(57)【要約】本発明は、真菌感染を有する患者を処置する方法に関する。本発明は、患者に、治療有効量のポリエン系抗真菌剤（例えばアムホテリシンＢ）を、治療有効量のインターロイキン−２（例えばヒトインターロイキン−２受容体のｐ５５サブユニットに結合し、インターロイキン−２がインターロイキン−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体）と共に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
真菌感染を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の抗真菌剤および治療有効量のインターロイキン−２阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
抗真菌剤およびインターロイキン−２阻害剤を、好ましくは４〜８週間の期間中、最も好ましくは８週間中同時に投与する、請求項１の方法。
【請求項３】
投与期間が、浸潤性真菌感染を寛解するために少なくとも十分である期間である、請求項２の方法。
【請求項４】
抗真菌剤およびインターロイキン−２阻害剤が、各々、注入可能な溶液中の活性薬剤の医薬組成物形態である、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
抗真菌剤の量が、真菌感染の重篤度を減少させるために十分であり、インターロイキン−２阻害剤の量が、抗真菌剤を受けている患者が一般に経験する反応を防ぐに十分である、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
【請求項６】
投与は１４日間のサイクルであり、抗真菌剤は各々の１４日間のサイクルの１日目に送達され、インターロイキン−２阻害剤は各々の１４日間のサイクルの各々の日に送達される、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項７】
治療有効量の一部のインターロイキン−２阻害剤を最初に投与し、その後、残りの治療有効量のインターロイキン−２阻害剤および治療有効量の抗真菌剤の組合せを投与する、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項８】
患者に、好ましくは注射可能な溶液の形態の、治療有効量のインターロイキン−２阻害剤を投与することを含む、続発性低カリウム血症、低マグネシウム血症および貧血を伴う腎機能不全、インフルエンザ様症候群、心窩部疼痛、心臓血管毒性、低血圧、心室細動、心停止、肺白血球増多症、呼吸困難、呼吸窮迫、肝機能不全または肝不全、凝固欠損、掻痒症、てんかん発作、および腎毒性からなる群より選択される、抗真菌療法に関連した副作用を減少させる方法。
【請求項９】
感染が真菌性感染である、請求項１〜７のいずれか一項の方法。
【請求項１０】
抗真菌剤が、抗真菌剤、好ましくはポリエン系抗真菌剤である、請求項１〜７のいずれか一項の方法。
【請求項１１】
ポリエン系抗真菌剤が、アムホテリシンＢである、請求項１〜７および９〜１０のいずれか一項の方法。
【請求項１２】
インターロイキン−２阻害剤が、ヒトインターロイキン−２受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害する、キメラまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項１〜１１のいずれか一項の方法。
【請求項１３】
モノクローナル抗体が、ヒト化抗Ｔａｃ抗体である、請求項１〜１２のいずれか一項の方法。
【請求項１４】
ヒト化抗Ｔａｃ抗体が、ダクリズマブである、請求項１〜１３のいずれか一項の方法。
【請求項１５】
アムホテリシンＢの量が、０．３〜２５mg／kg／日である、請求項１〜７および９〜１４のいずれか一項の方法。
【請求項１６】
ヒトインターロイキン−２受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害する、キメラまたはヒト化モノクローナル抗体の量が、約１〜４mg／kg／週、好ましくは１〜２mg／kg／週である、請求項１〜１５のいずれか一項の方法。
【請求項１７】
モノクローナル抗体を、１週間あたり１〜４回１mg／kgの用量で投与する、請求項１６の方法。
【請求項１８】
各々のバイアルが活性成分として請求項１０または１１で定義したような抗真菌剤を含む、バイアルまたは一連のバイアルを含む第一成分、および、各々のバイアルが活性成分として請求項１２〜１４のいずれか一項に定義したようなインターロイキン−２阻害剤を含むバイアルまたは一連のバイアルを含む第二成分を含むキット。
【請求項１９】
第一成分のバイアルまたはバイアル群の各々が、１回の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各々の用量は、活性成分として、約５０mg〜約１００mgの活性成分を含み、ここで活性成分は、アムホテリシンＢであり、第二成分のバイアルまたはバイアル群の各々は、１回の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各々の用量は、活性成分として、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害する、約１mg／kg〜約２mg／kgのキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を含む、請求項１８のキット。
【請求項２０】
請求項１〜７および９〜１７のいずれか一項に記載したような方法のいずれかに使用するのに適合した請求項１８または１９のキット。
【請求項２１】
請求項８に定義したような抗真菌療法に関連した副作用を低減するために注射するための、好ましくは溶液形態の医薬の調製のための、請求項１２〜１４のいずれかに定義したようなインターロイキン−２阻害剤の使用。
【請求項２２】
医薬中の阻害剤を、１〜２mg／kg／週の量で投与する、請求項２１の使用。
【請求項２３】
真菌感染の処置用の医薬の調製のための、請求項１２〜１４のいずれかに定義したインターロイキン−２阻害剤および請求項１０または１１に定義したような抗真菌剤の使用。
【請求項２４】
医薬が、請求項１〜７および９〜１７に定義したような方法のいずれかに特に適合されている、請求項２３の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全身真菌感染の処置における、ポリエン系抗真菌剤、例えばアムホテリシン−Ｂ、アムホテリシンＢの脂質製剤、またはナイスタチンの使用に関連した毒性を防ぐための、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）阻害剤、例えば、ヒトＴリンパ球のヒトインターロイキン−２（「ＩＬ−２」）受容体のｐ５５サブユニットに結合するモノクローナル抗体の使用に関する。
【０００２】
アムホテリシン−Ｂは、浸潤性真菌感染の処置に使用されるポリエン系抗真菌剤である。非常に効果的であり、生命を脅かす病気に罹患した重度に病気の患者に頻繁に使用される。アムホテリシン−Ｂを投与された患者には、一般的に、続発性低カリウム血症、低マグネシウム血症および貧血を伴う腎機能不全、インフルエンザ様症候群（頭痛、発熱、悪寒、倦怠感、筋肉痛、関節痛、食欲不振、体重減少、吐き気、および嘔吐）、および心窩部疼痛を含むいくつかの反応が起こる。他の副作用には、心臓血管毒性（低血圧、心室細動、または心停止）、肺白血球増多症（呼吸困難、呼吸窮迫）、肝機能不全または肝不全、凝固欠損、掻痒症、およびてんかん発作が含まれる。アムホテリシン−Ｂを投与した場合に８０％を超える患者において、ある程度の腎毒性が生じる。
【０００３】
本発明は、全身性真菌感染の処置において、アムホテリシン−Ｂ製剤などの抗真菌剤の使用に関連した毒性を防ぐために、ヒトＴリンパ球のヒトインターロイキン−２（「ＩＬ−２」）受容体のｐ５５サブユニットに結合するモノクローナル抗体を使用する方法を提供する。
【０００４】
このような方法は、真菌感染を有する患者を処置することを含み、前記患者に治療有効量の抗真菌剤を、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害する治療有効量のキメラまたはヒト化モノクローナル抗体と共に投与することを含む。特に、このような方法は、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害する治療有効量のキメラまたはヒト化モノクローナル抗体と共に、治療有効量のアムホテリシンＢ製剤で患者を処置することを包含する。
【０００５】
別の態様において、このような方法は、真菌感染を有する患者を処置することを包含し、一定期間かけての患者への、（ｉ）真菌感染の重度を低減するための、アムホテリシンＢ製剤などの抗真菌剤の治療有効量を活性成分として含む医薬組成物からなる第一成分、および（ii）アムホテリシンＢ製剤または他のこのような抗真菌剤を投与された患者が一般的に受ける反応を防ぐための、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体の治療有効量を活性成分として含む注射可能な溶液からなる第二成分の投与を含み、前記成分は、許容不可能なまたは生命を脅かす副作用を伴うことなく、アムホテリシン製剤または他のこのような抗真菌剤を用いての継続療法が可能となるに少なくとも十分な期間かけて同時投与する。または、第一成分が、ＩＬ−２またはＩＬ−２受容体作用を阻害する任意の薬理学的薬剤でもよく、第二成分が、任意のポリエン抗真菌剤でもよい。
【０００６】
さらに別の態様において、本発明の方法は、真菌感染を有する患者を処置することを包含し、患者に、（ｉ）活性成分として抗真菌剤を含む注射可能な溶液を含む第一成分、および、（ii）活性成分として、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を含む注射可能な溶液を含む第二成分を、同時投与することを含む。特に、これらの方法は、患者に、（ｉ）活性成分としてアムホテリシンＢを含む注射可能な溶液からなる第一成分、および（ii）ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害する、キメラまたはヒト化モノクローナル抗体を活性成分として含む注射可能な溶液からなる第二成分を、同時投与することを含む。より特定すると、このような方法は、患者に、（ｉ）活性成分としてアムホテリシンＢを含む注射可能な溶液からなる第一成分（ここで第一成分の活性成分は、約０．３mg／kg／日から２５mg／kg／日の量で投与する）、および（ii）ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を活性成分として含む注射可能な溶液からなる第二成分（ここで第二成分の活性成分は、およそ１mg／kg／週から２mg／kg／週の量で投与する）を同時投与することを含む、真菌感染を有する患者を処置することを包含し、前記成分は、約４週間から約８週間の期間にわたり同時投与する。
【０００７】
さらに別の態様において、本発明の方法は、真菌感染を有する患者を処置することを含み、患者に、少なくとも１４日間のサイクルで、浸潤性真菌感染を寛解するに少なくとも十分な期間かけて、（ａ）抗真菌剤を受けた患者が一般的に受ける反応を防ぐための、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体の治療有効量を活性成分として含む注射可能な溶液からなる、各１４日間のサイクルの１日目に送達される、第一成分、および（ｂ）真菌感染の重度を低減するための抗真菌剤の治療有効量を活性成分として含む注射可能な溶液からなる、複数の措置を介して送達される、第二成分を投与することを含む。好ましくは、モノクローナル抗体はダクリズマブなどの抗Ｔａｃ抗体であり、抗真菌剤は、アムホテリシンＢ製剤などの抗真菌剤である。
【０００８】
別の態様において、本発明の方法は、患者に、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体の治療有効量を患者に投与することを含む、続発性低カリウム血症、低マグネシウム血症および貧血を伴う腎機能不全、インフルエンザ様症候群、心窩部疼痛、心臓血管毒性、低血圧、心室細動、心停止、肺白血球増多症、呼吸困難、呼吸窮迫、肝機能不全または肝不全、凝固欠損、掻痒症、てんかん発作、および腎毒性からなる群より選択される抗真菌療法に関連した副作用を低減することを含む。
【０００９】
さらに別の態様において、本発明は、（ｉ）バイアルまたは一連のバイアルを含む第一成分（各々のバイアルは、１回分の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各用量は活性成分として約５０mgから１００mgの活性成分を含み、ここで活性成分はアムホテリシンＢである）、および（ii）バイアルまたは一連のバイアルを含む第二成分（各々のバイアルは１回分の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各用量は活性成分として約２５mgのヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を含む）を含むキットを包含する。
【００１０】
本発明は、全身真菌感染の処置における、アムホテリシンＢ製剤などのポリエン系抗真菌剤の使用に関連した毒性を防ぐために、ヒトＴリンパ球のヒトＩＬ−２受容体のｐ５５サブユニットに結合するモノクローナル抗体などの、ＩＬ−２活性を妨害する薬理学的薬剤の使用法を提供する。ＩＬ−２活性を妨害する薬理学的薬剤として好ましく使用されるのは、モノクローナル抗体であり、より特定すると、遺伝子操作により作製されたヒト化またはキメラ抗体または他の抗体である。
【００１１】
特に、真菌感染を有する患者に、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体の治療有効量と共に、アムホテリシンＢ製剤などの抗真菌剤の治療有効量を投与する。好ましくは、感染は、真菌性感染である。好ましくは、モノクローナル抗体は、ダクリズマブなどのヒト化抗Ｔａｃ抗体である。
【００１２】
「治療有効量」は、疾患を予防、軽減、もしくは寛解または処置する被験者の生存を延長するのに効果的な量を意味する。
【００１３】
本発明はさらに、アムホテリシンＢ製剤およびダクリズマブに関して記載する。当業者は、本発明を、任意の抗真菌剤、および、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害する任意のモノクローナル抗体を用いて実践できることを認識しているだろう。
【００１４】
好ましい実施形態において、治療有効量のアムホテリシンＢおよび治療有効量のダクリズマブの投与は同時に行なう。
【００１５】
本明細書に使用したような「同時に」なる用語は、同じ処置過程内での投与を意味する。例えば、同時投与は、各々の成分の同時投与を含む。同時投与はまた、同じ期間におよぶ、異なるスケジュールでの各成分の投与；例えば、処置経過におよぶ１週間に１回のモノクローナル抗体の投与および処置経過におよぶ毎日の抗真菌剤の投与も含む。同時投与はまた、抗真菌剤の経過の投与前、投与中、または投与後のモノクローナル抗体成分の投与を含む。
【００１６】
または、治療有効量の一部のダクリズマブを最初に投与し、その後、残りの治療有効量のダクリズマブと治療有効量のアムホテリシンＢの組合せを投与してもよい。または、全ての治療有効量のダクリズマブを最初に投与し、その後、治療有効量のアムホテリシンＢを投与してもよい。
【００１７】
好ましくは、アムホテリシンＢは、例えば、約０．３mg〜２５mg／kg／日の量で静脈内投与する。より好ましくは、アムホテリシンＢは、約０．３mg〜２５mg／kg／日で投与する。好ましくは、ダクリズマブは、１週間あたり４回、約１mg／kgの量で静脈内投与する。
【００１８】
より特定すると、真菌感染を有する患者に、一定期間かけて、（ａ）真菌感染の重度を低減するための、アムホテリシンＢの治療有効量を活性成分として含む注射可能な溶液からなる医薬組成物からなる第一成分、および（ｂ）アムホテリシンＢを投与された患者が一般に受ける反応を防ぐための、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合し、ＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するの阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を活性成分として含む注射可能な溶液からなる第二成分を投与する。前記成分は、浸潤性真菌感染の制御に必要な期間の間、少なくともアムホテリシンＢの臨床的に有効な量の投与を維持することができるために十分である期間かけて同時投与する。
【００１９】
好ましい実施形態において、第二成分は、活性成分として、ダクリズマブなどのヒト化抗Ｔａｃモノクローナル抗体を含む注射可能な溶液からなる。
【００２０】
真菌感染を有する患者は、患者に、（ｉ）活性成分としてアムホテリシンＢを含む注射可能な溶液からなる第一成分（ここで第一成分の活性成分は、約０．３mg／kg／日から２５mg／kg／日の量で投与する）、および（ii）活性成分として、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体に結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を含む注射可能な溶液からなる第二成分（ここで第二成分の活性成分は、約１mg／kg／週から２mg／kg／週の量で投与する）を同時投与することにより処置し得る。前記成分は、約４週間から約８週間の期間かけて同時投与する。
【００２１】
または、本発明は、患者に、１４日間のサイクルで、浸潤性真菌感染を寛解するに少なくとも十分である期間かけて、（ａ）抗真菌剤を投与された患者が一般に受ける反応を防ぐための、治療有効量のダクリズマブを活性成分として含む注射可能な溶液からなる、各１４日間のサイクルの第一日目に送達される、第一成分、および（ｂ）真菌感染の重度を低減するためのアムホテリシンＢの治療有効量を活性成分として含む注射可能な溶液からなる医薬組成物からなる、各１４日間のサイクルの各日に送達される、第二成分を投与することにより、真菌感染を有する患者を処置することを含む。
【００２２】
本発明はまた、抗真菌療法に関連した副作用を低減する方法を包含する。例えば、本発明は、続発性低カリウム血症、低マグネシウム血症および貧血を伴う腎機能不全、インフルエンザ様症候群、心窩部疼痛、心臓血管毒性、低血圧、心室細動、心停止、肺白血球増多症、呼吸困難、呼吸窮迫、肝機能不全または肝不全、凝固欠損、掻痒症、てんかん発作、および腎毒性などの、アムホテリシンＢ製剤での処置に共通した副作用を低減することを含む。このような方法は、患者に、治療有効量のダクリズマブを投与することを含む。
【００２３】
別の態様において、本発明は、（ａ）バイアルまたは一連のバイアルを含む第一成分（各々のバイアルは、１回分の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各用量は活性成分として約０．３から約２５mg／kgの活性成分を含み、ここで活性成分はアムホテリシンＢである）、および（ii）バイアルまたは一連のバイアルを含む第二成分（各々のバイアルは１回分の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各用量は活性成分として約１から約２mg／kgのヒトＩＬ−２受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−１２がＩＬ−１２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を含む）を含むキットに関する。
【００２４】
好ましくは、第一成分は、約４〜約８週間の期間にわたり、患者が約０．３mg／kg／日から約２５mg／kg／日、より好ましくは約０．３mg／kg／日から約１０mg／kg／日のアムホテリシンＢを投与できるに十分な数の単位を含み、第二成分は、約４〜約８週間の期間にわたり、患者が約１mg／kg／週のモノクローナル抗体を投与できるに十分な数の用量を含む。
【００２５】
より好ましくは、第二成分の各注射可能な溶液用量の活性成分は、ダクリズマブなどのヒト化抗Ｔａｃ抗体である。
【００２６】
好ましい実施形態において、第一成分は、約４〜約８週間の期間にわたり、患者が約０．３mg／kg／日から約２５mg／kg／日のアムホテリシンＢを投与できるに十分な数の単位を含み、第二成分は、約４〜約８週間の期間にわたり、約１mg／kg／週のモノクローナル抗体を投与できるに十分な数の用量を含む。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、第一成分は、約４〜約８週間の期間にわたり、患者が約０．３mg／kg／日から約１０mg／kg／日のアムホテリシンＢを投与できるに十分な数の単位を含み、第二成分は、約４〜約８週間の期間にわたり、約１mg／kg／週のモノクローナル抗体を投与できるに十分な数の用量を含む。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、以下に関する：
（ｉ）真菌感染を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の抗真菌剤を、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体の治療有効量と共に投与することを含む前記方法；または
（ii）感染は真菌性感染である、（ｉ）の方法；または
（iii）モノクローナル抗体は、ヒト化抗Ｔａｃ抗体である（ii）の方法；または
（iv）モノクローナル抗体は、ダクリズマブである、（iii）の方法；または
（ｖ）治療有効量のアムホテリシンＢおよび治療有効量のダクリズマブの投与は同時に行なう、（iv）の方法；または
（vi）治療有効量の一部のダクリズマブを最初に投与し、その後、残りの治療有効量のダクリズマブと治療有効量のアムホテリシンＢの組合せを投与する、（ｖ）の方法；または
（vii）アムホテリシンＢは、静脈内投与する、（vi）の方法；または
（viii）ダクリズマブは、静脈内投与する、（vii）の方法；または
（ix）ダクリズマブの量は、１週間あたり１〜４回で約１mg／kgである、（viii）の方法；または
（ｘ）アムホテリシンＢの量は０．３〜１０mg／kgである、（ix）の方法；または
（xi）一定期間かけて、患者に、（ａ）真菌感染の重度を低減するための治療有効量のアムホテリシンＢを活性成分として含む注射可能な溶液からなる医薬組成物からなる第一成分、および（ｂ）アムホテリシンＢを投与された患者が一般に受ける反応を防ぐための、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体の治療有効量を活性成分として含む注射可能な溶液からなる第二成分を投与することを含む、真菌感染を有する患者の処置法であって、前記成分は、浸潤性真菌感染を寛解するのに少なくとも十分な期間かけて同時投与する；または
（xii）第二成分は、ヒト化抗ｔａｃモノクローナル抗体を活性成分として含む注射可能な溶液からなる、（xi）の方法；または
（xiii）モノクローナル抗体は、ダクリズマブである、（xii）の方法；または
（xiv）（ａ）活性成分としてアムホテリシンＢを含む注射可能な溶液からなる第一成分（ここで第一成分の活性成分は、約０．３mg／kg／日から１０mg／kg／日で投与する）、および（ｂ）活性成分として、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を含む注射可能な溶液からなる第二成分（ここで第二成分の活性成分は、約１mg／kg／週から２mg／kg／週で投与する）
を患者に同時投与することを含み、前記成分は、約４週間から約８週間の期間かけて同時投与する、真菌感染を有する患者の処置法；または
（xv）第二成分の活性成分は、ヒト化抗ｔａｃ抗体である、（xiv）の方法；または
（xvi）第一成分の医薬組成物の活性成分は、約０．３から１０mg／kgの量で投与する、（xv）の方法；または
（xvii）前記成分は、約４週間から約８週間の期間かけて同時投与する、（xvi）の方法；または
（xviii）前記成分は、約８週間、抗真菌剤での療法の期間かけて同時投与する、（xvii）の方法；または
（ixx）
（ａ）バイアルまたは一連のバイアルを含む第一成分（各々のバイアルは、１回分の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各用量は活性成分として約５０mgから１００mgの活性成分を含み、ここで活性成分はアムホテリシンＢである）、および
（ｂ）バイアルまたは一連のバイアルを含む第二成分（各々のバイアルは１回分の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各用量は活性成分として約１mg／kgから約２mg／kgのヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を含む）を含むキット；または
（xx）第一成分は、患者が約４週間から約８週間の期間、約０．３〜１０mg／kgのアムホテリシンＢを投与できるに十分な数の単位を含み、第二成分は、患者が約４から約８週間の期間、約１〜２mg／kgのモノクローナル抗体を投与できるに十分な数の用量を含む、（ixx）のキット；または
（xxi）第二成分の各々の注射可能な溶液用量の活性成分は、ヒト化抗ｔａｃ抗体である、（xx）のキット；または
（xxii）モノクローナル抗体はダクリズマブである、（xxi）のキット；または
（xxiii）第一成分は、約４〜約８週間の期間、約０．３〜１０mg／kgのアムホテリシンＢを投与できるに十分な数の単位を含み、第二成分は、患者が約４から約８週間の期間、約１mg／kg／週のモノクローナル抗体を投与できるに十分な数の用量を含む、（xxii）のキット。
【００２９】
さらなる実施形態において、本発明は以下に関する：
（Ａ）真菌感染を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の抗真菌剤および治療有効量のインターロイキン−２阻害剤を投与することを含む前記方法；または
（Ｂ）抗真菌剤およびインターロイキン−２阻害剤は、好ましくは４から８週間の期間かけて、最も好ましくは８週間かけて同時投与する、（Ａ）の方法；または
（Ｃ）投与期間は、浸潤性真菌感染を寛解するのに少なくとも十分な期間である、（Ｂ）の方法；または
（Ｄ）抗真菌剤およびインターロイキン−２阻害剤は、各々、注射可能な溶液中の活性成分の医薬組成物の形態である、（Ａ）から（Ｃ）のいずれかの方法；または
（Ｅ）抗真菌剤の量は、真菌感染の重度を低減するのに十分であり、インターロイキン−２阻害剤の量は、抗真菌剤を受けている患者が一般に受ける反応を防ぐのに十分である、（Ａ）から（Ｄ）のいずれか１つの方法；または
（Ｆ）投与は１４日間のサイクルであり、抗真菌剤は、各々の１４日間のサイクルの１日目に送達され、インターロイキン−２阻害剤は各々の１４日間のサイクルの各日に送達される、（Ａ）から（Ｅ）のいずれか１つの方法；または
（Ｇ）治療有効量の一部のインターロイキン−２阻害剤を最初に投与し、その後、残りの治療有効量のインターロイキン−２阻害剤と治療有効量の抗真菌剤の組合せを投与する、（Ａ）から（Ｅ）のいずれか１つの方法；または
（Ｈ）患者に、好ましくは注射可能な溶液の形態の、治療有効量のインターロイキン−２阻害剤を投与することを含む、続発性低カリウム血症、低マグネシウム血症および貧血を伴う腎機能不全、インフルエンザ様症候群、心窩部疼痛、心臓血管毒性、低血圧、心室細動、心停止、肺白血球増多症、呼吸困難、呼吸窮迫、肝機能不全または肝不全、凝固欠損、掻痒症、てんかん発作、および腎毒性からなる群より選択される抗真菌療法に関連した副作用を低減する方法；または
（Ｉ）感染は真菌性感染である、（Ａ）から（Ｇ）のいずれか１つの方法；または
（Ｊ）抗真菌剤は、抗真菌剤、好ましくはポリエン系抗真菌剤である、（Ａ）から（Ｇ）のいずれか１つの方法；または
（Ｋ）ポリエン系抗真菌剤は、アムホテリシンＢである、（Ａ）から（Ｇ）および（Ｉ）から（Ｊ）のいずれか１つの方法；または
（Ｌ）インターロイキン−２阻害剤は、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体である、（Ａ）から（Ｋ）のいずれか１つの方法；または
（Ｍ）モノクローナル抗体は、ヒト化抗Ｔａｃ抗体である、（Ａ）から（Ｌ）のいずれか１つの方法；または
（Ｎ）ヒト化抗Ｔａｃ抗体は、ダクリズマブである、（Ａ）から（Ｍ）のいずれか１つの方法；または
（Ｏ）アムホテリシンＢの量は、０．３〜２５mg／kg／日である、（Ａ）から（Ｇ）および（Ｉ）から（Ｎ）のいずれか１つの方法；または
（Ｐ）ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体の量は、約１〜４mg／kg／週、好ましくは１〜２mg／kg／週である、（Ａ）から（Ｏ）のいずれか１つの方法；または
（Ｑ）モノクローナル抗体は、１週間あたり１〜４回、１mg／kgの用量で投与する、（Ｐ）の方法；または
（Ｒ）各々のバイアルが（Ｊ）または（Ｋ）で定義したような抗真菌剤を活性成分として含むバイアルまたは一連のバイアルを含む第一成分、および、各々のバイアルが（Ｌ）から（Ｎ）のいずれか１つに定義したようなインターロイキン−２阻害剤を活性成分として含むバイアルまたは一連のバイアルを含む第二成分を含むキット；または
（Ｓ）第一成分のバイアルまたはバイアル群の各々が、１回の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各々の用量は活性成分として約５０mgから約１００mgの活性成分を含み、ここで活性成分はアムホテリシンＢであり、第二成分のバイアルまたはバイアル群の各々が、１回の注射可能な溶液用量または複数回の注射可能な溶液用量を含み、各々の用量は活性成分として約１mg／kgから約２mg／kgのヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合しＩＬ−２がＩＬ−２受容体に結合するのを阻害するキメラまたはヒト化モノクローナル抗体を含む、（Ｒ）のキット；または
（Ｔ）（Ａ）から（Ｇ）および（Ｉ）から（Ｑ）のいずれか１つにおける方法のいずれかに使用するのに適合した（Ｒ）または（Ｓ）のキット；または
（Ｕ）（Ｈ）で定義したような抗真菌療法に関連した副作用を低減するための、好ましくは注射可能な溶液の形態の医薬の調製における、（Ｌ）から（Ｎ）のいずれかに定義したようなインターロイキン−２阻害剤の使用；または
（Ｖ）医薬中の阻害剤は、１〜２mg／kg／週で投与する、（Ｕ）の使用；または
（Ｗ）真菌感染の処置用の医薬の調製のための、（Ｌ）から（Ｎ）に定義したようなインターロイキン−２阻害剤および（Ｊ）もしくは（Ｋ）で定義したような抗真菌剤の使用；または
（Ｘ）医薬は、（Ａ）から（Ｇ）および（Ｉ）から（Ｑ）に定義したような方法のいずれかに特に適合されている、（Ｗ）の使用。
【００３０】
アムホテリシンＢは、Streptomyces nodosus株から産生されるプロトタイプマクロ環ポリエン系抗真菌抗生物質である。例えば、アムホテリシンＢは、E.R.Squibb & Sons, Inc.によりＡＴＣＣ１４８９９番として寄託されている、Streptomyces nodosusにより産生される。感受性真菌の細胞膜中のステロール（主にエルゴステロール）に結合することにより作用し、続いて細胞内内容物の漏出が起こり、膜透過性の変化に因り細胞死が起こる。アムホテリシンＢはまた哺乳動物細胞膜中のステロール（主にコレステロール）に結合し、これが動物およびヒトにおける毒性に関与すると考えられている。
【００３１】
［１Ｒ−（１Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊，９Ｒ＊，１１Ｒ＊，１５Ｓ＊，１６Ｒ＊，１７Ｒ＊，１８Ｓ＊，１９Ｅ，２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ＊，３５Ｓ＊，３６Ｒ＊，３７Ｓ＊）］−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−（β）−Ｄ−マンノピラノシル）オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサ−ビシクロ［３３．３．１］ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸の確立された名称であるアムホテリシンＢは、以下の構造を有する：
【００３２】
【化１】
2006503076.tif 000002
【００３３】
特許請求の範囲に記載された方法において有用なモノクローナル抗体は、典型的には、少なくとも１０８Ｍ−１、好ましくは１０９Ｍ−１またはそれ以上の親和性で、ＩＬ−２受容体のｐ５５サブユニットに結合する。このようなモノクローナル抗体は、典型的には、ヒト化またはキメラ抗体であるか、または、遺伝子操作法により別様に産生される。好ましいモノクローナル抗体は、抗Ｔａｃおよびヒト化抗Ｔａｃ抗体と同じまたは重複するエピトープに結合する。２つの抗体は、各々が競合的に他方の抗原への結合を阻害（遮断）するならば、同じまたは重複したエピトープに結合する。すなわち、１倍、５倍、１０倍、２０倍、または１００倍過剰の一方の抗体は、競合的結合アッセイで測定したところ、少なくとも５０％、しかし好ましくは７５％、９０％、またはさらには９９％、他方の結合を阻害する（例えばJunghansら、Cancer Res.1990: 50: 1495-1502を参照）。または、２つの抗体は、一方の抗体の結合を低減または消失させる抗原における実質的に全てのアミノ酸変異が、他方の抗体の結合を低減または消失させるならば、同じエピトープを有する。２つの抗体は、抗体の結合を低減または消失させるいくつかのアミノ酸変異が、他方の抗体の結合を低減または消失させるならば、重複したエピトープを有する。
【００３４】
本発明で有用なモノクローナル抗体は、ＩＬ−２が、ＩＬ−２受容体またはそのｐ５５サブユニットに結合するのを遮断する。すなわち、０．１、０．５、１、２、５、１０、または２０μg／mlの濃度の抗体の添加により、当分野で公知の方法によりアッセイしたところ、およそ少なくとも５０％、しかし好ましくは７５％、９０％、またはさらには９９％、ＩＬ−２が、適切な細胞（例えばＨｕＴ−１０２、ＹＴ−Ｓ２、またはＰＨＡ芽細胞）上のｐ５５サブユニットまたはＩＬ−２受容体に結合するのを阻害する（Hakimiら、J.Immunol.1993:151:1075-1085およびJunghansら、前記、この両方を本明細書に参照することにより取り込む）。１、５、１０、または２０μg／mlの濃度の好ましいモノクローナル抗体は、当分野で公知の技術によりアッセイしたところ、５０％、７５％、９０％またはそれを超える、適切な細胞のＩＬ−２依存的増殖を、例えば、ＰＨＡ芽細胞、または破傷風毒素もしくは他の抗原もしくは混合リンパ球反応（ＭＬＲ）により刺激されたＰＢＭＣを阻害または遮断する（Hakimiら、Junghansら、前記）。
【００３５】
ヒトＴリンパ球のヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体のｐ５５サブユニットに結合し、本発明で有用である抗体の例には、特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１５７８号に記載のキメラ抗Ｔａｃ抗体、ＥＰ４４９７６９Ｂ１に記載のＲＦＴ５キメラ抗体、Nashamら、Transplantation、1996:61:546-554に記載のＢＴ５６３、キメラまたはヒト化形態の抗体３３Ｂ３．１（Soulillouら、New Eng.J.Med.1990: 322: 1175-1182）、最も好ましくは米国特許第５，５３０，１０１号に記載のヒト化抗Ｔａｃまたは他のヒト化形態の抗Ｔａｃが含まれる。他のこのような抗体は、標準的な免疫学的技術および遺伝子操作技術により作製できる。
【００３６】
抗体は、入り組んだ内部構造を有する非常に大きな複雑な分子である（分子量１５０，０００または約１３２０アミノ酸）。天然抗体分子は、２つの同一なポリペプチド鎖の対を含み、各々の対が、１つの軽鎖および１つの重鎖を有する。各々の軽鎖および重鎖は２つの領域からなる：標的抗原の結合に関与する可変（「Ｖ」）領域、および免疫系の他の成分と相互作用する定常（「Ｃ」）領域。軽鎖および重鎖の可変領域は３次元空間で折り畳まれて、抗原に結合する可変領域を形成する（例えば、細胞表面上の受容体）。各々の軽鎖または重鎖可変領域内には、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）と呼ばれる３つの短いセグメントが存在する（平均して１０アミノ酸の長さ）。抗体可変ドメイン中の６つのＣＤＲ（軽鎖から３つおよび重鎖から３つ）が一緒に３Ｄ空間で折り畳まれ、標的抗原にロックする実際の抗体結合部位を形成する。ＣＤＲの位置および長さが同定されている。（例えばKabat,E.ら、米国保険社会福祉省（1983）、またはChothiaら、J.Mol.Biol.、196:901(1987)を参照）（KabatおよびChothiaにより提供されるＣＤＲの定義は幾分異なる）。ＣＤＲに含まれない可変領域の一部はフレームワークと呼ばれ、これはＣＤＲの環境を形成する。
【００３７】
ヒト化抗体は、マウス抗体（「ドナー抗体」、これはまたラット、ハムスター、または他の類似の種でもよい）からのＣＤＲ（以後ＣＤＲへの言及はKabatおよびChothiaＣＤＲの両方を含み得る）がヒト抗体（「アクセプター抗体」）に移植されている遺伝子操作抗体である。従って、ヒト化抗体は、ドナー抗体からのＣＤＲおよびヒト抗体からの可変領域フレームワークおよび定常領域を有する抗体である。さらに、高い結合親和性を保持するために、２つの追加的構造要素の中の少なくとも１つを使用できる（例えば米国特許第５，５３０，１０１号または第５，５８５，０８９号）。
【００３８】
最初の構造要素では、多くの既知のヒト抗体の中からアクセプター抗体を適切に選択することにより、ヒト化抗体の重鎖可変領域のフレームワークを、ドナー抗体の重鎖可変領域のフレームワークとの最大の配列同一性（６５％から９５％）を有するように選択する。第二の構造要素では、ヒト化抗体を作製する上で、ヒトアクセプター抗体のフレームワーク内の選択されたアミノ酸（ＣＤＲ外）を、特定の規則に従って、ドナー抗体由来の対応するアミノ酸と置換する。特に、フレームワーク中で置換されるアミノ酸は、ＣＤＲとの近接性およびＣＤＲとの接触に基づいて選択する。例えば、置換アミノ酸は、３次元空間で測定したところ、ドナー抗体配列のＣＤＲと近接しているか、または、ヒト化抗体中のＣＤＲの４〜６Å内であり得る。
【００３９】
キメラ抗体は、マウス（または他のげっ歯類）抗体の可変領域を、ヒト抗体の定常領域と合わせた遺伝子操作抗体である。このような抗体は、約３分の２はヒトであるが、マウス抗体の結合特異性を保持している。マウス、キメラおよびヒト化抗体に存在する非ヒト配列の比率により、キメラ抗体の免疫原性は、マウス抗体とヒト化抗体の間の中間であることが示唆される。しかし、いくつかのキメラ抗体は、ヒト患者において、ｃｈＲＦＴ５（Amlotら、Transplantation 1995: 60: 748-756）などの、ＨＡＭＡ応答を殆どまたは全く引き起こさないと報告されている（例えばLoBuglioら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991:86:4220-4224）。
【００４０】
マウス抗体と比べて低い免疫原性を有し得る他のタイプの遺伝子操作抗体には、一本鎖抗体（Hustonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988: 85: 5879-5883およびBirdら、Science 1988: 242: 423-426）、組換えＤＮＡ法を使用して作製したＦａｂ、（Ｆａｂ′）２およびＦｖなどの抗体断片、ファージディスプレイ法（ＷＯ９１／１７２７１、ＷＯ９２／００１０４７、およびＷＯ９７／２０７９１）またはトランスジェニック動物（ＷＯ９３／１２２２７またはＷＯ９１／１０７４１）を使用して作製したヒト抗体、二機能性抗体（例えばＰＣＴ／ＵＳ９２／１０１４０）、または変化した定常領域を有する抗体（例えば米国特許第５，６２４，８２１号）を含むがこれに限定されない。
【００４１】
遺伝子操作抗体は、ヒトまたは他の霊長類種に注入された場合、遺伝子操作抗体の由来するマウス抗体と比べて免疫原性が低下しているか、または免疫原性が低いと言われ、平均して低いＨＡＭＡ応答を引き起こす。すなわち、標準的アッセイにより測定したところ（例えばHakimiら、J.Immunol.1991: 147: 1352-1359）、同じように投与した場合に、特に毎日、毎週または隔週の投与計画で少なくとも１回、２回、５回、または１４回ヒトまたは他の霊長類に投与した場合に、マウス抗体に対するよりも、注入された遺伝子操作抗体に対して、２倍、５倍、好ましくは１０倍、または１００倍未満少ない抗体力価を生じる。毎日、毎週または隔週の投与計画で少なくとも１回、２回、５回、または１４回投与した場合に、検出可能なまたは有意なＨＡＭＡ応答、あるいは、処置の停止が必要となるまたは処置が無効となるＨＡＭＡ応答を生じるレシピエントが殆どいないかまたは全くいない場合に（すなわち、約１０％または２０％未満、しかし好ましくは１％または２％未満）、抗体は（実質的に）非免疫原性であると言われる。例えば、ヒト化抗Ｔａｃは、サルにおいて、マウス抗Ｔａｃと比べて低い免疫原性を示し（Hakimiら、前記）、ヒト患者において（実質的に）非免疫原性である。ＩＬ−２受容体抗体のｐ５５サブユニットに対するキメラ抗体ｃｈＲＦＴ５も、ヒト患者において非免疫原性である（Amlotら、前掲）。
【００４２】
患者への投与のために、ｐ５５に対する遺伝子操作したキメラまたはヒト化モノクローナル抗体は、典型的には、医薬的に許容される担体中に処方される。すなわち、抗体は固形臓器移植患者の処置用の医薬の製造に使用できる。多種多様の水性担体、例えば注射用水（ＷＦＩ）、またはリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などを用いて典型的には５．０〜８．０、最も多いのが６．０〜７．０のｐＨに緩衝化した、および／または等張にするために塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩を含む水を使用できる。担体はまた、活性タンパク質を保護するために、ヒト血清アルブミン、ポリソルベート８０、糖またはアミノ酸などの賦形剤も含むことができる。これらの製剤中の融合タンパク質の濃度は、約０．１〜１００mg／mlまで幅広く変化するが、１〜１０mg／mlの範囲が多い。製剤化されたモノクローナル抗体は、特に非経口投与に適しており、静脈内輸液として、または皮下、筋肉内、もしくは静脈内注射により投与できる。
【００４３】
実施例
Ｉ．試験設計
この試験は、アムホテリシンＢ製剤で処置されている播種性真菌感染を有する１０名の患者を包含する。治験は、重度の真菌感染を有するアムホテリシンＢ処置患者の医薬としてのゼナパックス（Zenapax）（商標）（ダクルジマブ(dacluzimab)）の試験である。基線評価の後、患者をゼナパックス（商標）で処置する。各患者に、アムホテリシンＢ製剤を投与されたのと同じ期間、ゼナパックス（商標）を投与する。各患者を、中止後４週間、追跡する。さらなる処置の考察において、「アムホテリシンＢ」は、「アムホテリシンＢ含有抗真菌製剤」を意味する。
【００４４】
Ａ．患者選択
１．包含基準；以下の基準に合致する患者を治験に考慮する：
ａ．男性または女性の１８〜６５歳の入院患者
ｂ．アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、コクシジウム症、クリプトコッカス症、カンジダ症を含むがこれに限定されない診断されたまたは疑われる全身真菌感染の処置投与方式において、アムホテリシンＢを投与される患者
ｃ．少なくとも１週間の余命
２．排除基準：以下の患者は参加しない：
ａ．他の重度の急性または慢性の容態を有しており、研究総括責任者の判断において治験の全期間への参加を制限し得る患者
ｂ．あまり協力的ではない、医学処置に対して服従しない、または信頼性がないという過去のある患者
ｃ．モノクローナル抗体またはアムホテリシンＢに対して過敏性の病歴のある患者
ｄ．患者にとって臨床的に意義があり、試験結果または試験結果の解釈に影響を及ぼし得る、基線における異常実験値を有する患者。これは、計算値ＣｒＣｌ＜５０ｍＬ／分の患者を含む。
ｅ．妊娠、授乳中、または妊娠試験（＋）の患者
ｆ．最近３週間以内にアムホテリシンＢまたはゼナパックス（商標）を投与されている患者
ｇ．参加する１２時間以内に利尿薬を投与されている患者
【００４５】
Ｂ．併用処置
他の診断のために併用医薬に関して特別な制限はない（排除基準に記載のものを除き）。なぜなら、この治験に参加した患者は他の医薬も受けるであろうと予期されるからである。アムホテリシンＢ以外の腎毒性薬物の使用は薦められなかった。なぜなら付加的な作用の原因となり得、試験結果の解釈を困難なものにし得るからである。併用医薬は試験中は最小限に保ち、来診時毎に記録した。研究者は、アムホテリシンＢおよび不可欠な併用医薬の用量を、試験中、一定のレベルに維持するように努力した。
【００４６】
Ｃ．試験手順
疑われるまたは診断された真菌感染を有しアムホテリシンＢを受ける患者は、試験に参加する資格があった。
【００４７】
真菌性感染を有する１０名の患者が参加して、その併用アムホテリシンＢ療法（１日あたり０．６mg／kg体重）中、ゼナパックス（商標）１mg／kg／ｑ週を投与された。
【００４８】
全ての包含基準および排除基準が合致すれば、患者に知らせ、承諾を与え、全ての基線検査を受けた：病歴および身体検査、徴候および症状、血液および尿検査、およびアムホテリシンＢ処置を開始する前の併用医薬決定。可能であれば、過去１４日間以内に患者に実施したＢＵＮ、クレアチニンおよび他の腎臓機能試験の値を記録した。
【００４９】
１〜７日目に（アムホテリシンＢ処置を依然として受けている場合）、患者は、毎日、尿検査および血清クレアチニンの評価を受けた。７、１４、２１、および２８日目に、患者は（アムホテリシンＢ処置を依然として受けている場合）、血液および尿検査、徴候および症状の評価、併用医薬決定、および有害事象評価を受けた。
【００５０】
最終のアムホテリシン処置日に、前記した全ての評価を行ない、試験医薬を中止した。患者はさらに１週間評価した。
【００５１】
Ｄ．結果評価
１．徴候および症状の評価
ａ．患者の状態および症状／兆候（バイタル）の間隔をあけた評価、特に感染および腎状態に関しての評価を、基線後毎日、その後、試験後４週間行なった。
ｂ．真菌感染の臨床的および微生物学的状態の変化。
（１）真菌感染の臨床的および微生物学的治癒または改善に関する比較
２．有害事象
ａ．アムホテリシンＢ誘導腎毒性
（１）腎機能検査の変化：基線時およびその後毎日測定した、血清中尿素窒素およびクレアチニンおよび計算した糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）；基線、療法中毎週、および処置７日後に実施した測定ＧＦＲ。腎毒性の結果指標は、実験室に基づいていた。
（２）薬物投与中毎日および薬物投与２時間後に評価した有害反応プロファイル。
ｂ．アムホテリシンＢ誘導反応「インフルエンザ様症候群」
（１）アムホテリシンＢ注入中に起きた患者の反応を記録した。観察された特別な反応には、発熱、悪寒、低血圧、頭痛、呼吸窮迫、および筋肉痛。
ｃ．ゼナパックス（商標）に起因する有害反応をモニタリングして、アムホテリシンＢ＋ゼナパックス（商標）の組合せに関連した徴候および症状の増加または変化を評価した。
（１）サイトカイン放出諸侯群
（２）抗イディオタイプ抗体応答
（３）過敏症反応
３．薬理学的薬剤の薬物動態
ａ．ゼナパックス（商標）投与に続発性の薬物動態の変化の評価のために、酵素結合イムノアッセイまたは高速液体クロマトグラフィーにより測定したアムホテリシンＢの血清中濃度
ｂ．アムホテリシンＢ投与に続発したＩＬ−２Ｒの変化について評価した血中白血球（リンパ球）
【００５２】
II．実験測定
Ａ．全血球計算値（ＣＢＣ）および血清化学
１．基線および試験期間中毎週（５週間）断食状態（可能である場合）の各患者から得たＣＢＣおよび血清化学（ＳＣｒを除く）の測定のための血液。ＣＢＣには、顕微鏡評価と共に、ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、および分画ＲＢＣ数、および血小板数が含まれる。血清化学には、前記の研究に加えて、最初の週の間は毎日実施した、グルコース、ＢＵＮ、アルブミン、尿酸、カルシウム、リン、コレステロール、トリグリセリド、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ、ＧＧＴＰ、総タンパク質、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、ＣＯ２、血清クレアチニン（Ｓｃｒ）が含まれる。
【００５３】
Ｂ．尿検査および２４時間の尿試験
１．アムホテリシンＢ療法を開始する前に基線で時刻を決めて実施した尿収集。状況が臨床的に緊急であり２４時間の収集が無理であれば、より短い期間で収集した。少なくとも２時間の時刻を決めての収集を試みた。２４時間の尿収集を、その後、７、１４、２１、２８、および３５日目に収集した。測定には以下が含まれる：全容量［グルコース、総クレアチニン（およびクレアチニンクリアランスの測定）、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｐ、および全タンパク質］。尿検査には、ｐＨ、比重、アルブミン、グルコース、血液、アセトン、および顕微鏡評価が含まれる。
２．基線（可能であれば）、７、１４、２１、２８、および３５日目における糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の測定
【００５４】
Ｃ．血清アムホテリシンＢレベル
１．薬物投与前の１、７、１４、２１、および２８日目に、血清アムホテリシンＢ濃度の測定のために血液を収集し調製した。さらに、７、１４、２１、および２８日目に、ピークアムホテリシンレベルのために、試験の２時間後の薬物用量血液を採取した。血液を採取した時間と共にアムホテリシンの最後の用量からの時間を記録した。アムホテリシンＢ濃度をＥＬＩＳＡにより実施した。
Ｄ．ＩＬ−２受容体密度試験
１．薬物投与前の１、７、１４、２１、および２８日目に、血清可溶性ＩＬ−２受容体濃度の測定のために血液を収集および調製した。さらに、７、１４、２１、および２８日目に、ｓＩＬ−２Ｒ濃度の測定のために、試験の２時間後の薬物用量血液を収集した。血液を採取した時間と共にゼナパックス（商標）の最後の用量からの時間を記録した。可溶性ＩＬ−２ＲはＥＬＩＳＡにより実施した。
【００５５】
III．供給物および薬物の説明責任
アムホテリシンＢは、E.R.Squibb and Sons,Inc.、プリンストン、N.J.、米国または他の許容可能な製薬会社により製造されたフンギゾン（Fungizone）（商標）として供給された。インターロイキン−２受容体抗体は、Roche Laboratories、Nutley、N.J.、米国により製造されたゼナパックス（商標）静注として供給された。
【００５６】
IV．統計学的解析
計算された試料サイズは、この疾患個体群において７０ml／分±７ml／分の基線ＣｒＣｌ、および、５００mgより多い用量のアムホテリシンＢを投与された患者における２５ml／分を超える減少を推定して、腎毒性の５０％低下に基づいていた。
【国際調査報告】
2006503076.tif 000003