(57)【要約】本出願は、式(Ｉ)：P−M−M1（式中、Mは直線コアである）で示される1,1−ジ置換シクロアルキル−、グリシンアミジル−、スルホニル−アミジノ−およびテトラヒドロピリミジニル−含有ジアミノアルキル、β−アミノ酸、α−アミノ酸およびその誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を記述する。本発明化合物は、トリプシン様セリンプロテアーゼ、特にXa因子のインヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：P−M−M1
［式中、Mは、炭素原子、0−3個のカルボニル基、0−1個のチオカルボニル基、およびO、NおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなる3−8員の直鎖であり、Mは、0−3個のR1aおよび0−2個のR2で置換され、0−2個の二重結合および0−1個の三重結合が存在する；ただし、S−S、S−OまたはO−O結合以外が、Mに存在し、さらにただし、直鎖に存在するカルボニル基、チオカルボニル基およびS(O)p基から選ばれる2個またはそれ以上の基が存在する；
PおよびM1の一方は−Gであり、他方は−A−Bである；
Gは、式(IIa)または式(IIb)：
【化１】
2006526653.tif 000087
で示される基である；
それが結合する環Eの２個の原子を含む環Dは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−3個のヘテロ原子からなる5−6員環である；
環Dは、0−2個のR、0−2個のカルボニルで置換され、0−3個の環二重結合が存在する；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれ、1−3個のRで置換される；
代替物として、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ、環Eは、1−3個のRで置換される；
代替物として、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ、環Eは、1個のRならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環で置換される、ここで、5−6員複素環は、0−1個のカルボニルおよび1−2個のRで置換され、0−3個の環二重結合が存在する；
Rは存在ごとに独立して、H、C1−4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、CN、−C(＝NR8)NR7R9、−NHC(＝NR8)NR7R9、−ONHC(＝NR8)NR7R9、−NR8CH(＝NR7)、NH2、−NH(C1−3−アルキル)、−N(C1−3−アルキル)2、−C(＝NH)NH2、−CH2NH2、−CH2NH(C1−3−アルキル)、−CH2N(C1−3−アルキル)2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2NH(C1−3−アルキル)、−CH2CH2N(C1−3−アルキル)2、−(CR8R9)tC(O)H、−(CR8R9)tC(O)R2c、−(CR8R9)tNR7R8、−(CR8R9)tC(O)NR7R8、−(CR8R9)tNR7C(O)R7、−(CR8R9)tOR3、−(CR8R9)tS(O)pNR7R8、−(CR8R9)tNR7S(O)pR7、−(CR8R9)tSR3、−(CR8R9)tS(O)R3、−(CR8R9)tS(O)2R3および−OCF3から選ばれる；
代替物として、2個のR基が、隣接する原子に結合する場合、それらは一緒になってしてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Aは、0−2個のR4で置換されたC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4で置換された5−12員複素環から選ばれる；
Bは、X−Y−R4a、−N(B1)C(O)C(R3R3g)1−4NB2B3、−C(B5)＝NB4および
【化２】
2006526653.tif 000088
から選ばれる；ただし、示されたR4dはOH以外であり、MおよびBは、AおよびX上の異なる原子に結合し、R4aはY上の同じ原子に結合する；
B1は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−2−C3−7炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−2−5−6員複素環から選ばれる；
B2は、H、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、−C(O)R2e、−C(O)OR2d、−C(O)NR2dR2d、−C(O)NH(CH2)2NR2dR2d、−SO2NR2dR2d、−C(O)NHSO2−C1−4アルキルおよび−S(O)pR5aから選ばれる；
B3は、H、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換された−(CH2)0−2−C3−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR5で置換された−(CH2)0−2−4−6員複素環から選ばれる；
B4は、−SO2R3b、−C(O)R3b、−SO2NR3R3b、−C(O)NR3R3b、OR2、SR2、CNおよびNO2から選ばれる；
B5は、NR2R2fまたは−CR3R2R2fである；
Q1およびQ2は、それぞれNである；
代替物として、Q1およびQ2の一方がCR3であり、R4dが、−NR2R2aまたは−NR3aB4である、ただし、Q1およびQ2の一方がCR3である場合、このR3基は必要に応じて、R4dのR2基と環を形成し、この環は、示されたC−C−Nに加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環であり、この環は、0−1個のR5で置換される；
環Qは、示されたQ1−CR4d＝Q2基に加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−8員環であり、環は、追加の0−2個のR4dで置換される；
Xは、存在しないか、または−(CR2R2a)1−4−、−CR2(CR2R2b)(CH2)t−、−C(O)−、−C(＝NR1b)−、−CR2(NR1bR2)−、−CR2(OR2)−、−CR2(SR2)−、−C(O)CR2R2a−、−CR2R2aC(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−SCR2R2a−、−S(O)CR2R2a−、−S(O)2CR2R2a−、−CR2R2aS−、−CR2R2aS(O)−、−CR2R2aS(O)2−、−S(O)2NR2−、−S(O)2NR2CR2R2a−、−CR2R2aS(O)2NR2−、−NR2S(O)2−、−CR2R2aNR2S(O)2−、−NR2S(O)2CR2R2a−、−NR2C(O)−、−C(O)NR2−、−NR2C(O)CR2R2a−、−C(O)NR2CR2R2a−、−CR2R2aNR2C(O)−、−CR2R2aC(O)NR2−、−NR2−、−NR2CR2R2a−、−CR2R2aNR2−、−O−、−OCR2R2a−および−CR2R2aO−から選ばれる；
Yは、C3−10炭素環および3−10員複素環から選ばれる（ここで、炭素環または複素環は、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなり、炭素環または複素環は、さらに0−4個の二重結合および0−2個のカルボニル基を含み、炭素環または複素環は、0−2個のR4で置換される）；ただし、Yは、1,3−ジオキソラニル基以外である；
代替物として、Y−R4aは、−CY1Y2R4aである；
Y1およびY2は独立して、0−2個のR4で置換されたC1−4アルキルである；
R1aは存在ごとに独立して、H、−(CR3R3a)r−R1b、−(CR3R3a)r−CR3R1bR1b、−(CR3R3a)r−O−(CR3R3a)r−R1b、−C2−6アルケニレン−R1b、−C2−6アルキニレン−R1b、−(CR3R3a)r−C(＝NR1b)NR3R1b、−NR3(CR3R3a)tR1c、−O(CR3R3a)tR1c、−(CR3R3a)rSCR3R3aR1c、−(CR3R3a)rNR3(CR3R3a)rR1b、−(CR3R3a)rC(O)NR2(CR3R3a)rR1b、−CO2(CR3R3a)tR1b、−O(CR3R3a)tR1b、−(CR3R3a)rS(CR3R3a)rR1b、−S(O)p(CR3R3a)rR1d、−O(CR3R3a)rR1d、−NR3(CR3R3a)rR1d、−OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d、−NR3C(O)NR3(CR3R3a)rR1d、−NR3C(O)O(CR3R3a)rR1dおよび−NR3C(O)(CR3R3a)rR1dから選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
代替物として、CR1aR1aは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなるC3−10炭素環式または複素環式環を形成し、この環は、0−2個のR4で置換され、0−3個の環二重結合を有する；
R1bは存在ごとに独立して、H、C1−3−アルキル、F、Cl、Br、I、CN、−NO2、−CHO、−(CF2)rCF3、−(CR3R3a)rOR2、−NR2R2a、−C(O)R2b、−CO2R2b、−OC(O)R2、−(CF2)rCO2R2a、−S(O)pR2b、−NR2(CH2)rOR2、−C(＝NR2c)NR2R2a、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−NR2C(O)2R2a、−OC(O)NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−C(O)NR2(CH2)rOR2、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R2、−C(O)NR2SO2R2、−SO2R2C(O)NR2、−SO2NR2C(O)R2、0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる4−10員複素環から選ばれ0−2個のR4bで置換される；ただし、R1bは、O−O、N−ハロ、N−SまたはN−CN結合以外を形成する；
R1cは存在ごとに独立して、H、−CH(CH2OR2)2、−C(O)R2c、−C(O)NR2R2a、−S(O)R2、−S(O)2R2および−SO2NR2R2aから選ばれる；
R1dは存在ごとに独立して、0−2個のR4bで置換されたC3−6炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；ただし、R1dは、N−S結合以外を形成する；
R2は存在ごとに独立して、H、CF3、C1−6アルキル、ベンジル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
R2aは存在ごとに独立して、H、CF3、C1−6アルキル、ベンジル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−8員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、CF3、0−2個のR4bで置換されたC1−4アルコキシ、0−2個のR4bで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
R2cは存在ごとに独立して、CF3、OH、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環ならびにN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)r−C3−10炭素環ならびに0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r−5−10員複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−10員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)r−C3−10炭素環ならびに0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r−5−10員複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CF3、0−2個のR4bで置換されたC1−4アルコキシ、0−2個のR4bで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、CR3R2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、NR2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B4が−SO2R3bであり、B5が−NR2R2fである場合、R3bおよびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B4が−C(O)R3bであり、B5が−NR2R2fである場合、R3bおよびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B5がNR2R2fである場合、B4およびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換され、−NR2R2fのR2基は、以下に挙げた基に加えて、−SO2R3b、−C(O)R3bおよびCNから選ばれる；
R3は存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
R3aは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
代替物として、R3およびR3aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子、R3およびR3aが結合する窒素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R3bは存在ごとに独立して、H、0−2個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR1aで置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR1aで置換されたC2−6アルキニル、0−3個のR1aで置換された−(C0−4アルキル)−C5−10炭素環および0−3個のR1aで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(C0−4アルキル)−5−10員複素環から選ばれる；
R3cは存在ごとに独立して、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
R3dは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、C1−4アルキル−フェニルおよび−C(＝O)R3cから選ばれる；
R3gは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−(CH2)r−C3−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R3およびR3gが同じ炭素原子に結合する場合、結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する；
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、−(CR3R3a)rOR2、−(CR3R3a)rF、−(CR3R3a)rCl、−(CR3R3a)rBr、−(CR3R3a)rI、C1−4アルキル、−(CR3R3a)rCN、−(CR3R3a)rNO2、−(CR3R3a)rNR2R2a、−(CR3R3a)rC(O)R2c、−(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、−(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(＝NS(O)2R5)NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(O)NR2C(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rSO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2−C1−4アルキル、−(CR3R3a)rNR2SO2R5、−(CR3R3a)rS(O)pR5a、−(CR3R3a)r(CF2)rCF3、−NHCH2R1b、−OCH2R1b、−SCH2R1b、−NH(CH2)2(CH2)tR1b、−O(CH2)2(CH2)tR1b、−S(CH2)2(CH2)tR1b、0−1個のR5で置換された−(CR3R3a)r−C5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CR3R3a)r−5−6員複素環から選ばれる；
R4aは、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4cで置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR4cで置換されたC2−6アルキニル、0−3個のR4cで置換された−(CR3R3g)r−C5−10炭素環ならびに0−3個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3g)r−5−10員複素環から選ばれる；
代替物として、R4aは、−(CR3R3g)rCN、−(CR3R3g)rC(＝NR2d)NR2dR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(＝NR2d)NR2dR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(R2e)(＝NR2d)、−(CR3R3g)rNR2dR2d、−(CR3R3g)rN(−＞O)R2dR2d、−(CR3R3g)rOR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)R2e、−(CR3R3g)r−C(O)R2e、−(CR3R3g)r OC(O)R2e、−(CR3R3g)r−C(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r−C(O)OR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r OC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)OR2d、−(CR3R3g)r−SO2NR2dR2d、−(CR3R3g)r−NR2dSO2NR2dR2d、−(CR3R3g)r−C(O)NR2dSO2R2d、−(CR3R3g)r−NR2dSO2R2dおよび−(CR3R3g)r−S(O)pR2dから選ばれる；ただし、S(O)pR2dは、S(O)2HまたはS(O)H以外を形成し、さらに、R4aは、ヒドロキサム酸以外である；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、−(CH2)rOR3、−(CH2)rF、−(CH2)rCl、−(CH2)rBr、−(CH2)rI、C1−4アルキル、−(CH2)rCN、−(CH2)rNO2、−(CH2)rNR3R3a、−(CH2)rC(O)R3、−(CH2)rC(O)OR3c、−(CH2)rNR3C(O)R3a、−(CH2)r−C(O)NR3R3a、−(CH2)rNR3C(O)NR3R3a、−(CH2)r−C(＝NR3)NR3R3a、−(CH2)rNR3C(＝NR3)NR3R3a、−(CH2)rSO2NR3R3a、−(CH2)rNR3SO2NR3R3a、−(CH2)rNR3SO2−C1−4アルキル、−(CH2)rNR3SO2CF3、−(CH2)rNR3SO2−フェニル、−(CH2)rS(O)pCF3、−(CH2)rS(O)p−C1−4アルキル、−(CH2)rS(O)p−フェニルおよび−(CH2)r(CF2)rCF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、−(CR3R3a)rOR2、−(CR3R3a)rF、−(CR3R3a)rBr、−(CR3R3a)rCl、−(CR3R3a)rCF3、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CR3R3a)rCN、−(CR3R3a)rNO2、−(CR3R3a)rNR2R2a、−(CR3R3a)rN(−＞O)R2R2a、−(CR3R3a)rC(O)R2c、−(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、−(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rN＝CHOR3、−(CR3R3a)rC(O)NR2(CH2)2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rSO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)rC(O)NR2SO2−C1−4アルキル、−(CR3R3a)rNR2SO2R5a、−(CR3R3a)rC(O)NR2SO2R5a、−(CR3R3a)rS(O)pR5a、−(CF2)rCF3、0−2個のR4bで置換された−(CR3R3a)rC3−10炭素環ならびに0−2個のR4bで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r4−10員複素環から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、−(CR3R3a)rOR2、−(CR3R3a)rF、−(CR3R3a)rBr、−(CR3R3a)rCl、C1−4アルキル、−(CR3R3a)rCN、−(CR3R3a)rNO2、−(CR3R3a)rNR2R2a、−(CR3R3a)rC(O)R2c、−(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、−(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rN＝CHOR3、−(CR3R3a)rC(O)NH(CH2)2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rNHC(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rSO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2−C1−4アルキル、−(CR3R3a)rC(O)NHSO2−C1−4アルキル、−(CR3R3a)NR2SO2R5、−(CR3R3a)rS(O)pR5a、−(CR3R3a)r(CF2)rCF3、0−1個のR5で置換された−(CR3R3a)r−C5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CR3R3a)r−5−6員複素環から選ばれる；
R5は存在ごとに独立して、H、C1−6アルキル、＝O、−(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−(CH2)rNR3R3a、−(CH2)rC(O)R3、−(CH2)rC(O)OR3c、−(CH2)rNR3C(O)R3a、−(CH2)rC(O)NR3R3a、−(CH2)rNR3C(O)NR3R3a、−(CH2)rCH(＝NOR3d)、−(CH2)rC(＝NR3)NR3R3a、−(CH2)rNR3C(＝NR3)NR3R3a、−(CH2)rSO2NR3R3a、−(CH2)rNR3SO2NR3R3a、−(CH2)rNR3SO2−C1−4アルキル、−(CH2)rNR3SO2CF3、−(CH2)rNR3SO2−フェニル、−(CH2)rS(O)pCF3、−(CH2)rS(O)p−C1−4アルキル、−(CH2)rS(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；
R5aは存在ごとに独立して、C1−6アルキル、−(CH2)rOR3、−(CH2)rNR3R3a、−(CH2)rC(O)R3、−(CH2)rC(O)OR3c、−(CH2)rNR3C(O)R3a、−(CH2)rC(O)NR3R3a、−(CF2)rCF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；ただし、R5aは、S−NまたはS(O)p−C(O)結合を形成しない；
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−(CH2)rOR2、ハロ、C1−4アルキル、CN、NO2、−(CH2)rNR2R2a、−(CH2)rC(O)R2b、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−C(＝NH)NH2、−NHC(＝NH)NH2、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2aおよび−NR2SO2C1−4アルキルから選ばれる；
R7は存在ごとに独立して、H、OH、C1−6アルキル、C1−6アルキル−C(O)−、C1−6アルキル−O−、−(CH2)n フェニル、C1−4アルキル−OC(O)−、C6−10アリール−O−、C6−10アリール−OC(O)−、C6−10アリール−CH2−C(O)−、C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル−OC(O)−、C6−10アリール−C(O)O−C1−4アルキル−OC(O)−、C1−6アルキル NH2−C(O)−、フェニル−NH2−C(O)−およびフェニル C1−4アルキル−C(O)から選ばれる；
R8は存在ごとに独立して、H、C1−6アルキルおよび−(CH2)n−フェニルから選ばれる；
代替物として、R7およびR8は同じ窒素に結合する場合、一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−10員複素環式環を形成する；
R9は存在ごとに独立して、H、C1−6アルキルおよび−(CH2)n−フェニルから選ばれる；
nは存在ごとに、0、1、2および3から選ばれる；
pは存在ごとに、0、1および2から選ばれる；
rは存在ごとに、0、1、2、3、4、5および6から選ばれる；および
tは存在ごとに、0、1、2および3から選ばれる］
で示される化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
PおよびM1の一方はGであり、他方は−A−Bである；
Mは、炭素原子、0−3個のカルボニル基、0−1個のチオカルボニル基、およびO、S(O)pおよびNから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる3−8員の直鎖であり、Mは、0−3個のR1aおよび0−2個のR2で置換され、0−1個の二重結合が存在する；ただし、S−S、S−OまたはO−O結合以外が、Mに存在し、さらにただし、直鎖に存在するカルボニル基、チオカルボニル基およびS(O)p基から選ばれる2個またはそれ以上の基が存在する；
Gは、式(IIa)または式(IIb)：
【化３】
2006526653.tif 000089
で示される基である；
それが結合する環Eの２個の原子を含む環Dは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−6員環である；
環Dは、0−2個のRで置換され、0−3個の環二重結合が存在する；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれ、1−3個のRで置換される；
代替物として、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびチエニルから選ばれ、環Eは、1−3個のRで置換される；
代替物として、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジルおよびチエニルから選ばれ、環Eは、1個のRならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環で置換される、ここで、5−6員複素環は、0−1個のカルボニルおよび1−2個のRで置換され、0−3個の環二重結合が存在する；
Rは存在ごとに独立して、H、C1−4アルキル、F、Cl、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、CN、−C(＝NH)NH2、−C(＝NH)NHOH、−C(＝NH)NHOCH3、NH2、−NH(C1−3−アルキル)、−N(C1−3−アルキル)2、−C(＝NH)NH2、−CH2NH2、−CH2NH(C1−3−アルキル)、−CH2N(C1−3−アルキル)2、C(＝NR8)NR7R9、−(CR8R9)tNR7R8、−C(O)NR7R8、−CH2C(O)NR7R8、−S(O)2R3、−S(O)pNR7R8、−CH2S(O)pNR7R8および−OCF3から選ばれる；
代替物として、2個のR基が、隣接する原子に結合する場合、それらは一緒になってしてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Aは、0−2個のR4で置換されたC5−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4で置換された5−10員複素環から選ばれる；
Bは、−N(B1)C(O)C(R3R3g)NB2B3、−N(B1)C(O)C(R3R3g)C(R3R3g)NB2B3、
【化４】
2006526653.tif 000090
および
【化５】
2006526653.tif 000091
から選ばれる；ただし、示されたR4dはOH以外であり、MおよびBは、Aの異なる原子に結合する；
B1は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−1−C3−7炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B2は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−NR2dR2d、−CH2−NR2dR2d、−CH2CH2−NR2dR2d、−C(O)R2e、−C(O)NR2dR2d、−SO2NR2dR2dおよび−S(O)pR5aから選ばれる；
B3は、H、0−1個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−C3−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B4は、−SO2R3b、−C(O)R3b、−SO2NR3R3b、−C(O)NR3R3b、OR2およびCNから選ばれる；
B5は、NR2R2fまたは−CR3R2R2fである；
環Qは、示されたQ1−CR4d＝Q2基に加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−6員環であり、環は、追加の0−2個のR4dで置換される；
Q1およびQ2は、それぞれNである；
代替物として、Q1およびQ2の一方がCR3であり、R4dが、−NR2R2aまたは−NR3aB4である、ただし、Q1およびQ2の一方がCR3である場合、このR3基は必要に応じて、R4dのR2基と環を形成し、この環は、示されたC−C−Nに加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環であり、この環は、0−1個のR5で置換される；
環Q3は、−CY1Y2、C3−7単環式炭素環および3−7員単環式複素環（ここで、炭素環または複素環は、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなり、炭素環または複素環はさらに、0−2個の二重結合および0−2個のカルボニル基を含み、炭素環または複素環は、0−2個のR4で置換される）から選ばれる；
Xは、存在しないか、または−(CR2R2a)1−4−、−C(O)−、−C(O)CR2R2a−、−CR2R2aC(O)、−S(O)2−、−S(O)2CR2R2a−、−CR2R2aS(O)2−、−S(O)2NR2−、−NR2S(O)2−、−NR2C(O)−、−C(O)NR2−、−NR2−、−NR2CR2R2a−、−CR2R2aNR2−、−O−、−OCR2R2a−および−CR2R2aO−から選ばれる；
Y1およびY2は独立して、0−1個のR4で置換されたC1−3−アルキルである；
R1aは存在ごとに独立して、H、−(CR3R3a)r−R1b、−(CR3R3a)r−O−(CR3R3a)r−R1b、−C2−6アルケニレン−R1b、−C2−6アルキニレン−R1b、−(CR3R3a)r−C(＝NR1b)NR3R1b、NR3(CR3R3a)tR1c、O(CR3R3a)tR1c、(CR3R3a)rSCR3R3aR1c、(CR3R3a)rNR3(CR3R3a)rR1b、(CR3R3a)rC(O)NR2(CR3R3a)rR1b、CO2(CR3R3a)tR1b、O(CR3R3a)tR1b、S(O)p(CR3R3a)rR1d、O(CR3R3a)rR1d、NR3(CR3R3a)rR1d、OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)O(CR3R3a)rR1dおよびNR3C(O)(CR3R3a)rR1dから選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
代替物として、CR1aR1aは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなるC3−10炭素環式または複素環式環を形成し、この環は、0−2個のR4および0−3個の環二重結合で置換される；
R1bは、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、CHO、CF3、−(CR3R3a)rOR2、−NR2R2a、−C(O)R2b、−CO2R2b、−OC(O)R2、−CO2R2a、−S(O)pR2、−NR2(CH2)rOR2、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−NR2C(O)2R2a、−OC(O)NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−C(O)NR2(CH2)rOR2、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R2、−C(O)NR2SO2R2、−SO2NR2C(O)R2、0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された4−10員複素環選ばれる；ただし、R1bは、O−O、N−ハロ、N−SまたはN−CN結合以外を形成する；
R1cは存在ごとに独立して、H、−CH(CH2OR2)2、−C(O)R2c、−C(O)NR2R2a、−S(O)R2、−S(O)2R2および−SO2NR2R2aから選ばれる；
R2は存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環式−CH2−基および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
R2aは存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、CF3、C1−4アルコキシ、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
R2cは存在ごとに独立して、CF3、OH、C1−4アルコキシ、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含み、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)r−C3−6炭素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)r−C3−6炭素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CF3、C1−4アルコキシ、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環ならびにN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含み、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、CR3R2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、NR2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B5が−NR2R2fである場合、B4およびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換され、以下に挙げた基に加えて、−NR2R2fのR2基は、−SO2R3bおよび−C(O)R3bから選ばれる；
R3は存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
R3aは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
代替物として、R3およびR3aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子ならびにR3およびR3aが結合する窒素原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R3bは存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−1個のR1aで置換された−(C0−1アルキル)−C5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR1aで置換された−(C0−1アルキル)−5−6員複素環から選ばれる；
R3cは存在ごとに独立して、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
R3dは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−フェニル、−CH2CH2−フェニルおよび−C(＝O)R3cから選ばれる；
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、OR2、−CH2OR2、−(CH2)2OR2、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−(CH2)2NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−S(O)pR5a、−NR2SO2−C1−4アルキル、−NR2SO2R5、CF3、−CF2CF3、0−1個のR5で置換されたC5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された5−6員複素環から選ばれる；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、OR3、−CH2OR3、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2−C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−CH2NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−CH2C(O)NR3R3a、−NR3C(O)NR3R3a、−CH2NR3C(O)NR3R3a、−C(＝NR3)NR3R3a、−CH2C(＝NR3)NR3R3a、−NR3C(＝NR3)NR3R3a、−CH2NR3C(＝NR3)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−CH2SO2NR3R3a、−NR3SO2NR3R3a、−CH2NR3SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、CH2NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2CF3、−CH2NR3SO2CF3、−NR3SO2−フェニル、−CH2NR3SO2−フェニル、−S(O)pCF3、−CH2S(O)pCF3、−S(O)p−C1−4アルキル、−CH2S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、−CH2S(O)p−フェニル、CF3および−CH2CF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、−(CR3R3a)rOR2、−(CR3R3a)rF、−(CR3R3a)rBr、−(CR3R3a)rCl、−(CR3R3a)rCF3、C1−4アルキル、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、−(CR3R3a)rCN、−(CR3R3a)rNO2、−(CR3R3a)rNR2R2a、−(CR3R3a)rN(−＞O)R2R2a、−(CR3R3a)rC(O)R2c、−(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、−(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rSO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2R5a、−(CR3R3a)rC(O)NR2SO2R5a、−(CR3R3a)rS(O)pR5a、−(CF2)rCF3、0−2個のR4bで置換された−(CR3R3a)rC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CR3R3a)r5−10員複素環から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、−CH2OR2、OR2、C1−4アルキル、−CH2CN、CN、−CH2NO2、NO2、−CH2NR2R2a、−NR2R2a、−CH2C(O)R2c、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−(CH2)rC(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−(CH2)rSO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R5、−(CH2)rS(O)pR5a、−CH2CF3、CF3、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−C5−6炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
R5は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−NR3C(O)NR3R3a、−CH(＝NOR3d)、−C(＝NR3)NR3R3a、−NR3C(＝NR3)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2CF3、−NR3SO2−フェニル、−S(O)pCF3、−S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；
R5aは存在ごとに独立して、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、OR3、−CH2OR3、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−CH2NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−CH2C(O)NR3R3a、CF3、−CF2CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；ただし、R5aは、S−NまたはS(O)p−C(O)結合を形成しない；および
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−OR2、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2b、−CH2C(O)R2b、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−C(＝NH)NH2、−NHC(＝NH)NH2、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2aおよび−NR2SO2C1−4アルキルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
PおよびM1の一方はGであり、他方は−A−Bである；
Mは、炭素原子、0−3個のカルボニル基、0−1個のチオカルボニル基、およびO、NおよびS(O)pから選ばれる1−3個のヘテロ原子からなる3−8員の直鎖であり、Mは、0−3個のR1aおよび0−2個のR2で置換され、0−2個の二重結合が存在する；ただし、S−S、S−OまたはO−O結合以外が、Mに存在し、さらにただし、直鎖に存在するカルボニル基、チオカルボニル基およびS(O)p基から選ばれる2個またはそれ以上の基が存在する；
Gは、
【化６】
2006526653.tif 000092
【化７】
2006526653.tif 000093
【化８】
2006526653.tif 000094
【化９】
2006526653.tif 000095
【化１０】
2006526653.tif 000096
【化１１】
2006526653.tif 000097
【化１２】
2006526653.tif 000098
【化１３】
2006526653.tif 000099
から選ばれる；
Aは、0−2個のR4で置換された以下の炭素環式および複素環式基の１つから選ばれる；
シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびイソインダゾリル；
B1は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−1−C5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B2は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(O)R2e、−C(O)NR2dR2d、−SO2NR2dR2dおよび−S(O)pR5aから選ばれる；
B3は、H、0−1個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−C3−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B4は、−SO2R3bおよび−OR2から選ばれる；
B5は、−NR2R2fである；
環Qは、示されたN−CR4d＝N基に加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−6員環であり、環は、追加の0−2個のR4dで置換される；
環Q3は、−CY1Y2、C3−6単環式炭素環および5−6員単環式複素環（ここで、炭素環または複素環は、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなり、炭素環または複素環はさらに、0−1個の二重結合および0−1個のカルボニル基を含み、炭素環または複素環は、0−2個のR4で置換される）から選ばれる；
Xは、存在しないか、または−(CR2R2a)1−2−、−C(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR2−、−NR2S(O)2−、−NR2C(O)−、−C(O)NR2−、−NR2−、−NR2CR2R2a−、−CR2R2aNR2−、−O−、−OCR2R2a−および−CR2R2aO−から選ばれる；
Y1およびY2は独立して、0−1個のR4で置換されたC1−2−アルキルである；
R1aは存在ごとに独立して、H、−(CH2)r−R1b、−(CH2)r−O−(CH2)r−R1b、−(CH2)r−C(＝NR1b)NR3R1b、−NR3(CR3R3a)tR1c、−O(CR3R3a)tR1c、−(CH2)rNR3(CH2)rR1b、−(CH2)rC(O)NR2(CH2)rR1b、−CO2(CH2)tR1b、−O(CH2)tR1b、−S(O)p(CH2)rR1d、−O(CH2)rR1d、−NR3(CH2)rR1d、−OC(O)NR3(CH2)rR1d、−NR3C(O)NR3(CH2)rR1d、−NR3C(O)O(CH2)rR1dおよび−NR3C(O)(CH2)rR1dから選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
代替物として、CR1aR1aは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなるC3−6炭素環式または複素環式環を形成し、この環は、0−2個のR4および0−3個の環二重結合で置換される；
R1bは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、F、Cl、Br、CN、CHO、CF3、−(CH2)rOR2、−NR2R2a、−C(O)R2b、−CO2R2b、−OC(O)R2、−CO2R2a、−S(O)pR2、−NR2(CH2)rOR2、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R2、−C(O)NR2SO2R2、−SO2NR2C(O)R2、0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された4−10員複素環から選ばれる；ただし、R1bは、O−O、N−ハロ、N−SまたはN−CN結合以外を形成する；
R2は存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−2個のR4bで置換されたフェニル、0−2個のR4bで置換されたベンジルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2aは存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、CF3、C1−4アルコキシ、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2cは存在ごとに独立して、CF3、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたフェニルならびにN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含み、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)−C3−6炭素環、0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)−C3−6炭素環、0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2およびベンジルから選ばれる；
代替物として、NR2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B4およびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換され、以下に挙げた基に加えて、−NR2R2fのR2基は、−SO2R3bでありうる；
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、−CH2OR2、−(CH2)2OR2、OR2、F、Cl、Br、I、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−(CH2)2NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、CF3および−CF2CF3から選ばれる；
R4aは、0−3個のR4cで置換された−(CR3R3g)r−C5−6炭素環および0−3個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3g)r−5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R4aは、−(CR3R3g)rNR2dR2d、−(CR3R3g)rN(−＞O)R2dR2d、−(CR3R3g)rOR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(O)R2e、−(CR3R3g)rC(O)R2e、−(CR3R3g)rOC(O)R2e、−(CR3R3g)rC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)rC(O)OR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(O)OR2d、−(CR3R3g)rSO2NR2dR2d、−(CR3R3g)rNR2dSO2R2dおよび−(CR3R3g)rS(O)pR2dから選ばれる；ただし、−S(O)pR2dは、S(O)2HまたはS(O)H以外を形成する；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2−C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−CH2NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−CH2C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−CH2SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−CH2NR3SO2C1−4アルキル、−NR3SO2−フェニル、−CH2NR3SO2−フェニル、−S(O)pCF3、−CH2S(O)pCF3、−S(O)p−C1−4アルキル、−CH2S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、−CH2S(O)p−フェニルおよびCF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、OR2、−(CR3R3a)OR2、F、−(CR3R3a)F、Br、−(CR3R3a)Br、Cl、−(CR3R3a)Cl、CF3、−(CR3R3a)CF3、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、C1−4アルキル、CN、−(CR3R3a)CN、NO2、−(CR3R3a)NO2、−NR2R2a、−(CR3R3a)NR2R2a、−N(−＞O)R2R2a、−(CR3R3a)N(−＞O)R2R2a、−C(O)R2c、−(CR3R3a)C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−(CR3R3a)NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)C(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)NR2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−(CR3R3a)SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R5a、−(CR3R3a)NR2SO2R5a、−S(O)pR5a、−(CR3R3a)S(O)pR5a、CF3、−CF2CF3、0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環、−(CR3R3a)0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−10員複素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CR3R3a)−5−10員複素環から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、CH2OR2、OR2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、CN、NO2、−CH2NR2R2a、−NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−NR2SO2R5、−SO2NR2R2a、0−1個のR5で置換されたC6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−2個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された5−6員複素環から選ばれる；
R5は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2CF3、−NR3SO2−フェニル、−S(O)pCF3、−S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；および
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−OR2、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2b、−CH2C(O)R2b、−NR2C(O)R2b、−SO2NR2R2aおよび−NR2SO2C1−4アルキルから選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
【化１４】
2006526653.tif 000100
【化１５】
2006526653.tif 000101
［ここで、Gは、
【化１６】
2006526653.tif 000102
【化１７】
2006526653.tif 000103
【化１８】
2006526653.tif 000104
【化１９】
2006526653.tif 000105
【化２０】
2006526653.tif 000106
から選ばれる；
Aは、シクロヘキシル、インドリニル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびピリミジルから選ばれ、0−2個のR4で置換される；
Bは、−N(B1)C(O)C(R3R3g)NB2B3、
【化２１】
2006526653.tif 000107
【化２２】
2006526653.tif 000108
から選ばれる；ただし、示されるR4dはOH以外であり、MおよびBはA上の異なる原子に結合する；
B1は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3および−CH(CH3)2から選ばれる；
B2は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3および−CH(CH3)2から選ばれる；
B3は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、1個のR4cで置換されたC2−5アルキル、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−C3−6炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B4は、−SO2R3bおよび−OR2から選ばれる；
B5は、−NR2R2fである；
環Qは、示されたN−CR4d＝N基に加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個のヘテロ原子からなる5−6員環であり、環は、追加の0−2個のR4dで置換される；
環Q3は、−C(CH3)2、−C(CH2CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタノイル、シクロヘキシル、シクロヘキサノイル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選ばれ、Yが環である場合、Yは、0−1個のR4で置換される；
Xは、存在しないか、またはCH2、C(O)、−S(O)2−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH2NH−、Oおよび−CH2O−から選ばれる；
R1aは存在ごとに独立して、H、R1b、−C(CH3)2R1b、−CH(CH3)R1b、−CH2R1b、−CH2CH2R1b、−CH2OCH2CH2R1b、−OCH2CH2R1b、−(CH2)rNR3CH2CH2R1b、−NR3(CR3R3a)tR1c、−O(CR3R3a)tR1c、−(CH2)rC(O)NR2(CH2)rR1b、−S(O)p(CH2)rR1d、−O(CH2)rR1d、−NR3(CH2)rR1d、−OC(O)NR3(CH2)rR1d、−NR3C(O)NR3(CH2)rR1d、−NR3C(O)O(CH2)rR1dおよび−NR3C(O)(CH2)rR1dから選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
代替物として、CR1aR1aは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなるC3−10炭素環式または複素環式環を形成し、この環は、0−2個のR4および0−2個の環二重結合で置換される；
R1bは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、F、Cl、Br、CN、CHO、CF3、−(CH2)rOR2、−NR2R2a、−C(O)R2b、−CO2R2b、−OC(O)R2、−CO2R2a、−S(O)pR2、−NR2(CH2)rOR2、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R2、−C(O)NR2SO2R2、−SO2NR2C(O)R2、0−2個のR4で置換されたC3−6炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4で置換された4−10員複素環から選ばれる；ただし、R1bは、O−O、N−ハロ、N−SまたはN−CN結合以外を形成する；
R2は存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−1個のR4bで置換されたフェニル、0−1個のR4bで置換されたベンジルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2aは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−1個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−1個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−1個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2cは存在ごとに独立して、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−1個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含み、0−1個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4cで置換された−(CH2)−C3−6炭素環、0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環および−(CH2)−0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、0−1個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4cで置換された−(CH2)−C3−6炭素環、0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3およびベンジルから選ばれる；
代替物として、NR2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−1個のR4bで置換される；
代替物として、B4およびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換され、以下に挙げた基に加えて、−NR2R2fのR2基は、−SO2R3bでありうる
R3bは存在ごとに独立して、HおよびCH3から選ばれる；
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、OH、−OR2、−CH2OR2、−(CH2)2OR2、F、Br、Cl、I、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−(CH2)2NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、CF3および−CF2CF3から選ばれる；
R4aは、0−3個のR4cで置換された−(CR3R3g)r−C5−6炭素環および0−3個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3g)r−5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R4aは、−(CR3R3g)rNR2dR2d、−(CR3R3g)rN(−＞O)R2dR2d、−(CR3R3g)rOR2d、−(CR3R3g)r−C(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)R2e、−(CR3R3g)r−C(O)R2e、(CR3R3g)r−NR2dC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)OR2d、−(CR3R3g)r−NR2dSO2R2dおよび−(CR3R3g)r−S(O)pR2dから選ばれる；ただし、−S(O)pR2dは、−S(O)2Hまたは−S(O)H以外を形成する；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2−フェニル、−S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニルおよびCF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、−OR2、−CH2OR2、F、Br、Cl、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−N(−＞O)R2R2a、−CH2N(−＞O)R2R2a、−C(O)R2c、−CH2C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−CH2NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−CH2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−CH2SO2NR2R2a、−NR2SO2R5a、−CH2NR2SO2R5a、−S(O)pR5a、−CH2S(O)pR5a、CF3、−CF2CF3、0−2個のR4bで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4bで置換された−(CH2)C3−6炭素環、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)−5−6員複素環から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、−CH2OR2、−OR2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−CH2NR2R2a、−NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−NR2SO2R5、0−1個のR5で置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された5−6員複素環から選ばれる；
R5は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2−フェニル、−S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；および
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−OR2、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2b、−CH2C(O)R2b、−NR2C(O)R2bおよび−SO2NR2R2aから選ばれる］
から選ばれる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
【化２３】
2006526653.tif 000109
［ここで、Gは、
【化２４】
2006526653.tif 000110
【化２５】
2006526653.tif 000111
【化２６】
2006526653.tif 000112
から選ばれる；
Aは、シクロヘキシル、ピペリジニル、インドリニル、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジル、2−Cl−フェニル、3−Cl−フェニル、2−F−フェニル、3−F−フェニル、2−メチルフェニル、2−アミノフェニルおよび2−メトキシフェニルから選ばれる；
Bは、−N(B1)C(O)C(R3R3g)NB2B3、
【化２７】
2006526653.tif 000113
から選ばれる；ただし、示されるR4dはOH以外であり、MおよびBはA上の異なる原子に結合する；
B1は、H、CH3、−CH2CH3および−CH2CH2CH3から選ばれる；
B2は、H、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
B3は、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH(フェニル)CH2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびCH2−シクロプロピルから選ばれる；
環Q3は、−C(CH3)2、−C(CH2CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−シクロペンタノイル、シクロヘキシル、2−シクロヘキサノイル、ピロリジニル(2位でAおよびR4aに結合した)、ピロリジニル(3位でAおよびR4aに結合した)、2−ピロリジノニル(3位でAおよびR4aに結合した)、ピペリジニル(4位でAおよびR4aに結合した)、4−ピペリジノニル(3位でAおよびR4aに結合した)、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル(4位でAおよびR4aに結合した)から選ばれる；
R1aは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2(CH3)2、CF3、−CH2CF3、−OCH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH2OCH3、NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−NHCOCH3、−S(O)CH3、−CH2S(O)CH3、−S(O)2CH3、−CH2S(O)2CH3、−C(O)NH2、−CH2C(O)NH2、−SO2NH2、−CH2SO2NH2、−NHSO2CH3、−CH2NHSO2CH3、−NHSO2NHCH3、−NHSO2N(CH3)2、−NHCO2R2a、−NHC(O)NHR2a、−CH2OCH2CH2NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−CH2CH2OR2、−CH2C(O)NR2CH2CH2OR2、−C(O)NHCH2CH2NR2R2a、−CH2C(O)NHCH2CH2NR2R2a、−C(O)NCH3CH2CH2NR2R2a、−CH2C(O)NCH3CH2CH2NR2R2a、−CH2NHCH2CH2NR2R2a、−CH2N(CH3)CH2CH2NR2R2a、0−2個のR4bで置換されたフェニル、0−2個のR4bで置換された−CH2−フェニル、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−10員芳香族複素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−CH2−5−10員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
R2は存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−1個のR4bで置換されたフェニル、0−1個のR4bで置換されたベンジルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR4bで置換された5員芳香族複素環から選ばれる；
R2aは存在ごとに独立して、H、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−1個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、OH、−OCH3、−OCH2CH3、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
R2cは存在ごとに独立して、OH、−OCH3、−OCH2CH3、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6シクロアルキル、0−2個のR4cで置換されたフェニルおよび0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6シクロアルキル、0−2個のR4cで置換されたフェニルならびに0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
代替物として、NR2R2fは、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンから選ばれる環を形成する；
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3およびC(CH3)3から選ばれる；
R4aは、0−3個のR4cで置換された−(CH2)r−C5−6炭素環および0−3個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R4aは、−(CH2)rNR2dR2d、−(CH2)rN(−＞O)R2dR2d、−(CH2)rOR2d、−(CH2)r−C(O)NR2dR2d、−(CH2)r−NR2dC(O)R2e、−(CH2)r−C(O)R2e、−(CH2)r−NR2dC(O)NR2dR2d、−(CH2)r−NR2dC(O)OR2d、−(CH2)r−NR2dSO2R2dおよび−(CH2)r−S(O)pR2dから選ばれる；ただし、−S(O)pR2dは、−S(O)2Hまたは−S(O)H以外を形成する；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−フェニル、−S(O)2CH3、−S(O)2−フェニルおよびCF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−CH2OCH2CH2CH3、−CH2OCH(CH3)2、F、Br、Cl、CF3、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−N(−＞O)R2R2a、−CH2N(−＞O)R2R2a、−C(O)R2c、−CH2C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−CH2NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−CH2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−CH2SO2NR2R2a、−NR2SO2R5a、−CH2NR2SO2R5a、−S(O)pR5a、−CH2S(O)pR5a、CF3、0−1個のR4bで置換されたシクロプロピル、0−1個のR4bで置換されたシクロブチル、0−1個のR4bで置換されたシクロペンチル、0−1個のR4bで置換されたフェニル、0−1個のR4bで置換された−CH2−シクロプロピル、0−1個のR4bで置換された−CH2−シクロブチル、0−1個のR4bで置換された−CH2−シクロペンチル、0−2個のR4bで置換されたベンジル、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環ならびに素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)−5−6員芳香族複素環炭から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、−OCH3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−NR2R2a、−NR2C(O)R2b、−NR2SO2R5、フェニル、2−オキソ−ピロリジニルおよび2−オキソ−ピペリジニルから選ばれる；
R5は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2−フェニル、−S(O)2−CH3、−S(O)2−フェニル、CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；および
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−OR2、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2b、−CH2C(O)R2b、−NR2C(O)R2bおよび−SO2NR2R2aから選ばれる］
から選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、
【化２８】
2006526653.tif 000114
【化２９】
2006526653.tif 000115
［ここで、Gは、
【化３０】
2006526653.tif 000116
【化３１】
2006526653.tif 000117
から選ばれる；
Bは、
【化３２】
2006526653.tif 000118
【化３３】
2006526653.tif 000119
【化３４】
2006526653.tif 000120
から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、0−1個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6シクロアルキル、0−2個のR4cで置換されたフェニルおよび炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和または部分飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、0−1個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6シクロアルキル、0−2個のR4cで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R4aは、−NR2dR2d、−CH2NR2dR2d、−N(−＞O)R2dR2d、−CH2N(−＞O)R2dR2d、−CH2OR2d、−C(O)R2e、−C(O)NR2dR2d、−CH2C(O)NR2dR2d、−NR2dC(O)R2e、−CH2NR2dC(O)R2e、−NR2dC(O)NR2dR2d、−CH2NR2dC(O)NR2dR2d、−NR2dC(O)OR2d、−CH2NR2dC(O)OR2d、−NR2dSO2R2d、−CH2NR2dSO2R2d、−S(O)pR2d、−CH2S(O)pR2d、0−2個のR4cで置換された−(CH2)0−1−C5−6炭素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；ただし、−S(O)pR2dは、−S(O)2Hまたは−S(O)H以外を形成する；および
R4cは存在ごとに独立して、＝O、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH＝CH2、−CH≡CH、−CH2OH、CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−CH2OCH2CH2CH3、−CH2OCH(CH3)2、F、Br、Cl、CF3、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2c、−CH2C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−CH2NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH2C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、CH2SO2NR2R2a、NR2SO2R5a、CH2NR2SO2R5a、S(O)pR5aおよびCH2S(O)pR5aから選ばれる］
から選ばれる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
【化３５】
2006526653.tif 000121
［ここで、A−Bは、
【化３６】
2006526653.tif 000122
【化３７】
2006526653.tif 000123
【化３８】
2006526653.tif 000124
【化３９】
2006526653.tif 000125
【化４０】
2006526653.tif 000126
から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2CH2OH、−CH2C(O)NH2、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびチアゾリルから選ばれる；
代替物として、NR2dR2dは、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、から選ばれるCH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2−シクロプロピル、シクロプロピルおよびシクロペンチル；
R4aは、0−2個のR4cで置換され、モルフォリン、1,1−ジオキソ−チオモルフォリン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリンおよびチアゾリンから選ばれる；および
R4cは、＝O、OH、−OCH3およびCHから選ばれる］
から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
N−[2−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−エチル]−4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンズアミド；
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 ［2−[4−(1−ジメチル−アミノメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸 ［2−[4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
4−クロロ−フェニル−カルボン酸 ［2−[4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
4−クロロ−フェニル−カルボン酸 ［2−[4−(1−モルフォリン−4−イルメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
4−クロロ−フェニル−カルボン酸 ［2−[4−(1−ジメチル−アミノメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
N−[2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エチル]−4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンズアミド；および
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 ［フェニル−[4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−フェニルカルバモイル]−メチル］−アミド；
から選ばれる、請求項７に記載の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
化合物が、第１表記載の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬的に許容しうる担体および治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療に用いるための請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
血栓塞栓性疾患の治療用医薬の製造のための請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、酵素トリプシン様セリンプロテアーゼ、特にXa因子のインヒビターである、式(Ｉ)：P−M−M1（式中、Mは直線コアである）で示される1,1−ジ置換シクロアルキル−、グリシンアミジル−、スルホニル−アミジノ−およびテトラヒドロピリミジニル−含有ジアミノアルキル、β−アミノ酸、α−アミノ酸およびその誘導体、それを含む医薬組成物ならびに血栓塞栓性疾患の治療用の抗凝固薬としてのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO02/057236は、以下の式：
2006526653.tif 000002
［式中、R1は少数の窒素含有基から選ばれ、W−Xは少なくとも１つの−O−またはNと線状コアを形成し、Tは複素環でありうる］
で示されるXaインヒビターを記述する。WO02/057236は、本発明化合物のような化合物を示唆も例示もしていない。
その主な実際の役割がプロトロンビンの限られたタンパク質分解によりトロンビンを生成することである活性化Xa因子は、血液凝固の最終共通経路における内因性および外因性活性化メカニズムをつなぐ中心的位置を持つ。前駆体からフィブリン塊を生成する該経路における最終セリンプロテアーゼであるトロンビンの生成は、プロトロンビナーゼ複合体(Xa因子、V因子、Ca2+およびリン脂質)の形成により増幅される。Xa因子の一分子は、トロンビンの138分子を生成することができると計算されるので(Elodi、S.、Varadi、K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa−factor III Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979、15、617 629)、Xa因子の阻害は血液凝固系の妨害においてトロンビンの不活性化より効率的かもしれない。
【０００３】
したがって、Xa因子の有効で特異的なインヒビターは、血栓塞栓性疾患を治療するための潜在的価値がある治療薬として必要である。したがって、新規Xa因子インヒビターをみつけることが望ましい。さらに、既知のXa因子インヒビターに比べて改良された薬理特性を有する新規化合物をみいだすことも望ましい。たとえば、改良されたXa因子阻害活性および他のセリンプロテアーゼ(すなわちトリプシン)に対するXa因子の選択性を有する新規化合物をみいだすことが好ましい。限定されるものではないが1またはそれ以上の以下の分類における好都合な改善された特性を有する化合物をみいだすことも望ましく、好ましい：(a)医薬特性(たとえば、溶解性、浸透性、および持続放出製剤に対する服従性)、(b)用量要件(たとえば、低用量および/または1日1回投与)、(c)トラフ特性に対する血液濃度ピークを低下する因子(たとえばクリアランスおよび/または分配容量)、(d)レセプターにおける活性薬剤の濃度を増加する因子(たとえば、タンパク質結合および分布容量)、(e)臨床的薬剤−薬剤相互作用(たとえばチトクロームP450酵素阻害または誘導)の障害を低下する因子、(f)副作用の可能性を低下させる因子(たとえば、セリンプロテアーゼの域を超えた薬理学的選択性、潜在的化学または代謝反応、および限定されたCNS浸透)、および(g)製造費用または実現可能性を改善する因子(たとえば合成の困難さ、キラル中心の数、化学安定性、および取り扱いの容易さ)。
【発明の概要】
【０００４】
したがって、本発明は、Xa因子インヒビターとして有用な新規1,1−ジ置換シクロアルキル−、グリシンアミジル−、スルホニル−アミジノ−およびテトラヒドロピリミジニル−含有ジアミノアルキル、β−アミノ酸、α−アミノ酸およびその誘導体またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
また、本発明は、本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法および製造のための中間体を提供する。
本発明は、医薬的に許容しうる担体および治療有効量の少なくとも１つの本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む血栓塞栓性疾患の治療方法を提供する。
【０００５】
本発明は、血栓塞栓性疾患を治療有効量の本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、血栓塞栓性疾患の治療を必要とする患者の新規治療方法を提供する。
本発明は、血栓塞栓性疾患を治療有効量の本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、新規方法を提供する。
本発明は、治療法において使用するための新規化合物およびその誘導体を提供する。
本発明は、血栓塞栓性疾患の治療用医薬の製造のための新規化合物の使用を提供する。
以下の詳細な説明において明らかになるが、これらおよびその他の提供は、以下に定義する化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、有効なXa因子インヒビターであるという本発明者らの発見によって達成されている。
【０００６】
１つの態様において、本発明は、式(Ｉ)：P−M−M1
［式中、Mは、炭素原子、0−3個のカルボニル基、0−1個のチオカルボニル基、およびO、NおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなる3−8員の直鎖であり、Mは、0−3個のR1aおよび0−2個のR2で置換され、0−2個の二重結合および0−1個の三重結合が存在する；ただし、S−S、S−OまたはO−O結合以外が、Mに存在し、さらにただし、直鎖に存在するカルボニル基、チオカルボニル基およびS(O)p基から選ばれる2個またはそれ以上の基が存在する；
PおよびM1の一方は−Gであり、他方は−A−Bである；
Gは、式(IIa)または式(IIb)：
【化１】
2006526653.tif 000003
で示される基である；
それが結合する環Eの２個の原子を含む環Dは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−3個のヘテロ原子からなる5−6員環である；
環Dは、0−2個のR、0−2個のカルボニルで置換され、0−3個の環二重結合が存在する；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれ、1−3個のRで置換される；
代替物として、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ、環Eは、1−3個のRで置換される；
代替物として、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ、環Eは、1個のRならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環で置換される、ここで、5−6員複素環は、0−1個のカルボニルおよび1−2個のRで置換され、0−3個の環二重結合が存在する；
【０００７】
Rは存在ごとに独立して、H、C1−4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、CN、−C(＝NR8)NR7R9、−NHC(＝NR8)NR7R9、−ONHC(＝NR8)NR7R9、−NR8CH(＝NR7)、NH2、−NH(C1−3−アルキル)、−N(C1−3−アルキル)2、−C(＝NH)NH2、−CH2NH2、−CH2NH(C1−3−アルキル)、−CH2N(C1−3−アルキル)2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2NH(C1−3−アルキル)、−CH2CH2N(C1−3−アルキル)2、−(CR8R9)tC(O)H、−(CR8R9)tC(O)R2c、−(CR8R9)tNR7R8、−(CR8R9)tC(O)NR7R8、−(CR8R9)tNR7C(O)R7、−(CR8R9)tOR3、−(CR8R9)tS(O)pNR7R8、−(CR8R9)tNR7S(O)pR7、−(CR8R9)tSR3、−(CR8R9)tS(O)R3、−(CR8R9)tS(O)2R3および−OCF3から選ばれる；
代替物として、2個のR基が、隣接する原子に結合する場合、それらは一緒になってしてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Aは、0−2個のR4で置換されたC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4で置換された5−12員複素環から選ばれる；
【０００８】
Bは、X−Y−R4a、−N(B1)C(O)C(R3R3g)1−4NB2B3、−C(B5)＝NB4および
【化２】
2006526653.tif 000004
から選ばれる；ただし、示されたR4dはOH以外であり、MおよびBは、AおよびX上の異なる原子に結合し、R4aはY上の同じ原子に結合する；
B1は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−2−C3−7炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−2−5−6員複素環から選ばれる；
B2は、H、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、−C(O)R2e、−C(O)OR2d、−C(O)NR2dR2d、−C(O)NH(CH2)2NR2dR2d、−SO2NR2dR2d、−C(O)NHSO2−C1−4アルキルおよび−S(O)pR5aから選ばれる；
B3は、H、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換された−(CH2)0−2−C3−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR5で置換された−(CH2)0−2−4−6員複素環から選ばれる；
B4は、−SO2R3b、−C(O)R3b、−SO2NR3R3b、−C(O)NR3R3b、OR2、SR2、CNおよびNO2から選ばれる；
B5は、NR2R2fまたは−CR3R2R2fである；
【０００９】
Q1およびQ2は、それぞれNである；
代替物として、Q1およびQ2の一方がCR3であり、R4dが、−NR2R2aまたは−NR3aB4である、ただし、Q1およびQ2の一方がCR3である場合、このR3基は必要に応じて、R4dのR2基と環を形成し、この環は、示されたC−C−Nに加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環であり、この環は、0−1個のR5で置換される；
環Qは、示されたQ1−CR4d＝Q2基に加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−8員環であり、環は、追加の0−2個のR4dで置換される；
Xは、存在しないか、または−(CR2R2a)1−4−、−CR2(CR2R2b)(CH2)t−、−C(O)−、−C(＝NR1b)−、−CR2(NR1bR2)−、−CR2(OR2)−、−CR2(SR2)−、−C(O)CR2R2a−、−CR2R2aC(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−SCR2R2a−、−S(O)CR2R2a−、−S(O)2CR2R2a−、−CR2R2aS−、−CR2R2aS(O)−、−CR2R2aS(O)2−、−S(O)2NR2−、−S(O)2NR2CR2R2a−、−CR2R2aS(O)2NR2−、−NR2S(O)2−、−CR2R2aNR2S(O)2−、−NR2S(O)2CR2R2a−、−NR2C(O)−、−C(O)NR2−、−NR2C(O)CR2R2a−、−C(O)NR2CR2R2a−、−CR2R2aNR2C(O)−、−CR2R2aC(O)NR2−、−NR2−、−NR2CR2R2a−、−CR2R2aNR2−、−O−、−OCR2R2a−および−CR2R2aO−から選ばれる；
【００１０】
Yは、C3−10炭素環および3−10員複素環から選ばれる（ここで、炭素環または複素環は、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなり、炭素環または複素環は、さらに0−4個の二重結合および0−2個のカルボニル基を含み、炭素環または複素環は、0−2個のR4で置換される）；ただし、Yは、1,3−ジオキソラニル基以外である；
代替物として、Y−R4aは、−CY1Y2R4aである；
Y1およびY2は独立して、0−2個のR4で置換されたC1−4アルキルである；
R1aは存在ごとに独立して、H、−(CR3R3a)r−R1b、−(CR3R3a)r−CR3R1bR1b、−(CR3R3a)r−O−(CR3R3a)r−R1b、−C2−6アルケニレン−R1b、−C2−6アルキニレン−R1b、−(CR3R3a)r−C(＝NR1b)NR3R1b、−NR3(CR3R3a)tR1c、−O(CR3R3a)tR1c、−(CR3R3a)rSCR3R3aR1c、−(CR3R3a)rNR3(CR3R3a)rR1b、−(CR3R3a)rC(O)NR2(CR3R3a)rR1b、−CO2(CR3R3a)tR1b、−O(CR3R3a)tR1b、−(CR3R3a)rS(CR3R3a)rR1b、−S(O)p(CR3R3a)rR1d、−O(CR3R3a)rR1d、−NR3(CR3R3a)rR1d、−OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d、−NR3C(O)NR3(CR3R3a)rR1d、−NR3C(O)O(CR3R3a)rR1dおよび−NR3C(O)(CR3R3a)rR1dから選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
代替物として、CR1aR1aは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなるC3−10炭素環式または複素環式環を形成し、この環は、0−2個のR4で置換され、0−3個の環二重結合を有する；
R1bは存在ごとに独立して、H、C1−3−アルキル、F、Cl、Br、I、CN、−NO2、−CHO、−(CF2)rCF3、−(CR3R3a)rOR2、−NR2R2a、−C(O)R2b、−CO2R2b、−OC(O)R2、−(CF2)rCO2R2a、−S(O)pR2b、−NR2(CH2)rOR2、−C(＝NR2c)NR2R2a、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−NR2C(O)2R2a、−OC(O)NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−C(O)NR2(CH2)rOR2、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R2、−C(O)NR2SO2R2、−SO2R2C(O)NR2、−SO2NR2C(O)R2、0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる4−10員複素環から選ばれ0−2個のR4bで置換される；ただし、R1bは、O−O、N−ハロ、N−SまたはN−CN結合以外を形成する；
R1cは存在ごとに独立して、H、−CH(CH2OR2)2、−C(O)R2c、−C(O)NR2R2a、−S(O)R2、−S(O)2R2および−SO2NR2R2aから選ばれる；
R1dは存在ごとに独立して、0−2個のR4bで置換されたC3−6炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；ただし、R1dは、N−S結合以外を形成する；
【００１１】
R2は存在ごとに独立して、H、CF3、C1−6アルキル、ベンジル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
R2aは存在ごとに独立して、H、CF3、C1−6アルキル、ベンジル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−8員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、CF3、0−2個のR4bで置換されたC1−4アルコキシ、0−2個のR4bで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
R2cは存在ごとに独立して、CF3、OH、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環ならびにN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)r−C3−10炭素環ならびに0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r−5−10員複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−10員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)r−C3−10炭素環ならびに0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r−5−10員複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CF3、0−2個のR4bで置換されたC1−4アルコキシ、0−2個のR4bで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4bで置換された−(CH2)r−C3−10炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−10員複素環から選ばれ、0−2個のR4bで置換される；
【００１２】
代替物として、CR3R2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、NR2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B4が−SO2R3bであり、B5が−NR2R2fである場合、R3bおよびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B4が−C(O)R3bであり、B5が−NR2R2fである場合、R3bおよびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B5がNR2R2fである場合、B4およびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−8員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換され、−NR2R2fのR2基は、以下に挙げた基に加えて、−SO2R3b、−C(O)R3bおよびCNから選ばれる；
【００１３】
R3は存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
R3aは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
代替物として、R3およびR3aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子、R3およびR3aが結合する窒素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R3bは存在ごとに独立して、H、0−2個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR1aで置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR1aで置換されたC2−6アルキニル、0−3個のR1aで置換された−(C0−4アルキル)−C5−10炭素環および0−3個のR1aで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(C0−4アルキル)−5−10員複素環から選ばれる；
R3cは存在ごとに独立して、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
R3dは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、C1−4アルキル−フェニルおよび−C(＝O)R3cから選ばれる；
R3gは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−(CH2)r−C3−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R3およびR3gが同じ炭素原子に結合する場合、結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する；
【００１４】
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、−(CR3R3a)rOR2、−(CR3R3a)rF、−(CR3R3a)rCl、−(CR3R3a)rBr、−(CR3R3a)rI、C1−4アルキル、−(CR3R3a)rCN、−(CR3R3a)rNO2、−(CR3R3a)rNR2R2a、−(CR3R3a)rC(O)R2c、−(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、−(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(＝NS(O)2R5)NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(O)NR2C(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rSO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2−C1−4アルキル、−(CR3R3a)rNR2SO2R5、−(CR3R3a)rS(O)pR5a、−(CR3R3a)r(CF2)rCF3、−NHCH2R1b、−OCH2R1b、−SCH2R1b、−NH(CH2)2(CH2)tR1b、−O(CH2)2(CH2)tR1b、−S(CH2)2(CH2)tR1b、0−1個のR5で置換された−(CR3R3a)r−C5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CR3R3a)r−5−6員複素環から選ばれる；
R4aは、0−2個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−2個のR4cで置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR4cで置換されたC2−6アルキニル、0−3個のR4cで置換された−(CR3R3g)r−C5−10炭素環ならびに0−3個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3g)r−5−10員複素環から選ばれる；
代替物として、R4aは、−(CR3R3g)rCN、−(CR3R3g)rC(＝NR2d)NR2dR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(＝NR2d)NR2dR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(R2e)(＝NR2d)、−(CR3R3g)rNR2dR2d、−(CR3R3g)rN(−＞O)R2dR2d、−(CR3R3g)rOR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)R2e、−(CR3R3g)r−C(O)R2e、−(CR3R3g)r OC(O)R2e、−(CR3R3g)r−C(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r−C(O)OR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r OC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)OR2d、−(CR3R3g)r−SO2NR2dR2d、−(CR3R3g)r−NR2dSO2NR2dR2d、−(CR3R3g)r−C(O)NR2dSO2R2d、−(CR3R3g)r−NR2dSO2R2dおよび−(CR3R3g)r−S(O)pR2dから選ばれる；ただし、S(O)pR2dは、S(O)2HまたはS(O)H以外を形成し、さらに、R4aは、ヒドロキサム酸以外である；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、−(CH2)rOR3、−(CH2)rF、−(CH2)rCl、−(CH2)rBr、−(CH2)rI、C1−4アルキル、−(CH2)rCN、−(CH2)rNO2、−(CH2)rNR3R3a、−(CH2)rC(O)R3、−(CH2)rC(O)OR3c、−(CH2)rNR3C(O)R3a、−(CH2)r−C(O)NR3R3a、−(CH2)rNR3C(O)NR3R3a、−(CH2)r−C(＝NR3)NR3R3a、−(CH2)rNR3C(＝NR3)NR3R3a、−(CH2)rSO2NR3R3a、−(CH2)rNR3SO2NR3R3a、−(CH2)rNR3SO2−C1−4アルキル、−(CH2)rNR3SO2CF3、−(CH2)rNR3SO2−フェニル、−(CH2)rS(O)pCF3、−(CH2)rS(O)p−C1−4アルキル、−(CH2)rS(O)p−フェニルおよび−(CH2)r(CF2)rCF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、−(CR3R3a)rOR2、−(CR3R3a)rF、−(CR3R3a)rBr、−(CR3R3a)rCl、−(CR3R3a)rCF3、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CR3R3a)rCN、−(CR3R3a)rNO2、−(CR3R3a)rNR2R2a、−(CR3R3a)rN(−＞O)R2R2a、−(CR3R3a)rC(O)R2c、−(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、−(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rN＝CHOR3、−(CR3R3a)rC(O)NR2(CH2)2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rSO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)rC(O)NR2SO2−C1−4アルキル、−(CR3R3a)rNR2SO2R5a、−(CR3R3a)rC(O)NR2SO2R5a、−(CR3R3a)rS(O)pR5a、−(CF2)rCF3、0−2個のR4bで置換された−(CR3R3a)rC3−10炭素環ならびに0−2個のR4bで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r4−10員複素環から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、−(CR3R3a)rOR2、−(CR3R3a)rF、−(CR3R3a)rBr、−(CR3R3a)rCl、C1−4アルキル、−(CR3R3a)rCN、−(CR3R3a)rNO2、−(CR3R3a)rNR2R2a、−(CR3R3a)rC(O)R2c、−(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、−(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rN＝CHOR3、−(CR3R3a)rC(O)NH(CH2)2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rC(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rNHC(＝NR2)NR2R2a、−(CR3R3a)rSO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2−C1−4アルキル、−(CR3R3a)rC(O)NHSO2−C1−4アルキル、−(CR3R3a)NR2SO2R5、−(CR3R3a)rS(O)pR5a、−(CR3R3a)r(CF2)rCF3、0−1個のR5で置換された−(CR3R3a)r−C5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CR3R3a)r−5−6員複素環から選ばれる；
【００１５】
R5は存在ごとに独立して、H、C1−6アルキル、＝O、−(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−(CH2)rNR3R3a、−(CH2)rC(O)R3、−(CH2)rC(O)OR3c、−(CH2)rNR3C(O)R3a、−(CH2)rC(O)NR3R3a、−(CH2)rNR3C(O)NR3R3a、−(CH2)rCH(＝NOR3d)、−(CH2)rC(＝NR3)NR3R3a、−(CH2)rNR3C(＝NR3)NR3R3a、−(CH2)rSO2NR3R3a、−(CH2)rNR3SO2NR3R3a、−(CH2)rNR3SO2−C1−4アルキル、−(CH2)rNR3SO2CF3、−(CH2)rNR3SO2−フェニル、−(CH2)rS(O)pCF3、−(CH2)rS(O)p−C1−4アルキル、−(CH2)rS(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；
R5aは存在ごとに独立して、C1−6アルキル、−(CH2)rOR3、−(CH2)rNR3R3a、−(CH2)rC(O)R3、−(CH2)rC(O)OR3c、−(CH2)rNR3C(O)R3a、−(CH2)rC(O)NR3R3a、−(CF2)rCF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；ただし、R5aは、S−NまたはS(O)p−C(O)結合を形成しない；
【００１６】
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−(CH2)rOR2、ハロ、C1−4アルキル、CN、NO2、−(CH2)rNR2R2a、−(CH2)rC(O)R2b、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−C(＝NH)NH2、−NHC(＝NH)NH2、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2aおよび−NR2SO2C1−4アルキルから選ばれる；
R7は存在ごとに独立して、H、OH、C1−6アルキル、C1−6アルキル−C(O)−、C1−6アルキル−O−、−(CH2)n フェニル、C1−4アルキル−OC(O)−、C6−10アリール−O−、C6−10アリール−OC(O)−、C6−10アリール−CH2−C(O)−、C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル−OC(O)−、C6−10アリール−C(O)O−C1−4アルキル−OC(O)−、C1−6アルキル NH2−C(O)−、フェニル−NH2−C(O)−およびフェニル C1−4アルキル−C(O)から選ばれる；
R8は存在ごとに独立して、H、C1−6アルキルおよび−(CH2)n−フェニルから選ばれる；
代替物として、R7およびR8は同じ窒素に結合する場合、一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−10員複素環式環を形成する；
R9は存在ごとに独立して、H、C1−6アルキルおよび−(CH2)n−フェニルから選ばれる；
nは存在ごとに、0、1、2および3から選ばれる；
pは存在ごとに、0、1および2から選ばれる；
rは存在ごとに、0、1、2、3、4、5および6から選ばれる；および
tは存在ごとに、0、1、2および3から選ばれる］
で示される新規化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１７】
本発明の新規化合物が、5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 ［2−ヒドロキシ−3−[4−(メタンスルホニルイミノ−ピロリジン−1−イル−メチル)−フェニルアミノ]−プロピル］−アミド；およびN−(3−(4−(N,N−ジメチル−N'−(メチルスルホニル)カルバムイミドイル)フェニルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド以外であるのが好ましい。
【００１８】
好ましい具体例において、本発明は、新規化合物を提供する：
［ここで、PおよびM1の一方はGであり、他方は−A−Bである；
Mは、炭素原子、0−3個のカルボニル基、0−1個のチオカルボニル基、およびO、S(O)pおよびNから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる3−8員の直鎖であり、Mは、0−3個のR1aおよび0−2個のR2で置換され、0−1個の二重結合が存在する；ただし、S−S、S−OまたはO−O結合以外が、Mに存在し、さらにただし、直鎖に存在するカルボニル基、チオカルボニル基およびS(O)p基から選ばれる2個またはそれ以上の基が存在する；
Gは、式(IIa)または式(IIb)：
【化３】
2006526653.tif 000005
で示される基である；
それが結合する環Eの２個の原子を含む環Dは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−6員環である；
環Dは、0−2個のRで置換され、0−3個の環二重結合が存在する；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれ、1−3個のRで置換される；
代替物として、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびチエニルから選ばれ、環Eは、1−3個のRで置換される；
代替物として、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジルおよびチエニルから選ばれ、環Eは、1個のRならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環で置換される、ここで、5−6員複素環は、0−1個のカルボニルおよび1−2個のRで置換され、0−3個の環二重結合が存在する；
【００１９】
Rは存在ごとに独立して、H、C1−4アルキル、F、Cl、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、CN、−C(＝NH)NH2、−C(＝NH)NHOH、−C(＝NH)NHOCH3、NH2、−NH(C1−3−アルキル)、−N(C1−3−アルキル)2、−C(＝NH)NH2、−CH2NH2、−CH2NH(C1−3−アルキル)、−CH2N(C1−3−アルキル)2、C(＝NR8)NR7R9、−(CR8R9)tNR7R8、−C(O)NR7R8、−CH2C(O)NR7R8、−S(O)2R3、−S(O)pNR7R8、−CH2S(O)pNR7R8および−OCF3から選ばれる；
代替物として、2個のR基が、隣接する原子に結合する場合、それらは一緒になってしてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Aは、0−2個のR4で置換されたC5−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4で置換された5−10員複素環から選ばれる；
【００２０】
Bは、−N(B1)C(O)C(R3R3g)NB2B3、−N(B1)C(O)C(R3R3g)C(R3R3g)NB2B3、
【化４】
2006526653.tif 000006
および
【化５】
2006526653.tif 000007
から選ばれる；ただし、示されたR4dはOH以外であり、MおよびBは、Aの異なる原子に結合する；
B1は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−1−C3−7炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B2は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−NR2dR2d、−CH2−NR2dR2d、−CH2CH2−NR2dR2d、−C(O)R2e、−C(O)NR2dR2d、−SO2NR2dR2dおよび−S(O)pR5aから選ばれる；
B3は、H、0−1個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−C3−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B4は、−SO2R3b、−C(O)R3b、−SO2NR3R3b、−C(O)NR3R3b、OR2およびCNから選ばれる；
B5は、NR2R2fまたは−CR3R2R2fである；
【００２１】
環Qは、示されたQ1−CR4d＝Q2基に加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−6員環であり、環は、追加の0−2個のR4dで置換される；
Q1およびQ2は、それぞれNである；
代替物として、Q1およびQ2の一方がCR3であり、R4dが、−NR2R2aまたは−NR3aB4である、ただし、Q1およびQ2の一方がCR3である場合、このR3基は必要に応じて、R4dのR2基と環を形成し、この環は、示されたC−C−Nに加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環であり、この環は、0−1個のR5で置換される；
環Q3は、−CY1Y2、C3−7単環式炭素環および3−7員単環式複素環（ここで、炭素環または複素環は、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなり、炭素環または複素環はさらに、0−2個の二重結合および0−2個のカルボニル基を含み、炭素環または複素環は、0−2個のR4で置換される）から選ばれる；
【００２２】
Xは、存在しないか、または−(CR2R2a)1−4−、−C(O)−、−C(O)CR2R2a−、−CR2R2aC(O)、−S(O)2−、−S(O)2CR2R2a−、−CR2R2aS(O)2−、−S(O)2NR2−、−NR2S(O)2−、−NR2C(O)−、−C(O)NR2−、−NR2−、−NR2CR2R2a−、−CR2R2aNR2−、−O−、−OCR2R2a−および−CR2R2aO−から選ばれる；
Y1およびY2は独立して、0−1個のR4で置換されたC1−3−アルキルである；
R1aは存在ごとに独立して、H、−(CR3R3a)r−R1b、−(CR3R3a)r−O−(CR3R3a)r−R1b、−C2−6アルケニレン−R1b、−C2−6アルキニレン−R1b、−(CR3R3a)r−C(＝NR1b)NR3R1b、NR3(CR3R3a)tR1c、O(CR3R3a)tR1c、(CR3R3a)rSCR3R3aR1c、(CR3R3a)rNR3(CR3R3a)rR1b、(CR3R3a)rC(O)NR2(CR3R3a)rR1b、CO2(CR3R3a)tR1b、O(CR3R3a)tR1b、S(O)p(CR3R3a)rR1d、O(CR3R3a)rR1d、NR3(CR3R3a)rR1d、OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)O(CR3R3a)rR1dおよびNR3C(O)(CR3R3a)rR1dから選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
代替物として、CR1aR1aは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなるC3−10炭素環式または複素環式環を形成し、この環は、0−2個のR4および0−3個の環二重結合で置換される；
R1bは、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、CHO、CF3、−(CR3R3a)rOR2、−NR2R2a、−C(O)R2b、−CO2R2b、−OC(O)R2、−CO2R2a、−S(O)pR2、−NR2(CH2)rOR2、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−NR2C(O)2R2a、−OC(O)NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−C(O)NR2(CH2)rOR2、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R2、−C(O)NR2SO2R2、−SO2NR2C(O)R2、0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された4−10員複素環選ばれる；ただし、R1bは、O−O、N−ハロ、N−SまたはN−CN結合以外を形成する；
R1cは存在ごとに独立して、H、−CH(CH2OR2)2、−C(O)R2c、−C(O)NR2R2a、−S(O)R2、−S(O)2R2および−SO2NR2R2aから選ばれる；
【００２３】
R2は存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環式−CH2−基および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
R2aは存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、CF3、C1−4アルコキシ、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
R2cは存在ごとに独立して、CF3、OH、C1−4アルコキシ、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含み、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)r−C3−6炭素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)r−C3−6炭素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)r−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CF3、C1−4アルコキシ、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたC5−6炭素環ならびにN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含み、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、CR3R2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、NR2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B5が−NR2R2fである場合、B4およびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換され、以下に挙げた基に加えて、−NR2R2fのR2基は、−SO2R3bおよび−C(O)R3bから選ばれる；
【００２４】
R3は存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
R3aは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
代替物として、R3およびR3aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子ならびにR3およびR3aが結合する窒素原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R3bは存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−1個のR1aで置換された−(C0−1アルキル)−C5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR1aで置換された−(C0−1アルキル)−5−6員複素環から選ばれる；
R3cは存在ごとに独立して、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジルおよびフェニルから選ばれる；
R3dは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−フェニル、−CH2CH2−フェニルおよび−C(＝O)R3cから選ばれる；
【００２５】
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、OR2、−CH2OR2、−(CH2)2OR2、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−(CH2)2NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−S(O)pR5a、−NR2SO2−C1−4アルキル、−NR2SO2R5、CF3、−CF2CF3、0−1個のR5で置換されたC5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された5−6員複素環から選ばれる；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、OR3、−CH2OR3、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2−C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−CH2NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−CH2C(O)NR3R3a、−NR3C(O)NR3R3a、−CH2NR3C(O)NR3R3a、−C(＝NR3)NR3R3a、−CH2C(＝NR3)NR3R3a、−NR3C(＝NR3)NR3R3a、−CH2NR3C(＝NR3)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−CH2SO2NR3R3a、−NR3SO2NR3R3a、−CH2NR3SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、CH2NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2CF3、−CH2NR3SO2CF3、−NR3SO2−フェニル、−CH2NR3SO2−フェニル、−S(O)pCF3、−CH2S(O)pCF3、−S(O)p−C1−4アルキル、−CH2S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、−CH2S(O)p−フェニル、CF3および−CH2CF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、−(CR3R3a)rOR2、−(CR3R3a)rF、−(CR3R3a)rBr、−(CR3R3a)rCl、−(CR3R3a)rCF3、C1−4アルキル、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、−(CR3R3a)rCN、−(CR3R3a)rNO2、−(CR3R3a)rNR2R2a、−(CR3R3a)rN(−＞O)R2R2a、−(CR3R3a)rC(O)R2c、−(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、−(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)rSO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)rNR2SO2R5a、−(CR3R3a)rC(O)NR2SO2R5a、−(CR3R3a)rS(O)pR5a、−(CF2)rCF3、0−2個のR4bで置換された−(CR3R3a)rC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CR3R3a)r5−10員複素環から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、−CH2OR2、OR2、C1−4アルキル、−CH2CN、CN、−CH2NO2、NO2、−CH2NR2R2a、−NR2R2a、−CH2C(O)R2c、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−(CH2)rC(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−(CH2)rSO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R5、−(CH2)rS(O)pR5a、−CH2CF3、CF3、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−C5−6炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
【００２６】
R5は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−NR3C(O)NR3R3a、−CH(＝NOR3d)、−C(＝NR3)NR3R3a、−NR3C(＝NR3)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2CF3、−NR3SO2−フェニル、−S(O)pCF3、−S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；
R5aは存在ごとに独立して、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、OR3、−CH2OR3、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−CH2NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−CH2C(O)NR3R3a、CF3、−CF2CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；ただし、R5aは、S−NまたはS(O)p−C(O)結合を形成しない；および
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−OR2、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2b、−CH2C(O)R2b、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−C(＝NH)NH2、−NHC(＝NH)NH2、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2aおよび−NR2SO2C1−4アルキルから選ばれる］。
【００２７】
別の好ましい具体例において、本発明は、新規化合物を提供する：
［ここで、PおよびM1の一方はGであり、他方は−A−Bである；
Mは、炭素原子、0−3個のカルボニル基、0−1個のチオカルボニル基、およびO、NおよびS(O)pから選ばれる1−3個のヘテロ原子からなる3−8員の直鎖であり、Mは、0−3個のR1aおよび0−2個のR2で置換され、0−2個の二重結合が存在する；ただし、S−S、S−OまたはO−O結合以外が、Mに存在し、さらにただし、直鎖に存在するカルボニル基、チオカルボニル基およびS(O)p基から選ばれる2個またはそれ以上の基が存在する；
【００２８】
Gは、
【化６】
2006526653.tif 000008
【化７】
2006526653.tif 000009
【化８】
2006526653.tif 000010
【化９】
2006526653.tif 000011
【化１０】
2006526653.tif 000012
【化１１】
2006526653.tif 000013
【化１２】
2006526653.tif 000014
【化１３】
2006526653.tif 000015
から選ばれる；
【００２９】
Aは、0−2個のR4で置換された以下の炭素環式および複素環式基の１つから選ばれる；
シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびイソインダゾリル；
【００３０】
B1は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−1−C5−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B2は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(O)R2e、−C(O)NR2dR2d、−SO2NR2dR2dおよび−S(O)pR5aから選ばれる；
B3は、H、0−1個のR4cで置換されたC1−6アルキル、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−C3−6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B4は、−SO2R3bおよび−OR2から選ばれる；
B5は、−NR2R2fである；
【００３１】
環Qは、示されたN−CR4d＝N基に加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなる5−6員環であり、環は、追加の0−2個のR4dで置換される；
環Q3は、−CY1Y2、C3−6単環式炭素環および5−6員単環式複素環（ここで、炭素環または複素環は、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個のヘテロ原子からなり、炭素環または複素環はさらに、0−1個の二重結合および0−1個のカルボニル基を含み、炭素環または複素環は、0−2個のR4で置換される）から選ばれる；
Xは、存在しないか、または−(CR2R2a)1−2−、−C(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR2−、−NR2S(O)2−、−NR2C(O)−、−C(O)NR2−、−NR2−、−NR2CR2R2a−、−CR2R2aNR2−、−O−、−OCR2R2a−および−CR2R2aO−から選ばれる；
Y1およびY2は独立して、0−1個のR4で置換されたC1−2−アルキルである；
【００３２】
R1aは存在ごとに独立して、H、−(CH2)r−R1b、−(CH2)r−O−(CH2)r−R1b、−(CH2)r−C(＝NR1b)NR3R1b、−NR3(CR3R3a)tR1c、−O(CR3R3a)tR1c、−(CH2)rNR3(CH2)rR1b、−(CH2)rC(O)NR2(CH2)rR1b、−CO2(CH2)tR1b、−O(CH2)tR1b、−S(O)p(CH2)rR1d、−O(CH2)rR1d、−NR3(CH2)rR1d、−OC(O)NR3(CH2)rR1d、−NR3C(O)NR3(CH2)rR1d、−NR3C(O)O(CH2)rR1dおよび−NR3C(O)(CH2)rR1dから選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
代替物として、CR1aR1aは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなるC3−6炭素環式または複素環式環を形成し、この環は、0−2個のR4および0−3個の環二重結合で置換される；
R1bは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、F、Cl、Br、CN、CHO、CF3、−(CH2)rOR2、−NR2R2a、−C(O)R2b、−CO2R2b、−OC(O)R2、−CO2R2a、−S(O)pR2、−NR2(CH2)rOR2、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R2、−C(O)NR2SO2R2、−SO2NR2C(O)R2、0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された4−10員複素環から選ばれる；ただし、R1bは、O−O、N−ハロ、N−SまたはN−CN結合以外を形成する；
【００３３】
R2は存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−2個のR4bで置換されたフェニル、0−2個のR4bで置換されたベンジルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2aは存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、CF3、C1−4アルコキシ、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2cは存在ごとに独立して、CF3、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−2個のR4bで置換されたフェニルならびにN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含み、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)−C3−6炭素環、0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、0−2個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4cで置換された−(CR3R3a)−C3−6炭素環、0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3a)−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2およびベンジルから選ばれる；
代替物として、NR2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−2個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換される；
代替物として、B4およびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換され、以下に挙げた基に加えて、−NR2R2fのR2基は、−SO2R3bでありうる；
【００３４】
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、−CH2OR2、−(CH2)2OR2、OR2、F、Cl、Br、I、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−(CH2)2NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、CF3および−CF2CF3から選ばれる；
R4aは、0−3個のR4cで置換された−(CR3R3g)r−C5−6炭素環および0−3個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3g)r−5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R4aは、−(CR3R3g)rNR2dR2d、−(CR3R3g)rN(−＞O)R2dR2d、−(CR3R3g)rOR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(O)R2e、−(CR3R3g)rC(O)R2e、−(CR3R3g)rOC(O)R2e、−(CR3R3g)rC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)rC(O)OR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)rNR2dC(O)OR2d、−(CR3R3g)rSO2NR2dR2d、−(CR3R3g)rNR2dSO2R2dおよび−(CR3R3g)rS(O)pR2dから選ばれる；ただし、−S(O)pR2dは、S(O)2HまたはS(O)H以外を形成する；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2−C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−CH2NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−CH2C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−CH2SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−CH2NR3SO2C1−4アルキル、−NR3SO2−フェニル、−CH2NR3SO2−フェニル、−S(O)pCF3、−CH2S(O)pCF3、−S(O)p−C1−4アルキル、−CH2S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、−CH2S(O)p−フェニルおよびCF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、OR2、−(CR3R3a)OR2、F、−(CR3R3a)F、Br、−(CR3R3a)Br、Cl、−(CR3R3a)Cl、CF3、−(CR3R3a)CF3、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、C1−4アルキル、CN、−(CR3R3a)CN、NO2、−(CR3R3a)NO2、−NR2R2a、−(CR3R3a)NR2R2a、−N(−＞O)R2R2a、−(CR3R3a)N(−＞O)R2R2a、−C(O)R2c、−(CR3R3a)C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−(CR3R3a)NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)C(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−(CR3R3a)NR2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−(CR3R3a)SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−(CR3R3a)NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R5a、−(CR3R3a)NR2SO2R5a、−S(O)pR5a、−(CR3R3a)S(O)pR5a、CF3、−CF2CF3、0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環、−(CR3R3a)0−2個のR4bで置換されたC3−10炭素環、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−10員複素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CR3R3a)−5−10員複素環から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、CH2OR2、OR2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、CN、NO2、−CH2NR2R2a、−NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−NR2C(O)NR2R2a、−NR2SO2R5、−SO2NR2R2a、0−1個のR5で置換されたC6炭素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−2個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された5−6員複素環から選ばれる；
【００３５】
R5は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−CH2C(O)R3、−C(O)OR3c、−CH2C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2CF3、−NR3SO2−フェニル、−S(O)pCF3、−S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；および
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−OR2、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2b、−CH2C(O)R2b、−NR2C(O)R2b、−SO2NR2R2aおよび−NR2SO2C1−4アルキルから選ばれる］。
【００３６】
別の好ましい具体例において、本発明は、
【化１４】
2006526653.tif 000016
【化１５】
2006526653.tif 000017
【００３７】
［ここで、Gは、
【化１６】
2006526653.tif 000018
【化１７】
2006526653.tif 000019
【化１８】
2006526653.tif 000020
【化１９】
2006526653.tif 000021
【化２０】
2006526653.tif 000022
から選ばれる；
【００３８】
Aは、シクロヘキシル、インドリニル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびピリミジルから選ばれ、0−2個のR4で置換される；
Bは、−N(B1)C(O)C(R3R3g)NB2B3、
【化２１】
2006526653.tif 000023
【化２２】
2006526653.tif 000024
から選ばれる；ただし、示されるR4dはOH以外であり、MおよびBはA上の異なる原子に結合する；
B1は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3および−CH(CH3)2から選ばれる；
B2は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3および−CH(CH3)2から選ばれる；
B3は、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、1個のR4cで置換されたC2−5アルキル、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−C3−6炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；
B4は、−SO2R3bおよび−OR2から選ばれる；
B5は、−NR2R2fである；
【００３９】
環Qは、示されたN−CR4d＝N基に加えて、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個のヘテロ原子からなる5−6員環であり、環は、追加の0−2個のR4dで置換される；
環Q3は、−C(CH3)2、−C(CH2CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタノイル、シクロヘキシル、シクロヘキサノイル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選ばれ、Yが環である場合、Yは、0−1個のR4で置換される；
Xは、存在しないか、またはCH2、C(O)、−S(O)2−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH2NH−、Oおよび−CH2O−から選ばれる；
【００４０】
R1aは存在ごとに独立して、H、R1b、−C(CH3)2R1b、−CH(CH3)R1b、−CH2R1b、−CH2CH2R1b、−CH2OCH2CH2R1b、−OCH2CH2R1b、−(CH2)rNR3CH2CH2R1b、−NR3(CR3R3a)tR1c、−O(CR3R3a)tR1c、−(CH2)rC(O)NR2(CH2)rR1b、−S(O)p(CH2)rR1d、−O(CH2)rR1d、−NR3(CH2)rR1d、−OC(O)NR3(CH2)rR1d、−NR3C(O)NR3(CH2)rR1d、−NR3C(O)O(CH2)rR1dおよび−NR3C(O)(CH2)rR1dから選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
代替物として、CR1aR1aは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−4個のヘテロ原子からなるC3−10炭素環式または複素環式環を形成し、この環は、0−2個のR4および0−2個の環二重結合で置換される；
R1bは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、F、Cl、Br、CN、CHO、CF3、−(CH2)rOR2、−NR2R2a、−C(O)R2b、−CO2R2b、−OC(O)R2、−CO2R2a、−S(O)pR2、−NR2(CH2)rOR2、−NR2C(O)R2b、−NR2C(O)NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−NR2SO2NR2R2a、−NR2SO2R2、−C(O)NR2SO2R2、−SO2NR2C(O)R2、0−2個のR4で置換されたC3−6炭素環および炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4で置換された4−10員複素環から選ばれる；ただし、R1bは、O−O、N−ハロ、N−SまたはN−CN結合以外を形成する；
【００４１】
R2は存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−1個のR4bで置換されたフェニル、0−1個のR4bで置換されたベンジルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2aは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−1個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−1個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−1個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2cは存在ごとに独立して、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、ベンジル、0−1個のR4bで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子を含み、0−1個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4cで置換された−(CH2)−C3−6炭素環、0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環および−(CH2)−0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、0−1個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4cで置換された−(CH2)−C3−6炭素環、0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員複素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)−5−6員複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3およびベンジルから選ばれる；
代替物として、NR2R2fは、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5−6員環を形成し、この環は、0−1個のR4bで置換される；
【００４２】
代替物として、B4およびR2fは一緒になって、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5員環を形成し、この環は、0−2個のR4bで置換され、以下に挙げた基に加えて、−NR2R2fのR2基は、−SO2R3bでありうる
R3bは存在ごとに独立して、HおよびCH3から選ばれる；
【００４３】
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、OH、−OR2、−CH2OR2、−(CH2)2OR2、F、Br、Cl、I、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−(CH2)2NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、CF3および−CF2CF3から選ばれる；
R4aは、0−3個のR4cで置換された−(CR3R3g)r−C5−6炭素環および0−3個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CR3R3g)r−5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R4aは、−(CR3R3g)rNR2dR2d、−(CR3R3g)rN(−＞O)R2dR2d、−(CR3R3g)rOR2d、−(CR3R3g)r−C(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)R2e、−(CR3R3g)r−C(O)R2e、(CR3R3g)r−NR2dC(O)NR2dR2d、−(CR3R3g)r−NR2dC(O)OR2d、−(CR3R3g)r−NR2dSO2R2dおよび−(CR3R3g)r−S(O)pR2dから選ばれる；ただし、−S(O)pR2dは、−S(O)2Hまたは−S(O)H以外を形成する；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2−フェニル、−S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニルおよびCF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、−OR2、−CH2OR2、F、Br、Cl、CF3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−N(−＞O)R2R2a、−CH2N(−＞O)R2R2a、−C(O)R2c、−CH2C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−CH2NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−CH2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−CH2SO2NR2R2a、−NR2SO2R5a、−CH2NR2SO2R5a、−S(O)pR5a、−CH2S(O)pR5a、CF3、−CF2CF3、0−2個のR4bで置換されたC3−6炭素環、0−2個のR4bで置換された−(CH2)C3−6炭素環、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員複素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)−5−6員複素環から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、−CH2OR2、−OR2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−CH2NR2R2a、−NR2R2a、−C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−NR2SO2R5、0−1個のR5で置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1個のヘテロ原子からなり、0−1個のR5で置換された5−6員複素環から選ばれる；
【００４４】
R5は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CN、NO2、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2−フェニル、−S(O)p−C1−4アルキル、−S(O)p−フェニル、CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；および
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−OR2、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CN、NO2、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2b、−CH2C(O)R2b、−NR2C(O)R2bおよび−SO2NR2R2aから選ばれる］
から選ばれる新規化合物を提供する。
【００４５】
別の好ましい具体例において、本発明は、
【化２３】
2006526653.tif 000025
【００４６】
［ここで、Gは、
【化２４】
2006526653.tif 000026
【化２５】
2006526653.tif 000027
【化２６】
2006526653.tif 000028
から選ばれる；
【００４７】
Aは、シクロヘキシル、ピペリジニル、インドリニル、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジル、2−Cl−フェニル、3−Cl−フェニル、2−F−フェニル、3−F−フェニル、2−メチルフェニル、2−アミノフェニルおよび2−メトキシフェニルから選ばれる；
Bは、−N(B1)C(O)C(R3R3g)NB2B3、
【化２７】
2006526653.tif 000029
から選ばれる；ただし、示されるR4dはOH以外であり、MおよびBはA上の異なる原子に結合する；
B1は、H、CH3、−CH2CH3および−CH2CH2CH3から選ばれる；
B2は、H、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
B3は、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH(フェニル)CH2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびCH2−シクロプロピルから選ばれる；
【００４８】
環Q3は、−C(CH3)2、−C(CH2CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−シクロペンタノイル、シクロヘキシル、2−シクロヘキサノイル、ピロリジニル(2位でAおよびR4aに結合した)、ピロリジニル(3位でAおよびR4aに結合した)、2−ピロリジノニル(3位でAおよびR4aに結合した)、ピペリジニル(4位でAおよびR4aに結合した)、4−ピペリジノニル(3位でAおよびR4aに結合した)、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル(4位でAおよびR4aに結合した)から選ばれる；
【００４９】
R1aは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2(CH3)2、CF3、−CH2CF3、−OCH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH2OCH3、NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−NHCOCH3、−S(O)CH3、−CH2S(O)CH3、−S(O)2CH3、−CH2S(O)2CH3、−C(O)NH2、−CH2C(O)NH2、−SO2NH2、−CH2SO2NH2、−NHSO2CH3、−CH2NHSO2CH3、−NHSO2NHCH3、−NHSO2N(CH3)2、−NHCO2R2a、−NHC(O)NHR2a、−CH2OCH2CH2NR2R2a、−C(O)NR2R2a、−CH2CH2OR2、−CH2C(O)NR2CH2CH2OR2、−C(O)NHCH2CH2NR2R2a、−CH2C(O)NHCH2CH2NR2R2a、−C(O)NCH3CH2CH2NR2R2a、−CH2C(O)NCH3CH2CH2NR2R2a、−CH2NHCH2CH2NR2R2a、−CH2N(CH3)CH2CH2NR2R2a、0−2個のR4bで置換されたフェニル、0−2個のR4bで置換された−CH2−フェニル、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−10員芳香族複素環ならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−CH2−5−10員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R1aは、N−ハロ、N−S、O−OまたはN−CN結合以外を形成する；
【００５０】
R2は存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、0−1個のR4bで置換されたフェニル、0−1個のR4bで置換されたベンジルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−1個のR4bで置換された5員芳香族複素環から選ばれる；
R2aは存在ごとに独立して、H、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
代替物として、R2およびR2aはそれらが結合する原子と一緒になって、0−1個のR4bで置換され、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2bは存在ごとに独立して、OH、−OCH3、−OCH2CH3、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
R2cは存在ごとに独立して、OH、−OCH3、−OCH2CH3、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
R2dは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6シクロアルキル、0−2個のR4cで置換されたフェニルおよび0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和、部分飽和または不飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、R4c、0−2個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6シクロアルキル、0−2個のR4cで置換されたフェニルならびに0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
R2fは存在ごとに独立して、H、CH3および−CH2CH3から選ばれる；
代替物として、NR2R2fは、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンから選ばれる環を形成する；
【００５１】
R4は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3およびC(CH3)3から選ばれる；
R4aは、0−3個のR4cで置換された−(CH2)r−C5−6炭素環および0−3個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)r−5−6員複素環から選ばれる；
代替物として、R4aは、−(CH2)rNR2dR2d、−(CH2)rN(−＞O)R2dR2d、−(CH2)rOR2d、−(CH2)r−C(O)NR2dR2d、−(CH2)r−NR2dC(O)R2e、−(CH2)r−C(O)R2e、−(CH2)r−NR2dC(O)NR2dR2d、−(CH2)r−NR2dC(O)OR2d、−(CH2)r−NR2dSO2R2dおよび−(CH2)r−S(O)pR2dから選ばれる；ただし、−S(O)pR2dは、−S(O)2Hまたは−S(O)H以外を形成する；
R4bは存在ごとに独立して、H、＝O、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−フェニル、−S(O)2CH3、−S(O)2−フェニルおよびCF3から選ばれる；
R4cは存在ごとに独立して、＝O、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−CH2OCH2CH2CH3、−CH2OCH(CH3)2、F、Br、Cl、CF3、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−N(−＞O)R2R2a、−CH2N(−＞O)R2R2a、−C(O)R2c、−CH2C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−CH2NR2C(O)R2b、−C(O)NR2R2a、−CH2C(O)NR2R2a、−SO2NR2R2a、−CH2SO2NR2R2a、−NR2SO2R5a、−CH2NR2SO2R5a、−S(O)pR5a、−CH2S(O)pR5a、CF3、0−1個のR4bで置換されたシクロプロピル、0−1個のR4bで置換されたシクロブチル、0−1個のR4bで置換されたシクロペンチル、0−1個のR4bで置換されたフェニル、0−1個のR4bで置換された−CH2−シクロプロピル、0−1個のR4bで置換された−CH2−シクロブチル、0−1個のR4bで置換された−CH2−シクロペンチル、0−2個のR4bで置換されたベンジル、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された5−6員芳香族複素環ならびに素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなり、0−2個のR4bで置換された−(CH2)−5−6員芳香族複素環炭から選ばれる；
R4dは存在ごとに独立して、H、−OCH3、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−NR2R2a、−NR2C(O)R2b、−NR2SO2R5、フェニル、2−オキソ−ピロリジニルおよび2−オキソ−ピペリジニルから選ばれる；
【００５２】
R5は存在ごとに独立して、H、＝O、CH3、−CH2CH3、−OR3、−CH2OR3、F、Cl、−NR3R3a、−CH2NR3R3a、−C(O)R3、−C(O)OR3c、−NR3C(O)R3a、−C(O)NR3R3a、−SO2NR3R3a、−NR3SO2−C1−4アルキル、−NR3SO2−フェニル、−S(O)2−CH3、−S(O)2−フェニル、CF3、0−2個のR6で置換されたフェニル、0−2個のR6で置換されたナフチルおよび0−2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；および
R6は存在ごとに独立して、H、OH、−OR2、F、Cl、CH3、−CH2CH3、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2b、−CH2C(O)R2b、−NR2C(O)R2bおよび−SO2NR2R2aから選ばれる］
から選ばれる新規化合物を提供する。
【００５３】
別の好ましい具体例において、本発明は、
【化２８】
2006526653.tif 000030
【化２９】
2006526653.tif 000031
【００５４】
［ここで、Gは、
【化３０】
2006526653.tif 000032
【化３１】
2006526653.tif 000033
から選ばれる；
【００５５】
Bは、
【化３２】
2006526653.tif 000034
【化３３】
2006526653.tif 000035
【化３４】
2006526653.tif 000036
から選ばれる；
【００５６】
R2dは存在ごとに独立して、H、0−1個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6シクロアルキル、0−2個のR4cで置換されたフェニルおよび炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R2dは、N−ハロ、N−C−ハロ、S(O)p−ハロ、O−ハロ、N−S、S−N、S(O)p−S(O)p、S−O、O−N、O−SまたはO−O部分以外を形成する；
代替物として、NR2dR2dは、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和または部分飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、H、0−1個のR4cで置換されたC1−4アルキル、0−2個のR4cで置換されたC3−6シクロアルキル、0−2個のR4cで置換されたフェニルならびに炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる5−6員芳香族複素環から選ばれる；ただし、R2eは、C(O)−ハロまたは−C(O)−S(O)p部分以外を形成する；
【００５７】
R4aは、−NR2dR2d、−CH2NR2dR2d、−N(−＞O)R2dR2d、−CH2N(−＞O)R2dR2d、−CH2OR2d、−C(O)R2e、−C(O)NR2dR2d、−CH2C(O)NR2dR2d、−NR2dC(O)R2e、−CH2NR2dC(O)R2e、−NR2dC(O)NR2dR2d、−CH2NR2dC(O)NR2dR2d、−NR2dC(O)OR2d、−CH2NR2dC(O)OR2d、−NR2dSO2R2d、−CH2NR2dSO2R2d、−S(O)pR2d、−CH2S(O)pR2d、0−2個のR4cで置換された−(CH2)0−1−C5−6炭素環および0−2個のR4cで置換され、炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選ばれる1−4個のヘテロ原子からなる−(CH2)0−1−5−6員複素環から選ばれる；ただし、−S(O)pR2dは、−S(O)2Hまたは−S(O)H以外を形成する；および
R4cは存在ごとに独立して、＝O、OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH＝CH2、−CH≡CH、−CH2OH、CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−CH2OCH2CH2CH3、−CH2OCH(CH3)2、F、Br、Cl、CF3、−NR2R2a、−CH2NR2R2a、−C(O)R2c、−CH2C(O)R2c、−NR2C(O)R2b、−CH2NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH2C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、CH2SO2NR2R2a、NR2SO2R5a、CH2NR2SO2R5a、S(O)pR5aおよびCH2S(O)pR5aから選ばれる］
から選ばれる新規化合物を提供する。
【００５８】
別の好ましい具体例において、本発明は、
【化３５】
2006526653.tif 000037
【００５９】
［ここで、A−Bは、
【化３６】
2006526653.tif 000038
【化３７】
2006526653.tif 000039
【化３８】
2006526653.tif 000040
【化３９】
2006526653.tif 000041
【化４０】
2006526653.tif 000042
から選ばれる；
【００６０】
R2dは存在ごとに独立して、H、CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2CH2OH、−CH2C(O)NH2、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびチアゾリルから選ばれる；
代替物として、NR2dR2dは、N、OおよびS(O)pから選ばれる0−1個の追加のヘテロ原子からなる5または6員飽和環を形成する；
R2eは存在ごとに独立して、から選ばれるCH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2−シクロプロピル、シクロプロピルおよびシクロペンチル；
R4aは、0−2個のR4cで置換され、モルフォリン、1,1−ジオキソ−チオモルフォリン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリンおよびチアゾリンから選ばれる；および
R4cは、＝O、OH、−OCH3およびCHから選ばれる］
から選ばれる新規化合物を提供する。
【００６１】
別の好ましい具体例において、本発明は、
N−[2−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−エチル]−4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンズアミド；
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 ［2−[4−(1−ジメチル−アミノメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸 ［2−[4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
4−クロロ−フェニル−カルボン酸 ［2−[4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
4−クロロ−フェニル−カルボン酸 ［2−[4−(1−モルフォリン−4−イルメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
4−クロロ−フェニル−カルボン酸 ［2−[4−(1−ジメチル−アミノメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド；
N−[2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エチル]−4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンズアミド；および
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 ［フェニル−[4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−フェニルカルバモイル]−メチル］−アミド；
から選ばれる新規化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６２】
別の好ましい態様において、本発明は、第１表に挙げた化合物から選ばれる新規化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の新規製造方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の製造のための新規中間体を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬的に許容しうる担体および治療有効量の本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を含む新規医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の新規治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
別の好ましい態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患が、動脈性心臓血管血栓塞栓性疾患、静脈性心臓血管血栓塞栓性疾患および心室の血栓塞栓性疾患から選ばれる新規方法を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、初発(first)心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および(a)人工弁または他のインプラント、(b)留置カテーテル、(c)ステント、(d)心肺バイパス、(e)血液透析、または(f)血栓症を促進する血液を人工表面に曝露する他の手段から生じる血栓症から選ばれる新規方法を提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は血栓塞栓性疾患の治療を必要とする患者の新規治療方法であって、血栓塞栓性疾患の治療に有効な量の本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の治療に有効な量の本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む新規方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の新規治療方法であって、治療を必要とする患者に治療有効量の第1および第2治療薬を投与することを含む方法を提供する(ここで、第1治療薬は本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩であり、第2治療薬は第2Xa因子インヒビター、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビンインヒビター、血栓溶解剤および繊維素溶解剤から選ばれる少なくとも１つの作用薬である)。
【００６５】
別の好ましい態様において、本発明は、第2治療薬が、ワルファリン、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバナス(argatrobanas)、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、修飾(modified)組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼからから選ばれる少なくとも１つの作用薬である新規方法を提供する。
【００６６】
別の好ましい態様において、本発明は第2治療薬が少なくとも１つの抗血小板剤である新規方法を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は抗血小板剤がアスピリンおよびクロピドグレルである新規方法を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は抗血小板剤がクロピドグレルである新規方法を提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は
(a)第1容器、
(b)第1容器内にある、本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を含む第1治療薬を含む医薬組成物および
(c)医薬組成物を血栓塞栓性疾患の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む新規製品を提供する。
【００６８】
別の好ましい態様において、本発明は、さらに
(d)第2容器(ここで、成分(a)および(b)は第2容器内にあり、成分(c)は第2容器の中または外側にある)
を含む新規製品を提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は
(a)第1容器、
(b)第1容器内にある、本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を含む第1治療薬を含む医薬組成物、
(c)医薬組成物を血栓塞栓性疾患を治療するための第2治療薬と組み合わせて用いることができることを記載した添付文書を含む新規製品を提供する。
【００７０】
別の好ましい態様において、本発明は、さらに
(d)第2容器(ここで、成分(a)および(b)は第2容器内にあり、成分(c)は第2容器の中または外側にある。)
を含む新規製品を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は治療に用いるための上記新規化合物を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は血栓塞栓性疾患を治療するための医薬を製造するための上記新規化合物の使用を提供する。
【００７３】
本発明は、その精神および本質的特性から離れることなく他の特定の形に具体化することができよう。本発明は、本明細書に記載の好ましい局面のすべての組み合わせを含む。本発明のあらゆるおよびすべての態様はいかなる他の態様または態様(複数)と併せてさらなるより好ましい態様を説明することができると理解される。また、好ましい態様のそれぞれ個々の要素は個々にそれ自体の独立した好ましい態様と解釈することを意図すると理解すべきである。さらに、ある態様のあらゆる要素はさらなる態様を説明するためにあらゆる態様からのあらゆるおよびすべての他の要素と組み合わせることが意図される。
【００７４】
定義
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有することがある。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的活性形またはラセミ形で単離されることがある。たとえばラセミ形の分割によるかまたは光学活性出発物質から合成することにより光学活性形を製造する方法は当該分野でよく知られている。オレフィンの多くの幾何異性体およびC＝N二重結合なども本明細書に記載の化合物中に存在し得、すべてのそのような安定な異性体が本発明に含まれる。本発明化合物のcis(シス)およびtrans(トランス)幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または分離した異性体形として単離することができよう。特定の立体化学または異性体形が具体的に示されない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形およびすべての幾何異性体形の構造が意図される。本発明化合物の製造に用いるすべての方法およびその中で製造される中間体は本発明の一部とみなす。示したまたは記載した化合物のすべての互変体も本発明の一部とみなす。
【００７５】
リンカーMを説明するために本明細書で用いる用語「直鎖」は、同時に１つに連結して、鎖を形成する一連の原子（すなわち、炭素、酸素、窒素およびイオウ）を意味することを意図する。したがって、鎖原子は、末端原子の場合、１つの他の鎖原子に結合し、末端原子でない場合、２つの他の鎖原子に結合する。これらの鎖原子は、直接的または間接的に、環を介して一緒に結合することはない。5員直鎖の例は、C(O)NHCH2NHC(O)およびNHC(O)CH2S(O)2NHを含むが、1−アミノ−2−カルバモイル−シクロヘキサンは含まない。鎖原子の数は、鎖中の各原子を計数することによって決定されるが、それに置換する原子は計数されない。したがって、S(O)2NHCH2NHC(O)基の3個の酸素原子と4個の水素原子は計数されず、S(O)2NHCH2NHC(O)は、5員鎖であって、12員鎖ではない。
【００７６】
好ましくは、本発明化合物の分子量は、約500、550、600、650、700、750、または800グラム/モル以下である。好ましくは、分子量は約800グラム/モル以下である。より好ましくは、分子量は約750グラム/モル以下である。さらにより好ましくは、分子量は約700グラム/モル以下である。
【００７７】
本明細書で用いる用語「置換(された)」は、指定した原子上の1またはそれ以上の水素が示した群からのセレクチンで置換されていることを意味するが、ただし、指定した原子の正常原子価は過剰ではなく、置換は安定な化合物を生じる。置換がケト(すなわち、＝O)である場合は、該原子上の2個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上には存在しない。本明細書で用いている環二重結合は、隣り合った2個の環原子間で形成される二重結合である(たとえば、C＝C、C＝N、またはN＝N)。本発明は一般にN−ハロ、S(O)H、およびSO2Hのような基に及ばない。
【００７８】
本発明は、本発明化合物中に存在するすべての同位元素を含むことを意図する。同位元素は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なるそれら原子を含む。一般的な例として限定されるものではないが水素の同位元素はトリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位元素はC−13およびC−14を含む。
【００７９】
あらゆる変数(たとえば、R6)が化合物のあらゆる成分または式中に1回以上出現する場合は、それぞれのその定義はあらゆる他の出現ごとのその定義と無関係である。すなわち、たとえばある基が0−2個のR6で置換されていることを示す場合は、該基は所望により2個までのR6基で置換されていてよく、それぞれのR6はR6の定義から独立して選ばれる。また、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００８０】
置換基に対する結合が環中の2個の原子を結合する結合にわたることを示す時は、そのような置換基は環上のあらゆる原子と結合してよい。該置換基が特定の式の化合物の残りの部分と結合している原子を示さずに記載されているときは、該置換基は該置換基中のあらゆる原子を介して結合してよい。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００８１】
本発明の化合物上にアミンが存在する場合、これらを酸化剤(たとえば、MCPBAおよび/または過酸化水素)で処理してN−オキシドに変換し、本発明の他の化合物を得ることができる。すなわち、すべての示し、クレームした窒素原子は、示した窒素およびそのN−オキシド(N−＞O)誘導体の両方に及ぶと考えられる。
【００８２】
本明細書で用いている「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。C1−6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、およびs−ペンチルが含まれる。「ハロアルキル」は、1またはそれ以上のハロゲン(たとえば、−CvFw、ここで、v＝1〜3およびw＝1〜(2v+1))で置換された、特定の炭素原子数を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例には、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれる。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した示した炭素原子数を有する上記アルキル基を表す。C1−6アルコキシは、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシの例には、限定されるものではないがメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、およびs−ペントキシが含まれる。「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルのような飽和環基を含むことを意図する。C3−7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基を含むことを意図する。「アルケニル」は、エテニルおよびプロペニルのような鎖に沿ったあらゆる安定な地点に生じてよい1またはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖または分岐鎖構造の炭化水素鎖を含むことを意図する。C2−6アルケニルは、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を含むことを意図する。「アルキニル」は、エチニルおよびプロピニルのような鎖に沿ったあらゆる安定な地点に生じてよい1またはそれ以上の三重炭素−炭素結合を含む直鎖または分岐鎖構造の炭化水素鎖を含むことを意図する。C2−6アルキニルは、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基を含むことを意図する。
【００８３】
本明細書で用いている「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表し、「対イオン」は、小さい、負に荷電した種、たとえばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートを表すのに用いる。
【００８４】
本明細書で用いている「炭素環」または「炭素環残基」は、飽和、部分不飽和、または不飽和(芳香族)であってよい、あらゆる安定な3、4、5、6、または7員の単環または二環、または7、8、9、10、11、12、または13員の二環または三環を意味することを意図する。そのような炭素環の例には、限定されるものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。上記のように架橋環も炭素環の定義内に含まれる(たとえば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。架橋環は1またはそれ以上の炭素原子が隣り合っていない2個の炭素原子が結合する時に生じる。好ましい架橋は1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することに意味する。環が架橋するときは、環について列挙した置換基も架橋上に存在して良い。
【００８５】
本明細書で用いる用語「複素環(ヘテロサイクル)」または「複素環基」は、飽和、部分不飽和、または不飽和(芳香族)の、炭素原子およびN、OおよびSからなる群から独立して選ばれる1、2、3、4、または5個の環異種原子からなる、安定な3、4、5、6、または7員の単環、または7、8、9、10、11、または12員の二環または三環複素環を意味することを意図する。複素環には、1個の複素環が、炭素環(たとえばベンゾ融合)または複素環であってよい第2の環と融合しているあらゆる二環基が含まれる。複素環を「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」として言及するときは、これは複素環中に完全に不飽和のすなわち芳香族の環が存在することを意味する。芳香族複素環は、1以上の環が存在する場合は1個の環が芳香族であることだけを要する。芳香族複素環の芳香族部分は炭素環または複素環であり得る。複素環中の窒素およびイオウ異種原子は所望により酸化されていてよい(すなわち、N−＞OおよびS(O)p)。窒素原子は不飽和(すなわち、NまたはNH)または飽和(すなわちNR。ここで、Rは置換基である。)であってよく、所望により4級化していてよい。複素環は、安定な構造を生じるあらゆる異種原子または炭素原子のそのペンダント基に結合していてよい。本明細書に記載している複素環は、得られる化合物が安定であれば炭素または窒素原子上で置換されていてよい。複素環中の総SおよびO原子数が1より大きいときはこれら異種原子は互いに隣り合っていないことが好ましい。複素環中のSおよびO原子の総数が1までであることが好ましい。芳香族複素環中のSおよびO原子の総数が1までであることに注意すべきである。架橋およびスピロ環も複素環の定義内に含まれる。架橋環は、1またはそれ以上の原子(すなわち、C、O、N、またはS)が隣り合っていない2個の炭素または窒素原子と結合するときに生じる。好ましい架橋には、限定されるものではないが1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素−窒素基が含まれる。架橋は常に単環を三環に変換することに注意する。環が架橋しているときは、環について列挙した置換基も架橋上に存在していてよい。スピロ環は、鎖の2またはそれ以上の原子(すなわち、C、O、N、またはS)が複素環の同じ炭素原子(または複素環と融合している場合は炭素環)と結合している時に形成される。スピロ環が存在するときは、環について列挙した置換基もスピロ上に存在してよい。
【００８６】
複素環の例には、限定されるものではないがアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。たとえば上記複素環を含む融合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８７】
用語「医薬的に許容しうる」は、本明細書においてヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わない、妥当な利益/リスク比が釣り合った、信頼できる医学的判断の範囲内にあるそれら化合物、物質、組成物、および/または剤形を表す。
【００８８】
本明細書で用いている「医薬的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を生成することにより修飾されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬的に許容しうる塩の例には、限定されるものではないが塩基性残基の無機または有機酸塩、たとえばアミン；酸性残基のアルカリまたは有機塩、たとえばカルボン酸などが含まれる。医薬的に許容しうる塩には、たとえば無毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の常套的無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、そのような常套的無毒性塩には、限定されるものではないが以下から選ばれる無機酸および有機酸から誘導されるものが含まれる：1,2−エタンジスルホン酸塩、2−アセトキシ安息香酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトニック(glucoheptonic)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸塩(glycollyarsanilic)、ヘキシルレソルシニック(hexylresorcinic)、ヒドラバミック(hydrabamic)、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオニック(lactobionic)、ラウリルスルホン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナプシリック(napsylic)、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチック(subacetic)、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、およびトルエンスルホン酸塩。
【００８９】
本発明の医薬的に許容しうる塩は、常套的化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形を、水もしくは有機溶媒またはその2つの混合物(一般的には非水性媒質、たとえばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。)中の化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1990、p1445に記載されている(この内容は本明細書の一部を構成する)。
【００９０】
プロドラッグは医薬の多くの望ましい特性(たとえば、可溶性、バイオアベイラビリティ、製造など)を向上させることが知られているので、本発明化合物はプロドラッグ形に誘導体化してよい。すなわち、本発明は本発明化合物のプロドラッグ、その誘導体化方法、およびそれを含む組成物に及ぶことを意図する。「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した時にインビボで本発明の活性親化合物を放出するあらゆる共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾がルチーン的操作中またはインビボで開裂して親化合物になるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が本発明のプロドラッグを哺乳類対象に投与した時に開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基を形成するあらゆる基と結合している本発明化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されるものではないが本発明化合物中アルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体が含まれる。
【００９１】
さらに、当然のことながら、本発明化合物の溶媒和物(たとえば、水和物など)もまた、本発明の範囲に含まれる。溶媒和の方法は、当業界で周知である。
【００９２】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度で単離し、有効な治療薬に製剤化するのに耐えるだけ十分強固な化合物を示すことを意味する。本明細書に示す化合物は、N−ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。
【００９３】
「置換(された)」は、「置換(された)」を用いる表現で示された原子上の1またはそれ以上の水素が示した基から選ばれるもので置換されていることを示すことを意図する(ただし、示した原子の通常の原子価を超えることはなく、置換は安定な化合物を生じる。)。置換基がケト(すなわち、＝O)基であるときは、原子上の2個の水素が置換されている。
【００９４】
本明細書で用いている「治療(処置)する(treating)」または「治療(処置)」は、哺乳動物、特にヒトの病的状態を治療することに及び、(a)特に該哺乳動物が病的状態に陥り易いがまだそれとは診断されていない時に哺乳動物が該病的状態に陥るのを予防すること、(b)病的状態を阻止すること、すなわち、その発現を止めること、および/または(c)病的状態を軽減すること、すなわち病的状態を後退させることが含まれる。
【００９５】
「治療有効量」は、単独または組み合わせて投与するとXa因子を阻害するのに有効な本発明化合物の量を含むことを意図する。「治療有効量」は、Xa因子を阻害するのに有効な本発明化合物の混合物の量も含むことを意図する。化合物の組み合わせは好ましくは相乗的組み合わせである。たとえば、Chou and Talalay、Adv. Enzyme Regul. 1984、22:27−55に記載の相乗性は、組み合わせて投与した時の化合物の効果(本発明の場合はXa因子の阻害)が単一薬剤として単独で投与したときの該化合物の相加的効果より大きい時に生じる。一般に、相乗効果は、該化合物の最適以下の濃度で最も明確に示される。相乗性は、個々の化合物と比べて組み合わせでより低毒性、抗血栓効果の増大、またはいくつかの他の有益な効果に関してであり得る。
【００９６】
合成
本明細書で引用したすべての参考文献は本明細書の一部を構成する。
本発明化合物は有機合成の分野の当業者に知られた多くの方法で製造することができる。本発明化合物は、合成有機化学の分野で知られた合成方法と共に下記の方法を用いるか、または当業者に認識されているその種々の変形物により合成することができる。好ましい方法には、限定されるものではないが下記のものが含まれる。反応は、用いる試薬および物質に適切で、変換が達成されるのに適した溶媒中で実施する。有機合成の当業者は、分子に存在する官能性が提案した変換と一致すべきであることを理解するであろう。これは、本発明の望ましい化合物を得るために合成工程の順番を変更するかまたは他の製造反応工程式よりある特定のものを選ぶ判断が必要な場合があるだろう。
【００９７】
この分野のあらゆる合成経路を計画する際の別の主な考慮事項は、本発明の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の慎重な選択であることも認識されるであろう。当業者に多くの別の手段を説明する信頼できる説明書はGreene and Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis、Wiley and Sons、1991)である。
中間体A−Bの取り扱いを含む本発明化合物の合成は、当業者に公知の標準的方法によって成し遂げられる。
一般構造式：G−M−A−Bを有する化合物の構築は、双方向的に行うことができる：1)GからG−M(またはMの誘導体)へ、次いで、G−M−A−Bへ；または2)A−BからM−A−B(またはMの誘導体)へ、次いで、G−MA−Bへ。このタイプの方法論を含む一般的経路を反応工程式１に概略する。これらの化合物の合成中に、カップリング中に交差反応を防止するための保護基が、必要に応じて、置換基の官能基を保護する。適当な保護基の例およびその使用は、「The Peptides: analysis、Synthesis、Biology」、Academic Press、Vol.3−(Groiiら、 Eds.、1981)に記載されている。本発明化合物を製造するために用いることができる官能基の変換およびカップリング反応は、「Advanced Organic Chemistry: Reaction、MechanismおよびStructure」、(Marchら、第４版)and 「Comprehensive Organic Transformations」、(Larock、第２版)に記載されている。
【００９８】
反応工程式1
【化４１】
2006526653.tif 000043
【００９９】
BがY−R4a(ただし、AおよびR4aはY中の同じ炭素原子に結合し、YはC3−7シクロアルキルである)である本発明化合物を反応工程式２に示すように製造することができる。出発物質として市販の4−ニトロフェニルアセトニトリル(または適当に保護された4−アミノフェニルアセトニトリル)を用いることができる。塩基としてX−(CH2)n−Y(XおよびYはCl、Br、I、OMs、OTsまたは+S(CH3)2−であることができ、n＝2−6である)およびアルキル化試薬として、NaH、KtOBu、NaNH2、n−BuLi、s−BuLi、NaOEt、水性NaOHなどを用いるアルキル化により、シクロアルキル中間体1を得ることができる。ニトリル基の加水分解、次いで、エステル基の還元を行い、アルコール2を得ることができる。2を酸化し、次いで、NHR2dR2dで還元的アミノ化を行い、3を得ることができる。反応工程式1に示すように、ニトロ基の還元またはアミノ基の脱保護により、A−B先駆体4を製造し、標準的カップリング条件を用いて5とカップリングさせて、6を得ることができる。R2d基の1つがHである場合、6を酸クロリド、カルバモイルクロリド、スルホニルクロリドおよびイソシアネートと反応させて、構造式7、8、9および10の本発明化合物を得ることができる。別法として、アルコール2をアルキルハライドおよびアミンと反応させて、構造式11および12の本発明化合物を得ることができる。アルコール2をハライドまたはその等価物(X＝Cl、Br、I、OMsまたはOTs)に変換し、次いで、種々のアルキル化試薬でアルキル化して、構造式13、14および15の本発明化合物を得ることもできる。
【０１００】
反応工程式2
【化４２】
2006526653.tif 000044
【０１０１】
反応工程式3に示すように、出発物質として市販の1−フェニルシクロアルキルカルボン酸(または1−フェニルシクロアルキルカルボニトリル)を用いて、Yがシクロアルキル誘導体である他の本発明化合物を製造することができる。したがって、ニトロ化、次いで、NO2基の還元および酸基の保護を行い、A−B先駆体16を得ることができ、標準的カップリング条件を用いて5とカップリングさせて、17を得ることができる。別法として、ヨウ素化を行い、所望のパラ置換化合物18を得ることができ、次いで、Buchwaldパラジウム触媒アミノ化(Tetrahedron Lett. 1997、38、6367−6370)によってアミン16に変換することができ、パラジウム触媒カルボキシル化(CO、Pd(OAc)2、dppf)によって酸19に変換することができる。16および19におけるそれぞれアミノおよびカルボン酸官能基の化学的操作によって、さらなるA−B中間体を合成することができる。Arndt−Eistert法によって化合物19を異体化して、20の他のA−B中間体を得ることができる。別法として、19の酸官能基をアルコールに還元し、次いで、当業者に公知の手順によって、種々のA−B中間体20に変換することができる。前述の方法および当業界で公知の方法を用いる、これらの中間体のさらなる加工により、本発明化合物が得られる。
【０１０２】
反応工程式3
【化４３】
2006526653.tif 000045
【０１０３】
反応工程式4に示すように、出発物質として有機金属試薬(Zn、Mg、etc)21を用いて、Yがシクロアルキル誘導体である他の本発明化合物を製造することができる。触媒系としてPd(dba)2/1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)またはNiCl2(PPh3)2を用いる、21と適当に置換されたシクロアルキルハライド22(X＝Cl、Br、I、OMs、OTsなど)との反応により、中間体23を得ることができる。別法として、21とシクロアルキルケトンとのグリニャール反応により、中間体24を得ることができる。前述の方法および当業界で公知の方法を用いる、23および24のさらなる加工により、本発明化合物が得られる。
【０１０４】
反応工程式4
【化４４】
2006526653.tif 000046
【０１０５】
反応工程式5に示すように、Yがピロリジンまたはピペリジン誘導体である本発明化合物を製造することができる。したがって、シアノ酢酸フェニルをX−(CH2)n−Cl(XおよびY＝Br、I、OMs、OTsなどであり、n＝2−3である)とアルキル化して、クロロニトリル25を得、還元して、対応する第一級アミンを形成し、次いで、EtOH還流しながら環化して、3−ピロリジンまたは3−ピペリジン誘導体26を製造することができる。アルキル化または還元的アミノ化により、N−置換中間体27を得ることができる。前述の方法および当業界で公知の方法を用いるさらなる加工により、本発明化合物が得られる。
【０１０６】
反応工程式5
【化４５】
2006526653.tif 000047
【０１０７】
反応工程式6に示すように、Yがピロリジン誘導体である本発明化合物を製造することができる。適当なアリールマグネシウムハライドと1−置換4−ピペリドン28のグリニャール反応、次いで、脱水を行い、テトラヒドロピリジン誘導体29を得る。エポキシド化、次いで、三フッ化ホウ素エーテル中で加熱しながら再転位して(Chem. Pharm. Bull. 1980、28(5)、1387−1393)、ピロリジンアルデヒド30を得ることができる。別法として、アルキルアジド31のラジカル環化(Tetrahedron Lett. 1997、38、3915−1918)を行い、ピロリジン中間体3を得ることができる。前述の方法および当業界で公知の方法を用いる、これらの中間体のさらなる加工により、本発明化合物が得られる。
【０１０８】
反応工程式6
【化４６】
2006526653.tif 000048
【０１０９】
反応工程式7に示すように、出発物質として2−アリールアセトニトリル33を用いて、Yが4−ピペリジン誘導体である本発明化合物を製造することができる。33とブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールとのジアルキル化、次いで、アセタールの加水分解および還元的アミノ化を行い、4−アリール−4−シアノピペリジン34を得ることができる。前述の方法および当業界で公知の方法を用いる、これらの中間体のさらなる加工により、本発明化合物が得られる。
【０１１０】
反応工程式7
【化４７】
2006526653.tif 000049
【０１１１】
反応工程式8に示すように、出発物質としてジオール35を用いて、Yが4−テトラヒドロフラン誘導体である本発明化合物を製造することができる。HBrによる35の環化を行い、4−アリール−4−置換テトラヒドロフラン36を得る。前述の方法および当業界で公知の方法を用いるさらなる加工により、本発明化合物が得られる。
【０１１２】
反応工程式8
【化４８】
2006526653.tif 000050
【０１１３】
反応工程式9に示すように、出発物質として2−アリールアセトニトリル33を用いて、Yが4−テトラヒドロピラン誘導体である本発明化合物を製造することができる。ジ−2−クロロエチルエーテルと33のアルキル化を行い、4−アリール−4−シアノテトラヒドロピラン37を得る。前述の方法および当業界で公知の方法を用いるさらなる加工により、本発明化合物が得られる。
【０１１４】
反応工程式9
【化４９】
2006526653.tif 000051
【０１１５】
反応工程式10に示すように、出発物質として中間体38を用いて、Yがラクタム誘導体である本発明化合物を製造することができる。NO2基またはニトリル基の還元により、第一級アミン39を得、酸またはエステルと分子内カップリングさせて、ラクタム40を得ることができる。前述の方法および当業界で公知の方法を用いるさらなる加工により、本発明化合物が得られる。
【０１１６】
反応工程式10
【化５０】
2006526653.tif 000052
【０１１７】
反応工程式2−10と同様であり、当業界で公知の経路を用いて、アミノピリジル、アミノピリミジル、シクロヘキシルおよびピペリジニルA−B類縁体(反応工程式11における構造式を参照)製造することができる。次いで、前述の手順より、これらの中間体をさらに操作して、本発明化合物を得ることができる。
【０１１８】
反応工程式11
【化５１】
2006526653.tif 000053
【０１１９】
反応工程式12に示すように、当業者に公知の標準的方法によって、R4aがCH2CH2NR2dR2dまたは−CH2CONR2dR2dである本発明化合物(反応工程式1)を製造することができる。反応工程式12に示すように、エステルまたはニトリル中間体41をアルキル化条件に付し、次いで、反応工程式2−10に示す他の操作を行い、42を形成することができる。試薬としてTMSCHN2を用いて中間体42の異体化を行い、43を得ることができる。44および本発明化合物を形成するための43のさらなる加工には、前述の方法を用い、当業界で公知の方法によって達成することができる。
【０１２０】
反応工程式12
【化５２】
2006526653.tif 000054
【０１２１】
反応工程式13に示すように、当業者に公知の標準的方法によって、R4aがNR2dR2dである本発明化合物を製造することができる。反応工程式13に示すように、CH2Cl2中、DPPAで酸中間体42をカルチウス転位に付し、次いで、t−BuOH中で加熱して、Boc−保護シクロプロピルアミン中間体45を得ることができる。THF中、R2d−IおよびNaHにより45のアルキル化を行い、次いで、前述のように操作して、アミン46を得る。CH3CN中、水性ホルムアルデヒドとNaBH3CNにより46の還元的アミノ化を行い、メチルアルキルアミン類縁体を得ることができる。他方、塩基としてK2CO3を用いるジブロミドとのアルキル化を行い、それぞれ第三級または環状アミンを得ることができる。本発明化合物を形成するための46のさらなる加工は、前述の方法を用い、当業界で公知の方法によって達成することができる。
【０１２２】
反応工程式13
【化５３】
2006526653.tif 000055
【０１２３】
反応工程式2−13は、本発明のA−B部分を製造する方法およびそれらをカップリングさせて本発明化合物を製造する方法を説明する。反応工程式2−13は、BがY−R4aであり、YがシクロアルキルまたはヘテロシクリルであるA−Bを説明する。YがCY1Y2である本発明化合物は、反応工程式2−13のシクロアルキル/ヘテロシクリル化合物と同様にして製造することができる。たとえば、反応工程式2において、シクロアルキル中間体である中間体1の代わりに、Y1Y2ジ置換中間体であることができる。この中間体は、塩基とY1−脱離基およびY2脱離基との反応による出発物質4−ニトロフェニル−アセトニトリルのジ置換などの多くの方法によって製造することができる。当業者であれば、他の経路を利用してY1Y2ジ置換中間体を得ることができることを理解するであろう。次いで、反応工程式2に示す化学反応の残りが続く。反応工程式3において、出発1−フェニルシクロアルキルカルボン酸または1−フェニルシクロアルキルカルボニトリルの代わりに、対応するY1Y2ジ置換中間体を用いることができる。反応工程式2と同様に、フェニルカルボン酸またはフェニルカルボニトリルのジ置換によって、これらの中間体を製造することができる。当業者であれば、他の経路を利用してもこれらのタイプのY1Y2ジ置換中間体を得ることができることを理解するであろう。次いで、反応工程式3に示す化学反応の残りが続く。
【０１２４】
反応工程式14−16の記載と同様にして、YがN(B1)C(O)C(R3R3g)2−4NB2B3である本発明化合物を製造することができる。反応工程式14は、CuIおよび触媒として1,2−シクロヘキシルジアミンまたは1,10−フェナントロリンを用いるBuchwald Ullmanカップリング反応(J. Am. Chem. Soc. 2001、123、7727)によるA−B中間体の合成を説明する。
【０１２５】
反応工程式14
【化５４】
2006526653.tif 000056
【０１２６】
別法として、反応工程式15に示すように、容易に入手可能なアリニンから、アミド NH(B1)C(O)C(R3R3g)2−4NB2B3を含むA−B中間体を製造することもできる。
【０１２７】
反応工程式15
【化５５】
2006526653.tif 000057
【０１２８】
反応工程式14−15と同様であり、当業界で公知の経路を用いて、アミノピリジル、アミノピリミジル、インドリル、シクロヘキシルおよびピペリジニルA−B類縁体(反応工程式16における構造式を参照)を製造することができる。次いで、これらの中間体をさらに操作して、前述の手順によって本発明化合物を得ることができる。
【０１２９】
反応工程式16
【化５６】
2006526653.tif 000058
【０１３０】
反応工程式17に概略される一般的操作にしたがって、Bが環式フェニルアミノ誘導体である本発明化合物を製造することができる。アニリンのBoc−保護、次いで、クロロヨードアルカンとのアルキル化を行い、Boc−保護中間体を得ることができる。アジド置換、次いで、還元および脱保護を行い、ジアミン化合物を得ることができる。ギ酸エチルなどとの反応により、対応するA−B中間体を得ることができる。次いで、前述の方法を用い、当業界で公知の方法によって、R4aがH、アルキルまたはエーテルである化合物を得ることができる。
【０１３１】
反応工程式17
【化５７】
2006526653.tif 000059
【０１３２】
反応工程式17からのジアミノ中間体もカルボニルジイミダゾールと環化し、次いで、POCl3、POBr3、Tf2Oまたはアルキル化剤と処理することができる。
本発明化合物を形成するためのこれらの多用途の中間体のさらなる操作は、反応工程式18に記載の方法を用い、当業界で公知の方法によって達成することができる。
【０１３３】
反応工程式18
【化５８】
2006526653.tif 000060
【０１３４】
反応工程式19に概略するように、有機合成業界で公知の技術によって、反応工程式18からのグアニジノ誘導体を多くの本発明化合物に変換することができる。
【０１３５】
反応工程式19
【化５９】
2006526653.tif 000061
【０１３６】
反応工程式20に示すように、上記概略した方法を用い、有機合成業者に公知の官能基操作および環化技術によって、他の本発明化合物を得ることができる。
【０１３７】
反応工程式20
【化６０】
2006526653.tif 000062
【０１３８】
下記反応工程式21に示す容易に入手しうるアミジノ化合物から、本発明のフェニルアミド−スルホニルおよびカルボニル化合物を得ることができる。
【０１３９】
反応工程式21
【化６１】
2006526653.tif 000063
【０１４０】
上述した本発明化合物をもたらす化学反応は、合成過程の種々の段階で実行されうる。当業者は、種々のスルホニル、カルボニルアミジノまたは適当に保護された環式アミジノ中間体を製造し、これらを公知の技術によって本明細書に説明した種々のテンプレートにカップリングさせて、本発明化合物を得ることを決定することができる。
B基が酸化しうる基を含む、上述した本発明化合物および中間体は、たとえば、Nを酸化して、N−オキシドにすることができる。
【０１４１】
本発明の官能化G部分は、市販のものを入手しうるか、または当業者に知られた方法を用いて製造することができる。以下の特許および刊行物はすべて本明細書の一部を構成する。Gが塩基性部分で置換された環である化合物に関して当業者は出発物質についてUS 5,939,418、US 5,925,635、US 6,057,342、US 6,187,797、US 6,020,357、US 6,060,491、US 6,191,159、WO98/57951、WO99/32454、WO00/059902、WO01/32628、WO00/39131、WO02/00651、WO02/102380、WO02/094197、USSN 10/104,467およびUSPA 2003/18,023にみることができる。Gが非塩基性部分で置換された環である化合物に関して当業者は出発物質についてUS 5,998,424、WO00/39131、WO00/059902、WO01/32628、WO02/00651、WO02/102380、WO02/094197、USSN 10/104,467およびUSPA 2003/0018023にみることができる。Gが二環式部分である化合物に関して当業者は出発物質についてWO98/57951 WO00/039108、WO00/39131、WO02/00651、WO02/102380、WO02/094197、USSN 10/104,467およびUSPA 2003/0018023にみることができる。Aがインドリンまたは同様の二環である化合物に関して当業者は、該B基がカップリングすることができるかまたは該A-B基を形成することができる出発物質および中間体についてWO01/005785にみることができる。
【０１４２】
反応工程式22−24は、本発明化合物の合成の幾つかの例を表す。適当に保護されたアミノ酸誘導体48（天然または合成のものを入手可能）をNH2−A−Bとカップリングさせ、次いで、脱保護し、変換して、本発明化合物49−53を得ることができる。
【０１４３】
反応工程式22
【化６２】
2006526653.tif 000064
【０１４４】
他方、反応工程式23に示すように、適当に保護されたベータ−アミノ三誘導体54をCOOH−A−Bとカップリングさせ、脱保護し、変換して、本発明化合物55および56を形成することができる。
【０１４５】
反応工程式23
【化６３】
2006526653.tif 000065
【０１４６】
同様に、反応工程式24に示すように、適当に置換されたエチレンジアミン誘導体57をCOOH−A−B(または−ClCO−A−B)とカップリングさせて、本発明化合物58を形成することができる。
【０１４７】
反応工程式24
【化６４】
2006526653.tif 000066
【０１４８】
式(Ｉ)で示される化合物の１つの立体異性体は、他と比較して優れた活性を示す。したがって、本発明化合物はキラルであり、そのことによって種々のエナンチオマー体をとりうる。そのために、それらは、ラセミ体または光学的活性体で存在する。必要であれば、キラルカラムを用いるHPLC、またはWilen、S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972、308 ppに記載されているカンホニッククロリド（camphonic chloride）などの分割剤もしくはエナンチオマー的に純粋な酸および塩基を用いる分割によって、ラセミ物質の分離を達成することができる。キラルな本発明化合物は、たとえば、キラル触媒またはキラルリガンドを用いるか、または不斉合成業者に公知の他のエナンチオ−およびジアステレオ−選択的反応および試薬を用いる合成などの当業者に公知のキラル合成（Jacobsen、E. Acc. Chem. Res. 2000、33、421−431など）によって得ることもできる。エナンチオマー的に純粋な化合物は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を用いて得ることができる。別法として、当業者に公知のキラル合成によって、単一の立体異性体を得ることができる。
【０１４９】
有用性
本発明化合物は、Xa因子のインヒビターであり、哺乳動物の血栓塞栓性疾患(すなわち、Xa因子関連疾患)を治療または予防するための抗凝固剤として有用である。一般に、血栓塞栓性疾患は凝血塊により生じる循環器疾患(すなわち、フィブリン形成、血小板の活性化および/または血小板凝集を伴う疾患)である。本明細書で用いている用語「血栓塞栓性疾患」には、動脈心臓血管血栓塞栓性疾患、静脈心臓血管または脳血管血栓塞栓性疾患、および心臓の心室中の血栓塞栓性疾患が含まれる。本明細書で用いている用語「血栓塞栓性疾患」には、限定されるものではないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、初発もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および(a)人工弁または他のインプラント、(b)留置カテーテル、(c)ステント、(d)心肺バイパス、(e)血液透析、または(f)血栓症を促進する血液を人工表面に曝露する他の手段から生じる血栓症から選ばれる特定の疾患も含まれる。血栓症は閉塞(たとえばバイパス後)および再閉塞(たとえば、経皮経管冠動脈形成術中またはその後)を含むことを意味する。血栓塞栓性疾患は、限定されるものではないがアテローム性動脈硬化症、外科手術または外科手術の合併症、持続的固定、動脈細動、先天性血栓性素因、癌、糖尿病、医薬またはホルモンの作用、および妊娠の合併症を含む病状から生じることがある。本発明化合物の抗凝固作用はXa因子またはトロンビンの阻害によると考えられている。
【０１５０】
本発明化合物のXa因子インヒビターとしての有効性は、精製ヒトXa因子および合成基質を用いて決定した。発色性基質S2222(Diapharma/Chromogenix、West Chester、OH)のXa因子の加水分解速度を、本発明化合物の存在下および非存在下の両方で測定した。該基質の加水分解はpNAの放出をもたらし、これは405nmの吸光度の増加を分光光度法で測定することによりモニターした。インヒビター存在下の405nmの吸光度の変化速度の低下は酵素の阻害を示す。このアッセイの結果は阻害定数Kiで表す。
【０１５１】
Xa因子の測定は、0.20M NaClおよび0.5% PEG 8000含有0.10Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5)中で行った。基質の加水分解のためのMichaelis定数KmをLineweaverおよびBurkの方法を用いて25℃で測定した。Ki値は、0.2-0.5nMヒトXa因子(Enzyme Research Laboratories、South Bend、IN)をインヒビターの存在下で基質(0.20mM-1mM)と反応させることにより測定した。反応を30分間行わせ、速度(吸光度の変化速度対時間)を25-30minの時間枠で測定した。以下の関係を用いてKi値を計算した：
(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))
［式中、voはインヒビター非存在下のコントロールの速度である；
vsはインヒビター存在下の速度である；
Iはインヒビターの濃度である；
Kiは酵素インヒビター複合体の解離定数である；
Sは基質濃度である；
KmはMichaelis定数である。]。
【０１５２】
上記アッセイで試験した化合物は、Kiが＜10μMを示す時に活性とみなす。好ましい本発明化合物はKi＜1μMである。本発明のより好ましい化合物はKi＜0.1μMである。さらにより好ましい本発明化合物は、Ki＜0.01μMである。さらにより好ましい本発明化合物は、Ki＜0.001μMである。上記方法論を用いて本発明の多くの化合物がKi＜10μMであることがわかり、有効なXaインヒビターとしての本発明化合物の有用性が確認された。
【０１５３】
本発明化合物の抗凝固作用は、ウサギ動-静脈(AV)シャント血栓症モデルを用いて示すことができる。このモデルでは、キシラジン(10mg/kg i.m.)およびケタミン(50mg/kg i.m.)の混合物で麻酔した体重2-3kgのウサギを用いる。生理食塩水を満たしたAVシャント装置を大腿動脈と大腿静脈カニューレの間に接続する。AVシャント装置は、絹糸片を含む6cmタイゴン(tygon)チューブ片からなる。血液はAVシャントを介して大腿動脈から大腿静脈に流れるであろう。流れる血液を絹糸に曝露すると顕著な血栓の形成が誘導されるであろう。40分後、該シャントを外し、血栓に覆われた絹糸の重量を測定する。被検物質またはビークルはAVシャントを開ける前に与える(i.v.、i.p.、s.c.、または経口)。血栓形成の阻害率を処置群ごとに決定する。ID50値(血栓形成の50%の阻害をもたらす用量)を直線回帰により推定した。
【０１５４】
本発明化合物は、セリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、VIIa因子、IXa因子、XIa因子、ウロキナーゼ、血漿カリクレイン、およびプラスミンのインヒビターとしても有用かもしれない。これら化合物はその阻害作用により前記クラスの酵素により触媒される生理学的反応、血液凝固、および炎症の予防または治療への使用が示唆される。具体的には、該化合物はトロンビン活性の上昇により生じる疾患、たとえば心筋梗塞を治療するための薬剤、および診断および他の市販目的で血液処理において血漿に抗凝固剤として用いる試薬として有用性がある。
【０１５５】
本発明のある種の化合物は、精製系においてトロンビンによる低分子基質の開裂を阻害する能力により直接作用するセリンプロテアーゼトロンビンのインヒビターであることが示された。in vitro阻害定数は、Kettnerらの、J. Biol. Chem. 265、18289-18297(1990)に記載の方法により測定した(この内容は本明細書の一部を構成する)。これらアッセイにおいて、発色性基質S2238(Helena Laboratories、Beaumont、TX)のトロンビン介在加水分解を分光光度法でモニターした。インヒビターのアッセイ混合物への添加は吸光度の低下をもたらし、トロンビン阻害を示す。0.10Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5)、0.20M NaCl、および0.5%PEG6000中の濃度0.2nMのヒトトロンビン(Enzyme Research Laboratories、Inc.、South Bend、IN)を、0.20〜0.02mMの範囲の種々の基質濃度でインキュベーションした。25〜30minインキュベーション後、トロンビン活性を基質の加水分解により上昇する405nmの吸光度の増加速度をモニターすることによりアッセイした。阻害定数は、LineweaverおよびBurkの標準的方法を用い反応速度の逆数プロットから基質濃度の関数として誘導した。上記方法論を用いていくつかの本発明化合物を評価したところ、Ki＜10μmを示すことがわかり、本発明化合物が有効なトロンビンインヒビターとして有用であることが確認された。
【０１５６】
該化合物は、医薬的有効量を哺乳動物に投与する。「治療有効量」は、哺乳動物に単独またはさらなる治療薬と組み合わせて投与すると血栓塞栓病状または疾患の治療に有効である本発明化合物の量を意味する。
【０１５７】
本発明化合物は、単独または1又はそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与する」または「併用(組み合わせ)療法」は、本発明化合物および1またはそれ以上のさらなる治療薬を治療する哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与するときは各成分は同時または異なる時点であらゆる順番で連続的に投与することができよう。すなわち、そのような成分は分離して、しかし所望の治療効果を得るために十分近い時間内で投与することができよう。
【０１５８】
さらなる治療薬には、他の抗凝固剤または凝固インヒビター、抗血小板剤または血小板インヒビター、トロンビンインヒビター、血栓溶解剤または繊維素溶解剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、カルシウムチャンネルブロッカー(L型およびT型)、強心配糖体、利尿剤、ミネラルコルチコイドレセプターアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、コレステロール/脂質低下剤、および脂質プロフィール療法、抗糖尿病剤、抗鬱薬、抗炎症剤(ステロイドおよび非ステロイド)、抗骨粗鬆症薬、ホルモン置換療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤および逆流性食道炎治療薬、成長ホルモンおよび/または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣薬(thyroid mimetics)(甲状腺レセプターアンタゴニストを含む)、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌剤、および抗真菌剤が含まれる。
【０１５９】
本発明化合物と組み合わせて使用できる他の抗凝固剤(または凝固インヒビター)には、ワルファリンおよびヘパリン(非分画ヘパリンまたはあらゆる市販の低分子量ヘパリン、たとえばLOVENOX(登録商標))、合成五糖類、ヒルジンおよびアルガトロバナスを含む直接作用性トロンビンインヒビター、第VIIa、IXa、XIa因子インヒビター、ならびに他のXa因子インヒビター、たとえば上記背景技術に示した刊行物に記載のものが含まれる。
【０１６０】
本明細書で用いている用語抗血小板剤(または血小板インヒビター)は、たとえば血小板の凝固、付着、または顆粒分泌を阻害することにり血小板機能を阻害する薬剤を示す。薬剤には、限定されるものではないが種々の既知の非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDS)、たとえばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。NSAIDSのうちアスピリン(アセチルサリチル酸またはASA)およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板インヒビターには、IIb/IIIaアンタゴニスト(たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ)、トロンボキサン-A2-レセプターアンタゴニスト(たとえばイフェトロバン)、トロンボキサン-A2-合成酵素インヒビター、ホスホジエステラーゼ-III(PDE-III)インヒビター(たとえば、ジピリダモール、シロスタゾール)、およびPDE Vインヒビター(たとえばシルデナフィル)、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。
【０１６１】
本明細書で用いている用語抗血小板剤(または血小板インヒビター)は、ADP(アデノシン2リン酸)レセプターアンタゴニスト、好ましくはプリン作動性レセプターP2Y1およびP2Y12のアンタゴニストを含むことも意図し、P2Y12がより好ましい。好ましいP2Y12レセプターアンタゴニストにはチクロピジンおよびクロピドグレルならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。クロピドグレルがより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルも使用時に消化管に優しいことがわかっているので好ましい化合物である。
【０１６２】
本明細書で用いている用語トロンビンインヒビター(または抗トロンビン剤)は、セリンプロテアーゼトロンビンのインヒビターを示す。トロンビンを阻害することにより、種々のトロンビン介在性プロセス、たとえばトロンビン介在性血小板活性化(すなわち、たとえば血小板凝固および/またはプラスミノーゲン活性化因子インヒビター-1および/またはセロトニンの顆粒分泌)および/またはフィブリン形成が妨げられる。多くのトロンビンインヒビターが当業者に知られており、これらインヒビターは本発明化合物と組み合わせて用いることが予期される。そのようなインヒビターには、限定されるものではないがボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトラン、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体、たとえばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのC末端α-アミノボロン酸誘導体、およびその対応するイソチオウロニウム類似体が含まれる。本明細書で用いている用語ヒルジンには、ヒルジンの適切な誘導体または類似体(本明細書ではヒルログという)、たとえばジスルファトヒルジンが含まれる。本明細書で用いている用語血栓溶解剤または繊維素溶解剤(すなわち、thrombolyticsまたはfibrinolytics)は凝血塊(血栓)を溶解する薬剤を表す。そのような薬剤には、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA、天然または組換え)およびその修飾形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(TNK)、ラノテプラーゼ(nPA)、第VIIa因子インヒビター、PAI-1インヒビター(すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの不活化剤)、α2-抗プラスミンインヒビター、およびアニソレート化(anisoylated)プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書で用いている用語アニストレプラーゼは、たとえばEP 028,489に記載のアニソレート化(anisoylated)プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を表す(この内容は本明細書の一部を構成する)。本明細書で用いている用語ウロキナーゼは、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両方を示すことを意図し、後者は本明細書においてプロウロキナーゼともいう。
【０１６３】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗不整脈薬の例には、クラスI薬(たとえばプロパフェノン)；クラスII薬(たとえばカルバジオールおよびプロプラノロール)；クラスIII薬(たとえばソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド)；クラスIV薬(たとえばジチアゼムおよびベラパミル)；K+チャンネル開口薬、たとえばIAchインヒビター、およびIKurインヒビター(たとえば、WO01/40231に開示しているような化合物)が含まれる。
【０１６４】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗高血圧薬の例には、αアドレナリン遮断薬；βアドレナリン遮断薬；カルシウムチャンネル遮断薬(たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル)；利尿剤(たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン)；レニンインヒビター；ACEインヒビター(たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)；AT-1レセプターアンタゴニスト(たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)；ETレセプターアンタゴニスト(たとえば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許No.5,612,359および6,043,265に開示の化合物)；二重ET/AIIアンタゴニスト(たとえば、WO 00/01389に開示の化合物)；中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター；バゾペプシダーゼインヒビター(二重NEP-ACEインヒビター)(たとえば、オマパトリラト、ゲモパトリラト、およびニトレート)が含まれる。
【０１６５】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したカルシウムチャンネル遮断薬（L型またはT型）の例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルが含まれる。
【０１６６】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインが含まれる。
【０１６７】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した利尿剤の例には、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリドおよびスピロノラクトンが含まれる。
【０１６８】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した鉱質コルチコイドレセプターアンタゴニストの例には、スピロノラクトンおよびエプリリノンが含まれる。
【０１６９】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したホスホジエステラーゼインヒビターの例には、PDE-IIIインヒビター(シロスタゾールなど)およびPDE Vインヒビター(シルデナフィルなど)が含まれる。
【０１７０】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したコレステロール/脂質低下剤および脂質プロフィール療法の例には、HMG-CoA還元酵素インヒビター(たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、NK-104(別名イタバスタチンまたはニスバスタチン(nisvastatinもしくはnisbastatin)およびZD-4522(別名ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン))；スクアレン合成酵素インヒビター；フィブレート；胆汁酸金属イオン封鎖剤(たとえばクエストラン)；ACATインヒビター；MTPインヒビター；リポキシゲナーゼインヒビター；コレステロール吸収インヒビター；およびコレステロールエステル転送タンパク質インヒビター(たとえば、CP-529414)が含まれる。
【０１７１】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗糖尿病薬の例には、ビグアニド(たとえば、メトホルミン)；グルコシダーゼインヒビター(たとえば、アカルボース)；インスリン(インスリン分泌促進薬またはインスリン増感剤を含む)；メグリチニド(たとえば、レパグリニド)；スルホニルウレア(たとえば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド)；ビグアニド/グリブリド合剤(たとえば、グルコバンス)、チオゾリジンジオン(たとえば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、PPAR-αアゴニスト、PPAR-γアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、SGLT2インヒビター、WO00/59506に開示しているような脂肪酸結合タンパク質(aP2)のインヒビター、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、およびジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)インヒビターが含まれる。
【０１７２】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗鬱薬の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンが含まれる。
【０１７３】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗炎症剤の例には、プレドニゾン；デキサメサゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)インヒビター；シクロオキシゲナーゼインヒビター(NSAID、およびCOX-1および/またはCOX-2インヒビターを含む)；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および/またはロフェコキシブが含まれる。
【０１７４】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗骨粗鬆症薬の例には、アレンドロネートおよびラロキシフェンが含まれる。
【０１７５】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したホルモン置換療法の例には、エストロゲン(たとえば、結合エストロゲン)およびエスラジオールが含まれる。
【０１７６】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗凝固剤の例には、ヘパリン(たとえば、非分画および低分子量ヘパリン、たとえばエノキサパリンおよびダルテパリン)が含まれる。
【０１７７】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗肥満薬の例には、オルリスタトおよびaP2インヒビター(たとえばWO00/59506に開示のもの)が含まれる。
【０１７８】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートが含まれる。
【０１７９】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗増殖剤の例には、シクロスポリンA、パクリタキセル、アドリアマイシン；エピチロン、シスプラチン、およびカルボプラチンが含まれる。
【０１８０】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗潰瘍および逆流性食道炎薬の例には、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾールが含まれる。
【０１８１】
本発明化合物(すなわち、第1治療薬)の少なくとも1のさらなる治療薬(すなわち、第2治療薬)と組み合わせた投与は、好ましくはそれぞれのより低用量での使用を可能にしながら該化合物および薬剤単独より有利な有効性をもたらすことが好ましい(すなわち相乗的組み合わせ)。より低い投与量は副作用の可能性を最小限にし、安全性(安全域)の増大をもたらす。少なくとも1の治療薬を治療用量以下で投与することが好ましい。すべての治療薬を治療用量以下で投与することがより好ましい。治療量以下とは、それ自身で治療する病状または疾病に対する所望の治療効果をもたらさない治療薬の量を意味することを意図する。相乗的組み合わせとは、個々の薬剤を単独で投与した合計より該組み合わせで観察される効果のほうが大きいことを意味することを意図する。
【０１８２】
本発明化合物は、Xa因子阻害に関する試験またはアッセイにおいて標準もしくは基準化合物として、たとえば品質標準またはコントロールとしても有用である。そのような化合物は、たとえば、Xa因子に関する医薬研究で使用するための市販キットで提供することができよう。たとえば、本発明化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおいて基準品として用いることもあり得る。これは、実験者に該アッセイが適切に実施されたことを保証し、特に被検化合物が基準化合物の誘導体である場合に比較の基準を提供する。新規アッセイまたはプロトコールを開発するときは本発明化合物を用いて有効性を試験することもあり得る。
【０１８３】
本発明化合物は、Xa因子に関する診断アッセイに用いることもできよう。たとえば、未知の試料中のXa因子の存在を、被検試料および所望により本発明化合物の1つを含む一連の溶液に発色性基質S2222を加えることにより検出することもあり得る。pNAの産生が被検試料を含む溶液中で観察され、本発明化合物存在下で観察されなければ、Xa因子が存在したと結論づけられる。
【０１８４】
本発明化合物はさらに診断薬および補助剤として有用かもしれない。たとえば、本発明化合物は、たとえば分析的および生物学的試験に必要なような液相で全血および分画血液を維持するのに有用かもしれない。
【０１８５】
本発明は製品も含む。本明細書で用いる製品は、限定されるものではないがキットおよび包装を含むことを意図する。本発明の製品は、(a)第1容器；(b)第1容器内にある医薬組成物(ここで、該組成物は本発明化合物またはその立体異性体または医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を含む第1治療薬を含む)；および(c)該医薬組成物を血栓塞栓性疾患(先に記載)の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の態様において、該添付文書には、該医薬組成物を血栓塞栓性疾患を治療するための第2治療薬と組み合わせて(前記のように)用いることができることを記載する。該製品は、さらに(d)第2容器(ここで、成分(a)および(b)は第2容器内にあり、成分(c)は第2容器内またはその外側にある)を含むことができる。第1および第2容器内にあるとは、各容器がその境界内に該成分を保持することを意味する。
【０１８６】
第1容器は医薬組成物を保持するのに用いる容器である。この容器は、製造、保存、輸送、および/または個別/バルク販売のためでありうる。第1容器は瓶、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(たとえばクリーム調製物用)、または医薬製品を製造し、保存し、または分配するのに用いるあらゆる他の容器に及ぶことを意図する。
【０１８７】
第2容器は第1容器および所望により添付文書を保持するのに用いるものである。第2容器の例には、限定されるものではないが箱(たとえば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、バッグ(たとえば、紙またはプラスチックバッグ)、ポーチ、および布袋が含まれる。添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、または別の接着方法により第1容器の外側に物理的に接着させるか、第1容器といかなる物理的付着手段も介さずに第2容器内に入れることができる。あるいは、添付文書は第2容器の外側にある。第2容器の外側にあるときは、添付文書をテープ、接着剤、ステープル、または別の接着方法により物理的に接着することが好ましい。あるいは、物理的に接着することなく第2容器の外側に隣接するか接触させることができる。
【０１８８】
添付文書は、第1容器内にある医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。記載する情報は、通常、製品を販売する領域を所轄する監督官庁(たとえば、米国食品医薬品局)が決定するであろう。好ましくは、添付文書には、該医薬組成物が承認された適用を具体的に記載する。添付文書は、ヒトがその中またはその上に含まれている情報を読むことができるあらゆる物質で作製することができよう。好ましくは、添付文書は、所望の情報が形成されている(たとえば印刷または貼付されている)印刷可能な物質(たとえば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、裏面粘着性紙またはプラスチックなど)である。
【０１８９】
用量および製剤
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれが持続放出または時限放出製剤を含む)、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルジョン剤のような経口投与剤形で投与することができる。本発明化合物は、医薬分野の当業者によく知られた剤形を用いる静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内形で投与することもできよう。本発明化合物は単独で投与することができるが、一般的には、本発明化合物は選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選んだ医薬的担体を用いて投与されよう。
【０１９０】
本発明化合物の投与計画は、もちろん既知の因子、たとえば、特定薬剤の薬力学的特性およびその投与方法および経路；投与されるものの種、年齢、性別、健康、病状、および体重；症状の性質と程度；同時処置の種類；処置頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、および所望の効果に応じて変化するであろう。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を予防し、対抗し、または停止させるのに必要な薬剤の有効量を決定し、処方することができる。
【０１９１】
全般的手引きとして、各活性物質の1日経口用量は、示した効果について用いる場合は約0.001〜1000mg/kg体重、好ましくは約0.01〜100mg/kg体重/日、および最も好ましくは約1.0〜20mg/kg/日の範囲であろう。最も好ましい静脈内用量は一定速度で注入時約1〜約10mg/kg/minの範囲であろう。本発明化合物は、毎日1用量を投与するか、または総1日用量を1日に2、3、または4回に分割した用量で投与してよい。
【０１９２】
本発明化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所使用による鼻内形、または経皮パッチを用いる経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形で投与するときは、投薬はもちろん投与計画を通して間欠的ではなく連続的であろう。
【０１９３】
該化合物は、典型的には意図する投与形、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などについて適切に選ばれた適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書では総合的に医薬担体という)と混合して、常套的薬務に合致して投与される。
【０１９４】
たとえば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与するには、活性医薬成分を経口的に無毒性の医薬的に許容される不活性担体、たとえば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第2リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合することができ、液体形で経口投与するには、経口薬剤成分をあらゆる経口的に無毒性の医薬的に許容される不活性担体、たとえばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、たとえばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスなどが含まれる。これら剤形に用いる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には限定されるものではないがデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１９５】
本発明化合物は、リポソーム送達系、たとえば小一重膜小胞、大一重膜小胞、および多重膜小胞の形で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、たとえばコレステロール、ステアリールアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１９６】
本発明化合物は、ターゲッタブル薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なあるクラスの生体分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができよう。
【０１９７】
投与に適した剤形(医薬組成物)は約1ミリグラム〜約100ミリグラム/用量単位の活性成分を含んでよい。これら医薬組成物において、活性成分は該組成物の総重量に基づき約0.5-95重量%の量で存在するであろう。
【０１９８】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末担体、たとえばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでよい。同様な希釈剤を用いて圧縮錠を製造することができる。錠剤およびカプセル剤はいずれも数時間にわたり医薬の連続放出をもたらす持続放出製品として製造することができる。圧縮錠は、あらゆる不快な風味を覆い、錠剤を大気から保護するために糖コートまたはフィルムコートするかまたは消化管内で選択的に崩壊するための腸溶コートすることができる。
【０１９９】
経口投与用の液体剤形は、患者の受け入れを増すために着色料および香味料を含むことができる。
【０２００】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、および関連糖溶液およびグリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが非経口溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば緩衝物質を含むことが好ましい。抗酸化剤、たとえば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸の単独または組み合わせが適した安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAも用いられる。さらに、非経口溶液剤は、保存料、たとえば塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノールを含むことができる。
【０２０１】
適切な医薬担体はこの分野の標準的参考書であるRemington's Pharmaceutical Sciences、18版.、Mack Publishing Company、Easton、PA、1990に記載されている。
【０２０２】
本発明化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合は、たとえば1日用量は患者の体重1キログラムあたり本発明化合物が約0.1〜100ミリグラムで、第2抗凝固剤が約1〜7.5ミリグラムであってよい。錠剤の剤形については、本発明化合物は一般に約5〜10ミリグラム/用量単位の量で、第2抗凝固剤が約1〜5ミリグラム/用量単位で存在してよい。
【０２０３】
本発明化合物が抗血小板剤と組み合わせて投与される場合は、一般的手引きとして典型的には1日用量は、患者の体重1キログラムあたり本発明化合物が約0.01〜25ミリグラム、抗血小板剤が約50〜150ミリグラム、好ましくは本発明化合物が約0.1〜1ミリグラム、抗血小板薬が約1〜3ミリグラムの量で存在してよい。
【０２０４】
本発明化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合は、典型的には1日用量は、患者の体重1キログラムあたり本発明化合物を約0.1〜1ミリグラムを投与することができ、また血栓溶解剤の場合は、単独投与時の血栓溶解剤の通常用量を本発明化合物と共に投与する場合は約70-80%減少させることができよう。
【０２０５】
2またはそれ以上の前記第2治療薬を本発明化合物とともに投与する場合は、一般的に典型的な1日用量および典型的な剤形中の各化合物の量は、組み合わせて投与するときの治療薬の相加的または相乗的効果を考慮して単独投与時の薬剤の通常用量に比べて減少させることができよう。
【０２０６】
特に単回投与単位として提供するときは、混合した活性成分間の化学的相互作用の可能性がある。このため、本発明化合物および第2治療薬を組み合わせて単回投与単位にするときは、活性成分を混合して単回投与単位にするが、活性成分間の物理的接触が最小限である(すなわち、減少させる)ように製剤化する。たとえば、一活性成分を腸溶コートしてよい。活性成分の1つを腸溶コートすることにより、混合した活性成分間の接触を最小限にするだけでなく、消化管中のこれら成分の1つの放出を制御し、これら成分の1つが胃内で放出されずに腸内で放出されるようにすることが可能である。活性成分の1つを、消化管を通して持続放出に影響し、混合した活性成分間の物理的接触を最小限にする役割を果たす物質でコートしてもよい。さらに、持続放出成分をさらに腸溶コートし、この成分の放出が腸のみで生じるようにすることができる。さらに別のアプローチは、1成分を持続および/または腸溶放出ポリマーでコートし、他の成分をさらに分離するため、他の成分もポリマーたとえば低粘性グレードのヒドロキシプロピル メチルセルロース(HPMC)または当該分野で知られた他の適切な物質でコートする合剤製品の製剤化を含むであろう。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対するさらなる仕切りを形成する役割を果たす。
【０２０７】
単回剤形で投与するか、同じ方法で同時に分離した形で投与する本発明の合剤製品の成分間の接触を最小限にするこれらおよび他の方法は、本明細書の開示内容を知った当業者に容易に明らかであろう。
【０２０８】
本発明の他の特徴は、限定されるものではないが以下の本発明を例示する典型的態様の説明により明らかにされよう。
【実施例】
【０２０９】
実施例１
N−[2−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−エチル]−4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６５】
2006526653.tif 000067
パートA
4−ヨードフェニルシクロプロピル酸メチルエステル(1.40 g、4.63 mmol)をDMF/H2O(1:2、v/v、総量5 mL)および K2CO3(1.28 g、9.26 mmol、2 eq)に溶解し、CO(1気圧)雰囲気下、Pd(OAc)2(2.08 g、9.26 mmol、2当量)のスラリーに加える。室温にて一夜経過後、混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈して反応を停止する。有機層をH2O(2x)で洗浄する。水性層を合わせ、濃HClで酸性化し、CH2Cl2(3x)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、一夜減圧濃縮して、4−(1−メトキシカルボニル−シクロプロピル)安息香酸(0.987 g、収率: 97%)を得る。1H NMR(アセトン−d6)デルタ 7.95(d、J＝8.1 Hz、2H)、7.46(d、J＝8.1 Hz、2H)、3.55(s、3H)、1.55(m、2H)、1.22(m、2H)ppm。
【０２１０】
パートB
パートAからの生成物(250 mg、1.14 mmol)をCH2Cl2(2.0 mL)中、室温にて攪拌する。塩化オキサリル(1.2 mL、2.0 M、2.4 mmol、2.11当量)を加え、次いで、DMFを一滴添加する。混合物を室温にて2時間攪拌する。反応物を減圧蒸発して、粗1−(4−クロロカルボニル−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０２１１】
パートC
パートBからの生成物をCH2Cl2(6 mL)中、室温にて攪拌する。β−アラン−o−tBu(過剰)およびDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(過剰)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌する。EtOAcを加える。混合物をH2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、1−[4−(2−tert−ブトキシカルボニル−エチルカルバモイル)−フェニル]−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(0.27 g、収率: 69%)を得る。1H NMR(CDCl3)、デルタ 7.71(d、J＝8.4 Hz、2H)、7.40(d、J＝8.4 Hz、2H)、3.68(q、J＝5.8 Hz、2H)、3.62(s、3H)、2.55(t、J＝5.8 Hz、2H)、1.64(m、2H)、1.47(s、9H)、1.20(m、2H)ppm。
【０２１２】
パートD
パートCからの生成物(0.27 g、0.79 mmol)およびTFA(4 mL)をCH2Cl2(6 mL)中、室温にて１時間攪拌する。それを濃縮し、CHCl3(3x)でストリップし、次いで、減圧濃縮する。DMFおよびCH2Cl2(総量8 mL)の混合物に残渣を溶解する。4−クロロアニリン(0.09 g、0.705 mmol)を加え、次いで、DIEA(1.5 mL、8.61 mmol、10当量)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌する。それをH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、1N HCl(2x)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc、3:1〜1:1)により残渣を精製して、1−［4−[2−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−エチルカルバモイル]−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(0.47 g、100%)を得る。1N NaOH(8 mL)およびメタノール(16 mL)の混合物中、残渣を室温にて５時間攪拌する。混合物を濃縮し、Et2Oで抽出する。水性層を濃HClで酸性化し、EtOAcおよびCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、1−［4−[2−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−エチルカルバモイル]−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸(0.30 g、収率: 98%)を得る。1H NMR(CD3OD)デルタ7.72−(d、J＝8.4 Hz、2H)、7.54(d、J＝8.8 Hz、2H)、7.42−(d、J＝8.5 Hz、2H)、7.26(d、J＝8.8 Hz、2H)、3.67(m、2H)、2.68(m、2H)、1.58(m、2H)、1.20(m、2H)ppm。
【０２１３】
パートE
パートDからの生成物(0.30 g、0.78 mmol)およびEt3N(0.18 mL、1.29 mmol、1.7当量)をTHF(4.0 mL)中、窒素下、0℃にて攪拌する。ClCOOEt(0.09 ml、0.95 mmol、1.2当量)を滴下する。混合物を0℃にて20分攪拌する。それを濾過し、THF(8 mL)およびMeOH(3mL)の混合物中、0℃にて攪拌する。NaBH4(0.18 g、6.1当量)を加える。混合物を0℃にて20分攪拌する。食塩水を加えて反応を停止し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、N−[2−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−エチル]−4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−ベンズアミド(0.12 g、収率: 42%)を得る。1H NMR (CD3OD)デルタ 7.71(d、J＝8.4Hz、2H)、7.54(d、J＝8.7 Hz、2H)、7.41(d、J＝8.4 Hz、2H)、7.26(d、J＝8.8 Hz、2H)、3.64(m、4H)、2.67(m、2H)、0.89(m、2H)、0.81(m、2H)ppm。
【０２１４】
パートF
パートEからの生成物(0.12 g、0.32 mmol)、モレキュラーシーブス(0.12g)、NaOAc(0.165 g、2.01 mmol、6.3当量)およびPCC(0.20 g、0.94 mmol、2.9当量)をCH2Cl2(2 mL)中、室温にて3時間攪拌する。混合物をセライト（Celite：登録商標）で濾過し、H2O(2x)、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗アルデヒド(72.8 mg、61%)を得る。残渣(72.8 mg、0.20 mmol)をClCH2CH2Cl中で攪拌し、ピロリジン(40 ml、0.48 mmol、2.44当量)およびHOAc(1滴)、次いで、NaBH(OAc)3(0.13 g、0.61 mmol、3.1当量)を加える。混合物を室温にて3時間攪拌する。それをプレパラティブLC/MSで精製して、純粋な最終化合物(5 mg、収率: 溶解度が小さいため収率5%)を得る。LC/MS(ESI)426.6(M+H)、tR＝2.36分(5−98% CH3CN／H2O、10分間稼働)。
【０２１５】
実施例1に記載の手順と同様にして、実施例2−8を得る。
【０２１６】
実施例2
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 ［2−[4−(1−ジメチル−アミノメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
2006526653.tif 000068
LC/MS ESI(M+H)+ 406.6。
【０２１７】
実施例3
5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸 ［2−[4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６７】
2006526653.tif 000069
LC/MS ESI(M+H)+ 465.6。
【０２１８】
実施例4
4−クロロ−フェニル−カルボン酸 ［2−[4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６８】
2006526653.tif 000070
LC/MS ESI(M+H)+ 426.2。
【０２１９】
実施例5
4−クロロ−フェニル−カルボン酸 ［2−[4−(1−モルフォリン−4−イルメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2006526653.tif 000071
LC/MS ESI(M+H)+ 442.2。
【０２２０】
実施例6
4−クロロ−フェニル−カルボン酸 ［2−[4−(1−ジメチル−アミノメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−エチル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化７０】
2006526653.tif 000072
LC/MS ESI(M+H)+ 400.2。
【０２２１】
実施例7
N−[2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エチル]−4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩t
【化７１】
2006526653.tif 000073
LC/MS ESI(M+H)+ 468.2。
【０２２２】
実施例8
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 ［フェニル−[4−(1−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−フェニルカルバモイル]−メチル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化７２】
2006526653.tif 000074
LC/MS ESI(M+H)+ 494.2。
【０２２３】
下記第１表に示す実施例9−146は、実施例1−8に記載の手順と同様にして製造することができる。
【０２２４】
第１表
2006526653.tif 000075
【０２２５】
2006526653.tif 000076
【０２２６】
2006526653.tif 000077
【０２２７】
2006526653.tif 000078
【０２２８】
2006526653.tif 000079
【０２２９】
2006526653.tif 000080
【０２３０】
2006526653.tif 000081
【０２３１】
2006526653.tif 000082
【０２３２】
2006526653.tif 000083
【０２３３】
2006526653.tif 000084
【０２３４】
2006526653.tif 000085
【０２３５】
2006526653.tif 000086
【０２３６】
本発明の多くの修飾および変更が上記開示に照らして可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内において本発明を本明細書に具体的に記載した以外の方法で実施してよいことを理解すべきである。
【国際調査報告】
2006526653.tif 000127
2006526653.tif 000128
2006526653.tif 000129