(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ，Ｗ、ｎ、ｍ、Ｘ及びＲ１ 〜Ｒ１２の意味は請求項及び発明の詳細な説明に記載されている通りである。）で表わされるドパミン及びセトロニンレセプターリガンドに関する。本発明の化合物は特定の精神医学及び神経神経学障害、すなわち統合失調症、その他の精神病、不安障害、鬱病、偏頭痛、認識障害、ＡＤＨＤの治療に及び睡眠の改善に有用である。【化１】2004501151.tif 000018
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004501151.tif 000017
｛式中、
ＹはＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２ 又はＣＨ２ であり、ＺはＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、Ｓ
Ｏ２ 又はＣＨ２ であり、但しＹ及びＺのうちの１つだけがＣＯ、ＣＳ、ＳＯ
又はＳＯ２ である；
Ｗは結合、Ｏ、Ｓ，ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２ であり、
ｎは０−５であり、ｍは０−５であり、ｍ＋ｎは１〜６であり、
但しＷがＯ又はＳである場合、ｎ≧２及びｍ≧１であり、ＷがＣＯ、ＣＳ、
ＳＯ又はＳＯ２ である場合、ｎ≧１及びｍ≧１であり、
ＸはＮ又はＣＨであり、点線は結合を示さないか又はＸはＣであり、点線は結
合を示し、
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの一方はＸへの結合を形成し、Ｒ１ 、Ｒ２ 、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ 及びＲ７ −Ｒ１２のうちの他方は水素、ハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）
−アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、
Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ又はヒドロキシ又
はチオールで置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−
８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アシル、チオアシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニル
から選ばれ、
Ｒ６ は水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、
ヒドロキシ又はチオールで置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロア
ルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アシル、チオアシル
、トリフルオロメチルスルホニル又はＣ１−６ −アルキルスルホニルである
。｝
で表わされるインドール誘導体又はその薬学的許容し得る塩。
【請求項２】
ＺがＣＨ２ であり、そしてＹがＳＯ２ である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの一方がＸへの結合を形成し、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ 及びＲ７ −Ｒ１２のうちの他方が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選ばれ、Ｒ６ が水素、Ｃ１−６ −アルキル又はＣ１−６ −アルキルカルボニルであり、そしてＷが結合である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２ 又はＲ３ がＸへの結合を形成する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが結合であり、ｎ＋ｍが１〜４である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド；
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド；
２−｛３−［１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド；
２−｛３−［１−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド又はこれらの薬学的に許容し得る酸付加塩から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つに記載された化合物を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物。
【請求項１１】
統合失調症の陽性又は陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、認識障害、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の改善に有用である薬剤の製造に請求項１〜９のいずれか１つに記載された化合物を使用する方法。
【請求項１２】
統合失調症の陽性又は陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、認識障害、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、注意欠陥過活動性障害を及び睡眠の改善を治療する方法において、請求項１〜９のいずれか１つに記載された化合物の治療上許容し得る量を投与することを特徴とする、上記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ドパミンＤ４ レセプターに対する親和性を有する新規インドール誘導体類に関する。したがってこれらの化合物は特定の精神医学及び神経神経学障害、特に精神病の治療に有用である。またこれらの化合物は５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性を有する。
【０００２】
発明の背景
ドパミンＤ４ レセプターは神経弛緩薬の抗精神作用に関与すると考えられるレセプターのドパミンＤ２ サブファミリーに属する。Ｄ２ レセプターの拮抗作用を経てその作用を主として及ぼす神経弛緩薬の副作用は脳の線条体域でのＤ２ レセプターの拮抗作用に起因することは知られている。しかしドパミンＤ４ レセプターは、主として線条体以外の脳領域に発見され、ドパミンＤ４ レセプターのアンタゴニストが錐体外路副作用を欠いているであろうと示唆させる。これはＤ２ レセプター比べてＤ４ レセプターに対して高い親和性を発揮し、錐体外路の副作用のない抗精神薬クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ） によって明らかである（Ｖａｎ Ｔｏｌ等， Ｎａｔｕｒｅ１９９１， ３５０， ６１０； Ｈａｄｌｅｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６， １６， ５０７−５２６ 及び Ｓａｎｎｅｒ Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８， ８， ３８３−３９３）。
【０００３】
選択的Ｄ４ レセプターアンタゴニスト（Ｌ−７４５、８７９及びＵ−１０１９５８）であると主張された多くのＤ４ リガンドは抗精神性効果を有すると示されてきた（Ｍａｎｓｂａｃｈ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８， １３５， １９４−２００）。しかし最近これらの化合物が種々のインビトロ有効性検定法で半Ｄ４ レセプターアゴニストであると報告された（Ｇａｚｉ 等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８， １２４， ８８９−８９６及びＧａｚｉ等 Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０）。更に、有効な抗精神薬であるクロゼピンがサイレントアンタゴニストであると示された（Ｇａｚｉ 等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０） 。
【０００４】
結論として、半Ｄ４ レセプターアゴニスト又はアンタゴニストであるＤ４ リガンドは精神病に対する有益な効果を有する。
【０００５】
ドパミンＤ４ アンタゴニストは認識欠損の治療に有用であることができる（Ｊｅｎｔｓｃｈ 等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １４２， ７８−８４）。
【０００６】
更に、注意欠陥過活動性障害の“本質的に不注意な（ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ｉｎａｔｔｅｎｔｉｖｅ） ”サブタイプとドパミンＤ４ レセプターをコードする遺伝子中で縦列の重複多型の間の遺伝的関連に関する証拠は公表された（ＭｃＣｒａｃｋｅｎ等、Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ． ２０００， ５， ５３１−５３６）。これはドパミンＤ４ レセプターと注意欠陥過活動性障害の間の連結を明らかに示し、このレセプターに作用するリガンドはこの特定の障害の治療に有用であることができる。
【０００７】
種々の作用が、異なるセロトニンレセプターサブタイプでリガンドである化合物に対して知られている。５−ＨＴ２ レセプターとして前述の５ＨＴ２ レセプターについては、たとえば次の作用が報告されている：抗うつ作用及び睡眠の質の改善（Ｍｅｅｒｔ等， Ｊ．Ｄｒｕｇ． Ｄｅｖ．Ｒｅｓ． １９８９， １８， １１９） 、統合失調症の陰性症状の及び統合失調症患者に於て古典的な神経弛緩薬を用いる処置でもたらされる錐体外路の副作用の減少（Ｇｅｌｄｅｒｓ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， １９８９， １５５ （ｓｕｐｐｌ． ５， ３３））。更に、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは恐らく偏頭痛の予防及び治療（Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔ； ”Ｍｉｇｒａｉｎｅ−Ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”， ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．； Ｍａｙ １９９１）に及び不安の治療に（Ｃｏｌｐａｒｔ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８５， ８６， ３０３−３０５及びＰｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ． １９９３， １， １０１−１２８） 有効であると考えられる。
【０００８】
いくつかの臨床実験は、攻撃的行動に５−ＨＴ２ レセプターサブタイプが関与していることを示す。更に、変則的なセロトニン−ドパミンアンタゴニスト神経弛緩薬はそのドパミン遮断性質に加えて５−ＨＴ２ レセプターアンタゴニスト作用を有し、そして抗攻撃性行動を維持すると報告された（Ｃｏｎｎｏｒ等、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ． １９９８， ８（４）， ３５０−３５１） 。
【０００９】
最近、精神病の陽性症状を治療することができる薬として選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストに関する論理的根拠を裏付ける証拠も集められた（Ｌｅｙｓｅｎ 等、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ １９９７，３， ３６７−３９０ 及びＣａｒｌｓｓｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２０００， ２（１）， ２２−２４） 。
【００１０】
したがって、ドパミンＤ４ レセプターリガンドは統合失調症及びその他の精神薬の治療に有効な薬であり、そしてドパミンＤ４ レセプター及び５−ＨＴ２ レセプターでの組み合わせ作用を有する化合物は、統合失調症の陽性及び陰性症状への改善された影響を及ぼす利点及びうつ及び不安症状に影響を及ぼす別の利点を有することができる。
【００１１】
本発明の化合物に関連するドパミンＤ４ リガンドは国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書から公知である。そこに開示されたインダン及びジヒドロインドール誘導体は一般式
【００１２】
【化２】
2004501151.tif 000002
【００１３】
（式中、Ａはインドールであり、Ｙはインダン又はジヒドロインドールを含む
基でありその他の置換基はこの出願に定義された通りである。）
で表わされる。
【００１４】
欧州特許第７２２９４２号明細書に式
【００１５】
【化３】
2004501151.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｑは鎖であり、ＺはＣＯ、ＳＯ２ 又はＳＯであり、その他の置換基は
この出願に定義された通りである。）
で表わされる化合物が主張されている。この化合物はセロトニンアゴニスト及びアンタゴニスト活性を有すると言及されている。この化合物は特に５−ＨＴ２ 及びＤ２ レセプターに結合する有用であると言及されている。
【００１７】
インダン又はジヒドロインドールがピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ベンズイミダゾール又はフロ［２，３−ｂ］ピリジンによって置き換えられたその他のＤ４ リガンドは国際特許出願（ＷＯ）第９４／２０４９７号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９４／２２８３９号明細書及び米国特許第５７００８０２号明細書に開示されている。
【００１８】
発明の要旨
本発明の目的はドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストである化合物、特にドパミンＤ４ レセプター及び５−ＨＴ２Ａレセプターでの組み合わせ作用を有するその化合物を提供することにある。
【００１９】
本発明の別の目的はα−１アドレナリン作動性レセプターに対する親和性の全く有しないか又はほんの僅かな親和性を有する化合物を提供することにある。
【００２０】
したがって、本発明は式（Ｉ）
【００２１】
【化４】
2004501151.tif 000004
【００２２】
｛式中、
ＹはＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２ 又はＣＨ２ であり、ＺはＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、Ｓ
Ｏ　　２ 又はＣＨ２ であり、但しＹ及びＺのうちの１つだけがＣＯ、ＣＳ、ＳＯ
又はＳＯ２ である；
Ｗは結合、Ｏ、Ｓ，ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２ であり、
ｎは０−５であり、ｍは０−５であり、ｍ＋ｎは１〜６であり、
但しＷがＯ又はＳである場合、ｎ≧２及びｍ≧１であり、ＷがＣＯ、ＣＳ、
ＳＯ又はＳＯ２ である場合、ｎ≧１及びｍ≧１であり、
ＸはＮ又はＣＨであり、点線は結合を示さないか又はＸはＣであり、点線は結
合を示し、
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの一方はＸへの結合を形成し、Ｒ１ 、Ｒ２ 、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ 及びＲ７ −Ｒ１２のうちの他方は水素、ハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）
−アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、
Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ又はヒドロキシ又
はチオールで置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−
８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アシル、チオアシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニル
から選ばれ、
Ｒ６ は水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、
ヒドロキシ又はチオールで置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロア
ルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アシル、チオアシル
、トリフルオロメチルスルホニル又はＣ１−６ −アルキルスルホニルである
。｝
で表わされる新規化合物又はその薬学的許容し得る塩に関する。
【００２３】
第一の特定の実施態様において、本発明はＺがＣＨ２ であり、そしてＹがＳＯ２ である化合物に関する。
【００２４】
第二の実施態様において、本発明はＲ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの一方がＸへの結合を形成し、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ 及びＲ７ −Ｒ１２のうちの他方が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選ばれ、Ｒ６ が水素、Ｃ１−６ −アルキル又はＣ１−６ −アルキルカルボニルである化合物に関する。
【００２５】
第三の実施態様において、本発明はＲ２ 又はＲ３ がＸへの結合を形成する化合物に関する。
【００２６】
第四の実施態様において、本発明はＸがＮである化合物に関する。
【００２７】
第五の実施態様において、本発明はＸがＣである化合物に関する。
【００２８】
第六の実施態様において、本発明はＸがＣＨである化合物に関する。
【００２９】
第七の実施態様において、本発明はＷが結合であり、ｎ＋ｍが１〜４である化合物に関する。
【００３０】
本発明の具体的な化合物は、
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド、
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド、
２−｛３−［１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド、
２−｛３−［１−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド又はこれらの薬学的に許容し得る酸付加塩である。
【００３１】
本発明の化合物はドパミンＤ４ レセプターに対する高い親和性を示し、かつドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストであることが分かった。これらの化合物はセロトニン様５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性も示す。
【００３２】
したがって本発明の化合物は統合失調症の陽性又は陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、認識障害、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の改善に有用であるとみなされる。
【００３３】
別の観点で、本発明は上記に定義した式Ｉで表わされる化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物を提供する。
【００３４】
もう一つの観点で、本発明は上記に定義した式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を上記疾患の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法を提供する。
【００３５】
本発明の詳細な説明
一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。
【００３６】
用語“Ｃ１−６ アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２− プロピル、２−メチル−１− プロピル、ペンチル及びヘキシルを示す。
【００３７】
同様に、用語“Ｃ２−６ アルケニル及びＣ２−６ アルキニル”夫々は、１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【００３８】
用語“Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−６ アルキルチオ、Ｃ１−６ アルキルスルホニル、Ｃ１−６ アルキルアミノ、Ｃ１−６ アルキルカルボニル等”はアルキル基が上述のＣ１−６ アルキルである基を示す。
【００３９】
用語“Ｃ３−８ シクロアルキル”は、Ｃ− 原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
【００４０】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００４１】
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル基、Ｃ１−６ アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール −Ｃ１−６ アルキルカルボニル基、Ｃ３−８ シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−８ シクロアルキル− Ｃ１−６ アルキルカルボニル基を示し、用語“チオアシル”はカルボニル基がチオカルボニル基で置き代えられた対応するアシル基である。
【００４２】
用語“アリール”は炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、ナフチル、特にフエニル、メチル置換されたナフチル又はフエニルも含めて示す。
【００４３】
本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性酸を用いて生じた薬学的に容認された塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス− メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ− アミノ− 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８−ハロテオフイリン、たとえば８−ブロモ− テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００４４】
本発明の薬学的調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
【００４５】
本発明の化合物を約０． ０１〜１００ｍｇの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。
【００４６】
一日の総薬用量は、通常本発明の有効物質約０．０５〜５００ｍｇ、もっとも好ましくは約０．１〜５０ｍｇの範囲である。
【００４７】
本発明の化合物は次のように製造することができる：
１）式ＩＩで表わされるピペラジン、ピペリジン又はテトラヒドロピリジンを式ＩＩＩで表わされるアルキル化誘導体でアルキル化する：
【００４８】
【化５】
2004501151.tif 000005
【００４９】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１２、Ｘ、Ｚ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りで
あり、Ｌは離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）
；
２）式ＩＩで表わされるアミンを式ＩＶで表わされる試薬で還元アルキル化する：
【００５０】
【化６】
2004501151.tif 000006
【００５１】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１２、Ｘ、Ｚ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りで
あり、Ｅはアルデヒド又は活性化されたカルボン酸基である。）；
３）式ＶＩで表わされる化合物を式Ｖで表わされるアルキル化誘導体でアルキル化する：
【００５２】
【化７】
2004501151.tif 000007
【００５３】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり
、Ｌは離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートであり、ＵはＮ
Ｈ又はＮ− である。）；
４）下記式ＶＩＩ
【００５４】
【化８】
2004501151.tif 000008
【００５５】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１２、Ｚ、Ｙ、ｎ、ｍ及びＷは上記定義した通りである。）
で表わされる誘導体のテトラヒドロピリジニル二重結合を還元する；
５）式ＶＩＩＩ
【００５６】
【化９】
2004501151.tif 000009
【００５７】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りで
ある。）
で表わされる化合物中のアミドカルボニルを還元する：
６）式ＩＸ
【００５８】
【化１０】
2004501151.tif 000010
【００５９】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りである
。）
で表わされる化合物中のアミドカルボニルを還元する；
７）式ＸＩで表わされるアミンを式Ｘで表わされる試薬で還元アルキル化する：
【００６０】
【化１１】
2004501151.tif 000011
【００６１】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１２、Ｘ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり、Ｅ
はアルデヒド又は活性化されたカルボン酸基であり、Ｙ１ はＣＨ２ であり、Ｕ
はＮＨである。）；あるいは
８）式ＸＩで表わされるアミンを式Ｘで表わされる試薬でアシル化する：
【００６２】
【化１２】
2004501151.tif 000012
【００６３】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１２、Ｘ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり、Ｅ
はアルデヒド又は活性化されたカルボン酸基であり、Ｙ１ はＣＨ２ であり、Ｕ
はＮＨである。）；
その後式（Ｉ）で表わされる化合物を遊離塩基として又はその薬学的に許容し得る付加塩の形で単離する。
【００６４】
方法１）及び３）のアルキル化を、不活性有機溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコール又はケトン中で、好ましくは有機塩基又は無機塩基（炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下に還流温度で行うのが有利である。あるいは、アルキル化を沸点の異なる一定温度で上記溶剤の１つ又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）中で、好ましくは塩基の存在下に行うことができる。
【００６５】
式ＩＩで表わされるアミンのいくつかは文献から公知であるか又は同様に製造することができる（国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９４／２０４５９号明細書及び米国特許第５５７６３１９号明細書参照）。式（ＩＩ）で表わされるピペラジンはニトロ基を還元してアニリンとすることによってニトロインドール類から製造することができ、これをついで当業者に自明の方法でピペラジン合成を行う（Ｋｒｕｓｅ 等、Ｒｅｄ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ． Ｂａｓ． １９８８ １０７，３０３−３０９ 参照）。ピペラジン類、たとえば５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール類を対応するテトラヒドロピリジン類から製造することができる（ 国際特許出願（ＷＯ）第９４／２０４５９号明細書） 。式（ＩＩＩ）で表わされるアルキル化試薬は文献から公知である（Ｍａｌｌｅｒｏｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ４３， ２４７７−２４８３参照）。式（Ｖ）で表わされるアルキル化試薬は当業者に自明の方法で製造することができ、そして式（ＶＩ）で表わされる化合物は市販されているか又は文献に記載されている。
【００６６】
方法２）及び７）の還元アルキル化は、文献記載の標準法によって行われる。反応を二工程、たとえばカルボン酸クロライドを経る標準法によるか又はカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドの使用による式（ＩＩ／ＸＩ）の誘導体と式（ＩＶ／Ｘ）の試薬のカップリング、ついで生じたアミドの水素化アルミニウムリチウム又はアラン（ａｌａｎｅ） での還元によって実施することができる。この反応をまた標準の一槽（ｏｎｅ−ｐｏｔ） 処理によっても行うことができる。式（ＩＶ／Ｘ）のアルデヒド又はカルボン酸は式（ＩＩＩ／Ｖ）で表わされるアルキル化試薬に関して記載された合成法と同様に製造することができるか又はアセタール保護されたハロアルカノール又は対応する保護されたカルボン酸誘導体の使用によって製造することができる。
【００６７】
方法３）のアルキル化（ＹがＣＯ、ＣＳ、ＳＯ又はＳＯ２ である。）は（ＶＩ）の窒素アニオンと（Ｖ）の反応によって行われるのが有利である。（ＶＩ）の窒素アニオンを不活性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）中で、強塩基、たとえばＮａＨを用いてアルキル化の前に製造することができる。
【００６８】
方法４）の二重結合の還元を、パル（Ｐａｒｒ） 装置中で低圧（＜３気圧）で接触水素化によって又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＹＨＦ）、ジオキサン又はジエチルエーテル中のトリフルオロ酢酸中でＮａＢＨ４ からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ素誘導体を用いて一般に実施する。式（ＶＩＩ）で表わされる出発化合物を方法１）、３）、７）及び８）によって製造することができる。
【００６９】
方法５）及び６）によるアミド基の還元は０℃〜還流温度で不活性有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて実施するのが最適である。式（ＶＩＩＩ）で表わされる出発化合物は方法２）及び３）によって製造することができるが、式（ＩＸ）で表わされる出発化合物は方法１）、７）及び８）によって製造することができる。
【００７０】
方法８）のアシル化はカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて製造するのが有利である。
【００７１】
実施例
融点（Ｍｐ）は、ＢｕｅｃｈｉＢ− ５４０装置で測定され、補正されていない。マススペクトルはＶＧ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の Ｑｕａｔｔｒｏ ＭＳ−ＭＳシステムで得られる。
【００７２】
分析ＬＣ−ＭＳデータはＩｏｎＳｐｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ 及びＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣ システムを備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置上で得られる。ＬＣ条件［粒子サイズ５μｍを有する５０×４．６ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。純度はＵＶトレース（２５４ｎｍ）の積分によって測定される。保持時間Ｒｔ は分で表わされる。１ Ｈ ＮＭＲ スペクトルを５００． １３ＭＨｚで Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ５００装置で又は２５０． １３ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０装置で記録する。重水素化クロロホルム （９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド （９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳ を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをｐｐｍ−値で表現する。次の略号をＮＭＲ シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 ｑｖ ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重　二重線、ｄｔ＝二重　三重線、ｄｑ＝二重　四重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線，ｂ（ｂｒｏａｄ）＝幅広い。酸性プロトンに相当する ＮＭＲシグナルは、一般に省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。カラムクロマトグラフィーに対して、タイプ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ のシリカゲル、ＡＳＴＭ４０− ６０メッシュを使用する。
【００７３】
例
中間体の製造
Ａ．アルキル化剤
２−（３−ブロモプロパン−１−イル）−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
水素化ナトリウム（４．１ｇ、鉱油中で６０％）及びジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）の懸濁液を２０−２３℃で保ち、ついでジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中に２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（２０ｇ）を有する溶液を添加する。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、１０〜１２℃の温度でジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に１，３−ジブロモプロパン（４０ｍｌ）を有する溶液を添加する。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、氷上に注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：４）で精製し、生成物を結晶性化合物（２０．４ｇ）として生じる。
【００７４】
Ｂ．アミン類
５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３４ｇ）、活性炭に担持されたパラジウム（Ｐｄ５％、水５９％）（２．５ｇ）及び酢酸エチルの混合物を室温で１．５時間水素の３気圧下で振とうする。混合物を濾過し、溶剤を減圧で除去し、結晶化合物（２８ｇ）を生じさせ、これをテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解させる。ついでこの溶液をテトラヒドロフラン（１１００ｍｌ）中にＮ−ベンジルイミノジ酢酸（５４．４ｇ）及び１，１’−５−カルボニルジイミダゾ−ル（８２．４ｇ）を有する沸騰混合物に添加し、生じた混合物を還流下で３時間沸騰させる。混合物を濾過し、減圧で濃縮させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン１００：４）で精製し、生成物を白色結晶性化合物（５７．５ｇ）を生じる。これをテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解させ、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のアランに５−１６℃で添加する。アランを水素化アルミニウムリチウム（２５ｇ）及び濃硫酸（３２．３ｇ）から製造する。混合物を５℃で４５分間攪拌し、ついで水（５０ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及び水（１２５ｍＬ）の添加によって急冷する。混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル）で精製し、褐色油状化合物（４４．９ｇ）を生じ、ついでこれをメタノール（１０００ｍｌ）に溶解させ、ギ酸アンモニウム（１５０ｇ）及び活性炭に担持されたパラジウム（Ｐｄ５％、水５０％）（１２ｇ）を添加する。混合物を４５分間還流下に沸騰させ、冷却し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン／酢酸エチルに溶解させ、ブライン及び濃アンモニア水溶液を冷却下に添加し、塩基性反応混合物を生じる。２つの相を分離し、水相をテトラヒドロフラン／酢酸エチルで更に２回抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタンから結晶化させ、目的化合物（１７．３ｇ）を生じる。
【００７５】
６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
６−アミノ−１Ｈ−インドールから出発して５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドールと同様に製造する（Ｂｒｏｗｎ 等、Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．．１９５４， ７６， ５１４９−５１５０） 。
【００７６】
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
国際特許出願（ＷＯ）第９４／２０４５９号明細書参照。
【００７７】
５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３．４ｇ）、酸化パラジウム（０．２ｇ）及び酢酸（５０ｍｌ）の混合物を室温で２４時間水素の３気圧下で振とうする。混合物を濾過し、溶剤を減圧で除去する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：メタノール中で４Ｍアンモニア）で精製し、目的化合物（１．３ｇ）を生じる。
【００７８】
本発明の化合物を製造する：
例１
１ａ，２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド　塩酸塩
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）及びブタノン（１００ｍｌ）中に５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ），２−（３−ブロモプロパン−１−イル）−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（１．６ｇ）及びトリエチルアミン（３．５ｍｌ）を有する混合物を還流下で８時間沸騰させる。混合物を濾過し、溶剤を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン１００：４）で精製し、粗生成物を黄色油状物（２．１ｇ）として生じる。目的化合物をテトラヒドロフランからの塩酸塩の形で白色結晶性化合物（１．６ｇ）として生じる。下記「ｂｒｏａｄ ｓ］なる表現は「幅広い ｓ」を意味する。
【００７９】
【外１】
2004501151.tif 000013
【００８０】
次の化合物を同様な方法で製造する：
１ｂ，２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド塩酸塩を６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール及び２−（３−ブロモプロパン−１−イル）−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドから製造する。
【００８１】
【外２】
2004501151.tif 000014
【００８２】
１ｃ，２−｛３−［１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド塩酸塩を５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び２−（３−ブロモプロパン−１−イル）−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドから製造する。
【００８３】
【外３】
2004501151.tif 000015
【００８４】
１ｄ，２−｛３−［１−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−イル｝−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド塩酸塩を５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び２−（３−ブロモプロパン−１−イル）−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドから製造する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（ＭＨ＋）３８７，ＲＴ＝２．１９，純度：７４％。
【００８５】
薬理試験
本発明の化合物を良く認識され、信頼のあるテストで試験する。そのテストは下記の通りである：
ヒトドパミンＤ４．２ レセプターへの［３ Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害　この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ４．２ レセプターの膜への［３ Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．， ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　ｄａｔａ ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ＰＣ２４３３−１０／９６ からの変法である。
【００８６】
５−ＨＴ２Ａレセプターへの［３ Ｈ］ケタンセリンの結合阻害
化合物を５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性に関して試験管内でラット脳（皮質）からの膜への［３ Ｈ］−ケタンセリン（０．５０ｎＭ）の結合を阻害するその能力を測定することによって試験する。Ｓａｎｃｈｅｚ 等、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ． １９９１，２２， ２３９−２５０ に記載された方法。
【００８７】
テスト結果を次表１に示す。
表１：結合データ（ＩＣ５０値（ｎＭ）） 又は結合阻害％
【００８８】
【表１】
2004501151.tif 000016
【００８９】
一般に、本発明の化合物はドパミンＤ４ レセプターへの［３ Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２の結合を阻害するのに有効であることが分かった。これらの化合物はＧａｚｉ等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １２８， ６１３−６２０によって記載されたファンクショナルアッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ）で試験され、そしてこのテストで化合物がドパミンＤ４ レセプターでアンタゴニスト又は半アゴニストであることが分かった。
【００９０】
これらの化合物は試験管内で５−ＨＴ２Ａレセプターへの［３ Ｈ］ケタンセリンの結合を阻害することも分かった。
【００９１】
本発明の化合物は次のテストでも試験される：
ラットドパミンＤ２ レセプターへの［３ Ｈ］スピペロンの結合阻害
この方法によって、ラット線条体からの膜でのドパミンＤ２ レセプターへの［３ Ｈ］スピペロン（０．５ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。Ｈｙｔｔｅｌ等、Ｊ． Ｎｕｅｒｏｃｈｅｍ． １９８５， ４４， １６１５−１６２２ による方法及び結果。
【００９２】
ラットα−１レセプターへの［３ Ｈ］プラゾシンの結合阻害
この方法によって、ラット脳からの膜でのα−１レセプターへの［３ Ｈ］プラゾシン（０．２５ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。Ｈｙｔｔｅｌ等、Ｊ． Ｎｕｅｒｏｃｈｅｍ． １９８５， ４４， １６１５−１６２２ による方法及び結果。
【００９３】
これらの化合物はドパミンＤ２ レセプターに対して実質上全く親和性を有しないか又は弱い親和性しか有さないことが分かった。これらの化合物のうちのいくつかはα−１アドレナリン作動性レセプターに対する親和性を全く有しないか又はほんの僅かな親和性を有し（これは起立性低血圧を引き起こす傾向が低いことを意味する）、そして全く鎮静作用を有さないか又はほんの僅かしか鎮静作用を有さない。
【００９４】
ラット全脳シナプトゾームへの［３ Ｈ］−セロトニン取り込みの阻害
化合物を、その５−ＨＴ再取り込み阻害効果に関してラット全脳シナプトゾームへの［３ Ｈ］−セロトニンの取り込みを阻害するその能力を試験管内で測定することによって試験する。そのアッセイは、Ｈｙｔｔｅｌ， Ｊ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９７８， ６０， １３によって記載されているように行われる。
【００９５】
化合物のうちのいくつかは５−ＨＴ再取り込み阻害剤であることが分かった。５−ＨＴ再取り込み阻害剤はよく知られた抗うつ薬である。
【００９６】
したがって、本発明の化合物は統合失調症の陽性又は陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、認識障害、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の改善に有用であるとみなされる。特に本発明の化合物は錐体外路の副作用を誘発することなく統合失調症の陰性又は陽性症状の治療に有用であるとみなされる。
【００９７】
調合物例
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。
【００９８】
例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
【００９９】
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【０１００】
本発明の調合物の典型的な処方例は下記の通りである：
１）遊離塩基として計算された本発明の化合物５．０ｍｇを含有する錠剤：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　２．４ｍｇ
微晶質セルロース　　　　　　　　　　　　　１９．２ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ　　　　２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．８４ｍｇ
２）遊離塩基として計算された本発明の化合物０．５ｍｇを含有する錠剤：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４６．９ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　２３．５ｍｇ
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．８ｍｇ
微晶質セルロース　　　　　　　　　　　　　１４．４ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ　　　　１．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．６３ｍｇ
３）１ｍｌあたり下記化合物を含有するシロップ：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　１５ｍｇ
グリセロール　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
メチル−パラベン　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
プロピル−パラベン　　　　　　　　　　　　　０．１ｍｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　０．００５ｍｌ
フレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１ｍｌ
４）１ｍｌあたり下記化合物を含有する注射用溶液：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　５．１ｍｇ
酢酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１ｍｌ
【国際公開パンフレット】
2004501151.tif 000019
2004501151.tif 000020
2004501151.tif 000021
2004501151.tif 000022
2004501151.tif 000023
2004501151.tif 000024
2004501151.tif 000025
2004501151.tif 000026
2004501151.tif 000027
2004501151.tif 000028
2004501151.tif 000029
2004501151.tif 000030
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2004501151.tif 000033
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2004501151.tif 000041
2004501151.tif 000042
【国際調査報告】
2004501151.tif 000043
2004501151.tif 000044
2004501151.tif 000045
2004501151.tif 000046
2004501151.tif 000047
2004501151.tif 000048