(57)【要約】本発明は、ａ）ビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤を哺乳類に投与し；ｂ）該ビトロネクチン受容体に結合するビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤および該灌流イメージング剤を同時に検出し；およびｃ）該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および該灌流イメージング剤の検出から画像を形成することからなる、哺乳類における同時イメージング方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤を哺乳類に投与し；
ｂ）該ビトロネクチン受容体に結合するビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤および該灌流イメージング剤を同時に検出し；および
ｃ）該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および該灌流イメージング剤の検出から画像を形成することからなる、哺乳類における同時イメージング方法。
【請求項２】
該ビトロネクチン受容体がαｖβ３およびαｖβ５からなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
該ビトロネクチン受容体がαｖβ３である、請求項１の方法。
【請求項４】
該ビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤が診断用金属医薬品である、請求項１の方法。
【請求項５】
該診断用金属医薬品が診断用金属および化合物を含み、
また、該化合物が、
ａ）該金属とキレート結合できるキレート化剤；
ｂ）標的部分（該標的部分は該キレート化剤と結合する）；および
ｃ）該標的部分と該キレート化剤との間の０〜１個の連結基
を含み、
また、該標的部分が、αｖβ３およびαｖβ５からなる群から選択されるビトロネクチン受容体に結合する非ペプチドキノロンである、請求項４の方法。
【請求項６】
化合物が式（Ｉ）：
（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｃｈまたは（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ）ｄ’（Ｉ）
からなり、また式中、Ｑが式（ＩＩ）：
【化１】
2004537573.tif 000139
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化２】
2004537573.tif 000140
から選択され；
Ａｅが−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−であり；
Ａ１ｅおよびＢｅが独立して、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−であり；
Ｄｅが−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−または−Ｓ−であり；
Ｅｅ−Ｆｅが−Ｃ（Ｒ２ｅ）＝Ｃ（Ｒ３ｅ）−または−Ｃ（Ｒ２ｅ）２Ｃ（Ｒ３ｅ）２−であり；
Ｊｅが−Ｃ（Ｒ２ｅ）−または−Ｎ−であり；
Ｋｅ、ＬｅおよびＭｅが独立して、−Ｃ（Ｒ２ｅ）−または−Ｃ（Ｒ３ｅ）−であり；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＯ（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＳ（Ｏ）ｐｅ（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＮＨＮＨ（ＣＨ２）ｍｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）−、および−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｓ（Ｏ）ｐｅ−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｗｅが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり（該アルキレン基はＲ８ｅまたはＲ９ｅで置換される）；
Ｒ８ｅおよびＲ９ｅが独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、０〜３個のＲ６ｅで置換されるフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されるナフチル、１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）、０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、−ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
あるいは、Ｒ１０ｅおよびＲ１１ｅがいずれも同一の窒素原子の置換基である場合（−ＮＲ１０ｅＲ１１ｅのように）、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロノニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、および１−ピペラジニルから選択されるヘテロ環を形成し得｛該ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される０〜３個の基で置換される｝；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選択され（該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅ、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、および−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ｂｅから選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
Ｙｅが、−ＣＯＲ２０ｅ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅ、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１８ａｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１８ａｅ、
【化３】
2004537573.tif 000141
から選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；
ｐｅが０〜２であり；
ｒｅが０〜２であるが；
ただし、Ｒ１ｅおよびＹｅに結合する原子の数が、８〜１４の範囲であるようにｎｅおよびｍｅは選択され；
ｄが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｄ’が１〜１００であり；
Ｌｎが式：
（（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｗ）ｈ’）ｘ’
を有する連結基であり；
Ｗが独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）s”、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ’からなる群から選択され；
ａａが独立して各々アミノ酸であり；
Ｚが、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１０で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、０〜３個のＲ１０で置換されるベンジル、および０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１０が独立して各々、Ｃｈへの結合、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１１で置換されるアリール、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルコキシ、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１１で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ１１が独立して各々、Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ１２で置換される５〜１０員のヘテロ環系、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ１２で置換される炭水化物で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ１２で置換されるアミノ酸、０〜１個のＲ１２で置換されるポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるポリアザアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるペプチド（該ペプチドは、２〜１０個のアミノ酸からなる）、３，６−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルで置換されるＣ１〜５アルキル、ビス（ホスホノメチル）グリシン、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣｈへの結合であり；
ｋが、０、１、および２から選択され；
ｈが、０、１、および２から選択され；
ｈ’が、０、１、および２から選択され；
ｇが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｇ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｓが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｓ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｓ”が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｔが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｔ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｘが、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
ｘ’が、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
Ｃｈが、
【化４】
2004537573.tif 000142
からなる群から選択される式を有する診断用金属と結合する単位であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８が独立して各々、ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ１３、ＰＲ１３Ｒ１４、Ｐ（Ｏ）Ｒ１５Ｒ１６、およびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ｅが、結合、ＣＨ、またはスペーサー基｛該スペーサー基は、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるヘテロシクロ−Ｃ１〜１０アルキル（該ヘテロシクロ基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜１０アルキル−Ｃ６〜１０アリール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から各々独立して選択される｝であり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して各々、Ｌｎへの結合、水素、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜１０シクロアルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるヘテロシクロ−Ｃ１〜１０アルキル（該ヘテロシクロ基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜１０アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系、および電子（ただし、Ｒ１３またはＲ１４の１つが電子の場合、他方も電子である）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４が結合して、＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６が独立して各々、Ｌｎへの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるヘテロシクロ−Ｃ１〜１０アルキル（該ヘテロシクロ基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜１０アルキル−Ｃ６〜１０アリール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ１７が独立して各々、Ｌｎへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＲ１８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ１８、＝ＮＯＲ１８、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ１８Ｒ１８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ１８で置換されるアリール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環系から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９が独立して各々、Ｌｎへの結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｐｇがチオール保護基であり；
Ｒ２０およびＲ２１が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、０〜３個のＲ２３で置換されるＣ２〜Ｃ１０１−アルケン、０〜３個のＲ２３で置換されるＣ２〜Ｃ１０１−アルキン、０〜３個のＲ２３で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ２３で置換される５〜１０員の不飽和ヘテロ環系、および０〜３個のＲ２３で置換されるＣ３〜１０不飽和炭素環からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が二価の炭素基と一緒になって、
【化５】
2004537573.tif 000143
の形態で結合し；
Ｒ２２およびＲ２３が独立して、Ｈ、Ｒ２４、０〜３個のＲ２４で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２４で置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜３個のＲ２４で置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜３個のＲ２４で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ２４で置換される５〜１０員のヘテロ環系、および０〜３個のＲ２４で置換されるＣ３〜１０炭素環からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２２、Ｒ２３が一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、縮合した芳香環系または５〜１０員のヘテロ環系を形成し；
ａおよびｂが適宜形成される二重結合の位置を表し、ｎが０または１であり；
Ｒ２４が独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）３＋、−ＣＨ２ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２５ａ、−ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５ａ、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２５ａ、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、＝ＮＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシからなる群から選択され；および
Ｒ２５、Ｒ２５ａ、およびＲ２６が独立して各々、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；  またはその医薬的に許容される塩である、
請求項５の方法。
【請求項７】
Ｑが式（ＩＶ）：
【化６】
2004537573.tif 000144
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化７】
2004537573.tif 000145
から選択され；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＯ（ＣＨ２）ｍｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｒ８ｅが、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、０〜３個のＲ６ｅで置換されるフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されるナフチル、１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ９ｅが、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｈ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、ヒドロキシ、ＯＲ２２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐｅＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、−ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選択され（該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２から選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；および
ｐｅが０〜２であるが；
ただし、Ｒ１および式（ＩＶ）の−ＣＯＲ２０ｅに結合する原子の数が、８〜１４の範囲であるようにｎｅおよびｍｅは選択され；
ｄが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｄ’が１〜５０であり；
Ｗが独立して各々、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）s”、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ’からなる群から選択され；
ａａが独立して各々アミノ酸であり；
Ｚが、０〜１個のＲ１０で置換されるアリール、０〜１個のＲ１０で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ１０で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、０〜１個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ１０で置換されるアリール、０〜１個のＲ１０で置換されるベンジル、および０〜１個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
ｋが、０または１であり；
ｓが、０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｓ’が、０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｓ”が、０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｔが、０、１、２、３、４、および５から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８が独立して各々、ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、ＯＨ、およびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ｅが、結合、ＣＨ、またはスペーサー基｛該スペーサー基は、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から各々独立して選択される｝であり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して各々、Ｌｎへの結合、水素、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系、および電子（ただし、Ｒ１３またはＲ１４の１つが電子の場合、他方も電子である）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４が結合して、＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成し；
Ｒ１７が独立して各々、Ｌｎへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＨ２ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１８ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ１８、＝ＮＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ１８Ｒ１８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシから選択され；
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９が独立して各々、Ｌｎへの結合、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０およびＲ２１が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＣＯ２Ｒ２５、０〜３個のＲ２３で置換されるＣ２〜Ｃ５１−アルケン、０〜３個のＲ２３で置換されるＣ２〜Ｃ５１−アルキン、０〜３個のＲ２３で置換されるアリール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ２３で置換される５〜１０員の不飽和ヘテロ環系からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が二価の炭素基と一緒になって、
【化８】
2004537573.tif 000146
の形態で結合し；
Ｒ２２およびＲ２３が独立して、Ｈ、およびＲ２４からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２２、Ｒ２３が一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、縮合した芳香環系または５〜１０員のヘテロ環系を形成し；
Ｒ２４が独立して各々、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＨ２ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＲ２５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（Ｒ２５）２、および−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択され；および
Ｒ２５が独立して各々、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルの群から選択される、
請求項６の方法。
【請求項８】
Ｒ１ｅが、
【化９】
2004537573.tif 000147
から選択され；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｒ８ｅがＨであり；
Ｒ９ｅが、Ｈ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、ヒドロキシ、ＯＲ２２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、−ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、フェニルスルホニル、フェニルオキシカルボニル、およびフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され（該フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２から選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；
ｐｅが０〜２であり；
Ｃｈが
【化１０】
2004537573.tif 000148
であり；
Ａ１がＯＨおよびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ａ２、Ａ４、およびＡ６が各々Ｎであり；
Ａ３、Ａ５、およびＡ８が各々ＯＨであり；
Ａ７がＬｎへの結合またはＬｎへのＮＨ−結合であり；
Ｅが０〜１個のＲ１７で置換されるＣ２アルキルであり；
Ｒ１７が＝Ｏであり；
あるいは、
Ｃｈが
【化１１】
2004537573.tif 000149
であり；
Ａ１がＯＨおよびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ａ２、Ａ３、およびＡ４が各々Ｎであり；
Ａ５、Ａ６、およびＡ８が各々ＯＨであり；
Ａ７がＬｎへの結合であり；
Ｅが０〜１個のＲ１７で置換されるＣ２アルキルであり；
Ｒ１７が＝Ｏであり；
あるいは、
Ｃｈが
【化１２】
2004537573.tif 000150
であり；
Ａ１がＮＨ２またはＮ＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり；
Ｅが結合であり；
Ａ２がＮＨＲ１３であり；
Ｒ１３がＲ１７で置換されるヘテロ環で、該ヘテロ環はピリジンおよびピリミジンから選択され；
Ｒ１７が、Ｌｎへの結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され；
Ｒ１８がＬｎへの結合であり；
Ｒ２４が、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＯＲ２５、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｎ（Ｒ２５）２からなる群から選択され；および
Ｒ２５が独立して各々、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項６の方法。
【請求項９】
化合物が式（Ｉ）：
（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｃｈまたは（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ）ｄ’（Ｉ）
からなり、また式中、Ｑが式（ＩＩ）：
【化１３】
2004537573.tif 000151
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化１４】
2004537573.tif 000152
から選択され；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立してＨであり；
Ｕｅが−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−であり；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｗｅが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−（Ｃ２アルキレン）−であり（該アルキレン基はＲ８ｅまたはＲ９ｅで置換される）；
Ｒ８ｅおよびＲ９ｅが独立して、Ｈ、およびＣＯ２Ｒ１８ｂｅから選択され；
Ｙｅが−ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅであり；
ｎｅが１であり；
ｄが１および２から選択され；
ｄ’が２であり；
Ｌｎが式：
（（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｗ）ｈ’）ｘ’
を有する連結基であり；
Ｗが独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２ＮＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）s”、および（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔからなる群から選択され；
Ｚが、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１０で置換される６員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１０が独立して各々、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、および０〜３個のＲ１１で置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１が独立して各々、Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換される炭水化物で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、ビス（ホスホノメチル）グリシン、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣｈへの結合であり；
ｋが０および１から選択され；
ｈが、０、１、および２から選択され；
ｈ’が、０、１、および２から選択され；
ｇが、０、１、２、３、および４から選択され；
ｇ’が、０、１、および２から選択され；
ｓが２および３から選択され；
ｓ’が２であり；
ｓ”が１であり；
ｔが１であり；
ｔ’が１であり；
ｘが、０、１、４、５、および６から選択され；
ｘ’が、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
Ｃｈが、
【化１５】
2004537573.tif 000153
からなる群から選択される式を有する診断用金属と結合する単位であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８が独立して各々、ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、およびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ｅが結合またはスペーサー基（該スペーサー基は、０〜１個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ２アルキルである）であり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して各々、水素、および電子（ただし、Ｒ１３またはＲ１４の１つが電子の場合、他方も電子である）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４が結合して、＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成し；
Ｒ１７が独立して各々、Ｌｎへの結合、＝Ｏ、および−ＣＯ２Ｒ１８からなる群から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９が独立してＨであり；
Ｒ２０およびＲ２１が独立して、Ｈ、０〜３個のＲ２３で置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ２３が独立してＲ２４であり；
Ｒ２４が−ＳＯ３Ｈであり；または
その医薬的に許容される塩である、
請求項６の方法。
【請求項１０】
Ｑが、３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノプロピオン酸、
３−［７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（４−ビフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（１−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４−メチルイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４，５−ジメチルイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−（２−アミノピリジン−６−イル）−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（７−アザベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］プロピオン酸、
３−［７−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノプロピオン酸、
３−［７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホン−イルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，６−ジクロロフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（４−ビフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４−メチルイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４，５−ジメチルイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−（２−アミノピリジン−６−イル）−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、および
３−［７−［（７−アザベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸からなる群から選択される、請求項６の方法。
【請求項１１】
化合物が、２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル） アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸；
３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシルメチル）シクロドデシル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸；
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（（１−ヒドロキシイミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸；
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸；
２−（２−アザ−２−（５−（Ｎ−（１，３−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
【化１６】
2004537573.tif 000154
【化１７】
2004537573.tif 000155
【化１８】
2004537573.tif 000156
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）シクロドデシルアセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸；
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）シクロドデシルアセチルアミノ）−６−（２−（ビス（ホスホノメチル）アミノ）アセチルアミノ）ヘキサノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸接合体；および
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（２−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ）アセチルアミノ）−３−スルホプロピル）−プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸；
【化１９】
2004537573.tif 000157
【化２０】
2004537573.tif 000158
【化２１】
2004537573.tif 000159
またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項６の方法。
【請求項１２】
該診断用金属医薬品が診断用放射性医薬品であり、また、該診断用金属が９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、ｌｌｌＩｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、および６８Ｇａからなる群から選択されるラジオアイソトープである、請求項５の方法。
【請求項１３】
該ラジオアイソトープが１１１Ｉｎおよび９９ｍＴｃからなる群から選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
該ラジオアイソトープが９９ｍＴｃまたは９５Ｔｃであり、該放射性医薬品がさらに放射性医薬品を安定化できる第一付属リガンドおよび第二付属リガンドを含む、請求項１２の方法。
【請求項１５】
該放射性医薬品が、９９ｍＴｃ（２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））−カルボニルアミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）；
９９ｍＴｃ（３−（（１−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（３−（（１−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（（１−ヒドロキシイミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（２−（２−（５−（Ｎ−（１，３−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル）ジアゼニド））（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（３−｛［１−（３−｛２−［（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ］（２Ｒ）−３−スルホプロピル｝プロピル）−７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝（２Ｓ）−２−｛［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）からなる群から選択される、請求項１３の方法。
【請求項１６】
該ラジオアイソトープが１１１Ｉｎである、請求項１３の方法。
【請求項１７】
該放射性医薬品が、
【化２２】
2004537573.tif 000160
【化２３】
2004537573.tif 000161
【化２４】
2004537573.tif 000162
からなる群から選択される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
該放射性医薬品が、
【化２５】
2004537573.tif 000163
である、請求項１６の方法。
【請求項１９】
該診断用金属医薬品がＭＲＩ造影剤であり；該診断用金属が常磁性金属である、請求項５の方法。
【請求項２０】
該常磁性金属がＧｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）からなる群から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２１】
該常磁性金属がＧｄ（ＩＩＩ）である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
該ＭＲＩ造影剤が
【化２６】
2004537573.tif 000164
である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
診断用金属医薬品がＸ線造影剤で；該診断用金属がＲｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒからなる群から選択される、請求項５の方法。
【請求項２４】
請求項６の化合物および灌流イメージング剤を含むキッド。
【請求項２５】
さらに還元剤を含む、請求項２４のキット。
【請求項２６】
該還元剤がスズ（ＩＩ）である、請求項２５のキット。
【請求項２７】
さらに１またはそれ以上の付属リガンドを含む、請求項２５のキット。
【請求項２８】
該付属リガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである、請求項２７のキット。
【請求項２９】
該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤がビトロネクチンを標的とする超音波画像剤である、請求項１の方法。
【請求項３０】
該超音波画像剤がエコー反射性ガスまたは温度活性型ガスの前駆体、および化合物を含み、
また、該化合物が、
ａ）界面活性剤；
ｂ）標的部分（該標的部分は該界面活性剤と結合する）；および
ｃ）該標的部分と該界面活性剤との間の０〜１個の連結基
からなり、
また、該標的部分が、ビトロネクチン受容体に結合するキノロン非ペプチドである、請求項２９の方法。
【請求項３１】
該ビトロネクチン受容体がαｖβ３およびαｖβ５からなる群から選択される、請求項３０の方法。
【請求項３２】
該ビトロネクチン受容体がαｖβ３である、請求項３０の方法。
【請求項３３】
該化合物が式：
（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｓｆ
からなり、また式中、Ｑが式（ＩＩ）：
【化２７】
2004537573.tif 000165
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化２８】
2004537573.tif 000166
から選択され；
Ａｅが−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−であり；
Ａ１ｅおよびＢｅが独立して、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−であり；
Ｄｅが−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−または−Ｓ−であり；
Ｅｅ−Ｆｅが−Ｃ（Ｒ２ｅ）＝Ｃ（Ｒ３ｅ）−または−Ｃ（Ｒ２ｅ）２Ｃ（Ｒ３ｅ）２−であり；
Ｊｅが−Ｃ（Ｒ２ｅ）−または−Ｎ−であり；
Ｋｅ、ＬｅおよびＭｅが独立して、−Ｃ（Ｒ２ｅ）−または−Ｃ（Ｒ３ｅ）−であり；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＯ（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＳ（Ｏ）ｐｅ（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＮＨＮＨ（ＣＨ２）ｍｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）−、および−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｓ（Ｏ）ｐｅ−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｗｅが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり（該アルキレン基はＲ８ｅまたはＲ９ｅで置換される）；
Ｒ８ｅおよびＲ９ｅが独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、０〜３個のＲ６ｅで置換されるフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されるナフチル、１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）、０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
あるいは、Ｒ１０ｅおよびＲ１１ｅがいずれも同一の窒素原子の置換基である場合（−ＮＲ１０ｅＲ１１ｅのように）、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロノニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、および１−ピペラジニルから選択されるヘテロ環を形成し得｛該ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される０〜３個の基で置換される｝；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選択され（該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅ、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、および−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ｂｅから選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
Ｙｅが、−ＣＯＲ２０ｅ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅ、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１８ａｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１８ａｅ、
【化２９】
2004537573.tif 000167
から選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；
ｐｅが０〜２であり；
ｒｅが０〜２であるが；
ただし、Ｒ１ｅおよびＹｅに結合する原子の数が、８〜１４の範囲であるようにｎｅおよびｍｅは選択され；
ｄが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
Ｌｎが式：
（（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｗ）ｈ’）ｘ’
を有する連結基であり；
Ｗが独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２０〜２００、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０〜２００、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２０〜２００、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０〜２００、および（ａａ）ｔ’からなる群から選択され；
ａａが独立して各々アミノ酸であり；
Ｚが、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１０で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、０〜３個のＲ１０で置換されるベンジル、および０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＳｆへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１０が独立して各々、Ｓｆへの結合、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１１で置換されるアリール、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルコキシ、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１１で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ１１が独立して各々、Ｈ、０〜１個のＲ１２で置換されるアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ１２で置換される５〜１０員のヘテロ環系、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ１２で置換される炭水化物、０〜１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ１２で置換されるアミノ酸、０〜１個のＲ１２で置換されるポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるポリアザアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるペプチド（該ペプチドは、２〜１０個のアミノ酸からなる）、３，６−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホスホノメチル）グリシン、およびＳｆへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１２がＳｆへの結合であり；
ｋが、０、１、および２から選択され；
ｈが、０、１、および２から選択され；
ｈ’が、０、１、および２から選択され；
ｇが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｇ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｔ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｘが、０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｘ’が、０、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｓｆが、脂質または式：
【化３０】
2004537573.tif 000168
の化合物である界面活性剤であり；
Ａ９が、ＯＨおよびＯＲ２７からなる群から選択され；
Ａ１０がＯＲ２７であり；
Ｒ２７がＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜２０アルキルであり；
Ｅ１が１〜３個のＲ２８で置換されるＣ１〜１０アルキレンであり；
Ｒ２８が独立して各々、Ｒ３０、−ＰＯ３Ｈ−Ｒ３０、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２、−ＣＨ２ＯＲ２９、−ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ２９）２、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ２〜Ｃ４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２９が独立して各々、Ｒ３０、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ３０がＬｎへの結合であり；
およびその医薬的に許容される塩である、
請求項３１の方法。
【請求項３４】
該化合物が式：
Ｑ−Ｌｎ−Ｓｆ
からなり、また式中、Ｑが式（ＩＶ）：
【化３１】
2004537573.tif 000169
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化３２】
2004537573.tif 000170
から選択され；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＯ（ＣＨ２）ｍｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｒ８ｅが、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、０〜３個のＲ６ｅで置換されるフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されるナフチル、１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ９ｅが、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｈ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、ヒドロキシ、ＯＲ２２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐｅＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選択され（該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２から選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；および
ｐｅが０〜２であり；
ただし、Ｒ１および式（ＩＶ）の−ＣＯＲ２０ｅに結合する原子の数が、８〜１４の範囲であるようにｎｅおよびｍｅは選択され；
Ｗが独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２０〜２００、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０〜２００、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２０〜２００、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０〜２００、および（ａａ）ｔ’からなる群から選択され；
ａａが独立して各々アミノ酸であり；
Ｚが、０〜１個のＲ１０で置換されるアリール、０〜１個のＲ１０で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ１０で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、０〜１個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ１０で置換されるアリール、０〜１個のＲ１０で置換されるベンジル、および０〜１個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＳｆへの結合からなる群から選択され；
ｋが０または１であり；
Ｓｆが、脂質または式：
【化３３】
2004537573.tif 000171
の化合物である界面活性剤であり；
Ａ９がＯＲ２７であり；
Ａ１０がＯＲ２７であり；
Ｒ２７がＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキルであり；
Ｅ１が１〜３個のＲ２８で置換されるＣ１〜４アルキレンであり；
Ｒ２８が独立して各々、Ｒ３０、−ＰＯ３Ｈ−Ｒ３０、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＣＨ２ＯＲ２９、−ＯＲ２９、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２９が独立して各々、Ｒ３０、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ３０がＬｎへの結合であり；
およびその医薬的に許容される塩である、
請求項３１の方法。
【請求項３５】
該超音波造影剤が、
（ａ）請求項３３の化合物；
（ｂ）非経口的に許容される担体；および
（ｃ）エコー反射性ガス
を含む、請求項３０の方法。
【請求項３６】
該超音波造影剤がさらに、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスファチジン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスファチジルコリン、およびＮ−（メトキシポリエチレン グリコール ５０００ カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスファチジルエタノールアミンを含む、請求項３５の方法。
【請求項３７】
該エコー反射性ガスがＣ２〜５パーフルオロカーボンである、請求項３５の方法。
【請求項３８】
請求項３３の化合物および灌流イメージング剤を含むキット。
【請求項３９】
該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤が、スペクトル的に分離可能なガンマ放射エネルギーを有する、請求項１の方法。
【請求項４０】
体内の灌流剤の分布に関して、体内のビトロネクチンを標的とするイメージングの部位の特定を容易にするため、画像を並んで表示する、請求項１の方法。
【請求項４１】
体内の灌流剤の分布に関して、体内のビトロネクチンを標的とするイメージングの部位の特定を容易にするため、画像をオーバーレイする、請求項１の方法。
【請求項４２】
血管形成および臓器灌流の部位を同時にイメージングするために使用する、請求項１の方法。
【請求項４３】
血管形成および灌流異常の部位を診断し、およびその部位を特定するために使用する、請求項１の方法。
【請求項４４】
内皮損傷および灌流異常の部位の同時検出および特定化のために使用する、請求項１の方法。
【請求項４５】
脆弱なプラークおよび灌流異常の部位の同時検出および特定化のために使用する、請求項１の方法。
【請求項４６】
該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤の投与を同時に行う、請求項１の方法。
【請求項４７】
該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤の投与を順次行う、請求項１の方法。
【請求項４８】
該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤が相乗効果的な量で投与される、請求項１の方法。
【請求項４９】
該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤のガンマ放射エネルギーがパルス波高分析でスペクトル的に分離可能である、請求項１の方法。
【請求項５０】
該ビトロネクチンアンタゴニスト診断用金属医薬品および灌流イメージング剤のガンマ放射スペクトルエネルギーの差が＞１０Ｋｅｖである、請求項１の方法。
【請求項５１】
該灌流イメージング剤が、超音波灌流剤、ＭＲＩ灌流イメージング剤、および放射性標識された灌流イメージング剤からなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項５２】
該灌流イメージング剤が、ヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム（Ｉ）（９９ｍＴｃ−セスタミビ）、２１０Ｔｌ、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン、９９ｍＴｃ−フリフォスミン、または９９ｍＴｃ−ＭＯＥＴである、請求項１の方法。
【請求項５３】
該放射性標識された灌流イメージング剤が、９９ｍＴｃまたは２０１Ｔｌで放射性標識されたイメージング剤である、請求項５１の方法。
【請求項５４】
該超音波灌流剤がガス状の微小気泡または液体乳濁液を含む、請求項５１の方法。
【請求項５５】
該ガス状の微小気泡がＣ２〜Ｃ５パーフルオロカーボンガスを含む、請求項５４の方法。
【請求項５６】
該液体乳濁液がパーフルオロカーボン液である請求項５４の方法。
【請求項５７】
該ＭＲＩ灌流イメージング剤が、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、またはＭｎ（ＩＩ）を含む、請求項５１の方法。
【請求項５８】
該ＭＲＩ灌流イメージング剤が、（２（Ｒ）−（（４，４−ジフェニルシクロヘキシ）（ヒドロキシ）ホスホリルオキシメチル）ジエチレントリアミノペンタアセテート（６−））−ガドリネート（３−）三ナトリウム、ガドペンテト酸、ガドジアミド、およびガドテリドールからなる群から選択される、請求項５７の方法。
【請求項５９】
該ＭＲＩ灌流イメージング剤が、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）からなる群から選択される常磁性金属へキレート化された請求項６の化合物であり、該化合物がビトロネクチン受容体と結合しない、請求項５１の方法。
【請求項６０】
該ビトロネクチン受容体と結合するビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤の同時検出が、デュアルアイソトープイメージングによる、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、癌の診断に有用な新規な医薬品、および患者の腫瘍をイメージングする方法を提供する。また、本発明は、心臓または脳の灌流剤のような灌流イメージング剤と組み合わせて、ビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤を用いる新規なデュアルイメージング方法を提供する。本発明の同時デュアルアイソトープイメージング方法におけるイメージング剤の組み合わせは、臓器の血流およびαｖβ３上方制御の部位の同時イメージングに有用である。αｖβ３発現における増加はしばしば、例えば、癌、アテローム性動脈硬化症または血管性傷害分野における平滑筋細胞増殖のような疾患と関連性があるか、または心臓、脳または末梢の脈管構造における前血管形成処置(pro-angiogenic treatment)に由来し得る。
【０００２】
本発明はさらに、新規な医薬組成物について示し、および本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、化学療法剤および放射性増感剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤からなる組み合わせ治療について示されている。本発明はまた、治療上の血管形成処置および新規な血管形成脈管構造の破壊をモニターするのに有用な新規な医薬品も提供する。該医薬品は、血管形成の間上方制御する受容体に結合する標的部分、適宜連結する基、および治療上有効なラジオアイソトープまたは診断上有効なイメージングできる部分からなる。治療上有効なラジオアイソトープは、細胞毒性であるのに十分な粒子または電子を放射する。イメージングできる部分は、ガンマ線または陽電子放射ラジオアイソトープ、磁気共鳴画像造影剤、Ｘ線造影剤、または超音波造影剤である。
【０００３】
（背景技術）
癌は、米国および全世界で主要な公然知られた健康的関心事である。１９９８年米国では１００万人を超える新たな侵襲性の癌患者が診断されると見積もられている。該疾患の最も多い形態は、肺、乳房、前立腺、大腸および直腸の固形腫瘍である。癌は一般的に、インビトロ試験およびイメージング方法の組み合わせで診断される。該イメージング方法には、Ｘ線コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、超音波画像法および放射線核種シンチグラフィが含まれる。しばしば、造影剤がＸ線ＣＴ、ＭＲＩおよび超音波によって得られる画像を高めるために患者に投与され、腫瘍の箇所に局在化される放射性医薬品の投与が放射性核種シンチグラフィに要求される。
【０００４】
癌の診断に有用な様々なイメージング方法があるにもかかわらず、依然改良方法が必要とされている。特に、癌と他の病理的な症状または良性の生理的異常とをよりよく区別できる方法が必要である。この望ましい改良を成し遂げる１つの方法は、腫瘍だけに発現するまたは他の組織より腫瘍に特異的により大きく発現する受容体に結合して腫瘍に特異的に局在化する金属医薬品を、患者に投与することである。次いで金属医薬品の局在化は、ある放射性医薬品の場合にはそのイメージングできる放射によって、または磁気共鳴画像造影剤の場合にはすぐ近傍の水の緩和速度に影響して、外部から検出される。
【０００５】
癌のイメージングおよび治療におけるこれら目的の改良を成し遂げるために以前から注力されてきたのは、放射性核種で標識されたモノクローナル抗体、抗体フラグメントおよび他のタンパク質または腫瘍細胞表面受容体に結合するポリペプチドの使用に集中していた。これらの放射性医薬品の特異性はしばしば非常に高いが、いくつかの不利な点がある。第一に、その高い分子量のため、一般的に血流からのクリアランスが非常にゆっくりで、画像における血液バックグランドが長引くことになってしまうことである。また、その分子量のために、それらは腫瘍部位で容易に血管外遊出されず、次いで血管外スペースを通して、腫瘍細胞表面にゆっくり拡散する。このことで、該受容体に到達する放射性医薬品の量が非常に制限され、従ってイメージングの非常に低いシグナル強度となってしまう。
【０００６】
癌のイメージングへの別のアプローチには、腫瘍細胞表面受容体に結合する小分子（例えばペプチド）の使用が含まれている。１１１Ｉｎで標識したソマトスタチン受容体と結合するペプチド、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ１−オクテレオチドは、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍をイメージングするのに、多くの国で臨床使用されている（Baker, et al. Life Sci., 1991, 49, 1583-91 および Krenning, et al., Eur. J. Nucl. Med., 1993, 20, 716-31）。この放射性医薬品の高用量が、これらのタイプの癌の潜在的な治療のために調査されている（Krenning, et al., Digestion, 1996, 57, 57-61）。いくつかのグループが、イメージングのための１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ１−オクテレオチドの９９ｍＴｃで標識した類似体、および治療のための１８６Ｒｅで標識した類似体の使用を調査している（Flanagan, et al., 米国特許第5,556,939号, Lyle, et al., 米国特許第5,382,654号, および Albert et al., 米国特許第5,650,134号）。
【０００７】
血管形成とは、新たな血管が基礎となる毛細血管または毛細管後の細静脈から形成されるプロセスであり；排卵、胎児成長、傷修復、および心筋における傍系の血管産生を含む様々な生理的なプロセスの重要な構成要素である。それは、腫瘍の成長および転移、糖尿病性網膜症、および黄斑変性症のような多くの病理的な症状の中心でもある。該プロセスは、様々なサイトカインおよび成長因子に応答して、存在する血管内皮細胞の活性化から始まる。サイトカインまたは血管形成因子を放出する腫瘍は、該因子の特異的な細胞表面受容体と相互作用することで、血管内皮細胞を刺激する。該活性化した内皮細胞は、血管の基底膜を分解する酵素を分泌する。該内皮細胞は次いで、増殖し、腫瘍組織に侵入する。該内皮細胞は識別して細胞内腔を形成し、基礎となる血管の新たな血管の派生を作る。該新たな血管は次いで、腫瘍に栄養を提供し、さらに成長および転移の経路を可能とする。
【０００８】
通常の条件下、内皮細胞増殖は非常にゆっくりしたプロセスであるが、胚形成、排卵および創傷治癒の間の短期間で増加する。細胞ターンオーバーにおけるこの一時的な増加は、多くの成長刺激因子および成長抑制因子の組み合わせで支配される。病理学的な血管形成においては、この通常のバランスは乱れて、内皮細胞増殖が途切れることなく増加することとなる。同定される前血管形成因子のいくつかには、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、アンジオゲニン、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が含まれる。一方、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよびトロンボスポンジンは、血管形成抑制因子の例である。
【０００９】
細胞外マトリックスにおける内皮細胞の細胞増殖および遊走は、様々な細胞接着分子と相互作用して調節される（Folkman, J., Nature Medicine, 1995, 1, 27-31）。インテグリンはヘテロ二量体細胞表面受容体の多様なファミリーであり、それらにより内皮細胞が、互いにおよび他の細胞とで細胞外マトリックスと付く。インテグリンαｖβ３は、さらされたトリペプチドのＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ部分を有した広く様々な細胞外マトリックスタンパク質の受容体であり、そのリガンド、特にビトロネクチン、フィブロネクチン、およびフィブリノーゲンへの細胞接着を調節する。インテグリンαｖβ３は、通常の血管で最小限に発現するが、様々なヒト腫瘍内の血管細胞においては十分に上方制御される。αｖβ３受容体の役割は、内皮細胞および細胞外マトリックスの相互作用を調節することであり、血管形成シグナル、腫瘍細胞集団を示す細胞の遊走を促進することである。ｂＦＧＦまたはＴＮＦ−αで引き起こされる血管形成は、インテグリンαｖβ３の作用に依存し、一方、ＶＥＧＦで引き起こされる血管形成はインテグリンαｖβ３に依存する（Cheresh et. al., Science, 1955, 270, 1500-2）。内皮細胞表面のインテグリンα１β１およびα２β１の発現の誘発は、ＶＥＧＦが血管形成を促進する別の重要なメカニズムである（Senger, et. al. , Proc. Natl. Acad, Sci USA, 1997, 84, 13612-7）。
【００１０】
血管形成因子は、受容体チロシンキナーゼ ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ-１、Ｔｅｋ、ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、およびＡｘｌのような内皮細胞表面受容体と相互作用をする。受容体 Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、ニューロピリン−１、およびＦｌt−１は、ＶＥＧＦを認識し、これらの相互作用はＶＥＧＦで誘発される血管形成において鍵となる役割となる。受容体チロシンキナーゼのＴｉｅサブファミリーはまた、血管形成の間顕著に発現される。
【００１１】
従って、乏しい拡散または運搬、可能な免疫毒性、制限される有効性、および／または特異性の欠如から煩わされることがないような腫瘍または新脈管構造のイメージング剤を提供することは切望されている。
【００１２】
再狭窄、アテローム性動脈硬化症、心筋の再灌流傷害、および心筋の虚血、スタンニングまたは梗塞を含む、多くの循環器疾患の検出、イメージングおよび診断には、改良が必要である。これらの疾患の症状のすべてにおいて、インテグリン受容体αｖβ３が重要な役割であることが最近わかってきている。
【００１３】
例えば、血管形成またはステント挿入を経験した患者の〜３０−５０％で起こる再狭窄合併症において、新生内膜の肥厚化および最終的な再閉塞は、αｖβ３を発現する激しく増殖する血管平滑筋細胞が原因で起こる（Cardiovascular Res., 1997, 36, 408-428; DDT, 1997, 2, 187-199; Current Pharm. Design, 1997, 3, 545-584）。
【００１４】
アテローム性動脈硬化症は、最初の内皮損傷から進み、傷害の部位での単球の補充およびサブ内膜遊走となる。増殖し内膜層に遊走する内側の平滑筋細胞を誘発する成長因子が放出される。遊走する平滑筋細胞は、αｖβ３を発現する。
【００１５】
再灌流傷害において、好中球遊出はインテグリン依存で、インテグリンは初期の浸潤を生存可能ボーダー域に調節する。好中球を浸潤する場合のα５β１、α４β１およびαｖβ５の誘発は、好中球がそのボーダー域から壊死のエリアに移動するので、再灌流後３〜５時間以内で起こる（Circulation, 1999, 100, I-275）。
【００１６】
元来の傍系の血管が補充されて虚血を軽減することを試まれるので、冠動脈の急性または慢性の閉塞が心臓の血管形成を生じることは知られている。しかしながら、生じた血管形成がダメージを防ぐのに十分でないので、漸次の閉塞でさえ通常梗塞のエリアが生じる。心臓の血管形成は、成長因子ＶＥＧＦおよびＦＧＦの増加した発現並びに成長因子受容体 ｆｌt−１およびｆｌｋ−１／ＫＤＲの上方制御と関連している（Drugs, 1999, 58, 391-396）。
【００１７】
（発明の概要）
本発明の１つの目的は、臓器の血流およびαｖβ３上方制御の部位の同時イメージングのための同時両イメージング方法におけるイメージング剤の組み合わせを提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、臓器の血流およびαｖβ３上方制御の部位の同時イメージングのための同時デュアルアイソトープイメージング方法におけるイメージング剤の組み合わせを提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、腫瘍の新脈管構造で発現されるビトロネクチン受容体に結合する標的部分、適宜連結する基、およびイメージング部分（例えば、Ｘ線イメージング部分、超音波イメージング部分またはＭＲＩイメージング部分）からなる診断用医薬品を提供することである。ビトロネクチン受容体結合化合物は、腫瘍の新脈管構造へのイメージング部分を標的とする。
【００２０】
本発明の医薬品は診断目的に用いられ得る。本発明の診断用放射性医薬品には、診断的に有用な放射性核種（すなわち、イメージング可能なガンマ線または陽電子放射を有する放射性金属イオン）、または超音波イメージング部分を含む医薬品が含まれる。
【００２１】
ガンマ線または陽電子を放射する放射性金属イオンを含む医薬品は、ガンマシンチグラフィまたは陽電子放射断層撮影することで、腫瘍をイメージングするのに有用である。ガンマ線または陽電子を放射する放射性金属イオンを含む医薬品はまた、ガンマシンチグラフィまたは陽電子放射断層撮影することで、治療の血管形成、急性または慢性の冠血管閉塞に応答した自然な血管形成プロセス、再狭窄後血管形成、アテローム性動脈硬化症およびプラーク形成、および再灌流傷害をイメージングするのにも有用である。常磁性金属イオンを含む医薬品は、磁気共鳴画像造影剤として有用である。１以上のＸ線吸収の原子または原子番号２０以上の「重」原子を含む医薬品はＸ線造影剤として有用である。生体適合性ガスの微小気泡、液体担体、および界面活性剤ミクロスフェアを含む医薬品は、超音波造影剤として有用である。
【００２２】
発明の詳細な説明
［１］このように、第一の態様として、本発明は、
ａ）ビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤を哺乳類に投与し；
ｂ）該ビトロネクチン受容体に結合するビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤および該灌流イメージング剤を同時に検出し；および
ｃ）該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および該灌流イメージング剤の検出から画像を形成することからなる、哺乳類における同時イメージング方法を提供する。
【００２３】
［２］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチン受容体がαｖβ３およびαｖβ５からなる群から選択される、態様［１］の方法を提供する。
【００２４】
［３］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチン受容体がαｖβ３である、態様［１］の方法を提供する。
【００２５】
［４］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤が診断用金属医薬品である、態様［１］の方法を提供する。
【００２６】
［５］別の態様として、本発明は、該診断用金属医薬品が診断用金属および化合物を含み、
また、該化合物が、
ａ）該金属とキレート結合できるキレート化剤；
ｂ）標的部分（該標的部分は該キレート化剤と結合する）；および
ｃ）該標的部分と該キレート化剤との間の０〜１個の連結基
を含み、
また、該標的部分が、αｖβ３およびαｖβ５からなる群から選択されるビトロネクチン受容体に結合する非ペプチドキノロンである、態様［４］の方法を提供する。
【００２７】
［６］別の態様として、本発明は、
化合物が式（Ｉ）：
（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｃｈまたは（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ）ｄ’（Ｉ）
からなり、また式中、Ｑが式（ＩＩ）：
【化１】
2004537573.tif 000002
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化２】
2004537573.tif 000003
から選択され；
Ａｅが−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−であり；
Ａ１ｅおよびＢｅが独立して、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−であり；
Ｄｅが−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−または−Ｓ−であり；
Ｅｅ−Ｆｅが−Ｃ（Ｒ２ｅ）＝Ｃ（Ｒ３ｅ）−または−Ｃ（Ｒ２ｅ）２Ｃ（Ｒ３ｅ）２−であり；
Ｊｅが−Ｃ（Ｒ２ｅ）−または−Ｎ−であり；
Ｋｅ、ＬｅおよびＭｅが独立して、−Ｃ（Ｒ２ｅ）−または−Ｃ（Ｒ３ｅ）−であり；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＯ（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＳ（Ｏ）ｐｅ（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＮＨＮＨ（ＣＨ２）ｍｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）−、および−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｓ（Ｏ）ｐｅ−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｗｅが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり（該アルキレン基はＲ８ｅまたはＲ９ｅで置換される）；
Ｒ８ｅおよびＲ９ｅが独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、０〜３個のＲ６ｅで置換されるフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されるナフチル、１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）、０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、−ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
あるいは、Ｒ１０ｅおよびＲ１１ｅがいずれも同一の窒素原子の置換基である場合（−ＮＲ１０ｅＲ１１ｅのように）、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロノニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、および１−ピペラジニルから選択されるヘテロ環を形成し得｛該ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される０〜３個の基で置換される｝；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選択され（該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅ、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、および−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ｂｅから選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
Ｙｅが、−ＣＯＲ２０ｅ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅ、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１８ａｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１８ａｅ、
【化３】
2004537573.tif 000004
から選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；
ｐｅが０〜２であり；
ｒｅが０〜２であるが；
ただし、Ｒ１ｅおよびＹｅに結合する原子の数が、８〜１４の範囲であるようにｎｅおよびｍｅは選択され；
ｄが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｄ’が１〜１００であり；
Ｌｎが式：
（（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｗ）ｈ’）ｘ’
を有する連結基であり；
Ｗが独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）s”、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ’からなる群から選択され；
ａａが独立して各々アミノ酸であり；
Ｚが、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１０で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、０〜３個のＲ１０で置換されるベンジル、および０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１０が独立して各々、Ｃｈへの結合、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１１で置換されるアリール、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルコキシ、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１１で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ１１が独立して各々、Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ１２で置換される５〜１０員のヘテロ環系、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ１２で置換される炭水化物で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ１２で置換されるアミノ酸、０〜１個のＲ１２で置換されるポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるポリアザアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるペプチド（該ペプチドは、２〜１０個のアミノ酸からなる）、３，６−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルで置換されるＣ１〜５アルキル、ビス（ホスホノメチル）グリシン、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣｈへの結合であり；
ｋが、０、１、および２から選択され；
ｈが、０、１、および２から選択され；
ｈ’が、０、１、および２から選択され；
ｇが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｇ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｓが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｓ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｓ”が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｔが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｔ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｘが、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
ｘ’が、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
Ｃｈが、
【化４】
2004537573.tif 000005
からなる群から選択される式を有する診断用金属と結合する単位であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８が独立して各々、ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ１３、ＰＲ１３Ｒ１４、Ｐ（Ｏ）Ｒ１５Ｒ１６、およびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ｅが、結合、ＣＨ、またはスペーサー基｛該スペーサー基は、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるヘテロシクロ−Ｃ１〜１０アルキル（該ヘテロシクロ基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜１０アルキル−Ｃ６〜１０アリール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から各々独立して選択される｝であり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して各々、Ｌｎへの結合、水素、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜１０シクロアルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるヘテロシクロ−Ｃ１〜１０アルキル（該ヘテロシクロ基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜１０アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系、および電子（ただし、Ｒ１３またはＲ１４の１つが電子の場合、他方も電子である）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４が結合して、＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６が独立して各々、Ｌｎへの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるヘテロシクロ−Ｃ１〜１０アルキル（該ヘテロシクロ基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜１０アルキル −Ｃ６〜１０アリール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ１７が独立して各々、Ｌｎへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＲ１８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ１８、＝ＮＯＲ１８、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ１８Ｒ１８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ１８で置換されるアリール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環系から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９が独立して各々、Ｌｎへの結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｐｇがチオール保護基であり；
Ｒ２０およびＲ２１が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、０〜３個のＲ２３で置換されるＣ２〜Ｃ１０１−アルケン、０〜３個のＲ２３で置換されるＣ２〜Ｃ１０１−アルキン、０〜３個のＲ２３で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ２３で置換される５〜１０員の不飽和ヘテロ環系、および０〜３個のＲ２３で置換されるＣ３〜１０不飽和炭素環からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が二価の炭素基と一緒になって、
【化５】
2004537573.tif 000006
の形態で結合し；
Ｒ２２およびＲ２３が独立して、Ｈ、Ｒ２４、０〜３個のＲ２４で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２４で置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜３個のＲ２４で置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜３個のＲ２４で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ２４で置換される５〜１０員のヘテロ環系、および０〜３個のＲ２４で置換されるＣ３〜１０炭素環からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２２、Ｒ２３が一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、縮合した芳香環系または５〜１０員のヘテロ環系を形成し；
ａおよびｂが適宜形成される二重結合の位置を表し、ｎが０または１であり；
Ｒ２４が独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）３＋、−ＣＨ２ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２５ａ、−ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５ａ、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２５ａ、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、＝ＮＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシからなる群から選択され；および
Ｒ２５、Ｒ２５ａ、およびＲ２６が独立して各々、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
またはその医薬的に許容される塩である、
態様［５］の方法を提供する。
【００２８】
［７］別の態様として、本発明は、Ｑが式（ＩＶ）：
【化６】
2004537573.tif 000007
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化７】
2004537573.tif 000008
から選択され；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＯ（ＣＨ２）ｍｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｒ８ｅが、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、０〜３個のＲ６ｅで置換されるフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されるナフチル、１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ９ｅが、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｈ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、ヒドロキシ、ＯＲ２２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐｅＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、−ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選択され（該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２から選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；および
ｐｅが０〜２であるが；
ただし、Ｒ１および式（ＩＶ）の−ＣＯＲ２０ｅに結合する原子の数が、８〜１４の範囲であるようにｎｅおよびｍｅは選択され；
ｄが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｄ’が１〜５０であり；
Ｗが独立して各々、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）s”、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ’からなる群から選択され；
ａａが独立して各々アミノ酸であり；
Ｚが、０〜１個のＲ１０で置換されるアリール、０〜１個のＲ１０で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ１０で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、０〜１個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ１０で置換されるアリール、０〜１個のＲ１０で置換されるベンジル、および０〜１個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
ｋが、０または１であり；
ｓが、０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｓ’が、０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｓ”が、０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｔが、０、１、２、３、４、および５から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８が独立して各々、ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、ＯＨ、およびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ｅが、結合、ＣＨ、またはスペーサー基｛該スペーサー基は、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から独立して選択される｝であり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して各々、Ｌｎへの結合、水素、０〜３個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ１７で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１７で置換される５〜１０員のヘテロ環系、および電子（ただし、Ｒ１３またはＲ１４の１つが電子の場合、他方も電子である）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４が結合して、＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成し；
Ｒ１７が独立して各々、Ｌｎへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＨ２ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１８ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ１８、＝ＮＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ１８Ｒ１８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシから選択され；
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９が独立して各々、Ｌｎへの結合、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０およびＲ２１が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＣＯ２Ｒ２５、０〜３個のＲ２３で置換されるＣ２〜Ｃ５１−アルケン、０〜３個のＲ２３で置換されるＣ２〜Ｃ５１−アルキン、０〜３個のＲ２３で置換されるアリール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ２３で置換される５〜１０員の不飽和ヘテロ環系からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が二価の炭素基と一緒になって、
【化８】
2004537573.tif 000009
の形態で結合し；
Ｒ２２およびＲ２３が独立して、Ｈ、およびＲ２４からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２２、Ｒ２３が一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、縮合した芳香環系または５〜１０員のヘテロ環系を形成し；
Ｒ２４が独立して各々、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＨ２ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＲ２５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（Ｒ２５）２、および−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択され；および
Ｒ２５が独立して各々、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルの群から選択される、
態様［６］の方法を提供する。
【００２９】
［８］別の態様として、本発明は、
Ｒ１ｅが、
【化９】
2004537573.tif 000010
から選択され；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｒ８ｅがＨであり；
Ｒ９ｅが、Ｈ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、ヒドロキシ、ＯＲ２２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、−ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、フェニルスルホニル、フェニルオキシカルボニル、およびフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され（該フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２から選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；
ｐｅが０〜２であり；
Ｃｈが
【化１０】
2004537573.tif 000011
であり；
Ａ１がＯＨおよびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ａ２、Ａ４、およびＡ６が各々Ｎであり；
Ａ３、Ａ５、およびＡ８が各々ＯＨであり；
Ａ７がＬｎへの結合またはＬｎへのＮＨ−結合であり；
Ｅが０〜１個のＲ１７で置換されるＣ２アルキルであり；
Ｒ１７が＝Ｏであり；
あるいは、
Ｃｈが
【化１１】
2004537573.tif 000012
であり；
Ａ１がＯＨおよびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ａ２、Ａ３、およびＡ４が各々Ｎであり；
Ａ５、Ａ６、およびＡ８が各々ＯＨであり；
Ａ７がＬｎへの結合であり；
Ｅが０〜１個のＲ１７で置換されるＣ２アルキルであり；
Ｒ１７が＝Ｏであり；
あるいは、
Ｃｈが
【化１２】
2004537573.tif 000013
であり；
Ａ１がＮＨ２またはＮ＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり；
Ｅが結合であり；
Ａ２がＮＨＲ１３であり；
Ｒ１３がＲ１７で置換されるヘテロ環で、該ヘテロ環はピリジンおよびピリミジンから選択され；
Ｒ１７が、Ｌｎへの結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され；
Ｒ１８がＬｎへの結合であり；
Ｒ２４が、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＯＲ２５、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｎ（Ｒ２５）２からなる群から選択され；および
Ｒ２５が独立して各々、水素およびメチルからなる群から選択される、
態様［６］または［７］の方法を提供する。
【００３０】
［９］別の態様として、本発明は、
化合物が式（Ｉ）：
（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｃｈまたは（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ）ｄ’（Ｉ）
からなり、また式中、Ｑが式（ＩＩ）：
【化１３】
2004537573.tif 000014
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化１４】
2004537573.tif 000015
から選択され；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立してＨであり；
Ｕｅが−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−であり；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｗｅが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−（Ｃ２アルキレン）−であり（該アルキレン基はＲ８ｅまたはＲ９ｅで置換される）；
Ｒ８ｅおよびＲ９ｅが独立して、Ｈ、およびＣＯ２Ｒ１８ｂｅから選択され；
Ｙｅが−ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅであり；
ｎｅが１であり；
ｄが１および２から選択され；
ｄ’が２であり；
Ｌｎが式：
（（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｗ）ｈ’）ｘ’
を有する連結基であり；
Ｗが独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２ＮＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）s”、および（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔからなる群から選択され；
Ｚが、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１０で置換される６員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１０が独立して各々、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、および０〜３個のＲ１１で置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１が独立して各々、Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換される炭水化物で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、ビス（ホスホノメチル）グリシン、およびＣｈへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣｈへの結合であり；
ｋが０および１から選択され；
ｈが、０、１、および２から選択され；
ｈ’が、０、１、および２から選択され；
ｇが、０、１、２、３、および４から選択され；
ｇ’が、０、１、および２から選択され；
ｓが２および３から選択され；
ｓ’が２であり；
ｓ”が１であり；
ｔが１であり；
ｔ’が１であり；
ｘが、０、１、４、５、および６から選択され；
ｘ’が、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
Ｃｈが、
【化１５】
2004537573.tif 000016
からなる群から選択される式を有する診断用金属と結合する単位であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８が独立して各々、ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、およびＬｎへの結合からなる群から選択され；
Ｅが結合またはスペーサー基（該スペーサー基は、０〜１個のＲ１７で置換されるＣ１〜Ｃ２アルキルである）であり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して各々、水素、および電子（ただし、Ｒ１３またはＲ１４の１つが電子の場合、他方も電子である）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４が結合して、＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成し；
Ｒ１７が独立して各々、Ｌｎへの結合、＝Ｏ、および−ＣＯ２Ｒ１８からなる群から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９が独立してＨであり；
Ｒ２０およびＲ２１が独立して、Ｈ、０〜３個のＲ２３で置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ２３が独立してＲ２４であり；
Ｒ２４が−ＳＯ３Ｈであり；または
その医薬的に許容される塩である、
態様［６］〜［８］のいずれかの方法を提供する。
【００３１】
［１０］］別の態様として、本発明は、Ｑが、３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノプロピオン酸、
３−［７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（４−ビフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（１−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４−メチルイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４，５−ジメチルイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−（２−アミノピリジン−６−イル）−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（７−アザベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］プロピオン酸、
３−［７−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノプロピオン酸、
３−［７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（テトラヒドロピリミド−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホン−イルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，６−ジクロロフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（４−ビフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４−メチルイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４，５−ジメチルイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、
３−［７−（２−アミノピリジン−６−イル）−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸、および
３−［７−［（７−アザベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−６，８−ジフルオロキノリン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ］−２−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロピオン酸からなる群から選択される、態様［１］〜［９］のいずれかの方法を提供する。
【００３２】
［１１］別の態様として、本発明は、化合物が、
２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル） アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸；
３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシルメチル）シクロドデシル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸；
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（（１−ヒドロキシイミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸；
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸；
２−（２−アザ−２−（５−（Ｎ−（１，３−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
【化１６】
2004537573.tif 000017
【化１７】
2004537573.tif 000018
【化１８】
2004537573.tif 000019
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）シクロドデシルアセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸；
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）シクロドデシルアセチルアミノ）−６−（２−（ビス（ホスホノメチル）アミノ）アセチルアミノ）ヘキサノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸接合体；および
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（２−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ）アセチルアミノ）−３−スルホプロピル）−プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸；
【化１９】
2004537573.tif 000020
【化２０】
2004537573.tif 000021
【化２１】
2004537573.tif 000022
またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される、態様［６］〜［１０］のいずれかの方法を提供する。
【００３３】
［１２］別の態様として、本発明は、診断用金属医薬品が診断用放射性医薬品であり、また、該診断用金属が９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、ｌｌｌＩｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、および６８Ｇａからなる群から選択されるラジオアイソトープである、態様［５］の方法を提供する。
【００３４】
［１３］別の態様として、本発明は、該ラジオアイソトープが１１１Ｉｎおよび９９ｍＴｃからなる群から選択される、態様［１２］の方法を提供する。
【００３５】
［１４］別の態様として、本発明は、該ラジオアイソトープが９９ｍＴｃまたは９５Ｔｃであり、該放射性医薬品がさらに放射性医薬品を安定化できる第一付属リガンド（ancillary ligand）および第二付属リガンドを含む、態様［１２］の方法を提供する。
【００３６】
［１５］別の態様として、本発明は、該放射性医薬品が、９９ｍＴｃ（２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））−カルボニルアミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）；
９９ｍＴｃ（３−（（１−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（３−（（１−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（（１−ヒドロキシイミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（２−（２−（５−（Ｎ−（１，３−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル）ジアゼニド））（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）；
９９ｍＴｃ（３−｛［１−（３−｛２−［（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ］（２Ｒ）−３−スルホプロピル｝プロピル）−７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝（２Ｓ）−２−｛［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）からなる群から選択される、態様［１３］または［１４］の方法を提供する。
【００３７】
［１６］別の態様として、本発明は、該ラジオアイソトープが１１１Ｉｎである、態様［１３］の方法を提供する。
【００３８】
［１７］別の態様として、本発明は、該放射性医薬品が、
【化２２】
2004537573.tif 000023
【化２３】
2004537573.tif 000024
【化２４】
2004537573.tif 000025
【化２５】
2004537573.tif 000026
からなる群から選択される、態様［１６］の方法を提供する。
【００３９】
［１８］別の態様として、本発明は、該放射性医薬品が、
【化２６】
2004537573.tif 000027
である、態様［１６］の方法を提供する。
【００４０】
［１９］別の態様として、本発明は、該診断用金属医薬品がＭＲＩ造影剤であり；該診断用金属が常磁性金属である、態様［５］の方法を提供する。
【００４１】
［２０］別の態様として、本発明は、該常磁性金属がＧｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）からなる群から選択される、態様［１９］の方法を提供する。
【００４２】
［２１］別の態様として、本発明は、該常磁性金属がＧｄ（ＩＩＩ）である、態様［２０］の方法を提供する。
【００４３】
［２２］別の態様として、本発明は、該ＭＲＩ造影剤が
【化２７】
2004537573.tif 000028
である、態様［２１］の方法を提供する。
【００４４】
［２３］別の態様として、本発明は、診断用金属医薬品がＸ線造影剤で；該診断用金属がＲｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒからなる群から選択される、態様［５］の方法を提供する。
【００４５】
［２４］別の態様として、本発明は、態様［６］の化合物および灌流イメージング剤を含むキッドを提供する。
【００４６】
［２５］別の態様として、本発明は、さらに還元剤を含む、態様［２４］のキットを提供する。
【００４７】
［２６］別の態様として、本発明は、該還元剤がスズ（ＩＩ）である、態様［２５］のキットを提供する。
【００４８】
［２７］別の態様として、本発明は、さらに１またはそれ以上の付属リガンドを含む、態様［２５］のキットを提供する。
【００４９】
［２８］別の態様として、本発明は、該付属リガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである、態様［２７］のキットを提供する。
【００５０】
［２９］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤がビトロネクチンを標的とする超音波画像剤である、態様［１］の方法を提供する。
【００５１】
［３０］別の態様として、本発明は、超音波画像剤がエコー反射性ガスまたは温度活性型ガスの前駆体、および化合物を含み、
また、該化合物が、
ａ）界面活性剤；
ｂ）標的部分（該標的部分は該界面活性剤と結合する）；および
ｃ）該標的部分と該界面活性剤との間の０〜１個の連結基
からなり、
また、該標的部分が、ビトロネクチン受容体に結合するキノロン非ペプチドである、態様［２９］の方法を提供する。
【００５２】
［３１］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチン受容体がαｖβ３およびαｖβ５からなる群から選択される、態様［３０］の方法を提供する。
【００５３】
［３２］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチン受容体がαｖβ３である、態様［３１］の方法を提供する。
【００５４】
［３３］別の態様として、本発明は、
該化合物が式：
（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｓｆ
からなり、また式中、Ｑが式（ＩＩ）：
【化２８】
2004537573.tif 000029
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化２９】
2004537573.tif 000030
から選択され；
Ａｅが−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−であり；
Ａ１ｅおよびＢｅが独立して、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−であり；
Ｄｅが−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−または−Ｓ−であり；
Ｅｅ−Ｆｅが−Ｃ（Ｒ２ｅ）＝Ｃ（Ｒ３ｅ）−または−Ｃ（Ｒ２ｅ）２Ｃ（Ｒ３ｅ）２−であり；
Ｊｅが−Ｃ（Ｒ２ｅ）−または−Ｎ−であり；
Ｋｅ、ＬｅおよびＭｅが独立して、−Ｃ（Ｒ２ｅ）−または−Ｃ（Ｒ３ｅ）−であり；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＯ（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＳ（Ｏ）ｐｅ（ＣＨ２）ｍｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＮＨＮＨ（ＣＨ２）ｍｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）−、および−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｓ（Ｏ）ｐｅ−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｗｅが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり（該アルキレン基はＲ８ｅまたはＲ９ｅで置換される）；
Ｒ８ｅおよびＲ９ｅが独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、０〜３個のＲ６ｅで置換されるフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されるナフチル、１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）、０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
あるいは、Ｒ１０ｅおよびＲ１１ｅがいずれも同一の窒素原子の置換基である場合（−ＮＲ１０ｅＲ１１ｅのように）、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロノニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、および１−ピペラジニルから選択されるヘテロ環を形成し得｛該ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される０〜３個の基で置換される｝；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選択され（該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅ、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、および−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ｂｅから選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
Ｙｅが、−ＣＯＲ２０ｅ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅ、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１８ａｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１８ａｅ、
【化３０】
2004537573.tif 000031
から選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；
ｐｅが０〜２であり；
ｒｅが０〜２であるが；
ただし、Ｒ１ｅおよびＹｅに結合する原子の数が、８〜１４の範囲であるようにｎｅおよびｍｅは選択され；
ｄが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
Ｌｎが式：
（（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｗ）ｈ’）ｘ’
を有する連結基であり；
Ｗが独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２０〜２００、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０〜２００、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２０〜２００、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０〜２００、および（ａａ）ｔ’からなる群から選択され；
ａａが独立して各々アミノ酸であり；
Ｚが、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１０で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ１０で置換されるアリール、０〜３個のＲ１０で置換されるベンジル、および０〜３個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＳｆへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１０が独立して各々、Ｓｆへの結合、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１１で置換されるアリール、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ１〜５アルコキシ、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１１で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ１１が独立して各々、Ｈ、０〜１個のＲ１２で置換されるアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ１２で置換される５〜１０員のヘテロ環系、０〜１個のＲ１２で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ１２で置換される炭水化物、０〜１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ１２で置換されるアミノ酸、０〜１個のＲ１２で置換されるポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるポリアザアルキル、０〜１個のＲ１２で置換されるペプチド（該ペプチドは、２〜１０個のアミノ酸からなる）、３，６−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホスホノメチル）グリシン、およびＳｆへの結合からなる群から選択され；
Ｒ１２がＳｆへの結合であり；
ｋが、０、１、および２から選択され；
ｈが、０、１、および２から選択され；
ｈ’が、０、１、および２から選択され；
ｇが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｇ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｔ’が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され；
ｘが、０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｘ’が、０、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｓｆが、脂質または式：
【化３１】
2004537573.tif 000032
の化合物である界面活性剤であり；
Ａ９が、ＯＨおよびＯＲ２７からなる群から選択され；
Ａ１０がＯＲ２７であり；
Ｒ２７がＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜２０アルキルであり；
Ｅ１が１〜３個のＲ２８で置換されるＣ１〜１０アルキレンであり；
Ｒ２８が独立して各々、Ｒ３０、−ＰＯ３Ｈ−Ｒ３０、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２、−ＣＨ２ＯＲ２９、−ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ２９）２、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ２〜Ｃ４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２９が独立して各々、Ｒ３０、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ３０がＬｎへの結合であり；
およびその医薬的に許容される塩である、
態様［３１］の方法を提供する。
【００５５】
［３４］別の態様として、本発明は、
化合物が式：
Ｑ−Ｌｎ−Ｓｆ
からなり、また式中、Ｑが式（ＩＶ）：
【化３２】
2004537573.tif 000033
の化合物、およびその立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、また式中、
Ｒ１ｅが、
【化３３】
2004537573.tif 000034
から選択され；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されるアリールから選択され、
あるいは、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅが隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環または５〜７員のヘテロ環で芳香族または非芳香族環系を形成し得（該炭素環またはヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選択される０〜２個の基で置換される）；
Ｒ２ａｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ２〜Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選択され；
Ｒ７ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選択され；
Ｕｅが、−（ＣＨ２）ｎｅ−、−（ＣＨ２）ｎｅＯ（ＣＨ２）ｍｅ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎｅ−、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎｅ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）−から選択され；
ＧｅがＮまたはＣＲ１９ｅであり；
Ｒ８ｅが、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、０〜３個のＲ６ｅで置換されるフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されるナフチル、１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ９ｅが、０〜１個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｈ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、ヒドロキシ、ＯＲ２２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、−Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選択されるが、ただし、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかは、無置換または１〜２個のＲ７ｅで独立して置換され得；
Ｒ６ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、−Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＯＲ１０ｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｅ、ＮＲ１０ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ２１ｅ、Ｓ（Ｏ）ｐｅＲ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、アリール｛該アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−｛該アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅ、および−ＮＭｅ２から選択される０〜３個の基で置換される｝、および１〜３個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得、該ヘテロ環は０〜２個のＲ７ｅで置換され得る）から選択され；
Ｒ１０ｅが、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ１１ｅが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ４ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１２ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選択され（該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびニトロからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される）；
Ｒ１６ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２から選択され；
Ｒ１７ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１８ａｅが、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるＣ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合で適宜置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｌｎへの結合で適宜置換される（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合で適宜置換されるビアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合で適宜置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換され、Ｌｎへの結合で適宜置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選択され（該アリールまたはヘテロアリール基は適宜０〜４個のＲ１９ｅで置換される）；
Ｒ１８ｂｅがＨまたはＲ１８ａｅであり；
Ｒ１９ｅが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２−から選択され（該アリールおよびヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される０〜４個の基で置換される）；
Ｒ２０ｅが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ−、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）−から選択され；
Ｒ２１ｅが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、および０〜２個のＲ７ｅで置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ２２ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選択され；
ｍｅが０〜２であり；
ｎｅが０〜４であり；および
ｐｅが０〜２であり；
ただし、Ｒ１および式（ＩＶ）の−ＣＯＲ２０ｅに結合する原子の数が、８〜１４の範囲であるようにｎｅおよびｍｅは選択され；
Ｗが独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２０〜２００、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０〜２００、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２０〜２００、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０〜２００、および（ａａ）ｔ’からなる群から選択され；
ａａが独立して各々アミノ酸であり；
Ｚが、０〜１個のＲ１０で置換されるアリール、０〜１個のＲ１０で置換されるＣ３〜１０シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ１０で置換される５〜１０員のヘテロ環系からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ８は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、０〜１個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ１０で置換されるアリール、０〜１個のＲ１０で置換されるベンジル、および０〜１個のＲ１０で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＳｆへの結合からなる群から選択され；
ｋが０または１であり；
Ｓｆが、脂質または式：
【化３４】
2004537573.tif 000035
の化合物である界面活性剤であり；
Ａ９がＯＲ２７であり；
Ａ１０がＯＲ２７であり；
Ｒ２７がＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキルであり；
Ｅ１が１〜３個のＲ２８で置換されるＣ１〜４アルキレンであり；
Ｒ２８が独立して各々、Ｒ３０、−ＰＯ３Ｈ−Ｒ３０、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＣＨ２ＯＲ２９、−ＯＲ２９、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２９が独立して各々、Ｒ３０、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ３０がＬｎへの結合であり；
およびその医薬的に許容される塩である、
態様［３１］の方法を提供する。
【００５６】
［３５］別の態様として、本発明は、
該超音波造影剤が、
（ａ）態様［３３］の化合物；
（ｂ）非経口的に許容される担体；および
（ｃ）エコー反射性ガス
を含む、態様［３０］の方法を提供する。
【００５７】
［３６］別の態様として、本発明は、該超音波造影剤がさらに、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスファチジン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスファチジルコリン、およびＮ−（メトキシポリエチレン グリコール ５０００ カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスファチジルエタノールアミンを含む、態様［３５］の方法を提供する。
【００５８】
［３７］別の態様として、本発明は、該エコー反射性ガスがＣ２〜５パーフルオロカーボンである、態様［３５］の方法を提供する。
【００５９】
［３８］別の態様として、本発明は、態様［３０］の化合物および灌流イメージング剤を含むキットを提供する。
【００６０】
［３９］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤が、スペクトル的に分離可能なガンマ放射エネルギーを有する、態様［１］の方法を提供する。
【００６１】
［４０］別の態様として、本発明は、体内の灌流剤の分布に関して、体内のビトロネクチンを標的とするイメージングの部位の特定を容易にするため、画像を並んで表示する、態様［１］の方法を提供する。
【００６２】
［４１］別の態様として、本発明は、体内の灌流剤の分布に関して、体内のビトロネクチンを標的とするイメージングの部位の特定を容易にするため、画像をオーバーレイする、態様［１］の方法を提供する。
【００６３】
［４２］別の態様として、本発明は、血管形成および臓器灌流の部位を同時にイメージングするために使用する、態様［１］の方法を提供する。
【００６４】
［４３］別の態様として、本発明は、血管形成および灌流異常の部位を診断し、およびその部位を特定するために使用する、態様［１］の方法を提供する。
【００６５】
［４４］別の態様として、本発明は、内皮損傷および灌流異常の部位の同時検出および特定化のために使用する、態様［１］の方法を提供する。
【００６６】
［４５］別の態様として、本発明は、脆弱なプラークおよび灌流異常の部位の同時検出および特定化のために使用する、態様［１］の方法を提供する。
【００６７】
［４６］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤の投与を同時に行う、態様［１］の方法を提供する。
【００６８】
［４７］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤の投与を順次行う、態様［１］の方法を提供する。
【００６９】
［４８］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤が相乗効果的な量で投与される、態様［１］の方法を提供する。
【００７０】
［４９］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチンを標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤のガンマ放射エネルギーがパルス波高分析でスペクトル的に分離可能である、態様［１］の方法を提供する。
【００７１】
［５０］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチンアンタゴニスト診断用金属医薬品および灌流イメージング剤のガンマ放射スペクトルエネルギーの差が＞１０Ｋｅｖである、態様［１］の方法を提供する。
【００７２】
［５１］別の態様として、本発明は、該灌流イメージング剤が、超音波灌流剤、ＭＲＩ灌流イメージング剤、および放射性標識された灌流イメージング剤からなる群から選択される、態様［１］の方法を提供する。
【００７３】
［５２］別の態様として、本発明は、該灌流イメージング剤が、ヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム（Ｉ）（９９ｍＴｃ−セスタミビ）、２１０Ｔｌ、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン、９９ｍＴｃ−フリフォスミン、または９９ｍＴｃ−ＭＯＥＴである、態様［１］の方法を提供する。
【００７４】
［５３］別の態様として、本発明は、該放射性標識された灌流イメージング剤が、９９ｍＴｃまたは２０１Ｔｌで放射性標識されたイメージング剤である、態様［１］の方法を提供する。
【００７５】
［５４］別の態様として、本発明は、該超音波灌流剤がガス状の微小気泡または液体乳濁液を含む、態様［５１］の方法を提供する。
【００７６】
［５５］別の態様として、本発明は、該ガス状の微小気泡がＣ２〜Ｃ５パーフルオロカーボンガスを含む、態様［５４］の方法を提供する。
【００７７】
［５６］別の態様として、本発明は、該液体乳濁液がパーフルオロカーボン液である態様［５４］の方法を提供する。
【００７８】
［５７］別の態様として、本発明は、該ＭＲＩ灌流イメージング剤が、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、またはＭｎ（ＩＩ）を含む、態様［５１］の方法を提供する。
【００７９】
［５８］別の態様として、本発明は、該ＭＲＩ灌流イメージング剤が、（２（Ｒ）−（（４，４−ジフェニルシクロヘキシ）（ヒドロキシ）ホスホリルオキシメチル）ジエチレントリアミノペンタアセテート（６−））−ガドリネート（３−）三ナトリウム、ガドペンテト酸、ガドジアミド、およびガドテリドールからなる群から選択される、態様［５７］の方法を提供する。
【００８０】
［５９］別の態様として、本発明は、該ＭＲＩ灌流イメージング剤が、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）からなる群から選択される常磁性金属へキレート化された態様［６］の化合物であり、該化合物がビトロネクチン受容体と結合しない、態様［５１］の方法を提供する。
【００８１】
［６０］別の態様として、本発明は、該ビトロネクチン受容体と結合するビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤および灌流イメージング剤の同時検出が、デュアルアイソトープイメージングによる、態様［１］の方法を提供する。
【００８２】
本発明の別の態様は、癌のイメージング剤として有用な放射性医薬品の製造用診断キットである。本発明の診断キットは、無菌で、非発熱性からなる１以上のバイアル、あらかじめ決めた量の本発明の試薬を含む製剤、および適宜他の構成物（例えば、１または２個の付属リガンド、還元剤、移動リガンド、緩衝剤、凍結乾燥剤、安定化剤、溶解補助剤および静菌剤）からなる。製剤中の１以上の適宜加えられる構成物を含むことで、実際の最終使用者による放射性医薬品の合成の容易さ、キットの製造の容易さ、キットの有効期間、または放射性医薬品の安定性または有効期間をしばしば改善される。１つまたは２つの付属リガンドを含有することは、ヒドラジンまたはヒドラゾン結合部位からなる試薬を含む診断用キットには必要である。製剤の全部または一部を含んでいる１つ以上のバイアルは、独立して無菌溶液または凍結乾燥固形物の形態にある。
【００８３】
本発明の別の態様は、（１）腫瘍に局在化し得る本発明の試薬を用い、本発明の診断用放射性医薬品を合成し；（２）注射または注入によって患者に該放射性医薬品を投与し；（３）平面またはＳＰＥＣＴガンマシンチグラフィ、または陽電子放射断層撮影を用いて患者のイメージングすること、を含む患者の癌をイメージングする方法を提供することである。
【００８４】
本発明の別の態様は、（１）注射または注入によって患者に、腫瘍に局在化し得る本発明の常磁性金属医薬品を投与し、；および（２）磁気共鳴画像法を用いて患者をイメージングすること、を含む患者の癌をイメージングする方法を提供することである。
【００８５】
本発明の別の態様は、（１）注射または注入によって患者に、腫瘍に局在化し得る本発明のＸ線造影剤を投与し；および（２）Ｘ線コンピュータ断層撮影を用いて患者をイメージングすること、を含む患者の癌をイメージングする方法を提供することである。
【００８６】
本発明の別の態様は、（１）注射または注入によって患者に、腫瘍に局在化し得る本発明の超音波造影剤を投与し；および（２）断層撮影を用いて患者をイメージングすること、を含む患者の癌をイメージングする方法を提供することである。
【００８７】
本発明の別の態様において、放射性標識されたビトロネクチンアンタゴニスト化合物のシンチグラフィー画像は、放射性標識された灌流イメージング剤のシンチグラフィー画像と同時に要求される。この同時デュアルアイソトープイメージングは、ラジオアイソトープを利用して行い、該ラジオアイソトープはビトロネクチンアンタゴニスト化合物および灌流イメージング剤と結合し、これらは標準的なガンマカメラを用いることでスペクトル的に分離可能なガンマ放射エネルギーを有する。臓器（例えば、心臓）灌流および（ビトロネクチンアンタゴニスト（例えば、αｖβ３）化合物の局在化によって明示されるような）血管形成の部位のこの同時イメージングは、灌流の画像において見られる臓器灌流分布に関連して、新血管分布の部位の特定化の改良された解剖的評価に非常に有用である。さらに、灌流と内皮傷害および関連する心臓、脳または末梢脈管構造における平滑筋細胞増殖（ビトロネクチン受容体の上方制御に関連する）の同時イメージングは、血流の変化並びに内皮傷害またはアテローム性動脈硬化症の両方に関して、患者における単一のイメージングセッションにおいて、下記の血管性疾患のより完全な評価を可能とする。
【００８８】
ベラニ(Verani)の米国特許第6,026,317号は、様々な灌流イメージング剤、例えば、タリウム−２０１、９９ｍＴｃテボロキシム、９９ｍＴｃセスタミビおよび９９ｍＴｃテトロフォスミンを開示する。ウエスターら(Wester, et al.)の米国特許第4,765,971号は、心筋の灌流イメージング剤として有用なカチオン性９９ｍＴｃ−アレン複合体を開示する。また、イクバルら(Iqbal et al.)の米国特許第5,028,699号は、９９ｍＴｃセスタミビの製造を開示する。これらの薬剤は、本発明を実施する場合、灌流イメージング剤として用いられ得る。
【００８９】
アンゲルら(Unger et al.)の米国特許（第5,527,521号、第6,146,657号、第5,773,024号、第5,769,080号、および第5,547,656号）は、多くの超音波造影剤を開示する。これらの薬剤は、本発明を実施する場合、超音波灌流イメージング剤として用いられ得る。
【００９０】
また、多くの異なる磁気共鳴画像造影（ＭＲＩ）剤は、本発明を実施する場合、灌流イメージング剤として用いられ得る。例えば多数の常磁性造影剤が適当である。ガドリウム化合物、例えば、常磁性ガドリウムキレート（例えば、ガドペンテテート ジメグルミン、ガドジアミド、およびガドテリドール）は、容易に入手でき、細胞外の流体コンパートメントに素早く再分布される。他のガドリウム化合物は受け入れられる。また、ガドリウムキレートは、ブリストル・マイヤーズ（「プロハンス(ProHance)」という名称で）、ベルレックス(Berlex)（「マグネビスト(Magnevist)」という名称で）、およびニコメド ＵＳＡ(Nycomed USA)（「オムニスキャン(OmniScan)」という名称で）のような業者から市販品として入手可能である。
【００９１】
本発明のある特徴、すなわち明確にするため別々の態様の文脈で記載されたこれらの特徴が、単独の態様に組み合わされて提供され得ることも認められている。逆にいえば、本発明の様々な特徴、すなわち簡潔にするため単一の態様の文脈で記載されたこれらの特徴が、別々にまたはいずれかのサブコンビネーションでも提供され得る。
【００９２】
（定義）
用語「デュアルイメージング」とは、一つのイメージング部分がビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤に関連し、他方のイメージング部分が臓器の灌流イメージング剤に関連する、スペクトル的に分離可能な２つの画像の同時イメージングを意味する。
【００９３】
用語「デュアルアイソトープイメージング」とは、一つのアイソトープがビトロネクチンアンタゴニスト放射性医薬品と関連し、他方のアイソトープが臓器の還流イメージング放射性医薬品と関連する、スペクトルで分離可能なガンマ線を放射する（ＰＥＴを含む）２つのアイソトープの同時シンチグラフィイメージングを意味する。
【００９４】
用語「灌流イメージング剤」とは、臓器（例えば、心臓、脳、腎臓）内に該臓器の局所の血流パターンに比例して分布して、該臓器の関係する灌流の映像を表わしたものが得られるような画像を可能とする、診断用金属医薬品または超音波画像剤を意味する。ビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤は適当な常磁性金属を有し、身体じゅうに灌流する間およびビトロネクチン 受容体と結合する前に、灌流イメージング剤としても機能し得る。
【００９５】
用語「放射性標識された灌流イメージング剤」とは、臓器（例えば、心臓、脳、腎臓）内に該臓器の局所の血流パターンに比例して分布して、該臓器の関係する灌流の映像を表わしたものが得られるようなシンチグラフィー画像を可能とする、放射性医薬品を意味する。
【００９６】
用語「内皮損傷の部位」とは、内皮細胞が機械的、血行力学的または生化学的手段で損傷されるような血管内皮の位置を意味する。
【００９７】
用語「脆弱なプラークの部位」とは、その内皮が損傷され、局在化した細胞炎症プロセスが進行している、活性なアテローム性動脈硬化症の血管の領域を意味する。
【００９８】
用語「非ペプチド」とは、好ましくは標的となる部分の中心となるコア部分において３つ未満のアミド結合、または好ましくは標的となる部分において３つ未満のアミノ酸またはアミノ酸擬似体を意味する。
【００９９】
用語「金属医薬品」とは、金属を含む医薬品を意味する。該金属は診断の適用におけるイメージング可能なシグナルの原因であり、放射性治療の適用における細胞毒性放射線の源である。放射性医薬品は、該金属がラジオアイソトープである金属医薬品である。
【０１００】
「試薬」とは、本発明の金属医薬品に直接変換し得る本発明の化合物を意味する。試薬は本発明の金属医薬品の製造に直接用いられたり、または本発明のキットの構成物であり得る。
【０１０１】
用語「結合剤」とは、ビトロネクチン受容体への親和性を有するおよび結合可能な本発明の金属医薬品を意味する。本発明の結合剤は、Ｋｉ＜１０００ｎＭを有する。
【０１０２】
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離精製および有効な医薬剤への製剤化に対して十分に耐え得る化合物を本明細書では意味する。
【０１０３】
本明細書に使用する用語「置換された」とは、示した原子または基の通常の原子価を超えることなく、置換で安定な化合物を生ずるという条件で、示された原子または基上の１つまたはそれ以上の水素原子が示した基からの選択物で置き換わることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２つの水素原子は置き換わっている。
【０１０４】
本明細書において使用する「結合」とは、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
【０１０５】
本明細書で使用する用語「塩」とは、水素イオンまたはヒドロキシルイオンを除くイオンを与えるいずれの物質と同じように、文献（the CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984）において定義されているように使用する。本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、酸性または塩基性塩を生成することで修飾されている、ここで開示されている化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限らないが、アミンのような塩基性基の無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸性基のアルカリまたは有機塩、およびその類似体が含まれる。
【０１０６】
語句「医薬的に許容される」とは、健全な医学的評価の範囲の下、ヒトおよび動物の組織に適切に用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および／または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【０１０７】
本明細書で用いられる語句「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、健全な医学的評価の範囲の下、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応をともなうヒトおよび下等動物の組織に適切に用いられた場合に、利益／リスクの妥当な比で釣り合いが取れ、意図した使用に効果がある、本発明に従った有用な化合物のプロドラッグ、並びに可能なら本発明の両性イオン型を意味する。用語「プロドラッグ」とは、例えば血中での加水分解で、素早くインビボで変換されて上記式の親化合物を産生する化合物を意味する。インビボで代謝的分解で素早く変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応する種類の基を形成する。それらには、これらに限らないが、アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、無置換または置換されたアロイル（例えば、ベンゾイルおよび置換されたベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルおよびトリエチルシリル）、ジカルボン酸で形成されるモノエステル（例えば、スクシニル）などの基が含まれる。本発明に従い有用な化合物の代謝的に分解される基がインビボで分解されるという容易さのため、かかる基が付いた該化合物はプロドラッグとして機能する。代謝的に分解される基の付いた化合物は、代謝的に分解される基の存在によって親化合物に与えられる高められた溶解性および／または吸収速度の結果として、改善されたバイオアベイラビリティを示し得るという利点を有する。プロドラッグの詳細な論文は以下の文献にある（これらは、本明細書に引用される）：
Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985;
Methods in Enzymology, K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, p. 309-396, 1985;
A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5;
「Design and Applications of Prodrugs」p. 113-191, 1991;
Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p. 1-38, 1992;
Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988;
Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, p. 692, 1984;
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
【０１０８】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性または塩基性塩を生成することで修飾されている、ここで開示されている化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限らないが、アミンのような塩基性基の無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸性基のアルカリまたは有機塩、およびその類似体が含まれる。医薬的に許容される塩は、例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される既存の無毒性塩または親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる既存の無毒性塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩が含まれ、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【０１０９】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から既存の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または２つの溶媒の混液中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が好ましい）、これらの化合物のフリーな酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論の量で反応することで調製される。適当な塩のリストは、レミントンの薬学［Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418］に記載されており、これらの開示は、本明細書で引用される。
【０１１０】
本明細書で使用する「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、その例には、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが含まれ；「シクロアルキル」または「炭素環」とは、飽和および一部不飽和のリング基を含むことを意図し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルのようなモノ−、ビ−またはポリ−環系を含み；「ビシクロアルキル」または「ビサイクリック」とは、例えば、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタンなどのような飽和二環基を含むことを意図する。
【０１１１】
本明細書で使用する用語「アルケン」または「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかで特定の数の炭素原子を有する炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。
【０１１２】
本明細書で使用する用語「アルキン」または「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかで特定の数の炭素原子を有する炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和三重炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばプロパルギルなどが挙げられる。
【０１１３】
本明細書で使用する「アリール」または「芳香性基」とは、置換されるときいずれの位置でも置換され得るフェニルまたはナフチルを意味する。
【０１１４】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環系」とは、安定な５〜７員の単環または二環、または７〜１０員の二環のヘテロ環であって、飽和、一部不飽和もしくは不飽和（芳香族）であり、炭素原子および１〜４個のヘテロ原子（これは独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）からなり、上記で定義したヘテロ環のいずれかはベンゼン環と縮合しているいずれかの二環式基を含有する環を意味する。該窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子上でのぶら下がり基と結合して、安定な構造を与え得る。本明細書に記載するヘテロ環は、生じた化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換され得る。特に記載があれば、ヘテロ環上の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環上のＳおよびＯの全数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環上のＳおよびＯの全数が１以下であることが好ましい。本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環系」とは、安定な５〜７員の単環式または二環式、または７〜１０員の二環式へテロ環芳香族環であり、それらは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる基から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなることを意味する。該芳香族ヘテロ環上のＳおよびＯの全数が１以下であることが好ましい。
【０１１５】
ヘテロ環の例としては、これらに限らないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。好ましいヘテロ環には、これらに限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル， ベンゾキサゾリニル、またはイサチノイルが含まれる。また、例えば上記のヘテロ環を含む縮合した環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１１６】
本明細書で用いられる用語「アルカリール」とは、１〜１０個の炭素原子からなるアルキル基が付いたアリール基を意味し；用語「アラルキル」とは、アリール基の付いた１〜１０個の炭素原子からなるアルキル基を意味し；用語「アリールアルカリール」とは、アリール基の付いた１〜１０個の炭素原子からなるアルキルの付いたアリール基を意味し；および用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロ環の付いた１〜１０個の炭素原子からなるアルキル基を意味する。
【０１１７】
「ポリアルキレングリコール」は、分子量が約５０００未満を有し、末端がヒドロキシまたはアルキルエーテル部分のいずれかである、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリブチレングリコールである。
【０１１８】
「炭水化物」とは、ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールまたは酸、またはその誘導体であり、アセタール型の重合結合を有するその重合体を含む。
【０１１９】
「シクロデキストリン」とは、環状のオリゴ糖である。シクロデキストリンの例には、これらに限らないが、α−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２,６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、硫酸化−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリンおよび硫酸化−γ−シクロデキストリンが含まれる。
【０１２０】
本明細書において使用する用語「ポリカルボキシアルキル」とは、２〜約１００個の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味し；用語「ポリアザアルキル」とは、２〜約１００個の炭素原子を有し、且つ複数のアミン基によって中断されているかまたは置換されている、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
【０１２１】
「還元剤」とは、比較的非反応性で高酸化状態の化合物として通常得られる放射性核種と反応する化合物であって、電子を該放射性核種ヘ移動させることにより、その酸化状態を低下させ、その結果より反応性を起こさせる化合物である。放射性医薬品の調製においておよび該放射性医薬品の調製に有用な診断用キットにおいて有用な還元剤は、これらに限らないが、塩化スズ、フッ化スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィンおよび銅（Ｉ）もしくは鉄（ＩＩ）塩を含む。他の還元剤は、ブロダックらの文献［Brodack et. al., 国際公開WO94/22496］（これは、本明細書に引用される）に記載されている。
【０１２２】
「移動リガンド」とは、望まない副反応を防止するのに十分に安定であるが、金属医薬品に変換するのに十分に反応活性である金属イオンとの中間体の複合体を形成するリガンドである。該中間体の複合体の形成は速度論的であることが好ましく、一方で金属医薬品の形成は熱力学的であることが好ましい。金属医薬品の調製においておよび診断用放射性医薬品の調製に有用な診断用キットにおいて有用な移動リガンドとは、これらに限らないが、例えばグルコン酸、グルコヘプタン酸、マンニトール、グルカル酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸、ピロリン酸およびメチレンジホスホン酸を含む。通常、移動リガンドは酸素供与性原子または窒素供与性原子を含む。
【０１２３】
用語「供与性原子」とは、化学結合によって金属と直接に結合している原子を意味する。
【０１２４】
「付属リガンド（ancillary）」または「補助リガンド（co-ligand）」とは、製造の間に放射性医薬品に取り込まれるリガンドである。それらは、該試薬のキレート化剤または放射性核種結合単位とともに、放射性核種の配位圏を完全なものとするように機能する。２成分のリガンドシステムを含む放射性医薬品については、総計で２種類のリガンド、キレート因子または結合単位が存在するという条件で、該放射性核種の配位圏は、「１またはそれ以上の試薬、および１またはそれ以上の付属リガンドまたは補助リガンド」から由来の１またはそれ以上のキレート化剤または結合単位から構成される。例えば、「１つの試薬、および同一の付属リガンドまたは補助リガンドの２つ」から由来の１つのキレート化剤または結合単位からなる放射性医薬品、および「１つまたは２つの試薬、および１つの付属リガンドまたは補助リガンド」から由来の２つのキレート化剤または結合単位からなる放射性医薬品は、共に２成分のリガンドシステムからなると考えられる。３成分のリガンドシステムを含む放射性医薬品の場合には、総計で３種類のリガンド、キレート化剤または結合単位が存在するという条件で、放射性核種の配位圏は、「１つまたはそれ以上の試薬、および１つまたはそれ以上の２つの異なる種類の付属リガンドまたは補助リガンド」から由来の１つまたはそれ以上のキレート化剤または結合単位から構成される。例えば、１つの試薬、および２つの異なる付属リガンドまたは補助リガンドから由来の１つのキレート化剤または結合単位からなる放射性医薬品は、３成分のリガンドシステムからなると考えられる。
【０１２５】
放射性医薬品の調製において、および該放射性医薬品の調製に有用な診断用キットにおいて有用な付属リガンドまたは補助リガンドは、１つまたはそれ以上の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、ヒ素、セレンおよびテルル供与性原子からなる。リガンドは、放射性医薬品の製造における移動リガンドであり得て、そしてまた別の放射性医薬品における付属リガンドまたは補助リガンドとしても機能する。リガンドを移動リガンド、付属リガンドまたは補助リガンドと呼ぶかどうかは、該リガンドが放射性医薬品における放射性核種の配位圏に残っているかどうかによる。すなわち、「放射性核種および、試薬のキレート化剤または結合単位」の配位化学によって決まる。
【０１２６】
「キレート化剤（chelator）」または「結合単位（bonding unit）」とは、１つまたはそれ以上の供与性原子で化学結合を形成することによって金属イオンと結合する試薬上の部分または基である。
【０１２７】
用語「結合部位」とは、生物学的に活性な分子と結合するインビボまたはインビトロでの部位を意味する。
【０１２８】
「診断用キット」または「キット」とは成分の集合からなり、このものは診断用放射性医薬品を製造するために臨床的または薬学的な設定において実施しているエンドユーザーによって使用される１つまたはそれ以上のバイアル中での製剤と呼ばれる。該キットは、実施しているエンドユーザーが購入可能なものを除き、診断用放射性医薬品を製造し、使用するのに必要とされる全ての成分、例えば注射用水または注射用生理食塩水、放射性核種の溶液、放射性医薬品の製造時にキットを加熱するための装置、必要であれば患者に放射性医薬品を投与するのに必要な装置（例えば、シリンジ、並びに遮蔽装置および画像診断装置）を提供する。
【０１２９】
治療用放射性医薬品、Ｘ線造影剤医薬品、超音波造影剤医薬品および磁気共鳴画像造影のための金属医薬品は、凍結乾燥固形物または水溶液のいずれかとして、一般的には１つのバイアルに含まれる製剤の最終形態でエンドユーザーに提供される。エンドユーザーは、水または生理食塩水で該凍結乾燥品を再構成し、患者の用量を引き出す、または提供される水溶液の製剤から該用量を引き出す。
【０１３０】
「凍結乾燥剤」とは、凍結乾燥のために好ましい物理的な性質（例えば、ガラス転移温度）を有する成分であって、凍結乾燥用製剤の全成分の組み合わせの物理的な性質を改善するために該製剤に加える。
【０１３１】
「安定化剤」とは、該金属医薬品を安定化するためまたは使用する前の該キットの有効期間を延ばすかのいずれかのために、該金属医薬品または該診断用キットヘ加える成分である。安定化剤は、抗酸化剤、還元剤またはラジカル捕捉剤であり得て、このものは他の成分または金属医薬品を分解する種と優先的に反応させることによって改善された安定性を提供することができる。
【０１３２】
「溶解補助剤」とは、製剤化に必要な媒質中で、１つまたはそれ以上の他の成分の溶解度を改善する成分である。
【０１３３】
「静菌剤（bacteriostat）」とは、使用前の貯蔵中、または診断用キットを用いて放射性医薬品を製造後のいずれかの間で、製剤中の細菌の増殖を抑制する成分である。
【０１３４】
以下の略号は本明細書で用いる。
Ａｃｍ：アセトアミドメチル
β−Ａｌａ、ベータ−ＡｌａまたはβＡｌａ：３−アミノプロピオン酸
ＡＴＡ：２−アミノチアゾール−５−酢酸または２−アミノチアゾール−５−アセチル基
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ、ＣｂｚまたはＺ：カルボベンジルオキシ
Ｃｉｔ：シトルリン
Ｄａｐ：２，３−ジアミノプロピオン酸
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＥＯＥ：エトキシエチル
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
ｈｙｎｉｃ：ｂｏｃ−ヒドラジノニコチニル基または２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸
ＮＭｅＡｒｇまたはＭｅＡｒｇ：α−Ｎ−メチルアルギニン
ＮＭｅＡｓｐ：α−Ｎ−メチルアスパラギン酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＯｃＨｅｘ：Ｏ−シクロヘキシル
ＯＢｚｌ：Ｏ−ベンジル
ｏＳｕ：Ｏ−スクシンイミジル
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラニル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
Ｔｏｓ：トシル
Ｔｒ：トリチル
【０１３５】
以下の慣例的な３つの文字のアミノ酸の略号は本明細書で用いられ；慣例的な１つの文字のアミノ酸の略号は本明細書では用いない。
Ａｌａ＝アラニン
Ａｒｇ＝アルギニン
Ａｓｎ＝アスパラギン
Ａｓｐ＝アスパラギン酸
Ｃｙｓ＝システイン
Ｇｌｎ＝グルタミン
Ｇｌｕ＝グルタミン酸
Ｇｌｙ＝グリシン
Ｈｉｓ＝ヒスチジン
Ｉｌｅ＝イソロイシン
Ｌｅｕ＝ロイシン
Ｌｙｓ＝リジン
Ｍｅｔ＝メチオニン
Ｎｌｅ＝ノルロイシン
Ｏｒｎ＝オルニチン
Ｐｈｅ＝フェニルアラニン
Ｐｈｇ＝フェニルグリシン
Ｐｒｏ＝プロリン
Ｓａｒ＝サルコシン
Ｓｅｒ＝セリン
Ｔｈｒ＝スレオニン
Ｔｒｐ＝トリプトファン
Ｔｙｒ＝チロシン
Ｖａｌ＝バリン
【０１３６】
本明細書で用いられる用語「気泡」とは、気体またはその前駆体で満たされた内部の空隙を囲む１つまたはそれ以上の膜または壁の存在が一般的に特徴である小胞をいう。気泡の具体例としては、例えばリポソーム、ミセルなどが含まれる。
【０１３７】
本明細書で用いられる用語「脂質」とは、親水性の成分および疎水性の成分を含む合成または天然由来の両親媒性の化合物をいう。脂質には、例えば、脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、糖脂質、脂肪族アルコールおよびロウ、テルペン類およびステロイド類が含まれる。
【０１３８】
本明細書で用いられる用語「脂質構成物」とは、脂質化合物を含む構成物をいう。脂質構成物の具体例には、懸濁液、乳濁液および小胞構成物が含まれる。
【０１３９】
本明細書で用いられる用語「脂質形成」とは、脂質化合物および生理活性薬剤を含む構成をいう。
【０１４０】
本明細書で用いられる用語「小胞」とは、内部の空隙の存在が特徴の球状のものをいう。好ましい小胞は、本明細書で記載する様々な脂質を含む脂質から形成される。いずれかの示された小胞において、脂質は単層または二層の形態であり得、該単層または二層の脂質は１またはそれ以上の単層または二層を形成するのに用いられ得る。１を超える単層または二層の場合は、単層または二層は一般的に同心性である。本明細書に記載される脂質小胞には、リポソーム、ミセル、気泡、微小気泡、微粒子などのように一般的に言及される存在を含む。このように、該脂質は、単層の気泡（一つの単層または二層からなる）、オリゴ層の気泡（約２または約３の単層または二層からなる）または多層の気泡（約３以上の単層または二層からなる）を形成するのに用いられ得る。該気泡の内部の空隙は例えば水溶液のような液体、気体、気体の前駆体、および／または例えば目的の生理活性薬剤を含む固形または溶解性の物質で満たされ得る。
【０１４１】
本明細書で用いられる用語「小胞構成物」とは、小胞を含む脂質から形成される構成物をいう。
【０１４２】
本明細書で用いられる用語「小胞形成」とは、小胞および生理活性薬剤を含む構成をいう。
【０１４３】
本明細書で用いられる用語「リポソーム」とは、脂質化合物を含む、球状の房または両親媒性化合物の集合体をいい、典型的には１またはそれ以上の同心性の層、例えば、二層を形成する。それらはまた、本明細書では脂質小胞としても言及され得る。
【０１４４】
血管形成は、存在する脈管構造から新たな毛細血管を形成するプロセスである。それは排卵、胎児成長、傷修復、および心筋における傍系の血管産生を含む様々な生理的プロセスの重要な構成要素である。それはまた、例えば腫瘍増殖および転移、糖尿病性網膜症、および黄斑変性症のような多くの病理学上の症状への中心でもある。該プロセスは様々なサイトカインおよび成長因子に応答して、存在する血管内皮細胞の活性化から始まる。活性化した内皮細胞は、血管の基底膜を分解する酵素を分泌する。該内皮細胞は次いで増殖し、細胞外マトリックスに遊走し、最初細管を形成し、続いて新たな血管を形成する。
【０１４５】
通常の条件下では、内皮細胞増殖は非常にゆっくりとしたプロセスであるが、胚形成、排卵および創傷治癒の短期間では増加する。細胞ターンオーバーにおけるこの一時の増加は、多くの成長刺激因子および成長抑制因子の組み合わせで支配される。病理学的な血管形成において、この通常のバランスが乱れて、内皮細胞増殖が途絶えることなく増加することとなる。同定されているいくつかの前血管形成因子には、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、アンジオゲニン、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、および血管性内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が含まれており、一方、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよびトロンボスポンジンは、血管形成抑制因子の例である。
【０１４６】
血管形成因子は、受容体チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、およびＡｘｌのような内皮細胞表面受容体と相互作用する。受容体 Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、ニューロピリン−１、およびＦｌt−１はＶＥＧＦを認識し、これらの相互作用はＶＥＧＦ誘発性血管形成の鍵になる役割となる。受容体チロシンキナーゼのＴｉｅサブファミリーもまた、血管形成の間顕著に発現される。
【０１４７】
細胞外マトリックスにおける内皮細胞の細胞増殖および遊走は、様々な細胞接着分子と相互作用して調節される。インテグリンはヘテロ二量体細胞表面受容体の多様なファミリーであり、それらにより内皮細胞が、互いにおよび他の細胞とで細胞外マトリックスと付く。ｂＦＧＦまたはＴＮＦ−αで引き起こされる血管形成は、インテグリンαｖβ３の作用に依存し、一方、ＶＥＧＦで引き起こされる血管形成はインテグリンαｖβ５に依存する（Cheresh et. al., Science, 1955, 270, 1500-2）。内皮細胞表面のインテグリンα１β１およびα２β１の発現の誘発は、ＶＥＧＦが血管形成を促進する別の重要なメカニズムである（Senger, et. al., Proc. Natl. Acad, Sci USA, 1997, 94, 13612-7）。
【０１４８】
本発明の医薬品は、血管形成腫瘍脈管構造において発現または上方制御されるビトロネクチン受容体への非ペプチドの標的部分からなる。
【０１４９】
本発明の超音波造影剤は、生体適合性ガスの微小気泡、液体担体、および界面活性剤ミクロスフェアに結合するまたは組み込まれる複数のビトロネクチン受容体を標的とする部分を含み、さらに標的部分と該微小気泡との間を適宜つなぐ部分Ｌｎを含む。本文脈において、用語「液体担体」とは水溶液を意味し、用語「界面活性剤」とは溶液における界面張力を減少させるいずれかの両親媒性物質を意味する。界面活性剤マイクロスフェアを形成する適当な界面活性剤のリストはEP0727225A2に開示されており、これは本明細書に引用される。用語「界面活性剤マイクロスフェア」には、ナノスフェア、リポソーム、小胞などが含まれる。生体適合性ガスは、空気またはＣ３〜Ｃ５のパーフルオロアルカンのようなフッ化炭素であり得、エコー輝度における違いを提供し、これにより超音波画像の造影を提供する。該気体は被包されるか、または適宜連結基を経由して生物学的指向の基と結合したマイクロスフェアに含まれる。該結合は共有結合性、イオン性またはファンデルワールス力がある。かかる造影剤の特異な例には、複数の腫瘍の新脈管構造受容体結合ペプチド、ポリペプチドまたはペプチド様と共に、パーフルオロカーボンを被包される脂質を含む。
【０１５０】
本発明のＸ線造影剤は、１つまたはそれ以上のＸ線吸収の原子または原子番号が２０以上の「重」原子に結合し、さらに標的部分とＸ線吸収の原子の間を適宜つなぐ部分Ｌｎを含む、１つまたはそれ以上のビトロネクチン受容体を標的とする部分からなる。Ｘ線造影剤においてしばしば用いられる重原子はヨウ素である。最近、金属キレート化剤からなるＸ線造影剤（Wallace, R., 米国特許第5,417,959号）および複数の金属イオンからなるポリキレート化剤（Love, D., 米国特許第5,679,810号）が開示されている。さらに最近、多核性クラスター複合体がＸ線造影剤として開示されている（米国特許第5,804,161号, 国際公開WO91/14460, および国際公開WO92/17215）。
【０１５１】
本発明のＭＲＩ造影剤は、１つまたはそれ以上の常磁性金属イオンが結合し、さらに標的部分と常磁性金属イオンの間を適宜つなぐ部分Ｌｎを含む、１つまたはそれ以上のビトロネクチン受容体を標的とする部分からなる。常磁性金属イオンは、金属複合体または酸化金属粒子の形態で存在する。米国特許第5,412,148号および第5,760,191号は、ＭＲＩ造影剤で用いられる常磁性金属イオンのキレート化剤の例を記載する。米国特許第5,801,228号、第5,567,411号、および第5,281,704号には、ＭＲＩ造影剤で用いられる複数の常磁性金属イオンを複合するのに有用なポリキレート化剤の例が記載される。米国特許第5,520,904号には、ＭＲＩ造影剤としての使用のための常磁性金属イオンからなる微粒子の構成物が記載される。
【０１５２】
かかる付加の診断薬と組み合わせた本発明の診断用化合物の投与は、該診断用化合物および診断薬単独より有利な効果を与え、各々がより低用量の使用を可能とし得る。より低投与量になることより副作用が最小限となり、従って安全域を増やすこととなる。かかる付加の診断剤との本発明の診断用化合物の組み合わせは、相乗的組み合わせが好ましい。一般的に、相乗効果は本発明の診断用化合物および灌流イメージング剤単独の両方に（診断的に）ほぼ最適であるが、組み合わせでより高い効果があるレベルを最もはっきり示されることである。相乗作用は、個々のイメージング剤単独より毒性が実質的に増加することなく、診断用イメージングを改善する、または個々の構成成分と比較した組み合わせの他のいくつかの価値ある効果という表現ですることができる。
【０１５３】
本発明はまた、診断用イメージングに有用な２個またはそれ以上の活性成分を組み合わせるキットまたは単一パッケージも提供する。キットは（単独または医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて）本発明の診断用化合物を提供し、灌流イメージング剤を付加的に提供する。
【０１５４】
本発明はまた、ビトロネクチン受容体および臓器灌流の同時デュアルアイソトープイメージングの新規な方法を提供し、その中で、本発明のビトロネクチンアンタゴニストに結合するアイソトープおよび灌流イメージング剤のアイソトープは、シンチグラフィーカメラでスペクトル的に分離可能である。この方法は、内皮傷害、血管形成および／または活性なアテローム性動脈硬化症の検出および特定化する部位を伴った臓器灌流の同時イメージングを可能とする。
【０１５５】
例えば、９９ｍＴｃ心臓の灌流イメージング剤（例えば、９９ｍＴｃ−セスタミビ）または２０１Ｔｌ（塩化タリウムとして）、および１１１Ｉｎ標識されたαｖβ３受容体−標的化合物は、標準的なガンマカメラで同時にイメージされる。〜１４０ＫｅＶの９９ｍＴｃガンマエネルギーまたは〜８０ＫｅＶの２０１Ｔｌガンマエネルギーが、〜１７０ＫｅＶおよび２５０ＫｅＶの１１１Ｉｎガンマエネルギーから容易に分離可能であるので、このことは可能である。この心臓灌流の同時イメージングは、内皮のダメージ、脆弱なプラークまたは血管形成の部位と共に（αｖβ３化合物の局在化によって明示されるように）、９９ｍＴｃ−セスタミビまたは２０１Ｔｌイメージで見える灌流の分布との比較に基づいて、心臓におけるαｖβ３の化合物分布の特定化の解剖学的な評価を改善するのに非常に有用である。さらに、心臓における灌流および内皮傷害または脆弱なプラークの同時イメージングは、血流の変化および内皮傷害または血管形成変化の両方に関して、患者における単一のイメージングセッションにおいて、下記の心臓病のより完全な評価を可能とする。
【０１５６】
心臓灌流およびαｖβ３受容体上方制御の同時デュアルアイソトープイメージングは、１つのイメージングセッションの間明視化される心臓灌流と共に、脆弱なプラーク、機械的な傷害の後処置の部位または新血管新生の部位の特定化を可能とする。さらに、例えば心筋灌流を伴う治療の血管形成のイメージングのような治療応答のモニターリングは、２つの放射性医薬品の分布が２つの連続して得られる画像を比較するより、より正確な画像の空間的な相関であるように同時にイメージされるなら、非常に有用である。このように、灌流およびαｖβ３受容体を標的とする化合物の画像は、互いに正確に記載されている。
【０１５７】
患者における異なるラジオアイソトープで標識された放射性医薬品の同時イメージングは、新しくはない。例えば、アントゥンは２０１Ｔｌで心臓灌流をイメージングすると共に、１１１Ｉｎ−抗ミオシン抗体で心筋梗塞をイメージすることが可能であることを発表している（Antunes ML, Johnson LL, Seldin DW, et al. Am J. Cardiol 1992; 70: 426-431）。しかしながら、本発明のデュアルアイソトープイメージングは、放射性標識されたαＶβ３化合物および心臓灌流イメージング化合物の同時デュアルアイソトープイメージングについて最初に報告されるアプローチであるので、本発明のデュアルアイソトープイメージングは新しい。αｖβ３シンチグラフィーイメージングの灌流イメージングとの組み合わせは、イメージングする医師に、虚血性冠動脈疾患に関する非常に多くの臨床情報および／または１つのイメージングセッションにおける血管新生の治療の効力を提供する。
【０１５８】
本発明の診断用医薬品は、式（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ−Ｘ）、（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ−Ｘ１）ｄ’、（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｘ２）ｄ”、および（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｘ３）を有する［式中、Ｑは血管形成腫瘍脈管構造において発現する受容体に結合する非ペプチドを表し、ｄは１〜１０であり、Ｌｎは適宜存在する連結基を表し、Ｃｈは金属キレート化剤または結合部位を表し、Ｘはラジオアイソトープを表し、Ｘ１は常磁性金属イオンを表し、Ｘ２は不溶性の固形粒子を含む常磁性金属イオンまたは重原子を表し、ｄ”は１〜１００であり、およびＸ３はエコー反射性ガスの界面活性剤ミクロスフェアを表す］。該医薬品のビトロネクチン受容体結合部分の非ペプチド認識配列の、αｖβ３受容体との相互作用で、αｖβ３受容体を発現する血管形成腫瘍脈管構造の医薬品を局在化することとなる。
【０１５９】
本明細書で記載する診断用化合物は、不斉中心を有し得る。特に断らなければ、すべてのキラル体、ジアステレオマー体およびラセミ体が本発明に含まれている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書で記載される化合物に存在し得、かかる安定な異性体のすべてが本発明で考慮される。本発明の化合物には不斉に置換された炭素原子を含むと認識されており、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による、光学活性体を調製する方法は、当該技術分野においてよく知られている。本プチド結合の２つの明確な異性体（シスおよびトランス）が生じることは知られており；いずれもまた本明細書に記載される化合物に存在し得、かかる安定な異性体のすべてが本発明に考慮される。特定のアミノ酸のＤおよびＬ−異性体は、アミノ酸の慣例の３つの文字の略号を用いて本明細書では示されており、以下の例のように示される： Ｄ−Ｌｅｕ、またはＬ−Ｌｅｕ。
【０１６０】
いずれかの変数がいずれかの置換基またはいずれかの式において複数回出てくる場合は、各場合の定義はすべての他の場合の定義と独立している。すなわち、例えば、ある基が０〜２個のＲ５２で置換されていると示されているなら、その場合該基は適宜２個までのＲ５２で置換され得、各々のＲ５２は可能なＲ５２の定義されているリストから独立して選択される。また、例として基−Ｎ（Ｒ５３）２の場合、Ｎにおける２つのＲ５３置換基のそれぞれは、可能なＲ５３の定義されたリストから独立して選択される。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせで安定な化合物となる場合だけ許容される。置換基への結合が環の２つの原子をつなぐ結合にクロスして示されているなら、その場合かかる置換基は環上のいずれかの原子に結合し得る。
【０１６１】
本発明の診断用医薬品は、いくつかのアプローチで合成できる。一つのアプローチには、標的とする非ペプチド部分Ｑの合成、および１個またはそれ以上の部分Ｑを１個またはそれ以上の金属キレート化剤または結合部分Ｃｈに、または固形の粒子を含む常磁性金属イオンまたは重原子に、またはエコー反射性ガス微小気泡に直接結合することが含まれる。別のアプローチには、１個またはそれ以上の部分Ｑを連結基Ｌｎ（それは次いで１個またはそれ以上の金属キレート化剤または結合部分Ｃｈと結合する）に、または固形の粒子を含む常磁性金属イオンまたは重原子に、またはエコー反射性ガス微小気泡に結合することが含まれる。別のアプローチには、連結基Ｌｎ（これらの１個またはそれ以上が次いで連結基の残基と結合し、次いで１個またはそれ以上の金属キレート化剤または結合部分Ｃｈに、または固形の粒子を含む常磁性金属イオンまたは重原子に、またはエコー反射性ガス微小気泡に結合する）のフラグメントの付いた非ペプチドＱの合成が含まれる。
【０１６２】
連結基Ｌｎまたは連結基のフラグメントが適宜付いた非ペプチドビトロネクチン結合部分Ｑは、当業者に公知の標準的な合成方法を用いて合成され得る。好ましい方法には、これらに限らないが、以下に記載の方法が含まれる。
【０１６３】
連結基Ｌｎの非ペプチドＱへの結合；キレート化剤または結合単位Ｃｈの非ペプチドＱへまたは連結基Ｌｎへの結合；および連結基のフラグメントが付いている非ペプチドが該連結基の残基に結合して、組み合わせて該部分（Ｑ）ｄ−Ｌｎを形成し、次いで部位Ｃｈへの結合；が標準的な技術ですべて実施できる。これらの方法には、これらに限らないが、アミド化、エステル化、アルキル化、および尿素体またはチオ尿素体の形成が含まれる。これらの結合を実施する方法は、ブリンクレイらの文献［Brinkley, M., Bioconjugate Chemistry 1992, 3 (1)、これは本明細書に引用する］に見出せる。
【０１６４】
多くの方法が、固体の粒子の表面改質技術の当業者によって、非ペプチドＱを固形の粒子Ｘ２を含む常磁性金属イオンまたは重原子に結合するのに用いられ得る。一般的に、標的部分Ｑまたは組み合わせ（Ｑ）ｄＬｎは、固形の粒子の表面の構成物と反応するカップリング基と結合する。カップリング基は米国特許第6,254,852号に記載のように、固形の粒子表面上の表面ヒドロキシル基と反応する多くのシランのいずれかであり、また米国特許第5,520,904号に記載のような、固形の粒子の表面とカップリングするポリホスホン酸、ポリカルボン酸、ポリリン酸またはその混合物も含まれ得る。
【０１６５】
多くの反応スキームが、非ペプチドＱの界面活性剤ミクロスフェアＸ３への結合に用いられ得る。これらは以下の反応式（Ｓｆは界面活性剤ミクロスフェアを形成する界面活性剤部分を表す）に記載されている。
【化３５】
2004537573.tif 000036
これらの反応式では、置換基ＳｆおよびＱがよく反対にされ得る。
【０１６６】
連結基Ｌｎはいくつかの役割を担い得る。まず第一にそれは、Ｃｈ−Ｘ、Ｃｈ−Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の部分が、Ｑの認識配列の、血管形成腫瘍脈管構造受容体との相互作用で干渉する可能性を最小限にするために、金属キレート化剤または結合部分Ｃｈ、固形の粒子Ｘ２を含む常磁性金属イオンまたは重原子、および界面活性剤ミクロスフェアＸ３と１個またはそれ以上の非ペプチドＱとの間に距離をあける基を提供する。試薬に連結基を導入する必要性は、Ｑ、Ｃｈ−Ｘ、Ｃｈ−Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の性質による。Ｃｈ−Ｘ、Ｃｈ−Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、受容体への親和性を実質的に減らすことなく、Ｑに結合され得ない場合は、連結基が用いられる。連結基はまた、Ｃｈ−Ｘ、Ｃｈ−Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３に結合する１つの基に多数の非ペプチドＱが独立して結合する手段も提供する。
【０１６７】
連結基はまた、本発明の医薬品に薬物動態的修飾を導入する手段も提供する。薬物動態的修飾は、標的部分Ｑの、腫瘍新脈管構造で発現されるビトロネクチン受容体との相互作用による以外で、注射された医薬品の生物学的分配を制御するのに用いられる。広く様々な官能基が薬物動態的修飾として用いられ得、これらに限らないが、炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチド、または他のポリアミノ酸、およびシクロデキストリンが含まれる。該修飾は親和性を高めたり、減少させたり、および血液クリアランス速度を高めたり、減少させたりするのに用いられ得る。該修飾はまた、医薬品の排出経路を制御するのにも用いられ得る。好ましい薬物動態的修飾は、速い血液クリアランスを弱め、腎臓排泄を高める結果となるものである。
【０１６８】
金属キレート化剤または結合部分Ｃｈは、特定の適用で選択された金属イオンと安定な複合体を形成するよう選択される。診断用放射性医薬品のキレート化剤または結合部分は、例えば９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６０Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｑａ、８６Ｙのようなイメージング可能なガンマ線または陽電子放射を有するラジオアイソトープと安定な複合体を形成するよう選択される。
【０１６９】
テクネチウム、銅およびガリウムのアイソトープのためのキレート化剤は、ジアミンジチオール体、モノアミン−モノアミドジチオール体、トリアミド−モノチオール体、モノアミン−ジアミド−モノチオール体、ジアミンジオキシム、およびヒドラジンから選択される。キレート化剤は一般的に、窒素、酸素および硫黄から選択される供与性原子を含んだ四座体である。好ましい試薬は、アミン窒素およびチオール硫黄供与性原子およびヒドラジン結合単位を有するキレート化剤からなる。該チオール硫黄原子および該ヒドラジンは、保護基を付けて、あらかじめ放射性医薬品を合成するための試薬に用いるか、好ましくは放射性医薬品の合成時インシトゥーで用いて、置換することができる。
【０１７０】
具体的なチオール保護基には、グリーンらの著書［Greene and Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」John Wiley & Sons, New York (1991)、これらの開示は本明細書に引用される］に挙げられたものが含まれる。当該技術分野で公知のチオール保護基のいずれかが使われ得る。チオール保護基の例には、これらに限らないが、以下のアセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、１−エトキシエチル、ベンゾイル、およびトリフェニルメチルが含まれる。
【０１７１】
具体的なヒドラジン結合単位のための保護基は、水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される置換基を有するアルデヒドまたはケトンヒドラゾンであり得るヒドラゾン体である。特に好ましいヒドラゾン体は特許文献［Sworin et al., 米国特許第5,750,088号、これらはそのまま本明細書に引用される］に記載されている。
【０１７２】
金属放射性核種と結合する場合のヒドラジン結合単位は、ヒドラジドまたはジアゼニド基と呼ばれ、放射性核種の、放射性医薬品の残基への結合点として作用する。ジアゼニド基は末端（該基の原子１つだけが放射性核種に結合する）またはキレートされ得るかのいずれかである。キレートするジアゼニド基を有するために、該基の少なくとも１つの他の原子はまた放射性核種と結合しなければならない。金属と結合する原子は供与性原子と呼ぶ。
【０１７３】
１１１Ｉｎおよび８６Ｙへのキレート化剤は、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢酸）、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および６，６”−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４’−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２’：６’，２”−テルピリジンのような環式および非環式ポリアミノカルボン酸化合物から選択される。市販品として購入できないこれらのキレート化剤の調製方法は、文献［Brechbiel, M. and Gansow, O., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1992, 1, 1175; Brechbiel, M. and Gansow, O., Bioconjugate Chem. 1991, 2, 187; Deshpande, S., et. al., J. Nucl. Med. 1990, 31, 473; Kruper, J., 米国特許第5,064,956号, および Toner, J., 米国特許第4,859,777号, これらの開示はそのまま本明細書に引用される］に見出すことができる。
【０１７４】
金属イオンの配位圏には、該金属と結合するリガンドまたは基のすべてが含まれる。安定な遷移金属放射性核種では、典型的には４以上８以下の整数からなる配位数（供与性原子の数）を有する（該金属に結合する４〜８個の原子があるとそれは完全な配位圏を有するといわれる）。安定な放射性核種複合体の必須の配位数は、該放射性核種の性質、その酸化状態、および供与性原子の種類によって定められる。キレート化剤または結合単位が配位圏を満たして金属放射性核種を安定化するのに必要な原子すべてを提供しないなら、配位圏は付属または補助リガンドと呼ばれる他のリガンドからの供与性原子で満たされ、末端またはキレートのいずれかもされ得る。
【０１７５】
非常に多くのリガンドは付属または補助リガンドとして作用し、その選択は例えば、放射性医薬品の合成のし易さ、付属リガンドの物理化学的特性、形成速度、収率、および生じた放射性医薬品の異性体の数、患者に逆の生理的な効果を与えることなく該付属または補助リガンドを患者に投与する能力、および凍結乾燥されたキット製剤中のリガンドの適合性のような様々な考慮によって決定される。付属リガンドの電荷(charge)および脂溶性は、放射性医薬品の電荷(charge)および脂溶性に影響を与える。例えば、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼン ジスルホン酸の使用は、該スルホン酸基が生理的条件下アニオン性であるので、さらに２つのアニオン性基を有する放射性医薬品となる。Ｎ−アルキル置換された３，４−ヒドロキシピリジノン化合物の使用は、アルキル置換基のサイズに依存して脂溶性の度合いを変化する放射性医薬品を生じる。
【０１７６】
本発明の好ましいテクネチウム放射性医薬品は、ヒドラジドもしくはジアゼニド結合単位および付属リガンドＡＬ１、または結合単位および２つのタイプの付属ＡＬ１およびＡＬ２、または２つの窒素および２つの硫黄原子からなる四座キレート化剤からなる。付属リガンドＡＬ１は、酸素およびアミン窒素（ｓｐ３混成）のような２つまたはそれ以上のハードな供与性原子からなる。供与性原子は放射性核種金属の配位圏における少なくとも２つの部位を占める；付属リガンドＡＬ１は三重リガンド系における３つのリガンドの１つとして作用する。付属リガンドＡＬ１の例には、これらに限らないが、二酸素リガンドおよび機能的なアミノカルボン酸が含まれる。かかるリガンドの非常に多くは、市販品から購入可能である。
【０１７７】
付属二酸素リガンドには、少なくとも２個の酸素供与性原子で該金属を配位するリガンドを含む。その例には、これらに限らないが、グルコヘプトン酸、グルコン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、乳酸、酒石酸、マンニトール、グルカル酸、マルトール、コウジ酸、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼン ジスルホン酸、または置換されたまたは無置換の１，２−または３，４−ヒドロキシピリジノンが含まれる。（これらの例のリガンドの名称は、該リガンドのプロトン化したまたは非プロトン化した形態のいずれかをいう。）
【０１７８】
機能的なアミノカルボン酸には、アミン窒素および酸素供与性原子の組み合わせを有するリガンドを含む。その例には、これらに限らないが、イミノ二酢酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン三酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、およびＮ，Ｎ’−エチレンジアミン ビス−ヒドロキシフェニルグリシンが含まれる。（これらの例のリガンドの名称は、該リガンドのプロトン化したまたは非プロトン化した形態のいずれかをいう。）
【０１７９】
一連の機能的なアミノカルボン酸は、Bridger et. alの米国特許第5,350,837号（本明細書に引用される）に開示されており、テクネチウムで標識されたヒドラジノ修飾されたタンパク質の形成の速度が改善される。これらのアミノカルボン酸のいくつかは、本発明の放射性医薬品の収率を改善するということを我々は結論した。好ましい付属リガンドＡＬ１は、グリシン誘導体である機能的なアミノカルボキシレートであり；最も好ましいのはトリシン（トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）である。
【０１８０】
最も好ましい本発明のテクネチウム放射性医薬品は、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位およびＡＬ１およびＡＬ２で示された２つのタイプの付属リガンド、またはジアミンジチオールキレート化剤からなる。第二のタイプの付属リガンドＡＬ２は、ホスフィンのリン、アルシンのヒ素、イミンの窒素（ｓｐ２混成）、硫黄（ｓｐ２混成）および炭素（ｓｐ混成）で；該原子がｐ軌道−酸性特性を有する群から選択される１個またはそれ以上のソフトな供与性原子からなる。リガンドＡＬ２は一座、二座または三座であり得、そのデンティシティ(denticity)は、リガンドにおける供与性原子の数で定まる。二座のリガンドにおける２つの供与性原子の１つと、三座のリガンドの３つの供与性原子の１つは、ソフトな供与性原子に違いない。我々は米国特許第5,744,120号、国際公開WO97/33627、および米国特許第5,879,659号に開示しており（これらの開示はそのまま本明細書に引用される）、その内容は、１またはそれ以上の付属または補助リガンドＡＬ２からなる放射性医薬品は、１またはそれ以上の付属リガンドＡＬ２からならない放射性医薬品と比較してより安定である；すなわち、それらは最小限の異性体の形態を有し、それらの相対比は時間が経ってもあまり変化せず、希釈において十分そのまま変化しない。
【０１８１】
ホスフィンまたはアルシン供与性原子からなるリガンドＡＬ２は、三置換されたホスフィン、三置換されたアルシン、四置換されたジホスフィンおよび四置換されたジアルシンである。イミンの窒素からなるリガンドＡＬ２は、不飽和または芳香族窒素を含む５または６員のヘテロ環である。硫黄（ｓｐ２軌道） 供与性原子からなるリガンドは、Ｃ＝Ｓ部分からなるチオカルボニル体である。炭素（ｓｐ軌道）供与性原子からなるリガンドは、ＣＮＲ部分（Ｒは有機基である）からなるイソニトリル体である。かかるリガンドの非常に多くは、市販品から入手可能である。イソニトリル体は、欧州特許0107734および米国特許第4,988,827号に記載（本明細書に引用される）のように合成できる。
【０１８２】
好ましい付属リガンドＡＬ２は、三置換されたホスフィンおよび不飽和または芳香族５または６員のヘテロ環である。最も好ましい付属リガンドＡＬ２は、三置換されたホスフィンおよび不飽和５員ヘテロ環である。
【０１８３】
付属リガンドＡＬ２は、アルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロ環、アラルキル、アルカリールおよびアリールアルカリール基で置換されていてもよく、酸素、窒素、リンまたは硫黄のようなヘテロ原子からなる官能基が付いていても付いていなくてもよい。かかる官能基の例には、これらに限らないが、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニウム、スルホン酸、スルホンアミド、ホスホン酸、およびホスホンアミドが含まれる。該官能基は、放射性医薬品の生物学的特性（例えば、非標的組織、細胞または体液への分配、および身体から排出のメカニズムおよび速度を変化すること）に影響を与え得るリガンドの脂溶性および水溶性を変化するように選択され得る。
【０１８４】
磁気共鳴画像造影剤のためのキレート化剤は、例えば、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ）のような常磁性金属イオンと安定な複合体を形成するよう選択され、例えば、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢酸）、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および６，６”−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４’−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２’：６'，２”−テルピリジンのような環式および非環式ポリアミノカルボン酸から選択される。
【０１８５】
ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明のテクネチウムおよびレニウム放射性医薬品は、０〜１００℃の温度で水溶液中、放射性核種の塩、本発明の試薬、付属リガンドＡＬ１、付属リガンドＡＬ２、および還元剤を混ぜることで容易に製造し得る。２個の窒素および２個の硫黄原子を有する四座キレート化剤からなる本発明のテクネチウムおよびレニウム放射性医薬品は、０〜１００℃の温度で水溶液中、放射性核種の塩、本発明の試薬、および還元剤を混ぜることで容易に製造し得る。
【０１８６】
本発明の試薬に結合単位がヒドラゾン基として存在する場合、まずヒドラジンに変換されなければならず、そして金属放射性核種との複合化の前に、保護されていてもされてなくてもよい。ヒドラゾン基のヒドラジンへの変換は、放射性核種との反応の前に実施するか（この場合該放射性核種および該付属または補助リガンドは、該試薬とは結合せず、キレート化剤または結合単位の付いた試薬の加水分解体と結合する）、または放射性核種の存在下実施できる（この場合試薬自身は該放射性核種および該付属または補助リガンドと結合する）。後者の場合、反応混合物のｐＨは中性または酸性でなければならない。
【０１８７】
あるいは、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性医薬品は、放射性核種の塩、付属リガンドＡＬ１、および還元剤を０〜１００℃の温度で水溶液中まず混ぜて、付属リガンドＡＬ１との中間体の放射性核種複合体を形成し、次いで本発明の試薬および付属リガンドＡＬ２を加え、さらに０〜１００℃の温度で反応して製造することができる。
【０１８８】
あるいは、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性医薬品は、放射性核種の塩、付属リガンドＡＬ１、本発明の試薬、および還元剤を０〜１００℃の温度で水溶液中まず混ぜて、中間体の放射性核種複合体を形成し、次いで付属リガンドＡＬ２を加え、さらに０〜１００℃の温度で反応して製造することができる。
【０１８９】
テクネチウムおよびレニウム放射性核種は、過テクネチウム酸または過レニウム酸および医薬的に許容されるカチオンの化学的形態にあるのが好ましい。過テクネチウム酸塩体は、市販の９９ｍＴｃジェネレーターから得られるような過テクネチウム酸ナトリウムが好ましい。本発明の放射性医薬品を製造するのに用いられる過テクネチウム酸の量は、０.１ｍＣｉ〜１Ｃｉの範囲で、またはより好ましくは１〜２００ｍＣｉで用いられ得る。
【０１９０】
本発明のテクネチウムおよびレニウム放射性医薬品を製造するのに用いられる本発明の試薬の量は、０.０１μｇ〜１０ ｍｇの範囲で、またはより好ましくは０.５μｇ〜２００μｇで用いられ得る。用いられる量は、他の反応物の量および製造される本発明の放射性医薬品の性質によって指図される。
【０１９１】
用いられる付属リガンドＡＬ１の量は、０.１ ｍｇ〜１ ｇの範囲で、またより好ましくは１ ｍｇ〜１００ ｍｇで用いられ得る。特定の放射性医薬品正確な量は、本発明の製造される放射性医薬品の性質、用いられる製造方法、および他の反応物の量および性質の機能による。ＡＬ１の量が多すぎると、生物学的に活性な分子を含まないテクネチウムで標識されたＡＬ１からなる副生成物が形成されることとなるか、付属リガンドＡＬ１を含むが付属リガンドＡＬ２を含まないテクネチウムで標識された生物学的に活性な分子からなる副生成物が形成されることとなる。ＡＬ１の量が少なすぎると、付属リガンドＡＬ２を含むが付属リガンドＡＬ１を含まないテクネチウムで標識された生物学的に活性な分子のような他の副生成物が生じるか、または還元され加水分解されたテクネチウム、またはテクネチウムコロイドが生じる。
【０１９２】
用いられる付属リガンドＡＬ２の量は、０.００１ ｍｇ〜１ ｇの範囲で、またはより好ましくは０.０１ ｍｇ〜１０ ｍｇで用いられ得る。特定の放射性医薬品の正確な量は、本発明の製造される放射性医薬品の性質、用いられる製造方法および他の反応物の量および性質の機能による。ＡＬ２の量が多すぎると、生物学的に活性な分子を含まないテクネチウムで標識されたＡＬ２からなる副生成物が形成されることとなるか、付属リガンドＡＬ２を含むが付属リガンドＡＬ１を含まないテクネチウムで標識された生物学的に活性な分子からなる副生成物が形成されることとなる。該試薬に、上記で定義されているようなソフトな供与性原子からなる１個またはそれ以上の置換基が付いているなら、式２の試薬に対して少なくとも１０倍モル過剰の付属リガンドＡＬ２が、金属放射性核種への該付属リガンドＡＬ２の配位による妨害から該置換基を防ぐのに要求される。
【０１９３】
本発明の放射性医薬品の合成のための適当な還元剤には、スズ（ＩＩ）塩、ジチオナイトまたは亜硫酸水素塩、水素化ホウ素塩、およびホルムアミジンスルフィン酸が含まれ、その中の塩は医薬的に許容される形態のいずれかである。好ましい還元剤はスズ（ＩＩ）塩である。用いられる還元剤の量は、０.００１ ｍｇ〜１０ ｍｇの範囲で、またはより好ましくは０.００５ ｍｇ〜１ ｍｇで用いられ得る。
【０１９４】
ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性医薬品の特異的な構造は、用いられる本発明の試薬の性質、いずれかの付属リガンドＡＬ１の性質、いずれかの付属リガンドＡＬ２の性質、および該放射性核種の性質に依存する。＜１００ ｇ／ｍＬの試薬の濃度を用いて製造されるヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる放射性医薬品は、１つのヒドラジドまたはジアゼニド基からなる。＞１ ｍｇ／ｍＬの濃度を用いて合成されるものは、２つの試薬分子からの２つのヒドラジドまたはジアゼニド基からなる。ほとんどの適用では、生物学的に活性な分子の制限された量だけが注入され得、所望しない副作用、例えば、化学的毒性、生物学的過程での妨害または放射性医薬品の改められた生物学的分配を生じない。従って、一部生物学的に活性な分子からなる試薬のより高い濃度が要求される放射性医薬品は、かかる副作用を避けるために合成後、希釈するかまたは精製しなければならない。
【０１９５】
付属リガンドＡＬ１およびＡＬ２の性質および使用される量は、変数ｙおよびｚの値を決定する。ｙおよびｚの値は、独立して１〜２の整数であり得る。組み合わせにおいては、ｙおよびｚの値は、少なくとも５個で７個以下の供与性原子でできたテクネチウム配位圏を生じる。単座の付属リガンドＡＬ２においては、ｚは１〜２の整数であり得；二座または三座の付属リガンドＡＬ２においては、ｚは１である。単座のリガンドにおいて好ましい組み合わせは、ｙが１または２で、ｚが１である。二座または三座のリガンドにおいて好ましい組み合わせは、ｙが１でｚが１である。
【０１９６】
本発明のインジウム、銅、ガリウム、銀、パラジウム、ロジウム、金、白金、ビスマス、イットリウムおよびランタニド放射性医薬品は、０〜１００℃の温度で水溶液中、放射性核種の塩および本発明の試薬を混ぜて容易に製造できる。これらの放射性核種は、塩酸、硝酸または硫酸のような鉱酸中希釈水溶液として、一般的に得られる。該放射性核種は、水溶液に溶けた本発明の試薬の１から約１０００当量と組み合わされる。緩衝剤は該反応混合物のｐＨを３から１０の間になるように一般的に用いられる。
【０１９７】
本発明のガドリウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガン金属医薬品は、０〜１００℃の温度で水溶液中、常磁性金属イオンの塩および本発明の試薬を混ぜて容易に製造できる。これらの常磁性金属イオンは、塩酸、硝酸または硫酸のような鉱酸中希釈水溶液として、一般的に得られる。該常磁性金属イオンは、水溶液に溶けた本発明の試薬の１から約１０００当量と組み合わされる。緩衝剤は該反応混合物のｐＨを３から１０の間になるように一般的に用いられる。
【０１９８】
製造の全部の時間は、金属イオンの性質、反応物の性質および量、および製造に用いられる方法に依存して変化する。該製造は該放射性医薬品の＞８０％の収率となり、１分またはそれ以上の時間が要求され得て、完了し得る。金属医薬品がより純粋である必要があるか所望なら、該製造物は、例えば液体クロマトグラフィ、固相抽出、溶媒抽出、透析または限外濾過のような当業者によく知られた多くの技術のいずれかで精製できる。
【０１９９】
金属医薬品の製造においておよび該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な緩衝剤は、これらに限らないが、リン酸、クエン酸、スルホサリチル酸、および酢酸が含まれる。より完全なリストは米国薬局方で見出せる。
【０２００】
放射性医薬品の製造に有用な診断用キットの製造に有用な凍結乾燥剤には、これらに限らないが、マンニトール、乳糖、ソルビトール、デキストラン、フィコール、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）が含まれる。
【０２０１】
金属医薬品の製造においておよび該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な安定化剤には、これらに限らないが、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチジン酸、およびイノシトールが含まれる。
【０２０２】
金属医薬品の製造においておよび該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な溶解補助剤には、これらに限らないが、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）遮断共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）およびレシチンが含まれる。好ましい溶解補助剤は、ポリエチレングリコール、およびプルロニクス(Pluronics)である。
【０２０３】
金属医薬品の製造においておよび該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な静菌剤には、これらに限らないが、ベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、およびメチル、プロピルおよびブチルパラベンが含まれる。
【０２０４】
診断用キットにおける成分はまた、複数の機能を作用し得る。還元剤はまた、安定化剤として作用し得、緩衝剤はまた、移動リガンドとして作用し得、凍結乾燥剤はまた、移動、付属または補助リガンドなどとして作用し得る。
【０２０５】
診断用放射性医薬品は、通常整理食塩水溶液中、体重７０ｋｇあたり１〜１００ｍＣｉ、または好ましくは５〜５０ｍＣｉの用量で、静脈内注射により投与される。イメージングは公知の方法を用いて実施される。
【０２０６】
本発明の磁気共鳴画像造影剤は、文献（米国特許第5,155,215号; 米国特許第5,087,440号; Margerstadt et al. , Magn. Reson. Med., 1986, 3, 808; Runge et al., Radiology, 1988, 166, 835; および Bousquet et al., Radiology, 1988, 166, 693）に記載のように、他のＭＲＩ剤と同様の方法で用いられ得る。一般的に、造影剤の無菌の水溶液は、体重ｋｇあたり０.０１〜１.０ミリモルの範囲の投与量で患者に静脈内投与される。
【０２０７】
Ｘ線造影剤としての使用においては、本発明の構成物は一般的に濃度が１ｍＭ〜５Ｍで、好ましくは０.１Ｍ〜２Ｍである重原子を有する必要がある。静脈内注射により投与される投与量は、０.５ ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１.５ ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０.８ ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１.２ ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲で一般的に用いられる。イメージングは公知の技術、好ましくはＸ線コンピュータ断層撮影を用いて実施される。
【０２０８】
本発明の超音波造影剤は、体重ｋｇあたり１０〜３０μＬのエコー反射性ガスの量で静脈内注射により、または約３μＬ／ｋｇ／分の速度で点滴により投与される。イメージングは断層撮影の公知の技術を用いて実施される。
【０２０９】
本発明の他の態様は、本発明を記載する具体的態様である以下の記載の過程で明らかとなるが、それらに限定する意図ではない。
【０２１０】
（実施例）
本発明の化合物の製造に用いられ得る代表的な物質および方法は、後続に記載される。１−メチル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸、７−ブロモ−４−オキソヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル、１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イルアミン、および３−アミノ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル塩酸塩は、国際公開番号WO98/23608に記載のように製造された。Ｂｏｃ−Ｌ−システイン酸、Ｂｏｃ−Ｌ−システイン酸 Ｎ−ヒドロキシフェニルエステル、およびＢｏｃ−Ｌ−システイン酸 ｐ−ニトロフェニルエステルは、文献［Liebigs Ann. Chem. 1979, 776-783］に記載のように製造した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）は、ノババイオケム社から購入した。（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）ホルムアミドおよび２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸は、国際公開番号WO96/40637に記載のように製造された。他のすべての化学品および溶媒（試薬グレード）は、さらに精製することなく、列記した販売元から供給されたまま用いた。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミノ酸および他の出発物質のアミノ酸は、ビーチャム社、ビーチャム バイオサイエンス社（ＰＡ、フィラデルフィア）、アドバンスド・ケムテック社（ＫＹ、ルイスビレ）、ペニンスラ・ラボラトリィズ社（ＣＡ、ベルモント）、またはシグマ社（ＭＯ、セントルイス）から市販品として入手し得る。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＴＢＴＵは、アドバンスド・ケムテック社から購入した。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ｍ−クレゾール、Ｄ−２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、トリメチルアセチルクロリド、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１，２，４−トリアゾール、塩化スズ（ＩＩ）二水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）およびトリス（３−スルホナートフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ）は、アルドリッチケミカル社から購入した。ビス（３−スルホナートフェニル）フェニルホスフィン二ナトリウム塩（ＴＰＰＤＳ）は、公開された方法（Kuntz, E., 米国特許第4,248,802号）で製造された。（３−スルホナートフェニル）ジフェニルホスフィンモノナトリウム塩（ＴＰＰＭＳ）は、ＴＣＩアメリカ社から購入した。トリシンはリサーチオルガニック社から入手した。テクネチウム−９９ｍパーテクネテート（９９ｍＴｃＯ４−）は、デュポンファーマ９９Ｍｏ／９９ｍＴｃテクネライト(登録商標)ジェネレーターから入手した。１１１Ｉｎ−クロリド（インディクロー(Indichlor；登録商標)）はアメルシャム・メディフィジクス社から入手した。１５３Ｓｍ−クロリドおよびルテチウム−１７７−クロリドは、ミソウリ・リサーチ・リアクター（ＭＵＲＲ）大���から入手した。イットリウム−９０―クロリドは、パシフィック・ノースウエスト・リサーチ・ラボラトリィズから入手した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ピリジンおよび塩酸（ＨＣｌ）は、ベーカー社から入手した。アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、エチルエーテル、トリエチルアミン、アセトン、および硫酸マグネシウムは、市販品として入手した。無水エタノールは、クアンタム・ケミカル社から入手した。
【０２１１】
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−（ＯＴＦＰ）−ＯＴＦＰの合成
【化３６】
2004537573.tif 000037
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＨ（２８.９ ｇ， １１７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ ｍＬ）溶液に、室温で窒素下、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（４８.２ ｇ， ２９０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ ｍＬ）溶液を加えた。１０分間攪拌後、ＥＤＣ（５５.６ ｇ， ２９０  ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を約９６時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を０.１Ｎ ＨＣｌ（７５０ ｍＬ）中トリチュレートした。この混合物に酢酸エチル（６００ ｍＬ）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（３×〜５００ ｍＬ）で抽出し、すべての酢酸エチル分画を合わせて、水（３００ ｍＬ）および食塩水（３００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄褐色の固形物を得た（６２ ｇ）。該黄褐色の固形物をアセトニトリルで洗浄し、精製物として標題化合物を得た（４５.５ ｇ，７３％）。
ESMS: C22H17F8NO6, 計算値：543.09, 実験値：566.0 [M+Na]+1
【０２１２】
実施例１
２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
パートＡ
Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（フェニルメトキシ）ホルムアミド
４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（１５８ ｍＬ， ０.７２ ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６.７ ｍＬ， ０.１２ ｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（３００ ｍＬ）の過酸化物フリーのＴＨＦ（１，０００ ｍＬ）溶液を、攪拌子、温度計、および窒素ラインのついた滴下ロートを備えた３リットルの三頚フラスコに入れた。滴下ロートに、クロロギ酸ベンジル（１７.１ ｍＬ， ０.１２ ｍｏｌ）の過酸化物フリーのＴＨＦ（１，０００ ｍＬ）溶液を投入した。フラスコの内容物を５℃以下に冷却した。滴下ロートの内容物を、温度を５℃以下に保ちながら、素早く攪拌しながら４時間かけてフラスコに加えた。該溶液をさらに３０分攪拌し、濃縮して、濃厚なシロップを得た。このシロップを飽和ＮａＣｌ（１８００ ｍＬ）および１０％Ｎａ２ＣＯ３（２００ ｍＬ）に取り、エーテル（３×１，０００ ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌ（５００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄黄色の油状物を得た（３６.７４ ｇ）。７×２９ｃｍシリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝２０／１５／０.５）で精製して、無色のシロップとして標題化合物を得た（１９.１４ ｇ， ４５％）。
1H NMR (CDCl3): 7.33-7.25 (m, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.62-3.45 (m, 12H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 (pentet, J = 6.0 Hz, 2H), 1.67 (pentet, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 (s, 2H);
MS: m/e 355.4 [M+H];
高分解能 MS: C18H31N205 [M+H], 計算値：355.2233, 実験値：355.2222
【化３７】
2004537573.tif 000038
【０２１３】
パートＢ
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル
ビフェニル−４，４'−ジスルホニルクロリド（２.６４ ｇ，７.５ ｍｍｏｌ，ＣＨＣｌ３から再結晶してすぐのもの）およびＤＣＭ（２００ ｍＬ）を、温度計、滴下ロート、および窒素ライン備えた５００ ｍＬの三頚フラスコに入れた。滴下ロートに、Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（フェニルメトキシ）ホルムアミド（１.７７ ｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.８７ ｍＬ， ５.０ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ ｍＬ）溶液を投入した。フラスコの内容物を５℃以下に冷却した。滴下ロートの内容物を、フラスコの温度を５℃以下に保ちながら、素早く攪拌しながら３時間かけてフラスコに加えた。滴下ロートに、Ｎ−β−Ｂｏｃ−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２.５５ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３.８ ｍＬ， ２２ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ ｍＬ）溶液を投入した。この溶液を、攪拌しながら５℃で１５分かけてフラスコに加え、さらに２０時間周囲温度で攪拌した。反応溶液を０.１Ｎ ＨＣｌ（１００ ｍＬ）および水（２×００ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粘性の油状物を得た（５.７９ ｇ）。５×２１ｃｍシリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝８５／１５、続いてＥｔＯＡｃ＝１００％）で精製して、無色のアモルファス固形物を得た。トルエン（８５ ｍＬ）から再結晶して、無色の固形物として標題化合物を得た（２.５２ ｇ，５９％）。
MP: 104.5-106.5℃;
1H NMR(CDCl3): 8.00-7.90 (m, 4H), 7.72-7.64 (m, 4H), 7.46-7.24 (m, 5H), 5.96-5.88 (m, 1H), 5.86-5.73 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.16-5.00 (m, 3H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.68-3.39 (m, 17H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 4H), 1.39 (s, 9H);
13C NMR(CDCl3): 170.2, 156.5, 156.1, 143.9, 143.0, 140.4, 139.4, 136.7, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.3, 80.1, 70.6, 70.5, 70.2, 70.1, 70.0, 69.6, 66.5, 56.1, 52.9, 43.2, 42.4, 39.3, 29.4, 28.5, 28.2;
MS : m/e 868.3 [M+NH4];
高分解能 MS: C39H55N4O13S2 [M+H], 計算値：851.3207, 実験値：851.3226
【化３８】
2004537573.tif 000039
【０２１４】
パートＣ
３−（（１−メチル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル
上記のパートＢの製造物（７４８ ｍｇ， ０.８８ ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ＝２５／７５（１５ ｍＬ）に溶解し、周囲温度で窒素下１５分間そのまま放置した。ＴＦＡを減圧留去し、生じたコハク色の油状物をＡＣＮ／水＝５０／５０（５０ ｍＬ）に取り、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ−３−Ｘ４Ａ レジン，ヒドロキシ体で何回かに分けて処理し、ｐＨを２から６に上げた。該レジンを濾過して除き、濾液を凍結乾燥して、粘着性の薄黄色泡状物を得た。
別のフラスコに、１−メチル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（４３２ ｍｇ， ０.８０ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.３３ ｍＬ）、およびＨＢＴＵ（３６４ ｍｇ， ０.９６ ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２５ ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を周囲温度で窒素雰囲気下１０分間攪拌し、該黄色泡状物の無水ＤＭＦ（１５ ｍＬ）溶液と合わせた。１８時間後ＤＭＦを減圧留去し、粘性の黄色油状物を得た。この油状物をＥｔＯＡｃ（１７５ ｍＬ）に取り、水（２５ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（２５ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粘性の黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィによる精製｛７×２５ｃｍ シリカゲルカラム，ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの段階的濃度勾配（４７／４７／６，４６／４６／８，６０／３０／１０）｝により、薄黄色の固形物として標題化合物を得た（５１０ ｍｇ， ５０％）。
MP: 136-140℃;
MS: m/e 1273.4 [M+H];
高分解能 MS: C68H73N8O13S2 [M+H], 計算値：1273.4738, 実験値：1273.4730
【化３９】
2004537573.tif 000040
【０２１５】
パートＤ
３−（（１−メチル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸
上記のパートＣの製造物（２９５ ｍｇ， ０.２３２ ｍｍｏｌ）を、過酸化物フリーのＴＨＦ（１２ ｍＬ）、水（１.８ ｍＬ），および３Ｎ ＬｉＯＨ（１.２ ｍＬ）の混合物に溶かし、窒素雰囲気下周囲温度で３０分間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、生じた混合物をＣＨＣｌ３（７５ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）に溶かした。水層を０.５Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３に調整し、二層をよく混ぜた。水層を別のＣＨＣｌ３（２×２５ ｍＬ）で抽出した。ＣＨＣｌ３抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌ（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄黄色の固形物として標題化合物を得た（２９１ ｍｇ， １００％）。
MS: m/e 1259.3 [M+H];
高分解能 MS: C67H71N8O13S2 [M+H], 計算値：1259.4582, 実験値：1259.4610
【化４０】
2004537573.tif 000041
【０２１６】
パートＥ
２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸
上記のパートＤの製造物（２７９ ｍｇ， ０.２２２ ｍｍｏｌ）を、脱気したＴＦＡ（３０ ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３ＳｉＨ（０.４２４ ｍＬ， ２.６６ ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を窒素雰囲気下１時間７０℃に加熱し、濃縮して粘性の油状物を得た。この油状物を水（２０ ｍＬ）に溶かし、エーテル（２×２０ ｍＬ）で洗浄した。エーテル洗液を合わせて、水（１０ ｍＬ）で逆抽出した。水抽出物を合わせて、等量のＡＣＮで希釈し、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ−３−Ｘ４Ａ レジン，ヒドロキシ体で処理し、ｐＨを４から６に上げた。該レジンを濾過して除き、濾液を凍結乾燥して、無色の固形物として標題化合物を得た（２２０ ｍｇ）。
MS: m/e 883.4 [M+H], 442.5 [M+2H];
高分解能 MS: C40H51N8O11S2 [M+H], 計算値：833.3118, 実験値：833.3118
【化４１】
2004537573.tif 000042
【０２１７】
パートＦ
２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
上記のパートＦの製造物（１５ ｍｇ， ０.０１３５ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.００７ ｍＬ）、および２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（９.０ ｍｇ， ０.０２０４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２.５ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素雰囲気下２２時間そのまま放置した。ＤＭＦを減圧留去し、ガラス状固形物を２０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡ水で５分間、続いて０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.５２％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２１.２分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（３.５ ｍｇ，２０％）。
MS: m/e 1186.7 [M+H];
高分解能 MS: C53H60N11O15S3 [M+H], 計算値：1186.3432, 実験値：1186.3410
【化４２】
2004537573.tif 000043
【０２１８】
実施例２
３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシルメチル）シクロドデシル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩
パートＡ
２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸フェニルメチル
（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ビス（（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.９２２ ｇ， １.７９ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１.８ ｍＬ）およびブロモ酢酸ベンジル（０.８６ ｍＬ， ５.３７ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２４ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素雰囲気下２４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状物をＥｔＯＡｃ（３００ ｍＬ）に溶かした。この溶液を水（２×５０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮して、アモルファスの固形物として標題化合物を得た（１.２６ ｇ）。
MS: m/e 663.5 [M+H]
【化４３】
2004537573.tif 000044
【０２１９】
パートＢ
２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸
上記のパートＡからの生成物（１６５ ｍｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ ｍＬ）中６０ｐｓｉで２４時間１０％Ｐｄ炭素（５０ ｍｇ）により水素化分解した。触媒をフィルターで濾過して除き、ＥｔＯＨで洗浄した。抽出物を濃縮して、アモルファスの固形物として標題化合物を得た（１３４ ｍｇ， ９４％）。
MS: m/e 573.5 [M+H]
【化４４】
2004537573.tif 000045
【０２２０】
パートＣ
３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル ペンタキス（トリフルオロ酢酸）塩
実施例１，パートＣの製造物（６８ ｍｇ， ０.０５３４ ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０.０５１ ｍＬ， ０.３２ ｍｍｏｌ）の脱気したＴＦＡ（５.０ ｍＬ）溶液を、７０℃で窒素雰囲気下１時間攪拌し、濃縮乾固した。生じたコハク色の油状物を無水ＤＭＦ（２ ｍＬ）に溶かし、ｐＨ試験紙で塩基性を示すまでＴＥＡで処理した。上記のパートＢの製造物（４６ ｍｇ， ０.０８０ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１.０ ｍＬ）溶液、続いてＨＢＴＵ（２４ ｍｇ， ０.０６４ ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を周囲温度で窒素雰囲気下３時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣を５０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.１％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２３.８分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（１６ ｍｇ， １５％）。
MS: m/e 1451.7 [M+H];
高分解能 MS: C69H103N12O18S2 [M+H], 計算値：1451.6954, 実験値：1451.698
【化４５】
2004537573.tif 000046
【０２２１】
パートＤ
３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（４−（４−（（（３−（２−（２−（３−（２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシルメチル）シクロドデシル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニル）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸 ビス（トリフルオロ酢酸）塩
上記のパートＣの製造物（１６ ｍｇ， ０.０１０２ ｍｍｏｌ）を過酸化物フリーのＴＨＦ（１ ｍＬ）、水（０.１１５ ｍＬ）、および３Ｎ ＬｉＯＨ（０.０７５ ｍＬ）の混合液に溶かし、周囲温度で窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を濃縮して、油状の固形物を得た。この固形物を５０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.５２％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２４.０分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末を得た（６.０ ｍｇ）。この固形物を脱気したＴＦＡ（２.０ ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０.０５０ ｍＬ）に溶かし、７０℃で窒素雰囲気下４.５時間攪拌し、濃縮乾固した。生じた油状物を２５％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から４５％へ１.５％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。１９.０分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（２.０ ｍｇ，１７％）。
MS: m/e 1269.5 [M+H], 635.5 [M+2H], 424.3 [M+3H];
高分解能 MS: C56H77N12O18S2 [M+H], 計算値：1269.4920, 実験値：1269.4950
【化４６】
2004537573.tif 000047
【０２２２】
実施例３
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
パートＡ
４−（３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸エチル
金属ナトリウム（１７.１２ ｇ， ０.７４４ ｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３５０ ｍＬ）に加え、溶解するまで攪拌した。３，５−ジメチルフェノールを加え、該溶液を１５分周囲温度で攪拌した。４−ブロモ酢酸エチル（５８.７ ｍＬ， ０.４１ ｍｏｌ）を加え、該溶液を周囲温度で窒素雰囲気下２８時間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、油状の固形物を水（１ Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ ｍＬ）で分液処理した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（５００ ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ ｍＬ）および飽和 ＮａＣｌ（３００ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、コハク色の液体を得た。Ｖｉｇｒｅｕｘカラム（１５ ｃｍ）を用いて、この液体を減圧分画蒸留した。主要な分画を９１〜１１７℃／６ ｍｍ Ｈｇで集めて、無色の液体として標題化合物を得た（７７.７７ ｇ， ８９％）。
1H NMR(CDCl3) : 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.16 Hz, 3H);
元素分析: C14H20O3, 計算値：C, 71.16 ; H, 8.53, 実験値：C, 71.35 ; H, 8.59
【化４７】
2004537573.tif 000048
【０２２３】
パートＢ
４−（３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸
上記のパートＡの製造物（７５.５２ ｇ， ０.３２０ ｍｏｌ）およびＫＯＨペレット（３８.５ ｇ， ０.５８４ ｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（１.５０ Ｌ）に溶かし、３時間加熱還流した。該溶液を濃縮して無色の固形物を得て、水（２.０ Ｌ）に取り、エーテル（２×７５０ ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌ（５５ ｍＬ）でｐＨ １に調整し、生じた油状の沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×５００ ｍＬ）抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、水（３００ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌで連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物を得た（６４.１３ ｇ）。ヘキサン（５００ ｍＬ）から再結晶して、無色の固形物として標題化合物を得た（５９.５１ ｇ， ８９％）。
MP: 66-68.5℃;
1H NMR (CDCl3): 11.70 (bs, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.12-2.08 (m, 2H);
元素分析: C12H16O3, 計算値：C, 69.21 ; H, 7.74, 実験値：C, 69.23 ; H, 7.40
【化４８】
2004537573.tif 000049
【０２２４】
パートＣ
４−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸
上記のパートＢの製造物（２０.８ ｇ， ０.１００ ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、反応温度を０℃に保ちながら、素早く攪拌してクロロスルホン酸（３６ ｍＬ， ０.５４ ｍｏｌ）を滴下して処理した。生じたゼラチン状の混合物をさらに１０分間攪拌し、氷／水混合物（６００ ｍＬ）に注いだ。生じた固形の沈殿物を濾過して集め、水（３×７５ ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、無色の固形物を得た（１２.５２ ｇ）。
MP: 114-115℃(分解を伴う);
1H NMR (CDCl3): 13.84 (bs, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.48(s, 6H), 2.32 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H);
IR(KBr cm-1) : 1705 (s), 1370 (s), 1175 (s);
MS: m/e 305.1 [M-H]
【化４９】
2004537573.tif 000050
【０２２５】
パートＤ
４−（４−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−１−（メトキシカルボニル）エチル）アミノ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸
Ｎ−β−Ｂｏｃ−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（５６８ ｍｇ， ２.１０ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.７３ ｍＬ， ４.２ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、上記のパートＣの製造物（６５６ ｍｇ， ２.１０ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ ｍＬ）の懸濁液で少量ずつ１５分かけて処理した。反応液を周囲温度で窒素雰囲気下１８時間攪拌した。反応液をＤＣＭ（１００ ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物（６９８ ｍｇ）を得て、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（５０×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを１８から５８.５％へ０.９６％／分の濃度勾配で溶離，流速８０ ｍＬ／分｝で精製した。２３.８分で溶離した主生成物分画を集めて、ｐＨ ３に調整し、ある程度濃縮してＡＣＮを除き、ＤＣＭ（２×１００ ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物として標題化合物を得た（２９７ ｍｇ，２９％）。
1H NMR (CDCl3): δ 6.61 (s, 2H), 5.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (bs, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 9H);
MS: m/e 489.4 [M+H];
高分解能 MS: C21H33N2O9S [M+Na], 計算値：511.1726, 実験値：511.1747;
元素分析: C21H32N2O9S, 計算値：C, 51.62 ; H, 6.61 ; N, 5.74, 実験値：C, 51.47 ; H, 6.27 ; N, 5.48
【化５０】
2004537573.tif 000051
【０２２６】
パートＥ
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−２−（（（２，６−ジメチル−４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル
上記のパートＤの製造物（２３３ ｍｇ， ０.４７７ ｍｍｏｌ）、実施例１，パートＡの製造物（１９０ ｍｇ， ０.５３６ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.２ ｍＬ， １.４３ ｍｍｏｌ），およびＨＢＴＵ（２２６ ｍｇ， ０.７０１ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素雰囲気下１時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、油状の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）に取り、０.１Ｎ ＨＣｌ（３５ ｍＬ）、水（３５ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（３５ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の粘性の油状物として粗生成物を得た。３×１８ｃｍシリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、無色の粘性の油状物として標題化合物を得た（３９３ ｍｇ， １００％）。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.34-7.28 (m, 5H), 6.60 (s, 2H), 6.26 (bs, 1H), 5.67 (bs, 1H), 5.29 (bs, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.88 (bs, 1H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.62-3.40 (m, 17H), 3.37-3.26 (m, 4H), 2.62 (s, 6H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.41 (s, 9H);
MS: m/e 825.5 [M+H];
高分解能 MS: C39H61N4O13S [M+H], 計算値：825.3955, 実験値：825.3940
【化５１】
2004537573.tif 000052
【０２２７】
パートＦ
３−アミノ−２−（（（２，６−ジメチル−４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル
上記のパートＥの製造物（７５０ ｍｇ， ０.９１ ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２５ ｍＬ）に溶かし、周囲温度で１時間攪拌した。該溶液をエーテル（５００ ｍＬ）で希釈し、生じたゴム状の沈殿物をフレッシュなエーテル（２×２５０ ｍＬ）でトリチュレートした。ゴム状の固形物を水（１００ ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３でｐＨ ９に調整し、油状の沈殿物を形成させた。この沈殿物をＤＣＭ（２×７５ ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（３８６ ｍｇ， ５６％）。
MS: m/e 725.5 [M+H]
【化５２】
2004537573.tif 000053
【０２２８】
パートＧ
２−（（（２，６−ジメチル−４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（１−メチル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸メチル
１−メチル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（２７４ ｍｇ， ０.５１ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.２２ ｍＬ， １.５２ ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１９２ ｍｇ， ０.５１ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液を、周囲温度で５分間攪拌した。上記のパートＦの製造物（３６７ ｍｇ，０.５１ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ ｍＬ）溶液を加え、生じた溶液を周囲温度で窒素雰囲気下２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状の固形物をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＡｃ溶液を水（５０ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（２５ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィによる精製｛シリカゲルカラム，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの段階的濃度勾配（９５／５， ９２.５／７.５）により、薄黄色の固形物として標題化合物を得た（２５４ ｍｇ， ４３％）。
MS: m/e 1247.7 [M+H], 624.6 [M+2H]
【化５３】
2004537573.tif 000054
【０２２９】
パートＨ
２−（（（２，６−ジメチル−４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（１−メチル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸
上記のパートＧの製造物（６０.０ ｍｇ， ０.０４８ ｍｍｏｌ）を、過酸化物フリーのＴＨＦ（２.５ ｍＬ）、水（０.３７ ｍＬ）、および３Ｎ ＬｉＯＨ（０.２４４ ｍＬ）の混合物に溶かし、周囲温度で窒素雰囲気下３０分間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、生じた混合物をＣＨＣｌ３（２５ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）に溶かした。水層を０.１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、二層をよく混ぜた。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×２０ ｍＬ）で抽出した。ＣＨＣｌ３抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌ（３０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄黄色の固形物として標題化合物を得た（４４.０ ｍｇ，７４％）。
MS: m/e 1233.7[M+H];
高分解能 MS: C67H77N8O13S [M+H], 計算値：1233.5330, 実験値：1233.5330
【化５４】
2004537573.tif 000055
【０２３０】
パートＩ
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸
上記のパートＨの製造物（４２.１ ｍｇ， ０.０３４１ ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０.０３３ ｍＬ， ０.２０５ ｍｍｏｌ）を脱気したＴＦＡ（３.５ ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下１時間７０℃に加熱し、濃縮して、粘性のコハク色の油状物を得た。この油状物を水（２０ ｍＬ）に溶かし、エーテル（２×２０ ｍＬ）で洗浄した。エーテルの洗液を合わせて、水（１０ ｍＬ）で逆抽出した。水抽出物を合わせて、等量のＡＣＮで希釈し、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ−３−Ｘ４Ａレジン，ヒドロキシ体で処理し、ｐＨを４から６に上昇させた。該レジンを濾過して除き、濾液を凍結乾燥して、無色の固形物として標題化合物を得た（３４ ｍｇ）。
MS: m/e 857.5 [M+H], 429.4 [M+2H]
【化５５】
2004537573.tif 000056
【０２３１】
パートＪ
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩
上記のパートＩの製造物（３０ ｍｇ， ０.０３５ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.０１８ ｍＬ， ０.１０５ ｍｍｏｌ）および２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（１８.５ ｍｇ， ０.０４２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素雰囲気下２０時間そのまま放置した。ＤＭＦを減圧留去し、コハク色の油状物を５０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−１８ ＲＸカラム（２１.２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から４５％へ１.５％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２１.０分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（８.９ ｍｇ， ２０％）。
MS: m/e 1160.6 [M+H], 581.0 [M+2H]
【化５６】
2004537573.tif 000057
【０２３２】
実施例４
３−（（１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
パートＡ
１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−７−ブロモ−４−オキソヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
７−ブロモ−４−オキソヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（６.２８ ｇ， ０.０２１２ ｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）ホルムアミド（３０.３ ｇ， ０.１２７ ｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（１２.５ ｇ， ０.９０４ ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ ｍＬ）混合液を、６０℃で窒素雰囲気下４時間、次いで周囲温度で７２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状の固形物をＥｔＯＡｃ（５００ ｍＬ）に溶かした。該ＥｔＯＡｃ溶液を水（５００ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（５００ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色の油状物を得た。この油状物をＥｔＯＡｃ（２５０ ｍＬ）に取り、冷却し、固形の沈殿物が形成した。この沈殿物を濾過して集め、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、無色の固形物として標題化合物を得た（６.２５ ｇ， ６５％）。
MP: 140-142℃;
1H NMR (CDCl3) : 8.49 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
MS: m/e 455.2 [M+H];
高分解能 MS: C20H26BrN2O5 [M+H], 計算値：453.1025, 実験値：453.1028
【化５７】
2004537573.tif 000058
【０２３３】
パートＢ
１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−４−オキソ−７−ビニルヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
上記のパートＡからの製造物（２.９８ ｇ， ６.６０ ｍｍｏｌ）を１００℃の温度でトルエン（５０ ｍＬ）に溶かし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５２ ｍｇ， ０.１３２ ｍｍｏｌ）で処理した。５分後該混合物をトリブチル（ビニル）スズ（１.９３ ｍＬ， ６.６０ ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１００℃で４.５時間、および周囲温度で１８時間攪拌した。さらにトリブチル（ビニル）スズ（０.３８６ ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５２ ｍｇ）を加え、該混合物を１００℃でさらに１７時間加熱した。トルエンを減圧留去し、固形の残渣をエーテルでトリチュレートし、薄緑色固形物として標題化合物を得た（１.６７ ｇ， ６３％）。
MP: 133-135℃;
1H NMR(CDCl3) : 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.97 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.6-3.25 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
MS: m/e 401.3 [M+H];
高分解能 MS: C22H29N2O5 [M+H], 計算値：401.2076, 実験値：401.2075
【化５８】
2004537573.tif 000059
【０２３４】
パートＣ
１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−７−ホルミル−４−オキソヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
上記のパートＢの製造物（１.５０ ｇ， ３.７５ ｍｍｏｌ）のジオキサン（１１９ ｍＬ）および水（３９ ｍＬ）の溶液を、四酸化オスミウム（１９.６ ｍｇ，０.０７７ ｍｍｏｌ）のジオキサン（０.６００ ｍＬ）溶液で処理し、周囲温度で窒素雰囲気下５分間攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（２.４０ ｇ， １１.２ ｍｍｏｌ）を加えて、周囲温度で２時間攪拌した。ジオキサンを減圧留去し、残渣をＤＣＭ（５００ ｍＬ）に取った。該ＤＣＭ溶液を水（５００ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５００ ｍＬ）連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、橙色油状の固形物として標題化合物を得た（１.５２ ｇ， １００％）。
1H NMR(CDCl3) : 10.17 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.41-4.35 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
MS: m/e 403.3 [M+H];
高分解能 MS: C21H27N2O6 [M+H], 計算値：403.1870, 実験値：403.1875
【化５９】
2004537573.tif 000060
【０２３５】
パートＤ
１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
上記のパートＣの製造物（５４４ ｍｇ， １.３５ ｍｍｏｌ）および１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イルアミン（４５６ ｍｇ， １.３５ ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下５時間水を除きながら加熱還流した。該溶液を冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１.１４ ｇ， ５.３８ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（４００ ｍＬ）で希釈し、水（５００ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５００ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、橙色の固形物を得た。この固形物を５０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（５０×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを１８から５２％へ０.６０％／分の濃度勾配で溶離，流速４９ ｍＬ／分｝で精製した。３０.８分で溶離した主生成物のピークを集めて、凍結乾燥し、薄黄色の固形物として標題化合物を得た（４０７ ｍｇ， ６０％）。
MS: m/e 712.4 [M+H];
高分解能 MS: C43H46N5O5 [M+H], 計算値：712.3499, 実験値：712.3485
【化６０】
2004537573.tif 000061
【０２３６】
パートＥ
１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸
上記のパートＤの製造物（９９７ ｍｇ， １.４０ ｍｍｏｌ）、水（７.３ ｍＬ）、３Ｎ ＬｉＯＨ（３.５ ｍＬ）、およびＴＨＦ（５０ ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下周囲温度で３時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、生じた混合物をＣＨＣｌ３（５００ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）に溶かした。水層を１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３に調整し、二層をよく混ぜた。有機層を水（５００ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５００ ｍＬ）連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄黄色の固形物として標題化合物を得た（９９８ ｍｇ）。
MP:153-160℃;
1H NMR (CDCl3): δ 14.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 9H), 7.12-7.10 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.24 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.75 (bs, 1H), 4.87-4.83 (m, 2H), 4.77 (bs, 1H), 4.51 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.23 (s, 2H),1.42 (s, 9H);
MS: m/e 684.3 [M+H];
高分解能 MS: C41H42N5O5 [M+H], 計算値：684.3186, 実験値：684.3181
【化６１】
2004537573.tif 000062
【０２３７】
パートＦ
３−（（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル
上記のパートＥの製造物（３００ ｍｇ， ０.４３７ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.２４３ ｍＬ， １.７５ ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（２３０ ｍｇ， ０.６０６ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ ｍＬ）の溶液を周囲温度で５分間攪拌した。３−アミノ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル塩酸（１８４ ｍｇ， ０.６３７ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液を加え、該溶液を周囲温度で窒素雰囲気下２時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（５０ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粘性のコハク色の油状物を得た。２.５×２４ｃｍシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィによる精製｛ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの段階的な濃度勾配（９８／２，９５／５，７５／２５）｝により、薄黄色の油状物として標題化合物を得た（３３０ ｍｇ，７８％）。
MS: m/e 966.6 [M+H];
高分解能 MS: C54H60N7O8S [M+H], 計算値：966.4224, 実験値：966.4224
【化６２】
2004537573.tif 000063
【０２３８】
パートＧ
３−（（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸
上記のパートＦの製造物（５１ ｍｇ， ０.０５２ ｍｍｏｌ）、水（０.２７ ｍＬ）、および３Ｎ ＬｉＯＨ（０.１３ ｍＬ）のＭｅＯＨ（２ ｍＬ）溶液を、周囲温度で３.５時間そのまま放置し、減圧濃縮した。生じた固形物を水（１０ ｍＬ）に溶かし、１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３に調整した。水の混合物をＤＣＭ（２×３０ ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌ（３０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物として標題化合物を得た（７２ ｍｇ）。
MS: m/e 952.5 [M+H];
高分解能 MS: C53H58N7O8S [M+H], 計算値：952.4067, 実験値：952.4056
【化６３】
2004537573.tif 000064
【０２３９】
パートＨ
３−（（１−（３−アミノプロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩
上記のパートＩの製造物（０.０５２ ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０.０４２ ｍＬ， ０.２６ ｍｍｏｌ）を、脱気したＴＦＡ（２ ｍＬ）に溶かし、２.５時間７０℃に加熱し、濃縮してコハク色の油状物を得た。この油状物を水（２５ ｍＬ）に溶かし、エーテル（２×１５ ｍＬ）で洗浄した。エーテル洗液を合わせて、水（１５ ｍＬ）で逆抽出した。水抽出物を合わせて、凍結乾燥して、無色の粉末として標題化合物を得た（３４ ｍｇ，７８％）。
MS: m/e 610.4 [M+H];
高分解能 MS: C29H36N7O6S [M+H], 計算値：610.2448, 実験値：610.2462
【化６４】
2004537573.tif 000065
【０２４０】
パートＩ
３−（（１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
上記のパートＨの製造物（１３.７ ｍｇ， ０.０１６３ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.０１５ ｍＬ， ０.１０８ ｍｍｏｌ）、および２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（８.２ ｍｇ， ０.０１８６ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２.０ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素雰囲気下２４時間そのまま放置した。ＤＭＦを減圧留去し、該コハク色の油状物を５０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡ水で５分間、続いて０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.５２％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２１.４分で溶離した主生成物のピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（１２.５ ｍｇ，７５％）。
MS: m/e 913.3 [M+H];
高分解能 MS: C42H45N10O10S2 [M+H], 計算値：913.2761, 実験値：913.2751
【化６５】
2004537573.tif 000066
【０２４１】
実施例５
３−（（１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（（１−ヒドロキシイミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
パートＡ
３−（（１−（３−アミノプロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル ビス（トリフルオロ酢酸）塩
実施例４，パートＦの製造物（１２０ ｍｇ， ０.１２４ ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０.９９ ｍＬ， ６.２０ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ ｍＬ）溶液を、１時間７０℃に加熱し、濃縮して、コハク色の油状物を得た。この油状物を水（５０ ｍＬ）に溶かし、エーテル（２×３０ ｍＬ）で洗浄した。エーテル洗液を合わせて、水（２０ ｍＬ）で逆抽出した。水抽出物を合わせて、凍結乾燥して、無色の粉末として標題化合物を得た（１０５ ｍｇ， １００％）。
MS: m/e 624.4 [M+H];
高分解能 MS: C30H38N7O6S [M+H], 計算値：624.2604, 実験値：624.2608
【化６６】
2004537573.tif 000067
【０２４２】
パートＢ
３−（（１−（３−アミノプロピル）−７−（（（１−ヒドロキシイミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
上記のパートＡの製造物（１０５ ｍｇ， ０.１２６ ｍｍｏｌ）、水（３.０ ｍＬ）、および３Ｎ ＬｉＯＨ（１.８２ ｍＬ）の過酸化物を含むＴＨＦ（４ ｍＬ）混合液を、周囲温度で１時間をそのまま放置し、減圧濃縮した。生じた固形物を水（１０ ｍＬ）に溶かし、１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨ ５に調整した。不溶の不純物を濾過して除き、濾液を凍結乾燥して、無色の固形物を得た。この固形物を水に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡ水で５分間、続いて０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.５２％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。１９.５分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（１０.０ ｍｇ， １１％）。
MS: m/e 314.0 [M+2H]
【化６７】
2004537573.tif 000068
【０２４３】
パートＣ
３−（（１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）−７−（（（１−ヒドロキシイミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
上記のパートＢの製造物（１０.０ ｍｇ， ０.０１３５ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.０１８ ｍＬ， ０.１２９ ｍｍｏｌ）、および２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（７.２ ｍｇ， ０.０１６３ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素雰囲気下２０時間そのまま放置した。ＤＭＦを減圧留去し、該コハク色の油状物を３０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡ水で５分間、続いて０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.５２％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２１.５分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（３.５ ｍｇ， ２５％）。
MS: m/e 929.4 [M+H];
高分解能 MS: C42H45N10O11S2 [M+H], 計算値：929.2710, 実験値：929.2698
【化６８】
2004537573.tif 000069
【０２４４】
実施例６
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
パートＡ
３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパン酸
Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（D. S. Wilbur et al. in Bioconjugate Chem. 1998, 9, 322-330 に記載のように）（２.００ ｇ， ６.２４ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１.０ ｍＬ， ７.４９ ｍｍｏｌ）、および無水コハク酸（６２４ ｍｇ， ６.２４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素雰囲気下４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、薄黄色の油状物として標題化合物を得た（２.８０ ｇ）。
MS: m/e 839.5 [2M-H], 419.4 [M-H]
【化６９】
2004537573.tif 000070
【０２４５】
パートＢ
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル
実施例４，パートＦの製造物（４６.１ ｍｇ， ０.４７７ ｍｍｏｌ）を、１５分間周囲温度で５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２.０ ｍＬ）に溶かし、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を無水ＤＭＦ（１.０ ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡでｐＨ試験紙が塩基性になるように加えた。別のフラスコに、上記のパートＡの製造物（２６.１ ｍｇ， ０.０６２ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.０１４ ｍＬ， ０.０９９ ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（２７.７ ｍｇ， ０.０７４ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１.０ ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を５分間反応させ、ＴＦＡ脱保護反応からの該ＤＭＦ溶液と混ぜた。該混ぜ合わせた溶液を周囲温度で窒素雰囲気下２０分間そのまま放置し、減圧濃縮した。生じた油状物を５０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを１８から７２％へ１.８％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２６.８分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（４４.５ ｍｇ， ６８％）。
MS: m/e 1268.6 [M+H];
高分解能 MS: C68H86N9O13S [M+H], 計算値：1268.6065, 実験値：1268.6070
【化７０】
2004537573.tif 000071
【０２４６】
パートＣ
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸
上記のパートＢの製造物（３１.１ ｍｇ， ０.０２２７ ｍｍｏｌ）、３Ｎ ＬｉＯＨ（０.０９１ ｍＬ）、および水（０.１１７ ｍＬ）のＭｅＯＨ（１.３０ ｍＬ）溶液を、周囲温度で８.５時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、該水混合物を水（３０ ｍＬ）で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨ ４に調整した。生じた水混合物をＤＣＭ（２×５０ ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌ（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物として標題化合物を得た（２４.６ ｍｇ， ８６％）。
【化７１】
2004537573.tif 000072
【０２４７】
パートＤ
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩
上記のパートＣの製造物（２４.６ ｍｇ， ０.０１９４ ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０.０１６ ｍＬ， ０.０９７ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２.０ ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下３時間７０℃に加熱し、濃縮して、黄色の固形物を得た。この固形物を水（５０ ｍＬ）に溶かし、エーテル（２×２５ ｍＬで洗浄した。水層を凍結乾燥して、薄黄色の固形物として標題化合物を得た（２０.７ ｍｇ，９３％）。
MS: m/e 912.5 [M+H]
【化７２】
2004537573.tif 000073
【０２４８】
パートＥ
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））−カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩
上記のパートＤの製造物（１５.５ ｍｇ， ０.０１３６ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.０１０ ｍＬ， ０.０７４６ ｍｍｏｌ）、および２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（８.０ ｍｇ， ０.０１８２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２.０ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素雰囲気下２４時間そのまま放置した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた黄色の油状物を５０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡ水で５分間、続いて０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.５２％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２１.７分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（７.２ ｍｇ，４０％）。
MS: m/e 1215.5 [M+H];
高分解能 MS: C56H71N12O15S2 [M+H], 計算値：1215.4603, 実験値：1215.4580
【化７３】
2004537573.tif 000074
【０２４９】
実施例７
２−（２−アザ−２−（５−（Ｎ−（１，３−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩
パートＡ
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボメトキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）ペンタン−１，５−ジアミド
実施例６，パートＢの製造物（５０.５ ｍｇ， ０.０３９８ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ＝５０／５０（２ ｍＬ）溶液を、２０分間周囲温度で反応させ、濃縮して、粘性の油状物を得た。この油状物を無水ＤＭＦに取り、ＴＥＡでｐＨ試験紙を塩基性になるように加えた。この溶液をＢｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ（４.５ ｍｇ，０. ０１８１ ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１６.６ ｍｇ， ０.０４３８ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間そのまま放置した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状物を６０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを１８から７２％へ１.８％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２１.５分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（３８.８ ｍｇ，８４％）。
MS: m/e 2306.5 [M+H-Tr], 2064.4 [M+H-2Tr], 1275.0 [M+2H];
高分解能 MS: C117H154N19OS2 [M+H-Tr], 計算値：2305.0753, 実験値：2305.0770
【化７４】
2004537573.tif 000075
【０２５０】
パートＢ
２−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）ペンタン−１，５−ジアミド トリス（トリフルオロ酢酸）塩
上記のパートＡからの製造物（３８.８ ｍｇ， ０.０１５２ ｍｍｏｌ）、３Ｎ ＬｉＯＨ（０.０７５ ｍＬ）、および水（０.１５６ ｍＬ）のＭｅＯＨ（２.０ ｍＬ）溶液を、周囲温度で１８時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、該水混合物を水（５０ ｍＬ）で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３に調整した。該混合物をＤＣＭ（２×５０ ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌ（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物を得た。この固形物をＥｔ３ＳｉＨ（０.０３１ ｍＬ， ０.１７８ ｍｏｌ）と共にＴＦＡ（３.０ ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下１１時間７０℃に加熱し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を水（２５ ｍＬ）に溶かし、エーテル（２×２５ ｍＬ）で洗浄した。該水溶液を凍結乾燥して、薄黄色の固形物を得た。この固形物を水に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡ水で５分間、続いて０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.５２％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２１.４分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（５.１ ｍｇ， １８％）。
MS: m/e 968.2 [M+2H], 646.0 [M+3H]
【化７５】
2004537573.tif 000076
【０２５１】
パートＣ
２−（２−アザ−２−（５−（Ｎ−（１，３−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸 ビス（トリフルオロ酢酸）塩
上記のパートＢの製造物（５.１ ｍｇ， ０.００２２４ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.００２ ｍＬ， ０.０１１５ ｍｍｏｌ）、および２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（１.２ ｍｇ， ０.００２７２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２.０ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素下７２時間そのまま放置した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状物を５０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡ水で５分間、続いて０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.５２％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２３.５分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（０.５ ｍｇ， ９.０％）。
MS: m/e 1120.0 [M+2H];
高分解能 MS: C104H137N22O28S3 [M+], 計算値：2237.9055, 実験値：2237.9120
【化７６】
2004537573.tif 000077
【０２５２】
実施例８
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（Ｎ−（Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ａｓｐ）３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩のＤＯＴＡ接合体
パートＡ
カルボベンジルオキシ−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（１.５４ ｇ， ４.７６ ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１.１４ ｇ， ４.７６ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１.８５ ｍＬ， １０.５ ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１.９９ ｇ， ５.２４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ ｍＬ）溶液を、周囲温度で１８時間攪拌した。水（１００ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）を加え、分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、水（５０ ｍＬ）、１０％ ＫＨＳＯ４（２×５０ ｍＬ）、および１０％ ＮａＨＣＯ３（５０ ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油状の固形物を得た。この物質をエーテルでトリチュレートし、無色の固形物として標題化合物を得た（２.１４ ｇ，８９％）。
MS: m/e 1017.6 [2M+H], 509.4 [M+H]
【０２５３】
パートＢ
カルボベンジルオキシ−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ
上記のパートＡの製造物（２００ ｍｇ， ０.３９３ ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３８ ｍｇ， ０.８６５ ｍｍｏｌ）、水（４０ ｍＬ）、およびＴＨＦ（２００ ｍＬ）の混合物を、周囲温度で２８時間攪拌し、濃縮してＴＨＦを除いた。水混合物をさらに水（２０ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）で洗浄した。水相を１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨ ４に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌ（１５ ｍＬ）で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物を得た。この固形物を６０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを１８から９０％へ２.４％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。１９.０分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（９５ ｍｇ，４９％）。
【０２５４】
パートＣ
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ））３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル
実施例６，パートＢの製造物（４４.０ ｍｇ， ０.０８９４ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１.５ ｍＬ）溶液を、周囲温度で４５分間そのまま放置し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を無水ＤＭＦ（２.０ ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡでｐＨ試験紙を塩基性にするように加えた。別のフラスコに、上記のパートＢの製造物（６９.３ ｍｇ， ０.０５４７ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２.０ ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（０.０１５ ｍＬ， ０.１０４ ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３２.６ ｍｇ， ０.０８５９ ｍｍｏｌ）で処理してあらかじめ活性化した。１０分後、この溶液をＴＦＡ脱保護反応からの該ＤＭＦ溶液に加え、該混ぜ合わせた溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状物を６０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを１８から７２％へ１.５４％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２９.９分で溶離した主生成物ピークを飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ ８に調整し、濃縮してＡＣＮを除いた。残った水混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、飽和 ＮａＣｌ（４０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、無色の固形物として標題化合物を得た（５６.４ ｍｇ， ６３％）。
MS: m/e 1644.8 [M+H];
高分解能 MS: C87H110N11O19S [M+H], 計算値：1644.7700, 実験値：1644.771
【化７７】
2004537573.tif 000078
【０２５５】
パートＤ
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（Ｎ−（Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ））３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル
上記のパートＥの製造物（５５.０ ｍｇ， ０.０３３５ ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）中１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ ｍｇ）により３.５時間４０ｐｓｉで水素化分解した。触媒をフィルターで濾過して除き、濾液を濃縮して、薄黄色の油状物として標題化合物を得た（４１.８ ｍｇ， ８３％）。
MS: m/e 1510.8 [M+H]
【化７８】
2004537573.tif 000079
【０２５６】
パートＥ
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（Ｎ−（Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ））３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチルのＤＯＴＡ−トリ−ｔ−ブチルエステル接合体
上記のパートＤの製造物（４１.８ ｍｇ， ０.０２７７ ｍｍｏｌ）、実施例２，パートＢ生成物（３９.９ ｍｇ， ０.０４３６ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.０２３ ｍＬ， ０.１６６ ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１５.６ ｍｇ， ０.０４１１ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３.０ ｍＬ）溶液を、周囲温度で窒素雰囲気下２０時間そのまま放置した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状物を６０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを１８から９０％へ２.４％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。２１.２分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（２４.８ ｍｇ， ４３％）。
MS: m/e 2066.3 [M+H], 1033.6 [M+2H];
高分解能 MS: C107H154N15O24S [M+H], 計算値：2065.1011, 実験値：2065.1030
【化７９】
2004537573.tif 000080
【０２５７】
パートＦ
３−（（１−（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（Ｎ−（Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ａｓｐ）３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロピル−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸 ビス（トリフルオロ酢酸）塩のＤＯＴＡ接合体
上記のパートＧの製造物（１８.８ ｍｇ，０.００９１ ｍｍｏｌ）、水（０.１５０ ｍＬ）、３Ｎ ＬｉＯＨ（０.０１５ ｍＬ）、および過酸化物フリーのＴＨＦ（１.５ ｍＬ）の混合液を、周囲温度で３時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、水混合物を水（４０ ｍＬ）で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ７に調整した。該混合物をＤＣＭ（２×３０ ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をＥｔ３ＳｉＨ（０.０３０ ｍＬ， ０.１８４ ｍｍｏｌ）と共に、ＴＦＡ（１.０ ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下４８時間４０℃に加温した。該溶液を濃縮し、生じた油状物を水に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ｛Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ），０.１％ ＴＦＡ水で５分間、続いて０.１％ ＴＦＡを含んだＡＣＮを０から６３％へ２.５２％／分の濃度勾配で溶離，流速２０ ｍＬ／分｝で精製した。１９.９分で溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（１.５ ｍｇ， ９.４％）。
MS: m/e 1528.9 [M+2H], 765.1 [M+2H], 510.7 [M+3H]
【化８０】
2004537573.tif 000081
【０２５８】
実施例９
ＤＯＴＡ／２−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）ペンタン−１，５−ジアミド トリス（トリフルオロ酢酸）塩接合体
パートＡ
ＤＯＴＡ−トリ−ｔ−ブチルエステル／２−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）ペンタン−１，５−ジアミド ヘキサキス（トリフルオロ酢酸）塩接合体
実施例２，パートＢの製造物、ＨＢＴＵ、およびＤＩＥＡの無水ＤＭＦ溶液を、周囲温度で窒素下１５分間攪拌し、実施例７，パートＢの製造物と処理する。生じた溶液をさらに１８時間攪拌し、ＤＭＦを減圧留去する。生じた残渣をＣ１８カラムによるプレパラティブＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：０.１％ ＴＦＡの濃度勾配を用いて）で精製する。生成物の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得る。
【０２５９】
パートＢ
ＤＯＴＡ／２−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（２−（２−（３−（３−（Ｎ−（３−（３−（Ｎ−（３−カルボキシ−２−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）４−オキソヒドロキノリル）プロピル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）ペンタン−１，５−ジアミド トリス（トリフルオロ酢酸）塩接合体
上記のパートＢの製造物を、脱気したＴＦＡに溶かし、トリエチルシランで処理し、窒素下１時間５０℃に加温する。該溶液を減圧濃縮し、生じた残渣をＣ１８カラムによるプレパラティブＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：０.１％ ＴＦＡの濃度勾配を用いて）で精製する。生成物の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得る。
【化８１】
2004537573.tif 000082
【０２６０】
実施例１０
ＤＯＴＡ／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−３−スルホプロピル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩接合体
パートＡ
２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−スルホプロピル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸
実施例３，パートＩの製造物を無水ＤＭＦに溶かし、Ｂｏｃ−システイン酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（Liebigs Ann. Chem. 1979, 776-783に記載のように）およびＤＩＥＡで処理する。該溶液を周囲温度で窒素下１８時間攪拌し、ＤＭＦを減圧留去する。生じた残渣をＣ１８カラムによるプレパラティブＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：０.１％ ＴＦＡの濃度勾配を用いて）で精製する。生成物の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得る。
【０２６１】
パートＢ
ＤＯＴＡ−トリ−ｔ−ブチルエステル／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−３−スルホプロピル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸テトラキス（トリフルオロ酢酸）塩接合体
上記のパートＡの製造物を、脱気したＴＦＡに溶かし、周囲温度で１５分間攪拌する。該溶液を減圧濃縮し、生じた残渣を５０％ ＡＣＮに溶かし、凍結乾燥してＴＦＡの最後の残分ンを除く。
別のフラスコに、実施例２，パートＢの製造物およびＤＩＥＡの無水ＤＭＦ溶液を、ＨＢＴＵで処理し、１５分周囲温度で窒素下反応させる。上記からの脱保護生成物をこの溶液に加え、攪拌を周囲温度で窒素下１８時間続ける。ＤＭＦを減圧留去し、生じた残渣をＣ１８カラムによるプレパラティブＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：０.１％ ＴＦＡの濃度勾配を用いて）で精製する。生成物の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得る。
【０２６２】
パートＣ
ＤＯＴＡ／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−３−スルホプロピル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩接合体
上記のパートＢの製造物およびＥｔ３ＳｉＨを、脱気したＴＦＡに溶かし、窒素下１時間５０℃に加温する。該溶液を濃縮し、生じた残渣をＣ１８カラムによるプレパラティブＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：０.１％ ＴＦＡの濃度勾配を用いて）で精製する。生成物の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得る。
【化８２】
2004537573.tif 000083
【０２６３】
実施例１１
ＤＯＴＡ／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−３−（４−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩接合体
標題化合物は、実施例１０に記載の同じ方法で、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｏ３Ｈ）−ＯＳｕに代わりＢｏｃ−Ｔｙｒ（ＰＯ３Ｈ２）−ＯＳｕに置き換えて製造する。
【化８３】
2004537573.tif 000084
【０２６４】
実施例１２
ＤＯＴＡ／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−３−（４−（スルホオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩接合体
標題化合物は、実施例１０に記載の同じ方法で、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｏ３Ｈ）−ＯＳｕに代わりＢｏｃ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−ＯＳｕに置き換えて製造する。
【化８４】
2004537573.tif 000085
【０２６５】
実施例１３
ＤＯＴＡ／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−４−（Ｎ−（エチル−３，６−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）カルバモイル）ブタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））−カルボニルアミノ）プロパン酸接合体
パートＡ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（アミノエチル−３，６−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−ＯＳｕの製造
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ、アミノエチル−３，６−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Tet. Lett. 1997, 53, 11937-11952の記載のように）、ＤＩＥＡ、およびＨＢＴＵの無水ＤＭＦ溶液を、周囲温度で窒素下１８時間攪拌する。ＤＭＦを減圧留去し、生じた残渣を、ＮａＯＨ水を用いて加水分解する。反応溶液をｐＨ ７に調整し、ＤＥＡＥセルロースのようなレジンおよびＥｔ３ＮＨ２ＣＯ３濃度勾配を用いて、プレパラティブ陰イオン交換クロマトグラフィで精製する。生成物の分画を陽イオン交換レジンナトリウム体で処理して、ナトリウム塩として中間体のカルボン酸化合物を得る。
上記化合物、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、およびＤＣＣを、無水ＤＭＦに溶かし、周囲温度で窒素下１８時間攪拌する。ＤＭＦを減圧留去し、生じた残渣を上述のようなプレパラティブ陰イオン交換クロマトグラフィで精製し、トリエチルアンモニウム塩として標題化合物を得る。
【０２６６】
パートＢ
ＤＯＴＡ／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−４−（Ｎ−（エチル−３，６−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）カルバモイル）ブタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸接合体
標題化合物は、実施例１０に記載の同じ方法で、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｏ３Ｈ）−ＯＳｕに代わりＢｏｃ−Ｇｌｕ（アミノエチル−３，６−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−ＯＳｕに置き換えて製造する。
【化８５】
2004537573.tif 000086
【０２６７】
実施例１４
ＤＯＴＡ／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−４−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ブタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩接合体
パートＡ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（６−アミノ−６−デオキシ−β−シクロデキストリル）−ＯＭｅの製造
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ、６−アミノ−６−デオキシ−β−シクロデキストリン（J. Org. Chem. 1996, 61, 903-908に記載のように）、ＤＩＥＡ、およびＨＢＴＵの無水ＤＭＦ溶液を、周囲温度で窒素下１８時間攪拌する。ＤＭＦを減圧留去し、生じた残渣をＣ１８ カラムを用いたプレパラティブＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：０.１％ ＴＦＡの濃度勾配を用いて）で精製する。生成物の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得る。
【０２６８】
パートＢ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（６−アミノ−６−デオキシ−β−シクロデキストリル）−ＯＳｕの製造
上記パートＡの製造物を、周囲温度で窒素下４時間ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、および水の混合液中、攪拌しながら加水分解する。ＴＨＦを減圧留去し、生じた混合物を水で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３に調整する。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。生じた物質をＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、およびＤＣＣと共に、無水ＤＭＦに溶かし、周囲温度で窒素下１８時間攪拌する。ＤＭＦを減圧留去し、生じた残渣をＣ１８カラムによるプレパラティブＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：０.１％ ＴＦＡの濃度勾配を用いて）で精製する。生成物の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得る。
【０２６９】
パートＣ
ＤＯＴＡ／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−４−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ブタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩接合体
標題化合物は、実施例１０に記載の同じ方法で、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｏ３Ｈ）−ＯＳｕに代わりＢｏｃ−Ｇｌｕ（６−アミノ−６−デオキシ−β−シクロデキストリル）−ＯＳｕに置き換えて製造する。
【化８６】
2004537573.tif 000087
【０２７０】
実施例１５
ＤＯＴＡ／２−（（（４−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−アミノ−４−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（５，０００）グルコキシエチル）カルバモイル）ブタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（７−（（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル））カルボニルアミノ）プロパン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩接合体
パートＡ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（アミノ−ω−メトキシポリエチレングリコール）−ＯＭｅの製造
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ、アミノ−ω−メトキシポリエチレングリコール、（ＭＷ＝５，０００）、ＤＩＥＡ、およびＨＢＴＵの無水ＤＭＦ溶液を、周囲温度で窒素下１８時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた残渣をＣ１８ カラムを用いたプレパラティブＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：０.１％ 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