(57)【要約】本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)活性のアンタゴニストである式Iの化合物に関する。本発明はまた、医薬製剤、医薬の製造における本発明の化合物の使用、本化合物を用いる治療法および本化合物の製造方法に関する。
2004529183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物
【化１】
2004529183.tif 000060
[式中、Aに関しては下記のいずれかであり：
(i) Aは、水素または置換されていても良いC１-C８アルキルを表す；あるいは
(ii) 構造N-A(-R４)は、O、NおよびSから独立して選択される１-３個のさらなるヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表す；
Bは、直接結合か、あるいは置換されていても良いC１-C５アルキレンを表し；
CはCN、NR５R６、置換されていても良いC１-C８アルキル、置換されていても良いC１-C８アルコキシまたはハロから選択される少なくとも一つの置換基を所望により有する、単環または二環の芳香環構造を表し；
Dは、水素；置換されていても良いC１-C８アルキル；または(CH２)b-Ra(式中、RaはC３-C８シクロアルキルであり、bはゼロまたは１-６の整数を表す)を表し；
Ｅは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１-４個のヘテロ原子を含む、置換されていても良い３-８員へテロ環；あるいは式II；III；IV；V；VI，VIIまたはVIIIの基から選択され
【化２】
2004529183.tif 000061
(式中、het はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-４個のヘテロ原子を含む、置換されていても良い３-８員へテロ環を表す)；
XおよびYに関しては、下記のいずれかであり：
(iii) XはNを表し、YはCN；水素；または-CONRbRc(式中、RbおよびRcは水素およびC１-C８アルキルから独立して選択される)である；
(iiia) XはCHを表し、YはNO２を表す；または
(iv) X-YはOを表す；
R１およびR２に関しては下記のいずれかであり：
(v) R１およびＲ２は水素および置換されていても良いC１-C８アルキルから独立して選択される；または
(vi) Ｒ１およびＲ２は一緒になってカルボニルを表す；または
(vii)
【化３】
2004529183.tif 000062
は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個のヘテロ原子をさらに有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表し、Ｒ２は選択肢(ｖ)における定義を満足する；
Ｒ３は選択肢(vii)における定義を満足するか、あるいは水素または置換されていても良いC１-C８アルキルを表し；
R４は選択肢(ii)における定義を満足するか、あるいはAが選択肢(i)における定義を満足する場合、R４は水素あるいは置換されていても良いC１-C８アルキルを表し；
R５およびR６は、水素；置換されていても良いC１-C８アルキルおよび置換されていても良いアリールから独立して選択され；
R７およびR７aに関しては下記のいずれかであり：
(viii)R７およびR７aは水素または置換されていても良いC１-C８アルキルから独立して選択される；または
(ix)
【化４】
2004529183.tif 000063
は置換されていても良い３-７員シクロアルキル環である；
R８およびR９に関しては下記のいずれかであり：
(x)Ｒ８は水素；置換されていても良いC１-C８アルキル；置換されていても良いアリール；-Rd-Ar(式中、RdはC１-C８アルキレンを表し、Aｒは置換されていても良いアリールを表す)；および、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個のさらなるヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良い３-８員へテロ環から選択され；そしてＲ９は水素；置換されていても良いC１-C８アルキルおよび置換されていても良いアリールである；
(xi)式中Ｅが式IIまたはIIIの基を表す場合、NR８(-R９)基はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個のさらなるヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表す；または
(xii)式中Ｅが構造VIを表す場合、
【化５】
2004529183.tif 000064
はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-４個のヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表す；
ただし：ＡがC１-C８アルキルであるか、またはN-A(-R４)構造がＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個のヘテロ原子を有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表し；ＸがＮを表しＹがＣＮまたは水素を表すか、あるいはＸがＣＨを表しＹがＮＯ２を表すか、あるいはＸ-ＹがＯを表す場合；Ａ上の所望の置換基は、置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い３-８員へテロ環から選択されない]。
【請求項２】
-N-A(-R４)が選択肢(ii)における定義を満足し、そして置換されていても良い式IX、XまたはXIの基から選択される、請求項１の化合物。
【化６】
2004529183.tif 000065
【請求項３】
-N-A(-R４)がXIIまたはXIIIから選択される、請求項２の化合物。
【化７】
2004529183.tif 000066
[式中、R１２はC１-C８アルキル；-(CH２)CNReRf(式中、cはゼロまたは１-４の整数であり、ReおよびRfは独立して水素またはC１-C８アルキルを表す)；ヒドロキシ；ハロ；CN；C１-C８アルコキシ；またはCF３を表す]。
【請求項４】
AおよびR４がそれぞれ水素を表す、請求項１の化合物。
【請求項５】
Eが以下を表す前記請求項のいずれかの化合物
(a)以下の部分式である構造II
【化８】
2004529183.tif 000067
(式中、Meはメチルを表す)；
(b)
【化９】
2004529183.tif 000068
がシクロプロピルまたはシクロブチルを表す、構造II；または
(c)R７およびR７aがそれぞれメチルを表す構造VIII。
【請求項６】
Ｃが以下を表す、前記請求項のいずれかの化合物
【化１０】
2004529183.tif 000069
(式中、Meはメチルを表す)。
【請求項７】
R１およびR２がそれぞれ水素を表し、BがC１アルキレンを表す、前記請求項のいずれかの化合物。
【請求項８】
化合物が式XXI-XXXIの化合物から選択される、式Iの化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【化１１】
2004529183.tif 000070
【化１２】
2004529183.tif 000071
【請求項９】
医薬としての使用のための、前記請求項のいずれかに記載の化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１-８のいずれかひとつに記載の化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項１１】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン活性に拮抗する医薬の製造における、請求項１-８のいずれかひとつに記載の化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を抑制するための、患者に投与するための医薬の製造における、請求項１-８のいずれかひとつに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
患者における性ホルモン関連疾患の治療および/または予防のための、患者に投与する医薬の製造のための、請求項１-８のいずれかひとつに記載の化合物、あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１４】
性ホルモン関連疾患が、性ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
性ホルモン依存性癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激ホルモン産生細胞腺腫から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１-８のいずれかひとつに記載の化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を患者に投与することを含む、患者において性腺刺激ホルモン放出ホルモン活性に拮抗する方法。
【請求項１７】
請求項１-８のいずれかひとつに記載の、化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の製造方法であって、ここで該方法が(a)-(e)のいずれかひとつから選択される反応ステップを含み：
(a)式XXXIIの化合物の下記の反応
【化１３】
2004529183.tif 000072
(b)式XXXIVの化合物を製造するための、酸の存在下における式XXXIIIの化合物のCN基の分解
【化１４】
2004529183.tif 000073
(c)式XXXVの化合物の下記の反応
【化１５】
2004529183.tif 000074
(d)式XXXVIIの化合物の下記の反応
【化１６】
2004529183.tif 000075
(e)式XXXIXの化合物の下記の反応
【化１７】
2004529183.tif 000076
そしてしかる後必要に応じて：
i)式Iの化合物を式Iの他の化合物へ変換し；
ii)いずれかの保護基を除去し；
iii)塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)活性のアンタゴニストである化合物に関する。本発明はまた、医薬製剤、医薬の製造における本発明の化合物の使用、本化合物を用いる治療法および本化合物の製造方法に関する。
発明の背景
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)は、神経性および/または化学的刺激に反応して、視床下部門脈循環中に視床下部から分泌されるデカペプチドであり、黄体形成ホルモン(ＬＨ)および卵胞刺激ホルモン(ＦＳＨ)の生合成および放出を引き起こす。GnRHはまた、ゴナドリベリン、LH放出ホルモン(LHRH)、FSH放出ホルモン(FSH RH)およびLH/FSH放出因子(LH/FSH RH)を含む他の名前でも知られている。
【０００２】
GnRHは、LHおよびFSHの作用の制御(そのレベルを制御することによる)において重要な役割を果たしており、したがって、性ホルモンであるプロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲンを含む、両性における性腺ステロイドのレベルを制御する役割を有している。GnRHのさらに詳しい説明は、WO９８/５５１９号およびWO９７/１４６９７号において見出すことができ、その開示を本願に引用して援用する。
【０００３】
いくつかの疾患は、GnRH活性の制御により、とりわけこの活性に拮抗することにより、有用な効果が得られると考えられている。これらの疾患は、性ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大および子宮筋腫などの性ホルモン関連疾患を含む。性ホルモン依存性癌の例は、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激ホルモン産生細胞腺腫である。
【０００４】
以下に、GnRHアンタゴニストとして作用すると主張されている化合物を開示する：WO９７/２１４３５号、WO９７/２１７０３号、WO９７/２１７０４号、WO９７/２１７０７号、WO５５１１６号、WO９８/５５１１９号、WO９８/５５１２３号、WO９８/５５４７０号、WO９８/５５４７９号、WO９９/２１５５３号、WO９９/２１５５７号、WO９９/４１２５１号、WO９９/４１２５２号、WO００/０４０１３号、WO００/６９４３３号、WO９９/５１２３１号、WO９９/５１２３２号、WO９９/５１２３３号、WO９９/５１２３４号、WO９９/５１５９５号、WO９９/５１５９６号、WO００/５３１７８号、WO００/５３１８０号、WO００/５３１７９号、WO００/５３１８１号、WO００/５３１８５号およびWO００/５３６０２号。
【０００５】
GnRHアンタゴニストである化合物をさらに提供することは、望ましいと考えられる。
発明の概要
したがって、本発明は式Iの化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する
【０００６】
【化１】
2004529183.tif 000003
[式中、Aに関しては下記のいずれかであり：
(i)Aは、水素または置換されていても良いC１-C８アルキルを表す；あるいは
(ii)構造N-A(-R４)は、O、NおよびSから独立して選択される１-３個のさらなるヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表す；
Bは、直接結合か、あるいは置換されていても良いC１-C５アルキレンを表し；
Cは、CN、NR５R６、置換されていても良いC１-C８アルキル、置換されていても良いC１-C８アルコキシまたはハロから選択される少なくとも一つの置換基を所望により有する、単環または二環の芳香環構造を表し；
Dは、水素；置換されていても良いC１-C８アルキル；または(CH２)b-Ra(式中、RaはC３-C８シクロアルキルを表し、bはゼロまたは１-６の整数である)を表し；
Ｅは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１-４個のヘテロ原子を含む、置換されていても良い３-８員へテロ環；あるいは式II；III；IV；V；VI；VIIまたはVIIIの基から選択され
【０００７】
【化２】
2004529183.tif 000004
(式中、het はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-４個のヘテロ原子を含む、置換されていても良い３-８員へテロ環を表す)；
XおよびYに関しては、下記のいずれかであり：
(iii)XはNを表し、YはCN；水素；または-CONRbRc(式中、RbおよびRcは水素およびC１-C８アルキルから独立して選択される)である；
(iiia)XはCHを表し、YはNO２を表す；または
(iv)X-YはOを表す；
R１およびR２に関しては下記のいずれかであり：
(v)R１およびＲ２は水素および置換されていても良いC１-C８アルキルから独立して選択される；または
(vi)Ｒ１およびＲ２は一緒になってカルボニルを表す；または
(vii)
【０００８】
【化３】
2004529183.tif 000005
は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個のヘテロ原子をさらに有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表し、Ｒ２は選択肢(ｖ)における定義を満足する；
Ｒ３は選択肢(vii)における定義を満足するか、あるいは水素または置換されていても良いC１-C８アルキルを表し；
R４は選択肢(ii)における定義を満足するか、あるいはAが選択肢(i)における定義を満足する場合、R４は水素あるいは置換されていても良いC１-C８アルキルを表し；
R５およびR６は、水素；置換されていても良いC１-C８アルキルおよび置換されていても良いアリールから独立して選択され；
R７およびR７aに関しては下記のいずれかであり：
(viii)R７およびR７aは水素または置換されていても良いC１-C８アルキルから独立して選択される；または
(ix)
【０００９】
【化４】
2004529183.tif 000006
は置換されていても良い３-７員シクロアルキル環である；R８およびR９に関しては下記のいずれかであり：
(x)Ｒ８は水素；置換されていても良いC１-C８アルキル；置換されていても良いアリール；-Rd-Ar(式中、RdはC１-C８アルキレンを表し、Aｒは置換されていても良いアリールを表す)；および、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個のさらなるヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良い３-８員へテロ環から選択され；そしてＲ９は水素；置換されていても良いC１-C８アルキルおよび置換されていても良いアリールである；
(xi)式中Ｅが式IIまたはIIIの基を表す場合、NR８(-R９)基はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個のさらなるヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表す；または
(xii)式中Ｅが構造VIを表す場合、
【００１０】
【化５】
2004529183.tif 000007
はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-４個のヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表す；
ただし：ＡがC１-C８アルキルであるか、またはN-A(-R４)構造がＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個のヘテロ原子を有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表し；ＸがＮを表しＹがＣＮまたは水素を表すか、あるいはＸがＣＨを表しＹがＮＯ２を表すか、あるいはＸ-ＹがＯを表す場合；Ａ上の所望の置換基は、置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い３-８員へテロ環から選択されない]。
【００１１】
本発明はまた、かかる化合物、あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物と、薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬製剤を提供する。
さらに、本発明は、本化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の下記の使用を提供する：
(a)性腺刺激ホルモン放出ホルモン活性に拮抗する医薬の製造における使用；
(b)患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を抑制するための、患者への投与のための医薬の製造における使用；
(c)患者における性ホルモン関連疾患の治療および/または予防のための、患者への投与のための医薬の製造における使用。
【００１２】
本発明はまた、本化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を患者へ投与することを含む、患者における性腺刺激ホルモン放出ホルモン活性に拮抗する方法に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、本化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の製造方法を提供する。
発明の詳細な説明
前記で述べた様に、本発明は、式Iの化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する
【００１４】
【化６】
2004529183.tif 000008
[式中、Ａに関しては下記のいずれかである：
(i)Ａは、水素または置換されていても良いC１-C８アルキル(好ましくは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、例えばメチルまたはエチル)を表す；または
(ii)N-A(-R４)構造は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個(例えば１個)のさらなるヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良い３-８員へテロ環(好ましくは、５員または６員単環式環)を表す]。
N-A(-R４)構造が３-８員へテロ環を表す場合、該へテロ環は好ましくは、置換されていても良い式ＩＸ、ＸおよびＸＩ基から選択される：
【００１５】
【化７】
2004529183.tif 000009
さらに好ましくは、N-A(-R４)構造が３-８員へテロ環を表す場合、該へテロ環は式XIIまたはXIIIの基から選択される：
【００１６】
【化８】
2004529183.tif 000010
(式中、R１２は、C１-C８アルキル；-(CH２)CNReRf(式中cはゼロまたは１-４の整数であり、ReおよびRfは水素またはC１-C８アルキルから独立して選択される)；ヒドロキシ、ハロ、CN、C１-C８アルコキシ；またはCF３を表す)。
Bは、直接結合または置換されていても良いC１-C５アルキレン(好ましくは、C１-C４アルキレン、例えばメチレンまたはエチレン)を表す。
Cは、CN、NR５R６、置換されていても良いC１-C８アルキル(好ましくは、C１-C４アルキル、例えばメチルまたはエチル)、置換されていても良いC１-C８アルコキシ(好ましくはC１-C６アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはtert-ブトキシ)あるいはハロ(例えば、F、BrまたはCl)から選択される少なくとも１個の置換基(例えば、１，２または３個の置換基)を所望により有する単環または２環式芳香環構造(好ましくは、フェニル)を表す。
好ましくは、Cは下記を表す
【００１７】
【化９】
2004529183.tif 000011
(式中、Meはメチルを表す)。
Dは水素；置換されていても良いC１-C８アルキル(好ましくは、C１-C６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはterｔ−ブチル)；あるいは(CH２)b-Ra(式中、RaはC３-C８シクロアルキル(例えば、C３、C４、C５またはC６シクロアルキル))を表し、bはゼロまたは１-６の整数である。
Eは、O、NおよびSから独立して選択される１-４個(例えば１または２個)のヘテロ原子を有する置換されていても良い３-８員へテロ環(好ましくは、５員または６員単環式環)；あるいは式II；III；IV；V；VI；VIIまたはVIIIの基から選択される
【００１８】
【化１０】
2004529183.tif 000012
(式中、hetは、O、NおよびSから独立して選択される１-４個(例えば、１または２個)のヘテロ原子を有する置換されていても良い３-８員へテロ環(好ましくは、５員または６員単環式環)を表す)。
好ましくは、Eは下記を表す
(a)下記の部分式である構造II
【００１９】
【化１１】
2004529183.tif 000013
(式中Meはメチルを表す)；
(b)
【００２０】
【化１２】
2004529183.tif 000014
がシクロプロピルまたはシクロブチルを表す構造II；あるいは
(c)R７およびR７aのそれぞれがメチルを表す構造VIII。
XおよびYに関しては、以下のいずれかである：
(iii)XはNを表し、YはCN；水素または-CONRbRc(式中、RbおよびRcは水素およびC１-C８アルキルから独立して選択される)を表す；
(iiia)XはCHを表し、YはNO２を表す；または
(iv)X-YはOを表す。
好ましくは、XおよびYは下記のいずれかを表す：
(a)XはCHを表し、YはNO２を表す；
(b)ＸはＮを表し、ＹはＣＮを表す；または
(c)ＸはＮを表し、Ｙは水素を表す。
さらに好ましくは、ＸおよびＹは下記のいずれかを表す：
(a)ＸはＣＨを表し、ＹはＮＯ２を表す；または
(b)ＸはＮを表し、ＹはＣＮを表す。
本発明のさらに好ましい実施態様において、ＸはＮを表し、Ｙは-CONRbRc(式中、RbおよびRcは前記で定義のとおりである)を表す。
R１およびR２に関しては下記のいずれかである：
(v)R１およびR２は水素および置換されていても良いＣ１-Ｃ８アルキル(好ましくは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはtert-ブチル)から独立して選択される；または
(vi)R１およびR２は一緒になってカルボニルを表す；または
(vii)
【００２１】
【化１３】
2004529183.tif 000015
はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個(例えば１または２個)の更なるヘテロ原子を有する置換されていても良い３-８員へテロ環(好ましくは、５員または６員単環式環)を表し、Ｒ２は選択肢(v)における定義を満足する。
一つの実施態様において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素を表し、BはC１アルキレンを表す。
本発明のさらなる実施態様において、R１はHを表し、R２はメチルを表し、そしてBはC１アルキレンを表す。
R３は選択肢(vii)の定義を満足するか、あるいは水素または置換されていても良いC１-C８アルキル(好ましくは、C１-C６アルキル、例えば，メチル，エチルまたはtert-ブチル)を表す。
R４は選択肢(ii)における定義を満足するか、あるいはAが選択肢(i)における定義を満足する場合、R４は水素または置換されていても良いC１-C８アルキル(好ましくは、C１-C６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはtert-ブチル)を表す。
R５およびR６は水素；置換されていても良いC１-C８アルキル(好ましくは、C１-C６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはtert-ブチル)；および置換されていても良いアリール(例えば、フェニル)から独立して選択される。
R７およびＲ７aに関しては、下記のいずれかである：
(viii)R７およびＲ７aは水素または置換されていても良いＣ１-Ｃ８アルキル(好ましくは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはtert-ブチル；一つの実施態様においてR７およびＲ７aは共にメチル)から独立して選択される；あるいは
(ix)
【００２２】
【化１４】
2004529183.tif 000016
は置換されていても良い３-７員(例えば、３、４、５または６員)シクロアルキル環を表す。
R８およびR９に関しては、下記のいずれかである：
(x)R８は水素；置換されていても良いC１-C８アルキル（好ましくは、C１-C６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはtert-ブチルであり；一つの実施態様においてR８およびR９は共にエチルである)；置換されていても良いアリール(例えば、置換されていても良いフェニル)；-Rd-Ar(式中、RdはC１-C８アルキレン(好ましくは、C１-C６アルキレン，例えば、メチレン、またはエチレン)から選択され、Arは置換されていても良いアリール(例えば、置換されていても良いフェニルを表す)；およびO、NおよびSから独立して選択される１-３個(例えば、１または２個）の更なるヘテロ原子を有する置換されていても良い３-８員へテロ環（好ましくは、５員または６員の単環式環）であり；そしてR９は水素；置換されていても良いC１-C８アルキル(好ましくは、C１-C６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはtert-ブチル)および置換されていても良いアリール（例えば、置換されていても良いフェニル)から選択される；あるいは
(xi)式中、Eが式IIまたはIIIの基を表す場合、NR８(-R９)基はO、NおよびSから独立して選択される１-３個（例えば、１または２個）のさらなるヘテロ原子を有する置換されていても良い３-８員へテロ環(好ましくは、５員または６員単環式環)を表す；または
(xii)式中、Eが構造VIを表す場合、
【００２３】
【化１５】
2004529183.tif 000017
はO、NおよびSから独立して選択される１-４個(例えば１または２個)のヘテロ原子を有する置換されていても良い３-８員へテロ環(好ましくは、５員または６員単環式環)を表す；
ただし：ＡがC１-C８アルキルであるか、またはN-A(-R４)構造がＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-３個のヘテロ原子を有する、置換されていても良い３-８員へテロ環を表し；ＸがＮを表しＹがＣＮまたは水素を表すか、あるいはＸがＣＨを表しＹがＮＯ２を表すか、あるいはＸ-ＹがＯを表す場合；Ａ上の所望の置換基は、置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い３-８員へテロ環から選択されない。
【００２４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の薬学的に許容されない塩もまた有用であり得、例えば、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。
【００２５】
本明細書において、特記しない限り、アルキル、アルキレン、またはアルケニル部分は、直鎖または分枝鎖であることができる。
"アルキレン"という用語は、-CH２-基に適用される。したがって、例えば、C８アルキレンは-(CH２)８-である。
【００２６】
"アリール"という用語は、フェニルまたはナフチルに適用される。
"カルバモイル"という用語は、-CONH２基に適用される。
"ハロ"という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードに適用される。
【００２７】
"ヘテロ環"という用語は、５-１０員芳香族単環または２環式環あるいは５-１０員飽和または部分飽和単環または２環式環に適用され、前記芳香族、飽和または部分不飽和環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される最大５個までのヘテロ原子を有し、環炭素原子または、窒素原子からの結合が許容される場合の環窒素原子(例えば、ピリジン環の窒素原子への結合は不可能であるが、ピラゾール環の１位の窒素を介する結合は可能である)を介して結合している。５員または６員芳香族へテロ環の例は、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルを含む。９員または１０員２環式芳香族へテロ環は、５員環または６員環のいずれかと縮合した６員環を含む芳香族２環系である。５/６員および６/６員２環系の例は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルを含む。飽和または部分飽和へテロ環の例は、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニルおよびジヒドロピリミジニルを含む。
【００２８】
"芳香環という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を所望により有する、５-１０員芳香族単環または２環式環に適用される。かかる"芳香環"の例は、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルを含む。好ましい芳香環は、フェニル、チエニルおよびピリジルを含む。
記号
【００２９】
【化１６】
2004529183.tif 000018
は、それぞれの基が、分子の残りの部分に結合していることを示す。
【００３０】
種々の位置での任意の置換を言及する時、これは１、２または３以上の任意の置換基に適用される。前記に特に断りの無い限り(即ち、任意の置換基のリストが提供される場合)、各置換基は、C１-C８アルキル(例えば、C２-C６アルキル、そして最も好ましくはメチル、エチルまたはtert-ブチル)；C３-C８シクロアルコキシ、好ましくはシクロプロポキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシ；C１-C６アルコキシ、好ましくはメトキシまたはC２-C４アルコキシ；ハロ、好ましくはClまたはF；Hal３C-、Hal２CH-、HalCH２-、Hal３CO-、Hal２CHOまたはHalCH２O(式中、Halはハロ(好ましくはF)を表す)；RgCH２O-、RhC(O)N(R)-、RhSO２N(R)-またはRg-RhN-(式中、RgおよびRhは独立して水素またはC１-C８アルキル(好ましくはメチルまたはC２-C６アルキルまたはC２-C４アルキル)を表すか、あるいはRg-RhN-は、O、NおよびSから独立して選択される１-３個のさらなるヘテロ原子を所望により有する、置換されていても良いC３-C８(好ましくはC３-C６)ヘテロ環を表す)；水素；あるいはRkC(O)O-またはRkC(O)-(式中、Rkは水素、置換されていても良いフェニルまたはC１-C６アルキル(好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはtert-ブチル)を表す)から独立して選択することができる。Rg-RhN-により表されるヘテロ環の任意の置換のために、Ｃ１-Ｃ６アルキル(例えば、Ｃ２-Ｃ４アルキル、さらに好ましくはメチル)；フェニル；CF３O-；F２CHO-；C１-C８アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはC３-C６アルコキシ；C１-C８アルコキシC(O)、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルまたはC３-C６アルコキシC(O)-；フェノキシカルボニル；フェノキシ；C１-C８アルカノイル、好ましくはアセチル、エタノイルまたはC３-C６アルカノイル；カルボキシ；C１-C８アルキルS(O)nn(式中、nnは０-２の整数である)、好ましくはメチルチオ、エチルチオ、C３-C６アルキルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、C３-C６アルキルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはC３-C６アルキルスルホニル；ヒドロキシ；ハロ(例えばF、ClまたはBr)；RmRnN-(式中、RmおよびRnは独立して水素またはC１-C６アルキル(好ましくはC２-C４アルキル、さらに好ましくはメチル、最も好ましくはRm=Rn=メチル))；およびニトロから独立して選択される少なくとも１個(例えば１、２または３個)の置換基を提供することができる。
【００３１】
種々の位置での環の任意の置換を言及する時、C１-C８アルキル(例えばC２-C６アルキル、そして最も好ましくはメチル)；C１-C８アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはC３-C６アルコキシ；C１-C８アルキルS(O)nn(式中、nnは０-２の整数である)、好ましくはメチルチオ、エチルチオ、C３-C６アルキルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、C３-C６アルキルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはC３-C６アルキルスルホニル；ハロ(例えば、F、ClまたはBr)；CN；およびNO２から選択される１、２または３個以上の置換基にもっとも好ましくこれは適用される。
【００３２】
ＡがC１-C８アルキルの場合のＡ上の好ましい任意の置換基は以下を含む：置換されていても良いフェニル、またはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１-４個のヘテロ原子を含む、置換されていても良い３-８員へテロ環。
【００３３】
N-A(-R４)構造が３-８員へテロ環を表す場合の好ましい任意の置換基は以下を含む：C１-C４アルキル、N-(C１-C４アルキル)アミノ、N，N-ジ-(C１-C４アルキル)アミノ、CN、ハロ、カルバモイル、NHC(O)-Rp、C(O)NH-Rp、NHS(O)nnRp、C１-C４アルキルS(O)nn(ここで、nnおよびmmは独立して０-２の整数を表し、RpはC１-C４アルキルである)。
【００３４】
任意の置換基が３-８員へテロ環である場合のＡ上の好ましい任意の置換基は、置換されていても良いピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはイミダゾリニルを含む。さらに好ましい任意の置換基は、ピリジル、または以下の式XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIXまたはXXの基を含む：
【００３５】
【化１７】
2004529183.tif 000019
(式中、R１１は水素；置換されていても良いC１-C８アルキル(好ましくは、C１-C６アルキル、例えばメチル、エチルまたはtert-ブチル)；ヒドロキシ；ハロ(例えばF、ClまたはBr)；CN；C１-C８アルコキシ(好ましくは、C１-C６アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ)；またはCF３を表し；そしてR１１’は水素または置換されていても良いC１-C８アルキル(好ましくは、C１-C６アルキル、例えば、メチル)を表す)。
【００３６】
本発明の化合物の好ましい基は式Iaの化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む：
【００３７】
【化１８】
2004529183.tif 000020
(式中：Ｅは以下のII、IIIまたはVIIIから選択され：
【００３８】
【化１９】
2004529183.tif 000021
そしてA、B、D、X、Y、R１、R２、R３、R４、R７、R７a、R８およびR９は前記で定義したとおりである)。
【００３９】
本発明の化合物のさらに好ましい基は、式Ibの化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む：
【００４０】
【化２０】
2004529183.tif 000022
(式中：Eは式II、IIIまたはVIIIの基から選択され：
【００４１】
【化２１】
2004529183.tif 000023
そしてA、B、D、X、Y、R３、R４、R７、R７a、R８およびR９は前記で定義のとおりである)。
【００４２】
本発明の化合物のよりさらに好ましい基は、式IaまたはIbの化合物あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む：
(式中：Eは式IIの基であり：
【００４３】
【化２２】
2004529183.tif 000024
NR８(-R９)は、置換されていても良い７員-８員２環式へテロ環を表し、そしてA、B、D、X、Y、R３、R４、R７、R7a、R８およびR９は前記で定義のとおりである)。
【００４４】
本発明のとりわけ好ましい化合物は、式XXI-XXXIの化合物から選択される化合物である：
【００４５】
【化２３】
2004529183.tif 000025
【００４６】
【化２４】
2004529183.tif 000026
本発明の特定の化合物が１以上の不斉炭素原子により光学活性形またはラセミ形として存在しうる範囲において、本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する性質を有するいずれのかかる光学活性またはラセミ形もその定義中に含むと解されなければならない。光学活性形の合成は、当業界に公知の有機化学の標準法により実施でき、例えば光学活性出発物質からの合成またはラセミ体の分割により実施できる。同様に、これらの化合物の活性は、下記の標準的実験技術を用いて評価できる。
【００４７】
本発明はまた、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する性質を有する本発明の異なる特徴の化合物のありとあらゆる互変異性形に関する。
特定の本発明の化合物は、非溶媒和形と共に、例えば水和形などの溶媒和形で存在できることもまた理解されるであろう。本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する性質を有する全てのかかる溶媒和形を含むと解されなければならない。
【００４８】
式Iの化合物は、ヒトまたは動物体中で分解して式Iの化合物を生成するプロドラッグの形で投与できる。プロドラッグの例は、式Iの化合物のin vivo において加水分解可能なエステルを含む。種々の形のプロドラッグが当該技術分野において公知である。かかるプロドラッグ誘導体については、以下を参照のこと：a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard,編(Elsevier, １９８５) および Methods in Enzymology, ４２巻, p. ３０９-３９６, K. Widder, 他編集(アカデミックプレス社、１９８５)；b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen および H. Bundgaard,編集 第５章 “プロドラッグの設計と応用”, H. Bundgaard 著 p. １１３-１９１ (１９９１)；c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, ８, １-３８ (１９９２)；d) H. Bundgaard, 他, Journal of Pharmaceutical Sciences, ７７, ２８５ (１９８８)；そしてe) N. Kakeya, 他 Chem Pharm Bull, ３２, ６９２ (１９８４)。
【００４９】
カルボキシまたはヒドロキシ基を有する式Iの化合物のin vivo において加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物体中で加水分解されてもとの酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシのための薬学的に許容される適切なエステルは、メトキシメチルなどのC１-C６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルなどのC１-C６アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、１−シクロカルボニルオキシエチルなどのC３-C８シクロオキシカルボニルオキシC１-C６アルキルエステル；５-メチル-１，３-ジオキソレン-２-オンイルメチルなどの１，３-ジオキソレン-２-オンイルメチルエステル；およびC１-C６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを含む。
【００５０】
ヒドロキシ基を有する式Iの化合物のin vivo における加水分解可能なエステルは、リン酸エステル(ホスホラミドン環状エステルを含む)などの無機酸エステルならびに、in vivo の加水分解の結果もとのヒドロキシ基を生成するa-アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物を含む。a-アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシを含む。in vivo において加水分解可能なエステルを形成するヒドロキシのための選択可能な基は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生成する)、ジアルキルカルバモイルおよびN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル(カルバメートを生成する)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩は、例えば、十分な塩基性を有する本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸)などとの酸付加塩である。さらに、十分な酸性を有する本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土塁金属塩、アンモニウム塩あるいは生理学的に許容されるカチオンを生成する有機塩基との塩(例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩)である。
【００５２】
式Iの化合物は、下記の(a)-(e)から選択されるステップを含む方法により製造できるが、これらの方法は、本発明のさらなる特徴として提供される：
(a)式XXXIIの化合物の下記の反応
【００５３】
【化２５】
2004529183.tif 000027
(b)式XXXIVの化合物を製造するための、酸の存在下における式XXXIIIの化合物のCN基の分解
【００５４】
【化２６】
2004529183.tif 000028
(c)式XXXVの化合物の下記の反応
【００５５】
【化２７】
2004529183.tif 000029
(d)式XXXVIIの化合物の下記の反応
【００５６】
【化２８】
2004529183.tif 000030
(e)式XXXIXの化合物の下記の反応
【００５７】
【化２９】
2004529183.tif 000031
そしてしかる後必要に応じて：
i)式Iの化合物を式Iの他の化合物へ変換し；
ii)いずれかの保護基を除去し；
iii)塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する。
【００５８】
本発明の方法において、出発試薬または中間化合物におけるヒドロキシルまたはアミノ基などの特定の官能基が、場合により保護基により保護される必要があることを当業者は理解するであろう。したがって、式Iの化合物の製造方法は、適切な段階における１以上の保護基の付加とそれに続く除去を含むことができる。
【００５９】
官能基の保護と脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', J.W.F. McOmie 編集,プレナムプレス(１９７３)および'Protective Groups in Organic Synthesis',第２版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (１９９１) に記載されている。
【００６０】
アミノまたはアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基であり、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、あるいは例えばベンゾイルなどのアロイル基である。前記の保護基の脱保護条件は、選択される保護基にしたがって必然的に変化する。したがって、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化アルカリ金属(例えば水酸化リチウムまたはナトリウム)などの適切な塩基を用いる加水分解により除去できる。あるいはまた、tert-ブトキシカルボニルなどのアルキル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸あるいはトリフルオロ酢酸などの適切な酸を用いる処理により除去でき、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム／カーボンなどの触媒を用いる水素化あるいはトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素などのルイス酸を用いる処理により除去できる。一級アミノ基のための適切な代替保護基は、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミンあるいはヒドラジンを用いる処理により除去できるフタロイル基である。
【００６１】
ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基であり、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルなどのアロイル基、あるいは例えばベンジルなどのアリールメチル基である。前記保護基の脱保護条件は、選択される保護基にしたがって必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、水酸化アルカリ金属(例えば、水酸化リチウムまたはナトリウム)などの適切な塩基を用いる加水分解により除去することができる。あるいはまた、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム／カーボンなどの触媒を用いる水素化により除去できる。
【００６２】
カルボキシ基のための適切な保護基は、例えば、エステル化基であり、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる加水分解などにより除去できるメチルまたはエチル基、あるいは例えば酸(例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸)を用いる処理により除去できるtert-ブチル基、あるいは例えばパラジウム／カーボンなどの触媒による水素化などにより除去できるベンジル基である。
実験の部
一般的反応スキーム
必要に応じて任意に保護されているRi、RiiおよびRiiiがフェニル環上の任意の置換基を表し、そしてRが保護基を表す以下のスキームにおいて、C基はただ説明目的で置換フェニルとして描いてきた。Cの他の定義もまた適切である。
【００６３】
【化３０】
2004529183.tif 000032
３などのトリプタミンは、ヒドラジン１と、カルボニルのα位に水素原子を有するケトン２の縮合による古典的なFischerインドール合成反応により合成できる(スキームa)。高温(例えば１００℃)で、硫酸、塩酸、ポリリン酸および/またはルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウム)などの酸の存在下、酢酸、エタノール、tert-ブタノール、トルエンなどの適切な溶媒中でこれらの反応剤を処理することにより、所望の生成物を得る。Rは、tert-ブチルカルバメートまたはフタルイミドなどの保護基を表す。
【００６４】
【化３１】
2004529183.tif 000033
構造５で表されるようなトリプタミンはまた、前記条件を用いる環化により、カルボニルのα位に水素原子を有するアルデヒド４を用いて製造できる。この場合は、２位の置換基は後ほどつけ加えなければならない(スキームｄ参照)。
【００６５】
【化３２】
2004529183.tif 000034
ヒドラジン１をカルボニルのγ位に塩素原子を有するケトン６と混合し、５０℃-１２０℃の温度で、エタノール、tert-ブタノール、トルエンなどの適切な溶媒中で加熱する、Granburg反応を用いてもトリプタミンを合成できる(スキームc)。
【００６６】
【化３３】
2004529183.tif 000035
クロロホルム、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、−１０℃から２５℃の温度で、トリプタミン５を臭素分子、三臭化ピリジニウム、ピロリドン臭化水素酸塩または高分子固定化試薬等価物などの"臭素源"で処理して、２-ブロモ化合物８(スキームd)を得ることができる。パラジウム(０)触媒、炭酸ナトリウムまたは飽和炭酸水素ナトリウム水溶液などの弱塩基、および市販のあるいは製造した置換アリールボロン酸(Gronowitz, S.； Hornfeldt, A.-B.；Yang, Y.,-H Chem. Sci. １９８６, ２６, ３１１-３１４) をトルエン、ベンゼン、ジオキサン、THF、DMFなどの不活性溶媒中、２５℃-１００℃、好ましくは８０℃で１-１２時間加熱する、鈴木反応条件を用いる反応により所望の化合物３を得る。
【００６７】
【化３４】
2004529183.tif 000036
ヒドラジン１は、遊離塩基または適切な塩(例えば塩酸塩)のいずれかの形で販売元より購入することができ、これらはいずれも反応条件を満足する。−１０℃から−５℃の温度でアニリンを濃塩酸・亜硝酸で処理する、好ましい条件下でのジアゾ化と、それに続いて−１０℃から−５℃の温度で濃塩酸中、塩化錫(II)で処理する、好ましい条件下での還元の２工程法により、ヒドラジンを合成できる。
【００６８】
【化３５】
2004529183.tif 000037
置換ケトン２は、スキームeに概略を示すように、９などの適切な酸塩化物から出発して製造できる。トリエチルアミンなどのアミン塩基および塩化メチレンなどの適切な溶媒の存在下、−１０℃-２５℃の温度で、この酸塩化物をN,N-ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩で処理してアミド１０を得る。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエンまたはその混合物などの不活性溶媒中、−１００℃から０℃の温度で、置換アリール有機リチウム(本質的に、Wakefield B, J.；Organolithium Methods アカデミックプレス社、１９８８, pp. ２７-２９ およびその引用文献に記載の方法に従って製造される)とさらに反応させ、ついで塩酸などの鉱酸を用いて反応混合物の反応を停止し、アリールケトン２を得る。
【００６９】
【化３６】
2004529183.tif 000038
適切な鎖長[a]を有し、容易に入手できるアミノ酸１１を出発物質として、スキームfに示すルートにより合成の最初に窒素原子を導入できる。tert-ブチルカルバメート基を用いる１１のアミン基の保護は、例えばトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランおよびその混合物などの不活性溶媒中で、−１０℃から２５℃までの温度で、ジ-tert-ブチルジ-カーボネートと縮合させることにより実施できる。１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC)または１，３-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などのカップリング試薬の存在下、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、およびトリエチルアミンなどの適切なアミン塩基を所望により用い、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの不活性溶媒中、室温付近で３-２４時間かけて、酸生成物とN,N-ジメチルヒドロキシルアミンをカップリングさせ、対応するカップリング生成物１２を得た。ついで、前記のスキームdと同一の経路にしたがって、アリール基を導入できる。
【００７０】
【化３７】
2004529183.tif 000039
後半の段階で窒素基を導入する、２および１６などのケトンの合成のためのもう一つの方法を、スキームgで説明する。前記のように、Weinrebアミド１４は酸塩化物から合成できる。THF、トルエン、水などの不活性溶媒中で所望のアミンと処理することにより、X基を置換して１７を得ることができる。前記のように、適切なアリールリチウム求核剤を用いて、Weinrebアミドを置換することによりアリール基を導入することができる。あるいはまた、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの触媒を所望により存在させ、DMF、DMSO、THF、トルエンなどの不活性極性溶媒中で加熱することによる、置換基Xのフタルイミドカリウム(あるいはその類似の塩)による置換により、窒素原子を前もってフタルイミドとして保護して導入し、化合物１５を得ることができる。この場合もやはり、有機リチウム類を用いるWeinrebアミドの置換により、前記のインドール合成のためのFischer条件下での環化に適するケトンの合成を達成する。
【００７１】
【化３８】
2004529183.tif 000040
まず最初に、THFまたはエーテルなどの適切な溶媒中、−１００℃から−５０℃の温度で、前スキームの様にラクトンを有機リチウム類で処理して一級アルコール１８(スキームh)を得ることによる、フタルイミド保護窒素含有ケトン(１６など)への代替的合成法を利用することができる。ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはその混合物などの不活性溶媒中で、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどの活性化剤をトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどと共に用いるMitsunobu反応により、１８のヒドロキシル官能基をフタルイミド基と置換し、所望のケトン１６を得る。
【００７２】
【化３９】
2004529183.tif 000041
環化してインドールを形成する前に出発ヒドラジン上にD基が存在しない場合、アルキル化反応(１９(R)３)により、環化後にこれを付加することができる。THF、DMF、DMSOなどの適切な不活性溶媒中で水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドなどの強塩基により脱プロトン化し、ハロゲン化アルキルを加え、混合物を室温で撹拌する。
【００７３】
【化４０】
2004529183.tif 000042
前記の経路に従って、シアノグアニジンへの変換に適したトリプタミン２０を保護基の除去により形成させることができ、例えば、tert-ブチルカルバメート基が用いられた場合、塩化メチレン、クロロホルム、THFまたはジオキサンなどの不活性溶媒中、−２０℃から２５℃の温度でトリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸を用いて除去を達成できる。フタルイミド基は、たとえば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、THF、ジオキサンなどの適切な溶媒中、−２０℃から２５℃の温度でヒドラジンにより除去することができる。イソプロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、−２０℃から５０℃の温度でジフェニルシアノカーボンイミデートを用いて反応させ、ついで、前記のリストからの不活性溶媒中、−２０℃から１００℃の温度で加熱して、適切な置換アミンと縮合させる２工程法により、一級アミン２０をシアノグアニジン２２に変換できる(スキームＩ２０(R)２１(R)２２)。２モル塩酸のメタノール溶液中、高温で２２をさらに処理して、グアニジン化合物２３を得る。
【００７４】
【化４１】
2004529183.tif 000043
同様に、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で１，１’-ビス(メチルチオ)-２-ニトロエチレンと反応させ、ついで、前記のリストからの不活性有機溶媒中で適切な置換アミンと縮合させて、ニトロエチレンイミダゾ[１，２-a]ピリジン２５を得る(スキームｊ、２０(R)２４(R)２５)。
【００７５】
【化４２】
2004529183.tif 000044
やはり同様に、脱保護により得られる適切なトリプタミン２０は、塩化メチレン、クロロホルムまたはTHFなどの不活性溶媒中でイソシアナートと直接処理するか、あるいはトリホスゲンと反応させ(２０(R)２７)、ついで所望の置換を有するアミンを付加(２７(R)２６)して２６を得る２工程法のいずれかにより尿素に変換できる。
【００７６】
(実施例)
次に、以下の非限定的な実施例を用いて本発明を説明するが、ここで特記しない限り：
(i)溜去は、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行い、後処理は乾燥剤などの残存固体を濾過により除去した後に行なった；
(ii)操作は室温(即ち、１８-２５℃の範囲)で、そしてアルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行なった；
(iii)収率は例としてあげたものであり、必ずしも達成しうる最大限ではない；
(iv)式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般的にプロトン)磁気共鳴(ＮＭＲ）およびマススペクトル法により確定し、プロトン核磁気共鳴化学シフト値はデルタ値で測定し、ピーク多重度は、ｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｍ(多重線)、br(広い)、q(四重線)、quin(五重線)で示した；
(v)一般的に、中間体は完全には構造決定せず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)またはNMR分析により評価した；
(vi)クロマトグラフィーはシリカを用いて行なった(Merck Keiselgel: Art.９３８５)；(vii)isolute(登録商標)は、平均径５０μｍ、公称６０Åの孔を有する不均一な粒子のシリカ(SiO２)からなるカラムを言う[Source: Jones Chromatography, Ltd., Glamorgan, Wales, United Kingdom]。
略語
ブライン  塩化ナトリウムの飽和蒸留水溶液
DCC  １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEAD  アゾジカルボン酸ジエチル
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDC  １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・塩酸塩
HOBt  １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA  イソプロピルアルコール
RM  反応混合物
RT  室温
THF  テトラヒドロフラン
実施例１
【００７７】
【化４３】
2004529183.tif 000045
下記のスキーム１を参照して、本化合物の合成を記載する。
L(０．１８mmol)の撹拌IPA(２ml)縣濁液にモルホリン(２６０mg、３mmol)を加え、混合物を還流条件下で３６時間加熱した。RMを減圧下で濃縮し、残渣を５% MeOH /CH２Cl２で溶出するSiO２クロマトグラフィーにより精製し、１．０１をオフホワイトフォーム４３．５mg(４６％)として得た。
１H NMR (３００MHz , CDCl３)    ０.６０-０.８０ (m,３H) ; １.００-１.２０ (m,３H) ; １.６０ (s,６H) ; ２.４ (s,６H) ; ２.８０-３.００ (m,２H) ; ３.０８-３.１４ (m,４H) ; ３.２-３.３ (t,２H) ; ３.３ -３.４２ (m, ２H) ; ３.５-３.５８ (m,４H) ; ３.６２-３.７２ (m,２H) ; ４.５-４.６ (m,１H) ; ７.０３ (s,１H) ; ７.０５-７.１３ (m,１H) ; ７.２０ (s,２H) ; ７.２-７.３６ (m,１H) ; ７.４２ (s,１H) ; ８.１５ (s,１H).
MS (ES+) m/z (M+H)+５４３.３９
MS (ES-) m/z (M-H)-５４１.３３
実施例１に記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。
【００７８】
【化４４】
2004529183.tif 000046
実施例２
【００７９】
【化４５】
2004529183.tif 000047
下記のスキーム２を参照して、本化合物の合成を記載する。
M(４６．４mg、０．０８９mmol)のCH２Cl２(２ml)撹拌縣濁液にメチルアミン(１ml、２．００mmol)を加え、混合物を６０時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮して、残渣を０-１０%MeOH/CH２Cl２の勾配溶離を用いるSiO２(Isolute、１０g)クロマトグラフィーにより精製し、２．０１を白色固体３１．３mg(７０％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)    ０.６-０.８ ( m,３H) ; １.０-１.２ (m,３H) ; １.６ (s,６H) ; ２.３５ (s,６H) ; ２.４０-２.６０ (m,３H) ; ２.８-３.０ (m,２H) ; ３.００ -３.６０ (m, ６H) ; ４.４-４.９ (m,１H) ; ６.２-６.６ (m,１H) ; ７.０２ (s,１H) ; ７.１ (d,１H) ; ７.１５ (bs,２H) ; ７.３-７.４５ (m,２H) ; ８.４５ (s,１H) ; ９.８０-１０.２ (bm,１H).
MS (ES+) m/z (M+H)+５０６.６３
MS (ES-) m/z (M-H)-５０４.６４
実施例３
【００８０】
【化４６】
2004529183.tif 000048
下記のスキーム３を参照して、本化合物の合成を記載する。
Ｋ(１００mg、０．２５mmol)のメタノール(５ml)溶液を２Ｎ HCl(２ml)で処理し、ついでシアン酸カリウム(４０５mg、５mmol)で処理した。混合物を１８時間撹拌し、ついで飽和NaHCO３水溶液(１００ml)を用いて反応を停止し、EtOAc(３x５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(２x５０ml)で洗浄し、MgSO４で乾燥し、濾過して溜去した。粗生成物を勾配溶離(０-５％MeOH/CH２Cl２)を用いるSiO２クロマトグラフィーにより精製し、３をオフホワイトフォーム８２．０mg(７３％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)  ０.６０-０.８０ ( m,３H) ; １.００-１.２０ (m,３H) ; １.６０ (s,６H) ; ２.１８ (s,６H) ; ２.８４-３.００ (m,２H) ; ３.０６-４.００ (m, ６H) ; ４.２４ (s,２H) ; ４.６６-４.７２ (m,１H) ; ７.００-７.１ (m,２H) ; ７.２ (s,２H) ; ７.３-７.３４ (m,１H) ; ７.４６ (s,１H) ; ８.１２ (s,１H).
MS (ES+) m/z (M+H)+４４９.５７
MS (ES-) m/z (M-H)-４４７.５９
実施例４
【００８１】
【化４７】
2004529183.tif 000049
下記のスキーム４を参照して、本化合物の合成を記載する。
Q(５４７mg、１mmol)のIPA(１０mL)撹拌縣濁液に、３-(メチルスルホニル)ピロリジン(７４６mg、５mmol)を加え、混合物を還流条件下で１８時間加熱した。RMを減圧下で濃縮し、残渣を勾配溶離(０-１０％MeOH/CH２Cl２)によるSiO２(Isolute、５０g)クロマトグラフィーにより精製し、４を白色フォーム３９３mg(６５．３％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３) １.４-１.８ (m,１０H + H２O); ２.１-２.３ (m,１H) ; ２.３-２.５ (m,７H) ; ２.８(t,２H) ; ２.９ (s,３H) ;  ３.１-３.４５ (m, ４H) ; ３.４５-３.９ (m,７H); ４.４５ (t,１H) ; ７.０２ (s,１H) ; ７.１ (dd,１H) ; ７.２ (s,２H) ; ７.３ (d,１H) ; ７.４５ (s,１H) ; ８.２ (s,１H).
MS (ES+) m/z (M+H)+６０３.１６
MS (ES-) m/z (M-H)-６０１.１２
実施例５
【００８２】
【化４８】
2004529183.tif 000050
下記のスキーム７を参照して、本化合物の合成を記載する。
R(２００mg、０．３３１mmol)の撹拌ジオキサン(５ml)溶液に２N HCl(５ml)を加え、得られた溶液を、室温で７２時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和NaHCO３(１００mL)およびEtOAc(４x５０mL)の間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO４)し、濾過し溜去して白色フォームを得た。ついでこれを、勾配溶離(０-１０% MeOH /CH２Cl２)によるSiO２(Varian、１０g)クロマトグラフィーにより精製し、白色フォームを得て、これをEt２O(１０ml)で粉末化し、濾過し高真空下で乾燥して５を白色粉末９９．４g(４８％)として得た。
１H NMR (３００MHz , DMSO-D６+CD３COOD) ０.５０-０.８０ (m,３H) ; ０.９０-１.１０ (m,３H) ; １.４５ (s,６H) ; １.８-２.１ (m,１H) ; ２.２-２.４ (m,７H) ; ２.７０-３.００ (m,２H) ; ３.００-３.３０ (m,４H) ; ３.３０-３.６５ (m,６H) ; ３.６５-３.８５ (m,１H) ; ６.８７ (d,１H) ; ６.９５ (s,１H) ; ７.１７(s, ２H) ; ７.２０-７.３５ (m,３H) ; ７.３８ (s,１H) ; ８.５０ (d,２H).
MS (ES+) m/z (M+H)+６２２.５１.
Rの合成(スキーム７参照)
L(１.００g、１.８０mmol)[スキーム１参照]の撹拌IPA(５ml)縣濁液に、４-ピロリジン-３-イルピリジン(１.００g、６.７６mmol)を加え、混合物を還流条件下で３６時間加熱した。RMを減圧下で濃縮し、残渣を勾配溶離(０-１０% MeOH /CH２Cl２)を用いるSiO２(Isolute、５０g)クロマトグラフィーにより精製して、Rを白色フォーム６７２mg(６１％)として得た。
１H NMR (３００MHz , CDCl３)    ０.６０-０.８０ (m,３H) ; １.００-１.２０ (m,３H) ; １.６０ (s,６H) ; １.８０-２.００(m,１H) ; ２.１０-２.３０ (m,１H) ; ２.３５ (s,６H) ; ２.８０-３.００ (m,２H) ; ３.１０ -３.５０ (m, ８H) ; ３.６０-３.８０ (m,３H) ; ４.４０ (m,１H) ; ６.９７ (s,１H) ; ７.００-７.１５ (m,３H) ; ７.２０ (s,２H) ; ７.２８-７.３６ (m,１H) ; ７.４１ (s,１H) ; ８.２２ (s,１H) ;  ８.４８-８.６０ (m,２H).
MS (ES+) m/z (M+H)+６０４.５６
MS (ES-) m/z (M-H)-６０２.５４
実施例５．０１に記載の方法と同様な方法にしたがって、以下の化合物を製造した。
【００８３】
【化４９】
2004529183.tif 000051
出発物質(１)の製造方法
前記の実施例に用いた出発物質B、C、D、EおよびFの合成を、下記のスキーム５を参照して記載する。
【００８４】
A(４８.５g、２０５mmol)の撹拌MeOH(５５０ml)溶液に、２N NaOH(５１０ml、１.０２mol)を加え、得られた混合物を還流条件下で２時間加熱した。RMを濃縮し、２N HClを用いてpH４に酸性化し、EtOAc(４x２００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(３x１５０ml)で洗浄し、乾燥(MgSO４)し濾過し溜去して、Bをクリーム色粉末４０．３g(９５%)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)  １.６６ (s,６H) ; ７.５５ (m,２H) ; ８.２０ (m,２H).
B(４０．３g、１９２mmol)のDMF(３００ml)およびジエチルアミン(３００ml)溶液を、冷却(０℃)し撹拌しながらヘキサフルオロリン酸O-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム(８９．０g、２９０mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を放置してRTまで加温し、７０時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣をEtOAc(５００ml)に再溶解し、水(３x２００ml)、ブライン(２x２００ml)で洗浄し、MgSO４で乾燥し濾過し溜去した。
【００８５】
粗生成物を、３５%EtOAc/i-ヘキサンを溶離液とするSiO２(６００g、Merck９３８５)フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせ、溜去してCを黄色結晶性固体４４．２g(８７％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)  ０.６０-０.９０ (m, ３H) ; ０.９０-１.２５ (m, ３H) ; １.５８ (s,６H) ; ２.６５-２.９５ (m, ２H) ; ３.２０-３.４５ (m, ２H) ; ７.４０ (m, ２H) ; ８.２０ (m, ２H).
LCMS (ES+) m/z (M+H)+２６５.４８ (UV ２５４nm １００%)
C(８９．０g、３３８mmol)のEtOH(２L)溶液を１０％Pd/C(５０％湿潤)(１０．０g)で処理し、ついで、H２(３バール)雰囲気下RTで３時間撹拌した。珪藻土を通過させてRMを濾過し、溜去してDを黄褐色固体６５．５g(８３％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)   ０.６０-０.９０ ( m,３H) ; ０.９０-１.２５ (m,３H) ; １.４８ (s,６H) ; ２.８０-３.１０ (m,２H) ; ３.１５-３.４５ (m,２H) ; ３.４５-３.７５ ( bs,２H) ; ６.６０-６.７０ (m,２H) ; ６.９０-７.０５ (m, ２H).
MS (ES+) m/z (M+H)+２３５.６１
D(２４．０g、１０２．６mmol)のCH２Cl２(２５０ml)溶液を撹拌し、冷却(０℃)しながら、N-ブロモスクシンイミド(１８．２４g、１０２．６mmol)を少量ずつ加え、混合物を２時間撹拌した。RMを溜去し、残渣をEtOAc(２５０ml)に再度溶解し、飽和NaHCO３水溶液(３x２００ｍl)、水(２x２００ml)、ブライン(２００ml)で洗浄し、MgSO４で乾燥し、濾過し溜去した。粗生成物を５%MeOH/CH２Cl２を溶離液とするSiO２(５００g、Merck９３７５)フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせ、溜去してEを黄褐色固体３０．４g(９４．７％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)   ０.６０-０.９０ (m,３H) ; ０.９０-１.２５ (m,３H) ; １.４８ (s,６H) ; ２.８０-３.１０ (m,２H) ; ３.１５-３.５０ (m,２H) ; ３.８０-４.２０ ( bs,２H) ; ６.７２ (m,１H) ; ６.９５ (m,１H) ; ７.２５ (m, １H).
MS (ES+) m/z (M+H)+３１３.２３, ３１５.２６
E(１５g、４８mmol)の濃塩酸(４８ml)溶液を−１０℃に冷却し、これに内部温度を＜−８℃以下に保ちながら、NaNO２(３.９７g、５７.５mmol)の水(２４ml)溶液を滴下して加えた。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌を続け、ついでこれを、内部温度を＜−１０℃に保ちながら、−１２℃でSnCl２・２H２O(５３.０g、２３５mmol)濃塩酸(３６.５ml)溶液に滴下して加えた。混合物を−１０℃で２時間撹拌し、ついで放置して１０℃に加温し、水(６００ml)に注いで反応を停止し、固体のNaHCO３を用いて中和し、EtOAc(３x４００ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO４)し、濾過し溜去して黄色オイルを得た。これを１M HCl/Et２Oで処理し、乾燥してFの塩酸塩を流動性白色粉末１４．７g(８４．４％)として得た。
１H NMR (３００MHz, DMSO-D６)   ０.５０-０.８５ ( m,３H) ; ０.８５-１.１０ (m,３H) ; １.４０ (s,６H) ; ２.７０-３.００ (m,２H) ; ３.００-３.４０(m,２H) ; ７.００-７.１０ (m,１H) ; ７.１０-７.２０(m, １H) ; ７.２０-７.３０ (m,１H).
LCMS (ES+) m/z (M+H)+３２８.３, ３３０.３ (UV ２５４nm ９５%)
出発物質(２)の製造方法
前記の実施例において用いた出発物質G、H、I、JおよびKの合成を、下記のスキーム６を参照して記載する。
【００８６】
５-ブロモキシレン(２１．７３ml、１６０mmol)のTHF(２３５ml)およびEt２O(２３５ml)溶液を撹拌し、冷却(−７８℃)しながら、内部温度を＜−６５℃に保つようにして、n-BuLi(１.６Mヘキサン溶液)(１００ml、１６０mmol)を滴下して加えた。得られた黄色縣濁液の撹拌を１．２５時間続け、撹拌し、冷却(−７８℃)しているブチロラクトン(１４.７ml、１９２mmol)のTHF(１８０ml)溶液に、内部温度を＜−７０℃に保つようにして、カニューレを経由してこれを加えた。ついで、混合物をこの温度でさらに５時間撹拌し、飽和NH４Cl(２００ml)を加えて反応を停止し、Et２O(３x１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(２x１００ml)で洗浄し、乾燥(MgSO４)し、濾過し濃縮して黄色オイルを得た。ついで、これを４５%EtOAc/i-ヘキサンを溶離液とするSiO２(Merck９３８５)クロマトグラフィーにより精製し、Gを黄白色オイル１５．７４g(６０％)として得た。
１H NMR (３００MHz, DMSO-D６)   １.７０ ( q,２H) ; ２.３０ (s,６H) ; ２.９８ (t,２H) ; ３.４２ (q,２H) ; ４.４３ (t,１H) ; ７.２２ (s,１H) ; ７.５２(s, ２H).
G(２４.０g、１２４mmol)、フタルイミド(２０.０g、１３６mmol)およびトリフェニルホスフィン(３６.０g、１３６mmol)のTHF(４５０ml)溶液を撹拌し、冷却(−５℃)しながら、内部温度を＜０℃に保つようにして、アゾジカルボン酸ジエチル(２２.５ml、１４３mmol)を滴下して加えた。RMをこの温度で１時間撹拌し、EtOAc(６００ml)で希釈し、水(２５０ml)およびブライン(２５０ml)で洗浄した。ついで、有機抽出物を乾燥(MgSO４)し、濾過し濃縮して黄色半固体を得た。粗生成物を２５％EtOAc/i -ヘキサンを溶離液とするSiO２(Merck９３８５)クロマトグラフィーにより精製して、Hを白色粉末１３．３g(３４％)として得た。
１H NMR (３００MHz, DMSO-D６)   １.８０-２.００ ( m,２H); ２.２８ (s,６H); ３.０３ (t,２H); ３.６２ (t,２H); ７.２２ (s,１H); ７.４７ (s,２H); ７.７０ ７.９０ (m, ４H).  F(２７.０g、７４mmol)およびH(２４.４g、７７mmol)の酢酸(４５０ml)溶液を撹拌しながらBF３・Et２O(３０ml)を加え、得られた混合物を９０℃で４８時間加熱した。RMを溜去して溶媒を除き、残渣を飽和NaHCO３(１００ml)で処理した。得られた固体を濾過により回収し、MeOH/CHCl３で粉末化して、再度濾過した。濾液を濃縮して、Iをオフホワイト粉末３６g(７９％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)    ０.６０-０.７５( m,３H) ; １.００-１.１５ (m,３H) ; １.５４ (s,６H) ; ２.２５ (s,６H) ; ２.８０-２.９５ (m,２H) ; ３.２４-３.４０ (m,２H) ; ３.１５-３.２３ (m, ２H) ; ３.８０-３.９０ (m,２H) ; ６.８０ (s,１H) ; ７.０６ (s,２H) ; ７.１２ (s,１H) ; ７.４５ (s,１H) ; ７.５５-７.７０ (m,４H) ; ８.０２ (s,１H) .
LCMS (ES+) m/z (M+H)+６１３.９, ６１５.９ (UV ２５４nm １００%)
I(４２.０g、６８mmol)のMeOH(１０００ml)およびEt３N(１０ml)溶液を、１０％Pd/C(１０．０g)で処理して、H２(２バール)雰囲気下で４８時間撹拌した。珪藻土を通過させる濾過により触媒を除去し、濾液を溜去した。残渣をEtOAcに再度溶解し、水で洗浄し、乾燥(MgSO４)し、濾過し減圧下で濃縮して、Jを黄色フォーム３２．２g(８８％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)    ０.６０-０.８０ ( m,３H) ; １.０５-１.２５ (m,３H) ; １.６０ (s,６H) ; ２.３０ (s,６H) ;２.８５-３.０５ (m,２H) ; ３.２０-３.５０ (m,４H) ; ３.９０-４.００ (m, ２H) ; ６.８５ (s,１H) ; ６.９５-７.０５ (m,１H) ; ７.１２ (s,２H) ; ７.２０-７.３５ (m,１H + CHCl３) ; ７.５５-７.７ (m,３H) ; ７.７０-７.８０ (m,２H) ; ８.００ (s,１H).
LCMS (ES+) m/z (M+H)+５３６.５９ (UV ２５４nm １００%)
LCMS (ES-) m/z (M-H)-５３４.５８ (UV ２５４nm １００%)
J(２８g、５２.３mmol)をMeOH(２００ml)およびCH２Cl２(２００ml)の混合物に溶解し、撹拌しながらヒドラジン水和物(４０ml、１９２mmol)を加え、RTで４８時間撹拌した。ヒドラジン水和物(４０ml)をさらに加え、撹拌をさらに２４時間続けた。RMを濾過し、飽和NaHCO３(４x１５０ml)、ブライン(２x１００ml)で洗浄し、乾燥(MgSO４)し、濾過して溜去した。粗生成物を、EtOAcついで１０% MeOH/CH２Cl２溶離液とするSiO２(Merck９３８５)フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Kを黄白色フォーム１７．１g(８０．６％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)    ０.６０-０.８０ ( m,３H) ; １.０５-１.２５ (m,３H) ; １.６０ (s,６H) ;１.７６ (s,２H + H２O) ; ２.３８ (s,６H) ; ２.８０-３.１２ (m,６H) ; ３.２５-３.４５ (m, ２H) ; ７.００ (s,１H) ; ７.０２-７.０７(m,１H) ; ７.１７ (s,２H) ; ７.２５-７.３５ (m,１H) ; ７.４２ (s,１H) ; ８.１２ (s,１H).
LCMS (ES+) m/z (M+H)+４０６.５６ (UV ２５４nm １００%)
LCMS (ES-) m/z (M-H)-４０４.５７ (UV ２５４nm １００%)
K(１．５g、３．７mmol)のIPA溶液を撹拌しながらジフェニルシアノカーボンイミデート(１．５g，６．３mmol)を加え、混合物をRTで１８時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(１５０ml)に再度溶解した。有機抽出物を飽和NaHCO３(３x７０ml)、ブライン(２x７５ml)で洗浄し、乾燥(MgSO４)し、濾過し溜去した。粗生成物を勾配溶離(０-５%MeOH/CH２Cl２)を用いるSiO２(Merck９３８５)フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Lをオフホワイトフォーム１．９g(９５．４％)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)    ０.６０-０.８０ ( m,３H) ; １.００-１.２０ (m,３H) ; １.５５(s,６H) ;２.３５ (s,６H) ; ２.７５-３.２０ (m,２H) ; ３.１０ -３.４５ (m, ４H) ; ３.６０-３.７５ (m,２H) ; ６.３０-６.４５ (m,１H) ; ６.６７-６.８０ (m,２H); ７.００-７.５０ (m,９H) ; ８.１８ (s,１H).
MS (ES+) m/z (M+H)+５５０.３６
MS (ES-) m/z (M-H)-５４８.３０, ４５４.３８
K(１.１g、２.７２mmol)のCH３CN(７０ml)溶液を撹拌しながら、１，１-ビス(メチルチオ)-２-ニトロエチレン(５１５mg、３．１mmol)を加え、還流条件下で１８時間加熱した。RMを減圧下で濃縮し、粗生成物を５%MeOH/CH２Cl２を溶離液とするSiO２(Merck９３８５)クロマトグラフィーにより精製して、Mを黄色フォーム１．４g(９８%)として得た。
１H NMR (３００MHz, CDCl３)    ０.６０-０.８０ ( m,３H) ; １.０５-１.２５ (m,３H) ; １.６０ (s,６H) ; ２.３８(s,６H) ; ２.８０-３.０５ (m,２H) ; ３.２５ -３.５０ (m, ４H) ; ３.６８ (q,２H) ; ６.４２ (s,１H) ; ７.０５ (s,１H) ; ７.０６- ７.１５ (m,３H) ; ７.３２ (d,１H) ; ７.４５ (s,１H) ; ８.１１ (s,１H).
MS (ES+) m/z (M+H)+５２３.４４
MS (ES-) m/z (M-H)-５２１.４９
【００８７】
【化５０】
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【００８８】
【化５１】
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【００８９】
【化５２】
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【００９０】
【化５３】
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【００９１】
【化５４】
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【００９２】
【化５５】
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【００９３】
【化５６】
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治療における使用
式Iの化合物は、男性および/または女性などの患者における、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する医薬として提供される。この目的のために、式Iの化合物は、薬学的に許容される希釈剤または担体(例えば、水)もまた含む、医薬製剤の一部として提供することができる。本製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、乳剤(例えば、脂質エマルジョン)、座剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤、縣濁剤(例えば、水性または油性縣濁剤)または液剤(例えば、水性または油性液剤)とすることができる。所望であれば、本製剤は、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝化剤、ラクトース、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、石膏、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオバターおよびエチレングリコールから独立して選択される１以上の追加の物質を含むことができる。
【００９４】
本化合物は、患者に経口投与することが好ましいが、例えば、非経口投与または直腸投与などの他の投与経路も可能である。静脈内、皮下または筋肉内投与のために、患者は、１日量として本化合物を０.１mgkg-１-３０mgkg-１(好ましくは５mgkg-１-２０mgkg-１)(１日あたり１-４回投与)接種することができる。静脈内、皮下および筋肉内投与には、ボーラス注射を用いることができる。あるいはまた、静脈内投与は一定時間の持続注入により行なうことができる。あるいはまた、患者は、非経口投与の１日量とほぼ等価の経口投与の１日量を、組成物を１日あたり１-４回投与して接種することができる。適切な医薬製剤は、例えば、本発明の化合物を１０ｍｇ-１ｇ(好ましくは、１００ｍｇ-１ｇ)含む錠剤またはカプセル剤としての単位投与剤を用いる経口投与に適したものである。
【００９５】
以下に、ヒトにおける使用のための、本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物(これ以後、"化合物Ｘ"と呼ぶ)を含む代表的な医薬製剤の例を示す。
【００９６】
【化５７】
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緩衝剤、薬学的に許容される補助溶剤      (例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールまたはEtOH)あるいはヒドロキシ-プロピルbシクロデキストリンなどの乳化剤を、製剤を補助するために使用することができる。
【００９７】
本発明の一つの側面は、患者の下垂体によるLHおよび/またはFSHの分泌を抑制するための本発明化合物の使用に関する。この点に関して、LHおよびFSHの生合成の抑制および/または下垂体によるLHおよびFSHの放出の抑制により抑制することができる。したがって、本発明の化合物は、患者における性ホルモン関連疾患の治療および/または予防のために使用できる。"予防"とは、病気にかかる患者のリスクを減少させることを意味する。"治療"とは、疾患の根絶または患者におけるその重篤度の軽減を意味する。性ホルモン関連疾患の例は：性ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大、子宮筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮類線維腫、前立腺肥大、子宮筋腫、多毛および性的早熟である。性ホルモン依存性癌の例は：前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激ホルモン産生細胞腺腫である。
【００９８】
本発明の化合物は、性ホルモン関連疾患の治療/予防に用いられる他の薬物および治療法と併用することができる。
固定容量として製剤化する場合、かかる併用剤は、本発明化合物を本明細書に記載の投与量範囲で用い、他の医薬活性成分を認可された投与量範囲で用いる。併用製剤が不適切な場合、遂次使用を検討する。
【００９９】
医療腫瘍学の分野において、かかる併用剤の例は、以下のカテゴリーの治療剤を用いる併用剤を含む：
i)抗血管新生剤(例えば、リノミド、インテグリンavb３機能阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)および血管形成誘導因子(VEGF)受容体型チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)を含む(例えば、国際特許出願WO-９７/２２５９６号、WO-９７/３００３５号、WO-９７/３２８５６号およびWO-９８/１３３５４号に記載のものを含み、該文献の記載の全体を本願に引用して援用する)；
ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤 (例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗プロゲストゲン剤、抗アンドロゲン剤(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、テストステロン５a-ジヒドロレダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)、抗浸潤剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤)および増殖因子機能阻害剤(かかる増殖因子は例えば上皮増殖因子(EGF)、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子を含み、かかる阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を含む)などの細胞増殖抑制剤；
iii)生物学的応答調節剤(例えばインターフェロン)；
iv)抗体(例えばエドレコロマブ)；
v)代謝拮抗剤(例えばメトトレキセートなどの葉酸拮抗剤、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、カルボプラチン)；アルキル化剤(例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、チオテパ)；細胞分裂抑制剤(例えばビンクリスチンなどのビンカアルカロイドおよびタクソール、タクソテレなどのタクソイド)；酵素(例えばアスパラギナーゼ)； チミジル酸シンターゼ阻害剤(例えばラルチトレキセド)；トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン)などの医療腫瘍学において用いられる増殖抑制/抗腫瘍剤およびその併用剤。
【０１００】
本発明の化合物は、外科療法または放射線療法と併用することもできる。
アッセイ
GnRHのアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、以下のin vitro アッセイにより測定できる。
ラット下垂体GnRH受容体を用いる結合アッセイ
本アッセイは以下のように行なう：
１．ラット下垂体組織から調整した粗細胞膜を、ウシ血清アルブミン(０.１%)、[I-１２５]D-t-Bu-Ser６-Pro９-エチルアミド-GnRH、および試験化合物を含むトリスHCl緩衝液(pH.７.５、５０mM)中でインキュベートする。インキュベーションは４℃で９０分-２時間行なう。
２．素早く濾過し、グラスファイバーフィルター上で繰り返し洗浄する。
３．γ線測定装置を用い、膜に結合している放射性リガンドの放射能を測定する。
【０１０１】
このデータから、放射性リガンドのGnRH受容体への結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として試験化合物のIC５０を測定できる。本発明の化合物は１ｎM-５μMの濃度において活性を有する。
ヒトGnRH受容体を用いる結合アッセイ
ヒトGnRH受容体を発現しているCHO細胞から調整した粗細胞膜をGnRH受容体源とした。[１２５I]ブセレリンのGnRH受容体への特異的結合を５０％阻害するために必要な化合物濃度であるIＣ５０として、本発明の化合物の結合活性を測定できる。ここでは、受容体の放射標識リガンドとして[１２５I]ブセレリン(ペプチド性GnRH類似体)を用いる。
LH放出阻害を測定するためのアッセイ
LH放出アッセイは、GnRH誘導LH放出の抑制として示される化合物の拮抗活性を示すために用いることができる。
下垂体の調整
ラットから得られる下垂体は以下のように調整する：適切なラットは、一定温度(例えば２５℃)で、１２時間明/１２時間暗サイクル条件を維持してきたWister雄ラット(１５０-２００g)である。ラットを断頭して殺し、ついで下垂体を無菌的に除去してハンクス平衡塩類溶液(HBSS)を含むチューブに入れる。下垂体をさらに以下のように処理する：
１．２５０xgで５分間遠心分離する；
２．HBSS溶液を吸引する；
３．下垂体をペトリ皿へ移し、ついで外科用メスを用いて細かく刻む；
４．細かく刻んだ組織を、０．２％のコラゲナーゼおよび０．２％のヒアルロニダーゼを含有するHBSSの１０mlアリコートに３回連続して縣濁して遠心管に移す；
５．遠心管を水浴中で３７℃に維持しながら、組織縣濁液を緩やかに撹拌することにより細胞を分散する；
６．未消化の下垂体分画を放置して３-５分かけて沈ませるようにして、ピペットを用いて２０-３０回吸引する；
７．細胞浮遊液の吸引に続いて、１２００xgで５分間遠心分離する；
８．０.３７%のNaHCO３、１０%のウマ血清、２.５%のウシ胎児血清、１%の非必須アミノ酸、１%のグルタミンおよび０.１%のゲンタマイシンを含有するDMEMの培地に細胞を再度浮遊させる；
９．未消化の下垂体分画を、コラゲナーゼおよびヒアルロニダーゼの３０mlアリコートを用いて処理する；
１０．細胞浮遊液をため、希釈して３x１０５細胞/mlの濃度にする；
１１．この浮遊液１．０mlを２４ウエルトレイのそれぞれに入れ、この細胞を加湿化した５％CO２/９５%空気の雰囲気下、３７℃の条件で３-４日維持する。
化合物の試験
試験化合物をDMSOに溶解し、インキュベーション培地に加えて０．５％の最終濃度にする。
【０１０２】
アッセイの１．５時間前に、０.３７%のNaHCO３、１０%のウマ血清、２.５%のウシ胎児血清、１%の非必須アミノ酸(１００X)、１%のグルタミン(１００X)、１%のペニシリン/ストレプトマイシン(それぞれ１０,０００単位/ml)および２５mMのHEPES(pH ７.４)を含有するDMEMを用いて細胞を３回洗浄する。本アッセイの直前に、この培地中で細胞を２度洗浄する。
【０１０３】
これに続いて、試験化合物および２ｎMのGnRHを含有する新鮮な培地を１ml、２つのウエルに加える。他の試験化合物(１以上の化合物を試験することが所望される場合)のためには、これらを他の対応する同一ウエルに加える。ついでインキュベーションを３７℃で３時間実施する。
【０１０４】
インキュベーションに続いて、ウエルから培地を除去し、培地を２０００xgで１５分間遠心分離して細胞性物資を除去することにより、各ウエルを分析する。上澄みを除去し、二抗体型ラジオイムノアッセイを用いLH含量を測定する。試験化合物がLH放出を抑制するかどうかを測定するために、適切な実験対照(試験化合物を含まない)との比較を用いる。本発明の化合物は、１ｎM-５μMの濃度で活性を有する。
【国際公開パンフレット】
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2004529183.tif 000137
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529183.tif 000138
2004529183.tif 000139
【国際調査報告】
2004529183.tif 000140
2004529183.tif 000141
2004529183.tif 000142
2004529183.tif 000143