(57)【要約】ブラジキニンB1受容体アンタゴニストであり、ブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の疾患を治療する、または疾患状態に関連する有害症状を軽減するために有用な、式IおよびIIの化合物を開示する。特定の化合物は効力増強を示し、作用期間の延長も示すことが期待される。2006526015.tif 000693
2006526015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）または式（II）
2006526015.tif 000691
（式中
Z'はO、SおよびNHから選択され；
Qは-NR4R5、-OH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され；
R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択され；
R4およびR5は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、かつR4およびR5が置換アルキル基である場合、この基は-CHRa-C(O)-NRbRcまたは-CHRa-C(O)-ORb（Raは天然または非天然アミノ酸の側鎖であり、RbおよびRcは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択される）ではないとの条件で、R4およびR5はそれに結合した窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し；
Xは水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、および-C(O)NR7R8（R7およびR8は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環を形成する）からなる群より選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体であって、
ただし、以下の条件
A）Z'がOであり；R2がHであり；R3が5-(2,4-ジクロロフェニル)-イミダゾル-4-イリデン-[2-メチル-4-(N-(1-メチルスルホニルエタ-2-イル)-N-エチルアミノ)フェニル]-アミンであり；XがHであり；かつR1が1-(3-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニルオキシ)トリデカ-1-イルである場合；Qはエトキシではなく；
B）Z'がOであり；R2がHであり；R3が4-クロロフェニルであり；Xがアミノアシルであり；かつR1がメチルもしくはフェニルである場合；Qはメチルではなく；
C）Z'がOであり；R2がHであり；R3が4-クロロフェニルもしくは4-メチルフェニルであり；Xがシアノであり；かつR1がメチルである場合；Qはメチルではなく；
D）Z'がOであり；R2がHであり；R3がHであり；XがHであり；かつR1が1-[(1-シクロヘキシル-2-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾル-5-イル)アシルアミノ]シクロペンタ-1-イルである場合；Qはヒドロキシではなく；
E）Z'がOであり；R2がHであり；R3がHであり；XがHであり；かつR1が3-イソブトキシ-5-イソプロポキシフェニルもしくはイソプロピルである場合；Qはメトキシではなく；
F）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が2-メチル-3-アセトアミドピラゾル-5-イルである場合；Qはヒドロキシもしくはメトキシではなく；
G）Z'がOであり；R2がHであり；R3がHであり；Xがイソブトキシカルボニルもしくはn-プロポキシカルボニルであり；かつR1がメチルである場合；Qはメトキシではなく；
H）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)ピリジン-3-イルである場合；Qはエトキシではなく；
I）Z'がOであり；R2が3-シアノベンジルであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1がメチルである場合；Qはイソプロピルではなく；
J）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピラゾル-5-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノ-エチルアミノ、メトキシもしくはヒドロキシではなく；
K）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-3-(N,N-ジメチルアミノエチルカルボニルアミノ)ピラゾル-5-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノエチルアミノではなく；
L）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-アミノピラゾル-3-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノエチルアミノもしくはメトキシではなく；
M）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-アセトアミドピラゾル-3-イル-である場合；Qはヒドロキシもしくはメトキシではなく；
N）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピラゾル-3-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノエチルアミノ、メトキシもしくはヒドロキシではなく；
O）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-(N,N-ジメチルアミノエチルカルボニルアミノ)ピラゾル-3-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノエチルアミノではなく；
P）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-メチルカルボニルアミノピラゾル-3-イルである場合；Qは1-クロロメチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1(H)-ベンゾ[e]インドル-3-イルもしくは1-クロロメチル-5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1(H)-ベンゾ[e]インドル-3-イルではなく；
Q）Z'がOであり；R2がHであり；R3がフェニルであり；Xがベンゾチアゾル-2-イルであり；かつR1がメチルである場合；Qはエトキシではなく；または
R）Qが-NR4R5、-OH、アルコキシもしくは置換アルコキシであり；R1が置換アリールもしくは置換ヘテロアリールである場合、そのアリールもしくはヘテロアリール基は-C(O)NH-W'-C(O)ORbもしくは-C(O)NH-W'-C(O)NRbRc（Wはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）で置換されていない；
を満たし、
さらに、式（I）の化合物が
A'）4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸；または
B'）5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド
ではないとの条件を満たす、化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体。
【請求項２】
R1が2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、フェニル、2-((3-メチルフェン-1-イルスルファニル)メチル)フェン-1-イル、2-(キノリン-8-イル)スルファニルメチル)フェン-1-イル、ナフト-2-イル、ナフト-1-イル、5-ジメチルアミノナフト-1-イル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、フルオロピリジル（5-フルオロピリド-3-イルを含む）、クロロピリジル（5-クロロピリド-3-イルを含む）、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ベンゾチアゾル-4-イル、2-フェニルベンゾキサゾル-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-2-イル、2-クロロチオフェン-5-イル、3-メチルイソキサゾル-5-イル、2-(チオフェニル)チオフェン-5-イル、6-メトキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾル-5-イル、2-フェニルオキサゾル-4-イル、5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾル-4-イル、2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル、2,3-ジメチルイミダゾル-5-イル、2-メチルカルボニルアミノ-4-メチル-チアゾル-5-イル、キノリン-8-イル、チオフェン-2-���ル、1-メチルイミダゾル-4-イル、3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル、およびN-モルホリノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が2-クロロフェニル、2-(キノリン-8-イル)スルファニルメチル)フェニルおよび2-((3-メチルフェン-1-イルスルファニル)メチル)フェニルから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1が2-クロロフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2が水素、メチル、エチル、イソプロピル、2-メトキシエタ-1-イル、ピリド-3-イルメチル、ベンジル、およびt-ブトキシカルボニル-メチルからなる群より独立に選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R3が水素、C1-4アルキル、単環式アリール、置換単環式アリール、単環式ヘテロアリール、および置換単環式ヘテロアリールから独立に選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
Qが(1-(ベンジルオキシアセチル)-アゼパン-3-イル)アミノ；(1,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)アミノ；(1-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1-シクロプロピルメチル-アゼパン-3-イル)アミノ；(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)メチルアミノ；(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミノ；(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)アミノ；(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミノ；(2-オキソ-1-プロピル-アゼパン-3-イル)アミノ；(2-オキソ-5-フェネチル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチルアミノ；(5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル)アミノ；(インダン-2-イル)アミノ；(N-(ベンジルオキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ；(N-(ピリジン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ；[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-オキソ-アゼパン-3-イル]アミノ；[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]アミノ；[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミノ；[1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]アミノ；[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)-エチル]アミノ；[2-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミノ；[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミノ；[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノ；[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミノ；[5-(ベンジルオキシカルボニル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミノ；{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミノ；{2-[1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ；{2-[1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ；2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)エチルアミノ；2-(N-(4-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)ピペリン-4-イル)エチルアミノ；2-(N-(4-ベンズイミダゾル-2-イル)ピペリン-4-イル)エチルアミノ；2-(N-メチル-N-ピリジン-4-イル)エチルアミノ；2-[1,4']ビピペリジニル-2-シアノ-エチルアミノ；2-[1,4']ビピペリジニルエチルアミノ；2-[2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール]エチルアミノ；2-[4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ；2-[N-((ピリジン-4-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ；2-[N-(2,2,2-トリクロロエトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ；5-(t-ブトキシカルボニル)アミノペンチルアミノ；5-アミノペンチルアミノ；N-((ピリジン-4-イル)アセチル)ピペリジン-4-イルアミノ；およびピペリジン-4-イルアミノから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
QがNR3R4であり、NR3R4が以下からなる群より選択されるアミン由来である、請求項1記載の化合物：
1-(2-アミノエチル)ピペリジン；
1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン；
1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンエタンアミン；
1-(4-クロロフェニル)エチルアミン；
1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン；
1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン；
1-(4-メチル)-4-ピペリジンプロパン-2-アミン；
1-(4-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン；
1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンエタンアミン；
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-メタンアミン；
1-アミノ-2-インダノール；
1-アミノピペリジン；
1-ベンジル-3-アミノピロリジン；
1-ジメチルアミノ-2-プロピルアミン；
1-メチル-1H-ピロール-2-メタンアミン；
1-メチル-3-ピペリジンアミン；
1-メチル-4-ピペリジンエタンアミン；
1-メチルピペラジン；
1-フェニル-4-(2-アミノエチル)ピペリジン；
1-フェニルピペラジン；
α-メチル-1-ピペリジンエタンアミン；
2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジン；
2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチルアミン；
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミン；
2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジン；
2-(アミノメチル)-5-メチルピラジン；
2-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジン-1-イルブタン；
2-ベンジルオキシシクロペンチルアミン；
2-メチルシクロヘキシルアミン；
2-フェニルグリシノール；
2-ピコリルアミン；
3-(1H-ピロル-1-イル)-ベンゼンメタンアミン；
3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンズアゼピン-2-オン；
3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノ-1,3-ジヒドロ-5-シクロヘキシル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノ-1-エチルヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン；
3-アミノ-1-メチル-2-ピペリジノン；
3-アミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン；
3-アミノ-3-メチル-2-ピペリドン；
3-アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノ-7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノヘキサヒドロ-1-(フェニルメチル)-2H-アゼピン-2-オン；
3-アミノメチルベンゾチオフェン；
3-アミノキヌクリジン；
3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミン；
3-モルホリノプロピルアミン；
3-ピコリルアミン；
4-(1-アミノエチル)フェノール；
4-(2-アミノエチル)モルホリン；
4-(2-アミノエチル)ピリジン；
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン；
4-アミノ-2-ブタノール；
4-ピコリルアミン；
1-メチル-4-ピペリジンアミン；
5-メチル-3-イソキサゾールメタンアミン；
アラニノール；
α-N,N-ジメチルベンジルアミン；
α-アミン-ε-N-メチル-カプロラクタム；
α-アミノジフェニルメタン；
α-アミノ-ε-カプロラクタム；
α-メチル-4-モルホリンエタンアミン；
α-メチルベンジルアミン；
アゼパン-3-イルアミン；
ベンジルアミン；
β-メチル-1-ピロリジンエタンアミン；
クミルアミン；
シクロヘキシルアミン；
エンド-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン；
エタノールアミン；
ヘキサヒドロ-1-メチル-1H-アゼピン-3-アミン；
ヒスタミン；
イソプロピルアミン；
メチルアミン；
モルホリン；
N-(2-アミノエチル)-2-ベンジル-N-メチルアニリン；
N-(2-アミノエチル)アセトアミド；
N-(2-アミノエチル)ピロリジン；
N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン；
N,N-ジメチルエチレンジアミン；
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン；
N-α-ジメチルベンジルアミン；
フェネチルアミン；
トランス-2-アミノシクロヘキサノール；
トランス-4-アミノシクロヘキサノール；
トリプタミン；
チラミン；
バリノール；
N,N-ジエチル-1,2-プロパンジアミン；
N-エチル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン；
1-フェニルスルホニル-4-ピペリジンアミン；
α-フェニル-1-ピペリジンエタンアミン；
N,N-ジメチル-1,2-ブタンジアミン；
3,4-ジヒドロ-1-(2H)-キノリンエタンアミン；
1-アミノ-2-プロパノール；
β-アラニンアミド；
β-アラニンt-ブチルエステル；
α-メチル-4-(メチルスルホニル)-ベンゼンメタンアミン；
1-[2-ピロリジニルメチル]-ピロリジン；
α-メチルベンジルアミン；
αメチル-1-ピロリジンエタンアミン；
N,N-ジメチル-4-フェニル-1,2-ブタンジアミン；
N-アセチル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン；
N-メチル-N-フェニル-1,2-エタンジアミン；
N-シクロプロピル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン；
(4-フェニル-モルホリン-2-イル)-メチルアミン；
1-(1-ナフチル)エチルアミン；
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン；
1-アミノエチルホスホン酸；
1-シクロヘキシルエチルアミン；
1-エチニルシクロヘキシルアミン；
1-メトキシ-3-フェニル-2-プロピルアミン；
2-(アミノメチル)ベンズイミダゾール；
2-(ジイソブチルアミノ)エチルアミン；
2-(ジイソプロピルアミノ)エチルアミン；
2,2,2-トリフルオロエチルアミン；
2,2-ジフェニルエチルアミン；
2,6-ビス(ジメチルアミノ)ベンジルアミン；
2-[2-(アミノメチル)フェニルチオ]ベンジルアルコール；
2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール；
2-アミノ-4'-ブロモアセトフェノン；
2-アミノアセトフェノン；
2-(アミノエチル)-2-チオシュードウレア；
2-アジリジノエチルアミン；
2-メトキシイソプロピルアミン；
2-メチルアリルアミン；
3,3-ジフェニルプロピルアミン；
3,4-メチレンジオキシアンフェタミン；
3-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
3-アミノピロリジン；
3-ニトロフェナシルアミン；
4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペリジン；
4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド；
4-アミノ-1-ジエチルアミノペンタン；
7-アミノ-5-メチル-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン；
アグマチン；
α-1-アミノ-2-プロパノール；
α-エチルベンジルアミン；
アミノアセトアミジン；
アミノアセトニトリル；
β-メチルフェネチルアミン；
カチノン；
シクロブチルアミン；
シクロヘキサンメチルアミン；
シクロプロピルアミン；
シクロセリン；
ホモシステインチオラクトン；
メンチルアミン；
メチオニノール；
ムシモール；
N-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノン；
N-(3-アミノプロピル)ジエタノールアミン；
N,N-ジメチル-1,4-ジアミノブタン；
N-ベンジルエチレンジアミン；
N-エチル-N-ブチルエチレンジアミン；
ノルエフェドリン；
O-ベンジルヒドロキシルアミン；
フェニルイソプロピルアミン；
p-メトキシアンフェタミン；および
テトラヒドロフルフリルアミン。
【請求項９】
R4が2-[N-(α-アミノアセチル)ピペリド-4-イル]エタ-1-イル；4-アミノベンジル；2-[4-(アミノエチレン-アミジノ)フェニル]エタ-1-イル；2-[N-(1-アミノ-1-メチルエチルカルボニル)ピペリド-4-イル]エタ-1-イル；2-(4-アミノフェニル)エタ-1-イル；2-アミノチアゾル-5-イルメチル；(2-アミノピリド-4-イル)メチル；2-ブロモエタ-1-イル；1-(S)-カルバモイル-2-(フェニル)エタ-1-イル；4-カルボキシベンジル；2-クロロエタ-1-イル；シアノメチル；2-(4-シアノフェニル)エタ-1-イル；シクロヘキシルメチル；2-(N-シクロプロピルピペリジン-4-イル)エタ-1-イル；2-[4-(N,N-ジメチルアミノ]フェネチル；エチル；4-フルオロフェネチル；水素；2-(N-ヒドロキシピリド-4-イル)エタ-1-イル；2-[4-(イミダゾリン-2-イル)フェニル]エタ-1-イル；メトキシ；4-(メトキシカルボニル)ベンジル；2-メトキシエタ-1-イル；2-[4-(メチルカルボニルアミノ]フェネチル；2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタ-1-イル；(N-メチルピペリジン-2-イル)メチル；2-(N-メチルピペリジン-2-イル)エタ-1-イル；2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エタ-1-イル；2-(N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)エタ-1-イル；n-ヘキシル；4-ニトロベンジル；4-フェニルブタ-1-イル；2-(ピペリジン-2-イル)エタ-1-イル；2-(ピペリジン-3-イル)エタ-1-イル；2-(ピペリジン-4-イル)エタ-1-イル；(ピペリド-1-イル)カルボニルメチル；2-(ピリド-2-イル)エタ-1-イル；2-(ピリド-3-イル)エタ-1-イル；および2-[N-(t-ブトキシカルボニルメチル)ピペリド-4-イル]エタ-1-イルから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R5が水素、メチル、エチル、イソプロピル、2-メトキシエチル、およびピリド-3-イル-メチルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
Qがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールおよび置換アリールから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
Qがメチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１３】
Qがシクロアルキル、ラクトン、ラクタム、ベンズアゼピノン、ジベンズアゼピノンおよびベンゾジアゼピン基から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
Qが(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンズアゼピン-3-イル)アミノ、(2-オキソ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アミノ、2-オキソ-7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-[1,4-e]ベンゾジアゼピン-3-イル)アミノ、(6-オキソ-5-メチル-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)アミノ、(2-オキソ3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンズアゼピン-3-イル)アミノ、(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ、(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ、(1-メチル-アゼパン-3-イル)アミノ、および(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノから選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１５】
Xが水素、臭素、塩素、フッ素およびメチルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
以下からなる群より選択される化合物およびその薬学的に許容される塩：
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-フェニル-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンズヒドリル-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-[2-(キノリン-8-イルチオメチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソプロピルアミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド；
3-ベンゾイル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)4-メチル-1H-ピラゾール；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミド；
(S)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
4-ベンジル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-m-トリルチオメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)1H-ピラゾール-3-カルボン酸4-メチル-ピペラジン-1-イルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)1H-ピラゾール-3-カルボン酸モルホリノ-4-イルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸フェネチル-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-シクロヘキシル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1S,2S)-(2-ベンジルオキシ-シクロペンチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1H-インドル-3-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1S,2R)-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-ヒドロキシ-ブチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(トランス-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド；
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド；
(R)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-プロピル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジエチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(エチル-メチル-アミノ)-1-メチル-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-3-フェニル-プロピル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(アセチル-メチル-アミノ)-1-メチル-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(メチル-フェニル-アミノ)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((3S)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((3R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(シクロプロピル-メチル-アミノ)-1-メチル-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(4-フェニル-モルホリン-2-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-p-トリル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-アミノカルボニル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-(tert-ブトキシカルボニル)エタ-1-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4メタンスルホニル-フェニル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-ピロリジン-1-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)1H-ピラゾール-3-カルボン酸(4-フェニルピペルジン-1-イル)アミド；
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-シクロヘキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
4-メチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3,4-ジメチルピリミジン-6-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[(2-ベンジル-フェニル)-メチル-アミノ]-エチル}-アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[7-クロロ-5-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-フェニル-1-ピペリジン-1-イルメチル-プロピル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-1H-ピラゾル-3-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1H-ピロル-2-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-3-イル)アミド；
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチルアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンジル-2-オキソ-アゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-アゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-[(2-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸3-ピロル-1-イル-ベンジルアミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
エンド-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-メチル-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(S)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(9-メチル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-7-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-1-フェネチル-アゼパン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-アゼパン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(9-エチル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-7-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-1-イル)アミド；
(R)-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(9-エチル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-7-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンゾイル-アゼパン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-アセチル-アゼパン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5,5-トリメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-イソブチリルアミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-アセチルアミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-ベンゾイルアミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-1-プロピル-アゼパン-3-イル)アミド；
5-ベンゾイルアミノ-4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(3,5-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
クロロ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル-(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-シクロプロピルメチル-アゼパン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-メチル-N-ピリジン-4-イル)エタ-1-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-オキソ-アゼパン-3-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル)アミド；
5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-(N-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル)エタ-1-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)アミド；
4-メチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(ピリミジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェネチル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-5-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-シアノ-フェニル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-[1,4']ビピペリジン-1'-イル-エチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-[1,4']ビピペリジン-1'-イル-2-シアノエチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4']ビピリジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド；
1-(ピリジン-4-イル)-4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンジルオキシカルボニル)アザピン-3-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アゼパン-3-イルアミド；
4-クロロ-5-(2-メチルベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸インダン-2-イルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)エタ-1-イル]アミド；
3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル]エチル}アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-ベンジルオキシカルボニル-5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-6-イル；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)-メチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-(4-メチルピペリジニル)エチル)アミド；
1-メチル-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチル]アミド；
1-メチル-4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-[2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-5-イル]エチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-(t-ブトキシカルバモイル)アミノペンタ-1-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-アミノペンチル)アミド；
4-メチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
1-t-ブチル-4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)フェニル)エチル]アミド；
4-フルオロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
1-(ピリジン-2-イル)-4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-オキソ-[1,4]ジアゼピン-5-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-5-オキソ-4-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-6-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-メチル-5-オキソ-1-(ベンジルオキシカルボニル)-[1,4]ジアゼピン-6-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(3-クロロ-ピリジン-4-イルカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-メチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-6-イル]アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル)アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-(ベンゾチアゾル-2-イル)ヘキサ-1-イル]アミド；
(R)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1,4-ジメチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼパン-6-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)ベンジル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(ベンゾチアゾル-2-イル)ペンタ-1-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンゾチアゾル-2-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(2アミノピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-(ベンゾチアゾル-2-イル)ピペリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-(N-ピリジン-4-イル)アミノ)ブチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-N,N-ジメチルアミノ)エチル]アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-メチル-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1-フェニル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-(ベンジルカルボニル)アゼパン-3-イル)-アミド；
4-メチル-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1-t-ブチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(m-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(m-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンゾチアゾル-2-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(アゼパン-3-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-ペンタ-1-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)エチル]アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-(ピリジン-4-イル)-[1,4]ジアゼピン-5-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(2-メチル-フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(3-メトキシフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(p-フルオロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-フェニル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(p-フルオロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(p-フルオロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-メチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-6-イル]アミド
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-アセチルアミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
5-(2-フルオロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(2-N,N-ジエメチルアミノ)エタ-1-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4イル)エチル]アミド。
【請求項１７】
ブラジキニンB2受容体よりもブラジキニンB1受容体の選択的アンタゴニストであって、該ブラジキニンB1受容体の選択的アンタゴニストが、式（I）および/または式（II）
2006526015.tif 000692
（式中
Z'はO、SおよびNHから選択され；
Qは-NR4R5、-OH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され；
R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択され；
R4およびR5は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、かつR4およびR5が置換アルキル基である場合、この基は-CHRa-C(O)-NRbRcまたは-CHRa-C(O)-ORb（Raは天然または非天然アミノ酸の側鎖であり、RbおよびRcは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択される）ではないとの条件で、R4およびR5はそれに結合した窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し；
Xは水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、および-C(O)NR7R8（R7およびR8は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環を形成する）からなる群より選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体であって、
ただし、式（I）の化合物が
A'）4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸；または
B'）5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド
ではないとの条件を満たす、ブラジキニンB1受容体の選択的アンタゴニスト。
【請求項１８】
ブラジキニンB2受容体よりもブラジキニンB1受容体を選択的に阻害するための方法であって、請求項17記載の化合物を使用する段階を含む方法。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体と、ブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の有害症状を治療または緩和するのに有効な、請求項17記載の化合物またはその混合物の治療量とを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
ブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の有害症状を治療または緩和するための方法であって、請求項17記載の化合物またはその混合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体と、組織損傷または炎症後にブラジキニンB1受容体をアップレギュレートすることに関連する哺乳動物の有害症状を治療または緩和するのに有効な、請求項17記載の化合物またはその混合物の治療量とを含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
組織損傷または炎症後にブラジキニンB1受容体をアップレギュレートすることに関連する哺乳動物の有害症状を治療または緩和するための方法であって、請求項17記載の化合物またはその混合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２３】
哺乳動物においてブラジキニンB1受容体アゴニストの存在または分泌に関連する有害症状を治療または緩和するための方法であって、請求項17記載の化合物またはその混合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２４】
ブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の疼痛、炎症、敗血症ショックまたは瘢痕化過程を、そのような哺乳動物において治療または軽減するための方法であって、請求項17記載の化合物またはその混合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２５】
火傷、術中疼痛、偏頭痛、ショック、中枢神経系損傷、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性腸疾患または神経障害性疼痛に関してブラジキニンB1受容体をアップレギュレートすることに関連する有害症状を治療または軽減するための方法であって、請求項17記載の化合物またはその混合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２６】
哺乳動物においてブラジキニンB1受容体アゴニストの存在または分泌に関連する有害症状を治療または緩和するための方法であって、請求項17記載の化合物またはその混合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２７】
生体試料中のブラジキニンB1受容体アゴニストのレベルを定量するための方法であって、該生体試料をあらかじめ決められた濃度の請求項17記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の3-アミド-5-置換ピラゾール誘導体および関連化合物を目的とする。これらの化合物は、疼痛、炎症、敗血症ショック、瘢痕化過程などを含む、少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の有害症状を軽減するための、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストとして有用である。本発明はまた、少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の有害症状を軽減するための方法のみならず、そのような化合物を含む薬学的組成物にも向けられる。なお、本出願は、2003年5月2日出願の米国仮出願第60/467,695号および2004年1月27日出願の米国仮出願第60/539,546号の恩典を主張し、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
参考文献
下記出版物は、本明細書において上付数字として引用される。
2006526015.tif 000003
2006526015.tif 000004
2006526015.tif 000005
2006526015.tif 000006
【０００３】
前述の出版物はすべて、それぞれ個々の出版物の全体が特別に、かつ個別に参照により本明細書に組み入れられたのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００４】
前述したことにもかかわらず、3文字のアミノ酸残基略号の後の上付き数字は、アミノ末端を「1」とし、ペプチド鎖のカルボキシル末端である最後のアミノ酸残基に至るまで順に増えていく、通常の番号付けを用いて、ペプチド配列におけるその位置を意味することが理解される。
【０００５】
従来技術
ブラジキニンすなわちキニン-9（BK）は、血漿グロブリン、キニノゲンの配列を加水分解する、血漿カリクレインの作用によって生成する、血管作用性ノナペプチド、
2006526015.tif 000007
である。血漿カリクレインは不活性チモーゲンとして循環し、それから活性カリクレインがハーゲマン因子によって放出される。組織カリクレインは経細胞電解質輸送に関与すると考えられる部位の上皮細胞膜の外表面上に主に局在すると思われる。
【０００６】
腺性カリクレインは一残基前でキニノゲンを切断し、デカペプチドLys-ブラジキニン（カリジン、Lys-BK）（SEQ ID：2）を生じる。おそらくは白血球カリクレインの作用によって、Met-Lys-ブラジキニン（SEQ ID：3）も生成する。薬理学的に重要な類縁体にはdes-Arg9（SEQ ID：1のアミノ酸1〜8）すなわちBK1-8およびIle-Ser-ブラジキニン（すなわちT-キニン）（SEQ ID：4）、[Hyp3]ブラジキニン（SEQ ID：5）、ならびに[Hyp4]ブラジキニン（SEQ ID：6）が含まれる36。
【０００７】
ブラジキニン（BK）は、求心性C線維仲介性疼痛の最も強力な天然刺激物質の一つであることが知られている。BKは、血管の透過性を高め、血圧低下を引き起こす強力な血管拡張物質、浮腫生成物質、ならびに子宮、腸管および細気管支などの組織における様々な血管および非血管平滑筋の刺激物質でもある。ブラジキニンは様々な炎症状態および実験的アナフィラキシーショックにおいて生成される。キニン/キニノゲン活性化経路は、様々な生理学的および病態生理学的過程において重要な役割を果たし、炎症反応において活性化される最初の系の一つであり、かつ（i）ホスホリパーゼA2、したがってプロスタグランジンおよびロイコトリエンの生成；ならびに（ii）ホスホリパーゼC、したがってリン酸イノシトールおよびジアシルグリセロールの放出の最も強力な刺激因子の一つであることも報告されている。これらの効果は主にB2型のBK受容体活性化により仲介される。
【０００８】
ブラジキニン受容体はブラジキニン（BK）に結合し、その細胞内効果を仲介する、任意の膜タンパク質である。二つの型の受容体が確認されている：B1、ここでの効力の順はdes-Arg9-ブラジキニン（BK1-8すなわちSEQ ID：1のアミノ酸1〜8）＝カリジン（SEQ ID：2）＞BK（SEQ ID：1）である；およびB2、効力の順はカリジン（SEQ ID：2）＞BK（SEQ ID：1）＞＞BK1-8である。したがって、BK1-8は強力な識別物質である36。B1受容体はほとんどの組織に存在するB2受容体に比べると、出現頻度がかなり低い。ラットB2受容体は、活性化されるとホスホイノシチド代謝回転を刺激することが明らかにされている、7-膜貫通ドメインタンパク質である。B1サブタイプは炎症過程によって誘導される33。受容体B1は炎症状態においてのみ発現されるため、その分布は非常に限られている。ブラジキニン受容体は異なる種、特にヒトB1受容体でクローン化されている（J.G. Menke et al.1、およびヒトB2受容体、J.F. Hess2参照）。例：B1、データベースコードBRB1_HUMAN、353アミノ酸（40.00kD）；B2、データベースコードBRB2_HUMAN、364アミノ酸（41.44kDa）36。
【０００９】
2つの主要なキニン前駆体蛋白質、高分子量および低分子量キニノーゲンは、肝臓で合成され、血漿中で循環し、尿および鼻液などの分泌液中で見られる。高分子量キニノーゲンは血漿カリクレインにより開裂され、BKが得られ、または組織カリクレインにより開裂され、カリジンが得られる。しかしながら、低分子量キニノーゲンは組織カリクレインにのみに対する基質である。さらに、カリジンのBKへのいくつかの変換が、起こることがある。カリジンのアミノ末端リシン残基は血漿アミノペプチダーゼにより除去されるからである。キニンに対する血漿半減期は約15秒であり、肺血管床を1回通過すると、80〜90%が破壊される。血管床中の主分解酵素はジペプチジルカルボキシペプチダーゼキニナーゼIIまたはアンジオテンシン変換酵素(ACE)である。遅効性酵素、キニナーゼI、またはカルボキシペプチダーゼN(カルボキシル末端Argを除去する)は、血漿中で非常に豊富に循環する。これにより、生理学的に、より重要な分解酵素であるかもしれないことが示唆される。BKまたはカリジンにそれぞれ、作用するキナーゼIにより形成されたdes-Arg9-ブラジキニン(SEQ ID NO.1のアミノ酸1〜8)およびdes-Arg10-カリジン(SEQ ID NO.2のアミノ酸1〜9)は、BK1受容体作動薬に作用するが、BKおよびカリジンの両方が強力な作動薬であるより豊富なBK2受容体ではかなり不活性である。
【００１０】
剥皮した皮膚にブラジキニンを直接塗布すると、または動脈内もしくは内臓注入により、ヒトを含む哺乳類で疼痛感覚が生じる。キニン様物質が様々な刺激により生じさせた炎症部位から単離されている。さらに、ブラジキニン受容体は、侵害受容性末梢神経経路に局在化しており、BKは中枢線維媒介疼痛感覚を刺激することが証明されている。ブラジキニンはまた、疼痛の動物モデルにおいて痛覚過敏を引き起こすことができることが示されている。Burch et al.3およびClark, W.G.４を参照のこと。
【００１１】
これらの観察により、鎮痛薬としてのBK拮抗薬の使用にかなりの注意が注がれることになった。多くの研究により、ブラジキニン拮抗薬が、ヒトを含む哺乳類において疼痛および痛覚過敏の両方を遮断または寛解させることができることが証明されている。Ammons W.S. et al.5、Clark W.G.4、Costello A.H. et al.6、Laneuville et al.7、Steranka、et al.8、およびSteranka et al.9を参照のこと。
【００１２】
現在許容されている鎮痛薬への治療アプローチはかなり制限されている。軽度〜中程度の疼痛は非ステロイド性抗炎症薬および他の軽度の鎮痛薬を使用することにより軽減することができ、外科的処置、火傷および重度の外傷に伴って起こる重度の疼痛では、麻薬性の鎮痛薬の使用が必要である。これらの薬物は、乱用の可能性、身体的および心理学的依存性、精神状態の変化および呼吸抑制(これらによりそれらの実用性がかなり制限される)といった制限がある。
【００１３】
BK拮抗薬の分野における以前の努力により、そのような拮抗薬は様々な役割において有益であることが示される。これらには、火傷、手術前後の疼痛、偏頭痛および他の形態の疼痛、ショック、中枢神経経の損傷、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性大腸炎、神経因性疼痛などの治療での使用が含まれる。例えば、Whalleyら10は、BK拮抗薬がヒト水疱基本モデルにおけるBK誘発性疼痛を遮断することができることを証明している。これにより、そのような拮抗薬の局所塗布により、火傷を負った皮膚、例えば、長期にわたり多量の麻薬薬を必要とする重度の火傷を負った患者において、および比較的軽い火傷または他の形態の局所的な皮膚損傷の局所治療に対し、疼痛を阻止することができることが示唆される。
【００１４】
手術前後の疼痛管理には、十分な用量の麻薬性鎮痛薬を使用し、疼痛を軽減させるが、過剰の呼吸抑制を誘発しないことが必要である。術後の麻酔薬により誘発された低換気により、患者は、術後の発熱の一般的な原因である肺セグメントの崩壊にかかりやすくなり、しばしば機械的人工換気の中断が遅れる。強力な非麻酔性の非経口鎮痛薬の可用性は、手術前後の疼痛の治療に重要な追加策となる。慢性的な疼痛の管理のために使用される適した薬物動態プロファイルを有する現在入手可能なBK拮抗薬はないが、手術前後の疼痛の管理では、麻酔医および外科医がすでに一般的に、頻繁な投与および連続注入を使用している。
【００１５】
いくつかの証明により、カリクレイン/キニン経路が、偏頭痛における血管反応性および無菌性炎症の開始または増幅に関与しているかもしれないことが示唆される。（Back et al.11を参照のこと）。偏頭痛に対する予防および非麻酔性治療措置の両方の成功が制限されていること、ならびにこれらの患者における麻薬依存性のために、BK拮抗薬の使用は、偏頭痛の治療に非常に望ましい別のアプローチを提供する。
【００１６】
ブラジキニンは組織損傷中に産生され、冠状動脈の実験的閉塞後の冠状静脈血中で見出すことができる。さらに、腹腔に直接注入すると、BKは内臓痛を引き起こす。（Ness et al.12を参照のこと）。上記以外の設定において明らかに多くの他のメディエータも疼痛および痛覚過敏に関与しているが、BKの拮抗薬が、なお、そのような形態の疼痛の軽減に関わっているとも考えられる。
【００１７】
細菌感染に関連するショックは主な健康上の問題である。米国では、毎年、400,000症例の細菌性敗血症が生じ、そのうちの200,000がショックに進行し、これらの50%が死亡していると推定される。現在の療法は対症的であり、最近の研究では、グラム陰性内毒素に対するモノクローナル抗体は、疾病の結果にプラス効果を有するかもしれないことが示唆される。この特異的療法にもかかわらず、死亡率は依然と高く、かなりの割合の敗血症患者がグラム陽性菌に感染しており、グラム陽性菌は抗内毒素療法には適さない。
【００１８】
複数の研究から、内毒素に関係するショックの発生におけるカリクレイン/キニン系に対する役割が示唆されている。Aasen、et al.13、Aasen、et al.14、Katori、et al.15、およびMarceau、et al.16を参照のこと。新しく入手可能なBK拮抗薬を使用した最近研究により、動物モデルでは、これらの化合物は内毒素ショックの進行に大いに影響を与えることができることが証明されている。（Weipert、et al.17を参照のこと）。グラム陽性菌による敗血症ショックの発生におけるBKおよび他のメディエータの役割に関する入手可能なデータは少ない。しかしながら、同様の機序が関係すると考えられる。外傷に続くショックはしばしば失血によるものあるが、これもまたカリクレイン/キニン系の活性化を伴う。（Haberland18を参照のこと。）
【００１９】
多くの研究により、脳中のカリクレイン/キニン系のかなりのレベルの活性が証明されている。カリクレインおよびBKは、CNS損傷の動物モデルにおいて脳血管を拡張する。（Ellis、et al.19およびKamitani、et al.20を参照のこと）。ブラジキニン拮抗薬はまた、脳外傷後動物における脳浮腫を減少させることが示されている。以上に基づき、BK拮抗薬は、脳卒中および頭部外傷の管理において有益であると考えられている。
【００２０】
他の研究により、BK受容体が肺中に存在すること、BKは動物および人間の両方において気管支収縮を引き起こすことができること、BKの気管支収縮効果に対する感受性が喘息患者において高くなっていることが証明されている。いくつかの研究では、BK拮抗薬を使用すると動物モデルでBKおよびアレルゲンに誘発された気管収縮の両方が阻害されることを証明することができる。これらの研究から、喘息の治療における臨床薬としてのBK拮抗薬の使用に対する潜在的な役割が示される。（Barnes21、Burch et al.22、Fuller et al.23、Jin、et al.24、およびPolosa、et al.25を参照のこと。）
【００２１】
ブラジキニンはまた、アトピー性喘息において吸入されたブラジキニンにより誘発される気管支収縮に対するヒスタミンおよびプロスタノイドの産生に関与している25。ブラジキニンはまた、アレルギー性およびウイルス性鼻炎の両方における症状の発生に関与している。これらの研究は、鼻洗浄液中のカリクレインおよびBK両方の証明、およびこれらの物質のレベルは鼻炎の症状とよく相関することの証明を含む。（Baumgarten、et al.26、Jin、et al.24、およびProud、et al.27を参照のこと）
【００２２】
さらに、研究によりBK自体が鼻炎の症状を引き起こすことができることが証明されている。StewartおよびVavrek28はペプチドBK拮抗薬およびBKの効果に対するそれらの可能な使用について議論している。
【００２３】
改善された特性を有するそのような拮抗薬の開発に向けて多大な研究努力が費やされている。しかしながら、そのような改善されたBK拮抗薬を見出すための広範囲にわたる努力にもかかわらず、さらに、より効果的なBK拮抗薬が必要とされている。現在入手可能なBK拮抗薬に関連する主問題のうちの2つは、効力レベルが低いこと、活性期間が非常に短いことである。このように、効力および作用期間が増大したBK拮抗薬が特に必要とされている。
【００２４】
二つの世代のB2受容体のペプチドアンタゴニストが開発されている。第二世代には第一世代に比べて鎮痛剤として二桁強力な化合物があり、最も重要な誘導体はイカチバントであった。1993年に報告されたB2受容体の最初の非ペプチドアンタゴニストは、修飾アミノ酸で分けられた二つのホスホニウムカチオンを有する。このジカチオン化合物の多くの誘導体が調製されている。B2のもう一つの非ペプチド化合物アンタゴニストは、天然物のマルチネリン（Martinelline）である。Elguero30参照、Seabrook29も参照。
【００２５】
米国特許第3,654,275号31は、特定の1,2,3,4-テトラヒドロ-1-アシル-3-オキソ-2-キノキサリンカルボキサミドが抗炎症活性を有することを教示している。
【００２６】
2002年7月2日に出願され、2003年1月30日に公開された、国際特許出願WO03/007958号は、ブラジキニンアンタゴニストとして作用するテトラヒドロキノキサリンを開示している32。
【００２７】
米国特許第5,916,908号34は、3,5-二置換ピラゾールまたは3,4,5-三置換ピラゾールのキナーゼ阻害剤としての使用を教示している。
【００２８】
日本特許出願第4910008035は、抗炎症剤としての2-アミノピラゾールを教示している。
【００２９】
現在、ブラジキニンB1受容体阻害のための市販の治療薬はない。前述のことを考慮して、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストである化合物は、ブラジキニンB1受容体によって仲介される疾患を治療する際に、特に有益であると思われる。
【発明の開示】
【００３０】
発明の概要
本発明は、部分的には、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストである化合物を目的とする。本発明はまた、哺乳動物における少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される疾患を治療する、または疾患状態に関連する有害症状を軽減するために有用な化合物も目的とする。例えば、ブラジキニンB1受容体の阻害は疼痛、炎症、敗血症ショック、瘢痕化過程などの緩和のために有用である。これらの化合物は、好ましくは、B2受容体よりもB1受容体の拮抗作用に特異的である。この選択性は、組織の損傷または炎症後のB1受容体のアップレギュレーションのために治療上有益でありうる。特定の化合物は効力増強を示し、作用期間の延長も示すことが企図される。
【００３１】
一つの態様において、本発明は、式（I）または式（II）
2006526015.tif 000008
（式中
Z'はO、SおよびNHから選択され；
Qは-NR4R5、-OH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され；
R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択され；
R4およびR5は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、かつR4およびR5が置換アルキル基である場合、この基は-CHRa-C(O)-NRbRcまたは-CHRa-C(O)-ORb（Raは天然または非天然アミノ酸の側鎖であり、RbおよびRcは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択される）ではないとの条件で、R4およびR5はそれに結合した窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し；
Xは水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、および-C(O)NR7R8（R7およびR8は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環を形成する）からなる群より選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体であって、
ただし、以下の条件
A）Z'がOであり；R2がHであり；R3が5-(2,4-ジクロロフェニル)-イミダゾル-4-イリデン-[2-メチル-4-(N-(1-メチルスルホニルエタ-2-イル)-N-エチルアミノ)フェニル]-アミンであり；XがHであり；かつR1が1-(3-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニルオキシ)トリデカ-1-イルである場合；Qはエトキシではなく；
B）Z'がOであり；R2がHであり；R3が4-クロロフェニルであり；Xがアミノアシルであり；かつR1がメチルもしくはフェニルである場合；Qはメチルではなく；
C）Z'がOであり；R2がHであり；R3が4-クロロフェニルもしくは4-メチルフェニルであり；Xがシアノであり；かつR1がメチルである場合；Qはメチルではなく；
D）Z'がOであり；R2がHであり；R3がHであり；XがHであり；かつR1が1-[(1-シクロヘキシル-2-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾル-5-イル)アシルアミノ]シクロペンタ-1-イルである場合；Qはヒドロキシではなく；
E）Z'がOであり；R2がHであり；R3がHであり；XがHであり；かつR1が3-イソブトキシ-5-イソプロポキシフェニルもしくはイソプロピルである場合；Qはメトキシではなく；
F）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が2-メチル-3-アセトアミドピラゾル-5-イルである場合；Qはヒドロキシもしくはメトキシではなく；
G）Z'がOであり；R2がHであり；R3がHであり；Xがイソブトキシカルボニルもしくはn-プロポキシカルボニルであり；かつR1がメチルである場合；Qはメトキシではなく；
H）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)ピリジン-3-イルである場合；Qはエトキシではなく；
I）Z'がOであり；R2が3-シアノベンジルであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1がメチルである場合；Qはイソプロピルではなく；
J）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピラゾル-5-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノ-エチルアミノ、メトキシもしくはヒドロキシではなく；
K）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-3-(N,N-ジメチルアミノエチルカルボニルアミノ)ピラゾル-5-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノエチルアミノではなく；
L）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-アミノピラゾル-3-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノエチルアミノもしくはメトキシではなく；
M）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-アセトアミドピラゾル-3-イル-である場合；Qはヒドロキシもしくはメトキシではなく；
N）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピラゾル-3-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノエチルアミノ、メトキシもしくはヒドロキシではなく；
O）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-(N,N-ジメチルアミノエチルカルボニルアミノ)ピラゾル-3-イルである場合；QはN,N-ジメチルアミノエチルアミノではなく；
P）Z'がOであり；R2がHであり；R3がメチルであり；XがHであり；かつR1が1-メチル-5-メチルカルボニルアミノピラゾル-3-イルである場合；Qは1-クロロメチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1(H)-ベンゾ[e]インドル-3-イルもしくは1-クロロメチル-5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1(H)-ベンゾ[e]インドル-3-イルではなく；
Q）Z'がOであり；R2がHであり；R3がフェニルであり；Xがベンゾチアゾル-2-イルであり；かつR1がメチルである場合；Qはエトキシではなく；または
R）Qが-NR4R5、-OH、アルコキシもしくは置換アルコキシであり；R1が置換アリールもしくは置換ヘテロアリールである場合、そのアリールもしくはヘテロアリール基は-C(O)NH-W'-C(O)ORbもしくは-C(O)NH-W'-C(O)NRbRc（Wはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）で置換されていない；
を満たし、
さらに、式（I）の化合物が
A'）4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸；または
B'）5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド
ではないとの条件を満たす、化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を提供する。
【００３２】
式（I）または式（II）において、好ましいQ基は-NR4R5、-OH、アルキル、およびアリールである。例えば、好ましいアルキル基はメチル、エチルおよびプロピルである。好ましいアリール基はフェニルである。好ましいR4およびR5基は下記に詳しく述べる。
【００３３】
Z'は好ましくはOである。
【００３４】
式（I）または式（II）において、好ましいR1基にはアリールおよび置換アリール基が含まれる。アリール基のいくつかの例には、フェニル、ナフト-2-イル、ナフト-1-イルなどが含まれる。いくつかの好ましい置換アリール基には、5-ジメチルアミノナフト-1-イル、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニル、および2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-(キノリン-8-イル)スルファニルメチル)フェニル、2-((3-メチルフェン-1-イルスルファニル)メチル)フェニルなどの、一置換フェニル、二置換フェニルおよび三置換フェニルが含まれる。
【００３５】
好ましいR1置換アルキル基には、例としてベンジル、2-フェニルエタ-1-イル、3-フェニル-n-プロパ-1-イルなどを含むアルカリール基が挙げられる。
【００３６】
式（I）または式（II）の好ましいR1アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基には、例として、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチルなどが含まれる。
【００３７】
式（I）または式（II）の好ましいR1ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールには、例として、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、フルオロピリジル（5-フルオロピリド-3-イルを含む）、クロロピリジル（5-クロロピリド-3-イルを含む）、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ベンゾチアゾル-4-イル、2-フェニルベンゾキサゾル-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-2-イル、2-クロロチオフェン-5-イル、3-メチルイソキサゾル-5-イル、2- (チオフェニル)チオフェン-5-イル、6-メトキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサヂアゾル-5-イル、2-フェニルオキサゾル-4-イル、5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾル-4-イル；2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル；2,3-ジメチルイミダゾル-5-イル；2-メチルカルボニルアミノ-4-メチル-チアゾル-5-イル；キノリン-8-イル；チオフェン-2-イル；1-メチルイミジアゾル-4-イル；3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イルなどが含まれる。
【００３８】
特に好ましいR1基は、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-(キノリン-8-イル)スルファニルメチル)フェン-1-イル、2-((3-メチルフェン-1-イルスルファニル)メチル)フェン-1-イル、およびメチルである。
【００３９】
R1は下記の式（V）（R21は水素もしくはアルキルであり、R20はアミノ酸側鎖であるか、またはR20およびR21ならびにそれらが結合している原子は環原子が4から12個の複素環もしくはヘテロアリール基を形成し、かつR22はアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである）などのスルホン化アミノアルキルであってもよい。
2006526015.tif 000009
【００４０】
一つの態様において、R1はN-(4-メチルベンゼンスルホニル)ピロール-2-イル、N-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホニル)ピロール-2-イル、N-(ナフチルスルホニル)ピロール-2-イル、N-(ベンジルスルホニル)ピロール-2-イル；N-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホニル)アゼチジン-2-イル、N-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホニル)ピペリジン-2-イル、1-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル、N-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホニル)-N-メチル-アミノメチル；および1-[N-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホニル)アミノ]エタ-1-イルなどである。
【００４１】
R22は好ましくはフェニル、4-メチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-クロロフェニル、2,5-ジメチル-4-クロロフェニル、ベンジル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンなどからなる群より選択される。
【００４２】
R20は好ましくは水素である。
【００４３】
R21は好ましくは水素、メチル、またはエチルである。
【００４４】
好ましくは、R20およびR21は一緒になってアゼチジニル、ピロリル、ピペリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルなどの複素環基を形成する。
【００４５】
好ましいR2基には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、2-メトキシエタ-1-イル、ピリド-3-イルメチル、ベンジル、t-ブトキシカルボニル-メチルなどが含まれる。特に好ましいR2は水素である。
【００４６】
好ましいR3基には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、2-メトキシエタ-1-イル、ピリド-3-イルメチル、ベンジル、t-ブトキシカルボニル-メチルなどが含まれる。さらなる好ましいR3基も下記表IIに列挙している。特に好ましいR3基には、水素、C1-4アルキル、置換されていてもよい単環式アリール、および置換されていてもよい単環式ヘテロアリールが含まれる。最も好ましいR3基は水素、メチルおよびフェニルである。
【００４７】
一つの好ましい態様において、R4は2-[N-(α-アミノアセチル)ピペリド-4-イル]エタ-1-イル；4-アミノベンジル；2-[4-(アミノエチレン-アミジノ)フェニル]エタ-1-イル；2-[N-(1-アミノ-1-メチルエチルカルボニル)ピペリド-4-イル]エタ-1-イル；2-(4-アミノフェニル)エタ-1-イル；2-アミノチアゾル-5-イルメチル；(2-アミノピリド-4-イル)メチル；2-ブロモエタ-1-イル；1-(S)-カルバモイル-2-(フェニル)エタ-1-イル；4-カルボキシベンジル；2-クロロエタ-1-イル；シアノメチル；2-(4-シアノフェニル)エタ-1-イル；シクロヘキシルメチル；2-(N-シクロプロピルピペリジン-4-イル)エタ-1-イル；2-[4-(N,N-ジメチルアミノ]フェネチル；エチル；4-フルオロフェネチル；水素；2-(N-ヒドロキシピリド-4-イル)エタ-1-イル；2-[4-(イミダゾリン-2-イル)フェニル]エタ-1-イル；メトキシ；4-(メトキシカルボニル)ベンジル；2-メトキシエタ-1-イル；2-[4-(メチルカルボニルアミノ]フェネチル；2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタ-1-イル；(N-メチルピペリジン-2-イル)メチル；2-(N-メチルピペリジン-2-イル)エタ-1-イル；2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エタ-1-イル；2-(N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)エタ-1-イル；n-ヘキシル；4-ニトロベンジル；4-フェニルブタ-1-イル；2-(ピペリジン-2-イル)エタ-1-イル；2-(ピペリジン-3-イル)エタ-1-イル；2-(ピペリジン-4-イル)エタ-1-イル；(ピペリド-1-イル)カルボニルメチル；2-(ピリド-2-イル)エタ-1-イル；2-(ピリド-3-イル)エタ-1-イル；および2-[N-(t-ブトキシカルボニルメチル)ピペリド-4-イル]エタ-1-イルから選択される基である。
【００４８】
一つの態様において、Qは(1-(ベンジルオキシアセチル)-アゼパン-3-イル)アミノ；(1,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)アミノ；(1-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1-シクロプロピルメチル-アゼパン-3-イル)アミノ；(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)メチルアミノ；(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミノ；(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)アミノ；(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミノ；(2-オキソ-1-プロピル-アゼパン-3-イル)アミノ；(2-オキソ-5-フェネチル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチルアミノ；(5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル)アミノ；(インダン-2-イル)アミノ；(N-(ベンジルオキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ；(N-(ピリジン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ；[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-オキソ-アゼパン-3-イル]アミノ；[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]アミノ；[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミノ；[1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]アミノ；[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)-エチル]アミノ；[2-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミノ；[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミノ；[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノ；[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミノ；[5-(ベンジルオキシカルボニル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミノ；{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミノ；{2-[1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ；{2-[1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ；2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)エチルアミノ；2-(N-(4-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)ピペリン-4-イル)エチルアミノ；2-(N-(4-ベンズイミダゾル-2-イル)ピペリン-4-イル)エチルアミノ；2-(N-メチル-N-ピリジン-4-イル)エチルアミノ；2-[1,4']ビピペリジニル-2-シアノ-エチルアミノ；2-[1,4']ビピペリジニルエチルアミノ；2-[2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール]エチルアミノ；2-[4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ；2-[N-((ピリジン-4-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ；2-[N-(2,2,2-トリクロロエトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ；5-(t-ブトキシカルボニル)アミノペンチルアミノ；5-アミノペンチルアミノ；N-((ピリジン-4-イル)アセチル)ピペリジン-4-イルアミノ；およびピペリジン-4-イルアミノから選択される。
【００４９】
別の好ましい態様において、QはNR3R4であり、そしてまた以下のアミンの一つに由来する：
1-(2-アミノエチル)ピペリジン；
1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン；
1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンエタンアミン；
1-(4-クロロフェニル)エチルアミン；
1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン；
1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン；
1-(4-メチル)-4-ピペリジンプロパン-2-アミン；
1-(4-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン；
1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンエタンアミン；
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-メタンアミン；
1-アミノ-2-インダノール；
1-アミノピペリジン；
1-ベンジル-3-アミノピロリジン；
1-ジメチルアミノ-2-プロピルアミン；
1-メチル-1H-ピロール-2-メタンアミン；
1-メチル-3-ピペリジンアミン；
1-メチル-4-ピペリジンエタンアミン；
1-メチルピペラジン；
1-フェニル-4-(2-アミノエチル)ピペリジン；
1-フェニルピペラジン；
α-メチル-1-ピペリジンエタンアミン；
2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジン；
2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチルアミン；
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミン；
2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジン；
2-(アミノメチル)-5-メチルピラジン；
2-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジン-1-イルブタン；
2-ベンジルオキシシクロペンチルアミン；
2-メチルシクロヘキシルアミン；
2-フェニルグリシノール；
2-ピコリルアミン；
3-(1H-ピロル-1-イル)-ベンゼンメタンアミン；
3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンズアゼピン-2-オン；
3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノ-1,3-ジヒドロ-5-シクロヘキシル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノ-1-エチルヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン；
3-アミノ-1-メチル-2-ピペリジノン；
3-アミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン；
3-アミノ-3-メチル-2-ピペリドン；
3-アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノ-7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；
3-アミノヘキサヒドロ-1-(フェニルメチル)-2H-アゼピン-2-オン；
3-アミノメチルベンゾチオフェン；
3-アミノキヌクリジン；
3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミン；
3-モルホリノプロピルアミン；
3-ピコリルアミン；
4-(1-アミノエチル)フェノール；
4-(2-アミノエチル)モルホリン；
4-(2-アミノエチル)ピリジン；
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン；
4-アミノ-2-ブタノール；
4-ピコリルアミン；
1-メチル-4-ピペリジンアミン；
5-メチル-3-イソキサゾールメタンアミン；
アラニノール；
α-N,N-ジメチルベンジルアミン；
α-アミン-ε-N-メチル-カプロラクタム；
α-アミノジフェニルメタン；
α-アミノ-ε-カプロラクタム；
α-メチル-4-モルホリンエタンアミン；
α-メチルベンジルアミン；
アゼパン-3-イルアミン；
ベンジルアミン；
β-メチル-1-ピロリジンエタンアミン；
クミルアミン；
シクロヘキシルアミン；
エンド-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン；
エタノールアミン；
ヘキサヒドロ-1-メチル-1H-アゼピン-3-アミン；
ヒスタミン；
イソプロピルアミン；
メチルアミン；
モルホリン；
N-(2-アミノエチル)-2-ベンジル-N-メチルアニリン；
N-(2-アミノエチル)アセトアミド；
N-(2-アミノエチル)ピロリジン；
N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン；
N,N-ジメチルエチレンジアミン；
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン；
N-α-ジメチルベンジルアミン；
フェネチルアミン；
トランス-2-アミノシクロヘキサノール；
トランス-4-アミノシクロヘキサノール；
トリプタミン；
チラミン；
バリノール；
N,N-ジエチル-1,2-プロパンジアミン；
N-エチル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン；
1-フェニルスルホニル-4-ピペリジンアミン；
α-フェニル-1-ピペリジンエタンアミン；
N,N-ジメチル-1,2-ブタンジアミン；
3,4-ジヒドロ-1-(2H)-キノリンエタンアミン；
1-アミノ-2-プロパノール；
β-アラニンアミド；
β-アラニンt-ブチルエステル；
α-メチル-4-(メチルスルホニル)-ベンゼンメタンアミン；
1-[2-ピロリジニルメチル]-ピロリジン；
α-メチルベンジルアミン；
αメチル-1-ピロリジンエタンアミン；
N,N-ジメチル-4-フェニル-1,2-ブタンジアミン；
N-アセチル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン；
N-メチル-N-フェニル-1,2-エタンジアミン；
N-シクロプロピル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン；
(4-フェニル-モルホリン-2-イル)-メチルアミン；
1-(1-ナフチル)エチルアミン；
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン；
1-アミノエチルホスホン酸；
1-シクロヘキシルエチルアミン；
1-エチニルシクロヘキシルアミン；
1-メトキシ-3-フェニル-2-プロピルアミン；
2-(アミノメチル)ベンズイミダゾール；
2-(ジイソブチルアミノ)エチルアミン；
2-(ジイソプロピルアミノ)エチルアミン；
2,2,2-トリフルオロエチルアミン；
2,2-ジフェニルエチルアミン；
2,6-ビス(ジメチルアミノ)ベンジルアミン；
2-[2-(アミノメチル)フェニルチオ]ベンジルアルコール；
2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール；
2-アミノ-4'-ブロモアセトフェノン；
2-アミノアセトフェノン；
2-(アミノエチル)-2-チオシュードウレア；
2-アジリジノエチルアミン；
2-メトキシイソプロピルアミン；
2-メチルアリルアミン；
3,3-ジフェニルプロピルアミン；
3,4-メチレンジオキシアンフェタミン；
3-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
3-アミノピロリジン；
3-ニトロフェナシルアミン；
4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペリジン；
4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド；
4-アミノ-1-ジエチルアミノペンタン；
7-アミノ-5-メチル-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン；
アグマチン；
α-1-アミノ-2-プロパノール；
α-エチルベンジルアミン；
アミノアセトアミジン；
アミノアセトニトリル；
β-メチルフェネチルアミン；
カチノン；
シクロブチルアミン；
シクロヘキサンメチルアミン；
シクロプロピルアミン；
シクロセリン；
ホモシステインチオラクトン；
メンチルアミン；
メチオニノール；
ムシモール；
N-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノン；
N-(3-アミノプロピル)ジエタノールアミン；
N,N-ジメチル-1,4-ジアミノブタン；
N-ベンジルエチレンジアミン；
N-エチル-N-ブチルエチレンジアミン；
ノルエフェドリン；
O-ベンジルヒドロキシルアミン；
フェニルイソプロピルアミン；
p-メトキシアンフェタミン；および
テトラヒドロフルフリルアミン。
【００５０】
好ましいR5基には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、2-メトキシエチル、およびピリド-3-イル-メチルが含まれる。
【００５１】
他の好ましいQ基には、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、および置換アリールも含まれる。例えば、Qは-OH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジルなどであってもよい。
【００５２】
Qで規定される好ましい環状基には、シクロアルキル、ラクトン、ラクタム、ベンズアゼピノン、ジベンズアゼピノンおよびベンゾジアゼピン基、例えば(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンズアゼピン-3-イル)アミノ；(2-オキソ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アミノ；2-オキソ-7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-[1,4-e]ベンゾジアゼピン-3-イル)アミノ；(6-オキソ-5-メチル-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)アミノ；(2-オキソ3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンズアゼピン-3-イル)アミノ；(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ；(1-メチル-アゼパン-3-イル)アミノ；(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノなど、ならびにその誘導体および類縁体が含まれる。
【００５３】
好ましいX基には、水素、臭素、塩素、フッ素およびメチルが含まれる。
【００５４】
式（I）または式（II）のR3が水素以外である場合、二つの幾何異性体が存在することもある。R3が水素である場合、式（I）または式（II）は互変異性体である。式（I）または式（II）の化合物が互変異性体、光学異性体または幾何異性体として存在する場合には、前述の式は異性体混合物ならびに個々の異性体ブラジキニンB1受容体アンタゴニストまたは中間体異性体を表すことが意図され、それらはすべて本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
さらに、式（I）または式（II）の化合物の薬学的適用に関するこれら化合物への言及は、式（I）または式（II）の化合物の薬学的に許容される塩を含むことも意図される。
【００５６】
本発明の範囲内の化合物には下記の表Iに示すものが含まれる：
【表Ｉ】
2006526015.tif 000010
2006526015.tif 000011
2006526015.tif 000012
2006526015.tif 000013
2006526015.tif 000014
2006526015.tif 000015
2006526015.tif 000016
2006526015.tif 000017
2006526015.tif 000018
2006526015.tif 000019
2006526015.tif 000020
2006526015.tif 000021
2006526015.tif 000022
【００５７】
特に好ましい化合物には以下の化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられる：
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-フェニル-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンズヒドリル-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-[2-(キノリン-8-イルチオメチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソプロピルアミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド；
3-ベンゾイル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)4-メチル-1H-ピラゾール；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミド；
(S)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
4-ベンジル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-m-トリルチオメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)1H-ピラゾール-3-カルボン酸4-メチル-ピペラジン-1-イルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)1H-ピラゾール-3-カルボン酸モルホリノ-4-イルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸フェネチル-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-シクロヘキシル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1S,2S)-(2-ベンジルオキシ-シクロペンチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1H-インドル-3-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1S,2R)-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-ヒドロキシ-ブチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(トランス-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド；
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド；
(R)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-プロピル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジエチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(エチル-メチル-アミノ)-1-メチル-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-3-フェニル-プロピル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(アセチル-メチル-アミノ)-1-メチル-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(メチル-フェニル-アミノ)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((3S)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((3R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(シクロプロピル-メチル-アミノ)-1-メチル-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(4-フェニル-モルホリン-2-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-p-トリル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-アミノカルボニル-エチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-(tert-ブトキシカルボニル)エタ-1-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4メタンスルホニル-フェニル)-エチル]-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-ピロリジン-1-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)1H-ピラゾール-3-カルボン酸(4-フェニルピペルジン-1-イル)アミド；
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-シクロヘキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド；
4-メチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3,4-ジメチルピリミジン-6-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[(2-ベンジル-フェニル)-メチル-アミノ]-エチル}-アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[7-クロロ-5-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-フェニル-1-ピペリジン-1-イルメチル-プロピル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-1H-ピラゾル-3-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1H-ピロル-2-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-3-イル)アミド；
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチルアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンジル-2-オキソ-アゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-アゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-[(2-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸3-ピロル-1-イル-ベンジルアミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
エンド-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-メチル-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(S)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(9-メチル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-7-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-1-フェネチル-アゼパン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-アゼパン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(9-エチル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-7-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-1-イル)アミド；
(R)-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(9-エチル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-7-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンゾイル-アゼパン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-アセチル-アゼパン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5,5-トリメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-イソブチリルアミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-アセチルアミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-ベンゾイルアミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-1-プロピル-アゼパン-3-イル)アミド；
5-ベンゾイルアミノ-4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(3,5-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
クロロ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル-(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-シクロプロピルメチル-アゼパン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-メチル-N-ピリジン-4-イル)エタ-1-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-オキソ-アゼパン-3-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル)アミド；
5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-(N-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル)エタ-1-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)アミド；
4-メチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(ピリミジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェネチル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-5-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-シアノ-フェニル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-[1,4']ビピペリジン-1'-イル-エチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-[1,4']ビピペリジン-1'-イル-2-シアノエチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4']ビピリジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド；
1-(ピリジン-4-イル)-4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンジルオキシカルボニル)アザピン-3-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アゼパン-3-イルアミド；
4-クロロ-5-(2-メチルベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸インダン-2-イルアミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)エタ-1-イル]アミド；
3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イルメチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル]エチル}アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-ベンジルオキシカルボニル-5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-6-イル；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)-メチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-(4-メチルピペリジニル)エチル)アミド；
1-メチル-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチル]アミド；
1-メチル-4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-[2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-5-イル]エチル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-(t-ブトキシカルバモイル)アミノペンタ-1-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-アミノペンチル)アミド；
4-メチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
1-t-ブチル-4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)フェニル)エチル]アミド；
4-フルオロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
1-(ピリジン-2-イル)-4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-オキソ-[1,4]ジアゼピン-5-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-5-オキソ-4-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-6-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-メチル-5-オキソ-1-(ベンジルオキシカルボニル)-[1,4]ジアゼピン-6-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(3-クロロ-ピリジン-4-イルカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-メチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-6-イル]アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル)アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-(ベンゾチアゾル-2-イル)ヘキサ-1-イル]アミド；
(R)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1,4-ジメチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼパン-6-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)ベンジル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(ベンゾチアゾル-2-イル)ペンタ-1-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンゾチアゾル-2-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(2アミノピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-(ベンゾチアゾル-2-イル)ピペリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-(N-ピリジン-4-イル)アミノ)ブチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-N,N-ジメチルアミノ)エチル]アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミド；
4-メチル-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1-フェニル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-(ベンジルカルボニル)アゼパン-3-イル)-アミド；
4-メチル-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1-t-ブチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(m-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(m-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピペリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンゾチアゾル-2-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(アゼパン-3-イルメチル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-ペンタ-1-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)エチル]アミド；
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(アゼパン-3-イル)-アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-(ピリジン-4-イル)-[1,4]ジアゼピン-5-イル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(2-メチル-フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(3-メトキシフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(p-フルオロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-フェニル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(p-フルオロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(p-フルオロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-メチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-6-イル]アミド
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド；
5-アセチルアミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-フルオロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
5-(2-フルオロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミド；
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(2-N,N-ジエメチルアミノ)エタ-1-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4イル)エチル]アミド。
【００５８】
下記の化合物も本発明によって企図され、本明細書に記載の方法および/もしくは米国特許第4,873,334号に記載の方法ならびに/または当技術分野において周知の方法を用いて調製することができる。
【表ＩＩ】
2006526015.tif 000023
2006526015.tif 000024
2006526015.tif 000025
2006526015.tif 000026
2006526015.tif 000027
2006526015.tif 000028
2006526015.tif 000029
*  R3基は
2006526015.tif 000030
で示される結合により中核構造に結合されている。
**  Q基は原子価が満たされていない-NH基を通じて中核構造に結合されている。
【００５９】
R3が上記の表IIに示すR3部分から選択される、上記の式Iまたは式IIの化合物も企図される。
【００６０】
下記の化合物は、本出願において対象とされないことが特に意図される：
2006526015.tif 000031
2006526015.tif 000032
2006526015.tif 000033
2006526015.tif 000034
2006526015.tif 000035
2006526015.tif 000036
2006526015.tif 000037
2006526015.tif 000038
2006526015.tif 000039
2006526015.tif 000040
2006526015.tif 000041
【００６１】
一つの好ましい態様において、特に、しかし必須ではなく、式（I）および式（II）の化合物のXが水素である場合、R3は置換アリールもしくはアルキルでなくてもよく、かつ/またはR1は置換ヘテロアリールでなくてもよい。
【００６２】
本発明の選択的アンタゴニストおよび方法局面において、下記の式（I）および/または式（II）
2006526015.tif 000042
（式中
Z'はO、SおよびNHから選択され；
Qは-NR4R5、-OH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され；
R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択され；
R4およびR5は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、かつR4およびR5が置換アルキル基である場合、この基は-CHRa-C(O)-NRbRcまたは-CHRa-C(O)-ORb（Raは天然または非天然アミノ酸の側鎖であり、RbおよびRcは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択される）ではないとの条件で、R4およびR5はそれに結合した窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し；
Xは水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、および-C(O)NR7R8（R7およびR8は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環を形成する）からなる群より選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体であって、
ただし、式（I）の化合物が
A'）4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸；または
B'）5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド
ではないとの条件を満たす、化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を用いてもよい。
【００６３】
本発明は、式（I）および/または式（II）の化合物である、ブラジキニンB2受容体よりもブラジキニンB1受容体の選択的アンタゴニストも提供する。
【００６４】
本発明はさらに、式（I）および/または式（II）の化合物の使用を含む、ブラジキニンB2受容体よりもブラジキニンB1受容体を選択的に阻害するための方法を提供する。
【００６５】
本発明はさらに、薬学的に許容される担体と、式（I）もしくは式（II）の化合物またはその混合物の、ブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の有害症状を治療または緩和するのに有効な治療量とを含む薬学的組成物を提供する。
【００６６】
本発明はさらに、少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の有害症状を治療または緩和する方法であって、式（I）もしくは式（II）の化合物またはその混合物、あるいはより一般的には薬学的組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００６７】
本発明はさらに、組織損傷または炎症後にブラジキニンB1受容体をアップレギュレートすることに関連する哺乳動物の有害症状を治療または緩和するための、薬学的に許容される担体と、式（I）もしくは式（II）の化合物またはその混合物の治療上有効な量とを含む薬学的組成物を提供する。
【００６８】
本発明はさらに、組織損傷または炎症後にブラジキニンB1受容体をアップレギュレートすることに関連する哺乳動物の有害症状を治療または緩和する方法であって、式（I）もしくは式（II）の化合物またはその混合物、あるいはより一般的には薬学的組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００６９】
本発明はさらに、哺乳動物においてブラジキニンB1受容体アゴニストの存在または分泌に関連する有害症状を治療または緩和する方法であって、式（I）もしくは式（II）の化合物またはその混合物、あるいはより一般的には薬学的組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００７０】
本発明は、少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の疼痛、炎症、敗血症ショックまたは瘢痕化過程を、そのような哺乳動物において治療または軽減する方法であって、式（I）もしくは式（II）の化合物またはその混合物、あるいはより一般的には薬学的組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００７１】
本発明は、火傷、術中疼痛、偏頭痛、ショック、中枢神経系損傷、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性腸疾患または神経障害性疼痛に関してブラジキニンB1受容体をアップレギュレートすることに関連する有害症状を治療または軽減する方法であって、式（I）もしくは式（II）の化合物またはその混合物、あるいはより一般的には薬学的組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００７２】
本発明はさらに、哺乳動物においてブラジキニンB1受容体アゴニストの存在または分泌に関連する有害症状を治療または緩和する方法であって、式（I）もしくは式（II）の化合物またはその混合物、あるいはより一般的には薬学的組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００７３】
本発明は、生体試料中のブラジキニンB1受容体アゴニストのレベルを定量する方法であって、該生体試料をあらかじめ決められた濃度の式（I）または式（II）の化合物と接触させる段階を含む方法も提供する。
【００７４】
好ましい態様の詳細な説明
前述のとおり、本発明は、疼痛、炎症、敗血症ショック、瘢痕化過程などを含む、少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の有害症状を軽減するための、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストとして有用である、特定の3-アミド-5-置換ピラゾール誘導体および関連化合物を目的とする。しかし、本発明をより詳細に説明する前に、まず下記の用語を定義する。
【００７５】
定義
用語の特定の出現に関して明白に他の定義がなされていない限り、本明細書において用いられる下記の用語は大文字であるか否かにかかわらず下記の意味を有することになる。
【００７６】
「アルキル」または「アルク」なる用語は、1から15個の炭素原子、より好ましくは1から6個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味し、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含む。この用語の例は、メチル、t-ブチル、n-ヘプチル、オクチルなどの基である。C1-4アルキルなる用語は1から4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００７７】
「置換アルキル」なる用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシルアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環、-OS(O)2-置換複素環、-OSO2-NR40R40（各R40は水素またはアルキルである）、-NR40S(O)2-アルキル、-NR40S(O)2-置換アルキル、-NR40S(O)2-アリール、-NR40S(O)2-置換アリール、-NR40S(O)2-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-置換ヘテロアリール、-NR40S(O)2-複素環、-NR40S(O)2-置換複素環、-NR40S(O)2-NR40-アルキル、-NR40S(O)2-NR40-置換アルキル、-NR40S(O)2-NR40-アリール、-NR40S(O)2-NR40-置換アリール、-NR40S(O)2-NR40-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-置換ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-複素環、および-NR40S(O)2-NR40-置換複素環（各R40は水素またはアルキルである）からなる群より独立に選択される、1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有する、炭素原子1から15個、より好ましくは1から6個のアルキル基を意味する。
【００７８】
「アルキレン」とは、1から15個の炭素原子、より好ましくは1から6個の炭素原子を有する二価のアルキレン基を意味し、直鎖および分枝鎖アルキレン基の両方を含む。この用語の例は、メチレン、t-ブチレン、n-ヘプチレン、オクチレンなどの基である。
【００７９】
「置換アルキレン」とは、前述の置換アルキルについて定義された基から独立に選択される、1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有するアルキレン基を意味する。
【００８０】
「アルコキシ」とは「アルキル-O-」なる基を意味し、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが含まれる。
【００８１】
「置換アルコキシ」とは「置換アルキル-O-」なる基を意味する。
【００８２】
「アシル」とは、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-なる基を意味し、ただし複素環または置換複素環の窒素原子は-C(O)-基に結合しておらず、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００８３】
「アミノ」とは-NH2なる基を意味する。
【００８４】
「置換アミノ」とは、NR41R41（各R41基は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環からなる群より独立に選択される）なる基を意味し、ただしR41基の両方が水素であることはないか；またはR41基は窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成することもできる。
【００８５】
「アシルアミノ」あるいは接頭語としての「カルバモイル」もしくは「カルボキサミド」または「置換カルバモイル」もしくは「置換カルボキサミド」とは、-C(O)NR42R42（各R42は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、各R42基は窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
【００８６】
「チオカルボニルアミノ」あるいは接頭語としての「チオカルバモイル」、「チオカルボキサミド」または「置換チオカルバモイル」もしくは「置換チオカルボキサミド」とは、-C(S)NR43R43（各R43基は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、各R43基は窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
【００８７】
「アシルオキシ」とは、アシル-O-（アシルは本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
【００８８】
「アルケニル」とは、2から10個の炭素原子、好ましくは2から6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1部位、好ましくは1〜2部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。
【００８９】
「置換アルケニル」とは、置換アルキルについて定義された置換基群より独立に選択される、1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有するが、ただし、いかなるヒドロキシルまたはチオール置換もビニル炭素原子に結合していない、本明細書の定義のとおりのアルケニル基を意味する。
【００９０】
「アルケニレン」とは、少なくとも1部位、好ましくは1〜2部位のアルケニレン不飽和を有する、2から15個の炭素原子、好ましくは2から6個の炭素原子を有する二価のアルケニレン基を意味し、直鎖および分枝鎖アルケニレン基の両方を含む。この用語の例は、1,2-エテニレン、1,4-n-ブタ-2-エニレン、1,7-n-ヘプタ-3-エニレンなどの基である。
【００９１】
「置換アルケニレン」とは、前述の置換アルケニルについて定義された基から独立に選択される、1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有するアルケニレン基を意味する。
【００９２】
「アルキニル」とは、2から10個の炭素原子、好ましくは3から6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1部位、好ましくは1〜2部位のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味する。
【００９３】
「置換アルキニル」とは、置換アルキルについて定義されたものと同じ置換基群より選択される、1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有するが、ただし、いかなるヒドロキシルまたはチオール置換もアセチレン炭素原子に結合していない、本明細書の定義のとおりのアルキニル基を意味する。
【００９４】
「アミジノ」とはH2NC(=NH)-なる基を意味し、「アルキルアミジノ」なる用語は1から3個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルHNC(=NH)-）（アルキルは本明細書の定義の通りである）を意味する。
【００９５】
「チオアミジノ」とはR44SC(=NH)-（R44は水素または本明細書の定義のとおりのアルキルである）を意味する。
【００９６】
「アミノアシル」とは、-NR45C(O)アルキル、-NR45C(O)置換アルキル、-NR45C(O)シクロアルキル、-NR45C(O)置換シクロアルキル、-NR45C(O)アルケニル、-NR45C(O)置換アルケニル、-NR45C(O)アルキニル、-NR45C(O)置換アルキニル、-NR45C(O)アリール、-NR45C(O)置換アリール、-NR45C(O)ヘテロアリール、-NR45C(O)置換ヘテロアリール、-NR45C(O)複素環、および-NR45C(O)置換複素環（R45は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
【００９７】
「アミノカルボニルオキシ」とは、-NR46C(O)O-アルキル、-NR46C(O)O-置換アルキル、-NR46C(O)O-アルケニル、-NR46C(O)O-置換アルケニル、-NR46C(O)O-アルキニル、-NR46C(O)O-置換アルキニル、-NR46C(O)O-シクロアルキル、-NR46C(O)O-置換シクロアルキル、-NR46C(O)O-アリール、-NR46C(O)O-置換アリール、-NR46C(O)O-ヘテロアリール、-NR46C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR46C(O)O-複素環、および-NR46C(O)O-置換複素環（R46は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
【００９８】
「オキシカルボニルアミノ」または接頭語としての「カルバモイルオキシ」もしくは「置換カルバモイルオキシ」とは、-OC(O)NR47R47（各R47は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環であるか、または各R47は窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
【００９９】
「オキシチオカルボニルアミノ」とは、-OC(S)NR48R48（各R48は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環であるか、または各R48は窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
【０１００】
「アミノカルボニルアミノ」とは-NR49C(O)NR49-（R49は水素およびアルキルからなる群より選択される）なる基を意味する。
【０１０１】
「アミノチオカルボニルアミノ」とは-NR50C(S)NR50-（R50は水素およびアルキルからなる群より選択される）なる基を意味する。
【０１０２】
「アリール」または「Ar」とは、一つの環（すなわち単環式）（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する、炭素原子6から14個の芳香族炭素環基を意味し、ただし縮合環は芳香族であってもなくてもよい（例えば、2-ベンゾキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オンなど）。多環式縮合環構造の少なくとも一つが非芳香族である場合、アリール基の中核構造への結合点は芳香環原子の一つにある。好ましいアリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１０３】
「置換アリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-置換アルキル、-S(O)2-シクロアルキル、-S(O)2-置換シクロアルキル、-S(O)2-アルケニル、-S(O)2-置換アルケニル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-置換アリール、-S(O)2-ヘテロアリール、-S(O)2-置換ヘテロアリール、-S(O)2-複素環、-S(O)2-置換複素環、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環、-OS(O)2-置換複素環、-OSO2-NR51R51（各R51は水素またはアルキルである）、-NR51S(O)2-アルキル、-NR51S(O)2-置換アルキル、-NR51S(O)2-アリール、-NR51S(O)2-置換アリール、-NR51S(O)2-ヘテロアリール、-NR51S(O)2-置換ヘテロアリール、-NR51S(O)2-複素環、-NR51S(O)2-置換複素環、-NR51S(O)2-NR51-アルキル、-NR51S(O)2-NR51-置換アルキル、-NR51S(O)2-NR51-アリール、-NR51S(O)2-NR51-置換アリール、-NR51S(O)2-NR51-ヘテロアリール、-NR51S(O)2-NR51-置換ヘテロアリール、-NR51S(O)2-NR51-複素環、および-NR51S(O)2-NR51-置換複素環（各R51は水素またはアルキルである）からなる群より独立に選択される、1から4個、好ましくは1〜3個の置換基で置換されている、本明細書の定義のとおりのアリール基を意味し、ただし各用語は本明細書の定義のとおりである。
【０１０４】
「アリールオキシ」とはアリール-O-なる基（アリールは本明細書で定義の通りである）を意味し、例としてフェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。
【０１０５】
「置換アリールオキシ」とは置換アリール-O-基（置換アリールは本明細書で定義の通りである）を意味する。
【０１０６】
「アリールオキシアリール」とは-アリール-O-アリールなる基（アリールは本明細書で定義の通りである）を意味する。
【０１０７】
「置換アリールオキシアリール」とは、いずれか、または両方のアリール環上で、置換アリールについて定義された置換基からなる同じ群より独立に選択される、1から4個、好ましくは1〜3個の置換基で置換されている、アリールオキシアリール基を意味する。
【０１０８】
「カルボキシル」とは-COOHなる基およびその薬学的に許容される塩を意味する。
【０１０９】
「カルボキシルエステル」とは、下記のエステルの任意の一つを意味する：-COO-アルキル、-COO-置換アルキル、-COO-シクロアルキル、-COO-置換シクロアルキル、-COO-アリール、- COO-置換アリール、-COO-ヘテロアリール、-COO-置換ヘテロアリール、-COO-複素環、および-COO-置換複素環。
【０１１０】
「シクロアルキル」とは、一つまたは複数の環を有する、炭素原子3から20個の環状アルキル基を意味し、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが含まれる。本発明のシクロアルキル基には、構造の中核または骨格への結合点が非芳香族環上の原子にある限り、多環式環構造内の一つまたは複数の環が芳香族である、多環式縮合環も含まれる。
【０１１１】
「置換シクロアルキル」とは、置換アルキルについて定義されたものと同じ置換基群より独立に選択される、1から5個、好ましくは1〜3個の置換基を有する、本明細書の定義のとおりのシクロアルキル基を意味する。
【０１１２】
「シクロアルコキシ」とは-O-シクロアルキル基（シクロアルキルは本明細書の定義のとおりである）を意味する。
【０１１３】
「置換シクロアルコキシ」とは-O-置換シクロアルキル基（置換シクロアルキルは本明細書の定義のとおりである）を意味する。
【０１１４】
「グアニジノ」または「置換グアニジノ」とは-NR52C(=NR52)NR52R52（各R52は独立に水素またはアルキルである）なる基を意味する。
【０１１５】
「グアニジノスルホン」とは、-NR53C(=NR53)NRSO2-アルキル、-NR53C(=NR53)NR53SO2-置換アルキル、-NR53C(=NR53)NR53SO2-アルケニル、-NR53C(=NR53)NR53SO2-置換アルケニル、-NR53C(=NR53)NR53SO2-アルキニル、-NR53C(=NR53)NR53SO2-置換アルキニル、-NR53C(=NR53)NR53SO2-アリール、-NR53C(=NR53)NR53SO2-置換アリール、-NR53C(=NR53)NR53SO2-シクロアルキル、-NR53C(=NR53)NR53SO2-置換シクロアルキル、-NR53C(=NR53)NR53SO2-ヘテロアリール、-NR53C(=NR53)NR53SO2-置換ヘテロアリール、-NR53C(=NR53)NR53SO2-複素環、および-NR53C(=NR53)NR53SO2-置換複素環（各R53は独立に水素およびアルキルである）なる基を意味する。
【０１１６】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１１７】
「ヘテロアリール」とは、環内に2から10個の環炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、非ヘテロアリールであってもよい一つの環（すなわち単環式）（例えばピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することもできる。多環式縮合環構造内の少なくとも一つの環がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環などの非ヘテロアリールである場合、ヘテロアリール基の中核構造への結合点はヘテロアリール原子の一つにある。好ましいヘテロアリールにはピリジル、ピロリル、インドリルおよびフリルが含まれる。
【０１１８】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義されたものと同じ置換基群より独立に選択される1から3個の置換基で置換されている、前述の定義のヘテロアリール基を意味する。
【０１１９】
「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールなる基を意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」とは-O-置換ヘテロアリールなる基を意味し、ただしヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは前述の定義のとおりである。
【０１２０】
「複素環（heterocycle）」または「複素環（heterocyclic）」とは、環内に2から20個の環炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有する、一つの環または複数の縮合環を有する、飽和または不飽和の基を意味する。本発明の「複素環（heterocycle）」または「複素環（heterocyclic）」基には、構造の中核または骨格への結合点が非芳香族環上の原子にある限り、多環式環構造内の一つまたは複数の環が芳香族である（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール）多環式縮合環も含まれる。
【０１２１】
「飽和複素環」とは、どの環にも不飽和（例えば、炭素-炭素不飽和、炭素-窒素不飽和、窒素-窒素不飽和など）を持たない、一つまたは複数の縮合環の複素環を意味する。
【０１２２】
「不飽和複素環」とは、任意の環に不飽和（例えば、炭素-炭素不飽和、炭素-窒素不飽和、窒素-窒素不飽和など）を有する、一つまたは複数の縮合環の非芳香族複素環を意味する。
【０１２３】
「置換複素環」とは、オキソ（=O）、チオキソ（=S）、ならびに置換アリールについて定義されたものと同じ置換基群より独立に選択される、1から3個の置換基で置換されている、前述の定義のとおりの複素環基を意味する。
【０１２４】
複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【０１２５】
「置換飽和複素環」とは、どの環にも不飽和（例えば、炭素-炭素不飽和、炭素-窒素不飽和、窒素-窒素不飽和など）を持たない、一つまたは複数の縮合環の、前述の定義のとおりの置換複素環を意味する。
【０１２６】
「置換不飽和複素環」とは、任意の環に不飽和（例えば、炭素-炭素不飽和、炭素-窒素不飽和、窒素-窒素不飽和など）を有する、一つまたは複数の縮合環の非芳香族置換複素環を意味する。
【０１２７】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-複素環なる基を意味し、「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-置換複素環なる基を意味し、複素環および置換複素環は前述の定義のとおりである。
【０１２８】
「チオール」とは-SHなる基を意味する。
【０１２９】
「チオアルキル」および「チオアルコキシ」とは、-S-アルキル（アルキルは前述の定義のとおりである）なる基を意味する。
【０１３０】
「置換チオアルキル」および「置換チオアルコキシ」とは、S-置換アルキル（置換アルキルは前述の定義のとおりである）なる基を意味する。
【０１３１】
「チオシクロアルキル」とは、-S-シクロアルキル（シクロアルキルは前述の定義のとおりである）なる基を意味する。
【０１３２】
「置換チオシクロアルキル」とは、-S-置換シクロアルキル（置換シクロアルキルは前述の定義のとおりである）なる基を意味する。
【０１３３】
「チオアリール」とは、-S-アリールなる基を意味し、「置換チオアリール」とは-S-置換アリールなる基を意味し、アリールおよび置換アリールは前述の定義のとおりである。
【０１３４】
「チオヘテロアリール」とは、-S-ヘテロアリールなる基を意味し、「置換チオヘテロアリール」とは-S-置換ヘテロアリールなる基を意味し、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは前述の定義のとおりである。
【０１３５】
「チオ複素環」とは、-S-複素環なる基を意味し、「置換チオ複素環」とは、-S-置換複素環なる基を意味し、複素環および置換複素環は前述の定義のとおりである。
【０１３６】
アミノ酸とは、天然アミノ酸、ならびに合成類縁体（例えば、D-トレオニンなどの天然アミノ酸のD-立体異性体）およびその誘導体のいずれかを意味する。α-アミノ酸はアミノ基、カルボキシル基、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる特徴的な基が結合している炭素原子を含む。天然アミノ酸の側鎖は当技術分野において周知で、例えば、水素（例えば、グリシンの場合）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンの場合）、置換アルキル（例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリシンの場合）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンの場合）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンの場合）、およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンの場合）が含まれる。「天然アミノ酸」なる用語はこれらのアミノ酸を意味する。
【０１３７】
例えば、Williams (ed.), Synthesis of Optically Active .alpha.-Amino Acids, Pergamon Press (1989)； Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990)； Pu et al., J. Org Chem., 56:1280-1283 (1991)； Williams et al., J. Amer. Chem. Soc., 113:9276-9286 (1991); およびその中で引用されるすべての参照文献に示されるとおり、非天然アミノ酸も当技術分野において公知である。
【０１３８】
「薬学的に許容される塩」とは、式（I）または式（II）の化合物の薬学的に許容される塩であって、当技術分野において周知であり、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む様々な有機および無機対イオン由来の塩；ならびに分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を意味する。
【０１３９】
本明細書において定義された置換パターンは、いかなる化学的に不可能な置換パターンも含まないことが理解される。さらに、置換アリールのように基が「置換」なる用語で規定され、可能な置換基が置換された基自体である、例えば、置換アリールで置換された置換アリールの場合、そのような置換パターンはポリマー、例えば、(置換アリール)nを生じるような限界のない繰り返しを意図することはない。したがって、すべての場合に、最大の反復数は4である。すなわち、nは1から4の整数である。
【０１４０】
化合物調製
本発明の化合物は、容易に入手することができる開始材料から下記一般方法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)を示すが、特に記載がなければ、他の処理条件を使用することもできることは認識されるであろう。最適反応条件は使用した特別な反応物または溶媒と共に変動してもよいが、そのような条件は当業者であれば、ルーチン的な最適化手順により決定することができる。
【０１４１】
さらに、当業者にとっては明かであるように、一定の官能基を、望ましくない反応を受けないようにするのに従来の保護基が必要であるかもしれない。様々な官能基に対する適した保護基、ならびに特別な官能基を保護および脱保護するための適した条件は当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基がT.W. Greene and G.M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、Third Edition、Wiley、New York、1999および本明細書で引用した参考文献において記述されている。
【０１４２】
本発明の化合物は1または複数のキラル中心を一般的に含むと考えられる。したがって、所望であれば、そのような化合物を純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が富化された混合物として調製または単離することができる。そのような立体異性体(および富化された混合物)は全て、特に記載がなければ、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または富化された混合物)は、例えば、当技術分野において周知の光学的に活性な開始材料または立体選択的な試薬を使用して調製してもよい。また、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分離剤などを使用して分離することができる。
【０１４３】
以下の反応に対する開始材料は一般に周知の化合物であり、または周知の手順もしくは明かなそれらの改良により調製することができる。例えば、開始材料の多くは商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.(ウィスコンシン州ミルウォーキー、USA)、Bachem(カリフォルニア州トーランス、USA)、Emka-ChemceまたはSigma(ミズーリ州セントルイス、USA)から入手可能である。他は、標準的基準テキスト、例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Volumes 1-15(John Wiley and Sons、1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers、1989)、Organic Reactions、Volumes 1-40 (John Wiley and Sons、1991)、March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons、4th Edition)、およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. 1989)に記述されている手順、またはそれらの明かな改良により調製してもよい。
【０１４４】
具体的には、置換ピラゾールおよび置換ピラゾールの調製において有用な様々な中間体は、好ましくは下記のスキームに示すとおりに調製する。
【０１４５】
スキーム1
2006526015.tif 000043
【０１４６】
具体的には、スキーム1（R1、R3、R4、R5、Xは前述の定義のとおりであり、R*はアルキルである）において、市販の3-ニトロ-5-カルボキシルピラゾールである化合物117を、酸性媒質中、メタノールなどの適当なアルコールを用いて、通常の条件下でエステル化し、対応するエステルである118を得る。用いる特定のアルコールは重要ではなく、典型的には合成の容易さ、および費用に基づいて選択する。反応は好ましくは、反応が実質的に完了するまで、典型的には2から12時間、約25から約100℃の高い温度で実施する。得られる生成物の化合物118は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１４７】
3-ニトロ-5-カルボキシルエステルピラゾールである化合物118を、通常の条件下、通常の保護基Pgで保護する。選択した保護基は、水素添加以外の条件下で除去されるものである。好ましい保護基はBoc基である。
【０１４８】
保護3-ニトロ-5-カルボキシルエステルピラゾールである化合物119のニトロ基を、標準の還元反応を用いてアミンに還元する。例えば、化合物119を、炭素担持パラジウムなどの適当な触媒存在下、約10から60psiで水素ガスと反応させ、対応するアミンである化合物120を得る。反応は好ましくは、反応が実質的に完了するまで、典型的には1から5時間、約20から約80℃の温度で実施する。得られるアミンの化合物120は、クロマトグラフィ、ろ過、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１４９】
3-アミノ-5-カルボキシルエステルピラゾールである化合物120を、通常の条件下、少なくとも化学量論量、好ましくは過剰の望ましい塩化アシルである化合物121との反応によりアシル化する。反応は好ましくは、生成した酸を捕捉するピリジンなどの塩基存在下、DMAPなどの通常の活性化剤存在下で実施する。反応は好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルムなどの不活性溶媒中で行うが、ピリジンなどの液体塩基を溶媒として用いて、生成した酸を捕捉することもできる。反応は好ましくは、反応が実質的に完了するまで、典型的には2から12時間、約-5から約35℃の温度で実施する。標準の脱保護反応後に生成物である化合物122が得られ、これはクロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１５０】
メタノールおよび/またはTHF中の水酸化リチウムおよび水などの通常の条件を用いた、化合物122の加水分解により、3-(R1CONH-)-5-カルボン酸ピラゾールである化合物123が得られる。
【０１５１】
化合物123を、通常の方法によりピラゾール環の4位に官能基を導入して化合物107とする。例えば、Xがハロの場合、化合物123を少なくとも化学量論量の、N-ハロスクシンイミド、臭素などの適当なハロゲン化剤と接触させる。反応をジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、ハロゲン化を行うのに十分な温度で実施する。典型的には反応は、反応が実質的に完了するまで、典型的には約0.1から10時間以内に完了するが、約0℃から約40℃で実施する。得られる生成物の化合物107は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１５２】
続いて、化合物107のカルボン酸基を、好ましくはHOBT、EDC・HCl、NMMなどのカップリングを行うための活性化剤を用いた、当技術分野において周知の通常条件下、少なくとも化学量論量、好ましくは過剰の適当なアミンHNR4R5を用いてアミド化する。得られる化合物125は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができる。
【０１５３】
または、化合物123を前述の通りにアミド化して化合物124を得ることもでき、これはクロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができる。化合物124を、化合物123から化合物107への変換について記載したものと同じ方法を用いて、通常の方法によりピラゾール環の4位に官能基を導入して化合物125とすることができる。
【０１５４】
別の合成態様において、Xがアルキルである式（I）または式（II）の化合物を、下記のスキーム2に示すとおりに調製することができる。
【０１５５】
スキーム2
2006526015.tif 000044
【０１５６】
具体的には、スキーム2（R1は前述の定義のとおりである）において、市販のシュウ酸ジエチルエステルである化合物145を、エタノール中、カリウムエトキシドなどの適当な塩基存在下、少なくとも化学量論量のアルキルニトリルである化合物146と混合する。反応は好ましくは、反応が実質的に完了するまで、典型的には12から24時間、約60℃から約100℃の温度で維持する。得られる生成物の化合物147は、クロマトグラフィ、ろ過、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１５７】
次いで、化合物147をエタノール中、わずかに過剰のt-ブチルヒドラジン塩酸塩（示していない）を用いて環化する。反応は好ましくは、反応が実質的に完了するまで、典型的には12から24時間、約75から約150℃の温度および約1から10atmの圧などの高い温度と圧で実施する。得られる生成物の化合物148は、クロマトグラフィ、ろ過、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１５８】
化合物148の反応は、120について前述した様式で進み、Xがアルキルである式（I）または式（II）の化合物を得る。
【０１５９】
スキーム2はさらに、2-(Pg)-3-(-NHC(O)R1)-4-(X)-5-カルボキシルピラゾールである化合物149のカルボキシル基の誘導体化を例示している。具体的には、エステルの通常の加水分解により化合物152を得、次いでこれを任意に活性化剤存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの適当な不活性希釈剤中、通常のカップリング条件下で市販のN-O-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、メトキシメチルアミドに変換する。反応は、例えば、約0から約40℃の温度で12から24時間を含む、化合物153を得るのに十分な条件下で維持する。得られる生成物の化合物153は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１６０】
次いで、化合物153を、少なくとも化学量論量、好ましくは過剰のR^-Li（R^はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される）と接触させることにより誘導体化する。反応は典型的には、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの不活性溶媒中、実質的な反応完了に十分な時間、典型的には約12から24時間以内に完了するが、約0℃から約-78℃の低温で実施する。得られる生成物の化合物155は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができる。
【０１６１】
前述の反応において用いる出発原料は市販されており、かつ/または当技術分野において周知の方法により調製することができる。例えば、式R1C(O)Xの酸ハロゲン化物は対応するカルボン酸から、例えば、ハロゲン化オキサリル、ハロゲン化チオニルなどとの反応により容易に調製される。式R1C(O)OHの酸は非常によく知られており、芳香族の酸（例えば、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）が含まれる。
【０１６２】
または、塩化o-(Ar-S-CH2-)ベンゾイルである化合物143を、下記のスキーム3（Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環である）に例示したとおりに調製することができる。
【０１６３】
スキーム3
2006526015.tif 000045
【０１６４】
具体的には、化合物140をo-ブロモメチル-安息香酸メチルエステルである化合物141（Dvornikovs J. Org. Chem, 2002, 67, 2160のとおりに調製した）に、DMF中、約30当量の炭酸カリウム存在下でカップリングさせる。この反応は典型的には、反応が実質的に完了するまで、典型的には1から15日間、約0℃から約30℃の温度で実施する。得られる生成物の化合物142は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１６５】
次いで、塩化o-(Ar-S-CH2-)ベンゾイルである化合物143を、化合物142におけるメチルエステルの通常の加水分解に続き、例えば、生成する酸を捕捉するための塩基存在下、ハロゲン化オキサリルを用いた、カルボキシル基のハロゲン化カルボキシルへの通常の変換により調製する。反応は典型的にはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で実施する。この反応は典型的には、反応が実質的に完了するまで、典型的には1から12時間、約-20から約10℃の温度で実施する。得られる生成物の化合物143は、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１６６】
スキーム4
2006526015.tif 000046
【０１６７】
一つの態様において、式1の置換ピラゾールのZ'は硫黄である。これらの置換ピラゾールはスキーム4（Pg、X、R4、R5およびR1は本明細書における前述の定義のとおりである）に示すとおりに調製することができる。
【０１６８】
具体的には、スキーム4において、市販の3-ニトロ-5-カルボキシルピラゾールである化合物117を、本明細書において前述したとおり、カップリングを行うための通常の条件、例えば、HOBT、EDC・HCl、NMMなどの活性化剤を用いることにより、アミンにカップリングさせる。得られる化合物108は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができる。
【０１６９】
3-ニトロ-5-カルボキシルアミドピラゾールである化合物108を、通常の条件下、保護基Pgで保護して、化合物109を得る。選択した保護基は、水素添加以外の条件下で除去されるものである。好ましい保護基はBoc基である。
【０１７０】
保護3-ニトロ-5-カルボキシルアミドピラゾールである化合物109のニトロ基を、標準の還元反応を用いてアミンに還元する。例えば、化合物109を、炭素担持パラジウムなどの適当な触媒存在下、約10から60psiで水素ガスと反応させ、対応するアミンである化合物110を得る。
【０１７１】
3-アミノ-5-カルボキシルアミドピラゾールである化合物110を、当技術分野において公知の通常の条件下、チオアミドである化合物111に変換する。アミノからのチオアミドの生成は、P4S10またはLawesson's試薬の使用を含むいくつかの公知の方法、ならびにErnst Schaumann in Comprehensive Organic Synthesis Barry M. Trost, Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 6, Chapter 2.4（この全体が参照により本明細書に組み入れられる）によって例示されたものなどの当技術分野において公知の他の方法を用いて達成することができる。
【０１７２】
3-アミノ-5-チオカルボキシルアミドピラゾールである化合物111を、通常の条件下、望ましい塩化アシルである化合物121との反応によりアシル化する。反応は好ましくは、生成した酸を捕捉するピリジンなどの塩基存在下、DMAPなどの通常の活性化剤存在下で実施する。反応は好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルムなどの不活性溶媒中で行う。または、ピリジンなどの液体塩基を溶媒として用いて、生成した酸を捕捉することもできる。反応は典型的には、完了まで、通常は約2から約12時間、約-5から約35℃の温度で実施する。標準の脱保護反応後に生成物である化合物112が得られ、これはクロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１７３】
化合物112を、通常の方法によりピラゾール環の4位に官能基を導入して化合物113とする。例えば、Xがハロの場合、化合物112を少なくとも化学量論量の、N-ハロスクシンイミド、Br2などの適当なハロゲン化剤と接触させる。反応をジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、ハロゲン化を行うのに十分な温度で実施する。典型的には反応は、反応が実質的に完了するまで、典型的には約0.1から10時間以内に完了するが、約0℃から約40℃で実施する。得られる生成物の化合物113は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１７４】
スキーム5
2006526015.tif 000047
【０１７５】
本発明の一つの態様において、式1の置換ピラゾールのZ'はNHである。そのような置換ピラゾールをスキーム5に示すとおりに調製することができる。
【０１７６】
具体的には、スキーム5において、3-アミノ-5-シアノピラゾールである化合物161を、tert-ブチルヒドラゾンをフマロニトリルである化合物160に加えることにより調製する。この反応は典型的には、実質的に完了するまで、通常は約1から約48時間、約0から約110℃の温度で実施する。得られる生成物の化合物161は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１７７】
3-アミノ-5-シアノピラゾールである化合物161を、通常の条件下、望ましい塩化アシルである化合物121との反応によりアシル化し、化合物162を得る。反応は好ましくは、生成した酸を捕捉するピリジンなどの塩基存在下、DMAPなどの通常の活性化剤存在下で実施する。反応は好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルムなどの不活性溶媒中で行うが、ピリジンなどの液体塩基を溶媒として用いて、生成した酸を捕捉することもできる。化合物162の標準の脱保護反応後に生成物である化合物163が得られ、これはクロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１７８】
化合物163を、通常の方法によりピラゾール環の4位に官能基を導入して化合物164とする。例えば、Xがハロの場合、化合物163を少なくとも化学量論量の、N-ハロスクシンイミド、臭素などの適当なハロゲン化剤と接触させる。反応をジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、ハロゲン化を行うのに十分な温度で実施する。典型的には反応は、反応が実質的に完了するまで、典型的には約0.1から10時間以内に完了するが、約0℃から約40℃で実施する。得られる生成物の化合物164は、クロマトグラフィ、ろ過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０１７９】
化合物164を、当技術分野において公知の通常の条件下でアミジンである化合物165に変換する。ニトリルからのアミジンの生成は、アミンとの縮合を含むいくつかの公知の方法を用いて達成することができる。アミジンを調製する他の方法はWilli Kantlehner in Comprehensive Organic Synthesis Barry M. Trost, Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 6, Chapter 2.7により例示されている。
【０１８０】
式NHR4R5の適当なアミンは当技術分野において周知であり、多くが市販されている。加えて、適当なアミンの調製法は詳細に記録されており、下記のスキームはそのようなアミンの適当な調製法の見本を例示している。
【０１８１】
スキーム6
2006526015.tif 000048
【０１８２】
上記のスキーム6は、酢酸（12.5mmol；0.72mL）に溶解した4-ビニルピリジン（1.6mL；15mmol）をイソプロピルアミン（12.5mmol；1.06mL）と反応させることによる、ビニルピリジン基の2-アミノエチルピリジン基への変換を示している。反応混合物を6時間還流する。溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた固体にEtOAcならびに飽和NaHCO3を加える。有機層を分離し、MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。所望の材料を泡状物質として単離する。
【０１８３】
スキーム7
2006526015.tif 000049
【０１８４】
カルバモイルオキシ置換フェニルエチルアミ化合物の調製法を上記のスキーム7に示しており、下記の反応段階に詳細を示す。
【０１８５】
段階A：N-t-ブトキシカルボニルオキシ2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの合成
2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンのアミン基を通常の様式でBoc保護基により保護し、N-t-ブトキシカルボニルオキシ2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを得ることができる。
【０１８６】
段階B：N-t-ブトキシカルボニルオキシ2-[4-(N,N-ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]エチルアミンの合成
N-t-ブトキシカルボニルオキシ2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン（2.53g、10.7mmol）、Et3N（2.96mL、2eq.）、触媒量のDMAP（131mg）および塩化ジメチルカルバミル（2.0mL、2eq）をCH2Cl2中、0℃で混合する。得られた混合物を終夜撹拌する。EtOAcを加えて反応混合物を希釈し、次いで1N HCl、飽和Na2CO3、および食塩水で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、純粋なt-ブトキシカルボニルオキシ2-[4-(N,N-ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]エチルアミンを固体で得る。
【０１８７】
段階C：2-[4-(N,N-ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]エチルアミンの合成
t-ブトキシカルボニルオキシ2-[4-(N,N-ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]エチルアミンのBoc保護基を通常の技術を用いて除去し、標題化合物を白色固体で得る。
【０１８８】
スキーム8
2006526015.tif 000050
【０１８９】
2-[4-(N,N-ジメチルアミノフェニル]エタノールを2-[4-(N,N-ジメチルアミノフェニル]エチルアミンに変換する方法を上記のスキーム8に示しており、下記の反応段階に詳細を示す。
【０１９０】
段階A：2-[2-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-エチル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成
2-[4-(N,N-ジメチルアミノフェニル]エタノール（2.05g、17.4mmol）、フタルイミド（2.19g、14.9mmol）およびPPh3（3.93g、14.9mmol）（Aldrich）を0℃に維持したTHF（100mL）中で混合する。次いで、混合物にDIAD（2.68mL）（Aldrich）を滴加して処理する。終夜撹拌後、溶媒を減圧下で除去して淡黄色固体を得る。固体をEtOAcで3回粉砕する。合わせたEtOAc層を気体HClで処理して生成物を沈殿させ、ろ過により所望の生成物を単離する。
【０１９１】
段階B：2-[4-(N,N-ジメチルアミノフェニル]エチルアミンの合成
2-[2-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン（606mg、1.84mmol）およびエタノール中のヒドラジン一水和物（30％、0.64mL）を65℃で5時間加熱する。沈殿をろ去する。ろ液を濃縮して、標題化合物を白色固体で得る。
【０１９２】
スキーム9
2006526015.tif 000051
【０１９３】
2-[(1-ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミン化合物の調製法を上記のスキーム9に示しており、下記の反応段階に詳細を示す。
【０１９４】
段階A：N-t-ブトキシカルボニルオキシ2-[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンの合成
アセトニトリル（5mL）中のN-t-ブトキシカルボニルオキシ2-(ピペリジン-4-イル)-エチルアミン、DIEA（0.75mL）および2-ブロモピリミジン（204mg）（Aldrich）を終夜加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、黒色の液体をカラムクロマトグラフィにかけ、EtOAc/ヘキサン＝1：1で溶出して、純粋なN-t-ブトキシカルボニルオキシ2-[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンを淡黄色油状物で得る。
【０１９５】
段階B：2-[(1-ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンの合成
N-t-ブトキシ-カルボニルオキシ2-[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンのBoc保護基を除去して、標題化合物を得る。
【０１９６】
そのようなアミンの特に好ましいクラスには、下記の式で表される環状アミンが含まれる：
2006526015.tif 000052
（式中、Yは酸素、硫黄、[HおよびOH]および[HおよびH]であり、Tは好ましくは-O-、-S-、>NR16、および>CR17R18（R16、R17およびR18はそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より独立に選択される）からなる群より選択され、ただしTが-O-、-S-または>NR16である場合、Yはオキソまたはジヒドロであり、かつWはT、C=YおよびC(H)pと一緒になって、縮合していてもよいラクトン、チオラクトン、ラクタム、環状ケトン、環状アルコール、複素環などを形成する）。これらの環の合成は当技術分野において周知で、米国特許第6,541,466号に網羅的に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１９７】
本出願のために、縮合されていてもよいラクトンなる用語は下記の式の環を意味することが理解される：
2006526015.tif 000053
（式中、W'はアルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレンおよび-R20-A-R20-（R20はそれぞれ独立にアルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、または置換アルケニレンであり、AはNR16、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、またはC(S)である）であり、かつpは前述の定義のとおりである）。そのような構造は、それに縮合された1から3個の環を含むものなどの縮合環構造を含んでいてもよい。そのような縮合環構造の例には下記が含まれる：
2006526015.tif 000054
【０１９８】
それぞれの環は、置換アリールについて定義された3個までの置換基で置換されていてもよいことがさらに理解される。
【０１９９】
本出願のために、縮合されていてもよいチオラクトンなる用語は下記の式の環を意味することが理解される：
2006526015.tif 000055
（式中、W'およびpは前述の定義のとおりである）。そのような構造は、それに縮合された1から3個の環を含むものなどの縮合環構造を含んでいてもよい。そのような縮合環構造の例には下記が含まれる：
2006526015.tif 000056
【０２００】
それぞれの環は、置換アリールについて定義された3個までの置換基で置換されていてもよいことがさらに理解される。
【０２０１】
本出願のために、縮合されていてもよいラクタムなる用語は下記の式の環を意味することが理解される：
2006526015.tif 000057
（式中、W'およびR16は前述の定義のとおりであり、pは前述の定義のとおりである）。そのような構造は、それに縮合された1から3個の環を含むものなどの縮合環構造を含んでいてもよい。そのような縮合環構造の例には下記が含まれる：
2006526015.tif 000058
【０２０２】
それぞれの環は、置換アリールについて定義された3個までの置換基で置換されていてもよいことがさらに理解される。
【０２０３】
本出願のために、縮合されていてもよいケトンなる用語は下記の式の環を意味することが理解される：
2006526015.tif 000059
（式中、W'およびpは前述の定義のとおりである）。そのような構造は、それに縮合された1から3個の環を含むものなどの縮合環構造を含んでいてもよい。そのような縮合環構造の例には下記が含まれる：
2006526015.tif 000060
【０２０４】
それぞれの環は、置換アリールについて定義された3個までの置換基で置換されていてもよいことがさらに理解される。
【０２０５】
本出願のために、縮合されていてもよいアルコールなる用語は下記の式の環を意味することが理解される：
2006526015.tif 000061
（式中、W'およびpは前述の定義のとおりである）。そのような構造は、それに縮合された1から3個の環を含むものなどの縮合環構造を含んでいてもよい。そのような縮合環構造の例には下記が含まれる：
2006526015.tif 000062
【０２０６】
それぞれの環は、置換アリールについて定義された3個までの置換基で置換されていてもよいことがさらに理解される。
【０２０７】
上記の式のアミノラクタム、アミノラクトンおよびアミノチオラクトンは当技術分野において周知で、国際特許出願WO98/28268に詳細に記載されており、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２０８】
例えば、これらの化合物は、文献に詳しく記載されている公知の化学合成を用いる、または改変することにより調製することができる。例えば、Ogliaruso and Wolfe,「Synthesis of Lactones and Lactams」, Patai, et al. Editor, J. Wiley & Sons, New York, New York, USA, pp. 1085 et seq. (1993)を参照されたい。
【０２０９】
ラクトンの調製も、ケトン上のバイヤー‐ヴィリガー反応で過酸を用いて同様に実施することができる。または、チオラクトンはω-SH基のカルボン酸への環化により調製することができ、チオラクタムはP2S5または市販のローソン試薬の使用によりオキソ基をチオオキソ基に変換して調製することができる、Tetrahedron, 35:2433 (1979)。
【０２１０】
前述のラクタムのいくつかは、ラクタムのカルボニルに対してα位の必須のアミノ基を含むが、含まないものもあった。しかし、必要なアミノ基の導入は、この合成に関するいくつかの最近の文献を挙げただけの、下記のいくつかの経路のいずれによっても達成することができる。
【０２１１】
例えば、第一の一般合成法において、ラクタムのカルボニル基に対してα位の脱離基のアジドまたはアミン置換により、α-アミノラクタムを生じる。そのような一般合成法の例は、Rogriguez, et al., Tetrahedron, 52:7727-7736 (1996), Parsons, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 117:108-113 (1983)およびWatthey, et al., J. Med. Chem., 28:1511-1516 (1985)に記載のとおり、ハロゲン原子の導入後、フタルイミドアニオンまたはアジドによる置換と、続いて典型的にはアジドの水素添加によるアミンへの変換である。一つの特定の方法は、例えば、Armstrong, et al., Tetrahedron Lett., 35:3239 (1994)およびKing, et al., J. Org. Chem., 58:3384 (1993)に記載のとおり、ベンジルラクタムにおけるヨウ素化およびアジド置換を含む。
【０２１２】
対応するラクタムからのα-アミノラクタムの合成に関する第一の一般法のもう一つの例は、Hu, et al., Tetrahedron Lett., 36(21):3659-3662 (1995)に記載のとおり、トリフレート基のアジド基による置換を含む。
【０２１３】
この第一の一般法のさらに別の例は、開鎖試薬を用いて、Wada, et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 46:2833-2835 (1973)に記載のアゾジカルボン酸エステルおよびトリアリールホスフィン存在下、アルコールおよび窒素等価物（-NH2またはフタルイミド基）の光延反応を用いる。
【０２１４】
この第一の一般法のさらに別の例は、Gaetzi, Chem. Abs., 66:28690mに記載のとおり、α-クロロラクタムをアニリンまたはアミンとニート混合物中、120℃で反応させ、2-(N-アリールまたはN-アルキル)ラクタムを得る方法を含む。
【０２１５】
第二の一般合成法において、エノレートの亜硝酸アルキルエステルとの反応によりαオキシムを調製した後、還元を行って、α-アミノラクタム化合物を生じる。この一般合成法の例は、Wheeler, et al., Organic Syntheses, Coll. Vol. VI, p. 840に見られ、亜硝酸イソアミルのケトンとの反応による所望のオキシムの調製が記載されている。オキシムメチルエステル（オキシムからヨウ化メチルとの反応により調製）の還元は、J. Med. Chem., 28(12):1886 (1985)に記載されており、α-オキシミノカプロラクタムのラネーニッケルおよびパラジウム触媒による還元は、Brenner, et al.、米国特許第2,938,029号に記載されている。
【０２１６】
第三の一般合成法において、エノレートの親電子窒素転移剤との直接反応を用いることができる。元の反応はトルエンスルホニルアジドを用いたが、Evans, et al., J. Am. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990)に記載のとおりに改善された。具体的には、水素添加によってアミンに還元することができるアジド基の直接導入が、Micouin, et al., Tetrahedron, 52:7719-7726 (1996)に記載されている。同様に、エノレートとの反応のためのアジド転移剤としてのトリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドの使用が、Evans, et al.上記に記載されている。ベンゾジアゼピン類においてα-アジドラクタムを対応するアミノラクタムに還元するためのトリフェニルホスフィンの使用が、Butcher, et al., Tetrahedron Lett., 37(37):6685-6688 (1996)に開示されている。最後に、β-ジケトンのジアゾ転移と、その後のジアゾ基のアミン基への還元の例が、Hu, et al., Tetrahedron Lett., 36(21):3659-3662 (1995)に記載されており、ここでは溶媒としての酢酸および無水酢酸中、ラネーニッケルおよび水素が用いられた。
【０２１７】
第四の一般法において、N-置換ラクタムをまず、カルボン酸ジアルキルおよび水素化ナトリウムなどの塩基との反応により3-アルコキシカルボニル誘導体に変換する。例えば、M. L. Reupple, et al., J. Am. Chem. Soc., 93:7021 et seq. (1971) を参照されたい。得られたエステルは、3-アミノ誘導体への変換の出発原料として役立つ。
【０２１８】
βラクタムに基づき、アザ基を含むより大きい環状ラクタムを得るための拡張法が、Wasserman, et al., J. Am. Chem. Soc., 103:461-2 (1981)およびCrombie, et al., Tetrahedron Lett., 27(42):5151- 5154 (1986)において二回報告されている。
【０２１９】
下記のとおり、Yokoo, et al., Bull, Chem. Soc. Jap., 29:631 (1956)によりディークマン法を用いて非対称アミンからアザカプロラクタムが調製されている。
【０２２０】
チアラクタムの合成（一般に、オキサラクタムも同じ方法によって製造することができる）が、Freidinger, et al., J. Org. Chem., 47:104-109 (1982)によって報告されている。
【０２２１】
同様に、本発明において用いるのに適した様々なベンゾジアゼピン誘導体を、通常の方法および試薬を用いて調製することができる。例えば、2-アミノベンゾフェノンを-(イソプロピルチオ)-N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシンに容易にカップリングさせることができ、まず塩化オキサリルによりグリシン誘導体の酸塩化物を形成し、次いで酸塩化物を4-メチルモルホリンなどの塩基存在下、2-アミノベンゾフェノンとカップリングさせて、2-[-(イソプロピルチオ)-N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]-アミノベンゾフェノンを得る。この化合物を過剰の、好ましくは約1.1から約1.5当量の塩化水銀（II）存在下、アンモニアガスで処理すると、2-[N-(-アミノ)-N-(ベンジルオキシカルボニル)-グリシニル]アミノベンゾフェノンを生じる。次いで、この中間体を、氷酢酸および酢酸アンモニウムで処理して容易に環化し、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン1を得ることができる。その後、Cbz基を除去して、3-アミノ-2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを得る。
【０２２２】
または、2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンは、通常のアジド転移反応を用い、続いて得られたアジド基を還元して対応するアミノ基を形成することにより、容易に3位でアミノ化することができる。これらおよび関連する反応の条件は、下記の実施例に記載している。加えて、2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンは、通常の方法および試薬を用いて、容易に1位でアルキル化される。例えば、この反応は典型的には、まずベンゾジアゼピノンを、DMFなどの不活性希釈剤中、約1.1から約1.5当量の、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、カリウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウムなどの塩基で処理することにより実施する。この反応は、典型的には、約-78 Cから約80 Cの範囲の温度で、約0.5から約6時間実施する。次いで、得られたアニオンを過剰の、好ましくは約1.1から約3.0当量のハロゲン化アルキル、典型的には塩化、臭化またはヨウ化アルキルと接触させる。一般に、この反応は約0 Cから約100 Cの温度で約1から約48時間実施する。
【０２２３】
加えて、本発明において用いる3-アミノ-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンは、典型的には、まずマロン酸を1,2-フェニレンジアミンとカップリングさせることによって調製する。この反応の条件は当技術分野において周知である。続いて、通常の方法および試薬を用いたアルキル化およびアミノ化により、様々な3-アミノ-1,5-ビス(アルキル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンを生じる。そのような方法は、下記の実施例においてさらに詳細に記載する。
【０２２４】
欧州特許出願EP0167919 B1およびその中に引用文献に、本明細書に記載の化合物の調製における中間体としても用いることができる、特定のベンゾジアゼピン誘導体の合成が記載されている。本明細書に記載の化合物の調製における中間体として用いることができる、ベンゾジアゼピンの合成が記載されている他の参考文献には以下のものが含まれる：Bock, M.G.; et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 3232; Showell, G.A.; et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 719; Bock, M.G.; et al. Bioorg. Med. Chem. 1994, 2, 987; Bock, M.G.; et al. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 939; Bock, M.G.; et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 450; Bourrain, S.; Showell, G.A. Synthesis 1994, 505;および国際特許出願WO02/099388；これらの開示はそれぞれ全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２２５】
したがって、多数のラクタム、ラクトンおよびチオラクトンが、当技術分野において認められている技術により入手することができる。同様に、当技術分野には、上記の式（I）または式（II）の化合物の合成において用いるためのアミノシクロアルキル化合物の例が多数ある。
【０２２６】
2006526015.tif 000063
国際特許出願WO95/16692および国際特許出願WO99/32453には、特定の複素環-縮合ラクタム（上記の式IVに示すとおりで、式中、T'はラクタムの炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基を含む）および/またはα-アミノ-ε-カプロラクタムの調製が記載されており、これらは本明細書に記載の化合物の調製における中間体としても用いることができる。
【０２２７】
R1は下記の式（VI）（R21は水素またはメチルであり、R20はアミノ酸側鎖であるか、またはR20およびR21ならびにそれらが結合している原子は4から12個の環原子の複素環もしくはヘテロアリール基を形成し、R22はアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである）などのスルホン化アミノアルキルであってもよい。
2006526015.tif 000064
【０２２８】
R1がそのようなスルホン化アミノ基である式（I）または式（II）の化合物は、下記のスキーム10（X、Z'、Q、R2、R3、R20、R21およびR22は本明細書の定義のとおりである）に示すとおりに調製してもよい。
【０２２９】
スキーム10
2006526015.tif 000065
【０２３０】
化合物170のアミン基を、適当な塩化スルホニルである化合物175および標準の反応条件を用いて、スルホンアミドに変換する。例えば、化合物170を塩化アリールスルホニルである化合物175と、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基存在下、水などの不活性溶媒中、反応が実質的に完了するまで、典型的には1から約24時間、約0℃から約100℃の温度で反応させてもよい。生成物の化合物171は、クロマトグラフィ、ろ過、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または単離することなく、次の段階で用いることもできる。
【０２３１】
次いで、化合物171を標準の条件を用いて塩化アシルに変換する。例えば、化合物171をSOCl2と、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、反応が実質的に完了するまで、典型的には1から約24時間、約-10℃から約39℃の温度で反応させてもよい。生成物の化合物172は、ろ過、結晶化などの通常の方法により回収することができ、あるいは精製および/または結晶化することなく、次の段階で用いることもできる。
【０２３２】
次いで、本明細書のスキーム1にアミド化反応について前述している周知の方法（化合物124および/または化合物125を調製するために用いる）を用いて、化合物172を化合物110にカップリングして化合物173を生成する。化合物123を、本明細書のスキーム1にハロゲン化反応について前述している通常の方法（化合物107および/または化合物125を調製するために用いる）によりピラゾール環の4位に官能基を導入して化合物174とする。
【０２３３】
前述の反応において用いる塩化スルホニルである化合物175は、公知の化合物または通常の合成法により公知の化合物から調製することができる化合物のいずれかである。そのような化合物は典型的には、対応するスルホン酸、すなわち式R22-SO3H（R22は前述の定義のとおりである）の化合物から、三塩化リンおよび五塩化リンを用いて調製する。この反応は一般に、スルホン酸を約2から5モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンと、ニートまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、約0℃から約80℃の範囲の温度で約1から約48時間接触させることにより実施して、塩化スルホニルとする。または、塩化スルホニルは、対応するチオール化合物、すなわち式R22-SH（R22は前述の定義のとおりである）から、チオールを塩素（Cl2）および水で通常の反応条件下、処理することにより調製することができる。本発明において用いるのに適した塩化スルホニルの例には、塩化メタンスルホニル、塩化2-プロパンスルホニル、塩化1-ブタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化1-ナフタレンスルホニル、塩化2-ナフタレンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化2-メチルフェニルスルホニル、塩化4-アセトアミドベンゼンスルホニル、塩化4-tert-ブチルベンゼンスルホニル、塩化4-ブロモベンゼンスルホニル、塩化2-カルボキシベンゼンスルホニル、塩化4-シアノベンゼンスルホニル、塩化3,4-ジクロロベンゼンスルホニル、塩化3,5-ジクロロベンゼンスルホニル、塩化3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル、塩化3,5-ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニル、塩化4-フルオロベンゼンスルホニル、塩化4-メトキシベンゼンスルホニル、塩化2-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル、塩化4-メチルアミドベンゼンスルホニル、塩化4-ニトロベンゼンスルホニル、塩化4-チオアミドベンゼンスルホニル、塩化4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル、塩化4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル、塩化2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル、塩化2-フェニルエタンスルホニル、塩化2-チオフェンスルホニル、塩化5-クロロ-2-チオフェンスルホニル、塩化2,5-ジクロロ-4-チオフェンスルホニル、塩化2-チアゾールスルホニル、塩化2-メチル-4-チアゾールスルホニル、塩化1-メチル-4-イミダゾールスルホニル、塩化1-メチル-4-ピラゾールスルホニル、塩化5-クロロ-1,3-ジメチル-4-ピラゾールスルホニル、塩化3-ピリジンスルホニル、塩化2-ピリミジンスルホニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。望まれる場合には、前述の反応において塩化スルホニルの代わりにフッ化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホン酸無水物を用いて、N-スルホニルアミノ酸を生成してもよい。
【０２３４】
薬学的製剤
薬剤として使用する場合、化学式(I)または(II)の化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内および鼻内を含む様々な経路により投与できる。これらの化合物は注射組成物および経口組成物の両方として効果的である。そのような組成物は薬学分野において周知の様式で調製され、少なくとも1つの活性化合物を含む。
【０２３５】
本発明はまた、活性成分として、上記化学式(I)または（II）の1または複数の化合物を、薬学的に許容される担体と共に有する薬学的組成物を含む。本発明の組成物を製造する際には、活性成分は通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、またはそのような担体内に封入される。そのような担体はカプセル、サシェ(sachet)、紙または他の容器の形態とすることができる。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料とすることができ、活性成分のためのビヒクル、担体または媒質として作用する。このように、組成物は、錠剤、ピル、粉末、トローチ、サシェ、カシェ(cachet)、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、または液体媒質中)、例えば、最大10重量%までの活性成分を含む軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射溶液、および滅菌パッケージ粉末の形態とすることができる。
【０２３６】
製剤を調製する場合、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕し適当な粒子サイズとする必要があるかもしれない。活性化合物が実質的に不溶性である場合、普通、200メッシュ未満の粒子サイズまで粉砕される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは普通粉砕により調節され、製剤中で実質的に均一に分配され、例えば約40メッシュである。
【０２３７】
適した賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロール、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、下記を含むことができる:潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、メチル-およびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および香味剤。本発明の組成物は、当技術分野において周知の手順を用いることにより患者に投与した後、活性成分が即時放出、持続放出または遅延放出されるように製剤化することができる。
【０２３８】
組成物は好ましくは単位用量形態で製剤化され、各々の用量が5〜約100mg、より普通には約10〜約30mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳類のための単位用量として適当な物理的に別個の単位を示し、各単位が、適した薬学的賦形剤と共に、所望の治療効果を実現するように計算された予め決められた量の活性材料を含む。
【０２３９】
活性化合物は広範囲の用量範囲において効果的であり、一般に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況、例えば、治療される状態、選択した投与経路、投与した実際の化合物、各患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを考慮して、医師が決定することは理解されるであろう。
【０２４０】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主活性成分を薬学的賦形剤と共に混合し、本発明の化合物の均質混合物を含む固体予備製剤(preformulation)組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分が組成物全体に均一に分散され、組成物を容易に等しい効果の単位用量形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルにさらに分割することができることを意味する。この固体予備製剤をその後、例えば、0.1〜約500mgの本発明の活性成分を含む上記型の単位用量形態にさらに分割する。
【０２４１】
本発明の錠剤またはピルはコートしてもよく、またはそうでなければ配合して、持続性作用の利点が得られる用量形態としてもよい。例えば、錠剤またはピルは内側用量成分および外側用量成分を含み、後者は前者上のエンベロープ形態である。2つの成分は腸溶性層により分離することができ、腸溶性層は胃での崩壊に抵抗し、内側成分を無傷で十二指腸内に移行させるまたは放出を遅延させるように作用する。そのような腸溶性層またはコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料としては多くの高分子酸、およびシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料ととの高分子酸の混合物が挙げられる。
【０２４２】
本発明の新規化合物が、経口または注射による投与のために組み入れられてもよい液体形態としては、水溶液、適当な香味シロップ、水性または油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油を有する香味エマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０２４３】
吸入または吹送のための組成物としては薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物に溶解された溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のように適した、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。好ましくは、組成物は局所または全身効果を得るために経口または鼻呼吸経路により投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中に溶解した組成物を、不活性ガスを使用することにより噴霧させてもよい。噴霧溶液は直接噴霧装置から吸い込んでもよく、または噴霧装置をフェースマスクテント、もしくは一時的な陽圧呼吸装置に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは、経口または鼻内により、適当な様式で製剤を送達する装置から投与してもよい。
【０２４４】
下記製剤例は本発明の薬学的組成物を説明する。
【０２４５】
製剤例1
下記成分を含むハードゼラチンカプセルを調製する：
2006526015.tif 000066
【０２４６】
上記成分を混合し、ハードゼラチンカプセル中に340mgの量で充填する。
【０２４７】
製剤例2
錠剤処方を、下記成分を用いて調製する：
2006526015.tif 000067
【０２４８】
成分をブレンドし、圧縮し錠剤を形成する。各々が240mgである。
【０２４９】
製剤例3
下記成分を含む乾燥粉末吸入製剤を調製する：
2006526015.tif 000068
【０２５０】
活性混合物を乳糖と混合し、混合物を粉末吸入器具に加える。
【０２５１】
製剤例4
各々30mgの活性成分を含む錠剤を下記のように調製する：
2006526015.tif 000069
【０２５２】
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッシュU.S.シーブに通し、完全に混合する。ポリビニル-ピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、その後16メッシュU.S.シーブに通す。そのように作製した顆粒を50℃〜60℃で乾燥させ、16メッシュU.S.シーブに通す。前もってNo.30メッシュU.S.シーブに通したカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、その後、顆粒に添加し、混合後、錠剤機で圧縮すると、各々150mgの錠剤が得られる。
【０２５３】
製剤例5
各々40mgの薬剤を含むカプセルを下記のように作製する：
2006526015.tif 000070
【０２５４】
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、150mgの量でハードゼラチンカプセルに充填する。
【０２５５】
製剤例6
各々25mgの活性成分を含む坐薬を下記のように作製する：
2006526015.tif 000071
【０２５６】
活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、必要とされる最小の熱を用い前もって融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。その後、混合物を公称2.0g容量の坐薬型に注ぎ入れ、冷却させる。
【０２５７】
製剤例7
各々、5.0mLの用量につき50mgの薬剤を含む懸濁液を下記のように作製する：
2006526015.tif 000072
【０２５８】
薬剤、ショ糖およびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、水に溶解した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの前もって作製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤、および着色剤を幾らかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後十分な水を添加し、必要な体積とする。
【０２５９】
製剤例8
2006526015.tif 000073
【０２６０】
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、560mgの量でハードゼラチンカプセルに充填する。
【０２６１】
製剤例9
静脈内製剤を下記のように調製してもよい：
2006526015.tif 000074
【０２６２】
製剤例10
局所製剤を下記のように調製してもよい：
2006526015.tif 000075
【０２６３】
ホワイトソフトパラフィンを融解するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ろうを組み入れ、溶解するまで撹拌する。活性成分を添加し、分散するまで撹拌を続ける。その後、混合物を固体になるまで冷却する。
【０２６４】
本発明の方法において使用する別の好ましい製剤は、経皮送達装置(「パッチ」)を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を制御した量で連続または不連続注入してもよい。薬学的作用物質を送達するための経皮パッチの構成および使用は当技術分野において周知である。例えば、1991年6月11日に付与された米国特許第5,023,252号を参照のこと。この特許は参照により全体として本明細書に組み込まれる。そのようなパッチは、薬学的作用物質を連続して、脈動的に(pulsatile)、または要求に応じて送達するように構成されてもよい。
【０２６５】
薬学的組成物を脳に導入することが望ましいまたは必要である場合、直接または間接技術のいずれかを使用してもよい。直接技術は通常、宿主の室系内に薬物送達カテーテルを配置し血液脳関門をバイパスすることを含む。身体の特定の解剖学的領域に生物学的要因を輸送するために使用される1つのそのような植え込み型送達システムは、米国特許第5,011,472号において記述されている。この特許は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０２６６】
間接技術は、一般に好ましく、この技術は通常、親水性薬物を脂溶性薬物に変換することによる薬物潜在化(latentiation)を提供する組成物を製剤化する段階を含む。潜在化は一般に、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、および1級アミン基をブロックし、薬物をより脂溶性とし、血液脳関門を横切る輸送に適したものとすることにより達成される。また、親水性薬物の送達は、一時的に血液脳関門を開くことができる高張溶液の動脈内注入により増強させてもよい。
【０２６７】
有用性
ブラジキニン（「BK」）は、急性および慢性の疼痛および炎症を伴う病態生理学的過程において重要な役割を果たすキニンである。ブラジキニンは、他の関連するキニンと同様、キニノゲンと呼ばれる血漿および組織前駆体に対するカリクレイン酵素の触媒作用によって産生されるオータコイドペプチドである。ブラジキニンB1アンタゴニストまたは逆アゴニストである化合物によるブラジキニンB1受容体の阻害により、BK B1受容体経路を通して望ましくない症状を仲介する疾病からの軽減が得られると考えられる。
【０２６８】
本発明の化合物はブラジキニンB1受容体アンタゴニストであり、したがって、哺乳動物の疼痛ならびに痛覚過敏を阻止または改善する際の使用に適している。そのような化合物は、例えば、骨および関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜疼痛（筋肉損傷、線維筋痛）、術中疼痛（一般外科、婦人科）および慢性疼痛を含む疼痛の治療または予防において有効であると思われる。特に、例えば、炎症性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患）などの炎症性疼痛は、ブラジキニンB1アンタゴニスト化合物によって有効に治療されると思われる。
【０２６９】
本発明の化合物は、少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される、哺乳動物の疾患状態の治療においても有用である。そのような疾患状態の例には、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患、慢性関節リウマチおよび火傷、捻挫または骨折に関連する外傷が原因の浮腫が含まれる。本発明の化合物は、外科的介入後（例えば、術後の鎮痛剤として）および様々な原因（例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風）の炎症性疼痛を治療するため、ならびにアンギナ、癌または月経に関連する疼痛治療のために用いることもできる。これらの化合物は、糖尿病性脈管障害、後毛細管抵抗、または膵島炎に関連する糖尿病症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの尿中排泄増加）を治療するために用いることもできる。これらの化合物は、胃腸管もしくは子宮の痙攣治療のための平滑筋弛緩剤として、またはクローン病、潰瘍性結腸炎もしくは膵炎の治療において用いることもできる。そのような化合物は、反応亢進性気道を治療するため、および気道疾患、例えば喘息に関連する炎症事象を治療するため、および喘息における気道反応亢進を制御、制限または逆転するために、治療的に用いることもできる。これらは、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含む内因性および外因性喘息、ならびに運動誘発喘息、職業性喘息、細菌感染後喘息、他の非アレルギー性喘息および「乳幼児喘息様症候群（wheezy-infant syndrome）」を治療するために用いることもできる。これらは、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む塵肺症、ならびに成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺または気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎に対しても有効でありうる。加えて、これらは肝疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、敗血症ショック、例えば、血液量減少および/または低血圧治療薬として、脳浮腫、頭痛、偏頭痛、閉鎖頭部外傷、過敏性腸症候群ならびに腎炎に対しても有効でありうる。最後に、そのような化合物は、研究用ツール（インビボおよびインビトロで）としても有用である。
【０２７０】
上記のように、本発明の化合物は典型的には、薬学的組成物の形態で哺乳類に投与される。本発明の薬学的組成物は、様々な薬物送達システムにおいて使用するのに適している。本発明において使用するのに適した製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Company、Philadelphia、PA、17th ed.(1985)において見出される。
【０２７１】
血清半減期を増強するために、化合物はカプセル化してもよく、リポソームのルーメンに導入してもよく、コロイドとして調製してもよい。また、化合物の血清半減期を延長する他の従来の技術を使用してもよい。例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、Szoka、et al.、米国特許第4,235,871号、第4,501,728号、および第4,837,028号において記述されているように、リポソームを調製するための様々な方法が使用できる。
【０２７２】
患者に投与される量は、何が投与されるか、投与の目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与様式などにより変動する。これらは全て担当臨床医の技術内である。治療用途では、組成物は、すでに疾患に苦しむ患者に、疾患およびその合併症の症状を治すまたは少なくとも一部阻止するのに十分な量で投与される。これを達成するのに十分な量は「治療上有効な用量」として規定される。この用途のために効果的な量は、治療する疾患状態、ならびに炎症の重篤度、患者の年齢、体重および一般的状態などの因子に基づく担当臨床医の判断に依存する。
【０２７３】
患者に投与される組成物は上記薬学的組成物の形態である。これらの組成物は従来の滅菌技術により滅菌されてもよく、または滅菌濾過されてもよい。得られた水溶液はそのまま使用するためにパッケージされてもよく、または凍結乾燥させてもよい。凍結乾燥された調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のpHは典型的には3〜11の間、より好ましくは5〜9の間、最も好ましくは7〜8である。一定の前述の賦形剤、担体または安定化剤を使用すると、薬学的塩が形成することは理解されるであろう。
【０２７４】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特別な用途、化合物の投与様式、患者の健康および状態、処方医の判断により変動する。例えば、静脈内投与では、用量は典型的には約20μg〜約500μg/kg体重、好ましくは約100μg〜約300μg/kg体重の範囲内である。効果的な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導いた用量応答曲線から外挿することができる。
【０２７５】
または、約0.1mg/日から約1,000mg/日の本発明の化合物、または化合物の混合物、好ましくは約1mg/日から約100mg/日、より好ましくは5mg/日から約50mg/日を経口投与してもよい。非経口、舌下、鼻内またはクモ膜下投与のためには、約0.5から約100mg/日を患者に投与してもよく；デポー（depo）投与および植え込みのためには約0.5mg/日から約50mg/日；局所投与のためには約0.5mg/日から約200mg/日；直腸投与のためには約0.5mgから約500mg；およびより好ましくは、非経口投与のためには、約5から約50mg/日を投与してもよい。
【０２７６】
下記の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供するものであり、いかなる様式でも、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。特に明記されない限り、すべての温度は摂氏温度である。
【０２７７】
実施例
以下の実施例において、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般に認められる意味を有する。
aqまたはaq.＝水性
AcOH＝酢酸
Ac2O＝無水酢酸
bd＝ブロード二重線
bm＝ブロード多重線
bs＝ブロード一重線
Boc＝N-tert-ブトキシカルボニル
Boc2O＝ジ-tert-ブトキシカルボニル
BOP＝ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
Cbz＝カルボベンジルオキシ
CHCl3＝クロロホルム
CH2Cl2＝ジクロロメタン
(COCl)2＝塩化オキサリル
conc.＝濃縮
d＝二重線
dd＝二重線の二重線
dt＝三重線の二重線
DMAP＝4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
EDC＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N＝トリエチルアミン
Et2O＝ジエチルエーテル
EtOAc＝酢酸エチル
EtOH＝エタノール
eqまたはeq.＝当量
g＝グラム
hまたはhr.＝時間
HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3-,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロリン酸
H2O＝水
HBr＝臭化水素酸
HCl＝塩酸
HOBT＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC＝高性能液体クロマトグラフィ
K2CO3＝炭酸カリウム
L＝リットル
m＝多重線
M＝モル濃度
MeOH＝メタノール
mg＝ミリグラム
MgSO4＝硫酸マグネシウム
min.＝分
mL＝ミリリットル
mm＝ミリメートル
mM＝ミリモル濃度
mmol＝ミリモル
mp＝融点
MP炭酸塩＝メソ多孔性炭酸塩
MS＝質量分光法
N＝規定
NaCl＝塩化ナトリウム
Na2CO3＝炭酸ナトリウム
NaHCO3＝炭酸水素ナトリウム
NaOEt＝ナトリウムエトキシド
NaOH＝水酸化ナトリウム
NH4Cl＝塩化アンモニウム
NBS＝N-ブロモスクシンイミド
NCS＝N-クロロスクシンイミド
NMM＝N-メチルモルホリン
NMR＝核磁気共鳴
psi＝1平方インチの面積に働くポンド力量
PtO2＝酸化白金
PS-トリスアミン樹脂＝ポリスチレントリスアミン樹脂
q＝四重線
rt＝室温
s＝一重線
sat＝飽和
t＝三重線
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TLCまたはtlc＝薄層クロマトグラフィ
Ts＝トシル
TsCl＝塩化トシル
TsOH＝トルエンスルホン酸
μL＝マイクロリットル
wt/wt＝重量比
【０２７８】
下記の実施例および方法において、「Aldrich」なる用語は、方法において用いる化合物または試薬がAldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI 53233 USAから市販されていることを示し；「Sigma」なる用語は、化合物または試薬がSigma, St. Louis MO 63178 USAから市販されていることを示し；「TCI」なる用語は、化合物または試薬がTCI America, Portland OR 97203；から市販されていることを示し；「Frontier」または「Frontier Scientific」なる用語は、化合物または試薬がFrontier Scientific, Utah, USAから市販されていることを示し；「Bachem」なる用語は、化合物または試薬がBachem, Torrance, California, USAから市販されていることを示している。「Matrix」なる用語は、化合物または試薬がMatrix Scientific, Columbia, SC, USAから市販されていることを示している。「Ambinter」なる用語は、化合物または試薬がAmbinter Paris, Franceから市販されていることを示している。
【０２７９】
下記の一般法は、式（I）または式（II）の3-アミド-5-置換ピラゾール誘導体およびこれを調製する際に有用なアミン中間体を調製するための一般合成経路を示している。
【０２８０】
一般法1
tert-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミド（3）の調製
2006526015.tif 000076
THF中、Boc-保護アミノ酸1（1.0eq.）、アミン（2）（1.2eq.）、HOBT（1.2eq.）、NMM（2.2eq.）、およびEDC・HCl（1.2eq.）の混合物を室温で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、1M HClを反応混合物に加えた。酸性化した溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。混合物をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、アミド3を得た。
【０２８１】
一般法2
tert-ブトキシカルボニルアミノエチルアミン（5）の調製
2006526015.tif 000077
アミド3を一般法1に記載のとおりに調製した。アミン5を一般法2に示すとおりに調製した。アミド3（1.0eq.）の無水THF溶液を0℃に冷却した。撹拌しながら、1.0M BH3・THF（2.0eq.）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に戻し、反応完了に十分な時間撹拌した。飽和NaHSO4水溶液を反応混合物にゆっくり加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで十分な固体NaOHを加えて溶液を飽和させた（中和により激しく発泡した）。飽和溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、1M HCl中に抽出した後、固体NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出し、有機抽出物を酸性化後にMgSO4で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターにかける；または未精製材料を濃縮し、溶離剤としてEtOAc-ヘキサン混合物を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを行うことにより精製して、アミン5を得た。
【０２８２】
一般法3
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミドの調製
2006526015.tif 000078
アミド3を一般法1に記載のとおりに調製した。化合物8を一般法3に示すとおりに調製した。ニートTFA中のBoc-保護アミド6（1.2eq.）の溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、遊離アミンを得た。脱保護したアミンをTHFに溶解した。撹拌しながら、7（1.0eq.）、HOBT（1.3eq.）、NMM（2.2eq.）およびEDC・HCl（1.2eq.）をこの順で加えた。反応混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料をMeOHに溶解し、溶離剤としてEtOAc-ヘキサン混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィを行い、生成物8を得た。
【０２８３】
一般法4
[4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ酢酸（10）の調製
2006526015.tif 000079
MeOH、THF、およびH2O（1：2：1）中、一般法10に記載のとおりに調製したエステル9（1.0eq.）、およびLiOH・H2O（2.6eq.）の溶液を室温で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、反応溶液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製の材料を水に溶解し、溶液のpHが約4になるまで1M HClを加えた。酸性化した溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。粗生成物をMeOHおよびヘキサンからの結晶化により精製して、酸10を得た。
【０２８４】
一般法5
1-ベンゼンスルホニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン（12）の調製
2006526015.tif 000080
11（1.0eq.）のピリジン溶液を調製した。撹拌しながら、塩化フェニルスルホニル（1.0eq.）を加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、反応溶液をロータリーエバポレーターにかけ、1M HClを加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、アミド12を得た。
【０２８５】
一般法6
N-アセチル-N-アルキル-N'-[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]アミン（14）の調製
2006526015.tif 000081
アミン13を一般法2に記載のとおりに調製した。化合物14を一般法6に示すとおりに調製した。13（1.0eq.）の無水CH2Cl2溶液を0℃に冷却した。撹拌しながら、Et3N（1.5eq.）および無水酢酸（1.5eq.）を加えた。反応混合物を室温に戻した。反応完了に十分な時間の後、反応混合物をロータリーエバポレーターにかけ、EtOAcに再度溶解した。溶液を1M HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンの混合物を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製して、14を得た。
【０２８６】
一般法7
(R)-tert-ブトキシカルボニルアラニンシクロプロピルメチルアミド（16）の調製
2006526015.tif 000082
(R)-tert-ブトキシカルボニルアラニンシクロプロピルアミド（15）を、(R)-tert-ブトキシカルボニルアラニンおよびシクロプロピルアミンを用いて、一般法1に記載のとおりに調製した。中間体16を一般法7に示すとおりに調製した。15（1.0eq.）のTHF溶液を調製した。撹拌しながら、鉱油中60％NaH（1.5eq.）を加えた。
【０２８７】
反応混合物を10分間撹拌し、ヨウ化メチル（0.95eq.）をゆっくり加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製して、16を得た。
【０２８８】
一般法8
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（7）の調製
2006526015.tif 000083
【０２８９】
3-メトキシカルボニル-5-ニトロピラゾール（18）の調製。5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（17、Aldrich、カタログ番号41,483-2）のMeOH溶液を調製した。撹拌しながら、溶液にHClを2分間バブリングさせた。反応混合物をエステル化が完了するのに十分な時間還流し、室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。飽和NaHCO3水溶液を加えて未精製材料を塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、減圧下で乾燥して、18を得た。
【０２９０】
1-tert-ブトキシカルボニル-3-メトキシカルボニル-5-ニトロピラゾール（19）の調製。18（1.0eq.）、(Boc)2O（1.1eq.）、Et3N（1.5eq.）、およびDMAP（0.05eq.）のCH2Cl2溶液を調製した。反応混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。未精製材料を減圧下で乾燥し、生成物19を得た。
【０２９１】
5-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メトキシカルボニルピラゾール（20）の調製。19（1.0eq.）および10%炭素担持Pd（0.1 wt/wt eq.）の混合物を、10〜60psiの水素で反応完了に十分な時間水素添加した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料を減圧下で乾燥して生成物20を得た。
【０２９２】
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-3-メトキシカルボニルピラゾール（22）の調製。20（1.0eq.）、ピリジン（1.5eq.）、およびDMAP（0.04eq.）のCH2C12溶液を調製した。0℃に冷却した後、塩化2-クロロベンゾイル（Aldrich、カタログ番号10,391-8）（1.1eq.）を加えた。反応溶液を室温に戻し、反応完了に十分な時間の後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。未精製の材料を1M HClに再度溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、22を得た。
【０２９３】
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（23）の調製。THF、MeOH、およびH2O（2：1：1）中の22（1.0eq.）およびLiOH・H2O（5.0eq.）の溶液を室温で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、反応混合物をロータリーエバポレーターにかけた。混合物を濃HClで酸性化した。溶液のpHが約2に達すると、沈殿が生じた。固体をろ取し、減圧下で乾燥した後、生成物23を得た。
【０２９４】
標題化合物（7）の調製。23（1.0eq.）のDMF溶液を調製した。撹拌しながら、N-ブロモスクシンアミド（1.2eq.）のDMF溶液を加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、H2Oを加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HClで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料をCH2Cl2で粉砕し、減圧下で乾燥して、7を得た。
【０２９５】
一般法9
4-クロロ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（24）の調製
2006526015.tif 000084
23（1.0eq.）のDMF溶液を調製した。撹拌しながら、N-クロロスクシンアミド（1.3eq.）および少量の濃HClを加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、H2Oを加えた。反応停止した溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料をCH2Cl2で粉砕し、減圧下で乾燥して、24を得た。
【０２９６】
一般法10
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミド（25）の調製
2006526015.tif 000085
化合物7を一般法8に示したとおりに調製した。化合物25を一般法10に示したとおりに調製した。THF中の7（1.0eq.）、2（1.1eq.）、HOBT（1.2eq.）、NMM（2.2eq.）、およびEDC・HCl（1.2eq.）の混合物を室温で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィにかけ、生成物25を得た。
【０２９７】
一般法11
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アニリノアミド（27）の調製
2006526015.tif 000086
無水ピリジン中の7（1.0eq.）および26（1.3eq.）の溶液を-10℃まで冷却した。撹拌しながら、POCl3（1.1eq.）を滴加した。10分後に冷却浴を取り除き、混合物を室温で撹拌した。10分後、1.0M HClを加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィにかけ、27を得た。
【０２９８】
一般法12
5-[(2-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（29）の調製
2006526015.tif 000087
エステル28（1.0eq.）のTHF中の懸濁液を-78℃で撹拌しながら、n-BuLiのTHF中2.5M溶液（2.0eq.）を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を加温しながら10分間撹拌した。混合物を再度-78℃に冷却し、MeI（2.0eq.）を加えた。冷却浴を再度取り除き、反応混合物を室温に戻した。反応完了に十分な時間の後、反応を1M HClで停止し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。材料を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、29を得た。
【０２９９】
一般法13
アミノアルキル-N-(メチル)ピペリジン（33）の調製
2006526015.tif 000088
tert-ブトキシカルボニルアミノアルキルピリジン（31）の調製。フラスコに(t-Boc)2O（1.1eq.）を充填して氷浴中に置き、ピリジン30（1.0eq.）を滴加した（警告：発熱および激しいガス発生）。滴加後、浴を取り除き、反応混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した。次いで、生成物を反応混合物から減圧蒸留して、31を得た。
【０３００】
tert-ブトキシカルボニルアミノアルキル-N-メチルピペリジン（32）の調製。ピリジン31（1.0eq.）をMeOH/CH2Cl2（2：1）に溶解して2.5M溶液を調製した。これに、MeI（4eq.）を加え、混合物を密封容器内で反応完了に十分な時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、それ以上精製することなく直接用いることができるN-メチルピリジニウム塩を得た。
【０３０１】
N-メチルピリジニウム塩を無水MeOHに溶解し、0℃に冷却した。過剰のNaBH4を加え、混合物を30分間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、粗生成物に水を加え、10分間超音波処理した。ろ過後、溶媒を除去して、1,2,3,6テトラヒドロピリジンを得た。次いで、テトラヒドロピリジンを約10〜60psiの水素/PtO2で水素添加し、32を得た。
【０３０２】
標題化合物（33）の調製。ニートトリフルオロ酢酸中のピペリジン32の溶液を10〜30分間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、33を得た。
【０３０３】
一般法14
アミノアルキル-N-(ピリド-4-イル)ピペリジン（36）の調製
2006526015.tif 000089
tert-ブトキシカルボニルアミノアルキルピペリジン（34）の調製。ピリジン31（一般法14に示したとおりに調製）（1.0eq.）の酢酸溶液を調製し、PtO2（0.1eq.）を加えた。混合物を約10〜60psiの水素で反応完了に十分な時間水素添加した。セライトを通して混合物をろ過し、溶媒を除去して、さらなる加工のために十分な純度のピペリジン34を得た。
【０３０４】
tert-ブトキシカルボニルアミノアルキル-N-(ピリド-4-イル)ピペリジン（35）の調製。ピペリジン34（1.0eq.）、4-クロロピリジン塩酸塩（1.0eq.）、およびトリエチルアミン（2.2eq.）のエタノール溶液を反応完了に十分な時間還流した。生成物を溶離剤としてEtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより単離して、35を得た。
【０３０５】
標題化合物（36）の調製。ピペリジン35をEtOAcおよびEtOHの混合物に溶解し、溶液にHClを通気した。反応混合物を反応完了に十分な時間撹拌し、濃縮した。未精製材料をEtOAcで粉砕し、36をその塩酸塩で得た。
【０３０６】
一般法15
アミノアルキル-N-(フェニル)ピペリジン（38）の調製
2006526015.tif 000090
tert-ブトキシカルボニルアミノアルキル-N-(フェニル)ピペリジン（37）の調製。ピペリジン34（1.0eq.）のCH2Cl2溶液を室温で撹拌し、二酢酸トリフェニルビスマス（Aldrich、カタログ番号48,572-1）（1.2eq.）およびCu(OAc)2（1.2eq.）を加えた。反応混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2と水との間で分配し、2時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をシルカゲルクロマトグラフィにかけ、37を得た。
【０３０７】
標題化合物（38）の調製。4-(2-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)エチル)-N-(フェニル)ピペリジンのEtOAc溶液を0℃で撹拌し、溶液にHClを15分間通気した。次いで、反応混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、ろ過により38をその塩酸塩で回収した。
【０３０８】
一般法16
4-ブロモ-5-[2-(キノリン-8-イルスルファニルメチル)ベンゾイルアミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（43）の調製
2006526015.tif 000091
2-(キノリン-8-イルスルファニルメチル)安息香酸メチルエステル（41）の調製。キノリン-8-チオール塩酸塩（39、Aldrich、カタログ番号35,978-5）（4.0eq.）の溶液をDMFに溶解した。これに、炭酸カリウム（32.0eq.）を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル（40、J. Org. Chem, 2002, 67, 2160）（1.0eq.）を加えた。混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した。混合物を0.1Mクエン酸で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。生成物を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、41を得た。
【０３０９】
塩化2-(キノリン-8-イルスルファニルメチル)ベンゾイル（42）の調製。メタノールおよび水中のエステル41（1.0eq.）およびLiOH（3.0eq.）の溶液を加水分解完了に十分な時間、65℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、次いでH2Oで希釈した。水性混合物のpHを4.5に調節し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮し、中間体の安息香酸を得た。
【０３１０】
2-(キノリン-8-イルスルファニルメチル)安息香酸（1.0eq.）のCH2Cl2溶液を0℃まで冷却した。これに塩化オキサリル（1.1eq,）と続いて1滴のDMFを加えた。混合物を室温まで加温し、反応完了に十分な時間撹拌した。混合物を濃縮して42を得、これを直接用いた。
【０３１１】
標題化合物（43）の調製。塩化2-(キノリン-8-イルスルファニルメチル)ベンゾイル（42）を用いて、化合物22について記載した方法を行った。化合物23について記載したとおり、メチルエステルの加水分解により、酸43を得た。
【０３１２】
一般法17
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミド（44）の調製
2006526015.tif 000092
酸7（1.0eq.）、アミン2（1.0eq.）、およびEt3N（8.1eq.）のDMF溶液を調製した。撹拌しながら、DMFに溶解したHATU（1.0eq.）の溶液を加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、MP-カーボネート樹脂（6.0eq.）およびPS-トリスアミン樹脂（6.0eq.）（いずれもArgonaut Technologies, Inc.から）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、ろ過し、DMFおよびMeOHで洗浄した。未精製材料を、溶離剤としてアセトニトリル-水の混合物を用いる逆相HPLCで精製した。精製した材料を濃縮し、乾燥して、アミド44を得た。
【０３１３】
一般法18
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（51）の調製
2006526015.tif 000093
カリウム2-シアノ-1-エトキシカルボニル-2メチルエテノラート（47）の調製。密封チューブにカリウムエトキシド（1.0eq.）およびEtOHを加え、溶解するまで振盪した。シュウ酸ジエチル（1.0eq.）およびプロピオニトリル（1.0eq.）を密封チューブに加え、混合物に栓をし、還流点で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、反応混合物を冷却し、沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、47を得た。
【０３１４】
5-アミノ-1-tert-ブチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（48）の調製。密封加圧反応フラスコに47（1.0eq.）を加えた。EtOHおよびt-ブチルヒドラジン塩酸塩（1.1eq.）を加えた。加圧フラスコに栓をし、加熱還流した。反応完了に十分な時間の後、混合物を蒸発乾固し、得られた固体を同量のEtOAcおよび水に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。このわずかに黄色の固体をヘキサンで粉砕し、ろ過して、エステル48を得た。
【０３１５】
1-tert-ブチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（49）の調製。5-アミノ-1-tert-ブチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（49）を用いて、化合物22について記載した方法を行った。
【０３１６】
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（50）の調製。エステル48を最少量のギ酸に溶解し、反応完了に十分な時間、80℃に加熱した。ギ酸をロータリーエバポレーターで除去し、50を得た。
【０３１７】
標題化合物（51）の調製。5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（50）を用いて、化合物23について記載した方法を行った。
【０３１８】
一般法19
N-(5-カルボキシアルキル-4-メチル-2H-ピラゾル-3-イル)-2-クロロ-ベンズアミド（55）の調製
2006526015.tif 000094
1-tert-ブチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（52）の調製。1-tert-ブチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（49）を用いて、化合物23について記載した方法を行い、酸52を得た。
【０３１９】
1-tert-ブチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシメチルアミド（53）の調製。1-tert-ブチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（52）およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Aldrich、カタログ番号D16,370-8）を用いて、化合物3について記載した方法を行った。
【０３２０】
N-(5-カルボキシアルキル-2-tert-ブチル-4-メチル-2H-ピラゾル-3-イル)-2-クロロベンズアミド（54）の調製。撹拌子を備えたフラスコに、窒素雰囲気下、THFに溶解した53（1.0eq.）を加えた。混合物を-10℃まで冷却し、MeLiのジエチルエーテル中1.4M溶液（6.0eq.）を滴加した。混合物を室温までゆっくり戻し、反応完了に十分な時間撹拌した。反応混合物を0.1N HClに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製油状物を得た。未精製材料を、カラムクロマトグラフィによりEtOAc-ヘキサンの混合物で溶出して精製し、54を得た。
【０３２１】
標題化合物（55）の調製。ベンズアミド 54を用いて、化合物50について記載した方法を行った。
【０３２２】
一般法20
3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（57）の調製
2006526015.tif 000095
カーバメート56（1mmol）を酢酸中30重量％のHBrに溶解し、70℃に加熱して20分間撹拌した。温度を80℃に上げ、さらに20分間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で粉砕し、固体をろ過し、水と、続いてジエチルエーテルで洗浄して、アミン57を得た。
【０３２３】
一般法21
4-ブロモ-5-(2-m-トリルスルファニルメチルベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（62）の調製
2006526015.tif 000096
塩化2-m-トリルスルファニルメチル-ベンゾイル（59）の調製。58（Coll. Czech. Chem. Comm. 1982, 47, 3094）（1.0eq.）のCH2Cl2溶液を調製した。撹拌しながら、塩化オキサリル（1.1eq.）および1滴のDMFを加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、59を得た。
【０３２４】
5-(2-m-トリルスルファニルメチルベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（60）の調製。20（1.1eq.）、ピリジン（1.1eq.）、およびDMAP（0.07eq.）のCH2Cl2溶液を0℃まで冷却した。撹拌しながら、59（1.0eq.）のCH2Cl2溶液を加えた。反応溶液を室温に戻した。反応完了に十分な時間の後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、1.0M HClを加えた。酸性化した溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、未精製材料を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、60を得た。
【０３２５】
4-ブロモ-5-(2-m-トリルスルファニルメチルベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（61）の調製。60（1.0eq.）のDMF溶液を調製した。撹拌しながらNBS(1.1eq.）のDMF溶液を加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、水を加えた。溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、未精製材料を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、61を得た。
【０３２６】
標題化合物（62）の調製。メチルエステル61を用いて、化合物23について記載した方法を行い、酸62を得た。
【０３２７】
一般法22
1-メチル-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルアミン酢酸塩（67）の調製
2006526015.tif 000097
2-ニトロ-1-ピリジン-4-イル-プロパン-1-オール（64）の調製。4-ピリジンカルボキシアルデヒド（63、Aldrich、カタログ番号P6,240-2）（1.0eq.）およびニトロエタン（Aldrich、カタログ番号22,787-0）（1.5eq.）の無水EtOH溶液を0℃で撹拌し、NaOH（2.0eq.）水溶液を加えた。反応完了に十分な時間の後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、濃HClで中和（pH7〜8）した。白色沈殿が生じた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。材料を、溶離剤としてMeOH-CH2Cl2の混合物を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、64をジアステレオマーの混合物で得た。
【０３２８】
(E,Z)-4-(2-ニトロ-プロペニル)-ピリジン（65）の調製。2-ニトロ-1-ピリジン-4-イル-プロパン-1-オール（64）（1.0eq.）およびEt3N（5.0eq.）のCH2Cl2溶液を室温で撹拌し、Ac2O（5.0eq.）を加えた。反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルに直接吸着させ、溶離剤としてMeOH-CH2Cl2の混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィにかけ、65をEおよびZ異性体の混合物で得た。
【０３２９】
1-メチル-4-(2-ニトロ-プロペニル)-ピリジニウムトシレート（66）の調製。(E,Z)-4-(2-ニトロ-プロペニル)-ピリジン（65）（1.0eq.）およびメチルトシレート（1.1eq.）のCH3CN溶液を室温で反応完了に十分な時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、ろ過して、66を黄褐色固体で得た。
【０３３０】
標題化合物（67）の調製。1-メチル-4-(2-ニトロ-プロペニル)-ピリジニウムトシレート（66）およびAcOH中のPt2O（10重量％）の混合物を50psiのH2（ガス）雰囲気下で反応完了に十分な時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、化合物67を得た。
【０３３１】
一般法23
tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルラクタム（70）の調製
2006526015.tif 000098
tert-ブトキシカルボニルアミノラクタム（69）の調製。DMF中の68（n＝1から5）（1.0eq.）および固体NaHCO3（5.2eq.）の混合物を調製した。撹拌しながら、BOP（Aldrich、カタログ番号22,608-4）（1.0eq.）を加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、DMFをロータリーエバポレーターで除去し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、未精製材料をEtOAcおよびヘキサンで再結晶して精製し、ラクタム69を得た。
【０３３２】
標題化合物（70）の調製。69（1.0eq.）の無水THF溶液を調製した。撹拌しながら、鉱油中60％NaH（1.5eq）を加えた。混合物を室温で、水素の発生がやむまで撹拌し、MeI（0.95eq.）を加えた。混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液をゆっくり加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、生成物70を得た。
【０３３３】
一般法24
tert-ブトキシカルボニル-3-アミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オン（75）およびtert-ブトキシカルボニル-3-アミノ-3-メチル-ピペリジン-2-オン（76）の調製
2006526015.tif 000099
2,5-ジアミノ-ペンタン酸メチルエステル（72）の調製。MeOH中71の混合物に塩酸塩ガスを1〜5分間通気した。反応溶液を完全なエステル化に十分な時間還流した後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、減圧下で乾燥して、72をその塩酸塩で得た。
【０３３４】
3-アミノ-ピペリジン-2-オン（73）の調製。MeOH中72（1.0eq.）の混合物を調製した。撹拌しながら、NaOMe（3.0eq.）を加えた。混合物を室温で1〜8時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、生成物73を得た。
【０３３５】
tert-ブトキシカルボニル-3-アミノ-ピペリジン-2-オン（74）の調製。CH2Cl2中の73（1.0eq.）の懸濁液を0℃に冷却し、(Boc)2O（1.2eq.）およびEt3N（1.2eq.）を加えた。10分後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料を、溶離剤としてEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ、74を得た。
【０３３６】
標題化合物（76）の調製。74（1.0eq.）のTHF溶液を調製した。撹拌しながら、鉱油中60％NaH（1.5eq.）を加えた。混合物を室温で、水素の発生がやむまで撹拌し、MeI（0.95eq.）を加えた。混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液をゆっくり加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィで精製し、主生成物として75、少量成分として76を得た。
【０３３７】
一般法25
3-アミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（82）の調製
2006526015.tif 000100
2-アセチルアミノ-2-(2-ニトロ-ベンジル)-マロン酸ジエチルエステル（79）の調製。77（1.0eq.）の無水DMF溶液を調製した。撹拌しながら、鉱油中60％NaH（1.0eq.）を加えた。気体の発生が止まった後、78（1.0eq.）の無水DMF溶液を加えた。反応混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、未精製材料を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ、79を得た。
【０３３８】
2-アセチルアミノ-2-(2-アミノ-ベンジル)-マロン酸ジエチルエステル（80）の調製。EtOH中、79（1.0eq.）および10％炭素担持Pd（0.1 wt/wt eq.）の混合物を、10〜60psiの水素で反応完了に十分な時間水素添加した。セライトを通して反応混合物をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料を減圧下で乾燥して、生成物80を得た。
【０３３９】
3-アセチルアミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（81）の調製。80（1.0eq.）およびp-トルエンスルホン酸水和物（0.3eq.）のEtOH溶液を2時間還流した。次いで、混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにかけた後、飽和NaHCO3水溶液（100mL）を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、81を得た。
【０３４０】
標題化合物（82）の調製。6M HCl中、81の混合物を、反応が完了するのに十分な時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、82をその塩酸塩として得た。
【０３４１】
一般法26
5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（86）および5-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（85）の調製
2006526015.tif 000101
1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（83）および2-メチル-5-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（84）の調製。5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（18）（18.6g、109mmol）の無水THF（200mL）溶液を氷浴中で冷却し、撹拌しながら、これに鉱油中60重量％NaH分散物（10.9g、273mmol）の懸濁液を分割して加えた。35分間撹拌した後、ヨウ化メチル（20.4mL、327mmol）を加え、反応混合物を20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc（200mL）に溶解し、水（60mL）で洗浄し、無水MgSO4と共に20分間撹拌した。ろ過して濃縮した後、無色油状物（22.2g）を得、これをHPLC/MSおよびNMR分析で83および84の1：2.27の比率の混合物と確認した（Baraldi, Pier Giovanni, et al; Molecules [Electronic Publication], 1998, 3(2), M46参照）。
【０３４２】
5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（85）および5-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル（86）の調製。メチルエステル83および84の混合物の溶液をエタノール（60mL）に溶解し、10％Pd/C（1.0g）を加え、混合物を30psiのH2で16時間水素添加した。混合物をセライト層を通してろ過し、蒸発させて、黄色固体（16.0g）を得、これはHPLC-MS分析により85および86の混合物であることが示された。二つの異性体をフラッシュクロマトグラフィ（EtOAc/ヘキサン＝1：1）で分離して、86（9.90g、63.9mmol、59％）（Ho H. Lee, et al; J Org. Chem. 1989, 54, 428-431）および85（4.14g、26.7mmol、24.5％）（Ho H. Lee, et al; J. Org. Chem. 1989, 54, 428-431）を得た。
2006526015.tif 000102
【０３４３】
一般法27
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,5-ジメチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2-オン（92）の調製
2006526015.tif 000103
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ニトロ-フェニルアミノ)プロピオン酸（89）。Boc-D-2,3-ジアミノプロピオン酸（87）（Bachem、A-3590）（1.0eq.）の無水DMF（100mL）溶液を0℃に冷却した。撹拌しながら、NaH（鉱油中60％）（2.2eq.）を加えた。混合物を、発泡がやむまで撹拌し（約30分間）、その時点で88（1.1eq.）をゆっくり加えた。混合物を室温に戻し、次いで50℃で20時間加熱した。橙色溶液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターにかけた。未精製反応混合物を、溶離剤として10％および20％MeOH/CH2Cl2の段階勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物含有分画を濃縮し、乾燥して、酸89を得た。
【０３４４】
3-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸（90）。EtOH（35mL）中の89（1.0eq）および10％炭素担持Pd（0.1 wt/wt eq）の懸濁液を、50psiのH2で30分間、H2の消費がやむまで水素添加した。セライトを通して反応混合物をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料を減圧下で乾燥し、酸90を得た。
【０３４５】
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2-オン（91）。90（1.0eq）のTHF（40mL）溶液を調製した。撹拌しながら、HOBT（1.1eq）、NMM（2.0eq）、およびEDC・HCl（1.1eq）を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した。未精製反応混合物をロータリーエバポレーターにかけ、次いで、溶離剤として50％EtOAc/ヘキサンを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物を含む分画の濃縮および減圧乾燥後、91として帯黄色固体を得た。
【０３４６】
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,5-ジメチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2-オン（92）。91（1.0eq）の無水DMF（10mL）溶液を調製した。撹拌しながら、NaH（鉱油中60％）（2.6eq）を加えた。発泡がやんだ後（約10分間）、MeI（2.0eq.）をゆっくり加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和NH4Cl（25mL）を反応混合物に加えた。混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥して、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製物を、50％および75％EtOAc/ヘキサンの段階勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物含有分画を濃縮し、乾燥した後、中間体92として淡黄色固体を得た。
【０３４７】
一般法28
3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1-メチル-2H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2-オン（99）の調製
2006526015.tif 000104
7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オンオキシム（94）。MeOH（50mL）およびH2O（15mL）中、5,6,7,8-テトラヒドロキノリノン-5（93）（Tyger Scientific、T11850）（1.0eq）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（Aldrich、37,992-1）（3.0eq）、および酢酸ナトリウム（3.0eq）の混合物を4時間還流した。混合物を室温に戻した。MeOHをロータリーエバポレーターで除去した後、H2O（100mL）を加えた。生成した固体を減圧ろ過により回収した。集めた固体をヘキサンで粉砕し、減圧下で乾燥して、94を得た。
【０３４８】
7,8-ジヒドロ-5(6H)-キノリノンO-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシム（95）。94（1.0eq）のアセトン（25mL）溶液を調製した。撹拌しながら、塩化p-トルエンスルホニル（TsCl）（Aldrich、24,087-7）（1.5eq）、H2O（10mL）、およびKOH（1.0eq）を加えた。混合物を30分間還流した後、ロータリーエバポレーターにかけ、残っている固体をH2O（50mL）で洗浄した。粗生成物をジエチルエーテルでさらに粉砕し、減圧下で乾燥した後、95を得た。
【０３４９】
5,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン（96）。EtOH（70mL）およびH2O（140mL）中の95（1.0eq）および酢酸カリウム（2.3eq）の混合物を17時間還流した。室温まで冷却し、EtOHをロータリーエバポレーターで除去した後、溶液を10N NaOHでアルカリ性とした。混合物をクロロホルム（3×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥して、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、96を得た。
【０３５０】
5-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン（97）。96（1.0eq）の無水THF（30mL）溶液を-78℃に冷却した。撹拌しながら、n-BuLi（ヘキサン中2.5M）（1.1eq）を滴加した。反応溶液を0℃まで加温し、1時間撹拌した。次いで、溶液を-78℃に冷却し、ヨウ化メチル（1.2eq）をゆっくり加えた。溶液が室温に戻るまで、混合物を撹拌した。17時間後、飽和NH4Cl（50mL）を加え、EtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥して、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥し、97として暗橙色固体を得た。
【０３５１】
7-アジド-5-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン（98）。ジイソプロピルアミン（2.5eq）の無水THF（50mL）溶液を-78℃に冷却した。撹拌しながら、n-BuLi（ヘキサン中2.5M）（2.4eq）を滴加した。反応混合物を0℃まで加温した。30分間撹拌した後、溶液を-78℃に冷却し、無水THF（20mL）に溶解した97（1.0eq）を加えた。-78℃で30分間撹拌した後、トリシルアジド（1.5eq）を加えた。混合物を室温に戻しながら撹拌した。17時間後、17M氷酢酸（4.5eq）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターにかけ、飽和NaHCO3（30mL）を加えた。混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥して、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、溶離剤としてEtOAcを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物を含む分画を濃縮し、減圧乾燥した後、98として褐色固体を得た。
【０３５２】
3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1-メチル-2H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2-オン（99）。EtOH（10mL）中の98（1.0eq）および10％炭素担持Pd（0.2 wt/wt eq）を、大気圧下の水素で18時間水素添加した。セライトを通して混合物をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥し、99として帯黄色油状物を得た。
【０３５３】
一般法29
(2-[1,4']ビピペリジン-1'-イル-エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（182a）および(2-[1,4']ビピペリジン-1'-イル-2-シアノエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（182b）の調製
2006526015.tif 000105
N-(2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（180）（Aldrich、47,265-4）（1.0eq）のMeOH（50mL）溶液を調製した。撹拌しながら、4-ピペリジノピペリジン（181）（Aldrich、53,449-8）（1.0eq）、酢酸ナトリウム（2.1eq）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.1eq）を加えた。室温で19時間撹拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーターにかけ、溶離剤としてEtOAcおよび2％Et3N/MeOHの段階勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物含有分画を濃縮し、生成物182aおよび182bの混合物を白色固体で得た。
【０３５４】
一般法30
4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（185）の調製
2006526015.tif 000106
183（1.0eq）の無水DMF（5mL）溶液を調製した。撹拌しながら、トリエチルアミン（1.2eq）と、続いて184（1.2eq）を加えた。混合物を室温で40分間撹拌し、H2O（30mL）を加えた。次いで、混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥して、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、溶離剤として20％EtOAc/ヘキサンを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物を含む分画を濃縮し、減圧乾燥した後、185として白色固体を得た。
【０３５５】
一般法31
2-(2-フェニル-3H-ベンゾイミダゾル-5-イル)-エチルアミン（193）の調製
2006526015.tif 000107
酢酸2-(4-アミノ-3-ニトロ-フェニル)エチル（187）の調製。2-(4-アミノフェニル)エタノール（186）（Aldrich、26,164-5）（2.4g、17.5mmol）をAc2O（12mL）に溶解し、0℃に冷却した後、濃HNO3（2.5mL）を加えた。0℃で撹拌するうちに、無色溶液は赤色に変化した。10分間撹拌した後、氷冷水（50mL）を加えて反応を停止した。得られた二相性混合物を0.5時間撹拌し、187を固体で得た。固体をろ過して回収し、メタノールから再結晶して、187（2.13g）を結晶性固体で得た。
【０３５６】
酢酸2-(3,4-ジアミノ-フェニル)エチル（188）の調製。硝酸アリール187をニートエタノール（25mL）に溶解し、10％Pd/C（50mg）と、続いて氷酢酸（3滴）を加えた。H2ガスを46psiで2時間、激しく振盪しながら適用し、その後、TLC分析により187の完全な消費が示された。反応混合物をセライトパッドを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、188を油状物で得た。溶離剤として10％MeOH/CH2Cl2を用いたカラムクロマトグラフィを行い、純粋な188を白色固体で得た。
【０３５７】
2-(2-フェニル-3H-ベンゾイミダゾル-5-イル)エタノール（190）の調製。ジアミン188（0.42g）を189（0.41g、Nelson, J. W.; McElvain, S. M. J. Am. Chem. Soc. 1942, 1827参照）のエタノール懸濁液に加え、混合物を16時間加熱還流した。過剰のエタノールを減圧下で除去し、得られた固体をEtOAcと炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物を、ニートEtOAcの移動相を用いたカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物190を得た。
【０３５８】
トルエン-4-スルホン酸2-(2-フェニル-3H-ベンゾイミダゾル-5-イル)エチルエステル（191）の調製。ベンズイミダゾール190（50mg）をピリジン（5mL）に溶解し、塩化トシル（40mg）を固体で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えて反応停止した。この混合物をEtOAcで抽出し、次いで希酸で洗浄して、ピリジンを完全に除去した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して191を得、これをそれ以上精製せずに直接用いた。
【０３５９】
6-(2-アジド-エチル)-2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール（192）の調製。トシレート191（0.2g）をDMF（10mL）に溶解し、NaN3（99mg）を固体で加えた。冷却器を窒素雰囲気下で取り付け、混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAcで抽出した。有機層を水で数回洗浄して、DMFを完全に除去した。次いで、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、192を得た。
【０３６０】
2-(2-フェニル-3H-ベンゾイミダゾル-5-イル)エチルアミン（193）の調製。アジド192をエタノールに溶解し、10％Pd/C（50mg）を加えた。H2を40psiで激しく振盪しながら適用した。2時間後、TLC分析により出発原料の完全な消費が示された。不均質な反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、193を得た。
【０３６１】
一般法32なし
【０３６２】
一般法33
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミド（199）の調製
2006526015.tif 000108
HClガスを0℃に冷却した198（化合物169を用いて一般法10に示すとおりに調製）のEtOH溶液（1.0eq.）に10分間通気した。30分間撹拌した後、白色沈殿が生じた。混合物をさらに5時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。次いで、未精製混合物をEtOHに溶解し、エチレンジアミン（10eq.）を加えた。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下で終夜還流した。混合物を蒸発乾固させ、MeOH中での再結晶により精製して、化合物199を得た。
【０３６３】
一般法34
4-(2-アミノエチル)ベンゾニトリル（169）の調製。
2006526015.tif 000109
ベンゾニトリル166（Alfa、41283）（2g、13.6mmol）をCH2Cl2（30mL）に溶解し、Et3N（3.62mL、26mmol）を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化トシル（3.89g、20mmol）を固体で加えた。反応混合物を室温に戻し、窒素陽圧下で終夜撹拌した。17時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止し、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機溶液を分離し、NaHCO3および食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物として黄色固体を得た。この固体をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、167（2.71g、収率66％）を白色固体で得た。
【０３６４】
ベンゾニトリル167（2.72g、9mmol）をDMFに溶解し、アジ化ナトリウム（0.88g、13.5mmol）を固体で加えた。不均質な混合物を50℃で16時間加熱し、その後出発原料は完全に消費されていた。室温まで冷却した後、反応混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、アジド168（1.4g、収率90％）を得た。
【０３６５】
アジド168（1.4g）をEtOH（〜15mL）に溶解し、10％Pd/C（スパチュラの先に少量）を加えた。50psiの水素ガスを振盪しながら適用した。5時間後、7％MeOH/CH2Cl2移動相を用いたTCLにより、反応の完了が示された。セライトを通して反応混合物をろ過して触媒を除去し、得られたろ液を減圧下で濃縮して、169（1.05g、収率89％）を油状物で得た。
【０３６６】
一般法35
(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イルアルキル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（115）の調製
2006526015.tif 000110
ピペリジン34（1.0eq.）およびN-メチル-4-ピペリジノン（Aldrich、13,003-6）（1.2eq.）のMeOH溶液を室温で撹拌し、NaOAc（3.0eq.）と、続いてNaCNBH3（3.0eq.）を加えた。反応混合物を反応完了に十分な時間撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、溶離剤として10％イソプロピルアルコールおよびCHCl3中2％Et3Nを用いたフラッシュクロマトグラフィにかけ、115を得た。
【０３６７】
一般法36
4-tert-ブトキシカルボニルアミノアルキル-N-(2-(4-ピリジル)エチル)ピペリジン（127）の調製
2006526015.tif 000111
ピペリジン34（1.0eq.）および4-ビニルピリジン（Aldrich、V320-4）（1.1eq.）の2-メトキシエタノール（Aldrich、27,048-2）溶液を、反応完了に十分な時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、アモルファス固体を得た。固体をエーテルで粉砕して、ろ過した。ろ液を濃縮して、127を得た。
【０３６８】
一般法37
(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イルアルキル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（129）の調製
2006526015.tif 000112
(1-ピリジン-4-イルメチルピペリジン-4-イルアルキル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（129）の調製。無水EtOH中、ピペリジン34（1.0eq.）、4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩（Aldrich、49,174-8）（1.1eq.）およびEt3N（3.0eq.）の混合物を、密封容器内、80℃で64時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、溶離剤として10％イソプロピルアルコールおよびCHCl3中2％Et3Nを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ、129を得た。
【０３６９】
一般法38
(1-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（139）の調製
2006526015.tif 000113
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ニトロフェニルアミノ)プロピオン酸（176）。175（1.0eq）の無水DMF（100mL）溶液を0℃に冷却した。撹拌しながら、NaH（鉱油中60％）（2.2eq）を加えた。混合物を、発泡がやむまで（約30分間）撹拌し、その時点で116（Aldrich、F1,080-1）（1.1eq）をゆっくり加えた。混合物を室温に戻し、次いで50℃で20時間加熱した。橙色の溶液を室温まで冷却し、溶液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製反応混合物を、溶離剤として10％および20％MeOH/CH2Cl2の段階勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物含有分画を濃縮し、減圧乾燥した後、中間体176を得た。
【０３７０】
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ニトロフェニルアミノ)プロピオン酸メチルエステル（177）。ベンゼン（50mL）およびMeOH（30mL）中の176（1.0eq）の溶液を調製した。撹拌しながら、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタンの2.0M溶液（Aldrich、36,283-2）（3.0eq）をゆっくり加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料を、溶離剤として20％および30％EtOAc/ヘキサンの段階勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物含有分画を濃縮し、減圧乾燥した後、177を得た。
【０３７１】
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[メチル-(2-ニトロフェニル)アミノ]プロピオン酸メチルエステル（178）。177（1.0eq）の無水DMF（20mL）溶液を室温で撹拌し、NaH（鉱油中60％）（1.3eq）を加えた。発泡がやんだ後（約10分間）、MeI（1.1eq）をゆっくり加えた。18時間後、飽和NH4Cl水溶液（50mL）を反応混合物に加えた。混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料を、溶離剤として20％EtOAc/ヘキサンを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物含有分画を濃縮し、減圧乾燥した後、中間体178を得た。
【０３７２】
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[メチル-(2-ニトロフェニル)アミノ]プロピオン酸（179）。THF（15mL）、MeOH（10mL）、およびH2O（10mL）中の178（1.0eq）およびLiOH・H2O（1.4eq）の溶液を調製した。室温で20時間撹拌した後、反応溶液をロータリーエバポレーターにかけ、1M HCl（50mL）を加えた。溶液をCHCl3（3×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、乾燥して、179を橙色のアモルファス材料で得た。
【０３７３】
(R)-3-[(2-アミノフェニル)メチルアミノ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（136）。EtOH（20mL）中の179（1.0eq）および10％Pd/C（0.1 wt/wt eq）の懸濁液を、50psiのH2で90分間、H2の消費がやむまで水素添加した。セライトを通して反応混合物をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、乾燥して、生成物136を得た。
【０３７４】
(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2-オン（137）。136（1.0eq）のTHF（40mL）溶液を調製した。撹拌しながら、HOBT（1.2eq）、NMM（2.0eq）、およびEDC・HCl（1.2eq）を加えた。室温で17時間撹拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料を、溶離剤として50％EtOAc/ヘキサンを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物含有分画を濃縮し、減圧乾燥した後、中間体137を得た。
【０３７５】
(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2-オン（139）。137（1.0eq）の無水DMF（5mL）溶液を室温で撹拌し、NaH（鉱油中60％）（1.3eq）を加えた。発泡がやんだ後（約10分間）、138（Aldrich、24,240-3）（1.1eq）をゆっくり加えた。16時間後、混合物をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料を、溶離剤として30％および50％EtOAc/ヘキサンの段階勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物含有分画を濃縮し、減圧乾燥した後、中間体139を得た。
【０３７６】
一般法39
N1-メチル-N1-ピリジン-4-イル-エタン-1,2-ジアミン（183）の調製
2006526015.tif 000114
[(メチル-ピリジン-4-イル-カルバモイル)-メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（181）の調製。4-(メチルアミノ)ピリジン（180、Aldrich、19,551-0）（1.1eq）の無水DMF溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、HOBT（1.1eq）およびDIPEA（2.0eq）と、続いてN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン（Bachem、A-1730）（1.0eq）を加えた。混合物を1時間撹拌し、氷浴中で冷却し、EDC・HCl（1.1eq）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、溶媒を高減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、0.15Mクエン酸、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、181を得た。
【０３７７】
2-アミノ-N-メチル-N-ピリジン-4-イル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（182）の調製。[(メチル-ピリジン-4-イル-カルバモイル)-メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（181）（7g、28.1mmol）をTFA（35mL）に室温で溶解した。反応混合物は、過剰の熱が放出されるのを防ぐため、冷却しなければならなかった。反応が落ち着いた後、1時間放置した。TFAを蒸発させ、残渣をトルエン（3×100mL）と共沸により蒸発させ、減圧下で乾燥して、化合物（182）を得た。
【０３７８】
N1-メチル-N1-ピリジン-4-イル-エタン-1,2-ジアミン（183）の調製。2-アミノ-N-メチル-N-ピリジン-4-イル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（182、1.0eq.）を無水THF（50mL）にアルゴン雰囲気下で溶解した。THF中LiAlH4の1M溶液（6.1eq.）を室温で滴加し、反応容器を油浴につけた。温度を70℃に上げ、混合物を15時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（5mL）をゆっくり加えて、反応を停止した。溶媒を蒸発させて白色固体を得、これを酢酸エチルで数回粉砕して、化合物183を無色油状物で得た。
【０３７９】
一般法40
(6'-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（186）の調製
2006526015.tif 000115
4-N-Boc-アミノメチルピペリジン（184、Astatech、B56683）（1.0eq.）および2-アミノ-6-ブロモピリジン（185、Aldrich、52,174-4）（3.0eq.）のトルエン溶液を、密封容器内、100℃で16時間加熱して撹拌した。次いで、温度を150℃に上げて3日間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。溶離剤として3％MeOH-CH2Cl2を用いたシリカゲルで材料を精製し、化合物186を得た。
【０３８０】
一般法41
5-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（188）の調製
2006526015.tif 000116
無水EtOH中の3-シアノ-2-オキソプロパン酸エチルエステル（187）（Degussa、NACOPE）（1.0eq.）およびフェニルヒドラジン塩酸塩（1.2eq.）の懸濁液を3日間還流点で撹拌した。反応混合物を室温に戻し、セライトを通してろ過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。溶離剤として50％EtOAc-ヘキサンを用いて、シリカゲルで材料を精製し、化合物188を得た。
【０３８１】
一般法42
5-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（190）の調製
2006526015.tif 000117
189（1.0eq）のCCl4（16mL）溶液を調製した。撹拌しながら、PBr3（5.1eq）を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した後、水（30mL）およびpHを約12に調節するのに十分な1M NaOHを加えた。撹拌しながら、(Boc)2O（1.2eq）を混合物に加えた。15分後、混合物をCH2Cl2（3×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。材料を、溶離剤として10％EtOAc/ヘキサンを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィにより精製し、化合物190を澄明無色の油状物で得た。
【０３８２】
実施例1
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000118
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペリジン（方法13に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000119
【０３８３】
実施例2
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000120
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてβ-メチル-1-ピロリジンエタンアミン（MicroChemistry Building Blocks、mch-bb 1222）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000121
【０３８４】
実施例3
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-フェニル-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000122
化合物20の代わりに化合物188（方法41）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(2-オキソ-アゼパン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（Martin G. Banwell and Kenneth J. McRae; J. Org. Chem. 2001, 66, 6768（この開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000123
【０３８５】
実施例4
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000124
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(R)-(+)-3-アミノキヌクリジン2塩酸塩（Aldrich、41,571-5）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000125
【０３８６】
実施例5
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000126
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(S)-(-)-3-アミノキヌクリジン2塩酸塩（Aldrich、41,572-3）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000127
【０３８７】
実施例6
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンズヒドリル-アミドの調製
2006526015.tif 000128
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてα-アミノジフェニルメタン（Fluka、07940）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000129
【０３８８】
実施例7
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000130
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて1-フェニル-4-(2-アミノエチル)ピペリジン（方法15に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000131
【０３８９】
実施例8
4-ブロモ-5-[2-(キノリン-8-イルチオメチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000132
方法16に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて4-(2-アミノエチル)モルホリン（Acros Organics、40075）とカップリングさせた。
MS+＝596.0
【０３９０】
実施例9
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000133
方法18に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて1-(2-アミノエチル)ピペリジン（Lancaster Synthesis、10084）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000134
【０３９１】
実施例10
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソプロピルアミドの調製
2006526015.tif 000135
方法18に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてイソプロピルアミン（Aldrich、10,906-1）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000136
【０３９２】
実施例11
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミドの調製
2006526015.tif 000137
方法18に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてシクロヘキシルアミン（Fluka、29310）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000138
【０３９３】
実施例12
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドの調製
2006526015.tif 000139
標題化合物を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Fluka、40706）を用いて方法19に記載のとおりに調製した。
2006526015.tif 000140
【０３９４】
実施例13
3-ベンゾイル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)4-メチル-1H-ピラゾールの調製
2006526015.tif 000141
標題化合物を、塩化フェニルマグネシウム（Aldrich）を用いて方法19に記載のとおりに調製した。
2006526015.tif 000142
【０３９５】
実施例14
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000143
化合物20の代わりに5-アミノ-4-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）および2-ヒドラジノピリジン2塩酸塩（Aldrich、H1,710-4）を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（方法20に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000144
【０３９６】
実施例15
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000145
方法18に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（Fluka、07100）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000146
【０３９７】
実施例16
(S)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000147
標題化合物を、ピラゾール酸51および(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン、（Aldrich、77869）を用い、方法10に記載の方法を用いて調製した。
2006526015.tif 000148
【０３９８】
実施例17
4-ベンジル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000149
方法18に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて1-(2-アミノエチル)ピペリジン（Lancaster Synthesis、10084）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000150
【０３９９】
実施例18
4-ブロモ-5-(2-m-トリルチオメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの調製
2006526015.tif 000151
方法8に記載のとおりに調製したアミノピラゾール化合物20を、3-メチルベンゼンチオール（Aldrich、T2,851-7）を用いて方法16に記載のとおりに調製した塩化2-メタ-トリルスルファニルメチルベンゾイルとカップリングさせた。
2006526015.tif 000152
【０４００】
実施例19
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの調製
2006526015.tif 000153
ピラゾールエステル化合物22を、方法8に記載のとおりに臭素化した。
2006526015.tif 000154
【０４０１】
実施例20
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミドの調製
2006526015.tif 000155
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてベンジルアミン（Aldrich、40,771-2）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000156
【０４０２】
実施例21
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドの調製
2006526015.tif 000157
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてメチルアミン（Aldrich、39,505-6）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000158
【０４０３】
実施例22
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000159
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン（Aldrich、11,554-1）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000160
【０４０４】
実施例23
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000161
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて4-(2-アミノエチル)ピリジン（TCI America、A1264）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000162
【０４０５】
実施例24
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000163
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてクミルアミン（TCI America、C1293）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000164
【０４０６】
実施例25
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000165
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(S)-(+)-2-フェニルグリシノール（Aldrich、28,269-3）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000166
【０４０７】
実施例26
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000167
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(R)-(+)-N-α-ジメチルベンジルアミン（Aldrich、39,400-9）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000168
【０４０８】
実施例27
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000169
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてN-(2-アミノエチル)ピロリジン（Acros、10370）とカップリングさせた。
MS+＝440.0
【０４０９】
実施例28
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000170
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン（Aldrich、77869）とカップリングさせた。
MS+＝447.0
【０４１０】
実施例29
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000171
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて4-(2-アミノエチル)モルホリン（Acros Organics、40075）とカップリングさせた。
MS+＝456.0
【０４１１】
実施例30
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミドの調製
2006526015.tif 000172
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて3-モルホリノプロピルアミン（Fluka、09312）とカップリングさせた。
MS+＝470.0
【０４１２】
実施例31
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000173
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてN,N-ジメチルエチレンジアミン（Fluka、39030）とカップリングさせた。
MS+＝414.0
【０４１３】
実施例32
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドの調製
2006526015.tif 000174
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミン（Fluka、39380）とカップリングさせた。
MS+＝428.0
【０４１４】
実施例33
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)1H-ピラゾール-3-カルボン酸4-メチル-ピペラジン-1-イルアミドの調製
2006526015.tif 000175
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて1-メチルピペラジン（Fluka、68810）とカップリングさせた。
MS+＝425.9
【０４１５】
実施例34
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸モルホリノ-4-イルアミドの調製
2006526015.tif 000176
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてモルホリン（Aldrich、39,446-7）とカップリングさせた。
MS+＝414.9
【０４１６】
実施例35
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミドの調製
2006526015.tif 000177
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてシクロヘキシルアミン（Aldrich、24,064-8）とカップリングさせた。
MS+＝425.0
【０４１７】
実施例36
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸フェネチル-アミドの調製
2006526015.tif 000178
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてフェネチルアミン（Aldrich、12,894-5）とカップリングさせた。
MS+＝446.9
【０４１８】
実施例37
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル-アミドの調製
2006526015.tif 000179
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてD-バリノール（Fluka、94674）とカップリングさせた。
MS+＝429.0
【０４１９】
実施例38
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000180
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（Fluka、07100）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000181
【０４２０】
実施例39
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000182
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてエタノールアミン（Fluka,02410）とカップリングさせた。
MS+＝386.9
【０４２１】
実施例40
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミドの調製
2006526015.tif 000183
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてトランス-4-アミノシクロヘキサノール（Acros Organics、34668）とカップリングさせた。
MS+＝441.0
【０４２２】
実施例41
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-シクロヘキシル)-アミドの調製
2006526015.tif 000184
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて2-メチルシクロヘキシルアミン（Fluka、66461）とカップリングさせた。
MS+＝439.0
【０４２３】
実施例42
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000185
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてチラミン（Fluka、93810）とカップリングさせた。
MS+＝462.9
【０４２４】
実施例43
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1S,2S)-(2-ベンジルオキシ-シクロペンチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000186
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペンチルアミン（Lancaster Synthesis、17018）とカップリングさせた。
MS+＝517.0
【０４２５】
実施例44
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1H-インドル-3-イル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000187
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてトリプタミン（Fluka、93639）とカップリングさせた。
MS+＝486.0
【０４２６】
実施例45
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000188
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてヒスタミン（Aldrich、27,165-9）とカップリングさせた。
MS+＝437.0
【０４２７】
実施例46
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1S,2R)-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000189
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(1S,2R)-(--)-シス-1-アミノ-2-インダノール（Fluka、08243）とカップリングさせた。
MS+＝474.9
【０４２８】
実施例47
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-ヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000190
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて4-アミノ-2-ブタノール（Fluka、07195）とカップリングさせた。
MS+＝415.0
【０４２９】
実施例48
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000191
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて1-ジメチルアミノ-2-プロピルアミン（Fluka、39370）とカップリングさせた。
MS+＝428.0
【０４３０】
実施例49
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(トランス-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミドの調製
2006526015.tif 000192
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてトランス-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（Aldrich、22,257-7）とカップリングさせた。
MS+＝440.9
【０４３１】
実施例50
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000193
方法9に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン（Aldrich、11,554-1）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000194
【０４３２】
実施例51
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000195
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2に記載のとおりに調製したアミン、1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチルとカップリングさせた（方法3に記載の方法を用いて）。
2006526015.tif 000196
【０４３３】
実施例52
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000197
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2に記載のとおりに調製したアミン、1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルとカップリングさせた（方法3に記載の方法を用いて）。
2006526015.tif 000198
【０４３４】
実施例53
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000199
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてα-メチル-4-モルホリンエタンアミン（TimTec, Inc.、TBB015574）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000200
【０４３５】
実施例54
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000201
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてL-アラニノール（Fluka、05230）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000202
【０４３６】
実施例55
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000203
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて1-メチル-4-ピペリジンエタンアミン（方法13に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000204
【０４３７】
実施例56
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000205
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて、方法5に示すとおりに調製した1-フェニルスルホニル-4-ピペリジンアミンとカップリングさせた。
2006526015.tif 000206
【０４３８】
実施例57
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000207
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて1-メチル-4-ピペリジンアミン（Matrix 7267）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000208
【０４３９】
実施例58
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000209
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて1-α-メチル-ピペリジンエタンアミン、（TimTec, Inc.、TBB015577）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000210
【０４４０】
実施例59
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000211
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-α-メチル-4-モルホリンエタンアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000212
【０４４１】
実施例60
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000213
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-α-フェニル-1-ピペリジンエタンアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000214
【０４４２】
実施例61
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000215
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(S)-α-フェニル-1-ピペリジンエタンアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000216
【０４４３】
実施例62
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000217
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてD-アラニノール（Fluka、05225）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000218
【０４４４】
実施例63
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000219
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-N,Nジメチル-1,2-プロパンジアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000220
【０４４５】
実施例64
(R)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000221
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン（Fluka、77880）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000222
【０４４６】
実施例65
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000223
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(S)-N,Nジメチル-1,2-プロパンジアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000224
【０４４７】
実施例66
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-プロピル)-アミドの調製
2006526015.tif 000225
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-N,N-ジメチル-1,2-ブタンジアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000226
【０４４８】
実施例67
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジエチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000227
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-N,N-ジエチル-1,2-プロパンジアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000228
【０４４９】
実施例68
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(エチル-メチル-アミノ)-1-メチル-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000229
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-N-エチル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000230
【０４５０】
実施例69
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000231
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてN-(2-アミノエチル)アセトアミド（Fluka、00911）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000232
【０４５１】
実施例70
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-3-フェニル-プロピル)-アミドの調製
2006526015.tif 000233
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1,2-ブタンジアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000234
【０４５２】
実施例71
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(アセチル-メチル-アミノ)-1-メチル-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000235
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-N-アセチル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン（方法6に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000236
【０４５３】
実施例72
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(メチル-フェニル-アミノ)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000237
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いてN-メチル-N-フェニル-1,2-エタンジアミン（方法2に示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000238
【０４５４】
実施例73
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((3S)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000239
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(3S)-(+)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン（Aldrich、53,659-8）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000240
【０４５５】
実施例74
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((3R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000241
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(3R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン（Lancaster Synthesis、10302）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000242
【０４５６】
実施例75
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(シクロプロピル-メチル-アミノ)-1-メチル-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000243
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-N-シクロプロピル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン（方法2の方法を用いて化合物16から調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000244
【０４５７】
実施例76
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(4-フェニル-モルホリン-2-イルメチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000245
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてC-(4-フェニル-モルホリン-2-イル)-メチルアミン（Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 652(その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000246
【０４５８】
実施例77
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000247
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて3,4-ジヒドロ-1-(2H)-キノリンエタンアミン（方法2の方法を用いて調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000248
【０４５９】
実施例78
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000249
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジン（Aldrich、13,950-5）とカップリングさせた。
MS+＝454.2
【０４６０】
実施例79
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000250
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて2-ピコリルアミン（Fluka、80350）とカップリングさせた。
MS+＝434.1
【０４６１】
実施例80
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000251
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて3-ピコリルアミン（Fluka、80360）とカップリングさせた。
MS+＝434.1
【０４６２】
実施例81
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000252
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて4-ピコリルアミン（Fluka、80370）とカップリングさせた。
MS+＝434.2
【０４６３】
実施例82
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000253
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて1-(2-アミノエチル)ピペリジン（Lancaster Synthesis、10084）とカップリングさせた。
MS+＝454.1
【０４６４】
実施例83
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000254
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて4-(1-アミノエチル)フェノール（Frinton Laboratories, Inc.、FR-2083）とカップリングさせた。
MS+＝462.9
【０４６５】
実施例84
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000255
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いてN-(2-アミノエチル)ピロリジン（Acros、10370）とカップリングさせた。
MS+＝440.1
【０４６６】
実施例85
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000256
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて2-(アミノメチル)-5-メチルピラジン（TCI America、A1154）とカップリングさせた。
MS+＝449.1
【０４６７】
実施例86
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
2006526015.tif 000257
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて(α)-1-アミノ-2-プロパノール（Fluka、09280）とカップリングさせた。
MS+＝401.0
【０４６８】
実施例87
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミドの調製
2006526015.tif 000258
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて1-アミノピペリジン（Lancaster Synthesis、14078）とカップリングさせた。
MS+＝426.1
【０４６９】
実施例88
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-p-トリル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000259
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて(R)-(+)-α,4-ジメチルベンジルアミン（Aldrich、40,524-8）とカップリングさせた。
MS+＝460.9
【０４７０】
実施例89
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-アミノカルボニル-エチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000260
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いてβ-アラニンアミド塩酸塩（TCI America、A1391）とカップリングさせた。
MS+＝414.0
【０４７１】
実施例90
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-(tert-ブトキシカルボニル)エチル-1-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000261
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いてβ-アラニンt-ブチルエステル塩酸塩（Sigma、A3041）とカップリングさせた。
MS+＝470.6
【０４７２】
実施例91
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000262
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて(R)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン（Lancaster Synthesis、19119）とカップリングさせた。
MS+＝480.9
【０４７３】
実施例92
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000263
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて(R)-(+)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン（Lancaster Synthesis、16321）とカップリングさせた。
MS+＝476.8
【０４７４】
実施例93
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000264
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いてα-メチル-4-(メチルスルホニル)-ベンゼンメタンアミン（Peakdale Molecular 3000851）とカップリングさせた。
MS+＝524.9
【０４７５】
実施例94
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミドの調製
2006526015.tif 000265
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いてN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン（Fluka、92240）とカップリングさせた。
MS+＝428.1
【０４７６】
実施例95
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-ピロリジン-1-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000266
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて1-[(2R)-2-ピロリジニルメチル]-ピロリジン（De Costa, B.R.; et al. J. Med Chem. 1992, Vol 35 page 4334（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）の方法を用いて調製）とカップリングさせた。
MS+＝480.1
【０４７７】
実施例96
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000267
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いてDL-a-アミノ-e-カプロラクタム（TCI America、A1003）とカップリングさせた。
MS+＝454.1
【０４７８】
実施例97なし
【０４７９】
実施例98
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)1H-ピラゾール-3-カルボン酸(4-フェニルピペラジン-1-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000268
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて1-フェニルピペラジン（Fluka、78919）とカップリングさせた。
MS+＝488.1
【０４８０】
実施例99
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000269
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジン（Acros Organics、17948）とカップリングさせた。
MS+＝454.2
【０４８１】
実施例100
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミドの調製
2006526015.tif 000270
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法17の方法を用いて(R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン（Lancaster Synthesis、19120）とカップリングさせた。
MS+＝464.9
【０４８２】
実施例101
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000271
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてL(-)-α-アミノ-ε-カプロラクタム塩酸塩（Fluka、カタログ：21612）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000272
【０４８３】
実施例102
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000273
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Martin G. Banwell and Kenneth J. McRae; J. Org. Chem. 2001, 66, 6768（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000274
【０４８４】
実施例103
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000275
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(S)-α-アミン-ε-N-メチル-カプロラクタム（Astatech, Inc.、カタログ：66077-1）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000276
【０４８５】
実施例104
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000277
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(1-メチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Muriel Amblard et al; J. Med. Chem. 1999, 42, 4193（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000278
【０４８６】
実施例105
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000279
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて3-アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（Ronald G. Sherrill and Elizabeth E. Sugg; J. Org. Chem. 1995, 60, 730.）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000280
【０４８７】
実施例106
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000281
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてアゼパン-3-イルアミン（方法23と、続いて方法2に記載の方法を用いて調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000282
【０４８８】
実施例107
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000283
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて3-アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（Ronald G. Sherrill and Elizabeth E. Sugg; J. Org. Chem. 1995, 60, 730（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000284
【０４８９】
実施例108
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000285
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて方法20において調製したアミンとカップリングさせた。
2006526015.tif 000286
【０４９０】
実施例109
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000287
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンズアゼピン-2-オン（Tyger Scientific Product List; A18401）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000288
【０４９１】
実施例110
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000289
標題化合物を、方法9の方法を用い、続いて方法10に記載の方法を用いて方法20において調製したアミンにカップリングさせることにより、調製した。
2006526015.tif 000290
【０４９２】
実施例111
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000291
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて7-アミノ-5-メチル-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン（国際特許出願WO99/32453（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000292
【０４９３】
実施例112
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-シクロヘキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000293
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて3-アミノ-5-シクロヘキシル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（D. Beher, et al. J. Biol. Chem. 2001, 276(48), 45394）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000294
【０４９４】
実施例113
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000295
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いて(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル（Ronald G. Sherrill and Elizabeth E. Sugg; J. Org. Chem. 1995, 60, 730）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000296
【０４９５】
実施例114
4-メチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000297
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）および4-ヒドラジノ-2,6-ジメチルピリミジン（Ryan Scientific、BTB 10371）を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000298
【０４９６】
実施例115
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[(2-ベンジル-フェニル)-メチル-アミノ]-エチル}-アミドの調製
2006526015.tif 000299
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて{2-[(2-ベンジルフェニル)メチルアミノ]エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルとカップリングさせた。{2-[(2-ベンジルフェニル)メチル-アミノ]エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルは、N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン（Aldrich、13,453-8）および2-ベンジルアニリン（Aldrich、23,535-0）から方法11の方法を用い、続いて方法2の方法を用いた還元および方法35の方法を用いたホルムアルデヒドによるメチル化を行って調製する。
2006526015.tif 000300
【０４９７】
実施例116
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[7-クロロ-5-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミドの調製
2006526015.tif 000301
ピラゾール酸を方法9に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて[7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]カルバミン酸フェニルメチルエステル（Rare Chemicals GmbH、EM WB 0238）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000302
【０４９８】
実施例117
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000303
ピラゾール酸を方法9に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)カルバミン酸フェニルメチルエステル（Rare Chemicals GmbH、EM WB 0239）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000304
【０４９９】
実施例118
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-フェニル-1-ピペリジン-1-イルメチル-プロピル)アミドの調製
2006526015.tif 000305
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて2-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジン-1-イルブタン（方法2により調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000306
【０５００】
実施例119
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-1H-ピラゾル-3-イルメチル)アミドの調製
2006526015.tif 000307
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法10の方法を用いて1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-メタンアミン（TimTec, Inc.、TBB019539）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000308
【０５０１】
実施例120
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1H-ピロル-2-イルメチル)アミドの調製
2006526015.tif 000309
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法10の方法を用いて1-メチル-1H-ピロール-2-メタンアミン（Maybridge、CC02713）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000310
【０５０２】
実施例121
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)アミドの調製
2006526015.tif 000311
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法10の方法を用いて3-アミノメチルベンゾチオフェン（Maybridge、CC12313）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000312
【０５０３】
実施例122
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメチル)アミドの調製
2006526015.tif 000313
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法10の方法を用いて5-メチル-3-イソキサゾールメタンアミン（Maybridge、CC10413）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000314
【０５０４】
実施例123
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000315
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて3-アミノ-3-メチル-2-ピペリドン（方法24により調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000316
【０５０５】
実施例124
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000317
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて3-アミノ-1-メチル-2-ピペリジノン（方法24により調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000318
【０５０６】
実施例125
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000319
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて1-メチル-3-ピペリジンアミン（方法2により調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000320
【０５０７】
実施例126
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000321
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法10の方法を用いて3-アミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（方法25により調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000322
【０５０８】
実施例127
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチルアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000323
ピラゾール酸を方法9に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて(R)-ヘキサヒドロ-1-メチル-1H-アゼピン-3-アミン（方法2により調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000324
【０５０９】
実施例128
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンジル-2-オキソ-アゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000325
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて(R)-3-アミノヘキサヒドロ-1-(フェニルメチル)-2H-アゼピン-2-オン（方法23により調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000326
【０５１０】
実施例129
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-アゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000327
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法3の方法を用いて(R)-3-アミノ-1-エチルヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（方法23により調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000328
【０５１１】
実施例130
4-ブロモ-5-[(2-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000329
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法10の方法を用いて1-メチル-4-ピペリジンエタンアミン（方法13により調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000330
【０５１２】
実施例131
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000331
ピラゾール酸を方法8に記載の方法を用いて調製した後、方法10の方法を用いて1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンエタンアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000332
【０５１３】
実施例132
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000333
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチルアミン（Maybridge、KM10049）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000334
【０５１４】
実施例133
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000335
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミン（ChemPacific、33298）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000336
【０５１５】
実施例134
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸3-ピロル-1-イル-ベンジルアミドの調製
2006526015.tif 000337
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-(1H-ピロル-1-イル)-ベンゼンメタンアミン（Maybridge、CC21913）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000338
【０５１６】
実施例135
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000339
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンエタンアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000340
【０５１７】
実施例136
エンド-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000341
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いてエンド-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン（Boehringer Ingelheim、000314）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000342
【０５１８】
実施例137
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-メチル-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000343
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて1-(4-メチル)-4-ピペリジンプロパン-2-アミン（方法22に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000344
【０５１９】
実施例138
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000345
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて1-(4-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000346
【０５２０】
実施例139
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000347
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000348
【０５２１】
実施例140
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000349
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン（Tetrahedron Letters 1994, 35(20), 3239-42）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000350
【０５２２】
実施例141
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000351
方法9に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン（Tetrahedron Letters 1994, 35(20), 3239-42）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000352
【０５２３】
実施例142
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000353
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて(R)-3-アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（Ronald G. Sherrill and Elizabeth E. Sugg; J. Org. Chem. 1995, 60, 730（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000354
【０５２４】
実施例143
(S)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000355
方法9に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて(S)-3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（Ronald G. Sherrill and Elizabeth E. Sugg; J. Org. Chem. 1995, 60, 730（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000356
【０５２５】
実施例144
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000357
方法9に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて(R)-3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（Ronald G. Sherrill and Elizabeth E. Sugg; J. Org. Chem. 1995, 60, 730（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000358
【０５２６】
実施例145
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000359
方法9に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて(R)-3-アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（Ronald G. Sherrill and Elizabeth E. Sugg; J. Org. Chem. 1995, 60, 730（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000360
【０５２７】
実施例146
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(9-メチル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-7-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000361
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて(R)-7-アミノ-9-メチル-6,7-ジヒドロ-9H-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オン（Itoh, K.; et al. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(3), 1128（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000362
【０５２８】
実施例147
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-1-フェネチル-アゼパン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000363
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて(R)-3-アミノ-1-フェネチル-アゼパン-2-オン（方法23の方法を用いて調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000364
【０５２９】
実施例148
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000365
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-1,5-ジメチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン（US 6,528,505に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000366
【０５３０】
実施例149
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-アゼパン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000367
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて1-エチル-アゼパン-3-イルアミン（方法23に続き、方法2に記載の還元を行って調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000368
【０５３１】
実施例150
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(9-エチル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-7-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000369
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて(R)-7-アミノ-9-エチル-6,7-ジヒドロ-9H-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オン（Itoh, K.; et al. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(3), 1128.（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000370
【０５３２】
実施例151
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-1-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000371
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて1-アミノ-3-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オン（WO02/40508）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000372
【０５３３】
実施例152
(R)-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(9-エチル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-7-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000373
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて(R)-7-アミノ-9-エチル-6,7-ジヒドロ-9H-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オン（Itoh, K.; et al. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(3), 1128.（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製 ）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000374
【０５３４】
実施例153
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ベンゾイル-アゼパン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000375
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(1-ベンゾイルアゼパン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（方法23に続き、方法2に記載の還元および方法1に記載の安息香酸とのカップリングを行って調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000376
【０５３５】
実施例154
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-アセチル-アゼパン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000377
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(1-アセチルアゼパン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（方法23に続き、方法2に記載の還元および方法1に記載の酢酸とのカップリングを行って調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000378
【０５３６】
実施例155
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5,5-トリメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000379
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-1,5,5-トリメチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン-2-オン（WO9828268）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000380
【０５３７】
実施例156
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000381
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)エチルアミン（WO2003093245）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000382
【０５３８】
実施例157
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルアミドの調製
2006526015.tif 000383
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルアミン（方法13に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000384
【０５３９】
実施例158
4-ブロモ-5-イソブチリルアミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000385
化合物21の代わりに塩化イソブチリル（Aldrich、13,912-2）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（方法20に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000386
【０５４０】
実施例159
4-ブロモ-5-(2-フルオロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000387
化合物21の代わりに塩化2-フルオロベンゾイル（Aldrich、12,084-7）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（方法20に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000388
【０５４１】
実施例160
5-アセチルアミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000389
化合物21の代わりに塩化アセチル（Aldrich、23,957-7）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（方法20に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000390
【０５４２】
実施例161
5-ベンゾイルアミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000391
化合物21の代わりに塩化ベンゾイル（Aldrich、24,054-0）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（方法20に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000392
【０５４３】
実施例162
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-1-プロピル-アゼパン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000393
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、Hirokawa, Yoshimi; Morie, Toshiya; Yamazaki, Hiroshi; Yoshida, Naoyuki; Kato, Shiro. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998, 8(6), 619-624に記載の方法を用いて合成した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000394
【０５４４】
実施例163
5-ベンゾイルアミノ-4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000395
ピラゾール酸を、化合物20および塩化ベンゾイル（Aldrich 24,054-0）を用いて、化合物22について記載のとおりに反応させた後、一般法9に示す塩素化を行って調製した。ジアゼピノンアミンを一般法20に記載のとおりに調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000396
【０５４５】
実施例164
4-クロロ-5-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000397
ピラゾール酸を、化合物20および塩化2-メチルベンゾイル（Aldrich 12,201-7）を用いて、化合物22について記載のとおりに反応させた後、一般法9に示す塩素化を行って調製した。ジアゼピノンアミンを一般法20に記載のとおりに調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000398
【０５４６】
実施例165
4-ブロモ-5-(3,5-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000399
ピラゾール酸を、化合物20および塩化3,5-ジクロロベンゾイル（Aldrich 29,628-7）を用いて、化合物22について記載のとおりに反応させた後、一般法8に示す臭素化を行って調製した。ジアゼピノンアミンを一般法20に記載のとおりに調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000400
【０５４７】
実施例166
4-ブロモ-5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000401
ピラゾール酸を、化合物20および塩化4-クロロベンゾイル（Aldrich 37,428-8）を用いて、化合物22について記載のとおりに反応させた後、一般法8に示す臭素化を行って調製した。ジアゼピノンアミンを一般法20に記載のとおりに調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000402
【０５４８】
実施例167
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000403
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、国際特許出願公開番号WO99/20281に記載の方法を用いて合成した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000404
【０５４９】
実施例168
4-ブロモ-5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000405
ピラゾール酸を、化合物20および塩化3-クロロベンゾイル（Aldrich C2,680-1）を用いて、化合物22について記載のとおりに反応させた後、一般法8に示す臭素化を行って調製した。ジアゼピノンアミンを一般法20に記載のとおりに調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000406
【０５５０】
実施例169
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000407
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、米国特許第6,528,505号に記載の方法を用いて合成した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000408
【０５５１】
実施例170
4-クロロ-5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000409
ピラゾール酸を、化合物20および塩化3-クロロベンゾイル（Aldrich C2,680-1）を用いて、化合物22について記載のとおりに反応させた後、一般法9に示す塩素化を行って調製した。ジアゼピノンアミンを一般法20に記載のとおりに調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000410
【０５５２】
実施例171
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000411
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、国際特許出願公開番号WO00/07995に記載の方法を用いて合成した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000412
【０５５３】
実施例172
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000413
ピラゾール酸を、化合物23およびSELECTFLUOR(商標)（Aldrich、43,947-9）を用い、Katoch-Rouse, R. et al., J. Med. Chem. (2003) 46, 642に記載のものと類似の方法を用いて調製した。アミンを一般法20に記載のとおりに調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000414
【０５５４】
実施例173
クロロ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000415
ピラゾール酸を、化合物20および塩化2-フルオロベンゾイル（Aldrich、12,084-7）を用いて、化合物22について記載のとおりに反応させた後、一般法9に示す塩素化を行って調製した。アミンを一般法20に記載のとおりに調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000416
【０５５５】
実施例174
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル-(1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000417
方法9に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて1-メチル-3-メチルアミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（化合物56を方法7の方法を用いてアルキル化した後、方法20に示すとおりHBr/AcOHで処理することにより調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000418
【０５５６】
実施例175
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-シクロプロピルメチル-アゼパン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000419
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、化合物70について示すとおりD-リジン（Aldrich 28,170-0）から出発し、臭化シクロプロピルメチル（Aldrich 24,240-3）によりアルキル化した後、一般法2で化合物5について示すとおりラクタムを還元して調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000420
【０５５７】
実施例176
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-メチル-N-ピリジン-4-イル)エタ-1-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000421
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いてN1-メチル-N1-ピリジン-4-イル-エタン-1,2-ジアミン（方法39に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000422
【０５５８】
実施例177
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミドの調製
2006526015.tif 000423
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。一般法13を用いて適当なアミンを調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000424
【０５５９】
実施例178
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-オキソ-アゼパン-3-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000425
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、一般法23に示すとおり、R-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび塩化2-(ジメチルアミノ)エチル塩酸塩（Aldrich、D14,120-8）を用い、化合物70について示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000426
【０５６０】
実施例179
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000427
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。一般法28を用いて適当なアミンを調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000428
【０５６１】
実施例180
5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000429
ピラゾール酸を、化合物20および塩化3-クロロベンゾイル（Aldrich、C2,680-1）を用いて、化合物22について記載のとおりに調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000430
【０５６２】
実施例181
4-ブロモ-5-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000431
ピラゾール酸を、化合物20および塩化2-メチルベンゾイル（Aldrich 12,201-7）を用いて、化合物22について記載のとおりに反応させた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸7およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000432
【０５６３】
実施例182
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000433
ピラゾール酸を、化合物20および塩化2-フルオロベンゾイル（Aldrich、12,084-7）を用いて、化合物22について記載のとおりに反応させた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000434
【０５６４】
実施例183
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-(N-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル)エタ-1-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000435
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、(2-ピペリジン-4-イル-エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（一般法14の化合物34参照）および塩化ジメチルカルバミル（Aldrich、D15,280-3）を用い、一般法8で化合物22について示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000436
【０５６５】
実施例184 
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000437
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、(2-ピペリジン-4-イル-エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（一般法4の化合物34参照）および塩化イソニコチノイル塩酸塩（Aldrich、22,875-3）を用い、一般法8で化合物22について示すとおりに調製した。ピラゾール酸7およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000438
【０５６６】
実施例185
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000439
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、カナダ特許番号CA 985683に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000440
【０５６７】
実施例186
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000441
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000442
【０５６８】
実施例187
4-メチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(ピリミジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000443
化合物20の代わりに5-アミノ-4-メチル-1-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）および2(1H)-ピリミジノン, ヒドラゾン（Ambinter、PFR-114431）を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000444
【０５６９】
実施例188
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000445
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法37に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000446
【０５７０】
実施例189
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000447
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法36に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000448
【０５７１】
実施例190
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミドの調製
2006526015.tif 000449
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法37に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000450
【０５７２】
実施例191
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000451
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法36に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000452
【０５７３】
実施例192
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミドの調製
2006526015.tif 000453
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法36に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000454
【０５７４】
実施例193
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000455
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法35に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000456
【０５７５】
実施例194
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000457
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法9を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、Showell, G.A., et. al. J. Med. Chem. 1994, 37, 719に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000458
【０５７６】
実施例195
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000459
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、Showell, G.A., et. al. J. Med. Chem. 1994, 37, 719に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000460
【０５７７】
実施例196
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェネチル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000461
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法9を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、国際特許出願公開番号WO02/099388に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000462
【０５７８】
実施例197
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000463
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法9を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、Showell, G.A., et. al. J. Med. Chem. 1994, 37, 719に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000464
【０５７９】
実施例198
4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000465
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法9を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、Showell, Graham A., et. al. J. Med. Chem. 1994, 37, 719に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000466
【０５８０】
実施例199
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000467
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、国際特許出願公開番号WO00/0038618に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000468
【０５８１】
実施例200
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000469
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、国際特許出願公開番号WO00/38618に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000470
【０５８２】
実施例201
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-5-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000471
ピラゾール酸を、メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000472
【０５８３】
実施例202
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-シアノ-フェニル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000473
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法34に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000474
【０５８４】
実施例203
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000475
標題化合物を、ピラゾール酸7およびアミン169（一般法34に記載）を用いて一般法10に示す反応を行った後、一般法33に示すとおりエチレンジアミンを用いてアミジンを生成することにより調製した。
2006526015.tif 000476
【０５８５】
実施例204
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000477
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、化合物183（一般法30に記載）および4-ピリジル酢酸塩酸塩（Aldrich、P6,585-1）を用い、一般法8で化合物22について示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000478
【０５８６】
実施例205
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミドの調製
2006526015.tif 000479
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、ピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルエステル（一般法14の化合物34参照）および塩化イソニコチノイル塩酸塩（Aldrich、22,875-3）を用い、一般法8で化合物22について示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000480
【０５８７】
実施例206
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-[1,4']ビピペリジン-1'-イル-エチル)アミドの調製
2006526015.tif 000481
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。一般法29を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000482
【０５８８】
実施例207
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-[1,4']ビピペリジン-1'-イル-2-シアノエチル)アミドの調製
2006526015.tif 000483
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法29に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000484
【０５８９】
実施例208
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000485
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、(2-ピペリジン-4-イル-エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（一般法14の化合物34参照）および4-ピリジル酢酸塩酸塩（Aldrich、P6,585-1）を用い、一般法1で化合物3について示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000486
【０５９０】
実施例209
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000487
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、一般法27の化合物92を用い、一般法2の化合物5について記載のとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000488
【０５９１】
実施例210
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4']ビピリジン-1-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000489
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、一般法29に示すとおり、N-(2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（Aldrich、47,265-4）の4-(4-ピペリジニル)ピリジン（Tetrahedron Letters 2001, 42(29), 4915参照）での還元的アミノ化により調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000490
【０５９２】
実施例211
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000491
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、4-(N-BOCアミノ)-ピペリジン（Aldrich、54,093-5）およびクロロギ酸ベンジル（Aldrich、11,993-8）を用い、一般法8で化合物22について示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000492
【０５９３】
実施例212
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドの調製
2006526015.tif 000493
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。Boc-アミンを方法30に記載のとおりに調製した。アミンおよびピラゾール酸のカップリングを方法3を用いて行った。方法20の方法を用いたピペリジンアミンの脱保護により、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000494
【０５９４】
実施例213
1-(ピリジン-4-イル)-4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000495
化合物20の代わりに5-アミノ-4-メチル-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）および4-ヒドラジノピリジン塩酸塩（Apin Chemical、25637 h）を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000496
【０５９５】
実施例214
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンジルオキシカルボニル)アザピン-3-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000497
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、[(3S)-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル（[(3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル（Boc-D-Lys-OH（Bachem、A-2705）を用いて一般法23に示すとおりに調製）を用いて一般法2に示すとおりに調製）を用いて一般法30に示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000498
【０５９６】
実施例215
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アゼパン-3-イルアミドの調製
2006526015.tif 000499
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル（Boc-D-Lys-OH（Bachem、A-2705）を用いて方法23に記載のとおりに反応させた後、方法30の方法を用いてピペリジンアミンをCbz保護することにより調製）と方法3を用いてカップリングさせた。方法20の方法を用いたCbz基の除去により、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000500
【０５９７】
実施例216
4-クロロ-5-(2-メチルベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000501
化合物21の代わりに塩化2-メチルベンゾイル（Aldrich、12,201-7）を用いて方法18に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-1-エチル-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（WO00/0038618）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000502
【０５９８】
実施例217
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸インダン-2-イルアミドの調製
2006526015.tif 000503
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-アミノインダン塩酸塩（Aldrich、A5,952-2）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000504
【０５９９】
実施例218
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000505
ピラゾール酸を、メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000506
【０６００】
実施例219
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000507
ピラゾール酸を、メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせ、一般法8に示す加水分解を行って調製した。一般法20を用いてアミンを調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000508
【０６０１】
実施例220
3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000509
ピラゾール酸を、メチルエステル86（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせ、一般法8に示す加水分解を行って調製した。一般法20を用いてアミンを調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000510
【０６０２】
実施例221
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000511
メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせ、一般法8に示す加水分解を行って調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000512
【０６０３】
実施例222
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)エタ-1-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000513
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジンおよびクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチルを用い、一般法30で化合物185について示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000514
【０６０４】
実施例223
3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000515
ピラゾール酸を、メチルエステル86（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせ、一般法8に示す加水分解を行って調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000516
【０６０５】
実施例224
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[1-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000517
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジンおよび2-クロロベンズイミダゾール（Aldrich、59,227-7）を用い、一般法14で化合物35について示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000518
【０６０６】
実施例225
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000519
標題化合物を、ピラゾール酸7アミン169（一般法34に記載）を用いて一般法10に示すとおりに反応させた後、一般法33に示すとおりアミジンを生成することにより調製した。
2006526015.tif 000520
【０６０７】
実施例226
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000521
ピラゾール酸を一般法18を用いて調製し、アミンを一般法20を用いて調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
MS+＝513.0
【０６０８】
実施例227
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000522
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、化合物183（一般法30に記載）および塩化イソニコチノイル塩酸塩（Aldrich、22,875-3）を用い、一般法8で化合物22について示すとおりに調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000523
【０６０９】
実施例228
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イルメチル)アミドの調製
2006526015.tif 000524
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000525
【０６１０】
実施例229
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000526
ピラゾール酸を、メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製した。一般法20を用いてアミンを調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000527
【０６１１】
実施例230
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000528
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法38に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000529
【０６１２】
実施例231
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの合成
2006526015.tif 000530
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法38に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000531
【０６１３】
実施例232
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000532
標題化合物を、ピラゾール酸23およびアミン169（一般法34に記載）を用いて一般法10に示すとおりに反応させた後、一般法33に示すとおりエチレンジアミンを用いてアミジンを生成することにより調製した。
2006526015.tif 000533
【０６１４】
実施例233
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル]エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000534
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンは購入した（Aldrich: 16,431-1）。最終カップリングを一般法11を用いて行った。
2006526015.tif 000535
【０６１５】
実施例234
(R)-4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000536
ピラゾール酸を、アミン20および塩化2-フルオロベンゾイル（Aldrich、12,084-7）を用い、化合物22について記載するとおりに反応させた後、一般法8に示す臭素化を行って調製した。一般法27を用いてアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000537
【０６１６】
実施例235
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチル]アミドの調製
2006526015.tif 000538
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000539
【０６１７】
実施例236
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-ベンジルオキシカルボニル-5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-6-イルの調製
2006526015.tif 000540
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンは市販のものであった（Astatech、46012）。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000541
【０６１８】
実施例237
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジン-4-イル)-メチル]アミドの調製
2006526015.tif 000542
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法35に記載の方法を用いて調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000543
【０６１９】
実施例238
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチル]アミドの調製
2006526015.tif 000544
ピラゾール酸を、化合物20および塩化2-フルオロベンゾイル（Aldrich、12,084-7）を用い、化合物22について記載するとおりに反応させた後、一般法8に示す加水分解および臭素化を行って調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000545
【０６２０】
実施例239
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-(4-メチルピペリジニル)エチル)アミドの調製
2006526015.tif 000546
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンは購入し（TimTec, Inc.: OVS1009601）、最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000547
【０６２１】
実施例240
1-メチル-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)メチル]アミドの調製
2006526015.tif 000548
ピラゾール酸を、メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000549
【０６２２】
実施例241
1-メチル-4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000550
ピラゾール酸を、メチルエステル85（一般法26）を塩化2-フルオロベンゾイル（Aldrich、12,084-7）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000551
【０６２３】
実施例242
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000552
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンは購入し（TCI、A1264）、ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000553
【０６２４】
実施例243
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-[2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-5-イル]エチル)アミドの調製
2006526015.tif 000554
標題化合物のためのピラゾール酸を一般法8を用いて合成した。アミンを、当技術分野において周知で、一般法31に記載の方法を用いて調製した。最終カップリングを一般法10を用いて行った。
2006526015.tif 000555
【０６２５】
実施例244
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-(t-ブトキシカルバモイル)アミノペンタ-1-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000556
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法1の方法を用いてN-Boc-カダベリン（Fluka、15406）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000557
【０６２６】
実施例245
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5-アミノペンチル)アミドの調製
2006526015.tif 000558
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法1の方法を用いてN-Boc-カダベリン（Fluka、15406）とカップリングさせた。Boc-保護基の除去を、方法13の化合物33について示すとおりTFA処理により行って、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000559
【０６２７】
実施例246
4-メチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000560
標題化合物を、ピラゾール酸51およびアミン169（一般法34に記載）を用いて一般法10に示すとおりに反応させた後、一般法33に示すとおりエチレンジアミンを用いてアミジンを生成することにより調製した。
2006526015.tif 000561
【０６２８】
実施例247
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000562
一般法18を用いてピラゾール酸を調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸7およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000563
【０６２９】
実施例248
1-t-ブチル-4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4]ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000564
一般法18を用いてピラゾール酸を調製した。一般法14を用いて適当なアミンを調製した。ピラゾール酸およびアミンのカップリングを一般法3を用いて行った。
2006526015.tif 000565
【０６３０】
下記の化合物を、当技術分野において周知の方法および/または本明細書もしくは米国特許第4,873,334号に記載のものと類似の方法を用いて調製することができる。
【０６３１】
実施例249
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)フェニル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000566
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて化合物169とカップリングさせた。方法33に示すとおりプロピレンジアミンを用いてアミジンを生成することにより、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000567
【０６３２】
実施例250
4-フルオロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000568
化合物23およびSELECTFLUOR(商標)（Aldrich、43,947-9）を用い、Katoch-Rouse, R. et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 642に記載のものと類似の方法を用いて調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000569
【０６３３】
実施例251
1-(ピリジン-2-イル)-4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000570
化合物20の代わりに5-アミノ-4-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）および2-ヒドラジノピリジン塩酸塩（Aldrich、H1,710-4）を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000571
【０６３４】
実施例252
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-オキソ-[1,4]ジアゼピン-5-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000572
実施例236の化合物を、方法20の方法を用いてAcOH中HBrで処理することにより、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000573
【０６３５】
実施例253
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-5-オキソ-4-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-6-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000574
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて[1-(2-ジメチルアミノエチル)-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（臭化β-ジメチルアミノエチル臭化水素酸塩（Narchem、2862-39-7）を用いて方法38で化合物139について記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000575
【０６３６】
実施例254
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-メチル-5-オキソ-1-(ベンジルカルボニル)-[1,4]ジアゼピン-6-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000576
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて6-アミノ-4-メチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル（方法13で化合物31について示すとおりにBoc保護した後、方法7で化合物16について示すとおりにメチル化した、6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル（Astatech、46012）から調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000577
【０６３７】
実施例255
4-ブロモ-5-(3-クロロ-ピリジン-4-イルカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000578
化合物21の代わりに3-クロロイソニコチン酸（Aldrich、63,341-0）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000579
【０６３８】
実施例256
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-メチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-6-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000580
実施例255の化合物を、方法20の方法を用いてAcOH中HBrで処理することにより、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000581
【０６３９】
実施例257
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル)アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000582
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて(1-ピリジン-4-イル-アゼパン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（Boc-D-Lys-OH（Bachem、A-2705）を方法23の方法を用いて環化した後、方法2の方法を用いて還元し、方法14で化合物35について示すとおりにアリール化することにより調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000583
【０６４０】
実施例258
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000584
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イルアミン（方法2の方法を用いて3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン（WO9838177）から調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000585
【０６４１】
実施例259
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-(ベンゾチアゾル-2-イル)ヘキサ-1-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000586
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて1H-ベンズイミダゾール-2-ヘキサンアミン（N-(6-ブロモヘキシル)フタルイミド（Alfa、B25128）からDMF中のKCNを用いて臭素を置換した後、方法33に示すとおりにアミジンを生成し、ヒドラジン水和物で処理することにより調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000587
【０６４２】
実施例260
(R)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000588
化合物20の代わりに化合物188（方法41）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(2-オキソ-アゼパン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（Martin G. Banwell and Kenneth J. McRae; J. Org. Chem. 2001, 66, 6768（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000589
【０６４３】
実施例261
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1,4-ジメチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼパン-6-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000590
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(1,4-ジメチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼパン-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（方法13で化合物31について示すとおりにBoc保護した後、方法7で化合物16について示すとおりにメチル化し、方法20に示すとおりに脱保護し、最後に方法7で化合物16について示すとおりにメチル化した、6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル（Astatech、46012）から調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000591
【０６４４】
実施例262
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)ベンジル]アミドの調製
2006526015.tif 000592
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて4-アミノメチルベンゾニトリル（Apin、35480c）とカップリングさせた。方法33に記載のとおりにエチレンジアミンを用いてアミジンを生成することにより、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000593
【０６４５】
実施例263
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(ベンゾチアゾル-2-イル)ペンタ-1-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000594
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて5-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)ペンチルアミン（Matrix Scientific、10423）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000595
【０６４６】
実施例264
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンゾチアゾル-2-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミドの調製
2006526015.tif 000596
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて[1-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（2-クロロベンズイミダゾール（Aldrich、59,227-7）を用いて方法14で化合物35について示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000597
【０６４７】
実施例265
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミドの調製
2006526015.tif 000598
化合物21の代わりに塩化2-フルオロベンゾイルを用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて1-(4-ピリジニル)-4-ピペリジンメタンアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000599
【０６４８】
実施例266
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000600
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて4-メチル-1-ピペリジンエタンアミン（TimTec、OVS1009601）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000601
【０６４９】
実施例267
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000602
化合物21の代わりに塩化2-フルオロベンゾイルを用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)エチルアミン（CA 985683）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000603
【０６５０】
実施例268
4-ブロモ-5-(2-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(2-アミノピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミドの調製
2006526015.tif 000604
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(6'-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（方法40に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000605
【０６５１】
実施例269
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000606
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて4-(2-アミノエチル)ピリジン（TCI America、A1264）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000607
【０６５２】
実施例270
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(1-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)ピペリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000608
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて{2-[1-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル（(2-ピペリジン-4-イル-エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（方法14）および2-メチルチオ-2-イミダゾリン塩酸塩（Aldrich、15,884-4）からM. Dubey, et al. Pharmazie, 1978, 33, 268に記載の方法を用いて調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000609
【０６５３】
実施例271
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-(ベンゾチアゾル-2-イル)ピペリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000610
メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて{2-[1-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル（2-クロロベンズイミダゾール（Aldrich、59,227-7）を用いて方法14で化合物35について示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000611
【０６５４】
実施例272
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-(N-ピリジン-4-イル)アミノ)ブチル]アミドの調製
2006526015.tif 000612
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて[4-(ピリジン-4-イルアミノ)ブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（N-Boc-4-アミノ酪酸（Aldrich、46,957-2）および4-アミノピリジン（Aldrich、A7,840-3）を方法10の方法を用いてカップリングさせた後、方法2の方法を用いて還元することにより調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000613
【０６５５】
実施例273
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸2-N,N-ジメチルアミノ)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000614
メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いてN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（Fluka、39030）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000615
【０６５６】
実施例274
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000616
メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて化合物92（方法27）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000617
【０６５７】
実施例275
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000618
メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(2-オキソ-アゼパン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（Martin G. Banwell and Kenneth J. McRae; J. Org. Chem. 2001, 66, 6768（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000619
【０６５８】
実施例276
4-メチル-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1-フェニル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000620
化合物20の代わりに5-アミノ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）を用いて方法41に記載のとおりに調製）および化合物21の代わりに塩化2-フルオロベンゾイルを用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000621
【０６５９】
実施例277
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-(ベンジルカルボニル)アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000622
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-(1-フェニルアセチル-アゼパン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（方法23の方法を用いてBoc-D-Lys-OH（Bachem、A-2705）を環化した後、方法2の方法を用いて還元し、方法10の方法を用いてフェニル酢酸でアシル化することにより調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000623
【０６６０】
実施例278
4-メチル-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1-t-ブチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000624
化合物21の代わりに塩化2-フルオロベンゾイルを用いて方法18に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000625
【０６６１】
実施例279
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000626
化合物20の代わりに化合物188（方法41）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000627
【０６６２】
実施例280
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000628
化合物20の代わりに化合物188（方法41）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000629
【０６６３】
実施例281
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000630
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3,4-ジクロロフェニルヒドラジンを用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000631
【０６６４】
実施例282
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(m-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000632
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(3-ジフルオロメチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-ジフルオロメチルフェニルヒドラジンを用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000633
【０６６５】
実施例283
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(m-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000634
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(3-ジフルオロメチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-ジフルオロメチルフェニルヒドラジンを用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
MS+＝677.0
【０６６６】
実施例284
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(ピペリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000635
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（Astatech、56036）とカップリングさせた。続いてTFA処理することにより、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000636
【０６６７】
実施例285
4-ブロモ-5-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-(ベンゾチアゾル-2-イル)ピペリジン-4-イルメチル]アミドの調製
2006526015.tif 000637
化合物21の代わりに塩化2-フルオロベンゾイルを用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて[1-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（2-クロロベンズイミダゾール（Aldrich、59,227-7）を用い、方法14で化合物35について示すとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000638
【０６６８】
実施例286
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(アゼパン-3-イルメチル)-アミドの調製
2006526015.tif 000639
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノメチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（方法13で化合物31について示すとおりにアゼパン-3-イル-メタノール（WO02/22572）をBoc保護した後、方法42に記載のとおりに臭素化し、方法34の化合物168および169について示すとおりに置換および還元することにより調製）とカップリングさせた。続いてTFA処理することにより、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000640
【０６６９】
実施例287
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-ペンタ-1-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000641
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて7-アミノヘプタンニトリル（DMF中KCNを用いてN-(6-ブロモヘキシル)フタルイミド（Alfa、B25128）から臭素を置換した後、ヒドラジン水和物で処理することにより調製）とカップリングさせた。方法33に示すとおりエチレンジアミンを用いてアミジンを生成することにより、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000642
【０６７０】
実施例288
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000643
メチルエステル85（一般法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、一般法8に示す加水分解および塩素化を行って調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)エチルアミン（CA 985683）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000644
【０６７１】
実施例289
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(アゼパン-3-イル)-アミドの調製
2006526015.tif 000645
メチルエステル85（方法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、方法8に示す加水分解および塩素化を行って調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル（Boc-D-Lys-OH（Bachem、A-2705）を用いて方法23に記載のとおりに反応させた後、方法30の方法を用いてピペリジンアミンをCbz保護することにより調製）とカップリングさせた。方法20の方法を用いてCbz基を除去し、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000646
【０６７２】
実施例290
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-(ピリジン-4-イル)-[1,4]ジアゼピン-5-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000647
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ピリジン-4-イル-[1,3]ジアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル（5-アミノ-4-オキソ-[1,3]ジアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル（Astatech、46012）をBoc保護した後、方法2に記載のとおりに還元し、方法14の化合物35について示すとおりにアリール化することにより調製）とカップリングさせた。方法20の方法を用いてCbz保護基を除去し、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000648
【０６７３】
実施例291
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(N-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000649
メチルエステル85（方法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、方法8に示す加水分解および塩素化を行って調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いてアミン169（方法34）とカップリングさせた。エチレンジアミンを用い、方法33の方法を用いてアミジンを生成することにより、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000650
【０６７４】
実施例292
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]エチル}アミドの調製
2006526015.tif 000651
メチルエステル85（方法26）を塩化2-クロロベンゾイル（21）とカップリングさせた後、方法8に示す加水分解および塩素化を行って調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いてアミン169（方法34）とカップリングさせた。方法33の方法を用いたアミジンの生成。
2006526015.tif 000652
【０６７５】
実施例293
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000653
化合物20の代わりに5-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）およびメチルヒドラジン塩酸塩を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000654
【０６７６】
実施例294
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(2-メチル-フェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000655
化合物20の代わりに5-アミノ-4-メチル1-o-トリル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）およびo-トリルヒドラジン塩酸塩を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000656
【０６７７】
実施例295
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(3-メトキシフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000657
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）および3-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000658
【０６７８】
実施例296
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(p-フルオロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000659
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）および4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000660
【０６７９】
実施例297
4-メチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-フェニル-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000661
化合物20の代わりに5-アミノ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（3-シアノ-3-メチル-2-オキソプロパン酸エチルエステル（US 4652669）を用いて方法41に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000662
【０６８０】
実施例298
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000663
化合物20の代わりに5-アミノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（2-ヒドラジノピリジンを用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000664
【０６８１】
実施例299
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(p-フルオロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000665
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000666
【０６８２】
実施例300
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000667
化合物20の代わりに5-アミノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（2-ヒドラジノピリジンを用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000668
【０６８３】
実施例301
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1-(p-フルオロフェニル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000669
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（4-フルオロフェニルヒドラジンを用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000670
【０６８４】
実施例302
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-メチル-5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-6-イル]アミドの調製
2006526015.tif 000671
方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法3の方法を用いて5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-4-オキソ-[1,3]ジアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル（5-アミノ-4-オキソ-[1,3]ジアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル（Astatech、46012）をBoc保護した後、方法7に記載のとおりにメチル化することにより調製）とカップリングさせた。方法20に記載のとおりCbz保護基を除去し、標題化合物を得た。
2006526015.tif 000672
【０６８５】
実施例303
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000673
化合物20の代わりに化合物188（方法41）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（方法20に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000674
【０６８６】
実施例304
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミドの調製
2006526015.tif 000675
化合物20の代わりに化合物188（方法41）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン（方法20に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000676
【０６８７】
実施例305
5-アセチルアミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)-エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000677
化合物20の代わりに化合物188（方法41）および化合物21の代わりに塩化アセチルを用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000678
【０６８８】
実施例306
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000679
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（4-イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000680
【０６８９】
実施例307
5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000681
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（4-イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000682
【０６９０】
実施例308
4-ブロモ-5-(2-フルオロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000683
化合物20の代わりに化合物188（方法41）および化合物21の代わりに塩化2-フルオロベンゾイルを用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000684
【０６９１】
実施例309
5-(2-フルオロベンゾイルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000685
化合物20の代わりに化合物188（方法41）および化合物21の代わりに塩化2-フルオロベンゾイルを用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000686
【０６９２】
実施例310
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000687
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、方法41で化合物188について記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000688
【０６９３】
実施例311
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1-(2-N,N-ジメチルアミノ)エタ-1-イル)-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチル]アミドの調製
2006526015.tif 000689
化合物20の代わりに5-アミノ-1-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩を用いて方法26に記載のとおりに調製）を用いて方法8に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いて2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン-4-イル)エチルアミン（方法14に記載のとおりに調製）とカップリングさせた。
2006526015.tif 000690
【０６９４】
生物学的実施例
ブラジキニンB1受容体を阻害する効力および効能は、本発明の化合物に対し、細胞ベース(cell-based)蛍光カルシウム動員アッセイ法において決定した。アッセイ法では、自然のヒトブラジキニンB1受容体発現細胞系における細胞内自由Ca+2のブラジキニンB1受容体作動薬により誘発される増加を阻害する試験化合物の能力が測定される。
【０６９５】
この実施例では、下記追加の略語は、下記で説明した意味を有する。前に規定した略語は前に規定した通りである。規定していない略語は、当技術分野で認識される意味を有する。
BSA=ウシ血清アルブミン
DMSO=ジメチルスルホキシド
FBS=ウシ胎児血清
MEM=最少必須培地
mM=ミリモル濃度
nM=ナノモル濃度
ng=ナノグラム
μg=マイクログラム
μM=マイクロモル濃度
【０６９６】
特に、カルシウム指示薬を導入した細胞を、試験化合物無しで、または異なる濃度の試験化合物の存在下で、予めインキュベートし、続いて、選択的ブラジキニンB1受容体作動薬ペプチドで刺激し、Ca依存性蛍光をモニタする。
【０６９７】
IMR-90ヒト肺線維芽細胞(CCL186、American Type Tissue Collection)を、ATCCにより推奨されるように、10% FBSを補充したMEM中で増殖させる。集密細胞をトリプシン処理により収集し、黒色壁/透明底の96ウェルプレート(Costar#3904)に約13,000細胞/ウェルで播種する。次の日、細胞を10% FBS/MEM中、0.35ng/mLインターロイキン-1βで2時間処理し、ブラジキニンB1受容体を上方制御する。誘導した細胞に、2.3μM Fluo-4/AM(Molecular Probes)と共に37℃で1.5hrの間、陰イオン輸送阻害薬(1% FBS/MEM中の2.5mMプロベネシド)の存在下でインキュベートすることにより、蛍光カルシウム指示薬を導入する。細胞外染料をアッセイ緩衝液(2.5mMプロベネシド、0.1% BSA、20mM HEPESを含むハンクス平衡塩類溶液、重炭酸塩またはフェノールレッドを含まない、pH7.5)で洗浄することにより除去し、細胞プレートを使用するまで暗闇で保持する。試験化合物を7つの濃度で、3組のウェルにおいてアッセイする。連続希釈を半対数段階(half log-steps)で、DMSO中で最終濃度の100倍で実施し、その後、アッセイ緩衝液で希釈する。化合物添加プレートは、2.5% DMSO/アッセイ緩衝液中に最終濃度の2.5倍の試験化合物または対照を含む。作動薬プレートはアッセイ緩衝液中に最終濃度の5倍の2.5nM(3×EC50)ブラジキニンB1受容体作動薬ペプチドdes-Arg10-カリジン(DAKD、Bachem)を含む。Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR、Molecular Devices)において、細胞プレートに試験化合物を添加し、5分、35℃でインキュベートし、続いてブラジキニンB1受容体作動薬DAKDを添加し、連続してCa依存蛍光をモニタする。DAKD誘発蛍光のピーク高さを試験化合物の濃度の関数としてプロットする。非線形回帰を用い4-パラメータロジスティック関数を濃度-反応データに適合させることによりIC50値を計算する(Xlfit、IDBS(ID Business Solutions Ltd.))。
【０６９８】
ブラジキニンB1受容体作動薬ペプチドに対し観察される典型的な効力については、des-Arg10-カリジンおよびdes-Arg9-ブラジキニンに対し、それぞれ、EC50が約0.8nMおよび約100nMであり、ブラジキニンB1受容体拮抗薬ペプチドdes-Arg10、Leu9-カリジンでは、IC50は約1nMである。
【０６９９】
本発明の化合物は、前述のアッセイにおいて50マイクロモル未満の結果が示すとおり効力を有する。アッセイ結果が1マイクロモル未満であることは有利であり、結果が0.5マイクロモル未満であればさらに有利である。
【０７００】
前述のことを鑑みて、これらの化合物はすべてブラジキニンB1受容体アンタゴニストの性質を示し、したがって、少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される疾患状態を治療する際に有用である。
【国際調査報告】
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