(57)【要約】本発明は、下式（Ｉ）（上記式中、ＷはＯまたはＮＨであり、Ｑは１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式炭化水素基であり、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルであるかまたは存在せず、かつＲ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１とＲ２が一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３とＲ４が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルまたはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式炭化水素基であるか、またはＲとＲ６ が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、ｎは０〜８であり、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、点線は、Ｒ１の意味によって存在しないかまたは二重結合を形成する）の化合物に関する。本発明は、それらの製造方法、および癌、白血病、寄生生物の治療におけるおよびハリングトニンの逆転剤としてのそれらの使用にも関する。
2004511560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004511560.tif 000087
［式中、
Ｗは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑは、１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルであるか、または存在せず、
Ｒ２は、ＨまたはＯＨであるか、またはＲ１とＲ２とが一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３とＲ４とが一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルまたはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であるか、またはＲとＲ６とが一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎは０〜８であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線は、Ｒ１の意味によって存在しないかまたは二重結合を形成し、
ただし式中、
・ＷがＯであり、点線が二重結合を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ５がＯＭｅであり、Ｑ＝ＣＯ２Ｒ７であり、かつ
１°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−ＯＨ）Ｍｅ２，ｎ＝２または３，Ｒ７＝ＭｅまたはＨ，
２°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝２〜４，Ｒ７＝Ｍｅ，
３°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝１または２，Ｒ７＝Ｈ，
４°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝Ｐｈ，ｎ＝１〜３，Ｒ７＝Ｍｅ，
５°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ，ｎ＝０，Ｒ７＝Ｍｅ，
６°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝ＣＨ３，ｎ＝４，Ｒ７＝Ｍｅ，
７°） ＲとＲ６が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、ｎ＝２または３，Ｒ１＝Ｍｅ
である、化合物。
・ＷがＯであり、点線が二重結合を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ５がＯＭｅであり、かつ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝２または３，Ｒ７＝Ｍｅである、化合物、
・ＷがＯであり、点線が存在せず、Ｒ１およびＲ２が−Ｏ−であり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ６がＯＭｅであり、かつ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝２，Ｒ７＝Ｍｅである、化合物
を除く］。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｑ＝ＣＯＺ−Ｒ８，
Ｚ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨ、および
【化２】
2004511560.tif 000088
であるか、または
Ｚ−Ｒ８がＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれＲ９およびＲ１０であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、またはアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、または
【化３】
2004511560.tif 000089
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキルであり、ｍは０〜４であり、
これらの基のそれぞれは、１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まないものである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ６＝−（Ｃ−Ｙ）Ｍｅ２、−ＣＨ＝ＣＭｅ２またはアリール基
であるか、またはＲとＲ６が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨまたはハロゲン
である、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
点線が二重結合を形成し、
Ｒ１が存在せず、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３および Ｒ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５がＯＭｅである、化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
点線が存在せず、
Ｒ１および Ｒ２が−Ｏ−であり、
Ｒ３および Ｒ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５がＯＭｅである、化合物。
【請求項６】
ｎ＝１〜３である、請求項４または５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ＷがＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
下記の化合物１〜６５からなる群から選択される、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2004511560.tif 000090
2004511560.tif 000091
2004511560.tif 000092
2004511560.tif 000093
2004511560.tif 000094
2004511560.tif 000095
2004511560.tif 000096
2004511560.tif 000097
2004511560.tif 000098
【請求項９】
ＷがＯであり、Ｑ＝ＣＯＺ−Ｒ８であり、ＺおよびＲ８は請求項２で定義した通りである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
下記のｉ）、およびｉｉ）の段階を含んでなる、方法：
ｉ）　下式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2004511560.tif 000099
（式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ− （Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１および Ｒ２ が一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、またはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であるか、またはＲおよびＲ６ が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎが０〜８であり、
Ｒ５ はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線はゼロであるか、またはＲ１の意味によって二重結合を形成し、
Ｚ＝ＯまたはＳであり、かつ
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキルまたはアリールであり、有利にはメチルまたはエチルである）
を、無機水酸化物、有利には水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウムのような薬剤を水−有機溶媒混合物中で用いて選択的に加水分解して、反応生成物として下式（ＩＩＩ）の両性酸：
【化６】
2004511560.tif 000100
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＲおよびＲ６ は上記で定義した通りである）
を得、
ｉｉ）　上記で得た式（ＩＩＩ）の両性酸を、エステル化剤および式Ｒ８−ＺＨ（式中、Ｒ８およびＺは請求項２で定義した通りである）の化合物を用いてエステル化し、
ここで、ｉ）およびｉｉ）の段階は連続的にまたは同時に行われる。
【請求項１０】
エステル化剤がルイス酸またはプロトン酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の両性酸を、イミドを用いるか、または混合無水物または酸塩化物を形成させることによって活性化する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
イミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
混合無水物を、塩基の存在下で２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと接触させることによって２，４，６−トリクロロ安息香酸を用いて形成する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
酸性または塩基性触媒の存在下で行うエステル交換の反応によって式（ＩＩＩ）の両性酸を単離せずに、段階ｉ）およびｉｉ）を同時に行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
触媒が水酸化アルカリのような塩基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
触媒がルイス酸またはプロトン酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ＺがＯであり、Ｒ１７がメチルである、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
化学療法剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
他の化学療法剤のエンハンサーとしての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
腫瘍増殖を阻害するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
哺乳類寄生生物を阻害するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
他の薬剤、特にハリングトニン、に耐性を示す白血病細胞系上での、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
逆転剤（ｒｅｖｅｒｓａｌ ａｇｅｎｔ）、特にハリングトニンの逆転剤（ｒｅｖｅｒｓａｌ ａｇｅｎｔ）、としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
哺乳類に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１８に記載の医薬組成物の治療上有効量を投与することを含んでなる、哺乳類の腫瘍の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
発明の分野
本発明は、新規なセファロタキシン、それらの調製方法、および通常の化学療法剤に耐性を有する癌、白血病、寄生生物の治療におけるそれらの使用、およびハリングトニンの逆転剤（ｒｅｖｅｒｓａｌ ａｇｅｎｔｓ）としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
セファロタキシン（ＣＴＸ）は、今日、イヌヤガ（Ｃｅｐｈａｌｏｔａｘａｃｅａｅ）科のみから抽出される、下記構造式１で示される特定のアルカロイドである：
【化７】
2004511560.tif 000003
【０００３】
ヒドロキシル、エーテル、アシルオキシなどの幾つかの置換基がこのコアに見られることがある。幾つかの二重結合または分子内ブリッジによって、明確なセファロタキシンが得られる。数十種類のセファロタキシンが様々なセファロタシサス（ｃｅｐｈａｌｏｔａｘｕｓ）種から単離されている。
【０００４】
セファロタキソイドとしては、セファロタキシンおよびセファロタキシンの非天然類似体が挙げられる。
【０００５】
セファロタキシン２は、アシルオキシ側鎖のないセファロタキシンである。
【０００６】
ハリングトニン（すなわち、ハリングトニン＝ＨＡおよびホモハリングトニン＝ＨＨＴ）は、一般に強力な細胞傷害活性を示すセファロタキシンの天然エステルである。
【０００７】
ハリングトニンは、一般に強力な細胞傷害活性を示すセファロタキシンの天然エステルである。
ハリングトイドには、ハリングトニンおよびハリングトニンの変性類似体が含まれる。
【０００８】
２種類のハリングトニンは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のようなある種の白血病の治療に極めて有望な薬剤である。ＨＨＴの明確な活性が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）で観察された（Ｗａｒｒｅｌｌ Ｊｒ Ｒｐｅｔ ａｌ， ３： ６１７ ６２１，１９８５ ； Ｆｅｌｄｍａｎ Ｅ ｅｔ ａｌ， Ｌｅｕｋｅｍｉａ ６； １１８５−８８， １９９２； Ｆｅｌｄｍａｎ ＥＪ ｅｔ ａｌ， Ｌｅｕｋｅｍｉａ １０： ４０−４２， １９９６； Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ，， Ｃａｎｃｅｒ ６３： ８１３−８１７， １９８９； Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １８： ３５１３−３５２１， ２０００）。本出願人は、あらゆる現在行われている治療法に耐性を有するまたは適さないＣＭＬ患者でのＨＨＴのフランスにおける特別な使用を開始しており、ＣＭＬおよびＡＭＬの患者を含む幾つかのフェーズＩＩおよびＩＩＩ臨床試験をフランスおよび米国で実施している。しかしながら、ハリングトニンは癌疾患の再発を引き起こす多重耐性現象を示す天然薬剤のシリーズに関することに留意すべきである。この状況は、癌および白血病の治療における天然の化学療法剤の使用に対する重大な限界である。
【０００９】
ハリングトニンは伸長のレベルでのタンパク質合成を阻害するが、ハリングトニンの作用の究極的な機構は分かっていない。最終的結果は、細胞の自然崩壊である。臨床的には、ハリングトニンは、骨髄性の白血病に選択的作用を有する。更に、ハリングトニンはＰ糖タンパク質（ＰＧＰ）および多重耐性タンパク質（ＭＲＰ）と相互作用する。ＰＧＰ、ＭＲＰおよび他のエフラックスポンプ（ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐｓ）は、自然の至る所に見られる複雑な分子である。それらの役割は、化学療法剤（アントラサイクリン、タキサン、エピポドフィロトキシン、ハリングトニンなど）を包含する環境上の天然毒性薬剤を選択的に放出することである。この天然の細胞傷害性の共通した構造的特徴をＰＧＰによる分子認識には関連付けられないことが指摘された。
【００１０】
ハリングトニンよりいずれも活性が低い多数の類似体が合成されている。これらのエステルの中で一層活性のものは、イン・ビトロでハリングトニンより約１等級（ｏｎｅ ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）細胞傷害性が低いものである（すなわち、ＨＡ、ＨＨＴ、ネオハリングトニンは活性＝１０〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のＩＣ５０を有し、一方以前に合成された類似体は１００ｎｇ／ｍｌより高いＩＣ５０を有する）。ハリングトニンの発見以来、構造活性関連性の関係は以前には見出されていなかった。
【００１１】
従って、イン・ビトロでのハリングトニンと同じ大きさの細胞傷害性を有するハリングトニンの新規な類似体が求められている。
【００１２】
【発明の概要】
意外なことには、本発明者は、リファレンスとして用いたＨＨＴより強いイン・ビトロでのＫ５６２のような白血病細胞系の阻害を示す一連のＣＴＸ類似体を合成した。
【００１３】
本発明は、下式（Ｉ）のセファロタキサンを提供する：
【化８】
2004511560.tif 000004
［式中、
Ｗは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑは、１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルであるか、または存在せず、
Ｒ２は、ＨまたはＯＨであるか、またはＲ１とＲ２とが一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３とＲ４とが一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルまたはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であるか、またはＲとＲ６とが一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎは０〜８であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線は、Ｒ１の意味によって存在しないかまたは二重結合を形成し、
ただし式中、
・ＷがＯであり、点線が二重結合を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ５がＯＭｅであり、Ｑ＝ＣＯ２Ｒ７であり、かつ
１°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−ＯＨ）Ｍｅ２，ｎ＝２または３，Ｒ７＝ＭｅまたはＨ，
２°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝２〜４，Ｒ７＝Ｍｅ，
３°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝１または２，Ｒ７＝Ｈ，
４°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝Ｐｈ，ｎ＝１〜３，Ｒ７＝Ｍｅ，
５°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ，ｎ＝０，Ｒ７＝Ｍｅ，
６°） Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝ＣＨ３，ｎ＝４，Ｒ７＝Ｍｅ，
７°） ＲとＲ６が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、ｎ＝２または３，Ｒ７＝Ｍｅ
である、化合物、
・ＷがＯであり、点線が二重結合を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ５がＯＭｅであり、かつ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝２または３，Ｒ７＝Ｍｅである、化合物、
・ＷがＯであり、点線が存在せず、Ｒ１およびＲ２が−Ｏ−であり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ６がＯＭｅであり、かつ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝２，Ｒ７＝Ｍｅである、化合物
を除く］。
【００１４】
【発明の具体的説明】
本発明で用いる「Ｏ−保護基」という用語は、Ｇｒｅｅｎｅ著，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｉｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８１））に開示されているＯ−保護基のような合成手続き中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を表す。Ｏ−保護基としては、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、第三−ブチル、ベンジル、およびトリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、第三−ブチルジメチルシリル、および第三−ブチルジフェニルシリル、およびヒドロキシル基をカルボン酸、例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエートなどと反応させることによって調製したエステルがある。
【００１５】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０アルキル」という用語は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の置換または未置換アルキルを表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明で用いる「Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル」という用語は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の置換または未置換アルケニルを表し、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明で用いる「アリール」という用語は、１種類以上の芳香族環を有する単環性または二環性の炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、未置換であることも、または１種類以上の置換基で置換されていることもできる。
【００１８】
本発明で用いる「アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル」という用語は、上記のようなＣ１〜Ｃ３０アルキル基に添えられた上記で定義したようなアリール基、例えば、ベンジルなどを表す。
【００１９】
本発明で用いる「Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子を有する炭素環を表し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、未置換であることも、または１種類以上の置換基で置換されていることもできる。
【００２０】
有利な態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｑ＝ＣＯＺ−Ｒ８，
Ｚ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
【化９】
2004511560.tif 000005
または
Ｚ−Ｒ８がＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれＲ９およびＲ１０であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、またはアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、または
【化１０】
2004511560.tif 000006
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキルであり、ｍは０〜４であり、
これらの基のそれぞれは、１または複数のヘテロ原子、例えば、特にＳ、ＮまたはＯ、を含むかまたは含まない、化合物が提供される。
【００２１】
本発明で用いる「Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル」という用語は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の置換または未置換アルキニル基を表し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキル」という用語は、３個のハロゲン原子で置換された１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状アルキル基を表す。
【００２３】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ」という用語は、Ｒ１８ＮＨ−（式中、Ｒ１８は上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキル基である）を表す。
【００２４】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ」という用語は、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−（式中、Ｒ１９およびＲ２０は上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキルから独立して選択される）を表す。
【００２５】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０アミノアルキル」という用語は、上記で定義したＣ１〜Ｃ３０アルキル基であって、これにアミノ基（−ＮＨ２）が付けられているものを表す。
【００２６】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル」という用語は、上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキル基であって、これに上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキルアミノ基が付けられているものを表す。
【００２７】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル」という用語は、上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキル基に上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ基が付けられているものを表す。
【００２８】
もう一つの有利な態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ６＝−（Ｃ−Ｙ）Ｍｅ２、−ＣＨ＝ＣＭｅ２またはアリール基
であるか、またはＲとＲ６が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨまたはハロゲン
である化合物が提供される。
【００２９】
もう一つの有利な態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
点線は二重結合を形成し、
Ｒ１は存在せず、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３およびＲ４は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５はＯＭｅ
である化合物が提供される。
【００３０】
本発明のもう一つのの態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
点線は存在せず、
Ｒ１およびＲ２は−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５がＯＭｅ
である化合物が提供される。
【００３１】
更にもう一つの好ましい態様では、式（Ｉ）（式中、ｎ＝１〜３である）の化合物が提供される。
【００３２】
本発明のもう一つの態様では、式（Ｉ）（式中、ＷがＯである）の化合物が提供される。
【００３３】
有利には、本発明による化合物は、下記の化合物１〜６５からなる群から選択される：
【化１１】
2004511560.tif 000007
2004511560.tif 000008
2004511560.tif 000009
2004511560.tif 000010
2004511560.tif 000011
2004511560.tif 000012
2004511560.tif 000013
2004511560.tif 000014
2004511560.tif 000015
【００３４】
本発明の有利な化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱがＣＯＺＲ８であり、Ｚが上記の通りであり、Ｒ８が６個の炭素原子を有し親水性基を持たない）の化合物である。
【００３５】
本明細書に記載の化合物の幾つかは、１種類以上の不斉中心を有し、従って、ジアステレオ異性体および光学異性体を生じることができる。本発明は、このような可能な異性体またはジアステレオ異性体を単独でまたは混合物、例えば、それらのラセミ混合物で包含することを意味する。
【００３６】
本明細書に記載の化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を有し、ＥおよびＺ幾何異性体のいずれをも包含することを意味する。
【００３７】
本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００３８】
Ａ．　ＷがＮＨである場合には、該製造方法は、下記の段階Ａ１〜Ａ２を含んでなる：
Ａ１：式Ｖ
【化１２】
2004511560.tif 000016
（式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｏ−アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１、Ｒ２が一緒に−Ｏ−、を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｏ−アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線は存在しないか、またはＲ１の意味によっては二重結合を形成する）
のセファロタキシンを、当業者に公知の方法によって反応させて、式ＶＩ
【化１３】
2004511560.tif 000017
（式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｏ−アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１、Ｒ２が一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｏ−アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）シクロアルキルまたはＯ−アリールであり、
点線は存在しないか、またはＲ１の意味によっては二重結合を形成する）
の化合物を得る。
【００３９】
例えば、このような方法は、下記のような方法である：
式Ｖのセファロタキシンのヒドロキシル基を、当業者に公知の方法によって（例えば、ＳＯＣｌ２を用いることによって）ハロゲンまたはトシレートによって置換した後、ハロゲンまたはトシレートを当業者に公知の方法（例えば、１）０℃および１気圧で塩化メチレン中での気体状アンモニアの使用、または２）ＮａＮ３／ＤＭＦの使用の後、２１）例えば、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いる接触水素化分解または２２）ＬｉＡｌＨ４の使用）によって基ＮＨ２に置換して、式ＶＩの化合物を得る。
【００４０】
Ａ２：　式ＶＩの化合物を、ＷＯ９９／４８８９４号公報に開示の方法によって反応させる。
【００４１】
Ｂ．　ＷがＯであり、Ｑ＝ＣＯＲ８であり、Ｒ８が上記の通りである場合には、該製造方法は、市販の（ＳＩＧＭＡ製）ハリングトニンまたはホモハリングトニンを有機金属化合物、有利には有機リチウムまたはグリニャール試薬と反応させる段階を含んでなる。
【００４２】
Ｃ．　ＷがＯであり、Ｑ＝ＣＨ２ＺＲ８またはＣＨ２Ｒ８であり、ＺおよびＲ８が上記の通りである場合には、該製造方法は、市販の（ＳＩＧＭＡ製）ハリングトニンまたはホモハリングトニンを水素化物、有利には水素化ホウ素またはアルミニウムで還元する段階を含んでなる。
【００４３】
Ｄ．　ＷがＯであり、Ｑ＝ＣＨ−Ｒ８であり、ＺおよびＲ８が上記の通りである場合には、該製造方法は、下記の段階ｉ）、およびｉｉ）を含んでなる：
ｉ）　市販されている下式（ＩＶ）の化合物：
【化１４】
2004511560.tif 000018
（上記式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール −（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、Ｏ− （Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に−ＯＣＨ２Ｏを形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルまたはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式炭化水素基であり、またはＲおよびＲ６は一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎは０〜８であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル，Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルまたはＯ−アリールであり、
点線は存在しないか、またはＲ１の意味によっては二重結合を形成する）
を、水−有機溶媒混合物中で無機水酸化物、有利には水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウムのような薬剤を用いて選択的に加水分解し、反応生成物として下式（ＩＩＩ）の両性酸
【化１５】
2004511560.tif 000019
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＲおよびＲ６ は上記の通りである）
を得、
ｉｉ）　上記で得た式（ＩＩＩ）の両性酸をエステル化剤および式Ｒ８−ＺＨ（式中、Ｒ８およびＺは上記の通りである）を用いてエステル化し、
ここで段階ｉ）およびｉｉ）は連続的または同時に行われる。
【００４４】
有利には、下記式（ＩＩ）の化合物：
【化１６】
2004511560.tif 000020
（上記式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲがＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、またはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式炭化水素基であるか、またはＲおよびＲ６は一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎは０〜８であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線は存在しないか、またはＲ１の意味によって二重結合を形成し、
Ｚ＝ＯまたはＳであり、かつ
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキルまたはアリールであり、有利にはメチルまたはエチルである）
を、式ＩＶの化合物の代わりに用いて、方法Ａに準じて式（Ｉ）の生成物を製造することもできる。
【００４５】
有利には、方法Ａのエステル化剤は、ルイス酸またはプロトン酸である。
【００４６】
本発明による方法Ａの有利な態様では、式（ＩＩＩ）の両性酸をイミドを用いてまたは混合無水物または酸塩化物の形成によって活性化する。
【００４７】
有利には、イミドはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである。
【００４８】
更に有利には、混合無水物を、塩基の存在下にて２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと接触させることによって２，４，６−トリクロロ安息香酸を用いて形成する。
【００４９】
本発明による方法Ａのもう一つの有利な態様では式（ＩＩＩ）の両性酸を単離することなく、酸性または塩基性触媒の存在下にてエステル交換を行うことによって、段階ｉ）およびｉｉ）を同時に行う。
【００５０】
有利には、触媒は、水酸化アルカリのような塩基である。
【００５１】
更に有利には、触媒は、ルイス酸またはプロトン酸である。
【００５２】
薬理特性を考慮すれば、本発明の化合物を癌病理学の治療においてヒトの治療に用いることができる。
【００５３】
本発明は、医薬組成物であって、少なくとも１種類の本発明による化合物の治療上有効量を１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤー、賦形剤または希釈剤と共に含んでなるものも包含する。
【００５４】
これらの医薬組成物は、経口、静脈内または皮下投与用に処方することができる。
【００５５】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも１種類の本発明による化合物または上記の医薬組成物の、（ｉ）化学療法剤、（ｉｉ）他の化学療法剤のエンハンサーとしての、（ｉｉｉ）腫瘍増殖の阻害のための、（ｉｖ）哺乳類の寄生生物を阻害するための、使用である。
【００５６】
更にもう一つのの本発明の態様は、（ｉ）化学療法剤、（ｉｉ）他の化学療法剤のエンハンサーとしての、（ｉｉｉ）腫瘍増殖の阻害のための、（ｉｖ）哺乳類の寄生生物を阻害するための、または（ｖ）特にハリングトニンの逆転剤（逆転剤は、細胞の多重耐性現象を逆転することができる薬剤である）としての、医薬組成物を製造するための少なくとも１種類の本発明による化合物の使用である。
【００５７】
最後に、本発明は、哺乳類腫瘍の治療方法であって、哺乳類に少なくとも１種類の本発明による化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法を記載する。
【００５８】
本発明による化合物のもう一つの利点は、ハリングトニンなど他の薬剤に耐性を示す白血病細胞系に対するその活性である。
【００５９】
【実施例】
下記の例により、本発明を説明するが、制限を意味するものではない。
【００６０】
例１
（−）−セファロタキシル（２’Ｓ）−２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４’−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化１７】
2004511560.tif 000021
アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（５ ｇ， ９．４８ ｍｍｏｌ）をエタノール（１６２．５ ｍｌ）に溶解して攪拌したものに、水酸化カリウム（５．３５ ｍｇ， ９４．８ ｍｍｏｌ）と水（５０ ｍｌ）を加えた。周囲温度で７時間攪拌し、エタノールを減圧下で留去した後、残留水性層を塩化ナトリウムで飽和しジクロロメタン（３ ｘ １００ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（５０ｇ）、ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９０：１０〜７５：２５）によって精製し、予想化合物（４．６ ｇ，９５％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δ ｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６１ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８５ （３Ｈ， ｍ， Ｈ−３ ＋ ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３７ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．１６および１．９０ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １２．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １． ９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５ − １．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００６１】
例２
（−）−セファロタキシル （２’Ｒ）−２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４’−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニンの調製：
【化１８】
2004511560.tif 000022
アンヒドロ−ホモハリングトニン（１ｇ， １．９ ｍｍｏｌ）をエタノール（３２．５ ｍｌ）に溶解攪拌したものに、水酸化カリウム（１０．７ｇ， １９ ｍｍｏｌ）と水（１０ ｍｌ）を加えた。周囲温度で６時間攪拌し、エタノールを減圧留去した後、残留水性層を塩化ナトリウムで飽和しジクロロメタンで抽出した（３ ｘ ２５ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１０ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９８：２〜８０：２０）によって精製し、予想化合物（６７８ ｍｇ， ６９．５％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （５ ｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９０ （３Ｈ， ｂｒ， ｓ， Ｈ−３ ＋ ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．８０ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １１． ６， Ｊ ＝ ６．９， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３７ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．０７および２．０２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ ９．６， ＣＨ２ＣＯ２）， １．９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．７５ （３Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ ＋ ＣＨ２−７）， １．６−１．０ （６Ｈ， ｍ， ｘＣＨ２）， １．２２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００６２】
例３
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−エトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−エチル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化１９】
2004511560.tif 000023
１°）　方法Ａ
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（１００ ｍｇ， ０．１９５ ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素−エーテレートを１．５Ｍエタノールに溶解したもの（１．１２ ｍｌ， ０．９７３ ｍｍｏｌ）との混合物を、周囲温度で１５時間および５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０とし、生成する層をジクロロメタン（３ ｘ １０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、予想化合物（８０ ｍｇ粗生成物 ７６％）を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （８ ｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８５ （３Ｈ， ｍ， Ｈ−３ ＋ ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．０５ （２Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３．１３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．４３ （１ Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝１４．５， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．１２および１．７８ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．２， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １． ７８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５−０．９ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００６３】
２°）　方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム（０．５ ｍｇ， ０．０３７ ｍｍｏｌ）を例１で得たアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（３９ ｍｇ， ０．０７４ ｍｍｏｌ）をｉｎ乾燥エタノール（１ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。水（５ ｍｌ）を加えた後、生成する水性層をエーテル（２ ｘ ５ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２ ｘ １００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、予想した生成物を得た（２４ ｍｇ粗生成物， ６０％）。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００６４】
３°）　方法Ｃ
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（５０ ｍｇ， ０．０９７ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．３５ ｍｌ）で混合したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（１３μｌ， ０．０９７ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１５μｌ， ０．０９７ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（２３．８ ｍｇ， ０．１９５ ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ ｐＬＩ， ０．１７５ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．１５ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を、水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。このようにして得られた生成する粗生成物（４４ ｍｇ粗生成物 ８５％）は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００６５】
例４
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−エチル−４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニンの調製：
【化２０】
2004511560.tif 000024
例２から得られた４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２５６ ｍｇ， ０．４９８ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．８ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥） （６９μｌ， ０．４９８ ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（７８μｌ， ０．４９８ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１２１ ｍｇ， ０．９９６ ｍｍｏｌ）とエタノール（５８μｌ， ０．９９６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．８ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層水（７ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７ ｍｌ）および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で最後に抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（８ｇ）、ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９７：３）によって精製し、予想化合物（２４１ ｍｇ，８９％）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１） ： １７３５ （ＣＯ２）， １６５７ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２１ （Ｃ−Ｏ）， １１４１ （Ｃ−Ｏ）， １０８０ （Ｃ−Ｏ）， １０３４ （Ｃ−Ｏ）， ９３０．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．５， Ｈ−３）， ５．８９および ５．８１ （２Ｈ， ２ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．０６ （２Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｈ４）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ３．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６７ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．４１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．１４および １．６６ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４， ４， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．６８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６５−１．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００６６】
例５
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−イソプロピルオキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−イソプロピル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化２１】
2004511560.tif 000025
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（１００ ｍｇ， ０．１９５ ｍｍｏｌ）と、三フッ化ホウ素−エーテレートを６Ｍイソプロパノール（１．５ ｍｌ， ３．９ ｍｍｏｌ）に溶解したものとの混合物を、周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム（６ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ１０とし、生成層をジクロロメタン（３ ｘ １０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ （２．４ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１）で精製し、予想化合物を得た（５６ ｍｇ， ５２％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６１ （１Ｈ． ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８４ （３Ｈ， ｍ， Ｈ−３ ＋ ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．９２ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ ６．２， ＣＨ（ＣＨ３）２ ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３．０９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．４０ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．４， Ｊ ＝ ６．６， Ｈ−１１α）， ２．０８および１．７１ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １３．８， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９−１．０ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．８６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．２０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２， ＣＨ （ＣＨ３）２）， １．１２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００６７】
例６
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−イソプロピルオキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−イソプロピル−４′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２２】
2004511560.tif 000026
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２５５ ｍｇ， ０．４９８ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．８ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥） （６９μｌ， ０．４９８ ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（７８μｌ， ０．４９８ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１２１ ｍｇ， ０．９９６ ｍｍｏｔ）とイソプロパノール（７６μｌ， ０．９９６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．８ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（７ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７ ｍｌ）および塩水（７ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。
生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ （８），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（２１６ ｍｇ， ７８％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）： １７３１ （ＣＯ２）， １６５６ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２３ （Ｃ−Ｏ）， １１４２ （Ｃ−Ｏ）， １１０８ （Ｃ−Ｏ）， １０３６ （Ｃ−Ｏ）， ９１４．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．６， Ｈ−３）， ５．８８および ５．７９ （２Ｈ， ２ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．９３ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ ６．３， ＣＨ （ＣＨ３）２）， ３．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．３， Ｈ−４）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ２．９９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８ β ＋ Ｈ−１０β）， ２．４１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．０９および １．７０ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．１， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６５−１．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３， ＣＨ （ＣＨ３）２）， １．１１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００６８】
例７
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ベンジル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化２３】
2004511560.tif 000027
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（６２ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．４３ ｍｌ）に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（１７μｌ， ０．１２ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１９μｌ， ０．１２ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（２９ ｍｇ， ０．１４ ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（２５μｌ， ０．２４ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．１９ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ （３ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９．５：０．５〜９８．５：１．５）で精製し、予想化合物を得た（４０ ｍｇ， ５５％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
７．３５ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ６． ５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．４７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．８１および ５．７１ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．４， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２， Ｈ−３）， ５．０８および ４．９９ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １２．４， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ５．０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３．０８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ１０β）， ２．３７ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．３， Ｊ ＝ ７．０， Ｈ−１１α）， ２．１６および １． ８０ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６ｇ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １ ６−０．８ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．０７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００６９】
例８
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ベンジル−４′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２４】
2004511560.tif 000028
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２５５ ｍｇ， ０．４９６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．８ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥） （６９μｌ， ０．４９６ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（７８μｌ， ０．４９６ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１２１ ｍｇ， ０．９９２ ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（１０２ μｌ， ０．９９２ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．８ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（０．８ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０ ｍ （８ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（２７８ ｍｇ， ９３％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）： １７３７ （ＣＯ２）， １６５６ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ） １５０４ （Ａｒ）， １２２２ （Ｃ−Ｏ）， １１４１ （Ｃ−Ｏ）， １０８１ （Ｃ−Ｏ）， １０３６ （Ｃ−Ｏ）， ９１１．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
７３４ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ６．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．７７および ５．６１ （２Ｈ， ２ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ５．０３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ２．９３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３６ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．６， Ｈ１１ α）， ２．１８および１．６６ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．５， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７ − １．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．０６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００７０】
例９
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−メチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−メチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２５】
2004511560.tif 000029
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（４０４ ｍｇ， ０．７８６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２．７５ ｍｌ）に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（１０５μｌ， ０．７８６ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１２３μｌ， ０．７８６ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１９２ ｍｇ， １．５７ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．８ ｍｌ）に溶解したものおよびメタンチオール（２１８μｌ， １．５７ ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層水（１４ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１４ ｍｌ）、および塩水（１４ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（２０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１２ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９６：４）によって精製し、予想化合物を得た（２２８ ｍｇ， ５３％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１） ： １７４１ （ＣＯ２）， １６９０ （ＣＯＳ）， １６５６ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２２ （Ｃ−Ｏ）， １１４２ （Ｃ−Ｏ）， １０７８ （Ｃ−Ｏ）， １０３５ （Ｃ−Ｏ）， ９１３．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８８および ５．８４ （２Ｈ， ２ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７９ （１Ｈ， Ｈ−４）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３５ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．５， ＣＨＡＣＯＳ）および（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．２３ （３Ｈ， ｓ， ＳＣＨ３）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．８−１．２ （７Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２ ＋ ＣＨＢＣＯＳ）， １．１４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００７１】
例１０
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−エチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化２６】
2004511560.tif 000030
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（７０ ｍｇ， ０．１３６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．４９ ｍｌ）に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（１９μｌ， ０．１３６ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（２１μｌ， ０．１３６ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（３３ ｍｇ， ０．２７２ ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（２０μｌ， ０．２７２ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．２５ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸をマグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（２ｇ），ジクロロメタン／メタノール，９９：１）によって精製し、予想化合物を得た（４０ ｍｇ， ５３％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６４ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８７および ５．８３ （３Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．５， ＯＣＨ２Ｏ ＋ Ｈ−３）， ５．０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３．０９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．７９ （２Ｈ， ｍ， ＳＣＨ２ＣＨ３）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．４１ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．２， Ｊ ＝ ７．０， Ｈ−１１α）， ２．２８および １．８３ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．４， ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５ − ０．８５ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４， ＳＣＨ２ＣＨ３）， １．１４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００７２】
例１１
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−エチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２７】
2004511560.tif 000031
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２５０ ｍｇ， ０．４８６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．８ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（６８μｌ， ０．４８６ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（７６μｌ， ０．４８６ ｍｍｏｌ）を１０分間かけてくわえた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１１９ ｍｇ， ０．９７３ ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（７２μｌ， ０．９７３ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．８ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（７ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７ ｍｌ）、および塩水（７ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０ ｍ （７ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（２５１ ｍｇ， ９３％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１） ： １７４０ （ＣＯ２）， １６８８ （ＣＯＳ）， １６５７ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２３ （Ｃ−Ｏ）， １１４２ （Ｃ−Ｏ）， １０７８ （Ｃ−Ｏ）， １０３７ （Ｃ−Ｏ）， ９１０．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．９１ （１Ｈ， Ｈ−３）， ５．９０および ５．８５ （２Ｈ， ２ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．８０ （１Ｈ， Ｈ−４）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３） ３．１４ （２Ｈ， ｍ， Ｈ １１β ＋ Ｈ−８α）， ２．８８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．８１ （２Ｈ， ｍ， ＳＣＨ２ＣＨ３）， ２．６１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８　）＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１　）， ２．３５ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．８， ＣＨＡＣＯＳ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ６Ａ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６５ − １．１ （７Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２ ＋ ＣＨＢＣＯＳ）， １．２０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４， ＳＣＨ２ＣＨ３）， １．１４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００７３】
例１２
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−イソプロピルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化２８】
2004511560.tif 000032
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（４９ ｍｇ， ０．０９５ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．３４ ｍｌ）に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（１３μｌ， ０．０９５ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１５μｌ， ０．０９５ ｍｍｏｌ）を１０分間かけてくわえた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（２３ ｍｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ）およびイソプロパンチオール（１８μｌ， ０．１９ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．２ ｍｏｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を、水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）、および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄し、生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１ｇ），ジクロロメタン／メタノール，９９：１）によって精製し、予想化合物を得た（４０ ｍｇ， ７４％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８７ （３Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４， ＯＣＨ２Ｏ ＋ Ｈ−３）， ５．０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５５ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ ６．９， ＣＨ （ＣＨ３）２）， ３．２３ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３．０９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．４２ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １３．９， Ｊ ＝ ６．８， Ｈ−１１α）， ２．２５および １．７９ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．３， ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．４５−０．８５ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９， ＣＨ （ＣＨ３）２）， １．１４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００７４】
例１３
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−イソプロピルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２９】
2004511560.tif 000033
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２４８ ｍｇ， ０．４８３ ｍｍｏｌ）に乾燥ジクロロメタン（１．８ ｍｌ）を混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（６７μｌ， ０．４８３ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（７６μｌ， ０．４８３ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１２０ ｍｇ， ０．９６５ ｍｍｏｌ）およびイソプロパンチオール（９０μｌ， ０．９６５ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．８ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（７ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７ ｍｌ）、および塩水（７ ｍｌ）で連続して洗浄し、生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（８ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（２６７ ｍｇ， ９７％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）； １７４０ （ＣＯ２）， １６８７ （ＣＯＳ）， １６５６ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２３ （Ｃ−Ｏ）， １１４２ （Ｃ−Ｏ）， １０７８ （Ｃ−Ｏ）， １０３６ （Ｃ−Ｏ）， ９１２．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８９および ５．８５ （２Ｈ， ２ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３． ７９ （１Ｈ， ｄ， Ｈ−４）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５６ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ ６．９， ＣＨ （ＣＨ３）２）， ３．１８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ２．９９ Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．３１ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ＝ １４．３， ＣＨＡＣＯＳ）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７ −１． ２ （７Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２ ＋ ＣＨＢＣＯＳ）， １．２５および １．２４ （６Ｈ， ２ｄ， Ｊ ＝ ６．８， ＣＨ （ＣＨ３）２）， １．１３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００７５】
例１４
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−第三−ブチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−第三−ブチルチオ−４′−ジメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化３０】
2004511560.tif 000034
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（７０ ｍｇ， ０．１３６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．４９ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（１９μｌ， ０．１３６ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（２１μｌ， ０．１３６ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（３３ ｍｇ， ０．２７２ ｍｍｏｌ）および第三−ブタンチオール（３１μｌ， ０．２７２ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．３ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）、および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１．５ｇ），ジクロロメタン／メタノール，９９：１）によって精製し、予想化合物を得た（４６ ｍｇ， ５８％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８７および５．８４ （２Ｈ，． ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．５， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ １０．０， Ｈ−３）， ５．０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ４）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３．０９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β， ＋ Ｈ−１０β）， ２．４２ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４−３， Ｊ ＝ ７．０， Ｈ−１１α）， ２．２０および １．７１ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．１， （ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６−０．８５ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．４１ （９Ｈ， ｓ， Ｃ （ＣＨ３） ３）， １．１３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００７６】
例１５
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−第三−ブチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化３１】
2004511560.tif 000035
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２３４ ｍｇ， ０．４５５ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．８ ｍｌ）に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（６３μｌ， ０．４５５ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（７２μｌ， ０．４５５ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１１１ ｍｇ， ０．９１１ ｍｍｏｌ）および第三−ブタンチオール（１０２μｌ， ０．９１１ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．８ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（７ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７ ｍｌ）、および塩水（７ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（６ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（２１２ ｍｇ， ８１％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１） ： １７３８ （ＣＯ２）， １６８１ （ＣＯＳ）， １６５９ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２２ （Ｃ−Ｏ）， １１４１ （Ｃ−Ｏ）， １０７７ （Ｃ−Ｏ） １０３７ （Ｃ−Ｏ）， ９１１．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８９ （３Ｈ， Ｍ， ＯＣＨ２Ｏ ＋ Ｈ−３）， ５．０３ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７６ （１Ｈ， Ｈ−４）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３） ３．１３ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ３．０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６３ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．４０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．２３ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ ＝ １２．２， ＣＨＡＣＯＳ）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７−１．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２ ＋ ＣＨＢＣＯＳ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ， Ｃ （ＣＨ３） ３）， １．１２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ０．９９ （３Ｈ， ｓ，ＣＨ３）．
【００７７】
例１６
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−（メチルアミノ）カルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−メチルアミノ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化３２】
2004511560.tif 000036
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（５２ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．３４ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥） （１４μｌ， ０．１０ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１５．５ ｌ ０．１０ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（４９ ｍｇ， ０．４０ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．３ ｍＭ）に溶解したものおよびメチルアミン塩酸塩（１３． ５ ｍｇ， ０＋２０ ｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（５ ｍｌ）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ （２ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（４７ ｍｇ， ８９ ％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６１ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．４８ （１Ｈ， ｍ， ＮＨ）， ５．８５ （３Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２Ｏ ＋ Ｈ−３）， ５．０３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１７ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３．０９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．７４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．９， ＮＨＣＨ３）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）． ２．３７ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．２， Ｊ ＝ ７．０， Ｈ−１１α）， ２．１１および １．８４ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．５， ＣＨ２ＣＯＮ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ＋ＣＨ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．４−１．１ （５Ｈ， ｍ， ＣＨ ＋ ２ｘＣＨ２）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ０．９６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００７８】
例１７
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）カルボニルメチル−６， ６ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ジメチルアミノ−４′−デメトキシアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化３３】
2004511560.tif 000037
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（６０ ｍｇ， ０．１１７ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．４ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥） （１６．２μｌ， ０．１１１ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１８μｌ， ０．１１７ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（２８．６ ｍｇ， ０．２３４ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．１６ ｍｌ）に溶解したものおよびジメチルアミン（過剰量）を加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）、および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後に蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１．５ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（１１ ｍｇ， １７．４ ％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．５９ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−１７ ＋ Ｈ−１４）， ５．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８４ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０１ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．９， Ｈ−４）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２３ （ｌ Ｈ， ｍ， Ｈ１１β）， ３．０９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）および （３Ｈ， ｓ， ＮＣＨ３）， ２．８８ （３Ｈ， ｓ， ＮＣＨ３）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８’ ＋ Ｈ−１０β）， ２．３７ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．３５および １．７３ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １３．５， ＣＨ２ＣＯＮ）， ２．０１ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−６）， １．９５ − １．１０ （８Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７ ＋ ３ｘＣＨ２）， １．０８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ０．９６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００７９】
例１８
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）カルボニルメチル−６，６−ジメチル２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ジエチルアミノ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化３４】
2004511560.tif 000038
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（５７ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．３４ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥） （１５．３μｌ， ０．１１ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１７．１μｌ， ０．１１ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（２７．４ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２３μｌ， ０．２２ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．１６ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）、および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０ ｍ （１．５ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（５０ ｍｇ， ８０％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３）（δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８４ （３Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２Ｏ ＋ Ｈ−３）， ５．０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．８１ （Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．６９ （２Ｈ， ｍ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３，０８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９５ （３Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α＋ ＮＣＨ２ＣＨ３）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．４１および １．７１ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １３．３， ＣＨ２ＣＯｎ）， ２．３７ （１ Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．２， Ｊ ＝ ７．０， Ｈ−１１α）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， ２．０ − １．０ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．８９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．１０ （９Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２ ＋ ＣＨ３）， ０．９２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００８０】
例１９
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２− （ジエチルアミノ）カルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ジエチルアミノ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化３５】
2004511560.tif 000039
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２５０ ｍｇ， ０．４８７ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．８ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥） （６５μｌ， ０．４８７ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（７６ μｌ， ０．４８７ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１１９ ｍｇ， ０．９７４ ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１０５μｌ， ０．９７４ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．８ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）、および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（８ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９７：３）によって精製し、予想化合物を得た（２２６ ｍｇ， ８２％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．６， Ｈ−３）， ５．８２および ５．７８ （２Ｈ， ２ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．８１および ３．７２ （２Ｈ， ２ｍ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ３．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｈ−４）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８ｃｃ）， ２．９０ （３Ｈ， ｍ， Ｈ１０α ＋ ＮＣＨ２ＣＨ３）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．２， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．２４ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ ＝ １３．１， ＣＨＡＣＯＮ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９５− １．１５ （１０Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ ＋ ＣＨ２−７ ＋ ＣＨＢＣＯＮ ＋ ３ｘＣＨ２）， １．０６および １．０３ （６Ｈ， ２ｔ， Ｊ ＝ ７．１， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）， １．０４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ０．９２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００８１】
例２０
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−（ブト−２−エニル）オキシカルボニルメチル−６， ６ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−（ブト−２−エニル）−４′−デメチル−アンヒドロエピ−ホモハリングトニンの調製：
【化３６】
2004511560.tif 000040
１°）　方法Ａ
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（６０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．３５ ｍｌ）中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（１７μｌ， ０．１２ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１９μｌ， ０．１２ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（２９ ｍｇ， ０．１４ ｍｍｏｌ）およびクロチルアルコール（１７μｌ， ０．２４ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．１９ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で７２時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）、および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９７：３）によって精製し、予想化合物を得た（３６ ｍｇ， ５５％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （５ ｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６１ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．８５および ５．８１ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．４， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−２ ＝ ９．６， Ｈ−３）， ５．７５ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊｃ−ｂ’ ＝ １５．２， Ｊｃ−ｄ’ ＝ ６．５， Ｈ−ｃ）， ５．５５ （１Ｈ， ｍ， Ｊｂ−ｃ＝ １５．３， Ｈ−ｂ）， ５．０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．４６および ４．３８ （２Ｈ， ２ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １２．３， Ｊａ−ｂ’ ＝ ６．５， ＣＨ２−ａ）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３．０９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ１０β）， ２．４０ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．２， Ｊ ＝ ６．６， Ｈ−１１α）， ２．１３および １．７８ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７１ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊｄ−ｃ ＝ ６．５， Ｊｄ−ｂ ＝ １．１， ＣＨ３−ｄ）， １．５５ − １．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００８２】
２°）　方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム（１０ ｍｇ， ０．２２８ ｍｍｏｌ）を、例１で得たアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（１００ ｍｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ）をクロチルアルコール（１ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。 Ａｆｔｅｒ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ａｄジｔｉｏｎ ｏｆ１Ｎ塩酸を加えて中和し、水（５ ｍｌ）で希釈し、塩化ナトリウムで飽和した後、生成する水性層をジクロロメタン（３ ｘ ５ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（２ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１）によって精製し、予想した生成物を得た（６６ ｍｇ， ６２％）．このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００８３】
例２１
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−（ブト−２−エニル）オキシカルボニルメチル−６， ６ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−（ブト−２−エニル）−４′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化３７】
2004511560.tif 000041
６０％水素化ナトリウム（２１．９ ｍｇ， ０．９ｍｍｏｌ）を、アンヒドロ−ホモハリングトニン（４００ ｍｇ， ０．７６７ ｍｍｏｌ）を３−メチル−２−ブテノール（４ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて３６時間攪拌した。水（５０ ｍｌ）で希釈した後、水性層をジクロロメタン（３ ｘ ２０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をジクロロメタン（１５０ ｍｌ）で希釈し、水（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（３５０ ｍｇ粗生成物 ８１％）。このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（５ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９５：５）によって精製し、予想した生成物を得た（１０５ ｍｇ， ２４．５％）．このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （ｂ ｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６１ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６． ５７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−２ ＝ ９．４， Ｈ−３）， ５．８６および ５．７８ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．４， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．７２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｃ）， ５．５５ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−ｂ）， ５．０３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．４３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１１ （２Ｈａ ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）． ２．５９ （２Ｈｄ ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ１０β）， ２．３６ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．１， Ｊ ＝ ６．９， Ｈ−１１α）， ２．１３および １．６０ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．４３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７１ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊｄ−ｃ ＝ ５．５， Ｊｄ−ｂ ＝ １．１， ＣＨ３−ｄ）， １．７ − １．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００８４】
例２２
エピ−ホモハリングトニンから４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化３８】
2004511560.tif 000042
エピ−ホモハリングトニン（２６６ ｍｇ， ０．４８８ ｍｍｏｌ）をメタノール（６．７ ｍｌ）に溶解攪拌したものに、水酸化リチウム（１１９ ｍｇ， ０．４８８ ｍｍｏｌ）および水（２．２ ｍｌ）を加えた。周囲温度で５時間攪拌した後、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ７．０とし、エタノールを減圧留去した。ジクロロメタン（１０ ｍｌ）を加えた後、残留水性層を硫酸マグネシウムで粉砕混合することによって脱水する。濾過によって除いた固形物をジクロロメタン（４ｘ２ ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１２８ ｍｇ粗生成物 ４９％）。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
’Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＤＭＳＯ−ｄ６） （８ ｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９０ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４＝ ９．５， Ｈ−３）， ５．１１ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．９５ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．５８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．０６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ２．８１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．６８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３３ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １３．４， Ｊ ＝ ６．３， Ｈ−１１α）， ２．０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＯ２）， １．９−０．６ （１０Ｈ， ｍ， ＣＨ２−６ ＋ ＣＨ２−７ ＋ ３ｘＣＨ２）， ０．９９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ０．９７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００８５】
例２３
ホモハリングトニンから４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化３９】
2004511560.tif 000043
ホモハリングトニン（６０ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ ｍｌ）に溶解攪拌したものに、水酸化リチウム（２７ ｍｇ， １．１ ｍｍｏｌ）および水（０．５ ｍｌ）を加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、１ Ｎ塩酸を加えてｐＨ７〜８とし、エタノールを減圧留去した。ジクロロメタン（５ ｍｌ）を加えた後、残留水性層を硫酸マグネシウムで粉砕混合することによって脱水する。濾過によって除いた固形物をジクロロメタン（４ ｘ ２ ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２８ ｍｇ粗生成物 ４８％）。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１） ： ３６００−２８００ （ＣＯ２Ｈ， ＯＨ）， １７３８ （ＣＯ２）， １６５７ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０５ （Ａｒ）， １２２３ （Ｃ−Ｏ）， １１６６ （Ｃ−Ｏ）， １０８０ （Ｃ−Ｏ）， １０４１ （Ｃ−Ｏ）， ９１２．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＤＭＳＯ−ｄ６） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．８９ ＋ ５．８６ （２Ｈ， ２ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．６， Ｈ−３）， ５．１３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．０２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３＝ ９．６， Ｈ４）， ３．５９ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ２．８１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７および ３．６）， Ｈ−８α）， ２．６９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３３ （ Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ７． Ｈ−１１ｃ）， １．８６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．６８ ＋ １．５７ （４Ｈ， ２ｍ， ＣＨ２−７ ＋ＣＨ２ＣＯ２）， １．１６ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．０２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００８６】
例２４
（２’Ｓ）−４′−エチル−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４０】
2004511560.tif 000044
１°）　方法Ａ
例３で得た４′−エチル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（５９ ｍｇ， ０．１０９ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（０．３ ｍｌ）に溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．１９５ ｍｌ， ０， ９８ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ Ｗ／Ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（２．８ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ６ ｍｌ）を加えてｐＨ８とした。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ １０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（４６ ｍｇ粗生成物 ７６％）。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９５および ５．８５ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．３， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．３， Ｈ−３）， ５．０３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．１１ （２Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ２．９３ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５９および２．５１ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．６， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．５７ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．２， Ｊ ＝ ６．８， Ｈ−１１α）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７１ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５ − ０．６ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００８７】
２°）　方法Ｂ
例２２で得た４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニン（４０ ｍｇ， ０．０７５ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．２６ ｍｌ）に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥）（１０μｌ， ０．０７５ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１２μｌ， ０．０７５ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（１８．４ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）およびエタノール（８μｌ， ０．１３８ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．１６ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（５ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）、および塩水（５ ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（１１ ｍｇ， ２６ ％）。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００８８】
例２５
（２′Ｒ）−４′−エチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化４１】
2004511560.tif 000045
１°）方法Ａ
例４で得た４′−エチル−４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２２０ ｍｇ， ０．４０６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．１ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．７２８ ｍｌ， ３．６ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（１０ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ３１．５ ｍｌ）をｐＨ８〜９となるまで加え、生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ２０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（８ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（１２５ ｍｇ， ５５％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ　Ｃ３０Ｈ４２ＮＯ９ に対して計算値［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５６０．２８６０，実測値５６０．２８６３．
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１） ： ３５１６ （ＯＨ）， ３４２７ （ＯＨ）， １７４１ （ＣＯ２）， １６５６ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２４ （Ｇ−Ｏ）， １１８３ （Ｃ−Ｏ）， １１１４ （Ｃ−Ｏ） １０８３ （Ｃ−Ｏ）， １０３５ （Ｃ−Ｏ）， ９１１．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８６ （２Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５，０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．０２ （２Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５３ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ２．９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８） ＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．２４および １．９０ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．２， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５ − １．１５ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１９ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）．
【００８９】
２°）　方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム（２．４ ｍｇ， ０．１ ｍｍｏｌ）をホモハリングトニン（３００ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（３０ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で２７時間攪拌した。水（１０ ｍｌ）を加えた後、生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタンで抽出した（３ ｘ ２０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（６５ ｇ），緩衝液ＮＨ４Ｃｌ−ＨＣｌ／メタノール，８２：１８）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をアルキル化してｐＨ８〜９とし、ジクロロメタンで抽出した（３ ｘ ５０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２９８ ｍｇ； ９７％）。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００９０】
例２６
（２′Ｓ）−４′−イソプロピル−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４２】
2004511560.tif 000046
例５で得た４′−イソプロピル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピ− ホモハリングトニン（４６ ｍｇ， ０．０８３ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．２３ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．１４８ ｍｌ， ０．７４５ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（２．２ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ４ ｍｌ）をｐＨ８となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ５ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（３０ ｍｇ粗生成物 ６４％）。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９４および ５．８５ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．３， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．０３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．９８ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ ６．２， ＯＣＨ （ＣＨ３）２）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５４ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５７および ２．４９ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．６， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．５６ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ７．０， Ｈ−１１α）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８９ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７１ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １． ５ − ０．６ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２２および １．２１ （６Ｈ， ２ｄ， Ｊ ＝ ６．２， ＯＣＨ（ＣＨ３）２）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００９１】
例２７
（２′Ｒ）−４′−イソプロピル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化４３】
2004511560.tif 000047
１°）　方法Ａ
例６で得た４′−イソプロピル−４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２２０ ｍｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．６４ ｍｌ， ３．２４ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（９．５ ｍｌ）を加え、温度を２０℃まで上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０， ７６ Ｍ， １７．４ ｍｌ）をｐＨ８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ２０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（６ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９７：３）によって精製し、予想化合物を得た（１０３ ｍｇ， ５０％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ　Ｃ３１Ｈ４４ＮＯ９に対する計算値［Ｍ ＋ Ｈ］’’５７４．３０１６，実測値５７４．３０１２．
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１） ： ３５１９ （ＯＨ）， ３４３０ （ＯＨ）， １７３５ （ＣＯ２）， １６５５ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２４ （Ｇ−Ｏ）， １１８２ （Ｃ−Ｏ）， １１０９ （Ｃ−Ｏ）， １０３９ （Ｇ−Ｏ）， ９１０．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８６ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．８８ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ ６．２， ＯＣＨ（ＣＨ３）２）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５４ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （ Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．１９および １．８７ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．０， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １． ９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５−１．１６ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２） １．１８ （１２Ｈ， ｍ， ＯＣＨ（ＣＨ３）２ ＋ ２ｘＣＨ３）．
【００９２】
２°）　方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム（１３ ｍｇ， ０．３２５ ｍｍｏｌ）を、（２回に分けて、ｔ＝０およびｔ＝１６時間後に）ホモハリングトニン（４４０ ｍｇ， ０．８０７ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６ ｍｌ）に溶解したものに周囲温度でアルゴン下にて攪拌しながら加えた。最後に添加してから４時間後に、混合物を０．１Ｎ塩酸（１５７ ｍｌ）を加えてｐＨ１．９に調整し、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ８ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし（０．３ ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（８ ｘ ８ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（３１１ ｍｇ粗生成物 ６７％）。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，６１：３９）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ１０とし、ジクロロメタンで抽出した（６ｘ８ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１４３ ｍｇ ； ３１％）。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００９３】
例２８
（２′Ｓ）−４′−ベンジル−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４４】
2004511560.tif 000048
例７で得た４′−ベンジル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（２８ ｍｇ， ０．０４６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．１４ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（８３ ｐｉ， ０．４１７ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（２ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０， ７６ Ｍ， ４ ｍｌ）をｐＨ８となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ３ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（３０ ｍｇ粗生成物， １００％）。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
７．３４ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９０ （３Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２Ｏ ＋ Ｈ３）， ５．１２および５．０７ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １２．４， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ５．０１ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｈ４）， ３．６０ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３． １３ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２． ９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６６および ２．５７ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．７， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．４０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６−０．８ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００９４】
例２９
（２′Ｒ）−４′−ベンジル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化４５】
2004511560.tif 000049
１°）　方法Ａ
例８で得た４′−ベンジル−４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２６１ ｍｇ， ０．４３２ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．３ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．７７５ ｍｌ， ３．８９ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（１８．６ ｍｌ）を加えて、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ３７ ｍｌ）をｐＨ８となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ２０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（８ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９５：５）によって精製し、予想化合物を得た（８０ ｍｇ， ３０％）。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
ＩＲ （ｆｉｌｍ） （ｃｍ−’） ： ３５２０ （ＯＨ）， ３４０１ （ＯＨ）， １７４４ （ＣＯ２）， １６５５ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２４ （Ｃ−Ｏ）， １１７３ （Ｃ−Ｏ）， １０８２ （Ｃ−Ｏ）， １０３７ （Ｃ−Ｏ）， ９１０．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
７．３３ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ６． ６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．４４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ３）， ５．７７および ５． ６５ （２Ｈ， ２ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０９および ４．９４ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １２．４， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ １０， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ１０β）， ２．４０ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．３１および１．９２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２５ （１Ｈ， ｓ， ＯＨ）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００９５】
２°）　方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム（１０ ｍｇ， ０．２７５ ｍｍｏｌ）をホモハリングトニン（３００ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（４ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１５ ｍｌ）を加えてｐＨ２．５に調整した後、水性層をエーテル（３ｘ１５ ｍｌ）で洗浄し、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし（１．５ ｍｌ）、ジクロロメタン（６ ｘ １５ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，４７：５３）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９として、ジクロロメタンで抽出した（３ ｘ ５ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１５４ ｍｇ ； ４５％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
【００９６】
例３０
（２′Ｒ）−４′−メチルチオ−４′−デメトキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化４６】
2004511560.tif 000050
例９で得た４′−メチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２０９ ｍｇ， ０．３８４ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．６０８ ｍｌ， ３．４６ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（１２．２ ｍｏｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ２９ ｍｌ）をｐＨ８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ２０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（ｎ−オクタデシルシラン，１５μｍ（２０ ｇ），メタノール／緩衝液ｐＨ３，３２：６８）によって精製し、保持した画分を合わせた。メタノールを真空留去した後、残留水性層（２５０ ｍｌ）ｐＨ８に調整し、ジクロロメタン（３ ｘ ８０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１００ ｍｇ， ４６．５％）。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ　Ｃ２９Ｈ４０ＮＯ８Ｓに対する計算値 ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５６２．２４７５，実測値５６２．２４７７
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１） ： ３５１３ （ＯＨ）， ３３６９ （ＯＨ）， １７４４ （ＣＯ２）， １６８８ （ＣＯＳ）， １６５５ （Ｃ＝Ｃ−０）， １５０３ （Ａｒ）， １２２３ （Ｃ−Ｏ）， １１５０ （Ｃ−Ｏ）， １０８１ （Ｃ−Ｏ） １０３５ （Ｃ−Ｏ）， ９１１．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８７ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．４２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ８β＋ Ｈ−１０β）， ２．５０および ２．０３ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １５．８， ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．４０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．２３ （３Ｈ， ｓ， ＳＣＨ３）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６−１． ２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００９７】
例３１
（２′Ｓ）−４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４７】
2004511560.tif 000051
例１０で得た４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニン（１８ ｍｇ， ０．０３２ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（９０ μｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（５８μｌ， ０．２９ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（２ ｍｌ）を加えて、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ２ ｍｌ）をｐＨ８となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ２ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１８ ｍｇ粗生成物 ７６％）。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９５および ５．８５ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．２， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．０３ （１Ｈ． ｓ． Ｈ−１）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ４）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．４３ （１ Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．８９ （２Ｈ， ｍ， ＳＣＨ２ＣＨ３）， ２．７９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．５８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．４０（１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ＝１４．２， Ｊ ＝ ６． Ｈ−１１α）． ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５ − ０．６ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４， ＳＣＨ２ＣＨ３）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００９８】
例３２
（２′Ｒ）−４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化４８】
2004511560.tif 000052
例１１で得た４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２５１ ｍｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．１ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．８０３ ｍｌ， ４．０５ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（１４．６ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、 炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ３５．９ ｍｌ）をｐＨ８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ２０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（８ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９．５：０．５〜９５：５）によって精製し、予想化合物を得た（１２０ ｍｇ， ４６％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ　Ｃ３０Ｈ４２ＮＯ８Ｓに対する計算値 ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５７６．２６３１，実測値５７６． ２６２４
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）； ３５１４ （ＯＨ）， ３３９１ （ＯＨ）， １７４４ （ＣＯ２）， １６８７ （ＣＯＳ）， １６５６ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２３ （Ｃ−Ｏ）， １１５９ （Ｃ−Ｏ）． １０８１ （Ｃ−Ｏ）， １０３５ （Ｃ−Ｏ）， ９１１．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３．４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．９７ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３＝９．８， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．４３ （１Ｈｓ ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．８４ （２Ｈ， ｍ， ＳＣＨ２ＣＨ３）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．４６および １．９８ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １５．８， ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ＝ １４．０， Ｊ ＝６．９， Ｈ−１１α）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６ｇ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５， ＳＣＨ２ＣＨ３）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【００９９】
例３３
（２′Ｓ）−４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４９】
2004511560.tif 000053
例１２で得た４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニン（２８ ｍｇ， ０．０４９ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．１４ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（８８μｌ， ０．４４ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（２ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ４ ｍｌ）をｐＨ８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ３ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１９ ｍｇ粗生成物 ６６％）。このようにして得た粗生成物を下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ １０．０， Ｈ−３）， ５．９４および５．８８ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．４， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０３ （１Ｈ， β Ｈ−１）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．６４ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ（ＣＨ３）２）， ３．４１ （１Ｈ， ｓ， ＯＨ）， ３．１１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．７７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ１０β）， ２．４０ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．２， Ｊ ＝ ６．９， Ｈ−１１α）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７−０．６ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２９および１．２７ （６Ｈ， ２ｄ， Ｊ ＝ ６．８， ＣＨ（ＣＨ３）２）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１００】
例３４
（２′Ｒ）−４′−イソプロピルチオ−４＝デメトキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化５０】
2004511560.tif 000054
例１３で得た４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−ホモハリングトニン（２６７ ｍｇ， ０．４６７ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．１ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．８３９ ｍｌ， ４．２ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（１５．６ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ３８．２ ｍｌ）をｐＨ８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ２０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（８ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／ メタノール，９９：１）によって精製し、予想化合物を得た（１１８ ｍｇ， ４３％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ　Ｃ３１Ｈ４４ＮＯ８Ｓに対する計算値 ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５９０．２７８８，実測値５９０． ２７８９
ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）： ３５２１ （ＯＨ）， ３３８５ （ＯＨ）， １７４３ （ＣＯ２）， １６８１ （ＣＯＳ）， １６５６ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２３ （Ｃ−Ｏ）， １１５９ （Ｃ−Ｏ）， １０８２ （Ｃ−Ｏ）， １０３９ （Ｃ−Ｏ）， ９１０．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８８ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３＝９．８， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５６ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ ６．９， ＣＨ （ＣＨ３）２）， ３．４４ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １１．１および６．８， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）， ２．４０および１．９２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １５．６， ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １３．９， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）： １．２７および１．２５ （６Ｈ， ２ｄ， Ｊ ＝ ６．９， ＣＨ（ＣＨ３）２）， １．１８ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）．
【０１０１】
例３５
（２′Ｓ）−４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化５１】
2004511560.tif 000055
例１４で得た４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニン（６０ ｍｇ， ０．１０２ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．３ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．１８３ ｍｌ， ０．４４ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（３ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ８．６ ｍｌ）をｐＨ８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ８ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（３０ ｍｇ粗生成物 ４８％）。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５９ （１Ｈ， Ｓ， Ｈ−１４）， ５．９６および５．８９ （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ ＝ １．３， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．９， Ｈ−３）， ５．０３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３，７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．３９ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１３ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ１０α）， ２．７４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．６２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．４１ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７１ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６ − ０．８ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．４４ （９Ｈ， ｓ， Ｃ（ＣＨ３）３）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）
【０１０２】
例３６
（２′Ｒ）−４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化５２】
2004511560.tif 000056
例１５で得た４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニン（２１６ ｍｇ， ０．３７ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．１ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．６５８ ｍｌ， ３．３３ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（１２．６ ｍｌ）を加え、温度を２０℃まで上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ３１．５ ｍｌ）をｐＨ８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（８ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９５：５）によって精製し、予想化合物を得た（７０ ｍｇ， ３１．５％）。このようにして得た粗生成物を下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ　Ｃ３２Ｈ４６ＮＯ８Ｓに対する計算値 ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ６０４． ２９４４，実測値６０４．２９４０
ＩＲ （ｆｉｌｍ） （ｃｍ−’） ： ３５１４ （ＯＨ）， ３３６９ （ＯＨ）， １７４４ （ＣＯ２）． １６７９ （ＣＯＳ）， １６５５ （Ｃ＝Ｃ−Ｏ）， １５０４ （Ａｒ）， １２２３ （Ｃ−Ｏ）， １１５９ （Ｃ−Ｏ）， １０８１ （Ｃ−Ｏ） １０３５ （Ｃ−Ｏ）， ９１０．
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８９ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．９， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．４６ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８ ＋ Ｈ−１０β）， ２．３２および１．８１ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １５．５， ＣＨ２ＣＯＳ）， ２．３８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６ − １．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．４２ （９Ｈ， ｓ， Ｃ（ＣＨ３）３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１７５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１０３】
例３７
（２′Ｒ）−４′−（ブト−２−エニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５３】
2004511560.tif 000057
６０％水素化ナトリウム（１５ ｍｇ， ０．３６６ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（５００ ｍｇ， ０．９１７ ｍｍｏｌ）をクロチルアルコール（１ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を生成する混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １０ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタン（３ ｘ １０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（４５４ ｍｇ粗生成物 ７０％）。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，５５：４５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．２とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１２２ ｍｇ； ３０％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８６および５．８５ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．５， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．７４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｃ）， ５．５３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｂ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．４６および４．３５ （２Ｈ， ２ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １２．３， Ｊａ−ｂ ＝ ６．５， ＣＨ２−ａ）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５５ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．２５および１．９０ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．４， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７２ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊｄ−ｃ ＝ ６．６， Ｊｄ−ｂ ＝ １．２， ＣＨ３−ｄ）， １．３９ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１８ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）．
【０１０４】
例３８
（２′Ｓ）−４′− （ブト−２−エニル）−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化５４】
2004511560.tif 000058
６０％水素化ナトリウム（１５ ｍｇ， ０．３６６ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（５００ ｍｇ， ０．９１７ ｍｍｏｌ）をクロチルアルコール（５ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４に調整した後、水性層をエーテルで洗浄し（３ ｘ １０ ｍｌ）、水（５０ ｍｌ）で希釈した。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ１０．６とし、ジクロロメタンで抽出した（５ ｘ １５ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（４５６ ｍｇ粗生成物 ７８％）。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，６５：３５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（５６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１８８ ｍｇ； ３２％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．９４および５．８５ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．２， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．７６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｃ）， ５．５４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｂ）， ５．０３ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．４９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５３ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６１および２．５２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．７， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および６．８， Ｈ−１１α）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）および （３Ｈ， ｄｄ， Ｊｄ−ｃ ＝ ６．５， Ｊｄ−ｂ ＝ ０．９， ＣＨ３−ｄ）， １．２０ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ０．９３ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ０．７３６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
【０１０５】
例３９
（２′Ｒ）−４′−（３−メチル−２−ブテニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５５】
2004511560.tif 000059
６０％水素化ナトリウム（２９．４ ｍｇ， ０．７３５ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（５００ ｍｇ， ０．９１７ ｍｍｏｌ）を３−メチル−２−ブテノール（４ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１５ ｍｌ）を加えてｐＨ２．５に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １５ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし（１．５ ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １５ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（４６４ ｍｇ粗生成物 ８５％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，４７：５３）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９として、ジクロロメタンで抽出した（３ ｘ ５ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２６６ ｍｇ ； ４８％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８６および５．８４ （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ ＝ １．５， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．２８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−Ｃ＝）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．５４および４．４２ （２Ｈ， ２ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １２．４， Ｊ ＝ ７．１， ＯＣＨ２）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５４ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １１． ５および７．０， Ｈ−１０α）， ２．５８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．２４および１．８９ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．４， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３−Ｃ＝）， １．６８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３−Ｃ＝）， １．３９ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１０６】
例４０
（２′Ｒ）−４′− （２−プロペニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５６】
2004511560.tif 000060
６０％水素化ナトリウム（２９．８ ｍｇ， ０．７４５ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（５０８ ｍｇ， ０．９３２ ｍｍｏｌ）を２−プロペノール（５ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１７ ｍｌ）を加えてｐＨ２．１に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １５ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし（１．５ ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １５ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（４１７ ｍｇ粗生成物 ７８％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，６１．５：３８．５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ１０とし、ジクロロメタンで抽出した（５ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２８９ ｍｇ； ５４％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８７ （１Ｈ， ｍ， ＨＣ＝）， ５．８５ （２Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．３０ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ １７．２， ＝ＣＨ２）， ５．２２ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ １０．４， ＝ＣＨ２）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．５３および４．４２ （２Ｈ， ２ｍ， ＪＡＢ ＝ １３．３， Ｊ ＝ ５．６， ＯＣＨ２）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １１．０および６．９， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．２８および１．９０ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．５， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２９ （１Ｈ， ｓ， ４”−ＯＨ）， １．１９ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）．
【０１０７】
例４１
（２′Ｒ）−４′−（２−メチル−２−プロペニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５７】
2004511560.tif 000061
６０％水素化ナトリウム（２３．５ ｍｇ， ０．４７０ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（４００ ｍｇ， ０．７３４ ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロペノール（４ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１５ ｍｌ）を加えることによってｐＨ２に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ８ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし（０．３ ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（４ ｘ ８ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（３０２ ｍｇ粗生成物 ７０％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー （オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，５５：４５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア（０．９ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ９．８とし、ジクロロメタンで抽出した（５ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１８３ ｍｇ ； ４３％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８５ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．９６および４．９１ （２Ｈ， ２ｓ， ＝ＣＨ２）， ４．４７および４．３３ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １３．３， ＯＣＨ２）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５１ （１ Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １１．０および６．８， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．３０および１．９２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６． ５， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３−Ｃ＝）， １．５−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１９ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）．
【０１０８】
例４２
（２′Ｒ）−４′−（２−ブチニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５８】
2004511560.tif 000062
６０％水素化ナトリウム（３０ ｍｇ， ０．７５ ｍｍｏｌ）を、（ｔ＝０，ｔ＝１．５，ｔ＝３．５，ｔ＝５およびｔ＝２４時間後の５回に分けて）ホモハリングトニン（５１０ ｍｇ， ０．９３６ ｍｍｏｌ）を２−ブチノール（２．９ ｍｌ）に溶解したものに周囲温度でアルゴン下にて攪拌しながら加えた。最後に添加してから２時間後に、０．１Ｎ（１７ ｍｌ）を加えることによってｐＨ２．１に調整し、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １０ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし（０．３ ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（３６８ ｍｇ粗生成物 ６７．５％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，６５：３５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ１０とし（０．４ ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ ８ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１７１ ｍｇ； ４６． ５％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ；
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．５， Ｈ−３）， ５．９４および５．８７ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．５， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．６０および４．４８ （２Ｈ， ２ｄｑ， ＪＡＢ ＝ １５．２， Ｊ ＝ ２．４， ＯＣＨ２）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５１ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １３．９， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．３０および１．８８ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．５， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．８６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．４， ＣＨ３−Ｃ≡）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１０９】
例４３
（２′Ｒ）−４′−（ヘキサ−２，４−ジエニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５９】
2004511560.tif 000063
６０％水素化ナトリウム（８．８ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（３００ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）を（Ｅ，Ｅ）−ヘキサ−１，４−ジエノール（３ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を３５℃でアルゴン下にて１時間４５分攪拌した。０．１Ｎ塩酸（９ ｍｌ）を加えることによってｐＨ１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ６ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ１０とし（０．３ ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（４ ｘ ６ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（２２４ ｍｇ粗生成物 ６７％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２ μｌ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，４０：６０）。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し（１０ ｍｌ）、２５％アンモニアでｐＨ９．５に調整し（０．３ ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ ８ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１７５ ｍｇ ； ４３％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （８ ｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ６．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊｃ−ｂ ＝ １５．２， Ｊｃ−ｄ ＝ １０．５， Ｈ−ｃ）， ６．０６ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊｄ−ｅ ＝ １５．０， Ｊｄ−ｃ ＝ １０．６， Ｊｄ−ｆ ＝ １．４， Ｈ−ｄ）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８４および５．８３ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．５， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．７６ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊｅ−ｄ＝１５．０， Ｊｅ−ｆ ＝ ６． ８， Ｈ−ｅ）， ５．５６ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊｂ−ｃ＝ １５．３， Ｊｂ−ａ＝６．６， Ｈ−ｂ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．５３および４．４２ （２Ｈ， ２ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １２．８， Ｊａ−ｂ ＝ ６．６， ＣＨ２−ａ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３＝９．８， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５および６．９， Ｈ−１０α）， ２．５８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．２６および１．８８ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．４， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ￣６， ＣＨ３−ｆ）および（２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２） １．２８ （１Ｈ， ｓ， ４”ＯＨ）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１１０】
例４４
（２′Ｒ）−４′−（メチルシクロプロピル）メチル−４′−デメチル− ホモハリングトニンの調製：
【化６０】
2004511560.tif 000064
６０％水素化ナトリウム（３．８ ｍｇ， ０．０９５ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（２６３ ｍｇ， ０．４８２ ｍｍｏｌ）を（１−メチルシクロプロピル）メタノール（２．３ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２０時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（９ ｍｌ）を添加することによってｐＨ２に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １０ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニア（０．３ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ ８ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（２３１ ｍｇ粗生成物 ８０％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．５とし（０．４ ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ ８ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１７３ ｍｇ ； ６９％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．６， Ｈ−３）， ５．８６ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．８６および３．７２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １１．２， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５３ （１Ｈ． ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．２８および１．９５ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２９ （１Ｈ， ｓ， ４”−ＯＨ）， １．１９ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）， １．０９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３−ｃ）， ０．４４および０．３５ （４Ｈ， ２ｍ， ＣＨ２−ｄ， ｅ）．
【０１１１】
例４５
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）カルボニルメチル−６， ６ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチルアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化６１】
2004511560.tif 000065
４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン（１ ｇ， １．９４７ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ ｍｌ）にアルゴン下にて混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥） （２７０μｌ， １．９４７ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（３０５μｌ， １．９４７ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（４７６ ｍｇ， ３．８９６ ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（２８０μｌ， ３．８９９ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で２０時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１９ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を水（２７ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２７ ｍｌ）、および塩水（２７ ｍｌ）で連続して洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタン（２７ ｍｌ）で最後に抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１０ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜８０：２０）によって精製し、予想化合物を得た（８３８ ｍｇ， ７２％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （５ ｐｐｍ． Ｊ Ｈｚ） ：
６．６１ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．５７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ５．８３ （３Ｈ， ｍ， Ｈ−３ ＋ ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．４３および４．３３ （２Ｈ， ２ｄｑ， ＪＡＢ ＝ １２．７， ＪＨ−Ｆ ＝ ８．６， ＯＣＨ２ＣＦ３）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．２３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β）， ３．０９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６および７．２， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．１８および１．８４ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．５， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５ − １．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１１２】
例４６
（２′Ｓ）−４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化６２】
2004511560.tif 000066
例４５で得た４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニン（３００ ｍｇ， ０．５０４ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．５５ ｍｌ）にアルゴン下にて溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（０．９０３ ｍｌ， ４．５３ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（１４ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で２．７５時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ２５ ｍｌ）をｐＨ８．７となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタンで抽出し（３ ｘ １１．４ ｍｌ）、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１５ｇ），ジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９０：１０）によって精製し、予想化合物を得た（２１１ ｍｇ， ６８％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３）（δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４’）， ５．９４および ５．８５ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．３， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｈ−３）， ５．０５ （ Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．５３および４．３２ （２Ｈ， ２ｄｑ， ＪＡＢ ＝ １２．６， ＪＨ−Ｆ ＝ ８．４， ＯＣＨ２ＣＦ３）， ３．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．３６ （１ Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．０８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．７０および２．６４ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．８， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．５７ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．８， Ｈ−１１α）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．３４ （１Ｈ， ｓ， ４”−ＯＨ）， １．３−１．１５ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．１７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０３ （１ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ０．９７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ０．７０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
【０１１３】
例４７
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）カルボニルメチル− ６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′− デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニンの調製：
【化６３】
2004511560.tif 000067
４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン（７２３ ｍｇ， １．４０７ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５．１ ｍｌ）にアルゴン下にて混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（水酸化カリウム上で乾燥） （１９６μｌ， １．４０８ ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（２２０μｌ， １．４０７ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。 周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（３４４ ｍｇ， ２．８１６ ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（２０２ μｌ， ２．８１３ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２．２ ｍｌ）に溶解したものを加えた。周囲温度で１７時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１４ ｍｌ）で希釈した。生成する有機層を、水（１９ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１９ ｍｌ）、および塩水（１９ ｍｌ）で連続して洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタン（１９ ｍｌ）で最後に抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（１０ｇ），ジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９０：１０）によって精製し、予想化合物を得た（５２３ ｍｇ， ７７％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｈ−３）， ５．８６および５．７９ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．４， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．４１および４．３５ （２Ｈ， ２ｍ， ＯＣＨ２ＣＦ３）， ３．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β ＋ Ｈ−８α）， ２．９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および ６．７， Ｈ１１α）， ２．２０および １．６８ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．７， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １． ９３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７ − １．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １． １０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１１４】
例４８
（２′Ｒ）−４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６４】
2004511560.tif 000068
例４７で得た４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニン（５０７ ｍｇ， ０．８５１ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２．６ ｍｌ）にアルゴン下にて溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液（１．５２５ ｍｉ， ７．６５９ ｍｍｏｌ， ＨＢｒ ３０％ ｗ／ｗ）を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水（２４ ｍｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で２．７５時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液（０．７６ Ｍ， ４４ ｍｌ）をｐＨ８．５となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタンで抽出し（３ ｘ １９ ｍｌ）、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（５０８ ｍｇ粗生成物 ９７％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，６０：４０〜２０：８０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア（０．４ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ９．６とし、ジクロロメタンで抽出した（１２ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１２２ ｍｇ； ２３％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５，９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８６および５．８４ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．２， ＯＣＨ２Ｏ）， ４．４２および４．２６ （２Ｈ， ２ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １２．７， ＪＨ−Ｆ ＝ ８．４， ＯＣＨ２ＣＦ３）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．４５ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．３７および１．９３ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．５， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５５−１．１５ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．２５ （１Ｈ， ｓ， ４”−ＯＨ）， １．１９ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）．
【０１１５】
例４９
（２′Ｒ）−４′−シクロプロピルメチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６５】
2004511560.tif 000069
６０％水素化ナトリウム（３．２ ｍｇ， ０．０８ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（２１０ ｍｇ， ０．３８５ ｍｍｏｌ）をシクロプロピルメタノール（１．５３ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（６ ｍｌ）を加えてｐＨ１．８に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ５ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニア（０．３ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ ５ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し（１７５ ｍｇ粗生成物 ７８％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，５７：４３）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア（０．４ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ ６ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１７０ ｍｇ； ５１％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８７および５．８６ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．３， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．８３および３．７７ （２Ｈ， ２ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １１．４， Ｊａ−ｂ＝１．３， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ￣１０， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５５ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．１， Ｊ ＝ ６．８， Ｈ−１１α）， ２．２７および１．９３ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ＝１６．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｂ）， ０．５５および０．２４ （４Ｈ， ２ｍ， ＣＨ２−ｃ， ｄ）．
【０１１６】
例５０
（２′Ｒ）−４′−ブチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６６】
2004511560.tif 000070
６０％水素化ナトリウム（４．９５ ｍｇ， ０．１２４ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（２２５ ｍｇ， ０．４１２５ ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２．２５ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２０時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（６ ｍｌ）を加えてｐＨ１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ６ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニア（０．４３ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ１０とし、ジクロロメタンで抽出した（１０ ｘ ８ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（１７８ ｍｇ粗生成物 ７４％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア（０．４ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ１０とし、ジクロロメタンで抽出した（８ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１０７ ｍｇ ； ４４％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８６ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．０２および３．９２ （２Ｈ， ２ｄｔ， ＪＡＢ ＝ １０．８， Ｊａ−ｂ＝６．８， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β ＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および６．８， Ｈ−１１α）， ２．２５および１．９２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｂ）， １．４５−１．１５ （８Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｃおよび３ｘＣＨ２）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３， ＣＨ３−ｄ）
【０１１７】
例５１
（２′Ｒ）−４′−プロピル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６７】
2004511560.tif 000071
６０％水素化ナトリウム（８．９ ｍｇ， ０ ２２３ ｍｍｏｌ）をホモハリングトニン（４０５ ｍｇ， ０．７４２ ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール（４ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１２ ｍｌ）を加えてｐＨ１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ８ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニア（０．８ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ９．６とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（３７４ ｍｇ粗生成物 ８８％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，６２：３８〜５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア（０．８ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ９．６とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２４４ ｍｇ； ５７％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （８ ｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８６ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．９７および ３．８９ （２Ｈ， ２ｄｔ， ＪＡＢ ＝ １０．６， Ｊａ． ｂ ＝ ６．８， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）， ２．３８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０および６．７， Ｈ−１１α）， ２．２５および１．９２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｂ）， １．５−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４， ＣＨ３−ｃ）
【０１１８】
例５２
（２′Ｒ）−４′−イソブチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６８】
2004511560.tif 000072
６０％水素化ナトリウム（８．８ ｍｇ， ０．２２０ ｍｍｏｌ）をホモハリングトニン（３９７５ ｍｇ， ０．７２８２ ｍｍｏｌ）をイソ−ブタノール（４ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１１ ｍｌ）を加えてｐＨ１．８に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ８ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．７とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（３１６ ｍｇ粗生成物 ７６８％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１３５ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した （６ ｘ １０ ｍｌ）．合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２５４ ｍｇ ； ６１％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．５， Ｈ−３）， ５．８６ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０６ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．８１および３．７１ （２Ｈ， ２ｄｔ， ＪＡＢ ＝ １０． ７， Ｊａ−ｂ ＝ ６．７， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．５， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １４． １および ６．８， Ｈ−１１α）， ２．２６および１．９４ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．８５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５−１．１５ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１９ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）， ０．９１ （３Ｈ， ｄ， Ｊｅ． ｂ ＝ ６．８， ＣＨ３−ｃ）， ０．９０ （３Ｈ， ｄ， Ｊｄ−ｂ ＝ ６．８， ＣＨ３−ｄ）．
【０１１９】
例５３
（２′Ｒ）−４′−（ヘキサ−４−エニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６９】
2004511560.tif 000073
６０％水素化ナトリウム（１０．９６ ｍｇ， ０．２７４ ｍｍｏｌ）をホモハリングトニン（３７４ ｍｇ， ０．６８５ ｍｍｏｌ）を４−ヘキセニルノール（４ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて４５分間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１２ ｍｌ）を加えてｐＨ１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ８ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ１０とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（３５８ ｍｇ粗生成物 ８５％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１３５ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，３０：７０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテル（５ ｍｌ）、ジクロロメタン（５ ｍｌ）で洗浄し、２５％アンモニア（０．８ ｍｌ）でアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２２６ ｍｇ； ５４％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８５ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．４２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−ｅ，ｄ）， ５．０５ （１Ｈ． ｓ， Ｈ−１）， ３．９９および ３．９２ （２Ｈ， ２ｍ， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２，３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０および６．７， Ｈ−１１α）， ２．２４および１．９２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．２， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０ （３Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａおよび ＣＨ２−ｃ）， １．９２ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６３ （５Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｂおよびＣＨ３−ｆ）， １．５−１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．１８ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）．
【０１２０】
例５４
（２′Ｒ）−４′−ヘキシル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化７０】
2004511560.tif 000074
６０％水素化ナトリウム（６．６ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）をホモハリングトニン（３００ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサノール（３ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（５ ｍｌ）を加えてｐＨ１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １０ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１３５ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，３０：７０）によって精製した。メタノールを真空留去し、０．１Ｎ塩酸（５ ｍｌ）を加えてｐＨ１．９に調整した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し（３ｘ５ ｍｌ）２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１５８ ｍｇ ； ４７％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８６ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．０および３．９１ （２Ｈ， ２ｍ， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．９， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．７， Ｈ−１１α）， ２．２５および１．９２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．２， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．１７ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｂ）， １．５−１．１ （１２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｃ， ｄ， ｅおよび３ｘＣＨ２）， １．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８３， ＣＨ３−ｆ）．
【０１２１】
例５５
（２′Ｒ）−４′−（ブト−２−エニル）−４′−デメチル−ハリングトニンの調製：
【化７１】
2004511560.tif 000075
６０％水素化ナトリウム（７．４ ｍｇ， ０．１８８ ｍｍｏｌ）をハリングトニン（２５０ ｍｇ， ０．４７１ ｍｍｏｌ）をクロチルアルコール（２．５ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １０ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し（３ ｘ １０ ｍｌ）、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（２６８ ｍｇ粗生成物 ９９．５０％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，６５：３５〜６０：４０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．２とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １５ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１５７ ｍｇ； ５８． ５％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８５ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．７５ （１ Ｈ， ｄｑ， Ｊｃ−ｂ ＝ １５．３， Ｊｃ−ｄ ＝ ６．４， Ｈ−ｃ）， ５．５５ （１ Ｈ， ｄｔｑ， Ｊｂ−ｃ＝１５．３， Ｊｂ−ａ ＝ ６．４， Ｊｂ−ｄ ＝ １．７， Ｈ−ｂ）， ５．０７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．４７および４．３５ （２Ｈ， ２ｄｄ， ＪＡＢ １２．３， Ｊａ−ｂ ＝ ６．５， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．６３ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．５８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３９８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．２８および１．８９ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．４， ＣＨ２ＣＯ２） ２．０１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．８９ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７２ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊｄ． ｃ ＝ ６．６， Ｊｄ−ｂ ＝ １．２， ＣＨ３−ｄ）， １．６０ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．２５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．１７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１２２】
例５６
（−）−ドルパシンの４−（２−ブテニル）（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ４−メチルペンチル）スクシネートの調製：
【化７２】
2004511560.tif 000076
６０％水素化ナトリウム（１４ ｍｇ， ０．３５８ ｍｍｏｌ）を、（−）−ドルパシンの４−メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）スクシネート（５００ ｍｇ， ０．８ ｍｍｏｌ）をクロチルアルコール（４．５ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を生成する混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １０ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した（３ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（３６６ ｍｇ粗生成物 ７４％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，５７：４３）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ１０．６とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１３２ ｍｇ； ２７％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した： １Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ５．９０および５．８７ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．５， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．７９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｃ）， ５．５７ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｂ）， ５．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９， ６， Ｈ−３）， ４．８６ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ１１−１０Ａ＝ ４．３， Ｈ−１１）， ４．５６および４．４５ （２Ｈ， ２ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １２．３， Ｊａ−ｂ ＝ ６．６， ＣＨ２−ａ）， ３．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．５１ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．４１ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １３．２， Ｊ１０Ａ−１１ ＝ ４．９， Ｈ−１０Ａ）， ３．０８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９７ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ ＝ １３．１， Ｈ−１０Ｂ） ２．６７ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｈ−１Ａ）， ２．４０ （１Ｈ， ￣ｑ， Ｊ ＝ ８．７， Ｈ−８β）， ２．２９および１．９６ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．４， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．１９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．９−１．１ （８Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７および３ｘＣＨ２）， １．７３ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊｄ−ｃ ＝ ６．５， Ｊｄ−ｂ ＝ １．１， ＣＨ３−ｄ）， １．５５ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ＝ １４．０， Ｈ−１Ｂ）， １． １８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１２３】
例５７
（−）−ドルパシンの４−（ヘキサ−２，４−ジエニル）（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−４−ヒドロキシ−４− メチルペンチル）スクシネートの調製：
【化７３】
2004511560.tif 000077
６０％水素化ナトリウム（６．８ ｍｇ， ０．２７２ ｍｍｏｌ）を、（−）−ドルパシンの４−メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）スクシネート（２００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）をヘキサ−２，４−ジエノール（２ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（７ ｍｌ）を加えてｐＨ１．５に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １０ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．５として、ジクロロメタンで抽出した（５ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（１８２ ｍｇ粗生成物 ８６％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，４０：６０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を１Ｎ塩酸でｐＨ１．５にちょうせいし、エーテルで洗浄し（３ｘ１０ ｍｌ）、２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ１０．６とし、ジクロロメタンで抽出した（５ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（５０ ｍｇ ； ２３．５％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７＊）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４＊）， ６．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊｃ−ｂ ＝ １５．２， Ｊｃ−ｄ ＝ １０．５， Ｈ−ｃ）， ６．０５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｄ）， ５．８８および５．８５ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １．３， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．７６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｅ）， ５．６０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ｂ）， ５．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．６， Ｈ−３）． ４．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ１１−１０Ａ ＝ ４−３， Ｈ−１１）， ４．６３および４．５２ （２Ｈ， ２ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １２．９， Ｊａ−ｂ ＝ ６．６， ＣＨ２−ａ）， ３．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．６， Ｈ−４）， ３．５１ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．４１ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１１ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １３．３， Ｊ１０Ａ−１１ ＝ ４．９， Ｈ−１０Ａ）， ３．０６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８α）， ２．９６ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ ＝ １３．１， Ｈ−１０Ｂ）， ２．６６ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｈ−１Ａ）， ２．４２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−８β）， ２．３０および１．９６ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．５， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．１９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， ２．０５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）および（３Ｈ， ｄ， Ｊｆ−ｅ ＝ ６．２， ＣＨ３−ｆ）， １．６ −１．１ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．５５ （１Ｈ， ｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｈ−１Ｂ）， １．１７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．１６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１２４】
例５８
（２′Ｒ）−４″−フルオロ−４″−デオキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化７４】
2004511560.tif 000078
ホモハリングトニン（２０ ｍｇ， ０．０３７ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．５ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、ＤＡＳＴ（２５μｌ， ０．１８５ ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。−２０℃で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ ｍｌ）を加え、生成する水性層をジクロロメタンで抽出し（３ ｘ ５ ｍｌ）、合わせた有機層を水（５ ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物（１３ ｍｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μｍ（０．２ ｇ），ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９８：２）によって精製し、予想化合物を得た（４ ｍｇ， ２０％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３）（δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ６．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．３， Ｈ−３）， ５．８７および５．８６ （２Ｈ， ２ｄ ＪＡＢ ＝ １．４， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．３９ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ １４および６．８， Ｈ−１１α）， ２．２６および１．８９ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．４ ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６−１．２ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．３４ （３Ｈ， ｄ， ＪＨ−Ｆ ＝ ２１．４， ＣＨ３）， １．２８ （３Ｈ， ｄ， ＪＨ−Ｆ ＝ ２１．４， ＣＨ３）．
【０１２５】
例５９
（２′Ｒ）−３”−フルオロ−３”−デオキシ−ハリングトニンの調製：
【化７５】
2004511560.tif 000079
ハリングトニン（５０ ｍｇ， ０．０９４ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３．５ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、ＤＡＳＴ（６２μｌ， ０．４７ ｍｍｏｌ）を−４０℃で徐々に加えた。−２０℃で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）を加え、生成する水性層をジクロロメタンで抽出した（３ ｘ ５ ｍｌ）。合わせた有機層を水（５ ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｌ（１３５ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，４５：６５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ８．６に調整し、ジクロロメタンで抽出した（５ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１１ ｍｇ ； ２２％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６３ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ６．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８７および ５．８５６ （２Ｈ， ２ｄ ＪＡＢ ＝ １．４， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９， ８， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５４ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ １４および６．８， Ｈ−１１α）， ２．２９および１．９０ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．６， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７−１， １ （４Ｈ， ｍ， ２ｘＣＨ２）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， ＪＨ−Ｆ ＝ ２１．４， ＣＨ３）， １．２９ （３Ｈ， ｄ， ＪＨ−Ｆ ＝ ２１．４， ＣＨ３）．
【０１２６】
例６０
（２′Ｓ）−４″−クロロ−４″−デオキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化７６】
2004511560.tif 000080
エピ−ホモハリングトニン（１００ ｍｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（２ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、ＳＯＣ１２（１３１μｌ， １．８ ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）を加え、生成する水性層をジクロロメタンで抽出し（３ ｘ ５ ｍｌ）、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１０４ ｍｇ粗生成物 １００％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （８ ｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９５および５．８７ （２Ｈ， ２ｄ ＪＡＢ ＝ １．２， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．０４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．７， Ｈ−４）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５８ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６２および２．５４ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．５， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ １３．９および６．６， Ｈ−１１α）， ２．０２ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．７−０．７ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．５３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．５２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
【０１２７】
例６１
（−）−セファロタキシンの４−メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）スクシネートの調製：
【化７７】
2004511560.tif 000081
ホモハリングトニン（１００ ｍｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２ ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、ＰＯＣｌ３（１７０μｌ， １．８ ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。−５℃で２０時間攪拌し、５０％塩酸（９ ｍｌ）を加えてｐＨ０．５に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ １０ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（５ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１００ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，４５：５５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を１Ｎ塩酸でｐＨ１．５に調整し、エーテルで洗浄し（３ｘ１０ ｍｌ）、２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ１０．６とし、ジクロロメタンで抽出した（５ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２０ ｍｇ； ２１％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ６．０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８８および５．８３ （２Ｈ， ２ｄ ＪＡＢ ＝ １．４， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ５．０１ （１Ｈ， ｍ， ＝ＣＨ）， ３．７８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５１ （１ Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１４ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．３９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３９ （１Ｈ， ｍ， Ｊ ＝ １４．１および６．７， Ｈ−１１α）， ２．２７および１．８９ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．４， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．１−１．９ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ２−６ ＋ ＣＨ２）， ２．１−１．９ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７ ＋ＣＨ２）， １．６６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．５６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．４２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
【０１２８】
例６２
（２′Ｒ）−４′−（４−ペンテニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化７８】
2004511560.tif 000082
６０％水素化ナトリウム（７．１ ｍｇ， ０．１７７ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（３２２ ｍｇ， ０．５９０ ｍｍｏｌ）を４−ペンテン−１−オール（３．２ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１１ ｍｌ）を加えてｐＨ１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ６ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニア（５滴）でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（２３０ ｍｇ粗生成物 ６５％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１３５ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し（１０ ｍｌ）、２５％アンモニア（５滴）でアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（１４９ ｍｇ； ４２ ％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８５ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．８０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ＝）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ５．０３ （２Ｈ， ｍ， ＝ＣＨ２）， ３．９８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ａ）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２および６．９， Ｈ−１０α）， ２．５８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．０， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２，２５および１．９２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２， ＣＨ２−ｃ）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ６ｇ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．６７ （２Ｈ， ｑｔ， Ｊ ＝ ７．４， ＣＨ２−ｂ）， １．５０−１．３０ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２） １．２９ （１Ｈ， ｓ， ４”−ＯＨ）， １．１８および １．１９ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）．
【０１２９】
例６３
（２′Ｒ）−４′−（ジメチルアミノ−エチル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化７９】
2004511560.tif 000083
６０％水素化ナトリウム（５．８ ｍｇ， ０．１４５ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（４００ ｍｇ， ０．７３３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルエタノール（４ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（２０ ｍｌ）を加えてｐＨ１．５に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ８ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし（ｐＨ＝８〜９）、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（定量的）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１３５ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，１００：０、次に９５：５；９０：１０；８０：２０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し（１０ ｍｌ）、２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．５とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２６６ ｍｇ； ６０％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ６．０２ （１Ｈ． ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８４ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４． ４３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， Ｊ ＝ ８．０， Ｊ ＝ ４．０， Ｈ−ａα）， ３．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．７４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−ａβ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．１２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２および６．９， Ｈ−１０　）． ２．５８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８ ＋ Ｈ−１０　）， ２．４９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， Ｊ ＝ ８．０， Ｊ ＝ ４．３， Ｈ−ｂ　）， ２．３７ （１Ｈ， ｄｄ， ＪＡＢ ＝ １４．３， Ｊ ＝ ６．７， Ｈ−１１α）， ２．３４ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， ２．２２ （６Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．２２および２．１１ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １５．５， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．８９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， Ｊ ＝ ７．７， Ｊ ＝ ４．３， Ｈｂｐ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５０−１．２０ （７Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２および４”−ＯＨ）， １．１９および１．１８ （６Ｈ， ２ｓ， ２ｘＣＨ３）．
【０１３０】
例６４
（２′Ｒ）−４′−ノニル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化８０】
2004511560.tif 000084
６０％水素化ナトリウム（８．９ ｍｇ， ０．２２３ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（４０５ ｍｇ， ０．７４２ ｍｍｏｌ）をｎ−ノナノール（４ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて３時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１３ ｍｌ）を加えてｐＨ１．３に調整した後、水性層を石油エーテル（８ ｍｌ）で洗浄し、生成する有機層を０．１Ｎ塩酸（５ ｍｌ）で抽出した。これをもう一度繰り返した。合わせた水性層をエーテル（８ ｍｌ）で洗浄した後、２５％アンモニア（１５滴）でアルカリ性にしてｐＨ９．６とし、ジクロロメタン（６ ｘ ８ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した （４００ ｍｇ粗生成物 ８２％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１３５ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，２０：８０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．７とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２５６ ｍｇ； ５２％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３） （δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ）：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．８， Ｈ−３）， ５．８６ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．００および３．９１ （２Ｈ， ２ｍ， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．８， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および６．７， Ｈ−１１α）， ２．２４および１．９２ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．３， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｂ）， １．５０ − １．２２ （１６Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｃ， ｄ， ｅ， ｆ， ｇ， ｈおよび ３ｘＣＨ２）， １．１９ （６Ｈ， ｓ， ２ ｘ ＣＨ３）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８， ＣＨ３−ｉ）．
【０１３１】
例６５
（２′Ｒ）−４′−ペンチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化８１】
2004511560.tif 000085
６０％水素化ナトリウム（１０．０ ｍｇ， ０．２５０ ｍｍｏｌ）を、ホモハリングトニン（４１６ ｍｇ， ０．７６２ ｍｍｏｌ）をｎ−ペンタノール（４．２ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸（１４ ｍｌ）を加えてｐＨ１．８に調整し、水性層をエーテルで洗浄した（３ ｘ ８ ｍｌ）。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にして（ｐＨ＝９．５）、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（３３９ ｍｇ粗生成物 ７４％）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン１２μｍ（１３０ ｇ），緩衝液ｐＨ３／メタノール，４０：６０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてｐＨ９．７とし、ジクロロメタンで抽出した（６ ｘ １０ ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た（２７４ ｍｇ； ６０％）。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３）（δｐｐｍ， Ｊ Ｈｚ） ：
６．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１７）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１４）， （１Ｈ， ｄ， Ｊ３−４ ＝ ９．７， Ｈ−３）， ５．８６ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｏ）， ５．０５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ４．００および３．９２ （２Ｈ， ２ｍ， ＣＨ２−ａ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ４−３ ＝ ９．２， Ｈ−４）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５３ （１Ｈ， ｓ， ２’−ＯＨ）， ３．１２ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−１１β＋ Ｈ−８α）， ２．９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１０α）， ２．６１ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−８β＋ Ｈ−１０β）， ２．４１ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１１α）， ２．２５および１．９５ （２Ｈ， ２ｄ， ＪＡＢ ＝ １６．２， ＣＨ２ＣＯ２）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ａ）， １．９２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−６Ｂ）， １．７８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−７）， １．５７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｂ）， １．５０−１．２２ （１０Ｈ， ｍ， ＣＨ２−ｃ， ｄおよび３ｘＣＨ２）， １．１９ （６Ｈ， ｓ， ２ ｘ ＣＨ３）， ０．９０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９， ＣＨ３−ｅ）．
【０１３２】
生物学的データ
１−材料および方法
本発明で記載したハリングトニンの構造類似体を、芽細胞形質転換における慢性骨髄性白血病細胞（ｂｃｒ−ａｂｌ陽性）由来のＫ５６２細胞系で試験した。細胞系は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入し、１０％の熱不活性化子牛胎児血清、２ ｍｍｏｌ／Ｌ グルタミン、５０ＩＵ／ｍｏｌペニシリンおよび５０ＩＵ／ｍｏｌストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地で増殖した。総ての試験生成物を、最初に１時間の超音波処理を補足した２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝２）に溶解した。作業濃度は、培地（ｐＨ 約７）で希釈することによって作製した。対数増殖期の細胞を、３ｘ１０４／ｍｌの濃度（総容積２００μｌ／ウェル）で９６マイクロウェルのプレートに入れ、薬剤と共に３７℃、５％ＣＯ２加湿雰囲気で７２時間インキュベーションした。インキュベーションの後、ＭＴＴ溶液（Ｓｉｇｍａ， セントルイス， ミズーリ）２０μｌをそれぞれのウェルに加えた。３７℃での次の６時間のインキュベーション中に、紫色のフォルマザン生成物が、増殖可能な細胞のミトコンドリアでの黄色のＭＴＴ塩の転換によって形成された。生成する沈澱をＤＭＳＯに溶解して、転換したＭＴＴの量をＥＬＩＳＡリーダー（ＭＲ ５０００， Ｄｙｎａｔｅｃｈ）によって定量した。それぞれの生成物は、３回ずつ試験した（３ｘ８ウェル）。それぞれの試験は、試験生成物と同じ濃度で加えたコントロールとしてのＨＨＴを有する少なくとも１個のプレートを含んでいた。
【０１３３】
２−結果
下表に、ホモハリングトニン、ハリングトニン、およびセファロタキシンと比較したＫ５６２細胞系における本発明による化合物の幾つかの例の結果を示す。
【０１３４】
【表１】
2004511560.tif 000086
【０１３５】
上記と同じ方法を用いて、ホモハリングトニン５０ ｎｇ／ｍｌに対して強力な耐性を示すＫ５６２系のサブラインであるＫ５６２ＭＲＰについてＯ−ヘキサジエニル−ＤＭＨＯ（例４３）を試験した。Ｏ−ヘキサジエニル−ＤＭＨＯ（例４３）のＩＣ５０は１６ｎｇ／ｍｌであり、すなわち、Ｋ５６２系の耐性でないものにおけるホモハリングトニン自身と余り異ならない値であった（上表を参照）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004511560.tif 000214
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