】
Ｒ３がメチル又はフェニルである式（Ｉｂ）の上記の化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎｓ　Ｔｒａｎｓ．１（１９８７年）、第７巻、第１４５７−６３頁に、合成中間体として開示されており、Ｒ３が２−カルボキシエチルである式（Ｉｂ）の化合物は、ケミカル・アブストラクツＣ．Ａ．第１１３巻（１９９０年）：４０６１７に、合成中間体として報告されており、Ｒ３が、２−チエニル、２−フリル、ピロリジン−１−イル−メチル又はピペリジル−１−イル−メチルである式（Ｉｂ）の化合物は、全て市販の化合物として既知である。
【００５５】
Ｒ３がｎ−プロピル又はｎ−ブチルである式（Ｉｅ）の上記の化合物は、大正製薬株式会社による国際特許出願ＷＯ第９３／０３０４０号に開示されており、Ｒ３が場合によって更に置換されたニトロフェニル基である式（Ｉｅ）の化合物は、ケミカル・アブストラクツＣ．Ａ．第１２５巻（１９９６年）：１６８０１２に、合成中間体として開示されている。
【００５６】
Ｒ３が、エトキシカルボニル（−ＣＯＯＥｔ）、エトキシカルボニルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ）又はメチルカルボニルメチル（−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ３）である式（Ｉｇ）の上記の化合物は、ケミカル・アブストラクツＣ．Ａ．第１１２巻（１９９０年）：２１６４１０に報告されているように、化学中間体として既知である。
【００５７】
本発明の好ましい化合物の全ては、薬学的に許容される塩、例えば、臭化水素酸塩又は塩酸塩の形で適しているときはいつでも、ここで、方法限定生成物として、即ち、例えば、定義された方法により得ることができる式（Ｉ）の生成物として、便利に示され、定義される。
【００５８】
更に特に、本発明の特別の好ましい化合物（Ｉ）は、例えば、コンビナトリアルケミストリー技術により、表Ｉに記載したような式（ＩＩ）のアミノ−チオフェン誘導体のそれぞれと、表ＩＩに記載したような式Ｒ３−ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体の何れか１種との反応により得ることができる化合物である。
【００５９】
【表１】
2004501146.tif 000011
【００６０】
【表２】
2004501146.tif 000012
2004501146.tif 000013
2004501146.tif 000014
2004501146.tif 000015
【００６１】
更に特に、ここで、式（ＩＩ）：
【００６２】
【化３０】
2004501146.tif 000016
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩに列挙したカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００６３】
また、式（ＩＩ）：
【００６４】
【化３１】
2004501146.tif 000017
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、酢酸、安息香酸又はチオフェン−２−カルボン酸以外の、表ＩＩに列挙したカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００６５】
また、式（ＩＩ）：
【００６６】
【化３２】
2004501146.tif 000018
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００６７】
また、式（ＩＩ）：
【００６８】
【化３３】
2004501146.tif 000019
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００６９】
また、式（ＩＩ）：
【００７０】
【化３４】
2004501146.tif 000020
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００７１】
また、式（ＩＩ）：
【００７２】
【化３５】
2004501146.tif 000021
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００７３】
また、式（ＩＩ）：
【００７４】
【化３６】
2004501146.tif 000022
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００７５】
また、式（ＩＩ）：
【００７６】
【化３７】
2004501146.tif 000023
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００７７】
また、式（ＩＩ）：
【００７８】
【化３８】
2004501146.tif 000024
の２−アミノ−チオフェン誘導体を、表ＩＩのカルボン酸のいずれか１種と反応させることを含む方法によって得ることができる、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００７９】
前記のように、本発明の別の目的は、式（Ｉ）の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体の製造方法である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、例えば、式（ＩＩ）：
【００８１】
【化３９】
2004501146.tif 000025
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｒ３−ＣＯＸ　　　　　　　　（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義された通りであり、そしてＸは、ヒドロキシ基又は適切な離脱基である）
の化合物と反応させること、および所望により、式（Ｉ）の２−アミノカルボニル−３−カルボキサミド−チオフェン誘導体を式（Ｉ）の別のこのような誘導体に及び／又はそれらの塩に転化することを含む方法によって得ることができる。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の化合物内の特別の離脱基Ｘの例は、ハロゲン原子である。
【００８３】
好ましくは、Ｘはヒドロキシ、塩素又は臭素である。
【００８４】
上記の方法に従って製造された式（Ｉ）の化合物が、異性体の混合物として得られる場合、一般的技術に従って実施される式（Ｉ）の単独異性体へのそれらの分離は、なお本発明の範囲内である。
【００８５】
同様に、当該技術分野で既知の手順に従った、それらの対応する塩の遊離化合物（Ｉ）への転化は、なお本発明の範囲内である。
【００８６】
上記の方法は、既知の方法に従って実施することができる類似方法である。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｘはヒドロキシである）のカルボン酸との間の反応は、例えば、カルボジイミド、即ち、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン又はＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンのようなカップリング剤の存在下で、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約−１０℃から還流までの範囲内の温度で、適切な時間、即ち、約３０分から約９６時間、実施することができる。該反応は、任意に、適切な触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような別のカップリング剤の存在下で実施される。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、また、例えば、混合無水物方法により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような第三級塩基の存在下で、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約−３０℃から室温までの範囲内の温度で、クロロギ酸エチル、イソブチル又はイソプロピルのようなクロロギ酸アルキルを使用することにより実施することができる。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは適切な離脱基である）のカルボン酸誘導体との間の反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような第三級塩基の存在下で、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約−１０℃から還流までの範囲内の温度で実施することができる。
【００９０】
また、式（Ｉ）の化合物の、式（Ｉ）の他の化合物への任意の転化は、既知の方法に従って実施することができる。
【００９１】
一例として、アルキルチオ基又はアリールチオ基を、ジクロロメタン又はクロロホルムのような適切な溶媒中で、約−５℃と室温との間で変化する温度で、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸との反応により、対応するアルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基に転化することができる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の任意の塩化又はその塩の遊離化合物への転化並びに単一異性体への異性体の混合物の分離は、全て、一般的な方法により実施することができる。
【００９３】
本発明の方法目的に従った式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか又は既知の方法に従って得ることができる。
【００９４】
例えば、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義された通りである）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００９５】
【化４０】
2004501146.tif 000026
の化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、−１０℃と還流との間で変化する温度で、約１時間〜約２４時間の範囲内の時間、有機酸又は無機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより得ることができる。
【００９６】
次に、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義された通りであり、Ｚは、塩素、メトキシ又はエトキシである）：
【００９７】
【化４１】
2004501146.tif 000027
の対応するカルボキシル誘導体を、ジオキサン、ジクロロメタン又はアセトニトリルのような適切な溶媒中で、アンモニアで処理することによって得ることができる。また、式（Ｖ）の化合物の、式（Ｖ）の他の化合物への任意の転化は、既知の方法に従って実施することができる。
【００９８】
式（Ｖ）の化合物は、対応するアミノ誘導体（ＶＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義された通りであり、Ｗはメトキシ又はエトキシである）：
【００９９】
【化４２】
2004501146.tif 000028
を、ジオキサン、ジクロロメタン又はアセトニトリルのような適切な溶媒中で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのようなプロトン捕獲剤の存在下で、０℃から還流までの範囲内の温度で、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートで処理することによって得ることができる。
【０１００】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されている化合物であるか又は例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９６６年、第９９巻、第９４頁及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、第２４巻、第８７８頁に記載されているような、既知の方法論に従って、市販の前駆体から製造することができる。
【０１０１】
式中、Ｘが前記定義された通りの離脱基である式（ＩＩＩ）の化合物は、一般的な技術に従って、式中、Ｘがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の対応するカルボン酸から得ることができる。
【０１０２】
本発明の方法目的に従って式（Ｉ）の化合物を製造するとき、望まない副反応を起こし得る、出発物質又はその中間体の両方の中の任意の官能基を、一般的な技術に従って適切に保護することが必要である。
【０１０３】
同様に、これらの後者の遊離脱保護化合物への転化を、既知の手順に従って行うことができる。
【０１０４】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で広く知られているコンビナトリアルケミストリー技術に従って、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の前記の縮合反応を、連続方式で実施することによって製造した。
【０１０５】
一例として、本発明の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、例えば、表Ｉに記載したように前記定義された通りである式（ＩＩ）のアミノ誘導体のそれぞれを、Ｒ３が前記定義された通りである、表ＩＩによる式（ＩＩＩ）のカルボン酸のそれぞれ又はＸが離脱基であるそれらの誘導体と反応させることによって製造することができる。
【０１０６】
従って、本発明の別の目的物は、２種又は３種以上の、式（Ｉ）：
【０１０７】
【化４３】
2004501146.tif 000029
［式中、Ｒ１及びＲ２は、お互いから独立に、水素、ハロゲン又は場合によって置換された、アリール、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された基であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されているチオフェン結合と一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ４）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−基（式中、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１から３の整数であり、ｎは０又は１であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐは３から５の整数であり、Ｒ４は、水素又は場合によって置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を形成し、
Ｒ３は、場合によって更に置換された、
ｉ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、
ｉｉ）アリール、
ｉｉｉ）３から７員の炭素環、
ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択された１から３個のヘテロ原子を有する５から７員の複素環
から選択された基である］
の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン誘導体又はその薬学的に許容される塩のライブラリーである。
【０１０８】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、ｃｄｋ／サイクリン阻害薬として活性であり、それで、腫瘍細胞の無調節増殖を制限するために有用であり、それで、例えば、癌、例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣及び子宮内膜腫瘍、肉腫、例えば軟組織及び骨肉腫並びに例えば白血病のような血液癌のような、種々の腫瘍の措置における治療で有用である。
【０１０９】
更に、式（Ｉ）の化合物は、また、乾癬、アテローム硬化症に付随する血管平滑細胞増殖並びに手術後狭窄症及び再狭窄症のような他の細胞増殖異常症の治療に於いて並びにアルツハイマー病の治療に於いて有用である。
【０１１０】
推定プロテインキナーゼ阻害薬の阻害活性及び選択された化合物の効能を、マルチスクリーン（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ）−ＰＨ９６ウエルプレート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））（ここでは、ホスホセルロース濾紙を各ウエルの底に置き、洗浄／濾過工程の後で、正に帯電した基質の結合を可能にする）の使用に基づくアッセイの方法により決定した。
【０１１１】
放射能標識したホスファート単位が、セリン／トレオニンキナーゼによって、フィルター結合したヒストンに転移されたとき、発光した光をシンチレーションカウンターで測定した。
【０１１２】
ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１００μＬの緩衝液（トリスＨＣｌ　１０ｍＭ　ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、７．５ｍＭ　ＤＴＴ）の最終体積中の、１．５μＭヒストンＨ１基質、２５μＭ　ＡＴＰ（０．２ｕＣｉ　Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、３０ｎｇのバキュロウイルス共発現したｃｄｋ２／サイクリンＡ、１０μＭ阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で１０分間インキュベーションした後、２０μＬのＥＤＴＡ１２０ｍＭによって反応を停止させた。
【０１１３】
捕獲：１００μＬを、各ウエルからマルチスクリーンプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、１５０μＬ／ウエル　ＰＢＳ　Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋無しで３回洗浄し、そしてマルチスクリーン濾過システムにより濾過した。
【０１１４】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで１００μＬ／ウエル　シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加し、３３Ｐ標識化ヒストンＨ１を、トップ−カウント（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ）装置内での放射能カウントにより検出した。
【０１１５】
結果：データを解析し、酵素の全活性（＝１００％）に対する阻害％として表した。
【０１１６】
≧５０％の阻害を示す全ての化合物を、効力（ＩＣ５０）及びＫｉ計算による阻害薬の動的プロフィールを研究し、定義するために、更に解析した。
【０１１７】
ＩＣ５０決定：使用したプロトコルは、上記のものと同じであり、阻害薬を、０．００４５から１０μＭの範囲内の異なった濃度で試験した。実験データを、コンピュータプログラム「グラフパド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｚｍ）」により、４パラメーター論理式：
ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊勾配））
（式中、ｘは阻害薬濃度の対数であり、ｙは応答である；ｙはボトムで出発し、Ｓ字形でトップの方に進む）
を使用して解析した。
【０１１８】
Ｋｉ計算：ＡＴＰ及びヒストンＨ１基質の濃度の何れも変化させた。ＡＴＰ（比例的に希釈したＰ３３γ−ＡＴＰを含有する）について４、８、１２、２４、４８μＭ及びヒストンについて０．４、０．８、１．２、２．４、４．８μＭを、二つの異なった適切に選択された阻害薬濃度の不存在下及び存在下で使用した。
【０１１９】
実験データを、Ｋｉ決定用のコンピュータプログラム「シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）」により、ランダム二反応剤系式（ｒａｎｄｏｍ　ｂｉｒｅａｃｔａｎｔ　ｓｙｓｔｅｍ　ｅｑｕａｔｉｏｎ）：
【０１２０】
【数１】
2004501146.tif 000030
（式中、Ａ＝ＡＴＰ及びＢ＝ヒストンＨ１）
を使用して解析した。
【０１２１】
更に、選択された化合物を、細胞サイクル（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ１／サイクリンＢ１、ｃｄｋ４／サイクリンＤ１）に厳密に関連するセリン／トレオニンキナーゼのパネル上でキャラクタリゼーションし、またＭＡＰＫ、ＰＫＡ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ、Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４及びオーロラ−２上での特異性についてもキャラクタリゼーションした。
【０１２２】
ｃｄｋ２／サイクリンＥ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１００μＬの緩衝液（トリスＨＣｌ　１０ｍＭ　ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、７．５ｍＭ　ＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ）の最終体積中の、１．５μＭヒストンＨ１（シグマ（Ｓｉｇｍａ）＃Ｈ−５５０５）基質、２５μＭ　ＡＴＰ（０．２μＣｉ　Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、１５ｎｇのバキュロウイルス共発現したｃｄｋ２／ＧＳＴ−サイクリンＥ、適切な濃度の阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で１０分間インキュベーションした後、２０μＬのＥＤＴＡ１２０ｍＭによって反応を停止させた。
【０１２３】
捕獲：１００μＬを、各ウエルからマルチスクリーンプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、１５０μＬ／ウエル　ＰＢＳ　Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋無しで３回洗浄し、そしてマルチスクリーン濾過システムにより濾過した。
【０１２４】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで１００μＬ／ウエル　シンチラントを添加し、３３Ｐ標識化ヒストンＨ１を、トップ−カウント装置内での放射能カウントにより検出した。
【０１２５】
ｃｄｋ１／サイクリンＢ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１００μＬの緩衝液（トリスＨＣｌ　１０ｍＭ　ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、７．５ｍＭ　ＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ）の最終体積中の、１．５μＭヒストンＨ１（シグマ＃Ｈ−５５０５）基質、２５μＭ　ＡＴＰ（０．２μＣｉ　Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、３０ｎｇのバキュロウイルス共発現したｃｄｋ１／サイクリンＢ１、適切な濃度の阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で１０分間インキュベーションした後、２０μＬのＥＤＴＡ１２０ｍＭによって反応を停止させた。
【０１２６】
捕獲：１００μＬを、各ウエルからマルチスクリーンプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、１５０μＬ／ウエル　ＰＢＳ　Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋無しで３回洗浄し、そしてマルチスクリーン濾過システムにより濾過した。
【０１２７】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで１００μＬ／ウエル　シンチラントを添加し、３３Ｐ標識化ヒストンＨ１を、トップ−カウント装置内での放射能カウントにより検出した。
【０１２８】
ｃｄｋ４／サイクリンＤ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：５０μＬの緩衝液（トリスＨＣｌ　１０ｍＭ　ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、７．５ｍＭ　ＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ）の最終体積中の、０．４ｕＭ　μＭ　マウスＧＳＴ−Ｒｂ（７６９−９２１）（サンタ・クルズ（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ）からの＃ｓｃ−４１１２）基質、１０μＭ　ＡＴＰ（０．５μＣｉ　Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、１００ｎｇのバキュロウイルス発現したＧＳＴ−ｃｄｋ４／ＧＳＴ−サイクリンＤ１、適切な濃度の阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で４０分間インキュベーションした後、２０μＬのＥＤＴＡ１２０ｍＭによって反応を停止させた。
【０１２９】
捕獲：６０μＬを、各ウエルからマルチスクリーンプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、１５０μＬ／ウエル　ＰＢＳ　Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋無しで３回洗浄し、そしてマルチスクリーン濾過システムにより濾過した。
【０１３０】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで１００μＬ／ウエル　シンチラントを添加し、３３Ｐ標識化Ｒｂフラグメントを、トップ−カウント装置内での放射能カウントにより検出した。
【０１３１】
ＭＡＰＫ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１００μＬの緩衝液（トリスＨＣｌ　１０ｍＭ　ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、７．５ｍＭ　ＤＴＴ＋０．１ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ）の最終体積中の、１０μＭ　ＭＢＰ（シグマ＃Ｍ−１８９１）基質、２５μＭ　ＡＴＰ（０．２μＣｉ　Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、２５ｎｇの細菌的に発現したＧＳＴ−ＭＡＰＫ（アップステート・バイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）＃１４−１７３）、適切な濃度の阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で１５分間インキュベーションした後、２０μＬのＥＤＴＡ１２０ｍＭによって反応を停止させた。
【０１３２】
捕獲：１００μＬを、各ウエルからマルチスクリーンプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、１５０μＬ／ウエル　ＰＢＳ　Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋無しで３回洗浄し、そしてマルチスクリーン濾過システムにより濾過した。
【０１３３】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで１００μＬ／ウエル　シンチラントを添加し、３３Ｐ標識化ＭＢＰを、トップ−カウント装置内での放射能カウントにより検出した。
【０１３４】
ＰＫＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１００μＬの緩衝液（トリスＨＣｌ　１０ｍＭ　ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、７．５ｍＭ　ＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ）の最終体積中の、１０μＭヒストンＨ１（シグマ＃Ｈ−５５０５）基質、１０μＭ　ＡＴＰ（０．２μＣｉ　Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、１Ｕのウシ心臓ＰＫＡ（シグマ＃２６４５）、適切な濃度の阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で５分間インキュベーションした後、２０μＬのＥＤＴＡ１２０ｍＭによって反応を停止させた。
【０１３５】
捕獲：１００μＬを、各ウエルからマルチスクリーンプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、１５０μＬ／ウエル　ＰＢＳ　Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋無しで３回洗浄し、そしてマルチスクリーン濾過システムにより濾過した。
【０１３６】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで１００μＬ／ウエル　シンチラントを添加し、３３Ｐ標識化ヒストンＨ１を、トップ−カウント装置内での放射能カウントにより検出した。
【０１３７】
ＥＧＦＲ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１００μＬの緩衝液（ヘペス　５０ｍＭ　ｐＨ７．５、ＭｎＣｌ２−ＭｇＣｌ２　３ｍＭ、１ｍＭ　ＤＴＴ＋３μＭ　ＮａＶＯ３、０．１ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ）の最終体積中の、２５ｎＭ　インハウスビオチニル化ポリＧｌｕＴｙｒ（シグマ＃０２７５）基質、２．５μＭ　ＡＴＰ（０．３μＣｉ　Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、８０ｎｇのバキュロウイルス発現したＧＳＴ−ＥＧＦＲ、適切な濃度の阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で５分間インキュベーションした後、２０μＬのＥＤＴＡ１２０ｍＭによって反応を停止させた。
【０１３８】
捕獲：１００μＬを、各ウエルからストレプトアビジン−フラッシュプレート（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）に移して、ビオチニル化基質をプレートに結合させた。次いで、プレートを、１５０μＬ／ウエル　ＰＢＳ　Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋無しで３回洗浄した。
【０１３９】
検出：トップ−カウント装置内での放射能カウント。
【０１４０】
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイ
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイは、下記のプロトコルに従って実施した。
【０１４１】
キナーゼ反応：３０μＬの緩衝液（５０ｍＭ　ヘペス　ｐＨ７．９、３ｍＭ　ＭｎＣｌ２　１ｍＭ　ＤＴＴ、３μＭ　ＮａＶＯ３）の最終体積中の、１０μＭビオチニル化ＭＢＰ（シグマ触媒＃Ｍ−１８９１）基質、０−２０μＭ阻害薬、６μＭ　冷ＡＴＰ、２ｎＭ　３３Ｐ−ＡＴＰ及び２２．５ｎｇ　ＩＧＦ１−Ｒ（冷６０μＭ冷ＡＴＰと共に室温で３０分間予備インキュベーションした）を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。室温で３５分間インキュベーションした後、３２ｍＭ　ＥＤＴＡ、５００μＭ　冷ＡＴＰ、０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ１００及び１０ｍｇ／ｍＬ　ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズを含有する１００μＬ　ＰＢＳ緩衝液の添加によって、反応を停止させた。１５分間インキュベーションした後、１１０μＬの懸濁液を取り出し、１００μＬの５Ｍ　ＣｓＣｌを含有する９６ウエル・オプチプレート（ＯＰＴＩＰＬＡＴＥ）の中に移した。４時間後に、このプレートを、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）・トップ−カウント放射能リーダーで２分間読み取った。
【０１４２】
結果：実験データを、プログラム・グラフパド・プリズムで解析した。
【０１４３】
更に、推定プロテインキナーゼ阻害薬の阻害活性及び選択された化合物の効能を、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）９６ウエルプレートアッセイの使用に基づくアッセイの方法により決定した。このアッセイは、ヒストンのホスホリル化部位から誘導されるビオチニル化ペプチドを捕獲するための、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの能力を基にしている。
【０１４４】
放射能標識したホスファート単位が、セリン／トレオニンキナーゼによって、ビオチニル化ヒストンペプチドに転移されたとき、発光した光をシンチレーションカウンターで測定した。
【０１４５】
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイ
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイは、下記のプロトコルに従って実施した。
【０１４６】
キナーゼ反応：１００μＬの緩衝液（ヘペス２０ｍＭ　ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２　１５ｍＭ、１ｍＭ　ＤＴＴ）の最終体積中の、１．０μＭビオチニル化ヒストンペプチド基質、０．２５ｕＣｉ　Ｐ３３ｇ−ＡＴＰ、４ｎＭ　ｃｄｋ５／ｐ２５錯体、０−１００μＭ阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で２０分間インキュベーションした後、０．１％のトリトンＸ−１００、５０ｕＭ　ＡＴＰ及び５ｍＭ　ＥＤＴＡを含有するリン酸塩緩衝食塩水中の５００ｕｇ　ＳＰＡビーズの添加によって反応を停止した。このビーズを沈降させ、３３Ｐ標識化ペプチド中に含まれる放射能を、トップ・カウントシンチレーションカウンターで検出した。
【０１４７】
結果：データを解析し、式：
１００Ｘ（１−（未知−Ｂｋｇｄ）／（酵素対照−Ｂｋｇｄ））
を使用して、阻害％として表した。
【０１４８】
ＩＣ５０値は、４パラメーター論理式：
Ｙ＝１００／［１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊勾配）］
の変化を使用して計算した。
ここで、Ｘ＝ｌｏｇ（ｕＭ）及びＹ＝阻害％。
【０１４９】
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイ
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、下記のプロトコルに従って実施した。
【０１５０】
ビオチン−ＭＣＭ２基質を、γ３３−ＡＴＰで追跡されたＡＴＰの存在下で、Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４錯体によってリン酸転移させる。次いで、リン酸化ビオチン−ＭＣＭ２基質を、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズにより捕獲し、リン酸化の程度をβカウントによって評価する。
【０１５１】
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイを、下記のプロトコルに従って、９６ウエルプレート内で実施した。
【０１５２】
プレートの各ウエルに、下記のもの：
−１０μＬの基質（ビオチニル化ＭＣＭ２、６μＭ　最終濃度）
−１０μＬの酵素（Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４、１２．５ｎＭ　最終濃度）
−１０μＬの試験化合物（用量−応答曲線を作るためのｎＭからμＭ範囲内の１２種の増加する濃度）
を添加し、次いで
−１０μＬの、冷ＡＴＰ（１０μＭ　最終濃度）及び放射能ＡＴＰ（冷ＡＴＰに対して１／２５００モル比）の混合物を使用して反応を開始し、この反応を３７℃で起こさせた。
【０１５３】
基質、酵素及びＡＴＰは、１５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２ｍＭ　ＤＴＴ、３μＭ　ＮａＶＯ３、２ｍＭ　グリセロリン酸及び０．２ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡを含有する、５０ｍＭヘペスｐＨ７．９中に希釈した。試験化合物のための溶媒中には、１０％ＤＭＳＯも含有されていた。
【０１５４】
２０分間インキュベーションした後、各ウエルに、５０ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭ冷ＡＴＰ、０．１％トリトンＸ１００及び１０ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズを含有するＰＢＳ　ｐＨ７．４の１００μＬを添加することによって、反応を停止させた。
【０１５５】
室温で１５分間インキュベーションして、ビオチニル化ＭＣＭ２−ストレプトアビジンＳＰＡビーズ相互作用を起こさせた後、パッカード・セル・ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ　Ｃｅｌｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（フィルターメイト（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ））を使用して、ビーズを９６ウエルフィルタープレート（ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）（登録商標）ＧＦ／Ｂ（商標））内に捕獲し、蒸留水で洗浄し、次いでトップ・カウント（パッカード）を使用してカウントした。
【０１５６】
カウントはブランクを差し引き、次いで、非線形回帰解析（シグマ・プロット）を使用して、実験データ（各点三重で）をＩＣ５０決定のために解析した。
【０１５７】
オーロラ−２活性の阻害アッセイ
選択された化合物の阻害活性及び効能を、９６ウエルプレート内で操作する、ストレプトアビジン・シンチレーション近接アッセイビーズ（アメルシャムファーマシア・バイオテク（ａｍｅｒｓｈａｍｐｈａｒｍａｃｉａ　ｂｉｏｔｅｃｈ））の使用に基づくアッセイの方法により決定した。反応の終わりに、ビオチニル化ペプチド基質をビーズで捕獲し、続いてＣｓＣｌ２を使用して層形成させた。
【０１５８】
放射能標識したホスファート単位が、キナーゼによって、ビーズ結合したペプチドに転移されたとき、発光した光をシンチレーションカウンターで測定した。
【０１５９】
オーロラ−２活性の阻害アッセイを、下記のプロトコルに従って９６ウエルプレート内で実施した。
【０１６０】
キナーゼ反応：６０μＬの緩衝液（ヘペス５０ｍＭ　ｐＨ７．０、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、１ｍＭ　ＤＴＴ、０．１２５ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ、３μＭオルトバナジン酸塩）の最終体積中の、８μＭビオチニル化ペプチド（ＬＲＲＷＳＬＧの４回繰り返し）、１０μＭ　ＡＴＰ（０．５ｕＣｉ　Ｐ３３ｇ−ＡＴＰ）、１０ｎＭオーロラ−２、１０μＭ阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。室温で３０分間インキュベーションした後、１００μＬのビーズ懸濁液を添加することによって反応を停止し、ビオチニル化ペプチドを捕獲した。
【０１６１】
層形成：１００μＬのＣｓＣｌ２　７．５Ｍを各ウエルに添加し、１時間放置し、その後、放射能をトップ−カウント装置でカウントした。
【０１６２】
結果：データを解析し、酵素の全活性（＝１００％）に対する阻害％として表した。
【０１６３】
≧６０％の阻害を示す全ての化合物を、更に、ＩＣ５０計算による阻害剤の効能を研究するために解析した。
【０１６４】
使用したプロトコルは、阻害薬の逐次希釈を使用した以外は、前記と同じものであった。実験データを、下記の式：
【０１６５】
【数２】
2004501146.tif 000031
を使用する非線形回帰により適合させた。
【０１６６】
上記式に於いて、νｂは基線速度であり、νは観察された反応速度であり、νｏは阻害薬の不存在下での速度であり、［Ｉ］は阻害薬濃度である。
【０１６７】
哺乳動物、例えば、ヒトに投薬するために適している、本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路並びに患者の年齢、体重、状態及び投薬経路に依存する用量レベルにより投薬することができる。
【０１６８】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投薬のために採用される適切な用量は、毎日１から５回の、用量当たり約１０から約５００ｍｇの範囲であってよい。
【０１６９】
本発明の化合物は、種々の剤形で、例えば、経口的に、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、液体溶液及び懸濁液の形で、直腸的に坐剤の形で、非経口的に、例えば筋肉内に又は静脈内及び／若しくは鞘内及び／若しくは髄腔内注射又は注入により投薬することができる。
【０１７０】
更に、本発明の化合物は、単一薬剤として又はその代わりに、放射線治療又は細胞増殖抑制若しくは細胞毒性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬剤、ホルモン剤、免疫薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、ＣＯＸ−２阻害薬）、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗成長因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ薬剤、抗ＥＧＦＲ薬剤、抗血管形成薬剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ｒａｓ−ｒａｆ信号トランスダクション経路阻害薬、細胞周期阻害薬、他のｃｄｋｓ阻害薬、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ型阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ型阻害薬等々と組み合わせた化学療法のような既知の抗癌治療と併用して投薬することができる。
【０１７１】
一例として、本発明の配合物は、任意にそれらのリポソーム配合物内の、例えば、タキサン、タキサン誘導体、カプセル化タキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリングリコシド、例えば、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、スゲン（Ｓｕｇｅｎ）ＳＵ−５４１６、スゲンＳＵ−６６６８、ヘルセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）等々のような１種以上の化学療法剤と併用して投薬することができる。
【０１７２】
固定用量として配合する場合、このような併用製品では、上記の用量範囲内の本発明の化合物及び認可された用量範囲内の他の薬学的活性剤が使用される。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物は、併用製剤が不適切であるとき、既知の抗癌剤と逐次的に投薬することができる。
【０１７４】
本発明には、また、薬学的に許容される賦形剤（これは担体又は希釈剤であってよい）と共に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、下記の一般的方法によって製剤され、薬学的に適した剤形で投薬される。
【０１７６】
例えば、固体経口剤形には、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；分解剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤並びに一般的に、薬物配合物で使用される非毒性で薬物的に不活性の物質が含有されていてよい。該薬物製剤は、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング又はフィルムコーティング方法の手段により、既知の方法で製造することができる。
【０１７７】
経口投薬のための液体分散剤は、例えば、シロップ剤、エマルジョン剤及び懸濁剤であってよい。
【０１７８】
シロップ剤には、担体として、例えば、サッカロース又はグリセリン及び／若しくはマンニトール及び／若しくはソルビトールを含むサッカロースが含有されていてよい。
【０１７９】
懸濁剤及びエマルジョン剤には、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールが含有されていてよい。
【０１８０】
筋肉内注射のための懸濁剤又は水剤には、活性化合物と共に、薬物的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール及び所望により適切な量のリドカイン塩酸塩が含有されていてよい。静脈内注射又は注入のための水剤には、担体として、例えば、滅菌水が含有されていてよく又は好ましくは、これらは滅菌水性等張食塩溶液の形であってよく又はこれらには担体としてプロピレングリコールが含有されていてよい。
【０１８１】
坐剤には、活性化合物と共に、薬物的に許容される担体、例えば、ココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンが含有されていてよい。
【０１８２】
下記の実施例は、本発明を例示するが、これを限定しない。
【０１８３】
実施例１
Ｎ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］フェニルアセトアミド（化合物１）の製造
ジクロロメタン（２ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の、市販の２−アミノ−３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（５ｍｇ、０．０２６ミリモル）、フェニル酢酸（７ｍｇ、０．０５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．５ｍｇ、０．０６５ミリモル）及びＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（約１．５ミリモル／ｇ樹脂を含有、５０ｍｇ）の混合物を、２０℃で１７０時間攪拌した。その後、ヒドロキシベンゾトリアゾール及び過剰の酸を捕捉するために、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（約４ミリモル／ｇ樹脂を含有、４０ｍｇ）を添加し、攪拌を更に２４時間維持した。
【０１８４】
樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして得られた溶液を蒸発させて、１５ｍｇの粗製物質を得た。この反応混合物を、下記の条件を使用して分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
【０１８５】
【表３】
2004501146.tif 000032
流量：２０ｍＬ／分
カラム：ウォーターズ・シンメトリー（Ｗａｔｅｒｓ　Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）（商標）　Ｃ１８　１９×５０ｍｍ
検出器：質量分析計、電子スプレーイオン化、正モード
質量分析計によって引き金を引かれた液体ハンドラーは、標題化合物を含有する画分を自動的に集めた。溶媒を蒸発させた後、３．４ｍｇのＮ−［３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］フェニルアセトアミド（無色固体、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５）が得られた。
【０１８６】
同様にして、表Ｉに報告したような、式（ＩＩ）の３−アミノ−チオフェン誘導体（これらのそれぞれは、市販のカルボン酸エステルから容易に得ることができる）を、表ＩＩに報告したような、式（ＩＩＩ）の市販のカルボン酸と反応させることによって、式（Ｉ）のＮ−［３−カルバモイル−４，５−置換−チエン−２−イル］アミドのライブラリーを製造した。
【０１８７】
このライブラリーの代表的化合物を、表ＩＩＩに報告する。
【０１８８】
【表４】
2004501146.tif 000033
2004501146.tif 000034
2004501146.tif 000035
2004501146.tif 000036
2004501146.tif 000037
2004501146.tif 000038
2004501146.tif 000039
2004501146.tif 000040
2004501146.tif 000041
【国際公開パンフレット】
2004501146.tif 000062
2004501146.tif 000063
2004501146.tif 000064
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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