(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、明細書に記載されたとおりであり、この化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターへのリガンドである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004531465.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニル、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、テトラヒドロピラン−２−イル、または窒素保護基である；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４−アルコキシメチルまたはフルオロメチルである；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立的に、水素、メチル、Ｃ１−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリール残基は、さらに、１または２以上の位置で互いに独立的にハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、アセチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはアセトアミドによって置換される；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子といっしょになって、５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、これは、１または２以上の位置でハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドによって置換されてもよい；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立的に、水素、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アシル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アシル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アシルであり、そしてここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、単独または他の一部として、独立的に１または２以上の位置で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ２−４−アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ジメチルアミノ、またはメチルアミノによって置換されてもよい；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−７環員を有する飽和ヘテロ環式環を形成し、この環は、追加的なヘテロ原子を含み得、そして、メチル、オキソ、またはヒドロキシによって置換され得る；
Ｒ７は、水素、またはハロゲン、メチル、メトキシおよびエトキシから選択される置換基である；
ｎ＝１−３］；
またはその薬学的に許容される塩、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドまたはそのプロドラッグ形態。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはメチルである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１ないし３のいずれか化合物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかの化合物であって、
ここで、Ｒ３およびＲ４は独立的に水素、ハロゲン、またはメチルであり；またはここで、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環炭素と一緒に、ベンゼンである環を形成し、キノリン、またはチオフェンを与え、チエノ［３，４−ｂ］ピラジンを与え、そして該環が置換されるとき、これらはモノまたはジ置換である、化合物。
【請求項６】
請求項５の化合物であって、ここでＲ３およびＲ４の両方が水素である。
【請求項７】
Ｒ７が水素である、請求項１ないし６のいずれかの化合物。
【請求項８】
請求項７の化合物であって、ここでＲ７が水素であり、そして基−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）が、フェニル環のアルキレンジオキシ側鎖に対してメタ位に結合されている、化合物。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、およびピペラジンから選択される環を形成する、請求項１ないし８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
ｎ＝１である、請求項１ないし９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（４−モルフォニルメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン；
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン；
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン；
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（２−メトキシエチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン；および
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−｛（イソプロピルアミノ）メチル｝フェノキシ］エトキシ｝ピラジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩および溶倍和物から選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
活性成分として請求項１ないし１１のいずれかの化合物を、薬理学的および薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ヒトまたは動物の、セロトニン関連性疾患の予防または処置のための方法であって、該方法は、必要のある対象に有効量の請求項１ないし１１のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
当該疾患が５−ＨＴ２Ｃレセプター関連性疾患である、請求項１３の方法。
【請求項１５】
当該疾患が、喫食障害、記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害から選択される、請求項１３または１４の方法。
【請求項１６】
喫食障害が肥満である請求項１５の方法。
【請求項１７】
セロトニン関連性疾患の予防または処置のための医薬の製造における請求項１ないし１１のいずれかの化合物の使用。
【請求項１８】
当該疾患が５−ＨＴ２Ｃレセプター関連性疾患である請求項１７の使用。
【請求項１９】
当該疾患が、喫食障害、記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害から選択される、請求項１７または１８の使用。
【請求項２０】
当該喫食障害が、肥満である、請求項１９の使用。
【請求項２１】
ヒトまたは動物の５−ＨＴ２Ｃレセプターの機能を調節する方法であって、必要のある対象に、有効量の請求項１ないし１１のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2004531465.tif 000013
（式中、Ｒ３およびＲ４は互いに独立的に、水素、メチル、Ｃ１−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールあり、ここで、アリールおよびヘテロアリール残基は、また、１または２以上の位置で独立的に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、アセチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはアセトアミドによって置換されてもよい；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、これは、１または２以上の位置で、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドによって置換されてもよい；そして
それぞれのＨａｌ１およびＨａｌ２は、独立的にハロゲンである）
の化合物を、請求項１の化合物に変換することを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２の方法であって、
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2004531465.tif 000014
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニル、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−２−イル、または窒素保護基である）
の化合物と接触させ、第一中間体（ＩＶ）を形成し、該第一中間体を、式（Ｖ）
【化４】
2004531465.tif 000015
（式中ｎは１−３である）
の化合物と接触させ、第二中間体（ＶＩ）を形成させ、該第二中間体を、式（ＶＩＩ）
【化５】
2004531465.tif 000016
（式中、Ｒ７は水素、またはハロゲン、メチル、メトキシおよびエトキシから選択される置換基である）
の化合物と接触させ、第三中間体（ＶＩＩＩ）を形成させ、該第三中間体を、式（ＩＸ）
【化６】
2004531465.tif 000017
（式中、Ｒ５およびＲ６は互いに独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アシル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アシル、またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アシルであり、そしてここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは単独または他の基の一部として、独立的に、１または２以上の位置で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ２−４−アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ジメチルアミノ、またはメチルアミノによって置換されてもよい；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４−７環員を有する飽和ヘテロ環式環を形成し、そして該環は追加的ヘテロ原子を含み得、そしてこれは、メチル、オキソ、またはヒドロキシによって置換されてもよい）
の化合物と接触させ、請求項１の化合物を形成させることを含む方法。
【請求項２４】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項２２の方法。
【請求項２５】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項２２の方法。
【請求項２６】
Ｒ３およびＲ４の両方が水素である、請求項２２の方法。
【請求項２７】
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、またはピペラジンから選択される環を形成する、請求項２２の方法。
【請求項２８】
該変換が、式（ＩＩＩ）
【化７】
2004531465.tif 000018
（式中、Ｒ１が水素またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニル、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−２−イルまたは窒素保護基である；そして
Ｒ２が水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４−アルコキシメチルまたはフルオロメチルである）
の化合物との反応を含む請求項２２の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、並びに特に中枢神経系に作用する医薬の製造のための該化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作動性、ドパーミン作動性、およびセレトニン作動性神経伝達系によって影響を受ける。例えば、セロトニンは、中枢神経系に起源するある数の疾患および状態に関係した。セロトニンのレセプターに関係する薬理学的および遺伝学的実験のある数は、食物摂取の調節において５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプに強く関係する（Ｏｂｅｓ． Ｒｅｓ． １９９５， ３， Ｓｕｐｐｌ． ４，４４９Ｓ−４６２Ｓ）。５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプは、食欲調節と関連する視床下部構造において転写および発現される。５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）であって、これは５−ＨＴ２Ｃレセプターへいくらか優先性を有するものが、正常の５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現するマウスの食物摂取を減少させ、一方で該化合物は、５−ＨＴ２Ｃレセプターの突然変異不活性形態を発現しているマウスにおいて活性を欠くことが示された（Ｎａｔｕｒｅ １９９５， ３７４， ５４２−５４６）。最近の臨床研究では、わずかだが持続的な体重の減少が肥満対象で２週間のｍＣＰＰでの処置の後得られた（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９７， １３３， ３０９−３１２）。最近、一連のピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン誘導体が、５−ＨＴ２Ａレセプターを上回る選択性を有する５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストであるとして同定された（Ｉｓａａｃ Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ． ２０００， １０，９１９−９２１）。該化合物は、肥満およびてんかんの処置へ新規アプローチを提供すると言われる。
【０００３】
体重減少はまた、他の「セロトニン作動性」剤での臨床的研究から報告された（例えばＩＤｒｕｇｓ １９９８， １， ４５６−４７０参照）。例えば、５−ＨＴ再取りこみ阻害剤フルオキセチンおよび５−ＨＴ放出剤／再取りこみ阻害剤デクスフェンフルラミンは、制御された研究で体重減少を示した。しかし、セレトニン作動性伝達を増加させる最近利用可能な薬物は、ある場合には体重を調節するが、そして一過性の影響を有するのみであるようである。
【０００４】
該５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプはまた、ＣＮＳ障害、例えば、うつ病および不安に関係することが示唆された（Ｅｓｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ １９９８， ７， １５８７−１５９９； ＩＤｒｕｇｓ １９９９， ２， １０９−１２０）。
【０００５】
５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプはさらに、排尿障害、例えば尿失禁に関係することが示唆された（ＩＤｒｕｇｓ １９９９， ２， １０９−１２０）。したがって、５−ＨＴ２Ｃレセプターに選択的影響を有する化合物が、前記のような障害の処置において治療的可能性を有し得る。もとろん、選択性はまた、他のセロトニンレセプターによって介在される不利な影響のについての可能性を減少させる。
【０００６】
情報開示
ＵＳ−Ａ−３２５３０９０は、食欲抑制剤としてのｍＣＰＰの使用を開示する。
ＥＰ−Ａ１−８６３１３６は、抗うつ活性を有する選択的５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストである、および喫食障害および不安を含むセロトニン関連性疾患を処置または予防するために使用できるアゼチジンおよびピロリジン誘導体を開示する。
ＥＰ−Ａ−６５７４２６は、５−ＨＴ２Ｃレセプターへの活性を有する、およびとりわけ喫食障害を処置するために使用し得る三環式ピロール誘導体を開示する。
ＥＰ−Ａ−６５５４４０は、５−ＨＴ２Ｃレセプターへの活性を有する、および喫食障害を処置するために使用し得る１−アミノエチルインドールを開示する。
ＥＰ−Ａ−５７２８６３は、５−ＨＴ２Ｃレセプターへの活性を有し、そして喫食障害を処置するために使用されるピラジノインドールを開示する。
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ２１， ５３６−５４２およびＵＳ−Ａ−４０８１５４２は、中枢セレトニン擬態活性を有する一連のピペラジニルピラジンを開示する。
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８１， ２４， ９３−１０１は、中枢セロトニン擬態活性のある一連のピペラジニルキノキサリンを開示する。
ＷＯ００／１２４７５は、特に肥満の処置のための、５−ＨＴ２ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を開示する。
ＷＯ００／１２５１０は、特に肥満の処置のための、ピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドールを開示する。
【０００７】
ＷＯ００／１２４８２は、特に抗肥満剤としての使用のための、選択的、直接的に活性の５−ＨＴ２Ｃレセプターリガンド、好ましくは５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストとしてのインダゾール誘導体を開示する。
ＷＯ００／１２５０２は、特に抗肥満剤としての使用のための、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストとしてのピロロキノリンを開示する。
ＷＯ００／３５９２２は、肥満の処置のために使用し得る、５ＨＴ２Ｃアゴニストとしての、２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）オンを開示する。
ＷＯ００／４４７３７は、肥満の処置のために使用し得る、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストとしてのアミノアルキルベンゾフランを開示する。
【０００８】
５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストであるとして報告されたさらなる化合物は、例えば、ＷＯ００／１２４８１に記載される型のインダゾリルプロピルアミン；ＷＯ００／１７１７０に記載される型のインダゾール；ＷＯ００／７６９８４に記載される型のピペラジニルピラジン；ＷＯ００／７７００１、ＷＯ００／７７００２およびＷＯ００／７７０１０に記載される型のヘテロシクリル縮合γ−カルボリン；ＷＯ０１／−０９１１１およびＷＯ０１／０９１２３に記載された型のベンゾフリルピペラジン；ＷＯ０１／０９１２２に記載される型のベンゾフラン；ＷＯ０１／０９１２６に記載される型のベンゾチオフェニン；ＷＯ９８／３０５４８に記載される型のアミノアルキルインダゾール；ＷＯ０１／１２６０３に記載される型のインドール；ＷＯ０１／１２６０２に記載される型のインドリン；ＷＯ００／４４７５３に記載される型のピラジノ（アザ）インドールおよびＷＯ９８／５６７６８に記載される型の三環式ピロールまたはピラゾールを含む。
【０００９】
ＧＢ−Ｂ−１４５７００５は、抗炎症性活性を示す１−ピペラジニル−２−［２−（フェニル）エテニル］―キノキサリン誘導体を開示する。
Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９９３， ４１（１０）１８３２−１８４１は、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−フェノキシキノキサリンを含む、５−ＨＴ３アンタゴニストを開示する。
ＧＢ−Ｂ−１４４０７７２は、うつ病に対して薬学的活性を有する２−（１’−ピペラジニル）−キノキサリン化合物を開示する。
ＷＯ９６／１１９２０は、ＣＮＳ活性ピリジニルウレア誘導体を開示する。
ＷＯ９５／０１９７６は、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストとしての活性のインドリン誘導体およびＣＮＳ障害の処置における可能性のある使用を開示する。
ＷＯ９７／１４６８９は、選択的５−ＨＴ１ｄレセプターアンタゴニストである、アリールピペラジン環式アミン誘導体を開示する。
【００１０】
ＷＯ９８／４２６９２は、ヒト５−ＨＴ１ａ、５−ＨＴ１ｄおよび５−ＨＴ１ｂレセプターの選択的アンタゴニストである、環式アミンに由来するピペラジンを開示する。
ＧＢ−Ｂ−１４６５９４６は、β−レセプターブロッキング剤として活性である、置換ピリダジニル、ピリミジニルおよびピリジル化合物を開示する。
ＥＰ−Ａ−７１１７５７は、α−アドレノレセプターアンタゴニストとしての［３−（４−フェニルーピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−ピリジン、ピリミジンおよびベンゼン誘導体を開示する。
ＷＯ９９／０３８３３は、５−ＨＴ２アンタゴニストおよび５−ＨＴ１ａレセプターアゴニストであり、そしてしたがって、精神神経症のための治療薬または予防薬として有用である、アリールピペラジン誘導体を開示する。
ＷＯ９６／０２５２５は、５−ＨＴレセプターアンタゴニスト性活性を有するアリールピペラジン誘導性ピペラシド誘導体を開示する。
ＷＯ９９／５８４９０は、生物中でのセロトニン作動性５−ＨＴ２Ｃレセプターの部分的または完全な阻止を有効化し得るアリールヒドロナフタレン−アルカンアミンを開示する。
【００１１】
発明の目的
本発明の目的は、新規化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、活性成分として治療における使用のための化合物を含む医薬組成物である。
最後に、本発明の目的は、セロトニン関連性疾患、特に５−ＨＴ２Ｃレセプターに関連する疾患の処置または予防の方法である。
【００１２】
発明の要約
本発明にしたがって、一般式（Ｉ）の新規化合物を提供する：
【化８】
2004531465.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニル、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、テトラヒドロピラン−２−イル、または窒素保護基である；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４−アルコキシメチルまたはフルオロメチルである；
【００１４】
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立的に、水素、メチル、Ｃ１−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、アセチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフオロメトキシ、トリフルオロメチルチオアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはアセトアミドによって互いに独立的に１または２以上の位置でさらに置換され得る。
【００１５】
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒に５または６員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、それは所望により独立的に、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドによって１または２以上の位置で置換され得る。
【００１６】
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立的に、水素、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アシル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アシル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アシルであり、そして、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、単独でまたは他の基の一部として、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ２−４−アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ジメチルアミノ、またはメチルアミノによって１または２以上の位置で独立的に置換され得る；または
【００１７】
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４−７環員を有する飽和へテロ環式環を形成し、そしてそれは追加的ヘテロ原子を含み得、メチル、オキソまたはヒドロキシによって置換され得る；
Ｒ７は、水素、またはハロゲンまたはメチル、メトキシ、およびエトキシから選択される置換基である；そして
ｎ＝１−３である；
およびその薬学的に許容される塩、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物が光学異性体の形態であることができる場合に、本発明は、ラセミ混合物並びに個々のエナンチオマーそれ自体を含む。
式（Ｉ）の化合物が、互変異性体形態で存在し得る基を含む場合、本発明は、該化合物の互変異性体形態並びにその混合物を含む。
式（Ｉ）の化合物が幾何異性体の形態であることができる場合、本発明は該幾何異性体並びにその混合物を含む。
【００１９】
さらなる側面では、この発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。該方法は、式（ＩＩ）の化合物を、
【化９】
2004531465.tif 000003
いま述べた化合物に変換することを含む。
【００２０】
式（ＩＩ）において、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立的に、水素、メチル、Ｃ１−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリール残基は、また、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、アセチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドによって互いに独立的に１または２以上の位置で置換され得る；または
【００２１】
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５または６員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、それはハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたあはアセトアミドによって１または２以上の位置で置換され得る。
【００２２】
それぞれのＨａｌ１およびＨａｌ２は独立的にハロゲンである。
さらなる側面では、本発明は、治療のための前記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２３】
本発明のさらなる側面では、活性成分として、前記式（Ｉ）の化合物を、好ましくは薬学的に許容される担体と、所望により、他の薬理学的に活性の剤をいっしょに含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
なおさらなる側面では、本発明は、セロトニン関連性疾患、特に５−ＨＴ２Ｃレセプター関連性、特に、喫食障害、特に肥満；記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害に罹患のヒトまたは動物対象の処置のための方法を提供する。
【００２５】
本発明の更なる側面は、セロトニン関連性疾患、特に５−ＨＴ２Ｃレセプター関連性、特に喫食障害、特に肥満；記憶障害；スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害の処置のための医薬の製造のための、前記式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
最後に、５−ＨＴ２Ｃレセプター機能を調節するための方法は、本発明の１側面である。
【００２６】
本発明の詳細な説明
本発明にしたがって、５−ＨＴ２Ｃレセプターに結合するある種の新規化合物（アゴニストまたはアンタゴニスト）が開発された。これはしたがって、セロトニン関連性障害の処置のために使用し得る。
【００２７】
最初に、一般式（Ｉ）を有する化合物の前記定義において、別々にそして組み合わせて使用する、種々の用語を説明する。
【００２８】
「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、硫黄およびヘテロ芳香族環ではセレンを意味する。
用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む。
用語「ヘテロアリール」は、５および６員へテロ芳香族環、例えば、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、セレノフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾールを含む。
【００２９】
直鎖または分枝鎖であり得るＣ１−６−アルキルは、好ましくはＣ１−４−アルキルである。例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを含む。
【００３０】
Ｃ１−４−アルコキシは、直鎖または分枝鎖であり得る。例示的アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
Ｃ２−４−アルケニルは、直鎖または分枝鎖であり得る。例示的アルケニル基は、ビニル、２−プロペニルおよび１−メチル−２−プロペニルを含む。
Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルは、直鎖または分子鎖であり得る。例示的基は、２−（メトキシ）エチル、３−メトキシ−１−プロピル、４−エトキシ−１−ブチル等を含む。
例示的アリール−Ｃ１−Ｃ２−アシルは、ベンゾイル、およびフェニルアセチルを含む。例示的ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アシルは、ニコチノイルおよび３−ピリジニルアセチル等を含む。
Ｃ２−４−アシルは、飽和または不飽和であり得る。例示的アシル基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、およびブテノイル（例えば、３−ブテノイル）を含む。
【００３１】
ハロゲンは、フッ素、塩素および臭素を含む。
前にアリールおよびヘテロアリール残基が置換され得ると言う場合は、これは、アリールおよびヘテロアリールそれ自体並びにアリールまたはヘテロアリール残基を含む任意の組み合わせた基、例えば、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびアリール−Ｃ１−Ｃ２−アシルに当てはまる。
【００３２】
用語「Ｎ−オキシド」は、１または２以上の窒素原子が、化合物中に存在する場合に、Ｎ−オキシド形態（Ｎ−＞Ｏ）であることを意味する。
用語「プロドラッグ形態」は、薬理学的に許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドを意味し、その誘導体は体内で生物変換され、活性薬物を形成する。ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ． ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｉｎｔ． Ｅｄ． １９９２， ’’Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ， ｐ．１３−１５’’を参照されたい。
【００３３】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全、非毒性かつ生物学的にもその他の望ましくないこともない医薬組成物を調製することにおいて有用であることを意味し、そして獣医学的使用並びにヒト薬学的使用のため有用であることを含む。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」は、前定義のように薬学的に許容される塩を意味し、そしてそれは望まれる薬理学的活性を保有する。そのような塩は、有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、よう化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコリビン酸等と形成される酸付加塩を含む。
【００３５】
Ｒ１は、好ましくは、水素、またはメチルである。もっとも好ましくはＲ１は、水素である。Ｒ１は、また窒素保護基として供し得、それからＲ１はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、またはトリチルである。
Ｒ２は、好ましくは水素、またはメチル（特にピペラジン環の２位）である。
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは（独立的に）水素、ハロゲン、またはメチルである。Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている環炭素と一体となって環を形成し、そのような環は好ましくはベンゼン（キノキサリンを与える）またはチオフェン（チエノ［３，４−ｂ］ピラジンをあたえる）である。置換される場合、環は、好ましくはハロゲンまたはメチルによって好ましくはモノまたはジ置換される。
【００３６】
Ｒ７が水素以外である場合、それは、フェニル環の利用可能な任意の位置を占め得る。基−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、フェニル環のアルキレンジオキシ側鎖に対して、オルト、メタ、またはパラ位、好ましくはメタ位に付着され得る。
【００３７】
式（Ｉ）のｎは、１−３であり、ここでｎは、メチレン基の数である。ｎは、好ましくは式（Ｉ）の２酸素原子が−ＣＨ２ＣＨ２−基の間に位置する意味を有する、１である。
【００３８】
前記一般式（Ｉ）の好ましい化合物は：
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（４−モルフォリニルメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン；
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（１−モルフォニリルメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン；
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン；
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−｛（２−メトキシエチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン；
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−｛（イソプロピルアミノ）メチル｝フェノキシ］エトキシ｝ピラジン］およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００３９】
さらなる側面では、本発明は、ここでの式のいずれかの化合物およびここで詳述したようなそれらの使用に関し、ここでＲ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一体となって、４−７環員を有する飽和へテロ環式環を形成し、そしてこれは追加的へテロ原子を含み得る。例示的環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、またはピペラジンである、飽和ヘテロ環式環は、メチル、オキソ、またはヒドロキシによって置換されてよい。
【００４０】
前記の様に、本発明の化合物は、セロトニン関連性障害の処置（予防処置を含む）のために有用であり、特に、ヒトまたは動物（例えば、ペット含む）における、５−ＨＴ２Ｃレセプター関連性、例えば喫食障害、特に肥満；記憶障害、例えばアルツハイマー病；スキゾフレニア；軽度およびそう病性双極性障害の両方、季節影響性障害（ＳＡＤ）を含む、主要なうつ病および双極性うつ病を含むが限定しない気分障害；持続性不安、広汎性性不安障害、原発性不安障害（疼痛障害、恐怖症、強迫観念−強制障害、およびトラウマ後ストレス）を含む不安障害、および二次的不安障害（例えば、物質濫用と関連する不安）；疼痛；物質濫用；性的不全；てんかんおよび排尿障害、例えば、尿失禁の処置のため有用である。
【００４１】
放射性標識形態の本発明の化合物は、診断剤として使用し得る。
前記一般式（Ｉ）の化合物を、本発明の方法によって、または同様に、慣行方法によって製造し得る。本発明は、ここの任意の式の化合物を製造する方法であって、ここで記載の任意の方法を含む、任意の１または２以上の化合物または個々で記載の式を含む方法に関する。
【００４２】
例えば、スキーム１に示すように、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は、前定義の通りである）を、式（ＩＩＩ）の適当なピペラジン（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）と同じ意味であり、ここでＲ１は好適な窒素保護基、例えばトリチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり得る）と最初に処理することによって製造し、式（ＩＶ）の化合物を提供し得る。該反応を、溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキソラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または溶媒の混合物、例えばＤＭＦ／ジオキソラン中で、所望により塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下で、０−２００℃で１−２４時間実施する。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）（式中、ｎは、式（Ｉ）と同じ意味である）のジオールと反応させ、中間体（ＶＩ）を提供する。反応を、溶媒、例えば、ジオキソラン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはピラジン等中で、塩基、例えばＫ−ｔ−ＢｕＯ、Ｎａ−ｔ−ＢｕＯ、ＮａＨ等の存在下で、０−１５０℃で１−２４時間実施する。
【００４４】
中間体（ＶＩ）を、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ７が式（Ｉ）と同じ意味である）のヒドロキシベンズアルデヒドと反応させ、アルデヒド中間体（ＶＩＩＩ）を提供する。反応を、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）または１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ｃｆ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６， ３７８９−３７９２）、好ましくはＤＥＡＤ、およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）の存在下で、溶媒、例えばＴＨＦまたはジクロロメタン（Ｍｉｔｕｓｎｏｂｕ反応； Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． １９９２， ４２， ３３５−６５６参照）中で実施し得る。
【００４５】
中間体（ＶＩＩＩ）を、式（ＩＸ）の適当なアミン（式中Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）と同じ意味である）標準的還元的アルキル化処理（例えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１， ３８４９−３８６２に記載される）に付し、本発明の化合物（Ｉ）を得る。
【００４６】
式（Ｉ）のＲ１が以下に定義の窒素保護基であるとき、次のＮ−脱保護を、標準的条件、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１に記載のように実施し、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素である）を提供し得る。窒素保護基は、当業界で知られ、そしてＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎｓ ｔｈｅｒｅｏｆに記載されるものを含む。
【００４７】
スキームＩ
【化１０】
2004531465.tif 000004
【００４８】
取得された式（Ｉ）の化合物を、当業界周知の方法によって式（Ｉ）の他の化合物に変換し得る。
前記載の方法を、実施して得、遊離塩基または酸付加塩の形態で得る。薬学的に許容される酸付加塩を、遊離塩基を好適な有機溶媒、例えばエーテルまたはエーテルおよびメタノールの混合物中に溶解し、そして塩基化合物から酸付加塩を調製する慣行方法にしたがって、溶液を酸で処理することによって取得し得る。付加塩形成酸の例は、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸等である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、１または２以上のキラル炭素原子を有し、そしてこれらはしたがって、光学的異性体、例えば純粋なエナンチオマー、またはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）またはジアステレオマーを含む混合物の形態で取得し得る。純粋なエナンチオマーを取得するための光学的異性体の混合物の分離は、当業界で周知であり、例えば、光学的活性（キラル）な酸での塩の分別結晶化によってまたはキラルカラムにおけるクロマトグラフィー分離によって達成し得る。
【００５０】
本発明にしたがって、遊離塩基または薬学的に許容される酸との塩の形態である式（Ｉ）の化合物を、好適なガレノス形態、例えば、経口使用のため、注射のため、経鼻噴霧投与等のため、受け入れられる薬学的手法にしたがってもたらすことができる。本発明に従うそのような医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、矛盾のない薬学的に許容される担体材料、または希釈剤と組み合せて、当業界で周知のように含む。該担体は、有機または無機の、経腸、経皮または非経腸投与に好適な、任意の不活性材料、例えば、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド性二酸化ケイ素等であり得る。そのような組成物は、また、他の薬理学的に活性な剤、および慣行添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料、バッファー等を含み得る。
【００５１】
本発明の組成物は、例えば、経口投与のための固体または液体、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シラップ、エリクシル、分散可能顆粒、カシェ、坐薬等で、非経腸投与、噴霧、例えば、経鼻噴霧、経皮調製品、例えば、パッチ等のための滅菌溶液、懸濁液または乳化液の形態で作成することができる。
【００５２】
前記の様に、本発明の化合物を、ヒトまたは動物のセロトニン関連性障害、例えば、喫食障害、特に肥満、記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害の処置のために使用し得る。特定化合物の用量レベルおよび投与の頻度は、使用される特異的化合物の効験、その化合物の代謝定安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出の割合、薬物組み合わせ、処置すべき状態の重度、および患者が経験している治療を含む種々のファクターに依存して変化する。１日用量は、例えば、単一または複数回投与され、体重キロあたり約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、例えば、それぞれ約０．０１ｍｇないし約２５ｍｇの範囲であり得る。通常は、そのような投与は、経口的に与えられるが、非経腸投与がまた選択され得る。
【００５３】
以下の特定の例は単に例示として解釈されるべきであり、いかなる意味でも本開示を限定しない。さらなる労作なくして、当業者は本記載に基づいて、本発明を十分に利用できる。ここに引用されたすべての刊行物は引用により全体をここに含める。
【００５４】
実施例
全般
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＤＰＸ ４００ＭＨｚスペクトロメーターで２５℃で記録した。化学シフトを、テトラメチルシランに対してのｐｐｍで与える。ＬＣ／ＭＳデータを、ＭａｓｓＬｙｎｘを流すＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣマススペクトロメーターに接続したＨＰ１１００ｈｐｌｃシステムを使用して取得した。ｈｐｌｃの詳細は以下の通りである：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ、４０±１℃で３０ｘ４６ｍｍ。溶離勾配Ｔ＝０、９５％（０．１％蟻酸水溶液）および５％（アセトニトリル中０．１％蟻酸、次いでＴ＝２．５分まで、５％（０．１％蟻酸水溶液）および９５％（アセトニトリル中０．１％蟻酸）の線形勾配、次いでこれらの条件でさらに１分間。溶離剤流速は、２ｍＬ／分である。検出を、ｗｉｎｄｏｗ２１０−４００ｎｍのＵＶダイオードアレーによった。代替的＋ｖｅおよび−ｖｅイオンＡＰＣＩマススペクトルを、３．５分間に渡り収集し、１００と６５０マス単位の間スキャンした。高解像度ＭＳを、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴスペクトロメーターで取得した。シリカ上のＴＬＣのための溶媒の展開を、ジイソプロピルエーテルまたは酢酸エチル／薄い石油混合物であった。
【００５５】
実施例１
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（４−モルフォリニルメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン
ステップ１：２−クロロ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ピラジン。表題化合物を、ＷＯ００／７６９８４に記載の手法にしたがって製造した。Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１１．４７ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．５ｇ，６１ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロピラジン（９．２０ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の混合物を、１００℃４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および濃縮した。残さを、溶離剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、１８．３ｇ（１００％）の表題生成物を得た。ＨＭＲＳｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ１９Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋についての理論値  ２９８．１１９７、実測２９８．１２０６。
【００５６】
ステップ２：２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピラジニルオキシ］エタノール。表題化合物を、ＷＯ００／７６９８４に記載の手法にしたがって製造した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（９．９２ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を、ステップ１で取得した生成物（１８．１４ｇ，６０．０７ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（２５Ｌ、４４８ｍｍｏｌ）の８５℃のピリジン（１２５ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を、１５時間撹拌し、それから、氷水に注ぎ、そしてトルエンで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残さを溶離剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、１６．９ｇ（８５％）の表題生成物を得た。ＨＲＭＳｍ／ｚＣ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についての理論値（Ｍ）＋３２４．１７９８，実測値３２４．１７８４。
【００５７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−ホルミルフェノキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
前のステップ２で取得した化合物（１．５ｇ．４．７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）中の溶液を、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７４ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）およびトロフェニルフォスフィン（１．５９ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温で撹拌し次いで、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（０．９６ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＴＬＣはいくらかの残りの２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピラジニルオキシ］エタノールを示した。反応物を窒素下、還流で５時間加熱し、次いで室温まで終夜冷却するに任せた。ＴＬＣは再び未反応出発原料を示した。混合物をさらにトリフェニルフォスフィン（０．８ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５ｍｌ，３．０３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）でさらに処理し次いで、室温でさらに３時間撹拌した（反応はＴＬＣによって完了）。揮発成分を減圧で除去し、そして残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶出させた。これにより、０．３３ｇ（１６％）の表題化合物を無色油として得た。
【表１】
2004531465.tif 000005
【００５８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛２−［３−（４−モルフォリニルメチル）フェノキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
前記ステップ３からのアルデヒド形態の（７１．２ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、モルフォリン（１９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、３オングストローム分子シーブおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で５時間撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。溶液を濾過しそして濾液を過剰の飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で処理した。エーテル抽出物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧で除去し、５４ｍｇ（６５％）の表題生成物を、黄色油として得た。ＮＭＲにより純粋。
【表２】
2004531465.tif 000006
【００５９】
ステップ５：２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（４−モルフォニリニメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン
前記ステップ４からの生成物（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌し、そしてエーテル中の塩化水素（〜６Ｍ；５ｍＬ）で処理した。得られた白色懸濁物を、２時間撹拌し、次いですばやくろ別した。塩酸塩（吸湿性）を、水に溶解し、そして炭酸ナトリウムで中和した。遊離塩基を、ジクロロメタンに抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮し、１３ｍｇ（２９％）の表題生成物を淡黄色油として得た。
【表３】
2004531465.tif 000007
以下の化合物を、同様にｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［２−（３−ホルミルフェノキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（実施例１、ステップ３で取得される）および必要なアミンから製造した。
【００６０】
実施例２
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン
【表４】
2004531465.tif 000008
【００６１】
実施例３
２−８１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン
【表５】
2004531465.tif 000009
【００６２】
実施例４
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−｛（２−メトキシエチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］エトキシ｝ピラジン
【表６】
2004531465.tif 000010
【００６３】
実施例５
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−｛（イソプロピルアミノ）メチル｝フェノキシ］エトキシ｝ピラジン
【表７】
2004531465.tif 000011
【００６４】
実施例６
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−｛（３−メトキシフェニルアミノ）メチル｝フェノキシ］エトキシ｝ピラジン。
ＬＣ／ＭＳ純度１００％
【００６５】
実施例７
２−（１−ピペラジニル）−３−｛２−［３−｛（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル｝フェノキシ］エトキシ｝ピラジン。
ＬＣ／ＭＳ純度９７％。
【００６６】
医薬組成物の製造
例：錠剤の製造
成分                                    ｍｇ／錠剤
１．活性化合物                          １０．０
２．セルロース、微結晶性                ５７．０
３．リン酸水素カルシウム                １５．０
４．ナトリウムスターチグリコレート          ５．０
５．二酸化ケイ素、コロイド性            ０．２５
６．ステアリン酸マグネシウム            ０．７５
活性成分１を、成分２、３、４および５と約１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを次いで添加し、そして得られた混合物を約５分間混合し、そしてフィルム被覆を有するまたは有しない錠剤に圧縮する。
【００６７】
薬理学的試験
本発明の化合物の特定の５−ＨＴレセプターサブタイプに結合または作用する能力を、当業界既知のインビトロおよびインビボアッセイを使用して決定できる。実施例で製造した化合物の生物学的活性を、種々の試験を使用して試験した。
【００６８】
親和性アッセイ
実施例の化合物の５−ＨＴ２Ｃレセプター親和性を競合実験で決定し、ここで一連希釈のそれぞれの化合物の、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性ＨＥＫ２９３細胞株から調製された膜に結合された、３Ｈ−標識した５−ＨＴを置換する能力を、Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ技法によって監視した。非特異的結合を、５μＭ  ｍｉａｎｓｅｒｉｎを使用して定義した。本発明の例示的化合物について取得された結果は、以下の表１に示す。典型的には、５−ＨＴ２Ｃレセプター親和性値（Ｋｉ、ｎＭ）は、１ｎＭないし１５００ｎＭ、好ましくは１ｎＭないし１００ｎＭの範囲であった。
【００６９】
表１．５−ＨＴ２Ｃレセプター親和性
化合物        Ｋｉ（ｎＭ）
実施例１        １８
実施例５        ３
【００７０】
効験アッセイ
実施例の本発明の化合物の５−ＨＴ２Ｃレセプターでのアゴニスト効験を、それぞれの化合物の、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞中の細胞内カルシウムを固定化する能力によって決定し、カルシウムキレート化蛍光色素ＦＬＵＯ−３（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， Ｕ．Ｓ．Ａ）を使用した。
【００７１】
典型的には、５−ＨＴ２Ｃアゴニストの最大応答は、１μＭの濃度の５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン）の最大応答に対して１５−１００％の範囲であった。
【国際公開パンフレット】
2004531465.tif 000019
2004531465.tif 000020
2004531465.tif 000021
2004531465.tif 000022
2004531465.tif 000023
2004531465.tif 000024
2004531465.tif 000025
2004531465.tif 000026
2004531465.tif 000027
2004531465.tif 000028
2004531465.tif 000029
2004531465.tif 000030
2004531465.tif 000031
2004531465.tif 000032
2004531465.tif 000033
2004531465.tif 000034
2004531465.tif 000035
2004531465.tif 000036
2004531465.tif 000037
2004531465.tif 000038
2004531465.tif 000039
2004531465.tif 000040
2004531465.tif 000041
2004531465.tif 000042
2004531465.tif 000043
2004531465.tif 000044
2004531465.tif 000045
【国際調査報告】
2004531465.tif 000046
2004531465.tif 000047
2004531465.tif 000048
2004531465.tif 000049
2004531465.tif 000050