(57)【要約】本発明は骨補充適用及び骨代替適用のための生物医学的インプラントに関する。本発明のインプラントは、強固で多孔性のポリマー組成物または熱可塑性組成物と、成長促進組成物とを含む。
2004531292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科的に埋め込まれる生体適合性インプラントであって、
（ａ）再吸収可能な熱可塑性素材−セラミック組成物を含み、組成物付近の骨成長の促進に効果的な細孔サイズ及び多孔度を有する素材，
（ｂ）該インプラント内部では、天然の骨構造を素材付近に成長させるための所定の期間にわたり、天然の骨構造のための機構的支持が提供される，
を包含するインプラント。
【請求項２】
天然の骨構造が、所定の時間の後に実質的にインプラントから置き換わる、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
素材が、ポリメチルメタクリレート、ポリブチレンテレフタレート及びポリエチルエーテルケトンと、及びそれらの組合せからなる群から選択されるポリマー素材を含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
埋め込み部位における新しい組織の成長を刺激するための成長促進組成物をも含む、請求項３に記載のインプラント。
【請求項５】
その内部で、再吸収可能な素材は埋め込み部で、負荷に耐える支持を所定の期間の間提供する第１の速度で分解し、そして成長促進組成物は埋め込み部で、該インプラント表面における新しい組織の成長を刺激する、第１の速度よりも早い第２の速度で分解する、請求項４に記載のインプラント。
【請求項６】
成長促進組成物が生体適合性のポリマー−セラミック組成物と、カルシウム源とを含む、請求項４に記載のインプラント。
【請求項７】
成長促進組成物が１またはそれ以上のトランスフォーミング成長因子をさらに含む、請求項６に記載のインプラント。
【請求項８】
該ポリマー−セラミック組成物が、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、直鎖状脂肪族ポリエステル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載のインプラント。
【請求項９】
該成長促進組成物が、身体の再吸収可能な物質と混合されている、請求項４に記載のインプラント。
【請求項１０】
該カルシウム源が繊維状形態の硫酸カルシウムであり、かつ該カルシウム源が再吸収可能な物質に混合されている、請求項６に記載のインプラント。
【請求項１１】
（ａ）熱可塑性素材から形成された、約２５容量％〜約７０容量％の間の多孔度、及び約１００〜約２４００μｍの間の細孔サイズを有する多孔性構造体、および
（ｂ）該構造体の少なくとも一部分を覆うか、または前記構造体の細孔の少なくとも一部分を満たす、骨成長の速度を促進するためのセラミック組成物
を含む、生物医学的インプラント。
【請求項１２】
該熱可塑性素材が、所定の期間の間負荷に耐える支持を提供するための第１の速度で分解し、再吸収可能な素材であり、そしてセラミック組成物が、インプラント表面における初期の組織成長を刺激するための、第１の速度よりも早い第２の速度で分解する、請求項１１に記載のインプラント。
【請求項１３】
該構造体が、約５０容量％〜約６０容量％の多孔度及び約１５０〜約４００μｍの間の細孔サイズを有する、請求項１１に記載の生物医学的インプラント。
【請求項１４】
該多孔性構造体が、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ヒドロゲル充填性の高分子量ポリエチレン、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の生物医学的インプラント。
【請求項１５】
該セラミック組成物がポリマー及びカルシウム源を含む、請求項１１に記載の生物医学的インプラント。
【請求項１６】
（ａ）ポリメチルメタクリレート、ポリブチレンテレフタレート及びポリエチルエーテルケトンからなる群から選択されるポリマー組成物から、原料ロッドを形成する工程、
（ｂ）該原料ロッドの第１の量を分配ヘッドを通して送り、作業表面上に所定のパターンでポリマー組成物の第１の層を該表面上に形成させる工程、
（ｃ）該原料ロッドの第２の量を分配ヘッドを通して送り、前に形成された第１の層の上に所定のパターンで所定の多孔度を有する多層物を形成させる工程、及び
（ｄ）骨成長の促進に効果的な量で生体適合性組成物を多層物に適用し、多孔性インプラント物を得る工程
を含む、生物医学的インプラントを製造する方法。
【請求項１７】
該多孔性インプラント物が、多孔性インプラント物をアニーリング処理するのに効果的な時間及び温度で加熱される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
薄く柔軟な素材が該多孔性インプラント物に巻き付けられ、そして多層物上に生体適合性組成物を保持するための外側の被覆を提供するために真空が加えられる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
該多層物が、約２５容量％〜約７０容量％の間の多孔度、及び約１００〜約２４００μｍの間の細孔サイズを有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
該生体適合性組成物が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、及びそれらの組合せからなる群から選択されるセラミック組成物を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
該生体適合性組成物が、カルシウム源をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該セラミック組成物及び該カルシウム源が約１：１〜約１：５の間の比率で混合される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該ポリマー組成物の粘度が、約８０〜約１００℃の間の温度で約１００〜約５００センチポアズの間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１６に記載される方法により形成されたインプラント。
【請求項２５】
（ａ）ポリメチルメタクリレート、ポリブチレンテレフタレート及びポリエチルエーテルケトンからなる群から選択されるポリマー組成物と、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、及びそれらの組合せからなる群から選択されるセラミック組成物を含む成長促進組成物とを含む、骨及び組織の新しい成長を促進するのに効果的な多孔度を有する生体適合性基質を、形成させる工程、及び
（ｂ）新しい骨及び組織の成長のための基礎を提供するため、所望する修復部位の体内に生体適合性基質を外科的に埋め込む工程
を含む、組織を修復または補充する方法。
【請求項２６】
該生体適合性基質が、所定の期間の間負荷に耐える支持を提供するために、第１の速度で分解する再吸収可能な素材であり、そして該成長促進組成物が、基質表面における初期の組織成長を刺激するために、第１の速度よりも早い第２の速度で分解する、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、海軍研究局小規模技術移転研究（ＳＴＴＲ）プログラムにより与えられたＳＴＴＲ補助金第Ｎ０００１４−９９−２６２号及び同第Ｎ０００１４−００−Ｃ−０３２９号による米国政府支援を受けてなされた。従って、米国政府は、本明細書中において記載及び特許請求される発明において一定の権利を有しうる。
【０００２】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、同時係属中の米国仮特許出願第６０／２５９，３４８号（２００１年１月２日出願、発明の名称：耐負荷性の組織工学適用のための生体適合性かつ骨誘導性の生物医学的インプラント）及び同時係属中の米国仮特許出願第６０／３３７，５７７号（２００１年１１月５日出願、発明の名称：二段階生分解性多孔性人工骨の自由形式成形）に基づいており、それらの利益を主張する。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、特に脊髄インプラントなどの耐負荷性の適用を有する、骨補充療法及び骨代替療法のための生物医学的インプラントとして使用される生体適合性のポリマー−セラミック組成物及びポリマー−セラミック構造体に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
ヒトの平均寿命が伸びるに従い、体内の骨構造の修復及び代替が必要になっている。チタン合金などの金属から製造されたインプラントが知られている。そのようなインプラントは強固であるが、その使用には多くの問題が示される。典型的には、そのようなインプラントは周囲の骨に固定しなければならない。金属の摩擦特性は人骨の摩擦特性とは異なるので、骨は最終的に金属インプラントとの接触点において摩滅し、これにより骨溶解と呼ばれる弱化状態が生じる。さらに、身体はインプラントを拒絶することがある。これらの事情及び他の事情の結果として、整形外科的補充の約８０％のみが１０年後も使用可能な状態にあり、残る２０％のインプラントは１０年またはそれ以前に除去しなければならない。インプラントを補充するために追加の手術を必要とすることは、明らかに望ましくなく、ヒトの健康及び安寧に対し大きな影響を与えうる。
【０００５】
整形外科的及びその他の再建外科的適用のための再吸収可能な骨補充製品には、十分な強度および長期耐久性がない。これらの整形外科補綴物は、再吸収されて最終的には多くの場合に新しい骨成長により補充されうるが、低い伸張性または圧縮力を有しており、時間とともに分解する傾向がある。しかしほとんどの再吸収可能素材は、かなりの量の骨が成長して侵食された補綴物を補充する前に、負荷を支えられないほど脆弱になる。
【０００６】
例えば、リン酸カルシウム及びセメントからなる組成物が、「再吸収可能」であるとして記載され、代替の骨修復素材として注目を集めている。一般にこれらは、リン酸三カルシウムまたはリン酸四カルシウムまたはヒドロキシアパタイトを、含むかあるいはこれらに由来する化合物であり、例えば米国特許第５，９９７，６２４号及び再発行特許第３３，２２１号などに開示される化合物である。これらの素材は、せいぜい弱い再吸収性にすぎないと見なされうる。そのような組成物は、非常に長い、そして幾分予測不能な再吸収特性を有し、一般に再吸収のために１年以上を要することが知られている。さらに該組成物は、脆く、インプラントデバイスへの成形が困難で、かつ所望よりも長く体内に残留する傾向がある。
【０００７】
ポリα−ヒドロキシ酸は合成脂肪族ポリエステルの一群であり、その主要なポリマーはポリラクタイド（あるいはポリ乳酸と呼ばれる）及びポリグリコライド（あるいはポリグリコール酸と呼ばれる）である。これらの素材は、非常に良好な生体適合性を示しやすく、かつ体内では生分解性であるので、医学及び歯学における軟組織修復及び骨性修復用の様々なインプラント系における使用のために研究されている。
【０００８】
米国特許第５，４９２，６９７号には、骨移植素材の代替物としての生分解性インプラントが開示される。好ましい実施形態において、このインプラントは、ゲル一体成形技術を用い、続いて溶媒抽出して、インプラントをミクロ多孔性固体として沈殿させることにより、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーから形成される。
【０００９】
米国特許第６，２５５，３５９号には、ポリマー組成物で、組成物から製造される製造物の一部の領域または断面において所望する程度の透過性及び／または多孔度を有するポリマー組成物、あるいは製造物の一部の領域または断面における透過性及び／または多孔度に所望の変化を有するポリマー組成物が開示される。この組成物はポリ乳酸及びポリグリコール酸を含む。
【００１０】
従って、長期間にわたって周囲の骨に十分な強度の支持構造物を提供する骨補充物及び／または骨補充物として使用される、骨伝導性及び／または骨誘導性な、効果的かつ低コストな生体適合性組成物には、依然として要求がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、骨再建療法及び骨補充療法における医療用インプラントとしての使用に好適な構造体を、作成するための組成物および方法を提供する。重要な実施形態において、本発明の組成物及び構造体は、所望かつ適正な長さの時間に渡り周辺骨組織の機構的支持を提供するのに十分な、強度及び耐久性を有する生体適合性のポリマー素材またはポリマー混合物を含む。しかし構造体は多孔性で非永続的であり、制御された速度で分解し、これにより、構造体が天然の骨及び組織により実質的に補充されるまで、骨細胞を構造体の中に成長させることができる。本発明の組成物及び構造体は、インプラント部位における骨成長及び血管新生を刺激及び強化するためのコーティング組成物または細胞成長促進組成物を含むことができる。成長促進組成物は、好ましくは、インプラントの部位における骨及び組織の成長を最初に刺激する栄養成分及び他の成分を提供するよう、インプラント構造体よりも早い速度で分解する。
【００１２】
本発明の組成物及び構造体は、骨折した骨及び関節の治療において、そして連続漸進性関節損傷または膝蓋軟骨軟化症（これは膝蓋骨の変性疾患の１つの型である）といった変性疾患治療において使用できる。本発明の組成物及び構造体に対する他の可能な適用には、脊髄円盤腔をより堅くし、融合を生じさせかつ関連した痛みを和らげることを助けるために、手術による移植片が脊髄円盤腔に置かれる椎間板性疾患の治療、短いまたは長いセグメント融合が大きな腫瘍の除去後に手術により行われる転移腫瘍の治療、及び、短いまたは長いセグメント融合が手術により行われ、合成された移植片が融合を支援し、かつ感染の広がりを制限するように使用される感染治療が含まれる。
【００１３】
本発明の代表的な実施形態において、組成物は、ポリマー及び／またはセラミックの複合素材、熱可塑性素材、共重合体及びそれらの組合せを含む。より詳細には、そのような素材には、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）及びポリエチルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ヒドロゲル充填性の高分子量ポリエチレン、及びそれらの組合せが含まれる。生体適合性のポリマー組成物は、ポリカプロラクトン及びポリ乳酸−ポリグリコール酸などのポリマーと、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムなどのカルシウム源とを含む。成長促進組成物はまた、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）を含む成長因子などの添加物を含むことができる。好ましくは、生体適合性ポリマーはポリカプロラクトンであり、カルシウム源はリン酸三カルシウムである。
【００１４】
本発明はまた、インプラントの作成方法を提供する。本発明の組成物は、リボンまたはフィラメント沈着、またはラピッド・プロトタイピングを使用して、インプラント構造体へと形成される。焼流し鋳造及び機械加工といった従来の補綴物製造法と比較して、ラピッド・プロトタイピング処理により、複雑な形状を有し多孔性構築体を含むインプラントを、迅速かつ比較的容易に、注文に応じ作成することができる。この方法では、インプラントを現場で調製することができ、そして患者の傷害部に適合するよう作成することができる。そのような方法はまた、患者自身の骨芽細胞及び骨形態形成タンパク質をインプラント内に取り込ませることもでき、従って、損傷域と容易に結合するインプラントの能力を促進することができる。インプラントは、所望する本体部分が形成されるまで別個の未加工素材層を互いに連続して積み重ねることにより、層状方式に作成することができる。それぞれの層は、所望するインプラントの断面に対応する幾何形状を有する。
【００１５】
従って、生体適合性で、かつ天然の骨及び組織の再成長を刺激することができ、そしてまた天然の骨及び組織により生物再吸収可能かつ代替可能であるという、組成物及び素材の提供が本発明の一目的である。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、天然の骨及び組織が耐負荷性の支持を提供することができるような時間まで、天然の骨及び組織の再成長を刺激し、かつ埋め込み部位において負荷に耐える支持を提供する、生物医学的インプラントデバイスを提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、上記に示された特徴を具体化する組成物及び素材の作成及び使用の方法を提供することである。
【００１８】
これらの目的及び利点及び特徴ならびに他の目的及び利点及び特徴が下記の詳細な説明において示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、骨伝導性及び／または骨誘導性の特性を有し、それにより整形外科的及び他の再建的な外科的適用における骨補充及び骨代替のための生物医学的インプラントとしての使用を可能にする、組成物及びそのような組成物から形成される構造体に関する。本発明の生体適合性インプラントは、負荷に耐える条件下でさえも、体内において強固な支持体構造を広範な期間にわたり提供することができる、ポリマー、セラミックまたは熱可塑性素材、及びそれらの組合せを含む。周囲の骨構造に対する機構的支持を提供することに加え、本発明のインプラントはまた、天然の骨及び組織が埋め込み部位において成長を始めるため、天然の成長中の骨を保護する。インプラント構造体は、インプラントの外側に、そして同様にインプラントの細孔空間の内部において、天然の骨成長を促進するために効果的な所定の細孔サイズ及び多孔度を有する。
【００２０】
好ましくは、本発明のインプラント構造体は非永続的であるが、手術による埋め込み部位において、負荷に耐える強い支持構造体を、周囲の骨を該部位において成長させかつ耐負荷性にするために十分な時間にわたり提供する。従ってインプラント構造体は、一定の期間にわたって、再吸収または分解または侵食またはそうでなければ溶解されて、サイズが減少し、その結果、インプラント構造体は天然の骨構造及び組織により最終的には少なくとも実質的に置き換えられる。構造体のサイズが減少するに従い、ヒトの天然の骨が新しく成長することにより、構造体は徐々に置き換えられ、そしてインプラント構造体の耐負荷性機能が引き継がれる。インプラント構造体の分解は、所望の制御された速度で生じる。好ましくは、分解速度は一般には遅く、その結果インプラントは約１年またはそれ以上にわたって埋め込み部位において構造的に存続し続ける。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「骨誘導性」は、栄養源の供給、及びＴＧＦβなどの成長促進因子の添加を通じた骨または組織の成長速度及び成長度の促進といったことにより、骨成長及び／または血管新生を刺激することを意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「骨伝導性」は、骨成長及び／または血管新生のための基質として作用すること、またはそうでない場合には、骨成長及び／または血管新生に対して伝導性であることを意味する。例えば、十分な細孔空間を有し、かつ天然の骨がその表面で成長することができる基質として作用する多孔性体は、充実体と比較して、「骨伝導性」である。骨成長速度は一般に、骨誘導性素材の方が骨伝導性素材と比較して大きいことが理解される。
【００２３】
インプラント構造体を形成するために使用される組成物は、力学的及び生物学的に、埋め込み部位の特性及び機能と適合するように選択される。インプラント構造体を形成するために使用される組成物はまた、好ましくは、天然の骨が成長して、インプラント構造を時間とともに置き換えられるよう生物再吸収性であり、骨成長及び血管新生を促進するよう骨誘導性及び／または骨伝導性であり、そしてインプラント部位に存在する組織及び骨構造と生体適合性である。インプラント構造体は、好ましくは細胞の接着、増殖、及び分化のために好適な表面親和性を有し、そして細胞成長を促進するため相互に連結された細孔構造により、十分に多孔性である。インプラント構造体の機構的特性は、摩擦による摩耗を制限するために、インプラントの部位における組織の機構的特性と類似または匹敵する。
【００２４】
本発明のインプラント構造体のための組成物は、熱可塑性素材、例えば、ポリマー及び／またはセラミックの複合素材を含む。好ましくは、そのような素材には、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）及びポリエチルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ヒドロゲル充填性の高分子量ポリエチレン、及びそれらの組合せが含まれる。ポリグリコール酸−ポリ乳酸共重合体及びリン酸三カルシウムもまた、骨成長促進のための多孔性の足場素材として使用しうるが、それらは単独では一般に、負荷に耐える骨の足場または基質のために必要な機構的特性を有していない。
【００２５】
これらの適用のための生体材料の選択は、組織工学製造物開発の設計及び開発において重要な役割を果たしている。安全かつ安定なバイオインプラントに対する古典的な選択基準は、受動的に「不活性」素材を選ぶことを規定していたが、現在では、そのような素材はいずれも一般には必ずしも望ましくない細胞応答を誘発することが理解されている。従って現在では、代替物として作用するよりも、組織を修復しやすくするよう作用する生体材料の選択が、製造物設計では重要であると考えられている。よって、組織の修復及び置き換えにおいて使用される生体材料またはその組合せは、生体適合性でなければならないだけでなく、その上望ましい細胞応答も誘発しなければならない。このため、生体材料との細胞相互作用を制御及び操作することが、特に組織工学適用のための重要な目標である。
【００２６】
インプラント組成物はまた、加工助剤、例えば、界面活性剤、相溶化剤及び充填剤、または他の所望する添加剤などを含むことができる。界面活性剤及び相溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）などが含まれる。これらの添加剤は、ポリマー表面のコーティングを助けることができ、かつ、インプラント構造体の成形加工中にインプラント組成物の押出成形のために必要な負荷を低減することができる。充填剤の例には、押出方向に自身を整列させることにより強度をさらに改善するために使用される硫酸カルシウム（Ｆｒａｎｋｌｉｎ繊維）などが含まれる。使用されうる別の充填剤は、水溶性ポリマーであるポリ−２−エチル−２−オキサゾリン（ＰＥＯｘ）である。インプラント構造体を製造した後にＰＥＯｘを溶解することにより、さらなるレベルの多孔度がインプラント素材またはインプラント構造物に提供されて、血管新生を助けることができる。
【００２７】
生分解性かつ生体適合性のポリマー組成物は、骨成長及び血管新生の速度及び程度をさらに促進するために、インプラント構造体内に取り込みことができ、またはインプラント構造体の表面に適用することができる。好ましくは、成長促進組成物がインプラント構造体の表面またはその付近に適用され、インプラント構造体の全表面領域が成長促進組成物により実質的にコーティングされ、また構造体の細孔空間が充填される。インプラント構造体の手術による埋め込みの後、成長促進組成物は分解をはじめ、それによりカルシウム及びリン酸などの無機溶質を、骨成長を促進するよう制御された速度で放出する。天然の骨がインプラント内及びインプラントの回りで成長するにつれ、骨は成長促進組成物により放出される無機物及び栄養補充物をさらなる成長のために利用する。
【００２８】
成長促進組成物は埋め込みの後、溶解または分解または侵食を始め、骨がその部位において成長を始める。成長促進組成物は初期の骨成長を刺激する。骨は最終的に、インプラント構造体の細孔空間内及びその表面において、組成物と置き換わる。好ましくは成長促進組成物は、長くともせいぜい約３ヶ月程度の期間インプラント構造体上に残存する。比較すると、インプラント組成物（例えばＰＭＭＡ、ＰＥＥＫ、ＰＢＴなど）は、成長促進組成物よりも遅い速度で分解し、一般に骨成長の初期相の間は、周囲の骨構造への耐負荷性支持と新しい骨及び組織に対する保護を提供するよう、その一体性を維持する。インプラント組成物及びインプラント構造体は、その後、骨がインプラント部位において成長及び骨構造の形成を始める初期期間の後、成長する骨によって置き換わるだけである。従って、インプラント組成物が徐々に再吸収されることにより、二次的な骨形成を確立させ、そして骨の再構築を、内部に成長した組織への負荷伝達により安定した形で開始させる。
【００２９】
細孔空間を詰めるために使用されるセラミックの成長促進組成物は、ポリカプロラクトン、またはポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、またはポリ乳酸及びポリグリコール酸などの直鎖状脂肪族ポリエステルなどのポリマーを含む。この組成物はまた、リン酸カルシウムまたは硫酸ルシウムなどのカルシウム源を含む。好ましくは、ポリマーはポリカプロラクトンであり、カルシウム源はリン酸三カルシウムである。ポリマー及びカルシウム源は、混合物の粘度が約８０〜１００℃において約１００〜５００センチポアズ（ＣＰＳ）の間であることを確保するために、約１：１〜約１：５の間の比率で、好ましくは約１：１．５〜約１：２．５の間の比率で、より好ましくは約１：２の比率で一緒に混合される。ポリカプロラクトンを含有する組成物に関する利点は、混合物の粘度が約８０〜１００℃の温度で約１００〜４００ＣＰＳ程度に低いということにある。
【００３０】
組成物はまた、骨及び組織の再成長促進、及び宿主身体とのインプラント構造体の生体適合性を改善するといった目的のための、添加物を含むことができる。組成物はまた、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、ホルモン、免疫抑制剤、その他といった医薬品添加物を含むことができる。好適な生物活性添加物には、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、トランスフォーミング成長因子（α，ＴＧＦα、及びβ，ＴＧＦβ）及び血小板由来成長因子と、骨由来成長因子、アクチビン、インシュリン様成長因子、塩基性繊維芽細胞成長因子、などといった骨形成性成長因子のような、様々な成長因子及びそれらの組合せなどが含まれる。組織の再成長を促進するＴＧＦβのような添加物が特に好ましい。組成物はまた、ヒドロキシアパタイトのようなセラミック素材を含むことができる。
【００３１】
成長促進組成物は、好ましくは構造体が形成された後、インプラント構造体の外側表面に適用されるが、構造体が形成される沈着処理の間にポリマー基質内に混合することもできる。成長促進組成物は、好ましくは、均一にコーティングできるよう、適用中の組成物の流動性を促進するために加熱される。好ましくは、組成物は約８０℃〜約１００℃まで加熱される。組成物は、インプラントの表面がコーティングされ、かつ細孔空間が実質的に充填されるように構造体に適用される。マイラー（Ｍｙｌａｒ）または類似のシート様素材をインプラント表面に置き、そして成長促進組成物を構造体の表面及び多孔性内部の内部の一般に均一なコーティングとして維持するために、マイラーを多孔性構造物の回りで崩壊するよう、真空を加えることができる。冷却時に組成物は固化し、構造体の表面及び細孔内に残留する。
【００３２】
別の実施形態では、成長を強化するコーティング物が水系懸濁物として適用される。組成物のポリマー及びリン酸カルシウムが、界面活性剤をも含む水系のラテックス溶液中で混合される。ラテックス溶液は加熱により稠密化する。構造体表面上及び細孔空間内におけるコーティングを形成するために、成長促進組成物がその後に構造体に適用される。
【００３３】
構造体は、特定のインプラント適用のために好適な任意の構造、形態及びサイズで形成することができる。例えば、平らなプレートまたはディスクが特定の適用のために所望されることがあり、一方では、様々な幾何構造の三次元形状、例えば円錐形、円錐台形、腎臓形、球形及び管状などが、他の適用のために所望されることがある。一般に構造体は、好ましくは細胞の組織化及び組織の再生を容易にする基礎を提供して、埋め込み部位における組織及び骨の再成長を促進するために、所望する多孔度及び細孔サイズを有するように形成される。多孔性の構造体は細胞の接着及び成長のために好都合な表面を提供し、それにより、組織の修復またはインプラントの固定のための生物分解可能な足場として機能するインプラントの能力を促進する。形成時に、組成物のリボンまたはフィラメントは加工物表面上または支持体表面上に層状に押出される。この場合、リボンまたはフィラメントは、一般に、加工物または支持体の表面に対して平行して次々に沈着させられる。リボンの個々の層は、任意の所望する配置で沈着させることができ、隣接した層同士は、隣接層に対して様々な角度で配置されたリボンを有する。例えば、図１〜図４に例示されるように、偏差（図１）、各層のフィラメントが隣接層内のフィラメントに対して９０°の角度で配置される足場（図２）、そして各層のフィラメントが隣接層内のフィラメントに対して９０°未満の角度で配置される格子（図３）などの構造がある。好ましい構造は足場構造（図２）である。多孔度及び細孔サイズを含む所望する特徴、及び、成長中の骨を保護と周囲の骨構造に対する機構的支持の提供を含む所望する機能さえ達成すれば、他の形状及び構造も検討される。好ましくは構造体の縁は、インプラントにおける骨成長を促進及び刺激するために丸められる。
【００３４】
インプラント構造体は、三次元体を形成させるための押出フリーフォーム（ＥＦＦ）法などの改変されたリボン沈着法またはフィラメント沈着法を使用して作製することができる。本発明の構造体を作製する際に使用される改変されうる様々なＥＦＦ法が知られており、例えば米国特許第５，３４０，４３３号、同第５，１２１，３２９号、同第５，９３２，２９０号、同第６，０７０，１０７号に記載の方法が知られている（これらは参考として本明細書中に組み込まれる）。ＥＦＦ法は、本発明の組成物から機能的な構成成分を迅速な製造を可能にするよう構成されることができる。この方法により、本発明の組成物の複数層を連続して沈着させて、複雑な形状の構造体を所望するように形成させることが可能になる。好ましくはＥＦＦ法の設備は、本発明の高粘度ポリマー系の押出を可能にする高圧押出ヘッドを備える製造成形機を含む。一般に、予備形成された原料ロッドが組成物から調製され、ＥＦＦ装置に通される。あるいは、ポリマー素材及び添加物を含む組成物の各成分を、連続プロセス用の装置に直接通すことができる。原料ロッドは、装置の押出ヘッドが押出された組成物を加工物または支持体の表面に沈着させる、押出装置に通される。押出成形物のリボンまたはフィラメントは、一般には、所望する形状及びサイズの、所望する多孔性特性を有する物体を形成させるために、所定のパターンで加工物表面または支持体表面に次々と沈着させられる。好ましくは押出成形物は、押出成形物の長手方向の軸が、一般には加工物表面と平行するように沈着させられる。
【００３５】
組成物は、所望する細孔サイズ及び多孔度を有する、幾何学的に複雑な物体を含む様々な形状及びサイズの構造体に成形することができる。機能的に段階的および階層的な複合物を、ＥＦＦ法を使用して同時に沈着させることができる。従って、改変されたＥＦＦ法を使用し、強化された機構的特性を有する高強度の熱可塑性及び熱硬化性のポリマー複合構造体を、外科用インプラント適用において使用される本発明の構造体に押出成形することができる。さらにそのような方法は、他の従来のフリーフォーム製造技術と比較して、はるかに高粘度の原料の押出を可能にする。
【００３６】
改変されたＥＦＦ法または他の好適な技術を使用して、本発明の組成物は、例えば天然の骨構造などに近づけるために、ポリマー充填剤成分を含有する微小チャネルを有する構造体にすることができる。インプラント構造体の多孔度パラメーター（例えば、細孔のサイズ、構造及び分布）は、インプラント内への天然の骨及び組織の成長を最適化するように選択することができる。さらにインプラントは、例えばインプラント内への異なる細胞の内方成長が異なる速度で生じさせることができるように、それぞれが１つまたはそれ以上の異なる機能を示す２つ以上の部分を含むことができる。本発明の構造体は、約１００〜約２４００μｍの細孔サイズ及び約２５〜約７０％の間の多孔度レベルを伴う連絡した細孔構造を有する。これより大きい及びより小さい細孔を、インプラント組成物のリボンの設置を変化させることにより構造体内に形成させることができる。構造体の有する細孔サイズ分布が、単峰性、二峰性、または多峰性であることも、本発明の範囲となることが意図される。好ましくは、構造体の有する細孔サイズは約１５０〜約４００μｍの間、及び多孔度レベルは約５０〜約６０容量％の間である。細孔サイズが低下するに従い、成長促進組成物を適用する容易さ及び有効性が減少する。インプラント構造体の多孔度の初期の大きさは、インプラント構造体が時間とともに分解し始めるときであっても、インプラント構造体が所望する期間、その構造的一体性を実質的に維持可能にするべきである。
【００３７】
一旦成形されると、完成品のインプラント構造体を提供するという所望通りに、インプラント構造体はさらに加工することができる。組成物を適用した後、構造体をアニーリング処理し構造体製造時に生じた残留応力を低下させるため、十分な温度と時間で、構造体を加熱することができる。アニーリング処理により、アニーリング処理されていない構造体と比較して、増強された曲げ強度及びより大きい曲げ弾性率を有する構造物が得られる。構造体はまた、適度に良好な表面平坦度を達成するためにみがくことができる。さらに、インプラント構造体は、最終的な所望するインプラント形状をうるために型押しまたはそうでない場合には形状化することができる。
【００３８】
本発明は、本明細書中に記載される組成物及び素材を使用し、インプラント構造体を製造する方法、そして組織部位を修復する方法を提供する。そのような方法に従って、図４に一般的に例示されるように、インプラント組成物の素材が加工及び混合される（１００）。組成物は、上記に記載された押出フリーフォーム製造法などの自動化された技術を使用して、所望するサイズ及び形状及び多孔度を有するインプラント構造体１０２へと成形される。インプラント構造体が形成されると、成長促進組成物が構造体１０４へ適用される。組成物は乾燥させることができ、または上記に記載されるようにインプラント構造体に接着することができる。コーティングされたインプラント構造体は、その後、最終加工１０６のために準備される。そのような加工として、アニーリング処理、研磨及び型押しを挙げることができる。その後、インプラント構造体は、インプラント部位において体内に手術により埋め込まれ（１０８）、そしてインプラントが宿主身体により受け入れられていること、ならびに所望する速度及び程度の骨及び組織の再成長が達成されていることを確保するためにモニターされる（１１０）。
【００３９】
（実施例）
下記の実施例は、本発明を図解するためのものでおり、従って、本発明の範囲を制限または限定するものとして決して解釈すべきではない。
【実施例１】
【００４０】
実験を、インプラント構造体を形成させるために、ポリマー組成物の配合に関して行った。ポリ−２−エチル−２−オキサゾリン（ＰＥＯｘ）がＰＢＴ及びリン酸カルシウムと混合された。混合は２１５℃で行われた。典型的なフリーフォーム可能なＰＥＯｘ／ＰＢＴ混合物の組合せが表１に示される。実験は、ＰＢＴの融点が２５０℃であったとしても、混合を２１５℃で行うことができることを示している。混合物の原料ロッドを、押出フリーフォーム製造（「ＥＦＦ」）法を用いて作製し、押出成形した。しかし、混合温度はＰＢＴ素材の融点よりもはるかに低かったので、ＰＢＴの小さい亀裂が混合物内に残った。そのため、この素材はフリーフォーム製造時に効果的に押出成形されなかった。その結果、より高い温度で混合することにより、ＰＢＴとＰＥＯｘとの完全な混合がもたらされると考えられる。何らかの酸含有基をＰＯＥｘに加えることにより、混合物がＢｒａｂｅｎｄｅｒミキサーの熱域に留まっている場合には特に、混合物がＰＥＯｘの分解により分解しやくなることが認められた。ＰＢＴ混合物がたとえ少量の酸基を含有する場合でさえ、ＰＥＯｘは個々のモノマーに分解されることがあり、これは混合中のトルクの増大をもたらす。
【表１】
2004531292.tif 000003
【実施例２】
【００４１】
実験を、ＥＦＦ操作パラメーターを最適化するために行った。重要な変数は、開始遅延、主フロー、ロールバック、速度及びロード幅（例えば、冷却時の押出されたリボン素材の最終幅）であった。表２には、０．００１６”サイズのノズルチップを使用するＥＦＦ法について得られた最適化値が示される。これらの値は、他のノズルチップサイズではわずかに変化する。それぞれの場合の押出温度は、押出されている素材に依存する。
【００４２】
ＰＭＭＡ及びＰＢＴの多孔性の試験サンプルを、３つのプロセス条件を使用して製造した。一連の直径１”のＰＭＭＡ試験サンプルを、１．０９ｍｍ（０．０４２９”）から２．５４ｍｍ（０．１”）まで変化するラスターロード幅を用いて製造した。以前の実験では、０．４１ｍｍ（０．０１６”）チップについて得られた名目的ラスターロード幅が０．６４ｍｍ〜０．７６ｍｍであることが観測されていた。すなわち、素材は実質的に円形の断面のリボンで押出されるが、沈着させたとき、素材は幾分か沈下して、例えば、最初のリボンの直径よりも広く、しかし短い大きさの一般には楕円形の断面形状を有するリボンを形成する。従って、多孔性のサンプルを作製するためには、より大きいラスターロード幅が、運動アーキテクチャープログラムを作り出す市販のソフトウエアにおいて設定された。例えば、通常的には３０％の多孔度のサンプルについては、ラスターロード幅を、密なサンプルについて得られるロード幅であると考えられる０．７６ｍｍから比例的に増大させた。従って、１．０９ｍｍ（０．０４２９”）のラスターロード幅は、名目的ロード幅と、市販のソフトウエアで設定されたロード幅との比率に基づいて、７０％が詰まったサンプル、すなわち、多孔度が３０％であるサンプルをもたらす。押出は１５５〜１６０℃の間で意図的に変化させた。
【表２】
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【００４３】
多孔度レベルを、サンプルの大きさ及び重量、そしてＰＭＭＡの密度に基づいて、それぞれのサンプルについて計算した。平均細孔サイズを、光学顕微鏡を使用して５０倍の倍率でそれぞれの試料について測定した。ロード幅と、％多孔度と、平均細孔サイズとの関係が表３に示され、図５にプロットされる。試験片の％多孔度及び平均細孔サイズはともに、ロード幅の増大とともに増大した。多孔度レベルは、押出温度を変更することにより操作することができる。しかし、ロード幅の影響は、平均細孔サイズに対する押出温度の影響よりも大きい。
【表３】
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【００４４】
最初、様々な問題が、層間剥離のために、ＰＢＴ試料の製造に関して生じた。しかし、ＥＦＦ組立外被の内部の外被温度をＰＢＴのガラス転移温度よりも低い５５℃まで上げることにより、層間剥離の問題は克服された。試験により、どの素材の多孔性試験試料の多孔度割合及び平均細孔サイズも押出フリーフォーム成形中に正確に制御できることが示された。従って、特定の細孔サイズ及び多孔度割合を必要とするサンプルを、効果的な浸透のために必要とされる最適な細孔サイズに基づいて得ることができる。典型的には、少なくとも約１５０〜４００μｍの平均細孔サイズ及び約５０容量％の多孔度レベルが効果的な浸透のために必要とされる。
【００４５】
押出チップのサイズを、小さい細孔サイズ及び大きい多孔度レベルをうるために０．００１２”に変化させた。約１５０〜２５０μｍの平均細孔サイズ及び約５０〜６０％の多孔度レベルが、０．００１２”の押出チップを用いて得られた。１５ｍｍの直径を有するサンプルが、０．００１２”の押出チップを使用して作製された。０．００１６”の押出チップサイズを用いて他の場合には可能であるよりもはるかに精密な細孔サイズ分布をうることができる。
【実施例３】
【００４６】
試験を、多孔性試料を骨誘導性のポリマー／セラミック混合物を浸透することの有効性を明らかにするために行った。例えば、一連の貫通孔を有するポリカーボネート試料が試験された。試料は、ポリカプロラクトン（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ社から得られるＴｏｎｅ−ｐｏｌｙｏｌ０２６０）、及び３βリン酸カルシウムと混合されたポリカプロラクトンからなる混合物を浸透させた。ポリカーボネートは生体適合性の液体である。しかし、他の生体適合性の液体、例えば、５０：５０のポリ乳酸−ポリグリコール酸の共重合体などもまた使用することができる。
【００４７】
混合物を、容易な流動を可能にするために約８０〜１００℃まで加熱した。試料を加熱された混合物を浸透させて、マイラーの薄いシートで覆った。真空を試料に加えて、マイラーシートがポリカーボネートシートの回りでつぶれて、浸透された混合物が所定位置に保たれるようにした。冷却時に混合物は固化して、細孔の内部に留まった。
【００４８】
上記の技術を使用して、多孔度がより大きい数個の試験試料をポリマー／セラミック混合物を浸透させた。すべてのサンプルをサンドペーパーで研磨し、アセトンで清浄化し、そしてポリマー−リン酸カルシウムの混合物で取り囲み、マイラーフィルムで覆い、そして約８０〜１００℃のオーブンの中に入れた。ポリカプロラクトンと３βリン酸カルシウムとの比率は約１：１であった。浸透後、サンプルを適度に良好な表面平坦度を達成するよう研磨した。
【００４９】
浸透させた状態におけるこれらの素材の分解特性を、中性及び酸性の模擬体液において調べた。その場合、サンプルは、ｐＨ７、ｐＨ４及びｐＨ３の緩衝液溶液に曝露した。サンプル重量を約５週間の期間にわたって時間の関数としてモニターした。感知できるほどの重量減少は、緩衝液溶液への曝露後、ポリマー素材のどれについても認められなかった。表４〜表６には、それぞれ、レキサン（ポリカーボネートの一形態）及びＰＢＴ及びＰＭＭＡから作製されたサンプルについて、ｐＨ４の溶液への曝露時間に対する重量変化が示される。これらのサンプルは約１：１のポリカプロラクトン：リン酸カルシウムのポリマー−セラミック混合物を浸透させた。重量減少速度は時間の一次関数として表すことができる。このデータはまた図６にも示され、図６は、５週間の曝露後の重量減少がポリマーのそれぞれについて最小限であったことを示している。類似する結果が、ｐＨ＝３の緩衝液溶液への曝露後に得られた。
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【００５０】
緩衝液溶液の酸性度またはバイオポリマー混合物におけるリン酸カルシウム比を増大させることにより、ポリマー分解速度を増大させることができる（表７及び表８）。
【００５１】
浸透させたＰＢＴサンプルが、ｐＨ４の緩衝液溶液への２週間の曝露後に観察された。浸透させたＰＭＭＡサンプルが、ｐＨ４の溶液への２週間の曝露後に観察された。これらの緩衝液溶液にさらされた後における強度の認められる喪失またはこれらのサンプルに対する損傷は示されなかった。さらに、初期の細胞成長研究により、これらの素材は加水分解的な表面浸食により分解することが示唆された。しかし、表面浸食速度はリン酸カルシウムの割合、緩衝液溶液の酸性度レベル、ならびに試料の細孔サイズ及び多孔度に非常に依存している。
【表７】
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【表８】
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【００５２】
ＰＢＴサンプル及びＰＭＭＡサンプルの機構的強度が３点曲げで測定された。ＰＢＴサンプルの場合、強度及び曲げ弾性率は、それぞれ、８１±６ＭＰａ及び４３２０ＭＰａであった。これは、５０ＭＰａ及び３０００ＭＰａの強度及び弾性率を有する、従来の素材である５０：５０のＰＬＡ：ＰＧＡよりも大きい。ラピッド・プロトタイピングによるＰＢＴ素材に対する典型的な負荷−変位曲線が図７に示される。ラピッド・プロトタイピングによるＰＢＴ素材の強度及び弾性率は４４±１ＭＰａ及び１７３０±４９ＭＰａであり、これはＰＢＴの場合よりも著しく低い。ラピッド・プロトタイピングによるＰＭＭＡ素材に対する典型的な負荷−変位曲線が図８に示される。
【実施例４】
【００５３】
インビトロでのカルシウム溶解研究を、一定の重量及び面積（１５ｍｍの直径）を有する浸透させた予備形成体について行った。サンプルを、１：１の比率でのポリカプロラクトン−リン酸カルシウムの化合物混合物を浸透させた。溶解媒体は、０．１％のアジ化ナトリウムを含有する無菌ろ過された０．０５ＭのＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）及び０．０５ＭのＭＥＳ（ｐＨ５．５）であった。
【００５４】
サンプルを２０ｍｌの緩衝液溶液において３７℃でインキュベーションした。溶液を１日おきに交換し、ｐＨ及びＣａポテンシャルの両方を記録した。形態学的変化は、カルシウム放出のために測定された試料では認められなかった。
【００５５】
別の研究において、サンプルは、カルシウム放出及び骨細胞挙動の研究に先立ってエチレンオキシドで滅菌された。１：１のＰＣＬ：ＴＣＰで１週間浸透させた第１組の試料からのカルシウム放出速度は、ポリ乳酸について報告された速度と比較して低かった。同様な研究を、１：２及び１：３のＰＣＬ：ＴＣＰ組成物を浸透させた試料を用いて行った。浸透組成物におけるＴＣＰ含有量が大きくなると、カルシウム放出速度がかなり改善されることが認められた。これは図９に示される。カルシウム放出速度は最初の２日間において最大であったことが理解されうる。しかし、カルシウム放出速度は、１：３のＰＣＬ：ＴＣＰ混合物ではかなり小さくなっていた。カルシウム放出速度及び細胞成長は、高粘度の１：３のＰＣＬ：ＴＣＰ混合物の浸透を助けるために使用された溶媒が微量存在するために、これらのサンプルについては低くなっていた。カルシウム放出速度の結果はまた、細胞成長研究の結果とともに確認された。カルシウム放出速度は、ポリ乳酸を使用することにより、または混合物におけるポリカプロラクトン含有量を減少させることにより、そのいずれでも改善することができる。
【実施例５】
【００５６】
骨細胞の挙動に対するインビトロ試験を、図２の構造体に形態が類似する平らな円形インプラント（１５ｍｍの直径）について行った。ラットの出生直後の頭蓋冠を単離し、切開して、細胞をコラーゲナーゼ溶液で消化した。細胞を標準的な無菌条件下での完全ＤＭＥＭにおいてコンフルエンスまで成長させ、２代目の継代の後に使用した。骨細胞を単離し、インプラント内で培養した。試験期間中、約１００，０００個の細胞を各タイプのインプラント及び組織培養プラスチックに加えた。２日後に培地を交換し、３日目に、細胞成長を測定するＭＴＴアッセイを行った。これらの結果が表９に示される。
【表９】
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【００５７】
細胞は死亡せず、また濃度も減少せず、むしろ３日後には濃度が増大していた。細胞濃度は１５０〜２００μｍのインプラントサンプルの方が大きかった。１００〜１２５μｍのサンプルは、インプラントサンプルが培養プレートから取り出されたとき、より多くの破壊片を有していた。この研究は、ＰＢＴインプラントが生体適合性であることを示している。
【実施例６】
【００５８】
図２の構造体の形態に類似する円形のＰＢＴ試料（１５ｍｍの直径及び４ｍｍの厚さ）を、成長促進組成物を評価するために試験した。試料は、平均多孔度サイズが１５０〜２００μｍであり、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）結合剤におけるリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）の連続層でコーティングされた。試験された試料は、（ｉ）無処理物（Ｕ）、（ｉｉ）ＴＣＰ−ＰＣＬ混合物よる真空浸透処理物（Ｖｉ）、及び（ｉｉｉ）ＴＣＰ−ＰＣＬ混合物よるラテックスコーティング処理物（Ｌｃ）であった。ラテックスコーティングは、ＴＣＰと、熱処理により稠密化されたＰＣＬラテックスとの水系懸濁物であった。このラテックス法は無溶媒であり、足場の内部構造を均一にコーティングすることができる。ラットの出生直後の頭蓋冠を単離し、切開して、細胞をコラーゲナーゼ溶液で消化した。細胞を標準的な無菌条件下での完全ＤＭＥＭにおいてコンフルエンスまで成長させ、２代目の継代の後に使用した。エチレンオキシドで滅菌された平らな円形インプラントに対して、５×１０５個の頭蓋冠細胞が２４ウエル組織培養プレートにおいて播種された。インプラントのそれぞれ及び組織培養プレート表面（ＴＰ）を、アルカリホスファターゼ活性（ＡＰＡ）及び細胞成長について、２日間、７日間及び１４日間、三連でアッセイした。ＡＰＡは、インプラント及びウエルから細胞をトリプシンで除いた後、ｐ−ニトロフェノールリン酸を用いた比色アッセイにより測定された。細胞成長はＭＴＴ比色アッセイによりアッセイされた（Ｓｉｇｍａキット＃ＣＧＤ−１）。播種後のインプラント及び非播種インプラントをＳＥＭで調べた。平均値及び標準誤差を計算し、そして有意性を、ＡＮＯＶＡ検定及び事後多重範囲検定によりｐ＜０．０５で決定した。
【００５９】
ラテックスコーティングされた足場の走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）により、均一なコーティングが示された。細胞が播種された足場のＳＥＭにより、細胞の内方成長が明らかにされた。細胞の形態学により、ラテックスコーティングされた足場に対する親和性が強化されていることが明らかにされた。インビトロにおいて７日目及び１４日目に、Ｌｃ足場は、Ｖｉ足場と比較した場合、細胞成長の程度がより大きいことを示し（図１０）、そして１４日目にＵ足場の細胞成長に対する値に達した。１：２のＰＣＬ：ＴＣＰ混合物を浸透させたＶｉ足場における細胞成長のＳＥＭ像が図１１に示される。細胞のＡＰＡは、Ｖｉ足場において、Ｌｃ足場及び足場よりも大きくなっていた（図１２）。
【００６０】
数多くの改変及び変化を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載及び例示された技術及び構造体において行うことができる。従って、本発明の実施における様々な改変及び変化が、本発明の前記の詳細な説明を考慮したとき、当業者には明らかになる。好ましい実施形態が上記に記載され、そして添付された図面において例示されているが、本発明の範囲をこれらの特定の実施形態または他の特定の実施形態に制限する意図はない。従って、任意のそのような改変及び変化は、下記の請求項の範囲に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明による構造体の断面末端図の概略図である。
【図２】本発明による第二の構造体の、一部分の概略図である。
【図３】本発明による第三の構造体の、一部分の概略図である。
【図４】本発明による、組織を修復及び代替するための組成物及び素材の、製造及び使用における各段階を図解する構成図である。
【図５】本発明の構造体の作成における、多孔度とロード幅との関係を図解するグラフである。
【図６】本発明によるコーティング組成物の分解を図解するグラフである。
【図７】本発明による構造体に対する負荷対変位を図解するグラフである。
【図８】本発明による別の構造体に対する負荷対変位を図解するグラフである。
【図９】本発明によるコーティング組成物からのカルシウム放出を図解するグラフである。
【図１０】本発明による構造体上での細胞成長を図解するグラフである。
【図１１】本発明による構造体上での細胞成長を示す顕微鏡写真である。
【図１２】本発明による構造体に対するアルカリホスファターゼ活性を図解するグラフである。
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004531292.tif 000053
【国際調査報告】
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