(57)【要約】粘着性で生体適合性の水和可能な重合体マトリックスは、シート、パッチまたはフィルムの形態をなす。マトリックスは、体の内面及び外面の両方の湿った表面に付着するに適する。マトリックスは、創傷の治療を助ける天然あるいは合成の重合性及び／または架橋性物質と生体接着性のある合成重合体を含む。生体接着性によりマトリックスは、イオン結合及び／または水素結合により下部組織に付着することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
体の内面及び外面の両方の湿った表面に貼用するに適するシート、パッチまたはフィルム状の粘着性で生体適合性の水和可能な重合体マトリックスであって、
創傷の治療を助ける天然あるいは合成の重合性及び／または架橋性の物質と生体接着性のある合成重合体を含み、前記生体接着性によりマトリックスをイオン結合及び／または水素結合により下部組織に貼用することができるマトリックス。
【請求項２】
薬剤または薬物を更に含有し、製剤または薬物用の送達手段として作用する請求項１に記載のマトリックス。
【請求項３】
薬剤または薬物を含有しない請求項１に記載のマトリックス。
【請求項４】
前記マトリックスの前記重合性及び／または架橋性の成分が、多糖類、ポリ乳酸、ポリアルコール、及び蛋白質から選ばれる請求項１乃至３のいずれかに記載のマトリックス。
【請求項５】
前記マトリックスの前記重合性及び／または架橋性成分が、熱または電磁気エネルギーを加えることにより架橋できる蛋白質または蛋白質性物質である請求項４に記載のマトリックス。
【請求項６】
アルブミンを含有する請求項５に記載のマトリックス。
【請求項７】
前記アルブミンが、ブタアルブミン、ウシアルブミンまたはヒトアルブミンのような哺乳類アルブミンである請求項６に記載のマトリックス。
【請求項８】
前記マトリックスの前記重合性及び／または架橋性成分が、多糖類またはその誘導体である請求項１乃至３のいずれかに記載のマトリックス。
【請求項９】
前記多糖類が、セルロース誘導体である請求項８に記載のマトリックス。
【請求項１０】
前記セルロース誘導体が、セルロースエーテル、またはその誘導体か塩である請求項９に記載のマトリックス。
【請求項１１】
前記セルロース誘導体が、ナトリウムカルボキシメチルセルロースである請求項９に記載のマトリックス。
【請求項１２】
前記マトリックスの前記生体接着性の重合体成分が、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、エーテル基またはエステル基を含有する請求項１乃至１１のいずれかに記載のマトリックス。
【請求項１３】
前記生体接着性重合体が、ポリ（カルボン酸）及びその誘導体、カルボン酸の共重合体及びその誘導体、ポリアルコール及びその誘導体からなる群から選ばれる請求項１２に記載のマトリックス。
【請求項１４】
前記生体接着性重合体が、アミド基を含む反復構造ユニットからなる請求項１２に記載のマトリックス。
【請求項１５】
前記反復構造ユニットが、１−エチレンピロリジン−２−オン（ビニルピロリドン）基であるか、この基を含有する請求項１４に記載のマトリックス。
【請求項１６】
前記重合体が、ポリ（ビニルピロリドン）である請求項１４に記載のマトリックス。
【請求項１７】
前記生体接着性重合体が、アミド含有ユニットとカルボン酸エステル含有ユニットの共集合体である請求項１２に記載のマトリックス。
【請求項１８】
前記共集合体が、ポリ（ビニルピロリドン）／ポリ（ビニルアセテート）共集合体である請求項１７に記載のマトリックス。
【請求項１９】
前記生体接着性のある重合体が、セルロース誘導体である請求項１に記載のマトリックス。
【請求項２０】
前記セルロース誘導体が、セルロースエーテル、またはその誘導体か塩である請求項１９に記載のマトリックス。
【請求項２１】
前記セルロース誘導体が、ナトリウムカルボキシメチルセルロースである請求項２０に記載のマトリックス。
【請求項２２】
アミド含有ユニットの重合体とセルロース誘導体との混合物を含有する請求項１に記載のマトリックス。
【請求項２３】
ポリ（ビニルピロリドン）とカルボキシメチルセルロース誘導体またはその塩を含有する請求項２２に記載のマトリックス。
【請求項２４】
ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する請求項２３に記載のマトリックス。
【請求項２５】
前記アミド含有ユニットの重合体が、セルロース誘導体の０．１乃至６０倍の比率で存在する請求項２２に記載のマトリックス。
【請求項２６】
前記アミド含有ユニットの重合体が、セルロース誘導体より大きな割合で存在する請求項２５に記載のマトリックス。
【請求項２７】
少なくとも１０，０００Ｎ／ｍの剥離破壊エネルギーを有する請求項１乃至２６のいずれかに記載のマトリックス。
【請求項２８】
可塑剤を更に含有する請求項１乃至２７のいずれかに記載のマトリックス。
【請求項２９】
前記可塑剤がポリアルコールである請求項２８に記載のマトリックス。
【請求項３０】
前記可塑剤がグリセロールである請求項２９に記載のマトリックス。
【請求項３１】
マトリックスに強度及び弾性を与える合成または生物由来の、構造重合体を更に含有する請求項１乃至３０のいずれかに記載のマトリックス。
【請求項３２】
前記構造重合体が、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）及び類似物質からなる群より選ばれる請求項３１に記載のマトリックス。
【請求項３３】
１種以上の界面活性剤を更に含有する請求項１乃至３２のいずれかに記載のマトリックス。
【請求項３４】
エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体の形をなす界面活性剤を含有する請求項３３に記載のマトリックス。
【請求項３５】
ａ）重合性及び／または架橋性の物質：約２ｗｔ％乃至８０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、
ｂ）生体接着性重合体：約５ｗｔ％乃至９０ｗｔ％、より好ましくは、２０ｗｔ％乃至８０ｗｔ％、最も好ましくは、３０ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、
ｃ）構造重合体：約０．０１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、より好ましくは、１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、最も好ましくは、２ｗｔ％乃至１０ｗｔ％、
ｄ）界面活性剤：約０．００１ｗｔ％乃至１０ｗｔ％、より好ましくは、０．０１ｗｔ％乃至１ｗｔ％、最も好ましくは、０．０１ｗｔ％乃至０．１ｗｔ％、
ｅ）可塑剤：約１ｗｔ％乃至７０ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、最も好ましくは、２０ｗｔ％乃至４０ｗｔ％、
を含有する請求項１に記載のマトリックス。
【請求項３６】
２ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、好ましくは、５ｗｔ％乃至３０ｗｔ％の水を含有する請求項１乃至３５のいずれかに記載のマトリックス。
【請求項３７】
請求項１乃至３６のいずれかに記載のマトリックスを製造する方法であって、該方法は、
ａ）溶液Ａ：
ｉ）重合性及び／または架橋性物質：５ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％、最も好ましくは、２０ｗｔ％乃至４０ｗｔ％、
ｉｉ）構造重合体：０．１ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、より好ましくは、１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、最も好ましくは、３ｗｔ％乃至１０ｗｔ％、
ｉｉｉ）界面活性剤：０．００１ｗｔ％乃至５ｗｔ％、より好ましくは、０．０１ｗｔ％乃至１ｗｔ％、最も好ましくは、０．０５ｗｔ％乃至０．５ｗｔ％、
ｉｖ）可塑剤：１ｗｔ％乃至８０ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、最も好ましくは、１５ｗｔ％乃至３５ｗｔ％、
ｂ）溶液Ｂ：
ｉ）生体接着性重合性：１ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至４０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、
ｉｉ）可塑剤：１ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至４０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、
の組成を有する溶液Ａ及び溶液Ｂを形成することと、
溶液Ａと溶液Ｂとを混合することと、
を含む方法。
【請求項３８】
型に溶液Ａを流し込むことと、該溶液を強制あるいは自然に蒸発により固まらせ第１の層を形成すること、を更に含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
溶液Ｂの、前記第１の層上への流し込みを更に含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
メッシュ状の明らかに開放された構造のスポンジ形態をなし、固形物が、構造の全容積の主でない一部のみを占める請求項１に記載のマトリックス。
【請求項４１】
ａ）生体接着性の、重合性及び／または架橋性物質：約１ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至２５ｗｔ％、
ｂ）界面活性剤：約０．０１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、より好ましくは、０．１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、最も好ましくは、１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、
ｃ）可塑剤：約１ｗｔ％乃至５０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至２５ｗｔ％、
を含む請求項４０に記載のマトリックス。
【請求項４２】
一方の表面に合成又は天然の重合体物質の連続コーティングが設けられる請求項４０または４１に記載のマトリックス。
【請求項４３】
請求項４０乃至４２のいずれかに記載のマトリックスの製造方法であって、該方法が、
ａ）溶液Ａ：
ｉ）生体接着性の、重合性及び／または架橋性物質：５ｗｔ％乃至３５ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、最も好ましくは、２０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、
ｉｉ）界面活性剤：０．０１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、より好ましくは、０．１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、最も好ましくは、１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、
ｂ）溶液Ｂ：
ｉ）生体接着性の、重合性及び／または架橋性物質：１ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至２５ｗｔ％、
ｉｉ）可塑剤：１ｗｔ％乃至９０ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％、
ｉｉｉ）界面活性剤：０．０１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、より好ましくは、０．１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、最も好ましくは、１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、
の溶液Ａ及び溶液Ｂを形成することと、
溶液ＡとＢを攪拌して泡を形成し、溶液ＡとＢを混合してゲルを形成することと、
を含む方法。
【請求項４４】
前記ゲルを架橋することを更に含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ゲルをイオン化放射線に曝すことにより架橋を行う請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ゲルを膨潤するステップを更に含む請求項４３乃至４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記ゲルの凍結乾燥ステップを更に含む請求項４３乃至４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
体の内面及び外面の両方の湿った表面に貼用するに適するシート、パッチまたはフィルムの形をなしている粘着性で生体適合性の水和可能な重合体マトリックスを製造する方法であって、該方法が、
創傷の治療を助ける天然あるいは合成の重合性及び／または架橋性物質と生体接着性のある合成重合体の発泡溶液を形成することと、
前記発泡溶液を凍結乾燥することと、
を含む方法。
【請求項４９】
マトリックスの全ての成分を含有する溶液を発泡することを含む請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記天然あるいは合成の重合性及び／または架橋性物質の第１の溶液と、前記生体接着性のある合成重合体の第２の溶液を形成することと、前記第１の溶液と第２の溶液を発泡すること、及びその後、第１の溶液と第２の溶液とを混合することと、を含む請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
低下したｐＨで行われる請求項４３乃至５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
４．０未満のｐＨで行われる請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
３．０未満のｐＨで行われる請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
低いｐＨのバッファで１種以上の溶液を形成することを含む請求項５１乃至５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
低いｐＨのバッファで前記ゲルを膨潤させることを含む請求項５１乃至５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
厚さが２０乃至１０００μｍである請求項１に記載のマトリックス。
【請求項５７】
厚さが０．１乃至１０ｍｍである請求項４０に記載のマトリックス。
【請求項５８】
手術後の接着を防止または阻止する方法であって、
請求項１乃至３６または請求項４０乃至４２のいずれかに記載のマトリックスを手術過程で露出した１以上の組織に貼用するステップを含む方法。
【請求項５９】
手術後の接着を防止または阻止するための組成物の製造に請求項１乃至３６、または請求項４０乃至４２のいずれかに記載のマトリックスを使用する用途。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療の目的で体の内面及び外面に局所的に貼用されるシート、パッチまたはフィルムに関する。具体的には、本発明は、創傷の治療、接合、密封及び弱った組織の補強と薬剤の送達に用いることができる粘着性で生体適合性の水和可能な重合体マトリックスに関する。
【０００２】
シート、パッチまたはフィルムの形をなしている治療物質を使用して体の内部または外部器官に局所的に投薬することに関しては、広範囲の医療用途において多くの文献がある。現に利用可能な製品の短所は、製品を適所、特に体内に配置するために、ｉｎ ｓｉｔｕでの操作が必要であるということである。この取り扱いには、通常、（例えば、縫合を用いた）機械的貼用または下部組織との化学反応が含まれるが、この化学反応は、外部から加えられたエネルギー（例えば、光または高周波エネルギー）の助けでまたは２種以上の成分間の相互作用を通じて起きる。
【０００３】
多くの場合、縫合を使用することは、（例えば、肺に対する場合の様に）必ずしも有効ではなく、また、縫合の導入が更なる組織弱化部位を発生させるため不利である。外部エネルギーを用いて貼用することは、時間がかかり、また（ある場合には）下部組織を損傷させずに貼用を実行するに十分なエネルギーが伝達された時を認知するために外科医は相当に注意深く判断する必要がある。また、成分同士の化学的な相互反応により、好ましくない重合反応や反応自体に内在する副作用が発生する恐れがある。
【０００４】
そこで、従来の技術の前述した不利とその他の不利を克服、若しくは実質的に軽減する、内部または外部に局所的に貼用するに適するシート等の改善された形態を考案するに至った。
【０００５】
本発明によると、体の内面及び外面の両方の湿った表面に貼用するに適するシート、パッチまたはフィルムの形をなしている粘着性で生体適合性の水和可能な重合体マトリックスが提供され、このマトリックスは、創傷の治療を助ける天然あるいは合成の重合性及び／または架橋性の物質と生体接着性のある合成重合体を含み、この生体接着性によりマトリックスをイオン結合及び／または水素結合により下部組織に貼用することができる。
【０００６】
本発明に係るシート等は、主に合成重合体の生体接着性により縫合またはその他の類型の外的な物理的貼用方法を用いずともシートを確実に配置することができるという点で有利である。従って、このシートは、使用し易くて、且つ速やで正確に貼用ことができる。
【０００７】
本発明に係るシート等は、治療に効果的な薬剤、即ち、薬剤または薬物を更に含有することができ、この薬剤の送達手段として用いることができる。しかし、これに限らず、薬剤または薬物を含まない実施形態も可能である。。
【０００８】
本発明に係るシート等の重要な特徴は、体の内面及び外面の両方に貼用するに適するということである。即ち、シート等は、局所的に体の外部（例えば、皮膚）に貼用することもでき、手術過程で露出した内部器官の表面のような体の内部表面に貼用することもできる。
【０００９】
マトリックスの重合性及び／または架橋性の成分は、多糖類、ポリ乳酸、ポリアルコール及び蛋白質と、それらの誘導体から選ばれることが好ましい。マトリックスの重合性成分は部分的にまたは完全に架橋されていてもよい。
【００１０】
本発明のいくつかの好ましい実施形態においては、マトリックスの重合性及び／または架橋性成分は、蛋白質または蛋白質性物質であり、特に熱または電磁気エネルギーを加えることにより架橋し得る蛋白質（例えば、コラーゲンのような構造蛋白質またはアルブミンのような球状蛋白質）等である。
【００１１】
本発明において使用するに特に好ましい蛋白質は、アルブミン、特にブタ、ウシまたは人間アルブミンのような哺乳類アルブミンである。
【００１２】
本発明の他の好ましい実施例においては、マトリックスの重合性及び／または架橋性成分は、多糖類またはその誘導体である。例として挙げられる特定の多糖類としては、セルロース誘導体、特にセルロースエーテル、及びその誘導体並びに塩が含まれる。例としては、カルボキシメチルセルロース及びその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルメチルセルロースが含まれる。ナトリウムカルボキシメチルセルロースがかかる重合体の一例である。
【００１３】
マトリックスの生体接着性の重合体成分は、適当な生体接着性を有するいかなる重合体でもよい。即ち、マトリックスが貼用される組織に対し十分なレベルの接着性をマトリックスに与える所定の重合体でよい。かかる重合体は、通常、イオン密度が高い化学基、例えば、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、エーテル基またはエステル基とこれらの塩を含有し、これらは、イオン結合及び水素結合の形成や、双極子相互作用や、ファン・デア・ワールス力によって組織と相互作用する。効果的な重合体は、一般に高分子量のものであるが、その理由は、生体接着性のレベルが使用可能なこれらの基の数に比例し得るためである。通常、生体接着性重合体の分子量は、約１００，０００を超える。また、重合体は、一般に直鎖状であり、物理的に絡み合って溶液中でアモルファスな分布をする。好ましくは、これらの重合体は、生体接着性を損なわずにシートの生体接着性の層を安定化し強化するために架橋可能でなければならない。適当な重合体の例としては、ポリ（カルボン酸）及びその誘導体（即ち、ポリ無水物、ポリエステル）、カルボン酸の共重合体及びその誘導体、ポリアルコール及びその誘導体がある。
【００１４】
生体接着性重合体の好ましい群は、アミド基を含む反復構造ユニットからなる重合体である。好ましくは、反復ユニットは、１−エチレンピロリジン−２−オン（ビニルピロリドン）基であるか、もしくはこの基を含有する。反復ビニルピロリドン基を含有するホモポリマー、即ち、ポリ（ビニルピロリドン）が特に好ましい。
【００１５】
または、生体接着性重合体は、例えば前述したようなアミド含有ユニットとカルボン酸エステル含有ユニット（例えば、ビニルアセテートユニット）の共集合体の様に共集合体でもよい。従って、ポリ（ビニルピロリドン）／ポリ（ビニルアセテート）共集合体も適当な共集合体の１つである。
【００１６】
適当な生体接着性を示し得る重合体の他の群には、セルロース誘導体、特にセルロースエーテルまたはその誘導体及び塩のようなマトリックスの重合性及び／または架橋性成分としても作用し得る重合体が含まれる。例としては、カルボキシメチルセルロース及びその塩やヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルメチルセルロースなどが含まれる。かかる重合体の更なる一例として、ナトリウムカルボキシメチルセルロースがある。
【００１７】
前述した類型の重合体を組み合わせて使用することもできる。好ましい一例としては、前述したようなアミド含有ユニットの重合体と前述したようなセルロース誘導体との組み合わせである。特定の組み合わせとしては、ポリ（ビニルピロリドン）と、カルボキシメチルセルロースの塩、例えば、ナトリウム塩との組み合わせがある。かかる組み合わせにおいて、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）の様なアミド含有ユニットの重合体は、セルロース誘導体の割合の０．１乃至６０倍、より好ましくは、１乃至４０倍の割合で存在する。好ましくは、アミド含有ユニットの重合体が主な成分である。即ち、アミド含有ユニットは、セルロース誘導体より大きな割合で存在する。
【００１８】
マトリックスがポリ（ビニルピロリドン）のようなアミド含有ユニットの重合体と、カルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体の両方を含有する場合、実施形態によっては、他の重合性及び／または架橋性の物質、最も好ましくは、アルブミンのような蛋白質または蛋白質性物質を更に含有することができる。
【００１９】
生体接着性重合体による組織に対するマトリックスの接着力が十分かどうかは、例えば、剥離強度試験を行うことによりｉｎ ｖｉｔｒｏで定量的に決定することができる。この試験は、マトリックスを（位置を固定された）適当な基材に付着させることにより行われるが、この場合、マトリックス自体は、引張試験装置の負荷から離された地点に物理的に付着されることにより、試験の前に当該マトリックスに負荷がかからないように位置される。ロードセルは、基材に沿って位置する軸線に対し実質的に直交する軸線に沿って移動することができる。試験の中では、マトリックスが基材から剥がされるまでロードセルを一定の設定速度で基材から離れるように移動させる。試験結果は、当該マトリックスに対する剥離破壊エネルギーの定量的な測定値であり、即ち、マトリックスと当該マトリックスが貼用される基材との間の相互作用を破壊するのに要するエネルギーの累積量を出力する。本発明に係るマトリックスの適する累積剥離破壊エネルギーは、１０，０００Ｎ／ｍ以上、より好ましくは、２０，０００Ｎ／ｍ以上である。
【００２０】
マトリックスは、重合または架橋後にも十分な柔軟性を確保するために可塑剤を更に含有することが好ましい。適当な可塑剤としては、ポリアルコール、例えば、グリセロール、ソルビトール等が含まれる。
【００２１】
マトリックスに強度及び弾性を与えるために、合成または生物由来の構造重合体を更に含有することができる。適する重合体としては、水溶性の熱可塑性重合体、特にポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）及び類似物質からなる群より選ばれる重合体が含まれる。
【００２２】
また、マトリックスの生体接着性重合体成分、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）は、マトリックスの構造的特性にも寄与し得る。
【００２３】
１種以上の界面活性剤、最も好ましくは、非イオン性界面活性剤、が一般にマトリックスに含有され、例えば、製造を容易にする（例えば、閉構造を生成すべく発泡を防止したり、よりメッシュ型な構造を生成すべく発泡を促進したりする）。適当な界面活性剤としては、ＢＡＳＦ社からＰｌｕｒｏｎｉｃ（という商標名で発売されているもののような、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体などがある。場合によっては、マトリックスに含有された界面活性剤の割合は、例えば、１ｗｔ％未満と比較的低いことがある。後述するような開放型でメッシュ型の構造を有する他の実施形態では、例えば、製造中に泡を発生し、形成された泡を安定化するために、より高い割合の界面活性剤を使用することもできる。
【００２４】
シート、パッチまたはフィルム状のマトリックスは、その組成が均一でも不均一でもよく、その構造は連続していても不連続でもよい。一方の主面または両方の主面が接着性を有しても良い。
【００２５】
本発明に係るマトリックスの好ましい実施形態の一群は、各々の成分を次の割合（ｗｔ％）で含有する。
【００２６】
ａ）重合性及び／または架橋性の物質：約２ｗｔ％乃至８０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、
ｂ）生体接着性重合体：約５ｗｔ％乃至９０ｗｔ％、より好ましくは、２０ｗｔ％乃至８０ｗｔ％、最も好ましくは、３０ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、
ｃ）構造重合体：約０．０１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、より好ましくは、１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、最も好ましくは、２ｗｔ％乃至１０ｗｔ％、
ｄ）界面活性剤：約０．００１ｗｔ％乃至１０ｗｔ％、より好ましくは、０．０１ｗｔ％乃至１ｗｔ％、最も好ましくは、０．０１ｗｔ％乃至０．１ｗｔ％、
ｅ）可塑剤：約１ｗｔ％乃至７０ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、最も好ましくは、２０ｗｔ％乃至４０ｗｔ％。
【００２７】
マトリックスは、２ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、最も好ましくは、５ｗｔ％乃至３０ｗｔ％の水を含有することができる。マトリックスは、移植時または移植後に適する水性媒体（例えば、体液または食塩水）により部分的にまたは完全に水和してもよい。
【００２８】
他の実施例、例えば、後述するような凍結乾燥により作製されたマトリックスは、実質的に水を含まないこともある。
【００２９】
マトリックスは、次のような相違する成分の溶液を混合することにより製造することができる。（全ての量は、混合前の各溶液中の成分のｗｔ％である。）
ａ）溶液Ａ：
ｉ）重合性及び／または架橋性の物質：５ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％、最も好ましくは、２０ｗｔ％乃至４０ｗｔ％、
ｉｉ）構造重合体：０．１ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、より好ましくは、１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、最も好ましくは、３ｗｔ％乃至１０ｗｔ％、
ｉｉｉ）界面活性剤：０．００１ｗｔ％乃至５ｗｔ％、より好ましくは、０．０１ｗｔ％乃至１ｗｔ％、最も好ましくは、０．０５ｗｔ％乃至０．５ｗｔ％、
ｉｖ）可塑剤：１ｗｔ％乃至８０ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、最も好ましくは、１５ｗｔ％乃至３５ｗｔ％、
ｂ）溶液Ｂ：
ｉ）生体接着性重合性：１ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至４０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、
ｉｉ）可塑剤：１ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至４０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％。
【００３０】
なお、一方の面だけが、または該面の選択された部分だけが生体接着性を有する好ましい実施例において、マトリックスは、溶液Ａを適当な非粘着性の型（例えば、ＰＴＦＥ）に流し込み、蒸発により強制的あるいは自然に固まることにより作製することができる。その後、作製したマトリックスの上に溶液Ｂを流し込み、この溶液Ｂも強制的あるいは自然に固まる。この過程で、第２の溶液は第１の溶液により形成されたマトリックス内に浸透し、該マトリックスに化学的に結合し、その結果、最終的なマトリックスは、種々の成分の濃度勾配を有する単一のシートで構成される。
【００３１】
また、マトリックスは、全ての成分を含有する単一の溶液から製造することもでき、多層マトリックス（例えば、生体接着剤−重合体マトリックス−生体接着剤）を形成するために複数の溶液を組み合わせることにより製造することもできる。
【００３２】
所望する厚さのシートを得るために使用された流し込み過程は、成分溶液を注ぎ、手作業で拡散させるか噴霧することを含み得る。
【００３３】
前述のように製造すると、本発明に係るマトリックス厚は、２０乃至１０００μｍ、通常は、約１００乃至５００μｍになることもある。寸法上、パッチまたはフィルムは、ほんの数平方ｍｍから数十ｃｍに至る表面積を有することもある。
【００３４】
一部用途の場合、製品の半減期を延長させたり（弱った組織の補強に用いるべく）または減少させたり（薬物放出に用いるべく）するように、シートの安定性を変更させることが望まれることもある。かかる安定性の変更は、マトリックス内における分子間の共有結合（例えば、蛋白質分子間の二硫化結合）の形成度合を制御することにより行うことができる。パッチ安定性の増加が有利である場合、マトリックスは、分子間の共有結合の形成を導くための前処理をしてもよい。
特に、構造層を部分的にまたは完全に架橋してもよい。
【００３５】
マトリックスの安定性を変更するために用いることができる前処理方法としては、次のような方法がある。
【００３６】
１）熱：熱を用いて蛋白質を部分的にまたは完全に架橋し、生体接着性成分から水を除去することができる。３０（７０℃の温度でポリぺプチド鎖の解けが促進されるが、これは、蛋白質の水溶性を減少し得る。マトリックスを７０℃乃至１２０℃の温度に曝すと、アルブミン分子間の共有結合の形成が促進する。これは、シートの安定性を増加させるが、達成される安定性の度合は、かかる前処理の正確な時間及び温度による。
【００３７】
２）放射：（可視光線及びＵＶ光線、ガンマ放射線及び電子ビームを含む）電磁気放射がアルブミン分子の架橋を促進することができ、生体接着性分子を重合させる。この方法によれば、シートの安定性を増加させる様に大きなシートを前処理することが可能である。
【００３８】
３）化学物質：マトリックス内における共有結合の形成を誘導するために用いることができる非常に様々な化学物質架橋剤があり、メチレンブルーのような発色団顔料もそれに含まれる。
【００３９】
特に好ましい実施例で、本発明に係るシートまたはパッチは、２つまたは３つの別個の層からなり、パッチの製造においては、熱及びイオン化放射線の両方に曝される。アルブミンのような蛋白質を含有する構造層を先に用意し、この構造層を所定の時間熱に曝すことにより完全にまたは部分的に重合する。１つまたは２つの更なる生体接着剤層を予め形成された構造層の上部に流し込み、これらを熱に曝して水を蒸発させるが、このようにしないと、最終製品の生体接着性が悪くなる。完成したパッチをパッケージングしてガンマ線を放射するが、ガンマ線放射により生体接着剤層の分子間及び分子内の重合と、パッチの殺菌の両者が達成される。前者は、生体接着剤層の強度を最適化し、層が分離しない堅い結合構造を発生し、後者は、体腔内に埋め込むために必要なことである。
【００４０】
別の実施形態では、パッチは、（安定性を向上し吸収容量を改善すべく）凍結乾燥された形態で提供することができる。（パッチを−２０℃乃至−７０℃の間で凍結させ、引き続き凍結したパッチを真空に曝して残留水分を除去することを含む）凍結乾燥プロセスは、パッチを電磁気放射に曝した後に行う必要がある。パッチ内の残留水分は、前記凍結乾燥プロセス中に部分的にまたは完全に除去でき、所要の吸収性及び弾力性を達成する。
【００４１】
更なる関連実施形態では、パッチは、メッシュ状の明らかに開放された構造のスポンジ形態で提供することができ、固形物は、構造の全容積の主でない一部のみを占める。この場合、パッチを製造してγ−線に曝し、その後、水またはバッファで所望する程度に膨潤させる。最終製品に溶質を含ませるために他の水溶液を用いてパッチを膨潤させることもできる。膨潤したパッチは、最終的に前述のように凍結乾燥され、水の一部または全部が除去される。
【００４２】
開放されたメッシュ状構造を有する本発明の実施例は、各々の成分を次の割合（ｗｔ％）で含有する。
【００４３】
ａ）生体接着性の、重合性及び／または架橋性物質：約１ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至２５ｗｔ％、
ｂ）界面活性剤：約０．０１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、より好ましくは、０．１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、最も好ましくは、１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、
ｃ）可塑剤：約１ｗｔ％乃至５０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至２５ｗｔ％。
【００４４】
かかる実施形態は、次のような相違する成分の発泡溶液を混合することにより製造することができる（全ての量は、混合以前の各溶液内の成分のｗｔ％である）。
【００４５】
ａ）溶液Ａ：
ｉ）生体接着性の、重合性及び／または架橋性の物質：５ｗｔ％乃至３５ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、最も好ましくは、２０ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、
ｉｉ）界面活性剤：０．０１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、より好ましくは、０．１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、最も好ましくは、１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％。
【００４６】
ｂ）溶液Ｂ：
ｉ）生体接着性の、重合性及び／または架橋性の物質：１ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、より好ましくは、５ｗｔ％乃至３０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至２５ｗｔ％、
ｉｉ）可塑剤：１ｗｔ％乃至９０ｗｔ％、より好ましくは、１０ｗｔ％乃至６０ｗｔ％、最も好ましくは、１０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％、
ｉｉｉ）界面活性剤：０．０１ｗｔ％乃至２０ｗｔ％、より好ましくは、０．１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、最も好ましくは、１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％。
【００４７】
溶液ＡとＢを攪拌して、通常は相当の粘性を有する泡を形成し、その後、溶液ＡとＢを混合する。結果として生じる混合物は、ゲル状でよい。凍結して乾燥（凍結乾燥）する前に、混合物またはゲルを（最も好ましくは、イオン化放射線に曝すことにより）架橋し、水またはバッファ溶液で膨潤させることが好ましい。
【００４８】
凍結乾燥に続き、更にイオン化放射線に曝すことにより、殺菌を達成することができる。
【００４９】
かかる本発明の実施例では、合成あるいは天然の重合体物質の連続するコーティングを片面に提供することができる。かかる物質としては、例えば、水溶性の熱可塑性重合体でもよく、特にポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）及び類似物質からなる群より選ぶことができる。
【００５０】
従って、本発明の他の態様によると、体の内面及び外面の両方の湿った表面に貼用するに適するシート、パッチまたはフィルムの形をなしている粘着性で生体適合性の水和可能な重合体マトリックスを製造するプロセスが提供され、該プロセスは、創傷の治療を助ける天然あるいは合成的の重合性及び／または架橋性の物質と生体接着性のある合成重合体の発泡溶液を形成するステップと、前記発泡溶液を凍結乾燥するステップと、を含む。
【００５１】
前記プロセス中では、全ての成分を含有する溶液を発泡することができ、または、天然あるいは合成の重合性及び／または架橋性物質の第１の溶液と、生体接着性のある合成重合体の第２の溶液を形成し、前記第１の溶液と第２の溶液を発泡し、その後、第１の溶液と第２の溶液とを混合してもよい。
【００５２】
本発明に係るマトリックスは、低下したｐＨ、好ましくはｐＨ４．０未満、より好ましくは、ｐＨ３．０未満、例えば、約ｐＨ２．０で製造することが好ましい。マトリックスの成分にカルボキシ基が含まれる場合、例えば、マトリックスがカルボキシメチルセルロースを含有する場合、ｐＨの低下により存在する水素化カルボキシル基の数が増大すると思われる。これは、カルボキシル基の水素結合容量を増大させる（水素結合は、例えば、カルボキシメチルセルロースのカルボキシル基と反復アミド含有ユニットの重合体に存在するカルボニル基間で生じる）。かかる増大した水素結合は、ゲルの重合体ネットワークを強化し、これは、ゲルの膨潤の度合を制限する。これは、製造の容易性、扱いやすさの向上及び移植後の構造的一体性の向上の点で製品に利点を提供する。また、低いｐＨでの製造及び膨潤により、凝血カスケードを起動するに最適化した局部的な生理的環境のような有利な効能性質を製品に提供し、早期の止血に導くことができる。
【００５３】
製造プロセスにおいて低下したｐＨを用いる場合には、各種の成分の溶液は水ではなく低いｐＨのバッファ中で形成することができ、及び／または低下したｐＨバッファは、製造プロセス中に作られたしたゲルを膨潤するのに用いることもできる。
【００５４】
発泡溶液を凍結乾燥することにより作製される本発明の実施形態において、厚さは、０．１乃至１０ｍｍ以上、通常は、０．５乃至８ｍｍ、最も一般的には、０．５乃至５ｍｍである。
【００５５】
本発明に係るシート、パッチ又はフィルムは、次の分野において外科的に貼用するに特に適する。
【００５６】
胸部／心臓血管
一般外科
耳鼻咽喉
泌尿器
口腔／顎顔面
整形外科
神経科
胃腸病学
眼科
婦人科／産婦人科
可能な用途を以下に詳しく説明する。
【００５７】
創傷治療
シートの分解可能な性質とは、内部及び局所的な処置中に創傷の治療を助け、また促進することができることを意味する。一旦シートが分解し始めると、繊維芽細胞が侵入し、細胞外マトリックスの成分を積層し始める。従って、シートは、内部または外部包帯として用いることができる。また、表皮細胞の増殖を促進することと知られているｃＡＭＰ及び増殖因子のような因子を、治療過程を助けるべくシートに添加し得る。シートは、水分及び伝染性病原体に対する遮蔽物として働き得、その結果、特に火傷の治療に有用である。
【００５８】
皮膚閉鎖
シートは、（縫合に対する代案としての）創傷閉鎖を促進すべく、局所的に貼用することができる。これは、傷痕を軽減できるという有利な効果を奏し、その結果、シートを（例えば、応急室での）小手術中に美容の目的で用いることができる。パッチの粘着性により、容易にパッチを速やかに貼用できる。
【００５９】
ヘルニア治療
‘安定化した’形態のシートをヘルニア治療過程を補強するために用いることができる。粘着性貼用は、既に弱った部位に縫合またはステープリングが必要であるという、従来の外科用の補強メッシュ製品が直面する潜在的問題を克服する。かかる処置のためのパッチは、必要な組織治療の程度に応じて耐久性を短くまたは長く設計することができる。
【００６０】
吻合
本明細書で説明した粘着性のパッチ形成物は、血管、脈管及び膀胱移植、胃腸管のような接合された管形構造での速やかな密封、及び漏洩防止のための手段を提供する。組織治療を助けるパッチの能力は、神経治療に用いる場合に特に価値のあるものといえる。
【００６１】
組織の大面積のシール
パッチの持つ粘着性、大きい表面積を覆うように製造されうる性質、良好な密封性及び乾燥／湿潤取扱性質を組み合わせると、特に拡散出血が問題となるところ（例えば、肝）で切り取られた組織表面をシールするのに特別に用いることができる。パッチは、また、かかる部位での組織治療に理想的な支持マトリックスを提供する。このパッチは、神経手術による脳脊髄液の漏洩の制限にも適用することができる。
【００６２】
エア洩れシール
前述したパッチの性質以外に、高い引張強度と良好な固有弾性を有するパッチは、肺におけるエア漏れ、特に肺の切り取り後のエア洩れを密封するのに特に適する。やはり、密封を行った後、パッチは、かかる部位での組織治療に理想的な支持マトリックスを提供する。
【００６３】
治療剤の投与
薬剤及び（成長因子のような生物学的活性剤及び更には細胞成分をも含む）その他の治療剤を、パッチ製品を形成するのに使用する溶液に添加することもでき、パッチ形成物に使用する前に溶液中の成分に共有結合することもできる。一旦、パッチが所望する部位に貼用され適所に位置すると、薬剤がシートからの拡散により、または、シートが経時的に分解する時に薬剤が放出されるように該シートを設計することにより、パッチから徐々に放出される。放出速度は、マトリックスの構造の設計を適切に行うことにより制御することができる。従って、パッチは、既知の量の薬剤を全身的にまたは正確な位置に伝達する手段を提供する。薬剤は、蛋白質に直接に結合してもよく、パッチの層に挟み入れるか、またはマトリックス中に単に散在してもよい。
【００６４】
手術後の接着防止
手術後に、隣接する組織間の好ましくない結合組織が形成されることは、手術後における大きな合併症を招きかねない深刻な問題である。これは、例えば、手術により腸が捻じれて更なる手術処置を必要となり得る、腸の手術時に特に問題となる。本発明に係る粘着性を有するシート物質を手術過程で露出した組織に貼用することが、組織と隣り合う組織との手術後の接着を防止するのに効果的であることが見出された。
【００６５】
従って、本発明の他の態様によると、手術後の接着を防止または阻止する方法を提供する。該方法においては、シート、パッチまたはフィルムの形をなしている水和可能な重合体マトリックスを、手術過程で露出した一つ以上の組織に貼用する。前記マトリックスは、天然あるいは合成の重合性及び／または架橋性の物質と生体接着性のある合成重合体を含む。
【００６６】
本発明の関連態様では、手術後の接着を防止または阻止するための組成物の製造時において、天然あるいは合成の重合性及び／または架橋性の物質と生体接着性のある合成重合体を含む、シート、パッチまたはフィルムの形をなしている水和可能な重合体マトリックスの使用が提供される。
【００６７】
そこで、以下の実施例を単に例示的なものとして参照しながら、本発明をより詳しく説明することにする。
【００６８】
実施例１
２層ヒドロゲルパッチ
２８．６ｗｔ％のブタアルブミン、１７ｗｔ％のグリセロール、５ｗｔ％のＰＶＡ及び０．１ｗｔ％のＰｌｕｒｏｎｉｃ ２５Ｒ２を含有する水溶液をＰＴＦＥで被覆された平坦面に流し込み、７０μｍの厚さに拡散させた。この溶液を１００℃で１０分間加熱し、自然冷却した。
【００６９】
９．６ｗｔ％のＰＶＰ Ｋ−９０Ｄ、９．７ｗｔ％のＣＭＣ ９０、及び９．５ｗｔ％のグリセロールを含有する第２の水溶液を先に形成した層の上部に６００μｍの厚さになるように同様に流し込んだ。マトリックスを１００℃で１０分間更に加熱し、再び自然冷却した。
【００７０】
結果として生じる２層ヒドロゲルパッチ（厚さが約１４０μｍ）を所定の寸法に切り取り、箔ポーチ内に入れて密封した。各々のパッチに順次にγ−線を照射した。血液損失に抵抗して縫合された吻合を密封するのにこれらのパッチを用いることを評価するための研究において、寸法が２ｃｍ×２ｃｍの粘着性パッチを６匹のウサギについて、端部対端部で通常縫合された頚動脈吻合に対しそれぞれ貼用した。動物は、回復し、２１日間維持された。パッチで処理された吻合からの急性血液損失（平均＝０．１４ｇ）は、縫合だけの対象群（平均＝２．７ｇ）より著しく低かった（ｐ＝０．０１１）。処理された吻合の後続治療は縫合だけの対象群に対する治療と同様であり、パッチが組織治療と自然治癒過程を助けるということが分かった。
【００７１】
実施例２
３層ヒドロゲルパッチ
２８．３ｗｔ％のブタアルブミン、１８．１ｗｔ％のグリセロール、５ｗｔ％のＰＶＡ及び０．１ｗｔ％のＰｌｕｒｏｎｉｃ ２５Ｒ２を含有する水溶液をＰＴＦＥで被覆された平坦面に流し込み、１４０μｍの厚さに拡散させた。この溶液を１００℃で１０分間加熱し、自然冷却した。
【００７２】
２３．２ｗｔ％のＰＶＰ Ｋ−９０Ｄ、１２．６ｗｔ％のグリセロールを含有する第２の水溶液を先に形成した層の上部に１４０μｍの厚さになるように同様にして流し込んだ。マトリックスを１００℃で１０分間更に加熱し、再び自然冷却した。
【００７３】
１７．８ｗｔ％のＰＶＰ Ｋ−９０Ｄ、９．７ｗｔ％のグリセロール及び０．０１ｗｔ％のＣＭＣ ＡＦ３２８５を含有する第３の水溶液を第２の層の上に、６００μｍの厚さになるように同様にして流し込んだ。その後、マトリックス全体を１００℃で１５分間更に加熱し、再び自然冷却した。
【００７４】
結果として生じる３層ヒドロゲルパッチ（厚さが約３３０μｍ）を所定の寸法に切り取り、箔ポーチ内に入れて密封した。各々のパッチに順次にγ−線を照射した。
【００７５】
別途に、ＰＶＰ Ｋ９０−Ｄ（９．８ｗｔ％）、ＣＭＣ−９０（９．４ｗｔ％）及びグリセロール（９．５ｗｔ％）を含有する粘性のあるヒドロゲルを形成した。これをシリンジに充填し、薄ポーチ内に入れて密封し、これにγ−線を照射した。
【００７６】
血液損失に抵抗して組織欠陥を密封するゲル＋粘着性パッチの有用性を評価するためにウサギを用いた前臨床研究を行った。６匹の動物のそれぞれの肝に６ｍｍパンチによるバイオプシーを実行した。先ず、ゲルを負傷部位に塗布して傷を塞ぎ、その後、大きさが４ｃｍ２の粘着性パッチを負傷部位に配置し貼用した。動物らは、回復し、１６日間維持された。パッチで処理された負傷部位からの急性血液損失（平均＝１．３ｇ）は、未処理の対象群（平均＝１３．０ｇ）より著しく低かった（ｐ＝０．０３３）。パッチ＋ゲル処理された負傷部位の後続治療は、負傷部位がＳｕｒｇｉｃｅｌという製品名で市販されているセルロース系止血パッチで傷を安定化した対象群に対する後続治療と同等のもので、パッチが組織治療を助けるということが分かった。
【００７７】
実施例３
２層ヒドロゲルパッチ
２８．３ｗｔ％のブタアルブミン、１８．１ｗｔ％のグリセロール、５ｗｔ％のＰＶＡ及び０．１ｗｔ％のＰｌｕｒｏｎｉｃ ２５Ｒ２を含有する水溶液をＰＴＦＥで被覆された平坦面に流し込み、２１０μｍの厚さに拡散させた。この溶液を９０℃で５分間加熱し、自然冷却した。
【００７８】
１３．２ｗｔ％のＰＶＰ Ｋ−９０Ｄ、１３．７ｗｔ％のグリセロール及び１３．６ｗｔ％のＣＭＣ−９０を含有する第２の水溶液を先に形成した層の上部に１２００μｍの厚さになるように同様にして流延した。マトリックスを１００℃で２０分間更に加熱し、再び自然冷却した。
【００７９】
結果として生じる２層ヒドロゲルパッチ（厚さが約３６０μｍ）を所定の寸法に切り取り、箔ポーチ内に入れて密封した。各々のパッチに順次にγ−線を照射した。
【００８０】
別途に、ＰＶＰ Ｋ９０−Ｄ（９．８ｗｔ％）、ＣＭＣ−９０（９．４ｗｔ％）及びグリセロール（９．５ｗｔ％）を含有する粘性のあるヒドロゲルを形成した。これをシリンジに充填し、薄ポーチ内に入れて密封し、これにγ−線を照射した。
【００８１】
エア洩れに対抗して肺の組織傷を密封するゲル＋粘着性パッチの有用性を評価するためにウサギに対し急性の前臨床研究を行った。５匹の動物のそれぞれの肺に円形傷（直径が約１０ｍｍで深さが５ｍｍ）を作った。先ず、ゲルを傷に塗布して欠陥を塞ぎ、その後、大きさが４ｃｍ２の粘着性パッチを負傷部位に配置し下部組織に貼用した。それぞれの治療された負傷部位を最大１０分間観察した。全ての場合に、処理された傷からのエア洩れは、処理されていない傷からのそれより著しく軽易で、３ケースでは、治療された傷からのエア洩れが全く観察されなかった。
【００８２】
実施例４
凍結乾燥された２層パッチ
２８．６ｗｔ％のブタアルブミン、１７ｗｔ％のグリセロール、５ｗｔ％のＰＶＡ及び０．１ｗｔ％のＰｌｕｒｏｎｉｃ ２５Ｒ２を含有する水溶液をＰＴＦＥで被覆された平坦面に流し込み、７０μｍの厚さに拡散させた。この溶液を１００℃で１０分間加熱し、自然冷却した。
【００８３】
９．６ｗｔ％のＰＶＰ Ｋ−９０Ｄ、９．７ｗｔ％のＣＭＣ ９０及び９．５ｗｔ％のグリセロールを含有する第２の水溶液を以前に形成した層の上部に６００μｍの厚さになるように同様に流し込んだ。マトリックスを１００℃で１０分間更に加熱し、再び自然冷却した。
【００８４】
結果として生じる２層パッチをγ−線（２５〜４０ｋＧｙ）で照射して架橋した。その後、パッチを−３０℃で１２時間凍結させた。その後、サンプルを−２０℃で４８時間、次いで、０℃で１２時間、最後に２５℃で２４時間凍結乾燥させた。最後に乾燥されたサンプルをγ−線（２５〜４０ｋＧｙ）により殺菌した。
【００８５】
実施例５
凍結乾燥された単層パッチ
溶液Ａ：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８（２．５ｇ）とＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（２．５ｇ）の共重合体を３００ｒｐｍで攪拌された６８．５ｇの注射用水に徐々に添加した。共重合体が溶解するまで同じレベルの攪拌を保持した。攪拌機の速度を２５００ｒｐｍに増大し、元の溶液の容積の通常４倍の泡を形成した。その後、ポリ（ビニルピロリドン）Ｋ−９０Ｄ（２６．５ｇ）を泡渦に添加して塊の形成を防止した。泡のある粘性溶液を使用の前に１２時間放置した。
【００８６】
溶液Ｂ：３００ｒｐｍに設定されたローター攪拌機を用いてグリセロール（１２．６ｇ）と６９．９ｇの注射用水とを混合した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８（２．５ｇ）とＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（２．５ｇ）の共重合体を水／グリセロール溶液に徐々に添加し、共重合体が溶解するまで同じレベルの攪拌を保持した。攪拌機の速度を２５００ｒｐｍに増大し、元の溶液の容積の通常４倍の泡を形成した。その後、ナトリウムカルボキシメチルセルロース Ｂｌａｎｏｓｅ ７ＬＦ（１２．６ｇ）を泡渦に添加して塊の形成を防止した。泡のある粘性溶液を使用の前に１２時間放置した。
【００８７】
６３ｇの溶液Ｂを３７ｇの溶液Ａと完全に混合した。結果として生じるゲルを適当な型に入れ、γ−線（２５〜４０ｋＧｙ）で照射した。このプロセスで架橋されたゲルを生成し、その後、このゲルを注射用水またはｐＨ２のバッファ（即ち、クエン酸０．０３Ｍ／ＮａＣｌ ０．０６１Ｍ／ＨＣｌ ０．００８２Ｍ）で７２時間膨潤させた。
【００８８】
膨潤したゲルをトレイに移し、−３０℃で１２時間凍結させた。その後、サンプルを−２０℃で４８時間、次いで、０℃で１２時間、最後に２５℃で２４時間凍結乾燥した。最後に乾燥したサンプルをγ−線（２５〜４０ｋＧｙ）で滅菌した。
【００８９】
実施例６
凍結乾燥された単層パッチ
溶液Ａ：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８（２．５ｇ）とＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（２．５ｇ）の共重合体を３００ｒｐｍで攪拌された６８．５ｇのｐＨ２のバッファ（即ち、クエン酸０．０３Ｍ／ＮａＣｌ ０．０６１Ｍ／ＨＣｌ ０．００８２Ｍ）に徐々に添加した。共重合体が溶解するまで同じレベルの攪拌を保持した。攪拌機の速度を２５００ｒｐｍに増大し、元の溶液の容積の通常４倍の泡を形成した。その後、ポリ（ビニルピロリドン）Ｋ−９０Ｄ（２６．５ｇ）を泡渦に添加して塊の形成を防止した。泡のある粘性溶液を使用の前に１２時間放置した。
【００９０】
溶液Ｂ：３００ｒｐｍに設定されたローター攪拌機を用いてグリセロール（１２．６ｇ）と６９．９ｇのｐＨ２のバッファ（即ち、クエン酸０．０３Ｍ／ＮａＣｌ ０．０６１Ｍ／ＨＣｌ ０．００８２Ｍ）とを混合した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８（２．５ｇ）とＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（２．５ｇ）の共重合体を水溶液にに徐々に添加し、共重合体が溶解するまで同じレベルの攪拌を保持した。攪拌機の速度を２５００ｒｐｍに増大し、元の溶液の容積の通常４倍の泡を形成した。その後、ナトリウムカルボキシメチルセルロース Ｂｌａｎｏｓｅ ７ＬＦ（１２．６ｇ）を泡渦に添加して塊の形成を防止した。泡のある粘性溶液を使用の前に１２時間放置した。
【００９１】
６３ｇの溶液Ｂを３７ｇの溶液Ａと徹底的に混合した。結果として生じるゲルを適当な型に入れ、γ−線（２５〜４０ｋＧｙ）で照射した。このプロセスで架橋されたゲルを生成し、その後、このゲルを注射用水またはｐＨ２のバッファ（即ち、クエン酸０．０３Ｍ／ＮａＣｌ ０．０６１Ｍ／ＨＣｌ ０．００８２Ｍ）で７２時間膨潤させた。
【００９２】
膨潤したゲルをトレイに移し、−３０℃で１２時間凍結させた。その後、サンプルを−２０℃で４８時間、次いで、０℃で１２時間、最後に２５℃で２４時間凍結乾燥した。最後に乾燥されたサンプルをγ−線（２５〜４０ｋＧｙ）で殺菌した。
【００９３】
実施例７
凍結乾燥された単層パッチ
溶液Ａ：８０％加水分解されたポリ（ビニルアルコール）（２．８ｇ）を３００ｒｐｍで攪拌された７０．４ｇの注射用水に徐々に添加し、重合体が溶解するまで同じレベルの攪拌を保持した。攪拌機の速度を２５００ｒｐｍに増大し、元の溶液の容積の通常４倍の泡を形成した。その後、ポリ（ビニルピロリドン）Ｋ−９０Ｄ（２６．８ｇ）を泡渦に添加して塊の形成を防止した。泡のある粘性溶液を使用の前に１２時間放置した。
【００９４】
溶液Ｂ：３００ｒｐｍに設定されたローター攪拌機を用いてグリセロール（１３ｇ）と７２．５ｇの注射用水とを混合した。８０％加水分解されたポリ（ビニルアルコール）（１．５ｇ）を水溶液に徐々に添加し、重合体が溶解するまで同じレベルの攪拌を保持した。攪拌機の速度を２５００ｒｐｍに増大し、元の溶液の容積の通常４倍の泡を形成した。その後、ナトリウムカルボキシメチルセルロース Ｂｌａｎｏｓｅ ７ＬＦ（１３ｇ）を泡渦に添加して塊の形成を防止した。泡のある粘性溶液を使用の前に１２時間放置した。
【００９５】
６２．６ｇの溶液Ｂを３７．４ｇの溶液Ａと完全に混合した。結果として生じるゲルを適当な型に入れ、γ−線（２５〜４０ｋＧｙ）で照射した。このプロセスで架橋されたゲルを生成し、その後、このゲルを注射用水またはｐＨ２のバッファ（即ち、クエン酸０．０３Ｍ／ＮａＣｌ ０．０６１Ｍ／ＨＣｌ ０．００８２Ｍ）で７２時間膨潤させた。
【００９６】
膨潤したゲルをトレイに移し、−３０℃で１２時間凍結させた。その後、サンプルを−２０℃で４８時間、次いで、０℃で１２時間、最後に２５℃で２４時間凍結乾燥した。最後に乾燥したサンプルをγ−線（２５〜４０ｋＧｙ）で滅菌した。
【００９７】
実施例８
被覆された凍結乾燥パッチ
（Ｍｗ＝１４５０００、９９〜９９．８％加水分解された）１２．５ｇのポリ（ビニルアルコール）２８−９９を９５℃で１００ｍｌの注射用水に溶解した。溶液を室温まで自然冷却した。
【００９８】
実施例５で用意した凍結乾燥された素材の５×５ｃｍサンプルを前記ＰＶＡ２８−９９溶液０．５ｍｌで均一に被覆した。被覆されたパッチを−２０℃に設定された冷凍機内に１２時間放置した。サンプルを真空下において室温で解凍し、−２０℃で更に１２時間凍結した。最後に、パッチを真空下において室温まで解凍し、アルミニウム箔ポーチで包んで最終的にγ−線（２５〜４０ｋＧｙ）で滅菌した。
【国際公開パンフレット】
2004512314.tif 000002
2004512314.tif 000003
2004512314.tif 000004
2004512314.tif 000005
2004512314.tif 000006
2004512314.tif 000007
2004512314.tif 000008
2004512314.tif 000009
2004512314.tif 000010
2004512314.tif 000011
2004512314.tif 000012
2004512314.tif 000013
2004512314.tif 000014
2004512314.tif 000015
2004512314.tif 000016
2004512314.tif 000017
2004512314.tif 000018
2004512314.tif 000019
2004512314.tif 000020
2004512314.tif 000021
2004512314.tif 000022
2004512314.tif 000023
2004512314.tif 000024
2004512314.tif 000025
2004512314.tif 000026
2004512314.tif 000027
2004512314.tif 000028
2004512314.tif 000029
2004512314.tif 000030
2004512314.tif 000031
2004512314.tif 000032
2004512314.tif 000033
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004512314.tif 000034
2004512314.tif 000035
2004512314.tif 000036
2004512314.tif 000037
2004512314.tif 000038
2004512314.tif 000039
2004512314.tif 000040
2004512314.tif 000041
2004512314.tif 000042
2004512314.tif 000043
2004512314.tif 000044
2004512314.tif 000045
2004512314.tif 000046
2004512314.tif 000047
2004512314.tif 000048
2004512314.tif 000049
2004512314.tif 000050
2004512314.tif 000051
2004512314.tif 000052
2004512314.tif 000053
2004512314.tif 000054
2004512314.tif 000055
2004512314.tif 000056
2004512314.tif 000057
2004512314.tif 000058
2004512314.tif 000059
2004512314.tif 000060
2004512314.tif 000061
2004512314.tif 000062
2004512314.tif 000063
2004512314.tif 000064
2004512314.tif 000065