(57)【要約】本発明は、硬化後にその主要相が微晶質のリン酸マグネシウムアンモニウムおよびナノアパタイトからなり、したがって同時に顕著な強度を有する、セメントに関する。該材料は生理的に分解可能であって、骨の代替品、骨の充填材、骨用セメントまたは骨の接着剤として、歯科用セメントに利用するのに好適である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸マグネシウムアンモニウムのセメント調製物であって、
混合物内の成分であるカルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）およびオルトリン酸塩（Ｐ）のモル量が、１．００＜Ｃａ／Ｐ＜１．５０かつ０＜Ｍｇ／Ｐ＜０．５０の範囲内である粒子混合物と、
アンモニウム塩と、
水および／または水溶液とを含む、調製物。
【請求項２】
該水溶液は、ｐＨ値が７＜ｐＨ＜１２の範囲内であるアンモニウム塩の水溶液である、請求項１に記載の調製物。
【請求項３】
該アンモニウム塩が該粒子混合物内にあり、成分であるカルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、オルトリン酸塩（Ｐ）およびアンモニウム（ＮＨ４）のモル量が、１．００＜Ｃａ／Ｐ＜１．５０かつ０＜Ｍｇ／Ｐ＜０．５０かつ０＜ＮＨ４＜０．５０の範囲内である、請求項１に記載の調製物。
【請求項４】
該粒子混合物は、α／β−第３級リン酸カルシウム（α／β−ＴＣＰ）および、好ましくはＭｇＨＰＯ４×３Ｈ２Ｏを含む、請求項１から請求項３のいずれかに記載の調製物。
【請求項５】
該粒子混合物は、α／β−ＴＣＰおよびＭｇＨＰＯ４×３Ｈ２Ｏとは別に、Ｍｇ３（ＰＯ４）２を付加的に含有する、請求項１から請求項３のいずれかに記載の調製物。
【請求項６】
該水溶液が水性の（ＮＨ４）２ＳＯ４溶液を含むことを特徴とする、請求項１から請求項５のいずれかに記載の調製物。
【請求項７】
該粒子混合物は（ＮＨ４）２ＳＯ４を含む、請求項１から請求項６のいずれかに記載の調製物。
【請求項８】
混合用液体は、水性の（ＮＨ４）２ＨＰＯ４溶液からなる、請求項１から請求項７のいずれかに記載の調製物。
【請求項９】
該粒子混合物は、ＫＨ２ＰＯ４を付加的に含む、請求項１から請求項８のいずれかに記載の調製物。
【請求項１０】
該粒子混合物は、Ｎａ２ＨＰＯ４を付加的に含む、請求項１から請求項９のいずれかに記載の調製物。
【請求項１１】
ＳｒＣＯ３を付加的に含む、請求項１から請求項１０のいずれかに記載の調製物。
【請求項１２】
ＳｒＣＯ３のレベルは、該調製物の合計重量に対して、０．０１ｗｔ．％から１０ｗｔ．％、好ましくは０．１ｗｔ．％から５ｗｔ．％である、請求項１１に記載の調製物。
【請求項１３】
α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、ＭｇＨＰＯ４×３Ｈ２Ｏ、ＫＨ２ＰＯ４およびＮａ２ＨＰＯ４からなる粒子混合物と、
アンモニウム塩と、
水および／または水溶液と
を含む、リン酸マグネシウムアンモニウムのセメント調製物。
【請求項１４】
α／β−ＴＣＰ、ＭｇＨＰＯ４×３Ｈ２Ｏ、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＭｇ３（ＰＯ４）２からなる粒子混合物と、アンモニウムイオンを含有する水溶液とを含む、リン酸マグネシウムアンモニウムのセメント調製物。
【請求項１５】
混合用液体としてアンモニウム塩の水溶液を含む、請求項１２から請求項１４のいずれかに記載の調製物。
【請求項１６】
α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、ＫＨ２ＰＯ４およびＮａ２ＨＰＯ４からなる粒子混合物と、
マグネシウム塩、好ましくはＭｇＨＰＯ４×３Ｈ２Ｏと、
水および／または水溶液と
を含む、リン酸マグネシウムアンモニウムのセメント調製物。
【請求項１７】
混合用液体としてマグネシウム塩の水溶液を含む、請求項１６に記載の調製物。
【請求項１８】
α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、第１級または第２級リン酸アンモニウム、ＫＨ２ＰＯ４およびＮａ２ＨＰＯ４からなる粒子混合物と、
マグネシウム塩、好ましくはＭｇＨＰＯ４×３Ｈ２Ｏと、
水および／または水溶液と
を含む、リン酸マグネシウムアンモニウムのセメント調製物。
【請求項１９】
該粒子混合物にＳｒＣＯ３を、該調製物の合計重量に対して好ましくは０．０１ｗｔ．％から１０ｗｔ．％の量で付加的に含む、請求項１３から請求項１８のいずれかに記載の調製物。
【請求項２０】
混合用液体としてストロンチウム塩の水溶液を含む、請求項１から請求項１９のいずれかに記載の調製物。
【請求項２１】
該粒子混合物内におよび／または該混合用液体内に付加的な成分としてＺｎＯを含む、請求項１から請求項２０のいずれかに記載の調製物。
【請求項２２】
該粒子混合物は、Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２および／またはＣａＫＰＯ４を付加的に含有する、請求項１から請求項２０のいずれかに記載の調製物。
【請求項２３】
該粒子混合物内におよび／または該混合用液体内に付加的な成分としてフッ化物イオンを含む、請求項１から請求項２２のいずれかに記載の調製物。
【請求項２４】
該粒子混合物内におよび／または該混合用液体内に、付加的な成分として、薬剤のおよび／または対生物活性の有効成分を、好ましくは抗生物質、細胞増殖抑制剤、鎮痛剤、消毒剤、成長因子、タンパク質またはエラスチン阻害剤を、治療用量だけ含む、請求項１から請求項２３のいずれかに記載の調製物。
【請求項２５】
請求項１から請求項２４のいずれかに記載のリン酸マグネシウムアンモニウムのセメントを生成するためのプロセスであって、粒子混合物は混合用液体と混ぜられ、その間に該粒子混合物内に該液体が均一に分布するようになり、そうして得られたペーストは対象領域にまたはその上に塗布されるかまたは対象領域内に導入された後に硬化され、該成分は、形成されたセメントが微晶質のリン酸マグネシウムアンモニウムを有するように反応する、プロセス。
【請求項２６】
請求項１から請求項２４のいずれかに記載のマグネシウムアンモニウムのセメント調製物を用いてリン酸マグネシウムアンモニウムのセメントを生成するためのプロセスであって、粒子混合物は混合用液体と混ぜられ、その間に該粒子混合物内に該液体が均一に分布するようになり、そうして得られたペーストは対象領域にまたはその上に塗布されるかまたは対象領域内に導入された後に硬化されて、微晶質のリン酸マグネシウムアンモニウムを含有するセメントが形成される、プロセス。
【請求項２７】
水溶液にわずかに可溶性である粒状の、約１０μｍから約３００μｍの、好ましくは５０μｍから２００μｍの顆粒が、該粒子混合物に付加される、請求項２５または請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
該顆粒は、好ましくは、ＮａＣｌ、糖、ＣａＳＯ４、β−ＴＣＰ、ポリラクチド、ポリグリコリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅｓ）またはポリラクチド／ポリグリコリドの共重合体、ＣａＣＯ３、ＣａＨＰＯ４からなる、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
医療目的のための、請求項１から請求項２４のいずれかに記載の調製物の使用。
【請求項３０】
歯科用セメントとしての、請求項１から請求項２４のいずれかに記載の調製物の使用。
【請求項３１】
骨の代替品、骨の充填剤、骨用セメントまたは骨の接着剤としての、請求項１から請求項２４のいずれかに記載の調製物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、リン酸マグネシウムアンモニウムのセメント調製物、その生成プロセス、および関連の使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に、生理的に分解可能なセメントであって、硬化後にその主要相がリン酸マグネシウムアンモニウムおよびナノアパタイトからなり、したがって同時に高い強度を有する、セメントに関する。
【０００３】
該材料は、骨の代替品として、骨の増強のためにおよび骨の再生のために使用され得る。
【０００４】
それは、薬剤のまたは生物学上の活性（有効）成分のための腑形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）として機能し得る。
【０００５】
ヒトの骨および歯のエナメルに含まれる最も重要な鉱物成分はカルシウムおよびリン酸塩であるが、相当量のナトリウム、マグネシウムおよび炭酸塩もまた存在する。
【０００６】
合成系の沈積の研究から、リン酸カルシウムの沈積物にはナトリウムイオンおよび炭酸塩イオンが非常に容易に組込まれ得、アパタイトに似た分子構造となることがわかっている。
【０００７】
しかし、マグネシウムは、アパタイトとは似ていない、異なる構造で沈積する傾向が強い。
【０００８】
骨および象牙質として生理的に沈積されたリン酸カルシウムは、ナノ結晶質（ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）である。これは、アパタイトであるか他の構造であるかを、Ｘ線回折図では、ラインがブロードすぎるために見ることができない。
【０００９】
科学者の中には、骨および象牙質に発生するマグネシウムの量が多すぎて、それらすべてをアパタイト構造に取入れることはできない、と考えるものがいる。したがって、ナノアパタイトおよびナノドロマイトまたはナノスツルバイトの鉱物の混合形がここで仮定される。
【００１０】
リン酸カルシウムは、生体適合性であるばかりでなく、生体細胞によって本体に属するもの（ｂｅｌｏｎｇｉｎｇ−ｔｏ−ｔｈｅ−ｂｏｄｙ）であると認識される。したがって、その一部がリン酸カルシウムからなる生体適合材料および医療用品が、多数存在する。
【００１１】
リン酸カルシウムのセラミックスは、一部は、予め組立てられた（ｐｒｅｆａｂｒｉｃａｔｅｄ）ブロックの形でまたは顆粒剤として、１９７０年頃から市場に出回っている。
【００１２】
骨構造内のこれらの材料からなる移植片は、大部分は好結果を示している。
このような系の最大の欠点は、ブロックを前もって組立てねばならないこと、および、顆粒剤が移植部位から流れ出る（追い出される）ことである。これは、しばしば、移植の失敗につながる。
【００１３】
リン酸カルシウムのセラミックスは、それらがヒドロキシルアパタイト（ＨＡ）もしくはベータ第３級リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ、フィトロッカイト様の構造）からなる場合、または、種々の割合のＨＡおよびβ−ＴＣＰの両方からなる場合に、もっとも良い結果が得られる。ＨＡは、骨の移植片からほとんど吸収不可能であるのに対し、β−ＴＣＰは徐々に吸収されて新しい骨に置換される。
【００１４】
したがって、β−ＴＣＰ／ＨＡ比を変えることにより、リン酸カルシウムセラミックスの吸収度を増減することが可能である。
【００１５】
同様に、モネタイトＣａＨＰＯ４、ブラッシュ石ＣａＨＰＯ４−２Ｈ２Ｏ、方解石ＣａＣＯ３およびドロマイトＣａＭｇ（ＣＯ３）２等の、他の吸収可能な材料を混ぜることも可能である。
【００１６】
１９８５年以来、予め組立てられたかまたは顆粒様のリン酸カルシウムセラミックスのこのような欠点を回避する目的で、リン酸カルシウムのセメントの開発が試みられている（Ｗ． Ｅ． ＢｒｏｗｎおよびＬ． Ｃ． Ｃｈｏｗ， ”Ａ ｎｅｗ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ， ｗａｔｅｒ−ｓｅｔｔｉｎｇ ｃｅｍｅｎｔ”， Ｃｅｍ． Ｒｅｓ． Ｐｒｏｇ． １９８６ ３５２−３７９ （１９８７））。
【００１７】
これは、沈積相のＣａ／Ｐのモル比が１．００である、未だ市販されていないブラッシュ石セメントを含む。この相は、ナノ結晶質ではなく微晶質（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）である。これまでに開発されてきた他のすべてのリン酸カルシウムセメントは、ナノ結晶質の沈積構造を有し、そのＣａ／Ｐのモル比は１．５以上であるが、これは、炭酸塩を添加することによってさらに高められ得る。これらの材料は、米国特許番号第５，６０５，７１３号、欧州出願番号第０，８３５，６６８号、ＷＯ９６／１４２６５号により公知であり、それらの材料のいくつかは既に市販されている。
【００１８】
これらの材料を骨および軟組織に移植した後の吸収性に関しては、矛盾した報告がなされている。
【００１９】
いずれの場合にも、吸収可能でない（上述のＨＡセラミックスを参照）ヒドロキシルアパタイト（ＨＡ）をベースとするリン酸カルシウムセメントと、骨形質導入的に（ｏｓｔｅｏｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｖｅｌｙ）良好である欠乏カルシウムヒドロキシルアパタイト（ＣＤＨＡ、カルシウムが欠乏したヒドロキシルアパタイト）をベースとするリン酸カルシウムセメントとは、区別されている。
【００２０】
このことは、最後に示した例について、それらが破骨細胞によって吸収され得、また、骨芽細胞からの新しい骨組織によって置換され得ることを意味する。
【００２１】
これらのセメントの吸収は、局所的骨形質転換メカニズムに大いに依存する。
今日、ほとんどの外科医が、当初は機械的に支持する作用形態が持ちこたえるようにされるが、最終的な吸収はその骨の局所的形質転換メカニズムから独立して遅れる、すなわち、その材料が完全に分解する、リン酸カルシウムセメントを必要としている。また、整形外科において、生きた（ｖｉｔａｌ）骨は、生体力学的見地から必要とされる場所にのみ維持されることが知られており、これは、いわゆるウォルフの法則（Ｗｏｌｆｆ’ｓ Ｌａｗ）として知られている。したがって、骨の欠損部に導入されたリン酸カルシウムセメントがそれを取り囲む骨よりも高い圧縮強度を有し、その高い圧縮強度が不変である場合、それは、そのインプラント（ここではリン酸カルシウムセメント）のまわりにある骨組織の分解につながる。
【００２２】
このような要件をたとえ一部のみでも満たすために、いくつかの製造業者は、たとえば、欧州特許番号第０，５４３，７６５号から公知のモネタイト（ＣａＨＰＯ４）または方解石（ＣａＣＯ３）等の、ナノアパタイトに似た物質を、それらが製造するＣＤＨＡセメント内に混ぜている。これらは、濃度勾配により、体液によって受動吸収される（ｐａｓｓｉｖｅｌｙ ｒｅｓｏｒｂｅｄ）。
【００２３】
しかし、これは、問題を一部解決するにすぎない。完全に受動吸収され得、吸収面（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｆｒｏｎｔ）と沈着面（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｒｏｎｔ）とが直接接している、セメントもまた求められている。
【００２４】
たとえば、ギプスは、このような要件を満たさない。ギプスは非常に吸収が早いので、吸収面と沈着面との間には常に空隙があり、そのような材料は圧力に対する抵抗が低いために十分な支持機能を有さない。このような材料は、米国特許番号第５，２８１，２６５号等に開示されている。
【００２５】
これらの理由のために、以下のような骨置換材料を提供することが望ましい。すなわち、当初は骨の失われた支持機能を高い圧力抵抗で引継ぎ、しかしその後徐々に圧力抵抗が低くなり、その結果として、内生の（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）骨形質転換プロセス（リモデリング）が刺激され、したがってより迅速な骨新生（ｏｓｔｅｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）が、またしたがって骨置換材料の活性吸収が導入される、骨置換材料である。これは、わずかに可溶性の物質を、たとえば硬化用セメントペーストに混合することによっても、達成され得る。骨はマクロ孔質の構造に良好に成長するので、たとえば糖、塩（ＮａＣｌ等）またはギプス（ＣａＳＯ４）からなる粒状またはペレット状の溶解度を高める物質を、セメントペースト内に混ぜることが有利である。これらはその後、その硬化セメント構造から体内に非常に急速に浸出され、多孔性のスポンジ状の構造が残る。体外においても、多孔性の（完成した）セメントの生成が考えられる。
【００２６】
歯科用途にセメントを使用することができるようにするために、たとえば、象牙質の小さな溝を埋めたり封止したり、抜歯後の空洞を埋めたり、歯内療法においてそのようなセメントを下位充填材料として利用したりすることができるようにするために、その材料は、細菌の侵入を防ぐために収縮してはならない。膨張性の低い材料さえもが望ましいであろう。
【００２７】
本発明の目的は、先行技術における欠点を回避することのできる、セメント調製物を提供することである。
【００２８】
この目的は、請求項１、１３、１４、１６および１８に記載のセメント調製物により、請求項２５または２０に記載のその生成プロセスにより、また、請求項２９〜３１に記載のその使用により、達成される。本発明のさらなる発展形は、従属項に示される。
【００２９】
先行技術における問題は、本発明によって、ストロンチウム塩の混合物を変化させることにより硬化用セメントペーストの膨張能力を設定することが可能である程度にまで、好ましく解決される。試験において、実施例に示すように、その主要相が硬化状態のリン酸マグネシウムアンモニウムであるセメント混合物の膨張能力は、粒子混合物の合計に占めるストロンチウム塩の重量部（ｗｅｉｇｈｔ ｐｏｒｔｉｏｎ）が増すにつれて低減することがわかる。したがって、本発明では、歯内療法のための材料であって、機械的に加荷重が可能な十分な安定性に加えて膨張特性もまた有する材料が、提供され得る。
【００３０】
−本発明の目的は、骨の置換、骨の増強および骨の再生のための材料であって、限られた時間内に吸収され得、かつ、その圧力抵抗が生体の再生要件に適合して低減し得る、材料を提供することである。
【００３１】
−また、本発明の目的は、通常の温度条件下で、好ましくは体温で、作製、調製および模型化され得る材料、換言すればセメントを提供することである。
【００３２】
提供される材料の特徴として、その処理時間中に、特に室温で導入されるＭｇ３（ＰＯ４）２の燒結度の強さによって、その材料をさらに調整することが可能であることが挙げられる。ここで、それらの粒子の表面における溶解度の割合は、それらから得られる、使用されるＭｇ３（ＰＯ４）２の燒結度および密度によって制御され、したがって、凝固に必要な、沈殿するＣａ／Ｍｇ／リン酸塩化合物の沈積を、制御することが可能である。
【００３３】
−また、本発明の目的は、好ましくはリン酸マグネシウムアンモニウムのアパタイト構造（セメント）の遅い溶解性により、部分的な（ｐａｒｔｉａｌ）溶解性を有する、リン酸塩セメントを提供することである。
【００３４】
−また、本発明の目的は、個々の多数の成分からリン酸マグネシウムアンモニウムセメントを形成することができ、また、室温および／または体温で臨床的に受容れ可能な時間内に硬化する、反応プロセスを説明することである。
【００３５】
−また、本発明の目的は、臨床的に受容れ可能な時間内に十分に硬くかつ安定になり、鉱化した表面に対して強い接着力を有する、材料を提供することである。
【００３６】
−また、本発明の目的は、金属面に対する強い接着力によって特徴づけられる、本発明によって開示される材料である。
【００３７】
−また、本発明の目的は、混合ペーストの形で注入することのできる、吸収可能なセメントを提供することである。
【００３８】
−本発明の一局面において、最終生成物は、Ｃａ／Ｐのモル比が１．００から１．５０の範囲内である粒子混合物からなる（Ｐはオルトリン酸塩を表わす）。
【００３９】
−また、この粒子混合物のモル比Ｍｇ／Ｐ比が０から１．００の範囲内であることも重要である。
【００４０】
−受容れ可能な時間内に硬化するセメントペーストを混合および成形するために、これらの粒子混合物は高い反応性を有さねばならない。これを達成するために、本発明のさらなる局面においては、該粒子混合物を、好適な量の、わずかに塩基性の（７＜ｐＨ＜１２）可溶性イオン成分、たとえば（ＮＨ４）２ＨＰＯ４と組合せて用いられるＮａ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３および／またはＮａ２ＣＯ３等の水溶液と混合する。
【００４１】
−本発明のさらなる特徴は、粒状であるが体液にわずかに可溶性である粒状固体が硬化用セメントペーストに混合され、それにより、その沈殿後、ミクロ孔質からマクロ孔質までの細孔系が得られることである。
【００４２】
−本発明のさらなる局面によれば、これらのセメントは数時間でその最大固形性（ｓｏｌｉｄｉｔｙ）に達する。
【００４３】
−本発明のさらなる特徴は、設定中にセメントが膨張する能力である。この膨張力は、混合されるストロンチウム塩の相対比率によって決定または調整される。
【００４４】
−本発明のさらなる特徴は、硬化セメントが微晶質のリン酸マグネシウムアンモニウムからなることである。
【００４５】
−本発明のさらなる特徴は、（ＡＳＴＭ　Ｃ２６６−８９に従って）セメントの初期硬化時間が１分から４０分に、最終硬化時間が２．５分から６０分に設定され得ることである。
【００４６】
−本発明のさらなる特徴は、セメントが５０ＭＰａを越える最大圧縮強度に達し得ることである。
【００４７】
−本発明のさらなる特徴は、セメントペーストを初期硬化時間に達する前に注入することができることである。
【００４８】
−本発明のさらなる特徴は、セメントペーストがＣａ、Ｍｇおよび／またはリン酸塩ではない、他の材料のための腑形剤として機能し得ることである。これはたとえば、ＺｎＯ、薬剤の有効（活性）成分（抗生物質、細胞増殖抑制剤、成長因子）、または他の生理活性物質を含む。
【００４９】
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の例示的な実施形態の説明からわかるであろう。
【００５０】
【実施例】
実施例において、次の符号が使用される：
Ｐ＝粒子混合物
Ｌ＝液体
Ｌ／Ｐ＝液体／粒子の比をｍｌ／ｇで示す
ｔｉ＝（ＡＳＴＭ標準Ｃ２６６−８９、ギルモア（Ｇｉｌｍｏｏｒｅ）針による）初期硬化時間
ｔＦ＝（ＡＳＴＭ標準Ｃ２６６−８９、ギルモア針による）最後の（最終）硬化時間
Ｄ（ｘｈ）＝３７℃で０．９％強度のＮａＣｌ溶液にｘ時間貯蔵した後の圧縮強度をＭｐａで示す
生成（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）：すべての成分を計り分けた後、当該粒子混合物は約２０分間、ボールミル内で均質化される。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
【表２】
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【００５３】
【表３】
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【００５４】
【表４】
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【００５５】
【表５】
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【００５６】
【表６】
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【００５７】
【表７】
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【００５８】
【表８】
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【００５９】
【表９】
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【００６０】
【表１０】
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【００６１】
【表１１】
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【００６２】
【表１２】
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【００６３】
【表１３】
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【００６４】
【表１４】
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【００６５】
【表１５】
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【００６６】
【表１６】
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【００６７】
【表１７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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