(57)【要約】式（Ａ）及び（Ｂ）で表されるプロイロムチリン化合物は抗菌治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
【化１】
2004511482.tif 000046
（式中、
Ｒ１は場合により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキル若しくはＣ（３−６）シクロアルキル、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２はビニル又はエチルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ若しくはＦでありかつＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨでありかつＲ４はＦであり、そしてＲ５及びＲ６は一緒になってオキソ基を形成するか；あるいは
Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ５はＯＨ若しくはＨでありかつＲ６はＨであるか、又はＲ５はＨでありかつＲ６はＯＨ若しくはＨである）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、
場合により、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルキルチオ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシ及びそのエステル、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、（Ｃ１−６）アシルオキシ、アジド、ヒドロキシ、ハロゲン、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、置換アミノ、カルバモイルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルで置換されたウレイド、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、並びに、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される同じ若しくは異なる１若しくは２個の置換基で置換されたカルバモイル、又は２個の置換基で置換されかつこれらの置換基はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成するカルバモイル、から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキル又はＣ（３−６）アルコキシ；並びに
場合により、オキソ、（Ｃ１−６）アルキルイミノ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、置換（Ｃ１−６）アルキル、置換アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、オキサモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、アシル、カルバモイルオキシ、カルバモイルオキシ（Ｃ１−６）アルキル及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、から選択される３個までの置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、から選択されるか、あるいは２個の隣接する環炭素原子が（Ｃ３−５）アルキレン鎖により連結されて炭素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
場合により、Ｃ（１−６）アルキル、ヒドロキシＣ（１−６）アルキル、アミノ、アミノＣ（１−６）アルキル、カルバモイル、シアノ及びヒドロキシから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
場合により、オキソ、Ｃ（１−６）アルキル、ヒドロキシＣ（１−６）アルキル、アミノスルホニル、カルバモイル及びアシルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
オキサモイル（場合により、Ｎ上でヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキル（場合により、例えばヒドロキシで置換されていてもよい）及びカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルから選択される同じ若しくは異なる１若しくは２個の置換基で置換されたアミノ、
カルバモイルオキシ、Ｃ（１−６）アルキルで置換されたウレイド、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキルチオ、及びＲ７Ｒ８ＮＣＯ（ここで、Ｒ７及びＲ８は同じものでも異なるものであってもよく、それぞれ水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルから選択されるか、又はＲ７及びＲ８はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成する）、
から選択される１、２若しくは３個の置換基で、場合により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、カルバモイルオキシで置換されたＣ（１−６）アルキル、並びにヒドロキシ及びジ−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノで置換されたＣ（１−６）アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アミノ、カルバモイル若しくはジ−Ｃ（１−６）アルキルアミノＣ（１−６）アルキルで置換されたＣ（３−６）シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ジ−Ｃ（１−６）アルキルアミノＣ（１−６）アルキルで置換されたＣ（３−６）シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、Ｃ（１−６）アルコキシ、オキソ、オキサモイル、カルバモイル、カルバモイルＣ（１−６）アルキル、カルバモイルオキシ、カルバモイルオキシＣ（１−６）アルキル、アミノＣ（１−６）アルキルカルボニル、アミノ（場合により、オキサモイルで置換されていてもよい）、Ｃ（１−６）アルコキシイミノ、アジド、シアノ、シアノ（Ｃ１−６）アルキル及びヘテロアリールカルボニル（場合により、例えばアミノで置換されていてもよい）から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていてもよい、各環に１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロシクリル環又は２つの縮合した５員ヘテロシクリル環（例えば、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、トリメチレンスルフィド、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピロリジン、イソキサゾリジン若しくはピペリジン）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、場合によりオキソで置換されていてもよい１個の窒素原子を含有する４若しくは５員のヘテロシクリル環である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が両方とも水素であり、そしてＲ５及びＲ６が一緒になってオキソ基を形成する、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
実施例１〜１３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
以下の化合物：
ムチリン１４−［Ｎ−（２−カルバモイルオキシエトキシカルボニル）］カルバメート；
ムチリン１４−［Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート；
ムチリン１４−［Ｎ−（アゼチジニルオキシカルボニル）］カルバメートヒドロクロリド；
ムチリン１４−［Ｎ−（ピロリジン−３−（Ｒ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート；
ムチリン１４−［Ｎ−（ピロリジン−３−（Ｓ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート；
ムチリン１４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシカルボニル）］カルバメート；及び
ムチリン１４−［Ｎ−（１−（ジメチルアミノメチル）シクロプロポキシカルボニル）］カルバメート、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）：
【化２】
2004511482.tif 000047
（式中：
Ｐは水素原子又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは、それぞれ式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について定義したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６であるか、又はＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に変換可能な基である）
で表されるクロロホルメート化合物を、適切な非プロトン性溶剤、例えばジクロロメタン中でシアン酸銀と反応させ、
次いで式（ＩＩＩ）：
Ｒ１ＡＯＨ　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１Ａは、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について定義したＲ１であるか、又はＲ１に変換可能な基である）
で表されるアルコール化合物を用いて、ピリジンの存在下にてカルバメート形成反応として処理し、
その後に、必要ならば、Ｐを水素に変換し、そして必要に応じてＲ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａ基をＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基に変換するステップ；あるいは
（ｂ）式（ＩＩＣ）：
【化３】
2004511482.tif 000048
（式中、Ｒ２Ａは上記で定義したとおりである）
で表されるクロロホルメートｅｐｉ−ムチリン化合物を、シアン酸銀及び次いで上記で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と、上記のようにカルバメート形成条件下にて反応させ；
次いで生成物を酸で処理し；
そして必要又は所望の場合には、Ｒ１Ａ基をＲ１基に、そしてＲ２Ａ基をＲ２に変換するステップ；あるいは
（ｃ）クロロホルメート成分がＲ１Ａを含み、そしてアルコール成分がムチリン核を含む場合に、（ａ）又は（ｂ）に相当する工程を行うステップ、
を含む、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１で定義した式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１５】
治療が必要な患者に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、微生物感染症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び医学的治療、特に抗微生物治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
プロイロムチリン（Ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）、すなわち式（Ａ）の化合物は、抗マイコプラズマ活性及び適度な抗菌活性を有する天然に存在する抗生物質である。ムチリン（Ｍｕｔｉｌｉｎ）及びＣ−１４に遊離ＯＨを有する他の化合物は不活性である。Ｃ−１４における他の修飾のプロイロムチリン活性に対する影響が研究されている（Ｈ． Ｅｇｇｅｒ及びＨ． Ｒｅｉｎｓｈａｇｅｎ， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， １９７６， ２９， ９２３）。１４位におけるグリコール酸エステル（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ｅｓｔｅｒ）部分のヒドロキシ基を別のＯ、Ｓ若しくはＮ−結合基で置換すると、抗微生物活性を改善することが認められている。このように、ジエチルアミノエチルチオ基を導入すると、チアムリン（Ｔｉａｍｕｌｉｎ）としても知られている式（Ｂ）の化合物が得られ、これは獣医学用抗生物質として用いられる（Ｇ． Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ， Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， 第Ｖ巻， 第１部， Ｆ．Ｅ． Ｈａｈｎ編， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， １９７９， ｐ．３４４）。
【０００３】
【化４】
2004511482.tif 000002
【０００４】
本願においては、一般的に文献（Ｇ． Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ， 上記引用文）で用いられている非慣用の番号付け方式が使用される。
【０００５】
ＷＯ９７／２５３０９号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、アシルオキシ基の他の修飾が記載されており、特にムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル（ＲａＯＮＲｂＣＯ２−及びＲａＣＯＮＲｂＣＯ２−）誘導体が開示されており、ここで、Ｒａは場合により置換されていてもよい飽和若しくは不飽和の（環式）炭化水素、又は場合により置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環式基を含むある範囲の値を有することができ、Ｒｂは種々の１価の基から選択される。
【０００６】
ＷＯ９８／０５６５９号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、ムチリンの他の１４−Ｏ−カルバモイル誘導体が記載されており、ここで、カルバモイル基のＮ原子はアザビシクロ部分を含む基でアシル化されている。
【０００７】
ＷＯ９９／２１８５５号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの他の誘導体が記載されており、ここで、１４位のグリコール酸エステル部分は基Ｒ２（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＯＯ−（Ｒ２は非芳香族の単環式又は二環式基である）で置換されている。
【０００８】
ＷＯ００／２７７９０号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのＣ−１４スピロ環式のアシルカルバメート、ヘテロアリールアルキルカルボキシレート又はアリールアルコキシアルキルカルバメート誘導体が記載されている。
【０００９】
ＷＯ００／３７０７４号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にヘテロアリールアセテート置換基を有するムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの他の誘導体が記載されている。
【００１０】
ＷＯ００／７３２８７号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にイソキサゾリンカルボキシレート置換基を有するムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの他の誘導体が記載されている。
【００１１】
ＷＯ０１／１４３１０号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にβ−ケトエステル置換基を有するムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの他の誘導体が記載されている。
【００１２】
加えて、１９，２０−ジヒドロ−２α−ヒドロキシ−ムチリンがＧ． Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ． Ｂｅｒｎｅｒにより Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， 第４０巻， ｐｐ ９０５−９１７に記載されており、そしてムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの多数のＣ−１４エーテル、カルバメート、アミド及び尿素誘導体がＢｒｏｏｋｓらによりＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ２００１， 第９巻， ｐｐ１２２１−１２３１に記載されている。
【００１３】
本発明は、ムチリンのある特定の新規なＣ−１４オキシカルボニルカルバメート誘導体が強力な抗微生物活性を有するという予想外の発見に基づいている。
【００１４】
従って、本発明は、下記式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で表される化合物を提供する：
【化５】
2004511482.tif 000003
（式中、
Ｒ１は場合により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキル若しくはＣ（３−６）シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２はビニル又はエチルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ若しくはＦでありかつＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨでありかつＲ４はＦであり、そしてＲ５及びＲ６は一緒になってオキソ基を形成するか；あるいは
Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ５はＯＨ若しくはＨでありかつＲ６はＨであるか、又はＲ５はＨでありかつＲ６はＯＨ若しくはＨである）。
【００１５】
式（ＩＡ）の化合物の例としては、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素であり、そしてＲ５及びＲ６が一緒になってオキソ基を形成する化合物が挙げられる。
【００１６】
式（ＩＡ）の化合物の他の例としては、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５及びＲ６が一緒になってオキソ基を形成する化合物が挙げられる。
【００１７】
Ｒ１の代表的な置換基としては、ヒドロキシ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、カルバモイル、Ｃ（１−６）アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニルアミノ及びウレイドから選択される１、２若しくは３個の置換基が挙げられる。
【００１８】
Ｒ１の好ましい置換基としては、ヒドロキシ、フルオロ、カルバモイルＣ（１−６）アルキル、カルバモイルオキシ、カルバモイルオキシＣ（１−６）アルキル、シアノ、シアノＣ（１−６）アルキル、ウレイド（場合により、Ｃ（１−６）アルキルで置換されていてもよい）、グアニジノ、Ｃ（１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ（１−６）アルキルアミジノ、オキサモイル、アミノ［場合により、例えば、オキサモイル（場合により、Ｎ上でヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキル（場合により、例えばヒドロキシで置換されていてもよい）、アシル、アリールカルボニル及びカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルから選択される同じ若しくは異なる１若しくは２個の置換基で置換されていてもよい］、モノ−及びジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、並びに、Ｒ７Ｒ８ＮＣＯ（ここで、Ｒ７及びＲ８は同じものでも異なるものであってもよく、それぞれ水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルから選択されるか、又はＲ７及びＲ８はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成する）が挙げられる。
【００１９】
Ｒ１の代表的な例としては、下記のものが挙げられる：
（ａ）以下の置換基から選択される１、２若しくは３個の置換基で、場合により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキル：
場合により、Ｃ（１−６）アルキル、ヒドロキシＣ（１−６）アルキル、アミノ、アミノＣ（１−６）アルキル、カルバモイル、シアノ及びヒドロキシから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
場合により、オキソ、Ｃ（１−６）アルキル、ヒドロキシＣ（１−６）アルキル、アミノスルホニル、カルバモイル及びアシルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
オキサモイル（場合により、Ｎ上でヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキル（場合により、例えばヒドロキシで置換されていてもよい）、及びカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルから選択される同じ若しくは異なる１若しくは２個の置換基で置換されたアミノ、
カルバモイルオキシ、Ｃ（１−６）アルキルで置換されたウレイド、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキルチオ、及びＲ７Ｒ８ＮＣＯ（ここで、Ｒ７及びＲ８は同じものでも異なるものであってもよく、それぞれ水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルから選択されるか、又はＲ７及びＲ８はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成する）；
（ｂ）アミノ、カルバモイル又はジ−Ｃ（１−６）アルキルアミノＣ（１−６）アルキルで置換されたＣ（３−６）シクロアルキル；並びに
（ｃ）場合により、Ｃ（１−６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、Ｃ（１−６）アルコキシ、オキソ、オキサモイル、カルバモイル、カルバモイルＣ（１−６）アルキル、カルバモイルオキシ、カルバモイルオキシＣ（１−６）アルキル、アミノＣ（１−６）アルキルカルボニル、アミノ（場合により、オキサモイルで置換されていてもよい）、Ｃ（１−６）アルコキシイミノ、アジド、シアノ、シアノ（Ｃ１−６）アルキル及びヘテロアリールカルボニル（場合により、例えばアミノで置換されていてもよい）から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていてもよい、各環に１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロシクリル環又は二つの縮合した５員ヘテロシクリル環（例えば、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、トリメチレンスルフィド、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピロリジン、イソキサゾリジン又はピペリジン）。
【００２０】
Ｒ１の典型的な例としては、例えばメチル、ヒドロキシエチル及びメチルスルホニルエチルが挙げられる。
【００２１】
Ｒ１の好ましい例としては、カルバモイルオキシで置換されたＣ（１−６）アルキル、ヒドロキシ及びジ−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノで置換されたＣ（１−６）アルキル、ジ−Ｃ（１−６）アルキルアミノＣ（１−６）アルキルで置換されたＣ（３−６）シクロアルキル、並びに場合によりオキソで置換されていてもよい１個の窒素原子を含有する４若しくは５員のヘテロシクリル環が挙げられる。
【００２２】
Ｒ３の基の代表的な例としては、Ｈ及びＯＨが挙げられる。
【００２３】
Ｒ４の基の代表的な例としては、Ｈが挙げられる。
【００２４】
好ましくはＲ３及びＲ４はそれぞれＨである。
【００２５】
好ましくはＲ５及びＲ６は一緒になってオキソ基を形成する。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、別に定義しない限り、フェニル又はナフチルを指す。置換アリール基は５個まで、好ましくは３個までの置換基を含む。
【００２７】
アリール基（ベンジル基の一部を形成する場合にはフェニルを含む）のための適切な置換基としては、例えば、別に定義しない限り、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルが挙げられる。加えて、２個の隣接する環炭素原子は（Ｃ３−５）アルキレン鎖により連結されて炭素環式環を形成してもよい。
【００２８】
アリール基のための他の適切な置換基としては、置換（Ｃ１−６）アルキル、置換アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、オキサモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、アシル、カルバモイルオキシ、カルバモイルオキシ（Ｃ１−６）アルキル、及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルが挙げられる。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」及び「アルケニル」という用語は、（個々に又はアルコキシ若しくはアルケニルオキシの一部として）６個までの炭素原子を含有する直鎖状及び分枝状の基を指す。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」という用語は、３〜８個の環炭素原子を含有する基を指す。
【００３１】
置換されている場合、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、４個までの置換基、好ましくは２個までの置換基を含むことができる。
【００３２】
アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基のための適切な置換基としては、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルキルチオ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシ及びそのエステル、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、（Ｃ１−６）アシルオキシ、アジド、ヒドロキシ及びハロゲンが挙げられる。
【００３３】
アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基のための他の適切な置換基としては、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、置換アミノ、カルバモイルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルで置換されたウレイド、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、及び、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される同じ若しくは異なる１若しくは２個の置換基で置換されたカルバモイル、又は２個の置換基で置換されたカルバモイル（これらの置換基はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成する）が挙げられる。
【００３４】
シクロアルキルのための好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル及びジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環式」という用語は、別に定義しない限り、適切には各環に４個までのヘテロ原子（それぞれが酸素、窒素及び硫黄から選択される）を含有する架橋及び縮合した非芳香族の単一の環を指す。それぞれのヘテロ環式環系は４〜７個、好ましくは５若しくは６個の環原子を有することが好ましい。縮合ヘテロ環式環系は、炭素環式環を含むことができ、そして１個だけのヘテロ環式環を含むことが必要である。
【００３６】
ヘテロシクリル環の代表的な例としては、各環に１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、そして４〜７個、特に５若しくは６個の原子を有する非芳香族の飽和環、例えばテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、トリメチレンスルフィド、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。好ましくは、ヘテロシクリル環は１若しくは２個の窒素原子を含有する。
【００３７】
置換されている場合、ヘテロシクリル基は３個までの置換基を含むことができる。好ましくは、ヘテロシクリル基のための置換基は、オキソ、（Ｃ１−６）アルキルイミノ、及び適切なアリール置換基として上記で定義した基から選択される。
【００３８】
オキソで置換された非芳香族の不飽和ヘテロシクリル環の代表的な例としては、例えばピリドン及び場合により置換されていてもよいウラシルが挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語には、別に定義しない限り、適切には、それぞれ酸素、窒素及び硫黄から選択される４個まで、好ましくは１若しくは２個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系が包含される。各環は４〜７個、好ましくは５若しくは６個の環原子を有することができる。二環式ヘテロ芳香族環系は炭素環式環を含むことができる。
【００４０】
ヘテロアリール環の代表的な例としては、ピラゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリミジン及びピラジンが挙げられる。
【００４１】
置換されている場合、ヘテロアリール基は３個までの置換基を含むことができる。好ましくは、ヘテロアリール基のための置換基は、適切なアリール置換基として上記で定義した基から選択される。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「アシル」という用語は、ホルミル及び（Ｃ１−６）アルキルカルボニルを包含する。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「スルホニル」という用語は、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルを包含する。
【００４４】
ハロ又はハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「置換アミノ」という用語は、別に定義しない限り、１若しくは２個の置換基で置換されたアミノ基を指す。
【００４６】
アミノ基のための適切な置換基としては、オキサモイル（場合により、Ｎ上でヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキル（場合により、例えばヒドロキシで置換されていてもよい）、及びカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルが挙げられる。
【００４７】
Ｃ−１４位の置換基に応じて、本発明のある特定の化合物は１又はそれ以上のキラル中心を含むことがあり、従って化合物がジアステレオマー及びエピマーを含む立体異性体として存在できることが理解されるであろう。本発明は、このような全ての立体異性体、及びラセミ体を含めて、その混合物を包含する。
【００４８】
置換基に応じて、２個又はそれ以上のジアステレオイソマーが可能であろう。そのような場合、本発明は個々のジアステレオイソマー及びその混合物を包含する。
【００４９】
式（Ｉ）で表される２−ヒドロキシ置換された化合物は、２（Ｓ）立体配置のものである。
【００５０】
本発明の好ましい化合物としては、下記のものが挙げられる：
ムチリン１４−［Ｎ−（２−カルバモイルオキシエトキシカルボニル）］カルバメート；
ムチリン１４−［Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート；
ムチリン１４−［Ｎ−（アゼチジニルオキシカルボニル）］カルバメートヒドロクロリド；
ムチリン１４−［Ｎ−（ピロリジン−３−（Ｒ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート；
ムチリン１４−［Ｎ−（ピロリジン−３−（Ｓ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート；
ムチリン１４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシカルボニル）］カルバメート；及び
ムチリン１４−［Ｎ−（１−（ジメチルアミノメチル）シクロプロポキシカルボニル）］カルバメート。
【００５１】
本発明の特に好ましい化合物としては、下記のものが挙げられる：
ムチリン１４−［Ｎ−（ピロリジン−３−（Ｒ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート；及び
ムチリン１４−［Ｎ−（ピロリジン−３−（Ｓ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート。
【００５２】
本発明の化合物は、結晶質又は非結晶質の形態とすることができ、そして結晶質である場合は、場合により水和又は溶媒和されていてもよい。本発明はその範囲内に、理論的な水和物、並びに可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００５３】
本発明に係る化合物は、実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも５０％の純度、適切には少なくとも６０％の純度、有利には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、より好ましくは少なくとも９５％の純度、特に少なくとも９８％の純度で適切に提供することができ、全ての％は重量／重量として計算される。
【００５４】
アミノ置換基のような塩基性基を含有する本発明の化合物は、遊離塩基又は酸付加塩の形態とすることができる。カルボキシ置換基のような酸性基を有する化合物は、製薬上許容される塩の形態とすることができる。塩基性及び酸性中心の両者を有する本発明の化合物は、対イオン、塩基性中心の酸付加塩、又は（カルボキシ基の）アルカリ金属塩の形態とすることができる。製薬上許容される塩が好ましい。
【００５５】
製薬上許容される酸付加塩としては、Ｂｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９に記載されたものが挙げられる。適切な塩としては、塩酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩、特に塩酸塩が挙げられる。
【００５６】
酸性基のための製薬上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，　Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９に記載されたものが挙げられる。適切な塩としては、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物は、（ｅｐｉ−）ムチリン又１９，２０−ジヒドロ−ムチリン化合物から、カルバメート基を形成するための当技術で周知の手順を採用することにより容易に製造することができる。代表的な方法はＷＯ９７／２５３０９号及びＷＯ９８／０５６５９号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されている。好ましい方法においては、クロロホルメート誘導体をシアン酸銀と反応させ、次いでアルコールと反応させる。（ｅｐｉ−）ムチリン又１９，２０−ジヒドロ−ムチリン化合物はアルコール又はクロロホルメート成分を提供できることが理解されるであろう。
【００５８】
従って、本発明は、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の製造方法を提供し、該方法は、式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）：
【化６】
2004511482.tif 000004
（式中：
Ｐは水素原子又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは、それぞれ式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について定義したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６であるか、又はＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に変換可能な基である）
で表されるクロロホルメート化合物を、適切な非プロトン性溶剤、例えばジクロロメタン中でシアン酸銀と反応させ、
次いで、式（ＩＩＩ）：
Ｒ１ＡＯＨ　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１Ａは、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について定義したＲ１であるか、又はＲ１に変換可能な基である）
で表されるアルコール化合物を用いて、ピリジンの存在下にてカルバメート形成反応として処理し、
その後に、必要ならば、Ｐを水素に変換し、そして必要に応じてＲ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａ基をＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基に変換するステップを含む。
【００５９】
この方法は、式（ＩＩＩ）のアルコールのクロロホルメート誘導体をシアン酸銀と反応させ、次いで式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）：
【化７】
2004511482.tif 000005
（式中、Ｐ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは、上記で定義したとおりである）
で表されるプロイロムチリン誘導体を添加する（ａｄｄ）ように逆転させ得ることが理解されるであろう。
【００６０】
式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）のクロロホルメート化合物の製造は、ＷＯ９７／２５３０９号及びＷＯ９８／０５６５９号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）に記載されている。
【００６１】
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ又はＲ６Ａ基のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基への変換は、典型的には、上記の反応中又は以下に記載する手順による反応物質の製造中に保護基が必要な場合に起こる。
【００６２】
Ｐがヒドロキシル保護基である場合、好ましい保護基はアシルであり、従って例えば−ＯＰはトリフルオロアセトキシ又はジクロロアセトキシである。意図したＲ３、Ｒ５又はＲ６もヒドロキシルであるならば、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａもまたアシルオキシ、例えばアセトキシ又はジクロロアセトキシであることが好ましい。１１位、３位及び２位のヒドロキシル基（基ＯＰ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａ並びにＲ３Ａとして）は、例えばテトラヒドロフラン中の無水トリフルオロ酢酸若しくは無水ジクロロ酢酸及びピリジン、又はテトラヒドロフラン中のＮ−トリフルオロアセチル−イミダゾールを用いて０℃で保護することができる。（ＩＩＩ）との上記の反応が終了したのち、保護アシル基を、例えば加水分解により、例えばＭｅＯＨ若しくはテトラヒドロフラン／水溶液中のＮａＯＨ、又は水性エタノール中の炭酸水素ナトリウムを用いて除去し、ヒドロキシル基を回復することができる。
【００６３】
適切なヒドロキシ、カルボキシ及びアミノ保護基は当技術で周知のものであり、そして従来の条件下で分子の残余を破壊することなく除去することができる。ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノ基を保護できる手段、及び得られた保護誘導体の開裂方法についての包括的な議論は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， 第２版， １９９１）に記載されている。特に適切なヒドロキシ保護基としては、例えばトリアルキルシリルのようなトリ有機シリル基、そしてまた例えばアセチル、アリルオキシカルボニル及び４−メトキシベンジルオキシカルボニルのような有機カルボニル及び有機オキシカルボニル基が挙げられる。特に適切なカルボキシ保護基としては、アルキル及びアリールエステル、例えばメチル、エチル及びフェニルが挙げられる。特に適切なアミノ保護基としては、アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【００６４】
Ｒ２Ａは典型的にはＲ２基ビニルであり、これはビニル基を水素化し、典型的には酢酸エチル、エタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶剤中でパラジウム触媒（例えば、１０％パラジウム炭）を用いて水素化してエチル基を形成することにより、また別のＲ２エチル基に変換することができる。
【００６５】
Ｒ３Ａは典型的には水素、フルオロ又は保護ヒドロキシ、例えばアシルオキシである。カップリング反応ののち、必要ならば保護アシル基を、例えばＭｅＯＨ中のＮａＯＨ又は水性エタノール中の炭酸水素ナトリウムを用いて加水分解により除去して、ヒドロキシル基を回復することができる。
【００６６】
Ｒ３及びＲ４が両方とも水素であり、そしてＲ５及びＲ６がオキソ基を形成する式（ＩＡ）の化合物は、ｅｐｉ−ムチリン出発物質から製造することもできる。従って、もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素であり、そしてＲ５及びＲ６がオキソ基を形成する式（ＩＡ）の化合物の製造方法を提供し、該方法は、式（ＩＩＣ）：
【化８】
2004511482.tif 000006
（式中、Ｒ２Ａは上記で定義したとおりである）
で表されるクロロホルメートｅｐｉ−ムチリンを、シアン酸銀及び次いで式（ＩＩＩ）の化合物（上記で定義したとおり）と、上記のようにカルバメート形成条件下で反応させ、
次いで、生成物を酸で処理し、
そして必要又は所望の場合には、Ｒ１Ａ基をＲ１基に、そして Ｒ２Ａ基をＲ２に変換するステップを含む。
【００６７】
別法として、式（ＩＩＩ）のアルコールのクロロホルメート誘導体を最初にシアン酸銀で処理し、次いでカルバメート形成条件下に式（ＩＩＤ）：
【化９】
2004511482.tif 000007
で表されるｅｐｉ−ムチリン化合物で処理し、
次いで、生成物を酸で処理し、
そして必要又は所望の場合には、Ｒ１Ａ基をＲ１基に、そしてＲ２Ａ基をＲ２に変換することができる。
【００６８】
上記の酸処理は、ｅｐｉ−ムチリン立体配置を式（ＩＡ）の通常のムチリン核に変換する。典型的には、この変換はジオキサン中の濃ＨＣｌ又はルーカス試薬（ＺｎＣｌ２で飽和した濃ＨＣｌ）を用いて処理することにより行われる。
【００６９】
一つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６基を別のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６基に相互変換する必要があり得ることが理解されるであろう。これは典型的には、一つの式（ＩＡ／Ｂ）の化合物を別の式（ＩＡ／Ｂ）の化合物の中間前駆体として用いる場合、又はより複雑な若しくは反応性の置換基を合成順序の最後に導入することがより容易な場合に想定される。Ｒ１における置換基は、選択した方法が分子中の他の官能基（例えば、プロイロムチリン核のＣ−３にあるケトン）と適合する限り、文献に記載された官能基変換のための一般的方法の一つを用いて、別の置換基に変換することができる（例えば、カルボン酸エステルを塩基で加水分解してカルボン酸に変換でき、酸をアミドに変換でき、ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基をトリフルオロ酢酸で処理することによりアミンに変換でき、アミノ基をアルキル化又はアシル化できる）。
【００７０】
官能基変換は当技術で周知であり、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ． Ｒｅｅｓ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．， Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｄ． Ｂａｒｔｏｎ及びＷ．Ｄ． Ｏｌｌｉｓ編（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９７９）、及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｒ．Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９）に記載されている。
【００７１】
Ｒ３Ａ及びＲ４Ａが水素である式（ＩＩＡ）の化合物、式（ＩＩＢ）及び（ＩＩＣ）の化合物は、文献、例えばＧ． Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ． Ｂｅｒｎｅｒ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， ４０， ９０５、並びにＷＯ９７／２５３０９号及びＷＯ９８／０５６５９号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載の方法により、容易に製造することができる。必要に応じて、また上記のように、Ｃ−１４エステルの鹸化を適切な段階で行うことができる。
【００７２】
Ｒ３Ａがヒドロキシル又はフルオロである式（ＩＩＡ）の化合物は、プロイロムチリンから中間体２−ジアゾ化合物を経由して製造することができる（その製造はＧ． Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ． ＢｅｒｎｅｒによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， ４０， ９０５に記載されている）。必要に応じて、Ｃ−１４エステル基の鹸化を適切な段階で、メタノール又はテトラヒドロフラン水溶液中の水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドのような従来技術を用いて行うことができる。
【００７３】
中間体２−ジアゾ化合物をカルボン酸と反応させて２−アシルオキシ−ムチリン誘導体を得ることができる。適切には、ジクロロ酢酸との反応により２−ジクロロアセトキシ−ムチリン誘導体が得られ、これを上記のように適切な段階で脱保護して（２Ｓ）−２−ヒドロキシ誘導体を得ることができる。
【００７４】
Ｒ３Ａがフルオロである式（ＩＩＡ）の化合物は、２−ジアゾ−ムチリンをフッ化水素源と反応させることにより得ることができる。好都合には、フッ化水素源はフッ化水素のアミン錯体、例えばフッ化水素−ピリジンである。この反応は、無水溶剤（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン）の中で−１５℃〜２５℃の温度で行うことができる。この反応は（２Ｓ）−２−フルオロ誘導体を生成する。（２Ｒ）−２−フルオロ−ムチリン誘導体は、２（Ｓ）−異性体を塩基（例えば、エタノール中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）で処理することにより製造することができる。これは通常（２Ｓ）及び（２Ｒ）−異性体の混合物を生成し、これらはクロマトグラフィー又は結晶化のような従来技術を用いて分離することができる。
【００７５】
Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６が水素である式（ＩＩＡ）の化合物は、文献に記載の方法に従って、例えば、ムチリンをＢｉｒｃｈら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９６６， ｓｕｐｐ ８ （ＩＩ）， ３５９−３８７に記載されたように水素化リチウムアルミニウムで還元することにより；又はＧ． Ｓｃｈｕｌｔｚら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， ４０， ９０５−９１７に記載されたようにリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノハイドライドで還元することにより製造することができる。
【００７６】
Ｒ５が水素であり、そしてＲ６がヒドロキシである式（ＩＩＡ）の化合物は、文献に記載の方法に従って、例えば、ムチリンをＢｉｒｃｈら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９６６， ｓｕｐｐ ８ （ＩＩ）， ３５９−３８７に記載されたように液体アンモニア中のリチウム及びメタノールで還元することにより製造することができる。
【００７７】
Ｒ５及びＲ６が両方とも水素である式（ＩＩＡ）の化合物は、Ｇ． Ｓｃｈｕｌｔｚら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， ４０， ９０５−９１７の方法に従って、還流ジエチレングリコール中の水酸化カリウム及びヒドラジンで還元することにより製造することができる。
【００７８】
本発明の化合物はキラル中心を含むことがあり、従って上記の方法はジアステレオイソマーの混合物を生成することがある。単一のジアステレオイソマーは、このようなジアステレオイソマー混合物をクロマトグラフィー又は分別結晶化のような従来技術により分離することができる。
【００７９】
本発明の化合物は結晶質又は非結晶質形態にあることができ、そして結晶質であるならば、場合により水和又は溶媒和されていてもよい。本発明の化合物の中には、有機溶剤から結晶化又は再結晶させる場合に、結晶化溶剤が結晶質生成物中に存在するものがある。同様に、本発明の化合物の中には、水含有溶剤から結晶化又は再結晶させることができるものがある。このような場合、水和水が生成物中に存在することがある。結晶化手順は通常、理論量の水和物を生成するであろう。可変量の水を含有する化合物は、凍結乾燥により生成させることができる。
【００８０】
本発明に係る化合物は、適切には、実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも５０％の純度、適切には少なくとも６０％の純度、有利には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、より好ましくは少なくとも９５％の純度、特に少なくとも９８％の純度で提供され、全ての％は重量／重量として計算される。本発明に係る化合物の不純な又は純度の低い形態は、例えば、純度がより高い同一化合物、又は医薬用途に適する関連化合物（例えば、対応する誘導体）の製造に使用することができる。
【００８１】
本発明はまた、本発明の化合物の製薬上許容される塩及び誘導体を包含する。塩の形成は、置換基の一つが酸性又は塩基性基を有する場合に可能となる。塩は、従来法による塩交換によって製造することができる。
【００８２】
酸付加塩は、製薬上許容されるもの又は製薬上許容されないものであってよい。後者の場合、このような塩は、本発明の化合物の単離若しくは精製、又は該化合物の中間体のために有用なことがあり、続いて製薬上許容される塩又は遊離塩基に変換されるであろう。
【００８３】
本発明の化合物及びその製薬上許容される塩又は誘導体は、抗微生物特性を有し、従って治療において、特に動物、とりわけ、ヒトを含む哺乳動物、特にヒト及び家畜動物（農場動物を含む）における微生物感染症の処置において有用である。これらの化合物は、例えばグラム陽性菌及びグラム陰性菌並びにマイコプラズマによって引き起こされる感染症の処置に使用することができる。これらの菌の例としては、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・エスピー（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｓｐ．）、ナイセリア・エスピー（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｓｐ．）、レジオネラ・エスピー（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｓｐ．）、クラミジア・エスピー（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｓｐ．）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びマイコプラズマ・ガリセプチクム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）が挙げられる。
【００８４】
加えて、本発明の化合物は、他の抗菌剤、例えばメチシリン；マクロライド系；及びキノロン系のようなβ−ラクタム抗生物質に耐性（多重耐性を含む）である細菌生物に対して活性を有する。このような細菌生物としては、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及び薬剤耐性肺炎連鎖球菌（ＤＲＳＰ）が挙げられる。従って本発明の化合物は、これらの細菌により引き起こされる感染症の処置において有用である。
【００８５】
本発明はまた、処置が必要な患者に、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物、又は本発明に係る組成物を投与することを含む、動物、特にヒト及び家畜哺乳動物における微生物感染症の処置方法を提供する。
【００８６】
本発明の化合物は、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対して良好な活性を示す。これは心臓疾患、特に血管感染症の促進と関連があるとされている（例えば、ＦＲ ２，７７１，００８−Ａ１， Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ ＳＡ参照）。従って、もう一つの態様において、本発明は、予防が必要な被験者を有効量の式（Ｉ）の化合物で処置することを含む、Ｃ．ニューモニエにより誘導されるアテローム性動脈硬化症の予防方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、心臓発作及び他の心臓における事象の発症を減少させるために、抗アテローム性動脈硬化症剤と組み合わせて使用することもできる。抗アテローム性動脈硬化症剤の代表的な例としては、一般的に「スタチン」と呼ばれるコレステロール低下性化合物のクラス、例えばアトロバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ， Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、シムバスタチン（Ｌｉｐｏｖａｓ， Ｍｅｒｃｋ）及びセリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ， Ｂａｙｅｒ）が挙げられる。クラミジア・ニューモニエはアルツハイマー病に寄与している可能性も示唆されている。従って、もう一つの態様において、本発明は、処置が必要な被験者を有効量の式（Ｉ）の化合物で処置することを含む、アルツハイマー病の処置方法を提供する。
【００８７】
本発明はさらに、微生物感染症の処置に用いるための医薬の製造における、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８８】
本発明の化合物は、皮膚及び軟組織の感染症並びにアクネの処置に使用することができる。従って、もう一つの態様において、本発明は、ヒトにおける皮膚及び軟組織の感染症の処置に、そしてまたアクネの処置に用いるための局所的投与に適応させた医薬の製造における、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８９】
本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌（Ｈ．　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎連鎖球菌及びＭ．カタラーリスのような病原性細菌の鼻内保菌、特にこのような生物による鼻咽頭の定着を、本発明の化合物をそこに投与することによって除去又は減少させるためにも使用することができる。従って、もう一つの態様において、本発明は、病原性生物の鼻内保菌を減少又は除去するための鼻腔内投与に適応させた医薬の製造における、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、この医薬は鼻咽頭、特に前鼻咽頭への標的送達に適応される。
【００９０】
鼻内保菌のこのような減少又は除去は、ヒトにおける再発性急性細菌性副鼻腔炎又は再発性中耳炎の予防に、特に患者が所定の期間にわたって経験する発症数の減少又は発症の間の時間間隔の延長に有用であると考えられる。従って、もう一つの態様において、本発明は、再発性急性細菌性副鼻腔炎又は再発性中耳炎を予防するための鼻腔内投与に適応させた医薬の製造における、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９１】
本発明の化合物は、慢性副鼻腔炎の処置にも有用である。従って、もう一つの態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎を処置するための医薬の製造における、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９２】
本発明に係る化合物は、適切には１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の日量で患者に投与することができる。ヒト成人（体重約７０ｋｇ）の場合、５０〜３０００ｍｇ、例えば約１５００ｍｇの本発明に係る化合物を毎日投与することができる。適切には、ヒト成人のための用量は１日当たり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、通常の臨床診療に従って、より多量又はより少量の用量を用いることができる。
【００９３】
再発性中耳炎又は再発性急性細菌性副鼻腔炎を予防する間に耐性生物の発生を助長する危険を低下させるために、連続的よりはむしろ間欠的な基準で薬剤を投与することが好ましい。再発性中耳炎又は再発性急性副鼻腔炎を予防するための適切な間欠的処置方式において、薬剤物質は、毎日の基準で数日間、例えば２〜１０、適切には３〜８、より適切には約５日間投与され、次いである時間間隔ののち、例えば毎月の基準で数か月間にわたり、例えば６か月まで投与が繰り返される。それほど好ましくはないが、薬剤物質は、毎日の連続的な基準で長期間にわたり、例えば数か月間投与することができる。適切には、再発性中耳炎又は再発性急性細菌性副鼻腔炎（ＲＡＢＳ）を予防するために、薬剤物質は毎日１回又は２回投与される。適切には、薬剤物質は、再発性中耳炎及び再発性副鼻腔炎がより流行しやすい冬季の月間に投与される。薬剤物質は、０．０５〜１．００ｍｇ、典型的には０．１〜０．２ｍｇの用量で、各鼻孔に毎日１回又は２回投与することができる。
【００９４】
より一般的には、本発明に係る化合物及び組成物は、他の抗生物質と同様に、ヒト又は獣医学医療に用いられる任意の便利な手段で投与するために製剤化することができる。
【００９５】
従って、もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物を、製薬上許容される担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
本発明に係る化合物及び組成物は、任意の経路により、例えば経口的、局所的又は非経口的に投与するために製剤化することができる。組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、クリーム剤、シロップ剤、噴霧剤又は液体調製物、例えば経口的使用のために製剤化できる溶剤又は懸濁剤の形態で、又は注射若しくは注入により非経口的に投与するための無菌形態で製造することができる。
【００９７】
経口的投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位用量剤形とすることができ、そして例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えばラクトース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；打錠用滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉）；及び製薬上許容される湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、を含む慣例的な賦形剤を含有することができる。錠剤は通常の製薬の慣行において周知の方法により被覆することができる。
【００９８】
経口投与用液体調製物は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、溶剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態とすることができるか、又は使用前に水若しくは別の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供することができる。このような液体調製物は、例えば懸濁化剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、ブドウ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア）；非水性ビヒクル（これは食用油を含むことができ、例えばアーモンド油、油状エステル（例えば、グリセリン）、プロピレングリコール又はエチルアルコール）；保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）；及び所望により、慣例的な矯味矯臭剤及び着色剤を含む、慣例的な添加物を含有することができる。
【００９９】
局所投与を意図した本発明に係る組成物は、例えば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、鼻内噴霧剤、含浸包帯及びエーロゾルの形態とすることができ、そして例えば保存剤、薬剤の浸透を助ける溶剤、並びに軟膏及びクリームにおいては保湿剤を含む適切な慣用の添加物を含有することができる。このような局所投与用製剤は、慣用の混和可能な担体、例えばクリーム若しくは軟膏基剤、ローションのためにはエタノール若しくはオレイルアルコール、及びシロップのためには水性基剤を含むこともできる。このような担体は、製剤の約１重量％〜約９８重量％を構成し、より普通には製剤の約８０重量％までを構成するであろう。
【０１００】
局所投与を意図した本発明に係る組成物は、上記のものに加えて、ステロイド系抗炎症剤、例えばベタメタゾンを含有することもできる。
【０１０１】
本発明に係る組成物は坐剤として製剤化することができ、これは従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂又は他のグリセリドを含有することができる。
【０１０２】
非経口的投与を意図した本発明に係る組成物は、好都合には、液体単位用量剤形とすることができ、これは化合物及び無菌のビヒクル、好ましくは水を利用して製造することができる。ビヒクル及び使用濃度に応じて、化合物をビヒクルに懸濁又は溶解することができる。溶剤の製造において、化合物を注射用水に溶解し、そして適切なバイアル又はアンプルに充填する前にフィルター滅菌することができ、次いでこれを密閉する。有利には、例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤を含む従来の添加物をビヒクルに溶解することができる。溶液の安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填したのちに凍結し、そして水を真空除去することができ、次いで得られた凍結乾燥した乾燥粉末をバイアルに密閉することができ、そして使用前に液体を再構成するために注射用水の付属バイアルを供給することができる。非経口投与用懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁させ、そして滅菌を濾過により行うことができない以外は、実質的に同じ手段で製造することができる。その代わりに、無菌ビヒクルに懸濁させる前に本化合物をエチレンオキシドにさらすことにより滅菌を行うことができる。有利には、化合物の均質な分布を容易にするために、このような懸濁剤には界面活性剤又は湿潤剤が含まれる。
【０１０３】
本発明に係る化合物又は組成物は、適切には抗微生物活性を示す有効量で患者に投与される。
【０１０４】
本発明に係る組成物は、投与方法に応じて、適切には０．００１重量％から、好ましくは（噴霧組成物以外では）１０重量％から６０重量％までの本発明に係る化合物（組成物の全重量に基づく）を含有することができる。
【０１０５】
本発明に係る組成物が単位用量剤形、例えば錠剤として提供される場合、各単位用量は適切には２５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇの本発明に係る化合物を含むことができる。
【０１０６】
本発明の代表的な組成物としては、鼻内投与に適応させたもの、特に鼻咽頭内に達するものが挙げられる。このような組成物は、好ましくは鼻咽頭への標的送達及び鼻咽頭内での滞留に適応されている。「標的送達」という用語は、組成物が外鼻孔に留まるよりはむしろ鼻咽頭に送達されることを意味するために用いられる。鼻咽頭内での「滞留」という用語は、いったん鼻咽頭に送達されると、組成物が多少とも直ちに洗い流されるよりはむしろ数時間にわたり鼻咽頭内に留まることを意味するために用いられる。好ましい組成物としては、噴霧組成物及びクリームが挙げられる。代表的な水性噴霧剤はＷＯ９９／２１８５５号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されている。代表的な油性噴霧剤及びクリーム組成物はＷＯ９８／１４１８９号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されている。
【０１０７】
適切には、薬剤物質は鼻内送達のための組成物中に、０．００１〜５重量％、好ましくは０．００５〜３重量％の組成物の量で存在する。適切な量としては、０．５重量％及び１重量％の組成物（油性組成物びクリームの場合）、及び０．０１〜０．２％（水性組成物の場合）が挙げられる。
【０１０８】
本発明に係る噴霧組成物は、鼻内噴霧剤のための当技術で周知の噴霧装置、例えばエアリフトポンプにより、鼻腔に送達させることができる。好ましい装置としては、単位体積、好ましくは約１００μｌの組成物を与えるために計量し、そして場合により改変ノズルを取り付けることにより鼻内投与に適応させたものが挙げられる。
【０１０９】
本発明を下記の実施例により説明する。
【０１１０】
実施例
中間体１
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のビス−２−ヒドロキシエチルアミン（０．６３ｇ）に、ポリジメチルアミノメチルスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，２．５ｇ）及び塩化メタンスルホニル（０．３５８ｍｌ）を加え、この混合物を２０時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦ（４ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＴＨＦ溶液を１ｇのＳＣＸカートリッジを通過させ、蒸発させて無色ゴム状物（０．３９５ｇ）にした。ＮＭＲ分析は１９：３：１０比のＮ−モノスルホニル：Ｎ，Ｏ−ジスルホニル：Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリスルホニル生成物を示した。これをさらに精製することなく一般的手順Ａに使用した。
【０１１１】
中間体２
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ヒドロキシプロピルアミン（０．４５ｇ）に、ポリジメチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，２．５ｇ）及び塩化メタンスルホニル（０．３５８ｍｌ）を加え、この混合物を２０時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦ（４ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＴＨＦ溶液を１ｇのＳＣＸカートリッジを通過させ、蒸発させて無色ゴム状物（０．２７１ｇ）にした。ＮＭＲ分析は２７：７３比のＮ−モノスルホニル：Ｎ，Ｏ−ジスルホニル生成物を示した。これをさらに精製することなく一般的手順Ａに使用した。
【０１１２】
中間体３　Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）オキサルアミド
メタノール（１５ｍｌ）中のエチルオキサメート（１．１７ｇ，１０ｍｍｏｌ）をアミノエタノール（０．７３２ｇ，１２ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を３時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、真空乾燥し、表題の化合物を白色粉末（０．９４ｇ，７１％）として得た；ＮＭＲ ［（ＣＤ３）２ＳＯ］ ３．１８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ３．４３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ４．７２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．０３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）及び８．４３ （１Ｈ， ｂｔ）。
【０１１３】
中間体４　Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）オキサルアミド
中間体３と同様にして、２−アミノ−２−メチルプロパノールを用いて製造した。この生成物はジエチルエーテルを添加しても沈殿しなかった。この溶液をＳＣＸカートリッジを通過させ、過剰のアミンを除去し、次いで蒸発させ、表題の化合物を白色粉末（１．５４ｇ，９６％）として得た；ＮＭＲ ［（ＣＤ３）２ＳＯ］ １．２５ （６Ｈ， ｓ）， ３．３６ （２Ｈ，ｄ）， ５．０７ （１Ｈ， ｔ）， ７．７４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）及び８．０４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０１１４】
中間体５　Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキサルアミド
中間体３と同様にして、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩［Ｓｃｈａｕｓら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６２， ４１９７ （１９９７）］及びトリエチルアミンを用いて製造し、表題の化合物を淡褐色粉末（１．１３ｇ，６５％）として得た；ＮＭＲ ［（ＣＤ３）２ＳＯ］　３．４５−３．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８−４．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２４ （１Ｈ， ｍ）， ５．２４ （１Ｈ， ｔ）， ７．７９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）及び８．６６ （１Ｈ， ｄ）。
【０１１５】
中間体６　Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）オキサルアミド
中間体３と同様にして、３−アミノプロパノールを用いて製造し、表題の化合物を白色粉末（１．１５ｇ，７５％）として得た；ＮＭＲ ［（ＣＤ３）２ＳＯ］ １．６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ４．４７ （１Ｈ， ｔ）， ７．７３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）及び８．６３ （１Ｈ， ｔ）。
【０１１６】
中間体７　６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１Ｈ−ピリジン−２−オン−６−カルボン酸（２．５１ｇ，１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）にアルゴン存在下で懸濁させた。水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１．０Ｍ）（３０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱還流した。６７時間後に加熱を中止し、この混合物を０℃に冷却し、酢酸（７ｍｌ）を加えた。溶剤を真空除去し、残留物をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の２０〜３０％メタノールで溶離して精製し、表題の化合物を黄褐色針状晶（０．７１４ｇ，３２％）として得た；δＨ （４００ ＭＨｚ；　ＣＤ３ＯＤ） ４．４７ （２Ｈ， ｓ）， ６．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８）， ６．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ９．２）， ７．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ６．８， ９．２）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋） １２６ （１００％， ［ＭＨ］＋）。
【０１１７】
中間体８　２，６−ジ（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシメチルピリミジン
（ａ）　２，６−ジアミノピリミジン−４−カルボン酸メチル
２，６−ジアミノピリミジン−４−カルボン酸［Ｎｉｓｈｉｇａｋｉら， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １８， １００３ （１９７０）］（３．２７ｇ，２１ｍｍｏｌ）を、塩化水素で飽和したメタノール（２００ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を５時間還流したのち、蒸発乾固し、粗製の表題の化合物を得た（３．５３ｇ，１００％）。
【０１１８】
（ｂ）　２，６−ジ（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル
粗製２，６−ジアミノピリミジン−４−カルボン酸メチル（２．５２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に懸濁させ、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１９．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．７ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０９２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で順次に処理した。この混合物をおだやかに１６時間還流し、蒸発させ、ジエチルエーテルに溶解し、水及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、暗赤色ゴム状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中０〜１８％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物をオフホワイト泡状物（４．５８ｇ，５４％）として得た；ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ５６９ ［ＭＨ］＋ １００％。
【０１１９】
（ｃ）　２，６−ジ（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシメチルピリミジン
２，６−ジ（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（０．２８４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０．５時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、希塩化ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粗生成物を白色泡状物として得た。これをフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中１５〜３０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を白色泡状物（０．１８３ｇ，６８％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ５４１ ［ＭＨ］＋ １００％。
【０１２０】
中間体９　５−ヒドロキシメチルピラジン−２−カルボン酸アミド
ピラジンカルボン酸アミド（０．４９２ｇ，４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）、水（４ｍｌ）及び濃硫酸（０．２２ｍｌ，４ｍｍｏｌ）に懸濁させ、次いで硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（０．３３４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を脱気した。次いでこれにヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．３６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。６時間ののち、さらに硫酸及び硫酸鉄（ＩＩ）七水和物を加えた。さらに１時間ののち、この混合物をｐＨ７に調節し、蒸発させ、残留物をメタノールで抽出した。この溶液をシリカに前吸着させ、次いでクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１０％「メタノール中２Ｍアンモニア」で溶離して精製し、表題の化合物をオフホワイト固体（０．１０２ｇ，１７％）として得た；ＮＭＲ ［（ＣＤ３）２ＳＯ］ ４．７２ （２Ｈ， ｄ）， ５．７２ （１Ｈ， ｔ）， ７．７９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｄ）及び９．０９ （１Ｈ， ｄ）。
【０１２１】
中間体１０　４−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシメチルピリミジン
エタノール（４０ｍｌ）中のヒドロキシアセトアミジン塩酸塩（３．３ｇ）に、エタノール（２５ｍｌ）及びナトリウム（０．７６ｇ）から調製したエタノール性ナトリウムエトキシドを加えた。塩化ナトリウムを濾別し、この溶液をエタノール（３０ｍｌ）中のエトキシメチレンマロンジニトリル（３．６６ｇ）を加えた。１時間ののち、沈殿した橙色の表題の生成物を濾過により取り出した（２．２７ｇ，４５％）；ＮＭＲ ［（ＣＤ３）２ＳＯ］ ４．４ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１ （ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｓ， １Ｈ）。
【０１２２】
中間体１１　４−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジン
エタノール（４０ｍｌ）中のヒドロキシアセトアミジン塩酸塩（３．３ｇ）に、エタノール（２５ｍｌ）及びナトリウム （０．７６ｇ）から調製したエタノール性ナトリウムエトキシドを加えた。塩化ナトリウムを濾別し、この溶液をエタノール（３０ｍｌ）中の１−エトキシエチレンマロンジニトリル（４．０８ｇ）に加えた。１時間ののち、沈殿した黄色の表題の生成物を濾過により取り出した（４．２９ｇ，７５％）；ＮＭＲ ［（ＣＤ３）２ＳＯ］ ２．４ （３Ｈ， ｓ）， ４．３ （ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０ （ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１２３】
中間体１２　４−アミノ−５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−２−ヒドロキシメチルピリミジン
ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の中間体１０の化合物（１．５ｇ）にアルゴン存在下で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを加え、２０℃で２４時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水（１．５ｍｌ）を滴下し、沈殿した固体を濾別し、エタノールで抽出した。一緒にした溶液を減圧下で蒸発乾固し、残留物を水（５０ｍｌ）に吸収させ、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（５ｇ）で処理した。この混合物を２４時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色ゴム状物にし、これをシリカを用いるクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製し、表題の生成物を黄色ゴム状物（０．４１ｇ，２６％）として得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ４．２ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｂｔ， １Ｈ）， ６．１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．０ （ｓ， １Ｈ）。
【０１２４】
中間体１３　３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｈｏｆｍａｎｎ， Ｊ． Ａｇｒｉｃ． Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．， ４６， ３９０２ （１９９８）］（０．３２２ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却し、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ，０．６４ｍｌ，１．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間撹拌し、次いでさらに臭化メチルマグネシウムを加え、この混合物を６３時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で停止し、ジエチルエーテルで抽出した（×３）。一緒にした有機抽出物を乾燥して蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を粘調なオフホワイト固体（０．１２９ｇ，３７％）として得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １．４１ （３Ｈ， ｓ）， １．４６ （９Ｈ， ｓ）， １．６１ （１Ｈ， ｓ）， １．７９−１．９２ （２Ｈ， ｍ）及び３．１７−３．５８ （４Ｈ， ｍ）。
【０１２５】
中間体１４　Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
アセトニトリル（２５ｍｌ）中のＢｏｃ−ヒドロキシプロリンジシクロヘキシルアミン塩（８．２５ｇ）に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（６ｇ）、ピリジン（１ｍｌ）及び重炭酸アンモニウム（２ｇ）を加えた。２０℃で２４時間撹拌したのち、この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで２回（１００＋５０ｍｌ）抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥して蒸発させ、無色泡状物（６．１ｇ）を得た。これは極めて不純であることを示した。水層を３回目に酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、表題の生成物を白色泡状物（１．５ｇ）として得た。 ＮＭＲ ［（ＣＤ３）２ＳＯ］ 主な回転異性体： １．３４， （ｓ， ９Ｈ）， １．８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｂｓ， １Ｈ）；
マイナーな回転異性体： １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．３ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１２６】
中間体１５　Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（６ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．３６ｇ）に、重炭酸アンモニウム（０．５ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３ｇ）を加えた。２０℃で２０時間撹拌したのち、反応物を減圧下に蒸発させて濃縮し、残留物を酢酸エチルで磨砕した。可溶性物質をシリカを用いるクロマトグラフィーによりヘキサン中の５０〜１００％（ジエチルエーテル中５％酢酸）で溶離して精製し、表題の物質を無色ゴム状物（０．５ｇ）として得た。ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） 主な回転異性体：１．４３， （ｓ， ９Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３（ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｓ， １Ｈ）； マイナーな回転異性体：１．４７， （ｓ， ９Ｈ）， １．７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９（ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ＝４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１２７】
中間体１６　Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（０．１９９ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（０．１２５ｇ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１４ｇ）を加えた。１．５時間ののち、反応物を減圧下に蒸発させて濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、水及び塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の物質を得た（０．１５ｇ，４９％）。 ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ，９Ｈ）， １．９ （ｂｍ， １Ｈ）， ２．２ （ｂｍ， １Ｈ）， ３．３−４．０ （ｂｍ， ５Ｈ）， ４．５ （ｍ， １Ｈ）。
【０１２８】
中間体１７　Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシピロリジン
アルゴン存在下で０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリロリジン（０．１０５ｇ）に、カルボニルジイミダゾール（１２１ｍｇ）を加えた。３時間ののち、アンモニア水（２０Ｍ，０．２５ｍｌ）を加え、反応物を１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物をシリカを用いるクロマトグラフィーによりヘキサン中の８０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の生成物を無色ゴム状物（４５ｍｇ，３１％）として得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４−３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５−４．３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｓ， ２Ｈ）。
【０１２９】
中間体１８　Ｎ−Ｂｏｃ−イソキサゾリジン−４−オール
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のイソキサゾリジン−４−オール塩酸塩（０．１ｇ）を、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．２２ｇ）で処理した。反応物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水、５％クエン酸水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色ゴム状物にした。シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の物質を得た（０．１５ｇ，４９％）。 ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １．５ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｍ， １Ｈ）。
【０１３０】
中間体１９　（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アジド−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（ａ）　（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン ３−Ｏ−メタンスルホネート
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（３．２１ｇ，２２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷／塩浴中で冷却し、トリエチルアミン（３．３５ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．５５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）で順次に処理した。この混合物を室温に温めながら２０時間撹拌した。この溶液を水の次に塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させ、褐色油状物（２．９ｇ）を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜８％メタノールで溶離して精製し、表題の化合物をオフホワイトゴム状物（１．３５ｇ，３５％）として得た。
【０１３１】
（ｂ）　（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アジド−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン ３−Ｏ−メタンスルホネート（０．７６８ｇ，４ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、次いでアジ化ナトリウム（０．３２５ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で２０時間、７５℃で２時間、１１０℃で２４時間、そして１２０℃で４８時間加熱した。次いで水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し、蒸発させて淡橙色固体（０．５ｇ）を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中の３０〜７０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を無色固体（０．３４６ｇ，５１％）として得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ２．５５ （１Ｈ， ｄ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．８７ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９７ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ４．４７ （１Ｈ， ｄ）及び４．６３ （１Ｈ， ｍ）。
【０１３２】
中間体２０　（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ａ）　３ａ，７ａ−ジヒドロキシ−オクタヒドロ−４，８−ジオキサ−２，６−ジアザ−ｓ−インダセン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（２７９μｌ，３．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の塩化オキサリル（２５８μｌ，２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴下した。１０分ののち、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）［Ｎａｇｅｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， ９６， ４２５ （１９８４）］を加えた。この混合物を−７８℃で９５分間撹拌したのち、トリエチルアミン（１．７ｍｌ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌をさらに２０分間続けたのち、この混合物を室温に温めた。クエン酸（５％溶液）（２０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、次いでシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中の５０〜７０％酢酸エチルで溶離して精製し、３ａ，７ａ−ジヒドロキシ−オクタヒドロ−４，８−ジオキサ−２，６−ジアザ−ｓ−インダセン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９５ｍｇ，２０％）を得た；ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ４２５ （１００％， ［ＭＮａ］＋）。
【０１３３】
（ｂ）　（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３ａ，７ａ−ジヒドロキシ−オクタヒドロ−４，８−ジオキサ−２，６−ジアザ−ｓ−インダセン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）に、メトキシルアミン塩酸塩（９４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１５７μｌ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４４時間撹拌したのち、この混合物を真空濃縮し、次いでシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中の２０〜３０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を白色固体（１５６ｍｇ，７３％）として得た；δＨ （４００ ＭＨｚ；　ＣＤＣｌ３） １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ２．８７ （１Ｈ， ｄ）， ３．４３−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．８３ （１Ｈ， ｂｒ ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ＡＢ ｑ）， ４．７０−４．７５ （１Ｈ， ｍ）；　ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ２５３ （８７％， ［ＭＮａ］＋）， １５７ （１００％）。
【０１３４】
中間体２１　１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（０．２０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２７ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。アンモニア（０．０３７ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴン存在下で６８時間撹拌し、水（１ｍｌ）を加え、この混合物を真空濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍｌ）に吸収させ、ハイドロマトリックスゲルに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、次いでシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を無色固体（０．０４８ｇ，２４％）として得た；δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） ０．９４−０．９８ （２Ｈ， ｍ）， １．１８−１．２１ （２Ｈ， ｍ）。
【０１３５】
中間体２２　１−ジメチルアミノエチルシクロプロパノール塩酸塩
（ａ）　１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（１．２０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．７６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ中のジメチルアミン（２．０Ｍ；６．５ｍｌ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで３０分後に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴン存在下で２２時間撹拌し、水（２ｍｌ）を加え、この混合物を真空濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液に吸収させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、次いでシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中の９０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製し、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸ジメチルアミドを無色固体（１．１５ｇ，７６％）として得た；δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ０．９１−０．９４ （２Ｈ， ｍ）， １．０３−１．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１ （６Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）；　ｍ／ｚ （ＥＳ＋） １３０ （１００％， ［ＭＨ］＋）。
【０１３６】
（ｂ）　１−（ジメチルアミノメチル）シクロプロパノール塩酸塩
ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド（４３５ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１．０Ｍ；８．４ｍｌ，８．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱還流した。３時間ののち、水酸化ナトリウム溶液（４０％，２ｍｌ）を氷冷した混合物に加えた。生成した沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、メタノール性塩化水素で酸性化し、次いで真空濃縮し、表題の化合物を無色固体（４６６ｍｇ，９１％）として得た；δＨ （４００ ＭＨｚ；　ＣＤ３ＯＤ） ０．７３−０．７６ （２Ｈ， ｍ）， ０．９０−０．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６ （６Ｈ， ｓ）， ３．２６ （２Ｈ， ｓ）；　ｍ／ｚ （ＥＳ＋） １１６ （１００％， ［ＭＨ］＋）。
【０１３７】
中間体２３及び２４
【化１０】
2004511482.tif 000008
【０１３８】
中間体２３及び２４を一般的手順Ａにより製造した。粗製反応物を希炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸（２Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。
【０１３９】
【表１】
2004511482.tif 000009
参照文献：
文献Ａ：Ｊｕｒａｙｊ及びＣｕｓｈｍａｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４８， ８６０１ （１９９２）．
【０１４０】
中間体２５　（３Ｒ，４Ｓ）−４−Ｂｏｃ−アミノ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン塩酸塩（Ｓｃｏｔｔら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６２， ４１９７ （１９９７）；０．７５ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）及びｔ−ブチルジカルボネート（１．３ｇ）で処理した。反応物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、水、５％クエン酸水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に部分的に蒸発させ、白色固体を得た。これを集め、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥し、表題の化合物（０．６４ｇ，５８％）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １．４５ （９Ｈ， ｓ）， ３．０ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．６ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．７ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１ （２Ｈ， ｍ）， ４．２８ （１Ｈ， ｍ）， ４．７ （１Ｈ， ｂｍ）。
【０１４１】
実施例１　ムチリン１４−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエトキシカルボニル）］カルバメート
（ａ） （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエトキシカルボニル）］カルバメート
（２−メチルスルホニル）エチルクロロホルメート（Ｗｏｌｔｅｒｓら， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ５６３， １９９６；０．４１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、次いでシアン酸銀（０．４９５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。数分間撹拌したのち、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（０．６６８ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２．５時間続けた。次いでこの混合物を多孔質珪藻土に通して濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製し、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエトキシカルボニル）］カルバメート（０．７８ｇ，７４％）を得た；ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ５２６ （１００％， ［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４２】
（ｂ）　ムチリン１４−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエトキシカルボニル）］カルバメート
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエトキシカルボニル）］カルバメート（０．４６８ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）に溶解し、５〜１０℃に冷却した。次いでルーカス試薬（３ｍｌ）を加え、この混合物を冷却しながら４．５時間及び室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×２）、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中の４０〜８０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を白色泡状物（０．３６２ｇ，７９％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ５１２ （１００％， ［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４３】
一般的手順Ａ：ムチリン１４−［Ｎ−（２−アルコキシカルボニル）］カルバメートの製造
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−クロロホルメート（ＷＯ９７／２５３０９号；０．１６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解し、シアン酸銀（０．０９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）に加えた。この撹拌懸濁液に乾燥ジクロロメタン（０．１ｍｌ）中のピリジン（０．００８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５分ののち、乾燥ジクロロメタン又はＤＭＦ中の適切なアルコール（モノアルコールでは約１当量、又はジオールでは２〜７．５当量）を加えた。この混合物を３．５時間撹拌し、次いで多孔質珪藻土に通して濾過し、蒸発させた。残留物を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を６時間撹拌した。蒸発させたのち、残留物を希炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した（×２）。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中の２０〜１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の３〜４％メタノールで溶離して精製し、必要な生成物を得た。
【０１４４】
実施例２〜６
実施例２〜６を一般的手順Ａにより製造した。
【０１４５】
【化１１】
2004511482.tif 000010
【０１４６】
【表２】
2004511482.tif 000011
【０１４７】
実施例７〜６８
実施例７〜６８を一般的手順Ａにより製造した。塩基性生成物の場合は、水性処理を省略し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１５％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶離して精製した。アルコール出発物質は、別に示さない限り市販品であった。
【０１４８】
【化１２】
2004511482.tif 000012
【０１４９】
【表３】
2004511482.tif 000013
2004511482.tif 000014
2004511482.tif 000015
2004511482.tif 000016
2004511482.tif 000017
2004511482.tif 000018
参照文献：
１．　　Ｊａｐａｎ Ｋｏｋａｉ， ＪＰ５０１４９６２２ （１９７５）．
２．　　Ｇｏｒｍｌｅｙら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４５， １４５０ （１９８０）．
３．　　Ｎａｊｅｒら， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， １１４２ （１９５４）．
４．　　Ｓｔａｒｒｅｔｔら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３７， １８５７ （１９９４）．
５．　　Ｂｅｎｔｌｅｙら， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２３１ （１９９５）．
６．　　Ｎｏｒｄｍａｒｋ−Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ， ＤＥ２５３８４２４ （１９７５）．
７．　　Ｓｅｎｅｃｉら， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， ２３４５ （１９９４）．
８．　　Ｖａｎ Ｄｏｂｅｎｅｃｋら，　Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， １０５， ３６１１ （１９７２）．
９．　　Ｌｅｅら， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，　１０， １０６３ （２０００）．
１０． 　Ｋｕｃｚｎｉｅｒｚら， Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ４１， ４９８３ （１９９８）．
１１． 　Ｃｅｓａｒｅら，　Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，　３５， ４２０５ （１９９２）．
１２． 　Ｏｋａｄａら，　Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，　４１， １３２ （１９９３）．
１３． 　Ｈｅｆｆｎｅｒら， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１４， １０１８１ （１９９２）．
１４． 　ＷＯ ００／０９４９１，　ＰＣＴ／ＵＳ／１８３７７ （２０００）．
【０１５０】
実施例１６のＮＭＲデータ： δＨ （ＣＤＣｌ３） ０．７７ （３Ｈ， ｄ）， ０．８８ （３Ｈ， ｄ）， １．０−１．８ （１５Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．３５ （５Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．２−４．４ （４Ｈ， ｍ）， ４．６８ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．２２ （１Ｈ， ｄｄ）， ５．３７ （１Ｈ， ｄｄ）， ５．７５ （１Ｈ， ｄ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄｄ）及び７．０８ （１Ｈ， ｓ）。
【０１５１】
実施例２６のＮＭＲデータ： δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） ０．７６ （３Ｈ， ｄ）， ０．９３ （３Ｈ， ｄ）， １．１−１．２ （１Ｈ， ｂｒ ｍ）， １．１６ （３Ｈ， ｓ）， １．３−１．７ （６Ｈ， ｍ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ）， １．８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１−２．４ （６Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ），３．４（２Ｈ， ｍ） ３．５ （１Ｈ， ｄ）， ５．１５−５．２ （２Ｈ， ｍ）， ５．３（１Ｈ， ｔ） ５．７１ （１Ｈ， ｄ）， ６．３４ （１Ｈ， ｄｄ）。
【０１５２】
実施例４３のＮＭＲデータ： δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） ０．７４ （３Ｈ， ｄ）， ０．９３ （３Ｈ， ｄ）， １．１０−１．１８ （１Ｈ， ｂｒ ｍ）， １．１６ （３Ｈ， ｓ）， １．３３−１．５０ （３Ｈ， ｍ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ）， １．５３−１．７２ （３Ｈ， ｍ）， １．７８−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， ２．１０− ２．３８ （５Ｈ， ｍ）， ３．５０ （１Ｈ， ｄ）， ４．１５−４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ４．３９−４．４６ （２Ｈ， ｍ）， ５．１６ （１Ｈ， ｄ）， ５．１９ （１Ｈ， ｓ）， ５．２９−５．３４ （１Ｈ， ｍ）， ５．７１ （１Ｈ， ｄ）， ６．３４ （１Ｈ， ｄｄ）。
【０１５３】
実施例４４のＮＭＲデータ： δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ０．７７ （３Ｈ， ｄ）， ０．８８ （３Ｈ， ｄ）， １．１ （１Ｈ， ｍ）， １．１８ （３Ｈ， ｓ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ） １．３−２．４ （１５Ｈ， ｍ）， ３．０−３．２５ （４Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄ） ５．２ （１Ｈ， ｂｄ）， ５．３ （１Ｈ， ｍ）５．３８ （１Ｈ， ｂｄ）， ５．７４ （１Ｈ， ｄ）及び６．５２ （１Ｈ， ｄｄ）。（ＮＨ共鳴は認められない）。
【０１５４】
実施例４５のＮＭＲデータ： δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ０．７７ （３Ｈ， ｄ）， ０．８８ （３Ｈ， ｄ）， １．１ （１Ｈ， ｍ）， １．１８ （３Ｈ， ｓ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ） １．３−２．４ （１５Ｈ， ｍ）， ２．９−３．１ （４Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄ） ５．２ （１Ｈ， ｄ）， ５．３ （１Ｈ， ｍ）５．３７ （１Ｈ， ｄ）， ５．７４ （１Ｈ， ｄ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄｄ） ７．４ （１Ｈ， ｂ）。
【０１５５】
実施例６３のＮＭＲデータ： δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ０．７６ （３Ｈ， ｄ）， ０．８８ （３Ｈ， ｄ）， １．１ （１Ｈ， ｍ）， １．１８ （３Ｈ， ｓ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ） １．３−２．４ （１６Ｈ， ｍ）， ２．３ （６Ｈ， ｓ） ３．３５ （１Ｈ， ｄ） ３．９ （１Ｈ， ｍ）， ４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ５．２２ （１Ｈ， ｄ）， ５．３６ （１Ｈ， ４））， ５．７４ （１Ｈ， ｄ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄｄ） ７．１ （１Ｈ， ｂ）。
【０１５６】
一般的手順Ｂ：ムチリン１４−［Ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルバメートの製造
（ａ）　１１−トリフルオロアセチルムチリン１４−クロロホルメート
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１１−トリフルオロアセチルムチリン（ＷＯ９７／２５３０９号）（４．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）にアルゴン存在下０℃で、ピリジン（０．８０８ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１．０９ｇ，３．６７ｍｍｏｌ，少量ずつ）を加えた。０℃で１０分間撹拌したのち、ヘキサン（５０ｍｌ）を加え、この混合物を水及び塩水で洗浄して乾燥した。蒸発させたのち、上記のクロロホルメートを白色固体（４．３ｇ，９０％）として得た。
【０１５７】
（ｂ）　ムチリン１４−［Ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルバメート
１１−トリフルオロアセチルムチリン １４−クロロホルメート（０．１９１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解し、シアン酸銀（０．０９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）に加えた。この撹拌懸濁液に乾燥ジクロロメタン（０．１ｍｌ）中のピリジン（０．００８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５分ののち、乾燥ジクロロメタン又はＤＭＦ中の適切なアルコール（０．４−２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３．５時間撹拌し、次いで水（０．１ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。次いでこの混合物をハイドロマトリックスゲル及び多孔質珪藻土に通して濾過した。蒸発させたのち、残留物をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えた。この混合物を６時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。濾過した固体を水相にスラリー化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中の２０〜１００％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶離して精製し、必要な生成物を得た。
【０１５８】
実施例６９〜９０
実施例６９〜９０を一般的手順Ｂにより製造した。実施例７７の場合、粗製物質（ハイドロマトリックスゲル及び多孔質珪藻土を通して濾過し、次いで蒸発させたのち）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で１時間処理し、次いで真空濃縮した。蒸発させたのち、残留物をエタノール（１０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）に吸収させた。この混合物を２．５時間撹拌し、次いで一般的手順のように処理した。
【０１５９】
【化１３】
2004511482.tif 000019
【０１６０】
【表４】
2004511482.tif 000020
2004511482.tif 000021
【０１６１】
実施例８３のＮＭＲデータ：　δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） ０．７４−０．８２ （５Ｈ， ｍ）， ０．９０−０．９８ （５Ｈ， ｍ）， １．１０−１．１８ （１Ｈ， ｂｒ ｍ）， １．１６ （３Ｈ， ｓ）， １．２８−１．４７ （３Ｈ， ｍ）， １．４４ （３Ｈ， ｓ）， １．５５−１．７２ （３Ｈ， ｍ）， １．７８−１．８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．３５ （５Ｈ， ｍ）， ２．３３ （６Ｈ， ｓ）， ２．６８−７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （１Ｈ， ｄ）， ５．１４−５．２１ （２Ｈ， ｍ）， ５．７０ （１Ｈ， ｄ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄｄ）。
【０１６２】
参照文献：
１５．　Ｋａｍｉｙａら， ＥＰ ２６４０９１ （１９８８）．
１６．　Ｍｉｙａｈａｒａら， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３３， ４９７ （１９８５）
１７．　Ｋｏｐｅｌｅｖｉｃｈら， Ｃｈｅｍ． Ｎａｔ．Ｃｏｍｐｄ． （Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）， １８， ２１５ （１９８２）．
１８．　Ｍａｈｆｏｕｚら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ．， ３４， ５５１ （１９９９）．
１９．　Ｊｏｎｅｓら， Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．， １６， １６０７ （１９８６）．
２０． Ｄｉｔｔｍｅｒ及びＣｈｒｉｓｔｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２６， １３２４ （１９６１）．
【０１６３】
一般的手順Ｃ：ムチリン１４−［Ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルバメートアミド誘導体の製造
乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した中間体２３又は中間体２４の酸（０．２０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０３０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、次いでアミン（０．２２ｍｍｏｌ；実施例９７の場合は０．４４ｍｍｏｌ）［及びアミン塩酸塩の場合はジエチルアミノメチル−ポリスチレン（０．４０ｍｍｏｌ）］を加え、３０分ののち、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴン存在下で２４時間撹拌し、水（１ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え、この混合物をハイドロマトリックスゲルに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、次いでシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中の２０〜１００％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の０〜２０％のメタノールで溶離して精製し、表題の化合物を得た。
【０１６４】
実施例９１〜９９
実施例９１〜９９を一般的手順Ｃにより製造した。
【０１６５】
【化１４】
2004511482.tif 000022
【０１６６】
【表５】
2004511482.tif 000023
【０１６７】
一般的手順Ｄ：ムチリン （２Ｓ）−ヒドロキシ−１４−［Ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルバメートの製造
（ａ）　（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチル−ムチリン １４−クロロホルメート
表題の化合物を、特許ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４号の実施例１２の方法のように、（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチル−ムチリンから製造した。
【０１６８】
（ｂ）　ムチリン（２Ｓ）−ヒドロキシ−１４−［Ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルバメート
（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチル−ムチリン１４−クロロホルメート（０．２４２ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解し、シアン酸銀（０．０９ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）に加えた。この撹拌懸濁液に乾燥ジクロロメタン（０．１ｍｌ）中のピリジン（０．００８ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１．５分ののち、乾燥ジクロロメタン又はＤＭＦ中の適切なアルコールを加えた。この混合物を３．５時間撹拌し、次いで水（０．１ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。次いでこの混合物をハイドロマトリックスゲル及び多孔質珪藻土に通して濾過した。蒸発させたのち、残留物をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えた。この混合物を６時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。濾過した固体を水相にスラリー化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中の２０〜１００％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶離するか、又は逆相ＨＰＬＣにより水中のアセトニトリル（ＴＦＡ０．１％を含む）で溶離して精製し、表題の化合物を得た。
【０１６９】
実施例１００〜１０１
実施例１００〜１０１を一般的手順Ｄにより製造した。
【０１７０】
【化１５】
2004511482.tif 000024
【０１７１】
【表６】
2004511482.tif 000025
【０１７２】
一般的手順Ｅ：１９，２０の二重結合の還元
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の出発物質（０．０５ｍｍｏｌ）にアルゴン存在下で、１０％パラジウム炭（２０ｍｇ）を加え、この混合物を１気圧の水素ガスで振盪しながら２時間処理した。反応混合物を多孔質珪藻土に通して濾過し、フィルターパッドをＴＨＦでよく洗浄した。一緒にした濾液を蒸発乾固した。一般的に精製の必要がなかった。
【０１７３】
【化１６】
2004511482.tif 000026
【０１７４】
実施例１０２〜１０５
実施例１０２〜１０５を一般的手順Ｅにより製造した。
【０１７５】
【表７】
2004511482.tif 000027
【０１７６】
実施例１０６　ムチリン１４−［Ｎ−（１−メタンスルホニルピロリジン−３−（Ｓ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した実施例４５の化合物（０．０４９ｇ，０．１ｍｍｏｌ）にアルゴン存在下で、ピリジン（０．０１２ｍｌ）及び乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（０．０１３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍｌ）及び１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えた。相を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をハイドロマトリックスゲルカラムを通過させて乾燥し、蒸発乾固し、Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｑｕａｄ　３を用いるクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１３％メタノールで溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、蒸発乾固し、表題の化合物を白色泡状物（０．０３７ｇ，６６％）として得た。
【０１７７】
関連する誘導体を同じ方法により、実施例４５又は５７のアミンを用い、そして塩化メタンスルホニル／ピリジン、スルファモイルクロリド／トリエチルアミン又は２当量のトリメチルシリルイソシアネートを用いて製造した。
【０１７８】
【化１７】
2004511482.tif 000028
【０１７９】
【表８】
2004511482.tif 000029
【０１８０】
実施例１１１　ムチリン１４−［Ｎ−（１−グリシルピロリジン−３−（Ｒ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した実施例４４の化合物（０．０５ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）にアルゴン存在下で、Ｂｏｃ−グリシン（０．０１９ｇ）、ＨＯＡＴ（０．０１４ｇ）及びＥＤＡＣ（０．０２１ｇ）を加えた。反応物を２０℃で２０時間撹拌し、減圧蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水（１０ｍｌ，１ｍｌ）に吸収させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルで再抽出した。一緒にした有機相を乾燥し、減圧濃縮して体積を減少させた。残留物をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を用いて２０℃で１５分間処理し、次いで減圧下に蒸発乾固し、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶離して精製し、表題の生成物を白色泡状物（０．０４１ｇ，７７％）として得た。
【０１８１】
他の生成物を実施例４４、４５及び５７の生成物から同じ手順を用いて製造したが、しかしＢｏｃ−グリシンを適切なカルボン酸に換え、ＴＦＡ処理を省略した。
【０１８２】
【表９】
2004511482.tif 000030
【０１８３】
実施例１１６　ムチリン１４−［Ｎ−（４−アミノ−５−カルボキサミドピリミジン−２−イルメトキシカルボニル）］カルバメート
【化１８】
2004511482.tif 000031
【０１８４】
実施例３７の化合物（０．１ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）で４時間処理した。反応物を減圧下に蒸発乾固し、残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の２〜６％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶離して精製し、出発物質（０．０４ｇ）を回収し、表題の生成物を淡黄色泡状物（０．０２２ｇ，回収した出発物質に対して３５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ５５８ ［ＭＨ］＋ １００％。
【０１８５】
実施例１１７　ムチリン１４−［Ｎ−（メチルスルホニルメトキシカルボニル）］カルバメート
【化１９】
2004511482.tif 000032
【０１８６】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例８９の化合物（０．０５２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に０℃で、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ，０．０３５ｇ）を加え、この混合物を０℃で３０分間、そして２０℃でさらに３０分間撹拌した。さらに０．００５ｇのＭＣＰＢＡを加え、反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の１０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を無色泡状物（０．０３２ｇ，５８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ５１７ ［Ｍ．ＮＨ４］＋ １００％。
【０１８７】
実施例１１８　ムチリン１４−［Ｎ−（ｃｉｓ−４−カルバモイルオキシテトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）］カルバメート
【化２０】
2004511482.tif 000033
【０１８８】
１１−トリフルオロアセチルムチリン　１４−クロロホルメート（０．２７５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、シアン酸銀（０．１３ｇ）に加えた。この撹拌懸濁液にピリジン（０．０１５ｇ）を加えた。１．５分後に１，４−アンヒドロエリスリトール（０．１４ｍｌ）を加えた。この混合物を３．５時間撹拌し、次いで水（０．１ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、この混合物をハイドロマトリックスゲル及び多孔質珪藻土に通して濾過した。蒸発させたのち、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中の４０〜７０％酢酸エチルで溶離して精製し、１１−トリフルオロアセチルムチリン１４−［Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル）］カルバメート（０．１８ｇ，５７％）を得た。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のこの物質（０．０６９ｇ）をカルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ）で２０℃で１．５時間処理し、次いでアンモニア水（２０Ｍ，０．１ｍｌ）を加えた。２０℃で２時間撹拌したのち、溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノール（９：１，２ｍｌ）で磨砕した。可溶性物質をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによりヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の物質（０．０２ｇ，３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ−）　４９２ ［Ｍ−ＣＯＮＨ２］− １００％， ５３５ ［Ｍ−Ｈ］− ３０％。
【０１８９】
実施例１１９　ムチリン１４−［Ｎ−（（２−アミノ−３−カルバモイルピラジン−５−イル）メチルオキシカルボニル）］カルバメート
【化２１】
2004511482.tif 000034
【０１９０】
（ａ）　５−アセトキシメチル−２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−シアノピラジン
５−アセトキシメチル−２−アミノ−３−シアノピラジン（０．４６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍｌ）に懸濁させたのち、トリエチルアミン（０．８１ｍｌ，５．８ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（数グラム）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで水及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粗製の表題の化合物を淡褐色油状固体（１．０５ｇ，ｑ）として得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １．４７ （１８Ｈ， ｓ）， ２．２０ （３Ｈ， ｓ）， ５．３２ （２ｈ， ｓ）及び８．７３ （１Ｈ， ｓ）。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０１９１】
（ｂ）　２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ピラジン
（ａ）からの粗生成物をジオキサン（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，１．３ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、希塩化ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させ、粗生成物を褐色ゴム状物（０．９５ｇ）として得た。この物質をクロマトグラフィーで処理し、石油エーテル中の０〜３５％酢酸エチルで溶離し、不純物（５−アセトキシメチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノピラジン）を含む必要な生成物（０．１７２ｇ）を得た。
【０１９２】
（ｃ）　ムチリン１４−［Ｎ−（（２−アミノ−３−カルバモイルピラジン−５−イル）メチルオキシカルボニル）］カルバメート
次いで不純な２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ピラジン（０．１６ｇ，約０．２２ｍｍｏｌ）を一般的手順Ａのように反応させた。濃塩酸で処理する間にシアノ基は第一級アミドに加水分解され、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が除去され、表題の化合物を淡黄色泡状物（０．０２６ｇ，２１％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ＋） ５８０ （ＭＮａ＋）， １００％。
【０１９３】
実施例１２０　ムチリン１４−［Ｎ−（２−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）エチルオキシカルボニル）］カルバメート
【化２２】
2004511482.tif 000035
【０１９４】
乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した実施例６５の化合物（０．１３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）にアルゴン存在下で、ギ酸（０．０４４ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１１４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０４１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）で希釈し、ハイドロマトリックスゲルを通過させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を白色泡状物（０．１０４ｇ，６３％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ−） ５４６ ［Ｍ−Ｈ］−， １００％。
【０１９５】
実施例１２１　ムチリン１４−［Ｎ−（２−（４−スルファモイルピペラジン−１−イル）エチルオキシカルボニル）］カルバメート
【化２３】
2004511482.tif 000036
【０１９６】
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した実施例６５の化合物（０．１０４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）にアルゴン存在下で、トリエチルアミン（０．０３１ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）、次いで乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中のスルファモイルクロリド（０．０２４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２時間撹拌し、さらに試薬を加えた。さらに２時間ののち、この混合物をクロマトグラフィーで処理し、表題の化合物をオフホワイト泡状物（０．０３０ｇ，２５％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ−） ５９７ ［Ｍ−Ｈ］−， １００％。
【０１９７】
実施例１２２　ムチリン１４−［Ｎ−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシカルボニル）］カルバメート
【化２４】
2004511482.tif 000037
【０１９８】
ムチリン１４−［Ｎ−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アジド−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシカルボニル）］カルバメート（０．５６ｇ，１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に溶解し、次いでトリフェニルホスフィン（０．５２４ｇ，２ｍｍｏｌ）及び水（０．３ｍｌ）を加えた。この混合物を４３時間撹拌し、次いで蒸発させ、クロマトグラフィーで処理し、表題の化合物を白色泡状物（０．２９４ｇ，５５％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ−） ５３３ ［Ｍ−Ｈ］−， １００％。
【０１９９】
実施例１２３　ムチリン１４−［Ｎ−（１−シアノメチルピロリジン−３−（Ｒ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート
【化２５】
2004511482.tif 000038
【０２００】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例４４の化合物（９５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセトニトリル（１８μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（３５μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル中の０．５％「メタノール中２Ｍアンモニア」で溶離して精製した。生成物をエーテル−ヘキサンで磨砕し、表題の化合物を白色固体（７８ｍｇ，７６％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ５３８ ［ＭＨ］＋， １００％。
【０２０１】
実施例１２４及び１２５
実施例１２４及び１２５を一般的手順Ａにより製造した。水性処理を省略し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１５％２Ｍメタノール性アンモニアで溶離して精製した。
【０２０２】
【化２６】
2004511482.tif 000039
【０２０３】
【表１０】
2004511482.tif 000040
参照文献 ２１：Ｈｏｄｇｓｏｎら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．； ３９， ３３５７ （１９９８）．
【０２０４】
実施例１２６　ムチリン１４−［Ｎ−（５−（Ｓ）−シアノピロリジン−３−（Ｒ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート
【化２７】
2004511482.tif 000041
【０２０５】
ａ）　Ｎ−ｏ−ニトロフェニルスルフェニルｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
ジオキサン（６０ｍｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム（２３ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６．０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）に、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（９．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えると同時に２Ｍ水酸化ナトリウム（２３ｍｌ）を加えた。得られた橙色反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。この水溶液を氷中で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてゴム状物にした。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、この混合物を音波処理し、橙色固体を得た。これを濾過により取り出し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題の物質（９．４ｇ，７２％）を得た；ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） ２．３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．７ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．１６ （１Ｈ， ｔ）， ４．５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｔ）， ７．７ （１Ｈ， ｄｔ），８．２５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．２７（１Ｈ， ｄ）。
【０２０６】
ｂ）　Ｎ−ｏ−ニトロフェニルスルフェニルｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド
ＤＭＦ中のＮ−ｏ−ニトロフェニルスルフェニルｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５．６８ｇ，２０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．５ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．９ｇ）を加えた。７５分ののち、炭酸水素アンモニウム（２ｇ）及びトリエチルアミン（２．８ｍｌ）を加え、この混合物を２．５時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、この混合物を減圧下に蒸発させて体積を減少させた。残留物にジクロロメタン中の５％メタノールを加え、不溶性固体を濾過により除去した。濾液をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１２％（２Ｍメタノール性アンモニア）で溶離して精製し、表題の化合物（５．１ｇ）を得た。これは微量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを含有していた；ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） ２．２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２． （１Ｈ， ｂｄ）， ３．８ （１Ｈ， ｂｄ）， ４．１５ （１Ｈ， ｔ）， ４．５ （１Ｈ， ｂｍ）， ７．３ （１Ｈ， ｄｔ）， ７．７ （１Ｈ， ｄｔ），８．２５ （１Ｈ， ｂｄ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ）。
【０２０７】
ｃ）　２−（Ｓ）−シアノ−４−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ｏ−ニトロフェニルスルフェニルピロリジン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−ｏ−ニトロフェニルスルフェニルｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド（０．５６６ｇ，２ｍｍｏｌ）にアルゴン存在下０℃で、トリエチルアミン（１．７ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ；０．８５ｍｌ）を加えた。４５分ののち、さらにトリエチルアミン（１．７ｍｌ）及びＴＦＡＡ（０．８５ｍｌ）の追加部分を加えた。さらに４５分ののち、水（２０ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機溶液を乾燥して蒸発させた。残留物をシリカを用いるクロマトグラフィーにより精製し、表題の物質を淡黄色ゴム状物（０．４１ｇ，７７％）として得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １．９ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．５ （２Ｈ， ｂｍ）， ３．２ （１Ｈ， ｂｍ）， ３．８ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．５ （１Ｈ， ｔ）， ４．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄｔ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄｔ）， ８．０ （１Ｈ， ｂｍ）， ８．３ （１Ｈ， ｄｄ）。
【０２０８】
ｄ）　ムチリン１４−［Ｎ−（５−（Ｓ）−シアノピロリジン−３−（Ｒ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート
２−（Ｓ）−シアノ−４−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ｏ−ニトロフェニルスルフェニルピロリジン（０．１３３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を一般的手順Ｂに供し、ムチリン１４−［Ｎ−（２−（Ｓ）−シアノ−１−ｏ−ニトロフェニルスルフェニルピロリジン−４−（Ｒ）−イルオキシカルボニル）］カルバメート（０．１４１ｇ）を得た。この物質をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（１．５ｍｌ）中の１Ｍ　ＨＣｌで処理した。
【０２０９】
１０分ののち、沈殿した物質を集め、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１０％（２Ｍメタノール性アンモニア）で溶離して精製し、表題の化合物を淡黄色泡状物（５０ｍｇ，２０％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ−） ５００ （Ｍ−Ｈ−）， ３０％。
【０２１０】
実施例１２７　１９，２０−ジヒドロムチリン１４−［Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロペンチルオキシカルボニル）］カルバメート
【化２８】
2004511482.tif 000042
【０２１１】
ｔｒａｎｓ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノール（Ｇｒｅｇｓｏｎら，ＷＯ９４１７０９０号，１９９４）を、０．２２６ｍｍｏｌの規模で一般的手順Ｂに供し、ムチリン１４−［Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンチルオキシカルボニル）］カルバメートを無色ゴム状物（０．０７ｇ，４９％）として得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ０．７７ （３Ｈ， ｄ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ）， １．１−１．９ （１９Ｈ， ｍ）， ２．０−２．４ （７Ｈ， ｍ）， ３．５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．１８ （１Ｈ， ｍ）， ４．７ （１Ｈ， ｂｓ）． ５．１ （２Ｈ， ｂｓ）， ５．２ （２Ｈ， ｍ）， ５．３７ （１， ｄ）， ５．７５ （１Ｈ， ｄ）， ６．５２ （１Ｈ ｄ）， ６．１ （１ｈ， ｂｄ）， ７．３ （５Ｈ， ｂｓ）。ＴＨＦ（７ｍｌ）中のこの物質にアルゴン存在下で、１０％パラジウム炭（５０ｍｇ）を加え、この混合物を撹拌しながら１気圧の水素ガスで２時間処理した。反応混合物を多孔質珪藻土に通して濾過し、フィルターパッドをＴＨＦでよく洗浄した。一緒にした濾液を蒸発乾固し、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶離して精製し、表題の化合物を無色泡状物（０．０３７ｇ，６７％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ−） ４９１ （Ｍ−Ｈ−）， １００％。
【０２１２】
実施例１２８　ムチリン１４−［Ｎ−（１−カルバモイルメチルアゼチジン−３−イルオキシカルボニル）］−カルバメート
【化２９】
2004511482.tif 000043
【０２１３】
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した実施例４３の化合物（０．０７５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びブロモアセトアミド（０．０２５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）にアルゴン存在下で、トリエチルアミン（０．０５２ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２．５時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜７％２Ｍメタノール中アンモニアで溶離して精製し、トリエチルアミン塩酸塩を含む必要な生成物を得た。この物質をさらにＳＣＸカートリッジを用いて精製した。メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の０．４〜０．８Ｍアンモニアで溶離し、表題の化合物を白色泡状物（０．０７０ｇ，９１％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ＋） ５２０ （ＭＨ＋）， １００％。
【０２１４】
実施例１２９　ムチリン１４−［Ｎ−（１−シアノメチルアゼチジン−３−イルオキシカルボニル）］−カルバメート
【化３０】
2004511482.tif 000044
【０２１５】
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した実施例４３の化合物（０．０７５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（０．０２２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）にアルゴン存在下で、トリエチルアミン（０．０５２ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間撹拌したのち、さらにブロモアセトニトリル及びトリエチルアミンの追加部分を加え、この混合物をもう１時間撹拌した。この混合物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜４％メタノール中２Ｍアンモニアで溶離して精製し、表題の化合物を白色泡状物（０．０６３ｇ，８３％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ＋） ５２４ （ＭＮａ＋）， １００％。
【０２１６】
実施例１３０　ムチリン１４−［Ｎ−（１−アミノアゼチジン−３−イルオキシカルボニル）］−カルバメート
【化３１】
2004511482.tif 000045
【０２１７】
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した実施例４３の化合物（０．４９９ｇ，１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、次いで乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−シアノフェニル）オキサジリジン（０．２７１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を冷却して１．５時間、そして室温で０．５時間撹拌した。この溶液の体積を減少させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中の２０〜５０％酢酸エチルで溶離し、不純なＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護化合物（０．４４６ｇ）を得た。この物質をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解し、０．５時間撹拌した。蒸発させて白色泡状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜６％メタノール中２Ｍアンモニアで溶離して精製し、不純な生成物を得た。さらにフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中４〜６％メタノールで溶離し、純粋な表題の化合物を白色泡状物（０．２０３ｇ，４３％）として得た；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ−） ４７６ ［Ｍ−Ｈ］−， １００％。
【０２１８】
生物学的データ
本発明の化合物を従来のＭＩＣアッセイで、ある範囲の病原性生物に対する抗菌活性について評価した。
【０２１９】
実施例１〜１３０は、黄色ブドウ球菌オックスフォード（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｏｘｆｏｒｄ）、肺炎連鎖球菌１６２９（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　１６２９）、モラクセラ・カタラーリス１５０２（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ　１５０２）及びインフルエンザ菌Ｑ１（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ　Ｑ１）に対してＭＩＣが４μｌ／ｍｌ以上であることが認められた。
【国際公開パンフレット】
2004511482.tif 000049
2004511482.tif 000050
2004511482.tif 000051
2004511482.tif 000052
2004511482.tif 000053
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【国際調査報告】
2004511482.tif 000099
2004511482.tif 000100
2004511482.tif 000101
2004511482.tif 000102