(57)【要約】本発明は、新規ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンと、少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンならびに必要に応じて、酸化窒素を供与、転移もしくは放出し、内皮由来弛緩因子の内因性レベルを上昇させ、酸化窒素の内因性合成を刺激するかまたは酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの治療薬を含む新規組成物とを記載する。本発明はまた、少なくとも１つのタキサンおよび酸化窒素を供与、転移もしくは放出し、内皮由来弛緩因子の内因性レベルを上昇させ、酸化窒素の内因性合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの治療薬を含む新規組成物も提供する。本発明の化合物および組成物はマトリックスに結合することもできる。本発明はまた、心血管系疾患および障害、自己免疫疾患、異常な細胞増殖によって生じる病的状態、腎嚢胞、炎症性疾患を治療もしくは予防する方法と、器官および／もしくは組織を保護する方法または創傷収縮を阻止する方法とを提供し、特にニトロソ化および／もしくはニトロシル化タキサンもしくは親タキサンと、生理的条件下において酸化窒素を放出するか、または酸化窒素を標的部位に間接的に送達もしくは転移させることができる酸化窒素ドナーとを併用投与することにより再狭窄の予防的および／または治療的療法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＮＯ基またはＮＯおよびＮＯ２基の少なくとも１つを含むタキサン化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）、
【化１】
2004501143.tif 000037
（式中、
Ｒ１は、
【化２】
2004501143.tif 000038
【化３】
2004501143.tif 000039
【化４】
2004501143.tif 000040
【化５】
2004501143.tif 000041
または
【化６】
2004501143.tif 000042
であり、
Ｒ２は、
【化７】
2004501143.tif 000043
【化８】
2004501143.tif 000044
または
【化９】
2004501143.tif 000045
であり、
Ｒ３は、
【化１０】
2004501143.tif 000046
または
【化１１】
2004501143.tif 000047
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアミノであり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素、−ＯＤ１、−ＳＤ１またはハロであり、
Ｄ１は、水素またはＤであり、
Ｄ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＤであり、
Ｄは、ＱまたはＫであり、
Ｑは、−ＮＯまたは−ＮＯ２であり、
Ｋは、−Ｗａ−Ｅｂ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｐ−Ｅｃ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｘ−Ｗｄ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｙ−Ｗｉ−Ｅｊ−Ｗｇ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｚ−Ｔ−Ｑであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｉおよびｊは、各々独立に、０〜３の整数であり、
ｐ、ｘ、ｙおよびｚは、各々独立に、０〜１０の整数であり、
各場合のＷは、独立に、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｓ）、−Ｔ−、−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｈ、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり、
各場合のＥは、独立に、−Ｔ−、アルキル基、アリール基、−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｈ、複素環、アリール複素環または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり、
ｈは、１〜１０の整数であり、
ｑは、１〜５の整数であり、
ＲｅおよびＲｆは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、尿素、ホスホリル、ニトロ、Ｗｈ、−Ｔ−Ｑまたは−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｋ−Ｔ−Ｑであるか、またはＲｅとＲｆが結合している炭素と一体として、カルボニル、メタンチアール（ｍｅｔｈａｎｔｈｉａｌ）、複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基を形成し、
Ｋは１〜３の整数であり、
各場合のＴは、独立に、共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏまたは−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｉ）であり、
ｏは、０〜２の整数であり、
Ｒａは、非共有電子対、水素またはアルキル基であり、
Ｒｉは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋（式中、Ｍ＋は有機また無機陽イオン）であるが、ただし、式（Ｉ）の化合物は、亜硝酸塩基、硝酸塩基、チオ亜硝酸塩基またはチオ硝酸塩基を少なくとも１つ含有しなければならず、−ＯＤ１および−ＯＤ２は−Ｏ−ＮＯ２−ではなく、Ｒ９は−Ｏ−ＮＯ２ではないか、または、Ｒ９のＤ１基はニトロアリール基もしくはニトロキシロシド基を含有せず、Ｒ１０は−Ｏ−ＮＯ２ではない）
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物がニトロソ化パクリタキセル、ニトロシル化パクリタキセル、ニトロソ化およびニトロシル化パクリタキセル、ニトロソ化ドセタキセル、ニトロシル化ドセタキセル、ニトロソ化およびニトロシル化ドセタキセル、ニトロソ化バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ、ニトロシル化バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩまたはニトロソ化およびニトロシル化バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項２記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５】
請求項４記載の治療的に有効な量を投与する段階を含む、必要としている患者の心血管系疾患または障害を治療または予防する方法。
【請求項６】
心血管系疾患または障害が再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、狭心症、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺浮腫、アテローム性動脈硬化症、血栓症、高血圧における血圧の管理、血小板接着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に関連する血管の合併症、医療用具の使用に関連する創傷、心筋梗塞、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓性静脈炎、血小板減少症または出血性障害である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
心血管系疾患または障害が再狭窄またはアテローム性動脈硬化症である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項４記載の治療的に有効な量を投与する段階を含む、必要としている患者において自己免疫疾患、異常な細胞増殖によって生じる病的状態、腎嚢胞、炎症性疾患を治療もしくは予防する方法、器官および／または組織を保存する方法、または創傷収縮を阻止する方法。
【請求項９】
異常な細胞増殖によって生じる病的な状態が癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛膜癌、神経芽細胞腫（ｎｅｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、 多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
炎症疾患が、関節リウマチ、炎症性皮膚疾患、再狭窄、多発性硬化症、外科手術による癒着、結核、移植片拒絶、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、体内通路の閉塞に影響するもしくは閉塞を生じる炎症性疾患、眼の炎症、鼻の炎症、喉の炎症または眼の血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ）疾患である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
化合物を、静脈内、経口、口腔内、非経口、吸入スプレー、局所適用または経皮的に投与する、請求項５または８記載の方法
【請求項１２】
組成物を、局所投与により投与する、請求項５または８記載の方法。
【請求項１３】
化合物の局所投与が、縫合、血管インプラント、ステント、心臓弁、薬ポンプ、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤーまたはインプラント式医療用具による、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
患者の標的部位に請求項４記載の組成物を投与する段階を含む、必要としている患者の標的部位に酸化窒素を送達する方法。
【請求項１５】
組成物が、患者の標的部位に酸化窒素を持続的に送達する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項２記載の化合物および少なくとも１つの治療薬を含む組成物。
【請求項１７】
治療薬が、抗血栓薬、血栓溶解剤、線維素溶解剤、血管痙攣阻止剤、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗生物質、抗血小板剤、抗分裂剤、抗増殖剤、微小管阻害剤、抗分泌剤、リモデリング阻止剤、アンチセンスヌクレオチド、抗癌化学療法剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫抑制剤、増殖因子アンタゴニストまたは抗体、ドーパミンアゴニスト、放射性治療薬、放射性不透過剤（ｒａｄｉｏｐｌａｑｕｅ）として機能する重金属、生物剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、フリーラジカル捕捉剤、鉄キレート剤、抗酸化剤、性ホルモン、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス剤、光感作療法剤、抗体標的化治療剤、遺伝子治療剤またはそれらの混合である、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１６記載の治療的に有効な量を投与する段階を含む、必要としている患者の心血管系疾患または障害を治療または予防する方法。
【請求項１９】
心血管系疾患または障害が再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、狭心症、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺浮腫、アテローム性動脈硬化症、血栓症、高血圧における血圧の管理、血小板接着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に関連する血管の合併症、医療用具の使用に関連する創傷、心筋梗塞、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓性静脈炎、血小板減少症または出血性障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
心血管系疾患または障害が再狭窄またはアテローム性動脈硬化症である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
請求項１６記載の治療的に有効な量を投与する段階を含む、必要としている患者において自己免疫疾患、異常な細胞増殖によって生じる病的状態、腎嚢胞、炎症性疾患を治療もしくは予防する方法、器官および／または組織を保存する方法、または創傷収縮を阻止する方法。
【請求項２２】
異常な細胞増殖によって生じる病的な状態が癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛膜癌、神経芽細胞腫（ｎｅｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、 多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
炎症疾患が、関節リウマチ、炎症性皮膚疾患、再狭窄、多発性硬化症、外科手術による癒着、結核、移植片拒絶、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、体内通路の閉塞に影響するもしくは閉塞を生じる炎症性疾患、眼の炎症、鼻の炎症、喉の炎症または眼の血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ）疾患である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
化合物を、静脈内、経口、口腔内、非経口、吸入スプレー、局所適用または経皮的に投与する、請求項１８または２１記載の方法。
【請求項２５】
組成物を、局所投与により投与する、請求項１８または２１記載の方法。
【請求項２６】
化合物の局所投与が、縫合、血管インプラント、ステント、心臓弁、薬ポンプ、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤーまたはインプラント式医療用具による、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
患者の標的部位に請求項１６記載の組成物を投与する段階を含む、必要としている患者の標的部位に酸化窒素を送達する方法。
【請求項２８】
組成物が、患者の標的部位に酸化窒素を持続的に送達する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの請求項２記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、かつ酸化窒素を供与、転移または放出するか、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項３０】
酸化窒素を供与、転移または放出するか、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つの化合物がＳ−ニトロソチオールである、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
Ｓ−ニトロソチオールがＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システインまたはＳ−ニトロソ−グルタチオンである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
Ｓ−ニトロソチオールが、
（ｉ）ＨＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＳＮＯ、
（ｉｉ）ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＲｅ、および
（ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである、
（式中、ｍは２〜２０の整数であり、ＲｅおよびＲｆは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバメート、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、Ｗｈ、−Ｔ−Ｑまたは−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｋ−Ｔ−Ｑであるか、またはＲｅとＲｆとが結合している炭素と一体として、カルボニル、メタンチアール（ｍｅｔｈａｎｔｈｉａｌ）、複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基を形成し、Ｑは−ＮＯまたは−ＮＯ２であり、Ｔは、独立に、共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ（式中、ｏは０〜２の整数であり、Ｒａは非共有電子対、水素またはアルキル基であり、Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋（式中、Ｍ＋は有機また無機陽イオン）であるが、ただし、Ｒｉが−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋である場合には、「−Ｔ−Ｑ」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基であってもよい）
請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つの化合物が、
（ｉ）ＯＮ−Ｏ−基、ＯＮ−Ｎ−基またはＯＮ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物、
（ｉｉ）Ｏ２Ｎ−Ｏ−基、Ｏ２Ｎ−Ｎ−基、Ｏ２Ｎ−Ｓ−基または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物、
（ｉｉｉ）式、Ｒ１Ｒ２−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯ（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換炭化水素、または複素環基であり、Ｍ＋は有機または無機陽イオンである）
を有するＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンである、請求項２９記載の組成物。
【請求項３４】
ＯＮ−Ｏ−基、ＯＮ−Ｎ−基またはＯＮ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物が、ＯＮ−Ｏ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｎ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｃ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｏ−アミノ酸、ＯＮ−Ｎ−アミノ酸、ＯＮ−Ｃ−アミノ酸、ＯＮ−Ｏ−糖、ＯＮ−Ｎ−糖、ＯＮ−Ｃ−糖、ＯＮ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族ＯＮ−Ｏ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族ＯＮ−Ｎ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族ＯＮ−Ｃ−炭化水素、ＯＮ−Ｏ−複素環化合物、ＯＮ−Ｎ−複素環化合物またはＯＮ−Ｃ−複素環化合物である、請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
Ｏ２Ｎ−Ｏ−基、Ｏ２Ｎ−Ｎ−基、Ｏ２Ｎ−Ｓ−基または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物が、Ｏ２Ｎ−Ｏ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｏ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｎ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｓ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｃ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｏ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｎ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｓ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｃ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換Ｏ２Ｎ−Ｏ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換Ｏ２Ｎ−Ｎ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換Ｏ２Ｎ−Ｓ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換−Ｏ２Ｎ−Ｃ−炭化水素、Ｏ２Ｎ−Ｏ−複素環化合物、Ｏ２Ｎ−Ｎ−複素環化合物、Ｏ２Ｎ−Ｓ−複素環化合物または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−複素環化合物である、請求項３３記載の組成物。
【請求項３６】
酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つの化合物が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸の少なくとも１つを含むポリペプチドまたは酵素アルギナーゼの阻害である、請求項２９記載の組成物。
【請求項３７】
酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つの化合物がＮＯＮＯａｔｅである、請求項２９記載の組成物。
【請求項３８】
少なくとも１つの治療薬をさらに含む、請求項２９記載の組成物。
【請求項３９】
治療薬が、抗血栓薬、血栓溶解剤、線維素溶解剤、血管痙攣阻止剤、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗生物質、抗血小板剤、抗分裂剤、抗増殖剤、微小管阻害剤、抗分泌剤、リモデリング阻止剤、アンチセンスヌクレオチド、抗癌化学療法剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫抑制剤、増殖因子アンタゴニストまたは抗体、ドーパミンアゴニスト、放射性治療薬、放射性不透過剤（ｒａｄｉｏｐｌａｑｕｅ）として機能する重金属、生物剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、フリーラジカル捕捉剤、鉄キレート剤、抗酸化剤、性ホルモン、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス剤、光感作療法剤、抗体標的化治療剤、遺伝子治療剤またはそれらの混合である、請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
請求項２９または３８記載の治療的に有効な量を投与する段階を含む、必要としている患者の心血管系疾患または障害を治療または予防する方法。
【請求項４１】
心血管系疾患または障害が再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、狭心症、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺浮腫、アテローム性動脈硬化症、血栓症、高血圧における血圧の管理、血小板接着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に関連する血管の合併症、医療用具の使用に関連する創傷、心筋梗塞、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓性静脈炎、血小板減少症または出血性障害である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
心血管系疾患または障害が再狭窄またはアテローム性動脈硬化症である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
請求項２９または３８記載の治療的に有効な量を投与する段階を含む、必要としている患者において自己免疫疾患、異常な細胞増殖によって生じる病的状態、腎嚢胞、炎症性疾患を治療もしくは予防する方法、器官および／または組織を保存する方法、または創傷収縮を阻止する方法。
【請求項４４】
異常な細胞増殖によって生じる病的な状態が癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛膜癌、神経芽細胞腫（ｎｅｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、 多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
炎症疾患が、関節リウマチ、炎症性皮膚疾患、再狭窄、多発性硬化症、外科手術による癒着、結核、移植片拒絶、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、体内通路の閉塞に影響するもしくは閉塞を生じる炎症性疾患、眼の炎症、鼻の炎症、喉の炎症または眼の血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ）疾患である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
化合物を、静脈内、経口、口腔内、非経口、吸入スプレー、局所適用または経皮的に投与する、請求項４０または４３記載の方法。
【請求項４７】
組成物を、局所投与により投与する、請求項４０または４３記載の方法。
【請求項４８】
化合物の局所投与が、縫合、血管インプラント、ステント、心臓弁、薬ポンプ、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤーまたはインプラント式医療用具による、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
患者の標的部位に請求項２９または３８記載の組成物を投与する段階を含む、必要としている患者の標的部位に酸化窒素を送達する方法。
【請求項５０】
組成物が、患者の標的部位に酸化窒素を持続的に送達する、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
マトリックスに結合した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、
マトリックスが天然ポリマー、合成ポリマー、天然繊維、合成繊維またはそれらの混合物であり、
式（Ｉ）の化合物が、
【化１２】
2004501143.tif 000048
（式中、
Ｒ１は、
【化１３】
2004501143.tif 000049
【化１４】
2004501143.tif 000050
【化１５】
2004501143.tif 000051
【化１６】
2004501143.tif 000052
または
【化１７】
2004501143.tif 000053
であり、
Ｒ２は、
【化１８】
2004501143.tif 000054
【化１９】
2004501143.tif 000055
または
【化２０】
2004501143.tif 000056
であり、
Ｒ３は、
【化２１】
2004501143.tif 000057
または
【化２２】
2004501143.tif 000058
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアミノであり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素、−ＯＤ１、−ＳＤ１またはハロであり、
Ｄ１は、水素またはＤであり、
Ｄ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＤであり、
Ｄは、ＱまたはＫであり、
Ｑは、−ＮＯまたは−ＮＯ２であり、
Ｋは、−Ｗａ−Ｅｂ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｐ−Ｅｃ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｘ−Ｗｄ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｙ−Ｗｉ−Ｅｊ−Ｗｇ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｚ−Ｔ−Ｑであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｉおよびｊは、各々独立に、０〜３の整数であり、
ｐ、ｘ、ｙおよびｚは、各々独立に、０〜１０の整数であり、
各場合のＷは、独立に、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｓ）、−Ｔ−、−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｈ、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり、
各場合のＥは、独立に、−Ｔ−、アルキル基、アリール基、−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｈ、複素環、アリール複素環または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり、
ｈは、１〜１０の整数であり、
ｑは、１〜５の整数であり、
ＲｅおよびＲｆは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、尿素、ホスホリル、ニトロ、Ｗｈ、−Ｔ−Ｑまたは−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｋ−Ｔ−Ｑであるか、またはＲｅとＲｆが結合している炭素と一体として、カルボニル、メタンチアール（ｍｅｔｈａｎｔｈｉａｌ）、複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基を形成し、
Ｋは１〜３の整数であり、
各場合のＴは、独立に、共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉであり、
ｏは、０〜２の整数であり、
Ｒａは、非共有電子対、水素またはアルキル基であり、
Ｒｉは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋（式中、Ｍ＋は有機また無機陽イオン）であるが、ただし、式（Ｉ）の化合物は、亜硝酸塩基、硝酸塩基、チオ亜硝酸塩基またはチオ硝酸塩基を少なくとも１つ含有しなければならず、−ＯＤ１および−ＯＤ２は−Ｏ−ＮＯ２−ではなく、Ｒ９は−Ｏ−ＮＯ２ではないか、または、Ｒ９のＤ１基はニトロアリール基もしくはニトロキシロシド基を含有せず、Ｒ１０は−Ｏ−ＮＯ２ではない）
式（Ｉ）の化合物である、組成物。
【請求項５２】
ポリマーが、ポリオレフィン、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン誘導体、ポリエーテル、ポリ無水物、ポリヒドロキシブチレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、コポリマー、ブロックポリマー、ブロックコポリマー、バイオポリマー、星形デンドリマーまたはそれらの混合物である、請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの治療薬またはそれらの混合物をさらに含む請求項５１記載の組成物。
【請求項５４】
患者の標的部位に請求項５１または５３記載の組成物を投与する段階を含む、必要としている患者の標的部位に酸化窒素を送達する方法。
【請求項５５】
組成物が、患者の標的部位に酸化窒素を持続的に送達する、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
請求項５１または５３記載の組成物を含む医療用具。
【請求項５７】
組成物が医療用具の表面の全てまたは一部分をコーティングする、請求項５６記載の医療用具。
【請求項５８】
組成物が、医療用具の全てまたは一部を形成する、請求項５６記載の医療用具。
【請求項５９】
バルーン、カテーテルチップ、ステント、カテーテル、人工心臓弁、合成血管移植片、動静脈シャント、心臓弁、縫合、血管インプラント、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル、プラスチック管、透析バッグ、リード、ペースメーカー、インプラント式パルス発生器、インプラント式心除細動器、電気的除細動器、除細動器、脊髄刺激装置、脳刺激装置、仙骨神経刺激装置、化学的センサーまたは膜表面である、請求項５６記載の医療用具。
【請求項６０】
請求項５１もしくは５３記載の少なくとも１つの組成物またはその薬学的に許容される塩を医療用具内または医療用具表面に組み入れる段階を含む、血液が医療用具に暴露されることによって生じる血小板凝集および血小板接着を予防する方法。
【請求項６１】
医療用具が、バルーン、カテーテルチップ、ステント、カテーテル、人工心臓弁、合成血管移植片、動静脈シャント、心臓弁、縫合、血管インプラント、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル、プラスチック管、透析バッグ、リード、ペースメーカー、インプラント式パルス発生器、インプラント式心除細動器、電気的除細動器、除細動器、脊髄刺激装置、脳刺激装置、仙骨神経刺激装置、化学的センサーまたは膜表面である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
血液が血液製剤または血液成分である、請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
請求項５１もしくは５３記載の少なくとも１つの組成物またはその薬学的に許容される塩を患者の損傷組織部位に投与する段階を含む、必要としている患者の損傷組織を治療する方法。
【請求項６４】
損傷組織が血管である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
縫合、血管インプラント、ステント、心臓弁、薬物ポンプまたは薬物送達カテーテルの少なくとも１つにより損傷組織部位に化合物を投与する、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
少なくとも１つのタキサンまたはその薬学的に許容される塩と、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項６７】
少なくとも１つのタキサンがパクリタキセル、ドセタキセルまたはバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩである、請求項６６記載の組成物。
【請求項６８】
酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物がＳ−ニトロソチオールである、請求項６６記載の組成物。
【請求項６９】
Ｓ−ニトロソチオールが、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システインまたはＳ−ニトロソ−グルタチオンである、請求項６８記載の組成物。
【請求項７０】
Ｓ−ニトロソチオールが、
（ｉ）ＨＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＳＮＯ、
（ｉｉ）ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＲｅ、および
（ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである、
（式中、ｍは２〜２０の整数であり、ＲｅおよびＲｆは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバメート、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、Ｗｈ、−Ｔ−Ｑまたは−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｋ−Ｔ−Ｑであるか、またはＲｅとＲｆが結合している炭素と一体として、カルボニル、メタンチアール（ｍｅｔｈａｎｔｈｉａｌ）、複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基を形成し、Ｑは−ＮＯまたは−ＮＯ２であり、Ｔは、独立に、共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ（式中、ｏは０〜２の整数であり、Ｒａは非共有電子対、水素またはアルキル基であり、Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋（式中、Ｍ＋は有機また無機陽イオン）であるが、ただし、Ｒｉが−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋である場合には、「−Ｔ−Ｑ」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基であってもよい）
請求項６８記載の組成物。
【請求項７１】
酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つの化合物が、
（ｉ）ＯＮ−Ｏ−基、ＯＮ−Ｎ−基またはＯＮ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物、
（ｉｉ）Ｏ２Ｎ−Ｏ−基、Ｏ２Ｎ−Ｎ−基、Ｏ２Ｎ−Ｓ−基または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物、
（ｉｉｉ）式Ｒ１Ｒ２−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯ（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換炭化水素、または複素環基であり、Ｍ＋は有機または無機陽イオンである）
を有するＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンである、請求項６６記載の組成物。
【請求項７２】
ＯＮ−Ｏ−基、ＯＮ−Ｎ−基またはＯＮ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物が、ＯＮ−Ｏ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｎ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｃ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｏ−アミノ酸、ＯＮ−Ｎ−アミノ酸、ＯＮ−Ｃ−アミノ酸、ＯＮ−Ｏ−糖、ＯＮ−Ｎ−糖、ＯＮ−Ｃ−糖、ＯＮ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族ＯＮ−Ｏ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族ＯＮ−Ｎ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族ＯＮ−Ｃ−炭化水素、ＯＮ−Ｏ−複素環化合物、ＯＮ−Ｎ−複素環化合物またはＯＮ−Ｃ−複素環化合物である、請求項７１記載の組成物。
【請求項７３】
Ｏ２Ｎ−Ｏ−基、Ｏ２Ｎ−Ｎ−基、Ｏ２Ｎ−Ｓ−基またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物が、Ｏ２Ｎ−Ｏ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−ポリペプチド、−Ｏ２Ｎ−Ｃ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｏ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｎ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｓ−アミノ酸、−Ｏ２Ｎ−Ｃ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｏ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｎ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｓ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｃ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換Ｏ２Ｎ−Ｏ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換Ｏ２Ｎ−Ｎ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族Ｏ２Ｎ−Ｓ−炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族−Ｏ２Ｎ−Ｃ−炭化水素、Ｏ２Ｎ−Ｏ−複素環化合物、Ｏ２Ｎ−Ｎ−複素環化合物、Ｏ２Ｎ−Ｓ−複素環化合物または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−複素環化合物である、請求項７１記載の組成物。
【請求項７４】
酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つの化合物が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸の少なくとも１つを含むポリペプチドまたは酵素アルギナーゼの阻害である、請求項６６記載の組成物。
【請求項７５】
酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つの化合物がＮＯＮＯａｔｅである、請求項６６記載の組成物。
【請求項７６】
少なくとも１つの治療薬をさらに含む、請求項６６記載の組成物。
【請求項７７】
治療薬が、抗血栓薬、血栓溶解剤、線維素溶解剤、血管痙攣阻止剤、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗生物質、抗血小板剤、抗分裂剤、抗増殖剤、微小管阻害剤、抗分泌剤、リモデリング阻止剤、アンチセンスヌクレオチド、抗癌化学療法剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫抑制剤、増殖因子アンタゴニストまたは抗体、ドーパミンアゴニスト、放射性治療薬、放射性不透過剤（ｒａｄｉｏｐｌａｑｕｅ）として機能する重金属、生物剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、フリーラジカル捕捉剤、鉄キレート剤、抗酸化剤、性ホルモン、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス剤、光感作療法剤、抗体標的化治療剤、遺伝子治療剤またはそれらの混合である、請求項７６記載の組成物。
【請求項７８】
請求項６６または７６記載の治療的に有効な量を投与する段階を含む、必要としている患者の心血管系疾患または障害を治療または予防する方法。
【請求項７９】
心血管系疾患または障害が再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、狭心症、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺浮腫、アテローム性動脈硬化症、血栓症、高血圧における血圧の管理、血小板接着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に関連する血管の合併症、医療用具の使用に関連する創傷、心筋梗塞、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓性静脈炎、血小板減少症または出血性障害である、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
心血管系疾患または障害が再狭窄またはアテローム性動脈硬化症である、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
請求項６６または７６記載の治療的に有効な量を投与する段階を含む、必要としている患者において自己免疫疾患、異常な細胞増殖によって生じる病的状態、腎嚢胞、炎症性疾患を治療もしくは予防する方法、器官および／または組織を保存する方法、または創傷収縮を阻止する方法。
【請求項８２】
異常な細胞増殖によって生じる病的な状態が癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛膜癌、神経芽細胞腫（ｎｅｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、 多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫である、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
炎症疾患が、関節リウマチ、炎症性皮膚疾患、再狭窄、多発性硬化症、外科手術による癒着、結核、移植片拒絶、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、体内通路の閉塞に影響するもしくは閉塞を生じる炎症性疾患、眼の炎症、鼻の炎症、喉の炎症または眼の血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ）疾患である、請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
化合物を、静脈内、経口、口腔内、非経口、吸入スプレー、局所適用または経皮的に投与する、請求項７８または８１記載の方法。
【請求項８５】
組成物を、局所投与により投与する、請求項７８または８１記載の方法。
【請求項８６】
化合物の局所投与が、縫合、血管インプラント、ステント、心臓弁、薬ポンプ、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤーまたはインプラント式医療用具による、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
患者の標的部位に請求項６６または７６記載の組成物を投与する段階を含む、必要としている患者の標的部位に酸化窒素を送達する方法。
【請求項８８】
組成物が、患者の標的部位に酸化窒素を持続的に送達する、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
マトリックスに結合した、少なくとも１つのタキサンまたはその薬学的に許容される塩と、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物であって、マトリックスが天然ポリマー、合成ポリマー、天然繊維、合成繊維またはそれらの混合物の少なくとも１つである、組成物。
【請求項９０】
ポリマーが、ポリオレフィン、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン誘導体、ポリエーテル、ポリ無水物、ポリヒドロキシブチレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、コポリマー、ブロックポリマー、ブロックコポリマー、バイオポリマー、星形デンドリマーまたはそれらの混合物である、請求項８９記載の組成物。
【請求項９１】
少なくとも１つの治療薬をさらに含む、請求項８９記載の組成物。
【請求項９２】
患者の標的部位に請求項８９または９１記載の組成物を投与する段階を含む、必要としている患者の標的部位に酸化窒素を送達する方法。
【請求項９３】
組成物が、患者の標的部位に酸化窒素を持続的に送達する、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
請求項８９または９１記載の組成物を含む医療用具。
【請求項９５】
組成物が医療用具の表面の全てまたは一部分をコーティングする、請求項９４記載の医療用具。
【請求項９６】
組成物が、医療用具の全てまたは一部を形成する、請求項９４記載の医療用具。
【請求項９７】
医療用具が、バルーン、カテーテルチップ、ステント、カテーテル、人工心臓弁、合成血管移植片、動静脈シャント、心臓弁、縫合、血管インプラント、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル、プラスチック管、透析バッグ、リード、ペースメーカー、インプラント式パルス発生器、インプラント式心除細動器、電気的除細動器、除細動器、脊髄刺激装置、脳刺激装置、仙骨神経刺激装置、化学的センサーまたは膜表面である、請求項９４記載の医療用具。
【請求項９８】
請求項８９もしくは９１記載の少なくとも１つの組成物またはその薬学的に許容される塩を医療用具内または医療用具表面に組み入れる段階を含む、血液が医療用具に暴露されることによって生じる血小板凝集および血小板接着を予防する方法。
【請求項９９】
医療用具が、バルーン、カテーテルチップ、ステント、カテーテル、人工心臓弁、合成血管移植片、動静脈シャント、心臓弁、縫合、血管インプラント、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル、プラスチック管、透析バッグ、リード、ペースメーカー、インプラント式パルス発生器、インプラント式心除細動器、電気的除細動器、除細動器、脊髄刺激装置、脳刺激装置、仙骨神経刺激装置、化学的センサーまたは膜表面である、請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
血液が血液製剤または血液成分である、請求項９８記載の方法。
【請求項１０１】
請求項８９もしくは９１記載の少なくとも１つの組成物またはその薬学的に許容される塩を患者の損傷組織部位に投与する段階を含む、必要としている患者の損傷組織を治療する方法。
【請求項１０２】
損傷組織が血管である、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
縫合、血管インプラント、ステント、心臓弁、薬物ポンプまたは薬物送達カテーテルの少なくとも１つにより損傷組織部位に組成物を投与する、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０４】
請求項２記載の少なくとも１つの化合物と、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
【請求項１０５】
少なくとも１つの治療薬をさらに含む、請求項１０４記載のキット。
【請求項１０６】
請求項２記載の化合物と、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物が、キットの別個の成分である、またはキットの組成物形態で存在する、請求項１０４記載のキット。
【請求項１０７】
少なくとも１つのタキサンと、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含むキット。
【請求項１０８】
少なくとも１つの治療薬をさらに含む、請求項１０７記載のキット。
【請求項１０９】
タキサンと、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物が、キットの別個の成分である、またはキットの組成物形態で存在する、請求項１０７記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０００年６月２２日出願の米国仮出願第６０／２１３，２９４号および２０００年８月１８日出願の米国仮出願第６０／２２６，０９０号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサン、ならびに少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンと、選択的に、酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内皮由来弛緩因子の体内レベルを高めるか、酸化窒素の体内合成を刺激するか、または酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物、および／あるいは少なくとも１つの治療薬とを含む新規組成物について記載する。本発明は、少なくとも１つのタキサン、ならびに酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内皮由来弛緩因子の体内レベルを高めるか、酸化窒素の体内合成を刺激するか、または酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物、および／あるいは少なくとも１つの治療薬を含む新規組成物も提供する。本発明の化合物および組成物はマトリックスに結合されていてもよい。本発明は、心血管疾患および障害、自己免疫疾患、異常な細胞増殖が原因の病的状態、腎嚢胞、炎症性疾患を治療もしくは予防する、臓器および／もしくは組織を保存する、または創傷収縮を阻害する、特に再狭窄の予防および／もしくは治療の方法であって、ニトロソ化および／もしくはニトロシル化タキサンまたは親タキサンを、生理的条件下で標的部位に酸化窒素を放出するか、または酸化窒素を間接的に送達もしくは転移することができる、酸化窒素供与体との組み合わせで投与することによる方法も提供する。
【０００３】
発明の背景
内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）は、内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、血管緊張の制御、血圧、血小板凝集阻害、血小板接着阻害、有糸分裂誘発阻害、培養血管平滑筋の増殖阻害、白血球接着阻害および血栓症予防において重要である。ＥＤＲＦは酸化窒素（ＮＯ）またはその密接に関連する誘導体として同定されている（パルマー（Ｐａｌｍｅｒ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、３２７：５２４〜５２６（１９８７）；イグナーロ（Ｉｇｎａｒｒｏ）ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８４：９２６５〜９２６９（１９８７））。
【０００４】
内皮の除去は、バルーン血管形成術後のアテローム硬化性血管再狭窄の原因となる一般的メカニズムである、新生内膜増殖に対する強力な刺激である（リウ（Ｌｉｕ）ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、７９：１３７４〜１３８７（１９８９）；フェムズ（Ｆｅｍｓ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：１１２９〜１１３２（１９９１））。バルーン動脈損傷により、動脈管腔の再閉塞を引き起こす局所平滑筋細胞増殖および細胞外マトリックス産生に寄与していると考えられる、内皮の剥離と、その後の機能不全内皮の再生が起こる（サビル（Ｓａｖｉｌｌｅ）、Ａｎａｌｙｓｔ、８３：６７０〜６７２（１９５８））。酸化窒素は血管を拡張し（バランス（Ｖａｌｌａｎｃｅ）ら、Ｌａｎｃｅｔ、２：９９７〜１０００（１９８９））、血小板の活性化および接着を阻害し（ラドムスキ（Ｒａｄｏｍｓｋｉ）ら、Ｂｒ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、９２：１８１〜１８７（１９８７）、かつ酸化窒素はインビトロで血管平滑筋細胞の増殖を制限する（ガーグ（Ｇａｒｇ）ら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、８３：１７７４〜１７７７（１９８６））。同様に、動物モデルにおいて、血小板由来マイトジェンを抑制すると、内膜増殖が低下する（フェムズら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：１１２９〜１１３２（１９９１））。損傷後の動脈リモデリングの制御における、内皮由来酸化窒素の潜在的重要性は、全身性ＮＯ供与体がバルーン血管形成術後６ヶ月の時点での血管造影による再狭窄を低減することを示唆する、最近出されたヒトでの予備的報告によってさらに裏付けられる（ＡＣＣＯＲＤ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｉｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ２３：５９Ａ．（要旨）（１９９４））。
【０００５】
再狭窄のもう１つの局面は、単に機械的である、例えば、動脈壁の弾性再結合および／または血管形成法による血管壁の切開が原因である場合もある。これらの機械的問題は、切開を粘着させ、血管の弾性再結合を防止するためのステントの使用によってうまく対処されており、それによって多くの患者の再閉塞レベルが低下している。ステントは典型的には、カテーテルにより血管の管腔に挿入し、膨脹させて動脈壁の患部に接触させ、それにより管腔の内部支持を提供する。しかし、内皮の血液適合性表面に一致する物質は開発されていない。事実、血液および血漿蛋白質存在下では、人工表面は血小板沈着のために理想的な環境である（サルツマン（Ｓａｌｚｍａｎ）ら、Ｐｈｉｌ． Ｔｒａｎｓ． Ｒ． Ｓｏｃ． Ｌｏｎｄ．、Ｂ２９４：３８９〜３９８（１９８１））。血液を人工表面に曝露すると、凝血または血小板接着および凝集を引き起こす反応が開始される。血液と接触して数秒以内に、人工表面は血漿蛋白質の層でコーティングされ、これは血小板が容易に接着し、活性化され、かつ血栓形成をおおいに促進する新しい表面としてはたらく（フォーブス（Ｆｏｒｂｅｓ）ら、Ｂｒｉｔ． Ｍｅｄ． Ｂｕｌｌ．、３４（２）：２０１〜２０７（１９７８））。
【０００６】
非血栓形成性材料を開発するための相当な努力にもかかわらず、この作用のない合成材料は作り出されていない。加えて、抗凝血剤および血小板阻害剤の使用は、血液と人工表面との間の相互作用による有害な結果の防止において、まったく満足できるものではなかった。したがって、人工表面上の血小板沈着および血栓形成を防止するための他の方法の開発が非常に必要とされている。
【０００７】
心血管疾患および障害、特に再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を予防および治療する有効な方法が、当技術分野において必要とされている。本発明は、これら、ならびに他の重要な目的を指向している。
【０００８】
発明の概要
本発明は、新規ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサン、ならびに心血管疾患および障害を予防および／または治療する方法であって、心血管疾患または障害によって影響を受けた標的部位に酸化窒素の治療上有効な量を放出することができる、一つまたは複数のニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンを投与することによる方法について記載する。好ましくは、本発明の方法は、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を治療および／または予防するために用いられる。
【０００９】
本発明の１つの態様は、新規ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンを提供する。タキサンは、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）および／または窒素などの一つまたは複数の部位を介してニトロソ化および／またはニトロシル化することができる。本発明は、薬学的に許容される担体中にそのような化合物の治療上有効な量を含む組成物も提供する。
【００１０】
本発明のもう１つの態様は、少なくとも１つのＮＯおよび／またはＮＯ２基で選択的に置換された（すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化された）、少なくとも１つのタキサン、ならびに一酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）もしくはニトロキシル（ＮＯ−）として、または中性種、酸化窒素（ＮＯ・）として供与、転移、または放出し、かつ／あるいはインビボで酸化窒素またはＥＤＲＦの体内産生を刺激し、かつ／あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を含む組成物を提供する。本発明は、薬学的に許容される担体中のそのような組成物も提供する。
【００１１】
本発明のさらにもう１つの態様は、少なくとも１つのＮＯおよび／またはＮＯ２基で選択的に置換された（すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化された）、少なくとも１つのタキサン、少なくとも１つの治療薬、ならびに、選択的に、一酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）もしくはニトロキシル（ＮＯ−）として、または中性種、酸化窒素（ＮＯ・）として供与、転移、または放出し、かつ／あるいはインビボで酸化窒素またはＥＤＲＦの体内産生を刺激し、かつ／あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を含む組成物を提供する。本発明は、薬学的に許容される担体中のそのような組成物も提供する。
【００１２】
本発明のもう１つの態様は、天然または合成マトリックスに結合された、少なくとも１つのＮＯおよび／またはＮＯ２基で選択的に置換された（すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化された）、少なくとも１つのタキサンと、選択的に、酸化窒素を供与、転移、もしくは放出し、かつ／またはインビボで酸化窒素もしくはＥＤＲＦの体内産生を刺激し、かつ／または酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物、および／あるいは少なくとも１つの治療薬とを含む組成物であって、興味対象の生体部位に特異的に適用することができる組成物、ならびに組成物の製造法について記載する。例えば、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンを含むマトリックスを、血液（血液成分、血液製剤などを含む）または血管組織と接触する医用装置または器具の表面をコーティングするために用いることができる。
【００１３】
本発明のさらにもう１つの態様は、心血管疾患および障害を治療および／または予防する方法であって、少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサン、ならびに、選択的に、酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）もしくはニトロキシル（ＮＯ−）として、または中性種、酸化窒素（ＮＯ・）として供与、転移、または放出し、かつ／あるいはインビボで酸化窒素またはＥＤＲＦの体内産生を刺激し、かつ／あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与することによる方法を提供する。この方法はさらに、少なくとも１つの治療薬の治療上有効な量を投与する段階を含みうる。または、心血管疾患および障害を治療および／または予防する方法は、少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサン、少なくとも１つの治療薬、ならびに、選択的に、酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）もしくはニトロキシル（ＮＯ−）として、または中性種、酸化窒素（ＮＯ・）として供与、転移、または放出し、かつ／あるいはインビボで酸化窒素またはＥＤＲＦの体内産生を刺激し、かつ／あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含みうる。ニトロソ化および／もしくはニトロシル化タキサン、酸化窒素供与体、ならびに／または治療薬は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体中で、別々に、または同じ組成物中の成分として投与することもできる。
【００１４】
本発明は、心血管疾患および障害を治療および／または予防する方法であって、少なくとも１つのタキサン、ならびに酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）もしくはニトロキシル（ＮＯ−）として、または中性種、酸化窒素（ＮＯ・）として供与、転移、または放出し、かつ／あるいはインビボで酸化窒素またはＥＤＲＦの体内産生を刺激し、かつ／あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与することによる方法も提供する。この方法はさらに、少なくとも１つの治療薬の治療上有効な量を投与する段階を含みうる。または、心血管疾患および障害を治療および／または予防する方法は、少なくとも１つのタキサン、少なくとも１つの治療薬、ならびに、選択的に、酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）もしくはニトロキシル（ＮＯ−）として、または中性種、酸化窒素（ＮＯ・）として供与、転移、または放出し、かつ／あるいはインビボで酸化窒素またはＥＤＲＦの体内産生を刺激し、かつ／あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含みうる。タキサン、酸化窒素供与体、および治療薬は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体中で、別々に、または同じ組成物中の成分として投与することもできる。
【００１５】
本発明のさらにもう１つの態様は、血液を医用装置または器具に曝露することによって生じる血小板凝集および血小板接着の予防法であって、血液（血液成分および血液製剤を含む）または血管組織と接触する医用装置の一つまたは複数の部分内および／またはその上に、酸化窒素の治療上有効な量を放出することができる、少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンを取り込むことによる方法について記載する。この方法はさらに、血液または血管組織と接触する医用装置の一つまたは複数の部分内および／またはその上に、酸化窒素を供与、転移、もしくは放出し、かつ／またはインビボで酸化窒素またはＥＤＲＦの体内産生を刺激し、かつ／または酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも１つの化合物、および、選択的に、少なくとも１つの治療薬を取り込む段階を含みうる。または、この方法は、少なくとも１つのタキサン、および少なくとも１つのＮＯ供与体、ならびに、選択的に、少なくとも１つの治療薬を取り込む段階を含みうる。
【００１６】
本発明のもう１つの態様は、損傷血管などの傷害組織を治療するための、少なくとも１つのＮＯおよび／またはＮＯ２基で選択的に置換された、少なくとも１つのタキサン、ならびに、選択的に、少なくとも１つの治療薬および／または少なくとも１つの酸化窒素供与体の局所投与に関する。
【００１７】
本発明は、本明細書に記載の化合物および組成物を用いての、自己免疫疾患、異常な細胞増殖が原因の病的状態、腎嚢胞、炎症性疾患を予防もしくは治療する、臓器および／もしくは組織を保存する、または創傷収縮を阻害する方法であって、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または組成物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与することによる方法も提供する。これらの方法において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたタキサン、酸化窒素供与体、ならびに治療薬は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体中で、別々に、または同じ組成物中の成分として投与することもできる。
【００１８】
本発明のこれら、および他の局面が、本明細書において詳細に記載される。
【００１９】
発明の詳細な説明
本開示全般にわたって使用される、以下の用語は、特にそうでないことを示さない限り、以下の意味を有することが理解される。
【００２０】
「タキサン」とは、以下の式Ａ、
【化２３】
2004501143.tif 000002
によって表される炭素中心骨格を含有する任意の化合物をいう。
【００２１】
「循環器系疾患または障害」とは、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、狭心症（特に、慢性、安定狭心症）、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺浮腫、血栓症、高血圧における血圧の管理（特に、循環器系手術手技に関連する高血圧）、血小板凝集、血小板接着、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に関連する血管の合併症、医療用具の使用に関連する創傷を含むが、これらに限定されない当技術上周知の任意の循環器系疾患または障害をいう。医療用具の使用に関連する合併症は、血小板沈着、活性化、血栓形成の増加または血小板および凝固タンパク質の消費の結果として生じることがある。「循環器系疾患または障害」の定義内であるこのような合併症には、例えば、心筋梗塞、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓性静脈炎、血小板減少症または出血性障害および／または上記の障害の結果として直接的または間接的に生じる任意の他の合併症を含む。
【００２２】
「再狭窄」とは、例えば、血管形成術、バルーン拡張法、粥腫切除、レーザー切除処置またはステント挿入などの損傷によって生じる動脈の外傷による抹消または冠動脈の閉塞をいう循環器系疾患または障害である。これらの血管形成術では、再狭窄は、血管の位置、病巣の長さおよび数多くの他の変数に応じて約３０〜６０％の割合で生じる。再狭窄はまた、例えば、移植手術、血管移植術、冠動脈バイパス術、動脈血管内膜切除術、心臓移植、バルーン血管形成、粥腫切除、レーザー切除、血管内ステント術などの数多くの侵襲的外科的技術により生じることもある。
【００２３】
「アテローム性動脈硬化症」とは、通常は血管緊張をコントロールして血流を調節する動脈壁の正常な血管平滑筋細胞の一部がそれらの性質を変化させ、「癌様の」挙動を発生する慢性欠陥損傷の形態である。これらの血管平滑筋細胞は異常増殖状態になり、増殖因子、組織変性酵素および他のタンパク質をなどの物質を分泌し、次いで血管内側の内部構造内に侵入し、拡散して、血流を遮断し、血管を異常に感受性にし、局所的な血液凝固によって完全に遮断され、その動脈が供給している組織を壊死させる。
【００２４】
「炎症性疾患」とは、慢性または急性であるにかかわらず、関節リウマチ、乾癬および湿疹などの炎症性皮膚疾患、再狭窄、多発性硬化症、外科手術による癒着、結核、移植片拒絶、喘息、塵肺症、慢性閉塞性肺疾患、鼻ポリープおよび肺線維症、などの炎症性肺疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、移植片拒絶、脈管炎、ヴェグナー（Ｗｅｇｅｎｅｒ）の肉芽腫症および川崎病などの体内通路の閉塞に影響するもしくは閉塞を生じる炎症性疾患、全身性エリエマトーデス、血管新生緑内障を含む眼の血管新生疾患、増殖性糖尿病性網膜症、水晶体後方の繊維細胞の形成（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｉａ）、筋肉変性、眼内圧低下、角膜感染症などの角膜血管新生などの眼、鼻または喉の炎症、移植片拒絶およびスティーブン・ジョンソン（Ｓｔｅｖｅｎ−Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ）症候群などの免疫学的過程、アルカリ火傷、外傷および炎症（任意の原因の）を含むが、これらに限定されない当技術上周知の任意の炎症性疾患または障害をいう。炎症性疾患の記載は、その各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第９８／２４４２７号、国際公開公報第９９／６２５１０号および米国特許番号第５，８８６，０２６号に見出すことができる。
【００２５】
「異常な細胞増殖によって生じる病的な状態」とは、筋肉、骨、結合組織、皮膚、脳、肺、生殖器官、リンパ系、腎系、乳細胞、血液細胞、肝臓、消化系、膵臓、甲状腺、副腎等を含むが、これらに限定されない種々の組織および／または器官における悪性または非悪性細胞の任意の異常な細胞増殖をいう。これらの病的な状態は、乾癬、固形腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、前立腺癌、結腸癌、食道癌（ｏｓｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）、肺癌、胃癌、腎臓癌および／または精巣癌、カポジ肉腫、胆管癌、 絨毛膜癌、神経芽細胞腫（ｎｅｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病および急性または慢性顆粒球性リンパ腫を含んでもよい。
【００２６】
「人工的な表面」とは、血液、血管または他の組織と接触する用具または装置内に含有される任意の合成材料をいう。
【００２７】
「血液」とは、血液製剤、血液成分等を含む。
【００２８】
「血小板接着」とは、医療用具または装置などの任意の人工的な表面を含む外来性表面、およびコラーゲンなどの損傷された血管表面と血小板との接触をいう。血小板接着は、血小板の活性化を必要としない。活性化されておらず循環中の血小板は、循環中のフォンウィルブランド因子と血小板表面の糖タンパク質Ｉｂ／ＩＸとの結合相互作用を介して損傷された血管表面または人工的な表面に接着する。
【００２９】
「血小板凝集」とは、１つ以上の血小板の互いへの結合をいう。血小板凝集は、医学的手技中の物理的損傷の結果として損傷される血管への血小板接着に関してではなく、通常、全身のアテローム性動脈硬化症に関連して言及される。血小板凝集は、リガンドと特異的な血小板表面受容体との相互作用に依存する血小板活性化を必要とする。
【００３０】
「不動態化」とは、表面を不反応性にする表面のコーティングをいう。
【００３１】
「血小板活性化」とは、細胞の構造（形状）の変化、細胞表面タンパク質の発現（例えば、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体複合物、ＧＰＩｂ表面タンパク質の損失）および血小板由来因子の分泌（例えば、セロトニン、増殖因子）をいう。
【００３２】
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトをいい、小児および成人を含む。
【００３３】
「治療的に有効な量」とは、意図される目的を達成するのに有効な化合物および／または組成物の量をいう。
【００３４】
「医療用具」とは、任意の血管内または血管外医療用具、医療装置、異物等をいう。血管内医療用具および装置には、挿入用に適合されたバルーンまたはカテーテルチップ、人工心臓弁、縫合、合成血管移植片（例えば、Ｐａｌｍａｚ−Ｓｃｈａｚステント、食道ステント、結腸ステント、血管ステント、尿道ステント等）、薬物ポンプ、動静脈シャント、人工心臓弁、人工インプラント、血管内または血管に外科的に導入される異物、リード、ペースメーカー、インプラント式パルス発生器、インプラント式心除細動器、電気的除細動器、除細動器、脊髄刺激装置、脳刺激装置、仙骨神経刺激装置、化学的センサー等が挙げられる。血管外医療用具の例には、表面が患者の血流と接触しているプラスチック管、透析バッグまたは膜が挙げられる。
【００３５】
「プロドラッグ」とは、インビボにおいて活性化状態にされる化合物をいう。
【００３６】
「酸化窒素付加物」または「ＮＯ付加物」とは、目的の作用部位において一酸化窒素の生物学的活性が発現されるように、一酸化窒素の３つの酸化還元形態（ＮＯ＋、ＮＯ−、ＮＯ・）のいずれかを生理的条件下において供与、放出および／または直接的または間接的に転移することができる化合物または官能基をいう。
【００３７】
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」とは、目的の作用部位において一酸化窒素の生物学的活性が発現されるように、一酸化窒素の３つの酸化還元形態（ＮＯ＋、ＮＯ−、ＮＯ・）のいずれかを供与、放出および／または直接的または間接的に転移することをいう。
【００３８】
「酸化窒素ドナー」または「ＮＯドナー」とは、一酸化窒素種を供与、放出および／または直接的または間接的に転移する、および／または酸化窒素または内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の内因性産生をインビボにおいて刺激するおよび／または酸化窒素またはＥＤＲＦの内因性レベルをインビボにおいて増加する化合物をいう。「ＮＯドナー」はまた、酸化窒素シンターゼの基質である化合物を含む。
【００３９】
「アルキル」とは、本明細書において規定する、低級アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基または複素環をいう。
【００４０】
「低級アルキル」とは、炭素原子数１〜約１０（好ましくは、炭素原子数１〜約８、さらに好ましくは炭素原子数１〜約６）の分岐鎖状または直鎖状非環状アルキル基をいう。例示的な低級アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
【００４１】
「ハロアルキル」とは、本明細書において規定する１つ以上のハロゲンが結合した、本明細書において規定する低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基または複素環をいう。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモブチル、１−ブロモ−２−クロロ−ペンチル等が挙げられる。
【００４２】
「アルケニル」とは、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状Ｃ２−Ｃ１０炭化水素（好ましくは、Ｃ２−Ｃ８炭化水素、さらに好ましくはＣ２−Ｃ６炭化水素）をいう。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキサン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル等が挙げられる。
【００４３】
「アルキニル」とは、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含んでもよい不飽和非環状Ｃ２−Ｃ１０炭化水素（好ましくは、Ｃ２−Ｃ８炭化水素、さらに好ましくはＣ２−Ｃ６炭化水素）をいう。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチル−１−イル、ペンチル−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシル−２−イル、ヘキシル−３−イル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル等が挙げられる。
【００４４】
「架橋シクロアルキル」とは、２つ以上のシクロアルキル基、複素環基または隣接原子もしくは非隣接原子を介して融合されるそれらの組み合わせをいう。架橋シクロアルキル基は、非置換であっても、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、２，６−ジオキサビシクロ（３．３．０）オクタン、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプチル、
８−アザビシクロ（３．２．１）オクト−２−エニル等が挙げられる。
【００４５】
「シクロアルキル」とは、炭素原子数約３〜約１０の飽和または不飽和環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は、非置換であっても、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジルエステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ１，３−ジエニル等が挙げられる。
【００４６】
「複素環または複素環基」とは、１〜約４の炭素原子が窒素、酸素および／または硫黄原子の１つ以上で置換されている炭素原子数約２〜約１０（好ましくは炭素原子数約４〜約６）の飽和、不飽和、環状または芳香族または多環状炭化水素基をいう。硫黄はチオ、スルフィニルまたはスルホニル酸化状態であってもよい。複素環または複素環基は芳香族炭化水素基に融合してもよい。複素環基は、非置換であっても、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。例示的な複素環基には、ピロリル、３−ピロリニル−４，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、トラヒドロフラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）、オキサゾリンジニル（ｏｘａｚｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル、２，６−ジオキサビシクロ（３，３，０）オクタニル、２−イミダゾンリニル（ｉｍｉｄａｚｏｎｌｉｎｙｌ）、イミダゾリンジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリシアニル（ｔｒｏｔｈｉａｎｙｌ）、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル等が挙げられる。
【００４７】
「複素環化合物」とは、少なくとも１つのアリールまたは複素環を含む一環式および多環式化合物をいう。
【００４８】
「アリール」とは、１つまたは２つの芳香環を含む、一環式、二環式、炭素環式または複素環式系をいう。例示的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドリル等が挙げられる。アリール基（ニ環式アリール基を含む）は、非置換であっても、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、ハロ、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボミル（ｃａｒｂｏｍｙｌ）、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が挙げられる。
【００４９】
「アルキルアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が結合した、本明細書において規定するアルキル基をいう。例示的なアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
【００５０】
「アルキルシクロアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合した、本明細書において規定するシクロアルキル基をいう。例示的なアルキルシクロアルキル基には、シクロヘキシルメチル、２−シクロペンテニルメチル等が挙げられる。
【００５１】
「アルキル複素環」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合した、本明細書において規定する複素環ラジカルをいう。例示的なアルキル複素環には、２−ピリジルメチル、１−メチルピペリジン−２−オン−３−メチル等が挙げられる。
【００５２】
「シクロアルケニル」とは、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、炭素原子数約３〜約１０（好ましくは炭素原子数約３〜約８、さらに好ましくは炭素原子数約３〜約６）の不飽和環状炭化水素をいう。
【００５３】
「アリール複素環」とは、アリール環の２つの隣接する炭素原子を介して、本明細書において規定する複素環に結合した、本明細書において規定するアリール環を含むニまたは三環式の環をいう。例示的なアリール複素環は、ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラ−ヒドロキノリン等が挙げられる。
【００５４】
「アルコキシ」とは、Ｒ５０Ｏ−（式中、Ｒ５０は本明細書において規定するアルキル基である）をいう。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチロキシ等が挙げられる。
【００５５】
「アリールアルコキシまたはアルコキシアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が結合した、本明細書において規定するアルコキシ基をいう。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ等が挙げられる。
【００５６】
「アリールオキシ」とは、Ｒ５５Ｏ−（式中、Ｒ５５は本明細書において規定するアリール基である）をいう。例示的な基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が挙げられる。
【００５７】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合した、本明細書において規定するアルコキシ基をいう。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が挙げられる。
【００５８】
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書において規定するハロアルキル基に結合した、本明細書において規定するアルコキシ基をいう。例示的なアルコキシハロアルキル基には、４−メトキシ−２−クロロブチル等が挙げられる。
【００５９】
「シクロアルコキシ」とは、Ｒ５４Ｏ−（式中、Ｒ５４は本明細書において規定するシクロアルキル基あたは架橋シクロアルキル基である）をいう。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００６０】
「ハロアルコキシ」とは、本明細書において規定するアルコキシ基が結合した、本明細書において規定するハロアルキル基をいう。例示的なハロアルキル基には、１，１，１−トリクロロエトキシ、２−ブロモブトキシ等が挙げられる。
【００６１】
「ヒドロキシ」とは−ＯＨをいう。
【００６２】
「オキソ」とは＝Ｏをいう。
【００６３】
「オキシ」とは、−Ｏ−Ｒ７７＋（式中、Ｒ７７は有機または無機陽イオンである）をいう。
【００６４】
「有機陽イオン」とは、正に荷電した陽イオンをいう。例示的な有機陽イオンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が挙げられる。
【００６５】
「無機陽イオン」とは、正に荷電した金属イオンをいう。例示的な無機陽イオンには、例えば、ナトリウム、カリウムなどのＩ族金属陽イオン等が挙げられる。
【００６６】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合した、本明細書において規定するヒドロキシ基をいう。
【００６７】
「アミノ」とは−ＮＨ２をいう。
【００６８】
「硝酸塩」とは−Ｏ−ＮＯ２をいう。
【００６９】
「亜硝酸塩」とは−Ｏ−ＮＯをいう。
【００７０】
「チオ硝酸塩」とは−Ｓ−ＮＯ２をいう。
【００７１】
「チオ亜硝酸塩」および「ニトロソニール」とは−Ｓ−ＮＯをいう。
【００７２】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基をいい、「ニトロ化」−ＮＯ２基で置換されている化合物をいう。
【００７３】
「ニトロソ」とは、−ＮＯ基をいい、「ニトロソ化」とは−ＮＯ基で置換されている化合物をいう。
【００７４】
「ニトリル」および「シアノ」とは−ＣＮをいう。
【００７５】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素（Ｉ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）および／またはフッ素（Ｆ）をいう。
【００７６】
「アルキルアミノ」とは、Ｒ５０ＮＨ−（式中、Ｒ５０は本明細書において使用するアルキル基である）をいう。例示的なアルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００７７】
「アリールアミノ」とは、Ｒ５５ＮＨ−（式中、Ｒ５５は本明細書において規定するアリール基である）をいう。
【００７８】
「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ５０Ｒ５２ＮＨ−（式中、Ｒ５０およびＲ５２は、各々独立に、本明細書において規定するアルキル基である）をいう。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ等が挙げられる。
【００７９】
「ジアリールアミノ」とは、Ｒ５５Ｒ６０Ｎ−（式中、Ｒ５５およびＲ６０は、各々独立に、本明細書において規定するアリール基である）をいう。
【００８０】
「アルキルアリールアミノ」とは、Ｒ５０Ｒ５５Ｎ−（式中、Ｒ５０は、本明細書において規定するアルキル基であり、Ｒ５５は本明細書において使用するアリール基である）をいう。
【００８１】
「アミノアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基が結合した、本明細書において規定する、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環をいう。
【００８２】
「アミノアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が結合した、本明細書において規定する、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環をいう。
【００８３】
「チオ」とは−Ｓ−をいう。
【００８４】
「スルフィニル」とは−Ｓ（Ｏ）−をいう。
【００８５】
「メタンチアール」とは−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【００８６】
「チアール」とは＝Ｓをいう。
【００８７】
「スルホニル」とは−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【００８８】
「スルホン酸」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７６（式中、Ｒ７６は水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである）をいう。
【００８９】
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合した、本明細書において規定するスルホン酸基をいう。
【００９０】
「アリールスルホン酸」とは、本明細書において規定するアリール基に結合した、本明細書において規定するスルホン酸基をいう。
【００９１】
「スルホン酸エステル」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５８（式中、Ｒ５８は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基、アルキルアリール基またはアリール複素環である）をいう。
【００９２】
「スルホンアミド」とは、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）（式中、Ｒ５１およびＲ５７は、各々独立に、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基もしくはアリール複素環であるか、またはＲ５１とＲ５７が一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基となる）をいう。
【００９３】
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合した、本明細書において規定するスルホンアミド基をいう。
【００９４】
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書において使用するアリールに結合した、本明細書において規定するスルホンアミドをいう。
【００９５】
「アルキルチオ」とは、Ｒ５０Ｓ−（式中、Ｒ５０は本明細書において規定するアルキル基である）をいう。
【００９６】
「アリールチオ」とは、Ｒ５５Ｓ−（式中、Ｒ５５は、本明細書において規定するアリール基である）をいう。
【００９７】
「シクロアルキルチオ」とは、Ｒ５４Ｓ−（式中、Ｒ５４は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である）をいう。例示的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
【００９８】
「アルキルスルフィニル」とは、Ｒ５０−Ｓ（Ｏ）−（式中、Ｒ５０は、本明細書において規定するアルキル基である）をいう。
【００９９】
「アルキルスルホニル」とは、Ｒ５０−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ５０は、本明細書において規定するアルキル基である）をいう。
【０１００】
「アリールスルフィニル」とは、Ｒ５５−Ｓ（Ｏ）−（式中、Ｒ５５は、本明細書において規定するアリール基である）をいう。
【０１０１】
「アリールスルホニル」とは、Ｒ５５−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ５５は、本明細書において規定するアリール基である）をいう。
【０１０２】
「アミジル」とは、Ｒ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）−（式中、Ｒ５１およびＲ５７は、各々独立に、本明細書において規定する、水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基またはアリール複素環基である）をいう。
【０１０３】
「エステル」とは、Ｒ５１Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ５１は、本明細書において規定する、水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基またはアリール複素環である）をいう。
【０１０４】
「カルバモイル」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）（式中、Ｒ５１およびＲ５７は、各々独立に、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基もしくはアリール複素環であるか、またはＲ５１とＲ５７が一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基となる）をいう。
【０１０５】
「カルバメート」とは、−Ｒ５１Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）（式中、Ｒ５１およびＲ５７は、各々独立に、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基もしくはアリール複素環であるか、またはＲ５１とＲ５７が一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基となる）をいう。
【０１０６】
「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７６（式中、Ｒ７６は、本明細書において規定する水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである）をいう。
【０１０７】
「カルボニル」とは−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【０１０８】
「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」とは、Ｒ５０−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ５０は、本明細書において規定するアルキル基である）をいう。
【０１０９】
「アリールカルボニル」または「アロイル」とは、Ｒ５５−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ５５は、本明細書において規定するアリール基である）をいう。
【０１１０】
「カルボン酸エステル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８（式中、Ｒ５８は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基、アルキルアリール基またはアリール複素環である）をいう。
【０１１１】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に結合した、本明細書において規定するアルキル基をいう。
【０１１２】
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に結合した、本明細書において規定するアルキル基をいう。
【０１１３】
「アリールカルボン酸」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に結合した、本明細書において規定するアリール基をいう。
【０１１４】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に結合した、本明細書において規定するアリール基をいう。
【０１１５】
「カルボキサミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）（式中、Ｒ５１およびＲ５７は、各々独立に、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基もしくはアリール複素環であるか、またはＲ５１とＲ５７が、それらが結合する窒素と一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基を形成する）をいう。
【０１１６】
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミドに結合した、本明細書において規定するアルキル基をいう。
【０１１７】
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミドに結合した、本明細書において規定するアリール基をいう。
【０１１８】
「尿素」とは、−Ｎ（Ｒ５９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）（式中、Ｒ５１、Ｒ５７およびＲ５９は、各々独立に、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基もしくはアリール複素環であるか、またはＲ５１とＲ５７が、それらが結合する窒素と一体として、本明細書において規定する複素環を形成する）をいう。
【０１１９】
「ホスホリル」とは、−Ｐ（Ｒ７０）（Ｒ７１）（Ｒ７２）（式中、Ｒ７０は非共有電子対、硫黄または酸素であり、Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立に、本明細書において規定する共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシまたはアリールである）をいう。
【０１２０】
「シリル」とは−Ｓｉ（Ｒ７３）（Ｒ７４）（Ｒ７５）（式中、Ｒ７３、Ｒ７４およびＲ７５は、各々独立に、本明細書において規定する共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルコキシである）をいう。
【０１２１】
本発明は、１つ以上の酸化窒素付加物に（直接的または間接的に）結合した１つ以上のタキサンを投与することによって、患者の循環器系疾患または障害を治療および／または予防することに関する。好ましくは、１つ以上の酸化窒素付加物に結合したタキサンは、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む薬学的組成物の形態で投与される。本発明の新規化合物および新規組成物は本明細書にさらに詳細に記載されている。
【０１２２】
本発明に使用することができるタキサンには、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。パクリタキセルは、イチイ科イチイ属タキサス・ブレフィフォリア（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｆｉｆｏｌｉａ）などの数種のイチイ木の樹皮中に見出される天然型タキサンジテルペノイドである。パクリタキセルは、タキソールとして文献上周知であり、その薬学的組成物は、ニュージャージー州プリンストンのブリストルマイヤーズスクイーブカンパニー（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）の登録商標であるＴＡＸＯＬ（登録商標）として周知である。ドセタキセルは、パクリタキセルの半合成類似物であり、フランス、Ｖｉｔｒｙ−ｓｕｒ−Ｓｅｉｎｅのローン−ポーリンローラー（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ Ｒｏｒｅｒ）社によって商品名ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）で販売されている。ＴＡＸＯＬ（登録商標）およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）の構造を以下に示す：
【化２４】
2004501143.tif 000003
ＴＡＸＯＬ（登録商標）：Ｒ１＝アセチル、Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５
ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）：Ｒ１＝水素、Ｒ２＝ｔ−ブトキシ
【０１２３】
本発明に使用するのに考慮される他のタキサンには、当技術上周知なもの全てが挙げられ、例えば、パクリタキセルとドセタキセルの水溶性組成物、パクリタキセルとドセタキセルのプロドラッグ、およびタキサンの機能的類似物、等価物または誘導体が挙げられる。例えば、タキサンの誘導体および類似物には、バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ、１０−アセチルタキソール、７−キシロシル−１０−デアセチルタキソール、セファロマニン、１０−デアセチル−７−エピタキソール、１０−デアセチルバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ、１０−デアセチルセファロマニンおよび類似物または誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。タキサンは、例えば、それらの各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許番号第４，９６０，７９０号、同第５，１５７，０４９号、同第５，２８４，８６４号、同第５，３９９，７２６号、同第５，５５０，２６１号、同第５，６１６，６０８号、同第５，６２９，４３３号、同第５，６４６，１７６号、同第５，６８８，９７７号、同第５，７０３，１１７号、同第５，７６０，０７２号、同第５，８０８，１１３号、同第５，９１２，２６３号、同第５，９１９，８１５号、同第５，９６５，７３９号、同第５，９７７，１６３号、同第５，９８１，５６４号、同第５，９９８，６５６号、同第６，０１７，９３５号、同第６，０１７，９４８号、同第６，０２８，２０５号および国際公開公報第９３／１７１２１号、国際公開公報第９４／１５５９９号、国際公開公報第９５／２０５８２号、国際公開公報第９６／００７２４号、国際公開公報第９６／４００９１号、国際公開公報第９７／１０２３４号、国際公開公報第９７／１９９３８号、国際公開公報第９７／３２５７８号、国際公開公報第９７／３３５５２号、国際公開公報第９８／００４１９号、国際公開公報第９８／２８２８８号、国際公開公報第９８／３７７６５号、国際公開公報第９８／３８８６２号、国際公開公報第９９／１４２０９号、国際公開公報第９９／４９９０１号、国際公開公報第９９／５７１０５号、国際公開公報第００／１０９８８号および欧州特許第０ ５５８ ９５９Ｂ１号、欧州特許第０ ６２４ ３７７ Ａ２号、欧州特許第０ ６３９ ５７７Ａ１号に開示されている。
【０１２４】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化２５】
2004501143.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、
【化２６】
2004501143.tif 000005
【化２７】
2004501143.tif 000006
【化２８】
2004501143.tif 000007
【化２９】
2004501143.tif 000008
または
【化３０】
2004501143.tif 000009
であり、
Ｒ２は、
【化３１】
2004501143.tif 000010
【化３２】
2004501143.tif 000011
または
【化３３】
2004501143.tif 000012
であり、
Ｒ３は、
【化３４】
2004501143.tif 000013
または
【化３５】
2004501143.tif 000014
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアミノであり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素、−ＯＤ１、−ＳＤ１またはハロであり、
Ｄ１は、水素またはＤであり、
Ｄ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＤであり、
Ｄは、ＱまたはＫであり、
Ｑは、−ＮＯまたは−ＮＯ２であり、
Ｋは、−Ｗａ−Ｅｂ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｐ−Ｅｃ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｘ−Ｗｄ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｙ−Ｗｉ−Ｅｊ−Ｗｇ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｚ−Ｔ−Ｑであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｉおよびｊは、各々独立に、０〜３の整数であり、
ｐ、ｘ、ｙおよびｚは、各々独立に、０〜１０の整数であり、
各場合のＷは、独立に、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｓ）、−Ｔ−、−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｈ、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり、
各場合のＥは、独立に、−Ｔ−、アルキル基、アリール基、−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｈ、複素環、アリール複素環または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり、
ｈは、１〜１０の整数であり、
ｑは、１〜５の整数であり、
ＲｅおよびＲｆは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、尿素、ホスホリル、ニトロ、Ｗｈ、−Ｔ−Ｑまたは−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｋ−Ｔ−Ｑであるか、またはＲｅとＲｆが結合している炭素と一体として、カルボニル、メタンチアール（ｍｅｔｈａｎｔｈｉａｌ）、複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基を形成し、
Ｋは１〜３の整数であり、
各場合のＴは、独立に、共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏまたは−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｉ）であり、
ｏは、０〜２の整数であり、
Ｒａは、非共有電子対、水素またはアルキル基であり、
Ｒｉは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋（式中、Ｍ＋は有機また無機陽イオン）であり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、亜硝酸塩基、硝酸塩基、チオ亜硝酸塩基またはチオ硝酸塩基を少なくとも１つ含有しなければならない）、
式（Ｉ）のニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンおよび薬学的に許容される塩を記載する。
【０１２５】
ＲｅおよびＲｆが複素環であるか、またはＲｅおよびＲｆが一体として複素環である場合には、Ｒｉは、ラジカル内に含有される任意の２置換窒素の１置換基であってもよい（ここで、Ｒｉは本明細書において規定する）。
【０１２６】
配列に存在する多数の名称の変数が「共有結合」として選択されるか、または選択される整数が０である場合には、その意図は一方の基と他方の基を接続する１つの共有結合を示すことである。例えば、Ｅ０は共有結合を示すが、Ｅ２は（Ｅ−Ｅ）を示し、（Ｃ（Ｒｅ）Ｒｆ））２は−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）−（式中、各々の場合におけるＲｅおよびＲｆは、各々独立に、本明細書において規定する部分から選択される）を示す。
【０１２７】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、
−ＯＤ１および−ＯＤ２は、各々独立に、−Ｏ−ＮＯ２−であり、
Ｒ９は−Ｏ−ＮＯ２であるか、または、Ｒ９のＤ１基はニトロアリール基もしくはニトロキシロシド基を含有し、
Ｒ１０は−Ｏ−ＮＯ２
である化合物を含まない。
このような化合物は、ニトロアリール基もしくはニトロキシロシド基を含有するか、または国際公開公報第９６／４００９１号、国際公開公報第９６／００７２４号および国際公開公報第９８／３８８６２号並びにＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ３９： ４６１１−４６１４（１９９８）に開示されているタキサン構造にニトロ基が直接結合している化合物である。
【０１２８】
１つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像体、純粋なジアステレオマー、鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、鏡像体のラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物として存在する。本発明は、このような異性体およびそれらの混合物を全て予期しており、本発明の範囲内に含めることを理解するべきである。
【０１２９】
親のタキサン化合物は、本明細書に記載する方法に従い、例えば、それらの各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許番号第４，９６０，７９０号、同第５，１５７，０４９号、同第５，２８４，８６４号、同第５，３９９，７２６号、同第５，５５０，２６１号、同第５，６１６，６０８号、同第５，６２９，４３３号、同第５，６４６，１７６号、同第５，６８８，９７７号、同第５，７０３，１１７号、同第５，７６０，０７２号、同第５，８０８，１１３号、同第５，９１２，２６３号、同第５，９１９，８１５号、同第５，９６５，７３９号、同第５，９７７，１６３号、同第５，９８１，５６４号、同第５，９９８，６５６号、同第６，０１７，９３５号、同第６，０１７，９４８号、同第６，０２８，２０５号、同第６，１４７，２３４号、同第６，１７７，４５６号および国際公開公報第９４／１５５９９号、国際公開公報第９５／２０５８２号、国際公開公報第９６／００７２４号、国際公開公報第９６／４００９１号、国際公開公報第９７／１０２３４号、国際公開公報第９７／１９９３８号、国際公開公報第９７／３２５７８号、国際公開公報第９７／３３５５２号、国際公開公報第９８／００４１９号、国際公開公報第９８／２８２８８号、国際公開公報第９８／３７７６５号、国際公開公報第９８／３８８６２号、国際公開公報第９９／０２４６４８号、国際公開公報第９９／１４２０９号、国際公開公報第９９／４９９０１号、国際公開公報第９９／５７１０５号、国際公開公報第００／１０９８８号、国際公開公報第００／３５８９６号および欧州特許第０ ５５８ ９５９Ｂ１号、欧州特許第０ ６２４ ３７７ Ａ２号、欧州特許第０ ６３９ ５７７Ａ１に記載されている方法によって当業者によって合成されうる。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されている方法に従って合成することができる。反応は、試薬に適当な溶媒中で実施され、使用する物質は、実施される転換に好適である。分子に存在する官能基は、提案されている化学的転換に一致しなければならないことが、有機合成の当業者に理解される。合成段階の順序、必要な保護基および脱保護条件に関して当業者による判断を必要とする場合もある。出発物質の置換基は、記載されている方法の一部に必要とされる反応条件の一部と一致しないことがあるが、別の方法および反応条件に適合する置換基は当業者に容易に明らかになる。硫黄および酸素保護基の使用は、合成手法中の望ましくない反応からチオールおよびアルコールを保護する分野において周知であり、多数のこのような保護キットが周知である。例えば、全体の内容が本明細書に組み入れられている、Ｔ． Ｈ． Ｇｒｅｅｎｅ およびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９９）。
【０１３１】
本発明の化合物の一部は、以下に示す反応式１〜９に示すように合成される（ここで、Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒａ、Ｒｉ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｏ、ｐ、ｑ、ｘ、ｙおよびｚは本明細書において規定するか、または構造Ｉの反応反応式に記載されており、Ｐ１は酸素保護基であり、Ｐ２は硫黄保護基であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立に、低級アルキル基またはフェニル基として選択される）。式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は本明細書において規定され、Ｄ１は水素またはニトロソ基であり、Ｄ２はアセテートであり、Ｒ１０は水素であり、亜硝酸塩は本明細書において規定するＲ９の代表的なものである）のニトロソ化合物は、反応式１に示すように製造することができる。塩化シリルとアミンを不活性溶媒中で反応させことによって、式１の２’−ヒドロキシ基を式２のトリアルキルシリルオキシ基に変換する。シリルオキシ基を製造する好ましい方法は、０℃においてジクロロメタンなどの不活性な無水溶媒中でピリジンの存在下においてアルコールをトリエチルシリルクロライドと反応させるか、または６０℃においてＤＭＦなどの不活性な無水溶媒中でイミダゾールの存在下においてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを反応させる。次いで、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を使用する場合も、使用しない場合も、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中で、チオニルクロライドニトライト、チオニルジニトライトまたはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤と反応させることによって、式２の化合物を式３の化合物に変換する。２’−ヒドロキシル部分の脱保護（フッ化物イオンまたは酸水溶液がシリルエーテル保護基を除去する好ましい方法である）により式ＩＡの化合物が製造される。
反応式１
【化３６】
2004501143.tif 000015
【０１３２】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書において規定され、Ｄ１は水素またはニトロソ基であり、Ｄ２はアセテートであり、Ｒ１０は水素であり、亜硝酸塩は本明細書において規定するＲ９の代表的なものである）のニトロソ化合物は、反応式２に概略するように製造することができる。ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を使用する場合も、使用しない場合も、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中で、チオニルクロライドニトライト、チオニルジニトライトまたはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤と反応させることによって、式１の化合物を式ＩＢの化合物に変換する。
反応式２
【化３７】
2004501143.tif 000016
【０１３３】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は本明細書において規定され、Ｄ１は水素またはニトロソ基であり、Ｄ２はアセテートであり、Ｒ１０は水素であり、ニトロソチオールは本明細書において規定するＲ９基の代表的なものである）のニトロソ化合物は、反応式３に示すように製造することができる。０℃〜室温までの温度において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、７−ヒドロキシル基をトリフルオロメタンスルホニルクロライドと反応させることによって、式２の化合物を式４の化合物に変換する。無水エタノール中でトリフレート基をチオ酢酸カリウムで置換し、次いで、アンモニアの飽和無水エタノール溶液で中間体を処理することによって、アセテート基を除去することにより、式４の化合物を式５のチオールに変換する。まず、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を使用する場合も、使用しない場合も、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中で、チオニルクロライドニトライト、チオニルジニトライトまたはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤と反応させ、次に２’−ヒドロキシル部分を脱保護して（フッ化物イオンまたは酸水溶液がシリルエーテル保護基を除去する好ましい方法である）、式ＩＣの化合物を製造することにより、式５の化合物を式ＩＣの化合物に変換する。
反応式３
【化３８】
2004501143.tif 000017
【０１３４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｅ、Ｒｆ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｉ、ｊ、ｐ、ｖ、ｘ、ｚ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は本明細書において規定され、Ｄ１は水素であり、Ｄ２はアセテートであり、Ｒ１０は水素であり、エステルを含有する亜硝酸塩は本明細書において規定するＲ９基の代表的なものである）のニトロソ化合物は、反応式４に示すように製造することができる。活性なアシル化剤を含有する適当な保護されたアルコールと反応させることによって（ここで、Ｐ１は本明細書において規定される）、式２の７−ヒドロキシル基を式６のエステルに変換する（ここで、Ｒは−Ｗａ−１−Ｅｂ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｐ−Ｅｃ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｘ−Ｗｄ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）ｙ−Ｗｉ−Ｅｊ−Ｗｇ−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｚである）。エステルを製造する好ましい方法は、最初に、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの不活性な無水溶媒中で、トリエチルアミンなどの非求核塩基の存在下において、酸とイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることにより、無水混合物を形成する。次いで、無水混合物を、好ましくはＤＭＡＰなどの縮合触媒の存在下において７−ヒドロキシルと反応する。または、触媒量のＤＭＦの存在下において塩化オキサリルで処理することにより、最初に、酸を酸クロライドに変換することができる。次いで、好ましくは、ＤＭＡＰなどの縮合触媒およびトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下において酸クロライドを７−ヒドロキシルと反応させて、エステルを製造する。または、酸および７−ヒドロキシルを含有する保護されているアルコールをカップリングして、ＤＭＡＰまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの触媒を用いて、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ．ＨＣｌ）などの脱水剤で処理することによりエステルを製造することができる。アルコール部分の好ましい保護基は、ベンジルエーテルまたはベンジルカルボネートとしてである。ヒドロキシル部分の脱保護（パラジウム触媒を使用する水素化分解または電気的還元が、ベンジルエーテルまたはベンジルカルボネート保護基を除去する好ましい方法である）、次に、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を使用する場合も、使用しない場合も、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中で、チオニルクロライドニトライト、チオニルジニトライトまたはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤と反応させると、式７の化合物を生じる。２’−ヒドロキシル部分を脱保護して（フッ化物イオンまたは酸水溶液がシリルエーテル保護基を除去する好ましい方法である）、式ＩＤの化合物を製造する。
反応式４
【化３９】
2004501143.tif 000018
【０１３５】
式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｅ、Ｒｆ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｉ、ｊ、ｐ、ｖ、ｘ、ｚ、Ｋ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は本明細書において規定され、Ｄ１は水素またはＫ基であり、Ｄ２はアセテートであり、Ｒ１０は水素であり、エステルを含有する亜硝酸塩は本明細書において規定するＲ９基の代表的なものである）のニトロソ化合物は、反応式５に示すように製造することができる。活性なアシル化剤を含有する適当な保護されたアルコールと反応させることによって（ここで、Ｐ１は本明細書において規定される）、式１の化合物を式８のジエステルに変換する（ここで、Ｒは本明細書において規定される）。エステルを製造する好ましい方法は、最初に、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの不活性な無水溶媒中で、トリエチルアミンなどの非求核塩基の存在下において、酸とイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることにより、無水混合物を形成する。次いで、無水混合物を、好ましくはＤＭＡＰなどの縮合触媒の存在下において２’−および７−ヒドロキシルと反応する。または、触媒量のＤＭＦの存在下において塩化オキサリルで処理することにより、最初に、酸を酸クロライドに変換することができる。次いで、好ましくは、ＤＭＡＰなどの縮合触媒およびトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下において酸クロライドを２’−および７−ヒドロキシルと反応させて、ジエステルを製造する。または、酸並びに２’−および７−ヒドロキシルを含有する保護されているアルコールをカップリングして、ＤＭＡＰまたはＨＯＢｔなどの触媒を用いて、ＤＣＣまたはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤で処理することによりジエステルを製造することができる。アルコール部分の好ましい保護基は、ベンジルエーテルまたはベンジルカルボネートとしてである。ヒドロキシル部分の脱保護（パラジウム触媒を使用する水素化分解または電気的還元が、ベンジルエーテルまたはベンジルカルボネート保護基を除去する好ましい方法である）、次に、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を使用する場合も、使用しない場合も、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中で、チオニルクロライドニトライト、チオニルジニトライトまたはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤と反応させると、式ＩＥの化合物を生じる。
反応式５
【化４０】
2004501143.tif 000019
【０１３６】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｅ、Ｒｆ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｉ、ｊ、ｐ、ｖ、ｘ、ｚ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は本明細書において規定され、Ｄ１は水素であり、Ｄ２はアセテートであり、Ｒ１０は水素であり、エステルを含有するニトロソチオールは本明細書において規定するＲ９基の代表的なものである）のニトロソ化合物は、反応式６に示すように製造することができる。活性なアシル化剤を含有する適当な保護されたチオールと反応させることによって（ここで、Ｐ１は本明細書において規定される）、式２の７−ヒドロキシル基を式９のエステルに変換する。エステルを製造する好ましい方法は、最初に、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの不活性な無水溶媒中で、トリエチルアミンなどの非求核塩基の存在下において、酸とイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることにより、無水混合物を形成する。次いで、無水混合物を、好ましくはＤＭＡＰなどの縮合触媒の存在下において７−ヒドロキシルと反応する。または、触媒量のＤＭＦの存在下において塩化オキサリルで処理することにより、最初に、酸を酸クロライドに変換することができる。次いで、好ましくは、ＤＭＡＰなどの縮合触媒およびトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下において酸クロライドを７−ヒドロキシルと反応させて、エステルを製造する。または、酸および７−ヒドロキシルを含有する保護されているチオールをカップリングして、ＤＭＡＰまたはＨＯＢｔなどの触媒を用いて、ＤＣＣまたはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤で処理することによりエステルを製造することができる。チオール部分の好ましい保護基は、チオアセテートもしくはチオベンゾエートなどのチオエステルとして、ジスルフィドとして、Ｎ−メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカルバメートとして、またはパラメトキシベンジルチオエーテル、２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルなどのチオエーテルとしてである。チオール部分を脱保護し（希酸水溶液に亜鉛を加えたもの、トリフェニルホスフィン水溶液および水素化ホウ素ナトリウムはジスルフィド基を還元する好ましい方法であるが、塩基の水溶液は、典型的には、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するために使用され、トリフルオロ酢酸水銀、硝酸銀またはトリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸並びに加熱はパラメトキシベンジルチオエーテル、２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するために使用される）、次に塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中でｔｅｒｔ−ブチルニトライトなどの低級アルキルニトライトなどの好適なニトロソ化剤と反応させると、式１０の化合物を生じる。２’−ヒドロキシル部分の脱保護（フッ素イオンまたは酸の水溶液は、シリルエーテル保護基を除去するのに好ましい方法である）により、式ＩＦの化合物を生じる。
反応式６
【化４１】
2004501143.tif 000020
【０１３７】
式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｅ、Ｒｆ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｉ、ｊ、ｐ、ｖ、ｘ、ｚ、Ｋ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は本明細書において規定され、Ｄ１は水素またはＫ基であり、Ｄ２はアセテートであり、Ｒ１０は水素であり、エステルを含有するニトロソチオールは本明細書において規定するＲ９基の代表的なものである）のニトロソ化合物は、反応式７に示すように製造することができる。活性なアシル化剤を含有する適当な保護されたチオールと反応させることによって（ここで、Ｐ２は本明細書において規定される）、式１の化合物を式１１のジエステルに変換する（ここで、Ｒは本明細書において規定される）。エステルを製造する好ましい方法は、最初に、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの不活性な無水溶媒中で、トリエチルアミンなどの非求核塩基の存在下において、酸とイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることにより、無水混合物を形成する。次いで、無水混合物を、好ましくはＤＭＡＰなどの縮合触媒の存在下において２’−および７−ヒドロキシルと反応する。または、触媒量のＤＭＦの存在下において塩化オキサリルで処理することにより、最初に、酸を酸クロライドに変換することができる。次いで、好ましくは、ＤＭＡＰなどの縮合触媒およびトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下において酸クロライドを２’−および７−ヒドロキシルと反応させて、ジエステルを製造する。または、酸並びに２’−および７−ヒドロキシルを含有する保護されているチオールをカップリングして、ＤＭＡＰまたはＨＯＢｔなどの触媒を用いて、ＤＣＣまたはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤で処理することによりジエステルを製造することができる。チオール部分の好ましい保護基は、チオアセテートもしくはチオベンゾエートなどのチオエステルとして、ジスルフィドとして、Ｎ−メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカルバメートとして、またはパラメトキシベンジルチオエーテル、２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルなどのチオエーテルとしてである。チオール部分を脱保護し（希酸水溶液に亜鉛を加えたもの、トリフェニルホスフィン水溶液および水素化ホウ素ナトリウムはジスルフィド基を還元する好ましい方法であるが、塩基の水溶液は、典型的には、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するために使用され、トリフルオロ酢酸水銀、硝酸銀またはトリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸並びに加熱はパラメトキシベンジルチオエーテル、２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するために使用される）、次に塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中でｔｅｒｔ−ブチルニトライトなどの低級アルキルニトライトなどの好適なニトロソ化剤と反応させると、式ＩＧの化合物を生じる。
反応式７
【化４２】
2004501143.tif 000021
【０１３８】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｅ、Ｒｆ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｉ、ｊ、ｐ、ｖ、ｘ、ｚ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は本明細書において規定され、Ｄ１は水素であり、Ｄ２はアセテートであり、Ｒ１０は水素であり、エステルを含有する硝酸塩は本明細書において規定するＲ９基の代表的なものである）のニトロ化合物は、反応式８に示すように製造することができる。活性なアシル化剤を含有する適当な保護された硝酸塩と反応させることによって、式２の７−ヒドロキシル基を式１２のエステルに変換する。エステルを製造する好ましい方法は、最初に、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの不活性な無水溶媒中で、トリエチルアミンなどの非求核塩基の存在下において、酸とイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることにより、無水混合物を形成する。次いで、無水混合物を、好ましくはＤＭＡＰなどの縮合触媒の存在下において７−ヒドロキシルと反応する。または、触媒量のＤＭＦの存在下において塩化オキサリルで処理することにより、最初に、酸を酸クロライドに変換することができる。次いで、好ましくは、ＤＭＡＰなどの縮合触媒およびトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下において酸クロライドを７−ヒドロキシルと反応させて、エステルを製造する。または、酸および７−ヒドロキシルを含有する硝酸塩をカップリングして、ＤＭＡＰまたはＨＯＢｔなどの触媒を用いて、ＤＣＣまたはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤で処理することによりエステルを製造することができる。２’−ヒドロキシル部分の脱保護（フッ化物イオンまたは酸水溶液がシリルエーテル保護基を除去する好ましい方法である）により式ＩＨの化合物が製造される。
反応式８
【化４３】
2004501143.tif 000022
【０１３９】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｅ、Ｒｆ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ｉ、ｊ、ｐ、ｖ、ｘ、ｚ、ｋ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は本明細書において規定され、Ｄ１は水素またはＫ基であり、Ｄ２はアセテートであり、Ｒ１０は水素であり、エステルを含有する硝酸塩は本明細書において規定するＲ９基の代表的なものである）のニトロ化合物は、反応式９に示すように製造することができる。活性なアシル化剤を含有する適当な硝酸塩と反応させることによって、式１の化合物を式ＩＪのジエステルに変換する（ここで、Ｒは、本明細書において規定される）。エステルを製造する好ましい方法は、最初に、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの不活性な無水溶媒中で、トリエチルアミンなどの非求核塩基の存在下において、酸とイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることにより、無水混合物を形成する。次いで、無水混合物を、好ましくはＤＭＡＰなどの縮合触媒の存在下において２’および７−ヒドロキシルと反応する。または、触媒量のＤＭＦの存在下において塩化オキサリルで処理することにより、最初に、酸を酸クロライドに変換することができる。次いで、好ましくは、ＤＭＡＰなどの縮合触媒およびトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下において酸クロライドを２’および７−ヒドロキシルと反応させて、ジエステルを製造する。または、酸並びに２’および７−ヒドロキシルを含有する硝酸塩をカップリングして、ＤＭＡＰまたはＨＯＢｔなどの触媒を用いて、ＤＣＣまたはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤で処理することによりジエステルを製造することができる。
反応式９
【化４４】
2004501143.tif 000023
【０１４０】
本発明の化合物は、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）および／または窒素などの１つ以上の部位を介してニトロソ化および／またはニトロシル化されている、本明細書に記載するものを含むタキサン化合物を含む。本発明のニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンは一酸化窒素の生物的に活性な形態（酸化窒素）を供与、転移または転移する。
【０１４１】
一酸化窒素は、３つの形態で存在することができる：ＮＯ−（ニトロキシル）、ＮＯ・（酸化窒素）およびＮＯ＋（ニトロソニウム）。ＮＯ・は、反応性が高く、寿命が短く、細胞に毒性を示す可能性がある。ＮＯの薬理学的効果は、送達される形態に依存するので、これは重大である。酸化窒素ラジカル（ＮＯ・）と異なり、ニトロソニウム（ＮＯ＋）は、Ｏ２またはＯ２−種と反応せず、ＮＯ＋およびＮＯ−を転移および／または放出することができる官能基も、多数の酸化還元金属の存在下における分解に抵抗性である。結果として、荷電したＮＯ等価物（正および／または負）の投与は毒性の副産物を形成せず、活性なＮＯ部分がなくならない。
【０１４２】
本発明における使用が考慮されている化合物（例えば、タキサンおよび／またはニトロソ化および／またはニトロシル化タキサン）は、必要に応じて、酸化窒素および酸化窒素を放出するか、またはそうでなければインビボにおいて直接的もしくは間接的に細胞膜などの作用部位に酸化窒素を送達もしくは移動する化合物と併用使用される。
【０１４３】
「酸化窒素」という用語は、未荷電の酸化窒素（ＮＯ・）および荷電一酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）およびニトロキシルイオン（ＮＯ−）などの荷電一酸化窒素を含む。反応性形態の一酸化窒素は、ガス状酸化窒素によって提供されうる。酸化窒素を放出、送達または転移する化合物は、構造Ｆ−ＮＯ（式中、Ｆは酸化窒素を放出、送達または転移する部分である）を有し、意図された目的のために活性な形態で意図された作用部位に酸化窒素を提供するこのような化合物の任意のものおよび全てを含む。「ＮＯ付加物」という用語は、例えば、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、Ｓ−ニトロチオール、シドノニミン、２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン（ＮＯＮＯａｔｅ）、（Ｅ）−アルキル−２−（（Ｅ）−ヒドロキシイミノ）−５−ニトロ−３−ヘキセンアミンまたはアミド、ニトロソアミン、フロキサンおよび酸化窒素を合成する内因性酵素の基質を含む、酸化窒素を放出、送達または転移する任意の化合物を含む。ＮＯＮＯａｔｅは、（Ｚ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（Ｎ−メチル−アンモニオヘキシル）アミノ）｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオエート（「ＭＡＨＭＡ／ＮＯ」）、（Ｚ）−１−（Ｎ−（３−アンモニオプロピル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ）ジアゼン１−イウム−１，２−ジオエート（「ＰＡＰＡ／ＮＯ」）、（Ｚ）−１−｛Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−（３−アミノプロピルアンモニオ）ブチル）−アミノ｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオエート（スペルミンＮＯＮＯａｔｅまたは「ＳＰＥＲ／ＮＯ」）およびナトリウム（Ｚ）−１（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼニウム−１，２−ジオエート（ジエチルアミンＮＯＮＯａｔｅまたは「ＤＥＡ／ＮＯ」）並びにそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。「ＮＯ付加物」はモノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化および／またはポリニトロソ化、または生物的に活性な形態の酸化窒素のための種々の天然に感受性であるか、もしくは人工的に提供された種々の結合部位におけるそれらの組み合わせであってもよい。
【０１４４】
ＮＯ付加物の１つの基は、少なくとも１つの−Ｓ−ＮＯ基を含む化合物であるＳ−ニトロソチオールである。これらの化合物はＳ−ニトロソポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、タンパク質および確認されている生物的機能を持たないポリアミノ酸、並びにそれらの誘導体を含む）、Ｓ−ニトロシル化アミノ酸（天然および合成アミノ酸並びにそれらの立体異性体およびラセミ体混合物並びにそれらの誘導体）、Ｓ−ニトロシル化糖、Ｓ−ニトロシル化修飾および未修飾オリゴヌクレオチド（好ましくは少なくとも５、さらに好ましくは５〜２００ヌクレオチド）、直鎖状または分岐鎖状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換Ｓ−ニトロシル化炭化水素並びにＳ−ニトロシル化複素環化合物を含む。Ｓ−ニトロソチオールおよびそれらを製造する方法は、それらの各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許番号第５，３８０，７５８号および同第５，７０３，０７３号、国際公開公報第９７／２７７４９号、国際公開公報第９８／１９６７２号、およびＯａｅら、Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ．，１５（３）：１６５−１９８（１９８３）に記載されている。
【０１４５】
本発明の別の態様は、ニトロソ基が、硫黄を含有するアミノ酸またはその誘導体の硫黄基に結合しているＳ−ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システインまたはＳ−ニトロソ−グルタチオンが挙げられる。
【０１４６】
好適なＳ−ニトロシル化タンパク質は、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびカテプシンＢなどの酵素、リポタンパク質などの輸送タンパク質、ヘモグロビンなどのヘムタンパク質および血清アルブミン、並びに免疫グロブリン、抗体およびサイトカインなどの生物的防御タンパク質を含む種々の機能クラス由来のチオール含有タンパク質（ここで、ＮＯ基は、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の１つ以上の硫黄基に結合している）を含む。このようなニトロシル化タンパク質は、その開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第９３／０９８０６号に記載されている。例として、タンパク質の１つ以上のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが挙げられる。
【０１４７】
好適なＳ−ニトロソチオールの他の例には、
（ｉ）ＨＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＳＮＯ、
（ｉｉ）ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＲｅ、および
（ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ
（式中、ｍは２〜２０の整数であり、ＲｅおよびＲｆは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバメート、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、Ｗｈ、または−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｋ−Ｔ−Ｑであるか、またはＲｅとＲｆが結合している炭素と一体として、カルボニル、メタンチアール（ｍｅｔｈａｎｔｈｉａｌ）、複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基を形成し、Ｑは−ＮＯまたは−ＮＯ２であり、Ｔは、独立に、共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ（式中、ｏは０〜２の整数であり、Ｒａは非共有電子対、水素またはアルキル基であり、Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋（式中、Ｍ＋は有機また無機陽イオン）であるが、ただし、Ｒｉが−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋である場合には、「−Ｔ−Ｑ」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基であってもよい）、
が挙げられる。
【０１４８】
ＲｅおよびＲｆが複素環であるか、またはＲｅおよびＲｆが、それらが結合している炭素原子と一体として複素環である場合には、Ｒｉは、ラジカル内に含有される任意の２置換窒素の１置換基であってもよい（ここで、Ｒｉは本明細書において規定する）。
【０１４９】
ニトロソチオールは種々の合成方法で製造することができる。一般に、チオール前駆体を最初に製造し、次いで、酸性条件下において（ｐＨは約２．５である）ＮａＮＯ２でチオール基をニトロソ化して、Ｓ−ニトロソ誘導体を得る。この目的に使用することができる酸には、硫酸、酢酸および塩酸水溶液が挙げられる。チオール前駆体はまた、不活性溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルニトライトなどの有機亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどのニトロソニウム塩と反応させることによちニトロソ化することができる。
【０１５０】
ＮＯ付加物が、酸化窒素を供与、転移または放出する化合物である、本発明に使用する別のクラスのＮＯ付加物には、ＯＮ−Ｏ−基、ＯＮ−Ｎ−基またはＯＮ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物が挙げられる。ＯＮ−Ｏ−基、ＯＮ−Ｎ−基またはＯＮ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物は、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、タンパク質および確認されている生物的機能を持たないポリアミノ酸、並びにそれらの誘導体を含む）、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−アミノ酸（天然および合成アミノ酸並びにそれらの立体異性体およびラセミ体混合物並びにそれらの誘導体）、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−糖、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−修飾または未修飾オリゴヌクレオチド（好ましくは少なくとも５、さらに好ましくは５〜２００ヌクレオチド）、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換炭化水素、並びにＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−複素環化合物である。
【０１５１】
本発明に使用するＮＯ付加物の別の基には、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物などの、酸化窒素を供与、転移または放出する硝酸塩が挙げられる。これらの化合物のうち、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、タンパク質および確認されている生物的機能を持たないポリアミノ酸、並びにそれらの誘導体を含む）、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−アミノ酸（天然および合成アミノ酸並びにそれらの立体異性体およびラセミ体混合物並びにそれらの誘導体）、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−修飾または未修飾オリゴヌクレオチド（好ましくは少なくとも５、さらに好ましくは５〜２００ヌクレオチド）、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換炭化水素、並びにＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−複素環化合物が好ましい。Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−または−Ｏ２Ｎ−Ｃ−基を少なくとも１つ含む化合物の好ましい例には、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、クロニトレート、エリスリチルテトラニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペントリニトロール、プロパチルニトレート並びに例えば、ＳＰＭ３６７２、ＳＰＭ５１８５、ＳＰＭ５１８６およびそれらの各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許番号第５，２８４，８７２号、同第５，４２８，０６１号、同第５，６６１，１２９号、同第５，８０７，８４７号および同第５，８８３，１２２号並びに国際公開公報第９７／４６５２１号および国際公開公報第００／５４７５６号に開示されているものなどのスルフヒドリル含有アミノ酸の有機ニトレートが挙げられる。
【０１５２】
別のグループのＮＯ付加物は、酸化窒素を供与、転移または放出し、式Ｒ１Ｒ２−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯ（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または未修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖上、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換炭化水素、または複素環基であり、Ｍ＋は本明細書において規定される）で表されるＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンである。
【０１５３】
別のグループのＮＯ付加物は、酸化窒素を供与、転移または放出し、式Ｒ１−（Ｓ）−ＮＯ２（式中、Ｒ１は、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または未修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖上、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換炭化水素、または複素環基である）チオニトレートである。Ｒ１が、チオール対がジスルフィドに還元されるほど十分に構造的に近い、すなわち、近接しているチオール対を有するポリペプチドまたは炭化水素であるような化合物が好ましい。ジスルフィド種を形成する化合物は、ニトロキシルイオン（ＮＯ−）および未荷電の酸化窒素（ＮＯ・）を放出する。
【０１５４】
本発明はまた、内因性ＮＯを刺激する、または内因性内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）レベルをインビボにおいて上昇させる、または酵素、酸化窒素シンターゼの基質となる化合物に関する。このような化合物には、例えば、ニトロソ化およびニトロシル化類似物（例えば、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−ホモアルギニンおよびニトロシル化Ｌ−ホモアルギニン）を含む、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、Ｌ−アルギニンの前駆体および／または、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジンを含む薬学的に許容される塩、これらのアミノ酸の少なくとも１つを含むポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンおよび２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸）並びに酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジルおよびフェノールフタレインが挙げられる。ＥＤＲＦは内皮から分泌される血管弛緩因子であり、酸化窒素（ＮＯ）または密接に関連のあるその誘導体と同定されている（Ｐａｌｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ， ３２７： ５２４−５２６（１９８７）； Ｉｇｎａｒｒｏら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ， ８４： ９２６５−９２６９（１９８７））。
【０１５５】
本発明は、本明細書に記載する化合物および組成物の治療的に有効な量の投与は、循環器系疾患または障害を治療または予防するのに効果的であるという発見に基づいている。例えば、患者に、本発明の少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンの治療的に有効な量を投与することができる。別の態様において、必要に応じて、少なくとも１つのＮＯ基および／またはＮＯ２基で置換された少なくとも１つのタキサンの治療的に有効な量と、酸化窒素を荷電種として酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性ＥＤＲＦもしくは酸化窒素のレベルを上昇する、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物を患者に投与することができる。さらに別の態様において、必要に応じて、少なくとも１つのＮＯ基および／またはＮＯ２基で置換された少なくとも１つのタキサンの治療的に有効な量と、少なくとも１つの治療薬と、必要に応じて、酸化窒素を荷電種として酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性ＥＤＲＦもしくは酸化窒素のレベルを上昇する、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物を患者に投与することができる。化合物は、別個または組成物の形態で投与することができる。
【０１５６】
「本発明に有用な治療薬」には、生物学的に血管をステントする（ｓｔｅｎｔ）、および／または血管のリモデリングを低下または阻止する、および／または手技により血管外傷後の血管平滑筋増殖を阻止または低下させることが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の「治療薬」には、血管平滑筋細胞の細胞活性、例えば、増殖、遊走、細胞容積の増加、細胞外基質合成の増加（例えば、コラーゲン、プロテオグリカンなど）または細胞による細胞外基質物質の分泌を阻止する薬剤が挙げられる。本発明に有用な好適な「治療薬」には、抗血栓薬（例えば、ヘパリン、共有結合型のヘパリン、ヒルジン、ヒルログ（ｈｉｒｕｌｉｇ）、クマジン、プロタミン、アルガトロバン（ａｒｇａｔｒｏｂａｎ）、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ポリ−Ｌ−アルギニル−クロロメチルケトンなど）、血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子など）、線維素溶解剤、血管痙攣阻止剤、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロパゾラムなど）、カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピンなど）、抗高血圧剤（例えば、ＨＹＴＲＩＮ（登録商標）など）、抗菌剤または抗生物質（例えば、アドリアマイシンなど）、抗血小板剤（例えば、アスピリン、チコロピジン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、表面糖タンパク質受容体など）、抗分裂剤、抗増殖剤または微小管阻害剤（例えば、コルヒチン、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトハラシン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、ムタマイシン、ツベルシジン、エポチロンＡまたはＢ、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）など）、抗分泌剤（例えば、レチノイドなど）、リモデリング阻止剤、アンチセンスヌクレオチド（例えば、デオキシリボ核酸など）、抗癌剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、ビゼレシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンなど）、ステロイド（例えば、デキサメサゾン、デキサメサゾンリン酸ナトリウム、酢酸デキサメサゾンなど）、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害剤、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンなど）、増殖因子アンタゴニストまたは抗体（例えば、トラピダル（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、アンギオペプチン（成長ホルモンアンタゴニスト）、アンギオテンシンなど）、ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、テストステロン、コカイン、ストリクニンなど）、放射性治療薬（例えば、６０Ｃｏ（半減期５．３年）、１９２Ｉｒ（７３．８日）、３２Ｐ（１４日）、１１１Ｉｎ（６８時間）、９０Ｙ（６４時間）、９９ｍＴｃ（６時間）など）、放射性不透過剤として機能する重金属（例えば、ヨウ素含有化合物、バリウム含有化合物、金、タンタル、白金、タングステンなど）、生物剤（例えば、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外基質成分、細胞成分など）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ）、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、フリーラジカル捕捉剤、鉄キレート剤または抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、αトコフェロール、スーパーオキサイドジスムターゼ、２１−アミノステロイドなど）、性ホルモン（例えば、エストロゲンなど）、抗ポリメラーゼ（例えば、ＡＺＴなど）、抗ウィルス剤（例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、塩酸リマンタジン、ガンシクロビルナトリウム、ノービア（Ｎｏｒｖｉｒ）、クリキシバン（Ｃｒｉｘｉｖａｎ）など）、光感作療法剤（例えば、５−アミノエブル酸（ａｍｉｎｏｅｖｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、メタ−テトラヒドロキシフェニルクロリン、ヘキサデカフルオロ亜鉛フタロシアニン、テトラメチルヘマトポルフィリン、ローダミン１２３など）、抗体標的化治療剤（例えば、緑膿菌細胞外毒素Ａに対し、Ａ４３１表皮がん細胞に反応性のＩｇＧ２κ抗体、サポリン（ｓａｐｏｒｉｎ）に結合したノルアドレナリン作動性酵素ドーパミンベータヒドロキシラーゼに対するモノクローナル抗体など）、遺伝子治療剤並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。タキサン、酸化窒素ドナーおよび／または治療薬は、別個または組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、これらの疾患または障害を治療するのに使用される他の医薬品と併用投与することもできる。
【０１５７】
好適なＮＳＡＩＤには、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なＮＳＡＩＤは、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」（第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５，６１７−６５７ページ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ ＣＤ−ＲＯＭ版、第１２版、バージョン１２：１， １９９６、ＳＴＮ ｅｘｐｒｅｓｓ ｆｉｌｅ ｒｅｇ ａｎｄ ｆｉｌｅ ｐｈａｒ．などの文献に詳細に記載されている。好適なＮＡＳＩＤｓはまた、その開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、ＮｉｔｒｏＭｅｄ， Ｉｎｃ．，に譲渡された米国特許番号第６，０５７，３４７号にも記載され、主張されている。
【０１５８】
好適なＣＯＸ−２阻害剤には、例えば、それらの各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許、
2004501143.tif 000024
並びに国際公開公報（ＷＯ）、
2004501143.tif 000025
並びに欧州特許第０ ７４５ ５９６ Ａ１号、欧州特許第０ ７８８ ４７６ Ｂ１号、欧州特許第０ ８６３ １３４ Ａ１号、欧州特許第０ ９３７ ７２２　Ａ１および２０００年１２月２３日に提出され、ＮｉｔｒｏＭｅｄ， Ｉｎｃ．，に譲渡された米国特許出願番号第０９／７４１，８１６号における開示が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
好適な抗凝固剤には、ヘパリン、クマリン、アスピリン、プロタミン、ワーファリン、ジクマロール、フェンプロクーモン、インダン−１，３−ジオン、アセノクマロール、アンシンデイオン（ａｎｓｉｎｄｉｏｎｅ）等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗凝固剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」（第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５，１３４１−１３５９ページ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ ＣＤ−ＲＯＭ版、第１２版、バージョン１２：１， １９９６、ＳＴＮ ｅｘｐｒｅｓｓ ｆｉｌｅ ｒｅｇ ａｎｄ ｆｉｌｅ ｐｈａｒ．などの文献に詳細に記載されている。
【０１６０】
好適なアンジオテンシン−変換酵素には、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルティプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアンジオテンシン−変換酵素阻害剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」（第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５，７３３−８３８ページ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ ＣＤ−ＲＯＭ版、第１２版、バージョン１２：１， １９９６、およびＳＴＮ ｅｘｐｒｅｓｓ， ｆｉｌｅ ｐｈａｒ．などの文献に詳細に記載されている。
【０１６１】
好適なアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストには、シクロシドミン、エプロサルタン、フロセミド、イルベサルタン、ロサルタン、サララシン、バルサルタン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」（第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５，７３３−８３８ページ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ ＣＤ−ＲＯＭ版、第１２版、バージョン１２：１， １９９６、およびＳＴＮ ｅｘｐｒｅｓｓ， ｆｉｌｅ ｐｈａｒ．などの文献に詳細に記載されている。
【０１６２】
好適なレニン阻害剤には、エナルクレイン、ＲＯ ４２−５８９２、Ａ６５３１７、ＣＰ ８０７９４、ＥＳ １００５、ＥＳ ８８９１、ＳＱ ３４０１７等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なレニン阻害剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」（第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５，７３３−８３８ページ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ ＣＤ−ＲＯＭ版、第１２版、バージョン１２：１， １９９６、およびＳＴＮ ｅｘｐｒｅｓｓ， ｆｉｌｅ ｐｈａｒ． ａｎｄ ｆｉｌｅ ｒｅｇなどの文献に詳細に記載されている。
【０１６３】
本発明の別の態様は、マトリックスに結合した、必要に応じて、ニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも１つのタキサンと、必要に応じて、酸化窒素を供与、転移もしくは放出するおよび／またはＮＯまたはＥＤＲＦの内因性産生をインビボにおいて刺激および／または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの治療薬を含む組成物を提供する。好ましくは、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンは式（Ｉ）のものである。好ましくは、酸化窒素を供与、転移もしくは放出するおよび／またはＮＯまたはＥＤＲＦの内因性産生をインビボにおいて刺激および／または酸化窒素シンターゼの基質となる（すなわち、ＮＯドナー）化合物および治療薬は本明細書に記載されるものである。
【０１６４】
ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーおよび／または治療薬は、関心対象の生物部位に特異性で適用することができる天然または合成マトリックスに組み入れることができる。従って、必要に応じて置換されたタキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーおよび／または治療薬は「マトリックスに結合されて」おり、これは、ニトロソ化またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーおよび／または治療薬が、天然または合成マトリックスの一部に物理的および／または化学的に結合している、天然または合成マトリックスに組み入れられている、結合している、または天然または合成マトリックス内に含有されていることを意味する。一態様において、物理的な結合または付着は、例えば、ニトロソ化またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーおよび／または治療薬をマトリックスと共に共沈することによって実施することができる。別の態様において、化学的結合または付着は、例えば、タキサンがマトリックスの一部であるように、ニトロソ化またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーおよび／または治療薬の求核部分がマトリックスに共有結合することによって実施することができる。さらに別の態様において、ニトロソ化またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーおよび／または治療薬を、マトリックスの多孔層または天然もしくは合成マトリックス内に含まれる孔に組み入れることができる。ニトロソ化またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーおよび／または治療薬がマトリックスの一部に結合する、マトリックスに接続する、マトリックスに組み入れられるまたはマトリックス内に含有される（すなわち、「付着する」）方法は本発明に重要ではなく、結合、組み入れ、接続および付着手段は全て本明細書において考慮される。ニトロソ化またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーおよび／または治療薬をマトリックスに組み入れることにより、部位特異的に適用でき、それによって放出される酸化窒素および親タキサンの作用の選択性を増大する。また、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンをマトリックスに組み入れると、酸化窒素および親タキサンの放出速度が低下される。これにより、酸化窒素および親タキサンの放出が延長され、望ましい生物学的作用を得るのに効率的な投与が可能になり、投与頻度を減少することができる。
【０１６５】
多種多様の天然または合成ポリマーのいずれかを本発明に関連するマトリックスに使用することができる。マトリックスが生物学的に許容されることだけが必要である。本発明に使用するのに好適な例示的なマトリックスは、例えば、ポリオレフィン（ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオライドおよびポリ塩化ビニルなど）、ポリエチレンイミンまたはその誘導体、ポリエーテル（ポリエチレングリコールなど）、ポリエステル（ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳、ポリ−Ｄ−乳、ポリグリコール、ポリ酪酸、ポリ−カプロラクトン、ポリエチレンビニルアセテート、ポリイソプロピルミリステート、ポリ−（ラクチド／グルコリド）など）、ポリ無水物、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミド（ナイロンなど）、ポリウレタン、ポリウレタンコポリマー（ペレタン（ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ）ポリマーなど）、ポリアクリレート（ポリメタクリレート、ポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート内部塩−ｃｏ−ｎ−ドデシルメタクリレート）など）、ポリマーの混合物（ポリ乳酸／ポリリジンコポリマー、ポリ乳酸／ポリグリコール酸、ポリ乳酸／ポリカプロラクトン、ポリウレタン／ポリエステルコポリマー、ポリウレタン／ポリエーテルコポリマー、ベスタミドなどのナイロン／ポリエーテルコポリマーなど）、ブロックポリマー、ブロックコポリマー、バイオポリマー（ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、ペプチドホルモン、糖タンパク質、グリコーゲンおよび核酸など）、星形デンドリマー、天然繊維マトリックス（ろ紙など）、合成繊維マトリックス材料（合成ポリマーとコポリマーの３次元格子など）等を含むポリマーである。マトリックスは、作用剤を徐放性にするように、ポリマーコーティングまたはハイブリッドコーティングのブレンドでもよい。例示的なポリマーは、それらの各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許番号第５，７０５，５８３号、同第５，７７０，６４５号、同第５，９９４，４４４号、同第６，０８７，４７９号および同第６，２３１，６００号並びに国際公開公報第９９／２１９０８号および国際公開公報第０１／０１８９０号に記載されている。
【０１６６】
本発明に使用するのに好適なマトリックスの物理的および化学的特徴は重要ではないが、用途に依存する。本発明のマトリックス−タキサン組成物が局所的で、比較的短期投与またはそれに近い投与が意図されている場合には、それらは生物分解性でなくてもよいことが当業者に理解される。血管形成術後、冠動脈バイパス術または血管移植に関連する内膜過形成などの一部の用途では、マトリックスは生理的環境に徐々に溶解するか、または生物分解性であることが望ましいことがある。
【０１６７】
マトリックスに結合した、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンまたは親タキサンと、必要に応じて、酸化窒素を供与、転移もしくは放出するおよび／またはＮＯまたはＥＤＲＦの内因性産生をインビボにおいて刺激および／または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物および／または治療薬は、多種多様の形態の送達手段で投与することができる。どの送達手段であったとしても、酸化窒素が放出される前に分解されないように十分に保護すべきであり、再狭窄を含む循環器系疾患または障害を予防および／または治療する効果的な手段として作用するような速度、量および部位で酸化窒素の放出を制御するべきである。局所投与の送達手段には、例えば、縫合、血管インプラント、ステント、心臓弁、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル等が挙げられる。全身投与の送達手段には、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、カプセル、粉末、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤、発泡錠、局所パッチ、トローチ、エアゾール、リポソーム、微粒子、マイクロスフェア、ビーズ等が挙げられる。マトリックスは、送達手段として働くのに構造的に十分ありうる。
【０１６８】
マトリックスに結合した、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンまたは親タキサンと、必要に応じて、酸化窒素を供与、転移もしくは放出するおよび／またはＮＯまたはＥＤＲＦの内因性産生をインビボにおいて刺激および／または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物および／または治療薬はまた、血液（血液成分および血液製剤を含む）または血管組織と接触する医療用具または装置の表面をコーティングして、表面を不活性（ｐａｓｓｉｖｅ）にするために使用することができる。または、マトリックスに結合した、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンまたは親タキサンおよび酸化窒素を供与、転移もしくは放出するおよび／またはＮＯまたはＥＤＲＦの内因性産生をインビボにおいて刺激および／または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物、および必要に応じて治療薬はまた、血液（血液成分および血液製剤を含む）または血管組織と接触する医療用具または装置の表面をコーティングして、表面を不活性（ｐａｓｓｉｖｅ）にするために使用することができる。それらの各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許番号第５，８３７，００８号、同第５，６６５，０７７号、同第５，７９７，８８７号および同第５，８２４，０４９号は、医療用具または装置の表面をコーティングする方法を記載している。従って、例えば、（ｉ）医療用具の全てまたは一部にニトロソ化および／またはニトロソ化タキサンおよび必要に応じてＮＯドナーおよび／または治療薬を、本明細書に記載されているマトリックスにコーティングそのものとしてまたは結合させて、コーティングしてもよく、または（ｉｉ）医療用具の全てまたは一部を、ニトロソ化および／またはニトロソ化タキサンおよび必要に応じてＮＯドナーおよび／または治療薬を、そのものとしてまたは本明細書に記載されているマトリックスに結合して含む材料から製造してもよい。
【０１６９】
人工的な表面は表面の性質に応じて変化することも考慮され、このような特徴は、外形、結晶性、疎水性、親水性、水素結合の能力並びに分子骨格およびポリマーの柔軟性を含む。従って、各特定の種類の表面に最適にコーティングするために、付加物の量、処理時間の長さ、温度、希釈剤および保存条件のようなパラメーターを調整することによって、当業者は通常の方法を使用してコーティング技術を特注化することができる。
【０１７０】
用具または人工的な材料にニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じてＮＯドナーおよび／または治療薬、またはタキサンおよびＮＯドナーおよび必要に応じて治療薬をコーティングした後に、それは、例えば、心臓弁としてのインプラント、カテーテルとしての挿入、ステントとしての挿入または心肺酸素供給もしくは血液透析のためを含む意図された用途に好適となる。
【０１７１】
本発明はまた、例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含む、循環器系疾患または障害を治療または予防するために本明細書に記載されている化合物および組成物の治療的に有効な量を投与する方法を記載している。例えば、患者に、本発明の少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンの治療的に有効な量を投与することができる。別の態様において、患者に、少なくとも１つのＮＯおよび／またはＮＯ２基で必要に応じて置換した少なくとも１つのタキサンおよび酸化窒素を荷電した種として供与、転移もしくは放出する、または内因性ＥＤＲＦもしくは酸化窒素のレベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物の治療的に有効な量を投与することができる。さらに別の態様において、患者に、少なくとも１つのＮＯおよび／またはＮＯ２基で必要に応じて置換した少なくとも１つのタキサンおよび少なくとも１つの治療薬および、必要に応じて、酸化窒素を荷電した種として供与、転移もしくは放出する、または内因性ＥＤＲＦもしくは酸化窒素のレベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物の治療的に有効な量を投与することができる。化合物は別個または組成物の形態で投与することができる。
【０１７２】
本発明の別の態様は、血液（血液成分または血液製剤を含む）または血管組織に接触する医療用具内および／または医療用具の一部に、治療的に有効な量の酸化窒素を放出することができる、少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンまたは親タキサンおよび必要に応じて、酸化窒素を供与、転移もしくは放出するおよび／またはＮＯまたはＥＤＲＦの内因性産生をインビボにおいて刺激するおよび／または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物および／または治療薬を組み入れることによって、血液（血液成分または血液製剤を含む）が医療用具または装置に暴露されることによって生じる血小板凝集および血小板接着を防止する方法を提供する。その開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられており、ＮｉｔｒｏＭｅｄに譲渡された米国特許番号第６，０８７，４７９号に開示されているように、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンまたは親タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーを、用具の全てまたは一部が製造されている天然または合成ポリマー材料に直接的または間接的に結合することができる。または、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンまたは親タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーを、本明細書に記載されているマトリックスを含む、生物分解性または生物吸収性材料から製造されている用具本体に組み入れることができる。従って、酸化窒素は、用具本体の持続的な吸収または分解期間にわたって放出される。
【０１７３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、自己免疫疾患、異常な細胞増殖によって生じる病的状態、腎嚢胞（ＰＫＤ）、炎症性疾患を予防もしくは治療する方法、器官および／または組織を保存する方法（例えば、臓器移植など）および創傷収縮を阻止する方法を提供する。例えば、患者に、本発明の少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンの治療的に有効な量を投与することができる。別の態様において、患者に、必要に応じて、少なくとも１つのＮＯおよび／またはＮＯ２基で置換した少なくとも１つのタキサン、酸化窒素を荷電した種として供与、転移もしくは放出する、または内因性ＥＤＲＦもしくは酸化窒素レベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物の治療的に有効な量を投与することができる。さらに別の態様において、患者に、必要に応じて、少なくとも１つのＮＯおよび／またはＮＯ２基で置換した少なくとも１つのタキサンおよび少なくとも１つの治療薬および必要に応じて、酸化窒素を荷電した種として供与、転移もしくは放出する、または内因性ＥＤＲＦもしくは酸化窒素レベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物の治療的に有効な量を投与することができる。必要に応じて、少なくとも１つのＮＯおよび／またはＮＯ２基で置換したタキサン、酸化窒素ドナーおよび／または治療薬は別個または組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、これらの障害を治療するために使用される他の医薬品と併用投与することができる。
【０１７４】
本発明の別の態様は、損傷または障害を受けた組織を治療するために、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンおよび／または親タキサンおよび必要に応じて、酸化窒素を供与、転移もしくは放出するおよび／またはＮＯまたはＥＤＲＦの内因性産生をインビボにおいて刺激するおよび／または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物を、損傷または障害を受けた組織部位に局所投与することに関する。このような障害は、侵襲的手技における医療用具の使用によって生じることがある。従って、例えば、血管形成術によって遮断された血管を治療する際には、血管に障害が生じることがある。このような損傷は、本明細書に記載する化合物および組成物を使用することによって治療することができる。損傷組織の修復以外に、このような治療は、例えば、再狭窄のような再閉塞を軽減および／または遅延するためにも使用することができる。本発明の化合物および組成物は、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤー、インプラント式医療用具等を含むが、これらに限定されない、当業者に周知の方法のいずれかを使用して、局所的に送達することができる。一態様において、本明細書に記載するニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンそそのものとして、または本明細書に記載するマトリックスを含むコーティングマトリックスとして作用する薬学的に許容される担体もしくは賦形剤に加えて障害領域の全てまたはほとんどをコーティングする。このコーティングマトリックスは、液体、ゲルまたは半固体の粘稠度であってもよい。ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンは、上記のものなどの１つ以上の治療薬と併用して適用することができる。担体またはマトリックスは、治療薬の計量的または持続的放出を提供する薬剤から製造されても、または薬剤を含んでもよい。
【０１７５】
循環器系疾患または障害を予防および／または治療する際に、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じて、酸化窒素を供与、転移または放出するおよび／またはＮＯまたはＥＤＲＦの内因性産生をインビボにおいて刺激するおよび／または酸化窒素シンターゼの基質となる少なくとも１つの化合物を、望ましい位置に化合物を送達するのに好適な、動脈内または静脈内カテーテルを使用して、損傷血管表面の静脈内に直接投与することができる。損傷動脈表面の位置は、当業者に利用可能な日常的で、周知の方法を使用して実施されるＸ線血管造影法などの従来の診断方法によって決定される。また、動脈内または静脈内カテーテルを使用した、ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンおよび／または必要に応じて、ＮＯドナーの投与は、当業者に周知な日常的な方法を使用して実施される。典型的には、本発明の化合物または組成物は、血管形成術のバルーン膨張時に頚動脈または冠動脈に通常導入される、最初の手技に使用されるそのカテーテルを介して血管形成部位に送達される。ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンおよび必要に応じて、ＮＯドナーは、再狭窄を含む循環器系疾患または障害を予防および／または治療するのに効果的な速度で酸化窒素を放出しながら、長期間かけて体温で徐々に分解する。
【０１７６】
インビボにおいて投与するとき、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される担体と併用して、本明細書に記載する用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも１つのニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンまたは少なくとも１つの親タキサンおよび少なくとも１つの酸化窒素ドナーの混合物として投与する場合には、それらはまた、治療の標的とされる特定の疾患状態に有効であることが周知の１つ以上の追加の化合物（例えば、治療薬）と併用して使用することもできる。酸化窒素ドナーおよび／または治療薬は、１つ以上のＮＯおよび／またはＮＯ２基で置換されているもの、および／または他の追加の化合物を含む、タキサンの投与と同時、投与の後または投与の前に投与することができる。
【０１７７】
本発明の化合物および組成物は、従来の無毒性で、薬学的に許容される担体、補助剤および基剤を適宜含有する単位用量製剤の形態で、経口、口腔内、非経口、吸入スプレー、局所投与、注射、経皮または系直腸（例えば、座剤を使用）を含むが、これらに限定されない任意の利用可能で、効果的な送達系によって投与することができる。非経口には、皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入技術が挙げられる。
【０１７８】
当業者に周知の経皮的化合物投与は、化合物を経皮的に通過させて患者の全身循環に流入させることによる薬学的化合物の送達に関係する。局所適用も、経皮的パッチまたはイオン泳動装置などの経皮的投与の使用を含むことがある。他の成分も同様に、経皮的パッチに同様に組み入れることができる。例えば、組成物および／または経皮的パッチを、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むが、これらに限定されない１つ以上の保存剤および／または静菌剤と共に製剤化することができる。本発明の化合物および組成物の局所適用の剤形として、クリーム、ペースト、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等を挙げることができる。このような剤形では、本発明の組成物は、例えば、保存剤としてのベンジルアルコール１％または２％（ｗｔ／ｗｔ）、乳化用ワックス、グリセリン、イソプロピルパルミテート、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明なクリームを製造することができる。また、本発明の組成物はプロピレングリコール４００を含有することがある。それらは、保存剤としてのベンジルアルコール２％（ｗｔ／ｗｔ）、白色ワセリン、乳化用ワックスおよびテノックス（ｔｅｎｏｘ）ＩＩ（ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール）と混合して、軟膏を製造してもよい。織布パッドまたはロール状の包帯材、例えば、ガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏状の組成物を含浸させても、または他のこのような形態を局所適用に使用してもよい。架橋剤に本発明の組成物を含浸し、不透過性支持体に積層したアクリル系接着剤の１つなどの経皮システムを使用して、本発明の組成物を適用することもできる。
【０１７９】
固形の経口投与剤形として、カプセル、錠剤、発泡錠、咀嚼錠、ピル、粉末、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、顆粒およびゲルを挙げることができる。このような固形剤形では、作用化合物を、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常と同様に、不活性な希釈剤以外に、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤のような追加の物質を含むこともできる。カプセル、錠剤、発泡錠およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含むこともできる。本発明の作用化合物または組成物および植物油の混合物を含有するように軟ゼラチンカプセルを調製することができる。硬ゼラチンカプセルは、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固形の粉末状担体と併用して、顆粒状の作用化合物を含有することができる。錠剤およびピルは、腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０１８０】
液体の経口投与剤形として、水などの、当技術上普通に使用される不活性な希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、並びに甘味、矯味矯臭および芳香剤などの補助剤を含むことができる。
【０１８１】
本発明の化合物および組成物の膣または直腸投与のための座剤は、室温で固形であるが、体温で液体で、融解して、薬剤を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの好適な無刺激性賦形剤と本発明の化合物または組成物を混合することによって、調製することができる。
【０１８２】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して、周知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のような非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒体として従来使用される。
【０１８３】
本発明の組成物は、従来の賦形剤、すなわち、作用化合物と有害に反応しない、非経口適用に好適な薬学的に許容される有機または無機担体物質をさらに含んでもよい。薬学的に許容される好適な担体には、例えば、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセライドおよびジグリセライド、ペトロエセラル（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。薬学的製剤は安定化され、適宜、作用化合物と有害に反応しない、補助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭および／または芳香性物質等と混合してもよい。非経口適用に特に好適な基剤は、溶液、好ましくは油性または水性溶液および懸濁液、エマルジョンまたはインプラントからなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含有してもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁液は安定剤を含有してもよい。
【０１８４】
本発明を実施する際に有用な溶媒には、薬学的に許容される水不混和性で、非水性溶媒が挙げられる。本発明に関連して、これらの溶媒は、一般に薬学的用途に許容可能で、実質的に水混和性で、実質的に非水性の溶媒を含む。好ましくは、これらの溶媒は、医療用装置に使用する場合、医療用装置に存在する可能性のあるフタレート可塑剤を実質的に浸出しない非フタレート可塑剤浸出溶媒である。さらに好ましくは、本発明を実施する際に使用できる薬学的に許容可能で、水混和性で、非水性溶媒には、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、ベンジルベンゾエート、Ｃ２−６アルカノール、２−エトキシエタノール、２−エトキシエチルアセテートなどのアルキルエステル、酢酸メチル、酢酸エチル、エチレングリコールジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテルなどのアルキルエステル、（Ｓ）−（−）−乳酸エチレン、アセトン、グリセロール、メチルエチレンケトンまたはジメチルスルホンなどのアルキルケトン、テトラヒドロフラン、カプロラクタムなどの環状アルキルアミド、ジシクロメチルスルホキシド、オレイン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドなどの芳香族アミンまたは１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
最も好ましい薬学的に許容される水混和性で、非水性の溶媒はＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ベンジルアルコール、２−ピロリドンまたはベンジルベンゾエートである。エタノールは、安定性に対する負の影響にもかかわらず、薬学的に許容される水混和性で、非水性の溶媒として使用することができる。また、トリアセチンも薬学的に許容される水混和性で、非水性の溶媒として使用することができ、可溶化剤として作用する場合もある。ＮＭＰはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ， Ｎ．Ｊ）社製のＰＨＡＲＭＡＳＯＬＶＥ（登録商標）として入手できる。ベンジルアルコールはＪ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ， Ｉｎｃ．から入手できる。エタノールはＳｐｅｃｔｒｕｍ， Ｉｎｃ．から入手できる。ＴｒｉａｓｅｔｉｎはＭａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ， Ｉｎｃ．から入手できる。
【０１８６】
本発明の組成物は可溶化剤を含んでもよい。可溶化は、溶液の形成を可能にする現象である。それは両親媒性物質、すなわち、分散媒体に通常不溶性であるか、またはごくわずかにしか溶解しない物質の溶解度を増加する能力を有する、溶液中で極性および非極性の二重の特性を有するような分子の存在に関する。可溶化は界面活性剤の特性を有することが多い。それらの機能は、溶媒として作用するより溶液中の溶質の溶解度を増加することである場合があるが、例外として、１つの化合物が可溶化および溶媒の特徴を両方有することがある。本発明を実施する際に有用な可溶化剤には、トリアシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００または３３５０とのブレンドなど）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０など）、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）（例えば、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７など）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシル２セチルエーテル、ポリオキシル１０セチルエーテルおよびポリオキシル２０セチルエーテル、ポリオキシル４ラウリルエーテル、ポリオキシル２３ラウリルエーテル、ポリオキシル２オレイルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０オレイルエーテル、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ポリオキシル１００ステアリルエーテルなど）、ポリオキシステアレート（例えば、ポリオキシル３０ステアレート、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル５０ステアレート、ポリオキシル１００ステアレートなど）、ポリエトキシル化ステアレート（例えば、ポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアレートなど）およびトリブチリン（Ｔｒｉｂｕｔｙｒｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
本発明の組成物に添加することができる他の物質には、シクロデキストリン並びにシクロデキストリン類似物および誘導体、並びに本発明の組成物の安定性を増加すると思われ、製品溶液を維持し、本発明の組成物の投与に関連する副作用を防止する他の可溶性賦形剤が挙げられる。シクロデキストリンは、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製のＥＮＣＡＰＳＩＮ（登録商標）として入手できる。
【０１８８】
本発明の組成物は、適宜、少量の湿潤剤、乳化剤および／またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。本発明の組成物は液溶体、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤または粉末であってもよい。本発明の組成物は、トリグリセライドなどの従来の結合剤および担体を用いて、座剤として製剤化してもよい。経口製剤は、薬学等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含んでもよい。
【０１８９】
例えば、リポソームへの封入、マイクロバブル、エマルジョン、微粒子、マイクロカプセル、ナノ粒子等を含む、種々の送達系が周知であり、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。必要な用量は、単一の投与単位または徐放性形態として投与することができる。
【０１９０】
本発明の組成物のバイオアベイラビリティーは、好適な賦形剤またはリン脂質もしくは界面活性剤などの物質の存在下において、グラインディング、ミリング、スプレー乾燥などの従来の技術を使用して、製剤をマイクロ化することによって増大することができる。
【０１９１】
本発明の徐放性剤形は、治療薬が分散されたミクロ粒子および／またはナノ粒子を含んでも、または純粋で、好ましくは結晶状の固形形態の薬剤を含んでもよい。徐放剤の投与では、純粋で、好ましくは結晶状の固形形態の薬剤を含むミクロ粒子剤形が好ましい。本発明のこの局面の治療剤形は、徐放性に好適な任意の剤形であってもよい。好ましい徐放性治療剤形は、以下の特徴の１つ以上を示す：マイクロ粒子（例えば、直径約０．５マイクロメーター〜約１００マイクロメーター、好ましくは約０．５〜約２マイクロメーター、または直径約０．０１マイクロメーター〜約２００マイクロメーター、好ましくは約０．５〜約５０マイクロメーター、さらに好ましくは約２〜約１５マイクロメーター）またはナノ粒子（例えば、直径約１．０ナノメーター〜約１０００ナノメーター、好ましくは約５０〜約２５０ナノメーター、または約０．０１ナノメーター〜約１０００ナノメーター、好ましくは約５０〜約２００ナノメーター）、自由流動粉末構造、約０．５〜約１８０日、好ましくは約１〜３〜約１５０日、さらに好ましくは約３〜約１８０日、最も好ましくは約１０〜約２１日の期間で生物分解するように設計されている生物分解性構造、または約０．５〜約１８０日、さらに好ましくは約３０〜約１２０日、または約３〜約１８０日、さらに好ましくは約１０〜約２１日の期間に治療薬の分散を可能にする非生物分解性構造、生体適合性の生物分解産物を生じることを含む、標的組織と投与剤形が投与される局所的な生理的環境との間の生体適合性、好ましくは作用治療薬の放出が以下の投与経路：（１）剤形からの治療薬の拡散（治療薬が、剤形の寸法を規定する形状ポリマーまたはポリマー混合物に可溶性である場合）または（２）剤形が生物分解するときの治療薬の放出、の一方または両方によって生じる治療薬−ポリマーマトリックスを形成するために治療薬の安定で再現性のある分散性を容易にする、および／または標的剤形では、好ましくは粒子表面積１５０平方オングストロームあたり剤形結合結合（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｂｏｎｄｓ）に対して約１〜約１０，０００結合タンパク質／ペプチド、さらに好ましくは粒子表面積１５０平方オングストロームあたり剤形結合結合（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｂｏｎｄｓ）に対して約１結合ペプチドの最大値を有する能力。剤形結合結合（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｂｏｎｄｓ）に対する結合タンパク質／ペプチドの総数は使用する粒子サイズに依存する。結合タンパク質またはペプチドは、本明細書に記載するように、共有リガンドサンドイッチまたは非共有モダリティーを介して治療剤形の粒子にカップリングすることができる。
【０１９２】
ナノ粒子徐放性治療剤形は、好ましくは、生物分解性で、必要に応じて、血管平滑筋細胞に結合し、主にエンドサイトーシスによってそのような細胞に流入する。ナノ粒子の生物分解は、プレライソソーム媒質体およびライソソーム形態で経時的に（例えば、３０〜１２０日または１０〜２１日）生じる。本発明の好ましいより大きいミクロ粒子治療剤形は治療薬を放出し、その後標的細胞に取り込まれ、さらに小さいマイクロ粒子のごくわずかが貪食作用によって細胞に流入する。標的細胞が本発明の剤形を吸収し、代謝する正確な機序は、そのような細胞の形態、生理および代謝過程に依存することを当業者は考慮している。細胞の吸収様式に関して粒状徐放性治療剤形のサイズも重要である。例えば、より小さいナノ粒子は細胞間の間質液と共に流動し、注入された組織に透過する。より大きいマイクロ粒子は、注入された最初の組織の間質に容易に捕獲される傾向があるので、抗増殖治療薬を送達するのに有用である。
【０１９３】
本発明の好ましい徐放性剤形は、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子を含む。さらに好ましくは、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子は、ランダム、非酵素的、加水分解切断によって生物分解して治療薬を放出し、それによって粒状構造に孔を形成する、ポリマーを含有するマトリックスから製造される。
【０１９４】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の添加塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能であれば、塩の性質は重要ではない。薬学的に許容される好適な酸添加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸（亜硝酸塩）、硝酸（硝酸塩）、炭酸、硫酸、リン酸等）が挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモイック（ｐａｍｏｉｃ）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルジェニック（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などの脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、複素環酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される好適な塩添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩または１級、２級および３級アミン、環状アミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、シクロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等から製造される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩は全て、例えば、適当な酸または塩基を化合物と反応させることにより、対応する化合物から従来の手段によって製造することができる。
【０１９５】
個々の必要性は変わってもよいが、本発明の化合物および／または組成物の有効な量の最適範囲の決定は当技術の範囲内である。一般に、当業者によって調整することができる、本発明の化合物および組成物の有効な量を提供するのに必要な用量は、年齢、健康、身体状態、性別、食餌、体重、レシピエントの機能不全の程度、治療頻度および機能不全または疾患の性質および範囲、患者の医学的状態、投与経路、使用する特定の化合物の活性、有効性、薬理学的および毒性学的プロフィールなどの薬理学的考慮事項、薬物送達系を使用するかどうか、ならびに化合物が薬剤の組み合わせの一部として投与されるかどうか、に応じて変わる。
【０１９６】
再狭窄および／またはアテローム性動脈硬化症を治療または予防するのに有用なタキサン（ニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンを含む）の用量は、血管手技の前の約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ（約２０〜約８０ｍｇ／ｍ２）以下の２４時間持続静脈内全処置、手技後約２４５時間の持続静脈内注入、次いで約０．２５〜約２ｍｇ／ｋｇ（約１０〜約８０ｍｇ／ｍ２）２４時間持続静脈内注入を２１日間隔で１〜６サイクルであってもよいが、これらに限定されない。このような用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇである、ヒト癌を治療するのに使用されるものよりかなり低い。
【０１９７】
薬学的組成物における酸化窒素ドナーの用量は、特定の酸化窒素ドナー化合物および投与様式に依存する。例えば、Ｌ−アルギニンが経口投与される酸化窒素ドナーである場合には、約０．２ｍＭ〜約３０ｍＭの範囲の血漿レベルを提供するためには、約３グラム〜約１５グラムの量を投与することができる。Ｌ−アルギニンが局所投与によって損傷部位に直接送達される場合には、Ｌ−アルギニンは、少なくとも約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約２ｇの量が送達される。治療時間は、通常、少なくとも２分〜約３０分、さらに好ましくは約５分〜約１５分である。
【０１９８】
本発明のニトロソ化および／またはニトロシル化タキサンは、非ニトロソ化／ニトロシル化タキサンと同じまたは実質的に等価な用量および治療経路で使用され、同じまたは実質的に等価な媒質体／担体で投与される。本発明のニトロソ化および／またはニトロシル化化合物は低用量および低治療範囲で使用することもできる。単回投与とするために、担体材料と組み合わせることができる作用成分の量は、治療対象の宿主および特性の治療様式に応じて変わり、当技術の範囲内である。
【０１９９】
本発明は、必要に応じて、１つ以上のＮＯおよび／またはＮＯ２基で置換した１以上のタキサン、および本明細書に記載する１つ以上の治療薬を含む、本発明の薬学的化合物および／または組成物の成分の１つ以上を充填した１つ以上の容器を含む薬学的キットも提供する。このようなキットは、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、治療薬、透過促進剤、潤滑等）、本発明の化合物および／または組成物を投与するための用具、および取り扱い説明書が人体への投与のための製造、使用または販売に関する当局による承認も反映している、医薬品または生物製剤の製造、使用または販売を規制する政府当局によって作成される書式の取り扱い説明書を含んでもよい。
【０２００】
実施例
以下の非限定的な実施例を記載し、それにより、当業者は本発明を製造し、使用することができる。
【０２０１】
実施例１：１５−（（３Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）（２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１−ヒドロキシ−１０，１４．１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−９−イル３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブタノエート
１ａ．　（２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１，９−ジヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−１５−イル（３Ｓ，２Ｒ）−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）プロパノエート
アルゴン気流下においてパクリタキセル（１．７３ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（３６ｍＬ）を添加した。溶液を−２３±３℃（内部温度）に冷却し、ピリジン（３．５ｍＬ）を添加した。２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（２９０μＬ，４４６ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を序所に添加した。−２３±３℃において４５分間撹拌した。ＴＬＣは反応が不完全であることを示したので、さらに２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１５０μＬ，２３１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。−２３±３℃においてさらに４５分間撹拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３、次いで酢酸エチル：ヘキサン２：３）で精製し、表題の化合物（１．８２ｇ，８７％）を得た。
2004501143.tif 000026
【０２０２】
１ｂ．　１５−（（３Ｓ，２Ｒ）−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）プロパノイルオキシ（２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１−ヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−９−イル３−メチル−３−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ）ブタノエート
実施例１ａ（２．３８ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の生成物の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、３−メチル−３（２，４，６−トリメトキシフェニルメチルチオ）酪酸（２．４１ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０９ ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）、次いで塩酸１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．４６ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において終夜撹拌し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、０．２Ｍクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、クロマトグラフィーで２回（酢酸エチル：ヘキサン１：３）および（メタノール：塩化メチレン１：９９）精製し、表題の化合物（２．０８ｇ，６７％）を得た。
2004501143.tif 000027
【０２０３】
１ｃ．　５−（（３Ｓ，２Ｒ）−３−フェニル−（フェニルカルボニルアミノ）−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）プロパノイルオキシ）（２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１−ヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−９−イル３−メチル−３−スルファニルブタノエート
Ｌ−システイン（７．２１ｇ，５９．５ｇｍｍｏｌ）をギ酸（１００ｍＬ）に溶解した。実施例１ｂ（１．６４ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の生成物の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を室温において徐々に添加して、無色の溶液を得た。反応混合物を室温において４０分間撹拌し、濃縮して乾燥し、酢酸エチルで処理し、飽和炭酸水素ナトリウム（×３）および食塩水（×２）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：４、次いで酢酸エチル：ヘキサン１：３）で精製して、表題の化合物（１．３１ｇ，７３％）を得た。
2004501143.tif 000028
【０２０４】
１ｄ． １５−（（３Ｓ，２Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）（２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１−ヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−９−イル３−メチル−３−スルファニルブタノエート
実施例１ｃ（１．２４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の生成物のメタノール−酢酸（９：１，８０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（４．５３ｇ，６９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を室温において２０分間撹拌した。亜鉛をろ過して除去した。ろ液を濃縮して乾燥し、塩化メチレンで処理し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３、次いで酢酸エチル：ヘキサン８：１７）で精製して、表題の化合物（１．０４ｇ，９９％）を得た。
2004501143.tif 000029
【０２０５】
１ｅ．　１５−（（３Ｓ，２Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）（２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１−ヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−９−イル３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブタノエート
実施例１ｄ（６５９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルニトライト（９０％溶液１２０μＬ、１０４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を室温において添加した。反応混合物を室温において１５分間撹拌し、濃縮して乾燥し、塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液を水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、真空下乾燥して、表題の化合物（６０２ｍｇ，８９％）を得た。
2004501143.tif 000030
【０２０６】
実施例２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセイルオキシ−１，９−ジヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−１５−イル（３Ｓ，２Ｒ）−２−（２−｛Ｎ−（２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル）カルバモイル｝メトキシ）アセチルオキシ−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノエート
２ａ．　２−｛Ｎ−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）カルバモイル）メトキシ｝酢酸
塩酸１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオール（４．２１ｇ，２９．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（４．５６ｍＬ，３２．７２ｍｍｏｌ）、次にジグリコール酸無水物（３．４３ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温において３０分間撹拌し、反応液を真空下濃縮した。冷却した２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。留去し、エーテル／ヘキサンで粉砕して表題の化合物を白色の固形物（５．５０ｇ，８４％）として得た。融点８１−８２℃。
2004501143.tif 000031
【０２０７】
２ｂ．　２−｛Ｎ−（２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル）カルバモイル｝メトキシ）酢酸　実施例２ａの生成物（５．７６ｇ，２６．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、室温においてｔｅｒｔ−ブチルニトライト（３．２ｍＬ，２７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３０分間撹拌し、濃縮し、冷却すると、固形物が沈殿した。これを回収し、エーテル／ヘキサンで洗浄して、表題の化合物を緑色の固形物（６．４１ｇ，９８％）として得た。融点８１−８３℃。
2004501143.tif 000032
【０２０８】
２ｃ．　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１，９−ジヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−１５−イル（３Ｓ，２Ｒ）−２−（２−｛Ｎ−（２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル）カルバモイル｝メトキシ）アセチルオキシ−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノエート
パクリタキセル（１０４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、実施例２ｂの生成物（３６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）の氷冷溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（１４５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴をはずし、得られた溶液を室温において３時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を真空下除去し、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン２：１）で精製して、表題の化合物を淡緑色の粉末（５６ｍｇ，４２％）として得た。
2004501143.tif 000033
【０２０９】
実施例３：　９−（２−（｛（（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）オキシカルボニル｝メトキシ）アセチルオキシ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１−ヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−１５−イル２−（２−｛（（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）オキシカルボニル｝メトキシ）アセチルオキシ）（３Ｓ，２Ｒ）−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノエート
３ａ．　２−（（｛１５−（（３Ｓ，２Ｒ）−２−｛（（オキシカルボニル）メトキシ）酢酸｝−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１−ヒドロキシ１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−９−イル｝オキシカルボニル）メトキシ）酢酸
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１，９−ジヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−１５−イル（３Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノエート（２３３．３ｍｇ，０．２７３２ｍｍｏｌ）およびジグリコール酸無水物（２４３．４ｍｇ，２．０９７ｍｍｏｌ）に、室温においてピリジン（１．５ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において４０時間撹拌し、濃縮して乾燥し、塩化メチレンで希釈し、０．２Ｍクエン酸で２回および食塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥中、溶液は濁る。懸濁液をデカントした。硫酸ナトリウムを塩化メチレンで３回洗浄した。懸濁液を合わせて、ろ過し、表題の化合物（９８．８ｍｇ，０．０９１０ｍｍｏｌ，３３％）を得た。ろ液を濃縮して、表題の粗化合物（１６５．２ｍｇ，０．１５２１ｍｍｏｌ，５６％）を得た。
2004501143.tif 000034
【０２１０】
３ｂ．　９−（２−（｛（（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）オキシカルボニル｝メトキシ）アセチルオキシ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−１−ヒドロキシ１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−１５−イル２−（２−（｛（（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）オキシカルボニル｝メトキシ）アセチルオキシ）（３Ｓ，２Ｒ）−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノエート
実施例３ａ（５３．３ｍｇ，０．０４９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３．９ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロパン−１−オール５８μＬ，８８．７ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）、次いで塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド（９６．１ ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において終夜撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水、０．２Ｍクエン酸および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン３５：６５、次いで酢酸エチル：ヘキサン４０：６０、次いで酢酸エチル：ヘキサン４５：５５、次いで酢酸エチル：ヘキサン５０：５０）で精製して、表題の化合物（５２．６ｍｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
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【０２１１】
実施例４：　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ，７Ｒ，１２Ｒ）−４，１２−ジアセチルオキシ−９−（２−（（｛２，２−ビス（（ニトロオキシ）メチル）−３−（ニトロオキシ）プロピル｝オキシカルボニル）メトキシ）アセチルオキシ｝−１−ヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−６−オキサ−１１−オキソ−２−フェニルカルボニルオキシテトラシクロ（１１．３．１．０＜３，１０＞．０＜４，７＞）ヘプタデカ−１３−エン−１５−イル（３Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−（（｛２，２−ビス（ニトロオキシ）メチル）−３−（ニトロオキシ）プロピル｝オキシカルボニル）メトキシ）アセチルオキシ｝−３−フェニル−３−（フェニルカルボニルアミノ）プロパノエート
実施例３ａ（５３．７ｍｇ，０．０４９４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６６．９ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、２，２−ビス（（ニトロオキシ）メチル）−３−（ニトロオキシ）プロパン−１−オール（ＮＭＩ ６０９，６６．９ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）、次いで塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド（６５．７ｍｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において終夜撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水、０．２Ｍクエン酸および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン３５：６５、次いで酢酸エチル：ヘキサン４０：６０）で精製して、表題の化合物（５１．０ｍｇ，０．０３２０ｍｍｏｌ，６５％）を得た。
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【０２１２】
実施例５：　血管平滑筋細胞（ＳＭＣ）抗増殖アッセイ法
このアッセイ法に使用する細胞は、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）により提供されたヒト冠動脈平滑筋細胞（ＣＡＳＭＣ）であった。５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．５ｎｇ／ｍＬヒト組み換え上皮増殖因子（ＥＧＦ）、２ｎｇ／ｍＬヒト組み換え線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、５μｇ／ｍＬウシインスリン、５０μｇ／ｍＬ硫酸ゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍＬアンホテリシンＢを補給した改良ＭＣＤＢ １３１培地ＳｍＧＭ−２増殖培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）中で３７℃において湿度９５％の大気、５％ＣＯ２雰囲気下でそれらを維持した。約１７累積細胞数倍加（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｄｏｕｂｌｉｎｇｓ）（すなわち、９継代）までの細胞を実験に使用した。この細胞齢では、細胞は、平滑筋細胞のタンパク質マーカーである平滑筋アクチンについて陽性に染色した。
【０２１３】
ＳＭＣ抗増殖アッセイ法では、Ｃｏｒｎｉｎｇの２４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）にウェルあたり２ｍＬのＳｍＧＭ−２培地に対して３×１０４生細胞の細胞を播種した。試験化合物のストック溶液は、エタノールに４０ｍＭの濃度で溶解することによって、細胞に添加する前に調製した。適宜、このストック溶液をエタノールで低濃度に希釈した。細胞を播種した同一日であるが、接着し、拡散してから（約３時間）、種々の濃度の試験化合物（希釈したストック溶液２μＬ）を各濃度あたり４つの重複ウェル（ｎ＝４）に添加した。対照培養物には、ウェルあたり２μＬのエタノールを添加した。次の朝、培養物を顕微鏡下で調査し、状態を記録した。試験化合物を添加後３日目に（〜６８時間）、培養物を再度顕微鏡下で調査し、０．２５％トリプシン−１ｍＭ ＥＤＴＡでトリプシン処理後、血球計算板で生存している細胞を計数した。トリパンブルー染料排除法を使用して、生存細胞と死亡細胞とを識別した。結果は、通常、対照の生細胞数の割合として表した（平均±ＳＥＭ）。
【０２１４】
実施例６：　パクリタキセル、実施例１および実施例１ｄに対するヒト冠動脈平滑筋細胞（ＣＡＳＭＣ）の増殖抑制
ＳＭＣ抗増殖抑制アッセイ法は、実施例５に記載するように実施した。血管平滑筋細胞の増殖を阻止する際には、パクリタキセルニトロソチオール化合物（実施例１）が、非ニトロシル化誘導体（実施例１ｄ）より優れていた。これらの結果を図１に示す。特に、図１は、パクリタキセル、実施例１（ニトロシル化パクリタキセル誘導体）および実施例１ｄ（スルフヒドリルパクリタキセル誘導体）の化合物の冠動脈平滑筋細胞の用量応答曲線を示す。０．０１μＭ（１０−８以上）の濃度のパクリタキセルは、播種した細胞の細胞増殖を全体的に抑制し、実施例１および実施例１ｄも共に細胞増殖を抑制したが、０．１μＭ（１０−７）と高濃度であった（図１）。１０μＭ（これらの化合物の溶解度の上限）以下の高濃度では、細胞増殖抑制レベルは増加せず、３つの化合物間の抑制に差はなかった（データは示していない）。
【０２１５】
実施例７：　ウサギ血小板凝集に対するパクリタキセル、実施例１および実施例１ｄの影響
ウサギ血小板凝集アッセイ法
ニュージーランド白ウサギからクエン酸ナトリウム中に採血した。高血小板血漿（ＰＲＰ）および低血小板血漿（ＰＰＰ）は、クエン酸処理した血液を遠心分離して得た。アデノシンニリン酸（ＡＤＰ）を添加することによって誘導される血小板凝集をＣｈｒｏｎｏ−Ｌｏｓ Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ（Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）で測定した。試験化合物のストック溶液は、最終濃度より１０００倍高い濃度でエタノールで調製した。ＡＤＰを添加する前に、これらの異なる濃度の試験化合物を、撹拌しながらＰＲＰと共に２分間インキュベーションした。凝集の阻止は以下のように定量した：
阻害率％＝１００％（１−（試験化合物の最大振幅凝集（Ｍａｘ．Ａｍｐｌ．Ａｇｇ．）／最大振幅凝集対照））
「試験化合物の最大振幅凝集」は、試験化合物の存在下で、試験化合物との事前インキュベーション後に測定した、ＰＲＰの血小板の最大振幅とした。
「最大振幅凝集対照」は、試験化合物を添加しない場合に測定した、ＰＲＰの血小板の最大振幅とした。
【０２１６】
酸化窒素は、ガスとしてまたはＮＯドナーの形態で添加しても、血小板の凝集を阻止した。図２に示すように、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＳＮＯ−Ｇｌｕ）は、１μＭの最終濃度で血小板凝集を全体的に阻止した。実施例１も、血小板凝集を阻止したが、ＳＮＯ−Ｇｌｕより高い濃度が必要であった。パクリタキセルおよび実施例１ｄは、このような高い濃度でも血小板凝集を阻止しなかった。これらの結果は、実施例１による血小板凝集の阻止は、ＮＯ部分の存在に起因することを示している。
【０２１７】
実施例８：　パクリタキセル、実施例３および実施例４に対するヒト冠動脈平滑筋細胞（ＣＡＳＭＣ）の増殖の抑制
ＳＭＣ抗増殖アッセイ法は、実施例５に記載するように実施した。血管平滑筋細胞の増殖を阻止する際には、パクリタキセルのニトロソ化化合物（実施例３および実施例４）はパクリタキセルより優れていた。これらの結果を図３に示す。特に、図３は、パクリタキセル、実施例３および実施例４（ニトロソ化パクリタキセル誘導体）の化合物の冠動脈平滑筋細胞の用量応答曲線を示す。０．０１μＭ（１０−８以上）の濃度のパクリタキセルは、播種した細胞の細胞増殖を全体的に抑制し、実施例３および実施例４も共に細胞増殖を抑制したが、０．１μＭ（１０−６）と高濃度であった（図３）
【０２１８】
本明細書に引用または記載する特許、特許出願および文献各々の開示内容は、全体の内容が参照として本明細書に組み入れられている。
【０２１９】
本発明は詳細に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、数多くの変更および改良を加えることができることを当業者は理解している。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はヒト冠動脈平滑筋細胞の、パクリタキセル（○）、実施例１（△、ニトロシル化パクリタキセル誘導体）および実施例１ｄ（□、スルフヒドリルパクリタキセル誘導体）の化合物に対する用量反応曲線を示す図である。
【図２】図２はパクリタキセル（▽）、実施例１（△、ニトロシル化パクリタキセル誘導体）および実施例１ｄ（○、スルフヒドリルパクリタキセル誘導体）ならびにＳ−ニトロソグルタチオン（□）による血小板凝集阻害の用量反応曲線を示す図である。
【図３】図３はヒト冠動脈平滑筋細胞の、パクリタキセル（□）、実施例３（△、ニトロソ化パクリタキセル誘導体）および実施例４（▽、ニトロソ化パクリタキセル誘導体）の化合物に対する用量反応曲線を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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