(57)【要約】ビンから成る格子を特徴とする２次元ヒストグラムを生成し、ビン（２２）に基づいて密度推定値を決定し、データ（２４）中の少なくとも１つのクラスタを識別することによって、２次元データ中のクラスタを識別する装置および方法。ガウス核推定量アルゴリズムを使用して平滑化された密度推定値を生成する。クラスタは、（例えば隣接するビンの傾きを比較することによって）密度推定値中のピークおよび谷部の位置を決定することによって識別される。クラスタ（２６）に関連したビンを識別した後に、ビンを使用してクラスタの周囲の境界（例えば多角形）を識別する。データ操作を容易にするために、境界を（例えば多角形の頂点の数を減らすことによって）単純化することができる（２８）。
2004501358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２次元データ中のクラスタを識別する方法であって、
ｘ軸およびｙ軸、ならびに選択された数のｘ方向のビンおよび選択された数のｙ方向のビンを有する格子を特徴とする２次元ヒストグラムを生成すること
を含み、
前記データがｎ対の点（ｘｉ，ｙｉ），ｉ＝１，．．．，ｎを含み、前記ヒストグラムが前記点よりも少ない数のビンを含み、
さらに、
前記ビンに基づいて密度推定値を決定すること、および
選択された密度基準を満たす複数の点を含む前記データ中の少なくとも１つのクラスタを識別すること
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記決定段階が、平滑化された密度推定値を生成することを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記平滑化された密度推定値が、ガウス核推定量アルゴリズムを使用して生成されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つのクラスタの周囲の境界を決定することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記境界が、複数の頂点を特徴とする多角形であり、方法がさらに、前記頂点の数が減少し、同時に前記境界がほぼ同じ領域を取り囲むように前記境界を処理することを含むことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記データが複数のクラスタを含み、前記密度推定値が、ピークおよび谷部を示す３次元プロットによって特徴づけられ、前記識別段階が、前記密度推定値中の谷部の位置を決定し、少なくとも１つの前記谷部によって他のクラスタから分離された前記複数のそれぞれのクラスタを識別することを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記識別段階がさらに、それぞれの前記ビンの傾きを隣接する前記ビンの傾きと比較することを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記識別段階がさらに、
どの前記ビンが、前記複数のクラスタのそれぞれのピークに対応するかを前記傾きを使用して決定すること、
前記ピークに対応する前記ビンにそれぞれのクラスタ識別コードを割り当てること、および
１つの前記ピークに関連したそれぞれの前記ビンに、対応する１つの前記クラスタ識別コードを割り当てること
を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのクラスタの周囲の境界を決定することをさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
境界を決定する前記段階が、それぞれの前記ビンを分析して、隣接する前記ビンが同じ前記クラスタ識別コードを有するかどうかを判定することを含み、前記データを有しまたは同じ前記クラスタ識別コードを有する隣接する前記ビンを持たない場合に、前記ビンが外点として分類されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記境界が、複数の頂点を特徴とする多角形であり、方法がさらに、前記頂点の数が減少し、同時に前記境界がほぼ同じ領域を取り囲むように前記境界を処理することを含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
複数の点を含む２次元データ中のクラスタを識別する方法であって、
前記データに基づいて密度推定値を生成すること、
選択された密度基準を満たす複数の点を含む前記データ中の少なくとも１つのクラスタを識別すること、および
前記少なくとも１つのクラスタの周囲の境界を決定すること
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記生成段階が、平滑化された密度推定値を生成することを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記平滑化された密度推定値が、ガウス核推定量アルゴリズムを使用して生成されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記境界が、複数の頂点を特徴とする多角形であり、方法がさらに、前記頂点の数が減少し、同時に前記境界がほぼ同じ領域を取り囲むように前記境界を処理することを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記データがｎ対の点（ｘｉ，ｙｉ），ｉ＝１，．．．，ｎを含み、前記生成段階が、
前記点よりも少ない数のビンを含む２次元ヒストグラムを生成すること、および
前記ビンに基づいて前記密度推定値を決定すること
を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
２次元データ中のクラスタを識別する装置であって、
処理装置と、
クラスタ発見アルゴリズムを記憶するための、前記処理装置に結合された記憶装置と
を備え、
前記処理装置が、前記クラスタ発見アルゴリズムに従って、ｘ軸およびｙ軸、ならびに選択された数のｘ方向のビンおよび選択された数のｙ方向のビンを有する格子を特徴とする２次元ヒストグラムを生成するようにプログラム可能であり、前記データがｎ対の点（ｘｉ，ｙｉ），ｉ＝１，．．．，ｎを含み、前記ヒストグラムが前記点よりも少ない数のビンを含み、前記処理装置がさらに、前記ビンに基づいて密度推定値を決定し、選択された密度基準を満たす複数の点を含む前記データ中の少なくとも１つのクラスタを識別するようにプログラム可能である
ことを特徴とする装置。
【請求項１８】
前記処理装置が、平滑化された密度推定値を生成するようにプログラム可能であることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記処理装置が、前記平滑化された密度推定値を生成するガウス核推定量アルゴリズムを実現するようにプログラム可能であることを特徴とする請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記処理装置が、前記少なくとも１つのクラスタの周囲の境界を決定するようにプログラム可能であることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項２１】
前記境界が、複数の頂点を特徴とする多角形であり、前記処理装置が、前記頂点の数が減少し、同時に前記境界がほぼ同じ領域を取り囲むよう前記境界を処理するようにプログラム可能であることを特徴とする請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記データが複数のクラスタを含み、装置がさらに、前記処理装置に接続されたユーザ入力装置およびディスプレイを備え、前記ディスプレイが、前記複数のクラスタの視覚的な指示を提供し、前記処理装置が、前記ユーザ入力装置を介して選択されたときに前記複数のクラスタのうちの１つのクラスタの前記境界をユーザに提供するように動作可能であることを特徴とする請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記処理装置が、前記ユーザ入力装置を介して生成されたユーザコマンドに応答して少なくとも１つの前記複数のクラスタの前記境界を変更するように動作することを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記２次元データが第１のデータセットを表し、前記処理装置が、第２のデータセットのバッチ処理を実行するように動作し、前記処理装置が、前記第１のデータセット中の前記少なくとも１つのクラスタに対応するテンプレートを前記記憶装置に記憶し、前記テンプレートを使用して前記第２のデータセット中のクラスタの位置決定を容易にすることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項２５】
２次元データ中のクラスタを識別する装置であって、
処理装置と、
クラスタ発見アルゴリズムを記憶するための、前記処理装置に結合された記憶装置と
を備え、
前記処理装置が、前記クラスタ発見アルゴリズムに従って、前記データに基づいて密度推定値を生成し、選択された密度基準を満たす複数の点を含む、前記データ中の少なくとも１つのクラスタを識別し、前記少なくとも１つのクラスタの周囲の境界を決定するようにプログラム可能である
ことを特徴とする装置。
【請求項２６】
前記処理装置が、平滑化された密度推定値を生成するようにプログラム可能であることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記処理装置が、前記平滑化された密度推定値を生成するガウス核推定量アルゴリズムを実現するようにプログラム可能であることを特徴とする請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記データがｎ対の点（ｘｉ，ｙｉ），ｉ＝１，．．．，ｎを含み、処理装置が、前記点よりも少ない数のビンを含む２次元ヒストグラムを生成し、前記ビンに基づいて前記密度推定値を決定するようにプログラム可能であることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項２９】
複数の点を含む２次元データ中のクラスタを識別するコンピュータプログラム製品であって、
コンピュータ可読媒体と、
前記コンピュータ可読媒体上に記憶され、前記データに基づいて密度推定値を生成し、選択された密度基準を満たす複数の点を含む、前記データ中の少なくとも１つのクラスタを識別し、前記少なくとも１つのクラスタの周囲の境界を決定するクラスタ発見モジュールと
を備えることを特徴とするコンピュータプログラム製品。
【請求項３０】
前記クラスタ発見モジュールが平滑化された密度推定値を生成することを特徴とする請求項２９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３１】
前記平滑化された密度推定値が、ガウス核推定量アルゴリズムを使用して生成されることを特徴とする請求項３０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３２】
前記境界が、複数の頂点を特徴とする多角形であり、前記クラスタ発見モジュールが、前記頂点の数が減少し、同時に前記境界がほぼ同じ領域を取り囲むよう前記境界を処理するように動作可能であることを特徴とする請求項２９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３３】
前記データがｎ対の点（ｘｉ，ｙｉ），ｉ＝１，．．．，ｎを含み、前記クラスタ発見モジュールが、前記点よりも少ない数のビンを含む２次元ヒストグラムを生成し、前記ビンに基づいて前記密度推定値を決定するように動作可能であることを特徴とする請求項２９に記載のコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０００年５月１１日出願のＤｗａｙｎｅ Ｙｏｕｎｔ他の「Ｈａｒｄｗａｒｅ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｆｏｒ ａ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ」という名称の米国仮特許出願第６０／２０３５１５号、２０００年５月１１日出願のＭｉｃｈａｅｌ Ｌｏｃｋ他の「Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｆｉｎｄｅｒ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ」という名称の米国仮特許出願第６０／２０３５９０号、２０００年５月１１日出願のＭｉｃｈａｅｌ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ他の「Ｕｓｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｆｏｒ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ」という名称の米国仮特許出願第６０／２０３５８５号、および２０００年５月１１日出願のＪｏｈｎ Ｃａｒｄｏｔｔ他の「Ｄｉｇｉｔａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ」という名称の米国仮特許出願第６０／２０３５７７号の恩典を主張する。それぞれの前記仮特許出願の全ての内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（関連出願との相互参照）
関連する内容が、１９９９年７月２日出願のＰｉｅｒｃｅ Ｏ．Ｎｏｒｔｏｎの「Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｖｅｒｉｆｙｉｎｇ Ｄｒｏｐ Ｄｅｌａｙ ｉｎ ａ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ」という名称の同時係属米国特許出願第０９／３４６６９２号、１９９９年１１月２３日出願のＫｅｎｎｅｔｈ Ｆ．Ｕｆｆｅｎｈｅｉｍｅｒ他の「Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｅｄ ｉｎ ａ Ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ Ｓａｍｐｌｅ Ｔｕｂｅｓ」という名称の同時係属米国特許出願第０９／４４７８０４号、および本出願と同日に出願されたＤｗａｙｎｅ Ｙｏｕｎｔ他の「Ａ Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｅｖｅｎｔ Ｒｅａｄｉｎｇ ａｎｄ Ｄａｔａ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ａ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ」という名称の同時係属米国特許出願（代理人整理番号Ｐ−５０９８）に開示されている。これらのそれぞれの出願の全ての内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００３】
（発明の背景）
発明の分野
本発明は一般に、２次元散布図上のクラスタ（ｃｌｕｓｔｅｒ）の位置を決定する方法に関する。この方法は、表示された一群の粒子が１つのデータクラスタ中に閉じ込められる散布図（ｓｃａｔｔｅｒ ｐｌｏｔ）上の位置不定の幾何学的な少なくとも１つの境界面の位置を自動的に定義することによって実施される。境界面は、少なくとも１つの細胞クラスタの周囲の複数の頂点によって定義される多角形の形状を有する。本発明はさらに、２次元密度推定値を使用してクラスタを生成し、それによってデータをビン（ｂｉｎ）に分割してヒストグラムを作り、ビンの計数を平滑化にかけることに関する。次いでビンをそれぞれのクラスタに割り当てる。それによってクラスタは密度推定値の谷によって分離される。
【０００４】
関連技術の説明
フローサイトメトリ（ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）、すなわち流動している液体流中の細胞、核、染色体、その他の粒子などの物体（「物体」）の測定および／または分離は研究室および臨床検査室における有用な分析ツールとして十分に確立されている。フローサイトメトリの背後にあるさまざまな原理、技法および装置の議論はＪｏｈｎ Ｌ．Ｈａｙｎｅｓの論文「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ」、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ３：７−１７（１９８８）に出ている。この論文の開示は参照によって本明細書に組み込まれる。特定の特性を有する物体を分析するための従来のフローサイトメトリ装置は基本的に、装置の分析または計数機能に関連づけられたオリフィス（ｏｒｉｆｉｃｅ）を通過するときに物体を集中させるシース（ｓｈｅａｔｈ）を形成する液体流から成る。この種の分析は通常、１種または数種のマーカを用いて物体を標識し、次いでこのような１種または数種のマーカの有無を調べることを含む。白血球、腫瘍細胞、微生物などの細胞の場合には、マーカは、細胞表面の分子または細胞質中の分子を標的とすることができる。細胞の物理的特性の検討ならびに特定のマーカの有無を使用して、細胞が属する集団を識別することができる。そのため、物体を分析し分類するフローサイトメトリにかなりの関心が集まっている。サイズ、細胞質の顆粒、特定の抗原の提示などのさまざまな化学的および物理的特性に基づいて物体を高速に分析および／または分類して、何万もの物体を集めることができる。
【０００５】
フローサイトメトリは、サンプル中の異なる細胞型を識別しこれらを区別するために多パラメータデータを使用する周知の方法を含む。例えばサンプルは、血液、リンパ液、尿などのさまざまな生物学的流体から採取し、または結腸、肺、乳房、腎臓、肝臓などの硬組織の細胞の懸濁液から得ることができる。フローサイトメータ中では、細胞が、懸濁した状態でほぼ一度に１つずつ、１つまたは複数の感知領域を通過する。それぞれの感知領域ではそれぞれの細胞がエネルギー源によって照明される。エネルギー源は一般に、レーザ（例えばＨｅ／Ｎｅまたはアルゴン）、適当なフィルタを備えた水銀アークランプなどによって提供されるような、単一波長の光を発射する照明手段を含む。単一の感知領域を有するフローサイトメータで一般に使用される放射波長は４８８ｎｍの光である。
【０００６】
感知領域と直列に接続された光電子増倍管（「ＰＭＴ」）などの複数の光収集手段を使用して、細胞が感知領域を通過しエネルギー源によって照明されたときにそれぞれの細胞を通過した光（一般に前方光散乱と呼ばれる）、感知領域を通過する細胞の流れの方向に対して直角に反射した光（一般に直角または側方光散乱と呼ばれる）、および蛍光マーカで標識されている場合には細胞から放射された蛍光を記録する。前方光散乱（「ＦＳＣ」）、直角または側方光散乱（「ＳＳＣ」）および蛍光放射（「ＦＬ１」、「ＦＬ２」など）はそれぞれ、それぞれの細胞（またはそれぞれの「事象」）に対して別個のパラメータを含む。したがって例えば、２つの異なる蛍光マーカで標識された細胞から２つ、３つ、４つまたはそれ以上のパラメータを収集（および記録）することができる。フローサイトメータはさらに、コンピュータなどのデータ収集、分析／記録手段を含み、そこでは複数のデータチャネルが、感知領域を通過したときにそれぞれの細胞によって放射された光散乱および蛍光に対するそれぞれのＰＭＴからのデータを記録する。この分析システムの目的は細胞を分類し計数することである。システム内では、それぞれの細胞がディジタル化された一組のパラメータ値として提示される。一般に、現行の分析法では、リアルタイムで集められたデータ（または後の分析のために記録されていたデータ）を、見やすくするために２次元空間にプロットする。
【０００７】
このようなプロットは「散布図」または「ドットプロット」と呼ばれ、白血球に対して記録された光散乱データから描かれたドットプロットの典型的な例が米国特許第４９８７０８６号の図１に示されている。この特許の開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前方光散乱に対して直角光散乱をプロットすることによって、全血から分離された白血球集団の中の顆粒球、単球およびリンパ球を区別することができる。例えば光散乱を使用してリンパ球だけを電子的に（または手動で）「ゲーティング（ｇａｔｉｎｇ）」し、発光波長の異なる蛍光色素で標識した適当なモノクローナル抗体を使用することによって、リンパ球集団中の細胞型（例えばヘルパーＴ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞）を区別することができる。米国特許第４７２７０２０号、４７０４８９１号、４５９９３０７号、４９８７０８６号および６０１４９０４号には、フローサイトメータを含むさまざまな構成要素の配置、一般的な使用原理、ならびに血液サンプル中の細胞集団を区別するために細胞をゲーティングする１つの方法が記載されている。これらの特許の開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００８】
特に興味を持たれるのは、ＡＩＤＳを引き起こすウイルス、ＨＩＶに感染した患者の細胞の分析である。ＣＤ４＋リンパ球がＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに重要な役割を果たしていることはよく知られている。例えば、感染者から採取した血液サンプル中のＣＤ４＋Ｔリンパ球の数を数えると、この病気の進行の目安が得られる。細胞数が１立方ミリメートルあたり２００未満であることは、患者がセロポジティブ（ｓｅｒｏｐｏｓｉｔｉｖｅ）からＡＩＤＳに進行したことを指示する。ＣＤ４＋Ｔリンパ球に加えてＣＤ８＋Ｔリンパ球も計数されており、その比ＣＤ４：ＣＤ８もＡＩＤＳの理解に使用されている。
【０００９】
どちらの場合も患者から全血サンプルを得る。ＣＤ３（汎Ｔリンパ球マーカの１種）、ＣＤ４およびＣＤ８に対するモノクローナル抗体は蛍光染料で直接に、または間接的に標識される。これらの染料は、互いから区別可能な発光スペクトルを有する。このような染料の例は米国特許第４７４５２８５号の例１に記載されている。この特許の開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。標識された細胞は次いでフローサイトメータに流し、データを記録する。データの分析はリアルタイムで実行し、または後の分析のためにリストモードで記憶することができる。
【００１０】
分析された２次元空間のデータは離散的な細胞集団を与えるが、ドットプロットはたいてい複数のクラスタの投影を表示する。その結果、クラスタ間の見かけの重複領域に含まれる細胞を区別することがしばしば難しい。このような場合には、細胞を間違ったクラスタに分類してしまうことがあり、これが、不正確な集団の計数および割合が報告される一因となる可能性がある。例えばＨＩＶ感染患者の血液では、Ｔ細胞を過大にＣＤ４＋に含めてしまうと、臨床医はその患者がまだＡＩＤＳに進行していないと考えることとなり、本来ならおこなっていたかもしれない治療をやめてしまう可能性がある。白血病などの癌では、治療後に残留腫瘍細胞が骨髄に残る可能性がある。これらの残留した細胞は非常に低い頻度で存在し（すなわちそれらの存在はまれであり、したがって大きなサンプル中でのそれらの出現は「まれな事象」である）、したがってそれらの検出および分類は困難かつ重要である。
【００１１】
この問題を解決する１つの周知の方法は、サイズ、形状および方向は固定だが位置は不定の幾何学的境界面から成る重力アトラクタ（ｇｒａｖｉｔａｔｉｏｎａｌ ａｔｔｒａｃｔｏｒ）、およびそれによって境界面が自体を最適に配置して多パラメータ事象のクラスタを包囲する計算エンジンに依存する。複数のアトラクタが、同じデータストリームまたは記録されたデータ分布内の複数の事象クラスタを同時に分類する。その戦略は、識別しかつ／または分類する１集団につき１つのアトラクタを割り当てることである。この方法は米国特許第５６２７０４０号に記載されている。この特許の開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。しかしこの方法にはいくつかの限界がある。例えば、境界面のサイズ、形状および方向が固定のため、いくつかの細胞は間違ったクラスタに分類され、または境界の外側に配置される可能性があり、したがってこれが、不正確な集団の計数および割合パーセンテージが報告される一因となる可能性がある。そのため、細胞のクラスタをより正確に区別し、したがって細胞をより正確に識別しかつ／またはより正確に異なる集団に分類する方法が求められている。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、（例えばフローサイトメトリによって得た）２次元データサンプルを分析してその中のクラスタの位置を決定し、クラスタの周囲の境界を定義するように動作可能なクラスタ発見アルゴリズムを提供する。
【００１３】
本発明の一態様によれば境界は多角形であり、ユーザによる対応するデータの操作を容易にするためクラスタ発見アルゴリズムは、多角形の頂点の数を減らすことによって境界を単純化する。
【００１４】
本発明の他の態様によればクラスタ発見アルゴリズムは、それぞれのデータ点を処理するのではなく、データのヒストグラムを生成し、次いでヒストグラムの平滑化された密度推定値を生成することによってクラスタ境界の識別を最適化する。
【００１５】
本発明の他の態様によれば、ヒストグラムを使用することによってデータに適用された格子構造が、密度推定値中のピークおよび谷部の位置の決定、したがってデータ中のクラスタの識別ならびにクラスタの境界の決定を容易にする。
【００１６】
本発明の一実施形態によれば、２次元データ中のクラスタを識別する方法が提供される。この方法は、（１）ｘ軸およびｙ軸、ならびに選択された数のｘ方向のビンおよび選択された数のｙ方向のビンを有する格子を特徴とする２次元ヒストグラムを生成することを含み、データがｎ対の点（ｘｉ，ｙｉ），ｉ＝１，．．．，ｎを含み、ヒストグラムがデータ点よりも少ない数のビンを含み、さらに、（２）ビンに基づいて密度推定値を決定すること、および（３）データ中の少なくとも１つのクラスタを識別することを含む。この方法はさらに、（例えばガウス核推定量アルゴリズム（Ｇａｕｓｓｉａｎ ｋｅｒｎｅｌ ｅｓｔｉｍａｔｏｒ ａｌｇｒｉｔｈｍ）を使用することによって）平滑化された密度推定値を生成することを含むことができる。本発明の方法では、クラスタの周囲の境界を（例えば多角形として）識別し、これを単純化する（例えば多角形の頂点の数が減少し、同時に最初に定義された境界がほぼ同じ領域を取り囲むようにする）ことができる。
【００１７】
本発明の他の実施態様によれば、密度推定値中の谷部によって他のビンから分離されたヒストグラム中の一群のビンを含むクラスタが識別される。ビンは、それぞれのビンの傾きを隣接するビンの傾きと比較することによって識別することができる。推定値中のピークに対応するビンにはそれぞれのクラスタ識別コードを割り当て、１つのピークに関連したビンには対応するクラスタ識別コードを割り当てることができる。したがって境界位置の決定は、それぞれのビンを分析して隣接するビンが同じクラスタ識別コードを持っているかどうかを判定することによって最適化される。データを有する隣接するビンがないビン、または同じクラスタ識別コードを持った隣接するビンがないビンは、境界を決定するための外点として使用される。
【００１８】
本発明の他の実施形態によれば、本明細書に記載の方法を実現するクラスタ発見アルゴリズムがプログラム可能な処理装置によって実現される。ディスプレイが、複数のクラスタの視覚的な指示を提供する。処理装置は、ユーザ入力装置を介して選択されたときにディスプレイ上の複数クラスタのうちの１つのクラスタの境界をユーザを提供するように動作可能である。処理装置はさらに、ユーザ入力装置を介して生成されたユーザコマンドに応答してクラスタの境界を変更することができる。処理装置は、第１のデータセットをゲーティングした後にテンプレートを生成することによってバッチ処理を容易にする。テンプレートは、対応するクラスタの位置を決定するための他の関連データセットの処理を容易にする。
【００１９】
本発明のさまざまな目的、利点および新規の特徴は、以下の詳細な説明を添付図面を参照して読むことによってより容易に理解されよう。
【００２０】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の一実施形態によれば、フローサイトメトリによって得たデータの散布図などの事象データに対して使用することができるクラスタ発見アルゴリズム（ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｉｎｄｅｒ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）２０が提供される。クラスタ発見アルゴリズム２０を図１に示し、以下で詳細に説明する。クラスタ発見アルゴリズム２０は、２次元データセットを使用する本質的に任意の応用とともに使用できることを理解されたい。
【００２１】
クラスタ発見アルゴリズム２０は、プログラム可能なディジタルコンピュータ（図１２）によって実行されるソフトウェアコードの形態で実現されることが好ましい。クラスタ発見アルゴリズム２０を実現する処理装置は処理すべきデータを例えば、散布図中の点（ｘ，ｙ）に対応する２つの数値欄を有する表を含む電子ファイルを通して受け取ることができる。例示的な散布図を図２に示す。図２に示した例示的なデータを本発明に従って処理し、例示のためこれを図３〜１２に関して以下で説明する。
【００２２】
図１によれば、クラスタ発見アルゴリズム２０は以下の段階を含む。
【００２３】
１．データから２次元密度推定値を生成する
２．密度推定値中のクラスタの位置を決定する
３．クラスタの周囲の境界を決定する
４．クラスタの境界を扱いやすい多角形に単純化する
【００２４】
段階１．データから２次元密度推定値を生成する
クラスタ発見アルゴリズム２０を使用するためにはサンプルセットまたはデータセットが必要である。先に述べたとおり、クラスタ発見アルゴリズム２０はサイズｎの２次元データ、すなわちｎ対の点（ｘｉ，ｙｉ）、ｉ＝１，．．．，ｎから成るサンプルに対して機能する。このようなデータは一般に、図２に示した散布図などの２次元散布図中に表示される。
【００２５】
図１のブロック２２に指示されているようにアルゴリズム２０は、このようなデータから２次元密度推定値を生成することから開始される。密度推定値は、それに従ってデータが生成された一般に不明の確率密度関数の推定値である。密度推定値はこの２次元データに第３の次元ｚを追加する。ｚの値は、（ｘ，ｙ）データ対の度数または密度によって変化する。得られた密度推定値は、図３に示した３次元プロットとして視覚化することができる。図３のグラフ中のピークはｚの値が大きいことに対応し、これらのピークは（ｘ，ｙ）データ対の度数が大きい領域に見られる。図３のグラフ中の谷部および低い平らな領域、すなわちｚが小さい場所は、（ｘ，ｙ）データ対がまばらにしかない場所に対応する。
【００２６】
密度推定の理論および手順は一般に知られているが、クラスタ発見アルゴリズム２０はガウス核推定量（Ｇａｕｓｓｉａｎ ｋｅｒｎｅｌ ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）を好ましく使用する。さらに、本発明に基づくガウス核推定量の実現はその従来の使用とは全く異なる。本発明の一態様によれば、まず最初にデータ（例えば図２の散布図中のデータ）を「ビン」に分割してデータの２次元ヒストグラムを作成し、その後になめらかな密度推定値を生み出す。図１のブロック２２に示したこの段階のこの態様はアルゴリズム２０の実行時間を相当に短縮し、ユーザへのリアルタイムフィードバックを可能にする。
【００２７】
２次元ヒストグラムを作成するためには、データ範囲全体にまたがる図４に示すような格子３０をｘ−ｙ平面中に構築する。格子３０は、ｘ方向とｙ方向とで異なる数の分割領域またはビン３２を有することができる。すなわち格子はｘ方向にｍ個のビン、ｙ方向にｐ個のビンを有する。次いで、ｍ×ｐ個のそれぞれのビンに含まれるデータ点の数を数える。ビンの位置および得られたカウント数は２次元ヒストグラムを構成し、通常は図５に示すようなグラフとして視覚化される。
【００２８】
データをビンに分割すると、密度推定値を生み出すのに必要な段階の数が減ることによってアルゴリズムの速度が増大するので有利である。大部分の密度推定方法は、データセット中のあらゆるデータ点に対して多数の演算を使用する。フローサイトメトリのサンプルを分析するときにはこれがかなりの負担となる。フローサイトメトリサンプルのデータセットは一般に数万、しばしば十万を超えるデータ点を含むからである。本発明の密度推定方法は好ましくは、サンプルの大きさが増大しても変わらないｍ×ｐ個のヒストグラムビンの計数だけに対して演算する。例えば例示のためにｍ＝ｐ＝６４である場合、本発明に基づく密度推定値は、たとえサンプルが数十万のデータ点を含んでいるとしても６４×６４＝４０９６個のビン計数に対して演算を使用する。
【００２９】
データをビンに分割して２次元ヒストグラムを作成したら、なめらかな密度推定値を得るために、ビン計数にガウスフィルタアルゴリズム（Ｇａｕｓｓｉａｎ ｆｉｌｔｅｒ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）を適用することができる。高速フーリエ変換（ＦＦＴ）などの他のルーチンを使用することもできるが、競合するどの方法よりも高速なので、Ｉａｎ Ｔ．ＹｏｕｎｇとＬｕｃａｓ Ｊ．ｖａｎ Ｖｌｉｅｔが提案しているアルゴリズム（「Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｇａｕｓｓｉａｎ Ｆｉｌｔｅｒ ｉｎ Ｓｉｇｎａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」４４：１３９−１５１（１９９５）。この論文の開示は参照によって本明細書に組み込まれる）などのガウスフィルタアルゴリズムが好ましい。２次元ヒストグラムのそれぞれの列のビン計数にフィルタを適用して、図５に示したヒストグラムを平滑化したものを作成する。このフィルタ方程式の詳細については、アルゴリズム２０の全ての段階を説明した後で説明する。
【００３０】
段階２．密度推定値中のクラスタの位置を決定する
図１のブロック２４に示されたこの段階では、段階１（ブロック２２）で得た密度推定値の高さに従ってｘ，ｙデータ平面を相互排除領域またはクラスタに分割する。段階１では、ｍ×ｐ格子を用いて密度推定値を生成し求めたことを想起されたい。段階２（ブロック２４）では、この格子のビンをそれぞれ１つのクラスタに割り当てる。例えば、数字１で標識された図６のビン３２は全て同じクラスタに割り当てられる。図６の他の数字で標識されたビンについても同様である。なお、ビンは全ていずれかのクラスタに割り当てられるが、分かりやすくするために図６では最も目立ったクラスタだけにラベルが付けられていることを理解されたい。
【００３１】
格子ビン３２へのクラスタメンバーシップ（ｃｌｕｓｔｅｒ ｍｅｍｂｅｒｓｈｉｐ）の割当ては、Ｋｏｏｎｓｔ，Ｗ．Ｌ．Ｇ．，ａｎｄ Ｆｕｋｕｎａｇａ，Ｋ．、「Ａ Ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｖａｌｌｅｙ−Ｓｅｅｋｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ」、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ ２１（２）：１７１−１７８（１９７２）に記載されているアルゴリズム（以下Ｋｏｏｎｓｔ ａｎｄ Ｆｕｋｕｎａｇａのアルゴリズムと呼ぶ）を本発明の一態様に従って修正したアルゴリズムを使用して実施する。この論文の開示は参照によって本明細書に組み込まれる。Ｋｏｏｎｓｔ ａｎｄ Ｆｕｋｕｎａｇａのアルゴリズムは、密度推定値を求める時点まで特定の構造を仮定せず、したがって数千を超えるデータ点に対しては非実用的と言える低速のアルゴリズムである。ここで説明する本発明に基づく修正は、段階１でデータに適用した格子構造によって得られる利点を最大限に活かすために実施したものである。本発明に従って使用されるこれらの修正は、Ｋｏｏｎｓｔ ａｎｄ Ｆｕｋｕｎａｇａのアルゴリズムの実行速度をかなり向上させ、非常に大きなデータセットであってもクラスタ化を極めて迅速に実施することを可能にする。
【００３２】
「良好」なクラスタ化は、図３および７の密度推定値中の一般に３４で指示された谷部によって他のクラスタから分離された複数のビンを関連づけることを含む。例えば、図７でクラスタ２に割り当てられたビンとクラスタ３に割り当てられたビンとの間の境界は密度推定値中の谷部３４と一致している。他のクラスタに対しても同じことが言え、このことは図７に示したクラスタ化が良好であることを示唆している。
【００３３】
１次元データで密度推定値中の谷部を見つけることは比較的に単純な作業だが、２次元以上のデータセットではより複雑になる。本発明によればこの作業は、データ点をその点よりも「高い位置（アップヒル）」にある近傍の点にリンクすることによって実施される。言い換えると、データセット中のそれぞれの点（ｘｉ，ｙｉ）に対して、アルゴリズム２０は、その点の近傍のそれぞれの点、すなわち点（ｘｉ，ｙｉ）から半径ｒの範囲内にある他の全ての点で求めた密度推定値の高さに注目する。点（ｘｉ，ｙｉ）から半径ｒの範囲内にある全てのデータ点の集合をＳ＝｛ｘｊ，ｙｊ｝，ｊ＝１，．．．ｓ，とする。次に、Ｓの中のそれぞれの点で求めた密度推定値と点（ｘｉ，ｙｉ）で求めた密度推定値との間の密度推定値の傾きを計算する。
【００３４】
【数１】
2004501358.tif 000003
【００３５】
上式で、ｚｋは、点（ｘｋ，ｙｋ）で求めた密度推定値の高さである。次いで、最も高い正のｇの値を有するＳ中の点に（ｘｉ，ｙｉ）をリンクする。言い換えると（ｘｉ，ｙｉ）を、密度推定値に基づいてその近傍のその点よりも高い位置にあり最も傾きの大きい点にリンクする。自体よりも高い位置に近傍の点がないデータ点は密度推定値の局所的なピーク（図３および７の一般に３６で指示されたピーク）の頂上にあり、このような点は他のどの点にもリンクされない。
【００３６】
この方法を説明するため図８に示した１次元の例を考える。ドットは、一連の１次元の点で求めた密度推定値の高さを表す。ｘの付いた点をクラスタに割り当てるため、アルゴリズム２０は両側の点の集合に注目する。矢印は、近傍のそれぞれの点の傾きを表す。上向きの矢印は正の傾きに対応し、矢印の長さは傾きの大きさに比例する。すぐ右側の点が最も大きな正の傾きを有するため、ｘの付いた点はこの点にリンクされる。この場合、アルゴリズム２０は妥当な結果を得る。点ｘは、密度推定値の谷部３４の右側の他の点に関連づけられる。第２の例を図９に示す。図９では、ｘを中心にした密度推定値の局所的なピーク３６があるため、点ｘが、正の傾きを有する近傍の点を持たない。したがって点ｘはルートとなる。このことは、他の点が点ｘにリンクされることはあるが、点ｘが他の点に対してアップヒルリンクを持つことはないことを意味する。
【００３７】
先に述べたとおり、段階１でデータおよび密度推定値に適用した格子構造の利点を活かすために、基本であるＫｏｏｎｓｔ ａｎｄ Ｆｕｋｕｎａｇａのアルゴリズムを本発明に従って修正した。本発明とＫｏｏｎｓｔ ａｎｄ Ｆｕｋｕｎａｇａの基本的なアルゴリズムとの主な違いは、本発明では、格子中の任意の点の近傍が空間的に固定されているためそれらが既知であることである。一方、より一般的なＫｏｏｎｓｔ ａｎｄ Ｆｕｋｕｎａｇａのアプローチでは、あらゆる点の近傍の点を探索機構によって見つけなければならない。この要件は、大きなデータセットに対して計算的に極端に重いものである。第２の違いは、Ｋｏｏｎｓｔ ａｎｄ Ｆｕｋｕｎａｇａのアルゴリズムがデータセット中のそれぞれの点にクラスタラベルを割り当てるのに対して、本発明は、格子中のビンにラベルを割り当てることである。この場合もやはり、大きなデータセットに対して計算効率が向上する。例えば１００，０００個のデータ点から成るサンプルでは、Ｋｏｏｎｓｔ ａｎｄ Ｆｕｋｕｎａｇａのアプローチは１００，０００のそれぞれのデータ点にラベルを割り当てるが、本発明のアルゴリズムは、格子中の６４×６４＝４０９６のビンにラベルを割り当てるだけである。クラスタ割当て段階（図１のブロック２４）の好ましい実施形態についてはアルゴリズム２０の全ての段階を説明した後で説明する。
【００３８】
段階３．クラスタの周囲の境界を決定する
次に、それぞれのクラスタの境界ノードを決定する方法を説明する。特定のクラスタラベルを有するそれぞれの格子点またはビン３２について、同じラベルを有する他の全てのノードを調べて、問題の格子点が内点なのかまたは境界点であるのかを判定する。内点（ｉｎｔｅｒｉｏｒ ｐｏｉｎｔ）は、同じクラスタラベルを有する近傍格子点を全ての側に有する点であり、外点（ｅｘｔｅｒｉｏｒ ｐｏｉｎｔ）は、異なるクラスタラベルを有しまたはクラスタラベルを持たない１つまたは複数の近傍格子点を有する点である。
【００３９】
上で決定されたクラスタ境界点が全て、明瞭な幾何学的方法で境界を定義するというわけではない。本発明によれば、それらを再配列して図１０に示すように連続的に定義された境界を形成する。この作業は、Ｗ．Ｈ．Ｐｒｅｓｓ， Ｓ．Ａ．Ｔｅｕｋｏｌｓｋｙ， Ｗ．Ｔ．Ｖｅｔｔｅｒｌｉｎｇ， ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｆｌａｎｎｅｒｙ、「Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒｅｃｉｐｅｓ ｉｎ Ｆｏｒｔｒａｎ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、４３６−４４８（１９９２）に記載されているシミュレートアニーリング（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ａｎｎｅａｌｉｎｇ）などの従来の一般的な数値解析法を使用して実施されている。この著作の開示は参照によって本明細書に組み込まれる。しかしこれらの一般的なプロセスは本発明の実現に対して非常に効率が悪い。
【００４０】
本発明のアルゴリズム２０は、段階１に関して先に説明したように密度推定値がビンに基づいていることを利用する。アルゴリズム２０は、例えば図４を参照して説明した格子に沿ってビンからビンへと規則正しく進行する。まず最初に、それぞれの境界点に対して近傍の境界点の表を確立する。アルゴリズム２０が進行するときに、この表を調べて格子のビンに沿ってとるべき経路を決定する。
【００４１】
処理された大部分のデータ点は近傍点を２つだけ有する。この場合、表の調査は単純な判断プロセスである。しかし、データ点が２つ以上の近傍点を有するとこのプロセスはより複雑になる。その点に対して１つの近傍点を任意に選択し、プロセスを終わりまで実行する。最後に表をチェックして、見落とした点がないかどうかを確認する。もしなければ、アルゴリズム２０は次のクラスタに進む。ある場合には、アルゴリズム２０は引き返し、複数の選択点で以前に試みたものではない別の点を選択し、プロセスを再び最後まで実行する。満足のいく結果が達成されるまで、例えば最終的な境界点の見逃しが所定の割合に収まるまで、このプロセスを続ける。以前に述べたとおり、処理時間に関してアルゴリズム２０は、シミュレートアニーリングなどの従来から利用されてきた一般的な数値解析法よりもかなり高速である。
【００４２】
段階４．クラスタ境界を扱いやすい多角形に単純化する
図１０から分かるように段階３で決定された境界３８はデータ格子３０中のビン３２の輪郭に沿っている。このことは境界が、多くの小さな段を有するはしご状のギザギザした形状になりやすいことを意味する。さらに、段階３で説明した判断は、格子を横断してビンごとに規則正しく実施されるので、それが横切るそれぞれのビンに対して境界は少なくとも１つの頂点を含む。そのため境界は一般に多数の頂点を有する。例えば、６４×６４格子上に生み出される境界は数十個の頂点を含む可能性がある。
【００４３】
段階４の目的は、段階３で生み出された境界３８を単純化し、境界がより少ない数の頂点を使用してほぼ同じ幾何学的領域を取り囲むようにすることにある。この目的は、Ｄ．Ｈ Ｄｏｕｇｌａｓ ａｎｄ Ｔ．Ｋ．Ｐｅｕｋｅｒによって開発されたライン単純化技法（ｌｉｎｅ ｓｉｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を利用して達成することが好ましい（Ｄ．Ｈ Ｄｏｕｇｌａｓ ａｎｄ Ｔ．Ｋ．Ｐｅｕｋｅｒ、「Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ Ｐｏｉｎｔｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｔｏ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ ａ Ｄｉｇｉｔｉｚｅｄ Ｌｉｎｅ ｏｒ ｉｔｓ Ｃａｒｉｃａｔｕｒｅ」、Ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃａｒｔｏｇｒａｐｈｅｒ １０（２）：１１２−１２２（１９７３）。この論文の開示は参照によって本明細書に組み込まれる）。ただし他の技法を使用することもできる。この技法は、地図製作法（ｃａｒｔｏｇｒａｐｈｙ）分野の研究者によって長年にわたって改良が加えられており、アルゴリズム２０によって実現される好ましいバージョンは「Ｔｈｅ Ｄｏｕｇｌａｓ−Ｐｅｕｋｅｒ Ｌｉｎｅ Ｓｉｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ」、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃａｒｔｏｇｒａｐｈｅｒｓ（ＳＵＣ）Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２２（１）：１７−２５（１９８８）という表題のＪ．Ｄ．Ｗｈｙａｔｔ ａｎｄ Ｐ．Ｒ．Ｗａｄｅの研究に基づく。この論文の開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４４】
図１１に、この境界単純化段階の結果を示す。図１１に示すとおり境界３８はその形状が図１０のそれよりも単純化され、かつより少ない数の頂点を含む。頂点の数が少ないことによってユーザは、アルゴリズム２０が生み出した境界を簡単に操作することができる。言い換えると、クラスタ境界が単純であると、クラスタ境界の形状を大幅に調整するのにもユーザは１つまたは２つの頂点を操作するだけで済む。反対に、クラスタ境界が多数の頂点から成る場合には、境界の形状を大幅に変更するのにユーザはより多くの頂点を操作することが必要となろう。
【００４５】
段階１でなめらかな密度推定値を生み出すのに使用したガウスフィルタの詳細
ガウスフィルタを実現するのに使用したアルゴリズムはＩａｎ Ｔ．Ｙｏｕｎｇ ａｎｄ Ｌｕｃａｓ Ｊ．ｖａｎ Ｖｌｉｅｔの論文「Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｇａｕｓｓｉａｎ ｆｉｌｔｅｒ」、Ｓｉｇｎａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ４４（１９９５）１３９−１５１から得た。この論文の開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４６】
このアルゴリズムはガウスフィルタの再帰的実現（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を使用する。この実現は、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）、ガウス密度関数のサンプルを用いた離散化されたデータの簡単な畳込み、均一なフィルタ核を用いた多重畳込みなどの従来の他の方法よりも高速である。
【００４７】
このアルゴリズムでは以下の式を以下の説明のとおりに使用する。
式１：
０．５≦σ＜２．５    ｑ＝３．９７１５６−４．１４５５４（１−０．２６８９２σ）１／２
σ≧２．５        ｑ＝０．９８７１１σ−０．９６３３０
式２：
ｂ０＝ｌ．５７８２５＋２．４４４１３ｑ＋１．４２８１ｑ２＋０．４２２２０５ｑ３
ｂ１＝２．４４４１３ｑ＋２．８５６１９ｑ２＋１．２６６６１ｑ３
ｂ２＝１．４２８１ｑ２＋１．２６６６１ｑ３
ｂ３＝０．４２２２０５ｑ３
式３−正規化定数：
順方向フィルタと逆方向フィルタは同じ正規化定数Ｂを有する。ここで、
Ｂ＝１−（ｂ１＋ｂ２＋ｂ３）／ｂ０
である。
【００４８】
まず最初に入力データを、差分方程式４の記述のとおりに順方向のフィルタに掛ける。次いで、この結果の出力（以下ｗ［ｎ］と称する）を差分方程式５に従って逆方向のフィルタに掛ける。
【００４９】
式４−順方向フィルタ：
ｗ［ｎ］＝Ｂｉｎ［ｎ］＋（ｂ１ｗ［ｎ−１］＋ｂ２ｗ［ｎ−２］＋ｂ３ｗ［ｎ−３］）／ｂ０
式５−逆方向フィルタ：
ｏｕｔ［ｎ］＝Ｂｗ［ｎ］＋（ｂ１ｏｕｔ［ｎ＋１］＋ｂ２ｏｕｔ［ｎ＋２］＋ｂ３ｏｕｔ［ｎ＋３］）／ｂ０
【００５０】
ターゲットとする平滑化パラメータｓｉｇｍａ０が選択されると、アルゴリズム２０は、帰納的フィルタの５つの係数の値を求める手順を実行する。この手順は、ｘおよびｙ次元の閉じた代数方程式を次のように解くことを含む。最初に式１を利用して係数ｑを求める。次に、係数ｂ０、ｂ１、ｂ２およびｂ３の値を式２に従って計算する。３番目に式３によってＢを決定する。この時点までに全てのフィルタ係数が決定されており、式４を用いて順方向フィルタを実現することができる。最後に、式５を利用して逆方向フィルタを実現する。以上の全ての段階を実行すれば、所望の平滑化された密度推定値が得られる。
【００５１】
段階２における密度推定値中のクラスタの発見
概要：
Ａ．密度推定値中の異常値を排除する
Ｂ．ヒストグラム中の全てのクラスタを見つけ出し、それぞれのビンに、それが属するクラスタのＩＤラベルを付与する
Ｃ．任意選択で小さなクラスタを排除する
【００５２】
Ａ．異常値の排除
異常値の排除は、選択した値ＣＵＴＦＲＡＣＴ１に密度推定値中の最大値を掛けたものよりもその密度推定値が小さい全てのビンを削除することによって実施する。ＣＵＴＦＲＡＣＴ１として使用する値は実験的に決めることができ、好ましくは０．０３である。ただし他の値を使用することもできる。例えばアルゴリズム２０は以下の段階を実行することができる。
１）密度推定値中の全てのビンを反復して、ヒストグラム中の最大密度値であるｍａｘＤｅｎｓｉｔｙを決定する
２）最小密度しきい値ｍｉｎＴｈｒｅｓｈｏｌｄ、例えばｍｉｎＴｈｒｅｓｈｏｌｄ＝ＣＵＴＦＲＡＣＴ１＊ｍａｘＤｅｎｓｉｔｙを計算する
３）ｍｉｎＴｈｒｅｓｈｏｌｄよりも小さい計数を有するビンを０にセットする
【００５３】
Ｂ．クラスタの発見
アルゴリズム２０は続いて以下の段階を実行することができる。
１）格子上で求めたなめらかな密度推定値から開始する
２）スティーペストアセントアルゴリズム（ｓｔｅｅｐｅｓｔ ａｓｃｅｎｔ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）を使用してそれぞれの格子点の親を見つける
ａ）注：実際の傾きの計算は、そのためのコストおよび時間を節約することができる平方根演算とすることができる。これはアルゴリズム２０が、ある１つの傾きが他の傾きよりも大きいかどうかを判定するだけでよいからである。したがって平方根がとられない場合、必要な情報は、傾きの平方を比較することによって得る。
ｂ）現在のノードが周囲のノードよりも低くない場合には、現在のノードが親ノードであるかどうかを判定する。
ｃ）現在のノードが親ノードである場合、これはすなわち、新たなクラスタが発見されたことを指示する。新たなクラスタにはクラスタＩＤが割り当てられ、新たなクラスタは親を持たないとマークされる（親ＩＤ＝ｓｅｌｆ）。
３）それぞれのルートに、それが属するクラスタのＩＤラベルを付与する
４）全てのルートの位置が決定されたときに、所与のルートにリンクされた全ての点に同じラベルを与える
ａ）それぞれのノードについてその親ノードのＩＤを取得する。
ｂ）親を持たないノードに到達するまでその親ノードのＩＤを再帰的に見つける（例えばそのノードはクラスタの真のピークである）。
ｃ）そのノードのラベルをクラスタＩＤとする。そのクラスタＩＤを現在のノードのラベルとして割り当てる。
【００５４】
Ｃ．小クラスタの排除（任意選択）
密度推定値中のホワイトスペース（ｗｈｉｔｅ ｓｐａｃｅ）およびリプル（ｒｉｐｐｌｅｓ）（これによって分類されないいくつかの格子ビンが生じる可能性がある）の影響を打ち消すために、任意選択で、非常に小さなクラスタを破棄することができる。アルゴリズム２０は次のように機能する。
１）累積密度によってクラスタをソートする。
２）密度推定値の合計密度を計算する。
３）合計密度の選択値ＣＵＴＦＲＡＣＴ２よりも小さいクラスタを排除する。ＣＵＴＦＲＡＣＴ２の値は前もって実験的に決定しておくことができ、好ましくは０．０５である。
４）ノードのラベルを付け直す（前の段階で排除されたクラスタのラベルを破棄する）
【００５５】
プログラムされた装置
図１２を参照すると、クラスタ発見アルゴリズム２０は、処理装置４２および記憶装置４４を備えたプログラムされた装置４０中で実現することができる。フローサイトメータなどのデータ源４６からのデータ点のサンプルは例えば記憶装置４４に記憶することができる。処理装置４２は、そこからユーザ入力を受け取るユーザインタフェース４８およびディスプレイ５０に接続することができる。ディスプレイ５０は、散布図および密度推定値、ならびにアルゴリズム２０に従って生成された（例えば図２〜７に示す）クラスタ情報および境界情報をユーザに提供する画面を生成することができる。ディスプレイ５０はさらに、散布図およびクラスタを選択的に見るためのメニューおよび他の画面オプションをユーザに提供する画面を生成することができる。例えば、ユーザは、散布図中のデータ点のクラスタをクリックすることができ、アルゴリズム２０は、その特定のクラスタの周囲の境界を処理し表示することができる。ユーザはアルゴリズム２０に、発見された全てのクラスタの境界を同時に処理し表示するよう要求することができる。ユーザは、密度推定値に関して先に説明したシグマパラメータを変更して、境界をよりきつく、またはよりゆるくすることができる。
【００５６】
自動データ分析
以前のセクションで説明したプロセスは、単一のデータセットを処理する文脈で論じたものである。しかし、臨床または実験室条件ではしばしば、複数のデータセットを（例えばバッチ処理によって）連続して処理する必要があることがある。バッチ処理が適当である場合の例には、（ｉ）異なるドナーからの複数のサンプルを分析し比較する必要がある臨床試験、および（ｉｉ）例えば結果を平均して１つの全体的な評価を得るために同じサンプルに対する複数の測定を含む研究、が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。
【００５７】
残念ながらこれらの両方のシナリオではクラスタ集団のゲーティングを一般に手動で、すなわち手作業で実施している。手作業によるデータゲーティングはわずらわしく、極めて時間集約的であり、かつ、技術者によって経験が極端に異なるためにしばしば誤差が生じやすい。
【００５８】
本発明は、複数のデータセットのバッチ処理を以下の方法で自動化する。まず最初にユーザが、以前のセクションで説明した対話プロセスを使用して代表的な単一のデータファイルをゲーティングする。クラスタ発見アルゴリズム２０はこの代表的なゲートの位置をテンプレートとして記憶する。次いでこのテンプレートを、分析する次のデータセットの「シード（ｓｅｅｄ）」として使用する。この方式は、次のデータセット中の所望のクラスタの位置（例えばシード点）を選択するためにユーザがポインティングデバイスを再び手動で使用する必要を排除する。次いで、以前のデータセットのトリガ「シード」に基づいてこれらのゲートを再計算して、新たなデータセットに対してカスタムなゲートとする。次いでこのカスタム再計算によって形成されたクラスタを新たな分析ファイルとして保存する。同様に残りのデータセットも、バッチ実行の始めに形成された最初のテンプレートに基づいて自動的にゲーティングされる。
【００５９】
この全体プロセスを利用して本発明は、最初の代表的データセットに対してユーザが選択する最初のゲート以外はユーザと対話することなしに、同じようにして得られたデータのデータベース全体を自動的にゲーティングすることができる。したがって、本発明のバッチ処理態様を利用した実験室によって生産性の大幅な増大が実現される。主たる研究者が自身の実験室で使用するそれぞれのアッセイ（ａｓｓａｙ）に対して複数のテンプレートを開発することができる。このような処置は、同じ実験室の技術者間に存在する可能性があるゲーティングスタイルの多様性を排除する。さらに、正しいテンプレートが予め形成されている限り、技術者はもはや、特定のアッセイをゲーティングするエキスパートである必要はない。
【００６０】
以上に本発明の例示的ないくつかの実施形態を詳細に説明したが、本発明の新規の教示および利点から大きく逸脱することなくこれらの例示的な実施形態の多くの修正が可能であることを当業者は容易に理解しよう。したがってそのような修正は全て、前記特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
散布図中のクラスタを識別するための本発明の一実施形態に基づく操作シーケンスを示すフローチャートである。
【図２】
２次元散布図の一例である。
【図３】
本発明の一実施形態に基づく処理によって得られた図２の散布図の密度推定値の３次元プロットである。
【図４】
図２の散布図上に提供された、本発明の一実施形態に基づく格子を示す図である。
【図５】
図２の散布図のデータの２次元ヒストグラムである。
【図６】
クラスタメンバーシップを指示するためにラベルが付けられた、図２の散布図の本発明の一実施形態に基づく格子を示す図である。
【図７】
本発明の一実施形態に基づく図２の散布図の等高線プロットである。
【図８】
本発明の一実施形態に基づくクラスタメンバーシップの割当てを示すグラフである。
【図９】
本発明の一実施形態に基づくクラスタメンバーシップの割当てを示すグラフである。
【図１０】
図７に示したクラスタを取り囲む、本発明の一実施形態に基づく多角形境界を示す図である。
【図１１】
図１０に示したクラスタ境界に適用された本発明の一実施形態に基づくライン単純化の効果を示す図である。
【図１２】
本発明の一実施形態に基づいて構築された装置のブロック図である。
【図１】
2004501358.tif 000004
【図２】
2004501358.tif 000005
【図３】
2004501358.tif 000006
【図４】
2004501358.tif 000007
【図５】
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【図６】
2004501358.tif 000009
【図７】
2004501358.tif 000010
【図８】
2004501358.tif 000011
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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