(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシルおよびｃ−ヘプチルから選択され；ＲＮａおよびＲＮｂは同じであるかもしくは異なり、かつ水素、メチルおよびエチルから選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ およびＲ６は水素、メチル、メトキシ、チオメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フェニルおよびベンジルから独立に選択され；ｎは１、２または３であり；Ｒ’およびＲ”は同じであるかもしくは異なり、かつメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｉｓｏ−ブチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は５−７原子の飽和複素環を一緒に形成し、は１、２、３である）並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物および溶媒和物の、転写因子ＡＰ（活性化因子タンパク質）−１を刺激するための医薬の調製への使用；式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。また、本発明は、Ｒ、Ｒ’およびＲ”が同時にメチルである化合物を除く一般式（Ｉ）の化合物をも含む。これらの化合物は癌、感染および躁鬱病の治療に有用である。【化】2004502668.tif 000015
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化】
2004502668.tif 000007
（ここで、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシルおよびｃ−ヘプチルから選択され；
ＲＮａおよびＲＮｂは同じであるかもしくは異なり、かつ水素、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、メチル、メトキシ、チオメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フェニルおよびベンジルから独立に選択され；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ’およびＲ”は同じであるかもしくは異なり、かつメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｉｓｏ−ブチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は式
【化】
2004502668.tif 000008
を有する５−７原子の飽和複素環を一緒に形成し、
ここで、ｐは１、２、３であり；
ＸはＣＨＲｈｅｔ１、ＮＲｈｅｔ１およびＯから選択され、ただしＸがＮＲｈｅｔ１およびＯであるときにはｐは２もしくは３であり；
Ｒｈｅｔ１は水素、および任意にＯＨ、ハロゲン（Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、ＣＮ、ＣＯＯＲｈｅｔ２、Ｎ（Ｒｈｅｔ２）２で機能付与されているＣ１−５アルキルから選択され、ここでＲｈｅｔ２はＨ、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される）
並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物および溶媒和物の、転写因子ＡＰ（活性化因子タンパク質）−１を刺激するための医薬の調製への使用。
【請求項２】
免疫応答を刺激、強化または調節するための医薬の調製への請求項１による一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
癌および、例えば、細胞増殖抑制性および放射線治療によって誘導される望ましくない免疫抑制を治療するための医薬の調製への請求項２による一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
自己免疫疾患を治療するための医薬の調製への請求項２による一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
感染性疾患を治療するための医薬の調製への請求項２による一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
躁鬱病を治療するための医薬の調製への請求項１による一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１によるＮ−［（２−ジエチルアミノ）プロピル］−４−イソブチリルアミノ−２−メトキシ−ベンズアミドの使用。
【請求項８】
０．０００５ｍｇ／体重ｋｇから約１０ｍｇ／体重ｋｇ、特には０．００５から１ｍｇ／体重ｋｇの１日投与量で投与される医薬の調製への請求項１による化合物の使用。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の活性成分化合物
【化】
2004502668.tif 000009
（ここで、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシルおよびｃ−ヘプチルから選択され；
ＲＮａおよびＲＮｂは同じであるかもしくは異なり、かつ水素、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、メチル、メトキシ、チオメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フェニルおよびベンジルから独立に選択され；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ’およびＲ”は同じであるかもしくは異なり、かつメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｉｓｏ−ブチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は式
【化】
2004502668.tif 000010
を有する５−７原子の飽和複素環を一緒に形成し、
ここで、ｐは１、２、３であり；
ＸはＣＨＲｈｅｔ１、ＮＲｈｅｔ１およびＯから選択され、ただしＸがＮＲｈｅｔ１およびＯであるときにはｐは２もしくは３であり；
Ｒｈｅｔ１は水素、および任意にＯＨ、ハロゲン（Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、ＣＮ、ＣＯＯＲｈｅｔ２、Ｎ（Ｒｈｅｔ２）２で機能付与されているＣ１−５アルキルから選択され、ここでＲｈｅｔ２はＨ、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される）
、それらの薬学的に許容し得る塩、水和物および溶媒和物並びに薬学的に活性の担体を含む組成物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）の化合物
【化】
2004502668.tif 000011
（ここで、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシルおよびｃ−ヘプチルから選択され；
ＲＮａおよびＲＮｂは同じであるかもしくは異なり、かつ水素、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、メチル、メトキシ、チオメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フェニルおよびベンジルから独立に選択され；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ’およびＲ”は同じであるかもしくは異なり、かつメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｉｓｏ−ブチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は式
【化】
2004502668.tif 000012
を有する５−７原子の飽和複素環を一緒に形成し、
ここで、ｐは１、２、３であり；
ＸはＣＨＲｈｅｔ１、ＮＲｈｅｔ１およびＯから選択され、ただしＸがＮＲｈｅｔ１およびＯであるときにはｐは２もしくは３であり；
Ｒｈｅｔ１は水素、および任意にＯＨ、ハロゲン（Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、ＣＮ、ＣＯＯＲｈｅｔ２、Ｎ（Ｒｈｅｔ２）２で機能付与されているＣ１−５アルキルから選択され、ここでＲｈｅｔ２はＨ、Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
ただし、Ｒ’およびＲ”がメチルであるとき、Ｒはメチルではあり得ない）
並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルから選択され、
ＲＮａおよびＲＮｂが水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの１つが水素、メチル、メトキシ、チオメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択され、
Ｒ’およびＲ”がメチルであるとき、Ｒはメチルではあり得ず；並びに
Ｒ’およびＲ”がメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルから選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項９および１０記載のＮ−［（２−ジエチルアミノ）プロピル］−４−イソブチリルアミノ−２−メトキシ−ベンズアミド。
【請求項１３】
治療用の一般式（Ｉ）の化合物
【化】
2004502668.tif 000013
（ここで、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシルおよびｃ−ヘプチルから選択され；
ＲＮａおよびＲＮｂは同じであるかもしくは異なり、かつ水素、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、メチル、メトキシ、チオメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フェニルおよびベンジルから独立に選択され；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ’およびＲ”は同じであるかもしくは異なり、かつメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｉｓｏ−ブチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は式
【化】
2004502668.tif 000014
を有する５−７原子の飽和複素環を一緒に形成し、
ここで、ｐは１、２、３であり；
ＸはＣＨＲｈｅｔ１、ＮＲｈｅｔ１およびＯから選択され、ただしＸがＮＲｈｅｔ１およびＯであるときにはｐは２もしくは３であり；
Ｒｈｅｔ１は水素、および任意にＯＨ、ハロゲン（Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、ＣＮ、ＣＯＯＲｈｅｔ２、Ｎ（Ｒｈｅｔ２）２で機能付与されているＣ１−５アルキルから選択され、ここでＲｈｅｔ２はＨ、Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
ただし、Ｒ’およびＲ”がメチルであるとき、Ｒはメチルではあり得ない）
並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物および溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、転写因子ＡＰ（活性化因子タンパク質）−１のエンハンサーである置換ベンズアミド、それらを含む組成物、および免疫抑制状態に関連する疾患の臨床治療のための方法、および転写因子ＡＰ−１を刺激するための医薬の調製へのベンズアミドの使用に関する。このような化合物は、免疫抑制およびＩＬ（インターロイキン）−２を産生する能力の低さに関連する様々な疾患の治療において特に有用である。そのような疾患には、癌、自己免疫疾患および感染性疾患が含まれる。特には、本発明は、例えば、固形癌、関節リウマチ（ＲＡ）およびＡＩＤＳの治療に適するベンズアミド誘導体に関する。本発明の化合物は躁鬱病の治療にも適する。
【０００２】
（発明の背景）
ＡＰ−１は、Ｆｏｓ（例えば、ｃ−Ｆｏｓ、ＦｏｓＢ、Ｆｒａ−１、Ｆｒａ−２）およびＪｕｎ（例えば、ｃ−Ｊｕｎ、ＪｕｎＢ、ＪｕｎＤ）ファミリーのタンパク質のメンバーを含む転写的に活性のタンパク質ヘテロダイマーである。ＡＰ−１転写因子は、例えば、成長因子、サイトカイン、Ｔ細胞活性化因子および神経伝達物質によって刺激され、プロテアーゼおよびＩＬ−２のようなサイトカインを含む多くのプロモーターにおいてＤＮＡに結合するダイマーとして作用する。それぞれ胎児致死性および骨石化症／リンパ球減少症／挙動以上を示すｃ−Ｊｕｎおよびｃ−Ｆｏｓノックアウトマウスが産生されている（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９２）。これらの結果は、ＡＰ−１部位が多くの異なる遺伝子において中枢であることを強調し、かつリンパ球調節および挙動、中枢神経系における調節を２つの別々のホットスポットとして指摘する。したがって、ＩＬ−２を産生する能力の低さを伴う免疫抑制および挙動障害が、ＡＰ−１の活性が最適以下であり、かつＡＰ−１エンハンサーを適用することができる２つの非常に異なる医療適用領域である。
【０００３】
米国特許第３，１７７，２５２号においては、メトクロプラミド（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　１２ｔｈ　Ｅｄ．、エントリ６２２６）を含む幾つかの置換ベンズアミド誘導体が嘔吐の治療に有用であるものとして開示されている。
【０００４】
化合物メトクロプラミドはうつ病に関連し、その中枢ドーパミン遮断特性に加えて末梢ドーパミン遮断特性のため、最も望ましくない遅発性運動障害を生じ得る。構造−活性関係研究は、ジアミノエチレン架橋とドーパミン−Ｄ２妨害との関連を示している。
【０００５】
ＧＢ　１，１７４，９５６においては、Ｎ−置換ベンズアミド誘導体の四級アンモニウム塩および消化管の自動運動を促進するそれらの作用が開示されている。
【０００６】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ　２２，５７８−５８２　（１９８６）においては、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−ニトロ−４−アセチルアミノベンズアミドの合成が記載されている。
【０００７】
米国特許第４，５６８，６８５号においては、幾つかのＮ−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アルキル］アリールアミドがトロンボキサン合成酵素の阻害剤であるとして開示されている。
【０００８】
米国特許第４，５６８，６８７号においては、幾つかのＮ−［ω（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アルキル］アリールアミドがトロンボキサン合成酵素の阻害剤であるとして開示されており、また、高血圧および心筋虚血の治療においても有用である。
【０００９】
「薬剤原料の分析的プロファイル（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）」ｖｏｌ．４，Ｋ　Ｆｌｏｒｅｙ，Ｅｄ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７５）ｐｐ　３３３−３８３においては、プロカインアミド（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　１２ｔｈ　Ｅｄ．、エントリ７９３６）が抗不整脈薬として記載されている。
【００１０】
我々は、今や、置換ベンズアミドを用いて転写因子ＡＰ−１を刺激する新規方法を開示している。
【００１１】
（発明の開示）
癌、自己免疫疾患および感染性疾患における免疫抑制
悪性疾患を治療するための免疫系ベースのアプローチは細胞溶解性エフェクタ細胞、例えば、細胞溶解性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に焦点を当てている。様々なアプローチを用いて腫瘍担持マウスを治癒することができ、そのうちの幾つかがＣＴＬおよびＮＫ細胞活性のＩＬ−２介在強化に関与することも示されている。しかしながら、マウスにおけるこの明らかな成功は、これまでのところ少数の患者のみがＣＴＬまたはＮＫ細胞ベースの抗腫瘍アプローチの恩恵を受けている臨床における現状とは対照的な立場にある。これは、おそらくは、腫瘍誘導免疫抑制の結果である（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，１９９９；Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇら、１９９９）。ＣＴＬおよびＮＫ細胞活性の腫瘍関連免疫抑制の下層をなす原因の１つ、Ｔ細胞のＴＣＲ／ＣＤ３ゼータ鎖発現の減少から生じる細胞内信号伝達欠乏はＨＩＶ感染、らい病、および関節リウマチでも共有されている。この信号伝達の欠乏は、イン・ビトロでＩＬ−２治療によって超越される。ＩＬ−２は機能的免疫応答の発生における中心的サイトカインであり、ＩＬ−２プロモーターのＡＰ−１部位が最適活性の中軸であることが明瞭に示されている（Ｓｕｎｄｓｔｅｄｔ　ａｎｄ　Ｄｏｈｌｓｔｅｎ、１９９８）。したがって、別のベンズアミドは疾患の免疫抑制状態における免疫刺激およびＩＬ−２強化のための代替治療を表す。加えて、癌の治療において適用される幾つかの治療措置、例えば、細胞増殖抑制および放射線治療は望ましくない免疫抑制、本発明の化合物を投与することによって補償される誘導状態を生じる。
【００１２】
躁鬱病
リチウムおよびバルプロ酸ナトリウム（ＶＰＡ）（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　１２ｔｈ　Ｅｄ．、エントリ１００４９）は双極性の疾病（躁鬱病）の治療において有効であり、かつ信号伝達経路および転写因子、例えば、ｃ−Ｆｏｓおよびｃ−Ｊｕｎの調節（これは、次に、遺伝子発現の変化を生じる）によって機能し得る。双極性障害におけるリチウムおよびＶＰＡの長期の効力は、遺伝子発現の調節がこれらの薬物の重要な標的であり得ることを示唆する。これら２種類の構造的に非常に異なる作用物質、リチウムおよびＶＰＡは、エキソ・ビボでの齧歯類の脳領域および培養物中のヒト神経細胞においてＡＰ−１　ＤＮＡ結合活性を高める（Ｙｕａｎら、１９９８；Ｃｈｅｎら、１９９９）。両治療はＡＰ−１含有プロモーターによって駆動されるレポーター遺伝子の発現も増加させ、このレポーター遺伝子プロモーターのＡＰ−１部位における突然変異はこれらの効果を顕著に弱める。両治療は、その遺伝子がＡＰ−１によって調節されることが公知である幾つかの内在性タンパク質の発現も増加させる。これらの効果は、重要な神経細胞回路におけるＡＰ−１介在遺伝子発現の時間的な調節がリチウムおよびＶＰＡの長期の治療効果において役割を果たし得ることを示唆し、別のベンズアミドのような他のＡＰ−１エンハンサーも、例えば躁鬱病の、修飾因子として潜在的に作用し得ることを指摘する。
【００１３】
（発明の説明）
本発明の主な目的は、例えば、免疫応答の刺激、強化または調節のために、ベンズアミド化合物を提供することにあり、これは、それらの薬理学的プロフィールにより、実験モデルにおける高い効力および低レベルの副作用をもって、免疫抑制状態に関連する疾患の治療において有用であるものと考えられる。転写因子ＡＰ−１を刺激するための医薬の調製へのこれらの化合物の使用も本発明に含まれる。特定の側面においては、本発明は、転写因子ＡＰ−１を刺激するための医薬の調製、疾患の病理がＡＰ−１の刺激によって治療上変更され得る疾患の治療方法を提供する。そのような疾患の例は癌、自己免疫疾患および感染性疾患である。特には、本発明は、例えば固形腫瘍、関節リウマチ（ＲＡ）およびＡＩＤＳの、治療に適するベンズアミド誘導体に関する。本発明の化合物は躁鬱病の治療にも適する。
【００１４】
「治療」という用語は、ここで用いられる場合、疾患の症状の軽減に加えて予防を含む。
今や、驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物
【００１５】
【化】
2004502668.tif 000002
【００１６】
（ここで、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシルおよびｃ−ヘプチルから選択され；
ＲＮａおよびＲＮｂは同じであるかもしくは異なり、かつ水素、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、メチル、メトキシ、チオメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フェニルおよびベンジルから独立に選択され；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ’およびＲ”は同じであるかもしくは異なり、かつメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｉｓｏ−ブチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は式
【００１７】
【化】
2004502668.tif 000003
【００１８】
を有する５−７原子の飽和複素環を一緒に形成し、
ここで、ｐは１、２、３であり；
ＸはＣＨＲｈｅｔ１、ＮＲｈｅｔ１およびＯから選択され、ただしＸがＮＲｈｅｔ１およびＯであるときにはｐは２もしくは３であり；
Ｒｈｅｔ１は水素、および任意にＯＨ、ハロゲン（Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、ＣＮ、ＣＯＯＲｈｅｔ２、Ｎ（Ｒｈｅｔ２）２で機能付与されているＣ１−５アルキルから選択され、ここでＲｈｅｔ２はＨ、Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
ただし、Ｒ’およびＲ”がメチルであるとき、Ｒはメチルではあり得ない）
およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物および溶媒和物；
が癌、自己免疫疾患、感染性疾患および躁鬱病を患う個体の治療において予期せぬことに有効かつ特異的であることが見出されている。
【００１９】
本発明の好ましい態様において、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルから選択され、
ＲＮａおよびＲＮｂは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの１つはメチル、メトキシ、チオメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択され、
Ｒ’およびＲ”はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルから選択され、
ただし、Ｒ’およびＲ”がメチルであるとき、Ｒはメチルではあり得ない。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物をＡＰ−１強化についてアッセイした。本発明の化合物を、Ｊｕｒｋａｔ　Ｔ細胞株におけるＡＰ−１駆動レポーター遺伝子の刺激活性の調節についてのアッセイにおいて試験した。このレポーター遺伝子の活性化はルシフェラーゼの産生を生じ、産生したルシフェラーゼの量はＡＰ−１活性のレベルに対応する。高レベルのＡＰ−１活性は、例えば、ＩＬ−２の高産生に対する中軸である。
請求の範囲に開示される本発明のすべての態様はこれと共に本明細書に含まれる。
【００２１】
以下の例は、本発明の範囲を制限することなくそれを説明しようとするものである。
一般式（Ｉ）の化合物は文献において公知の方法によって調製することができる。一般的な溶液調製をスキーム１および２に示す。
【００２２】
【化】
スキーム１
2004502668.tif 000004
【００２３】
【化】
スキーム２
2004502668.tif 000005
【００２４】
一般式（Ｉ）のベンズアミド誘導体は通常の方法によって、および、例えば、まず４−アミノ−安息香酸メチルエステル（ＩＩ）を酸クロライド（ＩＩＩ）または無水物と不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で反応させることによって調製することができる（スキームＩ）。次に、得られた４−アシルアミノ−安息香酸メチルエステル（ＩＶ）およびＮ，Ｎ−置換アルキレンジアミン（Ｖ）をＶが過剰の状態で触媒量の塩化アンモニウムの存在下において縮合し、一般式（Ｉ）の化合物を形成する（スキーム２）。その代わりに、まずメチルエステルを加水分解し、次に通常の方法、例えば、エチルクロロホルメート、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いて活性化する。ここで用いられる出発物質は商業的に入手可能であるか、または当該技術における通常の技術を有する者に公知の標準参考書、例えば、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に見出される通常の方法によって調製される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は標準法で、適切な溶媒中、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、マレイン酸およびコハク酸過剰の状態で調製される。
【００２６】
実施例１
４−ｉｓｏ−ブチルアミノ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル．
１．８１ｇの４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび１．４ｇのトリエチルアミンを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。５ｍｌのジクロロメタン中の１．２３ｇの塩化イソブチルを０℃で滴下により添加した。その反応混合物を室温に到達させ、３時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄して乾燥させ、溶媒を蒸発させて１．９ｇの表題生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．２２（６Ｈ、ｄ）、２．５３（１Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）。
【００２７】
実施例２
Ｎ−［（２−ジエチルアミノ）プロピル］−４−イソブチルアミノ−２−メトキシ−ベンズアミド．
０．３ｇの４−ｉｓｏ−ブチリルアミノ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを触媒量の塩化アンモニウムと共に３ｍｌのＮ，Ｎ−ジエチル−プロピレンジアミンに溶解した。その反応混合物を３時間還流した。ジクロロメタンを添加し、水で４回洗浄して過剰のジアミンを除去した。乾燥させて溶媒を蒸発させ、０．１５ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　０．９７（６Ｈ、ｔ）、１．２０（６Ｈ、ｄ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）、２．４８（６Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．４６（２Ｈ、ｑ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）。
【００２８】
実施例３
Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４−ｉｓｏ−ブチリルアミノ−３−ヒドロキシ−ベンズアミド
クロロホルム（１５ｍｌ）中の４−ｉｓｏ−ブチリルアミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸（０．０８９ｇ）およびＴＢＴＵ（０．１２８ｇ）を２時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピレンジアミン（０．０５２ｇ）を添加し、その混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させることで残滓を得、それをシリカゲルカラムで、まず酢酸エチルを用いて溶出／洗浄し、次に酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン（１２：４：１）を用いて溶出してクロマトグラフィー処理し、０．０３ｇの表題生成物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．１４（ｔ、６Ｈ）１．２５（ｍ、６Ｈ）２．０１（ｍ、２Ｈ）２．６１（ｍ、１Ｈ）２．９８（ｍ、２Ｈ）３．０４（ｍ、２Ｈ）３．４４（ｍ、２Ｈ）７．３５（ｍ、１Ｈ）７．８０（ｄ、１Ｈ）７．９２（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）。
【００２９】
実施例４
４−（Ｎ−ｉｓｏ−ブチリル−Ｎ−メチルアミノ）−安息香酸
４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．４１ｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に懸濁させた。クロロホルム（１０ｍｌ）中の塩化イソブチル（０．７９ｇ）を滴下により３０分間添加した後、クロロホルム（５ｍｌ）に溶解したトリエチルアミン（１ｍｌ）を滴下により添加した。その反応混合物を３時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。１Ｍ　ＮａＯＨ（水溶液）（４０ｍｌ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。その溶液を濾過して未溶解物質を除去し、次いで２Ｍ　ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。濾過および真空中での乾燥により０．４８ｇの表題生成物を得た。
【００３０】
実施例５
Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４−（Ｎ−ｉｓｏ−ブチリル−Ｎ−メチルアミノ）−ベンズアミド
クロロホルム（４ｍｌ）中の４−（ｉｓｏ−ブチリル−Ｎ−メチルアミノ）−安息香酸（０．０８８ｇ）およびトリエチルアミン（０．０４１ｇ）の混合溶液にクロロホルム（１ｍｌ）中のエチルクロロホルム（０．０４９ｇ）の溶液を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した後、０℃に冷却した。クロロホルム（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジエチル−プロピレンジアミン（０．０５１ｇ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。混合物を０．５Ｍ　ＮａＯＨ（水溶液）および水で洗浄した。乾燥させ、溶媒を除去することで残滓を得、それをシリカゲルカラムで、まず酢酸エチルで溶出／洗浄し、次に酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン（１２：４：１）で溶出してクロマトグラフィー処理して、０．０９８ｇの表題生成物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．０１（ｔ、６Ｈ）１．０４（ｔ、６Ｈ）１．７７（ｍ、２Ｈ）２．４８（ｍ、１Ｈ）２．６１（ｍ、６Ｈ）３．２３（ｓ、３Ｈ）３．５７（ｍ、２Ｈ）７．２１（ｍ、１Ｈ）７．８３（ｍ、１Ｈ）８．８０（ｓ、１Ｈ）。
【００３１】
実施例６から１２は実施例５に記載される方法によって調製した。
実施例６
Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４−ｉｓｏ−ブチリルアミノ−３−メトキシ−ベンズアミド
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．０７（ｔ、６Ｈ）１．２５（ｄ、６Ｈ）１．８０（ｍ、２Ｈ）２．５５（ｍ、１Ｈ）２．６４（ｍ、６Ｈ）３．５６（ｍ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）７．２７（ｍ、１Ｈ）７．５５（ｄ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｄ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）。
【００３２】
実施例７
Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４−（ｉｓｏ−ブチリル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−ベンズアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．０４（ｍ、１２Ｈ）１．８０（ｍ、２Ｈ）２．５６（ｍ、７Ｈ）３．２４（ｓ、３Ｈ）６．７５（ｓ、１Ｈ）６．８８（ｍ、１Ｈ）７．９９（ｍ、１Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）。
【００３３】
実施例８
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−ｉｓｏ−ブチリルアミノ−２−メトキシ−ベンズアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．２４（ｄ、６Ｈ）１．８６（ｍ、２Ｈ）２．５２（ｍ、７Ｈ）３．５１（ｍ、２Ｈ）３．７５（ｍ、４Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）６．７１（ｍ、１Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｄ、１Ｈ）。
【００３４】
実施例９
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−ｉｓｏ−ブチリルアミノ−２−メトキシ−ベンズアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．２５（ｄ、６Ｈ）１．６５（ｍ、４Ｈ）２．３７（ｍ、６Ｈ）２．５２（ｍ、３Ｈ）３．４５（ｍ、２Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）６．７３（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｄ、１Ｈ）。
【００３５】
実施例１０
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジノ）−プロピル］−４−ｉｓｏ−ブチリルアミノ−２−メトキシ−ベンズアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．２５（ｄ、６Ｈ）１．８３（ｍ、３Ｈ）２．３５（ｓ、３Ｈ）２．５２（ｍ、３Ｈ）２．６０（ｍ、７Ｈ）３．４９（ｍ、２Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）６．７１（ｍ、１Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｍ、２Ｈ）８．０８（ｄ、１Ｈ）。
【００３６】
実施例１１
Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４−ｉｓｏ−ブチリルアミノ−３．５−ジクロロ−ベンズアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．１０（ｔ、６Ｈ）１．２９（ｄ、６Ｈ）１．８２（ｍ、２Ｈ）２．６９（ｍ、７Ｈ）３．５５（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｓ、２Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）。
【００３７】
薬理学的方法
Ｊｕｒｋａｔ　Ｔ細胞株に由来する細胞にＡＰ−１駆動ルシフェラーゼ遺伝子レポーター構築体（Ｐａｒｒａら、１９９７）を選択遺伝子ベクターと共にトランスフェクトした。得られた安定なＡＰ−１レポーター遺伝子トランスフェクタントから選択したクローンをＡＰ−１転写因子活性のアッセイにおいて用いた。これらのトランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞（Ｊｕｒｋａｔ／ＡＰ−１ｒｅｐ）を、グルタミン、ヘペス、ピルビン酸ナトリウム、ゲンタマイシン、１０％ＦＣＳおよびＧ４１８を補足したＲＰＭＩ１６４０において成長させた。別々の化合物を、ＡＰ−１活性を強化するそれらの能力について評価するため、Ｊｕｒｋａｔ／ＡＰ−１ｒｅｐ細胞を５．５時間、３７℃の温度において、酢酸ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで、試験化合物の不在および存在下で刺激した。その後、細胞培養物を収容する９６ウェルプレートを回収するまで氷上に置いた。上清を除去し、細胞を溶解した。ＡＰ−１活性を、測定に関連してウェルに添加されたルシフェラーゼ基質によって生じる発光として測定した。
【００３８】
スーパー抗原応答性マウスを、Ｂｅｌｆｒａｇｅら（Ｂｅｌｆｒａｇｅ　ｅｔ　ａｌ．１９９５，　１９９７ａ，１９９７ｂ）に従ってブドウ球菌腸内毒素で処理した。血漿および脾臓細胞を異なる時点で集め、一般式（Ｉ）の化合物を用いる処理の有無で誘導されるＴ細胞の活性を評価した。ＩＬ−２産生、細胞毒性Ｔ細胞活性およびアネルギー誘導として測定されるＴ細胞活性（Ｂｅｌｆｒａｇｅら、１９９５、１９９７ａ、１９９７ｂ）がこの処理によって調節されることが示される。
【００３９】
好ましい化合物のうちにＮ−［（２−ジエチルアミノ）プロピル］−４−イソブチリルアミノ−２−メトキシベンズアミドがあり、以下化合物Ａと呼ぶ。化合物ＡはＡＰ−１駆動レポーターの活性を用量依存様式でμＭ濃度まで下って強化することが示された（図１）。
【００４０】
［図１］
2004502668.tif 000006
【００４１】
図１．ＡＰ−１駆動ルシフェラーゼ遺伝子レポーターをトランスフェクトしたＪｕｒｋａｔ細胞を用いるアッセイにおけるレポーター遺伝子活性の強化パーセント
式（Ｉ）の化合物はＡＰ−１のエンハンサーとして有用である。本発明は、医薬組成物および該化合物の処方を含む有用な組成物および該化合物の処方を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の有効量は、好ましくは、そのような治療を必要とする患者に通常の投与経路で投与され、有効量の活性成分および適切な薬学的に許容し得る担体を含む通常の医薬組成物の形態で処方される。このような組成物は、様々な形態、例えば、経口投与用に調製された溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル、および粉末、吸入用のエアロゾル、非経口投与用の無菌溶液、直腸投与用の座剤または適切な局所処方をとり得る。適切な医薬処方を選択および調製するための通常の手順は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍ　Ｄｅｓｉｇｎ」，Ｍ．Ｂ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【００４３】
免疫抑制に関連する疾患または躁鬱病の治療において用いるのに適切な１日用量は、治療しようとする具体的な状態、特定の患者の年齢および体重、並びに投薬に対する特定の患者の応答に依存して、０．０００５ｍｇ／体重ｋｇから約１０ｍｇ／体重ｋｇ、特には０．００５ｍｇ／体重ｋｇから１ｍｇ／体重ｋｇを変化することが考慮される。１日投与量に加えて正確な個々の投与量は、医師の指示の下、標準的な医学的原理に従って決定される。
【００４４】
薬物の安定性を強化し、またはその投与を容易にする様々な添加物が考慮される。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物以外のさらなる治療上有用な物質を含むこともできる。
【００４５】
ＡＰ−１活性を強化する本発明の化合物の能力は、レポーター遺伝子活性を高めるそれらの能力によって明瞭に立証される（図１を参照）。本発明の化合物を本発明に従って投与するとき、遅発性ジスキネジアのような許容できない毒物学的効果が予想されることはない。
【００４６】
参考文献
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Ｂｅｌｆｒａｇｅ　Ｈ，Ｄｏｈｌｓｔｅｎ　Ｍ，Ｈｅｄｌｕｎｄ　Ｇ，Ｋａｌｌａｎｄ　Ｔ．　１９９７ａ「インビボでのＩＬ−２によるＴ細胞介在細胞毒性活性のスーパー抗原誘導下方調節の防止」Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　１９９７　Ｆｅｂ；９０（２）：１８３−８
Ｂｅｌｆｒａｇｅ　Ｈ，　Ｄｏｈｌｓｔｅｎ　Ｍ，Ｈｅｄｌｕｎｄ　Ｇ，Ｋａｌｌａｎｄ　Ｔ．１９９７ｂ「インターロイキン−２処理によるインビボでのスーパー抗原誘導寛容の防止」Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ　１９９７　Ａｐｒ；　４４（２）：７７−８２
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【国際公開パンフレット】
2004502668.tif 000016
2004502668.tif 000017
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【国際調査報告】
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2004502668.tif 000037
2004502668.tif 000038