(57)【要約】本発明は、カルバペネム抗菌化合物の不安定な一ナトリウム付加物に対して安定な二酸化炭素源を組み込むことによって、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の安定な最終製剤を調製する方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉ
【化１】
2004512339.tif 000017
［式中、
Ｒ１は：
（ａ）１−ヒドロキシエチル、
（ｂ）１−フルオロエチル、又は
（ｃ）ヒドロキシメチル
であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に：
（ａ）水素、又は
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に
（ａ）水素
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、又は
（ｃ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属であって、当該アルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムもしくはマグネシウムであり；及び
Ｒ７及びＲ８は、独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）カルボキシ、
（ｈ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
（ｊ）アミノスルホニル、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｌ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｍ）カルバモイル、
（ｎ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｏ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｐ）トリフルオロメチル、
（ｑ）スルホン酸、
（ｒ）アミノ、
（ｓ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｔ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｕ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、
（ｗ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンスルホンアミド、又は
（ｘ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２である）である］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の最終製剤を調製する方法であって、以下の工程：すなわち、
（１）約６．０から約１２．０のｐＨ範囲を有する二酸化炭素源の溶液を反応器中に入れる工程；
（２）当該二酸化炭素源の溶液を含む反応器中に、有効量のモル比で塩基と活性成分とを加えて、ｐＨを約６．０から約９．０及び温度を約−３℃から約１５℃に保つ工程；
（３）工程（２）の当該溶液を凍結乾燥させて、約１０％未満の含水率を有する式Ｉで表される化合物の最終製剤を得る工程
を含む前記方法。
【請求項２】
当該二酸化炭素源を、二酸化炭素、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、及びそれらの混合物から成る群より選択することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該二酸化炭素源が、重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（１）における当該二酸化炭素源が、当該活性成分の量を基準とした量で存在し、活性成分に対する二酸化炭素源のモル比が、約０．５から約１．５であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（１）における当該二酸化炭素源が、当該活性成分の量を基準とした量で存在し、活性成分に対する二酸化炭素源のモル比が、約０．８から約１．２であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（１）におけるｐＨ範囲が、約７．０から約９．０であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（１）における温度範囲が、約−３℃から約１５℃であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
当該活性成分が、下式（ａ）
【化２】
2004512339.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は上記で定義の通り］で表される化合物であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
当該塩基を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
当該塩基が、約１Ｎから約３Ｎの濃度範囲の水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（２）における活性成分に対する塩基の有効量のモル比が、約０．７から約１．０であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（２）における活性成分に対する塩基のモル比が、約０．８から約０．９であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（２）におけるｐＨ範囲が、約７．０から約８．０であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（２）における温度範囲が、約−１℃から約５℃であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（２）において、当該塩基を添加した後、当該活性成分を添加することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（２）における温度範囲が、約−１℃から約５℃であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
滴定剤を用いて当該溶液を滴定して、当該溶液のｐＨを約６．５から約８．５の範囲に維持する工程を更に含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
当該滴定剤を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択することを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
当該最終製剤の含水率が、約５％未満であることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
当該工程（３）が、初めに、以下の工程：すなわち、
（ａ）滅菌フィルターを用いて、受容器中へと当該最終製剤を濾過する工程；
（ｂ）当該濾過された最終製剤を、滅菌バイアル中に無菌充填する工程；及び
（ｃ）当該最終製剤を含む充填された滅菌バイアル上に凍結乾燥ストッパーを配置する工程
を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
下式Ｉａ
【化３】
2004512339.tif 000019
［式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に
（ａ）水素
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、又は
（ｃ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属であって、当該アルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムもしくはマグネシウムである］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の最終製剤を調製する方法であって、以下の工程：すなわち、
（１）約６．０から約１２．０のｐＨ範囲を有する二酸化炭素源の溶液を反応器中に入れる工程；
（２）当該二酸化炭素源の溶液を含む当該反応器中に、有効量のモル比で塩基と活性成分とを加えて、約６．０から約９．０のｐＨ及び約−３℃から約１５℃の温度範囲に保つ工程；
（３）工程（２）の当該溶液を凍結乾燥させて、約１０％未満の含水率を有する式Ｉａで表される化合物の当該最終製剤を得る工程
を含む前記方法。
【請求項２２】
当該二酸化炭素源を、二酸化炭素、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、及びそれらの混合物から成る群より選択することを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
当該二酸化炭素源が、重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（１）における当該二酸化炭素源が、当該活性成分の量を基準とした量で存在し、活性成分に対する二酸化炭素源のモル比が、約０．５から約１．５であることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（１）における当該二酸化炭素源が、当該活性成分の量を基準とした量で存在し、活性成分に対する二酸化炭素源のモル比が、約０．８から約１．２であることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
工程（１）におけるｐＨ範囲が、約７．０から約９．０であることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（１）における温度範囲が、約−３℃から約１５℃であることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
当該活性成分が、下式（ａ）’
【化４】
2004512339.tif 000020
で表される化合物であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
当該塩基を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択することを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
当該塩基が、約１Ｎから約３Ｎの濃度範囲の水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
工程（２）における活性成分に対する塩基の有効量のモル比が、約０．７から約１．０であることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
工程（２）における活性成分に対する塩基のモル比が、約０．８から約０．９であることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
工程（２）におけるｐＨ範囲が、約７．０から約８．０であることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程（２）における温度範囲が、約−１℃から約５℃であることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
工程（２）において、当該塩基を添加した後、当該活性成分を添加することを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程（２）における温度範囲が、約−１℃から約５℃であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
滴定剤を用いて当該溶液を滴定して、当該溶液のｐＨを約６．５から約８．５の範囲に維持する工程を更に含むことを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
当該滴定剤を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択することを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
当該最終製剤の含水率が、約５％未満であることを特徴とする、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
当該工程（３）が、初めに、以下の工程：、すなわち
（ａ）滅菌フィルターを用いて、受容器中へと当該最終製剤を濾過する工程；
（ｂ）当該濾過された最終製剤を、滅菌バイアル中に無菌充填する工程；及び
（ｃ）当該最終製剤を含む充填された滅菌バイアル上に凍結乾燥ストッパーを配置する工程
を更に含むことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は２０００年１０月２７日に出願された米国特許出願第０９／６９８，８０８号の一部継続出願（ＣＩＰ）である。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗菌化合物の安定な形態、特にカルバペネム系抗生物質組成物を調製する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
ベータラクタム系、すなわち更にカルバペネムと定義されるより広範なクラスの抗生物質は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌、及び好気性菌及び嫌気性菌を含む感染症の治療に有用である。カルバペネムは、１９７４年に発酵培地から初めて単離され、広域スペクトルの抗菌活性を有することが見出された。この発見以来、新規なカルバペネム誘導体に関する実質的な研究が成されてきており、何百もの特許及び科学論文が公開されてきた。市販されているカルバペネムは、広範囲の抗菌活性を有するイミペネム（Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン）である。この化合物は、従来から抗生物質で治療されている任意の疾患の治療において、例えば、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療において、用いることができる。
【０００４】
カルバペネムの二量体化は、以下に示してあるように、二酸化炭素と、カルバペネム化合物の一ナトリウム塩との可逆的平衡付加物の形成によって阻害される（式中、Ｋａ及びＫｅｑは反応の平衡定数である）。
【０００５】
【化５】
2004512339.tif 000002
【０００６】
例えばカルバペネム抗生物質のようなバルク抗菌生成物の製造中、医薬化合物は、大量の原料から化学合成によって調製される。カルバペネム抗菌化合物は、塩形態として大量のバッチで調製され、上記の一ナトリウム塩は、弱い結晶質固体であり、周囲条件で吸湿性であり、室温及び冷蔵温度で不安定である。当該化合物は、約−２０℃超の温度で不安定であるので、劣化して二量体又は開環副生物となるのを防止するために、バルク化合物は、低温（約−２０℃）で貯蔵しなければならない。バルク製造後にカルバペネムの不安定な化合物は低温で長期間貯蔵できるが、静脈内（ＩＶ）又は筋肉内（ＩＭ）に一日一回投与するための抗菌剤として用いる前に、安定な製剤へ変換させなければならない。
【０００７】
カルバペネム抗菌化合物を調製するための報告された数例においては、その最終製剤におけるカルバペネム抗生物質の安定な形態を達成する方法及び製造プロセスに関して不利益な教示がなされている。特に、塩含有カルバペネム化合物を、患者に投与するために、固体状態と再調製安定性とが要求される劣化が許容可能レベルである製剤へ変換させる方法を教示していない。
【０００８】
例えば、Ａｌｍａｒｓｓｏｎらは（ＷＯ　９８／１８８００）は、ピロリジニルアミノ酸を二酸化炭素源でカルボキシル化することによって、カルバペネム抗生物質を安定化させる方法を開示しているが、その配合プロセス中において、カルバペネムの安定な形態を得るのに必要な工程を教示していない。
【０００９】
Ｚｉｍｍｅｒｍａｎらに与えられた（米国特許第５，９５２，３２３号）は、二酸化炭素源を組み入れることによって、カルバペネム化合物を安定化させる方法に関するものであるが、この特許も、その最終組成物において二酸化炭素付加物の安定化形態を得る方法を提示していない。
【００１０】
以上の事実を考慮して、本発明の目的は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌、及び好気性菌及び嫌気性菌を含む感染症を治療するための安定な抗菌化合物、特にカルバペネム抗生物質の最終製品を配合する方法を提供することにある。本発明の別の目的は、投与するために許容可能なレベルの劣化、固体状態安定性及び溶液安定性を有するカルバペネム抗生物質の最終製剤を調製する新規な製造法を提供することにある。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、下式Ｉ
【００１２】
【化６】
2004512339.tif 000003
［式中、
Ｒ１は：
（ａ）１−ヒドロキシエチル、
（ｂ）１−フルオロエチル、又は
（ｃ）ヒドロキシメチル
であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に：
（ａ）水素、又は
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に
（ａ）水素
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、又は
（ｃ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属であって、当該アルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムもしくはマグネシウムであり；及び
Ｒ７及びＲ８は、独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）カルボキシ、
（ｈ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
（ｊ）アミノスルホニル、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｌ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｍ）カルバモイル、
（ｎ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｏ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｐ）トリフルオロメチル、
（ｑ）スルホン酸、
（ｒ）アミノ、
（ｓ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｔ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｕ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、
（ｗ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンスルホンアミド、又は
（ｘ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２である）である］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の最終製剤を調製する方法に関するものであり、当該方法は：
（１）約６．０から約１２．０のｐＨ範囲を有する二酸化炭素源の溶液を反応器中に入れる工程；
（２）当該二酸化炭素源の溶液を含む反応器に、有効量のモル比で塩基と活性成分とを加えて、約６．０から約９．０のｐＨ及び約−３℃から約１５℃の温度範囲に保つ工程；
（３）工程（２）の溶液を凍結乾燥させて、約１０％未満の含水率を有する式Ｉで表される化合物の最終製剤を得る工程
を含む。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、その配合及び製造プロセスにおいてカルバペネム化合物の安定な形態を調製する方法に関する。更に詳しくは、本発明は、適当な反応条件下で、カルバペネム抗生物質の不安定な塩の形態、特にカルバペネムの一ナトリウム塩に対して適当な二酸化炭素源を組み込むことによって、カルバペネム抗生物質の安定化された二酸化炭素付加物を調製する方法を含む。カルバペネム抗生物質製剤の安定な二酸化炭素付加物は、哺乳類の患者における細菌感染を治療するのに有用であり、静脈内又は筋肉内に投与できる。
【００１４】
本発明は、下式Ｉ
【００１５】
【化７】
2004512339.tif 000004
［式中、
Ｒ１は：
（ａ）１−ヒドロキシエチル、
（ｂ）１−フルオロエチル、又は
（ｃ）ヒドロキシメチル
であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に：
（ａ）水素、又は
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に
（ａ）水素
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、又は
（ｃ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属であって、当該アルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムもしくはマグネシウムであり；及び
Ｒ７及びＲ８は、独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）カルボキシ、
（ｈ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
（ｊ）アミノスルホニル、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｌ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｍ）カルバモイル、
（ｎ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｏ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｐ）トリフルオロメチル、
（ｑ）スルホン酸、
（ｒ）アミノ、
（ｓ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｔ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｕ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、
（ｗ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンスルホンアミド、又は
（ｘ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２である）である］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の最終製剤を調製する方法に関するものであり、当該方法は：
（１）約６．０から約１２．０のｐＨ範囲を有する二酸化炭素源の溶液を反応器中に入れる工程；
（２）当該二酸化炭素源の溶液を含む反応器に、有効量のモル比で塩基と活性成分とを加えて、約６．０から約９．０のｐＨ及び約−３℃から約１５℃の温度範囲に保つ工程；
（３）工程（２）の溶液を凍結乾燥させて、約１０％未満の含水率を有する式Ｉで表される化合物の最終製剤を得る工程
を含む。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態は、下式Ｉａ
【００１７】
【化８】
2004512339.tif 000005
［式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に
（ａ）水素
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、又は
（ｃ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属であって、当該アルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムもしくはマグネシウムである］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の製剤を調製する方法であり、当該方法は：
（１）約６．０から約１２．０のｐＨ範囲を有する二酸化炭素源の溶液を反応器中に入れる工程；
（２）当該二酸化炭素源の溶液を含む反応器中に、有効量のモル比で塩基と活性成分とを加えて、約６．０から約９．０のｐＨ及び約−３℃から約１５℃の温度範囲に保つ工程；
（３）工程（２）の溶液を凍結乾燥させて、約１０％未満の含水率を有する式Ｉで表される化合物の最終製剤を得る工程、を含む。
【００１８】
上記方法の局面では、二酸化炭素源は、二酸化炭素、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、及びそれらの混合物から成る群より選択する。好ましくは、二酸化炭素源は重炭酸ナトリウムである。
【００１９】
上記方法の別の局面では、工程（１）における二酸化炭素源は、活性成分を基準とした量で存在し、活性成分に対する二酸化炭素源のモル比は、約０．５から約１．５であり、好ましくは約０．８から約１．２である。
【００２０】
上記方法のもう一つの別の局面では、工程（１）におけるｐＨ範囲は約７．０から約９．０である。
【００２１】
上記方法の更にもう一つの別の局面では、工程（１）における温度範囲は約−３℃から約１５℃である。
【００２２】
上記方法のなお更にもう一つの別の局面では、活性成分は、下式（ａ）
【００２３】
【化９】
2004512339.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は既に上記で定義した通り］で表される化合物である。
【００２４】
上記方法の更に別の局面では、好ましい活性成分は、下式（ａ）’
【００２５】
【化１０】
2004512339.tif 000007
で表される化合物である。
【００２６】
上記方法の別の局面では、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択する。
【００２７】
上記方法のもう一つ別の局面では、塩基は、約１Ｎから約３Ｎの濃度範囲の水酸化ナトリウムである。
【００２８】
上記方法のなお更に別の局面では、工程（２）における活性成分に対する塩基の有効量のモル比は、約０．７から約１．０である。
【００２９】
上記方法のなお更に別の面では、工程（２）における活性成分に対する塩基の有効量のモル比は、約０．８から約０．９である。
【００３０】
上記方法のなお更に別の局面では、工程（２）におけるｐＨ範囲は、約７．０から約８．０である。
【００３１】
上記方法のなお更に別の局面では、工程（２）における温度範囲は、約−１℃から約５℃である。
【００３２】
上記方法のなお更に別の局面では、塩基を加えた後に、工程（２）で活性成分を添加する。
【００３３】
上記方法のなお更に別の局面では、工程（２）における温度範囲は、約−１℃から約５℃である。
【００３４】
上記方法のなお更に別の局面では、工程（２）は、滴定剤を用いて溶液を滴定して、溶液のｐＨを約６．５から約８．５に維持する工程を更に含む。
【００３５】
上記方法のなお更に別の局面では、滴定剤は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択する。
【００３６】
上記方法のなお更に別の局面では、最終製剤の含水率は約５％未満である。
【００３７】
上記方法のなお更に別の局面では、工程（３）は、初めに：
（ａ）滅菌フィルターを用いて、受容器中へと最終製剤を濾過する工程；
（ｂ）その濾過した最終製剤を、滅菌バイアル中に無菌充填する工程；及び
（ｃ）その最終製剤を含む充填された滅菌バイアル上に凍結乾燥ストッパー（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｓｔｏｐｐｅｒ）を配置する工程、を更に含む。
【００３８】
上記置換基は、下記の定義を含むと考えられ、特に断りがない場合は、当該定義は、明細書及び請求の範囲の全体に適用されることが更に理解される。
【００３９】
本明細書中において用いられる「アルキル」という用語は、直鎖、枝分れ又は環状の形状をとる指定数の炭素原子から成るアルキルを含む。「アルキル」としては、例えば：メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体、例えばイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタン、及びイソヘキサンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「アルコキシ」という用語は、酸素架橋によって結合された指定数の炭素原子から成るアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及びペントキシなどを意味している。
【００４１】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味している。
【００４２】
本明細書中において用いられる「１モル当量」という用語は、活性成分（活性薬剤）１モルあたり二酸化炭素源１モルと定義され、その場合、二酸化炭素源としては、二酸化炭素、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
また、「活性成分」という用語は、「バルク薬剤」、「バルク活性薬剤」、「バルク活性ベータラクタム」又は「バルク活性カルバペネム」を意味していて、且つ冷蔵から取り出された実際上不安定なベータラクタム、カルバペネム及び／又はアルカリ金属塩含有又はアルカリ土類金属塩含有のカルバペネムの量を意味している。好ましい活性成分は、下式（ａ）
【００４４】
【化１１】
2004512339.tif 000008
［式中、
Ｒ１は：
（ａ）１−ヒドロキシエチル、
（ｂ）１−フルオロエチル、又は
（ｃ）ヒドロキシメチル
であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に：
（ａ）水素、又は
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に
（ａ）水素
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、又は
（ｃ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属であって、当該アルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムもしくはマグネシウムであり；及び
Ｒ７及びＲ８は、独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）カルボキシ、
（ｈ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
（ｊ）アミノスルホニル、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｌ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｍ）カルバモイル、
（ｎ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｏ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｐ）トリフルオロメチル、
（ｑ）スルホン酸、
（ｒ）アミノ、
（ｓ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｔ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｕ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、
（ｗ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンスルホンアミド、又は
（ｘ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２である）である］で表される化合物である。
【００４５】
最も好ましい活性成分は、下式（ａ）’
【００４６】
【化１２】
2004512339.tif 000009
で表される化合物である。
【００４７】
本明細書中において用いられる「活性薬剤」という用語は、ベータラクタム、安定化されていない及び安定化されたカルバペネム、及びアルカリ金属塩含有カルバペネム及び二酸化炭素含有カルバペネムの実際量と定義される。
【００４８】
本明細書中において用いられる「適量」（「ｑ．ｓ．」）という用語は、規定の総量までバッチの重量又は体積を増加させるのに必要な試薬の量と定義される。例として、重量％で９５％のｑ．ｓ．とは、１００％総重量を基準として最大９５重量％までにするのに必要な試薬の量を意味している。
【００４９】
「固体安定性（ｓｏｌｉｄ　ｓｔａｔｅ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）」という用語は、約２年後に最終固体及び凍結乾燥製剤（多孔質の灰色がかった白色のケーキ）が、活性薬剤の処方されラベルされた用量を送達する能力と定義される。
【００５０】
「再調製安定性（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）」という用語は、最終固体及び凍結乾燥製剤を適当な希釈剤（すなわち、注射用の０．９％生理食塩水及び１％リドカインなど）中に投入することによって調製される溶液が活性薬剤の処方されラベルされた用量を送達する能力と定義される。
【００５１】
本発明の回分法は、無菌条件下で行い、医薬品質の高い製剤を調製するための数種類の試薬及び加工装置を必要とする。本発明の方法は、カルバペネムのアルカリ金属塩、例えば一ナトリウム塩から二酸化炭素付加物への高い転化率を提供し、且つ二量体及び開環化合物のような副生物の生成率が低い。反応パラメーター及び反応条件、例えば二酸化炭素源と活性成分のモル比、塩基と活性成分（活性バルクカルバペネム）のモル比、反応温度、溶液のｐＨ、適度な混合、及び適当な凍結乾燥パラメーターは、医薬品質の高い最終製剤を得るのに重要である。
【００５２】
カルバペネムの二酸化炭素付加物の安定な静脈内投与製剤を調製する方法では、約−３℃から約１５℃、好ましくは約−１℃から約５℃の加工温度が必要であり、また予備凍結乾燥させた活性溶液のｐＨは約６．０から約１２．０、好ましくは約７．０から約９．０であることが必要である。当該方法は、無菌条件下で行う。本プロセス中で用いられるすべての試薬は、特に断りがない場合は、米国薬局法及び国民医薬品集の規準を満たしている。
【００５３】
本発明の化合物を調製する方法は、以下の方法及び実施例で説明してある。それらは、例示であって、本明細書で開示される発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００５４】
プロセス
十分量の注射用蒸留水（ＷＦＩ）中に十分量の水酸化ナトリウムＮＦペレットを溶解させることによって約１Ｎから約３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を調製する。水酸化ナトリウムを添加しながら、溶液を常に混合して、確実に完全溶解させる。配合機／反応器（２００Ｌステンレス鋼ジャケット付き容器）にジャケットを付け、且つ冷却して、低温に維持して、プロセス中にバルク薬剤が劣化するのを防止する。可変撹拌システムを配合機／反応器に取り付けて、溶液中にバルク薬剤を確実に完全溶解させる。一般的に、配合機／反応器中にＷＦＩを約４０重量％又は約６０重量％入れてプロセスを開始させ、次にＷＦＩを約−３℃から約１５℃、好ましくは約−１℃から約５℃の温度範囲に冷却する。配合機／反応器中の溶液のｐＨを測定するために、適当なｐＨ及び温度装置を用いる。ｐＨメーターは、典型的には、ｐＨ７．０及びｐＨ１０．０の緩衝液で較正する。回分法中に必要とされる範囲内に溶液のｐＨを維持するために、ポンプを取り付けた適当なｐＨ調節システムを用いて、配合機／反応器中に水酸化ナトリウム溶液を計量して投入する。
【００５５】
配合機／反応器中のＷＦＩを冷却した後、混合を開始して、ｐＨ、温度、及び試薬とバルク抗菌薬剤の濃度の局在化を防止する。重炭酸ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムのような二酸化炭素源の十分量を、ＷＦＩの連続混合下で、配合機／反応器に加えて、約１モル当量（活性成分に対する二酸化炭素源のモル比は、約０．５から約１．５、好ましくは約０．８から約１．２である）の最終製剤濃度を準備する。その溶液を、炭酸塩のような二酸化炭素源が完全に溶解するまで、混合する。溶液のｐＨを測定し、約−３℃から約１５℃の温度において、ｐＨを確実に、約６．０から約１２．０、好ましくは約７．０から約９．０とする。溶液の温度及びｐＨは、バルク薬剤を添加し始める前に、確認することが好ましい。不安定なバルクカルバペネム薬剤を、約−２０℃に保たれた冷蔵装置から取り出し、約１時間、約５℃から約２５℃の温度まで解凍してもよい。十分な量のバルク薬剤を計量して取り出し、製剤１ｌ当たり（遊離酸として）約２００ｇの活性薬剤である、カルバペネムの最終製剤濃度を準備する。
【００５６】
バルク活性カルバペネムを、配合機／反応器に添加している間、カルバペネム溶液を常に混合する。一般的に、混合は、溶液にバルク薬剤の初期添加中には低い撹拌速度で開始し、溶液中のバルク量が増加するにつれて、それに比例させて混合速度を増加させてもよい。混合する第一の目的は、バルク薬剤を溶液中に確実に完全溶解させることである。必要な場合には、バルク薬剤を添加中に、配合機／反応器に水酸化ナトリウム溶液を加えて、溶液のｐＨを約６．０から約９．０、好ましくは約７．０から約８．０に維持する。一般的に、バルク薬剤は、約３０分間から約９０分間、一定の速度で、配合機／反応器にゆっくりと加えて、溶解を高める。バルク薬剤の添加後に、溶液を更に数分間混合して、確実に完全溶解させる。必要であれば、温度を約−１℃から約５℃に保ちながら、バッチ重量のｑ．ｓ．を、ＷＦＩを用いて、製剤最終重量の約９５重量％に調整する。更に、水酸化ナトリウムを用いる滴定を、１０分間から２０分間にわたって行って、塩基（ＮａＯＨ）対バルク活性薬剤のモル比を、確実に、約０．７：１から約１．０：１、好ましくは約０．８：１から約０．９：１としてもよい。最終的には、バッチは、適度に混合しながら、ＷＦＩを用いて、その最終重量を１００重量％に調整する。
【００５７】
次に、約０．２μｍから約０．２５μｍの滅菌フィルターで前記溶液を濾過する。配合機／反応器において、より大量のバッチ、一般的には約１０Ｌから約２００Ｌのバッチを作るときは、配合容器を密封し加圧して濾過を開始する。濾過は、加圧できる配合容器の非存在下で適当なポンプを用いて溶液をポンピングして滅菌フィルターを通すことによって、又は圧力によって濾過を行うための適当なガスによって、行うことができる。受容容器は、滅菌されているべきであり、また約−３℃から約１５℃の温度範囲に冷却されているべきである。濾過された製剤溶液の密度は、一般的に約０℃から約５℃において約１．０ｇ／ｍＬから約１．２ｇ／ｍＬであり、典型的には約１．１ｇ／ｍＬである。完成製剤の凍結乾燥は製造法を簡便化するので好ましい。しかしながら、溶液は、バルク凍結乾燥させることができ、得られる粉末を、使用のために包装中に充填できると考えられる。バイアル中で凍結乾燥させることによって加工する場合、充填される製剤は、バイアル中に充填され、乾燥させ滅菌しシリコーン処理した凍結乾燥ストッパーで部分的に密封することができる。以下の実施例では、従来の２０ｍＬバイアル及び１５ｍＬのＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅ（商標）バイアルを用いる。バイアルを、規定の目標充填量まで充填し、約−４０℃から約４５℃、典型的には約−４０℃の温度に予冷してある凍結乾燥器のシェルフ上に置く。次に、適当な凍結乾燥サイクルを前記バイアルに関して行う。
【００５８】
異なるバイアルに関して本明細書で用いられる凍結乾燥サイクルは、以下の実施例で説明してある。一般的に、前記サイクルでは、バイアルを、約２時間、約−４０℃において温度浸透させ次に、約０．５℃／分の速度で、約−２５℃から約−１５℃のシェルフ温度まで加熱する。シェルフ温度は、通常は約−２５℃から約−１５℃に保ち、凍結乾燥器のチャンバーの圧力は、約４８時間から約６０時間、約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）に維持する。約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）以下の圧力において、そのバイアルを、約０．１℃／分の速度で約１０℃のシェルフ温度まで加熱し、次に約０．５℃／分の速度で約４０℃のシェルフ温度まで加熱し、そして最大約３時間、４０℃に維持した。次に、そのバイアルを、約０．５℃／分の速度で約６０℃のシェルフ温度まで加熱してから、約３時間から約１０時間、約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）以下に保った。更に次に、そのシェルフを周囲温度（約２０℃から約３０℃）まで冷却する。凍結乾燥器からバイアルを取り出す前に、約０．９バール（ｂａｒ）／７００トール（Ｔｏｒｒ）以下の部分真空下で完全に密封する。そのバイアルを、必要になるまで、約２５℃を超えない温度で貯蔵する。
【００５９】
実施例１
周囲温度及び周囲圧力において、混合しながら、注射用蒸留水（ＷＦＩ）２５０ｍＬ中に水酸化ナトリウムＮＦペレット２０ｇを溶かすことによって、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を調製した。ｐＨ７及びｐＨ１０の緩衝液を用いてベックマンｐＨプローブを較正した。Ｋｏｎｔｅｓ　３１７０００−１０００の中に、ジャケット付きの冷却器と撹拌機を有する１リットルのガラス製配合機／反応器に、ＷＦＩを４００ｍＬ（総バッチ体積の約５０％）入れ、約５℃まで冷却した。次に、重炭酸ナトリウム２８．０ｇを配合機／反応器中に溶かし、配合機／反応器を、約１℃から約５℃の温度及び約８．１から約８．５のｐＨに維持した。
【００６０】
カルバペネムの一ナトリウム塩から計算され、且つ約１７．０重量％の含水率を示す遊離酸約１６０ｇを、約３０分間、−２０℃から室温にして解凍させた。バルク薬剤を１０個の等しい部分に分割し、２ＮのＮａＯＨ溶液と共に重炭酸ナトリウム溶液に約６０分間にわたって徐々に加えて、確実に完全溶解させた。ｐＨの局在化を減少させるために、サイズ１６の管及び長さ１フィートで直径１／１６インチのステンレス鋼ディップチューブ（ｄｉｐ　ｔｕｂｅ）を通してＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ蠕動ポンプによって、水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液を配合機／反応器中へと計量して表面下に投入した。バルク薬剤及びＮａＯＨの添加中、製剤溶液を常に撹拌した。溶液温度は、約１℃から約６℃に維持し、また水酸化ナトリウム溶液を加えることによって、ｐＨを７．８の設定値に維持した。バルク薬剤を添加した後、約−１℃から約５℃の温度に維持されたＷＦＩを用いてバッチ重量を最終重量の９５％に調節して、バルク薬剤・重炭酸ナトリウム溶液を製造した。バルク薬剤・重炭酸ナトリウム溶液を更に２０分間撹拌しながら、２Ｎ水酸化ナトリウムで滴定し、約０．９３：１の水酸化ナトリウム対バルク薬剤のモル比を得た。バッチの最終重量は、約５分間更に撹拌しながら、約−１℃から約５℃の冷ＷＦＩで総量１００％に調整した。薬剤添加時間と配合時間の合計時間は、約１０２分であり、最終バッチ重量は約８８８．０ｇであった。
【００６１】
溶液の温度を約−１℃から約５℃に保ちながら、バルク薬剤−重炭酸ナトリウム溶液を、０．２２μｍのフィルターを含むＳｔｅｒｉｖｅｘ　ＧＶフィルター装置を利用し蠕動ポンプを用いて滅菌プラスチック容器中へと濾過した。その直後に、その溶液約６．３３ｇを、手動濾過により従来の２０ｍＬバイアル中に入れ、そのバイアルを約−７０℃に凍結させた。バイアルに部分的に栓をし、約−４０℃に予冷されたＶｉｒｔｉｓ凍結乾燥器のシェルフ上に置いた。次に、凍結乾燥器を、以下のサイクルによって：すなわち、
ａ）約−４０℃のシェルフ温度において約２時間温度浸透させる；
ｂ）約０．５℃／分の速度で約−２０℃のシェルフ温度まで加熱する；
ｃ）約４８時間、約−２０℃のシェルフ温度及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）の圧力に保つ；
ｄ）約０．１℃／分の速度で約１０℃のシェルフ温度まで加熱する；
ｅ）約０．５℃／分の速度で約４０℃のシェルフ温度まで加熱する；
ｆ）約３時間、約４０℃の温度及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）の圧力に保つ；
ｇ）約０．５℃／分の速度で約６０℃のシェルフ温度まで加熱する；
ｈ）約３時間、約６０℃及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）に保つ；
ｉ）シェルフを周囲温度（約２０℃から約３０℃）まで冷却する；及び
ｊ）約０．９バール（ｂａｒ）／７００トール（Ｔｏｒｒ）の部分真空下で栓をする
によって運転した。
【００６２】
最後に、最終製剤として凍結乾燥器からバイアルを取り出した。表１には、最終製剤に関する分析結果が示してある。
【００６３】
【表１】
2004512339.tif 000010
【００６４】
最終製品は、約１．９１％ｗ／ｗの含水率を示した。
【００６５】
表２には、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって得られた、この実施例の安定化されたカルバペネム抗生物質の製造中に捕集された工程中サンプルの面積％が示してある。
【００６６】
【表２】
2004512339.tif 000011
【００６７】
実施例２
実施例１で説明した一般的な手順を用いて、この実施例の製剤を調製した。表３に掲げたパラメーター値を除いて、両方の実施例で同じ条件を適用した。最終製品は約１．９％ｗ／ｗの含水率を示した。表４には、この実施例用の安定化カルバペネム抗生物質の製造中に捕集された工程中サンプルのＨＰＬＣ面積％の結果が示してある。
【００６８】
【表３】
2004512339.tif 000012
【００６９】
【表４】
2004512339.tif 000013
【００７０】
実施例３及び４
表５に掲げてあるパラメーターを除いて、以下で説明してあるのと同じ基本手順によって実施例３及び４を行った。実施例３で用いたバイアルは従来の２０ｍＬバイアルであり、実施例４で用いたバイアルはＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅ（商標）１５ｍＬバイアルであった。
【００７１】
【表５】
2004512339.tif 000014
【００７２】
製剤の実験工場用バッチを調製するために、ＷＦＩ約２０００ｇ中に水酸化ナトリウムＮＦペレット約２５０ｇを溶解させることによって、水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液を調製した。混合しながら、その溶液を周囲温度まで冷却し、ＷＦＩを加えて、約３４０６ｇの最終溶液を得た。次に、Ｉｓｏｔｅｍｐ　１０２８Ｓ冷却器を用いて水酸化ナトリウム溶液を約４℃の温度まで冷却した。２０Ｌステンレス鋼ジャケット付き配合機／反応器の中に、ＷＦＩを約６．４２ｋｇ入れ、その溶液を約−１℃から約５℃の目標温度まで冷却した。ＨＤ−ＰＨ−Ｐ　ｐＨ調節器に取り付けられているｐＨプローブを、ｐＨ７．０及びｐＨ１０．０緩衝液を用いて標準化した。
【００７３】
重炭酸ナトリウム約４４８ｇを配合機／反応器中で完全に溶解させ、溶液のｐＨを約８．３に調整した。不安定化されたバルク薬剤（遊離酸として）約２５６０ｇを、−２０℃から周囲温度で約１時間にわたって解凍させ、次に１０個の等しい部分に分割した。バルク薬剤溶液のｐＨを約７．６に維持するために、ｐＨ調節器を経由して、水酸化ナトリウム溶液を添加しながら、約６０分間、バルク薬剤の１０個の部分を配合機／反応器に加えた。バルク薬剤の添加後に、その溶液を更に１５分間混合し、２ＮのＮａＯＨ溶液で滴定して、バルク薬剤が完全に溶解したことを確認する。もう１５分間更に混合した後、温度約０℃から約８℃の注射用蒸留水を加えて、総重量を１００％と基準にした場合に、その溶液は総重量の約９７％にする。その溶液を更に混合しながら、２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨを約７．７に調整して、バルク薬剤に対する塩基（ＮａＯＨ）のモル比を確実に約０．８から約０．９にする。その溶液の重量を、もう５分間混合しながら、約０℃から約８℃のＷＦＩを加えることによって、最終バッチ重量の１００重量％に調整した。次に、配合機／反応器を密封し、約１５ｐｓｉｇまで加圧して濾過を開始させる。更に次に、その溶液を、Ｍｉｌｌｉｐａｋ０．２２μｍ滅菌フィルターを通して滅菌受容器中へと濾過し、約−１℃から約５℃の温度まで連続的に冷却する。濾過した製剤溶液は約５℃で約１．１１ｇ／ｍＬの密度を示した。
【００７４】
その滅菌製剤を滅菌ガラスバイアル中に入れた（２０ｍＬの従来のバイアル中へ６．３３ｇ及び１５ｍＬのＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅ（商標）中へ５．７７ｇ）。充填されたバイアルを、乾燥させ滅菌しシリコーン処理した凍結乾燥ストッパーで部分的に栓をし、凍結乾燥シェルフ上に置き、約−４５℃から約−４０℃の温度に予冷する。凍結乾燥手順を以下のようにして行った：
２０ｍＬの従来のバイアル
ａ）約−４０℃（約−４５℃から約−４０℃）の凍結乾燥器シェルフ温度で少なくとも２時間温度浸透させる；
ｂ）約０．５℃／分で約−２０℃のシェルフ温度まで加熱する；
ｃ）約４８時間、約−２０℃のシェルフ温度及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）の圧力に保つ；
ｄ）約０．１℃／分で約１０℃のシェルフ温度まで加熱する；
ｅ）約０．５℃／分で約４０℃のシェルフ温度まで加熱し、約４０℃及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）で約３時間保つ；
ｆ）０．５℃／分で約６０℃のシェルフ温度まで加熱し、約６０℃及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）で約３時間保つ；
ｇ）取り出す前に、シェルフを周囲温度（約２０℃から約３０℃）まで冷却する；及び
ｈ）部分真空（目標約０．９バール（ｂａｒ）／７００トール（Ｔｏｒｒ））下で栓をする。
ＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅ（商標）バイアル
ａ）約−４０℃（約−４５℃から約−４０℃）の凍結乾燥器シェルフ温度において少なくとも２時間温度浸透させる；
ｂ）約０．５℃／分で約−２０℃のシェルフ温度まで加熱する；
ｃ）約５４時間、約−２０℃のシェルフ温度及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）の圧力に保つ；
ｄ）約０．１℃／分で約−１０℃のシェルフ温度まで加熱し、約−１０℃及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）で約４時間保つ；
ｅ）約０．１℃／分で約１０℃のシェルフ温度まで加熱する；
ｆ）０．５℃／分で約４０℃のシェルフ温度まで加熱し、約４０℃及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）で約３時間保つ；
ｇ）０．５℃／分で約６０℃のシェルフ温度まで加熱し、約６０℃及び約８０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）で約３時間保つ；
ｈ）取り出す前に、シェルフを周囲温度（約２０℃から約３０℃）まで冷却する；及び
ｉ）部分真空（目標約０．９バール（ｂａｒ）／７００トール（Ｔｏｒｒ））下で栓をする。
【００７５】
凍結乾燥工程を完結後、製剤を含むバイアルを凍結乾燥器から取り出し、蓋（従来のバイアル用のフリップオフ蓋及びＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅバイアル用のＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅ蓋）をした。次に、そのバイアルを約２５℃以下の温度で貯蔵した。表６には、最終安定化カルバペネム抗菌製剤に関する分析結果が示してある。
【００７６】
【表６】
2004512339.tif 000015
【００７７】
表７には、実施例３のバッチ製造中に捕集された工程中サンプルの面積％のＨＰＬＣによる結果が示してある。
【００７８】
【表７】
2004512339.tif 000016
【００７９】
実施例３及び４においてＮＩＲによって測定された最終製剤の含水率は、それぞれ約１．８％及び約２．１％であった。
【国際公開パンフレット】
2004512339.tif 000021
2004512339.tif 000022
2004512339.tif 000023
2004512339.tif 000024
2004512339.tif 000025
2004512339.tif 000026
2004512339.tif 000027
2004512339.tif 000028
2004512339.tif 000029
2004512339.tif 000030
2004512339.tif 000031
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2004512339.tif 000033
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2004512339.tif 000035
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【手続補正書】
【提出日】平成14年12月10日(2002.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉ
【化１】
2004512339.tif 000061
［式中、
Ｒ１は：
（ａ）１−ヒドロキシエチル、
（ｂ）１−フルオロエチル、又は
（ｃ）ヒドロキシメチル
であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に：
（ａ）水素、又は
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に
（ａ）水素
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、又は
（ｃ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属であって、当該アルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムもしくはマグネシウムであり；及び
Ｒ７及びＲ８は、独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）カルボキシ、
（ｈ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
（ｊ）アミノスルホニル、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｌ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、
（ｍ）カルバモイル、
（ｎ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｏ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルバモイル、
（ｐ）トリフルオロメチル、
（ｑ）スルホン酸、
（ｒ）アミノ、
（ｓ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｔ）ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、
（ｕ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、
（ｗ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンスルホンアミド、又は
（ｘ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２である）である］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の最終製剤を調製する方法であって、以下の工程：すなわち、
（１）約６．０から約１２．０のｐＨ範囲を有する二酸化炭素源の溶液を反応器中に入れる工程；
（２）当該二酸化炭素源の溶液を含む反応器中に、約１Ｎから約３Ｎの濃度の塩基と活性成分とを加えて、ｐＨを約６．０から約９．０及び温度を約−３℃から約１５℃に保つ工程；
（３）工程（２）の当該溶液を凍結乾燥させて、約１０％未満の含水率を有する式Ｉで表される化合物の最終製剤を得る工程
を含む前記方法。
【請求項２】
当該二酸化炭素源を、二酸化炭素、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、及びそれらの混合物から成る群より選択することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該二酸化炭素源が、重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（１）における当該二酸化炭素源が、当該活性成分の量を基準とした量で存在し、活性成分に対する二酸化炭素源のモル比が、約０．５から約１．５であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（１）における当該二酸化炭素源が、当該活性成分の量を基準とした量で存在し、活性成分に対する二酸化炭素源のモル比が、約０．８から約１．２であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（１）におけるｐＨ範囲が、約７．０から約９．０であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（１）における温度範囲が、約−３℃から約１５℃であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
当該活性成分が、下式（ａ）
【化２】
2004512339.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は上記で定義の通り］で表される化合物であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
当該塩基を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
当該塩基が、約１Ｎから約３Ｎの濃度範囲の水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（２）における活性成分に対する塩基の有効量のモル比が、約０．７から約１．０であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（２）における活性成分に対する塩基のモル比が、約０．８から約０．９であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（２）におけるｐＨ範囲が、約７．０から約８．０であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（２）における温度範囲が、約−１℃から約５℃であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（２）において、当該塩基を添加した後、当該活性成分を添加することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（２）における温度範囲が、約−１℃から約５℃であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
滴定剤を用いて当該溶液を滴定して、当該溶液のｐＨを約６．５から約８．５の範囲に維持する工程を更に含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
当該滴定剤を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択することを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
当該最終製剤の含水率が、約５％未満であることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
当該工程（３）が、初めに、以下の工程：すなわち、
（ａ）滅菌フィルターを用いて、受容器中へと当該最終製剤を濾過する工程；
（ｂ）当該濾過された最終製剤を、滅菌バイアル中に無菌充填する工程；及び
（ｃ）当該最終製剤を含む充填された滅菌バイアル上に凍結乾燥ストッパーを配置する工程
を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
下式Ｉａ
【化３】
2004512339.tif 000063
［式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に
（ａ）水素
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、又は
（ｃ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属であって、当該アルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムもしくはマグネシウムである］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の最終製剤を調製する方法であって、以下の工程：すなわち、
（１）約６．０から約１２．０のｐＨ範囲を有する二酸化炭素源の溶液を反応器中に入れる工程；
（２）当該二酸化炭素源の溶液を含む当該反応器中に、有効量のモル比で塩基と活性成分とを加えて、約６．０から約９．０のｐＨ及び約−３℃から約１５℃の温度範囲に保つ工程；
（３）工程（２）の当該溶液を凍結乾燥させて、約１０％未満の含水率を有する式Ｉａで表される化合物の当該最終製剤を得る工程
を含む前記方法。
【請求項２２】
当該二酸化炭素源を、二酸化炭素、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、及びそれらの混合物から成る群より選択することを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
当該二酸化炭素源が、重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（１）における当該二酸化炭素源が、当該活性成分の量を基準とした量で存在し、活性成分に対する二酸化炭素源のモル比が、約０．５から約１．５であることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（１）における当該二酸化炭素源が、当該活性成分の量を基準とした量で存在し、活性成分に対する二酸化炭素源のモル比が、約０．８から約１．２であることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
工程（１）におけるｐＨ範囲が、約７．０から約９．０であることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（１）における温度範囲が、約−３℃から約１５℃であることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
当該活性成分が、下式（ａ）’
【化４】
2004512339.tif 000064
で表される化合物であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
当該塩基を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択することを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
当該塩基が、約１Ｎから約３Ｎの濃度範囲の水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
工程（２）における活性成分に対する塩基の有効量のモル比が、約０．７から約１．０であることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
工程（２）における活性成分に対する塩基のモル比が、約０．８から約０．９であることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
工程（２）におけるｐＨ範囲が、約７．０から約８．０であることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程（２）における温度範囲が、約−１℃から約５℃であることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
工程（２）において、当該塩基を添加した後、当該活性成分を添加することを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程（２）における温度範囲が、約−１℃から約５℃であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
滴定剤を用いて当該溶液を滴定して、当該溶液のｐＨを約６．５から約８．５の範囲に維持する工程を更に含むことを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
当該滴定剤を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから成る群より選択することを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
当該最終製剤の含水率が、約５％未満であることを特徴とする、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
当該工程（３）が、初めに、以下の工程：、すなわち
（ａ）滅菌フィルターを用いて、受容器中へと当該最終製剤を濾過する工程；
（ｂ）当該濾過された最終製剤を、滅菌バイアル中に無菌充填する工程；及び
（ｃ）当該最終製剤を含む充填された滅菌バイアル上に凍結乾燥ストッパーを配置する工程
を更に含むことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【国際調査報告】
2004512339.tif 000065