(57)【要約】本発明は、オキシトシン活性を有する物質のインシトゥにおける癌および子宮頸炎に対する医薬組成物の製造のための使用に関する。また本発明は、少なくとも１種のオキシトシン活性を有する物質を含む、インシトゥでの癌および子宮頸炎に対する医薬組成物に関する。それはまた、配列番号：２の式の化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のオキシトシン活性を有する物質の、インシトゥでの癌および子宮頸炎に対する医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２】
少なくとも１種の物質が、以下の化合物およびそれらの塩からなる群より選択される請求項１に記載の使用：
2004527496.tif 000035
（式中、
Ｘ1はＣｙｓ，Ｍｐａおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ2はＴｙｒ，（Ｏ−メチル−Ｔｙｒ），Ｐｈｅおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ3はＩｌｅ，Ｖａｌ，Ｈｏｐｈ，Ｐｈｅ，Ｃｈａおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ4はＧｌｎ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｃｉｔ，ＡｒｇおよびＤａｂａからなる群より選択され、
Ｘ5はＰｒｏおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ6はＩｌｅ，Ｌｅｕ，不存在，Ｖａｌ，Ｈｏｓ，Ｄａｂａ，Ｔｈｒ，ＡｒｇおよびＣｉｔからなる群より選択され、
Ｘ7はＧｌｙ不存在およびＡｌａからなる群より選択され、
Ｘ8はＧｌｙおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ9はＣＨ2およびＳからなる群より選択される）。
【請求項３】
該少なくとも１種の物質が、配列番号：１，配列番号：３，配列番号：４，配列番号：５，配列番号：６，配列番号：７，配列番号：８，配列番号：９，配列番号：１０，配列番号：１１，配列番号：１２，配列番号：１３，配列番号：１４，配列番号：１５，配列番号：１６，配列番号：１７，配列番号：１８，配列番号：１９，配列番号：２０，配列番号：２１，配列番号：２２，配列番号：２３および配列番号：２４に示す化合物からなる群より選択される請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
該医薬組成物が、オキシトシンの放出および／またはオキシトシン受容体の数若しくは親和性を上昇させる物質、たとえばエストロジェン、或いはα2−アゴニスト作用を有する薬物、たとえばクロニジンからなる請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
該少なくとも１種の物質が、患者の体重に対し０．０１〜１０ｎｇの量を投与される請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
該少なくとも１種の物質が、患者の体重に対し０．１〜１０ｎｇの量を投与される請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
有効濃度の少なくとも１種のオキシトシン活性を有する物質を、混合若しくはその他の形態で、少なくとも１種の医薬的に許容される担体または賦形剤とともに含有する、癌および子宮頸炎に対する医薬組成物であって、該物質が以下の化合物およびそれらの塩からなる群より選択される医薬組成物：
2004527496.tif 000036
（式中、
Ｘ1はＣｙｓ，Ｍｐａおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ2はＴｙｒ，（Ｏ−メチル−Ｔｙｒ），Ｐｈｅおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ3はＩｌｅ，Ｖａｌ，Ｈｏｐｈ，Ｐｈｅ，Ｃｈａおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ4はＧｌｎ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｃｉｔ，ＡｒｇおよびＤａｂａからなる群より選択され、
Ｘ5はＰｒｏおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ6はＩｌｅ，Ｌｅｕ，不存在，Ｖａｌ，Ｈｏｓ，Ｄａｂａ，Ｔｈｒ，ＡｒｇおよびＣｉｔからなる群より選択され、
Ｘ7はＧｌｙ不存在およびＡｌａからなる群より選択され、
Ｘ8はＧｌｙおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ9はＣＨ2およびＳからなる群より選択される）。
【請求項８】
少なくとも１種の物質が、配列番号：１，配列番号：３，配列番号：４，配列番号：５，配列番号：６，配列番号：７，配列番号：８，配列番号：９，配列番号：１０，配列番号：１１，配列番号：１２，配列番号：１３，配列番号：１４，配列番号：１５，配列番号：１６，配列番号：１７，配列番号：１８，配列番号：１９，配列番号：２０，配列番号：２１，配列番号：２２，配列番号：２３および配列番号：２４に示される化合物からなる群より選択される請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
オキシトシンの放出および／またはオキシトシン受容体の数若しくは親和性を上昇させる物質、たとえばエストロジェン、或いはα２−アゴニスト作用を有する薬物、たとえばクロニジンを含む請求項７〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有効濃度が、４〜７０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％である請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）に示す化合物およびそれらの塩である化合物：
2004527496.tif 000037
（式中、以下のいずれかである：
Ｘ1はＣｙｓであり、Ｘ2はＴｙｒであり、Ｘ3はＩｌｅであり、Ｘ4はＧｌｎであり、
Ｘ5〜Ｘ8は不存在でありＸ9はＳである；
Ｘ1は不存在でありＸ2はＴｙｒであり、Ｘ3はＩｌｅであり、Ｘ4はＧｌｎであり、Ｘ5はＰｒｏであり、Ｘ6はＬｅｕであり、Ｘ7はＧｌｙであり、Ｘ8は不存在であり、Ｘ9はＳである；
Ｘ1およびＸ2は不存在であり、Ｘ3はＩｌｅであり、Ｘ4はＧｌｎであり、Ｘ5はＰｒｏであり、Ｘ6はＬｅｕであり、Ｘ7はＧｌｙであり、Ｘ8は不存在であり、Ｘ9はＳである；
Ｘ1〜Ｘ3は不存在であり、Ｘ4はＧｌｎであり、Ｘ5はＰｒｏであり、Ｘ6はＬｅｕであり、Ｘ7はＬｅｕであり、Ｘ8は不存在であり、Ｘ9はＳである；あるいは
Ｘ1およびＸ2は不存在であり、Ｘ3はＩｌｅであり、Ｘ4はＧｌｎであり、Ｘ5はＰｒｏであり、Ｘ6〜Ｘ8は不存在であり、Ｘ9はＳである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシトシン活性を有する物質の、インシトゥでの癌および子宮頸炎に対する医薬組成物の製造のための使用に関する。また本発明は、インシトゥでの癌および子宮頸炎に対するオキシトシン活性を有する、少なくとも１種の物質からなる医薬組成物に関する。本発明はまた、配列番号：２の式の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシンは、単離され、配列が決定された最初のペプチドホルモンの一つである。それは、位置１および６の間にジスルフィド架橋構造を形成する２個のシステイン残基を有するノナペプチドであり、以下の式で示されるものである。
2004527496.tif 000002
オキシトシン（配列番号：１）
【０００３】
長い間、オキシトシンが有するとされた唯一の作用は、乳汁の排出と子宮収縮の刺激に対する作用であったが、この１０年間に、オキシトキシンは中枢神経系（ＣＮＳ）において広範囲の作用を発揮することが示された。オキシトシンは、記憶および学習過程のコントロールおよび様々なタイプの行動、たとえば感情、移動ならびに母性的および性的行動に関与することが示唆されてきた。オキシトシンはまた、心脈管系機能、熱調整、疼痛閾値および液体バランスのコントロールに関係することも示唆されている。また、オキシトキシンが、様々な免疫学的過程のコントロールに関与することの証拠もある。最近になりオキシトシンの注射を反復して長期に投与すると、血圧の低下を引き起こし、体重を増加させることが証明された。中枢刺激物質として、オキシトシンは哺乳動物における母体と子供の間の相互作用に重要な役割を果たしている。
【０００４】
生成物はまた、ヒト若年者たとえば既に出生した子供または若年小児のその後の疾患発症を防止するために予防的薬として使用される。それらの疾患は、胎児の生活時におけるストレス状態に依存する。そのような症状としては、心臓／血管疾患、たとえば卒中、心筋梗塞、高血圧および糖尿病がある。
【０００５】
ヒト体内において、オキシトシンは、視床下部の室傍核（ＰＶＮ）および視床上索（ＳＯＮ）において産生される。それは同じくこれらの核で産生されるバソプレッシンとわずか２個のアミノ酸で異なるのみである。ＳＯＮおよびＰＶＮの大型細胞（ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒ）オキシトゲン性作動ニューロンは、オキソンを下垂体後葉に送り、オキシトシンはそこから循環系に放出される。ＰＶＮ起源の小型細胞は、ＣＳＮ内の多重領域に放出される。オキシトシン産生細胞は、コリン、カテコールアミンおよびペプチドで作動性のニューロンによって刺激される。脳以外の様々な組織、たとえば子宮、卵巣、睾丸、胸腺、副腎髄質および膵臓におけるオキシトシンの存在が証明され、オキシトシンは、これらの臓器において局所的な作用を発揮することが示唆されている。
【０００６】
脳領域および循環系へのオキシトシンの並列的な分泌は、乳を吸うなどのある種の刺激によって起こるが、他の刺激は、脳または下垂体で終わるオキシトシン作動性ニューロンの個別の活性化を引き起こすことができる。
【０００７】
今回、オキシトシンは、インシトゥでの癌および子宮頸炎に対して緩解作用を有することが明らかにされた。
【０００８】
数種の誘導体、すなわち構造的にオキシトシンに類似した化合物が存在する。オキシトシン分子の部分のみならず、オキシトシン以外の他のオキシトシン誘導体が、インシトゥでの癌および子宮頸炎に対して効果を有するという予備的な指摘がある。しかしながら、インシトゥでの癌および子宮頸炎に対して効果を及ぼすために、オキシトシン、それ以外のオキシトシン誘導体またはオキシトシン分子の部分を使用したことを記載した刊行物はない。
【０００９】
「インシトゥでの癌および子宮頸管炎」は、感染および炎症に起因する膣および子宮頚管の疾患の結果と理解される。本発明との関連において、インシトゥでの癌は頚管に関係する。このような疾患としては、インシトゥでの癌および子宮頸管炎のほかに、前癌疾患状態、扁平上皮癌および空胞細胞症がある。インシトゥでの癌とは、細胞起源である上皮に局限し、基底膜への侵襲のない新生物の存在を意味する。子宮頸管炎とは、子宮頸管、すなわち子宮狭窄部と子宮口の間にある子宮下部の狭窄末端での炎症を意味する。子宮頸管の上皮は、子宮の他の部分の上皮とは全く異なっている。空胞細胞症はヘルペスウイルスの感染の結果である。
【００１０】
Ｂｕｓｓｏｌａｔｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ６１，Ｊｕｎｅ２００１，ｐ．４３９３−４３９７には、オキシトシン誘導体が、ＯＴＲ−陽性腫瘍、たとえば乳癌、類内膜癌、神経芽細胞腫およびグリア芽細胞腫に対し効果を有することが記載されている。さらにＣａｓｓｏｎｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ１９０，２０００，ｐ．４７０−４７７には、オキシトシンが、乳癌細胞、神経細胞新生物細胞、ならびにヒト類内膜癌細胞系の細胞増殖を減退させることが記載されている。しかしながら、これらの文献は進行した形態の癌の処置に関するものである。一方、本発明は、きわめて初期段階における癌、たとえば上述のように前癌疾患状態の処置に関する。このような初期の癌に対するオキシトシンの効果は、ほぼ間違いなく、オキシトシンまたはその代謝物たとえばシステインおよびＮ−アセチルシステインの抗酸化効果によるものと考えられる。Ｖａｎ  Ｚａｎｄｗｉｊｋら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｕｐｐｌ．１９９５，Ｖｏｌ．２２，ｐ．２４−３２にはＮ−アセチルシステインの抗変異原性および抗発癌原性作用が、それらのアンチオキシダント活性等に基礎付けられると述べられている。
【００１１】
今回オキシトシンが、インシトゥにおける癌および子宮頸炎の回復を改善することが明らかにされた（実施例１）。この実施例では、オキシトシンまたはオキシトシン活性を有する物質がインシトゥでの癌および子宮頸炎に対して使用できることが指示されている。しかしながら、実施例１によって処置される患者は、処置前に閉経後障害を有することは必ずしも必要ではないことに注意すべきである。
【００１２】
オキシトシンの効果は、オキシトシンの放出および／またはオキシトシン受容体の数または親和性を増大させる薬物との組み合わせて投与することによって拡大または強化することができる。このような薬物としては、エストロジェンがある。オキシトシンの効果は、α2−アゴニスト作用を有する薬物と組み合わせて投与しても拡大または強化することができる。このような薬物としては、クロニジンがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、オキシトシン活性を有する少なくとも１種の化合物の、インシトゥにおける癌および子宮頸炎に対する医薬組成物の製造のための使用に関する。本発明はまた、有効濃度の少なくとも１種のオキシトシン活性を有する物質を、少なくとも１種の医薬的に許容される担体または賦形剤とともに、混合またはそのたの形態で含有する医薬組成物に関する。このような医薬組成物はインシトゥにおける癌および子宮頸炎の緩解作用を達成するために使用できた。
【００１４】
本発明の目的は、インシトゥにおける癌および子宮頸炎に対する医薬組成物の製造のために、オキシトシン活性を有する少なくとも１種の物質の使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
少なくとも１種の物質は、以下の化合物およびそれらの塩からなる群より選択されることが好ましい：
2004527496.tif 000003
（式中、
Ｘ1はＣｙｓ，Ｍｐａおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ2はＴｙｒ，（Ｏ−メチル−Ｔｙｒ），Ｐｈｅおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ3はＩｌｅ，Ｖａｌ，Ｈｏｐｈ，Ｐｈｅ，Ｃｈａおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ4はＧｌｎ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｃｉｔ，ＡｒｇおよびＤａｂａからなる群より選択され、
Ｘ5はＰｒｏおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ6はＩｌｅ，Ｌｅｕ，不存在，Ｖａｌ，Ｈｏｓ，Ｄａｂａ，Ｔｈｒ，ＡｒｇおよびＣｉｔからなる群より選択され、
Ｘ7はＧｌｙ不存在およびＡｌａからなる群より選択され、
Ｘ8はＧｌｙおよび不存在からなる群より選択され、
Ｘ9はＣＨ2およびＳからなる群より選択される）。
【００１６】
システインのジスルフィド架橋構造は、Ｘ1がＣｙｓまたはＭｐａであり、Ｘ2がＴｙｒ，（Ｏ−メチル−Ｔｙｒ）またはＰｈｅであり、Ｘ3がＩｌｅ，Ｖａｌ，Ｈｏｐｈ，ＰｈｅまたはＣｈａである場合にのみ存在する。
【００１７】
「不存在」の語はそれぞれ、その記号が意味を持たないか結合を表し、「不存在」と指定された文字のそれぞれ右側および左側に位置する項目（文字、原子または基）の間の直接結合を表す。たとえば、上記配列番号：２では、Ｘ1のみが不存在である場合、得られる分子はＸ2−Ｘ3−Ｘ4−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8−ＮＨ2である。Ｘ8のみが不存在であることを意味する場合は、Ｘ7残基はアミド化されている。
【００１８】
少なくとも１種の物質が以下の化合物からなる群から選択されることが、なおさら好ましい：
2004527496.tif 000004
オキシトシン（配列番号：１）
請求項２および７において、Ｘ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＬｅｕ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000005
メソトシン（配列番号：３）
請求項２および７において、Ｘ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＩｌｅ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000006
イソトシン（配列番号：４）
請求項２および７において、Ｘ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＳｅｒ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＩｌｅ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000007
アネクトシン（配列番号：５）
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＰｈｅ，Ｘ3はＶａｌ，Ｘ4はＡｒｇ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＴｈｒ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000008
バソトシン（配列番号：６）
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＡｒｇ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000009
バソプレシン（配列番号：７）
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＰｈｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＡｒｇ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000010
配列番号：８
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＬｅｕ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8はＧｌｙ，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000011
配列番号：９
請求項２，７および１１においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5〜Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000012
配列番号：１０
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6〜Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000013
配列番号：１１
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ7〜Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000014
配列番号：１２
請求項２，７および１１においてＸ1は不存在，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＬｅｕ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000015
配列番号：１３
請求項２，７および１１においてＸ1〜Ｘ2は不存在，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＬｅｕ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000016
配列番号：１４
請求項２，７および１１においてＸ1〜Ｘ3は不存在，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＬｅｕ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000017
配列番号：１５
請求項２，７および１１においてＸ1〜Ｘ2は不存在，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6〜Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000018
配列番号：１６
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＣｈａ，Ｘ4はＣｉｔ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＡｒｇ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000019
配列番号：１７
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＶａｌ，Ｘ4はＴｈｒ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＬｅｕ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000020
配列番号：１８
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＨｏｐｈ，Ｘ4はＴｈｒ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＶａｌ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000021
配列番号：１９
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＰｈｅ，Ｘ4はＣｉｔ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＬｅｕ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000022
配列番号：２０
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＣｈａ，Ｘ4はＡｒｇ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＨｏｓ，Ｘ7はＡｌａ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000023
配列番号：２１
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＶａｌ，Ｘ4はＤａｂａ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＤａｂａ，Ｘ7はＡｌａ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000024
配列番号：２２
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＨｏｐｈ，Ｘ4はＤａｂａ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＣｉｔ，Ｘ7はＡｌａ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000025
配列番号：２３
請求項２および７においてＸ1はＣｙｓ，Ｘ2はＴｙｒ，Ｘ3はＰｈｅ，Ｘ4はＡｒｇ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＶａｌ，Ｘ7はＡｌａ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
2004527496.tif 000026
カルベトシン（配列番号：２４）
請求項２および７においてＸ1はＭｐａ，Ｘ2は（Ｏ−メチル−Ｔｙｒ，Ｘ3はＩｌｅ，Ｘ4はＧｌｎ，Ｘ5はＰｒｏ，Ｘ6はＬｅｕ，Ｘ7はＧｌｙ，Ｘ8は不存在，Ｘ9はＳである；
また、上記式中、Ｍｐａはβ−メルカプトプロピオン酸を示し、式中そのＣＨ2−Ｓ−基はチオエーテル結合により、システイン部分６すなわち位置６に結合し、以下に示す配列番号：２４の構造を与える；
2004527496.tif 000027
上記式中、（Ｏ−メチル−Ｔｙｒ）は、以下の化学構造からなるＯ−メチルチロシンである。
2004527496.tif 000028
配列番号：２において、Ｃｈａは下記のシクロヘキシルアミンを表し、
2004527496.tif 000029
Ｈｏｐｈは下記のホモフェニルアラニンを表し、
2004527496.tif 000030
Ｃｉｔは下記のシトルリンを表し、
2004527496.tif 000031
Ｄａｂａは下記のジアミノ酪酸を表し、
2004527496.tif 000032
Ｈｏｓは下記のホモセリンを表す。
2004527496.tif 000033
【００１９】
オキシトシンの合成による製造方法には様々な方法が記載されている。市販されているオキシトシンの製造方法は、たとえば米国特許２，９３８，８９１および３，０７６，７９７に記載されている。
【００２０】
オキシトシン活性を有する物質は、適用される限り、オキシトシンに加えて、前駆体、代謝誘導体、オキシトシンアゴニスト、または同じ性質を示す類似体を意味する。
【００２１】
アネトシンは、Ｏｕｍｉ  Ｔ，Ｕｋｅｎａ  Ｋ，Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ  Ｏ，Ｉｋｅｄａ  Ｔ，Ｆｕｊｉｔａ  Ｔ，Ｍｉｎａｋａｔａ  Ｈ，Ｎｏｍｏｔｏ  Ｋ，Ａｎｎｅｔｏｃｉｎ；地中昆虫から単離されたオキシトシン関連ペプチド，ＥｉｓｅｎｉａからＢｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９４，Ｊａｎ  １４；１９８（１）：３９３−３９９に記載されたように地中昆虫から単離された。カルベトシンの子宮緊縮活性および子宮筋層受容体親和性は、Ａｔｋｅ  Ａ  ＆  Ｖｉｌｈａｒｄｔ  Ｈ，Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉａ（Ｃｏｐｅｎｈ）１９８７，１１５：１５５−１６０に記載されている。
【００２２】
オキシトシン活性を有する他の物質としては、たとえば、天然に存在する若しくは人工的に修飾されたオキシトシン、メソトシン、イソトシン、およびアネクトシンの変異体、類似体、および誘導体を使用することもできる。このような物質は、これらホルモン中の少なくとも１個アミノ酸を付加、挿入、消失または置換するによって得ることができた。オキシトシン様活性を有する物質とはまた、同じ性質を示す本明細書に記載の物質の前駆体、代謝誘導体たとえば代謝分解生成物のような代謝物、アゴニスト、または類似体と理解される。オキシトシン活性を有する物質に１または２以上のアミノ酸が付加される場合、そのカルボキシ末端に１〜３個のアミノ酸を添加することが好ましい。代謝誘導体または代謝分解生成物は、たとえば９個のアミノ酸をもつオキシトシン様ペプチド、たとえばオキシトシン、メソトシン、イソトシン、およびアネトシンであり、また、それらのカルボキシル末端もしくはアミノ末端または両末端から１または２以上のアミノ酸、好ましくは各末端から１〜３個が欠失したペプチドである。これらの変異体がオキシトシン、メソトシン、イソトシンまたはアネクトシンの類似体であることは免疫学的方法、たとえばＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）、ＩＲＭＡ（放射測定法）、ＲＩＳＴ（放射免疫吸着法）およびＲＡＳＴ（放射アレルゲン吸着法）によって確認できた。本発明はまた、オキシトシンに対して少なくとも５０，６０，７０，８０および最も好ましくは９０％のホモロジーを有し、オキシトシン活性を示す物質も包含される。
【００２３】
上述のように、オキシトシン分子への１または２以上のアミノ酸の付加は、炎症に対する効果を有する分子を供与できることを示す。このような分子の一例は配列番号：８である。
【００２４】
上述のように、オキシトシン分子のサブフラグメントは、炎症に対する効果を有する分子を供与できることを示す。オキシトシン分子のサブフラグメントの例としては、以下の配列番号で示される化合物である：
配列番号：９，配列番号：１０，配列番号：１１，配列番号：１２，配列番号：１３，配列番号：１４および配列番号：１５。
【００２５】
コンピューターシミュレーションによってオキシトシン活性を有する新たな化合物を創製できる可能性がある。コンピューターシミュレーションによる方法は本技術分野の熟練者には周知の通りであり、たとえばＥＰ  ０６６０  ２１０  Ａ２に記載されている。８種の新しい化合物、すなわち配列番号：１６，配列番号：１７，配列番号：１８，配列番号：１９，配列番号：２０，配列番号：２１，配列番号：２２および配列番号：２３のペプチドがコンピューターシミュレーションによって創製されている。
【００２６】
本発明はまた上述のＤ−およびＬ−型のペプチドに関する。とくに本発明はＬ−型に関する。そのペプチド配列の逆転によりＤ−型はＬ−型に変換することができた。Ｄ−型とＬ−型の作用は同じである。これらのペプチドおよび上述のペプチドは、本技術分野の熟練者には周知の方法で、たとえばＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｐ．Ｂ．，“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，１９８５，Ｎｏ．９７，ｐ．８０１に従って製造できる。
【００２７】
オキシトシン活性を有する物質は、患者の体重あたり０．０１〜１００ｎｇ／ｋｇ，とくに０．１〜１０ｎｇ／ｋｇの量で投与することが好ましい。
【００２８】
本発明の他の目的は、オキシトシン活性を有する有効濃度の少なくとも１種の物質を混合又は他の形態で含有するインシトゥにおける癌および子宮頸炎に対する医薬組成物であって、配列番号：２で示す式の化合物からなる群より選択される少なくとも１種の物質を含有する、インシトゥにおける癌および子宮頸炎に対する医薬組成物である。さらに、少なくとも１種の物質は、配列番号：１，配列番号：３，配列番号：４，配列番号：５，配列番号：６，配列番号：７，配列番号：８，配列番号：９，配列番号：１０，配列番号：１１，配列番号：１２，配列番号：１３，配列番号：１４，配列番号：１５，配列番号：１６，配列番号：１７，配列番号：１８，配列番号：１９，配列番号：２０，配列番号：２１，配列番号：２２，配列番号：２３および配列番号：２４からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の医薬組成物には、オキシトシンの効果を拡大または強化する物質を含有していてもよい。このような物質はオキシトシンの放出および／またはオキシトシン受容体の数もしくは親和性を増大させることが可能で、たとえばエストロジェン、またはα2−アゴニスト作用を有する薬物たとえばクロニジンである。
【００３０】
本発明による化合物の塩が、本発明の範囲内に包含されることを注意すべきである。化合物の塩の例としては、とくに医薬的に許容される酸および塩基の付加塩が意図される。
【００３１】
「医薬的に許容される酸付加塩」の表現は、配列番号：２の化合物における任意の非毒性、有機または無機の酸付加塩を意図するものである。適当な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ならびに一水素オルトリン酸ナトリウムおよび水素硫酸カリウム酸等の金属塩、がある。適当な塩を形成する有機酸の例としては、モノ−，ジ−およびトリカルボン酸がある。このような酸の例には、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、およびスルホン酸たとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸がある。このような塩は水和型か無水型である。これらの化合物の酸付加塩は一般に水および様々な親水性有機溶媒に可溶性であり、それらの遊離塩基型に比べて一般に高い融点を示す。
【００３２】
「医薬的に許容される塩基付加塩」の表現は、配列番号：２の化合物における任意の非毒性、有機または無機の塩基付加塩を意図するものである。適当な塩を形成する無機塩基の例としては、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物および炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、およびアンモニアがある。適当な塩を形成する有機塩基の例としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンがある。モノ−若しくはジ−塩基塩の何れもこのような化合物で形成される。これらの化合物の塩基付加塩は、一般に水および様々な親水性有機溶媒に可溶性であり、それらの遊離塩基型に比べて一般に高い融点を示す。
【００３３】
医薬的組成物は、医薬的技術分野の熟練者には周知の方法で製造される。担体または賦形剤は、活性成分の媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ  ｏｒ  ｍｅｄｉｕｍ）として働く固体、半固体または液体の材料とすることができた。適当な担体または賦形剤は、本技術分野で周知である。医薬組成物は、経口、非経口、膣内または局所的な使用に適用可能であり、患者に錠剤、カプセル、坐剤、溶液、懸濁液等として投与することができた。
【００３４】
医薬組成物は、たとえば不活性な希釈剤または可食性の担体とともに経口的に投与することができる。それらはゼラチンカプセル中に包含させ、または錠剤に圧縮することができる。経口的治療のための投与では、本発明の化合物は賦形剤とともに導入し、錠剤、ロゼンジ、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロップ、ウエイファー、チューインガム等として使用できた。これらの調製では、活性成分である本発明の化合物を少なくとも４重量％含有させなければならないが、特定の形態に応じて変動させることができ、適宜４〜７０重量％とすることができる。組成物中に含有される活性成分の量はきわめて高いため、投与に適当な単一服用形態が得られる。
【００３５】
錠剤、丸剤、カプセル、ロゼンジ等はまた、少なくとも１種の以下のアジュバントを添加することができる：
結合剤たとえば微結晶セルロース、トラガントゴム若しくはゼラチン、賦形剤たとえばデンプン若しくは乳糖、崩壊剤たとえばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ，トーモロコシデンプン等、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｘ，グライダントたとえばコロイド状二酸化ケイ素、ならびに甘味剤たとえば蔗糖若しくはサッカリン、または賦香剤たとえばペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジフレーバー。
【００３６】
単位剤形がカプセルの場合には、上述のタイプに加えて液体担体たとえばポリエチレングリコールまたは脂肪油を含有させることができる。他の単位剤形には、単位剤形の物理的形態を修飾する他の異なる材料、たとえばコーティングを含有させることができる。すなわち、錠剤または丸剤は砂糖、シェラックまたは他の腸溶性コーティングによってコーティングすることができた。シロップには活性成分に加えて甘味剤として蔗糖、およびある種の防腐剤、色素および賦香剤を含有させることができた。これらの様々な組成物の製造に使用される材料は医薬的に純粋であり、使用される量で非毒性でなければならない。
【００３７】
非経口投与のためには、本発明の化合物を、溶液または懸濁液中に入れた。非経口投与は栄養管を通しての投与ではなく、皮下、筋肉内、動脈内、髄腔内、胸骨内、静脈内、鼻内、肺内等の他の経路を通じて、尿路を通じて、眼内への滴下、直腸内または膣内（坐剤、バギトリウム、クリームまたは軟膏）を通じて、ウシにおける乳汁分泌管を通じて、たとえば骨髄等の臓器への注入による投与を意味する。骨髄もインビボで処置できる。これらのプレパレーションは本発明の活性化合物少なくとも０．１重量％を含有できるが、これはその体重の約０．１〜５０％を変動させることができた。このような組成物中に含まれる活性成分の量はきわめて高いので適当な投与量が得られる。
【００３８】
溶液または懸濁液はまた、少なくとも１種の以下のアジュバント：滅菌希釈剤たとえば注射用の水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒、抗微生物剤、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、抗酸化剤たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム、キレート剤たとえばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤たとえば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、浸透圧を調整するための物質たとえば食塩またはデキストロースを加えることができた。非経口投与プレパレーションはアンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチック製の多重投与量容器中に封入することができた。
【００３９】
局所投与のためには、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または軟膏中に導入された。これらのプレパレーションには、本発明の活性成分少なくとも０．１重量％を含有できるが、その重量の約１．０〜５０％に変動することができた。このような組成物中に含有させる活性成分の量はきわめて高いので適当な投与量が得られる。投与は皮膚上に接触、圧力、マッサージ、加熱、加温または赤外線を適用することにより容易にすることができた。これは皮膚の透過性を増大させる（Ｈｉｒｖｏｎｅｎ，Ｊ．，Ｋａｌｉａ，ＹＮ  ＆  Ｇｕｙ，ＲＨ）。イオン導入法によるペプチドの経皮的な送達（Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １９９６  Ｄｅｃ；１４（１３）：１７１０−１７１３）は適用した電場の駆動力を用いる皮膚を介する薬物の輸送増強を使用する方法が記載されている。イオン導入法は、わずかに塩基性のｐＨで行われるのが好ましい。
【００４０】
他の投与形態には、肺を通じての吸入、口内を通じてのバッカル投与、小腸を介しての腸内投与、および徐放性を有する、たとえばリングの形態における活性物質の徐放性局所投与が好ましい。これらの投与形態のすべては、本技術分野の熟練者には周知の方法によって行うことができた。
【００４１】
本発明の他の対象は、式（Ｉ）の化合物である：
2004527496.tif 000034
（式中、
Ｘ1はＣｙｓであり、Ｘ2はＴｙｒであり、Ｘ3はＩｌｅであり、Ｘ4はＧｌｎであり、
Ｘ5〜Ｘ8は不存在でありＸ9はＳである；
或いはＸ1は不存在でありＸ2はＴｙｒであり、Ｘ3はＩｌｅであり、Ｘ4はＧｌｎであり、Ｘ5はＰｒｏであり、Ｘ6はＬｅｕであり、Ｘ7はＧｌｙであり、Ｘ8は不存在であり、Ｘ9はＳである；
或いはＸ1およびＸ2は不存在であり、Ｘ3はＩｌｅであり、Ｘ4はＧｌｎであり、Ｘ5はＰｒｏであり、Ｘ6はＬｅｕであり、Ｘ7はＧｌｙであり、Ｘ8は不存在であり、Ｘ9はＳである；
或いはＸ1〜Ｘ3は不存在であり、Ｘ4はＧｌｎであり、Ｘ5はＰｒｏであり、Ｘ6はＬｅｕであり、Ｘ7はＬｅｕであり、Ｘ8は不存在であり、Ｘ9はＳである；
或いはＸ1およびＸ2は不存在であり、Ｘ3はＩｌｅであり、Ｘ4はＧｌｎであり、Ｘ5はＰｒｏであり、Ｘ6〜Ｘ8は不存在であり、Ｘ9はＳである）。
【００４２】
本明細書に掲げたすべての刊行物は、引用により本明細書に導入される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」の表現は、包含すること、と理解され、非限定的であると理解される。
【００４３】
本発明を以下の実施例によりさらに例示するがこれは単に例示を意図するものであり、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００４４】
ヒトのインシトゥにおける癌および子宮頸炎に対するオキシトシンの効果
患者は２０例の女性、年齢６０〜７０歳、閉経後の疾患を有する。ランダム化されたプロトコールの二重盲検交差試験に参加した。すなわち処置の順序を知らされないで、患者はオキシトシンまたは対照の処置の両者を受けることを意味する。
【００４５】
実験操作：オキシトシン１ｍｇ／ｍＬをセルロースゲル１ｍＬと混合して、閉経後疾患を緩解するために、５連続日、膣内に投与した。しかしながら、オキシトシン処置前に１例の患者はインシトゥにおける癌および子宮頸炎に冒されていることが発見された。これは、患者がオキシトシン処置を受ける前に受けたＰａｐスメアーテストで確立された。このテストでは、生殖器上皮から落屑した細胞を膣垢から得て、固定し、染色し、顕微鏡下に病的変化の証拠を調べた。オキシトシン処置後に、患者にＰａｐスメアーテストを実施した。
【００４６】
結果：オキシトシン投与前後でＰａｐスメアーテストの結果を比較した。インシトゥにおける癌および子宮頸炎は除去されたことを示し、オキシトシンはインシトゥにおける癌および子宮頸炎に有効であることが示された。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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