(57)【要約】本発明は、放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および放射性標識された灌流イメージング剤からなる新規な診断用組成物、かかる組成物からなる診断用キット、および放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および放射性標識された灌流イメージング剤を投与し、同時にＬＴＢ４受容体で結合した放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および放射性標識された灌流イメージング剤を検出することからなる哺乳類での同時イメージング法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および放射性標識された灌流イメージング剤を哺乳類に投与し；および
ｂ）該ＬＴＢ４受容体で結合する放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および放射性標識された灌流イメージング剤を同時に検出する
（該放射性標識された剤は、スペクトルで分離できるエネルギーを有する）
ことからなる、哺乳類における同時イメージング方法。
【請求項２】
炎症および臓器灌流の部位を同時にイメージングするのに用いられる、請求項１の方法。
【請求項３】
炎症および灌流異常の部位の診断および局在化に用いられる、請求項１の方法。
【請求項４】
虚血性組織傷害および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、請求項１の方法。
【請求項５】
虚血性組織傷害（例えば、再灌流傷害）、脆弱なプラーク、細菌性心内膜炎または心臓移植拒絶の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、請求項１の方法。
【請求項６】
脆弱なプラークおよび灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、請求項１の方法。
【請求項７】
心臓感染症および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、請求項１の方法。
【請求項８】
心臓移植拒絶および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、請求項１の方法。
【請求項９】
放射性標識された剤の検出をシンチグラフィイメージングにより行う、請求項１の方法。
【請求項１０】
放射性標識された剤の検出を照射検出プローブにより行う、請求項１の方法。
【請求項１１】
放射性標識された剤の検出をプラナーまたはリングガンマカメラにより行う、請求項１の方法。
【請求項１２】
該放射性標識されたＬＴＢ４結合剤と放射性標識された灌流イメージング剤の投与を同時に行う、請求項１の方法。
【請求項１３】
該放射性標識されたＬＴＢ４結合剤と放射性標識された灌流イメージング剤の投与を連続的に行う、請求項１の方法。
【請求項１４】
放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が相乗効果を示す量で投与される、請求項１の方法。
【請求項１５】
放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および該放射性標識された灌流イメージング剤の検出が、イメージの表示の精度を改善するよう高められる、請求項１の方法。
【請求項１６】
放射性標識された剤のエネルギーが、パルス高分析によってスペクトルで分離可能である、請求項１の方法。
【請求項１７】
放射性標識された剤のスペクトルエネルギーの差が＞１０Ｋｅｖである、請求項１の方法。
【請求項１８】
放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９５Ｔｃ、６２Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、および７５Ｂｒからなる群から選択されるラジオアイソトープで標識される、請求項１の方法。
【請求項１９】
ＬＴＢ４結合剤が、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍまたはＩ−１２３で標識される、請求項１の方法。
【請求項２０】
灌流イメージング剤が、Ｔｃ−９９ｍまたはＴｌ−２０１で標識される、請求項１の方法。
【請求項２１】
灌流イメージング剤が、ヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム（Ｉ）（９９ｍＴｃ−セスタミビ）、２１０Ｔｌ，９９ｍＴｃ−テトロホスミン、９９ｍＴｃ−フリホスミン、または９９ｍＴｃ−ＮＯＥＴである、請求項１の方法。
【請求項２２】
放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９５Ｔｃ、６２Ｃｕ、６７Ｇａ、および６８Ｇａからなる群から選択されるラジオアイソトープで標識された化合物に直接変換され得る試薬であって、該試薬が式：
Ｗｅ−Ｘ−Ｌｎ−Ｙ−Ｌｎ’−Ｃｈ、Ｗｅ−Ｘ−Ｌｎ（Ｌｎ’−Ｃｈ）−Ｙ、またはＺ−Ｌｎ’−Ｃｈ
［式中、
Ｗｅは群：
【化１】
2004512382.tif 000232
（式中、
Ａ１はＮ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり；
Ａ２およびＡ３は独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ａ４はＮまたはＣＲ３であり；
Ａ５はＯまたはＳであり；
Ａ６はＯ、ＣＨ２またはＳであり；
Ａ７はＣ−ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ａ８はＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣＨであり；
Ａ９はＮまたはＣＨであり；
ａおよびｂは二者選択される二重結合の位置を示し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜３個のＲ５で置換されるアリール、および０〜３個のＲ５で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、および０〜３個のＲ５で置換されるアリールの群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
またはＲ１およびＲ３がそれらが結合する原子と共に０〜３個のＲ５で置換される縮合したフェニル環を形成し；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−ＣＦ３の群から選択され；
Ｒ５は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるが；
ただし、Ａ１およびＡ２がＣＨ、Ａ３がＣ−Ｘ、およびＡ４がＣＲ３の場合、Ｒ１は１〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、および０〜３個のＲ５で置換されるアリールの群から選択される）
から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｌｎは構造式：
（ＣＲ８Ｒ９）ｇ−（Ｗ１）ｈ−（Ｍ１）ｋ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ’
（式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌは独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
Ｗ１は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’（ｐおよびｐ’は独立して１〜３）の群から選択され；
Ｍ１は、０〜３個のＲ１２で置換されるフェニル、０〜３個のＲ１２で置換されるヘテロ環、０〜３個のＲ１２で置換されるベンゾフェノン、および０〜３個のＲ１２で置換されるジフェニルエーテルの群から選択され；
Ｒ１２は独立して、Ｌｎ’への結合、−ＣＯＯＲ１３、０〜３個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、および０〜３個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択され；
Ｒ１３はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１４は独立して、Ｌｎ’への結合、及び−ＣＯＯＨの群から選択され；
ｇは０〜１０であり；
ｈは０〜３であり；
ｋは０〜１であり；
ｇ’は０〜５であるが；
ただし、ｈが０およびｋが０のとき、ｇは＞１であり；
また、Ｗ１がＯまたはＳおよびｋが０のとき、ｇ＋ｇ’≧１である）
を有する連結基であり；
ＹはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、またはテトラゾールから選択されるが；
ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４の０〜１個がＬｎ’への結合であり、これらの変異体の一つがＬｎ’への結合であるとき、ＹはＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはテトラゾールであり；
Ｌｎ’は構造式：
（Ｗ２）ｈ’−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｇ”−（Ｍ２）ｋ’−（Ｗ２）ｈ”−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｇ”’−（Ｗ２）ｈ”’
（式中、
Ｗ２は独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）Ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）Ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ”、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ’（式中、ａａは独立して各々アミノ酸であり、ｓ、ｓ’、ｓ”、ｔ、およびｔ’は独立して１〜１０である）の群から選択され；
Ｍ２は０〜３個のＲ１９で置換されるアリール、０〜３個のＲ１９で置換されるシクロアルキル、および０〜３個のＲ１９で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７ 及びＲ１８は独立して各々、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１９で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ１９で置換されるアリール、０〜３個のＲ１９で置換されるベンジル、および０〜３個のＲ１９で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、ＮＨＲ２０、Ｒ２０、およびＣｈへの結合の群から選択され；
Ｒ１９は独立して各々、ＣＯＯＲ２０、ＯＨ、ＮＨＲ２０、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ２０で置換されるアリール、０〜３個のＲ２０で置換されるヘテロ環、０〜１個のＲ２１で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ２１で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、およびＣｈへの結合の群から選択され；
Ｒ２０は独立して各々、Ｈ、０〜１個のＲ２１で置換されるアリール、０〜１個のＲ２１で置換されるヘテロ環、０〜１個のＲ２１で置換されるシクロアルキル、０〜１個のＲ２１で置換されるポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ２１で置換される炭水化物、０〜１個のＲ２１で置換されるシクロデキストリン、０〜１個のＲ２１で置換されるアミノ酸 、０〜１個のＲ２１で置換されるポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ２１で置換されるポリアザアルキル、０〜１個のＲ２１で置換されるペプチド（該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸からなる）、およびＣｈへの結合の群から選択され；
Ｒ２１はＣｈへの結合であり；
ｋ’は０〜２であり；
ｈ’は０〜２であり；
ｈ”は０〜５であり；
ｈ”’は０〜２であり；
ｇ”は０〜１０であり；
ｇ”’は０〜１０である）
を有する連結基であり；
Ｃｈは群：
【化２】
2004512382.tif 000233
【化３】
2004512382.tif 000234
【化４】
2004512382.tif 000235
（式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ８は独立して各々、ＮＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ２２、ＰＲ２２Ｒ２３、Ｐ（ＮＲ２４）Ｒ２５Ｒ２６、Ｐ（Ｏ）Ｒ２５Ｒ２６、およびＰ（Ｓ）Ｒ２５Ｒ２６の群から選択され；
Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアラルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアルカリールの群から選ばれるスペーサー基であり；
ＥａはＣ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ３〜Ｃ１４炭素環であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は各々独立して、Ｌｎ’への結合、水素、０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアラルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアルカリール、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロ環、および電子（ただし、Ｒ２２またはＲ２３の一つが電子のとき、他方も電子である）の群から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は独立して各々、Ｌｎ’への結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアラルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアルカリール、および０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロ環の群から選択され；
Ｒ２７は独立して各々、Ｌｎ’への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２８ａ、−ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８ａ、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｒ２８ａ、−ＳＯ３Ｈ、 −ＳＯ２Ｒ２８ａ、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）２、−Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２８、＝ＮＯＲ２８、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２８Ｒ２８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃｌ〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２８で置換されたアリール、および「Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環リングシステム」の群から選択され；
Ｒ２８、Ｒ２８ａ、およびＲ２９は独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、Ｃｌ〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルの群から選択される）
から選択される式を有する金属結合単位であり；
Ｚは群：
【化５】
2004512382.tif 000236
（式中、
Ａ１０はＮＲ４１または−Ｃ（Ｒ４１）＝ＣＨ−であり；
Ｒ３７はＣ（＝Ｏ）−Ｒ４２、ＣＨ＝ＣＲ４３Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４２の群から選択され；
Ｒ３８はＳＲ４４、ＳＣＨ２Ｒ４４、およびＳ（＝Ｏ）Ｒ４４の群から選択され；
Ｒ３９は、０〜３個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、および０〜３個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシの群から選択され；
Ｒ４０はＣ（＝Ｏ）−Ｒ４２であり；
Ｒ４１はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ４２はＬｎ’への結合であり；
Ｒ４３はＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルの群から選択され；
Ｒ４４は０〜４個のＲ４５で置換されたフェニルであり；
Ｒ４５は独立して各々、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＲ４６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４６、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、およびＮ（Ｒ４６）２の群から選択され；
Ｒ４６は独立して各々、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群から選択され；および
ｅは任意の二重結合の位置を示す）
から選択される］
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項２３】
Ｗｅが群：
【化６】
2004512382.tif 000237
［式中、
Ａ１はＮ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり；
Ａ２およびＡ３はＣＨであり；
Ａ４はＣＲ３であり；
Ａ５はＯであり；
Ａ６はＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、およびＣＦ３の群から選択され；
Ｒ５は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択される］
から選択され；
ＸがＯ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌが独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルを形成し；
Ｃｈが群：
【化７】
2004512382.tif 000238
［式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ８は独立して各々、ＮＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｓ、ＳＨ、ＯＨの群から選択され；
Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたシクロアルキル、および０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロ環の群から選ばれるスペーサー基であり；
ＥａはＣＨまたはＣ３〜Ｃ６炭素環であり；
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、Ｌｎ’への結合、水素、０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロ環、および電子（ただし、Ｒ２２またはＲ２３の一つが電子のとき）の群から選択され；
Ｒ２７は独立して各々、Ｌｎ’への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＣＨ２ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２８ａ、−ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８ａ、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｒ２８ａ、−ＳＯ３Ｈ、 −ＳＯ２Ｒ２８ａ、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）２、−Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２８、＝ＮＯＲ２８、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２８Ｒ２８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシの群から選択され；
Ｒ２８、Ｒ２８ａ、およびＲ２９は独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、およびＣｌ〜Ｃ６アルキルの群から選択される］
群から選択され；
Ｒ３９が、０〜１個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、および０〜１個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシの群から選択され；
Ｒ４３がＨであり；および
Ｒ４６が独立して各々、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、０〜２個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲ５で置換されるアリール、および０〜２個のＲ５で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ３が、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
またはＲ１およびＲ３がそれらが結合する原子と共に０〜２個のＲ５で置換される縮合したフェニル環を形成し；
Ｒ４が独立して、＝Ｏ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）の群から選択され；
Ｒ５が独立して、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択され；
ＸがＯ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌが独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ３アルキル群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルを形成し；
Ｗ１がＯであり；
Ｍ１が、０〜１個のＲ１２で置換されるフェニル、０〜１個のＲ１２で置換されるヘテロ環、０〜１個のＲ１２で置換されるベンゾフェノン、および０〜１個のＲ１２で置換されるジフェニルエーテルの群から選択され；
Ｒ１２が独立して、Ｌｎ’への結合、−ＣＯＯＲ１３、０〜１個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択され；
Ｍ２が０〜１個のＲ１９で置換されるアリール、０〜３個のＲ１９で置換されるシクロアルキル、および０〜１個のＲ１９で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｃｈが、
【化８】
2004512382.tif 000239
［式中、
Ｑ１およびＱ４はＳＨであり；
Ｑ２およびＱ３はＮＲ２２であり；
Ｅは独立して、ＣＨＲ２７、ＣＨ２ＣＨＲ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ２７、およびＣＨＲ２７Ｃ（＝Ｏ）の群から選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、０〜１個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルの群から選択され；および
Ｒ２７は独立して、ＨおよびＬｎ’への結合から選択される］
および、
【化９】
2004512382.tif 000240
［式中、
Ｅは結合であり；
Ｑ２はＮＨＲ２３（式中、Ｒ２３はＲ２７で置換されたヘテロ環であり、該ヘテロ環はピリジンおよびチアゾールから選択され、Ｒ２７はＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２８およびＣ（＝Ｏ）Ｒ２８から選択され、Ｒ２８はＬｎ’への結合である）である］
から選択され；
Ａ１０がＮＲ４１であり；
Ｒ３９が１個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシであり；および
Ｒ４５が独立して各々、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびＮＨ２の群から選択される、請求項２２の試薬。
【請求項２５】
該試薬が以下の群：
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ブチル］オキシ］フェノール；
２−［［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−［［［５−［［α−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］−リジン−ε−Ｎ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール，Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオエチル］−グリシンアミド接合体；
ベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］；
２−［［［５−［［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−４−スルホンアミジル］ベンジルアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール；
４−エチル−２−（５−ピラゾリル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール；
【化１０】
2004512382.tif 000241
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［［フェニルメチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール；
Ｎ−（（６−（（１−アザ−２−フェニルビニル）アミノ）（３−ピリジル））スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロパ−２−エナミド；
３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸プロピルエステル，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル−２−メチルプロパン酸エステル，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸；
Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２−スルファニルエチル）アミノ）−Ｎ−（２−スルファニルエチル）エタンアミド；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））−ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）−（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２，６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−プロピル−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボキサミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−ヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［４−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ブトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸；
Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス−Ｓ−（１−エトキシエチルメルカプト−アセチル）ペンタン酸エステル；
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−グリシン−α−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−アセチル−４−エチル−［５−［６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール；
２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール；
３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）プロパ−２−エナミド；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル））カルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）−プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）−ビニル）ベンゼンスルホン酸；
６−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）−ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸；
１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）−（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸；
１−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）エタン−１，２−ジカルボン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロパノイルアミノ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）スルホニル）−（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２，２−ジメチルヘキサンアミド；
４−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−カルバモイル）イソプロピル）ブタンアミド；
３−（４−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−プロポキシ）フェニル）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸；
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル （２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸；
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）酢酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）エタン−１，２−ジカルボン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；および
２−（｛２−［（（２Ｓ）−２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−｛４−［（｛［３−（２−｛２−［３−（５−｛５−［５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル］（５Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾリル）｝ペンタノイルアミノ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロピル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］フェニル｝プロピル）（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝−（カルボキシメチル）アミノ）酢酸、
から選択される、請求項２２の方法。
【請求項２６】
該放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が、
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３−スルホナトピリジン））（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ブチル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］−カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［α−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リジン−ε−Ｎ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３，５−ピリジンジカルボン酸）（２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３，５−ピリジンジカルボン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（イソニコチン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ニコチン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ヒドロキシエチルイソニコチンアミド）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（４−メチル−５−イミダゾールメタノール）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（４−メチル−５−チアゾールエタノール）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ピリジン）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（４−ピリジルエチルスルホン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロパ−２−エナミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，２−（５−カルバモイル（２−ピリジル）ジアゼニド）エチルエステル）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル−２−メチルプロパン酸エステル，２−（２（（５−カルバモイル（２−ピリジル）ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド，２−（２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（２−（２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カルボニル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ピリジン）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル （２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（ジアゼニド）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）−プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）−プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ジアゼニドニコチンアミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（６−［６−（６−ジアゼニドニコチンアミド）−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−グリシン−α−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（１−（３−（（６−（ジアゼニド）−（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）スルホニル）−（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（６−（（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（（６−（（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチル−ヘキシル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）酢酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル−（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイル）−２−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃＯ（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオラトエチル］−グリシンアミド）；
９９ｍＴｃＯ（Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス（メルカプトアセチル）ペンタン酸エステル）；および
１１１Ｉｎ（２−（｛２−［（（２Ｓ）−２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−｛４−［（｛［３−（２−｛２−［３−（５−｛５−［５−（４，６−ジフェニル−（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル］（５Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾリル）｝ ペンタノイルアミノ）−プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロピル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］フェニル｝プロピル）（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝−（カルボキシメチル）アミノ）アセテート）、
からなる群から選択される、請求項１による方法。
【請求項２７】
請求項２２の試薬および灌流イメージング剤からなるキット。
【請求項２８】
さらに還元剤からなる請求項２７のキット。
【請求項２９】
還元剤がスズ（ＩＩ）である、請求項２８のキット。
【請求項３０】
さらに１またはそれ以上の補助的なリガンドからなる、請求項２９のキット。
【請求項３１】
該補助的なリガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである、請求項３０のキット。
【請求項３２】
請求項１８の放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および灌流イメージング剤からなるキット。
【請求項３３】
さらに還元剤からなる、請求項３２のキット。
【請求項３４】
該還元剤がスズ（ＩＩ）である、請求項３３のキット。
【請求項３５】
さらに１またはそれ以上の補助的なリガンドからなる、請求項３４のキット。
【請求項３６】
該補助的なリガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである、請求項３５のキット。
【請求項３７】
請求項１８の放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および請求項２２の放射性標識された灌流イメージング剤からなるキット。
【請求項３８】
さらに還元剤からなる、請求項３７のキット。
【請求項３９】
還元剤がスズ（ＩＩ）である、請求項３８のキット。
【請求項４０】
さらに１またはそれ以上の補助的なリガンドからなる、請求項３９のキット。
【請求項４１】
該補助的なリガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである、請求項４０のキット。
【請求項４２】
さらに該剤の検出からのイメージングの形成からなる、請求項１の方法。
【請求項４３】
該イメージングが、体内の放射性標識された灌流剤の分布に関して、体内の放射性標識されたＬＴＢ４結合剤の局在化の解釈を容易にするため、並んで表示される、請求項４２の方法。
【請求項４４】
該イメージングが、体内の放射性標識された灌流剤の分布に関して、体内の放射性標識されたＬＴＢ４結合剤の局在化の解釈を容易にするため、オーバーレイされる、請求項４２の方法。
【請求項４５】
単一２核種イメージング法で、炎症および灌流異常の部位を診断し、および局在化する方法。
【請求項４６】
単一のイメージング法で虚血性組織傷害および灌流異常の部位を同時に検出し、局在化することからなる診断イメージング方法。
【請求項４７】
該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、請求項４６の方法。
【請求項４８】
単一２種イメージング法で、炎症および灌流異常の部位を診断し、および局在化する方法。
【請求項４９】
該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、請求項４８の方法。
【請求項５０】
単一２種イメージング法で、虚血性組織傷害（例えば、再灌流傷害）、脆弱なプラーク、細菌性心内膜炎または心臓移植の拒絶の部位を同時に検出し、および局在化することからなる診断イメージングの方法。
【請求項５１】
該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、請求項５０の方法。
【請求項５２】
単一イメージング法で、脆弱なプラークおよび灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化することからなる診断イメージングの方法。
【請求項５３】
該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、請求項５２の方法。
【請求項５４】
単一イメージング法で、心臓感染症および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化することからなる診断イメージングの方法。
【請求項５５】
該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、請求項５４の方法。
【請求項５６】
単一イメージング法で、心臓移植拒絶および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化することからなる診断イメージングの方法。
【請求項５７】
該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、請求項５６の方法。
【請求項５８】
放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、および７５Ｂｒからなる群から選択されるラジオアイソトープで標識された化合物に直接変換され得る試薬であり、該試薬が式：
Ｗｅ−Ｘ−Ｌｎ−Ｙ
［式中、
Ｗｅは群：
【化１１】
2004512382.tif 000242
（式中、
Ａ１はＮ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり；
Ａ２およびＡ３は独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ａ４はＮまたはＣＲ３であり；
Ａ５はＯまたはＳであり；
Ａ６はＯ、ＣＨ２またはＳであり；
Ａ７はＣ−ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ａ８はＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣＨであり；
Ａ９はＮまたはＣＨであり；
ａおよびｂは二者選択される二重結合の位置を示し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜３個のＲ５で置換されるアリール、および０〜３個のＲ５で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、および０〜３個のＲ５で置換されるアリールの群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
またはＲ１およびＲ３がそれらが結合する原子と共に０〜３個のＲ５で置換される縮合したフェニル環を形成し；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−ＣＦ３の群から選択され；
Ｒ５は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるが；
ただし、Ａ１およびＡ２がＣＨ、Ａ３がＣ−Ｘ、およびＡ４がＣＲ３の場合、Ｒ１は１〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、および０〜３個のＲ５で置換されるアリールの群から選択される）
から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｌｎは構造式：
（ＣＲ８Ｒ９）ｇ−（Ｗ１）ｈ−（Ｍ１）ｋ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ’
（式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌは独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
Ｗ１は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’（ｐおよびｐ’は独立して１〜３）の群から選択され；
Ｍ１は、０〜３個のＲ１２で置換されるフェニル、０〜３個のＲ１２で置換されるヘテロ環、０〜３個のＲ１２で置換されるベンゾフェノン、および０〜３個のＲ１２で置換されるジフェニルエーテルの群から選択され；
Ｒ１２は独立して、−ＣＯＯＲ１３、０〜３個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、および０〜３個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択され；
Ｒ１３はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１４は−ＣＯＯＨであり；
ｇは０〜１０であり；
ｈは０〜３であり；
ｋは０〜１であり；
ｇ’は０〜５であるが；
ただし、ｈが０およびｋが０のとき、ｇは＞１であり；
また、Ｗ１がＯまたはＳおよびｋが０のとき、ｇ＋ｇ’≧１である）
を有する連結基であり；および
ＹはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｏ，Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、またはテトラゾールから選択される］
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項５９】
Ｗｅが群：
【化１２】
2004512382.tif 000243
［式中、
Ａ１はＮ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり；
Ａ２およびＡ３はＣＨであり；
Ａ４はＣＲ３であり；
Ａ５はＯであり；
Ａ６はＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−ＣＦ３の群から選択され；
Ｒ５は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択される］
から選択され；
ＸがＯ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌが独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルを形成する、
請求項５８の方法。
【請求項６０】
Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、０〜２個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲ５で置換されるアリール、および０〜２個のＲ５で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ３が、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
またはＲ１およびＲ３がそれらが結合する原子と共に０〜２個のＲ５で置換される縮合したフェニル環を形成し；
Ｒ４が独立して、＝Ｏ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）の群から選択され；
Ｒ５が独立して、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択され；
ＸがＯ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌが独立して各々、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ３アルキルの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルを形成し；
Ｗ１がＯであり；
Ｍ１が、０〜１個のＲ１２で置換されるフェニル、０〜１個のＲ１２で置換されるヘテロ環、０〜１個のＲ１２で置換されるベンゾフェノン、および０〜１個のＲ１２で置換されるジフェニルエーテルの群から選択され；
Ｒ１２が独立して、−ＣＯＯＲ１３、０〜１個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択され；および
Ｍ２が０〜１個のＲ１９で置換されるアリール、０〜３個のＲ１９で置換されるシクロアルキル、および０〜１個のＲ１９で置換されるヘテロ環の群から選択される、請求項５８の試薬。
【請求項６１】
請求項５８の試薬および灌流イメージング剤からなるキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、感染症および炎症の診断に有用な新規な放射性医薬品、該放射性医薬品を調製するのに有用な試薬およびキット、患者の感染症および／または炎症の部位をイメージングする方法、およびかかる診断が必要な患者の感染症または炎症に関連する疾患を診断する方法を提供する。該放射性医薬品は、感染症および炎症の部位に集積した白血球の表面にあるロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）受容体と、インビボで結合する。本発明で提供される試薬は、また感染症および炎症に関連する疾患の治療にも有用である。
【０００２】
（背景技術）
局所的な感染症および炎症に関連する疾患の素早い診断は、現今未対応の臨床的な必要事項である。炎症は、体内の異常（例えば感染）の白血球による検出に起因する。白血球は活性化され、該異常の部位に引き寄せられる。該白血球が十分に活性化されるとき、白血球は脱顆粒して、タンパク質分解酵素、並びに化学走性濃度勾配および結果として新たな白血球の補充を生じる化学誘引物質を放出する。その結果、この部位に活性化した白血球の集中が起こる。この局在化により、外部から検出可能なラジオアイソトープで標識された白血球およびγ−シンチグラフィの使用によって、感染症および炎症に関連する疾患の診断方法が提供される。
【０００３】
このメカニズムを利用して感染症および炎症をイメージングする２つのアプローチがなされている。一つ目には、患者から白血球を単離し、ラジオアイソトープで白血球を標識し、次いで該患者に放射性標識した自己の白血球を再注入することが含まれる。このアプローチには、正常な白血球の数を減らすのが明らかな白血球の生物活性に基づく標識方法の効果、並びにハザードおよび患者の血液を取り扱う不便さを含むいくつかの欠点がある。二つ目のアプローチは、活性化した白血球にインビボで結合する放射性医薬品を、患者に注入することを含む。
【０００４】
インビボで標識するアプローチの例には、白血球の活性マーカーに対して向けられる放射性標識されたモノクローナル抗体またはそのフラグメントの使用がある［モーガンジュニアの特許（Ｍｏｒｇａｎ，Ｊｒ．，米国特許第５，３７６，３５６号）に記載］。白血球活性マーカーは、白血球の活性化までほとんどまたは全く発現しない白血球の表面上の抗原である。このアプローチには、診断学として多くのタンパク性の放射性医薬品の使用と関連する不利益、すなわち、一般的に遅い血液クリアランス（注入とイメージングの間の通過に、不便に長い時間かかりそれが許容されないなら、高いバックグランド活性が生じる）および異種タンパクに対する患者のアレルギー反応の可能性と関連する不利益がある。
【０００５】
これらの問題点については、活性化した白血球上の表面受容体にインビボで結合する放射性標識されたペプチドを用いることで、解消できると提案されている［フィッシュマンらの文献（Ｆｉｓｃｈｍａｎ ｅｔ． ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．， １９９４， ２４， ｐｐ １５４−１６８）］。Ｉｎ−１１１またはＴｃ−９９ｍで標識した化学走性ペプチドのｆＭＬＦは、実験動物モデルにおいて感染部位に集積することが示されている。しかしながら、該ペプチドのｆＭＬＦは白血球の元来のアゴニストであり、従って診断の放射性医薬品の臨床適用には制限があった。この制限には患者への重篤な有害効果（例えば、強力なアゴニストペプチドの少量の注入でさえ、白血球の活性化から生じる白血球数の急降下が起こる）の可能性が含まれる。
【０００６】
放射性標識された免疫グロブリンまたはそのフラグメントの使用を含む、さらに別のアプローチが、ロビンら［Ｒｕｂｉｎ ｅｔ． ａｌ． 米国特許第４，９２６，８６９号］によって記載されている。該免疫グロブリンは、循環系から感染症または炎症の部位の大きく拡張したタンパクスペースへの、標識した免疫グロブリンの漏れに起因する不特定のメカニズムによって、感染症または炎症の部位に集積する。しかしながら、これは上述のように、タンパク性物質の使用に関連する同様の不利益がある。
【０００７】
従って、薬物動態の改善、特に素早い血液クリアランスで、患者の重篤な副作用の原因とならない感染症および炎症をイメージングする新規な放射性医薬品が依然求められている。
【０００８】
ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）は、アラキドン酸から、５−リポキシゲナーゼおよびロイコトリエンＡ４加水分解酵素の作用により合成される。ＬＴＢ４は、多形核白血球（ＰＭＮ）、マクロファージ、マスト細胞、好塩基球およびＬＴＢ４表面受容体を有する各細胞のタイプがある単球によって放出される。内皮細胞、好酸球および血小板は、ＬＴＢ４を産生しない。ＬＴＢ４の表面受容体への結合は、ＰＭＮ、マクロファージおよび好酸球の化学走性を促進する。それはまた、ＰＭＮ凝集、ＰＭＮの血管内皮への付着およびＰＭＮ血管外遊出を引き起こす。
【０００９】
ＰＭＮ、マクロファージ、マスト細胞、好塩基球および単球と共にＬＴＢ４は、多様な組織における好まざる炎症反応（感染、組織損傷および一過性の虚血を含む）を含む様々な疾患に関係している。再灌流傷害および移植における拒絶の場合、ＬＴＢ４は、ＰＭＮ、マクロファージおよびマスト細胞と共に、これらの現象に関連する炎症プロセスにおける重要な役割をしていることが原因として示されている。さらに、ＰＭＮ、マクロファージ、マスト細胞、好塩基球と共にＬＴＢ４は、炎症性腸疾患の発生に中心的な役割をしている。炎症性腸疾患患者からの結腸粘膜擦過は、対応する正常の被験者からのものより、６倍のＬＴＢ４が産生する。従って、治療量以下のレベルでＬＴＢ４受容体と結合する放射性医薬品は、身体中の炎症性疾患のプロセスの素早い検出を可能である。
【００１０】
本発明において、ＬＴＢ４受容体への結合が可能な放射性医薬品が、感染症および炎症の部位をイメージングするのに有用であることが見出された。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、感染症および炎症の診断に有用な新規な放射性医薬品、該放射性医薬品を調製するのに有用な試薬およびキット、患者の感染症および／または炎症の部位をイメージングする方法、およびかかる診断が必要な患者の感染症または炎症に関連する疾患を診断する方法を提供する。該放射性医薬品は、感染症および炎症の部位に集積した白血球の表面にあるロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）受容体と、インビボで結合する。本発明の試薬は、また感染症および炎症に関連する疾患の治療にも有用である。
【００１２】
本発明の放射性医薬品は、小さな分子であり、よって放射性標識されたタンパク質または抗体に関連する不利益を受けない。アンタゴニストとして、該放射性医薬品は、副作用を産生するリスクを十分に減らす。本発明の放射性医薬品は、例えば腸炎症、原因不明の発熱、再灌流傷害および移植における拒絶のような、炎症性または感染の疾患の素早い検出に有用である。本発明の試薬は、感染症および炎症に関連する疾患の治療に有用である。
【００１３】
本発明はまた、心臓または脳の灌流剤のような灌流イメージング放射性医薬品と組合わせて、ＬＴＢ４をターゲットとするイメージング試薬を利用する、新規な２核種イメージング方法も提供する。本発明の２核種同時イメージング方法におけるイメージング剤の組合せは、臓器の血流および「再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症または関心の臓器における感染症のような疾患のプロセスに関連する炎症の部位」の同時イメージングに有用である。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
［１］態様では、本発明は、ａ）放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および放射性標識された灌流イメージング剤を哺乳類に投与し；および
ｂ）該ＬＴＢ４受容体で結合する放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および放射性標識された灌流イメージング剤を同時に検出する
（該放射性標識された剤は、スペクトルで分離できるエネルギーを有する）
ことからなる、哺乳類における同時イメージング方法を提供する。
【００１５】
［２］態様では、本発明は、炎症および臓器灌流の部位を同時にイメージングするのに用いられる、態様［１］の方法を提供する。
【００１６】
［３］態様では、本発明は、炎症および灌流異常の部位の診断および局在化に用いられる、態様［１］の方法を提供する。
【００１７】
［４］態様では、本発明は、虚血性組織傷害および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、態様［１］の方法を提供する。
【００１８】
［５］態様では、本発明は、虚血性組織傷害（例えば、再灌流傷害）、脆弱なプラーク、細菌性心内膜炎または心臓移植拒絶の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、態様［１］の方法を提供する。
【００１９】
［６］態様では、本発明は、脆弱なプラークおよび灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、態様［１］の方法を提供する。
【００２０】
［７］態様では、本発明は、心臓感染症および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、態様［１］の方法を提供する。
【００２１】
［８］態様では、本発明は、心臓移植拒絶および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化するのに用いられる、態様［１］の方法を提供する。
【００２２】
［９］態様では、本発明は、放射性標識された剤の検出をシンチグラフィイメージングにより行う、態様［１］の方法を提供する。
【００２３】
［１０］態様では、本発明は、放射性標識された剤の検出を照射検出プローブにより行う、態様［１］の方法を提供する。
【００２４】
［１１］態様では、本発明は、放射性標識された剤の検出をプラナー（ｐｌａｎａｒ）またはリングガンマカメラにより行う、態様［１］の方法を提供する。
【００２５】
［１２］態様では、本発明は、該放射性標識されたＬＴＢ４結合剤と放射性標識された灌流イメージング剤の投与を同時に行う、態様［１］の方法を提供する。
【００２６】
［１３］態様では、本発明は、該放射性標識されたＬＴＢ４結合剤と放射性標識された灌流イメージング剤の投与を連続的に行う、態様［１］の方法を提供する。
【００２７】
［１４］態様では、本発明は、放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が相乗効果を示す量で投与される、態様［１］の方法を提供する。
【００２８】
［１５］態様では、本発明は、放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および該放射性標識された灌流イメージング剤の検出が、イメージの表示の精度を改善するよう高められる、態様［１］の方法を提供する。
【００２９】
［１６］態様では、本発明は、放射性標識された剤のエネルギーが、パルス高分析によってスペクトルで分離可能である、態様［１］の方法を提供する。
【００３０】
［１７］態様では、本発明は、放射性標識された剤のスペクトルエネルギーの差が＞１０Ｋｅｖである、態様［１］の方法を提供する。
【００３１】
［１８］態様では、本発明は、放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９５Ｔｃ、６２Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、および７５Ｂｒからなる群から選択されるラジオアイソトープで標識される、態様［１〜１７］のいずれか一つの方法を提供する。
【００３２】
［１９］態様では、本発明は、ＬＴＢ４結合剤が、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍまたはＩ−１２３で標識される、態様［１〜１７］のいずれか一つの方法を提供する。
【００３３】
［２０］態様では、本発明は、灌流イメージング剤が、Ｔｃ−９９ｍまたはＴｌ−２０１で標識される、態様［１〜１７］のいずれか一つの方法を提供する。
【００３４】
［２１］態様では、本発明は、灌流イメージング剤が、ヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム（Ｉ）（９９ｍＴｃ−セスタミビ）、２１０Ｔｌ，９９ｍＴｃ−テトロホスミン、９９ｍＴｃ−フリホスミン、または９９ｍＴｃ−ＮＯＥＴである、態様［１〜１７］のいずれか一つの方法を提供する。
【００３５】
［２２］態様では、本発明は、放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９５Ｔｃ、６２Ｃｕ、６７Ｇａ、および６８Ｇａからなる群から選択されるラジオアイソトープで標識された化合物に直接変換され得る試薬であって、該試薬が式：
Ｗｅ−Ｘ−Ｌｎ−Ｙ−Ｌｎ’−Ｃｈ、Ｗｅ−Ｘ−Ｌｎ（Ｌｎ’−Ｃｈ）−Ｙ、またはＺ−Ｌｎ’−Ｃｈ
［式中、
Ｗｅは群：
【化１３】
2004512382.tif 000002
（式中、
Ａ１はＮ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり；
Ａ２およびＡ３は独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ａ４はＮまたはＣＲ３であり；
Ａ５はＯまたはＳであり；
Ａ６はＯ、ＣＨ２またはＳであり；
Ａ７はＣ−ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ａ８はＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣＨであり；
Ａ９はＮまたはＣＨであり；
ａおよびｂは二者選択される二重結合の位置を示し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜３個のＲ５で置換されるアリール、および０〜３個のＲ５で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、および０〜３個のＲ５で置換されるアリールの群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
またはＲ１およびＲ３がそれらが結合する原子と共に０〜３個のＲ５で置換される縮合したフェニル環を形成し；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−ＣＦ３の群から選択され；
Ｒ５は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるが；
ただし、Ａ１およびＡ２がＣＨ、Ａ３がＣ−Ｘ、およびＡ４がＣＲ３の場合、Ｒ１は１〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、および０〜３個のＲ５で置換されるアリールの群から選択される）
から選択され；
【００３６】
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｌｎは構造式：
（ＣＲ８Ｒ９）ｇ−（Ｗ１）ｈ−（Ｍ１）ｋ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ’
（式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌは独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
Ｗ１は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’（ｐおよびｐ’は独立して１〜３）の群から選択され；
Ｍ１は、０〜３個のＲ１２で置換されるフェニル、０〜３個のＲ１２で置換されるヘテロ環、０〜３個のＲ１２で置換されるベンゾフェノン、および０〜３個のＲ１２で置換されるジフェニルエーテルの群から選択され；
Ｒ１２は独立して、Ｌｎ’への結合、−ＣＯＯＲ１３、０〜３個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、および０〜３個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択され；
Ｒ１３はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１４は独立して、Ｌｎ’への結合、及び−ＣＯＯＨの群から選択され；
ｇは０〜１０であり；
ｈは０〜３であり；
ｋは０〜１であり；
ｇ’は０〜５であるが；
ただし、ｈが０およびｋが０のとき、ｇは＞１であり；
また、Ｗ１がＯまたはＳおよびｋが０のとき、ｇ＋ｇ’≧１である）
を有する連結基であり；
【００３７】
ＹはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、またはテトラゾールから選択されるが；
ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４の０〜１個がＬｎ’への結合であり、これらの変異体の一つがＬｎ’への結合であるとき、ＹはＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはテトラゾールであり；
Ｌｎ’は構造式：
（Ｗ２）ｈ’−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｇ”−（Ｍ２）ｋ’−（Ｗ２）ｈ”−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｇ”’−（Ｗ２）ｈ”’
（式中、
Ｗ２は独立して各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）Ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）Ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ”、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ’（式中、ａａは独立して各々アミノ酸であり、ｓ、ｓ’、ｓ”、ｔ、およびｔ’は独立して１〜１０である）の群から選択され；
Ｍ２は０〜３個のＲ１９で置換されるアリール、０〜３個のＲ１９で置換されるシクロアルキル、および０〜３個のＲ１９で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７ 及びＲ１８は独立して各々、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ１９で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ１９で置換されるアリール、０〜３個のＲ１９で置換されるベンジル、および０〜３個のＲ１９で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、ＮＨＲ２０、Ｒ２０、およびＣｈへの結合の群から選択され；
Ｒ１９は独立して各々、ＣＯＯＲ２０、ＯＨ、ＮＨＲ２０、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ２０で置換されるアリール、０〜３個のＲ２０で置換されるヘテロ環、０〜１個のＲ２１で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ２１で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、およびＣｈへの結合の群から選択され；
Ｒ２０は独立して各々、Ｈ、０〜１個のＲ２１で置換されるアリール、０〜１個のＲ２１で置換されるヘテロ環、０〜１個のＲ２１で置換されるシクロアルキル、０〜１個のＲ２１で置換されるポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ２１で置換される炭水化物、０〜１個のＲ２１で置換されるシクロデキストリン、０〜１個のＲ２１で置換されるアミノ酸 、０〜１個のＲ２１で置換されるポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ２１で置換されるポリアザアルキル、０〜１個のＲ２１で置換されるペプチド（該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸からなる）、およびＣｈへの結合の群から選択され；
Ｒ２１はＣｈへの結合であり；
ｋ’は０〜２であり；
ｈ’は０〜２であり；
ｈ”は０〜５であり；
ｈ”’は０〜２であり；
ｇ”は０〜１０であり；
ｇ”’は０〜１０である）
を有する連結基であり；
【００３８】
Ｃｈは群：
【化１４】
2004512382.tif 000003
【化１５】
2004512382.tif 000004
【化１６】
2004512382.tif 000005
（式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ８は独立して各々、ＮＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ２２、ＰＲ２２Ｒ２３、Ｐ（ＮＲ２４）Ｒ２５Ｒ２６、Ｐ（Ｏ）Ｒ２５Ｒ２６、およびＰ（Ｓ）Ｒ２５Ｒ２６の群から選択され；
Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアラルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアルカリールの群から選ばれるスペーサー基であり；
ＥａはＣ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ３〜Ｃ１４炭素環であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は各々独立して、Ｌｎ’への結合、水素、０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアラルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアルカリール、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロ環、および電子（ただし、Ｒ２２またはＲ２３の一つが電子のとき、他方も電子である）の群から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は独立して各々、Ｌｎ’への結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアラルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアルカリール、および０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロ環の群から選択され；
Ｒ２７は独立して各々、Ｌｎ’への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２８ａ、−ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８ａ、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｒ２８ａ、−ＳＯ３Ｈ、 −ＳＯ２Ｒ２８ａ、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）２、−Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２８、＝ＮＯＲ２８、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２８Ｒ２８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃｌ〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２８で置換されたアリール、および「Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環リングシステム」の群から選択され；
Ｒ２８、Ｒ２８ａ、およびＲ２９は独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、Ｃｌ〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルの群から選択される）
から選択される式を有する金属結合単位であり；
【００３９】
Ｚは群：
【化１７】
2004512382.tif 000006
（式中、
Ａ１０はＮＲ４１または−Ｃ（Ｒ４１）＝ＣＨ−であり；
Ｒ３７はＣ（＝Ｏ）−Ｒ４２、ＣＨ＝ＣＲ４３Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４２の群から選択され；
Ｒ３８はＳＲ４４、ＳＣＨ２Ｒ４４、およびＳ（＝Ｏ）Ｒ４４の群から選択され；
Ｒ３９は、０〜３個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、および０〜３個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシの群から選択され；
Ｒ４０はＣ（＝Ｏ）−Ｒ４２であり；
Ｒ４１はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ４２はＬｎ’への結合であり；
Ｒ４３はＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルの群から選択され；
Ｒ４４は０〜４個のＲ４５で置換されたフェニルであり；
Ｒ４５は独立して各々、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＲ４６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４６、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、およびＮ（Ｒ４６）２の群から選択され；
Ｒ４６は独立して各々、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群から選択され；および
ｅは任意の二重結合の位置を示す）
から選択される］
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩である、態様［１〜１７］のいずれか一つの方法を提供する。
【００４０】
［２３］態様では、本発明は、Ｗｅが群：
【化１８】
2004512382.tif 000007
［式中、
Ａ１はＮ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり；
Ａ２およびＡ３はＣＨであり；
Ａ４はＣＲ３であり；
Ａ５はＯであり；
Ａ６はＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、およびＣＦ３の群から選択され；
Ｒ５は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択される］
から選択され；
ＸがＯ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌが独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルを形成し；
Ｃｈが群：
【化１９】
2004512382.tif 000008
【化２０】
2004512382.tif 000009
［式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ８は独立して各々、ＮＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｓ、ＳＨ、ＯＨの群から選択され；
Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたシクロアルキル、および０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロ環の群から選ばれるスペーサー基であり；
ＥａはＣＨまたはＣ３〜Ｃ６炭素環であり；
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、Ｌｎ’への結合、水素、０〜３個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ２７で置換されたアリール、０〜３個のＲ２７で置換されたヘテロ環、および電子（ただし、Ｒ２２またはＲ２３の一つが電子のとき）の群から選択され；
Ｒ２７は独立して各々、Ｌｎ’への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＣＨ２ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２８ａ、−ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８ａ、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｒ２８ａ、−ＳＯ３Ｈ、 −ＳＯ２Ｒ２８ａ、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）２、−Ｎ（Ｒ２８）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２８、＝ＮＯＲ２８、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２８Ｒ２８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシの群から選択され；
Ｒ２８、Ｒ２８ａ、およびＲ２９は独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、およびＣｌ〜Ｃ６アルキルの群から選択される］
群から選択され；
Ｒ３９が、０〜１個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、および０〜１個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシの群から選択され；
Ｒ４３がＨであり；および
Ｒ４６が独立して各々、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される、態様［２２］の方法を提供する。
【００４１】
［２４］態様では、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、０〜２個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲ５で置換されるアリール、および０〜２個のＲ５で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ３が、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
またはＲ１およびＲ３がそれらが結合する原子と共に０〜２個のＲ５で置換される縮合したフェニル環を形成し；
Ｒ４が独立して、＝Ｏ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）の群から選択され；
Ｒ５が独立して、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択され；
ＸがＯ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌが独立して各々、Ｌｎ’への結合、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ３アルキル群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルを形成し；
Ｗ１がＯであり；
Ｍ１が、０〜１個のＲ１２で置換されるフェニル、０〜１個のＲ１２で置換されるヘテロ環、０〜１個のＲ１２で置換されるベンゾフェノン、および０〜１個のＲ１２で置換されるジフェニルエーテルの群から選択され；
Ｒ１２が独立して、Ｌｎ’への結合、−ＣＯＯＲ１３、０〜１個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択され；
Ｍ２が０〜１個のＲ１９で置換されるアリール、０〜３個のＲ１９で置換されるシクロアルキル、および０〜１個のＲ１９で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｃｈが、
【化２１】
2004512382.tif 000010
［式中、
Ｑ１およびＱ４はＳＨであり；
Ｑ２およびＱ３はＮＲ２２であり；
Ｅは独立して、ＣＨＲ２７、ＣＨ２ＣＨＲ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ２７、およびＣＨＲ２７Ｃ（＝Ｏ）の群から選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、０〜１個のＲ２７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルの群から選択され；および
Ｒ２７は独立して、ＨおよびＬｎ’への結合から選択される］
および、
【化２２】
2004512382.tif 000011
［式中、
Ｅは結合であり；
Ｑ２はＮＨＲ２３（式中、Ｒ２３はＲ２７で置換されたヘテロ環であり、該ヘテロ環はピリジンおよびチアゾールから選択され、Ｒ２７はＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２８およびＣ（＝Ｏ）Ｒ２８から選択され、Ｒ２８はＬｎ’への結合である）である］
から選択され；
Ａ１０がＮＲ４１であり；
Ｒ３９が１個のＲ４４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシであり；および
Ｒ４５が独立して各々、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびＮＨ２の群から選択される、態様［２２］の試薬を提供する。
【００４２】
［２５］態様では、本発明では、該試薬が以下の群：
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ブチル］オキシ］フェノール；
２−［［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸；
【００４３】
２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−［［［５−［［α−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］−リジン−ε−Ｎ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール，Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオエチル］−グリシンアミド接合体；
ベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］；
２−［［［５−［［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−４−スルホンアミジル］ベンジルアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸；
【００４４】
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール；
４−エチル−２−（５−ピラゾリル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール；
２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）−オキシ］ペンチル］−６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）−ベンゼンプロパン酸およびベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］との接合体；
６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシル−オキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸およびベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］との接合体；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［［フェニルメチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール；
Ｎ−（（６−（（１−アザ−２−フェニルビニル）アミノ）（３−ピリジル））スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロパ−２−エナミド；
【００４５】
３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸プロピルエステル，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル−２−メチルプロパン酸エステル，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸；
Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
【００４６】
２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２−スルファニルエチル）アミノ）−Ｎ−（２−スルファニルエチル）エタンアミド；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））−ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
【００４７】
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）−（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
【００４８】
３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２，６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
【００４９】
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−プロピル−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミドヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボキサミドヒドラゾン；
【００５０】
２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−ヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［４−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ブトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−スルホベンズアルデヒド ６−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾン；
２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸；
【００５１】
Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス−Ｓ−（１−エトキシエチルメルカプト−アセチル）ペンタン酸エステル；
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−グリシン−α−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸；
２−アセチル−４−エチル−［５−［６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール；
２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール；
３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）プロパ−２−エナミド；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル））カルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
【００５２】
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）−ビニル）ベンゼンスルホン酸；
６−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）−ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸；
１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）−（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸；
【００５３】
１−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）エタン−１，２−ジカルボン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロパノイルアミノ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）スルホニル）−（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２，２−ジメチルヘキサンアミド；
４−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−カルバモイル）イソプロピル）ブタンアミド；
３−（４−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−プロポキシ）フェニル）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸；
【００５４】
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル （２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸；
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）酢酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
【００５５】
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）エタン−１，２−ジカルボン酸；
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸；および
２−（｛２−［（（２Ｓ）−２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−｛４−［（｛［３−（２−｛２−［３−（５−｛５−［５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル］（５Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾリル）｝ペンタノイルアミノ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロピル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］フェニル｝プロピル）（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝−（カルボキシメチル）アミノ）酢酸、
から選択される、態様［２２］の方法を提供する。
【００５６】
［２６］態様では、本発明では、該放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が、９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３−スルホナトピリジン））（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ブチル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
【００５７】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］−カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［α−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リジン−ε−Ｎ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸）；
【００５８】
９９ｍＴｃ（トリシン）（３，５−ピリジンジカルボン酸）（２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３，５−ピリジンジカルボン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（イソニコチン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ニコチン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
【００５９】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ヒドロキシエチルイソニコチンアミド）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（４−メチル−５−イミダゾールメタノール）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（４−メチル−５−チアゾールエタノール）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ピリジン）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（４−ピリジルエチルスルホン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸）；
【００６０】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロパ−２−エナミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，２−（５−カルバモイル（２−ピリジル）ジアゼニド）エチルエステル）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル−２−メチルプロパン酸エステル，２−（２（（５−カルバモイル（２−ピリジル）ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド，２−（２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（２−（２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
【００６１】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カルボニル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
【００６２】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ピリジン）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
【００６３】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（ジアゼニド）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
【００６４】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニドニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ジアゼニドニコチンアミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（６−［６−（６−ジアゼニドニコチンアミド）−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド）；
【００６５】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−グリシン−α−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（１−（３−（（６−（ジアゼニド）−（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸）；
【００６６】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）スルホニル）−（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（６−（（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（（６−（（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチル−ヘキシル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）酢酸）；
【００６７】
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル−（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイル）−２−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）；
９９ｍＴｃＯ（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオラトエチル］−グリシンアミド）；
９９ｍＴｃＯ（Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス（メルカプトアセチル）ペンタン酸エステル）；および
１１１Ｉｎ（２−（｛２−［（（２Ｓ）−２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−｛４−［（｛［３−（２−｛２−［３−（５−｛５−［５−（４，６−ジフェニル−（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル］（５Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾリル）｝ ペンタノイルアミノ）−プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロピル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］フェニル｝プロピル）（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝−（カルボキシメチル）アミノ）アセテート）、
からなる群から選択される、態様［１〜２１］のいずれか一つによる方法を提供する。
【００６８】
［２７］態様では、本発明は、態様［２２〜２６］のいずれか一つの試薬および灌流イメージング剤からなるキットを提供する。
【００６９】
［２８］態様では、本発明は、さらに還元剤からなる態様［２７］のキットを提供する。
【００７０】
［２９］態様では、本発明は、還元剤がスズ（ＩＩ）である、態様［２８］のキットを提供する。
【００７１】
［３０］態様では、本発明は、さらに１またはそれ以上の補助的なリガンドからなる、態様［２９］のキットを提供する。
【００７２】
［３１］態様では、本発明は、該補助的なリガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである、態様［３０］のキットを提供する。
【００７３】
［３２］態様では、本発明は、態様［１８］の放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および灌流イメージング剤からなるキットを提供する。
【００７４】
［３３］態様では、本発明は、さらに還元剤からなる、態様［３２］のキットを提供する。
【００７５】
［３４］態様では、本発明は、該還元剤がスズ（ＩＩ）である、態様［３３］のキットを提供する。
【００７６】
［３５］態様では、本発明は、さらに１またはそれ以上の補助的なリガンドからなる、態様［３４］のキットを提供する。
【００７７】
［３６］態様では、本発明は、該補助的なリガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである、態様［３５］のキットを提供する。
【００７８】
［３７］態様では、本発明は、態様［１８］の放射性標識されたＬＴＢ４結合剤および態様［２２〜２６］のいずれか一つの放射性標識された灌流イメージング剤からなるキットを提供する。
【００７９】
［３８］態様では、本発明は、さらに還元剤からなる、態様［３７］のキットを提供する。
【００８０】
［３９］態様では、本発明は、還元剤がスズ（ＩＩ）である、態様［３８］のキットを提供する。
【００８１】
［４０］態様では、本発明は、さらに１またはそれ以上の補助的なリガンドからなる、態様［３９］のキットを提供する。
【００８２】
［４１］態様では、本発明は、該補助的なリガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである、態様［４０］のキットを提供する。
【００８３】
［４２］態様では、本発明は、さらに該剤の検出からのイメージングの形成からなる、態様［１］の方法を提供する。
【００８４】
［４３］態様では、本発明は、該イメージングが、体内の放射性標識された灌流剤の分布に関して、体内の放射性標識されたＬＴＢ４結合剤の局在化の解釈を容易にするため、並んで表示される、態様［４２］の方法を提供する。
【００８５】
［４４］態様では、本発明は、該イメージングが、体内の放射性標識された灌流剤の分布に関して、体内の放射性標識されたＬＴＢ４結合剤の局在化の解釈を容易にするため、オーバーレイされる、態様［４２］の方法を提供する。
【００８６】
［４５］態様では、本発明は、単一２核種イメージング法で、炎症および灌流異常の部位を診断し、および局在化する方法を提供する。
【００８７】
［４６］態様では、本発明は、単一のイメージング法で虚血性組織傷害および灌流異常の部位を同時に検出し、局在化することからなる診断イメージング方法を提供する。
【００８８】
［４７］態様では、本発明は、該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、態様［４６］の方法を提供する。
【００８９】
［４８］態様では、本発明は、単一２種イメージング法で、炎症および灌流異常の部位を診断し、および局在化する方法を提供する。
【００９０】
［４９］態様では、本発明は、該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、態様［４８］の方法を提供する。
【００９１】
［５０］態様では、本発明は、単一２種イメージング法で、虚血性組織傷害（例えば、再灌流傷害）、脆弱なプラーク、細菌性心内膜炎または心臓移植の拒絶の部位を同時に検出し、および局在化することからなる診断イメージングの方法を提供する。
【００９２】
［５１］態様では、本発明は、該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、態様［５０］の方法を提供する。
【００９３】
［５２］態様では、本発明は、単一イメージング法で、脆弱なプラークおよび灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化することからなる診断イメージングの方法を提供する。
【００９４】
［５３］態様では、本発明は、該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、態様［５２］の方法を提供する。
【００９５】
［５４］態様では、本発明は、単一イメージング法で、心臓感染症および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化することからなる診断イメージングの方法を提供する。
【００９６】
［５５］態様では、本発明は、該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、態様［５４］の方法を提供する。
【００９７】
［５６］態様では、本発明は、単一イメージング法で、心臓移植拒絶および灌流異常の部位を同時に検出し、および局在化することからなる診断イメージングの方法を提供する。
【００９８】
［５７］態様では、本発明は、該イメージング法がＣＴイメージング、超音波、およびシンチグラフィの群から選択される１またはそれ以上の方法である、態様［５６］の方法を提供する。
【００９９】
［５８］態様では、本発明は、放射性標識されたＬＴＢ４結合剤が、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、および７５Ｂｒからなる群から選択されるラジオアイソトープで標識された化合物に直接変換され得る試薬であり、該試薬が式：
Ｗｅ−Ｘ−Ｌｎ−Ｙ
［式中、
Ｗｅは群：
【化２３】
2004512382.tif 000012
（式中、
Ａ１はＮ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり；
Ａ２およびＡ３は独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ａ４はＮまたはＣＲ３であり；
Ａ５はＯまたはＳであり；
Ａ６はＯ、ＣＨ２またはＳであり；
Ａ７はＣ−ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ａ８はＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣＨであり；
Ａ９はＮまたはＣＨであり；
ａおよびｂは二者選択される二重結合の位置を示し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜３個のＲ５で置換されるアリール、および０〜３個のＲ５で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、および０〜３個のＲ５で置換されるアリールの群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
またはＲ１およびＲ３がそれらが結合する原子と共に０〜３個のＲ５で置換される縮合したフェニル環を形成し；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−ＣＦ３の群から選択され；
Ｒ５は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるが；
ただし、Ａ１およびＡ２がＣＨ、Ａ３がＣ−Ｘ、およびＡ４がＣＲ３の場合、Ｒ１は１〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシ、および０〜３個のＲ５で置換されるアリールの群から選択される）
から選択され；
【０１００】
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｌｎは構造式：
（ＣＲ８Ｒ９）ｇ−（Ｗ１）ｈ−（Ｍ１）ｋ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ’
（式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌは独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
Ｗ１は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’（ｐおよびｐ’は独立して１〜３）の群から選択され；
Ｍ１は、０〜３個のＲ１２で置換されるフェニル、０〜３個のＲ１２で置換されるヘテロ環、０〜３個のＲ１２で置換されるベンゾフェノン、および０〜３個のＲ１２で置換されるジフェニルエーテルの群から選択され；
Ｒ１２は独立して、−ＣＯＯＲ１３、０〜３個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、および０〜３個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択され；
Ｒ１３はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１４は−ＣＯＯＨであり；
ｇは０〜１０であり；
ｈは０〜３であり；
ｋは０〜１であり；
ｇ’は０〜５であるが；
ただし、ｈが０およびｋが０のとき、ｇは＞１であり；
また、Ｗ１がＯまたはＳおよびｋが０のとき、ｇ＋ｇ’≧１である）
を有する連結基であり；および
ＹはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｏ，Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、またはテトラゾールから選択される］
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩である、態様［１］の方法を提供する。
【０１０１】
［５９］態様では、本発明は、Ｗｅが群：
【化２４】
2004512382.tif 000013
［式中、
Ａ１はＮ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり；
Ａ２およびＡ３はＣＨであり；
Ａ４はＣＲ３であり；
Ａ５はＯであり；
Ａ６はＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−ＣＦ３の群から選択され；
Ｒ５は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択される］
から選択され；
ＸがＯ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌが独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルを形成する、
態様［５８］の方法を提供する。
【０１０２】
［６０］態様では、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、０〜２個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ４で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲ５で置換されるアリール、および０〜２個のＲ５で置換されるヘテロ環の群から選択され；
Ｒ３が、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
またはＲ１およびＲ３がそれらが結合する原子と共に０〜２個のＲ５で置換される縮合したフェニル環を形成し；
Ｒ４が独立して、＝Ｏ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）の群から選択され；
Ｒ５が独立して、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選択され；
ＸがＯ、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌｌが独立して各々、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ３アルキルの群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９またはＲ１０およびＲｌｌが結合して３〜６員のシクロアルキルを形成し；
Ｗ１がＯであり；
Ｍ１が、０〜１個のＲ１２で置換されるフェニル、０〜１個のＲ１２で置換されるヘテロ環、０〜１個のＲ１２で置換されるベンゾフェノン、および０〜１個のＲ１２で置換されるジフェニルエーテルの群から選択され；
Ｒ１２が独立して、−ＣＯＯＲ１３、０〜１個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル、０〜１個のＲ１４で置換されるＣ１〜Ｃ５アルコキシの群から選択され；および　Ｍ２が０〜１個のＲ１９で置換されるアリール、０〜３個のＲ１９で置換されるシクロアルキル、および０〜１個のＲ１９で置換されるヘテロ環の群から選択される、態様［５８］の試薬を提供する。
【０１０３】
［６１］態様では、本発明は、態様［５８］の試薬および灌流イメージング剤からなるキットを提供する。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、１０００ｎＭ未満のＬＴＢ４受容体への結合親和性を有する放射性医薬品に直接変換され得る新規な試薬を提供する。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、哺乳類の感染症および炎症の部位を検出する新規な方法で、放射性標識されたＬＴＢ４結合剤を該哺乳類に投与し、次いで照射検出プローブを用いて該部位を検出することからなる方法を提供する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、哺乳類の感染症および炎症の部位をイメージングする新規な方法で、放射性標識されたＬＴＢ４結合剤を該哺乳類に投与し、次いでプラナーまたはリングガンマカメラを用いて該部位をイメージングすることからなる方法を提供する。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、感染症および炎症に関連する哺乳類の疾患を診断する方法で、放射性標識されたＬＴＢ４結合剤を用いて該哺乳類をイメージングし、該疾患の存在を決定する方法を提供する。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、臓器灌流イメージング剤を用いた２核種イメージング、およびＬＴＢ４をターゲットにした本明細書に記載の放射性医薬品試薬を用いた炎症イメージングの新規な方法を提供する。臓器灌流および炎症の同時イメージングは、患者の単一のイメージングセッションにおいて、血流の変化および炎症の変化に関して、潜在的な疾患のより完全な評価を可能にする。この同時イメージング方法は、２つの分離したイメージングセッションで得られる灌流および炎症の一連の／連続的なイメージングよりも時間効率がよい。同時イメージング方法は放射線技術者およびイメージング技術者の作業時間を節約し、並びにイメージング機器が灌流および炎症のイメージングを得るのに用いられる時間を減らす。この方法はまた、２つの分離したイメージング方法の状態と比べ、動かないでいる被験者の必要な時間を減らすことで、患者の安楽を大きくする結果にもなる。さらに、同時に得られるプロセスは、事後にコ・レジストレーションされる（ｃｏ−ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ）一連のイメージングの状態に対して、患者における灌流および炎症のイメージングの空間的なレジストレーション（すなわち、オーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙ））における改善された精度を可能にする。このことは組織における灌流異常および炎症プロセスのよりよい空間的相互作用を可能にする（例えば、心臓における灌流不足のエリアを、冠動脈のアテローム硬化プラークなどに関する炎症の傷害の位置と比較する）。
【０１０９】
別の態様として、本発明は、単一のイメージング方法において、炎症および臓器の灌流の同時検出からなる、診断イメージング方法を提供する。より詳しくは、灌流イメージング剤および、イメージングできる成分（例えば、ガンマ線または陽電子放射ラジオアイソトープ、磁気共鳴イメージング成分、Ｘ線イメージング成分、または超音波イメージング成分）へ接合されるＬＴＢ４結合剤の同時検出および局在化からなる診断イメージング方法である。
【０１１０】
診断上の放射性核種からなるイメージング成分（すなわち、イメージングできるガンマ線または陽電子放射を有する放射性活性金属）が、放射イメージング造影剤として有用である。
【０１１１】
常磁性金属イオンからなるイメージング成分は、磁気共鳴イメージング造影剤として有用である。１またはそれ以上のＸ線吸収、または２０またはそれ以上原子番号の「重い」金属からなるイメージング成分は、Ｘ線造影剤として有用である。
【０１１２】
さらに、生体適合性の気体の微小気泡、液体担体、および界面活性剤の微粒子からなるイメージング成分は、超音波造影剤として有用である。
【０１１３】
ＬＴＢ４結合剤がＸ線イメージング成分と接合する別の好ましい態様として、該金属は、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒの群から選択される。
【０１１４】
Ｘ線イメージング成分においてよく用いられる重い原子はヨウ素である。最近、金属キレートからなるＸ線造影剤（Ｗａｌｌａｃｅ， Ｒ．， 米国特許第５，４１７，９５９号）および複数の金属イオンからなるポリキレート（Ｌｏｖｅ， Ｄ．， 米国特許第５，６７９，８１０号）が発表されている。さらに最近、多核性群複合体が、Ｘ線造影剤として発表されている（米国特許第５，８０４，１６１号， ＰＣＴ Ｗ０９１／１４４６０， および ＰＣＴ ＷＯ ９２／１７２１５）。
【０１１５】
本発明のＸ線造影イメージング成分は、Ｘ線吸収するかまたは重い（２０またはそれ以上原子番号）１またはそれ以上の金属に付いた、１またはそれ以上のＬＴＢ４結合剤からなる。Ｘ線造影剤においてよく用いられる重い原子はヨウ素である。最近、金属キレートからなるＸ線造影剤（Ｗａｌｌａｃｅ， Ｒ．， 米国特許第５，４１７，９５９号）および複数の金属イオンからなるポリキレート（Ｌｏｖｅ， Ｄ．， 米国特許第５，６７９，８１０号）が発表されている。さらに最近、多核性群複合体が、Ｘ線造影剤として発表されている（米国特許第５，８０４，１６１号， ＰＣＴ Ｗ０９１／１４４６０， および ＰＣＴ ＷＯ ９２／１７２１５）。
【０１１６】
ＬＴＢ４結合剤が本発明のＭＲＩイメージング成分に接合する別の好ましい態様として、１またはそれ以上の常磁性金属イオンに付いた１またはそれ以上のＬＴＢ４結合剤からなる。該常磁性金属イオンは、金属複合体または金属酸化体粒子の形態で存在する。米国特許第５，４１２，１４８号および第５，７６０，１９１号は、ＭＲＩ造影剤の使用において常磁性金属イオンのキレートの例が記載されている。米国特許第５，８０１，２２８号、米国特許第５，５６７，４１１号、および米国特許第５，２８１，７０４号は、ＭＲＩ造影剤の使用において１より多くの（複数の）常磁性金属イオンを複合するのに有用なポリキレートの例が記載されている。米国特許第５，５２０，９０４号は、ＭＲＩ造影剤の使用において常磁性金属イオンからなる微粒子組成が記載されている。
【０１１７】
ＬＴＢ４結合剤が超音波造影イメージング成分と接合する別の好ましい態様として、本発明は、生体適合性の気体の微小気泡、液体担体、および界面活性剤の微粒子に付くまたは組み込まれる複数のＬＴＢ４結合剤からなる。この文において、液体担体の用語は水溶液を意味し、界面活性剤の用語は溶液の表面張力を減らすあらゆる両親媒性の物質を意味する。界面活性微粒子を形成する適当な界面活性剤のリストはＥＰ０７２７２２５Ａ２に開示されており、これは本明細書に引用される。界面活性微粒子の用語は、ナノ微粒子、リポソーム、小胞などを含む。生体適合性の気体は、空気、またはＣ３〜Ｃ５ペルフルオロアルカンのようなフッ化炭素（エコー輝度の違いを与え、従って超音波イメージングに造影を与える）であり得る。該気体は、適宜連結基を介して、ＬＴＢ４結合剤と結合するよう被包されまたは微粒子に包含される。該結合は、共有結合、イオン結合またはファンデルワールス力によって行い得る。かかる造影イメージング成分の特定の例には、ペプチド、ポリペプチドまたはペプチド擬態と結合する複数の腫瘍脈管構造（ｔｕｍｏｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）受容体の付いた、脂肪被包されたペルフルオロ炭素を含む。
【０１１８】
いずれかの置換基またはいずれの式において改変部分が１つ以上ある場合には、各々の定義はすべての他の存在のそれの定義から独立している。従って、例えば基が０〜２個のＲ５２で置換されている場合には、該基は適宜２個以下のＲ５２で置換されており、各Ｒ５２は独立して、可能なＲ５２について定義したリストから選ばれる。また、例えば基：−Ｎ（Ｒ５３）２基については、Ｎ上の２つのＲ５３置換基の各々は独立して、可能なＲ５３について定義したリストから選ばれる。組み合わせにより安定な化合物を与える場合においてだけ、置換および／または改変の組み合わせが許容され得る。
【０１１９】
「試薬」とは、本発明の放射性医薬品に直接に変換することができる本発明の化合物を意味する。試薬は、本発明の放射性医薬品の調製に直接に使用することができたり、あるいは本発明のキット中の成分であり得る。
【０１２０】
用語「結合剤」とは、ＬＴＢ４に対するアフィニティーを有したり、該受容体と結合することができる本発明の放射性医薬品を意味する。本発明の結合剤は、Ｋｉが＜１０００ｎＭを有する。
【０１２１】
本明細書における「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な診断剤ヘの製剤化に対して耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【０１２２】
本明細書に使用する用語「置換された」とは、示した原子または基の通常の原子価を超えることなく、置換で安定な化合物を生ずるという条件で、デザインされた原子または基上の１つ以上の水素原子が示した基からの選択物で置き換わることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２つの水素原子は置き換わっている。
【０１２３】
本明細書において使用する「結合」とは、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
【０１２４】
本明細書で使用する用語「塩」とは、水素イオンまたはヒドロキシルイオンを除くイオンを与えるいずれの物質と同じように、文献（ｔｈｅ ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ６５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌａ， １９８４）において定義されている通りに使用する。
【０１２５】
本明細書で使用する「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する；本明細書で使用する「シクロアルキル」または「炭素環」とは、飽和および一部不飽和のリング基を含むことを意図し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルのようなモノ−、ビ−またはポリ−環リングシステムを含む；「ビシクロアルキル」とは、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタンなどのような飽和二環リング基を含むことを意図する。
【０１２６】
本明細書で使用する用語「アルケン」または「アルケニル」とは、特定の数の炭素原子を有する式ＣｎＨ２ｎ−１の分枝鎖および直鎖の基の両方を含むことを意図する。
【０１２７】
本明細書で使用する用語「アルキン」または「アルキニル」とは、特定の数の炭素原子を有する式ＣｎＨ２ｎ−３の分枝鎖および直鎖の基の両方を含むことを意図する。
【０１２８】
本明細書で使用する用語「アリール」または「芳香性残基」とは、置換されるときいずれの位置でも置換され得るフェニルまたはナフチルを意味すると意図する。
【０１２９】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環リングシステム」とは、安定な５〜７員の単環または二環、または７〜１４員の二環または三環のヘテロ環リングであって、飽和、一部不飽和もしくは芳香族であり、炭素原子および１〜４個のヘテロ原子（これは独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）からなり、該窒素原子および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜四級化されていてもよく、上で定義したヘテロ環リングのいずれかはベンゼン環と縮合しているいずれかの二環式基を含有する環を意味すると意図する。該ヘテロ環リングはいずれかのヘテロ原子または炭素原子上でのぶら下がり基と結合して、安定な構造を与えることができる。本明細書に記載するヘテロ環リングは、生じた化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換され得る。かかるヘテロ環の例は、ベンゾピラニル、チアジアジン、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドレン、キノリン、イソキノリニルまたはベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドン、２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン、アゾシン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、および１，３，５−トリアジンを含む）、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアンセレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、キサントン、フェノキサンチン、２Ｈ−ピロール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール（１，２，４−および１，３，４−オキサゾールを含む）、イソキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、４ａＨ−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ペルイミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、イソクロマン、クロマン、クロマノン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、キヌクリジン、またはモルホリンが含まれるが、ただしこれらに限らない。また、例えば上記へテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物が含まれる。
【０１３０】
本明細書で使用する用語「アルカアリール」とは、炭素数が１〜１０個のアルキル基を有するアリール基を意味する。用語「アルアルキル」とは、アリール基を有する、炭素数が１〜１０個のアルキル基を意味する。用語「アリールアルカアリール」とは、アリール基を有する、炭素数が１〜１０個のアルキル基を有するアリール基を意味する。そして、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロ環を有する、炭素数が１〜１０個のアルキル基を意味する。
【０１３１】
「ポリアルキレングリコール」とは、分子量が約５０００より低く、ヒドロキシまたはアルキルエーテル部分のいずれかで終結したポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリブチレングリコールである。
【０１３２】
「炭水化物（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）」とは、ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールもしくは酸、またはそれらの誘導体であって、アセタールタイプの重合連結基を有するそれのポリマーを含む。
【０１３３】
「シクロデキストリン」とは、環状のオリゴ糖である。シクロデキストリンとは、例えばα−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、硫酸化−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリンおよび硫酸化−γ−シクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
本明細書において使用する用語「ポリカルボキシアルキル」とは、２〜約１００個の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味する。用語「ポリアザアルキル」とは、２〜約１００個の炭素原子を有し、且つ複数のアミン基によって中断されているかまたは置換されている、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
【０１３５】
「還元剤」とは、比較的非反応性で高酸化状態の化合物として通常得られる放射性核種と反応する化合物であって、電子を該放射性核種ヘ移動させることにより、その酸化状態を低下させ、その結果より反応性を起こさせる化合物である。放射性医薬品の調製においておよび該放射性医薬品の調製に有用な診断用キットにおいて有用な還元剤は、例えば塩化スズ、フッ化スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィンおよび銅（Ｉ）もしくは鉄（ＩＩ）塩を含むが、これらに限定されない。他の還元剤は、ブロダックらの文献［Ｂｒｏｄａｃｋ ｅｔ． ａｌ．， ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ９４／２２４９６］（これは、本明細書に引用される）に記載されている。
【０１３６】
「運搬リガンド」とは、望まない副反応を防止するのに十分に安定であるが、放射性医薬品に変換するのに十分に反応活性である放射性核種との中間体の複合体を形成するリガンドである。該中間体の複合体の形成は速度論的であることが好ましく、一方で放射性医薬品の形成は熱力学的であることが好ましい。放射性医薬品の調製において且つ該放射性医薬品の調製に有用な診断用キットにおいて有用な運搬リガンドとは、例えばグルコン酸、グルコヘプタン酸、マンニトール、グルカル酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸、ピロリン酸およびメチレンジホスホン酸を含むが、これらに限定されない。通常、運搬リガンドは酸素供与性原子または窒素供与性原子を含む。
【０１３７】
用語「供与性原子」とは、化学結合によって金属と直接に結合している原子を意味する。
【０１３８】
「付属リガンド（ａｎｃｉｌｌａｒｙ）」または「補助リガンド（ｃｏ−ｌｉｇａｎｄ）」とは、製造の間に放射性医薬品に取り込まれるリガンドである。それらは、該試薬のキレート因子または放射性核種結合単位とともに、放射性核種の配位圏を完全なものとするように機能する。２成分のリガンドシステムを含む放射性医薬品については、総計で２種類のリガンドであるキレート因子または結合単位が存在するという条件で、該放射性核種の配位圏は、「１またはそれ以上の試薬、および１またはそれ以上の付属リガンドまたは補助リガンド」から由来の１またはそれ以上のキレート因子または試薬由来の結合単位から構成される。例えば、「１つの試薬、および同一の付属リガンドまたは補助リガンドの２つ」から由来の１つのキレート因子または結合単位からなる放射性医薬品、および「１つ若しくは２つの試薬、および１つの付属リガンドまたは補助リガンド」から由来の２つのキレート因子または結合単位からなる放射性医薬品は、共に２成分のリガンドシステムからなると考えられる。３成分のリガンドシステムを含む放射性医薬品の場合には、総計で３種類のリガンド、キレート因子または結合単位が存在するという条件で、放射性核種の配位圏は、「１つまたはそれ以上の試薬、および１つまたはそれ以上の２つの異なる種類の付属リガンドまたは補助リガンド」から由来の１つまたはそれ以上のキレート因子または結合単位から構成される。例えば、１つの試薬、および２つの異なる付属リガンドまたは補助リガンドから由来の１つのキレート因子または結合単位からなる放射性医薬品は、３成分のリガンドシステムを含むと考えられる。
【０１３９】
放射性医薬品の調製において、および該放射性医薬品の調製に有用な診断用キットにおいて有用な付属リガンドまたは補助リガンドは、１つまたはそれ以上の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、ヒ素、セレンおよびテルル供与性原子からなる。リガンドは、放射性医薬品の製造における移動リガンドであり得て、そしてまた別の放射性医薬品における付属リガンドまたは補助リガンドとしても機能する。リガンドを移動リガンド、付属リガンドまたは補助リガンドと呼ぶかどうかは、該リガンドが放射性医薬品における放射性核種の配位圏に残っているかどうかによる。すなわち、「放射性核種および、試薬のキレート因子または結合単位」の配位化学によって決まる。
【０１４０】
「キレート因子（ｃｈｅｌａｔｏｒ）」または「結合単位（ｂｏｎｄｉｎｇ ｕｎｉｔ）」とは、１つまたはそれ以上の供与性原子で化学結合を形成することによって金属放射性核種と結合する試薬上の分子または基である。
【０１４１】
用語「結合部位」とは、生物学的に活性な分子と結合するインビボまたはインビトロでの部位を意味する。
【０１４２】
「診断用キット」または「キット」とは成分の集合からなり、このものは該放射性医薬品を製造するために臨床的または薬学的な設定において実施しているエンドユーザーによって使用される１つまたはそれ以上のバイアル中での製剤と呼ばれる。該キットは、実施しているエンドユーザーが購入可能なものを除き、該放射性医薬品を製造し、使用するのに必要とされる全ての成分、例えば注射用の水または生理食塩水、放射性核種の溶液、放射性医薬品の製造時にキットを加熱するための装置、必要であれば患者に放射性医薬品を投与するのに必要な装置（例えば、シリンジ、並びに遮蔽装置および画像診断装置）を提供する。
【０１４３】
「緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒ）」とは、該放射性医薬品の製造時および合成時に、該キットのｐＨを調整するのに用いられる化合物である。
【０１４４】
「凍結乾燥剤」とは、凍結乾燥のために好ましい物理的な性質（例えば、ガラス転移温度）を有する成分であって、このものは診断用キットに加えて、凍結乾燥用キットの全成分の組み合わせの物理的な性質を改善する。
【０１４５】
「安定化剤」とは、合成後の放射性医薬品を安定化するためまたは使用する前の該キットの有効期間を延ばすかのいずれかのために、該放射性医薬品または該診断用キットヘ加える成分である。安定化剤は、抗酸化剤、還元剤またはラジカル捕捉剤であり得て、このものは他の成分または放射性医薬品を分解する種と優先的に反応させることによって安定性を改善することができる。
【０１４６】
「可溶化剤」とは、放射性医薬品の合成に必要な媒質中で、１つまたはそれ以上の他の成分の溶解度を改善する成分である。
【０１４７】
「静菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔ）」とは、使用前の貯蔵中、または診断用キットを用いて放射性医薬品を製造後のいずれかの間で、該診断用キット中での細菌の増殖を抑制する成分である。
【０１４８】
用語「２核種イメージング」とは、スペクトルで分離可能なガンマ線を放射する（ＰＥＴを含む）２つのアイソトープ（アイソトープの一つはＬＴＢ４をターゲットとする放射性医薬品に付き、他方のアイソトープは臓器の灌流イメージング放射性医薬品に付く）を、同時シンチグラフィイメージングを意味する。
【０１４９】
用語「灌流イメージング剤」とは、臓器（例えば、心臓、能、腎臓）内に、該臓器の局所の血流パターンに比例して分布し、シンチグラフィイメージングを可能にして、該臓器の関係する灌流の映像を表わしたものが得られるような放射性医薬品を意味する。
【０１５０】
用語「内皮傷害の部位」とは、内皮細胞が機械的、血行力学的または生化学的手段で損傷されるような血管内皮の位置を意味する。
【０１５１】
用語「脆弱なプラークの部位」とは、その内皮が損傷され、局在化された細胞炎症プロセスが続いている、活性なアテローム性動脈硬化症の血管の領域を意味する。
【０１５２】
一つの態様として、本発明は放射性標識されたＬＴＢ４アンタゴニスト放射性医薬品である。該放射性標識は、哺乳類に放射性標識されたＬＴＢ４アンタゴニストを注入した身体の外で検出し得る発光を有する適当なラジオアイソトープである。ガンマカメラを用いた検出は、放射性医薬品と結合するＬＴＢ４受容体を有する白血球の局在化のエリアをイメージングすることとなる。ＬＴＢ４アンタゴニスト放射性医薬品をデザインする我々のアプローチは、可能な治療の利用性を有する既知の化合物において共通の形態と同一視されるものであり、また我々が開発したＬＴＢ４受容体の三次元マップによって補助され、かかる形態を有する放射性医薬品をデザインした。
【０１５３】
多くの治療用のＬＴＢ４化合物が知られている。これらは広く様々な構造のタイプを示す。これらの化合物の多くによって形作られるある類似性は、柔軟な結合基でつながった、分子のイースタンおよびウェスタンエンド（ｅａｓｔｅｒｎ ａｎｄ ｗｅｓｔｅｒｎ ｅｎｄ）としての文献に記載された、その分子のキーになる２つの領域の存在である。ＬＴＢ４アンタゴニストの最近のレビューには、ジュリックらの文献［Ｄｊｕｒｉｃ ｅｔ． ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， １９９２， １７， ｐｐ ８１９−８３０； Ｃｏｈｅｎ， Ｎ． ａｎｄ Ｙａｇａｌｏｆｆ， Ｋ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， １９９４， ３， ｐｐ． １３−２２； および Ｂｒｏｏｋｓ， Ｃ． ａｎｄ Ｓｕｍｍｅｒｓ， Ｊ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９， ｐｐ ２６２９−２６５４］が含まれており、これらの開示はそっくり本明細書に引用される。
【０１５４】
我々は放射性標識されたＬＴＢ４アンタゴニストをデザインする２つの概念を明らかにした。１つ目の概念において、ラジオアイソトープ結合単位は、該ラジオアイソトープに束縛される場合でさえ、該受容体部位への該化合物の結合に関するような方法で、該構造に組み込まれる。２つ目の概念において、ラジオアイソトープ結合単位は、認識部位の一部でなく、その存在が該受容体への該化合物の結合を害することがないように認識部位から十分に移動している該分子上の部位に組み込まれる。
【０１５５】
第一の概念の例は、可能な治療のＬＴＢ４アンタゴニストのイースタンまたはウェスタンエンドのいずれかが、Ｔｃ−９９ｍまたは放射性ハロゲン置換基と結合する適当な放射性核種の結合単位と置き換わるようなＬＴＢ４放射性医薬品をデザインすることである。スキーム１に、可能な治療のＬＴＢ４アンタゴニスト（Ｉ）を示す。これらは該ＬＴＢ４受容体に対して強い親和性を有する（ソウヤーらの文献［Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８， ４４１１−３２］）。（Ｉ）において、該テトラゾール置換基は、水素結合受容体として機能し、それによって該受容体への該化合物の結合を促進する。該テトラゾールがないと、該化合物はＬＴＢ４受容体に対する親和性（７ μＭ）を有さない。スキーム１にはまた、Ｔｃ−９９ｍで標識されたＬＴＢ４受容体アンタゴニストである放射性医薬品（ＩＩ）がある。この放射性医薬品において、（Ｉ）の該テトラゾール基は、Ｔｃに複合体を形成するＨＹＮＩＣ金属キレート因子（該配位圏が２つの付属リガンドで完結する）で置き換わっている。（ＩＩ）はＬＴＢ４ 受容体について良好な活性を保持している。適当な還元剤と適当な付属リガンドの存在下、Ｔｃ−９９ｍとの（Ｉｉａ）の反応によって、ヒドラゾン保護したヒドラゾニコチンアミド基が付いている試薬（Ｉｉａ）から、（ＩＩ）は調製することができる。（Ｉｉａ）はＬＴＢ４に対する非常に強力な親和性を保持している（Ｉの３ｎＭに比してＫｉ＝８ｎＭ）。
スキーム１
【化２５】
2004512382.tif 000014
【化２６】
2004512382.tif 000015
【０１５６】
第２のアプローチの例をスキーム２に示した。化合物ＩＩＩは活性ＬＴＢ４アンタゴニストである（Ｋｉ＝４１ｎＭ）。この化合物は本発明の試薬に組み込まれている。この化合物は、該チロシン部分の水酸基との、３炭素連結鎖を介してヒドラゾン保護したヒドラジノニコチンアミド基の共役が行われ、本発明のＴｃ−９９ｍ放射性医薬品を調製する試薬である試薬ＩＶを提供する。Ｋｉ＝５２ｎＭを有する試薬（ＩＶ）は、本質的には（ＩＩＩ）と同じＬＴＢ４への親和性を有する。試薬ＩＶは後述の方法を用いて、放射性標識された類似体に容易に変換される。
【０１５７】
（ＩＩＩ）のチロシン芳香環もまた本発明の放射性医薬品を形成するのにヨウ素で放射性標識され得る。
スキーム２
【化２７】
2004512382.tif 000016
【化２８】
2004512382.tif 000017
【０１５８】
上記で示した化合物ＩｉａおよびＩＶの本発明の試薬において、３つの共通する構造上の形態は、水素結合受容体であるフェノール酸素またはピリジン窒素のいずれか、および芳香環置換基からなるウェスタンエンド；スペーサーまたは連結鎖；および水素結合受容体であるカルボニル酸素からなるイースタンエンドである。ウェスタンエンド部分の別のいくつかの例をスキーム３に示す。
スキーム３
【化２９】
2004512382.tif 000018
【０１５９】
スペーサーまたは連結鎖の別のいくつかの例には、直鎖または分枝鎖のいずれかの非環式アルキルおよびヘテロシクロアルキルが含まれる。適宜第２のスペーサーまたは連結鎖、およびキレート因子または金属結合単位がついたイースタンエンドの別のいくつかの例をスキーム４に示す。
スキーム４
【化３０】
2004512382.tif 000019
【０１６０】
第２のスペーサーまたは連結鎖は、薬物動態的修飾因子を本発明の放射性医薬品に組み入れる方法を提供する。該薬物動態的修飾因子は、注入した放射性医薬品の白血球に結合しなかった部分の生物分布を制御するのに機能する。広く様々な官能基が薬物動態的修飾因子として機能でき、それには炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸、およびシクロデキストリンが含まれるが、これらに限らない。該修飾因子は一般的に、酸素および窒素から選択される複数の原子で特徴付けられ、放射性医薬品への高い親水性を提供し、従って血液クリアランス速度および排出経路に影響を与え得る。好ましい薬物動態的修飾因子は、適切な血液クリアランスおよび高い腎排泄を生ずるものである。
【０１６１】
本発明の他の放射性医薬品は、適宜スペーサーまたは連結鎖、およびキレート因子または金属結合単位がついた、より小型のＬＴＢ４アンタゴニスト部分からなる。これら小型のＬＴＢ４アンタゴニスト部分の例をスキーム５に示す。
スキーム５
【化３１】
2004512382.tif 000020
【０１６２】
（放射性医薬品の合成）
本発明の放射性標識されたＬＴＢ４アンタゴニスト化合物は、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素）のラジオアイソトープ、テクネチウム、インジウムなどを用いて、当業者知られた標準的な合成方法で合成することができる。好ましいラジオアイソトープには、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、および１１１Ｉｎが含まれる。
【０１６３】
本発明のＬＴＢ４アンタゴニスト化合物は、直接的（すなわち、化合物に放射線標識されたものを直接組み入れる）または間接的（すなわち、化合物に組み入れられたキレート因子を介して化合物に放射性標識されたものを組み入れる）のいずれかで、標識され得る。直接標識化では、当業者に認識されているように、標識化が同位的または非同位的であり得る。同位的標識化では、環化合物にすでに存在する一つの基が、ラジオアイソトープで置換（交換）される。非同位的標識化では、ラジオアイソトープ基で、すでに存在する基と置換（交換）することなく環化合物に加えられる。
【０１６４】
一般的に、合成の後の段階で、標識化した原子を導入する方法で調製する。このことは、放射化学収率を最大限にし、放射活性物質を取り扱う時間を減らすこととなる。半減期が短い同位体を取り扱う場合は、合成工程を行うのに必要な時間、および精製の方法に十分考慮する必要がある。放射性医薬品の合成のプロトコールは、チユビスらの文献［Ｔｕｂｉｓ ａｎｄ Ｗｏｌｆ， Ｅｄｓ．， ”Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｙ”， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９７６）； Ｗｏｌｆ， Ｃｈｒｉｓｔｍａｎ， Ｆｏｗｌｅｒ， Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｕｓｉｎｇ Ｓｈｏｒｔ−Ｌｉｖｅｄ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ”， ｉｎ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌ １， ｐ． ３４５−３８１ （１９７３）］に記載されており、これらのそれぞれの開示は、そっくり本明細書に引用される。
【０１６５】
放射性標識がハロゲンである本発明の放射性標識された化合物を調製するのに、様々な方法が用いられ得る。本明細書に存在するタイプのような、芳香環化合物の同位体ハロゲン標識化の共通の合成方法の中には、ヨード脱ジアゾ化、ヨード脱ホウ素化（ｉｏｄｏｄｅｂｏｒｏｂａｔｉｏｎ）、ヨード脱スタンニル化、ヨード脱シリル化、ヨード脱タリウム化、およびハロゲン交換反応がある。本明細書に存在するタイプのような、芳香環化合物の非同位体ハロゲン標識化の最も共通の合成方法は、ヨード脱プロトン化または親電子芳香環置換反応である。これらの方法およびさらに別の方法は、メルクシェフらの文献［Ｍｅｒｋｕｓｈｅｖ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ９２３ （１９８８）， ａｎｄ Ｓｅｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ８２： ５７５ （１９８２）］に記載されており、これらのそれぞれの開示はそっくり本明細書に引用される。
【０１６６】
別法として、かかる化合物は、例えばウィルソンらの文献［Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５１： ４８３ （１９８６） および Ｗｉｌｂｕｒ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｌａｂｅｌ． Ｃｏｍｐｏｕｎｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．， １９： １１７１ （１９８２）］に記載されているようなトリアルキルシリルシントンの使用、チャンプラジットらの文献［Ｃｈｕｍｐｒａｄｉｔ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３４： ８７７ （１９９１） および Ｃｈｕｍｐｒａｄｉｔ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３２： １４３１ （１９８９）］に記載されているようなトリアルキルシントンの使用、およびカバルカらの文献［Ｋａｂａｌｋａ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｌａｂｅｌ． Ｃｏｍｐｏｕｎｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．， １９： ７９５ （１９８２）および Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， １２４： ２０９１ （１９９１）］に記載されているようなボロン酸シントンの使用を介するような様々な２つの工程反応手順で、標識化されていないブロモまたはヨード誘導体から同位体標識化する方法で調製され得る。
【０１６７】
該非標識のヨード化合物は、上述の２つの工程反応手順のいずれかで標識化される誘導体に変換され得る有用な前駆体である。ＬＴＢ４アンタゴニストに取り込まれる有用な官能基には、ブロモ、ニトロ、トリアルキルシリル、トリアルキルスズ、およびボロン酸の基が含まれる。これらの前駆体それぞれの合成および適用は上記で引用されている引例に記載されている。
【０１６８】
これらの調製法の最終段階中の同位体標識化を経由して、本発明の還状化合物の放射性ヨウ素化の最小の複合方法は、該分子にすでに存在する安定なヨウ素原子に代わる放射能活性なヨウ化物の置換である。これはしばしば、エリスらの文献［Ｅｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ２６： ９０７ （１９７３）］に記載のように、適当な溶媒中放射能活性なヨウ化物で、該化合物を加熱することで行われ得る。芳香属ヨウ化物に適用する場合は、ごく少量で低濃度の放射能活性なヨウ化物を用いて、適度に特異的な活性だけ組み込める。
【０１６９】
ＬＴＢ４アンタゴニスト化合物はまた、エリスらの文献［Ｅｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ２６： ９０７ （１９７３）］に記載のように、サンドマイヤー反応で該アニリン化合物からの製造の最終段階において、同位体的にヨード標識化され得る。このアプローチにより、高度に特異的な活性で、標識化された還状化合物に導ける。ＬＴＢ４アンタゴニスト化合物の合成において複雑化するのを避けるため、ニトロ基がアニリン化合物の典型的なシントンを提供する。
【０１７０】
標識化したヨード誘導体はまた、アロラらの文献［Ａｒｏｒａ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３０： ９１８ （１９８７）］に記載のように、アミノ、ヒドロキシ、またはメトキシで置換された還状化合物から非同位体的に容易に調製され得る。親電子性芳香属置換反応は、かかる電子供与置換基の存在によって高められる。
【０１７１】
放射性標識種が金属（例えば、該放射性標識種はテクネチウムまたはインジウム）である本発明の放射性標識された化合物の調製にも、様々な方法が用いられ得る。かかるテクネチウムまたはインジウムで標識化する方法の態様は、例えばセルクエイラらの文献［Ｃｅｒｑｕｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ８５， Ｎｏ． １， ｐｐ． ２９８−３０４ （１９９２）， Ｐａｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ． ３０， Ｎｏ． ５， ｐ． ７９３， ３６ｔｈ Ａｎｎ． Ｍｅｅｔ． Ｓｏｃ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． （１９８９）， Ｅｐｐｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ． ３０， Ｎｏ． ５， ｐ． ７９４， ３６ｔｈ Ａｎｎ． Ｍｅｅｔ． Ｓｏｃ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． （１９８９）， Ｐａｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ． ３０， Ｎｏ． ５， ｐ． ７９４， ３６ｔｈ Ａｎｎ． Ｍｅｅｔ． Ｓｏｃ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． （１９８９）， および Ｄｅａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ． ３０， Ｎｏ． ５， ｐ． ７９４， ３６ｔｈ Ａｎｎ． Ｍｅｅｔ． Ｓｏｃ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． （１９８９）］に開示されており、これらのそれぞれの開示は、そっくり本明細書に引用される。
【０１７２】
本発明の好ましい試薬は、「ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシム、またはヒドラジンである」キレート因子または放射性核種単位結合からなる。該キレート因子は一般的に、窒素、酸素および硫黄から選択される供与性原子での四座配位子である。より好ましい試薬は、アミン窒素供与性原子、チオール硫黄供与性原子およびヒドラジン結合単位を有するキレート因子からなる。該チオール硫黄原子および該ヒドラジンは、該放射性医薬品の合成する試薬に先立って、またはより好ましくは該放射性医薬品の合成の間インシトゥで置換し得る保護基が付いていてもよい。
【０１７３】
チオール保護基の態様には、グリーンおよびウッズの著書［Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９１）］に挙げられたものが含まれ、これらの開示は本明細書に引例として引用される。当業者に知られたいずれのチオール保護基も用いることができる。チオールの保護基の例には以下（アセトアミドメチル、ベンゾアミドメチル、１−エトキシエチル、ベンゾイル、およびトリフェニルメチル）を含むが、これらに限らない。
【０１７４】
ヒドラジン結合単位の保護基の態様は、水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される置換基を有するアルデヒドヒドラゾンまたはケトンヒドラゾンであるヒドラゾンである。特に好ましいヒドラゾンは、同時係属のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０８／４７６，２９６に記載されており、該開示はそっくり本明細書に引例として引用される。
【０１７５】
ヒドラジン結合単位は、金属放射性核種と結合するとき、ヒドラジド基、またはジアゼニド基と呼ばれ、放射性医薬品の残基に該放射性核種が結合するポイントとして機能する。ジアゼニド基は、末端（該基の１つの原子だけが該放射性核種と結合する）であるかまたはキレート化しているかのいずれかであり得る。キレート化するジアゼニド基を有するためには、少なくとも該基の他の１つの原子が該放射性核種と結合することも必要である。該金属に結合する原子は供与性原子と呼ばれている。
【０１７６】
遷移金属の放射線核種は、テクネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６およびレニウム−１８８の群から選択される。診断の目的から、Ｔｃ−９９ｍが好ましい同位体である。その６時間の半減期および１４０ ｋｅＶのガンマ線放射能エネルギーは、当業者がうまく行う装置および方法を用いることで、ガンマシンチグラフィに最も理想的な核種である。レニウム同位体もまたガンマシンチグラフィと互換性のあるガンマ線放射エネルギーを有するが、生きている組織により悪影響がある高エネルギーのベータ粒子も放射する。これらのベータ粒子の放射は、例えば癌放射療法のような治療の目的には利用され得る。
【０１７７】
該放射性核種の配位圏には、該放射性核種に結合するすべてのリガンドまたは基が含まれる。遷移金属の放射性核種を安定にするには、典型的には４以上および８以下の整数からなる配位数（供与性原子の数）を有する、すなわち、４〜８の原子が該金属と結合して、完全な配位圏を有するといわれる。安定な放射性核種複合体のための必要な配位数は、該放射性核種の特性、酸化状態、および供与性原子の種類によって定まる。もしキレート因子または結合単位が、その配位圏を完成させて金属放射性核種を安定化させるのに必要なすべての原子を提供しないなら、該配位圏は、付属リガンドまたは補助リガンド（それぞれ末端またはキレート化でもある）と呼ばれる他のリガンドからの供与性原子によって完成される。
【０１７８】
非常に多くのリガンドが付属リガンドまたは補助リガンドとして機能することができ、これらの選択は、放射性医薬品の合成の容易さ、付属リガンドの化学的および物理的特性、形成する速度、収率、生じた放射性医薬品の同位体の数、有害な生理的な症状なく該付属リガンドまたは補助リガンドを患者に投与できる能力、凍結乾燥キット製剤における該リガンドの適合性のような様々な考慮によって決められる。付属リガンドの電荷および疎水性は、放射性医薬品の電荷および疎水性に影響を及ぼす。例えば、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸の使用は、スルホン酸基が生理的条件下ではアニオンであることから、さらに２つのアニオン性の基を伴った放射性医薬品を生じる。Ｎ−アルキル置換した３，４−ヒドロキシピリジノンの使用は、アルキル基の大きさに依存して疎水性の程度を変化させた放射性医薬品を生じる。
【０１７９】
本発明の好ましい放射性医薬品は、ヒドラジド若しくはジアゼニド結合単位および付属リガンド、ＡＬ１、または結合単位および２つのタイプの付属リガンドＡＬ１並びにＡＬ２、または２つの窒素並びに２つの硫黄原子からなる四座配位キレート因子からなる。付属リガンドＡＬ１は、酸素およびアミン窒素（ｓｐ３混成）のようなハードな供与性原子２つまたはそれ以上からなる。該供与性原子は放射性核種金属の配位圏における少なくとも２つの部位を占める、そして付属リガンドＡＬ１は３重リガンドシステムにおける３つのリガンドの１つとして機能する。付属リガンドＡＬ１の例には、これらに限らないが、二酸素リガンドおよび官能基化したアミノカルボキシレートが含まれる。かかるリガンドの多数は市販品として購入可能である。
【０１８０】
二酸素付属リガンドには、少なくとも２つの酸素供与性原子を通じて該金属イオンと配位するリガンドを含む。この例としては、グルコヘプトン酸、グルコン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、乳糖、酒石酸、マンニトール、グルカル酸、マルトール、コウジ酸、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸、または置換若しくは非置換の１，２−若しくは３，４−ヒドロキシピリジノンが含まれるが、ただしこれらに限らない。（これらの例のリガンドの名称は、プロトン化されたまたはプロトン化されていないリガンドの形態のいずれかに関連する。）
【０１８１】
官能基化したアミノカルボキシレートには、アミン窒素および酸素供与性原子の組合せを有するリガンドを含む。この例としては、イミノ二酢酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン三酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、およびＮ，Ｎ’−エチレンジアミンビス−ヒドロキシフェニルグリシンが含まれるが、ただしこれらに限らない。（これらの例のリガンドの名称は、プロトン化されたまたはプロトン化されていないリガンドの形態のいずれかに関連する。）
【０１８２】
一連の官能基化したアミノカルボキシレートは、ブリッジャらの文献［Ｂｒｉｄｇｅｒ ｅｔ． ａｌ． Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ ５，３５０，８３７］に開示されており、これらは本明細書に引用され、テクネチウム標識化されたヒドラジノ修飾タンパクの形成速度が改善されることになる。これらのアミノカルボキシレートの若干数は、本発明の放射性医薬品の収率を改善することになると測定された。好ましい付属リガンドＡＬ１は、グリシンの誘導体である官能基化されたアミノカルボキシレートであり、最も好ましいのは、トリシン（トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）である。
【０１８３】
本発明の最も好ましい放射性医薬品は、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位および２つのタイプの付属リガンドであるデザインされたＡＬ１およびＡＬ２、またはジアミンジチオールキレート因子からなる。第二のタイプの付属リガンドＡＬ２は、ホスフィンのリン、アルシンのヒ素、イミンの窒素（ｓｐ２混成）、硫黄（ｓｐ２混成）および炭素（ｓｐ混成）の群から選択される１つまたはそれ以上のソフトな供与性原子；ｐ−酸特性を有する原子からなる。リガンドＡＬ２は、単座配位、二座配位または三座配位であり、その配位（ｄｅｎｔｉｃｉｔｙ）はリガンドの供与性原子の数で定まる。二座配位リガンドの２つの供与性原子の１つおよび三座配位リガンドの３つの供与性原子の１つは、ソフトな供与性原子でなければならない。同時係属のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ． ０８／４１５，９０８、およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ． ６０／０１３３６０および０８／６４６，８８６（これらは本明細書にそっくり引用される）には、１またはそれ以上の付属リガンドまたは補助リガンドＡＬ２からなる放射性医薬品は、１またはそれ以上の付属リガンド、ＡＬ２からならない放射性医薬品と比較してより安定である、すなわち、それらは最少の数の異性体を有し、その相対比は時間で大きく変化することなく、希釈に対してほとんどそのままであることが開示されている。
【０１８４】
ホスフィンまたはアルシン供与性原子からなるリガンドＡＬ２は、３置換ホスフィン化合物、３置換アルシン化合物、４置換ジホスフィン化合物および４置換ジアルシン化合物である。イミンの窒素からなるリガンドＡＬ２は、不飽和または芳香性の窒素を含む５または６員のヘテロ環である。硫黄（ｓｐ２混成）の供与性原子からなるリガンドは、Ｃ＝Ｓ部分からなるチオカルボニル化合物である。炭素（ｓｐ混成）の供与性原子からなるリガンドは、ＣＮＲ部分（Ｒは有機基）からなるイソニトリル化合物である。かかるリガンドの多数は市販品として購入可能である。イソニトリル化合物は特許［Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ ０１０７７３４およびＵ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ ４，９８８，８２７］に記載のように合成できる（これらは本明細書に引用される）。
【０１８５】
好ましい付属リガンドＡＬ２は、３置換ホスフィン化合物、および不飽和または芳香性の５または６員へテロ環である。最も好ましい付属リガンドＡＬ２は、３置換ホスフィン化合物および不飽和５員へテロ環である。
【０１８６】
付属リガンドＡＬ２は、アルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルカリールおよびアリールアルカリール基で置換されていてもよく、酸素、窒素、リンまたは硫黄のようなヘテロ原子からなる官能基が付いていても付いていなくてもよい。かかる官能基の例には、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニウム、スルホネート、、スルホンアミド、ホスホネートおよびホスホンアミドが含まれるが、但しこれらに限らない。該官能基は該リガンドの疎水性および水溶性を変え、放射性医薬品の生物特性に影響を与えること（例えば組織、細胞または体液への分布変更、体内からの排泄のメカニズムおよび速度を変更）のために選択され得る。
【０１８７】
ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性医薬品は、放射性核種の塩、本発明の試薬、付属リガンドＡＬ１、付属リガンドＡＬ２、および還元剤を０〜１００℃の温度で水溶液中混ぜることで容易に調製できる。２つの窒素および２つの硫黄原子を有する四座配位キレート因子からなる本発明の放射性医薬品は、放射性核種の塩、本発明の試薬、および還元剤を０〜１００℃の温度で水溶液中混ぜることで容易に調製できる。
【０１８８】
本発明の試薬中の結合単位がヒドラゾン基として存在する場合は、金属放射性核種で複合化するに先立ち、最初にヒドラジン体（プロトン化されていてもされていなくてもよい）に変換されなければならない。該ヒドラゾン基のヒドラジン体への変換は、該放射性核種との反応（この場合、放射性核種および付属リガンドまたは補助リガンドまたはリガンドは該試薬と結合するのでなく、キレート因子または結合単位が付いた試薬の加水分解体と結合する）に先立って行うか、該放射性核種の存在下（この場合、該試薬自身が放射性核種および付属リガンドまたは補助リガンドまたはリガンドと結合する）行うかのいずれかでできる。後者の場合、反応混合物のｐＨは中性または酸性でなければならない。
【０１８９】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性医薬品は、最初放射性核種の塩、付属リガンドＡＬ１、および還元剤を０〜１００℃の温度で水溶液中混ぜて、中間体である付属リガンドＡＬ１との放射性核種複合体を形成し、次いで本発明の試薬および付属リガンドＡＬ２を加えて、０〜１００℃の温度でさらに反応することで調製することができる。
【０１９０】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性医薬品は、最初放射性核種の塩、付属リガンドＡＬ１、本発明の試薬、および還元剤を０〜１００℃の温度で水溶液中混ぜて、中間体である放射性核種複合体を形成し、次いで付属リガンドＡＬ２を加えて、０〜１００℃の温度でさらに反応することで調製することができる。
【０１９１】
調製に要する全時間は、該放射性核種の特性、該試薬の特性および量、調製に用いられる方法に依存して変化する。１分または必要なそれ以上に時間で、放射性医薬品の収率＞８０％で、調製は完了し得る。もし放射性医薬品のより高い純度が必要であり、または希望なら、該生成物は当業者によく知られている多くの技術、例えば液体クロマトグラフィ、固相抽出、溶媒抽出、透析または限外濾過のいずれかで精製することができる。
【０１９２】
テクネチウムおよびレニウム放射性核種は、過テクネチウム酸または過レニウム酸と医薬的に許容されるカチオンとの化学的形態であるのが好ましい。過テクネシウム塩の形態は、市販のＴｃ−９９ｍジェネレーターから得られるような過テクネチウム酸ナトリウムが好ましい。本発明の放射性医薬品を調製するのに用いられるテクネチウム酸の量は、０．１ ｍＣｉ〜１ Ｃｉの範囲、またはより好ましくは１〜２００ ｍＣｉの範囲にあり得る。
【０１９３】
本発明の放射性医薬品の調製に用いられる本発明の試薬の量は、０．０１ μｇ〜１０ ｍｇの範囲、またはより好ましくは０．５ μｇ〜２００ μｇの範囲にあり得る。用いられる量は、他の反応物の量および調製される本発明の放射性医薬品の特性によって指図される。
【０１９４】
用いられる付属リガンドＡＬ１の量は、０．１ ｍｇ〜１ ｇの範囲、またはより好ましくは１ ｍｇ〜１００ ｍｇの範囲にあり得る。特定の放射性医薬品の正確な量は、調製される本発明の放射性医薬品の特性、用いられる方法、他の反応物の量および特性に相関関係がある。ＡＬ１の量が多すぎると、生物活性分子のないテクネチウム標識化したＡＬ１からなる副生成物、または付属リガンドＡＬ１を伴うが付属リガンドＡＬ２を伴わないテクネチウム標識化した生物活性分子からなる副生成物の形成の結果となる。ＡＬ１の量が少なすぎると、付属リガンドＡＬ２を伴うが付属リガンドＡＬ１を伴わないテクネチウム標識化した生物活性分子、または還元し加水分解したテクネチウムまたはテクネチウムコロイドのような他の副生成物の結果となる。
【０１９５】
用いられる付属リガンドＡＬ２の量は、０．００１ ｍｇ〜１ ｇ、またはより好ましくは０．０１ ｍｇ〜１０ ｍｇの範囲にあり得る。特定の放射性医薬品の正確な量は、調製される本発明の放射性医薬品の特性、用いられる方法、他の反応物の量および特性に相関関係がある。ＡＬ２の量が多すぎると、テクネチウム標識化した生物活性分子のないＡＬ２からなる副生成物、または付属リガンドＡＬ２を伴うが付属リガンドＡＬ１を伴わないテクネチウム標識化した生物活性分子からなる副生成物の形成の結果となる。もし該試薬に、上述のようなソフトな供与性原子からなる１つまたはそれ以上の置換基が付いているなら、金属放射性核種への付属リガンドＡＬ２の配位を該置換基が妨げるのを防止するため、式２の試薬に対して少なくとも１０倍過剰のモル濃度の付属リガンドＡＬ２が必要である。
【０１９６】
本発明の放射性医薬品の合成に用いる適当な還元剤には、スズ（ＩＩ）塩、亜ジチオン酸塩または亜硫酸水素塩、水素化ホウ素塩、およびホルムアミジンスルフィン酸（これらの塩はいずれも医薬的に許容される形態である）が含まれる。好ましい還元剤はスズ（ＩＩ）塩である。用いられる還元剤の量は、０．００１ ｍｇ〜１０ ｍｇの範囲、またはより好ましくは０．００５ ｍｇ〜１ ｍｇの範囲にあり得る。
【０１９７】
ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性医薬品の特定の構造は、用いられる本発明の試薬の特性、いずれの付属リガンドＡＬ１の特性、いずれの付属リガンドＡＬ２の特性、および該放射性核種の特性に依存する。１００ μｇ／ｍＬ未満の試薬の濃度を用いて合成されたヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる放射性医薬品は、１つのヒドラジドまたはジアゼニド基からなる。１ ｍｇ／ｍＬ超の濃度を用いて合成されたこれらは、２つの試薬分子から得られる２つのヒドラジドまたはジアゼニド基からなる。ほとんどの適用では、ある制限された生物活性分子の量だけが、注射することができ、望まない副作用（例えば、化学毒性、生物学的プロセスまたは改善された放射性医薬品の生物分布の干渉）を生じない。従って、生物活性分子の一部に含まれる高濃度の試薬を要求する放射性医薬品は、希釈するか、かかる副反応を避けるために合成後精製する必要がある。
【０１９８】
付属リガンドＡＬ１およびＡＬ２の特性および用いられる量は、可変するｙおよびｚの値を決定する。ｙおよびｚの値は独立して１〜２の整数である。組合せにおいて、ｙおよびｚの値は５以上７以下の供与性原子で作られるテクネチウム配位圏となる。単座配位の付属リガンドＡＬ２では、ｚは１〜２の整数；二座配位または三座配位の付属リガンドＡＬ２では、ｚは１である。単座配位リガンドについての好ましい組み合わせは、ｙが１または２、ｚが１である。二座配位または三座配位リガンドについての好ましい組み合わせは、ｙが１、ｚが１である。
【０１９９】
本発明のもう一つの形態は、炎症および感染症のためのイメージング剤として有用な放射性医薬品の調製用診断キットである。本発明の診断キットは、あらかじめ決めてある本発明の試薬、１つまたは２つの付属リガンドおよび適宜他の成分（例えば、還元剤、運搬リガンド、緩衝剤、凍結乾燥剤、安定化剤、可溶化剤および静菌剤）からなる無菌非発熱性の製剤を含有する、１またはそれ以上のバイアルからなる。該製剤中適宜含有する１またはそれ以上の成分は、実際のエンドユーザーによる放射性医薬品の調製のし易さ、キットの製造のし易さ、キットの半減期、または放射性医薬品の安定性および有効期間をしばしば改善する。該製剤のすべてまたは一部を含む１またはそれ以上のバイアルは、独立して無菌溶液または凍結乾燥固形物の形態にあり得る。
【０２００】
放射性医薬品の調製および「該放射性医薬品の調製に有用な診断用キット」に有用な緩衝液には、これらに限らないが、リン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩および酢酸塩を含む。より完全なリストは米国薬局方で見つけ出せる。
【０２０１】
放射性医薬品の調製に有効な診断用キットの調製に有用である凍結乾燥剤には、これらに限らないが、マンニトール、乳糖、ソルビトール、デキストラン、フィコール（Ｆｉｃｏｌｌ，登録商標）、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）が含まれる。
【０２０２】
放射性医薬品の調製および「該放射性医薬品の調製に有用な診断用キット」に有用な安定化剤には、これらに限らないが、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、ゲンチジン酸、およびイノシトールが含まれる。
【０２０３】
放射性医薬品の調製および「該放射性医薬品の調製に有用な診断用キット」に有用な可溶化剤には、これらに限らないが、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン ソルビタン モノオレイン酸、ソルビタンモノオレイン酸、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体（プルロニクス Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）およびレシチンが含まれる。好ましい可溶化剤は、ポリエチレングリコールおよびプルロニクスである。
【０２０４】
放射性医薬品の調製および「該放射性医薬品の調製に有用な診断用キット」に有用な静菌剤には、これらに限らないが、ベンジルアルコール、ベンゾアルコニウムクロリド、クロロブタノール、およびメチル、プロピルまたはブチルパラベンが含まれる。
【０２０５】
診断用キットの成分はまた１以上（複数）の機能を提供できる。還元剤は安定化剤としても機能でき、緩衝剤は運搬リガンドとしても機能でき、凍結乾燥剤は運搬リガンド、付属リガンドまたは補助リガンドなどとしても機能できる。
【０２０６】
製剤中の各成分のあらかじめ定める量は、様々なことを考慮、すなわち、ある場合にはその成分に特異的であること、別の場合は他の成分の量または任意成分の存在および量に依存するということを考慮して、決定される。一般的に、各成分の最少量を、該製剤の目的の効果を得るのに用いる。該製剤の目的の効果とは、実施しているエンドユーザーが放射性医薬品を調製でき、放射性医薬品を患者に安全に注射できる高確実性を有し、該患者の症状についての診断情報が得られることである。
【０２０７】
本発明のもう一つの形態は、（１）感染症または炎症の部位に局在化できる本発明の試薬を用いた放射性医薬品の調製；（２）該放射性医薬品の注射または点滴による患者への投与；（３）プラナーまたはＳＰＥＣＴガンマシンチグラフィのいずれかを用いた患者のイメージングを含む、患者の感染症または炎症の部位をイメージングする方法を企図する。
【０２０８】
本発明のさらなる目的は、灌流イメージング放射性医薬品に関連して、２核種イメージング法においてＬＴＢ４をターゲットとする放射性医薬品の使用である。この２核種法において、ＬＴＢ４受容体結合化合物のシンチグラフィのイメージングは、放射性標識された心臓の灌流イメージング剤のシンチグラフィのイメージングと同時に得られる。ＬＴＢ４アンタゴニストに結合するラジオアイソトープ、およびスペクトル的に分離可能なガンマ放射エネルギーを有する灌流イメージング剤を利用して、この２核種同時イメージングは行われる。例えば、Ｔｃ９９ｍ心臓の灌流イメージング剤（例えばＴｃ９９ｍ−セスタミビ）またはＴｌ２０１（塩化タリウムとして）、およびＩｎ１１１標識化したＬＴＢ４アンタゴニスト化合物は、標準的なガンマカメラで同時イメージングされる。このことは、Ｔｃ９９ｍガンマエネルギー（〜１４０ＫｅＶ）またはＴｌ２０１ガンマエネルギー（〜８０ＫｅＶ）がＩｎ１１１ガンマエネルギー（〜１６０ＫｅＶおよび２５０ＫｅＶ）から容易に分離できるので、可能である。（ＬＴＢ４化合物局在化によって明らかにされているような）この心臓の灌流および心臓の炎症の同時イメージングは、Ｔｃ９９ｍ−セスタミビまたはＴｌ２０１イメージングにおいて見られるような灌流の分布との比較に基づいて、心臓のＬＴＢ４受容体分布の局在化の解剖診断の改善に非常に有用である。それはまた、心臓の灌流と心臓の炎症イメージングの間で合っているかいないかの評価を可能としている。灌流および炎症の同時イメージングは、患者に１回のイメージングセッションで、血流の変化および炎症性の変化によって、根底にある心臓疾患のより完全な診断を可能にする。
【０２０９】
灌流および炎症の２核種同時イメージングには、虚血性組織傷害（例えば、再灌流傷害）、脆弱なプラーク、細菌性心内膜炎、または１つのイメージングセッション中に心臓の灌流に相関がある心臓移植の拒絶部位の局在化が可能である。さらに、虚血性組織傷害（例えば、再灌流傷害）および（灌流イメージング剤からの）心筋血流に関する炎症反応のイメージングは、炎症のつらさおよび程度／場所を特徴付けるのに非常に有用である。この同時イメージング法はまた、心筋血流の変化をモニターすると同時に、心臓の炎症を減らす治療の応答をモニターするのにも有用である。
【０２１０】
炎症および心臓の灌流の局在化についての異なるラジオアイソトープ／放射性医薬品の同時イメージングで、２つの連続的に得られるイメージングを比較することが可能となるだけでなく、正確なイメージングの表示が可能となる。それはまた、イメージング装置および健康に配慮した人の時間および物資のより有効な使用でもある。この同時イメージングは、２つの分離したイメージング法と比較して、一検査あたり数百ドル節約できる。
【０２１１】
患者における臓器灌流および生物特異的ターゲットのために異なるラジオアイソトープで標識化された放射性医薬品の同時イメージングは、新しくはない。例えば、アンツネスら（Ａｎｔｕｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．）は、Ｔｌ２０１で心臓の灌流をイメージングするの共に、Ｉｎ１１１−抗ミオシン抗体で心筋梗塞をイメージングすることが可能であることを発表している。しかしながら、本発明の２核種イメージングは新しい。なぜなら、放射性標識された炎症イメージング化合物および灌流イメージング化合物の２核種同時イメージングへの最初に報告するアプローチであるからである。ＬＴＢ４アンタゴニストシンチグラフィイメージングの灌流イメージングとの組合せは、イメージングの担当医師に、例えば一過性の虚血組織への再灌流傷害、または活性なアテローム硬化プラークおよび単一のイメージングセッションにおける臓器血流の変化に関連する炎症に関する多くの量の臨床情報を提供する。
【０２１２】
放射性医薬品は、通常生理食塩水中、体重７０ｋｇあたり１〜１００ ｍＣｉの投与量で、または好ましくは５〜５０ ｍＣｉの投与量で、静脈注射で投与される。イメージングは公知の方法で行われる。
【０２１３】
（実施例）
本発明の以下の実施例を合成するのに用いられる物質は、市販品から入手したか、以下の引例に記載のように調製された。
【０２１４】
本発明の化合物合成の中間体として有用な置換された（Ｅ）−３−［６−（アリールチオメチル）−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸および置換された３−［６−（アリールチオメチル）−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］プロパン酸誘導体は、標準的な方法を用いて、例えば、ダイネスらの文献［Ｄａｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ３９： ３８３７ （１９９６）； Ｄａｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ３７： ３３２７ （１９９４）； Ｄａｉｎｅｓ， ＰＣＴ国際出願 ＷＯ ９５／１５７５２； Ｄａｉｎｅｓ， ＰＣＴ国際出願 ＷＯ ９５／１５９５０］に記載のように調製される。
【０２１５】
本発明の化合物合成の中間体として有用な［３−（４−フェニルベンジル）−４−ヒドロキシクロマン−７−イル］シクロペンタンカルボン酸誘導体は、標準的な方法を用いて、例えば、コッチらの文献［Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ３７： ３１９７ （１９９４）； Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＰＣＴ国際出願 ＷＯ ９３／１５０６６ ； Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＰＣＴ国際出願 ＷＯ ９３／１５０６７］に記載のように調製される。
【０２１６】
本発明の化合物合成の中間体として有用な５−アリル−６−ヒドロキシ−１−テトラロン誘導体は、標準的な方法を用いて、例えば、コーエンらの文献［Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ４： ２８８３ （１９９４）； Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＣＴ国際出願 ＷＯ ９５／１５９５６］に記載のように調製される。
【０２１７】
６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサンニトリルは、ラーチェベクらの文献［Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ， Ｍ． ｅｔ． ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ．． Ｆｒ．， １９７４， １７１０−１７１４］に記載のように合成された。
【０２１８】
４，６−ジフェニル−２−ピリドン、４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−ジフェニル−２−ピリドン、６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチルヘキサンニトリル、６−（５−（２Ｈ−２，３，４，５−テトラアゾリル）−５−メチルヘキシルオキシ）−２，４−ジフェニルピリジンおよび６−（５−（２Ｈ−２，３，４，５−テトラアゾリル）−５−メチルヘキシルオキシ）−２，４−ジフェニルピリジンは、ラバウジニーレらの文献［Ｌａｂａｕｄｉｎｉｅｒｅ， Ｒ． ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ３５， ４３１５−４３２４］に記載のように合成された。
【０２１９】
４−ブロモ酪酸ｔ−ブチルは、モリンらの文献［Ｍｏｒｉｎ， Ｃ． ｅｔ． ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９２， ４８， ９２７７−９２８２］に記載のように合成された。
【０２２０】
１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデカノール、２−（２−（２−（３−アザ−３−ジアゾプロプ−３−エニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールは、ベルトッジらの文献［Ｂｅｒｔｏｚｚｉ， Ｃ． Ｒ． ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ５６， ４３２６−４３２９．］に記載のように合成された。
【０２２１】
２−ヒドロキシ−６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルおよび６−ヒドロキシ−５−プロプ−２−エニル−２，３，４−トリヒドロナフタレン−１−オンは、コーエンらの文献［Ｃｏｈｅｎ， Ｎ．， 欧州特許出願 ＥＰ ０５３１８２３Ａ１］に記載のように合成された。
【０２２２】
２−ヒドラジノ−５−スルファモイルピリジンは、米国特許第４，２０４，８７０号に従い調製した。
【０２２３】
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［５−ベンジルオキシ−３−（２−カルボキシビニル）インドール−１−イル］アセトアミドは、ファンジらの文献［Ｆ． Ｃ． Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ＰＣＴ国際出願 ＷＯ ９２／０４３２１］に従い調製した。
【０２２４】
７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−カルボン酸は、ソウヤーらの文献［Ｓａｗｙｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８， ４４１１］に従い調製した。
【０２２５】
４−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−［［５−メチル−５−シアノヘキシル］オキシ］フェノール および４−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［［５−メチル−５−シアノヘキシル］オキシ］フェノールの混合物を、ハーパーらの文献［Ｒ． Ｗ． Ｈａｒｐｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ３７， ２４１１］に記載のように調製した。
【０２２６】
Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミド Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルは、ハリスらの文献［Ｈａｒｒｉｓ， Ｔ． Ｄ． ｅｔ． ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９６， ６， １７４１−１７４６］に記載されたように合成した。
【０２２７】
Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（５．８７ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）は、レベンソンらの文献［Ｌｅｖｅｎｓｏｎ， Ｃ．， 米国特許第４，８０３，２９７号］に記載のように調製した。
【０２２８】
６−デオキシ−６−アミノ−β−シクロデキストリンは、ペーターらの文献［Ｐｅｔｔｅｒ， Ｒ． Ｃ． ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９０， １１２， ３８６０−３８６８］に記載のように合成した。ビス−Ｓ−（１−エトキシエチルメルカプト−アセチル）ペンタン酸テトラフルオロフェニルエステルは、フリッツベルグらの文献［Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ， Ａ． ｅｔ． ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ．， １９８８， ８５， ４０２５］に記載のように調製した。
【０２２９】
本項で用いる略号：
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｍｓ：メシレート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシラン
ＴＰＰＴＳ：トリス（３−スルホナトフェニル）ホスフィン，ナトリウム塩
ＴＰＰＤＳ：ビス（３−スルホナトフェニル）フェニルホスフィン，二ナトリウム塩
ＴＰＰＭＳ：（３−スルホナトフェニル）ジフェニルホスフィン，モノナトリウム塩
ＴＦＰ：トリス（２−フラニル）ホスフィン
【０２３０】
実施例１
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの合成
【化３２】
2004512382.tif 000021
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−ベンゾフェノンの調製
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（２．４５ ｇ）、炭酸カリウム（３．２５ ｇ）、ヨウ化カリウム（０．４２ ｇ）、および５−シアノ−５−メチル−１−ブロモヘキサン（２．６ ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（４０ ｍＬ）を、窒素雰囲気下２２時間９０℃に加熱した。 該スラリーを冷却し、水（１５０ ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで減圧濃縮して、橙色の油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、澄明な油状物として生成物を得た（２．４ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： １．３７， ｓ （６Ｈ）； １．６４， ｍ （４Ｈ）； １．８９， ｍ （２Ｈ）； ２．５８， ｓ （３Ｈ）； ４．０３， ｔ （３Ｈ）； ５．０９， ｓ （２Ｈ）； ６．５０， ｓ （１Ｈ） ； ６．５８， ｄ （１Ｈ） ； ７．３７， ｍ （５ Ｈ）； ７．８１， ｄ （１Ｈ）．
マススペクトル （ＧＣ−ＭＳ） ｍ／ｚ ＝ ３６５ （Ｍ）．
【０２３１】
工程Ｂ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−エチルベンゼンの調製
該アセトフェノン化合物（２．４ ｇ）を四塩化炭素（６ ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（６ ｍＬ）およびトリエチルシラン（５．９ ｍＬ）を加えた。 該溶液を ２時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに注いだ。分液し、洗浄液が塩基性のままになるまで有機層を飽和重炭酸塩で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで減圧濃縮して、帯褐色の油状物を得た（２．６ ｇ）。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、澄明な油状物として生成物を得た（２．０ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： １．１５， ｔ （３Ｈ）； １．３４， ｓ （６Ｈ）； １．５−１．９， ｍ （６Ｈ）； ２．５５， ｑ （２Ｈ）； ３．９４， ｔ （２Ｈ）； ５．０２， ｓ （２Ｈ）； ６．４８， ｍ （２Ｈ）； ７．０２， ｄ （１Ｈ） ； ７．３７， ｍ （５Ｈ）．
マススペクトル （ＧＣ−ＭＳ） ｍ／ｚ ＝ ３５１ （Ｍ）．
【０２３２】
工程Ｃ：１−ブロモ−２−（ベンジルオキシ）−５−エチル−４−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］ベンゼンの調製
【化３３】
2004512382.tif 000022
該エチルベンゼン化合物（２．０ ｇ）を四塩化炭素（２５ ｍＬ）に溶かし、次いでＮ−ブロモコハク酸イミド（１．１６ ｇ）加えた。該溶液を１８時間攪拌し、塩化メチレン （５０ ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、橙色の固形物を得た。これをヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、白色の固形物として生成物を得た（１．６５ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．１４， ｔ （３Ｈ）； １．３５， ｓ （６Ｈ） １．５−１．９， ｍ （６Ｈ）； ２．５２， ｑ （２Ｈ）； ３．８８， ｔ （２Ｈ）； ５．１２， ｓ （２Ｈ） ； ６．４５， ｓ （１Ｈ） ； ７．２−７．５， ｍ （６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ＝ ４５４．２ （Ｍ＋Ｎａ）．
【０２３３】
工程Ｄ：１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−ベンゼンの調製
【化３４】
2004512382.tif 000023
４−フルオロフェニルボロン酸（０．８４ ｇ）をエタノール（５ ｍＬ）に加えた。これに窒素雰囲気下、トルエン（１５ ｍＬ）、該ブロモニトリル化合物（１．２９ ｇ）、１．８２Ｎ 炭酸ナトリウム溶液（４．９ ｍＬ）、およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０．３５ ｇ）を加えた。該混合物を１８時間加熱還流し、冷却し、次いで酢酸エチル（５０ ｍＬ）注いだ。分液し、次いで有機層を飽和アンモニウムクロリド溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、緑色の油状物を得た（１．７５ ｇ）。これをフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、澄明な油状物として生成物を得た（１．１３ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．１９， ｔ （３Ｈ）； １．３６， ｓ （６Ｈ）； １．５−１．９， ｍ （６Ｈ）； ２．６１２， ｑ （２Ｈ）； ３．９７， ｔ （２Ｈ）； ５．０２， ｓ （２Ｈ）； ６．５５， ｓ （１Ｈ） ； ７．０６， ｍ （３Ｈ）； ７．３２， ｍ （５Ｈ）； ７．５０， ｄｄ （２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ＝ ４６８．２ （Ｍ＋Ｎａ）．
【０２３４】
工程Ｅ：１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］ベンゼンの調製
【化３５】
2004512382.tif 000024
乾燥エーテル（１０ ｍＬ）を０℃窒素雰囲気下、無水塩化アルミニウム（６７０ ｍｇ）に加え、完全に溶解するまで攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（１９０ ｍｇ）を１回で加え、該溶液を還流するまで加熱した。乾燥エーテル（５ ｍＬ）に溶かした１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−ベンゼン（１．０５ ｇ）を、還流下滴下して加えた。加熱を止めて、該混合物を周囲温度で５時間攪拌した。澄明な溶液が得られるまで、水、続いて６Ｎ硫酸を加えて反応液をクエンチした。これをエーテルで抽出した。該水溶液を冷却し、５０％水酸化ナトリウムで処理した。該塩基性混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色固形物として１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６，６−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］ベンゼンを得て（９００ ｍｇ）、さらに精製することなく、先に進んだ。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ０．８３ ｓ （６Ｈ）； １．１７， ｔ （３Ｈ）； １．２５， ｍ （２Ｈ）； １．４２， ｍ （２Ｈ）； １．５５ ｂｒｏａｄ （２Ｈ）； １．７７， ｍ （２Ｈ）； ２．４７， ｓ （２Ｈ）； ２．６１ ｑ （２Ｈ）； ３．９５， ｔ （２Ｈ）； ５．００， ｓ （２Ｈ）； ６．５５， ｓ （１Ｈ）； ７．０３， ｄ （２Ｈ）； ７．０８， ｓ （１Ｈ）； ７．３１， ｍ （５Ｈ）； ７．５０， ｄｄ （２Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ４５０．３ （Ｍ＋Ｈ）
【０２３５】
工程Ｆ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノールの調製
１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］ベンゼン（９００ ｍｇ）をエタノール（７ ｍＬ）に溶かし、次いで１０％パラジウム炭素（２００ ｍｇ）のエタノール（１０ ｍＬ）溶液に加えた。該フラスコに、バルーンを付け、バルーンの膨らみが維持されるように、水素ガス圧をかけた。反応液を終夜攪拌した。該溶液をセライトで濾過し、次いで減圧濃縮して、コハク色の油状物として化合物ＩＩＩを得た（ＴＬＣにより本質上ピュアであった）。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）でトリチュレートし、 灰白色の固形物として生成物４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６，６−ジメチル−７−アミノヘプチル）オキシ］フェノールを得た（６２５ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．８４， ｓ， （６Ｈ）； １．１７， ｔ （３Ｈ）； １．２４， ｍ （２Ｈ）； １．７６， ｍ （２Ｈ）； ２．４３， ｓ （２Ｈ）； ２．５７， ｑ （２Ｈ）； ２．８２， ｂｒｏａｄ （２Ｈ）； ３．９５， ｔ （２Ｈ）； ６．４５， ｓ （１Ｈ）； ６．９６， ｓ （１Ｈ）； ７．１１， ｄｄ （２Ｈ）； ７．４３， ｄｄ （２Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ３６０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３６】
工程Ｇ：２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウムの調製
【化３６】
2004512382.tif 000025
２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１３．６ ｇ）のジメチルホルムアミド（４００ ｍＬ）溶液に、２−ヒドラジノニコチン酸（１０．０ ｇ）を加え、該混合物を３時間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（７．５２ ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２７．６ ｇ）を、該反応液加え、１６時間攪拌した。該混合物をセライトで濾過し、濾液を濃油状物になるまで減圧濃縮した。これを酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、粗生成物を得た（３２．８ ｇ）。該固形物を温メタノールで５時間還流し、濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥して、薄黄色の固形物として２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウムを得た（２１．２ ｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ２．８８， ｓ （４Ｈ）； ７．３６， ｍ （３Ｈ）； ７．７９， ｄｄ （１Ｈ） ； ８．１０， ｍ （２Ｈ）； ８．７９， ｔ （１Ｈ） ； ９．１６， ｓ （１Ｈ） ； １１．９０， ｓ （１Ｈ）．
【０２３７】
工程Ｈ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの調製
乾燥ジメチルホルムアミド（７ ｍＬ）を、窒素雰囲気下フラスコに投入した。この中に、４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール（１８０ ｍｇ）および２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２７５ ｍｇ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（９７ ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５ ｍｇ）を加えた。該溶液を終夜攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留する油状物を水／酢酸エチルで分液した。酢酸エチル層を濃縮し、生じた固形物を温エタノールでトリチュレートした。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ （５×２５ ｃｍ バイダック ファーマシューティカル（Ｖｙｄａｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）製 Ｃ１８カラム，０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル グラジエント法）で精製した。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ０．８８， ｓ （６ Ｈ）； １．１１， ｔ （３Ｈ）； １．３３， ｍ （２Ｈ）； １．４８， ｍ （２Ｈ）； １．７３， ｍ （２Ｈ）； ２．５０， ｍ （２Ｈ）； ３．１６， ｄ （２Ｈ）； ３．９３， ｔ （２Ｈ）； ６．５２， ｓ （１Ｈ） ； ６．９９， ｓ （１Ｈ） ； ７．１６， ｔ （２Ｈ）； ７．１９， ｍ （１Ｈ） ； ７．４５， ｍ （２Ｈ）； ７．５２， ｄｄ （２Ｈ）； ７．８１， ｍ （１Ｈ） ； ８．２６， ｄ （１Ｈ） ； ８．３５， ｄ （１Ｈ） ； ８．４７， ｓ （１Ｈ） ； ８．５３， ｂｒｏａｄ （１Ｈ） ； ９．３３， ｂｒｏａｄ （２Ｈ）．
ｍ／ｅ ＝ ６６１．３ （Ｍ−Ｈ）．
【０２３８】
実施例２
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ブチル］オキシ］フェノールの合成
【化３７】
2004512382.tif 000026
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］−アセトフェノンの調製
２−ヒドロキシル−４−ベンジルオキシ−アセトフェノン（５ ｇ）、４−ブロモブチロニトリル（３．６６ ｇ）、粉末状の炭酸カリウム（５．７ ｇ）、およびヨウ化カリウム（０．８５ ｇ）を、窒素雰囲気下ジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）に加えた。該スラリーを攪拌しながら２４時間１００℃に加熱し、冷却し、水（２００ ｍＬ）および酢酸エチル（５０ ｍＬ）に注いだ。分液して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、重硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、橙色の固形物を得た（５．８ ｇ）。これをエタノールから再結晶化し、ピュアな４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］−アセトフェノンを得た（５．２ ｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ２．１０， ｍ （２Ｈ）； ２．５０， ｓ （３Ｈ）； ２．７０， ｔ （２Ｈ）； ４．１６， ｔ （２Ｈ）； ５．１９， ｓ （２Ｈ）； ６．６９， ｍ （１Ｈ） ； ６．７５， ｄ （１Ｈ）； ７．４０， ｍ （５Ｈ）； ７．６７， ｄ （１Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ３１０．１ （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３９】
工程Ｂ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］−１−エチルベンゼンの調製
４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］−アセトフェノン（５ ｇ）を、窒素雰囲気下四塩化炭素（１２．５ ｍＬ）に溶かした。これに、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１５ ｍＬ）およびトリエチルシラン（１５．５ ｍＬ）を加えた。該溶液を３時間攪拌し、次いでに冷却しながら０．１Ｎ水酸化ナトリウム（１９０ ｍＬ）／酢酸エチル（５０ ｍＬ）に注いだ。分液して、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、橙色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）］で精製した。濃縮後、４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］−１−エチルベンゼンを澄明な油状物として得た（２．５ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．１６， ｔ （３Ｈ）； ２．１６， ｍ （２Ｈ）； ２．５６， ｍ （４Ｈ）； ４．０３， ｔ （２Ｈ）； ５．０３， ｓ （２Ｈ）； ６．５０， ｍ （２Ｈ）， ７．０４， ｄ （１Ｈ） ； ７．３７， ｍ （５Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ２９６．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４０】
工程Ｃ：１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−エチル−５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼンの調製
四塩化炭素（３０ ｍＬ）を、４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］−１−エチルベンゼン（２．５ ｇ）の溶解に用いた。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．６６ ｇ）を該溶液に加え、５．５時間攪拌した。該混合物を塩化メチレン（５０ ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた油状物を−２０℃でヘキサン／酢酸エチルから結晶化し、白色結晶性固形物として１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−エチル−５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼンを得た（１．５ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １．１４， ｔ （３Ｈ）； ２．１４， ｍ （２Ｈ）； ２．５５， ｍ （４Ｈ）； ３．９８， ｔ （２Ｈ）； ５．１２， ｓ （２Ｈ）； ６．４５， ｓ （１Ｈ）； ７．３７， ｍ （６Ｈ）．
【０２４１】
工程Ｄ：１−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼンの調製
４−フルオロベンゼンボロン酸（１．１４ ｇ）をエタノール（７ ｍＬ）に溶かした。この液に、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−エチル−５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼン（１．５ ｇ）、トルエン（２０ ｍＬ）、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（４７０ ｍｇ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６．１ ｍＬ）を加えた。生じた混合物を加熱還流し、２４時間そのまま維持した。該溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで分液した。有機層を飽和アンモニウムクロリドで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、緑色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ［ヘキサン／酢酸エチル（９：１）］で精製した。生じた分画を減圧濃縮し、澄明な油状物として１−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼン（１．１ ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．１８， ｔ （３Ｈ）； ２．１５， ｍ （２Ｈ）； ２．５９， ｍ （４Ｈ）； ４．０６， ｔ （２Ｈ）； ５．００， ｓ （２Ｈ）； ６．５３， ｓ （１Ｈ） ； ７．０６， ｔ （２Ｈ）； ７．０９， ｓ （１Ｈ） ； ７．３０， ｍ （５Ｈ）； ７．４９， ｄｄ （２Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ４１２．２ （Ｍ＋Ｎａ）．
【０２４２】
工程Ｅ：１−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−５−［（４−アミノブチル）オキシ］−ベンゼンの調製
【化３８】
2004512382.tif 000027
乾燥エーテル（１０ ｍＬ）を、０℃窒素雰囲気下無水塩化アルミニウム（６９３ ｍｇ）に加え、完全に溶解するまで攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（１９７ ｍｇ）を１回で加え、該溶液を還流するまで加熱した。乾燥エーテル（５ ｍＬ）に溶かした１−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼン（１．０５ ｇ）を、還流下滴下して加えた。加熱を止め、該混合物を周囲温度で４．５時間攪拌した。反応液を、澄明な溶液になるまで、水、続いて６Ｎ硫酸を加えてクエンチした。これをエーテルで抽出した。水層の溶液を冷却し、５０％水酸化ナトリウムで処理した。塩基性になった混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、油状物として１−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−５−［（４−アミノブチル）オキシ］−ベンゼンを得て（５００ ｍｇ）、これらはさらに精製することなく、先に進んだ。
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ３９４．３ （Ｍ＋Ｈ）
【０２４３】
工程Ｆ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−アミノブチル）オキシ］フェノールの調製
【化３９】
2004512382.tif 000028
フラスコに、１０％パラジウム炭素（２００ ｍｇ）、エタノール（２０ ｍＬ）、および１−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−５−［（４−アミノブチル）オキシ］−ベンゼン（５００ ｍｇ）を投入した。該フラスコにバルーンを付け、バルーンの十分に膨らみが維持されるように、水素ガス圧をかけた。反応液を３．５時間攪拌し、セライトで濾過し、次いで濾液を減圧濃縮して、白色の粉末として４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−アミノブチル）オキシ］フェノールを得た（３５０ ｍｇ）。
ＨＰＬＣで、出発物質の〜２５％が残っていることが確認された。これを精製せずに、直接次工程に用いた。
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ３０４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４４】
工程Ｇ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ブチル］オキシ］フェノールの調製
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−アミノブチル）オキシ］フェノール（３００ ｍｇ）を、窒素雰囲気下ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶かした。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（４４０ ｍｇ）およびトリエチルアミン（３２４ ｍｇ）を加え、次いで反応液を終夜周囲温度で攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 褐色油状物を得て、これをで精製し プレパラティブＨＰＬＣ［５ ｃｍ×２５ ｃｍ バイダック ファーマシューティカル（Ｖｙｄａｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）製カラム，０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ａ）：９０％アセトニトリル／水（Ｂ）のグラジエント法，２５分でＢが５０％→８５％］で精製し、生成物の分画を凍結乾燥し、白色粉末を得た（１２０ ｍｇ）。
（２５０℃で分解）
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．１１， ｔ （６Ｈ）； １．７９， ｍ （４Ｈ）； ２．５０， ｑ （２Ｈ）； ３．３６， ｍ （２Ｈ）； ３．９７， ｔ （２Ｈ）； ６．５３， ｓ （１Ｈ）； ６．９９， ｓ （１Ｈ）； ７．１８， ｍ （３Ｈ）； ７．４９， ｍ （４Ｈ）； ７．８３， ｍ （１Ｈ）； ８．２８， ｄ （１Ｈ）； ８．３８， ｄ （１Ｈ）； ８．４６， ｓ （１Ｈ）； ８．７８， ｍ （１Ｈ）； ９．３６， ｓ （１Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ６０５．２ （Ｍ−Ｈ）．
【０２４５】
実施例３
２−［［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成
【化４０】
2004512382.tif 000029
パートＡ：１−アミノ−６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンの調製
乾燥したフラスコに、塩化アルミニウム（０．８５７ ｇ，６．４２ ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを、氷／エタノール浴で０℃未満に冷却した。エーテル（１５ ｍＬ）を加え、塩化アルミニウムが溶けるまで反応液を５分間攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（０．２４４ ｇ，６．４２ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を加熱還流した。６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサンニトリル（１．０ ｇ，２．９２ ｍｍｏｌ）を、エーテル（５ ｍＬ）に溶かし、還流した溶液に滴下して加えた。添加完了後、反応液を終夜室温で攪拌した。反応液を次いで水でクエンチした。６Ｎ硫酸水を、溶液が澄明になるまで加えた。この混合物を次いでエーテル（３回）で抽出した。水層を次いで氷浴で冷却し、５０％ＮａＯＨ水でｐＨ １４まで塩基性にした。これを次いでエーテル（４回）で抽出した。有機層を次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油状物として１−アミノ−６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．７１８４ ｇ ，７１％）を得た。
ＥＳＭＳ： Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２０， 計算値：３４６．２０； 実験値：３４７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２４６】
パートＢ：２−［［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製
１−アミノ−６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．２００ ｇ，０．５５７ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン （２３２．９ μＬ，１．６７ ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（２９４．３ ｍｇ，０．６６８ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を窒素雰囲気下３日間攪拌した。反応混合物を油状物になるまで濃縮し、酢酸エチルでトリチュレートした。粗生成物を以下の方法を用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、精製した標題化合物を得た（１３３ ｍｇ，３５％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３６Ｈ３５Ｎ５０５Ｓ， 計算値：６４９．２３； 実験値：６４８．３ （Ｍ−Ｈ）−１
ＨＰＬＣ方法１
2004512382.tif 000030
【０２４７】
実施例４
２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成
パートＡ：２，２−ジメチル−６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンニトリルの調製
６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリドン（１．０ ｇ，３．７７ ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かした。炭酸銀（１．０４ ｇ，３．７７ ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−２，２−ジメチル−ヘキサンニトリル（１．１５ ｇ，５．６６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を加熱還流し２日間暗所に置いた。反応液を濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（９：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、精ニトリル誘導体を得た（１．１１０ ｇ，７６％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２０， 計算値：３８８．２０； 実験値：３８８ ＧＣＭＳ
【０２４８】
パートＢ：１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンの調製
【化４１】
2004512382.tif 000031
乾燥したフラスコに、塩化アルミニウム（０．７５４ ｇ，５．６５ ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを氷／エタノール浴で０℃未満に冷却した。 エーテル（１０ ｍＬ）を加え、塩化アルミニウムが溶けるまで、反応液を５分間攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（０．２１４ ｇ，５．６５ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を加熱還流した。２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンニトリル（１．０ ｇ，２．５７ ｍｍｏｌ）をエーテル（５ ｍＬ）に溶かし、還流した溶液に滴下して加えた。添加完了後、反応液を５時間室温で攪拌した。反応液次いで水でクエンチした。６Ｎ硫酸水を、澄明な溶液になるまで加えた。この混合物次いでエーテル（３回）で抽出した。水層を次いで氷浴で冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ １４まで塩基性にした。生じた溶液を次いでエーテル（４回）で抽出した。有機層を次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油状物としてアミン生成物を得た（１．２ ｇ，１１９％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２０， 計算値：３９２．２３； 実験値：３９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２４９】
パートＣ：２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製
１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．２００ ｇ，０．５１ ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２１３．２ μＬ，１．５３ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩 （２６９．５ ｍｇ，０．６１２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間窒素雰囲気下攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。粗生成物を次いで以下の方法で精製し、標題化合物を得た（１０ ｍｇ，３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３８Ｈ３８ＦＮ５０５Ｓ， 計算値：６９５．２６； 実験値：６９６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋１
ＨＰＬＣ方法２
2004512382.tif 000032
【０２５０】
実施例５
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成
【化４２】
2004512382.tif 000033
パートＡ：Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシンの調製
ティーバッグ（５×５ ｃｍ ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．３０ ｇ）を加えた。該ティーバッグを次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ２回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３０分；ＤＣＭ ８回，３分；およびＤＭＦ ３回，３分。６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸（約２．５当量）、ＨＢＴＵ（５当量）、ＨＯＢＴ（５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５当量）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ／バッグ）を加えた。該バッグを次いで終夜約１８時間振とうした。該バッグを次いで次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ３回，３分；ＤＣＭ ８回，３分。該バッグを高真空下乾燥した。該バッグの内容物を小さなエーレンマイヤーフラスコに置いた。該フラスコに、開裂用反応混液（１０ ｍＬ，９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピルシラン、および２．５％水）を加えた。該レジンを時々回しながら、２時間置いておいた。各回した後に、フラスコの側面を追加の反応混液ですすいだ（反応混液の全量は１５ ｍＬ）。２時間後、該レジンを濾過し、ＴＦＡ（４ ｍＬ，２回）で洗浄した。該濾液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を次いで上述の方法２を用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た（３６．２ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ２０５， 計算値：５４２．２２； 実験値：５４３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２５１】
パートＢ：Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノプロピル］チロシンの調製
【化４３】
2004512382.tif 000034
Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］チロシンを、ジメチルホルムアミド（０．５ ｍＬ）に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２．２当量）を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−ブロモプロピルアミン（１．１当量）をジメチルホルムアミド（０．２ ｍＬ）に溶かし、該溶液に滴下して加えた。反応液を窒素雰囲気下さらに２４時間攪拌した。反応液を次いで濃縮し、油状物を得た。生じた残渣を酢酸エチルに取った。これを１０％硫酸水素カリウムで酸性にした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油状物として粗生成物を得た（４５．３ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４０Ｈ４６ＦＮ３０７Ｓ， 計算値：６９９．３３； 実験値：６９８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２５２】
パートＣ：２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製
塩化メチレン（１ ｍＬ）に溶かしたＮ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノプロピル］チロシンの溶液に、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該クルード油状物をジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（３当量）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（１．２当量）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。該粗生成物を次いで上述の方法２で精製し、標題化合物を得た（１３．３ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４８Ｈ４７ＦＮ６０９Ｓ， 計算値：９０２．３１； 実験値：９０３．３２ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２５３】
実施例６
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成
【化４４】
2004512382.tif 000035
パートＡ：Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシンの調製
ティーバッグ（５×５ ｃｍ ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．３０ ｇ）を加えた。該ティーバッグを次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ２回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３０分；ＤＣＭ ８回，３分；およびＤＭＦ ３回，３分。６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸（約２．５当量）、ＨＢＴＵ（５当量）、ＨＯＢＴ（５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５当量）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ／バッグ）を加えた。該バッグを次いで終夜約１８時間振とうした。該バッグを次いで次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ３回，３分；ＤＣＭ ８回，３分。該バッグを高真空下乾燥した。該バッグの内容物を小さなエーレンマイヤーフラスコに置いた。該フラスコに、開裂用反応混液（１０ ｍＬ，９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピルシラン、および２．５％水）を加えた。該レジンを時々回しながら、２時間置いておいた。各回した後に、フラスコの側面を追加の反応混液ですすいだ（反応混液の全量は１５ ｍＬ）。２時間後、該レジンを濾過し、ＴＦＡ（４ ｍＬ，２回）で洗浄した。該濾液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を次いで上述の方法２を用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシンを得た（４３．６ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２０５， 計算値：５２４．２３； 実験値：５２５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２５４】
パートＢ：Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノプロピル］チロシンの調製
【化４５】
2004512382.tif 000036
Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシンを、ジメチルホルムアミド（０．５ ｍＬ）に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２．２当量）を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−ブロモプロピルアミン（１．１当量）をジメチルホルムアミド（０．２ ｍＬ）に溶かし、該溶液に滴下して加えた。反応液を窒素雰囲気下さらに２４時間攪拌した。反応液を次いで濃縮し、油状物を得た。生じた残渣を酢酸エチルに取った。これを１０％硫酸水素カリウムで酸性にした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油状物として粗生成物を得た（３５．０ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４０Ｈ４７Ｎ３０７， 計算値：６８１．３４； 実験値：６８０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２５５】
パートＣ：２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製
塩化メチレン（１ ｍＬ）に溶かしたＮ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノプロピル］チロシンの溶液に、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該クルード油状物をジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（３当量）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（１．２当量）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。該粗生成物を次いで上述の方法２で精製し、生成物を得た（１７．１ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４８Ｈ４８Ｎ６０９Ｓ， 計算値：８８４．３２； 実験値：８８５．３３ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２５６】
実施例７
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成
【化４６】
2004512382.tif 000037
パートＡ：Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］チロシンの調製
ティーバッグ（５×５ ｃｍ ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．３０ ｇ）を加えた。該ティーバッグを次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ２回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３０分；ＤＣＭ ８回，３分；およびＤＭＦ ３回，３分。６−［（４，６−ジアリール−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸（約２．５当量）、ＨＢＴＵ（５当量）、ＨＯＢＴ（５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５当量）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ／バッグ）を加えた。該バッグを次いで終夜約１８時間振とうした。該バッグを次いで次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ３回，３分；ＤＣＭ ８回，３分。該バッグを高真空下乾燥した。該バッグの内容物を小さなエーレンマイヤーフラスコに置いた。該フラスコに、開裂用反応混液（１０ ｍＬ，９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピルシラン、および２．５％水）を加えた。該レジンを時々回しながら、２時間置いておいた。各回した後に、フラスコの側面を追加の反応混液ですすいだ（反応混液の全量は１５ ｍＬ）。２時間後、該レジンを濾過し、ＴＦＡ（４ ｍＬ，２回）で洗浄した。該濾液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を次いで上述の方法２を用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た（３５．３ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３３Ｈ３２Ｎ２０７， 計算値： ５６８．２２； 実験値：５６９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２５７】
パートＢ：Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノプロピル］チロシンの調製
【化４７】
2004512382.tif 000038
Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシンを、ジメチルホルムアミド（０．５ ｍＬ）に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２．２当量）を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−ブロモプロピルアミン（１．１当量）をジメチルホルムアミド（０．２ ｍＬ）に溶かし、該溶液に滴下して加えた。反応液を窒素雰囲気下さらに２４時間攪拌した。反応液を次いで濃縮し、油状物を得た。生じた残渣を酢酸エチルに取った。これを１０％硫酸水素カリウムで酸性にした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油状物として粗生成物を得た（３９．２ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４１Ｈ４７Ｎ３Ｏ９， 計算値：７２５．３３； 実験値：７２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２５８】
パートＣ：２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製
塩化メチレン（１ ｍＬ）に溶かしたＮ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシンの溶液に、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該クルード油状物をジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（３当量）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（１．２当量）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。該粗生成物を次いで上述の方法２で精製し、生成物を得た（３．８ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４９Ｈ４８Ｎ６０１１Ｓ， 計算値：９２８．３１； 実験値：９２９．３２ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２５９】
実施例８
２−［［［５−［［α−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リジン−ε−Ｎ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成
【化４８】
2004512382.tif 000039
パートＡ：α−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］リジンの調製
【化４９】
2004512382.tif 000040
ティーバッグ（５×５ ｃｍ ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｂｏｃ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．８８ ｇ）を加えた。該ティーバッグを次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ２回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３０分；ＤＣＭ ８回，３分；およびＤＭＦ ３回，３分。６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサン酸（約２．２当量）、ＨＢＴＵ（５当量）、ＨＯＢＴ（５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５当量）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ／バッグ）を加えた。該バッグを次いで終夜約１８時間振とうした。該バッグを次いで次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ３回，３分；ＤＣＭ ８回，３分。該バッグを高真空下乾燥した。該バッグの内容物を小さなエーレンマイヤーフラスコに置いた。該フラスコに、開裂用反応混液（１０ ｍＬ，９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピルシラン、および２．５％水）を加えた。該レジンを時々回しながら、２時間置いておいた。各回した後に、フラスコの側面を追加の反応混液ですすいだ（反応混液の全量は１５ ｍＬ）。２時間後、該レジンを濾過し、ＴＦＡ（４ ｍＬ，２回）で洗浄した。該濾液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を次いで上述の方法２を用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、生成物を得た（１１５ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３０４， 計算値：４８９．２６； 実験値：４９０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２６０】
パートＢ：２−［［［５−［［α−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リジン−ε−Ｎ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製
該リジン誘導体（３０ ｍｇ，０．０６１ ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２５．５ μＬ，０．１８３ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（３２．２ ｍｇ，０．０７３ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。該粗生成物を次いで上述の方法２で精製し、標題化合物を得た（４．８ ｍｇ，１０％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４２Ｈ４４Ｎ６０８Ｓ， 計算値：７９２．２９； 実験値：７９３．３０ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２６１】
実施例９
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール，Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオエチル］−グリシンアミド接合体の合成
【化５０】
2004512382.tif 000041
パートＡ：Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオールの調製
システアミン塩酸塩（７９．５ ｇ，０．７ ｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（５００ ｍＬ）を、トリフェニルメタノール（１８２ ｇ，０．７ ｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。ＴＦＡを４５℃の温度で減圧留去し、生じた暗橙色油状物をＥｔＯＡｃ（７００ ｍＬ）に溶かした。該ＥｔＯＡｃ溶液を、冷２Ｎ ＮａＯＨ（３５０ ｍＬ、３回）、Ｈ２Ｏ（３５０ ｍＬ、２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（３５０ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（３５０ ｍＬ）で洗浄した。洗浄した水溶液を合わせて、ＥｔＯＡｃ（３５０ ｍＬ）で抽出しなおした。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の固形物を得た。エーテル（５００ ｍＬ）でトリチュレートして、無色の固形物として生成物を得た（９７．２ ｇ，４３％，融点：９０〜９２℃）。エーテルでトリチュレートした液を１００ ｍＬの量まで濃縮し、冷却して、生成物をさらに得た（４０．９ ｇ，融点：８９〜９１℃、合わせて収率：６２％）
【０２６２】
パートＢ：Ｎ−２−ブロモアセチル−Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオールの調製
Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオール（４８ ｇ，０．１５ ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０．９ ｍＬ，０．１５ ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１８０ ｍＬ）を、ブロモアセチルブロミド（１３．９ ｍＬ，０．１５ ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ ｍＬ）攪拌溶液に、−２０℃の温度で加えた。反応液を１時間かけて室温に加温した。反応液をＨ２Ｏ、０．２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌの各５００ ｍＬで洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油状物を得た。この油状物をＤＣＭ−ヘキサンから結晶化して、無色の固形物として生成物を得た（５４．９ ｇ，８３％）。
融点：１３７〜１３９．５℃
【０２６３】
パートＣ：Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミドの調製
Ｎ−２−ブロモアセチル−Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオール （３５．２ ｇ，０．０８ ｍｏｌ）、Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオール（２５．５ ｇ，０．０８ ｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１６．７ ｍＬ，０．１２ ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３７５ ｍＬ）を、室温で２４時間置いておいた。該溶液をＨ２Ｏ（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、Ｈ２Ｏ（１回）、および飽和ＮａＣｌ（１回）の各２００ ｍＬで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粘性の油状物を得た。該油状物をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（７０：３０、１５０ ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。形成した固形物を濾別した。濾液を濃縮して、粘性の油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ［２００〜４００メッシュ、６０Åシリカゲル、移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液（７０：３０）］で精製し、無色のアモルファス泡状固形物として生成物を得た（３４．４ ｇ，６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ７．４２−７．１８ （ｍ， ３０Ｈ）， ３．１２−３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８−２．２７ （ｍ， ６Ｈ）
【０２６４】
パートＤ：４−（メタンスルホニルメチル）安息香酸メチルの調製
４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１０．８ ｇ，０．０６５ ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（１９．５ ｇ，０．０９１ ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ ｍＬ）を、メタンスルホン酸無水物（１３．９４ ｇ，０．０８ ｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１回）、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、Ｈ２Ｏ（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、およびＨ２Ｏ（１回）を各１００ ｍＬで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄黄色の固形物を得た（１５．５ ｇ）。脱色用活性炭を用いてＣＣｌ４（１５０ ｍＬ）から再結晶して、無色の針状物として生成物を得た（１４．２ ｇ，９０％）。
融点：９１〜９４℃
【０２６５】
パートＥ：Ｎ−［４−（カルボメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミドの調製
Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミド （１６．２７ ｇ，０．０２４ ｍｏｌ）および４−（メタンスルホニルメチル）安息香酸メチル（４．８８ ｇ，０．０２ ｍｏｌ）のエチレンジクロリド溶液（２００ ｍＬ）を２８時間加熱還流した。該反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、明褐色油状物を得た（３０ ｇ）。この油状物をフラッシュクロマトグラフィ（２００〜４００メッシュ、６０Åシリカゲル、移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混液）で精製し、無色のアモルファス泡状固形物として生成物を得た（９．９ ｇ，６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ７．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ７．４９−７．１８ （ｍ， ３２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．３９−２．２７ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２６６】
パートＦ：Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミドの調製
Ｎ−［４−（カルボメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミド（６．００ ｇ，７．２６ ｍｍｏｌ）のジオキサン（６５ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（６５ ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。該混合物を２．５ Ｍ クエン酸（１００ ｍＬ）で酸性にし、形成したゴム状の沈殿物をＥｔＯＡｃ（４００ ｍＬ）に抽出した。該ＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（２００ ｍＬ、３回）および飽和ＮａＣｌ（１００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色のアモルファス泡状固形物として生成物を得た（５．９０ ｇ，１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ７．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４０−７．１６ （ｍ， ３２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ２．３８−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２６７】
パートＧ：Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミド，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルの調製
Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミド（４５０ ｍｇ，０．５５ ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（７６ ｍｇ，０．６６ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ 溶液（１０ ｍＬ）をＷＳＣＤ・ＨＣｌ（１２２ ｍｇ，０．６６ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７ ｍＬ）で処理し、室温で２２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、該固形物をＥｔＯＡｃ（６０ ｍＬ）に溶かした。該ＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（２５ ｍＬ、２回）、０．１Ｎ ＮａＯＨ（３５ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ ｍＬ、２回）、および飽和ＮａＣｌ（３５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物として生成物を得た（４６９ ｍｇ，９３％）。
【０２６８】
パートＨ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール，Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミド接合体の調製
【化５１】
2004512382.tif 000042
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール（１００ ｍｇ）を、窒素雰囲気下ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。これにトリエチルアミン（８４ ｍｇ）、Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］−グリシンアミド Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（２５４ ｍｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（７ ｍｇ）を加えた。該混合物を終夜周囲温度で攪拌した。反応混合物を水（２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、乾固するまで濃縮し、油状物を得た（２０５ ｍｇ）。これをプレパラティブＨＰＬＣ（５ ｃｍ×２５ ｃｍ バイダック ファーマシューティカル（Ｖｙｄａｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）製カラム，０．１％ トリフルオロ酢酸／水（Ａ）：９０％ アセトニトリル／水（Ｂ），グラジエント法）で精製し、分画を凍結乾燥し、白色固形物として生成物を得た（１１８ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９３， ｓ （６Ｈ）； １．１５， ｔ （３Ｈ）； １．３４， ｍ （２Ｈ）； １．５１， ｍ （２Ｈ）； １．７８， ｍ （２Ｈ）； ２．３１， ｔ （２Ｈ）； ２．４５， ｍ （２Ｈ）； ２．５５， ｍ （４Ｈ）； ２．９５， ｍ （２Ｈ）； ２．４５， ｓ （２Ｈ）； ３．２８， ｄ （２Ｈ）； ３．７３， ｓ （２Ｈ）； ３．９６， ｔ （２Ｈ）； ６．０５， ｔ （１Ｈ）； ６．４８， ｓ （１Ｈ）； ６．９４， ｓ （１Ｈ）； ７．０７， ｔ （２Ｈ）； ７．２０， ｍ （２０Ｈ）； ７．３８， ｍ （１５Ｈ）； ７．５６， ｄ （２Ｈ）：
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ １１５４．７ （Ｍ＋Ｈ）．
【０２６９】
パートＩ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール，Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオエチル］−グリシンアミド接合体の調製
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］−グリシンアミド接合体（９２ ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（４．６ ｍＬ）およびトリエチルシラン（３６ ｍｇ）と混合し、窒素雰囲気下３時間攪拌した。該溶液を濾過し、減圧濃縮した。生じた固形物をクロロホルムに溶かし、セプパック（ＳｅｐＰａｋ，登録商標）（ＳｉＯ２）にのせて、クロロホルム（５ ｍＬ）でフラッシュした。次いでメタノールでフラッシュし、該メタノールを集めて、減圧濃縮して、生成物を得た（２５ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９７， ｓ （６Ｈ）； １．１５， ｔ （３Ｈ）； １．３６， ｍ （２Ｈ）； １．４９， ｍ （２Ｈ）； １．８０， ｍ （２Ｈ）； ２．５８， ｍ （４Ｈ）； ２．７８， ｔ （２Ｈ）； ２．９７， ｔ （２Ｈ）； ３．３１， ｍ （２Ｈ）； ３．３９， ｍ （２Ｈ）； ３．９１， ｓ （２Ｈ）； ３．９７， ｔ （２Ｈ）； ６．１６， ｔ （１Ｈ）； ６．４８， ｓ （１Ｈ）； ６．９６， ｓ （１Ｈ）； ７．１１， ｔ （２Ｈ）； ７．４３， ｍ （４Ｈ）； ７．６９， ｄ （２Ｈ）； ７．７９， ｂ （１Ｈ）：
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ６７０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０２７０】
実施例１０
ベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］の合成
【化５２】
2004512382.tif 000043
パートＡ：６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシルアミンの調製
ＮａＢＨ４（２５５ ｍｇ，６，７５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ ｍＬ）攪拌懸濁液を、ＴＦＡ（５２ μｌ，６．７５ ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液に、６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチルヘキサンニトリル（５００ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ ｍＬ）を滴下して加えた。該溶液を４時間周囲温度で攪拌し、過剰の試薬を０℃で水を注意深く加えて分解した。該溶液を乾固するまで濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）で分液処理した。水層をさらにＤＣＭ（３０ ｍＬ、３回）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせて、水（５０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の油状物を得た。プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック製Ｃ−１８カラム（２１．２ × ２５ ｃｍ），５０％から８０％ＡＣＮ（０．１％ ＴＦＡを含む）のグラジエント法（１．３５％／分），流速：１５ ｍＬ／分］による精製で、無色の油状物として標題化合物を得た（３２１ ｍｇ，６３．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．００−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４−４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．３２ （ｍ ４Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ３７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０２７１】
パートＢ：ベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］の調製
６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシルアミン（６４．８ ｍｇ，０．１７ ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］（７６．２ ｍｇ，０．１７ ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ （９６ μｌ，０．５３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）を、窒素雰囲気下周囲温度で２４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック製Ｃ−１８カラム（２１．２ × ２５ ｃｍ），２０％から９０％ＡＣＮ（０．０５％ ＮＨ４ＯＨを含む）のグラジエント法（１．８％／分），流速：１５ ｍＬ／分］によって精製した。さらに同じカラムおよびＡＣＮを用いたグラジエント法でＨＰＬＣ精製をして、無色の油状物として標題化合物を得た（９．６ ｍｇ，８．４％）。
ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｅ ６７６．３ ［Ｍ−Ｈ］
【０２７２】
実施例１１
２−［［［５−［［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−４−スルホンアミジル］ベンジルアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成
【化５３】
2004512382.tif 000044
パートＡ：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
市販品の４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩水和物（０．５ ｇ，２．２５ ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．６２７ ｍＬ，４．５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９０ ｇ，２．２５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮した。生じた油状物を水にとり、塩化メチレンで抽出した。有機層を次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、少量を得た。ヘキサンを加え、生成物が沈殿した。該生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドを得た（０．４７６ ｇ，７４％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２０４Ｓ， 計算値： ２８６．１０； 実験値： ２８５．１ （Ｍ−Ｈ）−１
【０２７３】
パートＢ：６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサン酸の４−（アミノメチル）ベンゾスルホンイミド，トリフルオロ酢酸塩の調製
【化５４】
2004512382.tif 000045
６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸（０．１００ ｇ，０．２７６ ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（８ ｍＬ）に溶かした。４−ジメチルアミノピリジン（４３．８ ｍｇ，０．３５８ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０．９ ｍｇ，０．２７６ ｍｍｏｌ）、および４−（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド（７９．０ ｍｇ，０．２７６ ｍｍｏｌ）を加えた。４Åモレキュラシーブスを加え、反応液を終夜２２時間攪拌した。反応液を次いで濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（１回）、水（２回）、飽和ＮａＣｌ （２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固形物を得、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、Ｂｏｃ保護されたスルホンイミド生成物を得た（１０６．７ ｍｇ，６１％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３０６Ｓ， 計算値： ６２９．２６； 実験値： ６２８．３ （Ｍ−Ｈ）−１
【０２７４】
該Ｂｏｃ保護された生成物（９７．３ ｍｇ，０．１５４ ｍｍｏｌを、次いで塩化メチレン（１．５ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．５ ｍＬ）を加え、反応液を２時間室温で攪拌した。反応混合物を次いで油状物になるまで濃縮し、エーテルでトリチュレートした。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸の４−（アミノメチル）−ベンゾスルホンイミド，トリフルオロ酢酸塩を得た（９７．２ ｍｇ，１１９％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３０４Ｓ， 計算値： ５２９．２０； 実験値： ５３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２７５】
パートＣ：２−［［［５−［［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−４−スルホンアミジル］ベンジルアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製
該スルホンイミド−アミン（０．０８０ ｇ，０．１２４ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（５１．８ μｌ，０．３７２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（６５．５ ｍｇ，０．１４９ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下３６時間攪拌した。該反応液を次いで油状物になるまで高真空下濃縮した。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートし、標題化合物を得た（１００．９ ｍｇ，９８％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４３Ｈ４０Ｎ６０８Ｓ２， 計算値： ８３２．２３； 実験値： ８３１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋１
【０２７６】
実施例１２
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの合成
【化５５】
2004512382.tif 000046
パートＡ：１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６−メチル−６−シアノヘプチル）オキシ］−ベンゼンの調製
１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６−メチル−６−シアノヘプチル）オキシ］−ベンゼンは、５−シアノ−５−メチル−１−ブロモヘキサンを６−シアノ−６−メチル−１−ブロモヘプタンに代えて、１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−ベンゼンの合成の実施例１のように調製した。
【０２７７】
パートＢ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６，６−ジメチル−７−アミノヘプチル）オキシ］フェノールの調製
【化５６】
2004512382.tif 000047
１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６−メチル−６−シアノヘプチル）オキシ］−ベンゼン（４８５ ｍｇ）をエタノール（１５ ｍＬ）に溶かし、パール（Ｐａｒｒ）瓶中の酸化白金（２０ ｍｇ）のエタノール溶液（１０ ｍＬ）に加えた。該瓶に水素圧５５ｐｓｉをかけ、２０時間振とうした。触媒（１２０ ｍｇ）を追加し、瓶にさらに１８時間水素圧５５ｐｓｉをかけ、１８時間振とうした。該溶液をセライトで濾過し、減圧濃縮して、油状物としてクルードな４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６，６−ジメチル−７−アミノヘプチル）オキシ］フェノール（４７５ ｍｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノールで溶離）で精製した。生成物の分画を合わせて、減圧濃縮した（１２０ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．００， ｓ， （６Ｈ）； １．１５， ｔ （３Ｈ）； １．３３， ｍ （２Ｈ）； １．４４， ｍ （２Ｈ）； １．７７， ｍ （２Ｈ）； ２．５５， ｑ （２Ｈ）； ２．７４， ｓ （２Ｈ）； ３．９２， ｔ （２Ｈ）； ６．５２， ｓ （１Ｈ）； ６．９６， ｓ （１Ｈ）； ７．１１， ｄｄ （２Ｈ）； ７．４３， ｄｄ （２Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ３７４．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
パートＣ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの調製
乾燥ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）を窒素雰囲気下フラスコに投入した。これに４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６，６−ジメチル−７−アミノヘプチル）オキシ］フェノール（８５ ｍｇ）および２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（１００ ｍｇ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（９４ ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ ｍｇ）を加えた。該溶液を終夜攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留する油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（５ × ２５ ｃｍ，バイダック製Ｃ１８ファーマシューティカルカラム，０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル グラジエント法）で精製し、凍結乾燥して、灰白色の粉末として生成物を得た（３０ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８８， ｓ （６Ｈ）； １．１０， ｔ （３Ｈ）； １．３３， ｍ （６Ｈ）； １．７６， ｍ （２Ｈ）； ２．５０， ｍ （２Ｈ）； ３．１６， ｄ （２Ｈ）； ３．９３， ｔ （２Ｈ）； ６．５２， ｓ （１Ｈ）； ６．９９， ｓ （１Ｈ）； ７．１６， ｔ （２Ｈ）； ７．１９， ｍ （１Ｈ）； ７．４１， ｍ （２Ｈ）； ７．５３， ｄｄ （２Ｈ）； ７．８０， ｍ （１Ｈ） ； ８．１９， ｂ （２Ｈ）； ８．５１， ｓ （１Ｈ）； ９．１８， ｂｒｏａｄ （１Ｈ）； ９．３３， ｂｒｏａｄ （１Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ６７５．３ （Ｍ−Ｈ）．
【０２７９】
実施例１３
４−エチル−２−（５−ピラゾリル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの調製
【化５７】
2004512382.tif 000048
パートＡ：２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−アセトフェノンの調製
２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−アセトフェノン（２．６５ ｇ）、炭酸カリウム（３．６ ｇ）、ヨウ化カリウム（０．４９ ｇ）、および５−シアノ−５−メチル−１−ブロモヘキサン（３．０ ｇ）のジメチルスルホキシド（４ ｍＬ）および２−ブタノン（１５ ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下１８時間１１０℃に加熱した。該混合物を冷却し、水（４０ ｍＬ）で希釈し、トルエンで抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、次いで減圧濃縮して、黄色の油状物を得た（３．６ ｇ）。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（６：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、分画を合わせて濃縮して、油状物として生成物を得た（３．３ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．１７， ｔ （３Ｈ）； １．３５， ｓ （６Ｈ）； １．６−１．９， ｍ （６Ｈ）； ２．５５， ｓ （３Ｈ）； ２．５６， ｑ （２Ｈ）； ４．０１， ｔ （２Ｈ）； ６．３５， ｓ （１Ｈ）； ７．４１， ｓ （１Ｈ）； １２．６９， ｓ （１Ｈ）；
マススペクトル （ＧＣ／ＭＳ）， ｍ／ｅ ＝ ３０３ （Ｍ）．
【０２８０】
パートＢ：３−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−４−エチル−６−ピラゾイル−フェノールの調製
【化５８】
2004512382.tif 000049
２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−アセトフェノン（１．０ ｇ）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．６ ｇ）と混合し、油浴で１００℃に加熱し、該固形物を溶かした。３時間後、黄色の沈殿物が形成し、揮発性物質を減圧留去した。該固形物をエタノール（２０ ｍＬ）で懸濁させ、ヒドラジン水和物（３７５ ｍｇ）を加えた。該混合物を周囲温度で１８時間、次いで還流下２４時間攪拌した。該溶液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／クロロホルム／アセトニトリル／メタノール，６：２：１：１）で精製した。目的の分画を合わせて、濃縮し、油状物として生成物を得た（６００ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．１９， ｔ （３Ｈ）； １．３５， ｓ （６Ｈ）； １．６−１．９， ｍ （６Ｈ）； ２．６０， ｑ （２Ｈ）； ４．０１， ｔ （２Ｈ）； ６．５１， ｓ （１Ｈ）； ６．６２， ｄ （１Ｈ）； ７．３１， ｓ （１Ｈ）； ７．６０， ｄ （１Ｈ）； １０．２， ｂ （１Ｈ）；
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ３２６．２ （Ｍ−Ｈ）．
【０２８１】
パートＣ：３−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］−４−エチル−６−ピラゾイル−フェノールの調製
【化５９】
2004512382.tif 000050
３−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−４−エチル−６−ピラゾイル−フェノール（２８５ ｍｇ）をパール（Ｐａｒｒ）瓶中、メタノール（２５ ｍＬ）に溶かし、酸化白金（１００ ｍｇ）および濃塩酸 （２７０ μＬ）を加えた。容器にふたをし、水素圧５４ｐｓｉをかけ、２４時間振とうした。反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、油状物として生成物を得た（２６５ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ０．９２， ｓ （６Ｈ）； １．１４， ｔ （３Ｈ）； １．２−１．５， ｍ （４Ｈ）； １．６−１．８， ｍ （２Ｈ）； ２．４８， ｑ （２Ｈ）； ２．６４， ｍ （２Ｈ）； ３．９７， ｔ （２Ｈ）； ６．５１， ｓ （１Ｈ）； ６．７６， ｄ （１Ｈ） ； ７．４５， ｓ （１Ｈ）； ７．８５， ｄ （１Ｈ）；
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ３３２．２ （Ｍ＋Ｈ）
【０２８２】
パートＤ：４−エチル−２−（５−ピラゾリル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの調製
３−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］−４−エチル−６−ピラゾイル−フェノール（２６０ ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１２ ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２３０ ｍｇ）、続いて２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（３９８ ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（８ ｍｇ）加えた。紫色の反応液を終夜攪拌し、減圧濃縮し、生じた油状物（８４０ ｍｇ）をプレパラティブＨＰＬＣ［５ ｃｍ×２５ ｃｍ バイダック ファーマシューティカル（Ｖｙｄａｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）製カラム，０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ａ）：９０％アセトニトリル／水（Ｂ）のグラジエント法］で精製した。該分画を凍結乾燥し、灰色の粉末として生成物を得た（１４０ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ０．８８， ｓ （６Ｈ）； １．１２， ｔ （３Ｈ）； １．２−１．９， ｍ （６Ｈ）； ２．５３， ｑ （２Ｈ）； ３．１５， ｍ （２Ｈ）； ３．９５， ｔ （２Ｈ）； ４．２， ｂ （５Ｈ）； ６．４６， ｓ （１Ｈ）； ６．７５， ｓ （１Ｈ）； ７．１７， ｄ （１Ｈ）； ７．４３， ｍ （３Ｈ）； ７．８４， ｍ （２Ｈ）； ８．２９， ｄ （１Ｈ）； ８．３８， ｄ （１Ｈ）； ８．４５， ｓ （１Ｈ）； ８．５４， ｔ （１Ｈ）； ９．３４， ｓ （ｌＨ）； １３．１０， ｂ （１Ｈ）；
マススペクトル （ＥＩ）， ｍ／ｅ ＝ ６３３．２ （Ｍ−Ｈ）；
【０２８３】
実施例１４
２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）−ベンゼンプロパン酸およびベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］との接合体の合成
【化６０】
2004512382.tif 000051
パートＡ：６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−２−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブチルオキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製
２−ヒドロキシ−６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル（２．０４ ｇ，７．２３ ｍｍｏｌ）［コーエンの記述（Ｃｏｈｅｎ，Ｎ． ＥＰ Ａｐｐｌ． ５３１，８２３）による］、４−ブロモ酪酸ｔ−ブチル（１．９３ ｇ，８．６７ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．２９ ｇ，１６．６ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下周囲温度で２１時間攪拌した。固形物を濾別し、濾液を水（１００ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の油状物として生成物を得た（２．９８ ｇ）。一部（４８７ ｍｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０：６０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（３６７ ｍｇ，７３．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００−３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０−３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０４−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．５２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４７．３ ［Ｍ＋Ｎａ］．
【０２８４】
パートＢ：６−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）−２−［［５−（メチルスルホニル）オキシ］ペンチル］オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製
６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−２−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブチルオキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル（１．６８ ｇ，３．９６ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１０ ｍＬ，１１．８ ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．４６ ｍＬ，５．９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ ｍＬ）を、窒素雰囲気下周囲温度で１時間攪拌した。該溶液をＤＣＭ（５０ ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）で希釈し、水層をさらにＤＣＭ（５０ ｍＬ、３回）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせて、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（５０ ｍＬ）で逐次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄黄色油状物として生成物を得た（１．９９ ｇ，１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１−２．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０−２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ５２０．３ ［Ｍ＋ＮＨ４］．
【０２８５】
パートＣ：２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製
【化６１】
2004512382.tif 000052
６−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）−２−［［５−（メチルスルホニル）オキシ］ペンチル］オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル（２．０８ ｇ，３．６ ｍｍｏｌ）、４，６−ジフェニル−２−ピリジノン（０．８９ ｇ，３．６ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．１９ ｇ，８．６４ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下周囲温度で２３時間攪拌した。反応混合物を水（５０ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１：６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（１．５６ ｇ，６６．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８． １ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２−６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５−３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ６５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８６】
パートＤ：２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−（３−カルボキシプロポキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製
２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル（２００ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）およびアニソール（６５ μｌ，０．６ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（５ ｍＬ）を周囲温度で２時間攪拌した。該溶液を蒸発乾固させて、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ ｍＬ）で分液処理した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（３０ ｍＬ、２回）で逐次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物を得た。７０％ ＡＣＮからの凍結乾燥で、無色の固形物として標題化合物を得た（１７０ ｍｇ，９４．８％）。
高分解能ＭＳ： Ｃ３６Ｈ３９Ｎ０７ ： 計算値： ５９８．２８０５， 実験値： ５９８．２８１３．
【０２８７】
パートＥ：２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−（５−アザ−８−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製
【化６２】
2004512382.tif 000053
２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−（３−カルボキシプロポキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル（１１８ ｍｇ，０．１９７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ ｍＬ）を、ＨＢＴＵ（８２ ｍｇ，０．２１７ ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン（３４．３ ｍｇ，０．１９７ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８６ μｌ，０．４９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ ｍＬ）を加え、攪拌を周囲温度で１０分間続けた。ＤＭＦを蒸発留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ ｍＬ）の混合物に溶かした。水層を０．２Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２に調整し、層を全く混合した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（３０ ｍＬ、２回）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（１２９ ｍｇ，８６．８％）。
高分解能ＭＳ： Ｃ４４Ｈ５５Ｎ３０８ ： 計算値： ７５４．４０６７， 実験値： ７５４．４０７７．
【０２８８】
パートＦ：２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸の調製
【化６３】
2004512382.tif 000054
２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−（５−アザ−８−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル（１２０ ｍｇ，０．１５９ ｍｍｏｌ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（０．７７ ｍＬ，２．３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６ ｍＬ）混合物を、周囲温度で４日間攪拌した。ＴＨＦおよびＨ２Ｏを減圧蒸発して除き、残渣を冷却しながら注意深くＴＦＡ（４ ｍＬ）に取った。生じた溶液を周囲温度で７０分間攪拌し、ＴＦＡを蒸発留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ層が形成した。この固形物／ＥｔＯＡｃ混合物を水（１０ ｍＬ、２回）で洗浄し、濾過して、溶媒を除いた。該固形物を乾燥し、無色の固形物として標題化合物を得た（７７ ｍｇ，７６％）。
高分解能ＭＳ： Ｃ３８Ｈ４５Ｎ３０６ ： 計算値： ６４０．３３８７， 実験値 ： ６４０．３３８４．
【０２８９】
パートＧ：２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸およびベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］との接合体の調製
２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸（５５ ｍｇ，０．０８６ ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］（４５．４ ｍｇ，０．１０３ ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５６ μｌ，０．３４４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ ｍＬ）混合物を、周囲温度で１７時間攪拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック製Ｃ−１８カラム（２１．２ × ２５ ｃｍ），４０％から８０％ＡＣＮ（０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＨを含む）のグラジエント法（１．３３％／分），流速：１５ ｍＬ／分］ですぐに精製した。生成物を含んだ分画を凍結乾燥して、無色の固形物として標題化合物を得た（５０ ｍｇ，６１．７％）。
高分解能ＭＳ： Ｃ５１Ｈ５４Ｎ６Ｏ１０Ｓ ： 計算値： ９４３．３７００， 実験値： ９４３．３７０１．
【０２９０】
実施例１５
６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸 およびベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］との接合体の合成
【化６４】
2004512382.tif 000055
パートＡ：１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデカノールの調製
１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデカノール（６．５６ ｇ，０．０３４ ｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．２ ｍＬ，０．０３７ ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ ｍＬ）を、ベンジルクロロホルメート（５．１ ｍＬ，０．０３６ ｍｏｌ）を１回で処理した。１８時間後、該溶液を粘性の油状物になるまで濃縮し、 エーテル（１００ ｍＬ，３回）でトリチュレートした。トリチュレート物を合わせて、濃縮して、コハク色の油状物を得た（９．４ ｇ）。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色粘性の油状物として標題化合物を得た（７．０ ｇ，６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．３６−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．０４ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２−３．４８ （ｍ， １４Ｈ）， ３．４１−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２９１】
パートＢ：１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルメシレートの調製
１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデカノール（２．１０ ｇ，６．４ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７ ｍＬ，１９．２ ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．８ ｍＬ，１０．２ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ ｍＬ）に溶かした。２時間後、該溶液をＤＣＭ（８０ ｍＬ）で希釈し、０．２Ｍ ＨＣｌ（４０ ｍＬ）、水（４０ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（４０ ｍＬ，２回）で逐次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮して、粘性の油状物として標題化合物を得た（２．３ ｇ，８８．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．３７−７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２−３．５０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４１−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９２】
パートＣ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１１−ヨード−３，６，９−トリオキサウンデシルアミンの調製
１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルメシレート（３．０ ｇ，７．４ ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．２ ｇ，１４．８ ｍｍｏｌ）のＡＣＮ混合液（４５ ｍＬ）を、攪拌しながら３時間８０℃で加熱した。該混合物をエーテル（１４０ ｍＬ）および水（８０ ｍＬ）で分液処理した。水相をさらにエーテル（１００ ｍＬ，２回）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、水（６０ ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム（６０ ｍＬ），および飽和ＮａＣｌ（６０ ｍＬ，２回）で逐次洗浄した。エーテル溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物として標題化合物得た（３．２０ ｇ，９８．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．３９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３−３．５０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４２−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９３】
パートＤ：６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−２−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製
【化６５】
2004512382.tif 000056
２−ヒドロキシ−６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル（１．３９ ｇ，４．９３ ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１１−ヨード−３，６，９−トリオキサウンデシルアミン（１．９６ ｇ，４．４８ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．２４ ｍｇ，８．９６ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ混合液（６ ｍＬ）を、周囲温度で窒素雰囲気下６日間攪拌した。反応混合物をバイダック Ｃ−１８カラム（２１．２×２５ ｃｍ，ＡＣＮ３０％から８０％の１．５％／分グラジエント法，流速：１５ ｍＬ／分）ですぐに精製した。９回の注入からの生成物分画を合わせて、凍結乾燥して、無色の油状物として標題化合物を得た（６２６ ｍｇ，２３．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．３４−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７−３．３５ （ｍ， ２３Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３−１．６１ （ｍ， ８Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ５９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９４】
パートＥ：６−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［［５−（メチルスルホニル）オキシ］ペンチル］オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製
６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−２−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル（７５ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５１ ｍｇ，０．５１ ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（２９ ｍｇ，０．２５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．０ ｍＬ）を、周囲温度で１時間攪拌した。該溶液をＤＣＭ（６ ｍＬ）で希釈し、水（３ ｍＬ）、ＨＣｌ（ｐＨ ２．０，３ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（３ ｍＬ，２回）で逐次洗浄した。該ＤＣＭ溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粘性の油状物として生成物を得た（６７ ｍｇ，７９％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ６７０．３ ［Ｈ＋Ｈ］．
【０２９５】
パートＦ：６−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製
【化６６】
2004512382.tif 000057
パートＣで調製した該メシレート化合物（６７ ｍｇ，０．１０ ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２２．５ ｍｇ，０．１１ ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（２７ ｍｇ，０．２０ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ混合液（５００ μｌ）を、周囲温度で窒素雰囲気下９６時間攪拌した。反応溶液をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２１．２×２５ ｃｍ），ＡＣＮ２７％から８１％の１．８％／分グラジエント法，流速：１５ ｍＬ／分］ですぐに精製した。生成物分画を凍結乾燥して、粘性の油状物として標題化合物を得た（３８ ｍｇ，４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７−４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−３．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８０−３．３８ （ｍ， １８Ｈ）， ２．９８−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８−１．６５ （ｍ， ８Ｈ） ；
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １９７．７４， １７４．０６， １６０．６４， １５７．６２， １５７．４４， １５６．４０， １４４．３９， １３６．６１， １３５．５０， １２８．４３， １２８．０５， １２８．００， １２７．８００， １２７．１６， １２６．３０， １２５．１９， １１７．３４， １１４．７２， １０９．１４， １０４．５９， ７０．８６， ７０．６３， ７０．４９， ７０．２４， ６９．９６， ６９．７３， ６８．００， ６７．９１， ６６．５７， ５１．３１， ４０．８６， ３８．４３， ３３．３２， ２９．８６， ２８．９８， ２８．８６， ２６．３１， ２２．８７， ２２．７３， １８．８４；
ＤＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｅ ７９３．６ ［Ｍ＋ＮＨ４］；
高分解能ＭＳ： Ｃ４４Ｈ５８Ｎ１Ｏ１１ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値： ７７６．４０１０， 実験値： ７７６．４０１１．
【０２９６】
パートＧ：６−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸の調製
【化６７】
2004512382.tif 000058
パートＣで調製したエステル化合物（２８．５ ｍｇ，０．０３７ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．８ ｍＬ）および３Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．１８ ｍＬ）で処理した。該混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下６日間攪拌した。生じた黄色の溶液を乾固するまで濃縮し、該残渣を水（４ ｍＬ）で処理し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２に調整した。該乳状液をＥｔＯＡｃ（８ ｍＬ，３回）で抽出した。有機層を合わせて、水（２０ ｍＬ）、および次いで飽和ＮａＣｌ（１５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（２７．０ ｍｇ，９５．７％）。
ＤＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｅ ７７９．５ ［Ｍ＋ＮＨ４］；
高分解能ＭＳ： Ｃ４３Ｈ５５ＮＯ１１ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値： ７６２．３８５３， 実験値： ７６２．３８５９．
【０２９７】
パートＨ：６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸の調製
６−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸（２２ ｍｇ，０．０２８９ ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（５８ μｌ，０．０４５８ ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（１ ｍＬ）を、周囲温度で３０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により、約５０％の出発物質の残留が確認されたので、さらにＴＭＳＩ（５８ μｌ）を追加した。さらに３０分後、該溶液を濃縮し、残渣を５％ ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）で分液処理した。該水層をさらにＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ，２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、１０％チオ硫酸ナトリウム（５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄黄色油状物として標題化合物を得た（９．８ ｍｇ，５４％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ６２８．４ ［Ｈ＋Ｈ］．
【０２９８】
パートＩ：６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸およびベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］との接合体の調製
６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸（７ ｍｇ，０．０１１１ ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸，２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］（５．６ ｍｇ，０．０１３４ ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ （６．２ μｌ，０．０４４４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３ ｍＬ）を、周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２１．２×２５ ｃｍ），０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＨ含有ＡＣＮ２０％から８０％の２．０％／分グラジエント法，流速：１５ ｍＬ／分］ですぐに精製した。生成物を含んだ分画を凍結乾燥して、無色の固形物として標題化合物を得た。
ＭＳ： ｍ／ｅ ９３１．４ ［Ｈ＋Ｈ］．
【０２９９】
実施例１６
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［［フェニルメチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの合成
【化６８】
2004512382.tif 000059
工程Ａ：２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンの調製
【化６９】
2004512382.tif 000060
これは、実施例１の工程Ｇと同一の方法で、２−ホルミルベンゼンスルホン酸の代わりにベンズアルデヒドを用いて調製した。きれいな固形物２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンを、トリチュレートすることなく、簡単なロータリーエバポレーターで得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ２．８８， ｓ （４Ｈ）； ７．３６， ｍ （３Ｈ）； ７．７９， ｄｄ （１Ｈ）； ８．１０， ｍ （２Ｈ）； ８．７９， ｔ （１Ｈ）； ９．１６， ｓ （１Ｈ）； １１．９０， ｓ （１Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ （Ｍ＋Ｈ）
【０３００】
工程Ｂ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［［フェニルメチレン］ヒドラジノベンゼン］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの調製
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）を、窒素雰囲気下フラスコに投入した。この中に、４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール （実施例 １，工程Ｃ）（１８８ ｍｇ）および２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼン（２００ ｍｇ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（２３１ ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５ ｍｇ）を加えた。該溶液を１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留する油状物を水／酢酸エチルで分液処理した。酢酸エチルを濃縮し、生じた生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（５ × ２５ ｃｍ，バイダック製Ｃ１８ファーマシューティカルカラム，水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸 グラジエント法）で精製し、凍結乾燥して、生成物を得た（９８ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ０．９６， ｓ （６Ｈ）； １．１５， ｔ （３Ｈ）； １．３７， ｍ （２Ｈ）； １．５３， ｍ （２Ｈ）； １．８０， ｍ （２Ｈ）； ２．５３， ｑ （２Ｈ）； ３．３１， ｄ （２Ｈ）； ４．００， ｔ （２Ｈ）； ６．５０， ｓ （１Ｈ）； ６．９２， ｓ （１Ｈ）； ７．０６， ｔ （２Ｈ）； ７．３８， ｍ （５Ｈ）； ７．７１， ｍ （３１Ｈ）； ８．２１， ｍ （３Ｈ）； １３．８１， ｂ （１Ｈ）．
ＬＲＭＳ （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ５８３．３ （Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｆ， 計算値：５８３．３０８４； 実験値：５８３．３０７０
【０３０１】
実施例１７
Ｎ−（（６−（（１−アザ−２−フェニルビニル）アミノ）（３−ピリジル））スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロパ−２−エナミドの合成
【化７０】
2004512382.tif 000061
工程Ａ：２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウムの調製
【化７１】
2004512382.tif 000062
２−ヒドラジノ−５−スルファモイルピリジン（０．２ ｇ，１．０６ ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１７０ ｍｇ，１．６ ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ ｍＬ）を合わせて終夜攪拌した。該溶液を濃縮して、黄色の固形物を得、これを酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、真空乾燥して、黄色の固形物として生成物を得た（２４０ ｍｇ，８２％）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ７．４０， ｍ （６Ｈ）； ７．７５， ｄ （２Ｈ）； ８．０２， ｄｄ （１Ｈ）； ８．１６， ｓ （１Ｈ）； ８．４７， ｄ （１Ｈ）； １１．８５， ｂ （交換）．
マススペクトル（ＥＩ） ｍ／ｚ ＝ ２７７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
【０３０２】
工程Ｂ：Ｎ−（（６−（（１−アザ−２−フェニルビニル）アミノ）（３−ピリジル））スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロパ−２−エナミドの調製
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［５−ベンジルオキシ−３−（２−カルボキシビニル）インドール−１−イル］アセトアミド（７０ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（４３ ｍｇ，０．１５５ ｍｍｏｌ）、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）（３０．７ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２５ ｍｇ，０．０２１ ｍｍｏｌ）を、乾燥フラスコ中の乾燥ＤＭＦ（３ ｍＬ）に窒素雰囲気下攪拌しながら加えた。追加のＥＤＣ（３１ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）を２４時間後加えた。さらに１６時間攪拌後、水（１５ ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を得た（２１ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ＋ Ｄ２Ｏ） ： ２．８８， ｍ （２Ｈ）； ２．９４， ｄ （３Ｈ）； ３．５８， ｍ （２Ｈ）； ４．２７， ｓ， （１Ｈ）； ４．８２， ｄ （２Ｈ）； ４．８６， ｄ （２Ｈ）； ６．０１， ｄｄ （１Ｈ）； ６．６７， ｄｄ （１Ｈ）； ６．９１， ｓ （１Ｈ）； ６．９４， ｓ （１Ｈ）； ７．１７， ｍ （５Ｈ）； ７．３４， ｍ （１０Ｈ）； ７．６３， ｍ （３Ｈ）； ７．７８， ｓ （１Ｈ）； ８．２３， ｄ （１Ｈ）； ８．７４， ｓ， （１Ｈ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ４１Ｈ３９Ｎ６０５Ｓ， 計算値：７２７．２７０２６６； 実験値：７２７．２７１２５３．
【０３０３】
実施例１８
３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，（２−スルホナト−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼン）エチルエステルの合成
【化７２】
2004512382.tif 000063
工程Ａ：３−カルボベンジルオキシアミノプロピオン酸，２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］エステルの調製
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチルアミン（２．２ ｇ，１３．７ ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（３．０５ ｇ，１３．７ ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．８４ ｇ，６．８５ ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下乾燥ＤＭＦ（４５ ｍＬ）に溶かし、−５℃に冷却した。エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（２．９ ｇ，１５．１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に加温した。１８時間攪拌し、水（３００ ｍＬ）で希釈した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、１０％クエン酸、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、澄明な油状物として生成物を得た（３．７ ｇ，７４％）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．４２， ｓ （９Ｈ）； ２．５４， ｔ （２Ｈ）； ３．３５， ｍ （２Ｈ）； ３．４６， ｍ （２Ｈ）； ４．１２， ｔ （２Ｈ）； ４．８５， ｂ （１Ｈ）； ５．０８， ｓ （２Ｈ）； ５．４０， ｂ （１Ｈ）； ７．３３， ｓ （５Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ３８４．３ （Ｍ＋ＮＨ４）
【０３０４】
工程Ｂ：３−アミノプロピオン酸，２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］エステル酢酸塩の調製
３−カルボベンジルオキシアミノプロピオン酸，２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］エステル（３．７ ｇ，１０．１ ｍｍｏｌ）を、当量の酢酸 および１０％パラジウム炭素（５００ ｍｇ）と共に、エタノール （５０ ｍＬ）に溶かした。水素ガスを４時間該スラリーに通気し、該混合物をセライト（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄し、減圧濃縮した。該油状物をトルエン（５０ ｍＬ）に取り、再濃縮して、澄明な油状物を得た（２．４ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．４２， ｓ （９Ｈ）； １．９５， ｓ （３Ｈ）； ２．６３， ｔ （２Ｈ）； ３．０９， ｔ （２Ｈ）； ３．３７， ｍ （２Ｈ）； ４．１４， ｄｄ （２Ｈ）； ５．３８， ｂ （１Ｈ） ； ６．３２， ｓ （３Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ２３３．０ （Ｍ＋Ｈ）．
【０３０５】
工程Ｃ：３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチルエステルの調製
【化７３】
2004512382.tif 000064
７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−カルボン酸（２００ ｍｇ，０．３３ ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオン酸，２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］エステル酢酸塩（１２２ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾチアゾール（７６．６ ｍｇ，０．５０ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９０ ｍｇ，０．５０ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．３２ ｍｍｏｌ，２３３ μＬ）を、乾燥ＤＭＦ（１．７ ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下２４時間攪拌した。ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ、およびジイソプロピルエチルアミンの５０％を追加し、反応液をさらに２４時間攪拌した。該混合物を水（７ ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、０．１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸塩、および食塩水で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、生成物を得た（１２０ ｍｇ）。
マススペクトル （ＥＩ） ｍ／ｚ ＝ ８３０．６ （Ｍ＋ＮＨ４）
【０３０６】
工程Ｄ：３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチルエステルの調製
【化７４】
2004512382.tif 000065
３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチルエステル（１１０ ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ ｍｇ）と共にメタノール／クロロホルム （２：１，５ ｍＬ）に溶かし、水素ガスを２時間通気した。該混合物をセライト（登録商標）濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮して、３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチルエステルを得た（８０ ｍｇ）。
マススペクトル （ＥＩ） ： ７２３．５ （Ｍ＋Ｈ）．
【０３０７】
工程Ｅ：３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，２−アミノエチルエステルの調製
３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチルエステル（５５．４ ｍｇ，０．０７ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン （４ ｍＬ）に加え、続いてアニソール（３０ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ ｍＬ）を加えた、。該溶液を２時間攪拌し、減圧濃縮し、ショートシリカカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、生成物を得た（４８ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ０．９０， ｔ （３Ｈ）； １．１４， ｔ （３Ｈ）； １．５０， ｍ （２Ｈ）； １．６２， ｍ （２Ｈ）； １．８７， ｍ （２Ｈ）； ２．２７， ｍ （３Ｈ）； ２．５４， ｑ （２Ｈ）； ２．５８， ｍ （４Ｈ）； ３．４２， ｂ （２Ｈ）； ４．１４， ｍ （６Ｈ）； ４．４４， ｂ （１Ｈ）； ６．４７， ｄ （１Ｈ）； ６．５７， ｓ （１Ｈ）； ６．８０， ｍ （２Ｈ）； ６．９５， ｓ （１Ｈ）； ７．１０， ｄｄ （２Ｈ）； ７．４０， ｄｄ （２Ｈ）； ８．８１， ｂ （３Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ６２３．４ （Ｍ＋Ｈ）．
【０３０８】
工程Ｆ：３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸プロピルエステル，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸，２−アミノエチルエステル（４３ ｍｇ，０．０７２ ｍｍｏｌ）、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（３２ ｍｇ，０．０８ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２３．４ ｍｇ，０．１８ ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０．３ ｍＬ）に加え、１８時間攪拌した。該溶液を水およびアセトニトリルで希釈し、バイダック製Ｃ１８（アセトニトリル／水／０．０１％トリフルオロ酢酸 グラジエント法）に直接注入して精製した。分画を合わせて、凍結乾燥して、生成物を得た（２０ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８２， ｔ （３Ｈ）； １．１４， ｔ （３Ｈ）， １．４２， ｍ （２Ｈ）； １．８０， ｍ （１Ｈ）； ２．１８， ｍ （３Ｈ）； ２．５０， ｍ （６Ｈ）； ３．４２， ｔ （２Ｈ）； ４．０９， ｍ （６Ｈ）； ４．４２， ｄ （１Ｈ）； ６．５１， ｄ （１Ｈ）； ６．５５， ｓ （１Ｈ）； ６．８０， ｄ （１Ｈ）； ６．９８， ｓ （１Ｈ）； ７．１６， ｍ （４Ｈ）； ７．４１， ｔ （２Ｈ）； ７．５１， ｄｄ （２Ｈ）； ７．７２， ｔ （１Ｈ）； ７．７９ ｄ （１Ｈ）； ８．２１， ｂ （２Ｈ）； ８．５０， ｓ （１Ｈ）； ８．７２， ｂ （１Ｈ）； ９．３５， ｄ （２Ｈ）．
ＬＲＭＳ （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ９２６．５ （Ｍ＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ４８Ｈ５３Ｎ５Ｏ１１ＦＳ ： 計算値：９２６．３４４６３３； 実験値：９２６．３４６９９５
【０３０９】
実施例１９
３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル−２−メチルプロパン酸エステル，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化７５】
2004512382.tif 000066
工程Ａ：２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）プロピオン酸，３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）エステルの調製
実施例１８，工程Ａで用いられる手順に従い、Ｎ−カルボベンジルオキシアラニンおよび３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノプロパノールを用い、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）プロピオン酸，３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）エステルを得た（１．８ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．４０， ｄ （３Ｈ）； １．４３， ｓ （９Ｈ）； １．８０， ｔ （２Ｈ）； ３．１５， ｍ （２Ｈ）； ４．１４， ｔ （２Ｈ）； ４．３５， ｍ （１Ｈ） ； ４．６８， ｂ （１Ｈ） ； ５．０９， ｓ （２Ｈ）； ５．３８， ｂ （１Ｈ） ； ７．３３， ｓ （５Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）
【０３１０】
工程Ｂ：２−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノプロピオン酸，３−アミノプロピルエステル，トリフルオロ酢酸塩の調製
【化７６】
2004512382.tif 000067
２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）プロピオン酸，３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）エステル（５１０ ｍｇ）を、塩化メチレン（１０ ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１０ ｍＬ）を加えた。該溶液を２．５時間攪拌し、減圧濃縮して、澄明な油状物を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．３７， ｄ （３Ｈ）； ２．０４， ｍ （２Ｈ）； ３．１２， ｍ （２Ｈ）； ４．２４， ｍ （３Ｈ）； ５．０６， ｄｄ （２Ｈ）； ５．４４， ｂ （１Ｈ） ； ７．３２， ｍ （５Ｈ）； １２．６７， ｓ （３Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ２８１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
【０３１１】
工程Ｃ：２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸，３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメチルオキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピルエステルの調製
【化７７】
2004512382.tif 000068
これは実施例１８，工程Ｃと同様の方法で、２−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノプロピオン酸，３−アミノプロピルエステルを用い、生成物を得た（１２５ ｍｇ）。
マススペクトル （ＥＩ） ｍ／ｚ ＝ ８６１．５ （Ｍ＋Ｈ）
【０３１２】
工程Ｄ：２−アミノプロパン酸，３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピルエステルの調製
２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸，３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメチルオキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピルエステル（１２５ ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０ ｍｇ）と共に、メタノール／クロロホルム （２：１，７ ｍＬ）溶かした。水素ガスを３時間通気し、該混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、バリバリした泡状物として生成物を得た（８８ ｍｇ）。
マススペクトル （ＥＩ） ｍ／ｚ ＝ ６３７．５ （Ｍ＋Ｈ）
【０３１３】
工程Ｅ：３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル−２−メチルプロパン酸エステル，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
この工程は実施例１８，工程Ｆと同様にして、２−アミノプロパン酸，３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピルエステルを用いて、凍結乾燥後生成物を得た（４１ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ０．８２， ｔ （３Ｈ）； １．０７， ｔ （３Ｈ）； １．４２， ｍ （５Ｈ）； １．７６， ｍ （３Ｈ）； ２．１８， ｍ （３Ｈ）； ２．７０， ｍ （６Ｈ）； ３．２５， ｍ （２Ｈ）； ４．０９， ｍ （６Ｈ）； ４．４３， ｍ （２Ｈ）； ６．５３， ｄ （１Ｈ）； ６．５５， ｓ （１Ｈ）； ６．８２， ｄ （１Ｈ）； ６．９９， ｓ （１Ｈ）； ７．１６， ｍ （３Ｈ）； ７．５１， ｍ （４Ｈ）； ７．７８， ｔ （１Ｈ） ； ７．８０， ｄ （１Ｈ） ； ８．２１， ｂ （２Ｈ）； ８．３１， ｂ （１Ｈ）； ８．５３， ｓ （１Ｈ）； ９．０５， ｂ （１Ｈ）； ９．３５， ｄ （２Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ９４０．４ （Ｍ＋Ｈ）．
【０３１４】
実施例２０
Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化７８】
2004512382.tif 000069
工程Ａ：Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミドの調製
【化７９】
2004512382.tif 000070
Ｎ−カルボベンジルオキシアラニン（１．３ ｇ，５．７ ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−プロパンジアミン（１ ｇ，５．７ ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾチアゾール（０．８８ ｇ，５．８ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．４ ｇ，０．６３ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．４８ ｇ，１１．５ ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下乾燥ＤＭＦ（２５ ｍＬ）に加え、１６時間攪拌し、反応液を水（１００ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、０．１Ｎ ＨＣｌおよび飽和重炭酸塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。反応混合物をさらに精製することなく、次工程に直接用いた。
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ３８０．３ （Ｍ＋Ｈ）
【０３１５】
工程Ｂ：Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩の調製
この工程は実施例１９，工程Ｂと同様にして、Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド（２ ｇ）を用いて、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩を得た（１．４ ｇ）。
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ２８０．１ （Ｍ＋Ｈ）
【０３１６】
工程Ｃ：Ｎ−（３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミドの調製
【化８０】
2004512382.tif 000071
この工程は実施例１８，工程Ｃと同様にして、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩（８２ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）を用いて行い、生成物を得（１６５ ｍｇ）、精製することなく、次工程に直接用いた。
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ８６０．５ （Ｍ＋Ｈ）
【０３１７】
工程Ｄ：２−アミノ−Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミドの調製
この工程は実施例１９，工程Ｄと同様にして、Ｎ−（３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド（１６０ ｍｇ）を用いて行い、生成物を得（１００ ｍｇ）、精製することなく、次工程に直接用いた。
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ６３６．３ （Ｍ＋Ｈ）
【０３１８】
工程Ｅ：Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド，２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
この工程は実施例１８，工程Ｆと同様にして、２−アミノ−Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド（１００ ｍｇ）を用いて行い、凍結乾燥後、生成物を得た（７４ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８１， ｔ （３Ｈ）； １．０７， ｔ （３Ｈ）； １．３３， ｄ （２Ｈ）； １．４２， ｍ （２Ｈ）； １．５５， ｔ （２Ｈ）； １．８０， ｍ （１Ｈ）； ２．１８， ｍ （３Ｈ）； ２．７０， ｍ （６Ｈ）； ３．０９， ｍ （３Ｈ）； ４．０９， ｍ （４Ｈ）； ４．４０， ｍ （２Ｈ）； ６．５３， ｄ （１Ｈ）； ６．５４， ｓ （１Ｈ）； ６．８３， ｄ （１Ｈ）； ６．９９， ｓ （１Ｈ）； ７．１６， ｍ （３Ｈ）； ７．５１， ｍ （４Ｈ）； ７．８０ ｍ （２Ｈ）； ８．０４， ｔ （１Ｈ）； ８．２５， ｄ （１Ｈ）； ８．４０， ｂ （１Ｈ）； ８．５４， ｓ （１Ｈ）； ９．３５， ｂ （２Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ９５６．４ （Ｍ＋ＮＨ４）．
【０３１９】
実施例２１
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化８１】
2004512382.tif 000072
工程Ａ：４−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［［５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル］オキシ］フェノール および４−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−［［５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル］オキシ］フェノールの調製
【化８２】
2004512382.tif 000073
４−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−［［５−メチル−５−シアノヘキシル］オキシ］フェノール および４−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［［５−メチル−５−シアノヘキシル］オキシ］フェノール（３５０ ｍｇ，１．０５ ｍｍｏｌ）の混合物を、パール（Ｐａｒｒ）瓶中酸化白金（１２０ ｍｇ，０．５３ ｍｍｏｌ）を含んだメタノール（２０ ｍＬ）に加えた。濃塩酸（４当量）を次いで加え、該混合物を５５ｐｓｉで１８時間水素化した。該スラリーをセライト（登録商標）で濾過し、メタノールですすぎ、減圧濃縮して、灰白色の固形物を得た（３１８ ｍｇ）。ＨＰＬＣによる分析により、４：１の比で２つの異性体生成物による２つのピークがあった。これらは分離することなく、次反応に直接用いた。
【０３２０】
工程Ｂ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
工程Ａで得られた該混合物（３１８ ｍｇ，０．９２ ｍｍｏｌ）を、実施例 １８，工程Ｆに記載と同様に反応させた。ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸，バイダック Ｃ１８）で精製し、精生成物を得た。先の溶出生成物（凍結乾燥後、６６ ｍｇ）が、ＮＭＲにより１−メチル−５ピラゾリル化合物として同定された。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８８， ｓ （６Ｈ）； １．０９， ｔ （３Ｈ）； １．３３， ｍ （２Ｈ）； １．４９， ｍ （２Ｈ）； １．７３， ｍ （２Ｈ）； ２．４７， ｍ （２Ｈ）； ３．１６， ｓ （２Ｈ）； ３．６４， ｓ （３Ｈ）； ３．９５， ｔ （２Ｈ）； ６．１４， ｓ （１Ｈ）； ６．５３， ｓ （１Ｈ）； ６．８９， ｓ （１Ｈ）； ７．１９， ｄ （１Ｈ）； ７．３８， ｓ （１Ｈ）； ７．４６， ｍ （２Ｈ）； ７．８０， ｄ （１Ｈ）； ８．３０， ｄ （１Ｈ）； ８．３９， ｄ （１Ｈ）； ８．４７， ｓ （１Ｈ）； ８．５３， ｍ （１Ｈ）； ９．３４， ｓ （１Ｈ）； ９．６５， ｂ （１Ｈ）．
ＬＲＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６４７．３ （Ｍ−Ｈ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ３３Ｈ４１Ｎ６Ｏ６Ｓ， 計算値：６４９．２８０８； 実験値：６４９．２８３４．
【０３２１】
実施例２２
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化８３】
2004512382.tif 000074
１−メチル−３−ピラゾリル異性体を、実施例２１，工程Ｂにおける第二の溶出ピークとして単離した（８ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８８， ｓ （６Ｈ）； １．０９， ｔ （３Ｈ）； １．３３， ｍ （２Ｈ）； １．４９， ｍ （２Ｈ）； １．７３， ｍ （２Ｈ）； ２．４７， ｍ （２Ｈ）； ３．１５， ｂｓ （２Ｈ）； ３．８３， ｓ （３Ｈ）； ３．９５， ｔ （２Ｈ）； ６．１４， ｓ （１Ｈ）； ６．４４， ｓ （１Ｈ）； ６．６８， ｓ （１Ｈ）； ７．１７， ｄ （１Ｈ）； ７．３８， ｓ （１Ｈ）； ７．４６， ｍ （２Ｈ）； ７．７５ ｍ （１Ｈ）； ８．３０， ｄ （１Ｈ）； ８．３９， ｄ （１Ｈ）； ８．５３， ｍ （２Ｈ）； ９．３４， ｓ （１Ｈ）； ９．６５， ｂ （１Ｈ）．
ＬＲＭＳ （ＥＩ） ： ｍ／ｚ ＝ ６４９．３ （Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ３３Ｈ４１Ｎ６Ｏ６Ｓ， 計算値：６４９．２８０８； 実験値：６４９．２８３１
【０３２２】
実施例２３
２−（２−アザ−２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化８４】
2004512382.tif 000075
工程Ａ：２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシアセトフェノンの調製
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（２５ ｇ，０．１ ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７．３ ｇ，０．１３４ ｍｏｌ）を、クロロホルム（２００ ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロリド（１４．２ ｇ，０．１２４ ｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を２４時間攪拌した。該クロロホルム溶液を水（１５０ ｍＬ）に注ぎ、分液処理し、有機層を０．１Ｎ ＮａＯＨ、水、０．１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、濃縮して、クルードの褐色固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、橙色の固形物として生成物を得た（１５．１ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ２．５７， ｓ （３Ｈ）； ３．２３， ｓ， （ｄＨ）； ５．１１， ｓ （２Ｈ）； ６．９４， ｄｄ （１Ｈ）； ７．０１， ｄ （１Ｈ）； ７．４０， ｍ （５Ｈ）； ７．７７， ｄ （１Ｈ）．
マススペクトル （ＧＣＭＳ）： ３２０ （Ｍ）．
【０３２３】
工程Ｂ：２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシエチルベンゼンの調製
２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシアセトフェノン（１５ ｇ，４７ ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ ｍＬ）に溶かす。この溶液を攪拌して窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（４５ ｍＬ）およびトリエチルシラン（４５ ｍＬ）を加え、該反応液を攪２４時間攪拌する。揮発成分を減圧留去し、残渣を塩化メチレンに溶かし、０．１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得、これを固形化にして明橙色の固形物を得る（１０．８ ｇ，７５％）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．２１， ｔ， （３Ｈ）； ２．６６， ｑ （２Ｈ）； ３．１４， ｓ （３Ｈ）； ５．０４， ｓ （２Ｈ）； ６．８８， ｄｄ （１Ｈ）； ６．９５， ｄ （１Ｈ）； ７．１９， ｄ （１Ｈ）； ７．３８， ｍ （５Ｈ）．
マススペクトル （ＧＣＭＳ）． ： ３０６ （Ｍ）．
【０３２４】
工程Ｃ：２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシ−５−ブロモエチルベンゼンの調製
２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシエチルベンゼン（１０．３ ｇ，３３．７ ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら四塩化炭素（２５ ｍＬ）に溶かす。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６．６ ｇ，３７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下１８時間攪拌する。該スラリーを塩化メチレン（１００ ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。該クルードな固形物をヘキサンから再結晶し、灰白色の固形物として２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシ−５−ブロモエチルベンゼンを得る（６ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．２０， ｔ （３Ｈ）； ２．６０， ｑ （２Ｈ）； ３．０９， ｓ （３Ｈ）； ５．１３， ｓ （２Ｈ）； ６．９３， ｓ （１Ｈ）； ７．３８， ｍ （６Ｈ）．
マススペクトル （ＧＣＭＳ）： ３８４ （Ｍ）．
【０３２５】
工程Ｄ：５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−メシルオキシエチルベンゼンの調製
【化８５】
2004512382.tif 000076
４−フルオロフェニルボロン酸（２．１８ ｇ，１５．６ ｍｍｏｌ）をエタノール（１３ ｍＬ）中スラリー化する。これに、２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシ−５−ブロモエチルベンゼンをトルエン（４０ ｍＬ）に溶かして加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５０ ｍｇ）および炭酸ナトリウム溶液（０．２Ｍ，１２ ｍＬ）を加える。該混合物を窒素雰囲気下加熱還流し、その温度を２４時間維持する。該混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し。有機層を分液し、飽和アンモニウムクロリドで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、明橙色の固形物を得、これをヘキサンから再結晶化して、灰白色の固形物として５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−メシルオキシエチルベンゼンを得た（２．５ ｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １．１７， ｔ， （３Ｈ）； ２．６６， ｑ （２Ｈ）； ３．４８， ｓ （３Ｈ）； ５．１４， ｓ （２Ｈ）； ７．３８， ｍ （８Ｈ）； ７．５９， ｄｄ （２Ｈ）； ７．８３， ｄｄ （１Ｈ）．
マススペクトル （ＧＣＭＳ）： ４００ （Ｍ）．
【０３２６】
工程Ｅ：５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシエチルベンゼンの調製
【化８６】
2004512382.tif 000077
５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−メシルオキシエチルベンゼン（２．５ ｇ，６．２４ ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ ｍＬ）に溶かした。これに水（２０ ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（３００ ｍｇ，７．５ ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を加熱還流し、加熱を２４時間続け、もう１当量の水酸化ナトリウムを加え、さらに１６時間還流を続けた。該混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、橙色の固形物を得、ヘキサンでトリチュレートし、灰白色の粉末として５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシエチルベンゼンを得た（１．４ ｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １．１１， ｔ， （３Ｈ）； ２．５０， ｑ （２Ｈ）； ３．３４， ｓ （３Ｈ）； ５．０２， ｓ （２Ｈ）； ６．６０， ｄ （１Ｈ）； ６．９８， ｓ （１Ｈ）； ７．１６， ｔ （２Ｈ）； ７．３５， ｍ （５Ｈ）； ７．５０， ｄｄ （２Ｈ）； ９．４４， ｓ （１Ｈ）．
マススペクトル （ＧＣＭＳ）： ３２２ （Ｍ）．
【０３２７】
工程Ｆ：３−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジンの調製
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン（４．３ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）を、プロトンスポンジ（登録商標）（６．０８ ｇ，２８．３ ｍｍｏｌ）と共に、ジクロロエタン（５０ ｍＬ）に溶かした。無水トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（４．９４ ｇ，２８．４ ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５０ ｍＬ）に溶かし、この溶液に滴下して加えた。反応液を３日間攪拌し、水（１００ ｍＬ）でクエンチし、分液処理し、有機層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ、水、重炭酸塩、水、および食塩水で洗浄した。該溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油状物として３−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジンを得た（６ ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．３９， ｍ （１Ｈ）； １．４２， ｓ （９Ｈ）； １．６５， ｍ （２Ｈ）； １．８５， ｍ （２Ｈ）； ２．７７， ｍ （１Ｈ）； ２．８９， ｔ （１Ｈ）； ２．９９， ｓ （３Ｈ）； ３．８１， ｍ （１Ｈ）； ３．９２， ｍ （１Ｈ）； ４．０６， ｍ （２Ｈ）．
マススペクトル （ＥＩ） ： ３１６．１０ （Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２８】
工程Ｇ：３−（（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジンカルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化８７】
2004512382.tif 000078
３−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン（１４３ ｍｇ，０．４９ ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシエチルベンゼン（１５０ ｍｇ，０．４７ ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（７ ｍＬ）に加え、続いて炭酸カリウム（１１３ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５．５ ｍｇ，９３ μｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（４ ｍＬ）を加えた。該スラリーを４０時間加熱還流し、冷却し、水（５０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、澄明な油状物を得、精製することなく次工程に用いた。
マススペクトル （ＥＩ） ： ５３７．４ （Ｍ＋ＮＨ４）
【０３２９】
工程Ｈ：５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−［（３−ピペリジニル）メトキシ］エチルベンゼンの調製
３−（（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジンカルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗生成物（１２５ ｍｇ）を、１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒（５５ ｍｇ）を含んだエタノール（５ ｍＬ）に溶かした。該スラリーをバルーン圧で２８時間水素化し、セライト（登録商標）で濾過し、減圧濃縮し、油状物を得た（８０ ｍｇ）。これを塩化メチレン（５ ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ ｍＬ）を加えた。該溶液を３時間攪拌し、減圧濃縮して、油状物として５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−［（３−ピペリジニル）メトキシ］エチルベンゼンを得た（８５ ｍｇ）。
マススペクトル （ＥＩ） ： ３３０．２ （Ｍ＋Ｈ）
【０３３０】
工程Ｉ：２−（２−アザ−２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
クルードな５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−［（３−ピペリジニル）メトキシ］エチルベンゼン（６０ ｍｇ，純度：〜７０％）を、実施例１８，工程Ｆの方法に従い反応させ、プレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ トリフルオロ酢酸 グラジエント法）で精製した。生成物の分画を合わせて、凍結乾燥し、黄色の粉末を得た（２０ ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８６， ｂ （２Ｈ）； １．０８， ｍ （３Ｈ）； １．４３， ｍ （２Ｈ）； １．７２， ｍ （１Ｈ）； １．８５， ｍ （１Ｈ）； ２．０６， ｍ （１Ｈ）； ２．２１， ｍ （１Ｈ）； ２．４５， ｍ （２Ｈ）； ３．０６， ｍ （１Ｈ）； ３．８８， ｍ （２Ｈ）； ６．４２， ｍ （１Ｈ）； ６．９３， ｍ （１Ｈ）； ７．１５， ｍ （４Ｈ）； ７．４５， ｍ （５Ｈ）； ７．７８， ｓ （１Ｈ）； ７．７９， ｄ （１Ｈ）； ７．９７， ｄ （１Ｈ）； ８．１３， ｓ （１Ｈ）； ８．２４， ｍ （１Ｈ）； ９．１９， ｓ （１Ｈ）．
ＬＲＭＳ （ＥＩ）： ６３１．１ （Ｍ−Ｈ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） ： Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ４０６Ｓ （Ｍ＋Ｈ）， 計算値：６３３．２１８３ ； 実験値：６３３．２１６０
【０３３１】
実施例 ２４
２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２−スルファニルエチル）アミノ）−Ｎ−（２−スルファニルエチル）エタンアミドの合成
【化８８】
2004512382.tif 000079
パートＡ：２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２トリフェニルメチルチオ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−トリフェニルメチルチオ）エチル）エタンアミドの調製
６−［（４，６−ジフェニル（２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシルアミン（３７．６ ｍｇ，０．０７７ ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミド Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（７０．０ ｍｇ，０．０７７ ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３２ μｌ，０．２３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ ｍＬ）を、周囲温度で１８時間攪拌した。反応溶液を直接ＨＰＬＣ精製［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．１％ ＴＦＡ含有ＡＣＮ７２％から９０％の３．６％／分グラジエント法，続いて０．１％ ＴＦＡ含有９０％ＡＣＮ溶出のアイソクラチック法；流速：１５ ｍＬ／分］し、無色の固形物として標題化合物を得た（２７ ｍｇ，１９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．１１−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．１２ （ｍ， ４３Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６−５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８−２．２４ （ｍ， ６Ｈ）， １．９０−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ １７０．２３， １６７．２７， １６４．３４， １５５．１６， １５１．９７， １４４．６８， １４４．６３， １４０．９７， １３９．２４， １３８．８１， １３４．２５， １２９．５０， １２９．０６， １２８．９４， １２８．８４， １２８．５９， １２７．９２， １２７．０４， １２６．８０， １２６．７２， １１１．６９， １０７．１２， ６６．８６， ６６．６５， ６５．８０， ５８．１７， ５７．６１， ５３．３１， ４９．５４， ３９．８６， ３７．７４， ３４．６３， ３２．０５， ２９．９６， ２９．７６， ２９．６８， ２４．９４， ２０．６６；
ＭＳ： ｍ／ｅ １１９１．８ ［Ｍ＋Ｎａ］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ７７Ｈ７６Ｎ４０３Ｓ２ ： 計算値：１１６９．５４３７， 実験値：１１６９．５４４８．
【０３３２】
パートＢ：２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２−スルファニルエチル）アミノ）−Ｎ−（２−スルファニルエチル）エタンアミドの調製
２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２−トリフェニルメチルチオ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−トリフェニルメチルチオ）エチル）エタンアミド（６４ ｍｇ，０．０９２ ｍｍｏｌ）を、トリエチルシラン（５７ μＬ）と共にＴＦＡ（４ ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下周囲温度で２時間攪拌した。トリフェニルメタンの沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．１％ ＴＦＡ含有ＡＣＮ２７％から９０％の２．１％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（１８ ｍｇ，２８％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ６８５．４ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３３】
実施例２５
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化８９】
2004512382.tif 000080
パートＡ：５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸エチルエステルおよび５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸エチルエステルの調製
【化９０】
2004512382.tif 000081
６−（５−（２Ｈ−２，３，４，５−テトラアゾリル）−５−メチルヘキシルオキシ）−２，４−ジフェニルピリジン（８８０ ｍｇ，２．１３ ｍｍｏｌ）、５−ブロモ吉草酸エチルエステル（１．３５ ｍＬ，８．５１ ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．３１ ｍＬ，９．３６ ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（５０ ｍＬ）を、窒素雰囲気下３時間加熱還流した。該溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）で分液処理した。ＥｔＯＡｃ層を０．１Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、コハク色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色の油状物として５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸エチルエステルのＮ２異性体を得た（９２５ ｍｇ，８０．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．１０−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １７３．５０， １７２．８１， １６４．３２， １５５．１２， １５１．９７， １３９．１８， １３８．８２， １２８．９４， １２８．８４， １２８．５７， １２７．０３， １２６．８１， １１１．６６， １０７．１０， ６５．８３， ６０．４０， ５２．３２， ４２．４０， ３４．７７， ３３．３２， ２９．５９， ２８．６３， ２７．２１， ２１．７４， ２１．３１， １４．１８；ＭＳ： ｍ／ｅ ５４２．４ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ３２Ｈ４０Ｎ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：５４２．３１３１， 実験値：５４２．３１４３；
ＣＨＮ元素分析： 計算値：Ｃ， ７０．９５； Ｈ， ７．２６； Ｎ， １２．９３； 実験値： Ｃ， ７１．０２； Ｈ， ６．８９； Ｎ， １３．０４．
【０３３４】
該フラッシュカラムから上記化合物を溶離させた後、溶離液を４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに変えて、無色の油状物として５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸エチルエステルのＮ１異性体を得た（１１３ ｍｇ，９．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．１０−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．６０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ５４２．４ ［Ｍ＋Ｈ］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ３２Ｈ４０Ｎ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］： 計算値：５４２．３１３１， 実験値：５４２．３１４０．
【０３３５】
パートＢ：５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸の調製
【化９１】
2004512382.tif 000082
５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸エチルエステル（４６４ ｍｇ，０．８５８ ｍｍｏｌ）、３Ｍ ＬｉＯＨ（３．０ ｍＬ）、およびＴＨＦ（２５ ｍＬ）の混合液を、周囲温度で４５分間攪拌した。該混合物を５ ｍＬの量まで濃縮し、エーテル（２５ ｍＬ）および水（７５ ｍＬ）の間で分配した。分液処理し、水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４．０まで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（４１８ ｍｇ，９４．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５−７．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．２５ （ｍ， ８Ｈ）．
【０３３６】
パートＣ：Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミドの調製
三頚丸底フラスコ（１Ｌ）に、窒素ラインを備えた滴下ロート（５００ ｍＬ）、温度計、およびメカニカルスターラーを付けた。該フラスコに、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（７２．５ ｇ，０．３２９ ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２５０ ｍＬ）、および無水ＭｅＯＨ（１００ ｍＬ）を投入した。該滴下ロートに、ジ炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．４ ｇ，０．１０３ ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ ｍＬ）を投入した。滴下ロートの内容物を周囲温度で素早く攪拌しながら３０分かけて該フラスコに加えると、温度が２１℃から３２℃にわずかに上昇した。反応液を周囲温度でさらに３時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。生じた濃厚なシロップは、飽和ＮａＣｌ（１５００ ｍＬ）に取り、エーテル（１０００ ｍＬ，５回）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、無色の油状物を得た（２９．８ ｇ）。この油状物のサンプル（５．００ ｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ，２０：１５：０．７５）で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（４．００ ｇ，７２．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３−３．４７ （ｍ， １２Ｈ）， ３．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， ２Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ３２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３７】
パートＤ：Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタンアミドの調製
【化９２】
2004512382.tif 000083
５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸（１８５ ｍｇ，０．３６０ ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０８ μＬ，１．５０ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２．５ ｍＬ）を、ＨＢＴＵ（２１８ ｍｇ，０．５７６ ｍｍｏｌ）であらかじめ活性化した。５分後周囲温度で、Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（１８０ ｍｇ，０．５６２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５００ μＬ）を加え、該溶液を周囲温度で２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状物をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）および０．１Ｎ ＨＣｌ（５ ｍＬ）で分液処理した。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ（５ ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ ｍＬ，２回）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、コハク色の油状物を得た（１７７ ｍｇ）。この油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ３）で精製し、薄黄色油状物として標題化合物を得た（１６２ ｍｇ，５５％）。
ＭＳ： ８１６．５ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３８】
パートＥ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタンアミド（６０ ｍｇ，０．０７４ ｍｍｏｌ）をＴＦＡに溶かし、周囲温度で４５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、生じた濃油状物を無水ＤＭＦ（０．７０ ｍＬ）に溶かし、該溶液をＴＥＡ（８２ μＬ，０．５８８ ｍｍｏｌ）でｐＨ試験紙が塩基性となるようにした。該溶液を２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（４８．５ ｍｇ，０．１１０ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状物を８０％ ＡＣＮに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２６．３分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（５４．５ ｍｇ，７２．８％）。
ＭＳ： １０１９．５ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ５３Ｈ６７Ｎ１０Ｏ９Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：１０１９．４８１３， 実験値：１０１９．４８４２．
【０３３９】
実施例２６
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化９３】
2004512382.tif 000084
パートＡ：５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸の調製
【化９４】
2004512382.tif 000085
５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸エチルエステル（１１３ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）、３Ｍ ＬｉＯＨ（１．０ ｍＬ）、およびＴＨＦ（６ ｍＬ）の混合液を、周囲温度で４５分間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）および水（２５ ｍＬ）で分液処理した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３．０まで酸性にし、分液処理した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（１０６ ｍｇ，９８．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５−７．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３−４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ５１２．５ ［Ｍ−Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ３０Ｈ３６Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：５１４．２８１８， 実験値：５１４．２８１９．
【０３４０】
パートＢ：Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタンアミドの調製
【化９５】
2004512382.tif 000086
５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸（９０ ｍｇ，０．１７５ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２２ μＬ，０．７０ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（８ ｍＬ）を、ＨＢＴＵ（７３ ｍｇ，０．１９２ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１分間攪拌した。Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（６３．２ ｍｇ，０．１９７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ ｍＬ）を加え、該溶液を２．５時間攪拌した。ＤＭＦを真空蒸発で留去し、生じた濃油状物をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）および水（１０ ｍＬ）で分液処理した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、両層をよく混ぜて、分液した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ ｍＬ，２回）および飽和ＮａＣｌ（１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮して、薄コハク色の油状物として標題化合物を得た（１４４ ｍｇ，１００％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ８１６．６ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ４５Ｈ６６Ｎ７Ｏ７ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：８１６．５０２４， 実験値：８１６．５０４４．
【０３４１】
パートＣ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタンアミド（１４６ ｍｇ，０．１７９ ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ ｍＬ）に溶かし、周囲温度で４５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、濃コハク色の油状物を無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（２００ μＬ）でｐＨ試験紙が塩基性となるようにした。該溶液を２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（９４．６ ｍｇ，０．２１５ ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下周囲温度で１８時間攪拌した。反応溶液を１．０ ｍＬまで濃縮し、ＡＣＮ（４ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２４．７分に溶離の主生成物のピークを集め、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（１３１ ｍｇ，７１．８％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １０１９．５ ［Ｍ＋Ｈ］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ５３Ｈ６７Ｎ１０Ｏ９Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：１０１９．４８１３， 実験値：１０１９．４８３９．
【０３４２】
実施例 ２７
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化９６】
2004512382.tif 000087
パートＡ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホルムアミドの調製
Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（５．８７ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．１２ ｍＬ，４４ ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．００ ｇ，２１ ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下２４時間還流下攪拌し、さらに２４時間周囲温度で攪拌した。該溶液を 濃縮し、該油状の残渣を飽和ＮａＣｌ（２００ ｍＬ）およびエーテル（４００ ｍＬ）で振り混ぜると、水層に結晶性の固形物が形成した。水層はさらにエーテル（４００ ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄黒い油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、薄黄色油状物として標題化合物を得た（２．８５ ｇ，３１．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１−３．４６ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３２−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６５．４ ［Ｍ＋ＮＨ４］．
【０３４３】
パートＢ：Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（３−アザ−３−ジアゾプロプ−３−エニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミドの調製
２−（２−（２−（３−アザ−３−ジアゾプロプ−３−エニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（０．７２３ ｇ，３．３０ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ ｍＬ）を、ＮａＨ（６０％分散系で１４４ ｍｇ，３．６ ｍｍｏｌ）で処理し、気体の放出が終わるまで、窒素雰囲気下周囲温度で攪拌した。（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホルムアミド（１．６１ ｇ，３．６ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ ｍＬ）を加え、該混合物を窒素雰囲気下周囲温度で４８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をエーテル（５０ ｍＬ，３回）でトリチュレートした。トリチュレート物を合わせて、濃縮して、コハク色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，４７．５：４７．５：５）で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（１．１１ ｇ，６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７−３．５１ （ｍ， ２６Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．３０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ： ｍ／ｅ ５１２．４ ［Ｍ＋ＮＨ４］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ２１Ｈ４３Ｎ４Ｏ８ ［Ｍ＋Ｈ］ ：計算値：４９５．３０３０， 実験値：４９５．３０４７．
【０３４４】
パートＣ：Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミドの調製
【化９７】
2004512382.tif 000088
Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（３−アザ−３−ジアゾプロプ−３−エニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（９６０ ｍｇ，１．９４ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ ｍＬ）を、６０ｐｓｉの圧力、周囲温度で２時間ＰｔＯ２（１００ ｍｇ）により水素化した。該触媒を、濾過助剤を用いて濾過して除去し、濾液を濃縮し、薄コハク色の油状物として標題化合物を得た（９５３ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７−３．４０ （ｍ， ２８Ｈ）， ３．２８−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ２１Ｈ４５Ｎ２Ｏ９ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：４６９．３１２６， 実験値：４６９．３１２５．
【０３４５】
パートＤ：Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタンアミドの調製
【化９８】
2004512382.tif 000089
５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸（９９ ｍｇ，０．１９３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３４ μＬ，０．７７２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（８ ｍＬ）を、周囲温度で２分間ＨＢＴＵ（８０．５ ｍｇ，０．２１２ ｍｍｏｌ）にて処理して活性化した。この溶液に、Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（１０３ ｍｇ，０．２２０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ ｍＬ）を加え、生じた溶液を窒素雰囲気下周囲温度で２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、濃油状物をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）および水（１０ ｍＬ）で分液処理した。水層を０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２．０に調整し、両層を混合した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、コハク色の油状物として標題化合物を得た（２０８ ｍｇ，９２．２％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ９８１．７ ［Ｍ＋ＮＨ４］；
高分解能ＭＳ： Ｃ５１Ｈ７８Ｎ７Ｏ１１ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：９６４．５７５９， 実験値：９６４．５７８８．
【０３４６】
パートＥ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタンアミド（１７０ ｍｇ，０．１９３ ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ ｍＬ）に溶かし、周囲温度で４５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、生じた濃油状物を無水ＤＭＦに取り、ＴＥＡ（３１５ μＬ，２．３２ ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ試験紙が塩基性となるようにした。この溶液を、２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（１０２ ｍｇ，０．２３２ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２０時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、濃油状物をＡＣＮ（３ ｍＬ）に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２７．５分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た（１５１ ｍｇ，６７．１％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １１６７．８ ［Ｍ＋Ｈ］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ５９Ｈ７９Ｎ１０Ｏ１３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：１１６７．５５４９， 実験値：１１６７．５５７７．
【０３４７】
実施例２８
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化９９】
2004512382.tif 000090
パートＡ：６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）ヘキサンアミドの調製
６−デオキシ−６−アミノ−β−シクロデキストリン（７０ ｍｇ，０．０６２ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏｓｕ（２９．５ ｍｇ，０．０６２ ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２．６ μＬ，０．０９２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３ ｍＬ）を、窒素雰囲気下周囲温度で９０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した。わずかに緑色の固形物をＭｅＯＨ（６ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）に取り、アニソール（１００ μＬ）で処理し、３０ ｐｓｉの圧力、周囲温度で１８時間１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ ｍｇ）を用いて水素化した。該触媒を、濾過助剤を用いて濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、わずかに緑色の固形物として標題化合物を得た（８７ ｍｇ）。
ＭＳ： １３６２．７ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４８】
パートＢ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）ヘキサンアミドの調製
【化１００】
2004512382.tif 000091
５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸（３１．６ ｍｇ，０．０６２ ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）に溶かし、ＨＢＴＵ（２５．６ ｍｇ，０．０６８ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８ μＬ，０．１８６ ｍｍｏｌ）を加えてあらかじめ活性化した。５分後、６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）ヘキサンアミド（８４ ｍｇ，０．０６２ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８ μＬ，０．１８６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ ｍＬ）を加え、生じた混合物を窒素雰囲気下周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＭｅＯＨ：水：ＤＭＦ（１０：２：２，１．４ ｍＬ）に溶かした。この溶液をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２７．３分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（５２ ｍｇ，４５．５％）。
ＭＳ： １８５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ８３Ｈ１２５Ｎ８Ｏ３９ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：１８５７．８０４４， 実験値：１８５７．８０６８．
【０３４９】
パートＣ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）−ヘキサンアミド（５２ ｍｇ，０．０２８ ｍｍｏｌ）をＴＦＡに溶かし、周囲温度で４５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、残渣を無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（５８ μＬ，０．４２ ｍｍｏｌ）でｐＨ試験紙が塩基性となるようにした。該溶液を活性エステルの２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（１４． ８ ｍｇ，０．０３４ ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下周囲温度で攪拌した。活性エステルを７２時間（１７ ｍｇ）および９６時間（２０ ｍｇ）に追加した。全８日間反応後、該溶液を濃縮して、濃油状物を得た。この油状物を５０％ ＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から６３％の１．５０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２７．１分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（３０ ｍｇ，５２％）。
ＭＳ： ２０６１．６ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ９１Ｈ１２６Ｎ１１Ｏ４１Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］： 計算値：２０６０．７８３３， 実験値：２０６０．７８７４．
【０３５０】
実施例２９
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化１０１】
2004512382.tif 000092
パートＡ：２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸エチルエステルおよび２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸エチルエステルの調製
【化１０２】
2004512382.tif 000093
６−（５−（２Ｈ−２，３，４，５−テトラアゾリル）−５−メチルヘキシルオキシ）−２，４−ジフェニルピリジン（８２７ ｍｇ，２．００ ｍｍｏｌ）および酸化ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）（５９６ ｍｇ，１．００ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５０ ｍＬ）を、窒素雰囲気下２０分間還流下攪拌し、減圧濃縮して、薄黄色の油状物を得た。該油状物をＡＣＮ（２５ ｍＬ）に溶かし、ブロモ酢酸エチル（３３３ μＬ，３．００ ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０時間加熱還流した。ＡＣＮを減圧留去し、生じたコハク色の油状物をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）に取った。この有機溶液を、連続して０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、コハク色の油状物を得た（１．６６２ ｇ）。該油状物をエーテル（６０ ｍＬ）に溶かし、１０％ ＫＦ（３０ ｍＬ，２回）で洗浄した。沈殿物を濾別し、濾液の２層を分液した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の固形物を得た（０．９５７ ｇ）。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色の固形物として２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸エチルエステルのＮ２異性体を得た（６１７ ｍｇ）。ヘキサンからの再結晶化で、無色の固形物として生成物を得た（４９０ ｍｇ，４９．１％）。
融点： ７６−７９℃ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８−７．３４ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ２９Ｈ３４Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］ ：計算値：５００．２６６２， 実験値：５００．２６６８；
ＣＨＮ元素分析： 計算値：Ｃ， ６９．７２； Ｈ， ６．６６； Ｎ， １４．０２； 実験値： Ｃ， ６９．４３； Ｈ， ６．６９ ； Ｎ， １３．９０．
【０３５１】
フラッシュカラムからの上記化合物の溶出後、溶離溶媒を３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに変更して、薄黄色油状物として２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸エチルエステルのＮ１異性体を得た（１４２ ｍｇ，１４．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．３３ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２−１．３８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２４ （ｔ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ２９Ｈ３４Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：５００．２６６２， 実験値：５００．２６５３．
【０３５２】
パートＢ：２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸の調製
【化１０３】
2004512382.tif 000094
２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸エチルエステル（９７ ｍｇ，０．１９４ ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＬｉＯＨ（１．２ ｍＬ，３．６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気下５０℃で２３時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）に溶かし、希ＨＣｌ（ｐＨ＝２，５ ｍＬ）、次いで水（５ ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物として標題化合物を得た。
ＭＳ： ４７０．３ ［Ｍ−Ｈ］．
【０３５３】
パートＣ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸（７６ ｍｇ，０．１６１ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８１ μＬ，１．３０ ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（１５７ ｍｇ，０．４８８ ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１９５ ｍｇ，０．５１２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３ ｍＬ）を、窒素雰囲気下周囲温度で２７時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮し、生じた薄黒いコハク色の油状物をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）に溶かし、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ ｍＬ，２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、コハク色の油状物として、クルードなリンカー接合体を得た（２８０ ｍｇ）。目的の接合体の存在は、低分解能マススペクトルで確認した（ＭＳ： ７７４．４ ［Ｍ＋Ｈ］）。
【０３５４】
上記の油状物をＴＦＡ（３ ｍＬ）に溶かし、周囲温度で４５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、生じた油状物をＤＭＦ（１ ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（３８５ μＬ，２．７６ ｍｍｏｌ）でｐＨ試験紙が塩基性となるようにした。該溶液を活性エステル体である２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（２６４ ｍｇ，０．５９８ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４８時間攪拌した。該溶液を５０％ ＡＣＮ（２．５ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から６３％の１．５０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２９．４分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た（４９ ｍｇ，３１．２％）。
ＭＳ： ９７７．４ ［Ｍ＋Ｈ］ ；
高分解能ＭＳ： 計算値： ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ６１Ｎ１０Ｏ９Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］： ９７７．４３４４， 実験値： ９７７．４３３３．
【０３５５】
実施例３０
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化１０４】
2004512382.tif 000095
パートＡ：２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸の調製
【化１０５】
2004512382.tif 000096
２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸エチルエステル（３７０ ｍｇ，０．７３９ ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＬｉＯＨ（３．６ ｍＬ，１０．８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）混合液を、５０℃で１７時間攪拌し、乾固するまで濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）および希ＨＣｌ（ｐＨ＝２，５ ｍＬ）で分液処理した。有機相を水（５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物として標題化合物を得た（２７８ ｍｇ，７５．１％）。
ＭＳ： ４７０．３ ［Ｍ−Ｈ］．
【０３５６】
パートＢ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸（２６１ ｍｇ，０．５５３ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ （９２０ μＬ，６．６０ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ （７５４ ｍｇ，１．９９ ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（３９８ ｍｇ，１．２４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１．５ ｍＬ）を、窒素雰囲気下周囲温度で２１時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮し、生じた薄黒いコハク色の油状物をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）に溶かし、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ ｍＬ，２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄コハク色の油状物として、クルードなＮ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））エタンアミドを得た（４３０ ｍｇ）。この接合体の存在は、低分解能マススペクトルで確認した（ＭＳ： ７７４．４ ［Ｍ＋Ｈ］）。
【０３５７】
上記の油状物をＴＦＡに溶かし、周囲温度で４５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、生じた油状物をＤＭＦ（２ ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（４６４ μＬ，３．３４ ｍｍｏｌ）でｐＨ試験紙が塩基性となるようにした。該溶液を活性エステル体である２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（４９０ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で９３時間攪拌した。該溶液を５０％ ＡＣＮ（２．５ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２６．８分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た（１２０ ｍｇ，２２．２％）。
ＭＳ ： ９７７．４ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ５０Ｈ６１Ｎ１０Ｏ９Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：９７７．４３４４， 実験値：９７７．４３４１．
【０３５８】
実施例 ３１
３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１０６】
2004512382.tif 000097
パートＡ：３−アザ−３−ジアゾ−１−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシ）プロプ−３−エンの調製
三頚丸底フラスコ（１０００ ｍＬ）に、メカニカルスターラー、窒素ラインを備えた滴下ロート、および温度計を備えた。該フラスコに、ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエタノール（７５ ｇ，０．１０ ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２８ ｍＬ，０．２０ ｍｏｌ）、無水エーテル（３００ ｍＬ）、および無水ＴＨＦ（２００ ｍＬ）を投入した。該溶液を氷浴で５℃に冷却した。該滴下ロートに、メタンスルホニルクロリド（１１．６ ｍＬ，０．１５ ｍｏｌ）、エーテル（２５０ ｍＬ）、およびＴＨＦ（２５０ ｍＬ）を投入した。該フラスコの内容物を５〜１０℃に維持しながら、滴下ロートの内容物を、攪拌しながらフラスコに滴下して加えた。添加が終了したとき、氷浴を除き、攪拌を周囲温度で１時間続けた。該混合物を濾過してＴＥＡ・ＨＣｌ塩を除き、濾液を濃縮して薄黄色の油状物を得た。この油状物をヘキサン（１００ ｍＬ、６回）でトリチュレートし、真空乾燥して、薄黄色油状物としてメシレート体を得た（８６．８ ｇ）。
【０３５９】
該メシレート体を無水ＥｔＯＨ（６００ ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（６．８ ｇ，０．１０４ ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を窒素雰囲気下２４時間加熱還流し、その時点でアジ化ナトリウム（２．０ ｇ）を追加し、さらに２４時間加熱を続けた。ＥｔＯＨ減圧留去し、油状物および固形物の混合物を得た。該油状物をエーテル（５００ ｍＬ）に溶かし、濾過し、濾液を濃縮して、薄黄色油状物として標題化合物を得た（７４．６ ｇ，９６％）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ５８．８ （Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）， ５０．５ （ＣＨ２−Ｎ３） ；
ＩＲ （ニート／ＫＢｒ ｃｍ−１） ： ２１００ （ｓ）．
【０３６０】
パートＢ：２−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシ）エチルアミンの調製
【化１０７】
2004512382.tif 000098
３−アザ−３−ジアゾ−１−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシ）プロプ−３−エン（１４．０ ｇ，１８． ０ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２００ ｍＬ）を、６０ｐｓｉの圧力および周囲温度で、ＰｔＯ２（１．０ ｇ）を用いて１５時間水素化した。濾過助剤を用いて触媒を濾別し、濾液を濃縮して、薄黄色油状物として標題化合物を得た（１１．３ ｇ，８３．３％）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ５８．８ （Ｏ− ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）， ４１．４ （ＣＨ２−ＮＨ２） ；
ＩＲ （ニート／ＫＢｒ ｃｍ−１） ： ３３５０ （ｓ）；
ＭＳ： ５１６．４ （ｎ＝１１）， ５６０．４ （ｎ＝１２）， ６０４．４ （ｎ＝１３）， ６４８．４ （ｎ＝１４）， ６９２．４ （ｎ＝１５）， ７３６．５ （ｎ＝１６）， ７８０．５ （ｎ＝１７）， ８２４．５ （ｎ＝１８） ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６１】
パートＣ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）−６−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）ヘキサンアミドの調製
【化１０８】
2004512382.tif 000099
２−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシ）エチルアミン（１１．２ ｇ，１４．９ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏｓｕ（６．２ ｇ，１３．０ ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．７ ｍＬ，０．１９．５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５００ ｍＬ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。該溶液をエーテル／ＣＨＣｌ３（７０：３０，１２００ ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（５００ ｍＬ）で洗浄した。該ＮａＣｌ洗液からエーテル／ＣＨＣｌ３（７０：３０，５００ ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物を得た（１５．１ ｇ）。この油状物の２．０ ｇ分の試料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）で精製して、無色の油状物として標題化合物を得た（１．３０ ｇ，６５％）。
ＭＳ： ９３９．５ （ｎ＝１２）， ９８３．７ （ｎ＝１３）， １０２７．７ （ｎ＝１４）， １０７１．８ （ｎ＝１５）， １１１５．７ （ｎ＝１６）， １１５９．７ （ｎ＝１７）， １２０３．８ （ｎ＝１８） ［Ｍ＋ＮＨ４］；
高分解能ＭＳ： Ｃ５０Ｈ９２Ｎ３Ｏ２０ （ｎ＝１５） ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：１０５４．６２７４， 実験値：１０５４．６２２４；　Ｃ５２Ｈ９６Ｎ３Ｏ２１ （ｎ＝１６） ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：１０９８．６５３６， 実験値：１０９８．６４７６．
【０３６２】
パートＤ：６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）ヘキサンアミドの調製
【化１０９】
2004512382.tif 000100
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）−６−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）ヘキサンアミド（１．００ ｇ，０．８６ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ ｍＬ）を、１気圧、周囲温度で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ ｍｇ）を用いて４時間水素化した。濾過助剤を用いて該触媒を濾別し、濾液を濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（０．７９ ｇ，８９％）。
ＭＳ： ８３２．６ （ｎ＝１３）， ８７６．７ （ｎ＝１４）， ９２０．８ （ｎ＝１５）， ９６４．８ （ｎ＝１６）， １００８．７ （ｎ＝１７）， １０５２．６ （ｎ＝１８）， １０９６．８ （ｎ＝１９） ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６３】
パートＥ：３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化１１０】
2004512382.tif 000101
４−（３−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）フェノキシ）ブタン酸（２７．５ ｍｇ，０．０４５ ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２ μＬ）の無水ＤＭＦ溶液（２．５ ｍＬ）を、窒素雰囲気下ＨＢＴＵ（１８．９ ｍｇ，０．０４９ ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を周囲温度で５分間攪拌し、６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）ヘキサンアミド（５５．７ ｍｇ，００５７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．０ ｍＬ）で処理した。該溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で３時間攪拌し、濃縮して、無色の油状物を得た。この油状物をＡＣＮ（１．５ ｍＬ）に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．１％ ＴＦＡ含有ＡＣＮ３６％から９０％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２０．４分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の油状物として標題化合物を得た（４０ ｍｇ，５６．５％）。
ＭＳ： １４７８．０ （ｎ＝１４）， １５２１．８ （ｎ＝１５）， １５６５．９ （ｎ＝１６）， １６１０．０ （ｎ＝１７）， １６５４．１ （ｎ＝１８） ［Ｍ＋Ｎａ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ７８Ｈ１２３Ｎ４Ｏ２４ （ｎ＝１５） ［Ｍ＋Ｈ］： 計算値：１４９９．８５２７， 実験値：１４９９．８５７９；　Ｃ８２Ｈ１３１Ｎ４Ｏ２６ （ｎ＝１７） ［Ｍ＋Ｈ］： 計算値：１５８７．９０５２， 実験値：１５８７．９０２６．
【０３６４】
パートＦ：３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル（３５．７ ｍｇ，０．０２２６ ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＬｉＯＨ（６０９ μＬ）のＴＨＦ（３．５ ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下周囲温度で、９６時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮し、無色の固形物をＴＦＡ（４ ｍＬ）に取り、周囲温度で４５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去して、橙色の固形物として３−（６−（３−（Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−（ω−メトキシ−ポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸を得た（３２．２ ｍｇ）。
【０３６５】
上記の橙色の固形物（３２．２ ｍｇ，０．０２４５ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ （１０１ μＬ）、および２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（２０．０ ｍｇ，０．０４５４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）を、窒素雰囲気下周囲温度で、７２時間攪拌した。ＤＭＦ減圧留去し、生じた濃油状物をＡＣＮ（１．０ ｍＬ）に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２５．７分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、薄黄色油状物として標題化合物を得た（２１．０ ｍｇ，５７．９％）。
ＭＳ： １６４３．５ （ｎ＝１４）， １６８７．６ （ｎ＝１５）， １７３１．７ （ｎ＝１６）， １７７５．２ （ｎ＝１７）， １８１９．２ （ｎ＝１８）， １８６３．２ （ｎ＝１９）， １９０７．５ （ｎ＝２０） ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６６】
実施例 ３２
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１１１】
2004512382.tif 000102
パートＡ：３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化１１２】
2004512382.tif 000103
４−（３−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）フェノキシ）ブタン酸（１００ ｍｇ，０．１６７ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．７５ ｍＬ）を、窒素雰囲気下ＨＢＴＵ（９０ ｍｇ，０．２３７ ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を周囲温度で５分間攪拌し、Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（５９ ｍｇ，０．１８４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．７５ ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（７３ ｍｇ，０．４１８ ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、窒素雰囲気下周囲温度で３時間攪拌した。該反応溶液をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；ＡＣＮ３６％から９０％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で直接精製した。３３．９分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の油状物として標題化合物を得た（１０５ ｍｇ，６９．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．１０−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．３５ （ｍ ７Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３−６．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２−３．４５ （ｍ， １５Ｈ）， ３．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．６３ （ｍ， １０Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ９００．７ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ５１Ｈ７０Ｎ３Ｏ１１ ［Ｍ＋Ｈ］ ：　計算値：９００．５０１０， 実験値：９００．５０１２．
【０３６７】
パートＢ：３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル（１０７ ｍｇ，０．１１９ ｍｍｏｌ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（０．５７ ｍＬ，１．７２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８ ｍＬ）の混合物を、周囲温度で４日間攪拌した。ＴＨＦを真空蒸発で除去し、生じた混合物を水（２０ ｍＬ）で処理した。水溶性混合物を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ ＝ ２に調製し、ＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ，３回）で抽出した。有機層を合わせて、水（２０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（９３．０ ｍｇ，８８．３％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ８８６．６ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ５０Ｈ６８Ｎ３Ｏ１１ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：８８６．４８５４， 実験値：８８６．４８７２．
【０３６８】
パートＣ：３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸 （８９ ｍｇ，０．１００ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（４ ｍＬ）を、窒素雰囲気下周囲温度で６０分間攪拌した。ＴＨＦを真空蒸発で除去し、生じた油状物をＤＭＦ（０．７ ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡをｐＨ試験紙が塩基性となるまで加え（１０６ μＬ，０．７６ ｍｍｏｌ）、２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（５３．０ ｍｇ，０．１２ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、窒素雰囲気下周囲温度で１７時間攪拌した。該溶液をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ２０％から８０％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で直接精製した。２５．８分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の固形物として標題化合物を得た（７５．６ ｍｇ，６９％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １０８７．５ ［Ｍ−Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ５８Ｈ６９Ｎ６Ｏ１３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：１０８９．４６４３， 実験値：１０８９．４６６１．
【０３６９】
実施例３３
３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１１３】
2004512382.tif 000104
パートＡ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−６−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）ヘキサンアミドの調製
【化１１４】
2004512382.tif 000105
１−アミノ−１−デオキシソルビトール（１．９９ ｇ，１１．０ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｚ）−Ｏｓｕ（４．７７ ｇ，１０．０ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５５６ ｇ，４．０ ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ ｍＬ）、および水（１０ ｍＬ）の混合物を、周囲温度で２時間攪拌し、続いて１０ ｍＬの量まで濃縮した。水（１００ ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、０．０５Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）、水（５０ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（５０ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、結晶が形成し始めるまで真空蒸発して濃縮した。該混合物をエーテルで希釈して、さらに結晶化を起こさせた。該固形物を濾過して集め、乾燥して、無色の結晶として標題化合物を得た（１．０８ ｇ，１９．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ７．４１−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５−３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７−１．３１ （ｍ， １６Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ５４４．４ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ２５Ｈ４２Ｎ３Ｏ１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ：計算値：５４４．２８７０， 実験値：５４４．２８９５．
【０３７０】
パートＢ：６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミドの調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−６−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）ヘキサンアミド（４５０ ｍｇ，０．８２９ ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）に溶かし、常圧で１０％ Ｐｄ／Ｃ（８５ ｍｇ）を用いて９０分間水素化した。該触媒を濾過助剤を用いて濾別し、濾液を減圧濃縮し、薄黄色油状物として標題化合物を得た（３３１ ｍｇ，９７．７％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３７１】
パートＣ：３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化１１５】
2004512382.tif 000106
４−（３−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）フェノキシ）ブタン酸（９０ ｍｇ，０．１５２ ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６６ μＬ，０．３８０ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）を、周囲温度で５分間ＨＢＴＵ（６９．２ ｍｇ，０．１８２ ｍｍｏｌ）であらかじめ活性化し、次いで６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド（７４．７ ｍｇ，０．１８２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）で処理した。該溶液を周囲温度で４５分間攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；ＡＣＮ２７％から９０％の２．１０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で直接精製した。２９．５分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の油状物として標題化合物を得た（８８ ｍｇ，５８．５％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ９８９．５ ［Ｍ＋Ｈ］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ５３Ｈ７３Ｎ４Ｏ１４ ［Ｍ＋Ｈ］： 計算値：９８９．５１２３， 実験値：９８９．５１４５．
【０３７２】
パートＤ：３−（６−（３−（Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル（３７ ｍｇ，０．０３７ ｍｍｏｌ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（１８１ μＬ）のＴＨＦ溶液（１．８ ｍＬ）の混合物を、周囲温度で３時間攪拌し、次いで真空下乾固するまで濃縮した。該固形の残渣を−１０℃に冷却し、ＴＦＡ（４ ｍＬ）で処理した。生じた溶液を周囲温度で６０分間攪拌し、減圧濃縮して、コハク色の油状物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た。
ＭＳ： ｍ／ｅ ８７５．５ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３７３】
パートＥ：３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−（Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の無水ＤＭＦ溶液（０．５ ｍＬ）を、ｐＨ試験紙が塩基性となるようにＴＥＡで処理した（５７ μＬ，０．４１ ｍｍｏｌ）。この溶液を２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（１８．２ ｍｇ，０．０４１ ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下周囲温度で１７時間攪拌した。該溶液を８０％ ＡＣＮ（０．５ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で直接精製した。２３分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（１１．５ ｍｇ，２８．７％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １１７６．７ ［Ｍ−Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ６０Ｈ７２Ｎ７Ｏ１６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：１１７８．４７５６， 実験値：１１７８．４７９２．
【０３７４】
実施例３４
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル （２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１１６】
2004512382.tif 000107
パートＡ：４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１１７】
2004512382.tif 000108
４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８２ ｍｇ，０．９５９ ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−５−プロプ−２−エニル−２，３，４−トリヒドロナフタレン−１−オン（２０４ ｍｇ，１．０１ ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（２６５ ｍｇ，１．９２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（４．５ ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気下周囲温度で６７時間攪拌した。該反応混合物を８０％ ＡＣＮで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；ＡＣＮ３６％から９０％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で直接精製した。３２分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、薄黄色油状物として標題化合物を得た（３３０ ｍｇ，５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９５−５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．００−４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１−３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３−２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６−１．５７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ６０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ３６Ｈ４９Ｏ８ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：６０９．３４２７， 実験値：６０９．３３９８．
【０３７５】
パートＢ：４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸の調製
４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５２ ｍｇ，０．４１４ ｍｍｏｌ）およびアニソール（９０ μＬ，０．８２３ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（６ ｍＬ）を、周囲温度で１５分間攪拌した。ＴＦＡを真空蒸発して除き、生じた油状物を７０％ ＡＣＮに溶かし、凍結乾燥して、無色の粉末として標題化合物を得た（２２４ ｍｇ，９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９４−５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９−４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−３．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２−２．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ５５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ３２Ｈ３７Ｏ８ ［Ｍ＋Ｈ］： 計算値：５５３．２８０１， 実験値：５５３．２７９６．
【０３７６】
パートＣ：３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化１１８】
2004512382.tif 000109
４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸（１１０ ｍｇ，０．１９１ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３ ｍＬ）を、周囲温度で５分間ＨＢＴＵ（７９．７ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）で処理してあらかじめ活性化した。Ｎ−（３−アミノプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（３３．３ ｍｇ，０．１９１ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ （８３ μＬ，０．４７８ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ ｍＬ）を加え、１５分間周囲温度で攪拌を続けた。ＤＭＦを真空蒸発して除き、生じた黄色油状物をＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）の混合物に取った。水相を０．２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、両層を完全に混合した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（３０ ｍＬ，２回）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄黄色油状物として標題化合物を得た（１２９ ｍｇ，９５．３％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ７０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０３７７】
パートＤ：３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル（１０５ ｍｇ，０．１４８ ｍｍｏｌ）、および３Ｍ ＬｉＯＨ（０．７２ ｍＬ）のＴＨＦ（７．２ ｍＬ）の混合物を、周囲温度で４日間攪拌し、真空下乾固するまで濃縮した。水（２０ ｍＬ）を該油状物に加え、１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２．０に調整した。濁った溶液をＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物として標題化合物を得た（９３．５ ｍｇ，９１％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ６９３．４ ［Ｍ−Ｈ］．
【０３７８】
パートＥ：３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（７２ ｍｇ，０．１０４ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（３ ｍＬ）を、周囲温度で７０分間攪拌し、減圧濃縮して、粘性の油状物を得た。この油状物を無水ＤＭＦ（０．７ ｍＬ）に溶かし、塩基性になるまでＴＥＡで処理した（５８ μＬ，０．４１５ ｍｍｏｌ）。この溶液を２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（５５ ｍｇ，０．１２５ ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下周囲温度で１６時間攪拌した。該溶液を８０％ ＡＣＮ（０．７ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で直接精製した。２０．７分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（５２ ｍｇ，５７％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ ８９６． ４ ［Ｍ−Ｈ］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ４７Ｈ５６Ｎ５Ｏ１１Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：８９８．３６９７， 実験値：８９８．３６９９．
【０３７９】
実施例３５
３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１１９】
2004512382.tif 000110
パートＡ：３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化１２０】
2004512382.tif 000111
４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸（８０ ｍｇ，０． １３９ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ ｍＬ）を、ＨＢＴＵ（５８ ｍｇ，０．１５２ ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（７１．２ ｍｇ，０．１５２ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０．５ μＬ，０．３４８ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）を加え、生じた溶液を窒素雰囲気下周囲温度で１５分間攪拌した。ＤＭＦを真空下蒸発して除き、生じた油状物をＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）の混合液に溶かした。水層を０．２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２．０に調整し、両層を完全に混合した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（３０ ｍＬ，２回）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（１１４ ｍｇ，８１．７％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １０２０．７ ［Ｍ＋ＮＨ４］
【０３８０】
パートＢ：３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
【化１２１】
2004512382.tif 000112
３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル （２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル （１１０ ｍｇ，０．１１ ｍｍｏｌ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（０．５３ ｍＬ，１．５９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．３ ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下周囲温度で３日間攪拌し、乾固するまで減圧濃縮した。水（２０ ｍＬ）を該混合物に加え、１．０Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２．０に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（９３ ｍｇ，８５．８％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １００６．７ ［Ｍ＋ＮＨ４］
【０３８１】
パートＣ：３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（−２−（２−（２−（２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（８３ ｍｇ，０．０８４ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（４ ｍＬ）を、窒素雰囲気下周囲温度で６０分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去して、コハク色の油状物を得た。この油状物を無水ＤＭＦ（０．７ ｍＬ）に溶かし、ｐＨ試験紙が塩基性となるまでＴＥＡで処理した（７１ μＬ，０．５１１ ｍｍｏｌ）。この溶液を２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（４５ ｍｇ，０．１０２ ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下周囲温度で１９時間攪拌した。該溶液を８０％ ＡＣＮ（０．７ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で直接精製した。主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（６４ ｍｇ，６３％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １２０９．７ ［Ｍ＋ＮＨ４］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ６０Ｈ８２Ｎ５Ｏ１８Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：１１９２．５３７６， 実験値：１１９２．５３９４．
【０３８２】
実施例３６
３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１２２】
2004512382.tif 000113
パートＡ：３−（６−（３−Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化１２３】
2004512382.tif 000114
４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸（５５ ｍｇ，０．０９６ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．８ ｍＬ）を、ＨＢＴＵ（４３．５ ｍｇ，０．１１５ ｍｍｏｌ）で処理し、該溶液を周囲温度で５分間攪拌した。この溶液に６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド（４７ ｍｇ，０．１１５ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２ μＬ，０．２３９ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．８ ｍＬ）を加え、周囲温度で４５分間攪拌を続けた。該溶液を当初の量の２５％まで濃縮し、８０％ ＡＣＮ（１．２ ｍＬ）で希釈した。この溶液をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；ＡＣＮ２７％から９０％の２．１０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で直接精製した。２２．１分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（７０ ｍｇ，７７．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９４−５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８−４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０−３．１０ （ｍ， ２７Ｈ）， ３．０５−２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１−２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４−１．２５ （ｍ， ２１Ｈ）；
ＭＳ： ｍ／ｅ ９６１．６ ［Ｍ＋ＮＨ４］；
高分解能ＭＳ： Ｃ４９Ｈ７４Ｎ３Ｏ１５ ［Ｍ＋Ｈ］ ： 計算値：９４４．５１２０， 実験値：９４４．５１１７．
【０３８３】
パートＢ：３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル（５５ ｍｇ，０．０５８ ｍｍｏｌ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（２８０ μＬ）のＴＨＦ（２．８ ｍＬ）混合液を、周囲温度で２．５時間攪拌し、乾固するまで減圧濃縮した。目的の加水分解生成物の存在を低分解能マススペクトルで確認した。
ＭＳ： ｍ／ｅ ９２８．５ ［Ｍ−Ｈ］
【０３８４】
上記の加水分解から生じた固形物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（５ ｍＬ）に溶かし、周囲温度で２５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、生じたコハク色の油状物を直接次反応に用いた。
【０３８５】
該油状物を無水ＤＭＦ（０．７５ ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（４９ μＬ，０．３５ ｍｍｏｌ）でｐＨ試験紙が塩基性となるようにした。該溶液を２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（３１ ｍｇ，０．０７０ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２２時間攪拌した。該溶液を８０％ ＡＣＮ（０．７５ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で直接精製した。１８．７分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た（３１．５ ｍｇ，４７．７％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １１３１．７ ［Ｍ−Ｈ］；
高分解能ＭＳ： Ｃ５６Ｈ７３Ｎ６Ｏ１７Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］： 計算値：１１３３．４７５３， 実験値： １１３３．４７２２．
【０３８６】
実施例３７
３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１２４】
2004512382.tif 000115
パートＡ：３−（６−（３−Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化１２５】
2004512382.tif 000116
４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸（２１．３ ｍｇ，０．０３８６ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１．０ ｍＬ）を、周囲温度で５分間、ＨＢＴＵ（１４．６ ｍｇ，０．０３８６ ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８０ μＬ，０．５７９ ｍｍｏｌ）で処理して、あらかじめ活性化した。６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）ヘキサンアミド（５２．５ ｍｇ，０．０３８６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下周囲温度で１７時間攪拌を続けた。ＤＭＦを真空下蒸発して除き、生じた無色の固形物（９０ ｍｇ）を８０％ ＡＣＮ（８００ μＬ）、ＭｅＯＨ（２００ μＬ）、およびＤＭＦ（３００ μＬ）の混液に溶かした。この溶液をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２４．２分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（２８．２ ｍｇ，３８．５％）。
ＭＳ： １８９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］
【０３８７】
パートＢ：３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル （２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル（２８．２ ｍｇ，０．０１４９ ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＬｉＯＨ（１３８ μＬ，０．４１６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦの混合物を、窒素雰囲気下周囲温度で４．５時間攪拌した。該溶液を濃縮し、無色の固形物をＴＦＡ（３ ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下周囲温度で１．５時間攪拌した。ＴＦＡを留去し、桃色の油状物として３−（６−（３−Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸を得た（３５．４ ｍｇ）。
【０３８８】
上記の油状物を無水ＤＭＦ（５００ μＬ）に溶かし、ＴＥＡ（１３０ μＬ）でｐＨ試験紙が塩基性となるようにし、２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（２０．１ ｍｇ，０．０４４４ ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を窒素雰囲気下周囲温度で７日間攪拌した。該試料を減圧濃縮し、該油状物を５０％ ＡＣＮ（１．５ ｍＬ）に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から６３％の１．５０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。１８．４分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（１．０ ｍｇ，３．２２％）。
ＭＳ： １０４１．７ ［Ｍ−２Ｈ］
【０３８９】
実施例３８
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１２６】
2004512382.tif 000117
パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨの調製
ペプチド反応容器（２５０ ｍＬ容）に、ＨＭＰＢ−ＢＨＡレジン（９．０ ｇ，置換レベル ＝ ０．８６ ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。該レジンを無水ＤＭＦ（１００ ｍＬ，３回）で前洗浄した。該レジンをＤＭＦ（６０ ｍＬ）で懸濁化し、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨ（８．２５ ｇ，１５．５ ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間ゆっくり混ぜた後、無水ピリジン（２．１ ｍＬ，２５．５ ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２．３６ ｍＬ，１５．５ ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を周囲温度で２２時間ゆっくり振とうし、該レジンをＤＭＦ（３回）、ＭｅＯＨ（１回）、ＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（２回）、およびＤＣＭ（３回）の各１８０ ｍＬで完全に洗浄した。置換レベルはフルベン−ピペリジン添加試験で、０．７３ ｍｍｏｌ／ｇであると定められた。未反応の水酸基を、ベンゾイルクロリド（３ ｍＬ）およびピリジン（３ ｍＬ）でＤＣＭ中２時間処理してブロックし、該レジンをＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（１回）、ＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（２回）、およびＤＣＭ（３回）の各１８０ ｍＬで洗浄した。
【０３９０】
以下の工程を次いで実施した。
（工程１）該レジンをＤＭＦ（３回）の各７０ ｍＬでで洗浄した。
（工程２）該レジンを２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液８０ ｍＬで洗浄し、３０分間２０％ピペリジンのＤＣＭ溶液８０ ｍＬを用いて、Ｆｍｏｃ基を除去した。
（工程３）該レジンをＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（１回）、ＤＣＭ（２回）、ＭｅＯＨ（３回）、およびＤＭＦ（３回）の各１８０ ｍＬで完全に洗浄した。
（工程４）Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨ（８．０ ｇ，１５ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７ ｇ，１５ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．０ ｍＬ，２８ ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７０ ｍＬ）を該レジンに加え、反応を１８時間続けた。
（工程５）カップリング反応の終結をニンヒドリン反応試験でモニターした。
工程１〜５を、目的のシーケンスに達するまで繰り返した。該レジンをＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（１回）、ＤＣＭ（２回）、ＭｅＯＨ（３回）、およびＤＣＭ（３回）の各１８０ ｍＬで完全に洗浄し、減圧乾燥して、黄褐色の固形物を得た（１５．１ ｇ）。
【０３９１】
十分に保護された直鎖状のペプチドは、１％ ＴＦＡを用いて該レジンから解離させた。ペプチド−レジン（３．０ ｇ）を焼結ガラスロートにとり、ＤＣＭ（３０ ｍＬ）で洗浄し、該レジンを膨張させた。該レジンを１％ ＴＦＡのＤＣＭ溶液（２０ ｍＬ）で２分間処理し、１０％ ピリジンのＭｅＯＨ溶液（４ ｍＬ）に直接濾過した。この手順を目的のペプチドが該レジンから解離するまで繰り返した。濾液を生成物のペプチド（Ｒｆ ＝ ０．７５）を用いて、ＴＬＣ（シリカゲル，ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）のよりモニターした。生成物を含む分画を合わせて、濃縮して、濃油状物を得た。エーテル（１００ ｍＬ，３回）でトリチュレートして、橙色の固形物を得た（１．５ ｇ）。逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；ＡＣＮ１８％から８１％の２．１０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］を用いて精製した。２２．７分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の固形物として標題化合物を得た（３５０ ｍｇ，３５％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １０６９．６ ［Ｍ＋ＮＨ４］
【０３９２】
パートＢ：３−（６−（３−（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ））アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化１２７】
2004512382.tif 000118
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル（１００ ｍｇ，０．１４１ ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ ｍＬ）に溶かし、周囲温度で２０分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、薄黄色の油状物を得た。この油状物を無水ＤＭＦ（１．５ ｍＬ）に溶かし、ＨＢＴＵ（５８．８ ｍｇ，０．１５５ ｍｍｏｌ）を添加して、あらかじめ活性化した。５分後、該溶液をＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨ（１４８ ｍｇ，０．１４１ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４７ μＬ，０．８９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ ｍＬ）で処理した。１０分後周囲温度でＤＭＦを留去し、該薄黄色の油状物をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）および水（４０ ｍＬ）の混液に溶かした。該水層を０．２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２．０に調整し、両層を完全に混合した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（４ ｍＬ，２回）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の固形物を得た（１５５ ｍｇ）。この固形物をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；ＡＣＮ３６％から９０％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。２７．３分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の固形物として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １３．４０−１３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０−６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．００−５．７５ （， ２Ｈ）， ４．９５−４．８０ （ｍ ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５−３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９０−３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５５−３．１０ （ｍ， １１Ｈ）， ３．１０−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５−２．２０ （ｍ， ２９Ｈ）， ２．２０−１．２５ （ｍ， ３９Ｈ）， １．２５−０．９０ （ｍ， １８Ｈ） ；
ＭＳ： ｍ／ｅ １６６０．９ ［Ｍ＋ＮＨ４］ ；
高分解能ＭＳ： Ｃ９０Ｈ１３２Ｎ９Ｏ１９ ［Ｍ＋Ｈ］ ：計算値：１６４２．９６４０， 実験値：１６４２．９６０２．
【０３９３】
パートＣ：３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（６−（３−（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ））アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル （２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル（３７ ｍｇ，０．０２２５ ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ ｍＬ）に溶かし、周囲温度で１５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、該油状の残渣を無水ＤＭＦ（０．５ ｍＬ）に取り、ＴＥＡ（１９ μＬ，０．１３５ ｍｍｏｌ）でｐＨ試験紙が塩基性となるようにした。該溶液を２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（１０．９ ｍｇ，０．０２５ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２０時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去した。残渣を３Ｍ ＬｉＯＨ（１１０ μＬ）およびＴＨＦ（１．１ ｍＬ）に取り、該混合物を周囲温度で２１時間攪拌した。ＴＨＦを真空下蒸発留去し、該混合物を５０％ ＡＣＮ（１．０ ｍＬ）に溶かし、酢酸でｐＨ＝７．０に調整した。該溶液をプレパラティブＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）；０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ含有ＡＣＮ１８％から７２％の１．８０％／分グラジエント法；流速：１５ ｍＬ／分］で精製した。１８．６分に溶離した主生成物ピークを集めて、凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た（１０ ｍｇ，３５％）。
ＭＳ： ｍ／ｅ １３３９．６ ［Ｍ＋Ｈ］
【０３９４】
実施例３９
２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンの合成
【化１２８】
2004512382.tif 000119
パートＡ：（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの合成
【化１２９】
2004512382.tif 000120
（Ｅ）−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸（７０２ ｍｇ，１．５２ ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４１ ｍｇ，１．９６ ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（５９６ ｍｇ，１．８６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（２．００ ｍＬ，１１．４８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，３：１＝ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。乾燥した白色の泡状物として標題化合物を回収した（８０５ ｍｇ，８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ８．１８ （ｂｒ ｔ， ＮＨ）， ７．６３ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．５１ （ｄ， ２Ａｒ−Ｈ）， ７．４５−７．１０ （ｍ， ８ Ａｒ−Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ＮＨ）， ６．７９ （ｄ， ＝ＣＨ）， ４．２３ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ４．１５ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ３．１６ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ３．０７ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， ２．９５ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， １．５７ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．３８ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１６．２；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１６．１８１５ （計算値： Ｃ３１Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ ＝ ６１６．１８０４）．
【０３９５】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンの合成
（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド（５０２ ｍｇ，０．８１ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ ｍＬ，５１．９２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濃縮し、高真空下３時間乾燥した。
【０３９６】
該クルードな残渣および２−スルホベンズアルデヒド−６−ヒドラジノニコチン酸ヒドラゾンスクシンイミジル（４１０ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶かし、続いてＥｔ３Ｎ（１ ｍＬ，７．１８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮して、薄黒い油状物を得た。該粗生成物の一部を逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た（３０６ ｍｇ）。プロトンＮＭＲスペクトルデータからトリエチルアンモニウム塩がいくらか存在していることが示唆されたので、さらに同一の条件のプレパラティブＨＰＬＣで精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た（１２６ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．７５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．１５ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．５５−７．００ （ｍ， １５Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， ＝ＣＨ）， ４．２３ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ４．１５ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ３．３１ （ｍ， ２ＣＨ２Ｎ）， ３．０７ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， １．７４ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２） ；
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］− ＝ ８１７．２；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８１９．１５７７ （計算値： Ｃ３９Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓ２ ＝ ８１９．１５９３）．
【０３９７】
実施例４０
２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンの合成
【化１３０】
2004512382.tif 000121
パートＡ：（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの合成
【化１３１】
2004512382.tif 000122
（Ｅ）−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸を置換して得る（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。薄黄色の固形物として標題化合物を回収し（７７３ ｍｇ，９８％）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ８．３０ （ｂｒ ｔ， ＮＨ）， ７．７１ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．４８ （ｄ， Ａｒ−Ｈ）， ７．４０−７．１０ （ｍ， １１ Ａｒ−Ｈ）， ７．０３ （ｄ， ＝ＣＨ）， ６．８０ （ｔ， ＮＨ）， ４．２８ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ４．２５ （ｔ， ＣＨ２０）， ３．１７ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ３．０８ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， ２．９６ （ｍ， ＣＨ２Ｎ）， １．５７ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．３８ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４８．３．
【０３９８】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンの合成
（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。粗生成物の一部の精製を逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で行い、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．７５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．１１ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．５０−７．００ （ｍ， １８Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ４．２５ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．３４ （ｍ， ２ＣＨ２Ｎ）， ３．０８ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， １．７５ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２） ；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７５１．４；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７５１．２３５７ （計算値： Ｃ３９Ｈ３９Ｎ６Ｏ６Ｓ２ ＝ ７５１．２３７２）．
【０３９９】
実施例４１
２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成
【化１３２】
2004512382.tif 000123
パートＡ：（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの合成
【化１３３】
2004512382.tif 000124
（Ｅ）−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸を置換して得る（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。乾燥した薄赤色の泡状物として標題化合物を回収し（８４７ ｍｇ，９７％）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ８．３１ （ｂｒ ｔ， ＮＨ）， ７．７２ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．５５−７．４０ （ｍ， ４Ａｒ−Ｈ）， ７．４０−７．１０ （ｍ， ７ Ａｒ−Ｈ）， ７．０４ （ｄ， ＝ＣＨ）， ６．８５ （ｔ， ＮＨ）， ４．３３ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ４．２６ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．１７ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ３．０９ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， ２．９６ （ｍ， ＣＨ２Ｎ）， １．５７ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．３８ （ｓ， ｔ−Ｂｕ） ；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８２．３．
【０４００】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成
（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物の一部を逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．７５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．１３ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｔ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．５５−７．００ （ｍ， １８Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ４．２６ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．２８ （ｍ， ２ＣＨ２Ｎ）， ３．０８ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， １．７５ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２） ；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７８５．３；
ＦＡＢ ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７８５．２０１３ （計算値：Ｃ３９Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ６Ｓ２ ＝ ７８５．１９８３）．
【０４０１】
実施例４２
２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成
【化１３４】
2004512382.tif 000125
パートＡ：（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの合成
【化１３５】
2004512382.tif 000126
（Ｅ）−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸を置換して得る（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。乾燥した薄赤色の泡状物として標題化合物を回収し（８４７ ｍｇ，９７％）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ８．２５ （ｂｒ ｔ， ＮＨ）， ７．６９ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．４０−７．１５ （ｍ， ６Ａｒ−Ｈ）， ７．１５−７．００ （ｍ， ３Ａｒ−Ｈ）， ６．９５ （ｄ， ＝ＣＨ）， ６．８８ （ｄ， Ａｒ−Ｈ）， ６．８０ （ｔ， ＮＨ）， ４．２１ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．８９ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ３．１７ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ３．０７ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， ２．９６ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｍｅ）， １．５７ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．３８ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７６．４．
【０４０２】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成
（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物の一部を逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．７５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．１２ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．４０−７．１５ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１５−６．８５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．８９ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ３．３２ （ｍ， ２ＣＨ２Ｎ）， ３．０７ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， ２．３２ （ｓ， ２ＣＨ３）， １．７５ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２） ；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７７９．４；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７７９．２６９１ （計算値： Ｃ４１Ｈ４３Ｎ６Ｏ６Ｓ２ ＝ ７７９．２６８６）．
【０４０３】
実施例４３
２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成
【化１３６】
2004512382.tif 000127
パートＡ：（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの合成
【化１３７】
2004512382.tif 000128
（Ｅ）−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸を置換して得る（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。乾燥した薄黄色の泡状物として標題化合物を回収し（８６５ ｍｇ，９８％）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ８．２２ （ｂｒ ｔ， ＮＨ）， ７．８９ （ｍ， Ａｒ−Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．４８ （ｄ， Ａｒ−Ｈ）， ７．３５−７．２０ （ｍ， ６Ａｒ−Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ＝ＣＨ）， ６．８０ （ｍ， ＮＨ）， ４．２６ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ４．１９ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ３．１６ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ３．０８ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， ２．９６ （ｍ， ＣＨ２Ｎ）， １．５７ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．３８ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６２０．３．
【０４０４】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成
（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物の一部を逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．７５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．１１ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．５０−７．１５ （ｍ， １１Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， ＝ＣＨ）， ４．２５ （ｔ， ＣＨ２０）， ４．１９ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ３．３４ （ｍ， ２ＣＨ２Ｎ）， ３．０８ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， １．７５ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２３．４；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２３．２０１４ （計算値： Ｃ３９Ｈ３５Ｆ４Ｎ６Ｏ６Ｓ２ ＝ ８２３．１９９６）．
【０４０５】
実施例４４
２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成
【化１３８】
2004512382.tif 000129
パートＡ：（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの合成
【化１３９】
2004512382.tif 000130
（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドを置換して得る（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。乾燥した薄赤色の泡状物として標題化合物を回収し（６７５ ｍｇ，９９％）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ９．５５ （ｓ， ＯＨ）， ８．２８ （ｂｒ ｔ， ＮＨ）， ７．７１ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．４４ （ｄ， Ａｒ−Ｈ）， ７．３５−７．１０ （ｍ， ８Ａｒ−Ｈ）， ７．００ （ｄ， ＝ＣＨ）， ６．８２ （ｔ， ＮＨ）， ６．６８ （ｄ， Ａｒ−Ｈ）， ４．２５ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ４．０８ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ３．１７ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ３．０８ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， ２．９６ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， １．５６ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．３８ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６４．４．
【０４０６】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成
（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（４ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物の一部を逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．７５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．５７ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．１３ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ＝ＣＨ）， ７．４５−６．９０ （ｍ， １５Ｈ）， ６．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｔ， ＣＨ２０）， ４．０７ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ３．３５ （ｍ， ２ＣＨ２Ｎ）， ３．０８ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， １．７５ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２） ；
ＥＳ−ＭＳ ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７６７．３；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７６７．２３３５ （計算値：Ｃ３９Ｈ３９Ｎ６Ｏ７Ｓ２ ＝ ７６７．２３２２）．
【０４０７】
実施例４５
２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミド ヒドラゾンの合成
【化１４０】
2004512382.tif 000131
パートＡ：（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミドの合成
【化１４１】
2004512382.tif 000132
（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミド およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−アミノエチル）カルバミン酸エステルを置換して得る（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製し、さらに精製することなく用いた。
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０４．２
【０４０８】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミド ヒドラゾンの合成
（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミドを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物の一部を逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．７５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．０１ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｔ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｔ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０−７．１０ （ｍ， １１Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ４．０８ （ｓ， ＣＨ２Ｓ）， ３．２９ （ｍ， ２ＣＨ２Ｎ）， ３．１７ （ｔ， ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０２ （ｍ， ＣＨ２Ａｒ）， ２．２６ （ｍ， ＣＨ２ＣＯ） ；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８０７．２；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８０７．１６０９ （計算値：Ｃ３８Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓ２ ＝ ８０７．１５９３）．
【０４０９】
実施例４６
２−スルホベンズアルデヒド Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボキサミド ヒドラゾンの合成
【化１４２】
2004512382.tif 000133
パートＡ：（トランス）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−１−［３−（１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］シクロペンタンカルボキサミドの合成
【化１４３】
2004512382.tif 000134
［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボン酸を置換して得る（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。無色のガラス状物として標題化合物を回収し（５３０ ｍｇ，９８％）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ７．６２ （ｍ， ４ＡｒＨ）， ７．５０−７．３０ （ｍ， ３Ａｒ−Ｈ， ＮＨ）， ７．２５ （ｍ， ３ＡｒＨ）， ６．８６ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．７４ （ｓ， ＡｒＨ）， ６．７０ （ｍ， ＮＨ）， ５．４５ （ｄ， ＯＨ）， ４．２９ （ｔ， ＣＨＯ）， ４．０３ （ｄＡＢｑ， ＣＨ２Ｏ）， ２．９５ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ２．８０ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ＣＨ２Ａｒ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８５．４；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８５．３３４５ （計算値：Ｃ３６Ｈ４５Ｎ２Ｏ５ ＝ ５８５．３３２８）．
【０４１０】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボキサミド ヒドラゾンの合成 
（トランス）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボキサミドを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物の一部を逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．５０ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．００ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０−６．８０ （ｍ， １４Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ＝ＣＨ）， ４．６３ （ｓ， ＣＨ２Ｏ）， ３．０８ （ｍ， ２ＣＨ２Ｎ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．５０ （ｍ， ８Ｈ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ７６８．３．
【０４１１】
実施例４７
２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
【化１４４】
2004512382.tif 000135
パートＡ：６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンの合成
【化１４５】
2004512382.tif 000136
６−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１．００ ｇ，４．９４ ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ ｇ，４．９７ ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１．３０ ｇ，４．９６ ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した無水ＴＨＦ溶液（３１ ｍＬ）に、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（２．００ ｍＬ，１１．４８ ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いでゆっくり１時間かけて室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）でトリチュレートし、０℃に冷却し、濾過して、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，３：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。白色固形物として標題化合物を回収した（１．５５ ｇ，８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．９９ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．８１ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．８６ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９６ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．８９ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．５０ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ４．０１ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．４２ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．１２ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ２．８８ （ｔ， ＣＨ２Ａｒ）， ２．５７ （ｔ， ＣＨ２ＣＯ）， ２．０８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．８１ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．５１ （ｍ， ２ＣＨ２）， １．４３ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８８．３．
【０４１２】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５０２ ｍｇ，０．８１ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ ｍＬ，５１．９２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濃縮し、高真空下終夜乾燥した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．８６ （ｂｒ ｓ， ＮＨ３）， ７．９４ （ｄ， ＡｒＨ）， ７．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．８３ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９４ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．８４ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．０１ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．４０ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．０６ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ２．８６ （ｔ， ＣＨ２Ａｒ）， ２．６０ （ｔ， ＣＨ２ＣＯ）， ２．０７ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．８０ （ｍ， ２ＣＨ２）， １．５１ （ｍ， ＣＨ２） ；ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２８８．３．
【０４１３】
クルードなアミン・ＴＦＡ塩（１００ ｍｇ，０．２５ ｍｍｏｌ）および２−スルホベンズアルデヒド ６−ヒドラジノニコチネートヒドラゾンスクシンイミジル（１３１．６ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）溶かし 、続いてＥｔ３Ｎ（２００ μＬ，１．４４ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮した。該粗生成物の精製を、逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で行い、黄色の固形物として標題化合物を得た（３９ ｍｇ）。プロトンＮＭＲスペクトルデータからトリエチルアンモニウム塩がいくらか存在していることが示唆された。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ９．０５ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ＡｒＨ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．８１ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９０ （ｍ， ＝ＣＨＨ）， ４．０７ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．３７ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝， ＣＨ２Ｎ）， ３．１０ （ｍ， ＣＨ２Ｎ 塩）， ２．８５ （ｔ， ＣＨ２）， ２．５０ （ｍ， ＣＨ２）， １．９８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．７８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．５５ （ｍ， ２ＣＨ２）， １．１８ （ｔ， ＣＨ３ＣＨ２Ｎ 塩）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９１．４；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９１．２２７６ （計算値：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ４Ｏ６Ｓ ＝ ５９１．２２７７）．
【０４１４】
実施例４８
２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
【化１４６】
2004512382.tif 000137
パートＡ：６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンの合成
【化１４７】
2004512382.tif 000138
Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを置換して得る６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。白色固形物として、標題化合物を回収した。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ７．８２ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．９９ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．７６ （ｂｒ ｔ， ＮＨ）， ５．８４ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９６ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．９１ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．０４ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．４０ （ｄ， ＣＨ２Ｃ＝）， ２．８６ （ｍ， ２ＣＨ２）， ２．５０ （ｍ， ＣＨ２）， １．９８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．７１ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．３６ （ｍ， ３ＣＨ２）， １．３６ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４０２．５．
【０４１５】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［バイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。プロトンＮＭＲスペクトルデータからトリエチルアンモニウム塩がいくらか存在していることが示唆された。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．４５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．０４ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ＡｒＨ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．８３ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９４ （ｍ， ＝ＣＨＨ）， ４．０６ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．３８ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．２６ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ３．１０ （ｍ， ＣＨ２Ｎ 塩）， ２．８５ （ｔ， ＣＨ２）， ２．５０ （ｍ， ＣＨ２）， １．９８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．７５ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．５０ （ｍ， ３ＣＨ２）， １．１７ （ｔ， ＣＨ３ＣＨ２Ｎ 塩）；
ＥＳ−ＭＳ ： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ６０３．２；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０５．２４３３ （計算値：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ４Ｏ６Ｓ ＝ ６０５．２４３４）．
【０４１６】
実施例４９
２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
【化１４８】
2004512382.tif 000139
パートＡ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルペンタンニトリルの合成
ＬＤＡ・ＴＨＦのシクロヘキサン溶液（１．５Ｍ，１００ ｍＬ，１５０ ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却して、イソブチロニトリル（１０．００ ｇ，１４４．７０ ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。該反応混合物を３０分かけて−４０℃に温めて、−７８℃に再冷却し、次いで３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルブロミド（２６．０８ ｇ，１０２．９８ ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。反応混合物を１時間かけて０℃に温め、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出し、抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。薄黄色の液体として標題化合物を回収し（２２．２３ ｇ，８９．４％）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ３．６４ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， １．６０ （ｍ， ２ＣＨ２）， １．３４ （ｓ， ２ＣＨ３）， ０．８８ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）， ０．０４ （ｓ， ２ＣＨ３Ｓｉ） ；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４２．１．
【０４１７】
パートＢ：（５−ヒドロキシル−２，２−ジメチルペンチル）アンモニウムクロリドの合成
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルペンタンニトリル（５．００ ｇ，２０．７１ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．５ ｍＬ，３０．０ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｔＯ２（１００ ｍｇ）を加えた。該混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置にて６０ｐｓｉで３６時間水素化し、該触媒を濾別し、反応混合物を濃縮した。無色の油状物として標題化合物を回収し（４．７２ ｇ，残留メタノールを含む）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ７．９７ （ｂｒ ｓ， ＮＨ３）， ３．３６ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ２．５９ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， １．３０ （ｍ， ２ＣＨ２）， ０．９０ （ｓ， ２ＣＨ３）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １３２．０．
【０４１８】
パートＣ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ−４，４−ジメチルペンタノールの合成
（５−ヒドロキシル−２，２−ジメチルペンチル）アンモニウムクロリド（クルード，２０．７８ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）懸濁液を氷浴中冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３ ｍＬ，２１．５２ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（５．１ ｍＬ，２２．２０ ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除き、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分液処理し、有機層を５％クエン酸、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，３：１から１：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。無色の油状物として標題化合物を回収した（４．４５ ｇ，９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ４．６０ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ３．６０ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ２．９２ （ｄ， ＣＨ２Ｎ）， １．７４ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， １．５１ （ｍ， ＣＨ２）， １．４２ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）， １．２５ （ｍ， ＣＨ２）， ０．８４ （ｓ， ２ＣＨ３） ；ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２３２．１．
【０４１９】
パートＤ：６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ−４，４−ジメチルペンタノールを置換して得る６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。クルードな薄黄色の油状物として標題化合物を回収した。
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１６．２．
【０４２０】
パートＥ：２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［プレパラティブバイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．４０ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．０１ （ｓ， ＮＨ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ＡｒＨ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．８２ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．８９ （ｍ， ＝ＣＨＨ）， ４．０３ （ｂｒ ｔ， ＣＨ２０）， ３．３６ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．１４ （ｄ， ＣＨ２Ｎ）， ２．８４ （ｍ， ＣＨ２）， ２．５０ （ｍ， ＣＨ２）， １．９７ （ｍ， ＣＨ２）， １．７５ （ｍ， ＣＨ２）， １．４０ （ｍ， ＣＨ２）， ０．８９ （ｓ， ２ＣＨ３）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１９．３；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１９．２６１０ （計算値：Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ６Ｓ ＝ ６１９．２５９０）．
【０４２１】
実施例５０
２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
【化１４９】
2004512382.tif 000140
パートＡ：６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサンニトリルの合成
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルペンタンニトリルとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。薄黄色の液体として標題化合物を回収し、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ３．６２ （ｂｒ ｔ， ＣＨ２０）， １．５２ （ｂｒ ｓ， ３ＣＨ２）， １．３２ （ｓ， ２ＣＨ３）， ０．８８ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）， ０．０４ （ｓ， ２ＣＨ３Ｓｉ） ；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５６．１．
【０４２２】
パートＢ：（６−ヒドロキシル−２，２−ジメチルヘキシル）アンモニウムクロリドの合成
（５−ヒドロキシル−２，２−ジメチルペンチル）アンモニウムクロリドとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。無色の油状物として標題化合物を回収し、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ８．０２ （ｂｒ ｓ， ＮＨ３）， ３．３８ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ２．５８ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， １．３８ （ｍ， ＣＨ２）， １．２２ （ｍ， ２ＣＨ２）， ０．８９ （ｓ， ２ＣＨ３） ；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １４６．０．
【０４２３】
パートＣ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノ−５，５−ジメチルヘキサノールの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ−４，４−ジメチルペンタノールとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。無色の油状物として標題化合物を回収し、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ４．６０ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ３．５８ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ２．８８ （ｄ， ＣＨ２Ｎ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， １．４９ （ｍ， ＣＨ２）， １．４０ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）， １．４０−１．１０ （ｍ， ２ＣＨ２）， ０．８１ （ｓ， ２ＣＨ３）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４６．１．
【０４２４】
パートＤ：６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノ−５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノ−５，５−ジメチルヘキサノールを置換して得る６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。薄黄色油状物として標題化合物を回収した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．６９ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．８１ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．７５ （ｂｒ ｍ， ＮＨ）， ５．８５ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９４ （ｍ， ＝ＣＨＨ）， ４．０４ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．３７ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．３５ （ｍ， ＣＨ２Ｎ）， ２．８２ （ｔ， ＣＨ２）， ２．４６ （ｔ， ＣＨ２）， １．９６ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．６８ （ｍ， ＣＨ２）， １．３６ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）， １．１７ （ｍ， ２ＣＨ２）， ０．７６および０．７４ （２ｓ， ２ＣＨ３）；ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４３０．３．
【０４２５】
パートＥ：２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）−５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノ−５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［プレパラティブバイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．５０ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．０９ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ＡｒＨ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９４ （ｍ， ＝ＣＨＨ）， ４．０６ （ｂｒ ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．３５ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．１３ （ｄ， ＣＨ２Ｎ）， ２．８４ （ｂｒ ｔ， ＣＨ２）， ２．５０ （ｍ， ＣＨ２）， １．９８ （ｍ， ＣＨ２）， １．７１ （ｍ， ＣＨ２）， １．４５ （ｍ， ＣＨ２）， １．３０ （ｍ， ＣＨ２）， ０．８６ （ｓ， ２ＣＨ３）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６３３．３；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６３３．２７５２ （計算値：Ｃ３４Ｈ４１Ｎ４Ｏ６Ｓ ＝ ６３３．２７４７）．
【０４２６】
実施例５１
２−スルホベンズアルデヒド ６−［４−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ブトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
【化１５０】
2004512382.tif 000141
パートＡ：６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノブトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノブタノールを置換して得る６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。白色固形物として標題化合物を回収した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．９８ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．８０ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．８５ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９４ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．８８ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．５５ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ４．０３ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．４２ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．１７ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ２．８７ （ｔ， ＣＨ２）， ２．５７ （ｔ， ＣＨ２）， ２．０７ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．８２ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．６８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．４３ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７４．４．
【０４２７】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド ６−［４−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ブトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノブトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［プレパラティブバイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。プロトンＮＭＲスペクトルデータからトリエチルアンモニウム塩がいくらか存在していることが示唆された。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） １１．４５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ９．０４ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ＡｒＨ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．８４ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９３ （ｍ， ＝ＣＨＨ）， ４．１０ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．４０ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．２５ （ｍ， ＣＨ２Ｎ）， ３．１０ （ｍ， ＣＨ２Ｎ 塩）， ２．８４ （ｔ， ＣＨ２）， ２．５０ （ｍ， ＣＨ２）， １．９８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．８０−１．５５ （ｍ， ２ＣＨ２）， １．１７ （ｔ， ＣＨ３ＣＨ２Ｎ 塩）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５７５．３；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７７．２１３０ （計算値： Ｃ３０Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｓ ＝ ５７７．２１２１）．
【０４２８】
実施例５２
２−スルホベンズアルデヒド ６−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
【化１５１】
2004512382.tif 000142
パートＡ：６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロパノールを置換して得る６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。白色固形物として標題化合物を回収した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．００ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．８２ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．９０ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９８ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．８６ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．７５ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ４．０８ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．４３ （ｄ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．３２ （ｑ， ＣＨ２Ｎ）， ２．８８ （ｔ， ＣＨ２）， ２．５８ （ｔ， ＣＨ２）， ２．０８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， ２．０２ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．４３ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３６０．３．
【０４２９】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド ６−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［プレパラティブバイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、灰白色の粉末として標題化合物を得た。プロトンＮＭＲスペクトルデータからトリエチルアンモニウム塩がいくらか存在していることが示唆された。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ９．０４ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， ＡｒＨ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．８２ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．９７ （ｍ， ＝ＣＨＨ）， ４．１３ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．４４ （ｂｒ ｄ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．３２ （ｍ， ＣＨ２Ｎ）， ３．１０ （ｍ， ＣＨ２Ｎ 塩）， ２．８７ （ｔ， ＣＨ２）， ２．５０ （ｍ， ＣＨ２）， ２．０１ （ｍ， ２ＣＨ２）， １．１７ （ｔ， ＣＨ３ＣＨ２Ｎ 塩）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６３．４；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６３．１９７８ （計算値：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ６Ｓ ＝ ５６３．１９６４）．
【０４３０】
実施例５３
２−スルホベンズアルデヒド ６−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
【化１５２】
2004512382.tif 000143
パートＡ：６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエタノールを置換して得る６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。白色固形物として標題化合物を回収した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．００ （ｄ， ＡｒＨ）， ６．８１ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．９０ （ｍ， ＝ＣＨ）， ５．００ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ４．８９ （ｄｄ， ＝ＣＨＨ）， ４．０８ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．５４ （ｑ， ＣＨ２）， ３．４４ （ｄ， ＣＨ２Ｃ＝）， ２．８８ （ｔ， ＣＨ２）， ２．５８ （ｔ， ＣＨ２）， ２．０９ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．３６ （ｍ， ３ＣＨ２）， １．４３ （ｓ， ｔ−Ｂｕ）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３４６．２．
【０４３１】
パートＢ：２−スルホベンズアルデヒド ６−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成
６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを置換して得る２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンとして上述した一般的な方法で、標題化合物を調製した。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［プレパラティブバイダック Ｃ−１８カラム（２．５×２５ ｃｍ）；溶液Ｂ（９０％ アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）４０％から１００％の３０分のグラジエント法，溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）］で精製し、薄黄色の粉末として標題化合物を得た。プロトンＮＭＲスペクトルデータからトリエチルアンモニウム塩がいくらか存在していることが示唆された。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ： ９．２１ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ＡｒＨ）， ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， ＡｒＨ）， ５．８０ （ｍ， ＝ＣＨ）， ４．８８ （ｍ， ＝ＣＨＨ）， ４．２１ （ｔ， ＣＨ２Ｏ）， ３．６７ （ｍ， ＣＨ２Ｃ＝）， ３．４０ （ｍ， ＣＨ２Ｎ）， ３．１０ （ｍ， ＣＨ２Ｎ 塩）， ２．８５ （ｔ， ＣＨ２）， ２．５０ （ｍ， ＣＨ２）， １．９７ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ＣＨ２）， １．１７ （ｔ， ＣＨ３ＣＨ２Ｎ 塩）；
ＥＳ−ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４９．２；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４９．１７９２ （計算値：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ４Ｏ６Ｓ ＝ ５４９．１８０８）．
【０４３２】
実施例５４
２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成
【化１５３】
2004512382.tif 000144
パートＡ：２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサンニトリルの調製
【化１５４】
2004512382.tif 000145
４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリドン（１．１ ｇ，３．７７ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ ｍＬ）に溶かした。６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサンニトリル（１．５４ ｇ，７．５４ ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１．０４ ｇ，３．７７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３６時間暗所で還流した。反応液を次いで冷却し、濾過し、高真空下濃縮した。該残渣を塩化メチレンに取り、シリカゲルに通した。濾液を高真空下濃縮した。生じた残渣をヘキサン：酢酸エチルから再結晶化し、生成物を得た（１．１８ ｇ，７６％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３， 計算値 ＝ ４１４．１９； 実験値 ＝ ４１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４３３】
パートＢ：１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサンの調製
乾燥フラスコに、塩化アルミニウム（０．７０７ ｇ，５．３０ ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを、氷／エタノール浴で０℃未満に冷却した。エーテル（１０ ｍＬ）を加え、塩化アルミニウムが溶けるまで反応液を５分間攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（０．２０１ ｇ，５．３０ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を加熱還流した。２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサンニトリル（１．０ ｇ，２．４１ ｍｍｏｌ）をエーテル（５ ｍＬ）に溶かし、該還流した溶液に滴下して加えた。添加完了後、反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を次いで水でクエンチした。澄明な溶液を形成するまで、硫酸水（６Ｎ）を加えた。この混合物を次いでエーテル（３回）で抽出した。水層を次いで氷浴で冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨ １４まで塩基性にした。生じた溶液を次いでエーテル（４回）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。該油状物をヘキサン：酢酸エチルから結晶化させ、生成物を得た（０．３１８４ ｇ，３１％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３， 計算値 ＝ ４１８．２３； 実験値 ＝ ４１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４３４】
パートＣ：２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製
１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．１００ ｇ，０．２３９ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（９９．７ μＬ，０．７１７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．１２６ ｇ，０．２８７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。該粗生成物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法１で精製し、生成物を得た（１６ ｍｇ，９％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ３９Ｈ３９Ｎ５Ｏ７Ｓ ＋ Ｈ， 計算値 ＝ ７２２．２６４８； 実験値 ＝ ７２２．２６６９．
【０４３５】
実施例５５
Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス−Ｓ−（１−エトキシエチルメルカプト−アセチル）ペンタン酸エステルの合成
【化１５５】
2004512382.tif 000146
実施例５４，パートＢに記載の１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．０１０ ｇ，０．０２３８ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１０．０ μＬ，０．０２８６ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。ビス−Ｓ−（１−エトキシエチルメルカプト−アセチル）ペンタン酸，テトラフルオロフェニルエステル（ＭＡＰＴ，０．０１５ ｇ，０．０２６２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートし、生成物を得た（２０．０ ｍｇ，１００％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ４３Ｈ６０Ｎ４Ｏ８Ｓ２ ＋ Ｈ， 計算値 ＝ ８２５．３９３１； 実験値 ＝ ８２５．３９５９．
【０４３６】
実施例５６
２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−グリシン−α−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成
【化１５６】
2004512382.tif 000147
パートＡ：２−アミノ−［２’−Ｎ’−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−アミノ］エタン酸 トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５７】
2004512382.tif 000148
ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．６０ ｍｍｏｌ／ｇ）（５ ｇ，３．０ ｍｍｏｌ）を反応容器に置いた。これにジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）を加え、反応液を１０分間回転させた。ＤＭＦを除き、以下を加えた：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨ （２．４６ ｇ，６．０ ｍｍｏｌ）；ＨＡＴＵ（２．８５ ｇ，７．５ ｍｍｏｌ）；ジイソプロピルエチルアミン（３．１３ ｍＬ，１８．０ ｍｍｏｌ）；ジメチルホルムアミド（５０ ｍＬ）。反応液を２４時間回転させた。該レジンを次いでＤＭＦ（３回）、ＭｅＯＨ（１回）、ＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（２回）、ＤＣＭ（３回）の１００ ｍＬで洗浄した。該レジンを真空乾燥した。新たな置換を、ピクリン酸アッセイを用いて決定した（０．４９５ ｍｍｏｌ／ ｇ）。該レジンを次いでキャッピングした、すなわち、該レジンにジクロロエタン（８０ ｍＬ）中、ピリジン（３ ｍＬ）、ベンゾイルクロリド（３ ｍＬ）を加え、反応液を２時間回転させた。該レジンを次いでＤＣＥ（３回）、ＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（１回）、ＤＣＭ（２回）、ＭｅＯＨ（２回）、ＤＣＭ（２回）の１００ ｍＬで洗浄した。該レジンを高真空下乾燥した。
【０４３７】
ティーバッグ（５×５ ｃｍ ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に、上記で調製したＦｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＮＨ−Ｂｏｃ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）を加えた。該ティーバッグを次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ２回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３分；２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １回，３０分；ＤＣＭ ８回，３分；およびＤＭＦ ３回，３分。該反応器に、６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸（３当量）、ＨＢＴＵ（５当量）、ＨＯＢＴ（５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５当量）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ／バッグ）を加えた。該バッグを次いで終夜約１８時間振とうした。該バッグを次いで次に述べるもので洗浄した（１０ ｍＬ／バッグ）：ＤＭＦ ３回，３分；ＤＣＭ ８回，３分。該バッグを高真空下乾燥した。該バッグの内容物を小さなエーレンマイヤーフラスコに置いた。該フラスコに、開裂用反応混液（１０ ｍＬ，９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピルシラン、および２．５％水）を加えた。該レジンを時々回しながら、２時間置いておいた。各回した後に、フラスコの側面を追加の反応混液ですすいだ（反応混液の全量は１５ ｍＬ）。２時間後、該レジンを濾過し、ＴＦＡ（４ ｍＬ，２回）で洗浄した。該濾液を高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物をエーテルでトリチュレートし、生成物を得た（９６ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４， 計算値 ＝ ４３３．２０； 実験値 ＝ ４３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４３８】
パートＢ：２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−グリシン−α−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製
２−アミノ−［２’−Ｎ’−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキサノイル］−アミノ］エタン酸 トリフルオロ酢酸塩（０．０４０ ｇ，０．０７３１ ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（３０．６ μＬ，０．２１９ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０３８６ ｇ，０．０８７７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。粗生成物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法３で精製し、生成物を得た（１２ ｍｇ，２２％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ３８Ｈ３６Ｎ６Ｏ８Ｓ ＋ Ｈ， 計算値 ＝ ７３７．２３９４； 実験値 ＝ ７３７．２４２０．
ＨＰＬＣ方法３
2004512382.tif 000149
【０４３９】
実施例５７
２−アセチル−４−エチル−［５−［６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの合成
【化１５８】
2004512382.tif 000150
パートＡ：２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［［６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノヘキシル］オキシ］アセトフェノンの調製
【化１５９】
2004512382.tif 000151
２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−アセトフェノン（１．５ ｇ，８．３２ ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ブロモヘキシルアミン（２．４５ ｇ，８．７３ ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（５．５ ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２．０１ ｇ，１４．６ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２７６ ｇ，１．６６ ｍｍｏｌ）およびメチルスルホキシド（１．２ ｍＬ）を加え、反応液３０時間加熱還流した。反応液を冷却し、水に取り、トルエンで抽出した。有機層を１．０Ｎ ＮａＯＨ（３回）、１Ｎ ＨＣｌ（１回）、および水で洗浄した。有機層を次いでシリカゲルと共に１５分間攪拌した。シリカゲルを濾別した。濾液を濃縮した。生じた固形物をヘキサンに取り、濾過し、乾燥して、生成物を得た（１．６３ ｇ，５２％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５， 計算値 ＝ ３７９．２４； 実験値 ＝ ３８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４４０】
パートＢ：２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［［６−アミノヘキシル］オキシ］アセトフェノントリフルオロ酢酸塩の調製
２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［［６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノヘキシル］オキシ］アセトフェノン（０．１００ ｇ，０．２６４ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．５ ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物をアセトニトリル／水（５０：５０）に取り、凍結乾燥して、生成物を得た（１００．２ ｍｇ，９７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３， 計算値 ＝ ２７９．１８； 実験値 ＝ ２８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４４１】
パートＣ：２−アセチル−４−エチル−［５−［６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの調製
２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［［６−アミノヘキシル］オキシ］アセトフェノントリフルオロ酢酸塩（０．０９５ ｇ，０．２４１ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１００．９ μＬ，０．７２３ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．１２７ ｇ，０．２８９ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。該粗生成物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（３．１ ｍｇ，２％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ７Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ ５８３．２２２６； 実験値 ＝ ５８３．２２１３．
【０４４２】
実施例５８
２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの合成
【化１６０】
2004512382.tif 000152
パートＡ：２−ベンジルオキシ−５−エチル−４−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ−アセトフェノンの調製
【化１６１】
2004512382.tif 000153
実施例１３，パートＡに記載された２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ−アセトフェノン（２．８ ｇ，９．２２ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２．０４ ｇ，１４．８ ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２．１９ ｍＬ，１８．４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃で１８時間加熱した。反応液を冷却し、濾過し、濃縮した。生じた油状物を酢酸エチルに取った。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、続いてヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：１：０．０５］で精製し、生成物を得た（１．７９ ｇ，４９％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ３， 計算値 ＝ ３９３．２３； 実験値 ＝ ３９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４４３】
パートＢ：１−ベンジルオキシ−２，４−ジエチル−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］ベンゼンの調製
乾燥フラスコに塩化アルミニウム（０．１８６ ｇ，１３．９ ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを氷／エタノール浴で０℃以下に冷却した。エーテル（５ ｍＬ）を加え、塩化アルミニウムが溶るまで、反応液を５分間攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（０．０５３１ ｇ，１３．９ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を加熱還流した。２−ベンジルオキシ−５−エチル−４−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ−アセトフェノン（０．２５０ ｇ，０．６３５ ｍｍｏｌ）をエーテル（２ ｍＬ）に溶かし、該灌流溶液に滴下して加えた。添加完了後、反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を次いで水でクエンチした。澄明な溶液を形成するまで５Ｎ硫化水素を加えた。この混合物を次いでエーテル（３回）で抽出した。水層次いで氷浴で冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ １４まで塩基性にした。生じた溶液を次いでエーテル（４回）で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油状物として生成物を得た（０．１４０ ｇ，５７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ２， 計算値 ＝ ３８３．２８； 実験値 ＝ ３８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４４４】
パートＣ：２，４−ジエチル−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノールの調製
小さな丸底フラスコを窒素でパージした。これに、パラジウム炭素（１０ ｍｇ，１０重量％）、続いてエタノール（５ ｍＬ）を加えた。１−ベンジルオキシ−２，４−ジエチル−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］ベンゼン（０．１００ ｇ，０．５２７ ｍｍｏｌ）をエタノール（５ ｍＬ）に溶かし、反応液に加えた。反応液から気体を除き、窒素を２回パージし、次いで水素に２回開放した。反応液を水素下、１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を高真空下濃縮し、油状物として６７．４ ｍｇ（８８％）を得た。
ＥＳＭＳ： Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ２， 計算値 ＝ ２９３．２４； 実験値 ＝ ２９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４４５】
パートＤ：２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの調製
２，４−ジエチル−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール（０．０４０ ｇ，０．１３６ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（５６．８ μＬ，０．４０８ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０７２ ｇ，０．１６３ ｍｍｏｌ）を 加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。該粗生成物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（１５．１ ｍｇ，１９％）。
ＭＳ： Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓ ＋ Ｈ， 計算値 ＝ ５９７．２７４７； 実験値 ＝ ５９７．２７５４
【０４４６】
実施例５９
２−（５−カルボキシペンチルオキシ）−６−［６−［［４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル］オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の合成
【化１６２】
2004512382.tif 000154
パートＡ：２−（６−メトキシ−６−オキシヘキシルオキシ）−６−［６−［［４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル］オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製
【化１６３】
2004512382.tif 000155
２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−アセトフェノン（２０．８ ｍｇ，０．１１７ ｍｍｏｌ）および２−（６−メトキシ−６−オキシヘキシルオキシ）−６−［６−ヨードヘキシル］ベンゼン−プロパン酸メチルエステル（５０ ｍｇ，０．０９６４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（５３．３ ｍｇ，０．３８６ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜８０℃に加熱した。反応液を高真空下濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルに取り、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生じた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（５：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、生成物を得た（３８．１ ｍｇ，６９％）。
ＭＳ： Ｃ３３Ｈ４６Ｏ８， 計算値 ＝ ５７０．３２； 実験値 ＝ ５７１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４４７】
パートＢ：２−（５−カルボキシペンチルオキシ）−６−［６−［［４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル］オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製
２−（６−メトキシ−６−オキシヘキシルオキシ）−６−［６−［［４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル］オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル（２５．８ ｍｇ，０．０４５２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム一水和物（１８．９ ｍｇ，０．４５２ ｍｍｏｌ）を水（１ ｍＬ）に溶かし、反応液に加えた。反応液を１８時間攪拌した。反応液を次いで濃縮し、水に取り、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ５まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し，および蒸発させた。生じた油状物をヘキサン：酢酸エチルで再結晶化して、生成物を得た（２４．５ ｍｇ，１００％）。
ＭＳ： Ｃ３１Ｈ４２Ｏ８＋Ｈ， 計算値 ＝ ５４３．２９５８； 実験値 ＝ ５４３．２９４６
【０４４８】
実施例６０
２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の合成
【化１６４】
2004512382.tif 000156
パートＡ：酢酸，５−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ペンチルエステルの調製
【化１６５】
2004512382.tif 000157
４，６−ジフェニル−２−ピリドン（２．５ ｇ，１０．１ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３７．５ ｍＬ）、６−ブロモヘキサン酸メチルエステル（３．１７ ｇ，１５．１５ ｍｍｏｌ）および炭酸銀（２．９ ｇ，７．５８ ｍｍｏｌ）の混合物を、暗所で１１０℃で４８時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、濾過し、高真空下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、生成物を得た（２．８５ ｇ，７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．１２−６．９０ （ｍ， １２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．５０ （ｍ， ６Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３， 計算値 ＝ ３７５．１８ 実験値 ＝ ３７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２１．０１３分（純度 ８８．５％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４４９】
パートＢ：５−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ペンタン−１−オールの調製
酢酸，５−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ペンチルエステル（２．８５ ｇ，７．５９ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０７ ｍＬ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（２６．８２ ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。該溶媒を減圧下蒸発させて、残渣を１０％ ＫＨＳＯ４で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、高真空下濃縮して、黄色の固形物を得た（２．３ ｇ，９１％）。該生成物はさらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．１５−６．９０ （ｍ， １２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， ２Ｈ）， １．９５−１．５０ （ｍ， ７Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ２， 計算値 ＝ ３３３．１７； 実験値 ＝ ３３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １７．４６８分（純度 ９６．６％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４５０】
パートＣ：（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル）（メチルスルホニル）オキシの調製
５−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ペンタン−１−オール（２．３ ｇ，６．９ ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ ｍＬ）、トリエチルアミン（７．４ ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（３．４ ｇ，２９．７ ｍｍｏｌ）の混合物を、０〜５℃で４時間攪拌し、２４時間冷蔵保存した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、エーテルで抽出した。該エーテル抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色の固形物を得て（２．８ ｇ，９８％）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．１４−６．９０ （ｍ， １２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．５２ （ｍ， ７Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ４Ｓ， 計算値 ＝ ４１１．１５ 実験値 ＝ ４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １８．９３５分（純度 ９７．０％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４５１】
パートＤ：２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の調製
【化１６６】
2004512382.tif 000158
Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシルイソキノリン−３−カルボン酸（１ ｇ，５．１８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．３ ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．８７ ｍＬ，６．２３ ｍｍｏｌ）、続いてジ炭酸−ジ−ｔ−ブチル（１．１３ ｇ，５．１８ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１７時間攪拌し、減圧下蒸発させて、最少量の酢酸エチルに溶かし、シリカゲル（溶離液：酢酸エチル）で濾過した。濾液を高真空下濃縮し、黄色の固形物を得て（１．２ ｇ，７９％）、さらに精製することなく用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５， 計算値 ＝ ２９３．１３； 実験値 ＝ ２９２．２ ［Ｍ−Ｈ］−１ ；
保持時間 ＝ ９．０９１分（純度 ９２．１％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４５２】
パートＥ：２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸の調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（７２ ｍｇ，０．２４４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５３ ｍＬ）を、ＮａＨ（油中分散で５０％，６．４ ｍｇ，０．２６８ ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌した。（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル）（メチルスルホニル）オキシ（５０ ｍｇ，０．１２２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．２０ ｍＬ）を滴下して加え、該混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリルのグラジエント法）で精製し白色の粉末状の固形物を得た（４７ ｍｇ，６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．１８−６．６０ （ｍ， １５Ｈ）， ４．５０−４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．１８ （ｔ， ２Ｈ）， １．９８−１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ （ｍ， ９Ｈ）．
ＥＳＭＳ： Ｃ３７Ｈ４０Ｎ２Ｏ６， 計算値 ＝ ６０８．２９ 実験値 ＝ ６０７．３ ［Ｍ−Ｈ］−１ ；
保持時間 ＝ ２２．４０３分（純度 ９６．５％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４５３】
実施例６１
３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）プロパ−２−エナミドの合成
【化１６７】
2004512382.tif 000159
パートＡ：４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジル−オキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシベンズアルデヒドの調製
【化１６８】
2004512382.tif 000160
（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル）−（メチルスルホニル）オキシ（０．５ ｇ，１．２１ ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシルベンズアルデヒド（０．２ ｇ，１．２１ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ ｍＬ）および炭酸セシウム（０．７９ ｇ，２．４３ ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。該混合物を高真空下濃縮し水に取り、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させて、生成物を得て（０．３８ ｇ，６５％）、さらに精製することなく用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ３１Ｈ３１ＮＯ４， 計算値 ＝ ４８１．２３； 実験値 ＝ ４８２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２２．０２４分（純度 ８３．４％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４５４】
パートＢ：３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）プロパ−２−エン酸エチルエステルの調製
【化１６９】
2004512382.tif 000161
ＮａＨ（油中分散で５０％，２９ ｍｇ，１．２２ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３．７５ ｍＬ）、トリエチルホスホノ酢酸エステル（０．２４ ｍＬ，１．１８ ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１５分間攪拌した。４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジル−オキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシベンズアルデヒド（３８０ ｍｇ，０．７８９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１８時間攪拌し、高真空下濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、白色固形物を得た（３１０ ｍｇ，７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７３−６．３０ （ｍ， １５Ｈ）， ４．５８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｍ， １２Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ３５Ｈ３７ＮＯ５， 計算値 ＝ ５５１．２７ 実験値 ＝ ５５２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２３．４５０分（純度 ９６．５％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４５５】
パートＣ：３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）プロパ−２−エン酸の調製
３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）プロパ−２−エン酸エチルエステル（２５０ ｍｇ，０．４５３ ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（７ ｍＬ）を、ＫＯＨ（２．２４Ｍ，０．６８ ｍＬ）で処理し、５０℃で７２時間加熱した。該混合物を高真空下濃縮し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ７まで酸性にし、エーテル（３回）で抽出した。エーテル抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、生成物を得て（１４０ ｍｇ，５９％）、 さらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９８−６．３０ （ｍ， １５Ｈ）， ４．５０ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０ （ｔ， ５Ｈ）， １．９０−１．２５ （ｍ， ９Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ３３Ｈ３３ＮＯ５， 計算値 ＝ ５２３．２４ 実験値 ＝ ５２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２０．４３６分（純度 ９６．５％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４５６】
パートＤ：３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）プロパ−２−エナミドの調製
３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）プロパ−２−エン酸（０．２３１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、２−クロロピリジン−５−スルホンアミド（０．２４３ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．３００ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３１ ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラシーブスを加える。反応混合物を終夜１８時間攪拌し、次いで濾過する。濾液を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、少量になるまで濃縮する。生じた濃縮した溶液 をヘキサンでトリチュレートする。該生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下乾燥し、クロロピリジン中間体を得る。この中間体（０．１６４ ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（５ ｍＬ）に取る。反応液を１８時間７０℃に加熱する。該沈殿物をエタノール（１０ ｍＬ）に溶かし、反応液を８０℃でもう２０時間加熱する。反応液を次いで高真空下濃縮し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィで精製する。
【０４５７】
実施例６２
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジル−オキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸の合成
【化１７０】
2004512382.tif 000162
パートＡ：７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の調製
【化１７１】
2004512382.tif 000163
２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（３０ ｍｇ，０．０４９ ｍｍｏｌ）、実施例６０の化合物の塩化メチレン溶液（２．５ ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（２．５ ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥し、白色の粉末状の固形物を得た（２１ ｍｇ，８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．２０−６．８０ （ｍ， １６Ｈ）， ４．６１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．６６ （ｍ， ６Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ４， 計算値 ＝ ５０８．２４； 実験値 ＝ ５０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １６．８７１分（純度 ８５．２％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４５８】
パートＢ：２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル））カルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジル−オキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸の調製
７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）（０．０８０５ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．２４７８ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０９９１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素雰囲気下攪拌した。２４時間後、該混合物を高真空下濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、目的の生成物を得た。
【０４５９】
実施例６３
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１７２】
2004512382.tif 000164
パートＡ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸ベンジルエステルの調製
【化１７３】
2004512382.tif 000165
（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル）−（メチルスルホニル）オキシ（２００ ｍｇ，０．４８７ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｏｂｚｌ（１８１ ｍｇ，０．４８７ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ ｍＬ）および炭酸セシウム（３１７ ｍｇ，０．９７４ ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。該混合物を高真空下濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（１４０ ｍｇ，４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．１４−６．６６ （ｍ， ２２Ｈ）， ５．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １０Ｈ）， １．４０ （ｍ， １２Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ４３Ｈ４６Ｎ２Ｏ６， 計算値 ＝ ６８６．３４； 実験値 ＝ ６８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２３．４６０分（純度 ９９．６％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６０】
パートＢ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
１０％Ｐｄ炭素（１３ ｍｇ）および酢酸エチル（５ ｍＬ）の混合物を、乾燥フラスコに加え、室温で１０分間攪拌した。２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸ベンジルエステル（１３０ ｍｇ，０．１８９ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５ ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を常圧の水素で２４時間攪拌し、酢酸エチルを溶離液としてセライトで濾過した。濾液を高真空下濃縮し、黄色の油状物を得て（５２ ｍｇ，４６％）、さらに精製せずに用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ３６Ｈ４０Ｎ２Ｏ６， 計算値 ＝ ５９６．２９； 実験値 ＝ ５９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２０．９８９分（純度 １００％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６１】
パートＣ：２−アミノ−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（トリフルオロ酢酸塩）の調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（５３ ｍｇ，０．０８８ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４．９ ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（４．９ ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥して、白色の粉末状の固形物を得た（４３ ｍｇ，９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．２５−６．８０ （ｍ， １６Ｈ）， ４．５４ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ６Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４， 計算値 ＝ ４９６．２４； 実験値 ＝ ４９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １６．２５７分（純度 １００％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６２】
パートＤ：２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製　２−アミノ−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（４０ ｍｇ，０．０８０５ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）、およびトリエチルアミン（３４．５ ｍＬ，０．２４７８ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（４３．６ ｍｇ，０．０９９１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素雰囲気下攪拌した。２４時間後、該混合物を高真空下濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（２５ ｍｇ，３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０−６．７６ （ｍ， ２６Ｈ）， ４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， ６Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ４４Ｈ４１Ｎ５Ｏ８Ｓ， 計算値 ＝ ７９９．２６ 実験値 ＝ ８００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １６．６９１分（純度 ９８．０％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６３】
実施例６４
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１７４】
2004512382.tif 000166
パートＡ：２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル（塩酸塩）の調製
【化１７５】
2004512382.tif 000167
ＤＬ−ｏ−チロシン（２ｇ，１１．０４ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ ｍＬ）を濃ＨＣｌ（０．６７ ｍＬ，２２．０８ ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、高真空下濃縮し、茶色っぽい固形物を得て（２ｇ，９３％）、さらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．１５−６．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｔ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｄ， ２Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３， 計算値 ＝ １９５．０９； 実験値 ＝ １９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２．９５６−３．８５０分（純度 １００％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６４】
パートＢ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸メチルエステル（１．５ ｇ，７．６８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．１４ ｍＬ，１５．３６ ｍｍｏｌ）、続いてジ炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６８ ｇ，７．６８ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、最少量のＥｔＯＡｃに溶かし、ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、白色固形物を得た（１．１ ｇ，４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ７．２０−６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， ９Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ５， 計算値 ＝ ２９５．１４； 実験値 ＝ ２９４．２ ［Ｍ−Ｈ］−１ ；
保持時間 ＝ １１．４７１分（純度 ８９．１％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６５】
パートＣ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化１７６】
2004512382.tif 000168
（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル）−（メチルスルホニル）オキシ（４００ ｍｇ，０．９７２ ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル（２８７ ｍｇ，０．９７２ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）、炭酸セシウム（６３３ ｍｇ，１．９４４ ｍｍｏｌ）の混合物を、７９℃で１８時間加熱した。該混合物を高真空下濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（３５０ ｍｇ，５７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３７Ｈ４２Ｎ２Ｏ６， 計算値 ＝ ６１０．３０； 実験値 ＝ ６１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２３．１２４分（純度 １００％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６６】
パートＤ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
【化１７７】
2004512382.tif 000169
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルエステル（１４５ ｍｇ，０．２３７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５．８ ｍＬ）を、水酸化リチウム一水和物（０．６Ｍ，４ ｍＬ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、白色固形物を得て（１２５ ｍｇ，８８％）、さらに精製せずに用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ３６Ｈ４０Ｎ２Ｏ６， 計算値 ＝ ５９６．２９； 実験値 ＝ ５９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２１．３５３分（純度 ９５．８％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６７】
パートＥ：２−アミノ−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸 （トリフルオロ酢酸塩）の調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（９５ ｍｇ，０． １５９ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（５ ｍＬ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥して、白色の粉末状の固形物を得た（７９ ｍｇ，１００％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４， 計算値 ＝ ４９６．２４； 実験値 ＝ ４９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １６．００２分（純度 ９７．１％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６８】
パートＦ：２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
２−アミノ−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（５３ ｍｇ，０．１０６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）に、トリエチルアミン（４４．３ ｍＬ，０．３１８ ｍｍｏｌ）加え、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（５６．４ ｍｇ，０．１２８ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を４時間攪拌し、高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリルのグラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（４１ ｍｇ，４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８−６．７０ （ｍ， ２２Ｈ）， ４．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ６Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ４４Ｈ４１Ｎ５Ｏ８Ｓ， 計算値 ＝ ７９９．２７； 実験値 ＝ ８００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １６．４０７分（純度 １００％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４６９】
実施例６５
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の合成
【化１７８】
2004512382.tif 000170
パートＡ：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１７９】
2004512382.tif 000171
実施例１０，パートＣに記載されている６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシルアミン（１００ ｍｇ，０．２６７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ ｍＬ）に、トリエチルアミン（１１２ ｍＬ，０．８０１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ａｓｐ （ＯｔＢｕ）−Ｏｓｕ（１２４ ｍｇ，０．３２０ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を４時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。生じた残渣を凍結乾燥し、生成物を得た（１５５ ｍｇ，９０％）。該生成物をさらに精製せずに用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ３８Ｈ５１Ｎ３Ｏ６， 計算値 ＝ ６４５．３８； 実験値 ＝ ６４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２３．３９７分（純度 ９４．１％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４７０】
パートＢ：３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（トリフルオロ酢酸塩）の調製
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ ｍｇ，０．２３２ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（７ ｍＬ）で処理し、および室温で３０分間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥し、生成物を得て（１８０ ｍｇ）、さらに精製せずに用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ４， 計算値 ＝ ４８９．２６； 実験値 ＝ ４９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １５．６８５分（純度 ９５．２％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４７１】
パートＣ：３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の調製
３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（２０ ｍｇ，０．０４０８ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）およびトリエチルアミン（１７ ｍＬ，０．１２２ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（２１．６ ｍｇ，０．０４９２ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２５時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（１５ ｍｇ，４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０−７．１５ （ｍ， １９Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｔ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２５−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０−１．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ６Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ４２Ｈ４４Ｎ６Ｏ８Ｓ， 計算値 ＝ ７９２．２９； 実験値 ＝ ７９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １５．４８８分（純度 ９８．３％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４７２】
実施例６６
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）−インドール−２−イル）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化１８０】
2004512382.tif 000172
パートＡ：２−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−５−（フェニルメトキシ）インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−エタンアミドの調製
【化１８１】
2004512382.tif 000173
実施例 ２５，パートＣに記載の１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−カルバモイル）メチル−５−（ベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸（１３３ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１３０ ｍＬ，０．７５ ｍｍｏｌ）、続いて２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で５分間攪拌し、Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシル）ホルムアミド（８０ ｍｇ，０．２５０ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１８時間攪拌し、高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリルのグラジエント法）で精製し、生成物を得た（１４０ ｍｇ，７５ ％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４２Ｈ５６Ｎ４Ｏ８， 計算値 ＝ ７４４．４１； 実験値 ＝ ７４５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １８．００６分（純度 ９６．２％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４７３】
パートＢ：２−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−５−（フェニルメトキシ）インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−エタンアミド（トリフルオロ酢酸塩）の調製
２−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−５−（フェニルメトキシ）インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−エタンアミド（１４０ ｍｇ，０．１８８ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７ ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（７ ｍＬ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥し、白色の粉末状の固形物を得た（１３０ ｍｇ，９１％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３７Ｈ４８Ｎ４Ｏ６， 計算値 ＝ ６４４．３６； 実験値 ＝ ６４５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １３．７３７分（純度 ９４．６％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４７４】
パートＣ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）−インドール−２−イル）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
２−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）−エトキシ）プロピル）カルバモイル）−５−（フェニルメトキシ）インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−エタンアミド（１３０ ｍｇ，０．１７１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ ｍＬ）にトリエチルアミン（８４ ｍＬ，０．６０６ ｍｍｏｌ）加え、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（１０７ ｍｇ，０．２４２ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２４時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリルのグラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（１１６ ｍｇ，７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．６０−６．７５ （ｍ， ２４Ｈ）， ５．５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １６Ｈ）， ３．１５−２．６４ （ｍ， ７Ｈ）， １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｔ， １Ｈ） ；
ＥＳＭＳ： Ｃ５０Ｈ５７Ｎ７Ｏ１０Ｓ， 計算値 ＝ ９４７．３９； 実験値 ＝ ９４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １３．７５０分（純度 ９８．１％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４７５】
実施例６７
２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化１８２】
2004512382.tif 000174
パートＡ：２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
【化１８３】
2004512382.tif 000175
２−アミノ−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（１６６ ｍｇ，０．３３４ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１４ ｍＬ，１．００ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｏｓｕ（１５５ ｍｇ，０．４０１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、凍結乾燥して、生成物を得て（２２８ ｍｇ，８９％）、さらに精製せずに用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ４４Ｈ５３Ｎ３Ｏ９， 計算値 ＝ ７６７．３８； 実験値 ＝ ７６８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １７．４８４分（純度 ８８．７％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４７６】
パートＢ：２−（アミノ−３−カルボキシプロパノイル−アミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−フェニル）プロパン酸（トリフルオロ酢酸塩）の調製
２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（２０５ ｍｇ，０．２６７ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（７ ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥して、生成物を得た（２１０ ｍｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３５Ｈ３７Ｎ３Ｏ７， 計算値 ＝ ６１１．２６； 実験値 ＝ ６１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １５．４１３分（純度 ９１．０％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４７７】
パートＣ：２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
２−（アミノ−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（８４ ｍｇ，０．１３７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）に、トリエチルアミン（５７ ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（７３ ｍｇ，０．１６５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を４８時間攪拌した。反応液を分析用ＨＰＬＣでモニターし、クロマトグラムから反応液中に２つのジアステレオ異性体が確認された。該混合物を高真空下濃縮し、該２つのジアステレオ異性体を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で分離し、各異性体を得た（１１ ｍｇ，９％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４８Ｈ４６Ｎ６Ｏ１１Ｓ， 計算値 ＝ ９１４．２９ 実験値 ＝ ９１５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
ＳＫ９８３： 保持時間 ＝ １４．６８６分（純度 ８８．５％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）；
ＳＫ８９４： 保持時間 ＝ １５．１２９分（純度 ９５．７％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４７８】
実施例６８
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）−ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化１８４】
2004512382.tif 000176
パートＡ：Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル−２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エタンアミドの調製
【化１８５】
2004512382.tif 000177
５−ヒダントイン酢酸（０．４４ ｇ，２．７８ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ ｍＬ，６．９６ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（２．６４ ｇ，６．９６ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌した。Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシル）ホルムアミド（０．７４４ ｇ，２．３２ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２４時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝４：１）で精製して、茶色っぽい油状物を得た（０．７５ ｇ，７０％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２０Ｈ３６Ｎ４Ｏ８， 計算値 ＝ ４６０．２５； 実験値 ＝ ４６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４７９】
パートＢ：Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−エトキシ）エトキシ）プロピル−２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−エタンアミド（トリフルオロ酢酸塩）の調製
Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル−２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エタンアミド（０．７５ ｇ，１．６４ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（１０ ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥して、生成物を得た（０．７５ ｇ，９６％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ１５Ｈ２８Ｎ４Ｏ６， 計算値 ＝ ３６０．２０ 実験値 ＝ ３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０４８０】
パートＣ：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイル）−プロパン酸の調製
【化１８６】
2004512382.tif 000178
３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（１２０ ｍｇ，０．２５３ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ ｍＬ）に、トリエチルアミン（４２．４ ｍＬ）、続いてジ炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ ｍｇ，０．２５３ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４時間攪拌し、高真空下濃縮し、酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下蒸発させて、凍結乾燥して、生成物を得て（１６３ ｍｇ）さらに精製せずに用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ３４Ｈ４３Ｎ３Ｏ６， 計算値 ＝ ５８９．３２ 実験値 ＝ ５９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２０．２６８分（純度 ９４．２％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４８１】
パートＤ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−Ｎ’−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）ブタン−１，４−ジアミドの調製
【化１８７】
2004512382.tif 000179
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパン酸（１４１ ｍｇ，０．２３９ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ ｍＬ，０．６０ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９０ ｍｇ，０．２３９ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間攪拌した。Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）−エトキシ）プロピル−２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エタンアミド（９４ ｍｇ，０．１９９ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（６８ ｍｇ，３７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４９Ｈ６９Ｎ７Ｏ１１， 計算値 ＝ ９３１．５０ 実験値 ＝ ９３２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １７．８２２分（純度 ８２．３％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４８２】
パートＥ：２−アミノ−Ｎ’−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）−プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）ブタン−１，４−ジアミド（トリフルオロ酢酸塩）の調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−Ｎ’−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）ブタン−１，４−ジアミド（６８ ｍｇ，０．０７３ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（４ ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥して、生成物を得た（６０ ｍｇ，９８％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４４Ｈ６１Ｎ７Ｏ９， 計算値 ＝ ８３１．４５ 実験値 ＝ ８３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １４．３０８分（純度 ７５．８％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４８３】
パートＦ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
２−アミノ−Ｎ’−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）−プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）ブタン−１，４−ジアミド（６０ ｍｇ，０．０７２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）に、トリエチルアミン（３０ ｍＬ，０．２１６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（７３ ｍｇ，０．１６５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を４８時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製して、白色の粉末状の固形物を得た（１２．８ ｍｇ，１６％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ５７Ｈ７０Ｎ１０Ｏ１３Ｓ， 計算値 ＝ １１３４．４８ 実験値 ＝ １１３５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １４．１６７分（純度 ８６．１％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４８４】
実施例６９
６−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）−ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸の合成
【化１８８】
2004512382.tif 000180
パートＡ：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）−メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１８９】
2004512382.tif 000181
１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−カルバモイル）メチル−５−（ベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸（１８０ ｍｇ，０．４０７ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ ｍＬ，１．０２ ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（１５４ ｍｇ，０．４０７ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌後、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１０３ ｍｇ，０．３３９ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２４時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（１３７ ｍｇ，５６％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４２Ｈ５４Ｎ４Ｏ７， 計算値 ＝ ７２６．４０； 実験値 ＝ ７４４．６ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１ ；
保持時間 ＝ １９．７８３分（純度 ９８．６％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４８５】
パートＢ：６−アミノ−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸（トリフルオロ酢酸塩）の調製
６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ ｍｇ，０．１８８ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７ ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（７ ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥して、生成物を得た（１０３ ｍｇ，８０％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ５， 計算値 ＝ ５７０．２８； 実験値 ＝ ５６９．３ ［Ｍ−Ｈ］−１ ；
保持時間 ＝ １２．４２３分（純度 ９３．１％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４８６】
パートＣ：６−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）−インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸の調製
６−アミノ−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸（６８ ｍｇ，０．１１９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ ｍＬ）に、トリエチルアミン（５０ ｍＬ，０．３５７ ｍｍｏｌ）加え、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（６３ ｍｇ，０．１４３ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２４時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（４８％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４６Ｈ４７Ｎ７Ｏ９Ｓ， 計算値 ＝ ８７３．３１； 実験値 ＝ ８７２．３ ［Ｍ−Ｈ］−１ ；
保持時間 ＝ １１．５６９分（１００％ 純度， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４８７】
実施例７０
１−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）−（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸の合成
【化１９０】
2004512382.tif 000182
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパン酸（５０ ｍｇ，０．０８４７ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５ ｍＬ，０．２５４ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（３２ ｍｇ，０．０８４７ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ（１１．４ ｍｇ，０．０８４７ ｍｍｏｌ）を何回かで加え、該混合物を１８時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、中間体生成物を得た。この中間体の塩化メチレン溶液（４ ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（４ ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥して、脱保護したアミン塩を得た。このアミン塩のＤＭＦ溶液（１．５ ｍＬ）に、トリエチルアミン（３５ ｍＬ）加えた。１０分間攪拌後、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（４４．７６ ｍｇ，０．１０２ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２４時間攪拌し、高真空下濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製して、白色の粉末状の固形物を得た（７ ｍｇ，９．１％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４６Ｈ４９Ｎ７Ｏ１１Ｓ， 計算値 ＝ ９０７．３２ 実験値 ＝ ９０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １４．１５８分（１００％ 純度， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４８８】
実施例７１
１−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）エタン−１，２−ジカルボン酸の合成
【化１９１】
2004512382.tif 000183
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパン酸（５０ ｍｇ，０．０８４７ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５ ｍＬ，０．２５４ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３２ ｍｇ，０．０８４７ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。Ｈ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−ＯＨ（１１．４ ｍｇ，０．０８４７ ｍｍｏｌ）を何回かで加え、該混合物を １８時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、目的の中間体生成物を得た。この中間体の塩化メチレン溶液（４ ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（４ ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥して、脱保護したアミン塩を得た。このアミン塩のＤＭＦ溶液（１．５ ｍＬ）に、トリエチルアミン（３５ ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌後、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（４４．７６ ｍｇ，０．１０２ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２４時間攪拌し、高真空下濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（１３ ｍｇ，１５．１％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ５０Ｈ５４Ｎ８Ｏ１４Ｓ， 計算値 ＝ １０２２．３５； 実験値 ＝ １０２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １３．５７０分（９０．６％ 純度， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４８９】
実施例７２
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化１９２】
2004512382.tif 000184
パートＡ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ）プロパンアミドの調製
【化１９３】
2004512382.tif 000185
６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシルアミン（１３０ ｍｇ，０．３４７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ ｍＬ，１．０４ ｍｍｏｌ）、続いて２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５８ ｍｇ，０．４１６ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌後、Ｂｏｃ−ＤＡＰ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１７８ ｍｇ，０．４１６ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２４時間攪拌し、高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製して、白色の粉末状の固形物を得た（１７１ ｍｇ，６３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４８Ｈ５４Ｎ４Ｏ６， 計算値 ＝ ７８２．４０ 実験値 ＝ ７８３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ ２３．３８２分（８７．９％ 純度， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４９０】
パートＢ：３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）プロパンアミドの調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ）プロパンアミド（１７１ ｍｇ，０．２１８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ ｍＬ）に、ピペリジン（１．２５ ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。該溶液を高真空下濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル）で精製して、生成物を得た（７０ ｍｇ，５７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３３Ｈ４４Ｎ４Ｏ４， 計算値 ＝ ５６０．３４； 実験値 ＝ ５６１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １７．７１５分（９８．３％ 純度， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４９１】
パートＣ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ）プロパンアミドの調製
【化１９４】
2004512382.tif 000186
３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）プロパンアミド（７０ ｍｇ，０．１２５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）に、トリエチルアミン（５２ ｍＬ，０．３７５ ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。（β−Ｄ−グルコースアミド）−カルボニル−β−アラニン−Ｏｓｕ（５８． ７ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、残渣を凍結乾燥して、生成物を得て（９３ ｍｇ，８９％）、さらに精製せずに用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ４３Ｈ６０Ｎ６Ｏ１１，計算値 ＝ ８３６．４３； 実験値 ＝ ８３５．３ ［Ｍ−Ｈ］−１ ；
保持時間 ＝ １６．１５４分（純度 ７４．０％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４９２】
パートＤ：２−アミノ−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）プロパノイル−アミノ）プロパンアミド（トリフルオロ酢酸塩）の調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロパノイルアミノ）プロパンアミド （９３ ｍｇ，０．１１１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（５ ｍＬ）を加え処理し、室温で１時間攪拌した。該溶液を高真空下 濃縮し、残渣を凍結乾燥して、生成物を得た（８２ ｍｇ，１００％）。生成物さらに精製せずに用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ３８Ｈ５２Ｎ６Ｏ９， 計算値 ＝ ７３６．３８； 実験値 ＝ ７３７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １３．３２０分（純度 ８０．５％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４９３】
パートＥ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
２−アミノ−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）プロパノイル−アミノ）プロパンアミド（８２ ｍｇ，０．１１１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）に、トリエチルアミン（４６ ｍＬ，０．３３３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）−オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（６８ ｍｇ，０．１５５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２４時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製して、白色の粉末状の固形物を得た（２０ ｍｇ，１７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ５１Ｈ６１Ｎ９Ｏ１３Ｓ， 計算値 ＝ １０３９．４１； 実験値 ＝ １０３８．２ ［Ｍ−Ｈ］−１ ；
保持時間 ＝ １３．１４９分（純度 ９２．５％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４９４】
実施例７３
３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノ）プロパン酸の合成
【化１９５】
2004512382.tif 000187
３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（１００ ｍｇ，０．２０４ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．１ ｍＬ）の混合物を、室温で５分間攪拌した。ニコチン酸スクシンイミジル（６９ ｍｇ，０．３１５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製し、白色の粉末状の固形物を得た（２３ ｍｇ，１９％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３５Ｈ３８Ｎ４Ｏ５， 計算値 ＝ ５９４．２８４２； 実験値 ＝ ５９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １５．５９７分（純度 １００％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４９５】
実施例７４
Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−ピリジルホルムアミドの合成
【化１９６】
2004512382.tif 000188
６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシルアミン（０．１４ ｇ，０．３７３ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．３ ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。ニコチン酸スクシンイミジル（０．１ ｇ，０．４４７ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間攪拌した。該混合物を高真空下濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル）で精製して、白色の粉末状の固形物を得た（０．１１４ ｍｇ，６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．１２−６．８０ （ｍ， １６Ｈ）， ４．５４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ６Ｈ）；
ＥＳＭＳ： Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２， 計算値 ＝ ４７９．２５７３ 実験値 ＝ ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ；
保持時間 ＝ １７．０９６分（純度 １００％， バイダックＣ−１８カラム；アセトニトリル／水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，３０分で２０％から１００％のグラジエント法）．
【０４９６】
実施例７５
２−（２−アザ−２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）スルホニル）−（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化１９７】
2004512382.tif 000189
パートＡ：６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（（６−クロロ（３−ピリジル））スルホニル）−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製
【化１９８】
2004512382.tif 000190
６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサン酸（０．１００ ｇ，０．２３１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、２−クロロピリジン−５−スルホンアミド（０．０４６６ ｇ，０．２４３ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０３６７ ｇ，０．３００ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４４３ ｇ，０．２３１ ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラシーブスを加えた。該反応混合物を終夜１８時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、少量になるまで濃縮した。生じた濃溶液をヘキサンでトリチュレートした。該生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下乾燥し、生成物を得た（５１．７，３７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３１Ｈ３０Ｎ３Ｏ６Ｓ， 計算値 ＝ Ｆｏｒ ６０７．１５； 実験値 ＝ ６０８．４ ［Ｍ＋Ｈ＋１］
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １９．２２６分， 純度 ＝ ７８％
【０４９７】
パートＢ：６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製
６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（（６−クロロ（３−ピリジル））スルホニル）−２，２−ジメチルヘキサンアミド（０．１００ ｇ，０．１６４ ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（５ ｍＬ）に取った。反応液を１８時間７０℃に加熱した。沈殿物が反応液にまだあり、エタノール（１０ ｍＬ）を加えた。該沈殿物が溶け、反応液をさらに２０時間８０℃に加熱した。反応液を次いで高真空下濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、生成物を得た（５４．８ ｍｇ，５５％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓ， 計算値 ＝ ６０３．２１； 実験値 ＝ ６０４．４ ［Ｍ＋Ｈ＋１］
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．２８５分， 純度 ＝ ９８％
【０４９８】
パートＣ：２−（２−アザ−２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）スルホニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）−２，２−ジメチルヘキサンアミド（０．０５０ ｇ，０．０８２８ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（３４．６ μＬ，０．２４８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。２−ホルミルベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０１８１ ｇ，０．０８６９ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を終夜１８時間攪拌した。該反応液を高真空下濃縮し、油状物を得た。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製して、生成物を得た（６．４ ｍｇ，１０％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３８Ｈ３７Ｎ５Ｏ９Ｓ２， 計算値 ＝ ７７１．２０； 実験値 ＝ ７７２．３ ［Ｍ＋Ｈ＋１］
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．４３１分， 純度 ＝ ９７％
【０４９９】
実施例７６
６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２，２−ジメチルヘキサンアミドの合成
【化１９９】
2004512382.tif 000191
パートＡ：２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２００】
2004512382.tif 000192
６−（４−ベンゾ［ｄ］ｌ，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサン酸（０．１００ ｇ，０．２３１ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（１００．５ μＬ，０．５７８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。Ｈ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（０．０８３８ ｇ，０．２５４ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（０．０９６４ ｇ，０．２５４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を高真空下残渣が生じるまで濃縮して、生成物を得た（１９０．５ ｍｇ，１１６％）。該粗生成物を次工程で用いた。
ＥＳＭＳ： Ｃ４３Ｈ５２Ｎ２Ｏ７， 計算値 ＝ ７０８．３８； 実験値 ＝ ７０９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝　２３．０４３分， 純度 ＝ ８７％
【０５００】
パートＢ：２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の調製
２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４４ ｇ，約０．２２３ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ）を加え、該反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物をアセトニトリル／水（５０：５０）に取り、凍結乾燥して、油状物として生成物を得た。該生成物をプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製して、生成物を得た（１１９．１ ｍｇ，９８％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ３５Ｈ３６Ｎ２Ｏ７＋Ｈ， 計算値 ＝ ５９７．２６００； 実験値 ＝ ５９７．２６１７．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．７２９分， 純度 ＝ １００％
【０５０１】
パートＣ：６−（４−ベンゾ［ｄ］ｌ，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製
２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．２３１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、２−クロロ−ピリジン−５−スルホンアミド（０．２４３ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．３００ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３１ ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラシーブスを加える。該反応混合物を終夜１８時間攪拌し、次いで濾過する。濾液を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、少量になるまで濃縮する。生じた濃溶液をヘキサンでトリチュレートする。該生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下乾燥して、クロロピリジン中間体を得る。この中間体（０．１６４ ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（５ ｍＬ）に取る。該反応液を１８時間７０℃に加熱する。沈殿物をエタノール（１０ ｍＬ）に溶かし、反応液をさらに２０時間８０℃に加熱する。反応液を次いで高真空下濃縮して、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィで精製する。
【０５０２】
実施例７７
４−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−カルバモイル）−イソプロピル）ブタンアミドの合成
【化２０１】
2004512382.tif 000193
パートＡ：４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）ブタンニトリルの調製
４，６−ジフェニル−ピリドン（１．５ ｇ，６．０７ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ ｍＬ）に溶かした。４−ブロモブチロニトリル（１．８１ ｍＬ，１８．２ ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１．６７ ｇ，６．０７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を暗所で７２時間還流した。該反応液を次いで冷却し、濾過し、高真空下濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、シリカゲルに通した。濾液を高真空下濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、生成物を得た（１．７７ ｇ，９３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ， 計算値 ＝ ３１４．１４； 実験値 ＝ ３１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １８．７１５分， 純度 ＝ ９７％
【０５０３】
パートＢ：４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）ブタン酸の調製
４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）ブタンニトリル（０．８１３ ｇ，２．５９ ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ ｍＬ）、氷酢酸 ６ ｍＬ）、および水（４ ｍＬ）に溶かし、２０時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１．４：１，塩化メチレン：酢酸エチル＝２．２：１）で精製し、生成物を得た（１０９．１ ｍｇ，１３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ３， 計算値 ＝ ３３３．１４， 実験値 ＝ ３３２．３ ［Ｍ−Ｈ］−１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．８８４分， 純度 ＝ １００％
【０５０４】
パートＣ：２−（２−（４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）ブタノイルアミノ）−２−メチルプロパノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の調製
【化２０２】
2004512382.tif 000194
ティーバッグ（５×５ｃｍ ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．５０ ｇ）を加えた。該ティーバッグを以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，２回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３分，１回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３０分，１回）、ＤＣＭ （３分，８回）およびＤＭＦ（３分，３回）。該反応液に以下（各５当量）を加えた：Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ／バッグ）。該バッグを終夜約１６時間振とうした。該バックを次いで以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，３回）、ＤＣＭ（３分，８回）、次いで高真空下乾燥した。カップリングの収率（９９％）はピクリン酸アッセイを用いて定めた。次いでこのＦｍｏｃ−Ａｉｂ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．２００ ｇ）を、ティーバッグ（５×５ｃｍ，ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に移した。該ティーバッグを以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，２回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３分，１回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３０分，１回）、ＤＣＭ（３分，８回）およびＤＭＦ（３分，３回）。該反応液に４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ブタン酸（２．５当量）を加え、以下（各５当量）を加えた：ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ／バッグ）。該バッグを次いで終夜１８時間振とうした。該バッグを次いで以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，３回）、ＤＣＭ（３分，８回）。該バッグを高真空下乾燥した。バッグの内容物を次いで小さなエーレンマイヤーフラスコに入れ、開裂用反応混液（１０ ｍＬ）（９５％トリフルオロ酢酸，２．５％トリイソプロピルシラン，および２．５％水）を加えた。該レジンを時々振り回しながら２時間寝かせた。各振り回し後に、フラスコの側面を追加の反応混液ですすぎ、全量で１５ ｍＬまで反応混液を加えた。２時間後、該レジンを濾過し、ＴＦＡ（４ ｍＬ，２回）で洗浄した。濾液を高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製して、生成物を得た（１４．１ ｍｇ）。
ＨＲＭＳ： Ｃ３４Ｈ３５Ｎ３Ｏ６＋Ｈ， 計算値 ＝ ５８２．２６０４； 実験値 ＝ ５８２．２６０６．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝　１３．９１２分， 純度 ＝ ９８％
【０５０５】
パートＤ：４−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル）−イソプロピル）ブタンアミドの調製
２−（２−（４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ブタノイルアミノ）−２−メチルプロパノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．２３１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、２−クロロ−ピリジン−５−スルホンアミド（０．２４３ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．３００ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３１ ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラシーブスを加えた。反応混合物を終夜１８時間攪拌し、次いで濾過した。該濾液を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、少量になるまで濃縮した。生じた濃溶液をヘキサンでトリチュレートした。該生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下乾燥して、クロロピリジン中間体を得た。この中間体（０．１６４ ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（５ ｍＬ）に取った。反応液を１８時間７０℃に加熱した。沈殿物をエタノール（１０ ｍＬ）に溶かし、該反応液をさらに２０時間８０℃に加熱した。該反応液を次いで高真空下濃縮して、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィで精製した。
【０５０６】
実施例７８
３−（４−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）フェニル）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸の合成
【化２０３】
2004512382.tif 000195
パートＡ：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２０４】
2004512382.tif 000196
Ｈ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（０．１１５ ｇ，０．３４８ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（１２６．３ μＬ，０．７２５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸（０．１００ ｇ，０．２９０ ｍｍｏｌ）および２―（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２１ ｇ，０．３１９ ｍｍｏｌを加え、反応液を窒素雰囲気下６０時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮し、残渣を得た。該油状物をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５０：５０）に溶かし、油状物として凍結乾燥して生成物を得た（０．４５７ ｇ）。
ＥＳＭＳ ： Ｃ３８Ｈ５３ＮＯ６， 計算値 ＝ ６１９．３９， 実験値 ＝ ６２０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝　２１．８８２分， 純度 ＝ ９４％
【０５０７】
パートＢ：２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の調製
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））−ヘキサノイルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５７ ｇ）を塩化メチレン（３．０ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物をプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（１２６．５ ｍｇ，２工程で８６％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ６＋Ｈ， 計算値 ＝ ５０８．２６９９； 実験値 ＝ ５０８．２７０３．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １３．７４３分， 純度 ＝ ９８％
【０５０８】
パートＣ：３−（４−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロポキシ）フェニル）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸の調製
Ｈ−Ｔｙｒ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯｔＢｕ（０．３４８ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（０．７２５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロ−ナフチルオキシ））ヘキサン酸（０．２９０ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３１９ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下６０時間攪拌した。反応混合物を高真空下濃縮し、残渣を得て、塩化メチレン（５ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（５．０ ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、アミン生成物を得た。この生成物（０．０８０５ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．２４７８ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０９９１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素雰囲気下攪拌した。２４時間後、該混合物を高真空下濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む水−アセトニトリル グラジエント法）で精製して、目的の生成物を得た。
【０５０９】
実施例７９
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の合成
【化２０５】
2004512382.tif 000197
パートＡ：３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２０６】
2004512382.tif 000198
１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．１００ ｇ，０．２３９ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．１００ ｍＬ，０．７１７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｏｓｕ（０．１１０ ｇ，０．２８７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下４８時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）に溶かし、凍結乾燥して、生成物を得た（０．２１９ ｇ，１３３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３９Ｈ５１Ｎ３Ｏ８， 計算値 ＝ ６８９．３７； 実験値 ＝ ６９０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝２１．９３０分， 純度 ＝ ９７％
【０５１０】
パートＢ：３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の調製
３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４５ ｇ，０．２１０ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物をアセトニトリル／水（５０：５０）に取り、凍結乾燥して、生成物を得た（２４２．０ ｍｇ，１７７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ６， 計算値 ＝ ５３３．２５； 実験値 ＝ ５３２．３ ［Ｍ−Ｈ］−１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １３．９２１分， 純度 ＝ ９６％
【０５１１】
パートＣ：３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の調製
３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（０．１００ ｇ，０．１５４ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（６４．４ μＬ，０．４６２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０８２ ｇ，０．１８５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を酢酸エチルでトリチュレートした。該粗生成物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（３１．１ ｍｇ，２４％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ４３Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ ８３７．２９１７； 実験値 ＝ ８３７．２９０１．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １４．２７９分， 純度 ＝ ９３％
【０５１２】
実施例８０
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸の合成
【化２０７】
2004512382.tif 000199
パートＡ：Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミドの調製
【化２０８】
2004512382.tif 000200
１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．１００ ｇ，０．２３９ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（１０４．１ μＬ，０．５９８ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＨ（０．０８１ ｇ，０．２８７ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１００ ｇ，０．２６３ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）に溶かし、凍結乾燥した。該粗生成物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製して、生成物を得た（６７．９ ｍｇ，４２％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４０Ｈ４７Ｎ３Ｏ７， 計算値 ＝ ６８１．３４； 実験値 ＝ ６８０．３ ［Ｍ−Ｈ］−１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １９．２３８分， 純度 ＝ ９８％
【０５１３】
パートＢ：２−アミノ−Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミドの調製
Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（０．０５８ ｇ，０．０８５１ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物をアセトニトリル／水（５０：５０）に取り、凍結乾燥して、生成物を得た（５３．６ ｍｇ，９１％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ５， 計算値 ＝ ５８１．２９； 実験値 ＝ ５８２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝　１４．９２０分， 純度 ＝ ９８％
【０５１４】
パートＣ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
２−アミノ−Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパンアミド（０．０２０ ｇ，０．０２８７ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１２ μＬ，０．８６１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０１５２ ｇ，０．０３４４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下４８時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（１５．６ ｍｇ，６１％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ４８Ｈ４８Ｎ６Ｏ９Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ ８８５．３２８２； 実験値 ＝ ８８５．３２６８．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．４５３分， 純度 ＝ ９４％
【０５１５】
実施例８１
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸の合成
【化２０９】
2004512382.tif 000201
パートＡ：６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸エチルエステルの調製
６−ヒドロキシ−５−プロプ−２−エニル−２，３，４−トリヒドロナフタレン−１−オン（１．０ ｇ，４．９７ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶かした。６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（１．３３ ｍＬ，７．４５ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）溶かし、反応液に加えた。炭酸カリウム（１．２０ ｇ，８．７０ ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２０６ ｇ，１．２４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間１００℃に加熱した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物を酢酸エチルに取り、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生じた粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）に溶かし、シリカゲルに通した。濾液を次いで濃縮して、生成物を得た（１．２１８ ｇ，７１％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２１Ｈ２８Ｏ４， 計算値 ＝ ３４４．２０； 実験値 ＝ ３４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝１７．６６２分， 純度 ＝ ９６％
【０５１６】
パートＢ：６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸の調製
６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸エチルエステル（１．１０ ｇ，３．１９ ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ ｍＬ）に溶かした。水酸化カリウムのペレット（０．２６８ ｇ，４．７８ ｍｍｏｌ）を水（１ ｍＬ）に溶かし、反応液に加えた。反応混合物 を１８時間加熱還流し、次いで高真空下濃縮して油状物を得た。該残渣を水に取った。該溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ ５に調製した。該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をヘキサン：酢酸エチルから再結晶化して、生成物を得た（０．８４２ ｇ，８３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ１９Ｈ２４Ｏ４， 計算値 ＝ ３１６．１７； 実験値 ＝ ３１５．２ ［Ｍ−Ｈ］−１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １３．３３９分， 純度 ＝ ９８％
【０５１７】
パートＣ：２−アミノ−２−（６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸の調製
ティーバッグ（５×５ｃｍ，ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＮＨ−Ｂｏｃ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．５０ ｇ）を加えた。該ティーバッグを以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，２回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３分，１回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３０分，１回）、ＤＣＭ（３分，８回）およびＤＭＦ（３分，３回）。該反応液に６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸（３当量）加え、以下（各５当量）を加えた：ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ／バッグ）。該バッグを次いで終夜約２０時間振とうした。該バッグを次いで以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，３回）、ＤＣＭ（３分，８回）。該バッグを高真空下乾燥した。バッグの内容物を次いで小さなエーレンマイヤーフラスコに入れた。該フラスコに開裂用反応混液（１０ ｍＬ）（９５％トリフルオロ酢酸，２．５％トリイソプロピルシラン，および２．５％水）を加えた。該レジンを時々振り回しながら２時間寝かせた。各振り回し後に、フラスコの側面を追加の反応混液ですすぎ、全量で１５ ｍＬまで反応混液を加えた。２時間後、該レジンを濾過し、ＴＦＡ（４ ｍＬ，２回）で洗浄した。濾液を高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物をエーテルでトリチュレートして、生成物を得た（０．０７９２ ｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２０５， 計算値 ＝ ３８８．２０； 実験値 ＝ ３８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ９．０２０分， 純度 ＝ ９５％
【０５１８】
パートＤ：２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）−ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸の調製
２−アミノ−２−（６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸（０．０４０ ｇ，０．０７９６ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（３３．２ μＬ，０．２３９ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０４２１ ｇ，０．０９５５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製して、生成物を得た（１４．９ ｍｇ，２７％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ９Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ ６９２．２３９０； 実験値 ＝ ６９２．２４０４．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝　９．９７６分， 純度 ＝ ９２％
【０５１９】
実施例８２
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸の合成
【化２１０】
2004512382.tif 000202
パートＡ：２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸エチルエステルの調製
６−ヒドロキシ−５−プロプ−２−エニル−２，３，４−トリヒドロナフタレン−１−オン（１．０ ｇ，４．９７ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶かした。６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（１．８７ ｇ，７．４５ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶かし、該反応液に加えた。炭酸カリウム（１．２０ ｇ，８．７０ ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２０６ ｇ，１．２４ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を１６時間１００℃に加熱した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物を酢酸エチルに取り、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生じた粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）に溶かし、シリカゲルに通した。濾液を次いで濃縮して、生成物を得た（１．５９５ ｇ，８６％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２３Ｈ３２Ｏ４， 計算値 ＝ ３７２．２３； 実験値 ＝ ３７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝　１９．７５６分， 純度 ＝ ９８％
【０５２０】
パートＢ：２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２―エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸の調製
２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸エチルエステル（１．４０ ｇ，３．７６ ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ ｍＬ）に溶かした。水酸化カリウムのペレット（０．３１６ ｇ，５．６４ ｍｍｏｌ）を水（１ ｍＬ）に溶かし、反応液に加えた。反応液を４日間加熱還流した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。残渣を水に取った。該溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ ５に調整した。該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、油状物として生成物を得た（０．６３５ ｇ，４９％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２１Ｈ２８Ｏ４， 計算値 ＝ ３４４．２０； 実験値 ＝ ３４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．６４４分， 純度 ＝ ９２％
【０５２１】
パートＣ：２−アミノ−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸の調製
ティーバッグ（５×５ｃｍ，ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＮＨ−Ｂｏｃ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．５０ ｇ）を加えた。該ティーバッグを以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，２回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３分，１回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３０分，１回）、ＤＣＭ（３分，８回）およびＤＭＦ（３分，３回）。該反応液に２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸（３当量）を加え、以下（各５当量）を加えた：ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ／バッグ）。該バッグを次いで終夜約２０時間振とうした。該バッグを次いで以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，３回）、ＤＣＭ（３分，８回）。該バッグを高真空下乾燥した。バッグの内容物を次いで小さなエーレンマイヤーフラスコに入れた。該フラスコに開裂用反応混液（１０ ｍＬ）（９５％トリフルオロ酢酸，２．５％トリイソプロピルシラン，および２．５％水）を加えた。該レジンを時々振り回しながら２時間寝かせた。各振り回し後に、フラスコの側面を追加の反応混液ですすぎ、全量で１５ ｍＬまで反応混液を加えた。２時間後、該レジンを濾過し、ＴＦＡ（４ ｍＬ，２回）で洗浄した。濾液を高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物をエーテルでトリチュレートして、生成物を得た（０．０５６０ ｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５， 計算値 ＝ ４１６．２３； 実験値 ＝ ４１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １０．４２９分， 純度 ＝ ９７％
【０５２２】
パートＤ：２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸の調製
２−アミノ−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸（０．０２５ ｇ，０．０４７１ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１９．７ μＬ，０．１４１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０２４９ ｇ，０．０５６５ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮して油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（８．９ ｍｇ，２６％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ３６Ｈ４１Ｎ５Ｏ９Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ ７２０．２７０３； 実験値 ＝ ７２０．２７２７．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １１．２４３分， 純度 ＝ １００％
【０５２３】
実施例８３
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の合成
【化２１１】
2004512382.tif 000203
パートＡ：６−（２−エチル−４−フェニル−５−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサンニトリルの調製
【化２１２】
2004512382.tif 000204
ベンゼンボロン酸（０．８５１ ｇ，６．９８ ｍｍｏｌ）をエタノール（５．８２ ｍＬ）に溶かした（１．２ ｍＭ溶液）。６−（４−ブロモ−２−エチル−５−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサンニトリル（１．５ ｇ，３．４９ ｍｍｏｌ）をトルエン（１７．４ ｍＬ）に溶かし（０．２ ｍＭ溶液）、該エタノール溶液に加えた。重炭酸ナトリウムを水（５．２４ ｍＬ）に溶かし（２ ｍＭ溶液）、該反応液に加えた。反応液を終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和アンモニウムクロリドで洗浄した。有機層を濃縮し、油状物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、生成物を得た（１．２４ ｇ，８３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ２， 計算値 ＝ ４２７．２５； 実験値 ＝ ４４５．３ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ２１．８８８分， 純度 ＝ ９５％
【０５２４】
パートＢ：６−（２−エチル−４−フェニル−５−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシルアミンの調製
乾燥したフラスコに塩化アルミニウム（０．５８９ ｇ，４．１１ ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを氷／エタノール浴で０℃以下に冷却した。エーテル（１０ ｍＬ）を加え、塩化アルミニウムが溶けるまで該反応液を５分間攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（０．１５６ ｇ，４．１１ ｍｍｏｌ）を次いで加え、該反応液を加熱還流した。６−（２−エチル−４−フェニル−５−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン−ニトリル（０．８００ ｇ，１．８７ ｍｍｏｌ）をエーテル（５ ｍＬ）に溶かし、該還流溶液に滴下して加えた。添加完了後、反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を次いで水でクエンチした。澄明な溶液を形成するまで５Ｎ硫化水素を加えた。この混合物を次いでエーテル（３回）で抽出した。水層を次いで氷浴で冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ １４まで塩基性にした。生じた溶液を次いでエーテル（４回）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油状物として生成物を得た（０．９８２ ｇ，１２１％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２９Ｈ３７ＮＯ２， 計算値 ＝ ４３１．２８； 実験値 ＝ ４３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １７．２２６分， 純度 ＝ ９１％
【０５２５】
パートＣ：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（２−エチル−４−フェニル−５−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２１３】
2004512382.tif 000205
６−（２−エチル−４−フェニル−５−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシルアミン（０．１００ ｇ，０．２３２ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．０９７ ｍＬ，０． ６９６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｏｓｕ（０．１０７ ｇ，０．２７８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下６０時間攪拌した。該反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）に溶かし、凍結乾燥して、油状物として生成物を得た（０．２３９ ｇ，１４７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４２Ｈ５８Ｎ２Ｏ７， 計算値 ＝ ７０２．４２； 実験値 ＝ ７０３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ２４．１２５分， 純度 ＝ ８９％
【０５２６】
パートＤ：３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の調製
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（２−エチル−４−フェニル−５−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ ｇ，０．２８４ ｍｍｏｌ）をアニソール（０．９３７ ｍＬ，８．６３ ｍｍｏｌ）に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（６．２５ ｍＬ，８１．１ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を０℃で１０分間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．６２５ ｍＬ，７．０６ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で１．５時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物を以下の方法で精製し、生成物を得た（４８．５ ｍｇ，３０％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２０５， 計算値 ＝ ４５６．２６ ； 実験値 ＝ ４５５．３ ［Ｍ−Ｈ］−１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １３．３９５分， 純度 ＝ ８７％
【０５２７】
パートＥ：３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイル）プロパン酸の調製
３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（０．０３１５ ｇ，０．０５３３ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２２．３ μＬ，０．１６０ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０２８１ ｇ，０． ０６４０ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（１４．４ ｍｇ，３５％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ９Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ ７６０．３０１６； 実験値 ＝ ７６０．２９９７．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝１３．８７４分， 純度 ＝ ８３％
【０５２８】
実施例８４
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）酢酸の合成
【化２１４】
2004512382.tif 000206
パートＡ：２−アミノ−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）酢酸の調製
【化２１５】
2004512382.tif 000207
ティーバッグ（５×５ｃｍ，ポリプロピレンフィルター，０．７５ μｍメッシュ）に、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＮＨ−Ｂｏｃ）−ワングレジン（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）（０．５０ ｇ）を加えた。該ティーバッグを以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，２回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３分，１回）、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（３０分，１回）、ＤＣＭ（３分，８回）およびＤＭＦ（３分，３回）。該反応液に６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサン酸（２当量）を加え、以下（各５当量）を加えた：ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ／バッグ）。該バッグを次いで終夜約２０時間振とうした。該バッグを次いで以下（１０ ｍＬ／バッグ）で洗浄した：ＤＭＦ（３分，３回）、ＤＣＭ（３分，８回）。該バッグを高真空下乾燥した。バッグの内容物を次いで小さなエーレンマイヤーフラスコに入れた。該フラスコに開裂用反応混液（１０ ｍＬ）（９５％トリフルオロ酢酸，２．５％トリイソプロピルシラン，および２．５％水）を加えた。該レジンを時々振り回しながら２時間寝かせた。各振り回し後に、フラスコの側面を追加の反応混液ですすぎ、全量で１５ ｍＬまで反応混液を加えた。２時間後、該レジンを濾過し、ＴＦＡ（４ ｍＬ，２回）で洗浄した。濾液を高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物をエーテルでトリチュレートして、生成物を得た（０．０４６０ ｇ）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ６， 計算値 ＝ ５０５．２２； 実験値 ＝ ５０６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １３．４７７分， 純度 ＝ ９０％
【０５２９】
パートＢ：２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）酢酸の調製
２−アミノ−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）酢酸（０．０３５ ｇ，０．０５６０ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２３．４ μＬ，０．１６８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０３０ ｇ，０．０６７２ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮し、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（１１．２ ｍｇ，２５％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ４１Ｈ４０Ｎ６Ｏ１０Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ ８０９．２６０５； 実験値 ＝ ８０９．２５７８．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １３．７１１分， 純度 ＝ ９８％
【０５３０】
実施例８５
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化２１６】
2004512382.tif 000208
パートＡ：２−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステルの調製
【化２１７】
2004512382.tif 000209
６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサン酸（０．２００ ｇ，０．５１３ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（２２３ μＬ，１．５３ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。Ｈ−Ｔｙｒ（Ｏｂｚｌ）−Ｏｍｅ（０．１９８ ｇ，０．６１６ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２１４ ｇ，０．５６４ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下６０時間攪拌した。該反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）に溶かし、凍結乾燥した。該粗生成物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（３２２．９ ｍｇ，９６％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４２Ｈ４４Ｎ２Ｏ５， 計算値 ＝ ６５６．３３； 実験値 ＝ ６５７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ２２．７６８分， 純度 ＝ １００％
【０５３１】
パートＢ：２−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の調製
２−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル（０．１５０ ｇ，０．２２８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム一水和物（０．０９５８ ｇ，２．２８ ｍｍｏｌ）を水（２ ｍＬ）に溶かし、該反応液に加えた。反応液を１８時間攪拌した。反応液を次いで濃縮し、水に取り、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ５まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を得た（１３８．６ ｍｇ，９５％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４１Ｈ４２Ｎ２Ｏ５， 計算値 ＝ ６４２．３１； 実験値 ＝ ６４３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ２１．２５８分， 純度 ＝ ９５％
【０５３２】
パートＣ：Ｎ−（１−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）−６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製
【化２１８】
2004512382.tif 000210
６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド（０．０５０ ｇ，０．１２２ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（６３．８ μＬ，０．３６６ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．０９４２ ｇ，０．１４６ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０５０ ｇ，０．１３４ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下７２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た７９．２ ｍｇ，６３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ５８Ｈ７５Ｎ５Ｏ１２， 計算値 ＝ １０３３．５４； 実験値 ＝ １０３４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １９．２９０分， 純度 ＝ ８４％
【０５３３】
パートＤ：Ｎ−（１−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製
小さな丸底瓶に窒素をパージした。これにパラジウム炭素（３０ ｍｇ，１０重量％）、続いてメタノール（５ ｍＬ）を加えた。Ｎ−（１−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）−６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサンアミド（０．０６５ ｇ，０．０６２８ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶かし、該反応液に加えた。反応液からガスを抜き、窒素を２回パージし、次いでガスを抜き、水素に２回開放した。反応液を水素下４時間攪拌した。反応液は完結しなかったので、パラジウム炭素を追加した（３０ ｍｇ）。反応液を終夜１８時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を高真空下油状物になるまで濃縮し、生成物を得た（５７．０ ｍｇ，９６％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ５１Ｈ６９Ｎ５Ｏ１２， 計算値 ＝ ９４３．４９； 実験値 ＝ ９４４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．９９０分， 純度 ＝ ８５％
【０５３４】
パートＥ：Ｎ−（１−（Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製
Ｎ−（１−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサンアミド（０．０５４ ｇ，０．０５７２ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．５ ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物をエーテルでトリチュレートし、生成物を得た（４０ ｍｇ，７３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４６Ｈ６１Ｎ５Ｏ１０， 計算値 ＝ ８４３．４４； 実験値 ＝ ８４４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １３．８０４分， 純度 ＝ ８９％
【０５３５】
パートＦ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
Ｎ−（１−（Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサンアミド（０．０４０ ｇ，０．０４１８ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１７．５ μＬ，０．１２５ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０２２１ ｇ，０．０５０１ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物を得た（１２．１ ｍｇ，２５％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ５９Ｈ７０Ｎ８Ｏ１４Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ １１４７．４８１０； 実験値 ＝ １１４７．４８２６．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １３．３５８分， 純度 ＝ ９０％
【０５３６】
実施例８６
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイル）−２−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化２１９】
2004512382.tif 000211
パートＡ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）プロパン酸ベンジルエステルの調製
【化２２０】
2004512382.tif 000212
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｓｕ）−Ｏｂｚｌ（２．００ ｇ，４．７６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）に溶かした。１−アミノ−デスオキシソルビトール（０．９４８ ｇ，５．２４ ｍｍｏｌ）を水（５ ｍＬ）に溶かし、該反応液に加えた。トリエチルアミン（０．２６５ ｍＬ，１．９０ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下３時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を０．１ Ｎ塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて、該溶液から生成物が沈殿した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下乾燥して、生成物を得た（０．３８４ ｇ，１７％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ１０， 計算値 ＝ ４８６．２２； 実験値 ＝ ４８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ８．７２４分， 純度 ＝ １００％
【０５３７】
パートＢ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の調製
小さな丸底瓶に窒素をパージした。これにパラジウム炭素（１００ ｍｇ，１０重量％）、続いてエタノール（５ ｍＬ）を加えた。２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）プロパン酸ベンジルエステル（０．３００ ｇ，０．６１７ ｍｍｏｌ）をエタノール（５ ｍＬ）に溶かし、該反応液に加えた。反応液からガスを抜き、窒素を２回パージし、次いでガスを抜き、水素に２回開放した。反応液を水素下２０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を高真空下油状物になるまで濃縮し、生成物を得た（２６６ ｍｇ，１０９％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ１０， 計算値 ＝ ３９６．１７； 実験値 ＝ ３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
【０５３８】
パートＣ：Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ’−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ブタン−１，４−ジアミドの調製
【化２２１】
2004512382.tif 000213
１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．１００ ｇ，０．２３９ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（１２４．９ μＬ，０．７１７ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（０．１１４ ｇ，０．２８７ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１０９ ｇ，０．２８７ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下４８時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法３で精製し、生成物を得た（９８．９ ｍｇ，５２％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４１Ｈ５６Ｎ４Ｏ１２， 計算値 ＝ ７９６．３９； 実験値 ＝ ７９７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．８１３分， 純度 ＝ １００％
【０５３９】
パートＤ：２−アミノ−Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−Ｎ’−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ブタン−１，４−ジアミドの調製
Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−アミノ）−Ｎ’−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ブタン−１，４−ジアミド（０．０９０ ｇ，０．１１３ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．５ ｍＬ）を加え、該反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物をエーテルでトリチュレートし、生成物を得た（８０．５ ｍｇ，８８％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３６Ｈ４８Ｎ４Ｏ１０， 計算値 ＝ ６９６．３４； 実験値 ＝ ６９７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １２．７７６分， 純度 ＝ ８８％
【０５４０】
パートＥ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
２−アミノ−Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−Ｎ’−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ブタン−１，４−ジアミド（０．０４７ ｇ，０．０５８０ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２４．３ μＬ，０．１７４ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０３０６ ｇ，０．０６９６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下７２時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法３で精製し、生成物を得た（２５．２ ｍｇ，４３％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ４９Ｈ５７Ｎ７Ｏ１４Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ １０００．３７６２； 実験値 ＝ １０００．３７３２．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １２．７３０分， 純度 ＝ ９６％
【０５４１】
実施例８７
２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【化２２２】
2004512382.tif 000214
パートＡ：３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）安息香酸メチルエステルの調製
【化２２３】
2004512382.tif 000215
１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．３００ ｇ，０．７１７ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（６４２ μＬ，３．５８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。３−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート（０．５４８ ｇ，２．８７ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下３６時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法３で精製し、生成物を得た（４３１．６ ｍｇ，９８％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３６Ｈ３９Ｎ３Ｏ６， 計算値 ＝ ６０９．２８； 実験値 ＝ ６１０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ２０．４５２分， 純度 ＝ ９９％
【０５４２】
パートＢ：３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）−安息香酸の調製
３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）−安息香酸メチルエステル（０．４００ ｇ，０．６５６ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶かした。水酸化カリウムのペレット（０．０７３６ ｇ，１．３１ ｍｍｏｌ）を水（１ ｍＬ）に溶かし、該反応液に加えた。反応液を１６時間加熱還流した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。残渣を水に取った。該溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ ５調整した。該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をヘキサン：酢酸エチルから再結晶化し、生成物を得た（０．２１２ ｇ，５６％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ３４Ｈ３５Ｎ３Ｏ６＋Ｈ， 計算値 ＝ ５８２．２６０４； 実験値 ＝ ５８２．２６０４．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １７．９６６分， 純度 ＝ １００％
【０５４３】
パートＣ：６−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミドの調製
【化２２４】
2004512382.tif 000216
６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド（０．０４０ ｇ，０．０９７７ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（４６．４ μＬ，０．２６６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）−安息香酸（０．０５１６ ｇ，０．０８８８ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０４０４ ｇ，０．１０６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下４８時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法３で精製し、生成物を得た（５５．０ ｍｇ，６４％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ５１Ｈ６８Ｎ６Ｏ１３， 計算値 ＝ ９７２．４８ ； 実験値 ＝ ９７３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝１６．３５４分， 純度 ＝ ９７％
【０５４４】
パートＤ：２−アミノ−６−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミドの調製
６−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）−カルボニルアミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド（０．０４５ ｇ，０．０４６２ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮した。生じた油状物をエーテルでトリチュレートし、生成物を得た（３４．２ ｍｇ，７５％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ４６Ｈ６０Ｎ６Ｏ１１， 計算値 ＝ ８７２．４３； 実験値 ＝ ８７３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝１４．６１０分， 純度 ＝ ９１％
【０５４５】
パートＥ：２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製
２−アミノ−６−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）−フェニル）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−ヘキサンアミド（０．０２９ ｇ，０．０２９４ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１２．３ μＬ，０．０８８２ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０１５５ ｇ，０．０３５３ ｍｍｏｌ）を加えた、該反応液を窒素雰囲気下７２時間攪拌した。反応液を次いで高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法４で精製し、生成物を得た（４．０ ｍｇ，１２％）。
ＥＳＭＳ：計算値：． Ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ６９Ｎ９Ｏ１５Ｓ， １１７５．４６； 実験値： １１７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝１３．８９８分， 純度 ＝ ９４％
プレパラティブＨＰＬＣ方法４
装置：レイニン ラビット；ダイナマックスソフトウェア（Ｒａｉｎｉｎ Ｒａｂｂｉｔ；Ｄｙｎａｍａｘ ｓｏｆｔｗａｒｅ）
2004512382.tif 000217
【０５４６】
実施例８８
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸の合成
【化２２５】
2004512382.tif 000218
３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（０．０４４ ｇ，０．０５２６ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（２７．５ μＬ，０．１５８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５分間攪拌した。トリアスパラギン酸（Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−ＯＨ，０．０２２９ ｇ，０．０６３１ ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０２３９ ｇ，０．０６３１ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下１８時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法３で精製し、生成物を得た（２２．６ ｍｇ，３６％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ５５Ｈ５９Ｎ９Ｏ１９Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ １１８２．３７２６； 実験値 ＝ １１８２．３７６５．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １２．６１２分， 純度 ＝ ９５％
【０５４７】
実施例８９
２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化２２６】
2004512382.tif 000219
パートＡ：４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−２−（５−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ペンチルオキシ）ピリジンの調製
【化２２７】
2004512382.tif 000220
４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリドン（０．５８５ ｇ，２．０１ ｍｍｏｌ）および５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ペンタノール（０．８７７ ｇ，４．０２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に取った。トリフェニルホスフィン（１．０５ ｇ，４．０２ ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル（０．７００ ｇ，４．０２ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を４時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリドでクエンチした。反応液を高真空下濃縮した。残った水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、、濾過し、高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）に取り、シリカゲルに通した。濾液を高真空下油状物になるまで濃縮して、生成物を得た（１．０６８ ｇ，１０８％）。
もしＴＢＤＭＳがマススペクトルの間イオン化されているならＥＳＭＳは一致。計算値 ＝ Ｃ２３Ｈ２２ＮＯ４， ３７６．１５； 実験値 ＝ ３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ２５．６２３分， 純度 ＝ ５０％
【０５４８】
パートＢ：５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−２−ピリジルオキシ）ペンタン−１−オールの調製
小さな丸底瓶に窒素をパージした。これにパラジウム炭素（２００ ｍｇ，１０重量％）、続いて酢酸エチル（７ ｍＬ）を加えた。４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−２−（５−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ペンチルオキシ）ピリジン（１．０４ ｇ，２．１２ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ ｍＬ）に溶かし、該反応液に加えた。反応液からガスを抜き、窒素を２回パージし、次いでガスを抜き、水素に２回開放した。反応液を水素下３時間攪拌した。反応が完結しないので、パラジウム炭素（２００ ｍｇ）を追加し、該反応液を３時間攪拌した。反応がなお完結しないので、パラジウム炭素（５００ ｍｇ）を追加し、該反応液を終夜１６時間攪拌した。反応がなお終わらないので、パラジウム炭素（６００ ｍｇ）を追加し、該反応液を３時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をヘキサン：エーテルから再結晶化し、生成物を得た（４２１．８ ｍｇ，５３％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４， 計算値 ＝ ３７７．１６； 実験値 ＝ ３７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １６．２０３分， 純度 ＝ ９９％
【０５４９】
パートＣ：３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］ｌ，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの調製
５−（４−ベンゾ［ｄ］ｌ，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−２−ピリジルオキシ）−ペンタン−１−オール（０．１５３ ｇ，０．４０６ ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル（０．１００ ｇ，０．３３８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に取った。トリフェニルホスフィン （０．１７７ ｇ，０．６７６ ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル（０．１１８ ｇ，０．６７６ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリドでクエンチした。反応液を高真空下濃縮した。残った水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、生成物を得た（０．１１１ ｇ，５０％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３８Ｈ４２Ｎ２Ｏ８， 計算値 ＝ ６５４．２９； 実験値 ＝ ６５５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ２１．９８６分， 純度 ＝ ９５％
【０５５０】
パートＤ：３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸の調製
【化２２８】
2004512382.tif 000221
３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−アミノ）プロパン酸メチルエステル（０．０９８ ｇ，０．１５０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム一水和物（０．０６２８ ｇ，１．５０ ｍｍｏｌ）を水（１ ｍＬ）に溶かし、該反応液に加えた。反応液を１８時間攪拌した。反応液を次いで濃縮し、水に取り、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ５まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を得た（９３．９ ｍｇ，９８％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３７Ｈ４０Ｎ２Ｏ８， 計算値 ＝ ６４０．２７； 実験値 ＝ ６４１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ ２０．１０９分， 純度 ＝ ９１％
【０５５１】
パートＥ：２−アミノ−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−プロパン酸（０．０８３ ｇ，０．１３０ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ）を加え、該反応液を２時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、油状物として生成物を得た（８５ ｍｇ，１００％）。
ＥＳＭＳ： Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ６， 計算値 ＝ ５４０．２３； 実験値 ＝ ５４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．０４１分， 純度 ＝ ９６％
【０５５２】
パートＦ：２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製
２−アミノ−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（０．０８０ ｇ，０．１２２ ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３ ｍＬ）に、トリエチルアミン（８５．０ μＬ，０．６１０ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸，モノナトリウム塩（０．０６４６ ｇ，０．１４６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素雰囲気下９６時間攪拌した。反応液を高真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物を次いでプレパラティブＨＰＬＣ方法３で精製し、生成物を得た（３６．４ ｍｇ，３５％）。
ＨＲＭＳ： Ｃ４５Ｈ４１Ｎ５Ｏ１０Ｓ＋Ｈ， 計算値 ＝ ８４４．２６５２； 実験値 ＝ ８４４．２６６７．
ＨＰＬＣ方法 ５． 保持時間 ＝ １５．１６１分， 純度 ＝ ９６％
ＨＰＬＣ方法５
2004512382.tif 000222
【０５５３】
実施例９０〜１６６
実施例１〜５８、６１〜７２、および７５〜８９の試薬は、Ｔｃ−９９ｍのためのキレート因子または結合単位を組み込んだＬＴＢ４アンタゴニスト化合物である。以下の方法（Ａ〜Ｄ）は、本発明（実施例９０〜１６６）の放射性医薬品の製造を記載する。ヒドラジノニコチンアミド基からなる試薬は、遊離ヒドラジン体として存在するか、ヒドラゾンとしての保護体で存在し、Ｔｃ−９９ｍで３成分のリガンド複合体［該複合体は、式：９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ホスフィン）および９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（Ｌ）（Ｌ＝ヘテロ環に含まれるイミン−窒素）で表わされ、式中、（ＬＴＢ４）はジアゼニド（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド（＝Ｎ−ＮＨ−）部分で該Ｔｃと結合したＬＴＢ４アンタゴニスト化合物である］を形成する反応を行う。該Ｔｃ配位圏における他の２つのリガンドは、トリシン、およびホスフィンまたはヘテロ環に含まれるイミン−窒素のいずれかである。ジアミドジチオールまたはモノアミドモノアミンジチオールキレート因子からなる試薬は、式９９ｍＴｃ（０）（ＬＴＢ４）のＴｃ−９９ｍ［式中、表示（ＬＴＢ４）は、２つの窒素供与体および２つの硫黄供与体を通じて、該Ｔｃと結合して、Ｔｃ（Ｏ）（Ｎ２Ｓ２）配位圏を形成する、ＬＴＢ４アンタゴニスト化合物を表わす］で複合体を形成する。
【０５５４】
Ａ法
スズ還元剤を用いた、式：９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ホスフィン）であるＴｃ−９９ｍＬＴＢ４アンタゴニスト複合体の製造（実施例９０〜９３、９５〜９７、９９、１００、１０５、１１１、１２６、および１４５〜１５０）
生理食塩水または５０％水性エタノールに溶解したＬＴＢ４アンタゴニスト（１０〜３０μｇ、０．２〜０．４ ｍＬ）、トリシン（４０ ｍｇ、０．４ ｍＬ）の水溶液、水またはエタノールに溶解したホスフィン（１〜７ ｍｇ、０．１０〜０．３０ ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌに溶解したＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２５μｇ、２５μＬ）、０〜０．２５ ｍＬのエタノール、および生理食塩水中の５０〜１５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃＯ４−を、１０ ｃｃのバイアル中で混合した。該キットを１００℃の水浴中で１０〜２０分間加熱し、次いで試料（５０μＬ）をＨＰＬＣ方法６によって分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣに３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該分画を集めて遮蔽したフラスコに入れた。該集めた分画を蒸発乾固させて、０．０５〜５％のツウィーン８０の生理食塩水溶液に再溶解し、次いでＨＰＬＣ方法６を用いて再分析した。
【０５５５】
Ｂ法
スズ還元剤を使用しない、式：９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）であるＴｃ−９９ｍＬＴＢ４アンタゴニスト複合体の製造（実施例９３、９７、１００〜１０３、１０５〜１０９、１１１〜１２４、１２６〜１４３）
ＴＰＰＴＳ（４．８４ ｍｇ）、トリシン（６．３ ｍｇ）、マンニトール（４０ ｍｇ）およびコハク酸緩衝液（ｐＨ ４．８、０．２５ Ｍ）を含有する凍結乾燥したバイアルに、生理食塩水または５０％エタノール水溶液に溶解したＬＴＢ４アンタゴニスト（０．２〜０．４ ｍＬ、２０〜４０μｇ）、５０〜１００ ｍＣｉの９９ｍＴｃＯ４−の生理食塩水を加え、更に生理食塩水を加えて、総量を１．３〜１．５ ｍＬとした。該キットを、１００℃の水浴中で１０〜１５分間加熱し、次いで該試料をＨＰＬＣ方法６または７によって分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣ上に３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該分画を集めて遮蔽されたフラスコに入れた。該集めた分画を蒸発乾固させて、０．０５〜５％のツウィーン８０の生理食塩水溶液に再溶解し、次いでＨＰＬＣ方法６または７を用いて再分析した。
【０５５６】
Ｃ法
式：９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（Ｌ）（Ｌ＝ヘテロ環に含まれるイミン−窒素）のＴｃ−９９ｍ ＬＴＢ４アンタゴニスト複合体の製造（実施例１５１〜１６４）
１０ ｍＬ容のバイアルに、トリシン溶液［０．４ ｍＬ，１００ ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭコハク酸緩衝液），ｐＨ＝５．０］、ＬＴＢ４アンタゴニスト溶液［０．２ ｍＬ，１００μｇ／ｍＬ（ＥｔＯＨ）］、補助リガンド［０．２〜０．４ ｍＬ，１０〜５０ ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭコハク酸緩衝液），ｐＨ＝５．０，補助リガンドの種類に依存（例えば、ピリジン類似体の場合、補助リガンドの濃度は５〜１０ ｍｇ／ｍＬ、一方、イミダゾール、チアゾールまたはトリアゾール類似体の濃度は１〜５ ｍｇ／ｍＬ）］、９９ｍＴｃＯ４−溶液［０．２〜０．５ ｍＬ，１００〜２００ ｍＣｉ／ｍＬ（生理食塩水）］、およびＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ溶液［２５μＬ，１．０ ｍｇ／ｍＬ（０．１Ｎ ＨＣｌ）］を加えた。反応混合物を１００℃に１０〜１５分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＨＰＬＣ方法６で分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣ上に３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該分画を集めて遮蔽されたフラスコに入れた。該集めた分画を蒸発乾固させて、０．０５〜５％のツウィーン８０の生理食塩水溶液に再溶解し、次いでＨＰＬＣ方法６を用いて再分析した。
【０５５７】
Ｄ法
式：９９ｍＴｃ（０）（ＬＴＢ４）のＴｃ−９９ｍ ＬＴＢ４アンタゴニスト複合体の製造（実施例１６５、１６６）
市販のグルコスキャン（登録商標 Ｇｌｕｃｏｓｃａｎ）キット［グルコヘプトン酸ナトリウム（２００ ｍｇ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（〜６０μｇ）を含む］を生理食塩水（１．２５ ｍＬ）で再構成した。再構成したグルコスキャン（登録商標 Ｇｌｕｃｏｓｃａｎ）（０．５ ｍＬ）に、氷酢酸：０．２Ｍ ＨＣｌ水の混液（１：７の混液，１５０μＬ）、エタノールに溶解したそれぞれの接合体（０．２５ ｍｇ，０．５ ｍＬ）および９９ｍＴｃＯ４−（約５０〜１５０ ｍＣｉ）の生理食塩水を加えた。該キットを８０℃の水浴で３０分間加熱し、次いで５０μＬの試料をＨＰＬＣ方法６で分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣ上に３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該分画を集めて遮蔽されたフラスコに入れた。該集めた分画を蒸発乾固させて、０．０５〜５％のツウィーン８０の生理食塩水溶液に再溶解し、次いでＨＰＬＣ方法６を用いて再分析した。
【０５５８】
（分析方法）
ＨＰＬＣ方法６
2004512382.tif 000223
【０５５９】
2004512382.tif 000224
表１．９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）複合体の分析および収率データ
【表１】
2004512382.tif 000225
【表２】
2004512382.tif 000226
表２．実施例１の試薬を用いた９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）および９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）複合体の分析および収率データ
【表３】
2004512382.tif 000227
表３．９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＦＰ）複合体の分析および収率データ
【表４】
2004512382.tif 000228
表４．９９ｍＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（Ｌ）複合体（Ｌ＝ヘテロ環に含まれるイミン−窒素）の分析および収率データ
【表５】
2004512382.tif 000229
補助リガンドＬに含まれるイミン−窒素：
Ａ　３−ピリジンスルホン酸
Ｂ　３，５−ピリジンジカルボン酸
Ｃ　イソニコチン酸
Ｄ　ニコチン酸
Ｅ　ヒドロキシエチルイソニコチンアミド
Ｆ　４−メチル−５−イミダゾールメタノール
Ｇ　４−メチル−５−チアゾールエタノール
Ｈ　ピリジン
Ｉ　４−ピリジルエチルスルホン酸
表５．９９ｍＴｃＯ（ＬＴＢ４）複合体の分析および収率データ
【表６】
2004512382.tif 000230
報告された保持時間は２つのジアステレオマー複合体が分離可能な場合はその平均値である。
【０５６０】
実施例１６７
２−（｛２−［（（２Ｓ）−２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−｛４−［（｛ ［３−（２−｛２−［３−（５−｛５−［５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル］（５Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾリル）｝ ペンタノイルアミノ）プロポキシ］エトキシ｝ エトキシ）プロピル］アミノ｝ チオキソメチル）アミノ］フェニル｝ プロピル）（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）酢酸
【化２２９】
2004512382.tif 000231
Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタンアミド（８０ ｍｇ，０．０９８ ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０）に溶かし、窒素雰囲気下周囲温度で１０分間置いておいた。ＴＦＡを減圧留去し、生じた濃油状物を無水ＤＭＦ（３．０ ｍＬ）に溶かし、該溶液をＤＩＥＡ（８７μＬ，０．５０ ｍｍｏｌ）でｐＨ試験紙が塩基性となるようにした。該溶液を２−｛［２−（｛（２Ｓ）−２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−（４−イソチオシアナートフェニル）プロピル｝（カルボキシメチル）アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸（６３．４ ｍｇ，０．１１７ ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。追加のイソチオシアナート（３０．０ ｍｇ，０．０５６ ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間攪拌を続けた。ＤＭＦを減圧留去し、生じた油状物を０．０１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ ７．０）／ＡＣＮ（５０／５０）に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ［バリアンミクロソルブ（Ｖａｒｉａｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）Ｃ−１８，粒子径８ミクロンカラム（４１．４×２５０ ｍｍ），１０％から５０％ＡＣＮ（０．０１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃを含む，ｐＨ ７．０）のグラジエント法（１．０％／分），流速：８０ ｍＬ／分］で精製した。３０．０分に溶離する主生成物ピークを集め、凍結乾燥して、無色の粉末として標題化合物を得た（２７．５ ｍｇ，２２．３％）
ＭＳ： １２５６．４ ［Ｍ＋Ｈ］， ６２８．９ ［Ｍ＋２Ｈ］．
【０５６１】
実施例１６８
実施例９０〜１６６のＴｃ９９ｍ標識化したＬＴＢ４ターゲット化合物の一つ（約５〜２０ ｍＣｉ）を、Ｔｌ−２０１（２〜４ ｍＣｉ）の投与と共に、心臓の虚血領域の再灌流後（例えば、閉塞した冠動脈の血管形成後）の５〜６０分後に、哺乳類に投与する。十分な血液クリアランスの５〜６０分により、イメージングは、主にＴｌ−２０１の７０〜８０ｋｅＶの光量子およびＴｃ９９ｍの１４０ｋｅＶの光量子を検出して得られる。スペクトル分離およびカラーコード化に続いて、２核種イメージングの同時表示で、心臓の灌流（Ｔｌ−２０１）および心臓の炎症（Ｔｃ９９ｍ−ＬＴＢ４試薬）の両方のイメージングを、１表示で可能とする。
【０５６２】
実施例１６９
実施例１６７のＩｎ−１１１標識化したＬＴＢ４ターゲット化合物（約２〜５ ｍＣｉ）を、Ｔｃ−９９ｍ−セスタミビ（１０〜３０ ｍＣｉ）の投与と共に、心臓の活性な炎症性アテローム性動脈硬化症を有する哺乳類（例えば、急性の冠疾患の患者）に投与する。十分な血液クリアランスの１５〜１２０分により、イメージングは、主にＩｎ−１１１の１６０および２５０ｋｅＶの光量子、およびＴｃ９９ｍの１４０ｋｅＶの光量子を検出するカメラで得られる。Ｉｎ−１１１で標識化したＬＴＢ４アンタゴニストおよびＴｃ９９ｍ灌流剤の同時イメージングは、ホワイトら［Ｗｈｉｔｅ， ＳＡ， Ｍｕｅｌｌｅｒ， ＤＨ， Ｓｍｉｔｈ ＨＥ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｔｅｃｈ １９８４， １２： １２４−１２５］またはヒレルら［Ｈｉｌｌｅｌ ＰＧ， Ｔｉｎｄａｌｅ ＷＢ， Ｔａｙｌｏｒ ＣＪ， ｅｔ ａｌ． Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｃｏｍｍｕｎ １９９８， １９， ７６１−７６９］の報告されたような方法で実施される。イメージングは、心臓の９９ｍＴｃ灌流剤分布に関して、心臓の１１１Ｉｎ−ＬＴＢ４アンタゴニストの局在化の解釈において促進するよう、並んで表示されるか、オーバーレイされる。
【０５６３】
（有用性）
この発明の放射性医薬品は、哺乳類の感染症および／または炎症の部位をイメージングするのに有用である。この発明の試薬は、感染症および炎症に関連する疾患の治療に有用である。代表的な化合物は後述のインビトロおよびインビボ試験で試験され、活性があることを見出された。
【０５６４】
（ＬＴＢ４ヒト好中球（ＰＭＮ）結合アッセイ）
ヘパリン処置した血液は、フィコール濃度勾配に置き、続いてデキストランで沈降させた。これで９５％超の好中球（ＰＭＮ）を含む調製物を得た。該ＰＭＮ溶液を８×１０６ ＰＭＮ／ｍＬの濃度になるように調整した。このアッセイにおいて、試験薬品はＰＭＮ ＬＴＢ４受容体の３［Ｈ］ＬＴＢ４と活発に競合する。非常に素早く、該アッセイは以下のように行われた：［３Ｈ］ＬＴＢ４（１ ｎＭ）および試験薬品を、フィルター（孔径０．６５ μｍ）の付いた９６ウェルのマイクロプレートに置いた。ＰＭＮ溶液（８×１０６／ｍＬ）を加え、該マイクロプレートを４℃で１０分間インキュベートした。該マイクロプレートを次いでミリポア（登録商標）濾過システムに置き；該ウェルを冷生理食塩水（３回）で洗浄し、乾燥した。フィルターをマイクロプレートから除き、シンチレーション液に置き、［３Ｈ］ＬＴＢ４の濃度を決定した。
【０５６５】
実施例１〜８９の化合物はこのアッセイで試験し、すべてが活性であることがわかった。
【０５６６】
（モルモット局所感染症モデル）
該モデルの機能は、生物的分布と同様、炎症／感染症を検出する薬品の能力を素早く評価することである。該方法は以下のように非常に素早く行った：＃１０套管針を用いて、右のわき腹に６％カゼイン酸ナトリウム溶液に漬けた臍帯の部分を導入し、麻酔をかけたモルモットの腹腔の左側に置いた。漬けられた一連の配置は、次の１８時間中白血球の補充のための局所部位として機能した。１８時間後該モルモットは麻酔され、試験薬品を側部伏在静脈を通して投与した。注射後適当な時間で、該動物を安楽死させ、局所の摂取物を調べた。実験の全工程で、心臓穿刺を通じて血液を取り出した。バックグランドに対する摂取物およびターゲットの比は、ウェルカウンタで測定した。
【０５６７】
実施例９０、９２〜９５、９７、９９、１００、１０２、１０６〜１１８、１２６、１３０、１３３〜１３４、１３７〜１４１、１４３および１６６の放射性医薬品は、このモデルで評価し、すべてが０．１〜２．１％ ｉ．ｄ．／ｇの範囲の無菌の炎症部位で局所摂取であったことがわかった。
【０５６８】
（ウサギ局所感染症モデル）
該モデルの機能は、生物的分布と同様、シンチグラフィを通じて炎症／感染症を検出する薬品の能力を素早く評価することである。該プロトコールは２日間かけて行い、感染症の導入、イメージング、続く生物的分布からなる。該方法は以下のように非常に素早く行った：麻酔したウサギの大腿部に、１日２×１０９コロニーの大腸菌を筋肉内投与した。試験薬品の静脈内投与に先立って２４時間で、感染をピークにした。試験薬品の投与に先立って、動物に麻酔し、挿管し、動脈血圧および心臓速度および血液学を評価するためモニターした。５分前に一連のイメージングを４時間行った。プロトコールの終わりに動物を過剰のペントバルビタールを投与して安楽死させ、様々な器官での試験薬剤の取り込みをウェルカウンターで評価した。
【０５６９】
実施例９０、９３、９４、９７、９９、１００、１０２、１０７、１０８、１１３、１１４、１１８、１２７、１２９、１３０、１３３、１３７、１４０、および１５７の放射性医薬品は、このモデルで評価し、すべてが１．３〜１５．９の範囲のバックグランドに対するターゲットの比を示すことがわかった（興味のある反対側の筋肉領域への感染部位）。
【０５７０】
（製剤および剤形）
この発明の抗感染症および抗炎症化合物は、該剤の活性部位との活性剤の接触を引き起こす何らかの方法で、感染症および炎症の治療として投与され得る。それらは放射性医薬品に相関して使用できるいずれかの常法で、治療剤単独として、または治療剤の組合わせて投与できる。それらは単独で投与できるが、好ましくは選択された投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて選択される医薬上の担体で投与される。
【０５７１】
投与される製剤は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と뗧꾷臣袂臣ꪁ藥ꖟ臣閃苣꾂苣벃볯馁臣辂臣膀迥芙胨꺁맥ꊽ胣ꖁ뫥뚊藦誁苣뎁뷤趇볯螗諧꺁꣧麡臣袂臣蒯鯥鮼뷤ꢔ臣ꚁ臣讂닦芙臣꺨ꇩ鮼닦芙臣뮠뫥鮼臣袂臣꺛髧꺁諥鲞볯ꮁ鿥ꖁ臣ꚁꓥ隌臣讂胣뮴胦邈裥꺁볯ꖗ臣龁苣꺁뗧ꎏ諦躸蟩꾁胣鎽蟩芁臣誂듧邼볯邼볯醼臣覂듧醼볯邼볯ₐ뷯螽볯讽뷯膀ꗥ뺁臣辁臣蒴볯躼볯讁苣蒴볯邼趽뷯込뷯螽臣龜뻥ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲閊룤ꮁ臩鞁臣蒵裦ꦉ臣붣觥ꮁ臣膀ꏨꒉ跥趽臣龁苣膀듧醼趽뷯讁苣蒴볯邼볯ₐ뷯螽臣뮴胦邈裥銂郥肂胣鎁苣覂臣뮌雨蒵裦ꦉ臣誁臣ꚁ胣骀룥뮴胦邈裥꾁뗧邈觧꺁藥趇蟩꺁듧邼볯閼胣馼볯薼臣辇臣颭鳥馁苣芀듦Ꞁ裦蚈臣膀鯥ꊽꏨꒉ볯设臣낁胣ꮂ菣뮂菣ꒉ胣ꂌ觥誁苣뎁闦ꒉ볯膀臣龁臣늶뷤붣觥袼뻤袁臣膀苣ꪃ苣랂菣ꒉ胣랂菣莃菣ꒉ臣袂臣뢇뿦ꒉ볯ꞁ胣貵迥閊룤閁苣鞾苣芀臣貂臣뺁臣ꆄ迨늶뷤붣觥ꞁ胣麝뗧ꎏ諦躸臣貂뻥讂胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲벂菣膃菣ꮂ菣뮂菣ꮁ臣뮴胦邈裥ꢁ닧ꮜ臣薋뷤膀뻤袁臣뎹돧膀菣뎃菣뎃胣뮂菣궃菣릂ꫨ躰뷤膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ胣릂菣ꊂ菣뎃藩ꪁ臣銂郥肂胣貐꟦꺁룥袇觥貁賩ꒉ苣邈뷥馁苣꺁臣뾽臣鎁臣貁臣趁苣芀賩ꒉ臣袂臣ꮂ菣뮂菣ꒉ臣蒁臣貂苣膀룤骮駦鎖臣辂臣ꎁ臣겖觥銂뛧骶臣龁铦몇苣邏뻤ꞁ臣讂뻥뺔ꏨꒉ臣鞁臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀触ꂌ臣龁賩ꒉ臣膀ꗥ뺁臣讂釥銂菣릂苣鞁胣Ꞥ냦讁苣ꂌ觥銂뿤랭臣讂臣膂臣隳ꇨ뺁臣꾁菣ꒂ菣ꂃ苣벃菣馁苣鎁臣貁臣趁胣袶賥ꆮ臣뢁諦蒚臣ꦴꏥ馁苣뢅铧꺁苣벃菣銂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣貵迥閊룤늶觥꾁胣ꎂ胨ꮁ迥醁藥貂苣馁臣馁苣龁苣ꮁ胣肝觨首臣袂臣馦雦銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲肸裨ꮁ胣뒰胣ꦁ뷥ꪁ닦膀铧蚐ꏩꦡ냦膀菣궂苣袃菣벃苣뒰뫦늶볯隃菣Ꚃ돧늶볯誁苣뎁雩ꎀ臣讂돧뚺뛦膀臣袂臣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣뺁臣꾁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣꺁苣蚁臣낂菣뎂菣ꮃ臣膀鷩貵迥뚺뛦꺁臩鎽臣薋뷤ꞁ臣讂胣麝뗧ꎏ諦躸臣龁苣꺁뫦늶臣膀ꗥ뺁臣辁臣뮴胦邈裥꺁냦뚺胦꺁ꇥ膀臩鎽臣覮껥隌觥銂郥뾁胣薿ꛨꪁ苣ꦷꇨꒉ苣ꮐ苣芀뫤ꮡ藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ胣鲺ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣뺁臣꾁苣릂苣ꮃ菣뎃藩꺁苣蚁臣鞊藩隌觥꾁胣颍诧뺁臣꾁뗧袐苣鮁臣膀臩鎽臣覮껥隌觥ꞁ臣讂胣뺁臣膀苣ꢂ菣뢅臣袂臣鶁臣ꦡ胣誁苣뎁볯꒼볯ꆼ菣袃菣Ꚃ菣节铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣覂臣膀鷩貵迥뚺뛦ꮁ臣膀ꇥ隌菣뎃苣ꮃ苣讃苣ꂃ胣ꆃ菣ꮃ臣龁臣鞃菣钃菣醃菣馃菣膀臣袂臣꾂菣궃菣뾂菣벃菣꺁苣蚁臣鶿귥ꒉ苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀臩鎽臣뮌雨蒚详鎽臣膀鳦蚈蟩ꞁ꣦隺髧ꪁ迥莀鯦ꞁ臣讂菣龃菣袃菣꺁雨ꚭ볯늼뷯趽뷯躽뷯銽뷯辽뷯馀뷯ₓ볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽뎼뷯覽뷯躽뷯薽뷯붼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲겜駧躘臣隌郥ꦉ臣閊룤ꮁ꿥鞁鳦ꢔ臣뮌雨ꒉ뷥꾁胣ꖻ룤ꮁ꣨낿臣趁苣芀戼㹲邀볯閼볯隼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮂ菣뮂菣ꒉ⼼㹵戼㹲馨뫦蒚臣銼菣벃苣꺁ꇧ벂菣膃菣ꮂ菣뮂菣꺁臣貂臣貂臣膀닧ꮜ賥鞁臣뮴胦邈裥袼볯邼볯ₐ뷯螽볯膀매隳볯醼볯邼趽뷯覼胣뮂菣궃菣릂볯閼볯ₐ뷯螽볯膀臣袂臣릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣袼볯ₖ뷯螽볯銂藥ꮡ臣讂臣ꢁ臣膀ꓥ辇臣颍뷤꺁苣鞃苣ꮃ苣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龻苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ觥㲤甯㰾牢ਾꓥ蚱닦膀뛧龮닦뺁臣꾁苣ꪃ菣隃닦꺁苣蚁臣趤觧릲룤꺁듦Ꞁ裦蚈臣랷郥ꦉ苣ꢔ蓦鞁胣릮ꧧ뮧胩込菣뎃菣銂铧蒁臣벂菣膃菣ꮁ돦ꖅ臣ꚁ胣뮴胦邈裥醼볯邼趽뷯銂郥肂믨벂菣膃菣ꮂ菣뮂菣貁뷥邈臣貂苣芀ꧨꮂ菣뮂菣꾁곦蒁臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁苣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賩ꒉ⼼㹵戼㹲骤闦꺁賩ꒉ臣膀ꏨꒉ臣邈裥颍뷤貁듦Ꞁ裦蚈볯醼볯邼趽뷯覼胣뎂菣ꒂ菣뚊臣貺藩隌苣ꒂ듧袼볯躼볯ₒ뷯螽볯膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ볯閼趽뷯覼胣꺾駦ꪳ臣뮂菣궃菣릂볯銼볯閼趽뷯覼胣螃菣鞃菣袼볯醼趽뷯覼臣袂臣뎹돧袼볯颼볯颼趽뷯覼臣芁苣袂臣ꮁ胣뢸돦ꞁꫨ붣臣趁苣芀臩鎽臣뎂菣蚃苣뎃苣꾁胣뎑苣袂臣馁苣鎁臣뺁臣꾁郥躏苣薁苣鮁苣꺁臣ꦁ铧鞁臣节苣蒁胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢蟦膿觥㲤甯㰾牢ਾ냦뚺胦꺁蟦膿觥꾁胣閼趽볯芁臣誂胣꺾듧隌臣龁듦Ꞁ裦蚈볯銼볯ₕ뷯螽볯膀苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯邼趽뷯覼胣覮臦馦藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯閼趽뷯覼胣뎱鯥겖뇥릖苣ꮃ菣袃菣ꮃ뫦늶볯醼볯邼螽볯膀臣袂臣邃菣ꪃ菣袼볯躼볯銼볯趽볯覼苣ꮐ苣袂臣貵迥閊룤ꢔ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲邀볯閼볯邼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢳ냥ꒉ⼼㹵戼㹲ꢳ냥ꮁ苣讂諦躸臣ꦁ臣龁鷩貵迥ꒉ臣讧裦꾁胣뮴胦邈裥袼蟩辇꿦醼볯閼볯覼苣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣袼蟩辇꿦醼볯薼볯誁苣뎁냦꺁럦늶룤ꪔ详鞁臣膀ꫨ붣臣趁苣芀ꧨ뚺뛦꾁胣肸裨蒚臣ꢔ臣覂苣讂諦鎡臣薻迨閁苣讂胣㲂䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鮚藥讖菣뎃菣것菣袃胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㐲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㐲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㔲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㜲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔴㈱㠳⸲楴≦㈾〰㔴㈱㠳⸲楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐰ㄵ㌲㈸琮晩㸢〲㐰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