(57)【要約】本発明は周期律表のＩｂ族の金属イオンにより抗細菌性および殺真菌性を付与されたポリマー分散液またはポリマー溶液に関する。本発明によれば、ａ）これらのポリマー分散液またはポリマー溶液はチオール基を含む調整剤を使用して製造されてはおらず、ｂ）これらの金属イオンは電気化学的方法を用いて導入されており、さらにｃ）前記分散液または溶液は、活性量の有機殺生物剤を含有するものではない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ポリマー分散液またはポリマー溶液がチオール調整剤を使用することなく調製されていること、
ｂ）金属イオンが電気化学的方法を用いて導入されていること、および
ｃ）有効量の有機殺生物剤が含まれないことを特徴とする、
元素周期律表のＩｂ族の金属イオンにより抗細菌性および殺真菌性が付与されたポリマー分散液またはポリマー溶液。
【請求項２】
さらに、
ｄ）Ｉｂ族の金属イオンの量が１ｐｐｍ未満であることを特徴とする、
請求項１に記載のポリマー分散液またはポリマー溶液。
【請求項３】
分散媒または溶媒が主として水である、請求項１に記載のポリマー分散液またはポリマー溶液。
【請求項４】
ｐＨが４．５〜９であることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー分散液またはポリマー溶液。
【請求項５】
金属イオンが予め調製されたポリマー分散液またはポリマー溶液に導入されることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー分散液またはポリマー溶液。
【請求項６】
重合を行う前に金属イオンが導入された水を用いて調製される、請求項１に記載のポリマー分散液またはポリマー溶液。
【請求項７】
金属イオンが銀イオンである、請求項１に記載のポリマー分散液またはポリマー溶液。
【請求項８】
金属イオン含量が０．６ｐｐｍ未満であることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー分散液またはポリマー溶液。
【請求項９】
請求項１に記載のポリマー分散液またはポリマー溶液を含有する医薬品製剤または化粧品製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は元素周期律表のＩｂ族金属により抗細菌性および殺真菌性を付与された水性ポリマー分散液またはポリマー溶液に関する。ここでこれらのポリマーは調整剤を使用することなく、すなわちチオール調整剤を使用せずに調製されたものであり、これらの金属イオンは電気化学的方法を用いて導入されたものである。
【背景技術】
【０００２】
ポリマー、とくに水性のポリマー溶液およびポリマー分散液は細菌、酵母あるいは真菌に感染しやすい。このような感染により例えば製品の変色や粘度、ｐＨおよび臭いの変化が生じることがある。さらに医薬品用途に使用されるポリマーの場合、いずれの薬局方においても最大細菌数に適合することが求められている。
【０００３】
ポリマーを攻撃する微生物の例としては細菌のアルカリゲネス・フェカーリス（Alcaligenes faecalis）、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）、ミクロコッカス・フラブス（Micrococcus flavus）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、シュードモナス・エルジノーザ（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナス・プチダ（Pseudomonas putida）、シュードモナス・スタッツェリ（Pseudomonas stutzeri）、酵母のカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、ロドトルラ・アルビカンス（Rhodotorula albicans）、サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、並びに糸状菌のアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、アスペルギルス・テレウス（Aspergillus terreus）ならびにゲオトリカム・カンジダム（Geotrichum candidum）が挙げられる。
【０００４】
ポリマー溶液およびポリマー分散液ならびにそれらから製造される製品を微生物の侵襲から保護するには、製品の物性が所定の期間一定であり、細菌数範囲に適合するようにこれらを保存しなくてはならない。
【０００５】
細菌または真菌の感染からポリマーを保存するための技法は多数知られている。ホルムアルデヒドまたは一般的なアルデヒドの生成剤(generator)に加えて次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素などの多数の殺細菌物質、さらには例えば米国特許第５７３６５９１号に述べられているような有機化学的殺細菌剤が微生物による感染に対して使用されている。ドイツ国特許ＤＥ１９７０７２２１Ａ１もまた細菌、酵母および真菌感染ならびにその他の微生物による感染の問題を銀、銅及び亜鉛などの抗生物性金属イオンを用いて解決するための提案を多数開示している。
【０００６】
ドイツ国特許ＤＥ１９７０７２２１Ａ１は金属イオンを含有する抗細菌活性と殺真菌活性を有するポリマー分散液を調製するための方法における特定の溶液について記載している。この溶液はさまざまなポリマー分散液を保護するのに用いることができる。特に有利なのは、金属イオンを特に金属塩の形でポリマー分散液と混合するという問題が、銀塩を添加する代わりに銀含有ポリマー分散液を添加することにより、解決されたことであると言われている。これは、純粋な形態であるか溶解した形態であるかを問わず、電解質を添加すると、特に液滴が水性ポリマー分散液と接触する点で局所的に高濃度となることにより、ポリマー分散液が不可逆的に凝固する傾向があるためである。銀含有ポリマーならびに所望の抗細菌活性および殺真菌活性を有する金属イオンをその他の分散液に添加することにより、抗細菌性および殺真菌性を付与すべきポリマー分散液中に更なる成分（ポリマー保護ポリマー）が導入されてしまうことが避けられないという点は明らかに不利である。抗細菌性ならびに殺真菌性を付与すべきポリマー分散液とは基本的に異なる組成を持つ更なる成分の導入は、多岐に渡る理由から、例えば医薬品、化粧品あるいはその他の用途のためのポリマーに適用される承認要件の点からも、相当不利であると考えることができる。また抗細菌性ならびに殺真菌性を付与すべきポリマーの物性への悪影響を排斥することもできない。
【０００７】
有効な抗細菌および殺真菌保護を得るために、米国特許第５７３６５９１号はＩｂ族の金属と有機殺生物剤を組み合わせて用いることを提案している。無機および有機殺生物剤の組み合わせにも関わらず、金属イオンは１〜５０ｐｐｍの濃度で使用しなくてはならない。この金属イオンは実施例において塩溶液の形で導入されている。しかし、カラム３、３７〜３９行目に「Ｉｂ族金属をラテックスに添加するために電解反応もまた利用することができる」ともある。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の目的は、有機殺生物剤を使用する必要がなく、必要な金属イオン濃度をさらに低減することである。このことは特に化粧品製剤および医薬品製剤について求められている。
【０００９】
本発明者はこの目的が、本発明に係る、（ａ）ポリマー分散液またはポリマー溶液が調整剤、すなわちチオール調整剤を使用することなく調製されていること、（ｂ）金属イオンが電気化学的方法を用いて導入されていること、および（ｃ）有効量の有機殺生物剤が含まれないことを特徴とする元素周期律表のＩｂ族の金属イオンにより抗細菌性および殺真菌性が付与されたポリマー分散液またはポリマー溶液により達成されることを見出した。
【００１０】
この新たな方法の有利な点は、要求される金属イオンが１ｐｐｍ未満、多くの場合０．６ｐｐｍ未満であることである。これは低い金属含有量のみが許容されているあるいは望ましい、化粧品製剤および医薬品製剤にとってとりわけ重要である。
【００１１】
本発明は、分散液にチオール基を含有する化合物が含まれていない場合は一般に１ｐｐｍ未満の低レベルの金属イオンで十分であるとの驚くべき知見に基づいている。米国特許第５７３６５９１号のラテックス分散液はチオール基を含む調整剤を用いて調製されているが故に高い濃度の金属イオンが必要であり、また十分な抗細菌および殺真菌保護を達成するために、さらに有機殺生物剤が必要であったと考えられる。
【００１２】
元素周期表Ｉｂ族の有用な金属イオンとしては特に銅および銀が挙げられる。
【００１３】
本発明に従って安定化される有用なポリマー分散液またはポリマー溶液としては、それぞれ分散媒または溶媒として、いかなる量の水を含有していてもよい、少量の水を含有する、または主として水を含有するポリマー分散液または溶液であって、調整剤を用いて調製されていない、またはチオール基を含有しない調整剤を用いて調製されたものが挙げられる。
【００１４】
このポリマーにはいわゆる主モノマーに由来する単位が一般に４０重量％未満、特に好ましくは６０重量％未満、もっとも好ましくは８０重量％未満含有されている。
【００１５】
主モノマーはＣ１−Ｃ２０-アルキル（メタ）アクリレート、２０個以下の炭素原子を含有するカルボン酸のビニルエステル、２０以下の炭素原子のスチレン類、エチレン性不飽和ニトリル、ハロゲン化ビニル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコールのビニルエーテル、２〜８個の炭素原子と１もしくは２個の二重結合を有する脂肪族炭化水素、またはそれらの混合物から選択される。
【００１６】
本発明により安定化される有用な分散液および溶液としてはとりわけ主モノマーとしてビニルエステル、なかでもアクリルエステルなどの不飽和エステルを含有するｐＨが４．５〜９のものが挙げられる。
【００１７】
とりわけメチルメタクリレート、メチルアクリレート、ｎ-ブチルアクリレート、エチルアクリレートおよび２-エチルヘキシルアクリレートなどのＣ１-Ｃ１０-アルキル基を含有するアルキル（メタ）アクリレートが適している。
【００１８】
アルキル（メタ）アクリレートの混合物もまた適している。
【００１９】
１〜２０個の炭素原子を有するカルボン酸の有用なビニルエステルとしては例えばラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バーサチック酸ビニルおよび酢酸ビニルがある。
【００２０】
有用なスチレン性化合物としてはビニルトルエン、ｏ-メチルスチレン、ｐ-メチルスチレン、ｏ-ブチルスチレン、４-ｎ-ブチルスチレン、４-ｎ-デシルスチレンおよび好ましくはスチレンが挙げられる。ニトリル類の例としてはアクリロニトリルおよびメタクリロニトリルが挙げられる。
【００２１】
ハロゲン化ビニルとしては塩素、フッ素または臭素置換エチレン性不飽和化合物、好ましくは塩化ビニルおよび塩化ビニリデンが挙げられる。
【００２２】
有用なビニルエーテルとしては例えばビニルメチルエーテルまたはビニルイソブチルエーテルが挙げられる。１〜４個の炭素原子を有するアルコールのビニルエーテルが好ましい。
【００２３】
２〜８個の炭素原子と2個のオレフィン性二重結合を有する有用な炭化水素としてはブタジエン、イソプレンおよびクロロプレンが挙げられ、２〜８個の炭素原子と１個の二重結合を有する有用な炭化水素としては例えばエチレンまたはプロピレンが挙げられる。
【００２４】
好ましい主モノマーとしてはＣ１-Ｃ１０-アルキルアクリレートおよびメタクリレート、とりわけＣ１-Ｃ８-アルキルアクリレートおよびメタクリレートならびにビニルエステル、とりわけ酢酸ビニル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００２５】
とりわけ、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルおよび酢酸ビニルおよびそれらの混合物が好ましい。
【００２６】
フリーラジカル重合したポリマーは、主モノマーに由来する単位に加えて、更なるモノマー、例えばカルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸基を有するモノマーに由来する単位を含有してもよい。カルボン酸基が好ましい。例えばアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸およびフマル酸が適している。メタクリル酸およびアクリル酸が好ましい。
【００２７】
有用な更なるモノマーとしては例えばヒドロキシル基含有モノマー、特にＣ１-Ｃ１０-ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートならびに（メタ）アクリルアミドが挙げられる。
【００２８】
有用な更なるモノマーとしては更に、フェニルオキシエチルグリコールモノ（メタ）アクリレート、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート、および２-アミノエチル（メタ）アクリレートなどのアミノ（メタ）アクリレートが挙げられる。
【００２９】
有用な更なるモノマーとしてはまた、架橋性モノマーおよび加水分解性ケイ素基を有するモノマーが挙げられる。
【００３０】
好ましい実施様態では、これらのポリマーは乳化重合により調製され、したがってこれらのポリマーはエマルジョンポリマーである。
【００３１】
しかし、これらのポリマーはまた水、水性／非水性溶媒混合物、または非水性溶媒中での溶液重合で調製し、つづいて水中に分散させることにより調製することもできる。
【００３２】
乳化重合ではイオン性および／もしくは非イオン性の乳化剤および／もしくは保護コロイド（例えばポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールなど）、または安定剤（界面活性化合物など）が用いられる。
【００３３】
適した保護コロイドについての詳細な解説がHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume XIV/1, Makromolekulare Stoffe, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1961, 411-420頁に記載されている。適した乳化剤としては、陰イオン性、陽イオン性、および非イオン性の乳化剤が挙げられる。付随して用いられる界面活性剤としては、保護コロイドとは異なり分子量が通常２０００ｇ／モル以下である乳化剤のみを用いることが好ましい。界面活性剤の混合物を使用する場合、個々の成分はもちろん互いに相溶性を持たなければならず、万一これに懸念がある場合、２、３の予備実験を行うことによって確認することができる。陰イオンおよび非イオン性乳化剤は界面活性剤として好ましく使用される。通常付随して用いられる乳化剤としてはエトキシル化脂肪アルコール（ＥＯ度が３〜５０、アルキル基はＣ８〜Ｃ３６）、エトキシル化モノ、ジ、およびトリアルキルフェノール（ＥＯ度が３〜５０、アルキル基はＣ４〜Ｃ９）、スルホコハク酸のジアルキルエステルのアルカリ金属塩および硫酸アルキル（アルキル基：Ｃ８〜Ｃ１２）、エトキシル化アルカノール（ＥＯ度：４〜３０、アルキル基：Ｃ１２〜Ｃ１８）、エトキシル化アルキルフェノール（ＥＯ度：３〜１００、アルキル基：Ｃ４〜Ｃ９）、アルキルスルホン酸（アルキル基：Ｃ１２〜Ｃ１８）およびアルキルアリールスルホン酸（アルキル基：Ｃ９〜Ｃ１８）のアルカリ金属塩およびアンモニウム塩が挙げられる。
【００３４】
更なる好適な乳化剤は式ＩＩ：
【化１】
2004527605.tif 000002
（式中、ＲおよびＲ’は水素またはＣ４-Ｃ１４アルキルであるが、同時に水素であることはなく、ＸおよびＹはアルカリ金属イオンおよび／またはアンモニウムイオンである。ＲおよびＲ’は好ましくは６〜１８個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基または水素であり、特に好ましくは６、１２、または１６個の炭素原子を有するものであり、両者が同時に水素であることはない。ＸおよびＹは好ましくはナトリウム、カリウムまたはアンモニウムイオンであり、ナトリウムが特に好ましい。）
で表される化合物である。とりわけ有利な化合物ＩＩはＸおよびＹがナトリウムであり、Ｒが分岐のＣ１２-アルキル基であってＲ’が水素またはＲであるものである。多くの場合、モノアルキル化されたものを５０〜９０重量パーセント含有する工業用グレードの混合物、例えばDowfax 2 A1（Dow Chemical Companyの商標）が使用される。
【００３５】
適した乳化剤はまたHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 14/1, Makromolekulare Stoffe, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1961, 192〜208頁にも記載されている。
【００３６】
市販されている乳化剤の例としてはDowfax 2 A1(商標), Emulan NP 50(商標), Dextrol OC50(商標), Emulgator 825, Emulgator 825 S, Emulan OG(商標), Texapon NSO(商標), Nekanil 904 S(商標), Lumiten I-RA(商標), Lumiten E 3065, Disponil FES 77, Lutensol AT 18, Steinapol VSL, Emulphor NPS 25が挙げられる。
【００３７】
界面活性剤は通常重合するモノマーに対し０．１〜１０重量パーセントの範囲で用いられる。
【００３８】
乳化重合のための水溶性開始剤としてはペルオキソ二硫酸のアンモニウム塩およびアルカリ金属塩（例えばペルオキソ二硫酸ナトリウム）、過酸化水素および有機過酸化物（tert-ブチルヒドロペルオキシドなど）が挙げられる。
【００３９】
少なくとも一つの通常は無機還元剤と無機または有機の酸化剤とからなる還元-酸化（レドックス）開始剤系もまた適している。
【００４０】
酸化成分には例えば上述の乳化重合のための開始剤が含有される。
【００４１】
還元成分は、例えばアスコルビン酸を含有する。この酸化還元開始剤系は複数の原子価の状態で存在することのできる金属成分を有する可溶性金属化合物と共に使用することができる。
【００４２】
通常用いられる酸化還元開始剤系には、例えばアスコルビン酸／硫酸鉄（ＩＩ）がペルオキソ二硫酸ナトリウムまたは過酸化水素とともに包含される。個々の成分、例えば還元成分、は混合物であってもよい。
【００４３】
上述の化合物は多くの場合は水溶液の形で用いられる。下限の濃度は分散液中で許容されうる水の量により決定され、上限の濃度は当該化合物の水における溶解度によって決定される。一般にこの濃度は溶液に対し０．１〜３０重量パーセント、好ましくは０．５〜２０重量パーセント、特に好ましくは１．０〜１０重量パーセントである。
【００４４】
開始剤の量は一般に、重合するモノマーに対し０．１〜１０重量パーセント、好ましくは０．５〜５重量パーセントである。乳化重合の過程において複数の異なる開始剤を使用することもまた可能である。
【００４５】
重合では調整剤を用いることができるが、その量は重合するモノマーに対し例えば０〜５重量パーセント、好ましくは０〜０．８重量パーセントである。有用な調整剤は例えばドイツ国特許ＤＥ-Ａ１９７１２２４７の第４頁に記載されている。しかし、tert-ブチルメルカプタン、エチルヘキシルチオグリコレート、メルカプトエタノール、メルカプトプロピルトリメトキシシランまたはtert-ドデシルメルカプタンなどのチオール基を含有する調整剤は使用してはならない。
【００４６】
抗細菌性および殺真菌性が付与されるポリマーの乳化重合は、一般に３０〜１３０℃で、好ましくは５０〜９０℃で行われる。重合媒体は水のみ、あるいは水とメタノールなどの水と混和する液体との混合物から成るものであってよい。好ましくは水のみを使用する。乳化重合はバッチ式または段階法もしくは勾配法を含むフィード式で行うことができる。フィード式で行うことが好ましく、該方式では、重合バッチのいくらかを最初の装填分として導入し、重合温度まで加熱し、初期重合を行い、ついで重合が継続中に重合バッチの残りを重合ゾーンに連続的に、段階的に、または濃度勾配の下に、通常は複数の空間的に分離した供給流（このうちの一つ以上がモノマーを純粋な状態で、または乳化した状態で含有する）として供給する。
【００４７】
フリーラジカル水性乳化重合中に開始剤を重合容器に添加する方法は、当業者にはよく知られている。開始剤は重合容器に入れる最初の装填で全部加えてもよく、またはフリーラジカル水性乳化重合を行いながらそれが消費される速度で連続的にまたは段階的に導入してもよい。個々の場合においては、当業者にはよく知られているように、これは開始剤系の化学的性質と重合温度の両方に依存するであろう。いくらかを最初の装填分に添加しておき、残りをそれが消費される速度で重合ゾーンへ供給することが好ましい。
【００４８】
残ったモノマーを除去するために、実際の乳化重合が終った後、すなわちモノマー転化率が少なくとも９５％となった後に更に開始剤を添加することが通常行われる。
【００４９】
フィード方式の場合、個々の成分は反応器内へ上から、横から、または反応器の底を通じて下から供給することができる。
【００５０】
乳化重合により通常１５〜７５重量パーセント、好ましくは３０〜５０重量パーセントの固形分を持つ水性ポリマー分散液が製造される。
【００５１】
高分子バインダーすなわちエマルジョンポリマーのガラス転移点は好ましくは-６０〜+１００℃、特に好ましくは-２０〜+６０℃、最も好ましくは-１０〜+５０℃の範囲である。
【００５２】
ガラス転移点は示差熱分析または示差走査熱分析（例えばASTM3418/82「midpoint temperature」を参照のこと）などの通例の方法で決定することができる。
【００５３】
このように分散液または溶液から調製されたポリマーは、分散媒または溶媒として、例えば２５〜８５％の水をそれぞれ含有することができる。
【００５４】
分散液または溶液は好ましくは５０〜７０重量パーセントの水を含有する。
【００５５】
金属イオン、好ましくは銀イオン、は電気化学的方法を用いて分散液または溶液中に導入される。これは銀電極間に電流が流れ、銀化される水性基材が電極の間を通過する時に電解質として作用する、従来の装置を用いて行われる。
【００５６】
銀化には基本的に2つの方法がある。（ａ）後に重合で用いる水をあらかじめ所望の濃度で銀化しておくか、または（ｂ）予め調製されたポリマー中に銀イオンを導入するかである。
【００５７】
（ｂ）の場合、条件全体（電流強度、電極表面積、流量）を電極間の体積要素（volumeelement）中の銀イオンの平均局所濃度が５ｐｐｍ、好ましくは２ｐｐｍを超えないように選択する。局所濃度を超過することなく、所望の最終濃度を達成するには、銀化した分散液または溶液を再びまたはくり返しこの装置に流すことが有利である。しかし分散液流の一部のみを処理し、この処理した分散液流の部分を未処理の分散液流と混合することも可能である。
【００５８】
有用な装置としては例えばKatadyn（スイス、Wallisellen）製のElektro-Katadyn装置（登録商標）が挙げられる。
【実施例】
【００５９】
ａ）ポリマーの調製
ポリマー１
５００ｇの完全脱イオン水、３．５ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび５０ｇのフィード１からなる溶液を８０℃に加熱した後に、８０℃で2時間かけて７．５ｇのペルオキソ二硫酸ナトリウム（水中濃度７％）と混合し、その後に続けてフィード１およびフィード２と混合する。
【００６０】
フィード１
５００ｇの完全脱イオン水
２３ｇのエトキシル化ノニルフェノール（１００ＥＯ単位）
７ｇのラウリル硫酸ナトリウム（水中濃度１５％）
３７０ｇのアクリル酸エチル
１６０ｇのメタクリル酸メチル
【００６１】
フィード２
２１ｇのペルオキソ二硫酸ナトリウム（水中濃度２．５％）
【００６２】
その後補足的な重合を２時間行い、室温まで冷却し、０．２ｇの過酸化水素（濃度３０％）を９ｇの完全脱イオン水に溶解した溶液と、０．３ｇのアスコルビン酸と０．５ｇの硫酸鉄（ＩＩ）（水中濃度１％）とを２４ｇの完全脱イオン水に溶解した溶液を順次混合した。ピロリン酸ナトリウム（水中濃度３％）および水酸化ナトリウム（水中濃度１０％）を加えてｐＨを７．５に調節した。
【００６３】
ポリマー２
フィード１に調整剤として１０ｇのイソプロパノールを含有させ、ポリマー１の手順をくり返した。
【００６４】
ｂ）銀の導入方法
ｂ１）分散液中に銀を電気化学的に直接導入する方法
銀イオンと混合する分散液を、Katadyn Produkte AG CH-8304 Wallisellen製のtype EK4 Electro-Katadynシルバライザーおよびポンプからなる装置に流す。所望の銀用量が得られるようにポンプの流量を決定しなくてはならない。設定する銀化電流は流量と所望の銀用量とから計算する。これはファラデーの式を用いて行う。
【００６５】
１Ａ＝１時間当たり約４ｇのＡｇ＋
１ｍＡ＝１時間当たり約４ｍｇのＡｇ＋
【００６６】
計算例：
2004527605.tif 000003
（４００：４＝１００）
【００６７】
計算された銀化電流を設定し、ポンプを使用して実施例１の分散液をElectro-Katadyn EK-4ユニットに通す。調製物がElectro-Katadynユニットにポンプで汲み上げられたら直ちに銀化電流のスイッチを入れ、この分散液と所望の量の銀とを混合する。ポリマー１の分散液を０．２、０．５および１ｐｐｍの銀と混合した。
【００６８】
分散液２も同様に処理した。
【００６９】
ｂ２）分散液を調製するために使用する水に銀を導入する方法
１ｐｐｍの銀イオンを（ｃ）項で記載する電気化学的方法によって完全脱イオン水中に導入する他はポリマー１の調製をくり返す。
【００７０】
ｃ）テスト方法
各２０ｇのポリマー１および２に０．２ｍｌの各細菌懸濁液（エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルジノーザ、スタヒロコッカス・アウレウス、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・ニガー）をそれぞれ接種し均質化して、１．８〜３．４ｘ１０５の菌を存在させた。
【００７１】
菌数を直後、１４日後、および２８日後に測定した。結果を下記の表１〜７に示す。
【表１】
2004527605.tif 000004
評価：
行った微生物学的調査の結果によると、保存有効性は経口用製剤に求められるＰｈ．Ｅｕｒ．３、２０００の要件を満たしている。
【表２】
2004527605.tif 000005
評価：
行った微生物学的調査の結果によると、保存有効性は経口用製剤に求められるＰｈ．Ｅｕｒ．３、２０００の要件を満たしている。
【００７２】
５種類の試験細菌をくりかえし接種、すなわち細菌が死滅後に再接種したところ、銀濃度０．５ｐｐｍのポリマー１の分散液においてｃ）項記載の試験方法を使用して下記の結果が得られた。
【表３】
2004527605.tif 000006
評価：
行った微生物学的調査の結果によると、保存有効性は経口用製剤に求められるＰｈ．Ｅｕｒ．３、２０００の要件を満たしている。
【表４】
2004527605.tif 000007
評価：
行った微生物学的調査の結果によると、2回目の接種後の保存有効性は十分である。
【００７３】
ｎ．ａ．＝評価不能。
【表５】
2004527605.tif 000008
評価：
行った微生物学的調査の結果によると、３回目の接種後の保存有効性は十分である。
【表６】
2004527605.tif 000009
評価：
行った微生物学的調査の結果によると、４回目の接種後の保存有効性は十分である。
【表７】
2004527605.tif 000010
評価：
行った微生物学的調査の結果によると、５回目の接種後の保存有効性は十分である。
【００７４】
ｄ）製剤の製造
マトリックス錠剤のための顆粒
３０％のポリマー含有量および０．４ｐｐｍの銀含有量を有する分散液２を流動床造粒機中で造粒液体として使用して、マトリックス錠剤のための顆粒を製造する。この目的のために使用する場合は、更なる希釈または製剤化は行わない。
【００７５】
顆粒の製造
流動床造粒機（例えばGlatt WSG15装置）に活性物質としてのパラセタモール粉末を３．５ｋｇ、フィラーとしてのラクトース一水和物を１．７ｋｇ装填し、この最初の装填物を、上記の分散液を５．６７リットルスプレーすることにより造粒する。続いて残留水分が＜２％となるまで乾燥させる。
【表８】
2004527605.tif 000011
得られた顆粒は自由流動性で当該分野で通常使用される条件のもとでマトリックス錠剤に打錠成形可能である。
【００７６】
錠剤コーティング
銀含量が０．２ｐｐｍである分散液１を用いて錠剤のコアをコーティングするための下記の配合物を調製し、スプレーにより塗布した。
【表９】
2004527605.tif 000012
スプレー用配合物の調製
まずトリアセチンを１１００ｇの水に溶解する。分散液を徐々に添加し、混合物を一定速度で撹拌して均質化する。
【００７７】
別途、Kollidon ３０（商標）成分を３４０ｇの水に溶解し、この溶液を二酸化チタンおよびタルクと混合してホモジェナイザー(例えばUltraturrax)により処理する。得られた顔料懸濁液を最終的に可塑化剤とともに撹拌して分散液とした後下記に示す条件の下で錠剤コアにスプレーする：
【表１０】
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得られた白色の錠剤コートは乾燥後完全な均一性を示し、ひび割れなどの欠陥が全く見られない。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年3月14日(2003.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ポリマー分散液またはポリマー溶液の重合においてチオール調整剤を使用しないこと、
ｂ）金属イオンが電気化学的方法を用いて導入されること、および
ｃ）ポリマー分散液またはポリマー溶液中に有効量の有機殺生物剤が含まれないことを特徴とする、
元素周期律表のＩｂ族の金属イオンにより抗細菌性および殺真菌性が付与されたポリマー分散液またはポリマー溶液の製造方法。
【請求項２】
さらに、
ｄ）Ｉｂ族の金属イオンの量が１ｐｐｍ未満であることを特徴とする、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
分散媒または溶媒が主として水である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ポリマー分散液またはポリマー溶液が４．５〜９のｐＨ値を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
金属イオンが予め調製されたポリマー分散液またはポリマー溶液に導入されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ポリマー分散液またはポリマー溶液が、重合を行う前に金属イオンが導入された水を用いて調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
金属イオンが銀イオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
金属イオン含量が０．６ｐｐｍ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマー分散液またはポリマー溶液の、医薬品製剤または化粧品製剤における使用。
【国際調査報告】
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