(57)【要約】本発明は、インスリン抵抗性に伴う臨床的症状において用途を有する、ある種の新規なグアニジン及びアミジン酸誘導体及び類似体、このような化合物を調製するための方法、その療法的使用及びこれらを含有する医薬的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004527546.tif 000029
［式中、
Ａは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式：
【化２】
2004527546.tif 000030
を表し、式中、
Ｒは、水素；
Ｒaが水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ＯＲa；
Ｒa及びＲbが同一又は異なっており、そしてＲaが上記で定義した通りであり、そしてＲbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲc又は−ＳＯ2Ｒdを表し、ここにおいてＲcは水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてＲdはアルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ＮＲaＲbであり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ；
Ｒeがアルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールである−ＯＲe；
Ｒfが水素、アルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてｍが整数１−８を表す−Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲf；
Ｒa及びＲcが上記で定義した通りである−ＯＣＯＮＲaＲc；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＳＲd；
Ｒf及びＲaが上記で定義した通りである−ＳＯ2ＮＲaＲf；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＳＯ2ＯＲd；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＣＯＯＲdであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっており、そしてそれぞれが水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールを表し、
ｎは、整数１−６であり、
Ｄは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式：
（Ｕ）（Ｔ）Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−
を表し、
Ｕは、＝ＮＲf又はＮＲaＲfから選択され、ここにおいてＲaは上記で定義した通りであり、そしてＲfは上記で定義した通りであり、そして更に−ＣＯＯＲd、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＯ2Ｒd及び−ＣＯＲaを含んでなることができ、ここにおいてＲa及びＲdは上記で定義した通りであり；
Ｔは、Ｕにおいて定義した基（Ｕが＝ＮＲfである場合、Ｔは＝ＮＲfであることはできないことを除く）であるか、或いは水素又はＲ1から選択される基であり、ここにおいてＲ1は上記で定義されており；
Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｒf及びＲbが上記で定義した通りである−ＮＲfＲb；
Ｒfが上記で定義した通りである−ＯＲf；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＯＳＯ2Ｒdを表し；
Ｄ’’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｒf及びＲbが上記で定義した通りである−ＮＲfＲb；
Ｒfが上記で定義した通りである−ＯＲf；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＯＳＯ2Ｒdを表す；］
の化合物並びに立体及び光学異性体、及びこれらのラセミ体、並びに医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、及びこれらの結晶質形態。
【請求項２】
Ａが、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式：
【化３】
2004527546.tif 000031
［式中、
Ｒは、水素；
−ＯＲa；
Ｒbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリールである−ＮＲaＲbであり；
Ｒ1は、シアノ；
−ＯＲd；
−Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲaであり；
Ｒ2は、水素又はアルキルであり；
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；
ｎは、整数２−４であり；
Ｄは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式：
【化４】
2004527546.tif 000032
を表し；
Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ又は−ＮＯ2；
−ＯＲhを表し；
Ｄ’’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ又は−ＮＯ2；
−ＯＲhを表し；
ここにおいてＲa、Ｒb、Ｒd、Ｒf、Ｒh及びｍは定義した通りである；］
を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａが、メタ又はパラ位に位置し；
Ｒが、Ｒaが水素、アルキル又はアルキルアリールである−ＯＲa；
Ｒbが水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリールである−ＮＨＲbであり；
Ｒ1が、−Ｏアルキルであり；
Ｒ2が、水素又はアルキルであり；
Ｒ3が、水素又はアルキルであり；
Ｒ4が、水素であり；
ｎが、整数２−４であり；
Ｄが、パラ位に位置し、そして以下の式：
【化５】
2004527546.tif 000033
を表し、ここにおいてＲa及びＲfは請求項３で定義した通りであり；
Ｄ’が、水素であり、
Ｄ’’が、水素である；
請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａが、パラ位に位置し；
Ｒが、−ＯＨ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリール又は−ＮＨＣＮであり；
Ｒ1が、−Ｏアルキル、好ましくは−Ｏ低級アルキルであり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
ｎが、整数２ないし３であり；
Ｄが、パラ位に位置し、そして以下の式：
【化６】
2004527546.tif 000034
を表し、式中、Ｒaは請求項３で定義した通りであり、そしてＲfは、水素、アルキル又は−ＯＣＯＲdを表し、ここにおいてＲaは請求項３で定義した通りである；
請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｄが、以下の式：
【化７】
2004527546.tif 000035
を表し、式中、Ｒaはアルキル又はアリールであり、そしてＲfは請求項４で定義した通りである；
請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒが、−ＯＨ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリールである、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｄが、以下の式：
【化８】
2004527546.tif 000036
を表し、式中、Ｒaはアルキル又はアリールを表し、そしてＲfは水素、アルキル又は−ＯＣＯＲdを表し、ここにおいてＲdは請求項６で定義した通りである、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｄが、以下の式：
【化９】
2004527546.tif 000037
を表し、式中、Ｒaは請求項７で定義した通りであり、そしてＲfは水素、アルキル又は−ＯＣＯＲdを表し、ここにおいてＲdはアルキル又はアリールを表す、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
３−｛４−［（４−｛［アニリノ（メチルイミノ）メチル］アミノ｝フェネチル）オキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［アニリノ（フェニルイミノ）メチル］アミノ｝フェネチル）オキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸；
３−（４−｛［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）−フェネチル］オキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸；
３−（４−｛［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）−フェネチル］オキシ｝フェニル）−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝−アミノ）フェニル］ブトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸；又は
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］プロポキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸；及び
医薬的に受容可能なその塩；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
薬剤として使用するための請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項１２】
インスリンに対する減少した感受性を有する患者に伴う症状の治療及び予防のための薬剤の調製における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、インスリン抵抗性に伴う臨床的症状において用途を有する、ある種の新規なグアニジン及びアミジン酸誘導体及び類似体、このような化合物を調製するための方法、その療法的使用及びこれらを含有する医薬的組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
全身又は骨格筋、心筋層、脂肪組織及び肝臓のような個々の組織におけるインスリンの作用に対する減少した感受性として定義されるインスリン抵抗性は、糖尿病の又はそうでない多くの個人において明らかにされている。インスリン抵抗性症候群、ＩＲＳは、高インスリン血症を伴うインスリン抵抗性、おそらく２型糖尿病、動脈性高血圧、中心（内臓性）肥満症、典型的には上昇したＶＬＤＬ（超低比重リポタンパク質）及び減少したＨＤＬ（高比重リポタンパク質）濃度、小さい濃厚なＬＤＬ（低密度リポタンパク質）粒子の存在、並びに減少した線維素溶解によって特徴付けられる異常なリポタンパク質水準として観察される異脂質血症を含む発症の集団を指す。
【０００３】
最近の疫学の研究は、インスリン抵抗性を持つ個人が、特に心筋梗塞及び発作にかかる心臓血管の罹病率及び死亡率の大幅に増加した危険性を冒していることを文書化している。
非インスリン依存性糖尿病において、これらのアテローマ性動脈硬化症に関係する症状は、全ての死の８０％までを起こしている。
【０００４】
臨床医学において、現在、ＩＲＳにおけるインスリン感受性を増加し、そして従ってアテローマ性動脈硬化症の加速された進行を起こすと考えられる異脂質血症を補正することに対する必要性の、限られた意識しか存在しない。
【０００５】
更に、現在、ＩＲＳに伴う代謝性疾患を充分に補正するために利用可能な薬物治療法は存在しない。今日まで、２型糖尿病の治療は、疾病に伴う炭水化物の代謝の異常な調節の補正に焦点が当てられている。スルホニル尿素のような分泌促進薬による内因性インスリン分泌の刺激、及び必要な場合の外因性インスリンの投与が、血糖値を正常化するためにしばしば使用される方法であるが、しかしこれは、むしろ更にインスリン抵抗性を促進するものであり、そしてＩＲＳの他の発症を補正するものではなく、更に心臓血管の罹病率及び死亡率を減少するものでもない。更に、このような治療は、合併症を伴う低血糖症の有意な危険性を含む。
【０００６】
メトホルミン（ｍｅｔｈｆｏｒｍｉｎ）のようなビグアニド、又はアカルボースのようなグルコシダーゼ阻害剤を含む他の療法的戦略は、グルコース代謝又は吸収における異常に焦点が当てられている。これらの薬剤は、ある程度の効力を有するが、その制約された臨床効果は副作用を伴う。
【０００７】
新規な療法的戦略は、チアゾリジンジオンのようなインスリン感作化剤の使用を含み、これは、少なくとも部分的にその効果を核受容体のアゴニスト的作用により仲介する。シグリタゾン（Ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は、この群のプロトタイプである。ＩＲＳの動物モデルにおいて、これらの化合物は、インスリン抵抗性並びに付随する高トリグリセリド血症及び高インスリン血症、並びに糖尿病における高血糖症を、主として脂肪細胞における脂質の運搬及び取り扱いに対する効果によりインスリン感受性を改良し、骨格筋、肝臓及び脂肪組織における促進されたインスリンの作用に導くことによって、補正するように見受けられる。
【０００８】
シグリタゾン、並びに後で記載されるチアゾリジンジオンの臨床開発は、報告によれば受容不可能な毒性又は不充分な効力を示すかのいずれかのために中止されている。従って、インスリン感作化特性を伴う新しい、そして更に良好な化合物に対する必要性が存在する。
【０００９】
発明の説明
本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2004527546.tif 000002
【００１１】
［式中、
式Ａは、オルト、メタ又はパラ位（好ましくはメタ又はパラ位、理想的にはパラ位）に位置し、そして以下の式：
【００１２】
【化２】
2004527546.tif 000003
【００１３】
を表し、式中、
Ｒは、水素；
Ｒaが水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ＯＲa；
Ｒa及びＲbが同一又は異なっており、そしてＲaが上記で定義した通りであり、そしてＲbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲc又は−ＳＯ2Ｒdを表し、ここにおいてＲcは水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてＲdはアルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ＮＲaＲbであり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ；
Ｒeがアルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールである−ＯＲe；
Ｒfが水素、アルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてｍが整数１−８を表す−Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲf；
Ｒa及びＲcが上記で定義した通りである−ＯＣＯＮＲaＲc；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＳＲd；
Ｒf及びＲaが上記で定義した通りである−ＳＯ2ＮＲaＲf；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＳＯ2ＯＲd；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＣＯＯＲdであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン（好ましくはフッ素）、アルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっており、そしてそれぞれが水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールを表し、
ｎは、整数１−６であり、
Ｄは、オルト、メタ又はパラ位（好ましくはメタ又はパラ位、理想的にはパラ位）に位置し、そして以下の式：
（Ｕ）（Ｔ）Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−
を表し、
Ｕは、＝ＮＲf又はＮＲaＲfから選択され、ここにおいてＲaは上記で定義した通りであり、そしてＲfは上記で定義した通りであり、そして更に−ＣＯＯＲd、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＯ2Ｒd及び−ＣＯＲaを含んでなることができ、ここにおいてＲa及びＲdは上記で定義した通りであり；
Ｔは、Ｕにおいて定義した基（Ｕが＝ＮＲfである場合、Ｔは＝ＮＲfであることはできないことを除く）であるか、或いは水素、又はＲ1から選択される基であり、ここにおいてＲ1は上記で定義されており；
Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位（好ましくはオルト又はメタ位）に位置し、そして
水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｒf及びＲbが上記で定義した通りである−ＮＲfＲb；
Ｒfが上記で定義した通りである−ＯＲf；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＯＳＯ2Ｒdを表し；
Ｄ’’は、オルト、メタ又はパラ位（好ましくはオルト又はメタ位）に位置し、そして
水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｒf及びＲbが上記で定義した通りである−ＮＲfＲb；
Ｒfが上記で定義した通りである−ＯＲf；
Ｒdが上記で定義した通りである−ＯＳＯ2Ｒdを表す；］
の化合物並びに立体及び光学異性体、及びこれらのラセミ体、並びに医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、及びこれらの結晶質形態に関する。
【００１４】
言及の容易さのために、上記の式Ｉの定義は、以後カテゴリーＡで定義した通りと言及される。他に記述しない限り、各種の置換基の定義は、本出願を通してカテゴリーＡにおいて定義した通りである。
【００１５】
式Ｉの化合物は、インスリン抵抗性に伴う症状において驚くほど有効である。
カテゴリーＡ２：本発明の好ましい化合物は、
Ａが、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式：
【００１６】
【化３】
2004527546.tif 000004
【００１７】
［式中、
Ｒは、水素；
ＲaがカテゴリーＡで定義した通りである−ＯＲa；
Ｒa及びＲbが同一又は異なっており、そしてＲaがカテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＲbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリールを表す−ＮＲaＲbであり；
Ｒ1は、シアノ；
ＲdがカテゴリーＡで定義された通りである−ＯＲd；
ｍ及びＲaがカテゴリーＡで定義された通りである−Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲaであり；
Ｒ2は、水素又はアルキルであり；
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；
ｎは、整数２−４であり；
Ｄは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式：
【００１８】
【化４】
2004527546.tif 000005
【００１９】
を表し、式中、Ｒaは上記で定義された通りであり、そしてＲfはカテゴリーＡ定義した通りであり、そして更にＣＯＯＲd、−ＣＮ、−ＯＨ−、−ＳＯ2Ｒd及び−ＣＯＲaを含んでなることができ、ここにおいてＲa及びＲdは上記で定義した通りであり；
Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ又は−ＮＯ2；
Ｒhが水素又はアルキルである−ＯＲhを表し；
Ｄ’’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ又は−ＮＯ2；
Ｒhが上記で定義した通りである−ＯＲhを表す；］
を表す、式Ｉのものである。
【００２０】
カテゴリー３：本発明の更に好ましい化合物は、
Ａが、メタ又はパラ位に位置し；
Ｒが、Ｒaが水素、アルキル又はアルキルアリールである−ＯＲa；
Ｒbが水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリールである−ＮＨＲbであり；
Ｒ1が、−Ｏアルキルであり；
Ｒ2が、水素又はアルキルであり；
Ｒ3が、水素又はアルキルであり；
Ｒ4が、水素であり；
ｎが、整数２−４であり；
Ｄが、パラ位に位置し、そして以下の式：
【００２１】
【化５】
2004527546.tif 000006
【００２２】
を表し、ここにおいてＲa及びＲfはカテゴリーＡ２で定義した通りであり；
Ｄ’が、水素であり、
Ｄ’’が、水素である、カテゴリーＡ２に含まれるものである。
【００２３】
カテゴリーＡ４：本発明の更に好ましい化合物は、
Ａが、パラ位に位置し；
Ｒが、−ＯＨ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリール又は−ＮＨＣＮであり；
Ｒ1が、−Ｏアルキル、好ましくは−Ｏ低級アルキルであり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
ｎが、整数２ないし３であり；
Ｄが、パラ位に位置し、そして以下の式：
【００２４】
【化６】
2004527546.tif 000007
【００２５】
を表し、式中、ＲaはカテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＲfは、水素、アルキル、アリール又は−ＣＯＯＲdを表し、ここにおいてＲaはカテゴリーＡで定義した通りである、カテゴリーＡ３に含まれるものである。
【００２６】
カテゴリーＡ５：本発明の更に好ましい化合物は、
Ｄが、以下の式：
【００２７】
【化７】
2004527546.tif 000008
【００２８】
を表し、式中、Ｒaはアルキル又はアリールである、カテゴリーＡ４に含まれるものである。
カテゴリーＡ６：本発明の更に好ましい化合物は、
Ｒが、−ＯＨ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリールである、カテゴリーＡ５に含まれるものである。
【００２９】
カテゴリーＡ７：本発明の更に好ましい化合物は、
Ｄが、以下の式：
【００３０】
【化８】
2004527546.tif 000009
【００３１】
を表し、式中、Ｒaはアルキル又はアリールを表し、そしてＲfは水素、アルキル、アリール又は−ＣＯＯＲdを表し、ここにおいてＲdはカテゴリーＡで定義した通りである、カテゴリーＡ６に含まれるものである。
【００３２】
カテゴリーＡ８：本発明の更に好ましい化合物は、
Ｄが、以下の式：
【００３３】
【化９】
2004527546.tif 000010
【００３４】
を表し、式中、Ｒaはカテゴリー７で定義した通りであり、そしてＲfは水素、アルキル、アリール又は−ＣＯＯＲdを表し、ここにおいてＲdはアルキル又はアリールを表す、
カテゴリーＡ７に含まれるものである。
【００３５】
カテゴリーＡ９：本発明の更に好ましい化合物は、実施例１、２、３及び４から選択される。
カテゴリーＡ１０：本発明の更に好ましい化合物は、可能性のある鏡像異性体の一つである化合物である。
【００３６】
式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、母体分子のプロドラッグのほんの一つの型である。母体分子の他のプロドラッグは、アミドプロドラッグのようなものが考えられ、そして充分に当業者の能力の範囲で日常的方法によって調製することができる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、本発明の範囲である。各種のプロドラッグが当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ．４２：３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ
ｐ．１１３−１９１  （１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；ａｎｄ
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２：６９２（１９８４）；
を参照されたい。
【００３７】
プロドラッグの好ましい例は、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ1-8アルキルエステル、Ｃ5-8シクロアルキルエステル、環式アミンエステル、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタラジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、ここにおいてアルキル、シクロアルキル及び環式アミノ基は、例えばにフェニル、ヘテロシクリル、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ又はベンジルオキシよって所望により置換され、そして本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成することができる。
【００３８】
本発明のある種の化合物が、溶媒和された、例えば水和された形態、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に了解されることである。本発明が全てのこのような溶媒和された形態を包含することは了解されることである。
【００３９】
本明細書及び特許請求項を通して、一定の化学式又は名称は、全ての立体及び光学異性体及びそのラセミ体、並びに別個の鏡像異性体の異なった比率の、このような異性体及び鏡像異性体が存在する場合の混合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び例えば水和物のようなその溶媒和物を包含するものである。異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば分別結晶化、分割又はＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、異性体の混合物の分離によって、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。別の方法として、立体異性体は、キラル出発物質からのラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下のキラル合成によって、或いはキラル試薬による誘導によって製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
以下の定義は、本明細書及び特許請求項を通して適用されるものである。
他に記述又は指示しない限り、用語“アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換のアルキル基、或いは３ないし６個の炭素原子を有する環式アルキルを示す。好ましくは用語“アルキル”は、１ないし３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換のアルキル基、或いは３個の炭素原子を有する環式アルキルを示す。前記のアルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、並びに直鎖及び分枝鎖のペンチル及びヘキシル、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００４１】
他に記述又は指示しない限り、用語“アルコキシ”は、Ｏ−アルキル基を示し、ここにおいてアルキルは上記で定義した通りである。
他に記述又は指示しない限り、用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものである。
【００４２】
他に記述又は指示しない限り、用語“アリール”は、置換された又は非置換のフェニル、フリル、チエニル又はピリジル基、或いはナフチルのような、いずれものこのような基の縮合環系を示す。好ましくは“アリール”は、フェニル又はナフチル基である。
【００４３】
他に記述又は指示しない限り、用語“置換された”は、一つ又はそれより多いアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリール若しくはシアノ基によって置換された、上記で定義した通りのアルキル又はアリール基を示す。
【００４４】
他に記述又は指示しない限り、用語“アルキルアリール”は、以下の式：
【００４５】
【化１０】
2004527546.tif 000011
【００４６】
を示し、式中、ｎは整数１ないし６であり、そしてＲr及びＲiは同一又は異なっており、そしてそれぞれは水素或いは上記で定義した通りのアルキル又はアリールを表す。
他に記述又は指示しない限り、用語“アシル”は、以下の式：
【００４７】
【化１１】
2004527546.tif 000012
【００４８】
の基を示し、式中、Ｒjは水素、上記で定義した通りのアルキル、アルコキシ、アリール及びアルキルアリールである。
他に記述又は指示しない限り、用語“アルケニル”及び“アルキニル”は、一つ又はそれより多い二重又は三重結合を有し、そして最大６個の炭素原子、好ましくは３個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換の不飽和炭化水素基を示す。
【００４９】
他に記述又は指示しない限り、用語“保護基”（Ｒp）は、標準的教科書“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９１）ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されているような保護基を示す。保護基は、更にＷａｎｇ樹脂又は２−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂であることもできる。
【００５０】
式Ｉの特定の化合物は：
３−｛４−［（４−｛［アニリノ（メチルイミノ）メチル］アミノ｝フェネチル）オキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［アニリノ（フェニルイミノ）メチル］アミノ｝フェネチル）オキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸；
３−（４−｛［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）−フェネチル］オキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸；
３−（４−｛［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）−フェネチル］オキシ｝フェニル）−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝−アミノ）フェニル］ブトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸；及び
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］プロポキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸；並びに
医薬的に受容可能なその塩；
を含む。
【００５１】
調製の方法
本発明の化合物は、以下に概略記載するように、方法Ａ−Ｊのいずれによっても調製することができる。然しながら、本発明は、これらの方法に制約されず、化合物は、更に、従来の技術における構造的に関連する化合物のために記載されているようも調製することもできる。
【００５２】
Ａ．Ｒ2及びＲ4が水素である式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩ：
【００５３】
【化１２】
2004527546.tif 000013
【００５４】
のカルボニル化合物の、以下の式ＩＩＩ又はＩＶ：
【００５５】
【化１３】
2004527546.tif 000014
【００５６】
の化合物との、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ又はＷｉｔｔｉｇ型反応のような縮合反応によって調製し、そして所望する場合、続いて、得られた二重結合を還元し、そして保護基を除去することができ、式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ1及びＲ3は、カテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＬ1＝Ｌ2＝Ｌ3がフェニルであるか、又はＬ1＝Ｌ2がＯＲd（ここにおいてＲdはカテゴリーＡで定義した通りである）であり、そしてＬ3が＝Ｏである。
【００５７】
Ａ１．縮合工程において、概略等モル量の反応物が、酢酸ナトリウム、酢酸ピペリジン、ＬＤＡ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在中で混合されて、Ａが不飽和部分である式Ｉの化合物が得られる。この工程は、不活性溶媒の存在中で、又は溶媒の非存在中で行うことができ、この場合温度は、反応混合物の少なくとも部分的な融解を起こすために充分に高くなければならず、好ましいこのような温度は１００℃ないし２５０℃の範囲である。
【００５８】
時には、二重結合の形成を達成するために、ｐ−トルエンスルホン酸のような脱水剤を加えることが必要である。
典型的なこのような反応においては、概略等モル量のアルデヒド又はケトン出発物質及び式ＩＩＩの化合物、並びにモル過剰の、好ましくは１−５倍の無水の酢酸ナトリウムを混合し、そして混合物を、必要な場合真空下で、溶融するまで加熱する。次いでＡが不飽和部分である式Ｉの化合物は、水及びアセトンと混合することによって単離し、、続いて形成された沈殿物を濾過することができる。粗製生成物は、所望する場合、例えば再結晶化又は標準的なクロマトグラフィー的方法によって精製することができる。
【００５９】
この反応は、更にトルエンのような溶媒中で、酢酸ピペリジンの存在中で都合よく行うこともできる。反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で還流して、水を除去する。次いで溶液を冷却し、そして標準的な方法によってオレフィン生成物を単離し、そして精製する。
【００６０】
この反応は、更にアルデヒド又はケトン及び式ＩＩＩの化合物を乾燥テトラヒドロフラン中で混合し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを−２０℃でゆっくりと加え、そして反応を酢酸でクエンチすることによって調製することもできる。粗製生成物を単離し、そして次いでトルエン中に溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸とＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で還流して、水を除去する。次いで生成物を標準的な方法によって単離し、そして精製する。
【００６１】
Ａ２．この反応は、更にクロロホルムのような不活性溶媒中の塩化チタン（ＩＶ）及びピリジンの存在中で行うこともできる。
Ａ３．この縮合工程は、更にＷｉｔｔｉｇ型反応（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｖｏｌ．１  ｐ．７５５−７８１  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ参照）又は実験の部に記載されているように調製することもできる。
【００６２】
概略等モル量の反応物ＩＩ及びＩＶを、テトラメチルグアニジン又は炭酸カリウムのような塩基の１−５倍のモル過剰の存在中で混合する。この反応は、ジクロロメタン又はイソプロパノールのような不活性溶媒の存在中で、適した温度（−１０℃−＋６０℃）及び充分に長い時間で行うことができる。
【００６３】
式ＩＩの化合物は、以下の式Ｖ：
【００６４】
【化１４】
2004527546.tif 000015
【００６５】
の化合物を、以下の式ＶＩ：
【００６６】
【化１５】
2004527546.tif 000016
【００６７】
の化合物と、例えばアルキル化条件又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｔｓｕｎｏｄａ，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３４，１６３９−４２（１９９３）によってカップリングし、必要な場合続いてＤ基を修飾し、そして保護基を除去することによって調製され、式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ及びＲ3は、カテゴリーＡで定義した通り（Ｄ’’が−ＮＲfＲbであってはならないことを除く）である。
【００６８】
Ｒ1基は、−ＯＨ或いはハロゲン、スルホン酸基又はトリフリル基のような脱離基であることができる。
アルキル化反応及びＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、以下に記載するように行うことができる。
【００６９】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、当業者にとって既知である標準的な手順によって商業的に入手可能な出発物質から調製することができるかのいずれかである。
【００７０】
オレフィンの還元は、適当な触媒の存在中の接触水素化、メタノールのような低級アルコール中のマグネシウム又はナトリウムアマルガム、或いはジエチル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のような水素転移試薬のような、炭素−炭素二重結合を還元することが知られている広範囲な各種の還元法を使用して行うことができる。
【００７１】
接触水素化は、単独で又は混合物のいずれかで使用されるアルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル、低級脂肪酸中で、そして特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル又は酢酸中で行うことができる。使用される触媒の例は、パラジウム黒、活性炭上のパラジウム、酸化白金又はＷｉｌｋｉｎｓｏｎの触媒を含む。反応は、目指す反応の反応性によって異なった温度及び圧力において進行することができる。
【００７２】
ジエチル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸による水素転移反応の場合、当モル量の反応物を混合し、そして混合物を溶融する（１４０℃−２５０℃）まで不活性雰囲気又は真空下で温める。
【００７３】
Ｂ．Ｒ4が水素であるＡ＝−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲである式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩ：
【００７４】
【化１６】
2004527546.tif 000017
【００７５】
のカルボニル化合物を、以下の式ＶＩＩ：
【００７６】
【化１７】
2004527546.tif 000018
【００７７】
の化合物と反応させ、続いて脱ヒドロキシル化し、そして必要な場合、保護基を除去することによって調製することができ、式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ1及びＲ3は、カテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＲ2は、アルキル、アリール又はアルキルアリールである。
【００７８】
この反応において、式ＩＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物と、不活性溶媒中のＬＤＡのような強塩基の存在中で反応させ、続いてエーテル付加三フッ化ホウ素のような脱ヒドロキシル化剤を加える。
【００７９】
この反応は、実験の部中で記載するように、又は当業者にとって既知の標準的な方法によって行うことができる。
式ＶＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は標準的な手順によって調製することができるかのいずれかである。
【００８０】
Ｃ．Ａ＝ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲである式Ｉの化合物は、Ｘが、ハロゲン、スルホン酸基又はトリフリル基のような脱離基である以下の式ＶＩＩＩ：
【００８１】
【化１８】
2004527546.tif 000019
【００８２】
の化合物と、以下の式ＶＩＩ：
【００８３】
【化１９】
2004527546.tif 000020
【００８４】
の化合物のアルキル化反応によって、所望する場合、続いて保護基を除去することによって調製することができ、式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、カテゴリーＡで定義した通りである。
【００８５】
アルキル化工程において、式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩの化合物と、炭酸カリウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、水素化ナトリウム、ＬＤＡ、ブチルリチウム又はＬＨＭＤＳのような一つ又はそれより多い塩基の存在中で、そしてアセトニトリル、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような不活性溶媒中で、適した温度及び時間で反応させる。反応は、実施例中に記載されるように、又は文献中の既知の標準的方法によって行うことができる。（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９（７８８）１１６７−１１７５（１９８９））。
【００８６】
式ＶＩＩＩの化合物は、以下の式ＩＸ：
【００８７】
【化２０】
2004527546.tif 000021
【００８８】
のアルコールから、標準的な方法又は実験の部に記載されているように調製することができ、式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ3及びＲ4は、カテゴリーＡで定義した通りである。
【００８９】
式ＩＸの化合物は、式ＩＩの化合物から、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような、カルボニル基をヒドロキシル基に転換することが知られている還元剤で還元するか、或いは有機リチウム又はグリニャール試薬のような有機金属化合物と標準的な方法によって反応させるかのいずれかによって、或いは実験の部に記載されているように調製することができる。
【００９０】
Ｄ．式Ｉの本発明の化合物は、以下の式：
【００９１】
【化２１】
2004527546.tif 000022
【００９２】
の化合物の、以下の式Ｘ：
【００９３】
【化２２】
2004527546.tif 000023
【００９４】
の化合物との、アルキル化反応又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のいずれかの反応によって、必要な場合、続いて保護基を除去することによって調製することができ、式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ及びＡは、カテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＲ1は−ＯＨ又はハロゲン、スルホン酸基、トリフリル基のような脱離基である。
【００９５】
式Ｘの化合物は、先に記載したように、方法Ａに従って、そして式ＶＩＩＩの化合物の調製と類似の方法で、商業的に入手可能な出発物質及び式ＩＩＩ又はＩＶの化合物から調製することができる。
【００９６】
Ｄ１．アルキル化反応において、脱離基Ｒ1は、メシル基、ノシル基、トシル基のようなスルホン酸基或いは臭素又はヨウ素のようなハロゲンであることができる。概略等モル量の又は一方の化合物の過剰の式Ｖ及びＸの化合物を、イソプロパノール又はアセトニトリルのような不活性溶媒中で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在中で還流温度まで加熱する。
【００９７】
混合物を必要な時間、典型的には０．５時間ないし２４時間の間還流し、後処理手順は、通常、固体塩の除去のための濾過、蒸発、並びに水及びジクロロメタン、酢酸エチル、又はジエチルエーテルのような有機溶媒による抽出を含む。粗製生成物を、所望する場合、例えば再結晶化又は標準的なクロマトグラフィー的方法によって精製する。
【００９８】
Ｄ２．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、標準的な方法によって行うことができる。
典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において、Ｒ1基がヒドロキシル基である式Ｖの化合物、及び式Ｘの化合物を、概略等モル量又は一方の化合物の過剰で、クロロホルム、ジクロロメタン、又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で混合する。僅かにモル過剰の（１−４当量）ＤＥＡＤ又はＡＤＤＰのようなアゾジカルボン酸塩、及びトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのようなホスフィン（１−４当量）を加え、そして反応混合物を充分高い温度、例えば室温で、そして充分に長い時間（１−２４時間）撹拌して、粗製生成物を得て、これを標準的な文献的方法によって後処理し、そして所望する場合、例えば標準的なクロマトグラフィー的方法によって精製する。
【００９９】
Ｅ．Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がカテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＲ1が、
ＲeがカテゴリーＡが定義した通りである−ＯＲe、
ｍ及びＲfがカテゴリーＡが定義した通りである−Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲf、
Ｒa及びＲcがカテゴリーＡで定義した通りである−ＯＣＯＮＲaＲc
であるＡが−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲである式Ｉの化合物は、以下の式ＸＩ：
【０１００】
【化２３】
2004527546.tif 000024
【０１０１】
の化合物を転換し、続いて必要な場合、保護基を除去することによって調製することができ、式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はカテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＸ’’は−ＯＨである。
【０１０２】
反応は、アルキル化反応、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、エステル化反応として又はイソシアネートとの反応によって行うことができる。アルキル化反応は、ハロゲン化アルキルのような各種のアルキル化剤を使用して行うことができる。エステル化反応は、Ｃｌ−ＣＯ−Ｒd（ここにおいてＲdはカテゴリーＡで定義した通りである）のような各種のアシル化剤を使用して行うことができ、そしてＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、フェノールのようなアルコールを使用して行うことができる。反応は、当業者にとって既知の方法によって、又は実施例中に記載されるように行うことができる。
【０１０３】
式ＸＩの化合物は、以下の式Ｖ：
【０１０４】
【化２４】
2004527546.tif 000025
【０１０５】
の化合物の、以下の式ＸＩＩ：
【０１０６】
【化２５】
2004527546.tif 000026
【０１０７】
の化合物との反応によって、続いて必要な場合、保護基を除去することによって調製することができ、式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、カテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＲ1は、−ＯＨ或いはハロゲン、スルホン酸基又はトリフリル基のような脱離基であり、そしてＸ’’は−ＯＨである。
【０１０８】
反応は、先に記載したように、又は当業者にとって既知の標準的方法によって行うことができる。
式ＸＩＩの化合物は、文献的方法によって商業的に入手可能な出発物質から調製することができる。
【０１０９】
Ｆ．Ａが−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲであり、そしてＲ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がカテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＲ1が、
ＲdがカテゴリーＡで定義した通りである−ＳＲd
である式Ｉの化合物は、以下の式ＸＩＩＩ：
【０１１０】
【化２６】
2004527546.tif 000027
【０１１１】
の化合物を、チオールと置換反応で反応させることによって調製することができ、式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、カテゴリーＡで定義した通りであり、そしてＸ’はハロゲンである。反応は、当業者にとって既知の方法によって、又は実施例中に記載されるように行われる。
【０１１２】
式ＸＩＩＩの化合物は、方法Ｄによって、商業的に入手可能な出発物質から、又は商業的に入手可能な出発物質から標準的な方法によって調製された出発物質からのいずれかから調製することができる。
【０１１３】
Ｇ．Ｒが−ＯＨである式Ｉの化合物は、Ｒが−ＯＲpである式Ｉの化合物から、保護基の加水分解による除去によって調製することができ、ここにおいてＲpは、アルキル、アリール、アルキルアリール或いはＷａｎｇ樹脂又は２−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂のような保護基である。加水分解は、塩基性又は酸性のいずれかの条件下で、標準的な方法によって行うことができる。
【０１１４】
Ｈ．Ｒが−ＮＲaＲbである式Ｉの化合物は、Ｒが−ＯＨである式Ｉの化合物を、式ＨＮＲaＲbの化合物と、ペプチドカップリング系（例えばＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、又はＰｙＢｏｐ或いはＤＭＦ中の塩化オキサリル）、適当な塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ又はＤｉＰＥＡ）及び適した有機溶媒（例えばジクロロメタン、アセトニトリル又はＤＭＦ）の存在中で、当業者にとって既知の方法によって、又は実施例中に記載されるように反応させることによって調製することができる。
【０１１５】
Ｉ．Ｓが＝ＮＲfであり、そしてＴが−ＮＲaＲfである式Ｉの化合物は、以下の式ＸＶＩ：
【０１１６】
【化２７】
2004527546.tif 000028
【０１１７】
の化合物を、グアニル化試薬と、文献中で既知の方法（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．６，ｐ．６４０−）によって、そして実施例中に記載されるように反応させることによって調製することができる。試薬は、既製のものを使用するか、又はｉｎ  ｓｉｔｕで生成することができる。
【０１１８】
この反応は、Ｓ−アルキルイソチオウロニウム塩、又はＯ−アルキルイソウロニウム塩、又はＯ−ホスホリルイソウロニウム塩、又はクロホルムアミジニウム塩（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ塩）のようなアミジン又はアミジニウム塩（Ｒａｔｈｋｅ法として知られる）の使用を含むことができる。更にアミノイミノメタンスルホン酸（Ｎ−置換又は非置換）であることもできる。３，５−ジメチル−１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（硝酸塩）１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（塩酸塩）、又はＮ，Ｎ’−ビスウレタン−カルボキシアミジン（例えばＮ，Ｎ’−ジ−ｂｏｃ−Ｎ’−トリフリルグアニジン、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃｂｚ−Ｎ’−トリフリルグアニド、（Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．１９９８，３８０４））のような他の型のカルボキシアミジンも、更にこの合成において使用することができる。
【０１１９】
この反応は、尿素誘導体（チオ尿素誘導体）の、塩基（例えばＥｔ3Ｎ、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム）及び／又は金属触媒（例えばＡｇＮＯ3、ＨｇＣｌ2）を伴う使用を含むことができる。
【０１２０】
この反応は、シアナミド及びアミン、又は二ハロゲン化物及びアミン、或いはカルボジイミドの使用を含むことができる。
Ｊ．Ｓが＝ＮＲFであり、そしてＴが−ＮＲaＲfである式Ｉの化合物は、式ＸＶＩの化合物を、その非置換のアミジン又はグアニジン（例えばＮ，Ｎ’−ジ−ｂｏｃ−Ｎ’−トリフリルグアニジン又はＮ，Ｎ’−ジ−Ｃｂｚ−Ｎ’−トリフリルグアニドと反応させ、続いて脱保護することによって）に転換し、続いてアルキル化、アシル化し、そして塩化スルホニルと反応させること、及び置換された誘導体のための文献中の他の既知の方法によって調製することができる。
【０１２１】
Ｓが＝ＮＲfであり、そしてＴが−ＮＲaＲfである式Ｉの化合物は、式ＸＶＩの化合物を、そのイソチオ尿素誘導体、又はチオ尿素誘導体、又は尿素誘導体、又はシアナミド誘導体、又はカルボジイミド誘導体に転換し、次いでこれを、先に記載した方法を使用して更に反応させることができる。
【０１２２】
Ｋ．Ｓが＝ＮＲfであり、そしてＴが−Ｈである式Ｉの化合物は、式ＸＶＩの化合物を適した試薬と、文献中の既知の方法（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．５，ｐ．７４２−）によって反応させることによって調製することができる。反応は、オルトエステル、或いはアセタール又はチオエステルの使用を含むことができる。反応は、ＰＣｌ5のような塩素化剤又は硫酸ジメチルのような活性化剤を伴う、ホルムアミド又はチオホルムアミドの使用を含むことができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、その反応混合物から、慣用的な技術を使用して単離することができる。
別の方法、そしてある場合には更に都合のよい様式で本発明の化合物を得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を異なった順序で行うことができ、及び／又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行うことができる（即ち化学的転換を、本明細書中の先の特定の反応に関連した異なった中間体に行うことができる）ことを当業者は認識するものである。
【０１２４】
前記の調製方法Ａ−Ｋのいずれにおいても、必要な場合、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性の基は、保護基を使用して標準的教科書“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ndＥｄｉｔｉｏｎ（１９９１）ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されているように、保護することができる。保護基は、更にＷａｎｇ樹脂又は２−クロロトリチルクロリド樹脂のような樹脂であることもできる。官能基の保護及び脱保護は、本明細書中で先に記載した反応工程のいずれもの前又は後で行うことができる。保護基は、当業者にとって公知である技術によって除去することができる。
【０１２５】
表現“不活性溶媒”は、出発物質、試薬、中間体又は生成物と所望する生成物の収率に不都合に影響する様式で反応しない溶媒を指す。
【０１２６】
医薬的製剤
本発明の化合物は、通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は他の注射可能な方法、口腔内、直腸、膣、経皮及び／又は鼻腔経路及び／又は吸入により、活性成分を遊離の酸、又は医薬的に受容可能な有機又は無機塩基の付加塩のいずれかとして含んでなる医薬製剤の形態で、医薬的に受容可能な投与剤形で投与されるものである。疾患及び治療される患者並びに投与の経路によって、組成物は、投与量を変化させて投与することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、更に高血圧、高脂質血症、異脂質血症、糖尿病及び肥満症のようなアテローマ性動脈硬化症の発症及び進行に伴う疾患の治療に有用である、他の療法剤とも組み合わせることができる。
【０１２８】
ヒトの療法的治療における本発明の化合物の適した一日当たり投与量は、約０．０００１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明の更なる側面によれば、従って本発明のいずれもの化合物、又は医薬的に受容可能なその誘導体を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体との混合物として含む医薬製剤が提供される。
【０１２９】
薬理学的特性
式（Ｉ）の本発明の化合物は、インスリンに対する減少した感受性（インスリン抵抗性）及び付随する代謝性疾患に伴う臨床的症状の予防及び／又は治療に対して適合するものである。これらの臨床的症状は、制約されるものではないが、腹部肥満症、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及びインスリン抵抗性に伴い特徴的に発生する異脂質血症を含むものである。更に表現型Ｂのアテローム発生のリポタンパク質側面としても知られる異脂質血症は、中程度に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）トリグリセリド、低い高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール及び小さい濃厚な低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）の存在によって特徴付けられる。本発明の化合物による治療は、アテローマ性動脈硬化に伴う心臓血管の罹病率及び死亡率を低下させることが期待される。これらの心臓血管疾病の症状は、心筋梗塞を起こす大血管障害、脳血管性疾病及び下肢の末梢動脈不全を含む。そのインスリン感作効果化合物のために、式（１）の化合物は、更に腎臓疾病及び網膜損傷を起こす大血管障害のような糖尿病における慢性の高血糖症に伴う臨床的症状の進行を減少することが期待される。更にこの化合物は、多嚢胞性卵巣症候群のようなインスリン抵抗性に伴う心臓血管系以外の各種の症状の治療において有用であることができる。
【０１３０】
実施例
1Ｈ  ＮＭＲ及び13Ｃ  ＮＭＲ測定は、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＣＰ  ３００又はＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹ  ｐｌｕｓ  ４００、５００又は６００分光計で、それぞれ３００、４００、５００及び６００ＭＨｚの1Ｈ周波数、及びそれぞれ７５、１００、１２５及び１５０ＭＨｚの13Ｃ周波数で操作した。
他に記述しない限り、化学シフトは溶媒を内部標準としたｐｐｍで与えられる。
【０１３１】
生物学的活性
本発明の化合物の生物学的活性を、Ｕｍｅａ  ｏｂ／ｏｂ系の肥満体の糖尿病のマウスで試験した。マウスのグループは、試験化合物を摂食によって一日一回７日間受けた。実験の最後の日に、マウスを投与の２時間後の絶食状態で麻酔し、そして血液を切開した動脈から収集した。血漿をグルコース、インスリン及びトリグリセリド濃度に対して分析した。同じ年齢の治療されない肥満体の糖尿病のマウスのグループを対照として使用した。マウスの体重を実験の前後に測定し、そして得られた体重の増加を対照マウスの体重増加と比較した。試験グループのマウスのグルコース、インスリン及びトリグリセリドの水準の個々の値を、対照グループの対応する値のパーセントの範囲として表示した。
【０１３２】
所望する“療法的効果”を、対照マウスの水準より低い三つの変数、グルコース、インスリン及びトリグリセリドの減少の平均パーセントとして計算した。本発明による試験化合物の療法的効果を、摂食によって1００μモル／ｋｇの経口的投与量で７日間投与された、従来の技術の化合物トログリタゾンの同様な効果と比較した。
【０１３３】
本発明による試験化合物の優れた効果は、同じ経口投与量を与えた場合のトログリタゾンのそれと比較して、特許請求される化合物の増加した力価及び効力を証明する。
【０１３４】
略語
ＩＲＳ            インスリン抵抗性症候群
ＶＬＤＬ          超低比重リポタンパク質
ＨＤＬ            高比重リポタンパク質
ＬＨＭＤＳ        リチウムヘキサメチルジシリルアミン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔｘＨ2Ｏ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＩＢＡＬ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ｔ                三重線
ｓ                単一線
ｄ                二重線
ｑ                四重線
ｑｖｉｎｔ        五重線
ｍ                多重線
ｂｒ              幅広線。
【０１３５】
実施例１ ３−｛４−［（４−｛［アニリノ（メチルイミノ）メチル］アミノ｝フェネチル）オキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
３−｛４−［（４−アミノフェネチル）オキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（２０ｍｇ、０．０６１ミリモル）及びＮ’−メチル−Ｎ−フェニルカルバミミドチオ酸（ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｔｈｉｏａｔｅ）メチル（１１．５ｍｇ、０．０６４ミリモル）を、０．３ｍｌのＤＭＦ中で混合した。トリエチルアミン（２５．５ｍｌ、０．１８３ミリモル）を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却し、そして塩化水銀（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加えた。３０分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水（１ｍｌ）及び酢酸エチル（０．５ｍｌ）を加え、そして次いでハイドロマトリックス（ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）（約０．５ｇ）を加えた。しばらくたった後、混合物を濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発した。残留物の、酢酸エチル／ヘプタン（１０：９０、次いで２５：７５、そして次いで５０：５０）を溶出剤として使用した、ＩＳＯＬＵＴＥカラム（ＳＩ、５００ｍｇ／３ｍｌ）のクロマトグラフィーにより、５ｍｇ、収率１８％の所望の生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），及び７．３９−７．４３（ｍ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例２ ３−｛４−［（４−｛［アニリノ（フェニルイミノ）メチル］アミノ｝フェネチル）オキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
３−｛４−［（４−アミノフェネチル）オキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（２０ｍｇ、０．０６１ミリモル）及びＮ’，Ｎ−ジフェニルカルバミミドチオ酸メチルヨウ化水素酸塩（２３．７ｍｇ、０．０６４ミリモル）を、０．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混合した。トリエチルアミン（３４ｍｌ、０．２４４ミリモル）を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却した。塩化水銀（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加えた。３０分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水（１ｍｌ）及び酢酸エチル（０．５ｍｌ）を加え、そして次いでハイドロマトリックス（約０．５ｇ）を加えた。しばらくたった後、混合物を濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発した。残留物の、酢酸エチル／ヘプタン（１０：９０、次いで２５：７５、そして次いで５０：５０）を溶出剤として使用した、ＩＳＯＬＵＴＥカラム（ＳＩ、５００ｍｇ／３ｍｌ）のクロマトグラフィーにより、１６ｍｇ、収率５０％の所望の生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５，４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ  １Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，９Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）及び８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
実施例３ ３−（４−｛［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）−フェネチル］オキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
３−｛４−［（４−アミノフェネチル）オキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（２０ｍｇ、０．０６１ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（メチルスルファニル）メチリデンカルバメート（１８．６ｍｇ、０．０６４ミリモル）を、０．３ｍｌのＤＭＦ中で混合した。トリエチルアミン（２５．５ｍｌ、０．１８３ミリモル）を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却した。塩化水銀（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加えた。３０分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水（１ｍｌ）及び酢酸エチル（０．５ｍｌ）を加え、そして次いでハイドロマトリックス（約０．５ｇ）を加えた。しばらくたった後、混合物を濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発した。残留物の、酢酸エチル／ヘプタン（１０：９０、次いで２５：７５、そして次いで５０：５０）を溶出剤として使用した、ＩＳＯＬＵＴＥカラム（ＳＩ、５００ｍｇ／３ｍｌ）のクロマトグラフィーにより、１５．４ｍｇ、収率４４％の所望の生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５，４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）及び９．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
実施例４ ３−（４−｛［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）−フェネチル］オキシ｝フェニル）−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸
３−｛４−［（４−アミノフェネチル）オキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸（２２３ｍｇ、０．６１ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（メチルスルファニル）メチリデンカルバメート（１８６ｍｇ、０．６４ミリモル）を、３ｍｌのＤＭＦ中で混合した。トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４４ミリモル）を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却した。塩化水銀（ＩＩ）（１８０ｍｇ、０．６６ミリモル）を加えた。３０分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを混合物に加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発した。酢酸エチル／ヘプタン（１０：９０、次いで２５：７５）を溶出剤として使用した、残留物のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、１３５ｍｇ、収率３９％の所望の生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５，４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）及び９．８７（ｓ，１Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １５．０５，２７．９０（３Ｃ），２８．０３（３Ｃ），３５．１７，３８．０２，６６．９９，６８．６２，８１．６８，８２．５２，８３．３０，１１４．３５（２Ｃ），１２０．１７（２Ｃ），１２８．８３，１２９．４４（２Ｃ），１３０．５０（２Ｃ），１３３．９３，１３５．７５，１４９．０，１５０．６６，１５３．２５，１５７．６２及び１７１．１６。
【０１３９】
出発物質
（ａ）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸の鏡像異性体を、キラル分離用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０ｘ２０ｍｍ）で、ヘプタン、イソプロパノール及びトリフルオロ酢酸（８０／２０／０．５）を移動層として使用して分離して、３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸を純粋な鏡像異性体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：(  １．１７（ｔ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），６．５（ｂｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）：(  １５．３，２８．７，３６．１，３９．３，６７．１，６９．９，８０．７，８１．３，１１５．４，１２０．０，１３０．３，１３０．７，１３１．４，１３４．２，１３８．８，１５５．４，１５９．１，１７６．０。
【０１４０】
（ｂ）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
水（５．５ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（７７ｍｇ；１．８５ミリモル）を、３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（０．７７ｇ；１．６８ミリモル）のテトラヒドロフラン（７．６ｍｌ）中の溶液にゆっくりと加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を冷凍庫内で４日間保った。テトラヒドロフランを真空中の蒸発によって除去した。更に水を加え、そして混合物を塩酸でｐＨ１に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、０．７１６ｇの３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８３（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，分離せず），７．１５−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），１０．２８（ｂｓ，１Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：ｄ  １５．０，２８．３，３５．２，３８．０，６６．７，６８．８，７９．９，８０．７，１１４．６，１１９．１，１２９．０，１２９．４，１３０．４，１３３．１，１３６．８，１５３．２，１５７．８，１７５．３。
【０１４１】
（ｃ）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ；４．３４ミリモル）及び２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（１．０３ｇ；４．３４ミリモル）を、ジクロロメタン中にアルゴン下の室温で溶解した。アゾジカルボニルジピペリジン（１．６５ｇ；６．５ミリモル）、そしてその後トリフェニルホスフィン（１．３７ｇ；５．２ミリモル）を加えた。室温で６時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。ヘプタン：酢酸エチル（２：１）を溶出剤として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、１．７８ｇ（収率８９％）の３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５３（ｓ，９Ｈ），２．９４−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６０（ｓ，１ＮＨ），６．８１（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，分離せず），７．１５（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，分離せず），７．２０（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，分離せず），７．３１（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，分離せず）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：ｄ  １４．１，１５．０，２８．３，３５．０，３８．４，６０．７，６６．１，６８．６，８０．２６，８０．３２，１１４．３，１１８．７，１２８．２，１２９．４，１３０．３，１３２．８，１３６．７，１５２．８，１５７．５，１７２．４。
【０１４２】
（ｄ）４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９５ｇ；３６ミリモル）を、ｐ−アミノフェネチルアルコール（５ｇ；３６ミリモル）のテトラヒドロフラン中の０℃の混合物に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発して、８ｇ（収率９４％）の４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ  １，５（ｓ，９Ｈ），２，６５（ｄｄ，２Ｈ），３，５５（ｄｄ，２Ｈ），４，６（ｂｓ，１ＯＨ），７，１（分離せず，２Ｈ），７，３５（分離せず，２Ｈ），９，１（ｓ，１ＮＨ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ  ２８．３，３８．６，６２．５，７８．９，１１８．３，１２９．１，１３３．２，１３６．６，１５３．０。
【０１４３】
（ｅ）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル（６２ｇ；０．１９モル）を、酢酸エチル（４００ｍｌ）中で、常圧でＰｄ／Ｃ（１０％）を触媒として使用して水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、そして真空中で蒸発して、４５．６ｇ（収率１００％）の２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７  Ｈｚ），５．９７（ｓ，１ＯＨ），６．７４（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，分離せず），７．０８（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，分離せず）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：ｄ  １４．０，１４．８，３８．３，６１．０，６６．１，８０．３，１１５．１，１２８．２，１３０．３，１５４．８，１７３．０。
【０１４４】
（ｆ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル
テトラメチルグアニジン（３３ｇ；０．２８６モル）を、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５９．１ｇ；０．２７８モル）及び１０１．８ｇ；０．２３７モル）の塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキシエチル）（トリフェニル）ホスホニウムの、ジクロロメタン（６００ｍｌ）中の０℃の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、不溶性物質を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。残留物を重硫酸ナトリウム（飽和水溶液）及びジエチルエーテルと一晩撹拌した。固体物質を濾過して除去した。濾液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー及びイソプロパノール中の再結晶化によって精製して、６６．８ｇ（収率８６．３％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：ｄ  １４．４，１５．６，６１．０，６７．５，７０．０，１１４．８，１２４．０，１２６．７，１２７．５，１２８．１，１２８．６，１３１．７，１３６．７，１４３．１，１５９．２，１６５．０。
【０１４５】
実施例５ （２Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝−アミノ）フェニル］ブトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−アミノフェニル）ブトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（１４０ｍｇ、０．３９２ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１１６ｍｇ、０．３９２ミリモル）を加え、そして次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６ｍｇ、０．９７９ミリモル）を加えた。混合物を室温で1２日間撹拌し、そしてその後、真空中で乾燥状態まで蒸発した。水及び酢酸エチルを残留物に加えた。次いで混合物を１％の塩酸でｐＨ約３に酸性化した。二相を分離した。水相を酢酸エチル（×２）で抽出した。全ての有機相を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発した。残留物の、ＤＣＭ、そして次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を溶出剤として使用したＩＳＯＬＵＴＥカラム（ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）のクロマトグラフィーにより、油状物を得た。油状物の、ＤＣＭ、そして次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）を溶出剤として使用したＩＳＯＬＵＴＥカラム（ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）の再度のクロマトグラフィーにより、８８ｍｇの所望の生成物を３７．５％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）及び１０．２７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １５．０１，２７．７９，２８．１３（６Ｃ），２８．７５，３４．９６，３７．８３，６６．７５，６７．６５，７９．５３，７９．８３，８３．５８，１１４  ３２（２Ｃ），１２２．３２（２Ｃ），１２８．５３，１２８．７６（２Ｃ），１３０．３８（２Ｃ），１３４．４５，１３８．７８，１５３．２９，１５３．５５，１５７．９５，１６３．４８及び１７５．０５。
【０１４６】
出発物質
（ａ）（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−アミノフェニル）ブトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸（８０５ｍｇ、２．０７８ミリモル）を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解した。少量のＰｄ／Ｃ（１０％、５６％水分）を加えた。水素化を常圧下の室温で行い、そして反応をＨＰＬＣによって追跡した。２．５時間後、反応は完結した。混合物を濾過（セライト）した。濾液を真空中で蒸発した。残留物の、ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：９８）を溶出剤として使用したＩＳＯＬＵＴＥカラム（ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）のクロマトグラフィーにより、６５５ｍｇの所望の生成物を８８％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）及び７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４７】
（ｂ）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）ブトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（１．０５ｇ、２．５２７ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。撹拌下で、水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム（７８．７ｍｇ、３．２８５ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発して、ＴＨＦを除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出した。得られた水相を１０％の塩酸でｐＨ約３に酸性化し、そして次いで酢酸エチル（×２）で抽出した。有機相を混合し、そして水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した。所望する生成物（９２６ｍｇ）を９５％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ  １Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）及び８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４８】
（ｃ）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．１９７ミリモル）及びメタンスルホン酸４−（４−ニトロフェニル）ブチル（１．２０４ｇ、４．４０６ミリモル）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中で混合した。炭酸カリウム（無水、８７０ｍｇ、６．２９５ミリモル）を加えた。混合物を還流で一晩加熱した。次いで真空中で蒸発した。水及び酢酸エチルを残留物に加えた。二相を分離した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中に蒸発によって除去した。残留物の、酢酸エチル／ヘプタン（２５：７５）を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物（１．６２ｇ）を収率９３％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ  １Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ  １Ｈ），３．９５−４．０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）及び８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４９】
（ｄ）メタンスルホン酸４−（４−ニトロフェニル）ブチル
４−（４−ニトロフェノール）−１−ブタノール（２．５ｇ、１２．１６６ミリモル）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（２．４５ｍｌ、１５．２ミリモル）を加え、そして次いで塩化メタンスルホニル（１．５３３ｇ、１３．３８２ミリモル）を滴下した。１時間後、氷浴を取り除いた。混合物を更に４時間撹拌した。反応混合物を水、炭酸水素ナトリウム水溶液（１％）及び水（×３）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、そして所望の生成物（３．２５ｇ）を収率９８％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．７９−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）及び８．１６（ｄ，分割を伴う，２Ｈ）。
【０１５０】
実施例６ （２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］プロポキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
塩化４−（３−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−エトキシエチル］フェノキシ｝プロピル）ベンゼナミニウム（１５２ｍｇ、０．４ミリモル）をイソプロピルアルコール（３ｍｌ）中に入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．６ミリモル）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（２９０ｍｇ、０．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で７日間撹拌し、そしてその後真空中で乾燥状態まで蒸発した。水及び酢酸エチルを残留物に加えた。混合物を１％の塩酸でｐＨ約５に酸性化し、そしてある程度の沈殿物を得た。二相の混合物を濾過し、そして次いで分離した。水相のｐＨを更に約３に調節し、そして水相を酢酸エチル（×２）で抽出した。全ての有機相を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した。残留物の、ヘプタン／ＤＣＭ（５０：５０）、次いでＤＣＭ、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）を溶出剤として使用した、ＩＳＯＬＵＴＥカラム（ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）のクロマトグラフィーにより、所望の生成物（６３ｍｇ）を２７％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５２及び１．５４（ｓ，ｓ，頭部で分離，１８Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８，４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  及び１０．２８（ｂｒ，１Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １５．０，２８．０９（６Ｃ），３０．８０，３１．５５，３７．８４，６６．７３，６６．７８，７９．５３，７９．８３，８３．５９，１１４．３９（２Ｃ），１２２．３７（２Ｃ），１２８．５９，１２８．８６（２Ｃ），１３０．４０（２Ｃ），１３４．６２，１３８．０６，１５３．２８，１５３．５４，１５７．９１，１６３．４８及び１７５．１７。
【０１５１】
出発物質
（ａ）塩化４−（３−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−エトキシエチル］フェノキシ｝プロピル）ベンゼナミニウム
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸（３０１ｍｇ、０．６７９ミリモル）を、酢酸エチル（１５ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を氷浴中で冷却した。塩化水素（ガス）を1０分間泡状で通した酢酸エチル（氷浴中で冷却、５５ｍｌ）を滴下した。添加後、混合物を１時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完結したことを示し、そしてある程度の沈殿物ができた。次いで混合物を真空中で濃縮し、そして更に沈殿が起こった。白色の固体を濾過によって収集した。次いでこれをジエチルエーテル（×２）で洗浄し、そして真空中で乾燥し、そして２３０ｍｇの所望の生成物を収率８９％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）及び９．７７（ｂｒ，３Ｈ）。
【０１５２】
（ｂ）（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（３５０ｍｇ、０．７４２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。撹拌下で、水（５ｍｌ）中の水酸化リチウムを加えた。混合物を室温で撹拌し、そしてＨＰＬＣで追跡した。４時間後、反応は停止した。更に水酸化リチウム（９ｍｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。次いでこれを蒸発して、ＴＨＦを除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出し、そして次いで１０％の塩酸でｐＨ約３に酸性化し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。有機相を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、そして白色の固体生成物（３１５ｍｇ）が収率９６％で残った。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）及び７．２６（ｂｒ，２Ｈ）。
【０１５３】
（ｃ）（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル
メタンスルホン酸３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル（３６０ｍｇ、１．０９３ミリモル）及び（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（２６０ｍｇ、１．０９３ミリモル）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）中で混合した。炭酸カリウム（無水、２２６．６ｍｇ、１．６３９ミリモル）を加えた。混合物を還流で一晩加熱し、そしてその後、これを乾燥するまで蒸発した。酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を残留物に加えた。二相を分離し、そして水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を混合し、そして０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、そして油状の混合物が残った。油状混合物の、酢酸エチル／ヘプタン（２０：８０）を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物（３８９ｍｇ）を収率７５．５％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）及び７．２７（ｄ，分割を伴う，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５４】
（ｄ）メタンスルホン酸３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、１．３０１ミリモル）を、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６２６ミリモル）を加え、そして次いで塩化メタンスルホニル（１６４ｍｇ、１．４３１ミリモル）を加えた。混合物を一晩撹拌し、そして温度を室温まで上がらせた。次いでこれを水、炭酸水素ナトリウム水溶液（１％）、水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中の蒸発により溶媒を除去して、所望の生成物（３９４ｍｇ）を収率９２％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．５３（ｓ，９Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）及び７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５５】
（ｅ）４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１．３３ｇ、５．０１３ミリモル）及びＢＯＰ試薬（２．８８２ｇ、６．５１７ミリモル）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（９０７ｍｇ、７．０１８ミリモル）を加えた。混合物を1０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、６．５１７ミリモル）を加えた。混合物を更に３０分間撹拌し、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。酢酸エチル及び水を残留物に加えた。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、そして油状混合物を得た。油状物の、酢酸エチル／ヘプタン（１０：９０、次いで２５：７５）を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の油状生成物（６１６ｍｇ）を収率４９％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ  １．５３（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）及び７．２８（ｄ，分割を伴う，２Ｈ）。
【０１５６】
（ｆ）３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のアミノヒドロケイ皮酸（１．６５２ｇ、１０．０ミリモル）を、氷浴中で冷却した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．１８３ｇ、１０．０ミリモル）を加えた。混合物を週末にかけて撹拌し、そして温度を室温まで上がらせた。ＨＰＬＣは反応が完結していないことを示した。更に１００ｍｇの二炭酸ジ−ｔ−ブチルを加えた。混合物を更に３時間撹拌し、そして真空中で乾燥するまで蒸発した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、所望の固体生成物（２．６３２ｇ）を収率９９％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ  １．５０（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）及び７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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