(57)【要約】本発明は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療または予防のためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用に関する。好適なＮＫ−１受容体拮抗薬は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4の意味が明細書に説明されている、一般式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグである。好適化合物は、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである。本発明は、１種以上のそのようなＮＫ−１受容体拮抗薬と、薬学的に許容され得る賦形剤を含む、良性前立腺肥大の治療および／または予防のための医薬組成物にも関する。
2004529931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
良性前立腺肥大の治療および／または予防用医薬を製造するためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。
【請求項２】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、一般式（Ｉ）：
【化１】
2004529931.tif 000015
〔式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、水素もしくはハロゲンであるか；または
ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；
Ｒ2およびＲ2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシもしくはシアノであるか；または
Ｒ2およびＲ2'は、一緒になって、低級アルキル、ハロゲンもしくは低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で場合により置換された、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；
Ｒ3は、２回出現したならば互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または２回出現したならば、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ4は、水素、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、次式の基：
【化２】
2004529931.tif 000016
で示される環状第三級アミンであるか、または
Ｒ4は、−（Ｃ≡Ｃ）nＲ7もしくは−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ7であって、
ここで、Ｒ7は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、または下記の基：
（ｃ）−（ＣＲ′Ｒ″）n−Ｒ8、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）nＲ8、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、
（ｇ）−Ｎ（ＯＨ）−（ＣＨ2）nＲ8、
（ｈ）−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）nＲ8、
（ｉ）−Ｎ〔Ｃ（Ｏ）−Ｒ′〕2、
（ｊ）−ＯＲ9、
（ｋ）−（ＣＨ2）n−ＳＲ9、−（ＣＨ2）n−Ｓ（Ｏ）Ｒ9もしくは−（ＣＨ2）n−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、
（ｌ）ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で場合により置換されたアリール、
（ｍ）Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよい）、
（ｎ）基：
【化３】
2004529931.tif 000017
で示される五もしくは六員の飽和環状第三級アミン（Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれるさらに１個のヘテロ原子を含有してよい）
であり、
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′″Ｒ″″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′″、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″Ｒ″″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′″もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′″から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよく、
Ｒ′″／Ｒ″″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、
Ｒ8は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′もしくはアリール（場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で場合により置換されている）であるか、またはＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよい）であり、
Ｒ9は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよいか、またはＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、五もしくは六員のヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよい）であり、
Ｒ10は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）nＯＨまたはオキソ基であるか；あるいは
Ｒ4は、一般式：
【化４】
2004529931.tif 000018
で示されるＮ−オキシドであって、
ここで、Ｒ11およびＲ11'は、互いに独立して、−（ＣＨ2）pＯＲ12または低級アルキル（Ｒ12は、水素、低級アルキルまたはフェニルである）であるか；または
Ｒ11およびＲ11'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
【化５】
2004529931.tif 000019
で示される環状第三級アミン（ここで、Ｒ13は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）pＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）ＣＯ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ3である）を形成し；
Ｒ5は、互いに独立して、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたは低級アルキルであり；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＨＯ、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）pＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）p−であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、１または２であり；
ｐは、１、２または３である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグ。
【請求項３】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、一般式（Ｉ）：
【化６】
2004529931.tif 000020
〔式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、水素もしくはハロゲンであるか；または
ＲおよびＲ1は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；
Ｒ2およびＲ2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシもしくはシアノであるか；または
Ｒ2およびＲ2'は、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で場合により置換された、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ3は、水素、低級アルキルであるか、またはシクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は、水素、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、基：
【化７】
2004529931.tif 000021
で示される環状第三級アミンであり；
Ｒ5は、互いに独立して、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＨＯ、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、１または２である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグである、請求項１記載の使用。
【請求項４】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ5が、メチル、エチルまたはシクロプロピルである、一般式（Ｉ）の化合物である、請求項２または３記載の使用。
【請求項５】
化合物が、下記：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−エチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２′−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ニコチンアミド、
（４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−イル〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル−メチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項４記載の使用。
【請求項６】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、Ｘが、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ5が、水素またはメチルである一般式（Ｉ）の化合物である、請求項２または３記載の使用。
【請求項７】
化合物が、下記：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、および
〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル〕−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−メチルアミン；
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項６記載の使用。
【請求項８】
化合物が、下記：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−６−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ヒドロキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および
４′−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項４記載の使用。
【請求項９】
化合物が、下記：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，３−ジヒドロ−〔１，４〕オキサジン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
Ｎ−〔６−（アセチル−メチル−アミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−イミダゾール−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、および
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項６記載の使用。
【請求項１０】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、Ｒ4が、−（Ｃ≡Ｃ）nＲ7もしくは−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ7である一般式（Ｉ）の化合物である、請求項２または３記載の使用。
【請求項１１】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、Ｒ4が、−（Ｃ≡Ｃ）nＲ7もしくは−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ7であり、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−であり、（Ｒ2）nが３，５−ジ−ＣＦ3である一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
化合物が、下記：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ｏ−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
６−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ｏ−トリル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２′−メチル−４−ｏ−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
６−（３−アミノ−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフィニル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、Ｒ4が、−（Ｃ≡Ｃ）nＲ7もしくは−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ7であり、Ｘが、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−であり、（Ｒ2）nが３，５−ジ−ＣＦ3である一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
化合物が、下記：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル−アミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、および
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、Ｒ4が、−（Ｃ≡Ｃ）nＲ11'もしくは−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ11'であり、Ｒ3およびＲ3'が、ともにメチルであり、Ｒが、クロロである、一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１０記載の使用。
【請求項１６】
化合物が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛４−（２−クロロ−フェニル）−６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミドもしくは２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドであるか、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、Ｒ4が、一般式：
【化８】
2004529931.tif 000022
で示されるＮ−オキシドであり、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ5が、メチルであるか、あるいはＸが、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ5が、水素またはメチルである一般式（Ｉ）の化合物である、請求項２または３記載の使用。
【請求項１８】
化合物が、下記：
４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−４−オキシ−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−１−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル−メチル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イル−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル−メチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４′−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ペンタフルオロフェニルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イル−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル〕−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４′−（２−クロロ−フェニル）−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−オキシ−ジメチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−１−オキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキシ−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、および
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド；
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドもしくは２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項２または３記載の使用。
【請求項２０】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドもしくは２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項２または３記載の使用。
【請求項２１】
ＮＫ−１受容体拮抗薬が、ＧＲ２０５１７１、ＨＳＰ−１１７、Ｌ７０３，６０６、Ｌ６６８，１６９、ＬＹ３０３２４１、ＬＹ３０６７４０、ＭＫ−８６９、Ｒ−５４４、スパンタイドIII、ＷＩＮ−６２，５７７、ＧＲ１０３，５３７、Ｌ７５８，２９８、ＮＫＰ６０８，ＣＧＰ４９８２３、ＣＰ−９６，３４５、ＣＰ−９９，９９４、ＣＰ−１２２，７２１、ＦＫ８８８、ＧＲ２０３０４０、ＧＲ８２３３４、ＧＲ９４８００、Ｌ７３２，１３８、Ｌ７３３，０６０、Ｌ７４２，６９４、Ｌ７５４，０３０、ＬＹ３０３８７０、ＭＥＮ１１１４９、ＰＤ１５４０７５、ＲＰ−６７５８０、ＲＰＲ１００８９３、スペンダイド、スパンタイドII、ＳＲ１４０３３３、ＷＩＮ−４１，７０８、ＷＩＮ−６２，５７７、ＳＲ−４８，９６８、Ｌ−６５９，８７７、ＭＥＮ１０６２７、ＳＲ１４４１９０、ＧＲ９４８００、ＳＲ−１４２，８０１、Ｒ８２０、Ｒ４８６、ＳＢ２２２２００、Ｌ７５８，２９８、ＮＫ−６０８、ＣＧＰ４７８９９およびＭＥＮ１１４６７と称される、薬物開発中のＮＫ−１受容体拮抗薬の群から選ばれる化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項１記載の使用。
【請求項２２】
良性前立腺肥大の治療および／または予防のための、請求項１〜２１のいずれか一項に定義された１種以上のＮＫ−１受容体拮抗薬と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＫ−１受容体拮抗薬、ならびにそれらを良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療および／または予防に用いること関するものである。
【０００２】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）は、高齢男性に非常に一般的である。その症状は、日常の活動を妨げ、健康であるということ、たとえば生活の質に影響を与える可能性がある。ＢＰＨは、進行性であり、尿閉、感染、膀胱結石および腎不全へと導きかねない。穏やかな症状は、未処置のままでもよいが、煩わしい症状および合併症は、医学的治療または外科手術を必要とし得る。
【０００３】
ＢＰＨが引き起こす合併症の一つである、急性尿閉の場合は、カテーテル法が必要とされることがある。急性尿閉には、異なる二つの形態、すなわち特発性の急性尿閉、および急発性のそれがあり、そのため、第一の方を、患者はＢＰＨの最も重い結果であると見なすことが多い。特発性の尿閉は、５−α−レダクターゼ阻害剤、たとえばAndersen et al., Urology, 49(6), 839-845 (1997)に記載されたフィナステリド（finasteride）で治療することができる。急発性の尿閉は、急性尿閉の発作であって、麻酔もしくは外科手術後の最初の３日以内、卒中もしくはうっ血性心不全；前立腺炎もしくは尿路感染のような医学的状態；または尿閉を急発させることが知られている医薬もしくは薬物、たとえば塩酸プソイドエフェドリン、感冒薬、麻酔剤または鎮静剤のような疼痛薬、もしくはベナドリル（benadryl）の摂取の後に生じることが多い。
【０００４】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）は、僅か二つの種、ヒトおよびイヌの雄にのみ臨床的疾患として自発的に発生する点が異例である〔Mundy, Fitzpatrick, Neal & George編、The Scientific Basis of Urology, Isis Medical Media, Oxford、英国中のEmberton, M. & Mundy A.R.(1999), "The Prostate and Benign Prostatic Hyperplasia"〕。イヌおよびヒトの前立腺間の解剖学的類似性は、Price, D.によって"Comparative aspects of development and structure in the prostate", Natl. Cancer Inst. Monogr., 12, 1-7 (1963)中で、発生学的研究を通じて初めて広範囲に総説され：イヌの前立腺は、ヒトの前立腺と大まかに似ていて、膀胱頸部および近位尿道を囲み、基質と腺状との混合した形態学を有し、平滑筋、線維血管性組織、神経および神経節の被膜内に収められている。イヌのＢＰＨおよびヒトにおいては、上皮および基質性の前立腺の要素は、ともに、表面的には非協調的な様式で量が増加する〔Strandberg, J.D., in "Comparative Pathology of Benign Prostatic Hyperplasia", in Prostatic Diseases, ed. Lepor, H., W.B. Saunders Company, Philadelphia (2000)を参照されたい〕。したがって、イヌは、ＢＰＨの病因論、病態形成および処置の実験的研究に広範囲に用いられている〔Walsh, P.C. & Wilson, J.D., "The induction of prostatic hypertrophy in the dog with androstanediol", J. Clin. Invest., 57, 1093-7 (1976)；Suzuki, K., Okazaki, H., Ono, Y., Kurokawa, K., Suzuki, T., Onuma, E., Takanashi, H., Mamiya, Y. & Yamanaka, H., "Effect of dual inhibition of 5-a-reductase and aromatase on spontaneously developed canine prostatic hypertrophy", Prostate (NY), 37(2), 70-76 (1998)；総説についてはStrandberg, J.D.（2000；上記に引用）も参照されたい〕。
【０００５】
ニューロキニン−１（ＮＫ−１）またはサブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであるが、後者は、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そう名付けられている。ニューロキニン１またはサブスタンスＰの受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーの一員であり、ＮＫ−１受容体と名付けられている。この受容体は、哺乳動物の神経系全体（特に脳および脊髄神経節）に広く分布し、循環系および末梢組織（特に十二指腸、空腸および生殖泌尿路）にも存在する。この受容体は、以下に概説するとおり、数多くの様々な生物学的過程の調節に関与すると考えられている。
【０００６】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する無数の炎症状態はもとより、催吐反射の媒介、およびパーキンソン病〔Neurosci. Res., 7, 187-214 (1996)〕、不安〔Can. J. Phys., 75, 612-621 (1997)〕および抑うつ〔Science, 281, 1640-1645 (1998)〕のような中枢神経系（ＣＮＳ）の調整に関係している。
【０００７】
タキキニン受容体拮抗薬が疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の軽減、心血管性変化、浮腫、たとえば火傷が引き起こす浮腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息／気管支機能亢進およびその他のアレルギー性鼻炎を包含する呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する腸の炎症性疾患、目の損傷、ならびに目の炎症性疾患に役立つことの証拠は、"Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993)に総説されている。
【０００８】
さらに、ニューロキニン−１受容体拮抗薬は、タキキニン、とくにサブスタンスＰの過剰または平衡失調に関連する数多くの生理学的障害を処置するために開発されつつある。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、抑うつおよび精神病のような、中枢神経系の障害を包含する〔国際公開第95/16679号、第95/18124号および第95/23798号パンフレット〕。
【０００９】
ニューロキニン−１受容体拮抗薬は、さらに、乗物酔いの処置、および誘導される嘔吐の処置にも役立つと考えられている。
【００１０】
選択的なニューロキニン−１受容体拮抗薬によるシスプラチンで誘導される嘔吐の軽減は、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195 (1999)に記載されている。
【００１１】
さらに、米国特許第5,972,938号明細書は、タキキニン受容体、たとえばＮＫ−１受容体拮抗薬の投与によって、精神免疫学的または精神身体的障害を処置する方法を記載している。
【００１２】
さらに、一定の形態の尿失禁の処置にニューロキニン−１受容体拮抗薬が役立つことは、Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998)およびEur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999)に記載されている。
【００１３】
ＮＫ−１受容体拮抗薬は、外傷性脳損傷の治療にも有益な効果を有すると報告されている〔La Grande Motte、フランス国、2000年10月17〜20日のInternational Tachykinin Conference 2000におけるNimmo教授による「Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury」と題する口頭開示（著者：Nimmo, A.J., Bennett, C.J., Hu, X., Cernak, I., Vink, R.）〕。
【００１４】
慢性の非細菌性前立腺炎および前立腺痛の治療または予防にＮＫ−１受容体拮抗薬を用いることは、国際公開第99/59583号パンフレットに記載されている。
【００１５】
国際公開第01/01922号パンフレットは、腺癌、特に前立腺癌のような尿生殖器の新生物の処置にサブスタンスＰ拮抗薬を用いることを記載している。
【００１６】
ここに、ニューロキニン−１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬は、驚異的にも、良性前立腺肥大の治療および／または予防に使用できることが見出された。
【００１７】
そのため、本発明は、良性前立腺肥大の治療または予防のためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用に関するものである。
【００１８】
本発明は、良性前立腺肥大の治療および／または予防用医薬を製造するためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用にも関するものである。
【００１９】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における良性前立腺肥大を、有効量のＮＫ−１受容体拮抗薬を投与することによって治療または予防する方法にも関するものである。
【００２０】
本発明は、良性前立腺肥大の治療または予防のための、１種以上のＮＫ−１受容体拮抗薬と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物にも関するものである。該ＮＫ−１受容体拮抗薬は、薬学的に許容され得る酸付加塩の形態で存在してよいか、またはプロドラッグの形態で、好ましくはＮ−オキシドの形態で存在してもよい。
【００２１】
用語「ＮＫ−１受容体拮抗薬」および「サブスタンスＰ受容体拮抗薬」は、本明細書では、ＮＫ−１受容体とのサブスタンスＰの結合を阻害するいかなる合成化合物を意味するのにも用いられる。非常に多くのそのような受容体拮抗薬が公知であり、たとえばBoes, M., Branca, Q., Galley, G., Godel, T., Hoffmann, T., Hunkeler, W., Schnider, P., Stadler, H.らの「Preparation of N-benzyl-4-tolylnicotinamides and related compounds as neurokinin-1 receptor antagonists」と題する、ヨーロッパ特許出願公開第1,035,115号公報に記載されている。この文書はもとより、下記に参照されるすべての文書も、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２２】
ここに、一般式（Ｉ）：
【００２３】
【化９】
2004529931.tif 000003
【００２４】
〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり；
【００２５】
Ｒ1は、水素もしくはハロゲンであるか；または
【００２６】
ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；
【００２７】
Ｒ2およびＲ2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシもしくはシアノであるか；または
【００２８】
Ｒ2およびＲ2'は、一緒になって、低級アルキル、ハロゲンもしくは低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で場合により置換された、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；
【００２９】
Ｒ3は、２回出現したならば互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または２回出現したならば、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成してもよく；
【００３０】
Ｒ4は、水素、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、次式の基：
【００３１】
【化１０】
2004529931.tif 000004
【００３２】
で示される環状第三級アミンであるか、または
Ｒ4は、−（Ｃ≡Ｃ）nＲ7もしくは−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ7であって、ここで、Ｒ7は、
【００３３】
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、または下記の基：
（ｃ）−（ＣＲ′Ｒ″）n−Ｒ8、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）nＲ8、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、
（ｇ）−Ｎ（ＯＨ）−（ＣＨ2）nＲ8、
（ｈ）−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）nＲ8、
（ｉ）−Ｎ〔Ｃ（Ｏ）−Ｒ′〕2、
（ｊ）−ＯＲ9、
（ｋ）−（ＣＨ2）n−ＳＲ9、−（ＣＨ2）n−Ｓ（Ｏ）Ｒ9もしくは−（ＣＨ2）n−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、
（ｌ）ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で場合により置換されたアリール、
（ｍ）Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよい）、
（ｎ）基：
【００３４】
【化１１】
2004529931.tif 000005
【００３５】
で示される五もしくは六員の飽和環状第三級アミン（Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれるさらに１個のヘテロ原子を含有してよい）
であり、
【００３６】
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′″Ｒ″″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′″、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″Ｒ″″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′″もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′″から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよく、
【００３７】
Ｒ′″／Ｒ″″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、
【００３８】
Ｒ8は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、もしくはアリール（場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で場合により置換されている）であるか、またはＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよい）であり、
【００３９】
Ｒ9は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよいか、またはＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよい）であり、
【００４０】
Ｒ10は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）nＯＨまたはオキソ基であるか；あるいは
【００４１】
Ｒ4は、一般式：
【００４２】
【化１２】
2004529931.tif 000006
【００４３】
で示されるＮ−オキシドであって、
ここで、Ｒ11およびＲ11'は、互いに独立して、−（ＣＨ2）pＯＲ12または低級アルキル（Ｒ12は、水素、低級アルキルまたはフェニルである）であるか；または
Ｒ11およびＲ11'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
【００４４】
【化１３】
2004529931.tif 000007
【００４５】
で示される環状第三級アミン（ここで、Ｒ13は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）pＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）ＣＯ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ3である）を形成し；
【００４６】
Ｒ5は、互いに独立して、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたは低級アルキルであり；
【００４７】
Ｒ6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＨＯ、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり；
【００４８】
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）pＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）p−であり；
【００４９】
ｎは、０、１、２、３または４であり；
【００５０】
ｍは、１または２であり；
【００５１】
ｐは、１、２または３である〕
で示される選択的なＮＫ−１受容体拮抗薬、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグは、良性前立腺肥大の治療または予防に特に適切であることが見出された。
【００５２】
本発明は、良性前立腺肥大の治療および／または予防用の医薬を製造するための一般式（Ｉ）のＮＫ−１受容体拮抗薬の使用にも関するものである。
【００５３】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における良性前立腺肥大を、有効量の一般式（Ｉ）のＮＫ−１受容体拮抗薬、および薬学的に許容され得る賦形剤を投与することによって治療または予防する方法にも関するものである。
【００５４】
本発明は、良性前立腺肥大の治療または予防のための、１種以上のＮＫ−１受容体拮抗薬と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物にも関するものである。該ＮＫ−１受容体拮抗薬は、薬学的に許容され得る酸付加塩の形態で存在してよいか、またはプロドラッグの形態で、好ましくはＮ−オキシドの形態で存在してもよい。
【００５５】
本特許出願は、本発明の好適なＮＫ−１受容体拮抗薬、すなわちＲ1およびＲ1'ならびにＲ3が、上記に特定された意味を有し、
【００５６】
Ｒ2およびＲ2'が、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシもしくはシアノであるか；または
【００５７】
Ｒ2およびＲ2'が、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で場合により置換された、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；
【００５８】
Ｒ4が、水素、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、または次式の基：
【００５９】
【化１４】
2004529931.tif 000008
【００６０】
で示される環状第三級アミンであり；
Ｒ5が、互いに独立して、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり；
【００６１】
Ｒ6が、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＨＯ、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり；
【００６２】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であり；
【００６３】
ｎが、０、１、２、３または４であり；
【００６４】
ｍが、１または２である、
一般式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグも記載する。
【００６５】
本記載に用いられる一般的な用語の下記の定義は、当該用語が単独で出現すると、組み合わせて出現するとに拘わらずに該当する。
【００６６】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００６７】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義されたとおりであり、それが酸素原子を介して結合した基を意味する。
【００６８】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００６９】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環の基を意味する。
【００７０】
用語「環状第三級アミン」は、たとえば、ピロリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−〔１，４〕オキサジン−４−イルまたは〔１，２，４〕トリアゾール−１−イルを意味する。
【００７１】
用語「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、五もしくは六員のヘテロアリール基」は、たとえば下記の基：
ピロール−１−イル、イミダゾール−１もしくは２−イル、ピラゾール−１−イル、ピリジン−２，３もしくは４−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロピリジニル、イソオキサゾリルまたはフリルを意味する。
【００７２】
用語「五または六員の飽和環状第三級アミン」は、たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−１，１−ジオキソまたはチオモルホリン−１−オキソを意味する。
【００７３】
用語「五または六員複素環の基」は、たとえば、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニルまたはピペリジルを意味する。
【００７４】
用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素の基、または少なくとも一つの環が芳香族である、二環もしくは三環式の環系を意味して、フェニル、ベンジルまたはナフチル環が好適である。
【００７５】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００７６】
クレームされた使用に好適な化合物は、一般式（Ｉ）のＸが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ5がメチル、エチルまたはシクロプロピルである、例示的な化合物、たとえば下記の化合物である：
【００７７】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−エチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２′−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ニコチンアミド、
（４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−イル〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル−メチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド。
【００７８】
クレームされた使用にさらに好適な化合物は、一般式（Ｉ）のＸが−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ5が水素またはメチルである、例示的な化合物、たとえば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド，
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、および
〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル〕−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−メチルアミン。
【００７９】
上記の化合物を製造する方法は、ヨーロッパ特許出願公開第1,035,115号に詳述されている。やはり提供されるのは、ＮＫ−１受容体に対する選ばれた化合物の、pKiとして示される親和性についての値であって、そのため、好適化合物についてのpKi値は、８．００〜９．８０の範囲内にある。ヨーロッパ特許出願公開第1,035,115号は、さらに、本特許出願でクレームされたとおりの使用に適切である、ＮＫ−１受容体拮抗薬の適切な処方物に関する提案を与えている。
【００８０】
本発明による使用に最も好適な化合物は、ヨーロッパ特許出願公開第1,035,115号に開示された２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、および２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、ならびに2001年７月31日に出願されたヨーロッパ特許出願第01118412.4号に記載された、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、および２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである。
【００８１】
一般式（Ｉ）の対象範囲内に属する、クレームされた使用にやはり適切である追加の化合物を製造する方法は、2000年７月24日に出願されたヨーロッパ特許出願第00115846.8号に基づく2001年７月７日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/08432号に記載されている。そのような化合物の例は：
【００８２】
（Ａ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ5がメチル、エチルまたはシクロプロピルである一般式（Ｉ）の化合物、たとえば：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−６−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ヒドロキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および
４′−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
【００８３】
（Ｂ）Ｘが−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ5が水素またはメチルである一般式（Ｉ）の化合物、たとえば：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，３−ジヒドロ−〔１，４〕オキサジン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
Ｎ−〔６−（アセチル−メチル−アミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−イミダゾール−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、および
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、である。
【００８４】
やはり好ましいのは、Ｒ4が−（Ｃ≡Ｃ）nＲ7または−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ7である式（Ｉ）による化合物である。この群の代表的な化合物は、下記のとおり特徴付けることができる：
【００８５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−であり、−（Ｒ2）nが３，５−ジ−ＣＦ3である式（Ｉ）の化合物は、第１群の化合物を表す。この群の例示的な好適化合物は、Ｒ3／Ｒ3がともに水素であり、Ｒがメチルであるもの、たとえば下記の化合物である：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ｏ−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
６−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ｏ−トリル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２′−メチル−４−ｏ−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
６−（３−アミノ−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフィニル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、または
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド。
【００８６】
さらに好ましいのは、Ｒ4が−（Ｃ≡Ｃ）nＲ7または−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ7であり、Ｘが−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−であり、−（Ｒ2）nが３，５−ジ−ＣＦ3である一般式（Ｉ）の化合物である。この群の例示的な好適化合物は、Ｒ3／Ｒ3がともにメチルであり、Ｒがメチルであるもの、たとえば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル−アミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００８７】
Ｒ4が−（Ｃ≡Ｃ）nＲ7または−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ7である式（Ｉ）のさらなる好適化合物は、Ｒ3／Ｒ3がともにメチルであり、Ｒがクロロであるもの、たとえば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛４−（２−クロロ−フェニル）−６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００８８】
Ｒ4が−（Ｃ≡Ｃ）nＲ7または−（ＣＲ′＝ＣＲ″）nＲ7である式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、2000年８月８日に出願されたヨーロッパ特許出願第00117003.4号に基づく2001年７月27日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/08686号に詳述されている。
【００８９】
上記に示したとおり、本発明の使用によるＮＫ−１受容体拮抗薬は、プロドラッグの形態で存在してもよい。
【００９０】
一般式（Ｉ）の化合物の好適なプロドラッグは、Ｎ−オキシド、たとえば下記の例示的化合物である：
４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−４−オキシ−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−１−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル−メチル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イル−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル−メチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ペンタフルオロフェニルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イル−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル〕−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４′−（２−クロロ−フェニル）−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−オキシ−ジメチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−１−オキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキシ−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド；または
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド。
【００９１】
上記のＮ−オキシドプロドラッグを製造する方法は、2000年７月14日に出願されたヨーロッパ特許出願第00115287.5号に基づく2001年７月９日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/07850号に記載されている。クレームされた使用に最も好適な一般式（Ｉ）のＮ−オキシドプロドラッグは、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕イソブチルアミドである。
【００９２】
その他の適切なＮＫ−１受容体拮抗薬は、下記の特許刊行物に記載されている：
"Preparation of phenyl and pyridinyl derivatives as NK-1 receptor antagonists."の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第００／５０３９８号パンフレット
"Preparation of 3-phenyl pyridines as NK-1 receptor antagonists." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第００／５０４０１号パンフレット
"Preparation of biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinin-1 receptor." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第００／５３５７２号パンフレット
"Novel 5-phenyl-pyrimidine derivatlves as NK-1 receptor antagonists." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W.. Schnider P., Stadler H.の国際公開第００／７３２７８号パンフレット
"Novel 4-phenyl-pyrimidine derivatives as NK-1 receptor antagonists." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第００／７３２７９号パンフレット
２００１年５月１８日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０１／０５７２３。
２００１年６月１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０１／０６３０５。
２００１年１１月１３日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０１／１３０８４。
２００１年２月６日に出願されたヨーロッパ特許出願第０１１０２５５７．４。
【００９３】
本発明に関連して有用なさらなる好適なＮＫ−１受容体拮抗薬は、下記のＮＫ−１受容体拮抗薬であって、うちいくつかは、現在、薬物開発中である：
【００９４】
ＧＲ２０５１７１：３−ピペリジンアミン，Ｎ−〔〔２−メトキシ−５−〔５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル〕フェニル〕メチル〕−２−フェニル−，（２Ｓ−シス）−  （Gardner et al. Regul. Pep. 65:45, 1996）
ＨＳＰ−１１７：３−ピペリジンアミン，Ｎ−〔〔２，３−ジヒドロ−５−（１−メチルエチル）−７−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−フェニル−，ジヒドロクロリド，（２Ｓ−シス）−
Ｌ  ７０３，６０６：１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−アミン，２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−ヨードフェニル）メチル〕−，（２Ｓ−シス）−，オキサレート（Cascieri et al., Mol. Pharmacol. 42, 458, 1992）
Ｌ  ６６８，１６９：Ｌ−フェニルアラニン，Ｎ−〔２−〔３−〔〔Ｎ−〔２−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕−Ｌ−メチオニル−Ｌ−グルタミニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピロリジニル〕−４−メチル−１−オキソペンチル〕−Ｌ−メチオニル−Ｌ−グルタミニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｎ−メチル−，環状（８−＞１）−ペプチド，〔３Ｒ−〔１〔Ｓ*〔Ｒ*（Ｓ*）〕〕，３Ｒ*〕〕−
ＬＹ  ３０３２４１：１−ピペラジンアセトアミド，Ｎ−〔２−〔アセチル〔（２−メトキシフェニル）メチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル）エチル〕−４−フェニル−，（Ｒ）−
ＬＹ  ３０６７４０：１−ピペラジンアセトアミド，Ｎ−〔２−〔アセチル〔（２−メトキシフェニル）メチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル）エチル〕−４−シクロヘキシル，（Ｒ）−
ＭＫ−８６９：３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン，５−〔〔２−〔１−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕エトキシ〕−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル〕メチル〕−１，２−ジヒドロ−，〔２Ｒ−〔２α（Ｒ*），３α〕〕−
Ｒ−５４４：Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＦＯＲ）−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＢｚｌ
Ｓｐａｎｔｉｄｅ III：Ｌ−ノルロイシンアミド，Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロピル−３−（３−ピリジニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−３，４−ジクロロ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−ロイシル−
ＷＩＮ−６２，５７７：１Ｈ−ベンズイミダゾ〔２，１−ｂ〕シクロペンタ〔５，６〕ナフト〔１，２−ｇ〕キナゾリン−１−オール，１−エチニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１５，１５ａ，１５ｂ，１６，１７，１７ａ−ドデカヒドロ−１５ａ，１７ａ−ジメチル−，（１Ｒ，３ａＳ，３ｂＲ，１５ａＲ，１５ｂＳ，１７ａＳ）−，
ＧＲ  １０３，５３７
Ｌ  ７５８，２９８：ホスホン酸，〔３−〔〔２−〔１−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕エトキシ〕−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル〕メチル〕−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕−，〔２Ｒ−〔２α（Ｒ*），３α〕〕−
ＮＫＰ６０８：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−〔１−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル｝−２−（４−クロロ−ベンジル）−４−ピペリジニル〕−キノリン−４−カルボキサミド
ＣＧＰ４９８２３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−〔（４−キノリニル）メチル〕−４−ピペリンアミン）ジヒドロクロリド
ＣＰ−９６，３４５：（２Ｓ，３Ｓ）−シス−（２（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−アミン（Srider et al., Science 251:435, 1991）
ＣＰ−９９，９９４：（（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン）ジヒドロクロリド（Desai et al., J. Med. Chem. 35:491l, 1992）
ＣＰ−１２２，７２１：（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
ＦＫ  ８８８：（Ｎ２−〔（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル−Ｌ−プロピル＼−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチル−Ｌ−３−（２−ナフチル）−アラニンアミド（Fujii et al., Br. J. Pharm, 107:785, 1992）
ＧＲ２０３０４０：（２Ｓ，３Ｓおよび２Ｒ，３Ｒ）−２−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ベンジル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
ＧＲ  ８２３３４：〔Ｄ−Ｐｒｏ９，〕〔スピロ−ガンマ−ラクタム〕〔Ｌｅｕ１０，Ｔｒｐ１１〕フィザレミン−（１−１１）
ＧＲ  ９４８００：ＰｈＣＯ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−ＤＰｅ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＩｅ−ＮＨ２
Ｌ  ７３２，１３８：Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン
Ｌ  ７３３，０６０：（２Ｓ，Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン
Ｌ  ７４２，６９４：（２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−オキソ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン
Ｌ  ７５４，０３０：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルモルホリン
ＬＹ  ３０３８７０：（Ｒ）−１−〔Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔Ｎ−（２−（４−（ピペリジニル）ピペリジン−１−イル）アセチル）アミノ〕プロパン
ＭＥＮ  １１１４９：２−（２−ナフチル）−１−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−Ｎ−〔２（Ｈ）インドール−３−イルカルボニル〕アミノシクロヘキサンカルボニル〕−１−〔Ｎ′−エチル−Ｎ′−（４−メチルフェニルアセチル）〕ジアミノエタン（Cirillo et al., Eur. J. Pharm. 341:201, 1998）
ＰＤ  １５４０７５：（２−ベンゾフラン）−ＣＨ２ＯＣＯ〕−（Ｒ）−α−ＭｅＴｒｐ−（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ
ＲＰ−６７５８０：（３ａＲ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−２−〔１−イミノ−２−（２−メトキシフェニル）−エチル〕ペルヒドロイソインドール−４−オン  ヒドロクロリド（Garret et al., PNAS 88:10208, 1991）
ＲＰＲ  １００８９３：（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−〔（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル〕ペルヒドロイソインドール−４−オール
Ｓｐｅｎｄｉｄｅ：Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２
Ｓｐａｎｔｉｄｅ II：Ｄ−ＮｉｃＬｙｓｌ，３−ＰａＩ３，Ｄ−ＣＩ２Ｐｈｅ５，Ａｓｎ６，Ｄ−Ｔｒｐ７．０，ＮＩｅｌｌ−サブスタンスＰ
ＳＲ１４０３３３：（Ｓ）−１−〔２−〔３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−イソプロポキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル〕エチル〕−４−フェニル−１  アザニアビシクロ〔２．２．２〕オクタン（Edmonts et al., Eur. J. Pharm. 250:403, 1993）
ＷＩＮ−４１，７０８：１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−５α−アンドロスタノ〔３．２−ｂ〕ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール
ＷＩＮ−６２，５７７：１Ｈ−ベンズイミダゾ〔２，１−ｂ〕シクロペンタ〔５，６〕ナフト〔１，２−ｇ〕キナゾリン−１−オール，１−エチニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１５，１５ａ，１５ｂ，１６，１７，１７ａ−ドデカヒドロ−１５ａ，１７ａ−ジメチル−，（１Ｒ，３ａＳ，３ｂＲ，１５ａＲ，１５ｂＳ，１７ａＳ）−
ＳＲ−４８，９６８：（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル〕ベンズアミド
Ｌ−６５９，８７７：シクロ〔Ｇｌｎ，Ｔｒｐ，Ｐｈｅ，Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｍｅｔ〕
ＭＥＮ  １０６２７：シクロ（Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β）
ＳＲ  １４４１９０：（Ｒ）−３−（１−〔２−（４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−２−イル）エチル〕−４−フェニルピペリジン−４−イル）−１−ジメチルウレア
ＧＲ  ９４８００：ＰｈＣＯ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＩｅ−ＮＨ２
ＳＲ−１４２，８０１：（Ｓ）−（Ｎ）−（１−（３−（１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）プロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｒ８２０：３−インドリルカルボニル−Ｈｙｐ−Ｐｈｇ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｂｚｌ
Ｒ４８６：Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２
ＳＢ  ２２２２００：（Ｓ）−（−）−Ｎ−（ａ−エチルベンジル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシイミド
Ｌ  ７５８，２９８：ホスホン酸，〔３−〔２−〔１−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕エトキシ〕−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル〕−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕−，〔２Ｒ−〔２α（Ｒ*），３α〕〕−
ＮＫ−６０８：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−〔１−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル｝−２−（４−クロロ−ベンジル）−４−ピペリジニル〕−キノリン−４−カルボキサミド
ＣＧＰ  ４７８９９：Shilling et al., Pers. Med. Chem. 207, 1993
ＭＥＮ  １１４６７：Evangelista et al., XXIX Nat. Congr. of the Ital. Pharmacologlcal Soc., Florence 20-23.06.1999.
【００９５】
上記に具体的に命名された化合物に対する、本明細書におけるいかなる参照も、また、薬学的に許容され得るその酸付加塩を包含する。
【００９６】
これらの開発中のＮＫ−１受容体拮抗薬に関するそれ以上の情報は、刊行された文献中に見出すことができる。
【００９７】
追加の適切なＮＫ−１受容体拮抗薬は、下記の公開された特許および特許出願に記載されている。
【００９８】
特に米国特許第5,990,125号明細書は、化合物Ｉａ〜Ｉｅ、ＸおよびXVI〜XXIはもとより、米国特許第5,990,125号明細書の第３３欄に記載されたとおりのサブスタンスＰ受容体拮抗薬としての活性を示すキヌクリジン、ピペリジンエチレンジアミン、ピロリジンおよびアザボルナン誘導体および関連化合物を含むその他の拮抗薬（を記載している）。これらの拮抗薬は、米国特許第5,990,125号明細書の第３４欄に指定されたとおりの投与量で用いるのが好ましい。
【００９９】
さらに適切なＮＫ−１受容体拮抗薬は、下記の刊行物に記載されている：
【０１００】
米国特許番号（ＵＳＰ）
【０１０１】
【表１】
2004529931.tif 000009
【０１０２】
ヨーロッパ特許出願公開番号（ＥＰ−Ａ−）
【０１０３】
【表２】
2004529931.tif 000010
【０１０４】
ＰＣＴ国際公開番号（ＷＯ）
【０１０５】
【表３】
2004529931.tif 000011
【０１０６】
英国特許出願公開番号（ＧＢ）
【０１０７】
【表４】
2004529931.tif 000012
【０１０８】
上記のとおり、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）または前立腺肥厚は、雄性疾患であって、その発病は、ヒトの人生の５０歳代を過ぎて著しく増加する。何がＢＰＨを引き起こすのかは、依然として明確ではないが、ＢＰＨは、テストステロンというホルモン、および加齢過程の際に変化する他のホルモンとのその関連性に関係するように思われる。前立腺がより大きく成長し始めるという事実は、必ずしも問題ではない。実際、巨大化した前立腺を有するが、病的効果に全く悩まされない男性もいる。一方、僅かに増大したにすぎない前立腺を有し、かつ煩瑣な泌尿症状に悩まされる男性もいる。これらの症状は、排尿の困難、非常に頻繁に排尿する必要性、または夜間に排尿のために目覚めることを包含する。
【０１０９】
重症の場合、ＢＰＨは、処方薬を用いた医学的処置を通じてか、または尿の流れを妨げている組織を除去するための外科的処置によって治療されることになる。処方薬による処置は、非侵襲性であるために好ましい。たとえば、とりわけLupron（登録商標）およびLupron Depot（登録商標）の商品名のもとに販売されている、性腺刺激ホルモン作用薬のリュープロレリン、およびProscar（登録商標）の商品名のもとに販売されている、５−αレダクターゼ阻害剤のフィナステリドのような、ＢＰＨの処置用の数多くの処方薬が公知である。本発明は、ＢＰＨの処置用の処方薬の新規な一群、すなわちＮＫ−１受容体拮抗薬を提供するものである。
【０１１０】
クレームされた発明に関連して用いるためのＮＫ−１受容体拮抗薬は、単独でか、または他の治療剤との併用でかのいずれでも投与してよく、好ましくは、薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物へと処方する。加えて、本発明に従って用いようとする医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤も含有することができる。
【０１１１】
ＮＫ−１受容体拮抗薬は、自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）の形態で処方することができるが、これは、理想的には等張性の、油および界面活性剤の混合物からなり、ときには助溶媒を含む。そのような混合物は、胃腸管内で遭遇するであろうそれに類似の、穏やかな撹拌の条件下で乳化する。そのような処方物は、腸の内腔内に放出されたとき、分散して、微細な乳濁液を形成する結果、この乳濁液に含有される薬物は、腸内で溶液のまま留まって、疎水性薬物の結晶状態からの吸収速度を限定することが多い、溶解段階を回避する。ＳＥＤＤＳは、改良されたバイオアベイラビリティ、および／または腸管からの吸収の、より一貫性に富む時間的様相へと導く。ＳＥＤＤＳは、Pouton, C.W.がAdvanced Drug Delivery Reviews, 25 (1997) 47-58に記載している。
【０１１２】
ＮＫ−１受容体拮抗薬、またはそれを含有する医薬組成物は、好ましくは、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経口的に投与する。しかし、投与は、たとえば坐薬の形態で経直腸的にか、またはたとえば注射液の形態で非経口的に実施することもできる。ＮＫ−１受容体拮抗薬、またはそれを含有する医薬組成物は、当業者に公知の適切ないかなる経路を通じても、投与することができる。
【０１１３】
投与量は、広い限度内で変化させることができ、当然、個々の症例のそれぞれの個別的必要条件に合わせることができる。哺乳動物における有益な効果のための投与量範囲は、当然、用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬の活性に依存するが、通常は、１日あたり５〜１，０００mg/kgの範囲内であり、好ましくは、１日あたり２５〜１００mg/kgである。
【０１１４】
注射液は、下記の組成を有してよい：
【０１１５】
【表５】
2004529931.tif 000013
【０１１６】
加えて、本発明による医薬製剤は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造に適切な、薬学的に不活性の無機または有機賦形剤も含有することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、そのような賦形剤として、たとえば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【０１１７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【０１１８】
溶液およびシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１１９】
注射液に適切な賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１２０】
坐薬に適切な賦形剤は、天然油または硬化油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【０１２１】
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらは、治療上価値のある、さらにその他の物質も含有することができる。
【０１２２】
以下、下記の実施例に示すとおり、本発明者らは、ＮＫ−１受容体拮抗薬、特に２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドが、前立腺の大きさを減少させる潜在的能力を有し、そのため、良性前立腺肥大の治療および／または予防に使用できることを示した。下記の実施例は、本発明を例示するが、クレームされた発明の対象範囲をいかなる面でも限定することを意味しない。
【０１２３】
実施例
イヌにおける３９週間の毒性研究に関する要約
９ヶ月の研究で、４群のビーグル犬（４頭／性別／群；研究開始時点での年齢５〜６月）に、ＳＥＤＤＳ処方物として、０（プラセボ）、６、２０および６０mg/kg/dの経口投与量（胃管栄養法）の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドを３９週間与えた。下記の変数：臨床的徴候、体重、食物消費、研究の前後での検眼鏡検査、心電図検査、心拍数、異なる時点での毒物動態、３ヶ月間隔での臨床病理学（血液学、生化学、検尿）、剖検および組織保存、器官重量および組織病理学を調べた。
【０１２４】
前立腺の用量関連減量を、雄において６０および２０mg/kg/dで測定して（対照と比較したとき、５８％および３７％）、６mg/kg/dでも有意な傾向があった。顕微鏡的変化は、６０mg/kg/dではすべての雄に、また２０mg/kg/dではほとんどの雄に限定された。
【０１２５】
所見は、より小さい全体的断面積、より小さい腺房内腔、およびより扁平な上皮とともに、特に前立腺の中心におけるより少ない好酸性細胞質により特徴付けされた。しかし、有糸分裂は、周辺の腺房で明らかであった。低用量の雄の前立腺は、対照に類似した。
【０１２６】
イヌの前立腺は、この研究で生じたとおり、男性ホルモンの退薬症状に対し、被膜下の（末梢の）領域より尿道周囲の（中心の）腺が敏感であり、ホルモンの影響に対する前立腺上皮の応答に領域的差異を示すことが知られている。したがって、認められた前立腺の変化は、毒性の証拠であるよりは、用いられた化合物の薬理学的効果を反映すると見なされる。
【０１２７】
器官の絶対重量の平均を、最終体重の平均１００ｇに対して調整し、これを相対器官重量の平均とした。
【０１２８】
平均相対器官重量を、対応する対照と比較して、これを偏差の％とした。
【０１２９】
【表６】
2004529931.tif 000014
【０１３０】
前立腺の変化を別にすれば、他のいかなる器官系にも、明白な異常は全く観察されなかった。肝臓における軽い変化（器官重量の僅かな増加を伴う肝細胞肥大）は、この系統のイヌの正常な生理学的適応範囲内に留まり、明白な全身的効果の徴候ではないと見なされた。
【０１３１】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造
（ａ）４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン
テトラヒドロフラン２００ml中の２−クロロ−５−ニトロピリジン２０g（１２６mmol）の溶液に、チオモルホリン３２．５ml（３１５mmol）を１０分以内に滴加した。反応混合物を、さらに２時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル２００mlに再溶解した。有機相を、１N重炭酸ナトリウム溶液２００mlで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標記化合物２９．３g（定量的）を黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２２５（Ｍ+、７８）、１５２（１００）、１２４（６２）。
【０１３２】
（ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
エタノール８mlおよび水２ml中の４−（５−ニトロ−２−ピリジル）チオモルホリン１．０g（４．４mmol）の懸濁液に、鉄粉１．５g（２７mmol）を加えた。ジエチルエーテル中３Nの塩酸溶液数滴を加え、反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。懸濁液を濾過し、残渣を１０ml分のエタノールで５回洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、紫色の油状物８７０mgを得た。
【０１３３】
この未精製生成物をジクロロメタン１０mlに溶解した。撹拌しつつ、塩化ピバロイル７００mg（５mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン８６０mg（７mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水３０mlおよび１N塩酸溶液３mlを加えて、pH１に到達させた。有機層を分離し、水層を１N塩酸溶液で洗浄し、炭酸ナトリウムでpH１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、標記化合物６３０mg（５１％）を紫色の結晶として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２８０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３４】
（ｃ）Ｎ−（４−ヨード−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド
アルゴン下で、テトラヒドロフラン７５０ml中の２，２−ジメチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド７５g（２６８mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン１８７g（１．６１mol）、および２，２，６−６−テトラメチルピペリジン８５g（６０４mmol）の溶液を、ドライアイス浴中で−６５℃に冷却した。３０分以内に、ヘキサン中１．６Nのｎ−ブチルリチウム溶液８０５ml（１．２９mol）を滴加した。反応混合物を、−１５℃まで暖まるに任せ、この温度で３時間撹拌した。再び−７０℃に冷却した後、ヨウ素（テトラヒドロフラン１，０００mlに溶解）３５４g（１．４０mol）を２時間で滴加し、撹拌を１時間続けた。懸濁液を−６０℃に暖め、３０％のチオ硫酸ナトリウム五水和物溶液１，０００mlに注ぎ込んだ。次いで、tert−ブチルメチルエーテル７５０mlを加え、有機層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの７５０ml分で３回抽出し、併せた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物６８．９g（６３％）を明褐色の結晶として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４０６（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３５】
（ｄ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−（４−ヨード−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド４．０５g（１０．０mmol）、トルエン５４ml、２N炭酸ナトリウム溶液１６ml、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３４７mg（０．３mmol）、酢酸パラジウム（II）６７mg（０．３mmol）、およびｏ−トリルボロン酸１．５０g（１１．０mmol）の混合物を、アルゴン下で８０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却した後、水相を分離し、酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層を、ブライン５０mlで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物３．５７g（定量的）を明褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３９２（Ｍ＋Ｎａ+、４）、３７０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３６】
（ｅ）６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン
３N塩酸溶液９５ml中の２，２−ジメチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド３．４５g（９．３mmol）の懸濁液を、アルゴン下で１１０℃に終夜加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ジエチルエーテルの二つの１００ml分で洗浄し、セライト越しに濾過した。濾液を、水２０mlで希釈し、氷冷下で、２８％水酸化ナトリウム溶液の添加によって、pH１１に調整した。生成物を、ジクロロメタンの三つの１００ml分で抽出した。併せた有機層を、ブライン５０mlで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、標記化合物２．５３g（９５％）を褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２８６（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３７】
（ｆ）メチル−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
テトラヒドロフラン３８ml中の６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルピリジン−３−イルアミン２．４６g（８．６mmol）の溶液に、炭酸カリウム（水２５mlに溶解）２．３８g（１７mmol）およびクロロギ酸エチル１．０３g（９．５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。水層を、ジクロロメタンの５０ml分で２回抽出し、有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させた。残留した油状物を、テトラヒドロフラン３０mlに溶解し、トルエン中３．５Mの水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム７．４ml（２．６mmol）を、３０分以内に加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。０℃まで冷却した後、１N水酸化ナトリウム溶液７．５mlを滴加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水１０mlを加えた。水層を、ジクロロメタンの２０ml分で２回抽出し、併せた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２．３７g（９２％）を黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３００（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３８】
（ｇ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
テトラヒドロフラン２０ml中のメチル−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン２．３２g（７．７mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．５０g（１１．６mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、塩化２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオニル２．７２g（８．５mmol）を滴加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１Nの炭酸ナトリウム溶液２００mlに懸濁させ、酢酸エチルの２００ml分で３回抽出した。併せた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をエタノールから晶出させて、標記化合物３．６０g（８０％）を白色結晶として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５８２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３９】
（ｈ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
メタノール１０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド１．００g（１．７２mmol）の溶液に、OXONE（登録商標）１．５９g（２．５８mmol）を加えた。室温で２日間撹拌した後、３８％の亜硫酸水素ナトリウム５mlおよび飽和炭酸ナトリウム溶液２０mlを連続して加え、メタノールを減圧下で除去した。残渣を水２５mlで希釈し、ジクロロメタンの三つの２５ml分で抽出した。併せた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エタノールから晶出させて、標記化合物９８０mg（９３％）を白色結晶として得た。融点２００〜２０１℃
ＭＳｍ／ｅ（％）：６３６（Ｍ＋Ｎａ+、２０）、６１４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４０】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造
標記化合物は、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの調製について上記した手順に従い、工程（ｄ）でｏ−トリルボロン酸に代えて４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸を用いて、匹敵する収量で白色結晶として得た。融点１６２．１〜１６３．６℃。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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