(57)【要約】種々の障害の治療（温血動物において、ＣＲＦの分泌過多が顕れる障害（例えば、脳卒中）の治療を含めて）において有用なＣＲＦレセプターアンタゴニストが開示されている。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含めて、以下の構造を有する：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、本明細書中で定義したとおりである。薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせてＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有する組成物およびそれを使用する方法もまた、開示されている。
2004518731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2004518731.tif 000015
ここで、
Ｘは、窒素またはＣＲ３である；
Ｙは、窒素またはＣＲ４である；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキルまたはハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルである；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、アルキル、アルコキシ、チオアルキルまたはハロアルキルである；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９、−ＳＲ９、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；そして
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、
化合物。
【請求項２】
Ｘが、ＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＮＲ７Ｒ８である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸおよびＹの両方が、窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、ＣＲ３であり、そしてＹが、窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、窒素であり、そしてＹが、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ＣＲ３であり、そしてＹが、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項１５】
温血動物において、ＣＲＦの分泌過多が顕れる障害を治療する方法であって、該動物に、請求項１４に記載の薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
前記障害が、脳卒中である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害が、鬱病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記障害が、不安である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が、過敏性腸症候群である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一般に、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、治療が必要な温血動物にこのようなアンタゴニストを投与することにより疾患を治療する方法に関する。
【０００２】
（関連技術の説明）
最初のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジの視床下部から単離され、４１個のアミノ酸のペプチドとして同定された（Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３：１３９４〜１３９７，１９８１）。引き続いて、ヒトおよびラットのＣＲＦの配列が単離され、同一であるが４１個のアミノ酸残基のうちの７個についてはヒツジＣＲＦとは異なることが確認された（Ｒｉｖｉｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：４８５１，１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２：７７５，１９８３）。
【０００３】
ＣＲＦは、内分泌、神経および免疫系の機能について、著しい変更を生じることが発見されている。ＣＲＦは、下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β−エンドルフィンおよび他のプロ−オピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの基底放出およびストレス放出の主要な生理学的レギュレーターであると考えられている（Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３：１３９４〜１３９７，１９８１）。要約すると、ＣＲＦは、原形質膜レセプターに結合することにより、その生物学的効果を開始すると考えられており、このレセプターは、脳（ＤｅＳｏｕｚａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２４：１４４９〜１４５１，１９８４）、下垂体（ＤｅＳｏｕｚａら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２４：５６０，１９８６；Ｗｙｎｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１１０：６０２〜６０８，１９８３）、副腎（Ｕｄｅｌｓｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３１９：１４７〜１５０，１９８６）および脾臓（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．およびＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２２：６０９〜６１７，１９８８）の至る所に分布していることが発見されている。このＣＲＦレセプターは、ＧＴＰ結合タンパク質（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １１８：１１７１〜１１７９，１９８６）と連結されるが、このタンパク質は、ｃＡＭＰの細胞内産生において、ＣＲＦ刺激性の増加を媒介する（Ｂｉｌｅｚｉｋｊｉａｎ，Ｌ．Ｍ．およびＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １１３：６５７〜６６２，１９８３）。ＣＲＦについてのレセプターは、現在、ラット（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｅｎｄｏ  １３３（６）：３０５８〜３０６１，１９９３）およびヒトの脳（Ｃｈｅｎら、ＰＮＡＳ  ９０（１９）：８９６７〜８９７１，１９９３；Ｖｉｔａら、ＦＥＢＳ  ３３５（１）：１〜５，１９９３）からクローン化されている。このレセプターは、４１５個のアミノ酸のタンパク質であり、これは、７回膜貫通ドメインを含む。ラットの配列とヒトの配列との同一性を比較すると、そのアミノ酸レベルにて、高い程度の相同性（９７％）が明らかになる。
【０００４】
ＣＲＦは、ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生を刺激する役割に加えて、また、ストレスに対する内分泌応答、自律神経応答および行動応答の多くを調整すると考えられ、情動障害の病態生理に関与し得る。さらに、ＣＲＦは、免疫系、中枢神経系、内分泌系および心血管系の間を連絡する重要な仲介物であると考えられている（Ｃｒｏｆｆｏｒｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：２５５５〜２５６４，１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３８：５２２〜５２４，１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ５：７７〜８４，１９８２）。全体的に、ＣＲＦは、重要な中枢神経系の神経伝達物質の１つであると思われ、ストレスに対する身体全体の応答を統合する際に重大な役割を果たす。
【０００５】
脳にＣＲＦを直接投与すると、ストレスの多い環境に晒された動物で認められるものと同一の行動応答、生理学的応答および内分泌応答を誘発する。例えば、ＣＲＦを脳室内に注射すると、行動上の活性化（Ｓｕｔｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ２９７：３３１，１９８２）、脳波の持続的な活性化（Ｅｈｌｅｒｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２７８：３３２，１９８３）、交感神経副腎の延髄経路の刺激（Ｂｒｏｗｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １１０：９２８，１９８２）、心拍数および血圧の上昇（Ｆｉｓｈｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １１０：２２２２，１９８２）、酸素消費の増加（Ｂｒｏｗｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３０：２０７，１９８２）、消化器活動の変更（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２，  １９８７）、摂食量の抑制（Ｌｅｖｉｎｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２２：３３７，１９８３）、性行動の変化（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：２３２，１９８３）、および免疫機能の弱化（Ｉｒｗｉｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｒ７４４，１９８８）を引き起こす。さらに、臨床データから、ＣＲＦは、鬱病、不安関連疾患および神経性食欲不振の脳において、分泌過多になり得ることが示唆されている（ＤｅＳｏｕｚａ，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：２１５〜２２３，１９９０）。従って、臨床データから、ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、新規抗鬱剤および／または抗不安剤（これらは、ＣＲＦの分泌過多が顕れる神経精神学的疾患の治療で有用であり得る）に相当し得ることが示唆されている。
【０００６】
第一ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ペプチドであった（例えば、Ｒｉｖｉｅｒら、米国特許第４，６０５，６４２号；Ｒｉｖｉｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２４：８８９，１９８４を参照のこと）。これらのペプチドは、ＣＲＦレセプターアンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を減弱できることを証明したものの、ペプチドＣＲＦレセプターアンタゴニストは、安定性の欠如および限られた経口活性を含むペプチド療法の一般的欠点がある。さらに最近では、低分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストが報告されている。例えば、置換４−チオ−５−オキソ−３−ピラゾリン誘導体（Ａｂｒｅｕら、米国特許第５，０６３，２４５号）および置換２−アミノチアゾール誘導体（Ｃｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅら、オーストラリア特許第ＡＵ−Ａ−４１３９９／９３号）は、ＣＲＦレセプターアンタゴニストとして報告されている。これらの特定の誘導体は、それぞれ、１〜１０μＭの範囲および０．１〜１０μＭの範囲で、ＣＲＦがそのレセプターに結合するのを阻止するのに有効であることが発見された。
【０００７】
ＣＲＦが生理学的に重要であることから、著しいＣＲＦレセプター結合活性を有しかつＣＲＦレセプターをアンタゴナイズできる生物学的に活性な低分子の開発は、依然として、望ましい目標のままである。このようなＣＲＦレセプターアンタゴニストは、内分泌、精神医学的および神経学的な状態または病気（一般のストレス関連障害を含む）を治療するのに有用である。
【０００８】
ＣＲＦレセプターアンタゴニストを投与することによってＣＲＦの調節を達成することに向けて、大きな進歩が見られるものの、依然として、当該技術分野において、有効な低分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストが必要とされている。また、このようなＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物だけでなく、例えば、ストレス関連障害を治療するためのそれらの使用に関連した方法も、必要とされている。本発明は、これらの要求を満たし、そして他の関連した利益をもたらす。
【０００９】
（発明の簡単な要旨）
要約すると、本発明は、一般に、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、さらに具体的には、以下の一般構造（Ｉ）を有するＣＲＦレセプターアンタゴニスト（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む）に関する：
【００１０】
【化２】
2004518731.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、以下で定義するとおりである。
【００１１】
本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、広範囲の治療用途にわたって有用性を有し、種々の障害または病気（ストレス関連障害を含む）を治療するのに使用され得る。このような方法は、治療を必要としている動物に、好ましくは、薬学的組成物の形状で、有効量の本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを投与する工程を包含する。従って、他の実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１種またはそれ以上の本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が開示されている。
【００１２】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明を参照すると、明らかとなる。この目的を達するために、本明細書中では、種々の参考文献が示され、これらは、特定の手順、化合物および／または組成物をさらに詳細に記述しており、その内容は、その全体において本明細書中で参考として援用されている。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般に、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む）に関し、これは、以下の一般式（Ｉ）を有する：
【００１４】
【化３】
2004518731.tif 000004
ここで、
Ｘは、窒素またはＣＲ３である；
Ｙは、窒素またはＣＲ４である；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルキルまたはハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルである；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、アルキル、アルコキシ、チオアルキルまたはハロアルキルである；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９、−ＳＲ９、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；そして
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００１５】
本明細書中で使用する上記用語は、以下の意味を有する：
「アルキル」とは、１個〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝で非環式または環式の不飽和または飽和脂肪族炭化水素であるのに対して、「低級アルキル」との用語は、アルキルとしては同じ意味を有するが、１個〜６個の炭素原子を含有する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるのに対して、飽和分枝アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２シクロブチル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシルなどが挙げられるのに対して、不飽和環状アルキルには、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。環状アルキルはまた、本明細書中では、「同素環式環」とも呼び、これには二同素環式環および多同素環式環（例えば、デカリンおよびアダマンチル）が挙げられる。不飽和アルキルは、隣接炭素原子間において、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する（これらは、それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれている）。代表的な直鎖および分枝アルケニルには、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられるのに対して、代表的な直鎖および分枝アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１６】
「アリール」とは、芳香族炭素環式部分（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。
【００１７】
「アリールアルキル」とは、少なくとも１個のアルキル水素原子をアリール部分で置き換えたアルキル（例えば、ベンジル、−ＣＨ２−（１または２−ナフチル）、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など）を意味する。
【００１８】
「ヘテロアリール」とは、５員〜１０員の芳香族複素環であって、窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、また、少なくとも１個の炭素原子を含有するもの（一環式および二環式の両方の系を含む）を意味する。代表的なヘテロアリールには、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズイソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、およびキナゾリニルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００１９】
「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも１個のアルキル水素原子をヘテロアリール部分で置換したアルキル（例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなど）を意味する。
【００２０】
「複素環」（これはまた、本明細書中において「複素環式の環」とも呼ばれる）は、５員〜７員の一環式または７員〜１４員の多環式の複素環であって、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有するものを意味し、ここで、この窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、この窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る（上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式の環だけでなく、三環式（およびそれより高次の）複素環を含む）。この複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環には、上で定義したヘテロアリールが挙げられる。それゆえ、上で列挙した芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環には、また、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなども挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００２１】
「複素環アルキル」とは、少なくとも１個のアルキル水素原子を複素環で置換したアルキル（例えば、−ＣＨ２モルホリニルなど）を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する「置換（された）」との用語は、上記基のいずれか（例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および／または複素環アルキル）を意味し、ここで、少なくとも１個の水素原子は、置換基で置き換えられている。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２個の水素原子が置き換えられている。置換される場合、本発明の状況における「置換基」には、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキルだけでなく、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられ、ここで、ＲａおよびＲｂは、同一かまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロアルキル）、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００２３】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２４】
「ハロアルキル」とは、少なくとも１個の水素原子をハロゲンで置換したアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。
【００２５】
「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシ、エトキシなど）を意味する。
【００２６】
「チオアルキル」とは、イオウ架橋を介して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｓ−アルキル）（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）を意味する。
【００２７】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」とは、それぞれ、１個のアルキルまたは２個のアルキルで置換されたアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）を意味する。
【００２８】
「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個の水酸基で置換されたアルキルを意味する。
【００２９】
「アルキルカルボニルアルキル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【００３０】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル基または−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【００３１】
「アルキルオキシアルキル」とは、−Ｏ−アルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【００３２】
「アルキルチオアルキル」とは、−Ｓ−アルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【００３３】
Ｙ置換基およびＸ置換基に依存して、本発明の代表的な化合物は、以下の構造（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の１つを有する：
【００３４】
【化４】
2004518731.tif 000005
本発明のさらに特定の実施形態では、本発明の代表的なＲ１基には、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−トリクロロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−メトキシ−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、４−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルなどが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００３５】
同様に、代表的なＲ２基には、水素およびアルキル（例えば、メチルおよびエチル）が挙げられるのに対して、代表的なＲ３基には、水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素および臭素）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、およびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）が挙げられる。
【００３６】
代表的なＲ４基には、水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素および臭素）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、置換アミノ（例えば、メチルアミノまたはジメチルアミノ）、チオアルキル（例えば、チオメチル）およびアルコキシ（例えば、エトキシ）が挙げられる。代表的なＲ５基には、水素、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル（分枝鎖および直鎖を含む））、飽和および不飽和の置換アルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチル）、アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、および複素環（例えば、ピリジルまたはフリル）が挙げられる。代表的なＲ６基には、水素およびアルキル（例えば、メチルまたはエチル）が挙げられる。代表的なＲ７基およびＲ８基は、Ｒ５について上で開示したとおりである。
【００３７】
本発明の化合物は、一般に、遊離塩基として有用であり得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩の形状で使用され得る。本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当該技術分野で周知の方法により調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。それゆえ、構造（Ｉ）の「薬学的に受容可能な塩」との用語は、任意のおよび全ての受容可能な塩形状を包含すると解釈される。
【００３８】
構造（Ｉ）の化合物は、実施例で述べた代表的な方法によるだけでなく、当業者に公知の有機合成技術に従って、製造され得る。
【００３９】
ＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ方法により、決定され得る。本発明の適切なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦがそのレセプターに特異的な結合するのを阻止でき、また、ＣＲＦに付随した活性をアンタゴナイズできる。構造（Ｉ）の化合物は、この目的のための１種またはそれ以上の一般に許容されたアッセイにより、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について評価され得、これらのアッセイには、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７：８８，１９８７）で開示されたアッセイおよびＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ  １：５７２，１９８７）で開示されたアッセイが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。上記のように、適切なＣＲＦアンタゴニストには、ＣＲＦレセプター親和性を示す化合物が挙げられる。ＣＲＦレセプター親和性は、放射線標識ＣＲＦ（例えば、［１２５Ｉ］チロシン−ＣＲＦ）がそのレセプター（例えば、ラット大脳皮質膜から調製したレセプター）に結合するのを阻止する化合物の能力を測定する結合研究により、決定され得る。ＤｅＳｏｕｚａら（上記、１９８７）で記述された放射性リガンド結合アッセイは、ＣＲＦレセプターに対する化合物の親和性を決定するアッセイを提供する。このような活性は、典型的には、そのレセプターから放射線標識リガンドの５０％を置換するのに必要な化合物の濃度として、ＩＣ５０から計算され、そして以下の方程式により計算される「Ｋｉ」値として、報告される：
【００４０】
【数１】
2004518731.tif 000006
ここで、Ｌ＝放射性リガンドであり、そしてＫＤ＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性である（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００４１】
ＣＲＦレセプターの結合を阻止することに加えて、化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、ＣＲＦに付随した活性をアンタゴナイズする化合物の能力により、証明され得る。例えば、ＣＲＦは、アデニレートシクラーゼ活性を含む、種々の生化学的プロセスを刺激することが知られている。従って、化合物は、例えば、ｃＡＭＰレベルを測定することにより、それらがＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性をアンタゴナイズする能力により、ＣＲＦアンタゴニストとして評価され得る。Ｂａｔｔａｇｌｉａら（上記、１９８７）により記述されたＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性アッセイは、ＣＲＦ活性をアンタゴナイズする化合物の能力を決定するアッセイを提供する。従って、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、一般に、初期結合アッセイ（例えば、ＤｅＳｏｕｚａ（上記、１９８７）で開示されたもの）に続いてｃＡＭＰスクリーニングプロトコル（例えば、Ｂａｔｔａｇｌｉａ（上記、１９８７）で開示されたもの）を含むアッセイ技術により、決定され得る。
【００４２】
ＣＲＦレセプター結合親和性に関連して、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態では、ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、１μＭ未満のＫｉ、さらに好ましくは、０．２５μＭ（すなわち、２５０ｎＭ）未満のＫｉ、最も好ましくは、１００ｎＭ未満のＫｉを有する。この目的を達するために、化合物７−９、７−１０および８−３（実施例７および８を参照）は、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有する。以下でさらに詳細に述べるように、本発明の代表的な化合物のＫｉ値は、実施例９で述べた方法によりアッセイされた。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、そのＣＲＦレセプター部位で活性を示し、広範囲の疾患および病気（内分泌、精神医学的および神経学的な疾患または病気）の治療用の治療剤として使用され得る。さらに具体的には、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多から生じる生理学的な病気または疾患を治療するのに有用であり得る。ＣＲＦは、ストレスに対する内分泌応答、行動応答および自動応答を活性化し調整する重要な神経伝達物質であると考えられているので、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、神経精神学的疾患を治療するために使用され得る。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストによって治療され得る神経精神学的疾患には、情動障害（例えば、鬱病）；不安関連障害（例えば、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、異常な攻撃性）、心血管異常（例えば、不安定狭心症および反応性高血圧）；および摂食障害（例えば、神経性食欲不振、過食症および過敏性腸症候群）が挙げられる。ＣＲＦアンタゴニストはまた、脳卒中だけでなく、種々の疾患状態に関連したストレス誘発免疫抑制を治療するのに有用であり得る。本発明のＣＲＦアンタゴニストの他の用途には、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎症性腸疾患およびＧ．Ｉ．運動性）、クッシング病、点頭痙攣、癲癇および他の発作（小児および成人の両方）、および種々の薬物乱用および禁断症状（アルコール中毒を含む）の治療が挙げられる。
【００４３】
本発明の他の実施形態では、１種またはそれ以上のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有する製薬組成物が開示されている。投与する目的のために、本発明の化合物は、製薬組成物として処方され得る。本発明の製薬組成物は、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニスト（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）および薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含有する。このＣＲＦレセプターアンタゴニストは、この組成物中にて、好ましくは、患者が許容できる程度の毒性で、特定の疾患を治療するのに有効な量、すなわち、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量で、存在している。好ましくは、本発明の製薬組成物は、投与経路に依存して、１投薬形態あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量、さらに好ましくは、１ｍｇ〜６０ｍｇの量で、ＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有し得る。適切な濃度および投薬量は、当業者により、容易に決定できる。
【００４４】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者によく知られている。溶液として処方される組成物については、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤には、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、また、必要に応じて、酸化防止剤、緩衝剤、殺菌剤および他の通例の添加剤を含有し得る。これらの組成物はまた、丸薬、カプセル剤、顆粒または錠剤として処方でき、これらは、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、および滑沢剤を含有する。当業者は、さらに、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９０で開示されたような一般に認められた方法に従って、適切な様式で、このＣＲＦレセプタアンタゴニストを処方し得る。
【００４５】
それに加えて、プロドラッグもまた、本発明の状況に含まれる。プロドラッグは、このようなプロドラッグを患者に投与したとき、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、官能基を改変することにより、官能基の改変が日常的な操作またはインビボでのいずれかで開裂される様式で調製され、その親化合物を生じる。
【００４６】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして、生じ得る。このような異性体形状の全ては、それらの混合物を含めて、本発明に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形状の一部は、多形物として存在し得、これらは、本発明に含まれる。それに加えて、構造（Ｉ）の化合物の一部はまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
他の実施形態では、本発明は、内分泌、精神医学的および神経学的な疾患または病気を含む種々の疾患または病気を治療する方法を提供する。このような方法は、この疾患または病気を治療するのに十分な量で、温血動物に本発明の化合物を投与する工程を包含する。このような方法は、好ましくは製薬組成物の形態での本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストの全身投与を包含する。本明細書中で使用する場合、全身投与は、経口および非経口投与方法を含む。経口投与に適切なＣＲＦレセプターアンタゴニストの製薬組成物には、粉末、顆粒、丸薬、錠剤およびカプセル剤だけでなく、液体、シロップ、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、芳香剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、および他の薬学的に受容可能な添加剤を含有し得る。非経口投与には、本発明の化合物は、水性注射液（これは、このＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝液、酸化防止剤、静菌剤、およびこのような溶液で通例使用される他の添加剤を含有し得る）中で調製できる。
【００４８】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）リガンド、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）リガンド、または他の診断用放射性医薬品として、使用され得る。適切な同位体（例えば、ＰＥＴには「１１Ｃ」または「１８Ｆ」、またはＳＰＥＣＴの場合、１２５Ｉ）を組み込むと、患者の診断または治療の管理に有用な薬剤が得られる。それに加えて、本発明の化合物を使用すると、患者の生理学的、機能的または生物学的な評価が行われ得るか、病気または病原体の検出および評価が行われ得る。
【００４９】
上述のように、本発明の化合物の投与は、広範囲の障害または病気を治療するのに使用できる。特に、本発明の化合物は、鬱病；不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、異常な攻撃性、不安定狭心症、反応性高血圧、神経性食欲不振、過食症、過敏性腸症候群、ストレス誘発免疫抑制、脳卒中、炎症、クッシング病、点頭痙攣、癲癇、および薬物乱用および禁断症状を治療するために、温血動物に投与され得る。
【００５０】
以下の実施例は、例示の目的のために提供され、限定するものではない。
【００５１】
（実施例）
本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、実施例１〜８で開示された方法により、調製され得る。実施例９は、レセプター結合活性（Ｋｉ）を決定する方法を示しているのに対して、実施例１０は、ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ酵素活性について本発明の化合物をスクリーニングするアッセイを開示している。
【００５２】
（実施例１）
（構造（ＩＩ）用の中間体の合成）
【００５３】
【化５】
2004518731.tif 000007
（化合物１−１）
この４−ニトロピラゾールを、１０％炭素担持パラジウムのエタノール（１００ｍＬ）懸濁液に加える。この混合物を、水素ガス（４０ｐｓｉ）下にて、室温で、３時間振盪する。その反応の完結は、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン  １／１、ニトロピラゾール  Ｒｆ  ０．６、ＵＶ活性、アミノピラゾール  Ｒｆ  ０．１、ＵＶ活性）によりチェックする。この触媒を、セライトを通る濾過により除去し、溶媒を蒸発させる。その生成物１−１（赤紫色固形物）を、精製することなく、次の工程で使用する。
【００５４】
（化合物１−２）
４−アミノピラゾール１−１（０．４ｍｏｌ、１当量）の溶液を、アセトニトリル／ジオキサンの混合物中で攪拌する。その反応混合物に、ＨＣｌガスをバブリングする。全ての出発物質が消費されたとき、この反応混合物をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出する。その有機層を合わせ、そして水およびブラインで３回洗浄する。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望生成物１−２が得られる。
【００５５】
（化合物１−３）
化合物１−２を、ＰＯＣｌ３／アセトニトリル（９０ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物中にて、９０℃で、５時間加熱する。室温まで冷却した後、その反応混合物を氷上に注ぎ、そして６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和する。その生成物を、液体クロマトグラフィーにより精製する。このクロロ化合物を、氷浴で冷却した水／メタノール（１／１）の混合物８００ｍＬに溶解する。この冷却した混合物に、臭素溶液（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１／１）１００ｍＬ中の臭素１２ｍＬ）を滴下する。１０分後、この溶液は、透明になり、ＬＣ／ＭＳでは、クロロ化合物は示されない。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。その有機相を合わせ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてチオ硫酸ナトリウムで乾燥する。その生成物を液体クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １／１  Ｒｆ  ０．７）により精製すると、１−３が得られる。
【００５６】
（実施例２）
（構造（ＩＩＩ）用の中間体の合成）
【００５７】
【化６】
2004518731.tif 000008
（化合物２−１）
５Ｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、機械攪拌機を備えている）に、濃硫酸１５００ｍＬを充填し、その溶液を、氷浴で冷却した。これに、ピラゾール２００ｇ（２９４０ｍｍｏｌ）を充填し、その反応温度を４０℃未満に保った。この混合物に、７０％硝酸２００ｍＬ（３２００ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加え、その反応温度を、５０〜６０℃に保った。この混合物を５５℃まで暖め、そして３時間攪拌した。この混合物を冷却し、そして氷３０００ｇに注いだ。この混合物を、６Ｎ水酸化ナトリウム９３００ｍＬで中和した。その沈殿物を濾過し、濾液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、その固形物をエタノールから再結晶して、１１１ｇの２−１（収率３３％）を得た。分子量１１３．０８；ＴＬＣ  １：１の酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ＝０．６；ＧＣｔＲ＝４．６９分間；ＭＳ［Ｍ＋１］＋１１４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ピラゾールＧＣＴＲ＝３．１−３．５分間）。
【００５８】
（化合物２−２）
５００ｍＬのパールボトルに、窒素雰囲気下にて、４−ニトロピラゾール２−１（２３．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、エタノール１００ｍＬおよび１０％炭素担持パラジウム２．１ｇを充填した。この混合物を、４０ｐｓｉの水素雰囲気下にて、室温で、３時間振盪した。この混合物を窒素でフラッシュし、セライトのパッドで濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、赤紫色オイルとして、１６．６ｇの２−２（収率９５％）が得られた。分子量８３．０９；ＴＬＣ  １：１の酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ＝０．１；ＧＣｔＲ＝３．６６分；ＭＳ［Ｍ＋１］＋８４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【００５９】
（化合物２−３）
２Ｌの丸底フラスコ（これは、ディーン−スタークトラップおよび冷却器を備えている）に、４−アミノピラゾール２−２（１５０ｇ、１８００ｍｍｏｌ）、トルエン８００ｍＬ、アセト酢酸エチル（Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ３ＣＯ２Ｅｔ、ここで、Ｒ２は、メチルであり、そしてＲ３は、Ｈである）２００ｍＬ（１６２０ｍｍｏｌ、０．９０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物１６ｇ（８４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を充填した。この混合物を、ＴＬＣによって出発物質の残量だけが示されるまで、還流した。溶媒を真空中で除去し、紫色固形物を酢酸エチル（約２Ｌ必要）に溶解した。その粗製溶液をシリカゲルのプラグで濾過し、このシリカゲルを、生成物が溶出しなくなるまで、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、灰白色固形物として、２−３が得られた。分子量１９５．２２；ＴＬＣ  １：１の酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ＝０．３；ＭＳ［Ｍ＋１］＋１９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【００６０】
（化合物２−４）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジフェニルエーテル７０ｍＬおよびジオキサン３０ｍＬを入れた。この混合物を、２００℃で、油浴を使用して加熱した。その熱溶液に、エナミン２−３（３０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を注意深く入れた。約１０分後、固形物が沈殿し始め、さらに１０〜１５分間にわたって、加熱を続けた。この期間、その沈殿物は、淡褐色に変わり始め、この加熱を中断した。この混合物を室温まで冷却し、そしてエーテルで希釈した。その固形物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄すると、淡黄褐色固形物として、２−４が得られた。先の工程で調製した全てのエナミンが消費されるまで、エナミン２−３を追加しつつ、その反応を繰り返した。これにより、１２２ｇの２−４（収率４６％）が得られた。分子量１４９．１５；ＭＳ［Ｍ＋１］＋１５０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【００６１】
（化合物２−５）
５００ｍＬの丸底フラスコに、キノリン２−４（４０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１２５ｍＬおよびオキシ塩化リン１２５ｍＬ（１３４０ｍｍｏｌ、５当量）を充填した。この混合物を、１１０℃で、３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして氷上に注ぎ、６Ｎ水酸化ナトリウムで、ｐＨ５まで注意深く中和した。この混合物を濾過し、濾液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、得られた固形物を、最初の沈殿物と合わせた。この沈殿物を１：１のヘキサン／エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、淡黄褐色固形物として、４１ｇ（収率９１％）の２−５を得た。分子量１６７．６；ＴＬＣ  １：１の酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ＝０．１；ＭＳ［Ｍ＋１］＋１６８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【００６２】
（化合物２−６）
１Ｌの丸底フラスコに、２−５（４１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）および５０％含水メタノール５００ｍＬを充填した。この溶液を氷浴中で冷却し、そして５０％含水メタノール３０ｍＬ中の臭素１５ｍＬ（２９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を徐々に滴下すると、沈殿物が得られた。この添加が完了すると、その混合物を３０分間攪拌した。そのスラリーを濾過し、フィルタケークを水でスラリーにして、飽和重炭酸ナトリウムで注意深く中和した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、淡黄色粉末として、６０ｇ（収率９８％）の２−６を得た。分子量２４６．５；ＴＬＣ  １：１の酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ＝０．１；ＭＳ［Ｍ＋１］＋２４６、２４８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【００６３】
（実施例３）
（構造（ＩＶ）用の中間体の合成）
【００６４】
【化７】
2004518731.tif 000009
（化合物３−２）
窒素雰囲気下にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．７５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）および化合物３−１（３７．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のギ酸エチル（７．３８ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を、一晩攪拌する。ＮａＨおよびＨＣＯ２Ｅｔ（各２当量）の追加部分を加え、その混合物を、３０分間還流し、次いで、室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発した後、氷冷水（１００ｍＬ）中の残渣を、冷６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６まで調節し、そしてＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出する。この抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させる。その残渣をヘキサンで倍散し、これをデカントする。この残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨＣｌ３を使用する）にかけると、化合物３−２が得られる。
【００６５】
（化合物３−３）
化合物３−２（５．３１ｍｍｏｌ）、メチルグリシネート塩酸塩（１．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．６５４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、室温で、４８時間攪拌する。この混合物をＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で抽出し、その有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させる。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の残渣（４．５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、そして１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ、１．１２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、クロロギ酸エチル（０．７３５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）で処理する。２４時間冷蔵した後、ＤＢＮ（０．２ｍＬ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（０．１ｍＬ）を加えて、少量の残留出発物質を消費させる。追加当量のＤＢＮ（０．６ｇ）を加え、その混合物を２０時間冷蔵する。溶媒を蒸発させ、その粘着性残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨＣｌ３）にかけて、化合物３−３を得る。
【００６６】
（化合物３−４）
化合物３−３およびアセトニトリルのジオキサン溶液に、室温で、ＨＣｌをバブリングする。この反応を、全ての出発物質が消費されるまで、ＴＬＣでモニターする。この混合物が塩基性になるまで、１０％水酸化アンモニウム水溶液を加え、続いて、酢酸エチルで抽出する。その有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させて、褐色固形物を得る。この固形物をＰＯＣｌ３に溶解し、そして１００℃で２時間加熱する。過剰のＰＯＣｌ３を真空中で蒸発させ、その残渣を２Ｎ  ＮａＯＨで中和する。酢酸エチルで抽出し、続いて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、残渣を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、化合物３−４を得る。
【００６７】
（実施例４）
（構造（Ｖ）用の中間体の合成）
【００６８】
【化８】
2004518731.tif 000010
（化合物４−２）
窒素雰囲気下にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．７５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）および化合物４−１（３７．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のギ酸エチル（７．３８ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を一晩攪拌する。ＮａＨおよびＨＣＯ２Ｅｔの追加部分（それぞれ２当量）を添加し、そしてこの混合物を３０分間還流し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発した後、氷冷水（１００ｍＬ）中の残渣を冷６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に調節し、そしてＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出する。その抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させる。その残渣をヘキサンで倍散し、これをデカントする。この残渣を（溶離液としてＣＨＣｌ３を使用して）シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーをかけると、化合物４−２が得られる。
【００６９】
（化合物４−３）
化合物４−２（５．３１ｍｍｏｌ）、メチルグリシネート塩酸塩（１．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．６５４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、室温で、４８時間攪拌する。この混合物をＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で抽出し、その有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させる。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の残渣（４．５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、そして１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ、１．１２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、クロロギ酸エチル（０．７３５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）で処理する。２４時間冷蔵した後、ＤＢＮ（０．２ｍＬ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（０．１ｍＬ）を加えて、少量の残留出発物質を消費させる。追加当量のＤＢＮ（０．６ｇ）を加え、その混合物を２０時間冷蔵する。溶媒を蒸発させ、その粘着性残渣を、シリカゲルカラム上クロマトグラフィー（溶離液ＣＨＣｌ３）にかけて、化合物４−３を得る。
【００７０】
（化合物４−４）
化合物４−３（９．９ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（９．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１ｍｍｏｌ）のキシレン１０ｍＬ溶液を、２時間還流する。１時間にわたってゆっくりと蒸留することにより、溶媒の半分を除去する。この溶液を室温まで放冷させ、カリウムｔ−ブトキシド（９．８ｍｍｏｌ）のエタノール２４ｍＬ溶液を加える。その混合物を、２時間にわたって、８０℃まで加熱する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。その残渣をエーテルで倍散する。得られた固形物を、ＬｉＯＨ（１８ｍＬ、１Ｍ）のメタノール水溶液で処理し、その混合物を、還流下にて、１８時間加熱する。この溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１８ｍＬ）に注ぐ。この溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、固形物を得、これを、ジフェニルエーテル中にて、２３０℃で、１．５時間加熱する。得られた固形物４−４を、エーテルで蒸留した後、真空中で乾燥する。
【００７１】
（化合物４−５）
固形物４−４を、１００℃で、ＰＯＣｌ３中にて、２時間加熱し、次いで、室温まで放冷させる。この反応混合物を氷に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３で中和する。この溶液を酢酸エチルで抽出する。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮させる。化合物４−５をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出する）で精製する。
【００７２】
（実施例５）
（構造（Ｖ）用の中間体の代替合成）
【００７３】
【化９】
2004518731.tif 000011
（化合物５−１）
置換３−アミノピリジン（１当量）をピリジンに溶解し、そして無水酢酸１．５当量を加える。この混合物を、室温で、１日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、水を加え、その生成物を酢酸エチルで抽出する。その有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。その残渣を液体クロマトグラフィーで精製すると、５−１が得られる。
【００７４】
（化合物５−２）
ナトリウム（１．７ｇ）および化合物５−１（５ｇ）の無水エタノール溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残留物を、乾燥水素下にて、２００℃で、加熱する。この温度をゆっくりと３２０℃まで上げ、そこで、１５分間維持し、その間、この混合物は、黒くなり、激しい発生が起こる。冷却した混合物に、水（１００ｍＬ）を加え、不溶な淡黄色残留物を濾過で除き、乾燥し、そして１５０℃／０．５ｍｍで昇華させて、５−２を得る。
【００７５】
（化合物５−３）
固形物５−２を、１００℃で、ＰＯＣｌ３中にて、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却させる。その反応混合物を氷に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３で中和させる。この溶液を、酢酸エチルで抽出する。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮させる。その残留物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出する）で精製する。同じ画分を集め、溶媒を蒸発させて、残留物を得、これを、酢酸に溶解する。酢酸中の臭素（２．２ｇ）を滴下し、この混合物を取っておく。分離された針状物を、氷酢酸から結晶化し、そして水に溶解する。１当量のＮ−水酸化ナトリウムを添加して、化合物５−３を得る。
【００７６】
（実施例６）
（構造（Ｉ）の化合物の一般的な合成）
実施例１〜５で合成した中間体は、以下の一般手順に従って、構造（Ｉ）の化合物を製造するのに使用され得る：
【００７７】
【化１０】
2004518731.tif 000012
（化合物６−２）
実施例１〜５由来のクロロ複素環６−１（４０ｍｍｏｌ）を水／メタノール混合物（１／１）８０ｍＬに溶解し、そして氷浴中で冷却する。冷却した混合物に、臭素溶液（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１／１）１０ｍＬ中の臭素１．２ｍＬ）を滴下する。１０分後、この溶液は、さらに透明になり、ＬＣ／ＭＳでは、クロロ化合物は見えない。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。その有機相を合わせ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてチオ硫酸ナトリウムで乾燥する。その生成物を液体クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １／１  Ｒｆ  ０．７）により精製して、６−２を得る。
【００７８】
（化合物６−３）
エタノール２０ｍＬ中の化合物６−２（１０ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン３ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸３００ｍｇを加える。この混合物を、一晩還流する。エタノールを蒸発させ、そして水を加える。形成された沈殿物を濾過し、そして真空中で濃縮して、固形物６−３を得る（収率８０％）。
【００７９】
（化合物６−４）
ジクロロメタン４０ｍＬ中の化合物６−３（０．０１２ｍｏｌ）に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．８１ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）に続いてＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（０．０１３ｍｏｌ）を加える。この混合物を、室温で、一晩攪拌する。重炭酸塩の飽和溶液を加え、その有機層を分離する。その水層を、酢酸エチルで数回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄褐色固形物を得る。得られた固形物に、ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、その混合物を、２４時間還流する。過剰なＰＯＣｌ３を、真空中で、蒸発させる。その残留物に、氷を加え、この混合物を１時間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３で中和する。その生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、６−４を得る。
【００８０】
（化合物６−５）
トルエン１２０ｍＬ中のブロモ化合物６−４（２４ｍｍｏｌ）に、エタノール４３．２ｍＬを加える。この混合物に、Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２（３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液３９．６ｍＬ、飽和水酸化バリウム２４ｍＬおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．９ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、９０℃で、１６時間加熱する。この混合物を冷却し、その有機相を分離する。その水相を、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。その粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、９：１のジクロロメタン／メタノールで溶出する）で精製して、化合物６−５（収率６９％）を得る。
【００８１】
（化合物６−６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６−５（０．３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にて、ＮａＨ（９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９５％）を加え、その混合物を、室温で、１５時間攪拌し、次いで、Ｒ５−ハライド（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、一晩攪拌する。ＤＭＦを真空中で除去し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌで中和する。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮する。得られた残留物をＴＬＣ（これは、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で抽出する）で精製して、生成物６−６（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）を得る。
【００８２】
（実施例７）
（構造（Ｉ）の代表的な化合物の合成）
【００８３】
【化１１】
2004518731.tif 000013
（化合物７−２）
５Ｌの三ッ口フラスコ（これは、冷却器および機械攪拌機を備えている）に、窒素雰囲気下にて、カリウムフタルイミド６００ｇ（３２３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を充填し、続いて、無水ＤＭＦ（１０００ｍＬ）を充填した。攪拌を開始し、２０分間にわたって、無水ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン７−１（４８０ｇ、２１４８ｍｍｏｌ）を滴下して充填した。この反応混合物は、添加により、暖かくなった。この混合物を、１６時間攪拌した。その反応物をエーテル４００ｍＬで倍散し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を水３Ｌに注ぐと、これは、暖かくなり、氷で冷却した。その黄色沈殿物を濾過により集め、そして水で洗浄した。その固形物を空気乾燥し、次いで、５Ｌの三ッ口フラスコ（これは、機械攪拌機およびディーン−スタークトラップを備えている）に充填した。そのスラリーを、水がそれ以上集まらなくなるまで、加熱還流した。このスラリーを濾過し、そして冷トルエンで洗浄した。この淡黄色固形物を、４０℃で、真空中にて、一晩乾燥して、３２５ｇ（収率４６％）の７−２を得た。分子量３３４．１６；ＴＬＣ  １：５の酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ＝０．３；ＧＣｔＲ＝８．２５分間；ＭＳ［Ｍ＋１］＋３３４。
【００８４】
（化合物７−３）
２Ｌの三ッ口フラスコ（これは、蒸留ヘッドおよび機械攪拌機を備えている）に、窒素雰囲気下にて、７−２（２２０ｇ、６５０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール５００ｍＬ（３７６０ｍｍｏｌ、５．６当量）を充填した。この混合物を加熱還流状態し、蒸留により、メタノールを集めた。２時間後、残留ＤＭＦＤＭＡのほとんどを真空中で除去すると、沈殿物が得られた。この混合物を、さらに、エーテルで倍散した。その固形物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。この生成物を、真空中にて、４０℃で、一晩乾燥して、２０５ｇ（収率８１％）の７−３を得た。分子量３８９．２４；ＴＬＣ  １：１の酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ＝０．２５；ＧＣｔＲ＝４．７７分間；ＭＳ［Ｍ＋１］＋３８９。
【００８５】
（化合物７−４）
５Ｌの三ッ口フラスコ（これは、冷却器および機械攪拌機を備えている）で、窒素雰囲気下にて、エタノール２０００ｍＬ、水２００ｍＬおよび７−３（１９５ｇ、５００ｍｍｏｌ）を充填した。攪拌を開始し、５分間にわたって、ヒドラジンモノヒドロブロマイド１１３ｇ（１０００ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。そのスラリーを、５時間にわたって、加熱還流した。その反応混合物を冷却し、そして無水ヒドラジン６．９ｇ（２１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を、２時間にわたって、加熱還流した。この混合物を冷却し、そしてセライトで濾過し、その沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。その濾液を、真空中で濃縮して、褐色発泡体として、９８ｇ（収率８６％）の７−４を得た。分子量２２８．０８；ＴＬＣ  １：１の酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ＝０．２；ＧＣｔＲ＝６．７９分間；ＭＳ［Ｍ＋１］＋２２８。
【００８６】
（化合物７−５）
２Ｌの丸底フラスコ（これは、冷却器、ディーン−スタークトラップおよび攪拌棒を備えている）に、７−４（１１７ｇ、５１６．０ｍｍｏｌ）、トルエン１２００ｍＬ、アセト酢酸エチル６３．８ｇ（４９０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加えた。約９８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、０．０１当量）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、攪拌を開始した。この混合物を、６時間にわたって還流して、約７ｍＬの水を除去した。この混合物を冷却し、そのトルエンを、真空中で除去して、黄色オイル１６２ｇ（収率９８％）を得た。この黄色オイル７０ｇをジフェニルエーテル１５０ｍＬに溶解し、その溶液をジフェニルエーテル（１５０ｍＬ）（これは、２５０℃まで予熱した）に注いだ。この反応混合物を、２５０℃で、３０分間加熱した。その熱を取り除き、この混合物を、２５℃まで冷却させた。次いで、この混合物を氷浴で冷やし、そして１０：１のヘキサン／エーテル混合物８００ｍＬに注いだ。その暗黄褐色固形物を濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。この固形物を、真空中にて、４０℃で乾燥して、４８．０ｇの７−５を得た。分子量２９４．１４；ＭＳ［Ｍ＋１］＋２９４。
【００８７】
（化合物７−６）
２５０ｍＬの丸底フラスコ（これは、冷却器および攪拌棒を備えている）に、無水アセトニトリル１００ｍＬ、７−５（２２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン５７．０ｇ（３７４ｍｍｏｌ、５．０当量）を充填した。この混合物を４時間還流し、真空中にて、溶媒を除去した。その黒色オイルを、粉砕した氷４００ｇに注ぎ、そして４Ｎ水酸化カリウム溶液で中和した。その沈殿物を濾過し、そして水で洗浄した。その濾液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出した物質を沈殿物と合わせ、そして真空中で乾燥して、１６．１ｇ（収率６９％）の黄褐色固形物７−６を得た。ＴＬＣ  １：１の酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ＝０．６；分子量３１２．５９；ＭＳ［Ｍ＋１］＋３１２。
【００８８】
（化合物７−７）
エタノール２０ｍＬの中の化合物７−６（３ｇ）に、ヒドラジン３ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸３００ｍｇを加えた。この混合物を、一晩還流した。エタノールを蒸発させ、そして水を加えた。形成された沈殿物を濾過し、そして乾燥して、２．５ｇの固形物７−７を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋３０９。
【００８９】
（化合物７−８）
ジクロロメタン４０ｍＬ中の化合物７−７（３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）に、氷浴温度で、Ｅｔ３Ｎ（１．８１ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を加え、続いて、アセチルクロライド（０．９６ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。重炭酸塩の飽和溶液を加え、その有機層を分離した。その水層を、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄褐色固形物を得た。得られた固形物に、ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、その混合物を、２４時間還流した。過剰なＰＯＣｌ３を、真空中で、蒸発させた。その残留物に、氷を加え、この混合物を１時間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。その生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、約３ｇの７−８を得、これを、次の工程でそのまま使用した。ＭＳ［Ｍ＋１］＋３３２。
【００９０】
（化合物７−９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７−８（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にて、ＮａＨ（９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９５％）を加え、この混合物を、室温で、１５分間攪拌し、次いで、４−ブロモヘプタン（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌで、ｐＨが中性になるまで中和した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、分取用ＴＬＣ（これは、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する）で精製して、２５ｍｇの７−９を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣでさらに精製した。ＭＳ［Ｍ＋１］＋４３１。
【００９１】
（化合物７−１０）
４−ブロモヘプタンを３−ブロモヘプタンで置換すると、３−フェニルアルキル化生成物（７−１０）が得られ、これを、分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ［Ｍ＋１］＋４０６。
【００９２】
（実施例８）
（構造（Ｉ）の代表的な化合物の代替合成）
【００９３】
【化１２】
2004518731.tif 000014
代替実施形態では、初期合成工程中にてＲ１基を付加するよりもむしろ、Ｒ１基は、以下の代表的な手順に従って、この合成の終了時に付加され得る。
【００９４】
（化合物８−２）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物８−１（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にて、ＮａＨ（５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、９５％）を加え、その混合物を、室温で、１５分間攪拌し、次いで、４−ブロモヘプタン（２．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌで、ｐＨが中性になるまで中和した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、分取用ＴＬＣ（これは、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する）で精製して、１２５ｍｇの８−２を得た。
【００９５】
（化合物８−３）
８−２（１００ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム０．４ｍＬ、エタノール（０．６ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（５％モル）を加えた。この混合物を、９０℃で、一晩加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、分取用ＴＬＣ（これは、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する）で精製して、１６ｍｇの化合物８−３を得た。
【００９６】
（実施例９）
（ＣＲＦレセプター結合活性を有する代表的な化合物）
本発明の化合物を、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：８８〜１００，１９８７）で一般に記述されているように、標準的な放射リガンド結合アッセイにより、そのＣＲＦレセプターに対する結合活性について評価し得る。種々の放射線標識ＣＲＦリガンドを利用することにより、このアッセイは、任意のＣＲＦレセプター亜型との本発明の化合物の結合活性を評価するのに使用され得る。要約すると、この結合活性は、このＣＲＦレセプターからの放射線標識ＣＲＦリガンドの位置ずれを含む。
【００９７】
さらに具体的には、この結合アッセイを、ヒトＣＲＦレセプターで安定に形質移入できる細胞をチューブ１本あたり約１×１０６個で使用して、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブ内で実行する。各チューブには、非特異的結合を決定するための未標識サウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、ウロテンシンＩまたはＣＲＦ（最終濃度、１μＭ）と共にまたはそれなしで、約０．１ｍｌのアッセイ緩衝液（例えば、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、１０ｍＭの塩化マグネシウム、２０μＭのバシトラシン）を入れ、また、０．１ｍｌの［１２５Ｉ］チロシン−ヒツジＣＲＦ（最終濃度、約２００ｐＭまたはＳｃａｔｃｈａｒｄ分析で決定されるものとほぼ同じＫＤ）および０．１ｍｌの細胞膜懸濁液（これは、このＣＲＦレセプターを含有する）を入れる。この混合物を、２２℃で、２時間インキュベートし、続いて、結合した放射リガンドおよび遊離の放射リガンドを遠心分離で分離する。それらのペレットを２回洗浄したのに続いて、これらのチューブを、ペレットのすぐ上で切断し、そして約８０％の効率で、放射活性について、ガンマカウンタでモニターする。全ての放射リガンド結合データを、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０，１９９０）の非線形最小二乗曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤを使用して、分析し得る。
【００９８】
（実施例１０）
（ＣＲＦアデニレートシクラーゼ活性）
本発明の化合物はまた、種々の機能試験により評価され得る。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＦアデニレートシクラーゼ活性についてスクリーンされ得る。ＣＲＦアデニレートシクラーゼ活性を決定するアッセイは、このアッセイを全細胞調製に適合するように改良して、Ｂａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ  １：５７２，１９８７）で一般に記述されているように実行され得る。
【００９９】
さらに具体的には、この標準アッセイ混合物は、０．５ｍｌの最終濃度で、以下を含有し得る：２ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１ｍＭのＩＭＢＸ（ＤＭＥＭ緩衝液中）。刺激研究では、形質移入したＣＲＦレセプターを有する全細胞を、特定のレセプター亜型の薬理学的序列プロフィールを確立するために、種々の濃度のＣＲＦ関連および非関連ペプチドとともに、２４ウェルプレートにプレートし、そして３７℃で、１時間インキュベートする。このインキュベーションに続いて、培地を吸引し、これらのウェルを、新鮮培地で、１回、穏やかにリンスし、この培地を吸引する。細胞内ｃＡＭＰの量を決定するために、各ウェルに、９５％エタノールおよび２０ｍＭ塩酸水溶液の溶液３００μｌを加え、得られた懸濁液を、−２０℃で、１６〜１８時間インキュベートする。この溶液を、１．５ｍｌエッペンドルフチューブに除去し、これらのウェルを、さらなる２００μｌのエタノール／塩酸水溶液で洗浄し、そして第一画分でプールする。それらのサンプルを凍結乾燥し、次いで、５００μｌ酢酸ナトリウム緩衝液で再懸濁液する。これらのサンプル中のｃＡＭＰの測定は、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ，ＭＡ）製の単一抗体キットを使用して、実行する。これらの化合物を機能評価するために、単一濃度のＣＲＦまたは関連ペプチド（ｃＡＭＰ産生の８０％刺激を引き起こすもの）を、種々の濃度の競合化合物（１０−１２〜１０−６Ｍ）と共に、インキュベートする。
【０１００】
本明細書中では、例示の目的のために、本発明の特定の実施形態が記述されているものの、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改良がなされ得ることが分かる。従って、本発明は、添付の請求の範囲以外によっては限定されない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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