(57)【要約】本発明は、抗ウイルス剤、特に、ヘルペス族のウイルスに対する薬剤として有用である式Ｉ：【化１】2004502770.tif 000115の化合物を供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004502770.tif 000113
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、またはＮＯ２；
Ｇは、　（ａ）　全て飽和されているか、または部分的に不飽和であって、ヒドロキシによって置換されたＣ１−４アルキル、または
（ｂ）　ＮＲ１Ｒ２または４−テトラヒドロピランによって置換されたＣ１−４アルキル；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロアリール、またはアリールによって置換されたＣ２−７アルキル；
Ｒ２は、水素またはＣ１−７アルキル；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、所望により、アリールまたはＣ１−７アルキルによって置換されていてもよいモルホリン：またはヒドロキシによって置換されていてもよいピロリジンを形成し；
Ｗは、式Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７、Ｗ８、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１ １、Ｗ１２、Ｗ１３、Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６、Ｗ１７、Ｗ１８、Ｗ１９、Ｗ２０、Ｗ２１またはＷ２２
【化２】
2004502770.tif 000114
で表される複素環；
Ａは、ＣＲ４または窒素；
Ｂは、ＣＲ５または窒素；
Ｃは、ＣＲ６または窒素；
Ｄは、ＣＲ８または窒素；
ＥおよびＦは、一方が酸素であって、他方がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｊは、ＮＲ７または酸素；
ＫおよびＬは、（ａ）　ＫがＣＲ５ であって、ＬがＣＲ６であるか、または
（ｂ）　Ｋが不存在であって、Ｌが硫黄であり；
Ｍは、酸素、硫黄またはＳ（Ｏ）ｍ；
Ｙは、酸素または硫黄；
但し：
Ｗが式Ｗ３である場合、Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つは窒素であって、Ｒ７はＨ以外であり、Ｃが窒素であるならば、Ａ、ＢまたはＡおよびＢが窒素であり；
Ｗが式Ｗ４である場合、Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つは窒素であり；
Ｗが式Ｗ９である場合、Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも２つは窒素であり；
Ｗが式Ｗ１６であって、Ｊが酸素である場合、Ｒ７は、Ｈ以外であり；
Ｗが式Ｗ１６である場合、ＪはＮＨ以外であり；
Ｗが式Ｗ１９、Ａが窒素、Ｇがモルホリニルメチルであって、Ｘがクロロである場合、Ｒ８はＨ以外であり；
Ｗが式Ｗ２０である場合、ＡまたはＤのうちの少なくとも１つは窒素であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または、所望により、１ないし３個のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
Ｒ５は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　ハロ、
（ｃ）　ＯＲ１２、
（ｄ）　ＳＲ１２、
（ｅ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ）　Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｊ）　ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｋ）　ニトロ、または
（ｌ）　シアノ；
Ｒ６は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　ハロ、
（ｃ）　アリール、
（ｄ）　ｈｅｔ、
（ｅ）　ＯＲ１２、
（ｆ）　ＳＲ１２、
（ｇ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、ハロ、所望により、ＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または炭素原子を介して結合したｈｅｔから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｈ）　ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｊ）　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｋ）　Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｌ）　（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｍ）　ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｎ）　ニトロ、または
（ｏ）　シアノ；
Ｒ７は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１から選択されていてもよい１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）　アリール、または
（ｅ）　ｈｅｔ；
Ｒ８は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）　ＯＲ１２、または
（ｄ）　ＳＲ１２；
Ｒ９は、　（ａ）　Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）　ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｃ）　アリール、または
（ｄ）　ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　アリール、
（ｃ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２、またはＳＲ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ２−７アルキル、
（ｅ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（ｆ）　Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ１２は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　アリール、
（ｃ）　ｈｅｔ
（ｄ）　所望により、アリール、またはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）　ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
各ｍは、独立して、１または２；
アリールは、少なくとも１つの環が芳香族であるフェニル基またはオルト縮合二環炭素環基であり、アリールは、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ｈｅｔは、酸素、硫黄または窒素から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する四−（４）、五−（５）、六−（６）、または七−（７）員の飽和または不飽和の複素環であり、それは、所望により、ベンゼン環またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよく、ｈｅｔは、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ハロまたはハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
１は、ＷおよびＧ間の結合点を表し；
２は、式（Ｉ）のＷおよびカルボニル基間の結合点を表す］
で表わされる化合物；およびその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｗが式Ｗ１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが式Ｗ１．１である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが式Ｗ２である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが式Ｗ３である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが式Ｗ３．１である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが式Ｗ３．２である請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが式Ｗ３．３である請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが式Ｗ３．４である請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが式Ｗ４である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが式Ｗ４．１である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが式Ｗ４．２である請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが式Ｗ５である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが式Ｗ６である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが式Ｗ６．１である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが式Ｗ６．２である請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが式Ｗ６．３である請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが式Ｗ６．４である請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが式Ｗ６．５である請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが式Ｗ７である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが式Ｗ７．１である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗが式Ｗ７．２である請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗが式Ｗ７．３である請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが式Ｗ８である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが式Ｗ８．１である請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが式Ｗ８．２である請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが式Ｗ８．８である請求項２４記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが式Ｗ８．９である請求項２４記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが式Ｗ９である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが式Ｗ１０である請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが式Ｗ１０．１である請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが式Ｗ１０．２である請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが式Ｗ１１である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗが式Ｗ１２である請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗが式Ｗ１３である請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗが式Ｗ１３．４である請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗが式Ｗ１４である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗが式Ｗ１４．１である請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗが式Ｗ１４．８である請求項３７記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗが式Ｗ１５である請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが式Ｗ１６である請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
Ｗが式Ｗ１６．１である請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｗが式Ｗ１７である請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
Ｗが式Ｗ１８である請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
Ｗが式Ｗ１９である請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
Ｗが式Ｗ１９．１である請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｗが式Ｗ１９．２である請求項４５記載の化合物。
【請求項４８】
Ｗが式Ｗ２０である請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
Ｗが式Ｗ２０．１である請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｗが式Ｗ２０．２である請求項４８記載の化合物。
【請求項５１】
Ｗが式Ｗ２１である請求項１記載の化合物。
【請求項５２】
Ｗが式Ｗ２２である請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｗが式Ｗ２２．２である請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
ＸがＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
Ｇが４−モルホリニルメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５６】
Ｇが３−ヒドロキシ−１−プロピニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５７】
Ｇがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５８】
Ｇが３−ヒドロキシプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項５９】
（１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアミド；
（２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアミド；
（３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアミド；
（４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−３，８−ビス（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアミド；
（５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンカルボキシアミド；
（６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンカルボキシアミド；
（７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンカルボキシアミド；
（８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６，８−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１４）　８−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（２０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−（４−モルホリニルメチル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシアミド；
（２１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
（２２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−５−メチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
（２３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
（２４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（２５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（２６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（２７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（２８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（２９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（３０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（３１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（３２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（３３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（３４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（３５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（３６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（３７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（３８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（３９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（４０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（４１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（４２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（４３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（４４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（４５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（４６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（４７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（４８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（４９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（５０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−８−オキソ−８Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキシアミド；
（５１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキシアミド；
（５２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシアミド；
（５３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシアミド；
（５４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシアミド；
（５５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド；
（５６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド；
（５７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド；
（５８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
（５９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（６０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（６１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（６２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６，８−ビス（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（６３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（６４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（６５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（６６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（６７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（６８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−カルボキシアミド；
（６９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（７０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（７１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（７２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（７３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド；
（７４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド；
（７５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド；
（７６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド；
（７７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド；
（７８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド；
（７９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド；
（８０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド；
（８１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド；
（８２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド；
（８３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−（４−モルホリニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボキシアミド １−オキシド；
（８４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（８５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（８６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（８７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（８８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（８９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（９０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（９１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，８−ジメチル−４，７−オキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（９２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（９３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（９４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキシアミド；
（９５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキシアミド；
（９６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキシアミド；
（９７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシアミド；
（９８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシアミド；
（９９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシアミド；
（１００）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシアミド；
（１０１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；
（１０２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（１０３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（１０４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（１０５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（１０６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（１０７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシドである請求項１に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項６０】
（１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシアミド；
（３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシアミド；
（５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシアミド；
（６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド；
（８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；
（１０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド；
（１１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（１２）　８−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６，８−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド；
（１６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（１７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（１８）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
（１９）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（２０）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６，８−ビス（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（２１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミドである請求項１記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項６１】
（１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド；
（３）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
（４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミドである請求項１記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項６２】
（１）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
（２）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（３）　８−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ １，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（４）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６，８−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
（５）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（６）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６，８−ビス（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
（７）　Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミドである請求項１記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項６３】
請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６４】
哺乳動物におけるウイルス感染の治療または予防用医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６５】
該ウイルス感染がヘルペスウイルス感染である請求項６４記載の使用。
【請求項６６】
該哺乳動物がヒトである請求項６４記載の使用。
【請求項６７】
該哺乳動物が家畜または伴侶動物である請求項６４記載の使用。
【請求項６８】
感染が、単純疱疹ウイルス１、２、６、７または８型、帯状疱疹ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルス、またはエプスタイン・バールウイルスである請求項６６記載の使用。
【請求項６９】
感染が、単純疱疹ウイルス１または２型、ヘルペスウイルス８型、帯状疱疹ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルスまたはエプスタイン・バールウイルスである請求項６６記載の使用。
【請求項７０】
投与量が約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項６５記載の使用。
【請求項７１】
投与量が約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重である請求項７０記載の使用。
【請求項７２】
該化合物が、非経口、局所的、腟内、経口または直腸投与である請求項６５記載の使用。
【請求項７３】
ウイルスＤＮＡポリメラーゼと有効阻害量の請求項１記載の化合物を接触させることを含むことを特徴とする該ポリメラーゼを阻害するための使用。
【請求項７４】
該ポリメラーゼおよび化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏにて接触する請求項７３記載の使用。
【請求項７５】
該ポリメラーゼおよび化合物がｉｎ ｖｉｖｏにて接触する請求項７３記載の使用。
【請求項７６】
ＧがＮＲ１Ｒ２によって置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ６がＨ、ハロ、またはモルホリニルメチルであって、Ｒ７がＣ１−４アルキルである請求項６記載の化合物。
【請求項７７】
Ｇがモルホリニルメチルである請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ４およびＲ８が水素である請求項７６記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素である請求項７記載の化合物。
【請求項８０】
Ｇが部分的に不飽和でヒドロキシによって置換されたＣ２−４アルキルである請求項７９記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ７がＣ１−４アルキルである請求項７９記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ４およびＲ５が水素である請求項１１記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ７がＣ１−４アルキルである請求項８２記載の化合物。
【請求項８４】
Ｇが部分的に不飽和でヒドロキシによって置換されたＣ２−４アルキルである請求項８２記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である請求項１５記載の化合物。
【請求項８６】
Ｇが部分的に不飽和でヒドロキシによって置換されたＣ２−４アルキルである請求項８５記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ４およびＲ５が水素である請求項２５記載の化合物。
【請求項８８】
Ｇが部分的に不飽和でヒドロキシによって置換されたＣ２−４アルキル、またはＮＲ１Ｒ２によって置換されたＣ１−４アルキルである請求項８７記載の化合物。
【請求項８９】
Ｇがモルホリニルメチルまたはヒドロキシピロリジニルである請求項８８記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ６がＨまたはモルホリニルメチルである請求項８８記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であって、Ｇが部分的に不飽和でヒドロキシによって置換されたＣ２−４アルキルである請求項３１記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であって、Ｇが部分的に不飽和でヒドロキシによって置換されたＣ２−４アルキルである請求項３６記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ７がＣ１−４アルキルである請求項９２記載の化合物。
【請求項９４】
ＷがＷ１４．４である請求項１記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であって、ＧがＮＲ１Ｒ２によって置換されたＣ１−４アルキルである請求項９４記載の化合物。
【請求項９６】
Ｇがモルホリニルメチルである請求項９５記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ７がＣ１−４アルキルである請求項９５記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ４が水素であって、Ｇが部分的に不飽和でヒドロキシによって置換されたＣ２−４アルキルである請求項３９記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ７がＣ１−４アルキルである請求項９８記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８が水素であって、ＧがＮＲ１Ｒ２によって置換されたＣ１−４アルキルである請求項４４記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｇがモルホリニルメチルである請求項１００記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ４およびＲ８が水素であって、ＧがＮＲ１Ｒ２によって置換されたＣ１−４アルキルである請求項４６記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｇがモルホリニルメチルである請求項１０２記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ８がヒドロキシ、ＧがＮＲ１Ｒ２によって置換されたＣ１−４アルキルである請求項４７記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｇがモルホリニルメチルである請求項１０４記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ８が水素であって、ＧがＮＲ１Ｒ２によって置換されたＣ１−４アルキルである請求項４９記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ７がＣ１−４アルキルである請求項１０６記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｇがモルホリニルメチルである請求項１０６記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ４が水素であって、ＧがＮＲ１Ｒ２によって置換されたＣ１−４アルキルである請求項５０記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｇがモルホリニルメチルである請求項１０９記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ７がアリールである請求項１０９記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ４が水素であって、Ｇが部分的に不飽和でヒドロキシによって置換されたＣ２−４アルキルである請求項５３記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ７がＣ１−４アルキルである請求項１１２記載の化合物。
【請求項１１４】
ＸがＣｌである請求項７６〜１１３のいずれか１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、複素環カルボキシアミド誘導体を提供する。これらの化合物は、抗ウイルス剤として、特に、ヘルペス族のウイルスに対する薬剤として有用である。
【０００２】
２．技術的記載
ヘルペスウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスの大きな科を含む。それはヒトにおいて最も普通のウイルス病の源でもある。ヘルペスウイルス類のうち８つ、単純疱疹ウイルス１および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、およびヒト・ヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ―７、ＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することが示されている。
【０００３】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、唇および性器でヘルペス性病変を引き起こす。それは、場合によっては、目の感染および脳炎を引き起こす。ＨＣＭＶは幼児における出生異常および鼻炎、肺炎および胃腸病のごとき免疫無防備状態患者において種々の病気を引き起こす。ＶＺＶは鶏痘および帯状疱疹の病原体である。ＥＢＶは感染性単核細胞症を引き起こす。また、それは免疫無防備状態患者においてリンパ腫を引き起こし、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌腫およびホジキン病と関連付けられてきた。ＨＨＶ−６はバラ疹の病原体であって、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連付けられる。ＨＨＶ−７の病気関連は明確でないが、それはバラ疹のいくつかの場合に関与し得る。ＨＨＶ−８はカポシ肉腫、体腔ベースのリンパ腫、および多発性骨髄腫と関連付けられてきた。
【０００４】
米国特許第５，７５３，６６６号および第５，８９１，８７８号およびＷＯ９７／０４７７５は、ホスホジエルテラーゼＩＶエステラーゼおよび／または腫瘍壊死因子の活性の阻害を介して治療的有用性を有すると主張された特異的１−アルキル−置換−キノロン−３−カルボキシアミドを開示する。
共通に譲渡されたＷＯ００／４０５６１は抗ウイルス剤としてのキノリンカルボキシアミドを開示する。
【０００５】
共通に譲渡されたＷＯ００／４０５６３は抗ウイルス剤としての特異的キノリンカルボキシアミドを開示する。
共通に譲渡されたＷＯ００／５３６１０は抗ウイルス剤としての４−オキソ−４，７−ジヒドロチエン［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミドを開示する。
共通に譲渡されたＷＯ９９／３２４５０は抗ウイルス剤としての特異的４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシアミドおよびヒドラジドを開示する。
【０００６】
米国特許第５，９４５，４３１号は、哺乳動物におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染の治療および予防で有用な抗ウイルス活性を有する特異的ナフチリジン複素環化合物を開示する。
ＷＯ９９／１０３４７は、中枢神経系の病気および／または障害の治療で潜在的有用性を有する脳受容体リガンドとしての特異的な置換された４−オキソ−ナフチリジン−３−カルボキシアミドを開示する。
ＷＯ９８／１９６７３はウイルスによって引き起こされた病気の治療のための特異的複素環剤を開示する。
ＪＰ０８３０１８４９は、タキキニン受容体アンタゴニストとして有用な特異的複素環剤を開示する。それは、以下の病気：炎症、アレルギー疾患、ＣＮＳ障害、消化系障害、尿道管障害、心血管病免疫病理の治療における用途が提案されている。該文献は、本発明の化合物をヘルペスを治療するのに用いることができるが、炎症またはアレルギー反応病いずれかとしてのヘルペスを分類することを示唆する。該文献は、該化合物を用いて感染性疾患を治療することができるのを示唆しない。
【０００７】
ＪＰ０７０３３７２９は、Ｋ＋チャネル開口効果を呈しかつ血圧降下作用および冠拡張作用を有する特異的Ｎ−シアノ−Ｎ’−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物を開示する。
ＷＯ００／４０５６２は、選択的末梢カンナビノイド受容体モジュレーターとしての新規な２−オキソキノリンを開示する）。
ＷＯ９７／３４８９４はサイトメガロウイルスを抑制するナフチリジン誘導体およびそのアナログを開示する。
【０００８】
前記した教示にかかわらず、望まれる抗ウイルス活性を示す新規な化合物に対する要望が依然として当該分野に存在する。
【０００９】
発明の簡単な概要
本発明により、抗ウイルス活性を示す新規な化合物が提供される。さらに詳しくは、該化合物は、特にヘルペスウイルスに対する抗ウイルス剤として有用な特異的複素環カルボキシアミド誘導体である。
さらに具体的には、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化３】
2004502770.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、またはＮＯ２；
Ｇは、　（ａ）　全て飽和されているか、または部分的に不飽和であって、ヒドロキシによって置換されたＣ１−４アルキル、または
（ｂ）　ＮＲ１Ｒ２または４−テトラヒドロピランによって置換されたＣ１−４アルキル；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロアリール、またはアリールによって置換されたＣ２−７アルキル；
Ｒ２は、水素またはＣ１−７アルキル；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、所望により、アリールまたはＣ１−７アルキルによって置換されていてもよいモルホリン：またはヒドロキシによって置換されていてもよいピロリジンを形成し；
Ｗは、式Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７、Ｗ８、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１ １、Ｗ１２、Ｗ１３、Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６、Ｗ１７、Ｗ１８、Ｗ１９、Ｗ２０、Ｗ２１またはＷ２２
【００１２】
【化４】
2004502770.tif 000003
【００１３】
で表される複素環；
Ａは、ＣＲ４または窒素；
Ｂは、ＣＲ５または窒素；
Ｃは、ＣＲ６または窒素；
Ｄは、ＣＲ８または窒素；
ＥおよびＦは、一方が酸素であって、他方がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｊは、ＮＲ７または酸素；
ＫおよびＬは、（ａ）　ＫがＣＲ５ であって、ＬがＣＲ６であるか、または
（ｂ）　Ｋが不存在であって、Ｌが硫黄であり；
Ｍは、酸素、硫黄またはＳ（Ｏ）ｍ；
Ｙは、酸素または硫黄；
但し：
Ｗが式Ｗ３である場合、Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つは窒素であって、Ｒ７はＨ以外であり、Ｃが窒素であるならば、Ａ、ＢまたはＡおよびＢが窒素であり；
Ｗが式Ｗ４である場合、Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つは窒素であり；
Ｗが式Ｗ９である場合、Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも２つは窒素であり；
Ｗが式Ｗ１６であって、Ｊが酸素である場合、Ｒ７は、Ｈ以外であり；
Ｗが式Ｗ１６である場合、ＪはＮＨ以外であり；
Ｗが式Ｗ１９、Ａが窒素、Ｇがモルホリニルメチルであって、Ｘがクロロである場合、Ｒ８はＨ以外であり；
Ｗが式Ｗ２０である場合、ＡまたはＤのうちの少なくとも１つは窒素であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または、所望により、１ないし３個のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
Ｒ５は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　ハロ、
（ｃ）　ＯＲ１２、
（ｄ）　ＳＲ１２、
（ｅ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ）　Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｊ）　ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｋ）　ニトロ、または
（ｌ）　シアノ；
Ｒ６は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　ハロ、
（ｃ）　アリール、
（ｄ）　ｈｅｔ、
（ｅ）　ＯＲ１２、
（ｆ）　ＳＲ１２、
（ｇ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、ハロ、所望により、ＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または炭素原子を介して結合したｈｅｔから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｈ）　ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｊ）　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｋ）　Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｌ）　（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｍ）　ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｎ）　ニトロ、または
（ｏ）　シアノ；
Ｒ７は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１から選択されていてもよい１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）　アリール、または
（ｅ）　ｈｅｔ；
Ｒ８は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）　ＯＲ１２、または
（ｄ）　ＳＲ１２；
Ｒ９は、　（ａ）　Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）　ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｃ）　アリール、または
（ｄ）　ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　アリール、
（ｃ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２、またはＳＲ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ２−７アルキル、
（ｅ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（ｆ）　Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ１２は、　（ａ）　Ｈ、
（ｂ）　アリール、
（ｃ）　ｈｅｔ
（ｄ）　所望により、アリール、またはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）　ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）　部分的に不飽和であり得、かつ、所望により、ハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
各ｍは、独立して、１または２；
アリールは、少なくとも１つの環が芳香族であるフェニル基またはオルト縮合二環炭素環基であり、アリールは、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ｈｅｔは、酸素、硫黄または窒素から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する四−（４）、五−（５）、六−（６）、または七−（７）員の飽和または不飽和の複素環であり、それは、所望により、ベンゼン環またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよく、ｈｅｔは、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３個のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ハロまたはハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
１は、ＷおよびＧ間の結合点を表し；
２は、式（Ｉ）のＷおよびカルボニル基間の結合点を表す］
で表わされる化合物；およびその医薬上許容される塩が提供される。
【００１４】
特に好ましい具体例において、ＸはＣｌであって、Ｇは４−モルホリニルメチルである。
【００１５】
本発明のもう１つの具体例は、前記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。好ましい具体例において、該組成物は、好ましくは、治療上有効量の該化合物または塩を含む。
本発明のさらにもう１つの具体例は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引き起こされた哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる具体例は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引き起こされた病気または障害の治療または予防用医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を含む。
【００１７】
本発明の最後の具体例は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させる（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）を特徴とするウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を含む。
【００１８】
本発明の目的は、生物学的活性を有する新規化合物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、新規な医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらにもう１つの目的は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引き起こされた哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供することにある。
【００１９】
本発明のもう１つの目的は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらにもう１つの目的は、本発明の化合物の製造に有用な新規な中間体を提供することにある。
これらおよび他の目的は、好ましい具体例の詳細な記載を参照して当業者に明らかである。
【００２１】
好ましい具体例の詳細な記載
好ましい具体例を記載するにおいて、明瞭性のためにある用語を利用する。そのような用語は引用された具体例、ならびに同様の結果を達成するために同様の目的で同様に作用する技術的同等物を含むことを意図する。
【００２２】
１．用語の定義
特記しない限り、以下の定義を用いる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルは直鎖および分岐鎖基を共に示す；しかしながら、「プロピル」のごとき個々の基への言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合、該アルキル鎖は該鎖中に１以上（例えば、１、２、３または４）の二重結合および三重結合を含むことができる。
【００２３】
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合二環炭素環基を示す。ｈｅｔは非−ペルオキシド酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む四−（４）、五−（５）、六−（６）、または七−（７）員の飽和または不飽和環であり、これは、所望によりベンゼン環またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい。ｈｅｔは、炭素、ならびに非−ペルオキシド酸素、硫黄、およびＸが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｘ）よりなる群から各々が選択される１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環の環原子を介して結合した基を含む「ヘテロアリール」を含む。
【００２４】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ形態で存在できるか、または該形態で単離することができるのは当業者に認識されよう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は、本明細書中に記載した有用な特性を所有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多形、互変異性または立体異性形態、またはその混合物を含むと理解されるべきであり、（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性形態を調製する方法、および本明細書中に記載した標準的テストを用いて、または当該分野でよく知られた他の同様のテストを用いて抗ウイルス活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００２５】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の下方および上方の数字を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００２６】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルの代わりに「Ｐｈ」、メチルの代わりに「Ｍｅ」、エチルの代わりに「Ｅｔ」、時間の代わりに「ｈ」および室温の代わりに「ｒｔ」）。
【００２７】
基、置換基および範囲について後にリストする具体的かつ好ましい値は単に説明のためのものであり；それらは、基および置換基についての定義された範囲内の他の定義された値または他の値を排除するものではない。本発明の化合物は、本明細書中に記載した値、具体的値、より具体的値、より好ましい値のいずれかの組合せを有する式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２８】
哺乳動物は、具体的には食糧動物および伴侶動物を含めたヒトおよび動物を示す。
【００２９】
２．発明
本発明は、前記定義の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩を含む。
式（Ｉ）の化合物では、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、へプチル等であり得；Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルまたはシクロオクチルであり得；アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルへキシルオキシまたはヘプチルオキシであり得；ｈｅｔはアゼチジニル、３，３−ジヒドロキシ−１−アゼチニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはヘテロアリールであり得；およびヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００３０】
アルキルが部分的に不飽和である場合、それはビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであり得る。
【００３１】
Ｗ１の特定の例は、
【００３２】
【化５】
2004502770.tif 000004
【００３３】
を含む。
【００３４】
Ｗ３の特定の例は、
【００３５】
【化６】
2004502770.tif 000005
【００３６】
を含む。
【００３７】
Ｗ４の特定の例は、
【００３８】
【化７】
2004502770.tif 000006
【００３９】
を含む。
【００４０】
Ｗ６の特定の例は、
【００４１】
【化８】
2004502770.tif 000007
【００４２】
を含む。
【００４３】
Ｗ７の特定の例は、
【００４４】
【化９】
2004502770.tif 000008
【００４５】
を含む。
【００４６】
Ｗ８の特定の例は、
【００４７】
【化１０】
2004502770.tif 000009
【００４８】
を含む。
【００４９】
Ｗ９の特定の例は、
【００５０】
【化１１】
2004502770.tif 000010
【００５１】
を含む。
【００５２】
Ｗ１０の特定の例は、
【００５３】
【化１２】
2004502770.tif 000011
【００５４】
を含む。
【００５５】
Ｗ１１の特定の例は、
【００５６】
【化１３】
2004502770.tif 000012
【００５７】
を含む。
【００５８】
Ｗ１３の特定の例は、
【００５９】
【化１４】
2004502770.tif 000013
【００６０】
を含む。
【００６１】
Ｗ１４の特定の例は、
【００６２】
【化１５】
2004502770.tif 000014
【００６３】
を含む。
【００６４】
Ｗ１６の特定の例は、
【００６５】
【化１６】
2004502770.tif 000015
【００６６】
を含む。
【００６７】
Ｗ１９の特定の例は、
【００６８】
【化１７】
2004502770.tif 000016
【００６９】
を含む。
【００７０】
Ｗ２０の特定の例は、
【００７１】
【化１８】
2004502770.tif 000017
【００７２】
を含む。
【００７３】
Ｗ２１の特定の例は、
【００７４】
【化１９】
2004502770.tif 000018
【００７５】
を含む。
【００７６】
Ｗ２２の特定の例は、
【００７７】
【化２０】
2004502770.tif 000019
【００７８】
を含む。
特に好ましい化合物はＸがＣｌであって、Ｇが４−モルホリニルメチルであるものである。
【００７９】
本発明の例は、限定されるものではないが、以下の：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−３，８−ビス（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］−ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
８−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６，８−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］−ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］−ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−（４−モルホリニルメチル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−５−メチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］−ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミドＰＮＵ；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］−ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−８−オキソ−８Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］［１，２，４］−トリアジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル）　メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６，８−ビス（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−（４−モルホリニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボキシアミド １−オキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド；および
その医薬上許容される塩を含む。
【００８０】
式Ｗ１−Ｗ２２の範囲内にある化合物の合成の代表的な例は以下の通りである。
以下のチャートＡ−ＢＸは、本発明の化合物の調製を記載する。全ての出発物質はこれらのチャートに記載した手法によって、あるいは有機化学における当業者によく知られているであろうそれに類似の手法によって調製される。本発明の最終化合物の全ては、これらのチャートに記載した手法によって、あるいは有機科学における当業者によく知られているであろうそれに類似の方法によって調製される。チャートで用いる変数の全ては後に定義するか、または特許請求の範囲における通りである。
【００８１】
Ｗ１．１　　５−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアミド。複素環Ｗ１．１の特定の例の調製例は、チャートＡに記載されている。３，５−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル Ａ．１（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６０， ２５， １８１７）を鹸化して、対応するカルボン酸を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介して、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ａ．２のアミドを得る。Ａ．２のトリフル無水物での処理は、エノールトリフレートＡ．３を供する。ジエチルアミンまたはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物中のいずれかでの電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）でのエノールトリフレートのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、一般式Ａ．４のアルキル置換誘導体を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素化によるアルキンの飽和は、式Ａ．５のアルキル誘導体を与える。
【００８２】
【化２１】
2004502770.tif 000020
【００８３】
Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ１．１の特定の例は、チャートＢおよびＣによって調製できる。トリブチルスズヒドリド存在下のアリールトリフレートＡ．３のパラジウム触媒カルボニル化は、対応するアルデヒドＢ．１を供する。第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元的アミノ化は、式Ｂ．２の誘導体を与える。別法として、チャートＣに記載のごとく、３，８−ビス−クロロメチル−５−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレートＣ．１の第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）でのクロリド置換（Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６１， ３８， ９７５）は、ビスアミノメチル誘導体Ｃ．２を与える。次いで、得られたエステルを鹸化して、対応するカルボン酸を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介して、ベンジルアミンとカップリングさせて、一般式Ｃ．３のアミドを得る。
【００８４】
【化２２】
2004502770.tif 000021
【００８５】
Ｗ２．　５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンカルボキシアミド。複素環Ｗ２の代表的な例は、チャートＤに記載されている。１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸Ｄ．１をジアゾメタンでの処理によって対応するメチルエステルＤ．２に変換する。次いで、このエステルをメチル メトキシメチレンアセトアセテートおよびナトリウムメトキシドと反応させて、ジヒドロキノロンＤ．３を形成する（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ １ １９７９， ６８６）。アミド形成は、高温での純物４−クロロベンジルアミンでの処理によって達成され、Ｄ．４を与える。アリルメチル基の二酸化セレンでの酸化は、アリルアルデヒドＤ．５を与え、それを修飾ウィッティッヒ試薬、ジエチルジアゾメチルホスホネートでの処置によって修飾最終アルキンＤ．６に変換する。過剰な臭化メチルマグネシウムでのアルキンの脱プロトン化およびアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）でのアニオンのトラップは、式Ｄ．７のアルキニル置換誘導体を与える。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムよって触媒された水素化によるアルキンの飽和は、アルキル誘導体Ｄ．８を与える。
【００８６】
【化２３】
2004502770.tif 000022
【００８７】
別法として、Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ２の代表例は、チャートＥに記載されるごとく調製される。臭素およびＡＩＢＮでのＤ．４のアリルメチル基の水素化は、アリルブロミドＥ．１を供し、それをモルホリンのごときアミンによって置換して、Ｅ．２のごとき所望のアミノメチルアナログを形成できる。
【００８８】
【化２４】
2004502770.tif 000023
【００８９】
Ｗ３．１　　４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ３．１の代表的な例は、チャートＦに記載されている。エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの３−アミノピリジン−Ｎ−オキシド Ｆ．１の縮合、続いての環化は、１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート Ｆ．２を与える（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５４， ２００８）。高温での得られたエステルと４−クロロベンジルアミンとの縮合は、対応するベンジルアミドＦ．３を与える。Ｎ−オキシドの還元、続いてのＰＯＢｒ３での処理は６−ブロモ−１，７−ナフチリジン Ｆ．４を与える。適当な塩基の存在下でのヨードメタンでのアルキル化は、Ｆ．５を供する。電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）でのＦ．５のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、Ｆ．６のごときアルキニル誘導体を与える。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素化によるアルキンの飽和は、Ｆ．７のごときアルキル誘導体を与える。
【００９０】
【化２５】
2004502770.tif 000024
【００９１】
Ｒ６＝ＯＣＨ２ＣＨ３である複素環Ｗ３．１の特定の例は、チャートＧに記載のごとく調製される。３−アミノ−６−ブロモ−２−エトキシピリジンＧ．１は、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合され、得られたエナミンを熱的に環化して、エステルＧ．２を得る。エステルの鹸化、続いての１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）と得られたカルボン酸とのカップリングは、一般式Ｇ．３のアミドを与える。適当な塩基の存在下のヨードメタンでのＧ．３のアルキル化は、式Ｇ．４の化合物を与える。電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）でのＧ．４のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、全てのＧ．５のアルキニル誘導体を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素化によるアルキンの飽和は、式Ｇ．６のアルキル誘導体を与える。
【００９２】
【化２６】
2004502770.tif 000025
【００９３】
Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ３．１の特定の例は、チャートＨに記載されるごとく調製される。チャートＦおよびＧ（Ｆ．５およびＧ．４）中で前記に調製されたアリールブロミドは、トリブチルスズヒドリドの存在下にてパラジウム触媒カルボニル化を受けて、式Ｈ．１の対応するアルデヒドを与える。第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元的アミノ化は、式Ｈ．２の誘導体を与える。
【００９４】
【化２７】
2004502770.tif 000026
【００９５】
チャートＢＴに示すごとく、所望の４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジンは２−クロロ−６−メチルピリジン−３−アミン（ＢＴ． １、Ｂ． Ｅ． Ｔｏｍｃｚｕｋら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ３４， ２９９３−３００６の方法によって入手）から調製される。化合物ＢＴ．２は、１４０℃までエトキシメチレンマロン酸ジエチル中でＢＴ．１を加熱することによって得られる。ジフェニルエーテルのごとき高沸点溶媒中の熱条件下、またはＰＰＡまたはＥａｔｏｎ試薬を用いることによるごとく酸性条件下でのＢＴ．２の環化は、ＢＴ．３を与える。かくして得られたナフチリジン生成物ＢＴ．３を２５℃のＫ２ＣＯ３またはもう一つの適当なアルキル化剤と共にＤＭＦ中のヨードメタン（Ｒ＝ＣＨ３）でのＮ−１にてアルキル化して、ＢＴ．４（Ｒ＝アルキル、置換アルキル）を得る。化合物ＢＴ．４を、例えば、ジクロロエタンのごとき適当な溶媒中で光により始めるＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化して、ベンジルブロミドＢＴ．５を得、それをモルホリンと反応させて、式ＢＴ．６の化合物を得る。最後に、エステルＢＴ．６を４−クロロベンジルアミンと、例えば、ジクロロメタン中のトリメチルアンモニウムと共に、またはもう一つの適当なアミド形成経路を介して反応させて、式ＢＴ．７の所望のナフチリジンを得る。別法として、チャートＢＵに示すごとく、ＢＴ．６をメタノール中の触媒の炭素上のパラジウムおよび水素またはもう一つの適当な還元剤で脱塩素化して、ＢＵ．１を得、それを４−クロロベンジルアミンと、例えば、ジクロロメタン中のトリメチルアンモニウムと共に、またはもう一つの適当なアミド形成経路を介して処理して、所望の生成物ＢＵ．２を得る。
【００９６】
【化２８】
2004502770.tif 000027
【００９７】
チャートＢＶに示すごとく、複素環Ｗ３．１のさらなる例を２，６−ジメチル−３−アミノピリジン（ＢＶ．１）から調製する。化合物ＢＶ．１をエトキシメチレンマロン酸ジエチルで縮合して、ＢＶ．２を得、次いで、それをジフェニルエーテル中で加熱することにより環化して、ＢＶ．３を得る。ナフチリジン生成物ＢＶ．３をＤＭＦ中のヨードメタン（Ｒ＝ＣＨ３）またはもう一つの適当なアルキル化剤でＮ−１にてアルキル化して、ＢＶ．４（Ｒ＝アルキル、置換アルキル）を得る。化合物ＢＶ．４をジクロロエタンのごとき適当な溶媒中での光により始めるＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化して、中間体ビス−ベンジルブロミドを得、それをモルホリンと反応させて、式ＢＶ．５の化合物を得る。エステルＢＶ．５を高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理して、式ＢＶ．６の対応するアミドを得るか、あるいは別法として、エステルを鹸化して、対応する酸を得、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミンとカップリングして、同様に式ＢＶ．６のアミドを供する。
【００９８】
【化２９】
2004502770.tif 000028
【００９９】
Ｗ３．２．　　４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ３．２の特定の例の調製例は、［１，５］ナフチリジン環合成につき確立された先行例（米国特許第３，２２５，０５５号；Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７７， １２， ５４９；Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ｃ． １９５４， ２３５７−２３６１）、チャート１に従う。３−アミノピリジンＩ．１（Ｙ＝テトラヒドロピラニルメチル、チャートＪに記載のごとく調製）を、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合して、式Ｉ．２（Ｙ＝テトラヒドロピラニルメチル）のエナミンを得る。同様に、エナミンＩ．２（Ｙ＝クロロ）は、論文（Ｊ． Ｈｅｉｎｄｌら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ． １９７７， １２， ５４９−５５５）に記載のごとく調製する。還流しているジフェニルエーテル中のこれらのエナミンの熱環化は、１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−エステル Ｉ．３を供する。ピリドン窒素は、塩基および種のＺ−離脱基（例えば、ヨードメタン）の存在下のＩ．３の反応、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１）下のＩ．３と種のＺＯＨ（例えば、メタノール）との反応によって、置換されているまたは置換されていないアルキルまたはシクロアルキルよりなる基Ｚによって置換して、式Ｉ．４の化合物を得る。次いで、得られたエステルを高温にて、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理するか、あるいは、別法として、エステルＩ．４を鹸化して、対応する酸を得、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミンとカップリングするか、あるいは、別法として、エステルＩ．４を適当な溶媒中で前記のベンジルアミンおよびトリメチルアルミニウムで処理して、一般式Ｉ．５のアミドを得る。
【０１００】
【化３０】
2004502770.tif 000029
【０１０１】
Ｉ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）は、チャートＪに従い調製する。塩基として、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを使用するＪ．１および４−テトラヒドロピラニルホスホニウムブロミド間のウィッティッヒのオレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ、Ｈ． Ｊ．；Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．；Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）は、オレフィンＪ．３を供する。炭素上のパラジウムによって触媒されたＪ．３の水素添加は、Ｉ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）を与える。
【０１０２】
【化３１】
2004502770.tif 000030
【０１０３】
Ｙ＝クロロ（チャートＩ）である場合のチャートＫに記載のごとく、生成物Ｉ．４（Ｙ＝クロロ）をさらに誘導体化する。ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）でのＩ．４（Ｙ＝クロロ）のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式Ｋ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体を供する。次いで、得られたエステルを適当な溶媒中のベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）およびトリメチルアンモニウムで処理して、一般式Ｋ．２のアミドを供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムにより触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、式Ｋ．３（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキン誘導体を与える。
【０１０４】
【化３２】
2004502770.tif 000031
【０１０５】
Ｇ＝モルホリニルメチルである複素環Ｗ３．２の特定の例は、チャートＬに記載のごとく調製される。アルデヒドの水素化ホウ素ナトリウムでの還元に続いての白金での触媒的水素添加を介するニトロ基の還元は、アミンＬ．２を与える。ギ酸酢酸無水物およびボランメチルスルフィド錯体での引き続いての反応によるＬ．２のメチル化はＬ．３を供し、それをエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合して、対応するエナミンＬ．４を供する。無水酢酸でのＬ．４のアセチル化は、Ｌ．５を与え、次いでそれを熱的に環化して、ナフチリジンＬ．６を調製する。高温でのベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）での得られたエステルの処置は、一般式Ｌ．７のカルボキシアミドを与え、酢酸塩を同時に開裂する。得られたアルコールは、塩化メタンスルホニル、続いて第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）で処理して、式Ｌ．８の化合物を得る。
【０１０６】
【化３３】
2004502770.tif 000032
【０１０７】
Ｗ３．３．　　５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシアミド。複素環Ｗ３．３の特定の例の調製例は、ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン環合成につき確立された先行例（Ｇ． Ｈｅｉｎｉｓｃｈ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． １９９０， ３２３， ２０７−２１０）、チャートＭに従う。２−クロロ−５−メチルニコチノニトリルＭ．１（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６４， ９７， ３３４９）を、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下にて、３−エチルアミノプロピオン酸エチルと共に加熱して、ピリジルアミン Ｍ．２を得る。化合物Ｍ．２を環化して、ナトリウムエトキシドでの処理に際して二環Ｍ．３を得、それは酸加水分解に際してピリドピリダジンＭ．４を与える。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮのごとき条件を使用してのＭ．４のアリル臭素化は、アルキルハライドＭ．５を与え、次いで、それを第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）で置換して、Ｍ．６のごとき化合物を得る。次いで、得られたエステルＭ．６を高温にてベンジルアミン（４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理して、一般式Ｍ．７の対応するアミドを得るか、あるいはエステルＭ．６を鹸化して、対応する酸を得、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性剤）により媒介されたベンジルアミンとカップリングして、一般式Ｍ．７のアミドを供する。
【０１０８】
【化３４】
2004502770.tif 000033
【０１０９】
Ｗ３．４．　　８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド．。複素環Ｗ３．４の特定の例の調製例は、チャートＮに記載された確立された論文の先行例（米国特許第３，３２０，２５７号および Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ． １９６７， １７４５）に従う。ヘテロアリールアミン Ｎ．１をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合して、エナミンＮ．２を得る。Ｎ．２の環化は、フタル酸ジエチル中のエナミンを加熱することによってなし、二環Ｎ．３を供する。次いで、得られたエステルＮ．３を鹸化して、対応するカルボン酸Ｎ．４を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性剤）により媒介されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）とカップリングして、一般式Ｎ．５のアミドを供する。次いで、ピリドン窒素は、塩基および種のＺ−離脱基（例えば、ヨードメタン）の存在下のＮ．５の反応、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１， １）下のＮ．５と種のＺＯＨ（例えば、メタノール）との反応によって、置換または置換されていないアルキルまたはシクロアルキルよりなる基Ｚによって置換して、式Ｎ．６の化合物を得る。ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）でのＮ．６のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式Ｎ．７（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムにより触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、式Ｎ．８（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体を与える。
【０１１０】
【化３５】
2004502770.tif 000034
【０１１１】
別法として、ＧがＮＲ１Ｒ２（例えば、４−モルホリノメチル）によって置換されたＣ１−４アルキルと特定される誘導体は、チャートＯに記載のごときＮ．５から調製される。式Ｎ．５の化合物は、パラジウム触媒された一酸化炭素挿入およびメタノールでのトラップを受けて、式Ｏ．１のメチルエステルを得る。得られたエステルは、水素化アルミニウムリチウムまたは他の適当な還元剤で還元して、式Ｏ．２の対応するアルコールを供する。ピリドン窒素のアルキル化は、前記のごとく達成して、式Ｏ．３の化合物を与える。アミン塩基（例えば、コリジン）の存在下の塩化メタンスルホニルとの反応によるメシレートのごときアルコールの活性化に続いての第一級または第二級アミン（モルホリンのごときＨＮＲ１Ｒ２）での置換は、式Ｏ．４の化合物を供する。
【０１１２】
【化３６】
2004502770.tif 000035
【０１１３】
Ｗ４．１．　　４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ４．１の特定の例の調製例は、チャートＰ−Ｑに記載の確立された論文の先行例（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８７， ２４， ５５．；Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９９０， ３８， ３２１１．；およびＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９９０， ３８， ３３５９）に従う。チャートＰに記載のごとき、トシルアジドでのβ−ケトエステルＰ．１（Ｙ＝４−モルホリニルメチルであるチャートＳ；Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチルであるチャートＴ；Ｙ＝ヨードであるチャートＵに記載のごとく調製）のジアゾ化。トリフェニルホスフィンでのＰ．２の還元的環化はピリドピリダジンＰ．３を与える。次いで、化合物Ｐ．３の環窒素原子は、所望により、塩基および種のＲ−離脱基（例えば、ヨードメタン）の存在下のＰ．３の反応、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１， １）下のＰ．３と種のＺＯＨ（例えば、メタノール）との反応によって、置換または置換されていないアルキルまたはシクロアルキルよりなる基Ｒ７を含めた基Ｒによって置換して、式Ｐ．４の化合物を得る。次いで、エステルＰ．３またはＰ．４を高温にて、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理して一般式Ｐ．５の対応するアミドを得るか、あるいは、別法として、エステルを鹸化して、対応する酸を得、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミンとカップリングして、同様に一般式Ｐ．５のアミドを得る。
【０１１４】
【化３７】
2004502770.tif 000036
【０１１５】
もう一つの態様において、Ｒ７＝アリールまたはｈｅｔである複素環Ｗ４．１の特定の例は、チャートＱに記載のごとく調製される。塩化アリール−またはヘテロアリールジアゾニウムでの式Ｐ．１の化合物の処理は、ヒドラゾンＱ．１を与える。ヒドラゾンＱ．１を環化して、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）での処理に際してピリドピリダジンＱ．２を与える。得られたエステルは、チャートＰに記載のものと同様に一般式Ｑ．３の対応するカルボキシアミドに変換できる。
【０１１６】
【化３８】
2004502770.tif 000037
【０１１７】
Ｙ＝ヨードであるチャートＰおよびチャートＱに記載のごとく、中間体Ｐ．５またはＱ．３は、さらに合成して、チャートＲに記載のごときＧ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである複素環Ｗ４．１の特定の例を供する。中間体Ｐ．５およびＱ．３はジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）でのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングを受け、式Ｒ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、式Ｒ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキル誘導体を与える。
【０１１８】
【化３９】
2004502770.tif 000038
【０１１９】
Ｐ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）はチャートＳに従い調製される。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの５−ブロモ−６−クロロニコチンアルデヒドＳ．１（米国特許第４，３１７，９１３号）の還元的アミノ化は、ベンジルモルホリンＳ．２を供する。テトラヒドロフラン中の−７０℃でのｎ−ブチルリチウムおよびＳ．２の間の金属−ハロゲン交換に続いてのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドへの得られたアリールリチウムの添加は、メチルケトンＳ．３を与える。炭酸ジエチル中の水素化ナトリウムのごとき塩基でのＳ．３の処理は、β−ケトエステルＰ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）を与え、次いでそれをチャートＰのごとく使用できる。
【０１２０】
【化４０】
2004502770.tif 000039
【０１２１】
Ｐ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）は、チャートＴに従い調製される。塩基として、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを使用するＳ．１および４−テトラヒドロピラニルホスホニウムブロミド間のウィッティッヒのオレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．；Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．；Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）は、オレフィンＴ．１を供する。テトラヒドロフラン中の−７０℃でのｎ−ブチルリチウムおよびＳ．２の間の金属−ハロゲン交換に続いての二酸化炭素への得られたヘテロアリールリチウムの添加は、カルボン酸Ｔ．２を与える。触媒としての炭素上のパラジウムを使用するＴ．２の水素添加によるオレフィンの飽和はＴ．３を与える。１，１’−カルボニルジイミダゾールでのＴ．３のその対応するイミダゾールへの変換に続いてのＤＢＵ存在下のマロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルでの処理（Ｗａｎｇ， Ｘ．；Ｍｏｎｔｅ， Ｗ． Ｔ．；Ｎａｐｉｅｒ Ｊ． Ｊ．；Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６）は、β−ケトエステルＰ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）を供し、それをチャートＰのごとく使用できる。
【０１２２】
【化４１】
2004502770.tif 000040
【０１２３】
Ｐ．１（Ｗ＝ヨード）は、チャートＵに従い調製する。１，１’−カルボニルジイミダゾールでの２−クロロ−５−ヨードニコチン酸Ｕ．１（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｄａｔａ １９７６， ２１， ２４６）のその対応するイミダゾールへの変換に続いてのＤＢＵ存在下のマロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルでの処理（Ｗａｎｇ， Ｘ．；Ｍｏｎｔｅ， Ｗ． Ｔ．；Ｎａｐｉｅｒ Ｊ． Ｊ．；Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６）は、β−ケトエステルＰ．１（Ｗ＝ヨード）を供し、それをチャートＰのごとく使用できる。
【０１２４】
【化４２】
2004502770.tif 000041
【０１２５】
Ｗ４．２．　　４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである複素環Ｗ４．２の特定の例はチャートＶに記載のごとく調製される。Ｍｏｓｓら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３， ３４， ６２２５−６２２８）の手法に従い臭素および水酸化ナトリウム水溶液でのＶ．１の処理は、アミノ酸Ｖ．２を与える。次いで、この物質をトリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムのごとき塩基を含むＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦまたはその混合物のごとき適当な溶媒中のジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理して、ｔ−ブチルカルバメートＶ．３を得る。カルボニルジイミダゾールまたはもう一つの適当な酸活性化剤でのＶ．３の処理に続いてのアセトニトリルのごとき適当な溶媒中のトリメチルシリルマロン酸エチルおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の添加は、エステルＶ．４を供する。よく知られた方法（ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、あるいはジオキサン、エーテルまたはＴＨＦのごとき溶媒中の塩酸）によるｔ−ブチルカルバメート保護基の除去は、アニリンＶ．５を与える。水性の酸中の亜硝酸ナトリウムでのＶ．５の処理は、環化された中間体Ｖ．６を与える。４−クロロベンジルアミンの存在下のこの物質の加熱は、アミドＶ．７を与える。四塩化炭素中の臭素での処理は、ブロミドＶ．８を与え、次いでそれをジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）にカップリングして、式Ｖ．９（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体を供する。次いで、窒素はよく知られた方法によってアルキルハライド（例えば、ヨードメタン）および適当な塩基でアルキル化して、Ｖ．１０を得ることができる。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキン前駆体Ｖ．９の飽和は、式Ｖ．１１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体を与える。前記のごとき窒素のアルキル化は、式Ｖ．１２の化合物を供する。
【０１２６】
【化４３】
2004502770.tif 000042
【０１２７】
Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ４．２の特定の例は、チャートＸに記載のごとく調製される。ブロミドＶ．８をＤＭＦ中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、一酸化炭素およびギ酸ナトリウムでホルミル化して、Ｏｋａｎｏの手法（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９９４， ６７， ２３２９）に従いカルボキシアルデヒドＸ．１を得る。次いで、この物質を第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）での還元的アミノ化条件に付して式Ｘ．２の化合物を得、次いで、それを前記のごとく窒素にてアルキル化して、Ｘ．３を得る。
【０１２８】
【化４４】
2004502770.tif 000043
【０１２９】
Ｗ６．１．　　４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ６．１の特定の例は、チャートＹに記載のごとく調製される。過ヨウ素酸および酢酸中の２−アミノ−ピリジン Ｙ．１のヨウ素でのヨウ素化は、２−アミノ−５−ヨードピリジンＹ．２を供する。エトキシメチレンマロン酸ジエチルでのＹ．２の縮合に続いての還流しているジフェニルエーテル中の熱環化はピリドピリミジンＹ．３を与える。Ｙ．３の４−クロロベンジルアミンおよびトリメチルアルミニウムでの処理は、Ｙ．４を供する。高温でのＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物中の電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）に対するＹ．４のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、アルキニル置換アナログＹ．５を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は対応するアルキル誘導体Ｙ．６を与える。
【０１３０】
【化４５】
2004502770.tif 000044
【０１３１】
もう一つの態様において、Ｇ＝ＮＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ６．１の特定の例は、チャートＺに記載のごとく調製される。トリブチルスズヒドリド存在下のヨウ化アリールＺ．４のパラジウム媒介されたカルボニル化は、アルデヒドＺ．１を供する。第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元的アミノ化は、式Ｚ．２の誘導体を供する。
【０１３２】
【化４６】
2004502770.tif 000045
【０１３３】
Ｒ８＝ＯＨである複素環Ｗ６．１の特定の例は、チャートＡＡに記載のごとく調製される。ヨードピリミジンＹ．２の２−（２−プロピニルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランでのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、アルキンＡＡ．１を与え、それを２−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）マロン酸ジエチル（４−クロロベンジルアミンとトリエチル メタントリカボキシラートとの反応によって調製）と縮合して、ピリドピリミジンＡＡ．２を得る。酸性メタノール中のテトラヒドロピアニル保護基の脱保護は、式ＡＡ．３の化合物を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は式ＡＡ．４のアルキル誘導体を与える。
【０１３４】
【化４７】
2004502770.tif 000046
【０１３５】
Ｗ６．２．　　４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである複素環Ｗ６．２に特定の例の調製例は、チャートＡＢに記載されている。５−ブロモピラジン ＡＢ．１はエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させ、得られたエナミンは還流しているジフェニルエーテル中で熱的に環化して、ピラジノピリミジン エステル ＡＢ．２を得る。次いで、得られたエステルを高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）と反応させて、式ＡＢ．３のカルボキシアミドを得る。ＡＢ．３および電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）間のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式ＡＢ．４のアルキニル誘導体を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、対応するアルキル誘導体ＡＢ．５を与える。
【０１３６】
【化４８】
2004502770.tif 000047
【０１３７】
Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ６．２の特定の例は、チャートＡＣに記載されたごとく調製される。５−アミノ−２−ピラジンカルボン酸メチル ＡＣ．１（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ． １９６４， ４７， ８７３）を、メタノール／水中の水素化ホウ素ナトリウム（米国特許第４，２６７，３２７号）によって還元して、アルコールＡＣ．２を得る。ＡＣ．２とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの縮合に続いての酢酸中での無水酢酸での遊離アルコールのアクリル化は、ＡＣ．３を供する。ＡＣ．３の熱環化は、ピラジノピリミジンエステル ＡＣ．４を与える。次いで、得られたエステルＡＣ．４を高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）と反応させて、一般式ＡＣ．５のカルボキシアミドを供し、酢酸塩を同時に開裂する。適当な塩基の存在下の塩化メタンスルホニルとの反応による対応するメシレートとしてのヒドロキシ基の活性化に続いての第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）による求核置換はＡＣ．６のごとき誘導体を与える。
【０１３８】
【化４９】
2004502770.tif 000048
【０１３９】
Ｗ６．３．　　４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ６．３の特定の例の調製例は、チャートＡＤに記載のごとき確立された論文の先行例（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７１， ３６， ２４５７および米国特許第４，２３１，９２８号）に従う。複素環アミン ＡＤ．１（Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ５０， ６１−６７）は、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合して、エナミン ＡＤ．２を得る。ポリリン酸（ＰＰＡ）中での加熱により得られたエナミンの環化は、ピリミドピリダジンＡＤ．３を供する。次いで、得られたエステルＡＤ．３を鹸化して、対応する対応するカルボン酸ＡＤ．４を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式ＡＤ．５のアミドを得る。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである誘導体を調製するために、中間体ＡＤ．５は、さらにジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）でのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングによって合成でき、式ＡＤ．６（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体を供する。アルコール溶媒中のパラジウムにより触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、式ＡＤ．７（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体を与える。
【０１４０】
【化５０】
2004502770.tif 000049
【０１４１】
Ｇ＝４−モルホリノメチルまたは４−テトラヒドロピラニルメチルである複素環Ｗ６．３の特定の例は、チャートＡＥに記載のごとき中間体ＡＤ．５から調製される。式ＡＤ．５の化合物は、一酸化炭素、トリブチルスズヒドリドおよびパラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン）（Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ４５２−４６１）との反応によって対応するアルデヒドＡＥ．１に変換される。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでのＡＥ．１の還元的アミノ化は、式ＡＥ．２（Ｙ＝Ｎ）のモルホリニルメチル誘導体を供する。別法として、塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを用いるＡＥ．１および４−テトラヒドロピラニルホスホニウムブロミド（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．；Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．；Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）間のウィッティッヒのオレフィン化に続いての炭素上のパラジウムにより触媒された水素添加はＡＥ．２（Ｙ＝ＣＨ）を供する。
【０１４２】
【化５１】
2004502770.tif 000050
【０１４３】
Ｗ６．４．　　４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ６．４の特定の例の調製例は、チャートＡＦ（Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ４７， １２６３−１２７０）に記載された確立された論文の先行例に従う。複素環アミンＡＦ．１（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｓ １９８４， ２２， １１９５）は、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合して、エナミン ＡＦ．２を与える。真空フラッシュ熱分解または高沸点溶媒中での加熱による得られたエナミンの環化は、ピリミドピリミジンＡＦ．３を与える。次いで、得られたエステル ＡＦ．３を鹸化して、対応するカルボン酸ＡＦ．４を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式ＡＦ．５のアミドを得る。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである誘導体を調製するために、中間体ＡＦ．５をさらにジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）でのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングによって合成でき、式ＡＦ．６（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムにより触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、式ＡＦ．７（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体を与える。
【０１４４】
【化５２】
2004502770.tif 000051
【０１４５】
Ｇ＝４−モルホリノメチルまたは４−テトレアルデヒドピラニルメチルである複素環Ｗ６．４の特定の例は、チャートＡＧに記載のごとき中間体ＡＦ．５から調製される。式ＡＦ．５の化合物は、一酸化炭素、トリブチルスズヒドリドおよびパラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン）（Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ４５２−４６１）との反応によって対応するアルデヒドＡＧ．１に変換される。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでのＡＧ．１の還元的アミノ化は、式ＡＧ．２（Ｙ＝Ｎ）のモルホリニルメチル誘導体を供する。別法として、塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを用いるＡＧ．１および４−テトラヒドロピラニルホスホニウムブロミド（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．；Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．；Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）間のウィッティッヒオレフィン化に続いての炭素上のパラジウムにより触媒された水素添加はＡＧ．２（Ｙ＝ＣＨ）を供する。
【０１４６】
【化５３】
2004502770.tif 000052
【０１４７】
Ｗ６．５．　　８−オキソ−８Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキシアミド。複素環Ｗ６．５の特定の例の調製例は、チャートＡＨに記載のごとき確立された先行例に従う。１−アミノ−４−ヨード ピラジン ＡＨ．１（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ， Ｍ． Ｖ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｓ， １９８４， ２２， １１９５）は、２−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−３−メトキシ−２−プロペン酸メチルと縮合させて、ピリミドトリアジン ＡＨ．２を得る。Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である特定の例では、ＡＨ．２をｎ−ブチルリチウムで金属交換反応させ、得られたアニオンをジメチルホルムアミドと反応させて、対応するカルボキシアルデヒドＡＨ．３を得る。次いで、得られたアルデヒドは、反応性アミノ化条件下、酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下の第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）と反応させて、ＡＨ．４のごとき例を得る。別法として、Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである例では、ヨージドＡＨ．２は、修飾されたＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング（Ｌｉｎｓｔｒｕｍｅｌｌｅ， Ｇ．；ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４， ６４０３）を通しての電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）とカップリングさせて、ＡＨ．５のごとき化合物を得る。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムにより触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、ＡＨ．５のごときアルキル誘導体を与える。
【０１４８】
【化５４】
2004502770.tif 000053
【０１４９】
Ｗ７．１．　　４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシアミド。Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ７．１の特定の例はチャートＡＩに記載されるごとく調製される。２−メチル−３−ピリジンカルボキシレートＡＩ．１は、水素化アルミニウムリチウムで還元され、得られたアルコールＡＩ．２は、適当な塩基の存在下にてクロロメチルメチルエーテルでの処理によってそのメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルとして保護して、エーテルＡＩ．３を得る。ｎ−ブチルリチウムでの脱保護およびエトキシメチレンマロン酸ジエチルでの得られたアニオンのトラップは、マロネートジエステルＡＩ．４（米国特許第４，６９８，３４９号）を供する。還流しているジフェニルエーテル中でのＡＩ．４の熱環化は、キノリジンＡＩ．５を与える。次いで、得られたエステルＡＩ．５を高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）をカップリングして一般式ＡＩ．６の対応するアミドを得るか、あるいは、別法として、エステルを鹸化して、対応する酸を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミンとカップリングして、同様にＡＩ．６を供する。メトキシメチルエーテルの脱保護は、ベンジルアルコールＡＩ．７を与え、次いで、それを塩化メタンスルホニルおよび適当な塩基との反応によってそのメシレートエステルとして活性化される。第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）による続いての求核置換は、式ＡＩ．８の誘導体を供する。
【０１５０】
【化５５】
2004502770.tif 000054
【０１５１】
Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ１−プロピニルである複素環Ｗ７．１の特定の例は、チャートＡＪに記載のごとく調製される。Ｓｗｅｒｎ酸化条件または他の適当な酸化条件下でのベンジルアルコールＡＩ．７の酸化は、対応するアルデヒドＡＪ．１を与える。対応するウィッティヒ試薬ジエチルジアゾメチルホスホネートでのＡＪ．１の処理は、最終のアルキンＡＪ．２を供する。最終のアルキンの過剰な臭化メチルマグネシウムでのアルキンの脱プロトン化およびアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）で得られたアニオンのトラップは、式ＡＪ．３のアルキニル置換誘導体を与える。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムよって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、式ＡＪ．４の対応するアルキル誘導体を与える。
【０１５２】
【化５６】
2004502770.tif 000055
【０１５３】
Ｗ７．２．　　４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである複素環Ｗ７．２の代表例は、チャートＡＫに記載のごとく調製される。メタノール中の水酸化リチウムでの７−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン カルボン酸エチル（ＡＫ．１、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ １ １９７７， ７８９）の鹸化は、対応するカルボン酸ＡＫ．２を与える。次いで、カルボン酸ＡＫ．２は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）とカップリングして、一般式ＡＫ．３のアミドを供する。酢酸および水混合物中でのラネーニッケルおよび次亜リン酸ナトリウムを使用するシアノ官能性の還元（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６２， ３９６１−３９６３）は、対応するアルデヒドＡＫ．４を供する。修飾ウィッティッヒ試薬 ジエチルジアゾメチルホスホネートでの得られたアルデヒドの処理は、最終のアルキンＡＫ．５を与える。過剰な臭化メチルマグネシウムでのアルキンの脱プロトン化およびアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）との縮合は、一般式ＡＫ．６の置換アルキンを与える。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムよって触媒された水素化によるアルキンの飽和は、式ＡＫ．６のアルキル誘導体を与える。
【０１５４】
【化５７】
2004502770.tif 000056
【０１５５】
もう一つの態様において、ＧＧ＝モルホリニルメチルである複素環Ｗ７．２の特定の例は、チャートＡＬに記載のごとく調製される。第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムでのＡＫ．４の還元的アミノ化は、式ＡＬ．１の誘導体を供する。
【０１５６】
【化５８】
2004502770.tif 000057
【０１５７】
Ｗ７．３．　　６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボキシアミド。複素環Ｗ７．３の特定の例の調製例は、チャートＡＭ中に記載された２−ピリドンにつき確立された論文の先行例（Ｌｉ， Ｑ．；ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， ３０７０）に従う。アセトアミジンをメトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合して、ピリミジン ＡＭ．１を得る。エステル ＡＭ．１を加水分解し、塩化チオニルと共に加熱し、得られた酸クロリドをモルホリンと反応させて、ピリミジンＡＭ．２を得る。次いで、クロロアミドを水素化アルミニウムリチウムで還元して、ピリジンＡＭ．３を得る。次いで、ピリミジンをｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、得られたアニオンを２−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−３−メトキシ−２−プロペン酸メチルと縮合させ、引き続いて環化して、一般式ＡＭ．４のピリドピリミジンを得る。
【０１５８】
【化５９】
2004502770.tif 000058
【０１５９】
Ｗ８．１．　　４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである複素環Ｗ８．１の特定の例は、チャートＡＮに記載のごとく調製される。６−ブロモクロモン−３−カルボキシアルデヒド ＡＮ．１を、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの光触媒酸化によってカルボン酸ブロミド ＡＮ．２に酸化する。次いで、得られた酸ブロミドをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）と反応させて、一般式ＡＮ．３のアミドを供する。電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）でのアリールブロミドＡＮ．３のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式ＡＮ．４のアルキン誘導体を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、対応するアルキル誘導体ＡＮ．５のを与える。
【０１６０】
【化６０】
2004502770.tif 000059
【０１６１】
もう一つの例において、Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ８．１の誘導体は、チャートＡＯに記載のごとく調製される。６−メチル−３−ホルミルクロモン（ＡＯ．１、Ｚ＝Ｈ）は、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下にて照射される。次いで、得られたアシルブロミドをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）で処理して、中間体カルボキシアミドを供し、それを第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）で処理して、式ＡＯ．２（Ｚ＝Ｈ）の化合物を供する。６，８−ジメチル−３−ホルミルクロモン（ＡＯ．１、Ｚ＝ＣＨ３）を使用する場合において、得られた生成物ＡＯ．２（Ｚ＝モルホリニルメチル）を供する。
【０１６２】
【化６１】
2004502770.tif 000060
【０１６３】
Ｗ８．２．　４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ８．２の特定の例の調製例は、チャートＡＰに記載のごとき確立された文献の先行例（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９３，３５，９３−９７）に従う。３−ピリジルカルボン酸ＡＰ．１（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２６７４−２６８７）を１，１’−カルボニルジイミダゾールでその対応するイミダゾリドに変換し、ｔｅｒｔ−ブチルアセテートのリチウムアニオンと結合させて、β−ケトエステルＡＰ．２を得る。閉環は、ＭｅＯＣＨ＝ＮＭｅ２＋ＭｅＯＳＯ３−でＡＰ．２を処理することによってなし、エステルＡＰ．３を得る。次いで、得られたエステルＡＰ．３をトリフルオロ酢酸で加水分解して、対応するカルボン酸ＡＰ．４を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式ＡＰ．５のアミドを得る。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである誘導体を調製するために、中間体ＡＰ．５をさらにジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）でのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングによって合成でき、式ＡＰ．６（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体を供する。アルコール溶媒中のパラジウムにより触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、式ＡＰ．７（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体を与える。
【０１６４】
【化６２】
2004502770.tif 000061
【０１６５】
Ｇ＝４−モルホリノメチルまたは４−テトラヒドロピラニルメチルである複素環Ｗ８．２の特定の例は、チャートＡＱに記載のごとき中間体ＡＰ．５から調製される。式ＡＰ．５の化合物は、一酸化炭素、トリブチルスズヒドリドおよびパラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン）（Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ４５２−４６１）との反応によって対応するアルデヒドＡＱ．１に変換される。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでのＡＱ．１の還元的アミノ化は、式ＡＱ．２（Ｙ＝Ｎ）のモルホリニルメチル誘導体を供する。別法として、塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを用いるＡＱ．１および４−テトラヒドロピラニルホスホニウムブロミド（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．；Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．；Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）間のウィッティッヒのオレフィン化に続いての炭素上のパラジウムにより触媒された水素添加はＡＱ．２（Ｙ＝ＣＨ）を供する。
【０１６６】
【化６３】
2004502770.tif 000062
【０１６７】
Ｗ８．８．　　４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−カルボキシアミド。Ｇ＝モルホリニルメチルである複素環Ｗ８．８の特定の例は、チャートＡＲに記載のごとく調製する。低温でのＬＤＡでの６−メチル−チオクロマン−４−オン ＡＲ．１の脱プロトン化、および引き続いてのＨＭＰＡおよびメチルシアノホルマート（Ｍａｎｄｅｒ， Ｌ． Ｎ．；Ｓｅｔｈｉ， Ｓ． Ｐ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ． １９８３， ２４， ５４２５−５４２８）でのエノラートの処理は、β−ケトエステルＡＲ．２を供する。ジエチルエステルおよび四塩化炭素の混合物中の臭素を用いるカルボニルに対するアルファ臭素化はブロミドＡＲ．３を与える。引き続いての脱離は、１００℃でのＤＭＦ中および炭酸リチウムを用いて行い、チオクロメノンＡＲ．４を与える。ベンジル臭素化（ＮＢＳ、過酸化ベンゾイル、四塩化炭素）は、ブロミドＡＲ．５を供し、それを引き続いて第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）で置換して、ＡＲ．６を得る。次いで、得られたエステルをトリメチルアルミニウムおよびベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）から誘導されたジメチルアルミニウムアミドで処理して、式ＡＲ．７のアミドを得る。
【０１６８】
【化６４】
2004502770.tif 000063
【０１６９】
Ｗ８．９．　　４−オキソ−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ８．９の特定の例の調製例は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９３， ３５， ９３−９７に記載のごとき確立された文献の先行例に従い、複素環Ｗ８．２につき前記されたものに類似し、２−チオール−３−ピリジルカルボン酸（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８５， ２２， １３５３）のＮ−ヨードスクシンイミド ヨウ素化（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２６７４−２６８７）によって調製されたＡＯ．１に代えて２−チオール−５−ヨード−３−ピリジルカルボン酸を使用する。別法として、Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ８．９の誘導体は、チャートＡＳに記載のごとく調製される。１，１’−カルボニルジイミダゾールまたは他の適当なカルボン酸活性化剤でのカルボン酸ＡＳ．１の活性化（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９９４， ３８， ３３３）に続いてのｔｅｒｔ−ブチルアセテートのリチウム塩の付加は、化合物ＡＳ．２を生じる。ＭｅＯＣＨ＝ＮＭｅ２＋ＭｅＯＳＯ３−（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９９３， ３５， ９３）を用いるＭｃＣｏｍｂｉｅ環化条件下のＡＳ．２の反応は、チオピラノピリジン−４−オン ＡＳ．３を与える。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを用いるベンジル位置での臭素化は、ブロミドＡＳ．４を供し、それは第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）による求核置換を受けて、ＡＳ．５を与える。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護は、酸ＡＳ．６を供し、次いでそれをよく知られた方法を介して４−クロロベンジルアミンとカップリングさせて、式ＡＳ．７のカルボキシアミド誘導体を得る。
【０１７０】
【化６５】
2004502770.tif 000064
【０１７１】
Ｗ１０．１．　　４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド。　複素環Ｗ１０．１の特定の例の調製例は、チャートＡＴに記載のごとき確立された文献の先行例（Ｇ． Ｓ． Ｓｈｃｈｅｇｏｌｅｖａ Ｋｈｉｍ． Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ． Ｓｏｅｄｉｎ．， Ｓｂ． １９７０， ２， ２７８−２８１；Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔ． １９７２， ６， １４０６７５）に従う。式ＡＴ．１（チャートＡＶ、Ｙ＝４−モルホリニルメチル；チャートＡＷ、Ｙ＝ヨードおよび３−ヒドロキシプロピル；チャートＡＸ、Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチルに記載のごとく調製）のβ−ケトエステルの酢酸中の亜硝酸ナトリウム（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９２５， ５７９）での処理は、式ＡＴ．２のオキシムを与える。加熱に際して、オキシム ＡＴ．２は環化して、式ＡＴ．３の化合物を与える。次いで、得られたエステル ＡＴ．３を高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）と反応させ、または別法として、該エステルを鹸化して、対応するカルボン酸を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミンとカップリングさせて、一般式ＡＴ．４のアミドを供する。Ｙ＝ヨードである場合、得られたアミドは、さらにチャートＡＵのごとく、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）でのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングによって合成でき、式ＡＵ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体を供する。
【０１７２】
【化６６】
2004502770.tif 000065
【０１７３】
ＡＴ．１（Ｗ＝モルホリニルメチル）は、チャートＡＶに従って調製される。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（ＡＶ．１）の還元的アミノ化は、ベンジルモルホリン ＡＶ．２を供する。テトラヒドロフラン中の−７０℃のｎ−ブチルリチウムおよびＡＶ．２間の金属−ハロゲン交換に続いてのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドへの得られたアリールリチウムの添加は、メチルケトンＡＶ．３を与える。炭酸ジエチル中の水素化ナトリウムのごとき塩基でのＡＶ．３の処理は、β−ケトエステルＡＴ．１（Ｗ＝モルホリニルメチル）を与え、次いで、それをチャートＡＴのごとく使用できる。
【０１７４】
【化６７】
2004502770.tif 000066
【０１７５】
ＡＴ．１（Ｗ＝ヨード）は、チャートＡＷに従って調製される。１，１’−カルボニルジイミダゾールでの２−フルオロ−５−ヨード安息香酸 ＡＷ．１のその対応するイミダゾールへの変換に続いてのＤＢＵ存在下のマロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルでの処理（Ｗａｎｇ， Ｘ．；Ｍｏｎｔｅ， Ｗ． Ｔ．；Ｎａｐｉｅｒ Ｊ． Ｊ．；Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６）は、β−ケトエステルＡＴ．１（Ｙ＝ヨード）を供し、それをチャートＡＴのごとく使用できる。
【０１７６】
ＡＴ．１（Ｗ＝３−ヒドロキシプロピル）は、チャートＡＷに従って調製される。前記のプロパルギルアルコールでのＡＴ．１（Ｗ＝ヨード）のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、対応するアルキニル誘導体ＡＷ．２を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、式ＡＴ．１（Ｗ＝３−ヒドロキシプロピル）を与え、それをチャートＡＴのごとく使用できる。
【０１７７】
【化６８】
2004502770.tif 000067
【０１７８】
ＡＴ．１（Ｗ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）は、チャートＡＸに従って調製される。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを用いる３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（ＡＶ．１）および４−テトラヒドロピラニルホスホニウムブロミド（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．；Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．；Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）間のウィッティッヒオレフィン化は、オレフィンＡＸ．１を供する。テトラヒドロフラン中の−７０℃のｎ−ブチルリチウムおよびＡＸ．１間の金属−ハロゲン交換に続いてのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドへの得られたアリールリチウムの添加は、カルボン酸ＡＸ．２を与える。触媒としての炭素上のパラジウムを使用するＡＸ．２の水素添加によるオレフィンの飽和は、ＡＸ．３を与える。１，１’−カルボニルジイミダゾールでのＡＸ．３のその対応するイミダゾリドへの変換に続いてのＤＢＵ存在下のマロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルでの処理（Ｗａｎｇ， Ｘ．；Ｍｏｎｔｅ， Ｗ． Ｔ．；Ｎａｐｉｅｒ Ｊ． Ｊ．；Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６）は、３−ケトエステルＡＴ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニメチル）を供し、それをチャートＡＴのごとく使用できる。
【０１７９】
【化６９】
2004502770.tif 000068
【０１８０】
Ｗ１０．２．　　４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ１０．２の特定の例の調製例は、チャートＡＹに記載のごとき確立された文献の先行例（Ｓ． Ｊｏｎｅｓ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９０，４９７−４９８）に従う。４，４’−ジヨード−２，２’−ジカルボキシジフェニルジスルフィド ＡＹ．１（Ｎ． Ｄ． Ｈｅｉｎｄｅｌ Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９７０， １００７）は、トリフェニルホスフィン（Ｃｏｌｌ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８８， ５３， ３４１−３６０）で還元して、チオール ＡＹ．２を得、次いで、それを水酸化ナトリウム（Ｃｏｌｌ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６， ４１， ３３８４）の存在下でヨードメタンでＳ−アルキル化合物して、ＡＹ．３を得る。１，１’−カルボニルジイミダゾールでのＴ．３のその対応するイミダゾールへの変換に続いてのＤＢＵ存在下のマロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルでの処理（Ｗａｎｇ， Ｘ．；Ｍｏｎｔｅ， Ｗ． Ｔ．；Ｎａｐｉｅｒ Ｊ． Ｊ．；Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６）は、β−ケトエステルＡＹ．４を供する。酢酸中の亜硝酸ナトリウムでの処理は、式ＡＹ．５の対応するオキシムを与え、次いで、４−トルエンスルホニルクロリドおよびアミン塩基でＯ−トシル化して、ＡＹ．６を供する。ｐ−トルエンスルホン酸でのトルエン中のＡＹ．６の加熱に際して、環化を生じさせて、エステルＡＹ．７を得る。次いで、得られたエステルＡＹ．７を鹸化して、対応するカルボン酸ＡＹ．８を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式ＡＹ．９のアミドを供する。ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒されたプロパルギルアルコールでのＡＹ．９のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式ＡＹ．１０の対応するアルキニル誘導体を供する。
【０１８１】
【化７０】
2004502770.tif 000069
【０１８２】
Ｇ＝４−モルホリニルメチルである複素環Ｗ１０．２の例は、チャートＡＺに記載のごときく調製される。カルボキシアミド ＡＹ．９は、一酸化炭素、トリブチルスズヒドリドおよびパラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン）（Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ４５２−４６１）で処理して、対応するアルデヒドＡＺ．１を与える。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでのＡＺ．１の還元的アミノ化は、式ＡＺ．２のモルホリニルメチル誘導体を供する。
【０１８３】
【化７１】
2004502770.tif 000070
【０１８４】
Ｗ１３．４．　　４−ヒドロキシ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド。複素環Ｗ１３．４の特定の例の調製例は、チャートＢＡに記載されている。Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である化合物では、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−オン ２，２−ジオキシド ＢＡ．１（Ｂ． Ｌｏｅｖ， Ｋ． Ｍ． Ｓｎａｄｅｒ Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９６７， ４， ４０３）を一酸化炭素の雰囲気下の、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンおよびトリブチルスズヒドリドで処理して、アルデヒドＢＡ．２を与える。第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでのＢＡ．２の還元的アミノ化は、ＢＡ．３のごとき化合物を与える。イソシアン酸ベンジル（例えば、Ｈ． Ｓｔａｒｋら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， １１５７−１１６３によって調製された４−クロロベンジルイソシアネート）でのＢＡ．３の処理は、対応するカルボキシアミド ＢＡ．４を与える。
【０１８５】
【化７２】
2004502770.tif 000071
【０１８６】
Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである複素環Ｗ１３．４のさらなる例は、チャートＢＷに記載のごとく調製される。５−ヨードアントラニル酸メチルエステル（ＢＷ．１）は、塩化メタンスルホニルでの対応するスルホンアミドに変換して、ＢＷ．２を得る。次いで、スルホンアミド窒素を、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下の所望により置換されたアルキルハライド（例えば、ヨードメタン）または他の適当な求電子剤でアルキル化して、ＢＷ．３を得る。電子豊富なアセチレン（例えば、テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン）でのＢＷ．３のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式ＢＷ．４の対応するアルキニル誘導体を供する。塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下のＢＷ．４の環化は、ベンゾチアジン−４−オン　ジオキシドＢＷ．５を与える。前記のイソシアン酸ベンジル（例えば、４−クロロイソシアン酸ベンジル）でのＢＷ．５の処理は、式ＢＷ．６の化合物を与える。標準的条件（Ｇｒｅｅｎ， Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９９）を使用するテトラヒドロピラン保護基の脱保護は、式ＢＷ．７の誘導体を与える。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、ＢＷ．８を与える。
【０１８７】
【化７３】
2004502770.tif 000072
【０１８８】
Ｗ１４．１．　　４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボキシアミド １−オキシド。Ｇ＝モルホリニルメチルである複素環Ｗ１４．１の特定の例は、チャートＢＢに記載されるごとく調製される。６−ブロモ−２−ベンゾチアゾリノン ＢＢ．１は、ｎ−ブチルリチウムを使用する金属交換反応およびシアノギ酸メチルの添加は、エステルＢＢ．２を与える。次いで、得られたエステル ＢＢ．２を加水分解およびアミドカップリングによって標準的条件下にてアミドＢＢ．３に変換する。次いで、アミドＢＢ．３は、水素化アルミニウムリチウムで還元して、チオールＢＢ．４を得る。次いで、当該チオールを２−ブロモ−３−メトキシアクリル酸メチル（ＷＯ９４／２４０８５）で環化してエステルＢＢ．５を得る。次いで、そのエステルをベンジルアミドに、続いてｍ−ＣＰＢＡ酸化して、スルホキシドＢＢ．６に変換する。
【０１８９】
【化７４】
2004502770.tif 000073
【０１９０】
Ｗ１４．４．　　１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド。チャートＢＸに示すごとく、所望のベンゾチアジアジン−４，４−ジオキシドをニトロフェニルチオ酢酸エステル ＢＸ．１（Ｒ． Ｔ． Ｃｏｕｔｔｓら Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ４８， １９７０， ３７２７−３７３２１の方法にて入手）から調製される。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸およびもう一つの適当な酸化剤を用いる硫黄の酸化は、スルホンＢＸ．２を与え、それを、炭素上のパラジウムおよび水素ガスを用いる触媒水素添加、またはもう一つの適当な還元方法によってアミンＢＸ．３に還元される。酢酸中の亜硝酸ナトリウムでのＢＸ．３の処理の結果、環状生成物ＢＸ．４が生成し、それを２５℃のＤＭＦおよびＫ２ＣＯ３中のヨードメタン（Ｒ＝ＣＨ３）で、またはいくらかの他の適当なアルキル化剤でのＮ−１をアルキル化して、ＢＸ．５（Ｒ＝アルキル、置換アルキル）を得る。化合物ＢＸ．５は、例えば、ジクロロエタンのごとき適当な溶媒中の光によって始まるＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化して、ベンジルブロミドＢＸ．６を得、それをモルホリンと反応させて、化合物ＢＸ．７を得る。最後に、エステルＢＸ．７を、例えば、メタノール中の高温にて、微量のナトリウムメトキシドまたはもう一つの適当なアミド形成経路を介して４−クロロベンジルアミンと反応させて、式ＢＸ．８の所望の生成物を得る。
【０１９１】
【化７５】
2004502770.tif 000074
【０１９２】
Ｗ１４．８．　　１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド。複素環Ｗ１４．８の特定の例の調製例は、対応する環合成につき確立された先行例（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ３５， ９３３−９３８）、チャートＢＣに従う。アミノチオフェンＢＣ．１は論文（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ、Ｃ． Ｅ．；Ｓｏｗｅｌｌ， Ｊ． Ｗ． Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９８， ３５， ９３３）に記載されたごとく調製される。高温での本エステルのベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）との縮合は、式ＢＣ．２のアミドを与える。本アミンの酢酸中の亜硝酸ナトリウムでの処理は、チエノチアジアジン ＢＣ．３を供する。ＢＣ．３のＮ−ブロモスクシンイミでの臭素化は、ＢＣ．４を与える。次いで、Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である例は、ＤＭＦ中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、一酸化炭素およびギ酸ナトリウムでのホルミル化によってＢＣ．４から調製して、Ｏｋａｎｏ（Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｊｐｎ １９９４， ６７， ２３２９）の手法によりＢＣ．５を得る。この物質を、当業者によく知られた方法によって、第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）での還元的アミノ化条件に付して、ＢＣ．６を得、次いで、それを窒素でのアルキル化に付して、ＢＣ．７を供する。
【０１９３】
【化７６】
2004502770.tif 000075
【０１９４】
Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである複素環Ｗ１４．８の特定の例は、チャートＢＤに記載のごとく調製される。中間体ＢＣ．３からの該窒素のアルキル化は、ＤＭＦ中のヨードメタンおよび炭酸塩塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて達成され、化合物ＢＤ．１を与える。室温でのＤＭＦ中のＮＢＳを用いるチオフェン環の臭素化は、化合物ＢＤ．２を供する。次いで、この物質をジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）でカップリングして、対応するアルキニル誘導体ＢＤ．３を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、ＢＤ．４の誘導体を与える。
【０１９５】
【化７７】
2004502770.tif 000076
【０１９６】
Ｗ１６．１．　　４，７−オキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ１６．１の特定の例の調製例は、チャートＢＥに記載されている。２−アミノ−４−ブロモピリジン ＢＥ．１は、ジクロロメタン中のＢｏｃ−無水物と反応させて、ＢＥ．２を得る。次いで、得られたＢｏｃ−保護アミンを、ペルオキシ安息香酸で酸化（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．１９７２， ７５８， １１１）して、ヒドロキシピリジン ＢＥ．３を得る。次いで、ピリジル窒素を炭酸カリウムおよびヨードメタンの存在下にて溶媒としてのアセトンでアルキル化して、ＢＥ．４を得る。次いで、Ｂｏｃ基を２−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−３−メトキシ−２−プロペン酸メチルで環化して、ナフチリジン ＢＥ．６を得る。溶媒としてのアセトンを含む炭酸カリウムの存在下でのＢＥ．６とアルキル化剤（例えば、ヨードメタン）との反応は、ＢＥ．７のごとき化合物を供する。次いで、化合物ＢＥ．７を、電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）での修飾されたＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング（Ｌｉｎｓｔｒｕｍｅｌｌｅ、Ｇ．；ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９９３， ３４ ６４０３）を通してカップリングして、アルキン誘導体ＢＥ．８を得る。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、ＢＥ．９（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の誘導体を与える。
【０１９７】
【化７８】
2004502770.tif 000077
【０１９８】
Ｇ＝ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である複素環Ｗ１６．１の特定の例は、チャートＢＦに記載されるごとく調製される。ナフチリジン ＢＥ．７を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（Ｐａｌｍｇｒｅｎ， Ａ．；ら Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ３７６４）の存在下にて修飾されたＮｅｇｉｓｈｉカップリング条件下ビニル亜鉛とカップリングして、ビニル誘導体ＢＦ．１を得る。四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｉｏｄｉａｔｅ）でのオレフィンの酸化的開裂は、アルデヒドＢＦ．２を供する。次いで、得られたアルデヒドは、反応性アミノ化条件下、酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）と反応させて、ＢＦ．３のごとき化合物を与える。
【０１９９】
【化７９】
2004502770.tif 000078
【０２００】
Ｗ１７．　　４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキシアミド。　複素環Ｗ１７の特定の例の調製例は、チャートＢＧ（米国特許第４，０８１，５４５号）に記載のごとき確立された文献の先行例に従う。２−ヒドラジノ−５−ヨードピリジン ＢＧ．１は、ケトマロン酸ジエチルと縮合させ、１，２，４−トリクロロエタン中で熱環化に付して、ピリドトリアジン エステル ＢＧ．２を得る。次いで、得られたエステル ＢＧ．２は、高温にて、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）で処理して、一般式ＢＧ．３の対応するアミドを得るか、あるいは、エステル ＢＧ．２を鹸化して、対応する酸を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミンとカップリングさせて、一般式ＢＧ．３のアミドを得る。電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのＢＧ．３のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、一般式ＢＧ．４のアルキンを供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、ＢＧ．５の対応するアルキル誘導体を与える。
【０２０１】
【化８０】
2004502770.tif 000079
【０２０２】
Ｇ＝４−モルホリニルメチルである複素環Ｗ１７の特定の例は、チャートＢＨに記載のごとく調製される。トリブチルスズヒドリドの存在下のＢＧ．３のパラジウム触媒カルボニル化は、対応するアルデヒドＢＨ．１を与える。得られたアルデヒドの第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元的アミノ化は、式ＢＨ．２のもののごときアミノメチル置換された誘導体を与える。
【０２０３】
【化８１】
2004502770.tif 000080
【０２０４】
Ｗ１８．　　４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシアミド。複素環Ｗ１８の特定の例の調製例は、チャートＢＩに記載されている。６，７−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）オンＢＩ．１は、低温でのＬＤＡでの処理によってカルボニルに対するアルファ脱プロトン化される。次いで、得られたエノレートをＨＭＰＡおよびシアノギ酸メチルでクエンチして、β−ケトエステルＢＩ．２を得る（Ｍａｎｄｅｒ， Ｌ． Ｎ．；Ｓｅｔｈｉ， Ｓ． Ｐ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ． １９８３， ２４， ５４２５−５４２８）。求電子臭素源（例えば、臭素）でのＢＩ．２の臭素化は、ブロミドＢＩ．３を供する。ＢＩ．３の脱離は、１００℃でのＤＭＦ中の炭酸リチウムを用いて達成され、ベンゾチオフェノールＢＩ．４を得る。過剰なベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）中のＢＩ．４の加熱は、アミドＢＩ．５を与える。還流しているアセトニトリル中のマンニッヒ試薬４−メチレンモルホリン−４−イウム　クロリドでのＢＩ．５の処理（Ｄｏｗｌｅ， Ｍ． Ｄ．；Ｈａｙｅｓ， Ｒ．；Ｊｕｄｄ， Ｄ． Ｂ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｃ． Ｎ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８３， ７３−７５）は、一般式ＢＩ．６の化合物を与える。
【０２０５】
【化８２】
2004502770.tif 000081
【０２０６】
Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである複素環Ｗ１８の他の特定の例は、チャートＢＪに記載のごとく調製される。ＤＭＦ中のＮＢＳを用いる硫黄に隣接するＢＩ．５の臭素化は、ブロミドＢＪ．１を与える。ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）でのＩ．４（Ｙ＝クロロ）のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、一般式ＢＪ．２の対応するアルキンを供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムにより触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、アルキル誘導体ＢＪ．３を与える。
【０２０７】
【化８３】
2004502770.tif 000082
【０２０８】
Ｗ１９．１．　　５−ヒドロキシ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシアミド。複素環Ｗ１９．１の特定の例は、チャートＢＫに記載のごとく調製される。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルアリルを使用するチアゾロピリマジンＢＫ．１のアリール性臭素化は、ハライドＢＫ．２を与える。モルホリンによる臭素離脱基の置換は、ＢＫ．３を供する。次いで、得られたエステルを鹸化して、対応する酸を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性剤）により媒介されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）とカップリングして、一般式ＢＫ．４のアミドを供する。
【０２０９】
【化８４】
2004502770.tif 000083
【０２１０】
Ｗ１９．２．　　５−ヒドロキシ−５Ｈ−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシアミド。チャートＢＬに記載のごとく、（４−モルホリニル）酢酸 トリフルオロ酢酸塩 ＢＬ．１（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， ４５３８−４５５４）をポリリン酸中のアミノグアニジンでチアジアゾール ＢＬ．２に環化する。ＢＬ．２のエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの縮合に続いての熱環化は、チアジアゾロピリミジン ＢＬ．３を与える。次いで、得られたエステル ＢＬ．３を鹸化して、対応する酸ＢＬ．４を得、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性剤）により媒介されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）とカップリングして、一般式ＢＬ．５のアミドを供する。また、Ｒ８＝ＯＨである複素環Ｗ１９．２の特定の例は、チャートＢＬに記載のごとく調製される。チアジアゾールＢＬ．２をヘキサン中で、２−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）マロン酸ジエチル（４−クロロベンジルアミンとトリエチルメタントリカルボキシレートとの反応により調製）と共に加熱して、チアジアゾロピリミジン ＢＬ．６を得る。
【０２１１】
【化８５】
2004502770.tif 000084
【０２１２】
Ｗ２０．１．　　７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド。　複素環Ｗ２０．１の特定の例の調製例は、チャートＢＭ（Ａ． Ｈａｅｍｅｒｓ Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８４， ２１， ４０１−４０６）に記載のごとき確立された文献の先行例に従う。モルホリンは、塩化クロロアセチルと縮合して、４−（クロロアセチル）−モルホリン（ＢＭ．１）を得、それを硫黄、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）およびヨードメタンとの反応によってジチオカルボキシレートメチルエステル（ＢＭ．２）に変換する。トリエチルアミン中のＢＭ．２と重硫酸アミノアセトニトリルの縮合は、チアソールＢＭ．３を与える。カルボキシアミドのボランでの引き続いての還元は、ＢＭ．４を供し、それをエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合して、ＢＭ．５を得る。無機塩基存在下のアルキルハライド（例えば、ヨードメタン）または他の適当な求電子剤でのエナミン窒素のアルキル化は、ＢＭ．６を与える。Ｅａｔｏｎ試薬の混合物中の加熱によるＢＭ．６の環化は、チアゾロピリジンＢＭ．７を供する。次いで、得られたエステルは、高温にて、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理するか、あるいはエステルを鹸化して、対応する酸を得ることができ、次いで、それを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介して、ベンジルアミンとカップリングさせて、一般式ＢＭ．８のアミドを供する。
【０２１３】
【化８６】
2004502770.tif 000085
【０２１４】
Ｗ２０．２．　　４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド。複素環Ｗ２０．２の特定の例の調製例は、チャートＢＮ−ＢＯ（Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ３３９， ２８４−２８７）に記載のごとき確立された文献の先行例に従う。チャートＢＮに記載のごとく、β―ケトエステルＢＮ．１（チャートＢＱ、Ｙ＝４−モルホリイルメチル；チャートＢＲ、Ｙ＝ブロモに記載のごとく調製）のトシルアザイドでのジアゾ化は、ＢＮ．２を供する。ＢＮ．２のトリフェニルホスフィンでの還元的環化は、チエノピリダジンＢＮ．３を与える。次いで、化合物ＢＮ．３の環窒素原子は、所望により、塩基および種のＺ−離脱基（例えば、ヨードメタン）の存在下のＢＮ．３の反応、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１， １）下のＢＮ．３と種のＺＯＨ（例えば、メタノール）との反応によって、置換または置換されていないアルキルまたはシクロアルキルよりなる基Ｒによって包括的に置換して、式ＢＮ．４の化合物を得ることができる。次いで、エステルＢＮ．３またはＢＮ．４を高温にて、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理して、一般式ＢＮ．５の対応するアミドを得るか、あるいは、別法として、エステルを鹸化して、対応する酸を得、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介されたベンジルアミンとカップリングして、同様に、一般式ＢＮ．５の対応するアミドを得る。
【０２１５】
【化８７】
2004502770.tif 000086
【０２１６】
もう一つの態様において、塩化アリール−またはヘテロアリールジアゾニウムでの式ＢＮ．１の化合物の処理は、ヒドラゾンＢＯ．１を与える。ヒドラゾンＢＯ．１を環化して、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）での処理に際してチエノピリダジンＢＯ．２を与える。得られたエステルは、チャートＢＮに記載のものと同様に一般式ＢＯ．３の対応するカルボキシアミドに変換できる。
【０２１７】
【化８８】
2004502770.tif 000087
【０２１８】
Ｙ＝ブロモであるチャートＢＮおよびチャートＢＯに示すごとく、中間体ＢＮ．５またはＢＯ．３は、さらにチャートＢＰに記載のごとくＧ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである複素環Ｗ４．１の特定の例を供することができる。中間体ＢＮ．５およびＢＯ．３は、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）中のいずれかでのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）でのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングを受け、式ＢＰ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体を供する。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、式ＢＰ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体を与える。
【０２１９】
【化８９】
2004502770.tif 000088
【０２２０】
ＢＮ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）は、チャートＢＱに従って調製される。低温でリチウムジイソプロピルアミドでの３−ブロモ−２−クロロチオフェンＢＱ．１（米国特許第５，２７６，０２５号）の金属化に続いてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでのクエンチングおよび酸仕上げ処理は、チオフェンカルボキシアルデヒドＢＱ．２を供する。ＢＱ．２のモルホリン、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの還元的アミノ化は、モルホリニルメチル ＢＱ．３を供する。ジエチルエーテル中の−７０℃でのｎ−ブチルリチウムおよびＢＱ．２の間の金属−ハロゲン交換に続いてのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドへの得られたアリールリチウムの添加は、メチルケトンＢＱ．４を与える。ジエチルカーボネートの存在下の塩基（例えば、水素化ナトリウム）でのＢＱ．４の処理は、β−ケトエステルＢＮ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）を与え、次いでそれをチャートＢＮのごとく使用できる。
【０２２１】
【化９０】
2004502770.tif 000089
【０２２２】
ＢＮ．１（Ｗ＝ブロモ）は、チャートＢＲに従い調製される。確立された手法（Ｅｉｎｈｏｒｎ， Ｊ．；Ｅｉｎｈｏｒｎ， Ｃ．；Ｌｕｃｈｅ， Ｊ． Ｌ． Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９０， ２０， １１０５−１１１２）によるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンでの２−クロロ−５−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸ＢＲ．１（ＷＯ９７／１１７０５）のその対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドへの変換に続いての臭化メチルマグネシウムでの処理は、メチルケトンＢＲ．２を供する。炭酸ジエチルの存在下の塩基（例えば、水素化ナトリウム）でのＢＲ．２の処理は、β−ケトエステルＢＮ．１（Ｗ＝ブロモ）を与え、それはチャートＢＮのごとく使用できる。
【０２２３】
【化９１】
2004502770.tif 000090
【０２２４】
Ｗ２２．２．　　４−ヒドロキシ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−３−カルボキシアミド−２，２−ジオキシド。複素環Ｗ２２．２（Ｇ＝３−ヒドロキシ−１−プロピニルまたは３−ヒドロキシプロピル）の代表例は、チャートＢＳに記載のごとく調製される。２−アミノチオフェンカルボン酸メチル（ＢＳ．１）は、塩化メタンスルホニルで対応するスルホンアミドに変換して、ＢＳ．２を得る。次いで、スルホンアミド窒素は、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、所望により置換されていてもよいアルキルハライド（例えば、ヨードメタン）または他の適当な求電子剤でアルキル化して、ＢＳ．３を得る。塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下のＢＳ．３の環化は、チエノチアジン ジオキシド ＢＳ．４を与える。次いで、得られた生成物を酸化水銀（ＩＩ）およびヨウ素を使用するか、あるいは同様のハロゲン化条件下でヨウ素化して、ヨウ化物ＢＳ．５を得る。電子豊富なアセチレン（例えば、テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン）でのＢＳ．５のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式ＢＳ．６の対応するアルキニル誘導体を供する。ＢＳ．６のベンジルイソシアネート（例えば、４−クロロベンジルイソシアネート）での処理は、式ＢＳ．７の化合物を供する。標準的条件（Ｇｒｅｅｎ， Ｔ． Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９９）を使用するテトラヒドロピラン保護基の脱保護は、式ＢＳ．８の誘導体を与える。アルコール溶媒中の炭素上のパラジウムによって触媒された水素添加によるアルキンの飽和は、ＢＳ．９を与える。
【０２２５】
【化９２】
2004502770.tif 000091
【０２２６】
本発明の化合物は、それらの元来の形態でまたは塩として用いることができる。化合物が十分に塩基性または酸性であって、安定な非毒性の酸または塩基塩を形成する場合において、塩としての該化合物の投与は適当であり得る。医薬上許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成した有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタレートおよびグリセロリン酸塩である。また、適当な無機塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めて形成できる。
【０２２７】
医薬上許容される塩は、当該技術分野においてよく知られた標準的な手法を用いて、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物と、適当な酸とを反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることによって得ることもできる。また、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も調製できる。
【０２２８】
本発明の化合物は、適当な賦形剤と組み合せて該化合物を含有する医薬組成物中で都合よく投与でき、該組成物は、ウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイルス使用に適当な化合物を含有する医薬組成物は、複数の方法によって調製でき、複数の賦形剤を含有し、それは当該技術分野においてよく知られている。かかる方法および成分の一般的に認識された大要は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．第１５版， １９７５）である。本発明の化合物および組成物は、製剤を用いて内部または外部感染を処置するかにに依存して、非経口的に（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射によって）、（限定されるものではないが、表面処理、経皮適用、および経鼻適用を含めて）局所的に、腟内、経口的に、または直腸内に投与できる。
【０２２９】
治療上の経口投与では、該活性化合物は、１以上の賦形剤と組み合せることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハース等の形態で使用できる。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するであろう。該組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変更でき、好都合には、所与の単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間にある。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるようなものである。
【０２３０】
また、該錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、以下を含有できる：
トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；燐酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；および、蔗糖、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのような甘味剤またはハッカ、冬緑油または桜香味剤のごとき矯味剤を添加できる。該単位投与形態がカプセル剤である場合、それは前記のタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有できる。種々の他の物質は、被覆剤として存在でき、または固体単位投与形態の物理的形態を修飾できる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等で被覆できる。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤として蔗糖またはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジの風味のごとき色素および矯味剤を含有できる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのにも用いるいずれの物質も使用量において、医薬上許容され、実質的に非毒性であろう。加えて、該活性化合物は、ＯＲＯＳ商標の下、Ａｌｚａ社により開発された浸透圧放出型デバイスのごとき徐放性の製剤およびデバイスに組込むこともできる。
【０２３１】
また、該化合物または組成物は、点滴および注射によって、静脈内または腹腔内に投与できる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性の界面活性剤と混合して水において調製できる。また、分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物中ならびに油中にて調製できる。貯蔵および使用の通常の条件下にて、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【０２３２】
注射または点滴に適当な医薬投与形態には、活性成分を含む無菌の水溶液または分散剤あるいは無菌粉末が含まれ、それは、所望によりリポソーム中に被覆された、無菌注射または点滴の溶液または分散剤の即時製剤につき適合する有効成分を含む。全ての場合に、最終的な投与形態は、無菌の液体であって、製造および貯蔵の条件下にて安定であろう。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性なグリセリルエステルおよびその適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動度は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合の必要な粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持できる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤によって引き起こすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中において用いることによって引き起こすことができる。
【０２３３】
無菌注射液剤は、必要ならば前記に列挙された種々の他の成分と共に適当な溶媒中の必要量の活性化合物を組込み、濾過滅菌によって調製できる。滅菌注射可能液剤の調製用の無菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥の手法であり、それは従前に滅菌濾過された溶液中に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末を与える。
【０２３４】
局所投与では、本化合物は純粋な形態において、すなわち、それらが液体である場合に、適用できる。しかしながら、固体または液体であり得る皮膚科学上許容される担体と組み合せて、組成物または製剤として皮膚にそれらを投与するのが一般的に望ましいであろう。
【０２３５】
有用な固体担体には、タルク、クレー、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき最終的に分割された固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混合物が含まれ、ここに、本化合物は、所望により非毒性の界面活性剤の助けによって有効なレベルにて溶解または分散できる。芳香剤のごとき添加物およびさらなる抗菌剤を添加して、所与の使用のために特性を最適化できる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用でき、それを用いて包帯および他の外傷用医薬材料に含浸させ、あるいはポンプ型またはエアゾールのスプレーを用いて罹患領域にスプレーできる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩もしくはエステル、脂肪族アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾された無機物のごとき増粘剤は、使用者の皮膚への直接的な適用のために液体担体と共に用いて、展性があるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成できる。
【０２３６】
皮膚に式Ｉの化合物を送達するのに用いることができる有用な皮膚科学組成物の例が当該技術分野において知られ；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたし。
【０２３７】
式Ｉの化合物の有用な投与は、動物モデルにおけるそれらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性およびｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物における有効な投与のヒトへの外挿についての方法は、当該技術分野でよく知られ；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたし。
【０２３８】
該化合物は、例えば、単位投与形態当りの有効成分が、５ないし１０００ｍｇ、好都合には、１０ないし７５０ｍｇ、最も好都合には、５０ないし５００ｍｇを含有する単位投与形態において都合よく投与される。所望の用量は、単回にてまたは適当な間隔、例えば、１日当り２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量として都合よく存在できる。サブ用量は、それ自体が、例えば、吸入器からの複数吸入または眼への複数滴の適用による多数の別々の自由な間隔を空けた投与にさらに分割できる。
【０２３９】
内部感染では、該組成物は、哺乳動物体重の約０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）、好ましくは、約１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）、より好ましくは１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の遊離塩基として計算される用量レベルにて経口または非経口投与でき、ヒトに、単位用量当り１ないし１０００ｍｇの量にて１日当り１ないし４回で投与される単位投与形態で用いることができる。
【０２４０】
眼感染についてのように非経口投与または点眼投与では、該化合物は、約０．１ないし約１０％、より好ましくは、約０．１ないし約７％の濃度の水溶液中で与えられる。溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含有できる。
【０２４１】
一般的には、ローションのごとき液体組成物中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは、約０．５〜１０重量％であろう。ゲルまたは散剤のごとき半固形または固体組成物中の濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％であろう。
【０２４２】
本明細書に記載された化合物および組成物の投与の正確な投与法は、治療されるべき個々の対象の必要性、治療のタイプおよび、もちろん、係わっている医師の判断に必然的に依存するであろう。本発明の化合物は、治療を必要とする動物に投与できる。大部分の場合、これは人間であるが、家畜および伴侶動物の治療も本発明の範囲内に特に含まれる。
【０２４３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス剤として有用である。かくして、それらは、ヒトを含めた動物におけるウイルス感染と戦うのに有用である。該化合物は、一般的には、ヘルペスウイルスに対して活性があり、特に、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、単純疱疹ウイルス１および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、ヒト・ヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ―７、ＨＨＶ−８）ならびにヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して有用である。
【０２４４】
本発明は、さらに以下の非限定の例によって記載されるであろう。
【０２４５】
調製例１
２−アミノ−５−ヨードピリジン［Ｙ．２］．
２−アミノピリジン（４．０ｇ）、過ヨウ素酸二水和物（１．９４ｇ）およびヨウ素（４．３１ｇ）の混合物を、８０℃にて酢酸（２５．５ｍｌ）、水（５．１ｍｌ）および硫酸（０．７６ｍｌ）の溶液中で４時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、次いで、３００ｍｌの亜硫酸水素ナトリウムの希釈溶液に注ぐ。オレンジ色固体が沈殿し、それを濾過し廃棄する。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で中性化（ｐＨ約５〜６）し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２に対して分配させる。水層をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で洗浄する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して固体を得る。粗生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶して、２．６９ｇ（２９％）の表題化合物を黄色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１２６−１２９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０４、７．５８、６．３５、６．１３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析　実測値：Ｃ、２７．４０；Ｈ、２．０６；Ｎ、１２．７５．
【０２４６】
調製例２
７−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル［Ｙ．３］．
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに連結した３ツ口丸底中で、２−アミノ−５−ヨードピリジン（調製例１、５００ｍｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（０．９２ｍｌ）の溶液を１３０℃にて２時間加熱する。反応物を室温まで冷却する。ジフェニルエーテル（５ｍｌ）を添加し、反応物を２５０℃にて１時間加熱する。混合物を室温まで冷却するに際して、固体が沈殿し、それを濾過し、ヘキサンで洗浄する。粗製の固体をシリカに吸着させて、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）で溶出するクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、固体を得る。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、２５１ｍｇ（３２％）の表題化合物を黄色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１６６−１６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２４、８．８５、８．３８、７．６２、４．２７、１．３０；ＩＲ（ドリフト）１７４７、１６１１、１５５８、１５０６、１４７３、１３５５、１３４５、１２９１、１２６６、１２５８、１１５２、１１４０、１１１８、８４０、７９６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４５；元素分析　実測値：Ｃ、３８．３７；Ｈ、２．４８；Ｎ、８．１１．
【０２４７】
調製例３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド［Ｙ．４］．
０℃のトルエン（１．５ｍｌ）中の４−クロロベンジルアミン（０．０７１ｍｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ溶液、０．２９ｍｌ）を添加する。０℃にて溶液を５分間攪拌した後、７−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（調製例２、２００ｍｇ）を添加する。溶液を０℃にてさらに１０分間撹拌させ、次いで、室温にて一晩攪拌する。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ（７．５ｍｌ）および水に注ぎ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して固体を得る。不純物はＣＨ２Ｃｌ２中に粗生成物を溶解させ、不溶性固体を濾過することによって除去する。濾過されたものを濃縮して、１４８ｍｇ（５８％）の表題化合物を黄色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１９１−１９４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３６、９．２７、９．０３、８．３８、７．６８、７．４０、４．５７；ＩＲ（ドリフト）３３１９、１６８３、１６３７、１６１２、１５６０、１５４１、１５０７、１４７８、１３４７、１３３９、１２９５、８３７、７９２、６４１、６２５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析　実測値：Ｃ、４３．５８；Ｈ、２．４８；Ｎ、９．３８．
【０２４８】
実施例１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド［Ｙ．５］
【０２４９】
【化９３】
2004502770.tif 000092
【０２５０】
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−７−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド（手順３、５００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．７３ｍｌ）の溶液に、プロパルギルアルコール（０．０９４ｍｌ）を添加する。混合物を９０℃にて１時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。反応混合物を高真空下に置き、ＤＭＦを除去する。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、固体を得る。粗製の固体をシリカに吸着させ、クロマトグラフィー（１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、１．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）および２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ））に付す。は、生成物含有画分を合わせ、濃縮して、２４３ｍｇ（５８％）の表題化合物をクリーム状固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１７９−１８１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３４、９．０７、９．００、８．１０、７．８５、７．３６、５．５０、４．５４、４．３６；ＩＲ（ドリフト）３２９４、１６７６、１６３２、１６１８、１５６１、１５４１、１５２１、１４９０、１３５３、１３３５、１１３１、１０６１、１０４０、８４２、７９７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析　実測値：Ｃ、６１．９６；Ｈ、３．６９；Ｎ、１１．４４．
【０２５１】
調製例４
５−（４−モルホリニルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン［ＢＬ．２］
（４−モルホリニル）酢酸トリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ）およびチオセミカルバジド（０．２５ｇ）を７０℃にてポリリン酸（２．０ｇ）中で１時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９／１）に付して、１５０ｍｇの表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５２】
調製例５
２−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）マロン酸ジエチル．
トリエチル メタントリカルボキシレート（２．３２ｇ）および４−クロロベンジルアミン（１．４２ｇ）を室温にて１６時間撹拌する。不溶性物質を濾去し、濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン、５／１）によって精製して、１ｇ（１２％）の表題化合物を油として得、それをゆっくり固化する。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７０、７．３１、７．２６、４．４８、４．３８、４．２８、１．３０．
【０２５３】
実施例２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシアミド［ＢＬ．６］．
【０２５４】
【化９４】
2004502770.tif 000093
【０２５５】
２−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）マロン酸ジエチル（調製例５、３３ｍｇ）および５（４−モルホリニルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（調製例４、２０ｍｇ）をキシレンに溶解させ、５時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートする。得られた沈殿を濾過し、乾燥して、１７ｍｇの表題化合物を茶色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．４２、７．３８、４．６０、３．９２、３．６２、２．６２．
【０２５６】
調製例６
５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル）−２−ピリジニルアミン［ＡＡ．１］．
２−（２−プロルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３６０ｍｇ）、５−ヨード−２−ピリジニルアミン（４４０ｍｇ）、ＣｕＩ（１４０ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ）をジエチルアミン（１０ｍｌ）に溶解する。混合物を室温にて１時間撹拌した後、水（４０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）を添加する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルプレート（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９／１）で精製して、２３０ｍｇ（５０％）の表題化合物を油として得、それをゆっくり固化する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１０、７．６０、６．６５、５．９０、４．８６、４．４８、３．９０、３．５−３．６、１．５５−１．９．
【０２５７】
調製例７
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド［ＡＡ．２］．
５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル）−２−ピリジニルアミン（調製例６、３０ｍｇ）および２−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）マロン酸ジエチル（調製例５、５０ｍｇ）をキシレンに溶解させ、３時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化させ、乾燥して２０ｍｇの茶色固体を得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．８０、９．１２、７．８０、７．５２、７．３２、７．２７、４．８６、４．６５、４．５１、３．９０、３．５−３．６、１．５５−１．９．
【０２５８】
実施例３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド［ＡＡ．３］．
【０２５９】
【化９５】
2004502770.tif 000094
【０２６０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド（調製例７、１２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、メタノール（０．５ｍｌ）中の０．５Ｍ ＨＣｌで処理する。反応混合物を室温にて１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化し、乾燥させて、７ｍｇ の表題化合物を茶色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２、８．３５、７．７５、７．４−７．５、４．８０、４．５０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６１】
調製例８
２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル［ＢＫ．１］
２−アミノ−５−メチルチアゾール（１．１４ｇ）およびエトキシメチレン−マロン酸ジエチル（２．１６ｇ）の混合物をキシレン（２０ｍｌ）中で１３５℃にて加熱し、エタノール生成物を除去する。溶媒を除去後、混合物をジフェニルエーテル（１０ｍｌ）に懸濁させる。次いで、混合物を３０分間加熱還流し、エタノールを除去する。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（２０ｍｌ）を添加する。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、２．１ｇ（８６％）の表題化合物を黄褐色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．６１、８．０５、４．２５、２．４８、１．２８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６２】
調製例９
２−（ブロモメチル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル［ＢＫ．２］．
２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（調製例８、１．１９ｇ）、ＮＢＳ（１．０７ｇ）および過酸化ベンゾイル（２５ｍｇ）の混合物を四塩化炭素（５０ｍｌ）中で６時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却した後、沈殿を濾過する。沈殿を塩化メチレン（１００ｍｌ）に再溶解し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、１．０ｇ（６０％）の表題化合物を淡黄色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１７、３１９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．８０、８．１５、４．４２、１．４０．
【０２６３】
調製例１０
２−（４−モルホリニルメチル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル［ＢＫ．３］．
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（調製例９、１５９ｍｇ）およびモルホリン（０．５ｍｌ）の混合物を室温にて４時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄する。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ　濃縮して、１３０ｍｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．６２、８．２２、４．２５、３．７５、３．５９、２．４９、１．２８．
【０２６４】
実施例４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］−ピリミジン−６−カルボキシアミド［ＢＫ．４］
【０２６５】
【化９６】
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【０２６６】
水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（２ｍｌ）をさらなる漏斗を介して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、６ｍｌ）の混合物中の２−（４−モルホリニルメチル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（調製例１０、８０ｍｇ）の溶液に滴下する。混合物を５０℃に１時間加熱する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎの塩酸水溶液を添加して、ｐＨ５に調整する。混合物を濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１、１５ｍｌ）の混合物に懸濁させる。固体を濾去し、濾液を濃縮して、固体として酸（５３ｍｇ）を得る。得られた酸をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４８ｍｇ）で処理する。混合物を６０℃にて１８時間加熱し、室温まで冷却させ、４−クロロベンジルアミン（１４１ｍｇ）で処理する。室温にて２時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に回収し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルプレート（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、２０／１）で精製して、１５ｍｇの表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．７５、８．２５、７．３６、４．５３、３．７６、３．５９、２．４９．
【０２６７】
調製例１１
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル［ＢＩ．２］
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１５．８ｍｌ）を、窒素雰囲気下で−１０℃にて無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中でジイソプロピルアミン（５５ｍｌ）の溶液に滴下する。この温度にて３０分間攪拌した後、溶液を−７８℃まで冷却させ、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）オン（ＢＩ．１、５．００ｇ）を含有する溶液を１５分間滴下する。溶液を０℃まで温め、その温度にて１時間撹拌する。−７８℃まで再度冷却後、ＨＭＰＡ（５．７ｍｌ）およびメチル−シアノホルメート（３．１ｍｌ）を引き続いて添加する。溶液を−７８℃にて１０分間撹拌する。反応混合物を冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（２５０ｍｌ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色油を得る。この油をヘプタン（５００ｍｌ　各１０％）中の０−３０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムでクロマトグラフィーに付して、３．８７ｇ（５６％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性． Ｍｐ．８５−８６℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２１１．０４２５（Ｃ１０Ｈ１０Ｏ３Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、５７．１５；Ｈ、４．８４．
【０２６８】
調製例１２
５−ブロモ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル［ＢＩ．３］．
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸エチル（調製例１１、３．５０ｇ）を無水エーテル（３０ｍｌ）および四塩化炭素（２０ｍｌ）中に溶解させる。この溶液を−１０℃まで冷却し、３滴のエーテルを含む四塩化炭素（５ｍｌ）中の臭素（２．６６ｇ）の溶液。オレンジ色が先の滴から消えた後にだけ、臭素溶液の各滴を添加する。添加の完了後、溶液を−１０℃にて１５分間、０℃にて１５分間、次いで室温にて一晩撹拌させる。この反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（１００ｍｌ）で抽出する。エーテル相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．８０ｇ（９９％）の表題化合物を黄色油として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８９．０／２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
調製例１３
４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル［ＢＩ．４］．
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル（調製例１２、１．１８ｇ）および炭酸リチウム（１．８１ｇ）を含有する溶液を１００℃にて一晩加熱する。冷却後、固体を濾過によって除き、濾液を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間に分配させる。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体を得る。この粗生成物をヘプタン（２５０ｍｌ　各１０％）中の０−２０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのクロマトグラフィーに付して、２７０ｍｇ（３２％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：Ｍｐ ９４−９５℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ２０７．０（Ｍ−Ｈ）−。元素分析　実測値：Ｃ、５７．２６；Ｈ、３．８８；Ｎ、０．１７．
【０２７０】
調製例１４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシアミド［ＢＩ．５、Ｘ＝Ｃｌ］．
４−クロロベンジルアミン（１ｍｌ）および４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル（調製例１３、０．５０ｇ）の混合物を窒素雰囲気下１２０℃まで４時間加熱する。冷却後、残渣を酢酸エチル およびメタノール（１：１）で希釈し、シリカゲルに吸着させる。５００ｍｌのトルエンで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのクロマトグラフィーは、５２０ｍｇ（６８％）の表題化合物を白色固体として与える。物理的特性：ｍｐ １６８−１６９℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３１６．１（Ｍ−Ｈ）−。元素分析　実測値：Ｃ、６０．８２；Ｈ、３．８７；Ｎ、４．３３．
【０２７１】
実施例５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシアミド［ＢＩ．６、Ｘ＝Ｃｌ］．
【０２７２】
【化９７】
2004502770.tif 000096
【０２７３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシアミド（調製例１４、０．１５ｇ）、４−メチレンモルホリン−４−イウム　クロリド（０．１３ｇ）および無水アセトニトリル（５ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流する。冷却に際して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液をｐＨ＝９まで添加し、この溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間に分配させる。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ピンク色油を得る。ヘプタン（２５０ｍｌ）中の２０％酢酸エチルおよびヘプタン（５００ｍｌ）中の５０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのクロマトグラフィーは、１４０ｍｇ（７６％）の表題化合物を白色固体として与える。物理的特性：Ｍｐ ２００℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈとして ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
実施例６
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド［ＡＮ．４、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ］．
【０２７５】
【化９８】
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【０２７６】
四塩化炭素（３０ｍｌ）中の６−ブロモ−３−ホルミルクロモン（１．２ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．８２ｇ）の混合物を太陽ランプ（６２５ワット）で２０分間照射する。次いで、冷却した反応物を４−クロロベンジルアミン（２ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌する。得られたアミド中間体を酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２混合液中のシリカゲル６０のクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶する（５４％、Ｍ．ｐ．１８２−１８３℃）。ジオキサン中の得られたアミド（０．２ｇ）の一部分をアルゴン下にてビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ）、シクロヘキサン（０．０６４ｍｌ）中のトリ−ｔ−ブチルホスフィンの０．５Ｍ溶液、ジイソプロピルアミン（０．０８５ｍｌ）およびプロパルギルアルコール（０．０３７ｍｌ）と合わせる。反応物を室温にて一晩撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。粗生成物を酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２混合液中のシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーによって精製して、次いで、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（２３％）を得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１８５−１８６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．９５、４．５２、４．６２、７．３０、７．５０、７．７５、８．２７、８．９８、９．６３；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３９０．
【０２７７】
調製例１５
３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル［ＡＴ．１、Ｙ＝ヨード］
Ｗａｎｇ（Ｗａｎｇ， Ｘ．、Ｍｏｎｔｅ、Ｗ． Ｔ．、Ｎａｐｉｅｒ、Ｊ． Ｊ．， Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３）によって利用された方法を使用して、０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．８２ｇ）を、何回かに分けて、１０分間にわたって、論文の手法（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ， Ｂ． Ｋ．， Ｌｅｅ， Ａ．， Ｂａｉｅｒ， Ｍ．， Ｋｏｈｌ， Ｂ．， Ｏｌｉｖｅｒｏ， Ａ． Ｇ．， Ｍａｔａｍｏｒｏｓ， Ｒ．， Ｒｏｂａｒｇｅ， Ｋ．Ｄ．， ＭｃＤｏｗｅｌｌ， Ｒ． Ｓ． Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ７１７−７２９）に従って調製された２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（２．６６ｇ）で処理する。混合物を１時間撹拌し、次いで、室温までさらに１時間温める。次いで、溶液を、４５分間、攪拌しつつ５℃でのＤＢＵ（３．３５ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中のトリメチルシリマロン酸エチル（２．２５ｇ）の溶液への添加によって調製された５℃にてトリメチルシリルマロン酸エチルのエノレート溶液に滴下する。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌する。オレンジ色溶液を１００ｍｌの１０％クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、２．４ｇの表題化合物を黄色液体として得る。物理的特性：ｔｌｃ Ｒｆ＝０．６６（シリカゲルＧ；２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉ２で可視化）。
【０２７８】
調製例１６
３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソプロパン酸エチル［ＡＴ．２、Ｙ＝ヨード］
Ｆｒａｙ（Ｆｒａｙ， Ｊ． Ｍ．， Ｃｏｏｐｅｒ， Ｋ．， Ｐａｒｒｙ， Ｍ． Ｊ．， Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｋ．， Ｓｔｅｅｌｅ， Ｊ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ３５１４−３５２３）によって利用された方法を使用して、水（３ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．５２ｇ）の溶液を、攪拌しつつ５℃の氷酢酸（３ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（調製例１５、２．４ｇ）の溶液に滴下する。１．５時間後、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、粘着性の油を得、それを２０％酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル（２３０−４００メッシュ、１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、生成物画分の濃縮後、１．３１ｇの表題化合物（約３／１の比のオキシム異性体）を黄色液体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
調製例１７
６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボン酸エチル［ＡＴ．３、Ｙ＝ヨード］．
トルエン（２０ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（調製例１６、１．３ｇ）の溶液を窒素下４８時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、１．３３ｇの粗製の黄色固体を得、それをエーテルから再結晶して、０．６５ｇの表題化合物を黄色結晶性固体として得る。物理的特性：ｍｐ １３０−１３１℃：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４５、４．５１、７．３５、８．０９、８．５０；ＩＲ（ドリフト）２４７５、２４２５、２３８２、２３５０、２２６０、１７４２、１６６３、１４５６、１３３２、１２４０、１１９５、１１５０、１０１０、９８７、８３１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４５．９５８１（Ｃ１１Ｈ８ＩＮＯ４Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、３８．０３；Ｈ、２．５２；Ｎ、４．０６．
【０２８０】
調製例１８
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド［ＡＴ．４、Ｙ＝ヨード］．
６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボン酸エチル（調製例１７、４８ｍｇ）および４−クロロベンジルアミン（４１ｍｇ）およびトルエン（１ｍｌ）の混合物を１００℃まで２分間加熱する。混合物を冷却し、真空中で濃縮させ、残渣をエタノール−エーテル混合液から結晶化して、０．６０ｇ（４８％）の表題化合物を得る。物理的特性：ｍｐ １８８−１９０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４９、７．４１、７．５９、８．２５、８．３２、９．２；ＩＲ（ドリフト）３２８４、１６８０、１６５６、１５９９、１５７１、１４９０、１４５３、１４３３、１１９９、１１５８、９２８、９２１、８１９、７８２、６１９ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４１（ＭＨ＋、６５）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４０．９５０７（Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＩＮ２Ｏ３＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、４３．５６；Ｈ、２．４３；Ｎ、６．３２；Ｃｌ、８．０４．
【０２８１】
実施例７
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド［ＡＵ．１］．
【０２８２】
【化９９】
2004502770.tif 000098
【０２８３】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−１，２−ベンゾキサジン−３−カルボキシアミド（調製例１８、０．１１７ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）の混合物を氷−ブライン浴中で冷却する。ＴＨＦ（３ｍｌ）中のプロパルギルアルコール（３２ｍｇ）の溶液をゆっくりシリンジを介して反応混合物に添加する。反応混合物を氷−ブライン温度にて、２時間撹拌し、次いで、室温まで一晩温める。混合物を真空中で濃縮して、残渣をジクロロメタン中の１％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０−４００メッシュ、８ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の画分を溜め、真空中で濃縮して、淡黄色固体として表題化合物を得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１１７−１２０℃：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．３５、４．５０、５．５５、７．４２、７．７７、７．９７、９．４；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４９．２、４９．３、６７．８、７９．４、８１．８、９１．８、１１７．５、１１９．８、１２０．２、１２６．６、１２８．３、１２９．０、１３１．６、１３７．２、１３８．８、１５５．２、１５９．２、１６０．３、１６５．２；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３６９（ＭＨ＋、９９）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３６９．０６４５（Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４＋Ｈ）．
【０２８４】
調製例１９
３−（２−クロロ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−ジアゾ−３−オキソプロパン酸エチル［Ｐ．２、Ｙ＝ヨード］．
５−ヨード−２−ヒドロキシニコチン酸（８．０４ｇ）および塩化チオニル（５０ｍｌ）の混合物を窒素下一晩加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、６０℃にて真空中で濃縮して、９．２ｇの粗製の酸クロリドを得る。得られた酸クロリドをクロロホルム（５ｍｌ）に溶解させ、５℃まで冷却し、次いで、２分間にわたって、少量の部分に分けエチル ジアゾアセテート（８．６５ｇ）で処理する。５℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を５５℃にて２時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。反応混合物を高真空下で５０℃にて濃縮して、１１．１３ｇの黄色液体を得る。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（５３ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに続いての室温でのヘキサンからの結晶化は、７．１３ｇ（６２％）の表題化合物を与える。 物理的特性：ｍｐ ８４−８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２０、４．２２、７．８９、８．６８；ＩＲ（ドリフト）２１４９、１７１４、１６２４、１４０５、１３８３、１３７３、１３２７、１２８１、１２３５、１１６７、１１４１、１１０９、９５４、９０３、７７１ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３８０（ＭＨ＋、９９）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３７９．９２９６（Ｃ１０Ｈ７ＣｌＩＮ３Ｏ３＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、３１．３１；Ｈ、１．９２；Ｎ、１０．５５；Ｃｌ、９．８６．
【０２８５】
調製例２０
３−（２−クロロ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−ヒドラゾノ−３−オキソプロパン酸エチル．
トリフェニルホスフィン（１．９５ｇ）を、室温にて１回で、ジイソプロピル エーテル（２５ｍｌ）およびクロロホルム（１５ｍｌ）中の３−（２−クロロ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−ジアゾ−３−オキソプロパン酸エチル（調製例１９、２．５７ｇ）の溶液に添加する。黄色溶液を窒素下１８時間撹拌する。次いで、混合物を水（０．１２５ｍｌ）で処理し、２時間加熱還流し、次いで、室温にて一晩撹拌する。混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、１．８３ｇ の表題化合物を得る。濃縮後、濾液を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、さらに０．３６ｇを得、合わせた合計の２．１９ｇ（８５％）の表題化合物を淡黄色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３９、１．６３、４．３８、７．９４、８．６３；ＩＲ（ドリフト）３３７８、３１８２、１６７５、１６５１、１５６８、１５６４、１４８３、１３２４、１３０３、１２８６、１１９９、９２３、７７０、６６４、６２０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析　実測値：Ｃ、３１．７８；Ｈ、２．４３；Ｎ、１０．９１；Ｃｌ、９．６３．
【０２８６】
調製例２１
６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル［Ｐ．３、Ｙ＝ヨード］．
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の３−（２−クロロ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−ヒドラゾノ−３−オキソプロパン酸エチル（調製例２０、１．０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．３３ｇ）の混合物を２４時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮してスラリーを得、それを水（約１ｍｌ）、酢酸エチル（約３ｍｌ）およびヘキサン（約２ｍｌ）で処理する。混合物を濾過し、固体をエタノール水溶液（２ｍｌ）で洗浄して、いくつかの収量にて、合計０．４８ｇ（５４％収率）の表題化合物を得る。物理的特性：ｍｐ ２３８−２４２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３０、４．２３、８．７３、８．９３；ＩＲ（ドリフト）１６７５、１５６１、１５２６、１４６８、１３９０、１３７４、１３３９、１３１３、１３０４、１２４９、１２０９、１１５８、１１４１、８２６、６０１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３４４（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４５．９６９２（Ｃ１０Ｈ８ＩＮ３Ｏ３＋Ｈ）．
【０２８７】
調製例２２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド［Ｐ．４、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝ヨード］．
６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（調製例２１，０．４０ｇ）および４−クロロベンジルアミン（２ｍｌ）の混合物をアルゴン下にて１００℃まで４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄して、０．５０ｇの生成物および出発アミン不純物の混合物を得る。混合物を室温にてエタノールおよび水に懸濁させ、固体を濾過によって集め、０．１２ｇ の表題化合物を灰色がかった白色固体として得る。物理的特性：ｍｐ＞３００℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５８、７．３９、８．８４、８．９５、１１．０；ＩＲ（ドリフト）１６４０、１５５９、１５４２、１５１４、１４９３、１４５４、１３５７、１３２５、１２７３、１２６３、１１６９、８２３、８１４、７９１、６４５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４３９（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４０．９６０８（Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＩＮ４Ｏ２＋Ｈ）．
【０２８８】
調製例２３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド［Ｐ．５、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝ヨード］．
ヨードメタン（０．６ｍｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド（調製例２２、０．１９６ｇ）およびトリエチルアミン（７０μｌ）の混合物に添加し、混合物を室温にて４８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムおよび水に溶解する。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下濃縮する。粗生成物を２％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル（２４０−４００メッシュ、７ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、０．１６ｇの表題化合物を黄色固体として得る。物理的特性：ｍｐ ２０７−２０８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３９、４．７０、７．３３、９．０、９．１、１０．０；ＩＲ（ドリフト）１６７６、１６０８、１５７４、１５５０、１４９３、１４７０、１３９７、１３９３、１３７０、１３２０、１２６７、１２５７、８１２、６７３、６６６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋、６１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４５４．９７６７（Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＩＮ４Ｏ２＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、４２．１０；Ｈ、２．６１；Ｎ、１２．２２．
【０２８９】
実施例８
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド［Ｒ．１、Ｒ＝ＣＨ３、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ］．
【０２９０】
【化１００】
2004502770.tif 000099
【０２９１】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド（調製例２３、０．０５３ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．３ｍｇ）およびジエチルアミン（１．５ｍｌ）の混合物をプロパルギルアルコール（１１μｌ）の溶液で処理する。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、セライトがパックされた焼結ガラス漏斗を通して濾過する。ケーキを洗浄物が無色になるまでＣＨＣｌ３で洗浄する。有機濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮する、粗製の固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄して、０．０３２ｇ（７１％）の表題化合物を薄茶色固体として得る。物理的特性：ｍｐ ２０１−２０６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．２１、４．３９、４．５４、５．５１、７．４０、８．５２、９．０、９．７；ＩＲ（ドリフト）３３６８、１６６０、１６１２、１５９７、１５５１、１４７９、１４１０、１３９７、１３７７、１３５３、１２５６、１０３６、８１２、６７４、６５０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋、６）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３８３．０９１７（Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３＋Ｈ）．
【０２９２】
調製例２４
４−（クロロアセチル）モルホリン［ＢＭ．１］
０℃のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中のモルホリン（１．００ｇ）およびトリエチルアミン（１．６ｍｌ）の攪拌混合物に、塩化クロロアセチル（１．８３ｍｌ）を滴下する。混合物を０℃にて３５分間撹拌し、１０％ ＨＣｌ（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ３５％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）によって精製して、１．４２ｇ（７６％）の表題化合物を黄色液体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．５４、３．６４、３．７２、４．０７；ＩＲ（ｌｉｑ．）２８５９、１６５４、１４６３、１４３８、１３０２、１２７０、１２５１、１２３３、１１１５、１０６９、１０４０、９６５、７９０、６５７、６０４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １６４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析　実測値：Ｃ、４３．６６；Ｈ、６．１７；Ｎ、８．５８．
【０２９３】
調製例２５
メチル ４−モルホリニル（オキソ）エタンジチオアート［ＢＭ．２］
雰囲気温度のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の硫黄（４．８６ｇ）およびトリエチルアミン（２３．０２ｍｌ）の攪拌混合物に、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−（クロロアセチル）モルホリン（調製例２４、１２．３６ｇ）を添加する。混合物を２時間撹拌し、０℃まで冷却し、ヨードメタン（５．１９ｍｌ）を添加する。混合物を雰囲気温度まで温めつつさらに２時間攪拌する。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、４．４４ｇ（２９％）の表題化合物をオレンジ色油として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．７５、３．４５、３．６９、３．７６；ＩＲ（ｌｉｑ．）２９１６、２８５５、１６４０、１４５６、１４３８、１２７５、１２５０、１１３６、１１１３、１０７０、１０４２、９８０、８０９、７０１、６６３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２０６．０３１１（Ｃ７Ｈ１１ＮＯ２Ｓ２＋Ｈ）．
【０２９４】
調製例２６
２−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−アミン［ＢＭ．３］
０℃のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル ４−モルホリニル（オキソ）エタンジチオアート（調製例２５、５００ｍｇ）および重硫酸アミノアセトニトリル（５６４ｍｇ）の攪拌混合物に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のトリエチルアミンを添加する。混合物を一晩撹拌させ、雰囲気温度まで温める。溶液を濾過し、溶媒を濾液から除去する。残渣を水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣を、ＳｉＯ２ フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ３／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって抽出して、１６１ｍｇ（３１％）の表題化合物を薄茶色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．７８、４．３５、７．０５；ＩＲ（拡散反射）３３２１、３２１７、２８５８、１５８０、１４３８、１４１８、１３４８、１２７６、１１７８、１１１３、１００３、８３４、７８３、７３１、６１９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析　実測値：Ｃ、４５．２４；Ｈ、５．３３；Ｎ、１９．４２．
【０２９５】
調製例２７
２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−アミン［ＢＭ．４］
雰囲気温度の窒素下、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−アミン（調製例２６、１．０ｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、９．３９ｍｌ）を添加する。鮮黄色混合物を１時間加熱還流（８５℃）する。混合物を雰囲気温度まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３２９ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色油として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．４９、３．６１、３．６５、６．８４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９６】
調製例２８
２−（（（２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル［ＢＭ．５］
４５℃のピリジン（１０ｍｌ）中の２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−アミン（調製例２７、１．１３ｇ）の溶液に、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．２６ｍｌ）を添加する。混合物を一晩撹拌し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．５１ｇ（８６％）の表題化合物を茶色油として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２７−１．３７、２．５８、３．７２、３．７３、４．２０−４．３０、８．１０、１１．０２；ＩＲ（拡散反射）１６８７、１６３７、１５９６、１４１６、１３３７、１３０１、１２７４、１２６８、１２４３、１２３４、１１１４、１０９４、１０１１、８６７、８０１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３７０．１４２０（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、５１．８０；Ｈ、６．３２；Ｎ、１１．２６．
【０２９７】
調製例２９
２−（（メチル（２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル［ＢＭ．６］
雰囲気温度のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−（（（２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（調製例２８、１．５１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．１９ｇ）の混合物にヨードメタン（０．２８ｍｌ）を添加する。混合物を密閉圧力試験管中で７５℃まで加熱し、一晩撹拌する。溶液を雰囲気温度まで冷却し、溶媒を除去する。混合物を水（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去して、０．９８４ｇ（６３％）の表題化合物を薄茶色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２４−１．３３、２．６０、３．３１、３．７４、４．１７−４．２４、７．６０；ＩＲ（ｌｉｑ．）１７０２、１６０８、１５３５、１４５３、１３８３、１３６５、１２９３、１２７０、１２３２、１２０６、１１１７、１０９６、１０７１、１０１０、８６５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３８４．１６００（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、５３．１８；Ｈ、６．６４；Ｎ、１０．４１．
【０２９８】
調製例３０
４−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル［ＢＭ．７］
Ｅａｔｏｎ試薬（１．５ｍｌ）および２−（（メチル（２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（調製例２９、４５２ｍｇ）の混合物を反応物に窒素流を与えつつの１１０℃まで２０分間加熱する。混合物を雰囲気温度まで冷却し、冷却したビーカーに移す。溶媒を氷の小片で希釈し、溶液にＮａ２ＣＯ３を滴下して中和する。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去する。残渣は、カラムクロマトグラフィー（溶出剤 ５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１１１ｍｇ（２８％）の表題化合物を茶色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９、２．６７、３．７７、３．８９、３．９０、４．３８、８．２５；ＩＲ（拡散反射）１７２６、１７１６、１６７９、１６３２、１６１４、１６０９、１５８６、１５０７、１３３０、１３００、１２３６、１１９４、１１１３、８６３、８０１ｃｍ−１。元素分析　実測値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ・０．７５ Ｈ２Ｏ）：Ｃ、５１．３４；Ｈ、５．９４；Ｎ、１１．８８．
【０２９９】
実施例９
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド［ＢＭ．８］
【０３００】
【化１０１】
2004502770.tif 000100
【０３０１】
４−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（調製例３０、１０５ｍｇ）および４−クロロベンジルアミン（１ｍｌ）の混合物を１９０℃まで４０分間加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却させる。溶媒を真空中で除去する。混合物をエーテルで希釈して、８９ｍｇ（６６％）の表題化合物を黄褐色固体として沈殿させる。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５９、３．６４、３．９１、４．００、４．５６、７．３３−７．３６、８．７５、１０．５９；ＩＲ（拡散反射）２８５７、２８０９、１６６２、１５９９、１５６９、１５５０、１５３１、１５２６、１５１７、１４９２、１３４６、１２９６、１１１６、７９７、７３２ｃｍ−１。元素分析　実測値：Ｃ、５５．５０；Ｈ、４．９８；Ｎ、１２．００．
【０３０２】
調製例３１
２−（（メチルスルホニル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル［ＢＳ．２］
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）中のメチル−２−アミノチオフェン カルボキシレート（１０ｇ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１３．５１ｇ）を添加する。次いで、塩化メタンスルホニル（１５．２８ｇ）を０℃にて１５分間滴下する。混合物は溶液を雰囲気温度まで温め１６時間攪拌する。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、粗製の残渣を得る。この物質をＭｅＯＨ（４００ｍｌ）に溶解させ、メタノール中のＮａＯＭｅの溶液を雰囲気温度にて添加する（１５０ｍｌのＭｅＯＨ中の２．９２ｇ Ｎａ）。得られた不均質混合物を雰囲気温度にて一晩撹拌する。約１５０ｍｌ容積まで濃縮し、０℃まで冷却し、濾過して、１４．５ｇ（８８％）の表題化合物を黄褐色固体（Ｎａ塩）として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６８、３．６１、６．２３、６．９１；ＩＲ（拡散反射）１６８３、１５０７、１４６４、１３１６、１２４８、１２３３、１２２２、１１９０、１１５０、１１２４、１０７５、９７９、７８７、７６３、６８５ｃｍ−１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２５８（ＭＨ＋）．
【０３０３】
調製例３２
３−（メチル（メチルスルホニル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル［ＢＳ．３］
雰囲気温度のＤＭＦ中の２−（（メチルスルホニル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（調製例３１、１２．０６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１４．８９ｇ）の攪拌溶液に、ヨードメタン（３．２ｍｌ）を添加する。得られた混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌し、溶媒を真空中で除去する。残渣を水／ＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）に分配させる。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏから再結晶して、１１．６２ｇ（９０％）の表題化合物を薄緑色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９７、３．３１、３．８７、７．１５、７．４５；ＩＲ（拡散反射）１７１２、１５３１、１４４３、１３４３、１３３４、１２９０、１２４３、１２０３、１１５３、９８８、９７８、８６４、７７１、７５９、７１７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋）；元素分析　実測値：Ｃ、３８．５１；Ｈ、４．４３；Ｎ、５．６６．
【０３０４】
調製例３３
１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド［ＢＳ．４］
０℃のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の３−（メチル（メチルスルホニル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（調製例３２、７．０ｇ）の攪拌溶液にＮａＨ（３．３７ｇ、６０％分散）を何回にわけて添加する。添加が完了後、混合物を室温までゆっくり温めつつ一晩攪拌する。得られた混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）をゆっくり添加する。混合物を２０分間撹拌し、次いで溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃ／１０％ ＨＣｌ（各１００ｍｌ）間に懸濁させる。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、３．４６ｇ（５７％）の表題化合物を黄色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．４３、４．４４、６．８１、７．３３；ＩＲ（拡散反射）３１０５、２９７５、２９１０、１６６７、１５１２、１４７５、１４１１、１３４２、１２９４、１２４８、１１６２、１１３４、１０４０、７８５、７５０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋）；元素分析　実測値：Ｃ、３８．７８；Ｈ、３．３１；Ｎ、６．４１．
【０３０５】
調製例３４
６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド［ＢＳ．５］
雰囲気温度のＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド（調製例３３、１．０ｇ）の攪拌溶液にＨｇＯ（１．１９ｇ）およびヨウ素（１．１７ｇ）を添加する。得られた混合物を雰囲気温度にて一晩撹拌し、固体を珪藻土を通す濾過によって除去する。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４／１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、０．６８ｇ（４３％）の表題化合物を黄褐色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．４０、４．２０、７．５３；ＩＲ（拡散反射）２９８６、１６７５、１６６４、１５０５、１４７８、１４０５、１３３８、１３２７、１２７５、１２４５、１１７７、１１５８、１１２９、８１８、７８１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋）。元素分析　実測値：Ｃ、２４．６５；Ｈ、１．８２；Ｎ、４．０８．
【０３０６】
調製例３５
１−メチル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド［ＢＳ．６］
雰囲気温度のトルエン（５０ｍｌ）中の６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２ジオキシド（調製例３４、１．０ｇ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ）ＣｕＩ（１３．８ｍｇ）およびテトラヒドロ２−（２−プロルオキシ）−２Ｈ−ピラン（０．４９ｇ）の攪拌混合物にテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム（４０ｍｇ）を添加する。得られた混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌する。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、溶媒を真空中で除去する。残渣を、１０％ ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（各１００ｍｌ）間に分配させ、有機層を分離する。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４／１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．６８ｇ（６６％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５２−１．８６、３．３９、３．５５、３．８４、４．２１、４．４５、４．８１、７．３８；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ−Ｈ）−。元素分析　実測値：Ｃ、５０．７０；Ｈ、４．８９；Ｎ、３．９５．
【０３０７】
調製例３６
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド［ＢＳ．７］
雰囲気温度のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の１−メチル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド（調製例３５、０．６４ｇ）およびトリエチルアミン（０．２７ｇ）の攪拌溶液に、４−クロロイソシアン酸ベンジル（０．４５ｇ）を添加する。得られた赤色溶液を雰囲気温度にて一晩撹拌し、１０％ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で希釈する。水素をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中で溶解させ、雰囲気温度にて一晩静置させる。得られた固体を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃にて真空中で乾燥させて、０．２９ｇ（３１％）の表題化合物を黄褐色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５８−１．８２、３．４９、３．６０、３．８９、４．５０、４．５６、４．８６、７．３０、７．４２、７．７１、１５．６２；ＩＲ（拡散反射）３３５３、２９４５、１６１５、１５８１、１５４１、１４９３、１４３１、１３６６、１３４５、１３０８、１２９６、１２７６、１１８３、１１１９、１０３１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋）。元素分析　実測値：Ｃ、５３．１７；Ｈ、４．４９；Ｎ、５．６７．
【０３０８】
実施例１０
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド［ＢＳ．８］
【０３０９】
【化１０２】
2004502770.tif 000101
【０３１０】
雰囲気温度のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２］チアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド（調製例３６、０．２０ｇ）の攪拌懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和塩（０．０３０ｇ）を添加する。得られた溶液を６０℃にて４５分間加熱する。混合物を０℃まで冷却し、得られた固体を濾過して、０．０８７ｇ（５２％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４４、４．３０、４．４８、７．３５、７．３７、８．５０；ＩＲ（拡散反射）３３５４、１６１８、１５７０、１５３８、１４９３、１４３６、１３６７、１３５１、１３０４、１２９１、１１８９、１１５１、１０９２、１０１５、８１５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋）。元素分析　実測値：Ｃ、４９．２３；Ｈ、３．４９；Ｎ、６．３８．
【０３１１】
調製例３７
（（５−メチル−２−ニトロフェニル）スルホニル）酢酸メチル［ＢＸ．２］
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の［（５−メチル−２−ニトロフェニル）スルファニル］酢酸メチル（４．７０ｇ）の溶液を窒素下０℃にて撹拌し、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の６４％ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２５．８１ｇ）の溶液を添加する。混合物を室温にて２０時間撹拌し、次いで５０℃まで３時間加熱する。大部分の溶媒は、混合物がスラリーになるまで減圧下ロータリーエバポレーターによって除去する。ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）を添加し、溶液を１Ｍ Ｎａ２ＳＯ４溶液（２×２００ｍｌ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃い油まで蒸発させる。粗製の物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０−４０％勾配）でクロマトグラフィーに付し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで再結晶して、４．３０ｇ（８１％）の表題化合物を淡黄色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ２７２（Ｍ−Ｈ）．
【０３１２】
調製例３８
（（２−アミノ−５−メチルフェニル）スルホニル）酢酸メチル［ＢＸ．３］
炭素上のパラジウム（１０％）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の（（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）スルホニル酢酸メチル（調製例３７、２．０ｇ）の溶液に添加し、溶液を３０ｐｓｉの水素下Ｐａｒｒ装置で振盪させる。３時間後、溶液をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で溶出する。合わせたＭｅＯＨ溶出液を蒸発させ、残った残渣を高真空下に一晩置いて、１．７６ｇ（９９％）の表題化合物を暗い固体して得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１３】
調製例３９
６−メチル−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボン酸メチル ４，４−ジオキシド［ＢＸ．４］
氷酢酸（２０ｍｌ）中の（（２−アミノ−５−メチルフェニル）スルホニル）酢酸メチル（調製例３８、１．５ｇ）の溶液を室温にて水（６ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．４７ｇ）混合物に激しく攪拌しつつ滴下する。混合物を１時間撹拌する。得られた沈殿を濾過し、過剰の水で洗浄させる。固体を集め、高真空下に一晩置き、１．０５ｇ（６７％）の表題化合物を緑色粉末として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ−Ｈ）．
【０３１４】
調製例４０
１，６−ジメチル−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボン酸メチル４，４−ジオキシド［ＢＸ．５］
炭酸カリウム（２．２５ｇ）およびヨードメタン（０．６０ｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６−メチル−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボン酸メチル４，４−ジオキシド（調製例３９、０．８３ｇ）の溶液に添加する。混合物を室温にて５時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）に添加し、水（４×１００ｍｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗製の固体を再結晶（１％ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）して、０．７４ｇ（８５％）の表題化合物を黄色結晶性固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１５】
調製例４１
１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボン酸メチル ４，４−ジオキシド［ＢＸ．７］
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２３９ｇ）および１，６−ジメチル−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボン酸メチル ４，４−ジオキシド（調製例４０、０．３０ｇ）をジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解させる。その溶液を攪拌しつつ６５０Ｗの太陽灯からの光に２５分間曝露させる。溶媒を蒸発させ、粗製の固体を得、ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解する。モルホリン（０．４３ｇ）を添加し、混合物を３時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に注ぎ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その粗製の固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１−５％）でのクロマトグラフィーに付して、０．２３ｇ（５９％）の表題化合物を灰色がかった白色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１６】
実施例１１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド［ＢＸ．８］
【０３１７】
【化１０３】
2004502770.tif 000102
【０３１８】
４−クロロベンジルアミン（０．６６ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（０．０６０ｍｌ）中のＮａＯＭｅの０．５Ｍ溶液を、室温のＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）中の１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボン酸メチル ４，４−ジオキシド（調製例４１、０．１６ｇ）の溶液に添加する。混合物を７０℃にて１２時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させる。粗製の物質をＣＨ３ＣＮで抽出し、有機層をデカントする。残った固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５％）のクロマトグラフィーに付して、０．１７４ｇ（８３％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１９】
調製例４２
２−（（（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル［ＢＴ．２］
２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニルアミン（８．５ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２２．０ｍｌ）の混合物を１４０℃にて１８時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、得られた固体をヘプタン（４００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の混合物で再結晶して、１７．９ｇ（９５％）の表題化合物を淡赤色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２０】
調製例４３
８−クロロ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル［ＢＴ．３］
２−（（（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（調製例４２、０．５９ｇ）の混合物をジフェニルエーテル（１５ｍｌ）に添加し、混合物を窒素中で交互に通気し、次いで高真空に付す。混合物を急速に加熱還流し、３０分後に、室温まで冷却する。ジフェニルエーテルを高真空下留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中で得る。固体を濾過によって集め、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２濾液の溶媒容量を低下させ、さらに固体を集めることによって第２収量を得る。表題化合物は、薄緑色粉末として０．２４ｇ（４７％）を得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２１】
調製例４４
８−クロロ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル［ＢＴ．４］
８−クロロ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例４３、１．８６ｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ）、ヨードメタン（１．２８ｇ）を添加する。混合物を５時間撹拌し、次いで、水（１２０ｍｌ）に添加する。固体をさらに水で洗浄し、集め、高真空下で乾燥させて、０．７２ｇ（３７％）の表題化合物を薄緑色粉末として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２２】
調製例４５
８−クロロ−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル［ＢＴ．６］
８−クロロ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例４４、０．６２ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．４５ｇ）をジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解する。その溶液を攪拌しつつ６５０Ｗ太陽灯を発光させることによる光に２５分間付する。し、溶媒を蒸発させ、粗製の固体を得、ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解する。モルホリン（０．８６ｇ）を添加し、混合物を１８時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に注ぎ、次いで、水（３×２００ｍｌ）で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗製の固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０−５％）でクロマトグラフィーに付して、０．３２ｇ（４０％）の表題化合物を明るいオレンジ色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２３】
実施例１２
８−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド［ＢＴ．７］
【０３２４】
【化１０４】
2004502770.tif 000103
【０３２５】
８−クロロ−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例４５、０．１１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、４−クロロベンジルアミン（０．０７３ｍｌ）に続いて室温のトルエン中のＡｌＣｌ３の２．０Ｍ溶液を添加する。３時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に分配させる。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残った固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１−４％）のクロマトグラフィーに付して、０．１１０ｇ（７９％）の表題化合物を黄色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２６】
調製例４６
１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル［ＢＵ．１］
イソプロピルアルコール中の８−クロロ−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例４５、０．０９０ｇ）、酢酸カリウム（０．０１５ｇ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を１８時間水素添加（バルーン）する。混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させ、粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＴＥＡ（９０／９／１）でのクロマトグラフィーに付して、０．５８ｇ（７０％）の表題化合物を灰色がかった白色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２７】
実施例１３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］−ナフチリジン−３−カルボキシアミド［ＢＵ．２］
【０３２８】
【化１０５】
2004502770.tif 000104
【０３２９】
０℃にて、トルエン（０．１４ｍｌ）中の２．０ＭのＡｌＣｌ３の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の４−クロロベンジルアミン（０．０４４ｍｌ）の溶液に添加する。１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例４６、０．０５８ｇ）からの化合物を添加し、混合物を室温にて３時間攪拌させ、その時点で、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）間に分配させる。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残った固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１−４％）でのクロマトグラフィーに付して、０．０４９ｇ（６７％）の表題化合物を灰色がかった白色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３０】
調製例４７
４−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル［ＢＶ．３］
２，６−ジメチル−３−アミノピリジン（０．８５ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１．５３ｇ）の混合物を１３５℃にてキシレン（３０ｍｌ）中で２時間加熱し、エタノールを除去させる。溶媒を除去した後、混合物をジフェニルエーテル（１５ｍｌ）に懸濁させる。次いで、混合物を３０分間加熱還流し、エタノールを除去する。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（２０ｍｌ）を添加する。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、０．５ｇ（３０％）の表題化合物を茶色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．６７、７．９７、４．３８、２．８５、２．６７、１．４０．
【０３３１】
調製例４８
１，６，８−トリメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル［ＢＶ．４］
４−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例４７、４６０ｍｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（３９６ｍｇ）で処理する。ヨードメタン（０．３ｍｌ）を混合物にゆっくり添加し、次いでそれを１時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）てクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１００ｍｇ（２１％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．６１、７．７８、４．２３、４．１８、３．００、２．５６、１．２８．
【０３３２】
実施例１４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６，８−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシアミド［ＢＶ．６］
【０３３３】
【化１０６】
2004502770.tif 000105
【０３３４】
１，６，８−トリメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例４８、７８ｍｇ）およびＮＢＳ（１６４ｍｇ）の混合物をジクロロエタン（１５ｍｌ）中で１５分間６５０Ｗハロゲンランプで照射する。混合物を室温まで冷却し、それをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、残渣を得、それをＤＭＦ（１０ｍｌ）に再溶解し、室温にて２０分間モルホリン（０．５ｍｌ）で処理する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、残渣を得、それをシリカゲル（５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、対応するエステル（３０ｍｇ）を白色固体として得る。この生成物を４−クロロベンジルアミン（１００ｍｇ）に溶解し、混合物を１００℃にて２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィーに付す。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、８ｍｇの表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １０．３０、８．８５、８．２９、７．３８、７．３５、４．５７、４．５０、４．１０、３．７２、３．６０、３．５２、２．４５、２．３３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２６．２２２１．
【０３３５】
調製例４９
５−ヨード−２−（（メチルスルホニル）アミノ）安息香酸メチル［ＢＷ．２］
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の５−ヨードアントラニル酸メチル エステル（１．００ｇ）およびトリエチルアミン（１．０１ｍｌ）の溶液に、０℃の塩化メタンスルホニル（０．５９ｍｌ）を添加する。氷浴を除去し、室温にて３時間後、その溶液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。得られた残渣をＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２０ｍｌ）を添加する。４５分後、溶媒を真空中で除去し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗製の黒色液体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４／１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．５８ｇ（４６％）の表題化合物を茶色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１１９−１２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．４１、８．３６、７．８２、７．５２、３．９４、３．０６；ＩＲ（拡散反射）１７００、１６８２、１４８３、１３８５、１３３５、１３２８、１３０７、１２４９、１２１３、１１５９、１１４７、１０９３、１０８６、９７８、９７１ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３５５．９４４７（Ｃ９Ｈ１０ＩＮＯ４Ｓ＋Ｈ）．元素分析　実測値：Ｃ、３０．４９；Ｈ、２．８８；Ｎ、３．９６．
【０３３６】
調製例５０
５−ヨード−２−（メチル（メチルスルホニル）アミノ）安息香酸メチル［ＢＷ．３］
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−ヨード−２−（（メチルスルホニル）アミノ）安息香酸メチル（調製例４９、０．５０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ）中の溶液に、室温にてヨードメタン（０．１０ｍｌ）を添加する。２４時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）間に分配させる。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗製の黄色液体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４／１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して、０．４８ｇ（９２％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１０５−１０６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２２、７．８６、７．１８、３．９１、３．２７、２．９６；ＩＲ（拡散反射）１７１８、１４４３、１３３０、１２８９、１２５８、１１５０、１０５６、９７０、９６４、９５７、８８８、８３９、７７２、７３２、７１２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。元素分析　実測値：Ｃ、３２．７４；Ｈ、３．３０；Ｎ、３．８１．
【０３３７】
調製例５１
２−（メチル（メチルスルホニル）アミノ）−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル）安息香酸メチル［ＢＷ．４］
トルエン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（７ｍｌ）およびテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（０．５８ｍｌ）の溶液に、５−ヨード−２−（メチル（メチルスルホニル）アミノ）安息香酸メチル（調製例５０、１．００ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ）およびＣｕＩ（０．０１ｇ）を添加する。反応混合物を７２時間撹拌させる。メタノール（５ｍｌ）を反応容器に添加し、溶媒を真空中で除去する。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（４０ｍｌ）で除去し、濾過する。濾液を１０％ ＨＣｌ、水およびブラインで順次洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗製のオレンジ色液体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１／１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、１．０３ｇ（１００％）の表題化合物を茶色液体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９７、７．５９、７．３９、４．８７、４．４８、３．９０、３．８６、３．５６、３．２７、２．９６、１．７８、１．６１；ＩＲ（ｌｉｑ．）２９４８、１７３２、１４９４、１４３７、１３４２、１３０４、１２５５、１２３２、１１５１、１１２１、１０９８、１０５８、１０２６、９６２、９０２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３８２．１３３２（Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ６Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、５６．１０；Ｈ、６．１４；Ｎ、３．５４．
【０３３８】
調製例５２
１−メチル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル）−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド［ＢＷ．５］
０℃のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−（メチル（メチルスルホニル）アミノ）−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル）安息香酸メチル（調製例５１、０．９３ｇ）の溶液に、ＮａＨ（０．２０ｇ；鉱油中の６０％分散）を何回かに分けて添加する。反応混合物を攪拌しつつ１時間室温まで温め、それに際してメタノール（４ｍｌ）を添加し、有機部分をクエン酸の飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗製のオレンジ色液体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２／１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．５９ｇ（６９％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１０７−１０８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２１、７．７１、７．１０、４．８７、４．４８、４．３３、３．８８、３．５５、３．４４、１．７９、１．６２；ＩＲ（拡散反射）２９６２、２９０８、１６８４、１４９３、１３３９、１２１１、１２０４、１１５６、１１３５、１１３０、１１２３、１０３０、８９９、８８６、８３８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ−）３４８（Ｍ−Ｈ−）。元素分析　実測値：Ｃ、５８．３７；Ｈ、５．５８；Ｎ、３．９６．
【０３３９】
調製例５３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル）−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド［ＢＷ．６］
ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の１−メチル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル）−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド（調製例５２、１．００ｇ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）の溶液に雰囲気温度のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の４−クロロイソシアン酸ベンジル（０．７２ｇ）の溶液を添加する。４時間後、１０％ ＨＣｌ（１００ｍｌ）を反応容器に添加し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．４２ｇ（２８％）の表題化合物をライムグリーン色の固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１４８−１４９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １５．８１、８．２２、７．９３、７．７１、７．３３、７．１６、４．９１、４．６０、４．５２、３．９１、３．６０、３．４８、１．８６、１．６２；ＩＲ（拡散反射）３３７３、２９４０、１６１６、１５７４、１５４３、１４９３、１３９０、１３２７、１２９７、１２７９、１２５３、１１１６、１０９７、１０７７、１０３７ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５１６．１１４０（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ）。元素分析　実測値：Ｃ、５７．５５；Ｈ、４．９５；Ｎ、５．６３．
【０３４０】
実施例１５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド［ＢＷ．７］
【０３４１】
【化１０７】
2004502770.tif 000106
【０３４２】
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル）−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド ２，２−ジオキシド（調製例５３、０．３０ｇ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ）を添加する。反応混合物を５５℃まで２時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、音波処理する。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、０．１６ｇ（６１％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１６７−１６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １５．８２、８．２１、７．９３、７．６９、７．３６、７．１７、４．６０、４．５３、３．４９、２．２１；ＩＲ（拡散反射）３３４４、１６１５、１５７９、１５５４、１５４０、１４９０、１３９２、１３８５、１３２５、１３１０、１２９３、１２７９、１１６０、１０９３、１０３１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３３（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４３３．０６１４（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、５４．５７；Ｈ、４．１６；Ｎ、６．１０．
【０３４３】
調製例５４
２−（（２−アミノ−３−チエニル）スルホニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド、（ＢＣ．２、Ｘ＝クロロ）．
（（２−アミノ−３−チエニル）スルホニル）酢酸メチル（０．３０ｇ）（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ， Ｃ． Ｅ．；Ｓｏｗｅｌｌ、Ｊ．Ｗ． Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９８， ３５， ９３３）および４−クロロベンジルアミン（０．８ｍｌ）を含有する溶液を窒素流下１１０℃まで加熱する。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノール（１０／１）で希釈し、ヘプタン（各３００ｍｌ ２０％）中の２０−８０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのクロマトグラフィーに付して、０．３１ｇ（７１％）の表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４５．０１５９（Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、４５．４９；Ｈ、３．９１；Ｎ、７．９９．
【０３４４】
調製例５５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド［ＢＣ．３、Ｘ＝Ｃｌ］．
亜硝酸ナトリウム（０．０６ｇ）および水（１ｍｌ）を含有する溶液をは０℃まで冷却し、その後、熱酢酸（１０ｍｌ）中の２−（（２−アミノ−３−チエニル）スルホニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−アセトアミド（調製例５４、０．２５５ｇ）の溶液を滴下する。その溶液を室温まで温め、３０分間撹拌する。反応混合物を氷を含有するビーカーに注ぐ。粗生成物を濾過によって集め、高真空下で乾燥させて、０．１８ｇ（６６％）の表題化合物を茶色固体として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４５】
調製例５６
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド、［ＢＤ．１、Ｘ＝クロロ］．
ＤＭＦ（２ｍＬ、無水）を、Ｎ−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド（調製例５５、０．１７ｇ）および炭酸カリウム（０．２０ｇ）を含有するフラスコに添加する。この混合物にヨードメタン（３６μｌ）を添加し、得られた茶色溶液を窒素雰囲気下室温にて３０分間撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した後、この溶液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、層を分離する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．１５ｇ（８５％）の表題化合物を茶色残渣として得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４６】
調製例５７
６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド［ＢＤ．２、Ｘ＝クロロ］．
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド（調製例５６、０．１４ｇ）および無水ＤＭＦ（２ｍｌ）を含有する溶液を、１回にてＮ−ブロモスクシンイミド（０．０７４ｇ）を添加しつつ窒素下撹拌する。溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ）で洗浄する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油を得る。物理的特性：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５０．
【０３４７】
実施例１６
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド［ＢＤ．３、Ｘ＝クロロ、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ］．
【０３４８】
【化１０８】
2004502770.tif 000107
【０３４９】
６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−カルボキシアミド ４，４−ジオキシド（調製例５７、０．１９ｇ）、ＤＭＦ（６ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍｌ）を含有する溶液を、ハウス真空下の排出によって３回、脱気し、窒素で満たす。この溶液にプロパルギルアルコール（２４μｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）ビストリフェニルホスフィン（８ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ）を添加する。混合物を６５℃まで温める。冷却後、反応混合物を窒素流下濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２ および水間で分配させる。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油を得る。粗生成物をヘプタン（２００ｍｌ）中の６０％酢酸エチル、ヘプタン（２００ｍｌ）中の８０％酢酸エチルおよび酢酸エチル（５００ｍｌ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのクロマトグラフィーに付し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で溶出するラジカルクロマトグラフィーによって精製して、４０ｍｇ（２５％）の表題化合物を淡黄色固体として得る。物理的特性：Ｍ．ｐ．９８℃（分解）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２４．０１９１（Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）．
【０３５０】
調製例５８
６−クロロ−４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル［Ｉ．３、Ｙ＝クロロ］．
ジフェニルエーテル（１１０ｍｌ）中の２−（（（６−クロロ−３−ピリジニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（Ｈｅｉｎｄｌ、Ｊ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ．１９７７， １２， ５４９−５５５）（１．００ｇ）の溶液を室温での３回の排出および窒素パージによって脱気する。溶液を急速に加熱還流し、１５分間撹拌する。冷却後、混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、５分間激しく撹拌し、次いで、濾過する。集めた固体を繰り返してエーテルで洗浄し、次いで、濾過する。集めた固体を繰り返してエーテルで洗浄し、次いで、真空中で乾燥させ、０．７１１ｇ（８４％）の表題化合物をベージュ色粉末として得る。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６１、８．１２、７．７９、４．２３、１．２９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ２５３．０３８７（Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、５２．２５；Ｈ、３．５３；Ｎ、１１．２３．
【０３５１】
調製例５９
６−クロロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル［Ｉ．４、Ｙ＝クロロ］．
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−クロロ−４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例５８、６９４ｍｇ）、炭酸カリウム（５８８ｍｇ）およびヨードメタン（２６４μｌ）の混合物を室温にて５時間撹拌する。混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。エーテル（５０ｍｌ）でのトリチュレートは、４７３ｍｇ（６５％）の表題化合物を灰色がかった白色固体として得る。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７０、８．３１、７．９０、４．２４、３．９２、１．２９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２６７．０５３５（Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、５４．１４；Ｈ、４．２４；Ｎ、１０．５８．
【０３５２】
調製例６０
６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル［Ｋ．１、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ］．
トリエチルアミン（１０ｍｌ）を窒素下、乾燥ヨウ化第一銅（５２ｍｇ）に添加する。混合物を５分間撹拌し、プロパルギルアルコール（５０μｌ）を添加する。さらに５分間撹拌後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ）を添加する。混合物を再度５分間撹拌した後、６−クロロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例５９、３６７ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を添加する。さらに５分間撹拌後、残ったプロパルギルアルコール（６６０μｌ）を添加し、反応物をきっちりと蓋をし、７０℃にて１１時間撹拌する。冷却後、暗い混合物をエーテル（７５ｍｌ）で希釈し、音波処理して個体を粉砕し、濾過する。得られた固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。粗製の固体を、９５％エタノール（１００ｍＬ、還流にて溶解させ、さらに数滴の水を加え、次いで、０℃まで一晩冷却する）で再結晶して、２１９ｍｇ（５５％）の表題化合物をベージュ色固体として得る。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６８、８．２１、７．８５、５．５、４．３８、４．２３、３．９０、１．２９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ４＋Ｈ）ｍ／ｚ ２８７．１０３５。元素分析（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ４・０．１２ Ｈ２Ｏ）：Ｃ、６２．４８；Ｈ、５．００；Ｎ、９．６２．
【０３５３】
実施例１７
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］−ナフチリジン−３−カルボキシアミド［Ｋ．２、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ］．
【０３５４】
【化１０９】
2004502770.tif 000108
【０３５５】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、４２μｌ）を窒素下ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の４−クロロベンジルアミン（１７μｌ）の室温溶液に滴下する。溶液を５分間撹拌した後、６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例６０、２０ｍｇ）の一部分を添加する。得られた懸濁物を室温にて３．５時間撹拌する。反応混合物を希塩酸水溶液（２ｍｌ）と分配させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍｌ）で抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、抽出物を真空中で濃縮する。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９ｇシリカ、１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、１４ｍｇ（５２％）の表題化合物を淡黄色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．（１５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）＝ ０．５３；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３２、８．９０、８．３１、７．９０、７．４０、７．３６、５．５、４．５８、４．３９、４．０１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３８２．０９６３（Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３＋Ｈ）。元素分析　実測値（Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３・０．２４ Ｈ２Ｏ）：Ｃ、６２．２１；Ｈ、４．２１；Ｎ、１０．７５．
【０３５６】
調製例６１
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボアルデヒド［ＢＱ．２］
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０５ｍｌ）を０℃のＴＨＦ（６００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３６．８ｍｌ）の溶液にゆっくり添加する。１５分後、混合物を−７０℃まで冷却する。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−クロロチオフェン（４９．４ｇ）の溶液を内部温度＜−６５℃を維持しつつ添加する。１５分後、ＤＭＦ（２５．２ｍｌ）を添加する。混合物を−７０℃にて１５分間撹拌し、次いで、室温まで温める。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、真空中で半分容量まで濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、水層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して油を得る。その油をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２０／１；１０／１）によって精製し、得られた固体をヘプタン（７５ｍｌ）中に懸濁させ、濾過して、３０．３ｇ（５４％）の表題化合物を淡黄色固体として得る。物理的特性：Ｍ．ｐ．６１−６２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８２、８．１４；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １８１．６、１４０．９、１３８．５、１３８．１、１１２．８．
【０３５７】
調製例６２
４−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）メチル）モルホリン［ＢＱ．３］
モルホリン（１５．２ｍｌ）、酢酸（９．１ｍｌ）および次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０．３ｇ）を０℃の１，２−ジクロロエタン（６００ｍｌ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボアルデヒド（調製例６１、３５．７ｇ）の溶液に添加する。混合物を室温まで温め、１８時間後、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、氷浴で冷却する。有機層を分離し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を０．２５Ｍ ＨＣｌ溶液（２Ｌ）で抽出し、得られた水層を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とする。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して３９．２４ｇ（８４％）の表題化合物を淡黄色油として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．０３、３．６３、３．５７、２．４２；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １４０．９、１２７．３、１２５．９、１０９．２、６６．９、５７．６、５３．３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９６（７２、（Ｍ＋Ｈ）＋）、２９８（１００）．
【０３５８】
調製例６３
１−（２−クロロ−５−（４−モルホリニルメチル）−３−チエニル）エタノン［ＢＱ．４］
４−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）メチル）モルホリン（調製例６２、７．６５ｇ）をジエチルエーテル（７５ｍｌ）に溶解させ、−７５℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．０ｍｌ）の溶液を−６８℃未満の温度を維持しつつ、さらなる漏斗を介して添加する。反応物を−７０℃にて１５分間撹拌し、０℃まで温める。エーテル（５ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．０９ｇ）の溶液を５℃未満の温度を維持しつつさらなる漏斗を介して添加する。反応物を０℃にて１時間撹拌し、室温まで温める。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）水溶液でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とする。混合物を酢酸エチル（３×１２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。合わせた水性洗浄液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で戻し抽出する。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で黄色油まで濃縮する。粗生成物を２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、２．４２ｇ（３７％）の表題化合物を得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３３、３．６４、３．５８、２．５１；ＩＲ（ｌｉｑ．）２８５４、２８０９、１６７３、１４５６、１３７２、１３５１、１３２８、１２４３、１２１２、１１６５、１１１８、１０３４、１００８、８６７、６１８ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２６０．０５０６（Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、５０．７７；Ｈ、５．５１；Ｎ、５．３５；Ｃｌ、１３．２４；Ｓ、１２．００．
【０３５９】
調製例６４
３−（２−クロロ−５−（４−モルホリニルメチル）−３−チエニル）−３−オキソプロパン酸メチル［ＢＮ．１］
炭酸ジメチル（２００ｍｌ）中の１−（２−クロロ−５−（４−モルホリニルメチル）−３−チエニル）エタノン（調製例６３、９．５３ｇ）の溶液に、雰囲気温度にて何回かに分けてＮａＨ（１．５３ｇ；鉱油中６０％分散）に添加する。反応混合物を９５℃まで３時間加熱する。反応容器を雰囲気温度まで冷却し、混合物を酢酸（１５ｍｌ）を含有する氷冷水（５００ｍｌ）に注ぐ。水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗製の茶色液体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４／１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４．７７ｇ（４１％）の表題化合物を黄褐色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．６７−６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１、３．９９、３．７８、３．７１、３．６０、２．５０；ＩＲ（拡散反射）２８２２、１７３８、１６６３、１４６１、１３９９、１３５０、１３３６、１３１６、１２８６、１２６５、１１５６、１１１３、１００９、１００４、８６４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１８；元素分析　実測値：Ｃ、４８．８９；Ｈ、５．１３；Ｎ、４．４５．
【０３６０】
調製例６５
（２Ｚ）−３−（２−クロロ−５−（４−モルホリニルメチル）−３−チエニル）−３−オキソ−２−（フェニル−ヒドラゾノ）プロパン酸メチル［ＢＯ．１、アリール＝フェニル、Ｙ＝モルホリニルメチル］
６Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）中のアニリン（２．５２ｍｌ）の溶液に、−１０℃の水（８ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２．４４ｇ）の溶液を滴下する。溶液を０℃にて１時間撹拌し、−１０℃にて激しく攪拌しつつピリジン（１５ｍｌ）および水（８ｍｌ）中の３−（２−クロロ−５−（４−モルホリニルメチル）−３−チエニル）−３−オキソプロパン酸メチル（調製例６４、３．５０ｇ）の溶液に注ぐ。その溶液を０℃にて６０分間撹拌し、冷水（１５０ｍｌ）で希釈する。その水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で希釈する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗製の赤色液体（２．９３ｇ）をいずれのさらなる精製なくして利用する。物理的特性：ＩＲ（ｌｉｑ．）１７３７、１６７５、１５２９、１４５５、１４３７、１３３０、１３０６、１２６３、１２３９、１２１８、１２０１、１１６８、１１４４、１１１７、７５５ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）４２２（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２２．０９３５（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）．
【０３６１】
調製例６６
６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル［ＢＯ．２、アリール＝フェニル、Ｙ＝モルホリニルメチル］
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の（２Ｚ）−３−（２−クロロ−５−（４−モルホリニルメチル）−３−チエニル）−３−オキソ−２−（フェニルヒドラゾノ）プロパン酸メチル（調製例６５、２．６７ｇ）の溶液に、室温にてＮａＨ（０．４３ｇ；鉱油中の６０％分散）を何回かに分けて添加する。反応を一晩続け、溶媒を真空中で除去する。水（５０ｍｌ）を残渣に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた沈殿を濾過し、０．３８ｇ（１６％）の表題化合物を茶色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１６７−１６９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｆｉ ７．６７、７．５７、７．４３、３．９８、３．６８、２．５０；ＩＲ（拡散反射）２８１６、１７３１、１６１５、１５１５、１３５３、１２７９、１２００、１１７２、１１３３、１１２１、１１０６、１０２６、８６７、８０９、７４９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３８６．１１８０（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、５９．１４；Ｈ、５．０２；Ｎ、１０．４８．
【０３６２】
実施例１８
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシアミド［ＢＯ．３、アリール＝フェニル、Ｙ＝モルホリニルメチル］
【０３６３】
【化１１０】
2004502770.tif 000109
【０３６４】
４−クロロベンジルアミン（２ｍｌ）中の６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［２，３ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（０．２９ｇ）の溶液を１９０℃にて３０分間加熱する。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）を残渣に添加する。得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＨですすぎ、０．２４ｇ（６５％）の表題化合物を黄褐色固体として得る。物理的特性：ｍ．ｐ．１８２−１８４℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．５６、７．７１、７．５８、７．４２、７．３２、４．６９、３．７１、３．６５、２．５１；ＩＲ（拡散反射）１６７７、１５８７、１５４９、１５３２、１５０８、１４９３、１３４７、１２９７、１２７８、１２６１、１１１５、１１１２、７９９、７７７、７０１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９５．１２６５（Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）。元素分析　実測値：Ｃ、６０．１８；Ｈ、４．７９；Ｎ、１１．０４．
【０３６５】
実施例１９
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド［ＡＯ．２、Ｘ＝クロロ、Ｚ＝Ｈ］
【０３６６】
【化１１１】
2004502770.tif 000110
【０３６７】
四塩化炭素（２５ｍｌ）中の６−メチル−３−ホルミルクロモン（１５０ｍｇ）およびＮＢＳ（２８５ｍｇ）の混合物を、６５０Ｗのハロゲンランプで２０分間照射する。混合物を室温まで冷却した後、得られた沈殿を濾過する。濾液を０℃まで冷却し、４−クロロベンジルアミン（２００ｍｇ）で３０分間処理する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）および０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）間に分配させる。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温にて２０分間モルホリン（０．５ｍｌ）で処理する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。残渣をシリカゲルプレート（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、３０／１）で精製して、３５ｍｇの表題化合物を白色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９．６０、９．０６、８．０８、７．８５、７．７５、７．４１、７．３７、４．５５、３．６２、３．５８、２．３８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析　実測値：Ｃ、６３．７９；Ｈ、５．１６；Ｎ、６．７３．
【０３６８】
実施例２０
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６，８−ビス（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド［ＡＯ．２、Ｘ＝クロロ、Ｚ＝モルホリニルメチル］
【０３６９】
【化１１２】
2004502770.tif 000111
【０３７０】
四塩化炭素（４０ｍｌ）中の６，８−ジメチル−３−ホルミルクロモン（２０２ｍｇ）およびＮＢＳ（６００ｍｇ、３．３７ミリモル）の混合物を６５０Ｗのハロゲンランプで２０分間照射する。混合物を室温まで冷却後、得られた沈殿を濾過する。濾液を０℃まで冷却し、４−クロロベンジルアミン（２５６ｍｇ）で３０分間処理する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）および０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）間に分配させる。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、室温にて２０分間モルホリン（０．５ｍｌ）で処理する。混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。残渣をシリカゲルプレート（アセトン／ヘキサン、２／１）で精製して、２５ｍｇの表題化合物を淡黄色固体として得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９．５９、９．０６、８．００、７．８５、７．４１、７．３７、４．５５、３．８０、３．６２、３．５８、２．４４、２．３８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析　実測値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、５．９１；Ｎ、８．１４．
【０３７１】
実施例２１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド［ＡＯ．２］
【０３７２】
【化１１３】
2004502770.tif 000112
【０３７３】
四塩化炭素（２５ｍｌ）中の６−メチル−３−ホルミルクロモン（１５０ｍｇ）およびＮＢＳ（２８５ｍｇ）の混合物を６５０Ｗハロゲンランプで２０分間照射する。混合物を室温まで冷却した後、得られた沈殿を濾過する。濾液を０℃まで冷却し、４−クロロベンジルアミン（２００ｍｇ）で３０分間処理する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）および０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）に分配する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温にて１６時間、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１４０ｍｇ）で処理する。混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。残渣をシリカプレートアセトン／ヘキサン、１／１）で精製して、１５ｍｇの表題化合物を淡黄色固体として得、さらに、ジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶して、分析用試料を得る。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９．６０、９．０６、８．０７、７．８４、７．７４、７．４１、７．３８、４．７２、４．５５、４．２０、３．７３、２．３−２．８、２．０９、１．５６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析　実測値（Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ・０．２５ Ｈ２Ｏ）：Ｃ、６３．１７；Ｈ、５．２８；Ｎ、６．６３；
【０３７４】
発明化合物の試験
本発明の抗ウイルス活性は当該技術分野によく知られている薬理学的モデルを用いて、または後記のテストを用いて決定できる。
【０３７５】
本発明の多数の化合物がＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示すが、これらの化合物は、このまたは他の作用機序によってサイトメガロウイルスに対して活性があり得る。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の後記の記載は、特定の作用機序に本発明を限定することを意味するものではない。
【０３７６】
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイをＮ． Ｄ． Ｃｏｏｋら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ｐａｇｅｓ ４９−５３（１９９２）；Ｋ． Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ｉｓｓｕｅ（１９９２）；米国特許第４，５６８，６４９号（１９８６）のごときいくつかの参考文献に記載されたシンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（ｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ；ＳＰＡ）を用いて行ない；それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす。反応物を９６ウェルプレート中で行なう。アッセイは５．４ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１１．７ｍＭ ＫＣｌ、４．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３６ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび９０ｎＭ ３Ｈ−ｄＴＴＰを含む１００μｌ容積中で行なう。アッセイは、最終濃度の２ｍＭにてＣＨＡＰＳ、（３−［（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホネート）の有無で試行される。ＨＣＭＶポリメラーゼは５０％グリセロール、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００μｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび０．０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液で希釈する。組換えバキュロウイルス感染ＳＦ−９細胞中で発現するＨＣＭＶポリメラーゼを最終容量、すなわち、１００μｌの１０％（または１０μｌ）にて添加する。化合物を５０％ＤＭＳＯ中で希釈し、１０μｌを各ウェルに添加する。対照を同等濃度のＤＭＳＯを含有する。特記しない限りは、反応物を該酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に６ｎＭのビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーの付加を介して開始される。プレートを２５℃または３７℃の水浴中で培養し、ウェル当り０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）の４０μｌ／反応の添加を介して終了する。反応は、その間基質結合は線形であり、用いた酵素および条件に依存して変化する時間枠内、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼでは３０分間以内に終了する。ストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％グリセロール中の２０ｍｇ／ｍｌ）の１０μｌを添加し、反応を終了する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで、室温に均衡させ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで計測する。線形回帰を行い、ＩＣ５０をコンピューターソフトウェアを用いて計算する。
【０３７７】
前記のＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修飾バージョンを以下の変更を含む以外は前記のごとく行なう：化合物をアッセイ緩衝液への最終希釈まで１００％ＤＭＳＯ中で希釈する。先のアッセイにおいて、化合物は、５０％ＤＭＳＯ中で希釈される。４．５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）を該ポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、それはより活性であるらしく、より迅速なポリメラーゼ反応を生じる。
【０３７８】
詳細におよびその好ましい具体例に対する引用により本発明を記載するので、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく修飾および変形が可能であることは明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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