(57)【要約】好ましくはメトホルミンなどのビグアニド薬を含む徐放経口固体製剤を１日１回投与することで、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者を治療する組成物および方法。その製剤では、薬剤の最大血漿中濃度に到るまでの平均時間（Ｔｍａｘ）は、ヒト患者に対して１日１回で経口投与してから５．５〜７．５時間である。好ましくは薬剤用量は、食物摂取状態の患者に夕食時に投与する。
2004531463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効用量の少なくとも１種類の好適な抗高血糖症薬または該薬剤の製薬上許容される塩および徐放担体を含むヒトＮＩＤＤＭ患者における血清グルコースレベルを低下させるための徐放経口製剤であって、前記製剤が前記薬剤もしくは該薬剤の製薬上許容される塩の１日１回の経口投与を提供する上で好適であり、前記製剤においてその薬剤の最大血漿中濃度に到るまでの平均時間（Ｔｍａｘ）が投与後５．５〜７．５時間である徐放経口製剤。
【請求項２】
前記少なくとも１種類の抗高血糖症薬がビグアニドである、請求項１に記載の徐放経口製剤。
【請求項３】
前記ビグアニドがメトホルミンまたはその製薬上許容される塩である、請求項２に記載の徐放経口製剤。
【請求項４】
前記薬剤の最大血漿中濃度に到るまでの平均時間（Ｔｍａｘ）が前記用量投与後６．０〜７．０時間である、請求項１に記載の徐放経口製剤。
【請求項５】
前記用量を夕食時に投与した場合に、前記薬剤の最大血漿中濃度に到るまでの平均時間（Ｔｍａｘ）が前記用量投与後５．５〜７．０時間である、請求項１に記載の徐放経口製剤。
【請求項６】
前記用量を朝食時に投与した場合に、前記薬剤の最大血漿中濃度に到るまでの平均時間（Ｔｍａｘ）が前記用量投与後約６．０〜７．５時間である、請求項１に記載の徐放経口製剤。
【請求項７】
人工消化管液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）９００ｍＬ中３７℃にて７５ｒｐｍでＵＳＰ２型装置において調べた場合に、
２時間後に薬剤の０〜３０％が放出され；
４時間後に薬剤の１０〜４５％が放出され；
８時間後に薬剤の３０〜９０％が放出され；
１２時間後に薬剤の５０％以上が放出され；
１６時間後に薬剤の６０％以上が放出され；
２０時間後に薬剤の７０％以上が放出される
という溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の徐放経口製剤。
【請求項８】
人工消化管液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）９００ｍＬ中３７℃にて７５ｒｐｍでＵＳＰ２型装置において調べた場合に、
２時間後に薬剤の０〜２５％が放出され；
４時間後に薬剤の２０〜４０％が放出され；
８時間後に薬剤の４５〜９０％が放出され；
１２時間後に薬剤の６０％以上が放出され；
１６時間後に薬剤の７０％以上が放出され；
２０時間後に薬剤の８０％以上が放出される
という溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の徐放経口製剤。
【請求項９】
前記薬剤の平均血漿中濃度／時間曲線の高さの５０％での幅が約４．５〜約１３時間である、請求項１に記載の徐放経口製剤。
【請求項１０】
前記薬剤の平均血漿中濃度／時間曲線の高さの５０％での幅が約５．５〜約１０時間である、請求項１に記載の徐放経口製剤。
【請求項１１】
メトホルミンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が、投与後約２４時間での該メトホルミンの平均血漿レベルの約７倍より大きい、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項１２】
メトホルミンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が、投与後約２４時間での該メトホルミンの血漿レベルの約７倍〜約１４倍である、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項１３】
メトホルミンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が、投与後約２４時間での該メトホルミンの血漿レベルの約８倍〜約１２倍である、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項１４】
メトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約１５００ｎｇ／ｍＬ〜約３０００ｎｇ／ｍＬのメトホルミンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を与える、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項１５】
メトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約１７００ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｎｇ／ｍＬのメトホルミンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を与える、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項１６】
即時放出性基準標準の１日２回投与によって得られる平均ＡＵＣ０−２４の少なくとも８０％の平均ＡＵＣ０−２４ｈｒを与え、前記基準標準の１日用量が前記徐放経口製剤で投与されるメトホルミンの１日１回用量と実質的に等価である、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項１７】
即時放出性基準標準の１日２回投与によって得られる平均ＡＵＣ０−２４の少なくとも９０％の平均ＡＵＣ０−２４ｈｒを与え、前記基準標準の１日用量が前記徐放経口製剤で投与されるメトホルミンの１日１回用量と実質的に等価である、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項１８】
メトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約１７２００ｎｇ・時／ｍＬ〜約３３９００ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４ｈｒを与える、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項１９】
メトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約１７２００ｎｇ・時／ｍＬ〜約２６５００ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４ｈｒを与える、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項２０】
メトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約１９８００ｎｇ・時／ｍＬ〜約３３９００ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４ｈｒを与える、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項２１】
メトホルミンの１日１回１７００ｍｇ用量の投与基準で、実質的に図１に示したメトホルミンの平均血漿中濃度−時間プロファイルを提供する、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項２２】
メトホルミンの１日１回２０００ｍｇ用量の投与基準で、実質的に図２に示したメトホルミンの平均血漿中濃度−時間プロファイルを提供する、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項２３】
夕食時にメトホルミンを１日１回２０００ｍｇ用量で投与することに基づいて、実質的に図４に示したメトホルミンの平均血漿中濃度−時間プロファイルを提供する、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項２４】
朝食時にメトホルミンを１日１回２０００ｍｇ用量で投与することに基づいて、実質的に図６に示したメトホルミンの平均血漿中濃度−時間プロファイルを提供する、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項２５】
夕食時にメトホルミンを１日１回２０００ｍｇ用量で投与することに基づいて、実質的に図５に示した平均血漿中グルコース濃度−時間プロファイルを提供する、請求項３に記載の徐放経口製剤。
【請求項２６】
メトホルミンの最大血漿中濃度に到るまでの平均時間（Ｔｍａｘ）が前記投与後６．０〜７．０時間である、請求項９に記載の徐放経口製剤。
【請求項２７】
メトホルミンの最大血漿中濃度に到るまでの平均時間（Ｔｍａｘ）が夕食時投与後５．５〜７．０時間である、請求項９に記載の徐放経口製剤。
【請求項２８】
メトホルミンの最大血漿中濃度に到るまでの平均時間（Ｔｍａｘ）が朝食時投与後６．０〜７．５時間である、請求項９に記載の徐放経口製剤。
【請求項２９】
前記メトホルミンが少なくとも１種類の徐放錠剤によって提供され、該錠剤が
（ａ）
（ｉ）前記メトホルミンまたは製薬上許容される塩；
（ｉｉ）場合により結合剤；および
（ｉｉｉ）場合により吸収促進剤
を含む核；
（ｂ）前記核を囲む膜コーティング；および
（ｃ）前記膜中の少なくとも１個の通路
を有する、請求項１に記載の徐放経口製剤。
【請求項３０】
前記膜が半透膜である、請求項２９に記載の徐放経口製剤。
【請求項３１】
ヒトＮＩＤＤＭ患者における血清グルコースレベルを低下させる徐放経口製剤であって、少なくとも１種類のビグアニドまたはその製薬上許容される塩および徐放担体を含み；該製剤の単回投与によって、投与間隔の開始時に一方の分割用量および１２時間後に他方の分割用量を投与するという２等量分割用量として投与される実質的に等価な用量の即時放出性組成物より高い血漿中平均変動指数が得られる、上記徐放経口製剤。
【請求項３２】
前記製剤の平均変動指数が約１〜約４である、請求項３１に記載の徐放経口製剤。
【請求項３３】
前記製剤の平均変動指数が約２〜約３である、請求項３２に記載の徐放経口製剤。
【請求項３４】
前記製剤の平均変動指数が約２．５である、請求項３３に記載の徐放経口製剤。
【請求項３５】
前記製剤と前記即時放出性組成物の間の平均変動指数の比が約３：１である、請求項３１に記載の徐放経口製剤。
【請求項３６】
前記製剤と前記即時放出性組成物の間の平均変動指数の比が約２：１である、請求項３５に記載の徐放経口製剤。
【請求項３７】
前記製剤と前記即時放出性組成物の間の平均変動指数の比が約１．５：１である、請求項３６に記載の徐放経口製剤。
【請求項３８】
前記製剤がメトホルミンまたはその製薬上許容される塩を含む、請求項３１に記載の徐放経口製剤。
【請求項３９】
前記製剤が前記即時放出性組成物の少なくとも約８０％の生物学的利用能を維持する、請求項３１に記載の徐放経口製剤。
【請求項４０】
前記実質的に等価な用量の前記製剤および前記即時放出性組成物が、メトホルミンまたはその製薬上許容される塩を約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇ含む、請求項３１に記載の徐放経口製剤。
【請求項４１】
前記実質的に等価な用量の前記製剤および前記即時放出性組成物が、メトホルミンまたはその製薬上許容される塩を約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ含む、請求項４０に記載の徐放経口製剤。
【請求項４２】
前記実質的に等価な用量の前記製剤および前記即時放出性組成物が、メトホルミンまたはその製薬上許容される塩を約８５０ｍｇ〜約１７００ｍｇ含む、請求項４０に記載の徐放経口製剤。
【請求項４３】
非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療を必要とするヒト患者での血中グルコースレベル降下方法であって、ヒト患者に対して、１日１回で少なくとも１種類の請求項１ないし４２のいずれかに記載の経口製剤を経口投与することを含む、上記方法。
【請求項４４】
非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）治療における請求項１ないし４２のいずれかに記載の経口製剤の使用であって、ヒト患者に対して１日１回で少なくとも１種類の前記経口製剤の経口投与を行うことを含む、上記使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗高血糖症薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ ｄｒｕｇ）を含む徐放単位用量製剤に関する。より具体的には本発明は、メトホルミンもしくはブホルミンなどのビグアニドまたはメトホルミン塩酸塩またはメトホルミン塩、例えば米国特許第３９５７８５３号および同４０８０４７２号（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものなどのその製薬上許容される塩を含む経口製剤に関する。
【０００２】
発明の背景
先行技術では、徐放医薬製剤および持続性医薬製剤を提供して、医薬の治療血清レベルを維持し、患者の服用不遵守によって生じる投薬欠如の影響を最小限とするために、多くの技術が用いられてきた。
【０００３】
先行技術では、半透膜によって囲まれた浸透圧的に活性な薬剤核を有する持続性錠剤がある。その錠剤は、胃液または腸液などの流体がコーティング膜に浸透し、有効成分を溶解させることで、それがコーティング膜にある通路を通って放出され得るようにすることで、あるいは有効成分が浸透液に不溶である場合には、ヒドロゲルなどの膨張剤によって通路から押し出されるようにすることで機能する。これらの浸透錠剤系の代表例がいくつか、米国特許第３８４５７７０号、同３９１６８９９号、同４０３４７５８号、同４０７７４０７号および同４７８３３３７号に記載されている。米国特許第３９５２７４１号には、膜内で十分な圧力が発生して、膜の弱い部分で膜の破裂や破壊が生じた場合にのみ、半透膜によって囲まれた核から活性薬剤が放出される浸透機器が記載されている。
【０００４】
上記特許に記載の基本的な浸透機器に関しては、有効成分の放出制御をより良好に行うべく、長い時間をかけて改良が行われてきた。例えば米国特許第４７７７０４９号および同４８５１２２９号には、核を囲む半透壁を有する浸透製剤が記載されている。核には有効成分と調節剤が含まれており、その調節剤によって、パルス的に半透膜にある通路を通って有効成分が放出される。さらなる改善としては、活性核を囲む半透膜に対する改良が行われており、それには膜を形成する成分の割合の変更（すなわち、米国特許第５１７８８６７号、同４５８７１１７号および同４５２２６２５号）または活性核を囲むコーティングの数の増加（すなわち、米国特許第５６５０１７０号および同４８９２７３９号）などがある。
【０００５】
徐放組成物または持続性組成物、特には浸透製剤に関しては非常に多くの研究が行われてきたが、抗高血糖症薬を用いる徐放組成物や持続性組成物の分野においては研究はほとんど行われていない。
【０００６】
メトホルミンは、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の管理に使用される経口抗高血糖症薬である。それは、経口スルホニル尿素類と化学的にも薬理的にも関係はない。メトホルミンは、基底線および食後の両方の血漿グルコースを低下させることで、ＮＩＤＤＭ患者における耐糖性を改善する。メトホルミン塩酸塩は現在、ブリストール−マイヤーズ・スクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）によってグルコファージ（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））錠剤として市販されている。各グルコファージ（登録商標）錠剤は、メトホルミン塩酸塩を５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。グルコファージ（登録商標）による糖尿病での高血糖の管理について確定した投与法はない。グルコファージ（登録商標）の用量は、有効性と耐容性の両方に基づいて個別に決定されるが、最大推奨用量は２５５０ｍｇ／日を超えない。
【０００７】
メトホルミンは、ＮＩＤＤＭ患者における血糖降下に広く処方されている。しかしながら、短期作用性薬剤であることから、メトホルミンは１日２回投与（ｂ．ｉ．ｄ．）または１日３回投与（ｔ．ｉ．ｄ．）を必要とする。メトホルミン使用に関連する有害事象は性質上、消化管系のものである場合が多い（例：食欲減退、吐き気、嘔吐および場合により下痢）。これらの有害事象は部分的には、初期用量および／または維持用量を減らしたり、あるいは持続性製剤を用いることで回避することができる。持続性製剤の別の明瞭な利点は、投与回数の低減である。この所見はいずれも、メトホルミンの持続性製剤によって、従来の製剤と比較して、ＮＩＤＤＭ患者における治療の質および安全性プロファイルを改善することが可能であることを示唆している。
【０００８】
メトホルミン塩酸塩などの抗高血糖症薬を用いる徐放製剤または持続性製剤についての限られた研究には、抗高血糖症薬と膨張剤もしくはゲル化剤との組み合わせによる製剤からの薬剤放出の制御などがある。この研究の例としては、ＷＯ９６／０８２４３の記載およびグルコファージ（登録商標）メトホルミンＨＣｌ製品がある。
【０００９】
医師用添付文書集第５版（著作権；１９９６， ｐ．７５３）に、食品がグルコファージ（登録商標）製剤によって送達されるメトホルミンの吸収程度を低下させ、その吸収をわずかに遅延されることが報告されている。この低下は、絶食条件下で投与される同様の錠剤と比較して、メトホルミンＨＣｌ８５０ｍｇを含む１個のグルコファージ（登録商標）錠剤を食物とともに投与した後における、約４０％低いピーク濃度、２５％低い生物学的利用能、ならびにピーク血漿中濃度に対する３５分間の時間延長によって示される。
【００１０】
徐放メトホルミン製剤は、ＷＯ９９／４７１２８にも記載されている。その参考文献には、メトホルミンおよび１以上の親水性ポリマー、１以上の疎水性ポリマーおよび１以上の疎水性材料を含む実質的に均一な顆粒で形成された内側固体粒子相とその顆粒が包埋され、全体に分散されている外側連続相を有するメトホルミンの徐放投与系が記載されている。外側連続相は、１以上の親水性ポリマー、１以上の疎水性ポリマーおよび１以上の疎水性材料を含む。
【００１１】
本願人ら自身のＷＯ９９／４７１２５には、８〜１２時間にわたってＴｍａｘを与える徐放メトホルミン製剤が開示されている。
【００１２】
発明の概要
本発明の目的は、ヒトでの血糖レベルの有効な制御を提供する抗高血糖症薬の徐放または持続性放出を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、ヒトでの血糖レベルの有効な制御を提供する抗高血糖症薬を１日１回投与することで、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のヒト患者を治療する方法を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、現在の技術に勝る利点を提供し、それ自体もしくは他の抗糖尿病薬との併用で投与することができる非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のヒト患者を治療するための製剤、ならびにその方法を提供することにある。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、食物の存在によって薬剤の生物学的利用能が低下しない抗高血糖症薬の徐放製剤または持続性製剤を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、膨張性ポリマーを用いない抗高血糖症薬の徐放製剤または持続性製剤を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、１２時間〜２４時間の期間にわたって処置を必要とする動物またはヒトに対して、連続的で非パルス的な治療レベルの薬剤を提供することができる抗高血糖症薬の徐放製剤または持続性製剤を提供することにある。
【００１８】
本発明の他の実施形態の別の目的は、各種条件下で投与してから５．５〜７．５時間後にピーク血漿レベルを得る抗高血糖症薬の徐放製剤または持続性製剤を提供することにある。別の形態では、ピーク血漿レベルまでの時間は、６．０〜７．０時間、５．５〜７．０時間または６．０〜７．５時間である。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、核成分を通常の打錠法を用いて作ることができる均質な核を有する徐放医薬製剤または持続性医薬製剤を提供することにある。
【００２０】
上記の目的および他の目的によれば本発明は、薬剤の１日１回投与を提供する上で好適な抗高血糖症薬、好ましくはビグアニド（例：メトホルミンまたはその製薬上許容される塩）を含む徐放経口製剤であって、その薬剤の最大血漿中濃度に到るまでの平均時間（Ｔｍａｘ）が投与後５．５〜７．５時間である製剤を提供する。
【００２１】
その製剤は、薬剤および膜を含む。ある好ましい実施形態ではその製剤は錠剤を含む。
【００２２】
好ましい実施形態では本発明の徐放経口製剤は、
（ａ）
（ｉ）前記抗高血糖症薬；
（ｉｉ）場合により結合剤；および
（ｉｉｉ）場合により吸収促進剤
を含む核；
（ｂ）前記核を囲む膜コーティング；および
（ｃ）前記膜中の少なくとも１個の通路
を有する錠剤である。
【００２３】
前記薬剤がメトホルミンまたはその製薬上許容される塩であり、１日１回で投与される場合、１日用量は、例えば約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの範囲で変動し得る。そのような１日用量は、本発明の徐放製剤１個の含有させることができるか、あるいは複数個のそのような製剤に含有させることができる。例えば徐放メトホルミン製剤は、薬剤約１０００ｍｇを含有するように製剤することができ、その製剤２個を一緒に投与して、１日１回メトホルミン療法を提供することができる。薬剤（すなわち、メトホルミンまたはその製薬上許容される塩）の１日用量は、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約２０００ｍｇ〜約２５００ｍｇの範囲を取り得るものであり、患者の臨床上のニーズによって決まる。
【００２４】
ある好ましい実施形態では、本発明の徐放固体経口製剤は、薬剤（例：メトホルミン）の平均血漿中濃度／時間曲線の高さの５０％での幅が約４．５〜約１３時間、より好ましくは約５．５〜約１０時間、より好ましくは約６〜約８時間である。
【００２５】
ある実施形態では本発明の徐放経口製剤では、抗高血糖症薬の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が投与後約２４時間で、その薬剤の平均血漿レベルの約７倍強である。好ましい実施形態では、本発明の徐放経口製剤では、前記薬剤の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が、投与後約２４時間での薬剤の血漿レベルの約７倍〜約１４倍、より好ましくは投与後約２４時間での薬剤の血漿レベルの約８倍〜約１２倍である。
【００２６】
本発明のある実施形態では、前記薬剤がメトホルミンまたはその製薬上許容される塩である場合、前記徐放経口製剤では、薬剤の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、メトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約１５００ｎｇ／ｍＬ〜約３０００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくはメトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約１７００ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｎｇ／ｍＬである。
【００２７】
本発明のある実施形態では、前記薬剤がメトホルミンまたはその製薬上許容される塩である場合、前記徐放製剤では平均ＡＵＣ０−２４ｈｒが、メトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約１７２００ｎｇ・時／ｍＬ〜約３３９００ｎｇ・時／ｍＬであり、好ましくはメトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約１７２００ｎｇ・時／ｍＬ〜約２６５００ｎｇ・時／ｍＬであり、より好ましくはメトホルミン１日１回２０００ｍｇ用量投与基準で約９８００ｎｇ・時／ｍＬ〜約３３９００ｎｇ・時／ｍＬである。
【００２８】
本発明のある実施形態では、抗高血糖症薬、例えば少なくとも１種類のメトホルミン製剤の投与によって、１日２回の基準標準（グルコファージ）投与によって得られる平均ＡＵＣ０−２４の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％の平均ＡＵＣ０−２４ｈｒが得られ、前記基準標準の１日用量は本発明の徐放経口製剤で投与されるメトホルミンの１日１回用量に等しい。
【００２９】
本発明のある実施形態では、前記徐放製剤は、人工消化管液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）９００ｍＬ中３７℃にて７５ｒｐｍでＵＳＰ２型装置において調べた場合に、２時間後で薬剤の０〜３０％が放出され、４時間後で薬剤の１０〜４５％が放出され、８時間後で薬剤の３０〜９０％が放出され、１２時間後で薬剤の５０％以上が放出され、１６時間後で薬剤の６０％以上が放出され、２０時間後で薬剤の７０％以上が放出されるという、抗高血糖症薬（例：メトホルミン）の溶解プロファイルを示す。
【００３０】
ある好ましい実施形態では、前記徐放固体経口製剤は、人工消化管液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）９００ｍＬ中３７℃にて７５ｒｐｍでＵＳＰ２型装置において調べた場合に、２時間後で薬剤（例：メトホルミンまたはその製薬上許容される塩）の０〜２５％が放出され、４時間後で薬剤の２０〜４０％が放出され、８時間後で薬剤の４５〜９０％が放出され、１２時間後で薬剤の６０％以上が放出され、１６時間後で薬剤の７０％以上が放出され、２０時間後で薬剤の８０％以上が放出されるという溶解プロファイルを示す。
【００３１】
抗高血糖症薬がメトホルミンである本発明の実施形態に関して、メトホルミンなどの薬剤は、約２ｇ／日のレベルまで、実質的に直線的な薬物動態を与えることが認められている。従って本発明に関して、所定用量当たりのあるメトホルミン血漿レベル（例：Ｃｍａｘ）はメトホルミンの他の用量と正比例の関係にあることが想到される。そのような比例する用量および血漿レベルが、本発明の範囲および添付の特許請求の範囲に含まれることは想到される。
【００３２】
本発明の製剤は、１２〜２４時間にわたって抗高血糖症薬の治療レベルを提供することができ、食物とともに摂取した場合でも生物学的利用能に低下を示さない。実際に、本発明の徐放製剤を食物と一緒に投与すると、抗高血糖症薬の生物学的利用能にわずかに上昇が認められる。好ましい実施形態では前記製剤は、１日１回、理想的には食中または食後に、好ましくは夕食時または夕食後に投与することができ、１日を通じて薬剤の治療レベルを提供し、投与後５．５〜７．５時間でピーク血漿レベルが得られる。
【００３３】
本発明はまた、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療を必要とするヒト患者での血糖レベルを降下させる方法であって、ビグアニド（例：メトホルミンまたはその製薬上許容される塩）を含む薬剤の１用量を１日１回ヒト患者に対して経口投与する段階を有し、その薬剤が少なくとも１種類の本発明の固体経口徐放製剤に含まれている方法に関するものでもある。その薬剤がメトホルミンである場合、薬剤の１日用量は、患者の臨床上のニーズに応じて、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ〜約２５００ｍｇとすることができる。
【００３４】
本発明の徐放製剤は、グルコファージによって得られるＴｍａｘと比較して遅延したＴｍａｘを提供する。その遅延Ｔｍａｘは、投与後５．５〜７．５時間に生じる。薬剤（例：メトホルミン）を夕食時に投与する場合、Ｔｍａｘは糖新生が通常最高となる時刻（例：ほぼ午前２時）に生じると考えられる。
【００３５】
本発明はまた、ＮＩＤＤＭ患者の治療方法であって、少なくとも１種類の本発明の経口徐放製剤に含まれる１用量のビグアニド（例：メトホルミンまたはその製薬上許容される塩）を含む薬剤を１日１回ヒト患者に経口投与する段階を有する方法をも含む。その薬剤がメトホルミンである場合、薬剤の１日用量は、患者の臨床上のニーズに応じて、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ〜約２５００ｍｇとすることができる。ある実施形態では、本発明による治療方法には、高血糖が食事療法のみでは満足に管理することができないＮＩＤＤＭ患者における血糖を降下させるための食事療法に対する補助療法としての１日１回投与メトホルミン単独療法が関与する。他のある実施形態では、例えば食事療法とスルホニル尿素単独での単独療法で十分な血糖管理ができない場合、本発明の１日１回メトホルミン療法をスルホニル尿素と併用することができる。他のある実施形態では、例えば食事療法とグリタゾン単独での単独療法で十分な血糖管理ができない場合、本発明の１日１回メトホルミン療法をグリタゾンと併用することができる。
【００３６】
本発明はさらに、ヒトＮＩＤＤＭ患者における血清グルコース濃度の管理方法であって、１日１回、好ましくは夕食時に、少なくとも１種類の本発明の経口徐放製剤中に含まれる有効用量のビグアニド（例：メトホルミン）をＮＩＤＤＭ患者に投与する段階を有する方法に関するものでもある。
【００３７】
本発明はさらに、ヒトＮＩＤＤＭ患者への１日１回投与に好適なビグアニド（例：メトホルミン）を含む薬剤の徐放製剤であって、約２４時間まで血糖レベルを管理する上で有効量の薬剤ならびに薬剤の最大血漿中濃度（Ｔｍａｘ）までの平均時間が投与後５．５〜７．５時間であり、薬剤の平均血漿中濃度／時間曲線の高さの５０％での幅が約６〜約１３時間である薬剤徐放を提供する上で有効量の徐放担体を含む製剤を包含する。好ましい実施形態では、徐放製剤の投与は、食事状態、より好ましくは夕食時に行う。
【００３８】
ある好ましい実施形態では、本発明による薬剤（例：メトホルミンまたはその製薬上許容される塩）の徐放投与は、
（ａ）
（ｉ）抗高血糖症薬（例：メトホルミンまたはその製薬上許容される塩）；
（ｉｉ）場合により結合剤；および
（ｉｉｉ）場合により吸収促進剤
を含む核；
（ｂ）前記核を囲む膜コーティング；ならびに
（ｃ）前記膜における少なくとも１個の通路
を有する１以上の徐放錠剤によって得られる。
【００３９】
ある好ましい実施形態では、薬剤の最大血漿中濃度に到るまでの平均時間は、夕食時投与後で６．５〜７．５時間である。
【００４０】
薬剤がビグアニド（例：メトホルミンまたはその製薬上許容される塩）である場合の本発明のある実施形態では、前記徐放製剤は単回投与で、投与間隔の開始時に１分割用量を投与し、１２時間後に他方の分割用量を投与する２つの均等に分割した用量として投与される即時放出組成物の同等用量と比較して、血漿中で高い平均変動指数を与え、好ましくは生物学的利用能を即時放出組成物の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％に維持する。
【００４１】
本発明のある実施形態では、製剤の平均変動指数は約１〜約４、好ましくは約２〜約３、より好ましくは約２．５である。
【００４２】
均等な２分割用量として投与される同等用量の即時放出組成物と比較して血漿中で高い変動指数を示す本発明のある実施形態では、前記製剤と即時放出組成物との間の平均変動指数比は約３：１、好ましくは約２：１、より好ましくは１．５：１である。
【００４３】
薬剤がメトホルミンまたはその製薬上許容される塩である場合、上記開示の平均変動指数を示す薬剤の用量は、血清グルコースレベルを降下させるためにＮＩＤＤＭ患者に投与される有効用量であることができる。例えばその用量は、メトホルミンまたはその製薬上許容される塩約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約８５０ｍｇ〜約１７００ｍｇであることができる。
【００４４】
本発明と併用できる薬剤には、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に有用な薬剤などがあり、それにはメトホルミンもしくはブホルミンなどのビグアニド類またはその製薬上許容される塩などがあるが、それらに限定されるものではない。本発明で使用される薬剤がメトホルミンである場合、メトホルミンは塩の形、好ましくはメトホルミン塩酸塩として存在することが好ましい。
【００４５】
本明細書で使用される「メトホルミン」という用語は、メトホルミン塩基またはいずれかの製薬上許容される塩、例えばメトホルミン塩酸塩を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「製剤」という用語は、少なくとも１単位の本発明の製剤を意味する（例：抗高血糖症薬の１日用量を、単回での１日１回投与用に本発明の製剤２単位に含有させることができる）。
【００４７】
本発明の徐放製剤の投与に関して本明細書で使用される「朝」という用語は、患者が終夜睡眠から目覚めた後の１日の早い時間、一般には約午前６時〜午前１１時に徐放製剤を経口投与することを意味する（本明細書において具体的に断りがない限り、その時間に朝食を摂るか否かとは無関係）。
【００４８】
本発明の徐放製剤の投与に関して本明細書で使用される「夕食時」または「夕食の際」という用語は、通常夕食を摂る時間（本明細書において具体的に断りがない限り、実際にその時間に食事を行うか否かとは無関係に）、一般には約午後４時〜午後８時に徐放製剤を経口投与することを意味する。
【００４９】
本発明の徐放製剤の投与に関して本明細書で使用される「就寝時」という用語は、患者が夕方に就寝する前、一般には約午後８時〜午後１２時に徐放製剤を投与することを意味する。
【００５０】
本明細書で使用される「治療上有効な低下」という用語は、徐放製剤を１日１回でヒト患者に経口投与した場合に、即時放出基準標準（例：グルコファージ）とほぼ同じ量だけ血糖レベルが低下することを意味するものである。
【００５１】
「持続性放出」と「徐放」という用語は本願では互換的に使用され、本発明に関しては、１日１回用量の薬剤を持続性製剤または徐放製剤で投与した場合に、薬剤の血中（例：血漿）濃度（レベル）が、約１２〜約２４時間の期間にわたって、治療範囲であるが有毒なレベル以下に維持されるような速度での、製剤からの薬剤の放出と定義される。本発明で使用される薬剤がメトホルミン（好ましくはメトホルミン塩酸塩）である場合、そのような薬剤を含む徐放固体経口製剤は、「メトホルミンＸＴ」とも称される。
【００５２】
「Ｃｍａｘ」という用語は、投与間隔内、すなわち約２４時間内に得られる薬剤の最高血漿中濃度である。
【００５３】
「Ｃｍｉｎ」という用語は、投与間隔内、すなわち約２４時間内に得られる薬剤の最小血漿中濃度である。
【００５４】
本明細書で使用される「Ｃａｖｇ」という用語は、投与間隔内、すなわち約２４時間内に得られる薬剤の血漿中濃度であって、ＡＵＣ／投与間隔として計算される。
【００５５】
「Ｔｍａｘ」という用語は、薬剤の血漿中濃度が、投与間隔内（すなわち、約２４時間）に得られる薬剤の最高血漿中濃度となる製剤投与後に経過する期間である。
【００５６】
本明細書で使用される「ＡＵＣ」という用語は、２４時間の全期間にわたり台形法則によって計算される血漿中濃度−時間曲線下の面積を意味する。
【００５７】
「安定状態」という用語は、所定薬剤の血液血漿中濃度曲線が、製剤用量に対して、繰り返し投与後にほとんど変動しないことを意味する。
【００５８】
「単一用量」という用語は、ヒト患者が単一用量の医薬製剤の投与を受け、薬剤血漿中濃度が安定状態に達していないことを意味する。
【００５９】
「複数用量」という用語は、ヒト患者が、医薬製剤の投与間隔に従って（例えば、１日１回投与で）、少なくとも２用量の医薬製剤を投与されていることを意味する。複数用量という用語が本明細書で定義されているように、本発明の複数用量の徐放製剤投与を受けた患者は、安定状態の医薬血漿レベルに達している場合もあり、達してない場合もある。
【００６０】
「患者」という用語は、別段の断りがない限り、議論（または特許請求の範囲）が個々の患者の薬物動態パラメータおよび／または患者群から得られる平均薬物動態値に関するものであることを意味する。
【００６１】
薬物動態値の前に付せられた「平均」という用語（例：平均Ｔｍａｘ）は、別段の断りがない限り、患者群から得られた薬物動態値の算術平均（例：幾何平均）を表す。
【００６２】
「変動度」という用語は、（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇとして表される。
【００６３】
図面の簡単な説明
（図面の説明については後述する。）
発明の詳細な説明
本明細書で使用される抗高血糖症薬という用語は、非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を抑制または管理する上で有用な薬剤を指す。好ましくは抗高血糖症薬は、メトホルミンもしくはブホルミンなどのビグアニドまたはメトホルミン塩酸塩などのその製薬上許容される塩である。
【００６４】
驚くべきことに、メトホルミンなどのビグアニドを「食物摂取」状態、好ましくは夕食時に１日１回投与に好適な徐放製剤で経口投与すると、「絶食」状態で徐放製剤を投与した場合と比較して生物学的利用能が高くなることが認められた。それは、反対の特性を示すグルコファージ（登録商標）とは対照的である。本発明の方法および製剤によれば、ＮＩＤＤＭ患者で、例えば１日２回での許容されるプロトコールに従って投与されるグルコファージ（登録商標）に比べて、改善された結果（例：血糖レベルの降下）が得られることが明らかになっている。
【００６５】
本発明の方法および製剤は、夕食時に投与した場合に、本発明の徐放製剤がヒト患者が最も高レベルでグルコースを産生している時間で薬剤レベルが最大となるような経口投与後Ｔｍａｘ（５．５〜７．５時間）（そのＴｍａｘは基準標準であるグルコファージ（登録商標）と比較して遅い）を与えるというさらなる利点を提供する。糖新生は、夜間に最大であることが当業者には公知である。従って本発明によれば、例えば午後６：００に１当量投与すると、午後１１：３０〜午前１：３０に薬剤のＴｍａｘとなる。同様に、糖新生が夜間より低い日中（例：午後）では、そのような薬剤投与によって得られる薬剤レベルは相対的に低い。本発明は好ましいことに、インシュリンレベル降下という別の利点も提供する。インシュリンは、本来的かつ自然に、心血管疾患に関するＮＩＤＤＭでの危険因子であると考えられる。
【００６６】
基準標準（グルコファージ（登録商標））の１日２回投与と比較して、メトホルミンの血漿レベルは好ましいことに、午後の方が低い。それは特に、例えばスルホニル尿素などの１以上の別の抗糖尿病薬による併用療法を受けている患者で有利である。当業界においては、現時点において、メトホルミン投与を受けている患者の約６０％が少なくとも１種類の別の抗糖尿病薬（スルホニル尿素など）投与も受けていることが知られている。スルホニル尿素は低血糖症を引き起こす可能性があるが、メトホルミンはそれを起こすことはない。従って、患者が低血糖となる可能性があるため、午後の間にメトホルミンの血中レベルが相対的に低いということは有利である。
【００６７】
従って本発明は、有効量のスルホニル尿素投与と併用して、治療上有効な用量の徐放経口製剤でのメトホルミン（「メトホルミンＸＴ」）を１日１回で投与する段階を有するヒトＮＩＤＤＭ患者の治療方法をも含むものである。好ましい実施形態ではメトホルミンは、メトホルミンまたはその製薬上許容される塩を含む徐放製剤によって提供され、その製剤は薬剤の１日１回経口投与を行う上で有用であり、その製剤ではメトホルミンの最大血漿中濃度（Ｔｍａｘ）までの平均時間は投与後５．５〜７．５時間である。
【００６８】
ある種の実施形態では、併用療法は次のように行うことができる。患者が４週間にわたる最大用量のメトホルミンＸＴ（２５００ｍｇ／日）単独療法に応答しない場合、たとえスルホニル尿素に対して事前に一次または二次の不応答があったとしても、メトホルミンＸＴの最大用量を維持しながら、スルホニル尿素を徐々に加えることができる。スルホニル尿素の例には、グリブリド（グリベンクラミド）、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジド、アセトヘキサミドおよびトラザミドなどがある。メトホルミンＸＴは好ましくは１日１回で投与するが、スルホニル尿素は異なる製剤かつ異なる回数で投与することができる。
【００６９】
メトホルミンＸＴおよびスルホニル尿素の併用療法を行うと、各薬剤の用量を調節することで、所望の血糖管理を行うことができる。
【００７０】
ある種の実施形態では前記の目的は、
（ａ）
（ｉ）抗高血糖症薬；
（ｉｉ）場合により結合剤；および
（ｉｉｉ）場合により吸収促進剤
を含む核；
（ｂ）前記核を囲む膜コーティング；ならびに
（ｃ）前記膜における少なくとも１個の通路
を有する徐放製剤によって満足される。
【００７１】
前記結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル、ロウ類などの従来公知の製薬上許容される結合剤であることができる。上記の結合剤の混合物も用いることができる。好ましい結合剤は、重量平均分子量２５０００〜３００００００を有するポリビニルピロリドンなどの水溶性のものである。結合剤は、核の総重量の約０〜約４０％、好ましくは核の総重量の約３％〜約１５％を占める。
【００７２】
核は場合により、吸収促進剤を含むことができる。吸収促進剤は、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩またはそれらの混合物などの当業界で一般に知られているいかなる種類の吸収促進剤であっても良い。一部の好ましい吸収促進剤の例としては、カプリン酸、オレイン酸およびそれらのモノグリセリド類などの脂肪酸；ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤；クエン酸、フィチン酸、四酢酸エチレンジアミン（ＥＤＴＡ）およびエチレングリコール−ｂｉｇ（Ｂ−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−四酢酸（ＥＧＴＡ）などのキレート剤がある。核は、核の総重量基準で約０〜約２０％、最も好ましくは核の総重量の約２％〜約１０％の吸収促進剤を含む。この実施形態では、核は抗高血糖症薬を含み、結合剤は好ましくは製薬上許容される水溶性ポリマーであり、吸収促進剤は好ましくは、核成分を湿式造粒し、得られた顆粒に潤滑剤を加えてロータリープレスで打錠することで形成される。核はまた、核成分を乾式造粒し、得られた顆粒に潤滑剤を加えて打錠するか、あるいは直接圧縮することで形成することもできる。
【００７３】
潤滑剤、顔料または色素などの他の一般に知られる賦形剤を、核に含有させることもできる。
【００７４】
均質な核を、膜、好ましくはポリマー膜でコーティングして、本発明の徐放錠剤を形成する。その膜は、水および生体液などの外部流体に対しては透過性であり、核にある抗高血糖症薬に対しては不透過性であることで半透膜であることができる。膜形成に有用な材料には、セルロースエステル類、セルロースジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロースがある。たの好適なポリマーは、米国特許第３８４５７７０号、同３９１６８９９号、同４００８７１９号、同４０３６２２８号および同４１１２１０号（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。最も好ましい膜材料は、イーストマン・ファイン・ケミカルズ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から市販されているアセチル含有量が３９．３〜４０．３％の酢酸セルロースである。
【００７５】
別の実施形態ではその膜は、上記のポリマーおよびフラックス促進剤から形成することができる。フラックス促進剤は、核内に吸収される流体の容量を増加させて、製剤が実質的に全ての抗高血糖症薬を通路および／または多孔性膜から放出することができるようにする。フラックス促進剤は、水溶性材料または腸溶性材料であることができる。フラックス促進剤として有用な好ましい材料の一部の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類およびそれらの混合物がある。好ましいフラックス促進剤はＰＥＧ４００である。
【００７６】
フラックス促進剤は、メトホルミンまたはその製薬上許容される塩などの水溶性の医薬、あるいは腸条件下で可溶の医薬であることもできる。フラクス促進剤が医薬である場合に本製剤は、フラックス促進剤として選択される医薬の即時放出が行われるというさらなる利点を有する。
【００７７】
フラックス促進剤は、コーティングの総重量の約０〜約４０％、最も好ましくはコーティングの総重量の約２％〜約２０％を占める。フラックス促進剤は、膜を溶解するか膜から浸出して、膜に流体が核に進入し、有効成分を溶解するための通路を形成する。
【００７８】
別の実施形態ではその膜は、可塑剤などの一般に知られている賦形剤で形成することもできる。一部の一般に知られている可塑剤には、アジピン酸化合物、アゼラート、エンゾエート（ｅｎｚｏａｔｅ）、クエン酸化合物、ステアリン酸化合物、イソエブケート（ｉｓｏｅｂｕｃａｔｅ）、セバシン酸化合物、クエン酸トリエチル、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、クエン酸エステル類、ならびに文献（ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０（１９６９）；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ刊行）に記載のものなどがある。好ましい可塑剤は、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ブドウ種実油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、三酪酸グリセリンなどである。特定の可塑剤に応じて、コーティングの総重量基準で０〜約２５％、好ましくは約２％〜約１５％の量の可塑剤を用いることができる。
【００７９】
本明細書で使用される場合の通路という用語は、開口、オリフィス、腔部、孔、脆弱領域または侵食されて製剤からの抗高血糖症薬放出用の浸透通路を形成するゼラチンプラグなどの侵食性要素などがある。通路の詳細な説明については、米国特許第３８４５７７０号、同３９１６８９９号、同４０３４７５８号、同４０６３０６４号、同４０７７４０７号、同４０８８８６４号、同４７８３３３７号および同５０７１６０７号（これらの開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００８０】
ある種の実施形態では、前記通路はレーザー削孔によって形成される。他の実施形態では前記通路は、膜コーティング前に核に凹部を設けて、その凹部の箇所に膜の脆弱領域を形成することで形成される。本発明の好ましい実施形態では、前記製剤には２個の通路を持たせて、製剤の所望の薬物動態パラメータを提供するようにする。
【００８１】
一般に、核周囲の膜コーティングは、核およびコーティングの総重量に基づいて、約１％〜約７％、好ましくは約１．５％〜約３％を占める。
【００８２】
「膜」という用語は、水溶液もしくは体液ならびに活性薬剤もしくは医薬成分（例：実施例１〜３の製剤）の両方に対して透過性の膜を意味する。そこで前記膜は薬剤に対して多孔性であり、好ましい実施形態では、薬剤は孔または通路を通り、さらには多孔性膜を通って、溶液にまたはｉｎ ｖｉｖｏで放出される。「膜」という用語は総称的に、本明細書で定義の「半透膜」という用語も包含する。
【００８３】
別の実施形態では本発明の製剤は、即時放出に利用可能な有効量の抗高血糖症薬を含むこともできる。即時放出用の有効量の抗高血糖症薬は、製剤の膜上にコーティングすることができるか、あるいは膜に組み込むことができる。
【００８４】
製剤を上記の方法によって製造する本発明のある種の好ましい実施形態では、製剤は下記の組成を有する。
【００８５】
2004531463.tif 000003
本発明のある種の実施形態に従って製造される製剤は好ましくは、人工消化管液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）９００ｍＬ中３７℃にて７５ｒｐｍでＵＳＰ２型装置において調べた場合に、下記の溶解プロファイルを示す。
【００８６】
2004531463.tif 000004
ＮＴＬ＝記載値以上。
【００８７】
本発明の錠剤の製造においては、各種の従来公知の溶媒を用いて顆粒を製造し、外部コーティングを本発明の錠剤に施すことができる。さらに、文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９９５ Ｅｄｉｔｉｏｎ）に開示の各種の希釈剤、賦形剤、潤滑剤、色素、顔料、分散剤などを用いて、本発明の製剤を至適化することができる。
【００８８】
当業者に公知の他の徐放技術を用いて、本発明の徐放製剤、すなわちヒト患者に対して経口投与した場合に、本明細書に記載の薬剤の平均Ｔｍａｘおよび／または他の薬物動態パラメータを提供する製剤を得ることができる。そのような製剤は、当業者に公知である好適な錠剤または多粒子製剤での徐放経口製剤として製造することができる。いずれの場合も徐放製剤は、医薬とともに基材に取り込まれるか、あるいは徐放コーティングとして付与される徐放担体を含んでも良い。
【００８９】
本発明による経口製剤は、例えば粒剤、長球剤（ｓｐｈｅｒｏｉｄｓ）、ビーズ（ｂｅａｄｓ）、ペレット（以下総称して、多粒子剤（Ａｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ＠）と称する）および／または粒子として提供することができる。経時的に所望の用量の薬剤を提供する上で有効な量の多粒子剤を、カプセルに入れたり、あるいは他の好適な経口製剤に組み込むことができる。
【００９０】
ある種の好ましい実施形態では、医薬を含む錠剤核または多粒子剤を、（ｉ）アルキルセルロースおよび（ｉｉ）ポリマーグリコールから選択される疎水性材料でコーティングする。コーティングは、有機もしくは水系の溶液または分散液の形で施すことができる。コーティングを施して、基質の約２〜約２５％の重量増として、所望の徐放プロファイルを得ることができる。本発明の徐放コーティングは、前記で開示の１以上の通路、オリフィスなどを含む出口手段を有することもできる。
【００９１】
実施例
以下、実施例によって本発明の各種態様を説明する。これら実施例は、いかなる形態でも特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００９２】
実施例１
メトホルミンＨＣｌ  ５００ｍｇを含有し、下記の処方を有する徐放錠剤を、以下のように製造する。
【００９３】
Ｉ．核
2004531463.tif 000005
３大体の分子量＝１００００００；動粘度（２０℃の１０％（重量／体積）溶液）＝３００〜７００ｍＰａｓ。
【００９４】
（ａ）造粒
メトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムを４０メッシュ篩に通し、透明なポリエチレンを裏張りした容器に回収することで団粒を除去する。ポビドンであるＫ−９０−Ｆを純水に溶解させる。次に、団粒除去したメトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムを上部噴霧流動床造粒機に加え、入口空気温度５０〜７０℃；噴霧化空気圧０．１〜０．３ＭＰａ（１〜３バール）；および噴霧速度１０〜１００ｍＬ／分という条件下でポビドンの結合溶液とともに噴霧することで造粒する。
【００９５】
結合溶液がなくなったら、乾燥損失が２％未満となるまで造粒機で顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、１８メッシュ篩の等価物を取り付けたコミル（Ｃｏｍｉｌ）に通す。
【００９６】
（ｂ）打錠
ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのステンレス篩に通し、約５分間メトホルミンＨＣｌ顆粒と混合する。混合後、顆粒を約３８．１／８１．３ｃｍ（１５／３２インチ）円形標準凹型パンチを取り付けたロータリーパンチで圧縮する。
【００９７】
（ｃ）シールコーティング（適宜）
最初にオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）材料、好ましくはオパドライクリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ；ＹＳ−１−７００６）を純水に溶解させ、次に得られたオパドライ溶液を、排気温度３８〜４２℃；噴霧化圧約０．１９〜０．２８ＭＰａ（２８〜４０ｐｓｉ）；および噴霧速度１０〜１５ｍＬ／分の条件下でパンコータを用いて核錠剤上に噴霧することで、核錠剤をオパドライ材料その他の好適な水溶性材料でシールコーティングする。コーティングのオパドライクリアは、約１１．５ｍｇ／錠を構成する。
【００９８】
ＩＩ．徐放コーティング
2004531463.tif 000006
２アセチル含有量３９．３〜４０．３％。
【００９９】
酢酸セルロースを、ホモジナイザーで撹拌しながらアセトンに溶解させる。ポリエチレングリコール４００およびトリアセチンを酢酸セルロース溶液に加え、透明溶液が得られるまで撹拌する。製造物温度１６〜２２℃；噴霧圧約０．３ＭＰａ（３バール）；および噴霧速度１２０〜１５０ｍＬ／分の条件を用いる流動床コーターで、透明コーティング溶液をシールコートされた錠剤上に噴霧することで錠剤のコーティングを行う。
【０１００】
（ｄ）レーザー削孔
コート錠に２個の孔（錠剤の各面に１個の孔）をレーザ削孔で形成した。
【０１０１】
実施例２
メトホルミンＨＣｌ  ８５０ｍｇを含有し、下記の処方を有する徐放錠剤を、以下のように製造する。
【０１０２】
Ｉ．核
2004531463.tif 000007
３大体の分子量＝１００００００；動粘度（２０℃の１０％（重量／体積）溶液）＝３００〜７００ｍＰａｓ。
【０１０３】
（ａ）造粒
メトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムを４０メッシュ篩に通し、透明なポリエチレンを裏張りした容器に回収することで団粒を除去する。ポビドンであるＫ−９０−Ｆを純水に溶解させる。次に、団粒除去したメトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムを上部噴霧流動床造粒機に加え、入口空気温度５０〜７０℃；噴霧化空気圧０．１〜０．３ＭＰａ（１〜３バール）；および噴霧速度１０〜１００ｍＬ／分という条件下でポビドンの結合溶液とともに噴霧することで造粒する。
【０１０４】
結合溶液がなくなったら、乾燥損失が２％未満となるまで造粒機で顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、１８メッシュ篩の等価物を取り付けたコミル（Ｃｏｍｉｌ）に通す。
【０１０５】
（ｂ）打錠
ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのステンレス篩に通し、約５分間メトホルミンＨＣｌ顆粒と混合する。混合後、顆粒を約３８．１／８１．３ｃｍ（１５／３２インチ）円形標準凹型パンチを取り付けたロータリーパンチで圧縮する。
【０１０６】
（ｃ）シールコーティング（適宜）
最初にオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）材料、好ましくはオパドライクリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ；ＹＳ−１−７００６）を純水に溶解させ、次に得られたオパドライ溶液を、排気温度３８〜４２℃；噴霧化圧約０．１９〜０．２８ＭＰａ（２８〜４０ｐｓｉ）；および噴霧速度１０〜１５ｍＬ／分の条件下でパンコータを用いて核錠剤上に噴霧することで、核錠剤をオパドライ材料その他の好適な水溶性材料でシールコーティングする。コーティングのオパドライクリアは、約１１．５ｍｇ／錠を構成する。
【０１０７】
ＩＩ．徐放コーティング
2004531463.tif 000008
２アセチル含有量３９．３〜４０．３％。
【０１０８】
酢酸セルロースを、ホモジナイザーで撹拌しながらアセトンに溶解させる。ポリエチレングリコール４００およびトリアセチンを酢酸セルロース溶液に加え、透明溶液が得られるまで撹拌する。製造物温度１６〜２２℃；噴霧圧約０．３ＭＰａ（３バール）；および噴霧速度１２０〜１５０ｍＬ／分の条件を用いる流動床コーターで、透明コーティング溶液をシールコートされた錠剤上に噴霧することで錠剤のコーティングを行う。
【０１０９】
（ｄ）レーザー削孔
コート錠に２個の孔（錠剤の各面に１個の孔）をレーザ削孔で形成した。
【０１１０】
実施例３
メトホルミンＨＣｌ  １０００ｍｇを含有し、下記の処方を有する徐放錠剤を、以下のように製造する。
【０１１１】
Ｉ．核
2004531463.tif 000009
３大体の分子量＝１００００００；動粘度（２０℃の１０％（重量／体積）溶液）＝３００〜７００ｍＰａｓ。
【０１１２】
（ａ）造粒
メトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムを４０メッシュ篩に通し、透明なポリエチレンを裏張りした容器に回収することで団粒を除去する。ポビドンであるＫ−９０−Ｆを純水に溶解させる。次に、団粒除去したメトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムを流動床造粒機に加え、入口空気温度５０〜７０℃；噴霧化空気圧０．１〜０．３ＭＰａ（１〜３バール）；および噴霧速度１０〜１００ｍＬ／分という条件下でポビドンの結合溶液とともに噴霧することで造粒する。
【０１１３】
結合溶液がなくなったら、乾燥損失が２％未満となるまで造粒機で顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、１８メッシュ篩の等価物を取り付けたコミル（Ｃｏｍｉｌ）に通す。
【０１１４】
（ｂ）打錠
ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのステンレス篩に通し、約５分間メトホルミンＨＣｌ顆粒と混合する。混合後、顆粒を約１．３ｃｍ（１／２インチ）円形標準凹型パンチを取り付けたロータリーパンチで圧縮する。
【０１１５】
（ｃ）シールコーティング（適宜）
最初にオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）材料、好ましくはオパドライクリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ；ＹＳ−１−７００３）を純水に溶解させ、次に得られたオパドライ溶液を、排気温度３８〜４２℃；噴霧化圧約０．１９〜０．２８ＭＰａ（２８〜４０ｐｓｉ）；および噴霧速度１０〜１５ｍＬ／分の条件下でパンコータを用いて核錠剤上に噴霧することで、核錠剤をオパドライ材料その他の好適な水溶性材料でシールコーティングする。核錠剤を、錠剤が２３．０ｍｇ／錠のオパドライ材料でコーティングされるまでシール溶液でコーティングする。
【０１１６】
ＩＩ．徐放コーティング
2004531463.tif 000010
２アセチル含有量３９．３〜４０．３％。
【０１１７】
酢酸セルロースを、ホモジナイザーで撹拌しながらアセトンに溶解させる。ポリエチレングリコール４００およびトリアセチンを酢酸セルロース溶液に加え、透明溶液が得られるまで撹拌する。製造物温度１６〜２２℃；噴霧圧約０．３ＭＰａ（３バール）；および噴霧速度１２０〜１５０ｍＬ／分の条件を用いる流動床コーターで、透明コーティング溶液をシールコートされた錠剤上に噴霧することで錠剤のコーティングを行う。
【０１１８】
（ｄ）レーザー削孔
コート錠に２個の孔（錠剤の各面に１個の孔）をレーザ削孔で形成した。
【０１１９】
（ｅ）カラーコーティング（適宜）
徐放コーティング後、レーザ削孔錠剤をオパドライホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）を用いるカラーコーティングでコーティングし（２４ｍｇ／錠）、カンデリラロウ粉末でワックスを施す（０．４ｍｇ／錠）。
【０１２０】
臨床試験
試験１
試験１では、合計１２名の健常被験者（男性６名、女性６名）を無作為に、所定の試験期間において実施例２に従って製造したメトホルミンＸＴ８５０ｍｇの単回経口投与またはグルコファージの１日２回投与のいずれかの投与を受けるよう割り付け、群Ａ−朝食直後ほぼ午前８：００にメトホルミンＸＴ（８５０ｍｇ錠２錠）服用、群Ｂ−夕食直後ほぼ午後６：００にメトホルミンＸＴ（８５０ｍｇ錠２錠）服用；および群Ｃ−朝食直後ほぼ午前８：００と夕食直後ほぼ午後６：００にグルコファージ（８５０ｍｇ錠１錠）服用という群のいずれかを構成させた。各薬剤投与は、７日間のウォッシュアウト期間だけ分離した。本試験では、男性被験者１名を、投与に関係しない単核細胞症のために期間ＩＩの前に試験から除外した。従って、被験者１１名（男性５名および女性６名）が試験を完了した。
【０１２１】
メトホルミンＸＴについては、血漿サンプルを投与後０時間（投与前）、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間および２４時間に被験者から得た。グルコファージについては、午前の最初の投与後０時間（投与前）、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間および２４時間に被験者から血漿サンプルを得た。バリデーションされたＨＰＬＣ法を用いてメトホルミンの血漿中濃度を測定した。この方法の下限定量値は１０ｎｇ／ｍＬである。平均血漿中濃度−時間プロファイルを図１に示してあり、この試験で得られたメトホルミンの薬物動態パラメータの平均値を表１に示してある。
【０１２２】
表１
健常被験者１１名でのメトホルミン（実施例２）の薬物動態パラメータの平均（±標準偏差、ｎ＝１１）値（メトホルミンＸＴ８５０ｍｇ２錠を毎日、またはグルコファージ８５０ｍｇ１錠を１日２回）
【表１】
2004531463.tif 000011
図１および表１に示したように、メトホルミンＸＴを朝食または夕食直後に投与した場合、メトホルミンＸＴ製剤のグルコファージに対する相対生物学的利用能は約１００％である。
【０１２３】
試験１の結果を用いて、製剤の大体の変動度を計算した（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ／Ｃａｖｇ）。
【０１２４】
Ｃｍａｘは、試験から直接得た（表１参照）。Ｃａｖｇは、投与間隔、すなわち２４時間でＡＵＣ値を割ることで得た。Ｃｍｉｎの値は図１から外挿した。
【０１２５】
結果を以下の表２に示す。
【０１２６】
表２
健常被験者１２名でのメトホルミンＸＴの薬物動態パラメータの平均値（±標準偏差、ｎ＝１２）（メトホルミンＸＴ８５０ｍｇ２錠を毎日、およびグルコファージ８５０ｍｇ１日２回）
【表２】
2004531463.tif 000012
図１および表２に示したように、メトホルミンＸＴ製剤の単回投与では、２回等量分割用量、すなわち投与間隔開始時の１分割用量と１２時間後の他方の分割用量として投与される実質的に同等用量のグルコファージと比較して、血漿中での平均変動指数が高い。
【０１２７】
試験２
試験２の試験設計は、製剤と用量以外（実施例１に従って製造したメトホルミンＸＴでは５００ｍｇ４錠で総用量２０００ｍｇを毎日、ならびに第２の試験でのグルコファージについては５００ｍｇ２錠を１日２回で合計用量２０００ｍｇ）、試験１と同じである。この試験では、健常志願者１２名（男性５名および女性７名）を無作為に投与に割り付け、試験を完了した。この試験から得られたメトホルミンの平均血漿中濃度−時間プロファイルおよび薬物動態パラメータの平均値を図２および表３に示してある。
【０１２８】
図２および表３に示したように、メトホルミンＸＴ製剤（５００ｍｇ）を夕食直後に投与した場合、その製剤のグルコファージに対する相対生物学的利用能は約１００％であり、平均Ｃｍａｘ値はほぼ同じである。しかしながら、メトホルミンＸＴの相対生物学的利用能は、朝食直後に投与した場合には約８０％である。長期プロファイルは、グルコファージと比較して夕食直後のメトホルミンＸＴ投与後におけるメトホルミンの遅れたＴｍａｘおよび同様のＣｍａｘとともに、メトホルミンがｉｎ ｖｉｖｏで徐放的に放出されることを示していた（図２）。
【０１２９】
表３
健常被験者１２名での実施例１のメトホルミンの薬物動態パラメータの平均値（±標準偏差、ｎ＝１２）（メトホルミンＸＴ５００ｍｇ４錠を毎日、またはグルコファージ５００ｍｇ２錠１日２回）
【表３】
2004531463.tif 000013
試験２の結果を用いて、試験１で使用した計算に従い、製剤の大体の変動度を計算した（図２を用いて、Ｃｍｉｎの外挿値を得た）。
【０１３０】
結果を以下の表４に示す。
【０１３１】
表４
健常被験者１２名でのメトホルミンＸＴの薬物動態パラメータの平均値（±標準偏差、ｎ＝１２）（メトホルミンＸ５００ｍｇ４錠を毎日、およびグルコファージ５００ｍｇ２錠１日２回）
【表４】
2004531463.tif 000014
図２および表４に示したように、メトホルミンＸＴ製剤の単回投与では、２回等量分割用量、すなわち投与間隔開始時の１分割用量と１２時間後の他方の分割用量として投与される実質的に同等用量のグルコファージと比較して、血漿中での平均変動指数が高い。
【０１３２】
試験３
試験３では、複数回投与・非盲検試験を行って、試験２で使用した５００ｍｇメトホルミンＸＴ製剤の短期耐容性および安定状態薬物動態を評価した。この試験では、健常志願者８名（男性４名および女性４名）を無作為に、１４日間にわたるほぼ午後６時の夕食直後に、メトホルミンＸＴ２０００ｍｇ投与（５００ｍｇ錠４錠）に割り付けた。
【０１３３】
各被験者から、第１日の初回投与から０時間（投与前）、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間および２４時間目に採血を行い、第１４日の最終投与から０時間（投与前）、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、２４時間、３８時間および４８時間目にも採血を行った。採血は、第１０〜１３日での投与の直前にも各被験者から行った。初回投与の６時間前；初回投与から０〜６時間、６〜１２時間および１２〜２４時間；ならびに最終投与から０〜６時間、６〜１２時間、１２〜２４時間および２４〜４８時間という時間間隔で、各被験者からの採尿を行った。
【０１３４】
メトホルミンの平均血漿プロファイルおよび薬物動態パラメータ値を、以下の表５に示す。
【０１３５】
表５
平均薬物動態パラメータ（実施例１）
【表５】
2004531463.tif 000015
メトホルミンＸＴ  ５００ｍｇ錠４錠を毎日、１４日間にわたって経口投与後、第１日投与と第１４日投与の間で健常志願者８名においてメトホルミンの血漿中濃度−時間プロファイルにほとんど差はなかった（図３）。平均して、メトホルミンの谷血漿中濃度はほぼ一定で、第１０〜１４日で１８８．８〜２０５．１ｎｇ／ｍＬの範囲であり、メトホルミンの安定状態が急速に得られたことを示している。平均蓄積比は１．０１であり、メトホルミンＸＴの１日１回投与法では蓄積が起こらないことが示された。
【０１３６】
メトホルミンＸＴの単回経口投与（５００ｍｇ錠４錠）後、用量の約３１％が最初の２４時間以内に尿中に排泄された。平均して、メトホルミンの腎臓クリアランスは３６６ｍＬ／分であった。メトホルミンＸＴ  ５００ｍｇ錠４錠を毎日、複数回投与した後には、それより若干高い腎臓クリアランス（４５４ｍＬ／分）が認められた。
【０１３７】
消化管症状（下痢、吐き気、嘔吐、腹部鼓脹、膨満および食欲減退）が、グルコファージに対する最も一般的な有害反応である。対照試験では、グルコファージは低い非治療用量から開始し、徐々により高い用量とした。このように徐々に用量を上げたにも拘わらず、患者の約４％において、消化管反応のためにグルコファージを中断した。それとは対照的に、連続投与試験では、夕食時に１日１回２０００ｍｇの治療用量で開始したメトホルミンＸＴは、健常志願者全員によって良好に耐容された。下痢および吐き気が最も一般的な消化管反応であり、それは恐らくまたは可能性としてメトホルミンＸＴに関連したものである。しかしながらそれらの反応は、軽度または中等度であった。それは、グルコファージについて必要な非治療用量からの漸増を用いるのではなく、メトホルミンＸＴ投与を有効用量で開始することが可能であることを示唆している。
【０１３８】
試験４
試験４の試験設計は、ＮＩＤＤＭ患者での連続投与後におけるグルコファージと比較したメトホルミンＸＴの安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を評価するものとした。この試験では、実施例３に従って製造したメトホルミンＸＴ錠を用いた。この試験は、単一施設・無作為・二方向交差設計とした。少なくとも１２週間にわたって１０００〜２５５０ｍｇ／日の安定用量のグルコファージ投与を受けたＮＩＤＤＭ患者計２４名を、本試験に選択した。少なくとも３週間の前投与期間を設けてから、試験投与への無作為割り付けを行った。前投与開始時に、患者全員にグルコファージ以外の他の血糖降下剤服用を停止させ、グルコファージ用量を１０００ｍｇ１日２回（朝食および夕食とともに服用）に調節した。前投与期間後、患者について４週間の投与期間Ｉを開始した。期間Ｉ中に、計１２名の１２患者を、ほぼ午後６時に１０００ｍｇメトホルミンＸＴ錠２錠（毎日夕食直後）投与に無作為に割り付け、１２名を１０００ｍｇグルコファージ錠１錠１日２回投与（朝食直後および夕食直後）に無作為に割り付けた。期間Ｉ直後に、各患者を期間ＩＩで４週間にわたり別の投与法に切り替えた。投与期間の間にウォッシュアウトは設けなかった。
【０１３９】
投与期間ＩおよびＩＩ終了後、投与直後ならびに夕方の投与から１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、１９時間、２０時間、２２時間および２４時間という２４時間の期間にわたって、血漿メトホルミン濃度を測定した。被験者１名が、投与期間Ｉでの投与を２週間行った後に個人的な理由で試験から脱落したことから、薬物動態データは２３名の患者から得た。
【０１４０】
メトホルミンの平均血漿プロファイルおよび薬物動態パラメータを図４および表６に示してある。図４および表６に示したように、メトホルミンＸＴを夕食直後に投与した時、安定状態でのグルコファージに対するメトホルミンＸＴの相対生物学的利用能はほぼ１００％である。メトホルミンＸＴの用量は夕食時にはグルコファージの用量の２倍であったが、平均Ｃｍａｘ値は３２％高いだけであった。
【０１４１】
表６
ＮＩＤＤＭ患者２３名での実施例３のメトホルミンの薬物動態パラメータの平均（±標準偏差）値（メトホルミンＸＴ １０００ｍｇ錠２錠を毎日夕食時またはグルコファージ１０００ｍｇ錠１錠１日２回）
【表６】
2004531463.tif 000016
メトホルミンＸＴを夕食直後に投与した場合、安定状態でのグルコファージに対するメトホルミンＸＴの相対生物学的利用能はほぼ１００％であった。しかしながら、メトホルミンＸＴを朝食直後に投与した場合は、メトホルミンＸＴの相当する相対生物学的利用能は約８０％であった。夕食後または朝食後に１日１回投与したメトホルミンＸＴ  ２０００ｍｇの安全性プロファイルは、１日２回で投与された等価用量のグルコファージと同等であった。夕食後に１日１回投与されたメトホルミンＸＴ  ２０００ｍｇの効力プロファイルは、１日２回で投与された等価用量のグルコファージと同様であった。しかしながら、朝食後に１日１回投与されたメトホルミンＸＴ  ２０００ｍｇの効力は、１日２回で投与されたグルコファージと同等またはそれより若干低いように思われた。
【０１４２】
以上、本発明の開示に関して、本発明のある種の好ましい実施形態および別の実施形態について説明したが、当業者には、開示された実施形態に対する変更が可能であると考えられる。従って添付の特許請求の範囲は、本発明の全ての実施形態ならびに本発明の精神および範囲を逸脱しない変更を包含するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
臨床試験２でのグルコファージ（登録商標）に対する実施例２のメトホルミンＸＴ製剤の相対生物学的利用能を示すグラフである。
【図２】
臨床試験３でのグルコファージ（登録商標）に対する実施例１のメトホルミンＸＴ製剤（５００ｍｇ）の相対生物学的利用能を示すグラフである。
【図３】
臨床試験４で１４日間にわたって、実施例１のメトホルミンＸＴ製剤を５００ｍｇ錠４錠で毎日経口投与した後における投与第１日と第１４日の間の健常志願者８名におけるメトホルミンの血漿中濃度−時間プロファイルでの差を示すグラフである。
【図４】
臨床試験５での実施例３のメトホルミンＸＴ製剤の平均血漿プロファイルと薬物動態パラメータ値を示すグラフである。
【図５】
臨床試験５での実施例３のメトホルミンＸＴ製剤およびグルコファージ（登録商標）を４週間投与した後の平均血漿中グルコース濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
【図６】
本発明の実施例１の５００ｍｇ徐放メトホルミン製剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図７】
本発明の実施例２の８５０ｍｇ徐放メトホルミン製剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図８】
本発明の実施例３の１０００ｍｇ徐放メトホルミン製剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１】
2004531463.tif 000017
【図２】
2004531463.tif 000018
【図３】
2004531463.tif 000019
【図４】
2004531463.tif 000020
【図５】
2004531463.tif 000021
【図６】
2004531463.tif 000022
【図７】
2004531463.tif 000023
【図８】
2004531463.tif 000024
【国際公開パンフレット】
2004531463.tif 000025
2004531463.tif 000026
2004531463.tif 000027
2004531463.tif 000028
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2004531463.tif 000074
2004531463.tif 000075
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531463.tif 000076
2004531463.tif 000077
2004531463.tif 000078
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【国際調査報告】
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