(57)【要約】本発明は、本明細書中で、多形のＸ、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ、Ｄ及びＥ形として示される、アトルバスタチンカルシウム（２：１）の新規な結晶体に関する。さらに、本発明は、これらの結晶体の製造方法、及びこれらの結晶体を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表１】
2004516311.tif 000011
（ここで、（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；（ｖｗ）＝非常に弱い強度）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項２】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表２】
2004516311.tif 000012
（ここで、（ｖｓ）＝非常に強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；（ｖｗ）＝非常に弱い強度）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項３】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表３】
2004516311.tif 000013
（ここで、（ｖｓ）＝非常に強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；（ｖｗ）＝非常に弱い強度）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項４】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表４】
2004516311.tif 000014
（ここで、（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；（ｖｗ）＝非常に弱い強度）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項５】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表５】
2004516311.tif 000015
（ここで、（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；（ｖｗ）＝非常に弱い強度）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項６】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表６】
2004516311.tif 000016
（ここで、（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；（ｖｗ）＝非常に弱い強度）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項７】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表７】
2004516311.tif 000017
（ここで、（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項８】
非溶媒の存在下又は不存在下で、アトルバスタチンカルシウムの有機溶媒溶液を乾燥することを含む、請求項１記載の結晶多形体の製造方法。
【請求項９】
少量の水を含有するアルコール中で、請求項１記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、温度１０〜６０℃において処理することを含む、請求項２記載の結晶多形体の製造方法。
【請求項１０】
さらなる有機溶媒を含有するアセトニトリル中で、請求項１記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、温度１０〜５０℃において処理することを含む、請求項３記載の結晶多形体の製造方法。
【請求項１１】
アセトニトリル中で、請求項１記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、温度１０〜５０℃において処理することを含む、請求項４記載の結晶多形体の製造方法。
【請求項１２】
イソプロパノール及び水の混合物中で、請求項１記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、周囲温度において処理することを含む、請求項５記載の結晶多形体の製造方法。
【請求項１３】
エタノール及び水の混合物中で、請求項１記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、温度２０〜６０℃において処理することを含む、請求項６記載の結晶多形体の製造方法。
【請求項１４】
２−ブタノン並びに酢酸エチル及び／又はヘプタンの混合物中で、請求項１記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を溶解させ、そして溶媒を蒸発させることを含む、請求項７記載の結晶多形体の製造方法。
【請求項１５】
イソプロパノール及び水の混合物中のアトルバスタチンラクトン溶液を、水酸化カルシウムで処理することを含む、請求項２記載の結晶多形体の製造方法。
【請求項１６】
請求項１〜７いずれか記載の結晶多形体の有効量、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンカルシウムの結晶体、その製造方法、及びこれら結晶体を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、アトルバスタチンカルシウムの結晶体に関する。アトルバスタチンカルシウムは、化学名、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩（２：１）によって知られていある。アトルバスタチンは以下の式を有する：
【０００３】
【化１】
2004516311.tif 000002
【０００４】
アトルバスタチンカルシウムは、経口活性型の、血中コレステロール濃度低減作用を有する、肝選択的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。アトルバスタチンカルシウムの製造方法は、ＵＳ−Ａ−５，２９８，６２７、ＵＳ−Ａ−５，２７３，９９５及びＷＯ−Ａ−９７／０３９６０に、そしてＰ． Ｌ． ＢｒｏｗｅｒらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９９２）， ｖｏｌ． ３３， ｐ ２２７９〜２２８２、 Ｋ． Ｌ． ＢａｕｍａｎｎらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９９２）， ｖｏｌ． ３３， ｐ ２２８３〜２２８４、及びＡ． ＧｒａｕｌらによるＤｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ （１９９７）， ｖｏｌ． ２２， ｐ ９５６〜９６８の刊行物に記述されている。
【０００５】
このカルシウム塩（２：１）は、アトルバスタチンカルシウムが都合よく製剤化できるようになるので望ましい。上記の特許及び刊行物に記載されている方法によれば、非晶質のアトルバスタチンカルシウムが製造されることになる。
【０００６】
ＷＯ−Ａ−９７／０３９５８及びＷＯ−Ａ−９７／０３９５９に記載されているアトルバスタチンカルシウム（２：１）の製造は、多形の、それぞれ、ＩＩＩ形、及びＩ形、ＩＩ形及びＩＶ形を有するアトルバスタチンカルシウム結晶を分離する結果となる。しかしながら、厳しい薬学的要求及び仕様に適合する処方を可能にするために、アトルバスタチンカルシウムを再現性のある純粋な結晶形で製造したいとする要求が依然として存在する。さらにその製造物は、特別な貯蔵条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。
【０００７】
今や驚くべきことに、本明細書で、Ｘ形、Ａ形、Ｂ１形、Ｂ２形、Ｃ形、Ｄ形及びＥ形として示されるアトルバスタチンカルシウム塩（２：１）の数種の新規結晶体を見出した。本発明のこれら新規な結晶体は、良好な熱安定性及び／又は良好な溶解特性を有している。
【０００８】
したがって本発明は、アトルバスタチンカルシウム塩（２：１）の、以下に記す多形の、Ｘ、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ、Ｄ及びＥ形結晶体に関する。
【０００９】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００１０】
【表８】
2004516311.tif 000003
【００１１】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではＸ形結晶体として示される。
ここ及び以下の記述において、括弧内の略号は下記を意味する：
（ｖｓ）＝非常に強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；（ｖｗ）＝非常に弱い強度。
【００１２】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００１３】
【表９】
2004516311.tif 000004
【００１４】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではＡ形結晶体として示される。
【００１５】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００１６】
【表１０】
2004516311.tif 000005
【００１７】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではＢ１形結晶体として示される。
【００１８】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、下記ｄ値（Å）：
【００１９】
【表１１】
2004516311.tif 000006
【００２０】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではＢ２形結晶体として示される。
【００２１】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００２２】
【表１２】
2004516311.tif 000007
【００２３】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではＣ形結晶体として示される。
【００２４】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００２５】
【表１３】
2004516311.tif 000008
【００２６】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではＤ形結晶体として示される。
【００２７】
〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００２８】
【表１４】
2004516311.tif 000009
【００２９】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではＥ形結晶体として示される。
【００３０】
粉末Ｘ線回折図の理論に関する論説は、Ｈ． Ｐ． Ｋｌｕｇ 及び Ｌ． Ｅ． Ａｌｅｘａｎｄｅｒによる“Ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ”， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９７４）の中に見ることができる。
【００３１】
さらに本発明は、Ｘ形結晶体、Ａ形結晶体、Ｂ１形結晶体、Ｂ２形結晶体、Ｃ形結晶体、Ｄ形結晶体及びＥ形結晶体の製造方法に関する。
【００３２】
Ｘ形結晶体を、一般にアトルバスタチンカルシウムの有機溶媒溶液の乾燥によって製造できる。この種の有機溶媒の例は、メタノールのようなアルコール類である。好ましくは、この溶液は追加的にエーテル類、たとえばメチル−ｔ−ブチルエーテルのような有機非溶媒を含有する。乾燥は、高温において、又は、好ましくは周囲温度において実施してよい。所望であれば、この製造工程中に、Ｘ形を有する結晶種の添加を実施することができる。
【００３３】
Ａ形結晶体を、一般にＸ形結晶体又は非晶体を、アルコール、特にイソプロパノールのような有機溶媒に懸濁させることによって製造することができる。有機溶媒は、さらなる溶媒としてある程度の水を含有するのが好ましい。水の量は、懸濁液の容積に対して約０．１〜５％、好ましくは約０．５〜２％、特には約１％である。この懸濁液を、温度１０〜６０℃（好ましくは３０〜５０℃）において、特に長時間、たとえば１０〜４０時間処理するのが好ましい。所望であれば、この製造工程中に、Ａ形を有する結晶種の添加を実施することができる。
Ａ形結晶体をまた、アトルバスタチンラクトンを、アルコール、特にイソプロパノールのような有機溶媒の中で、まずＮａＯＨと反応させてアトルバスタチンナトリウムを形成させ、ついでＣａＣｌ２と反応させることにより製造することもできる。有機溶媒は、さらなる溶媒としてある程度の水を含有するのが好ましい。水の量は、好ましくは０．１〜１０％である。所望であれば、この製造工程中に、Ａ形を有する結晶種の添加を実施することができる。
Ａ形結晶体をまた、直接アトルバスタチンラクトンから、アルコール、特にイソプロパノールのような有機溶媒の中で、Ｃａ（ＯＨ）２との反応により製造することもできる。有機溶媒は、さらなる溶媒としてある程度の水を含有するのが好ましい。水の量は、好ましくは０．１〜１０％である。所望であれば、この製造工程中に、Ａ形を有する結晶種の添加を実施することができる。
【００３４】
Ａ形結晶体をまた、有機溶媒又は有機溶媒の混合物、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）及びイソプロパノールの混合物中において、アトルバスタチンアンモニウム塩と酢酸Ｃａ（ＩＩ）の反応によって製造することもできる。この反応で生成する固体をろ過によって分離し、ついでアルコール、特にイソプロパノールのような有機溶媒の中で懸濁液として撹拌する。この有機溶媒は、さらなる溶媒としてある程度の水を含有するのが好ましい。水の量は、好ましくは０．１〜１０％である。この懸濁液を、温度１０〜６０℃において、特に長時間、たとえば１０〜６０時間処理するのが好ましい。所望であれば、この製造工程中に、Ａ形を有する結晶種の添加を実施することができる。
【００３５】
Ｂ１形結晶体を、一般にＸ形結晶体又は非晶体を、アセトニトリルに、さらなる有機溶媒、たとえばテトラヒドロフランを含有させたものの中で懸濁させることによって製造することができる。この懸濁液を、温度１０〜５０℃（好ましくは周囲温度）において、特に長時間、たとえば１０〜４０時間処理するのが好ましい。所望であれば、この製造工程中に、Ｂ１形を有する結晶種の添加を実施することができる。
【００３６】
Ｂ２形結晶体を、一般にＸ形結晶体又は非晶体を、アセトニトリル、好ましくは純アセトニトリル中で懸濁させることによって製造することができる。この懸濁液を、温度１０〜５０℃（好ましくは３０〜５０℃）において、特に長時間、たとえば１０〜４０時間処理するのが好ましい。所望であれば、この製造工程中に、Ｂ２形を有する結晶種の添加を実施することができる。
【００３７】
Ｃ形結晶体を、一般にＸ形結晶体又は非晶体を、イソプロパノール及び水の混合物中で懸濁させ、そしてこの懸濁液を周囲温度で、長時間、たとえば１０〜４０時間処理することによって製造することができる。所望であれば、この製造工程中に、Ｃ形を有する結晶種の添加を実施することができる。
【００３８】
Ｄ形結晶体を、一般にＸ形結晶体又は非晶体を、エタノール及び水の混合物中で、温度約２０〜６０℃において、長時間、たとえば１０〜４０時間懸濁させることによって製造することができる。所望であれば、この製造工程中に、Ｄ形を有する結晶種の添加を実施することができる。
【００３９】
Ｅ形結晶体を、一般に任意の結晶形のアトルバスタチン、好ましくはＸ形結晶体の、２−ブタノン、又は２−ブタノンとヘプタン若しくは酢酸エチルの溶媒混合物、又は２−ブタノン、ヘプタン及び酢酸エチルの三成分混合物を用いた溶液の蒸発によって製造することができる。蒸発を、好ましくはゆっくりと、たとえば１０〜４０時間かけて実施する。
【００４０】
本発明のもう１つの目的は、結晶多形の、Ｘ形結晶体、Ａ形結晶体、Ｂ１形結晶体、Ｂ２形結晶体、Ｃ形結晶体、Ｄ形結晶体又はＥ形結晶体の有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００４１】
この多形体を、単一成分又は混合物として用いてよい。
【００４２】
アトルバスタチンカルシウムの新規な多形体について、これらは少なくとも新規多形体の１種類を、アトルバスタチンカルシウムの総量に対して２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％含有するのが好ましい。好ましくは、アトルバスタチンカルシウム新規多形体の上述量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。とりわけ好ましいのは、９５〜１００重量％の量である。
【００４３】
【実施例】
以下の例で、本発明をより詳細に具体的に説明する。温度はセ氏度数で示す。
【００４４】
例１：多形のＸ形結晶体の製造
アトルバスタチンカルシウム１２７ｍｇを、メタノール２．０ｍＬ及びｔ−ブチルエーテル６．０ｍＬの混合物に溶解し、そしてこの溶液を周囲温度で乾燥することによって、アトルバスタチンカルシウムのＸ形結晶体を製造した。Ｘ形結晶体を、図１に示す粉末Ｘ線回折図によって特徴確認した。乾燥窒素下に周囲温度で約１６時間平衡化させた後、封入した密閉試料容器中における示差走査熱量測定では、融点１６８℃及び融解エンタルピー約２７Ｊ／ｇを示した（図６参照）。Ｘ形結晶体は、標準状態で保存した場合、水を約４％含有した。
【００４５】
例２：多形のＡ形結晶体の製造
Ｘ形結晶体１００ｍｇを、Ｈ２Ｏ５０μＬと一緒にイソプロパノール３．０ｍＬ中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を４０℃で撹拌することにより、Ａ形結晶体を製造した。９時間後、この懸濁液に水５０μＬの追加量を加え、そして４０℃でさらに２０時間撹拌を続けた。この懸濁液をろ過してＡ形結晶体を得た。Ａ形結晶体を、図２に示す粉末Ｘ線回折図によって特徴確認した。乾燥窒素下に周囲温度で約１６時間平衡化させた後、封入した密閉試料容器中におけるＡ形結晶体の示差走査熱量測定では、融点１７９℃及び融解エンタルピー５３Ｊ／ｇを示した（図６参照）。
【００４６】
上述例において、Ｘ形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
【００４７】
例３：多形のＢ１形結晶体の製造
アトルバスタチンカルシウムＸ形結晶体１４５ｍｇを、アセトニトリル１．０ｍＬ及びテトラヒドロフラン１．０ｍＬの混合物中に、周囲温度で懸濁させることによって、アトルバスタチンカルシウムのＢ１形結晶体を製造した。反応容器を開放してあったので、テトラヒドロフランが少しずつ蒸発し、その系におけるアトルバスタチンカルシウムの溶解度が徐々に減少した。３．５時間後、アセトニトリルの追加量１．０ｍＬを反応容器に加え、そして周囲温度で約１５時間撹拌を続けた。懸濁液をろ過した後、Ｂ１形結晶体を得た。Ｂ１形結晶体を、図３に示す粉末Ｘ線回折図によって特徴確認した。
【００４８】
上述例において、Ｘ形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
【００４９】
例４：多形のＢ２形結晶体の製造
アトルバスタチンカルシウムＸ形結晶体１１７ｍｇを、アセトニトリル２．０ｍＬ中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を４０℃において１８時間撹拌することにより、Ｂ２形結晶体を製造した。懸濁液の粘度を下げるために、結晶化工程の終了後、アセトニトリル１．０ｍＬを周囲温度でこの懸濁液に加えた。得られた生成物はＢ２形結晶体であり、これを図３に示す粉末Ｘ線回折図によって特徴確認した。
【００５０】
上述例において、Ｘ形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
【００５１】
例５：多形のＣ形結晶体の製造
アトルバスタチンカルシウムのＸ形結晶体１２０ｍｇを、イソプロパノール３．０ｍＬ及び水１．０ｍＬの混合物中に懸濁させることによって、Ｃ形結晶体を製造した。周囲温度で１時間撹拌後、水２．０ｍＬを加え、そして同温度で１５時間撹拌を続けた。懸濁液のろ過後、Ｃ形結晶体が得られ、これを図４に示す粉末Ｘ線回折図によって特徴確認した。
【００５２】
上述例において、Ｘ形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
【００５３】
例６：多形のＤ形結晶体の製造
Ｘ形結晶体１２４ｍｇを、エタノール３．０ｍＬ中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を周囲温度で撹拌することによって、Ｄ形結晶体を製造した。約２時間後に高粘度の懸濁液が得られ、そしてこの懸濁液に水１．０ｍＬを加えて粘度を実質的に低下させた。水添加後、温度を４０℃まで徐々に上げ、そして４０℃で約１６時間撹拌を続けた。懸濁液のろ過後にＤ形結晶体が得られ、これを図５に示す粉末Ｘ線回折図によって特徴確認した。
【００５４】
上述例において、Ｘ形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
【００５５】
例７：多形のＥ形結晶体の製造
アトルバスタチンのＸ形結晶体６０ｍｇを、２−ブタノン（たとえばＦｌｕｋａ Ｎｏ．０４３８０）２．０ｍＬに溶解し、ついでヘプタン（たとえばＦｌｕｋａ Ｎｏ．５１７４５）２．０ｍＬを周囲温度で加えた。この混合物を、固体残分が溶解するまで５０℃に２〜３分間加熱した。ついでこの混合物をゆっくり５℃まで冷却し、その後周囲温度において平衡化させた。周囲温度で約１０〜２０時間かけ、溶媒をゆっくり蒸発させた。溶媒の蒸発完了後、アトルバスタチンのＥ形結晶体が固体残分として得られた。Ｅ形結晶体の粉末Ｘ線回折図を図７に示す。
【００５６】
例８
【００５７】
【化２】
2004516311.tif 000010
【００５８】
ａ）アトルバスタチンラクトンＩＩＩの製造
ジオール酸Ｉ（５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、エタノール１０．７ｍＬ中に溶解し、そして１．６ＭＮＨ３／エタノール溶液５．６ｍＬを室温で加えた。この溶液を１５〜３０分にわたって撹拌し、続いて溶媒を減圧下で除去して無色又は淡ベージュ色の泡状物を得た（５．１５ｇ、ほぼ１００％収率）。
【００５９】
アンモニウム塩ＩＩ（２３．９１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸１１５ｍＬ中に溶解した。この黄色溶液を３５℃で約１６時間続けて撹拌した。ジオキサン２００ｍＬを２回加え、そしてその都度、混合物を４０℃、３５ｍｂａｒ圧で濃縮した。残分をＴＢＭＥ２００ｍＬに溶解、水及びブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去してアトルバスタチンラクトンＩＩＩを２１．４ｇ（約９５％収率）得た。
【００６０】
ｂ）アトルバスタチンラクトンＩＩＩから出発する、アトルバスタチンカルシウムＡ形結晶体の製造
ラクトンＩＩＩ（２０．６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール／水（１９：１）７５７ｍＬに溶解し、そして水酸化カルシウム１．４１ｇ（０．５当量）を加えた。その濁った溶液を、４０℃で３日間撹拌したところ、溶液は粘稠な懸濁液へと変化した。ろ過し、７０℃、２０ｍｂａｒ圧で一晩乾燥することにより、白色のＡ形結晶体を得た（収量：１９．０ｇ、８６％）。
【００６１】
例９：アトルバスタチンアンモニウム塩ＩＩから出発する、アトルバスタチンカルシウムＡ形結晶体の製造
アンモニウム塩ＩＩ（２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＢＭＥ／イソプロパノール（１：２）２０ｍＬに溶解し、そして酢酸カルシウム水和物（０．５当量）の溶液を室温で滴下して加えた。沈殿したカルシウム塩をろ過して集め、そして７０℃、２０ｍｂａｒで乾燥した（収量１．６ｇ、約８０％）。得られた粉体を、続いて２−プロパノール／水（１９：１）５８ｍＬ中、４０℃で撹拌し、Ａ形結晶体５％で種入れした。４日後、アトルバスタチンカルシウムのＡ形結晶体を、ろ過によって集めることができた（収量１．５ｇ、９１％）。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、Ｘ形結晶体の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図２】
図２は、Ａ形結晶体の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図３】
図３は、Ｂ１及びＢ２形結晶体の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図４】
図４は、Ｃ形結晶体の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図５】
図５は、Ｄ形結晶体の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図６】
図６は、Ａ及びＸ形結晶体の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による走査特性図である。
【図７】
図７は、Ｅ形結晶体の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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