(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の抗バクテリア剤、及びその製造用中間体を提供する。
2006515012.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006515012.tif 000033
｛式中、Ａは、以下の構造式（ｉ）、（ii）、（iii）又は（iv）：
【化２】
2006515012.tif 000034
であり；ここで、式（iii）中の点線は、任意の２重結合を表し；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎアルキル、ＮＯＨ、又はＮＯアルキルであり；
Ｚは、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ1、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｒ1、ＮＨ−ｈｅｔ1、Ｏ−ｈｅｔ1、Ｓ−ｈｅｔ1、又はｈｅｔ2であり；
Ｒ1は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＳＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）mＣ3-6シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨ−アリール、ＣＨ＝ＣＨ−ｈｅｔ1、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又はＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−ｈｅｔ1であり、上記アルキル、アリール又はｈｅｔは、それぞれ、場合により、置換アルキル、置換アリール又は置換ｈｅｔであり；
Ｒ2とＲ3は、独立に、Ｈ又はＦであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＯ2又はＣＮであり；
Ｒ5とＲ6は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−Ｓアルキル、−Ｏアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アリール、又はハロであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）置換アルキル、アリール、アルケニル、置換アルケニル、ｈｅｔ、置換ｈｅｔ、又は置換アリールであり；
ｈｅｔ1は、酸素、硫黄、及び窒素から選ばれる１〜４個の複素原子を含むＣ結合５又は６員複素環であり；
ｈｅｔ2は、酸素、硫黄、及び窒素から選ばれる１〜４個の複素原子を含むＮ又はＣ結合５又は６員複素環であり；
各ｍは、独立に、０、１又は２である。｝で表される化合物。
【請求項２】
Ａが以下の：
【化３】
2006515012.tif 000035
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7が、アルキル又は置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6がハロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の群：
ａ）（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
ｂ）（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
ｃ）（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
ｄ）（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
ｅ）Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド；及び
ｆ）Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式（II）：
【化４】
2006515012.tif 000036
｛式中、Ｒ7は、１〜４炭素原子を有するアルキルであり；
Ｍは、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8、又は以下の構造式（ｉ）：
【化５】
2006515012.tif 000037
（ここで、Ｒ8は、１〜４炭素原子を有するアルキル又はベンジルである。）から成る群から選ばれる。｝で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ7がアルキル又は置換アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下の群：
ａ）ブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート；
ｂ）ベンジル１−エチル−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート；
ｃ）５−アミノ−１−エチル−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ｄ）１−エチル−３，３−ジフルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ｅ）ベンジル３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート；
ｆ）５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ｇ）３，３−ジフルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び
ｈ）ブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート、
から選ばれる、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
哺乳動物における微生物感染を治療するための医薬の製造のための請求項１又は７に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記医薬が、経口、非経口、経皮、又は表在局所的投与のために製造される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が、請求項１又は７に記載の化合物約０．１〜約１，０００mgを含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬が、請求項１又は７に記載の化合物約０．１〜約５００mgを含む、請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１又は７に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２−オキソドールイル（又はインドール−２−オン）オキサゾリジノン、その誘導体、中間体、及びその製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
オキサゾリジノン抗バクテリア剤は、グラム陽性好気性バクテリア、例えば、多剤耐性スタフィロコッカス（staphylococci）及びストレプトコッカス（streptococci）、嫌気性生物、例えば、バクテロイド（bacteroides）及びクロストリジウム（clostridia）種、並びに抗酸性生物、例えば、マイコバクテリウム・チューバーキュローシス（Mycobacterium tuberculosis）及びマイクゴハクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）を含む、多数のヒト及び獣医学的病原体に対する有効な活性を有する新規合成クラスの抗バクテリア剤である。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の要約
１の局面においては、本発明は、
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006515012.tif 000003
｛式中、Ａは、以下の構造式（ｉ）、（ii）、（iii）又は（iv）：
【化２】
2006515012.tif 000004
であり；ここで、式（iii）中の点線は、任意の２重結合を表し；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎアルキル、ＮＯＨ、又はＮＯアルキルであり；
Ｚは、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ1、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｒ1、ＮＨ−ｈｅｔ1、Ｏ−ｈｅｔ1、Ｓ−ｈｅｔ1、又はｈｅｔ2であり；
Ｒ1は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＳＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）mＣ3-6シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨ−アリール、ＣＨ＝ＣＨ−ｈｅｔ1、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又はＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−ｈｅｔ1であり、上記アルキル、アリール又はｈｅｔは、それぞれ、場合により、置換アルキル、置換アリール又は置換ｈｅｔであり；
Ｒ2とＲ3は、独立に、Ｈ又はＦであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＯ2又はＣＮであり；
Ｒ5とＲ6は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−Ｓアルキル、−Ｏアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アリール、又はハロであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）置換アルキル、アリール、アルケニル、置換アルケニル、ｈｅｔ、置換ｈｅｔ、又は置換アリールであり；
ｈｅｔ1は、酸素、硫黄、及び窒素から選ばれる１〜４個の複素原子を含むＣ結合５又は６員複素環であり；
ｈｅｔ2は、酸素、硫黄、及び窒素から選ばれる１〜４個の複素原子を含むＮ又はＣ結合５又は６員複素環であり；
各ｍは、独立に、０、１又は２である。｝で表される化合物である。
【０００４】
他の局面においては、本発明は、以下の式（II）：
【化３】
2006515012.tif 000005
｛式中、Ｒ7は、１〜４炭素を有するアルキルであり；
Ｍは、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8、又は以下の構造式（ｉ）：
【化４】
2006515012.tif 000006
（ここで、Ｒ8は、１〜４炭素原子のアルキル又はベンジルである。）から成る群から選ばれる。｝で表される化合物である。
【０００５】
さらなる局面においては、本発明は、哺乳動物における微生物感染の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。上記医薬は、経口、非経口、経皮、又は表在局所的投与のために製造される。当該医薬は、約０．１〜約１００mg／kg体重／日、より好ましくは、約１〜約５０mg／kg体重／日の量で、式（Ｉ）の化合物を含みうる。例えば、当該医薬は、約０．１〜約１，０００mg、例えば、約０．１〜約５００mgの式（Ｉ）の化合物を含みうる。
【０００６】
さらなる他の局面においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物と医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
有利には、本発明の化合物は、強力な抗バクテリア活性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
以下の定義を、別段の定めなき限り、使用する。
各種炭化水素含有成分の炭素原子含有量は、当該成分中の炭素原子の最小及び最大数を示すプレフィックスにより示される、すなわち、プレフィックスＣi-jは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個（含む）の炭素原子を有する成分を示す。したがって例えば、Ｃ1-7アルキルは、１〜７個（含む）の炭素原子を有するアルキルを指す。
【０００８】
用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＦから選ばれるハロゲン原子を指す。
用語「アルキル」は、直鎖成分と分枝成分の両者を指す。別段の定めなき限り、アルキル成分は、１〜６個の炭素原子を含む。
【０００９】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の−Ｃ＝Ｃ−を含む直鎖成分と分枝成分の両者をいう。別段の定めなき限り、アルケニル成分は、１〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の−Ｃ≡Ｃ−を含む直鎖成分と分枝成分の両者をいう。別段の定めなき限り、アルキニル成分は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００１０】
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基をいう。
用語「シクロアルキル」とは、環状アルキル成分をいう。特段の定めなき限り、シクロアルキル成分は、３〜７個の炭素原子を含むであろう。
用語「シクロアルケニル」とは、環状アルケニル成分をいう。別段の定めなき限り、シクロアルケニル成分は、３〜７個の炭素原子を、そして当該環内に少なくとも１個の−Ｃ＝Ｃ−基を含むであろう。
【００１１】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ2をいう。
用語「アリール」とは、フェニル及びナフチルをいう。
用語「ｈｅｔ」とは、０、Ｓ、及びＮから選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む単又は２環系をいう。各単環は、芳香族、飽和、又は部分飽和でありうる。２環系は、シクロアルキル又はアリール基と縮合した少なくとも１個の複素原子を含む単環を含みうる。２環系は、他のｈｅｔ単環系と縮合した少なくとも１個の複素原子を含む単環を含んでもよい。用語「ｈｅｔ」は、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、及び本明細書中に記載する複素シクロアルキルを包含する。
【００１２】
「ｈｅｔ」の例は、非制限的に、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾールイル、２−イミダゾールイル、４−イミダゾールイル、３−イソキサゾールイル、４−イソキサゾールイル、５−イソキサゾールイル、３−ピラゾールイル、４−ピラゾールイル、５−ピラゾールイル、２−オキサゾールイル、４−オキサゾールイル、４−オキソ−２−オキサゾールイル、５−オキサゾールイル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾールイル、４−チアゾールイル、５−チアゾールイル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロールイル、３−ピロールイル、３−イソピロールイル、４−イソピロールイル、５−イソピロールイル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾールイル、３−イソチアゾールイル、４−イソチアゾールイル、５−イソチアゾールイル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン、フタリミド、キノリニル、モルホリニル、ベンゾキサゾイル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、及びアザビシクロ［２．２．１］ペプチルを含む。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族ｈｅｔをいい、その例は、非制限的に、ピリジン及びチオフェンを含む。
用語「置換アルキル」とは、ハロ、ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＯＱ10）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ16）2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、及び−ＳＮＱ10Ｑ10から選ばれる１〜４個の置換基を含むアルキル成分をいう。
【００１４】
上記ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールの各々は、場合により、ハロ及びＱ15から独立に選ばれる１〜４個の置換基により、置換されうる。
【００１５】
用語「置換アリール」とは、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ16）2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールから選ばれる１〜３個の置換基をもつアリール成分をいう。上記ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、ハロ及びＱ15から選ばれる１〜３個の置換基により場合により置換されうる。
【００１６】
用語「置換ｈｅｔ」とは、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＯＱ10）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ16）2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールから選ばれる１〜４個の置換基を含むｈｅｔ成分をいう。上記置換ｈｅｔは、１個以上の＝Ｓ又は＝Ｓにより置換されることもできる。但し、当該Ｏ又はＳは、環原子とＯ又はＳの間の２重結合を支持することができる環原子に結合される。上記ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、ハロ及びＱ15から選ばれる１〜３個の置換基により場合により置換されうる。
【００１７】
用語「置換アルケニル」とは、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＯＱ10）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ16）2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールから選ばれる１〜３個の置換基を含むアルケニル成分をいう。上記ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、ハロ及びＱ15から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されうる。
【００１８】
用語「置換アルコキシ」とは、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ16）2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールから選ばれる１〜３個の置換基を含むアルコキシ成分をいう。上記ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、ハロ及びＱ15から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されうる。
【００１９】
用語「置換シクロアルケニル」とは、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ16）2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールから選ばれる１〜３個の置換基を含むシクロアルケニル成分をいう。上記ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、ハロ及びＱ15から選ばれる１〜３個の置換基により場合により置換されうる。
【００２０】
用語「置換アミノ」とは、アミノ水素の内の１又は両者が、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ16）2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールから選ばれる基で置換されるところのアミノ成分をいう。上記ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、ハロ及びＱ15から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されうる。
【００２１】
各Ｑ10は、独立に、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔ、シクロアルケニル、及びアリールから選ばれる。上記ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、ハロ及びＱ13から選ばれる１〜３個の置換基により場合により置換されうる。
【００２２】
各Ｑ11は、独立に、−Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びｈｅｔから選ばれる。上記アルキル、シクロアルキル、及びｈｅｔは、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｓ、＝Ｏ、及びＱ14から独立に選ばれる１〜３個の置換基により場合により置換されうる。上記アリールは、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びＱ14から独立に選ばれる１〜３個の置換基により場合により置換されうる。
【００２３】
各Ｑ13は、Ｑ11、−ＯＱ11、−ＳＱ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ11、−Ｓ（Ｏ）Ｑ11、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ11、−Ｃ（＝ＮＱ11）Ｑ11、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ11、−ＮＱ11Ｑ11、−Ｃ（Ｏ）Ｑ11、−Ｃ（Ｓ）Ｑ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ11Ｑ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ16）2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ11Ｃ（Ｏ）Ｑ11、−ＮＱ11Ｃ（Ｏ）ＮＱ11Ｑ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ11Ｑ11、−ＮＱ11Ｓ（Ｏ）2Ｑ11、−ＮＱ11Ｓ（Ｏ）Ｑ11、−ＮＱ11ＳＱ11、−ＮＯ2、及び−ＳＮＱ11Ｑ11から独立に選ばれる。但し、Ｑ10がアリール、又はＯ若しくはＳと２重結合を形成することができる原子を欠くｈｅｔである場合には、Ｑ13は＝Ｏ又は＝Ｓではない。
【００２４】
各Ｑ14は、−Ｈであるか、又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、又はナフチルから選ばれる置換基であり、各々は、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ16、−ＳＯ16、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ16、−Ｓ（Ｏ）Ｑ16、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ16、−ＮＱ16Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）Ｑ16、−Ｃ（Ｓ）Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ16、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ16Ｑ16、−ＣＮ、−ＮＱ16Ｃ（Ｏ）Ｑ16、−ＮＱ16Ｃ（Ｏ）ＮＱ16Ｑ16、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ16Ｑ16、及び−ＮＱ16Ｓ（Ｏ）2Ｑ16から独立に選ばれる１〜４個の置換基により置換される。上記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、＝Ｏ又は＝Ｓでさらに置換されうる。
【００２５】
各Ｑ15は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ｈｅｔ、フェニル、又はナフチルであり、各々は、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ16、−ＳＯ16、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ16、−Ｓ（Ｏ）Ｑ16、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ16、−Ｃ（＝ＮＱ16）Ｑ16、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ16、−ＮＱ16Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）Ｑ16、−Ｃ（Ｓ）Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ16、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ16Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ16）2ＯＣ（Ｏ）Ｑ16、−ＣＮ、−ＮＱ16Ｃ（Ｏ）Ｑ16、−ＮＱ16Ｃ（Ｏ）ＮＱ16Ｑ16、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ16Ｑ16、−ＮＱ16Ｓ（Ｏ）2Ｑ16、−ＮＱ16Ｓ（Ｏ）Ｑ16、−ＮＱ16ＳＱ16、−ＮＯ2、及び−ＳＮＱ16Ｑ16から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換される。上記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、＝Ｏ又は＝Ｓでさらに置換されうる。
【００２６】
各Ｑ16は、独立に、−Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される。上記アルキルとシクロアルキルは、場合により、１〜３個のハロを含みうる。
【００２７】
哺乳動物とは、ヒト又は動物をいう。
【００２８】
本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣ又はＣＡＳ命名法に従って一般に命名される。当業者に周知な略号は使用されうる（例えば、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｏ」は酸素原子、「Ｓ」は硫黄原子、「Ｎ」は窒素原子、「ｈ」は時間、そして「ｒｔ」は室温を意味する）。
【００２９】
本発明の化合物は、適宜、慣用法に従って、それらの塩に変換されうる。
【００３０】
用語「医薬として許容される塩」とは、本発明の化合物を投与するために有用な酸付加塩をいい、そして塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシル酸（mesylate）、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、スルホン酸、２−ヒドロキシエチル、フマル酸、その他を含む。上記塩は、水和型でありうる。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、オキサゾリジノン環のＣ−５において、キラル中心を含み、そしてそれゆえ、２つのエナンチオマー又は両者のラセミ混合物が存在する。本発明は、本明細書中に記載する有用な特性を有する両エナンチオマーと、上記異性体の両者を含む混合物とに関する。さらに、置換基に依存して、追加のキラル中心その他の異性体形態が、式（Ｉ）の化合物内に存在することができ、そして本発明は、可能な全ての立体異性体及び幾何形態を包含する。
【００３２】
本発明の化合物は、非経口と経口投与の両者の下、ヒトその他の温血動物における微生物感染の治療に有用である。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、標準的な慣用の技術を使用して、本発明の化合物を、固体又は液体の医薬として許容される担体と、そして場合により、医薬として許容されるアジュバント及び賦形剤と、混合することにより、調製されうる。固体形態の組成物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、及び坐剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル封入剤としても機能しうる少なくとも１つ物質を含むことができる。不活性固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース材料、低融点ワックス、ココア・バター、等を含む。液体形態の組成物は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを含む。例えば、場合により、好適な慣用の着色料、香味料、安定剤、及び増粘剤を含む、水及び水−ポリエチレン・グリコール系中に溶解された本発明の化合物の溶液が提供される。
【００３４】
好ましくは、上記医薬組成物は、慣用技術を使用して、有効又は適当量の活性成分、すなわち、本発明の化合物を含む単位投与形態において提供される。
【００３５】
上記医薬組成物及びその単位投与形態中の活性成分、すなわち、本発明の化合物の量は、特定の適用、特定化合物の効力、及び所望の濃度に依存して、広く変動し又は調整されうる。一般に、活性成分の量は、上記組成物の０．５重量％〜９０重量％の間の範囲にあたるであろう。
【００３６】
温血動物におけるバクテリア感染を治療し、又はこれと闘うための治療用途においては、本化合物又はその医薬組成物は、一定濃度、すなわち、抗バクテリア有効であるであろう処置を経験する動物における一定量又は血中レベルの活性成分を取得し及び維持するための投与において、経口、非経口、及び／又は表在局所的に投与されるであろう。一般に、活性成分のこのような抗バクテリア有効投与量は、約０．１〜約１００、より好ましくは、約３．０〜約５０mg／kg体重／日の範囲内にあるであろう。上記投与量は、患者の要求、処置されるバクテリア感染の重度、及び使用される特定化合物に依存して、変動しうると理解されるべきである。また、投与される初回投与量は、所望の血中レベルを速く達成するために上記上限を上廻って増加されることができ、又は初回投与量は、最適量よりも少なくあることもでき、そして日用量は、特定の状況に依存して処置の経過の間に漸進的に増加されることができるということも、理解されるべきである。所望により、日用量は、投与のために複数の投与、例えば、１日当り２〜４回に分割されることもできる。
【００３７】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内注射により又は他の非経口投与経路により、投与されうる。非経口投与のための医薬組成物は、一般に、医薬として許容される液体担体、例えば、注射用水、及び例えば、約３．５〜６のpHをもつ好適に緩衝液化された等張溶液を提供するためのバッファー中に溶解された、医薬許容量の上記化合物又は可溶性塩（酸付加塩又は塩基塩）を含有するであろう。好適な緩衝化剤は、代表的な緩衝化剤の例を少し挙げれば、例えば、オルトリン酸３ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｌ（＋）−リジン、及びＬ（＋）−アルギニンを含む。
本発明の化合物は、一般に、約１mg／mL〜約４００mg／mL溶液の範囲内の医薬として許容される注射濃度を提供するために十分な量で上記担体中に溶解されるであろう。得られた液体医薬組成物は、上述の抗バクテリア有効投与量を獲得するように投与されるであろう。本発明の化合物は、有利には、固体及び液体投与形態で投与される。
【００３８】
表在局所的処置として、式（Ｉ）の有効量が、処置領域において患者の皮膚に適用されうる医薬として許容されるゲル又はクリーム媒体中に混合される。このようなクリームとゲルの調製は、本分野において周知であり、そして浸透強化剤を含みうる。
【００３９】
本発明のオキサゾリジノン抗バクテリア剤は、さまざまな生物に対して有用な活性を有する。本発明の化合物のインビトロ活性は、標準的な試験手順、例えば、the National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USAにより1993年に公表された、“Approved Standard Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically”, 3rd. ed.中に記載されるような、寒天希釈による最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定によって、評価されうる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた方法により製造されうる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキームＩを経て合成されうる。
【化５】
2006515012.tif 000007
【００４１】
スキームＩによれば、官能化されたニトロ−オキシンドールＡ（Ｘ＝Ｏ）は、塩基、例えば、１，８−ジアゾビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）又は炭酸カリウムの存在下、ハロゲン化アルキル又はスルホン酸エステルによりアルキル化され、オキシンドールＢが形成される。例えば、パラジウム又は白金触媒上の触媒的水素添加を使用するＢのニトロ基の還元は、アミノ−オキシンドールＣを与える。このアミノ−オキシンドールＣから本発明の化合物への変換は、知られた方法又は以下のスキームに概説するように、達成されうる。例えば、スキームIIに概説するように、アミノ−オキシンドールＣは、適当な塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下、アルキルクロロホルメートで処理されて、カーバメート中間体Ｄが得られる。約０〜２５℃の温度でのジメチルホルムアミドの如き溶媒中でのリチウムｔ−ブトキシドの如き塩基の存在下での２（Ｓ）−アセチルアミノ−１−（クロロメチル）エチル、アセテート（Tet. Lett. 1996, 37 (44), 7937-7940）によるその後の処理により、５−（アセチルアミノメチル）オキサゾリジノン・オキシンドールＥ（Ｗ＝Ｏ、Ｒ1＝メチル）が得られる。
【００４２】
上記５−（アシルアミノメチル）オキサゾリジノン・オキシンドールのより一般的な合成は、カーバメートＤから出発するスキームII中にも示される。典型的には−７８〜−４０℃の範囲内の温度における溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のリチウム塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウム又はリチウム・ヘキサメチルジシラジドによる処理により、リチウム化種が得られ、これは、（Ｒ）−グリシジル・ブチレートにより直接処理され、そして室温に温められて、５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジノン・オキシンドールＦが得られる。ヒドロキシ基は、次いで、溶媒、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中、酸除去性アミンの存在下、アルキル−又はアリールスルホニル・クロライド試薬を使用して、好適な脱離基（Ｌｇ）、例えば、アルキル又はアリール・スルホネートに、変換される。脱離基は、次いで、一般に、約２５〜７５℃の範囲内にある温度における溶媒、例えば、アセトン又はジメチル・スルホキシド中のアジド塩（例えば、アジ化ナトリウム）により置換され、そして生じたアジ化アルキルは、次いで、置換されて、５−（アミノメチル）オキサゾリジノン中間体Ｈが得られる。これは、例えば、触媒的水素添加により又は、上記アジドと、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンとの反応を通じて、達成されて、イミノホスホランが得られ、これは、次いで、水の添加の間に約２０〜６０℃の温度においてアミンに加水分解される。このアミンは、次いで、当業者に知られた方法を用いて、アシル化（Ｗ＝Ｏ）されるか又はチオアシル化（Ｗ＝Ｓ）されて、目的構造Ｅが得られる。
【化６】
2006515012.tif 000008
【００４３】
以下のスキームIIIは、式中、Ａ＝オキサゾリジノン、ｎ＝１、及びＺ＝ＮＨｈｅｔ1、Ｏｈｅｔ1又はＳｈｅｔ1である式（Ｉ）の化合物の一般的製造方法を記載する。この手順の出発材料は、（先のスキームに記載した）ヒドロキシメチル化合物Ｆであり、そしてこれら中間体から最終化合物Ｉへの変換は、知られた技術である（Gravestock, M.B., International Publications ＷＯ９９／６４４１７、及びＷＯ６０／２１９６０を参照のこと）。まず、ヒドロキシ基は、置換可能な基（Ｌｇ）、例えば、アルキル又はアリール・スルホネート、ブロミド、又はヨージドに変換される。この活性化は、当業者に知られた手順に従って、及びスキームIIに記載したように、達成されうる。次に、活性化されたヒドロキシ化合物は、式ＨＮ（Ｐｇ）ｈｅｔ1、ＨＯｈｅｔ1、ＨＳｈｅｔ1の化合物、又は対応の金属アルコキシド塩Ｍ−Ｎ（Ｐｇ）ｈｅｔ1、Ｍ−Ｏｈｅｔ1、Ｍ−Ｓｈｅｔ1（ここで、Ｍは、アルカリ金属又はＯ−アルキル化を促進することが知られている他の金属（例えば、銀）であり、そして「Ｐｇ」は好適な保護基である。）と反応される。あるいは、ヒドロキシメチル出発材料は、例えば、遊離の又はポリマーに結合したトリフェニルホスフィン及びジエチル（又はジイソプロピル）アゾジカルボキシレートの存在下、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型活性化の下で、式ＨＮ（Ｐｇ）ｈｅｔ1、ＨＯｈｅｔ1、ＨＳｈｅｔ1の化合物と直接反応しうる。最終ステップとして、知られた方法を用いた保護基の除去が行われる。
【化７】
2006515012.tif 000009
【００４４】
以下のスキームIVは、式中、Ａ＝オキサゾリジノン、ｎ＝１、及びＺ＝ｈｅｔ2である式（Ｉ）の化合物の選択された製法を記載する。活性化ヒドロキシメチル・オキサゾリジノンＧからの上記アナログの製造は知られた技術である（Gravestock, M.B., Betts, M.J., and Griffin, D.A.、国際公開ＷＯ０１／８１３５０を参照のこと）。構造Ｇは、遊離塩基形態にある又は遊離塩基から形成されたアニオンｈｅｔ2としてのｈｅｔ2−Ｈと単に反応される、目的構造Ｊが得られる。１，２，３−トリアゾール（すなわち、構造Ｌ）の代替方法は、（スキームIIに記載したような）構造ＧからアジドＫへの変換、その後のノルボルナジエンとのサイクロ付加を含む。構造Ｊへのさらなる経路については、ＷＯ０１／８１３５０とともに、国際公開ＷＯ９９／６４４１７とＷＯ００／２１９６０をも参照のこと。
【化８】
2006515012.tif 000010
【００４５】
スキームＶは、式中、Ａ＝オキサゾリジノン、ｎ＝０、及びＺ＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ1である式（Ｉ）の化合物の一般製法を説明する。アニリンＣ（スキームＩ参照）は、２ステップ手順で、アルキル・オキサゾリジノン−５−カルボキシレートＭに変換されうる。まず、溶媒に依存して、典型的には、２０〜１１０℃の範囲内の、好適な温度で、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中のアルキル（２Ｒ）−エポキシプロパノエート（又はグリシデート）及びリチウム・トリフレートによる処理は、エポキシド環の末端炭素へのアニリン窒素の添加から生じるアミノ・アルコール中間体を与える。典型的には２０〜６０℃の範囲内の適当な温度における溶媒、例えば、アセトニトリル又はＴＨＦ中の１，１’−カルボニルジイミダゾールによる、又は典型的には−１０〜２５℃の範囲内の適当な温度における塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、溶媒、例えば、トルエン又は塩化メチレン、又はその混合物中、ホスゲンによる、その後の処理により、オキサゾリジノン中間体Ｍ（Ｒ8＝Ｃ1-4アルキル）が得られる。この構造は、次いで、当業者に周知の方法を用いて、例えば、好適な溶媒、例えば、メタノール中、アミン又はアミン誘導体（Ｒ1ＮＨ2）との反応により、目的構造Ｎに変換されうる。
【化９】
2006515012.tif 000011
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の製造に有用な好適な中間体、及び式（Ｉ）の化合物の製造を助ける他の合成法は、例えば、各々本明細書に援用する以下の刊行物中に見られる。
米国特許第５，１６４，５１０号；ＰＣＴ出願及び公開ＷＯ９５／０７２７１、ＷＯ００／２１９６０、ＷＯ９９／４００９４、ＷＯ９９／６４４１７、ＷＯ９９／６４４１６、ＷＯ００／２１９６０、及びＷＯ０１／８１３５０；ヨーロッパ特許第ＥＰ７３８７２６号、及びドイツ特許第ＤＥ１９８０２２３９号。
【００４７】
本発明の化合物の例は、非制限的に以下のものを含む：
（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド；及び
Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド。
【００４８】
ある態様においては、抗バクテリア化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。表現「プロドラッグ」とは、酵素又は化学プロセスにより活性医薬に変換される、知られた直接作用薬の誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、ルーチン操作又はインビボにおいて、親化合物にその修飾が解裂されるような方法で、当該化合物上に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、非制限的に、動物に投与されるとき、解裂されて、遊離ヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基をそれぞれ形成する、いずれかの基に、ヒドロキシ、アミン、又はスルフヒドリル基が結合されているような構造Ｉの化合物を含む。プロドラッグの代表例は、非制限的に、アルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体を含む。Notari, R.E.,“Theory and Practice of Prodrug Kinetics,”Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N.,“Novel. Approaches in Prodrug Design,”Drugs of the Future, 6 (3): 165-182 (1981); 及びBundgaard, H.,“Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities,”in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985) を参照のこと。
【実施例】
【００４９】
実施例
さらに詳細に説明せずとも、共の説明を用いて、当業者は本発明を最大限に実施することができると思われる。以下の詳細な実施例は、本発明の様々な化合物をどのように製造し、及び／又は様々な方法をどのように実施するかを説明するものであり、単なる説明であって、いかなる方法によっても先の開示を何ら限定するものではないと解釈すべきである。当業者は、反応体と反応条件及び技術の両者に関して、上記手順からの適当な変形を直ちに理解するであろう。
【００５０】
実施例１  （５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０】
2006515012.tif 000012
【００５１】
ステップ１：３，３−ジフルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
【化１１】
2006515012.tif 000013
【００５２】
Ｎ2下無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６mL）中３，３−ジフルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２）（Tetrahedron, 1999, 55, 1881-92, 7.05ｇ，32.9mmol）の溶液を、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−ン（６．４０mL，４２．８mmol）の滴下、その後のヨードメタン（２．４６ml，３９．５mmol）で処理する。僅かに発熱した後、反応混合物を、１８ｈ周囲温度で撹拌し、氷水（１００mL）で希釈し、そして濾過して、標題化合物（３）、融点１３１．５〜１３４．５℃を得る。
【００５３】
ステップ２：５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
【化１２】
2006515012.tif 000014
【００５４】
１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００mL）中３，３−ジフルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３）（ステップ１、３．８０ｇ，１６．６mmol）と酸化白金（１８８mg，０．８２８mmol，５mol％）の混合物を、１．５ｈ、２０psi水素雰囲気下でＰａｒｒ装置上で振とうする。次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過により触媒を除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（４）、Ｃ9Ｈ8Ｎ2ＯＦ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋Ｈ）+を得、これはさらに精製せずに使用しうる。シリカ・ゲル・クロマトグラフィー（４０％  ＥｔｏＡｃ／ヘプタン溶離液）による精製により、分析サンプル、ｍｐ１８６〜９℃を得る。
【００５５】
ステップ３：ブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
【化１３】
2006515012.tif 000015
【００５６】
Ｎ2下、乾燥アセトニトリル（１１．４mL）中５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４）（ステップ２、４．５０ｇ，２２．７mmol）とブチル（２Ｒ）−グリシデート（３．６０ｇ，２５．０mmol）の混合物を、激しく撹拌しながら７０℃に加熱し、そして一度に、リチウム・トリフルオロメタンスルホネート（３．８９ｇ，２５．０mmol）で処理する。得られた混合物を、緩やかな還流まで加熱し、１．５ｈ間還流し、そして次に、減圧下で濃縮する。混合生成物を、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）に溶かし、水（１００mL）と生理食塩水（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗アミノ・アルコール中間体〔Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）+〕を得、これをさらに精製せずに使用する。Ｎ2下、乾燥アセトニトリル（１１３mL）中の上記中間体の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．５２ｇ，３４．１mmol）で処理し、そして反応物を、２４ｈ間周囲温度で撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１２５mL）に溶かし、水性塩酸（０．２Ｍ，３×５０mL）と生理食塩水（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（３／９７）で溶出させる２つのＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ  ９０ｇ  シリカ・ゲル・カートリッジ上でクロマトグラフィーにかける。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によるＲf＝４０をもつフラクションのプール及び濃縮により標題化合物（５）、Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）+
【化１４】
2006515012.tif 000016
を得る。
【００５７】
ステップ４：（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
【化１５】
2006515012.tif 000017
【００５８】
ブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（５）（ステップ３、５．５５ｇ，１５．１mmol）を、激しく撹拌しながら、ＭｅＯＨ（１５１mL）中２Ｍ  ＭｅＮＨ2で処理する。得られたスラリーを１ｈ間周囲温度で撹拌し、そして沈澱生成物を濾過により単離して、標題化合物、ｍｐ２４２．５〜２４５℃；Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）+；〔α〕25D−３９（ｃ  ０．９５，ＤＭＳＯ）を得る。
【００５９】
実施例２  （５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１６】
2006515012.tif 000018
【００６０】
ブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（５）（実施例１、ステップ４、３４０mg，０．９２３mmol）を、激しく撹拌しながらＭｅＯＨ（９．２mL）中７Ｎ  ＮＨ3で処理する。得られたスラリーを、１ｈ間周囲温度で撹拌し、ジエチル・エーテル（５mL）で希釈し、そして沈澱生成物を、濾過により単離して標題化合物（６）、ｍｐ２７４〜７℃（分解）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ−Ｈ）-；〔α〕25D−２２（ｃ  ０．９５，ＤＭＳＯ）を得る。
【００６１】
実施例３  （５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１７】
2006515012.tif 000019
【００６２】
ステップ１：３，３−ジフルオロ−１−エチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
【化１８】
2006515012.tif 000020
【００６３】
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、そしてヨードメタンをヨードエタンに代えることを除き重要でない変更を加えて、標題化合物（８）、ｍｐ１１１〜２℃を得る。
【００６４】
ステップ２：５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
【化１９】
2006515012.tif 000021
【００６５】
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、そして３，３−ジフルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３）を３，３−ジフルオロ−１−エチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（８）に代えることを除き重要でない変更を加えて、標題化合物（９）、ｍｐ１２４〜７℃；Ｃ10Ｈ10Ｎ2ＯＦ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【００６６】
ステップ３：ブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
【化２０】
2006515012.tif 000022
【００６７】
Ｎ2下、乾燥アセトニトリル中の５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９）（ステップ２、７１５mg，３．３７mmol）とブチル（２Ｒ）−グリシデート（７２９mg，５．０５mmol）の混合物を、リチウム・トリフルオロメタンスルホネート（７８８mg，５．０５mmol）で処理する。得られた混合物を、７５℃に加熱し、２０ｈ間この温度で撹拌し、そして次に減圧下で濃縮する。混合生成物を、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）に溶かし、水（２０mL）と生理食塩水（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗アミノ・アルコール中間体〔Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）+〕を得、これをさらに精製せずに使用する。Ｎ2下、乾燥アセトニトリル（３４mL）中の上記中間体の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８２０mg，５．０５mmol）で処理し、そして反応物を、４日間、周囲温度で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶かし、水性塩酸（０．１Ｍ，２×２５mL）と生理食塩水（２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ  ９０ｇ  シリカ・ゲル・カートリッジ上でクロマトグラフィーにかける。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によるＲf＝０．４８をもつフラクションのプールと濃縮により、標題化合物（１０）、Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）+；
【化２１】
2006515012.tif 000023
が得られる。
【００６８】
ステップ４：（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化２２】
2006515012.tif 000024
【００６９】
ＭｅＯＨ（５mL）中のブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（１０）（ステップ３、４４０mg，１．１５mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（１１．５mL）中２Ｍ  ＮＨ3で処理し、そしてこの混合物を、１ｈ間周囲温度で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして混合生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２／９８）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓ  ４０ｇ  シリカ・ゲル・カートリッジ上でクロマトグラフィーにかける。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3，１０／９０）によるＲf＝０．３５をもつフラクションのプールと濃縮、そしてＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏからの粉砕及び濾過により、標題化合物（７）、ｍｐ２０１〜３℃；Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）+；〔α〕25D−２０（ｃ  ０．９４，ＤＭＳＯ）が得られる。
【００７０】
実施例４  （５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化２３】
2006515012.tif 000025
【００７１】
実施例１、ステップ４の一般手順に従って、そしてブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（５）を、ブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（１０）（実施例３、ステップ３）に代えることを除き重要でない変更を加えて、標題化合物（１１）、ｍｐ２１１〜２１３℃；Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ4Ｆ2についてＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）+；〔α〕25D−３６（ｃ  １．０２，ＤＭＳＯ）を得る。
【００７２】
実施例５  Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【化２４】
2006515012.tif 000026
【００７３】
ステップ１：ベンジル３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートの製造
【化２５】
2006515012.tif 000027
【００７４】
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２：１、７．５mL）中の５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４）（実施例１、ステップ２、３００mg，１．５１mmol）の混合物を、重炭酸ナトリウム（２５４mg，３．０２mmol）、その後、ベンジル・クロロホルメート（２２６μＬ，１．５９mmol）で処理し、そして２相混合物を１８ｈ間、周囲温度で撹拌する。反応物を、Ｈ2Ｏ（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）で抽出し、そして有機相をＨ2Ｏ（１０mL）と生理食塩水（１０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、標題化合物（１３）、ｍｐ１７４〜１７５．５℃；Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【００７５】
ステップ２：Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造
【化２６】
2006515012.tif 000028
【００７６】
Ｎ2下、乾燥ＤＭＦ（０．６mL）中ベンジル３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメート（１３）（ステップ１、３００mg，０．９０３mmol）、（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）エチル・アセテート（３５０mg，１．８１mmol）、及びＭｅＯＨ（７３μＬ，１．８１mmol）の混合物を、氷浴中で冷却し、そして５分間にわたりＬｉＯｔＢｕ（ヘキサン中１Ｍ、２．７１mL，２．７１mmol）の滴下で処理する。得られた２相混合物を、３０分間０℃で、そして２１ｈ間周囲温度で撹拌し、そして次に氷酢酸（１０４μＬ，２当量）でクエンし、ＭｅＯＨ（５mL）で希釈し、そして層分離させる。次いで、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ層をＨ2Ｏ（１５mL）で希釈、ＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出し、そして併合ＥｔＯＡｃ層を、Ｈ2Ｏ（２×２０mL）と生理食塩水（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２／９８−４／９６）のグラジエント溶出によるＦｌａｓｈ  ４０Ｓ  ４０ｇ  シリカ・ゲル・カートリッジ上のクロマトグラフィーにかけ、そしてＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3，５／９５）によるＲf＝０．２０をもつフラクションをプールし、濃縮して、標題化合物（１２）、ｍｐ１２５〜１２７℃；Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ4Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【００７７】
実施例６  Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【化２７】
2006515012.tif 000029
【００７８】
ステップ１：ベンジル３，３−ジフルオロ−１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートの製造
【化２８】
2006515012.tif 000030
【００７９】
実施例５、ステップ１の一般手順に従って、そして５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４）を５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９）（実施例３、ステップ２）に代えることを除き重要でない変更を加えて、標題化合物（１５）、ｍｐ１５２〜１５４℃；Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ−Ｈ）-を得る。
【００８０】
ステップ２：Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造
【化２９】
2006515012.tif 000031
【００８１】
実施例５、ステップ２の一般手順に従って、そしてベンジル３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメート（１３）をベンジル３，３−ジフルオロ−１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメート（１５）（ステップ１）に代え、そしてＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏから生成物を再結晶化し、その後クロマトグラフィーにかけることを除き、重要でない変更を加えて、標題化合物（１４）、ｍｐ１３９〜１４１℃；Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｆ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；〔α〕25D−２２（ｃ  ０．９８，ＤＭＳＯ）を得る。
【００８２】
抗バクテリア活性：
ＭＩＣ試験法
試験化合物のインビトロＭＩＣを、標準寒天希釈法により測定した。各アナログのストック医薬溶液を、好ましい溶媒、通常ＤＭＳＯ：Ｈ2Ｏ（１：３）中に調製した。各サンプルの逐次２倍希釈を、滅菌蒸留水の１．０mlアリコートを用いて行う。医薬の各１．０mlアリコートに、溶融Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地９mlを添加した。上記医薬補給寒天を混合し、１５×１００mmペトリ皿に注ぎ、そして接種に先立って固化・乾燥させた。
【００８３】
各試験生物のバイアルを、液体窒素フリーザーの気相中で冷凍して保存する。試験カルチャーを、当該生物に適した培地上で３５℃において一夜培養する。コロニーを、滅菌スワブで収穫し、そして細胞懸濁液を、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準の温度に等しくなるようにＴｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙブロス（ＴＳＢ）中に調製する。上記医薬補給寒天を含む相を、Ｓｔｅｅｒｓレプリケーターを使用して上記細胞懸濁液の０．００１ml滴で接種し、スポット当り約１０4〜１０5細胞を得る。プレートを３５℃で一夜インキュベートする。
【００８４】
インキュベーション後、最小阻害濃度（ＭＩＣμｇ／ml）、すなわち、生物の目に見える増殖を阻害する医薬の最低濃度を、読み、記録した。データを以下の表Ｉに示す。
【００８５】
【表１】
2006515012.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月23日(2005.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006515012.tif 000038
｛式中、Ａは、以下の構造式（ｉ）、（ii）、（iii）又は（iv）：
【化２】
2006515012.tif 000039
であり；ここで、式（iii）中の点線は、任意の２重結合を表し；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎアルキル、ＮＯＨ、又はＮＯアルキルであり；
Ｚは、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ1、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｒ1、ＮＨ−ｈｅｔ1、Ｏ−ｈｅｔ1、Ｓ−ｈｅｔ1、又はｈｅｔ2であり；
Ｒ1は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＳＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）mＣ3-6シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨ−アリール、ＣＨ＝ＣＨ−ｈｅｔ1、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又はＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−ｈｅｔ1であり、上記アルキル、アリール又はｈｅｔは、それぞれ、場合により、置換アルキル、置換アリール又は置換ｈｅｔであり；
Ｒ2とＲ3は、独立に、Ｈ又はＦであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＯ2又はＣＮであり；
Ｒ5とＲ6は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−Ｓアルキル、−Ｏアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アリール、又はハロであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）置換アルキル、アリール、アルケニル、置換アルケニル、ｈｅｔ、置換ｈｅｔ、又は置換アリールであり；
ｈｅｔ1は、酸素、硫黄、及び窒素から選ばれる１〜４個の複素原子を含むＣ結合５又は６員複素環であり；
ｈｅｔ2は、酸素、硫黄、及び窒素から選ばれる１〜４個の複素原子を含むＮ又はＣ結合５又は６員複素環であり；
各ｍは、独立に、０、１又は２である。｝で表される化合物。
【請求項２】
Ａが以下の：
【化３】
2006515012.tif 000040
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7が、アルキル又は置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6がハロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の群：
ａ）（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
ｂ）（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
ｃ）（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
ｄ）（５Ｒ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
ｅ）Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド；及び
ｆ）Ｎ−［［（５Ｓ）−（−）−３−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式（II）：
【化４】
2006515012.tif 000041
｛式中、Ｒ7は、１〜４炭素原子を有するアルキルであり；
Ｍは、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8、又は以下の構造式（ｉ）：
【化５】
2006515012.tif 000042
（ここで、Ｒ8は、１〜４炭素原子を有するアルキル又はベンジルである。）から成る群から選ばれる。｝で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ7がアルキル又は置換アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下の群：
ａ）ブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート；
ｂ）ベンジル１−エチル−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート；
ｃ）５−アミノ−１−エチル−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ｄ）１−エチル−３，３−ジフルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ｅ）ベンジル３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート；
ｆ）５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ｇ）３，３−ジフルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び
ｈ）ブチル（５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート、
から選ばれる、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１又は７に記載の化合物を含み、哺乳動物における微生物感染を治療するための医薬。
【請求項１１】
経口、非経口、経皮、又は表在局所的投与のために製造される、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１又は７に記載の化合物約０．１〜約１，０００mgを含む、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
請求項１又は７に記載の化合物約０．１〜約５００mgを含む、請求項１０に記載の化合物の医薬。
【請求項１４】
請求項１又は７に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2006515012.tif 000043
2006515012.tif 000044
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