(57)【要約】本発明は、ＮＨＥ−１阻害剤であるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンのエタノラート、該エタノラートの結晶形、該エタノラートを製造する方法、該エタノラートを用いた処置方法、および該エタノラートを用いて製造されるＮＨＥ−１阻害剤のメシラート塩に関する。
2004518686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エタノラートとしてのＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン。
【請求項２】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラート。
【請求項３】
約７．０７度、８．６０度、１４．１８度、１８．９３度、２１．３４度および２８．５４度２θにピークを含むＸ線粉末回折図形を特徴とする、請求項２に記載のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラート。
【請求項４】
約１６．４９度、１６．９２度、２０．７０度、２３．４９度、２６．００度および２９．０４度２θにピークを更に含むＸ線粉末回折図形を特徴とする、請求項３に記載のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラート。
【請求項５】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラート。
【請求項６】
約７．０２度、１６．４４度、１８．８７度、２１．２５度および２６．３２度２θにピークを含むＸ線粉末回折図形を特徴とする、請求項５に記載のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラート。
【請求項７】
約８．５５度、１２．３１度、１４．１１度、１６．９１度、２３．４４度、２４．８８度および２５．２２度２θにピークを更に含むＸ線粉末回折図形を特徴とする、請求項６に記載のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラート。
【請求項８】
請求項１〜７に記載の化合物および薬学的に許容しうるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを製造する方法であって、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンをエタノール中に、該化合物のエタノール中のほぼ飽和点である濃度で含む溶液を形成し；そして
該溶液からＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを結晶化させることを含む方法。
【請求項１０】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートを製造する方法であって、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンをエタノール中に、該化合物のエタノール中のほぼ飽和点である濃度で含む溶液を形成し；
該溶液からＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを結晶化させ；そして
該Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートに乾燥条件を施して、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートを形成させることを含む方法。
【請求項１１】
治療的方法であって、虚血または低酸素症によって生じる組織損傷を予防するまたは減少させる必要がある哺乳動物に、治療的有効量の請求項１〜７に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
治療的方法であって、虚血または低酸素症によって生じる組織損傷を予防するまたは減少させる必要がある哺乳動物に、治療的有効量の請求項８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物がヒトである請求項１１または請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートを製造する方法であって、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートおよびＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートより選択される化合物を、非プロトン性溶媒中において約４０℃〜約８０℃の温度でメタンスルホン酸と混合することを含む方法。
【請求項１５】
医薬組成物を製造する方法であって、請求項１４に記載の方法によってＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートを製造し、そして該Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートを薬学的に許容しうるビヒクル、希釈剤または担体と混合することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ナトリウム−水素交換輸送体１型（ＮＨＥ−１）阻害剤であるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンの新規なエタノラート、これらエタノラートの新規な結晶形、これらエタノラートを製造する方法、これらエタノラートを用いた処置方法、およびこれらエタノラートを用いて製造されるＮＨＥ−１阻害剤のメシラート塩に関する。
【０００２】
発明の背景
ナトリウム−水素交換輸送体１型（ＮＨＥ−１）阻害剤であるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンは、心筋虚血傷害の予防および処置に有用である。心筋虚血傷害は、外来患者で、更には、周術期状態で起こりうるし、しかも突然死、心筋梗塞またはうっ血性心不全の発症をもたらすことがあり得る。Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンを用いた療法は、命を救い且つ入院期間を減少させ、生活の質を向上させ、そして危険度の高い患者の保健医療費全体を減少させるであろうと考えられる。
【０００３】
本明細書中にその開示が参照により取り込まれる、ＷＯ９９／４３６６３Ａ１号として公開された同一譲渡人のＰＣＴ出願は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンを含めた種々のＮＨＥ−１阻害剤を開示している。
【０００４】
周術期心筋虚血の処置に有用な化合物およびこのような化合物の形態について、当該技術分野において探求が要求され且つ続けられている。
発明の要旨
本発明の一つの側面は、エタノラートとしてのＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンである。
【０００５】
本発明の追加の側面は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートである。
本発明の別の側面は、約７．０７度、８．６０度、１４．１８度、１８．９３度、２１．３４度および２８．５４度２θにピークを含む、そして好ましくは、約１６．４９度、１６．９２度、２０．７０度、２３．４９度、２６．００度および２９．０４度２θにピークを更に含むＸ線粉末回折図形を特徴とするＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートである。
【０００６】
本発明の追加の側面は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートである。
本発明のもう一つの側面は、約７．０２度、１６．４４度、１８．８７度、２１．２５度および２６．３２度２θにピークを含む、そして好ましくは、約８．５５度、１２．３１度、１４．１１度、１６．９１度、２３．４４度、２４．８８度および２５．２２度２θにピークを更に含むＸ線粉末回折図形を特徴とするＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートである。
【０００７】
本発明の別の側面は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを製造する方法であって、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンをエタノール中に、この化合物のエタノール中のほぼ飽和点である濃度で含む溶液を形成し；そして
この溶液からＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを結晶化させることを含む方法である。
【０００８】
本発明の追加の側面は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートを製造する方法であって、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンのエタノール中のほぼ飽和点である濃度でエタノール中に溶解したこの化合物を含む溶液を形成し；
この溶液からＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを結晶化させ；そして
このＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートに乾燥条件を施して、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートを形成させることを含む方法である。
【０００９】
本発明のもう一つの側面は、虚血または低酸素症によって生じる組織損傷を予防するまたは減少させる方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療的有効量のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートまたはこの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００１０】
本発明の追加の側面は、虚血または低酸素症によって生じる組織損傷を予防するまたは減少させる方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療的有効量のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートであって、約７．０７度、８．６０度、１４．１８度、１８．９３度、２１．３４度および２８．５４度２θにピークを含むＸ線粉末回折図形を特徴とするものまたはこの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００１１】
本発明の別の側面は、虚血または低酸素症によって生じる組織損傷を予防するまたは減少させる方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療的有効量のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートまたはこの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００１２】
本発明のもう一つの側面は、虚血または低酸素症によって生じる組織損傷を予防するまたは減少させる方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療的有効量のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートであって、約７．０２度、１６．４４度、１８．８７度、２１．２５度および２６．３２度２θにピークを含むＸ線粉末回折図形を特徴とするものまたはこの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００１３】
本発明の追加の側面は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートおよび薬学的に許容しうるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００１４】
本発明のもう一つの側面は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートであって、約７．０７度、８．６０度、１４．１８度、１８．９３度、２１．３４度および２８．５４度２θにピークを含むＸ線粉末回折図形を特徴とするものおよび薬学的に許容しうるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００１５】
本発明の別の側面は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートおよび薬学的に許容しうるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００１６】
本発明の追加の側面は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートであって、約７．０２度、１６．４４度、１８．８７度、２１．２５度および２６．３２度２θにピークを含むＸ線粉末回折図形を特徴とするものおよび薬学的に許容しうるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００１７】
本発明のもう一つの側面は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートを製造する方法であって、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートおよびＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートより選択される化合物を、非プロトン性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中において約４０℃〜約８０℃、好ましくは、約５０℃〜約６０℃の温度でメタンスルホン酸と混合することを含む方法である。
【００１８】
本発明の別の側面は、医薬組成物を製造する方法であって、本発明の方法によってＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートを製造し、そしてこのＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートを薬学的に許容しうるビヒクル、希釈剤または担体と混合することを含む方法である。本発明の追加の側面は、虚血または低酸素症によって生じる組織損傷を予防するまたは減少させる方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、本発明の方法によって製造される治療的有効量のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートまたはこの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００１９】
本発明のもう一つの側面は、本発明の方法によって製造されるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートおよび薬学的に許容しうるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００２０】
本発明のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを製造する方法側面の好ましい態様において、この結晶化は、この溶液を、このような結晶化を行うのに充分な温度に冷却することによって行われ、より好ましくは、この冷却は、少なくとも２時間にわたって徐々に行われる。本発明のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを製造する方法側面の別の好ましい態様において、この結晶化は、この溶液からの、このような結晶化を行うのに充分な量の蒸発によるエタノールの除去によって行われる。
【００２１】
本発明のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートを製造する方法側面の好ましい態様において、これら乾燥条件は真空を含む。別の好ましい態様において、これら乾燥条件は、好ましくは、約４０℃〜約４５℃の温度での熱を含む。更に好ましい態様において、これら乾燥条件は、熱および真空を含み、好ましくは、この熱は約４０℃〜約４５℃の温度であり、この真空は約１５ｍｍＨｇまたはそれ未満である。追加の好ましい態様において、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートに、少なくとも約５時間の乾燥条件を施す。別の好ましい態様において、この結晶化は、この溶液を、このような結晶化を行うのに充分な温度に冷却することによって行われる。追加の好ましい態様において、この結晶化は、この溶液からの、このような結晶化を行うのに充分な量のエタノールの除去によって行われる。
【００２２】
本明細書中で用いられる「ヘミエタノラート」という用語は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン１分子につき約０．４〜約０．６分子のエタノールをその結晶構造中に有する結晶性Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンを意味する。
【００２３】
本明細書中で用いられる「モノエタノラート」という用語は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン１分子につき約０．９〜約１．１分子のエタノールをその結晶構造中に有する結晶性Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンを意味する。
【００２４】
本明細書中で用いられる「飽和点」という用語は、ある溶液が一定量の溶解した物質を含有していて、このような溶液の存在条件（例えば、温度、ｐＨ、圧力）下においてそれ以上その物質が溶解しないような濃度を意味する。
【００２５】
当業者は、本発明の若干の化合物が、特定の立体化学的または幾何学的配置で存在しうる１個またはそれを超える原子を含有して、立体異性体および配置異性体を生じるということを理解するであろう。このような異性体およびそれらの混合物は全て、本発明に包含される。当業者は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラート、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートおよびＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートが、数種類の互変異性体で存在しうるということを理解するであろう。このような互変異性体は全て、本発明の一部分とみなされる。
【００２６】
発明の詳細な説明
スキームＩは、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンエタノラートを製造する工程を詳しく示す。このおよび他の工程は、実験方法の部分に例示される。
【００２７】
【化１】
2004518686.tif 000003
スキームＩに示されるように、式ＩＩ化合物を式ＩＩＩ化合物と混合して、式ＩＶ化合物を製造する。この式ＩＶ化合物を、式Ｖ化合物で環化して、式ＶＩエステルを形成する。この式ＶＩエステルを加水分解して、式ＶＩＩ酸を製造する。この式ＶＩＩ酸を塩化チオニルで処理して、式ＶＩＩＩ活性酸塩化物を形成する。次に、このＶＩＩＩ化合物をグアニジンとカップリングさせて、式ＩＸのＮＨＥ−１阻害剤であるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンを形成する。
【００２８】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンのモノエタノラートである式Ｉは、このＮＨＥ−１阻害剤をエタノール中に溶解させた後、その溶液からの化合物の結晶化によって製造することができる。エタノール溶液から結晶化する化合物は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートである。
【００２９】
結晶化は、当業者に周知の方法によって行われてよい。例えば、モノエタノラートは、化合物を溶液から晶出させるように充分にエタノール溶液を冷却することによって結晶化させることができる。
【００３０】
このモノエタノラートは、化合物を溶液から晶出させるように充分なエタノールの蒸発によってエタノール溶液から結晶化させることもできる。エタノールの蒸発は、エタノール溶液を、好ましくは、その溶液を沸騰させるのに充分な温度に加熱することによって行うことができる。或いは、真空、または真空および熱の組合せを用いて、このような蒸発を行ってよい。
【００３１】
溶液中のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンの初期濃度は、飽和点の付近であるのが好ましい。この飽和点が溶液の温度に依存するであろうし、溶液のｐＨ、溶液中の無関係の物質および／または気圧計圧力のような他の因子に依存するかもしれないとうことは当業者に理解されるであろう。
【００３２】
エタノール溶液中のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンの初期濃度とは無関係に、エタノール溶液からのモノエタノラートの結晶化に用いられる方法は、エタノール中のこの化合物の飽和点またはその付近である濃度のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンを有する混合物を形成させるということも、当業者に理解されるであろう。例えば、用いられる結晶化方法が溶液の冷却である場合、溶液が冷却されるにつれて、飽和点に接近するであろう。結晶化方法が溶液からのエタノールの蒸発である場合、エタノールが溶液から除去されるにつれて、飽和点に接近するであろう。
【００３３】
好ましい態様において、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンを沸騰エタノール中に溶解させて溶液を形成し、そしてこのような溶液からモノエタノラートを結晶化させる。エタノールおよびＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンの溶液が沸騰する温度が、気圧計圧力およびこのような溶液中のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンの濃度などの因子に依存しうるということは当業者に理解されるであろう。
【００３４】
別の好ましい態様において、モノエタノラートをエタノール溶液から、徐々にその溶液を、好ましくは、室温に、好ましくは、少なくとも約２分の１時間、より好ましくは、少なくとも約１時間、なお一層好ましくは、少なくとも約２時間、そしてなお一層好ましくは、少なくとも４時間にわたって冷却することによって結晶化させる。
【００３５】
エタノラートの大形結晶は、上記のように、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンを沸騰エタノール中に溶解させた後、その溶液を徐々に冷却することによって製造して、モノエタノラートの大形白色結晶を与えることができる。この方法によって製造される結晶の単結晶Ｘ線分析は、このモノエタノラートが、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン分子とエタノール分子との間に１対１の関係を示すことを確証する。しかしながら、この構造中のエタノールの位置は不規則であることが判明している。
【００３６】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンが、テトラヒドロフランなどの比較的不活性な反応溶媒中の５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド懸濁液または溶液とグアニジンを混合して、この反応溶媒中のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン溶液を形成することによって製造された場合のモノエタノラートを製造するための更に好ましい態様において、このモノエタノラートは、溶媒溶液の蒸留によるなどの反応溶媒の蒸発後、エタノールを加え、そして更に溶液を蒸発させてモノエタノラートを与えることによって製造することができる。エタノールの添加および蒸発の多重サイクルは、最後に結晶化してモノエタノラートにする前に、テトラヒドロフランの実質的に完全な除去を確実にするのに用いることができる。
【００３７】
この方法によって製造されるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートは、実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折図形を特徴とする結晶形を生じる。認められる主要ピークは、約７．０７度、８．６０度、１４．１８度、１８．９３度、２１．３４度および２８．５４度２θにある。認められる追加の主要ピークは、約１６．４９度、１６．９２度、２０．７０度、２３．４９度、２６．００度および２９．０４度２θにある。
【００３８】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンのヘミエタノラートは、このモノエタノラートに、熱および／または真空などの乾燥条件を施すことによって製造することができる。モノエタノラートを窒素ガス流下において室温で乾燥させることは、モノエタノラートをヘミエタノラートへと認めうるほどに変換するのに充分でないということは留意されるはずである。したがって、これら乾燥条件は、変換が起こるほど充分に激しくあるべきである。
【００３９】
ヘミエタノラートを製造するための好ましい態様において、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを、真空オーブン中に約４０℃〜約４５℃の温度において約１５ｍｍＨｇの気圧計圧力で、好ましくは、少なくとも約２時間、より好ましくは、少なくとも約５時間、なお一層好ましくは、少なくとも約１０時間入れて、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートを与える。
【００４０】
ヘミエタノラートを製造するための別の更に好ましい態様において、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートは、テトラヒドロフラン中に懸濁している５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドとグアニジンを混合して、テトラヒドフラン中のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン溶液を形成することによって製造する。この溶液を蒸留してテトラヒドロフランを除去して、残留物を残す。この残留物をエタノール中に溶解させ、そしてエタノールを蒸留する。エタノールの添加および蒸留の多重サイクルを用いて、テトラヒドロフランの実質的に完全な除去を確実にした後、最後に結晶化してモノエタノラートにする。次に、このモノエタノラートを、真空オーブン中に約４０℃〜約４５℃の温度において約１５ｍｍＨｇの気圧計圧力で、好ましくは、少なくとも約２時間、より好ましくは、少なくとも約５時間、なお一層好ましくは、少なくとも約１０時間入れて、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートを与える。
【００４１】
この上の方法によって製造されるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートは、実質的に図２に示される粉末Ｘ線回折図形を特徴とする結晶形を生じる。認められる主要ピークは、約７．０２度、１６．４４度、１８．８７度、２１．２５度および２６．３２度２θにある。認められる追加の主要ピークは、約８．５５度、１２．３１度、１４．１１度、１６．９１度、２３．４４度、２４．８８度および２５．２２度２θにある。
【００４２】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートは、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートとメタンスルホン酸とを反応させることによって製造することができる。このメシラート塩は、メタンスルホン酸とＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートとを反応させることによって製造することもできる。好ましくは、適宜、モノエタノラートまたはヘミエタノラートを、テトラヒドロフラン、または約６０％〜約９０％のアセトンと残りの１−メチル−２−ピロリジノンとの混合物などの非プロトン性溶媒中において約４０℃〜約８０℃の温度でメタンスルホン酸と反応させる。
【００４３】
上記化合物のための出発物質および試薬は、容易に入手可能であるし、または当業者が有機合成の慣用法を用いて容易に合成することができる。
本発明によって製造される化合物の投与は、本発明の化合物を所望の組織（例えば、肝および／または心臓組織）に選択的に供給するいずれかの方法によって行うことができる。これら方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路等が含まれる。概して、本発明の化合物は、単回（例えば、１日１回）または多数回用量でまたは一定注入によって投与される。
【００４４】
本発明の方法によって製造されるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンのエタノラートおよびメシラート塩は、例えば、虚血性イベント（例えば、心筋梗塞）の結果としての虚血／再灌流傷害に感受性でありうるいずれかの組織（例えば、心臓、脳、肺、腎、肝、腸、骨格筋、網膜）に直接的に作用する損傷を妨げる、減少させるまたは最小限にする場合に有用である。したがって、この化合物は、虚血（例えば、心筋虚血）の危険がある患者の組織損傷（例えば、心筋組織）を予防的に妨げる、鈍くするまたは止血するのに有用に用いられる。
【００４５】
概して、本発明の方法によって製造される化合物は、経口または非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄質内）投与される。局所投与も、例えば、患者が胃腸障害に苦しんでいる場合に、または主治医によって決定されるように、組織または器官の表面への投薬が最もよく当てはまる場合はいつでも、用いることができる。
【００４６】
投与される化合物の量およびタイミングは、当然ながら、処置される対象、苦痛の重症度、投与方式および処方する医師の判断に依るであろう。したがって、患者−患者変動のために、下に与えられる投薬量は指針であり、医師が患者にとって適切であると考える処置を行うように、医師が薬物の用量を滴定してよい。望まれる処置の度合いを考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、更には、他の疾患（例えば、心臓血管病）の存在などのいろいろな因子を比較検討すべきである。
【００４７】
例えば、一つの投与様式において、本発明の化合物は、心筋虚血の危険がある場合、手術直前に（例えば、手術、例えば、心臓手術前２４時間以内に）、手術中にまたは手術後に（例えば、手術後２４時間以内に）投与してよい。この化合物は、長期の毎日様式で投与してもよい。
【００４８】
虚血防御に有効である一定量の本発明の化合物が用いられる。好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物である。
【００４９】
本発明の化合物は、概して、少なくとも１種類の本発明の化合物を薬学的に許容しうるビヒクル、担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物の形で投与される。したがって、これら本発明の化合物は、いずれか慣用的な経口、非経口、直腸または経皮用剤形で個々にまたは一緒に投与することができる。
【００５０】
経口投与用には、医薬組成物は、水剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤等の形をとってよい。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどの種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくは、バレイショまたはタピオカデンプンおよび若干の錯ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に用いられる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形目的にきわめて有用である。類似のタイプの固体組成物は、充填剤入りゼラチン軟および硬カプセル剤中の充填剤としても用いられ、これに関連して好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、本発明の化合物は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤と、更には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の類似の組合せのような希釈剤と混合することができる。
【００５１】
非経口投与用には、例えば、ゴマ油またはラッカセイ油中または水性プロピレングリコール中の水剤、更には、該当する水溶性塩の滅菌水溶液を用いることができる。このような水溶液は、必要ならば、適当に緩衝化されてよく、その液状希釈剤は、最初に、充分な食塩水またはグルコースで等張にされる。これら水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に適している。これに関連して、用いられる滅菌水性基剤は全て、当業者に周知の標準的な技法によって容易に入手可能である。
【００５２】
経皮（例えば、局所）投与目的には、（通常は、約０．１％〜５％濃度の）希薄な滅菌水溶液または部分水溶液、それ以外には、上の非経口用水剤に類似したものを製造する。
【００５３】
ある一定量の活性成分を含む種々の医薬組成物を製造する方法は、当業者に知られているし、または本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を製造する方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｏｎ １９９５ を参照されたい。
【００５４】
本発明による医薬組成物は、例えば、０．０００１％〜９５％の本発明の化合物を含有してよい。いずれにせよ、投与される組成物または製剤は、処置されている対象の疾患／状態を処置するのに有効な量の一定量の化合物を含有するであろう。
【００５５】
本発明の化合物は、概して、好都合な製剤中で投与されるであろう。次の製剤例は、単に例示するものであり、本発明の範囲を制限するためのものではない。
次に挙げる製剤において、「活性成分」とは、本発明のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンのモノエタノラートまたはヘミエタノラートかまたは本発明のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンのメシラートを意味する。上の活性成分は、このような化合物の２種類の化合物または３種類全部のこのような化合物の組合せであってもよい。
【００５６】
製剤１：ゼラチンカプセル剤
ゼラチン硬カプセル剤は、次を用いて製造する。
【００５７】
【表１】
2004518686.tif 000004
錠剤製剤は、下の成分を用いて製造する。
【００５８】
製剤２：錠剤
【００５９】
【表２】
2004518686.tif 000005
これら成分をブレンドし且つ圧縮して製剤を成形する。
【００６０】
或いは、０．２５〜１００ｍｇの活性成分を各々含有する錠剤を、次のように製造する。
製剤３：錠剤
【００６１】
【表３】
2004518686.tif 000006
活性成分、デンプンおよびセルロースを、４５番メッシュＵ．Ｓ．シーブを介して通過させ、充分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合後、これを１４番メッシュＵ．Ｓ．シーブを介して通過させる。そのようにして製造される顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１８番メッシュＵ．Ｓ．シーブを介して通過させる。次に、予め６０番メッシュＵ．Ｓ．シーブを介して通過させたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、これら顆粒に加え、これらを混合後、錠剤成形機で圧縮して錠剤を生じる。
【００６２】
５ｍｌ用量につき０．２５〜１００ｍｇの活性成分を各々含有する懸濁剤は、次のように製造する。
製剤４：懸濁剤
【００６３】
【表４】
2004518686.tif 000007
活性成分を、４５番メッシュＵ．Ｓ．シーブを介して通過させ、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを成形する。安息香酸溶液、フレーバーおよび着色剤を若干の水で希釈し、そして撹拌しながら加える。次に、充分な水を加えて、必要な容量にする。次の成分を含有するエアゾル液を製造する。
【００６４】
製剤５：エアゾル剤
【００６５】
【表５】
2004518686.tif 000008
活性成分をエタノールと混合し、その混合物を、３０℃に冷却された噴射剤２２の一部分に加え、充填用装置に移す。次に、必要な量をステンレス鋼製容器に供給し、残りの噴射剤で希釈する。次に、バルブユニットをこの容器に装着する。坐剤は次のように製造する。
【００６６】
製剤６：坐剤
【００６７】
【表６】
2004518686.tif 000009
活性成分を、６０番メッシュＵ．Ｓ．シーブを介して通過させ、そして最低限必要な熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次に、この混合物を、２ｇの名目容量の坐剤金型に注入し、冷却させる。
【００６８】
静脈内用製剤は、次のように製造する。
製剤７：静脈内用水剤
【００６９】
【表７】
2004518686.tif 000010
上の成分の溶液を、患者の静脈内に投与する。
【００７０】
実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−３００（Ｖａｒｉａｎ Ｃｏ．， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−３００スペクトロメーター（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏ．， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）または Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００において、プロトンについて約２３℃、３００または４００ＭＨｚで記録した。ＤＭＳＯは溶媒であった。ピーク形状は次のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線，ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｂｓ＝幅広一重線。
【００７１】
粉末Ｘ線回折分析は、銅放射を装備した Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ，Ｉｎｃ．， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， 元 Ｓｉｅｍｅｎｓ）において、θ／２θ幾何学的形および Ｋｅｖｅｘ ソリッドステート検出器（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｏｒａｎ， Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ， ＷＩ）を用いて行った。
【００７２】
単結晶Ｘ線分析は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｐ４回折計を用いて室温で行った。原子散乱因子は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ， Ｖｏｌ．ＩＶ， ｐｐ．５５，９９，１４９ Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ： Ｋｙｎｏｃｈ Ｐｒｅｓｓ， １９７４ に基づいた。結晶構造プロッティングは、ＳＨＥＬＸＴＬＴＭソフトウェア（バージョン５．１，Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ，Ｉｎｃ．， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）を用いて行った。
【００７３】
実施例１
メチル−３−シクロプロピル−２−ジメチレンアミノ−３−オキソプロパノエート。
【００７４】
メチル−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４．７ｍＬ）を、窒素雰囲気下において７５℃で１．５時間加熱した。次に、得られた橙色油状物を室温に冷却して、粗製メチル−３−シクロプロピル−２−ジメチレンアミノ−３−オキソプロパノエートを与えた。
【００７５】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質の消失、および微小のより小さい極性のスポットおよび主要なより大きい極性のスポット（メチル−３−シクロプロピル−２−ジメチレンアミノ−３−オキソプロパノエート）の出現を示した。
【００７６】
実施例２
５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【００７７】
実施例１の方法によって製造された粗製メチル−３−シクロプロピル−２−ジメチレンアミノ−３−オキソプロパノエート（２０．９ｇ）を、エタノール（２５０ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミン（３４．４ｍＬ）を加えた後、キノリン−５−イルヒドラジン（２２．９ｇ）を加えた。キノリン−５−イルヒドラジンの添加後、僅かなガス発生を認めた。得られた不均一混合物を、窒素雰囲気下において還流しながら（７８℃）２時間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却した。ＴＬＣ分析（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）は、僅かにより小さい極性のスポット（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル）を示した。次に、この反応混合物を、過剰の溶媒の蒸発によって濃縮した。酢酸エチル（３００ｍＬ）および０．１Ｎ塩酸（４００ｍＬ）を、この残留物に加えた。得られたエマルジョンを室温で１０分間撹拌後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｌｏｍｐｏｃ， ＣＡ）を介して濾過して、固体を除去した。得られた二相混合物を分離した。水性層を酢酸エチル（２Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ塩酸（２Ｘ３００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒の蒸発によって濃縮した。熱イソプロピルエーテル（８０ｍＬ）を、得られた残留物に加えた。得られた濁った溶液２分間撹拌した。次に、ヘキサン（１２５ｍＬ）を加え、形成された固体を一晩粒状化させた。得られた固体を濾過によって集めて、標題化合物を黄橙色粉末（２０．８ｇ）として与えた。
【００７８】
実施例３
５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【００７９】
メタノール（１２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２０ｇ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（５４．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下において還流しながら（６５℃）１．５時間加熱後、室温に冷却させた。ＴＬＣ分析（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）は、出発物質の消失を示した。メタノールを、真空下においてロトバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）上で静かに加熱しながら（３５℃）除去した。次に、塩基性水性層を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。得られた塩基性水性層を、濃塩酸で約ｐＨ１〜２まで徐々に酸性化した。酸性化中に、生成物が析出した。このスラリーを室温で０．５時間撹拌後、固体を濾過によって集めた。その固体を１Ｎ塩酸（２Ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を淡褐色固体（１８．８ｇ）として与えた。
【００８０】
実施例４
５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド。
【００８１】
窒素雰囲気下のガラス内張１００リットル反応器に、６３リットルのトルエンおよび５．２ｋｇの５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を入れた。この反応器を加熱して沸騰させ、１１リットルの留出物を集めて、その系を共沸乾燥させた。この容器を約４０℃に冷却し、２．４ｋｇの塩化チオニルを加えた。反応器を約７５℃に加熱し、この温度を約１３時間維持した。反応器を約２０℃に冷却し、存在する固体を濾過によって単離した。それら固体をトルエンですすぎ洗浄して、「湿潤ケーキ」の標題化合物を与えた。
【００８２】
実施例５
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラート。
【００８３】
６４リットルのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が入っているガラス内張１００リットル容器に、窒素雰囲気下において、実施例４によって製造された５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド湿潤ケーキを入れた。撹拌を用いて、その容器中の固体を懸濁させた。
【００８４】
窒素雰囲気下の別個のガラス内張２００リットル反応器に、３１リットルの水、５．１ｋｇの水酸化カリウムペレットおよび３．６０ｋｇのグアニジン塩酸塩を入れて、１４のｐＨにした。追加の水酸化カリウムは、ｐＨが１４に達するまで用いてよい。水酸化カリウムの代わりに水酸化ナトリウムを代用してよい。
【００８５】
得られた溶液を０〜５℃に冷却した。５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド／ＴＨＦ懸濁液を、この２００リットル反応器に約３０分間にわたって、反応器温度を約０℃〜約５℃に維持しながら加えた。この容器を約２０℃に加温し、９０分間撹拌した。反応器の撹拌を止め、放置して二液層を形成させた。下方水性層を取り出し、１９リットルのＴＨＦで更に２回抽出した（全３８リットル）。三つのＴＨＦ画分を一緒にし、そして活性炭および濾過助剤と一緒に約５０℃で１時間撹拌した。活性炭／濾過助剤懸濁液を熱濾過し、ＴＨＦですすぎ洗浄した。
【００８６】
得られた濾液を、窒素下の常圧蒸留用に配置された２００リットルの容器に移した。この容器を加熱して沸騰させ、約１００リットルの留出物を集めた。９４リットルのエタノール（１００％）をこの蒸留容器に入れ、蒸留を再開し、更に９４リットルの留出物を集めた。２回目のエタノール装入（９４リットル）を蒸留容器に行い、蒸留を再開し、更に９４リットルの留出物を集めた。３回目のエタノール装入（９４リットル）を蒸留容器に行い、蒸留を再開し、更に８２リットルの留出物を集めた。Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートは、蒸留のほぼ最後に結晶化した。次に、この容器を約２０℃に冷却し、固体を濾過によって集め、エタノールですすぎ洗浄して標題化合物を与えた。
【００８７】
この実施例の方法によって製造されるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートは、実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折図形を生じた。
【００８８】
実施例６
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラート。
【００８９】
実施例５によって製造されたＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートを、真空オーブン中において約４０℃〜約４５℃の温度および約１５ｍｍＨｇの圧力で乾燥させて、５．１０ｋｇのＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートを与えた。
【００９０】
このヘミエタノラートのエタノール含量は、ＮＭＲ分析によって確認する。
【００９１】
【表８】
2004518686.tif 000011
この実施例の方法によって製造されるＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートは、実質的に図２に示される粉末Ｘ線回折図形を生じた。
【００９２】
実施例７
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラート。
【００９３】
ガラス内張５０リットル反応器に、４４リットルのＴＨＦ、４．４リットルのジメチルスルホキシドおよび４．８１ｋｇのＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラートを入れた。この反応器を、窒素下において約３５℃に加温して溶液を形成させた。この溶液をもう一つの容器中に濾過して、微量の不溶性物質を除去した。ＴＨＦ（約８リットル）中に１２４６ｇのメタンスルホン酸の溶液を、濾液が入っている容器上の別のフラスコ中で調製した。濾液が入っている容器を約５３℃に加温し、そしてこの酸溶液を徐々に１時間にわたって加えた。Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートは、この酸添加のほぼ最後に結晶化した。これら固体を濾過によって集め、ＴＨＦですすぎ洗浄し、真空乾燥させて、５．１３ｋｇのＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンメシラートを与えた。
【００９４】
実施例８
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラート大形結晶。
【００９５】
１グラムのＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンを、３６ｍｌの沸騰エタノール（１００％）中に溶解させた。次に、この溶液を徐々に室温に一晩冷却させて、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラートの大形白色結晶を形成させた。収量は０．９５グラムであった。
【００９６】
このモノエタノラートは、単結晶Ｘ線結晶学分析によって確認した。Ｘ線分析の前に、結晶をエタノール母液から直接的に取り出し、エポキシ中に密封した。単結晶Ｘ線分析は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン分子とエタノール分子との間に１対１の関係を有するモノエタノラート結晶を示した。しかしながら、この構造中のエタノールの位置は不規則であることが判明した。
【００９７】
このモノエタノラートのエタノール含量は、この実施例８によって製造される標題化合物を用いたＮＭＲ分析によっても確認した。しかしながら、結晶の形成後、エタノールを傾瀉し、そして固体を窒素ガス流上において室温で乾燥させた。
【００９８】
本発明の若干の現在好ましい態様を本明細書中に記載してきたが、記載の態様の変更および修正を、本発明の精神および範囲を逸脱することなく行うことができるということは当業者に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、実施例５の方法によって製造される本発明のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンモノエタノラート結晶形の特徴的なＸ線粉末回折スペクトルである。
【図２】
図２は、実施例６の方法によって製造される本発明のＮ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンヘミエタノラート結晶形の特徴的なＸ線粉末回折スペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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