(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化２５】2004531563.tif 000031（式中、Ｒ1は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−フェニル（ここで、フェニル環は低級アルコキシによって置換されていてもよい）、または（ＣＨ2）m−インドリルであり；Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または五員へテロ芳香族基（この環は低級アルキルまたはシクロアルキルによって置換されていてもよい）であり；ｎは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２である）で示される化合物およびその薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。このクラスの化合物が、ＧＡＢＡ  Ａ  α５受容体結合部位への高い親和性および選択性を示し、向知性薬またはアルツハイマー病などの認知障害の処置に有用であることが見出された。
2004531563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004531563.tif 000023
〔式中、
Ｒ1は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−フェニル（ここで、フェニル環は低級アルコキシによって置換されていてもよい）、または−（ＣＨ2）m−インドリルであり；
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または五員へテロ芳香族基（この環は低級アルキルまたはシクロアルキルによって置換されていてもよい）であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２である〕
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ3が五員へテロ芳香族基であり、この環がシクロアルキルによって置換されていてもよい、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ3が基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が請求項１に記載されたとおりである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル又は
６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
である、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ3が基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ2が請求項１に記載されたとおりであり、Ｒ1がハロゲンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
３−フルオロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
３−フルオロ−６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
３−フルオロ−６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−シクロプロピル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル又は
３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
である、請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ3が場合により低級アルキルまたはシクロアルキルによって置換されている基１，２，４−オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、Ｒ2が低級アルキルであり、ｎが０または１であり、Ｒ1がハロゲンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン又は
２−ブロモ−１１−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−８Ｈ−４ｂ，６，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ〔ｅ，ｇ〕アズレン
である、請求項７記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１〜８に記載された１つ以上の式Ｉの化合物と薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する薬剤。
【請求項１０】
ＧＡＢＡ  Ａ  α５サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項９記載の薬剤。
【請求項１１】
請求項１〜８に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって：
ａ）式
【化２】
2004531563.tif 000024
で示される化合物をオキシ塩化リンと反応させて
式
【化３】
2004531563.tif 000025
（式中、置換基Ｒ1およびＲ2ならびにｎは、請求項１で与えた意味を持つ）
で示される化合物を得、
この化合物を
【化４】
2004531563.tif 000026
と反応させて、式
【化５】
2004531563.tif 000027
で示される化合物とし、
この化合物を
ＭｅＣＯ2Ｈ
によって環化して、式
【化６】
2004531563.tif 000028
（式中、Ｒ1〜Ｒ3およびｎは、請求項１で与えた意味を持つ）
で示される化合物とすること、または
ｂ）式
【化７】
2004531563.tif 000029
（式中、置換基Ｒ1およびＲ2ならびにｎは、請求項１で与えた意味を持つ）
で示される化合物を
【化８】
2004531563.tif 000030
と反応させて、式Ｉの化合物を得ること、または
ｃ）上記で与えた定義内で１個以上の置換基Ｒ1〜Ｒ3を修飾すること、および所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換すること、
を含む方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載された方法によってまたは等価な方法によって調製される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
疾患の処置のための、請求項１〜８記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
認知障害の処置用の薬剤の調製のための、請求項１〜８記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病の処置用の薬剤の調製のための、請求項１〜８記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
本明細書で上述した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式
【０００２】
【化９】
2004531563.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−フェニル（ここで、フェニル環は低級アルコキシによって置換されていてもよい）、または−（ＣＨ2）m−インドリルであり；
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または五員へテロ芳香族基（この環は低級アルキルまたはシクロアルキルによって置換されていてもよい）であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２である〕
で示される置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。
【０００４】
本クラスの化合物が、ＧＡＢＡ  Ａ  α５受容体結合部位への高い親和性および選択性を示し、向知性薬またはアルツハイマー病などの認知障害の処置に有用であることが現在見出されている。
【０００５】
主要な抑制性神経伝達物質、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの主要なクラス：（１）リガンド作動性イオンチャネルスーパーファミリの一員である、ＧＡＢＡ  Ａ受容体および（２）Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリの一員である、ＧＡＢＡ  Ｂ受容体に分けられる。膜結合ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ  Ａ受容体複合体は、主にα、βおよびγサブユニットで構成される。
【０００６】
現在、総数２１個のサブユニットのＧＡＢＡ  Ａ受容体が、クローニングおよび配列決定されている。３種類のサブユニット（α、βおよびγ）は、哺乳類脳細胞から得られる未変性ＧＡＢＡ  Ａ受容体の生化学的、電気生理学的および薬理学的機能を最も厳密に模倣する、組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体の作製に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαおよびγサブユニットの間に位置するという強力な証拠がある。組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体の中で、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの効果を模倣するが、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２イオンチャネルはII型ＢｚＲと呼ばれる。
【０００７】
McNamara および Skelton により Psychobiology, 21: 101-108において、ベンゾジアゼピン受容体逆作用薬β−ＣＣＭは、Morris水迷路における空間学習を向上させることが示されている。しかし、β−ＣＣＭおよび他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆作用薬は、ヒトにおける認知向上剤としてのその使用を阻止する痙攣誘発薬または痙攣薬である。加えて、これらの化合物は、ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブユニット中で非選択性であるが、これに対してＧＡＢＡ  Ａ  α１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位において比較的活性のないＧＡＢＡ  Ａ  α５受容体部分または完全逆作用薬は、低下した痙攣誘発活性を伴うまたは痙攣誘発活性を伴わない、認知を向上させるのに有用な薬剤を提供するために使用できる。ＧＡＢＡ  Ａ  α１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位において活性はないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ  Ａ  α５逆作用薬を使用することも可能である。しかし、ＧＡＢＡ  Ａ  α５サブユニットに対して選択的であり、ＧＡＢＡ  Ａ  α１、α２およびα３受容体結合部位において比較的活性のない逆作用薬が好ましい。
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されうる塩、上述の化合物の調製、それらを含有する薬剤およびそれらの製造、ならびに疾病、特に以前言及した種類の疾病および障害の調節または予防における、または対応する薬剤の製造における上述の化合物の使用である。
【０００９】
本発明による最も好ましい適応症は、アルツハイマー病などの認知障害である。
【００１０】
本説明で使用する一般用語の以下の定義は、該当の用語が、単独または組合せで登場するかどうかに無関係に適用される。
【００１１】
本明細書で使用するように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどを示す。
好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を備えた基である。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義したとおりであり、酸素原子を介して結合される基を示す。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を持つ環状アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。
【００１５】
用語「五員へテロ芳香族基」は、例えば、１，２，４−オキサジアゾール、フリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルなどを示す。好ましいのは、１，２，４−オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリル基である。
【００１６】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸との塩を含む。
【００１７】
好ましい例は、１５ｎM以下の結合活性（Ｋｉ）を持ち、ＧＡＢＡ  Ａ  α５サブユニットに対して選択的であり、ＧＡＢＡ  Ａ  α１、α２およびα３受容体結合部位における活性が比較的ない化合物である。
【００１８】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ3が基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルである化合物である。好ましい例は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が上述したとおりであるこのグループの化合物、例えば以下の化合物などである：
９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル又は
６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル。
【００１９】
更に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ3が基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ2が上述したとおりであり、Ｒ1がハロゲンである化合物、例えば以下の化合物などである：
３−フルオロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
３−フルオロ−６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
３−フルオロ−６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル、
６−シクロプロピル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル又は
３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル。
【００２０】
更に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ3が基１，２，４−オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、Ｒ2が低級アルキルであり、ｎが０または１であり、Ｒ1がハロゲンである化合物、例えば以下の化合物などである：
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン又は
２−ブロモ−１１−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−８Ｈ−４ｂ，６，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ〔ｅ，ｇ〕アズレン。
【００２１】
式Ｉの本化合物およびその薬学的に許容されうる塩は、当技術分野で既知の方法によって、例えば以下に述べる方法、
ａ）式
【００２２】
【化１０】
2004531563.tif 000004
【００２３】
で示される化合物をオキシ塩化リンと反応させて
式
【００２４】
【化１１】
2004531563.tif 000005
【００２５】
（式中、置換基Ｒ1およびＲ2ならびにｎは、上記で与えた意味を持つ）
で示される化合物を得、
この化合物を
【００２６】
【化１２】
2004531563.tif 000006
【００２７】
と反応させて、式
【００２８】
【化１３】
2004531563.tif 000007
で示される化合物とし、
この化合物を
ＭｅＣＯ2Ｈ
によって環化して、式
【００２９】
【化１４】
2004531563.tif 000008
【００３０】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3およびｎは、上記で与えた意味を持つ）
で示される化合物とすること、または
ｂ）式
【００３１】
【化１５】
2004531563.tif 000009
【００３２】
（式中、置換基Ｒ1およびＲ2ならびにｎは、請求項１で与えた意味を持つ）
で示される化合物を
【００３３】
【化１６】
2004531563.tif 000010
【００３４】
と反応させて、式Ｉの化合物を得ること、または
ｃ）上記で与えた定義内で１個以上の置換基Ｒ1〜Ｒ3を修飾すること、および所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することと、
を含む方法によって調製してもよい。
【００３５】
塩形成は、それ自体既知であり、当業者に知られている方法によって室温にて実施される。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も可能である。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがそのような塩の例である。
【００３６】
以下のスキーム１、１ａ、２、３、４、５および６は、式Ｉの化合物および／またはその中間体の調製のための方法を更に詳細に説明する。式IV、VI、XVI、XXおよびXXVIIの出発物質は、既知の化合物であるか、または当技術分野で既知の方法によって調製してもよい。
【００３７】
【化１７】
2004531563.tif 000011
【００３８】
スキーム１に与えた置換基は、上述されている。
【００３９】
スキーム１ａ
スキーム１の工程７による、式Ｉの化合物の調製
【００４０】
【化１８】
2004531563.tif 000012
【００４１】
スキーム１ａに与えた置換基は、上述されている。
【００４２】
オキシ塩化リンは、以下の等価の化合物：
【００４３】
【化１９】
2004531563.tif 000013
【００４４】
またはメチルスルフィドによって、以下の文献：
J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 577-583
J. Org. Chem., 1976, 41, 2724-2727
J. Org. Chem., 1976, 41, 2720-2724 または
Synthesis, 1987, 162
にしたがって置き換えられてもよい。
【００４５】
スキーム１および１ａにしたがって、式Ｉの化合物は、以下のように調製してもよい：適切に置換されたアントラニル酸（VI）から出発して、エステル（VII）を標準条件下で調製する。適切な塩基および塩化エチルスクシニルにより本生成物を処理し、生成物（VIII）を得、これを、次に分子内Dieckmann環化にて反応させて、ベータ−ケトエステル生成物（IX）を得る。これらを、次に、酸性または塩基性条件下にて脱エトキシカルボキシ化して、適切に置換されたベンズアゼピンジオン（Ｘ）を得る。ジメチルホルムアミドジメトキシアセタールによりこれらの生成物を処理し、エナミノン生成物（XI）を得、これを次に引き続いて、ナトリウムメトキシドの存在下で適切に置換されたアミジン（場合により塩として）による処理によって、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン（II）に変換させる。得られた化合物を次にオキシ塩化リンに溶解し、溶液を加熱させて、次に蒸発させる。次いで本生成物の溶液を、１）エチルイソシアノアセテートおよびカリウムtert−ブトキシドまたは２）リチウムジイソプロピルアミドおよび（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エステルのどちらかの冷溶液に添加する；さらなる工程において、酢酸の添加により環化し、続いて加熱する。式Ｉの最終生成物は、従来の方法で精製する。
【００４６】
スキーム２
式VIIで示される中間体の調製のための別の方法
【００４７】
【化２０】
2004531563.tif 000014
【００４８】
本方法は、J. Heterocyclic Chem., 1965, 2, 459 でも述べられている。
【００４９】
【化２１】
2004531563.tif 000015
【００５０】
スキーム３で与えた置換基は、上述されている。
【００５１】
式XVIで示されるα−テトラロンと、ヒドロキシルアミンと、酢酸ナトリウムと水／エタノールとの混合物を、還流下で約２０分間処理して、次に０℃に冷却する。得られた生成物を、約１２０℃にてポリリン酸の溶液に添加し、加熱する。次にラクタムがＢｕＯＨおよび水に溶解して、次いで過マンガン酸カリウムを添加し、続いて硝酸マグネシウム六水和物を添加する。本反応は、室温にて約４８時間実施する。次に式Ｉａの化合物を得て、スキームＩの工程５、６および７が続く。
【００５２】
【化２２】
2004531563.tif 000016
【００５３】
スキーム４で与えた置換基は、上述されている。
【００５４】
これらの中間体の調製は、実施例で更に詳細に述べる。
【００５５】
【化２３】
2004531563.tif 000017
【００５６】
スキーム５にしたがって、式IVbの化合物は、調製されて、式Ｉ（式中、Ｒ3はイソオキサゾール基である）の化合物の調製に使用される。本反応は、スキーム６で述べる。
スキーム５にしたがって、以下の反応工程を更に詳細に述べる：
工程１：５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール中のエチル−２，４−ジオキソバレレートの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミンおよび炭酸水素ナトリウムを加える。反応混合物を次に還流下で１時間加熱する。冷却後、混合物を蒸発させると透明な液体が残り、蒸留すると表題化合物が残る。
工程２：（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノール
アルゴン雰囲気下０℃にて、エタノール中の５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、ＮａＢＨ4を３０分にわたって少量ずつ添加する。反応物は室温まで加温させる。３時間後、反応混合物をＨＣｌで希釈し、次に室温まで冷却した後に、混合物をエーテルで洗浄し、合わせた抽出物を乾燥および蒸発させる。
工程３：３−ブロモメチル−５−メチル−イソオキサゾール
トルエン中のＰＢｒ3とピリジンとの溶液に、−１０℃にて、ピリジン中のヒドロキシメチル−３−メチル−５−イソオキサゾールの溶液を添加する。次に反応混合物を−１０℃にて１時間撹拌し、室温にて約１４時間撹拌する。次に反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出する。次に合わせた抽出物を乾燥および蒸発させる。残留物は、クロマトグラフィーによって精製する。
工程４：３−アジドメチル−５−メチル−イソオキサゾール
アセトン中の３−ブロモメチル−５−メチル−イソオキサゾールの溶液に、室温にて、ＮａＮ3を添加する。次に反応混合物を約４８時間撹拌する。次に反応混合物を水に注入して、ＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥および蒸発させる。
工程５：（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メチルアミン
イソプロパノール中の３−アジドメチル−５−メチル−イソオキサゾールの溶液に室温にて激しく撹拌しながら、トリエチルアミン、１，３プロパンジチオールおよび水素化ホウ素ナトリウムを添加する。次に混合物を室温にて撹拌する。約１９時間後、０．５当量以上のＮａＢＨ4を添加して、室温にて７時間以上撹拌する。次に溶液を真空下にて蒸発させ、次に残留物を１０％クエン酸水溶液に溶解させて、洗浄する。水層をＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１２まで塩基性化して、ＮａＣｌで飽和させて、ＤＣＭによって抽出する。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥および濃縮する。
工程６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル）−ホルムアミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メチルアミンの溶液を、還流下で３時間加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させると、式IVaの化合物が残る。
次に式IVaの化合物を、スキーム１ａおよび６にしたがって、式IIIの化合物に添加する。
【００５７】
【化２４】
2004531563.tif 000018
【００５８】
Ｒ1、Ｒ2およびｎは、上述されている。
【００５９】
上述したように、式Ｉの化合物およびその薬学的に有用な塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ  Ａ受容体のリガンドであり、それゆえ認知向上が必要である療法において有用であることが見出された。
【００６０】
化合物を、以下に与える試験にしたがって研究した。
【００６１】
膜調製および結合アッセイ
ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブタイプにおける化合物の親和性は、構成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２のラット受容体を発現するＳＦ９細胞に結合する〔3Ｈ〕フルマゼニル（〔3Ｈ〕Ｒｏ  １５−１７８８）（８５Ci/mmol；Ａｍｅｒｓｈａｍ）に対する競合によって測定した。
【００６２】
細胞ペレットは、Krebs-tris緩衝液（４．８mM  ＫＣｌ、１．２mM  ＣａＣｌ2、１．２mM  ＭｇＣｌ2、１２０mM  ＮａＣｌ、１５mM  Ｔｒｉｓ；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）中に懸濁させ、ポリトロンによって約１５秒間、氷上でホモジナイズして、ＵＺ内で３０分間、４℃にて遠心分離した（１０００００ｇ；ローター：ＴＦＴ  ４５９４＝３０００００rpm）。細胞ペレットをＫｒｅｂｓ−ｔｒｉｓ緩衝液中に再懸濁させて、ポリトロンによって約１５秒間、氷上でホモジナイズした。分割量１mLを調製し、タンパク質を測定し（Bradford 法）、得られた膜分割量を−７０℃にて保存した。
【００６３】
放射性リガンド結合アッセイは、細胞１００μL、α１、α２、α３サブユニットについて１nM、α５サブユニットについて０．５nMの濃度の〔3Ｈ〕Ｒｏ１５−１７８８、および１０-10〜３×１０-6Ｍの範囲にある試験化合物を含有する容量２００μL（９６ウェルプレート）で実施した。非特異性結合は、１０-5Ｍジアゼパムによって定義され、典型的には全結合の５％未満に相当した。アッセイは平衡になるまで４℃にて１時間インキュベートし、Packard採取器を用いたろ過によりＧＦ／Ｃユニフィルタ（Packard）上で収集して、氷冷洗浄緩衝液（５０mM  Tris；ｐＨ７．５）によって洗浄した。乾燥後、フィルタ保持放射能は、液体シンチレーション計数によって検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。
【００６４】
添付の実施例の化合物は、上述のアッセイで試験を行い、すべてが１００nM以下のラットＧＡＢＡ  Ａ受容体のα５サブユニットからの〔3Ｈ〕Ｒｏ１５−１７８８の置換に対するＫｉ値を所有することがわかった。好ましい態様において、本発明の化合物は、α１、α２に比べて、α５サブユニットおよび１５nM未満の親和性でα１サブユニットに選択的に結合している。
【００６５】
特に好ましい化合物について以下の具体的なデータが得られている：
【００６６】
【表１】
2004531563.tif 000019
【００６７】
式Ｉの化合物は、その薬学的に有用な酸付加塩と同様に、例えば薬学的調製物の形態で薬剤として使用できる。薬学的調製物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、エマルジョンまたは懸濁剤の形態で経口的に投与できる。しかし投与は、例えば坐薬の形態で直腸により、または例えば注射液の形態で非経口的に実施できる。
【００６８】
式Ｉの化合物およびその薬学的に有用な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造用の薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の賦形剤などとして使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【００６９】
液剤およびシロップ剤の製造用に適切な賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【００７０】
注射液用に適切な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００７１】
坐薬用に適切な賦形剤は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００７２】
更に薬学的組成物は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらは、なお他の治療上有用な物質を含むこともできる。
【００７３】
投薬量は幅広い限度内で変化可能であり、もちろん各個別の症例における個々の要件に適合させられる。一般に経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の一人あたりの１日投薬量約１０〜１０００mgが適切であるが、必要な場合には上の上限を超えることも可能である。
【００７４】
以下の実施例は、本発明を制限することなく説明する。すべての温度は、摂氏温度で与える。
【００７５】
実施例１
９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−アミノ安息香酸エチルエステル（アントラニル酸エチル）、式VIIの化合物
文献（Bamberger, Goldberger, J. Liebigs Ann.Chem., 1899, 362, 305）により、スキーム１、工程１に従って調製。
エタノール（５００mL）を氷中で冷却し、ＨＣｌガスで飽和した。次に２−アミノ安息香酸（５０ｇ）を添加し、生じた混合物を還流下で１３時間加熱した。熱溶液を次に氷水１．５Ｌに注入し、次に濾過した溶液を炭酸水素ナトリウムで中和した。次に溶液を蒸発させて、次にエーテル（３×２００mL）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥および蒸発させ、残った液体を蒸留して、生成物（４９ｇ、８２％）を透明液体として得た；ｍ／ｚ １６５（Ｍ）。
【００７６】
ｂ）２−〔（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ〕−安息香酸エチルエステル（式VIIIの化合物）
スキーム１、工程２に従って調製。
無水トルエン（２５０mL）中のアントラニル酸エチル（５０．０ｇ）の撹拌溶液に０℃にて炭酸カルシウム（６０．６ｇ）を加え、次に無水トルエン（４００mL）中の塩化エチルスクシニル（５９．８ｇ）の溶液を加えて、反応混合物を３０分間にわたって室温まで加温した。生じた混合物を次に還流下で１時間加熱し、次に熱懸濁液を濾過した。溶液を次に蒸発させて、残った白色固体をＥｔＯＨから再結晶し、生成物（８２．１ｇ、９３％）を白色結晶として得た、ｍ／ｚ ２９３（Ｍ）。
【００７７】
ｃ）２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（式IXの化合物）
スキーム１、工程３に従って調製。
油中のＫＨの懸濁液（２０％、３９．６ｇ）に、アルゴン雰囲気下でトルエン（６０mL）を添加した。１０℃に冷却した本懸濁液に、工程２の生成物をトルエン（９０mL）中の溶液として３０分（１０〜２０℃）にわたって添加し、次に無水ＤＭＦ（１２mL）を加えた。水素の放出が停止した後、生じた混合物を７０℃にて２時間加熱した。冷却後、酢酸（１５mL）を撹拌しながら添加し、次に水（１２０mL）を添加した。混合物を次に濾過し、得られた固体を真空乾燥器中で６０℃、１０mbarにて３０分間、乾燥させた。固体（７．９８ｇ）を次にエタノールから再結晶させ、白色針状物（６．７ｇ、８４％）を得た、ｍ／ｚ ２４７（Ｍ）。
【００７８】
ｄ）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式Ｘの化合物）
スキーム１、工程４に従って調製。
工程３の生成物（１７．０ｇ）をＤＭＳＯ（６１０mL）に溶解し、次に水（３０mL）を加え、生じた混合物を１５０℃にて１時間加熱した。次に水（３０mL）を添加し、加熱を１５０℃にて２時間続けた。次に水の別の分割量（３０mL）を添加し、混合物を１５０℃にて更に２時間２０分加熱した。冷却後、混合物を水（６００mL）に注入し、次に混合物をＤＣＭ（３×２５０mL）によって抽出し、合わせた抽出物を水（２５０mL）で洗浄し、次に乾燥および蒸発させると、乳白橙色の固体が残った。ＥｔＯＨから再結晶して、乳白色固体（６．０ｇ、５０％）を得た、ｍ／ｚ １７５（Ｍ）。
【００７９】
ｅ）４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式XIの化合物）
スキーム１、工程５に従って調製。
工程４の生成物（３．１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチホルムアミドジメチルアセタール（２１．１mL）との混合物を１１５〜１２０℃で１時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、エーテルで洗浄して、真空乾燥器中で３時間、５０℃、１mmHgにて乾燥すると、淡橙色固体（２．０ｇ、５８％）が残った、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２３１（ＭＨ）。
【００８０】
ｆ）５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン（式IIの化合物）
スキーム１、工程６に従って調製。
ナトリウムメトキシド（２．３４ｇ）を含有するＭｅＯＨ（１６０mL）中の、工程５からの生成物（４．６ｇ）の混合物に、ホルムアミジンＨＣｌ（２．４ｇ）を添加し、生じた混合物を室温にて４時間撹拌した。次に水（８０mL）を添加し、生じた混合物をＤＣＭ（５×５０mL）によって抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発後、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨから再結晶すると、乳白色結晶（２．２ｇ、５２％）が残った、ｍ／ｚ ２１１（Ｍ）。
【００８１】
ｇ）９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エステル（式Ｉの化合物）
スキーム１、工程７に従って調製。
ＣＨＣｌ3（１５mL）中の工程６からの生成物（２．２ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１０．３mL）およびオキシ塩化リン（１．５９mL）を添加し、生じた混合物を還流下で１時間加熱した。冷却後、混合物を水（４０mL）中のＮａＨＣＯ3（８．２ｇ）の溶液に注入し、生じた混合物をＤＣＭ（４×２０mL）によって抽出し、合わせた抽出物を次に水（４０mL）で洗浄し、乾燥および蒸発させて、塩化イミノを得た。無水ＤＭＦ（２０mL）中のイソシアノ酢酸エチル（１．１９ｇ）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１．２６ｇ）を添加し、生じた溶液を無水ＤＭＦ（５mL）中の塩化イミノ（上のように調製）の溶液に−５０℃にて添加した。１０分後、反応を室温まで加温し（４０分）、次に酢酸（０．５mL）を添加し、次に氷冷水（２００mL）を添加した。生じた混合物をＤＣＭ（４×４０mL）によって抽出し、合わせた抽出物を次に水（５０mL）で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥および蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによって溶出されるシリカゲル上の残留物のクロマトグラフィーにより、生成物（７７０mg、２４％）を白色結晶として得た、融点２８５〜２８７℃、ｍ／ｚ ３０６（Ｍ）。
【００８２】
スキームＩによる別の反応
工程６からの生成物（１mmol）とＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２mmol）との混合物をトルエン（５mL）中で混合し、１００℃まで加熱した。次にオキシ塩化リン（１．１mmol）を滴加して、１００℃での加熱を１時間続けた。生じた混合物を次に減圧下で蒸留し、残留物をＴＨＦ（２mL）に溶解させた。ＴＨＦ（２mL）中のヘキサメチルジシラザン（３．３mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７５℃において、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．３mmol）をゆっくりと添加した。−７５℃にて１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．０mL）中の（Ｅ）−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−酢酸エチルエステル（２．０mmol）の溶液を添加し、次に−７５℃にて１時間、撹拌を続けた。次に適切な塩化イミノ（上で調製）の溶液を−７５℃にて添加し、次に−７５℃にて１時間攪拌し、次に酢酸（２０mmol）を添加して、混合物を０℃まで加温し、次に水（０．５mL）を添加し、混合物を還流下で１時間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭ（２×１０mL）で抽出し、合わせた抽出物を水（１０mL）で洗浄し、次に蒸発させた。残留物は、次にシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによってまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【００８３】
実施例２〜７はスキーム１および実施例１に従って調製した。
【００８４】
実施例２
６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−２−プロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びブチルアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８４％。
白色の固体、ｍ／ｚ ２５３（Ｍ）。
【００８５】
ｂ）６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２−プロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１８０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３４９（ＭＨ）。
【００８６】
実施例３
６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びイソブチルアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８７％。
白色の固体、ｍ／ｚ ２５３（Ｍ）。
【００８７】
ｂ）６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１９０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３４９（ＭＨ）。
【００８８】
実施例４
６−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びシクロプロパンカルボキシアミジンヒドロクロリドから得た。収率：６２％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２５２（ＭＨ）。
【００８９】
ｂ）６−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い２−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１１０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３４７（ＭＨ）。
【００９０】
実施例５
６−（１，１−ジメチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−（１，１−ジメチルエチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２，２−ジメチルプロピオンアミジンヒドロクロリドから得た。収率：９０％。
白色の固体、ｍ／ｚ ２６７（Ｍ）。
【００９１】
ｂ）６−（１，１−ジメチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い２−（１，１−ジメチルエチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２５０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３６３（ＭＨ）。
【００９２】
実施例６
６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：３１％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３３２（ＭＨ）。
【００９３】
ｂ）６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２００℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４２７（Ｍ）。
【００９４】
実施例７
６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミジンから得た。収率：８０％。
白色の固体、ｍ／ｚ ３４０（Ｍ）。
【００９５】
ｂ）６−（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１２０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４３６（Ｍ）。
【００９６】
実施例８
３−フルオロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル（式VIIの化合物）
スキーム１又は２に従って調製した。
明黄色の液体、０．４mbarで融点６８〜７０℃。
【００９７】
ｂ）２−〔（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ）〕−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル（式VIIIの化合物）
スキーム１、工程２に従って、２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸エチルエステルから調製した。収率：１００％。
白色の固体、ｍ／ｚ ３１１（Ｍ）。
【００９８】
ｃ）７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（式IXの化合物）
スキーム１、工程３に従って２−〔（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ）〕−５−フルオロ−安息香酸エチルエステルから調製した。収率：６９％。
白色の固体、ｍ／ｚ ２６５（Ｍ）。
【００９９】
ｄ）７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式Ｘの化合物）
スキーム１、工程４に従って７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。収率：６７％。
白色の固体、ｍ／ｚ １９３（Ｍ）。
【０１００】
ｅ）４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式XIの化合物）
スキーム１、工程５に従って７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオンから調製した。収率：７５％。
明橙色の固体、ｍ／ｚ ２４８（Ｍ）。
【０１０１】
ｆ）１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン（式IIの化合物）
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びアセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：５０％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２４４（ＭＨ）。
【０１０２】
ｇ）３−フルオロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル（式Ｉの化合物）
スキーム１、工程７に従って１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから調製した。
白色の固体、融点２３０℃、ｍ／ｚ ３３８（Ｍ）。
【０１０３】
実施例９
３−フルオロ−６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−プロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びブチルアミジンヒドロクロリドから得た。収率：５０％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２７２（ＭＨ）。
【０１０４】
ｂ）３−フルオロ−６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−プロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２００℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３６７（ＭＨ）。
【０１０５】
実施例１０
３−フルオロ−６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びイソブチルアミジンヒドロクロリドから得た。収率：６０％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２７２（ＭＨ）。
【０１０６】
ｂ）３−フルオロ−６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１８５℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３６７（ＭＨ）。
【０１０７】
実施例１１
６−シクロプロピル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−シクロプロピル−１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びシクロプロパンカルボキシアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８８％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２７０（ＭＨ）。
【０１０８】
ｂ）６−シクロプロピル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い２−シクロプロピル−１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２２０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３６５（ＭＨ）。
【０１０９】
実施例１２
３−フルオロ−６−（１，１−ジメチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−（１，１−ジメチルエチル）−１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２，２−ジメチルプロピオンアミジンヒドロクロリドから得た。収率：５４％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２８６（ＭＨ）。
【０１１０】
ｂ）３−フルオロ−６−（１，１−ジメチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い２−（１，１−ジメチルエチル）−１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２３３℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３８１（ＭＨ）。
【０１１１】
実施例１３
３−フルオロ−６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８９％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３５０（ＭＨ）。
【０１１２】
ｂ）３−フルオロ−６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１８５℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４４５（ＭＨ）。
【０１１３】
実施例１４
３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミジンから得た。収率：８７％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３５９（ＭＨ）。
【０１１４】
ｂ）３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２３０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４５４（ＭＨ）。
【０１１５】
実施例１５
３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−アミノ−５−クロロ−安息香酸エチルエステル（式VIIの化合物）
アントラニル酸エチル及び次亜塩素酸ナトリウム（M. Okabe and R-C Sun, Tetrahedron, 1995, 51, 1861に従う）から調製して、乳白色の固体、融点８０℃、ｍ／ｚ １９９を得た。
【０１１６】
ｂ）５−クロロ−２−〔（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ）〕−安息香酸エチルエステル（式VIIIの化合物）
スキーム１、工程２に従い２−アミノ−５−クロロ−安息香酸エチルエステルから得た。
収率：１００％。白色の固体、ｍ／ｚ ３２７（Ｍ）。
【０１１７】
ｃ）７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（式IXの化合物）
スキーム１、工程３に従い５−クロロ−２−〔（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ）〕−安息香酸エチルエステルから得た。収率：８１％。
白色の固体、ｍ／ｚ ２８１（Ｍ）。
【０１１８】
ｄ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式Ｘの化合物）
スキーム１、工程４に従い７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステルから得た。収率：４８％。
白色の固体、ｍ／ｚ ２０９（Ｍ）。
【０１１９】
ｅ）７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式XIの化合物）
スキーム１、工程５に従い７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオンから得た。
収率：７９％。
明橙色の固体、ｍ／ｚ ２６４（Ｍ）。
【０１２０】
ｆ）１０−クロロ−５，７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン（式IIの化合物）
スキーム１と同様に、７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びアセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：５８％。
白色の固体、ｍ／ｚ ２５９（Ｍ）。
【０１２１】
ｇ）３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル  オン（式Ｉの化合物）
スキーム１、工程７に従い１０−クロロ−５，７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２０２〜２０４℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３５５（ＭＨ）。
【０１２２】
実施例１６
３−クロロ−６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−クロロ−５，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びイソブチルアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８７％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２８８（ＭＨ）。
【０１２３】
ｂ）３−クロロ−６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
スキーム１、工程７に従い１０−クロロ−５，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１９２℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３８３（ＭＨ）。
【０１２４】
実施例１７
３−クロロ−６−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−クロロ−２−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びシクロプロパンカルボキシアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８３％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２８６（ＭＨ）。
【０１２５】
ｂ）３−クロロ−６−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−クロロ−２−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２３０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３８１（ＭＨ）。
【０１２６】
実施例１８
３−クロロ−６−（１，１−ジメチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２，２−ジメチルプロピオンアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８８％。乳白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３０２（ＭＨ）
【０１２７】
ｂ）３−クロロ−６−（１，１−ジメチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１８０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３９７（ＭＨ）。
【０１２８】
実施例１９
３−クロロ−６−〔（４−メトキシフェニル）メチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−クロロ−５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８７％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３６６（ＭＨ）。
【０１２９】
ｂ）３−クロロ−６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−クロロ−５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１９２℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４６１（ＭＨ）。
【０１３０】
実施例２０
３−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−クロロ−５，７−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミジンから得た。収率：４６％。
白色の固体、ｍ／ｚ ３７４（Ｍ）。
【０１３１】
ｂ）３−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−クロロ−５，７−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１２０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４７０（ＭＨ）。
【０１３２】
実施例２１
３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸エチルエステル（式VIIの化合物）
スキーム１、工程１と同様に、１６時間還流下で加熱して２−アミノ−５−ブロモ安息香酸、エタノール及びＨＣｌガスから乳白色の固体、融点８３℃を得た。
【０１３３】
ｂ）５−ブロモ−２−〔（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ）〕−安息香酸エチルエステル（式VIIIの化合物）
スキーム１、工程２に従い２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸エチルエステルから得た。収率：７９％。白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３７１／３７３（ＭＨ）。
【０１３４】
ｃ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（式ＩＸの化合物）
スキーム１、工程３に従い５−ブロモ−２−〔（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ）〕−安息香酸エチルエステルから得た。収率：７１％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３２５／３２７（ＭＨ）。
【０１３５】
ｄ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式Ｘの化合物）
スキーム１、工程４に従い７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステルから得た。収率：６５％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２５３／２５５（ＭＨ）
【０１３６】
ｅ）７−ブロモ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式ＸＩの化合物）
スキーム１、工程５に従い７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオンから得た。
収率：９０％。明橙色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３０９／３１１（ＭＨ）。
【０１３７】
ｆ）１０−ブロモ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン（式IIの化合物）
スキーム１と同様に、７−ブロモ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びホルムアミジンアセテートから得た。収率：８３％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２８９／２９１（ＭＨ）。
【０１３８】
ｇ）３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−ブロモ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２１０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３８５／３８７（ＭＨ）
【０１３９】
実施例２２
３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−ブロモ−５，７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、７−ブロモ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びアセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８７％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３０３／３０５（ＭＨ）
【０１４０】
ｂ）３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−ブロモ−５，７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１３０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３９９／４０１（ＭＨ）
【０１４１】
実施例２３
３−ブロモ−６−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−ブロモ−５，７−ジヒドロ−２−シクロプロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、７−ブロモ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びシクロプロパンカルボキシアミジンヒドロクロリドから得た。収率：９９％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３３０／３３２（ＭＨ）。
【０１４２】
ｂ）３−ブロモ−６−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−ブロモ−５，７−ジヒドロ−２−シクロプロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２３０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４２５／４２７（ＭＨ）。
【０１４３】
実施例２４
３−ブロモ−６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）１０−ブロモ−５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、７−ブロモ−４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：９９％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４１０／４１２（ＭＨ）。
【０１４４】
ｂ）３−ブロモ−６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い１０−ブロモ−５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１８０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）５０５／５０７（ＭＨ）。
【０１４５】
実施例２５
３，６−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−アミノ−５−メチル−安息香酸エチルエステル（式VIIの化合物）
スキーム１、工程１（S. P. Acharya and J. B. Hynes, J. Heterocyclic Chem., 1975, 12, 1283に記載）と同様に、２−アミノ−５−メチル安息香酸、エタノール及びＨＣｌガスから生成物を得た。収率：８０％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）１７８（Ｍ−Ｈ）
【０１４６】
ｂ）２−（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ）〕−５−メチル−安息香酸エチルエステル（式VIIIの化合物）
スキーム１、工程２に従い２−アミノ−５−メチル−安息香酸エチルエステルから得た。収率：８７％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３０８（ＭＨ）。
【０１４７】
ｃ）２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（式IXの化合物）
スキーム１、工程３に従い２−〔（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ）〕−５−メチル−安息香酸エチルエステルから得た。収率：４１％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２６２（ＭＨ）。
【０１４８】
ｄ）３，４−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式Ｘの化合物）
スキーム１、工程４に従い２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステルから得た。収率：９８％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）１９０（ＭＨ）。
【０１４９】
ｅ）４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式XIの化合物）
スキーム１、工程５に従い３，４−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオンから得た。
収率：７４％。明茶色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２４５（ＭＨ）。
【０１５０】
ｆ）５，７−ジヒドロ−２，１０−ジメチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン（式IIの化合物）
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びアセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：９８％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２４０（ＭＨ）。
【０１５１】
ｇ）３，６−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル（式Ｉの化合物）
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２，１０−ジメチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２００℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３３５（ＭＨ）。
【０１５２】
実施例２６
３−メチル−６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−１０−メチル−２−プロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びブチルアミジンヒドロクロリドから得た。収率：９０％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２６８（ＭＨ）。
【０１５３】
ｂ）３−メチル−６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−１０−メチル−２−プロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２５０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３６３（ＭＨ）。
【０１５４】
実施例２７
３−メチル−６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−１０−メチル−２−（１−メチルエチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びイソブチルアミジンヒドロクロリドから得た。収率：９１％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２６８（ＭＨ）。
【０１５５】
ｂ）３−メチル−６−（１−メチルエチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−１０−メチル−２−（１−メチルエチル）−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１９０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３６３（ＭＨ）。
【０１５６】
実施例２８
６−シクロプロピル−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−１０−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びシクロプロパンカルボキシアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８８％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２６６（ＭＨ）。
【０１５７】
ｂ）６−シクロプロピル−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い２−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−１０−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２５０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３６１（ＭＨ）。
【０１５８】
以下の化合物は、スキーム３に従って調製した：
【０１５９】
実施例１の別の方法
９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（ＥおよびＺ）−オキシム（式XVIIの化合物、工程１）
α−テトラロン（１３．４mL）と、塩酸ヒドロキシルアミン（７．８６ｇ）と、酢酸ナトリウム（４．３９ｇ）と、水（８０mL）とエタノール（８０mL）との混合物を還流下で２０分間加熱した。次に混合物を氷−ＭｅＯＨ浴によって０℃まで冷却し、１時間後、固体を濾過して、水：ＥｔＯＨ（１：１、１００mL）によって洗浄し、固体を高真空下で乾燥させ、生成物を白色結晶（７．６ｇ、４７％）として得た、ｍ／ｚ １６１（Ｍ）。
【０１６０】
ｂ）１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（式XVIIIの化合物、工程１′）
反応は、文献（W-Y.Chen and N. W. Gilman, Heterocycles, 1983, 663-666）で報告されているように反復できる。
トリクロロ酢酸（５０２ｇ）を水浴中で溶解させ、次にα−テトラロン（５０ｇ）を添加した。本溶液にアジ化ナトリウム（３３．４ｇ）を、随時、氷で冷却しながら、かつ溶媒を溶解させるために加温しながら、９０分にわたって添加した。生じた混合物を次に室温で２時間撹拌した。次に生じた混合物を７０℃にて１６時間加熱した。冷却後、混合物を水（１Ｌ）に添加し、次に固体炭酸水素ナトリウム（４００ｇ）を添加した。次に混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（４×１５０mL）で抽出し、合わせた抽出物を次に乾燥および蒸発させて、得られた固体をＥｔＯＨから再結晶して、生成物（２６．４ｇ、４８％）を白色結晶として得た、ｍ／ｚ １６１（Ｍ）。
【０１６１】
ｂ′）１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（式XVIIIの化合物、工程２）
工程１の生成物（１０８．６ｇ）を２０分にわたって、ポリリン酸の溶液に１２０℃にて添加し、生じた溶液を次に１２０℃にて３０分加熱した。冷却後、混合物を氷水（１Ｌ）に注入し、１時間後に形成された沈殿を濾過し、次に高真空下で７０℃にて乾燥させて、生成物を白色結晶（９４．８ｇ、８７％）として得た、ｍ／ｚ １６１（Ｍ）。
【０１６２】
ｃ）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式IXXの化合物、工程３）
ラクタム（８２．４ｇ）をＢｕＯＨ（１Ｌ）に溶解させ、水（３Ｌ）を添加した。次に過マンガン酸カリウム（３１５ｇ）を添加し、次に硝酸マグネシウム六水和物（５１０ｇ）を添加して、混合物を水浴中、室温で４８時間撹拌した。次に混合物をＨＣｌ（３Ｍ、７４５mL）で酸性化し、次に溶液が黄橙色になるまで重亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物をＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水（１Ｌ）で洗浄して、次に乾燥および蒸発させて、褐色固体を得た。これをＥｔＯＡｃから再結晶して、ベージュ色結晶（３０．９ｇ、３４％）を得た。
【０１６３】
ｄ）４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式XI、工程４の化合物）
スキーム１中の工程５における式XIの化合物について記載されているとおりである。
【０１６４】
ｅ）５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン（式IIの化合物、工程５）
スキーム１工程６と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びホルムアミジンアセテートから得た。
【０１６５】
ｆ）９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル（式Ｉの化合物、実施例１、工程６）
ＣＨＣｌ3（１５mL）中の工程５からの生成物（２．２ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１０．３mL）およびＰＯＣｌ3（１．５９mL）を添加し、生じた混合物を還流下で１時間加熱した。冷却後、混合物を水（４０mL）中のＮａＨＣＯ3（８．２ｇ）の溶液に注入し、生じた混合物をＤＣＭ（４×２０mL）で抽出し、次に合わせた抽出物を水（４０mL）で洗浄し、乾燥および蒸発させて塩化イミノを得た。無水ＤＭＦ（２０mL）中のエチルイソシアノアセテート（１．１９ｇ）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１．２６ｇ）を添加し、生じた溶液を−５０℃にて無水ＤＭＦ（５mL）中の塩化イミノ（上のように調製）の溶液に添加した。１０分後、反応物を室温まで加温し（４０分）、次に酢酸（０．５mL）を添加し、続いて氷冷水（２００mL）を添加した。生じた混合物をＤＣＭ（４×４０mL）で抽出し、次に合わせた抽出物を水（５０mL）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによって溶出されるシリカゲル上の残留物のクロマトグラフィーにより、生成物（７７０mg、２４％）を白色結晶として得た、ｍ／ｚ ３０６（Ｍ）。
【０１６６】
実施例２９
６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びアセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：４４％。
白色の固体、ｍ／ｚ２２５（Ｍ）。
【０１６７】
ｂ）６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２５３−２５４℃、ｍ／ｚ ３２０（Ｍ）。
【０１６８】
実施例３０
６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−２−フェニル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びベンズアミジンヒドロクロリドから得た。収率：８３％。
白色の固体、ｍ／ｚ ２８７（Ｍ）。
【０１６９】
ｂ）６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２−フェニル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２４４−２４６℃、ｍ／ｚ ３８２（Ｍ）。
【０１７０】
実施例３１
６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２０mL）中の６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、５mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．２２ｇ、５．５mmol）および水（３．５mL）を添加し、生じた混合物を還流下で２０分加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、次に塩酸（４Ｎ、１．３２mL）を添加し、混合物を氷浴中で１時間冷却した。固体が生成し、これを濾過して、次に真空下で乾燥させて、生成物（１．１ｇ、７７％）を乳白色結晶として得た、融点２８５〜２８７℃、ｍ／ｚ ２９２（Ｍ）。
【０１７１】
実施例３２
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン
ＤＭＦ（１５mL）中の６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（１．０ｇ、３．４mmol）の懸濁液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．６１ｇ、３．７６mmol）を添加し、続いてＮ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキサミジンを添加し、生じた溶液を８５℃にて１．５時間加熱した。次に酢酸（３．４mL）を添加し、生じた混合物を１３０℃にて４０分加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（１５mL）に溶解させた。このＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（飽和溶液、４０mL）で洗浄し、次に水相をＤＣＭ（２０mL）で洗浄した。合わせたＤＣＭ層を次にＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、生成物（７２０mg、５９％）を白色結晶として得た、融点２１６〜２１８℃、ｍ／ｚ ３５６（Ｍ）。
【０１７２】
実施例３３
２，３，６−トリメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７，８−ジメチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式XIの化合物）
スキーム１、工程５に従って３，４−ジヒドロ−７，８−ジメチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式Ｘの化合物）から得た。
収率：８４％。白色の固体、ｍ／ｚ ２５８（Ｍ）。
【０１７３】
ｂ）５，７−ジヒドロ−２，９，１０−トリメチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンズアゼピン−６−オン（式IIの化合物）
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７，８−ジメチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びアセトアミドヒドロクロリドから得た。収率：８８％。
白色の固体、ｍ／ｚ ２５３（Ｍ）。
【０１７４】
ｃ）２，３，６−トリメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル（式Ｉの化合物）
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２，９，１０−トリメチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２１０℃、ｍ／ｚ ３４８（Ｍ）。
【０１７５】
実施例３４
２，３−ジメチル−６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−９，１０−ジメチル−２−プロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７，８−ジメチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及びブチルアミジンヒドロクロリドから得た。収率：６７％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）２８２（ＭＨ）。
【０１７６】
ｂ）２，３−ジメチル−６−プロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−９，１０−ジメチル−２−プロピル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点２１３℃、ｍ／ｚ ３７６（Ｍ）。
【０１７７】
実施例３５
６−〔（４−メトキシフェニル）メチル）−２，３−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル−９，１０−ジメチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７，８−ジメチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミジンヒドロクロリドから得た。収率：７９％。
白色の固体、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）３６０（ＭＨ）。
【０１７８】
ｂ）６−〔（４−メトキシフェニル）メチル）−２，３−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９，１０−ジメチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１５０℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４５５（ＭＨ）。
【０１７９】
実施例３６
６−（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル）−２，３−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
ａ）５，７−ジヒドロ−２−〔１Ｈ−インドール−３−イル−メチル〕−９，１０−ジメチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンズアゼピン−６−オン
スキーム１と同様に、４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３，４−ジヒドロ−７，８−ジメチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミジンから得た。収率：７２％。
白色の固体、ｍ／ｚ ３６８（Ｍ）。
【０１８０】
ｂ）６−（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル）−２，３−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル
スキーム１、工程７に従い５，７−ジヒドロ−２−〔１Ｈ−インドール−３−イル−メチル〕−９，１０−ジメチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンズアゼピン−６−オンから得た。
白色の固体、融点１３５℃、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４６４（ＭＨ）。
【０１８１】
実施例３７
２−ブロモ−１１−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−８Ｈ−４ｂ，６，１０，１２−テトラアザジベンゾ〔ｅ，ｇ〕アズレン
ａ）５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（８５mL）中のエチル−２，４−ジオキソバレレート（２０ｇ、１２６mmol）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８．８ｇ、１２６mmol）および炭酸水素ナトリウム（１０．６ｇ、０．１２６mmol）を加えた。反応混合物を次に還流下で１時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させると、透明な液体が残り、蒸留すると表題化合物が無色液体（１３．３ｇ、６８％）として残った；ｍ／ｚ（ＥＩ）１５６．０（ＭＨ）。
【０１８２】
ｂ）（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）メタノール
エタノール（１７５mL）中の５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１３．３ｇ、８６mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃にてＮａＢＨ4（８．８ｇ、２３１mmol）を３０分にわたって少量ずつ添加した。反応物を室温まで加温した。３時間後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、１００mL）で希釈し、次に室温まで冷却した後に、混合物をエーテル（２×２５０mL）で洗浄し、合わせた抽出物を乾燥および蒸発させると、表題化合物が無色油状物（８．１ｇ、８４％）として残った。ｍ／ｚ（ＥＩ）１１３．０（Ｍ）。
【０１８３】
ｃ）３−ブロモメチル−５−メチル−イソオキサゾール
トルエン（１２mL）中のＰＢｒ3（１．４５ｇ、２５mmol）とピリジン（０．５mL）との溶液に−１０℃にて、ピリジン（０．２mL）中のヒドロキシメチル−３−メチル−５−イソオキサゾール（２．８ｇ、２５mmol）の溶液を添加した。次に反応混合物を−１０℃にて１時間撹拌し、室温にて１４時間撹拌した。次に反応混合物を水（５０mL）で希釈し、エーテル（２×５０mL）で抽出した。次に合わせた抽出物を乾燥および蒸発させた。残留物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９で溶出させて精製して、表題化合物を無色液体（１．７ｇ、３９％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＩ）１７５．０／１７７．０（Ｍ）。
【０１８４】
ｄ）３−アジドメチル−５−メチル−イソオキサゾール
アセトン（１mL）中の３−ブロモメチル−５−メチル−イソオキサゾール（１５０mg、０．９mmol）の溶液に室温にて、ＮａＮ3（１６６mg、０．２６mmol）を添加した。次に反応混合物を約４８時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）に注入して、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）によって抽出し、乾燥および蒸発させた。生成物はシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶出させると、表題化合物が無色液体（８７mg、７４％）として残った。ｍ／ｚ １３８．０（Ｍ）。
【０１８５】
ｅ）（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メチルアミン
イソプロパノール（１００mL）中の３−アジドメチル−５−メチル−イソオキサゾール（６．２ｇ、４４．５５mmol）の溶液に室温にて激しく撹拌しながら、トリエチルアミン（１２．４mL、８９．０mmol）、１，３プロパンジチオール（０．４５mL、４．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、４４．５mmol）を添加した。次に混合物を室温にて撹拌した。約１９時間後、０．５当量以上のＮａＢＨ4（８５０mg、４４．５mmol）を添加して、室温にて７時間以上撹拌した。次に溶液を真空下にて蒸発させ、次に残留物を１０％クエン酸水溶液（１０mL）に溶解させて、エーテル／ヘキサン１：１（３×１５０mL）で洗浄した。水層を６ＮのＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１２まで塩基性化して、ＮａＣｌで飽和させて、ＤＣＭ（４×２００mL）によって抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥および濃縮すると、表題化合物が無色液体（４．４ｇ、８７％）として残った。ｍ／ｚ １１２．０（Ｍ）。
【０１８６】
ｆ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル）−ホルムアミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２mL、１４．４mmol）中のＣ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メチルアミン（１５０mg、１．３mmol）の溶液を還流下で３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させると、表題化合物が黄色油状物（２２０mg、９８％）として残った。ｍ／ｚ １６８．２（ＭＨ）。
【０１８７】
ｇ）２−ブロモ−１１−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−８Ｈ−４ｂ，６，１０，１２−テトラアザジベンゾ〔ｅ，ｇ〕アズレン
１０−ブロモ−５，７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンズアゼピン−６−オンから、スキーム１、工程７に従って、（Ｅ）−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−酢酸エチルエステルの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−ホルムアミジンを使用して得た。透明ゴム状物、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）４０７／４０９（ＭＨ）。
【０１８８】
中間体の精製を伴わない別のルート：
２−〔（４−エトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ〕安息香酸エチルエステル（式VIIIの化合物）
無水トルエン（２５mL）中のアントラニル酸エチル（５．０ｇ）の撹拌溶液に０℃にて、炭酸カルシウム（６．１ｇ）を添加し、続いて無水トルエン（４０mL）中の塩化エチルスクシニル（６．０ｇ）の溶液を添加し、反応混合物を３０分にわたって室温まで加温した。生じた混合物を次に還流下で１時間加熱し、次に熱懸濁液を濾過した。次に溶液を蒸発させると、白色固体（８．９ｇ、１００％）が白色結晶として残った、ｍ／ｚ ２９３（Ｍ）。
【０１８９】
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（式IXの化合物）
油（０．５ｇ）中のＮａＨの懸濁液にアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（３０mL）を添加した。本懸濁液に室温にて工程２の生成物をＴＨＦ（５mL）中の溶液として５分間にわたって添加した。水素の放出が停止した後、生じた混合物を７０℃にて１５分間加熱した。冷却後、酢酸（１mL）を撹拌しながら添加し、続いて水（１２０mL）を添加した。次に混合物を濾過し、得られた固体を真空乾燥器で６０℃、１０mbarにて１時間乾燥させ、白色固体（０．８ｇ、９９％）を得た、ｍ／ｚ ２４７（Ｍ）。
【０１９０】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式Ｘの化合物）
工程３の生成物（０．８ｇ）をＤＭＦ（３０mL）に溶解させ、次にＮａＣｌ（０．２８ｇ）および水（０．１１mL）を添加し、生じた混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、次に混合物をＤＣＭ（３×５mL）で抽出し、合わせた抽出物を水（１０mL）で洗浄し、次に乾燥および蒸発させると、乳白橙色固体が残った。ＥｔＯＨからの再結晶により、乳白色固体（０．５４ｇ、９５％）を得た、ｍ／ｚ １７５（Ｍ）。
【０１９１】
スキーム４に従った中間体の調製：
【０１９２】
４−（２−ニトロ−フェニル）−４−トリメチルシラニルオキシ−酪酸エチルエステル（式ＸＸＩの化合物）
無水ＤＣＭ（２mL）中に新たに溶解したヨウ化亜鉛（５．２８ｇ、１６．５mmol）の懸濁液にアルゴン雰囲気下、室温にて、無水ＤＣＭ（２０mL）中の２−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．０mmol）と（１−エトキシシクロプロピルオキシ）トリメチルシラン（７．５０ｇ、４３．０mmol）との溶液を５分間にわたって添加した。１．５時間後、塩酸（１Ｍ、５０mL）を反応混合物に添加し、生じた混合物をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、油状物が残った。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、表題化合物（８．３ｇ、７７％）を無色油状物として得た；ｍ／ｚ ３２４（Ｍ）。４−ヒドロキシ−４−（２−ニトロ−フェニル）−酪酸エチルエステルを反応の副生成物として単離した。〔収率１０％、ｍ／ｚ ２５４（ＭＨ）〕
【０１９３】
４−（２−ニトロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（式XXIIの化合物）
無水ＤＣＭ（５mL）中の４−（２−ニトロ−フェニル）−４−トリメチルシラニルオキシ酪酸エチルエステル（５３０mg、１．６mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下で、ＰＣＣ（塩化クロム酸ピリジニウム）（８７８mg、４．１mmol）を添加し、生じた混合物を激しく２０時間撹拌した。次にシリカゲル（５ｇ）を添加し、混合物を濾過した。次に濾液を蒸発させ、残留物は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（３：１）で溶出させて精製し、表題化合物（３７５mg、９２％）を無色液体として得た；ｍ／ｚ ２５２（ＭＨ）。
【０１９４】
４−（２−アミノ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（式XXIIIの化合物）
方法１
無水ＭｅＯＨ（５mL）中の４−（２−ニトロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（２００mg、０．８mmol）の溶液をＰｄ／Ｃ（２０mg）の存在下で３時間、水素添加（１atm）した。次に混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。シリカゲルを用いた濾過による精製により、ＤＣＭで溶出させて、表題化合物（１４０mg、８０％）を無色油状物として得た；ｍ／ｚ ２２２（ＭＨ）。
【０１９５】
方法２
無水ＤＣＭ（１０mL）中の４−ヒドロキシ−４−（２−ニトロ−フェニル）−酪酸エチルエステル（２００mg、０．９mmol）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１５７．４mg、１．３mmol）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３１．５mg、０．０９mmol）を添加し、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。シリガゲルを用いた濾過による本残留物の精製により、ＤＣＭで溶出させて、表題化合物（１０７mg、５４％）を無色油状物として得た；ｍ／ｚ ２２２（ＭＨ）。
【０１９６】
方法３
無水ＤＣＭ（１０mL）中の４−（２−アミノ−フェニル）−４−トリメチルシラニルオキシ−酪酸エチルエステル（２００mg、０．７mmol）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１５７．４mg、１．３mmol）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３１．５mg、０．０９mmol）を添加し、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。シリカゲルを用いた濾過による本残留物の精製によりＤＣＭで溶出させて、表題化合物（８４mg、５４％）を無色油状物として得た；ｍ／ｚ ２２２（ＭＨ）。
【０１９７】
４−（２−アミノ−フェニル）−４−トリメチルシラニルオキシ−酪酸エチルエステル（式XXVIの化合物）
無水ＥｔＯＡｃ（５mL）中の４−（２−ニトロ−フェニル）−４−トリメチルシラニルオキシ−酪酸エチルエステル（２００mg、０．６mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２０mg）の存在下で一晩水素添加（１atm）した。次に混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を無水ＭｅＯＨ（５mL）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２０mg）の存在下で１時間、更に水素添加（１atm）した。混合物を次に濾過し、濾液を蒸発させた。シリカゲルを用いた濾過による本残留物の精製によりヘキサン：酢酸エチル（８：１）で溶出させて、表題化合物（１３０mg、７２％）を無色油状物として得た；ｍ／ｚ ２９５（ＭＨ）。
【０１９８】
４−（２−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（式XXVの化合物）
方法１
無水ＭｅＯＨ（５mL）中の４−ヒドロキシ−４−（２−ニトロ−フェニル）−酪酸エチルエステル（２００mg、０．８mmol）の溶液をＰｄ／Ｃ（２０mg）の存在下で５時間水素添加（１atm）した。混合物を次に濾過し、濾液を蒸発させた。シリカゲルを用いた濾過による本残留物の精製により、酢酸エチル：ヘキサン（３：１）で溶出させて、表題化合物（１００mg、５７％）を無色油状物として得た；ｍ／ｚ ２２４（ＭＨ）。
【０１９９】
方法２
酢酸エチル数滴を含む無水ＭｅＯＨ（５mL）中の４−（２−ニトロ−フェニル）−４−トリメチルシラニルオキシ−酪酸エチルエステル（２００mg、０．６mmol）の溶液をＰｄ／Ｃ（２０mg）の存在下で２０時間水素添加（１atm）した。混合物を次に濾過し、濾液を蒸発させた。シリカゲルを用いた濾過による本残留物の精製によりＤＣＭ：酢酸エチル（８：１）で溶出させて、表題化合物（１１５mg、８４％）を無色油状物として得た；ｍ／ｚ ２２４（ＭＨ）。
【０２００】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（式Ｘの化合物）
無水ＴＨＦ（１mL）中の水素化ナトリウム（１０mg、０．４３mmol）の懸濁液に、４−（２−アミノ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（８０mg、０．３６mmol）をアルゴン雰囲気下、−４０℃にて添加した。反応混合物を次に室温まで３時間にわたって加温し、次に水（２０mL）に添加した。混合物を次にＤＣＭ（３×１５mL）で抽出し、合わせた抽出物を次に乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させると、乳白色固体が残った。ＥｔＯＡｃからの再結晶により、白色固体（５１mg、８１％）を得た、ｍ／ｚ １７５（Ｍ）。
【０２０１】
実施例Ａ
下記組成物の錠剤を通常の方法で製造した：
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【０２０２】
実施例B
下記組成物のカプセル剤を製造した：
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【０２０３】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンは、最初に混合機で、その後粉砕機で混合した。混合物を混合機に戻し、タルクをそこに加えて、完全に混合した。混合物を硬ゼラチンカプセルに機械で充填した。
【０２０４】
実施例Ｃ
以下の組成の坐薬を製造した：
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【０２０５】
坐薬用賦形剤をガラスまたはスチール製容器中で融解させ、完全に混合して、４５℃に冷却した。その際微粉状活性成分をそこに添加し、完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐薬の型に注入し、放冷して、坐薬を次にその型から出し、１個１個パラフィン紙または金属箔で包装した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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