(57)【要約】記載されているのは、ＣＣＲ５阻害剤として、例えば、ケモカインレセプターとそのリガンドの相互作用により介在される疾患の予防または処置に有用な、遊離形または塩形の、式Ｉ：【化１】2006503856.tif 000054〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは本明細書で定義の通りである。〕の化合物である。
2006503856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2006503856.tif 000042
〔式中、
１)Ｒ２は式
【化２】
2006503856.tif 000043
の残基であり、そして
ａ)Ｒ１はチエニル、フリル、チアゾリルまたは２−メチル−チアゾリルであり、
Ｘは−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３はベンゾ[１,３]ジオキソール−イルまたは所望によりハロゲンで一置換されているフェニルであるか、
または
ｂ)Ｒ１は−ＳＯ２ＣＨ３またはＣＮで置換されているフェニルであり、
Ｘは−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３はフェニルであるか、
または
ｃ)Ｒ１はフェニルであり
Ｘは直接結合であり、そして
Ｒ３はピリジルであるか、
または
２)Ｒ２は式
【化３】
2006503856.tif 000044
の残基であり、そして
ａ)Ｒ１はピリジル、所望によりカルボキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されているフェニル、２−メチルチアゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾールベンズイミダゾール−２−イルであり、
Ｘ１は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３は所望によりＨａｌで置換されているフェニルであるか、
または
ｂ)Ｒ１はフェニルであり
Ｘは直接結合であり
Ｒ３はピリジルであるか、
または
ｃ)Ｒ１は２−メチル−チアゾリルであり、
Ｘは−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３は１−メチル−インドリルであるか、
または
３)Ｒ２は式
【化４】
2006503856.tif 000045
の残基であり、そして
ａ)Ｒ１は２−メチル−チアゾリルであり、
Ｘは−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３はハロゲンで置換されているフェニルであるか、
または
ｂ)Ｒ１はピリジルであり、
Ｘは直接結合であり、そして
Ｒ３はフェニルであるか、
または
４)Ｒ２は式
【化５】
2006503856.tif 000046
(式中、ＨａｌはＦまたはＣｌであり、
Ｚは−Ｃ＝または−Ｎ＝である)
の残基であり、そして
ａ)Ｒ１はフェニルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はピリジルであるか、
または
ｂ)Ｒ１はピリジルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はフェニルであるか、
または
５)Ｒ２は式
【化６】
2006503856.tif 000047
(式中、Ｙは−Ｃ＝または−Ｎ＝である)
の残基であり、そして
Ｒ１はピリジルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はフェニルであるか、
または
６)Ｒ２は式
【化７】
2006503856.tif 000048
の残基であり、Ｘは直接結合であり、Ｒ１とＲ３の一方はフェニルであり、他方はピリジルであるか、
または
７)Ｒ２は式
【化８】
2006503856.tif 000049
(式中、ＲａおよびＲｂの各々は独立してＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である)
の残基であり、Ｒ１およびＲ３はフェニルであり、そしてＸは直接結合であるか、
または
８)Ｒ２は式
【化９】
2006503856.tif 000050
の残基であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はフェニルであるか、
または
９)Ｒ２はインドール−４−イルであり、Ｒ１はピリジルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はフェニルである。〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法であり、
ａ)式II
【化１０】
2006503856.tif 000051
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＸは、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を、式III
Ｒ２−ＣＯ−Ａ      III
〔式中、Ｒ２は、請求項１で定義の通りであり、Ａは脱離基、例えばＣｌまたはＢｒである。〕
の化合物でアミド化するか；または
ｂ)式IV
【化１１】
2006503856.tif 000052
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化１２】
2006503856.tif 000053
〔式中、Ｒ１およびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；
そして、必要な場合、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換し、またはその逆を行うことを含む、方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項５】
ケモカインレセプターとそのリガンドの間の相互作用により介在される障害または疾患の予防用または処置用医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の式Ｉの化合物である、第一剤、およびｂ)少なくとも一つの併用剤を含む、薬学的組み合わせ。
【請求項７】
処置を必要とする対象におけるケモカインレセプターとそのリガンドの間の相互作用により介在される障害または疾患を予防または処置する方法であり、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉの化合物の治療的に有効な非毒性量と、少なくとも一つの第二薬剤物質を併用投与することを含む、請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピペリジン誘導体、その製造法、その使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
2006503856.tif 000003
〔式中、
１)Ｒ２は式
【化２】
2006503856.tif 000004
の残基であり、そして
ａ)Ｒ１はチエニル、フリル、チアゾリルまたは２−メチル−チアゾリルであり、
Ｘは−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３はベンゾ[１,３]ジオキソール−イルまたは所望によりハロゲンで一置換されているフェニルであるか、
または
ｂ)Ｒ１は−ＳＯ２ＣＨ３またはＣＮで置換されているフェニルであり、
Ｘは−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３はフェニルであるか、
または
ｃ)Ｒ１はフェニルであり、
Ｘは直接結合であり、そして
Ｒ３はピリジルであるか、
または
【０００３】
２)Ｒ２は式
【化３】
2006503856.tif 000005
の残基であり、そして
ａ)Ｒ１はピリジル、所望によりカルボキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されているフェニル、２−メチルチアゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾール−２−イルであり、
Ｘ１は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３は所望によりＨａｌで置換されているフェニルであるか、
または
ｂ)Ｒ１はフェニルであり、
Ｘは直接結合であり、
Ｒ３はピリジルであるか、
または
ｃ)Ｒ１は２−メチル−チアゾリルであり、
Ｘは−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３は１−メチル−インドリルであるか、
または
【０００４】
３)Ｒ２は式
【化４】
2006503856.tif 000006
の残基であり、そして
ａ)Ｒ１は２−メチル−チアゾリルであり、
Ｘは−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ３はハロゲンで置換されているフェニルであるか、
または
ｂ)Ｒ１はピリジルであり、
Ｘは直接結合であり、そして
Ｒ３はフェニルであるか、
または
【０００５】
４)Ｒ２は式
【化５】
2006503856.tif 000007
(式中、ＨａｌはＦまたはＣｌであり、
Ｚは−Ｃ＝または−Ｎ＝である)
の残基であり、そして
ａ)Ｒ１はフェニルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はピリジルであるか、
または
ｂ)Ｒ１はピリジルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はフェニルであるか、
または
【０００６】
５)Ｒ２は式
【化６】
2006503856.tif 000008
(式中、Ｙは−Ｃ＝または−Ｎ＝である)
の残基であり、そして
Ｒ１はピリジルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はフェニルであるか、
または
【０００７】
６)Ｒ２は式
【化７】
2006503856.tif 000009
の残基であり、Ｘは直接結合であり、Ｒ１とＲ３の一方がフェニルであり、他方がピリジルであるか、
または
【０００８】
７)Ｒ２は式
【化８】
2006503856.tif 000010
(式中、ＲａおよびＲｂの各々は独立してＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である)
の残基であり、Ｒ１およびＲ３はフェニルであり、そしてＸは直接結合であるか、
または
【０００９】
８)Ｒ２は式
【化９】
2006503856.tif 000011
の残基であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はフェニルであるか、
または
９)Ｒ２はインドール−４−イルであり、Ｒ１はピリジルであり、Ｘは直接結合であり、そしてＲ３はフェニルである。〕
の化合物を提供する。
【００１０】
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。ハロゲンにより一置換されているフェニルは、好ましくはパラ置換されている。
【００１１】
フェニルがカルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されている場合、それは好ましくはメタの位置である。インドリルは好ましくは３−インドリルである。
【００１２】
式Ｉの化合物は遊離形または塩形で、例えばＲ１、Ｒ２、および／またはＲ３が、例えば付加塩を形成できる所望により置換されたアミノ基またはヘテロ環式残基を含む場合、例えば有機または無機酸、例えば、塩酸、酢酸との酸付加塩で存在し得る。式Ｉの化合物は分子中に１個またはそれ以上の不斉中心を有し、本発明は種々の光学異性体ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物を包含すると理解されるべきである。
【００１３】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法を含み、該方法は
ａ)式II
【化１０】
2006503856.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、式III
Ｒ２−ＣＯ−Ａ    III
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りであり、Ａは脱離基、例えばＣｌまたはＢｒである。〕
の化合物でアミド化するか；または
ｂ)式IV
【化１１】
2006503856.tif 000013
〔式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。〕
の化合物を、式Ｖ
【化１２】
2006503856.tif 000014
〔式中、Ｒ１およびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物と反応させ；
そして、必要な場合、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換し、またはその逆を行うことを含む。
【００１４】
反応ステップａ)またはｂ)は、当分野で既知の方法にしたがい、または下記実施例のように行い得る。
【００１５】
出発物質として使用するIIの化合物は、下記のように製造し得る：
【化１３】
2006503856.tif 000015
〔式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ３は上記で定義の通りであり、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである。〕。上記式中、Ｂｏｃは、tert.−ブチルオキシカルボニルを意味する保護基である。この保護基は、上記スキーム中、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2nd ed., Chapter 7, 1991およびその中の引用文献に記載のような任意のアミノ保護基に、例えばベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルに置換し得る。
【００１６】
あるいは、式IIの化合物は、下記のように製造し得る：
【化１４】
2006503856.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＨａｌは本明細書で定義の通りであり、そしてＢｎはベンジルである。〕。
【００１７】
出発物質として使用する式IVの化合物は、下記のように製造し得る：
【化１５】
2006503856.tif 000017
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＢｎは上記で定義の通りである。〕。
【００１８】
上記の反応は、当分野で既知の方法にしたがって、または下記の記載にしたがって行い得る。
【００１９】
出発物質の製造を特に記載していない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法と類似にまたは下記のように製造し得る。
以下の実施例は、本発明を、限定することなく説明する。
【００２０】
実施例１：(２,４−ジメチル−ピリジン−３−イル)−[４'−メチル−４−(フェニル−ピリジン−３−イル−アミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン
【化１６】
2006503856.tif 000018
これは、(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−ピリジン−３−イル−アミンおよび２,４−ジメチル−ニコチン酸から、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１に記載の方法を使用して製造する、MS/ESI 484 [M+H]+。出発物質として使用する(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−ピリジン−３−イル−アミンは、tert−ブチル４−フェニルアミノピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−ブロモピリジンから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１ａ−１ｄに記載の方法を使用して製造できる。MS/ESI 351 [M+H]+。
【００２１】
実施例１に記載の方法にしたがい、式Ｘ１
【化１７】
2006503856.tif 000019
〔式中、Ｒ２は表１に示す意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
【００２２】
【表１】
2006503856.tif 000020
【００２３】
実施例１２：(２,４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−[４'−メチル−４−(フェニル−ピリジン−２−イル−アミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン
【化１８】
2006503856.tif 000021
これは、(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−ピリジン−２−イル−アミンおよび２,４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸から、上記実施例１に記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 500 [M+H]+。
【００２４】
出発物質として使用する(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−ピリジン−２−イル−アミンは、tert−ブチル４−(フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１ｂ−１ｄに記載の方法を使用して製造できる。MS/ESI 351 [M+H]+。
【００２５】
tert−ブチル４−(フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートは、下記のように製造し得る：
tert−ブチル４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボキシレート(０.８ｇ；３mmol)、２−ブロモピリジン(０.３ml；３mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジ−パラジウム(０)(０.２７ｇ、０.３mmol)、９,９−ジメチル−ビ(ジフェニルホスフィン)キサンテン(０.２６ｇ、０.４５mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(３ml、ＴＨＦ中１mol溶液)のトルエン(３０ml)中の混合物を、１１０℃で１５時間加熱する。冷却した混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈する。濾液を炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルから再結晶して、表題化合物を茶色固体として得る。MS/ESI 354 [M+H]+。
【００２６】
実施例１３：(２,６−ジメチル−フェニル)−[４'−メチル−４−(フェニル−ピリジン−４−イル−アミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン
【化１９】
2006503856.tif 000022
これは、(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−ピリジン−４−イル−アミンおよび２,６−ジメチル−安息香酸から、上記実施例１に記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 483 [M+H]+。出発物質として使用する(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−ピリジン−４−イル−アミンは、tert−ブチル４−フェニルアミノピペリジン−１−カルボキシレートおよび４−ブロモピリジン塩酸塩から、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１ａ−１ｄに記載の方法を使用して製造できる。MS/ESI 351 [M+H]+。
【００２７】
実施例１３に記載の方法にしたがい、式Ｘ２
【化２０】
2006503856.tif 000023
〔式中、Ｒ２は、表２に示す意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
【００２８】
【表２】
2006503856.tif 000024
【００２９】
実施例２０：(４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル)−(４−ジフェニルアミノ−４'−メチル[１,４']ビピペリジニル−１'−イル)−メタノン
【化２１】
2006503856.tif 000025
これは、(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−ジフェニル−アミンおよび４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸から、上記実施例１に記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 547 [M+H]+。出発物質として使用する４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−ジフェニル−アミンは、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１ａ−１ｄに記載の方法を使用して製造し得る。MS/ESI 350 [M+H]+。
【００３０】
実施例２１：
実施例２０に記載の方法にしたがい、式
【化２２】
2006503856.tif 000026
の化合物を製造し得る。MS/ESI(M+H)+ 519。
【００３１】
実施例２２：４−(｛[１'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル]−フェニル−アミノ｝−メチル)−安息香酸メチルエステル
【化２３】
2006503856.tif 000027
これは(２,６−ジメチル−フェニル)−(４'−メチル−４−フェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル)−メタノンおよび４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例５２の記載を使用して製造する。MS/ESI 554 [M+H]+。出発物質として使用する(２,６−ジメチル−フェニル)−(４'−メチル−４−フェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル)−メタノンは、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例５１ａ−ｅに記載のものと類似の方法を使用して製造し得る。MS/ESI 406 [M+H]+。
【００３２】
実施例２２に記載の方法にしたがい、式Ｘ３
【化２４】
2006503856.tif 000028
〔式中、−Ｘ−Ｒ１は、表３に示す意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
【００３３】
【表３】
2006503856.tif 000029
【００３４】
実施例２８：４−(｛[１'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル]−フェニル−アミノ｝−メチル)−安息香酸
【化２５】
2006503856.tif 000030
４−(｛[１'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル]−フェニル−アミノ｝−メチル)−安息香酸メチルエステル(１８０mg、０.３２５mmol)、メタノール(１０ml)、水(３ml)およびＬｉＯＨ(２００mg、８.３３mmol)の混合物を、２時間還流下加熱した。ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌで１に調節し、次いでＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣をメタノール／水から結晶化して、４−(｛[１'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル]−フェニル−アミノ｝−メチル)−安息香酸を得た。MS/ESI 540 [M+H]+。
【００３５】
実施例２９：
実施例２８に記載の方法にしたがい、式
【化２６】
2006503856.tif 000031
の化合物を製造し得る。MS/ESI(M+H)+ 540。
【００３６】
実施例３０：｛４−[(４−クロロ−フェニル)−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル｝−(２,４−ジメチル−ピリジン−３−イル)−メタノン
【化２７】
2006503856.tif 000032
これは、(４−クロロ−フェニル)−(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−アミンおよび２,４−ジメチル−ニコチン酸から、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１に記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 552 [M+H]+。出発物質として使用する(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−ピリジン−３−イル−アミンを、４−クロロ−フェニルアミン、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−クロロメチル−２−メチル−チアゾールから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例５１ｅ、５２、１ｂ、１ｃおよび１ｄに記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 419 [M+H]+。
【００３７】
実施例３０に記載の方法にしたがい、対応する４−ハロゲノ−フェニルアミン、対応する４−クロロメチル−チアゾールおよび対応するカルボン酸を使用して、式Ｘ４
【化２８】
2006503856.tif 000033
〔式中、Ｘ−Ｒ１、Ｒ２およびＨａｌは、表４に示す意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
【００３８】
【表４】
2006503856.tif 000034
【００３９】
実施例３６：(２,４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−[４'−メチル−４−(フェニル−チオフェン−３−イルメチル−アミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン
【化２９】
2006503856.tif 000035
これは、(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−チオフェン−３−イルメチル−アミンおよび２,４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸から、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１に記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 519 [M+H]+。
【００４０】
出発物質として使用する(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−チオフェン−３−イルメチル−アミンは、下記のように製造する：
ａ)４−(ベンジル−フェニル−アミノ)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ベンジル−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミンおよび４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１ｃに記載の方法を使用して製造し得る。MS/ESI 464 [M+H]+。
【００４１】
ｂ)４'−メチル−４−フェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−(ベンジル−フェニル−アミノ)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸tert−ブチルエステル(４.５０ｇ、９.７０mmol)、ギ酸アンモニウム(２.６０ｇ、４１.３mmol)、Ｐｄ(ＯＨ)２(炭素上２０％；１.０ｇ)およびメタノール(１００ml)の混合物を、３時間、還流下加熱することにより製造する。触媒を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。溶液を塩水、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、溶媒を蒸発する。MS/ESI 374 [M+H]+。
【００４２】
ｃ)４'−メチル−４−(フェニル−チオフェン−３−イルメチル−アミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４'−メチル−４−フェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび３−クロロメチル−チオフェンから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例５２に記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 470 [M+H]+。
【００４３】
ｄ)(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−フェニル−チオフェン−３−イルメチル−アミンを、４'−メチル−４−(フェニル−チオフェン−３−イルメチル−アミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１ｂに記載のものと類似の方法を使用して製造し得る。MS/ESI 406 [M+H]+。
【００４４】
実施例３６に記載の方法にしたがい、式Ｘ５
【化３０】
2006503856.tif 000036
〔式中、Ｘ−Ｒ１は、表５に示す意味を有する。〕
を製造し得る。
【００４５】
【表５】
2006503856.tif 000037
【００４６】
実施例４３：(２,６−ジメチル−フェニル)−｛４'−メチル−４−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル)−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル｝−メタノン
【化３１】
2006503856.tif 000038
これは、(２,６−ジメチル−フェニル)−[４'−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノンおよび４−クロロメチル−２−メチル−チアゾールから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例５２に記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 570 [M+H]+。出発物質として使用する(２,６−ジメチル−フェニル)−[４'−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノンは、１'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−オンおよび１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミンから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例５１ｅに記載の方法を使用して製造し得る。MS/ESI 459 [M+H]+。１'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−オンは、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例５１ａ−ｄに記載の方法を使用して製造し得る。MS/ESI 329 [M+H]+。
【００４７】
実施例４４：[４−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンジル−アミノ)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−(２,４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
【化３２】
2006503856.tif 000039
これは、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンジル−(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−アミンおよび２,４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸から、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１に記載の方法を使用して製造できる。MS/ESI 557 [M+H]+。出発物質として使用するベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンジル−(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−アミンは、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミン、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩化ベンジルから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例５１ｅ、５２、１ｂ、１ｃおよび１ｄに記載の方法を使用して製造できる。MS/ESI 408 [M+H]+。
【００４８】
実施例４５：｛４−[ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル｝−(２,４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
【化３３】
2006503856.tif 000040
これは、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−アミンおよび２,４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸から、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１に記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 557 [M+H]+。出発物質として使用するベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−アミンは、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミン、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−クロロメチル−２−メチル−チアゾールから、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例５１ｅ、５２、１ｂ、１ｃおよび１ｄに記載の方法を使用して製造できる。MS/ESI 429 [M+H]+。
【００４９】
実施例４６：(４,６−ジメチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル)−｛４'−メチル−４−[(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−フェニル−アミノ]−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル｝−メタノン
【化３４】
2006503856.tif 000041
これは、(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−フェニル−アミンおよび４,６−ジメチル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸から、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例１に記載の方法を使用して製造する。MS/ESI 595 [M+H]+。出発物質として使用する(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−フェニル−アミンは、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３８７１の実施例８３に記載の方法を使用して製造し得る。MS/ESI 385 [M+H]+。
【００５０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えばインビトロ試験で示されるように、例えば、ＣＣＲ５アンタゴニストとして、価値のある薬理学的特性を示し、したがって、治療に適応される。
【００５１】
ａ)ＣＣＲ５膜結合アッセイ
ヒトＣＣＲ５を、ＣＨＯ  Ｋ１細胞に安定な形質移入体を産生するために使用する。これらのＣＣＲ５形質移入体から調製した膜を、１２５−Ｉ  ＭＩＰ−１αをリガンドとして使用する放射性リガンド結合アッセイに使用し、式Ｉの化合物の阻害活性について試験する。データはＩＣ５０として、すなわち、[Ｉ−１２５]ＭＩＰ−１α結合の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度として報告する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、ＩＣ５０＜１μＭを有する。実施例３２および３９の化合物は、各々０.５ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００５２】
ｂ)ＣＣＲ５機能的アッセイ−Ｃａ２＋流動
ヒトＣＣＲ５を、ＣＨＯ  Ｋ１細胞に安定な形質移入体を産生するために使用する。これらのＣＣＲ５形質移入体を、ＣＣＲ５リガンドＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＨＣＣ−１(９−７４)またはＲＡＮＴＥＳによる刺激に応答した、Ｃａ２＋流入の評価に使用する。アッセイのために、細胞をＣａ２＋−感受性蛍光色素(Ｆｌｕｏ３またはＦｌｕｏ４)で負荷する。０.０１−１００ｎＭの間のリガンド濃度を使用し、Ｃａ２＋流入を誘発して、それを適当な設定のフルオロメーターでモニターする。
【００５３】
試験する化合物の活性を評価するために、基底蛍光記録を取り、その後所望の濃度の化合物を細胞に添加し、蛍光をさらに一定時間記録して、化合物がアゴニスト作用を示すか否か評価する。次に、アゴニストを混合物に添加し、蛍光をモニターする。試験する化合物の存在下でのＣａ２＋流動の阻害を、アゴニストにより誘導された最大蛍光の阻害から計算する。ＩＣ５０値を化合物で得た用量応答曲線から計算する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物はＩＣ５０＜１μＭを有する。例えば、実施例１２および３６の化合物は、各々２９ｎＭおよび８ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【００５４】
ｃ)ＣＣＲ５機能的アッセイ−走化性
ＣＣＲ５形質移入体を、ジャーカットＴ細胞またはマウス・プレＢ細胞系Ｌ１.２に産生する。ＣＣＲ５形質移入体の移動を、１−１００ｎＭの濃度のＣＣＲ５アゴニストＭＩＰ−１αで、トランスウェル組織チャンバー挿入システムで試験する。緩衝液コントロールと比較してアゴニストに反応して移動した細胞は、フロー・サイトメーターで定量する。試験する化合物を細胞およびアゴニスト区画に添加する。ＩＣ５０値を、ＭＩＰ−１αの存在下で化合物から得た濃度反応曲線から計算する。このアッセイで、式Ｉの化合物はＩＣ５０＜１μＭを有する。
【００５５】
ｄ)マウス動物モデルで行った実験は、実験的傷害(例えば同種移植により誘導)後の血管壁リモデリングが、ＣＣＲ５の非存在下で有意に阻害することを示す。
【００５６】
式Ｉの化合物は、したがって、例えば移植中の、臓器、組織または細胞の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応または移植片機能の遅延、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびそれに合併する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、円形脱毛症など、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により根底をなす異所反応を伴う炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在疾患の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショックなど、癌、例えば固形腫瘍またはＴ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病のようなリンパの癌、転移または血管形成、感染症、例えば毒素性ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳのような、ケモカインレセプター、例えばＣＣＲ５とそのリガンドの間の相互作用により介在される疾患または障害の予防および／または処置に有用である。移植は、細胞、組織または固形臓器、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、大腸、膵臓(pabcreas)、気管または食道の同種もしくは異種移植片を意味する。慢性拒絶反応はまた移植後動脈硬化(graft vessel disease)と名付けられている。
【００５７】
上記の使用に関して、必要な投与量はもちろん投与の形態、処置する具体的な状態および望む効果に依存して変化する。一般に、十分な結果が、約０.０１から１０mg／体重kgの全身的な一日投与量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトで適応される一日投与量は、約０.５mgから約１０００mgであり、簡便には、例えば、１日４回までの分割投与量で、または遅延形で投与する。経口投与に適当な単位投与量形は、約１から５００mg活性成分を含む。
【００５８】
式Ｉの化合物は、任意の慣用の経路で、特に、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または点鼻または坐薬の形で投与し得る。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用法で製造し得る。
【００５９】
式Ｉの化合物は遊離形または例えば上に示すような薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造し得、遊離化合物と同じ程度の活性を示し得る。
【００６０】
前記にしたがい、本発明はさらに以下のものを提供する：
１.１ 処置を必要とする対象における、例えば上記のような、ケモカインレセプターとそのリガンドの間の相互作用により介在される障害または疾患の予防または処置法であり、該方法は、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む；
【００６１】
１.２ 処置を必要とする対象における、例えば、上記のような、急性もしくは慢性移植拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫性疾患の予防または処置法であり、該方法は、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む；
【００６２】
２. 薬剤として、例えば、上記１.１または１.２に示す任意の方法において、使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６３】
３. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記１.１または１.２に示す任意の方法に使用するための、医薬組成物。
【００６４】
４. 上記１.１または１.２に示す任意の方法に使用するための医薬組成物の製造に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６５】
５. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の、例えば、上記のような、ケモカインレセプターとそのリガンドの間の相互作用により介在される障害または疾患の予防または処置における使用。
【００６６】
６. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の、例えば、上記のような、急性または慢性移植拒絶反応または炎症性または自己免疫性疾患の予防または処置における使用。
【００６７】
７. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、上記のような、ケモカインレセプターとそのリガンドの間の相互作用により介在される障害または疾患の予防または処置用薬剤の製造における使用。
【００６８】
８. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の、例えば、上記のような、急性または慢性移植拒絶反応または炎症性または自己免疫性疾患の予防または処置用薬剤の製造における使用。
【００６９】
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、例えば免疫抑制性または免疫調節性レジメンにおいて、例えばアジュバントとして他の薬剤と、または、例えば同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置のために他の抗炎症性剤と、化学療法剤または抗感染剤、例えば抗レトロウイルス剤または抗生物質のような例えば抗ウイルス剤と組み合わせて投与し得る。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ２４７またはＦＫ５０６；免疫抑制特性を有する大環状ラクトン、例えばＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９またはＡＢＴ５７８；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；カテプシンＳ阻害剤；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体；スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはＹ−３６０１８；例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０(ＳＬＡＭ)、ＯＸ４０、４−１ＢＢに対するまたはそのリガンド、例えばＣＤ１５４に対するモノクローナル抗体、またはそのアンタゴニスト；他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部子、例えば非ＣＴＬＡ４配列に結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部を有する組み換え結合分、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば、ATCC 68629と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばナタリズマブ(ANTEGREN(登録商標))；または抗ケモカイン抗体または抗ケモカインレセプター抗体または低分子量ケモカインレセプターアンタゴニスト、例えば抗ＭＣＰ−１抗体と組み合わせて使用し得る。
【００７０】
式Ｉの化合物を他の免疫抑制性／免疫調節性、炎症性または化学療法的治療と組み合わせて投与する場合、併用する免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、例えば、ステロイドかまたはカルシニューリン阻害剤か、用いる具体的薬剤、処置する状態などに依存して変化する。前記にしたがい、本発明は別の態様で以下のものを提供する：
５. 治療的に有効な非毒性量の式Ｉの化合物と、少なくとも一つの第二薬剤物質、例えば、上記のような、例えば、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗感染剤または化学療法剤を、例えば、同時にまたは連続して、併用投与することを含む、上記の方法。
【００７１】
６. ａ)ＣＣＲ５アンタゴニスト、例えば、本明細書に記載の、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物、およびｂ)少なくとも一つの併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、抗感染剤または化学療法剤を含む、医薬的組み合わせ、例えば、キット。キットは、投与のための指示書を含み得る。
【００７２】
本明細書で利用されている限り、“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した治療剤を一人の患者に包括的投与することを意味し、薬剤が同じ投与経路で、または同時に投与する必要性のない処置レジメンを含むことを意図する。
【００７３】
本明細書で使用する限り、“薬学的組み合わせ”なる用語は、１つ以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方、患者に一つの物としてまたは用量として同時に投与することを意味する。“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方、患者に、別々の物として、同時に、一緒に、または制限時間なく連続して投与することを含み、このような投与は、患者の体内で２つの化合物の治療的有効なレベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３つまたはそれ以上の成分の投与にも適用する。
【国際調査報告】
2006503856.tif 000055
2006503856.tif 000056
2006503856.tif 000057
2006503856.tif 000058