(57)【要約】【課題】予防薬として、および治療に使用するための、重要な薬理学的効果を示す新世代化合物に対する要求がある。【課題解決手段】１,２-ジフェニルプロパン（イソフラボノイド）環構造に基づく新規の二量体型分子。さらに、前記の新規な二量体型分子の合成方法、それを含む組成物、および前記の新規な二量体型分子の治療薬。
2004529900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（I）または（II）の化合物：
【化１】
2004529900.tif 000025
【化２】
2004529900.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」（実線と点線とからなる二重線）は、単結合または二重結合を表し、
それらの薬学的に許容される塩を含み、
式（I）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【請求項２】
次の一般式（Iａ）および（IIａ）の化合物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化３】
2004529900.tif 000027
【化４】
2004529900.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」は、単結合または二重結合を表し、
それらの薬学的に許容される塩を含み、
式（Iａ）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、アルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、ブロモ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ９は、アルキル、フルオロアルキル、またはアリールアルキルであり、かつ
ＸはＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ６は、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ４およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、ＯＲ９、またはＯＣ(Ｏ)Ｒ９であり、
Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはトリフルオロメチルであり、かつ
ＸはＯである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ６は、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、ＯＲ９、またはＯＣ(Ｏ)Ｒ９であり、
Ｒ９はメチルであり、かつ
ＸはＯである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次の化合物から選択される、請求項５に記載の化合物：
テトラアセトキシ６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（２）、
６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（３）、
テトラアセトキシ６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（４）、
６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（５）、
６-（４-（４’,７-ジメトキシイソフラバン））-４’,７-ジメトキシイソフラブ-３-エン（６）、
６-（４-（４’,７-ジメトキシイソフラバン））-４’,７-ジメトキシイソフラバン（７）
テトラアセトキシ３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（８）、
３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（９）、
テトラアセトキシ３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（１０）、
３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（１１）。
【請求項７】
式（I）または（II）の化合物を調製するためのプロセスであって、次の式（III）の化合物を、カップリング剤と反応させることを含むプロセス：
【化５】
2004529900.tif 000029
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＯＲ１３は、ヒドロキシ、別の脱離基、または電子求引基であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」は、単結合または二重結合のいずれかを表し、
該化合物は、それらの薬学的に許容される塩を含み、式（I）の化合物の調製において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【請求項８】
前記式（I）または（II）の化合物は、請求項２ないし６のいずれか１項に定義されるとおりである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
カップリング剤が、五酸化リン、過酸化水素、過マンガン酸塩、またはルイス酸である、請求項７または８に記載のプロセス。
【請求項１０】
治療上有効な量の１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を被検体に投与する工程を含む疾病または障害の治療、予防、または改善方法であり、前記疾病または障害は、以下から選択される群から選択される：
ａ）身体の全組織におけるあらゆる形態の癌（前悪性、良性、および悪性）。これに関して、該化合物は、単独形態の抗癌治療として、または放射線治療および化学療法を含む（しかしこれらに限定されない）他の形態の抗癌治療と組み合わせて使用することができる；
ｂ）リウマチ様関節炎、腱炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、硬化性胆管炎を含むがこれらに限定されない任意の身体組織における異常または長期性の炎症反応を伴う疾病および障害；
ｃ）類肉腫症、血管肉腫、カポージ肉腫、ファブリー病を含むがこれらに限定されない丘疹結節性皮膚障害；
ｄ）乾癬、ボーエン病（Bowen’sDisease）、およびライター病（Reiter’sDisease）を含むがこれらに限定されない丘疹鱗屑性皮膚障害；
ｅ）日光性角化症、光線過敏症、およびしわ形成を含むがこれらに限定されない、皮膚の変性変化を特徴とする光線性損傷；
ｆ）血管腫および毛細血管拡張症を含むがこれらに限定されない、身体内の任意の組織に影響を及ぼす、異常な新脈管形成を伴う疾病および障害；
ｇ）巨赤芽球性疾患、骨髄異形成症候群、真性多血症、血小板増加症、および骨髄線維症を含むがこれらに限定されない、骨髄の増殖性障害；
ｈ）多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、および胆汁性肝硬変を含むがこれらに限定されない、異常な免疫応答を特徴とする自己免疫疾患；
ｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリック病、運動ニューロン疾患を含むがこれらに限定されない、神経系の構造における変性変化を特徴とする神経変性疾病および障害；
ｊ）アテローム性動脈硬化症、粥腫（アテローム）、冠状動脈疾患、脳卒中、心筋梗塞、高血圧性血管疾患、悪性高血圧症、閉塞性血栓性血管炎、線維筋性形成異常を含むがこれらに限定されない、血管壁内の変性変化を伴う疾病および障害；
ｋ）皮膚筋炎および強皮症を含むがこれらに限定されない、異常な免疫応答を伴う疾病および障害；
ｌ）白内障、黄斑変性症、網膜萎縮症を含むがこれらに限定されない、眼内での変性変化を伴う疾病および障害。
【請求項１１】
疾病または障害が、以下からから選択される、請求項１０に記載の方法：
（i）周期性乳房痛、ニキビ、月経困難症、子宮線維腫、子宮内膜症、卵巣嚢腫、月経前症候群、急性閉経期症状、骨粗鬆症、老年性痴呆症、不妊症を含むがこれらに限定されない、エストロゲン／アンドロゲンバランス異常を伴う女性の状態；および
（ii）良性前立腺肥大、不妊症、女性化乳房、遺伝性脱毛症および様々な他の形態の禿頭症を含むがこれらに限定されない、エストロゲン／アンドロゲンバランス異常を伴う男性の状態。
【請求項１２】
疾病または障害の治療用薬物の製造における、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物の使用。
【請求項１３】
抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）としての、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物の使用。
【請求項１４】
１つまたは複数の式（I）または（II）の化合物を含む、疾病または障害の治療、予防、または改善用薬剤。
【請求項１５】
１つまたは複数の薬学的キャリアおよび／または賦形剤と合わせて、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を含む、飲料または食料品。
【請求項１７】
１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物、ビタミンＥ、および所望により、薬学的に、獣医学的に、または化粧品として許容されるキャリアおよび／または賦形剤を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、１,２-ジフェニルプロパン（イソフラボノイド）環構造に基づく新規の二量体型分子に関する。本発明はさらに、二量体型イソフラボノイド分子の合成、それを含む組成物、および治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然由来の植物イソフラボンは、ヒト細胞において、抗酸化ならびに様々な酵素のアップレギュレーションとダウンレギュレーションおよびシグナル伝達機構を含む広範囲の基本的な生物学的効果を有することが知られている。ヒト癌細胞の有糸分裂抑止（mitotic arrest）および細胞毒性、毛細血管透過性の増加、細胞付着の増加、血管弛緩薬に対する血管平滑筋細胞の応答の増加、ならびにエストロゲン受容体のアゴニズム（agonism）は、天然由来のイソフラボノイドの生物学的効果に対する動物細胞の応答のごくわずかな例にすぎない。
【０００３】
これらの生物学的結果の成果として治療上の有効性の範囲は、月経前症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、高脂血症、心疾患など閉経前の症状、骨粗鬆症、および老年痴呆などの閉経期の症状、アルコール依存症、良性前立腺肥大、ならびに前立腺癌、乳癌、および大腸癌腫などの癌の治療および予防を含み、同定されてきた。（特許文献１〜１４参照）。
【０００４】
７００種類を超える天然のイソフラボンが記述されるものの、ヒトを含む動物に対して治療上有益との可能性を有するとして確認されたものはごくわずかしかない。それらには、ダイゼイン（daidzein）、ゲニスタイン、ホルモノネチン（formononetin）、バイオカニン（biochanin）およびグリシテイン（glycitein）が挙げられる。これらおよび全ての天然のイソフラボンは、遊離状態の単量体型、またはより可能性が高いのは、糖質部分（グリコシド）に結合した単量体型として自然界に見いだされる。このイソフラボンは、生物学的に活性になる前にこの部分から分離されなければならない。
【０００５】
天然由来の植物イソフラボンに関連した構造を持つ多くの化合物もまた、ヒトを含む動物に対して治療上有益との可能性を有する生物学的性質を持つとして記載される。
これらには、腸管内菌叢（gut flora）による細菌発酵で産生される、植物イソフラボンの天然由来の代謝産物である化合物が挙げられ、エクオール（equol）および０-デスメチルアンゴレンシン（O-desmethylangolensin）などの化合物を包含する（特許文献１５〜１８）。合成イソフラボノイドのイプリフラボン（ipriflavone）および広範囲の合成イソフラボノイド類似体（特許文献２０）が同じくこのグループに含まれ、前者は閉経後の骨粗鬆症の治療用に開発された（特許文献１９）。
【０００６】
最近、イソフラボノイドの二量体型の生物学的性質に関心が向けられてきている。次の構造式を持つ４つの型のビス-イソフラボンは、前立腺肥大の治療に有用な５-α-還元酵素阻害活性を有するとして特許請求されている（特許文献２１）。
【０００７】
【化６】
2004529900.tif 000003
【化７】
2004529900.tif 000004
【化８】
2004529900.tif 000005
【化９】
2004529900.tif 000006
【０００８】
以下に示すようなＣ-Ｃ架橋したビス-イソフラボン二量体もまた記載されているが、これによる生物活性または治療上の利点は無かった（非特許文献１）。
【０００９】
【化１０】
2004529900.tif 000007
【００１０】
【特許文献１】
国際公開第９３／２３０６９号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９６／１０３４１号パンフレット
【特許文献３】
米国特許第５４２４３３１号明細書
【特許文献４】
特開昭６２-１０６０１７号公報
【特許文献５】
特開昭６２-１０６０１６号公報
【特許文献６】
米国特許第５５１６５２８号明細書
【特許文献７】
特開昭６２-１０６０１６号公報
【特許文献８】
特開昭６２-１０６０１７号公報
【特許文献９】
特開昭６１-２４６１２４号公報
【特許文献１０】
国際公開第９８／５００２６号パンフレット
【特許文献１１】
国際公開第９９／４３３３５号パンフレット
【特許文献１２】
国際公開第００／４９００９号パンフレット
【特許文献１３】
国際公開第００／６４４４３８号パンフレット
【特許文献１４】
国際公開第９９／４８４９６号パンフレット
【特許文献１５】
国際公開第９３／２３０６９号パンフレット
【特許文献１６】
国際公開第９８／０８５０３号パンフレット
【特許文献１７】
国際公開第０１／１７９８６号パンフレット
【特許文献１８】
国際公開第００／６６５７６号パンフレット
【特許文献１９】
国際公開第９１／１４４２９号パンフレット
【特許文献２０】
国際公開第９８／０８５０３号パンフレット
【特許文献２１】
特開平９−０６７３６２号公報
【非特許文献１】
Al-Maharik NI, Kaltia SAA, MutikainenI, Wahala K Synthesis of C-C-Bridged Bis-Isoflavones Journal of Organic Chemistry 65, 2305-2308, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、予防薬として、および治療に使用するための、重要な薬理学的効果を示す新世代化合物に対する要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、本発明者らは、二量体型イソフラボン化合物および誘導体に基づく分子の新規クラスを発見した。本発明の二量体型分子は、一般に、両エストロゲン受容体に強い結合親和性を示し、それ故、顕著な生理活性を示す。
【００１３】
したがって、本発明の第１の態様によれば、次の一般式（I）または（II）の化合物が提供される：
【００１４】
【化１１】
2004529900.tif 000008
【化１２】
2004529900.tif 000009
【００１５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」は、単結合または二重結合を表し、
この化合物は、それらの薬学的に許容される塩を含み、
式（I）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【００１６】
本発明の第２の態様によれば、次の式（III）の化合物をカップリング剤と反応させることにより、式（I）または（II）の化合物を調製するためのプロセスが提供される：
【００１７】
【化１３】
2004529900.tif 000010
【００１８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＯＲ１３は、ヒドロキシ、別の脱離基（another leaving group）、または電子求引基（an electron withdrawing group）であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」は、単結合または二重結合を表し、
該化合物は、それらの薬学的に許容される塩を含み、
式（I）の化合物の調製において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【００１９】
驚くべきことに、本発明者らは、一般式（I）および（II）のイソフラボン二量体が、次の１つまたは複数の疾病や障害に対して防衛する治療、予防法、改善方法、および／または疾病や障害の予防に特別の有用性や効果を持つことを発見した（以下、便宜上、「治療的適用（therapeutic indication）」と呼ぶ）：
ａ）身体の全組織におけるあらゆる形態の癌（前悪性（pre-malignant）、良性、および悪性）。これに関して、該化合物は、単独形態の抗癌治療として、または放射線治療および化学療法を含む（しかしこれらに限定されない）他の形態の抗癌治療と組み合わせて使用することができる；
ｂ）リウマチ様関節炎、腱炎、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、潰瘍性大腸炎、クローン病、硬化性胆管炎を含むがこれらに限定されない任意の身体組織における異常または長期性の炎症反応を伴う疾病および障害；
ｃ）類肉腫症（sarcoidosis）、血管肉腫、カポージ肉腫、ファブリー病を含むがこれらに限定されない丘疹結節性皮膚障害；
ｄ）乾癬、ボーエン病（Bowen’sDisease）、およびライター病（Reiter’sDisease）を含むがこれらに限定されない丘疹鱗屑性皮膚障害；
ｅ）日光性角化症、光線過敏症（photosensitivity diseases）、およびしわ形成（wrinkling）を含むがこれらに限定されない、皮膚の変性変化を特徴とする光線性損傷（actinic damage）；
ｆ）血管腫および毛細血管拡張症を含むがこれらに限定されない、身体内の任意の組織に影響を及ぼす、異常な新脈管形成（angiogenesis）を伴う疾病および障害；
ｇ）巨赤芽球性疾患、骨髄異形性症候群、真性多血症、血小板増多症、および骨髄線維症を含むがこれらに限定されない、骨髄の増殖性障害（proliferative disorders）；
ｈ）多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、および胆汁性肝硬変を含むがこれらに限定されない、異常な免疫応答（immunological responses）を特徴とする自己免疫疾患；
ｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリック病、運動ニューロン疾患を含むがこれらに限定されない、神経系の構造における変性変化を特徴とする神経変性の疾病および障害；
ｊ）アテローム性動脈硬化症、粥腫（アテローム）、冠状動脈疾患、脳卒中、心筋梗塞、高血圧性血管疾患、悪性高血圧症、閉塞性血栓性血管炎、線維筋性形成異常を含むがこれらに限定されない、血管壁内の変性変化を伴う疾病および障害；
ｋ）皮膚筋炎および強皮症を含むがこれらに限定されない、異常な免疫応答を伴う疾病および障害；
ｌ）白内障、黄斑変性症、網膜萎縮症（retinal atrophy）を含むがこれらに限定されない、眼内での変性変化を伴う疾病および障害。
【００２０】
特に、イソフラボン二量体は、驚くべきことにエストロゲンやアンドロゲンのような生殖ホルモンの生成や機能に潜在的な効果を持つことがわかった。その結果、これらの化合物は１つまたは複数の次の疾病や障害の治療や予防に用いることができる：
（ａ）周期性乳房痛（cyclical mastalgia）、ニキビ、月経困難症（dysmenorrhoea）、子宮筋腫、子宮内膜症、卵巣嚢胞、月経前症候群、急性閉経期症状（acute menopause symptoms）、骨粗鬆症、老年痴呆、不妊症を含むがこれらに限定されない、エストロゲン／アンドロゲンバランス異常を伴う女性の症状；および
（ｂ）良性前立腺肥大、不妊症、女性化乳房、遺伝性脱毛症および様々な他の形態の禿頭症を含むがこれらに限定されない、エストロゲン／アンドロゲンバランス異常に伴う男性の症状。
【００２１】
したがって、本発明の第３の態様によれば、治療上有効量の１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を被検体に投与する工程を含む、疾病または障害を治療、予防、または改善（amelioration）する方法が提供される。
【００２２】
本発明の第４の態様によれば、疾病の治療用薬物の製造における、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物の使用が提供される。
【００２３】
本発明の第５の態様によれば、抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）としての、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物の使用が提供される。
【００２４】
本発明の第６の態様によれば、１つまたは複数の式（I）または（II）の化合物を含む、疾病の治療、予防、または改善用薬剤が提供される。
【００２５】
本発明の第７の態様によれば、１つまたは複数の薬学的キャリアおよび／または賦形剤と合わせて、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を含む、薬学的組成物が提供される。
【００２６】
本発明の第８の態様によれば、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を含む、飲料または食料品が提供される。
本明細書および請求項全てにわたり、文脈が他に要求しない限り、「含む（comprise）」という単語、および「含む（comprises）」または「含む（comprising）」などの活用形は、記述された完全体または工程（integer or step）、あるいは複数の完全体または工程の群の包含を意味するが、その他全ての完全体または工程、あるいは複数の完全体または工程の群の排除を意味しないと理解される。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の二量体型分子は、各種の重大なヒトの疾病および障害の治療および予防のために示される、新規化合物のファミリーであることがわかった。これらの疾病および障害として、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、およびエストロゲン受容体活性化を伴う疾病が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の二量体型分子は、単量体型イソフラボン化合物およびその誘導体と構造的に関係している。本明細書中で使用されるとおり、用語「イソフラボン」は、１,２-ジフェニルプロパン系に基づいたピラン環からのペンダント（pendent）フェニル基を有する、環縮合した（ring-fused）ベンゾピラン分子を概ね含むと解釈されるはずである。したがって、一般にイソフラボン、イソフラベン（isoflavenes）、イソフラバン（isoflavans）、イソフラバノン（isoflavanones）、イソフラバノール（isoflavanols）などと呼ばれるこの種の化合物は、本明細書中、イソフラボン、イソフラボン誘導体、またはイソフラボノイド分子として総称して呼ばれる。
【００２９】
用語「アルキル」は、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチルなどの直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を意味すると解釈される。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、より好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを有する。アルキル基は、所望により、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-（Ｃ１〜Ｃ４-アルキル）-アミノ-カルボニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４-アルキル-カルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４-アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４-シクロアルキルまたはフェニルで置換され得る。
【００３０】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含むと解釈され、所望により、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ、カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４-アルキルカルボニルオキシ、またはハロで置換され得る。
【００３１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを、好ましくはフルオロおよびクロロを、より好ましくはフルオロを含むと解釈される。例えば「ハロアルキル」として、モノハロゲン化、ジハロゲン化、およびペルハロゲン化（perhalogenated）アルキル基までが挙げられる。 好適なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルである。
【００３２】
本発明の化合物は、酸付加塩、アニオン塩、および両性イオン塩などの全ての塩を含み、特に薬学的に許容される塩を含む。
【００３３】
用語「薬学的に許容される塩」は、電荷を運搬し、かつ、例えば、塩の対カチオン（counter-cation）または対アニオン（counter-anion）として薬剤と一緒に投与することができる、有機または無機部分を示す。薬学的に許容されるカチオンは、当業者に既知であり、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、および第四級アミンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容されるアニオンは、当業者に既知であり、塩素、酢酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
二量体型イソフラボン分子および誘導体は、ごく最近になって初めて文献に登場した。特開平０９−０６７３６２号公報（Sankyo Co. Ltd.）は、１つの単量体の複数のペンダントフェニル基または１つのペンダントフェニル基により、もう一方のイソフラボン単量体の芳香族ベンゾピラン環と結合したビス−イソフラボンを記載している。このビス-イソフラボンは、５-α還元酵素インヒビターとして有用であると考えられている。
【００３５】
２-ブロモメチルイソフラボン誘導体の求核置換によるＣ-Ｃ架橋したビス-イソフラボンの合成もまた記載されている（Al-Maharik et al.）。二重アルキル化反応は、２-メチル基を介して結合した、架橋したビス-イソフラボンを生じる。これらの新規に合成されたビス-イソフラボンに活性はなかった。
【００３６】
対照的に、本発明の二量体型分子は、イソフラボンピラン環の４位を介して、２つの芳香環のいずれかと連結される。すなわち、ピラン環の４位が、芳香族ベンゾピラン環と連結している（式I）か、またはペンダントフェニル基と連結している（式II）。
【００３７】
本発明の好ましい二量体型分子は、次の一般式（Iａ）および（IIａ）によって表される：
【００３８】
【化１４】
2004529900.tif 000011
【化１５】
2004529900.tif 000012
【００３９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」は、単結合または二重結合を表し、
化合物は、それらの薬学的に許容される塩を含み、
式（Iａ）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素であり；
より好ましくは、これらは、次の置換基を有し、すなわち、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、アルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、ブロモ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ９は、アルキル、フルオロアルキル、またはアリールアルキルであり、かつ
ＸはＯである；
より好ましくは、これらは、次の置換基を有し、すなわち、
Ｒ１およびＲ６は、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ４およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、ＯＲ９、またはＯＣ(Ｏ)Ｒ９であり、
Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはトリフルオロメチルであり、かつ
ＸはＯである；および
より好ましくは、これらは、次の置換基を有し、すなわち、
Ｒ１およびＲ６は、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、ＯＲ９、またはＯＣ(Ｏ)Ｒ９であり、
Ｒ９はメチルであり、かつ
ＸはＯである。
【００４０】
最も好ましくは、式（I）および（II）の新規二量体型化合物は次のものである：
テトラアセトキシ６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（２）、
６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（３）、
テトラアセトキシ６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（４）、
６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（５）、
６-（４-（４’,７-ジメトキシイソフラバン））-４’,７-ジメトキシイソフラブ-３-エン（６）、
６-（４-（４’,７-ジメトキシイソフラバン））-４’,７-ジメトキシイソフラバン（７）、
テトラアセトキシ３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（８）、
３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（９）、
テトラアセトキシ３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（１０）、
３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（１１）。
【００４１】
化合物２-１１は、次の構造式により表される：
【００４２】
【化１６】
2004529900.tif 000013
【化１７】
2004529900.tif 000014
【化１８】
2004529900.tif 000015
【化１９】
2004529900.tif 000016
【化２０】
2004529900.tif 000017
【化２１】
2004529900.tif 000018
【化２２】
2004529900.tif 000019
【化２３】
2004529900.tif 000020
【化２４】
2004529900.tif 000021
【化２５】
2004529900.tif 000022
【００４３】
理論により制限されることを望まないが、本発明の二量体型分子は、１つの芳香環の求電子芳香族置換反応の結果として形成されると思われる。一般に、植物ベースのイソフラボン化合物は、少なくともイソフラボン骨格の４’位および７位にヒドロキシ基を有する。これらの電子供与性基は、求電子芳香族置換反応を補佐し、かつ電子供与性置換基に対してオルト置換またはパラ置換を方向付けると考えられる。
【００４４】
本発明の特に好適な実施形態において、
イソフラボンジアセトキシテトラヒドロダイゼイン（isoflavone diacetoxytetrahydrodiadzein）（１）（Ｒ＝Ａｃ）は、単量体を五酸化リンで脱水することによりカップリングして、二量体型分子を形成する。
【００４５】
【化２６】
2004529900.tif 000023
【００４６】
（１）の環縮合したベンゼン環の求電子置換は、７-オキシ置換基のα位および環連結のβ位で優先的に生じる。β位は、環連結のα位よりも立体的な制約（stericconstraint）が小さいためにより利用できると考えられる。ピラン環の酸素（pyran oxygen）は、ペンダントフェニル基の置換に優先して、求電子芳香族置換反応に対して、環縮合したベンゼンを活性化することにより、置換の選択性を補佐すると考えられる。
【００４７】
当業者に既知の他の合成法もまた、本発明の二量体型分子の合成に用いることができる。そのような他の適切な合成法として、２つのイソフラボンまたはその誘導体のフリーデル−クラフツアルキル化カップリングが挙げられる。代表的なフリーデル−クラフツ反応条件は、塩化アルミニウム、三フッ化ボロン、または類似のルイス酸触媒などの試薬を用いて使用される。カップリング反応は、フリーデル−クラフツ型の条件に制限されず、第二級アルコールのホスフィン酸エステルへの転換などの「カルボカチオン」種または類似の容易な脱離基を生成し得る、他の反応条件も含み得る。過酸化水素、希過マンガン酸塩、五酸化リン、または他の酸化化合物などの酸化カップリング反応条件もまた、本発明の二量体型分子の合成に用いることができる。
【００４８】
２つの単量体型イソフラボン化合物または誘導体を架橋基で連結することによっても、本発明の二量体型イソフラボン分子を導くことができる。適切な二価の架橋基として、例えば、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＨ２-、-（Ｃ（Ｒ）Ｈ）ｎ-、-ＮＲ-、または-Ｃ＝Ｏが挙げられる。
【００４９】
化学的な官能基の保護、脱保護、シントン（synthons）、および当業者に既知の他の技法が、本発明の化合物およびそれらの出発物質の合成を助けるのに適している場合に使用され得る。
【００５０】
好適な出発イソフラボン単量体である、ジアセトキシテトラヒドロダイゼイン（１）（Ｒ＝Ａｃ）は、当該分野で既知の標準的な手順により得ることができる。
（１）および関連するイソフラボンの製造に有用な合成法については、特に、国際特許出願公開ＷＯ９８／０８５０３号およびＷＯ００／４９００９号（Novogen Research Pty Ltd）、ならびにその中に引用される参考文献を参照されたい。
【００５１】
しかしながら、本発明に使用するためのイソフラボン単量体は、当業者に容易に同定可能ないくつもの源から誘導することができる。一例として、イソフラボンは市販品を購入しても、植物源から抽出してもよい。当業者は、本発明に使用するのに適したイソフラボン抽出物を誘導するために使用され得る好適な植物種を容易に同定することができるが、本発明に使用される特有の植物として、例えば、ヒヨコマメ、大豆、およびクローバー種が挙げられる。より好ましくは、イソフラボン抽出物は、ムラサキツメクサまたはサブタレニアン・クローバー（subterranean clover）種から得られる。
【００５２】
イソフラボン抽出物は、当該分野で既知の任意のいくつもの技法から調製できる。例えば、適切なイソフラボン抽出物は、自然の植物源からの水／有機溶媒抽出により調製できる。当然のことながら、イソフラボン抽出物は、単一種の植物の単一組織から、あるいはそれらの２種またはそれより多くの異なる組織の組み合わせのいずれからも調製できる。同様に、抽出物は、２種またはそれより多くの異なる種の植物からの組織の不均一な混合物を含む出発物質から調製され得る。
【００５３】
一般に、イソフラボン抽出物が植物材料から調製される場合、この材料は小片に粉砕または細断されるか、部分的に小片に粉砕または細断され、水および水混和性有機溶媒のような有機溶媒と接触され得る。あるいは、植物材料は、いかなる前処理もなしに、水や有機溶媒と接触される。水と有機溶媒の比は、一般に、１：１０〜１０：１の範囲であり得、例えば、等しい割合の水と溶媒、または１容量％〜３０容量％の有機溶媒からなり得る。如何なる有機溶媒またはそのような溶媒の混合物を使用することができる。有機溶媒は、好ましくはＣ２〜１０の、より好ましくはＣ１〜４の有機溶媒（メタノール、クロロホルム、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、コバルト華（erythrite）、ブタノール、ブタンジオール、アセトニトリル、エチレングリコール、酢酸エチル、グリシドール、グリセロール、ジヒドロキシアセトン、またはアセトンなど）であり得る。所望により、水／有機溶媒混合物は、イソフラボングリコシドをアグリコン型に開裂する酵素を含み得る。混合物は、エマルジョンが形成されるように激しく撹拌さる。混合物の温度は、例えば、周囲温度から沸騰温度の範囲である。曝露時間は、１時間から数週間の間であり得る。１つの簡便な抽出期間は、９０℃で２４時間である。抽出物は、不溶性の植物材料から分離することができ、有機溶媒が、蒸留、ロータリーエバポレーション、または溶媒除去の他の標準的な手順により除去される。得られた、水溶性および非水溶性成分を含む抽出物を乾燥してイソフラボン含有抽出物を得ることができ、これは、本発明に従って、１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、および／または助剤と配合され得る。
【００５４】
前段のパラグラフに示す記載に従って作られた抽出物は、イソフラボンをそのアグリコン型で含む油状物を少量含み得る（本明細書中、イソフラボンと呼ぶ）。このイソフラボン濃縮油状物は、ＨＰＬＣにかけられてイソフラボン比が調整され得るか、またはそれが所望のイソフラボン比にある場合、例えばシリカの存在下で乾燥されて、１つまたは複数のキャリア、賦形剤、および／または助剤と配合されてイソフラボン含有抽出物を与え得る。あるいは、上述の少量の油状物に含まれるイソフラボンは、さらに、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、アセトン、あるいは１つまたは複数のそのような溶媒の混合物などの非水溶性有機溶媒の油状物に加えることにより濃縮され得る。１つの例として、８０重量％ヘキサン、２０重量％アセトンであり、油状物には高い溶解性を有するがイソフラボンの溶解性は低い。油状物は、容易に有機溶媒に分配され、濃縮イソフラボン含有抽出物が溶液外に分離する。回収された抽出物は、例えばオーブン中５０℃〜約１２０℃で乾燥され、１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、および／または助剤と配合され得る。
【００５５】
他の適した方法が、例えば様々なイソフラボンおよびその誘導体の合成に適した方法を開示する、Chang et alなどに見られる。
【００５６】
式（Iａ）および（IIａ）で表される二量体型イソフラボン構造は、２つの単量体構造間の立体配座を直交関係に制限する固有の能力を備えている。直交関係の見かけ上より大きな立体配座の剛直性および二量体のリガンド結合ドメイン単量体セクションのＨ結合ドナーの置換（displacement）を規定する固有の能力は、細胞性受容体に対する単量体の正常なアゴニスト作用の中庸化（moderation）を導くと仮定される。大部分の場合、中庸化が生物活性のアップレギュレーションをもたらすが、一方でいくつかの場合、中庸化は生物活性のダウンレギュレーションをもたらす。すなわち、単量体の生物学的プロファイル（これは、そのような化合物の巨大ライブラリをスクリーニングする経験から確立された既知の構造−機能の関連性に基づき、大体において予測可能である）は、二量体形については予測不能である。単量体形から二量体形への変換により中庸化される機能は、以下のとおりである：ｈＥＲ-αおよびｈＥＲ-βのアゴニズム（agonism）およびアンタゴニズム（antagonism）の絶対レベルならびに両受容体型のアゴニズム／アンタゴニズムの相対レベル；５-α-レダクターゼおよび１７β-ステロイドアルデヒドロゲナーゼ（17β-steroidaldehydrogenase）の阻害；抗酸化；癌細胞の有糸分裂抑止（mitotic arrest）およびアポトーシスの誘導；プロスタグランジンおよび炎症性サイトカインの放出；血管作用性（vasoactivity）；高密度リポタンパク質および低密度リポタンパク質のレベル。
【００５７】
このように、本発明者らは、驚くべきことに、本発明の二量体型分子は、上記に提示した各種の重大なヒトの疾病および障害の治療および予防のために示される、新規化合物のファミリーを表すことを見いだした。これらの疾病および障害として、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、およびエストロゲン受容体活性化を伴う疾病が挙げられる。
【００５８】
特に、本発明の二量体型化合物は、癌細胞の増殖を阻害し、かつアポトーシスを誘導する、その強力な能力によって、癌の予防および治療での用途を示し、当業者であれば理解できるこの用語は、上皮型、間葉型、および神経型にわたる身体のあらゆる組織の良性および悪性両方の異常な成長を包含する。これには、癌腫、腺癌、肉腫、芽細胞腫、腺腫、リンパ腫、白血病（leukaemias）、神経膠腫、および黒色腫が含まれるが、それらに限定されない。
【００５９】
詳細には、本発明の二量体型化合物は、ｈ-ＥＲβアゴニストとして作用する、その強力な能力によって、特に閉経期前後のおよび閉経期の年齢の女性においてエストロゲンの支持（oestrogenic support）を提供することができ、かつ血管運動症状（顔面潮紅および寝汗）および情動性症状（不安、鬱、気分変動）などのステロイド性エストロゲンの急性退薬症状の現れとして一般に認識される問題、尿失禁および膀胱脱などのステロイド性エストロゲンの亜急性退薬症状の現れとして一般に認識される問題、ならびに骨減少症（osteopaenia）および骨粗鬆症、ならびに老人性痴呆症などのステロイド性エストロゲンの慢性退薬症状の現れとして一般に認識される問題を、予防および処置することができる。
【００６０】
詳細には、本発明の二量体型化合物は、ｈ-ＥＲαアンタゴニストとして作用する、その強力な能力によって、ｈ-ＥＲα受容体の過剰刺激を伴い、かつ周期性乳房痛、子宮内膜症、子宮内膜肥厚化、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、および月経前症候群のような状態を導くと一般にみなされる、閉経前の女性の症状を予防または処置することができる。
【００６１】
詳細には、本発明の二量体型化合物は、血管拡張を誘導し、かつ血管攣縮を減少させる、その強力な能力によって、原因的（causally）または間接的に昇圧（vasopression）を伴うと、またこれらに限定されないが、高血圧および片頭痛を含むと一般に認識される障害の治療および予防における用途を示す。
【００６２】
詳細には、本発明の二量体型化合物は、炎症性プロセスに拮抗し、かつ免疫学的プロセスを中庸化する、その強力な能力によって、過剰な炎症化または機能障害性の免疫機能を伴うと、またこれらに限定されないが、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および硬化性胆管炎を含む胃腸管の炎症状態、およびリウマチ様関節炎を含む滑膜の炎症性障害を含むと一般に認識される障害の予防および治療における用途を示す。
【００６３】
詳細には、本発明の二量体型化合物は、抗酸化剤として作用する、その強力な能力によって、変性変化を導く酸化を伴うと、またこれらに限定されないが、白内障、光線性損傷、およびアテローム性動脈硬化症などの状態を含むと一般に認識される状態の予防および治療における用途を示す。
【００６４】
詳細には、本発明の二量体型化合物は、雄性発生を阻害する、その強力な能力によって、アンドロゲンの機能異常を（原因的または間接的に）伴うと、またこれらに限定されないが、男性型禿頭症（遺伝性脱毛症）および前立腺腺腫を含むと一般に認識される状態の予防および治療における用途を示す。
【００６５】
本発明に従って治療的処置に必要とされる、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物の量は、特定の用途、使用される特定の化合物の性質、処置される状態、投与様式、および患者の状態を含む、多数の要因に依存する。式（I）または（II）の化合物は、従来行われているような方法および量で投与できる。例えば、Goodmanand Gilman、「治療の薬学的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」、１２９９（第７版、１９８５）を参照。利用される特定の投薬量は、処置される状態、被検体の状態、投与経路、および上記で示されるような他の既知の要因に依存する。一般に、患者あたりの一日の投与量は、０.１ｍｇ〜２ｇの範囲内；代表的には、０.５ｍｇ〜１ｇ；好ましくは２０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲内であればよい。
【００６６】
本明細書中に記載される治療的適用の治療用薬学的組成物の製造は、一般的には、本発明の化合物（便宜上、以下、「活性化合物」と呼ぶ）と、１つまたは複数の薬学的または獣医学的に許容される、当該技術分野で既知のキャリアおよび／または賦形剤との混合により調製される。
【００６７】
キャリアは、もちろん、配合物中の他の如何なる成分とも適合するという意味で、許容可能でなければならず、かつ被検体に有害であってはならない。キャリアまたは賦形剤は、固体、または液体、あるいはその両方であってもよく、好ましくは、単位用量として、例えば、０.５重量％〜５９重量％の活性化合物を、または１００重量％までの活性化合物を含有し得る錠剤として、化合物と配合される。１つまたは複数の活性化合物を、本発明の配合物に組み込むことができ、これは、所望により１つまたは複数の副成分を含む構成成分の混合から本質的になる、薬学の任意の既知の技法により調製できる。
【００６８】
本発明の配合物は、経口投与、直腸投与、眼への投与、バッカル（例えば、舌下）投与、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与、および経皮投与に適したものを含むが、任意の所与の場合における最適の経路は、処置される状態の性質および重篤度に、ならびに使用される特定の活性化合物の性質に依存する。
【００６９】
経口投与に適した配合物は、それぞれが所定量の活性化合物を含有しているカプセル剤、小袋、ロゼンジ、または錠剤などの個々の単位で、粉末または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは、水中油または油中水乳濁液として、提供される。そのような配合物は、活性化合物と適切なキャリア（これは、上記に記載したように１つまたは複数の副成分を含み得る）とを一緒にする行程を含む薬学の任意の適した方法により調製され得る。一般に、本発明の配合物は、活性化合物を液体または細かく分割された固体キャリア、もしくはその両方と均一かつよく混合し、次いで、必要であれば、得られる混合物を単位投薬量を形成するよう成形することにより調製される。例えば、錠剤は、活性化合物を、所望により１つまたは複数の副成分とともに、含有する粉末または顆粒を圧縮するかまたは成形することにより調製され得る。圧縮錠剤は、適した機械中で、粉末または顆粒などの流動自由な化合物を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤（複数可）と混合したものを、圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、適した機械中で、不活性の液体結合剤で湿らせた粉末状化合物を鋳型成形することにより、作ることができる。
【００７０】
バッカル（舌下）投与に適した配合物として、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ、ならびに、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中にその化合物を含むトローチ（pastilles）が挙げられる。
【００７１】
非経口投与に適した本発明の組成物は、活性化合物の滅菌水による調製物を含むことが好都合であり、この調製物は、好ましくは対象とするレシピエントの血液と等張であることが好ましい。これらの調製物は、好ましくは、静脈内投与されるが、投与はまた、皮下、筋肉内、または皮内注射の手段によっても達成することができる。そのような調製物は、化合物を水またはグリシン緩衝液と混合し、得られる溶液を滅菌して血液と等張にすることにより調製され得ることが都合が良い。本発明に従う注射可能な配合物は、一般に、０.１％〜６０％（w/v）の活性化合物を含み、０.１ｍｌ／分／ｋｇの割合で投与される。
【００７２】
直腸投与に適した配合物は、好ましくは単位用量の坐剤として提供される。これらは、活性化合物を、１つまたは複数の従来の固体キャリア、例えば、カカオバターと混合し、次いで得られた混合物を成形することにより調製され得る。
【００７３】
皮膚への局所的投与に適した配合物または組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形を取る。使用され得るキャリアとして、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２種またはそれ以上の組み合わせが挙げられる。活性化合物は一般に、０.１％〜０.５％（w/w）、例えば、０.５％〜２％（w/w）の濃度で提供される。そのような組成物の例として、化粧用スキンクリームが挙げられる。
【００７４】
経皮投与に適した配合物は、長時間レシピエントの表皮と密接に接触したままである別々のパッチとして提供され得る。そのようなパッチは、活性化合物を、所望により、例えば、この活性化合物に関しては０.１Ｍ〜０.２Ｍ濃度の緩衝水溶液として、適切に含む。
【００７５】
経皮投与に適した配合物は、イオン導入法によっても送達することができ（例えば、Panchagnula et alを参照）、一般的には、所望により活性化合物の緩衝水溶液の形態を取る。適切な配合物は、クエン酸塩またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０.１Ｍ〜０.２Ｍの活性成分を含有する。
【００７６】
活性化合物は、食料品に添加し、混合し、コーティングし、一体化し、さもなければ他の方法で添加された、食料品の形態で提供され得る。用語「食料品」は、その可能な最も広義の意味で使用され、乳製品を含む飲料のような液体配合物、および健康食品のバー（health bars）、デザートなどの他の食物を含む。本発明の化合物を含む食品配合物は、標準的な技法に従って容易に調製できる。
【００７７】
吸入に適した配合物は、溶液、懸濁液、または乳濁液の形態のスプレー組成物として送達することができる。吸入スプレー組成物はさらに、二酸化炭素または亜酸化窒素などの薬学的に許容される噴射剤（propellant）を含み得る。
【００７８】
本発明の組成物はまた、栄養補助食品の形態でヒトに投与され得る。活性分を組み込んだ栄養補助食品は、食物を調製するプロセスで組成物を食物に加えることにより、調製することができる。任意の食物を使用することができ、ひき肉、乳化肉（emulsified meats）およびマリネにした肉などの肉；栄養飲料、スポーツ飲料、タンパク質強化飲料、ジュース、牛乳、牛乳代替物、およびダイエット用飲料（weight loss beverages）などの飲料；ハードチーズおよびソフトチーズ、クリームチーズ、およびカッテージチーズなどのチーズ；アイスクリーム、アイスミルク、低脂肪のフローズンデザート、および乳製品以外のフローズンデザートなどの冷菓（frozen desserts）；ヨーグルト；スープ；プディング；パン製品；サラダドレッシング；ならびに、マヨネーズ、マーガリン、バター、バター代用物、および他の脂肪含有スプレッドなどのディップおよびスプレッドが挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、組成物の所望の用量を食物消費者に送達するように選択された量で、食物に加えられる。
【００７９】
本発明の化合物は、強力な抗酸化剤活性を有し、したがって薬学的および獣医学的用途に、皮膚老化を防ぐためのスキンクリームなどの化粧品に、日焼け止めに、食物、健康飲料、シャンプーなどに、広い応用が見いだされている。
【００８０】
驚くべきことに、式（I）または（II）の化合物は、ビタミンＥと相乗的に相互作用して、脂質、タンパク質、および他の生物学的分子を酸化から保護することが見いだされた。
【００８１】
したがって、本発明のさらなる態様は、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物、ビタミンＥ、および所望により、薬学的に、獣医学的に、または化粧品として許容されるキャリアおよび／または賦形剤を含む組成物を提供する。
【００８２】
治療的方法、使用、および組成物は、ヒト、またはコンパニオン・アニマルおよび家庭動物（イヌやネコなど）、トリ（ニワトリ、シチメンチョウ、アヒルなど）、畜産動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、およびヤギなど）などの動物に投与するためのものであり得る。
【００８３】
本明細書中で使用されるように、用語「治療」は、その最も広い文脈で判断されるべきである。この用語は、動物が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。したがって、「治療」は特定の状態の症状または重篤度の改善、あるいは特定の状態が進行する危険性の予防またはそうでなくても減少することを含む。
【００８４】
本明細書中で使用される場合の「薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、助剤および／または希釈剤」は、薬学的組成物を調製するのに有用であると考えられる任意のキャリア、賦形剤、助剤または希釈剤を含むと解釈されるべきである。そのようなキャリア、賦形剤、助剤または希釈剤は、一般に、安全であり、無毒性であり、かつ生物学的にも他の側面からも望ましくないものではない。この用語はまた、ヒトの薬学的使用と同様に獣医学的使用に許容されるキャリア、賦形剤、助剤または希釈剤を含む。ここで使用されるように、用語「薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、助剤および／または希釈剤」は、１つの、または２つ以上のそのような物質を含む。
【００８５】
［実施例］
本発明を、以下の非制限的な実施例を参照してさらに説明する。
【実施例１】
【００８６】
テトラ-アセトキシ６（３-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（２）の合成
シス-およびトランス−ジアセトキシテトラヒドロダイゼイン（１）の約１：１混合物（３００ｇ）を、乾燥ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下（under abed of nitrogen）にて１５℃で、材料が全て溶解するまで撹拌する。激しく撹拌しながら素早く五酸化リン（５００ｇ）を加えて、反応を４〜６時間続ける。次いで、反応混合物をシリカゲル床を通して濾過し、この時、二量体構造は単量体副生成物よりも低いＲｆを有する。二量体型化合物を、酢酸エチルから選択的に再結晶することにより、さらに精製する。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）：７.４０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.０５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.７５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ）、６.６５（１Ｈ,ｂｓｓ）、６.６３（１Ｈ,ｂｒ ｓ）、６.６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７.６,１.５Ｈｚ）、６.５８（１Ｈ,ｂｒ ｓ）、５.０５（２Ｈ,ｂｒｓ）、４.３８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、４.３０（１Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝７Ｈｚ）、４.２５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、３.３８（１Ｈ,ｍ）、２.３２（３Ｈ,ｓ）、２.３０（３Ｈ,ｓ）、２.２８（３Ｈ,ｓ）、２.０８（３Ｈ,ｂｒｓ）。
【実施例２】
【００８８】
６（３-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（３）の合成
イミダゾール（０.１６６ｇ）を、テトラ-アセトキシ６（３-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（０.２ｇ）の無水エタノール（２.０ｍｌ）懸濁液に加えた。窒素下で１２時間、混合物を還流した。溶液を減圧濃縮し、脱イオン水（１０ｍｌ）を加えて生成物を沈澱した。混合物を、一晩冷蔵庫に静置した。そのオフホワイトの固体を濾過し、凍結乾燥して遊離フェノール二量体化合物を得た（０.１ｇ、６７％）。
【００８９】
１ＨＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ,４００ＭＨｚ）：９.１（４Ｈ,ｂｒ,ＯＨ）、７.２６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.０４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.７２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.６１（１Ｈ,ｓ）、６.６０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.５６（１Ｈ,ｓ）、６.４６（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.２５（１Ｈ,ｓ）、６.２２（１Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.２０（１Ｈ,ｂｒｓ）、４.９５（２Ｈ,ｓ）、４.４４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ）、４.１３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１１,３.３Ｈｚ）、４.０６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１１,７.７Ｈｚ）、３.２８（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝８.４,７.７,３.３Ｈｚ）。
【実施例３】
【００９０】
エストロゲン受容体結合アッセイ
テトラフェノール二量体（構造３）およびテトラアセトキシ二量体（構造２）の、エストロゲン受容体αおよびβと相互作用する能力を、市販のエストロゲン受容体結合キットを使用して測定した。このキットは、組換えヒトエストロゲン受容体α（ＥＲ-α）およびβ（ＥＲ-β）に対する試験化合物の相対的な結合親和性を決定するために競合的結合アッセイを採用している。すなわち、組換えヒトエストロゲン受容体αまたはβを、蛍光標識されたエストロゲンリガンドに加えて、高い蛍光偏光を示すエストロゲンリガンド／受容体複合体を形成する。次いで、複合体を、濃度が減少した競合試験化合物に加える。試験化合物の存在下での偏光のシフトを利用して、エストロゲン受容体に対する試験化合物の相対的親和性を測定する。製造者の仕様書を使用してアッセイした場合、我々の測定では、結合した蛍光エストロゲンリガンドの５０％を置換するために必要なエストラジオールの濃度（ＥＣ５０）は、ＥＲ-αで０.０１１μＭ、ＥＲ-βで０.００６μＭであり、これは公開された値と一致する（Bolger et al., 1998）。テトラフェノール二量体（構造３）は、エストロゲン受容体αおよびβに対して等しい結合親和性を実証した（ＥＲ-α、０.３５±０.０５μＭ；ＥＲ-β、０.３７±０.０５μＭ。）が、テトラアセトキシ二量体（構造２）は、いずれの受容体とも結合しなかった。
【実施例４】
【００９１】
抗癌活性
テトラフェノール二量体（構造３）およびテトラアセトキシ二量体（構造２）の抗癌能力（anticancer potential）を、神経膠腫（Ｃ６）、前立腺（ＰＣ３）、乳房（ＭＣＦ-７）、軟部組織（softtissue）（Ｋｙｍ-１）、および肺（ＮＣＩ-Ｈ２３およびＮＣＩ-Ｈ４６０）を含むヒト腫瘍細胞系のパネルを使用して評価した。細胞毒性アッセイを、Alley et al., 1988の方法に従って行った。細胞系を、一定の時間、様々な濃度の試験化合物に曝露させる。アッセイの終了時に、水素受容試薬である３-（４,５-ジメチルチアゾル-２-イル）-２,５-ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を使用して、細胞群の生存度を測定する。対照と比較して細胞増殖の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）が、化合物の有効性の指標である（すなわち、正常な細胞増殖の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度が低いほど、より効果的である）。二量体は両方とも、試験された癌の型に対して、強力な抗癌活性を示した（表１）。
【００９２】
【表１】
2004529900.tif 000024
【００９３】
本明細書中の如何なる先行技術の引用も、その先行技術が当該技術分野での共通の一般知識の一部を形成していることを認めたり、あるいは如何なる形で示唆するものではなく、またその様に理解すべきではない。
【００９４】
当業者は、本明細書中に記載される本発明には、具体的に記載されたもの以外の変形および変更が可能であることを理解するだろう。本発明はそのような変形および変更を全て包含することが、理解されるべきである。本発明はまた、本明細書中で個々にまたはまとめて言及または示唆された、工程、特徴、組成物、および化合物のすべてを包含し、ならびに２つまたはそれ以上の工程または特徴の如何なる全ての組み合わせをも包含する。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明の二量体型分子は、各種の重大なヒトの疾病および障害の治療および予防のために示される、新規化合物のファミリーであることがわかった。これらの疾病および障害として、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、およびエストロゲン受容体活性化を伴う疾病が挙げられる。
【００９６】
引用文献
特許文献
特開平9-67362；出願人＝三共株式会社；「５α-還元酵素阻害剤としての新規なビスイソフラボン、ミクロビスポラから調製され、前立腺肥大の治療に使用される。」
ＷＯ00/49009；出願人＝ノボゲン  リサーチ  ピーティーワイ  リミテッド；「イソフラボン誘導体の製造方法」
ＷＯ91/14429；発明者＝Chiesi P、Pavesi L；出願人＝Chiesi；「イプリフラボンを含む製薬組成物は、それの調製のためのプロセスおよび関係する治療の用途」
ＷＯ93/23069；発明者＝Kelly GE；「健康補助食品」
ＷＯ96/10341；出願人＝Schouten Industries；「食品および健康製品」
US 5424331；発明者＝Shlyankevich；「骨粗鬆症の予防用の製薬組成物およびダイエットダイズ食品」
特開昭62-106017；出願人＝山之内製薬株式会社；「イソフラボノイド剤の抗腫瘍剤」
特開昭62-106016；出願人＝山之内製薬株式会社；「免疫抑制剤としてイソフラボノイドを覆う治療法のクレーム」
US 5516528；発明者＝Hughes et al；「エストロゲン置換治療における食事療法の植物性エストロゲン」；出願人＝WakeForest Uni and PTI
特開昭62-106016 A2；免疫抑制剤；出願人＝山之内製薬株式会社；「慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の治療および再発予防のための薬剤用のイソフラボン」
ＷＯ01/17986；出願人＝ノボゲン  リサーチ；「イソフラボンを含む組成物および治療方法」
特開昭62-106017 A2；抗腫瘍剤；出願人＝山之内製薬株式会社；「癌遺伝子由来チロシン
特異的リン酸化酵素阻止作用」
特開昭61-246124；制癌剤；出願人＝山之内製薬株式会社；「ゲニステインを含有する制癌剤」
ＷＯ98/50026；発明者＝Kelly GE；「イソフラボンホルモノネチンまたはダイゼインを投与する更年期症状および骨粗鬆症の治療および予防」
ＷＯ99/43335；発明者＝Huang LJ and Thurn MJ；「クローバーからの植物抽出物」
ＷＯ00/49009；発明者＝Heaton A、Kumar N；「イソフラボン誘導体の製造」
ＷＯ00/64438；発明者＝Husband AJ、Kelly GE；「ビオカニン、ゲニスタインおよび／またはゲニスタインを有する高い割合のホルムオノネチンからなる循環器系疾患および骨粗鬆症の治療のための組成物」
ＷＯ99/48496；発明者＝Husband AJ、Kelly GE；「高活性なステロイド性エストロゲンに関連する疾患、例えば子宮筋腫の治療」
【００９７】
非特許文献
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Al-Maharik NI,Kaltia SAA, Mutikainen I, Wahala K Synthesis of C-C-Bridged Bis-Isoflavones Journal of Organic Chemistry 65,2305-2308, 2000
Bingham SA,Atkinson C, Liggins J, Bluck L, Coward A. Phyto-oestrogens: where are we now? British Journal Of Nutrition 79(5):393-406 199
Bolger R, Wiese TE,Ervin K, Nestich S, Checovich W (1998) Rapid screening of environmentalchemicals for estrogen receptor binding capacity.  EnvironHealth Perspect; 106, 551-7.
Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1299 7th Edition, 1985
Moss RW, CancerTherapy: the Independent Consumer’s Guide to Non-Toxic Treatment and Prevention(New York: Equinox Press, 1992)
Panchagnula et al. (2000) Transdermal iontophoresisrevisited. Current Opinion in ChemicalBiology 4: 468-473
Scudiero DA,Shoemaker RH, Paull KD, Monks A, Tierney S, Nofziger TH, Currens MJ, Seniff D,Boyd MR. (1988) Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cellgrowth and drug sensitivity in culture using human and other
Shen F, Xue X, WeberG. Tamoxifen and genistein synergistically down-regulate signal transductionand proliferation in estrogen receptor-negative human breast carcinomaMDA-MB-435 cells Anticancer Research1657-1662 1999
【国際公開パンフレット】
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2004529900.tif 000032
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【手続補正書】
【提出日】平成15年4月14日(2003.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（I）または（II）の化合物：
2004529900.tif 000070
2004529900.tif 000071
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」（実線と点線とからなる二重線）は、単結合または二重結合を表し、
それらの薬学的に許容される塩を含み、
式（I）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素であり、
以下の式において：
2004529900.tif 000072
式中、「---」（実線と点線とからなる二重線）は、単結合または二重結合を表すとき、
ＲＡとＲＢは水素またはメチルであり、
ＲＣとＲＤは水素であり、
「---」（実線と点線とからなる二重線）が単結合、ＲＡが水素を表すとき、
ＲＢは水素またはメチル、ＲＣはヒドロキシ、ＲＤは水素であるか、あるいは
ＲＢとＲＣは水素、ＲＤはメトキシである、
が特に除外され、そして、
以下の式において：
2004529900.tif 000073
式中、「---」（実線と点線とからなる二重線）は、単結合または二重結合を表すとき、
ＲＧとＲＨは水素またはメチルであり、
「---」（実線と点線とからなる二重線）が単結合、ＲＧがメトキシを表すとき、
ＲＨはヒドロキシまたはベンジル、
が特に除外される。
【請求項２】
次の一般式（Iａ）および（IIａ）の化合物から選択される請求項１に記載の化合物：
2004529900.tif 000074
2004529900.tif 000075
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」は、単結合または二重結合を表し、
それらの薬学的に許容される塩を含み、
式（Iａ）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、アルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、ブロモ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ９は、アルキル、フルオロアルキル、またはアリールアルキルであり、かつ
ＸはＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ６は、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ４およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、ＯＲ９、またはＯＣ(Ｏ)Ｒ９であり、
Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはトリフルオロメチルであり、かつ
ＸはＯである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ６は、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、ＯＲ９、またはＯＣ(Ｏ)Ｒ９であり、
Ｒ９はメチルであり、かつ
ＸはＯである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次の化合物から選択される、請求項５に記載の化合物：
テトラアセトキシ６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（２）、
６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（３）、
テトラアセトキシ６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（４）、
６-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（５）、
６-（４-（４’,７-ジメトキシイソフラバン））-４’,７-ジメトキシイソフラブ-３-エン（６）、
６-（４-（４’,７-ジメトキシイソフラバン））-４’,７-ジメトキシイソフラバン（７）
テトラアセトキシ３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（８）、
３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（９）、
テトラアセトキシ３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（１０）、
３’-（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラバン-４’,７-ジオール（１１）。
【請求項７】
式（I）または（II）の化合物を調製するためのプロセスであって、次の式（III）の化合物を、カップリング剤と反応させることを含むプロセス：
2004529900.tif 000076
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＯＲ１３は、ヒドロキシ、別の脱離基、または電子求引基であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」は、単結合または二重結合のいずれかを表し、
該化合物は、それらの薬学的に許容される塩を含み、式（I）の化合物の調製において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【請求項８】
前記式（I）または（II）の化合物は、請求項２ないし６のいずれか１項に定義されるとおりである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
カップリング剤が、五酸化リン、過酸化水素、過マンガン酸塩、またはルイス酸である、請求項７または８に記載のプロセス。
【請求項１０】
治療上有効な量の１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を被検体に投与する工程を含む疾病または障害の治療、予防、または改善方法であり、前記疾病または障害は、以下から選択される群から選択される：
ａ）身体の全組織におけるあらゆる形態の癌（前悪性、良性、および悪性）。これに関して、該化合物は、単独形態の抗癌治療として、または放射線治療および化学療法を含む（しかしこれらに限定されない）他の形態の抗癌治療と組み合わせて使用することができる；
ｂ）リウマチ様関節炎、腱炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、硬化性胆管炎を含むがこれらに限定されない任意の身体組織における異常または長期性の炎症反応を伴う疾病および障害；
ｃ）類肉腫症、血管肉腫、カポージ肉腫、ファブリー病を含むがこれらに限定されない丘疹結節性皮膚障害；
ｄ）乾癬、ボーエン病（Bowen’s Disease）、およびライター病（Reiter’s Disease）を含むがこれらに限定されない丘疹鱗屑性皮膚障害；
ｅ）日光性角化症、光線過敏症、およびしわ形成を含むがこれらに限定されない、皮膚の変性変化を特徴とする光線性損傷；
ｆ）血管腫および毛細血管拡張症を含むがこれらに限定されない、身体内の任意の組織に影響を及ぼす、異常な新脈管形成を伴う疾病および障害；
ｇ）巨赤芽球性疾患、骨髄異形成症候群、真性多血症、血小板増加症、および骨髄線維症を含むがこれらに限定されない、骨髄の増殖性障害；
ｈ）多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、および胆汁性肝硬変を含むがこれらに限定されない、異常な免疫応答を特徴とする自己免疫疾患；
ｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリック病、運動ニューロン疾患を含むがこれらに限定されない、神経系の構造における変性変化を特徴とする神経変性疾病および障害；
ｊ）アテローム性動脈硬化症、粥腫（アテローム）、冠状動脈疾患、脳卒中、心筋梗塞、高血圧性血管疾患、悪性高血圧症、閉塞性血栓性血管炎、線維筋性形成異常を含むがこれらに限定されない、血管壁内の変性変化を伴う疾病および障害；
ｋ）皮膚筋炎および強皮症を含むがこれらに限定されない、異常な免疫応答を伴う疾病および障害；
ｌ）白内障、黄斑変性症、網膜萎縮症を含むがこれらに限定されない、眼内での変性変化を伴う疾病および障害。
そして、１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物が以下の通りである：
2004529900.tif 000077
2004529900.tif 000078
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳ(Ｏ)Ｒ９、ＯＳｉ(Ｒ１０)３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、またはハロであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアミノ酸であり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり、かつ
描画「---」（実線と点線とからなる二重線）は、単結合または二重結合を表し、
それらの薬学的に許容される塩を含み、
式（I）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【請求項１１】
治療上有効量の、請求項１０において定義される１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を被検体に投与する工程を含む、疾病または障害を治療、予防、または改善（amelioration）する方法であって、疾病または障害が、以下からから選択される群から選択される、方法：
（i）周期性乳房痛、ニキビ、月経困難症、子宮線維腫、子宮内膜症、卵巣嚢腫、月経前症候群、急性閉経期症状、骨粗鬆症、老年性痴呆症、不妊症を含むがこれらに限定されない、エストロゲン／アンドロゲンバランス異常を伴う女性の状態；および
（ii）良性前立腺肥大、不妊症、女性化乳房、遺伝性脱毛症および様々な他の形態の禿頭症を含むがこれらに限定されない、エストロゲン／アンドロゲンバランス異常を伴う男性の状態。
【請求項１２】
疾病または障害の治療用薬物の製造における、請求項１０において定義される１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物の使用。
【請求項１３】
抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）としての、請求項１０において定義される１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１０において定義される１つまたは複数の式（I）または（II）の化合物を含む、疾病または障害の治療、予防、または改善用薬剤。
【請求項１５】
１つまたは複数の薬学的キャリアおよび／または賦形剤と合わせて、請求項１０において定義される１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１０において定義される１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物を含む、飲料または食料品。
【請求項１７】
請求項１０において定義される１つまたは複数の式（I）および（II）の化合物、ビタミンＥ、および所望により、薬学的に、獣医学的に、または化粧品として許容されるキャリアおよび／または賦形剤を含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
テトラ-アセトキシ６（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（２）の合成
シス-およびトランス−ジアセトキシテトラヒドロダイゼイン（１）の約１：１混合物（３００ｇ）を、乾燥ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下（under a bed of nitrogen）にて１５℃で、材料が全て溶解するまで撹拌する。激しく撹拌しながら素早く五酸化リン（５００ｇ）を加えて、反応を４〜６時間続ける。次いで、反応混合物をシリカゲル床を通して濾過し、この時、二量体構造は単量体副生成物よりも低いＲｆを有する。二量体型化合物を、酢酸エチルから選択的に再結晶することにより、さらに精製する。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
６（４-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（３）の合成
イミダゾール（０.１６６ｇ）を、テトラ-アセトキシ６（３-（イソフラバン-４’,７-ジオール））-イソフラブ-３-エン-４’,７-ジオール（０.２ｇ）の無水エタノール（２.０ｍｌ）懸濁液に加えた。窒素下で１２時間、混合物を還流した。溶液を減圧濃縮し、脱イオン水（１０ｍｌ）を加えて生成物を沈澱した。混合物を、一晩冷蔵庫に静置した。そのオフホワイトの固体を濾過し、凍結乾燥して遊離フェノール二量体化合物を得た（０.１ｇ、６７％）。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
非特許文献
Alley MC, ScudieroDA, Monks A, Hursey ML, Czerwinski MJ, Fine DL, Abbott BJ, Mayo JG, Shoemaker RH, and Boyd MR. 1988. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculturetetrazolium assay. Cancer Res. 48, 589-601.
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Scudiero DA, Shoemaker RH, Paull KD, Monks A, Tierney S, Nofziger TH, Currens MJ, Seniff D, Boyd MR. (1988) Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and othercell line.Cancer Res.48(17);4827-33.
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【国際調査報告】
2004529900.tif 000079
2004529900.tif 000080