(57)【要約】本発明は、ｐＨ依存性の溶解度を有する薬剤物質、この薬剤物質は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である；水不溶性の膨潤しない両親媒性脂質である疎水性マトリックス形成剤；及び溶融可能な水可溶性の賦形剤である親水性マトリックス形成剤；を含み、その際、疎水性マトリックス形成剤／親水性マトリックス形成剤の重量比が、≧１であり；そして粒径が３００μｍ未満である放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物に関する。また、単位用量の同じもの、並びにその製造方法及び処方物及び単位用量の使用を請求している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ） ｐＨ依存性の溶解度を有する薬剤物質であって、この薬剤物質は、式Ｉ
【化１】
2004518708.tif 000005
（式中、Ｒ１は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ＣＨ３又は（ｃ）ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、（ａ）ＣＨ３、（ｂ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ヒドロキシル化されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｄ）ハロゲンであり；
Ｒ４ は、（ａ） Ｈ、（ｂ） Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ） ヒドロキシル化されたＣ１−Ｃ６アルキル又は（ｄ） ハロゲンであり；
Ｒ５は、（ａ）Ｈ又は（ｂ）ハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ７は、同じか又は異なり、（ａ） Ｈ、（ｂ） Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ） ヒドロキシル化されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｄ） Ｃ１−Ｃ６アルコキシ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルのいずれか一つから選ばれ；
Ｘは、（ａ） ＮＨ又は（ｂ） Ｏである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩であるもの；
（ｉｉ） １ｍｇ／ｇより小さい水溶性を有する溶融可能な膨潤しない両親媒性脂質である少なくとも一つの疎水性マトリックス形成剤；及び
（ｉｉｉ） ０．１ｇ／ｇより大きい水溶性を有する溶融可能な賦形剤である少なくとも一つの親水性マトリックス形成剤；からなり、
その際、疎水性マトリックス形成剤／親水性マトリックス形成剤の重量比が≧１であり；粒径が３００μｍ未満である、放出性が改良された多微粒子状の固体分散体処方物。
【請求項２】
薬剤物質の水中溶解度が、ｐＨ≦２及び室温で少なくとも２ｍｇ／ｍｌである請求項１記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項３】
薬剤物質の水中溶解度が、ｐＨ≧４及び室温で１ｍｇ／ｍｌより低い請求項１記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項４】
疎水性マトリックス形成剤又はその混合物が５０℃より高い融点を有する水不溶性の膨潤しない脂肪酸である請求項１〜３のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項５】
疎水性マトリックス形成剤又はその混合物が５５℃までの融点を有する水不溶性の膨潤しない脂肪酸である請求項１〜３のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項６】
疎水性マトリックス形成剤又はその混合物がミリスチン酸を含有する請求項１〜５のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項７】
親水性マトリックス形成剤又はその混合物がポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドブロックコポリマーのいずれか一つから選ばれる請求項１〜６のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項８】
親水性マトリックス形成剤がポロキサマーである請求項７記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項９】
親水性マトリックス形成剤が、ポリエチレングリコールである請求項１〜８のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項１０】
親水性マトリックス形成剤又はその混合物が、ＰＥＧ ４０００及びＰＥＧ ６０００から選ばれる請求項７記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項１１】
Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立してＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；そしてＲ５は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである請求項１〜１０のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミン）−２−オキソエチル］−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート；
・２，３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート；
・２，３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジエチル−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；及び
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
から選ばれるいずれか一つの式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１〜１１のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項１３】
化合物が、
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；及び
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドから選ばれるいずれか一つの化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１２記載の放出性が改良された多微粒子状処方物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が、塩酸塩又はメシレート塩の形態である請求項１〜１３のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項１５】
請求項１の式Ｉの薬剤物質の総量が、約４０重量％より少ない請求項１〜１４のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物を含む単位剤形。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物を含み、場合によりさらに一つ又はそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤を含む錠剤。
【請求項１８】
添加剤が微晶質セルロース及びナトリウムステアリルフマレートである請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
処方物を、噴霧固化によって製造する請求項１〜１５のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状処方物の製造方法。
【請求項２０】
噴霧固化が、以下の工程：
（ｉ） 疎水性マトリックス形成剤を溶融し；
（ｉｉ） 式Ｉの化合物を溶融物に部分的にもしくは完全に溶解又は乳化させ；
（ｉｉｉ） 溶融物に親水性マトリックス形成剤を溶解し；
（ｉｖ） 溶融物を噴霧して液滴にし；
（ｖ） 液滴を固化させ；そして
（ｖｉ） 粒子を集める：
ことからなる請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
胃液分泌を抑制する医薬を製造するための請求項１〜１５のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物を、このような胃酸分泌抑制を必要とする患者に投与することによる胃酸分泌の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物、単位用量の同様のもの、及びその製造方法に関する。また、本発明は、胃酸に関連する疾患を治療する医薬を製造するための放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物の使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
胃腸液中の薬物の溶解度及び細胞膜を通る薬剤の透過性は、薬剤の経口用の生物学的利用能を決定する（Ｌｅｕｎｅｒ ａｎｄ Ｄｒｅｓｓ， ｎａｎ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ ５０， （２０００） ４７−６０）。水溶性の低い薬剤では、内腔における溶解速度が律速段階である。粒径の減少、可溶化及び塩形成は、溶解速度を改善するため一般的に用いられる処方法である。しかし、これらの技術にはいずれも制限がある。
【０００３】
多くの薬剤は、水溶性が低いだけでなく、治療指数も狭く、これは、血液中の薬剤レベルを注意深く制御しなければならないことを意味する。これは、徐放処方物によって実施することができる。徐放処方物は、標準の剤形と比較して異なる利点を有し、通常１日当たりの用量がより少ないために患者許容性がより良好であり、そして薬剤は、通常より有効に使用されるので、必要な活性薬剤がより少なくて済む。
【０００４】
ゲルマトリックス錠剤は、放出性を改良するための一般的な薬剤形態である。放出速度は、膨潤したポリマーマトリックス中の薬剤分子の侵食又は拡散のいずれかによって制御され、これは、マトリックス物質中の薬剤溶解度が放出速度において大きな影響を有する理由である。マトリックス錠剤の一つの欠点は、多微粒子状錠剤が粉砕することができるのに対して必ずしも粉砕できるとは限らないということである。
【０００５】
固体分散体は、薬剤放出速度を制御する可能性として研究されてきた（Ａｃｅｖｅｓ 等， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． １９５， （２０００） ４５−５３）。固体分散体は、融解（溶融）、溶媒又は融解−溶媒法によって製造された固体状態の不活性担体又はマトリックス中の一つ又はそれ以上の活性成分の分散体である（Ｃｈｉｏｕ ａｎｄ Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６０，（１９７１） １２８１−１３０２）。Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｄ． ５８， （１９６９） １５０５−１５０９において、Ｃｈｉｏｕ及びＲｉｅｇｅｌｍａｎは、固体分散体を以下の群：共融混合物；固溶体；ガラス溶液及びガラス懸濁液；結晶質担体中の無定形の沈殿；及び上記のものの組合せ：に分類した。
【０００６】
溶融処理（融合法）は、固体分散体を製造するため、Ｓｅｇｉｋｕｃｈｉ， Ｋ 及び Ｏｂｉ， Ｎ． によって１９６１年にＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ９ （１９６１）， ８６６−８７２に最初に提示された。溶融法では、担体及び薬剤の物理的な混合物を溶融してから凝固させる。冷却により過飽和となるが、固化するため、分散された薬剤は担体マトリックスに中に閉じ込められる。溶融法は、多くの場合、有機溶媒を必要とせず、そのためコストが低く、溶媒法よりも環境によいため望ましい。しかし、溶融法は熱に不安定な薬剤にとっては適切な製造法でない。また、溶融中に、熱分解、昇華及び様々な変質が起こりうる（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ 等， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ５４， （１９６５） １１４５−１１４８）。
【０００７】
固体分散体の原理は、多くの医薬処方物において、徐放性を得るためのいくつかの場合を除いて、主に生物学的利用能を高めるために使用されてきた。固体分散体は、親油性マトリックス物質中に製造することができる。放出速度は、薬剤−賦形剤比を変化させることによって調節する。配合量を増やすと、放出する薬剤の量は多くなる。（Ｂｏｄｍｅｉｅｒ 等， Ｄｒｕｇ． Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ． １６ （９）， （１９９０） １５０５−１５１９）。
【０００８】
ロウ及び極性脂質の他に、種々のポリマーは、固体分散体からの薬剤放出速度を制御するために使用されてきた。Ｏｚｅｋｉ等は、ポリ（エチレンオキシド）−カルボキシビニルポリマーインターポリマー複合体からなる固体分散体からのフェナセチン放出速度を制御することができることを示した（Ｏｚｅｋｉ 等， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ ５８， （１９９９） ８７−９５）。
【０００９】
ＵＳ ６，１３２，７７２（ＷＯ ９６／２３４９９に対応）は、少なくとも１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、２０℃で０．１重量％未満の水中溶解度を有する薬剤及び少なくとも２００００の平均分子量を有する親水性ゲル形成ポリマーからなる、放出性が延長された経口用の固体医薬組成物を開示している。
【００１０】
ＵＳ ５，９６５，１６３は、複数の粒子を含んでなる固体剤形を開示している。この文献によれば、薬剤は可溶性又は水不溶性であってもよい。
ＵＳ ５，４０５，６１７は、担体マトリックス、並びに脂肪族又は脂肪酸エステル及び医薬活性物の混合物を含んでなる噴霧凝固された粉末の、錠剤及びカプレット（ｃａｐｌｅｔ）剤形に圧縮することができる製剤を開示している。
ＵＳ ４，６２９，６２１は、浸食性を有する生物活性物質の徐放性製剤を開示している。
【００１１】
ステアリン酸（Ｃ−１８）は、医薬製品の脂肪酸の中で最も一般的に使用される。ステアリン酸は、経口用の医薬処方物中で、主に低い濃度で錠剤潤滑剤として、そして結合剤として使用される（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｄｅｕｔｉｄａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， 第３版．ＡｐｈＡ， （２０００） ６６５）。また、ステアリン酸は、噴霧固化における徐放マトリックス賦形剤として使用されてきた（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ 等， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． １８３， （１９９９）１３３−１４３）。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚによって使用された薬剤物質は、２５℃で８．３ｍｇ／ｍｌの水溶性を有するテオフィリン、及び２５℃で０．１１ｍｇ／ｍｌの水溶性を有するフェンブフェンであった。
【００１２】
【本発明の概要】
本発明の目的は、ｐＨ依存性の水中溶解度を有する薬剤物質の医薬処方物を提供することである。
【００１３】
より具体的には、本発明は、
（ｉ） ｐＨ依存性の溶解度を有する薬剤物質であって、この薬剤物質は、式Ｉ
【化２】
2004518708.tif 000002
（式中、Ｒ１は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ＣＨ３又は（ｃ）ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、（ａ） ＣＨ３、（ｂ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、（ａ） Ｈ、（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ヒドロキシル化されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｄ）ハロゲンであり；
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ヒドロキシル化されたＣ１−Ｃ６アルキル又は（ｄ）ハロゲンであり；
Ｒ５は、（ａ）Ｈ、又は（ｂ）ハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ７は、同じか又は異なり、（ａ） Ｈ、（ｂ） Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ） ヒドロキシル化されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｄ） Ｃ１−Ｃ６アルコキシ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルのいずれか一つから選ばれ；
Ｘは、（ａ） ＮＨ又は（ｂ） Ｏである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩であるもの；
【００１４】
（ｉｉ） １ｍｇ／ｇより小さい水溶性を有する溶融可能な膨潤しない両親媒性脂質である少なくとも一つの疎水性マトリックス形成剤；及び
（ｉｉｉ） ０．１ｇ／ｇより大きい水溶性を有する溶融可能な賦形剤である少なくとも一つの親水性マトリックス形成剤；からなり、
その際、疎水性マトリックス形成剤／親水性マトリックス形成剤の重量比が≧１であり；粒径が３００μｍ未満である、放出性が改良された多微粒子状の固体分散体処方物に関する。
【００１５】
用語「放出性が改良された」は、薬剤含量の場合、放出の最初の３時間の間に９０％未満を放出する処方物として本明細書に定義される。
【００１６】
本明細書に使用される用語「少なくとも一つの疎水性マトリックス形成剤」は、一つの疎水性マトリックス形成剤を単独で使用することができる、又は本発明の別の態様において、疎水性マトリックス形成剤の混合物を使用することができるものとして定義される。
【００１７】
本明細書に使用される用語「少なくとも一つの親水性マトリックス形成剤」は、一つの親水性マトリックス形成剤を単独で使用することができる、又は本発明の別の態様において、親水性マトリックス形成剤の混合物を使用することができるものとして定義される。
【００１８】
用語「固体分散体」は、固体状態で不活性担体又はマトリックス中の式Ｉの活性化合物の分散体として本明細書に定義される。固体分散体は、より具体的には、共融混合物、固溶体、ガラス溶液もしくはガラス懸濁液、結晶質担体中の無定形沈殿又はそれらの組合せとして本明細書に定義される。
【００１９】
本発明によれば、使用する物質の溶解度は、ｐＨ依存性である。用語「ｐＨ依存性の溶解度」は、本発明によれば、薬剤物質の水中溶解度が、低いｐＨではより高く、高いｐＨではより低く、より具体的には、室温すなわち約２３〜２５℃の温度でｐＨ≦２で少なくとも２ｍｇ／ｍｌ、そしてｐＨ≧４で１ｍｇ／ｍｌ未満であると定義される。
【００２０】
本発明に用いる用語「多微粒子状処方物」は、個々の単位の薬剤物質、疎水性マトリックス形成剤及び親水性マトリックス形成剤を、例えば単一の錠剤に圧縮してなる処方物として定義される。
【００２１】
疎水性マトリックス形成剤は、本発明によれば、５０℃より高い融点、より具体的には５５℃までの融点を有する水不溶性の膨潤しない脂肪酸である。本発明による有用な特定の脂肪酸の例は、ミリスチン酸である。
【００２２】
親水性マトリックス形成剤は、本発明によれば、室温で固体である溶融可能な水溶性の賦形剤、例えばポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；及びポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドブロック−コポリマー（例えばポロキサマー）である。本発明による有用なポロキサマーの具体的な例は、ポロキサマー１８８（商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（Ｒ）の下でも知られている）及びポロキサマー４０７（商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｒ）の下でも知られている）である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（Ｒ）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｒ）は、ＢＡＳＦから商業的に入手可能である。本発明による有用なポリエチレングリコールの具体的な例は、ＰＥＧ ４０００（商品名Ｍａｃｒｏｇｏｌ ４０００Ｒの下で知られている）及びＰＥＧ ６０００（商品名Ｍａｃｒｏｇｏｌ ６０００（Ｒ）の下で知られている）である。室温で固体であるすべてのポロキサマー及びＰＥＧは、本発明にしたがって使用することができる。本発明に有用なポロキサマー及びＰＥＧの総合的なリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ 第３版， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ （２０００）， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ６６５に見出すことができ、それらは参照により本明細書に組み込まれるが、これらのリストは、いかなる上でも網羅的なものであると解釈すべきではない。また、溶融するにつれ疎水性マトリックス形成剤と混和しうる他の親水性賦形剤は、本発明に有用である。
【００２３】
疎水性マトリックス形成剤／親水性マトリックス形成剤の重量比は、≧１であり、過剰量の疎水性マトリックスが、徐放効果を提供する。
【００２４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物の総量は、約４０重量％より下である。本発明の更なる態様において、式Ｉの化合物の総量は、３０〜４０重量％であり、そして本発明のさらに別の態様において式Ｉの化合物の総量は、２０〜３０重量％である。
【００２５】
用語「単位剤形」は、式Ｉの活性化合物の量が、本発明に従って単一の錠剤、カプセル剤又は他の適切な形態として投与される組成物として本明細書に定義される。
【００２６】
本明細書に使用されているように、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基のことである。前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖及び分枝鎖のペンチル及びヘキシルが包含される。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００２８】
本発明に使用される薬剤物質として、両方の純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物及び２つの鏡像異性体の非等量混合物がある。全ての可能なジアステレオマー形態（純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物及び２つの鏡像異性体の等しくない混合物）だけでなく、式Ｉの化合物の生物学的な作用を有する式Ｉの化合物の誘導体、例えばプロドラッグも活性薬剤物質として本発明の範囲内にあることは理解すべきである。
【００２９】
また、式Ｉの化合物の誘導体は、このような薬理活性を有することができないが、経口的に投与され、その後、身体中で新陳代謝されると薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することが当業者によって認められる。したがって、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記載することができる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、また本発明の範囲内である。製造条件に応じて、式Ｉの最終生成物は、中性すなわち塩形態のどちらでも得られる。これらの最終生成物の遊離塩基及び塩の両方は、本発明の範囲内にある。
【００３０】
本発明の一態様において、活性薬剤物質は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ４は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）の化合物である。
【００３１】
本発明の更なる態様において、式Ｉの活性薬剤物質は、
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミン）−２−オキソエチル］−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート；
・２，３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート；
・２，３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート；
【００３２】
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジエチル−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；及び
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
のいずれか一つから選ばれる化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
【００３３】
本発明のさらなる態様において、式Ｉの活性薬剤物質は、
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２，６−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；及び
・２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
のいずれか一つから選ばれる化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
【００３４】
上記式Ｉの化合物及びその製造は、特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９９／００６６３ （ＷＯ ９９／５５７０６）に記載されており、それらは、参照としてすべて本明細書に組み込まれる。
【００３５】
本発明の医薬処方物は、胃酸分泌の抑制に特に有用である。したがって、本発明の一態様は、胃酸分泌を抑制する医薬を製造するための特許請求の範囲及び本明細書に記載された放出性が改良された多微粒子状処方物の使用である。
【００３６】
本発明の別の態様は、特許請求の範囲及び本明細書に記載された放出性が改良された多微粒子状処方物をこのような胃酸分泌抑制を必要とする患者に投与する胃酸分泌の阻害抑制である。
【００３７】
上記式Ｉの活性物質の典型的な日用量は、広範囲の中で変化し、種々の因子、例えば各患者及び疾患の個々の必要性に左右される。一般に、本発明の処方物は、経口的に投与され、用量は１日当たり活性物質５〜１０００ｍｇの範囲である。
【００３８】
本発明の放出性が改良された多微粒子状処方物は、単位剤形、好ましくは錠剤として処方することができ、これは、また錠剤処方物の分野で当業者に知られている標準的な賦形剤を含むことができる。このような賦形剤の例は、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤であるが、このリストは包括的なものとして解釈すべきではない。
【００３９】
本発明の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物は、ｐＨ依存性の水中溶解度を有する式Ｉの薬剤物質を処方する可能性を提供する。新規な処方物は、錠剤に処方したときに特に有用であり、これは、活性薬剤物質の放出速度を妨げることなく錠剤を分割する可能性を改善するためである。
【００４０】
製造法
いわゆる噴霧凝固又は噴霧冷却において溶融した塊は、噴霧されて液滴となり、冷たい空気中で急速に固化する（Ｋｉｌｌｅｅｎ， Ｐｈａｒｍ． Ｅｎｇ．， Ｊｕｌｙ／Ａｕｇｕｓｔ １９９３， ５６−６４）。その方法は、噴霧乾燥とは異なり、噴霧乾燥においては、主作用は暖かい空気によって生じる溶媒の蒸発であるが、噴霧固化では、液体から固体への相転移である。
【００４１】
本発明により用いる噴霧固化法は、以下の工程：
（ｉ） 疎水性マトリックス形成剤を溶融し；
（ｉｉ） 式Ｉの化合物を溶融物に部分的にもしくは完全に溶解又は乳化させ；
（ｉｉｉ） 溶融物に親水性マトリックス形成剤を溶解し；
（ｉｖ） 溶融物を噴霧して液滴にし；
（ｖ） 液滴を固化させ；そして
（ｖｉ） 粒子を集める：
ことからなる。
【００４２】
次に、製造した粒子を、さらに錠剤に処方するか又はカプセル剤に充填することができる。
【００４３】
上記方法の工程（ｉｉ）において用語「部分的に又は完全に溶解している」により、わずかな量の化合物が溶融物中に未溶解まま残るかもしれないことは理解すべきである。液滴への噴霧は、種々の技術、例えばキャピラリノズル、含気性ノズル、超音波的ノズル、水力ノズル、電子噴霧、回転噴霧、好ましくは噴霧ガスとして暖かい空気を用いた含気性ノズルで行うことができる。
【００４４】
液滴の固化は、液体窒素中、二酸化炭素氷中もしくは上、又は液滴の融点より低い温度の空気中で行うことができる。粒子は、直接容器に又はサイクロンに接続したシリンダーを用いて集めることができる。得られた粒子は、３００μｍより小さく、好ましくは球状である。薬剤は、固体分散体の形態で存在する粒子中にある。
【００４５】
添加剤は、噴霧前に溶融物に加えることができる。このような添加剤の例は、表面活性剤、粘度を高める賦形剤及び緩衝剤であるが、このリストは、いかなる上でも本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【００４６】
【発明の詳述】
さて、本発明を以下の実施例によってより詳細に説明するが、これらはいかなる上でも本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【００４７】
以下の放出性が改良された多微粒子状固体分散体処方物を製造した。
実施例１
2004518708.tif 000003
【００４８】
Ｉ．放出性が改良された多微粒子状処方物の製造
２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（１ｇ）を、９０℃で４ｇのミリスチン酸の溶融物中に溶解した。合計２ｇのポリエチレングリコール４０００ （ＰＥＧ ４０００）を溶融物に加えた。溶融混合物を９０℃で保持し、１ｍｍの内径を有する含気性ノズルを用いて、そして４００℃の噴霧空気温度及び７ｂａｒの圧力を用いて噴霧した。粒子を容器に集め、それを二酸化炭素の氷上に保存した（温度〜５０℃）。
得られた粒子は、走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）が示すように球状で、大きさは３００μｍ未満であった。
【００４９】
ＩＩ． 錠剤化
上記工程Ｉで製造した３ｇの量の粒子を、微晶質セルロース５．８５ｇ及びナトリウムステアリルフマレート０．０１６ｇと共に７２ＣタイプのＴｕｒｂｕｌａミキサー、Ｗｉｌｌｙ Ａ． Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ， Ｂａｓｉｃ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ中で１０分間混合した。この混合物を偏心性錠剤圧搾器Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ−０を使用して４５０ｍｇの錠剤に圧縮した。５．０〜５．６ｋＮの最大圧縮力で１１．３ｍｍのフラットパンチを用いて得られた錠剤の破断力は、Ｄｒ． Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｒｏｎｉｃ ＡＧ， Ｓｏｌｏｔｈｕｒｎ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄを Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度試験機４Ｍを使用して測定した。得られた錠剤の破断力は、１３９〜１６８Ｎの範囲内であった。
錠剤の溶解性を、０．１ＭのＨＣｌ（９００ｍｌ）中でＵＳＰ ＩＩパドル法により５０ｒｐｍで試験した。３時間で溶解した量は、５２〜５６％であった。
【００５０】
実施例２
2004518708.tif 000004
【００５１】
Ｉ．放出性が改良された多微粒子状処方物の製造
２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（１ｇ）を９０℃で４ｇのミリスチン酸の溶融物中に溶解した。２ｇの量のポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ ４０００）を溶融物に加えた。溶融混合物を９０℃で保持し、１ｍｍの内径を有する含気性ノズルを用いてそして４００℃の噴霧空気温度を用いて噴霧して室温のシリンダ中に入れた。シリンダをサイクロンに接続し、これを用いて粒子を集めた。
得られた粒子は、走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）が示すように球状であり、大きさは３００μｍ未満であった。
【国際公開パンフレット】
2004518708.tif 000006
2004518708.tif 000007
2004518708.tif 000008
2004518708.tif 000009
2004518708.tif 000010
2004518708.tif 000011
2004518708.tif 000012
2004518708.tif 000013
2004518708.tif 000014
2004518708.tif 000015
2004518708.tif 000016
2004518708.tif 000017
2004518708.tif 000018
2004518708.tif 000019
2004518708.tif 000020
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2004518708.tif 000022
2004518708.tif 000023
2004518708.tif 000024
2004518708.tif 000025
2004518708.tif 000026
2004518708.tif 000027
2004518708.tif 000028
2004518708.tif 000029
【国際調査報告】
2004518708.tif 000030
2004518708.tif 000031
2004518708.tif 000032
2004518708.tif 000033
2004518708.tif 000034
2004518708.tif 000035
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