(57)【要約】本発明は式Ｉで示される抗菌剤またはその製薬上許容しうる塩を提供する。式中Aは構造i、ii、iiiまたはivであり、WはN(H)C(X)-R、Hetまたは-Y-HETであり、Hetまたは-Y-HETは随意に=Sまたは=Oを置換基として有するが、ただしA=構造ivならば、W≠-Y-HETまたはHetである。
2006509035.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2006509035.tif 000372
(式中、
Aは次の構造i、ii、iiiまたはivである;
【化２】
2006509035.tif 000373
Bは次の(a)または(b)である;
【化３】
2006509035.tif 000374
Wは-N(H)C(X)-R1、Hetまたは-Y-HETであり、式中のHetまたは-Y-HETは随意に=Sまたは=Oを置換基として有するが、ただしA=構造ivならば、W≠-Y-HETまたはHetである;
XはOまたはSである;
YはNH、OまたはSである;
Zは次のうちいずれかである;
【化４】
2006509035.tif 000375
R1はa) H
b) NH2
c) NHC1-4アルキル
d) C1-4アルキル
e) C2-4アルケニル
f) O-C1-4アルキル
g) S-C1-4アルキルまたは
h) (CH2)sC3-6シクロアルキル
であるが、R1中の各アルキルまたはシクロアルキルは出現のたびに随意に1個、2個または3個のハロゲン(FまたはCl)を置換基として有する;
各R2およびR3は独立に水素、ハロゲン(FまたはCl)、メチルまたはエチルである;
R4はH、CH3またはFである;
R5はHまたはC1-4アルキルである;
R6はH、C1-4アルキルまたは
【化５】
2006509035.tif 000376
であるか、またはR6はR5と共に随意置換飽和複素環を形成する;
R7はHであるか、または下記を随意に置換基として有するC1-4アルキルである: -OH、-NH2、-NH-C(=NH)-NH2、-SH、-SCH3、-COOH、-C(O)NH2、随意に-OHを置換基として有するフェニル;
R8はHまたはCH3である;
R9はH、CH3、-C(O)-CH(R7)-NR8R8または
【化６】
2006509035.tif 000377
である;
R10またはR11はハロ、C1-4アルキル、CF3、-CN、-NO2、-OH、-O-C1-4アルキル、-NH-S(O)wC1-4アルキル、
【化７】
2006509035.tif 000378
である;
R12はH、C1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、
【化８】
2006509035.tif 000379
であるか、またはR12はR5と共に飽和複素環を形成する;
R13はHまたは
【化９】
2006509035.tif 000380
である;
R14は-(CH2)tNHR13、-OH、-OC1-4アルキルである;
mは0、1、2、3または4である;
nは0、1、2、3または4であるが、ただしm+n=2、3、4または5であるものとする;
pは2または3である;
qは1または2である;
r、sおよびtは独立に0または1である;
uとwは独立に0、1または2である;
ただしZ=a、bまたはdならばW≠Hetまたは-Y-HETであり、またA=構造iiiならばZ≠bである。)
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩を特色。
【請求項２】
Bが
【化１０】
2006509035.tif 000381
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Bが
【化１１】
2006509035.tif 000382
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Zが(a)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R5とR6がC1-4アルキルであるかまたは共に随意置換飽和複素環を形成する、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R5とR6が随意置換モルホリニルおよびピペラジニルを形成する、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Zが(c)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R11が-C(O)-NH2、-NHS(O)uC1-4アルキル、-(CH2)t-NR5R12、-CH2N(C1-4アルキル)2、-CH2飽和複素環、-CH2-NH-C1-4アルキル、-CH2-N(C1-4アルキル)-C(O)-CHR7-NR8R9、-CH2-NH-C(O)-C1-4アルキル、-CH2-NH-SO2-(C1-4アルキル)、-CH2-NH2または-NH-C(O)-CHR7-NR8R9である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
Zが(c)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R11が-C(O)-NH2、-NHS(O)uC1-4アルキル、-(CH2)t-NR5R12、-CH2N(C1-4アルキル)2、-CH2飽和複素環、-CH2-NH-C1-4アルキル、-CH2-N(C1-4アルキル)-C(O)-CHR7-NR8R9、-CH2-NH-C(O)-C1-4アルキル、-CH2-NH-SO2-(C1-4アルキル)、-CH2-NH2または-NH-C(O)-CHR7-NR8R9である、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
Zが(b)であり、R14が-OC1-4アルキル、-OHまたは-NH-C(O)-CH(R7)-NR8R9である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
次の化合物:
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)シクロプロパンカルボチオアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセトアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル}-1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル}-1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセトアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル}-1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)シクロプロパンカルボチオアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(4-[4-{4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N1-メチルグリシンアミド;
N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N1,N2,N2-トリメチルグリシンアミド;
N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N2,N2-ジメチルグリシンアミド;
N1-(4-{4-[4-[2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N2,N2-ジメチルグリシンアミド;
(S)-N1-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド;
(S)-N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド;
N1-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)グリシンアミド;
(S)-アラニル-(S)-N1-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド;
(S)-アラニル-(S)-N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アセトアミド;
N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}プロパンチオアミド;
N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド;
N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセトアミド;
N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)グリシンアミド;
2-[3-メチル-3-(4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロピオニルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル4-(アミノメチル)ベンズアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブタノイル]-3-メチルアゼチジン-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド;
N-({(5S)-3-[4-(1-{4-[4-(グリシルアミノ)フェニル]-4-オキソブタノイル}-3-メチルアゼチジン-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブタノイル]-3-メチルアゼチジン-3-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N~1~-(4-{4-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}フェニル)グリシンアミド;
2-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル-4-(アミノエチル)ベンズアミド;
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
2,2-ジフルオロ-N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}エタンチオアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}エタンチオアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-シアノフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンズアミド;
4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(エタンチオリルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンズアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}エタンチオアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(4-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(4-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)アセトアミド;
2-アミノ-N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)アセトアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)-2-アミノアセトアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)-(2S)-2-アミノプロパンアミド;
N-1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(エタンチオリルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)-(S)-アラニンアミド;
N1-[4-(5-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-5-オキソペンタノイル}フェニル)グリシンアミド;
N1-(4-{5-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-5-オキソペンタノイル}フェニル)グリシンアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブチル}フェニル)-2-アミノアセトアミド;
2-アミノ-N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブチル}フェニル)アセトアミド;
(S)-2-アミノ-N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブチル}フェニル)プロパンアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブチル}フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(エタンチオリルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブチル}フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N1-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-ヒドロキシ-4-オキソブチル}フェニル)グリシンアミド;
N1-[3-(4-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオリル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタノイル}フェニル)グリシンアミド;
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(3-ニトロフェニル)-4-オキソブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N1-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}フェニル)グリシンアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(2-アミノフェニル)-4-オキソブタノイル]ピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(5-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N1-(2-{2-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)グリシンアミド;
N1-[2-(3-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオリル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]グリシンアミド。
【請求項１３】
哺乳動物の細菌感染症の治療薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
治療薬が哺乳動物に経口、非経口、経皮または局所投与するための医薬組成物として製造され、該医薬組成物の、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の含量が約0.1〜約1000であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規のN-アリール-2-オキサゾリジノン-5-カルボキサミド、その誘導体および製剤に関する。これらの化合物は強力な抗菌作用を有する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノン系抗菌剤は新規合成種の抗菌物質であり、多数のヒトおよび動物病原菌(たとえば多剤耐性ブドウ球菌およびレンサ球菌などのようなグラム陽性好気性細菌、バクテロイデス属およびクロストリジウム属の種などのような嫌気性菌、それにヒト結核菌やトリ結核菌などのような抗酸菌)に対し強力な作用を有する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は一態様において、以下の式Ｉ：
【化１】
2006509035.tif 000003
(式中
Aは次の構造i、ii、iiiまたはivである;
【化２】
2006509035.tif 000004
Bは次の(a)または(b)である;
【化３】
2006509035.tif 000005
Wは-N(H)C(X)-R1、Hetまたは-Y-HETであり、式中のHetまたは-Y-HETは随意に=Sまたは=Oを置換基として有するが、ただしA=構造ivならば、W≠-Y-HETまたはHetである;
XはOまたはSである;
YはNH、OまたはSである;
Zは次のうちいずれかである;
【化４】
2006509035.tif 000006
【０００４】
R1はa) H
b) NH2
c) NHC1-4アルキル
d) C1-4アルキル
e) C2-4アルケニル
f) O-C1-4アルキル
g) S-C1-4アルキルまたは
h) (CH2)sC3-6シクロアルキル
であるが、R1中の各アルキルまたはシクロアルキルは出現のたびに随意に1個、2個または3個のハロゲン(FまたはCl)を置換基として有する;
各R2およびR3は独立に水素、ハロゲン(FまたはCl)、メチルまたはエチルである;
R4はH、CH3またはFである;
R5はHまたはC1-4アルキルである;
【０００５】
R6はH、C1-4アルキルまたは
【化５】
2006509035.tif 000007
であるか、またはR6はR5と共に随意置換飽和複素環を形成する;
R7はHであるか、または下記を随意に置換基として有するC1-4アルキルである: -OH、-NH2、-NH-C(=NH)-NH2、-SH、-SCH3、-COOH、-C(O)NH2、随意に-OHを置換基として有するフェニル;
R8はHまたはCH3である;
R9はH、CH3、-C(O)-CH(R7)-NR8R8または
【化６】
2006509035.tif 000008
である;
【０００６】
R10またはR11はハロ、C1-4アルキル、CF3、-CN、-NO2、-OH、-O-C1-4アルキル、-NH-S(O)wC1-4アルキル、
【化７】
2006509035.tif 000009
である;
【０００７】
R12はH、C1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、
【化８】
2006509035.tif 000010
であるか、またはR12はR5と共に飽和複素環を形成する;
R13はHまたは
【化９】
2006509035.tif 000011
である;
【０００８】
R14は-(CH2)tNHR13、-OH、-OC1-4アルキルである;
mは0、1、2、3または4である;
nは0、1、2、3または4であるが、ただしm+n=2、3、4または5であるものとする;
pは2または3である;
qは1または2である;
r、sおよびtは独立に0または1である;
uとwは独立に0、1または2である;
【０００９】
ただしZ=a、bまたはdならばW≠Hetまたは-Y-HETであり、またA=構造iiiならばZ≠bである。)
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩を特徴とする。
【００１０】
本発明の実施態様は次のうち1つまたは複数の条件に該当してもよい。R10はCF3である。R11はCF3である。複素環はピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは4-メチル-1-ピペラジニルである。Hetはトリアゾールまたはテトラゾールである。Bは
【化１０】
2006509035.tif 000012
である。pは2である。Bは
【化１１】
2006509035.tif 000013
である。nとmはどちらも2である。nとmはどちらも1である。R4は-CH3である。Zは(a)である。R5とR6はC1-4アルキルである。R5とR6は共に随意置換飽和複素環を形成する。R5とR6は随意置換モルホリニルまたはピペラジニルを形成する。R5とR6が形成するモルホリニルおよびピペラジニルは各々C1-4アルキルを置換基として有する。u=0である。Zは(c)である。R10はHである。R11は-C(O)-NH2、-NHS(O)uC1-4アルキルまたは-(CH2)t-NR5R12である。R11は-CH2N(C1-4アルキル)2、-CH2飽和複素環、-CH2-NH-C1-4アルキル、-CH2-N(C1-4アルキル)-C(O)-CHR7-NR8R9、-CH2-NH-C(O)-C1-4アルキル、-CH2-NH-SO2-(C1-4アルキル)、-CH2-NH2または-NH-C(O)-CHR7-NR8R9である。R10はR11に対してオルトの関係にある。qは1である。Zは(b)である。R14は-OC1-4アルキル、-OHまたは-NH-C(O)-CH(R7)-NR8R9である。
【００１１】
本発明は別の態様では、有効量の式Ｉ化合物を哺乳動物に投与することによる哺乳動物の細菌性感染症の治療方法を特色とする。該化合物の哺乳動物への投与経路は経口、非経口、経皮、局所のいずれでもよい。該化合物は製剤組成物の一成分でもよい。該化合物の投与量は約0.1〜約100 mg/kg-体重/日たとえば約1〜約50 mg/kg-体重/日でもよい。
本発明は別の態様では、式Ｉ化合物と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物を特色とする。
【００１２】
本発明の個別化合物の例は次のとおりである:
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
【００１３】
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)シクロプロパンカルボチオアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセトアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
【００１４】
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル}-1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル}-1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセトアミド;
N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル}-1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)シクロプロパンカルボチオアミド;
【００１５】
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(4-[4-{4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N1-メチルグリシンアミド;
N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N1,N2,N2-トリメチルグリシンアミド;
N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N2,N2-ジメチルグリシンアミド;
N1-(4-{4-[4-[2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N2,N2-ジメチルグリシンアミド;
【００１６】
(S)-N1-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド;
(S)-N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド;
N1-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)グリシンアミド;
(S)-アラニル-(S)-N1-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド;
(S)-アラニル-(S)-N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アセトアミド;
N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アセトアミド;
【００１７】
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}プロパンチオアミド;
N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド;
N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセトアミド;
【００１８】
N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)グリシンアミド;
2-[3-メチル-3-(4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロピオニルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル4-(アミノメチル)ベンズアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブタノイル]-3-メチルアゼチジン-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド;
N-({(5S)-3-[4-(1-{4-[4-(グリシルアミノ)フェニル]-4-オキソブタノイル}-3-メチルアゼチジン-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド;
【００１９】
N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブタノイル]-3-メチルアゼチジン-3-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N~1~-(4-{4-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}フェニル)グリシンアミド;
2-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル-4-(アミノエチル)ベンズアミド;
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
2,2-ジフルオロ-N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}エタンチオアミド;
【００２０】
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}エタンチオアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-シアノフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンズアミド;
4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(エタンチオリルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンズアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}エタンチオアミド;
【００２１】
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(4-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド;
N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(4-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド;
N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)アセトアミド;
2-アミノ-N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)アセトアミド;
【００２２】
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)-2-アミノアセトアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)-(2S)-2-アミノプロパンアミド;
N-1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(エタンチオリルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)-(S)-アラニンアミド;
【００２３】
N1-[4-(5-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-5-オキソペンタノイル}フェニル)グリシンアミド;
N1-(4-{5-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-5-オキソペンタノイル}フェニル)グリシンアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブチル}フェニル)-2-アミノアセトアミド;
2-アミノ-N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブチル}フェニル)アセトアミド;
(S)-2-アミノ-N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブチル}フェニル)プロパンアミド;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブチル}フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド;
【００２４】
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(エタンチオリルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブチル}フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N1-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-ヒドロキシ-4-オキソブチル}フェニル)グリシンアミド;
N1-[3-(4-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオリル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタノイル}フェニル)グリシンアミド;
N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(3-ニトロフェニル)-4-オキソブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N1-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}フェニル)グリシンアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(2-アミノフェニル)-4-オキソブタノイル]ピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(5-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
【００２５】
N1-(2-{2-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)グリシンアミド;
N1-[2-(3-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオリル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]グリシンアミド。
【００２６】
式Ｉ化合物は多数のヒトおよび動物病原菌[たとえば多剤耐性ブドウ球菌、レンサ球菌および腸球菌などのようなグラム陽性好気性細菌、インフルエンザ菌(H. influenzae)やカタル球菌(M. catarrhalis)などのようなグラム陰性菌、種々のバクテロイデス属およびクロストリジウム属菌、それにヒト結核菌やトリ結核菌など種々の結核菌などのような嫌気性菌、それに種々のマイコプラズマ属菌]に対し強力な抗菌作用を有する。本発明の化合物は抗菌剤としては、約0.1〜100 mg/kg-体重/日好ましくは約1.0〜50 mg/kg-体重/日の用量範囲で経口または非経口投与することができる。本発明の化合物は薬剤耐性黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対し抗菌作用を示すものが有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
特に断らない限り用語の意味は次のとおりとする。
種々の含炭化水素部分の炭素原子含量は該部分中の炭化水素数の下限と上限を表す前置記号で示す。すなわち前置記号Ci-jは該部分の炭素原子数が整数“i”を下限とし整数“j”を上限とすることを意味する。従ってたとえばC1-7アルキルは炭素原子数1〜7のアルキルをいう。
【００２８】
用語「ハロ」はCl、Br、IおよびFより選択されるハロゲン原子をいう。
「アルキル」は直鎖基と分岐鎖基の両方をいう。特に断らない限りアルキル基の炭素原子数は1〜6である。
「アルケニル」は少なくとも1つの-C=C-を含む直鎖基と分岐鎖基の両方をいう。特に断らない限りアルケニル基の炭素原子数は1〜6である。
「アルコキシ」は-O-アルキル基をいう。
「シクロアルキル」は環状アルキル基をいう。特に断らない限り環状アルキル基の炭素原子数は3〜7である。
【００２９】
「アミノ」は-NH2をいう。
「アリール」はフェニルまたはナフチルをいう。
「het」はO、SおよびNより選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含む単環式または二環式の環系をいう。各単環式環は芳香環、飽和環、部分飽和環のいずれでもよい。二環式環系は少なくとも1個のヘテロ原子をシクロアルキルまたはアリール基と縮合させて有する単環式環を含んでもよい。二環式環系はまた、少なくとも1個のヘテロ原子を別のhet単環式環系に縮合させて有する単環的環系を含んでもよい。
【００３０】
「het」の非限定的な例はピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3-ピラジニル、4-オキソ-2-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、4-オキソ-2-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1,2,3-オキサチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾール、4-イソチアゾール、5-イソチアゾール、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-イソピロリル、4-イソピロリル、5-イソピロリル、1,2,3-オキサチアゾール-1-オキシド、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-オキソ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、5-オキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,3,4-オキサジアゾール、4-オキソ-2-チアゾリニル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、チアゾールジオン、1,2,3,4-チアトリアゾール、1,2,4-ジチアゾロン、フタルイミド、キノリニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニルおよびアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。
【００３１】
「複素環」は完全飽和hetをいい、その非限定的な例はモルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。
【００３２】
個別のR3およびR4置換基の例はH、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、CH3である。
Aの個別構造例は
【化１２】
2006509035.tif 000014
である。
【００３３】
哺乳動物は人間または獣類をいう。
本発明の化合物は一般にIUPACまたはCAS命名法に従って命名する。J. Org. Chem., 67-1, 24A, 2002に記載されているように、当業者に周知の略語(たとえばPh=フェニル、Me=メチルもEt=エチル、O=酸素原子、S=硫黄原子、N=窒素原子、h=時間、rt=室温など) を使用する場合もある。
他の略語や用語の意味は次のとおりとする:
【００３４】
ヒューニッヒ塩基(Hunig’s base)はジイソプロピルエチルアミンを意味する;
HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する;
in vacuoは減圧下を意味する;
EDCIまたはEDCは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを意味する;
HOBTはヒドロキシベンズトリアゾールを意味する;
Fmocは9-フルオレニルメトキシカルボニルを意味する;
trisamine樹脂はトリス(2-アミノエチル)アミンの高分子結合体を意味する。
本発明の化合物は、適切な場合には、常法に従って塩に変換することができる。
【００３５】
用語「製薬上許容しうる塩」は本発明の化合物を投与するうえで有用である酸付加塩をいい、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩などを例とする。これらの塩は水和体でもよい。
本発明の式Ｉ化合物は不斉中心を、たとえばイソオキサゾリン環のC-5に含むため、2つの鏡像異性体またはそのラセミ体が存在する。本発明は両鏡像異性体およびそのラセミ体に関する。さらに置換基次第で、A、B、ZまたはR1基のうち任意の基には追加の不斉中心および他の異性体が存在してもよいし、また本発明はこれらの基中に存在しうる諸々の立体異性体および幾何異性体を包含する。
【００３６】
本発明の化合物は、人間および他の温血動物の細菌性感染症の、非経口および経口投与による治療に有用である。
本発明の医薬(製剤)組成物は、本発明の化合物を製薬上許容しうる固体または液体担体および随意に製薬上許容しうるアジュバントや賦形剤と、標準慣用手法を用いて、混合して調製してもよい。固体状組成物の例は散剤、錠剤、水和性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤などである。固体担体は少なくとも1つの物質とすることができるが、それは希釈剤、香料、安定剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル化剤としても機能してよい。不活性固体担体の例は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース系材料、低融点蝋、カカオバターなどである。液体状組成物の例は溶液、懸濁液および乳液である。たとえば本発明の化合物を水および水-プロピレングリコール系に溶解した溶液とし、随意に慣用の着色料、香料、安定剤および増粘剤を添加してもよい。
【００３７】
製剤組成物は好ましくは、慣用手法を用いて有効量または適量の活性成分すなわち本発明化合物を含む単位量製剤とする。
製剤組成物および単位量製剤中の活性成分すなわち本発明化合物の含量は、特定用途、特定化合物の効能および所期濃度に応じて大幅に変更または調節してもよい。一般に活性成分の含量は該組成物の0.5重量%〜90重量%であろう。
【００３８】
温血動物の細菌性感染症の治療または退治では該化合物またはその製剤組成物を経口、非経口または局所投与するが、その用量は活性成分の抗菌有効濃度すなわち量または血中レベルを、治療を受ける動物の体内に実現または維持するような用量である。一般に活性成分の抗菌有効用量の範囲は約0.1〜約100 mg/kg-体重/日であり、なお好ましくは約1.0〜約50 mg/kg-体重/日である。当然、該用量は患者の要求条件、治療対象の細菌性感染症の重篤度、および使用する個別化合物に応じて変化してよい。やはり当然ながら、個別事情に応じて、前記上限を上回る初期用量にして目標血中レベルを短時間で実現するようにしたり、あるいは前記下限を下回る初期用量とし治療の過程で段階的に日用量を増やしていくようにしたりしてもよい。日用量は必要なら、複数の回分量に分割して、たとえば1日2〜4回に分けて、投与してもよい。
【００３９】
本発明の化合物は非経口で(すなわち注射で、たとえば静脈注射や他の非経口投与経路で)投与してもよい。非経口投与用の製剤組成物は一般に、製薬上許容しうる液体担体たとえば注射用水に溶解した製薬上許容しうる量の該化合物またはその可溶性塩(酸付加塩または塩基付加塩)と適切に緩衝化した(たとえばpH 3.5〜6程度の)等張液とするための緩衝液とを含む。好適な緩衝剤の若干の代表例はオルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、N-メチルグルカミン、L(+)-リシンおよびL(+)-アルギニンなどである。本発明の化合物は一般に該担体中に、約1mg/ml〜約400 mg/mlという範囲の製薬上許容しうる注射液濃度とするに足る量を溶解する。生成する液体製剤組成物を、前記の抗菌有効用量が実現されるように、投与する。本発明の化合物は固体または液体製剤として経口投与するのが有利である。
【００４０】
局所用製剤は、有効量の式Ｉ化合物を製薬上許容しうるゲルまたはクリーム基剤と混和し患者の患部皮膚に塗布しうるようにする。そうしたクリームまたはゲル剤の調製は技術上周知であり、また吸収促進剤を含んでもよい。
【００４１】
本発明のオキサゾリジノン系抗菌剤は種々の細菌に対し抗菌作用を有する。本発明化合物のin vitro作用は標準試験法で評価することができる[たとえば“Approved Standard Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically”, 3rd ed., 1993, National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA.で開示されている寒天希釈法による最小発育阻止濃度(MIC)の決定]。
【００４２】
本発明の化合物はスキームＩ〜IVに示す要領で調製することができる。スキームＩでは、アミン1を適正置換体のカルボン酸(HOOC-CH2Z’)と縮合させてアミド2を形成させる。ただしZ’は式ＩのZであるか、または後続の化学反応によりZへと変換しうる基であり、またW’は式ＩのWにNPをプラスしたものであり、Pは好適な窒素保護基であり、該保護基を適当な時期に該分子上の他置換基と適合しうる形で除去すれば第一級アミン(W’=NH2)が得られるので、それを使用してWがNH C(X)R1である化合物類を調製することができる(スキームIIの7の調製法を参照)。1とカルボン酸(HOO-CH2Z’)との縮合には種々の試薬と縮合反応を使用することができる。その非限定的な例は、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)などのような促進剤と共にDMFまたはピリジンなどのような溶媒中、0〜50℃で使用することができるジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)などのようなカルボジイミド類; およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのような第三級アミンと共にTHFなどのような溶媒中、0〜25℃で使用することができるクロロギ酸イソブチルなどのようなクロロギ酸類である。
【００４３】
スキームIIはZが(a)である式Ｉ化合物の調製法である。このスキームでは、3 (すなわちB”が(b)であり、Z’が
【化１３】
2006509035.tif 000015
であり、またW’がNHBocであるスキームＩの化合物2)をトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素とCH2Cl2などのような溶媒中、20〜40℃で反応させて臭化物4を与える。4による第一級および第二級アミンのアルキル化はMeOH、EtOHおよび/またはアセトンなどのような溶媒中、0〜30℃で行うのが好都合である。この反応にはヨウ化ナトリウムを触媒として使用することができる。5(R’およびR”=アルキル)のtert-ブトキシカルボニル(Boc)保護基を除去して6を与える反応は酸触媒を使用して(4N HCl/ジオキサンが好都合)、0〜30℃で行うことができる。活性化カルボン酸誘導体たとえば無水酢酸/ピリジン(または塩化プロピオニル)およびトリエチルアミン/CH2Cl2による6のアシル化は対応するアミン7(X=O)を与えよう。7(X=S)を与える6のチオアシル化はメタノール中での6とジチオエステルおよびトリエチルアミンとの反応によって行うことができるが、ジフルオロチオアセトアミドは6をジフルオロチオ酢酸のエステルたとえばジフルオロエタンチオ酸O-(3,3-ジフェニルプロピル)と、CH2Cl2および/またはMeOHなどのような溶媒中で反応させて調製するのが好都合である。この反応では第三級アミンを使用して6の塩を中和することができる。R’またはR”が水素である式7化合物は中間生成物の第二級アミン5を耐酸性保護基で保護して生成するのが最善である。この目的のためにはカルバミン酸9-フルオレニルメチル(Fmoc)が好適である。該保護基を化合物7から除去するにはピペリジンなどのような弱塩基と反応させればよい。R’、R”が共に水素である式7化合物は次の要領で調製することができる。まず化合物4をアジ化ナトリウム/DMFと反応させ、次いで生成したアジ化物をプラチナまたはパラジウム触媒による水素添加により還元してアミン(5、式中R’とR”は水素である)とする。このアミンのFmoc保護、6および7のFmoc保護類縁物質への変換、それに続く脱保護により、所期の式7化合物(R’=R”=H)が得られる。スキームＩの2の調製条件の使用によるR’および/またはR”が水素である化合物5のFmoc保護アミノ酸またはジペプチドによるアシル化、6および7のFmoc保護類縁物質への変換および脱保護では、R’またはR”がC(O)CH(R7)NR8R9である化合物7が得られる。
【００４４】
スキームIII およびIVはZが(b)、(c)または(d)である式Ｉ化合物の調製法である。該化合物の調製は、予め生成させた側鎖から始めるのがしばしば好都合である。そこで、たとえば8をクロロホルム中でN-ブロモスクシンイミドおよび光により臭素化して9を生成し、それを第一級または第二級アミン(HNR’R”)/アセトンと反応させて10を生成する。この段階で第二級アミン(R’またはR”=H)は活性化カルボン酸またはスルホン酸誘導体でアシル化するか、またはたとえばBoc、Fmocまたはベンジルオキシカルボニル(Cbz)基で保護することができる。次いでこのエステルを、アルカリ金属水酸化物を使用して加水分解する。この反応には水酸化リチウム/(MeOH+水)を周囲温度で使用するのが好都合であり、生成する塩11または対応する酸をスキームＩの要領で1と縮合させれば12が得られる。R’=R”=Hである第一級アミン12は9をアジ化ナトリウム/DMFと反応させて調製する。生成するアジドエステルの、対応する酸への加水分解、それに続く1との縮合により13が得られる。アジ化物13を、パラジウム触媒による水素添加または技術上周知の他の方法で還元すれば、R’=R”=Hである12が得られる。それは他の所望の式Ｉ化合物へと変換することができる。
【００４５】
スキームIII に記載の反応を使用することにより、また公知または実施例記載の他側鎖を使用することにより、Zが(b)、(c)または(d)である他の式Ｉ化合物も調製することができる。それを図解したのがスキームIVである。そこではスキームＩの要領で調製したニトロ置換フタルイミド14を還流エタノール中でシクロヘキサンとパラジウム触媒による水素移動反応で還元して15を生成する。次いで15と保護アミノ酸の縮合により16を生成し、それをスキームIIおよびIII の要領で式Ｉ化合物へと変換する。
【化１４】
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【００４６】
【化１５】
2006509035.tif 000017
【００４７】
【化１６】
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【００４８】
【化１７】
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【００４９】
式Ｉ化合物の調製に有用である好適な中間物および式Ｉ化合物の調製に役立つ追加の合成方法は、たとえば以下の公報で開示されており、各公報は参照により本明細書に組み込まれる:
米国特許第5,225,565号; 5,182,403号; 5,164,510号; 5,247,090号; 5,231,188号; 5,565,571号; 5,547,950号; 5,529,998号; 5,627,181号; 5,843,967号; 5,861,413号; 5,827,857号; 5,869,659号; 5,952,324号; 5,968,962号; 5,688,792号; 6,069,160号; 6,239,152号; 5,792,765号; 4,705,799号; 5,043,443号; 5,652,238; 号; 5,827,857号; 5,529,998号; 5,684,023号; 5,627,181号; 5,698,574号; 6,166,056号; 6,194,441号; 6,110,936号; 6,069,145号; 6,271,383号; 5,981,528号; 6,051,716号; 6,043,266号; 6,313,307号; および5,523,403号の各明細書;
米国特許出願公報第2002/0089600号;
PCT出願および公開第PCT/US93/04850号、WO94/01110号; PCT/US94/08904号、WO95/07271号; PCT/US95/02972号、WO95/25106号; PCT/US95/10992号、WO96/13502号; PCT/US96/05202号、WO96/35691号; PCT/US96/12766号; PCT/US96/13726号; PCT/US96/14135号; PCT/US96/17120号; PCT/US96/19149号; PCT/US97/01970号; PCT/US95/12751号、WO96/15130号; PCT/US96/00718号、WO96/23788号; WO98/54161号; WO99/29688号; WO99/03846号; WO99/37641号; WO99/37652号; WO99/40094号; WO97/30995号; WO97/09328号; WO01/81350号; WO01/40236号; WO00/21960号; WO01/4022号; およびWO95/07271号の各明細書。
【００５０】
実施態様によっては、抗菌化合物は式Ｉ化合物のプロドラッグである。用語「プロドラッグ」は直接作用する既知薬物の誘導体であり、酵素的または化学的過程により活性薬物へと変換される。式Ｉ化合物のプロドラッグは該化合物上の官能基を修飾しておき、該修飾が通常の操作により、またはin vivoで、開裂して親化合物へと変換されるようにすることにより調製する。プロドラッグの非限定的な例は、式Ｉ化合物のヒドロキシル、アミンまたはスルフヒドリル基が任意の基に結合していて、動物に投与されたときに、開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するような式Ｉ化合物である。プロドラッグの非限定的な代表例はアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体である。Notari, R.E., “Theory and Practice of Prodrug Kinetiks”, Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., “Novel Approaches in Prodrug Design”, Drugs of Future, 6(3):165-182 (1981); およびBundgaard, H., “Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities”, in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985)を参照。
【実施例】
【００５１】
当業者はさらなる説明に俟つまでもなく、以上の開示を利用して本発明を最大限に実施することができるものと見られる。以下の詳細な実施例は本発明の種々の化合物の調製方法および/または本発明の種々の方法の実行方法の説明であり、また単なる例示であって前記の開示を限定するものではない。当業者は反応剤、反応条件および技法のいずれに関しても開示手順の然るべき変形をすみやかに思い付くであろう。
実施例１：N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド(22)
【化１８】
2006509035.tif 000020
17a(15.1g, 38.3mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ酢酸(6.98g, 38.3mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT, 5.69g, 42.1mmol)およびDMF(195ml)の氷冷撹拌混合物を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC, 14.7g, 76.6mmol)で処理し、放置して周囲温度へと徐々に戻し、18時間放置した。次いで水(500ml)とEt2O(500ml)を混合し、沈殿をろ取し、水と1:1ヘプタン: Et2Oで順次慎重に洗い、乾燥させて、19.8gのオフホワイト固形物18を得た。この物質を、2.5%MeOH-CH2Cl2を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーとEtOAc-ヘプタンによる解砕にかけ分析した: mp 148-154℃。
【化１９】
2006509035.tif 000021
【００５２】
【化２０】
2006509035.tif 000022
18(3.00g, 5.37mmol)とトリフェニルホスフィン(2.16g, 8.22 mmol)/CH2Cl2(90ml)の撹拌混合物を四臭化炭素(2.69g, 8.6mmol)で処理し、周囲温度に1時間保った。追加のトリフェニルホスフィン(216mg)と四臭化炭素(269mg)を加え、混合物を20分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEt2O(80ml)、ヘプタン(80ml)および水(60ml)と混合して2時間撹拌し、次いでろ過した。固形物を水、1:1ヘプタン: Et2O、ヘプタンで順次洗い、乾燥させて3.76gの19を得た。これを再精製せずに後続反応に使用した。
【化２１】
2006509035.tif 000023
【００５３】
【化２２】
2006509035.tif 000024
19(2.50g)、ジエチルアミン(1.98ml, 19.1mmol)、ヨウ化ナトリウム(15mg)およびアセトン(98ml)の撹拌混合物を周囲温度に18時間保ち、水(50ml)と混ぜ、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して2.44gの淡褐色フォーム20を得た。
【化２３】
2006509035.tif 000025
【００５４】
【化２４】
2006509035.tif 000026
化合物20(2.44g)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(30ml)で処理した。混合物を氷浴中で1時間、周囲温度で1時間それぞれ撹拌し、ついで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(70ml)で3回解砕し、そのたびに濃縮した。生成物と飽和NaHCO3溶液(60ml)の混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液: 10%MeOH-1%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAc-MeOH-ヘプタンからの結晶化により1.01gの21を得た: mp98℃(92℃から軟化、発泡)。
【化２５】
2006509035.tif 000027
【００５５】
【化２６】
2006509035.tif 000028
21(300mg, 0.584mmol)、トリエチルアミン(204μL, 1.46mmol)およびMeOH(6.5ml)の撹拌混合物をジチオプロピオン酸エチル(94mg, 0.701mmol)で処理し、周囲温度に18時間保った。次いでCH2Cl2で希釈し、シリカゲル(2.5g)と混合し、減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液: 5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAc-ヘプタン-Et2Oからの結晶化により155mgのオフホワイト固形物22を得た。
【化２７】
2006509035.tif 000029
【００５６】
実施例２：N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド(23)
【化２８】
2006509035.tif 000030
22の調製と同様の要領で、7(300g, 0.584mmol)をシクロプロパンカルボジチオ酸エチルと反応させて146mgの23を得た。
【化２９】
2006509035.tif 000031
【００５７】
実施例３：N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド(24)
【化３０】
2006509035.tif 000032
21(300g, 0.584mmol)、トリエチルアミン(0.65ml, 4.7mmol)、THF (5.8ml)およびCH2Cl2(5.8ml)の撹拌混合物を塩化アセチル(76 μL, 0.88mmol)で処理し、周囲温度に18時間保った。次いでCH2Cl2で希釈し、シリカゲル(2.5g)と混合し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液:5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAc-ヘプタン-Et2Oからの結晶化により122mgの白色固形物24を得た。
【化３１】
2006509035.tif 000033
【００５８】
実施例４：N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド(27)
【化３２】
2006509035.tif 000034
19(1.88g)、2Mジメチルアミン/MeOH(5.1ml, 10.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(36mg)およびアセトン(66ml)の撹拌混合物を周囲温度に20分間保ち、減圧濃縮した。残渣と1N HClの混合物をEt2OとEtOAcで洗い、氷浴で冷却し、固形NaHCO3を加えてアルカリ性にした。これをCH2Cl2で抽出し、抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけて979mgの25を得た。それを再精製せずに後続反応に使用した。
【化３３】
2006509035.tif 000035
【００５９】
【化３４】
2006509035.tif 000036
固形物25(357mg)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(10ml)で処理した。その撹拌混合物を氷浴中に1時間、周囲温度に1時間、それぞれ保ち、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(50ml)で3回解砕し(そのたびに濃縮し)て白色固形物26を得た。
【化３５】
2006509035.tif 000037
【００６０】
【化３６】
2006509035.tif 000038
26(357mgの25から調製)、トリエチルアミン(0.68ml, 4.88 mmol)およびMeOH(8.5ml)の撹拌混合物をジチオプロピオン酸メチル(293mg, 2.44mmol)で処理し、周囲温度に3時間保った。次いで減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液: 5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAcからの結晶化により204mgの白色固形物13を得た。mp 163-164℃。
【化３７】
2006509035.tif 000039
元素分析(C28H36FN5O4Sとして): 計算値C, 60.30; H, 6.51; N, 12.56; 実測値 C, 60.08; H, 6.47; N, 12.44。
【００６１】
実施例５：N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド(28)
【化３８】
2006509035.tif 000040
27の調製と同様の要領で、26(357mgの25から調製)をシクロプロパンカルボジチオ酸エチルおよびトリエチルアミンと反応させてチオアミドを生成させ、それを飽和NaHCO3溶液と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液:5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEt2O-CH2Cl2-ヘプタンからの結晶化により74mgの28を得た。mp 169-170℃。
【化３９】
2006509035.tif 000041
【００６２】
実施例６：N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド(29)
【化４０】
2006509035.tif 000042
27の調製と同様の要領で、26(264mgの25から調製)を塩化アセチルおよびトリエチルアミンと反応させてアセトアミドを生成し、それをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をEt2Oから結晶化させて73mgの白色固形物29を得た。
【化４１】
2006509035.tif 000043
【００６３】
実施例７：N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド(32)
【化４２】
2006509035.tif 000044
19(1.88g)、モルホリン(1.1ml, 12.8mmol)、ヨウ化ナトリウム(36mg)およびアセトン(29ml) の撹拌混合物を18時間、周囲温度に保ち、減圧濃縮した。残渣と1N HCl(15ml)の混合物をEt2OとEtOAcで洗い、氷浴で冷却し、固形NaHCO3を加えてアルカリ性にした。これをCH2Cl2で抽出し、抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけ773mgの30を得た。不純物画分の再クロマトグラフィー処理(溶離液:2.5%MeOH-0.25%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAc-ヘプタンによる解砕で280mgの追加15を得た。mp 166-168℃。
【化４３】
2006509035.tif 000045
【００６４】
【化４４】
2006509035.tif 000046
26の調製と同様の要領で、30(770mg, 1.23mmol)を4N HCl/ジオキサンと反応させて31を得た。
【化４５】
2006509035.tif 000047
【００６５】
【化４６】
2006509035.tif 000048
27の調製と同様の要領で、31(385mgの30から調製)をジチオプロピオン酸メチルと反応させ、生成物をEtOAc-ヘプタンから結晶化させて308mgの32を得た。mp 159-160℃。
【化４７】
2006509035.tif 000049
C30H39FN5O5S(M+H+)としてのHRMS:計算値600.2656; 実測値600.2666; IR(ドリフト): 3306, 3236, 1749, 1653 cm-1。元素分析(C30H38FN5O5Sとして): 計算値C, 60.08; H, 6.39; N, 11.68; 実測値 C, 59.60; H, 6.47; N, 11.56。
【００６６】
実施例８：N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)シクロプロパンカルボチオアミド(33)
【化４８】
2006509035.tif 000050
27の調製と同様の要領で、31(385mgの30から調製)をシクロプロパンカルボジチオ酸エチルと反応させ、生成物をEtOAc-ヘプタンから結晶化させ290mgの 33を得た。mp 138-141℃。
【化４９】
2006509035.tif 000051
【００６７】
実施例９：N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセトアミド(34)
【化５０】
2006509035.tif 000052
24の調製と同様の要領で、31(260mgの30から調製)を塩化アセチルおよびトリエチルアミンと反応させ、生成物をEtOAc-ヘプタンから結晶化させ194mgの白色固形物34を得た。mp 143-147℃。
【化５１】
2006509035.tif 000053
【００６８】
実施例１０：N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド(37)
【化５２】
2006509035.tif 000054
19(2.50g)、N-メチルピペラジン(2.10ml, 19.1mmol)、アセトン(98ml)およびNaI(少量)の撹拌混合物を周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣の1N HCl(20ml)溶液をEtOAcとEt2Oで順次洗った(この過程で、分離しにくい乳濁液が形成された)。水層を固形NaHCO3でpH 10に調整し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を濃縮して1.67gの褐色フォーム35を得た。
【化５３】
2006509035.tif 000055
C33H46FN6O6(M+H+)としてのHRMS:計算値641.3463; 実測値 641.3455.
【００６９】
【化５４】
2006509035.tif 000056
化合物35(1.67g)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(20ml)で処理した。撹拌混合物を氷浴中に1時間、周囲温度に1時間、それぞれ保ち、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(50ml)で3回解砕し、そのたびに濃縮した。固形残渣と飽和NaHCO3溶液(50ml)の混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液:10%MeOH-1%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAc-CH2Cl2-ヘプタンからの結晶化により389mg(mp 134-135℃; TLCによれば少量の低極性不純物を含む)と567mg (mp 138-141℃)の純粋な36を得た。
【化５５】
2006509035.tif 000057
【００７０】
【化５６】
2006509035.tif 000058
36(300mg, 0.555mmol)、トリエチルアミン(193μL, 1.39mmol)、ジチオプロピオン酸エチル(89mg, 0.76mmol)およびMeOH(6ml)の撹拌混合物を周囲温度に18時間保ち、シリカゲル(2.5g)で処理し、減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液:5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEt2O-CH2Cl2からの結晶化により175mgの白色固形物37を得た。mp 139-144℃(dec)。
【化５７】
2006509035.tif 000059
【００７１】
実施例１１：N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド(38)
【化５８】
2006509035.tif 000060
化合物38は37の調製と同様の要領で、36(250mg, 0.462mmol)をシクロプロパンカルボジチオ酸エチルと反応させて調製した。生成物をEt2O-CH2Cl2から結晶化させ、生じた固形物を飽和NaHCO3溶液と混合し、CH2Cl2:MeOH(9:1)で抽出し、結晶化させた。IR(ドリフト)3302, 1739, 1638 cm-1; MS(CI) m/z 625.2 (M+H+), 581.2; C32H42FN6O4S(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値625.2972; 実測値625.2961.
【００７２】
実施例１２：N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド(39)
【化５９】
2006509035.tif 000061
36(250ml, 0.462mmol)、トリエチルアミン(515μL, 3.70mmol)、CH2Cl2(4.6ml)およびTHF(4.6mmol)の撹拌混合物を塩化アセチル(60μL, 0.69mmol)で処理し、周囲温度に18時間保ち、シリカゲル(2.5g)で処理し、減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液:5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEt2O-CH2Cl2からの結晶化で塩と思われる物質が得られた。それを飽和NaHCO3溶液と混合し、CH2Cl2:MeOH(9:1)で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をEtOAcから結晶化させて39を得た。
【化６０】
2006509035.tif 000062
C30H40FN6O5(M+H+)としてのHRMS(FAB):計算値583.3044; 実測値583.3045.
【００７３】
実施例１３：N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド(47)
【化６１】
2006509035.tif 000063
4-(4-メチルフェニル)-4-オキソブタン酸(5.00g, 26.0mmol)と炭酸カリウム(10.8g, 78.0mmol)/DMF(50ml)の撹拌混合物をヨウ化メチル(8.1ml, 130mmol)で処理し、周囲温度に3時間保った。次いで水(300ml)と混合し、Et2Oで抽出した。抽出物を水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し5.09gの淡黄色固形物40を得た。mp 40-42℃。
【化６２】
2006509035.tif 000064
【００７４】
【化６３】
2006509035.tif 000065
40(22.0g, 107mmol)、N-ブロモスクシンイミド(NBS, 23.7g, 133mmol)およびCHCl3(1600ml)の撹拌混合物を高照度光源(ムービーライト)下に2時間保ち、混合物を穏やかに還流させた。追加のNBS(2.3g)を加え、同光源下に2時間撹拌し続けた。この混合物を減圧濃縮し、残渣にEt2O(1L)を加えて3日間撹拌し、次いでろ過した。固形物をEt2Oで十分に洗った。ろ液を水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を1:1 Et2O-ヘプタンにより周囲温度と0℃でそれぞれ30分間解砕し、次いでろ過してオフホワイト固形物22.5gを得た。それはNMRによれば41と42の85:15混合物であった。
【化６４】
2006509035.tif 000066
この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液25% EtOAc-ヘプタン)にかけ純度99.6%の41を得た: mp 163-164℃; IR(ドリフト) 1729, 1680 cm-1; MS(ESI) m/z 284, 286 (M+); C12H14BrO3 (M+H+)としてのHRMS:  計算値285.0127; 実測値285.0132.
【００７５】
【化６５】
2006509035.tif 000067
41と42の85:15混合物(200mg)、2Mジメチルアミン/MeOH (1.4ml)およびヨウ化ナトリウム(7mg)/アセトン(9ml)の撹拌混合物を周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣の1N HCl(5ml)溶液をEt2Oで洗い、2N NaOHを加えてアルカリ性にし、Et2Oで抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5% MeOH-CH2Cl2)にかけて124mgの 43を得た。
【化６６】
2006509035.tif 000068
【００７６】
【化６７】
2006509035.tif 000069
43(632mg, 2.53mmol)/MeOH(17ml)の撹拌溶液を1M LiOH (3.3ml)で処理し、周囲温度に5時間保った。追加LiOH (1.0ml)を加え、混合物を周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣をEt2Oで解砕し、ろ過し、Et2Oで洗い、乾燥させて732mgのオフホワイト固形物44を得た。mp 198-199℃。
【化６８】
2006509035.tif 000070
【００７７】
【化６９】
2006509035.tif 000071
44(2.5mmol)、17a(986mg, 2.50mmol)、トリエチルアミン(1.05ml, 7.50mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT, 372mg, 2.75mmol)/DMF(22ml)の撹拌氷冷混合物を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC, 1.05g, 5.50mmol)で処理し、周囲温度に戻し、18時間放置した。次いで水(100ml)+Et2O(75ml)と混合した。固形物が沈殿した。Et2O層と固形物を水で洗い、固形物をろ取し、Et2Oで洗い、乾燥させて1.25gの45を得た。mp 160-164℃。
【化７０】
2006509035.tif 000072
【化７１】
2006509035.tif 000073
【００７８】
【化７２】
2006509035.tif 000074
45(1.20g, 1.96mmol)を入れたフラスコを氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(10ml)で処理した。混合物を氷浴中で2時間、周囲温度で1.5時間、それぞれ撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(40ml)で3回解砕し、そのたびに濃縮した。白色固形物46が得られた。mp>210℃。
【化７３】
2006509035.tif 000075
【００７９】
【化７４】
2006509035.tif 000076
46(0.98mmol)、トリエチルアミン(1.1ml, 7.84mmol)、ジチオプロピオン酸メチル(471mg, 3.92mmol)およびMeOH(13.6ml)の撹拌混合物を周囲温度に3日間保ち、次いで濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液:5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAcからの結晶化により360mgの白色固形物47を得た。mp 169℃。
【化７５】
2006509035.tif 000077
【００８０】
実施例１４：N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド(48)
【化７６】
2006509035.tif 000078
46(0.98mmol)、トリエチルアミン(1.1ml, 7.8mmol)およびMeOH (13.6ml)の撹拌混合物をシクロプロパンカルボジチオ酸エチル(573mg, 3.92mmol)で処理し、周囲温度に3日間保ち、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物をEtOAcから結晶化させて375mgの白色固形物48を得た。mp 174-175℃。
【化７７】
2006509035.tif 000079
【００８１】
実施例１５：N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド(49)
【化７８】
2006509035.tif 000080
46(0.981mmol)、CH2Cl2(10ml)、THF(10ml)およびトリエチルアミン(1.1ml, 7.85mmol)の撹拌混合物を塩化アセチル(128μL, 1.47mmol)で処理し、周囲温度に3日間保ち、減圧濃縮した。残渣を水と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ (MgSO4)、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液:5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAcからの結晶化により369mgのオフホワイト固形物49を得た。mp 190-192℃。
【化７９】
2006509035.tif 000081
元素分析(C29H36FN5O5として): 計算値C, 62.91; H, 6.55; N, 12.65: 実測値C, 62.60; H, 6.59; N, 12.59。
【００８２】
実施例１６：N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル}-1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド(54)
【化８０】
2006509035.tif 000082
41(41と42の84:16混合物で4.00g、11.8mmolの41)、モルホリン(4.1ml, 47mmol)、アセトン(180ml)およびNaI(少量)の撹拌混合物を周囲温度に18時間保ち、次いで減圧濃縮した。残渣の1N HCl溶液をEt2Oで洗い、固形NaHCO3を加えてpH 9-10に調整し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ (MgSO4)、濃縮して3.50gの黄色固形物50を得た。mp 79-80.5℃。
【化８１】
2006509035.tif 000083
【００８３】
【化８２】
2006509035.tif 000084
50(3.44g, 11.8mmol)/MeOH(80ml)の撹拌溶液を1N LiOH(15ml)で処理し、周囲温度に18時間保ち、次いで減圧濃縮した。残渣にEt2O(100ml×2)を加え、そのたびに濃縮して淡褐色固形物51を得た。
【化８３】
2006509035.tif 000085
【００８４】
【化８４】
2006509035.tif 000086
51(11.8mmol)、17a(4.42g, 11.2mmol)、HOBT(1.75g, 13.0mmol)およびDMF(75ml)の撹拌氷冷混合物をEDC(4.98g, 26.0mmol)で処理し、放置して周囲温度へと徐々に戻し、3日間放置した。次いで水(100ml)+Et2O(500ml)と混合し、固形物を形成させた。Et2O-固形物の混合物を水で洗い、固形物をろ取し、Et2Oで洗い、乾燥させて5.72gのオフホワイト固形物52を得た。mp 128-131℃。
【化８５】
2006509035.tif 000087
C34H45FN5O7(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値654.3303、実測値654.3289; IR(ドリフト)1742, 1710, 1687, 1652 cm-1。
【化８６】
2006509035.tif 000088
固形物52(4.00g, 6.29mmol)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(40ml)で処理した。撹拌混合物を氷浴中に1時間、周囲温度に1時間それぞれ保ち、ついで減圧濃縮した。残渣にCH2Cl2(50ml)×3を加え、そのたびに濃縮してオフホワイト固形物53を得た。
【化８７】
2006509035.tif 000089
【００８５】
【化８８】
2006509035.tif 000090
49(実施例15の生成物の1/3、約2.07mmol)とトリエチルアミン(2.31ml, 16.6mmol)/MeOH(28ml)の撹拌溶液をジチオプロピオン酸メチル(996mg, 8.28mmol)で処理し、周囲温度に18時間保ち、次いで減圧濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液: 2.5%MeOH-0.25%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAcからの、次いでEtOHからの結晶化により727mgの50を得た。mp 160℃。
【化８９】
2006509035.tif 000091
元素分析(C32H40FN5O5Sとして): 計算値C, 61.42; H, 6.44; N, 11.19; 実測値C, 61.26; H, 6.48; N, 11.12。
【００８６】
実施例１７：N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル}-1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセトアミド(55)
【化９０】
2006509035.tif 000092
53(約2.07mmol)、トリエチルアミン(2.3ml, 16.6mmol)、CH2Cl2 (21ml)およびTHF(21ml)の撹拌混合物を塩化アセチル(270mg, 3.11 mmol)で処理し、周囲温度に18時間保った。次いで減圧濃縮し、残渣をNaHCO3と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液:2.5-10%MeOHと0.25-1%NH4OHとを含むMeOH-NH4OH-CH2Cl2混合物)と生成物のEtOHからの結晶化により835mgの55を得た。mp 178-179℃。
【化９１】
2006509035.tif 000093
【００８７】
実施例１８：N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル}-1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)シクロプロパンカルボチオアミド(56)
【化９２】
2006509035.tif 000094
53(約2.07mmol)とトリエチルアミン(2.3ml, 16.6mmol)/MeOH (28ml)の撹拌溶液をシクロプロパンカルボジチオ酸エチル(1.21g, 8.28mmol)で処理し、周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣と飽和NaHCO3溶液との混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液:2.5%MeOH-0.25%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAcからの、次いでEtOHからの結晶化により713mgの56を得た。mp 173-174℃。
【化９３】
2006509035.tif 000095
【００８８】
実施例１９：N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(4-[4-{4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-4-オキソブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド(60)
【化９４】
2006509035.tif 000096
a)  4 (4と5の85:15混合物1.00g)のTHF(10ml)溶液を撹拌2Mメチルアミン/THF(35ml)溶液に加え、周囲温度に1時間保ち、次いで減圧濃縮した。残渣の希塩酸(10ml)溶液をEt2Oで洗い、次いで固形NaHCO3を加えてアルカリ性にした。
b)  ステップa)の混合物をTHF(25ml)で処理し、氷浴で冷却し、また撹拌しながら二炭酸ジ-(tert-ブチル)(998mg, 4.58mmol)で処理した。放置して周囲温度へと徐々に戻し、4時間放置した。次いでEt2Oで抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液: 25%EtOAc-ヘプタン)により816mgの57を得た。
【化９５】
2006509035.tif 000097
【化９６】
2006509035.tif 000098
53(767mg, 2.29mmol)、1N LiOH (2.8ml)およびMeOH(15ml)の撹拌混合物を周囲温度に5時間保ち、追加のLiOH (1.0ml)と水(2.8ml)で処理し、周囲温度に2時間保ち、次いでMeOHを減圧留去した。氷浴で冷却し、1N HCl(4ml)で酸性化し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を食塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して613mgの白色フォーム15を得た。
【化９７】
2006509035.tif 000099
【００８９】
【化９８】
2006509035.tif 000100
15(715mg, 2.22mmol)、16(748mg, 2.22mmol)、HOBT(330mg, 2.44mmol)およびDMF(18ml)の氷冷撹拌混合物をEDC(936mg, 4.88mmol)で処理し、放置して徐々に周囲温度に戻し、18時間放置した。次いで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液4%MeOH-0.4%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、878mgの白色固形物59を得た。
【化９９】
2006509035.tif 000101
【化１００】
2006509035.tif 000102
【００９０】
固形物59(616mg, 0.963mmol)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(10ml)で処理した。撹拌混合物を氷浴中に1時間、周囲温度に0.5時間それぞれ保ち、ついで減圧濃縮した。残渣を水(10ml)+飽和NaHCO3溶液(10ml)と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をCH2Cl2-MeOH-ヘキサンから結晶化させて427mgの60を得た。
【化１０１】
2006509035.tif 000103
【００９１】
実施例２０：N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N1-メチルグリシンアミド(65)
【化１０２】
2006509035.tif 000104
41(41と42の85:15混合物1.00g)のTHF(10ml)溶液を、2Mメチルアミン/THF(35ml)撹拌溶液に10分間かけて加え、周囲温度に1時間保ち、減圧濃縮した。残渣の希塩酸溶液をEt2Oで洗い、固形NaHCO3を加えてアルカリ性にし、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して538mgの 41を得た。
【化１０３】
2006509035.tif 000105
【化１０４】
2006509035.tif 000106
61(509mg, 2.16mmol)、N-t-Boc-グリシン(378mg, 2.16mmol)およびHOBT(321mg, 2.38mmol)/DMF(18ml)の氷冷撹拌混合物をEDC(912mg, 4.76mmol)で処理し、放置して徐々に周囲温度に戻し、18時間放置した。次いで減圧濃縮し、残渣を水と混合し、Et2Oで抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液40-50%EtOAc-ヘプタン)にかけ765mgの油62を得た。
【化１０５】
2006509035.tif 000107
【００９２】
【化１０６】
2006509035.tif 000108
62(701mg, 1.79mmol)とMeOH(12ml)の撹拌混合物を1N LiOH (2.2ml)で処理し、周囲温度に5時間保った。追加の水(2.2ml)とLiOH(1.0ml)を加え、周囲温度に約6時間保ち、次いでMeOHを留去した。この混合物を氷浴で冷却し、1N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を食塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して616mgの白色フォーム63を得た。
【化１０７】
2006509035.tif 000109
【００９３】
【化１０８】
2006509035.tif 000110
63(555mg, 1.47mmol)、17b(493mg, 1.47mmol)、HOBT(219mg, 1.62mmol)およびDMF(12ml)の氷冷撹拌混合物をEDC(620mg, 3.23mmol)で処理し、放置して周囲温度へと徐々に戻し、18時間放置した。次いで減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、さらにCH2Cl2-MeOH-ヘキサンから結晶化させて756mgの 64を得た。
【化１０９】
2006509035.tif 000111
C35H45FN6O8(M+)としてのHRMS(FAB):計算値 696.3282; 測定値696.3293.
【００９４】
【化１１０】
2006509035.tif 000112
固形物64(400mg, 0.574mmol)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(40ml)で処理した。撹拌混合物を氷浴中に1時間、周囲温度に0.5時間それぞれ保ち、次いで減圧濃縮した。残渣と水(10ml)+飽和NaHCO3溶液(10ml)の混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をCH2Cl2-EtOAc-ヘキサンから結晶化させて281mgの 65を得た。
【化１１１】
2006509035.tif 000113
元素分析(C30H37FN6O6として): 計算値C, 60.39; H, 6.25; N, 14.09; 実測値C, 60.08; H, 6.88; N, 13.75。
【００９５】
実施例２１：N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N1,N2,N2-トリメチルグリシンアミド(68)
【化１１２】
2006509035.tif 000114
61(509mg, 2.16mmol)、HOBT(321mg, 2.38mmol)、 N,N-ジメチルグリシン(222mg, 2.16mmol)およびDMF(18ml)の氷冷撹拌混合物をEDC(912mg, 4.76mmol)で処理し、放置して周囲温度へと徐々に戻し、この温度で18時間放置した。次いで減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液4%MeOH-0.4%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、578mgの黄色油62を得た。
【化１１３】
2006509035.tif 000115
【００９６】
【化１１４】
2006509035.tif 000116
66(541mg, 1.69mmol)、1M水酸化リチウム(2.0ml)およびMeOH (11ml)の撹拌混合物を周囲温度に18時間保ち、追加LiOH (0.5ml)で処理し、周囲温度に8時間保った。減圧で濃縮乾固し、残渣をEt2Oで解砕して白色固形物67を得た。
【化１１５】
2006509035.tif 000117
C16H22LiN2O4(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値313.1739; 実測値313.1739.
【００９７】
【化１１６】
2006509035.tif 000118
67(468mg, 1.50mmol)、17b(505mg, 1.50mmol)、HOBT(223mg, 1.65mmol)およびDMF(12ml)の氷冷撹拌混合物をEDC(633mg, 3.30mmol)で処理し、放置して周囲温度へと徐々に戻し、この温度に24時間保ち、減圧濃縮した。残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をEtOAc-CH2Cl2-ヘキサンから結晶化させて638mgの白色固形物68を得た。
【化１１７】
2006509035.tif 000119
元素分析(C32H41FN6O6として): 計算値C, 61.52; H, 6.61; N, 13.45; 実測値C, 61.10; H, 6.71; N, 13.32。
【００９８】
実施例２２：N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N2,N2-ジメチルグリシンアミド(75)
【化１１８】
2006509035.tif 000120
41(41と42の9:1混合物16.7g)、アジ化ナトリウム(22.3g, 343 mmol)およびDMF(84ml)の撹拌混合物を40-45℃に4時間温め、EtOAc(200ml)で希釈した。水で洗い、乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液10-30%EtOAc-5% CH2Cl2-ヘプタン)にかけ12.1gの69を得た。mp 29-30℃。
【化１１９】
2006509035.tif 000121
【化１２０】
2006509035.tif 000122
23(12.0g, 48.5mmol)とMeOH(320ml)の撹拌混合物を1N LiOH (53.4ml)で処理し、周囲温度に21時間保った。追加のLiOH (2.6ml)を加え、混合物を周囲温度に4時間保ち、次いでMeOHを減圧留去した。得られた水溶液を1N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を10%EtOAc-ヘプタン(100ml)で解砕して10.04gの24を得た。
【化１２１】
2006509035.tif 000123
【００９９】
【化１２２】
2006509035.tif 000124
70(10.0g, 42.9mmol)、17a(16.92g, 42.9mmol)、HOBT(6.38g, 47.2mmol)およびDMF(377ml)の氷冷撹拌混合物をEDC(18.1g, 94.4mmol)で処理し、4時間放置した。水(1L)で希釈し、1:1 Et2O-ヘプタン(500ml)を混合した。固形物をろ取し、水とヘプタンで洗い、乾燥させた。CH2Cl2-ヘプタンから再結晶化させて20.0gの 71を得た。mp 160-165℃。
【化１２３】
2006509035.tif 000125
【化１２４】
2006509035.tif 000126
71(4.97g, 8.15mmol)、10%パラジウム/炭素触媒(1.25g)およびTHF(300ml)の混合物を初期圧力45psiで1.5時間水素添加した。フラスコを排気し水素を再注入し(45psi)、反応を2時間続行させた。混合物を減圧濃縮し、4.95gの白色フォーム72を得た。IR(ドリフト)3320, 1753, 1710, 1684, 1645 cm-1。
【化１２５】
2006509035.tif 000127
72(2.00g, 3.43mmol)、N,N-ジメチルグリシン(354mg, 3.43ml)、HOBT(510mg, 3.77mmol)およびDMF(30ml)の氷冷撹拌混合物をEDC(1.45g, 7.55mmol)で処理し、3時間放置した。次いで水(50ml)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(乳濁液)。抽出物を乾燥させ(MgSO4)減圧で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5% MeOH-CH2Cl2)にかけ473mgの73を得た。
【化１２６】
2006509035.tif 000128
【０１００】
【化１２７】
2006509035.tif 000129
固形物73(356mg, 0.532mmol)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(10ml)で処理した。その撹拌混合物を氷浴中に2時間、周囲温度に1時間、それぞれ保ち、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2 (25ml)で4回解砕し(そのたびに濃縮し)て451mgのオフホワイト固形物74を得た。
【化１２８】
2006509035.tif 000130
【化１２９】
2006509035.tif 000131
74(約0.357mg)/ピリジン(8ml)の撹拌氷冷溶液を無水酢酸(47μL, 0.479mmol)で処理し、放置し1時間かけて周囲温度に戻した。周囲温度に1時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液は当初5% MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2、次いで2.5% MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOHから再結晶化させて56mgの75を得た。
【化１３０】
2006509035.tif 000132
C31H40FN6O6(M+H+)としてのHRMS: 計算値611.2993; 実測値611.2996.
【０１０１】
実施例２３：N1-(4-{4-[4-[2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル-N2,N2-ジメチルグリシンアミド(76)
【化１３１】
2006509035.tif 000133
74(270mg, 約0.318mmol)/MeOH(15ml)の撹拌溶液を氷浴で冷却し、Et3N(0.46ml, 3.31mmol)とジチオプロピオン酸エチル(111mg, 0.828mmol)で処理した。周囲温度に18時間保ち、シリカゲル(2g)に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5% MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけた。生成物をMeOH-アセトン-Et2Oから結晶化させて130mgの白色固形物76を得た。
【化１３２】
2006509035.tif 000134
【０１０２】
実施例２４ａ：(S)-N1-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド(80)
【化１３３】
2006509035.tif 000135
72(1.44g, 2.46mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.48ml, 2.71mmol)、CH2Cl2(25ml)およびTHF(25ml)の氷冷撹拌溶液をN-Fmoc-L-塩化アラニル(894mg, 2.71mmol)で処理し、氷浴中に1時間保った。この固形混合物を追加CH2Cl2(15ml)と混合し、周囲温度に18時間保った。次いで約20mlのヘプタンで処理し、ろ過して1.672gの29を得た。
【化１３４】
2006509035.tif 000136
【化１３５】
2006509035.tif 000137
固形物77(940mg, 1.07mmol)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(10ml)で処理した。混合物を氷浴中で1時間、周囲温度で1時間、それぞれ撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(25ml)で4回解砕し(そのたびに濃縮し)て白色固形物を得た。この物質と飽和NaHCO3溶液(20ml)の混合物をまずCH2Cl2で、次いで5%MeOH- CH2Cl2で、最後にEtOAcで、それぞれ抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CHCl3)にかけて562mgの白色固形物78を得た。MS(ESI) m/z 777.4(M+H+), 577.1, 484.2; IR(ドリフト) 3283, 1749, 1682, 1650, 1608 cm-1。
【０１０３】
【化１３６】
2006509035.tif 000138
78(641mg, 0.825mmol)、トリエチルアミン(0.29ml, 2.07mmol)、ジチオプロピオン酸エチル(155mg, 1.16mmol)、MeOH(15ml)およびCH2Cl2(5ml)の撹拌混合物を周囲温度に3時間保った。追加のトリエチルアミン(0.2ml)およびジチオエステル(100mg)を加え、反応をさらに2時間続行させた。次いで混合物をCH2Cl2(50ml)およびシリカゲル(2g)と混合し濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液2.5%MeOH-CH2Cl2)と生成物のEtOAc-MeOH-CH2Cl2-Et2O混合物による解砕で400mgの白色固形物79を得た。MS(ESI) m/z 849.0(M+H+), 871.0(M+Na+), 887.0(M+K+); IR(ドリフト) 3305, 1759, 1688, 1676, 1654, 1635 cm-1。
【化１３７】
2006509035.tif 000139
79(380mg, 0.448mmol)、trisamine樹脂(400mg, 1.6mmol)およびTHF(100ml)の撹拌混合物を5時間還流させた。追加の樹脂(250mg)を加え、混合物を8時間還流させ、ろ過した。ろ液をシリカゲル(2g)で処理し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CHCl3)にかけ、生成物をEtOAc-MeOH-ヘプタンから結晶化させて228mgの白色固形物80を得た。MS(FAB) m/z 627.3(M+H+), 261.1; C31H40FN6O5S(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値 627.2765; 実測値 627.2767; IR(ドリフト) 3317, 3286, 1761, 1672, 1648, 1633 cm-1。元素分析(C31H39FN6O5Sとして): 計算値C, 59.41; H, 6.27; N, 13.41; 実測値C, 58.58; H, 6.18; N, 13.15。
【０１０４】
実施例２４ｂ：(S)-N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド(82)
【化１３８】
2006509035.tif 000140
78(500mg, 0.644mmol)、トリエチルアミン(0.72ml, 5.15mmol)、CH2Cl2(6.5ml)およびTHF(6.5ml)の撹拌混合物を塩化アセチル(84 μL, 0.966mmol)で処理し、周囲温度に2時間保った。追加の塩化アセチル(45μL)を加え、混合物を周囲温度に18時間保った。次いでシリカゲル(1.5g)で処理し濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液2.5%MeOH-CH2Cl2)とシリカゲルTLC再精製(溶離液2.5%MeOH-CH2Cl2)で323mgの白色固形物81を得た。
【化１３９】
2006509035.tif 000141
【化１４０】
2006509035.tif 000142
81(300mg, 0.366mmol)、trisamine樹脂(91mg)およびTHF (30ml)の撹拌混合物を2時間還流させ、追加樹脂(100mg)で処理した。混合物を18時間還流させ、追加樹脂(200mg)で処理し、8時間還流させた。追加樹脂(200mg)を再び加え、混合物を18時間還流させた。反応はここで完了した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CHCl3)にかけ、生成物をEt2O-EtOAc-ヘプタンから結晶化させて151mgの82を得た。
【化１４１】
2006509035.tif 000143
【０１０５】
実施例２５：N1-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)グリシンアミド(85)
【化１４２】
2006509035.tif 000144
72(957mg, 1.64mmol)、ジイソプロピルエチルアミン[ヒューニッヒ塩基(HB)、0.316ml, 1.77mmol]およびTHF(33ml)の氷冷撹拌混合物にFmoc-塩化グリシル(559mg, 1.77mmmol)を少しずつ約1分間にわたり加えた。混合物を放置して周囲温度へと徐々に戻し、18時間静置した。次いで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液3%MeOH-CH2Cl2)にかけた。不純物画分をEtOAc-ヘプタンで解砕し、クロマトグラフィー(溶離液2.5%MeOH-CH2Cl2 )で再精製した。生成物をEtOAc-ヘプタンから結晶化させて600mgの83を得た。
【化１４３】
2006509035.tif 000145
【化１４４】
2006509035.tif 000146
a) 氷冷撹拌4N HCl/ジオキサン(10ml)に83(500mg, 0.579 mmol)を少しずつ2分間にわたり加えた。混合物を氷浴中に1時間、周囲温度に1時間、それぞれ保ち、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2 (50ml)で3回解砕し(そのたびに濃縮し)て白色固形物を得た。
【化１４５】
2006509035.tif 000147
【０１０６】
b) ステップa)の固形物(463mg)、トリエチルアミン(242μL, 1.74mmol)、ジチオプロピオン酸エチル(93mg, 0.695mmol)およびMeOH(10ml)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物に追加のMeOH(5ml)、トリエチルアミン(242μL)およびジチオエステル(93mg)を加え、さらに24時間撹拌した。50℃に1.5時間加温し、次いでCH2Cl2(15ml)で希釈し、周囲温度で4時間撹拌した。混合物をシリカゲルに吸着させたCH2Cl2(100ml)で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液3.5%MeOH-CH2Cl2)にかけた。生成物をEtOAc-CH2Cl2-ヘプタンから結晶化させて218mgの白色粉末84を得た。
【化１４６】
2006509035.tif 000148
【０１０７】
【化１４７】
2006509035.tif 000149
84(150mg, 0.180mmol)/DMF(1.8ml)の撹拌溶液をピペリジン(45μL)で処理し、周囲温度に30分間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CH2Cl2)にかけた。その生成物を類似の0.0599mmol反応からの生成物と合わせてシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CHCl3)にかけ、さらにEt2O-CH2Cl2から結晶化させて74.8mgの85を得た。MS(EI) m/z 612.5(M+), 568.3, 511.2, 321.6, 280.1, 259.1, 247.0, 208.4, 191.5, 164.4; C30H38FN6O5S(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値 613.2608; 実測値: 613.2607。
【０１０８】
実施例２６：(S)-アラニル-(S)-N1-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド(89)
【化１４８】
2006509035.tif 000150
72(2.00g, 3.43mmol)、HOBT(510mg, 3.77mmol)、N-Fmoc-L-アラニル-L-アラニン(1.31g, 3.43mmol)およびDMF(30ml)の撹拌氷冷混合物をEDC(1.45g, 7.54mmol)で処理し、放置して周囲温度へと徐々に戻した。周囲温度に4時間保ち、約500mlの水で希釈した。得られた固形物をろ取し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CH2Cl2)にかけ2.22gの86を得た。
【化１４９】
2006509035.tif 000151
【化１５０】
2006509035.tif 000152
撹拌氷冷4N HCl/ジオキサン(20ml)を72(2.21g, 2.33mmol)で処理し、混合物を氷浴中に2時間、周囲温度に1時間、それぞれ保った。次いで減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(50ml)で3回解砕し、そのたびに濃縮した。残渣+飽和NaHCO3溶液の混合物をCH2Cl2で抽出した。その過程で生成した固形物をろ取し、水で洗い、20% MeOHに溶解した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して1.84gの63を得た。
【化１５１】
2006509035.tif 000153
【０１０９】
【化１５２】
2006509035.tif 000154
87(600mg, 0.708mmol)、トリエチルアミン(236μL, 1.69mmol)およびMeOH(8ml)の撹拌混合物をジチオプロピオン酸エチル(133mg, 0.991mmol)で処理し、周囲温度に4時間保った。CH2Cl2で希釈して固形物を溶解し、シリカゲル(5g)と混合し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CH2Cl2)にかけ367mgの白色固形物88を得た。
【化１５３】
2006509035.tif 000155
【化１５４】
2006509035.tif 000156
88(330mg, 0.359mmol)、trisamine樹脂(500mg)およびTHF (30ml)の撹拌混合物を24時間還流させ、ろ過した。ろ液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液7%MeOH-0.7% NH4OH-CHCl3)にかけ、生成物をMeOH-CH2Cl2-ヘプタンから結晶化させて151mgの89を得た。
【化１５５】
2006509035.tif 000157
【０１１０】
実施例２７：(S)-アラニル-(S)-N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アラニンアミド(91)
【化１５６】
2006509035.tif 000158
87(304mg, 0.359mmol)とピリジン(6ml)の撹拌混合物を無水酢酸(51μL, 0.538mmol)で処理し、周囲温度に4日間保った。次いで減圧で濃縮乾固した。残渣を類似の0.118mmol反応からの生成物と合わせ、105mg(0.114mmol)を後続反応のため取り除いた。残量をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液10%MeOH-1%NH4OH-CHCl3)にかけて218mgの90を得た。
【化１５７】
2006509035.tif 000159
【０１１１】
【化１５８】
2006509035.tif 000160
90(200mg, 0.225mmol)、trisamine樹脂(550mg)およびTHF (25ml)の撹拌混合物を4日間還流させ、追加の樹脂(250mg)で処理し、さらに1日間還流させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CHCl3)にかけ、生成物を類似の0.114mmol反応からの生成物と合わせ、MeOH-CH2Cl2-ヘプタンから結晶化させて164mgの91を得た。
【化１５９】
2006509035.tif 000161
【０１１２】
実施例２８：N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アセトアミド(94)
【化１６０】
2006509035.tif 000162
72(100mg, 0.171mmol)/ピリジン(2.9ml)の撹拌溶液を無水酢酸(24μL, 0.257mmol)で処理し、周囲温度に1時間保った。次いで減圧で濃縮乾固した。残渣のCH2Cl2溶液をヘプタンで処理して100mgの白色固形物92を得た。
【化１６１】
2006509035.tif 000163
【０１１３】
【化１６２】
2006509035.tif 000164
固形物92(2.00g, 3.20mmol)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(20ml)で処理し、氷浴中で2時間、周囲温度で1時間、それぞれ撹拌した。次いで減圧濃縮した。残渣の水(40ml)溶液を固形NaHCO3でアルカリ性にし、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残渣のCH2Cl2-MeOH溶液をヘプタンで処理し、沈殿した固形物をろ取し、乾燥させて1.45gの93を得た。
【化１６３】
2006509035.tif 000165
【０１１４】
【化１６４】
2006509035.tif 000166
93(500mg, 0.951mmol)/ピリジン(16ml)の撹拌溶液を無水酢酸(135μL, 1.43mmol)の滴下により処理し、周囲温度に4時間保ち、減圧濃縮した。残渣の水溶液をCH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残渣をMeOHから結晶化させて450gの白色固形物94を得た。
【化１６５】
2006509035.tif 000167
【０１１５】
実施例２９：N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオイルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)アセトアミド(95)
【化１６６】
2006509035.tif 000168
93(500mg, 0.951mmol)、トリエチルアミン(662μL, 4.76mmol)、MeOH(20ml)およびCH2Cl2(10ml)の撹拌溶液をジチオプロピオン酸エチル(384mg, 2.86mmol)で処理し、周囲温度に3日間保った後、減圧濃縮した。残渣のCH2Cl2溶液を1N HClと飽和NaHCO3溶液で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をEtOAc-ヘプタンで解砕し、次いでMeOHから結晶化させて466mgの95を得た。
【化１６７】
2006509035.tif 000169
【０１１６】
実施例３０：N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(98)
【化１６８】
2006509035.tif 000170
塩化メタンスルホニル(432μL, 3.77mmol)を72(2.00g, 3.43mmol)の撹拌ピリジン(4.0ml)溶液に加え、混合物を周囲温度に4時間保ち減圧濃縮した。残渣を水と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をEtOAcで解砕して2.13gの96を得た。MS(EI) m/z 661.3(M+), 308.1; IR(ドリフト)3360, 3266, 1736, 1684, 1654 cm-1。
【０１１７】
【化１６９】
2006509035.tif 000171
固形物96(1.5g, 2.27mmol)を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(15ml)で処理した。撹拌混合物を氷浴中に1.5時間、周囲温度に1.5時間、それぞれ保った後、減圧濃縮した。残渣の水(25ml)溶液をNaHCO3でアルカリ性にし、1:5 MeOH:CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をMeOHから結晶化させて1.00gの97を得た。
【化１７０】
2006509035.tif 000172
【０１１８】
【化１７１】
2006509035.tif 000173
97(500mg, 0.890mmol)/ピリジン(15ml)の撹拌溶液を無水酢酸(126μL, 1.34mmol)の滴下により処理し、周囲温度に4時間保ち、減圧濃縮した。残渣の水溶液をCH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残渣をMeOHから結晶化させて481gの白色98を得た。
【化１７２】
2006509035.tif 000174
【０１１９】
実施例３１：N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}プロパンチオアミド(99)
【化１７３】
2006509035.tif 000175
97(500mg, 0.890mmol)、トリエチルアミン(310μL, 2.23mmol)、ジチオプロピオン酸エチル(179mg, 1.34mmol)、MeOH(20ml)およびCH2Cl2(15ml)の撹拌混合物を周囲温度に2時間保ち、追加のトリエチルアミン(310μL)とジチオエステル(179mg)で処理し、周囲温度に3時間保った。次いでシリカゲル(5g)で処理し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液4%MeOH-CH2Cl2)にかけ、MeOHから結晶化させて420mgの白色固形物99を得た。
【化１７４】
2006509035.tif 000176
【０１２０】
実施例３２ａ：N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド(103)
【化１７５】
2006509035.tif 000177
72(2.46mmol)とヒューニッヒ塩基(0.48ml, 2.71mmol)/ THF(49ml)の氷冷撹拌溶液をFmoc-塩化物(701mg, 2.71mmol)で処理し、放置して周囲温度へと徐々に戻した。混合物を加熱せずに減圧濃縮し、残渣をEt2O(200ml)と共に撹拌し、ろ過した。固形物を乾燥させ、2.10gのオフホワイト固形物100を得た。
【化１７６】
2006509035.tif 000178
【０１２１】
【化１７７】
2006509035.tif 000179
氷冷4N HCl/ジオキサン(10ml)を100(1.00g, 1.24mmol)で処理し混合物を氷浴中に1時間、周囲温度で3時間、それぞれ保った。次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(50ml)で2回解砕し(そのたびに濃縮し)て、生成物を飽和NaHCO3溶液(20ml)と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して689mgの101を得た。MS(FAB) m/z 662.3(M-CO2+H+), 484.3, 356.1, 355.1, 295.2, 195.1, 179.1; C39H41FN5O4(M-CO2+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値662.3142、実測値662.3166; IR(ドリフト) 3288, 1749, 1682, 1645 cm-1。
【化１７８】
2006509035.tif 000180
101(668mg, 0.946mmol)、トリエチルアミン(330μL, 2.37mmol) およびMeOH(10ml)の撹拌混合物をジチオプロピオン酸エチル(152mg, 1.14mmol)とCH2Cl2(4ml)で処理し、得られた溶液を周囲温度に18時間保った。次いでシリカゲル(2g)を混合し、減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)と生成物のEtOAc-ヘプタンからの結晶化により445mgの白色固形物102を得た。MS(CI) m/z 777.9(M+), 619.9; IR(ドリフト) 3306, 1756, 1692, 1645 cm-1。
【化１７９】
2006509035.tif 000181
【０１２２】
102(340mg, 0.437mmol)のDMF(4.4ml)撹拌溶液をピペリジン(108μL, 1.09mmol)で処理し、周囲温度に30分間保ち、減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CHCl3)と生成物のEtOAcからの結晶化により192mgの白色固形物103を得た。
【化１８０】
2006509035.tif 000182
【０１２３】
実施例３２ｂ：N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンチオアミド(103)
【化１８１】
2006509035.tif 000183
72(70mg, 0.12mmol)、NaHCO3(12mg, 0.14mmol)および3:1アセトン:H2O(1ml)の氷冷撹拌混合物をクロロギ酸ベンジル(20μL, 0.14mmol)で処理し、放置して周囲温度へと徐々に戻した後、18時間静置した。次いで水(15ml)を混ぜ、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離液2%MeOH-CH2Cl2)と生成物のEtOAc-ヘプタンからの結晶化により、51mgの104を得た。mp 158-159℃。
【化１８２】
2006509035.tif 000184
【０１２４】
【化１８３】
2006509035.tif 000185
103(830mg, 1.15mmol)を氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(10ml)で処理した。撹拌混合物を氷浴中に1時間、周囲温度に3時間、それぞれ保った後、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(50ml)で3回解砕し(そのたびに濃縮し)て、生成物を飽和NaHCO3溶液(50ml)と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して657mgのオフホワイト固形物105を得た。
【化１８４】
2006509035.tif 000186
【０１２５】
【化１８５】
2006509035.tif 000187
105(312mg, 0.504mmol)、トリエチルアミン(175μL, 1.26mmol)、ジチオプロピオン酸エチル(74mg, 0.55mmol)およびMeOH(8ml)の撹拌混合物を周囲温度に18時間保った。塩化メチレン(5ml)と追加のジチオエステル(50mg)を加え、混合物を周囲温度に2時間保ち、濃縮した。残渣を水(50ml)+10%EtOAc-ヘプタンの混合物と共に18時間撹拌した。得られた固形物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、まず3%MeOH-CH2Cl2を、次いで2%MeOH-CH2Cl2を、それぞれ溶離液として精製し、さらに生成物をEtOAcから結晶化させて241mgの106を得た。
【化１８６】
2006509035.tif 000188
【化１８７】
2006509035.tif 000189
106(100mg, 0.145mmol)と30%HBr/HOAc(5ml)の撹拌混合物を周囲温度に1時間保ち、Et2O(60ml)で希釈した。得られた固形物をろ取し、Et2Oで洗った。次いで水(15ml)+飽和NaHCO3溶液(15ml)と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2.5%MeOH-0.25%NH4OH-CHCl3)にかけ、生成物をEtOAcから結晶化させて44mgの白色固形物103を得た。
【０１２６】
実施例３３：N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセトアミド(108)
【化１８８】
2006509035.tif 000190
101(755mg, 1.07mmol)、トリエチルアミン(1.2ml, 8.56mmol)、THF(11ml)およびCH2Cl2(11ml)の撹拌溶液を塩化アセチル(139μL, 1.61mmol)で処理し、周囲温度に30分間保った。次いで水(30ml)と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をヘプタン(少量のアセトン、Et2O、MeOHおよびEtOAcを含む)で解砕して607gの白色固形物107を得た。
【化１８９】
2006509035.tif 000191
【化１９０】
2006509035.tif 000192
107(576mg, 0.770mmol)のDMF(7.8ml)撹拌溶液をピペリジン(190μL, 1.93mmol)で処理し、周囲温度に30分間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-0.5%NH4OH-CHCl3)にかけ、生成物をMeOH-CH2Cl2-ヘプタンから結晶化させて、50℃で乾燥させると黄変する固形物を得た。それを1:1 CH2Cl2:MeOH(50ml)に溶解し、活性炭で脱色し、CH2Cl2- MeOH-Et2Oから結晶化させて131mgの108を得た。
【化１９１】
2006509035.tif 000193
【０１２７】
実施例３４：N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}ベンジル)グリシンアミド(112)
【化１９２】
2006509035.tif 000194
70(1.79g, 7.67mmol)、17b(2.58g, 7.67mmol)、HOBT(1.14g, 8.44mmol)およびDMF(67ml)の撹拌氷冷溶液をEDC(3.23g, 16.9mmol)で処理し、氷浴中に2時間、周囲温度に2時間、それぞれ保った後、水(500ml)および1:4 Et2O:ヘプタン(250ml)と混合した。固形物をろ取し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CH2Cl2)にかけて3.51gの109を得た。
【化１９３】
2006509035.tif 000195
【化１９４】
2006509035.tif 000196
109(1.50g, 2.72mmol)、10%パラジウム/炭素触媒(375mg)およびTHF(90ml)の混合物を初期圧力35psiで1時間水素添加した。フラスコを排気し水素を再注入し、反応を1時間続行させた。混合物に追加の触媒(200mg)とCH2Cl2(20ml)を加え、再び1時間水素添加した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5〜10%MeOH-0.5〜1%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、876mgの白色固形物110を得た。MS(FAB) m/z 526.3(M+H+), 337.2, 190.1; IR(ドリフト) 3323, 1743, 1685, 1647 cm-1。元素分析(C27H32FN6O5・0.5H2Oとして): 計算値C, 60.66; H, 6.22; N, 13.10; 実測値C, 60.80; H, 6.22; N, 13.04。
【０１２８】
【化１９５】
2006509035.tif 000197
化合物110(852mg, 1.62mmol)を温DMF(14ml)中に溶解した。撹拌溶液を氷浴で冷却し、N-t-Boc-グリシン(284mg, 1.62mmol)、HOBT(240mg, 1.78mmol)およびEDC(682mg, 3.56mmol)で順次処理した。溶液を氷浴中および周囲温度にそれぞれ2時間保ち、次いで水(150ml)と混合した。得られた固形物をろ取し、水と1:1 Et2O-ヘプタンで順次洗い、乾燥させて998mgの111を得た。
【化１９６】
2006509035.tif 000198
【０１２９】
【化１９７】
2006509035.tif 000199
固形物111(830mg, 1.22mmol)を氷浴で窒素雰囲気下に冷却し、4N HCl/ジオキサン(10ml)で処理した。混合物を氷浴中で1.5時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣の水(15ml)溶液を固形NaHCO3でアルカリ性にし、凍結乾燥させた。得られた固形物をMeOH-CH2Cl2で抽出し、抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液10〜20%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をさらにMeOH-CH2Cl2-ヘプタンから結晶化させて338mgのオフホワイト固形物112を得た。
【化１９８】
2006509035.tif 000200
【０１３０】
実施例３５：2-[3-メチル-3-(4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロピオニルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル4-(アミノメチル)ベンズアミド(120)
【化１９９】
2006509035.tif 000201
無水K2CO3(13.0g, 94.3mmol)/CH3CN(175ml)懸濁液をシアノ酢酸エチル(5.0ml, 47.1mmol)により、撹拌しながら室温で処理する。反応液を75℃に加温し20分間保ち、次いで氷浴で0℃に冷却した後、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5.0ml, 47.1mmol)を5分間に滴下して処理する。氷浴を取り外し、赤色懸濁液を75℃に加温し18時間保った。次いで暗赤色懸濁液を室温に冷まし、ヨードメタン(26.4ml, 242.2mmol)、K2CO3(19.5g, 141.4mmol)、アセトン(60ml)で処理し、次いで60℃に加温し24時間保つ。ピンクの懸濁液を次いで室温に冷まし、セライトでろ過する(EtOAc洗浄を反復)。ろ液を減圧濃縮した後、オレンジ-ブラウンの残渣をH2O(300ml)で希釈し、EtOAc(2×200ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(150ml)で洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮する。粗生成物のBiotageクロマトグラフィー(溶離液20%EtOAc/ヘキサン)による処理で、白色固形物113(4.87g)を得る。
【化２００】
2006509035.tif 000202
【化２０１】
2006509035.tif 000203
【０１３１】
113(15.8g, 63.8mmol)の無水EtOH(650ml)溶液をRaneyニッケル(50%水中懸濁液、34.5g)で処理し、Parr装置で18時間、水素添加(25〜30 psi H2、室温)する。次いで反応混合物をセライトでろ過し(EtOH洗浄を反復)、減圧濃縮する。粗生成物のBiotageクロマトグラフィー(溶離液15%MeOH/EtOAc)による処理で、113に対応する還元アミノアニリン化合物(11.36g)を淡黄色油として得る。
【化２０２】
2006509035.tif 000204
このアミノアニリン(8.3g, 37.3mmol)/THF(207ml)溶液を臭化マグネシウムメチル(62.2ml, 3.0M Et2O溶液)/THF(415ml)溶液(0℃)に滴下する。滴下が完了したら、THFで滴下用漏斗を洗い、次いで氷浴を取り去って反応(3時間)を室温で開始させる。反応液を飽和NH4Cl水溶液(1000ml)中に注ぎ、揮発分を減圧留去する。水層をCHCl3で抽出する(4×300ml)。有機抽出物を合わせ、H2O(200ml)と食塩水(200ml)で順次洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮する。粗生成物のBiotageクロマトグラフィー(溶離液50% EtOAc-ヘキサン)による処理でオフホワイト固形物114(4.65g)を得る(収率71%)。
【化２０３】
2006509035.tif 000205
【化２０４】
2006509035.tif 000206
LiAlH4の1.0M THF溶液(79.2ml)をTHF(77ml)で希釈し0℃に冷却する。これに114(4.65g, 26.4mmol)/THF(116ml)溶液を加える(ガス発生を伴う)。氷浴を取り外し、反応液を22時間、加熱還流させた(75℃油浴)。反応液はその間に白色懸濁液となった。室温に冷ました後、混合物をH2O(3.01ml)、5N NaOH水溶液(2.71ml)およびH2O(10.52ml)で順次処理した。得られた懸濁液をEtOAc(600ml)で希釈し、セライトパッドでろ過し、セライトを追加EtOAc(400ml)で洗った。ろ液を減圧濃縮し所期のアゼチジン(4.76g)を黄色油として得た。この粗製中間物の[アセトン(85ml)+水(47ml)]溶液を炭酸水素ナトリウム(19.96g, 237.6mmol)で処理した。生じた懸濁液を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(18.84ml, 132.0mmol)で処理した(ガス発生を伴う)。氷浴を取り外し、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。午前中に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×200ml)。有機抽出物を合わせ、H2O(100ml)と食塩水(100ml)で順次洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物のBiotageクロマトグラフィー(溶離液25% EtOAc-ヘキサン)による処理で、4.75gの淡黄色シロップを得た。
【化２０５】
2006509035.tif 000207
【０１３２】
【化２０６】
2006509035.tif 000208
116(4.75g, 11.03mmol)/DMF(20ml)溶液(0℃)をLiO-t-Bu(33.1ml, 1.0Mヘキサン溶液)の25分間にわたる滴下で処理する。さらに20分経過後、反応液を116(4,63g, 22.07mmol; 米国特許出願第2002/0086900号明細書)で処理し、14時間撹拌し氷浴効果が失せるに任せる。反応を飽和NH4Cl水溶液(85ml)でクエンチし、次いでEtOAcで抽出する(3×80ml)。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮する。粗生成物のBiotageクロマトグラフィー(溶離液50% EtOAc-ヘキサン)による処理で、白色固形物117(4.16g)を得る。
【化２０７】
2006509035.tif 000209
【化２０８】
2006509035.tif 000210
117(4.10g, 8.37mmol)のMeOH(20ml)溶液(0℃)を4M HCl-ジオキサン(5.0ml)で処理し、10分間撹拌する。次いで氷浴を取り外し、室温で20時間撹拌後、溶液を減圧濃縮する。次いで、得られる淡黄色固形物を0℃でピリジン(12ml)とプロピオン酸無水物(6ml)/CH2Cl2(30ml)によって処理し、14時間撹拌し氷浴効果が失せるに任せる。反応をH2O(150ml)でクエンチし、層を分離する。有機層を1.0M HCl (2×50ml)、食塩水(50ml)で順次洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣の解砕(Et2Oを使用)により2.98gの白色固形物を得る(収率79%)。
【化２０９】
2006509035.tif 000211
【０１３３】
【化２１０】
2006509035.tif 000212
118(2.78g, 6.16mmol)の5:1 MeOH:THF(60ml)溶液をN2(g)雰囲気下に置いた後、10%Pd/C(278g)で処理した。次いで反応容器をH2(g)で満たし、反応混合物を室温で一晩撹拌した。午前中に、混合物をろ過し、減圧濃縮した。粗生成物のBiotageクロマトグラフィー(溶離液10% MeOH/CH2Cl2→5〜15% MeOH(NH3)/CH2Cl2)による処理で1.79gの白色固形物を得た。
【化２１１】
2006509035.tif 000213
【化２１２】
2006509035.tif 000214
【０１３４】
119(241mg,0.76mmol)、N-(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンジル)グリシン(246mg, 0.80mmol)およびCH3CN (20ml)の0℃溶液をHATU(304mg, 0.80mmol)で、次いでヒューニッヒ塩基(0.70ml, 3.99mmol)で、それぞれ処理し、一晩撹拌し氷浴効果が失せるに任せた。午前中に反応混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(200ml)に溶解した。有機層をH2O、食塩水で順次洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して黄褐色固形物を得た。Biotageクロマトグラフィー(溶離液2〜10%MeOH/CH2Cl2)にかけてBoc-保護アミン(352mg)をガラスフィルムとして得た(収率76%)。この化合物(300mg)をTFA(2.0ml)/CH2Cl2(7.0ml)により0℃で10分間処理し、次いで室温でさらに2時間撹拌した。減圧濃縮とそれに続くBiotageクロマトグラフィー[溶離液10%MeOH/CH2Cl2→10% MeOH(NH3)/CH2Cl2]による処理で、淡黄色の120(217mg)を得た。
【化２１３】
2006509035.tif 000215
【０１３５】
実施例３６：N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブタノイル]-3-メチルアゼチジン-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド(121)
【化２１４】
2006509035.tif 000216
119(1.50g, 4.73mmol)、4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブタン酸(1.10g, 5.67mmol)、HOBt(703mg, 5.20mmol)およびヒューニッヒ塩基(2.06ml, 11.83mmol)およびCH2Cl2(25ml)の混合物を0℃でEDCI(1.99g, 10.40mmol)により処理し、14時間撹拌し氷浴の効果が失せるに任せた。反応混合物をCH2Cl2(50ml)とH2O(50ml)で希釈し、層を分離した。水層をCH2Cl2(3×50ml)で抽出した。有機層をH2O(50ml)、食塩水(50ml)で洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮しフォーム状黒色固形物を得た。Biotageクロマトグラフィー[溶離液2%MeOH(NH3)/CH2Cl2]による処理で121(1.76g)を淡赤色固形物として得た(収率76%)。
【化２１５】
2006509035.tif 000217
【０１３６】
実施例３７：N-({(5S)-3-[4-(1-{4-[4-(グリシルアミノ)フェニル]-4-オキソブタノイル}-3-メチルアゼチジン-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド(122)
【化２１６】
2006509035.tif 000218
121(実施例36に由来)(1.00g, 2.03mmol)とFmocGlyCl(770mg, 2.44mmol)/CH2Cl2(15ml)の溶液を室温でピリジン(0.82ml, 10.15 mmol)により処理し、90分間撹拌した。次いで反応混合物をCH2Cl2(200ml)で希釈し、H2O(75ml)、0.1M HCl(75ml)、食塩水(50ml)で洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮してフォーム状薄茶色固形物を得た。Biotageクロマトグラフィー[溶離液5%MeOH/ CH2Cl2]による処理でグリシルアミン122のFmoc保護誘導体(598mg)を淡褐色固形物として得た。次にこの化合物を室温でピペリジン(0.19ml)/DMF(5.0ml)により20分間処理し、次いで減圧濃縮した。Biotageクロマトグラフィー[溶離液5〜10%MeOH/CH2Cl2→10%MeOH(NH3)/CH2Cl2]による処理とそれに続く(Et2Oによる)解砕で122(258mg)を淡灰色固形物として得た。
【化２１７】
2006509035.tif 000219
【０１３７】
実施例３８：N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブタノイル]-3-メチルアゼチジン-3-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(124)
【化２１８】
2006509035.tif 000220
123(米国特許第5,968,962号明細書に開示の要領で調製)(1.50g, 3.34mmol)、4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブタン酸(645mg, 3.34 mmol)およびヒューニッヒ塩基(2.91ml, 16.89mmol)のCH3CN (56ml)溶液を0℃で、HATU(1.33g, 3.51mmol)/CH3CN(38ml)溶液の滴下により処理した。追加のヒューニッヒ塩基(2.91ml)を加えて出発物質を完全に溶解させ、反応混合物を14時間撹拌し氷浴の効果が失せるに任せた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解した。この有機層をまず1.0M HClで洗ったが、CH2Cl2による逆抽出で所期生成物の多くを水層から回収する必要があった。有機層を合わせ、食塩水で洗い、MgSO4で乾燥させ減圧濃縮した。Biotageクロマトグラフィー[溶離液4%MeOH/ CH2Cl2]による処理で赤色固形物124(1.42g)を得た(収率86%)。
【化２１９】
2006509035.tif 000221
【０１３８】
実施例３９：N~1~-(4-{4-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}フェニル)グリシンアミド(125)
【化２２０】
2006509035.tif 000222
124(実施例38に由来)(790mg, 1.59mmol)とCbzGlyOH(349mg, 1.67mmol)/CH3CN(40ml)の溶液(0℃)をヒューニッヒ塩基(1.39ml, 7.96mmol)とHATU(635mg, 1.67mmol)で順次処理し、14時間撹拌し、氷浴の効果が失せるに任せた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(200ml)に溶解した。有機層を1.0M HCl、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH/CH2Cl2)による処理でCbz保護アミン(313mg)を淡黄色固形物として得た(収率29%)。次にこの化合物をN2(g)雰囲気下に10:1 THF:MeOH(11ml)に溶解し、Pd/C(80mg)で処理した。次いで反応容器にH2(g)を満たし、反応混合物を室温で2日間撹拌した。Pd/Cろ去後、ろ液を減圧濃縮した。Biotageクロマトグラフィー [溶離液4%MeOH(NH3)/ CH2Cl2]による処理で淡黄緑色固形物125(99mg)を得た。
【化２２１】
2006509035.tif 000223
【０１３９】
実施例４０：2-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル-4-(アミノエチル)ベンズアミド(126)
【化２２２】
2006509035.tif 000224
N-(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイル)グリシン(216mg, 0.70mmol)とヒューニッヒ塩基(0.23ml, 1.34mmol)/ CH3CN(10ml)の溶液(0℃)をHATU(266mg, 0.70mmol)で処理し35分間撹拌した。123(300mg, 0.67mmol)のCH3CN/DMF (5ml/1ml)溶液をヒューニッヒ塩基(0.35ml, 2.00mmol)と共に加えた。反応混合物を30分間撹拌し氷浴の効果が失せるに任せた後、減圧濃縮し、あめ色の残渣をCH2Cl2(100ml)に溶解し、0.1M HCl(2×30ml)、飽和NaHCO3水溶液(40ml)、食塩水(40ml)で洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して黄褐色固形物を得た。Biotageクロマトグラフィー(溶離液4〜5%MeOH/CH2Cl2)による処理でBoc保護アミン(300mg)を白色固形物として得た(収率74%)。この化合物(750mg)を0℃でTFA(3.0ml)/CH2Cl2(10ml)により20分間処理した後、室温でさらに50分間撹拌した。減圧濃縮とそれに続くBiotageクロマトグラフィー[溶離液5% MeOH(NH3)/CH2Cl2]による処理および(Et2Oによる)解砕で白色固形物126(463mg)を得た。
【化２２３】
2006509035.tif 000225
【０１４０】
実施例４１：N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(127), 34709-SP-137.
【化２２４】
2006509035.tif 000226
4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸(0.41g, 2.11mmol)とピリジン(10ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.48g, 2.5mmol)、3 PNU-99388(0.78g, 2.1mmol)およびDMAP(10mg)で処理し、周囲温度に22時間保ち、減圧濃縮した。残渣と5%NaHCO3の混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残渣をEtOAcから結晶化させて0.75gの4を得た。mp 164-165℃; IR(ドリフト) 3307, 1730, 1654, 1630 cm-1。元素分析(C27H33FN4O5として):計算値 C, 63.27; H, 6.49; N, 10.93; 実測値C, 63.20; H, 6.60; N, 10.95。
【０１４１】
実施例４２：N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(128)
【化２２５】
2006509035.tif 000227
127(0.25g, 0.488mmol)/CH2Cl2(10ml)の氷冷撹拌懸濁液に窒素雰囲気下、1M三臭化ホウ素/CH2Cl2(1.02ml)溶液を2分間にわたり滴下した。2時間で周囲温度まで温め、0℃で72時間撹拌し、4.5時間で周囲温度まで温め、氷水(20ml)を混ぜた。得られた粘性物質のCH2Cl2溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液7%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOHから結晶化させて0.104gの128を得た。mp 119-120℃(dec)。
【化２２６】
2006509035.tif 000228
元素分析(C26H31FN4O5・CH3OHとして):計算値 C, 61.12; H, 6.65; N, 10.56; 実測値C, 60.94; H, 6.64; N, 10.56。
【０１４２】
実施例４３：2,2-ジフルオロ-N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}エタンチオアミド(129)
【化２２７】
2006509035.tif 000229
4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸(0.8g, 4.1mmol)とピリジン(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.96g, 5.0mmol)、17a(1.69g, 4.28mmol)およびDMAP(20mg)で処理し、周囲温度に22時間保ち、減圧濃縮した。残渣を5%NaHCO3水溶液と混合し、Et2Oで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をEtOAcから結晶化させて1.26gの130を得た。mp 140-141℃。
【化２２８】
2006509035.tif 000230
【０１４３】
【化２２９】
2006509035.tif 000231
化合物130(0.5g, 0.88mmol)を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(7ml)を3分間にわたり滴下した。混合物を氷浴中に45分間、周囲温度に90分間、それぞれ保った。過剰な塩化水素を窒素流雰囲気下に除去し、混合物を減圧濃縮して白色固形物131を得た。
【０１４４】
【化２３０】
2006509035.tif 000232
131(0.19g)とCH2Cl2(10ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にトリエチルアミン(0.11ml)で処理し、次いで131a(0.15g, 0.49mmol)/ CH2Cl2(10ml)溶液を滴下した。混合物を周囲温度に5時間20分保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液1.75%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をEtOAc-ヘキサンから結晶化させて0.14gの129を得た。mp 128-129℃。
【化２３１】
2006509035.tif 000233
元素分析(C27H31F3N4O5Sとして):計算値 C, 57.44; H, 5.53; N, 9.92; 実測値C, 57.02; H, 5.52; N, 9.83。
【０１４５】
実施例４４：N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(132)
【化２３２】
2006509035.tif 000234
3-(4-ブロモベンゾイル)プロピオン酸(0.186g, 0.732mmol)とピリジン(6ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.13g, 0.68mmol)、DMAP(10mg)および17b(0.24g, 0.72mmol)で処理し、周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液3%MeOH-CHCl3)にかけ、生成物をCH3CNから結晶化させて0.17gの132を得た。mp 197-198℃。
【化２３３】
2006509035.tif 000235
元素分析(C26H28BrFN4O5として):計算値 C, 54.27; H, 4.90; N, 9.74; 実測値C, 54.29; H, 4.97; N, 9.75。
【０１４６】
実施例４５：N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}エタンチオアミド(133)
【化２３４】
2006509035.tif 000236
3-(4-ブロモベンゾイル)プロピオン酸(0.186g, 0.732mmol)とピリジン(6ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.13g, 0.68mmol)、DMAP(10mg)および17c(0.25g, 0.71mmol)で処理し、周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液3%MeOH-CHCl3)にかけ、生成物をCH3CNから結晶化させて0.23gの133を得た。mp 219-220℃(dec)。
【化２３５】
2006509035.tif 000237
元素分析(C26H28BrFN4O5Sとして):計算値 C, 52.79; H, 4.77; N, 9.47; 実測値C, 52.82; H, 4.86; N, 9.86。
【０１４７】
実施例４６：N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-シアノフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(135)
【化２３６】
2006509035.tif 000238
Curran and Rossの方法に従って、3-(4-ブロモベンゾイル)プロピオン酸(4.57g, 0.0178mol)、シアン化銅(I)(1.84g, 0.0205mol)およびDMF(12ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に4時間還流させ、5分間冷却し、水(12ml)、FeCl3・6H2O(7.8g)および濃塩酸(1ml)の混合物と混ぜ、蒸気浴で20分間温めた。この混合物を水(100ml)中に注ぎ、氷浴で冷却した。固形物をろ取し、冷水で洗い、減圧乾燥させた。生成物の一部をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2.5%MeOH-0.25%HOAc-CH2Cl2)にかけて0.7gの134を得た。MS(ESI-) m/z 201.9(M-H)。残りの生成物をCHCl3から結晶化させてさらに1.23gの134を得た。
【化２３７】
2006509035.tif 000239
3-(4-シアノベンゾイル)プロピオン酸134(0.178g, 0.88mmol)とピリジン(6ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.16g, 0.83mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(10mg)で処理し、周囲温度に5分間保ち、61(0.29g, 0.862mmol)で処理し、周囲温度に3時間、10℃に18時間、それぞれ保った。それを減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(溶離液2〜5%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をCH3CNから結晶化させて0.261gの135を得た。mp 197-198℃。
【化２３８】
2006509035.tif 000240
C27H29FN5O5(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値522.2153; 実測値522.2139。元素分析(C27H28FN5O5・0.5CH3CNとして):計算値 C, 62.04; H, 5.48; N, 14.21; 実測値C, 61.31; H, 5.57; N, 13.95。
【０１４８】
実施例４７：4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンズアミド(137)
【化２３９】
2006509035.tif 000241
三フッ化ホウ素-酢酸錯塩(0.74ml, 5.3mmol)と水(0.09ml, 5.0mmol)の混合物を窒素雰囲気下、撹拌しながら134(0.20g, 0.98mmol)に添加し、混合物を油浴で130℃に10分間加温し、周囲温度に1時間保ち、130℃に5分間再加温した。次いで窒素雰囲気下に濃縮した。残渣をCH2Cl2およびMeOHと混合し、0.17gの白色固形物136を得た。
【化２４０】
2006509035.tif 000242
【０１４９】
【化２４１】
2006509035.tif 000243
136(0.16g, 0.72mmol)とピリジン(6ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.13g, 0.68mmol)、DMAP(10mg)および17b(0.24g, 0.71mmol)で処理し、周囲温度に20時間保った後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液7〜10%MeOH-CH2Cl2)にかけた。生成物をMeOH-CH2Cl2から結晶化させ0.219gの137を得た。mp>250℃; IR(ドリフト) 3394, 3335, 3199, 1746, 1727, 1697, 1676, 1630 cm-1。元素分析(C27H30FN5O6として):計算値 C, 60.10; H, 5.60; N, 12.98; 実測値C, 59.60, 59.78; H, 5.64, 5.64; N, 12.77, 12.91。
【０１５０】
実施例４８：4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(エタンチオリルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}ベンズアミド(138)
【化２４２】
2006509035.tif 000244
136(0.16g, 0.72mmol)とピリジン(6ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.13g, 0.68mmol)およびDMAP(10mg)で処理し、周囲温度に5分間保ち、17c(0.25g, 0.71mmol)で処理した。次いで周囲温度に2.5時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液6%MeOH-CH2Cl2)にかけた。生成物をCH3CNから結晶化させ0.11g[mp 219-220℃(dec)]と0.13g[mp 223-224℃(dec)]の138を得た。IR(ドリフト) 3374, 3301, 3290, 3253, 3195, 1738, 1679, 1661, 1620 cm-1。元素分析(C27H30FN5O6Sとして):計算値 C, 58.37; H, 5.44; N, 12.60; 実測値C, 58.22; H, 5.46; N, 12.70。
【０１５１】
実施例４９：N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(139)
【化２４３】
2006509035.tif 000245
3-(4-クロロベンゾイル)プロピオン酸(0.153g, 0.72mmol)とピリジン(6ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.14g, 0.73mmol)、DMAP(10mg)および17b(0.24g, 0.72mmol)で処理し、周囲温度に20時間保ち、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CHCl3)にかけ、生成物をCH3CNから結晶化させて0.256gの139を得た。mp 208-109℃; IR(ドリフト)3328, 1741, 1672, 1645, 1625 cm-1。元素分析(C26H28ClFN4O5として):計算値 C, 58.81; H, 5.32; N, 10.55; 実測値C, 58.72; H, 5.36; N, 10.54。
【０１５２】
実施例５０：N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタノイル]-1-ピペラジニル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}エタンチオアミド(140)
【化２４４】
2006509035.tif 000246
3-(4-クロロベンゾイル)プロピオン酸(0.153g, 0.72mmol)とピリジン(6ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.13g, 0.68mmol)、DMAP(10mg)および17c(0.25g, 0.71mmol)で処理し、周囲温度に20時間保ち、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液2%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をCH3CNから結晶化させて0.226gの140を得た。mp 215-116℃(dec); IR(ドリフト)3235, 1755, 1679, 1620 cm-1。元素分析(C26H28ClFN4O4Sとして):計算値 C, 57.08; H, 5.16; N, 10.24; 実測値C, 57.09; H, 5.24; N, 10.43。
【０１５３】
実施例５１：N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(4-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンチオアミド(141)
【化２４５】
2006509035.tif 000247
PNU-68849 4-[(メチルスルホニル)アミノ]-□-オキソ-ベンゼンブタン酸(0.583g, 2.15mmol)、トリエチルアミン(0.35ml)およびTHF(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に氷-MeOH浴で冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.33ml)を滴下した。同浴中に30分間保った後、17a(0.85g, 2.15mmol)、トリエチルアミン(0.35ml)およびTHF(15ml)の混合物で処理し、0℃に90分間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をCH3CNから結晶化させて0.64g[mp 171-173℃(dec)]と0.151g[mp 173-175℃(dec)]の142を得た。MS(ESI) m/z 670.3 (M+Na+)。
【化２４６】
2006509035.tif 000248
142(0.42g, 0.65mmol)とジオキサン(8ml)の撹拌溶液を氷浴で冷却し、氷冷4N HCl/ジオキサン(6ml)を4分間にわたり滴下した。混合物を氷浴中に1時間、周囲温度に3時間、4℃に18時間それぞれ保った。次いで減圧濃縮して0.4gの143を得た。MS(ESI) m/z 548.2 (M+H+)。
【０１５４】
【化２４７】
2006509035.tif 000249
143(0.16g)、トリエチルアミン(0.15ml, 1.08mmol)およびMeOH (10ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にジチオプロピオン酸エチル(0.05ml, 0.39mmol)で処理し、周囲温度に3時間保ち、減圧濃縮した。残渣は出発物質と生成物の混合物であると判明した。この残渣にMeOH(6ml)、トリエチルアミン(0.1ml)およびジチオプロピオン酸エチル(0.04ml)を混ぜ、周囲温度で6時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2%MeOH- CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOHから結晶化させて0.07gの141を得た。mp 201-201℃(dec)(198℃で軟化)。
【化２４８】
2006509035.tif 000250
C28H35FN5O6S2(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値620.2012; 実測値620.2006; IR(ドリフト) 3301, 3177, 3159, 1747, 1674, 1630 cm-1。
【０１５５】
実施例５２：N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(4-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-オキソブタノイル)-1-ピペラジニル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド(144)
【化２４９】
2006509035.tif 000251
143(0.35g, 0.54mmolの17aから調製)をEt2O(5ml)+5%NaHCO3 (10ml)混合物と共に撹拌し、窒素流雰囲気下に濃縮した。生じた固形物をろ取し、水で洗い、乾燥させて0.23gの遊離塩基を得た。これをピリジン(3ml)に懸濁させ窒素雰囲気下に撹拌しながら氷浴で冷却し、無水酢酸(0.16ml)で処理した。氷浴中に1時間、周囲温度に2.5時間、それぞれ保った後、減圧濃縮した。生成物は144とアミン、スルホンアミド窒素が共にアセチル化された化合物との混合物であった。そこでこの残渣のMeOH溶液を10%K2CO3(2ml)水溶液で加水分解した。反応完了後に混合物を濃縮し、残渣を水と混合し、10%KHSO4で中和し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液3〜5%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOHから結晶化させて0.102gの144を得た。mp 220-222℃(dec); MS(ESI) m/z 590.3 (M+H+), 612(M+Na+); IR(ドリフト) 3374, 3348, 3168, 3154, 1759, 1674, 1623, 1602 cm-1。C27H33FN5O7S(M+H+)としてのHRMS (FAB): 計算値590.2084; 実測値590.2098。元素分析(C27H32FN5O7Sとして):計算値 C, 55.00; H, 5.47; N, 11.88; 実測値C, 54.72; H, 5.55; N, 11.78。
【０１５６】
実施例５３：N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)アセトアミド(145)
【化２５０】
2006509035.tif 000252
塩化アルミニウム(116.5g)に窒素雰囲気下、撹拌しながら、ジメチルホルムアミド(19.1ml)を30分間に滴下した。この添加は発熱的であり、半固体塊を与えた。この混合物を油浴で70℃に加温し、アセトアニリド(12.5g, 0.0925mol)と無水コハク酸(8.35g, 0.0834mol)の混合物を10分間にわたり滴下した。混合物を70-72℃に1時間保ち、次いで氷(800g)中に注いだ。得られた溶液を濃塩酸(50ml)と氷(50g)の混合物で処理し、生じた沈殿をろ取し、冷水で洗い、乾燥させた。固形物をacetonitrideから結晶化させて10.7gの146を得た。MS(ESI) m/z 236.1(M+H+), 258.1(M+Na+)。
【化２５１】
2006509035.tif 000253
146(1.01g, 4.29mmol)、トリエチルアミン(0.69ml, 4.96mmol)およびTHF(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に氷-MeOH浴で冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.66ml, 5.1mmol)を滴下した。混合物を浴中に30分間保ち、次いで17a(1.69g, 4.28mmol)、トリエチルアミン(0.69ml, 4.96mmol)およびTHF(15ml)の混合物を4分間に少しずつ加えて処理した。混合物を2時間で10℃まで温め、減圧濃縮した。残渣とCH2Cl2の混合物を飽和NaHCO3溶液、水および食塩水で順次洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CHCl3)にかけて1.84gの147を得た。
【化２５２】
2006509035.tif 000254
【０１５７】
【化２５３】
2006509035.tif 000255
147(1.0g, 1.63mmol)とジオキサン(25ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、氷冷4N HCl/ジオキサン(10ml)で処理した。混合物を氷浴中に1.5時間、周囲温度に4時間、0℃に14時間、それぞれ保った。次いで周囲温度に2時間保ち、減圧濃縮して1.04gの白色粉末148を得た。
【化２５４】
2006509035.tif 000256
148(0.51g)、トリエチルアミン(0.37ml, 2.7mmol)およびMeOH (20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にジチオプロピオン酸エチル(0.13ml, 1.02mmol)で処理し、周囲温度に4時間保ち、窒素流雰囲気下に1時間濃縮した。固形生成物をろ取し、ろ液を窒素流雰囲気下に濃縮した。残渣をMeOHで解砕し、追加の生成物を得た。生成物を合わせてシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2.5%MeOH-CH2Cl2)にかけ、さらにMeOHから結晶化させて0.326gの145を得た。mp 198-199℃(dec)(195℃で軟化); MS(ESI) m/z 584.3(M+H+), 606.3(M+Na+); IR(ドリフト) 3258, 3193, 1742, 1697, 1678, 1615 cm-1。元素分析(C29H34FN5O5Sとして):計算値 C, 59.68; H, 5.87; N, 12.00; 実測値C, 59.45; H, 5.94; N, 11.94。
【０１５８】
実施例５４：2-アミノ-N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)アセトアミド(149)
【化２５５】
2006509035.tif 000257
146(4.97g, 0.021mol)と濃塩酸(35ml)の混合物を蒸気浴で20分間加温し、得られた溶液を窒素流雰囲気下に30分間置いた。生じた混合物を水(50ml)で希釈し、固形Na2CO3でpH 4に調整した。固形生成物をろ取し、水で洗い、50℃で減圧乾燥させ、アセトニトリルから再結晶化させて3.95gの150を得た。ろ液からも0.31gの150が得られた。
【化２５６】
2006509035.tif 000258
150(0.47g, 0.00243mol)、N-Fmoc-塩化グリシル(0.85g, 0.0027 mol)およびTHF(50ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に4時間還流させ、周囲温度に冷ました。固形物をろ取して0.18gの151を得た。母液を濃縮してさらに1.14gの151を得た。MS(ESI+) m/z 495(M+Na+); MS(ESI-) m/z 471(M-H)。
【化２５７】
2006509035.tif 000259
151(0.17g, 0.36mmol)とDMF(3ml)の氷冷撹拌混合物を窒素雰囲気下に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.08g, 0.42mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.05g, 0.37mmol)で処理し、20分間そのままの状態を保ち、次いで17a(0.14g, 0.35mmol)を10分間にわたり少量ずつ加えて処理した。混合物を氷浴中に1時間45分間、周囲温度に45分間、それぞれ保ち、次いで減圧濃縮した。半固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2% MeOH-CH2Cl2)にかけ0.18gの152を得た。
【化２５８】
2006509035.tif 000260
【０１５９】
【化２５９】
2006509035.tif 000261
152(0.34g, 0.4mmol)/ジオキサン(24ml)の撹拌懸濁液を窒素雰囲気下に氷浴で冷却しながら、氷冷4N HCl/ジオキサン(6ml)で処理した。混合物を氷浴中に1.25時間、周囲温度に3時間、0℃に18時間、再び周囲温度に6時間、それぞれ保った。次いで窒素流雰囲気下に30分間置いて、減圧濃縮して153を得た。
【化２６０】
2006509035.tif 000262
ステップ4由来の153、ジチオプロピオン酸エチル(0.073ml)、トリエチルアミン(0.22ml)およびMeOH(15ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下、周囲温度に2時間保ち、追加MeOH(15ml)で処理し、周囲温度に21時間保った。反応は未完了であった。混合物を追加のトリエチルアミン(0.1ml)で処理し、24時間その状態を保ち、次いで追加のジチオプロピオン酸エチル(0.07ml)で処理し、周囲温度に7時間、0℃に72時間保った。窒素流雰囲気下で7時間濃縮し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1.5〜3% MeOH-CH2Cl2)にかけ0.09gの154を得た。MS(ESI-) m/z 819 (M-H), 805 (M+Cl)。
【化２６１】
2006509035.tif 000263
154(0.10g, 0.12mmol)、“trisamine”樹脂(0.12g, 0.48mmol)およびTHF(10ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に5時間還流させ、周囲温度に18時間保ち、次いで4時間還流させた。混合物をろ過し、固形物をTHFとMeOHで洗い、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液4%MeOH-0.25%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOH-EtOAcから結晶化させて0.0516gの149を得た。mp 197-198℃(dec)。
【化２６２】
2006509035.tif 000264
C29H36FN6O5S(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値599.2452; 実測値599.2471。
【０１６０】
実施例５５：N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)-2-アミノアセトアミド(155)
【化２６３】
2006509035.tif 000265
151(0.19g, 0.40mmol)、EDC(0.08g, 0.42mmol)、HOBT(0.05g, 0.37mmol)およびDMF(3ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下、周囲温度に30分間保ち、17b(0.12g, 0.36mmol)で処理した。混合物を周囲温度に18時間保ち、追加のEDC(0.08g)およびHOBT(0.05g)で処理し、周囲温度に72時間保った。この混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2.5〜4%MeOH-CH2Cl2)にかけ0.06gの156を得た。MS(ESI-) m/z 825.2 (M+Cl-)。
【化２６４】
2006509035.tif 000266
【化２６５】
2006509035.tif 000267
156(0.15g, 0.19mmol)とCH2Cl2(5ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にピペリジン(0.06ml, 0.61mmol)で処理し、周囲温度に3.5時間保った。追加のピペリジン(0.2ml)を加え、混合物を周囲温度に24時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液8%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOH-EtOAcから結晶化させて0.0459gの155を得た。mp 221-222℃(dec)。
【化２６６】
2006509035.tif 000268
C28H34FN6O6(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値569.2524; 実測値569.2529。
【０１６１】
実施例５６：N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)-(2S)-2-アミノプロパンアミド(157)
【化２６７】
2006509035.tif 000269
22(0.50g, 2.59mmol)、(S)-N-Fmoc-塩化アラニル(0.939g, 2.85 mmol)およびTHF(50ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に2時間還流させ、冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をアセトニトリルから結晶化させて0.78g(mp 211-212℃)と0.20g(mp 210-211℃)の24を得た。
【化２６８】
2006509035.tif 000270
【化２６９】
2006509035.tif 000271
158(0.35g, 0.72mmol)、EDC(0.15g, 0.78mmol)、HOBT(0.10g, 0.74mmol)およびDMF(6ml)の混合物を窒素雰囲気下に15分間撹拌し、17b(0.24g, 0.71mmol)で処理し、周囲温度に22時間保った。TLCにより、反応混合物中にかなりの量の17bが残っていると判明した。それを、窒素雰囲気下に別個のフラスコで調製し30分間撹拌しておいた158(0.175g)、EDC(0.075g)、HOBT(0.05g)およびDMF(2ml)の混合物で処理した。得られた混合物を周囲温度に72時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液3%MeOH-CH2Cl2)にかけ0.14gの159を得た。MS(ESI-) m/z 839.2 (M+Cl)。
【０１６２】
【化２７０】
2006509035.tif 000272
159(0.11g, 0.14mmol)/CH2Cl2(20ml)の撹拌懸濁液を窒素雰囲気下にピペリジン(0.3ml)で処理し、周囲温度に18時間保った。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液4%MeOH-0.25%NH4OH-CH2Cl2)にかけた。生成物のMeOH- CH2Cl2溶液を減圧濃縮して0.048gのフォーム157を得た。MS(ESI+) m/z 583.3(M+H+); MS(ESI-) m/z 617.1(M+Cl-1); IR(ドリフト) 3300, 1751, 1749, 1677, 1647 cm-1; C29H36FN6O6(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値583.2680; 実測値583.2682。
【０１６３】
実施例５７：N-1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(エタンチオリルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブタノイル}フェニル)-(S)-アラニンアミド(160)
【化２７１】
2006509035.tif 000273
158(0.213g, 0.438mmol)/DMF(2.5ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.084g, 0.438mmol)とHOBT(0.05g, 0.375mmol)で処理し、周囲温度に10分間保ち、17c(0.123g, 0.439mmol)で処理し、周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液3%MeOH-CH2Cl2)で処理して0.29gの161を得た。MS(ESI-) m/z 855.3 (M+Cl)。
【化２７２】
2006509035.tif 000274
161(0.29g, 0.35mmol)とCH2Cl2(45ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にピペリジン(0.8ml)で処理し、周囲温度に22時間保った。減圧濃縮し、残渣をCH3CNから結晶化させた。固形物をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2.5% MeOH-CH2Cl2)による処理とCH3CNからの結晶化によって0.0675gの160を得た。
【化２７３】
2006509035.tif 000275
C29H36FN6O6S(M+H+)としてのHRMS(FAB): 計算値599.2452; 実測値599.2454。
【０１６４】
実施例５８：N1-[4-(5-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-5-オキソペンタノイル}フェニル)グリシンアミド(162)
【化２７４】
2006509035.tif 000276
塩化アルミニウム(58.25g)にジメチルホルムアミド(9.6ml)を窒素雰囲気下、30分間に撹拌しながら滴下し、得られた混合物を油浴で75℃に加温し、アセトアニリド(6.25g, 0.0462mol)とグルタル酸無水物(4.75g, 0.0417mol)の混合物を8分間にわたり滴下した。混合物を72-75℃に1時間保ち、次いで氷と混合した。得られた撹拌混合物を、濃塩酸(25ml)と氷(25g)の混合物で処理した。生成物をろ取し、冷水で洗い、乾燥させ、アセトニトリルから結晶化させて2.0gの163を得た。mp 185-186℃。
【化２７５】
2006509035.tif 000277
【化２７６】
2006509035.tif 000278
【０１６５】
163(2.0g, 8.0mmol)と濃塩酸(10ml)の混合物を蒸気浴で20分間加温し、窒素流雰囲気下に20分間冷却した。それを水(20ml)で希釈し、固形Na2CO3でpH 5に調整した。混合物を冷却し、固形生成物をろ取し、冷水で洗い、減圧乾燥させて164を得た。
【化２７７】
2006509035.tif 000279
【化２７８】
2006509035.tif 000280
23(0.50g, 2.4mmol)、N-Fmoc-塩化グリシル(0.85g, 2.7mmol)およびTHF(50ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に4時間還流させ、冷却し、CH2Cl2(50ml)で希釈した。白色沈殿をろ取して0.93gの25を得た。mp 217-218℃; MS(ESI-) m/z 485.2 (M-H), 521.2(M+35)。ろ液を濃縮し、残渣をEt2Oと混合し、ろ過して0.20gの追加生成物83を得た。mp 215-216℃。
【化２７９】
2006509035.tif 000281
165(0.486g, 0.999mmol)、17a(0.4g, 1.0mmol)およびピリジン(7ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.25g, 1.3mmol)とDMAP(10mg)で処理し、周囲温度に24時間保った。それを減圧濃縮し、残渣を窒素流雰囲気下に2時間寝かせた。この間に、(MSによれば)かなりの量のFmoc保護基が除去された模様である。残渣を水と混ぜ、CH2Cl2で抽出した。抽出物を水と食塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して166とFmoc脱保護体との混合物0.45gを得た。この物質とTHF(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にジイソプロピルエチルアミン(0.13ml, 0.77mmol)とFmoc塩化物(0.14g, 0.54mmol)で処理し、周囲温度に2.5時間保った。それを減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液4% MeOH-CH2Cl2)にかけ0.39gの166を得た。
【０１６６】
【化２８０】
2006509035.tif 000282
【化２８１】
2006509035.tif 000283
ステップ4由来の生成物166を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(3ml)を1.5分間にわたり撹拌しながら滴下した。氷浴中に45分間、周囲温度に130分間、それぞれ保った。次いで過剰なHClを窒素雰囲気下に除去し、得られた混合物を減圧濃縮して0.30gの167を得た。
【化２８２】
2006509035.tif 000284
ステップ5由来の167(0.30g)とCH2Cl2(25ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にトリエチルアミン(0.11ml)で処理し、次いでジフルオロエタンチオ酸O-(3,3-ジフェニルプロピル)(0.15g, 0.49mmol)/ CH2Cl2(2ml)溶液を滴下した。混合物を周囲温度に保ち、2時間後と4時間後に追加のジフルオロエタンチオ酸O-(3,3-ジフェニルプロピル)(0.05g)/CH2Cl2(1ml)溶液でそれぞれ処理した。得られた混合物を周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣を3% MeOH-CH2Cl2で解砕し、生じた固形物をCH2Cl2-Et2Oから結晶化させて0.29gの168を得た。
【化２８３】
2006509035.tif 000285
【０１６７】
【化２８４】
2006509035.tif 000286
ステップ6由来の168(0.29g)とDMF(2ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にピペリジン(0.07ml)の滴下により処理し、周囲温度に30分間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液4% MeOH-0.2%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOHから結晶化させて0.08gの162を得た。mp 196-197℃(dec)。
【化２８５】
2006509035.tif 000287
元素分析(C29H33F3N6O5Sとして):計算値 C, 54.88; H, 5.24; N, 13.24; 実測値C, 54.46; H, 5.27; N, 13.09。
【０１６８】
実施例５９：N1-(4-{5-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-5-オキソペンタノイル}フェニル)グリシンアミド(169)
【化２８６】
2006509035.tif 000288
165(0.486g, 0.999mmol)、17b(0.4g, 1.0mmol)およびピリジン(8ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.25g, 1.3mmol)とDMAP(10mg)で処理し、周囲温度に24時間保ち、減圧濃縮した。残渣を水と混ぜ、CH2Cl2で抽出した。抽出物を飽和NaHCO3溶液と食塩水で洗い、濃縮して0.6gの黄色固形物170を得た。MS(ESI-) m/z 839.4 (M+Cl)。
【化２８７】
2006509035.tif 000289
170(0.6g, 0.75mmol)とDMF(5ml)の撹拌懸濁液を窒素雰囲気下にピペリジン(0.15ml)で処理し、周囲温度に30分間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液4% MeOH-0.2%NH4OH-CH2Cl2→10% MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOHから結晶化させて0.24g(mp 189-190℃)と0.06g(mp 178-181℃)の169を得た。
【化２８８】
2006509035.tif 000290
元素分析(C29H35FN6O6として):計算値 C, 59.78; H, 6.05; N, 14.42; 実測値C, 59.14; H, 6.10; N, 14.22。
【０１６９】
実施例６０：N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブチル}フェニル)-2-アミノアセトアミド(171)
【化２８９】
2006509035.tif 000291
4-(4-ニトロフェニル)ブタン酸(0.9g, 4.3mmol)、トリエチルアミン(0.69ml)およびTHF(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に氷-MeOH浴で冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.66ml)の15分間にわたる滴下により処理した。それを浴中に50分間保ち、生成した濃い懸濁液を17b(1.44g, 4.28mmol)、トリエチルアミン(0.69mmol)およびTHF(20ml)の混合物で処理し、氷-MeOH浴中に3時間保ち、次いでEtOAcと混合し、固形生成物を含む混合物を得た。それを飽和NaHCO3溶液と水で洗い、ろ過して1.11gの172を得た。有機溶液を約50mlに濃縮して0.94gの追加生成物(26)を得た。MS(ESI) m/z 550.4(M+Na+)。
【化２９０】
2006509035.tif 000292
172(1.1g, 2.08mmol)、CH2Cl2(75ml)、MeOH(75ml)および10%パラジウム/炭素触媒(0.65g)の混合物に90分間、19psiの初期圧力を35分間に50psiへと引き上げながら、水素添加した。触媒をセライトでろ去し、固形物を50%MeOH-CH2Cl2で洗い、ろ液を濃縮して0.74gの生成物を得た。それををシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CHCl3)にかけ、MeOH-EtOAcから結晶化させて173を得た。mp 141-143℃(dec); MS(ESI) m/z 498.4(M+H+), 520.4(M+Na+); IR(ドリフト) 3340, 3302, 1733, 1645, 1628 cm-1。元素分析(C26H32FN5O4として): 計算値C, 62.76; H, 6.48; N, 14.07; 実測値C, 62.29; H, 6.50; N, 13.85。
【化２９１】
2006509035.tif 000293
N-カルボベンジルオキシグリシン(0.19g, 0.91mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC, 0.19g, 0.99mmol)およびピリジン(5ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に173(0.43g, 0.86mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 10mg)で処理し、周囲温度に6時間保った。TLC(溶離液0.5%NH4OH-7.5%MeOH-CH2Cl2)によれば、反応はほとんど起きなかった。追加のCbzグリシン(0.19g)とEDC(0.19g)を加え、混合物を周囲温度に18時間保った。TLC(溶離液は水酸化アンモニウムを含む溶媒系)によれば反応はまだ起きていなかったが、10%MeOH-CH2Cl2を溶離液とするTLCによれば反応はすでに完了していた。混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2および1N HClと混合し、固形生成物を含む混合物を得た。それをCH2Cl2で抽出し、ろ過して0.37gの生成物を得た。この抽出物を水と食塩水で洗い、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液7.5%MeOH-CHCl3)にかけ0.20gの追加生成物174を得た。MS(ESI) m/z 689.5(M+H+), 711.4 (M+Na+)。
【０１７０】
【化２９２】
2006509035.tif 000294
174(0.53g, 0.77mmol)、MeOH(90ml)、CH2Cl2(60ml)および10%パラジウム/炭素触媒(0.28g)の混合物を初期圧力36psiで7時間水素添加し、セライトでろ過した。固形物を60% MeOH-CH2Cl2で洗い、ろ液を濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液0.5%NH4OH-7.5%MeOH-CHCl3)による処理と生成物のMeOHからの結晶化により0.199gの171を得た。mp 199-200℃(dec); MS(ESI) m/z 555.4(M+H+); IR(ドリフト) 3302, 1732, 1653, 1628 cm-1。元素分析(C28H35FN6O5として): 計算値C, 60.64; H, 6.38; N, 15.15; 実測値C, 60.59; H, 6.46; N, 15.07。
【０１７１】
実施例６１：2-アミノ-N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブチル}フェニル)アセトアミド(175)
【化２９３】
2006509035.tif 000295
4-(4-ニトロフェニル)ブタン酸(0.9g, 4.3mmol)、トリエチルアミン(0.69ml)およびTHF(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に氷-MeOH浴で冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.66ml)を30秒間に滴下した。混合物を浴中に50分間保ち、17b(1.69g, 4.28mmol)、トリエチルアミン(0.69mmol)およびTHF(13ml)の混合物を5分間にわたり少しずつ加えた。混合物を氷-メタノール浴中に90分間保った後、減圧濃縮した。残渣とCH2Cl2の混合物を飽和NaHCO3溶液、水および食塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して2.54gの176を得た。MS(ESI) m/z 586.5(M+H+), 608.4(M+Na+)。
【化２９４】
2006509035.tif 000296
176(1.25g, 2.13mmol)、10%パラジウム/炭素触媒(0.7g)、MeOH(75ml)およびCH2Cl2(75ml)の混合物を初期圧力50psiで80分間水素添加し、セライトでろ過した。固形物を50%MeOH-CH2Cl2で洗い、ろ液を減圧濃縮して1.17gの177を得た。
【化２９５】
2006509035.tif 000297
【０１７２】
【化２９６】
2006509035.tif 000298
N-Cbzグリシン(0.50g, 2.39mmol)とEDC(0.46g, 2.4mmol)/ピリジン(15ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下、周囲温度に10分間保ち、177(0.97g, 1.75mmol)とDMAP(15mg)で処理した。周囲温度に22時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2〜4%MeOH-CH2Cl2)にかけ0.73g(56%)の178を得た。
【化２９７】
2006509035.tif 000299
【化２９８】
2006509035.tif 000300
178(0.5g, 0.67mmol)/ジオキサン(10ml)の撹拌混合物を氷浴で冷却しながら、氷冷4N HCl/ジオキサン(5ml)の4分間にわたる滴下により処理した。次いで氷浴中に1時間、周囲温度に2時間、4℃に18時間、それぞれ保った。次いで減圧濃縮して0.50gの179を得た。MS(ESI) m/z 647.6(M+H+)。
【化２９９】
2006509035.tif 000301
179(0.50g)/MeOH(20ml)の撹拌懸濁液を窒素雰囲気下にトリエチルアミン(0.37ml, 2.66mmol)とジチオプロピオン酸エチル(0.13ml, 1.0mmol)で処理し、周囲温度に22時間保った。次いで窒素流雰囲気下に30分間濃縮し、ろ過した。固形物を冷MeOHで洗い、乾燥させて0.30gの180を得た。MS(ESI) m/z 719.6(M+H+), 741.6 (M+Na+)。
【化３００】
2006509035.tif 000302
【０１７３】
固形180(0.28g, 0.39mmol)を30%臭化水素/酢酸(3.9ml)と混合し周囲温度で30分間撹拌した。得られた溶液を、Et2O(50ml)で希釈し上澄み液を捨て固形物を残した。この操作を2回繰り返し、固形物をろ取し、Et2Oで洗い、水に溶解し、飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にした。生成した固形物をろ取し、水で洗い、乾燥させて0.18gの粗生成物を得た。ろ液をCH2Cl2で抽出して追加の生成物(0.01g)を得た。生成物を合わせシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液0.4%NH4OH-8%MeOH-CHCl3)による処理とEtOAc-MeOHからの結晶化により0.0688gの175を得た。mp 161-163℃(dec)(148℃で軟化)。
【化３０１】
2006509035.tif 000303
元素分析(C29H37FN6O4Sとして): 計算値C, 59.57; H, 6.38; N, 14.37; 実測値C, 58.19; H, 6.48; N, 13.85。
【０１７４】
実施例６２：(S)-2-アミノ-N-(4-{4-[4-(2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロパンチオリルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソブチル}フェニル)プロパンアミド(181)
【化３０２】
2006509035.tif 000304
N-Cbz-L-アラニン(0.47g, 2.1mmol)、EDC(0.43g, 2.2mmol)およびピリジン(15ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に177(0.91g, 1.64 mmol)とDMAP(15mg)で処理し、周囲温度に20時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2〜4%MeOH-CHCl3)にかけ0.70gの182を得た。MS(ESI) m/z 783.7(M+Na+)。
【化３０３】
2006509035.tif 000305
182(0.57g, 0.75mmol)/ジオキサン(14ml)の撹拌溶液を氷浴で冷却しながら、窒素雰囲気下、氷冷4N HCl/ジオキサン(7.5ml)の2.5分間にわたる滴下により処理した。次いで氷浴中に1.5時間、周囲温度に4時間、4℃に16時間、それぞれ保った。次いで窒素流雰囲気下にHClを除去し、得られた混合物を減圧濃縮して白色固形物183を得た。
【化３０４】
2006509035.tif 000306
ステップ2由来の183、トリエチルアミン(0.37ml)およびMeOH(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にジチオプロピオン酸エチル(0.13ml)で処理し、周囲温度に72時間保ち、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2〜3%MeOH-CHCl3)にかけ0.42gの184を得た。
【化３０５】
2006509035.tif 000307
【０１７５】
【化３０６】
2006509035.tif 000308
184(0.40g, 0.55mmol)と30%臭化水素/酢酸(5.0ml)の混合物を周囲温度で35分間撹拌し、Et2O(100ml)で希釈した。上澄み液を捨て固形物を残し、Et2Oで2回洗い、ろ取し、Et2Oで洗った。固形物を水(20ml)に溶解し、飽和NaHCO3溶液で中和し(pH 9-10)、生成した固形物をろ取し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液0.2%NH4OH-4%MeOH-CHCl3)による処理とMeOHからの結晶化により0.24gの181を得た。
【化３０７】
2006509035.tif 000309
C30H40FN6O4S(M+H+)としてのHRMS(FAB):計算値599.2816、実測値599.2824。元素分析(C30H39FN6O4S・0.5H2Oとして): 計算値C, 59.29; H, 6.63; N, 13.83; 実測値C, 59.10; H, 6.79; N, 13.59。
【０１７６】
実施例６３：N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブチル}フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(185)
【化３０８】
2006509035.tif 000310
N,N-ジメチルグリシン(0.0263g, 0.255mmol)とピリジン(4ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.049g)、DMAP(5mg)および173(0.127g, 0.255mmol)で処理し、周囲温度に190分間保ち、減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2〜6%MeOH-CH2Cl2)による処理で生じた生成物をCH2Cl2に溶解し濃縮してフォーム185を得た。
【化３０９】
2006509035.tif 000311
C30H40FN6O5(M+H+)としてのHRMS(FAB):計算値583.3044、実測値583.3058。
【０１７７】
実施例６４：N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(エタンチオイルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブチル}フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(186)
【化３１０】
2006509035.tif 000312
N,N-ジメチルグリシン(0.028g, 0.27mmol)とピリジン(4ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.052g, 0.27mmol)、DMAP(5mg)および177(0.15g, 0.27mmol)で処理し、周囲温度に5時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2〜3%MeOH-CH2Cl2)にかけて0.09gの187を得た。
【化３１１】
2006509035.tif 000313
【化３１２】
2006509035.tif 000314
化合物187(0.21g, 0.33mmol)を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(3.0ml)を滴下した。混合物を時折かき混ぜながら、氷浴中に1時間、周囲温度に30分間それぞれ保った。次いで窒素流雰囲気以下に30分間保ち、減圧濃縮して白色粉末188を得た。MS(ESI+) m/z 541.4(M+H+); MS(ESI-) m/z 575.4(M+Cl)。
【化３１３】
2006509035.tif 000315
【０１７８】
ステップ2由来の188とMeOH(2.5ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にトリエチルアミン(0.4ml)とジチオ酢酸エチル(0.088ml)で処理し、周囲温度に1時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2.5〜4%MeOH-CH2Cl2)にかけて0.13gの186を得た。
【化３１４】
2006509035.tif 000316
C30H40FN6O4S(M+H+)としてのHRMS(FAB):計算値599.2816、実測値599.2827。
【０１７９】
実施例６５：N1-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-ヒドロキシ-4-オキソブチル}フェニル)グリシンアミド(189)
【化３１５】
2006509035.tif 000317
3-ニトロ-□-オキソ-ベンゼンブタン酸(0.9g, 4.1mmol)とピリジン(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.96g, 5.0mmol)で処理し、周囲温度に2分間保ち、次いで17a(1.69g, 4.29mmol)とDMAP (20mg)で処理した後、周囲温度に46時間保ち、減圧濃縮した。残渣のCH2Cl2溶液を希釈KHSO4と水で洗い、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液1〜2%MeOH-CH2Cl2)にかけて2.2gの190を得た。試料をEtOAc-ヘキサンから再結晶化させた。mp 124-126℃。
【化３１６】
2006509035.tif 000318
【０１８０】
【化３１７】
2006509035.tif 000319
190(0.4g, 0.67mmol)、MeOH(35ml)、CH2Cl2(35ml)および10%パラジウム/炭素触媒(0.2g)の混合物を初期圧力29psiで25分間水素添加した。過還元デヒドロキシ化合物をほとんど伴わないケトンおよびニトロ基の完全還元が実現した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2〜4%MeOH-CH2Cl2)にかけて0.26gの191を得た。
【化３１８】
2006509035.tif 000320
【化３１９】
2006509035.tif 000321
N-Fmocグリシン(0.45g, 1.5mmol)とDMF(8ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にHOBT(0.254g)と0.5M DCC/CH2Cl2(4.65ml)で処理し、周囲温度に50分間保ち、191(0.88g, 1.5mmol)/DMF(2ml)溶液の滴下により処理した。それを周囲温度に90分間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2.5%MeOH-CH2Cl2)にかけ0.63gの192を得た。MS(ESI+) m/z 851.5 (M+H+), 873.5 (M+Na+)。
【化３２０】
2006509035.tif 000322
予め氷浴で冷却しておいた192(0.65g, 0.765mmol)に氷冷4N HCl/ジオキサン(4.5ml)を窒素雰囲気下、滴下した。混合物を氷浴中に30分間、周囲温度に90分間、それぞれ保った。次いで窒素流雰囲気下に10分間保ち、減圧濃縮して白色固形物193を得た。MS(ESI+) m/z 751.5 (M+H+); MS(ESI-) m/z 785.2 (M+Cl)。
【０１８１】
【化３２１】
2006509035.tif 000323
ステップ4由来の193とピリジン(5ml)の氷冷撹拌混合物に窒素雰囲気下、無水酢酸(1.25ml)/ピリジン(1.5ml)溶液を滴下した。混合物を氷浴中に40分間、周囲温度に50分間、それぞれ保ち、次いで減圧濃縮した。残渣とCH2Cl2の混合物を飽和NaHCO3溶液、水および食塩水で洗った。CH2Cl2溶液を濃縮して1-および2-アシル化体の混合物0.78gを得た。これ(0.53g)とMeOH(15ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に10% K2CO3水溶液(1.8ml)で処理し、周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液12%MeOH-0.6%NH4OH-CH2Cl2)による処理と生成物のMeOHからの結晶化により0.102gの189を得た。
【化３２２】
2006509035.tif 000324
元素分析(C28H35FN6O6・2H2Oとして): 計算値C, 55.44; H, 6.48; N, 13.85; 実測値C, 54.84; H, 6.48; N, 13.60。
【０１８２】
実施例６６：N1-[3-(4-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオリル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタノイル}フェニル)グリシンアミド(194)
【化３２３】
2006509035.tif 000325
190(2.1g, 3.5mmol)、シクロヘキセン(4ml)、10%パラジウム/炭素触媒(0.5g)およびEtOH(50ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に2.5時間還流させ、周囲温度に20時間保ち、4時間再還流させ、周囲温度に3日間保った。次いでCH2Cl2で希釈し、セライトでろ過した。固形物を10%EtOAc-CH2Cl2で洗い、ろ液を合わせ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液3%EtOAc-CH2Cl2) で処理し195を得た。MS(ESI+) m/z 570.4 (M+H), 592.4(M+Na+)。
【化３２４】
2006509035.tif 000326
N-Fmocグリシン(0.155g, 0.521mmol)、HOBT(0.09g)およびDMF(3ml)の撹拌混合物に窒素雰囲気下、0.5M DCC/CH2Cl2(1.6ml)を1.5分間にわたり滴下し、混合物を周囲温度に50分間保った。次いで195(0.30g, 0.53mmol)/DMF(2ml)溶液を2分間にわたり滴下し、周囲温度に20時間保った。混合物を減圧濃縮し、残渣を水と混合し、生じた固形物をろ取し、水で洗い、減圧乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液7.5%MeOH-CH2Cl2)にかけ0.42gの196を得た。
【化３２５】
2006509035.tif 000327
【０１８３】
【化３２６】
2006509035.tif 000328
氷冷196(0.74g, 0.87mmol)に窒素雰囲気下、氷冷4N HCl/ジオキサン(6.2ml)を滴下し、混合物を氷浴中で30分間、周囲温度で90分間、それぞれ撹拌した。混合物を濃縮して0.72gの197を得た。
【化３２７】
2006509035.tif 000329
【化３２８】
2006509035.tif 000330
197(0.22g)、トリエチルアミン(0.08ml)およびCH2Cl2(20ml)の撹拌混合物に窒素雰囲気下、ジフルオロエタンチオ酸O-(3,3-ジフェニルプロピル)(0.11g, 0.36mmol)/CH2Cl2(0.5ml)溶液を滴下し、周囲温度に18時間保った。次いで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液3%MeOH-CH2Cl2)にかけ198を得た。
【化３２９】
2006509035.tif 000331
【０１８４】
【化３３０】
2006509035.tif 000332
0.49gの197から調製した198とDMF(3ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にピペリジン(0.10ml)で処理し、周囲温度に40分間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液7.5%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOH-EtOAcから結晶化させて0.030gの194を得た。
【化３３１】
2006509035.tif 000333
C28H32F3N6O5S(M+H+)としてのHRMS(FAB):計算値621.2107、実測値621.2117。
【０１８５】
実施例６７：N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{4-[4-(3-ニトロフェニル)-4-オキソブタノイル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(199)
【化３３２】
2006509035.tif 000334
3-ニトロ-□-オキソ-ベンゼンブタン酸(0.9g, 4.0mmol)、トリエチルアミン(0.69ml)およびTHF(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にMeOH-氷浴で冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.66ml)の滴下により処理した。浴中に45分間保ち、次いで17b(1.44g, 4.28mmol)、トリエチルアミン(0.69ml)およびTTHFの混合物を10分間に少しずつ加えた。混合物を浴中に2時間、周囲温度に90分間、それぞれ保った後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2.5%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をCH3CNから結晶化させて0.69gの199を得た。
【化３３３】
2006509035.tif 000335
元素分析(C26H28FN5O7として): 計算値C, 57.67; H, 5.21; N, 12.93; 実測値C, 57.86; H, 5.33; N, 12.84。
【０１８６】
実施例６８：N1-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソブタノイル}フェニル)グリシンアミド(200)
【化３３４】
2006509035.tif 000336
199(0.77g, 1.42mmol)、シクロヘキセン(1.0ml)、10%パラジウム/炭素触媒(0.21g)およびEtOH(30ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に1時間還流させ、周囲温度に18時間保った。追加の触媒(0.15g)とシクロヘキセン(1ml)を加えて混合物を3.5時間再還流させ、冷却しし、セライトでろ過した。固形物をEtOAcで洗い、ろ液を濃縮して0.26gの回収199を得た。次いで固形物を50%MeOH-CH2Cl2(300ml)で洗い、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2〜4%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOH-CH2Cl2で解砕して0.18gの201を塩酸塩として得た。
【化３３５】
2006509035.tif 000337
元素分析(C26H31ClFN5O5として): 計算値C, 56.99; H, 5.70; N, 12.78; 実測値C, 57.12; H, 6.00; N, 12.63。
【化３３６】
2006509035.tif 000338
N-Bocグリシン(0.052g, 0.29mmol)、HOBT(0.05g)、0.5M DCC/ CH2Cl2(0.9ml)およびDMF(4ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下、周囲温度に45分間保ち、201(0.15g, 0.29mmol)/DMF(2ml)溶液を滴下した。それを周囲温度に22時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CHCl3)にかけ0.15gの202を得た。
【化３３７】
2006509035.tif 000339
【０１８７】
【化３３８】
2006509035.tif 000340
氷冷202(0.15g, 0.22mmol)に窒素雰囲気下、撹拌しながら氷冷4N HCl/ジオキサン(1.3ml)を滴下し、混合物を氷浴中に1時間、周囲温度に1時間、それぞれ保ち、窒素流雰囲気下に濃縮して白色固形物を得た。これを5%NaHCO3水溶液+Et2Oと混合し、混合物中に窒素ガスを通してEt2Oを除去し、固形物をろ取し、冷水で洗った。固形物を熱MeOHで解砕し、CH2Cl2-MeOHから再結晶化させて200を得た。
【化３３９】
2006509035.tif 000341
C28H34FN6O6(M+H+)としてのHRMS(ESI+):計算値569.2524、実測値569.2510。
【０１８８】
実施例６９：N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(2-アミノフェニル)-4-オキソブタノイル]ピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(203)
【化３４０】
2006509035.tif 000342
Bianchi et al.(Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 45-52)の方法に従って、o-ニトロアセトフェノン(2.84g, 0.015mol)、グリオキシル酸水和物(1.53g, 0.0166mol)および酢酸(25ml)の撹拌混合物を濃塩酸(2.5ml)で処理し、窒素雰囲気下、125℃に22時間加温した。次いで減圧濃縮し、残渣を氷と混ぜ、10%Na2CO3を使用してpH 9-10に調整した。この混合物をEt2Oと混合し、冷却し、冷希塩酸を使用してpH 3-4に調整した。残留 Et2Oを窒素流雰囲気下に留去し、生じた固形物をろ取し、水で洗い、乾燥させ、EtOH(Darco)から結晶化させて0.49gの204を得た。mp 171-172℃。(公知のmpは169-171℃)。
【化３４１】
2006509035.tif 000343
【化３４２】
2006509035.tif 000344
204(0.29g, 1.3mmol)とDMF(5ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.25g, 1.3mmol)およびHOBT(0.17g, 1.3mmol)で処理し、周囲温度に2分間保ち、17b(0.436g, 1.29mmol)で処理した。混合物を周囲温度に1時間保ち、減圧濃縮した。残渣を窒素流雰囲気下に18時間保ち、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CH2Cl2)にかけ、生成物をEtOAcから結晶化させて0.36gの205を得た。
【化３４３】
2006509035.tif 000345
【０１８９】
【化３４４】
2006509035.tif 000346
205(1.18g, 2.18mmol)、50% MeOH-CH2Cl2および10%パラジウム/炭素触媒の混合物を初期圧力40psiで2.25時間水素添加し、ろ過した。固形物を50% MeOH-CH2Cl2で洗い、ろ液を濃縮して0.92gの203を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-0.2%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOHから結晶化させた試料の分析結果は次のとおり。
【化３４５】
2006509035.tif 000347
C26H31FN5O5(M+H+)としてのHRMS(ESI+):計算値512.2309、実測値512.2308。
【０１９０】
実施例７０：N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(5-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミド(208)
【化３４６】
2006509035.tif 000348
4-ニトロフタル酸無水物(1.4g, 0.0072mol)、グリシン(0.55g, 0.0073mol)、酢酸ナトリウム(0.66g, 0.0080mol)および酢酸(10ml)の撹拌混合物を予め100℃に加熱しておいた浴中に浸し、130℃に加温し、そのまま90分間保った。次いで周囲温度に3時間保ち、濃い懸濁液をEtOHで希釈し、ろ過した。固形物をEtOHで洗い、次いでEtOHから結晶化させて2.16gの209を得た。MS(ESI-) m/z 249.1(M-H)。
【化３４７】
2006509035.tif 000349
【０１９１】
209(0.25g, 1.0mmol)とピリジン(7ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に17b(0.34g, 1.0mmol)、EDC(0.3g, 1.6mmol)およびDMAP (10mg)で処理し、周囲温度に3時間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CH2Cl2)にかけ0.22gの210を得た。
【化３４８】
2006509035.tif 000350
【化３４９】
2006509035.tif 000351
210(0.5g, 0.88mmol)、エタノール(20ml)、シクロヘキセン(1ml)および10%パラジウム/炭素触媒(0.12g)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に3.5時間還流させ、CH2Cl2で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮して0.42gの生成物を得た。それをMeOH-EtOAc-ヘキサンから結晶化させて208を得た。mp 241-243℃(dec)。
【化３５０】
2006509035.tif 000352
C26H28FN6O6(M+H+)としてのHRMS(ESI):計算値539.2054、実測値539.2071。
【０１９２】
実施例７１：N1-(2-{2-[4-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)グリシンアミド(210)
【化３５１】
2006509035.tif 000353
208(0.42g, 0.78mmol)、N-Bocグリシン(0.143g, 0.817mmol)およびピリジン(6ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(0.22g, 1.15mmol)とDMAP(10mg)で処理し、周囲温度に2時間35分間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CH2Cl2)にかけ0.4gの211を得た。
【化３５２】
2006509035.tif 000354
【化３５３】
2006509035.tif 000355
211(0.4g, 0.57mmol)を窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、撹拌しながら4N HCl/ジオキサン(3.5ml)を滴下して処理した。混合物を氷浴中に0.5時間、周囲温度に3時間、それぞれ保ち、窒素流雰囲気下に濃縮した。残渣を5%NaHCO3溶液と混合し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を水と食塩水で洗い、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液6%MeOH-0.3%NH4OH-CH2Cl2→10%MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけ、生成物をMeOHから結晶化させて0.133gの210を得た。mp 153℃(dec)。
【化３５４】
2006509035.tif 000356
元素分析(C28H30FN7O7・CH3OHとして): 計算値C, 55.49; H, 5.46; N, 15.62; 実測値C, 55.33; H, 5.44; N, 15.93。
【０１９３】
実施例７２：N1-[2-(3-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオリル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]グリシンアミド(212)
【化３５５】
2006509035.tif 000357
4-ニトロフタル酸無水物(2.8g, 0.0145mol)、β-アラニン(1.3g, 0.0146mol)、酢酸ナトリウム(1.32g, 0.0161mol)および酢酸(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下、90分間に130℃へと加温し、その温度に2時間保ち、周囲温度に冷ました。EtOH(50ml)と混合し、固形物をろ取し、EtOHで洗い、55〜60℃で減圧乾燥させた。アセトニトリルからの結晶化により2.34g(mp 210-211℃)と0.27g(mp 208-209℃)の213を得た。
【化３５６】
2006509035.tif 000358
【化３５７】
2006509035.tif 000359
213(1.17g, 4.43mmol)とピリジン(20ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にEDC(1.27g, 6.62mmol)、17a(1.75g, 4.44mmol)およびDMAP(20mg)で処理し、周囲温度に19時間保ち、減圧濃縮した。残渣と水の混合物をEtOAcとCH2Cl2で抽出した。抽出物を5% NaHCO3と食塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液2%MeOH-CH2Cl2)にかけ2.02gの214を得た。
【化３５８】
2006509035.tif 000360
【０１９４】
【化３５９】
2006509035.tif 000361
214(1.0g, 1.56mmol)、シクロヘキセン(1.8ml)、10%パラジウム/炭素触媒(0.21g)およびEtOH(40ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に3.25時間還流させ、冷まし、CH2Cl2で希釈し、セライトでろ過した。固形物を20%EtOH-CH2Cl2で洗い、ろ液を濃縮した。残渣を第2の同じ反応に由来する粗生成物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5%MeOH-CH2Cl2)にかけ1.66gの215を得た。
【化３６０】
2006509035.tif 000362
【化３６１】
2006509035.tif 000363
215(0.31g, 0.507mol)、N-Fmoc-塩化グリシル(0.167g, 0.529 mmol)およびTHF(30ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に3.5時間還流させ、冷まし、減圧濃縮した。残渣をMeOH-EtOAcから結晶化させて0.41gの216を得た。mp 175-177℃(dec); MS(ESI-) m/z 888.5(M-H), 924.4(M+35)。
【化３６２】
2006509035.tif 000364
216(0.77g, 0.866mmol)を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、4N HCl/ジオキサン(7ml)を1.5分間に撹拌しながら滴下した。混合物を氷浴中に40分間、周囲温度に110分間、それぞれ保った。過剰HClを窒素流により除去し、得られた混合物を減圧濃縮して0.71gの217を得た。
【化３６３】
2006509035.tif 000365
217(0.32g)、トリエチルアミン(0.11ml)およびCH2Cl2(30ml)の撹拌混合物に窒素雰囲気下、ジフルオロエタンチオ酸O-(3,3-ジフェニルプロピル)(0.15g, 0.49mmol)/CH2Cl2(2ml)溶液を滴下した。混合物を周囲温度に4.5時間保った。追加のジフルオロエタンチオ酸O-(3,3-ジフェニルプロピル)(0.05g)/CH2Cl2(1ml)溶液を加え、混合物を周囲温度に18時間保ち、減圧濃縮した。残渣を3% MeOH-CH2Cl2で解砕して0.27gの218を得た。MS(ESI-) m/z 918.4 (M+Cl)。
【化３６４】
2006509035.tif 000366
14(0.26g, 0.294mmol)とDMF(2ml)の撹拌混合物を窒素雰囲気下にピペリジン(0.06ml)で処理し、周囲温度に30分間保ち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液5% MeOH-0.3%NH4OH-CH2Cl2→7.5% MeOH-0.5%NH4OH-CH2Cl2)にかけて0.032gの101を得た。
【化３６５】
2006509035.tif 000367
C29H31F3N7O6S(M+H+)としてのHRMS:計算値662.2008、実測値662.2029。
【０１９５】
実施例７３：最小発育阻止濃度(MIC)試験方法
試験化合物のin vitro MICを標準寒天希釈法で求めた。好ましい溶媒[通常はDMSO:H2O(1:3)]を使用して各類縁物質のストック薬物溶液を調製した。1.0mlの滅菌蒸留水を使用して各試料の連続2倍希釈を調製した。各1.0mlの薬物に9mlの溶融Mueller Hinton寒天培地を加えた。薬物添加寒天を混合し、15×100mmペトリ皿に注ぎ、凝固、乾燥させてから菌を接種した。
【０１９６】
各バイアルの試験細菌は液体窒素フリーザーの気相中に凍結保存する。試験菌株は然るべき培地上、35℃で一晩培養する。コロニーを滅菌スワブで採取し、Tripticase Soyブロス(TSB)で菌液を0.5 McFarland基準濃度に調製する。各菌液の1:20希釈液をTSBで調製する。薬物添加寒天入りプレートにSteersレプリケーターを使用して0.001ml液滴の菌液を接種し、104-105個/スポットの菌が得られるようにする。プレートは一晩35℃でインキュベートする。
【０１９７】
インキュベーション後、最小発育阻止濃度(MIC, μg/ml)すなわち菌の目に見える発育を阻止する最低薬物濃度を読み取り、記録する。そのデータをTable I([表1]〜[表4])に示す。
【０１９８】
【表１】
2006509035.tif 000368
【０１９９】
【表２】
2006509035.tif 000369
【０２００】
【表３】
2006509035.tif 000370
【０２０１】
【表４】
2006509035.tif 000371
【国際調査報告】
2006509035.tif 000383
2006509035.tif 000384
2006509035.tif 000385
2006509035.tif 000386