(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は明細書中に記載の意味を有する）の化合物が提供され、前記化合物は、不整脈の予防と処置に対して、特に心房性不整脈と心室性不整脈の予防と処置に対して有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004502772.tif 000037
〔式中、
Ｒ１は、式Ｉａ
【化２】
2004502772.tif 000038
の構造フラグメントであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｄ−ＯＲ７、または−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって＝Ｏであり；
Ｄは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｎＮ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｄであり；
Ｅは、ここで使用されているそれぞれの場合において、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｄは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ３であって、このとき前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、アリール、およびＨｅｔ２から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｄが独立的にＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ５であって、このとき前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、アリール、およびＨｅｔ４から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ１１ａとＲ１１ｂが一緒になってＣ３−７アルキレンであって、このとき前記Ｃ３−７アルキレン基中に酸素原子が介在していてもよく；
ｎは１または２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｊ−Ｏ−であって、このときあとの２つの基において、Ｊはビスピジンの窒素原子に結合しており；
Ｂは、−Ｌ−、−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｌ−Ｏ−であって、このときあとの２つの基において、Ｌは、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合しており；
Ｇは、直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
ＪはＣ２−６アルキレンであり；
Ｌは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｐは０、１、または２であり；
Ｒ１２とＲ１３は独立的に、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、アリールまたはＨｅｔ６であって、このとき前記２つの基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａで終結していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ７、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または適切なときには前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき、Ｒ６はＣ１−６アルキルであってよく；
ｑは０、１、または２であり；
Ｒ２は、−ＣＮ、Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−［Ｃ（Ｏ）］２Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｒ２０ｂ、−［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＯＲ２７、またはＣ１−１２アルキルであって、このとき前記Ｃ１−１２アルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９ａ）Ｒ２９ｂ、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ３３、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、アリール、およびＨｅｔ９から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、アリール、Ｈｅｔ１０、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、アリール、およびＨｅｔ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂであり；
Ｒ１８は、Ｈ、アリール、Ｈｅｔ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２２は、Ｈｅｔ１４、アリール、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｈｅｔ１５、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３６ｂであり；
Ｒ２５はＨまたはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ； −ＯＨ； −ＣＮ； Ｃ１−４アルキルと−ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； Ｃ１−６アルコキシ； ならびにアリール； から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２７はＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ１７であり；
Ｒ２９ａとＲ２９ｂは独立的に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ１８であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｃ）Ｒ３７ｄであり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ２０であり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｃ）Ｒ３７ｄであり；
Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ２２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ｒ３６ａとＲ３６ｂは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３６ａがＨであり；
Ｒ３７ａ〜Ｒ３７ｄは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ２３であるか、あるいはＲ３７ａ、Ｒ３７ｃ、およびＲ３７ｄが独立的にＨであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３は独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、酸素、窒素、および／またはイオウから選択される１種以上のヘテロ原子を含有する５員〜１２員の複素環基であり；
Ｒ３ａとＲ３ｂは独立的に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３８ａ、−ＳＲ３８ｂ、または−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になってＣ３−５アルキレン、−Ｏ−Ｚ−Ｏ−、−Ｏ−Ｚ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｚ−Ｓ−であり；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または前記式Ｉａの構造フラグメントであり；
Ｚは、１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ２−３アルキレンであり；
Ｒ４１〜Ｒ４６は独立的に、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１４ａ〜Ｒ１４ｄ、Ｒ１７、およびＲ２１は独立的にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｐ、Ｒ１９、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３５、およびＲ３８ａ〜Ｒ３８ｃは独立的に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
このとき各アリール基とＨｅｔ１〜Ｈｅｔ２３基は、特に明記しない限り、置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体、但し、
（ａ）　Ｒ１が、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであって、Ａが直接結合であるような式Ｉａの構造フラグメントであるとき、Ｂは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−（式中、−Ｎ（Ｒ１３）−は、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｏ−ではなく；
（ｂ）　Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルであって、Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｊ−Ｏ−であるとき、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｏ−ではなく；
（ｃ）　Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７または−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（式中、Ｄは直接結合である）であるとき、
（ｉ）　Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｊ−Ｏ−ではなく； そして
（ｉｉ）　Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｏ−ではなく；
（ｄ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの両方がＨであって、Ｒ１が未置換のベンジルであるとき、Ｒ２は、未置換のベンジルまたは置換されていてもよいベンゾイルではなく； そして
（ｅ）　前記化合物は、
（ｉ）　Ｎ１−フェニル−３−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−プロパンアミド；
（ｉｉ）　３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（ｉｉｉ）　３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（ｉｖ）　Ｎ−［２−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル］メタンスルホンアミド；
（ｖ）　３−ベンジル−７−［３−（２−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン； または
（ｖｉ）　７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−エタノール；
ではない。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、−ＯＲ７、またはＮ（Ｈ）Ｒ８であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＨであるか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって＝Ｏである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０ａとＲ１０ｂが独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−５アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであって、このとき前記Ｃ１−５アルキルは、ハロとフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ１０ａがＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１ａとＲ１１ｂが独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＨまたはＣ１−５アルキルであって、このとき前記Ｃ１−５アルキルは、ハロとフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが−Ｇ−または−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが直接結合またはＣ１−４アルキレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＪがＣ２−４アルキレンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｌ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｌ−Ｏ−であって、このときあとの３つの基において、Ｌは、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＬがＣ１−４アルキレンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がフェニルまたはＨｅｔ６であって、これらの基が、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき、Ｒ６はＣ１−５アルキルであってよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＣＮ、Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｏ）］２Ｎ（Ｈ）Ｒ２０ｂ、−［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＯＲ２７、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２９ｂ、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、ハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいフェニル、およびＨｅｔ９から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１〜１３にいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１６が、置換されていてもよいフェニル、Ｈｅｔ１０、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、不飽和であっても、および／またはハロと−ＣＮと−Ｎ（Ｈ）Ｒ３４と置換されていてもよいフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１８が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、ハロと−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２２が、Ｈｅｔ１４、置換されていてもよいフェニル、またはＣ１−４アルキルであって、このとき前記Ｃ１−４アルキル基が、ハロ、Ｈｅｔ１５、および置換されていてもよいフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３６ｂである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２５がＨまたはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−４アルキルと−ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ナフチル、および、置換されていてもよいフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２７が置換されていてもよいフェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２８が、Ｃ１−５アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＨｅｔ１７である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２９ｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１４または請求項２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３０が、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂである、請求項１４、２２、および２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３１が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、または置換されていてもよいフェニルである、請求項１４または請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３２が、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、Ｈｅｔ２１、またはＣ１−４アルキルであって、このとき前記Ｃ１−４アルキル基中に酸素原子が介在していてもよい、請求項１４または請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３３がＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいフェニルである、請求項１４または請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３７ａとＲ３７ｂが独立的に、本明細書で使用されているそれぞれの場合においてＣ１−５アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであるか、あるいはＲ３７ａがＨである、請求項１〜１４または請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３ａとＲ３ｂが独立的に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、−ＳＲ３８ｂ、または−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になって、Ｃ３−４アルキレンまたは−Ｏ−Ｚ−Ｏ−である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３９が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、または式Ｉａの構造フラグメントである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
ＺがＣ２−３アルキレンである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４１〜Ｒ４６が独立的にＨまたはＣ１−２アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１７、およびＲ２１が独立的にＣ１−４アルキルである、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１５ｂ〜Ｒ１５ｐ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３８ｂ、およびＲ３８ｃが独立的にＨまたはＣ１−５アルキルである、請求項１３、１４、および２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
フェニル基上の任意の置換基が、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｈｅｔ１、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の置換基である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーを混合した、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項３７】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を含む、不整脈を予防もしくは処置に使用するための医薬製剤。
【請求項３８】
医薬として使用するための、条件（ｅ）なしでの請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
不整脈の予防もしくは処置において使用するための、条件（ｅ）なしでの請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
条件（ｅ）なしでの請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の、不整脈の予防もしくは処置において使用するための医薬を製造するための活性成分としての使用。
【請求項４１】
前記不整脈が心房性不整脈もしくは心室性不整脈である、請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
不整脈に罹患しているか、又は不整脈に罹患しやすい人に、条件（ｅ）つきでの請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を治療学的に有効な量にて投与することを含む、不整脈を予防もしくは処置する方法。
【請求項４３】
（ａ）　式ＩＩ
【化３】
2004502772.tif 000039
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）の対応する化合物と式ＩＩＩ
【化４】
2004502772.tif 000040
（式中、Ｌ１は離脱基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、およびＢは、請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｂ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＡがＣ２アルキレンであり、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＩＩの対応する化合物と式ＩＶ
【化５】
2004502772.tif 000041
（式中、Ｒ６とＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｃ）　Ｒ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、Ｒ３９が式Ｉａの構造フラグメントであるような式Ｉの化合物に対しては、適切なときにはＲ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｈ）Ｒ３８ｃ（式中、Ｒ３８ｃは請求項１において定義した通りである）である場合の式Ｉの対応する化合物と前記式ＩＩＩの化合物とを反応させること；
（ｄ）　Ｒ１が式Ｉａのフラグメントであって、このときＡがＣＨ２であり、Ｒ４が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＩＩの対応する化合物と式Ｖ
【化６】
2004502772.tif 000042
（式中、ＸはＯまたはＮ（Ｒ８）であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｅ）　Ｒ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであり、Ｒ３９が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＡがＣＨ２であり、Ｒ４が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であるような式Ｉの化合物に対しては、適切なときにはＲ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｈ）Ｒ３８ｃ（式中、Ｒ３８ｃは請求項１において定義した通りである）である場合の式Ｉの対応する化合物と前記式Ｖの化合物とを反応させること；
（ｆ）　ＡがＣ１−６アルキレンであり、ＢがＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４とＲ５がＨであるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式Ｉの対応する化合物を還元すること；
（ｇ）　Ｒ４とＲ５がＨであり、（１）Ａが単結合または−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）であって、ＢがＣ１−４アルキレンであるか、あるいは（２）ＡがＣ１−６アルキレンであって、ＢがＮ（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−であるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式Ｉの対応する化合物を還元すること；
（ｈ）　ＡがＣ１−６アルキレンであり、Ｂが、直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｌ−Ｏ−であって（このときあとの３つの基におけるＬはＣ１−４アルキレンであり）、Ｒ４がＯＨであり、そしてＲ５がＨであるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式Ｉの対応する化合物を還元すること；
（ｉ）　Ｒ３ａとＲ３ｂがＨである式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩ
【化７】
2004502772.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４１〜Ｒ４６は請求項１において定義した通りであり、橋頭であるＣ＝Ｏ基は活性化させることができる）の対応する化合物を還元すること；
（ｊ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの一方がＨであって、他方が−ＯＨであるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＶＩの対応する化合物を還元すること；
（ｋ）　Ｒ３ａとＲ３ｂが共に−ＯＲ３８ａまたは−ＳＲ３８ｂであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になって−Ｏ−Ｚ−Ｏ−、−Ｏ−Ｚ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｚ−Ｓ−であるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＶＩの対応する化合物と、適切なときには式ＨＯＲ３８ａ、ＨＳＲ３８ｂ、ＨＯ−Ｚ−ＯＨ、ＨＯ−Ｚ−ＳＨ、またはＨＳ−Ｚ−ＳＨ（式中、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、およびＺは、請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｌ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの一方が−ＮＨ２であって、他方がＨであるような式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩＩ
【化８】
2004502772.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）の化合物を還元すること；
（ｍ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの一方または両方が−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、このときＲ３９とＲ３８ｃの一方または両方がＣ１−６アルキルであるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂが適切なときには−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃ（式中、Ｒ３９および／またはＲ３８ｃが適切なときにはＨである）である場合の式Ｉの対応する化合物を、式ＶＩＩＩ
Ｒａ−Ｌ１　　　　ＶＩＩＩ
（式中、ＲａはＣ１−６アルキルであり、Ｌ１は前記にて定義した通りである）の化合物を使用してアルキル化すること；
（ｎ）　Ｒ１が、Ｂが−Ｌ−Ｏ−である場合の式Ｉａの構造フラグメントであるような式Ｉの化合物に対しては、式ＩＸ
【化９】
2004502772.tif 000045
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、およびＬは、請求項１において定義した通りである）の化合物と式Ｘ
Ｒ６ＯＨ　　　　Ｘ
（式中、Ｒ６は請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｏ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＡがＣ１−６アルキレンであり、Ｂが−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−（式中、−Ｎ（Ｒ１３）−は、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している）であるような式Ｉの化合物に対しては、式ＸＩ
【化１０】
2004502772.tif 000046
（式中、ＡａはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）の化合物と式ＸＩＩ
Ｒ６−Ｌ−Ｌ２　　　　ＸＩＩ
（式中、Ｌ２は離脱基であり、Ｒ６とＬは請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｐ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＲ４が−Ｄ−ＮＨ２であるような式Ｉの化合物に対しては、式ＸＩＩＩ
【化１１】
2004502772.tif 000047
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、およびＤは、請求項１において定義した通りである）の対応する化合物を還元すること；
（ｑ）　Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１ｂ）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｒ９）Ｈである式Ｉの対応する化合物と式ＸＩＶ
Ｒ１１ｂＮ＝Ｃ＝Ｏ　　　　ＸＩＶ
（式中、Ｒ１１ｂは請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｒ）　Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＨ２である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−ＮＨ２である場合の式Ｉの対応する化合物とシュウ酸ジアミドとを反応させること；
（ｓ）　Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（式中、Ｒ８とＲ９は請求項１において定義した通りであり、但しＲ８はＨではない）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｒ９である場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＶ
Ｒ８ａ−Ｌ３　　　　ＸＶ
（式中、Ｒ８ａは、Ｈではない点を除いて請求項１に定義したＲ８であり、Ｌ３は離脱基である）の化合物とを反応させること；
（ｔ）　Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１である）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＶＩ
Ｒ７ａＯＨ　　　　ＸＶＩ
（式中、Ｒ７ａは、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１であり、Ｈｅｔ１は請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｕ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＲ４が−Ｄ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１である）であるような式Ｉの化合物に対しては、式ＸＶＩＩ
【化１２】
2004502772.tif 000048
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、およびＤは、請求項１において定義した通りであり、Ｌ２は前記にて定義した通りである）の対応する化合物と前記式ＸＶＩの化合物とを反応させること；
（ｖ）　Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は請求項１において定義した通りであり、但しＨではない）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＶＩＩＩ
Ｒ７ｂ−Ｌ４　　　　ＸＶＩＩＩ
（式中、Ｒ７ｂは、Ｈではない点を除いて請求項１に定義したＲ７であり、Ｌ４は離脱基である）の化合物とを反応させること；
（ｗ）　Ｒ４がハロである式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物を、適切なハロゲン化剤を使用して置換すること；
（ｘ）　式ＸＩＶ
【化１３】
2004502772.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）の対応する化合物と式ＸＸ
Ｒ２−Ｌ５　　　　ＸＸ
（式中、Ｌ５は離脱基であり、Ｒ２は請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｙ）　Ｒ２がＣ１−１２アルキルであって、前記Ｃ１−１２アルキル基が、ビスピジン窒素に対してＣ−２の炭素にてＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ３０で置換されており、さもなければ請求項１においてＲ２に関して記載した１以上のさらなる置換基で置換されていてもよい、という式Ｉの化合物に対しては、前記式ＸＩＸの化合物と式ＸＸＡ
【化１４】
2004502772.tif 000050
（式中、ＸａはＯまたはＮ（Ｒ３０）であり、Ｒ２ａは、請求項１においてＲ２に関して記載の１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである）の化合物とを反応させること；
（ｚ）　Ｒ２がテトラゾール−５−イルである式Ｉの化合物に対しては、Ｒ２が−ＣＮである式Ｉの対応する化合物とアジドイオンの供給源とを反応させること；
（ａａ）　ビスピジン窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物に対しては、適切な酸化剤の存在下にて、式Ｉの対応する化合物の対応するビスピジン窒素を酸化すること；
（ａｂ）　Ｃ１−４アルキル第四アンモニウム塩誘導体であって、このとき前記Ｃ１−４アルキル基がビスピジン窒素に結合している、という場合の式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの対応する化合物のビスピジン窒素にて、式ＸＸＩ
Ｒｂ−Ｌ２　　　　ＸＸＩ
（式中、ＲｂはＣ１−４アルキルであり、Ｌ２は前記にて定義した通りである）の化合物と反応させること；
（ａｃ）　Ｒ６基上のある置換基を別の置換基に転化させること；
（ａｄ）　Ｒ２基を別の置換基に転化させること； または
（ａｅ）　請求項１記載の式Ｉの化合物の保護誘導体を脱保護処理すること；
を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項４４】
請求項４３記載の式ＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４５】
請求項４３記載の式ＶＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４６】
請求項４３記載の式ＶＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４７】
請求項４３記載の式ＩＸの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４８】
請求項４３記載の式ＸＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４９】
請求項４３記載の式ＸＩＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項５０】
請求項４３記載の式ＸＶＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項５１】
請求項４３記載の式ＸＩＸの化合物、但しＲ３ａとＲ３ｂの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、このときＲ３９は、請求項１に記載の式Ｉａの構造フラグメントである； または前記化合物の保護誘導体。
【請求項５２】
式ＸＸＩＩ
【化１５】
2004502772.tif 000051
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りであり、但しＲ３ａとＲ３ｂの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、このときＲ３９は、請求項１に記載の式Ｉａの構造フラグメントである）で示される化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項５３】
式ＸＸＩＩＩ
【化１６】
2004502772.tif 000052
（式中、Ｒ２およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）で示される化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬用として有用な新規化合物、特に、心不整脈の処置において有用な化合物に関する。
【０００２】
背景と従来技術
心不整脈は、心衝動の速度、規則性、もしくは起始部位の異常であるとして、または異常な活動化連続を引き起こす伝導障害であるとして定義することができる。不整脈は、推定される起始部位によって（すなわち、心房性不整脈、房室性不整脈、および心室性不整脈を含めた上室性不整脈として）、および／または速度によって〔すなわち、徐脈性不整脈（遅い）および頻脈性不整脈（速い）として〕臨床的に分類することができる。
【０００３】
心不整脈の処置においては、主として伝導速度を遅くすることによって作用する“従来の”抗不整脈薬（クラスＩの抗不整脈薬）を使用した場合の臨床試験の結果が良くない〔例えば、”Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３２１， ４０６（１９８９）”に報告されている”Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｉａｌ（ＣＡＳＴ）”の結果を参照〕ことから、心臓再分極を選択的に遅延するような、従ってＱＴ間隔を延長するような化合物に向けて薬物開発が求められている。クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、心臓伝導に影響を及ぼすことなく、膜間作用電圧持続時間を延長する（外向きＫ＋電流を遮断することによって、あるいは内向きイオン電流を増大させることによって引き起こすことができる）薬物として、および不適性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｉｎｅｓｓ）を延長する薬物として定義することができる。
【０００４】
再分極を遅延することによって作用する従来の薬物（クラスＩＩＩまたは他の薬物）の重大な欠点の１つは、これらの薬物がいずれも、ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｓ（ｔｕｒｎｉｎｇ ｏｆ ｐｏｉｎｔｓ）として知られているユニークな形態の催不整脈作用（場合によっては命にかかわることがある）を示すことが知られている、ということである。安全性の観点から、この現象〔フェノチアジン、三環系抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、および抗生物質等の非心臓薬（ｎｏｎ−ｃａｒｄｉａｃ ｄｒｕｇｓ）を投与する結果として起こることもわかっている〕は、有効な抗不整脈薬を提供する上で解決しなければならない重要な問題である。
【０００５】
ビスピジン（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）をベースとする抗不整脈薬は公知であり、特に、国際特許出願ＷＯ９１／０７４０５とＷＯ９９／３１１００； ヨーロッパ特許出願００００７４、３０１２４５、３０６８７１、３０８８４３、４６１５７４、および６６５２２８； ドイツ特許出願ＤＥ２４２８７９２、ＤＥ２６５８５５８、およびＤＥ２７４４２４８； 米国特許第３，９６２，４４９号、４，５５６，６６２号、４，５５０，１１２号、４，４５９，３０１号、５，４６８，８５８号、および５，７８６，４８１号； ならびに、特に”Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３９， ２５５９（１９９６）”、”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｓ． ２４， １４９（１９９１）”、”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ９０， ２０３２（１９９４）”、”Ａｎａｌ． Ｓｃｉ． ９， ４２９（１９９３）”、および”Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０， １６６８（１９７７）”を含めた学術論文； に記載されている。ビスピジンをベースとする公知の抗不整脈化合物としては、ビスアルミル（ｂｉｓａｒａｍｉｌ）（ｓｙｎ−９−（４−クロロベンゾイルオキシ）−３−メチル−７−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、テジサミル（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）（３，７−ジ−（シクロプロピルメチル）−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＳＡＺ−ＶＩＩ−２２（３−（４−クロロベンゾイル）−７−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＳＡＺ−ＶＩＩ−２３（３−ベンゾイル−７−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＧＬＧ−Ｖ−１３（３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−７−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＫＭＣ−ＩＶ−８４（７−［４’−（１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−３−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・ジヒドロ過塩素酸塩、およびアムバシリド（ａｍｂａｓｉｌｉｄｅ）（３−（４−アミノベンゾイル）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）などがある。
【０００６】
さらなるビスピジン化合物が公知であり、特に、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２５， １（１９９０）； Ｂｕｌｌ． Ｐｏｌｉｓｈ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｃｈｅｍ． ３４（５−６）， ２０５（１９８６）； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６０， ８１４８（１９９５）； Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．− Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ １２（４）， ３０１（１９７７）； Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ １２３， ３８５（１９９７）； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２， ９３７（１９７７）； およびＪ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １２７， １８５（１９８５）； に記載されている。
【０００７】
驚くべきことに、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンをベースとする新規化合物群が電気生理学的活性（好ましくはクラスＩＩＩの電気生理学的活性）を示すこと、従って心不整脈の処置に対して有用と考えられる、ということを本発明者らは見出した。
【０００８】
発明の開示
本発明によれば、式Ｉ
【０００９】
【化１７】
2004502772.tif 000002
【００１０】
〔式中、
　Ｒ１は、式Ｉａ
【００１１】
【化１８】
2004502772.tif 000003
【００１２】
の構造フラグメントであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｄ−ＯＲ７、または−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって＝Ｏであり；
Ｄは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｎＮ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｄであり；
Ｅは、ここで使用されているそれぞれの場合において、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｄは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ３であって、このとき前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、アリール、およびＨｅｔ２から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｄが独立的にＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ５であって、このとき前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、アリール、およびＨｅｔ４から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ１１ａとＲ１１ｂが一緒になってＣ３−７アルキレンであって、このとき前記Ｃ３−７アルキレン基中に酸素原子が介在していてもよく；
ｎは１または２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｊ−Ｏ−であって、このときあとの２つの基において、Ｊはビスピジンの窒素原子に結合しており；
Ｂは、−Ｌ−、−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｌ−Ｏ−であって、このときあとの２つの基において、Ｌは、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合しており；
Ｇは、直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
ＪはＣ２−６アルキレンであり；
Ｌは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｐは０、１、または２であり；
Ｒ１２とＲ１３は独立的に、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、アリールまたはＨｅｔ６であって、このとき前記２つの基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａで終結していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ７、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または適切なときには前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき、Ｒ６はＣ１−６アルキルであってよく；
ｑは０、１、または２であり；
Ｒ２は、−ＣＮ、Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−［Ｃ（Ｏ）］２Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｒ２０ｂ、−［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＯＲ２７、またはＣ１−１２アルキルであって、このとき前記Ｃ１−１２アルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９ａ）Ｒ２９ｂ、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ３３、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、アリール、およびＨｅｔ９から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、アリール、Ｈｅｔ１０、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、アリール、およびＨｅｔ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂであり；
Ｒ１８は、Ｈ、アリール、Ｈｅｔ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２２は、Ｈｅｔ１４、アリール、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｈｅｔ１５、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３６ｂであり；
Ｒ２５はＨまたはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ； −ＯＨ； −ＣＮ； Ｃ１−４アルキルと−ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； Ｃ１−６アルコキシ； ならびにアリール； から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２７はＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ１７であり；
Ｒ２９ａとＲ２９ｂは独立的に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ１８であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｃ）Ｒ３７ｄであり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ２０であり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｃ）Ｒ３７ｄであり；
Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ２２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ｒ３６ａとＲ３６ｂは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３６ａがＨであり；
Ｒ３７ａ〜Ｒ３７ｄは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ２３であるか、あるいはＲ３７ａ、Ｒ３７ｃ、およびＲ３７ｄが独立的にＨであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３は独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、酸素、窒素、および／またはイオウから選択される１種以上のヘテロ原子を含有する５員〜１２員の複素環基であり；
Ｒ３ａとＲ３ｂは独立的に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３８ａ、−ＳＲ３８ｂ、または−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になってＣ３−５アルキレン、−Ｏ−Ｚ−Ｏ−、−Ｏ−Ｚ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｚ−Ｓ−であり；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または前記式Ｉａの構造フラグメントであり；
Ｚは、１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ２−３アルキレンであり；
Ｒ４１〜Ｒ４６は独立的に、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１４ａ〜Ｒ１４ｄ、Ｒ１７、およびＲ２１は独立的にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｐ、Ｒ１９、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３５、およびＲ３８ａ〜Ｒ３８ｃは独立的に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
このとき各アリール基とＨｅｔ１〜Ｈｅｔ２３基は、特に明記しない限り、置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体が提供され、但し、
（ａ）　Ｒ１が、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであって、Ａが直接結合であるような式Ｉａの構造フラグメントであるとき、Ｂは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−（式中、−Ｎ（Ｒ１３）−は、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｏ−ではなく；
（ｂ）　Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルであって、Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｊ−Ｏ−であるとき、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｏ−ではなく；
（ｃ）　Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７または−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（式中、Ｄは直接結合である）であるとき、
（ｉ）　Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｊ−Ｏ−ではなく； そして
（ｉｉ）　Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｏ−ではなく；
（ｄ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの両方がＨであって、Ｒ１が未置換のベンジルであるとき、Ｒ２は、未置換のベンジルまたは置換されていてもよいベンゾイルではなく； そして
（ｅ）　前記化合物は、
（ｉ）　Ｎ１−フェニル−３−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−プロパンアミド；
（ｉｉ）　３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（ｉｉｉ）　３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（ｉｖ）　Ｎ−［２−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル］メタンスルホンアミド；
（ｖ）　３−ベンジル−７−［３−（２−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン； または
（ｖｉ）　７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−エタノール；
ではなく、以後、これらの化合物を“本発明の化合物”と呼ぶ。
【００１３】
特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキル基とアルコキシ基は、直鎖であってもよいし、あるいは十分な数の炭素原子（すなわち３以上）が存在する場合は、枝分かれ鎖および／または環式であってもよい。さらに、十分な数の炭素原子（すなわち４以上）が存在する場合、このようなアルキル基やアルコキシ基は一部が環式／脂環式であってもよい。このようなアルキル基やアルコキシ基はさらに、飽和していてもよいし、あるいは十分な数の炭素原子（すなわち２以上）が存在する場合は、不飽和であっても、および／または１以上の酸素原子および／またはイオウ原子が介在していてもよい。特に明記しない限り、アルキル基とアルコキシ基はさらに、１以上のハロ原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい。
【００１４】
特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキレン基は、直鎖であってもよいし、あるいは十分な数の炭素原子（すなわち２以上）が存在する場合は、枝分かれ鎖であってもよい。このようなアルキレン基はさらに、飽和していてもよいし、あるいは十分な数の炭素原子（すなわち２以上）が存在する場合は、不飽和であっても、および／または１以上の酸素原子および／またはイオウ原子が介在していてもよい。特に明記しない限り、アルキレン基はさらに、１以上のハロ原子で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書で使用している“アリール”はＣ６−１０アリール基（例えば、フェニルやナフチル等）を含む。特に明記しない限り、アリール基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（このＣ１−６アルキルは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａで終結していてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ１、アリール（このアリールはさらなるアリール基で置換されていなくてもよい）、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐ（式中、Ｈｅｔ１、Ｒ１４ａ〜Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｐ、およびｑは、前記にて定義した通りである）を含めた１以上の置換基で置換されていてもよい。アリール基が置換されている場合、アリール基は、１〜３の置換基で置換されているのが好ましい。
【００１６】
本明細書で使用している“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
本明細書に記載のＨｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３）基は、１〜４のヘテロ原子（酸素、窒素、および／またはイオウから選択される）を含有していて、環系中の原子の合計数が５〜１２である基を含む。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３）基は、その性質が完全に飽和していても、部分的に不飽和であっても、完全芳香族であっても、部分芳香族であっても、および／または二環式であってもよい。挙げることのできる複素環基としては、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、２−オキサゾリドニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、およびトリアゾリルなどがある。Ｈｅｔ１の意義としてはピリジルがあげられる。Ｈｅｔ６の意義としては、ベンゾジオキサニル、ベンゾモルホリニル、フラニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジノイル、および１，２，３−チアジアゾリルがある。Ｈｅｔ８の意義としては、ピリミジル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアゾリル、および１，２，４−トリアゾリルがある。Ｈｅｔ９の意義としては、ベンゾモルホリニル、２−オキサゾリドニル、およびピペラジニルがある。Ｈｅｔ１０の意義としては、フラニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジノイル、および１，２，３−チアジアゾリルがある。Ｈｅｔ１４の意義としては、イミダゾリル、スルホラニル、チエニル、およびキノリニルがある。Ｈｅｔ１５の意義としてはモルホリニルがある。Ｈｅｔ１７の意義としてはベンゾモルホリニルがある。Ｈｅｔ２１の意義としてはイソキノリニルがある。
【００１７】
特に明記しない限り、Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３）基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａで終結していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、
Ｈｅｔ１、アリール、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐ（式中、Ｈｅｔ１、アリール、Ｒ１４ａ〜Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｐ、およびｑは、前記にて定義した通りである）を含めた１以上の置換基で置換されていてもよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３）基が１以上のＨｅｔ１基および／またはアリール基で置換されている場合、当該Ｈｅｔ１置換基および／またはアリール置換基は、それ自体（それら自体）がアリール基および／またはＨｅｔ１基で置換されていなくてもよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３）基上の置換基は、適切なときには、ヘテロ原子を含めた環系中のどの原子上に位置してもよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３）基の結合個所は、適切なときにはヘテロ原子を含めた環系中のどの原子を介してもよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３）基はさらに、Ｎ−酸化形（Ｎ−ｏｘｉｄｉｚｅｄ ｆｏｒｍ）であっても、あるいはＳ−酸化形であってもよい。
【００１８】
医薬用として許容しうる誘導体としては、塩および溶媒和物がある。挙げることのできる塩としては、酸付加塩がある。医薬用として許容しうる誘導体としてはさらに、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン窒素におけるＣ１−４アルキル第四アンモニウム塩とＮ−オキシド（但し、Ｎ−オキシドが存在する場合）があるが、但し、　（ａ）　Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３）基が未酸化のＳ−原子を含有せず；
（ｂ）　Ｂが−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｐ−であるとき、ｐは０ではなく；
（ｃ）　基−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４ｃがアリール、Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３）、またはＲ６上に置換基として存在するとき、ｑは０ではなく； および／または
（ｄ）　基−Ｓ（Ｏ）ｒＲ３３が、Ｒ２が示すアルキル基上に置換基として存在するとき、ｒは０ではない。
【００１９】
本発明の化合物は互変異性を示してもよい。全ての互変異性形およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物はさらに、１以上の不斉炭素原子を含有してもよく、従って光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがある。
【００２０】
ジアステレオ異性体は、従来の方法（例えば、クロマトグラフィーや分別結晶）を使用して分離することができる。種々の立体異性体は、従来の方法（例えば、分別結晶やＨＰＬＣ法）を使用して、該化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離することができる。これとは別に、ラセミ化やエピマー化を引き起こさないような条件下で適切な光学活性出発物質を反応させることによって、あるいは、例えばホモキラル酸を使用して誘導体化し、次いで従来の方法（例えば、ＨＰＬＣやシリカによるクロマトグラフィー）に従ってジアステレオマーエステルを分離することによって、所望の光学異性体を製造することができる。立体異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
本明細書の末尾に略語が記載してある。
挙げることのできる本発明の化合物としては、前記式Ｉの化合物があり、但し、
（ｉ）　Ｒ２が、１または２のアリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである場合、
（Ｉ）　Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＯＲ７であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり； Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａであり； そしてＲ６がアリールであるとき； Ｂは−Ｌ−ではなく； および／または
（ＩＩ）　Ａが単結合であり； そしてＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき； Ｒ３ａとＲ３ｂがどちらもＣ１−４アルキルではなく、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になってＣ３−５アルキレンではなく；
（ｉｉ）　Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であって、基−Ａ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｂ−がＣ１−６アルキレンである場合、
（Ｉ）　Ｒ１６はアリールではなく； および／または
（ＩＩ）　Ｒ３ａとＲ３ｂがどちらもＣ１−４アルキルではなく、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になってＣ３−５アルキレンではなく； および
（ｉｉｉ）　Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２であり； Ｒ３ａとＲ３ｂが独立的にＨまたはＣ１−４アルキルであり； そしてＲ６がアリールであるとき； ＡとＢが同時に直接結合であることはない； 但し上記条件において、特に明記しない限り、アリール基が前記のように置換されていてもよい。
【００２２】
挙げることのできるさらなる本発明の化合物としては、前記式Ｉの化合物があり、但し、
Ｒ３ａとＲ３ｂが独立的に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、またはＮ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであり； そしてＲ３９がＨまたはＣ１−６アルキルである場合、
（ａ）　Ｒ２が、ＣＮか、あるいは、ＯＨ、Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、またはＨｅｔ９で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり； Ｒ３０とＲ３１が独立的に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり； Ｈｅｔ９が、１つの窒素原子（この窒素原子を介して、複素環基が分子の残部に結合している）を含有する、未置換で飽和の３〜８員複素環であり； Ｒ４とＲ５がどちらもＨであり； そしてＲ６が、基Ｂに対するメタ位とパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されているフェニルである場合、
（ｉ）　Ａが、直接結合、Ｃ１−６ｎ−アルキレン、または−Ｊ−Ｏ−であって； ＪがＣ２−３ｎ−アルキレンであるとき； Ｂは、−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−または−Ｌ−Ｏ−ではなく（これら２つの基において、Ｌは、直接結合またはＣ１−４ｎ−アルキレンであって、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している）； そして
（ｉｉ）　Ａが−Ｊ−Ｏ−であって； ＪがＣ２−３ｎ−アルキレンであるとき； Ｂは直接結合ではない； および
（ｂ）　Ｒ６がＨｅｔ６であり； Ｈｅｔ６が、１つの窒素原子（この窒素原子を介して、複素環基が分子の残部に結合している）を含有する、未置換で飽和の３〜８員複素環であり； そして基−Ａ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｂ−がＣ１−６ｎ−アルキレンであるとき； Ｒ２は、下記の（ｉ）〜（ｖ）ではない
（ｉ）　Ｏが介在していてもよく、またＮ（Ｒ３０）Ｒ３１もしくはＯＲ３２で終結していてもよいＣ１−６ｎ−アルキル； このときＲ３０とＲ３１の一方が、Ｈ、または結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルであり、他方が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり； Ｒ３２は、Ｈ、または結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルである；
（ｉｉ）　−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６； このときＲ１６は、Ｈ、または結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルである；
（ｉｉｉ）　−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２； このときＲ２２は、結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルである；
（ｉｖ）　−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４； このときＲ２３は、結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２４は、Ｈ、またはＣ１−６アルキルである； および
（ｖ）　Ｃ３−４ｎ−アルキル； このとき前記アルキル基はフェニルで終結しており、前記フェニル基は、結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されており、前記アルキル基は、フェニル基の結合個所に対してβ位にＯが介在している。
【００２３】
挙げることのできる本発明のさらなる化合物としては、前記式Ｉの化合物があり、但しＲ６が下記の（ｉ）および（ｉｉ）ではない
（ｉ）　１つの窒素原子（この窒素原子を介して、複素環基が分子の残部に結合している）を含有する、未置換で飽和の３〜８員複素環； または
（ｉｉ）　基Ｂに対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニル。
【００２４】
挙げることのできる本発明のさらなる化合物としては、Ｒ６がアリールである場合の化合物があり、このとき前記アリールは、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａで終結していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または適切なときには前記１以上の置換基で終結していてもよく； あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき、Ｒ６はＣ１−６アルキルであってもよい。
【００２５】
本発明の好ましい化合物としてはさらに、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、−ＯＲ７、またはＮ（Ｈ）Ｒ８であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ５がＨであるか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ７が、Ｈ、フェニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ１０ａとＲ１０ｂが独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−５アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであって、このとき前記Ｃ１−５アルキルは、ハロとフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ１０ａがＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂが独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＨまたはＣ１−５アルキルであって、このとき前記Ｃ１−５アルキルは、ハロとフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ａが、−Ｇ−または−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−であり；
Ｂが直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｌ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｌ−Ｏ−であって、このときあとの３つの基において、Ｌは、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合しており；
Ｇが直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ＪがＣ２−４アルキレンであり；
ＬがＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ６がフェニルまたはＨｅｔ６であって、これらの基が、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき、Ｒ６はＣ１−５アルキルであってよく；
Ｒ２が、−ＣＮ、Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｏ）］２Ｎ（Ｈ）Ｒ２０ｂ、−［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＯＲ２７、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２９ｂ、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、ハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいフェニル、およびＨｅｔ９から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ１６が、置換されていてもよいフェニル、Ｈｅｔ１０、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキルが、不飽和であっても、および／またはハロと−ＣＮと−Ｎ（Ｈ）Ｒ３４と置換されていてもよいフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ３４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂであり；
Ｒ１８が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、ハロと−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２２が、Ｈｅｔ１４、置換されていてもよいフェニル、またはＣ１−４アルキルであって、このとき前記Ｃ１−４アルキル基が、ハロ、Ｈｅｔ１５、および置換されていてもよいフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３６ｂであり；
Ｒ２５がＨまたはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ナフチル、置換されていてもよいフェニル、およびＣ１−６アルキル（このＣ１−６アルキル基が、Ｃ１−４アルキルと−ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく）から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、；
Ｒ２７が置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２８が、Ｃ１−５アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＨｅｔ１７であり；
Ｒ２９ｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３０が、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂであり；
Ｒ３１が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、または置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３２が、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、Ｈｅｔ２１、またはＣ１−４アルキルであって、このとき前記Ｃ１−４アルキル基中に酸素原子が介在していてもよく；
Ｒ３３がＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３７ａとＲ３７ｂが独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−５アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであるか、あるいはＲ３７ａがＨであり；
Ｒ３ａとＲ３ｂが独立的に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、−ＳＲ３８ｂ、または−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になって、Ｃ３−４アルキレンまたは−Ｏ−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｒ３９が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、または式Ｉａの構造フラグメントであり；
ＺがＣ２−３アルキレンであり；
Ｒ４１〜Ｒ４６が独立的にＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１７、およびＲ２１が独立的にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１５ｂ〜Ｒ１５ｐ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３８ｂ、およびＲ３８ｃが独立的にＨまたはＣ１−５アルキルであり； そして
フェニル基上の任意の置換基が、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｈｅｔ１、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の置換基である；
という場合の化合物がある。
【００２６】
Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂが−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、Ｒ３９が式Ｉａの構造フラグメントであるとき、式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ３９基において、
Ｒ４がＨ、−ＯＲ７、またはＮ（Ｈ）Ｒ８であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ５がＨであるか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ７が、Ｈ、１〜３のメトキシ基で置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；
Ａが、Ｃ１−３アルキレンまたは−Ｃ２−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｂが、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｏ−（あとの３つの基におけるＣＨ２は、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している）、または−Ｏ−であり； そして
Ｒ６が、シアノ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される最大３つの置換基でパラ位および／またはオルト位が置換されていてもよいフェニルである；
という場合の化合物がある。
【００２７】
本発明のさらに好ましい化合物としては、
Ｒ４が、Ｈ、−ＯＲ７、またはＮ（Ｈ）Ｒ８であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ５がＨであるか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ１０ａとＲ１０ｂが独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、Ｃ１−５アルキル（フェニルで置換されていても、フェニルで終結していてもよい）または置換されていてもよいフェニルであるか、あるいはＲ１０ａがＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂが独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、ＨまたはＣ１−５アルキル（フェニルで置換されていても、フェニルで終結していてもよい）であり；
Ａが−Ｇ−または−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−であり；
Ｂが直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｌ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｌ−Ｏ−であって、このときあとの３つの基において、Ｌは、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合しており；
Ｇが直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ＪがＣ２−４アルキレンであり；
ＬがＣ１−４アルキレンであり； そして
Ｒ６がフェニルまたはＨｅｔ６であって、これらの基が、シアノ、ハロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の基で置換されていてもよい；
という場合の化合物である。
【００２８】
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２であるとき、本発明のさらに好ましい化合物としては、
Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
ＡがＣ１−４アルキレンであり；
Ｂが、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり； そして
Ｒ６がＣ１−５アルキルである；
という場合の化合物がある。
【００２９】
本発明のさらに好ましい化合物としては、
Ａが、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｊ−Ｏ−であって、このときあとの２つの基において、Ｊはビスピジン窒素原子に結合しており；
ＧがＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７または−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ２が、−ＣＮ、Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−［Ｃ（Ｏ）］２Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｒ２０ｂ、−［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＯＲ２７、またはＣ１−１２アルキルであって、このとき前記Ｃ１−１２アルキル基が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９ａ）Ｒ２９ｂ、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ３３、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、およびＨｅｔ９から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ１６が、Ｈ、Ｈｅｔ１０、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、アリール、およびＨｅｔ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく； そして
Ｒ６が、アリールまたはＨｅｔ６であって、このとき前記２つの基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａで終結していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ７、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または適切なときには前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき、Ｒ６はＣ１−６アルキルであってよい；
という場合の化合物がある。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は、後述の実施例に開示されている化合物を含む。
【００３１】
製造
本発明によれば、式Ｉの化合物を製造する方法がさらに提供され、このとき前記製造法は、
（ａ）　式ＩＩ
【００３２】
【化１９】
2004502772.tif 000004
【００３３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は、前記にて定義した通りである）の対応する化合物と式ＩＩＩ
【００３４】
【化２０】
2004502772.tif 000005
【００３５】
〔式中、Ｌ１は離脱基（例えば、メシラート、トシラート、またはハロ）であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、およびＢは、前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンやＫ２ＣＯ３）と適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＳＯ）の存在下にて−１０℃〜還流温度で反応させること；
（ｂ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＡがＣ２アルキレンであり、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＩＩの対応する化合物と式ＩＶ
【００３６】
【化２１】
2004502772.tif 000006
【００３７】
（式中、Ｒ６とＢは前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、適切な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下にて室温で反応させること；
（ｃ）　Ｒ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、Ｒ３９が式Ｉａの構造フラグメントであるような式Ｉの化合物に対しては、適切なときにはＲ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｈ）Ｒ３８ｃ（式中、Ｒ３８ｃは前記にて定義した通りである）である場合の式Ｉの対応する化合物と前記式ＩＩＩの化合物とを、例えば前記条件下（プロセス工程（ａ）を参照）にて反応させること；
（ｄ）　Ｒ１が式Ｉａのフラグメントであって、このときＡがＣＨ２であり、Ｒ４が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＩＩの対応する化合物と式Ｖ
【００３８】
【化２２】
2004502772.tif 000007
【００３９】
（式中、ＸはＯまたはＮ（Ｒ８）であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＢは前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、適切な溶媒（例えば、ＩＰＡ等の低級アルキルアルコール、アセトニトリル、または低級アルキルアルコールと水との混合物）の存在下にて高温（例えば６０℃〜還流温度）で反応させること；
（ｅ）　Ｒ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであり、Ｒ３９が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＡがＣＨ２であり、Ｒ４が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であるような式Ｉの化合物に対しては、適切なときにはＲ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｈ）Ｒ３８ｃ（式中、Ｒ３８ｃは前記にて定義した通りである）である場合の式Ｉの対応する化合物と前記式Ｖの化合物とを、例えば前記条件下（プロセス工程（ｄ）を参照）にて反応させること；
（ｆ）　ＡがＣ１−６アルキレンであり、ＢがＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４とＲ５がＨであるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式Ｉの対応する化合物を、適切な還元剤の存在下にて適切な反応条件下で、例えば適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウム）および適切な有機溶媒（例えば、低級（例えばＣ１−６）アルキルアルコール）の存在下で適切な試剤（例えばトシルヒドラジン）を使用して当該Ｃ＝Ｏ基を活性化することによって還元すること；
（ｇ）　Ｒ４とＲ５がＨであり、（１）Ａが単結合または−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）であって、ＢがＣ１−４アルキレンであるか、あるいは（２）ＡがＣ１−６アルキレンであって、ＢがＮ（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−であるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式Ｉの対応する化合物を、適切な還元剤（例えばＬｉＡｌＨ４）と適切な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で還元すること；
（ｈ）　ＡがＣ１−６アルキレンであり、Ｂが、直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｌ−Ｏ−であって、このときあとの３つの基におけるＬはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４がＯＨであり、そしてＲ５がＨであるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式Ｉの対応する化合物を、適切な還元剤（例えばＮａＢＨ４）と適切な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で還元すること；
（ｉ）　Ｒ３ａとＲ３ｂがＨである式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩ
【００４０】
【化２３】
2004502772.tif 000008
【００４１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４１〜Ｒ４６は前記にて定義した通りであり、橋頭であるＣ＝Ｏ基は適切な試剤（例えばトシルヒドラジン）を使用して活性化させることができる〕の対応する化合物を、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウム）と適切な有機溶媒（例えば低級アルキルアルコール）の存在下で、あるいは当業者に公知の標準的なウォルフ−キシュナー条件下で還元すること； すなわちＣ＝Ｏ基を活性化させる場合、活性化工程は、適切な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、またはＩＰＡ等の低級アルキルアルコール）の存在下にて室温〜還流温度で行うことができ、その後、反応混合物に還元剤を加え、望ましくは適切な有機酸（例えば酢酸）の存在下にて６０℃〜還流温度で還元を行う；
（ｊ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの一方がＨであって、他方が−ＯＨであるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＶＩの対応する化合物を、温和な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）と適切な有機溶媒（例えば、メタノールやエタノール等の低級アルコール）の存在下で還元すること；
（ｋ）　Ｒ３ａとＲ３ｂが共に−ＯＲ３８ａまたは−ＳＲ３８ｂであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になって−Ｏ−Ｚ−Ｏ−、−Ｏ−Ｚ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｚ−Ｓ−であるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＶＩの対応する化合物と、適切なときには式ＨＯＲ３８ａ、ＨＳＲ３８ｂ、ＨＯ−Ｚ−ＯＨ、ＨＯ−Ｚ−ＳＨ、またはＨＳ−Ｚ−ＳＨ（式中、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、およびＺは、前記にて定義した通りである）の化合物とを適切な反応条件下にて、例えば適切なプロトン酸触媒またはルイス酸触媒（例えば、ｐＴＳＡ、塩化トリメチルシリル、または三フッ化ホウ素）と適切な有機溶媒（例えば、トルエンやジエチルエーテル）の存在下で還流することによって反応させること；
（ｌ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの一方が−ＮＨ２であって、他方がＨであるような式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩＩ
【００４２】
【化２４】
2004502772.tif 000009
【００４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４１〜Ｒ４６は、前記にて定義した通りである）の化合物を、適切な還元剤（例えばＬｉＡｌＨ４）の存在下にて例えば当業者によく知られている条件下で還元すること；
（ｍ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの一方または両方が−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、このときＲ３９とＲ３８ｃの一方または両方がＣ１−６アルキルであるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂが適切なときには−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃ（式中、Ｒ３９および／またはＲ３８ｃが適切なときにはＨである）である場合の式Ｉの対応する化合物を、式ＶＩＩＩ
Ｒａ−Ｌ１　　　　ＶＩＩＩ
（式中、ＲａはＣ１−６アルキルであり、Ｌ１は前記にて定義した通りである）の化合物を使用して、例えば当業者によく知られている条件下でアルキル化すること；
（ｎ）　Ｒ１が、Ｂが−Ｌ−Ｏ−である場合の式Ｉａの構造フラグメントであるような式Ｉの化合物に対しては、式ＩＸ
【００４４】
【化２５】
2004502772.tif 000010
【００４５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、およびＬは、前記にて定義した通りである）の化合物と式Ｘ
Ｒ６ＯＨ　　　　Ｘ
（式中、Ｒ６は前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、ミツノブ−タイプ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−ｔｙｐｅ）の条件下にて、第三ホスフィン（例えば、トリブチルホスフィンやトリフェニルホスフィン）、アゾジカルボキシレート誘導体〔例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートや１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン〕、および適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタンやトルエン）の存在下で例えば周囲温度（例えば２５℃）〜還流温度で反応させること；
（ｏ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＡがＣ１−６アルキレンであり、Ｂが−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−（式中、−Ｎ（Ｒ１３）−は、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している）であるような式Ｉの化合物に対しては、式ＸＩ
【００４６】
【化２６】
2004502772.tif 000011
【００４７】
（式中、ＡａはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、およびＲ４１〜Ｒ４６は、前記にて定義した通りである）の化合物と式ＸＩＩ
Ｒ６−Ｌ−Ｌ２　　　　ＸＩＩ
〔式中、Ｌ２は離脱基（例えば、ハロ、アルカンスルホネート、ペルフルオロアルカンスルホネート、またはアレーンスルホネート）であり、Ｒ６とＬは前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下にて４０℃で反応させること；
（ｐ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＲ４が−Ｄ−ＮＨ２であるような式Ｉの化合物に対しては、式ＸＩＩＩ
【００４８】
【化２７】
2004502772.tif 000012
【００４９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、およびＤは、前記にて定義した通りである）の対応する化合物を、例えば、適切な触媒（例えば炭素担持パラジウム）と適切な溶媒（例えば水−エタノール混合物）の存在下にて適切な圧力で水素化することによって還元すること；
（ｑ）　Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１ｂ）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｒ９）Ｈである式Ｉの対応する化合物と式ＸＩＶ
Ｒ１１ｂＮ＝Ｃ＝Ｏ　　　　ＸＩＶ
（式中、Ｒ１１ｂは前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、適切な溶媒（例えばベンゼン）の存在下にて周囲温度（例えば２５℃）で反応させること；
（ｒ）　Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＨ２である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−ＮＨ２である場合の式Ｉの対応する化合物とシュウ酸ジアミドとを、例えば、適切なカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、適切な活性化剤（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えばトリエチルアミン）、および反応不活性有機溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下にて−１０℃〜２５℃で反応させること；
（ｓ）　Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（式中、Ｒ８とＲ９は前記にて定義した通りであり、但しＲ８はＨではない）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｒ９である場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＶ
Ｒ８ａ−Ｌ３　　　　ＸＶ
〔式中、Ｒ８ａは、Ｈではない点を除いて前記にて定義したＲ８であり、Ｌ３は、ハロ（例えば、クロロやブロモ）、ｐ−ニトロフェノレート、Ｃ１−４アルコキシド、Ｃ１−４アルキルチオレート、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ（式中、Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃは前記にて定義した通りである）等の離脱基である〕の化合物とを、例えば、当業者によく知られている条件下で反応させること；
（ｔ）　Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１である）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＶＩ
Ｒ７ａＯＨ　　　　ＸＶＩ
（式中、Ｒ７ａは、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１であり、Ｈｅｔ１は前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、ミツノブ−タイプの条件下にて〔すなわち、例えばトリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシレート誘導体（例えば１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）、および適切な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下にて〕周囲温度（２５℃）〜還流温度で反応させること；
（ｕ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＲ４が−Ｄ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１である）であるような式Ｉの化合物に対しては、式ＸＶＩＩ
【００５０】
【化２８】
2004502772.tif 000013
【００５１】
（式中、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、およびＤは、前記にて定義した通りである）の対応する化合物と前記式ＸＶＩの化合物とを、例えば、ウィリアムソン−タイプの条件下にて〔すなわち、適切な塩基（例えば、ＫＯＨやＮａＨ）と適切な有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドやＤＭＦ）の存在下にて〕周囲温度（例えば２５℃）〜還流温度で反応させること；
（ｖ）　Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は前記にて定義した通りであり、但しＨではない）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＶＩＩＩ
Ｒ７ｂ−Ｌ４　　　　ＸＶＩＩＩ
〔式中、Ｒ７ｂは、Ｈではない点を除いて前記にて定義したＲ７であり、Ｌ４は、ＯＨ、ハロ、アルカン、スルホネート、アレーンスルホネート、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ（式中、Ｒ１０ａは前記にて定義した通りである）等の離脱基である〕の化合物とを、例えば、所望により反応不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦやＣＨ２Ｃｌ２）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンやＫ２ＣＯ３）、および／または適切なカップリング剤〔例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド； 所望により、４−ジメチルアミノピリジン等の適切な触媒と組み合わせてもよい〕の存在下にて室温〜還流温度で反応させること〔例えば、Ｒ７ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａであって、Ｌ４がＯＨであるとき、この反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等のカップリング剤、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の適切な触媒、およびＴＨＦ等の溶媒の存在下にて周囲温度（例えば２５℃）で行うことができる〕；
（ｗ）　Ｒ４がハロである式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物を、適切なハロゲン化剤を使用して置換すること〔例えば、Ｒ４がフルオロである化合物に対しては、三フッ化ジエチルアミノサルファー（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）と反応させる〕；
（ｘ）　式ＸＩＶ
【００５２】
【化２９】
2004502772.tif 000014
【００５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は、前記にて定義した通りである）の対応する化合物と式ＸＸ
Ｒ２−Ｌ５　　　　ＸＸ
（式中、Ｌ５は、ハロ、ＯＨ、アルカンスルホネート、アレーンスルホネート、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２２等の離脱基であり、このときＲ２、Ｒ１６、Ｒ２１、およびＲ２２は、前記にて定義した通りである）の化合物とを、所望により適切な溶媒（例えば、ＣＨＣｌ３、ＣＨ３ＣＮ、２−プロパノール、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物）および／または適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ピリジン、またはトリエチルアミン）の存在下にて例えば−１０℃〜還流温度で反応させること；
（ｙ）　Ｒ２がＣ１−１２アルキルであって、前記Ｃ１−１２アルキル基が、ビスピジン窒素に対してＣ−２の炭素にてＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ３０で置換されており、さもなければ前記にてＲ２に関して記載した１以上のさらなる置換基で置換されていてもよい、という式Ｉの化合物に対しては、前記式ＸＩＸの化合物と式ＸＸＡ
【００５４】
【化３０】
2004502772.tif 000015
【００５５】
（式中、ＸａはＯまたはＮ（Ｒ３０）であり、Ｒ２ａは、前記にてＲ２に関して記載の１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである）の化合物とを、例えば、式Ｉの化合物の製造に関して前記したように（プロセス工程（ｄ））反応させること；
（ｚ）　Ｒ２がテトラゾール−５−イルである式Ｉの化合物に対しては、Ｒ２が−ＣＮである式Ｉの対応する化合物とアジドイオンの適切な供給源（例えばアジ化ナトリウム）とを、例えば、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下および所望により適切なプロトン源（例えばＮＨ４Ｃｌ）の存在下にて高温（例えば１００℃）で反応させること；
（ａａ）　ビスピジン窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの対応する化合物の対応するビスピジン窒素を、適切な酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）の存在下にて、例えば、適切な有機溶媒（例えばＤＣＭ）の存在下で０℃で酸化すること；
（ａｂ）　Ｃ１−４アルキル第四アンモニウム塩誘導体であって、このとき前記Ｃ１−４アルキル基がビスピジン窒素に結合している、という場合の式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの対応する化合物のビスピジン窒素にて、式ＸＸＩ
Ｒｂ−Ｌ２　　　　ＸＸＩ
（式中、ＲｂはＣ１−４アルキルであり、Ｌ２は前記にて定義した通りである）の化合物と、例えば、適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下で室温で反応させ、次いで適切な対イオン供給物（例えばＮＨ４ＯＡｃ）の存在下で精製（例えばＨＰＬＣを使用して）すること；
（ａｃ）　Ｒ６基上のある置換基を、当業者によく知られている方法を使用して別の置換基に転化させること； または
（ａｄ）　Ｒ２基上のある置換基を、当業者によく知られている方法を使用して別の置換基に転化させること；
を含む。
【００５６】
式ＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩ
【００５７】
【化３１】
2004502772.tif 000016
【００５８】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は、前記にて定義した通りである）の対応する化合物と前記式ＸＸの化合物とを、例えば、式Ｉの化合物の合成に関して前述したように反応させる（プロセス工程（ｘ））ことによって製造することができる。
【００５９】
Ｒ３ａとＲ３ｂが共にＨである場合の式ＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩ
【００６０】
【化３２】
2004502772.tif 000017
【００６１】
（式中、Ｒ２とＲ４１〜Ｒ４６は、前記にて定義した通りであり、Ｃ＝Ｏ基は、トシルヒドラジン等の適切な試剤を使用して活性化させることができる）の対応する化合物を、例えば、式Ｉの化合物の合成に関して前述したように還元する（プロセス工程（ｉ））ことによって製造することができる。
【００６２】
Ｒ３ａとＲ３ｂの一方が−ＯＨであって、他方がＣ１−４アルキルである場合の式ＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物もしくは前記化合物の保護誘導体と式ＸＸＩＶ
Ｒａｌｋ−Ｍｇ−Ｈａｌ　　　　ＸＸＩＶ
（式中、ＲａｌｋはＣ１−４アルキルであり、Ｈａｌはクロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物とを、例えば、適切な溶媒（例えばジエチルエーテル）の存在下にて−２５℃〜周囲温度で反応させることによって製造することができる。
【００６３】
式ＩＩＩの化合物は標準的な方法によって製造することができる。例えば、（１）Ｂが−Ｌ−Ｏ−である場合の式ＩＩＩの化合物は、前記式Ｘの化合物を式ＸＸＶ
Ｌ６−Ｌ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ−Ｌ１　　　　ＸＸＶ
（式中、Ｌ６は適切な離脱基（たとえばハロ）であり、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、およびＬ１は前記にて定義した通りである）の化合物にカップリングすることによって製造することができ、あるいは（２）Ｂが−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−であり、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩ
Ｒ６−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）Ｈ　　　　ＸＸＶＩ
（式中、Ｒ６、Ｒ１３、およびＬは、前記に定義した通りである）の化合物を式ＸＸＶＩＩ
Ｌ６−Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｌ１　　　　ＸＸＶＩＩ
（式中、Ｌ６、Ａ、およびＬ１は、前記にて定義した通りである）の化合物にカップリングすることによって製造することができ、どちらの場合も、当業者によく知られている条件下で行われる。
【００６４】
ＡがＣ２−アルキレンであって、Ｒ４が−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１である）である場合の式ＩＩＩの化合物は、上記とは別に、前記式ＸＶＩの化合物と式ＸＸＶＩＩＩ
【００６５】
【化３３】
2004502772.tif 000018
【００６６】
〔式中、Ｒｙは、Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり（これら２つの基は、Ｃ１−４アルキルまたはハロから選択される１以上の基で置換されていてもよい）、Ｒ５、Ｒ６、およびＢは、前記にて定義した通りである〕の化合物とを、例えば、適切な塩基（例えばＫ２ＣＯ３）と適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下にて周囲温度（２５℃）〜還流温度で反応させ、次いで当業者によく知られている条件下でエステル官能基をＬ１基（Ｌ１は前記にて定義した通りである）に転化させることによって製造することができる。
【００６７】
ＡがＣ２−６アルキレンである場合の式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＸ
【００６８】
【化３４】
2004502772.tif 000019
【００６９】
（式中、Ａｂは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＢは、前記にて定義した通りである）の対応する化合物を、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、またはこれらの混合物）の存在下にて適切なボランもしくはボラン−ルイス塩基錯体（例えばボラン−ジメチルスルフィド）で還元し、次いで得られたボラン付加物を適切な酸化剤（例えば過ホウ酸ナトリウム）で酸化し、次いで生成したＯＨ基を、当業者に公知の条件下でＬ１基に転化させることによって製造することができる。
【００７０】
ＡがＣ２−６アルキレンであって、Ｂが−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−（式中、ＬはＣ１−４アルキレンである）である場合の式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸ
Ｒ６−Ｌ６　　　　ＸＸＸ
（式中、Ｒ６とＬ６は前記にて定義した通りである）の化合物と式ＸＸＸＩ
ＨＮ（Ｒ１３）−Ｌａ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａｃ−ＯＨ　　　　ＸＸＸＩ
（式中、ＬａはＣ１−４アルキレンであり、ＡｃはＣ２−６アルキレンであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１３は、前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、所望により適切な溶媒および／または適切な塩基の存在下にて室温〜還流温度でカップリングし、次いで当業者に公知の条件下でＯＨ基をＬ１基に転化させることによって製造することができる。
【００７１】
Ｂが−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−である場合の式ＩＩＩの化合物は、ＢがＬ−Ｓ−（式中、Ｌは前記にて定義した通りである）である式ＩＩＩの対応する化合物を、適切な量の適切な酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）と適切な有機溶媒の存在下にて酸化することによって製造することができる。
【００７２】
式Ｖの化合物は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。例えば、
（１）　Ｂが−ＣＨ２Ｏ−であって、ＸがＯである場合の式Ｖの化合物は、前記式Ｘの化合物と式ＸＸＸＩＩ
【００７３】
【化３５】
2004502772.tif 000020
【００７４】
（式中、Ｒ５とＬ２は前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３やＮａＯＨ）と適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリルやトルエン／水）の存在下にて高温（例えば、６０℃〜還流温度）で、さもなくば従来技術に従って反応させることによって製造することができ；
（２）　Ｒ５がＨであって、ＸがＯである場合の式Ｖの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩ
【００７５】
【化３６】
2004502772.tif 000021
【００７６】
（式中、Ｒ６とＢは前記にて定義した通りである）の化合物を、例えば、適切な還元剤（例えばＮａＢＨ４）と適切な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下にて−１５℃〜室温で還元し、次いでこの得られた中間体に対し、例えば、適切な塩基（例えばＫ２ＣＯ３）と適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下にて室温で分子内置換反応を施すことによって製造することができ；
（３）　Ｂが−Ｌ−、−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｌ−Ｏ−（これら４つの全ての基において、ＬはＣ１−４アルキレンであり、ＸがＯである）場合の式Ｖの化合物は、式ＸＸＸＩＶ
【００７７】
【化３７】
2004502772.tif 000022
【００７８】
（式中、Ｂａは、−Ｌ−、−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｌ−Ｏ−（これら４つの全ての基において、Ｌは単結合またはＣ１−３アルキレンである）であり、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１３は、前記にて定義した通りである）の化合物を、適切な酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）の存在下にて、例えば適切な有機溶媒（例えばＤＣＭ）の存在下で還流することにより酸化することによって製造することができ； あるいは
（４）　Ｂが−Ｌ−Ｏ−（式中、ＬはＣ１−４アルキレンである）であって、ＸがＮ（Ｒ８）（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃである）である場合の式Ｖの化合物は、式ＸＸＸＶ
【００７９】
【化３８】
2004502772.tif 000023
【００８０】
（式中、Ｒ８ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｌａ、およびＬ２は、前記にて定義した通りである）の化合物を、例えば、適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム）、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、水、またはこれらの混合物）、および必要に応じて相間移動触媒（例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム）の存在下にて０℃〜還流温度で環化することによって製造することができる。
【００８１】
式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩの対応する化合物とヒドロキシルアミンとを、例えば、適切な有機溶媒（例えばメタノール）の存在下にて高温（例えば還流温度）で反応させることによって製造することができる。
【００８２】
式ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の場合と類似の方法で製造することができる（例えば、プロセス工程（ａ）、（ｂ）、および（ｘ）を参照）。
式ＸＩＩＩの化合物は、上記方法とは別に、Ｒ４が−Ｄ−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＸＸＶＩ
ＲｙＳ（Ｏ）２Ｃｌ　　　　ＸＸＸＶＩ
（式中、Ｒｙは前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下にて−１０℃〜２５℃で反応させ、次いで適切なアジドイオン供給源（例えばアジ化ナトリウム）と、例えば、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）と適切な塩基（例えばＮａＨＣＯ３）の存在下にて周囲温度〜還流温度で反応させることによって製造することもできる。
【００８３】
式ＸＶＩＩの化合物は、上記方法とは別に、Ｒ４が−Ｄ−ＯＨである場合の式Ｉの化合物のＯＨ基を、当業者によく知られている条件下にてＬ２基で置き換えることによって製造することもできる。
【００８４】
式ＸＩＸの化合物は、前記式ＸＸＩＩの対応する化合物と前記式ＩＩＩの化合物とを反応させることによって製造することができる。
ＡがＣ２アルキレンであって、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式ＸＩＸの化合物は、前記式ＸＸＩＩの対応する化合物と前記式ＩＶの化合物とを、例えば、式Ｉの化合物の合成に関して前述（プロセス工程（ｂ））したように反応させることによって製造することができる。
【００８５】
ＡがＣＨ２であって、Ｒ４が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ８である場合の式ＸＩＸの化合物は、前記式ＸＸＩＩの対応する化合物と前記式Ｖの化合物とを、例えば、式Ｉの化合物の合成に関して前述（プロセス工程（ｄ））したように反応させることによって製造することができる。
【００８６】
Ｒ３ａとＲ３ｂが共にＨである場合の式ＸＩＸの化合物は、上記方法とは別に、式ＸＸＸＶＩＩ
【００８７】
【化３９】
2004502772.tif 000024
【００８８】
（式中、Ｒ１およびＲ４１〜Ｒ４６は前記にて定義した通りであり、Ｃ＝Ｏは、トシルヒドラジン等の適切な試剤を使用して活性化させることができる）の対応する化合物を、例えば、式Ｉの化合物の合成に関して前述（プロセス工程（ｉ））したように還元することによって製造することができる。
【００８９】
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４５、および／またはＲ４６の１つ以上がＣ１−３アルキルである場合の式ＩＩ式ＸＩＸの化合物は、上記方法とは別に、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４５、および／またはＲ４６が適切なときにはＨである式ＩＩまたはＸＩＸの化合物と適切なアルキル化剤（例えば硫酸ジメチル）とを、例えば、適切な強塩基（例えばｓ−ＢｕＬｉ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、および反応不活性溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下にて反応させることによって製造することもできる。
【００９０】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であって、Ｌ５がフェノキシである場合の式ＸＸの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩＩ
Ｈ−Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６　　　　ＸＸＸＶＩＩＩ
（式中、Ｒ２５とＲ２６は前記にて定義した通りである）の対応する化合物とジフェニルシアノカルボニミドエート（ｄｉｐｈｅｎｙｌｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｏａｔｅ）とを、例えば、適切な溶媒（例えばイソプロパノール）の存在下にて−１０℃〜室温で反応させることによって製造することができる。
【００９１】
式ＸＸＩＩの化合物は文献中にて公知であり、また公知の方法を使用して容易に得られる。例えば、Ｒ３ａとＲ３ｂが一緒になってＣ３−５アルキレン、−Ｏ−Ｚ−Ｏ−、−Ｏ−Ｚ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｚ−Ｓ−であり、Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨである場合の式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＸ
【００９２】
【化４０】
2004502772.tif 000025
【００９３】
（式中、ＲｃとＲｄが一緒になってＣ３−５アルキレン、−Ｏ−Ｚ−Ｏ−、−Ｏ−Ｚ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｚ−Ｓ−であり、Ｚは前記にて定義した通りである）の化合物を、適切な還元剤（例えばＬｉＡｌＨ４）の存在下にて当業者によく知られている条件下で還元することによって製造することができる。
【００９４】
ＢがＣ１−４アルキレンである場合の式ＸＸＩＸの化合物は、式ＸＬ
【００９５】
【化４１】
2004502772.tif 000026
【００９６】
（式中、ＢｂはＣ１−４アルキレンであり、Ｈａｌ、Ａｂ、Ｒ４、およびＲ５は、前記にて定義した通りである）の化合物と前記式ＸＸＸの化合物とを、例えば、適切な亜鉛（ＩＩ）塩（例えば無水ＺｎＢｒ２）、適切な触媒（例えばＰｄ（Ｐｈ３）４）、および反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルオン、またはジエチルエーテル）の存在下にて−２５℃〜室温でカップリングすることによって製造することができる。
【００９７】
式ＶＩ、ＸＸＩＩＩ、およびＸＸＸＶＩＩ（いずれの場合も、Ｒ４１とＲ４２が共にＨである）の化合物は、適切なときには（ｉ）式ＸＬＩ
【００９８】
【化４２】
2004502772.tif 000027
【００９９】
〔式中、ＲｚはＣ１−１０アルキルまたはＣ１−３アルキルアリール（例えば、ベンジル等のアルキルフェニル）であり、Ｒ４３〜Ｒ４６は前記にて定義した通りである〕の化合物または（ｉｉ）４−ピペリドン（もしくはその保護誘導体）と、適切なときには（１）式ＸＬＩＩ
Ｒ６−Ｂ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ−ＮＨ２　　　　ＸＬＩＩ
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、およびＢは前記にて定義した通りである）の化合物または（２）ＮＨ３（もしくはその保護（例えばベンジル）誘導体）とを、いずれも場合もホルムアルデヒド（すなわち、パラホルムアルデヒドやホルマリン溶液等の適切なホルムアルデヒド源）の存在下にて反応させることによって、そして式ＶＩと式ＸＸＩＩＩの化合物の場合は、得られた中間体におけるＣ（Ｏ）ＯＲｚ基を、本明細書に記載の方法を使用してＲ２基に転化させることによって〔例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ基を除去してからカップリングを行うことによって、例えば前記のプロセス工程（ｘ）に従って〕有利に製造することができる。
【０１００】
式ＶＩ、ＸＸＩＩＩ、およびＸＸＸＶＩＩの化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、エタノールやメタノール）の存在下にて、そして好ましくは有機酸（例えばＣ１−６カルボン酸、特に酢酸）の存在下にて、室温〜還流温度（反応物の濃度に依存する）で上記のように製造することができる。
【０１０１】
当業者には周知のことであるが、Ｒ３ａとＲ３ｂが共にＨである場合の式ＸＸＩＩの化合物はさらに、この方法によって〔すなわち、ホルムアルデヒドの存在下で４−ピペリドン（もしくはその保護誘導体）とＮＨ３（もしくはその保護誘導体）とを反応させることによって〕製造することもできる（但し、このようにして形成される中間体を引き続き、適切な反応条件下で還元する）。
【０１０２】
さらに当業者には周知のことであるが、この方法はさらに、前述の条件を含めて当業者によく知られている条件下で、
（ｉ）　Ｒ４５および／またはＲ４６がＨ以外である場合の式ＸＬＩの化合物と、例えばベンジルアミンもしくはその誘導体とを反応させ；
（ｉｉ）　−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ単位を除去し；
（ｉｉｉ）　得られる化合物の遊離ビスピジン窒素において、適切なときには前記式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物と反応させ；
（ｉｖ）　ベンジル保護基を除去し； そして
（ｖ）　得られる化合物の遊離ビスピジン窒素において、前記式ＸＸの化合物と反応させることによって；
Ｒ４５とＲ４６がＨであって、Ｒ４１および／またはＲ４２がＨ以外であるという場合の式Ｉの化合物を製造するのにも使用することができる。この反応のある時点において、橋頭カルボニル官能基を所望のＲ３ａ／Ｒ３ｂ基に転化させる。
【０１０３】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、当業者によく知られている方法に従って製造することができる。例えば、ＲｃとＲｄが一緒になってＣ３−５アルキレンである場合の式ＸＸＸＩＸの化合物は、式ＸＬＩＩＩ
【０１０４】
【化４３】
2004502772.tif 000028
【０１０５】
（式中、ＲｅとＲｆは一緒になってＣ３−５アルキレンである）の化合物と、リン酸と硫酸の混合物とを例えば１２０℃で反応させることによって製造することができる。
式ＸＬＩＩの化合物は文献にてよく知られており、また公知の方法を使用して容易に得ることができる。たとえば、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＡがＣＨ２である場合の式ＸＬＩＩの化合物は、Ｒ５がＨであって、ＸがＯである場合の式Ｖの対応する化合物と水酸化アンモニウムとを、当業者によく知られている条件下で反応させることによって製造することができる。
【０１０６】
式ＩＶ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ（これらの式中、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６以外であり、および／または、Ｌ５はフェノキシ以外である）、ＸＸＡ、ＸＸＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＬ、ＸＬＩ、ＸＬＩＩＩ、およびこれらの誘導体は、市販されているか、文献中に公知であるか、あるいは本明細書において前述の方法と類似の方法によって、もしくは適切な試剤と反応条件を使用して、容易に入手できる出発物質から標準的な方法に従って従来の合成手順により得ることができる。
【０１０７】
本明細書に記載の化合物中のアリール基（たとえばフェニル）および適切なときには複素環基上の置換基は、当業者によく知られている方法を使用して他のクレームされる置換基（ｃｌａｉｍｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）に転化させることができる。例えば、ヒドロキシはアルコキシに転化させることができ、フェニルをハロゲン化してハロフェニルにすることができ、ニトロを還元してアミノにすることができ、アミノをアセチル化してアセチルアミノにすることができる、等々。
【０１０８】
当業者には周知のことであるが、式Ｉの特定の化合物内の、種々の標準的な置換基もしくは官能基を相互変換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｓ）および変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）することにより、式Ｉの他の化合物が得られる。例えば、カルボニルを還元してヒドロキシもしくはアルキレンにすることができ、ヒドロキシをアシル化してアルキルカルボニルオキシにすることができ、ニトロを還元してアミノにすることができ、アミドを還元してアミノにすることができ、アミノをスルホン化もしくはアシル化してそれぞれスルホニルアミノまたはアシルアミノにすることができ、そして当業者に公知の条件下で（例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＡＲ Ｋａｔｒｉｓｋｙ， ＣＷ Ｒｅｅｓ ａｎｄ ＥＦＶ Ｓｃｒｉｖｅｎ， 第１版， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．， Ｖｏｌ．１−１１（１９９６）”に記載のように）特定の脂環式基を特定の複素環式基に変換することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、従来の方法を使用して反応混合物から単離することができる。
当業者には周知のことであるが、上記のプロセスにおいては、中間体化合物の官能基を、保護基によって保護する必要がある場合もあるし、保護する必要のない場合もある。
【０１１０】
保護するのが望ましい官能基としては、ヒドロキシ基、アミノ基、およびカルボン酸基がある。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、トリアルキルシリル基とジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル基、およびアルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル基やエチルカルボニル基）がある。アミノに対する適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルがある。アミジノとグアニジノに対する適切な保護基としては、ベンジルオキシカルボニルがある。カルボン酸基に対する適切な保護基としては、Ｃ１−６アルキルエステルまたはベンジルエステルがある。
【０１１１】
官能基の保護と脱保護は、前述のどの反応工程の前でも後でも行うことができる。
保護基は、当業者によく知られている方法に従って、また後述するように除去することができる。
【０１１２】
保護基の使用については、「“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｗ．Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）」および「“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， 第３版， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｚ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）」に詳細に説明されている。
【０１１３】
当業者には周知のことであるが、本発明の化合物を別の方法で、そして場合によってはより簡便な方法で得るために、本明細書に記載の個々のプロセス工程を異なった順序で行ってもよいし、および／または、個々の反応を全経路中の異なった段階で行ってもよい（すなわち、特定の反応に関連したプロセス工程に対する種々の中間体に置換基を加えてもよいし、および／または、前記中間体に対して化学的変換を施してもよい）。
【０１１４】
これはとりわけ、特定の基体中に存在する他の官能基の特性、重要な中間体の得られやすさ、および採用しようとする保護基についての方策（方策がある場合）等のファクターに依存する。当然のことながら、関係してくる化学のタイプ（ｔｈｅ ｔｙｐｅ ｏｆ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎｖｏｌｖｅｄ）が、前記合成工程において使用する試剤の選択、使用する保護基の必要性と種類、および合成を行う上での順序に影響を及ぼす。
【０１１５】
さらに、当業者には周知のことであるが、式Ｉの化合物の特定の保護誘導体（最終的な脱保護段階の前に作製することができる）は、薬理学的活性を有していなくてもよく、非経口投与もしくは経口投与を行うことができ、体内で代謝して、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができる。従って、このような誘導体は“プロドラッグ”として説明することができる。さらに、式Ｉのある特定の化合物は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０１１６】
式Ｉの化合物のプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
前記した中間体の幾つかは新規化合物である。従って、本発明のさらなる態様によれば、（ａ）前記式ＩＩの化合物、またはその保護誘導体； （ｂ）前記式ＶＩの化合物、またはその保護誘導体； （ｃ）前記式ＶＩＩの化合物、またはその保護誘導体； （ｄ）前記式ＩＸの化合物、またはその保護誘導体； （ｅ）前記式ＸＩの化合物、またはその保護誘導体； （ｆ）前記式ＸＩＩＩ化合物、またはその保護誘導体； （ｇ）前記式ＸＶＩＩの化合物、またはその保護誘導体； （ｈ）前記式ＸＩＸの化合物（但し、Ｒ３ａとＲ３ｂの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであり、このときＲ３９は、前記式Ｉａの構造フラグメントである）、またはその保護誘導体； （ｉ）前記式ＸＸＩＩの化合物（但し、Ｒ３ａとＲ３ｂの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであり、このときＲ３９は、前記式Ｉａの構造フラグメントである）、またはその保護誘導体； および（ｊ）前記式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその保護誘導体； が提供される。
【０１１７】
挙げることのできる式ＩＩの化合物としては、Ｒ３ａとＲ３ｂが独立的に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、または−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、Ｒ３９がＨまたはＣ１−６アルキルであるとき、Ｒ２が
（ｉ）　ＣＮ；
（ｉｉ）　Ｃ１−６アルキル（ＯＨ、Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、またはＨｅｔ９で置換されていてもよい）；
このときＲ３０とＲ３１は独立的に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり、Ｈｅｔ９は、１つの窒素原子（この窒素原子を介して、複素環基が分子の残部と結合している）を含有する未置換で飽和の３〜８員複素環である；
（ｉｉｉ）　アルキル基中にＯが介在していてもよく、またアルキル基がＮ（Ｒ３０）Ｒ３１もしくはＯＲ３２で終結していてもよいＣ１−６ｎ−アルキル； このときＲ３０とＲ３１の一方が、Ｈあるいは結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルであって、他方がＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３２は、Ｈあるいは結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルである；
（ｉｖ）　−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６； このときＲ１６は、Ｈあるいは結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルである；
（ｖ）　−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２； このときＲ２２は、結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルである；
（ｖｉ）　−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４； このときＲ２３は、結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２４はＨまたはＣ１−６アルキルである； および
（ｖｉｉ）　フェニルで終結しているＣ３−４ｎ−アルキル； このとき前記フェニル基の、結合個所に対してメタ位もしくはパラ位がＣＯ２ＨまたはＮＨ２で置換されており、前記アルキル基の、フェニル基の結合個所に対してβ位にＯが介在している；
ではない場合の化合物がある。
【０１１８】
挙げることのできる、式ＩＩ、ＩＸ、およびＸＩの化合物としては、
Ｒ３ａとＲ３ｂが独立的に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、またはＮ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであり；
Ｒ３９がＨまたはＣ１−６アルキルであり； そして
Ｒ４とＲ５が共にＨであるときに；
Ｒ２が、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４、またはＲ２に関して前述したような置換されていてもよいＣ１−６アルキルではない；
という場合の化合物がある。
【０１１９】
挙げることのできる、式ＩＩ、ＩＸ、およびＸＩのさらなる化合物としては、
Ｒ２が、Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−［Ｃ（Ｏ）］２Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｒ２０ｂ、−［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＯＲ２７、またはＣ１−１２アルキルであって、このとき前記アルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９ａ）Ｒ２９ｂ、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ３３、ハロ、−ＣＮ、およびニトロから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ１６が、Ｈｅｔ１０またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、アリール、およびＨｅｔ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２２が、Ｈｅｔ１４またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｈｅｔ１５、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３６ｂであり；
Ｒ３０が、Ｈｅｔ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｃ）Ｒ３７ｄであり； そして
Ｒ３２が、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｃ）Ｒ３７ｄである；
という場合の化合物がある。
【０１２０】
医療・医薬用途
本発明の化合物は、薬理学的活性を有しているので有用である。従って本発明の化合物は医薬として示すことができる。
【０１２１】
従って、本発明のさらなる態様によれば、医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は、特に、心筋に対して電気生理学的活性（例えば、後述の試験に記載のように）を示す。
【０１２２】
従って本発明の化合物は、不整脈の予防と処置に対して、特に心房性不整脈と心室性不整脈の予防と処置に対して有用であると思われる。
従って本発明の化合物は、虚血性心臓疾患、突発的な心臓麻痺、心筋梗塞、心不全、心臓手術、および血栓塞栓性事象を含めた、不整脈が重要な役割を果たしていると考えられる心臓病の処置または予防に関して、あるいはこうした心臓病に関係した徴候に関して適応である。
【０１２３】
不整脈の処置において、本発明の化合物は、心臓再分極を選択的に遅延することが、従ってＱＴ間隔を長くすることがわかっており、そして特に、クラスＩＩＩ活性を示すことがわかっている。本発明の化合物は、特に、不整脈の処置に対してクラスＩＩＩ活性を示すことがわかっているけれども、こうした活性モードは必ずしもこのクラスに限定されない。
【０１２４】
本発明のさらなる態様によれば、不整脈に罹患しているか、あるいは不整脈に罹患しやすい人に、治療学的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、不整脈の処置法が提供される。
【０１２５】
医薬の製造
本発明の化合物は通常、経口投与、皮下投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、鼻腔内投与、または吸入によって、あるいは他の非経口ルートから、活性成分を、遊離塩基、医薬用として許容しうるイオン交換体、または無毒性の有機酸付加塩もしくは無機酸付加塩として含んだ医薬製剤の形で、医薬用として許容しうる剤形にて施される。処置しようとする障害、処置される患者、および投与ルートに応じて、本発明の組成物は、種々の用量で投与することができる。
【０１２６】
本発明の化合物はさらに、不整脈および／または他の心臓血管障害の処置に対して有用な他の薬物と組み合わせることもできる。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物を、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーとの混合物の状態で含んだ医薬製剤が提供される。ヒトの治療処置における本発明の化合物の適切な日用量は、経口投与において体重１ｋｇ当たり約０．００５〜１０．０ｍｇであり、非経口投与において体重１ｋｇ当たり約０．００５〜５．０ｍｇである。
【０１２７】
本発明の化合物は、心不整脈に対して有効であるという利点を有する。
本発明の化合物はさらに、従来技術における公知の化合物に比べて、より効能が高い、より毒性が低い、より広い範囲の活性を有する〔クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、および／またはクラスＩＶの活性のあらわる組み合わせ（特に、クラスＩＩＩの活性に加えてクラスＩおよび／またはクラスＩＶの活性）を示すことを含む〕、より効き目が強い、より長時間にわたって作用する、副作用がより少ない（多形性心室頻拍等の催不整脈作用が起こりにくいことを含む）、より吸収されやすい、あるいは従来技術における公知の化合物を凌ぐ他の有用な薬理学的特性を示す、という利点を有する。
【０１２８】
生物学的試験
試験Ａ
麻酔をかけたモルモットにおける主要な電気生理学的作用
６６０〜１１００ｇの体重のモルモットを使用した。モルモットに対し、実験の前に少なくとも１週間場所を与え、その期間中は餌と水道水を自由に摂取できるようにした。ペントバルビタール（４０〜５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射することによって麻酔を施し、１本の頚動脈（血圧の記録と血液のサンプリングのため）と１本の頚静脈（薬物注入のため）中にカテーテルを導入した。ＥＣＧを記録するために、手足にニードル電極を設置した〔第ＩＩ誘導（ｌｅａｄ ＩＩ）〕。直腸中にサーミスタを配置し、３７．５〜３８．５℃の直腸温度に設定されたヒーティング・パッド上にモルモットを置いた。
【０１２９】
気管を切開し、血液ガスを当該動物種の正常範囲内に保持するよう設定された小型の動物用ベンチレーターを使用することによって、部屋の空気でモルモットに人工呼吸させた。自律神経への影響を少なくするために、頚部にて迷走神経を切断し、実験開始の１５分前に０．５ｍｇ／ｋｇのプロプラノロールを静脈内投与した。
【０１３０】
左側開胸術によって左心室の心外膜を露出し、単相性活動電位（ＭＡＰ）を記録するための特注設計のサクション電極を左心室の自由壁（ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｒｅｅ ｗａｌｌ）に設置した。許容しうる信号が記録できる限り電極を所定の位置に保持し、そうでない場合は、取り外して新しい位置に設置した。ペーシングのための複極式電極を左心房にクリップした。特注の定電流スティミュレーターを使用して、ペーシング（２ミリセカンド、心臓拡張限界の２倍）を行った。本実験全体に対し５分経過ごとに、１分間にわたって正常な洞調律よりすぐ上の脈拍回数にて心臓を整調した。
【０１３１】
ミンゴグラフ・インクジェット記録計（Ｍｉｎｇｏｇｒａｐｈ ｉｎｋ−ｊｅｔ ｒｅｃｏｒｄｅｒ）（シーメンス−エレマ、スウェーデン）により、血圧、ＭＡＰ信号、および第ＩＩ誘導ＥＣＧを記録した。各ペーシング・シーケンスの最後の１０秒間、およびそれに続く洞律動の最後の１０秒にて、ＰＣにより全ての信号を集めた（サンプリング周波数１０００Ｈｚ）。データ収集用に開発された特注プログラムを使用して信号を処理し、実験動物における生理学的信号の解析を行った〔“Ａｘｅｎｂｏｒｇ ａｎｄ Ｈｉｒｓｃｈ， Ｃｏｍｐｕｔ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ． ４１， ５５（１９９３）”を参照〕。
【０１３２】
試験手順は、ペーシング時と洞律動時において、５分の間隔をあけて２つの基礎的な対照標準記録（ｔｗｏ ｂａｓａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ）をとることからなった。第２の対照標準記録の後、試験物質の第１の投与を、０．２ｍｌの量にて頚静脈カテーテル中に３０秒間注入して行った。３分後、ペーシングを開始し、新たな記録を行った。前回投与の５分後、試験物質の次の用量を投与した。各実験において、６〜１０回の継続的な投与を行った。
【０１３３】
データの解析
本分析において測定した多くの変数のうち、３つの変数を、活性化合物を比較し選択する上で最も重要なものであるとして選定した。選定した３つの変数は、ペーシング時における７５％再分極でのＭＡＰ持続時間、ペーシング時における房室（ＡＶ）伝導時間（心房のペースパルスと心室ＭＡＰの開始との間の間隔として定義される）、および心拍（洞律動時におけるＲＲ間隔として定義される）であった。麻酔をかけた動物の血行力学的状態を判断するために、最高血圧と最低血圧を測定した。さらに、ＥＣＧを不整脈および／または形態的変化に関してチェックした。
【０１３４】
２つの対照標準記録の平均をゼロに設定し、試験物質を連続的に投与した後に記録された影響を、この値からのパーセント変化として表示した。これらのパーセント値を、各記録の前に投与された累積用量に対してプロットすることによって、用量−応答曲線を作り上げることができた。このようにして、各実験により３つの用量−応答曲線〔１つはＭＡＰ持続時間に対する曲線、１つはＡＶ伝導時間に対する曲線、１つは洞周波数（ＲＲ間隔）に対する曲線〕が得られた。試験物質を使用して行った全実験の平均曲線を算出し、その平均曲線から効力値（ｐｏｔｅｎｃｙ ｖａｌｕｅｓ）を得た。これらの実験における用量−応答曲線はいずれも、得られたデータポイントを線でつないで作成した。ＭＡＰ持続時間をベースラインから１０％だけ長くする累積用量を、当該薬剤（Ｄ１０）のクラスＩＩＩ電気生理学的効力を評価するための指標として使用した。
【０１３５】
試験Ｂ
遅延整流Ｋ電流（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ Ｋ ｃｕｒｒｅｎｔ）のブロッカーを検出するためのモデルとしての、グルココルチコイドで処理したマウス線維芽細胞
グルココルチコイドで処理したマウス線維芽細胞の膜電位変化に基づき、マイクロタイター・プレートをベースとする選別法を使用してＫチャンネル遮断のためのＩＣ５０を決定した。グルココルチコイドで処理したマウス線維芽細胞の膜電位を、ビスオキソノール染料（ｂｉｓｏｘｏｎｏｌ ｄｙｅ）ＤｉＢａｃ４（３）の蛍光を使用して測定した。この蛍光は、蛍光レーザー・イメージプレートリーダー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｌａｓｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）を使用して確実に検出することができる。グルココルチコイド・デキサメタゾン（５μＭ）への２４時間曝露によって、遅延整流カリウムチャンネルの発現がマウスの線維芽細胞中に引き起こされた。これらカリウムチャンネルの遮断により線維芽細胞を脱分極させ、この結果、ＤｉＢａｃ４（３）の蛍光が増大した。
【０１３６】
マウスのｌｔｋ線維芽細胞（Ｌ−細胞）をアメリカンタイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ， バージニア州マナッサ）から購入し、ウシ胎仔血清（５％ｖｏｌ／ｖｏｌ）、ペニシリン（５００ユニット／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５００μｇ／ｍｌ）、およびＬ−アラニン−Ｌ−グルタミン（０．８６２ｍｇ／ｍｌ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地中で培養した。これらの細胞を、トリプシン〔カルシウム非含有のリン酸塩緩衝生理食塩水１ｍｌ中０．５ｍｇ、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ〕を使用して３〜４日ごとに継代した。実験の３日前に、細胞懸濁液を、底部が透明で黒色プラスチックの９６ウェルプレート〔コスター（Ｃｏｓｔｅｒ）〕中に２５０００細胞／ウェルにてピペットで移した。
【０１３７】
蛍光プローブＤｉＢａｃ４（３）（ＤｉＢａｃモレキュラー・プローブス）を使用して膜電位を測定した。ＤｉＢａｃ４（３）は、４８８ｎＭにて吸収が最大であり、５１３ｍＭにて発光が最大である。ＤｉＢａｃ４（３）はビスオキソノールであり、従ってｐＨ７にて負に帯電する。負電荷であることから、膜を横切ってのＤｉＢａｃ４（３）の分布は膜間電圧に依存する。細胞が脱分極すれば（すなわち、細胞内部のほうが細胞の外部に比べて負電荷が少なくなれば）、静電気力によって細胞内部のＤｉＢａｃ４（３）の濃度が増大する。一旦、細胞の内部でＤｉＢａｃ４（３）分子が脂質や蛋白質と結合すると、蛍光発光の増大を引き起こす。従って脱分極が起こったことは、ＤｉＢａｃ４（３）蛍光の増大によって示される。ＤｉＢａｃ４（３）蛍光の変化は、ＦＬＩＰＲによって検出した。
【０１３８】
各実験の前に、細胞をリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で４回洗浄して、培地を全て除去した。次いで細胞を、５μＭのＤｉＢａｃ４（３）（１８０μｌのＰＢＳ中）で３５℃にて処理した。安定な蛍光に達した時点で（通常は１０分後）、ＦＬＩＰＲの内部９６ウェル・ピペッティング・システムを使用して２０μｌの試験物質を加えた。蛍光の測定は、２０秒ごとにさらに１０分にわたって行った。遅延整流カリウムチャンネルのコンダクタンスとＤｉＢａｃ４（３）蛍光の温度感受性が高いことから、実験は全て３５℃で行った。試験物質は、５μＭのＤｉＢａｃ４（３）を含有するＰＢＳ中で別の９６ウェルプレートにて調製した。調製した物質の濃度は、実験時の所望濃度の１０倍であり、実験時に物質を加える際にさらに１：１０に希釈した。ドフェチリド（１０μＭ）をポジティブコントロールとして（すなわち、蛍光の最大増加を決定するために）使用した。
【０１３９】
曲線の当てはめ（ＩＣ５０値を求めるのに適用される）を、グラフパッド・プリズム・プログラム（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｐｒｏｇｒａｍ）（カリフォルニア州サンディエゴのグラフパッド・ソフトウェア社）を使用して行った。
【０１４０】
試験Ｃ
インビトロのスクリーニングを設定して、本発明の化合物の代謝安定性を決定した。
【０１４１】
ＮＡＤＰＨを補助因子として含んだ、犬、ヒト、ウサギ、およびネズミからの肝臓Ｓ−９フラクションを使用した。アッセイの条件は次の通りであった： Ｓ−９（３ｍｇ／ｍｌ）、ＮＡＤＰＨ（０．８３ｍＭ）、ｐＨ７．４でのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）、および１０μＭの試験化合物。
【０１４２】
試験化合物を加えることによって反応を開始させ、０分、１分、５分、１５分、および３０分後に、サンプルのｐＨを１０以上に上げることによって（ＮａＯＨ； １ｍＭ）反応を終結させた。溶媒抽出後、ＬＣ（蛍光／ＵＶ検出）により、内部標準に対する試験化合物の濃度を測定した。
【０１４３】
３０分後（従ってｔ１／２）に残存する試験化合物のパーセントを算出し、代謝安定性に対する目安として使用した。
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
【０１４４】
実施例
一般的な実験手順
下記機器のうちの１つにより質量スペクトルを記録した： エレクトロスプレー・インターフェースを備えたフィンニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＭＡＴ ＴＳＱ ７００三連四重極質量分析計（ＦＡＢ−ＭＳ）； パーキン−エルマーＳｃｉＸ ＡＰＩ １５０ｅｘ 質量分析計； ＶＧ クァトロ（Ｑｕａｔｔｒｏ） ＩＩ三連四重極質量分析計； ＶＧプラットフォームＩＩ単一四重極質量分析計； またはマイクロマス・プラットフォームＬＣＺ単一四重極質量分析計〔あとの３つの機器には、空気圧補助によるエレクトロスプレー・インターフェースが装備されている（ＬＣ−ＭＳ）〕。１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲの測定は、ブルカー（ＢＲＵＫＥＲ）ＡＣＰ３００スペクトロメーターとバリアン３００、４００、および５００スペクトロメーター（それぞれ３００、４００、５００ＭＨｚの１Ｈ周波数にて、およびそれぞれ７５．５、１００．６、１２５．７ＭＨｚの１３Ｃ周波数にて作動する）により行った。これとは別に、１３Ｃ−ＮＭＲの測定は、ブルカーＡＣＥ２００スペクトロメーターにより５０．３ＭＨｚの周波数にて行った。
【０１４５】
スペクトルの解釈のしやすさに応じて、スペクトル中に回転異性体が示されている場合もあるし、そうでない場合もある。特に明記しない限り、化学シフトは、溶媒を内部標準としてｐｐｍで示してある。
【０１４６】
実施例１
２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ｉ）　２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１０．０ｇ， ０．０４９モル）、ＮａＯＨ（１．８４ｇ， ０．０４６モル）、水（５０ｍｌ）、およびＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。本混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．１ｇ， ０．０４６モル）を徐々に加え、次いで室温で一晩撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解した。この有機溶液を水で洗浄し、ＤＣＭで溶離するシリカによるクロマトグラフィーによって精製して５．６ｇ（５０％）のタイトル化合物を得た。
【０１４７】
（ｉｉ）　４−［３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｇ， 国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９８／０２２７６の実施例２を参照）をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を加え、本混合物を室温で４時間撹拌した。減圧にて溶媒を除去し、残留物をＭｅＣＮ（１．３リットル）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ）を加えた。得られた懸濁液を１２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、タイトル化合物を９０％の収率で得た。
【０１４８】
【化４４】
2004502772.tif 000029
【０１４９】
（ｉｉｉ）　２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（上記工程（ｉｉ）を参照； ７．７ｇ， ２５．６ミリモル）と２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｉ）を参照； ５．７ｇ， ２．５６ミリモル）とＫ２ＣＯ３（３．５ｇ， ２．５６ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中に混合し、６０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発除去した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ： ＮＨ３（ｇ）で飽和したＭｅＯＨ１０−２０％）を使用して残留物を精製して、８ｇ（７１％）のタイトル化合物を得た。
【０１５０】
【化４５】
2004502772.tif 000030
【０１５１】
実施例２
４−［３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
４−［３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（上記実施例１の（ｉｉ）を参照； ０．６ｇ， ２．０ミリモル）、１−クロロピナコロン（０．２７ｇ， ２．０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ， ２０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ中に混合し、６０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発除去して０．７ｇ（９０％）のタイトル化合物を得た。
【０１５２】
【化４６】
2004502772.tif 000031
【０１５３】
実施例３
４−［３−［７−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
（ｉ）　３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン
このサブタイトル化合物は、“Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４１（９）， １９７６， ｐｐ．１５９３−１５９７”に記載の手順に従って製造した。
【０１５４】
（ｉｉ）　３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
このサブタイトル化合物は、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルビスピドンに代わりに３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（上記工程（ｉ）を参照）を使用して、“Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４１（９）， １９７６， ｐｐ．１５９３−１５９７”に記載の手順に従って製造した。
【０１５５】
（ｉｉｉ）　３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記工程（ｉｉ）を参照； ９７ｇ， ６．４ミリモル）を水性エタノール（９５％）中に溶解して得た溶液を、ｔｌｃにより反応が完全に進行したことが示されるまで、５％Ｐｄ／Ｃ上で１気圧にて水素化した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過することによって触媒を除去し、減圧にて濾液を濃縮して、サブタイトル化合物を定量的な収率で得た。
【０１５６】
【化４７】
2004502772.tif 000032
【０１５７】
（ｉｖ）　３−ベンジル−７−シアノ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記工程（ｉｉｉ）を参照； ２０ｇ， ９２ミリモル）をエーテル（１２０ｍｌ）中に溶解した。臭化シアン（９．８ｇ， ９２ミリモル）をエーテル（８０ｍｌ）中に溶解し、これを０℃で滴下した。本混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した後、白色沈殿物が生成した。エーテルを蒸発除去した。水とＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を加えた。本混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して２０．３ｇ（９１％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１５８】
（ｖ）　３−ベンジル−７−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン，アンモニウム塩
３−ベンジル−７−シアノ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記工程（ｉｖ）を参照； １０．２ｇ， ４２ミリモル）、ＮａＮ３（２．９２ｇ， ４５ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ（２．４１ｇ， ４５ミリモル）、およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を１００℃で２２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発除去し、そしてトルエンを加えて蒸発除去したところ、１２ｇのオレンジ色粉末が得られた。この生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５．８ｇ（４６％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１５９】
（ｖｉ）　３−ベンジル−７−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
３−ベンジル−７−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン，アンモニウム塩（上記工程（ｖ）を参照； ４ｇ， １３ミリモル）、ヨウ化エチル（２．２０ｍｌ， ２６ミリモル）、およびＮａＯＨ（０．６２ｇ， １５．６ミリモル）の混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン：酢酸エチル（１：１）， ＭｅＯＨ（ＮＨ３） ０−３２％〕によって精製して１．５ｇ（３７％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１６０】
（ｖｉｉ）　３−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
３−ベンジル−７−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記工程（ｖｉ）を参照； ０．５ｇ， １．６ミリモル）をエタノール（９５％品５ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ上にて１気圧で一晩水素化した。セライトのパッドを通して触媒を濾別し、残留物から溶媒を蒸発除去して０．２ｇ（５６％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１６１】
（ｖｉｉｉ）　４−［３−［７−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（国際特許出願ＷＯ９９／３１１００； ０．１８ｇ， １ミリモル）と３−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記工程（ｖｉｉ）を参照； ０．２ｇ， ０．９ミリモル）をイソプロパノール：Ｈ２Ｏ（１０：１， １．１ｍｌ）中に混合し、本混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物をクロマトグラフィー〔ヘキサン：酢酸エチル（１：１）， ＭｅＯＨ（ＮＨ３） ０−３２％〕によって精製して０．２８ｇ（７７％）のタイトル化合物を得た。
【０１６２】
【化４８】
2004502772.tif 000033
【０１６３】
実施例４
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−プロポキシ］ベンゾニトリル
４−［３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（上記実施例１の工程（ｉｉ）を参照； １ｇ， ３．３ミリモル）、２−ブロモチアゾール（０．５４ｇ， ３．３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０．９１ｇ， ６．５ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に混合した。本混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発除去し、次いでトルエンを加えて蒸発除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（１：１））によって精製した。収量０．５７ｇ（４５％）。
【０１６４】
【化４９】
2004502772.tif 000034
【０１６５】
実施例５
Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド
（ｉ）　フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）カルバミミドエート（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏａｔｅ）
３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（１．０８ｍｌ， ６．３ミリモル）をイソプロパノール（１０ｍｌ）中に溶解した。本混合物を０℃に冷却してからジフェニル・シアノカーボンイミドエート（ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｏａｔｅ）（１．５ｇ， ６．３ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を放置して室温にしてから、室温にて一晩撹拌した。生成した沈殿物を濾別し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ； 勾配１００：０〜９９：１）によって精製した。収量１．３７ｇ（６３．５％）。
【０１６６】
（ｉｉ）　Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド
４−［３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（上記実施例１の工程（ｉｉ）を参照； １ｇ， ３．３ミリモル）とＮ’−シアノ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）カルバミド酸フェニル（上記工程（ｉ）を参照； １．１３ｇ， ３．３ミリモル）をイソプロパノール（１５ｍｌ）中に混合し、３時間撹拌還流した。本混合物を室温に冷却し、生成物を濾別した。生成物をクロマトグラフィー〔ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（勾配０〜１％）〕によって精製して、１．６７ｇ（９２％）のタイトル化合物を得た。
【０１６７】
【化５０】
2004502772.tif 000035
【０１６８】
実施例６
４−［３−アミノ−４−［７−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブトキシ］ベンゾニトリル
（ｉ）　４−（３−ブテニルオキシ）ベンゾニトリル
４−シアノフェノール（３０ｇ， ２５０ミリモル）とＫ２ＣＯ３（７２．５ｇ， ５２５ミリモル）とを混合して６０分撹拌した。４−ブロモ−１−ブテン（５０ｇ， ３７０ミリモル）を滴下し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別し、溶媒を蒸発除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発除去して、３７ｇ（５８％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１６９】
（ｉｉ）　４−［２−（２−オキシラニル）エトキシ］ベンゾニトリル
４−（３−ブテニルオキシ）ベンゾニトリル（上記工程（ｉ）を参照； ３７ｇ， ０．２１モル）をｍＣＰＢＡ（６１．６ｇ， ０．２５モル）およびＤＣＭ（７００ｍｌ）と混合し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、２ｍｌのＤＭＳＯを加えて過剰のｍＣＰＢＡを分解した。本混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離し、乾燥し、溶媒を蒸発除去して３８．７ｇ（９７％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１７０】
（ｉｉｉ）　４−（４−アミノ−３−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル
４−［２−（２−オキシラニル）エトキシ］ベンゾニトリル（上記工程（ｉｉ）を参照； ３８．５ｇ， ２０４ミリモル）を濃アンモニア水（１２００ｍｌ）およびイソプロパノール（４５０ｍｌ）と混合した。本混合物を室温で２４時間撹拌した。固体（副生物）を濾別し、溶媒を蒸発除去して３９．１ｇ（９３％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１７１】
（ｉｖ）　４−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル　４−（４−アミノ−３−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル（上記工程（ｉｉｉ）を参照； ３４．３ｇ， １６６ミリモル）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８：２； ６００ｍｌ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６．３ｇ， １６６ミリモル）を０℃で加えた。本混合物を室温で一晩撹拌してから溶媒を蒸発除去して、５０ｇ（１００％）のサブタイトル化合物を得た（本化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した）。
【０１７２】
（ｖ）　メタンスルホン酸１−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル
４−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｉｖ）を参照； ３８．１ｇ， １２０ミリモル）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０モル％）をピリジン（２００ｍｌ）中に溶解した。本混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１０．７ｍｌ， ０．１３６モル）を０℃で滴下した。本混合物を静置して室温にしてから、ピリジンを蒸発除去した。ＤＣＭを加え、溶液を２ＭのＨＣｌと水で洗浄してから乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ＤＣＭ（５％酢酸エチル）で溶離するシリカによるクロマトグラフィーによって化合物を精製して、２７ｇのサブタイトル化合物を得た。
【０１７３】
（ｖｉ）　２−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタンスルホン酸１−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル（上記工程（ｖ）を参照； ２５．３ｇ， ０．０６６モル）を硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．７ｇ， ７．８ミリモル）およびＤＣＭ（１７０ｍｌ）と混合した。本混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（５０％水溶液）を徐々に加えた。本混合物を静置して室温にしてから水とＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発除去してサブタイトル化合物を得た。収量１９ｇ（９９％）。本生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１７４】
（ｖｉｉ）　３−ベンジル−７−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン　３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記実施例３の工程（ｉｉｉ）を参照； １３ｇ， ６０ミリモル）とＫ２ＣＯ３（６０ミリモル）とＭｅＣＮ（１００ｍｌ）との混合物に塩化ブタンスルホニルを０℃にて滴下した。本混合物を静置して室温にしてから、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をシリカのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶離して１５ｇ（７５％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１７５】
（ｖｉｉｉ）　３−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
３−ベンジル−７−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記工程（ｖｉｉ）を参照； １２．７ｇ， ３８ミリモル）をエタノール（９５％品１５０ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ上で１気圧にて一晩水素化した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことがわかった。触媒を濾別し、新たな触媒（５％Ｐｄ／Ｃ）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）と共に加えた。本混合物を１気圧で一晩水素化した。触媒を濾別し、２ＮのＮａＯＨを加え、本混合物をトルエンで抽出した。溶媒を蒸発除去して８ｇ（８５％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１７６】
（ｉｘ）　１−［［７−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−メチル］−３−（４−シアノフェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｖｉ）を参照； １ｇ， ３．５ミリモル）と３−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記工程（ｖｉｉｉ）を参照； ０．８５ｇ， ３．５ミリモル）とをイソプロパノール（２５ｍｌ）中で混合した。本混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物をシリカにより精製（ＤＣＭ， ２％ＭｅＯＨ）して１．５ｇ（８１％）のサブタイトル化合物を得た。
【０１７７】
【化５１】
2004502772.tif 000036
【０１７８】
（ｘ）　４−［３−アミノ−４−［７−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブトキシ］ベンゾニトリル
１−［［７−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−メチル］−３−（４−シアノフェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｉｘ）を参照； ０．９ｇ， １．７ミリモル）を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解した。ＨＣｌ（ｇ）で飽和した酢酸エチル（５０ｍｌ）を０℃で加えた。本混合物を２時間静置して室温にした。溶媒を蒸発除去し、残留物を水中に溶解し、この溶液を凍結乾燥した。これにより、タイトル化合物の二塩酸塩が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５（ｍ／ｚ）
【０１７９】
実施例７
下記の化合物は、本明細書に記載の方法に従って、もしくは本明細書に記載の方法と類似の方法に従って製造したか、あるいは下記の手順に従って製造した： 塩基（２．５当量のＫ２ＣＯ３）の存在下にて、適切な３−未置換もしくは７−未置換ビスピジン（ＣＨＣｌ３中に溶解）と２当量の適切な求電子剤（ＣＨ３ＣＮ中に溶解）とを反応させた。反応混合物を５０〜１００℃に加温した。反応が完了したら（質量スペクトル分析により決定）、無機塩を濾別し、反応混合物をイオン交換固相抽出プラグ（ＣＢＡ）に加えた。プラグをＣＨＣｌ３で洗浄し、最後に生成物をＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（８：１：１）で溶離した。生成物をＨＰＬＣとＭＳによって分析した。純度が９０％未満である化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１８０】
化合物の質量スペクトル（記録されている場合）が括弧中に記載してある：
４−（３−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（３−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−（１，２−エチレンジオキシ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
４−［３−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９，９−ビス（プロピルスルファニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル；
３，７−ビス（４−ニトロフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
４−（３−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
４−［２−［７−（４−シアノフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル］−ベンゾニトリル；
Ｎ−［４−［（７−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）メチル］フェニル］メタンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−［２−（７−［２−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］ベンズアミド；
４−（２−［７−［２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル；
４−［３−［（３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル；
２−［（７−［［６−シアノ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］−メチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）メチル］−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
４−［２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル；
２−［（７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）メチル］−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
４−［３−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（４−オキソヘプチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］ベンゾニトリル；
４−［（（２Ｒ）−３−［７−［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
４−［（（２Ｓ）−３−［７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
４−［３−（７−ブチニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル；
４−［３−［７−（エチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］ベンゾニトリル；
４−［（（２Ｓ）−３−［７−［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（７−プロピオニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−プロピル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−プロピオニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−プロピル］オキシ］ベンゾニトリル；
２−［７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−Ｎ−エチル−２−オキソアセトアミド；
２−［７−［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−Ｎ−エチル−２−オキソアセトアミド；
（１Ｓ）−２−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（［７−［（エチルアミノ）カルボチオイル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］メチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボチオアミド；
（１Ｓ）−１−（［７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］カルボニル）−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（４−シアノフェノキシ）−１−［［７−（エチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］メチル］エチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート；
４−［（（２Ｓ）−３−［７−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（７−［［（２Ｓ）−５−オキソピロリジニル］カルボニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル；
Ｎ−（５−シアノ−２−［３−［７−（エチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル）−Ｎ’−エチルウレア；
Ｎ−（２−［２−アミノ−３−［７−（エチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］−５−シアノフェニル）−Ｎ’−エチルウレア；
４−［３−［７−（３，３−ジメチルブタノイル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−オキソエチル）アセトアミド；
（１Ｓ）−２−［７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［（（２Ｓ）−３−［７−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（ｍ／ｚ＝４６３）；
２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝３４４）；
４−［３−［７−（２−アミノエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３４５）；
Ｎ−（２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル）−４−ニトロベンズアミド（ｍ／ｚ＝４９４）；
４−アミノ−Ｎ−（２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル）ベンズアミド（ｍ／ｚ＝４６４）；
Ｎ−（２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（ｍ／ｚ＝５４２）；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル）ベンズアミド（ｍ／ｚ＝５０６）；
２−［７−（２−［［４−（アセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ］エチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチルアセテート（ｍ／ｚ＝５４８）；
４−（３−［７−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）カルボニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２５）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１２）；
４−（２−ヒドロキシ−３−［７−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）カルボニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１１）；
４−［３−（７−［［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６６）；
４−（２−ヒドロキシ−３−［７−［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２８）；
４−［３−（７−シアノ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３２７）；
２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ｍ／ｚ＝３７３）；
Ｎ−（３−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンズアミド（ｍ／ｚ＝６４４）；
４−［［７−（４−オキソヘプチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０４）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４６）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８４）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８４）；
Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−シクロプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド；
Ｓ−プロピル・［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］スルホニルカルバモチオエート（ｍ／ｚ＝４８３）；
４−（（Ｅ）−３−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−３−オキソ−１−プロペニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５７）；
［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］カルボチオイルカルバミン酸エチル；
４−（２−ヒドロキシ−３−［７−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ）ベンゾニトリル；
２−［７−［２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４４４）；
３−［（［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］カルボチオイル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４２８）；
４−（３−［７−［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペノイル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（３−［７−［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペノイル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５０）；
２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝４０１）；
４−（［（２Ｓ）−３−［７−（シクロプロピルメチル）−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロピル］オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１０）；
フェニル・Ｎ−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドエート（ｍ／ｚ＝４４６）；
４−［［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］カルボニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２０）；
４−［３−［７−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８４）；
Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド（ｍ／ｚ＝４１３）；
３−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−メチル−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−［（５−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチルシクロヘキシル）メチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド（ｍ／ｚ＝５２３）；
４−［２−ヒドロキシ−３−（７−［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−イソキノリニル）オキシ］プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル；
４−（３−［７−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５０２）；
４−［３−［７−（ベンジルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５６）；
４−［３−［７−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２２）；
７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−スルホンアミド；
４−［３−［７−（３−アミノブタノイル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル；
４−［３−［７−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリミジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４０）；
Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド（ｍ／ｚ＝４２７）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９８）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］ベンゾニトリル；
Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド（ｍ／ｚ＝５２３）；
Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド（ｍ／ｚ＝４２５）；
Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド；
Ｎ’−シアノ−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシイミドアミド（ｍ／ｚ＝５４７）；
４−（２−ヒドロキシ−３−［７−［（３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５０７）；
４−（２−ヒドロキシ−３−［７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−イル）スルホニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４６）；
４−（２−ヒドロキシ−３−［７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３４）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７２）；
４−［３−［７−（２−フロイル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９６）；
４−［２−ヒドロキシ−３−（７−［［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］スルホニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５２５）；
Ｎ−［４−（２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］アセチル）フェニル］メタンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝５１３）；
４−［２−ヒドロキシ−３−（７−［［２−（４−モルホリニル）エチル］スルホニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル；
４−［３−［７−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル；
３，７−ビス［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−７−アザ−３−アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オレート（ｍ／ｚ＝４９３）；
４−（３−［７−［（３−フルオロフニル）スルホニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６０）；
４−［３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６６）；
４−［４−（７−ブチリル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５０６）；
４−［４−［７−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５５６）；
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５３４）；
４−［４−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝６００）；
４−［４−（７−ブチリル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５４）；
４−［２−［７−（ブチルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ］ベンビニトリル（ｍ／ｚ＝４０４）；
４−［４−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８２）；
４−［４−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４８）；
４−［２−（７−ブチリル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３４２）；
４−［２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７０）；
４−［２−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３６）；
Ｏ−エチル・７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボチオエート；
ベンゾニトリル， ４−［２−ヒドロキシ−３−［７−［（テトラヒドロ−３−チエニル）スルホニル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］−， Ｓ，Ｓ−ジオキシド；
４−（［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］オキシ）ベンゾニトリル；
４−［２−［７−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５５）；
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５１９）；
４−（［３−［７−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１７）；
４−シアノ−Ｎ−［３−［７−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］ベンズアミド（ｍ／ｚ＝３９６）；
４−［３−［７−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５６）；
４−［２−［７−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３２６）；
４−［４−［７−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９０）；
４−（［３−［７−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３３９）；
４−［３−［７−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４３８）；
４−（［３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８３）；
４−（４−（４−シアノフェニル）−１−［２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５３５）；
４−［３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４８２）；
４−（２−［７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７４）；
Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−（［７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］メチル）エチル］−Ｎ’−メチルウレア（ｍ／ｚ＝４６０）；
４−［（３−［７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８７）；
４−［４−（４−シアノフェニル）−１−（２−［７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５３９）；
４−［３−［７−（４−フルオロベンジル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１０）；
４−［２−［７−（４−フルオロベンジル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８０）；
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−（４−フルオロベンジル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５４４）；
４−（［３−［７−（４−フルオロベンジル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９３）；
４−（［３−［７−（４−フルオロベンジル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４２）；
４−シアノ−Ｎ−［３−［７−（４−フルオロベンジル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］ベンズアミド（ｍ／ｚ＝４２１）；
４−［３−［７−（４−フルオロベンジル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４９２）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（イソプロピルスルホニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］ベンゾニトリル；
４−［３−［７−（１−シアノエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル；
４−［２−［７−（１−シアノエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ］ベンゾニトリル；
４−［４−［７−（１−シアノエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４８９）；
４−［３−［７−（２−シアノプロピル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４５１）；
４−（［３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４９）；
４−（［３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９８）；
４−（４−（４−シアノフェニル）−１−［２−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝６０１）；
４−シアノ−Ｎ−［３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］ベンズアミド（ｍ／ｚ＝４７７）；
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−（４−オキソヘプチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５４８）；
４−（４−（４−シアノフェニル）−１−［２−オキソ−２−［７−（４−オキソヘプチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５４９）；
４−シアノ−Ｎ−［３−［７−（４−オキソヘプチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］ベンズアミド（ｍ／ｚ＝４２５）；
４−（３−［７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７８）；
４−［（３−［７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６１）；
４−（３−［７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３６）；
４−（１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５７０）；
Ｎ−［２−［７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル−Ｎ’−メチルウレア（ｍ／ｚ＝５２６）；
４−［１−（２−［７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝６０５）；
４−（［３−［７−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３６８）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４６７）；
Ｎ−（２−（４−シアノフェノキシ）−１−［［７−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］メチル］エチル）−Ｎ’−メチルウレア（ｍ／ｚ＝４１２）；
４−（［３−［７−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８８）；
４−（２−［７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］アセチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−（４−シアノフェノキシ）−１−［［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］メチル］エチル）−Ｎ’−メチルウレア（ｍ／ｚ＝４５６）；
４−（［３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３２）；
４−シアノ−Ｎ−［３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］ベンズアミド（ｍ／ｚ＝４１１）；
４−（２−ヒドロキシ−３−［７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０４）；
４−（１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５３８）；
４−［（３−［７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３６）；
４−シアノ−Ｎ−（３−［７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）ベンズアミド（ｍ／ｚ＝４１５）；
４−（２−ヒドロキシ−３−［７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４８６）；
Ｎ−［２−［７−（１−シアノエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル］−Ｎ’−メチルウレア；
４−シアノ−Ｎ−［３−［７−（２−シアノプロピル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］ベンズアミド（ｍ／ｚ＝３８０）；
Ｎ−（２−（４−シアノフェノキシ）−１−［［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］メチル］エチル）−Ｎ’−メチルウレア（ｍ／ｚ＝５２２）；
４−［３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝５４８）；
４−［２−［７−（４−オキソヘプチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８４）；
４−［２−ヒドロキシ−３−［７−（４−オキソヘプチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４９６）；
Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−（［７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］メチル）エチル］−Ｎ’−メチルウレア（ｍ／ｚ＝４９６）；
４−［（３−［７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５１０）；
４−［４−（４−シアノフェニル）−１−（２−［７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５１０）；
４−シアノ−Ｎ−（３−［７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）ベンズアミド（ｍ／ｚ＝４８９）；
４−（３−［７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝５６０）；
４−（２−［７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０６）；
Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−（［７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］メチル）エチル］−Ｎ’−メチルウレア（ｍ／ｚ＝４９２）；
４−［（３−［７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１９）；
４−［（３−［７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６８）；
４−［４−（４−シアノフェニル）−１−（２−［７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５７１）；
４−シアノ−Ｎ−（３−［７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）ベンズアミド（ｍ／ｚ＝４４７）；
４−（３−［７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝５１８）；
４−（２−［７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４０）；
４−［４−［７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝６０４）；
４−［（３−［７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５３）；
４−［（３−［７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５０２）；
４−（３−［７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝５５２）；
４−（３−［７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−（４−シアノフェノキシ）−１−［［７−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］メチル］エチル）−Ｎ’−メチルウレア（ｍ／ｚ＝４４１）；
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル］ベンゾニトリル； および
４−（［３−［７−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ）ベンゾニトリル。
【０１８１】
実施例８
前記実施例のタイトル化合物を上記試験Ａにて試験し、少なくとも６．０のＤ１０値を示すことがわかった。
【０１８２】
実施例９
前記実施例のタイトル化合物を上記試験Ｂにて試験し、少なくとも５．５のｐＩＣ５０値を示すことがわかった。
【０１８３】
略語
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳに関して）
ａｑ．＝水性
ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲに関して）
Ｂｔ＝ベンゾトリアゾール
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＩ＝化学イオン化（ＭＳに関して）
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ｄ＝二重項（ＮＭＲに関して）
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｄｄ＝二重項の二重項（ＮＭＲに関して）
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｅｑ．＝当量
ＥＳ＝エレクトロスプレー（ＭＳに関して）
ＦＡＢ＝高速原子衝撃（ＭＳに関して）
ｈ＝時間（ｈｏｕｒ）
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール（プロパン−２−オール）
ｍ＝多重項（ＮＭＲに関して）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ＝質量分析
ＮＡＤＰＨ＝ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸， 還元形
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム
ｑ＝四重項（ＮＭＲに関して）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項（ＮＭＲに関して）
ｔ＝三重項（ＮＭＲに関して）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
接頭辞であるｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−、およびｔｅｒｔ−は通常の意味（それぞれ直鎖、第二級、イソ、および第三級）を有している。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年8月23日(2002.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004502772.tif 000157
〔式中、
Ｒ１は、式Ｉａ
【化２】
2004502772.tif 000158
の構造フラグメントであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｄ−ＯＲ７、または−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって＝Ｏであり；
Ｄは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｎＮ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｄであり；
Ｅは、ここで使用されているそれぞれの場合において、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｄは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ３であって、このとき前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、アリール、およびＨｅｔ２から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｄが独立的にＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ５であって、このとき前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、アリール、およびＨｅｔ４から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ１１ａとＲ１１ｂが一緒になってＣ３−７アルキレンであって、このとき前記Ｃ３−７アルキレン基中に酸素原子が介在していてもよく；
ｎは１または２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｊ−Ｏ−であって、このときあとの２つの基において、Ｊはビスピジンの窒素原子に結合しており；
Ｂは、−Ｌ−、−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｌ−Ｏ−であって、このときあとの２つの基において、Ｌは、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合しており；
Ｇは、直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
ＪはＣ２−６アルキレンであり；
Ｌは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｐは０、１、または２であり；
Ｒ１２とＲ１３は独立的に、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、アリールまたはＨｅｔ６であって、このとき前記２つの基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａで終結していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ７、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または適切なときには前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき、Ｒ６はＣ１−６アルキルであってよく；
ｑは０、１、または２であり；
Ｒ２は、−ＣＮ、Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−［Ｃ（Ｏ）］２Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｒ２０ｂ、−［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＯＲ２７、またはＣ１−１２アルキルであって、このとき前記Ｃ１−１２アルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９ａ）Ｒ２９ｂ、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ３３、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、アリール、およびＨｅｔ９から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、アリール、Ｈｅｔ１０、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、アリール、およびＨｅｔ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂであり；
Ｒ１８は、Ｈ、アリール、Ｈｅｔ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２２は、Ｈｅｔ１４、アリール、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｈｅｔ１５、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３６ｂであり；
Ｒ２５はＨまたはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロ； −ＯＨ； −ＣＮ； Ｃ１−４アルキルと−ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； Ｃ１−６アルコキシ； ならびにアリール； から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく；
Ｒ２７はＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ１７であり；
Ｒ２９ａとＲ２９ｂは独立的に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ１８であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｃ）Ｒ３７ｄであり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ２０であり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｃ）Ｒ３７ｄであり；
Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ２２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ｒ３６ａとＲ３６ｂは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３６ａがＨであり；
Ｒ３７ａ〜Ｒ３７ｄは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−６アルキル、アリール、またはＨｅｔ２３であるか、あるいはＲ３７ａ、Ｒ３７ｃ、およびＲ３７ｄが独立的にＨであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２３は独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、酸素、窒素、および／またはイオウから選択される１種以上のヘテロ原子を含有する５員〜１２員の複素環基であり；
Ｒ３ａとＲ３ｂは独立的に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３８ａ、−ＳＲ３８ｂ、または−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になってＣ３−５アルキレン、−Ｏ−Ｚ−Ｏ−、−Ｏ−Ｚ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｚ−Ｓ−であり；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または前記式Ｉａの構造フラグメントであり；
Ｚは、１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ２−３アルキレンであり；　Ｒ４１〜Ｒ４６は独立的に、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１４ａ〜Ｒ１４ｄ、Ｒ１７、およびＲ２１は独立的にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｐ、Ｒ１９、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３５、およびＲ３８ａ〜Ｒ３８ｃは独立的に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
このとき各アリール基とＨｅｔ１〜Ｈｅｔ２３基は、特に明記しない限り、置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体、但し、
（ａ）　Ｒ１が、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであって、Ａが直接結合であるような式Ｉａの構造フラグメントであるとき、Ｂは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−（式中、−Ｎ（Ｒ１３）−は、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｏ−ではなく；
（ｂ）　Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルであって、Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｊ−Ｏ−であるとき、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｏ−ではなく；
（ｃ）　Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７または−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（式中、Ｄは直接結合である）であるとき、
（ｉ）　Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｊ−Ｏ−ではなく； そして
（ｉｉ）　Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｏ−ではなく；
（ｄ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの両方がＨであって、Ｒ１が未置換のベンジルであるとき、Ｒ２は、未置換のベンジルまたは置換されていてもよいベンゾイルではなく； そして
（ｅ）　前記化合物は、
（ｉ）　Ｎ１−フェニル−３−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−プロパンアミド；
（ｉｉ）　３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（ｉｉｉ）　３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（ｉｖ）　Ｎ−［２−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル］メタンスルホンアミド；
（ｖ）　３−ベンジル−７−［３−（２−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン； または
（ｖｉ）　７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−エタノール；
ではなく；
（ｆ）　Ｒ２が、１または２のアリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである場合、
（Ｉ）　Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＯＲ７であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであり； Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａであり； そしてＲ６がアリールであるとき； Ｂは−Ｌ−ではなく； および／または
（ＩＩ）　Ａが単結合であり； そしてＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき； Ｒ３ａとＲ３ｂがどちらもＣ１−４アルキルではなく、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になってＣ３−５アルキレンではなく；
（ｇ）　Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であって、基−Ａ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｂ−がＣ１−６アルキレンである場合、
（Ｉ）　Ｒ１６はアリールではなく； および
（ＩＩ）　Ｒ３ａとＲ３ｂがどちらもＣ１−４アルキルではなく、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になってＣ３−５アルキレンではなく； および
（ｈ）　Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２であり； Ｒ３ａとＲ３ｂが独立的にＨまたはＣ１−４アルキルであり；
そしてＲ６がアリールであるとき； ＡとＢが同時に直接結合であることはない； 但し上記条件において、特に明記しない限り、アリール基が置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、−ＯＲ７、またはＮ（Ｈ）Ｒ８であるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＨであるか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって＝Ｏである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０ａとＲ１０ｂが独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＣ１−５アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであって、このとき前記Ｃ１−５アルキルは、ハロとフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよく、あるいはＲ１０ａがＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１ａとＲ１１ｂが独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合においてＨまたはＣ１−５アルキルであって、このとき前記Ｃ１−５アルキルは、ハロとフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが−Ｇ−または−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが直接結合またはＣ１−４アルキレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＪがＣ２−４アルキレンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｌ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｌ−Ｏ−であって、このときあとの３つの基において、Ｌは、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＬがＣ１−４アルキレンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がフェニルまたはＨｅｔ６であって、これらの基が、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいはＲ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるとき、Ｒ６はＣ１−５アルキルであってよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＣＮ、Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｏ）］２Ｎ（Ｈ）Ｒ２０ｂ、−［Ｃ（Ｏ）］２ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＯＲ２７、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２９ｂ、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、ハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいフェニル、およびＨｅｔ９から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１〜１３にいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１６が、置換されていてもよいフェニル、Ｈｅｔ１０、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、不飽和であっても、および／またはハロと−ＣＮと−Ｎ（Ｈ）Ｒ３４と置換されていてもよいフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１８が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、またはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、ハロと−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２２が、Ｈｅｔ１４、置換されていてもよいフェニル、またはＣ１−４アルキルであって、このとき前記Ｃ１−４アルキル基が、ハロ、Ｈｅｔ１５、および置換されていてもよいフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３６ｂである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２５がＨまたはＣ１−６アルキルであって、このとき前記Ｃ１−６アルキル基が、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−４アルキルと−ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ナフチル、および、置換されていてもよいフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２７が置換されていてもよいフェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２８が、Ｃ１−５アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＨｅｔ１７である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２９ｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１４または請求項２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３０が、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７ｂである、請求項１４、２２、および２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３１が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、または置換されていてもよいフェニルである、請求項１４または請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３２が、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、Ｈｅｔ２１、またはＣ１−４アルキルであって、このとき前記Ｃ１−４アルキル基中に酸素原子が介在していてもよい、請求項１４または請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３３がＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいフェニルである、請求項１４または請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３７ａとＲ３７ｂが独立的に、本明細書で使用されているそれぞれの場合においてＣ１−５アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであるか、あるいはＲ３７ａがＨである、請求項１〜１４または請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３ａとＲ３ｂが独立的に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、−ＳＲ３８ｂ、または−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になって、Ｃ３−４アルキレンまたは−Ｏ−Ｚ−Ｏ−である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３９が、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、または式Ｉａの構造フラグメントである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
ＺがＣ２−３アルキレンである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４１〜Ｒ４６が独立的にＨまたはＣ１−２アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１７、およびＲ２１が独立的にＣ１−４アルキルである、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１５ｂ〜Ｒ１５ｐ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３８ｂ、およびＲ３８ｃが独立的にＨまたはＣ１−５アルキルである、請求項１３、１４、および２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
フェニル基上の任意の置換基が、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｈｅｔ１、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｐから選択される１以上の置換基である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーを混合した、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項３７】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を含む、不整脈を予防もしくは処置に使用するための医薬製剤。
【請求項３８】
医薬として使用するための、条件（ｅ）なしでの請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
不整脈の予防もしくは処置において使用するための、条件（ｅ）なしでの請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
条件（ｅ）なしでの請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の、不整脈の予防もしくは処置において使用するための医薬を製造するための活性成分としての使用。
【請求項４１】
前記不整脈が心房性不整脈もしくは心室性不整脈である、請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
不整脈に罹患しているか、又は不整脈に罹患しやすい人に、条件（ｅ）つきでの請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を治療学的に有効な量にて投与することを含む、不整脈を予防もしくは処置する方法。
【請求項４３】
（ａ）　式ＩＩ
【化３】
2004502772.tif 000159
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）の対応する化合物と式ＩＩＩ
【化４】
2004502772.tif 000160
（式中、Ｌ１は離脱基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、およびＢは、請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｂ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＡがＣ２アルキレンであり、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏであるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＩＩの対応する化合物と式ＩＶ
【化５】
2004502772.tif 000161
（式中、Ｒ６とＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｃ）　Ｒ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、Ｒ３９が式Ｉａの構造フラグメントであるような式Ｉの化合物に対しては、適切なときにはＲ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｈ）Ｒ３８ｃ（式中、Ｒ３８ｃは請求項１において定義した通りである）である場合の式Ｉの対応する化合物と前記式ＩＩＩの化合物とを反応させること；
（ｄ）　Ｒ１が式Ｉａのフラグメントであって、このときＡがＣＨ２であり、Ｒ４が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＩＩの対応する化合物と式Ｖ
【化６】
2004502772.tif 000162
（式中、ＸはＯまたはＮ（Ｒ８）であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｅ）　Ｒ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであり、Ｒ３９が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＡがＣＨ２であり、Ｒ４が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であるような式Ｉの化合物に対しては、適切なときにはＲ３ａまたはＲ３ｂが−Ｎ（Ｈ）Ｒ３８ｃ（式中、Ｒ３８ｃは請求項１において定義した通りである）である場合の式Ｉの対応する化合物と前記式Ｖの化合物とを反応させること；
（ｆ）　ＡがＣ１−６アルキレンであり、ＢがＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４とＲ５がＨであるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式Ｉの対応する化合物を還元すること；
（ｇ）　Ｒ４とＲ５がＨであり、（１）Ａが単結合または−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２）であって、ＢがＣ１−４アルキレンであるか、あるいは（２）ＡがＣ１−６アルキレンであって、ＢがＮ（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−であるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式Ｉの対応する化合物を還元すること；
（ｈ）　ＡがＣ１−６アルキレンであり、Ｂが、直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｌ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｌ−Ｏ−であって（このときあとの３つの基におけるＬはＣ１−４アルキレンであり）、Ｒ４がＯＨであり、そしてＲ５がＨであるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである場合の式Ｉの対応する化合物を還元すること；
（ｉ）　Ｒ３ａとＲ３ｂがＨである式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩ
【化７】
2004502772.tif 000163
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４１〜Ｒ４６は請求項１において定義した通りであり、橋頭であるＣ＝Ｏ基は活性化させることができる）の対応する化合物を還元すること；
（ｊ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの一方がＨであって、他方が−ＯＨであるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＶＩの対応する化合物を還元すること；
（ｋ）　Ｒ３ａとＲ３ｂが共に−ＯＲ３８ａまたは−ＳＲ３８ｂであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になって−Ｏ−Ｚ−Ｏ−、−Ｏ−Ｚ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｚ−Ｓ−であるような式Ｉの化合物に対しては、前記式ＶＩの対応する化合物と、適切なときには式ＨＯＲ３８ａ、ＨＳＲ３８ｂ、ＨＯ−Ｚ−ＯＨ、ＨＯ−Ｚ−ＳＨ、またはＨＳ−Ｚ−ＳＨ（式中、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、およびＺは、請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｌ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの一方が−ＮＨ２であって、他方がＨであるような式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩＩ
【化８】
2004502772.tif 000164
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）の化合物を還元すること；
（ｍ）　Ｒ３ａとＲ３ｂの一方または両方が−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、このときＲ３９とＲ３８ｃの一方または両方がＣ１−６アルキルであるような式Ｉの化合物に対しては、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂが適切なときには−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃ（式中、Ｒ３９および／またはＲ３８ｃが適切なときにはＨである）である場合の式Ｉの対応する化合物を、式ＶＩＩＩ
Ｒａ−Ｌ１　　　　ＶＩＩＩ
（式中、ＲａはＣ１−６アルキルであり、Ｌ１は前記にて定義した通りである）の化合物を使用してアルキル化すること；
（ｎ）　Ｒ１が、Ｂが−Ｌ−Ｏ−である場合の式Ｉａの構造フラグメントであるような式Ｉの化合物に対しては、式ＩＸ
【化９】
2004502772.tif 000165
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、およびＬは、請求項１において定義した通りである）の化合物と式Ｘ
Ｒ６ＯＨ　　　　Ｘ
（式中、Ｒ６は請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｏ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＡがＣ１−６アルキレンであり、Ｂが−Ｎ（Ｒ１３）−Ｌ−（式中、−Ｎ（Ｒ１３）−は、Ｒ４とＲ５を担っている炭素原子に結合している）であるような式Ｉの化合物に対しては、式ＸＩ
【化１０】
2004502772.tif 000166
（式中、ＡａはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）の化合物と式ＸＩＩ
Ｒ６−Ｌ−Ｌ２　　　　ＸＩＩ
（式中、Ｌ２は離脱基であり、Ｒ６とＬは請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｐ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＲ４が−Ｄ−ＮＨ２であるような式Ｉの化合物に対しては、式ＸＩＩＩ
【化１１】
2004502772.tif 000167
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、およびＤは、請求項１において定義した通りである）の対応する化合物を還元すること；
（ｑ）　Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１ｂ）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｒ９）Ｈである式Ｉの対応する化合物と式ＸＩＶ
Ｒ１１ｂＮ＝Ｃ＝Ｏ　　　　ＸＩＶ
（式中、Ｒ１１ｂは請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｒ）　Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＨ２である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−ＮＨ２である場合の式Ｉの対応する化合物とシュウ酸ジアミドとを反応させること；
（ｓ）　Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（式中、Ｒ８とＲ９は請求項１において定義した通りであり、但しＲ８はＨではない）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｒ９である場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＶ
Ｒ８ａ−Ｌ３　　　　ＸＶ
（式中、Ｒ８ａは、Ｈではない点を除いて請求項１に定義したＲ８であり、Ｌ３は離脱基である）の化合物とを反応させること；
（ｔ）　Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１である）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＶＩ
Ｒ７ａＯＨ　　　　ＸＶＩ
（式中、Ｒ７ａは、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１であり、Ｈｅｔ１は請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｕ）　Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントであって、このときＲ４が−Ｄ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｅ−Ｈｅｔ１である）であるような式Ｉの化合物に対しては、式ＸＶＩＩ
【化１２】
2004502772.tif 000168
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、およびＤは、請求項１において定義した通りであり、Ｌ２は前記にて定義した通りである）の対応する化合物と前記式ＸＶＩの化合物とを反応させること；
（ｖ）　Ｒ４が−Ｄ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は請求項１において定義した通りであり、但しＨではない）である式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−Ｄ−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物と式ＸＶＩＩＩ
Ｒ７ｂ−Ｌ４　　　　ＸＶＩＩＩ
（式中、Ｒ７ｂは、Ｈではない点を除いて請求項１に定義したＲ７であり、Ｌ４は離脱基である）の化合物とを反応させること；
（ｗ）　Ｒ４がハロである式Ｉの化合物に対しては、Ｒ４が−ＯＨである場合の式Ｉの対応する化合物を、適切なハロゲン化剤を使用して置換すること；
（ｘ）　式ＸＩＶ
【化１３】
2004502772.tif 000169
（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）の対応する化合物と式ＸＸ
Ｒ２−Ｌ５　　　　ＸＸ
（式中、Ｌ５は離脱基であり、Ｒ２は請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させること；
（ｙ）　Ｒ２がＣ１−１２アルキルであって、前記Ｃ１−１２アルキル基が、ビスピジン窒素に対してＣ−２の炭素にてＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ３０で置換されており、さもなければ請求項１においてＲ２に関して記載した１以上のさらなる置換基で置換されていてもよい、という式Ｉの化合物に対しては、前記式ＸＩＸの化合物と式ＸＸＡ
【化１４】
2004502772.tif 000170
（式中、ＸａはＯまたはＮ（Ｒ３０）であり、Ｒ２ａは、請求項１においてＲ２に関して記載の１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである）の化合物とを反応させること；
（ｚ）　Ｒ２がテトラゾール−５−イルである式Ｉの化合物に対しては、Ｒ２が−ＣＮである式Ｉの対応する化合物とアジドイオンの供給源とを反応させること；
（ａａ）　ビスピジン窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物に対しては、適切な酸化剤の存在下にて、式Ｉの対応する化合物の対応するビスピジン窒素を酸化すること；
（ａｂ）　Ｃ１−４アルキル第四アンモニウム塩誘導体であって、このとき前記Ｃ１−４アルキル基がビスピジン窒素に結合している、という場合の式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの対応する化合物のビスピジン窒素にて、式ＸＸＩ
Ｒｂ−Ｌ２　　　　ＸＸＩ
（式中、ＲｂはＣ１−４アルキルであり、Ｌ２は前記にて定義した通りである）の化合物と反応させること；
（ａｃ）　Ｒ６基上のある置換基を別の置換基に転化させること；
（ａｄ）　Ｒ２基を別の置換基に転化させること； または
（ａｅ）　請求項１記載の式Ｉの化合物の保護誘導体を脱保護処理すること；
を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項４４】
請求項４３記載の式ＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４５】
請求項４３記載の式ＶＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４６】
請求項４３記載の式ＶＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４７】
請求項４３記載の式ＩＸの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４８】
請求項４３記載の式ＸＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項４９】
請求項４３記載の式ＸＩＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項５０】
請求項４３記載の式ＸＶＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項５１】
請求項４３記載の式ＸＩＸの化合物、但しＲ３ａとＲ３ｂの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、このときＲ３９は、請求項１に記載の式Ｉａの構造フラグメントである； または前記化合物の保護誘導体。
【請求項５２】
式ＸＸＩＩ
【化１５】
2004502772.tif 000171
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りであり、但しＲ３ａとＲ３ｂの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ３９）Ｒ３８ｃであって、このときＲ３９は、請求項１に記載の式Ｉａの構造フラグメントである）で示される化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項５３】
式ＸＸＩＩＩ
【化１６】
2004502772.tif 000172
（式中、Ｒ２およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１において定義した通りである）で示される化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【国際調査報告】
2004502772.tif 000173
2004502772.tif 000174
2004502772.tif 000175
2004502772.tif 000176
2004502772.tif 000177
2004502772.tif 000178