(57)【要約】新規な５−置換−２−アリールピラジン化合物が提供される。このような化合物はＣＲＦ受容体の選択的調節物質として作用する。本発明により提供される５−置換−２−アリールピラジン化合物は、多くのＣＮＳ及び末梢障害、とりわけストレス、不安、うつ、心血管系障害及び摂食障害の治療において有用である。こうした障害の治療方法及び包装された医薬組成物もまた提供される。本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体の局在化のためのプローブ及びＣＲＦ受容体結合についての試験における標準としても有用である。受容体の局在化の研究における当該化合物の使用方法を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006509729.tif 000076
（式中のＧは酸素又はＮＨであり；ＲＸは直鎖又は分枝鎖のＣ１−８アルキルであり；Ｒ１及びＲ３は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルチオから独立して選択され；Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシであり；Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシであり；Ｒ７はハロゲン、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−２アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボキサミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−２アルキル、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタノール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される原子１又は２個を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル基であり；Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシであり；そしてＪはＮ又はＣＲ９で、Ｒ９は水素、ハロゲン又はＣ１−２アルキルである）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ３が水素ではない、請求項１の化合物又は塩。
【請求項３】
Jが窒素でＲ６が水素である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項４】
JがＣＨでＲ６が水素である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項５】
ＧがＮＨでＲＸが１−エチルプロピルである、請求項１の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１がシアノ、メトキシ、又はメチルチオでＲ３がメチル又はエチルである、請求項５の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｇが酸素でＲＸが１−エチルプロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１−プロピルブチル、又は１−エチルブチルである、請求項１の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−２アルキル、又はメチルアミノである、請求項７の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ１がハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、又はＣ１−２アルキルアミノである、請求項７の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルアミノである、請求項７の化合物又は塩。
【請求項１１】
５−エチル−６−（１−エチルプロポキシ）−３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン；
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジン；
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−５−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（４−エチル−２−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロポキシ）ピラジン；
２−［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジエチル−５−（１−プロピルブトキシ）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）−６−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−（１−プロピルブトキシ）ピラジン；
５−（１−エチルプロポキシ）−２−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチルピラジン；
２−クロロ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチルピラジン；
２−（１−エチルプロポキシ）−３−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチルピラジン；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−［３，６−ジエチル−５−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン−２−イル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
２−クロロ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５−メチルピラジン
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−（１−エチルプロポキシ）−２−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルピラジン；
５−ブロモ−３−（１−エチルブトキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
２−クロロ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルピラジン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（５−ブロモ−４−エトキシー２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−エトキシ−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（５−ブロモ−４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（５−ブロモ−４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルブトキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−エチル− ３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メシチル−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
６−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリジン−３−イル］−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）］−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−メシチル−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２，４−ジメチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピロジン−３−イル）ピラジン；
３−｛［（１Ｓ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−｛［（１Ｓ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−｛［（１Ｓ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
３−｛［（１Ｒ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−｛［（１Ｒ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−｛［（１Ｒ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルブトキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−ブロモ−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルー３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−  アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２，６−ジメトキシフェニル)−３−メトキシピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２，６−ジメトキシフェニル)−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
１−（４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシベンズアミド；
２−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−Ｎ，３，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−ブロモ−６−（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピルー４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−（２−クロロ−６−イソプロピルピリジン−３−イル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
３−エトキシ−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
Ｎ２−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ２−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ３−（１−エチルプロピル）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ２−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
５−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ２−（１−エチルプロピル）−６−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ２−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ３、Ｎ３，６−トリメチルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ２−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
５−エチル−Ｎ３−（１−エチルプロピル）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ２−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２，６−ジメトキシフェニル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メチルピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｄ６−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［２，６−ジメトキシ−４−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ− ５−（２−メトキシ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
（４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［２，６−ジメトキシ−４−（１−メトキシエチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［４−（１−エトキシエチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３−メトキシフェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３−メトキシベンゾニトリル；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド  Ｏ−メチルオキシム；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；及び
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−メシチル−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；から選択される請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、１マイクロモル又はそれ以下のＣＲＦ受容体に対するＫｉ値を示す化合物である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項１３】
標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、１００ナノモル又はそれ以下のＣＲＦ受容体に対するＫｉ値を示す化合物である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項１４】
標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、１０ナノモル又はそれ以下のＣＲＦ受容体に対するＫｉ値を示す化合物である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項１５】
このような治療を必要とする患者に請求項１の化合物又は塩の治療有効量を投与することを含有してなる、不安、うつ病、又はストレスを治療する方法
【請求項１６】
このような治療を必要とする患者に請求項１の化合物又は塩の治療有効量を投与することかを含有してなる、過敏性腸症候群又はクローン病を治療する方法
【請求項１７】
薬学的に許容される担体及び請求項１の化合物又は塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１８】
組成物が注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ又は経皮用貼付剤に製剤化されている、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
容器中の請求項１７の医薬組成物を含有してなり、かつ：不安のある患者の治療に当該組成物を使用するための説明書、又はストレスのある患者の治療に当該組成物を使用するための説明書、又はうつ病に罹っている患者の治療に当該組成物を使用するための説明書：のうちの少なくとも１つを含有してなる指示書を含有してなる、パッケージ。
【請求項２０】
容器中の請求項１７の医薬組成物含有してなり、かつ：過敏性腸症候群に罹っている患者の治療に本組成物を使用するための説明書、又はクローン病に罹っている患者の治療に本組成物を使用するための説明書：のうちの少なくとも１つを含有してなる指示書を含有してなる、パッケージ。
【請求項２１】
方法がａ）生体試料を標識化した請求項１に記載の化合物と、標識化合物のＣＲＦ１受容体との結合を許容する条件下で、接触させ；ｂ）結合した標識化合物から結合しなかった標識化合物を分離し；ｃ）生体試料中の結合した標識化合物を検出して、そこから試料中のＣＲＦ１受容体の有無を判断する：ことを含有してなる、生体試料中のＣＲＦ１受容体の有無を立証する方法。
【請求項２２】
オートラジオグラフィーを用いて標識化合物を検出する、請求項２１の方法。
【請求項２３】
方法が：ＣＲＦ及び請求項１の化合物又は塩を含有してなる溶液（ここにおいて、化合物又は塩はインビトロでＣＲＦのＩＭＲ３２細胞との結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する）をＣＲＦ受容体を発現する細胞と接触させることを含有してなる、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体との結合を阻害する方法。
【請求項２４】
ＣＲＦ受容体を発現する細胞が動物の体内に接触している神経細胞であり、溶液がその動物の体液である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
動物がヒト患者である、請求項２３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００２年８月２０日出願の米国の仮出願番号第６０／４０５，０１３号の利益を主張する。その教示は参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明は５−置換−２−アリールピラジン化合物に関する。この化合物は高い選択性及び／又は高い親和性でＣＲＦ１受容体（副腎皮質刺激ホルモン放出因子１受容体）と結合する。好ましい化合物は、これらが結合する受容体の活性をブロック、阻害、活性化、又は調節する。本発明はこの化合物を含有してなる医薬組成物、及び大うつ病、不安関連の病気、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺及び摂食障害を含む精神障害及び神経系疾患の治療に、さらにまた免疫疾患、心臓血管又は心臓関連疾患、過敏性腸症候群、精神病理学的障害及びストレスに関連する結腸過敏症の治療に、この化合物を使用することにも関する。さらに、本発明はこの化合物を、細胞及び組織中でのＣＲＦ１受容体の局在化を調べるためのプローブとして使用することにも関する。
【背景技術】
【０００３】
４１アミノ酸ペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）はプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）が誘発する脳下垂体前葉からのペプチド分泌を調節する主要な生理的調節因子である。脳下垂体における内分泌に関わる役割に加え、ＣＲＦの免疫組織学的な局在化は、当該ホルモンが中枢神経系内で広い視床下部外分布を有し、かつ、脳内の神経伝達物質もしくは神経調節物質としての役割と一貫性のある広範な自律的、電気生理学的及び行動学的効果をもたらすことを実証した。ＣＲＦが生理学的、心理学的及び免疫学的ストレッサーに対する免疫系の応答を統括する上で重要な役割を担っているという証拠も存在する。
【０００４】
ＣＲＦは、ＣＲＦ１受容体及びＣＲＦ２受容体を含む、特定の細胞表皮受容体と結合してその情報伝達活性を調節することによって作動する。これらの受容体は中枢神経系（ＣＮＳ）、特に脳の特定部位に高濃度で見出される。ＣＲＦ１受容体はＣＮＳ外でも見出される。
【０００５】
臨床データは、うつ、不安関連障害及び摂食障害を含む精神障害及び神経疾患においてＣＲＦがある種の役割を担っているという証拠を提供している。中枢神経系内のＣＲＦ神経細胞の機能不全に関連することから、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上不全麻痺及び筋萎縮性側索硬化症の病因及び病態生理におけるＣＲＦの役割は自明のものとされている。
【０００６】
情動障害もしくは大うつにおいて、ＣＲＦの濃度は、薬物投与を受けていない患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で有意に増大している。さらに、ＣＲＦ受容体の密度は、ＣＲＦの過剰分泌と一致して、自殺者の前頭皮質中で著しく減少している。更に、うつ病患者においては、ＣＲＦ（静脈内投与された）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の応答鈍化が観察される。ラット及びヒト以外の霊長類での前臨床研究は、ＣＲＦの過剰分泌がヒトのうつ病に見られる症状に関与しうるという仮説に付加的な裏付けを提供している。また、三環性の抗うつ薬がＣＲＦレベルを変え、従って脳中のＣＲＦ受容体の数を調節できるという予備的な証拠も存在する。
【０００７】
従来の抗不安薬及び抗うつ薬が治療効果を生じさせるメカニズム及び作用部位については十分に解明されていない。しかしながら、この薬剤がこれらの障害で観察されるＣＲＦ過剰分泌の抑制に関与していると仮定されている。
【０００８】
ＣＲＦは不安関連障害の病因にも関与しているとされている。ＣＲＦは、動物における不安発生効果を生じ、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦの間の相互作用がさまざまな行動不安モデルにおいて立証されている。多様な行動規範における、推定上のＣＲＦ受容体アンタゴニスト、α−らせんヒツジＣＲＦ（９−４１）を使用した予備研究は、当該アンタゴニストがベンゾジアゼピン類に質的に類似である「抗不安薬様」効果を生じさせることを立証している。神経化学、内分泌及び受容体結合の研究はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用を立証しており、これらの障害におけるＣＲＦの関与についてのさらなる証拠を提供している。クロルジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験及び聴覚驚愕試験の双方で、ＣＲＦの「不安発生」効果を減衰させる。オペラント葛藤試験において、単独では行動活性のなかったベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストＲｏ１５−１７８８は、用量依存的にＣＲＦの効果を逆転させたが、ベンゾジアゼピン反作動薬（inverse agonist）ＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した。
【０００９】
ＣＲＦ活性は、心臓血管又は心臓関連の、消化器系の、変形性の、皮膚科の、及び免疫性の病気、及び高血圧、頻脈性及び鬱血性の心不全、卒中、にきび、骨粗鬆症などの疾患、さらに早産、心理社会的小人症、ストレス起因の発熱、胃潰瘍、下痢、術後イレウス及び精神病理学的障害又はストレスに起因する結腸過敏症などの病因にも関与しているとされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は式Ｉ（下に示す）の新規化合物を提供する。本発明は式Ｉの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は 賦形剤を含有してなる医薬組成物も含有している。このような５−置換−２−アリールピラジン類は、細胞表皮受容体、好ましくはＧ共役型蛋白受容体、特にＣＲＦ受容体、さらに特に好ましくはＣＲＦ１受容体と結合する。式Ｉの好ましい化合物はＣＲＦ１受容体に高い親和性を示す。即ち、これらは、１マイクロモル以下、好ましくは１００ナノモル以下、そして最も好ましくは１０ナノモル以下の親和性定数ではＣＲＦ受容体とのみ結合して、それを活性化し、阻害し又はその活性を調節する。さらに、式Ｉの好ましい化合物はＣＲＦ１受容体に対して高い選択性も示す。
【００１１】
本発明はさらに、ある種の病気又は障害の兆候又は症状を減少させるのに有効な式Ｉ化合物の量を投与して、その病気又は障害のある患者を治療する方法を含有してなる。これらの病気及び障害は、ＣＮＳ障害、特に情緒的な障害、不安、ストレス、うつ、及び摂食障害を含み、また、ある種の消化障害、特に過敏性腸症候群及びクローン病も含む。これらの病気もしくは障害はさらに、心臓血管又は心臓関連の、消化器系の、変形性の、皮膚科の、及び免疫性の病気、及び高血圧、頻脈性及び鬱血性の心不全、卒中、にきび、骨粗鬆症などの疾患、さらに早産、心理社会的小人症、ストレス起因の発熱、胃潰瘍、下痢、術後イレウス及び結腸過敏症を含む。このような病気又は障害のある患者はヒトでも、ペット又は家畜のような動物（好ましくは哺乳類）でもよい。
【００１２】
他の態様によると、本発明は式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩又はその溶媒和物と薬学的に許容される担体又は賦形剤の少なくとも１つを含有してなる医薬組成物を提供し、この組成物は上で挙げた病気の治療に有用である。本発明はさらに、これらの疾患に罹っている患者を式Ｉの化合物又は組成物の有効な量で治療する方法を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は標識化された式Ｉ化合物（特に、本発明の放射性標識化化合物）を細胞中又は組織中の受容体の局在化を調べるためのプローブとして、また試験化合物の受容体結合性を測定するために用いる標準物質又は試薬としての使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、まず第一に、本発明は式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
【化２】
2006509729.tif 000002
【００１６】
Ａｒは、置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は１から３個の環、及びそれぞれの環に３から８個の環員原子及び少なくとも１つの環に１から約３個の複素原子を有する置換されていてもよいヘテロアリール基である。
【００１７】
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、又は置換されていてもよいアルキルスルホニルである。
【００１８】
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、 置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、又は置換されていてもよいアルキルスルホニルである。
【００１９】
Ａｒがハロゲンで置換されたフェニル、ナフチル、又はハロゲンで置換されたナフチルであるときは、Ｒ３は水素又はアミノではない。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
化学的な説明及び用語
本発明を詳細に説明する前に、ここで用いられるいくつかの語の定義を示すことは役立つであろう。本発明の化合物は一般に標準的な命名法を用いて記載されている。ある化合物は可変基を含む一般式を用いて記載されている。他に特定しない限り、このような式の可変基は他の可変基から独立して定義されている。
【００２１】
ある場合は、式Ｉの化合物は１以上の、例えば不斉炭素原子である、立体不斉の中心、立体不斉の軸などのような不斉成分を含有していてもよく、そのためこれらの化合物は異なった立体異性体として存在できる。これらの化合物は例えば、ラセミ体又は光学活性体であってもよい。２以上の不斉成分がある化合物については、これらの化合物はさらにジアステレオマーの混合物であってもよい。不斉中心を有する化合物については、全ての光学異性体及びこれらの混合物が含まれていることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、この化合物の全ての異性体と共に本発明に包含される。各種の互変異体として存在する化合物については、本発明は特定な互変異体のどれか一つに限定せず、むしろ全ての互変異体を包含する。この場合、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性体は、光学的に純粋な前駆体から合成するかラセミ体の光学分割による、不斉合成によって得られる。ラセミ体の光学分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルなＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような従来法で行うことができる。
【００２２】
本発明は、本願化合物中に存在する原子の全ての同位元素を包含するものである。同位元素は同じ原子番号を有するが異なった質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位元素はトリチウム及び重水素を含み、炭素の同位元素は１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む。
【００２３】
化合物についていずれかの構成成分又は式中で、可変基が１度以上現れるときは、それぞれ現れるものの定義は、他で現れるものの定義とは独立している。従って、例えばある基が０〜２のＲ＊で置換されていると定義されていると、この基は２個以下のＲ＊基で置換されていてもよく、それぞれのＲ＊はＲ＊の定義から独立して選ばれる。また、置換基及び／又は可変基の組み合わせはこのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合だけ許される。
【００２４】
ここで用いられている「置換されている」という語は、示されている原子上の一つ以上の水素が、示されている原子の通常の価数が過剰でない場合に、表示されている群からの一つの選択肢で置き換わること及びこの置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。
置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）のときは、原子上の２個の水素が置き換わる。芳香族
部分がオキソ基で置換されるときは、芳香環は対応する部分不飽和環に置き換わる。例えば、オキソで置換されたピリジル基はジヒドロピリドンである。
【００２５】
上で示したように、式Ｉ並びに式ＩＡ及び式１−式Ｅ（以下に述べる）の多様な置換基は「置換されていてもよい」ものである。「置換されていてもよい」という語句はこの基が置換されていないか、可能な１箇所以上の位置、一般に１、２、３、又は４箇所が、１以上のここに開示されているような適当な基で置換されているか、のどちらかであることを示している。
【００２６】
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のような置換基がさらに置換されているときは、これらが１箇所以上の位置、一般には１から３又は４箇所が、１以上のここに開示されているような適当な基で置換されていてもよい。「置換されている」Ａｒ又は他の基に結合できる適当な基は、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（アシルなどのようなＣ１−６アルカノイル基のような）；カルボキサミド；アルキル基（１から約８個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含む）；アルケニル及びアルキニル基（１以上の不飽和結合及び２から約８個、好ましくは２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する基を含む）；１以上の酸素結合及び１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ；、１以上のチオエーテル結合及び１から約８個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するものを含むアルキルチオ基；１以上のスルフィニル結合及び１から約８個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルフィニル基；１以上のスルホニル結合及び１から約８個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルホニル基；１以上の窒素原子及び１から約８個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するものを含むアミノアルキル基；６個以上の炭素原子及び１以上の環を有するアリール基（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどで、各環は置換されているか非置換の芳香族）；１から３個の別個の又は縮合した環及び６から約１８個の環員炭素原子を有するアリールアルキル、ベンジルが好ましいアリールアルキル基である；１から３個の別個の又は縮合した環及び６から約１８個の環員炭素原子を有するアリールアルコキシし、Ｏ−ベンジルが好ましいアリールアルコキシ基である；又は例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルのような、各環に３から約８個の環員及び１以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を有する１から３個の別個の又は縮合した環を有する、飽和、不飽和、又は芳香族の複素環基を含む。このような複素環基はさらに、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで置換されていてもよい。
【００２７】
置換基及び／又は可変基の組み合わせは、この組組み合わせが安定な化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合のみ許される。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離及び引き続く治療有効剤への製剤化に十分耐えられような化合物を示唆することを意味する。
【００２８】
２つの文字又は符号の間にないダッシュ「−」は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００２９】
ここで用いられている「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、分枝鎖と直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものである。従って、ここで用いられているようなＣ１−６アルキルは１から６個の炭素原子からなるアルキル基を含んでいる。Ｃ０−ｎアルキルが他の基と併用してここで用いられているとき、例えばアリールＣ０−４アルキルは、示されている基、この場合のアリールは、共有単結合による直接結合しているか、又は特定数の炭素原子、この場合は１から４個の炭素原子を有する炭素鎖によった結合している。アルキルの例は、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが含まれる。好ましいアルキル基はＣ１−８及びＣ１−６アルキル基である。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び３−ペンチルである。「炭化水素」は飽和又は不飽和の特定数の炭素原子を有する、分枝鎖と直鎖の炭化水素基の両方を含むものである。
【００３０】
「アルケニル」は、エテニル、プロペニルのような、鎖のどの安定な位置にあってもよい、１以上の炭素−炭素不飽和結合を含有してなる直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を含むものである。
【００３１】
「アルキニル」は、エチニル、プロピニルのような、鎖のどの安定な位置にあってもよい、１以上の炭素−炭素３重結合を含有してなる直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を含むものである。
【００３２】
「アルコキシ」は、酸素を介して結合している、指示された炭素数を有する上記で定義されたアルキルを示す。アルコキシの例としては、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘトキシ、２−ヘトキシ、３−ヘトキシ、及び３−メチルペントキシが含まれる。
【００３３】
「アルコキシカルボニル」は式：
【００３４】
【化３】
2006509729.tif 000003
【００３５】
の基を表わす。記載されている炭素数、例えばＣ１−２アルコキキシカルボニル、はアルキル鎖中の炭素数を表わす。
【００３６】
「アルキルカルボキサミド」は式 −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル の基である。
【００３７】
ここで用いられている用語「モノ−及びジ−アルキルアミノ」は２級又は３級のアミノ基を含み、ここにおいてアルキル基は上記で定義したもので、指示された炭素数を有している。このアルキルアミノ基の結合位置は窒素上である。モノ−及びジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルプロピル−アミノが含まれる。用語「モノ−及びジ−アルキルアミノアルキル」は、上記のモノ−及びジ−アルキルアミノによって置換されている、上記のアルキル基を表わす。
【００３８】
ここで用いられている用語「アミノアルキル」は、末端位がＮＨ２基で置換されているアルキル基、例えば３−プロピルアミン基を表わす。
【００３９】
ここで用いられている用語「アルキルスルフィニル」は、１以上のスルホキシド（ＳＯ）結合基及び一般的に１から８個の炭素原子、さらに一般的には１から約６個の炭素原子を有するような基を含む。
【００４０】
ここで用いられている用語「アルキルスルホニル」は、１以上のスルホニル（ＳＯ２）結合基及び一般的に１から８個の炭素原子、さらに一般的には１から約６個の炭素原子を有するような基を含む。
【００４１】
ここで用いられている用語「アルキルチオ」は、１以上のチオエーテル結合基及び好ましくは１から８個の炭素原子、さらに一般的には１から約６個の炭素原子を有するような基を含む。
【００４２】
ここで用いられている用語「アリール」は、芳香環に炭素のみを含有している芳香族基を表わす。このような芳香族基はさらに炭素又は非炭素原子又は基でさらに置換されていてもよい。一般的なアリール基は１から３個の分離、縮合、又は懸吊した環及び６から１８個の環員原子を含有し、環員として複素原子を含まない。特に好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含有するナフチル、及びビフェニルを含む。「アリール」という用語の定義は可変基「Ａｒ］のそれと同一ではない。
【００４３】
ここで用いられている用語「炭素環式基」は、３から７員の単環基で、飽和、部分不飽和又は芳香族であってもよい。本明細書の別の部分に例示されているものに加えて、このような炭素環式の例としては、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル及びフェニルが含まれる。
【００４４】
「シクロアルキル」は、特定な炭素数、一般には３から約８個の環員炭素原子を有する、飽和炭化水素環基を含むものである。好ましいシクロアルキル基は３から７個の環員炭素原子をを有している。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びノルボルナン又はアダマンタンなどのような架橋型又はカゴ型飽和環基が含まれる。
【００４５】
用語「（シクロアルキル）アルキル」中の、シクロアルキル及びアルキルは上記で定義したようなもので、結合の位置はアルキル基上である。この用語は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、及びシクロヘキシルメチルを包含するが、これに限定されない。同様に、「（シクロアルキル）アルコキシ」中の、シクロアルキル及びアルコキシは上記で定義したようなもので、結合の位置はアルコキシ基の酸素である。用語「シクロアルキルオキシ」は酸素を介して結合している、上記のシクロアルキル基を表わす。
【００４６】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１以上のハロゲン原子で置換されている分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。ハロアルキルの例としては、これに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが含まれる。
【００４７】
「ハロアルコキシ」は酸素を介して結合している、上で定義されたハロアルキル基を表わす。
【００４８】
ここで用いられている「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を示す。
【００４９】
ここで用いられている用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから酸選択される１から４個の複素原子を含み、その他の環員原子が炭素である、芳香環の少なくとも１個を含有している、安定な５−から７−員の単環性又は２環性、又は７−から１０−員の２環性の複素環を含むものである。ヘテロアリール基中のＳ及びＯの総数が１を上回るときは、これらの複素原子が隣接しないということは当然である。複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１、２、又は３、より典型的には１又は２より大きくないことが好ましい。芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１より大きくないことが特に好ましい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロシクロアルキル」はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１から約３個の複素原子を含有し、残りの環員原子が炭素である飽和環式基を表わすために用いられている。ヘテロシクロアルキル基は３から約８個の環員原子、さらに典型的には５から７個の環員原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例は、モルホルニル、ピペラジニル、及びピロリジニル基である。
【００５１】
ここで用いられている用語「複素環基」は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、及びＳから選択される原子を有する、３から７員の飽和、部分不飽和、又は芳香族の単環基を含むものである。残りの環員原子は炭素である。窒素及び硫黄の複素原子は酸化されていてもよい。複素環は、安定な構造となるならば、複素原子又は炭素原子に懸吊されている基に結合していてもよい。ここで述べられている複素環は、得られる化合物が安定なら、炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素原子は４級化されていてもよい。複素環基中の複素原子の総数は４以下であること、及び複素環基中のＳ及びＯ原子の総数が２以下、さらに好ましくは１以下であることが好ましい。
【００５２】
好ましい複素環基は、これに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びイミダゾリルである。
【００５３】
ここで用いられている「薬学的に許容される塩」は、親化合物がそれらの非毒性の酸又は塩基の塩を作って修飾されている、開示化合物の誘導体を示し、さらにこのような化合物及びこのような塩の薬学的に許容される溶媒和物を示す。薬学的に許容される塩の例としては、これに限定されないが、アミンのような塩基残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩；等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩及び４級アンモニウム塩を含む。例えば、通常の非毒性酸塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、ジベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ｎが０−４である、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨなどのような有機酸から製造される塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基又は酸の残基を含有している親化合物から通常の化学方法によって合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を適当な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫの水酸化物、炭酸化物、重炭酸化物など）の計算量と反応させるか、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を適当な酸の計算量と反応させることによって製造できる。このような反応は、典型的に、水又は有機溶媒又はこれら２つの混合物中で行われる。一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が実用的で好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．ｐ．１４１８（１９８５）に見出される。
【００５４】
「プロドラッグ」は、哺乳動物に投与すると、例えばプロドラッグの代謝処理によって、式Ｉの化合物になるどの化合物も含むように意図している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、式Ｉの化合物中の官能基（アルコール又はアミン基のような）の酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルのような誘導体を含む。
【００５５】
本発明化合物の「治療的に有効な量」という用語は、ヒト又は非−ヒト患者に投与すると、症状の改善のような治療的な利益を提供するのに有効な量、例えばＣＲＦの病原的なレベルによる効果に拮抗する効果、又はストレス障害、情動障害、不安又はうつの症状を治療する効果がある量である。
【００５６】
ＣＲＦ１受容体リガンド
本発明は、部分的には、上で示されている一般式Ｉを有する低分子化合物（これらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグも同様に）が、ＣＲＦ１受容体の拮抗薬及び／又は逆作動薬として作用するという発見に基づいている。
【００５７】
上で述べた式Ｉの化合物及び薬学的に許容される塩に加え、本発明は式ＩＡ化合物（ここにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＡｒは下記の意味を有する）として示される、ある種の式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
式ＩＡ化合物中のＡｒは、ＲＡでモノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒは、それぞれが非置換か、ＲＡでモノ−、ジ−又はトリ−置換されている、ナフチル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、及びチオフェニルからなる群から選択される。
【００５９】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）から選択される。
【００６０】
Ｒ２は、−ＸＲＣ及びＹからなる群より選択される。ここにおいて、−Ｘ、ＲＣ、及びＹは下記に定義されている。
【００６１】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、及び、−ＸＲＣからなる群より選択される。
【００６２】
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−４アルキニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−７シクロアキキル）Ｃ１−４アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、それぞれが独立して０〜２個のＲＢ、−ＸＲＣ及びＹで置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００６３】
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−（ＳＯ）ｎ（アルキル）、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、−（ＳＯ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００６４】
ＲＣ及びＲＤは同一又は異なり、それぞれ独立して、水素及び１−８個の炭素原子を有し、０又は１以上の２重又は３重結合を含有し、１−８個の炭素原子のそれぞれは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、及びＺから選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよい、直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基から選択される。
【００６５】
Ｘはそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、及び −ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎから選択される。
【００６６】
Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、飽和、部分不飽和又は芳香族で、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及び−（ＳＯ）ｎ（アルキル）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、３−から７−員の炭素環式及び複素環基から選択され、３−から７−員の複素環基はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１から３個の複素原子を含有し、残りの環員原子は炭素である。
【００６７】
可変基「ｎ」はそれぞれ独立して０、１、及び２から選択される。
【００６８】
式ＩＡ化合物中で、Ａｒがハロゲンで置換されたフェニル、ナフチル、又はハロゲンで置換されたナフチルであるときは、Ｒ３は水素ではない。
【００６９】
本発明のある好ましい化合物は、Ａｒが置換フェニル、好ましくはＲＡでモノ−、ジ−又はトリ−置換されたフェニル基である式ＩＡの式Ｉ化合物及び塩を含んでいる。
【００７０】
本発明は、ＡｒがＲＡでモノ−、ジ−又はトリ−置換されたフェニル基で、Ｒ１及びＲ３が独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ及びメトキシから選択される式Ｉ及び式ＩＡの化合物及び塩も含有している。
【００７１】
本発明は、ＡｒがＲＡでモノ−、ジ−又はトリ−置換されたフェニル基で；ＲＣ及びＲＤが同一又は異なり、独立して、１から８個の炭素原子を有し、０又は１以上の２重又は３重結合を含有している、直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル基である、式Ｉ及び式ＩＡの化合物を含有している。ある好ましいこの型の化合物及び塩においては、Ｒ１及びＲ３が  独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ及びメトキシから選択される。
【００７２】
さらに、本発明はある式Ａの化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
【００７３】
【化４】
2006509729.tif 000004
【００７４】
式Ａ中のＲ１、Ｒ３、及びＡｒは式１Ａで述べられた定義を有している。
【００７５】
式Ａ中のＲＸ及びＲＹは、同一又は異なり、１から８個の炭素原子を有し、０又１以上の２重又は３重結合を含み、それぞれの１から８個の炭素原子はさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及び置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択される。
【００７６】
本発明はさらに、ＲＸ及びＲＹが、上記式Ａの化合物について述べられている定義を有している、式Ａの化合物を提供する。
【００７７】
ＡｒはＲＡ（式ＩＡについて上記で述べられている定義を有している）でモノ−、ジ−又はトリ−置換されたフェニル基である。
【００７８】
これの化合物中のＲ１及びＲ３は水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ及びメトキシからなる群から独立して選択される。
【００７９】
本発明は：Ａｒが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）から独立して選択される１以上の置換基でモノ−、ジ−又はトリ−置換されたフェニル基である：式Ａの化合物も提供する。
【００８０】
さらに好ましいＡｒは式：
【００８１】
【化５】
2006509729.tif 000005
【００８２】
のフェニル基であり、ここにおいてＬは式Ａ中のピラジン環への結合を示し；このフェニル基は、上記の式ＡのＡｒの置換基リストに挙げられた置換基で２、４、及び６位の１、２又は３箇所が置換されている。
【００８３】
これの化合物中のＲ１及びＲ３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）から独立して選ばれる。
【００８４】
ある好ましい化合物に対する、ＲＸは水素であり；ＲＹは１から８個の炭素原子を有し、１以上の２重又は３重結合を含む直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基からなる群から選択される。
【００８５】
本発明は、Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒが式ＩＡ化合物について述べた定義を有し、そしてＲＸ及びＲＹが独立して水素又はＣ１−８アルキルであるか；又はＲＸ及びＲＹが結合して式
【００８６】
【化６】
2006509729.tif 000006
【００８７】
（ｚは０又は１である）の基を形成する、式Ａの化合物及び薬学的に許容される塩を提供する。
【００８８】
式Ｂの化合物及び薬学的に許容される塩が本発明によってさらに提供される。
【００８９】
【化７】
2006509729.tif 000007
【００９０】
式Ｂ中のＲ１、Ｒ３、及びＡｒは式ＩＡで述べられている定義を有している。
【００９１】
式Ｂ中のＲＸは、１から８個の炭素原子を有し、０又１以上の２重又は３重結合を含み、それぞれはさらに、（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及び（ｂ）飽和、部分不飽和又は芳香族であり、ハロゲン、アロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい３−から７−員の炭素環式又は複素環基（３−から７−員の複素環基はＮ、Ｏ，及びＳから選択される１以上の複素原子を含有している）から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基からからなる群から選択される。
【００９２】
本発明で提供される好ましい式Ｂの化合物は以下のような化合物を含んでいる。
【００９３】
ＲＸは、１から８個の炭素原子を含有し、０又は１以上の２重又は３重結合を有する直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基から選択される。
【００９４】
式Ｃの化合物中の、Ｒ１及びＲ３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−２ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、及びＣ１−２ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）からそれぞれ独立して選ばれる。
【００９５】
Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１以上の置換基でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されているフェニル基である。
【００９６】
さらに好ましいＡｒは式：
【００９７】
【化８】
2006509729.tif 000008
【００９８】
のフェニル基である。ここにおいて、Ｌは式Ｂのピラジン環への結合を示す；そしてこのフェニル基は、式Ｂ化合物のＡｒについて上記で表示されたものから独立して選択される置換基で２、４、及び６位の１、２又は３箇所が置換されている。他の好ましい式Ｂの化合物は、Ａｒが、式Ｂ化合物のＡｒについて上記で表示されたものから独立して選択される置換基で２及び４位が置換されている、直前に示されている式のフェニル基であるものを含んでいる。
【００９９】
本発明はまた、式Ｃ及び式Ｄの化合物及び薬学的に許容される塩を提供する。
【０１００】
【化９】
2006509729.tif 000009
【０１０１】
式Ｃ及び式Ｄ中の、  Ｒ１及びＲ３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−２ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、及びＣ１−２ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）からそれぞれ独立して選択される。好ましいＲ１及びＲ３は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ及びメトキシからなる群から独立して選択される。
【０１０２】
式Ｃ及び式Ｄ中の、Ａｒは式：
【０１０３】
【化１０】
2006509729.tif 000010
【０１０４】
のフェニル基である。ここにおいて、Ｌは式Ｃ及び式Ｄのピラジン環への結合を示す；そしてこのフェニル基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される置換基で２、４、及び６位の１、２又は３箇所が置換されている。式Ｃ及び式Ｄの他の好ましい化合物は、Ａｒが、式Ｂ又は式Ｄの化合物のＡｒについて上で表示されたものから独立して選択される置換基で２及び４位が置換されている、直前に示されている式のフェニル基であるものを含んでいる。
【０１０５】
本発明はさらに式Ｅの化合物及び薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０６】
【化１１】
2006509729.tif 000011
【０１０７】
式Ｅ中のＧは酸素又はＮＨである。
ＲＸは直鎖又は分枝鎖のＣ１−８アルキルである。
Ｒ１及びＲ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルチオから独立して選択される。
【０１０８】
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、又はＣ１−６アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルコキシであり、これらはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシなどのような１以上の基で置換されていてもよい。
【０１０９】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−２アルキル、又はＣ１−６アルコキシ、好ましくはＣ１−２アルコキシであり、これらはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシなどのような１以上の基で置換されていてもよい。
【０１１０】
Ｒ７は、ハロゲン、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−２アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボキサミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−２アルキル、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタノール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２個の原子を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、これらはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシなどのような１以上の基で置換されていてもよい。
【０１１１】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−２アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、好ましくはＣ１−２アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、これらはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２個の原子を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ＪはＮ又はＣＲ９であり、ここにおいてＲ９は水素、ハロゲン又はＣ１−２アルキルである。
【０１１２】
式Ｅのある好ましい化合物及び塩は、Ｒ１及びＲ３が水素ではないような化合物を含んでいる。本発明は、Ｊが窒素でＲ６が水素である式Ｅの化合物及び塩を含有している。本発明は、ＪがＣＨでＲ６が水素である式Ｅの化合物及び塩も含有している。
【０１１３】
本発明はさらに、ＧがＮＨでＲＸが１−エチルプロピルである式Ｅの化合物又は塩を提供する。式Ｅの特に好ましい化合物及び塩は、ＧがＮＨでＲＸが１−エチルプロピルであるとき、Ｒ１がシアノ、メトキシ、又はメチルチオであり、Ｒ３がメチル、又はエチルであるものを含む。
【０１１４】
本発明は、Ｇが酸素であり、ＲＸが１−エチルプロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１−プロピルブチル、又は１−エチルブチルである式Ｅの化合物及び塩も提供する。これの化合物及び塩に関しては、Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−２アルキル、又はメチルアミノであることが好ましい。これらの式Ｅの化合物及び塩に関しては、Ｒ１がハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、又はＣ１−２アルキルアミノであることも好ましい。Ｇが酸素であり、ＲＸが分枝鎖アルキル、例えばエチルプロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１−プロピルブチル、又は１−エチルブチルであり、そしてＲ１がメチルアミノである式Ｅの化合物及び塩も好ましい。
【０１１５】
式１、１Ａ、及びＡ−Ｄに関するある好ましいＡｒ基は、２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル（すなわち、ピリジンの番号付けは窒素上の１位から始め、ピリジンはピラジン核に３位で結合している）、４−エチル−２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピラジンなどを含むが、これに限定されない。
【０１１６】
式Ｉの好ましい化合物は、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、１マイクロモル以下のＫｉ値を示す。より好ましい化合物は、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、１００ナノモル以下のＫｉ値を示す。式Ｉの特に好ましい化合物は、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、１０ナノモル以下のＫｉ値を示す。標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験は下記の実施例３０に開示されている。
【０１１７】
本発明はさらに、式Ｉ、式ＩＡ、こらの任意の特定の副式（例えば式ＩＩ−式Ｘ）の化合物又は特にここで開示されている式Ｉのいずれかの化合物の製造において有用な中間体を提供する。本発明中の化合物の合成に有用な中間体は、下記のスキームＩ−ＩＶに記載され、さらに実施例１−２８で説明されている。例えば、本発明で提供される有用な中間体は、式Ｉのピリジン核にカップリングするのに有用なアリール金属化合物及びアリールボロン酸を含んでいる。このような中間体の典型的な例は、例えば４−メトキシ−２−メチルベンゼンボロン酸、２−メトキシ−６−イソプロピル−３−ピリジンボロン酸（工程３、実施例４）、及び４−トリフルオロメトキシ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（工程６、実施例５）を含む。
【０１１８】
本発明は式Ｉ、式ＩＡ、又はこらの特定な副式（例えば、式Ａ−式Ｅ）の化合物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ又は特にここで開示されている式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含有することからなる医薬組成物も提供する。本発明で提供される組成物で使用するのに適した薬学的に許容される担体は不活性なものであるか又は活性化合物のバイオアベイラビリティー又は安定性を調節できる。代表的な担体は、例えばアルブミン、ポリリシン、ポリアミドアミン、ペプチド、蛋白、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、脂肪、セラミド及びビオチンのような微粒子、ビーズのような固体支持体、及び例えば、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリアクリレート、デンプン、セルロース又はデキストランを含有してなる微粒子を含む。この医薬組成物は各種の形態、例えば注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ又は経皮貼付剤、に製剤化することができる。
【０１１９】
本発明は、容器に入れた上記に記載した医薬組成物及び不安のある患者を治療するためにこの組成物を使用ための説明書、又はストレスのある患者を治療するためにこの組成物を使用ための説明書、又はうつのある患者を治療するためにこの組成物を使用ための説明書、又は過敏性腸症候群に罹っている患者を治療するためにこの組成物を使用ための説明書又はクローン病に罹っている患者を治療するためにこの組成物を使用ための説明書を含有してなるパッケージも提供する。
【０１２０】
本発明で提供されるＣＲＦ結合性化合物及びこれらの標識誘導体は、他の化合物（例えば、可能性のある薬剤）のＣＲＦ受容体への結合可能性を試験する標準物質及び試薬としても有用である。
【０１２１】
本発明は、生体試料（例えば、組織の切片又はホモジェネート）中のＣＲＦ受容体（特にＣＲＦ１受容体）の有無を立証する方法を提供し、この方法は生体試料を式Ｉの標識化合物と、標識化合物がＣＲＦ受容体の結合を許容する条件下で、接触させ、そして生体試料中の結合した標識化合物を測定することを含有してなる。結合しなかった標識化合物は、好ましくは部分的であっても、試料中の結合した標識化合物を測定する前に、好ましくは部分的であっても、除去しておく。
【０１２２】
検出のために本化合物は、例えば蛍光体、同位体、又は放射性同位体で標識できる。放射性同位体標識及び同位体標識された式Ｉ、ＩＡ、及びＡ−Ｄの化合物は、これも本発明に含まれれ、１以上の原子がその原子の最も多く存在する同位体とは異なる原子量又は質量数を有する原子で置換されている、式Ｉ、ＩＡ、及びＡ−Ｄで表される化合物と同一のものである。本発明のこのケースでは、式Ｉの化合物に組み込める同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体を含む。このような式Ｉの放射性同位体標識された化合物の合成は、下記の実施例３１にされている。標識された化合物は、例えば放射性標識されている場合は、例えばオートラジオグラフィーで、また同位体で標識されているときは、例えばＮＭＲで、検出できる。式ＩのＣＲＦ拮抗薬化合物の標識誘導体は陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）映像のための又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性追跡子としても有用である。
【０１２３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する溶液をＣＲＦ受容体（例えば、好ましくはＣＲＦ１受容体）を発現する少なくとも１つの細胞（例えば、神経細胞）と接触させることを含む方法である、ＣＲＦのＣＲＦ受容体との結合を阻害する方法に関し、ここにおいては、この化合物は、インビトロでＣＲＦがＣＲＦ受容体と結合するのを十分に阻害する濃度で、溶液中に存在する。この方法は動物（特にヒト患者）におけるインビボでのＣＲＦのＣＲＦ受容体との結合を阻害する方法を含む。動物の関連する体液（例えば、血液、血漿、血清、ＣＳＦ、腸液）中にインビトロでＣＲＦがＣＲＦ受容体と結合するのを十分に阻害する濃度をもたらす式Ｉ化合物の量を動物に投与する。
【０１２４】
本発明はまた、ＣＲＦ受容体のＣＲＦ刺激活性を改変する（すなわち、増加又は減少）方法に関し、この方法は式Ｉの化合物を含有する溶液をＣＲＦ受容体（例えば。好ましくはＣＲＦ１受容体）を発現する少なくとも１つの細胞（例えば、神経細胞）と接触させることを含み、ここにおいては、この化合物は、インビトロでＣＲＦ受容体を発現する細胞（好ましい細胞は、天然のＣＲＦ受容体−発現細胞で見られるレベル以上で、このような受容体を発現する）中で、ＣＲＦ受容体のＣＲＦ−刺激情報伝達活性を十分に改変する濃度で、溶液中に存在する。この方法は動物（例えば、好ましくはヒト患者）におけるインビボでのＣＲＦ受容体のＣＲＦ−刺激活性の改変を含む。動物の関連する体液（例えば、血液、血漿、血清、ＣＳＦ、腸液）中にインビトロでＣＲＦ受容体のＣＲＦ−刺激活性を十分に改変する濃度をもたらす式Ｉ化合物の量を動物に投与する。
【０１２５】
本発明のある好ましい方法は、患者（例えば、患者の体液中）のＣＲＦの過剰濃度に起因する生理障害の治療において有用である。ＣＲＦのＣＲＦ受容体との結合を阻害するのに、又はＣＲＦ受容体のＣＲＦ−刺激活性を改変するのに十分である化合物の量は、ＣＲＦ受容体結合試験（実施例３０参照）によって、又はＣＲＦ受容体機能性試験のＥＣ５０から容易に決定できる。インビトロでの結合試験で使用できるＣＲＦ受容体は、多くの資源中に、例えば、ＣＲＦ受容体を自己由来的に発現する細胞、例えばＩＭＲ３２細胞中、又は細胞によってＣＲＦ受容体をエンコードするポリヌクレオチドを外部に発現する結果としてＣＲＦ受容体を発現する細胞中に見出される。
【０１２６】
治療方法
式Ｉの化合物は、情動障害、不安障害、ストレス障害、摂食障害、消化系障害、及び薬物嗜癖を含む多くの病気を治療するのに有用である。
【０１２７】
情動障害は、うつの全ての型、躁うつ病、循環気質、及び気分変調を含む。
【０１２８】
不安障害は、全般性不安障害、パニック、 恐怖症及び強迫神経症を含む。
【０１２９】
ストレスは、例えば、心的外傷後ストレス障害、出血ストレス、ストレス起因性精神病性エピソード、心理社会的小人症、ストレス性頭痛、ストレス起因性発熱のようなストレス起因性免疫系障害、及びストレス関連睡眠障害を含む。
【０１３０】
摂食障害は、拒食症、神経性大食症、及び肥満症を含む。
消化系障害は、過敏性腸症候群及びクローン病を含むが、これに限定されない。
【０１３１】
ＣＲＦ受容体の調節剤はまた、核上麻痺；エイズ関連の痴呆；多発脳梗塞性痴呆；アルツハイマー病、パーキンソン病、及びホジキン病のような神経変性障害；頭部外傷；脊髄損傷；虚血性神経損傷；筋萎縮性側索硬化症；線維筋痛のような疼痛知覚；及びてんかんを含む多くの神経障害の治療においても有用である。
【０１３２】
さらに、式Ｉの化合物は、多くの胃腸の、心臓血管の、ホルモン性の、自己免疫性の及び炎症性の病気の治療において、ＣＲＦ受容体の調節剤として有用である。このような病気は、胃潰瘍、痙攣性結腸、下痢、精神病理学的な障害又はストレスに関連する術後イレウス及び結腸過敏症、高血圧、頻脈、鬱血性心不全、不妊症、甲状腺機能正常な病的症候群、関節リウマチ及び変形性関節症による炎症症状、疼痛、喘息、乾癬及びアレルギーを含む。
【０１３３】
式Ｉの化合物はＣＲＦレベルの異常による動物の病気の治療において、ＣＲＦ受容体の調節剤としても有用である。これらの病気は、ブタのストレス症候群；ウシの輸送熱；ウマの発作性繊維痙攣；及びニワトリの監禁、ヒツジの毛刈り込みストレス又はイヌのヒト−動物相互作用に関連するストレスによって引き起こされる機能障害；心理社会的小人症；及び低血糖症を含む。
【０１３４】
式Ｉ化合物を投与できる典型的な対象は哺乳類、特に霊長類、殊のほかヒトである。獣医学的な適用では、多くの対象、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどのような家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの家禽類；飼いならされた家畜特に、イヌ及びネコのようなペットが適当であろう。検査及び研究の適用では、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、及び近交系ピッグのようなブタなどを含む多くの動物が適当な対象であろう。さらに、インビトロの検査及び研究適用のような、インビトロでの適用では、上記対象の体液及び細胞試料は、哺乳動物の、特にヒトのような霊長類の血液、尿又は組織試料として、また獣医学的適用で述べた動物の血液、尿又は組織試料として用いるのに適するであろう。
【０１３５】
医薬製剤
一般式Ｉの化合物は、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含有する投与単位製剤中で、経口的に、局所的に、注射で、吸入又はスプレーによって、又は直腸に投与できる。ここで用いられている注射という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、鞘内注射又は輸液技術を含む。さらに、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物が提供される。一般式Ｉの１以上の化合物は１以上の非毒性の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント及び必要なら、他の活性成分と一緒に存在することができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ドロップ、水性又は油性の懸濁剤、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬質又は軟質のカプセル、又はシロップ又はエリキシル剤として、経口的な使用に適した形態にすることができる。
【０１３６】
経口で使用するように意図された組成物は、医薬組成物の製造技術として公知の方法に従って製造することができ、このような製剤は、薬学的に上品で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤よりなる群から選ばれる１以上の物質を含有できる。錠剤は活性成分を、錠剤を製造するのに適当な非毒性の薬学的に許容される担体との混合物として含有している。これらの担体は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。この錠剤はコーティングされていないか、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長期間の持続効果を与える公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような持続性物質を用いることができる。
【０１３７】
経口で使用する製剤は活性成分を不活性固体分散剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分を水又は油性媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイルと混合した軟質ゼラチンカプセルにもできる。
【０１３８】
水性懸濁剤は、活性成分を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物として含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、アラビアゴム：分散及び湿潤剤（天然のリン脂質、例えばレクチンでよい）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、ソルビトール置換ポリオキシエチレンのような、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばソルビタン置換ポリエチレンである。この水性懸濁剤は、１以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、又はｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１以上の甘味剤も含有できる。
【０１３９】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばピーナッツオイル、オリーブオイル、ゴマ油、又はココナッツ油、又は流動パラフィンのような鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。この油性懸濁剤は、増粘剤例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有していてもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤、及び着香剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１４０】
水を添加することによって水性懸濁剤を製造するのに適している分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１以上の保存剤との混合物中に活性成分を供給する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味、着香及び着色剤もまた添加できる。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油層は、植物油、例えばピーナッツオイル又はオリーブオイル、又は流動パラフィンのような鉱物油、又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然のゴム、例えばアラビアゴム、トラガントゴム；天然のリン脂質、例えば大豆、レクチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及びこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。これら乳剤は、甘味、着香剤も含有できる。
【０１４２】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖で製剤化できる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、又は着香又は着色剤も含有することができる。医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上で述べた分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化できる。無菌注射製剤は、非毒性の注射用に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容される賦形剤及び溶媒は、水、リンゲル液及び生理食塩液である。さらに、無菌の不揮発性油は溶媒又は懸濁媒体として一般に用いられる。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセライドを含むどのような無菌不揮発性油も使用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の製造に用いられると思われる。
【０１４３】
一般式Ｉの化合物は、薬剤の直腸内投与のために坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸の温度では液体あるために直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって製造できる。このような物質はココアバター及びポリエチレグリコールである。
【０１４４】
一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中で注射投与することができる。薬物は用いる賦形剤及び濃度により、賦形剤中に懸濁させても溶解させてもよい。有利には、局所麻酔剤のような補助薬、保存剤及び緩衝剤を賦形剤中に溶解することができる。
【０１４５】
１日につき体重１キログラム当り約０．１ｍｇから約１４０ｍｇの幅の投与量が、上記の病気の治療において有効である（１日につき患者当り約０．５ｍｇから約７ｇ）。単回投与形態を形成するために担体物質と混合する活性成分の量は治療する患者及び個々の投与方法によって変化する。単回投与形態は一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１４６】
投与の頻度も、使用する化合物及び治療する個々の病気によって変化させてもよい。しかしながら、多くのＣＮＳ障害の治療には、１日につき４回以下の用法が好ましい。ストレス及びうつの治療には１日につき１回又は２回の用法が特に好ましい。
【０１４７】
しかしながら、個々の患者に対する特定の投与量は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性、食事、投与時刻、投与経路、及び排泄率、薬剤の組み合わせ及び治療している個々の病気の重症度を含む多くの要因によって決まるということは理解できるであろう。
【０１４８】
式Ｉの好ましい化合物は、いくらかの薬理学的特性を有するであろう。このような特性は、これに限定されないが、経口投与によるバイオアベイラビリティー、適切な分布量、低毒性、血清蛋白との低い結合性、及びインビトロ及びインビボでの理想的な半減期などを含む。ＣＮＳ障害を治療するためには、用いる化合物が血液脳関門を貫通する必要があるが、抹消の障害を治療するためには、用いる化合物の低い脳内濃度が多くの場合には好ましい。
【０１４９】
これらの好ましい薬理学的特性を予測するために試験が利用される。バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験は、Ｃａｃｏ細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層を越える輸送試験を含む。培養肝細胞に対する毒性が化合物の毒性を予測するために用いられる。ヒトにおいて化合物の血液脳関門の貫通は、化合物を静脈内に投与された実験動物における化合物の脳内濃度から予測できる。
【０１５０】
血清蛋白との結合性は、アルブミン結合試験から予測できる。このような試験は、Ｏｒａｖｃｏｖａ，ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ（１９９６）ｖｏｌｕｍｅ ６７７，ｐａｇｅｓ １−２７）によってレビュー中に記載されている。
【０１５１】
化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロにおける半減期は Ｋｕｈｎｚ ａｎｄ Ｇｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ ２６，ｐａｇｅｓ １１２０−１１２７）に記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予想できる。
【０１５２】
上で述べたように、式Ｉの好ましいアリールピラジンは、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験、特に以下の実施例３０で特定されているような試験で、活性を示す。ここにおいて「標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験」についての参照は、以下の実施例３０で明確にされた手順を参照するものである。一般的に好ましい式Ｉのアリールピラジンは、このように定義された、以下の実施例３０で例示されているような、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、約１マイクロモル以下のＫｉを、より好ましくは約１００ナノモル以下のＫｉを、さらに好ましくは約１０ナノモル以下の又は１ナノモル以下ものＫｉを有している。
【０１５３】
（実施例）
５−置換−２−アリールピラジンの製造
本発明の化合物は有機合成の技術分野においてよく知られた多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は以下に記載されている方法を、合成有機化学の技術として知られている合成方法、又は当業者によって認識されているこれらの変法と一緒に用いて合成することができる。好ましい方法は以下に記載されている方法を含むが、これに限定されない。以下で引用されているそれぞれの引例は参照として本明細書に取り込まれる。本発明の化合物を製造する好ましい方法は、これに限定されないが、スキームＩ−ＩＶに記載されているものである。出発物質を変更すること化合物を生成するために追加の工程を用いることは、本発明によって包含されることを当業者は認識するであろう。ここで引用する全ての引例は参照として全てが本明細書に取り込まれる。
【０１５４】
ここにおいて下記の略語が用いられている：
ＡｃＯＨ          酢酸
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ           ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＮａＨ            水素化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ      ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド 
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＣＰＤ＃          化合物番号
【０１５５】
スキーム１（方法Ａ）
【化１２】
2006509729.tif 000012
【０１５６】
一般的な方法Ａ（ここにおいてＲ１及びＲ３は式Ｉで定義された様なもので、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。好ましくは塩素又は臭素を示す。）によると、化合物ＶＩ中のハロゲン化物をアミン又は（チオ）アルコキシド求核剤で置き換えることができる。従って、アミノピラジンを、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような、これに限定されないが、適当な遷移金属触媒と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）１，１’−ブナフチル、ジシクロヘキシル（２−ビスフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのような、これに限定されないが、配位子、及びナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、の存在下に、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム、ＤＭＦ、又はＮ−メチルピロリジノンのような、これに限定されないが、不活性溶媒中で、常温から１００℃の温度範囲で、化合物ＶＩとアミンから製造することができる。（チオ）アルコキシピラジンは、化合物ＶＩを、ＴＨＦ，ＤＭＦ，Ｎ−メチルピロジノン、又はメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、常温又は用いる溶媒の沸点までの高められた温度で、アルコール又はチオールのナトリウム又はカリウム塩で処理することによって製造することができる。ハロゲン化は、ジクロロメタン、酢酸、又はメチルスルホキシドのような、これに限定されないが、溶媒中で、Ｎ−クロロサクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモサクシンイミド、ピリジニウムトリブロミド、トリフェニルホスフィンジブロミド、ヨウ素、もしくはＮ−ヨウドサクシンイミドで処理することを含む、当該技術分野で知られている多くの方法によって行うことができる。このブロモピラジンは、金属アリール試薬（Ａｒ−［Ｍ］）と遷移金属触媒カップリングすることによってアリールピラジン化合物ＶＩＩに変換することができる。より普通に使用されている試薬／触媒の組み合わせは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ １９９５，９５，２４５７）、アリールトリアルキル錫／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ反応；Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，８０３）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリールグリニヤール／ニッケル（ＩＩ）を含む。パラジウム（０）は、金属／配位子対の多くの組み合わせで作られる触媒系を示し、これに限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（０）を含む。ニッケル（ＩＩ）は、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）のようなニッケル含有触媒を示す。ＸがＮＨのとき、アリールピラジン化合物ＶＩＩはＮ−アルキル化によってさらに化合物ＶＩＩＩに変換してもよい。このＮ−Ｈ基は、ＴＨＦ、ＤＭＦ，又はメチルスルホキシドのような、これに限定されないが、不活性溶媒中で、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、又はアルカリ金属アルコキシドのような、これに限定されないが、強塩基で脱プロトン化される。アルキル化は、アルキルハロゲン化物（臭化物又はヨウ化物が好ましい。）を用いて０℃から１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１５７】
スキームＩＩ（方法Ｂ）
【化１３】
2006509729.tif 000013
【０１５８】
他の方法では、式ＶＩＩの化合物はスキームＩＩの概略のように製造できる。方法Ａに記載したようにハロピラジン化合物ＶＩを遷移金属触媒カップリングすると中間体化合物ＶＩＩＩが得られる。立体的にあまり込み合っていない窒素の酸化は、ｍ−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、過酸化水素、及びモペルオキシフタール酸を含む技術分野で公知の各種酸化剤を用いて行うことができる。このＮ−オキシドは、常温から１００℃の範囲の温度でオキシ塩化リンを作用させると転移してクロロピラジン化合物ＩＸが得られる。方法Ａに記載のように、この塩素を窒素、酸素、又は硫黄求核剤で置換すると、式ＶＩＩの化合物が得られる。
【０１５９】
スキームＩＩＩ（方法Ｃ）
【化１４】
2006509729.tif 000014
【０１６０】
式ＶＩＩの化合を製造する、更なる他の方法はスキームＩＩＩに説明されている。式Ｘの化合物、３，６−ジアルキル−２，５−ジクロロピラジンは、２−アルキルグリシンから公知文献の方法（参照：Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｊａｐａｎ １９７９，２７，２０２７）に従って製造することができる。方法Ａに記載のように、１つの塩素を求核置換した後、他方の塩素をスズキ型カップリングを行うと、式ＶＩＩの化合物が得られる。
【０１６１】
スキームＩＶ（方法Ｄ）
【化１５】
2006509729.tif 000015
【０１６２】
式ＶＩＩの化合物を製造するもう１つの方法はスキームＩＶで説明されている。市販の２，６−ジクロロピラジンを窒素、酸素、又は硫黄求核剤で１箇所置換することにより化合物ＸＩが得られる。従って、Ｘは、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、メチルスルホキシド、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールのような、これには限定されないが、溶媒中で、０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で、アミンと反応できる。さらに、Ｘは、ＴＨＦ、ＤＭＦ，Ｎ−メチルピロリジノン、又はメチルスルホキシドのような、これに限定されないが、不活性溶媒中で、０℃から常温までの範囲の温度で、ナトリウム又はカリウム（チオ）アルコキシドと反応できる。得られるモノクロロピラジン化合物ＸＩは方法Ａに記載の条件を用いてハロゲン化すると、位置異性のハロゲン化合物ＸＩＩａ及びＸＩＩｂが得られる。方法Ａに記載されているように、化合物ＸＩＩａの遷移金属触媒（ヘテロ）アリール−アリールカップリング、続いてハロゲン化を行うと化合物ＶＩＩ（Ｒ１＝Ｈａｌ、Ｒ３＝Ｃｌ）が得られ、このものはさらに、遷移金属触媒の存在した又は非存在下に、一つの又は両方のハロゲンを、順次又は同時に、同一又は異なる多種の求核剤（Ｒ１［Ｍ］及びＲ３［Ｍ］）と置き換えることにより、最終化合物ＶＩＩに変換できる。上記の求核剤は、ナトリウム又はカリウム（チオ）アルコキシド、アルキルアミン、及びグリニヤール試薬、アルキルボロン酸又はそのエステル、又はアルキルスタナンのような、これに限定されないが、有機金属試薬を含んでよい。前記の遷移金属触媒は、方法Ａで述べた、パラジウム又はニッケル触媒を示す。他方の位置異性ハロゲン化合物ＸＩＩｂも変換順序を変更することにより最終化合物ＶＩＩに変えられる。中間体ＸＩＩＩを径由して式ＶＩＩの化合物を製造するためにさらに変換の順序を変更できるということ当も業者は認識するであろう。
【０１６３】
本発明の化合物の製造は以下の実施例でさらに説明されており、これは本発明をここに記載されている特定な方法及び化合物に、範囲及び精神を限定するものであると解釈されてはならない。
【０１６４】
市販の試薬はさらに精製することなく使用した。室温又は常温は２０から２５℃を示している。真空下で濃縮とはロータリーエバポレータの使用を示している。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを示している。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）のスペクトル値は３００又は４００ＭＨｚで得た。マススペクトル値はＣＩ又はＡＰＣＩ法の何れかで求めた。
【実施例１】
【０１６５】
［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジメトキシフェニル；Ｒ２＝−Ｎ−（１−エチル−プロピル）；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］の製造
Ａ．  窒素雰囲気下に、エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）中の、２−クロロ−３，６−ジメチルピラジン（０．８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｏｌ％）及びＢＩＮＡＰ（６ｍｏｌ％）の混合物に、１−エチルプロピルアミン（１．０ｍｏｌ）次いでナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０−８０℃で２．５時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次いでヘキサン−ＥＴ２Ｏ（１：１）で抽出する。合せた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）、ろ過、濃縮、及びシルカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；１０：１から４：１）を行うと、アミノピラジンが得られる。
【０１６６】
Ｂ．  Ｎ−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン（０．７２ｇ；３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（０．７２ｇ；４．１ｍｍｏｌ）を少しづつ添加する。添加後、混合物を室温に加温しながらさらに１時間撹拌する。混合物を減圧下で少量に濃縮し、ヘキサンを用いて砕き、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、次いでろ液を濃縮してシリカゲルでクロマトグラフィーを行うと臭化物が１．０７ｇ得られる。
【０１６７】
Ｃ．  ５−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン（０．４０ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ；２ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）混合溶液を室温で１５分撹拌し、その後２，４−ジメトキシベンゼンボロン酸（１．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシウムの水溶液（１．０Ｍ、４ｍＬ）を順に添加する。この混合物を７５℃で１．５時間撹拌し、次いで０．１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈してヘキサン−エチルエーテル（１：１）で２回抽出する。合せた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）、ろ過、濃縮、そしてシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；４：１から１：１）を行うと、表題の化合物が０．５０ｇ得られる。
【０１６８】
１HNMR (CDC1３,400 MHz)δ0.95 (t, 6H), 1.6 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (br d, 1H), 4.1 (br q, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.55 (d, 1H) 7.2(d, 1H) ; 
MS (CI) 330. 
【実施例２】
【０１６９】
［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３，６−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４，６−トリメチルフェニル；Ｒ２＝−Ｎ−（１−エチル−プロピル）；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］の製造
［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）を、実施例１Ｂで得られる５−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン（２００ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に室温で添加する。１０分後、臭化２，４，６−トリメチルフェニルマグネシウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、４ｍＬ）をゆっくり滴下する。この混合物を室温で１日撹拌し、次いで１夜還流する。得られる暗色溶液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで２回抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）、ろ過、濃縮、そしてクロマトグラフィーを行うと、目的の化合物が８７ｍｇ得られる。
【０１７０】
１H NMR (CDC1３,400 MHz)δ1.0 (t, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.95 (br, 1H), 4.1 (br, 1H), 6.9 (s,2H). 
EXAMPLE3
【実施例３】
【０１７１】
３−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−６−メチル−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４，６−トリメチルフェニル；Ｒ２＝−Ｎ−（１−エチル−プロピル）；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ３＝ＣＨ３］の製造
Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．２４ｍＬ）を［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３，６−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラジン−２−アミン（７４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で添加する。１０分後に０℃でヨウ化メタン（０．００２０ｍＬ）を添加する。混合物を０℃で１０分撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液に注いでＥｔ２Ｏで抽出する。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）、ろ過、濃縮して、残渣をプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃの１０％へキサン溶液、３回展開）で精製すると、表題の化合物が１７ｍｇ得られる。
【０１７２】
１H NMR(CDC1３, 400 MHz)δ 1.0 (t, 6H), 1.25 (t. 3H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 4.05 (m, 2H), 6.9 (s, 2H). 
【実施例４】
【０１７３】
３，６−ジエチル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジメトキシフェニル；Ｒ２＝−Ｎ（１−エチル−プロピル）；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］の製造
２−クロロー３，６−ジエチルピラジン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｊａｐ．，２７，２０２７（１９７９））を、実施例１に記載されている方法に従って目的の生成物に変換した。
【０１７４】
１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 0.95 (t, 6H), 1.15 (t. 3H), 1.25(t, 3H) ,1.5-1.7 (m, 4H), 2.45 (q, 2H),2.65 (q, 2H),3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.0-4.2(br,2H),6.5 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.2 (d, 1H).
LC-MS:358
【実施例５】
【０１７５】
３，６−ジエチル−５−（２，４−ジエトキシ）フェニル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジエトキシフェニル；Ｒ２＝−Ｎ（１−エチル−プロピル）；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］の製造
Ａ：  ３，６−ジエチル−５−（２，４−ジメトキシ）フェニル−［Ｎ−（１−エチルプロピル）］ピラジン−２−アミン（９１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）（実施例４で得られる）のジクロロメタン（１Ｎ，６ｍｌ）溶液に、−７８℃でＢＢｒ３を添加した。混合物を１０分撹拌し、次いで徐々に室温まで加温して３時間撹拌した後、氷水に注いで、ジクロロメタンで抽出する。水層を飽和ＮＨＣＯ３で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）、ろ過、濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃの２０％ヘキサン溶液）で精製すると、黄色油状の３，６−ジエチル−５−（２，４−ジヒドロキシ）フェニル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンが５９０ｍｇ（収率７１％）得られる。
【０１７６】
１H NMR(CDC1３, 400 MHz)δ 0.94 (t, 6H), 1.30 (t. 3H), 1.36(t, 3H) ,1.57 (m, 2H), 1.67 (m, 2H),2.62 (q, 2H),2.86 (q, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.27 (d, 1H).
LC-MS:330(M+1)
【０１７７】
Ｂ：  上記の黄色油状物（６０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ）の存在下に７５℃で２時間、ヨードエタン（０．０７２ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）でアルキル化する。次いで反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）、ろ過、濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノールの２．５％ジクロロメタン溶液）で精製すると、油状物として表題化合物が４９ｍｇ（収率７０％）得られる。
【０１７８】
１H NMR(CDC1３, 400 MHz)δ 0.96 (t, 6H), 1.13 (t. 3H), 1.27(m, 6H) ,1.42 (t, 3H), 1.57 (m, 2H),1.67 (m, 2H),2.47 (m, 2H),2.66 (q, 2H), 3.95-4.15 (m, 6H), 6.49 (s, 1H),6.53(d, 1H), 7.15 (d, 1H).
LC-MS:387(M+1)
【実施例６】
【０１７９】
［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−Ｎ−（１−エチル−プロピル）；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］の製造
Ａ．  ２−メトキシ−４．６−ジメチルベンゼンボロン酸（１．０８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−３，６−ジメチルピラジン（０．７１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）のエチレグリコールジメチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に添加し、その後１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加える。混合物を７０−７５℃で１夜撹拌し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してＥｔ２Ｏで２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのショートパッドでろ過して精製すると、１．４ｇの粗生成物が得られる。
【０１８０】
Ｂ．  工程Ａで得られる粗製物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、１．２ｇ）を少しづつ添加する。４時間常温に放置した後、混合物をｎ−へキサン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を分取し、乾燥（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空下で濃縮して、残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用する。
【０１８１】
Ｃ．  粗製のＮ−オキシドをオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を１夜８０℃に加熱する。オキシ塩化リンを蒸発させ残渣を水処理した後シリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、白色固体として、２−アリール−５−クロロ−３，６−ジメチルピラジンが０．７６ｇ得られる。
【０１８２】
Ｄ．  トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの０．２Ｍのトルエン（０．１０ｍｌ）溶液を、工程Ｃで得られるクロロピラジン（２６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に添加する。１５分常温に放置した後、１−エチルプロピルアミン（０．１４ｍＬ）及びカリウムｔ−ブトキシド（１ＭのＴＨＦ溶液、１．４ｍＬ）を順に加え、反応混合物を８０℃に４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮して、シリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、白色固体の目的生成物が２５０ｍｇ得られる。
【０１８３】
１HNMR(CDC1３, 400 MHz)δ 0.95 (t, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3.7 (s, 3H), 3.95 (br d, 1H), 4.1 (br q, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s, 1H). 
【実施例７】
【０１８４】
５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−２−（３−ペンチルオキシ）ピラジン［式Ｉ：Ａｒ＝２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］の製造
３−ペンタノール（０．１ｍＬ）をＮａＨ（鉱物油中に６０％、４０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に添加する。混合物を室温で水素の発生が止むまで撹拌する。２−アリール−５−クロロ−３，６−ジメチルピラジン（２０ｍｇ）のＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）溶液を得られたアルコキシド溶液に添加する。一時間室温においた後、混合物をさらに１時間７０℃に加熱した後、冷却する。この混合物を次いで塩化アンモニウム水溶液で希釈してＥｔ２Ｏで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮して、シリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、無色油状物として表題化合物が１５ｍｇ得られる。
【０１８５】
１H NMR (CDC1３,400 MHz)δ 1.0 (t, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 5.1 (quint, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s, 1H): 
MS (CI) 329,259. 
【実施例８】
【０１８６】
［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３，６−ジメチル−５−｛２−［２−（４−モルホリノ）エチル］オキシ−４、６−ジメチルフェニル｝ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２−［２−（４−モルホリノ）エチル］オキシ−４、６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］の製造
Ａ．  ２−クロロ−３，６−ジメチル−５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）ピラジン（１８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却し三臭化ホウ素（０．１ｍＬ）をゆっくり滴下する。添加後、この混合物を０℃で更に１．５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、真空下で濃縮する。この残渣を更に精製することなく次の工程で使用する。
【０１８７】
Ｂ．  ４−（２−クロロエチル）モルホリン・二塩酸塩（２００ｍｇ）を粗製のフェノールと炭酸カリウム（４００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液に少しづつ添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌する。更に室温で１夜撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ−へキサンで２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮して、シリカゲルでクロマトグラフィー（溶出液；トリエチルアミンの５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）溶液）を行うと、無色油状の生成物が１６０ｍｇ得られる。
【０１８８】
Ｃ．  このクロロピラジンを公知の方法を用いて対応するアミノピラジンに変換する。
【０１８９】
１H NMR (CDC1３,400 MHz)δ 0.95 (m, 6H), 1.6 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (m, 4H),2.35 (s, 6H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.7 (s, 1H); 
MS (CI) 427. 
【実施例９】
【０１９０】
３−ブロモ−６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｂｒ；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝Ｃｌ］の製造
Ａ．  ２，６−ジクロロピラジン（２．２ｇ）及び１−エチルプロピルアミン（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液をテフロン（登録商標）封管中で１４０℃に加熱する。得られた溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し、そしてヘキサン−エチルエーテルで２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルのショートパッドでろ過する。このろ液を濃縮すると、放置すると固化する褐色油状物として６−クロロ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンが３．０ｇ得られる。
【０１９１】
Ｂ．  上記アミン（４．０９ｇ；２０．４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（３．６５ｇ；２０．４８ｍｍｏｌ）を少しづつ添加する。この混合物を０℃で３０分撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いで、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を水と食塩水で引き続いて洗浄して、乾燥（硫酸ナトリウム）して、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣの６％ヘキサン溶液）を行うと、目的の３−ブロモピラジンが副生成物（０．５３ｇ；収率９％）として、主生成物である６−クロロ−５−ブロモ［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン（４．３７ｇ；収率７７％）とともに得られる。
【０１９２】
Ｃ．  上のようにして得られる５−ブロモピラジンを、実施例１Ｃの方法に従って、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸とスズキカップリング反応を行うと、６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンが得られる。
【０１９３】
Ｄ．  このアリールピラジンを実施例９Ｂに記載のように、Ｎ−ブロモサクシンイミドを用いて、再びブロム化すると目的の生成物が得られる。
【０１９４】
１H NMR(CDC1３, 400 MHz)δ 0.97 (t, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 4.00 (m,lH), 5.20 (d, lH), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, lH);
MS (CI) 422. 
【実施例１０】
【０１９５】
６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３−（２−プロペニル）ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝Ｃｌ］の製造
実施例９で得られるブロモピラジンを、実施例１Ｃで述べられている方法に従って、アリルボロン酸を用いて、目的の生成物に変換する。
【０１９６】
１H NMR(CDC1３, 400 MHz)δ 0.93 (t, 6H), 1.50-1.71 (m, 4H), 3.50 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 5.22 (m, 2H), 5.92 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 1H); 
MS (CI) 384. 
【実施例１１】
【０１９７】
６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝Ｃｌ］の製造
実施例９で得られるブロモピラジンを実施例１Ｃと同じ方法に従って、エタンボロン酸を用いて目的の生成物に変換する。
【０１９８】
１H NMR (CDCl３, 400 MHz)δ 0.96 (t, 6H), 1.30 (t, 3H), 1.56 (m,2H), 1.70 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.33 (s, H), 7.48 (d,1H) ; 
MS (CI) 372. 
【実施例１２】
【０１９９】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］の製造
Ａ．  実施例９Ａで得られる６−クロロ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンを実施例２のように臭化エチルマグネシウムと反応させると、６−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンが得られる。
【０２００】
Ｂ．  工程Ａで得られる６−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンを実施例９Ｂと９Ｃに述べられているのと同じ方法に従い、ブロム化と２，４−ジクロロベンゼンボロン酸とのカップリングを順次行うと、表題の化合物が得られる。
【０２０１】
１H NMR (CDC1３,400MHz)δ0.97 (t, 6H), 1.13 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.72 (m, lH), 4.45 (d,lH), 7.25 (d, 1H), 7.30 (dd, lH), 7.48 (d,lH), 7.74 (s, lH); 
MS (CI) 338. 
【実施例１３】
【０２０２】
３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｂｒ；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］の製造
実施例１２の生成物を、実施例９Ｂにある方法によってブロム化すると表題の化合物が得られる。
【０２０３】
１H NMR (CDC1３, 400 MHz)δ0.97 (t, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H); 
MS (CI) 416. 
【実施例１４】
【０２０４】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３−メトキシピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］の製造
前の実施例で得られる３−ブロモ−６−エチル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンを、１ＮナトリウムメトキシドのＮ−メチルピロリジノン溶液に添加する。混合物を７０℃に６時間加熱した後、冷却し、次いで水で希釈して、ＥｔＯＡｃの２０％へキサン溶液で抽出する。合わせた抽出液を水で希釈し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、真空下で濃縮してシリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、表題の化合物が得られる。
【０２０５】
１H NMR(CDC1３, 400 MHz)δ0.97 (t, 6H), 1.12 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.40 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.48 (d, 1H) ; 
MS (CI) 368. 
【実施例１５】
【０２０６】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−６−メチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ３］の製造
Ａ．  ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（５４０ｍｇ）を、２−（３−ペンチルアミノ）−６−クロロピラジン（４．２６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に室温で添加する。１０分後、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液、１５．７ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下する。この混合物を室温で１時間撹拌する。得られる暗色の溶液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮してクロマトグラフィーを行うと、淡褐色の油状物として目的の生成物が得られる（収率９８％）。
【０２０７】
Ｂ．  上記油状物のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（３．８ｇ）を少しづつ添加する。添加後、混合物を室温まで加温しながら更に１時間撹拌する。次いで混合物を少量になるまで真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕し、ろ過してヘキサンで洗浄する。ろ液を濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチルの８％ヘキサン溶液）を行うと、５−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−６−メチルピラジン−２−アミンが得られる（収率９２％）。
【０２０８】
Ｃ．  上記のブロマイド（１．２ｇ；４．６５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍＬ）混合溶液を室温で１５分撹拌する。２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１２ｍＬ）を順次添加する。この混合物を７５℃に加熱して１．５時間撹拌し、次いで０．１Ｎの水酸化ナトリウムで希釈して、ヘキサン−エチルエーテル（１：１）で２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１））を行うと、黄色油状物として、５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンが１．４６ｇ（収率９７％）得られる。
【０２０９】
１H NMR (CDC1３,400 MHz)δ0.97 (t, 6H), 1.54 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.65 (m,1H), 4.50 (br, 1H), 7.27 (d,lH), 7.31 (dd,lH), 7.48 (d,lH), 7.76 (s,1H). 
【０２１０】
Ｄ．  上記油状物（１．２７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（７７０ｍｇ）を少しづつ添加する。添加後、この混合物を室温まで加温しながら更に１時間撹拌する。次いで混合物を少量になるまで真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕し、ろ過してヘキサンで洗浄する。ろ液を濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチルの３％ヘキサン溶液で溶出）を行うと、３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンが１．５６ｇ（収率９８％）得られる。
【０２１１】
Ｅ．  ３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン（９６０ｍｇ；２．３８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）混合溶液を室温で１５分撹拌する。次いでエタンボロン酸（１．０ｇ）及び炭酸ナトリウムの水溶液（１．０Ｍ、８．５ｍＬ）を順次添加する。混合物を７５℃で１２時間撹拌し、次いで０．１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈してヘキサンーエチルエーテル（１：１）で２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：１））を行うと、黄色油状物として、表記化合物４６０ｍｇ（収率５５％）が得られる。
【０２１２】
１H NMR (CDC1３,400 MHz)δ0.95 (t, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 4.13 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.48 (s,1H). 
LC-MS: 352 (M+1). 
【実施例１６】
【０２１３】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシ−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］の製造
ナトリウムエトキシドを用いて実施例１５と同じ反応を行うと表記の化合物が得られる。
【０２１４】
１H NMR (CDC1３,400 MHz)δ0.95 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.81 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H); 
MS (CI) 382. 
【実施例１７】
【０２１５】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３−メチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］の製造
実施例９で得られる３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンを、実施例２に示した方法に従い、臭化メチルマグネシウムを用いて表題の化合物に変換した。
【０２１６】
１H NMR (CDC1３, 400 MHz)δ0.97 (t, 6H), 1.12 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H); 
MS (CI) 352. 
【実施例１８】
【０２１７】
３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−６−メトキシピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｂｒ；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＯＣＨ３］の製造
実施例９Ｃで得られる６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンを、実施例１６にある方法に従って、５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンに変換する。得られたアミンを、実施例９で示されている方法によって、表記の化合物に変換する。
【０２１８】
１H NMR (CDC1３,400MHz)δ0.97 (t, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.44 (d, 1H) ; 
MS (CI) 418. 
【実施例１９】
【０２１９】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３，６−ジメトキシピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２］の製造
ナトリウムメトキシド（３．０ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−６−メトキシピラジン−２−アミン（０．８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）溶液に添加する。得られる混合物を３日間８０℃に加熱する。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を水で次いで食塩水で十分に洗浄して、乾燥する。溶媒を除去した後、粗製物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡの３％ヘキサン溶液で溶出）で精製すると、淡黄色油状物として表記の化合物が得られる（収率６５％）。
【０２２０】
１H NMR (CDC1３, 400MHz)δ0.97 (t, 6H), 1.56 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (d, 1H). 
MS (CI) 370. 
【実施例２０】
【０２２１】
３−エチル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−６−メトキシピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ３＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２］の製造
Ａ：  ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５．０Ｍ、１０ｍｌ）を、２−（３−ペンチルアミノ）−６−クロロピラジン（３．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）溶液に室温で添加する。得られる溶液を５０℃に２０時間加熱し、次いで蒸溜して水に注ぎ、酢酸エチル−へキサン（１：１）で２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮してクロマトグラフィーを行うと、淡黄色の固体としてＮ−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシピラジン−２−アミンが得られる（収率９８％）。
【０２２２】
Ｂ．  上記固体のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（３．０ｇ）を少しづつ添加する。添加後、混合物を室温まで加温しながら更に１時間撹拌する。混合物を次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥してろ過する。ろ液を濃縮してシリカゲルでクロマトグラフィー（ジクロロメタン−へキサン（１：１）で溶出）を行うと、黄色油状物として３−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−６−メトキシピラジン−２−アミンが得られる（収率：３５％）。
【０２２３】
１H NMR(CDC1３, 400 MHz)δ0.93 (t, 6H), 1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 3. 87 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 7.18 (s, 1H).
【０２２４】
Ｃ：  上記３−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−６−メトキシピラジン−２−アミン（１．２７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（１２５ｍｇ）を添加する。１０分後、臭化エチルマグネシウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、９．７ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下する。この混合物を室温で１時間撹拌する。得られる暗色の溶液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行うと、淡黄色油状物として目的の生成物、３−エチル−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−６−メトキシピラジン−２−アミンが得られる（収率：５５％）。
【０２２５】
Ｄ：  上記油状物（０．５５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（４４５ｍｇ）を少しづつ添加する。添加後、混合物を室温まで加温しながら更に３０分撹拌する。次いで混合物を真空下で濃縮乾固して、シリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エチルの５％ヘキサン溶液で溶出）を行うと、５−ブロモ−３−エチル−６−メトキシ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンが得られる（収率：８５％）。
【０２２６】
Ｅ：  上記のブロマイド（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）混合溶液を室温で１５分撹拌する。２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（９５ｍｇ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）を順次添加する。混合物を７５℃に加熱して１５時間撹拌し、次いで水で希釈して、ヘキサン−エチルエーテル（１：１）で２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮してシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチルの６％へキサン溶液）を行うと、黄色油状物として表題の化合物が１２１ｍｇ（収率：９９％）得られる。
【０２２７】
１H NMR (CDC1３,400 MHz)δ0.97 (t, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.62 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.18 (d, lH), 7.28 (d,lH), 7.38 (d, 1H), 7.44 (s,lH). 
MS: 368.
【実施例２１】
【０２２８】
３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−６−メトキシピラジン−２−アミンの製造
【０２２９】
【化１６】
2006509729.tif 000016
【０２３０】
Ａ．  （１−エチル−プロピル）−（３−エチル−ピラジン−２−イル）−アミン。
圧力管中で、２−クロロ−３−エチル−ピラジン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３（１００マイクロリッター、０．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解して、室温で３０分撹拌する。１−エチル−プロピルアミン（１．７５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＫＯｔ−Ｂｕ（１ＭのＴＨＦ溶液、１５ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を添加し、暗色溶液を５５℃（油浴の温度）で９０分撹拌する。この反応混合物を室温になるまで放置し、エチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈して食塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去する。暗色の油状物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（１００％へキサンから酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液）によって、目的の生成物が７１０ｍｇ（収率：７％）得られる。
【０２３１】
H-1 NMR (CDC1３,300 MHz) : 7.84(1H, d, J=8.1Hz), 7.68(1H, d, J=9Hz), 4.15 (br, 1H), 4.05 (quint, 1H), 2.6 (2H, q, J=7.4Hz), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.32 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, 6H, J=7.4Hz). 
MS: 194(M+l, positive mode) and 192(M-l, negative mode).
【０２３２】
Ｂ．  （５−ブロモ−３−エチル−ピラジン−２−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン。
工程Ａで得られる生成物（６５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＮ−ブロモサクシンイミド（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理する。５分後に混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈して、有機溶液を食塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去すると、（５−ブロモ−３−エチル−ピラジン−２−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミンが７００ｍｇ（収率：７７％）得られる。
【０２３３】
H-1 NMR(CDC1３, 400 MHz): 7.94(1H, s), 4.1 (br, 1H), 3.95 (quint, 1H), 2.60 (2H, q, J=7.4Hz), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.32 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, 6H, J=7. 4Hz). 
MS: 274.1(M+1, positive mode) and 270.3(M-l, negative mode).
【０２３４】
Ｃ．  ［３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン。
圧力管中で、工程Ｂで得られる生成物（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシボロン酸（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）の混合物のトルエン（１０ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）溶液を油浴中で、８０℃に１６時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機画分をＮａＯＨ（２Ｍ，５０ｍＬ）及び食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％へキサンから酢酸エチルの４％ヘキサン溶液）で処理すると、油状の目的生成物が８５０ｍｇ（収率：８５％）得られる。
【０２３５】
１H NMR(CDC1３, 300 MHz): 8.53(1H, s), 7.91 (1H,d,J=8.8Hz), 6.93 (1H,d,J=8.8Hz), 6.80 (s, 1H), 4.18 (1H,d,J=8.2Hz), 4.10 (quint, 1H , J=5.8Hz), 3.88 (3H, s), 2.6 (2H, q, J=7.4Hz), 1.4-1.6 (m, 4H),1.37 (t, 3H, J=7. 4Hz),0.95 (t, 6H, J=7. 4Hz).
MS: 384.3(M+1, positive mode) and 382.2(M-1, negative mode).
【０２３６】
Ｄ．  ［３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−オキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン。
工程Ｃで得られるアミノピラジン（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解して室温において固体のｍ−クロロ過安息香酸（３７４ｍｇ、１．３当量）で処理する。３時間後に反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ，２５ｍＬ）及び食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸留する。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルの３０％ヘキサン溶液で溶出）で精製すると、目的の生成物が５５ｍｇ（収率：１４％）得られる。
【０２３７】
NMR (CDC1３,400 MHz)H-1 : 7.86(1H, s), 7.38(1H, d, J=8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.2Hz), 6.81(s, 1H),4.21(1H, d, J=8.0 Hz),4.08 (quint, 1H, J=6.0Hz), 3.81 (3H, s), 2.9 (2H, q, J=7.6Hz), 1.5-1.75 (m, 4H), 1.23 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.96 (t, 6H, J=7.6Hz). C-13: 158.96, 154.43, 150.64, 142.56, 132.86, 132.47, 131.32, 119.15, 112.22, 104.58,104.58, 56.01, 53.35, 26.96, 17.89, 10.04, 8.86 F-19 NMR : -58.04 (s). 
(MS: 400.3 (M+1, positive mode) and 398.3(M-1, negative mode).
【０２３８】
Ｅ．  ［６−クロロ−３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン。
工程Ｄで得られるＮ−オキシド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）に溶解し、１６時間８０℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ）及び食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸留すると、目的のクロロピラジンが４０ｍｇ（収率：９６％）得られる。
【０２３９】
NMR (CDC1３,400 MHz)H-1 : 7.32(1H, d, J=8.4Hz), 6.89(1H, d, J=7.2 Hz), 6.80 (s, 1H), 4.26(1H, d, J=8.4Hz), 4.07 (quint, 1H, J=5. 6Hz), 3.82 (3H, s), 2.64 (2H, q, J=7.6Hz), 1.5-1.75 (m, 4H), 1.29 (t, 3H, J=7.6Hz), 0.96 (t, 6H, J=7.2Hz). C-13: 158.20, 150.91, 150.14, 143.80, 140.95, 134.30, 131.94, 126.07, 112.44, 104.58, 55. 78, 53.01, 26.81, 25.75, 10.80, 10.02. F-19 NMR : -58.03 (s).
(MS: 418.2 (M+1, positive mode) and 416.2(M-1, negative mode).
【０２４０】
Ｆ．  ［３−エチル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン。
圧力管中で、工程Ｅで得られるクロロピラジン（３０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し８０℃で１２０時間ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ）で処理する。反応混合物をエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し食塩水で洗浄する。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルの１５％へキサン溶液）で精製すると、［３−エチル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチルプロピル）−アミンが１０ｍｇ（収率：３３％）得られる。
【実施例２２】
【０２４１】
６−クロロ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３−メトキシ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝Ｃｌ］の製造
Ａ．  実施例９Ｂで副生成物として得られる、３−ブロモ−６−クロロ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミン（０．５０ｇ；１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（メタノール中で、９０ｍｇの金属ナトリウムから新たに製造したもの；３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液中に加える。混合物を室温で１夜撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ヘキサン−エチルエーテルで２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、６−クロロ−３−メトキシ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンが４１０ｍｇ得られる。
【０２４２】
Ｂ．  上の物質を実施例１３で用いられている方法によってブロム化し、そして実施例１Ｃに開示されているスズキカップリング法によって表題の化合物に変換する。
【０２４３】
１H NMR(CDC1３, 400 MHz)δ0.95 (t, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3. 85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.8 (br d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.3 (d, 1H).
【実施例２３】
【０２４４】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ３］の製造
Ａ．  実施例２２Ａで得られる６−クロロ−３−メトキシ−［Ｎ−（１−エチル−プロピル）］ピラジン−２−アミンを、実施例１７で用いらているものと同じ方法に従って、６−メチル誘導体に変換し、更にブロム化する。
【０２４５】
Ｂ．  工程Ａで得られる５−ブロモピラジンを実施例１Ｃで用いられている方法で表題の化合物に変換する。
【０２４６】
１H NMR(CDC1３, 400 MHz)δ0.95 (t, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.8 (br d, 1H), 7.3 (s, 2H), 7.45 (s, 1H) ; 
MS (CI) 356.
【実施例２４】
【０２４７】
｛４−［６−エチル−５−（エチルプロポキシ）−３−メトキシピラジン−２−イル］−３−メトキシフェノキシ｝トリフルオロメタンの製造
【０２４８】
【化１７】
2006509729.tif 000017
【０２４９】
Ａ．  ４−メトキシベンジルアミン（６８．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を、封管中で撹拌中のジクロロピラジン（２５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）及びエタノール（１２０ｍＬ）の溶液に添加する。混合物を１１５℃に１２時間加熱して冷却する。白色の固体をろ過によって除去し、蒸留する。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム、水及び食塩水で順次洗浄する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして蒸留すると、白色の固体として、（６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンが３５．５ｇ得られる。
【０２５０】
Ｂ．  ナトリウムメトキシド（７．５０ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）を、撹拌下に（６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を還流下に１２時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配する。各層に分離し、有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして蒸留すると、［（４−メトキシフェニル）メチル］（６−メトキシピラジン−２−イル）アミンが黄色固体として４．６５ｇ得られる。
【０２５１】
Ｃ．  ［（４−メトキシフェニル）メチル］（６−メトキシピラジン−２−イル）アミン（２．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少しづつ添加する。添加後、混合物を室温まで加温しながら更に１時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして蒸留する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（エーテルの２０％へキサン溶液で溶出）で精製すると、（５−ブロモ−６−メトキシピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンが１．１ｇ得られる。
【０２５２】
Ｄ．  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）及び炭酸カリウム（２．０Ｍ、２．０ｍＬ）を、（５−ブロモ−６−メトキシピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（０．８０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（１．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら添加する。混合物を８５℃に８時間加熱し、室温に冷却し、２．０Ｍ水酸化ナトリウムで希釈し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンの６０％エーテル溶液で溶出）で精製すると、｛６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンが９６７ｍｇ得られる。
【０２５３】
Ｅ．  ｛６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（８７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（３５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を少しづつ添加する。添加後、混合物を室温まで加温しながら更に１時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして蒸留すると、黄色の固体として｛３−ブロモ−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンが９２０ｍｇ得られる。
【０２５４】
Ｆ．  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）及び炭酸カリウム（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を、｛３−ブロモ−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（５１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びエチルボラン酸（２１９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、撹拌しながら添加する。混合物を８５℃で８時間加熱して、室温まで冷却し、２．０Ｍ水酸化ナトリウムで希釈し、ヘキサン−エチルエーテル（１：１）で２度抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（エーテルの２０％へキサン溶液で溶出）で精製すると、｛３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンが４３０ｍｇ得られる。
【０２５５】
Ｇ．  塩酸の１Ｍエーテル溶液（２ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を、｛３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加する。この混合物を次いで、１ＡＴＭで１８時間水素化し、セライトに通してろ過し、そして蒸留すると、３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イルアミンが８０ｍｇ得られる。  
【０２５６】
Ｈ．  亜硝酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を、３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イルアミン（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素（０．３ｍＬ）溶液に０℃で撹拌しながら添加する。１．５時間後に臭化銅（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に１時間加熱する。混合物を室温まで冷却してエーテルで抽出する。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮すると、［４−（５−ブロモ−６−エチル−３−メトキシピラジン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ］トリフルオロメタンが７６ｍｇ得られる。
【０２５７】
Ｉ．  ６０％水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、３−ペンタノール（８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に撹拌下しながら添加する。０．５時間後に［４−（５−ブロモ−６−エチル−３−メトキシピラジン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ］トリフルオロメタン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃に１２時間加熱し、冷却して、酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣ（エーテルの５０％へキサン溶液）で精製すると、無色油状物として、｛４−［６−エチル−５−（エチルプロポキシ）−３−メトキシピラジン−２−イル］−３−メトキシフェノキシ｝トリフルオロメタンが１９ｍｇ得られる。
【０２５８】
NMR (CDC1３,400 MHz)δ0. 98 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.78 (m, 4H) 2.80 (q, 2H), 3. 80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.05 (quintet, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.90 (d, 1H),7. 37 (d, 1H); 
MS 345 (M+1).
【実施例２５】
【０２５９】
［３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンの合成
【０２６０】
【化１８】
2006509729.tif 000018
【０２６１】
［６−クロロ−３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（１００ｍｇ）を、テフロン（登録商標）のＯリングを備えた圧力管の中で、ＮａＳＭｅ（２００ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）と混合する。混合物を８０℃（油浴の温度）で７２時間加熱する。粗製の混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈して、有機層を食塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した後に、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルの１０％ヘキサン溶液）によって透明な油状物として表題化合物が単離される。収量：５０ｍｇ（４９％）。
【０２６２】
NMR(CDC1３, 400 MHz)H-1 : 7.32(1H, d, J=8.4Hz), 6.88(1H, m), 6.78 (s, 1H), 4.18(1H, d), 4.07 (m, 1H), 3.78 (3H, s), 2.64 (2H, q), 2,24 (s, 3H), 1.5-1. 75 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 0.96 (t, 6H). 
MS: 430.2 (M+1, positive mode) and 428.4(M-1, negative mode).
【実施例２６】
【０２６３】
２−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３，６−ジエチル−ピラジンの製造
【０２６４】
【化１９】
2006509729.tif 000019
【０２６５】
ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、鉱物油中に６０％含有）を、ブタンー２−チオール（１７０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加する。１０分後、２−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３，６−ジエチル−ピラジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を８０℃（油浴の温度）で１６時間加熱する。抽出操作終了後、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン）を行うと、透明な油状物として表記の化合物が６０ｍｇ（収率：５１％）得られる。
【０２６６】
NMR (CDC1３400 MHz)H-1 : 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 6.58(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.60 (s, 1H, J=2.4Hz), 3.99 (sext, 1H, J=6.8Hz), 3.85 (3H, s), 3.75 (3H, s), 2.81 (2H, q, J=7.4Hz), 2.58 (2H, br q, J=6.8Hz), 1.6-1.9 (m, 4H), 1.44 (3H, d, J=6.4Hz), 1.28 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.06 (t, 3H, J=7.2Hz). C-13: 161.10, 157.86, 153.49, 151.79, 151.67, 144.47, 131.68, 121.18, 104.78, 98,60, 55.44, 55.33, 40.87, 29.65, 27.54,27.08, 20.56, 12.43, 12.09, 11.51. 
MS: 414.2(M+1, positive mode) and 412.2 (M-1, negative mode).
【実施例２７】
【０２６７】
１−［３，６−ジエチル−５−（２−メチルブチル）ピラジン−２−イル］−２，４−ジメトキシベンゼンの製造
【０２６８】
【化２０】
2006509729.tif 000020
【０２６９】
９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、２−メチル−１−ブテン（２１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に添加する。混合物を窒素雰囲気下で１２時間加熱還流したのち冷却する。１−（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンゼン（６６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ、及び水酸化ナトリウム（３．０Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。混合物を５０℃に１２時間加熱して、冷却する。３０％過酸化水素（１ｍＬ）を添加し、溶液を１時間撹拌して、反応混合物をエーテルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（エーテルの４０％ヘキサン溶液で溶出）で精製すると、１−［３，６−ジエチル−５−（２−メチルブチル）ピラジン−２−イル］−２，４−ジメトキシベンゼンが３９３ｍｇ得られる。
【実施例２８】
【０２７０】
２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−３−エチル−６−メチルアミノー５−（１−エチルプロポキシ）−ピラジンの製造
【０２７１】
【化２１】
2006509729.tif 000021
【０２７２】
Ａ．  ６−（クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンのクロロホルム溶液（４ｍＬ／ｍｍｏｌＮＢＳ）を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０５ｅｑ）を、反応混合物を撹拌しながら、少しづつ添加する。完全に添加した後、混合物を室温になるまで加温しながら、更に１時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄した後、乾燥して、ろ過する。ろ液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、（５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンが得られる。
【０２７３】
Ｂ．  工程Ａの生成物（１当量）、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１．６当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４当量）の混合物の、トルエン（４ｍｌ／工程Ａの生成物のｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍｌ／工程Ａの生成物のｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２ｍｌ／工程Ａの生成物のｍｍｏｌ）溶液を、圧力管中で、８０℃に１６時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機画分を、ＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍｌ／工程Ａの生成物のｍｍｏｌ）及び食塩水（３ｘ２０ｍｌ／工程Ａの生成物のｍｍｏｌ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィーで処理すると、（３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−クロロピラジン−２−イル）［４−メトキシフェニルメチル］アミンが得られる。
【０２７４】
Ｃ．  ２−クロロー３，６−ジメチルピラジンを（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−クロロピラジン−２−イル）［４−メトキシフェニル）メチル］アミンに置き換えることにより、実施例１の工程Ａの方法で、（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）［４−メトキシフェニル）メチル］アミンを製造することができる。
【０２７５】
Ｄ．  ｛３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンを（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）［４−メトキシフェニル）メチル］アミンに置き換えることにより、実施例２４、工程Ｇの水素化方法によって、（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）アミンを製造することができる。
【０２７６】
Ｅ．  ｛３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニエル］ピラジン−２−イル｝アミンを（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）アミンに置き換えることにより、実施例２４、工程Ｈのハロゲン化方法によって、２−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンを製造することができる。
【０２７７】
Ｆ．  ［４−（５−ブロモ−６−エチル−３−メトキシピラジン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ］トリフルオロメタンを２−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンに置き換えることにより、実施例２４、工程Ｉの方法で、２−（３−ペントキシ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンを製造することができる。
【０２７８】
Ｇ．  （６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンを２−（３−ペントキシ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンに置き換えることにより、本実施例の工程Ａの方法で、２−（３−ペントキシ）−３−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンを製造することができる。
【０２７９】
Ｈ．  メチルアミン（１．２当量）続いてナトリウムｔ−ブトキシド（１．５当量）を、２−（３−ペントキシ）−３−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン（１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｏｌ％）、及び１，１’−ビナフチル−２，２’−ジ（ジフェニルホスフィン）（ＢＩＮＡＰ）（６ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（２．４ｍＬ／基質のｍｍｏｌ）混合溶液に窒素雰囲気下で添加する。混合物を７０−８０℃で２．５時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、ヘキサン−ジエチルエーテル（１：１）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮した後に、シリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、２−（３−ペントキシ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンが得られる。
【実施例２９】
【０２８０】
追加の式Ｉ化合物
表Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩに示されている下記の化合物は、スキームＩ−ＩＶに示され、実施例１−２８でさらに説明されている方法を用いて製造された。表ＩＩＩに示されている化合物はそれぞれ、Ｋ１＜１μｍを有している。
【０２８１】
【表１】
2006509729.tif 000022
2006509729.tif 000023
2006509729.tif 000024
【０２８２】
【表２】
2006509729.tif 000025
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【０２８３】
【表３】
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【実施例３０】
【０２８４】
ＣＲＦ受容体結合性試験
上述したように、以下の試験はここで、標準インビトロＣＲＦ受容体結合性試験と定義する。本発明の化合物の薬学的有用性は以下のＣＲＦ１受容体活性で示される。
【０２８５】
ＣＲＦ受容体結合は、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ及びＤｅ  Ｓｏｕｚａ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５、１９９１）により記載された試験法の変法を使用して実施する。ＣＲＦ１受容体の発現を誘発する細胞系、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽腫細胞を、１０％のウシ胎児血清、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び非必須アミノ酸（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５８５７２）を補充したアールズＢＢＳ（Ｅａｒｌｅ’ｓ  ＢＢＳ）（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５１４１１）を含む、ＥＭＥＭよりなる生育培地中で培養する。細胞の保存培養をコンフルエンスまで成長させ、分割比１：２から１：４で週に２度継体培養する（細胞は、Ｎｏ−Ｚｙｍｅ、ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５９２２６を使用して継体培養している間に除去する）。    ＣＲＦ１受容体発現を誘発するために、細胞を約８０％コンフルエンスまで培養し、次いで２．５μＭの５−ブロモ−２’デオキシウリジン（ＢｒｄＵ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｂ９２８５）を含有する生育培地に換える。ＢｒｄＵ含有生育含培地を、３〜４日ごとに取替え、そしてＢｒｄＵ処理の１０日後に細胞を遠心分離（Ｎｏ−Ｚｙｍｅを用いて）で採取する。採取した細胞は、膜ホモジネートを調製するために必要となるまで、−８０℃に凍結して保存する。
【０２８６】
受容体を含んだ膜を調製するために、細胞を洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、４℃で４８，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。ペレットを洗浄緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズ及び遠心分離の工程をもう一回実施する。
【０２８７】
膜ペレット（ＣＲＦ受容体を含有する）を、結合緩衝液（０．１％のＢＳＡ及び０．１ｍＭのバシトラシンを含有する上記のトリス緩衝液）中に再懸濁し、そして最終濃度を１．０ｍｇ膜蛋白／ｍｌにする。結合試験のために、膜調製物１５０μｌを、５０μｌの１２５Ｉ−ＣＲＦ（ＳＡ  ２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、最終濃度１００ｐＭ）及び２μｌの試験化合物を含む９６穴マイクロチューブプレートに添加する。結合は室温で２時間実施する。その後、プレートを５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）を用いてＢＲＡＮＤＥＬ  ９６穴細胞ハーベスター上で採取し、フィルター（１％ＰＥＩに１．５時間浸しておく）のガンマ放射を、Ｗａｌｌａｃ  １２０５  ＢＥＴＡＰＬＡＴＥ液体シンチレーションカウンターを用いて、カウントする。非特異的結合は２ｍＭの冷ＣＲＦ（cold CRF）を用いて特徴づける。非直線曲線当てはめプログラムＲＳ／１（ＢＢＮ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐ．，マサチューセッツ州ケンブリッジ）でＫｉ値を計算する。
【０２８８】
式Ｉの化合物の結合親和性はＫｉ値で表され、一般的に約０．５ナノモルから約１０マイクロモルの範囲である。式Ｉの好ましい化合物は、１．５マイクロモル以下のＫｉ値を示し、より好ましくはは５００ナノモル未満、更に好ましくは１００ナノモル未満、そして最も好ましくは１０ナノモル未満のＫｉ値を示す。
【０２８９】
表Ｉの「Ｋｉ＜１μＭ」と表示されている欄に星印を有する化合物はこの試験で検定されて、１マイクロモル未満のＫｉ値を示すことが見出されている。表ＩＩに示されている全ての化合物もこの試験で検定されて、１マイクロモル未満のＫｉ値を示すことが見出されている。
【実施例３１】
【０２９０】
式Ｉの放射線標識プローブ化合物の調製
式Ｉの化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ），硫黄（好ましくは３５Ｓ）又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）のうちの少なくとも１つから選択される。かかる放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体供給業者により便利に合成される。かかる供給業者としては、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（イリノイ州アーリントンハイツ）；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州アンドーバー）；ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（カリフォルニア州メンローパーク）；Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カリフォルニア州ウェストサクラメント）；ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カンザス州レクセナ）；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ミズーリ州セントルイス）；及びＭｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州ブレア）が含まれる。
【０２９１】
トリチウムで標識されたプローブ化合物は同様に、トリチウム化酢酸中での白金を触媒とした交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換反応又はトリチウムガスとの不均質触媒交換反応による接触的方法により適切に調製することもできる。かかる調製は同様に、式Ｉの化合物を基質として用いた前述のパラグラフで列挙された供給業者のいずれかによって、注文により放射性標識づけとして、適切に実施されている。さらに、或る種の前駆物質は、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換反応、不飽和結合のトリチウムガス還元反応、又はトリチウム化硼素ナトリウムを用いた還元反応に付すこともできる。
【実施例３２】
【０２９２】
受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）はインビトロで、前記実施例に記載のように調整された放射性標識された本発明の化合物を用いてＫｕｈａｒの Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（ニューヨーク）の第８．１．１ないし８．１．９節の記載に基づいて実施する。
【実施例３３】
【０２９３】
式Ｉの好ましい化合物の付加的な態様
本発明の最も好ましい化合物は、ヒト患者の治療に用いる医薬に適している。従って、こうした好ましい化合物は非毒性である。それらは、治療上有効な用量で投与されたとき、１回又は多数回での投与での急性又は慢性の毒性、変異誘発（例えばエームス（Ames）試験といったような細菌復帰突然変異アッセイで見極められるようなもの）、催寄性、発ガン性などを示さず、不利な効果（副作用）をひき起こすことはほとんどない。。
【０２９４】
好ましくは、式Ｉの好ましい化合物の特定の用量（例えば、非経口又は好ましくは経口で投与される、治療上有効なインビボ濃度を生じさせる用量、又は１０、５０、１００、１５０若しくは２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５０ｍｇ／ｋｇの用量）での投与は、心臓のＱＴ間隔（即ち、例えばモルモット、ミニブタ又はイヌでの心電図検査で測定されるような）を延長させない。また、好ましい化合物の当該用量は、５日間又は好ましくは１０日間連日投与しても、対照の実験用げっ歯類（例えばマウス又はラット）に、肝臓の体重に対する比率が１００％、好ましくは７５％、より好ましくは５０％を上回るような増大をもたらす肝腫脹を起こさせない。別の態様においても、好ましい化合物の当該用量が、イヌ又はげっ歯類以外のその他の未処理の対照動物に肝対体重比が５０％、好ましくは２５％、より好ましくは１０％を上回るような増大をもたらす肝腫脹を起こさせないことが好ましい。
【０２９５】
更に別の態様において、好ましい化合物の当該用量はまた、インビボで肝細胞からの肝酵素（例えばＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴ）の放出を促進しないのが好ましい。当該用量は、未処理の対照実験用げっ歯類において、これらの酵素のレベルの上昇を１００％、好ましくは７５％、より好ましくは５０％より上回らせないものが好ましい。同様に、濃度（培地又はインビトロで細胞と接触し、ともにインキュベートされるその他の溶液の）が、インビボでの治療における最小濃度の２倍、好ましくは５倍、さらに好ましくは１０倍の濃度であっても、インビトロで肝細胞から何れの肝酵素の放出をも誘発しないのが好ましい。
【０２９６】
副作用は往々にして望ましくない受容体の活性化又は拮抗作用に起因するが、式Ｉの好ましい化合物は、受容体を調節する働きがあり、高選択性でＣＲＦ１受容体と結合する。このことはすなわち、当該化合物は、その他の受容体（即ち、ＣＲＦ受容体以外のもの）には高親和性では結合しないが、１００ナノモル以上、好ましくは１μＭ以上、好ましくは１０μＭ以上、そして更に好ましくは１００μＭ以上の低い親和性定数に於いては、その他の受容体にただ単に結合して、それを活性化したり又はその活性を阻害したりする。これらの受容体とは、好ましくは、ナトリウムイオンチャンネル受容体を含むイオンチャンネル受容体；α−及びβ−アドレナリン作動性受容体、ムスカリン作動性受容体（とりわけｍ１、ｍ２及びｍ３受容体）、ドーパミン受容体及び代謝型グルタミン酸受容体のような神経伝達物質受容体；また、ヒスタミン受容体並びにサイトカイン受容体、例えばインターロイキン受容体、とりわけＩＬ−８受容体もを含む群から選択される。好ましい化合物が高親和性では結合しない他の受容体の群は、ＧＡＢＡＡ受容体、生物活性ペプチド受容体（ＮＰＹ及びＶＩＰ受容体を含む）、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体（例えば、ＢＫ１受容体及びＢＫ２受容体）及びホルモン受容体（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体及びメラノサイト濃縮ホルモン受容体を含む）も含む。
【実施例３４】
【０２９７】
ナトリウムイオンチャンネル活性の非存在
式Ｉの好ましい化合物は、ナトリウムイオンチャンネル遮断剤としての活性を示さない。ナトリウムチャンネル活性は、Ｂｒｏｗｎら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９８６）２６５：１７９９５−１８００４）により示される試験のような、標準的なインビトロナトリウムチャンネル結合試験で測定できる。式Ｉの好ましい化合物は、４μＭの濃度で存在する場合に、ナトリウムチャンネル特異的リガンド結合の１５パーセント未満の阻害、及びより好ましくは１０パーセント未満の阻害を示す。使用されるナトリウムイオンチャンネル特異的リガンドは、標識バトラコトキシニン、テトロドトキシン、又はサキシトキシンでよい。上記のＢｒｏｗｎの試験を含む、このような試験は、ＣＥＲＥＰ，Ｉｎｃ．（ワイオミング州レドモンド）により商業的に提供されている。
【０２９８】
また、ナトリウムイオンチャンネル活性は、抗てんかん活性の試験でインビボでも測定できる。化合物の抗てんかん活性は、当該化合物が最大電気ショックモデルにおいて後肢伸長を阻害する能力で測定することができる。雄性Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｍｇ）に、０．２５％メチルセルロース中の１乃至２０ｍｇの試験化合物の懸濁物を試験２時間前に腹腔内投与する。運動失調の存在について、試験する直前に視覚的観察を実施する。耳介電極を使用して、２００ｍＡの電流（持続期間２００ミリ秒）を適用し、そして後肢伸長の有無を記録する。式Ｉの好ましい化合物は、ｓｔｕｄｅｎｔのＴ検定のような統計学的有意性の標準的パラメ−タアッセイによる測定で、ｐ＜０．１の有意性レベル、又はより好ましくはｐ＜０．０５の有意性レベルでは有意な抗てんかん活性を示さない。
【実施例３５】
【０２９９】
最適なインビトロ半減期
化合物の半減期値（ｔ１／２値）は、以下の標準的な肝ミクロソーム半減期試験によって測定することができる。肝ミクロソームはプールされた肝臓試料より得られ、Ｐ−４５０酵素の含量が約０．５ｎｍｏｌ／ｍｇ蛋白になるように調節される。反応は５ｍｍｌ穴のディープウェルプレート中で、以下のとおり実施する：
リン酸緩衝液：１９ｍＬの０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、８１ｍＬの０．１  Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調節。
コファクター混合物：４ｍＬの１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２中、１６．２ｍｇのＮＡＤＰ、４５．４ｍｇのグルコース−６−リン酸。
グルコース−６−リン酸脱水素酵素：２１４．３μｌのグルコース−６−リン酸脱水素酵素、１２８５．７μＬの蒸留水。
出発反応混合物：３ｍＬのコファクター混合物、１．２ｍＬのグルコース−６−リン酸脱水素酵素。
【０３００】
２５μｌのミクロソーム、５μｌの試験化合物（１００μＭのストックから）及び３９９μｌの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含む、各々６つの同一のサンプルウェルを調製する。２５μｌのミクロソーム、３９９μｌの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、及び５μｌの化合物、代謝機能が知られている、例えばジアゼパン、クロザピン（１００μＭのストックから）を含む７つ目のウェルを、陽性コントロール（対照）として用いる。反応混合物を予め、３９℃で１０分間インキュベートしておく。６つの反応ウェルのうち５つ及び陽性コントロールのウェルに、７１μｌの出発反応混合物を添加し、７１μｌの１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２を６つ目の反応ウェルに添加する（これは陰性コントロールとして使用する）。各経過時間ごと（０、１、３、５、及び１０分）に７５μｌの氷冷したアセトニトリルの入った９６ウェルのディープウェルプレートの各ウェルに、７５μｌの反応液をピペットで添加する。サンプルをボルテックス攪拌し、６０００ｒｐｍで１０分遠心分離する（Ｓｏｒｖａｌ  Ｔ  ６０００Ｄローター）。各反応ウェルの上清７５μｌを、ウェルあたり１５０μｌの内部標準を含有する９６ウェルプレートに移す。ＬＣＭＳ分析によって残存している試験化合物を定量する。化合物濃度対時間をプロットし、市販の統計ソフトを用いて、当該試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
【０３０１】
式Ｉの好ましい化合物は、１０分超４時間未満のインビトロｔ１／２値を示す。式Ｉの最も好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソーム中で３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例３６】
【０３０２】
ＭＤＣＫ毒性
急性の細胞毒性を引き起こす化合物は、以下のアッセイでＭａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞によるＡＴＰの産生を減少させる。
【０３０３】
ＭＤＣＫ細胞［ＡＴＣＣ寄託番号ＣＣＬ−３４；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（バージニア州マナサス）］は、ＡＴＣＣの生産情報シート中の説明に従って滅菌条件で保存する。ＰＡＣＫＡＲＤ（コネチカット州メリデン）のＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット（製品番号６０１６９４１）がＭＤＣＫ細胞中でのＡＴＰ産生の測定を可能にする。
【０３０４】
試験前に、ＰＡＣＫＡＲＤ（コネチカット州メリデン）の透明底９６穴プレートに、１μｌの試験化合物もしくは対照サンプルをピペットで移す。試験化合物及び対照サンプルをＤＭＳＯで希釈して、試験に於ける最終濃度を１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルにする。対照サンプルは既知の毒性の特性を有する薬物又はその他の化合物である。
【０３０５】
コンフルエントのＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。培地中の細胞１００μｌを、各９６穴プレートの５つのウェルを除きそれぞれのウェルにピペットで移す。細胞を含まない温培地（１００μｌ）を、各プレートの残りの５つのウェルにピペットで移す。細胞を添加していないこれらのウェルを標準曲線を決定するために使用する。プレートは、その後、振とうしながら９５％Ｏ２、５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃で２時間インキュベートする。インキュベーション後に、５０μｌの哺乳動物細胞溶解溶液をウェルごとに添加し、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬ粘着シールで覆い、そしてプレートを適当な振とう機上でおよそ７００ｒｐｍで２分間振とうする。
【０３０６】
インキュベーション中に、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ  ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温に平衡化させる。平衡化されたら、凍結乾燥した基質溶液を５．５ｍｌの基質緩衝溶液（キットから）で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水で解凍し、１０ｍＭのストックを得る。５つの対照ウェルについては、１０μｌの順次希釈したＰＡＣＫＡＲＤの標準品を５つの標準曲線対照ウェルのそれぞれに添加して、それぞれのウェル中の最終濃度を２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭとする。
【０３０７】
ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μｌ）を全ウェルに添加する。ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬ粘着シールで覆い、そしてプレートを適当な振とう機上でおよそ７００ｒｐｍで２分間振とうする。白色のＰＡＣＫＡＲＤ粘着シールを各プレートの底部に付け、また、サンプルは、ホイルにプレートを包んで１０分間暗所に置くことにより暗順応させる。その後、発光カウンター、例えばＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーション及び発光カウンター、もしくはＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳを使用して、２２℃で発光を測定する。
【０３０８】
各薬物濃度での発光値を、その濃度の標準曲線からコンピュータ計算した値と比較する。好ましい試験化合物は、１０マイクロモル（μＭ）濃度の試験化合物を使用する場合に、標準の８０％以上、又は好ましくは標準の９０％以上の発光値を示す。１００μＭ濃度の試験化合物を使用する場合、好ましい試験化合物は、標準の５０％以上、又はより好ましくは標準の８０％以上の発光値を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月21日(2004.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006509729.tif 000077
（式中、
Ｇは酸素又はＮＨであり；
ＲＸは直鎖又は分枝鎖のＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１及びＲ３は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルチオから独立して選択され；
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシであり；
ＫはＮ又はＣＲ６であり、ここにおいてＲ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ７はハロゲン、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−２アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−２アルキルカルボキサミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−２アルキル、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタノール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される原子１又は２個を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、又はモノ−及びジ−（Ｃ１−２アルキル）アミノであり；そして
ＪはＮ又はＣＲ９で、ここにおいてＲ９は水素、ハロゲン又はＣ１−２アルキルである）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ３が水素ではない、請求項１の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｊが窒素であり、ＫがＣＲ６であり、そしてＲ６が水素である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項４】
ＪがＣＨであり、ＫがＣＲ６であり、そしてＲ６が水素である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項５】
ＧがＮＨでＲＸが１−エチルプロピルである、請求項１の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１がシアノ、メトキシ、又はメチルチオでＲ３がメチル又はエチルである、請求項５の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｇが酸素でＲＸが１−エチルプロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１−プロピルブチル、又は１−エチルブチルである、請求項１の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−２アルキル、又はメチルアミノである、請求項７の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ１がハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、又はＣ１−２アルキルアミノである、請求項７の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルアミノである、請求項７の化合物又は塩。
【請求項１１】
５−エチル−６−（１−エチルプロポキシ）−３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン；
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジン；
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−５−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（４−エチル−２−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロポキシ）ピラジン；
２−［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジエチル−５−（１−プロピルブトキシ）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）−６−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン；
２，５−ジエチル−３−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−（１−プロピルブトキシ）ピラジン；
５−（１−エチルプロポキシ）−２−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチルピラジン；
２−クロロ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチルピラジン；
２−（１−エチルプロポキシ）−３−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチルピラジン；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−［３，６−ジエチル−５−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン−２−イル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
２−クロロ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５−メチルピラジン
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−（１−エチルプロポキシ）−２−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルピラジン；
５−ブロモ−３−（１−エチルブトキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
２−クロロ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルピラジン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（５−ブロモ−４−エトキシー２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−エトキシ−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（５−ブロモ−４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（５−ブロモ−４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（４−エトキシ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルブトキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−エチル− ３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メシチル−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
６−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル；
５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリジン−３−イル］−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）］−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−メシチル−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２，４−ジメチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピロジン−３−イル）ピラジン；
３−｛［（１Ｓ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−｛［（１Ｓ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−｛［（１Ｓ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
３−｛［（１Ｒ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−｛［（１Ｒ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−｛［（１Ｒ）−１−エチルブチル］オキシ｝−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−エチルブトキシ）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルブトキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−ブロモ−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルー３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−  アミン；
３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２，６−ジメトキシフェニル)−３−メトキシピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２，６−ジメトキシフェニル)−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
１−（４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシベンズアミド；
２−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
６−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−Ｎ，３，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−ブロモ−６−（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルプロポキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピルー４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−（２−クロロ−６−イソプロピルピリジン−３−イル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン；
５−ブロモ−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
３−エトキシ−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−３−（１−プロピルブトキシ）ピラジン−２−アミン；
３−（１−エチルブトキシ）−６−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−アミン；
Ｎ２−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ２−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ３−（１−エチルプロピル）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ２−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
５−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ２−（１−エチルプロピル）−６−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ２−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ３、Ｎ３，６−トリメチルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ２−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
５−エチル−Ｎ３−（１−エチルプロピル）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ２−メチルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２，６−ジメトキシフェニル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メチルピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｄ６−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メトキシピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［２，６−ジメトキシ−４−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ− ５−（２−メトキシ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
（４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール；
５−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［２，６−ジメトキシ−４−（１−メトキシエチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［４−（１−エトキシエチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
５−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３−メトキシフェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３−メトキシベンゾニトリル；
４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド  Ｏ−メチルオキシム；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；
５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン；及び
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−メシチル−６−メチル−３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミンから選択される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、１マイクロモル以下のＣＲＦ受容体に対するＫｉ値を示す化合物である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項１３】
標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、１００ナノモル以下のＣＲＦ受容体に対するＫｉ値を示す化合物である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項１４】
標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、１０ナノモル又はそれ以下のＣＲＦ受容体に対するＫｉ値を示す化合物である、請求項１の化合物又は塩。
【請求項１５】
このような治療を必要とする患者に請求項１の化合物又は塩の治療有効量を投与することを含有してなる、不安、うつ病、又はストレスを治療する方法
【請求項１６】
このような治療を必要とする患者に請求項１の化合物又は塩の治療有効量を投与することかを含有してなる、過敏性腸症候群又はクローン病を治療する方法
【請求項１７】
薬学的に許容される担体及び請求項１の化合物又は塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１８】
組成物が注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ又は経皮用貼付剤に製剤化されている、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
容器中の請求項１７の医薬組成物を含有してなり、かつ：不安のある患者の治療に当該組成物を使用するための説明書、又はストレスのある患者の治療に当該組成物を使用するための説明書、又はうつ病に罹っている患者の治療に当該組成物を使用するための説明書：のうちの少なくとも１つを含有してなる指示書を含有してなる、パッケージ。
【請求項２０】
容器中の請求項１７の医薬組成物含有してなり、かつ：過敏性腸症候群に罹っている患者の治療に本組成物を使用するための説明書、又はクローン病に罹っている患者の治療に本組成物を使用するための説明書：のうちの少なくとも１つを含有してなる指示書を含有してなる、パッケージ。
【請求項２１】
方法がａ）生体試料を標識化した請求項１に記載の化合物と、標識化合物のＣＲＦ１受容体との結合を許容する条件下で、接触させ；ｂ）結合した標識化合物から結合しなかった標識化合物を分離し；ｃ）生体試料中の結合した標識化合物を検出して、そこから試料中のＣＲＦ１受容体の有無を判断する：ことを含有してなる、生体試料中のＣＲＦ１受容体の有無を立証する方法。
【請求項２２】
オートラジオグラフィーを用いて標識化合物を検出する、請求項２１の方法。
【請求項２３】
方法が：ＣＲＦ及び請求項１の化合物又は塩を含有してなる溶液（ここにおいて、化合物又は塩はインビトロでＣＲＦのＩＭＲ３２細胞との結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する）をＣＲＦ受容体を発現する細胞と接触させることを含有してなる、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体との結合を阻害する方法。
【請求項２４】
ＣＲＦ受容体を発現する細胞が動物の体内に接触している神経細胞であり、溶液がその動物の体液である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
動物がヒト患者である、請求項２３の方法。
【請求項２６】
［６−（６−ジメチルアミノ−４−エチル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（６−ジメチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（６−ジメチルアミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル］−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
２−（｛３−［３−エチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル}−メチル−アミノ）−エタノール；
［５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
{５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−［６−イソプロピル−２−(２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピラジン−２−イル}−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（５−エチル−６−イソプロピルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（２−エチルアミノ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（６’−イソプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
３−｛３−［３−エチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール；
［６−（２−アゼチジン−１−イル−５−ブロモ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（２−アゼチジン−１−イル−５−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
｛５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−［６−イソプロピル−２−（メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラジン−２−イル}−メチル−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［３−メトキシ−６−メチルー５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［６−（６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
５−［３−エチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル−トリフルオロ−メタンスルホン酸エステル；
［６−（５−ブロモ−６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（５−エチル−６−イソプロピル−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
２−（４−｛３−［３−エチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
Ｎ１−｛３−［３−エチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−エタン−１，２−ジアミン；
２−｛３−［３−エチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルオキシ｝−アセトアミド；
２−｛３−［３−エチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エタノール；
［５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（６−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
５−［３−エチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
［６−（６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（５−エチル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（５−ブロモ−６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［３−ブロモ−５−（６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛５−［３，６−ジエチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−４−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−エチル−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛５−［３，６−ジエチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３−エチル−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−ブロモ−５−（６−ジメチルアミノ−４−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（４−シクロペンチルオキシ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−３−エチル−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル  −ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−エチル−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジエチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛３，６−ジエチル−５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３，６−ジエチル−５−（４−メトキシ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３，６−ジエチル−５−（６−エチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３，６−ジエチル−５−（６−イソプロピルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−エチル−５−（４−エチル−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛３−エチル−５−［４−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−６−メトキシ−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジエチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−３−エチル−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−エチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（４−エチル−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジエチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛５−［４−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（４−エチル−６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３，６−ジエチル−５−（４−エチル−６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛５−［４−エチル−６−（エチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−エチル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
６．６’−ジエチル−Ｎ５，Ｎ５’−ビス−（１−エチル−プロピル）−３．３’−ジメトキシ−［２，２’］ビピラジニル−５，５’−ジアミン；
｛３，６−ジエチル−５−［４−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−３−エチル−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−エチル−５−（４−エチル−６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛５−［４−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（４−エチル−６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−エチル−５−（６−イソプロピル−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛５−［４−エチル−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛５−［４−エチル−６−（イソブチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛６−エチル−５−［４−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
Ｎ２−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチル−ピラジン−２，３−ジアミン；
１−｛４−［３−エチル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチルアミノーピラジン−２−イル］−２，５−ジメトキシ−フェニル｝−エタノン；
［３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−エチル−６−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［３−（６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−エチル−６−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−２−エチル−ピリジン−３−イル）−３−エチル−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−ブロモー５−（６−ジメチルアミノ−５−メトキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−ジメチルアミノ−５−メトキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−エチル−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３，６−ジエチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
１−｛３−［３，６−ジエチル−５−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−２−オール；
３−｛３−［３，６−ジエチル−５−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール；
２−｛３−［３，６−ジエチル−５−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−エタノール
［３−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
１−｛２−ジメチルアミノ−５−［６−エチル−５−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−メトキシ−ピラジン−２−イル］−６−メチル−ピリジン−３−イル｝−エタノール；
１−｛４−エチル−５−［６−エチル−５−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−メトキシ−ピラジン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−エタノール；
［３，６−ジエチル−５−（６−イソプロピル−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−ピラジン−２−イル］−アミン；
［３−ブロモ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［６−クロロ−３−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３，６−ジエチル−５−（６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［６−クロロ−３−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３，６−ジエチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
２−｛３−［５−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−エタノール；
３−｛３−［５−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール；
（１−エチル−プロピル）−［５−（６−イソプロピル−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−｛５−［６−イソプロピル−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−アミン；
（１−エチル−プロピル）−｛５−［６−イソプロピル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−（６−イソプロピル−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−アミン；
［３−エトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−ブロモ−５−（６−ジメチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛３−ブロモ−５−［４−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
Ｎ２−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６，Ｎ３−ジメチル−ピラジン−２，３−ジアミン；
［３−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
３−｛３−［６−エチル−５−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−メトキシ−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール；
アリル−｛３−ブロモ−５−［４−エチルー６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
６−エチル−５−［６−エチル−５−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−メチル−ピラジン−２−イル］−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリジン−１−オール；
Ｎ−｛３−［５−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン；
１−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−エタノン；
１−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−エタノール；
［５−（６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（４−クロロ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
３−｛３−［３−エチル−５−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メトキシ−ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール；
｛６−エチル−５−［６−イソプロピル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（４−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（２−エチル−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−アミン；
（１−エチル−ブチル）−［５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−アミン；
｛６−エチルー５−［４−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−ピラジン−２−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−ブチル）−［５−（６−イソプロピル−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（２−エチルアミノ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（２−ジメチルアミノ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−ブチル）−｛５−［６−イソプロピル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−アミン；
［５−（４−エチル−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（６−エトキシ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［５−（５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
Ｎ−５，Ｎ−５’−ビス−（１−エチル−プロピル）−６，６’−ジメトキシ−３，３’−ジメチル−［２，２’］ビピラジニル−５，５’−ジアミン；
［５−メチル−６−（５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（２−エチル−６−イソプロポキシ−２−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（２−エトキシ−６−イソプロポキシ−２−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（２−メチル−６−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（２−メチル−６−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−エチル−６−（２−ジメチルアミノ−６−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（２−メチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（２−アゼチジン−１−イル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（２−ジエチルアミノ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（６−イソプロピルアミノ−２−メチル−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
［６−（６−ジメチルアミノ−５−エチル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−エチル−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；及び
［３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（６−イソプロピルアミノ−２，５−ジメチル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン；
から選択される化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８２】
【表２】
2006509729.tif 000078
2006509729.tif 000079
2006509729.tif 000080
2006509729.tif 000081
2006509729.tif 000082
2006509729.tif 000083
2006509729.tif 000084
2006509729.tif 000085
2006509729.tif 000086
2006509729.tif 000087
2006509729.tif 000088
2006509729.tif 000089
2006509729.tif 000090
2006509729.tif 000091
2006509729.tif 000092
2006509729.tif 000093
2006509729.tif 000094
2006509729.tif 000095
2006509729.tif 000096
2006509729.tif 000097
2006509729.tif 000098
2006509729.tif 000099
2006509729.tif 000100
2006509729.tif 000101
2006509729.tif 000102
2006509729.tif 000103
2006509729.tif 000104
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
【表３】
2006509729.tif 000105
2006509729.tif 000106
2006509729.tif 000107
2006509729.tif 000108
2006509729.tif 000109
2006509729.tif 000110
2006509729.tif 000111
2006509729.tif 000112
2006509729.tif 000113
2006509729.tif 000114
2006509729.tif 000115
2006509729.tif 000116
2006509729.tif 000117
2006509729.tif 000118
2006509729.tif 000119
2006509729.tif 000120
2006509729.tif 000121
2006509729.tif 000122
2006509729.tif 000123
2006509729.tif 000124
2006509729.tif 000125
2006509729.tif 000126
2006509729.tif 000127
2006509729.tif 000128
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月22日(2005.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式
【化１】
2006509729.tif 000129
（式中、
Ｇは酸素又はＮＨであり；
ＲＸは直鎖又は分枝鎖のＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１及びＲ３は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルチオから独立して選択され；
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシであり；
ＫはＮ又はＣＲ６であり、ここにおいてＲ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、モノ−及びジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−２アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−２アルキルカルボキサミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−２アルキル、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタノール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される原子１又は２個を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、又はモノ−及びジ−（Ｃ１−２アルキル）アミノであり；そして
ＪはＮ又はＣＲ９で、ここにおいてＲ９は水素、ハロゲン又はＣ１−２アルキルである）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
上で示したように、式Ｉ及び式Ａ−式Ｅ（以下に述べる）の多様な置換基は「置換されていてもよい」ものである。「置換されていてもよい」という語句はこの基が置換されていないか、可能な１箇所以上の位置、一般に１、２、３、又は４箇所が、１以上のここに開示されているような適当な基で置換されているか、のどちらかであることを示している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
用語「（シクロアルキル）アルキル」中の、シクロアルキル及びアルキルは上記で定義したようなもので、結合の位置はアルキル基上である。この用語は、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルを包含するが、これに限定されない。同様に、「（シクロアルキル）アルコキシ」中の、シクロアルキル及びアルコキシは上記で定義したようなもので、結合の位置はアルコキシ基の酸素である。用語「シクロアルキルオキシ」は酸素を介して結合している、上記のシクロアルキル基を表わす。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
式Ｂの化合物中の、Ｒ１及びＲ３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−２ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、及びＣ１−２ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）からそれぞれ独立して選ばれる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
式Ｃ及び式Ｄ中の、  Ｒ１及びＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−２ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、及びＣ１−２ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）からそれぞれ独立して選択される。好ましいＲ１及びＲ３は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ及びメトキシからなる群から独立して選択される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
Ｃ．  ５−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３，６−ジメチルピラジン−２アミンを（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンに置き換えることにより、実施例１の工程Ｃの方法で、（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンを製造することができる。
【国際調査報告】
2006509729.tif 000130
2006509729.tif 000131
2006509729.tif 000132