(57)【要約】本発明は環状化合物のインテグリンレセプターのリガンドとしての、特にαｖβ３インテグリンレセプターのリガンドとしての使用、新規化合物自体、その使用および特にこれらの化合物からなる医薬調剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
Ｂ−Ｇ−Ｌ　　　　　　　　Ｉ
［式中、Ｂ、ＧおよびＬは以下の意味を有する：
Ｌは式ＩＬの構成要素を表し、
−Ｕ−Ｔ　　　　　　　　　　　ＩＬ
（ここで、
Ｔは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨに加水分解可能な基またはＣＯＯＨにバイオアイソステリックな基であり、かつ
−Ｕ−は−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−、−ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２−、エチニレンまたは＝ＣＲＬ１−を表し、
ａは０または１を表し、
ｂは０、１または２を表し、
ＸＬはＣＲＬ３ＲＬ４、ＮＲＬ５、酸素または硫黄を表し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４
は相互に独立して、水素、−Ｔ、−ＯＨ、−ＮＲＬ６ＲＬ７、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキレン−Ｔ、Ｃ２−アルケニレン−ＴまたはＣ２−アルキニレン−Ｔの基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基またはそれぞれの場合に相互に独立して、２つの基ＲＬ１およびＲＬ２またはＲＬ３およびＲＬ４、または場合により基ＲＬ１およびＲＬ３が一緒になって場合により置換された３〜７員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、
ＲＬ５、ＲＬ６、ＲＬ７
は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アルキレンアリールまたはＣＯ−アルキレンアリール基を表し）
Ｇは式ＩＧの構成要素を表し、
【化１】
2004501120.tif 000094
（ここで、構成要素Ｂは構成要素Ｇに環窒素を介して結合しており、構成要素ＬはＷＧを介して結合している、
ＹＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲＧ２またはＣＲＧ３ＲＧ４を表し、
ＲＧ２は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基または場合により置換されたアリール、−Ｏ−アリール、アリールアルキルまたは−Ｏ−アルキレンアリール基を表し、
ＲＧ３、ＲＧ４は
相互に独立して水素または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表すか、または両方の基ＲＧ３およびＲＧ４が一緒になって環状アセタール−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表すか、または両方の基ＲＧ３およびＲＧ４が一緒になって場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基を表し、
ＲＧ５およびＲＧ６は
相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基または両方の基ＲＧ５およびＲＧ６が一緒になって場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の３〜１０員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、
ＷＧは式ＩＷＧ１〜ＩＷＧ４の構造要素の群から選択された構造要素を表し、
【化２】
2004501120.tif 000095
ＲＧ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表し、
ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０は
相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルまたは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝の、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＮＲＧ１２ＲＧ１３またはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ−ＲＧ１１の基、−Ｓ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＲＧ１１、−ＳＯ−ＲＧ１１、−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＮＲＧ１２ＲＧ１３またはＣＯ−ＲＧ１１の基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基を表すか、またはそれぞれの場合に相互に独立して２つの基ＲＧ７およびＲＧ９またはＲＧ８およびＲＧ１０またはＲＧ７およびＲＧ８またはＲＧ９およびＲＧ１０は一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の、非芳香族の、３〜７員の炭素環または複素環を表し、これはＯ、Ｎ、Ｓの群から選択されたヘテロ原子３個までおよび二重結合を２個まで有していてよく、
ＲＧ１１は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−またはビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＧ１２、ＲＧ１３は
相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−またはビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すかまたは−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１の基を表し、かつ
ＲＧ１１＊はＲＧ１１から独立した基ＲＧ１１であり）、
Ｂは生理学的条件下に水素アクセプターとして水素結合を形成することができる少なくとも１個の原子を含有する構成要素であり、少なくとも１個の水素アクセプター原子がこの構成要素骨格に沿って最短のルートで構成要素Ｇから５〜１４個の原子結合の間隔を有する］の化合物およびその生理学的に認容性の塩、プロドラッグおよびエナンチオマー純粋なまたはジアステレオマー純粋な異性体および互変異性体の、インテグリンレセプターのリガンドとしての使用。
【請求項２】
構成要素Ｂが式ＩＢ、
Ａ−Ｅ−　　　　　　　　ＩＢ
［式中、ＡおよびＥは以下の意味を有する：
Ａは、次の群：
飽和または不飽和または芳香族の、４〜８員の単環式炭化水素を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を４個まで含有していてよく、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素は置換されていてもよく、但しＯ、ＮおよびＳの群から選択された少なくとも１つのヘテロ原子は構成要素Ａ中に含有されている、または
飽和、不飽和または芳香族の９〜１４員の多環式炭化水素を表し、これはＮ、ＯおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を６個まで含有していてよく、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素原子は置換されていてもよく、但しＯ、ＮおよびＳの群から選択された少なくとも１つのヘテロ原子は構成要素Ａ中に含有されている、
基
【化３】
2004501120.tif 000096
（ここで、
ＺＡ１は酸素、硫黄または場合により置換された窒素を表し、
ＺＡ２は場合により置換された窒素、酸素または硫黄を表す）、および
基
【化４】
2004501120.tif 000097
（ここで、
ＲＡ１８、ＲＡ１９は
相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１の基を表す）から選択された構成要素であり、
Ｅは構成要素Ａを構成要素Ｇに共有結合するスペーサー構成要素であり、原子結合の数は構成要素骨格Ｅに沿って最短のルートで５〜１４個である］の構成要素である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
使用される構成要素Ａが式ＩＡ１〜ＩＡ１８、
【化５】
2004501120.tif 000098
［式中、
ｍ、ｐ、ｑは相互に独立して１、２または３であり、
ＲＡ１、ＲＡ２
は相互に独立して水素、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＯＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＳＯ２ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表すか、または２つの基ＲＡ１およびＲＡ２は一緒になって、場合により置換された縮合した、不飽和または芳香族の５または６員の炭素環または複素環を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を３個まで有していてよく、
ＲＡ１３、ＲＡ１３＊
は相互に独立して水素、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表し、
ＲＡ１４は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＡ１５、ＲＡ１６
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールアルキル、ＣＯＯ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンヘタリールまたはヘタリールアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール基、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ−ヘタリールまたはＣＯ−ヘタリール基を表し、
ＲＡ３、ＲＡ４
は相互に独立して水素、−（ＣＨ２）ｎ−（ＸＡ）ｊ−ＲＡ１２を表すか、または２つの基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の３〜８員のＮ複素環を表し、これは付加的に同一または異なるヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳを更に２個有していてよく、この環は場合により置換されているか、または更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、
その際、
ｎは０、１、２または３であり、
ｊは０または１であり、
ＸＡは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１）−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１＊）−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＸ１）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１）−、−Ｎ（ＲＸ１）−または−Ｎ（ＲＸ１）−ＳＯ２−を表し、
ＲＡ１２は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキル−またはアリール−で置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、または同一または異なる基３個までで置換された、飽和または不飽和の３〜６−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、またはＲＡ１２はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたはヘタリール基を表し、その際２つの基は一緒になって縮合した、飽和、不飽和または芳香族炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよいく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基ＲＡ１２はＲＸ１またはＲＸ１＊と一緒になってＯ、ＮおよびＳの群から選択された更に２個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ７−複素環を形成し、
ＲＸ１、ＲＸ１＊
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基を表し、
ＲＡ６、ＲＡ６＊
は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールアルキル、−ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、−ＣＯ−Ｏ−アリル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−アルキレンアリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−ＣＯ−アリル基を表すか、または構成要素ＩＡ７中でＲＡ６およびＲＡ６＊の両方の基が一緒になって、場合により置換された飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、この複素環は環窒素に加えて同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを更に２個まで有していてよく、ＲＡ７は水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、または場合により置換されたアリールアルキル、−Ｏ−アルキレンアリール、−Ｏ−ＣＯ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−アルキレンアリールまたは−Ｏ−ＣＯ−アリル基を表すか、またはＲＡ６およびＲＡ７の両方の基が一緒になって場合により置換された不飽和または芳香族複素環を表し、これは環窒素に加えて更に同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを２個まで有していてよく、
ＲＡ８は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、または場合により置換されたアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリールまたはアルキレンアリール基を表し、
ＲＡ９、ＲＡ１０
は相互に独立して水素、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表すか、または構成要素ＩＡ１４中でＲＡ９およびＲＡ１０の両方の基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の５〜７員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、場合により同一または異なる基３個までで置換されていてよい、
ＲＡ１１は水素、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表し、
ＲＡ１７は水素、または構成要素ＩＡ１６中でＲＡ９およびＲＡ１７の両方の基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の５〜７員の、環窒素に加えて同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよい複素環を表し、場合により同一または異なる基３個までで置換されていてよく、
ＲＡ１８、ＲＡ１９
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−またはビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＮＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１を表し、これはＲＧ１１とは独立しており、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４
は相互に独立して、窒素、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲンまたは場合により置換された分枝または非分枝のＣ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは−Ｃ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表し、
Ｚ５はＮＲＡ８、酸素または硫黄を表す］の構成要素の群から選択された構成要素である、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
スペーサー構成要素ＥがＥ１およびＥ２の群から選択された２〜４個のサブ構成要素からなり、このサブ構成要素の結合順序は任意であり、Ｅ１およびＥ２は以下のものを表す：
Ｅ１は式ＩＥ１
【化６】
2004501120.tif 000099
のサブ構成要素を表し、
Ｅ２は式ＩＥ２
【化７】
2004501120.tif 000100
のサブ構成要素を表す
［式中、ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈ
は相互に独立して０、１または２を表し、
ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６は相互に独立して０または１を表し、
ＸＥ、ＱＥ
は相互に独立して、場合により置換された４〜１１員の単または多環の、脂肪族または芳香族炭化水素を表し、これは二重結合６個までおよび同一または異なるＮ、ＯおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を６個まで有していてよく、ここで環炭素および／または環窒素は場合により置換されていてよく、
ＹＥ、ＺＥ
は相互に独立しており、ＣＯ、ＣＯ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＳＯ２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲＥ１３−Ｏ−ＣＲＥ１４、Ｃ（＝ＣＲＥ１３ＲＥ１４）、ＣＲＥ１３＝ＣＲＥ１４、−ＣＲＥ１３（ＯＲＥ１５）−ＣＨＲＥ１４−または−ＣＨＲＥ１３−ＣＲＥ１４（ＯＲＥ１５）−を表し、
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９、ＲＥ１０
は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）Ｚ−ＲＥ１７の基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、またはそれぞれの場合に相互に独立して、２つの基ＲＥ１およびＲＥ２またはＲＥ３およびＲＥ４またはＲＥ５およびＲＥ６またはＲＥ７およびＲＥ８またはＲＥ９およびＲＥ１０は一緒になって、場合により置換された３〜７員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたヘテロ原子３個までを有していてよく、
ｘは０、１、２、３または４であり、
ｚは０または１であり、
ＷＥは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２＊）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−または−Ｎ（ＲＷ２）−ＳＯ２−を表し、
ＲＷ２、ＲＷ２＊
は相互に独立して、水素、分枝または非分枝の場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基を表し、
ＲＥ１７は水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールで場合により置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基３個までで置換された、飽和または不飽和の３〜８−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、その際２つの基は一緒になって縮合した、飽和または不飽和または芳香族炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基ＲＥ１７はＲＷ２またはＲＷ２＊と一緒になってＯ、ＳおよびＮの群から選択された更に２個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ７−複素環を形成し、
ＲＥ１１、ＲＥ１１＊
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、ＣＯ−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンヘタリール基を表し、
ＲＥ１２は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはＣＯ−ＲＥ１６、ＣＯＯＲＥ１６またはＳＯ２−ＲＥ１６の基を表し、
ＲＥ１３、ＲＥ１４
は相互に独立して、水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１５、は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１６は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニルまたははヘタリールアルキル基を表す］、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
使用されるスペーサー構成要素Ｅが式ＩＥ１Ｅ２
−Ｅ２−Ｅ１−　　　　　　　　ＩＥ１Ｅ２
［式中、Ｅ１およびＥ２は以下の意味を有する：
Ｅ１は式ＩＥ１
【化８】
2004501120.tif 000101
のサブ構成要素を表し、
Ｅ２は式ＩＥ２
【化９】
2004501120.tif 000102
のサブ構成要素を表し、
ここで、ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈ
は相互に独立して０、１または２を表し、
ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６は相互に独立して０または１を表し、
ＸＥ、ＱＥ
は相互に独立して、場合により置換された４〜１１員の単または多環の、脂肪族または芳香族炭化水素を表し、これは二重結合６個までおよび同一または異なるＮ、ＯおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を６個まで有していてよく、ここで環炭素および／または環窒素は場合により置換されていてよく、
ＹＥ、ＺＥ
は相互に独立して、ＣＯ、ＣＯ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＳＯ２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲＥ１３−Ｏ−ＣＲＥ１４、Ｃ（＝ＣＲＥ１３ＲＥ１４）、ＣＲＥ１３＝ＣＲＥ１４、−ＣＲＥ１３（ＯＲＥ１５）−ＣＨＲＥ１４−または−ＣＨＲＥ１３−ＣＲＥ１４（ＯＲＥ１５）−を表し、
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９、ＲＥ１０
は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）Ｚ−ＲＥ１７基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、または相互に独立して、それぞれの場合に２つの基ＲＥ１およびＲＥ２またはＲＥ３およびＲＥ４またはＲＥ５およびＲＥ６またはＲＥ７およびＲＥ８またはＲＥ９およびＲＥ１０は一緒になって、場合により置換された３〜７員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたヘテロ原子３個までを有していてよく、
ｘは０、１、２、３または４であり、
ｚは０または１であり、
ＷＥは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２＊）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−または−Ｎ（ＲＷ２）−ＳＯ２−を表し、
ＲＷ２、ＲＷ２＊
は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基を表し、
ＲＥ１７は水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールで場合により置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基３個までで置換された、飽和または不飽和の３〜８−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、その際２つの基は一緒になって縮合した、飽和または不飽和または芳香族の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基ＲＥ１７はＲＷ２またはＲＷ２＊と一緒になってＯ、ＮおよびＳの群から選択された更に２個までのヘテロ原子を有していてよい飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ７−複素環を形成し、
ＲＥ１１、ＲＥ１１＊
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンヘタリール基を表し、
ＲＥ１２は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはＣＯ−ＲＥ１６、ＣＯＯＲＥ１６またはＳＯ２−ＲＥ１６の基を表し、
ＲＥ１３、ＲＥ１４
は相互に独立して、水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１５は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１６は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニルまたははヘタリールアルキル基を表す］を表す、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
インテグリンレセプターに結合する化合物を製造するための式ＩＧＬ
−Ｇ−Ｌ　　　　　　　　ＩＧＬ
［式中、ＧおよびＬは以下のものを意味する：
Ｌは式ＩＬ
−Ｕ−Ｔ　　　　　　　　ＩＬ
の構成要素を表し、ここで
Ｔは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨに加水分解可能な基またはＣＯＯＨにバイオアイソステリックな基であり、かつ
−Ｕ−は−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−、−ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２−、エチニレンまたは＝ＣＲＬ１−を表し、
ａは０または１を表し、
ｂは０、１または２を表し、
ＸＬはＣＲＬ３ＲＬ４、ＮＲＬ５、酸素または硫黄を表し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４
は相互に独立して、水素、−Ｔ、−ＯＨ、−ＮＲＬ６ＲＬ７、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキレン−Ｔ、Ｃ２−アルケニレン−ＴまたはＣ２−アルキニレン−Ｔの基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基またはそれぞれの場合に相互に独立して、２つの基ＲＬ１およびＲＬ２またはＲＬ３およびＲＬ４、または場合により基ＲＬ１およびＲＬ３、が一緒になって場合により置換された３〜７員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、
ＲＬ５、ＲＬ６、ＲＬ７
は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アルキレンアリールまたはＣＯ−アルキレンアリール基を表し、
Ｇは式ＩＧの構成要素を表し、
【化１０】
2004501120.tif 000103
ここで、構成要素Ｂは構成要素Ｇに環窒素を介して結合しており、構成要素ＬはＷＧを介して結合している、
ＹＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲＧ２またはＣＲＧ３ＲＧ４を表し、
ＲＧ２は水素、ヒドロキシ基、分枝または非分枝の場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基または場合により置換されたアリール、−Ｏ−アリール、アリールアルキルまたは−Ｏ−アルキレンアリール基を表し、
ＲＧ３、ＲＧ４は
相互に独立して水素または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表すか、または両方の基ＲＧ３およびＲＧ４が一緒になって環状アセタール−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表すか、または両方の基ＲＧ３およびＲＧ４が一緒になって場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基を表し、
ＲＧ５およびＲＧ６は
相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基または両方の基ＲＧ５およびＲＧ６が一緒になって場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の３〜１０員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、
但しこの縮合し、不飽和または芳香族の３〜６員の炭素環または複素環の場合には、構成要素−Ｖ−ＣＯ−Ｒ８
（ここで、
Ｖは場合により置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキレン基を表し、
Ｒ８はヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、アリール−Ｃ０〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはアリール−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基またはアミド結合により結合しているＬ−またはＤ−アミノ酸であって、このアミノ酸のカルボン酸成分が遊離酸として存在するかまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルでエステル化されているＬ−またはＤ−アミノ酸を表す）を有する置換基を除く、
ＷＧは式ＩＷＧ１〜ＩＷＧ４の構造要素の群から選択された構造要素を表し、
【化１１】
2004501120.tif 000104
ＲＧ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、または場合により置換された、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表し、
ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０は
相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルまたは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝の、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＮＲＧ１２ＲＧ１３またはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ−ＲＧ１１の基、−Ｓ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＲＧ１１、−ＳＯ−ＲＧ１１、−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、またはＣＯ−ＲＧ１１の基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基を表すか、またはそれぞれの場合に相互に独立して２つの基ＲＧ７およびＲＧ９またはＲＧ８およびＲＧ１０またはＲＧ７およびＲＧ８またはＲＧ９およびＲＧ１０は一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の、非芳香族の、３〜７員環の炭素環または複素環を表し、これはＯ、Ｎ、Ｓの群から選択されたヘテロ原子３個まで有していてよく、かつ二重結合を２個まで有していてよい、
ＲＧ１１は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＧ１２、ＲＧ１３は
相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すかまたは−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１を表し、かつ
ＲＧ１１＊はＲＧ１１から独立した基ＲＧ１１である］の構成要素の使用。
【請求項７】
αｖβ３インテグリンレセプターのリガンドとしての請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
インテグリンとその天然のリガンドとの間の相互作用が過剰であるかまたは低下している疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
αｖβ３インテグリンとその天然のリガンドとの間の相互作用が過剰であるかまたは低下している疾患の治療のための、請求項１から５および８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アテローム動脈硬化症、関節リュウマチ、血管損傷またはステント移植の後の再狭窄、血管形成術、急性腎不全、血管形成関連細小血管障害、糖尿病性血管障害、血小板介在血管閉塞、動脈血栓、うっ血心不全、心筋梗塞、脳卒中、ガン、オステオポローゼ、高血圧、乾癬またはウィルス、寄生虫またはバクテリア感染状態、炎症、創傷治癒、副甲状腺亢進、ページェット病、悪性過カルシウム血症、転移性溶骨性病巣を治療するための、請求項１から５および９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
式Ｉ′
Ａ−Ｅ′−Ｇ′−Ｌ　　　　　　　　Ｉ′
［式中、Ａ、Ｅ′、Ｇ′およびＬは以下の意味を有する：
Ｌは式ＩＬの構成要素を表し、
−Ｕ−Ｔ　　　　　　　　　　　ＩＬ
（ここで、
Ｔは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨに加水分解可能な基またはＣＯＯＨにバイオアイソステリックな基であり、かつ
−Ｕ−は−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−、−ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２−、エチニレンまたは＝ＣＲＬ１−を表し、
ａは０または１を表し、
ｂは０、１または２を表し、
ＸＬはＣＲＬ３ＲＬ４、ＮＲＬ５、酸素または硫黄を表し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４
は相互に独立して、水素、−Ｔ、−ＯＨ、−ＮＲＬ６ＲＬ７、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキレン−Ｔ、Ｃ２−アルケニレン−ＴまたはＣ２−アルキニレン−Ｔの基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基またはそれぞれの場合に相互に独立して、２つの基ＲＬ１およびＲＬ２またはＲＬ３およびＲＬ４、または場合により基ＲＬ１およびＲＬ３が一緒になって場合により置換された３〜７員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、
ＲＬ５、ＲＬ６、ＲＬ７
は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アルキレンアリールまたはＣＯ−アルキレンアリール基を表し）
Ｇ′は式ＩＧの構成要素を表し、
【化１２】
2004501120.tif 000105
（ここで、構成要素Ａ−Ｅ′は構成要素Ｇ′に環窒素を介して結合しており、構成要素ＬはＷＧを介して結合している、
ＹＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲＧ２またはＣＲＧ３ＲＧ４を表し、
ＲＧ２は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基または場合により置換されたアリール、−Ｏ−アリール、アリールアルキルまたは−Ｏ−アルキレンアリール基を表し、
ＲＧ３、ＲＧ４は
相互に独立して水素または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表すか、または両方の基ＲＧ３およびＲＧ４が一緒になって環状アセタール−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表すか、または両方の基ＲＧ３およびＲＧ４が一緒になって場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基を表し、
ＲＧ５およびＲＧ６は
相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基または両方の基ＲＧ５およびＲＧ６が一緒になって場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の３〜１０員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、
ＷＧは式ＩＷＧ１〜ＩＷＧ４の構造要素の群から選択された構造要素を表し、
【化１３】
2004501120.tif 000106
ＲＧ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表し、
ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０は
相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルまたは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝の、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲＧ’１２ＲＧ’１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＮＲＧ’１２ＲＧ’１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ’１２ＲＧ’１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＮＲＧ’１２ＲＧ’１３またはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ−ＲＧ１１の基、−Ｓ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＲＧ１１、−ＳＯ−ＲＧ１１、−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ’１２ＲＧ’１３、−ＳＯ２−ＮＲＧ’１２ＲＧ’１３、−ＣＯ−ＮＲＧ’１２ＲＧ’１３、−ＮＲＧ’１２ＲＧ’１３またはＣＯ−ＲＧ１１の基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基を表すか、またはそれぞれの場合に相互に独立して２つの基ＲＧ７およびＲＧ９またはＲＧ８およびＲＧ１０またはＲＧ７およびＲＧ８またはＲＧ９およびＲＧ１０は一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の、非芳香族の、３〜７員の炭素環または複素環を表し、これはＯ、Ｎ、Ｓの群から選択されたヘテロ原子３個までおよび二重結合を２個まで有していてよく、
ＲＧ１１は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＧ’１２、ＲＧ’１３は
相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すかまたは−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１の基を表し、かつ
ＲＧ１１＊はＲＧ１１から独立した基ＲＧ１１であり）、
ＲＧ１４は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
Ｅ′がＥ１およびＥ２の群から選択された２〜４個のサブ構成要素からなり、このサブ構成要素の結合順序は任意であり、Ｅ１およびＥ２は以下のものを表す：
Ｅ１は式ＩＥ１
【化１４】
2004501120.tif 000107
のサブ構成要素を表し、
Ｅ２は式ＩＥ２
【化１５】
2004501120.tif 000108
のサブ構成要素を表し、
ここでｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈ
は相互に独立して０、１または２を表し、
ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６は相互に独立して０または１を表し、
ＸＥ、ＱＥ
は相互に独立して、場合により置換された４〜１１員の単または多環の、脂肪族または芳香族炭化水素を表し、これは二重結合６個までおよび同一または異なるＮ、ＯおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を６個まで有していてよく、ここで環炭素および／または環窒素は場合により置換されていてよく、
ＹＥ、ＺＥ
は相互に独立しており、ＣＯ、ＣＯ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＳＯ２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲＥ１３−Ｏ−ＣＲＥ１４、Ｃ（＝ＣＲＥ１３ＲＥ１４）、ＣＲＥ１３＝ＣＲＥ１４、−ＣＲＥ１３（ＯＲＥ１５）−ＣＨＲＥ１４−または−ＣＨＲＥ１３−ＣＲＥ１４（ＯＲＥ１５）−を表し、
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９、ＲＥ１０
は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）Ｚ−ＲＥ１７の基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、またはそれぞれの場合に相互に独立して、２つの基ＲＥ１およびＲＥ２またはＲＥ３およびＲＥ４またはＲＥ５およびＲＥ６またはＲＥ７およびＲＥ８またはＲＥ９およびＲＥ１０は一緒になって、場合により置換された３〜７員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたヘテロ原子３個までを有していてよく、
ｘは０、１、２、３または４であり、
ｚは０または１であり、
ＷＥは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２＊）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−または−Ｎ（ＲＷ２）−ＳＯ２−を表し、
ＲＷ２、ＲＷ２＊
は相互に独立して、水素、分枝または非分枝の場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基を表し、
ＲＥ１７は水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールで場合により置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基３個までで置換された、飽和または不飽和の３〜８−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、その際２つの基は一緒になって縮合した、飽和または不飽和または芳香族炭素環または複素環を表してよく、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基ＲＥ１７はＲＷ２またはＲＷ２＊と一緒になってＯ、ＳおよびＮの群から選択された更に２個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ７−複素環を形成し、
ＲＥ１１、ＲＥ１１＊
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンヘタリール基を表し、
ＲＥ１２は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはＣＯ−ＲＥ１６、ＣＯＯＲＥ１６またはＳＯ２−ＲＥ１６の基を表し、
ＲＥ１３、ＲＥ１４
は相互に独立して、水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１５は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１６は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニルまたははヘタリールアルキル基を表すが、但しＹＥまたはＺＥ＝ＣＯであり、かつ基ＸＥまたはＱＥまたは構成要素Ａからの芳香族またはヘテロ芳香族の基が直接ＹＥまたはＺＥに結合している場合、ＹＥまたはＺＥから構成要素Ｇへの直接原子結合を除く、
Ａは、次の群：
飽和、不飽和または芳香族の、４〜８員の単環式炭化水素を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を４個まで含有していてよく、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素は置換されていてもよく、但しＯ、ＮおよびＳの群から選択された少なくとも１つのヘテロ原子は構成要素Ａ中に含有されている、または
飽和、不飽和または芳香族の９〜１４員の多環式炭化水素を表し、これはＮ、ＯおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を６個まで含有していてよく、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素原子は置換されていてもよく、但しＯ、ＮおよびＳの群から選択された少なくとも１つのヘテロ原子は構成要素Ａ中に含有されている、
基
【化１６】
2004501120.tif 000109
（ここで、
ＺＡ１は酸素、硫黄または場合により置換された窒素を表し、
ＺＡ２は場合により置換された窒素、酸素または硫黄を表す）、および
基
【化１７】
2004501120.tif 000110
（ここで、
ＲＡ１８、ＲＡ１９は
相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１の基を表す）から選択された構成要素である］の化合物およびその生理学的に認容性の塩、プロドラッグおよびエナンチオマー純粋なまたはジアステレオマー純粋な異性体および互変異性体。
【請求項１２】
使用される構成要素Ａが式ＩＡ１〜ＩＡ１８、
【化１８】
2004501120.tif 000111
［式中、
ｍ、ｐ、ｑは相互に独立して１、２または３であり、
ＲＡ１、ＲＡ２
は相互に独立して水素、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＯＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＳＯ２ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表すか、または２つの基ＲＡ１およびＲＡ２は一緒になって、場合により置換された縮合した、不飽和または芳香族の５または６員の炭素環または複素環を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を３個まで有していてよく、
ＲＡ１３、ＲＡ１３＊
は相互に独立して水素、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表し、
ＲＡ１４は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＡ１５、ＲＡ１６
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールアルキル、ＣＯＯ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンヘタリールまたはヘタリールアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ−ヘタリールまたはＣＯ−ヘタリール基を表し、
ＲＡ３、ＲＡ４
は相互に独立して水素、−（ＣＨ２）ｎ−（ＸＡ）ｊ−ＲＡ１２を表すか、または２つの基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の３〜８員のＮ複素環を表し、これは付加的に同一または異なるヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳを更に２個有していてよく、この環は場合により置換されているか、または更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、
その際、
ｎは０、１、２または３であり、
ｊは０または１であり、
ＸＡは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１）−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１＊）−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＸ１）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１）−、−Ｎ（ＲＸ１）−または−Ｎ（ＲＸ１）−ＳＯ２−を表し、
ＲＡ１２は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキル−またはアリール−で置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、または同一または異なる基３個までで置換された、飽和または不飽和の３〜６−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、またはＲＡ１２はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたはヘタリール基を表し、その際２つの基は一緒になって縮合した、飽和、不飽和または芳香族炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基ＲＡ１２はＲＸ１またはＲＸ１＊と一緒になってＯ、ＳおよびＮの群から選択された更に２個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ７−複素環を表し、
ＲＸ１、ＲＸ１＊
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基を表し、
ＲＡ６、ＲＡ６＊
は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールアルキル、−ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、−ＣＯ−Ｏ−アリル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−アルキレンアリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたは−ＣＯ−アリル基を表すか、または構成要素ＩＡ７中でＲＡ６およびＲＡ６＊の両方の基が一緒になって、場合により置換された飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、この複素環は環窒素に加えて同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを更に２個まで有していてよく、
ＲＡ７は水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、または場合により置換されたアリールアルキル、−Ｏ−アルキレンアリール、−Ｏ−ＣＯ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−アルキレンアリールまたは−Ｏ−ＣＯ−アリル基を表すか、またはＲＡ６およびＲＡ７の両方の基が一緒になって場合により置換された不飽和または芳香族複素環を表し、これは環窒素に加えて更に同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを２個まで有していてよく、
ＲＡ８は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、または場合により置換されたアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリールまたはアルキレンアリール基を表し、
ＲＡ９、ＲＡ１０
は相互に独立して水素、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表すか、または構成要素ＩＡ１４中でＲＡ９およびＲＡ１０の両方の基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の５〜７員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、場合により同一または異なる基３個までで置換されており、
ＲＡ１１は水素、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表し、
ＲＡ１７は水素、または構成要素ＩＡ１６中でＲＡ９およびＲＡ１７の両方の基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の５〜７員の、環窒素に加えて同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよい複素環を表し、場合により同一または異なる基３個までで置換されており、
ＲＡ１８、ＲＡ１９
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＮＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１を表し、これはＲＧ１１とは独立しており、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４
は相互に独立して、窒素、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲンまたは場合により置換された分枝または非分枝のＣ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは−Ｃ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表し、
Ｚ５はＮＲＡ８、酸素または硫黄を表す］の構成要素の群から選択された構成要素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
使用される構成要素Ｅ′が式ＩＥ１Ｅ２
−Ｅ２−Ｅ１−　　　　　　　　ＩＥ１Ｅ２
［式中、Ｅ１およびＥ２は以下の意味を有する：
Ｅ１は式ＩＥ１
【化１９】
2004501120.tif 000112
のサブ構成要素を表し、
Ｅ２は式ＩＥ２
【化２０】
2004501120.tif 000113
のサブ構成要素を表し、
ここで、ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈ
は相互に独立して０、１または２を表し、
ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６は相互に独立して０または１を表し、
ＸＥ、ＱＥ
は相互に独立して、場合により置換された４〜１１員の単または多環の、脂肪族または芳香族炭化水素を表し、これは二重結合６個までおよび同一または異なるＮ、ＯおよびＳの群から選択されたヘテロ原子を６個まで有していてよく、ここで環炭素および／または環窒素は場合により置換されていてよく、
ＹＥ、ＺＥ
は相互に独立して、ＣＯ、ＣＯ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＳＯ２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲＥ１３−Ｏ−ＣＲＥ１４、Ｃ（＝ＣＲＥ１３ＲＥ１４）、ＣＲＥ１３＝ＣＲＥ１４、−ＣＲＥ１３（ＯＲＥ１５）−ＣＨＲＥ１４−または−ＣＨＲＥ１３−ＣＲＥ１４（ＯＲＥ１５）−を表し、
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９、ＲＥ１０
は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）Ｚ−ＲＥ１７基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、または相互に独立して、それぞれの場合に２つの基ＲＥ１およびＲＥ２またはＲＥ３およびＲＥ４またはＲＥ５およびＲＥ６またはＲＥ７およびＲＥ８またはＲＥ９およびＲＥ１０は一緒になって、場合により置換された３〜７員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたヘテロ原子３個までを有していてよく、
ｘは０、１、２、３または４であり、
ｚは０または１であり、
ＷＥは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２＊）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−または−Ｎ（ＲＷ２）−ＳＯ２−を表し、
ＲＷ２、ＲＷ２＊
は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基を表し、
ＲＥ１７は水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールで場合により置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基３個までで置換された、飽和または不飽和の３〜８−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、その際２つの基は一緒になって縮合した、飽和または不飽和または芳香族の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基ＲＥ１７はＲＷ２またはＲＷ２＊と一緒になってＯ、ＳおよびＮの群から選択された更に２個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ７−複素環を形成し、
ＲＥ１１、ＲＥ１１＊
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンヘタリール基を表し、
ＲＥ１２は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはＣＯ−ＲＥ１６、ＣＯＯＲＥ１６またはＳＯ２−ＲＥ１６の基を表し、
ＲＥ１３、ＲＥ１４
は相互に独立して、水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１５は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１６は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すが、但し
ＹＥ＝ＣＯ、
ｋ１およびｋ５＝１および
ｈおよびｋ６＝０
の場合は、ｃ、ｋ２およびｄの合計は０以外のものでなければならず、かつ
構成要素Ａからの芳香族基またはヘテロ芳香族基が直接ＹＥまたはＺＥに結合している場合、ＹＥまたはＺＥからの構成要素Ｇへの直接原子結合は除く］の構成要素を表す、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
薬剤として使用するための請求項１１から１３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
疾患の治療のための薬剤を製造するための請求項１１から１３までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
慣用の薬学的賦形剤に加えて、請求項１１から１３までのいずれか１項記載の化合物を少なくとも１種含有する医薬調剤。
【請求項１７】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
血小板の付着、活性化または凝集のインヒビター、
トロンビン活性または形成を防止する抗凝固物質、
血小板活性化化合物のアンタゴニストまたは
セレクチンアンタゴニスト
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項１８】
血小板介在血管閉塞または血栓を治療するための薬剤を製造するための請求項１７に記載した医薬調剤の使用。
【請求項１９】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
血小板の活性化または凝集のインヒビター、
セリンプロテアーゼインヒビター、
フィブリノーゲン低下化合物
セレクチンアンタゴニスト、
ＩＣＡＭ−１またはＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
白血球付着のインヒビター、
血管壁移行のインヒビター、
フィブリン溶解変調化合物、
補体因子のインヒビター、
エンドテリンレセプターアンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
酸化防止剤および
インターロイキン８アンタゴニスト
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項２０】
心筋梗塞または脳卒中を治療するための薬剤を製造するための請求項１９記載の医薬調剤の使用。
【請求項２１】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
エンドテリンアンタゴニスト、
ＡＣＥインヒビター、
アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
エンドペプチダーゼインヒビター、
β−遮断剤、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
ホスホジエステラーゼインヒビターおよび
カスパーゼインヒビター、
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項２２】
うっ血心不全を治療するための薬剤を製造するための請求項２１記載の医薬調剤の使用。
【請求項２３】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
トロンビンインヒビター、
Ｘａ因子のインヒビター、
トロンビン形成に導く凝固経路のインヒビター、
血小板の付着、活性化または凝集のインヒビター、
エンドテリンレセプターアンタゴニスト、
酸化窒素シンターゼインヒビター、
ＣＤ４４アンタゴニスト、
セレクチンアンタゴニスト、
ＭＣＰ−１アンタゴニスト、
増殖性細胞中へのシグナルトランスダクションのインヒビター、
ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦが介在する細胞応答のアンタゴニストおよび
酸化防止剤
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項２４】
血管損傷またはステント移植の後の再狭窄を治療するための薬剤を製造するための請求項２３記載の医薬調剤の使用。
【請求項２５】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦが介在する細胞応答のアンタゴニスト、
ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたはその他のＧＡＧ、
ＭＭＰのインヒビター、
セレクチンアンタゴニスト、
エンドテリンアンタゴニスト、
ＡＣＥインヒビター、
アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
グリコシル化インヒビターおよび
ＡＧＥ形成インヒビターまたはＡＧＥブレーカーおよびそれらのレセプターのアンタゴニスト
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項２６】
糖尿病性血管障害を治療するための薬剤を製造するための請求項２５記載の医薬調剤の使用。
【請求項２７】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
リピド低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ＩＣＡＭ−１またはＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたはその他のＧＡＧ、
ＭＭＰのインヒビター、
エンドテリンアンタゴニスト、
アポリポプロテイン Ａ１ アンタゴニスト、
コレステロールアンタゴニスト、
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター、
ＡＣＡＴインヒビター、
ＡＣＥインヒビター、
アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
プロテインキナーゼ Ｃ インヒビター、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
ＬＤＬ レセプター機能刺激剤、
酸化防止剤、
ＬＣＡＴミメティックおよび
ラジカルスカベンジャー
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項２８】
アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤を製造するための請求項２７記載の医薬調剤の使用。
【請求項２９】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
細胞静止または抗腫瘍化合物、
増殖を抑制する化合物および
ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたはその他のＧＡＧ、
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項３０】
ガンを治療するための薬剤を製造するための請求項２９記載の医薬調剤の使用。
【請求項３１】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
抗吸収治療用化合物、
ホルモン交換治療用化合物、
ヒト成長ホルモン組換体
ビスホスホネート、
カルシトニン治療用化合物、
カルシトニン刺激剤、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
骨形成刺激剤、
インターロイキン−６アンタゴニストおよび
Ｓｒｃチロシンキナーゼインヒビター
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項３２】
オステオポローゼを治療するための薬剤を製造するための請求項３１記載の医薬調剤の使用。
【請求項３３】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
ＴＮＦアンタゴニスト、
ＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１またはＩＣＡＭのアンタゴニスト、
補体インヒビター、
免疫抑制剤、
インターロイキン−１、−５または−８アンタゴニストおよび
ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項３４】
関節リュウマチを治療するための薬剤を製造するための請求項３３記載の医薬調剤の使用。
【請求項３５】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群：
コラゲナーゼ、
ＰＤＧＦアンタゴニストおよび
ＭＭＰ
から選択された更なる化合物少なくとも１種を含有する医薬調剤。
【請求項３６】
創傷治癒を改善するための薬剤を製造するための請求項３５記載の医薬調剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インテグリンレセプターのリガンド、殊にαＶβ３インテグリンレセプターのリガンドとしての環式化合物の使用、新規化合物それ自体、その使用、およびこれらの化合物を含有する医薬調剤に関する。
【０００２】
インテグリンは、同種の細胞と異なる細胞との間並びに細胞と細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に介在する細胞表面糖蛋白質レセプターである。インテグリンは、生理学的プロセス、例えば胚形成、止血、創傷治癒、免疫応答および組織構造の形成／維持に関係している。
【０００３】
細胞接着分子の遺伝子発現における撹乱およびレセプターの機能障害は、多くの障害、例えば腫瘍、血栓塞栓症現象、心臓血管性障害、肺疾患、ＣＮＳの障害、腎臓の障害、胃腸管の障害または炎症の病因に寄与しうる。
【０００４】
インテグリンは、それぞれの場合に、非共有結合しているα−およびβ−膜内外サブユニットのヘテロ二量体である。現在までに、１６個の異なるα−サブユニットおよび８個の異なるβ−サブユニットおよび２２個の異なる組合せが同定されている。
【０００５】
ビトロネクチンレセプターとも呼ばれるインテグリンαＶβ３は、極めて多数のリガンド−血漿蛋白質、細胞外マトリックスタンパク質、細胞表面タンパク質への接着に介在し、その大多数はアミノ酸配列ＲＧＤを含有しており（Ｃｅｌｌ， １９８６， ４４， ５１７−５１８； Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８７， ２３８， ４９１−４９７）、例えばビトロネクチン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、フォンビルブラント因子、トロンボスポンジン、オステオポンチン、ラミニン、コラーゲン、トロンビン、テネイシン、ＭＭＰ−２、骨シアロタンパク質ＩＩ、種々のウィルス、真菌類、寄生虫および細菌のタンパク質、天然のインテグリンアンタゴニスト、例えばジスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｒｇｒｉｎ）、神経毒−マンビン（ｍａｍｂｉｎ）−および住血吸虫タンパク質−デコルシン（ｄｅｃｏｒｓｉｎ）、オルナチン（ｏｒｎａｔｉｎ）−並びに一部の非ＲＧＤリガンド、例えばＣｙｒ−６１およびＰＥＣＡＭ−１である（Ｌ． Ｐｉａｌｉ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １９９５， １３０， ４５１−４６０； Ｂｕｃｋｌｅｙ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６， １０９， ４３７−４４５， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ２７３， ３０９０−３０９６）。
【０００６】
多数のインテグリンレセプターは、ＲＧＤモチーフを含有するリガンドとの交叉反応性を示す。従って、血小板フィブリノゲンレセプターとも呼ばれるインテグリンαＩＩｂβ３は、フィブロネクチン、ビトロネクチン、トロンボスポンジン、フォンビルブラント因子およびフィブリノゲンを認識する。
【０００７】
インテグリンαＶβ３は、とりわけ、内皮細胞、血小板、単球／マクロファージ、平滑筋細胞、一部のＢ細胞、繊維芽細胞、破骨細胞および種々の腫瘍細胞、例えば黒色腫、グリア芽細胞腫、肺、胸、前立腺および膀胱のガン腫、骨肉腫または神経芽細胞腫上で発現される。
【０００８】
増大された発現は、種々の病的状態下に、例えば前血栓状態で、血管損傷、腫瘍成長または転移または再灌流においておよび活性化された細胞、殊に内皮細胞、平滑筋細胞またはマクロファージ上で観察される。
【０００９】
インテグリンαＶβ３の関与は、とりわけ、次の症候群において証明されている：
心臓血管性障害、例えばアテローム動脈硬化症、血管損傷後の後の再狭窄、および血管形成術（新生内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）形成、平滑筋細胞移動および増殖）（Ｊ． Ｖａｓｃ． Ｓｕｒｇ． １９９４， １９， １２５−１３４； Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９４， ９０， ２２０３−２２０６）、
急性腎不全（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９９４， ４６， １０５０−１０５８； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９９３， ９０， ５７００−５７０４； Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９９５， ４８， １３７５−１３８５）、
血管形成関連細小血管障害、例えば糖尿病性網膜症または慢性関節リュウマチ（Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ １９８７， ４９， ４５３−４６４； Ｉｎｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． １９８７， １１， ４１−５０； Ｃｅｌｌ １９９４， ７９， １１５７−１１６４； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ２６７， １０９３１−１０９３４）、
動脈血栓、
脳卒中（ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ＲｅｏＰｒｏ， Ｃｅｎｔｏｃｏｒ Ｉｎｃ．， ８ｔｈ ａｎｎｕａｌ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｔｒｏｋｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ）、
腫瘍転移または腫瘍成長におけるような、ガン性の障害（腫瘍により誘発された血管形成）（Ｃｅｌｌ １９９１， ６４， ３２７−３３６； Ｎａｔｕｒｅ １９８９， ３３９， ５８−６１； Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５， ２７０， １５００−１５０２）、
オステオポローゼ（増殖後の骨吸収、化学走性および骨基質への破骨細胞の接着）（ＦＡＳＥＢ Ｊ． １９９３， ７， １４７５−１４８２； Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． １９９１， １９５， ３６８−３７５， Ｃｅｌｌ １９９１， ６４， ３２７−３３６）、
高血圧（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９８， ２７５， Ｈ１４４９−Ｈ１４５４）、
乾癬（Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １９９５， １４７， １６６１−１６６７）、
上皮小体機能亢進症、
ページェット病（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． １９９６， ８１， １８１０−１８２０）、
悪性過カルシウム血症（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９８， ５８， １９３０−１９３５）、
転移性溶骨性病巣（Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １９９７， １５０， １３８３−１３９３）、
病原性タンパク質（例えばＨＩＶ−１ ｔａｔ）により誘発されたプロセス（例えば血管形成、カポジ肉腫）（Ｂｌｏｏｄ １９９９， ９４， ６６３−６７２）
炎症（Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９８， １０２， ３７６−３８１）、
心不全、ＣＨＦ、並びに
抗ウィルス、抗寄生虫、抗カビまたは抗細菌の治療および予防において（接着およびインターナリゼーション）（Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． １９９９， １８０， １５６−１６６； Ｊ． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９５， ６９， ２６６４−２６６６； Ｃｅｌｌ １９９３， ７３， ３０９−３１９）。
【００１０】
その重要な役割のために、低分子量インテグリンαＶβ３リガンドを含有する医薬調剤は、とりわけ上記の適応症において、高い治療的または診断的利益がある。
【００１１】
有利なαＶβ３インテグリンレセプターリガンドは、増大された親和力でインテグリンαＶβ３レセプターに結合する。
【００１２】
インテグリンαＶβ３とは異なり、特に有利なαＶβ３インテグリンレセプターリガンドは付加的に、増大された選択性を有し、かつインテグリンαＩＩｂβ３に対して少なくとも１０分の１、有利に少なくとも１００分の１のより低い活性を有する。
【００１３】
非常に多数の化合物、例えば抗−αＶβ３モノクローナル抗体、ＲＧＤ結合配列を含有するペプチド、天然の、ＲＧＤ−含有タンパク質（例えばジスインテグリン）および低分子量化合物に関して、インテグリンαＶβ３アンタゴニスト作用は示されており、かつ正の生体内効果が証明された（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｓ １９９１， ２９１， ５０−５４； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ２６５， １２２６７−１２２７１； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ２６９， ２０２３３−２０２３８； Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９３， ５１， ２０６−２１８； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ２６２， １７７０３−１７７１１； Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６， １１８５−１２０８）。
【００１４】
二環式構造要素を基礎とするαＶβ３インテグリンレセプターのアンタゴニストは、ＷＯ ９９０６０４９、ＷＯ ９９０５１０７、ＷＯ ９８１４１９２、ＷＯ ９７２４１２４、ＷＯ ９７２４１２２およびＷＯ ９６２６１９０に記載されている。
【００１５】
ＥＰ ５４０ ３３４およびＷＯ ９３０８１７４には、αＩＩｂβ３インテグリンレセプターの二環式アンタゴニストが記載されている。
【００１６】
ＷＯ ９４０７４８８ Ａ１には、二環式分子構造を有し、かつ成長ホルモンの放出を促進する化合物が記載されている。
【００１７】
更に、二環式分子構造を有するバソプレシンアンタゴニストは、明細書ＥＰ ６２０２１６、ＷＯ ９５３４５４０、ＷＯ ９４０８５８２、ＷＯ ９８０２４３２、ＷＯ ９４２０４７３、ＪＰ ０９２２１４７６ Ａ１、ＪＰ １１０６０４８８ Ａ１、ＷＯ ９４０４５２５、ＪＰ ０４３２１６６９ Ａ１、ＷＯ ９７２２５９１、並びにＭａｔｓｕｈｉｓａ他， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９９９， ４７， ３， ３２９−３３９に記載されている。
【００１８】
本発明の対象は、有利な性質を有する新規インテグリンレセプターリガンドを入手可能にすることである。
【００１９】
この対象が、式Ｉ
Ｂ−Ｇ−Ｌ　　　　　　　　Ｉ
［式中、Ｂ、ＧおよびＬは以下の意味を有する：
Ｌは式ＩＬの構造要素を表し、
−Ｕ−Ｔ　　　　　　　　　　　ＩＬ
（ここで、
Ｔは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨに加水分解可能な基またはＣＯＯＨにバイオアイソステリックな基であり、かつ
−Ｕ−は−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−、−ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２−、エチニレンまたは＝ＣＲＬ１−を表し、ここで
ａは０または１を表し、
ｂは０、１または２を表し、
ＸＬはＣＲＬ３ＲＬ４、ＮＲＬ５、酸素または硫黄を表し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４
は相互に独立して、水素、−Ｔ、−ＯＨ、−ＮＲＬ６ＲＬ７、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキレン−Ｔ、Ｃ２−アルケニレン−ＴまたはＣ２−アルキニレン−Ｔの基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基またはそれぞれの場合に相互に独立して、２つの基ＲＬ１およびＲＬ２またはＲＬ３およびＲＬ４、または場合によりＲＬ１およびＲＬ３が一緒になって場合により置換された３〜７員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、
ＲＬ５、ＲＬ６、ＲＬ７
は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アルキレンアリールまたはＣＯ−アルキレンアリール基を表す）、
Ｇは式ＩＧの構造要素を表し、
【００２０】
【化２１】
2004501120.tif 000002
【００２１】
（ここで、構造要素Ｂは構造要素Ｇに環窒素を介して結合しており、かつ構造要素ＬはＷＧを介して結合しており、
ＹＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲＧ２またはＣＲＧ３ＲＧ４を表し、
ＲＧ２は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基または場合により置換されたアリール、−Ｏ−アリール、アリールアルキルまたは−Ｏ−アルキレンアリール基を表し、
ＲＧ３、ＲＧ４
は相互に独立して水素または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表すか、または両方の基ＲＧ３およびＲＧ４が一緒になって環状アセタール−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表すか、または両方の基ＲＧ３およびＲＧ４が一緒になって場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基を表し、
ＲＧ５およびＲＧ６
は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基を表すか、または両方の基ＲＧ５およびＲＧ６が一緒になって場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の３〜１０員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、
ＷＧは式ＩＷＧ１〜ＩＷＧ４の構造要素の群から選択された構造要素を表し、
【００２２】
【化２２】
2004501120.tif 000003
【００２３】
ＲＧ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表し、
ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０
は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルまたは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝の、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＮＲＧ１２ＲＧ１３またはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ−ＲＧ１１の基、−Ｓ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＲＧ１１、−ＳＯ−ＲＧ１１、−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＮＲＧ１２ＲＧ１３またはＣＯ−ＲＧ１１の基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基を表すか、またはそれぞれの場合に相互に独立して２つの基ＲＧ７およびＲＧ９またはＲＧ８およびＲＧ１０またはＲＧ７およびＲＧ８またはＲＧ９およびＲＧ１０は一緒になって、場合により置換された、飽和または不飽和の、非芳香族の、３〜７員の炭素環または複素環を表し、これはＯ、Ｎ、Ｓの群から選択されたへテロ原子を３個までおよび二重結合を２個まで有していてよく、
ＲＧ１１は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＧ１２、ＲＧ１３
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１の基を表し、かつ
ＲＧ１１＊はＲＧ１１から独立した基ＲＧ１１である）、
Ｂは生理学的条件下に水素アクセプターとして水素結合を結合することができる少なくとも１個の原子を含有する構造要素であり、その際、少なくとも１個の水素アクセプター原子がこの構造要素骨格に沿って最短ルートで構造要素Ｇから５〜１４個の原子結合の間隔を有する］の化合物および生理学的に認容性の塩、プロドラッグおよびエナンチオマー純粋なまたはジアステレオマー純粋な異性体および互変異性体の、インテグリンレセプターのリガンドとしての使用により達成されることが見出された。
【００２４】
構造要素Ｌ中で、Ｔは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨに加水分解可能な基またはＣＯＯＨにバイオアイソステリックな基の意味であると理解される。
【００２５】
ＣＯＯＨに加水分解可能な基は加水分解後に基ＣＯＯＨに変化する基の意味であると理解される。
【００２６】
ＣＯＯＨに加水分解可能な基Ｔの例として挙げられることができる基は、
【００２７】
【化２３】
2004501120.tif 000004
【００２８】
［式中、Ｒ１は以下の意味を有する：
ａ）ＯＭ（ここで、Ｍは金属カチオン、例えばアルカリ金属カチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カルシウム、当量のアルカリ土類金属カチオン、例えばカルシウム、マグネシウムおよびバリウム、または環境的に許容性の有機アンモニウムイオン、例えば第一級、第二級、第三級または第四級のＣ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウムまたはアンモニウムイオンであってよい）、例えばＯＮａ、ＯＫまたはＯＬｉ、
ｂ）分枝または非分枝の、場合によりハロゲン−で置換されたＣ１〜Ｃ８−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、殊にメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシ
ｃ）分枝または非分枝の、場合によりハロゲン−で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオまたは１，１−ジメチルエチルチオ基
ｄ）場合により置換された−Ｏ−アルキレンアリール基、例えば−Ｏ−ベンジルｅ）Ｒ１は更に基−（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）を表し、
式中、ｍは０または１を表し、かつ同一または異なっていてよいＲ１８およびＲ１９は、以下の意味を有する：
水素、
場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチルまたは１−エチル−２−メチルプロピルまたは相当する置換された基、有利にメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、例えばビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、殊に２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−メチル−２−ペンテニルまたは相当する置換された基、
Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルおよび１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、有利に２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルまたは１−メチル−２−ブチニルまたは相当する置換された基、
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、シクロオクチルまたは相当する置換された基、
または場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲノアルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルチオにより、モノ−またはポリ置換された、例えばモノないしトリ置換されたフェニル基、例えば２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、
またはＲ１８およびＲ１９は一緒になって、場合により置換された、例えばＣ１〜Ｃ４−アルキル−で置換された、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択されたへテロ原子を含有していてよい、閉じたＣ４〜Ｃ７−アルキレン鎖、例えば−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−または−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−を形成して環を与える］である。
【００２９】
ＣＯＯＨにバイオアイソステリックな基は、活性化合物中の基ＣＯＯＨの機能を同等の結合ドナー／アクセプター能によるかまたは同等の荷電分布により置き換えることができる基の意味であると理解される。
【００３０】
−ＣＯＯＨにバイオアイソステリックな基の例として挙げられることができる基は、例えば”Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄｉｔｏｒ： Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９９６， １２５および２１６頁に記載されているようなもの、殊に−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、テトラゾールまたはアシルスルホンアミドの基である。
【００３１】
好ましい基Ｔは−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたは−ＣＯ−Ｏ−ベンジルを表す。
【００３２】
構造要素Ｌ中の基−Ｕ−は−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−、−ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２−、エチニレンまたは＝ＣＲＬ１−の群から選択されたスペーサーを表す。基＝ＣＲＬ１−の場合に、構造要素Ｌは構造要素Ｇに二重結合を介して結合している。
【００３３】
ＸＬは基ＣＲＬ３ＲＬ４、ＮＲＬ５、酸素または硫黄を表す。
【００３４】
好ましい基−Ｕ−は−ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２−、エチニレンまたは−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−の基を表し、ここで、ＸＬは有利にＣＲＬ３ＲＬ４（ａ＝０または１）または酸素（ａ＝１）を表す。
【００３５】
特に好ましい基−Ｕ−は−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−の基を表し、ここで、ＸＬは有利にＣＲＬ３ＲＬ４（ａ＝０または１）または酸素（ａ＝１）を表す。
【００３６】
構造要素Ｌ中のＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４のもとでは、ハロゲン基は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、有利にＦの意味であると理解される。
【００３７】
構造要素Ｌ中のＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４のもとでは、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチルまたは１−エチル−２−メチルプロピル、有利に分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチル、特に有利にメチルの意味であると理解される。
【００３８】
構造要素Ｌ中のＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４のもとでは、分枝または非分枝のＣ２〜Ｃ６−アルケニル基は、例えば、ビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、
４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、殊に２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−メチル−２−ペンテニルの意味であると理解される。
【００３９】
構造要素Ｌ中のＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４のもとでは、分枝または非分枝のＣ２〜Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルおよび１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、有利にエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルまたは１−メチル−２−ブチニルの意味であると理解される。
【００４０】
構造要素Ｌ中のＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４のもとでは、分枝または非分枝のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの意味であると理解される。
【００４１】
構造要素Ｌ中のＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４のもとでは、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシの意味であると理解される。
【００４２】
−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２の基は、第二級または第三級のアミドを表し、かつアミド結合およびＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４に関して上記のような相当するＣ１〜Ｃ６−アルキル基からなる。
【００４３】
基ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４は更に
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレン−Ｔ、例えばメチレン−Ｔまたはエチレン−Ｔ、Ｃ２−アルケニレン−Ｔ、例えばエテニレン−ＴまたはＣ２−アルキニレン−Ｔ、例えばエチニレン−Ｔの基、
アリール基、例えばフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルまたは
アリールアルキル基、例えばベンジルまたはエチレンフェニル（ホモベンジル）であってよく、
ここで、これらの基は場合により置換されていてよい。
【００４４】
更に、２つの基ＲＬ１およびＲＬ２またはＲＬ３およびＲＬ４または場合によりＲＬ１およびＲＬ３はそれぞれの場合に相互に独立して一緒になって、場合により置換された３〜７員の飽和または不飽和炭素環または複素環であってよく、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよい。
【００４５】
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４の全ての基は場合により置換されていてよい。基ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４および更に以下の記載の全ての置換された基に関して、適した置換基は、置換基がより詳細に明記されていない場合には、相互に独立して、例えば次の群から選択される置換基５個までである：−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル基、例えばメチル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５またはＣＨ２Ｆ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、例えば−ＳＯ２−ＣＦ３、場合により置換された−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨ−ＳＯ２−ベンジルまたは−ＳＯ２−ＮＨ−ベンジル基、場合により置換された−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３または−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３の基（ここで、基Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、以下のようなＲＬ５の意味を有していてよく、または両方の基Ｒ２およびＲ３は一緒になって、３〜６員の、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の複素環であってよく、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで有していてよく、かつ場合により、この複素環上で置換された２つの基は一緒になって、縮合した、飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環であってよく、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、かつこの環は場合により置換されていてよく、または更に、場合により置換された環はこの環に縮合していてよい）。
【００４６】
より詳細に明記されていない限り、全ての末端に結合した、記載の置換されたヘタリール基中で、２つの置換基は縮合した、５〜７員の、不飽和または芳香族の炭素環を形成していてよい。
【００４７】
好ましい基ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４は相互に独立して水素、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基または基−ＮＲＬ６ＲＬ７を表す。
【００４８】
特に好ましい基ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３またはＲＬ４は相互に独立して水素、フッ素または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル基、有利にメチルを表す。
【００４９】
構造要素Ｌ中の基ＲＬ５、ＲＬ６、ＲＬ７は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝の、
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、例えばＲＬ１に関して上記のようなもの、
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、例えばＲＬ１に関して上記のようなもの、
ＣＯ−Ｏ、ＳＯ２およびＣＯの基および、例えば、ＲＬ１に関して上記のＣ１〜Ｃ６−アルキル基からなるＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、
またはＣＯ−Ｏ、ＳＯ２およびＣＯの基および、例えば、ＲＬ１に関して上記のアリールまたはアリールアルキル基からなる場合により置換されたＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキレンアリールまたはＣＯ−アルキレンアリール基を表す。
【００５０】
構造要素Ｌ中のＲＬ６の好ましい基は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基または場合により置換されたＣＯ−Ｏ−ベンジル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキレンアリールまたはＣＯ−アリール基を表す。
【００５１】
構造要素Ｌ中のＲＬ７の好ましい基は水素または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。
【００５２】
好ましい構造要素Ｌは構造要素の好ましい基からなる。
【００５３】
特に好ましい構造要素Ｌは構造要素の特に好ましい基からなる。
【００５４】
Ｇは式ＩＧの構造要素を表し、
【００５５】
【化２４】
2004501120.tif 000005
【００５６】
ここで、構造要素Ｂは環窒素を介して結合しており、かつ構造要素ＬはＷＧを介して構造要素Ｇに、場合により二重結合を介して結合している。
【００５７】
構造要素Ｇ中のＹＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲＧ２またはＣＲＧ３ＲＧ４、有利にＣＯ、Ｃ＝ＮＲＧ２またはＣＲＧ３ＲＧ４、特に有利にＣＯまたはＣＲＧ３ＲＧ４を表す。
【００５８】
構造要素Ｇ中のＲＧ２は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、例えばそれぞれの場合にＲＬ１に関して上記のようなもの、エーテル基および、例えば、ＲＬ１に関して上記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基からなる場合により置換された−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、
場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基、例えばそれぞれの場合にＲＬ１に関して上記のようなもの、または
基−Ｏ−および、例えば、ＲＬ１に関して上記のアリールまたはアリールアルキル基からなる場合により置換された−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−アルキレンアリール基を表す。
【００５９】
構造要素Ｇ中のＲＧ３またはＲＧ４の場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基は相互に独立して、例えば、それぞれの場合にＲＬ１に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【００６０】
更に、両方の基ＲＧ３およびＲＧ４は一緒になって環状アセタール、例えば−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成していてもよい。
【００６１】
更に、両方の基ＲＧ３およびＲＧ４は一緒になって、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基を形成していてもよい。
【００６２】
ＲＧ３またはＲＧ４の好ましい基は相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表す。
【００６３】
構造要素Ｇ中のＲＧ５およびＲＧ６の場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基および場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基は相互に独立して、例えば、それぞれの場合にＲＬ１に関して上記の相当する基を表す。
【００６４】
更に、両方の基ＲＧ５およびＲＧ６は一緒になって、場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の３〜１０員の炭素環または複素環を形成していてよく、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよい。
【００６５】
ＲＧ５およびＲＧ６の好ましい基は相互に独立して水素または場合により置換されたアリール基、有利にフェニルまたはアリールアルキル基、有利にベンジルを表し、かつそれぞれの場合に両方の基ＲＧ５およびＲＧ６は一緒になって、場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の３〜１０員の炭素環または複素環を含有していてよく、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよい。
【００６６】
ＲＧ５およびＲＧ６の特に好ましい基中で、両方の基ＲＧ５およびＲＧ６は一緒になって、場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の３〜６員の炭素環または複素環を形成し、例えば次の二重結合した構造式の１つから選択される：
【００６７】
【化２５】
2004501120.tif 000006
【００６８】
殊に次の、二重結合した構造式の１つから選択される：
【００６９】
【化２６】
2004501120.tif 000007
【００７０】
一緒になってＲＧ５およびＲＧ６を形成していてよいこれらの縮合した、不飽和または芳香族の３〜１０員の炭素環または複素環の適した置換基は、殊に、例えば一般に上記の置換基である。
【００７１】
一緒になってＲＧ５およびＲＧ６を形成していてよいこれらの縮合した、不飽和または芳香族の３〜１０員の炭素環または複素環の特に好ましい置換基は相互に独立して、次の群から選択される置換基４個までである：
ヒドロキシ、−ＣＮ、ＦまたはＣｌまたは場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル基、例えばメトキシ、メチル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５またはＣＨ２Ｆ。
【００７２】
ＷＧは式ＩＷＧ１〜ＩＷＧ４の構造要素の群から選択された構造要素を表し、ここで、破線は構造要素Ｇ内の原子結合を横切り、かつＲＧ７およびＲＧ８により置換された炭素原子はＹＧに結合している。
【００７３】
【化２７】
2004501120.tif 000008
【００７４】
好ましい実施態様において、ＷＧは式ＩＷＧ２およびＩＷＧ３の構造要素の群から選択された構造要素、殊に式ＩＷＧ２の構造要素を表す。
【００７５】
構造要素ＷＧ中のＲＧ１は水素、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ、ヒドロキシ基または、例えばそれぞれの場合にＲＬ１に関して上記の、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、有利にＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表す。
【００７６】
ＲＧ１の特に好ましい基は水素、メトキシまたはヒドロキシを表す。
【００７７】
構造要素Ｇ中のＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９およびＲＧ１０は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、場合により置換された分枝または非分枝の、
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、例えば場合により置換されたメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチルまたは１−エチル−２−メチルプロピル、
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、例えば場合により置換されたビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルまたは１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、
Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基、例えば場合により置換されたエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルまたは１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、
場合により置換された、
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、例えば場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基、例えば場合により置換されたアジリジニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサアジリジニル、オキセタニル、チイラニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセパニル、１，２−オキサチオラニルまたはオキサゾリジニル、
Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、例えば場合により置換されたアジリジニル、ジアジリジニル、チイレニル、チエチル、ピロリニル、オキサゾリニル、アゼピニル、オキセピニル、α−ピラニル、β−ピラニル、γ−ピラニル、ジヒドロピラニル、２，５−ジヒドロピロリニルまたは４，５−ジヒドロオキサゾリル、
例えば、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレンまたはｔ−ブチレンおよび、例えば、上記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基からなる場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、
場合により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレンまたはｔ−ブチレンおよび、例えば、上記のＣ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基からなる場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、その際、環成分中に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１つまたは２つのへテロ原子および二重結合を２個まで含有する基が好ましい、
場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレンまたはｔ−ブチレン、相当する−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎの基および以下に記載されたＲＧ１１、ＲＧ１２およびＲＧ１３の末端基からなる場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＲＧ１１またはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ−ＲＧ１１の基、
場合により置換された、
アリール基、有利に場合により置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、
アリールアルキル基、有利に場合により置換されたベンジルまたはエチレンフェニル（ホモベンジル）、
ヘタリール基、有利に場合により置換された２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアジニルまたはその縮合した誘導体、例えばインダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル、
ヘタリールアルキル基、有利に場合により置換された−ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２−３−ピリジル、−ＣＨ２−４−ピリジル、−ＣＨ２−２−チエニル、−ＣＨ２−３−チエニル、−ＣＨ２−２−チアゾリル、−ＣＨ２−４−チアゾリル、ＣＨ２−５−チアゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−３−ピリジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−４−ピリジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−２−チエニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−３−チエニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−２−チアゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−４−チアゾリルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−５−チアゾリルまたは
−Ｓ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＲＧ１１、−ＳＯ−ＲＧ１１、−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、ＣＯ−ＲＧ１１の基を表す。
【００７８】
更に、２つの基ＲＧ７およびＲＧ９またはＲＧ８およびＲＧ１０またはＲＧ７およびＲＧ８またはＲＧ９およびＲＧ１０はそれぞれの場合に相互に独立して一緒になって、場合により置換された、飽和または不飽和の、非芳香族の３〜７員の炭素環または複素環を形成してよく、これはＯ、Ｎ、Ｓからなる群から選択されたへテロ原子を３個までおよび二重結合を２個まで有していてよい。
【００７９】
構造要素Ｇ中のＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９およびＲＧ１０の好ましい基は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＯＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＮＲＧ１２ＲＧ１３またはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＲＧ１１、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＳＯ−ＲＧ１１の基、−Ｓ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＲＧ１１、−ＳＯ−ＲＧ１１、−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＮＲＧ１２ＲＧ１３またはＣＯ−ＲＧ１１の基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基、それぞれの場合に上記のようなものを表す。
【００８０】
構造要素Ｇ中のＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９およびＲＧ１０の特に好ましい基は相互に独立して水素、Ｆまたは上記のような場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。
【００８１】
ＲＧ１１、ＲＧ１２およびＲＧ１３の場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル基は相互に独立して、例えば、ＲＧ１に関して上記のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、それに加えてヘプチルおよびオクチルの基の意味であると理解される。
【００８２】
ＲＧ１１、ＲＧ１２およびＲＧ１３の場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル基の好ましい置換基は相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの基を表す。
【００８３】
ＲＧ１１、ＲＧ１２およびＲＧ１３の場合により置換された分枝または非分枝のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基は相互に独立して、例えば、ＲＧ１に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【００８４】
ＲＧ１１、ＲＧ１２およびＲＧ１３の好ましい、場合により置換された分枝または非分枝の−Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基は相互に独立して、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ｔ−ブトキシメチレン、メトキシエチレンまたはエトキシエチレンを表す。
【００８５】
ＲＧ１１、ＲＧ１２およびＲＧ１３の好ましい、場合により置換された分枝または非分枝のモノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基は相互に独立して、場合により置換された分枝または非分枝の、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２または−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの基を表す。
【００８６】
ＲＧ１１、ＲＧ１２およびＲＧ１３の好ましい場合により置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基は相互に独立して、ＲＧ１に関して上記の、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基を表す。
【００８７】
ＲＧ１１、ＲＧ１２およびＲＧ１３の特に好ましい、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基は相互に独立して、ＲＧ１に関して上記の、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基を表し、その際、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１つまたは２つのへテロ原子および二重結合２個までが環成分中に含まれている。
【００８８】
更に、ＲＧ１２およびＲＧ１３は相互に独立して−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−Ｏ−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１の基であってよく、その際、ＲＧ１１＊はＲＧ１１から独立した基ＲＧ１１を表す。
【００８９】
好ましい構造要素Ｇは、構造要素Ｇの少なくとも１つの好ましい基からなるのに対して、残りの基は広範に変更可能である。
【００９０】
特に好ましい構造要素Ｇは構造要素Ｇの好ましい基からなる。
【００９１】
極めて特に好ましい構造要素Ｇは構造要素Ｇの特に好ましい基からなる。
【００９２】
構造要素Ｂは生理学的条件下に水素アクセプターとして水素結合を結合することができる少なくとも１個の原子を含有する構造要素の意味であると理解され、その際、少なくとも１個の水素アクセプター原子がこの構造要素骨格に沿って最短ルートで構造要素Ｇから５〜１４個の原子結合の間隔を有する。構造要素Ｂの構造骨格の配置は広範に変更可能である。
【００９３】
生理学的条件下に水素アクセプターとして水素結合を形成することができる適した原子は、例えば、ルイス塩基の性質を有する原子、例えば窒素、酸素または硫黄のへテロ原子である。
【００９４】
生理学的条件は、リガンドがレセプターと相互作用する体内の場所で優勢であるｐＨの意味であると理解される。本発明の場合に、生理学的条件は、例えば、５〜９のｐＨを有する。
【００９５】
好ましい実施態様において、構造要素Ｂは式ＩＢ
Ａ−Ｅ−　　　　　　　　　ＩＢ
［式中、ＡおよびＥは以下の意味を有する：
Ａは次の群：
飽和、不飽和または芳香族の、４〜８員の単環式炭化水素を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたへテロ原子４個までを有していてよく、その際、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素は置換されていてもよく、但しＯ、ＮおよびＳの群から選択された少なくとも１つのへテロ原子は構造要素Ａ中に含まれている、
または
飽和、不飽和または芳香族の９〜１４員の多環式炭化水素を表し、これはＮ、ＯおよびＳの群から選択されたへテロ原子を６個まで含有していてよく、その際、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素は置換されていてもよく、但しＯ、ＮおよびＳの群から選択された少なくとも１つのへテロ原子が構造要素Ａ中に含まれている、
基
【００９６】
【化２８】
2004501120.tif 000009
【００９７】
（ここで、
ＺＡ１は酸素、硫黄または場合により置換された窒素を表し、かつ
ＺＡ２は場合により置換された窒素、酸素または硫黄を表す）
および基
【００９８】
【化２９】
2004501120.tif 000010
【００９９】
（ここで
ＲＡ１８、ＲＡ１９
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基、または−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１の基を表す）から選択された構造要素を表し、
かつ
Ｅは構造要素Ａを構造要素Ｇに共有結合するスペーサー構造要素を表し、その際、構造要素骨格Ｅに沿って最短ルートでの原子結合の数は５〜１４個である］の構造要素を表す。
【０１００】
特に好ましい実施態様において、構造要素Ａは式ＩＡ１〜ＩＡ１８
【０１０１】
【化３０】
2004501120.tif 000011
【０１０２】
［式中、
ｍ、ｐ、ｑ
は相互に独立して１、２または３であり、
ＲＡ１、ＲＡ２
は相互に独立して水素、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＳＯ２ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表すか、または両方の基ＲＡ１およびＲＡ２が一緒になって、縮合した、場合により置換された５または６員の不飽和または芳香族の炭素環または複素環を表し、これはＯ、Ｎ、およびＳの群から選択されたへテロ原子を３個まで有していてよく、
ＲＡ１３、ＲＡ１３＊
は相互に独立して水素、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表し、
ここで、
ＲＡ１４は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＡ１５、ＲＡ１６
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールアルキル、ＣＯＯ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンヘタリールまたはヘタリールアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ−ヘタリールまたはＣＯ−ヘタリール基を表し、
ＲＡ３、ＲＡ４
は相互に独立して水素、−（ＣＨ２）ｎ−（ＸＡ）ｊ−ＲＡ１２を表すか、または両方の基が一緒になって飽和、不飽和または芳香族の３〜８員のＮ−複素環を表し、これは付加的に同一または異なるヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳを更に２個を有していてよく、その際、この環は場合により置換されているか、または更に場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、
その際、
ｎは０、１、２または３であり、
ｊは０または１であり、
ＸＡは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１）−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１＊）−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＸ１）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１）−、−Ｎ（ＲＸ１）−または−Ｎ（ＲＸ１）−ＳＯ２−を表し、
ＲＡ１２は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキル−またはアリール−で置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基または同一または異なる基３個までで置換された、３〜６員の飽和または不飽和の複素環を表し、この複素環は同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、ＲＡ１２はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたはヘタリール基を表し、その際２つの基は一緒になって、縮合した、飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環であってよく、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、かつこの環は場合により置換されていてよく、または更に、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、または基ＲＡ１２は、ＲＸ１またはＲＸ１＊と一緒になって飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ７−複素環を形成し、これは場合により更にＯ、ＳおよびＮの群から選択されたへテロ原子を２個まで有していてよく、
ＲＸ１、ＲＸ１＊
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基を表し、
ＲＡ６、ＲＡ６＊
は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールアルキル、−ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、−ＣＯ−Ｏ−アリル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−アルキレンアリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたは−ＣＯ−アリル基を表すか、または構造要素ＩＡ７中で両方の基ＲＡ６およびＲＡ６＊は一緒になって、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを２個まで有していてよく、
ＲＡ７は水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、場合により置換された分枝または非分枝の、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、または場合により置換されたアリールアルキル、−Ｏ−アルキレンアリール、−Ｏ−ＣＯ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−アルキレンアリールまたは−Ｏ−ＣＯ−アリル基を表すか、または両方の基ＲＡ６およびＲＡ７は一緒になって、場合により置換された、不飽和または芳香族の複素環を表し、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを２個まで有していてよく、
ＲＡ８は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基または場合により置換されたアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリールまたはアルキレンアリール基を表し、
ＲＡ９、ＲＡ１０
は相互に独立して水素、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表すか、または構造要素ＩＡ１４中で両方の基ＲＡ９およびＲＡ１０は一緒になって５〜７員の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、かつ場合により同一または異なる基３個までで置換されており、
ＲＡ１１は水素、−ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表し、
ＲＡ１７は水素を表すか、または、構造要素ＩＡ１６中で、両方の基ＲＡ９およびＲＡ１７は一緒になって５〜７員の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、これは環窒素に加えて、同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、かつ場合により同一または異なる基３個までで置換されており、
ＲＡ１８、ＲＡ１９
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基、または−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１の基を表し、これはＲＧ１１から独立であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４
は相互に独立して窒素、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲンまたは場合により置換された分枝または非分枝のＣ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表し、
Ｚ５はＮＲＡ８、酸素または硫黄を表す］の構造要素の群から選択された構造要素を表す。
【０１０３】
更に極めて特に好ましい実施態様において、構造要素Ａは、式ＩＡ１、ＩＡ４、ＩＡ７、ＩＡ８またはＩＡ９の構造要素を表す。
【０１０４】
ＲＡ１またはＲＡ２に関して相互に独立して場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基は、例えば、ＲＧ１に関して上記の相当する基、有利にメチルまたはトリフルオロメチルを意味であると理解される。
【０１０５】
構造要素ＩＡ１、ＩＡ２、ＩＡ３またはＩＡ１７中のＲＡ１またはＲＡ２に関して、場合により置換された分枝または非分枝のＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルの基は、例えば、ＣＯ基およびＲＡ１またはＲＡ２に関して上記の場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基からなる。
【０１０６】
ＲＡ１またはＲＡ２に関して場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基は相互に独立して、例えば、ＲＧ７に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【０１０７】
ＲＡ１またはＲＡ２に関して、場合により置換されたＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＳＯ２ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基は例えば、ＣＯ−Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＯ−ＮまたはＳＯ２−Ｎの基および以下により詳細に記載された基ＲＡ１４、ＲＡ１５またはＲＡ１６からなる。
【０１０８】
更に、両方の基ＲＡ１およびＲＡ２は一緒になって、縮合した、場合により置換された、５または６員の、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成していてよく、これはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されたへテロ原子を３個まで有していてよい。
【０１０９】
ＲＡ１３およびＲＡ１３＊は相互に独立して水素、ＣＮ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、
ＲＧ１に関して上記のような、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、有利にメチルまたはトリフルオロメチルまたは
場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはそれぞれの場合にＲＡ１に関して上記のようなＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表す。
【０１１０】
ＲＡ１３およびＲＡ１３＊の好ましい基は水素、Ｆ、Ｃｌの基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキルまたはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基を表す。
【０１１１】
構造要素Ａ中のＲＡ１４に関して場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル基は、例えば、ＲＧ７に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【０１１２】
構造要素Ａ中のＲＡ１４に関して場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはアルキルヘタリール基は、例えば、ＲＧ７に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【０１１３】
ＲＡ１４の好ましい基は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基および場合により置換されたベンジルを表す。
【０１１４】
ＲＡ１５またはＲＡ１６に関して場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはアリールアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基は相互に独立して、例えば、ＲＡ１４に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【０１１５】
ＲＡ１５またはＲＡ１６に関して場合により置換された分枝または非分枝のＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基または場合により置換されたＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−ヘタリールまたはＣＯ−ヘタリール基は、例えば、相当する基−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−および相当する場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヘタリールアルキルまたはアリールアルキル基または上記の相当する場合により置換されたアリールまたはヘタリール基からなる。
【０１１６】
ＲＡ３またはＲＡ４に関して基−（ＣＨ２）ｎ−（ＸＡ）ｊ−ＲＡ１２は相互に独立して、相当する基−（ＣＨ２）ｎ−、（ＸＡ）ｊおよびＲＡ１２からなる基の意味であると理解される。ここで、ｎは０、１、２または３であってよく、かつｊは０または１であってよい。
【０１１７】
ＸＡは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１）−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１＊）−、−Ｎ（ＲＸ１）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＸ１）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ１）−、Ｎ（ＲＸ１）−および−Ｎ（ＲＸ１）−ＳＯ２−の群から選択された二重結合した基を表す。
【０１１８】
ＲＡ１２は水素、
ＲＧ７に関して上記のような場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、
場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールで置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、
または同一または異なる基３個までで置換され、かつ同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよい３〜６員の、飽和または不飽和の複素環、例えば場合により置換された２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−（１，３，４−チアジアゾリル）、２−（１，３，４）−オキサジアゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、トリアジニルを表す。
【０１１９】
更に、ＲＡ１２およびＲＸ１またはＲＸ１＊は一緒になって飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ７−複素環を形成してよく、これは場合により更にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択されたへテロ原子を２個まで有していてよい。
【０１２０】
有利に、基ＲＡ１２は基ＲＸ１またはＲＸ１＊と一緒になって、これらの基が同じ窒素原子に結合する場合に、Ｃ３〜Ｃ７−複素環として環式アミン、例えばＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ヘキサヒドロアゼピニル、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピペラジニルを形成し、その際、遊離アミンプロトンを有する複素環、例えばＮ−ピペラジニル中で、遊離アミンプロトンは慣用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）、トシル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−フェニルまたは−ＳＯ２−ベンジルで置換されていてよい。
【０１２１】
ＲＸ１およびＲＸ１＊に関して場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、有利にＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘタリール基は相互に独立して、例えば、ＲＧ７に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【０１２２】
ＲＸ１およびＲＸ１＊の好ましい、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルコキシアルキルは相互に独立して、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ｔ−ブトキシメチレン、メトキシエチレンまたはエトキシエチレンを表す。
【０１２３】
好ましい、場合により置換された分枝または非分枝のＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリールの基は有利にＣ１〜Ｃ６−アルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘタリール基および上記の−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ２−の基からなる。
【０１２４】
ＲＸ１およびＲＸ１＊の好ましい基は相互に独立して水素、メチル、シクロプロピル、アリルおよびプロパルギルを表す。
【０１２５】
ＲＡ３およびＲＡ４は更に一緒になって３〜８員の飽和、不飽和または芳香族のＮ複素環を形成していてよく、これは付加的に更に同一または異なるへテロ原子Ｏ、ＮまたはＳを２個有していてよく、ここでこの環は場合により置換されていてよく、または更に場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、
ＲＡ５は場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＲＧ７に関して上記のような場合により置換されたアリール、ヘタリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を表す。
【０１２６】
ＲＡ６およびＲＡ６＊は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝の
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、例えば場合により置換されたメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、例えば−ＣＯ−Ｏ−または−ＣＯ−の基および上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基からなる、
ＲＧ７に関して上記のようなアリールアルキル基、
−ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリールまたは−ＣＯ−アルキレンアリール基、例えば−ＣＯ−Ｏ−または−ＣＯ−の基および上記のアリールアルキル基からなる、
−ＣＯ−Ｏ−アリルまたは−ＣＯ−アリル基、
またはＲＧ７に関して上記のようなＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基を表す。
【０１２７】
更に、構造要素ＩＡ７中の両方の基ＲＡ６およびＲＡ６＊は一緒になって、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の複素環を形成していてよく、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを２個まで有していてよい。
【０１２８】
ＲＡ７は水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル基、例えばＲＡ６に関して上記のようなもの、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、例えばＲＬ１４に関して上記のようなもの、場合により置換された分枝または非分枝の−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、これは−Ｏ−ＣＯ−の基および、例えば、上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基からなる、または場合により置換された−Ｏ−アルキレンアリール、−Ｏ−ＣＯ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−アルキレンアリールまたは−Ｏ−ＣＯ−アリル基、これは−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−の基および、例えば、ＲＧ７に関して上記の相当する基からなる、を表す。
【０１２９】
更に、両方の基ＲＡ６およびＲＡ７は一緒になって、場合により置換された不飽和または芳香族の複素環を形成していてよく、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを２個まで有していてよい。
【０１３０】
構造要素Ａ中のＲＡ８に関して、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル基または場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基は、例えば、ＲＡ１５に関して上記の相当する基の意味であると理解され、ここでＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＳＯ２−アルキレンアリールまたはＣＯ−Ｏ−アルキレンアリールの基は別の構成された基に類似して、ＣＯ、ＳＯ２およびＣＯＯからなる群および、例えば、ＲＡ１５に関して上記の相当するＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリールまたはアリールアルキル基からなる群からなり、かつこれらの基は場合により置換されていてよい。
【０１３１】
それぞれの場合に、ＲＡ９またはＲＡ１０に関して相互に独立して、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基は、例えば、ＲＡ１４に関して上記の相当する基、有利にメチルまたはトリフルオロメチルの意味であると理解される。
【０１３２】
それぞれの場合に、ＲＡ９またはＲＡ１０に関して相互に独立して、ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基は、例えば、ＲＡ１３に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【０１３３】
更に、構造要素ＩＡ１４中の両方の基ＲＡ９およびＲＡ１０は一緒になって５〜７員の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成していてよく、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、かつ場合により同一または異なる基３個までで置換されている。
【０１３４】
この場合の置換基は殊に、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル基、例えばメチルまたはトリフルオロメチルまたはＯ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６または−（（ＲＡ８）ＨＮ）Ｃ＝Ｎ−ＲＡ７の基の意味であると理解される。
【０１３５】
ＲＡ１１に関して場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４、Ｏ−ＲＡ１４、Ｓ−ＲＡ１４、ＮＲＡ１５ＲＡ１６、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６またはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６の基は、例えば、ＲＡ９に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【０１３６】
更に、構造要素ＩＡ１６中で、両方の基ＲＡ９およびＲＡ１７は一緒になって５〜７員の飽和、不飽和または芳香族の複素環を形成していてよく、これは環窒素に加えて、同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、かつ場合により同一または異なる基３個までで置換されている。
【０１３７】
ＲＡ１８およびＲＡ１９に関して場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基、または−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊または−ＣＯ−ＲＧ１１の基は相互に独立して、例えば、ＲＧ１２に関して上記の基、有利に水素または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル基の意味であると理解される。
【０１３８】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は相互に独立して窒素、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、例えばＣ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＢｒまたはＣ−Ｉまたは場合により置換された分枝または非分枝のＣ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、これは炭素基および、例えば、ＲＡ６に関して上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基からなる、または場合により置換された分枝または非分枝のＣ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、これは炭素基および、例えば、ＲＡ７に関して上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基からなる、を表す。
【０１３９】
Ｚ５は酸素、硫黄または基ＮＲＡ８を表す。
【０１４０】
好ましい構造要素Ａは、構造要素Ａに属する基の少なくとも１つの好ましい基からなるのに対して、残りの基は広範に変更可能である。
【０１４１】
特に好ましい構造要素Ａは、構造要素Ａの好ましい基からなる。
【０１４２】
好ましい実施態様において、スペーサー構造要素Ｅは、場合により置換され、かつへテロ原子を含有する分枝または非分枝の脂肪族Ｃ２〜Ｃ３０−炭化水素基および／または場合により置換され、かつへテロ原子を含有する４〜２０員の脂肪族または芳香族の単または多環の炭化水素基からなる構造要素の意味であると理解される。
【０１４３】
更に好ましい実施態様において、スペーサー構造要素Ｅは、Ｅ１およびＥ２からなる群から選択されたサブ構成要素２〜４個からなり、ここで、サブ構成要素の結合の配列は任意であり、かつＥ１およびＥ２は以下の意味を有する：
Ｅ１は式ＩＥ１
−（ＹＥ）ｋ１−（ＣＲＥ１ＲＥ２）ｃ−（ＱＥ）ｋ２−（ＣＲＥ３ＲＥ４）ｄ−　　ＩＥ１
のサブ構成要素を表し、かつ
Ｅ２は式ＩＥ２
−（ＮＲＥ１１）ｋ３−（ＣＲＥ５ＲＥ６）ｆ−（ＺＥ）ｋ４−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｇ−（ＸＥ）ｋ５−（ＣＲＥ９ＲＥ１０）ｈ−（ＮＲＥ１１＊）ｋ６−　　　　　　ＩＥ２、
のサブ構成要素を表し、
式中、
ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈ
は相互に独立して０、１または２を表し、
ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６
は相互に独立して０または１を表し、
ＸＥ、ＱＥ
は相互に独立して、場合により置換された４〜１１員の単または多環の、脂肪族または芳香族の炭化水素を表し、これは二重結合を６個までおよび同一または異なるＮ、ＯおよびＳの群から選択されたへテロ原子を６個まで有していてよく、ここで環炭素および／または環窒素は場合により置換されていてよく、
ＹＥ、ＺＥ
は相互に独立してＣＯ、ＣＯ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＳＯ２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲＥ１３−Ｏ−ＣＲＥ１４、Ｃ（＝ＣＲＥ１３ＲＥ１４）、ＣＲＥ１３＝ＣＲＥ１４、−ＣＲＥ１３（ＯＲＥ１５）−ＣＨＲＥ１４−または−ＣＨＲＥ１３−ＣＲＥ１４（ＯＲＥ１５）−を表し、
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９、ＲＥ１０
は相互に独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）ｚ−ＲＥ１７の基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表すか、または相互に独立してそれぞれの場合に２つの基ＲＥ１およびＲＥ２またはＲＥ３およびＲＥ４またはＲＥ５およびＲＥ６またはＲＥ７およびＲＥ８またはＲＥ９およびＲＥ１０は一緒になって３〜７員の、場合により置換された、飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これはＯ、ＮおよびＳの群から選択されたへテロ原子を３個まで有していてよく、
ｘは０、１、２、３または４を表し、
ｚは０または１を表し、
ＷＥは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）ＣＯ−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２＊）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−または−Ｎ（ＲＷ２）−ＳＯ２−を表し、
ＲＷ２、ＲＷ２＊
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基を表し、
ＲＥ１７は水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールで置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基３個までで置換された３〜８員の、飽和または不飽和の複素環を表し、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、ここで２つの基は一緒になって、縮合した、飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環であってよく、これは同一または異なるへテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ３個までを有していてよく、かつこの環は場合により置換されていてよく、または更に場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環はこの環に縮合していてよく、または基ＲＥ１７は、ＲＷ２またはＲＷ２＊と一緒になって、飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ７−複素環を形成し、これは場合により更にＯ、ＳおよびＮの群から選択されたへテロ原子２個まで有していてよく、
ＲＥ１１、ＲＥ１１＊
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンヘタリール基を表し、
ＲＥ１２は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル基、場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはＣＯ−ＲＥ１６、ＣＯＯＲＥ１６またはＳＯ２−ＲＥ１６の基を表し、
ＲＥ１３、ＲＥ１４
は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１５は水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
ＲＥ１６は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表す。
【０１４４】
係数ｃは有利に０または１を表し、係数ｄは有利に１または２を表し、かつ係数ｆ、ｇ、ｈは相互に独立して有利に０または１を表す。
【０１４５】
ＱＥおよびＸＥに関して、二重結合を６個までおよび同一または異なるＮ、Ｏ、Ｓの群から選択されたへテロ原子を６個まで有していてよく、ここで環炭素または環窒素は場合により置換されていてよい、場合により置換された４〜１１員の単または多環の脂肪族または芳香族の炭化水素は相互に独立して、有利に場合により置換されたアリーレン、例えば場合により置換されたフェニレンまたはナフチレン、または場合により置換されたヘタリーレン、例えば
【０１４６】
【化３１】
2004501120.tif 000012
【０１４７】
の基
およびその置換されたかまたは縮合した誘導体、または式ＩＥ１〜ＩＥ１１、
【０１４８】
【化３２】
2004501120.tif 000013
【０１４９】
の基の意味であると理解され、ここで基の組込みは両方の向きで行われてよい。脂肪族炭化水素は、例えば、飽和および不飽和炭化水素の意味であると理解される。
【０１５０】
Ｚ６およびＺ７は相互に独立してＣＨまたは窒素を表す。
【０１５１】
Ｚ８は酸素、硫黄またはＮＨを表す。
【０１５２】
Ｚ９は酸素、硫黄またはＮＲＥ２０を表す。
【０１５３】
ｒ１、ｒ２、ｒ３およびｔは相互に独立して０、１、２または３を表す。
【０１５４】
ｓおよびｕは相互に独立して０、１または２を表す。
【０１５５】
特に有利に、ＸＥおよびＱＥは相互に独立して場合により置換されたフェニレン、
【０１５６】
【化３３】
2004501120.tif 000014
【０１５７】
の基およびその置換されたかまたは縮合した誘導体、または式ＩＥ１、ＩＥ２、ＩＥ３、ＩＥ４およびＩＥ７の基を表し、ここで基の組込みは両方の向きで行われてよい。
【０１５８】
ＲＥ１８およびＲＥ１９は相互に独立して水素、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ基、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、それぞれの場合に上記のようなものを表す。
【０１５９】
ＲＥ２０は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−アルキレンアリール基、有利に水素または場合により置換された分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表す。
【０１６０】
ＹＥおよびＺＥは相互に独立してＣＯ、ＣＯ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＳＯ２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲＥ１３−Ｏ−ＣＲＥ１４、Ｃ（＝ＣＲＥ１３ＲＥ１４）、ＣＲＥ１３＝ＣＲＥ１４、−ＣＲＥ１３（ＯＲＥ１５）−ＣＨＲＥ１４−または−ＣＨＲＥ１３−ＣＲＥ１４（ＯＲＥ１５）−、有利にＣＯ、ＳＯ２および酸素を表す。
【０１６１】
ＲＥ１２は、分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基もしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、ヘタリール基、アリールアルキル基またはヘタリールアルキル基、例えばＲＧ７について相応して上記された基またはＣＯ−ＲＥ１６基、ＣＯＯＲＥ１６基もしくはＳＯ２−ＲＥ１６基、好ましくは水素、メチル、アリル、プロパルギルおよびシクロプロピルである。
【０１６２】
ＲＥ１３、ＲＥ１４またはＲＥ１５についての分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基もしくはＣ２〜Ｃ６−アルキニル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基またはヘタリールアルキル基は互いに独立に、例えばＲＧ７について上記された相応する基を意味する。
【０１６３】
ＲＥ１３またはＲＥ１４についての分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基は互いに独立に、例えばＲＡ１４について上記されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を意味する。
【０１６４】
ＲＥ１３、ＲＥ１４またはＲＥ１５にとって好ましいアルキレンシクロアルキル基は互いに独立に、例えばＲＧ７について上記されたＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基である。
【０１６５】
ＲＥ１６についての分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基もしくはＣ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基またはヘタリールアルキル基は互いに独立に、例えばＲＧ１１について上記された相応する基を意味する。
【０１６６】
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９またはＲＥ１０についての分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基もしくはアルキレンシクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基もしくはヘタリールアルキル基は互いに独立に、例えばＲＧ７について上記された相応する基を意味する。
【０１６７】
更に、２個の基ＲＥ３とＲＥ４またはＲＥ５とＲＥ６またはＲＥ７とＲＥ８またはＲＥ９とＲＥ１０は、そのつど互いに独立に３〜７員の置換されていてもよい飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成することができ、この場合これらの環は、Ｏ、ＮおよびＳの群からの３個までのヘテロ原子を含有することができる。
【０１６８】
基−（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）ｚ−ＲＥ１７は、Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン基、場合によっては基−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２＊）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−または−Ｎ（ＲＷ２）−ＳＯ２−から選択された、好ましくは基−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−または−Ｎ（ＲＷ２）−ＳＯ２−から選択された結合要素ＷＥおよび基ＲＥ１７から構成されており、この場合
ＲＷ２およびＲＷ２＊は、
互いに独立に水素、分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基もしくはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、または置換されていてもよいヘタリール基、ヘタリールアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−ヘタリール基もしくはＳＯ２−アルキレンアリール基であり、好ましくは、互いに独立に水素、メチル、シクロプロピル、アリル、プロパルギルであり、
ＲＥ１７は、
水素、ヒドロキシル基、ＣＮ、ハロゲン、分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、ヘタリール基またはアリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基もしくはアリール基によって置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６−アルキニル基またはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２−ビシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ７〜Ｃ２０−トリシクロアルキル基、または３個までの同一かまたは異なる基によって置換されておりかつ３個までの異なるかまたは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有していてもよい３〜８員の飽和または不飽和の複素環式基であり、この場合２個の基は、一緒になって融合されたか、飽和されたか、不飽和であるか、または芳香族である炭素環または複素環であってもよく、これらの環は、３個までの異なるかまたは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有していてもよく、前記環は、場合によっては置換されていてもよいかまたはさらに、場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の環は、前記環、例えば場合によっては置換された２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−（１，３，４−チアジアゾリル）、２−（１，３，４）−オキサジアゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリルまたはトリアジニルに融合されていてよい。
【０１６９】
更に、ＲＥ１７とＲＷ２またはＲＷ２＊は、一緒になって飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ７−複素環式基を形成し、この複素環式基は、場合によってはＯ、ＳおよびＮから構成されている群から選択された２個までの他のヘテロ原子を含有していてもよい。
【０１７０】
好ましくは、基ＲＥ１７とＲＷ２またはＲＷ２＊は、一緒になって、前記基が同じ窒素原子に結合されている場合にＣ３〜Ｃ７−複素環式基としての環式アミン、例えばＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ヘキサヒドロアゼピニル、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピペラジニルを形成し、この場合遊離アミンのプロトンを有する複素環式基、例えばＮ−ピペラジニルにおいて、遊離アミンのプロトンは、常用のアミンの保護基、例えばメチル、ベンジル、Ｂｏｃ（第三ブトキシカルボニル）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）、トシル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−フェニルまたは−ＳＯ２−ベンジルによって置換されていてもよい。
【０１７１】
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９またはＲＥ１０についての好ましい基は、互いに独立に水素、ハロゲン、分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、置換されていてもよいアリール基または基−（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）ｚ−ＲＥ１７である。
【０１７２】
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９またはＲＥ１０についての特に好ましい基は、互いに独立に水素、Ｆ、分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４−アルキル基、殊にメチルである。
【０１７３】
構造要素Ｅ中のＲＥ１１およびＲＥ１１＊についての分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル基もしくはアリールアルキル基または置換されていてもよいアリール基、ヘタリール基もしくはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基は、互いに独立に例えばＲＧ７について上記された相応する基を意味する。
【０１７４】
ＲＥ１１およびＲＥ１１＊についての分枝または非分枝の置換されていてもよい基ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基もしくはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または置換されていてもよい基ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール、ＣＯ−アルキレンアリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アルキレンアリール、ＳＯ２−ヘタリールもしくはＳＯ２−アルキレンヘタリールは、互いに独立に例えば相応する基ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨまたはＳＯ２および上記の相応する基から構成されている。
【０１７５】
ＲＥ１１またはＲＥ１１＊についての好ましい基は、互いに独立に水素、分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル基もしくはアリールアルキル基、または置換されていてもよいヘタリール基もしくはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基である。
【０１７６】
ＲＥ１１またはＲＥ１１＊についての特に好ましい基は、水素、メチル、シクロプロピル、アリルまたはプロパルギルである。
【０１７７】
構造要素Ｅ１の特に好ましい実施態様において、構造要素Ｅ１は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−またはＣ１〜Ｃ５−アルキレン基である。
【０１７８】
構造要素Ｅの特に好ましい実施態様において、使用されるスペーサー構造要素Ｅは、式ＩＥ１Ｅ２
−Ｅ２−Ｅ１−　　　　　　ＩＥ１Ｅ２
〔式中、構造要素Ｅ２およびＥ１は上記の意味を有する〕で示される構造要素である。
【０１７９】
好ましい構造要素Ｅは、構造要素Ｅに属する基の中の少なくとも１個の好ましい基から構成されており、一方で、残留する基は、広範囲に変動可能である。
【０１８０】
特に好ましい構造要素Ｅは、構造要素Ｅの好ましい基から構成されている。
【０１８１】
好ましい構造要素Ｂは、好ましい構造要素Ａから構成されており、一方でＥは広範囲に変動可能であるかまたは好ましい構造要素Ｅから構成されており、一方でＡは広範囲に変動可能である。
【０１８２】
更に、好ましい実施態様において、使用される構造要素Ｅは、式Ｉ′の新規化合物について下記された構造要素Ｅ′である。
【０１８３】
式Ｉの化合物ならびにこの化合物の製造のための中間体は、１個以上の不斉置換炭素原子を有することができる。この化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーまたはこれらの混合物として存在していてもよい。エナンチオマー的に純粋な化合物を活性化合物として使用することは、好ましい。
【０１８４】
また、式Ｉの化合物は、互変異性体の形で存在していてもよい。
【０１８５】
また、式Ｉの化合物は、生理的に認容性の塩の形で存在していてもよい。
【０１８６】
また、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が生理的条件下で遊離されている形でプロドラッグとして存在していてもよい。例示的に、本明細書中では、構造要素Ｌ中の基Ｔを参考にすることができ、この構造要素は、幾つかの場合には、生理的条件下で遊離カルボン酸基に対して加水分解可能である基を含有する。また、誘導された構造要素ＢまたはＡも適しており、これらの構造要素は、それぞれ生理的条件下で構造要素ＢまたはＡを遊離する。
【０１８７】
式Ｉの好ましい化合物において、そのつど３個の構造要素Ｂ、ＧまたはＬの中の１つは、好ましい範囲を有し、一方で、残存する構造要素は、広範囲に変動可能である。
【０１８８】
式Ｉの特に好ましい化合物において、そのつど３個の構造要素Ｂ、ＧまたはＬの中の２つは、好ましい範囲を有し、一方で、残存する構造要素は、広範囲に変動可能である。
【０１８９】
式Ｉの殊に好ましい化合物において、そのつど３個の構造要素Ｂ、ＧまたはＬの全部は、好ましい範囲を有し、一方で、残存する構造要素は、広範囲に変動可能である。
【０１９０】
式Ｉの好ましい化合物は、例えば好ましい構造要素を含有し、一方で、構造要素ＢおよびＬは、広範囲に変動可能である。
【０１９１】
式Ｉの特に好ましい化合物において、例えばＢは、構造要素Ａ−Ｅ−によって置換されており、化合物は、例えば好ましい構造要素Ｇおよび好ましい構造要素Ａを含有し、一方で、構造要素ＥおよびＬは、広範囲に変動可能である。
【０１９２】
更に、式Ｉの特に好ましい化合物は、例えば好ましい構造要素Ｇおよび好ましい構造要素Ａを含有し、一方で、構造要素ＥおよびＬは、広範囲に変動可能である。
【０１９３】
更に、本発明は、インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）受容体に結合する化合物を製造するための式ＩＧＬ
−Ｇ−Ｌ　　　　　　ＩＧＬ
で示される構造要素の使用に関する。
【０１９４】
式Ｉの化合物は、インテグリンレセプターに結合する。従って、式Ｉの化合物は、好ましくはインテグリンレセプターとして適しており、インテグリンレセプターが影響を及ぼされる疾病を治療する、殊にインテグリンと天然のリガンドとの間の相互作用が異常に調節され、即ち過剰に調節されるかまたは不足するように調節される疾病を治療する薬剤の製造に適している。
【０１９５】
インテグリンレセプターのリガンドは、アゴニストおよびアンタゴニストを意味するものと理解される。
【０１９６】
過剰の場合または減少された場合の相互作用は、天然のリガンドおよび／またはインテグリンレセプターの過剰の発現または減少された発現の双方を意味し、即ち天然のリガンドおよび／またはインテグリンレセプターの過剰量または減少された量、またはインテグリンレセプターに対する天然のリガンドの増加された親和力または減少された親和力を意味する。
【０１９７】
インテグリンとその天然のリガンドとの間の相互作用は、通常の状態と比較して異常に調節されており、即ちこの異常な状態が生理的状態に相応しない場合に過剰の状態かまたは減少された状態に調節されている。
【０１９８】
病態生理学的立場を生じる異常な調節のレベルは、個々の生体ならびに疾病の部位および性質に依存する。
【０１９９】
本発明による式Ｉの化合物を使用することができる好ましいインテグリンレセプターは、α５β１インテグリンレセプター、α４β１インテグリンレセプター、αＶβ５インテグリンレセプターおよびαＶβ３インテグリンレセプターである。
【０２００】
式Ｉの化合物は、特に有利にαＶβ３インテグリンレセプターに結合し、こうして特に有利にαＶβ３インテグリンレセプターのリガンドとして使用されることができ、かつαＶβ３インテグリンレセプターとその天然のリガンドとの間の相互作用が過剰であるかまたは減少されている疾病の治療に使用されることができる。
【０２０１】
式Ｉの化合物は、好ましくは次の疾病の治療に使用される：
心臓血管疾病、例えばアテローム性動脈硬化症、血管の損傷またはステントによる組織移植の後の再狭窄および血管形成（最も内部の新生の形成、平滑筋細胞の移行および増殖）、
急性腎臓不全、
新脈管形成に付随した細小血管障害、例えば糖尿病による血管障害または網膜障害または関節リュウマチ、
血小板介在血管閉塞、動脈血栓症、
発作、心筋梗塞または発作後の再灌流損傷、
腫瘍疾病、例えば腫瘍転移または腫瘍増殖における腫瘍疾病（腫瘍を誘発する脈管形成）、
オステオポローゼ（化学走性後の骨再吸収および骨マトリックスへの破骨細胞の付着）、
高血圧、乾癬、上皮小体機能亢進症、パジェット病、悪性カルシウム過剰血症、転移性骨溶解性病変、炎症、外傷性癒合、心不全、鬱血性心不全ＣＨＦならびに抗ウィルス性、抗真菌性、抗寄生性または抗菌性の治療および予防（癒合および内在化）。
【０２０２】
更に、本発明は、殊にαＶβ３インテグリンレセプターのリガンドとしての式Ｉの化合物に関する。
【０２０３】
更に、本発明は、式Ｉ′
Ａ−Ｅ′−Ｇ′−Ｌ　　　　　　　Ｉ′
〔式中、構造要素ＡおよびＬは上記の意味を有する〕で示される新規化合物に関する。好ましい構造要素ＡおよびＬが記載される。
【０２０４】
構造要素Ｅ′は、Ｅ１およびＥ２から構成されている群から選択された２〜４個の構造的要素から構成されており、この場合構造的要素の結合配列は、任意のものであり、Ｅ１およびＥ２は、次の意味を有する：
Ｅ１は、式ＩＥ１
−（ＹＥ）ｋ１−（ＣＲＥ１ＲＥ２）ｃ−（ＱＥ）ｋ２−（ＣＲＥ３ＲＥ４）ｄ−　　　　　　　ＩＥ１
および
Ｅ２は、式ＩＥ２
−（ＮＲＥ１１）ｋ３−（ＣＲＥ５ＲＥ６）ｆ−（ＺＥ）ｋ４−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｇ−（ＸＥ）ｋ５−（ＣＲＥ９ＲＥ１０）ｈ−（ＮＲＥ１１＊）ｋ６−　　　　　　 ＩＥ２
上記式中、構造要素Ｅ′の全ての基および係数は、上記の構造要素Ｅの意味を有し、但し、ＹＥまたはＺＥがＣＯであり、構造要素Ａの基ＸＥもしくはＱＥまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基が直接ＹＥまたはＺＥに結合している場合には、ＹＥまたはＺＥから構造要素Ｇ′への直接の原子結合は、排除されているものとする。
【０２０５】
構造要素Ｅ′のもう１つの好ましい実施態様において、使用される構造要素Ｅ′は、式ＩＥ１Ｅ２
−Ｅ２−Ｅ１−　　　　　　　ＩＥ１Ｅ２
〔式中、Ｅ１およびＥ２は、次の意味を有する：
Ｅ１は、式ＩＥ１
−（ＹＥ）ｋ１−（ＣＲＥ１ＲＥ２）ｃ−（ＱＥ）ｋ２−（ＣＲＥ３ＲＥ４）ｄ−　　　　　ＩＥ１
で示される二次構造的要素であり、
Ｅ２は、式ＩＥ２
−（ＮＲＥ１１）ｋ３−（ＣＲＥ５ＲＥ６）ｆ−（ＺＥ）ｋ４−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｇ−（ＸＥ）ｋ５−（ＣＲＥ９ＲＥ１０）ｈ−（ＮＲＥ１１＊）ｋ６−　　　　　　　 ＩＥ２
で示される二次構造的要素であり、上記式中、構造要素Ｅ′の全ての基および係数は、上記の構造要素Ｅの意味を有し、但し、
ＹＥがＣＯであり、
ｋ１およびｋ５が１であり、かつ
ｈおよびｋ６が０である場合には、係数ｃ、ｋ２およびｄの総和は、０以外のものでなければならず、
構造要素Ａからの芳香族基またはヘテロ芳香族基が直接ＹＥまたはＺＥに結合している場合には、ＹＥまたはＺＥから構造要素Ｇ′への直接の原子結合は、排除されているものとする〕で示される構造要素である。
【０２０６】
更に、構造要素Ｅ′の好ましい実施態様は、構造要素Ｅの好ましい実施態様に相応し、上記と同様に制限されている。
【０２０７】
構造要素Ｇ′は、上記の記載と同様に構造要素Ｇと同一であるが、しかし、基ＲＧ１２およびＲＧ１３は、除くものとする。構造要素Ｇ′において、構造要素Ｇの基ＲＧ１２およびＲＧ１３は、基ＲＧ′１２およびＲＧ′１３によって代替されている。
【０２０８】
構造要素Ｇ′中の基ＲＧ′１２およびＲＧ′１３は、次の意味を有する：
互いに独立に水素、分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、モノ−アルキルアミノアルキレン基およびビス−アルキルアミノアルキレン基またはアシルアミノアルキレン基、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基もしくはヘタリールアルキル基、または基−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊もしくは−ＣＯ−ＲＧ１４、
この場合、ＲＧ１４は、水素、分枝または非分枝の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基もしくはＣ１〜Ｃ５−アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基または置換されていてもよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基もしくはヘタリールアルキル基である。
【０２０９】
ＲＧ′１２およびＲＧ′１３の好ましい基は、ＲＧ１２およびＲＧ１３について上記された相応する基である。
【０２１０】
更に、構造要素Ｇ′の好ましい実施態様は、構造要素Ｇの好ましい実施態様に相応する。
【０２１１】
式Ｉ′の化合物ならびにこの化合物製造するための中間体は、１個またはそれ以上の置換された不斉炭素原子を有することができる。化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーまたはこれらの混合物として存在することができる。活性化合物としてのエナンチオマー的に純粋な化合物の使用は、好ましい。
【０２１２】
また、式Ｉ′の化合物は、他の互変異性体の形で存在していてもよい。
【０２１３】
また、式Ｉ′の化合物は、生理的に認容性の塩の形で存在していてもよい。
【０２１４】
また、式Ｉ′の化合物は、式Ｉ′の化合物が生理的条件下で遊離されている形でプロドラッグとして存在していてもよい。例示的に、本明細書中では、構造要素Ｌ中の基Ｔを参考にすることができ、この構造要素は、幾つかの場合には、生理的条件下で遊離カルボン酸基に対して加水分解可能である基を含有する。また、生理的条件下で構造要素Ａを遊離する、誘導された構造要素Ａも適している。
【０２１５】
式Ｉ′についても、上記したように式Ｉの化合物と同様に次のものが適用される：
式Ｉ′の好ましい化合物において、４個の構造要素Ａ、Ｅ′、Ｇ′またはＬの中の１個は、それぞれ好ましい範囲を有し、一方、残りの構造要素は、広範囲に変動可能である。
【０２１６】
式Ｉ′の特に好ましい化合物において、４個の構造要素Ａ、Ｅ′、Ｇ′またはＬの中の２個は、それぞれ好ましい範囲を有し、一方、残りの構造要素は、広範囲に変動可能である。
【０２１７】
更に、式Ｉ′の特に好ましい化合物において、４個の構造要素Ａ、Ｅ′、Ｇ′またはＬの中の３個は、それぞれ好ましい範囲を有し、一方、残りの構造要素は、広範囲に変動可能である。
【０２１８】
式Ｉ′の殊に好ましい化合物において、全ての構造要素Ａ、Ｅ′、Ｇ′またはＬは、好ましい範囲を有する。
【０２１９】
式Ｉ′の好ましい化合物は、例えば好ましい構造要素Ｇ′を有し、一方で、構造要素Ａ、Ｅ′およびＬは、広範囲に変動可能である。
【０２２０】
更に、式Ｉ′の好ましい化合物は、例えば好ましい構造要素Ｇ′および好ましい構造要素Ａを有し、一方で、構造要素Ｅ′およびＬは、広範囲に変動可能である。
【０２２１】
式Ｉ′の殊に好ましい化合物は、下記に記載されており、この場合テキストブロック（ｔｅｘｔ ｂｌｏｃｋ）の前の数は、式Ｉ′の個別化された化合物の数であり、テキストブロックＡ−Ｅ′−Ｇ′−Ｌにおいて、ハイフンによって分けられた略符号は、そのつど個々の構造要素Ａ、Ｅ′、Ｇ′またはＬであり、構造要素の略符号の意味は、表の後に説明されている。
【０２２２】
【外１】
2004501120.tif 000015
【０２２３】
【外２】
2004501120.tif 000016
【０２２４】
【外３】
2004501120.tif 000017
【０２２５】
【外４】
2004501120.tif 000018
【０２２６】
【外５】
2004501120.tif 000019
【０２２７】
【外６】
2004501120.tif 000020
【０２２８】
【外７】
2004501120.tif 000021
【０２２９】
【外８】
2004501120.tif 000022
【０２３０】
上記一覧において、次の略符号は、構造単位Ａ、Ｅ′、Ｇ′およびＬのために使用されている。
【０２３１】
【表１】
2004501120.tif 000023
【０２３２】
【表２】
2004501120.tif 000024
【０２３３】
【表３】
2004501120.tif 000025
【０２３４】
【表４】
2004501120.tif 000026
【０２３５】
構造単位Ｌに対する結合は、Ｌがａｓであるような化合物中の二重結合を意味するものと理解されるべきである。
【０２３６】
【表５】
2004501120.tif 000027
【０２３７】
【表６】
2004501120.tif 000028
【０２３８】
【表７】
2004501120.tif 000029
【０２３９】
【表８】
2004501120.tif 000030
【０２４０】
一般式Ｉの化合物および式Ｉ′の化合物ならびにこれらの化合物の製造に使用される出発物質は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ” ［Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］， Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， ＳｔｕｔｔｇａｒｔまたはＭａｒｃｈ ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓのような標準的刊行物に記載されているような当業者に公知の有機化学の方法によって得ることができる。更に、また製造法、殊にアルケン、アルキン、ハロゲン化物、アミン、エーテル、アルコール、フェノール、アルデヒド、ケトン、ニトリル、カルボン酸、エステル、アミドおよび酸クロリドの製造は、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ １９８９に記載されている。
【０２４１】
式Ｉの化合物の合成は、”古典的な”方法で溶液中で実施されることができるかまたは高分子量支持体上で、公知でありかつ使用されるそれぞれの反応に適しているそのつどの反応条件で実施されることができる。また、自体公知であるが、しかし、本明細書中には述べられていない、前記方法の変法の場合にも使用することができる。
【０２４２】
式Ｉの化合物の一般的な合成は、反応式１〜７に記載されている。別記しない限り、全ての出発物質および試薬は、市場で入手可能であるかまたは市場で入手可能な前駆体から常法で得ることができる。
【０２４３】
型ＩＩの融合された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンジオンは、次の刊行物：Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８０， １９５８， ２１７２−２１７８； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５９， ３１１１； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３４， １３２６； Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． ３２４， １９９１， ５７９−５８１に記載されているように公知であり、公知方法によって、例えばアントラニル酸エステルまたは相応する複素環式類縁物から出発してディークマン縮合を経て、その後に脱カルボキシル化により得ることができる。３，４−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２，５−ジオンの製造は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ８， １９７７， ３４５−３５０に記載されている。
【０２４４】
型ＩＩＩの化合物への変換は、一般に、例えばＬａｒｏｃｋ， ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ １９８９， 第１６７頁以降に記載されているような当業者に公知の方法によって実施されるが、一方で本明細書中に述べられていない方法を使用することもできる。好ましくは、一般式ＩＩＩの化合物は、ケトンＩＩを一般式（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）（ＸＬ）ａ（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−ＣＯＯＳＧ１のホスホン酸と塩基の存在で反応させることによって得ることができる。
【０２４５】
この反応は、好ましくは極性の非プロトン性溶剤中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド；ジメチルスルホキシド、スルホラン；Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中で、使用される溶剤の性質に応じて−４０℃から相応する溶剤の沸点までの温度範囲内で行なわれる。
【０２４６】
使用される塩基は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであることができる。
【０２４７】
ＩＶを生じる反応は、標準の条件下で二重結合の水素化によって実施される。また、この場合には、自体公知ではあるが本明細書中で述べられていない前記方法の変法を使用してもよい。好ましくは、水素化は、貴金属触媒、例えば活性炭上のＰｄ、Ｐｔ、ＰｔＯ２、Ａｌ２Ｏ３上のＲｈの存在で不活性溶剤中で０〜１５０℃の温度および１〜２００バールの圧力で実施され；酸、例えば酢酸または塩酸の添加は、有利である。活性炭上のＰｄ５〜１０％の存在での水素化は、特に好ましい。
【０２４８】
使用されうる溶剤は、全ての常用の不活性溶剤、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたは第三ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル；ケトン、例えばアセトン、ブタノン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド；ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、水または前記溶剤の混合物である。
【０２４９】
型Ｖの化合物は、一般式Ａ−Ｅ−Ｘ１　（ＶＩ）の化合物との反応によって製造され、この場合基Ｘ１は、通常の離脱基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素、沃素であるかまたはハロゲン、アルキルもしくはハロゲン化アルキルによって置換されていてもよいアリールスルホニルもしくはアルキルスルホニル、例えばトルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびメチルスルホニルまたは別の等量の離脱基である。この反応は、好ましくは不活性溶剤（例えば、前記した）中で適当な塩基、即ち中間体の脱プロトン化を引き起こす塩基を添加しながら、−４０℃から相応する溶剤の沸点までの温度範囲内で行なわれる。
【０２５０】
使用される塩基は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであることができる。
【０２５１】
標準条件（下記参照）による保護基ＳＧ１の除去により、一般式Ｉの化合物が導かれる。ＳＧ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはベンジルである場合には、一般式Ｖの化合物は、直接、型Ｉの化合物に相応する。
【０２５２】
この合成法に対して選択的に、型Ｉの化合物は、中間体としてのＶＩＩを経て製造されてもよく、この場合も例えば使用される反応条件は、当業者に公知であり、標準の刊行物に記載されている。化合物ＶＩＩは、一般式ＤＥ−Ｅ−Ｘ２　（ＶＩＩＩ）の基を有する型ＩＶの化合物を、ＩＶおよびＶＩからのＶの製造のために既に記載された反応条件下で反応させることによって製造される。この場合、Ｘ２は、例えば既にＸ１について記載されたような適当な離脱基であり、ＤＥは、ＣＮ、Ｎ３または一般式ＮＳＧ３もしくはＣＯＯＳＧ２の保護されたアミノ官能基もしくは酸官能基である。断片ＤＥ−ＥまたはＡ−Ｅの合成は、Ｅの実際の構造に応じて、保護基を除去し、残存する断片を標準法、例えばアミドカップリングにより、カップリングすることによって実施される。更に、Ａの導入は、反応式３〜７に記載された反応と同様に実施される。
【０２５３】
【化３４】
2004501120.tif 000031
【０２５４】
【化３５】
2004501120.tif 000032
【０２５５】
構造要素Ｇ中のＷＧが式ＩＷＧ１の構造要素であるような式Ｉの化合物は、反応式２により得ることができる。
【０２５６】
【化３６】
2004501120.tif 000033
【０２５７】
この合成の出発点は、型ＩＸの化合物であり、この化合物は、公知であるかまたは例えばＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７１， １９４９， １９８５に記載されているような当業者に公知の方法によって製造することができる。常用の反応条件下で一般式ＸＩＩＩ（Ｘ３、Ｘ４は、常用の離脱基である）の化合物を用いてのアルキル化は、Ｘを生じる。更に、Ｉを生じさせるための後反応は、反応式１と同様に型ＸＩの化合物を経て進行する。
【０２５８】
構造要素Ｇ中のＷＧが式ＩＷＧ３の構造要素である場合には、型ＩＩＩの化合物は、型ＸＩＩの化合物に変換されることができ、次にＶの製造と同様にＩに変換されることができる（反応式２）。
【０２５９】
個々の断片のカップリングおよび保護基の除去は、公知方法（Ｌａｒｏｃｋ， ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｍａｔｉｏｎｓ； ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ： Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１参照）により実施されることができ、また、アミド結合の場合には、標準の刊行物、例えばＢｏｄａｎｓｚｋｙ ”Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， 第２版， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １９９４およびＢｏｄａｎｓｚｋｙ ”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １９８４に記載されているようなペプチド合成の方法と同様に実施されることができる。更に、ペプチド合成のための通常の方法の概観および適当な試薬の一覧は、ＮＯＶＡＢＩＯＣＨＥＭ １９９９ ”Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”に見出されうる。
【０２６０】
上記のアミドのカップリングは、常用のカップリング試薬を用いて適当に保護されたアミノ誘導体およびカルボン酸誘導体を使用することにより、実施されることができる。別の方法は、予め活性化されたカルボン酸誘導体、好ましくはカルボン酸ハロゲン化物、対称のかまたは混合された無水物または所謂活性エステルを使用することにあり、この場合これらの化合物は、アミンのアシル化に通常使用されている。また、この活性化されたカルボン酸誘導体は、原位置で製造されてもよい。
【０２６１】
概して、カップリングは、不活性溶剤中で酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キノリンの存在で実施されてよく；アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加も好ましい。
【０２６２】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分間ないし１４日間であり、反応温度は、−４０℃〜１４０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃である。
【０２６３】
適した不活性溶剤は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたは第三ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル；ケトン、例えばアセトン、ブタノン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、スルホラン；Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルエステル；水；前記溶剤の混合物である。
【０２６４】
使用されることができる保護基ＳＧは、ペプチド合成から公知でありかつ当業者にとって通常のものであり、例えば上記の標準の刊行物に記載されているような全ての保護基である。式Ｖ、ＶＩＩ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物中の保護基は、当業者に公知であり、かつグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）によって”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， 第２版， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１に記載されている。
【０２６５】
保護基、例えばＳＧ３は、所謂Ｎ−末端アミノ保護基であり；この場合には、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アセチル、Ｍｔｒが好ましい。
【０２６６】
ＳＧ１およびＳＧ２は、保護基であり；この場合には、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えばメチル基、エチル基、第三ブチル基、または選択的にベンジル基もしくはトリチル基、または選択的に市場で入手可能なポリスチレン樹脂の形のポリマー結合された保護基、例えば２−クロロトリチルクロリド樹脂またはワン樹脂（Ｗａｎｇ ｒｅｓｉｎ）（Ｂａｃｈｅｍ， Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）が好ましい。
【０２６７】
酸に対して不安定な保護基（例えば、Ｂｏｃ、第三ブチル、Ｍｔｒ、トリチル）は、使用される保護基に依存して、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリクロロ酢酸、過塩酸、トリフルオロエタノールを使用することにより、除去されることができるが；しかし、無機酸、例えば塩酸もしくは硫酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸は、一般に過剰量で使用される。ＨＣｌまたはＴＦＣは、有利に使用される。トリチルの場合、チオール、例えばチオアニソールまたはチオフェノールの添加は、有利である。付加的な不活性溶剤の存在は、可能であるが、しかし、必ずしも必要なわけではない。適した不活性溶剤は、好ましくは有機溶剤、例えばカルボン酸、例えば酢酸；エーテル、例えばＴＨＦまたはジオキサン；アミド、例えばＤＭＦまたはジメチルアセトアミド；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、イソプロパノール；または水である。また、適した溶剤は、前記溶剤の混合物である。前記反応のための反応温度は、−１０℃〜５０℃であり；反応は、好ましくは０℃〜３０℃の範囲内で実施される。
【０２６８】
塩基に対して不安定な保護基、例えばＦｍｏｃは、有機アミン、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、モルホリンまたはピペリジンをＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦ中の５〜５０％溶液として用いる処理によって開裂される。
【０２６９】
酸保護基、例えばメチルまたはエチルは、好ましくは不活性溶剤中での塩基による加水分解によって開裂される。使用される塩基は、好ましくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨであり；使用される溶剤は、常用の全ての不活性溶剤、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたは第三ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル；ケトン、例えばアセトン、ブタノン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、スルホラン；Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；水または前記溶剤の混合物である。使用される溶剤または溶剤混合物に依存して、相間移動触媒の添加は、好ましい。前記反応のための反応温度は、一般に−１０℃〜１００℃である。
【０２７０】
水素化分解的に除去可能な保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）またはベンジルは、例えば触媒（例えば、担体としての活性炭上の貴金属触媒）の存在で水素化分解によって除去されうる。適した溶剤は、上記のもの、殊にアルコール、例えばメタノール、エタノール；アミド、例えばＤＭＦまたはジメチルアセトアミド；エステル、例えば酢酸エチルエステルである。概して、水素化分解は、１〜２００バールの圧力および０℃〜１００℃の温度で実施され；酸、例えば酢酸または塩酸の添加は、好ましい。使用される触媒は、好ましくは活性炭上のＰｄ５〜１０％である。
【０２７１】
型Ｅの構造単位の合成は、一般に当業者に公知の方法によって実施され；使用される構造単位は、市場で入手可能であるかまたは刊行物から公知の方法によって製造可能である。前記の構造単位の幾つかの合成は、実験例の部分に例示的に記載されている。
【０２７２】
型ＶＩおよびＶＩＩＩの化合物中に含まれている断片ＱＥまたはＸＥがヘタリール基である場合には、使用される構造単位は、市場で入手可能であるかまたは当業者に公知の方法によって製造可能である。多数の製造方法がＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ” （Ｖｏｌ． Ｅ６：フラン、チオフェン、ピロール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾピロール；Ｖｏｌ． Ｅ７：キノリン、ピリジン；Ｖｏｌ． Ｅ８：イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾールおよびこれらのベンゾ融合された代表例、ならびにオキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾール；Ｖｏｌ． Ｅ９：ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、アゼピンおよびこれらのベンゾ融合された代表例ならびにプリン）に詳細に記載されている。また、Ｅに対する前記断片の結合は、Ｅの構造に応じて、当業者に公知である方法に応じてアミノ官能基または酸官能基により行なうこともできる。
【０２７３】
一般式Ａ−Ｅ−ＤＥの構造は、例えばＷＯ　９７／０８１４５に記載されている、当業者に公知の方法により合成される。この方法の例は、一般式：
Ａ−ＨＮＲＥ１１−ＥＡ１−ＤＥ　（ＸＶＩ）
Ａ−Ｅ−ＤＥ　（ＸＶＩＩ）
で示される化合物への一般式：
ＨＮＲＥ１１ＥＡ１−ＤＥ　（ＸＩＶ）
ＮＣ−ＥＡ２−ＤＥ　（ＸＶ）
で示される化合物の変換である。
【０２７４】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩ中の基ＥＡ１およびＥＡ２は、適当な変性（例えば、適した試薬との反応または適した構造単位とのカップリング）後に全体で構造断片Ａ−Ｅを形成する構造断片を表わす。更に、前記構造単位は、相応する遊離アミンまたはカルボン酸の場合には、直接に反応されうるかまたは保護基を除去した後に、一般式Ｉの化合物を生じうる（反応式１および２）。しかし、Ａは、原理的に反応式１に記載されているように、型ＩＶの化合物中に導入されてもよく、この場合前記反応条件は、まさに本明細書中には記載されていない変法として使用されてよい。
【０２７５】
反応式３〜７において、Ａを導入するための多数の方法は、例示的に記載されており、この場合には、そのつど使用される反応条件は、公知であり、それぞれの反応に適している。また、この場合には、自体公知でありかつ本明細書中に記載されていない変法が使用されてもよい。
【０２７６】
尿素およびチオ尿素（ＡＥ−１〜ＡＥ−３）は、有機化学の常法、例えばイソシアネートまたはイソチオシアネートをアミンと、必要に応じて不活性溶剤中で加熱しながら反応させることによって得ることができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｖｏｌｕｍｅ ＶＩＩＩ， 第１５７頁以降）（反応式３）。
【０２７７】
【化３７】
2004501120.tif 000034
【０２７８】
反応式４は、例えばＢｌａｋｅｍｏｏｒｅ 他によってＥｕｒ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９８７ （２２） ２， 第９１頁〜第１００頁またはＭｉｓｒａ他によってＢｉｏｏｒｇ， Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９４ ４ （１８）， 第２１６５頁〜第２１７０頁に記載されているように、例示的に型ＡＥ−４の化合物の製造を示す。
【０２７９】
【化３８】
2004501120.tif 000035
【０２８０】
一般式ＡＥ−５およびＡＥ−６の置換されていないかまたは環式のグアニジン誘導体は、市場で入手可能な試薬または例えばＳｙｎｌｅｔｔ １９９０， ７４５， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ５７， ２４９７， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６， 第１１８５頁〜第１２０８頁； Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， 第１１８５頁またはＳｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． １９９８， ２８， 第７４１頁〜第７４６頁に記載されているような簡単に製造しうる試薬を用いて得ることができる（反応式５）。
【０２８１】
一般式ＡＥ−７の化合物の製造は、米国特許第３２０２６６０号明細書の記載と同様に実施されることができ、式ＡＥ−９、ＡＥ−１０、ＡＥ−１１およびＡＥ−１２の化合物は、ＷＯ　９７／０８１４５の記載と同様に実施されることができる。式ＡＥ−８の化合物は、例えばＰｅｒｋｉｎｓ他， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９９， ４０， 第１１０３頁〜第１１０６頁によって記載されて方法に従って、反応式６に示されているように製造されることができる。反応式５は、前記化合物の合成の概観を示し、この場合ＡＥ−８中の環は、融合された環、例えばアリールまたはヘタリールを表わす。
【０２８２】
一般式ＡＥ−１３の化合物は、Ｆｒｏｅｙｅｎ他， Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ． Ｅｌｅｍ． １９９１， ６３， 第２８３頁〜第２９３頁の記載と同様に製造されることができ、一般式ＡＥ−１４の化合物は、Ｙｏｎｅｄａ他， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９８， １５ Ｎ′−１， 特殊版， 第３４１頁〜第３４４頁の記載と同様に製造されることができる（反応式６）。また、相応する化合物の製造は、ＷＯ　９７／３６８５９の記載と同様に実施されてもよい。
【０２８３】
一般式ＡＥ−１５の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１， 第９６３頁〜第９６５頁またはＳｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． １９９７， ２７ （１５）， 第２７０１頁〜第２７０７頁の記載により製造されることができ；一般式ＡＥ−１６の化合物は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ５６ （６）， 第２２６０頁〜第２２６２頁の記載と同様に製造されることができ、この場合環は、融合された環、例えばアリール、ヘタリールまたはシクロアルキルである。
【０２８４】
【化３９】
2004501120.tif 000036
【０２８５】
【化４９】
2004501120.tif 000037
【０２８６】
【化４１】
2004501120.tif 000038
【０２８７】
【化４２】
2004501120.tif 000039
【０２８８】
更に、本発明は、常用の薬学的賦形剤と共に式Ｉ′の少なくとも１つの化合物を含有する医薬調剤に関する。
【０２８９】
本発明による化合物は、経口的または非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）に常法で投与されることができる。また、投与は、鼻咽腔を通して蒸気または噴霧剤を用いて実施されてもよい。更に、本発明による化合物は、感染された組織と直接に接触させることによって導入されてよい。
【０２９０】
投与量は、患者の年齢、症状および体重ならびに投与方法に依存する。概して、活性化合物の日用量は、経口投与の場合に体重１ｋｇ当たり約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の場合には、体重１ｋｇ当たり約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０２９１】
新規化合物は、固体または液体の形で常用の医薬剤形で、例えば錠剤、フィルムコーティング錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、施糖衣剤、坐薬、溶液剤、軟膏、クリーム剤または噴霧剤として投与されることができる。この場合、活性化合物は、常用の薬学的賦形剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流れ調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出遅延剤、酸化防止剤および／または噴射剤を使用することにより処理されることができる（Ｈ． Ｓｕｃｋｅｒ他， Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ， Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｕｔｔｇａｒｔ， １９９１）。こうして得られた投与形は、通常、活性化合物を０．１〜９０質量％の量で含有する。
【０２９２】
更に、本発明は、疾病を治療する薬剤を製造するための式Ｉ′の化合物の使用に関する。式Ｉ′の化合物は、ヒトまたは動物の疾病を治療するために使用されることができる。式Ｉ′の化合物は、上記したようにインテグリンレセプターへの式Ｉの新規化合物の結合を表わす。従って、式Ｉの化合物は、上記したように有利にインテグリンレセプターリガンドとして適しており、インテグリンレセプターが影響を及ぼされる疾病を治療する、殊にインテグリンと天然のリガンドとの間の相互作用が異常に調節され、即ち過剰に調節されるかまたは不足するように調節される疾病を治療する薬剤の製造に適している。
【０２９３】
有利に、式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉ′の化合物は、数多くの適応症において改善された治癒活性を達成させるために少なくとも１つの他の化合物との組合せで投与されてよい。この他の化合物は、式Ｉの化合物と同じ作用機構を有してよいかまたは異なる作用機構を有していてよい。
【０２９４】
従って、式Ｉの化合物と共に、有利に式Ｉ′の化合物および薬学的賦形剤と共に、医薬調剤は、適応症に依存して、そのつど下記の１０個の群の中の１つから選択された、少なくとも１つの他の化合物を含有していてよい。
【０２９５】
群１：
血小板介在血管閉塞または動脈血栓症を治療するための、血小板の付着、活性化または凝集のインヒビター、例えばアセチルサリチル酸、リシンアセチルサリチレート、ピラセタム、ジピリダモール、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、トロンボキサンアンタゴニスト、フィブリノゲンアンタゴニスト、例えばチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）またはＡＤＰにより誘発される凝集の抑制剤、例えばチクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）またはクロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、
トロンビン活性または形成を防止する抗凝固物質、例えばＩＩａ、Ｘａ、ＸＩａ、ＩＸａまたはＶＩＩａの抑制剤、
血小板活性化化合物のアンタゴニストおよび
セレクチンアンタゴニスト、または
群２：
心筋梗塞または発作を治療するための、血小板の活性化または凝集のインヒビター、例えばＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンビンインヒビターまたはＸａ因子のインヒビター、またはＡＤＰレセプターアンタゴニスト、
セリンプロテアーゼインヒビター、
フィブリノーゲン低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ＩＣＡＭ−１またはＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
白血球付着のインヒビター、
血管壁移行のインヒビター、
フィブリン溶解変調化合物、例えばストレプトキナーゼ、ｔＰＡ、プラスミノゲン活性化刺激剤、ＴＡＦＩインヒビター、ＸＩａインヒビターまたはＰＡＩ−１アンタゴニスト、
補体因子のインヒビター、
エンドテリンレセプターアンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
酸化防止剤および
インターロイキン８アンタゴニスト、または
群３：
鬱血性心不全を治療するための、
エンドテリンアンタゴニスト、
ＡＣＥインヒビター、
アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
エンドペプチダーゼインヒビター、
β−遮断剤、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
ホスホジエステラーゼインヒビターおよび
カスパーゼインヒビター（ｃａｓｐａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、または
群４：
血管損傷またはステント移植の後の再狭窄を治療するための、
トロンビンインヒビター、
Ｘａ因子のインヒビター、
トロンビン形成に導く凝固経路のインヒビター、例えばヘパリンまたは低分子量ヘパリン、
血小板の付着、活性化または凝集のインヒビター、例えばＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、または血小板の付着のアンタゴニストおよびｖＷＦまたはＧＰＩｂが介在する血小板活性のアンタゴニスト、
酸化窒素シンターゼインヒビター、
ＣＤ４４アンタゴニスト、
セレクチンアンタゴニスト、
ＭＣＰ−１アンタゴニスト、
増殖性細胞中へのシグナルトランスダクションのインヒビター、
ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦが介在する細胞応答のアンタゴニストおよび
酸化防止剤、または
群５：
糖尿病による血管障害を治療するための、
ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦが介在する細胞応答のアンタゴニスト、
ヘパリンまたは低分子量ヘパリン、または他のＧＡＧ、
ＭＭＰのインヒビター、
セレクチンアンタゴニスト、
エンドテリンアンタゴニスト、
ＡＣＥインヒビター、
アンギオテンシンレセプターアンタゴニストおよび
グリコシル化インヒビターまたは
ＡＧＥ形成インヒビターまたはＡＧＥブレーカーおよびそれらのレセプターのアンタゴニスト、例えばＲＡＧＥ、または
群６：
アテローム性動脈硬化症を治療するための、
リピド低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ＩＣＡＭ−１またはＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたはその他のＧＡＧ、
ＭＭＰのインヒビター、
エンドテリンアンタゴニスト、
アポリポプロテイン Ａ１ アンタゴニスト、
コレステロールアンタゴニスト、
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター、
ＡＣＡＴインヒビター、
ＡＣＥインヒビター、
アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
プロテインキナーゼ Ｃ インヒビター、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
ＬＤＬ レセプター機能刺激剤、
酸化防止剤、
ＬＣＡＴミメティックおよび
ラジカルスカベンジャー、または
群７：
癌の治療、好ましくは腫瘍増殖または腫瘍転移の抑制のための、
細胞増殖抑制化合物または抗腫瘍性化合物、
増殖を抑制する化合物、例えばキナーゼインヒビターおよび
ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたは他のＧＡＧ、または
群８：
オステオポローゼを治療するための、
抗吸収治療用化合物、
ホルモン交換治療用化合物、例えばエストロゲンまたはプロゲステロンアンタゴニスト、
ヒト成長ホルモン組換体
ビスホスホネート、例えばアレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、
カルシトニン治療用化合物、
カルシトニン刺激剤、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
骨形成刺激剤、成長因子アンタゴニスト、
インターロイキン−６アンタゴニストおよび
Ｓｒｃチロシンキナーゼインヒビター、または
群９：
関節リュウマチの治療のための、
ＴＮＦアンタゴニスト、
ＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１またはＩＣＡＭのアンタゴニスト、
補体インヒビター、
免疫抑制剤、
インターロイキン−１、−５または−８アンタゴニストおよび
ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、または
群１０：
創傷治癒を改善するための、
コラゲナーゼ、
ＰＤＧＦアンタゴニストおよび
ＭＭＰ。
【０２９６】
式Ｉの少なくとも１つの化合物、好ましくは式Ｉ′の少なくとも１つの化合物、必要に応じて薬学的賦形剤および適応症に応じてそのつど上記群の中の１つから選択された少なくとも１つの他の化合物を含有する医薬調剤は、式Ｉの少なくとも１つの化合物、好ましくは式Ｉ′の少なくとも１つの化合物を、そのつど上記群の中から選択された少なくとも１つの他の化合物および必要に応じて薬学的賦形剤と組み合わせて投与することを意味する。
【０２９７】
組み合わされた投与は、式Ｉ、好ましくは式Ｉ′の少なくとも１つの化合物、必要に応じて薬学的賦形剤および適応症に応じてそのつど上記群の中の１つから選択されたが、しかし空間的および／または年代的に別々に選択された少なくとも１つの他の化合物を含有する物質混合物により実施されることができる。
【０２９８】
空間的および／または年代的な別々の投与の場合には、医薬調剤の成分、式Ｉ、好ましくは式Ｉ′の化合物および上記群から選択された化合物の投与は、空間的および／または年代的に別々に行なわれる。
【０２９９】
血管損傷またはステント移植の後の再狭窄を治療するためには、式Ｉ、好ましくは式Ｉ′の化合物の投与は、局部的に影響を及ぼされる部位でそれ自体かまたは群４から選択された少なくとも１つの化合物との組合せで実施されるうる。また、ステントを前記化合物で被覆することも有利である。
【０３００】
オステオポローシスの治療のためには、式Ｉ、好ましくは式Ｉ′の化合物を抗吸収治療用化合物またはホルモン交換治療用化合物と組み合わせての治療を実施することは、有利である。
【０３０１】
従って、本発明は、疾病を治療する薬剤を製造するための上記医薬調剤の使用に関する。
【０３０２】
１つの好ましい実施態様において、本発明は、治療する薬剤を製造するための上記の組み合わされた医薬調剤の使用に関する。
【０３０３】
群１の化合物を使用する場合の血小板介在血管閉塞または動脈血栓症、
群２の化合物を使用する場合の心筋梗塞または発作、
うっ血性心不全
グループ３の化合物使用時、
血管損傷またはステント内植後の再狭窄
グループ４の化合物使用時、
糖尿病性血管障害
グループ５の化合物使用時、
アテローム性動脈硬化症
グループ６の化合物使用時、
癌
グループ７の化合物使用時、
骨粗鬆症
グループ８の化合物使用時、
リウマチ性動脈炎
グループ９の化合物使用時、
創傷治癒
グループ１０の化合物使用時、
以下の実施例は本発明を詳細するものであるが、これらの実施例により本発明が選択的に限定されるわけではない。
【０３０４】
Ｉ．　合成例
Ｉ．Ａ．　前駆体
例１
ｔ−ブチル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）アセテート（１）
ｔ−ブチルジエチルホスホネート（９５％）２２．３ｇ（８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３５ｍｌ中のＮａＨ（６０％；脱脂）３．２７ｇの懸濁液へ、０℃で滴加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで攪拌し、次いでＤＭＦ９０ｍｌ中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． １９９１， ３２４， ５７９に従って製造）１２．４ｇ（７０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で約３日放置した。後処理のために、混合物を冷５％ＮａＣｌ溶液７００ｍｌ中へ注ぎ入れ、得られた黄色沈殿物を吸引濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。湿残分をＣＨ２Ｃｌ２へ回収し、５％　ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。蒸発後に残る残留物を加熱下にシクロヘキサン１５０ｍｌで処理し、冷却後、吸引濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、白色結晶１７．５ｇ（９０．５％）が残留した。
【０３０５】
例２
ｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）アセテート（２）
エタノール５０ｍｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ３ｇの懸濁液を予め水素化し、次いでエタノール１２５ｍｌおよびジオキサン７５ｍｌ中の化合物１の溶液（１４．７ｇ；５３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を標準条件下に水素の吸収が完了するまで水素化した。結晶を吸引濾過し、これをエタノールで洗浄した後、濾液を真空中で濃縮し、油状残留物をジエチルエーテル中に溶解し、開始された結晶化をｎ−ヘキサンの添加により終了した。沈澱物を吸引濾過した後、これをｎ−ヘキサンで洗浄し、白色結晶１４．２ｇ（９６％）が残留した；融点：１０１〜１０３℃。
【０３０６】
例３
［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（３）
ａ．）ＤＭＦ６０ｍｌ中の化合物２（１６．８ｇ；６１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ３５ｍｌ中のＮａＨ２．６ｇ（６０％、脱脂）の懸濁液へ１０〜２０℃で滴加し、混合物を、ほぼ透明な黄色溶液が生じるまで攪拌した。ｔ−メチルブロモアセテート（１０ｇ；６３．４ｍｍｏｌ）を次いで滴下し、混合物を一晩攪拌した。後処理のために、反応混合物を５％の冷ＮａＣｌ溶液４００ｍｌへ注ぎ入れ、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン混合物で３回（各１００ｍｌ）抽出した。合した抽出物を次にＨ２Ｏ、１０％　ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留した黄色の油分をさらに精製することなく反応させた；ＦＡＢ−ＭＳ：３４８［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３０７】
ｂ．）粗生成物３ａをジオキサン１００ｍｌに溶解し、１ＮのＮａＯＨ６５ｍｌを室温で攪拌しながら滴加した。約４５秒後、反応混合物を１ＮのＫＨＳＯ４でｐＨ７に調節し、ジオキサンを真空中でほぼ完全に留去し、残留物をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ９に調節し、ジエチルエーテルで３回抽出した。水相を次に１Ｎ　ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、酸性沈澱をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン４：１の混合物で抽出し、有機相をＨ２Ｏ、１Ｎ　ＮａＯＨ溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および蒸発により油状残分を得、これはジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（水飽和）１：４で処理することにより結晶化できた。吸引濾過、ｎ−ヘキサンでの洗浄および乾燥により白色結晶１７．８ｇ（８７．５％）を得た：融点：１１７〜１１９℃。
【０３０８】
例４
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）
ａ．）ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンジルカルバメート（８９．９７ｍｍｏｌ）２０ｇ（ＣＨ３ＣＮ１００ｍｌに溶解させたもの）２０ｇを、ＣＨ３ＣＮ　６００ｍｌ中のチオカルボニルジイミダゾール２４．５ｇおよびイミダゾール１．５６ｇへ０℃で滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。１，２−フェニレンジアミン１９．５ｇを添加し、混合物を再度、室温で２時間攪拌した。後処理のために、反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に回収し、溶液を１０％クエン酸溶液で７回および飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（３１．７８ｇ；茶色泡）は従って、更なる精製なしに直接反応させた；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７３．１５。
【０３０９】
【外９】
2004501120.tif 000040
【０３１０】
ｂ．）粗製生物４ａをエタノール７５０ｍｌ中にＨｇＯ（黄色）３６．７ｇおよび硫黄０．４ｇと一緒に溶解し、２時間還流した。反応混合物を次にセライトに２回通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた；２０．７ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３９．１５。
【０３１１】
ｃ．）粗生成物４ｂ　７ｇをＣＨ２Ｃｌ２　７０ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ　３５ｍｌ（飽和溶液、０℃）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥した。
【０３１２】
茶色の非晶質固体６．７ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３９．１５。
【０３１３】
【外１０】
2004501120.tif 000041
【０３１４】
例５
Ｎ−［５−（アミノメチル）−１，３−チアゾリ−２−イル］グアニジン（二塩化水素化物）（５）
ａ．）２−クロロ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリ２−イル）プロパナール（ＴＨＬ３９（１９９８）、８０８５〜８０８８に従って製造）３１ｇ（１３０ｍｍｏｌ）およびアミジノチオウレア１５．４ｇを１１０℃で７５秒、ｎ−ブタノール２００ｍｌ中で加熱し、混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および濃ＮＨ３で処理した。有機相の蒸発、残留物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　０〜５％）およびアセトンからの結晶化により、Ｎ−｛５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリ−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリ−２−イル｝グアニジン１２．３ｇを得た。
【０３１５】
ｂ．）ＣＨ３ＯＨ２０ｍｌ中の５ａ　１ｇをヒドラジン水化物０．８１ｍｌで処理し、室温で２時間攪拌した。混合物を次に０℃まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、希ＨＣｌと一緒に攪拌した。この方法を数回繰り返し、こうして得られた粗生成物を次にエタノールと一緒に攪拌した；白色固体０．９２ｇを得た、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７２．０５。
【０３１６】
例６
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ’−ベンジルウレア（６）
ａ．）ＣＨ２Ｃｌ２　１５０ｍｌ中の４−アミノベンジルアミン（１０．０ｇ、８１．８５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（６．８ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）で処理し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８．６ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。後処理のために、１％水性クエン酸溶液１５０ｍｌを添加し、相分離させ、水相を再度ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で２回抽出した。新しくＨ２Ｏで洗浄し、合した有機相をＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、蒸発により固体を得、これを少量のジイソプロピルエーテルで攪拌しながら洗浄し、吸引濾過し、乾燥させた。１３．０ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋−ｔＢｕ］＝１６７．０５。
【０３１７】
【外１１】
2004501120.tif 000042
【０３１８】
ｂ．）ベンジルイソシアネート（２．４０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を氷冷しながら、トルエン／ＤＭＦ１０：１溶液２２０ｍｌ中の保護アミン６ａ溶液（４．０ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）へ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。形成されるウレアの一部を直接沈殿物として濾別することができ、これを乾燥させた。濾液をＨ２Ｏで２回洗浄し、希釈した酒石酸でｐＨ３とし、再度Ｈ２Ｏで２回洗浄してｐＨ５とし、有機相を乾燥し、蒸発させた。全部で６．０ｇが得られた；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋−ｔＢｕ］＝３００．１５。
【０３１９】
ｃ．）こうして得られたウレア６ｂをＣＨ２Ｃｌ２　９０ｍｌ中へ導入し、ＴＦＡ（２．２４ｇ、１９６．２５ｍｍｏｌ）（ＣＨ２Ｃｌ２　９０ｍｌ中に溶解したもの）を０℃で滴加した。３時間後、ＴＦＡ１ｍｌを再度添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＦＡ１ｍｌを新しく添加した後、混合物をさらに５時間攪拌し、氷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。水相を２Ｎ　ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出した。相間の不溶性部分を濾過し乾燥させた。４ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［２Ｍ＋Ｈ＋］＝５１１．３５。
【０３２０】
【外１２】
2004501120.tif 000043
【０３２１】
例７
［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）フェニル］メタンアミン（塩化水素化物）（７）
ａ．）ピリジン２００ｍｌ中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−シアノベンジルイミドジカーボネート（１０ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２８、２３、１９９８、４４１９ｆｆに従って製造）をトリエチルアミン４５ｍｌで処理し、０℃でＨ２Ｓを用いて１．５時間飽和させた。反応混合物を室温で一晩放置し、次いで蒸発させた。従って、得られた残留物をジエチルエーテルで攪拌し、吸引濾過し、乾燥した（８．５ｇ）。
【０３２２】
ｂ．）無水ＣＨ２Ｃｌ２　４０ｍｌ中のチオアミド７ａ（１６．３７ｍｍｏｌ）６ｇを、ＣＨ３Ｉ　２３．２ｇを用いて室温で一晩アルキル化し、混合物を次に蒸発させた。こうして得られた残留物をＣＨ３ＯＨ４０ｍｌに回収し、１，２−フェニレンジアミン１．９５ｇを添加し、再度一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、固体をｎ−ペンタンと一緒に攪拌して、所望のベンズイミダゾール６．９ｇを得た。融点：＞１７０℃（分解）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２４．２５。
【０３２３】
ｃ．）ビス−Ｂｏｃ化合物７ｂ　１ｇをＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌに溶解し、ＴＦＡ５ｍｌを０℃で添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル中のＨＣｌで処理し、単離された固体をジエチルエーテルと一緒に攪拌し、塩化水素化物としてアミン０．６ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２４．０５。
【０３２４】
例８
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（８）
化合物４の製造と同様に、Ｎ−Ｂｏｃ−１，５−ジアミノペンタンヒドロクロリド（２９．３ｍｍｏｌ）７ｇを出発物質として、製造を行った。４ａと類似の反応をさせた後、Ｎ−Ｂｏｃ５−｛［（２−アミノアニリノ）カルボチオイル］アミノ｝ペンタン−１−アミン１０．３ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５３．２５。
【０３２５】
環脱硫およびその後のＴＦＡを用いたＢｏｃ基の除去により、油状の粗生成物を得、これをＣＨ３ＯＨに取り込み、エタノールＨＣｌ（０℃で飽和）２５０ｍｌを用いて相当の塩化水素化物へ変換した。得られた固体をＣＨ３ＯＨ／メチルｔ−ブチルエーテル混合物と一緒に攪拌し、赤っぽい非晶質の固体１．８ｇを得た。
【０３２６】
【外１３】
2004501120.tif 000044
【０３２７】
例９
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（トリフルオロアセテート）（９）
化合物４の製造と同様に、Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−ジアミンブタン（５２．３ｍｍｏｌ）９．８７ｇを出発物質として、製造を行った。４ａと類似の反応をさせた後、Ｎ−Ｂｏｃ−４−｛［（２−アミノアニリノ）カルボチオイル］アミノ｝ブタン−１−アミン１７．０８ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３８．９９。
【０３２８】
次の環脱硫およびＴＦＡを用いたＢｏｃ除去により、茶色の固体を得、これをｎ−ペンタンで数回攪拌し、ＣＨ３ＯＨ／メチルｔ−ブチルエーテル混合物から再結晶化した；１４．３５ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０５．１５。
【０３２９】
【外１４】
2004501120.tif 000045
【０３３０】
例１０
トランス−Ｎ−［（４−アミノシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（１０）
化合物４と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（アミノメチル）シクロヘキシルアミンカルバメート５．４ｇを出発物質として、製造を行った（ＷＯ９６０３３７４；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７、７（１）、６７）。Ｂｏｃ基の除去後、白色の二塩化水素化物３．３ｇを得た；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２４５。
【０３３１】
例１１
トランス−Ｎ−｛［（４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１１）
化合物４と同様に、ベンジル｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−メチルカルバメート（ＥＰ６６９３１７）１０ｇを出発物質とし、ジオキサン中の４Ｎ　ＨＣｌを使用してＢｏｃ基を除去し、ベンズイミダゾールを合成し、次いで水素化分解することにより、製造を行った。白色の二塩化水素化物３．６ｇを単離した；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２４５。
【０３３２】
例１２
［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ピリジニ−３−イル］メタンアミン（トリフルオロアセテート）（１２）
ａ．）７と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（６−シアノピリジン−３−イル）メチルカルバメート（６．０ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造を行った；エタノールからの粗生成物の結晶化により５．１５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２５。
【０３３３】
ｂ．）ＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌ中のＢｏｃ−保護アミン１２ａ　０．５５ｇをＴＦＡ５ｍｌで処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物の蒸発により、白色固体０．９５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２２５．２５。
【０３３４】
例１３
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−ピリジンアミン（１３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバメート（２ｇ；９ｍｍｏｌ）を還流するまで３２時間、２−フルオロピリジン８．７４ｇと加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をｎ−ペンタン（１．９ｇ）と攪拌した。Ｂｏｃ基をＴＦＡで切断し、得られた粗生成物を、塩化水素化物としてジエチルエーテルから析出させ、次いでＮＨ３を用いて遊離塩基（０．８ｇ）へ変換した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２００．２５。
【０３３５】
Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］−２−ピリジンアミン（１４）
ａ）ＣＨ３ＯＨ１００ｍｌに溶解させた２−アミノピリジン２０ｇを、イソプロパノール性ＨＣｌでｐＨ６に調節し、ｐ−シアノベンズアルデヒド３６ｇを添加した。シアノ水素化硼素ナトリウム９．３５ｇを１時間かけて少量づつ添加し、一晩攪拌した。後処理のために、懸濁液を蒸発させ、残留物を水１００ｍｌ中に回収し、ＫＯＨでｐＨ＞１０へ調節した。水相をＮａＣｌで飽和し、ジエチルエーテルで３回抽出した。沈殿物の濾過後にエーテル相をＦｅＳＯ４溶液で３回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製（ヘプタン／酢酸エチル１：１）で、４−［２−（ピリジニルアミノ）メチル］ベンゾニトリル２８．１５ｇを得た。
【０３３６】
ｂ．）４−［２−（ピリジニルアミノ）メチル］ベンゾニトリル１０ｇをアンモニア−アルカリＣＨ３ＯＨ　２８０ｍｌ中に溶解し、ラネーニッケル１０ｇを添加し、これを２４時間水素化した。これを濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチル／エチルアルコール１：３）により精製した。
【０３３７】
５．１８ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１４。
【０３３８】
［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）チエニ−２−イル］メタンアミン（１５）
５−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボニトリル（ＷＯ９５／２３６０９に従って製造）を出発物質として製造を実施し、これを標準的な方法で各Ｂｏｃ−誘導体と反応させた。
【０３３９】
ナトリウムメタノレート溶液１．１等量を、ＣＨ３ＯＨ　３３０ｍｌ中のｔ−ブチル−５−シアノチエニ−２−イルカルバメート（２５ｇ；１０４．９ｍｍｏｌ）へ添加し、室温で一晩、次いで４０〜５０℃で２時間攪拌した。フェニレンジアミンビヒドロクロライド１８．９５ｇを次に添加し、再度室温で攪拌した。後処理のために、水を添加し、得られた沈殿物を濾過し、注意深く乾燥させた。１９．６の黄色固体；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３０。その後のＴＦＡによるＢｏｃ基の切断により基本生成物が得られ、これを水に溶解し、ジエチルエーテルで２回抽出し、水相をｐＨ１０〜１１に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。水相をＮａＣｌで飽和し、再度酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させた（６．３ｇ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３０．１。
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）フェニル］エチルカルバメート（１６）
［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）フェニル］メタンアミン（塩化水素化物）（７）の製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノフェニル）エチルカルバメートを出発物質として製造を行った。Ｈ２Ｓとの反応、ＣＨ３Ｉによるアルキル化および１，２−フェニレンジアミンとの反応後に得られる基本生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　４〜５０％）（４．８ｇ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３８．１５。更なる反応に必要とされるアミンを、ＴＦＡによるＢｏｃ−基の切断により得た（標準条件下）；次に単離したＴＦＡ塩を各結合にそのまま使用した。
【０３４１】
Ｎ−（ピペリジニ−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（トリフルオロアセテート）（１７）
ＣＨ３ＣＮ２５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（アミノメチル）−１−ピペリジン（５．３９ｇ；２５ｍｍｏｌ）溶液をＣＨ３ＣＮ１００ｍｌ中の、チオカルボニルジイミダゾール６．７５ｇおよびイミダゾール０．５ｇへ０℃で滴加し、室温で３時間攪拌した。１，２−フェニレンジアミン（５．５ｇ；５０．８６ｍｍｏｌ）を次に添加し、６０℃で約１時間加熱した。冷却して得られた固体を吸引濾過し、乾燥した。
【０３４２】
６．７９ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋−ｔＢｕ］＝３０９．１５。
【０３４３】
ｂ）エチルアルコール１５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（｛［（２−アミノアニリノ）カルボチオイル］アミノ｝メチル）１−ピペリジン（５ｇ；１３．７２ｍｍｏｌ）、ＨｇＯ（黄色）５．９４ｇおよび硫黄０．６ｇを、還流下に１時間加熱した。混合物をセライト上で２回濾過し、蒸発させ、得られた基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ５→２５％）により精製した。２．６５ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３１．２５。
【０３４４】
【外１５】
2004501120.tif 000046
【０３４５】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）メチル］−１−ピペリジン（２．６５ｇ；８．０２ｍｍｏｌ）を、標準条件により、ＴＦＡ１０ｍｌで処理した。蒸発および基本生成物のｎ−ペンタンとの混合により、２．３ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３１．１５。
【０３４６】
【外１６】
2004501120.tif 000047
【０３４７】
Ｎ−｛［５−（アミノメチル）チエニ−３−イル］メチル｝ピリジン−２−アミン（トリフルオロアセテート）（１８）
ａ）エチルアルコール１２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−（４−シアノチエニ−２−イル）メチルカルバメート（７ｇ；２９．４ｍｍｏｌ）溶液をＮＨ３で飽和させ、次いでＲａＮｉ（９ｇ　水性懸濁液；エチルアルコールでデカントしたもの）の存在下で標準条件により水素化した。反応混合物の濾過、蒸発および得られた残留物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＋水性ＮＨ３）により、アミン４．４ｇを黄色油として得た。
【０３４８】
ｂ）１８ａのアミン１．２、エチルジイソプロピルアミン０６．ｇおよび２−フルオロピリジン１５ｇを還流するまで２０時間加熱した。混合物の蒸発後に得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に回収し、０．１ｎのＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、再度蒸発させた。
【０３４９】
１ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２０．１５。
【０３５０】
ｃ）１８ｂのＢｏｃ−保護アミン０．９をＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌに溶解し、ＴＦＡ５ｍｌを０℃で添加し、これを室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させることにより、茶色の油１．６５ｇを得、これを更に精製することなくそのまま反応させた（ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２０．０５）。
【０３５１】
３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾリ−２−イル）プロパンアミド（１９）
ａ）Ｚ−β−アラニン（１０ｇ；４４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍｌ中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１５．８６ｇ（３．５等量）および２−アミノイミダゾールスルフェート５．９ｇ（０．５等量）を添加した。ＨＯＢｔ７．８７ｇ（１．３等量）およびＮ’−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド１１．１６ｇ（１．３等量）を１０℃で添加して、室温で１時間攪拌し、次いで１８時間攪拌した。ジエチルエーテル１５０ｍｌを添加すると直ちに多くの残留物が沈殿し、これを吸引濾過した。残留物を冷ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルに懸濁し、１ｎ　ＨＣｌを酸反応するまで添加した。水性溶液を酢酸エチルで１回抽出し、水相を１０％　ＮａＯＨにより４℃で塩基性ｐＨに調節した。得られた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。５．４ｇ；ＥＩＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８９．０５。
【０３５２】
ｂ）１９ａのＺ−化合物５．３ｇをエチルアルコール２５０ｍｌ中に懸濁し、活性炭上の１０％Ｐｄ　５３０ｍｇを添加した。これをＨ２により、室温で１８時間、水素化し、次いでＣＨ３ＯＨで希釈し、懸濁液を沸騰させ、さらに生成物の沈殿物を調査した。溶液の濾過および蒸発により、１．５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１５５．０５。
【０３５３】
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（２０）
ＤＭＦ１５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンジルカルバメート（２ｇ；９ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン２．２ｇおよび（２−（３，５−ジメチルピラゾール）−４，５−ジヒドロイミダゾール×ＨＢｒ４．４ｇを１１０℃で攪拌した。反応終了後、混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに回収し、それぞれ飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、乾燥し再度蒸発させた。塩基性の水相をまた蒸発させ、アセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、母液を蒸発させた。合した残留物をＭＰＬＣにより精製した（シリカゲル：Ｆａ．Ｂｉｓｃｈｏｆｆ　Ｐｒｏｎｔｏｐｒｅｐ　６０−２５４０−Ｃ１８Ｅ、３２μｍ；溶剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％酢酸）。０．２２ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９１．１５。
【０３５４】
こうして得られた生成物をジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌで、室温で２時間処理した。得られた沈殿物を吸引濾過し、ペンタンで洗浄し、乾燥させた。１１０ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９１．１５。
【０３５５】
【外１７】
2004501120.tif 000048
【０３５６】
Ｎ−｛［（５−アミノメチル）チエニ−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（２１）
アミン１８ａ（６．５ｇ；２３．３１ｍｍｏｌ）を、チオカルボニルジイミダゾール、イミダゾールおよび次いでフェニレンジアミンと１７の製造と同様に反応させることにより、各アミノベンズイミダゾールを得た。１．６ｇ：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５９．１５。ジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌでＢｏｃ−基を切断して、淡黄色の固体１．３ｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９１．１５．
Ｎ１−ピリジニ−２−イルペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（２２）
１８ｂと同様に、Ｎ−１−Ｂｏｃ−１，５−ジアミノペンタン×ＨＣｌ（５ｇ；２０．９４ｍｍｏｌ）と２−フルオロピリジン２０．３ｇとを反応させることにより、製造を行った。５．６４ｇ透明油；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８０．１５。ジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌでＢｏｃ基を切断して３．４６ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８０．２０。
【０３５７】
【外１８】
2004501120.tif 000049
【０３５８】
Ｎ１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（２３）
ＤＭＦ３０ｍｌ中のＮ−１−Ｂｏｃ−１，５−ジアミノペンタン×ＨＣｌ（５ｇ；２０．９４ｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン５．４ｇおよび２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール×ＨＩ　５．１１ｇを室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に回収し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、再度蒸発させた。透明な油５．０５ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２７１．１８。ジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌによるＢｏｃ−基の切断および基本生成物のＭＰＬＣによる精製で、２．５７ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：１７１．１５。
【０３５９】
【外１９】
2004501120.tif 000050
【０３６０】
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（２４）
ａ）ＢｒＣＮ５．２４ｇ（ＣＨ３ＯＨ　５０ｍｌに溶解したもの）を、ＣＨ３ＯＨ１００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンジルカルバメート（１０ｇ：４４．９９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム１１．０７ｇの混合物へ０℃で滴加し、これを０℃で３時間および室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、得られた残留物を水に回収し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。有機相の乾燥および蒸発により、橙色の油１２．９ｇを得た。
【０３６１】
ｂ）トリエチルアミン２８．６ｇを、ピリジン５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［（イミノメチレン）アミノ］ベンジルカルバメート７ｇへ添加し、Ｈ２Ｓを０℃で１時間導入し、混合物を４８時間放置した。蒸発により、ピンク色の泡９．７９ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２８２．０５。
【０３６２】
【外２０】
2004501120.tif 000051
【０３６３】
ｃ）ＣＨ３ＯＨ５０ｍｌ中のチオアミド５ｇを、ＣＨ３Ｉ　５．０５ｇでメチル化し、得られた基本生成物を直接、ＣＨ３ＣＮ７．５ｍｌ中のアミノアセトアルデヒド−ジエチルアセタール１．７３ｇと室温で３時間反応させた。反応混合物の蒸発により、赤い油６．３６ｇ（ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３８１．２５）を得、これを６ｎ　ＨＣｌ　５０ｍｌに溶解し、０℃で３時間攪拌した。２５％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調節し、これを再度室温で４８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで４回抽出し、合した有機相を乾燥し蒸発させた。こうして得られた油をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回攪拌し、得られた固体を吸引濾過し、乾燥した。赤い固体０．６ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：１８９．１５。
【０３６４】
【外２１】
2004501120.tif 000052
【０３６５】
Ｎ１−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（２５）
２３と同様に、Ｎ−１−Ｂｏｃ−１，５−ジアミノペンタン×ＨＣｌ（５ｇ；２０．９４ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン×ＨＩ５．４ｇを出発物質として製造を行った。後処理後、黄色油１．３ｇを得た；［Ｍ＋Ｈ＋］：２８２．２。ジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌによるＢｏｃ−基の切断およびＭＰＬＣを用いた精製により、０．４６ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：１８５．１５。
【０３６６】
Ｎ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］ピリジン−２−アミン（塩化水素化物）（２６）
ベンジル（４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（ＴＦＡ−塩）（５ｇ；１３．２８ｍｍｏｌ）（ベンジル−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルカルバメート（ＥＰ６６９３１７）を出発物質としてＴＦＡ切断により製造したもの）を、１８と同様に、２−フルオロピリジン５０ｍｌ中のエチルジイソプロピルアミン１．７１ｇと還流するまで加熱した。通常の後処理およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノールからの基本生成物の結晶化により、４．１５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３４０．２９。
【０３６７】
【外２２】
2004501120.tif 000053
【０３６８】
標準的条件下でのＺ基の切断（Ｈ２；Ｐｄ−活性炭）および得られたアミンの塩化水素化物としての沈澱および得られた沈殿物の乾燥により、１．５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２０６．１５。
【０３６９】
ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イルアセテート（２７）
１．０ｍ　ＢＨ３−ＴＨＦ溶液７５ｍｌを、ＴＨＦ１００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（２）（１０ｇ；３６．３２ｍｍｏｌ）溶液へ添加し、これを室温で攪拌した。後処理のために、水を注意深く添加し、これをジエチルエーテルで２回抽出し、次いで有機相を水で２回洗浄した。蒸発および乾燥により、９．３ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２６２．０４。
【０３７０】
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（２８）
ａ）Ｋ２ＣＯ３　３ｇ、ＫＩ０．０５ｇおよびメチルブロモアセテート５ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イルアセテート（２７）へ添加し、９０℃で１２時間攪拌した。その後、メチルブロモアセテート４ｇを添加し、これを１２０℃でさらに５時間攪拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、再度蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１〜５％）により、黄色油４．６ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３３４．１２。
【０３７１】
ｂ）ジオキサン２０ｍｌ／Ｈ２Ｏ１５ｍｌ中のメチルエステル４．１ｇをＫＯＨ１ｇで室温でけん化した。後処理のために、混合物を濃縮し、２ｎ　ＨＣｌでｐＨ２に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、得られた基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　２〜７％）により精製した。２．４ｇ油、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３２０．１５。
【０３７２】
【外２３】
2004501120.tif 000054
【０３７３】
Ｎ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（２９）
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（２３）の製造と同様に、ベンジル−（４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバメートを出発物質とする製造（ＴＦＡ塩）（３ｇ；７．９７ｍｍｏｌ）。
【０３７４】
ａ）ＢｒＣＮとの反応および続く精製（１．５２ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２８８．１５。）
【０３７５】
【外２４】
2004501120.tif 000055
【０３７６】
ｂ）相当のチオウレアへの変換および続くメチル化（１．４８ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３３６．１５。
【０３７７】
ｃ）アミノアセトアルデヒド−ジエチルアセタールとの反応および続く環化。０．７９ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３２９．１５。
【０３７８】
【外２５】
2004501120.tif 000056
【０３７９】
ｄ）Ｚ−基の切断のために、ＨＢｒ／氷酢酸３０ｍｌに溶解し、室温で３時間攪拌した。後処理のために、混合物を蒸発させ、アセトンで数回、同時蒸発させた。０．８９ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：１９５．１５。
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−［（２−ピリジニルアミノ）メチル］−１−ピペリジン（３０）
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（アミノメチル）−１−ピペリジン（３ｇ；１４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン１０ｍｌを還流まで４時間加熱した。蒸発およびｎ−ペンタン中での基本生成物の混合により、多くの固体３ｇを得た、融点１２６〜１３０℃；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９２．１５。
【０３８１】
更なる反応に必要とされるアミンは、Ｂｏｃ−基をジオキサン中のＨＣｌで切断することにより得られた（標準条件下）；単離されたＨＣｌ−塩を次にそのまま使用した。
【０３８２】
エチル−２−｛［（５−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３１）
ａ）ＤＭＦ２０ｍｌ中のｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（２）をＤＭＦ１０ｍｌ中のＮａＨ１．２８ｇ（６０％；脱脂）の懸濁液へ５℃で滴加し、これを１時間攪拌した。ブロモアセトニトリル３．４９ｇ（ＤＭＦ２０ｍｌに溶解させたもの）を滴加し、室温で４時間攪拌した。後処理後、水を注意深く添加し、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで数回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）による基本生成物の精製により、７．６１ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋ｔＢｕ］：２５９．０５。
【０３８３】
ｂ）ピリジン７０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート５ｇをＨ２Ｓと一緒に１時間飽和させ、次いで室温で一晩放置した。混合物の蒸発および得られた残留物のペンタンとの混合により、ピンク色の固体５．５ｇを得、これをそのまま反応させた。
【０３８４】
ｃ）ジオキサン３０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−［１−（２−アミノ−２−チオキシエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート２ｇ、エチルピバレート１．６３ｇおよびＫＨＣＯ３　０．８６ｇを室温で２．５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油２．６５ｇを得る；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４４５．１５。
【０３８５】
【外２６】
2004501120.tif 000057
【０３８６】
２−｛［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキシエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３２）
エチル−２−｝［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３１）２．６ｇを、ジオキサン３１ｍｌおよびＨ２Ｏ　４ｍｌから成る混合物へ導入し、１．５等量のＫＯＨを添加し、これを還流するまで加熱した。５時間後、再度１等量のＫＯＨを添加し、さらに室温で２時間攪拌した。後処理のために、これを濃縮し、残留物を水に回収し、２ｎ　ＨＣｌでｐＨ４〜５に調節し、これをＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ｎ−ペンタンとの混合により、白色固体２．１ｇを得た。
【０３８７】
【外２７】
2004501120.tif 000058
【０３８８】
２−アンモニオ−６−（アンモニオメチル）ピリジニウムトリクロライド（３３）
ａ）２−アミノ−６−メチルピリジン（０．１４ｍｏｌ、１５．０ｇ）および無水フタル酸（０．１４ｍｏｌ、２０．５５ｇ）を水分離装置で１９０℃まで加熱した。Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、有機相を蒸発させ、残留物（ジエチルエーテル）の再結晶により、淡黄色固体２８．２５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３９．１５。
【０３８９】
【外２８】
2004501120.tif 000059
【０３９０】
ｂ．）Ｎ−ブロモサクシミド（２５．１８ｍｍｏｌ、４．４８ｇ）を、ＣＣｌ４中の２−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３ａ、２０．９９ｍｍｏｌ、５．０ｇ）、ＡＩＢＮ（２．１０ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）およびジベンゾイルペルオキシド（２．１０ｍｍｏｌ、０．５１ｇ）から成る沸騰懸濁液へ、少量づつ添加した。反応混合物を２０時間沸騰させ、濾過し、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により、目的生成物３．１２ｇおよびジブロモ化合物１．２０ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ３１８．９５、３１６．９５。
【０３９１】
【外２９】
2004501120.tif 000060
【０３９２】
ｃ）カリウムフタルイミド（９．４６ｍｍｏｌ、１．７５ｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−［６−（ブロモメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３ｂ、６．３１ｍｍｏｌ、２．０ｇ）溶液へ添加し、反応混合物を６０℃で１５時間加熱し、室温で２４時間攪拌し、水（６０ｍｌ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。残留物を濾過し、Ｈ２Ｏ−ＤＭＦ混合物、次いでジエチルエーテルで洗浄した；２．１２ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８４．０５。
【０３９３】
【外３０】
2004501120.tif 000061
【０３９４】
ｄ）２−｛６−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３ｃ、５．２２ｍｍｏｌ、２．０ｇ）を還流するまで、メタノール（５０ｍｌ）中の水酸化ヒドラジニウム（１３．０４４ｍｍｏｌ、０．６５ｇ）と３時間加熱した。後処理のために、水を添加し、これを蒸発させ、水相を濃ＨＣｌで酸性にした。改めて蒸発を行い、再結晶化（エチルアルコール）することにより、白色固体１．２０ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１２４．０５。
【０３９５】
【外３１】
2004501120.tif 000062
【０３９６】
トランス−Ｎ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−Ｎ’−ベンジルウレア（３４）
化合物６と同様に、ベンジル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝、メチルカルバメート（ＥＰ６６９３１７）を出発物質として、ジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌでＢｏｃ−基を切断することにより、製造を実施した。ＤＭＦ中のベンジルイソシアネートおよびトリエチルアミンとの反応によりベンジルウレアを構築し、次いで加水分解により、目的生成物０．５５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６２．２０。
【０３９７】
７−（４−アミノブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン（ビトリフルオロアセテート）（３５）
ａ．）ＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ吉草酸（５０．０ｍｍｏｌ、１０．８６ｇ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロライド（５０ｍｍｏｌ、４．８８ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３０ｍｏｌ、３０．３５ｇ）、ＨＯＢＴ（３５．９０ｍｍｏｌ、８．４２ｇ）およびＥＤＣＬ＊ＨＣｌ（５５．０ｍｍｏｌ、１０．５４ｇ）を室温で２時間攪拌した。残留物を蒸発させた後、エチルエーテルへ回収し、次いで水、１０％　ＫＨＳＯ４−溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および飽和水性ＮａＣｌ溶液で順に洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、黄色油６．９６ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ＋］＝５４３．３、［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２８３．１、２０５．１、１６１．１。
【０３９８】
【外３２】
2004501120.tif 000063
【０３９９】
ｂ）メチルマグネシア臭化物（６０．０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液１７．３０ｍｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［メトキシ（メチル）アミノ］−５−オキソペンチルカルバメート（３５ａ、３０．０ｍｍｏｌ、６．９ｇ）を少量づつ添加し、０℃で５時間攪拌した。反応混合物を次に注意深く１０％ＫＨＳＯ４−溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、次に有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた：黄色油５．５ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋］＝１１６．１５。
【０４００】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソヘキシルカルバメート（３５ｂ、９．２９ｍｍｏｌ、２．０ｇ）、２−アミノニコチンアルデヒド（ヘテロ環、１９９３、３６、２５１８；１１．２０ｍｍｏｌ、１．３７ｇ）およびＫＯＨ（２０％水性溶液０．３７ｍｌ）を還流するまで８時間加熱した。蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、目的生成物１．６０ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０２．１５。
【０４０１】
ｄ）エチルアルコール（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［１，８］ナフチリジン−２−イルブチルカルバメート（３５ｃ、５．３１ｍｍｏｌ、１．６０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）懸濁液をＨ２雰囲気下に一晩ン攪拌し、次いでセライト上で濾過し、エチルアルコールで洗浄した。カラムクロマトグラフィーにより、２９０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０６．２５。
【０４０２】
【外３３】
2004501120.tif 000064
【０４０３】
ｅ）ＴＦＡ（１８．３０ｍｍｏｌ、２．０９ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ブチルカルバメート（３５ｄ、０．９２ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）溶液へ添加し、溶液を２０時間攪拌し、蒸発させた：３８０ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１、１３０．７。
【０４０４】
【外３４】
2004501120.tif 000065
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（３６）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（２）（１０．９ｍｍｏｌ、３．０ｇ）（ＴＨＦに溶解したもの）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１１．０ｍｍｏｌ、１．１１ｇ）およびブチルリチウム（１１．０ｍｍｏｌ。ヘキサン中の１５％溶液６．９１ｍｌ）の溶液へ０℃で添加し、溶液を１時間攪拌した、エチレンオキシド約１００ｍｌを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸エチルとに分配し、有機相を水で洗浄し、蒸発させた；２．７ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ＋］＝６６１．３、［Ｍ＋Ｋ＋］＝３５８．１、３２１．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２０．１、２６４．０。
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（３７）
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解したｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（３６、６．２６ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を、少量のＣＨ２Ｃｌ２中のオキザリルクロライド（７．９３ｍｍｏｌ、１．０ｇ）およびＤＭＳＯ（１６．５９ｍｍｏｌ、１．２６ｇ）溶液へ、１０分以内で、滴加した。３０分後に、トリエチルアミン（３８．２２ｍｍｏｌ、３．８７ｇ）を添加し、５分攪拌し、室温に達するまで放置し、室温で一晩攪拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ−、１％−Ｈ２ＳＯ４−および５％ＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄した。蒸発により、目的生成物１．８ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：６９３．２、［Ｍ＋Ｋ＋］＝３５８．１、３１９．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１８．１、２６２．０。
【０４０７】
メチル−２−アミノ−５−シクロ安息香酸（３８）
塩化チオニル（０．４７ｍｍｏｌ、５５．４６ｇ）を、メタノール（４００ｍｌ）中の２−クロロ−５−アミノ安息香酸（０．２３ｍｍｌ、４０．０ｇ）へ０℃で滴加し、混合物を５０〜６０℃に加熱した。反応終了後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１ｎ　ＮａＯＨおよび希ＨＣｌ溶液（ｐＨ１〜２）で洗浄し、次いで、蒸発させた；２３．０ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８６．０５。
【０４０８】
メチル４−クロロ−２−［（４−エトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］安息香酸（３９）
トルエン（１５ｍｌ）中のコハク酸エチル−塩化物（０．１４ｍｏｌ、２２．４４ｇ）を、トルエン（４０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−５−クロロ安息香酸（３８、１２３．９ｍｍｏｌ、２３．０ｇ）およびピリジン（０．２６ｍｏｌ、２０．５８ｇ）へ、０℃で滴加した。溶液を室温で一晩攪拌し、水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ−ＨＣｌ溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液および飽和ＮａＣｌ−溶液で洗浄した。蒸発、再結晶（メタノール）により、目的生成物３４．１ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ＋］＝６４９．０、［Ｍ＋Ｋ＋］＝３５２．０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１４．０５；
【０４０９】
【外３５】
2004501120.tif 000066
【０４１０】
エチル−７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキシレート（４０）
ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中のメチル４−クロロ−２−［（４−エトキシ−４−オキシブタノイル）アミノ］安息香酸（３９、０．１６ｍｏｌ、５０．２０ｇ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の脱脂ＮａＨ（０．２７ｍｏｌ）懸濁液へ、１５℃で滴加し、混合物を室温で２時間攪拌した。０℃で、氷酢酸（２４ｍｌ）を添加し、２０分攪拌した。水（２５ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中に回収し、水で抽出し、有機相を蒸発させた。残留物を次にジエチルエーテル（５０ｍｌ）で攪拌し、濾液を乾燥させた；
【０４１１】
【外３６】
2004501120.tif 000067
【０４１２】
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（４１）
エチル−７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキシレート（４０、０．１１ｍｏｌ、３２．０ｇ）をＤＭＳＯ（５００ｍｌ）および水（０．２３ｍｏｌ、４．０９ｇ）中で１５０℃まで加熱し、２時間攪拌した。水を１００℃で添加し、混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過した、乾燥により、２９．０ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２５１．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１１．９、２０９．９５、１３０．１。
【０４１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，Ｚ）−（７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イリデン）エタン酸（４２）
ｔ−ブチルジエチルホスホノ酢酸（０．１０ｍｏｌ、２５．８４ｇ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の脱脂ＮａＨ（０．１０ｍｏｌ）溶液へ滴加し、溶液が透明になるまで攪拌した。ＤＭＦ（１８５ｍｌ）中の７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（４１、９０．６３ｍｍｏｌ、１９．０ｇ）を、０℃で滴加し、室温で攪拌した。水を反応混合物へ添加し、これを１時間攪拌し、得られた黄色残留物を吸引濾過し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に回収した。有機相を５％−ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、蒸発させた。再結晶により、目的生成物２３．５ｇを得た；
【０４１４】
【外３７】
2004501120.tif 000068
【０４１５】
ｔ−ブチル（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（４３）
エチルアルコール／ジオキサン（２５０ｍｌ／１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，Ｚ）−（７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イリデン）エタン酸（４２、７５．０ｍｍｏｌ、２３．０８ｇ）をＰｔ／炭素（５％、４．１ｇ）で、標準条件下に４日間水素化した。水を反応混合物へ添加し、１時間攪拌し、黄色残留物を吸引濾過し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に回収した。有機相を５％−ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、蒸発させた。再結晶により固体２３．５ｇを得た（目的生成物および相当の脱塩素化合物；混合物をそのまま反応させた）；ＥＳＩ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｈ＋］＝６１８．９４、［Ｍ＋Ｋ＋］＝３５０．６６、３０９．７５、２５４．１１。
【０４１６】
メチル［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（４４）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（４３、６０．００ｍｍｏｌ、１８．５９ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の脱脂ＮａＨ（６９．００ｍｍｏｌ）へ、１５℃で滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。氷水を反応混合物へ添加し、酢酸エチルで抽出し（２回）、有機相を１０％ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液、水、次にＮａＯＨで洗浄した。蒸発により、基本生成物２０．４ｇを得、これを更に精製することなく反応させた。
【０４１７】
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（４５）
水（１５０ｍｌ）中のＫＯＨ（８０．４５ｍｍｏｌ、４．５１ｇ）を、ジオキサン（２５０ｍｌ）に溶解させたメチル［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（４４、５０．２８ｍｍｏｌ、１９．２ｇ）へ添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水（１００ｍｌ）を添加し、これを酢酸エチルで抽出（２回）した。蒸発後、残留物をジエチルエーテル中に回収し、ｎ−ペンタンを添加することにより沈澱させた。再結晶（ジイソプロピルエーテル、２×）により、４．８ｇを得た（相当の脱塩素化合物１５％を含有する）；ＥＳＩ−ＭＳ：｛
Ｍ＋Ｎａ＋］＝３９０．０、３１４．０、３１２．０。
【０４１８】
［４−（アミノメチル）フェニル］グアニジン（二塩化水素化物）（４６）
ｐ−アミノベンジルアミン（６．７ｇ、５４．８４ｍｍｏｌ）を、６ｎ　ＨＣｌ２０ｍｌへ懸濁し、シアナミド５．３ｇ（Ｈ２Ｏ５ｍｌに溶解させたもの）へ、還流下にゆっくりと添加した。反応終了後、５０％ＮａＯＨ溶液を溶液へ０℃で添加し、得られた沈殿物を吸引濾過し、エチルアルコール５０ｍｌ中で沸騰させ、濾過した。母液の蒸発および得られた残留物のジエチルエーテルとの混合により、淡黄色固体１．４ｇを得た；Ｆｐ：２５５℃。
【０４１９】
７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（４７）
構成要素３９、４０および４１に相当する製造と同様に、まずエチル−２−アミノ−４，５−メトキシベンゾエート（２０ｇ、ｌ８８．８ｍｍｏｌ）をエチルコハク酸−塩化物と一緒に反応させて、各アミドを得た。ｎ−ペンタンとの混合後に、固体３０．４ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５４．１５。
【０４２０】
【外３８】
2004501120.tif 000069
【０４２１】
その後、得られたアミド２５ｇを４０と同様にＮａＨを使用して環化し、通常の後処理により、白色固体１９．５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３０８．０５。
【０４２２】
【外３９】
2004501120.tif 000070
【０４２３】
１７ｇから初めて、４１と同様に脱炭酸し、目的生成物１０．５ｇを固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２３６．１５。
【０４２４】
【外４０】
2004501120.tif 000071
【０４２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）アセテート（４８）
構成要素４２および４３の製造と同様に、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応およびその後の水素化、続くｎ−ペンタンとの混合により、固体８．１６ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋−ｔＢｕ］：２８０．１５。
【０４２６】
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］アセテート（４９）
４４および４５と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）アセテート４ｇから出発して、目的生成物２．６ｇを白色の泡として得た；［Ｍ＋Ｈ＋−ｔＢｕ］：３３８．１５。
【０４２７】
【外４１】
2004501120.tif 000072
【０４２８】
［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（５０）
ａ）粉末化したＫ２ＣＯ３　５６．１ｇ（４０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３７０ｍｌ中のｔ−ブチル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（１）３７ｇ（１３５．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド３．７ｇから成る溶液へ室温で添加し、メチルブロモ酢酸２２．７ｇ（１４８．９ｍｍｏｌ）を滴加し、次に４０℃で３時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水−氷−混合物１０００ｍｌ中へ注入し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル各２００ｍｌで２回抽出した。合した抽出物をＨ２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残った黄色油（約５２ｇ、純度約９０％）を更に精製することなく反応させた；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３４６．
ｂ）基本生成物５０ａ　９．２ｇ（２６．６ｍｏｌ）をジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌ　６６．６ｍｌ中に溶解し、５０℃で２４時間攪拌し、次いでジオキサンを広範に留去し、５％ＮａＨＣＯ３溶液およびジエチルエーテルを残留物に添加し、水相を再びジエチルエーテルで洗浄し、１ｎ　ＫＨＳＯ４溶液で酸性にした。沈殿した酸をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引濾過し、蒸発させた。淡黄色油３．２ｇが残留した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２９０。
【０４２９】
トランス−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）シクロへキシル］メタンアミン（塩化水素化物）（５１）
トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸３９．３ｇ（０．２５ｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン２７．０ｇ（０．２５ｍｏｌ）を濃塩酸１６７ｍｌおよびＨ２Ｏ３３３ｍｌ中で、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．ｃｈｅｍ．２６，５４１（１９８９）と同様に、還流するまで１８時間過熱した。緑色の反応溶液を、黄色結晶パルプが生じるまで濃縮し、イソプロパノール４００ｍｌと一緒に攪拌し、濾過し、９０％イソプロパノールで洗浄し、最後にジエチルエーテルで洗浄した。イソプロパノール−水混合物（７０／３０）からの２回の再結晶の後、白色の１価塩酸塩が残留した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２３０。
【０４３０】
メチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル）酢酸（５２）
ＮａＨ１．９ｇ（７９．８ｍｍｏｌ）（鉱油中の６０％分散液）を、ＤＭＦ３５０ｍｌ中の１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（製造、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９、７１、１９８５）１２．２ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液へ添加し、０〜５℃で１０分および室温で３０分攪拌した。メチルブロモ酢酸１１．５ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、それを同じ温度で３０分攪拌した。反応溶液を氷水６００ｍｌへ注入し、酢酸エチル各１５０ｍｌで３回抽出した。有機相をＮａＣｌ−溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、酢酸エチルを留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９／１）。黄色油９．６ｇを単離した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２３５。
【０４３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル）酢酸（５３）
構成要素５２と同様に、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン１１．９ｇ（７３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸１４．３ｇと反応させることにより、製造を行った。淡黄色油１７ｇを単離した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２７７。
【０４３２】
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル］酢酸（５４）
ａ）粉末化したＫ２ＣＯ３　１４．２ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ９０ｍｌ中の化合物５２　９．６ｇ（４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸８．０ｇ（４１ｍｍｏｌ）から成る溶液へ、０℃で添加し、０℃で１時間攪拌し、次に室温で１４時間攪拌した。反応混合物を氷水３００ｍｌに注入し、メチル−ｔｅｒｔブチルエーテル各１００ｍｌで３回抽出した。合した有機相をＮａＣｌ溶液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン　７／３）。淡黄色油７．０ｇを単離した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３４９。
【０４３３】
ｂ）メチルエステルのアルカリけん化を、３ｂと同様に実施し、白色結晶３．８ｇを得た；Ｆｐ：１４０〜１４２℃；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３３５。
【０４３４】
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル］酢酸（５５）
構成要素５４ａと同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル）酢酸（５３）を、メチルブロモ酢酸と反応させ、次に３ｂと同様にアルカリけん化した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、白色結晶２．９ｇを得た；Ｆｐ：８２〜８４℃；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３３５。
【０４３５】
［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（５６）
構成要素３ａ　１４．５ｇ（４２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌ　１０５ｍｌに溶解し、５０℃で２日攪拌した。溶剤の蒸発後、残留物を５％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、メチル−ｔｅｒｔブチルエーテルで２回抽出し、水相を１ｎ　ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、残留酸をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、溶剤を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／氷酢酸　４５／５／１）。粘性の淡黄色油１．６ｇが残留した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２９２。
【０４３６】
［（５Ｒ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（５７）
［５（２−ｔブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）１４．２ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル１７０ｍｌ中に懸濁し、（１Ｓ）−（−）−１−ナフチル）エチルアミン７．３ｇ（４２．６４ｍｍｏｌ）の添加により溶解させた。黄色溶液に、（１Ｓ）−１−ナフチル）エタンアミニウム［（５Ｒ）−５−（２−テｒｔブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ　５００ｘ；５０ｍｍ；２０μｍ）およびその後の塩化により、化合物３を分取ＨＰＬＣにより分離させて製造したもの）を接種し、堆積した沈殿物を吸引濾過し、３．５時間後に、酢酸エチル／イソプロパノール混合物から３回再結晶化した。エナンチオマーの純度をキラルＨＰＬＣにより確認した。塩３．５ｇをジエチルエーテル／ヘキサン混合物　１０／３　３０ｍｌに懸濁し、５％水性アミドスルホン酸溶液５０ｍｌを添加後、溶液が透明な相になるまで攪拌した。水相の分離後に、有機相を５ｍｌのアミドスルホン酸で３回、ＮａＣｌ−溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。非晶質２．２５ｇが残留した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０５。
【０４３７】
［（５Ｓ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（５８）
構成要素５７の合した母液から、酸８ｇを記載したような黄色非晶質として、アミドスルホン酸と一緒に単離し、前記酸を（１Ｒ）−（＋）−１−ナフチル）エチルアミンと反応させ、ジアステレオマー塩とし、エナンチオ純粋になるまで再結晶化した。例５７と同様に、右旋性の酸２．５ｇを非晶質固体として単離した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０５。
【０４３８】
酸のサンプルを４−ブロモベンジルアミンと反応させ、良好な結晶化アミドとし、絶対配置をＸ線構造分析により明らかにした。
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピニ−８−イル）アセテート（５９）
トルエン１５ｍｌ中の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−５，８−ジオン（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９９１　３２４、５７９）５．３ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホレーン１２ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を還流まで１０時間過熱し、次にトルエンを留去し、黒色残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン　７／３）。確実なフラクションを沸騰したシクロヘキサン４０ｍｌで再度分解し、冷却し、吸引濾過した。黄色結晶３ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２８０。
【０４４０】
ｔｅｒｔ−ブチル−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−イル）アセテート（６０）
ｔｅｒｔ−ブチル−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−イル）アセテート３ｇ（１１ｍｏｌ）を、構成要素２と同様に、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化した。６時間ＨＰＬＣを実施した後にも遊離体が存在するので、触媒を吸引濾過し、新しい触媒を添加後、再度６時間水素化した。後処理およびクロマトグラフィー精製後（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン　７／３）、黄色結晶１．４ｇを単離し、ＨＰＬＣによるとこれはまだ約２．５％の遊離体を含有する；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２８２。
【０４４１】
［８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピニ−４−イル］酢酸（６１）　精製を構成要素５０に従って実施した。
【０４４２】
エステル工程：黄色結晶１．５ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３５４。
【０４４３】
目的生成物；黄色結晶１．２ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３４０。
【０４４４】
Ｉ．Ｂ．式ＩまたはＩ’の化合物
例Ｉ：
ｔ−ブチル［１−（２−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
Ｎ−メチルモルホリン１．１ｇを、ＤＭＦ２０ｍｌ中の［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）１．５ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−［５−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジンジヒドロクロライド（５）１．２２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）へ、０℃で滴加し、ＴＯＴＵ（０−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロボラート）１．５５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を次に３５秒かけて少量づつ導入した。黄色反応溶液を０℃で１時間攪拌し、次に真空中で大規模に蒸発させた。Ｈ２Ｏで数回残留物を分解し、酢酸エチル１２０ｍｌおよびジエチルエーテル４０ｍｌから成る混合物に回収し、１０％Ｋ２ＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗生成物をしっかりと結晶化した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３　４２：８：０．１）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、白色結晶１．４５ｇ（６５％）を得た。
【０４４５】
融点：１９０〜１９３℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８７。
【０４４６】
例ＩＩ：
［１−（２−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例Ｉのｔ−ブチルエステル１．２ｇをＣＨ２Ｃｌ２　７０ｍｌ中に懸濁し、ジオキサン中の４Ｎ　ＨＣｌ４５ｍｌで処理し、室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で数回分解し、乾燥した。このようにして、淡黄色の非晶質粉末１．０７ｇを単離した；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４３２。
【０４４７】
例ＩＩＩ
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］ミノ｝２−オキソエチル）２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例Ｉと同様にして、［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）をＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンヒドロクロライド（４）と反応させ、次いで例ＩＩと同様にｔ−ブチル基を除去することにより、製造を行った。淡黄色非晶質残留物を得た、ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５５４。
【０４４８】
例ＩＶ
ｔ−ブチル［１−（２−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾリ−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
化合物３ａの製造と同様に、ｔ−ブチル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）アセテート（１）をメチルブロモ酢酸でアルキル化し（ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３４６）、次に３ｂと同様に加水分解した（０．４４ｇ、ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３３２）。例Ｉと同様に、［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸０．５７ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）をＮ−［５−（アミノメチル）−１，３−チアゾリ−２−イル］グアニジンジヒドロクロライド（５）と結合させることにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８５。
【０４４９】
例Ｖ：
［１−（２−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾリ−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
ｔ−ブチルエステルを例ＩＩと同様に除去し、表題化合物０．４２ｇを淡黄色の粉末として得た；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２９。
【０４５０】
例ＶＩ：
（１−｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（３）をＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ’−ベンジルウレア（６）と反応させ、次に例ＩＩと同様に、ｔ−ブチル基を除去することにより、製造を行った。シリカゲルカートリッジ（Ｃｈｒｏｍｏａｓｏｒｂ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　０〜２０％）で溶出することにより、粗生成物を精製し、非晶質固体として２７ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１５．２。
【０４５１】
例ＶＩＩ
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）を［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）フェニル］メタンアミン（７）と反応させ、例ＩＩと同様にｔ−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲルカートリッジ（Ｃｈｒｏｍｏａｓｏｒｂ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　０〜２０％）で溶出することにより、粗生成物を精製し、非晶質固体９ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８５．２。
【０４５２】
例ＶＩＩＩ
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（３）をＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（トリフルオロアセテート）（９）と反応させ、例ＩＩと同様にｔ−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲル上を用いたクロマトグラフィーによる精製で（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／５０％酢酸　４２：８：０．７）、淡黄色非晶質粉末として０．５ｇを得た；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４６４。
【０４５３】
例ＩＸ
［１−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例Ｉと同様に［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）をＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（８）と反応させ、例ＩＩと同様にｔ−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製後に（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／５０％酢酸　４２：８：０．７）、淡黄色非晶質粉末として０．４８ｇを得た；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７８。
【０４５４】
例Ｘ
｛１−［２−（｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）メチル］シクロへキシル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）をトランス−Ｎ−［（４−アミノシクロへキシル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１０）と反応させ、例ＩＩと同様にｔ−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製後、淡黄色の非晶質粉末０．７ｇを得た；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５０４。
【０４５５】
例ＸＩ：
｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）をトランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロへキシル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１１）と反応させ、例ＩＩと同様にｔ−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製後、淡黄色非晶質粉末０．５ｇを得た；ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０４。
【０４５６】
例ＸＩＩ：
［２−オキソ−１−（２−オキソ−２−｛［４−（ピペリジニ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）を、Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−ピリジンアミン（１３）と反応させ、例ＩＩと同様にｔ−ブチル基を切断することにより、製造を行った（１４ｍｇ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４５９．１５。
【０４５７】
例ＸＩＩＩ：
｛１−［２−（｛［６−（１Ｈ−ベンズアイミダゾリ−２−イル）ピリジニ−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）を［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ピリジニ−３−イル］メタンアミン（トリフルオロアセテート）（１２）と反応させ、例ＩＩと同様にｔ−ブチル基を切断することにより、製造を行った（１３ｍｇ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８４．１５。
【０４５８】
一般式Ｉの化合物
例ＩＩと同様に製造した：
例１４
｛２−オキソ−１−［２−オキソ（｛４−［（ピリジニ−２−イルアミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
遊離体としてのＮ−［４−（アミノメチル）ベンジル］２−ピリジンアミン（１４）の使用下に、ＭＰＬＣにより非晶質固体２０７ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７３．２８。
【０４５９】
【外４２】
2004501120.tif 000073
【０４６０】
例１５
｛１−［２−（｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）チエニ−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
遊離体としての［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）チエニ−２−イル］メタンアミン（１５）の使用下に、ＭＰＬＣにより非晶質白色固体２１０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８９．２７。
【０４６１】
【外４３】
2004501120.tif 000074
【０４６２】
例１６
｛１−［２−（｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
遊離体としてのｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）フェニル］エチルカルバメート（１６）の使用下に、ＭＰＬＣにより非晶質白色固体１９０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９７．１５。
【０４６３】
【外４４】
2004501120.tif 000075
【０４６４】
例１７
［１−（２−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
遊離体としての（３　Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（トリフルオロアセテート）（１７）の使用下に、ＭＰＬＣにより非晶質白色固体１３４ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９０．２９。
【０４６５】
例１８：
［２−オキソ−１−（２−オキソ−２−｛［２−（ピリジニ−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
Ｎ１−ピリジニ−２−イルエタン−１，２−ジアミンの使用下に、続くＭＰＬＣにより非晶質の白色固体２７８ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３９７．２５。
【０４６６】
【外４５】
2004501120.tif 000076
【０４６７】
例１９：
（２−オキソ−１−｛２−オキソ−２−［（｛４−［（ピリジニ−２−イルアミノ）メチル］チエニ−２−イル｝メチル）アミノ］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸
Ｎ−｛［５−（アミノメチル）チエニ−３−イル］メチル｝ピリジン−２−アミン（トリフルオロアセテート）（１８）の使用下に、続くＭＰＬＣにより、非晶質の白色固体１３５ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７９．１５。
【０４６８】
【外４６】
2004501120.tif 000077
【０４６９】
例２０：
［１−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾリ−２−イルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾリ−２−イル）プロパンアミド（１９）の使用下に、続くＭＰＬＣを用いた基本生成物の精製により、非晶質の白色固体５０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１４．２５。
【０４７０】
【外４７】
2004501120.tif 000078
【０４７１】
例２１：
［１−（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
遊離体としてのＮ−［４−（アミノメチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（２０）の使用下に、ＭＰＬＣ後、非晶質の白色固体１２ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４５０．３。
【０４７２】
例２２：
（１−｛２−［（｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）メチル］チエニ−２−イル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸
遊離体としてのＮ−｛［５−（アミノメチル）チエニ−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（２１）の使用下に、ＭＰＬＣを用いて精製することにより９０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１８．２９。
【０４７３】
例２３：
［２−オキソ−１−（２−オキソ−２−｛［５−（ピリジニ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
遊離体としてのＮ１−ピリジニ−２−イルペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（２２）の使用下に、ＭＰＬＣ後、白色固体２１０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４３９．１５。
【０４７４】
【外４８】
2004501120.tif 000079
【０４７５】
例２４：
Ｎ−［５−（｛［５−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−アミン（アセテート）
遊離体として、Ｎ１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（２３）の使用下に、ＭＰＬＣ後、２２ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４３０．１５。
【０４７６】
例２５：
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
遊離体としてのＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（２４）の使用下に、ＭＰＬＣで精製して、４０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４４８．１５。
【０４７７】
【外４９】
2004501120.tif 000080
【０４７８】
例２６：
［２−オキソ−１−（２−オキソ−２−｛［５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝エチル）−２，３，４，５−っトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
遊離体としてのＮ１−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（２６）の使用下に、ＭＰＬＣ後、４０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４４４．９。
【０４７９】
例２７：
｛２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（｛［４−（ピリジニ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
Ｎ−［４−（アミノメチル）シクロへキシル］ピリジン−２−アミン（塩化水素化物）（２６）の使用下に、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ−Ｃ１８−カートリッジで溶離して精製し、８５ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４６５．１５。
【０４８０】
【外５０】
2004501120.tif 000081
【０４８１】
例２８：
エチル−｛２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（｛［４−（ピリジニ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝アセテート
ジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌ　３０ｍｌを、ＥｔＯＨ１０ｍｌ中の｛２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（｛［４−（ピリジニ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸１００ｍｇへ添加し、これを室温で４８時間攪拌した。蒸発およびＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ−Ｃ１８カートリッジでの溶離により、２６ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９３．２５。
【０４８２】
例２９：
（１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）フェニル］ブチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸
ａ）ＤＭＦ２０ｍｌ中のｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（２）溶液（０．８ｇ、ｌ２．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中のＮａＨ　０．１６ｇ（６０％；脱脂）の懸濁液へ０℃で滴加し、１時間攪拌した。スパチュラ一杯のＫＩを同じく０℃で添加し、１−（４−ブロモブチル）−４−ニトロベンゼン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、１３（１９９５）、２４１８〜２４２９に従って製造）（ＤＭＦ１０ｍｌに溶解したもの）１ｇをゆっくりと滴加し、室温で２時間攪拌した。後処理のために、水を注意深く反応混合物へ添加し、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で数回抽出した。乾燥および蒸発の後、得られた基本生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　２〜１０％）；０．４２ｇ黄色油、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ］：３９７．１５。
【０４８３】
ｂ）ＣＨ３ＯＨ　７５ｍｌ中で標準条件下に、１０％ＰＣ活性炭を用いてニトロ基を水素化し、透明の油０．３６ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２３．２５。
【０４８４】
ｃ）相当のアミノベンズイミダゾールの製造を、チオカルボニルジイミダゾール、イミダゾールおよびフェニレンジアミンを反応させることにより、１７の製造と同様に実施した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　２〜４％）、白色の泡２２０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５３９．２５。
【０４８５】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル−（１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）フェニル］ブチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）アセテートをＴＦＡ１０ｍｌを用いて室温で処理した。蒸発および凍結乾燥により、固形油２１３ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８３．２５。
【０４８６】
例３０：
２−（４−｛［｛［５−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］アセチル｝（メチル）アミノ］メチル｝アニリノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（トリフルオロアセテート）
ａ）［５−（２−ｔブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）（２．２ｇ；６．６ｍｍｏｌ）とＮ−メチル（４−ニトロフェニル）−メタンアミン１．３２ｇ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６５（１９４３）、１９８４〜１９９０）とを、ＣＨ２Ｃｌ２中で、結合剤としてＨＡＴＵを用い、さらに塩基としてエチルジイソプロピルアミンを使用して、一般的な結合を行った。次に基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　２〜４％）、淡黄色油２．２６ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８２．０３。
【０４８７】
【外５１】
2004501120.tif 000082
【０４８８】
ｂ）ヒドラジン水和物５ｍｌを、ＣＨ３ＯＨ２０ｍｌ中の窒素化合物ａ　１．２６ｇおよびＦｅＣｌ３×Ｈ２Ｏ　１５ｍｇへ、６０℃で添加し、６０℃で１時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。１．１７ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４５２．１７。
【０４８９】
ｃ）各アミノベンズイミダゾールの製造を、チオカルボニルジイミダゾール、イミダゾールおよびフェニレンジアミンを順に反応させることにより、１７の製造と同様に実施した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　４〜７．５％）、僅かに白色の泡０．９ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５６８．２５。
【０４９０】
ｄ）ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ５０ｍｌで切断し、次いでシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　８〜１０％）、０．８８ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１２．２５。
【０４９１】
【外５２】
2004501120.tif 000083
【０４９２】
例３１：
ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
Ｉと同様に、［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（２８）とベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）とを結合させ、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　２〜３％）、白色の泡２００ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５４０．２５。
【０４９３】
例３２：
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（トリフルオロアセテート）
ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテートをＴＦＡ−切断することにより、２４０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８４．３６。
【０４９４】
【外５３】
2004501120.tif 000084
【０４９５】
例３３：
ｔｅｒｔ−ブチル−｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝アセテート
例３１と同様に、［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（２８）およびトランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロへキシル］｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１１）を出発物質として製造した。白色の泡４１０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５４６．３５。
【０４９６】
例３４：
｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドローＨ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸（トリフルオロアセテート）
例３２と同様；白色固体４２０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９０．４７。
【０４９７】
【外５４】
2004501120.tif 000085
【０４９８】
例３５：
ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
例３１と同様に、［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（２８）およびＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（８）を出発物質として製造した。泡３００ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５２０．３９。
【０４９９】
例３６：
［１−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例３５由来のｔ−ブチルエステルをジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌ　１５ｍｌで切断することにより、固体３００ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４６４．２５。
【０５００】
【外５５】
2004501120.tif 000086
【０５０１】
例３７：
ｔｅｒｔ−ブチル−｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝アセテート
例１と同様に、遊離体としてＮ−［４−（アミノメチル）シクロへキシル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（２９）を使用し、製造を行った；シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　４〜１５％）、固体の泡５３０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１０．３５。
【０５０２】
例３８：
｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸（アセテート）
例３７由来のｔ−ブチルエステルをＴＦＡで切断し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製で（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１０〜１５％＋２％氷酢酸）５７０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４５４．２５。
【０５０３】
【外５６】
2004501120.tif 000087
【０５０４】
例３９：
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−オキソ−１−｛［４−（｛４−［（ピリジニ−２−イルアミノ）メチル］ピペリジニ−１−イル｝カルボニル）−１，３−チアゾリ−２−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）アセテート
２−｛［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３２）（０．５ｇ；１．２ｍｍｏｌ）とＮ−（ピペリジニ−４−イルメチル）ピリジン−２−アミン（塩化水素化物；２９から得られる）とを、ＣＨ２Ｃｌ２　１５ｍｌ中で、結合剤としてＨＡＴＵを用いかつ塩基としてエチルジイソプロピルアミンを使用して、標準的に結合させた。次いで、基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　３〜２０％）、淡黄色油０．４４ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５９０．３５。
【０５０５】
例４０：
（２−オキソ−１−｛［４−（｛４−［（ピリジニ−２−イルアミノ）メチル］ピペリジニ−１−イル｝カルボニル）−１，３−チアゾリ−２−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸
例３１のｔ−ブチルエステルをＴＦＡで切断して３８５ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５３４．２５。
【０５０６】
【外５７】
2004501120.tif 000088
【０５０７】
例４１
ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（｛４−［（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾリ−２−イル｝メチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
例２９と同様に、トランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロへキシル］｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（１１）を遊離体として使用し；基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　５〜８％）、透明な黄色油３５０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：６４３．４５。
【０５０８】
例４２：
［１−（｛４−［（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾリ−２−イル｝メチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例３１のｔ−ブチルエステルの切断およびＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ−Ｃ１８（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ　１０〜８０％＋０．１％氷酢酸）での溶離による精製で、３００ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５８７．３５。
【０５０９】
【外５８】
2004501120.tif 000089
【０５１０】
例４３：
ｔｅｒｔ−ブチル−（１−｛［４−（｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）メチル］ピペリジニ−１−イル｝カルボニル）−１，３−チアゾリ−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）アセテート
例２９と同様に、Ｎ−（ピペリジニ−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（トリフルオロアセテート）（１７）を使用し、その後の精製により、４３０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：６２９．４５。
【０５１１】
例４４：
（１−｛［４−（｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，３−チアゾリ−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸
例４３のｔ−ブチルエステルの切断およびＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ−Ｃ１８での溶離による精製で（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ　１０〜８０％＋０．１％氷酢酸）、３４０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５７３．３５。
【０５１２】
【外５９】
2004501120.tif 000090
【０５１３】
例４５：
ｔｅｒｔ−ブチル−｛２−オキソ−１−［（４−｛［（｛４−［（ピリジニ−２−イルアミノ）メチル］チエニ−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリ−２−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝アセテート
例３９と同様に、Ｎ−｛［５−（アミノメチル）チエニ−３−イル］メチル｝ピリジン−２−アミン（トリフルオロアセテート）（１８）を使用し、精製することにより、３３０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：６１８．２５。
【０５１４】
例４６：
｛２−オキソ−１−［（４−｛［（｛４−［（ピリジニ−２−イルアミノ）メチル］チエニ−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリ−２−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
例４５のｔ−ブチルエステルの切断およびＭＰＬＣによる精製で１５０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５６２．２５。
【０５１５】
【外６０】
2004501120.tif 000091
【０５１６】
例４７：
ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（｛４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾリ−２−イル｝メチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
ａ）ジオキサン３０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−［１−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート１．５ｇ、２−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン１．３６ｇおよびＫＨＣＯ３　０．６５ｇから成る混合物を室温で１２時間攪拌した。構成要素３０ｃと同様に後処理し、基本生成物をｎ−ペンタンと混合することにより、茶色の固体２．１ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９４．１５。
【０５１７】
【外６１】
2004501120.tif 000092
【０５１８】
ｂ）例３０ｂと同様に（１．６ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４６４．１５）、ニトロ基を還元し、前記したようにアミノベンズイミダゾールを製造し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　２〜４％）、淡黄色の泡０．５８ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：６１４．３５。
【０５１９】
例４８：
［１−（｛４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾリ−２−イル｝メチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例ＸＸＸＸＶＩＩのｔ−ブチルエステルの切断およびＭＰＬＣによる精製で、４０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５２４．２５。
【０５２０】
【外６２】
2004501120.tif 000093
【０５２１】
例４９：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸
エチルジイソプロピルアミン（０．４２ｍｍｏｌ、５４．５０ｍｇ）およびＨＡＴＵ（０．５０ｍｍｏｌ、１９０．１１ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）（０．４２ｍｍｏｌ、１４０．５９ｍｇ）の溶液へ０℃で添加し、混合物を０℃で１時間攪拌し、［４−（アミノメチル）フェニル］グアニジン（二塩化水素化物）（４６）（０．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．６３ｍｍｏｌ、８１．７６ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。蒸発後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／水に回収し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸溶液および最後に水性飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。蒸発およびシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　０〜１００％）、目的生成物６．０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２６．１、４２５．１。
【０５２２】
例５０：
｛４−［（｛［５−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］アセチル｝アミノ）メチル］アニリノ｝（イミノ）メタンアミン（トリフルオロアセテート）
ｔｅｒｔ−ブチル−（１−｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（例４９、０．０１ｍｍｏｌ、６ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌ中に溶解し、ＴＦＡ（１．２５ｍｍｏｌ、１４２．５３ｍｇ）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌した。蒸発後、残留物をＣＨＣｌ３／水中に回収し、水相をＣＨＣｌ３で洗浄し；水相を蒸発させて目的生成物４．８ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２５．１。
【０５２３】
例５１：
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−｛［（６−アミノ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例４９と同様に、２−アンモニオ−６−（アンモニオメチル）ピリジニウムトリクロライド（３３）（０．３０ｍｍｏｌ、６９．７６ｍｇ）を使用し、次いで精製し、その後、精製することにより（クロマトグラフィー；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　０〜１００％）、目的生成物１２０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４３９．２８、３８３．３６。
【０５２４】
例５２：
［１−（２−｛［（６−アミノ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（塩化水素化物）
ｔ−ブチルエステルを切断し、基本生成物をクロマトグラフィーにかけ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ　０〜５％）、ジエチルエーテル中のＨＣｌでエステル交換し、１５．０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３８３．１。
【０５２５】
例５３：
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液２滴を、メタノール（４０ｍｌ）中のＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）（０．６３ｍｍｏｌ、１９６．１０ｍｇ）へ添加し、室温で５分攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（３７、０．６３ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を添加し、ＮａＢＨ３ＣＮ（３ｍｍｏｌ、１８８．５ｍｇ）を１０分後に少量づつ添加し、混合物を室温で１７時間攪拌した。蒸発後、残留物を酢酸エチル中に回収し、ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ８〜９）、飽和ＮａＣｌ溶液（１×）および１０％ＦｅＳＯ４溶液（２×）で洗浄した。クロマトグラフィーにより（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ　０〜５％）、目的生成物８４ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５４０．２４、２７０．７５。
【０５２６】
例５４：
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
ｔ−ブチルエステルの切断およびクロマトグラフィーにより（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ　０〜１００％）、目的生成物４ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８４．１。
【０５２７】
例５５：
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−｛［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝シクロへキシル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例４９と同様に、Ｎ−［４−（アミノメチル）シクロへキシル］−Ｎ’−ベンジルウレア（３４）（０．５０ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）を使用し、３２０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５７７．１１。
【０５２８】
例５６：
［１−（２−｛［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝シクロへキシル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
ｔ−ブチルエステルの切断と同様にして基本生成物を得、これを蒸発後にアセテート／水に分配した。水相を０．１ｎ　ＮａＯＨでｐＨ１０に調節し、酢酸エチルで抽出した。これを次に１ｎＮ　ＨＣｌでｐＨ４に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、洗浄し、蒸発させた；８０ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２１．３。
【０５２９】
例５７：
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例５３と同様に、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（８）（０．６３ｍｍｏｌ、１８３．４７ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル−［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（３７、０．６３ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を用いて製造し、目的生成物５０．０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．４１、２６０．７９。
【０５３０】
例５８：
［１−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（トリフルオロアセテート）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（例５７、０．０４ｍｍｏｌ、２０．００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌ中に溶解し、ＴＦＡ（６５．３４ｍｍｏｌ、７．４５ｇ）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ　０〜１００％）、目的生成物１０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２５。
【０５３１】
例５９：
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−オキソ−１−［２−（｛［４−（｛４−［（１Ｚ）−１−プロペニル］−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾリ−２−イル｝アミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
例５３と同様に、エチルジイソプロピルアミンおよびＥＤＣｌ＊ＨＣｌを使用し、トランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロへキシル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１１）（０．６３ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を出発物質として、８４ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４６．３２、２７３．７９。
【０５３２】
例６０：
｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸（トリフルオロアセテート）
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−オキソ−１−［２−（｛［４−（｛４−［（１Ｚ）−１−プロペニル］−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾリ−２−イル｝アミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸（例５９、０．０１ｍｍｏｌ、８ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌ中に溶解し、ＴＦＡ（６５．３４ｍｍｏｌ、７．４５ｇ）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水相をＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ　３：１の混合物で洗浄した。水相を蒸発させて、目的生成物６．０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２５。
【０５３３】
例６１：
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（トリフルオロアセテート）
例４９と同様に、Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−１１ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）（１．７０ｍｍｏｌ、４６７．０８ｍｇ）および［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（４５）（１．６３ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）を出発物質として結合させた。ＴＦＡ（１．７３ｍｍｏｌ、１９７．７２ｍｇ）を、得られた基本生成物へ０℃で添加し、これを室温で一晩攪拌した。蒸発後、残留物を酢酸エチルと水とに分配し、水相を２ｎ　ＮａＯＨでｐＨ１０に調節し、酢酸エチルで抽出した；ＭＰＬＣによる精製で、ＴＦＡ塩として目的生成物９０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７０．２、５３４．２、５３２．２、２６６．５、１０１．１。
【０５３４】
例６２：
［１−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（トリフルオロアセテート）
例４９と同様に、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（８）（１．７ｍｍｏｌ、４３３．１０ｍｇ）および［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（４５）（１．６３ｍｍｏｌ、６００．００ｍｇ）を出発物質として結合させた。基本生成物を例６１と同様にＴＦＡで処理し、ＴＦＡ−塩として４８ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：５１４．２、５１２．２、１０１．２。
【０５３５】
例６３
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例４９と同様に、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（トリフルオロアセテート）（９）（１．７ｍｍｏｌ、５４１．１ｍｇ）および［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（４５）（１．６３ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）を出発物質として結合させた。基本生成物を例６１と同様にＴＦＡで処理し、ＴＦＡ−塩として１５ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：５３６．２、５００．１、４９８．２、１０５．１、１０１．２。
【０５３６】
例６４
［７−クロロ−１−（２−｛［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（トリフルオロアセテート）
例４９と同様に、Ｎ１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（２３）（１．７０ｍｍｏｌ、３５１．４３ｍｇ）および５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（４５）（１．６３ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）を出発物質として結合させた。基本生成物を、実施例６１と同様にＴＦＡで処理し、ＴＦＡ−塩として８５ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ；４６４．１５。
【０５３７】
例６５
ｔｅｒｔ−ブチル　７−［４−（｛［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］アセチル｝アミノ）ブチル］−３，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
エチルジイソプロピルアミン（２．０８ｍｍｏｌ、２６８．４１ｍｇ）およびＥＤＣｌ＊ＨＣｌ（０．７８ｍｍｏｌ、１５０．４４ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（４５ｍｌ）中の［５−（２−ｔブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）（０．４６ｍｏｌ、０．１５ｇ）溶液へ、０℃で添加した。１時間後、０℃で、７−（４−アミノブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン（ビトリフルオロアセテート）（３５）（０．４６ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を添加し、０℃で１時間および室温で一晩攪拌した。クロマトグラフィーにより精製が達成されるので、得られたものを、標準的方法に従って相当のＢｏｃ−誘導体へ反応させた。クロマトグラフィーにより（ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２　０〜１００％，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　０〜１００％）、目的生成物１５ｍｇを得た（約９５％純度）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］：６４３．５、６２２．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝６２１．５。
【０５３８】
例６６：
７−［４−（｛［５−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］アセチル｝アミノ）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン（トリフルオロアセテート）
ｔｅｒｔ−ブチル７−［４−（｛［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］アセチル｝アミノ）ブチル］−３，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（例６５；０．０２ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２　２ｍｌに溶解し、ＴＦＡ（０．５３ｍｍｏｌ、６０．７ｍｇ）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌した。通常の後処理でＴＦＡ−塩として目的生成物９．３ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：４６６．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６５．２、２３３．３。
【０５３９】
例６７：
Ｎ−｛４−［（｛［５−（カルボキシメチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］アセチル｝アミノ）メチル］シクロへキシル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（アセテート）
例４９と同様に、トランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロへキシル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１１）（２．９９ｍｍｏｌ、９４８．７８ｍｇ）および［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキシエチル）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（４５）（２．７２ｍｍｏｌ、１．００ｇ）から出発して結合させ、基本生成物７６０ｍｇを得た。基本生成物を、例６１と同様にＴＦＡで処理し、基本生成物をＭＰＬＣにより精製して、４００ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４０．３、５３８．２５、２６９．６、１０１．１。
【０５４０】
例６８：
エチル−｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝アセテート
ジエチルエーテル中のＨＣｌ　１５ｍｌ（０℃で飽和）を、エチルアルコール３０ｍｌ中の｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸３００ｍｌへ添加し、室温で３日間放置した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　５％＋１％氷酢酸）、凍結乾燥した。２３０ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８．３５。
【０５４１】
例６９：
｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸（アセテート）
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート（構成要素４９）（１ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）を、トランスＮ−｛［４−（アミノメチル）シクロへキシル］｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１１）と標準的に結合させ；シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　５〜７％）、白色ガラスとして１．０３ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝６２０．３５。ＴＦＡ　を使用したエステルの切断およびその後のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより基本生成物の精製により（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１０％＋２％氷酢酸）、目的生成物０．８ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６４．２５。
【０５４２】
例７０：
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］アセテート（構成要素４９）（０．５ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）をＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）を標準的に結合させ、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　３〜５％）、泡として０．６７ｇを単離した；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝６１４．３５。ＴＦＡを用いたエステルの切断および得られた生成物の凍結乾燥により、０．６１ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５８．３５。
【０５４３】
例８０：
｛５−［２−（｛［４０（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル｝酢酸
［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（５０）０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）および［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）シクロへキシル］メタンアミン（塩化水素化物）（５１）０．３７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を例Ｉと同様に反応させ、反応生成物を次に分取薄層クロマトグラフィーにより（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ３　４５／５／０．２）精製し、次にジオキサン８ｍｌ中の１ｎ　ＮａＯＨ　０．８ｍｌでメチルエステルを室温で切断した。１ｎ　ＨＣｌで中和した後、溶剤を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、基本生成物をクロマトグラフィーで精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／５０％　氷酢酸　２０／５／１）。凍結乾燥の後、白色非晶質残留物として０．２２ｇが残留した；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７。
【０５４４】
例８１：
［５−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸
例Ｉと同様に、［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（５０）０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）とＮ１（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（８）０．３６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）とを反応させた。基本生成物を精製し、メチルエステルをアルカリけん化し、最終工程での精製を例８０と同様に実施した。白色非晶質残留物０．３ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７６。
【０５４５】
例８２：
［５−（２−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）メチル］ピペリジニ−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸
例Ｉと同様に、［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（５０）０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピペリジニ−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（トリフルオロアセテート）（１７）と反応させた。精製後に、最終生成物のアルカリエステル加水分解およびクロマトグラフィー精製により（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３５０％　ＯＨ／５０％　氷酢酸　２０／５／１）、白色非晶質粉末０．３ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８。
【０５４６】
例８３：
［５−（２−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）メチル］ピペリジニ−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸
例Ｉと同様に、［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（５０）０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、トランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロへキシル］｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１１）０．４３ｇと反応させた。エステルの精製後（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／２５％　ＮＨ３　４５／５／０．２）、最終生成物のアルカリエステル加水分解およびクロマトグラフィー精製により（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／５０％　氷酢酸　２０／５／１）、白色の非晶質粉末０．１８ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２。
【０５４７】
例８４：
［５−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル］酢酸（塩化水素化物）
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル］酢酸（５４）０．６５ｇ（２ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩化水素化物）（８）と反応させ、反応生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ３　４５／５／０．２）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３５。次いでｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌで切断し、クロマトグラフィー精製の後、白色の非晶質粉末４０ｍｇを単離した；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７９。
【０５４８】
例８５：
｛５−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル｝酢酸（塩化水素化物）
製造および精製を、例８４と同様に、トランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロへキシル］｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１１）と反応させることにより実施した；エステル工程ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６１。エステル切断後の精製を、分取薄層クロマトグラフィーにより実施した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／５０％氷酢酸　１２／３／１）；白色の非晶質粉末０．３５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０５。
【０５４９】
例８６：
［５−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル］酢酸（塩化水素化物）
製造および精製を、例８４と同様に、Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）を反応させることにより実施した；エステル工程；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５５；目的生成物：白色の非晶質粉末０．４ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９９。
【０５５０】
例８７：
［５−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル］酢酸
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル］酢酸（５５）１．２ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）０．８６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ３　４５／５／０．１）精製した；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５５。その後のジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌでのｔｅｒｔ−ブチルエステルの切断により、白色の非晶質粉末０．８ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９９。
【０５５１】
例８８：
｛５−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニ−１−イル｝酢酸
製造および精製を、例８７と同様に実施した；エステル工程ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６１；目的生成物０．９ｇ、白色の非晶質粉末；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０５。
【０５５２】
例８９：
（１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）ピリジニ−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（アセテート）
例Ｉと同様に、５−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）と２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８９、２６、５４１）０．３６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ３　４５／５／０．２）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１７。その後、ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオキサン／氷酢酸混合物中の４ｎ　ＨＣｌで切断し、クロマトグラフィーでの精製により、白色の非晶質粉末０．２５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６１。
【０５５３】
例９０：
（１−｛２−［［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸（塩化水素化物）
例Ｉと同様に、Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）プロピル］−Ｎ−メチルアミン（ＷＯ９８４９１４８）と反応させて製造した；クロマトグラフィー精製後、白色の非晶質粉末として０．６ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４９。
【０５５４】
例９１：
（１−｛２−［−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ピペリジニ−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル）酢酸
例Ｉと同様に、Ｎ−ピペリジニ−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、１９２５）により製造し；クロマトグラフィー精製後、白色の非晶質粉末として０．４５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７６。
【０５５５】
例９２：
［５−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸
例Ｉと同様に、［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（５６）０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）とＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）とを反応させ、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ３　４５／５／０．２）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２。その後、ジオキサン中の１ｎ　ＮａＯＨ　でメチルエステルを切断し、残留物のクロマトグラフィー精製により（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／５０％　氷酢酸　２０／５／１）、０．１５ｇを白色の非晶質固体として単離した；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８。
【０５５６】
例９３：
｛５−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イル）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル｝酢酸
製造および精製を例９２と同様に実施した；エステル工程ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０３；エステル切断後のクロマトグラフィー精製で、目的生成物０．３ｇを白色の非晶質粉末として得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８９。
【０５５７】
例９４：
［５−（２−｛［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸
製造および精製を例９２と同様に実施した；エステル工程ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２。エステル切断後のクロマトグラフィー精製により、白色の非晶質粉末として２０ｍｇを得た。
【０５５８】
例９５：
｛５−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル｝酢酸
製造および精製を例９２と同様に実施した；エステル工程ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８。エステル切断後のクロマトグラフィー精製により、白色の非晶質粉末として０．１５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４。
【０５５９】
例９６：
エチル−｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド０．６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２　６０ｍｌ中の例ＸＩの酸０．８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、エチルアルコール０．１５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４ｇ（４ｍｍｏｌ）へ添加し、一晩攪拌した。反応終了後、氷酢酸２ｇおよびエチルアルコール３．７ｇを反応溶液へ添加し、室温で更に２０時間攪拌した。後処理のために、Ｈ２Ｏ　５０ｍｌを混合物へ添加し、有機相を１０％　ＫＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物のクロマトグラフィー精製により（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／エチルアルコール／５０％　氷酢酸　１５／５／１）、白色の非晶質粉末０．３５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３２。
【０５６０】
例９６と同様に製造した：
例９７：
シクロへキシル−｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝アセテート
０．２６ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５８６。
【０５６１】
例９８：
ネオペンチル−｛１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝アセテート
０．２１ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７４。
【０５６２】
例９９
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
例Ｉと同様に、［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−１−イル］酢酸（３）をＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）と反応させることにより、反応を行った。クロマトグラフィー精製後（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／エチルアルコール／５０％　氷酢酸　４５／５／０．３）、残留物をＣＨ２Ｃｌ２　７０ｍｌおよびＣＨ３ＯＨ　５ｍｌ中に溶解し、５％Ｋ２ＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。非晶質の残留物をＣＨ３ＯＨ　２５ｍｌと加熱しながら混合した。白色結晶０．５１ｇを得た；Ｆｐ：２３１℃（分解）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５４。
【０５６３】
例１００：
シクロへキシル−［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（例ＩＩＩの酸）０．６４ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノール３０ｍｌ中に懸濁し、攪拌しながらＨＣｌ−ガス１．０ｇを導入し、得られた黄色溶液を室温で４日間放置した。酸がクロマトグラフィーでまだ検出されたので、これを４０〜５０℃で７時間過熱した。後処理のために、ジエチルエーテル１００ｍｌを添加し、Ｋ２ＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を留去した（最終的に、オイルポンプによる真空下、浴温５０℃で、シクロヘキサノールを除去した）。残留物をクロマトグラフィーで精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／メタノール／５０％　氷酢酸　４５／５／４／０．３）。僅かにベージュ色の粉末０．６５ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５８０。
【０５６４】
例１０１：
エチル−［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−］５−イル］酢酸（例ＩＩＩの酸）０．６２ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を、エチルアルコール３０ｍｌ中に懸濁し、ＨＣｌ−ガス０．４ｇを導入し、室温で４日間放置した。エチルアルコールを真空中で留去し、残留物をエチルアルコール中に回収し、５％ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、これを蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンにより吸引濾過できる非晶質粉末へ変換した；０．５５ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２６。
【０５６５】
例１０２：
１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］アセテート
Ｋ２ＣＯ３　０．３ｇを、ＤＭＦ１０ｍｌ中の［１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸（例ＩＩＩの酸）０．６ｇへ、攪拌しながら３℃で添加し、少量の結晶１８−ｃｒｏｗｎ−６、ＣＨ３ＣＮ５ｍｌに溶解したシクロへキシル−１−ヨードエチルカルボネート（シクロへキシル−１−クロロエチルカルボネートおよびＮａＩから、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８７、４０（１）、８１〜９０と同様に製造）を滴加し、２０分攪拌した。冷ＮａＣｌ溶液１００ｍｌを添加した後、これを酢酸エチルで数回抽出し、合した有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／メタノール／５０％　氷酢酸　４５／５／５／０．３）により精製し、溶剤を蒸発させた後、ＣＨ２Ｃｌ２　５０ｍｌ中に回収し、５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、再度蒸発させた。白色の非晶質粉末９０ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６６８。
【０５６６】
例１０３：
［（５Ｒ）−１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
左旋性の酸（構成要素５７）１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）０．７２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を、例Ｉと同様に反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／メタノール／５０％酢酸　４５／５／４／０．３）；エステル工程ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５４。ジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌでｔｅｒｔ−ブチルエステルを切断することにより、白色の非晶質粉末０．８２ｇを得た；ＥＩＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８；［α］Ｄ ２０＝−１０７．７°（Ｋ＋−塩、Ｈ２Ｏ中ｃ＝１）。
【０５６７】
例１０４
［（５Ｓ）−１−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−エチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル］酢酸
例１０３と同様に、構成要素５８の右旋性の酸から製造した。
【０５６８】
エステル工程；非晶質粉末１．５ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５４。
【０５６９】
目的生成物；白色の非晶質粉末０．７９ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８。
【０５７０】
例１０５：
｛（５Ｒ）−１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
例Ｉと同様に、構成要素５７の左旋性の酸およびトランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロへキシル］｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（１１）から製造した。
【０５７１】
エステル工程：白色の非晶質粉末０．９ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６０。
【０５７２】
目的生成物：白色の非晶質粉末０．６７ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４；［α］Ｄ ２０＝−１０４°（Ｋ＋−塩、Ｈ２Ｏ中ｃ＝１）。
【０５７３】
例１０６：
｛（５Ｓ）−１−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−５−イル｝酢酸
例１０３と同様に、構成要素５８の右旋性の酸から製造した。
【０５７４】
エステル工程：非晶質粉末０．７２ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６０。
【０５７５】
目的生成物；白色の非晶質粉末０．５６ｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４；［α］Ｄ ２０＝＋１０１．６°（Ｋ＋−塩、Ｈ２Ｏ中のｃ＝１）。
【０５７６】
例１０７：
［４−（２−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ−［３，２−ｂ］アゼピニ−８−イル］酢酸
例Ｉと同様に、［８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピニ−４−イル］酢酸（６１）０．６ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（塩化水素化物）（４）０．４２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃ＮＨ３　４５／５／０．２）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６０。ジオキサン中の４ｎ　ＨＣｌでｔ−ブチル基を切断し、淡黄色粉末０．３４ｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４。
【０５７７】
例１０８：
｛４−［２−（｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾリ−２−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピニ−８−イル｝酢酸
例１０７と同様である。
【０５７８】
エステル工程：白色の非晶質粉末１００ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６６。
【０５７９】
目的生成物：白色の非晶質粉末９８ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１０。
【０５８０】
ＩＩ．生物学的実施例
例１
インテグリンαｖβ３アッセイ
インテグリンαｖβ３リガンドの同定および評価のために、天然インテグリンαｖβ３リガンドビトロネクチンと試験物質との間での、固体相−結合インテグリンαｖβ３への結合の競合をベースとする試験系を使用した。
【０５８１】
方法
−マイクロタイタープレートを、０．０５ＭのＮａＨＣＯ３　ｐＨ９．２中のインテグリンαｖβ３　２５０ｎｇ／ｍｌで被覆する；０．１ｍｌ／ウェル；
−１％　粉乳／アッセイバッファーで飽和する；０．３ｍｌ／ウェル；０．５時間／室温
−０．０５％　Ｔｗｅｅｎ２０／アッセイバッファーで３回洗浄する；
−０．１％粉乳／アッセイバッファー中の試験物質、０．１％粉乳／アッセイバッファー中のヒトビトロネクチン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ　Ｔ００７）５０μｌ／ウェル＋０μｇ／ｍｌまたは２μｇ／ｍｌ；５０μｌ／ウェル；１時間／室温。
【０５８２】
−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０／アッセイバッファーで３回洗浄する。
【０５８３】
−０．１％粉乳／アッセイバッファー中のペルオキシダーゼに結合した１μｇ／ｍｌのアンチヒトビトロネクチン抗体（Ｋｏｒｄｉａ　ＳＡＶＮ−ＡＰＨＲＰ）；０．１ｍｌ／ウェル；１時間／室温。
【０５８４】
−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０／アッセイバッファーで３回洗浄する。
【０５８５】
−ペルオキシダーゼ物質０．１ｍｌ／ウェル。
【０５８６】
−２Ｍ　Ｈ２ＳＯ４の０．１ｍｌ／ウェルで反応を停止する。
【０５８７】
−４５０ｎｍでの吸収を測定する。
【０５８８】
インテグリンαｖβ３：ヒトの胎盤をＮｏｎｉｄｅｔで可溶化し、インテグリンαｖβ３をＧＲＧＦＳＰＫマトリクス（ＥＤＴＡで溶離）上で親和−精製した。インテグリンαＩＩｂβ３およびヒト血清アルブミンを含む不純物、界面活性剤およびＥＤＴＡを、陰イオン−交換クロマトグラフィーにより除去した。
【０５８９】
アッセイバッファー：５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．５；１００ｍＭ　ＮａＣｌ；１ｍＭ　ＣａＣｌ２；１ｍＭ　ＭｇＣｌ２；１０μＭ　ＭｎＣｌ２。
【０５９０】
ペルオキシダーゼ物質：ＴＭＢ溶液０．１ｍｌ（ＤＭＳＯ中の４２ｍＭ　ＴＭＢ）および基質バッファー１０ｍｌ（リガンドの５０％が置換されるリガンド濃度）の混合物、次いで３％　Ｈ２Ｏ２　１４．７μｌを添加。
【０５９１】
試験物質を様々な濃度に希釈したものをアッセイに使用し、ＩＣ５０値を測定する（リガンドの５０％が置換されるリガンド濃度）。ここでは、例ＶＩＩの化合物が最もよい結果を示した。
【０５９２】
例２
インテグリンαＩＩｂβ３
このアッセイは、天然インテグリンαＩＩｂβ３リガンドフィブリノーゲンと試験物質との間でのインテグリンαＩＩｂβ３への結合の競合をベースとする。
【０５９３】
方法
−０．０５Ｍ　ＮａＨＣＯ３　ｐＨ９．２中のフィブリノーゲン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ　３４１４７８）１０μｇ／ｍｌでマイクロタイタープレートを被覆する；０．１ｍｌ／ウェル。
【０５９４】
−１％　ＢＳＡ／ＰＢＳで飽和させる；０．３ｍｌ／ウェル；３０分／室温。
【０５９５】
−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳで３回洗浄する。
【０５９６】
−０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の試験物質；５０μｌ／ウェル＋０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中のインテグリンαＩＩｂβ３（Ｋｏｒｄｉａ）；５０μｌ／ウェル；２〜４時間／室温。
【０５９７】
−前記と同様に３回洗浄する。
【０５９８】
−ビオチニル化した抗−インテグリンαＩＩｂβ３抗体（Ｄｉａｎｏｖａ　ＣＢＬ１３０Ｂ）；０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中１：１００００；０．１ｍｌ／ウェル；２〜４時間／室温。
【０５９９】
−前記のように３回洗浄する。
【０６００】
−ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合体（Ｂ．Ｍ．１０８９１５３）、０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中１：１００００；０．１ｍｌ／ウェル；３０分／室温。
【０６０１】
−前記のようにして３回洗浄する。
【０６０２】
−ペルオキシダーゼ物質の０．１ｍｌ／ウェル。
【０６０３】
−２Ｍ　Ｈ２ＳＯ４　０．１ｍｌ／ウェルを使用して反応を停止する。
【０６０４】
−４５０ｎｍでの吸収を測定する。
【０６０５】
ペルオキシダーゼ物質：ＴＭＢ溶液０．１ｍｌ（ＤＭＳＯ中の４２ｍＭ　ＴＭＢ）および基質バッファー１０ｍｌ（リガンドの５０％が置換されるリガンド濃度）の混合物、次いで３％　Ｈ２Ｏ２　１４．７μｌを添加。
【０６０６】
試験物質を様々な濃度に希釈したものをアッセイに使用し、ＩＣ５０値を測定する（リガンドの５０％が置換されるリガンド濃度）。インテグリンαＩＩｂβ３およびインテグリンαｖβ３アッセイでのＩＣ５０値を比較することにより、物質の選択性を決定できる。
【０６０７】
例３
ＣＡＭアッセイ
ＣＡＭ（Ｃｈｏｒｉｏ　ａｌｌａｎｔｏｉｃ　ｍｅｍｂｒａｎｅ、漿尿膜）アッセイは、インテグリンαｖβ３アンタゴニストのｉｎ　ｖｉｖｏ活性を評価するための、一般公知のモデルである。これは、血管形成および腫瘍組織の血管新生の阻害をベースとしている（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９７５、７９、５９７〜６１８；Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９８０、４０、２３００〜２３０９；Ｎａｔｕｒｅ　１９８７、３２９、６３０）。方法は従来技術通り実施された。ニワトリの胎芽および移植腫瘍組織の成長を容易にモニターし、評価することができる。
【０６０８】
例４
ウサギの目のアッセイ
このｉｎ　ｖｉｖｏモデルでは、例３と同様に、インテグリンαｖβ３アンタゴニストの存在下での血管形成および血管新生の阻害をモニターしかつ評価することができる。モデルは一般公知のものであり、ウサギの目の端の縁から始まる血管の成長をベースとする（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９４、９１、４０８２〜４０８５；Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９７６、１９３、７０〜７２）。方法は従来技術通りに実施される。
【国際公開パンフレット】
2004501120.tif 000114
2004501120.tif 000115
2004501120.tif 000116
2004501120.tif 000117
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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