(57)【要約】本発明は、トレミフェンおよびそれに対応するＥ異性体から、トレミフェンを単離する方法に関する。前記方法は、異性体混合物を、メタノールを含む第一溶媒と混合すること、トレミフェンを前記第一溶媒中で結晶化させること、（ｃ）先の工程で結晶化された生成物を、アセトン、メチルエチルケトンまたは酢酸エチルを含む第二溶媒から結晶化させること、および任意に、先の工程で結晶化されたトレミフェンを、その薬学的に許容可能な塩に変換することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレミフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、（ａ）トレミフェン塩基とそれに対応するＥ異性体との混合物を、メタノールを含む第一溶媒と接触させる工程、（ｂ）トレミフェンを前記第一溶媒中で結晶化させる工程、（ｃ）先の工程で結晶化された生成物を、アセトン、メチルエチルケトンまたは酢酸エチルを含む第二溶媒から結晶化させる工程、および（ｄ）任意に、先の工程で結晶化されたトレミフェンを、その薬学的に許容可能な塩に変換する工程からなる方法。
【請求項２】
前記第一溶媒が、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％のメタノールを含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第二溶媒が、アセトンを含む請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記第二溶媒が、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％のアセトンを含む請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記第二溶媒が、メチルエチルケトンを含む請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記第二溶媒が、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％のメチルエチルケトンを含む請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記第二溶媒が、酢酸エチルを含む請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記第二溶媒が、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％の酢酸エチルを含む請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的に許容可能なトレミフェンの塩が、クエン酸トレミフェンである請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−ブテンのＺ異性体であるトレミフェン、またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法に関する。とくに、本発明は、その幾何異性体の混合物から、高い純度のトレミフェンを単離する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トレミフェン、すなわち４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−ブテンのＺ異性体は、式
【化１】
2006526006.tif 000002
のトリフェニルエチレン誘導体である。
【０００３】
トレミフェンは、抗エストロゲン活性を持ち、ホルモン依存性乳癌の治療に有用である。Ｚ異性体のみが、有用な抗エストロゲン活性を持ち、Ｅ異性体はエストロゲン性である。したがって、Ｅ異性体の存在が、トレミフェンの抗エストロゲン効果を中和させてしまうので、トレミフェンの異性体純度が重要である。トレミフェン、その類似体および塩を製造するための方法は、米国特許第４，６９６，９４９号に記載されている。そこで記載されているように、トレミフェンは、従来、対応するトリフェニルジオール化合物を塩化チオニルで処理することによる、単一工程反応にて製造可能であり、それにより、ＥおよびＺ異性体の混合物が得られる。米国特許第４，６９６，９４９号は、ヘキサン−エタノール（９５：５）、トルエン−ペトロールエーテル（petrol ether）（１：１）およびトルエンのような溶媒からの結晶化による、トレミフェン類似体またはその塩のＥまたはＺ異性体の分離を開示している。しかしながら、これらの方法が、最終生成物の収率、純度または色に関して、難点があることがわかってきた。したがって、本質的に純粋なトレミフェンのＺ異性体を単離するための改善された方法に対する必要性がいまだ存在する。
【発明の開示】
【０００４】
メタノールを含む第一溶媒と、アセトン、メチルエチルケトン、または酢酸エチルを含む第二溶媒との二段階結晶化工程で、トレミフェン塩基をそれに対応するＥ異性体から単離した場合に、トレミフェンまたはその薬学的に許容可能な塩が、収率、純度および色の組み合わせが改善されて合成できることがわかった。所望により、そのようにして得られたトレミフェン塩基は、従来の方法によって、その薬学的に許容可能な塩へと変換可能である。塩を形成した後にＺおよびＥ異性体を分離することは、利点が少ないことがわかった。本発明の方法は単純であり、大規模での製造に好適であり、そして高い品質のトレミフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００５】
（発明の詳細な記述）
本発明は、トレミフェンおよびそれに対応するＥ異性体を含むいくつかの混合物から、トレミフェンを単離する方法を提供する。そのようなＺおよびＥ異性体の混合物は、たとえば、米国特許第４，６９６，９４９号にて記載された種々の方法を用いて得ることができる。この異性体の混合物は、大量の他の物質を含まないことが好ましい。この異性体の混合物が、蒸留、濾過または遠心工程の残渣であることが好適である。
【０００６】
本方法は、（ａ）トレミフェン塩基およびそれに対応するＥ異性体の混合物を、メタノールを含む第一溶媒と混合すること、（ｂ）トレミフェンを前記第一溶媒中で結晶化させること、（ｃ）先の工程で結晶化された生成物を、アセトン、メチルエチルケトンまたは酢酸エチルを含む第二溶媒から結晶化させること、および（ｄ）任意に、先の工程で結晶化されたトレミフェンを、その薬学的に許容可能な塩に変換すること、という工程を含む。
【０００７】
本発明によれば、まず、トレミフェン塩基およびそれに対応するＥ異性体を含む混合物を、メタノールを含む第一溶媒と接触させる。前記混合物は、ＺおよびＥ異性体を当モル量含んでいてもよいし、一方または他方の異性体が豊富であってもよい。第一溶媒の少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、とくには少なくとも９９重量％がメタノールであることが好ましい。
【０００８】
第一溶媒は、混合物のＺおよびＥ異性体を溶解するのに十分な量を使用する。本方法において、混合物のＺおよびＥ異性体は、適当な反応容器内で加熱されることによって、十分量の第一溶媒に溶解されることが好ましい。第一溶媒が、その沸点まで加熱されることがより好ましい。この溶液を、混合物のＺおよびＥ異性体が完全に溶解するまで還流することが好ましい。セライトまたは活性炭のような固体精製補助剤（solid purification aids）を混合物に加えてもよい。そのような場合、この固体物質を、結晶化工程の前に、たとえば加圧濾過によって熱溶液から除去する。所望により、溶媒の一部分を、結晶化の前に蒸留してもよい。
【０００９】
第一溶媒からの結晶化は、前記で使用した溶解温度より低い温度まで溶液を冷却することによって実施することが好適である。第一溶媒からの結晶化は、３０℃以下、好ましくは２０℃以下、より好ましくは１０℃以下、とくには０℃以下の温度まで溶液を冷却することによって実施されることが好適である。溶液を約−１５℃〜約０℃、たとえば約−１０℃〜約−３℃の温度まで冷却することによって、第一溶媒からの結晶化を実施することが、とくに好ましい。
【００１０】
冷却は、１〜２４時間、典型的には２〜１０時間、たとえば３〜５時間実施することが好ましい。溶液は、結晶温度において、好ましくは１〜５時間、典型的には１．５〜２．５時間撹拌することが好ましい。
【００１１】
トレミフェンのＺ異性体が増えた結晶生成物を、遠心または濾過のような従来の方法によって、溶液から回収することができる。所望により、洗浄した結晶生成物を、乾燥することができる。しかし、回収した結晶生成物を、直接以下に記載する次の処理工程に移すことが好ましい。
【００１２】
トレミフェンのＺ異性体が増えた回収結晶生成物を、続いて、適当な反応容器内で、アセトン、メチルエチルケトンまたは酢酸エチルを含む第二溶媒中に溶解する。
【００１３】
第二溶媒がアセトンを含む場合、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、とくには少なくとも９９重量％がアセトンであることが好ましい。第二溶媒がメチルエチルケトンを含む場合、第二溶媒の少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、とくには少なくとも９９重量％が、メチルエチルケトンであることが好ましい。第二溶媒が酢酸エチルを含む場合、第二溶媒の少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、とくには少なくとも９９重量％が酢酸エチルであることが好ましい。アセトンが好ましい第二溶媒である。
【００１４】
Ｚ異性体の増えた結晶生成物を、加熱することによって第二溶媒に溶解することが好ましい。第二溶媒を、その沸点まで熱することがより好ましい。第二溶媒は、混合物のＺおよびＥ異性体を溶解するのに十分な量使用する。第二溶媒は、混合物のＺおよびＥ異性体が完全に溶解するまで還流することが好ましい。所望により、第二溶媒の一部分を、結晶化の前に蒸留してもよい。
【００１５】
第二溶媒からの結晶化は、前記で使用した溶解温度より低い温度まで溶液を冷却することによって実施することが好適である。第二溶媒からの結晶化は、３０℃以下、好ましくは２０℃以下、より好ましくは１０℃以下、とくには０℃以下の温度まで溶液を冷却することによって実施することが好適である。溶液を約−２０℃〜約０℃、より好ましくは約−１５℃〜約−５℃、たとえば約−１３℃〜約−７℃の温度まで冷却することによって結晶化を実施することが、とくに好ましい。
【００１６】
第二溶媒の冷却は、１〜２４時間、典型的には５〜１５時間、たとえば８〜１２時間実施することが好ましい。溶液は、結晶温度において、好ましくは１〜５時間、典型的には１．５〜２．５時間撹拌することが好ましい。
【００１７】
結晶トレミフェン塩基（Ｚ異性体）を、遠心または濾過のような従来の方法によって、溶液から回収することができる。この結晶生成物を洗浄して、乾燥させる。結晶生成物を、まず室温にて約０．５時間、ついで４５〜５５℃にて約２時間乾燥させることが好適である。乾燥後、高純度の結晶トレミフェン塩基を室温まで冷却する。
【００１８】
高純度のトレミフェンの薬学的に許容可能な塩は、米国特許第４，６９６，９４９号で記述された手順を用いて、前記で得られたトレミフェン塩基を適当な溶媒中で選択された塩と接触させることによって製造することができる。混合物を、全ての固体が溶解するまで熱し、ついで冷却して、結晶塩を回収、乾燥する。好ましい塩の例は、塩酸、臭化水素酸または硝酸のような無機酸との塩、およびメタンスルホン酸、クエン酸または酒石酸のような有機酸との塩である。クエン酸トレミフェンが好ましい塩である。
【００１９】
一般的に、本発明による方法は、１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下、より好ましくは０．２重量％以下、とくには０．１５重量％以下のＥ異性体を含むトレミフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を合成するために使用することができる。
【実施例】
【００２０】
実施例１
１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１，２−ジフェニルブタン−１，４−ジオール６５ｇを、トルエン５１５ｍｌに加えた。トルエン４０ｍｌを、常圧にて混合液より蒸留した。ついで、この混合液を−７±３℃まで冷却した。混合液を−７±３℃に維持しながら、塩化チオニル３５ｍｌを５±１時間かけて加えた。混合液を、−２±３℃にて１時間撹拌し、ついで３時間かけて８０℃まで加熱した。ついで、この温度で４時間撹拌し続けた。混合液を５０±５℃まで冷却し、水１２５ｍｌおよび５０％ＮａＯＨ７５ｍｌを加えた。層を分離し、水層を捨てた。トルエン層を水８０ｍｌで洗浄した。トルエン層を冷却し、吸引下で蒸留した。メタノール（６５ｍｌ）を残渣に加え、吸引下で蒸留した。蒸留残渣は、トレミフェン塩基およびそれに対応するＥ−異性体の混合物を含んでいた。メタノール１９５ｍｌ、セライト１ｇおよび活性炭１ｇを残渣に加え、メタノール１５ｍｌをこの混合液から蒸留した。熱混合液を加圧フィルター中で濾過し、セライト／チャコールケーキを沸騰メタノール１０ｍｌで洗浄した。洗浄メタノールおよび濾液をあわせ、沸騰するまで加熱した。この溶液を４時間かけて−７±３℃まで冷却し、３〜５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。部分的に精製されたトレミフェン塩基を含む沈殿物を、沸騰するまで加熱することによりアセトン９５ｍｌに溶解した。この混合液を１０時間かけて−１０±３℃まで冷却して、生成物を結晶化した。結晶トレミフェン塩基を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄した。生成物を５０℃で、吸引にて乾燥させた。収量２６．０８ｇ（４０％）。
【００２１】
実施例２
実施例１にて記載したように、メタノール結晶化により得られた部分的に精製されたトレミフェン塩基（５．０ｇ）を、沸騰するまで加熱して、アセトン、メチルエチルケトンまたは酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、実施例１の手順を用いて、１３時間かけて−１０℃まで冷却して結晶化した。結晶化トレミフェン塩基生成物の純度および色を以下に要約する。
【００２２】
【表１】
2006526006.tif 000003
【００２３】
各結晶生成物の色は良好であった。The Degree of Coloration of Liquids,Ph.Eur.2.2.2Fourth Ed.,（2002）にしたがって実施した解析では、溶液中の各生成物の色合い（coloration）は、本方法の標準溶液ＢＹ３の色合いより抑えられていた。
【国際調査報告】
2006526006.tif 000004
2006526006.tif 000005
2006526006.tif 000006
2006526006.tif 000007