(57)【要約】本発明は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ、ならびにMMP-13およびシクロオキシゲナーゼ-2の阻害に応答する疾患の処置のためのそれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および式ICのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【化１】
2006503812.tif 000058
またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのN-オキシドを含む組み合わせ
［式中：
R1は、下記のものから選択される基を表わし：
・水素、アミノ、
・（C1-C6）アルキル、（C3-C6）アルケニル、（C3-C6）アルキニル、モノ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、ジ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、アリール、アリール（C1-C6）アルキル、ヘテロサイクル、および3〜6員シクロアルキル（C1-C6）アルキル；これらの基は置換されていないか、あるいはアミノ、（C1-C6）アルキル、シアノ、ハロ（C1-C6）アルキル、C(=O)OR4、OR4、およびSR4から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、ここでR4は水素または（C1-C6）アルキルを表わす、
Wは、酸素原子、硫黄原子、または基=N-R'を表わし、ここでR'は（C1-C6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表わし、
X1、X2およびX3は、互いに独立して窒素原子または基-C-R6を表わし、ここでR6は、水素、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、ヒドロキシル、（C1-C6）アルコキシ、およびハロゲンから選択される基を表わし、
ただし、2個を越える基X1、X2およびX3が同時に窒素原子を表わすことはなく、
Yは、酸素原子、硫黄原子、-NH、および-N（C1-C6）アルキルから選択される基を表わし、
Zは、下記のものを表わし：
・酸素原子、硫黄原子、
・または基-NR7；ここでR7は、水素、（C1-C6）アルキル、アリール（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表わす、
・Yが酸素原子、硫黄原子、または基-N（C1-C6）アルキルである場合、Zは炭素原子を表わしてもよく、これは置換されていないか、あるいは（C1-C6）アルキル、アリール、アリール（C1-C6）アルキル、芳香族もしくは非芳香族ヘテロサイクル、またはシクロアルキルで置換されている、
nは、1〜8の整数であり、
Z1は、-CR8R9を表わし、ここでR8およびR9は互いに独立して水素、（C1-C6）アルキル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、アミノ、OR4、SR4、またはC(=O)OR4から選択される基を表わし、ここでR4は、水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
・nが2以上である場合、炭化水素鎖Z1は1以上の多重結合を含んでもよく、
・および／または、炭化水素鎖Z1中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（置換されていないか、あるいは1または2個の酸素原子で置換されている）、または窒素原子（置換されていないか、あるいは（C1-C6）アルキルで置換されている）と交換されていてもよく、
・炭化水素鎖Z1中の炭素原子の1つが硫黄原子（置換されていないか、あるいは1または2個の酸素原子で置換されている）と交換されている場合、一般式（I）中に基-C(=Y)-Z-が存在しなくてもよく、
Aは、下記のものから選択される基を表わし：
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
mは、0〜7の整数であり、
基R2は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【化２】
2006503812.tif 000059
および-X4-R12から選択され、ここで
・X5は、酸素、硫黄（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素（水素または（C1-C6）アルキルで置換されている）から選択される基を表わし、
・kは、0〜3の整数であり、
・R10およびR11は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
・X4は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
・R12は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは置換されていないか、あるいは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアミノから選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
R3は、下記のものから選択される基を表わし：
・水素、
・（C1-C6）アルキル、（C3-C6）アルケニル、（C3-C6）アルキニル；これらの基は置換されていないか、あるいはアミノ、シアノ、ハロ（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、-C(=O)NR10R11、-C(=O)OR10、OR10、およびSR10から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、ここでR10およびR11は、同一でも異なってもよく、水素または（C1-C6）アルキルを表わす、
・ならびに次式の基：
【化３】
2006503812.tif 000060
＊ここでpは0〜8の整数であり、
＊Z2は、-CR13R14を表わし、ここでR13およびR14は互いに独立して水素、（C1-C6）アルキル、フェニル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、アミノ、OR4、SR4、および-C(=O)OR4から選択される基を表わし、ここでR4は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
・pが2以上である場合、炭化水素鎖Z2は1以上の多重結合を含んでもよく、
・および／または、炭化水素鎖Z2中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（置換されていないか、あるいは1または2個の酸素原子で置換されている）、または窒素原子（置換されていないか、あるいは（C1-C6）アルキルで置換されている）、またはカルボニル基と交換されていてもよく、
＊Bは、下記のものから選択される基を表わし：
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
＊qは、0〜7の整数であり、
＊基R5は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【化４】
2006503812.tif 000061
および-C(=O)-R21-NR15R16から選択され、ここで
−X7は、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−kは、0〜3の整数であり、
−k1は、0〜2の整数であり、
−k2は、1〜4の整数であり、
−R15、R16およびR17は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
−R18は、（C1-C6）アルキル、-R21-NR15R16、-R21-NR15-C(=O)-R21-R16R17、および-C(=O)O-R21-NR15R16から選択され、ここでR21は、直鎖または分枝鎖（C1-C6）アルキレン基を表わし、R15、R16およびR17は前記に定めたものであり、
−R19は、（C3-C6）シクロアルキル基を表わし、
−X6は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−R20は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは置換されていないか、あるいは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、テトラゾール、アミノ、および-C(=O)OR4から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、ここでR4は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
ただし、X1が窒素原子を表わす場合、X2はメチル基でまたはNH-CH3で置換された炭素原子を表わすことができない］。
【請求項２】
式ICの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の組み合わせ：
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸。
【請求項３】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および式VGのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【化５】
2006503812.tif 000062
またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ
［式中：
R1およびR2は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NO2、NR4R5、CN、またはCF3であり；
nは、1であり；
各Arは、独立してアリールまたはHetであり、ここでアリールはフェニルまたは置換フェニルであり、Hetは置換または非置換ヘテロアリール基である］。
【請求項４】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５】
その必要がある哺乳動物において軟骨損傷を処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせの使用。
【請求項６】
その必要がある哺乳動物において炎症を処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせの使用。
【請求項７】
その必要がある哺乳動物において骨関節炎を処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせの使用。
【請求項８】
その必要がある哺乳動物においてリウマチ性関節炎を処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせの使用。
【請求項９】
その必要がある哺乳動物において痛みを処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アロステリックカルボキシルマトリックスメタロプロテイナーゼ-13阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせ；この組み合わせを含む医薬組成物；および軟骨損傷を含む結合組織破壊、および炎症または痛みを特色とする疾患を処置するためにこの組み合わせを使用する方法；を提供する。そのような疾患には、関節炎、心不全、多発硬化症、アテローム硬化症、および骨粗鬆症が含まれる。
【０００２】
発明の背景
2300万人を超える米国人が何らかの形の関節炎を伴う。多様な形態の関節炎のうち、骨関節炎（”OA”）が最も多く、2100万人の米国人が罹患している。関節軟骨および隣接する骨の変性を特色とするOAは、痛みや硬直を引き起こす可能性のある慢性障害である。210万人を超える米国人が罹患しているリウマチ性関節炎（”RA”）は、関節内張り、軟骨および骨に影響を及ぼす自己免疫疾患である。
【０００３】
アスピリンおよび一般的な非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、たとえばイブプロフェン（ibuprofen）、ジクロフェナク（diclofenac）、およびナプロキセン（naproxen）は、OAおよびRA関連の痛みを処置するために用いられる主要な薬剤である。これらの薬剤は、シクロオキシゲナーゼ仲介による細胞膜脂質の変換を遮断することによりアラキドン酸からのプロスタグランジン放出を阻害する。
【０００４】
現在、通常はシクロオキシゲナーゼ-1（”COX-1”）と呼ばれる構成性のアイソフォームと、通常はシクロオキシゲナーゼ-1（”COX-2”）と呼ばれる誘導性のアイソフォームとの2形態のCOXが知られており、後者の発現は炎症部位でアップレギュレートされる。COX-1は生理的役割を果たし、消化器および腎臓の保護に関与すると思われる。これに対し、COX-2は病的役割を果たし、炎症状態で存在する主アイソフォームであると考えられる。一般にCOX-1とCOX-2の両方の非選択的阻害薬である一般的なCOX阻害薬の療法用途は、致命的な潰瘍形成および腎毒性を始めとする薬物関連副作用のため、制限される。COX-2を選択的に阻害する化合物は、COX-1阻害に関連する有害作用なしに炎症効果を及ぼすであろう。
【０００５】
バルデコキシブ（valdecoxib）は、骨関節炎（OA）および成人リウマチ性関節炎（RA）の徴候および症状の処置、ならびに月経痙攣関連の痛みの処置のために、2001年に米国食品医薬品局（”FDA”）により承認されたCOX-2特異的阻害薬である。バルデコキシブ錠はBEXTRA（登録商標）の商品名で市販されている。バルデコキシブな関する種々の臨床試験を合わせて分析すると、バルデコキシブは全般的に上消化器安全性プロフィール（潰瘍、穿孔、閉塞および消化器出血）に関して十分に耐容性があり、試験した一般的なNSAID、たとえばイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンより有意に良好であった。
【０００６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（”MMP”）は大部分の哺乳動物にみられる天然酵素である。ストロメライシン-1およびゼラチナーゼAはマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）ファミリーのメンバーである。他のメンバーには、線維芽細胞コラゲナーゼ（MMP-1）、好中球性コラゲナーゼ（MMP-8）、ゼラチナーゼB（92kDaゼラチナーゼ）（MMP-9）、ストロメライシン-2（MMP-10）、ストロメライシン-3（MMP-11）、マトリライシン（MMP-7）、コラゲナーゼ3（MMP-13）、および他の新たに見いだされた膜結合型マトリックスメタロプロテイナーゼが含まれる。
【０００７】
MMPの過剰発現もしくは活性化、またはMMPとそれらの内因性インヒビター、すなわちTIMP（tissue inhibitor of metalloproteinase）との間の平衡異常が、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特色とする疾患の発病に関与する要因として示唆された。これらの疾患には、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発硬化症、歯肉炎、角膜上皮潰瘍および胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄および虚血性心不全をもたらす新生内膜増殖、ならびに腫瘍転移が含まれる。
【０００８】
現在知られているMMP阻害薬の使用に対する主な制限は、それらがいずれか特定のMMP酵素に対する特異性をもたないことである。最近のデータから、特定のMMP酵素が、ある疾患に関連し、他には影響を及ぼさないことが確認された。MMPは一般にそれらの基質特異性に基づいて分類され、事実、コラゲナーゼサブファミリーのMMP-1、MMP-8、およびMMP-13は天然の腸コラーゲンを選択的に開裂し、したがってそれらの間質コラーゲン組織に関係する疾患にのみ関連する。これは、乳癌ではMMP-13のみが過剰発現し、一方、乳頭癌ではMMP-1のみが過剰発現するという最近の所見により証明される（参照：Chen et al., J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654）。
【０００９】
特定のMMP酵素に対する特異性がないことに関係する現在既知のMMP阻害薬がもつ他の主な制限は、それらが複数のMMP酵素および／または腫瘍壊死因子-α変換酵素（”TACE”）の阻害に関係する不都合な副作用を発生することである。そのような副作用の一例は、筋骨格症候群（”MSS”）である。
【００１０】
報告されている選択的MMP-13阻害薬はほとんどないと思われる。WAY-170523と呼ばれる化合物が前掲のChen et al., 2000に報告され、他のわずかな化合物がPCT国際特許出願公開番号WO 01/63244 A1に報告され、MMP-13の選択的阻害薬であると主張されている。さらにUSP 6,008,243に、MMP-13の阻害薬が開示されている。これらの阻害薬は、MMP-13上の触媒性亜鉛カチオンをライゲート、配位または結合する官能基を含む。しかし、これらの場合の選択性は、他のわずか1種類のMMP酵素と対比して5倍または10倍大きなMMP-13阻害を意味しうるにすぎない。さらに、いかなる哺乳動物においてもいずれかの疾患の処置のための選択的またはアロステリックなカルボキシルMMP-13阻害薬は市販されていない。
【００１１】
本発明者らは、有望な薬理活性および薬物動態活性をin vivoで示す高選択的MMP-13阻害薬を先に見いだした。これらの阻害薬はこれまでに提出された特許出願の対象である。
本発明の阻害薬は、他のMMP酵素と対比してMMP-13に対する選択性が、相対力価および他のMMP酵素の数の両方に関して、先行技術の阻害薬より大きい。たとえば本発明のある阻害薬は、他の5種類以上のMMP酵素に対比して100倍以上大きな選択性をMMP-13について示し、さらに骨関節炎の動物モデルにおいて有効性を示した。
【００１２】
本発明の阻害薬についてみられた選択性は、それらの阻害薬がMMP-13のアロステリック部位に結合することに起因し、さらに酵素の触媒性亜鉛への結合を伴わない結合様式に起因すると思われる。本発明のアロステリックMMP-13阻害薬以前は、すべての先行技術MMP-13阻害薬がMMP酵素の触媒性亜鉛に結合し、MMP酵素の基質結合部位を占有したと考えられる。この後者の結合様式がMMP-13阻害効力に必要であると他の人々は誤解していた。
【００１３】
本発明者らの知見は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせが、結合組織に対する損傷、たとえば軟骨損傷を特色とする疾患の処置に有用であるというものである。哺乳動物において結合組織に対する損傷、たとえば軟骨損傷を特色とする疾患（骨関節炎、心不全、多発硬化症、アテローム硬化症、および骨粗鬆症を含む）を処置するために必要なすべては、処置を必要とする哺乳動物に療法有効量の組み合わせ、すなわちアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせを投与することである。下記に述べるように、本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせは、先行技術のMMP-13阻害薬とCOX-2阻害薬のいずれの組み合わせより優れた多数の利点をもつ。
【００１４】
発明の概要
本発明は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせを提供する。
【００１５】
本発明の他の態様は、ロフェコキシブ（rofecoxib）またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせである。
【００１６】
本発明の他の態様は下記のものである：
1.  セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および式IのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【００１７】
【化１】
2006503812.tif 000002
【００１８】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ
［式中：
”---”は存在しないか、または結合であり；
Xは、O、S、SO、SO2、CH2、C=O、CHOH、NH、またはNR5であり；
Yは、OまたはSであり；
R1は、H、(O)nC1-C6アルキル、(O)n置換C1-C6アルキル、NO2、NR5R6、CHO、またはハロであり；
R2、R3、およびR4は、独立して下記のものであり：水素、ハロ、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換C2-C6アルケニル、C2-C10アルキニル、置換C2-C10アルキニル、(CH2)mOH、(CH2)mOR5、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m置換シクロアルキル、CHOH(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CHOH(CH2)mヘテロアリール、CHOH(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)n(CH2)mアリール、(CO2)n(CH2)m置換アリール、(CO2)n(CH2)mヘテロアリール、(CO2)n(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)n(CH2)mカルボサイクル、(CO2)n(CH2)m置換カルボサイクル、(CO2)n(CH2)mヘテロサイクル、(CO2)n(CH2)m置換ヘテロサイクル、(CO2)n(CH2)mNR5R6、CH(C1-6アルキル)-アリール、(CH2)mN(H)C(=O)アリール、(CH2)m-S(O)0-2-(CH2)n-アリール、CH(C1-6アルキル)-置換アリール、(CH2)mN(H)C(=O)置換アリール、(CH2)m-S(O)0-2-(CH2)n-置換アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)mアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)mヘテロアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換ヘテロアリール、C≡C(CH2)mアリール、C≡C(CH2)m置換アリール、C≡C(CH2)m-ヘテロアリール、C≡C(CH2)m置換ヘテロアリール、C≡C(CH2)mカルボサイクル、C≡C(CH2)m置換カルボサイクル、(CH2)m-O-アリール、(CH2)m-O-置換アリール、(CH2)mCOR5、
【００１９】
【化２】
2006503812.tif 000003
【００２０】
または(CH2)mCO2R5；
mは、0〜6の整数であり、
R5およびR6は、独立して水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリールまたは(CH2)m置換ヘテロアリールであり、あるいはR5とR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を完成し；この環は炭素原子、R5およびR6を保有する窒素原子、ならびに所望により独立してO、S、およびNR2から選択される1または2個の異種原子を含み、ここでR2は前記に定めたものであり；
nは、0または1であり；ただし、R2およびR4が両方とも水素およびC1-C6アルキルから選択されることはない］。
【００２１】
2.  式Iの化合物が式IIIの化合物：
【００２２】
【化３】
2006503812.tif 000004
【００２３】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、およびR4は、態様1について前記に定めたものである。
3.  式IIIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様2の組み合わせ：
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボチオ酸ベンジルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボチオ酸4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-ベンジル-2-(3-フェニル-プロピオニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸プロプ-2-イニルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピペリジン-4-イルメチル)-アミド塩酸塩；
6-ベンジル-2-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-アリル)-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-2-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロプ-2-イニル)-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；および
6-ベンジル-2-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００２４】
4.  式IIIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様2の組み合わせ：
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸プロプ-2-イニルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピペリジン-4-イルメチル)-アミド塩酸塩；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-シアノ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；および
6-(4-イソプロピルスルファモイル-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド。
【００２５】
5.  式Iの化合物が式IVの化合物：
【００２６】
【化４】
2006503812.tif 000005
【００２７】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、およびR4は、態様1について前記に定めたものである。
6.  式IVの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様5の組み合わせ：
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル；
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル；
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；および
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド。
【００２８】
7.  式Iの化合物が式Vの化合物：
【００２９】
【化５】
2006503812.tif 000006
【００３０】
またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様1の組み合わせ
［式中：
R1は、水素、(O)nC1-C6アルキル、または(O)n置換C1-C6アルキルであり；
R2は、CO2(CH2)mアリール、CO2(CH2)m置換アリールであり；
R4は、(CH2)mCO2R5、(CH2)mCONR5R6、
【００３１】
【化６】
2006503812.tif 000007
【００３２】
、CHOH(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CHOH(CH2)mヘテロアリール、CHOH(CH2)m置換アリールである］。
8.  式Iの化合物が式VIの化合物：
【００３３】
【化７】
2006503812.tif 000008
【００３４】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、R4、YおよびXは、態様1について前記に定めたものである。
9.  式VIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様8の組み合わせ：
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド；
6-ベンジル-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド；
6-ベンジル-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルアミド；
6-ベンジル-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-ベンジル-1-メチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-(4-メトキシ-ベンジル)-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル 2,3-ジヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル；
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル塩酸塩；
6-ベンジル-1,5,7-トリオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-1l４-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
6-ベンジル-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルエステル；および
6-ベンジル-3-エトキシ-2,3-ジヒドロ-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００３５】
10.  式Iの化合物が式VIIの化合物：
【００３６】
【化８】
2006503812.tif 000009
【００３７】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、およびR4は、態様1について前記に定めたものである。
11.  式Iの化合物が式VIIIの化合物：
【００３８】
【化９】
2006503812.tif 000010
【００３９】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ
［式中：
R1は、H、CH3、CH2OH、またはCHOであり；
R2は、(CO2)n(CH2)mアリール、(CO2)n(CH2)m置換アリール、(CO2)n(CH2)mヘテロアリール、(CO2)n(CH2)m置換ヘテロアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m-アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)mヘテロアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換ヘテロアリール、C≡C(CH2)mアリール、C≡C(CH2)m置換アリール、C≡C(CH2)mヘテロアリール、C≡C(CH2)m置換ヘテロアリールであり、ここでR5は水素またはメチルであり；
R3は、水素またはフルオロであり；
R4は、C2-C6アルケニル、置換C2-C6アルケニル、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C10アルケニル、置換C2-C10アルキニル、(CH2)mCOR5、(CH2)m-S(O)0-2-(CH2)nアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)mアリール、(CH2)m-O-アリール、(CH2)m-S(O)0-2-(CH2)n-置換アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換アリール、(CH2)m-O-置換アリール、(CO2)n(CH2)mアリール、(CO2)n(CH2)m置換アリール、(CO2)n(CH2)mヘテロアリール、(CO2)n(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)n(CH2)mカルボサイクル、または(CO2)n(CH2)m置換カルボサイクルであり；
ｎは、0または１であり、
mは、0〜6の整数であり、
R5は、態様1について前記に定めたものである］。
【００４０】
12.  式VIIIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様11の組み合わせ：
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-フェニルエチニル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゼンスルホンアミド；
4-{2-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゾニトリル；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(4-フェニル-ブツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(6-フェニル-ヘクス-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(5-フェニル-ペンツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(7-フェニル-ヘプツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
(4-{2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
[3-(8-メチル-5,7-ジオキソ-2-フェニルエチニル-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル)-フェニル]-酢酸；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド；
4-{2-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-シクロヘキサンカルボン酸；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸；
2-クロロ-4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゾニトリル；
(3-{2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
(4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-6-[4-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；および
2-[3-(3-メトキシ-4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００４１】
13.  式VIIIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様11の組み合わせ：
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-フェニルエチニル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゼンスルホンアミド；
4-{2-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゾニトリル；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(4-フェニル-ブツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(6-フェニル-ヘクス-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(5-フェニル-ペンツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(7-フェニル-ヘプツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
(4-{2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
[3-(8-メチル-5,7-ジオキソ-2-フェニルエチニル-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル)-フェニル]-酢酸；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド；
4-{2-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-シクロヘキサンカルボン酸；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸；
2-クロロ-4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゾニトリル；
(3-{2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
(4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-6-[4-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；および
2-[3-(3-メトキシ-4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００４２】
14.  式Iの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様1の組み合わせ：
6-ベンゾイル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-クロロベンジル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ピリジン-4-イルメチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸；
4-(8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イル-メチル)安息香酸t-ブチルエステル；および
8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-スルホニル)ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００４３】
15.  式Iの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様1の組み合わせ：
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-(3-オキソ-3-フェニル-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド；
8-メチル-6-(1-フェニルエチル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-(2-フェニルメタンスルホニル-エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-(5-シアノ-ペンチル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-(E)-ブツ-2-エニル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-(E)-ペンツ-2-エニル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-sec-ブチル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-6-(2-メチル-アリル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-(1-エチル-プロピル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-ペンツ-2-イニル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-(2-ベンジルスルホニル-エチル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-6-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-[2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-{2-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-エチル}-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-(2-フェノキシ-エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；および
{5-[2-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-イソオキサゾール-3-イル]}-カルバミン酸メチルエステル。
【００４４】
16.  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩、および式IAのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【００４５】
【化１０】
2006503812.tif 000011
【００４６】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ
［式中：
R1、R2、およびR3は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NO2、NR4R5、CN、またはCF3であり；
Eは、独立してOまたはSであり；
AおよびBは、独立してOR4またはNR4R5であり；
R4およびR5は、それぞれ独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロアリールであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を完成し、この環は所望によりO、S、またはNHから選択される異種原子を含み、所望により置換されており、または置換されておらず；
nは、0〜6の整数である］。
【００４７】
17.  式IAの化合物が式IIAの化合物：
【００４８】
【化１１】
2006503812.tif 000012
【００４９】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のR1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、各R4は独立して態様16について前記に定めたものである。
【００５０】
18.  式IAの化合物が式IIIAの化合物：
【００５１】
【化１２】
2006503812.tif 000013
【００５２】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のR1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、R4およびR5はそれぞれ独立して前記に定めたものである。
【００５３】
19.  式IAの化合物が式IVAの化合物：
【００５４】
【化１３】
2006503812.tif 000014
【００５５】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のn、R1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、またはNH2である。
【００５６】
20.  式IAの化合物が式VAの化合物：
【００５７】
【化１４】
2006503812.tif 000015
【００５８】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のn、R1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、Hetは置換または非置換ヘテロアリールである。
【００５９】
21.  式IAの化合物が式VIAの化合物：
【００６０】
【化１５】
2006503812.tif 000016
【００６１】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のR1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、R4およびR5はそれぞれ独立して態様16について前記に定めたものである。
【００６２】
22.  式Iの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様16の組み合わせ：
4-メトキシ-N,N'-ビス-(4-メトキシベンジル)-イソフタルアミド；
イソフタル酸ジ-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)メチルエステル；
4-メトキシ-イソフタル酸ジベンジルエステル；
4-メトキシ-イソフタル酸ジピリジン-4-イルメチルエステル；
イソフタル酸ビス-(4-フルオロ-ベンジル)エステル；
イソフタル酸ビス-(3-フルオロ-ベンジル)エステル；
イソフタル酸ビス-(4-メトキシ-ベンジル)エステル；
イソフタル酸ビス-(3-メトキシ-ベンジル)エステル；
イソフタル酸ビス-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)エステル；
N,N'-ビス-(3-フルオロ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-アセチル-イソフタル酸ジベンジルエステル；
4-メトキシカルボニルメトキシ-イソフタル酸ジベンジルエステル；
N,N'-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N,N'-ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N'-(4-クロロ-ベンジル)-4-メトキシ-イソフタルアミド；
N-ベンジル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N'-ベンジル-4-メトキシ-N-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N-(4-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N'-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N'-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N'-フラン-2-イルメチル-イソフタルアミド；
N'-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N-(2-エトキシ-エチル)-4-メトキシ-イソフタルアミド；
N,N'-ビス-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-イソフタルアミド；
N-ベンジル-4-メトキシ-N'-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N,N'-ビス-(4-メチル-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N,N'-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-イソフタラミン酸，(4-カルボキシフェニル)メチルエステル；
4-{[3-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸；
4-メトキシ-イソフタル酸ジ-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチルエステル；
4-{[3-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(4-ニトロ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-エトキシ-イソフタルアミド；
N-(4-クロロ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(4-メトキシ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N,N'-ビス-(4-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-エトキシ-N1,N3-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-エトキシ-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-3-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N3-ピリジン-3-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-イソプロピル-イソフタルアミド；
4-イソプロピル-N1,N3-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1-ベンジル-4-メトキシ-N3-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N3-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N3-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N1-ベンジル-4-メトキシ-N3-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N3-(4-クロロ-ベンジル)-4-メトキシ-イソフタルアミド；
N3-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N1-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N3-ベンジル-4-メトキシ-N1-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N3-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N1-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N3-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N1-(2-エトキシ-エチル)-4-メトキシ-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N1-(4-メトキシ-ベンジル)-N3-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
4-アミノ-N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-イソフタルアミド；
4-アセチルアミノ-N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-3-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N3-ピリジン-3-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(4-クロロ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(4-メトキシ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(4-メチル-ベンジル)-イソフタルアミド；
N,N'-ビス-(4-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
({3-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ベンゾイル}-ベンジル-アミノ)-酢酸；
N-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-イソフタラミン酸(4-ヒドロキシメチル-安息香酸)エステル；
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(4-ニトロ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-{[3-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル；
N-3-メトキシベンジル-イソフタラミン酸(4-ヒドロキシメチル-安息香酸)エステル；
4-{[3-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸；
N-(3-アミノ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(3-ニトロ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-エトキシ-N'1,N"3-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-エトキシ-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-プロポキシ-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-イソプロポキシ-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル-4-メトキシ-イソフタルアミド；および
4-メトキシ-イソフタル酸ジ-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチルエステル。
【００６３】
23.  セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および式IBのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【００６４】
【化１６】
2006503812.tif 000017
【００６５】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ
［式中：
Wは、それが結合している炭素原子と一緒に下記の5員環ジラジカルを形成し：
【００６６】
【化１７】
2006503812.tif 000018
【００６７】
Aは、下記のものであり：
【００６８】
【化１８】
2006503812.tif 000019
【００６９】
Bは、OまたはNR5であり；あるいは
AとBは、一緒になって-C≡C-を形成し；
Xは、O、S、SO、SO2、NR5、またはCH2であり；
各Yは、独立してOまたはSであり；
R1、R4およびR5は、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロサイクル、C1-C6アルカノイル、(CH2)nアリール、または(CH2)nヘテロアリールであり、
R2およびR3は、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、CN、NO2、NR4R5、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nアリール、もしくは(CH2)nヘテロアリール；CONNR4R5、またはCOR6であり；
R2は、さらにハロであってもよく；
nは、0〜5の整数であり、
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合は3〜8員環を完成し、この環は炭素原子を含み、所望によりO、S、またはNを含み、置換されているか、または置換されておらず；
R1およびR3が両方とも水素およびC1-C6アルキルから選択されることはない］。
【００７０】
24.  式IBの化合物が式IIBの化合物：
【００７１】
【化１９】
2006503812.tif 000020
【００７２】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、R1、R2、R3、R4、およびYは、態様23について前記に定めたものである。
25.  式IBの化合物が式IIIBの化合物：
【００７３】
【化２０】
2006503812.tif 000021
【００７４】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、R1、R2、およびR4は態様23について前記に定めたものであり、R3は(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキル、または(CH2)nヘテロアリールである。
【００７５】
26.  式IBの化合物が式IVBの化合物：
【００７６】
【化２１】
2006503812.tif 000022
【００７７】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、R1、R2、R3、およびR4は、態様23について前記に定めたものである。
27.  式IBの化合物が式VBの化合物：
【００７８】
【化２２】
2006503812.tif 000023
【００７９】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、R1、R2、R3、R4、およびR5は、態様23について前記に定めたものである。
28.  式IBの化合物が式VIB、VIIB、VIIIB、もしくはIXBの化合物：
【００８０】
【化２３】
2006503812.tif 000024
【００８１】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、X、R1、R2、R3、およびR4は、態様23について前記に定めたものである。
29.  式IBの化合物が式XBの化合物：
【００８２】
【化２４】
2006503812.tif 000025
【００８３】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のR1〜R4、A、B、およびXは、態様23について前記に定めたものである。
30.  式IBの化合物が式XIBの化合物：
【００８４】
【化２５】
2006503812.tif 000026
【００８５】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；
［式中：
Wは、それが結合している炭素原子と一緒に下記の5員環ジラジカルを形成し：
【００８６】
【化２６】
2006503812.tif 000027
【００８７】
各Yは、独立してOまたはSであり；
Xは、S、O、またはNR5であり；
R1、R4およびR5は、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロサイクル、C1-C6アルカノイル、(CH2)nアリール、または(CH2)nヘテロアリールであり、
R2は、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、CN、NO2、NR4R5、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nアリール、もしくは(CH2)nヘテロアリールであり；
R3は、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、CN、NO2、NR4R5、(CH2)qシクロアルキル、(CH2)qアリール、または(CH2)qヘテロアリールであり；
nは、0、1、または2であり、
qは、2、3、または4であり、
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合は3〜8員環を完成し、この環は炭素原子を含み、所望によりO、S、またはNを含み、置換されているか、または置換されておらず；
R1およびR3が両方とも水素およびC1-C6アルキルから選択されることはない］。
【００８８】
31.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ピリジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ピリジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-ピリジル)エステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-ピリジル)エステル；
3-(4-ピリジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-ピリジル)エステル；
3-(4-ピリジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-ピリジル)エステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペロイルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペロイルエステル；
3-ピペロイル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペロイルエステル；
3-ピペロイル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペロイルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾチオフェン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾチオフェン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾチオフェン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾチオフェン-6-イルメチルエステル；
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(2-メチル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-カルボキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ビフェニル-4-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-m-トリルオキシ-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジルオキシメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-m-トリルオキシ-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルメタンスルホニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アミノ-6-フェニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-ブチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-フェノキシ-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-オキソ-4-フェニル-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[1-ブロモ-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-ベンゼンスルフィニル-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(4-クロロ-2-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(5-ニトロ-フラン-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[3-(2-ブロモ-4-メチル-フェノキシ)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンゼンスルホニルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-ヨード-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アセトキシ-ブチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(5-メトキシカルボニル-フラン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-ピロール-1-イル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-カルボキシ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-シアノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-エトキシカルボニル-フラン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-アミノ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-シアノ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-ヘキシル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシルカルボン酸ベンジルエステル；
ヨードメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
メチル-2,4-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[1-(4-カルボキシ-フェニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(ヘクス-5-エニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-エチル-ブチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシルピリミジン酸ベンジルエステル；
3-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ブツ-2-イニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
ブロモ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-アセトキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
3-ブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-イソブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-エチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-ブロモ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-エチルアミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-シクロブチルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-((R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ヒドロキシ-ブチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-エトキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-イソブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-クロロ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-アリル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2,2-ジメトキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-オキシラニルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-プロピル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[4-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-ベンジル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ベンジル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチルアミノ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-カルバモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ジメチルカルバモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-カルボキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-{4-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ベンジル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-t-ブチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-イソオキサゾール-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-オキサゾール-2-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-チアゾール-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-チオフェン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-[1,2,3,4]テトラジン-5-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-[1,2,4,5]テトラジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-ピリミジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-(2H-ピラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-キノリン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2H-クロメン-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-インドール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-エチル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1l6-チオフェン-3-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-ヒドロキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-オキシ-ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 ブツ-3-エニルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ジエチルアミノ-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-シアノ-1-フェニル-メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-アミノ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-オキシ-ピリジン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-エトキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チオフェン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,6-ジクロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミノ-メチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2-ジフェニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピリジン-2-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-エタンスルホニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジエチルアミノ-メチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミノ-メチル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-クロロ-フェノキシ)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-エトキシ-エトキシ)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ヒドロキシ-ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-モルホリン-4-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-シアノ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ヘキシルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ベンジルオキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2,2-トリクロロ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ピリジン-3-イル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-フェノキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,3-ジメチル-ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-フェニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-ベンジル-ピペリジン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-p-トリル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸オクタヒドロ-インデン-5-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-アミノ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-アジリジン-1-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メチル-ブツ-2-エニルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸トリフルオロ-トリフルオロメチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フェネチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メトキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ビフェニル-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-エチル-オキセタン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-エチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(S)-1-フェニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,6-ジフルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロブチルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピリジン-4-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ヒドロキシ-シクロペンチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-ペンタフルオロフェニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチルエステル；および
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル。
【００８９】
32.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 sec-ブチルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロペンチルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロプロピルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シアノメチル-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロヘキシルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(3-エトキシ-プロピル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-クロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2,2-ジフェニル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(フラン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-フルオロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-ブロモ-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-スルファモイル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フェネチルアミド；
(S)-2-{[1-(3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-メタノイル]-アミノ}-プロピオン酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ブロモ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(4-スルファモイル-フェニル)-エチル]-アミド；
2-{[1-(3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-メタノイル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(3-イミダゾール-1-イルプロピル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-アミノ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；および
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド。
【００９０】
33.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-5-イルメチルエステル；
(3-{[1-(3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-メタノイル]-アミノ}-プロピル)-カルバミン酸 t-ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チオフェン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3H-[1,2,3]オキサチアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3H-[1,2,3]オキサチアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,4,2]ジオキサゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,4,2]ジオキサゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラザン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラザン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソオキサゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソオキサゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸オキサゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸オキサゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソチアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソチアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チアゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チアゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-イミダゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-イミダゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ピラゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-ピラゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ピロール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-ピロール-2-イルメチルエステル；
3-フラザン-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-クロメン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-チオクロメン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-チオクロメン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-インドール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-インドール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-インドール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-インドール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルメチルエステル；および
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルメチルエステル。
【００９１】
34.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{1-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{1-メチル-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{1-メチル-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-p-トリル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-p-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-m-トリル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-m-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-(3-p-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-(3-m-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
6-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
6-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
6-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(2-メトキシ-3-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-p-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；および
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-m-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン。
【００９２】
35.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-(3-メトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-メトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンゾフラン-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-ビニル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ブロモ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-(4-t-ブトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-t-ブトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
4-[6-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-ジメチルアミノ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸，トリフルオロ酢酸を含む化合物；
4-[6-(2-エトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ブツ-2-イニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
3-[2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
1-メチル-3-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-イソプロピルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；および
1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド。
【００９３】
36.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-2-イルメチルエステル；
3-(4-ブロモ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルエステル；
4-{1-メチル-2,4-ジオキソ-6-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸，トリフルオロ酢酸を含む化合物；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(3,4-ジメトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[6-(3,4-ジメトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-ブロモ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-ブロモ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(4-スルファモイル-ベンジルカルバモイル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-ヨード-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
5-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フラン-2-カルボン酸エチルエステル；
3-(4-シアノ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 2-ジメチルアミノ-エチルエステル；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ペンタフルオロフェニルメチルエステル；
3-ベンジル-1-エチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-シクロプロピルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ブロモ-ベンジルエステル；
4-[6-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[6-(4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(2-ピリジン-4-イル-エチルカルバモイル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-メチル-チアゾール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-2-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェニル}-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
1-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェニル}-シクロヘキサンカルボン酸 t-ブチルエステル；
1-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェニル}-シクロプロパンカルボン酸；
2-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸 t-ブチルエステル；
2-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ビフェニル-4-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アミノ-6-フェニルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(6-シアノ-ヘキシル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-ヨード-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-アリル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-アリル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-アミノ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-オキシラニルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-((S)-2-メチル-ブチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-フェノキシ-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-フェノキシ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ヘクス-5-エニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-シクロブチルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-アリル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロプ-2-イニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ブツ-2-イニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-((R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-イソブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メトキシカルボニル-ブチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-エチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルエステル；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-アセトキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-フェノキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,6-ジクロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ジエチルアミノ-1-メチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-イソプロピル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-p-トリル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,6-ジフルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ピリジン-3-イル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ベンジルオキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2,2-トリクロロ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フェネチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-エチル-オキセタン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-モルホリン-4-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピロリジン-1-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピロリジン-1-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-エトキシ-エトキシ)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-2-イル-メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-ニトロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ペンチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-フェニル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-フェノキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,5-ジメトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メチル-ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-エチル-ピペリジン-3-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-ベンジルオキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(S)-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ピリジン-2-イル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピペリジン-2-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 5-ブロモ-2-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロヘプチルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(S)-1-ピロリジン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-クロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メチルスルファニル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メチルスルファニル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,4-ジクロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,3-ジフェニル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピリジン-2-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ブツ-3-エニルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-シアノ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-エトキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シアノ-フェニル-メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フェネチル-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロプロピルアミド；
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-オキソ-3-フェニル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ベンジル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-(5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン；
3-シアノメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
(E)-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-ブツ-2-エン酸メチルエステル；
(E)-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-ブツ-2-エン酸；
3-(2-ベンゼンスルホニル-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-メトキシ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
3-(2-メトキシメチル-1,1,3-トリオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1l６-1,2-ベンゾイソチアゾール-6-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-オクツ-2-イニル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-2-メチル-安息香酸メチルエステル；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
2-メトキシ-4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-2-メチル-安息香酸メチルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-オキソ-3-フェニル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；および
3-(2-アミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド。
【００９４】
37.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
38.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
4-(6-カルバモイル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル)-2-メチル-安息香酸；
4-(6-カルバモイル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル)-2-メチル-安息香酸メチルエステル；
4-[6-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-2-メチル-安息香酸；
4-(6-カルバモイル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル)-2-ヒドロキシ-安息香酸；
3-(2-アミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；および
4-(2,5-ジ-ピリジン-4-イルチオフェン-3-イル)-ベンズアルデヒド。
【００９５】
39.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(1-フェニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-オキソ-3-フェニル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-((S)-3,7-ジメチル-オクツ-6-エニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-エチル-ヘキシル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(5-シアノ-ペンチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(E)-ブツ-2-エニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(E)-ペンツ-2-エニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルスルファニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-sec-ブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-メチル-アリル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(1-エチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ペンツ-2-イニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-ベンゼンスルホニル-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(トルエン-4-スルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-ベンジルアミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンゾフラン-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
{5-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-イソオキサゾール-3-イル}-カルバミン酸メチルエステル；
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-4-オキソ-ペンタン酸 t-ブチルエステル；
3-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(1-フェニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(E)-ペンツ-2-エニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-エチル-ヘキシル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルメタンスルホニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(5-シアノ-ペンチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(E)-ブツ-2-エニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(E)-ペンツ-2-エニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルスルファニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-sec-ブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-メチル-アリル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(1-エチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ペンツ-2-イニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(トルエン-4-スルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-ベンジルアミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンゾフラザン-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
{5-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-イソオキサゾール-3-イル}-カルバミン酸メチルエステル；および
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-4-オキソ-ペンタン酸 t-ブチルエステル。
【００９６】
40.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル；
3-(4-ブロモ-ベンジル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-メチル-1H-インドール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チオフェン-3-イルメチルエステル；
3-1,3-ベンゾジオキソール-5-メチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-t-ブチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-5-イルメチルエステル；
3-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3,5-ジニトロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；および
3-(4-カルボキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-エトキシ-ベンジルエステル。
【００９７】
41.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-アミノ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ビフェニル-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(3-エトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,4-ジクロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-フェニル-プロピル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-クロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,5-ジメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-フェニル-ブチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸((S)-2,2-ジメチル-4-フェニル-1,3-ジオキシナン-5-イル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 [2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(チオフェン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-クロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2,2-ジフェニル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-ブロモ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,5-ジクロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸インダン-1-イルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(フラン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,4-ジクロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド；
1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-シアノメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-シクロプロピルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(6-ニトロ-ピリジン-3-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(6-ニトロ-ピリジン-3-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(6-ニトロ-ピリジン-3-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-{2-[(1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(3-ピペリジン-1-イル-プロピオニルアミノ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ジエチルアミノ-ベンジルアミノ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-{2-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[(1H-ピロール-2-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[(ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[2-(2-メチル-2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[(ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[3-(5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-プロピオニルアミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-アセチルアミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-フェニル-プロプ-2-イニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(ピリミジン-2-イルアミノ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；および
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(ピリミジン-2-イルアミノ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド。
【００９８】
42.  セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および式ICのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【００９９】
【化２７】
2006503812.tif 000028
【０１００】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのN-オキシドを含む組み合わせ
［式中：
R1は、下記のものから選択される基を表わし：
・水素、アミノ、
・（C1-C6）アルキル、（C3-C6）アルケニル、（C3-C6）アルキニル、モノ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、ジ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、アリール、アリール（C1-C6）アルキル、ヘテロサイクル、および3〜6員シクロアルキル（C1-C6）アルキル；これらの基は置換されていないか、あるいはアミノ、（C1-C6）アルキル、シアノ、ハロ（C1-C6）アルキル、C(=O)OR4、OR4、およびSR4から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、ここでR4は水素または（C1-C6）アルキルを表わす、
Wは、酸素原子、硫黄原子、または基=N-R'を表わし、ここでR'は（C1-C6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表わし、
X1、X2およびX3は、互いに独立して窒素原子または基-C-R6を表わし、ここでR6は、水素、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、ヒドロキシル、（C1-C6）アルコキシ、およびハロゲンから選択される基を表わし、
ただし、2個を越える基X1、X2およびX3が同時に窒素原子を表わすことはなく、
Yは、酸素原子、硫黄原子、-NH、および-N（C1-C6）アルキルから選択される基を表わし、
Zは、下記のものを表わし：
・酸素原子、硫黄原子、
・基-NR7；ここでR7は、水素、（C1-C6）アルキル、アリール（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表わす、
・Yが酸素原子、硫黄原子、または基-N（C1-C6）アルキルである場合、Zは炭素原子を表わしてもよく、これは置換されていないか、あるいは（C1-C6）アルキル、アリール、アリール（C1-C6）アルキル、芳香族もしくは非芳香族ヘテロサイクル、またはシクロアルキルで置換されている、
nは、1〜8の整数であり、
Z1は、-CR8R9を表わし、ここでR8およびR9は互いに独立して水素、（C1-C6）アルキル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、アミノ、OR4、SR4、またはC(=O)OR4から選択される基を表わし、ここでR4は、水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
・nが2以上である場合、炭化水素鎖Z1は1以上の多重結合を含んでもよく、
・および／または、炭化水素鎖Z1中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（置換されていないか、あるいは1または2個の酸素原子で置換されている）、または窒素原子（置換されていないか、あるいは（C1-C6）アルキルで置換されている）と交換されていてもよく、
・炭化水素鎖Z1中の炭素原子の1つが硫黄原子（置換されていないか、あるいは1または2個の酸素原子で置換されている）と交換されている場合、一般式（I）中に基-C(=Y)-Z-が存在しなくてもよく、
Aは、下記のものから選択される基を表わし：
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
mは、0〜7の整数であり、
基R2は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【０１０１】
【化２８】
2006503812.tif 000029
【０１０２】
および-X4-R12から選択され、ここで
・X5は、酸素、硫黄（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素（水素または（C1-C6）アルキルで置換されている）から選択される基を表わし、
・kは、0〜3の整数であり、
・R10およびR11は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
・X4は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
・R12は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは置換されていないか、あるいは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアミノから選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
R3は、下記のものから選択される基を表わし：
・水素、
・（C1-C6）アルキル、（C3-C6）アルケニル、（C3-C6）アルキニル；これらの基は置換されていないか、あるいはアミノ、シアノ、ハロ（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、-C(=O)NR10R11、-C(=O)OR10、OR10、およびSR10から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、ここでR10およびR11は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルを表わす、
・ならびに次式の基：
【０１０３】
【化２９】
2006503812.tif 000030
【０１０４】
＊ここでpは0〜8の整数であり、
＊Z2は、-CR13R14を表わし、ここでR13およびR14は互いに独立して水素、（C1-C6）アルキル、フェニル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、アミノ、OR4、SR4、および-C(=O)OR4から選択される基を表わし、ここでR4は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
・pが2以上である場合、炭化水素鎖Z2は1以上の多重結合を含んでもよく、
・および／または、炭化水素鎖Z2中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（置換されていないか、あるいは1または2個の酸素原子で置換されている）、または窒素原子（置換されていないか、あるいは（C1-C6）アルキルで置換されている）、またはカルボニル基と交換されていてもよく、
＊Bは、下記のものから選択される基を表わし：
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
＊qは、0〜7の整数であり、
＊基R5は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【０１０５】
【化３０】
2006503812.tif 000031
【０１０６】
および-C(=O)-R21-NR15R16から選択され、ここで
−X7は、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−kは、0〜3の整数であり、
−k1は、0〜2の整数であり、
−k2は、1〜4の整数であり、
−R15、R16およびR17は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
−R18は、（C1-C6）アルキル、-R21-NR15R16、-R21-NR15-C(=O)-R21-R16R17、および-C(=O)O-R21-NR15R16から選択され、ここでR21は、直鎖または分枝鎖（C1-C6）アルキレン基を表わし、R15、R16およびR17は前記に定めたものであり、
−R19は、（C3-C6）シクロアルキル基を表わし、
−X6は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−R20は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは置換されていないか、あるいは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、テトラゾール、アミノ、および-C(=O)OR4から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、ここでR4は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
ただし、X1が窒素原子を表わす場合、X2はメチル基でまたはNH-CH3で置換された炭素原子を表わすことができない］。
【０１０７】
43.  式ICの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様42の組み合わせ：
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド；
4-[6-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸ヘミカルシウム塩；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ヒドロキシ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
3-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-{6-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸；
2-ヒドロキシ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル；
4-{6-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸メチル；
1-メチル-3-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H]-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-{4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-フェニル}-シクロプロパンカルボン酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-ジメチルカルバモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-ブロモ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
1-メチル-3-(4-メチルカルバモイル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(4-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
3-(4-クロロ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
1-メチル-3-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-アミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(4-ニトロ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-メトキシ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-3-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-メチル-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-{1-メチル-2,4-ジオキソ-6-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[1-エチル-6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
3-(2'-シアノ-ビフェニル-4-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[1-メチル-6-(4-メチルスルファニル-ベンジルカルバモイル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-{6-[(ベンゾフラザン-5-イルメチル)-カルバモイル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸；
2-メチル-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
3-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
3-(4-ジメチルカルバモイルメチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル；
{4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
(4-{1-メチル-2,4-ジオキソ-6-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド；
{4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-フェニル}-酢酸メチル；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2,4-ジオキソ-3-(チエン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
1-メチル-3-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-{1-メチル-2,4-ジオキソ-6-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸メチル；
2-フルオロ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ヘミマグネシウム塩；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-[4-(N-ヒドロキシスルホニルアミノ)-ベンジル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-フルオロ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸エチル；
3-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；および
3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド。
【０１０８】
44.  セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および式IDのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【０１０９】
【化３１】
2006503812.tif 000032
【０１１０】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのN-オキシドを含む組み合わせ
［式中：
Wは、NまたはC-R1を表わし；ここでR1は下記のものから選択され：
・水素原子、
・OR5、SR5；ここでR5は水素、（C1-C6）アルキルおよびアリール（C1-C6）アルキルから選択される、
・（C1-C6）アルキル、炭素原子3〜8個のシクロアルキル（酸素、硫黄および窒素から選択される1個の異種原子で中断されていてもよい）、アリール、ヘテロアリール、およびアリール（C1-C6）アルキル；これらの基は(CH2)p-OHまたは(CH2)p-NH2で置換されていてもよく、ここでpは、0〜4の整数である、
Xは、NまたはC-R2を表わし；ここでR2は下記のものから選択され：
・水素原子、
・NR6R7、OR6、SR6；ここでR6およびR7は、同一でも異なってもよく、水素、（C1-C6）アルキルおよびアリール（C1-C6）アルキルから選択される、
・（C1-C6）アルキル、炭素原子3〜8個のシクロアルキル（酸素、硫黄および窒素から選択される1個の異種原子で中断されていてもよい）、アリール、ヘテロアリール、およびアリール（C1-C6）アルキル；これらの基は(CH2)p-OHまたは(CH2)p-NH2で置換されていてもよく、ここでpは、0〜4の整数である、
Yは、酸素、硫黄、-NH、および-N（C1-C6）アルキルから選択される基を表わし、
Zは、下記のものを表わし：
・酸素、硫黄、
・基-NR8；ここでR8は、水素、（C1-C6）アルキル、アリール（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールを表わす、
・Yが酸素、硫黄、または基-N（C1-C6）アルキルである場合、Zは炭素原子を表わしてもよく、これは（C1-C6）アルキル、アリール、アリール（C1-C6）アルキル、芳香族ヘテロサイクル、非芳香族ヘテロサイクル、およびシクロアルキルで置換されていてもよい、
nは、0〜8の整数であり、
Z1は、基-CR9R10を表わし、ここでR9およびR10は同一でも異なってもよく、水素、（C1-C6）アルキル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、NR5R11、OR5、SR5、およびC(=O)OR5から選択される基を表わし、ここでR5およびR11は、同一でも異なってもよく、水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
・nが2以上である場合、炭化水素鎖Z1は1以上の多重結合を含んでもよく、
・および／または、炭化水素鎖Z1中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、または窒素原子（（C1-C6）アルキルで置換されていてもよい）と交換されていてもよく、
Aは、下記のものから選択される基を表わし：
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
mは、0〜7の整数であり、
基R4は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【０１１１】
【化３２】
2006503812.tif 000033
【０１１２】
および-X2-R12から選択され、ここで
・X1は、酸素、硫黄（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素（水素または（C1-C6）アルキルで置換されている）から選択される基を表わし、
・kは、0〜3の整数であり、
・R5およびR11は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
・X2は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
R12は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアミノから選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されていてもよく、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
R3は、下記のものから選択される基を表わし：
・水素、
・（C1-C6）アルキル、（C3-C6）アルケニル、（C3-C6）アルキニル；これらの基はアミノ、シアノ、ハロ（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、-C(=O)NR5R11、-C(=O)OR5、-OR5、および-SR5から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されていてもよく、ここでR5およびR11は、同一でも異なってもよく、前記に定めたものである、
・ならびに次式の基：
【０１１３】
【化３３】
2006503812.tif 000034
【０１１４】
＊ここでpは0〜8の整数であり、
＊Z2は、-CR14R15を表わし、ここでR14およびR15は互いに独立して水素、（C1-C6）アルキル、フェニル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、アミノ、OR5、NR5R11、SR5、およびC(=O)OR5から選択される基を表わし、ここでR5およびR11は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
−pが2以上である場合、炭化水素鎖Z2は1以上の多重結合を含んでもよく、
−および／または、炭化水素鎖Z2中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、または窒素原子（（C1-C6）アルキルで置換されていてもよい）と交換されていてもよく、
＊Bは、下記のものから選択される基を表わし：
−窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
−窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
＊qは、0〜7の整数であり、
＊基R13は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【０１１５】
【化３４】
2006503812.tif 000035
【０１１６】
および-X4-R18から選択され、ここで
−X3は、酸素、硫黄（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−kは、0〜3の整数であり、
−k1は、0〜2の整数であり、
−R16およびR17は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
−X4は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−R18は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C6）アルコキシ、オキソ、シアノ、テトラゾール、NR5R11、および-C(=O)OR5から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されていてもよく、ここでR5およびR11は前記に定めたものであり、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
R19は、(C1-C6）アルキレン基を表わす］。
【０１１７】
45.  式ICの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様42の組み合わせ：
4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボン酸ベンジル；
4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボン酸 4-ピリジルメチル；
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
N-(4-ピリジルメチル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-イミダゾ[1,2-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
N-(4-ピリジルメチル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-イミダゾ[1,2-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
N-(4-メトキシベンジル)-4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボキサミド；
N-[3-(4-ピリジルスルファニル)プロピル]-4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ-[4,3-a]キナゾリン-7-カルボキサミド；
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸メチル；
4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸メチル；
4-{7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸メチル；
4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル]安息香酸(2-ジメチルアミノ-エチル)；
4-(4-ジメチルカルバモイル-ベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
N-(ピリジン-4-イルメチル)-4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
(4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸メチル；
(4-{7-[(4-メトキシ)-ベンジルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸メチル；
(4-{7-[(ピリジン-4-イル)-メチルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸メチル；
N-(ピリジン-4-イルメチル)-4-[3-(ピリジン-4-イル)-2-プロペン-1-イル]-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
4-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸；
4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸；
4-{7-[(ピリジル-4-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸；
4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル]安息香酸；
(4-{7-[(4-メトキシ)-ベンジルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
(4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸；および
(4-{7-[(ピリジン-4-イル)-メチルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸。
【０１１８】
46.  セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および式IEのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【０１１９】
【化３５】
2006503812.tif 000036
【０１２０】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ
［式中：
nは、0、1、または2であり；
Xは、OまたはNHであり；
R2は、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6置換アルキルであり；
R1およびR3は、独立してH、アシル、置換アシル、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6置換アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6置換アルキニル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、または(CH2)m置換シクロアルキルであり；
各mは、独立して0〜6の整数であり、
ただし、R3は(CH2)mビフェニルまたは(CH2)m置換ビフェニルではない］。
【０１２１】
47.  式IEの化合物が式IIEの化合物：
【０１２２】
【化３６】
2006503812.tif 000037
【０１２３】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様46の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、およびXは、態様46について前記に定めたものである。
48.  式IEの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様46の組み合わせ：
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルエステル；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(1H-インドール-5-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-(2-t-ブチルスルファモイル-エチル)-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(1H-インドール-2-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-(2-スルファモイル-エチル)-ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
2-(4-カルバモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-ニトロ-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ビフェニル-4-イルメチル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)-アミド；
4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 2-ジメチルアミノ-エチルエステル塩酸塩；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-3-メチル-酪酸；
2-(4-シアノ-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-アミノ-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-ペンツ-2-イニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-(1-フェニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(5-シアノ-ペンチル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(E)-ブツ-2-エニル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-(E)-ペンツ-2-エニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(2-メチル-アリル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-[2-(トルエン-4-スルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-{2-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
{５-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-イソオキサゾール-3-イル}-カルバミン酸メチルエステル；および
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-チアゾール-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド。
【０１２４】
49.  式IEの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様46の組み合わせ：
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
{4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-(7-ベンジルカルバモイル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(7-ベンジルカルバモイル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
{4-(7-ベンジルカルバモイル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(7-ベンジルカルバモイル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
{4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；および
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド。
【０１２５】
50.  COX-2の選択的阻害剤またはその医薬的に許容できる塩（ただし、セレコキシブまたはバルデコキシブではない）および式IFのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【０１２６】
【化３７】
2006503812.tif 000038
【０１２７】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ
［式中：
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NO2、NR4R5、CN、またはCF3であり；
Eは、独立してOまたはSであり；
AおよびBは、独立してOR4またはNR5R6であり；
R4およびR5は、独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロアリールであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を完成し、この環は炭素原子を含み、所望によりO、S、またはNHから選択される異種原子を含み、所望により置換されており、または置換されておらず；
nは、0〜6の整数である］。
【０１２８】
51.  式IFの化合物が式IIFの化合物：
【０１２９】
【化３８】
2006503812.tif 000039
【０１３０】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様50の組み合わせ；式中のR2は態様50について前記に定めたものであり、各R4は独立して前記に定めたものである。
52.  式IFの化合物が式IIIFの化合物：
【０１３１】
【化３９】
2006503812.tif 000040
【０１３２】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様50の組み合わせ；式中のR2は態様50について前記に定めたものであり、R4およびR5はそれぞれ独立して前記に定めたものである。
53.  式IFの化合物が式IVFの化合物：
【０１３３】
【化４０】
2006503812.tif 000041
【０１３４】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様50の組み合わせ；式中のR2は態様50について前記に定めたものであり、R6、R7、R8、およびR9は独立して水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、またはNH2である。
【０１３５】
54.  式IFの化合物が式VFの化合物：
【０１３６】
【化４１】
2006503812.tif 000042
【０１３７】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様50の組み合わせ；式中のnおよびR2は態様50について前記に定めたものであり、各Arは独立してアリールまたはHetであり、ここでアリールはフェニルまたは置換フェニルであり、Hetは非置換または置換ヘテロアリール基である。
【０１３８】
55.  式IFの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様50の組み合わせ：
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-クロロ-ベンジルアミド)，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボメトキシ-ベンジルアミド)，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-ピリジルメチルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-チオフェンメチルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル)アミド，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸ビス-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)エステル；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(4-クロロ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(4-カルボキシ-ベンジルアミド)；および
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(4-カルボメトキシ-ベンジルアミド)。
【０１３９】
56.  セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および式IGのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【０１４０】
【化４２】
2006503812.tif 000043
【０１４１】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ
［式中：
R1およびR2は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NO2、NR4R5、CN、またはCF3であり；
Eは、独立してOまたはSであり；
AおよびBは、独立してOR4またはNR4R5であり；
R4およびR5は、独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロアリールであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を完成し、この環は炭素原子を含み、所望によりO、S、またはNHから選択される異種原子を含み、所望により置換されており、または置換されておらず；
nは、0〜6の整数である］。
【０１４２】
57.  式IGの化合物が式IIGの化合物：
【０１４３】
【化４３】
2006503812.tif 000044
【０１４４】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様56の組み合わせ；式中のR1およびR2は態様56について前記に定めたものであり、各R4は独立して前記に定めたものである。
58.  式IGの化合物が式IIIGの化合物：
【０１４５】
【化４４】
2006503812.tif 000045
【０１４６】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様56の組み合わせ；式中のR1およびR2は態様56について前記に定めたものであり、R4およびR5はそれぞれ独立して前記に定めたものである。
【０１４７】
59.  式IGの化合物が式IVGの化合物：
【０１４８】
【化４５】
2006503812.tif 000046
【０１４９】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様56の組み合わせ；式中のn、R1およびR2は前記に定めたものであり、R6、R7、R8、およびR9は独立して水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、またはNH2である。
【０１５０】
60.  式IGの化合物が式VGの化合物：
【０１５１】
【化４６】
2006503812.tif 000047
【０１５２】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様56の組み合わせ；式中のR1およびR2は態様56について前記に定めたものであり、各Arは独立してアリールまたはHetであり、ここでアリールはフェニルまたは置換フェニルであり、Hetは非置換または置換ヘテロアリール基である。
【０１５３】
61.  式IGの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様56の組み合わせ：
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-クロロ-ベンジルアミド)，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボメトキシ-ベンジルアミド)，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-ピリジルメチルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-チオフェンメチルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル)アミド，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)エステル；
2-メトキシ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸，ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
2-エトキシ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸，ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
2-アミノ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸，ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス-ベンジルアミド；
2-メトキシ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス-ベンジルアミド；
(3,5-ビス-ベンジルカルバモイル-ピリジン-2-イルオキシ)-酢酸 t-ブチルエステル；
(3,5-ビス-ベンジルカルバモイル-ピリジン-2-イルオキシ)-酢酸；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-クロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-ベンジルアミド；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-p-トリル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-フルオロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(ベンジル-エチル-アミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(2-フェノキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(4-フェニル-ブチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-o-トリル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-エチル-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-フェニル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1,2-ジフェニル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(ビフェニル-2-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-クロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,5-ジメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(エチル-ピリジン-4-イルメチル-アミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2,3-ジメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3-エトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-アミノ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-メチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[ビス-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1-メチル-3-フェニル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-フルオロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-クロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-メチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1-フェニル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(4-エトキシ-フェニル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(フェネチル-アミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-アミノ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[1-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1-フェニル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-インダン-1-イルアミド；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-インダン-1-イルアミド；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-エトキシ-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド}；および
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,5-ジクロロ-ベンジルアミド)。
【０１５４】
62.  セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【０１５５】
63.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様62による医薬組成物。
64.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が1〜500mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜600mgの量の単位剤形である、態様62または63による医薬組成物。
【０１５６】
65.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が2〜250mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜300mgの量の単位剤形である、態様64による医薬組成物。
【０１５７】
66.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜300mgの量の単位剤形である、態様65による医薬組成物。
【０１５８】
67.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜200mgの量の単位剤形である、態様66による医薬組成物。
【０１５９】
68.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜100mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜100mgの量の単位剤形である、態様67による医薬組成物。
【０１６０】
69.  その必要がある哺乳動物において軟骨損傷を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む、療法有効量の組み合わせを、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１６１】
70.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様69による方法。
71.  その必要がある哺乳動物において軟骨損傷を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、療法有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１６２】
72.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様71による方法。
73.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が1〜500mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜600mgの量の単位剤形である、態様71または72による方法。
【０１６３】
74.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が2〜250mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜300mgの量の単位剤形である、態様73による方法。
【０１６４】
75.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜300mgの量の単位剤形である、態様74による方法。
【０１６５】
76.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜200mgの量の単位剤形である、態様75による方法。
【０１６６】
77.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜100mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜100mgの量の単位剤形である、態様76による方法。
【０１６７】
78.  その必要がある哺乳動物において炎症を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む、療法有効量の組み合わせを、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１６８】
79.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様78による方法。
80.  その必要がある哺乳動物において炎症を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、療法有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１６９】
81.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様80による方法。
82.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が1〜500mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜600mgの量の単位剤形である、態様80または81による方法。
【０１７０】
83.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が2〜250mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜300mgの量の単位剤形である、態様82による方法。
【０１７１】
84.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜300mgの量の単位剤形である、態様83による方法。
【０１７２】
85.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜200mgの量の単位剤形である、態様84による方法。
【０１７３】
86.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜100mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜100mgの量の単位剤形である、態様85による方法。
【０１７４】
87.  その必要がある哺乳動物において骨関節炎を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む、療法有効量の組み合わせを、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１７５】
88.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様87による方法。
89.  その必要がある哺乳動物において骨関節炎を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、療法有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１７６】
90.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様89による方法。
91.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が1〜500mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜600mgの量の単位剤形である、態様89または90による方法。
【０１７７】
92.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が2〜250mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜300mgの量の単位剤形である、態様91による方法。
【０１７８】
93.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜300mgの量の単位剤形である、態様92による方法。
【０１７９】
94.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜200mgの量の単位剤形である、態様93による方法。
【０１８０】
95.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜100mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜100mgの量の単位剤形である、態様94による方法。
【０１８１】
96.  その必要がある哺乳動物においてリウマチ性関節炎を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む、療法有効量の組み合わせを、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１８２】
97.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様96による方法。
98.  その必要がある哺乳動物においてリウマチ性関節炎を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、療法有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１８３】
99.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様98による方法。
100.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が1〜500mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜600mgの量の単位剤形である、態様98または99による方法。
【０１８４】
101.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が2〜250mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜300mgの量の単位剤形である、態様100による方法。
【０１８５】
102.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜300mgの量の単位剤形である、態様101による方法。
【０１８６】
103.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜200mgの量の単位剤形である、態様102による方法。
【０１８７】
104.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜100mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜100mgの量の単位剤形である、態様103による方法。
【０１８８】
105.  その必要がある哺乳動物において乾癬性関節炎を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む、療法有効量の組み合わせを、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１８９】
106.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様105による方法。
107.  その必要がある哺乳動物において乾癬性関節炎を処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、療法有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１９０】
108.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様107による方法。
109.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が1〜500mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜600mgの量の単位剤形である、態様107または108による方法。
【０１９１】
110.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が2〜250mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜300mgの量の単位剤形である、態様109による方法。
【０１９２】
111.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜300mgの量の単位剤形である、態様110による方法。
【０１９３】
112.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜200mgの量の単位剤形である、態様111による方法。
【０１９４】
113.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜100mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜100mgの量の単位剤形である、態様112による方法。
【０１９５】
114.  その必要がある哺乳動物において痛みを処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む、療法有効量の組み合わせを、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１９６】
115.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様114による方法。
116.  その必要がある哺乳動物において痛みを処置する方法であって、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、療法有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１９７】
117.  組み合わせが態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである、態様116による方法。
118.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が1〜500mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜600mgの量の単位剤形である、態様116または117による方法。
【０１９８】
119.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が2〜250mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が10〜300mgの量の単位剤形である、態様118による方法。
【０１９９】
120.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜300mgの量の単位剤形である、態様119による方法。
【０２００】
121.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜200mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜200mgの量の単位剤形である、態様120による方法。
【０２０１】
122.  選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が5〜100mgの量の単位剤形であり、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が25〜100mgの量の単位剤形である、態様121による方法。
【０２０２】
本発明の他の態様は、選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩がエトリコキシブ（etricoxib）またはその医薬的に許容できる塩である、態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである。
【０２０３】
本発明の他の態様は、選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩がロフェコキシブ（rofecoxib）またはその医薬的に許容できる塩である、態様1〜61のいずれか1つの組み合わせである。
【０２０４】
本発明の他の態様は、その必要がある哺乳動物において哺乳動物の疾患を処置する組み合わせ態様のいずれか1つの使用であって、疾患は関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発硬化症、心不全、アテローム硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢性筋変性、および癌から選択される。
【０２０５】
本発明の他の態様は、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む前記した組み合わせの態様のいずれかであって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である態様である。
【０２０６】
本発明の他の態様は、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含有する組み合わせと薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤とを含む前記の医薬組成物の態様のいずれかであって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である態様である。
【０２０７】
本発明の他の態様は、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む療法有効量の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む、疾患を伴う哺乳動物においてその疾患を処置する前記の方法の態様のいずれかであって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である態様である。
【０２０８】
本発明の他の態様は、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせであって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である態様である。
【０２０９】
本発明の他の態様は、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含有する組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物であって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である態様である。
【０２１０】
本発明の他の態様は、MMP-13の阻害およびCOX-2の阻害に応答する疾患を伴う哺乳動物においてその疾患を処置する方法であって、態様1〜61のいずれか1つによる療法有効量の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【０２１１】
本発明の他の態様は、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む療法有効量の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む、MMP-13の阻害およびCOX-2の選択的阻害に応答する疾患を伴う哺乳動物においてその疾患を処置する方法であって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である方法である。
【０２１２】
本発明の他の態様は、MMP-13の阻害に応答する第1疾患およびCOX-2の選択的阻害に応答する第2疾患を伴う哺乳動物においてその疾患を処置する方法であって、態様1〜61のいずれか1つによる療法有効量の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【０２１３】
本発明の他の態様は、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む療法有効量の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む、MMP-13の阻害に応答する第1疾患およびCOX-2の選択的阻害に応答する第2疾患を伴う哺乳動物においてその疾患を処置する方法であって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である方法である。
【０２１４】
本発明の他の態様は、NSAIDまたはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む、組み合わせである。
本発明の他の態様は、態様1〜61のいずれか1つの組み合わせであって、ただし選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩をNSAIDまたはその医薬的に許容できる塩で置き換え、NSAIDが下記のものから選択される態様である：
ナプロキセン（naproxen）；
ナプロキセンナトリウム；
イブプロフェン（ibuprofen）；
アセトミノフェン；
アスピリン；
スリンダク（sulindac）；
トルメチン（tolumetin）；
ピロキシカム（piroxicam）；
メフェナム酸；
フェニルブタゾン（phenylbutazone）；
フェノプロフェン（fenoprofen）；
ケトプロフェン（ketoprofen）；
スプロフェン（suprofen）；
ジフルニサル（diflunisal）；および
メロキシカム（meloxicam）。
【０２１５】
本発明の他の態様は、態様1〜61のいずれか1つの組み合わせであって、ただし選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩をNSAIDまたはその医薬的に許容できる塩で置き換え、NSAIDが下記のものから選択される態様である：
ナプロキセン；
ナプロキセンナトリウム；
イブプロフェン；
アセトミノフェン；および
アスピリン。
【０２１６】
本発明の他の態様は、NSAIDまたはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物である。
【０２１７】
本発明の他の態様は、NSAIDまたはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む療法有効量の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む、MMP-13の阻害およびCOX-1またはCOX-2の阻害に応答する疾患を伴う哺乳動物においてその疾患を処置する方法であって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である方法である。
【０２１８】
本発明の他の態様は、NSAIDまたはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む療法有効量の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む、MMP-13の阻害に応答する第1疾患およびCOX-1またはCOX-2の阻害に応答する第2疾患を伴う哺乳動物においてその疾患を処置する方法であって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である方法である。
【０２１９】
本発明の他の態様は、NSAIDまたはその医薬的に許容できる塩と共にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む療法有効量の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む、MMP-13の阻害に応答する第1疾患およびCOX-1またはCOX-2の阻害に応答する第2疾患を伴う哺乳動物においてその疾患を処置する方法であって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が後記のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例に挙げられるいずれか1つの化合物である方法である。
【０２２０】
本発明の他の態様は、哺乳動物において関節炎症状を処置する方法であって、関節炎症状を処置するのに十分な量の前記のいずれかの本発明の組み合わせまたは前記のいずれかの本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
【０２２１】
その必要がある哺乳動物において軟骨損傷を処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせの使用。
【０２２２】
その必要がある哺乳動物において炎症を処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせの使用。
【０２２３】
その必要がある哺乳動物において骨関節炎を処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせの使用。
【０２２４】
その必要がある哺乳動物においてリウマチ性関節炎を処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせの使用。
【０２２５】
その必要がある哺乳動物において痛みを処置する医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせの使用。
【０２２６】
発明の詳細な記載
前記のように本発明は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせを提供する。本発明は、MMP-13およびシクロオキシゲナーゼ-2の阻害に応答する疾患を処置する方法であって、その疾患を伴う患者に、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む本発明の組み合わせを投与することを含む方法をも提供する。本発明は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む本発明の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物もを提供する。
【０２２７】
本発明は、NSAIDまたはその医薬的に許容できる塩およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせを提供する。本発明は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩およびNSAIDまたはその医薬的に許容できる塩を含む本発明の組み合わせ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物もを提供する。本発明は、MMP-13およびシクロオキシゲナーゼ-1またはシクロオキシゲナーゼ-2の阻害に応答する疾患を処置する方法であって、その疾患を伴う患者に、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびNSAIDまたはその医薬的に許容できる塩を含む本発明の組み合わせを投与することを含む方法をも提供する。
【０２２８】
本発明の組み合わせは、処置する疾患に応じてさらに他の医薬と組み合わせることもできる。
用語は以下または本明細書の他の箇所に定義されるとおりである。
【０２２９】
式Ｉの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式Ｉにおいて、R1〜R4には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０２３０】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０２３１】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。N-ハロ基を含む化合物が本発明に含まれないことを理解すべきである。
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０２３２】
”アルキニル”は、2〜10個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、1-ヘキシン-1-イル、7,7-ジメチル-1-オクチン-1-イルなどが含まれる。
【０２３３】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。置換シクロアルキルの例には、4-カルボキシシクロヘキシル、4-オキソ-シクロヘキシル、4-(カルボキシメチル)-シクロブチル、3-メチル-シクロペンチル、および3-(カルボキシメチル)シクロペンチルが含まれる。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクル(複素環)”または”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、4-メチルピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルである。ここで基R2は式Ｉについて前記に定めたものであり、ただしR2が官能基”NR5R6”を含む場合、R5とR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を完成することはない。
【０２３４】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０２３５】
”アルカノイル”基は、アルキルがカルボニルを介して結合したもの、たとえばC1-C5-C(O)-である。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルが含まれる。
【０２３６】
”アシル”は、アルキルまたはアリール（Ar）基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味する。たとえば、アシルにはC1-C6-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０２３７】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０２３８】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル（Bn）、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピリジル-4-メチル（Py-4-me）、3-(ピリジル-4-チオ)プロピル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０２３９】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０２４０】
代表的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０２４１】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、3-(3-メトキシフェニル)-プロピン-1-イル、3-(3,4-ジフルオロフェニル)-プロピン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０２４２】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール基は4〜10個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。代表的な置換アリール基には、3,4-ジクロロフェニル、4-カルボキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、4-カルボキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、および7-フルオロ-1-ナフチルが含まれる。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、2-オキソ-2H-1-ベンゾピラニル、およびイミダゾリルが含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基には、3-メトキシ-イソチアゾリル、3-メトキシピリジン-4-イル、4-エチルベンゾチエニル、4-チオピリジル、2-メトキシ-ピリジン-4-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、および2-メチルピリジン-3-イルが含まれる。
【０２４３】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、チオ、チオアルキル、（C1-C6アルキル）スルファニル、（C1-C6アルキル）スルホニル、ハロ、ヒドロキシ、(CH2)0-6CO2R7、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、C(=O)NR5R6、N(R4)C(=O)OR5、およびT(CH2)mQR4、またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4〜R6は前記のものであり、R7は水素、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は、3-メトキシフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、およびビフェニルである。
【０２４４】
好ましいヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、および2-オキソ-2H-1-ベンゾピラニルが含まれる。
【０２４５】
好ましいヘテロアリール基、置換フェニルについて前記に述べたように、炭素原子において置換されていてもよく、さらに環窒素原子において（すなわち、NH基である環窒素原子から水素を交換することにより）、（C1-C6アルキル）C(=O)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C10アルキニル、またはベンジルで置換されていてもよい。
【０２４６】
式IAの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IAにおいて、R1〜R9には”C1-C6アルキル”基が含まれる。アルキル基は、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０２４７】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子を含む環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０２４８】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０２４９】
”アルキニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０２５０】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。
【０２５１】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０２５２】
”アシル”は、C1-C6アルキルまたはアリール（Ar）基であるR基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味する。ここでRはアルキルまたはアリールである。たとえば、アシルにはC1-C5-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイル、イソニコチノイルなどが含まれる。
【０２５３】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０２５４】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、アセチルメチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、4-ベンゾイルブチル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０２５５】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-ベンゾイルエチリル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０２５６】
代表的な置換アルコキシ基の例には、アミノメトキシ、アセトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０２５７】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０２５８】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール基は4〜10個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。二環式アリール基は、たとえばナフチルである。二環式ヘテロアリール基には、数例を挙げるとインドリルおよびベンゾチエニルが含まれる。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、CF3、チオアルキル、アシルおよびヒドロキシが含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、メチレンジオキシフェニル、ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール、ベンゾ-2,1,3-オキサジアゾールなどが含まれる。
【０２５９】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOR7、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、およびT(CH2)mQR4、またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、R7はH、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。代表的な置換アリール基には、2,6-ジクロロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、4-ジメチルアミノフェニル、2,4,6-トリエトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-メチルチオフェニル、および3,5-ジニトロフェニルが含まれる。
【０２６０】
用語”置換された”は、別途定義しない限り、下記のものから選択される1〜3個の置換基を含む：C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；C1-C6アルコキシ；フェニル；（C1-C6アルコキシ）カルボニル；（C1-C6アルキル）スルファニル；（C1-C6アルキル）カルボニル；OH；NH2；
N(H)R4、ここでR4は式IAについて前記に定めたものである；
NR4R5、ここでR4およびR5は式IAについて前記に定めたものであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびに所望によりO、S、S(O)、S(O)2、N(H)、およびN（C1-C6アルキル）から選択される1または2個の異種原子を含む3〜7員飽和環を形成し、この環は所望により炭素原子において1個のオキソ（すなわち=O）基で置換されていてもよい；
C(=O)NR4R5、ここでR4およびR5は前記に定めたものであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびに所望によりO、S、S(O)、S(O)2、N(H)、およびN（C1-C6アルキル）から選択される1または2個の異種原子を含む3〜7員飽和環を形成し、この環は所望により炭素原子において1個のオキソ（すなわち=O）基で置換されていてもよい；
CN；NO2；CF3；CO2H；CHO；SH；（C1-C6アルキル）S(O)；（C1-C6アルキル）スルホニル；ハロ；
SO2NR4R5、ここでR4およびR5は式IAについて前記に定めたものであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびに所望によりO、S、S(O)、S(O)2、N(H)、およびN（C1-C6アルキル）から選択される1または2個の異種原子を含む3〜7員飽和環を形成し、この環は所望により炭素原子において1個のオキソ（すなわち=O）基で置換されていてもよい；
OCF3；(CH2)mCO2H、ここでmは式IAについて前記に定めたものである。
【０２６１】
式IBの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IBにおいて、R1〜R4には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばアリール-O-（アリールは後記に定めるものである）、ヘテロアリール-O-（ヘテロアリールは後記に定めるものである）、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。代表的な置換アルキル基の例は、アミノメチル、2-ニトロエチル、4-シアノブチル、2,3-ジクロロペンチル、および3-ヒドロキシ-5-カルボキシヘキシルである。
【０２６２】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０２６３】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０２６４】
”アルキニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０２６５】
”炭素環”または”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクル”(複素環)または”ヘテロサイクリック”または”ヘテロサイクリル”(複素環式)と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。
【０２６６】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０２６７】
”アルカノイル”基は、アルキルがカルボニルを介して結合したもの、たとえばC1-C5-C(O)-である。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルが含まれる。
【０２６８】
”アシル”は、アルキルまたはアリール（Ar）基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味する。たとえば、アシルにはC1-C6-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０２６９】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール-O-（アリールは後記に定めるものである）、ヘテロアリール-O-（ヘテロアリールは後記に定めるものである）、C1-C6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。CH2炭素基がオキソ（=O）置換してカルボニル（C=O）になったものも含まれる。
【０２７０】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０２７１】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０２７２】
代表的な置換アルコキシ基の例には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０２７３】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０２７４】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール基は4〜10個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが含まれる。
【０２７５】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、1H-テトラゾール-5-イル、ハロ、ヒドロキシ、COOR6、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、およびT(CH2)mQR4、またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R5Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR4R5Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、R6は水素、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。代表的な置換アリール基には、2,6-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-スチリルフェニル、3-アミノ-4-ニトロフェニル、3,5-ジヒドロキシフェニルなどが含まれる。
【０２７６】
最も好ましいアリールは、フェニル、4-または3-メトキシ-フェニル、4-フルオロフェニル、および3-フルオロフェニル、ならびに置換基がメトキシおよびフルオロである各3,4-ジ置換フェニルである。
最も好ましいヘテロアリール基は、ピリジン-4-イルまたは2-メトキシピリジン-4-イルである。
【０２７７】
式ICの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式ICにおいて：
用語”ハロゲン”は、F、Cl、Br、またはI；好ましくはF、Br、およびIを意味する。
【０２７８】
用語”(C1-C6)アルキル”は、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
用語”(C1-C6)アルコキシ”は、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルが酸素原子を介して結合したものを意味する。
【０２７９】
用語”(C3-C6)アルケニル”は、3〜6個、好ましくは3または4個の炭素原子を含むアルケニル、より具体的にはアリルを意味する。
用語”(C3-C6)アルキニル”は、3〜6個、好ましくは3または4個の炭素原子を含むアルキニル、より具体的にはプロパルギルを意味する。
【０２８０】
用語”アリール”は、5〜10個、好ましくは5または6個の炭素原子を含む芳香族環を意味する。
用語”ヘテロアリール”は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または数個の異種原子で中断されたヘテロ芳香族アリール基を意味する。用語”中断された”は、異種原子が環の炭素原子と交換しうることを意味する。異種原子を含むそのような基の例は、特にチエニル、ピリジル、ベンゾフラザニルである。
【０２８１】
用語”ヘテロサイクル（複素環）”は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5または6員単環を意味する。
【０２８２】
用語”アリール(C1-C6)アルキル”は、前記のアリールがアルキルを介して結合したものを意味し、その際アルキルは1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。
用語”シクロアルキル”は、3〜8個、好ましくは3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。
【０２８３】
用語”シクロアルキル(C1-C6)アルキル”は、シクロアルキル基がアルキル基を介して結合したものを意味し、その際アルキルは1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含み、シクロアルキルは3〜6個の炭素原子を含む。
句”多重結合”は、二重結合または三重結合を表わす。
【０２８４】
式IDの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
用語”ハロゲン”は、F、Cl、Br、またはI；好ましくはF、Br、およびIを意味する。
【０２８５】
用語”(C1-C6)アルキル”は、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
用語”ハロ(C1-C6)アルキル”は、上記に定めた(C1-C6)アルキルが1個以上のハロゲン原子で置換されたもの、好ましくはトリハロゲノメチルを意味する。
【０２８６】
用語”(C1-C6)アルコキシ”は、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルが酸素原子を介して結合したものを意味する。
用語”(C3-C6)アルケニル”は、3〜6個、好ましくは3または4個の炭素原子を含むアルケニル、より具体的にはアリルを意味する。
【０２８７】
用語”(C3-C6)アルキニル”は、3〜6個、好ましくは3または4個の炭素原子を含むアルキニル、より具体的にはプロパルギルを意味する。
用語”アリール”は、5〜10個、好ましくは5または6個の炭素原子を含む芳香族環を意味する。
【０２８８】
用語”ヘテロアリール”は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または数個の異種原子で中断されたヘテロ芳香族アリール基を意味する。用語”中断された”は、異種原子が環の炭素原子と交換しうることを意味する。異種原子を含むそのような基の例は、特にチエニル、ピリジル、ベンゾフラザニルである。
【０２８９】
用語”ヘテロサイクル（複素環）”は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5または6員単環を意味する。
【０２９０】
用語”アリール(C1-C6)アルキル”は、前記のアリールがアルキルを介して結合したものを意味し、その際アルキルは1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。
用語”シクロアルキル”は、3〜8個、好ましくは3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。
【０２９１】
用語”シクロアルキル(C1-C6)アルキル”は、シクロアルキル基がアルキル基を介して結合したものを意味し、その際アルキルは1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含み、シクロアルキルは3〜6個の炭素原子を含む。
句”多重結合”は、二重結合または三重結合を表わす。
【０２９２】
式IEの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IEにおいて、R1〜R3には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、アルカノイル、アシル、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０２９３】
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０２９４】
”アルキニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０２９５】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクル(複素環)”または”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。
【０２９６】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。”チオアルコキシ”は、OがSで交換されたアルコキシ基である。
【０２９７】
”アルカノイル”基は、アルキルがカルボニルを介して結合したもの、たとえばC1-C5-C(O)-である。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルが含まれる。
【０２９８】
”アシル”は、C1-C6アルキルまたはアリール（Ar）基であるR基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味する。その際、C1-C6アルキルおよびアリールは、それぞれ前記および後記に定めるものである。句”置換アシル”は、置換C1-C6アルキルまたは置換アリール（置換Ar）基であるR基がカルボニル基を介して結合したものを意味する。たとえば、置換アシルには置換アルカノイルが含まれ、その際アルキル部分はNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。代表的な置換アシル基には、トリフルオロアセチル、4-カルボキシベンゾイルなどが含まれる。
【０２９９】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、(CH2)m-C(O)フェニル、(CH2)mC(O)置換フェニル、(CH2)m-S(O)0-2フェニル、(CH2)mS(O)0-2置換フェニル、(CH2)m-C(O)ヘテロアリール、(CH2)mC(O)置換ヘテロアリール、(CH2)m-S(O)0-2ヘテロアリール、(CH2)mS(O)0-2置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、ヘテロサイクル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、アシル、カルボキシ、アルカノイル、C1-C6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)yPh（yは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０３００】
R4およびR5は、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アシル、(CH2)mアリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキルであり、これらの基は置換されていなくてもよく、あるいは本明細書に記載したように置換されていてもよい。あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R4およびR5を保有する窒素原子、ならびに所望によりO、S、NH、およびNR2から選択される1または2個の異種原子を含む3〜7員環を形成してもよい。ここでR2は前記に定めたものであり、この環は所望により炭素原子においてオキソ（”=O”）で置換されていてもよい。
【０３０１】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０３０２】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル（Bn）、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピリジル-4-メチル（Py-4-me）、3-(ピリジル-4-チオ)プロピル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０３０３】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０３０４】
代表的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０３０５】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０３０６】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール基は4〜10個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、4-チオピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが含まれる。
【０３０７】
好ましいAr基は、フェニルまたはナフチル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルまたはナフチルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、チオアルコキシ、(CH2)m(NR4)S(O)2（C1-C6アルキル）、(CH2)mS(O)2NR4R5（R4、R5、およびmは前記に定めたものである）、S(O)2NR4R5、C(O)NR4R5、N(H)C(O)NR4R5、O-C(O)NR4R5、ハロ、ヒドロキシ、-COOR6、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、C(O)NR4R5、S(O)C1-C6アルキル、S(O)2C1-C6アルキル、5員ヘテロアリール、N(R5)C(O)O（C1-C6アルキル）、およびT(CH2)pQR4またはT(CH2)pCO2R4；これらにおいてpは1〜6であり、TはO、S、SO、SO2、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、SO、SO2、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、Yは対イオン、たとえばハロであり、R6はH、C1-C6アルキル、または置換C1-C6アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は、3-メトキシフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、およびビフェニルである。NR5R6Yにより定められる第四級アンモニウム基は、トリメチルアンモニウムクロリドおよびトリエチルアンモニウムブロミドである。
【０３０８】
ヘテロアリール基は、置換フェニルについて前記に述べた1、2、または3個の基から、独立して選択される最高3個の基で置換されていてもよい。
【０３０９】
式IFの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IFにおいて、R1〜R9には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０３１０】
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０３１１】
”アルキニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０３１２】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルである。
【０３１３】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０３１４】
”アシル”は、アルキルまたはアリール（Ar）基であるＲ基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味し、ここでRはアルキルまたはアリールである。たとえば、アシルにはC1-C6-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイル、イソニコチノイルなどが含まれる。
【０３１５】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０３１６】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、アセチルメチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、4-ベンゾイルブチル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０３１７】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-ベンゾイルエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０３１８】
代表的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、アセトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０３１９】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０３２０】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール（Het）基は4〜9個の環原子をもち、そのうち1〜4個の環原子は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、CF3、チオアルキル、アシル、およびヒドロキシが含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、メチレンジオキシフェニル、ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール、ベンゾ-2,1,3-オキサジアゾールなどが含まれる。
【０３２１】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOR7、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、およびT(CH2)mQR4またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、R7は水素、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。代表的な置換アリール基には、2,6-ジクロロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、4-ジメチルアミノフェニル、2,4,6-トリエトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-メチルチオフェニル、および3,5-ジニトロフェニルが含まれる。
【０３２２】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０３２３】
式IGの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IGにおいて、R1〜R9には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０３２４】
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０３２５】
”アルキニル”は、2〜６個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０３２６】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、2つの結合点により他の基、たとえばアリールおよびヘテロアリール基に縮合していてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。
【０３２７】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０３２８】
”アシル”は、アルキルまたはアリール（Ar）基であるR基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味し、ここでRはアルキルまたはアリールである。たとえば、アシルにはC1-C6-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイル、イソニコチノイルなどが含まれる。
【０３２９】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員の炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０３３０】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、アセチルメチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、4-ベンゾイルブチル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０３３１】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-ベンゾイルエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０３３２】
代表的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、アセトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０３３３】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０３３４】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール（Het）基は4〜9個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、CF3、チオアルキル、アシル、およびヒドロキシが含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、メチレンジオキシフェニル、ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール、ベンゾ-2,1,3-オキサジアゾールなどが含まれる。
【０３３５】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOR7、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、およびT(CH2)mQR4またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、R7は水素、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。代表的な置換アリール基には、2,6-ジクロロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、4-ジメチルアミノフェニル、2,4,6-トリエトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-メチルチオフェニル、および3,5-ジニトロフェニルが含まれる。
【０３３６】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０３３７】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本発明化合物の部分が置換されていないと定めてない限り、本発明化合物の部分は置換されていてもよい。置換されていてもよい部分の置換基が前記に定めらられていない場合、本発明化合物の部分は所望によりそれぞれ1〜3個の炭素原子のいずれかにおいて1〜3回置換されていてもよい。その際、各炭素原子は、独立して下記のものから選択される基で水素原子が交換されることにより置換可能である：
C1-C4アルキル；
C2-C4アルケニル；
C2-C4アルキニル；
CF3；
ハロ；
OH；
O-(C1-C4アルキル)；
OCH2F；
OCHF2；
OCF3；
OC(O)-(C1-C4アルキル)；
OC(O)O-(C1-C4アルキル)；
OC(O)NH-(C1-C4アルキル)；
OC(O)N(C1-C4アルキル)2；
OC(S)NH-(C1-C4アルキル)；
OC(S)N(C1-C4アルキル)2；
SH；
S-(C1-C4アルキル)；
S(O)-(C1-C4アルキル)；
S(O)2-(C1-C4アルキル)；
SC(O)-(C1-C4アルキル)；
SC(O)O-(C1-C4アルキル)；
NH2；
N(H)-(C1-C4アルキル)；
N(C1-C4アルキル)2；
N(H)C(O)-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(O)-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(O)-CF3；
N(CH3)C(O)-CF3；
N(H)C(S)-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(S)-(C1-C4アルキル)；
N(H)S(O)2-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(O)NH2；
N(H)C(O)NH-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(O)NH-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(O)N(C1-C4アルキル)2；
N(CH3)C(O)N(C1-C4アルキル)2；
N(H)S(O)2NH2；
N(H)S(O)2NH-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)S(O)2NH-(C1-C4アルキル)；
N(H)S(O)2N(C1-C4アルキル)2；
N(CH3)S(O)2N(C1-C4アルキル)2；
N(H)C(O)O-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(O)O-(C1-C4アルキル)；
N(H)S(O)2O-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)S(O)2O-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(S)NH-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(S)N(C1-C4アルキル)2；
N(CH3)C(S)O-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(S)NH2；
NO2；
CO2H；
CO2-(C1-C4アルキル)；
C(O)N(H)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)O-(C1-C4アルキル)；
C(O)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(O)N(C1-C4アルキル)2；
C(S)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(S)N(C1-C4アルキル)2；
C(NH)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(NH)N(C1-C4アルキル)2；
C(NCH3)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(NCH3)N(C1-C4アルキル)2；
C(O)-(C1-C4アルキル)；
C(NH)-(C1-C4アルキル)；
C(NCH3)-(C1-C4アルキル)；
C(NOH)-(C1-C4アルキル)；
C(NOCH3)-(C1-C4アルキル)；
CN；
CHO；
CH2OH；
CH2O-(C1-C4アルキル)；
CH2NH2；
CH2N(H)-(C1-C4アルキル)；および
CH2N(C1-C4アルキル)2；
これらにおいて：
”C1-C4アルキル”は、1〜4個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖、非置換アルキル鎖を意味する；
”C2-C4アルケニル”は、2〜4個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖、非置換アルケニル鎖を意味する；
”C2-C4アルキニル”は、2〜4個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖、非置換アルキニル鎖を意味する。
【０３３８】
MMP-13のS1'部位は、結合に際して基質分子からのアミノ酸側鎖が進入できる開口を頂部にもち、底部が閉じた、おおよそ直線状のチャンネルであるとこれまで考えられていたことを認識すべきである。本発明者らは、S1'部位が実際には、新たに見いだされたポケット（本発明者らがS1"部位と呼ぶ）に対し傾斜して結合したS1'チャンネルから構成されることを見いだした。このS1"部位は底部が溶剤に対して開放しており、これにより本発明のアロステリックカルボキシル阻害薬の官能基は溶剤に暴露可能となる。ここで説明のために、MMP-13酵素のS1'部位はつま先に穴のあるソックスのようなものであると考えることができる。その場合、S1'チャンネルはほぼ開口から足首までの領域であり、S1"部位は足首より下の足領域であって、この足領域は足首領域に対し傾斜して結合している。
【０３３９】
より具体的には、S1'チャンネルはS1'部位の特異的部分であり、大部分がLeu218、Val219、His222、および残基Leu239〜Tyr244から形成される。新たに見いだされたS1"結合部位は、残基Tyr246〜Pro255により定められる。このS1"部位は、少なくとも2つの水素結合ドナーおよび芳香族基を含み、これらがアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬である化合物と相互作用する。
【０３４０】
いずれか特定の理論に拘束されたくはないが、S1"部位はMMP-13の天然基質である三重らせんコラーゲンに対する認識部位であろうと本発明者らは考える。適切な化合物がMMP-13に結合した場合にのみS1"部位のコンホメーションが変化し、これによりコラーゲン認識プロセスが妨害されると考えられる。この新たに見いだされた結合パターンは、既知の選択的MMP-13阻害薬の結合パターンにより達成できるより大きな選択性の可能性を提供する。既知の結合パターンは、活性部位にある触媒性亜鉛原子の結合と、S1"ではなくS1'部位の占有を必要とする。
【０３４１】
本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は申請中のPCT国際特許出願、ならびにそれらに対応する下記の米国特許出願に記載されている：米国非仮特許出願（United States nonprovisional application、米国本出願）番号10/071,032；10/075,918；10/075,073；10/075,069；10/075,954；10/075,654；10/074,646；10/075,909；および10/071,073；ならびにそれぞれ関連の仮特許出願番号60/268,780；60/268,736；60/268,756；60/268,821；60/268,861；60/268,757；60/268,782；60/268,779；および60/268,781；すべて2001年2月14日出願の仮特許出願であり、これらに基づく優先権を主張する。これらのPCT国際特許出願、米国仮特許出願、および米国非仮特許出願をすべて本明細書に援用する。アロステリックMMP-13阻害薬特許出願情報を下記の表Aに挙げる。
【０３４２】
【表１】
2006503812.tif 000048
【０３４３】
本発明の組み合わせは、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含み、その際アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩には、申請中のPCT国際特許出願、ならびにそれらに対応する米国非仮特許出願番号10/071,032；10/075,918；10/075,073；10/075,069；10/075,954；10/075,654；10/074,646；10/075,909；および10/071,073；ならびにそれぞれ関連の仮特許出願番号60/268,780；60/268,736；60/268,756；60/268,821；60/268,861；60/268,757；60/268,782；60/268,779；および60/268,781に記載の化合物態様ならびに各明細書および特許請求の範囲に記載されるそれらの変異形態のいずれかが含まれると認識すべきである。さらに、前記の医薬組成物はこれらの本発明の組み合わせを含むと認識すべきである。さらに、予防、治療、または阻害のための前記の本発明方法はこれらの本発明の組み合わせの投与を含むと認識すべきである。
【０３４４】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬である化合物は、後記の生物学的方法1または2の記載に従ってカルボキシル被験化合物をMMP-13の阻害についてアッセイすることにより、またMMP-13のアロステリック阻害については、後記の生物学的方法3または4の記載に従ってMMP-13の触媒性亜鉛に対する阻害薬の存在下でカルボキシル被験化合物をMMP-13の阻害についてアッセイすることにより、医薬または医学技術分野の専門家が容易に同定できる。
【０３４５】
さらに、抗炎症、鎮痛、抗関節炎、もしくは軟骨損傷阻害効果、またはこれらの効果のいずれかの組み合わせをもつアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、軟骨損傷、関節炎、炎症、または痛みに対するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の効果を測定判定するための任意数の周知のアッセイ法でアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬をアッセイすることにより、医薬または医学技術分野の専門家が容易に同定できる。これらのアッセイ法には、軟骨試料を用いるin vitroアッセイ法、および全動物体において軟骨の損傷、炎症の阻害、または痛みの軽減を測定するin vivoアッセイ法が含まれる。
【０３４６】
たとえば、in vitroでの軟骨損傷のアッセイに関しては、ある量のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬または対照ビヒクルを軟骨損傷剤と共に軟骨に投与し、軟骨の肉眼検査もしくは組織病理学的検査により、または軟骨損傷の生物学的マーカー、たとえばプロテオグリカン含量もしくはヒドロキシプロリン含量の測定により調べる両試験において、軟骨損傷阻害効果を調べることができる。さらに、軟骨損傷をアッセイするためのin vivoアッセイは下記のように実施できる：ある量のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬または対照ビヒクルを軟骨損傷剤と共に動物に投与し、軟骨の肉眼検査もしくは組織病理学的検査により、または急性モデルにおいて軟骨損傷により生じる罹患関節の機能制限に対する効果を観察することにより、または軟骨損傷の生物学的マーカー、たとえばプロテオグリカン含量もしくはヒドロキシプロリン含量の測定により、動物の軟骨に対する被験アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の効果を評価できる。軟骨損傷阻害特性をもつアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を同定する幾つかの方法を後記に述べる。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を同定するためのアッセイに際して投与する量は、採用する個々のアッセイ法に依存するが、いずれにしろそのアッセイ法に効果的に使用できる周知の最大化合物量より高くはない。
【０３４７】
痛みを軽減する特性をもつアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬も、多数のin vivo疼痛動物モデルのいずれかを用いて同定できる。
さらに、抗炎症特性をもつアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬も、多数のin vivo炎症動物モデルのいずれかを用いて同定できる。たとえば炎症モデルの例についてはUSP 6,329,429を参照されたい：これを本明細書に援用する。
【０３４８】
さらに、抗関節炎特性をもつアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬も、多数のin vivo関節炎動物モデルのいずれかを用いて同定できる。たとえば関節炎モデルの例についてもUSP 6,329,429を参照されたい。
【０３４９】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬はいずれも、市場で、または有機化学技術分野の専門家に周知の合成法によって、容易に得ることができる。具体的な合成法については、後記の実施例および前記の参考特許出願に記載されるアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の製造を参照されたい。
【０３５０】
用語”セレコキシブ”は、名称4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドの化合物またはその医薬的に許容できる塩を意味する。名称4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドのセレコキシブは、現在、骨関節炎、リウマチ性関節炎、および家族性腺腫様ポリポーシスの治療用としてFDAにより承認されている。承認されたセレコキシブは”セレブレックス（Celebrex）”の商品名で市販されている。セレコキシブは、現在、膀胱癌、化学物質防御性（chemopreventative）肺癌、および術後疼痛の治療用として臨床試験中であり、月経困難症の治療用として登録されている。名称4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドのセレコキシブは、下記の構造をもつ：
【０３５１】
【化４７】
2006503812.tif 000049
【０３５２】
本明細書において本発明の組み合わせが意図せずに異なる形で定義されたとしても、本発明の組み合わせがセレコキシブまたはその医薬的に許容できる塩を含まないことを認識すべきである。
【０３５３】
用語”バルデコキシブ”は、名称4-(5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリル))-ベンゼンスルホンアミドの化合物またはその医薬的に許容できる塩を意味する。名称4-(5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリル))-ベンゼンスルホンアミドのバルデコキシブは、現在、骨関節炎、リウマチ性関節炎、月経困難症および一般疼痛の治療用としてFDAにより承認され、”ベクストラ（Bextra）”の商品名で市販されている。バルデコキシブは、片頭痛の治療用として臨床試験中である。バルデコキシブは下記の構造をもつ：
【０３５４】
【化４８】
2006503812.tif 000050
【０３５５】
本明細書において本発明の組み合わせが意図せずに異なる形で定義されたとしても、本発明の組み合わせがバルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩を含まないことを認識すべきである。
【０３５６】
酵素COX-2がプロスタグランジンシンターゼ-2およびプロスタグランジンPGH2シンターゼとしても知られていることを認識すべきである。
選択的COX-2阻害薬とは、COX-1と対比してCOX-2を選択的に阻害する化合物であって、ある化合物のCOX-1についてのIC50比をその化合物のCOX-2についてのIC50比で割ったものが5より大きい化合物を意味する。これらの比は、後記の１以上のin vitro、in vivo、またはex vivoアッセイ法で判定される。化合物が選択的COX-2阻害薬であるかどうかを判定するには、後記の生物学的方法5〜8に記載するアッセイ対のいずれかにおいて化合物をアッセイすればよい。好ましい選択的COX-2阻害薬は、後記の生物学的方法5に記載のアッセイ法において、COX-1に対比して5倍高い選択性をもつ。
【０３５７】
本発明の目的に関して、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩には、下記のものから選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
ABT-963；
バルデコキシブ；
BMS-347070；
チラコキシブ（tilacoxib）；
式(B)の化合物：
【０３５８】
【化４９】
2006503812.tif 000051
【０３５９】
CS-502［ケミカル・アブストラクツ・サービス登録番号（”CAS登録番号”）176429-82-6］；
(6aR,10aR)-3-(1,1-ジメチルヘプチル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-9-カルボン酸（”CT-3”）；
CV-247；
5,5-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2(5H)-フラノン（”DFP”）；
DuP-697；
エトリコキシブ（etoricoxib）；
GW-406381；
チラコキシブ（tiracoxib）；
メロキシカム（meloxicam）；
ニメスリド（nimesulide）；
2-(アセチルオキシ)安息香酸,3-[(ニトロオキシ)メチル]フェニルエステル（”NCX-4016”）；
パレコキシブ（parecoxib）；
P54（CAS登録番号130996-28-0）；
ロフェコキシブ（rofecoxib）；
ルミラコキシブ（lumiracoxib）（商品名”プレキシゲ（PREXIGE）”）；
RevMiD；
2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-[(E)-(2-エチル-1,1-ジオキソ-5-イソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール（”S-2474”）；
5(R)-チオ-6-スルホンアミド-3-(2H)-ベンゾフラノン（”SVT-2016”）；および
N-[3-(ホルミルアミノ)-4-オキソ-6-フェノキシ-4H-1-ベンゾピラン-7-イル]-メタンスルホンアミド（”T-614”）；
またはその医薬的に許容できる塩。
【０３６０】
用語”エトリコキシブ”は、英国において商品名”アルコキシア（ARCOXIA）”で市販されている化合物を意味する。エトリコキシブは、骨関節炎、リウマチ性関節炎、急性痛風性関節炎の治療における症状軽減、慢性腰痛を含めた慢性筋骨格痛の軽減、歯の外科処置における急性疼痛の軽減、および原発性月経困難症の治療のための1日1回用医薬として英国で承認された。
【０３６１】
用語”ロフェコキシブ”は、名称4-[4-(メチルスルホニル)]-3-フェニル-2(5H)-フラノンの化合物を意味する。ロフェコキシブは、骨関節炎、一般疼痛、および術後疼痛としてFDAにより承認され、リウマチ性関節炎の治療用として予備登録されている。ロフェコキシブは商品名”ビオックス（VIOXX）”で市販されている。ロフェコキシブは、現在、若年性リウマチ性関節炎、結腸直腸癌の治療、結腸直腸癌の予防、家族性腺腫様ポリポーシス（”FAP”）、および特発性腺腫様ポリポーシスの予防に関して、臨床試験が行われている。ロフェコキシブは下記の構造をもつ：
【０３６２】
【化５０】
2006503812.tif 000052
【０３６３】
本発明の組み合わせがロフェコキシブまたはその医薬的に許容できる塩を含有しうることを認識すべきである。
【０３６４】
用語”NSAID”は、”非ステロイド系抗炎症薬”の頭字語である。これは、シクロオキシゲナーゼ-1（”COX-1”）とシクロオキシゲナーゼ-2を阻害するいかなる化合物をも意味する。大部分のNSAIDは下記の5つの構造上の分類のいずれかに属する：(1)プロピオン酸誘導体、たとえばイブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン（naproxen）、ナプロシン（naprosyn）、ジクロフェナク（diclofenac）、およびケトプロフェン（ketoprofen）；(2)酢酸誘導体、たとえばトルメチン（tolumetin）およびスリンダク（sulindac）；(3)フェナム酸誘導体、たとえばメフェナム酸（mefenamic acid）およびメクロフェナム酸（meclofenamic acid）；(4)ビフェニルカルボン酸誘導体、たとえばジフルニサル（diflunisal）およびフルフェニサル（flufenisal）；ならびに(5)オキシカム類、たとえばピロキシカム（piroxicam）、ペロキシカム（peroxicam）、スドキシカム（sudoxicam）、およびイソキシカム（isoxicam）。他の有用なNSAIDには、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、およびフェニルブタゾンが含まれる。前記の選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬を、NSAIDとみなすこともできる。しかし、本発明の目的に関しては、NSAIDであるセレコキシブまたはバルデコキシブをいかなる本発明の態様からも除外する。
【０３６５】
本発明の目的に関して、用語”関節炎”は”関節炎状態”という語句と同義語であり、これには骨関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節障害、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、および乾癬性関節炎が含まれる。抗関節炎効果をもつアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は前記に定義した化合物であり、上に挙げた関節炎性の疾患および障害のいずれかの１以上の症状の進行を部分的または全体的に阻害し、それ以上の進行を阻止し、または進行を逆転させる化合物である。
【０３６６】
本発明の組み合わせを単独で、または医薬組成物中に含有させて投与することにより処置できる他の哺乳動物疾患および障害には、下記のものが含まれる：発熱（リウマチ熱、ならびにインフルエンザおよび他のウイルス性感染症に伴う発熱を含む）、感冒、月経困難症、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、カヘキシー、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（たとえば、結腸癌、胸部癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた造血系悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫様ポリポーシス）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性消化器病変、消化器出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、水疱性表皮剥離症、骨粗鬆症、人工関節移植片のゆるみ、アテローム硬化症（アテローム硬化班破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性性障害（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、抹消神経障害、痛み（腰痛および頸痛、頭痛および歯痛を含む）、歯肉炎、脳アミロイド血管障害、認知亢進（nootropicまたはcognition enhancement）、筋萎縮性側索硬化症、多発硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉または関節の捻挫またはひずみ、腱炎、皮膚障害（たとえば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病（I型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性の網膜障害、神経障害および腎障害を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、免疫不全性疾患（たとえばヒトのエイズ、およびネコのFLV、FIV）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイド症、ベーチェット症候群、過敏症、腎疾患、リケッチア感染症（たとえばライム病、エーリッヒ症）、原虫症（たとえばマラリア、ジアルジア症、コクシジウム症）、生殖障害（好ましくは家畜の）、てんかん、痙攣、および敗血症性ショック。
【０３６７】
用語”Thr245”は、MMP-13酵素のトレオニン245を意味する。
用語”Thr247”は、MMP-13酵素のトレオニン247を意味する。
用語”Met253”は、MMP-13酵素のメチオニン253を意味する。
用語”His251”は、MMP-13酵素のヒスチジン251を意味する。
【０３６８】
マトリックスメタロプロテイナーゼには下記の酵素が含まれるが、これらに限定されないことを認識すべきである：
MMP-1、腸コラゲナーゼ、コラゲナーゼ-1、または線維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られる；
MMP-2、ゼラチナーゼA、または72kDa  IV型コラゲナーゼとしても知られる；
MMP-3、ストロメライシンまたはストロメライシン-1としても知られる；
MMP-7、マトリライシンまたはPUMP-1としても知られる；
MMP-8、コラゲナーゼ-2、好中球コラゲナーゼまたは多形核型（”PMN型”）コラゲナーゼとしても知られる；
MMP-9、ゼラチナーゼB、または92kDa  IV型コラゲナーゼとしても知られる；
MMP-10、ストロメライシン-2としても知られる；
MMP-11、ストロメライシン-3としても知られる；
MMP-12、メタロエラスターゼとしても知られる；
MMP-13、コラゲナーゼ-3としても知られる；
MMP-14、膜型（”MT”）1-MMPまたはMT1-MMPとしても知られる；
MMP-15、MT2-MMPとしても知られる；
MMP-16、MT3-MMPとしても知られる；
MMP-17、MT4-MMPとしても知られる；
MMP-18；および
MMP-19。
【０３６９】
他の既知のMMPには、MMP-26（マトリライシン-2）が含まれる。
本発明は、”アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬”を含む組み合わせを提供する。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、カルボン酸エステルリンカー［すなわち-C(O)-O-CまたはC-O-C(O)-］またはカルボン酸アミド［すなわち-C(O)-N-CまたはC-N-C(O)-］を含み、MMP-13酵素の触媒活性部位以外の位置にある部位に結合、配位または連結する化合物である；触媒活性部位は、MMP-13酵素の触媒性亜鉛カチオンが天然基質を結合、連結または配位する部位である。したがってアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、カルボキシルを含むMMP-13阻害薬であって、MMP-13の触媒性亜鉛カチオンに直接的にも架橋水分子を介して間接的にも結合、配位または連結しないものである。
【０３７０】
さらに、本発明に使用するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、MMP-13またはそのトランケート形の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位または結合せず、少なくとも2種類の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素（MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-14、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-21、およびMMP-26を含む）ならびに腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（”TACE”）に対するより、MMP-13またはそのトランケート形に対してin vitroで≧5倍有効な化合物である。本発明の好ましい態様は、MMP-1よりMMP-13に対して選択的な阻害薬であるアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含む組み合わせである。
【０３７１】
本発明の他の態様は、少なくとも2種類の他のMMP酵素またはTACEに対するより、MMP-13に対して、in vitroで≧10、≧20、≧50、≧100、または≧1000倍有効なアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩である。
【０３７２】
本発明の他の態様は、2、3、4、5、6、もしくは7種類の他のMMP酵素に対比して、またはTACEおよび1、2、3、4、5、6、もしくは7種類の他のMMP酵素に対比して、選択的なMMP-13阻害薬である、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩である。
【０３７３】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の選択性は多元性のものであって、それらと対比してMMP-13に対する選択性がある他のMMP酵素およびTACEの数、ならびにたとえば他のMMP酵素およびTACEの阻害についての阻害薬のIC50（μM濃度）をMMP-13の阻害についての阻害薬のIC50（μM濃度）で割ったものにより判定した、他の特定のMMPまたはTACEと対比したMMP-13阻害の選択性の程度が含まれることを認識すべきである。
【０３７４】
用語”IC50”は、酵素の触媒活性を50％阻害するのに必要な化合物濃度（通常はμMまたはnMで表わす）を意味する。
用語”ED40”は、患者群の約40％において疾患を処置するのに必要な化合物濃度（通常はμMまたはnMで表わす）を意味する。
【０３７５】
用語”ED30”は、患者群の約30％において疾患を処置するのに必要な化合物濃度（通常はμMまたはnMで表わす）を意味する。
語句”医薬組成物”は、医療用または動物用として投与するのに適した組成物を意味する。
【０３７６】
用語”混合した”と語句”混合物として”は同義語であり、均一または不均一な混合物の状態であることを意味する。均一な混合物が好ましい。
本明細書中で用いる語句”軟骨損傷”は、関連関節およびその周囲の組織の肥大を特色とする、ヒアリン軟骨および軟骨下骨の障害を意味し、ヒアリン軟骨表面の劣化を伴う場合または伴わない場合がある。
【０３７７】
語句”処置（treating）”は、用語”処置する（treat）”および”処置した（treated）”と関連性があり、前記に定めた本発明の組み合わせを投与することにより前記の疾患および障害のいずれかの１以上の症状の進行を部分的または全体的に阻害し、それ以上の進行を阻止し、または進行を逆転させることを意味する。
【０３７８】
用語”含む（comprising）”は”含む（including）”、含有する（containing）”、または”特色とする（characterized by）”と同義語であって、包括的または開放的であり、そのほかの引用していない要素または工程を、その用語に続いて記載した本発明の範囲から除外しない。
【０３７９】
語句”からなる（consisting of）”は、閉鎖的であり、その語句に続く本発明の記載に特定されていない要素、工程、または成分を除外する。
語句”本質的に・・・からなる”は、それに続く本発明の範囲を、特定した要素、工程、または成分、および本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的な影響を及ぼさない他の要素、工程、または成分に限定する。
【０３８０】
本発明の組み合わせには、１個以上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子により交換されたという事実以外は前記に引用したものと同一である、同位体標識化合物も含まれる。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の同位体を含む本発明化合物およびその医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。ある種の同位体標識した本発明化合物、たとえば3Hおよび14Cなどの放射性同位体を取り込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C同位体は、調製の容易さおよび検出適性のため、特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hは、代謝安定性の向上から生じる療法上の特定の利点、たとえばin vivo半減期の延長または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって場合によっては好ましいであろう。本発明において前記に述べた化合物の同位体標識化合物は、一般に参考として引用した方法あるいは後記の反応式および／または実施例および製造例に示した方法を、同位体非標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて実施することにより、調製できる。
【０３８１】
本発明の組み合わせが多様な一連の疾患の処置に有用なことは、当業者に認識されるであろう。本発明の組み合わせを特定の疾患の処置に使用する際、本発明の組み合わせをその疾患に用いられる既存の各種療法薬と併用できることも、当業者に認識されるであろう。
【０３８２】
リウマチ性関節炎の処置には、本発明の組み合わせをTNF-α阻害薬、たとえば抗−TNFモノクローナル抗体およびTNF受容体免疫グロブリン分子（たとえばエンブレル（Enbrel、登録商標））、低用量メトトレキセート、レフニミド（lefnimide）、ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィン（auranofin）または非経口用もしくは経口用の金などの薬剤と併用できる。
【０３８３】
本発明の組み合わせは、骨関節炎の処置のための既存の療法薬とも併用できる。併用するのに適した薬剤には、標準的な非ステロイド系抗炎症薬（以下、NSAID）、たとえばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、たとえばナプロキセン、フルビプロフェン（flubiprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン（apazone）、ピラゾロン類、たとえばフェニルブタゾン、サリチレート、たとえばアスピリン、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX-2阻害薬、たとえばエトリコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛薬および関節内療法薬、たとえばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸類、たとえばヒアルガン（hyalgan）およびシンビスク（synvisc）が含まれる。
【０３８４】
本発明は、本発明の組成物を哺乳動物（ヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む）に投与することを含む、炎症性のプロセスおよび疾患を処置するための方法または医薬組成物であって、炎症性のプロセスおよび疾患が前記に定めたものであり、下記の条件下で本発明の阻害薬組み合わせを他の1種類以上の療法薬と併用するものに関する：
A.)  関節が著しく炎症し、かつ同時に細菌、真菌、原虫および／またはウイルスに感染している場合、本発明の阻害薬組み合わせを他の1種類以上の抗生物質、抗真菌、原虫駆除および／または抗ウイルス性の療法薬と併用投与する；
B.)  痛みおよび炎症の多重処置が望ましい場合、本発明の阻害薬組み合わせを、独立して本質的に下記のものよりなる群から選択される１以上のメンバーを含む、他の炎症メディエーター阻害薬と併用投与する：
(1)  NSAID；
(2)  H1-受容体アンタゴニスト；
(3)  キニン-B1-およびB2-受容体アンタゴニスト；
(4)  PGD-、PGF-、PGI2-、およびPGE-受容体アンタゴニストよりなる群から選択されるプロスタグランジン阻害薬；
(5)  トロンボキサンA2（TXA2-）阻害薬；
(6)  5-、12-および15-リポキシゲナーゼ阻害薬；
(7)  ロイコトリエンLTC4-、LTD4／LTE4-、LTB4-阻害薬；
(8)  PAF-受容体アンタゴニスト；
(9)  オーロチオ基の形の金を１以上の親水基と共に；
(10)  サイクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートよりなる群から選択される免疫抑制薬；
(11)  抗炎症性グルココルチコイド；
(12)  ペニシラミン；
(13)  ヒドロキシクロロキン；
(14)  コルヒチンを含めた抗痛風薬；アロプリノール（allopurinol）を含めたキサンチンオキシダーゼ阻害薬；ならびにプロベネシド（probenecid）、スルフィンプラゾン（sulfinprazone）およびベンズブロマロン（benzbromarone）から選択される尿酸排泄薬；
C.)  高齢の哺乳動物を老齢哺乳動物にみられる病的状態、症候群および症状について処置する場合、本発明の阻害薬組み合わせを、独立して本質的に下記のものよりなる群から選択される１以上のメンバーと併用投与する：
(1)  記憶の喪失および損傷に対処するための認知療法薬；
(2)  アテローム硬化症、高血圧症、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の結果を相殺することを目的とする、下記のものよりなる群から選択される抗高血圧症薬その他の心血管薬：
a.  利尿薬;
b.  血管拡張薬;
c.  β-アドレナリン受容体アンタゴニスト;
d.  アンギオテンシン-II変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）、単独、または所望により中性エンドペプチダーゼ阻害薬と併用;
e.  アンギオテンシン-II受容体アンタゴニスト;
f.  レニン阻害薬;
g.  カルシウムチャンネル遮断薬;
h.  交感神経遮断薬;
i.  α2-アドレナリンアゴニスト;
j.  α-アドレナリン受容体アンタゴニスト;および
k.  HMG-CoA-レダクターゼ阻害薬（抗高コレステロール血症薬）;
(3)  下記のものから選択される抗新生物薬：
a.  下記のものから選択される有糸分裂阻害薬：
i.  下記のものから選択されるビンカアルカロイド：
[1]ビンブラスチンおよび
[2]ビンクリスチン；
(4)  成長ホルモン分泌促進薬；
(5)  強力鎮痛薬；
(6)  局所および全身麻酔薬；ならびに
(7)  H2-受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害薬その他の胃保護薬。
【０３８５】
本発明の有効成分は、１種類以上の他の炎症メディエーターの阻害薬と組み合わせて投与でき、それは本質的にそのような阻害薬のクラスよりなる群から選択され、その例には下記のものが含まれる：マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、アグリカナーゼ阻害薬、TACE阻害薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、IL-1プロセシングおよび放出阻害薬、ILra、H1-受容体アンタゴニスト；キニン-B1-およびB2-受容体アンタゴニスト；プロスタグランジン阻害薬、たとえばPGD-、PGF-、PGI2-、およびPGE-受容体アンタゴニスト；トロンボキサンA2（TXA2-）阻害薬；5-および12-リポキシゲナーゼ阻害薬；ロイコトリエンLTC4-、LTD4／LTE4-およびLTB4-阻害薬；PAF-受容体アンタゴニスト；オーロチオ基の形の金を各種親水基と共に；免疫抑制薬、たとえばサイクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風薬、たとえばコルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害薬、たとえばアロプリノール；ならびに尿酸排泄薬、たとえばプロベネシド、スルフィンプラゾンおよびベンズブロマロン。
【０３８６】
本発明の組み合わせは、抗癌薬、たとえばエンドスタチン（endostatin）およびアンギオスタチン（angiostatin）、または細胞毒性薬物、たとえばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド（etoposide）、タキソール（taxol）、タキソテレ（taxotere）、ならびにアルカロイド、たとえばビンクリスチン、ならびに代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセートとも併用できる。
【０３８７】
本発明の組み合わせは、アテローム硬化症、高血圧症、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の予後の改善を目的とする、下記のものよりなる群から選択される抗高血圧症薬その他の心血管薬とも併用できる：血管拡張薬、たとえばヒドララジン（hydralazine）、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト、たとえばプロプラノロール（propranolol）、カルシウムチャンネル遮断薬、たとえばニフェジピン（nifedipine）、α2-アドレナリンアゴニスト、たとえばクロニジン（clonidine）、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、たとえばプラゾシン（prazosin）、およびHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬（抗高コレステロール血症薬）、たとえばロバスタチン（lovastatin）またはアトルバスタチン（atorvastatin）。
【０３８８】
本発明の組み合わせは、1種類以上の抗生物質、抗真菌薬、原虫駆除薬、抗ウイルス薬またはこれらに類する療法薬とも併用投与できる。
本発明の組み合わせは、たとえば下記の中枢神経系薬剤とも併用できる：抗うつ薬（たとえばセルトラリン（sertraline））、抗パーキンソン病薬（たとえばレボドパ、リキップ（requip）、ミラペックス（mirapex）、MAOB阻害薬、たとえばセレギン（selegine）およびラサギリン（rasagiline）、comP阻害薬、たとえばタスマル（Tasmar）、A-2阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経NOシンターゼ阻害薬）、および抗アルツハイマー病薬、たとえばドネペジル（donepezil）、タクリン（tacrine）；セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX-2阻害薬、たとえばエトリコキシブまたはロフェコキシブ、プロペントフィリン（propentofylline）またはメトリホネート（metryfonate）。
【０３８９】
本発明の組み合わせは、骨粗鬆症薬、たとえばロロキシフェン（roloxifene）、ラゾフォキシフェン（lasofoxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）またはフォソマックス（fosomax）、および免疫抑制薬、たとえばFK-506およびラパマイシン（rapamycin）とも併用できる。
【０３９０】
本発明はまた、本発明の組み合わせ単独の配合物、または目的とする併用を形成する1種類以上の他の療法薬との配合物に関する。これには、これら種々の薬物が異なる半減期をもものが含まれ、異なる放出時間をもつこれらの薬物の制御放出剤形を作成することにより、比較的均一な投与量が達成される；あるいはヒト以外の患者の場合、併用する薬物を飼料組成物中で互いに混和した薬物配合飼料剤形も含まれる。本発明によればさらに、併用する薬物の同時投与により薬物の併用を達成する共投与が提供される。これには、異なる剤形および投与経路による共投与；異なるが規則的な連続投与計画に従って併用し、これにより、併用を構成する個々の薬物は患者に同時には投与されないが、処置される患者において当該薬物の目的とする血漿中濃度が維持されるものが含まれる。
【０３９１】
用語”薬物”は、語句”有効構成要素”、”有効化合物”、および”有効成分”と同義語であり、これにはセレコキシブまたはその医薬的に許容できる塩、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が含まれ、さらに前記の1または2種類の他の療法薬を含めることができる。
【０３９２】
本発明方法は、前記に挙げた1種類以上の疾患および障害を伴う哺乳動物を処置するためにの、ヒトおよび動物医療に有用である。
用語”哺乳動物”には、ヒト、愛玩動物、たとえばネコおよびイヌ、霊長類、たとえばサルおよびチンパンジー、ならびに家畜、たとえばウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジが含まれる。
【０３９３】
本明細書中で用いる語句”家畜”は、飼育された四足動物を表わし、これには食肉および種々の副産物を得るために飼育されている動物、たとえばウシ（cattle）を含めたウシ科（bovine）動物および他のウシ属（Bos）メンバー、家ブタ（domestic swine）を含めたブタ科（porcine）動物および他のブタ属（Sus）メンバー、ヒツジ（sheep）を含めたヒツジ科（ovine）動物および他のヒツジ属（Ovis）メンバー、家ヤギ（domestic goat）および他のヤギ属（Capra）メンバー；運搬用の役畜としての用途など特殊な作業のために飼育されている四足動物、たとえば家ウマ（domestic horse）を含めたウマ科（equine）動物および他のウマ属（Equus）ウマ科（Equidae）メンバー、あるいは探査や見張りのために飼育されている四足動物、たとえば家イヌ（domestic dog）を含めたイヌ科（canine）動物および他のイヌ属（Canis）メンバー、ならびに主に娯楽用として飼育されている四足動物、たとえばウマ属およびイヌ属、ならびに家ネコ（domestic cat）を含めたネコ科（feline）動物および他のネコ属（Felis）ネコ科（Felidae）メンバー。
【０３９４】
本発明方法を実施するには、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせを、処置すべき状態の予防、阻害、または反転に療法有効な量で投与すればよい。本発明の組み合わせは、そのまま、または後記の医薬組成物中において投与できる。
【０３９５】
本発明の組み合わせの療法有効量、または単に有効量は、一般に約1〜約300 mg／kg（対象の体重）の、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および約1〜約300 mg／kg（対象の体重）のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩であろう。典型的な投与量は、本発明の組み合わせの各成分に関して、普通の体重の成人対象について約10〜約5000 mg／日であろう。臨床状況においては、たとえば米国食品医薬品局（”FDA”）などの規制当局は特定の療法有効量を要求する場合がある。
【０３９６】
本発明方法により処置される前記のいずれかの疾患および障害の1以上の症状を治療、予防または回復するための本発明の組み合わせの有効量または療法有効量を構成するものを判定する際には、一般に医師または獣医が医師または獣医の経験からみた多数の要因を考慮するであろう。これには、米国食品医薬品局の指針、またはこれに相当する当局からの指針、公表された臨床試験、対象の（たとえば哺乳動物の）年齢、性別、体重および全般的状態、ならびに処置される疾患、障害または状態のタイプおよび程度、ならびに対象が使用している他の医薬（使用している場合）が含まれる。したがって投与量は、個々の対象の要件、処置される状態の重症度、および使用するその療法用配合物に応じて、前記の範囲または濃度に含まれるか、あるいはそれ以外、すなわちその範囲より上または下であってもよい。その状況に適切な投与量の決定は、医師または獣医が容易になしうる。一般に、その対象に最適な量より少ない投与量の本発明の組み合わせから処置が開始されるであろう。その後、その状況で最適な効果に達するまで投与量を少量ずつ増加させることができる。便宜上、望ましい場合には全1日量を分割してその日に少量ずつ投与することができる。
【０３９７】
ここに簡単に記載し、より詳細に後記に述べる本発明の組み合わせの医薬組成物は、本発明の組み合わせを単位剤形として医薬用キャリヤーと配合することにより調製できる。単位剤形の若干例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性および非水性経口液剤および懸濁剤、ならびに非経口液剤が、1またはそれより多数の単位剤形を収容した容器に包装され、個々の投与量に小分割できるものである。あるいは、本発明の組み合わせの有効成分を個別に配合することができる。
【０３９８】
適切な医薬用キャリヤー（医薬用希釈剤を含む）の若干例は、下記のものである：ゼラチンカプセル；糖類、たとえば乳糖およびショ糖；デンプン、たとえばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロース誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロース；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植物油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ脂；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張塩類溶液、およびリン酸緩衝液；ならびに医薬配合物に常用される他の適合性物質。
【０３９９】
本発明に使用する組成物は、他の成分、たとえば着色剤、着香剤、および／または保存剤をも含有することができる。これらの物質が存在する場合、通常は比較的少量用いられる。本発明組成物は、所望により、前記に挙げた疾患および障害の処置に一般に用いられる他の療法薬をも含有することができる。
【０４００】
前記組成物中における有効成分、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の割合は広範に変更できるが、実際の目的については固体組成物中には少なくとも10％、最初に液体である組成物中には少なくとも2％の全濃度で存在することが好ましい。最も満足すべき組成物は、より高い割合、たとえば最高で約95％の有効成分が存在するものである。
【０４０１】
本発明の組み合わせの好ましい投与経路は、経口または非経口である。しかし、処置される状態に応じて、他の投与経路が好ましい場合がある。たとえば、皮膚または関節に限局される状態の処置には局所投与または注射による投与が好ましいであろう。たとえば持続投薬効果を得ることが望ましい場合は、経皮パッチによる投与が好ましいであろう。
【０４０２】
異なる投与経路には異なる投与量が必要な可能性があることを認識すべきである。たとえば、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩それぞれの両方について、有用な静脈内（”IV”）投与量は5〜50 mgであり、有用な経口投与量は20〜800 mgである。投与量は前記に挙げた疾患の処置に用いる投与量の範囲内であるか、あるいは前記のように医師がその患者の必要性により決定するであろう。
【０４０３】
本発明の組み合わせは任意の形態で投与できる。好ましくは、単位剤形で投与される。本発明の組み合わせの単位剤形は、前記疾患の療法に有用な他の化合物をも含むことができる。本発明の組み合わせを投与するのに有用な医薬配合物についての記載を以下に詳細に示す。
【０４０４】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および前記化合物（用いる場合）を含む本発明の組み合わせの有効成分を、一緒または個別に配合し、一緒または個別に投与することができる。使用する個々の配合物および投与方式は、医療または医薬技術分野の専門家が個々の患者および処置される疾患に合わせることができる。
【０４０５】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む本発明の組み合わせを本発明方法に使用することの利点には、組み合わせを構成する化合物が療法有効量およびそれより実質的に高い投与量で無毒性であること、それらの調製が容易であること、これらの化合物が十分に耐容されるという事実、ならびに薬物の局所、静脈内、または経口投与が容易であることが含まれる。
【０４０６】
他の重要な利点は、本発明の組み合わせが、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬ではないMMP-13阻害薬を含有する類似の組み合わせより、MMP-13の阻害に応答する個々の疾患を効果的にターゲティングし、不都合な副作用が少ないことである。その理由は、本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、直接に、または架橋性の水分子を介して間接的に、MMP-13の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位、または結合するのではなく、天然基質がMMP-13に結合するのと異なる位置で結合するからである。アロステリックMMP-13結合部位の結合要件はMMP-13に独特であり、これが他のいずれかのMMP酵素よりMMP-13の阻害に対して本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が特異的であることに寄与する。この結合様式は当技術分野で報告されていない。事実、先行技術のMMP-13阻害薬は、MMP-13の触媒性亜鉛カチオンのほか、他のMMP酵素の触媒性亜鉛カチオンにも結合し、その結果、有意に選択性の低いMMP-13酵素阻害薬となる。
【０４０７】
したがって、本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、他のMMP-13阻害薬より、またはさらに腫瘍壊死因子-α変換酵素（”TACE”）阻害薬より、療法用として優れている。他のMMP酵素またはTACEの阻害による不都合な副作用がより少ないからである。たとえば、現在までに臨床試験が行われた先行技術のMMP阻害薬は実質的にすべてが、筋骨格症候群（”MSS”）として知られる不都合な副作用を示した。MSSは、複数のMMP酵素に対する阻害薬、またはMMP-1など特定のMMP酵素に対する阻害薬の投与に伴って起きる。MSSは、先行技術のMMP-13阻害薬と選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせの代わりに、本発明の組み合わせを投与することにより、タイプおよび重症度が著しく低下するであろう。本発明の組み合わせは、前記のように選択的COX-2阻害薬をMMP-13酵素の触媒性亜鉛カチオンと相互作用するMMP阻害薬と共に含有する類似の組み合わせより優れている（その阻害薬がMMP-13に対して若干の選択性を示したとしても）。
【０４０８】
本発明の組み合わせがもつこの利点は、新薬の承認を規制する当局、たとえば米国食品医薬品局が、競合する前記の類似の組み合わせと対比して本発明の組み合わせを承認する可能性も著しく高めるであろう（可能性はないが、これら2種類の組み合わせが臨床試験において同様な挙動を示したとしても）。これらの規制当局は、限られた集団グループで薬物を試験する臨床試験が必ずしも薬物の安全性の問題を暴露するとは限らないことを認識するようになってきているので、他のすべての事柄が等しければ当局は不都合な副作用を生じるハンディキャップの最も少ない薬物を好むであろう。
【０４０９】
他の重要な利点は、独立した、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩について前記に述べた抗炎症特性および疼痛軽減特性、ならびにアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の疾患改善特性は、軟骨損傷、関節炎、好ましくは骨関節炎、炎症および／または痛みを伴う患者に、症状の軽減と、原疾患病理、たとえば軟骨破壊の予防または阻止とを共にもたらすことである。
【０４１０】
本発明の組み合わせがもつ他の利点は、哺乳動物の疾患または障害を処置するために本発明の組み合わせを投与すると、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩をそれぞれ単独で使用する場合より少ない量の、セレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩および／またはアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩を使用すればよいことである。予想される他の利点は、本発明の組み合わせによれば、たとえば軟骨損傷を阻止しかつ痛みを軽減するという療法上有益な2つの効果が得られるのに対し、この組み合わせの単一有効成分によればそれらのうち1つの効果しか得られないことである。
【０４１１】
本発明の組み合わせに使用されるある化合物は、さらに医薬的に許容できる塩を形成できる。これには酸付加塩および／または塩基塩が含まれるが、これらに限定されない。酸付加塩は塩基性化合物から形成されるのに対し、塩基付加塩は酸性化合物から形成される。これらの形態はすべて、本発明の組み合わせに有用な化合物の範囲に含まれる。
【０４１２】
本発明の組み合わせに有用な塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩には、無機酸、たとえば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから誘導される無毒性塩、ならびに有機酸、たとえば脂肪族モノ-およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導される無毒性塩が含まれる。たとえばそのような塩類には下記のものが含まれる：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩など。同様に考慮されるものは、アミノ酸の塩類、たとえばアルギン酸塩など、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（たとえばBerge S.M. et al.,”医薬用塩類”, J.of Pharma.Sci.,1977;66:1を参照）。
【０４１３】
本発明の組み合わせに有用な塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形の化合物と、無毒性塩の調製に十分な量の目的酸を、常法により接触させることによって調製される。こうして形成された酸付加塩を塩基と接触させ、遊離塩基形の化合物を常法により単離することによって、遊離塩基形の化合物を再生できる。本発明方法により調製される遊離塩基形の化合物は、溶解度、結晶構造、吸湿性などある種の物理的特性において、それらの各酸付加塩形と若干異なるが、他の点では遊離塩基形の化合物とそれらの各酸付加塩形は本発明の目的に関して均等である。
【０４１４】
本発明の組み合わせに有用な酸性化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩は、遊離酸形の化合物と、無毒性金属カチオン、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カチオン、またはアミン、特に有機アミンを接触させることにより調製できる。適切な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Na+）、カリウムカチオン（K+）、マグネシウムカチオン（Mg+）、カルシウムカチオン（Ca+）などが含まれる。適切なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、およびプロカインである（たとえば前掲のBerge, 1977を参照）。
【０４１５】
本発明の組み合わせに有用な酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形の化合物と、塩の調製に十分な量の目的塩基を、常法により接触させることによって調製できる。こうして形成された塩形を酸と接触させ、遊離酸形の化合物を常法により単離することによって、遊離酸形の化合物を再生できる。本発明の組み合わせに有用な遊離酸形の化合物は、溶解度、結晶構造、吸湿性などある種の物理的特性において、それらの各塩形と若干異なるが、他の点では塩類とそれらの各遊離酸は本発明の目的に関して均等である。
【０４１６】
本発明の組み合わせに有用なある化合物は、溶媒和していない形および溶媒和した形（水和形を含む）で存在する可能性がある。一般に水和形を含めた溶媒和形は溶媒和していない形と均等であり、本発明の範囲に含まれる。
【０４１７】
本発明の組み合わせに有用なある化合物は、1以上のキラル中心をもち、各中心がRまたはS立体配置で存在する可能性がある。本発明の組み合わせには、本発明の組み合わせに有用なジアステレオマー、鏡像異性体、またはエピマー形の化合物、およびその混合物をいずれも使用できる。
【０４１８】
さらに、本発明の組み合わせに有用なある化合物は、幾何異性体、たとえば1,2-ジ置換アルケニル基のentgegen（E）およびzusammen（Z）異性体、またはジ置換環式基のcisおよびtrans異性体として存在する可能性がある。本発明の組み合わせには、本発明の組み合わせに有用な化合物のcis、trans、syn、anti、entgegen（E）またはzusammen（Z）異性体、およびその混合物をいずれも使用できる。
【０４１９】
本発明の組み合わせに有用なある化合物は、2以上の互変異性体形として存在する可能性がある。互変異性体形の化合物は、たとえばエノール化／脱エノール化、1,2-ヒドリド、1,3-ヒドリド、または1,4-ヒドリドシフトなどにより、相互変換する可能性がある。本発明の組み合わせには、本発明の組み合わせに有用な互変異性体形の化合物およびその混合物をいずれも使用できる。
【０４２０】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の合成は当技術分野で周知であり、エトリコキシブの場合は商業的規模の量の化合物を製造するためにすら実施されている。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の合成は、前記に援用した特許出願に教示されている。
【０４２１】
本発明の組み合わせに有用な、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を合成するための中間体は、有機化学技術分野の専門家が、前記に援用した各種合成方法または有機化学技術分野で周知の合成方法を適用することにより製造できる。これらの合成方法は、たとえば数例を挙げれば下記の文献にもみられる：Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc, ニューヨーク, 2000；Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, ニューヨーク, 1989；シリーズCompendium of Organic Synthetic Methods, 1989, Wiley-Interscience；テキストAdvanced Organic Chemistry, 第4版, Jerry March, Wiley-Interscience, ニューヨーク, 1992；またはHandbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, ロンドン, 1985。あるいは、広く利用できるデータベース、たとえばケミカル・アブストラクツ・サービス（オハイオ州コロンブス）、またはMDL Informations Systems GmbH（以前のBeilstein Informations Systems GmbH）（ドイツ、フランクフルト）から入手できるものを検索することにより、当業者は中間体の製造に有用な方法を化学文献中に見いだすことができるであろう。
【０４２２】
本発明の組み合わせに有用な化合物の製造には、業者から購入できる出発物質、試薬、溶媒、および触媒を使用でき、あるいはそれらは前記に引用した参考文献または情報源の方法を適用することによって、容易に製造できる。本発明化合物の製造に有用な出発物質、試薬、溶媒、および触媒の業者には、たとえばAldrich Chemical Company、およびSigma-Aldrich Cooperation（ミズーリ州セントルイス）の他の子会社、BACHEM、BACHEM A.G.（スイス）、またはLancastor Synthesis Ltd（英国）が含まれる。
【０４２３】
本発明の組み合わせに有用なある化合物の合成には、反応性官能基を含む出発物質、中間体、または反応生成物を用いる場合がある。化学反応に際しては、用いる反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にする保護基により反応性官能基を反応から保護することができる。保護基の必要な反応工程を実施する前に、保護基を出発物質に導入する。保護基がもはや必要でなくなると、保護基を除去することができる。セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の合成に際して保護基を導入し、次いで後にそれらを除去することは、当業者が容易になしうる。保護基を導入および除去する方法は既知であり、たとえばProtective Groups in Organic Synthesis, 第2版, Greene T.W. and Wuts P.G., John Wiley & Sons, ニューヨーク州ニューヨーク, 1991が参照される；これを本明細書に援用する。
【０４２４】
アミノ、ヒドロキシル、その他の基を保護するには、たとえば下記の保護基を使用できる：カルボキシルアシル基、たとえばホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、たとえばエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル（BOC）、β,β,β-トリクロロエトキシカルボニル（TCEC）、およびβ-ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル（CBZ）、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、および9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）；トリアルキルシリル基、たとえばトリメチルシリル（TMS）およびt-ブチルジメチルシリル（TBDMS）；ならびに他の基、たとえばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、o-ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、p-トルエンスルホニル（Ts）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、およびベンジル。保護基を除去する方法の例には、下記のものが含まれる：CBZ基の水素化分解：たとえば50psiの水素ガスを、水素化触媒、たとえばカーボン上10％パラジウムの存在下で使用；BOC基のアシドリシス：たとえばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（TFA）などを使用；シリル基とフッ化物イオンの反応；および金属亜鉛によるTCEC基の還元開裂。
【０４２５】
本発明の組み合わせに有用なアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の製造には、前記の特許、特許出願、および特許出願公開明細書を援用する。
【０４２６】
本発明の組み合わせに有用なアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、既知の文献方法を適用することにより、有機化学技術分野の専門家が容易に製造できる。他の製造方法は、申請中のPCT国際特許出願、ならびにそれらに対応する下記の米国特許出願に記載されている：米国非仮特許出願番号10/071,032；10/075,918；10/075,073；10/075,069；10/075,954；10/075,654；10/074,646；10/075,909；および10/071,073；ならびにそれぞれ関連の仮特許出願番号60/268,780；60/268,736；60/268,756；60/268,821；60/268,861；60/268,757；60/268,782；60/268,779；および60/268,781；すべて2001年2月14日出願の仮特許出願であり、これらに基づく優先権を主張する。これらのPCT国際特許出願、米国仮特許出願、および米国非仮特許出願はすべて、前記において本明細書に援用されている。
【０４２７】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例
1.  チアゾロピリミジンジオン系のアロステリックMMP-13阻害薬の例：
アロステリックMMP-13阻害薬として有用なチアゾロピリミジンジオン類の合成は、本出願人による申請中の米国非仮特許出願番号10/071,032、対応するPCT国際特許出願番号PCT/IB02/00313、および優先権出願である米国仮特許出願番号60/268,780（2001年2月14日出願）に記載されている。
【０４２８】
一例の名称および式を下記に示す：
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
【０４２９】
【化５１】
2006503812.tif 000053
【０４３０】
上記の化合物が第1および第2の疎水基、ならびに第1、第2および第3の水素結合アクセプターをもつことを認識すべきである。第1疎水基は酵素のS1'ポケット内に位置し、その疎水性アリール環がHis222およびTyr244のアリール環と相互作用する。第2疎水基は溶媒に対して開放されており、たとえばPhe252およびTyr246のアリール環と相互作用する。3つの水素結合アクセプターは、それぞれThr245、Thr247およびMet253と相互作用する。
【０４３１】
2.  イソフタル酸系のアロステリックMMP-13阻害薬の例：
イソフタル酸誘導体の合成は、本出願人による申請中の米国非仮特許出願番号10/075,918、対応するPCT国際特許出願番号PCT/IB02/00344、および優先権出願である米国仮特許出願番号60/268,736（2001年2月14日出願）に記載されている。
【０４３２】
イソフタル酸誘導体の代表例の、MMP-13への結合は、前記のように例1に記載されている。この系列の化合物が2つの疎水基および2つの水素結合アクセプターをもつことが分かるであろう。
【０４３３】
3.  縮合二環式ピリミドン系のアロステリックMMP-13阻害薬の例：
縮合二環式ピリミドン系のアロステリックMMP-13阻害薬の合成は、申請中の米国非仮特許出願番号10/075,073、対応するPCT国際特許出願番号PCT/IB02/00204、および優先権出願である米国仮特許出願番号60/268,756（2001年2月14日出願）に記載されている。
【０４３４】
縮合二環式ピリミドン系のアロステリックMMP-13阻害薬の代表的化合物の、MMP-13への結合は、2つの疎水基および3つの水素結合アクセプターによるものであり、第3の水素結合アクセプターは、Met253に結合し、かつ架橋水分子を介してHis251の主鎖カルボニルにも結合している。
【０４３５】
4.  置換キナゾリン系のアロステリックMMP-13阻害薬の例：
キナゾリン系のアロステリックMMP-13阻害薬の合成は、本出願人による申請中の米国非仮特許出願番号10/075,954、関連のPCT国際特許出願番号PCT/EP02/01979、および対応する優先権出願である米国仮特許出願番号60/268,661（2001年2月14日出願）に記載されている。
【０４３６】
例35の化合物の、MMP-13への結合は、2つの疎水基および3つの水素結合アクセプターに基づく。チアゾロピリミジンジオン類の場合のように、第3の水素結合アクセプターはMet253へ結合し、かつ架橋水分子を介してHis251の主鎖カルボニル酸素にも結合している。前記の表から、この系列のある化合物は第2の水素結合アクセプターをもたないにもかかわらずMMP-13に結合して有用な阻害活性を示すことも認められるであろう。
【０４３７】
5.  ピリド[2,3-d]ピリミジン類の例：
ピリド[2,3-d]ピリミジン系のアロステリックMMP-13阻害薬の合成は、本出願人による申請中の米国非仮特許出願番号10/075,954、関連のPCT国際特許出願番号PCT/IB02/01979、および対応する優先権出願である米国仮特許出願番号60/268,661（2001年2月14日出願）に記載されている。
【０４３８】
6.  縮合トリアゾロ-キナゾリン系のアロステリックMMP-13阻害薬の例：
縮合トリアゾロ-キナゾリン系のアロステリックMMP-13阻害薬の合成は、本出願人による申請中の米国非仮特許出願番号10/075,654、関連のPCT国際特許出願番号PCT/IB02/00504、および優先権出願である米国仮特許出願番号60/268,757（2001年2月14日出願）に記載されている。
【０４３９】
縮合トリアゾロ-キナゾリン系の代表的化合物、例57の結合は、第1および第2の疎水基、ならびに第1、第2および第3の水素結合アクセプターを伴う。
【０４４０】
7.  1,1-ジオキシ-ベンゾ-(1,2,4)-チアジアジン系のアロステリックMMP-13阻害薬の例：
1,1-ジオキシ-ベンゾ-(1,2,4)-チアジアジン系のアロステリックMMP-13阻害薬の合成は、本出願人による申請中の米国非仮特許出願番号10/074,646、関連のPCT国際特許出願番号PCT/IB02/00083、および優先権出願である米国仮特許出願番号60/268,782（2001年2月14日出願）に記載されている。
【０４４１】
説明のために、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例を以下に記載する。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が各種MMP酵素の触媒活性を阻害する能力を、標準アッセイ法において評価した。本発明化合物のMMP生物活性を評価するために用いたアッセイ法は周知であり、MMP阻害薬および臨床状態の処置のためのそれらの使用についての研究に当業者がルーチンに用いている。たとえば、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、後記のように生物学的方法1または2に従って被験化合物をMMP-13の阻害についてアッセイし、さらに生物学的方法3または4に従って被験化合物をMMP-13のアロステリック阻害についてアッセイすることにより、容易に同定できる。
【０４４２】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例を以下に示す。これらの化合物は、全長MMP-1およびMMP-3の触媒ドメインと対比して、MMP-13触媒ドメインの有効かつ選択的な阻害薬であることが示された。MMP-13触媒ドメインについてのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の力価は、一般に約0.001〜約1 μMである。全長MMP-2、全長MMP-7、全長MMP-9、およびMMP14-触媒ドメインを用いてある化合物をさらにスクリーニングし、これら他のMMP酵素と対比してもMMP-13の選択的阻害薬であることが認められた。他のMMP酵素（全長または触媒ドメイン）と対比したMMP-13触媒ドメインに対するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の選択性は、対比MMP酵素についての阻害薬のIC50をMMP-13触媒ドメインについての阻害薬のIC50で割ることにより判定して、一般に5〜50,000倍であった。
【０４４３】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を、後記の生物学的方法1〜4に従って、MMP-13の阻害、ならびにMMP-13および他のあるMMP酵素のアロステリック阻害についてアッセイした。これらのアッセイ法では、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトライド（thiopeptolide）基質の加水分解を被験化合物が低下させる量を測定する。そのようなアッセイ法は、Ye et al.,Biochemistry, 1991; 31(45): 11231-11235に詳述されており、これを本明細書に援用する。そのようなアッセイ法のひとつを下記の生物学的方法1に記載する。
【０４４４】
以下に記載する具体的方法のうちあるものには、対応する全長酵素MMP-13ではなく、MMP-13酵素の触媒ドメイン、すなわちマトリックスメタロプロテイナーゼ-13触媒ドメイン（”MMP-13CD”）を使用する。先にYe Qi-Zhuang,Hupe D.,and Johnson L.（Current Medicinal Chemistry, 1996; 3: 407-418）により、MMPの触媒ドメインに対する阻害活性からそれぞれの全長MMP酵素に対する阻害活性を推定できることが示された。
【０４４５】
生物学的方法１
チオペプトライド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不存在下において中性pH以下では、実質的に分解または加水分解を示さない。アッセイに一般に用いられる代表的なチオペプトライド基質は、Ac-Pro-Leu-Gly-チオエステル-Leu-Leu-Gly-OEtである。100μLのアッセイ混合物は、50mMのN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸緩衝液（”HEPES、ヘペス”,pH7.0）、10mMのCaCl2、100μMのチオペプトライド基質、および1mMの5,5'-ジチオ-ビス-(2-ニトロ安息香酸)（DTNB）を含有する。チオペプトライド基質濃度を、たとえば10μMから800μMまで変更して、KmおよびKcatを求めることができる。405nmにおける吸光度の変化をThermo Maxマイクロプレートリーダー（Molecular Devices、カリフォルニア州メンロー・パーク）により室温（22℃）でモニターする。チオペプトライド基質の加水分解量の計算は、DTNB由来の生成物3-カルボキシ-4-ニトロチオフェノキシドについてのE412＝13600 M-1 cm-1に基づく。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合物を用いて、または用いずにアッセイを実施し、被験化合物の阻害活性の測定のために加水分解量を比較する。
【０４４６】
被験化合物それぞれのIC50値、すなわち各酵素の触媒活性を50％阻害するのに必要な化合物濃度（μM）を測定するために、被験化合物を種々の濃度で評価する。
MMP-13CDに用いるアッセイ緩衝液は前記のヘペス緩衝液（pH7.0）ではなく50mMのN-モルホリノエタンスルホネート（”MES”）（pH6.0）であったことを認識すべきである。
【０４４７】
生物学的方法２
MMP-13の阻害について前記に述べた試験法を、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬がMMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12、およびMMP-14を阻害する能力を測定するために適合させて使用した。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬がMMP-13および他のMMPを阻害する能力は、たとえば下記のものを用いて評価された：MMP-1FL、これは全長間質コラゲナーゼを表わす；MMP-2FL、これは全長ゼラチナーゼAを表わす；MMP-3CD、これはストロメライシンの触媒ドメインを表わす；MMP-7FL、これは全長マトリライシンを表わす；MMP-9FL、これは全長ゼラチナーゼBを表わす；MMP-13CD、これはコラゲナーゼ3の触媒ドメインを表わす；およびMMP-14CD、これはMMP-14の触媒ドメインを表わす。被験化合物それぞれのIC50値、すなわち各酵素の加水分解活性を50％阻害するのに必要な化合物濃度（μM）を測定するために、被験化合物を種々の濃度で評価することができる。得られた結果は、一般にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬がMMP-13に対して、試験した他のマトリックスメタロプロテイナーゼに対する同一化合物のIC50値より約100倍低いIC50値をもつことを示す。
【０４４８】
他のMMPについての前記アッセイの結果から、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬はMMP酵素の有効かつ選択的な阻害薬であることが確認される。この有効かつ選択的な阻害活性のため、本発明化合物は、選択的COX-2阻害薬と組み合わせると、MMP酵素およびCOX-2が仲介する疾患、特にMMP-13およびCOX-2が仲介する疾患の処置に特に有用である。
【０４４９】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、下記の生物学的方法3および4に記載の方法に従って被験化合物をMMP-13阻害についてアッセイすることによっても容易に同定できる。
【０４５０】
生物学的方法３
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を同定するための蛍光源ペプチド-1基質ベースのアッセイ法：
最終アッセイ条件：
50mMのヘペス緩衝液（pH7.0）
10mMのCaCl2
10μMの蛍光源ペプチド-1（”FP1”）基質
0〜15mMのアセトヒドロキサム酸（AcNHOH）＝1 Kd
2％のDMSO（被験化合物を含むもの、または含まないもの）
0.5nMのMMP-13CD酵素
原液：
1)  10×アッセイ緩衝液：500mMのヘペス緩衝液（pH7.0）プラス100mMのCaCl2
2)  10mM FP1基質：(Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH2（Bachem, M-1895；”マトリックスメタロプロテイナーゼの高感度連続アッセイのための新規なクマリン標識ペプチド”, Knight C.G.,Willenbrock F., and Murphy,G., FEBS Lett., 1992; 296: 263-266）。5mgのFP1を0.457mLのDMSOに溶解することにより、10mM原液を調製する。
【０４５１】
3)  3M AcNHOH：4mLのH2Oおよび1mLの1×アッセイ緩衝液を2,25gのAcNHOH（Aldrich  15,903-4）に添加することにより調製した。NaOHでpH7.0に調整した。体積をH2Oで10mLに希釈した。最終溶液は3MのAcNHOH、50mMのヘペス緩衝液（pH7.0）および10mMのCaCl2を含有していた。
【０４５２】
4)  AcNHOH希釈用緩衝液：50mMのヘペス緩衝液（pH7.0）プラス10mMのCaCl2
5)  MMP-13CD酵素：原液濃度＝250nM
6)  酵素希釈用緩衝液：50mMのヘペス緩衝液（pH7.0）、10mMのCaCl2、および0.005％BRIJ界面活性剤（Calbiochem 203728；タンパク質用、10％）
操作（96ウェルマイクロプレート１個について）
A.  アッセイ混合物を調製：
1100μLの10×緩衝液
11μLの10mM FP1
55μLの3M AcNHOHまたは55μLのAcNHOH希釈用緩衝液
8500μLのH2O
B.  MMP-13CD を5nMの作業原液に希釈：
22μLのMMP-13CD（250nM）
1078μLの酵素希釈用緩衝液
C.  反応速度アッセイを実施：
1.  2μLの被験阻害薬試料（100％DMSO中）をウェル内へ分配する；
2.  88μLのアッセイ混合物を添加し、発泡を避けながら十分に混和する；
3.  10μLの5nM  MMP-13CDにより反応を開始する；発泡を避けながら十分に混和する；
4.  室温で直ちに反応速度を測定する；
蛍光計：Fmax蛍光マイクロプレートリーダーおよびSOFTMAX PRO バージョン1.1ソフトウェア（Molecular Devices Cooperation；94089カリフォルニア州サニーベール）；
プロトコルメニュー：
励起：320nm        発光：405nm
実施時間：15分      期間：29秒
RFUmin：-10          RFUmax：200
Vmax点：32/32
D.  対照活性に対する％および／またはIC50と、被験化合物±AcNHOHを比較。
【０４５３】
蛍光源ペプチド-1基質［(Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2：Bachem, カタログ番号M-1895］を用いてMMP-13触媒ドメイン（CD）阻害薬をスクリーニングした；”Mca”は(7-メトキシ-クマリン-4-イル)アセチル、”Dpa”は(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)である（Dpaは”Dnp”とも略すことができる）。反応物（100μL）は下記のものを含有していた：0.05Mのヘペス緩衝液（pH7）、0.01Mの塩化カルシウム、0.005％のポリオキシメチレン(23)ラウリルエーテル（”Brij 35”）、0または15mMのアセトヒドロキサム酸、10μMのFP1、およびDMSO中0.1mM〜0.5nMの阻害薬（最終2％）。
【０４５４】
組換えヒトMMP-13（最終0.5nM）を添加して反応を開始した後、405nm（320nmで励起した際）における蛍光増大をマイクロプレートリーダーにより室温で最高30分間連続モニターすることによって、FP1加水分解の初期速度を測定した。あるいは、酵素の添加前に記録した溶液の初期蛍光を反応混合物の最終蛍光から差し引くならば、最終点の読みを反応速度の判定に使用することもできる。阻害薬を種々の濃度値でアッセイした：たとえば100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、および1nM。次いで、Y-軸上の、非阻害実験に対比して阻害実験について観察された、対照活性に対する％（すなわち（阻害薬を含む速度）÷（阻害薬を含まない速度）×100）に対して、阻害薬濃度をX-軸上にプロットし、IC50値を判定した。この測定をアセトヒドロキサム酸の存在下で行った実験および不存在下で行った実験について実施した。非線形最小二乗曲線あてはめ方程式回帰を用い、データを方程式：対照活性に対する％＝100／［1＋（([I]／IC50)slope）］にあてはめた；式中の[I]は阻害薬濃度、IC50は反応速度が対照と比較して50％阻害される阻害薬濃度、slopeはIC50曲線の変曲点における勾配である。
【０４５５】
結果をIC50比（+/-）比として表わすことができる。これは、MMP-13の触媒性亜鉛に対する阻害薬を含むMMP-13阻害薬のIC50を、MMP-13の触媒性亜鉛に対する阻害薬を含まないMMP-13阻害薬のIC50で割った比を意味する。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は1未満のIC50比（+/-）比をもち、MMP-13の触媒性亜鉛に対する阻害薬、たとえばAcNHOHと相乗的である。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬ではない化合物は、このアッセイにおいて不活性であるか、あるいは別途指示しない限り、1を超えるIC50比（+/-）をもつであろう。結果は、生化学の技術分野で周知の反応速度実験により確認できる。
【０４５６】
生物学的方法４
マトリックスメタロプロテイナーゼ-13の触媒ドメイン（”MMP-13CD”）のアロステリックカルボキシル阻害薬を同定するための蛍光源ペプチド-1基質ベースのアッセイ法：
生物学的方法3と同様な方法で、MMP-13CDのアロステリックカルボキシル阻害薬を同定するために、アセトヒドロキサム酸の代わりに1,10-フェナントロリンを用いてアッセイを実施する。
【０４５７】
本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのN-オキシドが軟骨損傷を予防、治療および阻止するのに有用であり、したがってたとえば骨関節炎の処置に有用であることを確認するために、動物モデルを使用できる。
【０４５８】
生物学的方法５
選択的COX-2阻害薬は、被験化合物を下記のアッセイ法でスクリーニングすることにより同定できる。
【０４５９】
ヒトin vitroアッセイ法
ヒト細胞ベースのCOX-1アッセイ法：
健康なボランティアから得たヒト末梢血を3.8％クエン酸ナトリウム溶液で1/10の体積に希釈する。直ちに得られる血小板に富む血漿を、0.14M塩化ナトリウム（12mMのトリス-HCl（pH7.4）および1.2mMのEDTAを含有）で洗浄する。次いで血小板を血小板用緩衝液（0.2％のBSAおよび20mMのヘペスを含有するハンクス緩衝液（無Ca）を含む）で洗浄する。最後に、このヒト洗浄血小板（HWP）を血小板用緩衝液に2.85×108個／mlの濃度で懸濁し、使用するまで室温に保存する。HWP懸濁液（70μlアリコート、最終2.0×107個／ml）を96ウェルU底プレートに入れ、10μlアリコートの12.6mM塩化カルシウムを添加する。DMSOに溶解した被験化合物（0.1〜100μM）（最終濃度；0.01％未満）を含むA23187（最終10μM、Sigma）と共に、37℃で15分間、プレートをインキュベートする。EDTA（最終7.7mM）の添加により反応を停止し、ラジオイムノアッセイキット（Amersham）を用い、製造業者の方法に従って上清中のTxB2を定量する。
【０４６０】
ヒト細胞ベースのCOX-2アッセイ法：
ヒト細胞ベースのCOX-2アッセイは先の記載（Moore et al.,Inflamm.Res., 45,54, 1996）に従って実施できる。96ウェル平底プレート内の周密状態のヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC、Morinaga）を80mlのRPMI640（2％のFBSを含有）で洗浄し、hIL-1β（最終濃度300 U／ml、R & D Systems）と共に37℃で24時間インキュベートする。洗浄後、活性化されたHUVECを、DMSOに溶解した被験化合物（0.1nM〜1μM）（最終濃度；0.01％未満）と共に、37℃で20分間インキュベートし、ハンクス緩衝液（0.2％のBSA、20mMのヘペスを含有）中のA23187（最終30mM）により37℃で15分間刺激する。ラジオイムノアッセイ法（抗体；Preseptive Diagnostics, SPA；Amersham）を用いて、上清中の6-ケト-PGF1α（PGI2の安定な代謝産物）を定量する。
【０４６１】
イヌin vitroアッセイ法：
下記のイヌ細胞ベースのCOX-1およびCOX-2アッセイ法は、Ricketts et al.,カルプロフェンその他の非ステロイド系抗炎症薬によるイヌシクロオキシゲナーゼ1および2の選択的阻害の評価，American Journal of Veterinary Research, 59(11), 1441-1446に報告された。
【０４６２】
イヌCOX-1活性評価のプロトコル：
アッセイを実施する前日に、被験化合物を0.1mL DMSO／9.9mLハンクス平衡塩類溶液（HBSS）に溶解および希釈し、4℃に一夜保存する。アッセイを実施できる当日に、クエン酸添加血液をドナーイヌから採取し、190×gで25分間、室温において遠心分離し、次いで得られた血小板に富む血漿を後続操作のために新たな試験管に移す。室温で190×g、25分間の遠心分離により血小板を洗浄する。血小板を血小板用緩衝液（0.2％のウシ血清アルブミン（BSA）および20mMのヘペスを含有するハンクス緩衝液（無Ca）を含む）で洗浄する。次いで血小板試料を1.5×107個／mLに調整した後、50μlのカルシウムイオノホア（A23187）を塩化カルシウム溶液と共に、プレート内の50μlの被験化合物希釈液に添加して、最終濃度1.7μMのA23187および1.26mMのCaにする。次いで100μlのイヌ洗浄血小板を添加し、試料を37℃で15分間インキュベートした後、20μlの77mM EDTAの添加により反応を停止する。次いでプレートを2000×gで10分間、4℃において遠心分離した後、50μlの上清をトロンボキサンB2（TXB2）についてエンザイムイムノアッセイ（EIA）によりアッセイする。各プレートに含めた標準ラインからTXB2のpg／mLを計算し、これからCOX-1の阻害率％および被験化合物についてのIC50値を計算できる。
【０４６３】
イヌCOX-2活性評価のプロトコル：
種々の被験化合物のCOX-2阻害活性を評価するためのプロトコルの設定に、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから得たDH82と表示されるイヌ組織球腫（マクロファージ様）細胞系を使用できる。これらの細胞のフラスコに10μg／mLのLPSを添加した後、フラスコ培養物を一夜インキュベートする。COX-1プロトコルについて前記に述べたものと同一の被験化合物希釈液をCOX-2アッセイに使用でき、アッセイを実施する前日に調製する。培養フラスコから掻取りにより細胞を収穫し、次いで1％のウシ胎仔血清と合わせた最少イーグル培地（MEM）で洗浄し、1500rpmで2分間遠心分離し、3.2×105個／mLに調整する。50μlの被験化合物希釈液に50μlのアラキドン酸（MEM中）を添加して10μMの最終濃度にし、100μlの細胞懸濁液も添加して、最終濃度1.6×105個／mLにする。被験試料懸濁液を1時間インキュベートし、1000rpmで10分間、4℃において遠心分離した後、50μlアリコートの各被験化合物試料をEIAプレートに装入する。プロスタグランジンE2（PGE2）についてEIAを実施し、各プレートに含めた標準ラインからPGE2のpg／mL濃度を計算できる。これからCOX-2の阻害率％および被験化合物についてのIC50値を計算できる。数カ月間にわたってCOX-1およびCOX-2阻害試験を反復実施できる。結果を平均し、1つのCOX-1：COX-2比を計算する。
【０４６４】
COX-1およびCOX-2の全血アッセイ法、たとえば下記に記載の方法が当技術分野で知られている：C.Brideau, et al.,シクロオキシゲナーゼ阻害薬の生化学的有効性を臨床評価するためのヒト全血アッセイ法，Inflammation Research, Vol.45, pp.68-74(1996)。これらの方法を、必要に応じてネコ、イヌまたはヒトの血液に適用できる。
【０４６５】
生物学的方法６
ラットにおけるカラゲナン誘発足浮腫
雄Sprague-Dawleyラット（5週令、Charles River Japan）を一夜絶食させる。右後脚のくるぶしの上方にマーカーで線を引き、プレチスモメーター（Muromachi）を用いて水置換により脚体積（V0）を測定する。動物にビヒクル（0.1％メチルセルロースまたは5％ Tween 80）または被験化合物（体重100g当たり2.5ml）を経口投与する。次いで1時間後、動物の右後脚内に□-カラゲナン（生理食塩水中1％ w/v 懸濁液0.1ml、Zushikagaku）を皮内注射し（Winter et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 111,544,1962；Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25,1629,1975）、3時間後に脚体積（V3）を測定し、体積増加（V3-V0）を計算する。古典的NSAIDにより達成できる最大阻害は60〜70％であるので、ED30を計算する。
【０４６６】
生物学的方法７
ラットにおける胃潰瘍：
一般法（Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28,655,1976；Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977）の変法により被験化合物の胃潰瘍形成性を評価できる。一夜絶食させた雄Sprague-Dawleyラット（5週令、Charles River Japan）にビヒクル（0.1％メチルセルロースまたは5％ Tween 80）または被験化合物（体重100g当たり1ml）を経口投与する。6時間後、動物を頚脱臼により殺す。胃を摘出し、1％ホルマリン溶液（10ml）で膨張させる。大彎に沿って胃を切開する。少なくとも1つの胃潰瘍または出血性びらん（斑状出血を含む）を示したラット数から、潰瘍形成の発症率を計算する。実験中は動物に食物や水を与えなかった。
【０４６７】
生物学的方法８
COX-1およびCOX-2活性阻害のイヌ全血ex vivo測定
COX-1およびCOX-2活性に対する被験化合物の阻害効力は、イヌ全血についてex vivo法により評価できる。3匹のイヌに5 mg／kgの被験化合物を0.5％メチルセルロース中において経口胃管法により投与し、3匹のイヌを非処理とする。試験するすべてのイヌから、投薬前にゼロ時間の血液試料を採取し、続いて投薬後2時間目および8時間目の血液試料を採取する。下記のいずれかを2μL入れた試験管を用意する：(A)最終濃度50μMとなるカルシウムイオノホアA23187、これはCOX-1活性測定のためのトロンボキサンB2（TXB2）の産生を刺激する；または(B)最終濃度10μg／mLとなるリポ多糖類（LPS）、これはCOX-2活性測定のためのプロスタグランジンE2（PGE2）の産生を刺激する。刺激していないビヒクルを入れた試験管を対照として用いる。500μLの血液試料を前記の各試験管に添加した後、37℃で、カルシウムイオノホア含有試験管の場合は1時間、LPS含有試験管の場合は一夜、インキュベートする。インキュベーション後、凍結血漿試料の融解後に時折起きる血漿凝固を防止するために、10μLのEDTAを添加して最終濃度0.3％にする。インキュベートした試料を4℃で遠心分離し、得られた約200μLの血漿試料を採集し、ポリプロピレン製96ウェルプレートに入れて-20℃に保存する。この試験の終点を判定するために、Caymanから入手できるエンザイムイムノアッセイ（EIA）キットを用い、抗体へのトレーサーの競合結合および比色法による終点測定の原理を利用して、TXB2およびPGE2の産生を測定する。血漿試料を希釈して、診断用または研究用ツールキットに供給する標準量の範囲を概算できる；すなわちTXB2については1/500、PGE2については1/750。
【０４６８】
阻害率％が非処理対照について測定したものより大きい場合、COX阻害がみられる。前記の表中の阻害率％は、下記の方程式に従って直接的な方法で計算されたものである。
阻害率％(2時間目)＝（t=0のPGE2）−（t=2のPGE2）
（t=0のPGE2）
【０４６９】
データ分析：
マッキントッシュ用の統計プログラムパッケージSYSTAT（SYSTAT, INC.）およびStat View（Abacus Cencepts, Inc.）を利用できる。ANOVAを用いて、被験化合物処理群と対照群の差を調べることができる。阻害率％に対する濃度（投与量）の対数線形回帰直線に関する方程式から、IC50（ED30）値を計算できる。
【０４７０】
前記の選択的COX-2阻害薬は、前記の少なくとも1つの方法により同定され、または同定でき、イヌまたはヒトのアッセイのいずれかにおいて0.001〜3μMのIC50値を示し、または示すであろう。
【０４７１】
前記のように、COX-2選択性は、COX-2阻害のIC50値に対するCOX-1阻害のIC50値の比により判定できる。一般に、5より大きいCOX-1／COX-2阻害比を示す化合物は十分なCOX-2選択性をもつと言える。
【０４７２】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が軟骨損傷を阻止し、痛みを軽減し、骨関節炎を治療するという新たに見いだされた能力は、前記の動物モデルにおいて確認できる。軟骨損傷および痛みおよび／または炎症を処置のための本発明の組み合わせの活性は、下記の生物学的方法9または10により判定できる。
【０４７３】
生物学的方法９
ラット軟骨損傷モデル（”MIAラット”）におけるヨード酢酸一ナトリウム誘発骨関節炎：
組織学的分析により判定したこのモデルにおける骨関節炎誘発の最終結果のひとつは、罹患関節内におけるトルイジンブルー染色の消失および骨増殖体の形成を特色とする、骨関節炎状態の発症である。組織学的変化には濃度依存性の関節軟骨破壊が伴い、これは、罹患関節を含む脚の後脚重量分布に対する影響、生化学的分析に際しての関節におけるプロテオグリカンまたはヒドロキシプロリンの存在量の増加、または骨関節炎病変の組織病理学的分析により証明される。
【０４７４】
一般にMIAラットモデルにおいて0日目に、雄Wisterラット（150g）の右の関節炎関節と左の健康な関節の間の重量差を、不能性テスター（incapacitance tester）2KG型（Linton Instrumentation、英国ノーフォーク）により測定する。不能性テスターには、ラットの前脚を支える外側へ傾斜した前面壁を備えた頂部チャンバー、およびこの測定を行う2つの重量感知パッド（各後脚に1つ）がある。次いでラットをイソフルオリンで麻酔し、右後脚膝関節に膝蓋下靭帯を通して1.0mgのモノ-ヨードアセテート（”MIA”）を注射する。関節にMIAを注射すると、解糖が阻害され、最終的には周囲の軟骨細胞が壊死する。ラットにさらに、本発明の組み合わせ、たとえばアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ、あるいはビヒクル（この場合は水）を、1日1回、14日間または28日間投与する。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、両方ともそれぞれ独立して、一般にラットのkg当たり1日30mg（30mg／kg／日）の量で投与されるが、試験する組み合わせの要件に従って、組み合わせの各成分を他の量、たとえば10mg／kg／日、60mg／kg／日、90mg／kg／日、または100mg／kg／日の量で独立して投与することもできる。このモデルにおいて、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の適量の判定は、当業者が容易になしうる。このモデルにおける、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の投与は、所望により経口投与、または浸透圧ポンプによる静脈内投与である。さらに、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の投与は、両薬物の共配合物として同時に行ってもよく、本発明の組み合わせの各薬物の独立した配合物により単独で最適な薬物送達プロフィールに従って同時に行ってもよく、あるいは同時ではなく、たとえば一方の薬物の独立した配合物を投与し、続いて予め定めたある期間後に本発明の組み合わせの他方の薬物の独立した配合物を投与する逐次投与であってもよい。2週間試験の7および14日後、または3週間試験の7、14および28日後に、後脚重量分布を再び測定する。一般に、ビヒクルのみを投与した動物は右後脚より罹患した左後脚の方が重量が増加し、これに対し本発明の組み合わせを投与した動物は、その後脚間でより正常な（すなわち健康な動物に、より類似した）重量分布を示す。この重量分布の変化は、関節軟骨損傷の程度と比例していた。後脚関節機能の変化の阻害率％を、対照動物に対する処置動物の後脚重量分布の変化率％として計算する。たとえば2週間試験については
【０４７５】
【化５２】
2006503812.tif 000054
【０４７６】
である。式中：
△WCは、14日目に測定した、ビヒクルのみを投与した対照動物の健康な左脚と関節炎の脚の後脚重量の差であり；
△WGは、14日目に測定した、本発明の組み合わせを投与した動物の健康な左脚と関節炎の脚の後脚重量の差である。
【０４７７】
MIAラットモデルにおける生化学的または組織病理学的終点を測定するために、前記試験の若干の動物を殺し、関節炎の右膝関節と反対側の左膝関節の両方において遊離プロテオグリカン量を生化学的分析により測定することができる。反対側の左膝関節における遊離プロテオグリカン量は、健康な関節における遊離プロテオグリカン量のベースライン値となる。本発明の組み合わせを投与した動物の関節炎性右膝関節における遊離プロテオグリカン量、およびビヒクルのみを投与した動物の関節炎性右膝関節における遊離プロテオグリカン量を、独立して反対側の左膝関節の遊離プロテオグリカン量と比較する。関節炎の右膝関節において失われたプロテオグリカン量を、反対側の左膝関節対照と比較して、プロテオグリカン損失率％として表わす。プロテオグリカン損失の阻害率％は、｛［（ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン損失(％)）−（本発明の組み合わせによる関節からのプロテオグリカン損失）］÷（ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン損失(％)）｝×100として計算できる。
【０４７８】
プロテオグリカン損失の分析から予想されるMIAラットデータにより、本発明の組み合わせがヒトを含めた哺乳動物患者において軟骨損傷および炎症の阻止および／または痛みの軽減に有効であることが確認される。
【０４７９】
経口投与によるこれらの試験の結果を表形式で下記のとおり表示した欄に示すことができる：”IJFL（％ +/- SEM）”、ここでIJFLは関節機能制限（Joint Function Limitation）を意味する；”SDCES”、ここでSDCESは軟骨びらん重症度の有意の低下（Significant Decrease in Cartilage Erosion Severity）を意味する；および”SIJWHLE”、ここでSIJWHLEは後脚びらんを伴わない関節の有意の増加（Significant Increase in Joints Without Hind Limb Erosion）を意味する。
【０４８０】
後脚びらんを伴わない被験動物の割合を、厳密な経時コクラン-アーミテージ趨勢試験（Exact Sequential Cochran-Armitage Trend test）（SAS（登録商標）Institute、1999）により分析できる。コクラン-アーミテージ趨勢試験は、処置レベルを上げるのに伴うプラス、すなわち”（応答）あり”応答集団の増減を判定したい場合に用いられる。個々の試験について、投与量の増加に伴って関節びらんを伴わない動物数は増加すると予想される。
【０４８１】
全体的なびらん重症度の差を判定するためには、精密な分析を採用できる。このパラメーターは、びらん等級（0＝びらん無し、I＝表層もしくは中間層に達するびらん、またはII＝深部層びらん）、および面積（小、中および大；各得点内の最大びらんの面積を3分の1にすることにより定量）の両方を同時に考慮する。この分析は重症度の各ユニットが異なることを認識するが、ユニット間の数学的関係を推定するものではない。
【０４８２】
本発明の組み合わせが軟骨損傷および炎症および／または痛みに及ぼす効果を測定するための他の動物モデルを、下記の生物学的方法１０に記載する。
【０４８３】
生物学的方法１０
ウサギにおける実験的骨関節炎（Experimental Osteoarthritis）（”ウサギにおけるEOA”）の誘発：
正常なウサギを麻酔し、右膝の前内側切開を行う。前十字靭帯を露出させ、切開する。創傷を閉じ、動物を個別のケージに収容し、任意に運動および摂食させる。ウサギにビヒクル（水）を与えるか、あるいは本発明の組み合わせを1日3回、30mg／kg／回または10mg／kg／回、投与する；これは、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩について、それぞれ独立して秤量したものである；ただし、被験組み合わせの要件に応じて、組み合わせの各薬物を他の量、たとえば20mg／kg／日で3回、または60mg／kg／日で3回、独立して投与してもよい。外科処置の8週間後、ウサギを安楽死させ、各動物から脛骨近位末端および大腿骨遠位末端を摘出する。
【０４８４】
巨視的等級付け
大腿顆および脛骨プラトーの軟骨変化を、解剖顕微鏡（Stereozoom、Bausch & Lomb、ニューヨーク州ロチェスター）下で別個に等級付けする。びらんの深さを下記のように0〜4の尺度で等級付けする：等級0＝正常な表面；等級1＝最少の原線維形成または表面のわずかな黄変；等級2＝表層または中間層のみに達するびらん；等級3＝深部層に達するびらん；等級4＝軟骨下骨に達するびらん。表面積の変化を測定し、mm2で表わす。代表的な検体を組織学的等級付けにも使用する（下記を参照）。
【０４８５】
組織学的等級付け
大腿顆および脛骨プラトーの軟骨の病変部からの軟骨の矢状断面について、組織学的評価を行う。連続切片（5um）を作成し、サフラニン-Oで染色する。Mankinらの組織学的-組織化学的尺度を用いて、2人の独立した観察者により、骨関節炎病変の重症度を0〜14の尺度で等級付けする。この尺度は、サフラニン-O染色の消失（尺度0〜4）、細胞変化（尺度0〜3）、最高到達点への血管侵入（尺度0〜1）、および構造変化（尺度0〜6）に基づいて、骨関節炎病変の重症度を評価するものである。最後の尺度において、0は正常な軟骨構造を表わし、6は軟骨下骨に達する軟骨びらんを表わす。この採点方式は多数切片における最も重篤な組織学的変化に基づく。
【０４８６】
膝の内側および中間区画からの代表的な滑膜検体を、下部組織から切除する。これらの検体を固定し、包埋し、前記に従って薄切し（5um）、ヘマトキシリン-エオシンで染色する。採点のために各区画について2つの滑膜検体を検査し、各区画からの最高得点を採用する。平均得点を計算し、膝全体についての単位とする。滑膜炎の重症度を2人の独立した観察者により、3つの組織学的基準を加えた0〜10の尺度で等級付けする：滑膜内層細胞過形成（尺度0〜2）；絨毛性過形成（尺度0〜3）；ならびに単核細胞および多形核細胞の細胞浸潤度（尺度0〜5）；0は正常な構造を表わす。
【０４８７】
統計分析
平均値およびSEMを計算し、マン-ウィットニーのU-検定により統計分析を行った。
これらの検定の結果から、本発明の組み合わせが脛骨プラトーの病変サイズを縮小し、おそらく脛骨または大腿顆の損傷を軽減し、かつ測定すれば疼痛軽減効果をも示すことを示すと予想される。結論としてこれらの結果は、本発明の組み合わせが軟骨損傷および痛みに対して有意の阻止効果をもつことを示す。
【０４８８】
以上の試験により、本発明の組み合わせが軟骨損傷および炎症の阻止、および／または痛みの軽減に有効であり、したがってヒトの骨関節炎またはリウマチ性関節炎、および哺乳動物の他の障害の処置に有用であることが確認される。そのような処置により、痛みもしくは炎症または他の二次的症状を改善するにすぎない既存の処置に優る、顕著な利点が得られる。このモデルにおいて本発明の組み合わせが有効であることは、本発明の組み合わせが軟骨損傷、痛みおよび／または炎症の予防および／または治療において臨床的に有用な効果をもつことを表わす。
【０４８９】
前記に挙げた疾患を処置するために、本発明方法に従ってセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を哺乳動物に投与することは、好ましくは（必須ではないが）本発明化合物またはその塩を医薬剤形中において投与することを含む。
【０４９０】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を、本発明方法に従って多様な経口および非経口剤形で製造および投与することができる。たとえば、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を、注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与できる。セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を、吸入により、たとえば鼻腔内に投与することもできる。さらに、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を、経皮投与できる。下記の剤形が有効成分として、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含むことは、当業者に明らかであろう。有効化合物は一般に、配合物の約5〜約95重量％の濃度で存在する。
【０４９１】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩（すなわち有効成分）から医薬組成物を調製するためには、医薬的に許容できるキャリヤーは固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤が好ましい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェー剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、沈殿防止剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル封入剤としても使用できる1種類以上の物質であってよい。
【０４９２】
散剤の場合、キャリヤーは微細に分割された固体であり、微細に分割された有効成分と混合される。静脈内投与または注射による投与に適した散剤は、凍結乾燥することができる。
【０４９３】
錠剤の場合、必要な結合特性をもつキャリヤーと有効成分を適切な割合で混合し、目的とする形状およびサイズに圧縮する。
散剤および錠剤は、好ましくは合計約5〜約70％の有効成分を含有する。適切なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語”製剤”には、有効成分とキャリヤーとしてのカプセル封入剤との配合物であって、有効成分が（他のキャリヤーと共に、または他のキャリヤーなしに）キャリヤーで囲まれ、こうしてそれと一緒になってカプセル剤を形成したものも含まれるものとする。カシェー剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、カシェー剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用できる。
【０４９４】
坐剤を調製するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物をまず溶融させ、撹拌などによりそれに有効成分を均一に分散させる。溶融したこの均一な混合物を次いで適宜なサイズの型に注入し、放冷し、これにより凝固させる。
【０４９５】
液体製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤、たとえば水溶液または水-プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射用としては、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として配合できる。
【０４９６】
経口用として適した水性液剤は、有効成分を水に溶解し、所望により適宜な着色剤、着香剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。
経口用として適した水性懸濁剤は、微細に分割した有効成分を、粘稠な物質、たとえば天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の沈殿防止剤と共に、水に分散させることにより調製できる。
【０４９７】
使用直前に経口投与用液体製剤に変換することを意図した固形製剤も含まれる。そのような液体剤形には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの製剤は、有効成分のほかに、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０４９８】
医薬製剤は好ましくは単位剤形である。そのような形態においては、製剤は適量の有効成分を含有する単位量に小分割される。単位剤形はパッケージされた製剤であってもよく、パッケージには個別量の製剤、たとえばバイアルまたはアンプルにパックされた錠剤、カプセル剤、および散剤が収容される。単位剤形はカプセル剤、錠剤、またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはこれらのいずれかが適宜な数量でパッケージされたものであってもよい。
【０４９９】
単位量製剤中の有効成分の量は、個々の用途および有効成分の効力に従って0.01〜1000mg、好ましくは1〜500mgで変更または調整できる。本発明の組成物は、所望により適合する他の療法薬をも含有することができる。
【０５００】
前記に挙げた疾患を処置するための薬剤としての療法用途においては、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、あるいはこれとセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせを、処置すべき疾患または障害の少なくとも1つの症状を処置するのに有効な量で投与する。1日約1〜約100mg／kgの初期量の有効成分が有効であろう。有効成分約25〜約75mg／kgの1日量が好ましい。しかし投与量は、患者の要件、処置される状態の重症度、ならびに本発明の組み合わせに用いられる個々のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩に応じて、変更できる。個々の状況に適切な投与量の決定は、前記のように当業者が容易になしうる。一般的な投与量は、その量が処置される個々の疾患または障害の処置に有効となるように、約0.1〜約500mg／kg、理想的には約25〜約250mg／kgであろう。
【０５０１】
イヌに好ましい組成物には、液剤、懸濁剤、乳剤、逆乳剤、エリキシル剤、エキス剤、チンク剤および濃縮剤よりなる群から選択される経口摂取可能な液体剤形が含まれ、所望により処置されるイヌの飲み水に添加される。当技術分野で周知の方法に従って配合した場合、これらの液体剤形はいずれも、処置されるイヌに直接投与でき、あるいは処置されるイヌの飲み水に添加できる。これに対し濃縮液体剤形は、まず一定量の水に添加し、これから一定量を取り出してイヌに直接投与するか、またはイヌの飲み水に添加することができるように配合される。
【０５０２】
好ましい組成物は、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を、遅延-、持続-および／または制御-放出する。そのような好ましい組成物には、軟骨破壊を40％以上阻害し、少なくとも2時間、好ましくは少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらに好ましくは少なくとも16時間、さらに好ましくは少なくとも20時間、最も好ましくは少なくとも24時間、有効成分のED40の少なくとも3倍の血漿中有効成分濃度を生じる、すべての剤形が含まれる。好ましくは、前記剤形には、軟骨破壊を40％以上阻害し、少なくとも2時間、好ましくは少なくとも2時間、好ましくは少なくとも8時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらに好ましくは少なくとも20時間、最も好ましくは少なくとも24時間、有効成分のED40の少なくとも5倍の血漿中有効成分濃度を生じる剤形が含まれる。好ましくは、前記剤形には、軟骨破壊を50％以上阻害し、少なくとも2時間、好ましくは少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらに好ましくは少なくとも20時間、最も好ましくは少なくとも24時間、有効成分のED40の少なくとも5倍の血漿中有効成分濃度を生じる剤形が含まれる。
【０５０３】
以下の配合例1〜8は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を、前記のようにそれぞれ独立して別個に配合した、本発明の医薬組成物を示す。配合物がアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む場合、それらは軟骨損傷の処置に有効な量または抗骨関節炎有効量のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含有する。配合物がセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む場合、それらは痛みの軽減に有効な量または抗炎症有効量のセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含有する。これらの例は代表例にすぎず、いかなる点においても本発明を限定するものと解すべきではない。
【０５０４】
配合例１
【０５０５】
【表２】
2006503812.tif 000055
【０５０６】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩、乳糖、およびトウモロコシデンプン（ミックス用）を、均一にブレンドする。トウモロコシデンプン（ペースト用）を200mLの水に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストにする。このペーストを用いて混合粉末を造粒する。この湿潤顆粒をNo.8のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥させる。この乾燥顆粒に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム1％を添加し、プレスして錠剤にする。軟骨損傷の阻止または骨関節炎の処置のために、そのような錠剤をヒトに1日1〜4回投与することができる。
【０５０７】
配合例２
コーチング錠：
配合例1の錠剤を常法によりショ糖、バレイショデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤の被膜でコーチングする。
【０５０８】
配合例３
注射用バイアル：
500gのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩、および5gのリン酸水素二ナトリウムの、2回蒸留水3L中における溶液のpHを、2M塩酸によりpH6.5に調整する。この溶液を無菌的に濾過し、濾液を注射用バイアルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的にシールする。各注射用バイアルは、25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩を収容する。
【０５０９】
配合例４
坐剤：
25gのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩、100gの大豆レシチン、および1400gのカカオ脂の混合物を溶融し、型に注入し、放冷する。各坐剤は、25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩を含有する。
【０５１０】
配合例５
液剤：
1gのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩、9.38gのNaH2PO4・12H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、および0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留水940mL中における溶液を調製する。2M塩酸を用いて、溶液のpHを6.8に調整する。この溶液を2回蒸留水で1.0Lに希釈し、照射により殺菌する。体積25mLの液剤が、25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩を含有する。
【０５１１】
配合例６
軟膏剤：
500mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩を、99.5gのワセリンと無菌条件下で混合する。5g分の軟膏剤が、25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩を含有する。
【０５１２】
配合例７
カプセル剤：
2kgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩を、常法により硬ゼラチンカプセルに充填し、各カプセル剤が25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩を収容するようにする。
【０５１３】
配合例８
アンプル剤：
2.5kgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩の溶液を、60Lの2回蒸留水に溶解する。この溶液を無菌的に濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的にシールする。各アンプルは、25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩を収容する。
【０５１４】
以下の配合例9〜16は、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む単一配合物中に本発明の組み合わせを含有する、本発明の医薬組成物を示す。これらの例は代表例にすぎず、いかなる点においても本発明を限定するものと解すべきではない。
【０５１５】
配合例９
【０５１６】
【表３】
2006503812.tif 000056
【０５１７】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩、乳糖、およびトウモロコシデンプン（ミックス用）を、均一にブレンドする。トウモロコシデンプン（ペースト用）を200mLの水に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストにする。このペーストを用いて混合粉末を造粒する。この湿潤顆粒をNo.8のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥させる。この乾燥顆粒に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム1％を添加し、プレスして錠剤にする。前記に挙げた疾患の処置のために、そのような錠剤をヒトに1日1〜4回投与することができる。
【０５１８】
配合例１０
コーチング錠：
配合例9の錠剤を常法によりショ糖、バレイショデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤の被膜でコーチングする。
【０５１９】
配合例１１
注射用バイアル：
250gのセレコキシブもしくはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩、500gアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、および5gのリン酸水素二ナトリウムの、2回蒸留水3L中における溶液のpHを、2M塩酸によりpH6.5に調整する。この溶液を無菌的に濾過し、濾液を注射用バイアルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的にシールする。各注射用バイアルは、12.5mgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を収容する。
【０５２０】
配合例１２
坐剤：
50gのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、25gのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、100gの大豆レシチン、および1400gのカカオ脂の混合物を溶融し、型に注入し、放冷する。各坐剤は、50mgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含有する。
【０５２１】
配合例１３
液剤：
0.5gのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、1gのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、9.38gのNaH2PO4・12H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、および0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留水940mL中における溶液を調製する。2M塩酸を用いて、溶液のpHを6.8に調整する。この溶液を2回蒸留水で1.0Lに希釈し、照射により殺菌する。体積25mLの液剤が、12.5mgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含有する。
【０５２２】
配合例１４
軟膏剤：
100mgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、500mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を、99.4gのワセリンと無菌条件下で混合する。5g分の軟膏剤が、5mgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および25mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含有する。
【０５２３】
配合例１５
カプセル剤：
2kgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および20kgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を、常法により硬ゼラチンカプセルに充填し、各カプセル剤が25mgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および250mgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を収容するようにする。
【０５２４】
配合例１６
アンプル剤：
2.5kgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および2.5kgのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を、60Lの2回蒸留水に溶解する。この溶液を無菌的に濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的にシールする。各アンプルは、それぞれ25mgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を収容する。
【０５２５】
同時投与のためには、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を一緒に1つのカプセル剤、錠剤、アンプル剤、液剤などに配合するのが望ましいかもしれないが、本発明方法の実施のためにはその必要はない。あるいは、本発明の組み合わせのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を、それぞれ独立して任意の形態、たとえば配合例1〜16のいずれかの形態で配合し、同時または異なる時点で患者に投与することができる。
【０５２６】
以下の例は、本発明の有効成分、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤の別個の配合物を含有する、本発明の医薬組成物を示す。これらの例は代表例にすぎず、いかなる点においても本発明を限定するものと解すべきではない。
【０５２７】
配合例１７
【０５２８】
【表４】
2006503812.tif 000057
【０５２９】
アロステリックカルボキシルMMP-13、乳糖、およびトウモロコシデンプン（ミックス用）を、均一にブレンドする。トウモロコシデンプン（ペースト用）を200mLの水に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストにする。このペーストを用いて混合粉末を造粒する。この湿潤顆粒をNo.8のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥させる。この乾燥顆粒に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム1％を添加し、プレスして錠剤にする。
【０５３０】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の注射用バイアル配合物：
500gのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および5gのリン酸水素二ナトリウムの、2回蒸留水3L中における溶液のpHを、2M塩酸によりpH6.5に調整する。この溶液を無菌的に濾過し、濾液を注射用バイアルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的にシールする。各注射用バイアルは、25mgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を収容する。
【０５３１】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含有するそのような錠剤を前記に挙げた疾患の処置のためにヒトに1日1〜4回投与し、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含有するそのような注射用液剤を前記に挙げた疾患の処置のためにヒトに1日1または2回投与することができ、その際、注射による投与は、所望により錠剤の投与と同時または異なる時点で行われる。
【０５３２】
配合例１８
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含有するコーチング錠：
配合例17の錠剤を常法によりショ糖、バレイショデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤の被膜でコーチングする。
【０５３３】
セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含有するカプセル剤：
2kgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を、常法により硬ゼラチンカプセルに充填し、各カプセル剤が25mgのセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を収容するようにする。
【０５３４】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含有するそのようなコーチング錠を前記に挙げた疾患の処置のためにヒトに1日1〜4回投与し、セレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含有するそのようなカプセル剤を前記に挙げた疾患の処置のためにヒトに1日1または2回投与することができ、その際、注射による投与は、所望により錠剤の投与と同時または異なる時点で行われる。
【０５３５】
さらに、本発明の組み合わせを前記に挙げた疾患の処置のために哺乳動物に投与することを含む本発明方法は、異なる疾患を同時に処置するために使用できることを認識すべきである。たとえば本発明に従ったセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的COX-2阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の投与は、前記のように炎症、関節痛、月経痙攣に伴う痛み、および片頭痛の処置のために実施でき、一方、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、骨関節炎の処置または軟骨損傷の阻止のために投与できる。
【０５３６】
前記のように本発明方法は、軟骨損傷を含む骨関節炎などの疾患を処置するための既存の方法に優る顕著な利点を提供する。既存の処置方法は痛みまたは二次的症状を改善するが、疾患改善効果は示さない。
【０５３７】
本発明の特定の具体的態様を参照して本発明を説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく操作およびプロトコルを多様に適用、変更、修飾、置換、削除、または付加しうることは当業者に認識されるであろう。したがって、本発明は特許請求の範囲により定められものとし、特許請求の範囲は妥当な程度に広く解釈されるべきである。
【０５３８】
本発明方法について記載したが、本発明の多様な態様を特許請求する。
【国際調査報告】
2006503812.tif 000063
2006503812.tif 000064
2006503812.tif 000065
2006503812.tif 000066
2006503812.tif 000067
2006503812.tif 000068