(57)【要約】本発明は、ムスカリン性アゴニストであるタルサクリジンを含む新規医薬品製剤、及び、その製造のための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分タルサクリジンを含むコア、及び、そのコアを包むフィルム・コーティングからなることを特徴とする、タルサクリジン１´を含む錠剤。
【請求項２】
コアが変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトースである賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
タルサクリジンが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される酸付加塩１の形態で存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
コアが０．５〜２５質量％、好ましくは０．７〜２０質量％の量でタルサクリジン１´を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
フィルムコート錠のコアに含まれる成分間の質量比、すなわち変性ラクトースと有効成分１´との質量比が約１：１〜約７０：１の範囲内、好ましくは約１．５：１〜約３５：１の範囲内であることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
コアがドライ・バインダーをさらに含むことを特徴とする、請求項２〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
コアに含まれる変性ラクトースとドライ・バインダーとの質量比が約５：１〜約１：４の範囲内、好ましくは約４：１〜約１：３の範囲内であることを特徴とする、請求項６記載の錠剤。
【請求項８】
コアが崩壊剤をさらに含むことを特徴とする、請求項２〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
コア総質量に基づく崩壊剤の質量が約１〜１０質量％の範囲内であることを特徴とする、請求項８記載の錠剤。
【請求項１０】
コアが流動性調整剤をさらに含むことを特徴とする、請求項２〜９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
コア総質量に基づく流動性調整剤の質量が約０．１〜５質量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１０記載の錠剤。
【請求項１２】
コアが流動化剤、滑剤及び離型剤をさらに含むことを特徴とする、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
コア総質量に基づく流動化剤、滑剤及び離型剤の質量が約０．１〜５質量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１２記載の錠剤。
【請求項１４】
本発明のフィルムコート錠のコアを包むフィルムが、必須成分として、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ハイドロキシメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、ポリ（エチルアクリレート）メチルメタクリレート、例えばユードラジットＮＥ３０Ｄ、ユードラジットＲＬ３０Ｄ、ユードラジットＥ１２．５の形態で、及び、これらの混合物より選択されるフィルム形成剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１５】
本発明のフィルムコート錠のフィルム・コーティング総質量に基づくフィルム形成剤の質量が約２０〜９５質量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１４記載の錠剤。
【請求項１６】
フィルム・コーティングが乳化剤及び可塑剤をさらなる成分として含むことを特徴とする、請求項１４又は１５記載の錠剤。
【請求項１７】
フィルム・コーティング総質量に基づく可塑剤の質量が約１〜３０質量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１６記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ムスカリン性アゴニストであるタルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）を含む新しい医薬品製剤及びその調製方法に関する。
（背景技術）
ムスカリン性アゴニストであるタルサクリジン（Ｗａｌ２０１４）は、薬理的に有用な化合物である。ムスカリン性アゴニストは、例えばアルツハイマー病の治療において治療上非常に有益であり得る。タルサクリジン１´は、次の化学構造を有する。
【化１】
2004518710.tif 000002
本発明の目的は、有効成分タルサクリジンを相対的に迅速かつ完全に放出する経口投与医薬品製剤を開発することである。本発明のさらなる目的は、調製加工における操作の容易性によって特徴付けられ、かつ、高品質を維持したまま工業規模で再現的に製造可能な製剤を提供することである。
（発明の詳細な説明）
上記目的は、以下に詳細に記述する製剤によって達成することができる。
本発明は、有効成分タルサクリジンを含むコア及びそのコアを封入するフィルム・コーティングからなることを特徴とする、タルサクリジン１´を含む錠剤に関する。本発明の錠剤は、本発明の範囲においてフィルムコート錠とも呼ばれ得る。
【０００２】
有効成分タルサクリジンは、好ましくは生理的に許容される酸付加塩１の形態で、本発明の製剤に存在する。本発明の生理的に許容される酸付加塩という用語は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される、医薬として許容される塩を表す。必要に応じて、前記酸の混合物は、塩を調製することにも用いられ得る。本発明によると、タルサクリジンの好ましい塩は、ハイドロクロリド、ハイドロブロミド、スルフェート、ホスフェート、フマレート及びメタンスルホネートより選択される。最も好ましくは、塩がハイドロクロリド、ハイドロブロミド及びフマレートより選択されるが、本発明によるとタルサクリジンフマレートが最も重要である。有効成分は、任意で水和物の形態をとってもよい。しかしながら、本発明によると、タルサクリジンは無水形態で添加されるのが好ましい。有効成分は、好ましくは結晶、未粉砕形態、又は、ピンを有する（ｐｉｎｎｅｄ）ディスクミルによる粉砕形態で用いられるが、好ましくは未粉砕形態である。より好ましくは、有効成分は次の制限範囲内の粒径分布を有する未粉砕形態で用いられる：Ｄ１０は２０μｍ以下、Ｄ５０は１０〜８０μｍ、Ｄ９０は３００μｍ以下。最も好ましくは、本発明の製剤に用いられる有効成分の粒径分布は、次の範囲内である：Ｄ１０は５〜１５μｍ以下、Ｄ５０は２５〜７５μｍ、Ｄ９０は２７５μｍ以下。前記Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０に対してμｍ（マイクロメートル）で与えられた数値は、１０ｖｏｌ％、５０ｖｏｌ％又は９０ｖｏｌ％の測定粒子（累積体積分配）全体を通じて達成された範囲内の粒径である。これらの値はレーザー回析法によって決定し、本発明の事例では特に、例えばシンパテック（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）／ＲＯＤＯＳ装置の使用といった、いわゆる乾燥分散を分散圧２ｂａｒ及び焦点距離ｆ＝５００ｍｍで使用した。この方法は、先行技術において知られている。
本発明の範囲においてタルサクリジンの塩に対する言及は、数詞１によって指示する。反対に、タルサクリジン塩基に対する明示的な言及は、数詞１´の使用によって指示する。
【０００３】
本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づくと、本発明においてタルサクリジン１´は０．５〜２５質量％、好ましくは０．７〜２０質量％、特に好ましくは約０．９〜１５質量％の量で存在する。特に好ましくは、コア総質量に基づく１´の割合が９〜１４質量％である。タルサクリジンが、例えば本発明の好ましい塩１であるタルサクリジンフマレートの形態で本発明の製剤に用いられる場合、本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づく１の割合は約０．８５〜４３質量％、好ましくは約１．２〜３４質量％、特に好ましくは約１．５〜２６質量％である。特に好ましくは、１がタルサクリジンフマレートの場合、コア総質量に基づく１の割合は約１５〜２４質量％である。
本発明の医薬品製剤のコアは、有効成分に加えて、充填剤／ドライ・バインダーのような少なくとも一つの賦形剤を含む。本発明の範囲において、変性（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）ラクトース、特に噴霧乾燥ラクトースが賦形剤として特に重要である。この賦形剤は、本発明の製剤において特に有利であることが判明した。従って本発明の好ましい側面は、コアに有効成分に加え、変性ラクトース、特に噴霧乾燥ラクトース、特に好ましくは噴霧乾燥ラクトース一水和物を賦形剤として含む、タルサクリジンを含むフィルムコート錠に関する。
噴霧乾燥ラクトースは、ラクトース水溶液中α―ラクトース一水和物結晶を含む懸濁液を噴霧乾燥した場合に、スプレー凝集によって形成されるラクトースを意味する。噴霧乾燥加工は、直接的錠剤化に適切な粒度分布（例えば８０〜１００％が２５０μｍより小さい）、及び、噴霧乾燥ラクトースの高い結合力の原因である、例えば５〜２５％といった含有量の非晶質を有する、さらさらした粉末を生じる。
本発明によると、フィルムコート錠のコアに含まれる成分間の質量比、すなわち変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトースと有効成分１´との質量比は、約１：１〜約７０：１の範囲内である。変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトースと１´との比率は約１．５：１〜約３５：１の範囲内であるのが好ましく、特に好ましくは約２：１〜約８：１の範囲内である。好ましくは、本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づく変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトースの質量比は、約２０〜７０質量％の範囲内、好ましくは約３０〜６０質量％の範囲内である。
【０００４】
本発明のフィルムコート錠のコアは、変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトース及び有効成分に加えて、他の賦形剤又は充填剤も含み得る。本発明によると、ドライ・バインダーとして作用できる化合物の使用が好ましい。本発明の好ましいドライ・バインダーは、粉末セルロース、微結晶セルロース、スターチ、ポビドン、セルロース誘導体及びこれら化合物の混合物より選択される。好ましいバインダーは粉末セルロース及び／又は微結晶セルロースであり、特に好ましくは微結晶セルロースである。本発明の製剤に前記バインダーの一つを添加する場合、変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトースとバインダーとの質量比は、好ましくは約５：１〜約１：４、好ましくは約４：１〜約１：３、特に好ましくは約３：１〜１：２である。本発明によると、噴霧乾燥ラクトースとバインダーとの質量比は、約２：１〜約１：１の範囲内であるのが特に好ましい。
本発明のフィルムコート錠のコアは、上述の成分に加えて崩壊剤も含み得る。本発明の範囲において、崩壊剤は任意で分解剤としても知られ得る。本発明によると、これらはナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、ナトリウム―カルボキシメチルセルロース、乾燥コーンスターチ及びこれらの混合物より選択される。本発明の範囲において、特に好ましくはナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン及びクロスカルメロースが用いられ、より好ましくはナトリウムスターチグリコレートが用いられる。前記崩壊剤が用いられる場合、本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づくと、その使用質量は好ましくは約１〜１０質量％、特に好ましくは約３〜８質量％の範囲内である。
本発明のフィルムコート錠のコアは、追加成分として流動性調整剤（ｆｌｏｗｒｅｇｕｌａｔｏｒ）も含み得る。本発明の範囲において流動性調整剤は、例えば二酸化ケイ素、タルク及びステアリン酸マグネシウムを含む。本発明によると二酸化ケイ素が好ましくは用いられ、二酸化ケイ素がコロイド状高分散形態で用いられるのが特に好ましい。前記流動性調整剤が用いられる場合、本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づくと、その質量は好ましくは約０．１〜５質量％、好ましくは約０．３〜２質量％、特に好ましくは０．４〜１．５質量％の範囲内である。
【０００５】
本発明のフィルムコート錠のコアは、さらなる成分として、流動化剤（ｆｌｏｗａｇｅｎｔ）、滑剤及び離型剤も含み得る。本発明の範囲において、これらは、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、グリセロールトリベヘネート及びこれらの混合物を含む。本発明によると、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムが用いられるのが好ましい。本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づくと、その質量は好ましくは約０．１〜５質量％、好ましくは約０．５〜３質量％、特に好ましくは約１〜２質量％である。本発明のフィルムコート錠の製造において、特に優れた型からの解離は、ステアリン酸マグネシウムが少なくとも１．０質量％、好ましくは約１．５質量％の量で用いられた場合に達成される。
本発明のフィルムコート錠のコアを包むフィルム又はフィルム・コーティングは、必須成分として、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ハイドロキシメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース及びポリ（エチルアクリレート）メチルメタクリレートより選択されるフィルム形成剤を含み、ポリ（エチルアクリレート）メチルメタクリレートは例えばユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ３０Ｄの形態で含まれる。
あるいは、例えばユードラジットＲＬ３０Ｄ又はユードラジットＥ１２．５が用いられ得る。前記成分は、任意でそれらの混合物の形態で用いられてもよい。好ましいフィルム形成剤は、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシメチルセルロース及びハイドロキシエチルセルロースであり、その中でもハイドロキシプロピルメチルセルロース及びハイドロキシプロピルセルロースが本発明のフィルム形成剤として特に好ましい。前記フィルム形成剤は、単独で又はそれらの混合物の形態で用いられ得る。前記フィルム形成剤が一つだけ用いられる場合は、本発明の範囲内に関連してハイドロキシプロピルメチルセルロースが特に重要である。本発明のフィルムコート錠のフィルム・コーティング総質量に基づくフィルム形成剤の質量は、好ましくは約２０〜９５質量％、好ましくは３０〜９０質量％の範囲内である。
【０００６】
フィルム・コーティングは、さらなる成分として、例えばポリエチレングリコール、グリセロール及びプロピレングリコールのような乳化剤及び可塑剤を含んでもよく、これらは任意でこれらの混合物の形態で含まれてもよい。好ましくは、可塑剤としてポリエチレングリコールが用いられる。本発明の主題の制限ではないが、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６０００が、特に好ましいポリエチレングリコールの例である。本発明のフィルムコート錠のフィルム・コーティング総質量に基づく可塑剤の質量は、好ましくは約１〜３０質量％、好ましくは３〜２５質量％、特に好ましくは５〜１５質量％である。
本発明のフィルムコート錠のフィルム・コーティングは、有色顔料及び着色賦形剤も含み得る。酸化鉄、二酸化チタン、タルク及びこれらの混合物を、一例として挙げることができる。
例えば、次の手順は、本発明のフィルムコート錠を調製することに用いられ得る。
適切なフリーフォールミキサーの中で、賦形剤である噴霧乾燥ラクトースを有効成分１と混合する。そして得られた有効成分プレミックスを、次に適切なふるい分け機で混合する。これは、製造加工におそらく投入され得る有効成分粗粒子の割合を減少させる。用いた化合物１の粒径次第で、続くふるい分け加工と共に、このプレミックス調製も回避し得る。
別の加工工程において、この有効成分プレミックスにさらなる賦形剤を添加する。噴霧乾燥ラクトースに加えて、一つ以上の他の賦形剤も添加し得る。さらに、この加工工程の間に、崩壊剤及び流動性調整剤のような他の製剤成分を任意で添加してもよい。混合加工が終了した後、得られた混合物を再度ふるい分ける。この中間体のふるい分けは、薬局方に準拠して混合物の内容物の均一性を得るための必須工程である。次に、流動化剤、滑剤及び離型剤を、このふるい分けた有効成分混合物に添加する。
【０００７】
このように得られた有効成分と賦形剤との混合物を、次に適切なタブレット成形機で圧縮して、本発明のフィルムコート錠コアを形成する。例えば、錠剤コアが３６ｍｇのタルサクリジン１´を含む場合、圧縮力を５〜１５ｋＮ、好ましくは８〜１２ｋＮの範囲内に保つべきである。より高い圧縮力は、有効成分の遅延放出を伴う錠剤をもたらし得る。より低い圧縮力は、機械的に不安定な錠剤をもたらし得る。
錠剤コアは種々の形状をとり得るが、中でも円形両平面又は円形両凸面、及び、卵形又は楕円形が好ましい。
フィルム・コーティング懸濁液を調製するために、フィルム・コーティングの必須成分及び任意成分を適切な溶媒に溶解する。本発明によると、溶媒として水を用いるのが好ましい。水を溶媒として用いる場合、フィルム・コーティング成分は、部分的に分散形態で存在する。
コーティング懸濁液ができ上がった後に、既に得られている錠剤コアを、適切なコーティング装置によって本技術分野において既知のコーティング方法と同様に、所望のフィルムでコーティングする。
次の実施例は、本発明の複数の製剤を説明するのに役立つ。これらは、本発明をその内容に制限することなく、可能な方法を一例として与えることを意図するだけである。
【０００８】
実施例１：
コア
タルサクリジンフマレート：                        ６１．２８７ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）：                  ９９．３６３ｍｇ
微結晶セルロース：                                ９０．４５０ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート：                  １３．５００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素：                            １．３５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                        ４．０５０ｍｇ
合計（コア）：                                    ２７０．００ｍｇ
フィルム・コーティング
ハイドロキシプロピルメチルセルロース：            ３．５００ｍｇ
ポリエチレングリコール４００：                      ０．３５０ｍｇ
二酸化チタン：                                    １．７５０ｍｇ
タルク：                                          １．３５８ｍｇ
酸化鉄（黄色）：                                  ０．０４２ｍｇ
合計（コーティング）：                            ７．０００ｍｇ

合計（フィルムコート錠）：                      ２７７．０００ｍｇ
【０００９】
実施例２：
コア
タルサクリジンフマレート：                          ５．１１ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）：                  ２０９．０９ｍｇ
微結晶セルロース：                                １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート：                  １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素：                              ３．４０ｍｇ
ステアリン酸：                                      ３．４０ｍｇ
合計（コア）：                                    ３４０．００ｍｇ
フィルム・コーティング
ハイドロキシプロピルメチルセルロース：            １．１４１６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００：                    １．４２６９ｍｇ
二酸化チタン：                                    １．５６９６ｍｇ
タルク：                                          ４．５６６２ｍｇ
メタクリル酸共重合体ユードラジット：              １．２８４３ｍｇ
合計（コーティング）：                            １０．０００ｍｇ

合計（フィルムコート錠）：                      ３５０．０００ｍｇ
【００１０】
実施例３：
コア
タルサクリジンフマレート：                          １０．２１ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）：                  ２０３．９９ｍｇ
微結晶セルロース：                                １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート：                    １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素：                              ３．４０ｍｇ
ステアリン酸：                                      ３．４０ｍｇ
合計（コア）：                                    ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様

合計（フィルムコート錠）：                        ３５０．０００ｍｇ
【００１１】
実施例４：
コア
タルサクリジンフマレート：                          ２０．４３ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）：                  １９３．７７ｍｇ
微結晶セルロース：                                １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート：                    １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素：                              ３．４０ｍｇ
ステアリン酸：                                      ３．４０ｍｇ
合計（コア）：                                    ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様

合計（フィルムコート錠）：                        ３５０．０００ｍｇ
【００１２】
実施例５：
コア
タルサクリジンフマレート：                          ４０．８６ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）：                  １７３．３４ｍｇ
微結晶セルロース：                                １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート：                    １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素：                              ３．４０ｍｇ
ステアリン酸：                                      ３．４０ｍｇ
合計（コア）：                                    ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様

合計（フィルムコート錠）：                        ３５０．０００ｍｇ
【００１３】
実施例６：
コア
タルサクリジンフマレート：                          ５１．０７ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）：                  １６３．１３ｍｇ
微結晶セルロース：                                １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート：                    １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素：                              ３．４０ｍｇ
ステアリン酸：                                      ３．４０ｍｇ
合計（コア）：                                    ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様

合計（フィルムコート錠）：                        ３５０．０００ｍｇ
【００１４】
実施例７：
コア
タルサクリジンフマレート：                          ６１．２９ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）：                  １５２．９１ｍｇ
微結晶セルロース：                                １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート：                    １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素：                              ３．４０ｍｇ
ステアリン酸：                                      ３．４０ｍｇ
合計（コア）：                                    ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様

合計（フィルムコート錠）：                        ３５０．０００ｍｇ
【００１５】
実施例８：
コア
タルサクリジンフマレート：                          ８１．７２ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）：                  １３２．４８ｍｇ
微結晶セルロース：                                １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート：                    １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素：                              ３．４０ｍｇ
ステアリン酸：                                      ３．４０ｍｇ
合計（コア）：                                    ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様

合計（フィルムコート錠）：                        ３５０．０００ｍｇ
【００１６】
実施例９：
コア
タルサクリジンフマレート：                          ４０．８６ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）：                    ６６．２４ｍｇ
微結晶セルロース：                                  ６０．３０ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート：                    ９．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素：                              ０．９０ｍｇ
ステアリン酸：                                      ２．７０ｍｇ
合計（コア）：                                    １８０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例１と同様

合計（フィルムコート錠）：                        １８５．０００ｍｇ
【国際公開パンフレット】
2004518710.tif 000003
2004518710.tif 000004
2004518710.tif 000005
2004518710.tif 000006
2004518710.tif 000007
2004518710.tif 000008
2004518710.tif 000009
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2004518710.tif 000011
2004518710.tif 000012
2004518710.tif 000013
2004518710.tif 000014
2004518710.tif 000015
2004518710.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004518710.tif 000017
【国際調査報告】
2004518710.tif 000018
2004518710.tif 000019
2004518710.tif 000020
2004518710.tif 000021
2004518710.tif 000022
2004518710.tif 000023