(57)【要約】この発明は、式（Ｉ）：【化１】2004501861.tif 000016［式中、Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、又は基ＣＦ３を示し；Ｒ２及び Ｒ３は、独立して水素原子又はメチル基を示し；ｎ 及び ｎ’は、それぞれ独立して０又は１を示し；＊は、結合位置を示し；Ａは、Ｎ 又はＣＨを示し；Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示し；Ｒ４ 及びＲ５は、独立して水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す］の化合物ならびにその塩又は溶媒和物に関する。この発明は、該化合物の製造方法及びそれらを含む医薬組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004501861.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、又は基ＣＦ３を示し；
Ｒ２及び Ｒ３は、独立して水素原子又はメチル基を示し；
ｎ 及び ｎ’は、それぞれ独立して０又は１を示し；
＊は、結合位置を示し；
Ａは、Ｎ 又はＣＨを示し；
Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示し；
Ｒ４ 及びＲ５は、独立して水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す］の化合物及びその塩又は溶媒和物。
【請求項２】
ｎがゼロである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がベンゼンの３位にある請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２とＲ３がそれぞれ水素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が基ＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４とＲ５がそれぞれメチル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（ａ）  式（ＩＩ）：
【化２】
2004501861.tif 000010
［Ａ及びＲ１は請求項１に定義したとおり］の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004501861.tif 000011
［Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ 及びＸは請求項１に定義したとおり］の酸の官能性誘導体と反応させ、
（ｂ）  式（ＩＶ）：
【化４】
2004501861.tif 000012
の化合物のカルボニル基を還元し、
（ｃ）  式（Ｖ）：
【化５】
2004501861.tif 000013
の中間ピペリジノールを脱水し、
（ｄ）  こうして得た式（Ｉ）の化合物を単離し、任意にその塩又は溶媒和物、もしくはそのＮ−酸化物のひとつに変換する
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
式（ＶＩ）：
【化６】
2004501861.tif 000014
［Ａ 及びＲ１は請求項１に定義したとおり］のテトラヒドロピリジンを、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2004501861.tif 000015
［Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ 及びＸは上記のとおりであり、Ｑは離脱基である］の化合物と縮合させ、こうして得た式（Ｉ）の化合物を単離し、その塩又は溶媒和物もしくはそのＮ−酸化物のひとつへ任意に変換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
有効成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のひとつを含む医薬組成物。
【請求項１０】
０．０１〜５０ｍｇの有効成分を含むことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
免疫疾患及び炎症性疾患、アテローム性動脈硬化、自己免疫疾患、神経脱髄をもたらす疾患、喘息、慢性関節リウマチ、線維症疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、穎性腎炎、脊椎炎リウマチ、骨関節症、痛風、骨及び軟骨吸収、骨粗しょう症、変形性骨炎、多発骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血性ショック症、敗血症、内毒素ショック症、移植片対宿主反応、移植拒否、成人呼吸障害症候群、珪肺症、石綿症、肺サルコイドーシス、クローン病、大腸炎潰瘍、筋萎縮性側策硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種性エリトマトーデス、血流性ショック症、虚血性病理症状、虚血後灌流障害、マラリア、ミコバクテリア感染、脳膜炎、ハンセン病、ウイルス感染、ＡＩＤＳ−関連日和見感染、結核症、乾癬、アトピー症及び接触皮膚病、糖尿病、悪液質、癌及び放射線媒介損傷に関連する疾患の治療用医薬品を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のひとつの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は新規なテトラヒドロピリジン、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
ＷＯ９２／０７８３１は、ドーパミン作動活性を有する、アルキル鎖に三重結合を有するベンゾフラン−６−イルアルキル基で置換されたテトラヒドロピリジンを記載している。
ベンゾフリルアルキル基又はベンゾチエニルアルキル基で置換されたテトラヒドロピリジンは、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子由来の）の調節に関して強力な活性を有することが、ここで認められた。
ＴＮＦ−αは、免疫、炎症、細胞増殖、線維症などの媒介物質として近年興味深いサイトカインである。炎症を起こした滑液組織では、この媒介物質の濃度は極めて高く、自己免疫性の病因において重要な役割を発揮する（Ａｎｎｕ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ３２：２４１−２５０）。
【０００３】
したがって、ひとつの態様によれば、この発明は、式（Ｉ）：
【化８】
2004501861.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、又は基ＣＦ３を示し；
Ｒ２及び Ｒ３は、独立して水素原子又はメチル基を示し；
ｎ 及び ｎ’は、それぞれ独立して０又は１を示し；
＊は、結合位置を示し；
Ａは、Ｎ 又はＣＨを示し；
Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示し；
Ｒ４ 及びＲ５は、独立して水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す］のテトラヒドロピリジン及びその塩又は溶媒和物に関する。
【０００４】
この記載において、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和Ｃ１−Ｃ６炭化水素からなる一価のラジカルを示す。
この記載において、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素から選択される原子を示す。
好ましい化合物は、ｎがゼロの化合物である。
他の好ましい化合物は、Ｒ１がベンゼンの３位にある化合物である。
他の好ましい化合物は、Ｒ１が基ＣＦ３の化合物である。
他の好ましい化合物は、Ｒ２とＲ３がそれぞれ水素原子の化合物である。
他の好ましい化合物は、Ｒ４とＲ５がそれぞれメチル基の化合物である。
【０００５】
この発明による式（Ｉ）の化合物の塩には、医薬上許容される無機酸又は有機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩など、及びピクリン酸塩、シュウ酸塩のような、式（Ｉ）化合物の適当な分離又は結晶化を可能にする付加塩、又はこれらの光学的に活性な酸、例えばカンファスルホン酸及びマンデル酸又は置換マンデル酸との付加塩が含まれる。
光学的に純粋な立体異性体、及びＲ２とＲ３の一方がメチルで他方が水素の場合の不斉炭素によるいずれかの比率の式（Ｉ）の化合物の混合異性体は、この発明の一部である。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）  式（ＩＩ）：
【化９】
2004501861.tif 000003
［Ａ及びＲ１は上記のとおり］の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2004501861.tif 000004
［Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ 及びＸは上記のとおり］の酸の官能性誘導体と反応させ、
（ｂ）  式（ＩＶ）：
【化１１】
2004501861.tif 000005
の化合物のカルボニル基を還元し、
（ｃ）  式（Ｖ）：
【化１２】
2004501861.tif 000006
の中間ピペリジノールを脱水し、
（ｄ）  こうして得た式（Ｉ）の化合物を単離し、任意にそれをその塩又は溶媒和物、もしくはＮ−酸化物（式Ｉ中ｎ’＝１）のひとつに変換する
方法を用いて合成できる。
【０００７】
式（ＩＩＩ）の酸の適当な官能性誘導体としては、（例えばＢＯＰ ＝ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで）任意に活性化された遊離酸、無水物、混合無水物、活性エステル又は酸ハライド、好ましくは臭化物を利用してもよい。活性エステルのうち、ｐ−ニトロフェニルエステルが特に好ましいが、メトキシフェニル、トリチル及びベンズヒドリルエステル及び類似のエステルも好適である。
工程（ａ）の反応は、−１０℃〜反応混合物の還流温度までの温度で有機溶媒中で好適に行うことができる。
式（ＩＩＩ）の酸の官能性誘導体として塩化物が用いられたときのように発熱する場合には、冷却条件下で反応を行なうことが好ましい。
【０００８】
反応溶媒としては、ハロゲンベースの溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロホルムなどを利用することが好ましく、用いた試薬と相溶性の他の有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はヘキサンのような炭化水素を用いることもできる。
反応は、プロトン受容体、例えばアルカリ金属炭酸塩又はトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下で好適に行なうことができる。
工程（ｂ）の還元は、通常の技術にしたがって０℃〜反応混合物の還流温度までの温度で不活性有機溶媒中、ホウ素錯体、例えば硫化ジメチルホウ素 （［ＣＨ３］２Ｓ−ＢＨ３）、水素化アルミニウム又はリチウム及びアルミニウムの水素化錯体のような適当な還元剤を用いて好適に行うことができる。
【０００９】
用語「不活性有機溶媒」は、反応に干渉しない溶媒を意味する。このような溶媒は、例えばジエチルエーテルのようなエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンである。
好ましい具体例によれば、方法は、任意に不活性雰囲気下、還流温度で原料化合物（ＩＩ）に対して過剰に用いられる硫化ジメチルホウ素を用いて行われる。還元は、通常数時間後に終了する。
工程（ｃ）の脱水素は、例えば環境温度〜使用される溶媒の還流温度までの温度で酢酸／硫酸混合物を用いるか、又は例えばベンゼン、トルエンもしくはクロロベンゼンのような有機溶媒中でパラ−トルエンスルホン酸を用いて容易に行われる。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化１３】
2004501861.tif 000007
［Ａ 及びＲ１は上記のとおり］のテトラヒドロピリジンの、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2004501861.tif 000008
［Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ 及びＸは上記のとおりであり、Ｑは離脱基である］の化合物での縮合、こうして得た式（Ｉ）の化合物の単離及びその塩又は溶媒和物もしくはそのＮ−酸化物のひとつへの任意の変換によっても製造することができる。
【００１１】
離脱基Ｑとしては、例えばハロゲン原子又はアミンで縮合され得るいずれかの基を利用することができる。縮合反応は、アルコール、例えばメタノール又はブタノールのような有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下、環境温度〜選択された溶媒の還流温度までの温度で、原料化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）を混合して通常行われる。
所望の化合物は、遊離の塩基又はその塩のひとつの形態で従来技術にしたがって単離される。遊離の塩基は、アルコール、好ましくはエタノール又はイソプロパノール、エーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチルもしくはアセトン、又は炭化水素、例えばヘキサンのような有機溶媒中で簡単な塩化によって、その塩のひとつに変換されてもよい。例えば３−クロロ過安息香酸での従来法による酸化によって、それをＮ−酸化物に変換してもよい。
【００１２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ） 及び（ＶＩＩ）の原料化合物は既知であるか、あるいは既知の化合物と同様の方法で製造できる。
この発明の化合物は、ＴＮＦ−αの阻害に対して有利な性質を有する。
これらの特性は、大腸菌のリポ多糖（ＬＰＳ）によってＢａｌｂ／ｃ マウスに誘導されたＴＮＦ−α合成に対する分子の作用測定を目的とした試験を用いて決定された （０５５：Ｂ５， Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ）。
被試験生成物は、５頭のメスの７−〜８−週齢のＢａｌｂ／ｃ マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｆｒａｎｃｅ）の群に経口で投与した。１時間後、ＬＰＳを静脈内に投与する（１０μｇ／マウス）。 ＬＰＳを投与してから１．５時間後に、各動物から血液試料を採取する。試料を遠心分離し、血漿を回収して−８０℃で凍結する。市販のキット（Ｒ ａｎｄ Ｄ， Ａｂｉｎｇｄｏｎ， ＵＫ）を用いてＴＮＦ−αを測定する。
この試験では、この発明の代表化合物が、極めて低い用量でもＴＮＦ−α合成を阻害するので、極めて活性であることが分かった。
【００１３】
この活性及びその低い毒性のために、式（Ｉ）の化合物及びその塩又は溶媒和物は、免疫疾患及び炎症疾患に関連する疾病の治療に実際に用いることができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、アテローム性動脈硬化、自己免疫疾患、神経脱髄をもたらす疾患（例えば多発硬化）、喘息、慢性関節リウマチ、線維症疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、穎性腎炎（ｇｌｕｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、脊椎炎リウマチ、骨関節症、痛風、骨及び軟骨吸収、骨粗しょう症、変形性骨炎、多発骨髄腫、ブドウ膜網膜炎（ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ）、敗血性ショック症、敗血症、内毒素ショック症、移植片対宿主反応、移植拒否、成人呼吸障害症候群、珪肺症、石綿症、肺サルコイドーシス、クローン病、大腸炎潰瘍、筋萎縮性側策硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種性エリトマトーデス、血流性ショック症、虚血性病理症状（心筋梗塞、心筋虚血症、冠動脈痙攣、アンギナ、心不全、心臓発作など）、虚血後灌流障害、マラリア、ミコバクテリア感染、脳膜炎、ハンセン病、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス）、ＡＩＤＳ−関連日和見感染、結核症、乾癬、アトピー症及び接触皮膚病、糖尿病、悪液質、癌及び放射線媒介損傷の治療に用いることができる。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物は、経口又は非経口的に、好ましくは経口で投与される。
経口のこの発明の医薬組成物には、上記疾患を治療するために動物及びヒトに、通常の医薬上の担体との混合物として、有効成分を単位投与形態で投与してもよい。好適な単位投与形態には、例えば、任意に刻み目をつけた（ｓｃｏｒｅｄ）錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁剤が含まれる。
固体の組成物が錠剤形態で製造される場合には、主要な有効成分を、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのような医薬上の賦形剤と混合する。錠剤は、ショ糖もしくは他の適当な物質で被覆してもよく、又は活性が延長するかもしくは遅延するように処理してもよく、有効成分の所定量を連続的に放出するように処理してもよい。
【００１５】
ゼラチンカプセルの製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質又は硬質のゼラチンカプセルに注入して得られる。
シロップ又はエリキシル形態の調製物は、甘味剤、好ましくはカロリーのない甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、及び着香剤ならびに適当な着色剤とともに有効成分を含んでいてもよい。
水分散性の粉剤又は顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、又は懸濁剤、例えばポリビニルピロリドン、ならびに甘味剤又は香味増強剤とともに混合物として有効成分を含むことができる。
有効成分は、任意に１以上の担体又は添加剤と共に、マイクロカプセルの形態で製剤化してもよい。
【００１６】
この発明による医薬組成物では、有効成分は、シクロデキストリン、そのエーテル又はエステルにおける封入複合体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）の形態であってもよい。
投与される有効成分量は、通常どおり、疾患の進行程度また患者の年齢ならびに体重による。それにもかかわらず、単位用量は一般に ０．００１〜１００ ｍｇ、さらに０．０１〜５０ ｍｇ、好ましくは０．１ 〜２０ ｍｇの有効成分、有利には０．５〜１０ ｍｇからなる。
その別の態様によれば、この発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のひとつ、及びインターフェロンβ−１ｂのような免疫抑制薬； 副腎皮質刺激性ホルモン； プレドニゾン又はメチルプレドニゾロンのようなグルココルチコイド； インターロイキン−１ 阻害剤、メトトレキセートから選択される少なくとも１つの化合物とからなる組合わせに関する。
【００１７】
より詳細には、この発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のひとつ、及びロキニメクス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ） （１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサニリド）、ミロラン（ｍｙｌｏｒａｎ） （ウシのミエリンを含む Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ社の製品）、アンテグレン（ａｎｔｅｇｒｅｎ） （Ｅｌａｎ／Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓのモノクローナルヒト抗体） 及び組換えインターフェロンβ−１ｂから選択される少なくともひとつの化合物からなる組合わせに関する。
他の可能性のある組合わせは、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のひとつ、及び例えばファンプリジン（４−アミノピリジン）のようなカリウム−チャンネル阻害剤からなる組合わせである。
【００１８】
別の観点によれば、この発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のひとつ、又はそれと他の有効成分との組合わせを投与することからなる、免疫疾患及び炎症性疾患、特にアテローム性動脈硬化、自己免疫疾患、神経脱髄をもたらす疾患（例えば多発硬化）、喘息、慢性関節リウマチ、線維症疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、穎性腎炎、脊椎炎リウマチ、骨関節症、痛風、骨及び軟骨吸収、骨粗しょう症、変形性骨炎、多発骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血性ショック症、敗血症、内毒素ショック症、移植片対宿主反応、移植拒否、成人呼吸障害症候群、珪肺症、石綿症、肺サルコイドーシス、クローン病、大腸炎潰瘍、筋萎縮性側策硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種性エリトマトーデス、血流性ショック症、虚血性病理症状（心筋梗塞、心筋虚血症、冠動脈痙攣、アンギナ、心不全、心臓発作など）、虚血後灌流障害、マラリア、ミコバクテリア感染、脳膜炎、ハンセン病、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス）、ＡＩＤＳ−関連日和見感染、結核症、乾癬、アトピー症及び接触皮膚病、糖尿病、悪液質、癌及び放射線媒介損傷に関連する疾患の治療方法に関する。
【００１９】
以下の実施例により、この発明を例示する。
実施例１
５−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾチオフェン及びそのシュウ酸塩
１ａ）    ５−（２−（４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジノ）エチル）ベンゾチオフェン
１．４７ ｇ （０．００６ ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、３０ ｍｌの塩化メチレン、２．２５ ｍｌ （０．０１６２ ｍｏｌ）のトリエチルアミン、１．１５ ｇ （０．００６ ｍｏｌ）のベンゾチオフェン−５−酢酸（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０（７）：１０４９−７２に記載の方法にしたがって製造） 及び２．７ ｇ （０．００６ ｍｏｌ）のＢＯＰの混合物を、３時間環境温度で攪拌する。酢酸エチルを混合物に加え、混合物を１Ｎ 塩酸、次いで水、及びＮａＨＣＯ３溶液、再度水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を留去する。こうして得た粗生成物を２０ ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、５時間還流し、１．１ ｍｌのＢＨ３Ｍｅ２Ｓ溶液と１５ ｍｌの無水ＴＨＦ をそれに加える。混合物を０℃に冷却し、２０ ｍｌのメタノールを滴下する。混合物を３０分還流し、メタノールを留去し、残渣を１／１ ＮＨ４ＯＨ／酢酸エチル混合物に溶解する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。反応粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶出する。表題生成物０．９ ｇ が得られる。
【００２０】
１ｂ）    ５−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾチオフェン及びそのシュウ酸塩
０．８ ｇ （０．００４２ ｍｏｌ）のパラ−トルエンスルホン酸及び４５ ｍｌのクロロベンゼンを加熱し、２５ ｍｌの溶媒を蒸留する。窒素雰囲気中にマーカッソン（Ｍａｒｋｕｓｓｏｎ）装置を製造し、２５ ｍｌ のクロロベンゼンに溶解した前記工程の生成物０．９ ｇ （０．００２２ ｍｏｌ） を、冷却後、混合物に加える。混合物を２時間還流し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に移動させる。２つの相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を蒸留する。表題化合物（塩基）を得て、シュウ酸で飽和したイソプロパノール溶液を用いてそのシュウ酸塩を調製する。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） １９５−１９７℃
【００２１】
実施例２
５−（２−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
２ａ）    ベンゾフラン−５−酢酸
５ ｇ （０．０３３ ｍｏｌ）の４−ヒドロキシフェニル酢酸を３０ ｍｌのＤＭＳＯ （ジメチルスルフォキシド）中に混合し、それに５．７ｍｌの ５０％ ＮａＯＨ 水溶液を加える。環境温度で１０分後、５．１６ ｍｌ （０．０３３ ｍｏｌ）のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールをそこに加え、４時間１１０℃で加熱する。混合物を１Ｎ塩酸に移し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去する。こうして得た生成物７．８５ ｇ （０．０２９ ｍｏｌ）を５０ ｍｌの無水アルコールに混合し、そこに１．５ ｍｍｏｌのｐ−トルエンスルホン酸を加える。混合物を３時間還流する。エタノールを留去し、中性のｐＨになるまで、残りを ５％ ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去する。６．５７ ｇのポリリン酸を４０ ｍｌのベンゼンと共に還流し、１５分後、ベンゼン４ｍｌに溶解した上記で得られる生成物７．０６ ｇをそこに加え、混合物を１時間還流する。ベンゼンを除き、残渣を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び生理食塩水で洗浄する。表題生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９／１のヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出する。 ０．９３ ｇの表題生成物は、こうして得られる。
【００２２】
２ｂ）    ５−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
ベンゾチオフェン−５−酢酸の代わりに工程２）ａの生成物を用いる以外は、実施例１ａ） 及び１ｂ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物を得る。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） １８９−１９１℃
【００２３】
実施例３
６−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
３ａ）    ベンゾフラン−６−酢酸
４−ヒドロキシフェニル酢酸の代わりに３−ヒドロキシフェニル酢酸を用いる以外は、実施例２ａ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物が得られる。
３ｂ）    ６−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
ベンゾチオフェン−５−酢酸の代わりに工程３ａ）の生成物を用いる以外は、実施例１ａ）及び１ｂ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物を得る。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） １７９−１８１℃
【００２４】
実施例４
２，３−ジメチル−５−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
４ａ）    ２，３−ジメチルベンゾフラン−５−酢酸
５ ｇの４−ヒドロキシフェニル酢酸（０．０３３ ｍｏｌ）を１００ ｍｌの無水エタノール中に混合し、そこに１．６ ｍｍｏｌのｐ−トルエンスルホン酸を加える。混合物を３時間還流する。エタノールを留去し、中性のｐＨになるまで、残りをエチルエーテルに溶解して、５％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を留去する。こうして得た６ ｇ （０．０３３ ｍｏｌ）の生成物を１５０ ｍｌの無水アセトンに還流する。４．４５ ｇ （０．０３３ ｍｏｌ）のクロチルブロミド（ｃｒｏｔｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）、９．３３ ｇ の炭酸カリウム及び４８０ ｍｇのヨウ化ナトリウムをそこに加え、混合物を１２時間還流する。炭酸カリウムを濾過し、アセトンを留去し、残渣をエチルエーテルに溶解して水で洗浄する。溶媒を留去し、生成物を３０分溶媒なしに２２０℃で加熱する。こうして得た生成物５００ ｍｇを２０ ｍｌの塩化メチレンに溶解し、そこに０．５４８ ｇの ヨウ素及び０．１２４ μｌのＳｎＣｌ４を加える。混合物を３時間攪拌し、水／氷混合物に移し、０．５ Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和する。有機相を５％の重亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。こうして得た生成物０．３７ ｇを、１５０ ｍｌのメタノール及び０．４３ ｇのＮａＯＨとともに２４時間還流する。溶媒を留去し、ｐＨが酸性になるまで１ Ｎ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。表題生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７／３ 酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出する。
【００２５】
４ｂ）    ２，３−ジメチル−５−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
ベンゾチオフェン−５−酢酸の代わりに、工程４ａ） の生成物を用いる以外は、実施例１ａ） 及び１ｂ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物が得られる。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） ２０６−２０８℃
【００２６】
実施例５
２−メチル−５−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
５ａ）    ２−メチルベンゾフラン−５−酢酸
クロチルブロミドの代わりにアリルブロミドを用いる以外は、実施例４ａ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物を得る。
５ｂ）    ２−メチル−５−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
ベンゾチオフェン−５−酢酸の代わりに、工程５ａ）の生成物を用いる以外は、実施例１ａ） 及び１ｂ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物を得る。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） １６１−１６３℃
【００２７】
実施例６
３−メチル−５−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
６ａ）    ３−メチル（ベンゾフラン−５−イル）酢酸
５ ｇ （０．０２７ ｍｏｌ）のエチル４−ヒドロキシフェニル−アセテート、１２０ ｍｌのアセトン、７．８ ｇのＫ２ＣＯ３、４００ ｍｇのヨウ化ナトリウム及び２．１９ ｍｌのクロロアセトンを５時間還流する。Ｋ２ＣＯ３を濾過し、溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルに溶解し、水で洗浄する。得られた生成物３．６４ ｇを２５ ｍｌの２，２−ジメトキシプロパンに混合し、０．４ ｍｍｏｌのｐ−トルエンスルホン酸を加える。混合物を３時間還流する。酢酸エチルをこれに加え、溶液を５％ 二炭酸ナトリウム溶液、次いで生理食塩水で洗浄する。４．２ ｇのポリリン酸を２４ ｍｌのベンゼンで還流し、１５分後、ベンゼン４ｍｌに溶解した、上記の生成物３．６６ｇをこれに加え、混合物を１時間還流する。ベンゼンを除き、残りを水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで生理食塩水で洗浄する。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９／１ ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出する。こうして得た生成物を、メタノール５．５ ｍｌ中０．２２ ｇのＫＯＨ溶液と混合し、８０℃で２時間加熱する。溶媒を留去し、残渣を１ Ｎ 塩酸に溶解し、塩化メチレンで抽出する。２相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去する。表題化合物を得る。
【００２８】
６ｂ）    ３−メチル−５−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
ベンゾチオフェン−５−酢酸の代わりに、工程６ａ） の生成物を用いる以外は、実施例１ａ） 及び１ｂ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物を得る。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） １９７−１９８℃
【００２９】
実施例７
６−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾチオフェン及びそのシュウ酸塩
ベンゾチオフェン−５−酢酸の代わりにベンゾチオフェン−６−酢酸を用いる以外は、実施例１ａ） 及び１ｂ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物を得る。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） ２００−２０１℃
実施例 ８
２−３−ジメチル−６−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
ベンゾチオフェン−５−酢酸の代わりに２，３−ジメチルベンゾフラン−５−酢酸を用いる以外は、実施例１ａ） 及び １ｂ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物を得る。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） １９６−１９８℃
【００３０】
実施例９
２，３−ジメチル−６−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾチオフェン及びそのシュウ酸塩
ベンゾチオフェン−５−酢酸の代わりに２，３−ジメチルベンゾチオフェン−５−酢酸を用いる以外は、実施例１ａ） 及び １ｂ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物を得る。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） １９４−１９６℃
【００３１】
実施例１０
２，３−ジメチル−５−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
１０ａ）   ２−（２，３−ジメチルベンゾフラン−５−イル）エチルメタンスルホン酸塩
１２５ ｍｌのＴＨＦ中 ６．３ ｇの２，３−ジメチルベンゾフラン−５−酢酸溶液を、窒素下、３０ ｍｌのＴＨＦ中３．０６ ｇのリチウムアルミニウム水素化物の懸濁液に加える。混合物を４時間還流し、次いで反応混合物に水１００ ｍｌを加える。塩を濾過し、ろ液を減圧下で蒸留して、油を得る。これを３５ ｍｌの塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン３．５ ｍｌを加え、混合物を０〜５℃に冷却する。１．４ ｍｌの塩化メシルを加え、混合物を環境温度で２時間攪拌する。混合物を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。精製は、クロマトグラフィーで行い、８／２シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して、表題生成物を得る。
【００３２】
１０ｂ）   ２，３−ジメチル−５−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
前工程に記載される生成物０．６５ ｇ （２．４ ｍｍｏｌ）をブタノール２０ ｍｌに溶解する。０．５２ ｇ （２．４ ｍｍｏｌ） の４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び ０．３４ ｇ （２．４ ｍｍｏｌ） の炭酸カリウムをそこに加え、混合物を５時間還流する。溶媒を留去し、残渣を水で洗浄する。これを塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリカゲルカラムで精製し、８／２ シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出し、表題生成物を得る。シュウ酸で飽和したアセトンを用いてシュウ酸塩を製造する。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） ２０３−２０５℃
【００３３】
実施例１１
２，３−ジメチル−６−（２−（４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
１１ａ）   ２−（２，３−ジメチルベンゾフラン−６−イル）エチルメタンスルホン酸塩
２，３−ジメチルベンゾフラン−５−酢酸の代わりに、２，３−ジメチルベンゾフラン−６−酢酸を用いる以外は、実施例１０ａ）に記載の方法を実施することにより、表題化合物を得る。
１１ｂ）   ２，３−ジメチル−６−（２−（４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン及びそのシュウ酸塩
１０ａ）で得た生成物の代わりに前記工程の生成物を用い、４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに ４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いる以外は、実施例１０ｂ）でのような方法を実施することにより、表題化合物を得る。
Ｍ．Ｐ． （シュウ酸塩） １９９−２００℃
【００３４】
実施例１２
２，３−ジメチル−６−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフラン Ｎ−酸化物
０．０８６ ｇの３−クロロ過安息香酸を、塩化メチレン２５ ｍｌ中０．２ ｇ （０．５ ｍｍｏｌ）の２，３−ジメチル−６−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）ベンゾフランの溶液に０〜５℃の温度で加える。混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、飽和二炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、２相を分離する。有機相を乾燥させ、次いで減圧下で濾過及び蒸留を行う。精製はクロマトグラフィーで行い、１／１ メタノール／酢酸エチル混合物で溶出し、表題生成物を得る。
Ｍ．Ｐ． ８３−８６℃
【国際公開パンフレット】
2004501861.tif 000017
2004501861.tif 000018
2004501861.tif 000019
2004501861.tif 000020
2004501861.tif 000021
2004501861.tif 000022
2004501861.tif 000023
2004501861.tif 000024
2004501861.tif 000025
2004501861.tif 000026
2004501861.tif 000027
2004501861.tif 000028
2004501861.tif 000029
2004501861.tif 000030
2004501861.tif 000031
2004501861.tif 000032
2004501861.tif 000033
2004501861.tif 000034
【国際調査報告】
2004501861.tif 000035
2004501861.tif 000036
2004501861.tif 000037
2004501861.tif 000038
2004501861.tif 000039
2004501861.tif 000040
2004501861.tif 000041
2004501861.tif 000042