(57)【要約】本発明は、第一の、実質的に非漏出性の外側層（２）と、第二の、少なくとも一方の眼瞼と接触し得る表面（７）を有する内側層（３）とを含んでなる、有効成分を眼に送達するための装置（１）であって、前記第二層が、眼瞼経路から送達することを意図した少なくとも一種の有効成分を含んでなることを特徴とする装置に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の、実質的に非漏出性の外側層（２、１２、２２、３２、４２）と、第二の、少なくとも一方の眼瞼と接触し得る表面（７）を有する内側層（３、１３、２３、３３、４３）とを含んでなる、有効成分を眼に送達するための装置（１、１０、２０、３０、４０）であって、前記第二層が、眼瞼経路から送達することを意図した少なくとも一種の有効成分を含んでなる、装置。
【請求項２】
前記第一の非漏出性の層が内側面（８）を有し、前記第二層（３）が部分的に内側面（８）を被覆してなる、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記内側面（８）の、前記第二層（３）により被覆されていない部分を、皮膚接着剤で被覆し得る、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記眼に送達するための装置（２０）が、少なくとも２つの部分（２４、２５）を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記装置がその中央にオリフィスを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記装置が、連絡手段（４５、４６）を介して前記第二層（４３）と連絡できる貯蔵部（４４）を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記連絡手段が、保護性シール（４５）であり、前記保護性シール（４５）が、それを取り去る前は、漏出しないように前記第二層の前記貯蔵部を絶縁し得るものである、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記層（２）が、剛性または半剛性のシェル（５２）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記剛性または半剛性のシェルが、その外側面上に取付手段（５４）を有する、請求項８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、医薬品を眼に、とりわけ眼瞼経路から送達するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、眼病、例えば糖尿病性網膜症、緑内障、黄斑変性症、および網膜剥離の診断や、主に手術による治療に対して重要な発明がなされている。これらの病気の生理学的知識が発達するにつれて、多くの有効成分の重要性が立証され、開発されており、手術による治療を少なくすることが可能になっている。
【０００３】
網膜および硝子体の感染治療に現在使用されている多くの抗生物質、抗ウイルス薬、および他の抗真菌薬に加えて、多くの抗炎症薬および抗癌剤が増殖性疾病の治療に有望であると考えられる。
【０００４】
同様に、局所麻酔や外科手術的技術おける進歩により、全身麻酔の使用およびそれに関連する危険性が減少している。それにも関わらず、副作用、麻酔持続期間、瞬目麻酔の品質および患者が経験する痛みには妥協点を残している。
【０００５】
しかし、眼内への医薬品を送達するには問題が残されている。
【０００６】
これは、眼（その解剖学的断面図を図１に示す）が多くの防御的バリヤーから構成されており、そのために眼内組織中への浸透が大幅に抑制されるためである。
涙膜(lachrymal film)は、局所的に投与された医薬品が直面する最初の防御線であり、これが医薬品を希釈し、排出する。
角膜は、親水性物質に対するバリヤーとして作用する親油性の上皮、および親油性物質に対するバリヤーとして、そして親水性物質の貯蔵部として作用する親水性支質(stroma)から作られている。
結膜および強膜(sclera)は、高度に血管化した組織であり、有効成分の系統的通過を促進する。
水晶体は、有効成分を結合できるタンパク質濃度が高い房水を含む。
虹彩は、親油性物質用の貯蔵部として作用し、これらの親油性物質を非常にゆっくり放出する。
網膜は、血液−網膜バリヤーにより保護されている。
【０００７】
有効成分を眼内に投与するために使用される技術は、現在、下記のように説明することができる。
大形丸剤（高投与量、短持続期間）により行われることもある系統的経路（経口または静脈内）は、血液−網膜バリヤーが多くの有効成分に対して比較的不透過性であるので、眼中で高い濃度を与えない（有効成分１％未満）。その上、これらの薬剤は、人体の他の器官に対する著しい副作用を有することがある。
眼の周囲への直接注射（眼球周囲または眼球後部）は、有効成分が実際にはほとんど眼の中に通過せず、副作用、例えば出血、事故による眼球穿孔すらあるので、効果が比較的低い。
眼内注射（眼内に直接）は、外傷を引き起こし、薬剤が急速に希釈され、数日内に硝子体から消失する。その上、この投与方式には、ある種の危険性、例えば感染、白内障、および網膜剥離がある。緑内障のような症状は、眼圧増加の危険性があるために、この方式では治療できない。
硝子体中に埋め込まれた薬剤を徐々に放出させるための眼内移植には、上記の問題を解決するが、一方で、硝子体中を自由に動き回り、そのために網膜と接触し、有効成分の局所的濃度が毒性レベルにまで増加する危険性があり、他方、定期的に置き換える必要がある、という欠点がある。その上、植込剤は一定量の薬剤を送達し、この量は、病気の経過に応じて加減することはできない。生物浸食性または生物分解性植込剤は、交換する必要がない。植込剤を縫合することは可能であるが、これには約５ｍｍの比較的広い切開が必要であり、眼内炎または網膜剥離の危険性が課せられる。
点眼薬による局所投与は、有効成分の浸透性が非常に限られており、眼の前方部分を超える治療濃度を達成できないので、眼の後部を治療できない。その上、涙が有効成分を急速に洗い流すので、投与を頻繁に繰り返す必要がある。
光力学的治療は、有効成分を系統的に注入し、特定波長のレーザーを使用して有効成分を有効化させる。その欠点としては、患者は光に対して一般的に過敏であるために、患者は完全な暗闇の中にいなければならないこと、有効成分を光増感剤で変性する必要があるが、増感剤はレーザーで有効化するまで有効成分の有効を阻害すること、および医師が比較的高価な装置を手元に有する必要があること、が挙げられる。
【０００８】
別の分野では、非協力的な患者の、長または短時間の全身麻酔とは別に、局所麻酔の技術は４種類あり、最後の一つは進歩の途上にある。これらの技術は、互いに組み合わされることがある。
眼球後部麻酔では、針を使用し、麻酔薬を眼球後部の、眼球運動筋肉により形成された空間の内側に注射する。この技術は、眼球穿孔、眼球後部出血、視神経に対する損傷、静脈内注射の事故（使用する混合物に応じて、麻酔不良または心臓または呼吸停止の危険性につながる）、または網膜の血管閉塞を包含する合併症につながることがある。しかし、麻酔の品質および持続時間は良好である。
眼球周囲麻酔では、針を使用し、麻酔薬を眼球周囲の、眼球運動筋肉により形成された空間の外側に注射する。この技術は、上記と同様に合併症につながるが、針の貫通深さが少ないので、それ程一般的ではない。この種の麻酔は、上記した種類の麻酔と同程度の良好な結果を及ぼす。
局部麻酔では、麻酔薬を結膜円蓋(fornices)中に注入する。この技術は、上記の合併症を引き起こさないが、上記の方法と比較して、麻酔の持続時間が短く（明らかに、多くの手術には十分である）、品質も劣り（麻酔薬を使用した後、眼の運動が多い）、患者の手術中(perioperative)および手術後の痛みも引き起こす。静脈内投与し、合併症（例えば呼吸停止）を引き起こすことがある鎮静薬を一般的に使用する必要がある。この場合、麻酔専門家の存在が強く推奨されるが、これは上記したのと同様である。
カテーテルによる眼球後部麻酔では、長時間（６０分間を超える）手術用の麻酔薬を注入するか、または手術後の段階においても、麻酔薬を連続的に投与することができるように、硬膜外(peridural)型のカテーテル（２８Ｇａ、または直径０．４ｍｍ〜１．０ｍｍ）を眼球後部空間または眼球周囲空間に針を経由して配置する。過誤の危険性は、原因から結果へ、上記の眼球後部および眼球周囲麻酔の技術の危険性と同等である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、有効成分を眼に送達するための、容易に使用でき、眼内または眼周囲の組織における特定処置に十分な有効成分濃度を得ることができ、同時に、上記の問題を解決または回避できる装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的のために、本発明は、第一の、実質的に非漏出性の外側層と、第二の、少なくとも一方の眼瞼と接触し得る表面を有する内側層とを含んでなる、有効成分を眼に送達するための装置であって、前記第二層が、眼瞼経路から送達することを意図した少なくとも一種の有効成分を含んでなることを特徴とする装置を提供する。 
【００１１】
眼に送達するための装置は、所望により、下記の特徴の少なくとも一つを有するのが好ましい。
・第一の非漏出性の層は内側面を有し、第二層が部分的に内側面を被覆する。
・内側面の、第二層に被覆されていない部分は、皮膚接着剤で被覆することができる。
・眼に送達するための装置は、少なくとも２つの部分を有する。
・本装置はその中央にオリフィスを有する。
・本装置は、連絡手段を介して第二層と連絡できる貯蔵部を含んでなる。
・この連絡手段は、保護性シールであり、それを取り去る前は、第二層の貯蔵部を漏れないように絶縁することができる。
・この層は、剛性または半剛性のシェルである。
・剛性または半剛性のシェルは、その外側面上に取付手段を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は下記の好ましい実施態様およびその変形の説明を読むことにより、明らかである。
【００１３】
一般的に、眼内に有効成分を送達する装置の形状は、眼瞼を閉じて眼を覆うように形成される、すなわち約３５ｍｍｘ４０ｍｍの長円形ディスクの表面積にほぼ等しい。
【００１４】
図２ａおよび２ｂに関して、本発明の有効成分を眼に送達する装置１の、第一の好ましい実施態様を説明する。装置１は、２種類の材料の層２および３を含んでなる。
第一層２の材料は、実質的に非漏出性であり、本発明の送達装置の使用を意図する眼の構造に最適に合致するように可とう性である。この層は、重合体材料、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル等のフィルムとし得る。一つの変更態様として、第一層２は、剛性な解剖学的に使用されるものでよい。この場合、第一層２は、型の中に射出するか、または熱成形することにより製造できる、剛性または半剛性シェルを形成する。
第二層３は、眼の区域に送達することを意図する有効成分の貯蔵部を形成する。この層は、眼球を覆う眼瞼と直接接触できる面７を含む。第二層３は、好ましくは吸収性材料、例えば親水性を有する重合体材料（ポリウレタン、酢酸セルロース）のフォーム、繊維の性質を有する天然材料（紙、綿、等）のフォーム、またはヒドロゲル、から製造することができる。上記材料すべてに共通の特性は、第二層が接触できる眼瞼の形状と緊密に合致するように、高い吸収容量と大きな可とう性の組合せである。
【００１５】
第一層２は、第二層３により部分的または完全に覆うことができる内側面８を有する。第一層２の内側面８の一部だけが第二層３により覆われる場合、内側面８の相補的な、被覆されない部分６には、皮膚接着剤を付けることができ、この接着剤により、有効成分１を眼に送達する装置が、眼瞼の上に保持される。
【００１６】
図２ｂに関して、有効成分１を眼に送達する装置は、眼瞼が眼球を横切って閉じた時、両眼瞼を覆うように、全体的に長円形である。さらに、第二層３は、第一層２の内側面８のみを部分的に覆い、この第二層３を取り囲むリングを残し、その上に皮膚接着剤を上記のように配置する。
【００１７】
図２ｃに関して、有効成分送達装置の変形実施態様１０は、上記の眼科用送達装置１の構造と類似の構造を有するが、ここで装置１０は、眼瞼が眼球を横切って閉じた時、上側眼瞼のみを覆う形状を有する。第二層１３は、第一層１２を部分的に覆い、この第二層１３を取り囲む皮膚接着剤を受け取ることができるリングを残す。
【００１８】
図２ｄは、本発明の有効成分を眼に送達する装置の別の変形実施態様２０を示す。この実施態様では、送達装置２０は、同等でよい２個の部分２４および２５から構成される。各部分２４および２５は、第一層２２および第二の吸収材層２３を有し、これらの層は、層２３が層２２を部分的に覆い、層２２の、部分２４の上側周辺部および部分２５の下側周辺部に細片部を残すように配置され、この細片部が、眼科用送達装置２０を眼瞼上に設置するための皮膚接着剤を受け取ることができる。
【００１９】
図２ｅは、本発明の送達装置の別の変形実施態様３０を示す。この装置３０は、上に説明した眼科用送達装置１の寸法とほぼ等しい寸法を有する全体的に長円形状を有する。やはり、第二層３３は第一層３２を部分的に覆い、第一層は、上側部分および下側部分でそれぞれ２個の細片部の形態で層３３を超えて伸び、それらの細片部が、装置を所定の位置に設置するための皮膚接着剤を受け取ることができる。その上、装置３０は、装置のほぼ中央に位置するオリフィス３４を有する。このパッチを貼り付けた時、このオリフィス３４により、眼球の角膜に対向する吸収材層３３が存在しないので、有効成分をこの眼の特定箇所に直接送達することが避けられる。
【００２０】
図２ａ〜２ｅに例示する実施態様の変形は、すべて可とう性であるように設計される。これらの装置は、眼瞼の上に配置する前は平らな形状を有し、それらの可とう性により、取り付ける際に、眼球を横切って閉じられた眼瞼の形状に最適に適合することができる。
【００２１】
図３ａおよびｂに関して、本発明の有効成分を眼に送達する装置の第二の実施態様を説明する。この実施態様の全体的な形状は、先の実施態様の全体的な形状と類似していることに注意すべきである。前記したのと同様に、この有効成分を眼に送達する装置４０は、第一の漏れない層４２および吸収性材料４３から製造された第二の層を有する。その上、眼科用送達装置４０は、実質的に第一の漏れない層４２と吸収性材料４３との間に配置された貯蔵部４４を有する。さらに、使用の前、貯蔵部４４は、保護シール４５により、漏れないように吸収性材料４３から隔離されており、その保護シールは、漏れない層４２を越えて、保護シール４５を使用する手段として作用するベロ４６の形態で伸びている。使用の際、眼科用送達装置４０を眼瞼の上に配置すると、第二の吸収材層４３が、処置すべき患者の眼球を横切って閉鎖された眼瞼と接触する。このようにして眼科用送達装置４０を所定の位置に配置した後、ベロ４６を矢印Ｒの方向に引っ張ることにより、保護シール４５を除去すると、吸収材層４３は、貯蔵部４４の内容物と接触するようになる。貯蔵部４４の内容物は、矢印Ｉにより示される方向で吸収材４３にしみ込む。これによって、以前は貯蔵部４４中に含まれており、吸収材４３にしみ込んだ有効成分が、眼に送達され始める。
【００２２】
上記実施態様の一つの変形では、第一の漏れない層２は、剛性でよい。この種の剛性で漏れない層の代表的な一実施態様を図４に示す。この場合、漏れない層は、剛性または半剛性の漏れないシェル５２の形態にあり、外側面上にグリップ手段５４を備えており、そのグリップ手段により、このように取り付けた眼科用送達装置を処置すべき患者に容易に使用することができる。
【００２３】
そのような剛性または半剛性のシェルは、所望により使用するが、上記の有効成分を眼に送達する装置の第二実施態様４０と併用するのが有利である。これは、この種の剛性または半剛性のシェルが、使用の前に液体形態にある有効成分を含む貯蔵部４４を明確に限定できることが明らかであるためである。この場合、使用時に貯蔵部４４を材料４３と連絡させるための多くの機構を使用することができ、当業者には公知である。
【００２４】
図５に関して、比較的長い時間使用する場合、すなわち、本発明の眼科用送達装置を眼瞼の上に比較的長い時間配置する場合、有効成分を眼に送達する装置１は、例えば必要な時間患者に固定するために、弾性の帯５を備えることができる。変形実施態様では、この弾性帯５は、眼鏡のアーム、ヘッドバンド等で代用することができる。さらに、この組立構造は、患者の両目を同時に処置できるように配置することができる。
【００２５】
図６に関して、上に説明するような本発明の有効成分を眼に送達する装置の有効性を、他の２種類の投与、すなわち本説明の前文で説明したような静脈内注射および局所投与、と比較して試験する。
【００２６】
問題とする投与方式のそれぞれで、我々は、角膜、虹彩、網膜、脈絡膜および視神経における有効成分の濃度を測定した。測定は、有効成分（コルチコステロイド）をラビットの眼球区域中に投与してから約１０分後に行った。
【００２７】
静脈内注射による投与方式に関して、有効成分の濃度は、角膜および虹彩ではまさに中程度であり、網膜および脈絡膜では低く、視神経ではゼロであることが分かる。 
【００２８】
角膜に対する局所投与では、有効成分の濃度は、角膜では低く、虹彩および網膜ではゼロであり、脈絡膜および視神経では非常に低い。
【００２９】
最後に、本発明の有効成分を眼に送達する装置を使用する投与方式は、角膜および虹彩で低く、網膜で非常に低いが、脈絡膜および視神経では優れた結果を与える。
【００３０】
三番目の投与方式に関して、試験はラビットに対して行い、本発明の長円形で寸法が約１５ｍｍｘ２０ｍｍの、有効成分を眼に送達する装置を使用し、眼瞼に１０分間付けてから、有効成分濃度を測定した。この眼科用送達装置は、図２ｅに示す構造と類似の構造を有しており、実質的に角膜と虹彩で低濃度が見られた。
【００３１】
さらに、眼瞼の特定区域を標的にすることにより、有効成分は眼周囲の、眼球運動筋肉が位置する空間中に、眼球を取り囲む眼窩の、視神経が位置する後方部分に向けて浸透する傾向があることが分かった。従って、本発明の有効成分を眼に送達する装置の全体的な形状を操作することにより、特定の目的、例えば筋肉または視神経の神経保護体(neuroprotector)を麻酔するために、特定の組織中への浸透を促進することができる。
【００３２】
無論、本発明の範囲から離れることなく、本発明に多くの修正を行うことができる。 
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１ａ】眼の解剖学的断面図である。
【図１ｂ】眼瞼の解剖学的断面図である。
【図２ａ】本発明の第一実施態様の断面図である。
【図２ｂ】図２ａにおける第一実施態様の平面図である。
【図２ｃ】図２ｂにおける実施態様の変形の平面図である。
【図２ｄ】図２ｂにおける実施態様の変形の平面図である。
【図２ｅ】図２ｂにおける実施態様の変形の平面図である。
【図３ａ】本発明の第二実施態様の断面図である。
【図３ａ】本発明の第二実施態様の断面図である。
【図４】本発明の外側部分の別の実施態様を立体的に示す図である。
【図５】本発明の装置の使用を図式的に示す図である。
【図６】問題とする眼の区域の部分により、眼内に有効成分を投与する種々の方式の結果を比較するグラフである。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2006509543.tif 000010
2006509543.tif 000011
2006509543.tif 000012