(57)【要約】本発明は、ノンレム睡眠およびレム睡眠の両方を延長するための医薬の製造のための５−ＨＴ２受容体拮抗薬の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノンレム睡眠およびレム睡眠の両方を延長するための医薬の製造のための、５−ＨＴ２受容体拮抗薬並びにそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用。
【請求項２】
５−ＨＴ２受容体拮抗薬が、５−ＨＴ２Aサブタイプであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ノンレム睡眠およびレム睡眠の両方を延長するための医薬の製造のための、
（ａ）（３−アミノカルボニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（ｂ）（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン
並びにそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択された、請求項２に記載の５−ＨＴ２A受容体拮抗薬の使用。
【請求項４】
ノンレム睡眠およびレム睡眠の両方を延長するための医薬の製造のための、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン並びにそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用。
【請求項５】
入眠困難および睡眠維持困難および早朝覚醒の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の５−ＨＴ２受容体拮抗薬並びにそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用。
【請求項６】
１種または２種以上の他の睡眠薬と組み合わせての、請求項１〜５のいずれかに記載の５−ＨＴ２受容体拮抗薬並びにそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ノンレム睡眠およびレム睡眠の両方を延長するための医薬の製造のための５−ＨＴ２受容体拮抗薬の使用に関する。
【０００２】
新規のＮ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体およびそれらの製造のためのプロセスは、WO 01/07435に開示されている。良好な耐性を示しつつ、本物質はとりわけ、中枢神経系における作用を示し、有益な薬理学的特性を有する。本物質は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して強い親和性を有し、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬的特性を有する。
【０００３】
WO 01/07435はさらに、前記Ｎ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体が、獣医学およびヒト医学の両方において、中枢神経系および炎症の機能障害の処置に適することを開示している。該誘導体は、発作（本明細書において、例えば、損傷）および脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の予防および結果との戦いのために、ならびに神経弛緩薬の錐体外路運動副作用（例えば神経弛緩薬により誘発された筋肉硬直のジストニー症候群、振せん（物質誘発性振せん形態を含む）または垂体外路運動障害）、および従来のパーキンソン病用薬剤のドーパミン類似副作用を含むパーキンソン病の処置のために、アルツハイマー病の急性および対症療法のためにならびに筋萎縮性側索硬化症の処置のために使用することができる。本物質は同様に、脳損傷（例えば頭部損傷後）または脊髄損傷の処置のための治療剤として好適である。
【０００４】
しかしながら、本物質は特に、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗過緊張薬のためのおよび／またはアナンカズムスペクトラム(anancastic spectrum)障害（強迫スペクトラム障害、ＯＣＳＤ）を含む積極的に影響する強迫性障害（ＯＣＤ）、不安神経症、パニック発作、精神病、統合失調症、拒食症、妄想強迫観念、広場恐怖症、偏頭痛、無呼吸睡眠を含む睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存性記憶障害、過食症などの摂食障害、薬物誤用（薬物乱用により誘発された障害を含む）および／または性機能障害のための薬剤有効成分として好適である。
【０００５】
本物質はさらに、WO 99/11641中２頁２４〜３０行に記載のように、高プロラクチン血症、さらに血管における高プロラクチン血症、高血圧、胃腸疾患、心疾患および垂体外路症状などの内分泌疾患の処置に好適である。
さらに、Ｎ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体は、眼圧を低下させることおよび緑内障の処置に好適である。
【０００６】
これらのＮ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体の別の使用は、WO 03/045392に記載がある。したがって、本物質はまた、肥満症、不安症のサブタイプ、統合失調症のサブタイプのおよび様々な原因の痴呆の種類の処置、ならびに攻撃性障害、パーキンソン病、多動性障害および行動性障害を伴う注意力欠如障害の治療に好適である。最後に、本物質は低用量神経弛緩処置における補足処置に用いることができる。
【０００７】
本発明は、上述のＮ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体のさらに有益な医薬的使用を見出す目的を有していた。
【０００８】
睡眠障害および無呼吸睡眠の処置ためのこれらの化合物の使用が、WO 01/07435に開示されているにもかかわらず、驚くべきことに、前記化合物は、従来の睡眠薬に比べて、両方の睡眠成分、すなわちノンレム睡眠（その徐波成分を含む）およびレム睡眠を延長する薬理学的に重要な能力を有することが今回見出された。
【０００９】
多くの人が、一方では疾患の症状かもしれず、しかし他方では独立した症候群もまた表しているかもしれない睡眠障害を患っている。成人の３０％が睡眠障害を患っている。
睡眠障害は、様々な方法で現れ得る。
入眠困難は、ある人が眠りに落ちるのに必要な時間の長さによって特徴付けられる。この時間が３０分以上である場合、入眠困難の表現を使用することができる。関係者はそして、しばしば長期間起きたまま横たわっていて、極端な場合、何時間も続く。
ある人が早期の覚醒(premature awakening)を患っている場合、睡眠維持困難(difficulties in staying asleep)の表現を使用する。しかしながら、これは、１週間に３回６時間以内に覚醒が生じる場合のみである。睡眠はそして、表面的であり、爽快感がないと表現される。
早期の覚醒の表現は、当事者が頻繁に非常に早く起きてしまい、再び寝ることができない場合に使用される。
【００１０】
ヒトおよび多くの哺乳動物、例えばまた齧歯類などの睡眠は、睡眠中交互に何度も生じるレム（ＲＥＭ＝急速眼球運動）およびノンレムの２段階に分けることができる。名称が示唆するように、レム期では、閉じた瞼の下で眼窩内において眼球が急速に動く。この期は、ヒトが最も集中して夢を見る期である。ノンレム睡眠においては、４段階間で区別され、段階３および４は、「徐波睡眠」と称される。
【００１１】
睡眠中に最大限の元気回復を達成するために、最適睡眠構造(architecture)、すなわち２睡眠期間のバランスの取れた比率は重要である。睡眠の全持続期間は、以下の個々の睡眠段階に分割される。
ノンレム段階１：          ５％
ノンレム段階２：          ５０％
ノンレム段階３および４：  ２０％
レム：                    ２５％
【００１２】
標準の睡眠薬は、レム睡眠の持続期間が無変化のままか、むしろ減少させながら、ただ単にノンレム睡眠の持続期間を延長するのに対し、本発明に記載の化合物は、睡眠構造の改善をもたらすレム睡眠の持続期間も増加させる。それに反し、市販製品、例えば、トリアゾラム、ゾルピデムまたはゾプリコン(zoplicon)などは、むしろレム睡眠を短縮する。
【００１３】
ラットにおける(Dugovic and Wauquier, Eur. J. Pharmacol. 137, 145-6, 1987)およびまたヒトにおける (van Laar et al., Psychopharmacology (Berlin). 154, 189-97, 2001)ノンレム睡眠（特に徐波成分）が、５−ＨＴ２受容体拮抗薬により延長されることが、大分前から既に知られていた。しかしながら、どの受容体サブタイプが本効果の原因であるか不明確であった。当初、５−ＨＴ２Ｃ受容体が支持された(Sharpley et al., Neuropharmacology 33, 467-71, 1994)。
後に、WO 00/12090は、特にノンレム睡眠の徐波期３および４の延長をもたらす睡眠障害の処置にとりわけ好適である、５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的な拮抗薬、Ｒ−（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−ピペリジンメタノールを開示した。
それに反し、ネファゾドンなどの非選択的な５−ＨＴ２Ａ拮抗薬は、レム睡眠を延長するが、ノンレム睡眠の徐波成分は、無変化のままであることが報告されている (Sharpley and Cowen, Biol. Psychiatry 37, 85-98, 1995)。
【００１４】
以前Conterganという名称で市場で取り引きされていたサリドマイドにおいては、睡眠薬は、両方の睡眠期を同様に延長することで知られていたが、しかしながら、本物質は５−ＨＴ２受容体拮抗薬ではない。
現在、ノンレム睡眠およびレム睡眠の両方を延長する能力を有する５−ＨＴ２受容体の拮抗薬は、知られていない。本発明によって、睡眠を延長するための新規の可能性を開き、したがって睡眠障害治療の新規の形態を開発する、新規の活性原理が見出された。
【００１５】
本明細書では、好ましくはWO 01/07435により詳細に特徴付けられている以下の化合物が、必要に応じてそれらの塩の形で用いられる。
（１Ｈ−インドール−４−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（チオフェン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
【００１６】
（１Ｈ−インドール−７−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾル−３−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
【００１７】
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（ナフト−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（２−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−アミノカルボニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン。
【００１８】
本発明の目的のためには、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよび（３−アミノカルボニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンの使用が特に好ましい。
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンが、特に非常に好ましい。
【００１９】
本発明はしたがって、ノンレム睡眠およびレム睡眠の両方を延長するための医薬の製造のための５−ＨＴ２受容体拮抗薬、特に５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の使用に関する。
この関係において、本発明のＮ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体は、入眠困難および睡眠維持困難および早朝覚醒(premature awakening in the morning)の処置に特に好適であることが見出された。
【００２０】
本発明は、したがってさらに、入眠困難および睡眠維持困難および早朝覚醒の処置のための医薬の製造のための、５−ＨＴ２受容体拮抗薬、特に５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の使用に関する。
本発明はさらに、本発明の有効成分および随意に賦形剤および／または補助剤および随意に他の有効成分を含む医薬製剤の製造のための、５−ＨＴ２受容体拮抗薬の使用に関する。
本明細書における医薬は、少なくとも１種類の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、および随意に１種または２種以上の他の有効成分と組み合わせて、好適な剤形に変換することができる。
【００２１】
本発明に記載の睡眠療法において、５−ＨＴ２受容体拮抗薬は一般的に、既知の製剤と同様に、好ましくは投薬単位あたり約０．１〜５００ｍｇ、特に５〜３００ｍｇの用量で投与される。１日量は、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５０ｍｇ、特に１ｋｇあたり０．０２〜１００ｍｇである。
【００２２】
本明細書において、５−ＨＴ２受容体拮抗薬は、好ましくは投薬単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与される。１日量は、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０２〜１０ｍｇである。しかしながら、各特有の患者のための特定の用量は、非常に幅広い種類の要因、例えば使用する特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間および方法、排出率、薬剤の組み合わせおよび療法を適用する特有の疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００２３】
５−ＨＴ２受容体拮抗薬もまた、既述の疾患の処置において、他の有効成分、特に他の睡眠薬と共に用いてもよい。
したがって、本発明はまた、上述の睡眠療法における１種または２種以上の他の睡眠薬と組み合わせた５−ＨＴ２受容体拮抗薬の使用に関する。
本明細書に記載の５−ＨＴ受容体拮抗薬的Ｎ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体の合成のための特定の指示は、WO 01/07435に示してある。
【００２４】
本発明に記載の医薬製剤は、ヒト医学および獣医学において医薬として使用できる。好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に好適であり、新規の化合物と反応しない、有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経腸投与に好適なのは、特に、錠剤、被覆錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまたは坐薬であり、非経口投与に好適なのは、オイルベースの溶液または水性の溶液、さらに懸濁液、乳液またはインプラントであり、局所適用に好適なのは、軟膏、クリームまたはパウダーである。新規の化合物はまた、凍結乾燥してもよく、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の製造に使用される。
【００２５】
前記の製剤は、殺菌されてもよく、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、染料、フレーバーおよび／または芳香物質などの補助剤を含んでもよい。本製剤は、所望の場合、１種または２種以上の他の有効成分、例えば１種または２種以上のビタミンもまた含み得る。
以下の例は、医薬製剤に関する。
【００２６】
例Ａ１：注射バイアル
二回蒸留水(bidistilled water)３リットル中に本発明に記載の有効成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを含有する溶液を、２Ｎ塩酸を使ってｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各注射バイアルは、有効成分５ｍｇを含む。
例Ａ２：坐薬
本発明に記載の有効成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶かし、鋳型に注ぎ、冷ます。各坐薬は、有効成分２０ｍｇを含む。
【００２７】
例Ａ３：溶液
溶液を、二回蒸留水９４０ｍｌ中本発明に記載の有効成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４×２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４×１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を、１リットルにそろえ、照射により殺菌する。本溶液は、目薬の形で使用することができる。
例Ａ４：軟膏
本発明に記載の有効成分５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【００２８】
例Ａ５：錠剤
本発明に記載の有効成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、じゃがいもデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含むように、従来の方法で、圧縮して錠剤とする。
例Ａ６：被覆錠
錠剤を、例Ｅと同様に圧縮し、その後にショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤で、従来の方法でコーティングする。
【００２９】
例Ａ７：カプセル
本発明に記載の有効成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含むように、従来の方法で導入する。
例Ａ８：アンプル
二回蒸留水６０リットル中に本発明に記載の有効成分１ｋｇを含有する溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各アンプルは、有効成分１０ｍｇを含む。
【００３０】
本発明に記載の５−ＨＴ２受容体拮抗薬的Ｎ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体の作用は、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンの例を用いて記述されているように、以下に明示する。
【００３１】
ラットの脳波を暗期中６時間にわたり記録した実験において、本特許出願の発明者は、１回分の注入量あたり３ｍｇ／ｋｇの用量の（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンは、平均増加が約４分／時間であるのに対し、最大１時間あたり約５分のノンレム睡眠の増加をもたらすことを見出した。
それに反し、比較物質であるトリアゾラムは、ノンレム睡眠を０．１ｍｇ／ｋｇの用量で２分／時間およびトリアゾラムにおける最大効果に相当する０．４ｍｇ／ｋｇ用量で６．５分／時間延長する。
同じ条件下で、ゾルピデムはノンレム睡眠を５ｍｇ／ｋｇで５分／時間および１０ｍｇ／ｋｇで７分／時間延長する。ゾプリコン（２．５〜５ｍｇ／ｋｇ）は、同程度の効果を示す。
【００３２】
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンはしたがって、ノンレム睡眠を延長する能力において、リファレンス睡眠薬と同程度である。
【００３３】
しかしながら、本発明に記載の化合物とリファレンス睡眠薬との間で、レム睡眠におけるそれらの作用に関して重要な差異がある。標準の睡眠薬は、睡眠のこの段階を短縮する：トリアゾラム（０．１〜１．６ｍｇ／ｋｇ）で０．３〜２．１分／時間、ゾルピデム（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）およびゾピクロン（２．５〜５ｍｇ／ｋｇ）で０．３〜１．６分／時間（本値は、暗期中６時間ラットについての記録に関する）。これらの差異は、個々のレム期の持続期間の減少（トリアゾラム）またはこれらの期数の減少（ゾルピデム／ゾピクロン）から生じる。それに反し、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンは、平均０．８分／時間および最大２分／時間レム睡眠を延長する。これは、本質的にレムエピソード(episode)数の増加に起因する。
【００３４】
したがって、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンのこの特性は類がなく、特に入眠困難および睡眠維持困難および早朝覚醒の処置における睡眠を延長する新規の可能性を開いた。
本発明に記載の睡眠障害の処置における（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンの上述の有効性は、以下のようにin vivoで決定することができる。
【００３５】
例Ｂ：（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩によるラットの処置
脳波を測定するために、ＥＥＧ電極を麻酔したラットに埋め込む。１５日の回復時間後、これらの電極を可撓ケーブル経由で増幅器に接続し、非麻酔動物の脳波を１２時間にわたり記録する。
【００３６】
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンを事前に濃度０．１ｍｌ／１０ｇの落花生油に溶解する。この溶液（化合物）または、比較のため、ただ単に溶剤（ビヒクル）を３ｍｇ／ｋｇの用量で試験動物に経口投与する。
フィルターし、増幅した脳波信号から、睡眠段階を、ある基準を含むフーリエスペクトル解析経由で評価する。レムおよびノンレム睡眠段階を、パターンを参照に確認することができる。
【００３７】
実験結果を表１（物質の効果）および表２（測定値の有意性）に示す。（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンは、ノンレム睡眠およびレム睡眠両方の有意な延長をもたらし、これらの延長は有意であることが明白になる。
【００３８】
表１：ラットの様々な睡眠パラメータにおける（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンの効果（平均±標準誤差）。
【表１】
2006503870.tif 000002
【００３９】
合計時間：各睡眠段階において費やした測定期間にわたる時間
エピソード持続期間：各睡眠段階のエピソードの平均持続期間
レム潜時：睡眠開始から第一レム期に入るまでの期間
レム間の間隔：レム段階における間隔間の平均時間
化合物：試験物質を受けた動物のためのラベル
ビヒクル：溶剤のみを受けた動物のためのラベル
覚醒：覚醒している状態
【００４０】
本実験は、クロスオーバー研究である。これは、１個体のおよび同一の動物が、第一の溶剤（ビヒクル）を受け、そして１週間の待機時間後、試験物質（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（化合物）を受けるか、あるいは、投与を逆順で行なうことを意味する。
【００４１】
表２：表１からの値の有意性。
【表２】
2006503870.tif 000003
ｎ．ｓ．：表１からの各測定値は、有意ではない。
【００４２】
ビヒクルまたは化合物投与後の測定値を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）の統計的方法を用いてそれぞれ比較する。ｐ値は、差異が測定値間で偶然生じるまたは物質投与により生じる確立の統計的尺度である。国際規格によると、０．０５より低いｐ値は、「有意」とみなされる。
【００４３】
図１から、特に徐波睡眠とみなされる段階３および４は、ノンレム睡眠において延長されることが明白である。曲線は、ラットＥＥＧにおける相対デルタ検出力への（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンの効果を示し、対照レベル（ゼロの点線）からの差異として、時刻の関数として表される。用語、デルタ検出力またはデルタ波は、徐波睡眠段階の特徴であるＥＥＧにおいて記録された「低速」波を意味する。
各ラットについて、溶剤（ビヒクル）処置後の時間平均が最初に決定され、物質処置後に値から引かれた。相対デルタ検出力は、全体的に有意に増加した。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】相対デルタ検出力への（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンの効果（対照レベルからの差異）を示した図である。
【図１】
2006503870.tif 000004
【国際調査報告】
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