(57)【要約】本発明は、長時間にわたり患者の胃の中に製剤を保持するべく胃液と接触した時点で膨張する、患者に経口投与するための薬学組成物において、処方中には非水和ヒドロゲル，超崩壊剤及びタンニン酸が含まれている、薬学組成物を提供する。本発明はさらに、有効成分を含む医薬製剤及び圧密された薬学組成物をも提供している。本発明はさらに、長時間にわたり患者の胃の中にアレンドロン酸塩といったような治療用ビスホスホン酸塩を送達するのに適した製剤をも提供している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の治療用ビスホスホン酸塩の遅延胃内放出を提供する、患者への経口投与向けの医薬製剤において、ビスホスホン酸塩及び非水和ヒドロゲルを含む薬物送達ビヒクルを含み、胃液又は擬似胃液との接触時点で、非水和ヒドロゲル水和物が水和し、そして送達ビヒクルが膨張する、医薬製剤。
【請求項２】
薬物送達ビヒクルがさらに超崩壊剤を含んで成る、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
薬物送達ビヒクルがさらにタンニン酸を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
実質的量のビスホスホン酸塩の放出が、２時間以上の期間遅延される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
実質的量のビスホスホン酸塩の放出が、３時間以上の期間遅延される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
実質的量のビスホスホン酸塩の放出が、４時間以上の期間遅延される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
ビスホスホン酸塩が、アレンドロン酸及びその薬学的に受容可能な塩及びその水和物、リセドロン酸塩、エチドロン酸塩及びテルドロン酸塩から成るグループの中から選択されている、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
ビスホスホン酸塩が、アレンドロン酸又はその薬学的に受容可能な塩及びその水和物のうちの１つである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
ビスホスホン酸塩が、アレンドロン酸一ナトリウム一水和物である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ビスホスホン酸塩が、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ビスホスホン酸塩が、アレンドロン酸である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ヒドロゲルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
ヒドロゲルがさらにヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
ヒドロゲルが、約１：３〜約５：３の重量比でヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
超崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びでんぷんグリコール酸ナトリウムから成るグループの中から選択されている、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
超崩壊剤がでんぷんグリコール酸ナトリウムである、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
超崩壊剤が架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
タンニン酸が約５重量パーセントから約１５重量パーセントの薬物送達ビヒクルを含む、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
治療を必要としている患者に対し請求項１に記載の医薬製剤を投与することによる、ヒトの患者における骨疾患の治療方法。
【請求項２０】
骨疾患が転移性骨疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
骨疾患が骨粗鬆症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
骨疾患がパジェット病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
治療を必要としている患者に対し請求項１に記載の医薬製剤を投与することによる、ヒトの患者において骨の吸収を阻害する方法。
【請求項２４】
治療を必要としている患者に対し請求項１に記載の医薬製剤を投与することによる、ヒトの患者において過カルシウム血症を治療する方法。
【請求項２５】
治療を必要としている患者に対し請求項１に記載の医薬製剤を投与することによる、ヒトの患者の骨内悪性疾患を治療する方法。
【請求項２６】
薬物送達ビヒクルが、約５０重量％〜約８０重量％のヒドロゲル、約１０重量％〜約３０重量％の超崩壊剤及び約５重量％〜約１０重量％のタンニン酸から成る、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
少なくとも２時間の期間、ヒトの患者の胃の中で保持される能力をもつ、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
少なくとも３時間の期間、ヒトの患者の胃の中で保持される能力をもつ、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
水溶液との接触約１５分以内で５倍以上に膨潤する、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
水溶液との接触約１５分以内で８倍以上に膨潤する、請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
水溶液との接触約５分以内で５倍以上に膨潤する、請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
酸との接触時点で気体を発生させる物質をさらに含む、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
酸との接触時点で気体を発生させる物質が重炭酸ナトリウムである、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
ヒドロゲルがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
ヒドロゲルがさらにヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
ヒドロゲルがさらにヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを約１：３〜約５：３の重量比で含む、請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
超崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン，架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム，及びでんぷんグリコール酸ナトリウムから成るグループの中から選択される、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
治療用ビスホスホン酸塩と任意にはその他の薬学的賦形剤を含むコア及びコアのまわりのコーティングを含んで成るコーティングされた医薬製剤において、コーティングにはヒドロゲル、超崩壊剤及びタンニン酸が含まれている医薬製剤。
【請求項３９】
約５０重量％〜約８０重量％のヒドロゲル，約１０重量％〜約３０重量％の超崩壊剤、及び約５重量％〜約１０重量％のタンニン酸の、請求項３８に記載のコーティングされた医薬製剤。
【請求項４０】
約１８重量％のアレンドロン酸ナトリウム一水和物，約４８重量％の微晶質セルロース及び約３２重量％のラクトース、を含むコアをもつコーティングされた医薬製剤において、コアが１７重量％のＨＰＭＣ、約１０重量％のタンニン酸、約５０重量％のＨＰＣ及び約２２重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを含むコーティングを有する、医薬製剤。
【請求項４１】
約１８重量％のアレンドロン酸ナトリウム一水和物，約４１重量％の微晶質セルロース及び約４１重量％のラクトース、を含むコアをもつコーティングされた医薬製剤において、コアが１７重量％のＨＰＭＣ、約１０重量％のタンニン酸，約５０重量％のＨＰＣ及び約２２重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを含むコーティングを有する、医薬製剤。
【請求項４２】
粉末化されたアレンドロン酸ナトリウム一水和物，微晶質セルロース及びラクトースを混合する段階、コアを作るため混合した粉末を打錠する段階、ＨＰＭＣ、タンニン酸，ＨＰＣ及び架橋カルボキシメチルナトリウムを乾燥混合してコーティング混合物を生成する段階、コーティング混合物内にコアを埋込む段階及びコーティング混合物を圧密して製剤を製造する段階を含む、請求項４０又は４１に記載の製剤を作る方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、胃内保持系及び患者の胃又は十二指腸内で薬物を放出するためにこれらの系を使用する医薬製剤に関する。より特定的には、本発明は、制御された形で薬物を放出するための、アレンドロン酸及びその薬学的に受容可能な塩及びその水和物といったようなビスホスホン酸塩と共に使用するのに適した胃中保持系に関する。
【０００２】
発明の背景
ヒトの疾病を治療するための新薬の発見後、その薬物を患者に対し静脈内投与、経皮投与、皮下投与又は経口投与のいずれの方法で投与するのが最も有効であるかを決定するために、さらなる調査に着手しなくてはならない。経口投与される薬物は投与が容易で、従って口腔経路が実施可能である場合には必ずそれが好まれる場合が多い。しかしながら、製剤が摂取しにくいか又は頻繁に又は不便な時刻に摂取しなくてはならない場合、経口投与型薬物に関し服薬遵守の問題が時として発生する。経口投与型薬物は往々にして、錠剤、丸剤、口中錠及びカプセルといった製剤の形で患者に提示される。大部分の経口投与型薬物は、肺及び血脈洞により吸収される吸入薬を除いて、患者の胃腸管から血流内に吸収される。
【０００３】
経口投与型薬物は、胃壁又は腸壁のいずれかを通り胃腸（「ＧＩ」）管でさらに容易に吸収され得る。結腸により効率良く吸収される薬物はほとんどない。腸管を通してより容易に吸収される薬物を搬送するように設計されている錠剤は、時として、胃の酸性条件に対する耐性をもつが腸の塩基性条件下では分解するコーティングで被覆されている。この腸溶コーティングは、有効成分が最も容易に吸収されるＧＩ管の部分に到達するまでこの成分を放出することなく、錠剤が胃を通過することを可能にする。この腸溶コーティング戦略は、薬物が胃の内層に対し攻撃性であるか又は酸性条件下で分解する場合にも有効である。
【０００４】
時として、薬物が腸内ではなくむしろ患者の胃の中で放出されることが望ましい場合がある。このような例の１つは、数時間にわたり薬物を放出することが治療上有利な場合である。小腸内の固体食物の平均滞留時間は、約３時間である。制御放出型医薬製剤は、有効成分が完全に放出される前に胃及び腸を通過して結腸内に進むことができる。しかしながら、製剤が胃の中に保持されるならば、完全な放出は、小腸の上流側で起こり、有効成分は、結腸に達する前に容易に吸収されうる未結合状態で腸内に入る。
【０００５】
同様に薬物が腸の塩基性条件に対し不安定である場合には、胃の中で薬物を放出することが望ましい。何らかの水溶液と接触した時点で溶解するように処方されている組成物は、腸に到達する前に胃に到達するのであるから、胃の中で少なくとも部分的に溶解することになる。しかしながら、胃の中の食物の平均滞留時間は、約１〜３時間にすぎない。薬物が非常に急速に吸収されるか又は滞留時間が延長されるのでないかぎり、薬物の一部は腸へと移行することになる。不安定な薬物は少なくとも部分的に、吸収されないか又は吸収されても望ましい治療効果を及ぼし得ないような製品化合物まで分解することになる。従って、腸内に移行する塩基感応性薬物の分解は、製剤の有効性を低減させ、かつ正確な服用にとって不利な制御不可能な要因を導入する。
【０００６】
以上の理由から、製剤化学者達は、胃内における経口製剤の保持時間を増大させるための戦略を開発した。一般的戦略の１つには、胃液との接触時点で膨潤し幽門を通してのその移行を防止する胃内膨張製剤を使用することが関与している。胃内膨張製剤は、水と接触した時点で膨張するヒドロゲルを用いて、幽門を通過しないよう充分なサイズまで製剤を膨張させる。かかる製剤の一例が米国特許第４，４３４，１５３号内に記述されている。 ‘１５３特許は、消化の後に治療プログラムを実行する、非水和ヒドロゲルから成る基質と基質全体にわたり分散した薬物を含有する複数の小さな丸剤を有するデバイスを開示している。
【０００７】
Ｈｗａｎｇ， Ｓ． ｅｔ．ａｌ「胃内保持性薬物送達系」Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ， １９９８，１５，２４３−２８４によって再検討されているように、胃内膨張性ヒドロゲルに伴う主たる問題点の１つは、ヒドロゲルが充分に水和した状態となり幽門内通過を妨害するのに充分なサイズまで膨潤するのに数時間かかる可能性があるという点にある。食物は平均約１〜３時間胃の中にとどまることから、‘１５３特許のもののような既知の膨張性製剤が、通過を妨害するのに充分なサイズに達する前に幽門を通過することになる確率は高い。
【０００８】
通常のヒドロゲルの膨張における速度制限要因は、製剤内の非表面ヒドロゲル材料への水の送達速度にある。従来の非水和ヒドロゲルは、乾燥時にはさほど多孔質でなく、ヒドロゲル中への水の進入は、水との最初の接触後表面上の低透過性ゼラチン層の形成によってさらに減速される。この問題を解決するための１つのアプローチは、いわゆる超多孔質ヒドロゲルを使用している。超多孔質ヒドロゲルは、１００μ以上の直径の孔の網を有する。その直径の孔は、毛管作用による効率の良い水輸送能力をもつ。水は、非表面ヒドロゲル材料に迅速に到達して直ちに、超多孔質ヒドロゲルの最大限までの急速な膨張を結果としてもたらす。しかしながら、超多孔質ヒドロゲルの使用に付随する欠点も同様に存在する。これらのヒドロゲルは、構造的に弱い傾向をもち、一部は、胃から外へそして腸内へと食物を推進する自然の収縮運動の機械的応力に耐えることができない。超多孔質ヒドロゲルは、保持されるには小さすぎる粒子へと砕ける傾向をもつ。
【０００９】
超多孔質でないヒドロゲルは、超多孔質ヒドロゲルほどには機械的強度の問題にわずらわされていない。従来のヒドロゲルを使用することの付加的な利点は、その分解／浸食速度が充分に研究されているという点にある。本発明の配合組成物は、複数の超崩壊剤の存在下で前駆体ヒドロゲル単量体の重合体により超多孔質ヒドロゲルの機械的強度が改善されている、Ｃｈｅｎ， Ｊ．及びＰａｒｋ． Ｋ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ２０００，６５，７３−８２の中で記述された超多孔質ヒドロゲルと比較されるべきである。Ｃｈｅｎ及びＰａｒｋにより記述された重合の結果は、ポリアクリレートの相互連結架橋網をもつ新しい物質そして例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。かかる相互連結網は、同じ前駆体ヒドロゲル単量体から作られた従来のヒドロゲルと同じ分解速度をもつものと予想されていない。
【００１０】
骨粗鬆症及びパジェット病といったような数多くの疾病の治療法が、胃内制御放出技術の改善から恩恵を受けることができる。アレンドロン酸塩、リセドロン酸塩、エチドロン酸塩及びテルドロン酸塩といったようなビスホスホン酸塩が、これらの疾病の治療用として一般に処方される薬物である。それらの利点にもかかわらず、ビスホスホン酸塩は、非常に低い経口生物学的利用能（Ｇｅｒｔ， Ｂ． Ｊ． ； Ｈｏｌｌａｎｄ， Ｓ．Ｄ．； Ｋｌｉｎｅ， Ｗ．Ｆ．； Ｍａｔｕｓｚｅｗｓｋｉ， Ｂ．Ｋ． ； Ｆｒｅｅｍａｎ， Ａ； Ｑｕａｎ， Ｈ．； Ｌａｓｓｅｔｅｒ， Ｋ．Ｃ．； Ｍｕｃｋｌｏｗ， Ｊ．Ｃ． ； Ｐｏｒｒａｓ， Ａ． Ｇ．；「アレンドロン酸塩の経口生物学的利用能の研究」Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （１９９５）５８，２８８−２９８），水以外の飲料及び食物による重大な吸収妨害（同書中）、及び上部胃腸粘膜の刺激から成る副作用（Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｕ．Ａ． ； Ｈｉｒｓｃｈ， Ｌ．Ｊ．；「食道炎とアレンドロン酸塩」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．（１９９６）３３５，１０６９−７０）とそれに伴う、この刺激がさらに重大な状態を導く可能性（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ． Ｆｏｓａｍａｘ， Ｗａｒｎｎｉｎｇｓ）．という欠点に悩まされている。
【００１１】
これらの制限条件を克服するため、アレンドロン酸塩といったようなビスホスホン酸塩は、服用後少なくとも半時間は起立位置に維持しながら絶食条件下で比較的大用量で与えられる（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， Ｆｏｓａｍａｘ，「用量と投与」。ビスホスホン酸塩での標準的治療は、長期かつ毎日であり、そのため患者にとっての不便さは、用法・用量の不遵守を導く可能性がある。ビスホスホン酸塩は代謝されないことから、薬物を非常に大きい徐放性用量で投与することにより、毎日ではなく一週間に一度（毎日一回１０ｍｇの代りに一週間に一回７０ｍｇずつ）まで服用回数を削減することができると思われる（Ｄａｉｆｏｔｉｓ， Ａ． Ｇ．； Ｓａｎｔｏｒａ ＩＩ， Ａ．Ｃ． ； Ｙａｔｅｓ， Ａ．Ｇ．；「骨吸収の阻害方法」米国特許第５，９９４，３２９号）。大量服用は患者の服薬遵守を改善するのに役立つものの、それは、薬物の上部ＧＩ副作用を激化させる潜在性をもつ。
【００１２】
アレンドロン酸塩は上部ＧＩ管（十二指腸及び空腸）から最もうまく吸収され（Ｌｉｎ Ｊ． Ｈ； ビスホスホン酸塩：「その薬動学特性の再考」Ｂｏｎｅ（１９９６），１８，７５−８５．Ｐｏｒｒａｓ， Ａ．Ｇ．； Ｈｏｌｌａｎｄ， Ｓ．Ｄ． ； Ｇｅｒｔｚ， Ｂ． Ｊ． ；「アレンドロン酸塩の薬動学」Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ（１９９９）３６，３１５−３２８），６までのｐＨでより良く吸収される（Ｇｅｒｔ， Ｂ． Ｊ．； Ｈｏｌｌａｎｄ， Ｓ．Ｄ． ； Ｋｌｉｎｅ， Ｗ．Ｆ．； Ｍａｔｕｓｚｅｗｓｋｉ， Ｂ．Ｋ． ； Ｆｒｅｅｍａｎ， Ａ； Ｑｕａｎ， Ｈ； Ｌａｓｓｅｔｅｒ， Ｋ．Ｃ． ； Ｍｕｃｋｌｏｗ， Ｊ．Ｃ．； Ｐｏｒｒａｓ， Ａ．Ｇ．；「アレンドロン酸塩の経口生物学的利用能の研究」ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９５）５８，２８８−２９８）制御放出での胃内保持のみが、十二指腸への薬物の長時間送達を可能にする。腸における十二指腸及び空腸部分への薬物の制御放出は、生物学的利用能の改善を可能にし、かくして薬物の合計用量の削減を可能にする。
【００１３】
発明の要約
我々は今、患者の胃液中で急速に膨潤し、かくしてこの製剤により運ばれる有効成分が胃の中で放出されることになる確率を増大させる急速に膨張する経口製剤を発見した。この経口製剤は、超崩壊剤，タンニン酸及び単数又は複数の従来のヒドロゲルの配合物を利用する。本発明の製剤は、急速に膨潤し、しかも超多孔質ヒドロゲルを必要としないためその付随する機械的強度の問題をもたない。
【００１４】
本発明はさらに、長時間にわたり患者の胃の中に製剤を保持するべく胃液と接触した時点で膨張する患者に経口投与するための薬学組成物において、処方には非水和ヒドロゲル，超崩壊剤及びタンニン酸の配合物が含まれている薬学組成物を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、有効成分を含む医薬製剤及び圧密された薬学組成物をも提供している。
【００１６】
さらに又、本発明は、ビスホスホン酸塩の遅延放出のための組成物及び製剤を提供する。この製剤は、骨粗鬆症又はパジェット病を患う患者の胃の中にビスホスホン酸塩を放出する。製剤は、それを患者の胃の中で長時間にわたり保持する薬物送達ビヒクルを内含している。本発明の一部の実施形態においては、薬物送達ビヒクルはさらにビスホスホン酸塩の放出を緩慢にする手段を提供する。ビスホスホン酸塩は、製剤が胃の中に保持される期間の少なくとも一部分にわたり胃の中に放出される。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、薬学的に受容可能な成分のための担体組成物及び担体組成物と有効成分を含有する製剤を提供する。本発明の組成物を含有する錠剤は、患者の胃液及び擬似胃液といったような水溶液との接触時点で急速に膨潤する。急速な膨潤は、ヒドロゲル，超崩壊剤及びタンニン酸の新しい組合せにより達成される。
【００１８】
本発明の好ましいヒドロゲルは、単独で又はヒドロキシプロピルセルロース及び／又は架橋アクリレート重合体と組合せた形のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。適切な架橋アクリレート重合体には、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ）の商品名で市販されているアリルスクロースと架橋されたポリアクリル酸及びジビニルグリコールと架橋されたポリアクリル酸が内含される。以下の例５及び８によりさらに例示されているように、本発明の好ましいヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物である。本発明の最も好ましいヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの約１：３〜約５：３の重量比での組合せである。ヒドロゲルの分子量は、本発明の実施にとって重要なことではない。
【００１９】
本発明の組成物は同様に、超崩壊剤をも内含する。超崩壊剤は、崩壊剤として知られるより広範なクラスの賦形剤の中の薬学的賦形剤である。崩壊剤は標準的には、天然又は合成由来の親水性重合体である。超崩壊剤は、水との接触時点で膨潤する崩壊剤である。本発明の好ましい超崩壊剤は、水との接触時点でその非水和体積の少なくとも２倍まで膨潤する。これらの超崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（ａ．ｋ．ａ．クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ａ．ｋ．ａ．クロスカルメロースナトリウム）及びでんぷんグリコール酸ナトリウムがある。クロスポビドンは、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．から、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬという商品名で、又、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．からＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） という商品名で市販されている。クロスカルメロースナトリウムは、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．から、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標） という商品名で、又Ａｖｅｂｅ Ｃｏｒｐ．からＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標） の商品名で市販されている。でんぷんグリコール酸ナトリウムは、Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標） の商品名で、Ａｖｅｂｅ Ｃｏｒｐ．からＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標） の商品名で市販されている。最も好ましい超崩壊剤は、でんぷんグリコール酸ナトリウムである。
【００２０】
発明の組成物はさらに、タンニン酸を内含している。タンニン、ガロタンニン及びガロタンニン酸とも呼ばれるタンニン酸は、数多くの木の樹皮及び果実の天然に発生する成分である。「タンニン」という語は従来、「縮合型タンニン」及び「加水分解型タンニン」という２つのグループの化合物を意味する。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ 単行書 Ｎｏ．８８２８（第９版、１９７６）。加水分解型タンニンは、単数又は複数の（ポリヒドロキシルアレーン）蟻酸でエステル化されている糖である。１つの一般的なポリヒドロキシルアレーン蟻酸は、ガロイル（すなわち３，４，５−トリヒドロキシベンゾイル）である。もう１つのタンニンの一般的ポリヒドロキシルアレン蟻酸置換分はメタ−二没食子酸である。タンニンの一般的糖部分は、グルコースである。本発明のタンニン酸は、加水分解型タンニンそして特に、グルコースのヒドロキシル基のうちの単数又は複数のものが没食子酸及び／又はメタ−二没食子酸でエステル化されている。
【００２１】
本発明の新規の膨張性組成物は、任意にはその他のヒドロゲル重合体、超崩壊剤及びタンニン酸と組合わせた形でのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの賦形剤は好ましくは、存在しうるその他のあらゆる賦形剤を除いて、約２０重量％〜約８０重量％のヒドロゲル，約１０重量％〜約７５重量％の超崩壊剤そして約２重量％〜約１５重量％のタンニン酸という重量比で組合わされる。好ましい組成物は、約３０重量％〜約５０重量％の超崩壊剤，約５重量％（±２重量％）のタンニン酸，とそれに加えて、合計を１００重量％とするのに充分な量のヒドロゲルを含む。
【００２２】
本発明の特に好ましい１つの実施形態は、約１０重量％〜約２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース，約４５〜約５０重量％のヒドロキシプロピルセルロース，約２５重量％〜約３５重量％のでんぷんグルコール酸ナトリウム及び約４重量％〜約６重量％のタンニン酸を含む急速に膨張する薬学組成物である。本発明の第２の特に好ましい実施形態は、約２０重量％〜３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース，約１０重量％〜約２０重量％のヒドロキシプロピルセルロース，約４５重量％〜約５５重量％のでんぷんグリコール酸ナトリウム及び約４重量％〜約６重量％のタンニン酸を含む急速に膨張する薬学組成物である。
【００２３】
本発明の新規組成物は、従来乾燥配合により調製可能である。水又は胃液との接触時点で構造的に弾性ある質量を形成するためには、配合された組成物は、水和に先立ち圧密される。
【００２４】
本発明の１つの目的は、胃液との接触時点で幽門の通過を妨げるサイズまで膨潤させることにより、長時間にわたり胃の中に保持される錠剤といった製剤を提供することにある。膨潤した錠剤は時間と共に、幽門を通過するのに充分なほど小さい粒子へと分解するか又は浸食される。錠剤は、従来の乾式造粒又は直接圧縮技術の後に圧密させることができる。
【００２５】
本発明の医薬製剤は、本発明の圧密された膨張用組成物及び有効成分を含んで成る。これら製剤により担持され得る有効成分としては、アレンドロン酸及びその薬学的に受容可能な塩及び水和物といったビスホスホン酸塩，レボドーパ、カルビドーパ、メチルフェニデート、ジルチアゼム、イリノテカン及びエトポシドが含まれるがこれらに制限されるわけではない。好ましくは、医薬製剤は胃の中に３時間以上、より好ましくは約５時間以上保持される。幽門内通過を妨害するためには、製剤は好ましくは、胃液との接触約１５分以内に、５倍以上、より好ましくは約８倍以上に膨潤する。さらに一層好ましくは、かかる膨潤は約５分以内に達成される。
【００２６】
本発明の新規組成物は従来、乾式配合により調製可能である。水又は胃液との接触時点で構造的に弾性ある質量を形成するためには、配合された組成物は、水和に先立ち圧密される。組成物は、従来の乾式造粒又は直接的圧縮技術の後、圧密され得る。
例えば、配合組成物をスラッグ又はシートの形に圧密し、次に圧密顆粒へと粉砕することができる。圧密した顆粒は、その後最終的製剤への圧縮することができる。スラッグ化又はローラ圧密プロセスとそれに続く粉砕及び再圧縮が、ヒドロゲル，超崩壊剤及びタンニン酸を最終製剤の中で顆粒内部にある状態にする。医薬品の有効成分は、同じく、圧密以前にそれを膨張用組成物と配合することにより、顆粒内の形で提供され得る。代替的には、有効成分を圧密された組成物の粉砕後に添加することもでき、その結果、有効成分は顆粒外の形になる。
【００２７】
乾式造粒に対する１変形形態として、配合された組成物を、直接的圧縮技術を用いて最終医薬製剤へと直接圧縮することができる。直接的圧縮は、顆粒のないより均質な錠剤を生成する。かくして、有効成分及びその他のあらゆる所望の賦形剤は、直接的圧縮打錠に先立ち組成物と配合される。直接的圧縮打錠に特に充分適したこのような付加的な賦形剤としては、微晶質セルロース，噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム２水和物及びコロイドシリカが内含される。乾式造粒に対する付加的な代替案は、湿式造粒である。賦形剤配合物は、当該技術分野において既知の標準的造粒技術とそれに続く乾燥により、造粒溶剤として水又はアルコールを用いて造粒できる。
【００２８】
上述の賦形剤に加えて、急速に膨張する薬学組成物及び製剤はさらに、その他のあらゆる賦形剤を内含することができる。薬学組成物を処方する上で考慮に入れなくてはならない１つの要因は、錠剤又はカプセルといったような製剤に変換するために組成物が受ける機械的プロセスである。流動促進剤及び錠剤滑択剤といったようないくつかの賦形剤が、この機械的プロセスを容易にするために添加される。流動促進剤は、粉末又は顆粒形状の組成物の流動特性を改善し、一方滑択剤は、圧縮により錠剤が形成される打錠用ダイからの錠剤の射出を容易にする。二酸化ケイ素が一般的な流動促進剤であり、一方マグネシウムが一般的な錠剤滑択剤である。かくして例えば、本発明の組成物はさらに二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムを内含し得る。言及しうるその他の賦形剤としては、患者による経口摂取に先立つ錠剤のフレーキング及びその他のタイプの物理的崩壊を防ぐために添加される結合剤がある。さらにもう１つの賦形剤は、その存在が、錠剤をさらに大きくひいては患者にとってさらに取扱いが容易なものにする希釈剤である。
【００２９】
保持時間のさらなる増大は、重炭酸ナトリウムといったような酸と接触したとき気体を発生させる化合物の添加によって実施できる。重炭酸ナトリウムは、本発明の膨張用組成物内に配合することによって提供でき、そうでなければ、乾式造粒により調製される錠剤の顆粒外成分であってもよい。重炭酸ナトリウムは好ましくは、膨張用組成物の約０．５重量％〜約５重量％という低い濃度で使用される。
【００３０】
乾式又は湿式造粒及び圧縮によって調製された錠剤内の膨張用組成物の上述の使用に加えて、膨張用組成物を、胃内に薬物送達ビヒクルを保持する目的で使用することのできるその他の実施形態も数多く存在する。例えば、より小さい錠剤をコーティングするのに、膨張用組成物を使用することができる。（これは、以下で記述されているアレンドロン酸塩の胃内保持製剤の好ましい構成である）。薬物の持続的送達においては、膨張用組成物を有利にもこの要領で使用することができる。水性流体との接触及び膨潤の後、組成物はきわめて多孔性である。コーティングされた錠剤又は緩慢に崩壊する錠剤のような徐放性製剤の放出速度は、膨張用組成物のコーティングによる実質的な影響を受けない。
【００３１】
膨張用組成物は同様に、膨張用組成物内に部分的に埋込まれているか又は接着剤によりそれに付着されている錠剤中に薬物が含有されている場合に胃内にかかる薬物を保持するためにも適している。これらの錠剤は、胃内で長時間緩慢又は制御放出を行う緩効性のものでありうる。これらの錠剤は、さらに、遅延間欠放出性のものでもありうる。本発明の膨張用組成物は、遅延時間が経過してしまうまで胃内でこれらの形態を保持することになり、その経過時点で、薬物は、突発的又は間欠的な形で放出されることになる。本発明の組成物に対し、異なる放出遅延で各々時限を定めたいくつかのかかる錠剤を付着又は部分埋込みすることにより、１回の摂取用量から融通のきく服用スキームが可能となる。例えば、患者は１回しか用量摂取を必要とせずに、３回（又はそれ以上）の時限を定めた用量を間欠的に送達されることができるだろう。この３つの用量は、薬物が各用量で胃から吸収される形で、複数の規定時刻に３つの用量の薬物を摂取することを模倣することになるだろう。かかる服用は、投与計画に対する服薬遵守の改善を可能にし、多くの場合に、かくして治療の改善をもたらすことになる。
【００３２】
胃内保持に結びつけられていない遅延製剤は、各用量について異なる吸収プロフィールをもつＧＩ管の異なる部分の中で各々のかかる用量を送達することになる。かかる療法は、各ケースにおいて胃から薬物が吸収されてしまうことになる、３つの薬物用量を複数の規定時刻に摂取することと等価のものではない。
本発明は、投与から数時間後に胃に対しビスホスホン酸塩を送達する能力をもつ、送達ビヒクル／本発明の組成物及び治療用ビスホスホン酸塩を含有する遅延放出製剤を提供する。
【００３３】
適切なビスホスホン酸塩にはアレンドロン酸及びその薬学的に受容可能な塩及びその水和物ならびにリセドロン酸塩、エチドロン酸塩及びテルドロン酸塩が内含される。
ビスホスホン酸塩ＤＯＶは、配合又は造粒により上述のヒドロゲル，超崩壊剤及びタンニン酸から形成され得る。ヒドロゲル，超崩壊剤及びタンニン酸を組合わせる方法の如何に関わらず、これらは好ましくは、ビスホスホン酸塩と存在しうるその他のあらゆる賦形剤を除いて、約５０重量％〜約８０重量％のヒドロゲル，約１０重量％〜約３０重量％の超崩壊剤及び約５重量％〜約１５重量％のタンニン酸という重量比で組合わされる。さらに好ましい薬物送達ビヒクルは、約１５重量％〜約２５重量％の超崩壊剤，約１０重量％（±２重量％）のタンニン酸、とそれに加えて、合計を１００重量％にするのに充分な量のヒドロゲルを含んでいる。１つの特に好ましいビスホスホン酸塩送達ビヒクルは、約１５重量％〜約２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース，約４５重量％〜約５５重量％のヒドロキシプロピルセルロース，約２０重量％〜約２５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム及び約８重量％〜約１２重量％のタンニン酸を含んで成る。
【００３４】
薬物送達ビヒクル及びビスホスホン酸塩を含有する製剤は、例えば水、胃液及び擬似胃液のような酸性溶液といった水溶液と接触した時点で急速に膨潤する。幽門内通過を妨害するためには、薬物送達ビヒクルは好ましくは、胃液との接触約１５分以内に、５倍以上、より好ましくは約８倍以上に膨潤する。さらに一層好ましくは、かかる膨潤は約５分以内に達成される。好ましくは膨潤は、医薬製剤を胃の中で３時間以上、より好ましくは約４時間以上保持させ、その後、薬物送達ビヒクルは溶解するか又は幽門を通過するのに充分なほど小さいフラグメントへと砕ける。
【００３５】
本発明はさらに、治療用ビスホスホン酸塩及び薬物送達ビヒクルを含有する特異的医薬製剤に関する。これらの製剤は、有効成分が薬物送達ビヒクル内に分散されている、従来の直接的圧縮又は造粒技術によって作られた錠剤といったようなモノリシック構造、（ｂ）単独の又は何らかの他の賦形剤と混合した状態の有効成分が１つの層を形成し、それが例えば圧縮により、薬物送達ビヒクルで形成されたもう１つの層に結合されている、積層構造、（ｃ）（ａ）又は（ｂ）タイプの構造のいずれかが包埋されている包埋構造、（ｄ）有効成分を含有するコアが薬物送達ビヒクルでコーティングされている、コーティングされた構造及び（ｅ）薬物を任意にはコーティングされた基質の錠剤の中に取込んだ構造（この錠剤は、薬物送達ビヒクル内に部分的に埋込まれているか又は、接着剤により薬物送達ビヒクルの外部に付着されている）。
【００３６】
上述の直接的圧縮及び造粒方法により、モノリシック製剤を調製することができる。モノリシック製剤は、任意の所望の形状で作ることができるが、胃の中に製剤を保持するためには、卵形又は楕円形状が有利であることがわかった。卵形又は楕円形の製剤は、好ましくは、２次元で約４ｍｍ〜８ｍｍの間で又３次元で１０ｍｍ〜２０ｍｍの間、より好ましくは約６×６×１６ｍｍでサイズ決定される。モノリシック製剤は、周囲の膨潤したヒドロゲルにより作り出された拡散バリヤに起因して、有効成分の放出を減速させる。拡散は、薬物送達ビヒクルの浸食により放出が発生する点まで、減速し得る。
【００３７】
モノリシック製剤において、有効成分の遅延放出は、当該技術分野において既知の方法に従って遅延放出コーティングで有効成分をコーティングすることによって提供され得る。かくして、本発明の以上の記述が有効成分の混合、配合、造粒、圧縮などを記している場合、当業者は、有効成分の放出の遅延を提供するべく胃液内でゆっくりと浸食されるコーティングで予め有効成分をコーティングできる、ということを認識することだろう。特に、モノリシック製剤は、有効成分を含有するマイクロ顆粒、マイクロカプセル又はコーティングされたビーズを含みうる。
【００３８】
特に好ましいビスホスホン酸塩製剤は、薬物送達ビヒクルで有効成分を含有するコアをコーティングする、コーティング構造である。この構造は、以下の例９−１２で詳細に例示されている。コーティング構造は、活性物質が放出される前に通過しなければならない拡散バリアを提供することにより、活性物質の放出を遅延させる。例中で示されているように、コーティング構造は、コアの処方に応じて有効成分の遅延／高速又は遅延／長時間放出のいずれかを提供することができる。
【００３９】
好ましい積層構造は、１つの層に薬物送達ビヒクルを、もう１つの層に有効成分を含有する構造である。この実施形態のための好ましい寸法は、約１４×８ｍｍである。積層構造は、従来の多層圧縮技術により調製可能である。１層が薬物送達ビヒクルをもう１層が有効成分及びその他の任意の所望の賦形剤を含んでいる２層を含む積層製剤は、胃液に対する耐性をもつ従来のコーティングで有効成分含有層のみをコーティングすることにより有効成分の放出を遅延させるように作ることができる。放出の遅延を達成するさらなる方法は、拡散及び浸食を遅延させる基質として薬物含有層を処方すること又は、薬物含有層内にマイクロカプセル又はコーティングされたビーズの形で活性物質を取り込むことによるものである。
【００４０】
薬物送達ビヒクルは同様に、有効成分が薬物送達ビヒクル内に部分的に埋込まれているか又は接着剤によりそれに付着されている錠剤の中に含有されている場合に、胃内に有効成分を保持するのにも適している。徐放性のものであることに加えて、これらの錠剤はさらに、遅延間欠放出性又は遅延徐放性のものでもあり得る。本発明の膨張用組成物は、遅延時間が経過してしまうまで胃の中でこの形状を保持し、その時点で、薬物は、突発的又は間欠的な形で放出されることになる。本発明の組成物に対し、異なる放出遅延で各々時限を定めたいくつかのかかる錠剤を付着又は部分埋込みすることにより、１回の摂取用量から融通のきく服用スキームが可能となる。例えば、患者は１回しか用量摂取を必要とせずに、３回（又はそれ以上）の時限を定めた用量を間欠的に送達されることができるだろう。この３つの用量は、薬物が各用量で胃から吸収される形で、複数の規定時刻に３つの用量の薬物を摂取することを模倣することになるだろう。かかる服用は、投与計画に対する服薬遵守の改善を可能にし、多くの場合に、かくして治療の改善をもたらすことになる。
【００４１】
胃内保持に結びつけられていない遅延製剤は、各用量について異なる吸収プロフィールをもつＧＩ管の異なる部分の中で各々のかかる用量を送達することになる。かかる療法は、各ケースにおいて胃から薬物が吸収されてしまうことになる、３つの薬物用量を複数の規定時刻に摂取することと等価のものではない。
上述の製剤に加えて、胃内で持続的な期間にわたり治療用ビスホスホン酸塩を送達するのに薬物送達ビヒクル使用できる数多くのその他の製剤が存在する。
【００４２】
或る種の好ましい実施形態を基準にしてこのように本発明について記述してきたが、明細書及び例を考慮することにより、当業者には、その他の実施形態も明らかとなることだろう。例を含めた明細書は例示を目的としたものにすぎず、本発明の範囲及び精神は、後続するクレームによって表わされる、ということが意図されている。
【００４３】
実施例
例１〜８
材料
使用されたＨＰＭＣは、ＨＰＭＣＫ−１５ＰＭであった。使用されたヒドロキシプロピルセルロースは、Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能なＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦＮＦであった。使用されたクロスカルメロースナトリウムは、Ａｖｅｋｅ Ｃｏｒｐから得られたＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標） であった。架橋ポリアクリル酸は、Ｂ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ． から得られたＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９７４Ｐであった。全ての材料は、製薬等級のものであった。
【００４４】
錠剤の調製
各錠剤の組成は、表１に要約されている。全ての組成は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース，タンニン酸，超崩壊剤及び１％のステアリン酸マグネシウムを含有している。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての賦形剤を同時に混合し、手で徹底的に配合した。次に、ステアリン酸マグネシウムを１％ｗ／ｗのレベルで添加し、ステアリン酸マグネシウムが組成物全体にわたり均等に分布するまで配合物をさらに混合した。厚み５ｍｍの錠剤を製造するのに必要とされる各組成物の量を決定し、次にその量を、直径１０ｍｍのパンチ及びダイを伴うＭａｎｅｓｔｙ．ｆ３単一パンチ打錠機上で厚み５ｍｍの錠剤に圧縮した。錠剤の重量範囲は３５０〜４００ｍｇであり、Ｅｒｗｅｋａ硬度試験機の中で試験したところ、各々は５〜７ｋｐの範囲内の硬度を有していた。
【００４５】
【表１】
2004501186.tif 000002
【００４６】
膨潤試験：
５０ｍｌのビーカー内に入れ３７±２℃に維持した４０ｍｌの０．１ＭのＨＣｌに対し錠剤を添加した。錠剤を１５分後にピンセットで取出し、キャリパで測定した。ゲル強度をピンセットを用いて定量的に算定した。
【００４７】
結果
膨潤試験の結果は、表２に要約されている。ヒドロゲルの膨潤を、クロスカルメロースナトリウム又はでんぷんグリコール酸ナトリウムのいずれかを用いて増強させた。該処方は、任意には又有利には、例５、６及び８の処方中のヒドロキシプロピルセルロース及びカルボポールの取込みによって実証されるように、２つのヒドロゲル重合体の混合物を含有している。最も大きく膨張した（体積が３６倍）錠剤は、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウムと共に５％のタンニン酸を含有していた。２番目に高い膨張（１８倍）を示した錠剤も５％のタンニン酸を含有していたか、でんぷんグリコール酸ナトリウムを使用していた。これらのゲルは共に例５〜８のものに比べ質的に弱いものであった。高度の膨張及び優れた機械的強度に関して最高の性能をもつ錠剤は、５重量％のタンニン酸を含有し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの両方のヒドロゲル重合体を使用し、崩壊剤としてでんぷんグリコール酸ナトリウムを含有した例５及び８のものである。
【００４８】
【表２】
2004501186.tif 000003
【００４９】
例９
粉末を混合し、標準回転錠剤プレス内で直接圧縮することにより、表３の組成をもつ直径５ｍｍの即時放出性錠剤の形にアレンドロン酸ナトリウム一水和物を処方した。錠剤硬度は７〜１２ｋｐの間であった。
【００５０】
【表３】
2004501186.tif 000004
【００５１】
この錠剤は、成分の乾式混合及びＫｉｌｉａｎＲＵＤ−２３プレスコート機内での圧縮により形成された表４の処方の胃内保持送達系（ＧＲＤＳ）８００ｍｇの中に埋込まれた。外側錠剤は、約１７×７×９ｍｍの寸法で卵形をしている。
【００５２】
【表４】
2004501186.tif 000005
【００５３】
胃内条件をシミュレートするため、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中で３７℃で、ＵＳＰ装置２溶解試験機内で錠剤をテストした。錠剤は約１５分で２２×１０×２３ｍｍの寸法まで膨張したが、これは、膨潤状態の錠剤が幽門を通ってはまり込むことがないため、胃内保持をもたらすのに充分大きいものである。アレンドロン酸塩の放出の結果は、表５内に示されている。基本的に、最初の３時間は、いかなるアレンドロン酸塩も放出されなかった。その後、薬物は、ＧＲＤＳ基質を通して崩壊しつつある内側錠剤から比較的速い速度で放出された。
【００５４】
【表５】
2004501186.tif 000006
【００５５】
例１０
粉末を混合し、標準回転錠剤プレス内で直接圧縮することにより、表６に示されている組成をもつ直径５ｍｍの長時間放出錠剤の形にアレンドロン酸ナトリウム一水和物を処方した。錠剤硬度は７〜１２ｋｐの間であった。
【００５６】
【表６】
2004501186.tif 000007
【００５７】
この錠剤は、成分の乾式混合及びＫｉｌｉａｎＲＵＤ−２３プレスコート機内での圧縮により形成された表７の処方の胃内保持送達系（ＧＲＤＳ）８００ｍｇの中に埋込まれた。外側錠剤は、約１７×７×９ｍｍの寸法で卵形をしている。
【００５８】
【表７】
2004501186.tif 000008
【００５９】
胃内条件をシミュレートするため、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中で３７℃で、ＵＳＰ装置２溶解試験機内で錠剤をテストした。錠剤は１５分で２２×１０×２３ｍｍの寸法まで膨張したが、これは、胃内保持を引き起こすのに充分大きいものである。アレンドロン酸塩の放出の結果は、表８内に示されている。基本的に、最初の３時間は、いかなるアレンドロン酸塩も放出されなかった。その後、薬物は、低速長時間放出プロフィールで放出された。
【００６０】
【表８】
2004501186.tif 000009
【００６１】
例１１
粉末を混合し、標準回転錠剤プレス内で直接圧縮することにより、上述の表７に示されたＧＲＤＳ組成物５０ｍｇを用いて直径５ｍｍの錠剤の形にアレンドロン酸ナトリウム一水和物（１１．６ｍｇ）を処方した。錠剤硬度は７〜１２ｋｐの間であった。この錠剤は、成分の乾式混合及びＫｉｌｉａｎＲＵＤ−２３プレスコート機内での圧縮により形成された表Ｘの処方の胃内保持送達系（ＧＲＤＳ）８００ｍｇの中に埋込まれた。外側錠剤は、約１７×７×９ｍｍの寸法で卵形をしている。
【００６２】
胃内条件をシミュレートするため、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中で３７℃で、ＵＳＰ装置２溶解試験機内で錠剤をテストした。錠剤は約１５分で２２×１０×２３ｍｍの寸法まで膨張するが、これは、胃内保持をもたらすのに充分大きいものである。アレンドロン酸塩の放出の結果は、表９内に示されている。
基本的に、最初の３時間は、いかなるアレンドロン酸塩も放出されなかった。その後、薬物は、ＧＲＤＳ基質を通して内側錠剤から比較的一定のペースで放出された。
【００６３】
【表９】
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【００６４】
例１２
アレンドロン酸ナトリウム一水和物を、エタノール中の０．５％のＨＰＣ（ＫｌｕｕｌＨＦ）を用いて造粒した。顆粒を乾燥させ、自由に流動する粉末へと粉砕した。この顆粒を、アレンドロン酸塩基質が基質内で均質に分散されるように８５０ｍｇのＧＲＤＳ基質に対し１１．８ｍｇのアレンドロン酸塩顆粒の割合で表７のＧＲＤＳ基質処方と混合した。錠剤を、卵形の工具を用いて標準回転プレスの中で加圧して、約１７×７×８ｍｍのサイズをもつ錠剤を得た。これらの錠剤５００グラムを以下の条件下で、エタノール中に懸濁した５％のＨＰＭＣを用い有孔パンコーターの中でコーティングして、１５％ｗ／ｗのコーティングレベルをもつ錠剤を得た。
【００６５】
コーティング条件
床温度：　　４０℃
溶液流量：　７．５ｍｌ
コーティング時間：　約２０分
【００６６】
胃内条件をシミュレートするため、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中で３７℃で、ＵＳＰ装置２溶解試験機内で錠剤をテストした。錠剤は、急速に但し先行例よりも低速で（約４５分以内）、胃内保持をもたらすのに充分大きいものである２０×８×２０ｍｍの寸法まで膨張する。アレンドロン酸塩の放出の結果は、表１０に示されている。最初の３時間、低レベルのアレンドロン酸塩が放出された。その後薬物は、ＧＲＤＳ基質から比較的一定のぺースで放出された。
【００６７】
【表１０】
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【００６８】
例１３
例１１からの錠剤を、交差設計対即時放出性アレンドロン酸塩処方で、３匹のビーグル犬に投与した。尿標本を４８時間収集し、アレンドロン酸塩についての全体的ＡＵＣを決定した。速効性処方からのアレンドロン酸塩の平均的生物学的利用能は、最高１．５％であるものと計算されたが、一方、胃内保持アレンドロン酸塩の生物学的利用能は、３％以上であることがわかった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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