(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：【化１】2004501108.tif 000083［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；Ｒ１はビサイクリルまたはヘテロビサイクリルである］で示される化合物がｓ−ＣＤ２３により介される症状の治療および予防において有用であることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004501108.tif 000075
［式中：
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；および
Ｒ１はビサイクリルまたはヘテロビサイクリルである］
で示される化合物。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2004501108.tif 000076
［式中：
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル；および
Ｒ１はビサイクリルまたはヘテロビサイクリルである］
で示される化合物。
【請求項３】
Ｒが、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、ジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−６）アシルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される３つまでの基または一緒になって縮合環を形成する２つの基により置換されていてもよいフェニル；（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいベンゾチオフェン、チオフェン；フラニル；２つまでの（Ｃ１−６）アルキル基により置換されていてもよいピラゾール；（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいイソキサゾール；ベンゾジオキサン；ベンゾジオキセピン；およびベンゾキサジンから選択される基である請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフッ素により置換されていてもよいベンゾチオフェン；インダニル；ベンゾフラニル；キノリル；ナフチル；ベンゾチアゾール；チエノピリジル；イソキノリルおよびキノキサリルから選択される基である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが塩素、フッ素、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、アミノ、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシおよびメチルから独立して選択される１または２つの基により置換されていてもよいフェニル；ベンゾチオフェン−２−イル；メチル、カルボキシまたはメトキシカルボニルにより置換されていてもよいチオフェン−２−イル；メチルおよび／またはｔ−ブチルにより置換されていてもよいピラゾール−３−イル；フラン−２−イル；フラン−３−イル；各々、メトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシまたはフェニルにより置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはネオペンチル；メチルにより置換されていてもよいイソキサゾール−３−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルから選択される基である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＦにより置換されていてもよいベンゾチオフェン−５−イル；インダン−２−イル；ベンゾフラン−２−イル；ベンゾフラン−５−イル；ベンゾフラン−６−イル；キノリン−３−イル；２−ナフチル；ベンゾチアゾール−６−イル；チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル；イソキノリン−３−イルおよびキノキサリン−２−イルから選択される基である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがフェニル；塩素、フッ素、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、アミノ、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシおよびメチルから独立して選択される１または２つの基により置換されているフェニル；メチルにより置換されていてもよいチオフェン−２−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル；または２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；メトキシまたはイソプロポキシにより置換されていてもよいメチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピルおよびイソブチルから選択されていてもよい基である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がベンゾチオフェン−５−イル；キノリン−３−イル；チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルまたはチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが置換または非置換フェニル，例えば一緒になって縮合環を形成する２つの基により置換されていてもよいフェニルであり、および／またはＲ１はベンゾチオフェン−５−イル，３−キノリニル，チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルまたはチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−フェニル−エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド、
Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド、
Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３−メトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３−フルオロフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（１−ｔ−ブチル−５−メチルピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フラン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フラン−３−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（２−インダニルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−メタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（２−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（３−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジルオキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−フェニル−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−４，４−ジメチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−４−メチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−アセトアミドフェニル）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（５−カルボキシチオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（インダン−２−イル−メタンスルホニル）−１−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（インダン−２−イル−メタンスルホニル）−１−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（インダン−２−イルメタンスルホニル）−１−（３−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−カルボキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−（４−カルボキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（ベンゾ［ｂ］フラン−６−イルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（２−ナフチルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（ベンゾチアゾール−６−イルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−４−メチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシ−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシ−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシ−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−イソキノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−（３−イソキノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−キノキサリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；および
（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−（３−カルボキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
から成る群から選択される化合物。
【請求項１１】
ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する疾患の治療または予防のための医薬の製造における前記請求項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する疾患の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳類に請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物および任意の医薬上許容される担体を含んで成る、ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する疾患の治療または予防用の医薬組成物。
【請求項１４】
ＴＮＦにより介される症状の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ＴＮＦにより介される症状の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳類に請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物および任意の医薬上許容される担体を含んで成る、ＴＮＦにより介される症状の治療または予防用の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2004501108.tif 000077
［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義であり、Ｐは保護基である］
で示される化合物を脱保護すること、または
（ｂ）式（Ｉ）で示される化合物を上記の式（Ｉ）で示される異なる化合物に変換すること、または
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004501108.tif 000078
［ＲおよびＲ１は上記と同意義である］
で示される化合物をホルミル化すること、または
（ｄ）式（Ｘ）：
【化５】
2004501108.tif 000079
［ＲおよびＲ１は上記と同意義である］
で示される化合物を酸化して上記の式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）：
【化６】
2004501108.tif 000080
［ＲおよびＲ１は上記と同意義であり、Ｐは保護基である］
で示される化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004501108.tif 000081
［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義である］
で示される化合物。
【請求項２０】
式（Ｘ）：
【化８】
2004501108.tif 000082
［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義である］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は可溶性ヒトＣＤ２３の形成の新規な阻害剤および可溶性ＣＤ２３（ｓ−ＣＤ２３）の過剰産生に伴う症状、例えば、自己免疫疾患およびアレルギーの治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＣＤ２３（低アフィニティーＩｇＥ受容体ＦｃｅＲＩＩ、Ｂｌａｓｔ２）は、ＢおよびＴ−リンパ球、マクロファージ、天然キラー細胞、ランゲルハンス細胞、単球および血小板を含む、種々の成熟細胞の表面で発現される、４５ｋＤａのＩＩ型細胞膜内蛋白である（Ｄｅｌｅｓｐｅｓｓｅら、Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４９［１９９１］ １４９−１９１）。また、好酸球上にはＣＤ２３様分子も存在する（Ｇｒａｎｇｅｔｔｅら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４３［１９８９］ ３５８０−３５８８）。ＣＤ２３は免疫反応の調節に関与している（Ｄｅｌｅｓｐｅｓｓｅら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ，１２５［１９９２］ ７７−９７）。ヒトＣＤ２３は、細胞内Ｎ−末端のアミノ酸だけが異なる、２種の区別されて調節されるイソ型、ａおよびｂとして存在する（Ｙｏｋｏｔａら、Ｃｅｌｌ，５５［１９８８］ ６１１−６１８）。ヒトにおいて、構成的ａイソ型はＢ−リンパ球でのみ見られ、ＩＬ４により誘発可能なｂ型はＣＤ２３を発現することができるすべての細胞に見られる。
【０００３】
無傷の細胞結合したＣＤ２３（ｉ−ＣＤ２３）は、細胞表面から開裂され、その機構もまだあまり解明されていない、複雑な一連の蛋白分解事象の結果として産生される、多数の明確な可溶性フラグメント（ｓ−ＣＤ２３）の形成を誘発することが知られている（Ｂｏｕｒｇｅｔら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２６９［１９９４］ ６９２７−６９３０）。未だ実証されてはいないが、これらの蛋白分解事象の主な可溶性フラグメント（Ｍｒ３７、３３、２９および２５ｋＤａ）は、そのすべてがｉ−ＣＤ２３に共通のＣ−末端レクチンドメインを保持しており、最初の３７ｋＤａフラグメントの形成を介して連続的に起こると仮定されている（Ｌｅｔｅｌｌｉｅｒら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１７２［１９９０］ ６９３−７００）。別の細胞内開裂経路は、ｉ−ＣＤ２３とＣ−末端ドメインで異なる安定な１６ｋＤａフラグメントを誘発する（Ｇｒｅｎｉｅｒ−Ｂｒｏｓｅｔｔｅら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２２［１９９２］ １５７３−１５７７）。
【０００４】
いくつかの活性はヒトにおける膜結合ｉ−ＣＤ２３に起因するものであり、そのすべての活性がＩｇＥ調節において役割を果たすことがわかっている。個々の活性として：ａ）抗原表示、ｂ）ＩｇＥ介在の好酸球細胞毒性、ｃ）Ｂ細胞のリンパ節および脾臓の胚中心への帰巣、およびｄ）ＩｇＥ合成のダウンレギュレーションが挙げられる（Ｄｅｌｅｓｐｅｓｓｅら、Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４９， ［１９９１］ １４９−１９１）。３つの高分子量の可溶性ＣＤ２３フラグメント（Ｍｒ３７、３３および２９ｋＤａ）は多機能サイトカイン特性を有し、ＩｇＥ産生において主な役割を果たすと思われる。したがって、ｓ−ＣＤ２３の過剰形成は、ＩｇＥの過剰産生、外因性喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシーのようなアレルギー疾患の顕著な特徴に関連付けられる （ＳｕｔｔｏｎおよびＧｏｕｌｄ、Ｎａｔｕｒｅ，３６６， ［１９９３］ ４２１−４２８）。
【０００５】
ｓ−ＣＤ２３に起因する他の生物学的活性は、Ｂ細胞増殖を刺激すること、単球からのメディエーターの放出を誘発することを含む。したがって、高レベルのｓ−ＣＤ２３が、Ｂ−慢性リンパ球白血病の患者の血清中で観察され （Ｓａｒｆａｔｉら、Ｂｌｏｏｄ，７１［１９８８］ ９４−９８）、慢性リウマチ関節炎の患者の滑液中で観察される （Ｃｈｏｍａｒａｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，３６［１９９３］ ２３４−２４２）。ＣＤ２３が炎症において役割を果たすということは、多くの情報源により示唆されている。第１に、ｓＣＤ２３は、活性化される場合、炎症の細胞介在事象に含まれる細胞外受容体に結合することが報告されている。したがって、ｓＣＤ２３は単球、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−６放出を直接活性化することが報告されている（Ａｒｍａｎｔら、ｖｏｌ １８０， Ｊ．Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １００５−１０１１ （１９９４））。ＣＤ２３は、単球／マクロファージ上のＢ２−インテグリン接着分子、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃと相互作用し、ＮＯ２−、過酸化水素およびサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＴＮＦ）放出を作動させることが報告されている（Ｓ． Ｌｅｃｏａｎｅｔ−Ｈｅｎｃｈｏｚら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ｖｏｌ ３； １１９−１２５ （１９９５））。最後に、ＩＬ−４またはＩＦＮはヒト単球によりｓＣＤ２３としてＣＤ２３の発現およびその放出を誘発する。膜結合ＣＤ２３受容体とＩｇＥ／抗−ＩｇＥ免疫複合体または抗ＣＤ２３ｍＡｂとの結合は、炎症におけるＣＤ２３の受容体介在の役割を説明する、ｃＡＭＰおよびＩＬ−６産生およびトロンボキサンＢ２形成を活性化する。
【０００６】
ＣＤ２３のこれらの種々の特性のため、ｓ−ＣＤ２３の形成を阻害する化合物は、ａ）Ｂ細胞の表面にあるｉ−ＣＤ２３のレベルを維持することによりＩｇＥ合成の負のフィードバック阻害を強化し、ｂ）ｓ−ＣＤ２３の高分子量（Ｍｒ３７、３３および２９ｋＤａ）の可溶性フラグメントの免疫刺激性サイトカイン活性を阻害する、二面的な作用を有する。加えて、ＣＤ２３開裂の阻害は、ｓＣＤ２３誘発単球活性化およびメディエーター形成を緩和し、したがって炎症応答は減少する。
【０００７】
ＴＮＦαは、不活性前駆体中の７６−アミノ酸シグナル配列を特異的に開裂し、成熟形態を生成することにより刺激細胞から放出されるプロ−炎症性サイトカインである。ＴＮＦαの開裂はメタロプロテアーゼにより起こることが報告されている（Ｇｅａｒｉｎｇ， Ａ．Ｊ．Ｈ．ら、（１９９４） Ｎａｔｕｒｅ ３７０， ５５５−５５７； ＭｃＧｅｅｈａｎ， Ｇ．Ｍ．ら、（１９９４） Ｎａｔｕｒｅ ３７０， ５５８−５６１； Ｍｏｈｌｅｒ， Ｋ．Ｍ．ら、（１９９４） Ｎａｔｕｒｅ ３７０， ２１８−２２０）。ＴＮＦαのＴＮＦ処理酵素による開裂を阻害すると報告されている化合物は、特にヒドロキサム酸群のマトリックス・メタロプロテアーゼ阻害剤として広範囲に記載されている。
【０００８】
ＴＮＦαは、ＴＮＦαに起因する１の生理学的機能が細菌、寄生体等の急性感染症に対する炎症性応答に寄与するように、細菌、エンドトキシン、種々のウイルスおよび寄生体に応答する、種々の細胞型において誘発される（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ， Ｃ．Ａ． （１９９２） Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４， １３３−１４５）。ＴＮＦαの過剰産生は慢性リウマチ関節炎、敗血症性ショック、クローン病およびカヘキシーなどの病態に関与する（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ， １９９２）。したがって、ＴＮＦαの成熟活性形態へのプロセスを阻害することはこのような炎症性障害の治療において効果的だろう。ＴＮＦαはまた、自己免疫疾患における開始因子ではないが、この疾患における組織破壊の原因でありうる。慢性リウマチ関節炎におけるＴＮＦαの重要性を確認すると、ＴＮＦα抗体は慢性リウマチ関節炎実験の短期間の研究において疾患の重度を減少させることが明らかになった（Ｅｌｌｉｏｔｔ， Ｍ．Ｊ．ら、（１９９３） Ａｒｔｈｒｉｔ． Ｒｈｅｕｍ． １２， １６８１−１６９０； Ｅｌｌｉｏｔｔら、（１９９４） Ｌａｎｃｅｔ ３４４， １１２５−１１２７）。
【０００９】
ＷＯ９９／０６３６１（Ａｂｂｏｔｔ）およびＷＯ００／１２４７８（Ｚｅｎｅｃａ Ｌｉｍｉｔｅｄ）はメタロプロテアーゼ阻害剤として使用するための、リバースヒドロキサメートスルホニルおよびスルホンアミド化合物を含む様々な化合物を記載している。
ＷＯ９９／３８８４３（Ｄａｒｗｉｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、式（Ａ）：
【化９】
2004501108.tif 000002
［式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は有機基の１つであってもよい］
で示される、特にＣＤ２３の流出に関する酵素により介される症状の治療に有用な化合物の包括的な範囲を開示している。
【００１０】
本発明は式（Ｉ）：
【化１０】
2004501108.tif 000003
［式中：
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；および
Ｒ１はビサイクリルまたはヘテロビサイクリルである］
で示される化合物を提供する。
【００１１】
本明細書における単独または他の基の一部として示されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖、分枝鎖または環状基であってもよい。
本明細書におけるＲ基の定義において示されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、８つ以上の炭素原子を有し、所望により、１つまたはそれ以上のアリール、ヘテロサイクリル、（Ｃｌ−６）アルキルチオ、（Ｃ２−６）アルケニルチオ、（Ｃ２−６）アルキニルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルチオ、（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃｌ−６）アルキルアミノ、アシルアミノおよびスルホニルアミノから成る群から選択される基により置換されていてもよく、ここにアミノ基は、所望により、（Ｃ１−６）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボン酸（Ｃｌ−６）エステル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびカルボキサミド：ＣＯＮＲ２Ｒ３により置換されていてもよい、ここに、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロサイクリルから選択される基であり、ヘテロサイクリル基の一部としてＲ２およびＲ３を含む。
本明細書におけるＲ基の定義において示されるシクロアルキルおよびシクロアルケニルは、３〜８つの環炭素原子を有する基を含み、所望により、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基に関する記載のように置換されていてもよい。
【００１２】
本明細書におけるＲ基の定義において用いられる場合の「アリール」なる語はフェニルを含む。フェニルを含む適当なアリール基は、所望により、５つまで、好ましくは３つまでの置換基により置換されていてもよい。適当には、２つの置換基は、所望により、縮合環を形成してもよく、所望により、その環は３つまでのヘテロ原子を含んでいてもよく、それらの各々は酸素、窒素および硫黄から選択される。適当な置換基はハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキルまたはポリハロ（Ｃ１−６）アルキル、例えばＣＦ３、ハロ（Ｃ１−６）アルキルオキシまたはポリハロ（Ｃ１−６）アルキルオキシ、例えばＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃｌ−６）アルキル、（Ｃｌ−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃｌ−６）アルキルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ）（ここにアミノ基は、所望により、（Ｃ１−６）アルキルに置換されていてもよい）アシルオキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃｌ−６）アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノアルキル、（Ｃｌ−６）アルキルスルホニルアミノ（ここにアミノ基は、所望により、（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよい）アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（ここにアミノ基は、所望により、（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（ここにアミノ基は、所望により、（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよい）、アミノスルホニル、（Ｃｌ−６）アルキルチオ、（Ｃｌ−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノスルホニルオキシおよび（Ｃ１−６）モノ−およびジ−アルキルアミノスルホニルオキシを含む。「アリール」成る語は単環および縮合環を含み、少なくとも１つは芳香族であり、該環は非置換であるか、または、例えば３つまでの上記の置換基により置換されていてもよい。各々の環は、適当には、４〜７つの、好ましくは６または７つの環原子を有する。
【００１３】
本明細書におけるＲの定義に用いられる場合の「ヘテロアリール」なる語は、適当には、少なくとも１つの芳香環（ヘテロサイクリックまたはカルボサイクリック）を含むいずれかのヘテロサイクリル基を含む。適当なヘテロアリール基は、チオフェン、例えばチオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イル；フラン、例えばフラン−２−イルおよびフラン−３−イル；ベンゾチオフェン、例えばベンゾチオフェン−２−イル；ピラゾール、例えばピラゾール−３−イル；およびイソキサゾール、例えばイソキサゾール−３−イルを含む。
本明細書におけるＲの定義に用いられる場合の「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック」は、適当には、限定するものではないが、芳香族および非芳香族、単環および縮合環を含み、１つまたはそれ以上の環は、適当には各々の環に４つまでのヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、該環は非置換であるか、または例えば３つまでの置換基により置換されていてもよい。各々の環は４〜７つ、好ましくは５または６つの環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含み、１つだけのヘテロサイクリック環を含む必要がある。
【００１４】
ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基に関する適当な置換基は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキルまたはポリハロ（Ｃ１−６）アルキル、例えばＣＦ３、ハロ（Ｃ１−６）アルキルオキシまたはポリハロ（Ｃ１−６）アルキルオキシ、例えばＯＣＦ３、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃｌ−６）アルキルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、ここにアミノ基は、所望により、（Ｃ１−６）アルキルより置換されていてもよく、アシルオキシ、カルボキシ、（Ｃｌ−６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃｌ−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃｌ−６）アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃｌ−６）アルキルチオおよび（Ｃｌ−６）アルキルスルホニルを含む。
【００１５】
本明細書においてＲ１基の定義に用いられる場合の「ビサイクリル」なる語は、適当には４〜７、好ましくは５または６つの環原子を各々の環に含む縮合ビサイクリック環を意味する。ビサイクリルの１つの環は、飽和であっても、または部分的に飽和であってもよい。適当なビサイクリル基は、ナフチル、例えば２−ナフチル、テトラヒドロナフチル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルおよびインダニル、例えば２−インダニルを含む。
本明細書においてＲ１基の定義に用いられる場合のヘテロビサイクリルは、４つまでの酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を各々の環に含む縮合ビサイクリック芳香環および非芳香環を意味する。各々の環は、適当には４〜７、好ましくは５または６つの環原子を有する。縮合ビサイクリック環系は、１つのカルボサイクリック環を含んでいてもよく、環の１つは飽和であっても、または部分的に飽和であってもよい。適当なヘテロビサイクリル基はベンゾチオフェン、例えばベンゾチオフェン−５−イルおよびベンゾチオフェン−６−イル；ベンゾフラン、例えばベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イルおよびベンゾフラン−６−イル；キノリン、例えばキノリン−３−イル；チエノピリジン、例えばチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルおよびチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル；イソキノリン、例えばイソキノリン−３−イル；キノキサリン、例えばキノキサリン−２−イル；およびベンゾチアゾール、例えばベンゾチアゾール−６−イルを含む。
ビサイクリルおよびヘテロビサイクリル環系における芳香環は、所望により、３つまでの置換基により置換されていてもよい。適当な置換基はフッ素を含む。置換ヘテロビサイクリル基の例は２−フルオロベンゾチオフェン−５−イルおよび３−フルオロベンゾチオフェン−５−イルを含む。
【００１６】
好ましくは、Ｒは、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、ジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−６）アシルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−６）アルキルから、独立して選択される３つまでの基または一緒になって縮合環を形成する２つの基により置換されていてもいフェニル；所望により（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいベンゾチオフェン、チオフェン；フラニル；２つまでの（Ｃ１−６）アルキル基により置換されていてもよいピラゾール；所望により（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル；所望により（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいイソキサゾール；ベンゾジオキサン；ベンゾジオキセピン；およびベンゾキサジンから選択される。　好ましくは、Ｒ１は、所望によりフッ素により置換されていてもよいベンゾチオフェン；インダニル；ベンゾフラニル；キノリル；ナフチル；ベンゾチアゾール；チエノピリジル；イソキノリル；およびキノキサリルから選択される。
【００１７】
より好ましくは、Ｒは塩素、フッ素、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、アミノ、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシおよびメチル；ベンゾチオフェン−２−イル；所望によりメチル、カルボキシまたはメトキシカルボニルにより置換されていてもよいチオフェン−２−イル；所望によりメチルおよび／またはｔ−ブチルにより置換されていてもよいピラゾール−３−イル；フラン−２−イル；フラン−３−イル；各々、所望によりメトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシまたはフェニルにより置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはネオペンチル；所望によりメチルにより置換されていてもよいイソキサゾール−３−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル；および２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルから独立して選択される１または２つの基により置換されていてもよいフェニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ１はＦ；インダン−２−イル；ベンゾフラン−２−イル；ベンゾフラン−５−イル；ベンゾフラン−６−イル；キノリン−３−イル；２−ナフチル；ベンゾチアゾール−６−イル；チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル；イソキノリン−３−イル；およびキノキサリン−２−イルにより置換されていてもよいベンゾチオフェン−５−イルである。
【００１８】
さらにより好ましくは、Ｒはフェニル；塩素、フッ素、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、アミノ、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシおよびメチル；所望によりメチルにより置換されていてもよいチオフェン−２−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル；または２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；所望によりメトキシまたはイソプロポキシにより置換されていてもよいメチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；またはイソブチルから独立して選択される１または２つの基により置換されていてもよいフェニルである。
さらにより好ましくは、Ｒ１はベンゾチオフェン−５−イル；キノリン−３−イル；チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；またはチエノ［３，２，ｂ］−６−イルである。
より一層好ましくは、ＲおよびＲ１は以下の実施例に記載のものから成る基から選択される。
さらにより好ましくは、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、以下の実施例に記載の化合物から成る群から選択される。
【００１９】
第２の態様により、本発明は本発明はｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する疾患、例えばアレルギー、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎および他のアトピー性疾患；炎症性障害および自己免疫疾患の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
第３の態様において、本発明はｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する疾患、例えばアレルギー、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎および他のアトピー性疾患；炎症性障害および自己免疫疾患の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳類に式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
また、本発明は式（Ｉ）で示される化合物および任意の医薬上許容される担体を含んで成る、ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する疾患、例えばアレルギー、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎および他のアトピー性疾患；炎症性障害および自己免疫疾患の治療または予防用の医薬組成物を提供する。
特に炎症性障害はＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症および多発脳梗塞性痴呆、ならびに卒中および頭部外傷の炎症を介する後遺症を含む。
【００２０】
さらなる態様により、本発明はＴＮＦにより介される症状、限定するものではないが、炎症、熱発、心血管作用、出血、凝固および急性期応答、カヘキシーおよび食欲不振、急性感染症、ショック状態、移植片対宿主反応および自己免疫疾患を含む症状の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、ＴＮＦにより介される症状の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳類に式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
また、本発明は式（Ｉ）で示される化合物および任意の医薬上許容される担体を含んで成る、ＴＮＦにより介される症状の治療または予防用の医薬組成物を提供する。
本発明者らは、意外にも、本発明の化合物がＣＤ２３プロセスの強力および選択的な阻害剤であるが、コラゲナーゼの阻害剤としてほとんどまたは全く活性でないことを見出した。また、本発明者らは本発明の化合物がＴＮＦプロセス酵素を阻害することを見出した。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物および他の医薬上許容される誘導体は本発明に含まれることは明らかである。
式（Ｉ）で示される化合物の塩は、例えば、無機または有機酸から誘導される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩を含む。
また、塩は塩基とも形成されうる。該塩は無機または有機塩基から誘導される塩、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、および有機アミン塩、例えばモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩を含む。
【００２２】
本発明の化合物は適当な慣用的方法を用いることにより調製できる。
したがって、本発明のさらなる態様は上記と同意義の式（Ｉ）で示される化合物の調製法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１１】
2004501108.tif 000004
［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義であり、Ｐは保護基、例えばアリル、アリルオキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、ｐ−メトキシベンジル、アシル、例えばアセチルまたはベンゾイルである］
で示される化合物を脱保護すること；または
（ｂ）式（Ｉ）で示される化合物を上記の式（Ｉ）で示される異なる化合物に変換すること、または
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2004501108.tif 000005
で示される化合物をホルミル化して上記の式（Ｉ）で示される化合物を得ること、または
（ｄ）式（Ｘ）：
【化１３】
2004501108.tif 000006
で示される化合物を酸化して上記の式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む方法を提供する。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。
以下の反応スキームは式（Ｉ）で示される化合物を調製するために使用できる方法を説明する。
【００２３】
反応スキーム
式（Ｉ）で示される化合物の１つの調製法をスキーム１に示す。チオール（ＶＩＩＩ）を対応するハロゲン化物、例えば臭化物（ＩＸ）から、ＣｈｏｉおよびＹｏｏｎ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９５， ３７３に記載の方法を用いて調製でき、適当なハロメチルケトン、例えばブロモメチルケトンと、トリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより（ＶＩＩ）に変換できる。ケトン（ＶＩＩ）を適当なＯ−保護ヒドロキシルアミンと反応させることができる。例えば、保護基（Ｐ）がベンジルである場合、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンと標準的な条件下での反応を用いて、オキシム（ＶＩ）を調製でき、これを適当な還元剤、例えば酢酸中の水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して（Ｖ）を調製できる。（Ｖ）をギ酸無水物を用いてホルミル化し、ついでメタクロロペル安息香酸で酸化して（ＩＩ）を得、これをＲ１の性質に応じた条件下で脱保護できる。例えば、Ｒ１が５−ベンゾ［ｂ］チオフェンで、保護基がベンジルである場合、脱保護はアニソールの存在下の三塩化ホウ素−硫化ジメチルを用いて行うことができる。
【００２４】
スキーム１
【化１４】
2004501108.tif 000007
【００２５】
また、式（Ｉ）で示される化合物はスキーム２に記載のように調製できる。ケトン（ＶＩＩ）をヒドロキシルアミンと標準的な条件下で反応させてオキシム（ＸＩＩ）を得、これを適当な還元剤、例えば酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元してヒドロキシルアミン（ＸＩ）を得、これをギ酸／無水酢酸、ついで炭酸カリウムおよびメタノールで処理してホルミル化し、スキーム１に記載のように酸化できる。
【００２６】
スキーム２
【化１５】
2004501108.tif 000008
【００２７】
光学的に純粋な形態の、Ｒがアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物の調製法をスキーム３に示す。チオアセテート（ＸＶＩ）は対応するハロゲン化物（ＩＸ）から調製でき、そのままチオールに変換し、ブロモメチルケトンと反応させて（ＶＩＩ）を得ることができる。別法として、スキーム１の方法を（ＶＩＩ）を得るために使用できる。ケトン（ＶＩＩ）と（Ｓ）−ＣＢＳ／ＢＨ３との光学的還元によりアルコール（ＸＶＡ）を得、これを適当な保護され活性なヒドロキシルアミン誘導体、例えばビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンまたはビス−ベンジルオキシカルボニルヒドロキシルアミンと反応させ、（ＸＩＶＡ）を得る。スルホン（ＸＩＩＩＡ）への酸化を適当な酸化剤、例えばＭＣＰＢＡを用いて行い、ついで脱保護し、ホルミル化する。脱保護条件と分子中の他の化学的に不安定な官能基の間を確実に融和させるために保護基（Ｐ）を選択する。ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護ヒドロキシルアミンの脱保護はトリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。酸感受性基を含む式（Ｉ）で示される化合物はビス−ベンジルオキシカルボニル保護を用いて調製でき、水素化分解および／またはトリメチルシリルヨウダイドとの反応を用いて除去できる。
【００２８】
スキーム３
【化１６】
2004501108.tif 000009
【００２９】
Ｒがアリールまたはヘテロアリールである式（ＩＡ）で示される化合物の別の調製法をスキーム４に示す。これらの経路は合成の初期段階でキラル中心を導入できる。経路Ａは（Ｓ）−アリールエポキシド（ＸＶＩＩＩＡ）を開環するものであり、アルコール（ＸＶＩＩＡ）および（ＸＶＡ）が約１：１の混合物で得られる。経路Ｂは独占的にアルコール（ＸＶＩＩＡ）を提供する。（ＸＶＩＩＡ）、（ＸＶＡ）または（ＸＶＩＩＡ）および（ＸＶＡ）の混合物のいずれかと、適当な保護ヒドロキシルアミン誘導体、例えばビスＢｏｃヒドロキシルアミンとのミツノブ反応により単一の生成物（ＸＩＶＡ）を得、これをスキーム３に記載の方法を用いて最終生成物にまで進行させることができる。経路Ａはあまり安定でないＲ１ＣＨ２Ｈａｌ中間体の場合に好ましい。ＲがＰｈである場合、チオール（ＸＩＸＡ）の（Ｓ）−マンデル酸エチルからの調製法はＡｖｅｎｓａ ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ６２ （１３）， ４３７６により記載されている。キラルエポキシド（ＸＶＩＩＩＡ）は、ＲがＰｈである化合物のように、市販されているか、または確立された不斉合成経路で調製できる。
【００３０】
スキーム４
【化１７】
2004501108.tif 000010
【００３１】
式（ＩＡ）で示される化合物はスキーム５に記載の方法を用いて光学的に純粋な形態で調製できる。適当な保護アミノアルコール（ＸＸＶＩＡ）をミツノブ条件、例えばジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレートと組み合わせたトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンを用いて、対応するチオアセテート（ＸＸＶＡ）に変換できる。チオアセテート（ＸＸＶＡ）を前記の方法（スキーム３）を用いて（ＸＸＩＶＡ）に変換できる。別法として、（ＸＸＶＩＡ）におけるアルコール基をトシレートまたは臭化物のような脱離基に変換でき、前記の条件を用いて（ＸＶＩ）と反応させ、（ＸＸＩＶＡ）を得ることができる。（ＸＸＩＶＡ）のスルホン（ＸＸＩＩＩＡ）への酸化は前記のように行うことができる。標準的な条件下、例えばトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸で脱保護して（ＸＸＩＩＡ）を得、これは（ＸＸＩＡ）に変換でき、確立した方法、例えばメタクロロペル安息香酸を用いてオキサジリジン（ＸＸＡ）に酸化できる。オキサジリジン（ＸＸＡ）の（ＩＩＩＡ）への変換は、塩酸を用いて行うのが好ましい。（ＩＩＩＡ）のホルミル化は前記のように行うことができる。
【００３２】
スキーム５
【化１８】
2004501108.tif 000011
【００３３】
光学的に純粋な形態の式（ＩＩＩＡ）で示される化合物の別の調製法をスキーム６に示す。アミン（ＸＸＩＩＡ）をシアノメチル臭化物またはシアノメチルヨウ化物を用いてアルキル化してシアノメチルアミン（ＸＸＶＩＩＡ）を得、これをＴｏｋｕｙａｍａ ら、 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２０００， ９， １２９９に記載の方法を用いて（ＩＩＩＡ）に変換できる。
スキーム６
【化１９】
2004501108.tif 000012
【００３４】
別法として、アミン（ＸＸＩＩＡ）を、スキーム７に示すようにＰｈａｎｓｔｉｅｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ６２，８１０４に記載の方法を用いて、ベンゾイルペルオキシドを用いて直接酸化してベンゾイルヒドロキシルアミン（ＸＸＸＡ）を得ることができる。後者の化合物はギ酸でホルミル化でき、ついで、例えばメタノール中のアンモニアで脱保護して（ＩＡ）を得る。
スキーム７
【化２０】
2004501108.tif 000013
【００３５】
また、Ｒがアルキルである式（ＩＩＩ）で示される化合物はスキーム８に示される経路を用いて調製できる。アルコール（ＸＶ）は、標準的な条件下、例えばＴＨＦ中のボランでケトン（ＶＩＩ）を還元することより得ることができる。適当な場合、アルコール（ＸＶ）はハロアルコール（ＸＸＸＩ）を（ＸＶＩ）と反応させることにより調製できる。スルホン（ＸＸＩＸ）への酸化を前記のように行い、ついでメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンまたはミツノブ条件を用いて脱離させて（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。ヒドロキシルアミンに不飽和スルホン（ＸＸＶＩＩＩ）を加えることにより（ＩＩＩ）を得る。
スキーム８
【化２１】
2004501108.tif 000014
【００３６】
また、Ｒがアリールまたはヘテロアリールである式（ＩＡ）で示される化合物はスキーム９に示すようにキラルハロアルコール（ＸＸＸＩＡ）から調製できる。例えば、式（ＸＸＸＩＡ）（ハロゲンはＢｒ）のブロモアルコールは対応するケトンを（Ｓ）−ＣＢＳ／ＢＨ３で光学的還元（Ｃｏｒｅｙ， Ｈａｌａｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， １９９８， ３７，１９８６）に付すことにより得ることができる。続いて、ナトリウムメトキシドまたは水酸化ナトリウムの存在下で（ＸＶＩ）と反応させてアルコール（ＸＶＩＩＡ）および（ＸＶＡ）の混合物を得、これをスキーム４に示すように（ＩＡ）に変換できる。
スキーム９
【化２２】
2004501108.tif 000015
【００３７】
前駆体は市販されているか、または標準的な方法で調製できる。ハロメチルケトンはメチルケトンをＧａｕｄｒｙ ｓｎｄ Ｍａｒｑｕｅｔ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， １９７６， ５５， ２４に記載されているような方法で臭素を用いてブロモ化することにより得ることができる。別法として、ブロモメチルケトンは対応するジアゾケトンから臭化水素と標準的な方法で反応させることにより得ることができる。式（ＩＸ）で示される化合物は標準的な方法、例えば式Ｒ１ＣＨ３で示される化合物を四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシニミドを用いて臭素化することにより得ることができる。前駆体を含むキノリンのＮ−ブロモスクシニミドとの臭素化は、好ましくは酢酸のような酸の存在下で行う。別法として化合物Ｒ１ＣＨ２ＯＨは標準的なハロゲン化法、例えば五塩化リンまたは塩化チオニルを用いるか、またはメシレートに変換し、ついでアセトン中の臭化リチウムで処理することにより式（ＩＸ）で示される化合物に変換できる。
保護アミノアルコール前駆体（ＸＸＶＩＡ）は市販されているか、または標準的な経路、例えば対応するアミノ酸からＨｏ ら、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３４（４１）， ６５１３に記載されているように調製できる。
適当なアミノ酸誘導体はアジリジン前駆体から、例えばＮａｋａｊｉｍａ ら、 Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｊａｐａｎ， １９８２， ５５， ３０４９に記載されているように調製できる。
【００３８】
本発明の化合物の立体異性体を含む異性体は該異性体の混合物または、別個の異性体として調製できる。別個の異性体は、いずれかの適当な方法で調製でき、例えば各々の立体異性体はキラル基質から立体特異的化学合成によるか、または公知の方法、例えば光学的分取ＨＰＬＣを用いてエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物から分離することにより調製できる。例えば、ラセミ体である式（Ｉ）で示される化合物の単一のエナンチオマーへの分離は適当なエステル誘導体、例えばＯ−メチルマンデル酸に変換し、ついで標準的なクロマトグラフィー法を用いて分離し、ついで脱保護することにより行うことができる。
【００３９】
好ましい態様において、本発明は式（ＩＡ）：
【化２３】
2004501108.tif 000016
で示される化合物を提供する。
化合物は実質的に純粋な形態に単離されることが好ましい。
【００４０】
本明細書に記載のように、可溶性ヒトＣＤ２３形成の阻害剤は有用な医薬特性を有する。好ましくは、活性化合物は医薬上許容される組成物として投与される。
組成物は経口投与に適していることが好ましい。しかしながら、例えば気道障害を治療するためのスプレー、エアロゾルまたは他の慣用的な吸入方法の形態；または心不全を患っている患者のための非経口投与の形態で投与する他の方法に適していてもよい。他の代わりの投与方法は、舌下または経皮的投与を含む。
組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元可能粉末または液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
コンシステンシーのある投与を得るために、本発明の組成物は単位用量の形態であることが好ましい。
【００４１】
経口投与用単位投与剤形は錠剤およびカプセルであってもよく、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばスターチ、ポリビニルピロリドン、スターチグリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容される湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。
固体経口組成物は、混合、充填または錠剤化の従来の方法により調製することができる。反復混合操作を、多量の充填剤を用いる組成物全体に活性剤を分散させるために使用できる。該操作は、もちろん、当該分野において慣用的である。錠剤は、製薬慣習に公知の方法に従って、特に腸溶性コーティングできる。
【００４２】
経口液体製剤は、例えば乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製剤として提供できる。該液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用脂；乳濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸；および望ましい場合、従来のフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。
【００４３】
非経口投与に関して、液体単位投与剤形を化合物および滅菌ビヒクルを用いて調製し、使用する濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるか、または溶解させることができる。溶液調製おいて、化合物は注射用水に溶解し、滅菌濾過し、ついで適当なバイアルまたはアンプルに充填してシールすることができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のようなアジュバントをビヒクルに溶解することができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後に冷凍し、減圧下で水を除去できる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁し、濾過により滅菌できないことを除いて、実質的に同様の操作で調製する。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿剤は化合物の均一な分散を促進するために組成物に含まれる。
【００４４】
また、本発明の組成物は、適当には、嗅剤または噴霧器用のエアロゾルもしくは溶液として、または吸入用の微細粉末として、単独またはラクトースのような不活性担体と組み合わせて、気道投与用に調製できる。このような場合、活性化合物の粒子は、適当には、直径が５０ミクロンより小さく、好ましくは１０ミクロンより小さく、例えば１〜５０ミクロン、１〜１０ミクロンまたは１〜５ミクロンの範囲の直径を有する。適当な場合、少量の他の抗喘息剤および気管支拡張剤、例えば、交感神経興奮作用性アミン、例えばイソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリン；キサンチン誘導体、例えばテオフィリンおよびアミノフィリン、ならびにコルチコステロイド、例えばプレドニソロン、および副腎刺激剤、例えばＡＣＴＨが含まれていてもよい。
【００４５】
組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでいてもよい。吸入投与の好ましい範囲は、１０〜９９％、特に６０〜９９％、例えば９０、９５または９９％である。
微細粉末処方は、適当には、計量投与量のエアロゾルまたは適当な呼吸活性化装置の手段によりで投与してもよい。
適当な計量投与量エアロゾル処方は、従来の噴射剤、共溶媒、例えばエタノール、界面活性剤、例えばオレイルアルコール、滑剤、例えばオレイルアルコール、乾燥剤、例えば硫酸カルシウムおよび密度調節剤、例えば塩化ナトリウムを含む。
噴霧器に適当な溶液は、所望により、例えばｐＨ４〜７に緩衝化し、２０ｍｇ／ｍｌまでの化合物であるが、さらにより一般には０．１〜１０ｍｇ／ｍｌの化合物を含む、標準噴霧装置で使用するための等張性滅菌溶液である。
【００４６】
有効量は、本発明の化合物の相対的有効性、治療する障害の重度および患者の体重に依存するだろう。適当には、本発明の組成物の単位投与剤形は、０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物（吸入では、０．００１〜１０ｍｇ）、より通常には１〜５００ｍｇ、例えば１〜２５または５〜５００ｍｇを含んでいてもよい。該組成物は、１日に１〜６回、より通常には１日に２〜４回、１日の投与量が７０ｋｇの成人に関して１ｍｇ〜１ｇ、さらに特別には５〜５００ｍｇとなるように投与できる。この投与量は約１．４×１０−２ｍｇ／ｋｇ／日〜１４ｍｇ／ｋｇ／日、さらに特別には約７×１０−２ｍｇ／ｋｇ／日〜７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、何ら本発明を制限するものではない。
【００４７】
生物学的試験方法
方法１：可溶性ＣＤ２３の放出を阻害する試験化合物の能力を以下の方法を用いて調査した。
ＲＰＭＩ８８６６細胞膜ＣＤ２３開裂活性アッセイ：
高レベルのＣＤ２３を発現するＲＰＭＩ８８６６細胞、ヒトＥｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス形質転換Ｂ−細胞株（Ｓａｒｆａｔｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６０ ［１９８７］ ５３９−５４７）からの原形質膜を、水性抽出法を用いて精製する。均質化緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ）に再懸濁した細胞を、ＰａｒｒボンベにおいてＮ２キャビテーションにより破壊し、他の膜と混合している原形質膜フラクションを１０，０００Ｘｇで遠心分離することにより回収する。１〜３ｇの湿った細胞当たり２ｍｌの０．２Ｍリン酸カリウム、ｐＨ７．２を用いて軽いペレットをその中に再懸濁し、核ペレットを捨てる。膜蛋白１０〜１５ｍｇ当たり合計１６ｇの０．２５Ｍシュークロースでのデキストラン５００（６．４％ｗ／ｗ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）５０００（６．４％ｗ／ｗ）（ｒｅｆ）の間に分配することによりその膜をさらに分画する［Ｍｏｒｒｅ ａｎｄ Ｍｏｒｒｅ， ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７， ９４６−９５７ （１９８９）］。相を１０００Ｘｇで短時間遠心分離することにより分離し、ＰＥＧ（上部）相を収集し、ｐＨ７．４の２０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液で３〜５倍に希釈し、１００，０００Ｘｇで遠心分離して、その相中の膜を回収する。ペレットをリン酸緩衝化生理食塩水に再懸濁し、このペレットは３〜４倍豊富な原形質膜、ならびに他の細胞膜（例えば、リソソーム、ゴルジ（Ｇｏｌｇｉ））から成る。膜をアリコートし、−８０℃で貯蔵する。６．６％デキストラン／ＰＥＧで分画し、１０倍豊富な原形質膜を得る。
【００４８】
分画した膜を３７℃で４時間までインキュベートし、ＣＤ２３のフラグメントを得、非選択的ＭＭＰ阻害剤、例えばＷＯ９５／３１４５７からの５μＭの調製例１（ＷＯ９０／０５７１９の実施例１１に記載の方法に従って調製した［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−イソブチル−３−（Ｓ）−（２−チオフェンチオメチル）スクシニル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩）を用いてアッセイを終らせた後、それを０．２ミクロンデュラポア（Ｄｕｒａｐｏｒｅ）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｐｏｒｅ）で濾過することにより膜から分離する。膜から放出されたｓＣＤ２３を、Ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ（バーミンガム、ＵＫ）からのＥＩＡキットまたはＭＨＭ６抗−ＣＤ２３  ｍＡｂ［Ｒｏｗｅら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ２９， ３７３−３８２ （１９８２）］またはサンドウィッチＥＩＡの捕獲抗体としての他の抗−ＣＤ２３  ｍＡｂを利用する同様の物を使用して測定する。総容量５０μｌのリン酸塩緩衝化生理食塩水中の０．５μｇ膜蛋白質により製造された可溶性ＣＤ２３の量を、ＥＩＡにより測定し、種々の濃度の阻害剤の存在下で製造された量と比較する。阻害剤を水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶液中で製造し、最終ＤＭＳＯ濃度は２％を超えることはない。ＩＣ５０を、ｓＣＤ２３の産生の５０％阻害が、阻害剤なしでインキュベートされた対照との間でｓＣＤ２３の相違に対応して観察される濃度としての曲線適合により測定する。
結果
実施例１〜６９の化合物を試験し、その全ては１μＭ以下のＩＣ５０を示した。
【００４９】
方法２：コラゲナーゼを阻害する試験化合物の能力を以下の方法を用いて試験した。
コラゲナーゼ阻害アッセイ：
コラゲナーゼ阻害剤として作用する化合物の強度を、ＣａｗｓｔｏｎおよびＢａｒｒｅｔｔ（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ９９， ３４０−３４５， １９７９）（出典明示により本明細書に組み入れる）の方法により測定し、試験する阻害剤の１ｍＭ溶液またはその希釈液を、コラーゲン、およびイー・コリからクローン化し、発現し、精製した滑液繊維芽細胞からのヒト組換えコラゲナーゼと一緒に３７℃で１８時間インキュベートした（１５ｍＭの塩化カルシウム、０．０５％のＢｒｉｊ３５、２００ｍＭの塩化ナトリウムおよび０．０２％のアジドナトリウムを含むｐＨ７．６の１５０ｍＭのトリスで緩衝化した）。コラーゲンをＣａｗｓｔｏｎおよびＭｕｒｐｈｙの方法（Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ８０，７１１，１９８１の方法）により製造される３Ｈ１型ウシコラーゲンでアセチル化した。試料を遠心分離し、未消化コラーゲンおよび加水分解の尺度としてシンチレーションカウンターでのアッセイ用に取り出される放射活性な上清のアリコートを沈殿させた。１ｍＭの阻害剤またはその希釈液の存在下のコラゲナーゼ活性を、阻害剤を欠く対照の活性と比較し、結果をコラゲナーゼの５０％に影響する濃度（ＩＣ５０）として報告した。
結果
実施例１〜５、１４、１５、１６、２２、２３、２４、２６、３５、４２、４８、４９、５０、５４および５８を試験し、その全ては１０μＭ以上のＩＣ５０値を示した。
【００５０】
中間体の調製
調製例１：チオ酢酸Ｓ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メチルエステル
工程１：５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
Ｎ−ブロモスクシニミド（４６ｇ）およびアゾ−イソブチロニトリル（０．３ｇ）を含む四塩化炭素（４００ｍｌ）中の５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（３７ｇ）を還流した。３時間還流した後、反応物を冷却し、濾過し、蒸発させ、ヘキサンから結晶化して副題化合物（５６ｇ）を固体として得た。
【００５１】
工程２：チオ酢酸Ｓ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メチルエステル
アセトン（６００ｍｌ）中の５−ブロモメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（５６ｇ）に微砕状のチオ酢酸カリウム（３４ｇ）を加えた。反応物を撹拌し、２０分間超音波にあて、ついでさらに４時間撹拌した。ついで、氷水およびＥｔＯＡｃを加え、反応物をブライン／重炭酸ナトリウム溶液および水（３×）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して標題化合物（３８ｇ）を結晶性固体として得た。
【００５２】
調製例２：２−アセチルチオメチルインダン
工程１：２−ブロモメチルインダン
０℃でＭＤＣ（２５ｍｌ）中の２−ヒドロキシメチルインダン（１．０ｇ）（Ｊ． Ｋｅｎｎｅｒ， Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９１４， ２６８５）の溶液をトリエチルアミン（１．０ｍｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．６ｍｌ）で処理した。３０分後、溶液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。得られた粗メシレートをアセトン（２５ｍｌ）中に溶解し、臭化リチウム（１．８ｇ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を冷却し、ついで濾液を蒸発させ、ついで水およびヘキサン間で分配した。ヘキサン層をシリカゲルで濾過し、蒸発させて副題化合物（０．４９ｇ）を得た。
【００５３】
工程２：２−アセチルチオメチルインダン
２−ブロモメチルインダン（１．１ｇ）、チオ酢酸カリウム（０．７ｇ）およびアセトン（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間撹拌し、ついで水およびＭＤＣで分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物（１．０ｇ）を得た。
このような方法で、３−クロロメチルキノリン塩酸塩から３−アセチルチオメチルキノリン （Ｚ．−Ｚ． Ｍａ ら， ヘテロサイクル， １９９９， ５１（８）， １８８３）を調製した−調製例６を参照。
【００５４】
調製例３：５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］フラン
オキシ臭化リン（２．０ｇ）を還流したエーテル（５０ｍｌ）中の５−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］フラン（０．５ｇ）（Ｋ． Ｈｉｒｏｙａ ら、 ヘテロサイクル， １９９４， ３８（１１）， ２４６３）に加えた。３時間還流した後、溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物（０．７ｇ）を得た。
【００５５】
調製例４：２−フルオロ−５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
工程１：２−フルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（４．０ｇ）の溶液を−１０℃でＮ−ブチルリチウム（１９ｍｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ）で処理した。１時間後、−１０℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１０．４ｇ）を加えた。室温で１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液およびヘキサン間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）に付して副題化合物（１．９ｇ）を得た。
【００５６】
工程２：２−フルオロ−５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
四塩化炭素（２０ｍｌ）中に２−フルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（０．６０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．６３ｇ）を含む溶液を４時間還流し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて標題化合物（０．３６ｇ）を油として得た。
【００５７】
調製例５：３−フルオロ−５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
工程１：５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）の５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（６．１ｇ）の溶液に−１０℃でｎ−ブチルリチウム（２５ｍｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ）で処理した。−１０℃で１時間後、溶液を二酸化炭素固体上に注ぎ、ついで蒸発させた。ついで水およびジエチルエーテルを加えた。水層を希ＨＣｌで酸性化し、さらにジエチルエーテルで抽出して副題化合物（５．４ｇ）を得た。
【００５８】
工程２：３−フルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ）の溶液を−７０℃でｎ−ブチルリチウム（７．０ｍｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ）で処理した。−７０℃で１時間後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．４ｇ）を加えた。冷却せずに１時間後、混合物を希塩酸およびジエチルエーテル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をＭＤＣから結晶化して副題化合物（０．７５ｇ）を得た。
【００５９】
工程３：３−フルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
５−メチル−３−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．７５ｇ）、銅粉末（０．５０ｇ）およびキノリン（５ｍｌ）の混合物を３０分間１８０℃に加熱し、ついで冷却し、希ＨＣｌおよびヘキサン間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）に付して副題化合物（１．９ｇ）を得た。
【００６０】
工程４：３−フルオロ−５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
調製法４工程２により調製した。
【００６１】
調製例６：３−アセチルチオメチルキノリン
方法Ａ
工程１：３−キノリルメタノール
エタノール（２６０ｍｌ）中のキノリン−３−カルボキシアルデヒド（１３．１８ｇ）を０℃に冷却し、ついでホウ化水素ナトリウム（１．６２ｇ）を滴下した。温度を１５分間０℃に維持し、ついで６ＮのＨＣｌ（２８ｍｌ）を加え、この間反応温度を０〜５℃に維持した。ついで、溶液を１ＭのＮａＯＨで中和し、粗反応混合物を揮発させて乾燥してエタノールを除去し、残渣を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。ついで、ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（フラッシュシリカゲル、段階勾配：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（９．８５ｇ）を白色固体として得た。
【００６２】
工程２：３−クロロメチルキノリン塩酸塩
３−キノリルメタノール（９．８５ｇ）を乾燥ベンゼン（２００ｍｌ）中に溶解し、撹拌して、ついで塩化チオニル（１４．６９ｍｌ）を加えた。中間体黄色沈殿物を得た。２時間室温に維持して撹拌した。淡黄色固体を濾過し、乾燥して副題化合物（１３ｇ）を得た。
【００６３】
工程３：３−アセチルチオメチルキノリン
アセトン（１００ｍｌ）中に３−クロロメチルキノリン塩酸塩（５．２ｇ）を溶解し、ついでチオ酢酸カリウム（１．８ｇ）を加え、一晩室温で静置した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配０〜５０％のエーテル／石油エーテル）に付して標題化合物（４．２ｇ）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．２５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）。
【００６４】
方法Ｂ
ＣＣｌ４（５０ｍｌ）中の３−メチルキノリン（５ｇ）を氷酢酸（１．８５ｍｌ）、ＮＢＳ（８．５ｇ）およびＡＩＢＮ（１．５ｇ）で処理した。反応物を１００Ｗのハロゲンライトを用いて還流温度にして１０分間還流した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を加え、反応物をシリカのプラグを通して濾過し、濃縮して半分の容量にし、炭酸カリウム（２ｇ）を含むＤＭＦ（１５０ｍｌ）中にチオ酢酸カリウム（１０ｇ）を溶解した。ついで、反応物を蒸発させて１５０ｍｌに濃縮した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ブライン（８×）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配０〜５０％のエーテル／石油エーテル）に付して標題化合物（３．１ｇ）を得た。
同様の方法で、３−アセチルチオメチルイソキノリンを３−メチルイソキノリンおよび２−アセチルチから２−メチルキノキサリンを調製した。
【００６５】
調製例７：６−ブロモメチルベンゾ［ｂ］フラン
工程１：６−メチルベンゾ［ｂ］フラン
２−（３−メチルフェノキシ）アセトアルデヒド（Ｃ．Ａ． Ｌｉｐｉｎｓｋｉ ら、 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９８０， ２３， １０２６）（１４ｇ）、ポリリン酸（２５ｇ）およびベンゼン（１５０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流し、ついでシリカゲルを通して濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜５％の酢酸エチル／ペンタン）に付して、２５％の４−メチルベンゾ［ｂ］フラン（５ｇ）を含む副題化合物を得た。
【００６６】
工程２：６−ブロモメチルベンゾ［ｂ］フラン
６−メチルベンゾ［ｂ］フランから調製法４工程２により、２５％の４−ブロモメチルベンゾ［ｂ］フランを含んで調製した。
【００６７】
調製例８：２−アセチルチオメチルナフタレン
調製法２工程２により２−ブロモメチルナフタレンから調製した。
【００６８】
調製例９：６−クロロメチルベンゾチアゾール
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の６−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール（Ａ． Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｓ．Ｎ． Ｓａｗｎｅｙ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９６８， １１， ２７０） （０．８ｇ）およびピリジン（１．０ｍｌ）の混合物を五塩化リン（１．０ｇ）で処理した。２０℃で１０分後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物（０．７ｇ）を得た。
【００６９】
調製例１０：５−アセチルチオメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
工程１：５−ヒドロキシメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｊ． Ｂｏｕｒｇｉｇｎｏｎ ら、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８８， ４４， １０７９）（１．６ｇ）の溶液を０℃でトリエチルアミン（１．３ｍｌ）およびイソブチルクロロホルメート（１．２ｍｌ）で処理した。０℃で５分後、混合物を濾過し、濾液を０℃で水（５ｍｌ）中のホウ化水素ナトリウム（０．５ｇ）水溶液で処理した。さらに５分後、反応物を１１Ｍの塩酸で強酸性にし、さらに３０分後、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液およびエーテル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して副題化合物（０．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．１および８．５ （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ）， ７．２および７．５ （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ），および４．８ （２Ｈ， ｓ）。
【００７０】
工程２：５−アセチルチオメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
塩化チオニル（３ｍｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中の５−ヒドロキシメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ）の溶液に加えた。黒色固体が沈殿し、混合物を１８時間撹拌し、ついで蒸発させアセトン（１５ｍｌ）中に再溶解した。ついで、チオ酢酸カリウム（３ｇ）を加え、３時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびエーテル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して標題化合物（０．８５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３） ８．０および８．５ （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ）， ７．２および７．５  （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ４．２ （２Ｈ， ｓ）および２．４ （３Ｈ， ｓ）。
【００７１】
調製例１１：６−アセチルチオメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
工程１：６−ヒドロキシメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｊ． Ｂｏｕｒｇｉｇｎｏｎ ら、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８８， ４４， １０７９）から調製法１０工程１により調製した。１Ｈ ＮＭＲδ （ＣＤＣｌ３）： ８．２および８．６ （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ）， ７．５および７．７  （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）および４．９ （２Ｈ， ｓ）。
【００７２】
工程２：６−アセチルチオメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
調製法１０工程２により調製した。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３） ８．１および８．６ （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ）， ７．５および７．７  （２Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ４．２ （２Ｈ， ｓ）および２．４ （３Ｈ， ｓ）。
【００７３】
調製例１２：２−フルオロ−５−アセチルチオメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
２−フルオロ−５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェンから調製法１工程２に従って調製した。
【００７４】
実施例
実施例１：Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
【化２４】
2004501108.tif 000017
工程１：ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンチオール
メタノール（１２０ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（４．７ｇ）をアンバーライトＩＲＡ−４００−Ｃｌ樹脂（２８ｇ）に加えた。この撹拌混合物にメタノール（２８ｍｌ）中のトリエチルアミン塩酸塩（３．８ｇ）を加え、ついで１０分後、メタノール（５０ｍｌ）中の５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（６ｇ）を加えた。混合物を全ての５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェンが消費されるまで（約３時間）撹拌し続けた。ついで、溶液をシリカを通して濾過し、これを大量のメタノールで洗浄した。メタノール性溶液を合して蒸発させた。残渣をＭＤＣで抽出し、これを濾過し、蒸発させてジエチルエーテル／ヘキサンから副題化合物（４ｇ）を固体として得た。
【００７５】
工程２：２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エタノン
ＭＤＣ（１５ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンチオール（０．５ｇ）を２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エタノン（０．７９７ｇ）に、ついでトリエチルアミン（０．４１ｍｌ）に加えた。撹拌溶液を１８時間後に蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配１５〜８０％のＭＤＣ／ヘキサン）で精製して副題化合物（０．３３ｇ）を得た。
【００７６】
工程３：２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エタノン−Ｏ−ベンジル−オキシム
水／エタノール／ＴＨＦ（１０：４５：４５；１０ｍｌ）中の２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エタノン（０．３３ｇ）をＯ−ベンジル−ヒドロキシルアミン（０．４２ｇ）および酢酸ナトリウム（０．２２ｇ）で処理し、８０℃に４時間加熱した。ついで、ピリジン（２ｍｌ）を加え、１０時間加熱し続けた。冷却後、反応物を蒸発させ、トルエン（２５ｍｌ）を再び２回再蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、希ＨＣｌおよびブラインにより洗浄した。蒸発させて副題化合物（０．４ｇ）を得た。
【００７７】
工程４：Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル）］−Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン
酢酸（２０ｍｌ）中の２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン−Ｏ−ベンジル−オキシム（０．４ｇ）を４０℃でホウ化水素ナトリウム（１．２ｇ）の一部で定期的に４日間で処理した。この終わりに、反応物を冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配３〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し副題化合物（０．１ｇ）を得た。
【００７８】
工程５：Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−Ｎ−ベンジルオキシ−ホルムアミド
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中のＮ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル）］−Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン（０．１ｇ）を予備混合したギ酸／無水酢酸（２：１、２ｍｌ）で処理した。３時間後、反応物を蒸発させ、ついでトルエンから３回再蒸発させて副題化合物（０．１１ｇ）を得た。
【００７９】
工程６：Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−Ｎ−ベンジルオキシ−ホルムアミド
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）中のＮ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−Ｎ−ベンジルオキシ−ホルムアミド（０．１１ｇ）をＭＣＰＢＡ（８６％、０．０９ｇ）で激しく撹拌しながら室温で処理した。１０分後、硫化ジメチル（１ｍｌ）を加え、さらに１０分後、反応物を蒸発させ、ついで、トルエンを２回再蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配５％〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（０．０９４ｇ）を得た。
【００８０】
工程７：Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−Ｎ−ベンジルオキシ−ホルムアミド（０．０９４ｇ）を、アルゴン雰囲気下、ＭＤＣ（１ｍｌ）中に溶解した三塩化ホウ素：硫化ジメチル複合体（０．１５ｇ）で処理した。ついで、反応物に、アニソール（０．５ｍｌ）を加え、３日間撹拌し続けた。ついで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（０．０２ｇ）を固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン） ４４４ （ＭＨ＋）， ４６１ （ＭＨ＋＋ ＮＨ３）， ９０４ （２ＭＨ＋＋ ＮＨ３）， ９０９ （２ＭＮａ＋）； ＭＳ エレクトロスプレー （−ｖｅイオン）  ４４１．９ （Ｍ−Ｈ−）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）， ７．１−８．５ （１０Ｈ， ｍ， 芳香族 ＋ ＣＨＯＮＯＨ 回転体）， ５．８９−６および５．２−５．３８ （１Ｈ， ｍ × ２， 回転体）， ４．５および４．３５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ × ２， 回転体）， ４．０および３．１５、加えて３．６および３．２２ （２Ｈ， ｂｒ ＡＢ × ２， 回転体）．。
【００８１】
以下の実施例の化合物を実施例１に記載の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは提案した構造に一致した。
【化２５】
2004501108.tif 000018
【００８２】
実施例６：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化２６】
2004501108.tif 000019
工程１：２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン
メタノール（６０ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メチルエステル（５．９ｇ）をメタノール中の溶液としての１当量のナトリウムメトキシドで処理した。５分後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（５．１ｇ）を加えた。さらに３時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、段階溶出：１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（６．９ｇ）を結晶性固体として得た。
【００８３】
工程２：（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（２１ｍｌのトルエン中の１Ｍの溶液）およびボラン硫化ジメチル複合体（１０．５ｍｌのトルエン中の２Ｍの溶液）をアルゴン雰囲気下で１５分間一緒に混合した。ついで反応物を−３０℃に冷却し、トルエン（３５ｍｌ）中の２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（６．９ｇ）を約２０分間にわたって滴下し、反応温度は２０℃より低く維持した。１時間後、水素を放出させ続けながら、メタノール（１０ｍｌ）を注意深く加えた。反応物を室温に暖めトルエン（３０ｍｌ）を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて固体を得、これをＥｔＯＡｃ／エーテル／ヘキサンから結晶化するか、またはクロマトグラフィー（シリカゲル、段階溶出：５〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題生成物（６．８６ｇ）を得た。
【００８４】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン
ＴＨＦ／トルエン（６０ｍｌ、１：１）中の（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール（６．１ｇ）を、アルゴン雰囲気下でＮ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（９ｇ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（６．４ｇ）で処理した。０℃に冷却後、トリブチルホスフィン（９．１ｍｌ）を滴下し、ついで反応物を室温に暖めた。４時間後、反応を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。シリカゲルのショートプラグを通して濾過した後、ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階溶出：３〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（５．１８ｇ）をガムとして得た。また、標題化合物およびＮ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミンの５０：５０混合物として６．８４ｇの物質を得、これは再精製できた。
【００８５】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（８．６ｇ）を０℃でＭＣＰＢＡ（純度８６％、９．６ｇ）で処理した。１５分後、反応物を硫化ジメチル（３ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階溶出：５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、副題化合物（６．２９ｇ）を泡沫体として得た。
【００８６】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−ヒドロキシルアミン
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（６ｇ）を９５％のＴＦＡ／水（１００ｍｌ）中に溶解し、１時間静置した。トルエン（３０ｍｌ）を加え、反応物を蒸発させ、トルエン（３０ｍｌ×２）を再蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、ＥｔＯＡｃ層が中性になるまで処理した。有機層を蒸発させ副題化合物（３．８２ｇ）を得た。
【００８７】
工程６：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
無水酢酸（６０ｍｌ）およびギ酸（１８０ｍｌ）を室温で１５分間混合した。これにギ酸（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−ヒドロキシルアミン（３．８ｇ）を加えた。４時間後、反応物のトルエン（３０ｍｌ×３）を蒸発させ、メタノール（６０ｍｌ）中に溶解し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／メタノール（２００ｍｌ、３：１）中に溶解し、炭酸ナトリウム（２ｇ）と一緒に２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、蒸発させて固体を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、段階溶出：５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで８０％のＥｔＯＡｃ／アセトン）に付して固体を得、これをＭＤＣでトリチュレートして標題化合物を９８％ｅｅ以上で得た（２．４３ｇ）。ＭＳ エレクトロスプレー （＋ｖｅイオン） ４０６ （ＭＨ＋）， ８３３ （２ＭＮａ＋）； ＭＳ エレクトロスプレー （−ｖｅイオン）  ４０４ （Ｍ−Ｈ−）， ８０８．９ （２Ｍ−Ｈ−）；１Ｈ ＮＭＲ δ ［（ＣＤ３）２ＣＯ］， ６．９−８．９ （９Ｈ， ｍ， 芳香族＋ＣＨＯＮＯＨ 回転体）， ５．４−５．６３および５．９−６．１５ （１Ｈ， ｍ × ２， 回転体）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ３．９−４．２９および３．４５−３．７４  （２Ｈ， ｂｒ ＡＢ × ２， 回転体）および３．８ （３Ｈ， ｓ）。
【００８８】
以下の実施例の化合物を実施例６に記載の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは提案した構造に一致した。
【化２７】
2004501108.tif 000020
【００８９】
実施例７：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−フェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（別の合成経路）
工程１：（Ｓ）−Ｎ−［２−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン
ＭＤＣ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルグリシノール（０．８６ｇ）をｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．３９ｇ）、トリエチルアミン（０．５６ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（触媒量）と室温で一晩撹拌した。混合物をＭＤＣ（２０ｍｌ）で希釈し、水（３×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ついで、有機層を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；段階勾配：３０〜５０％のエーテル／ヘキサン）により精製して副題化合物（１．１８ｇ）を得た。
【００９０】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン
（Ｓ）−Ｎ−［２−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン（１．００ｇ）およびチオ酢酸Ｓ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メチルエステル（０．６８ｇ）を実施例６工程１と同様の方法で反応させて副題化合物（０．５１ｇ）を形成した。
【００９１】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン（０．５１ｇ）をＭＣＰＢＡ（０．５１ｇ）と実施例６工程４と同様の方法で反応させ副題化合物（０．４３ｇ）を得た。
【００９２】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］アミン
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン（０．３８ｇ）を９５％のＴＦＡ／水（５ｍｌ）で処理した。４時間後、溶液を濃縮した。残渣をトルエン（３×５ｍｌ）を再蒸発させ、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル；２％のメタノール／ＭＤＣ）により精製して副題化合物（０．２６ｇ）を得た。
【００９３】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］−Ｏ−ベンゾイル−ヒドロキシルアミン
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］アミン（０．１０ｇ）をｐＨ１０．５の緩衝液（３ｍｌ、２２２ｍｌの０．７５Ｍの重炭酸ナトリウムと７８ｍｌの１．５Ｍの水酸化ナトリウムから調製した溶液）に溶解し、およびＭＤＣ（３ｍｌ）中の過酸化ベンゾイル（０．１０４ｇ、水中の７０％溶液）で処理した。アルゴンを５分間混合物に通気し、６日間撹拌し続けた。さらに緩衝液の１ｍｌを３日後に加え、２ｍｌのＭＤＣを５日後に加えた。反応混合物をＭＤＣ（２５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、水層をＭＤＣ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；段階勾配；０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して副題化合物（０．０２２ｇ）を得た。
【００９４】
工程６：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル−Ｏ−ベンゾイル−ヒドロキシルアミン（０．０１２ｇ）をギ酸（０．２５ｍｌ）中に溶解させ、予備混合したギ酸／無水酢酸（１ｍｌ；３：１ギ酸：無水酢酸）中に溶解した。溶液を一晩撹拌し、ついで蒸発させて乾燥した。残渣をトルエン（３×）に溶解して再蒸発させ、ついで２％のメタノール溶液（１ｍｌ）中のアンモニアで処理した。溶液を４５分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエン（３×）に溶解して蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（０．０１ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー （＋ｖｅイオン） ３７６ （ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １０．１８および９．８５ （１Ｈ， ｓ， 回転体）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ７．３５ （６Ｈ， ｍ）， ５．９３および５．５６ （１Ｈ， ｍ ＋ｄ， 回転体）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ４．１０ − ３．６３ （２Ｈ， ｍ， 回転体）。光学的分析ＨＰＬＣ：シングルのピーク。
【００９５】
実施例１３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−ジメチルアミノスルホニルフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化２８】
2004501108.tif 000021
工程１：４−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
４−アセチルベンゼンスルホニルクロライド（１．００ｇ）を水（５０ｍｌ）中で５℃で撹拌し、ついでジメチルアミン（１．３０ｍｌ、３３％のエタノール中の溶液）を滴下した。混合物を５℃で３０分間撹拌し、ついで室温に一晩暖めた。ついで、反応混合物を蒸発させて最小化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に再溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥〈硫酸マグネシウム）し、ついで蒸発させて副題化合物（０．９６ｇ）を白色固体として得た。
【００９６】
工程２：４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
４−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．９６ｇ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）中の臭化銅（１．５７ｇ）と撹拌し、２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、活性炭を通して濾過した。ついで濾液を蒸発させて副題化合物（０．５２ｇ）を黄色油として得た。
【００９７】
工程３：４−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチルスルファニルエタノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを実施例６、工程１に記載の方法を用いて副題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）， ８．０５−７．２９ （９Ｈ，芳香族）， ３．８７ （２Ｈ， ｓ）， ３．６７ （２Ｈ， ｓ）， ２．７３ （６Ｈ， ｓ）。
【００９８】
工程４：（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチルスルファニル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
４−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチルスルファニル）エタノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを実施例６工程２に記載の方法を用いて副題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＨ３ＯＤ）， ７．８２−７．１２ （９Ｈ， 芳香族）， ４．７７ （１Ｈ， ｍ）， ３．９０ （２Ｈ， ｓ）， ３．００−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ （６Ｈ， ｓ）。
【００９９】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−ジメチルアミノスルホニルフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチルスルファニル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを実施例６工程３および４に記載の方法を用いて副題化合物に変換した。
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン） ６５５ （ＭＨ＋）。
【０１００】
工程６：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−ジメチルアミノスルホニルフェニル）エチル］ヒドロキシルアミン
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（ジメチルアミノスルホニルフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを実施例６工程５に記載の方法を用いて副題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＨ３ＯＤ）， ７．９４−７．１５ （９Ｈ， 芳香族）， ４．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５４ （２Ｈ， ｍ）， ４．２２−３．８４および３．８２−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６７ （６Ｈ， ｓ）。
【０１０１】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−ジメチルアミノスルホニルフェニル）エチル］ヒドロキシルアミンを実施例６工程６に記載の方法を用いて標題化合物（０．０１ｇ）に変換した。光学純度７５％ｅｅ。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ）， ８．２９および８．０９ （１Ｈ， ２×ｓ， 回転体）， ７．９３−７．３１（９Ｈ， ｍ）， ６．１０および５．５６ （１Ｈ， ｍ×２， 回転体）， ４．６１ （２Ｈ， ｓ）， ４．４１−３．９９および３．７３−３．５９ （２Ｈ， ｍ×２， 回転体）および２．６４ （６Ｈ， ｓ）。
【０１０２】
以下の実施例の化合物を実施例６に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは提案した構造に一致した。
【化２９】
2004501108.tif 000022
【０１０３】
実施例１８：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３０】
2004501108.tif 000023
メタノール（１５ｍｌ）中の２−アセチル−３−メチルチオフェン（１．２５ｇ）の溶液を室温で撹拌し、メタノール（５ｍｌ）中の臭素（０．４６ｍｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下して処理した。さらに１時間撹拌した後、揮発性化合物を減圧下で除去して２−ブロモ−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−エタノンを青白色の油として得た。これを実施例６工程１〜６に記載の方法を用いて標題化合物に変換した。
【０１０４】
実施例１９：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（１−ｔ−ブチル−５−メチルピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３１】
2004501108.tif 000024
工程１：２−ジアゾ−１−（１−ｔ−ブチル−５−メチルピラゾール−３−イル）−エタノン
ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の１−ｔ−ブチル−３−カルボキシ−５−メチルピラゾール（０．５０ｇ）の撹拌溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）およびオキサリルクロライド（０．２８８ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。揮発性化合物を減圧下で除去した。トルエンを再蒸発させ、酸クロライドを得た。ＴＨＦ（５ｍｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍのヘキサン溶液、１．７２ｍｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で撹拌し、多塩基（１．０７５ｇ）で処理し、ついでＭＤＣ（３ｍｌ）中の酸クロライドの溶液を滴下した。混合物０℃で３時間撹拌し、ついで室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（２４５ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１０５】
工程２：２−ブロモ−１−（１−ｔ−ブチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）−エタノン
酢酸（５ｍｌ）中の２−ジアゾ−１−（１−ｔ−ブチル−５−メチルピラゾール−３−イル）−エタノン（２４０ｍｇ）の溶液を室温で撹拌し、酢酸（０．２８ｍｌ）中の臭化水素の３０％溶液で処理した。窒素をすぐに揮発させ、溶液をさらに４５分間撹拌した。揮発性化合物を減圧下で除去し、得られたオイルをトルエン（３×）から再蒸発させて副題化合物を油として得た。
【０１０６】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（１−ｔ−ブチル−５−メチルピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
実施例６工程１〜６に記載の方法を用いて２−ブロモ−１−（１−ｔ−ブチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）−エタノンから調製した。
【０１０７】
実施例２０：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フラン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３２】
2004501108.tif 000025
工程１：２−ジアゾ−１−（フラン−２−イル）−エタノン
フラン−２−カルボン酸から実施例１９工程１に記載の方法で調製した。
【０１０８】
工程２：２−ブロモ−１−（フラン−２−イル）−エタノン
２−ジアゾ−１−（フラン−２−イル）−エタノンから実施例１９工程２に記載の方法で調製した。
【０１０９】
工程３：２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（フラン−２−イル）−エタノン
２−ブロモ−１−（フラン−２−イル）−エタノンから実施例６工程１に記載の方法で調製した。
【０１１０】
工程４：（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（フラン−２−イル）−エタノール
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（フラン−２−イル）−エタノンから実施例６工程２に記載の方法で調製した。
【０１１１】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（フラン−２−イル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシルアミン
トルエン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（フラン−２−イル）−エタノール（０．２３ｇ）を、アルゴン雰囲気下でＮ，Ｏ−ビス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（０．４７ｇ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．２８ｇ）で処理した。０℃に冷却後、トリブチル−ホスフィン（０．４１ｍｌ）を滴下し、ついで反応物を室温に暖めた。２時間後、反応混合物を蒸発させ乾燥し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して粗生成物（０．６１ｇ）を無色ガムとして得た。
【０１１２】
工程６：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フラン−２−イル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシルアミン
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（フラン−２−イル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシルアミンから実施例６工程４に記載の方法により調製した。
【０１１３】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フラン−２−イル）エチル］ヒドロキシルアミン
メタノール（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フラン−２−イル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（１５６ｍｇ）の溶液を１０％の炭素担体パラジウム（１８０ｍｇ）で３日間水素化した。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させ油を得た。この一保護中間体（１２３ｍｇ）をアルゴン雰囲気下乾燥ＭＤＣ中に溶解し、０℃に冷却し、ヨウ化トリメチルシリル（０．１１ｍｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間、ついで室温で１時間撹拌した。ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついでＥｔＯＡｃを加え、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去して副題化合物を暗色油として得た。
【０１１４】
工程８：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フラン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フラン−２−イル）エチル］ヒドロキシルアミンから実施例６工程６に記載のように調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物を青白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３），  ８．２３ （１Ｈ， ＣＨＯ）， ７．９  ７．３および６．４ （８Ｈ， 芳香族）， ５．７８ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．０９ （２Ｈ， ｍ， 回転体）， ３．６２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ）。
【０１１５】
実施例２１：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（フラン−３−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３３】
2004501108.tif 000026
工程７において脱保護を水素化なしにヨウ化トリエチルシリルでＮ，Ｏ−ビス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシルアミンを直接処理すること以外は実施例２０の記載のように調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物を青白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）， １０．２および９．８９ （１Ｈ， ＮＯＨ， 回転体）， ８．３２および８．２１ （１Ｈ， ＣＨＯ）， ８．０  ７．３および６．５２ （８Ｈ， 芳香族）， ５．９０および５．５２ （１Ｈ， ｍ， 回転体）， ４．６１ （２Ｈ， ｓ）， ３．８４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７ （１Ｈ， ｍ）。
【０１１６】
実施例２２：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（２−インダニルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３４】
2004501108.tif 000027
実施例６の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ （＋ｖｅイオン エレクトロスプレー） ３８２ （ＭＮａ＋， １００％），１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）， ８．４４および８．１５ （１Ｈ， ２ｓ）， ７．０−７．４ （１０Ｈ， ｍ）， ５．４および６．０ （１Ｈ， ２ｍ）および２．８−４．２ （９Ｈ， ｍ）。
【０１１７】
実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−メタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３５】
2004501108.tif 000028
工程１：α−（５−ベンゾ［ｂ］フリルメチルチオ）アセトフェノン
５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］フラン（０．８５ｇ）、α−メルカプトアセトフェノン（０．６０ｇ）、トリエチルアミン（０．５６ｍｌ）およびＭＤＣ（２０ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで直接クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（０．７０ｇ）を得た。
実施例６工程２〜６を用いて標題化合物に変換した。ＭＳ （＋ｖｅイオン エレクトロスプレー） ３８２ （ＭＮａ＋， ４４％）， １３１ （１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３−７．６ （７Ｈ， ｍ）， ６．８２ （１Ｈ， ｓ）， ５．４および６．０ （１Ｈ， ２ｍ）， ４．５４ （２Ｈ， ｓ），および３．４−４．２ （２Ｈ， ｍ）。
【０１１８】
実施例２４：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（２−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３６】
2004501108.tif 000029
２−フルオロ−５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３５ｇ）、（Ｒ）−２−メルカプト−２−フェニルエタノール（０．２３ｇ）（Ｍ． Ｃ． Ａｖｅｒｓａ ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ６２（１３）， ４３７６）、水酸化ナトリウム（０．０６ｇ）、エタノール（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液およびジエチルエーテル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して（Ｒ）−２−フェニル−２−（２−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）エタノール（０．２５ｇ）を得た。これを実施例６工程３〜６の方法を用いて標題化合物に変換した。ＭＳ （＋ｖｅイオン エレクトロスプレー） ４１１ （ＭＮＨ４＋， ５４％）， ４５７ （１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）， ８．２３および８．３６ （１Ｈ， ２ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３−７．５ （７Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｓ）， ５．４および６．０ （１Ｈ， ２ｍ）および３．２−４．４ （４Ｈ， ｍ）。
【０１１９】
実施例２５：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（３−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３７】
2004501108.tif 000030
３−フルオロ−５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェンから実施例２４の方法により標題化合物を調製した。ＭＳ （＋ｖｅイオン エレクトロスプレー） ３９４ （ＭＮａ＋， ６２％）， １６５ （１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６）， １０．２３および９．８６ （１Ｈ， ２ｂｓ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１ （１Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３−７．５ （７Ｈ， ｍ）， ５．５および６．０ （１Ｈ， ２ｍ）および３．６−４．２ （４Ｈ， ｍ）。
【０１２０】
実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３８】
2004501108.tif 000031
工程１：（Ｓ）−１−フェニル−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−フェニル−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノール
メタノール（５０ｍｌ）中の３−アセチルチオメチルキノリン（５．０ｇ）に水酸化ナトリウム水溶液（１１．５ｍｌ、２Ｍ）を加えた。室温で１５分後、（Ｓ）−フェニルオキシラン（２．８ｍｌ）を加え、さらに１５分後、溶液を塩化アンモニウム水溶液およびジエチルエーテル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して１：１の混合物として２つの副題化合物（６．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ８．７および８．８ （１Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．５−８．１ （５Ｈ， ｍ）， ７．２−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ４．８ （０．５Ｈ， ｍ）， ３．７−３．９ （３．５Ｈ， ｍ）， ３．３（０．５Ｈ， ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ２．７ （１Ｈ， ｍ）および２．６ （１Ｈ， ｂｓ）。
【０１２１】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルファニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン
トルエン（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−１−フェニル−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−フェニル−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノール（６．１ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（７．０ｇ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（６．９ｇ）で処理した。０℃に冷却後、トリブチルホスフィン（１０．０ｍｌ）を滴下し、ついで反応物を室温に暖めた。１５時間後、反応物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、２５〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）に２回付して副題化合物（５．７ｇ）をガムとして得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）５１１（ＭＨ＋、１００％）。
【０１２２】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルファニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（５．７ｇ）を０℃でＭＣＰＢＡ（純度６５％、５．５ｇ）で処理した。３０分後、反応物を１％の硫化ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して副題化合物（２．５ｇ）を泡沫体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）３４３（ＭＨ＋−２Ｂｏｃ、５２％）および１４３（１００％）。
【０１２３】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（２．５ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。３０分後、溶液を蒸発させ、ギ酸（６０ｍｌ）中に再溶解し、無水酢酸（２０ｍｌ）を加えた。さらに１．５時間後、溶液を再び蒸発させ、メタノール（５０ｍｌ）中に再溶解した。ついで、炭酸カリウム（２ｇ）を加え、１５分後、水を加え、塩酸でｐＨを７に調節した。酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜５％のメタノール／酢酸エチル）に付し、エーテル（０．７５ｇ）でトリチュレートして標題化合物を固体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）３７１（ＭＨ＋、１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）： ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．３ （２Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．５ （５Ｈ， ｍ）， ５．４および６．１ （１Ｈ， ２ｍ）および３．２−４．４ （４Ｈ， ｍ）； ［α］Ｄ＋３５° （ｃ， ０．３， エタノール）。
【０１２４】
実施例２７：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３９】
2004501108.tif 000032
実施例６工程１〜６のように標題化合物を調製し、ついでエタノールから結晶化するか（方法Ａ）、またはさらに工程１、２（方法Ｂ）を行う。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ６．８−８．２ （９Ｈ、ｍ、芳香族＋ＣＨＯＮＯＨ回転体）， ４．１５ （２Ｈ，ｓ）， ３．８−４．１ （１Ｈ，ｍ）， ３．７８ （２Ｈ，ｓ）， ３．３４ （３Ｈ，ｓ）。
方法Ｂ：
工程１：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル−エタノイルオキシ）−ホルムアミド
ＭＤＣ（２．８２ｍｌ）の（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾフラン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（０．０５５ｇ）の溶液を［Ｒ］−メトキシフェニル酢酸（２３．４ｍｇ）で処理した。ついで、ＣＤＩ（０．０２２ｇ）を加え、反応混合物を一晩そのままにした。ついで、反応物を蒸発させ、トルエンに再溶解し、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配２〜２０％のＥｔＯＡｃ／トルエン）に付して副題化合物（２．１ｍｇ）を得た。
【０１２５】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
メタノール／ＭＤＣ（２ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエタノイルオキシ）−ホルムアミド（２ｍｇ）の溶液を炭酸カリウム（０．１ｇ）で処理した。標題化合物をキラルＨＰＬＣに示されるような光学純度で得た（１００％ｅｅ）。
【０１２６】
実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４０】
2004501108.tif 000033
工程１：（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルチオアセテート
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（４．５８ｇ）の氷冷溶液をジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４．０２ｇ）で処理し、１５分間撹拌した。チオ酢酸（１．２４ｍｌ）および（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニノール（１．５３ｇ）を加え、混合物を室温にした。溶液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：３〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（２．５ｇ）を約５０％の純度で得た。
【０１２７】
工程２：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン
メタノール（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルチオアセテート（２．５ｇ）の溶液を、室温で１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５．６ｍｌ）を滴下して処理し、５分間撹拌した。メタノール（３０ｍｌ）中の５−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．４７ｇ）の溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。ついで、蒸発させて少量にし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を水（２回）、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（１．４７ｇ）を得た。
【０１２８】
工程３：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン
ＭＤＣ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン（１．６ｇ）の氷冷溶液をＭＣＰＢＡ（７０％、２．１ｇ）で処理し、２時間撹拌した。ついで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水ついで飽和ブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：３〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（０．８４ｇ）を得た。
【０１２９】
工程４：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−アミノプロパン
ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン（０．８４ｇ）の溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。１時間後、溶液を蒸発させ、残渣をＭＤＣ中に再溶解し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて副題化合物（０．４ｇ）を得た。
【０１３０】
工程５：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−（４−メトキシベンジルイデンアミノ）プロパン
ベンゼン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−アミノプロパン（０．４ｇ）および４−メトキシベンズアルデヒド（０．１８ｍｌ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で２時間還流し、ついで冷却し、蒸発させて副題化合物（０．５７５ｇ）を得た。
【０１３１】
工程６：（Ｓ）−２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−プロパン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）オキサジリジン
ＭＤＣ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−（４−メトキシベンジルイデンアミノ）プロパン（０．５７５ｇ）の氷冷溶液をＭＣＰＢＡ（７０％、０．３２１ｇ）で処理した。１．５時間後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：３〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（０．２７４ｇ）を得た。
【０１３２】
工程７：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−ヒドロキシアミノプロパン
ＭＤＣ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−プロパン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）オキサジリジン（０．２６４ｇ）の溶液を、室温でメタノール（５ｍｌ）および５ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、１時間撹拌して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１〜４％のメタノール／ＭＤＣ）に付して副題化合物（３５ｍｇ）を得た。
【０１３３】
工程８：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ギ酸（３ｍｌ）無水酢酸（１ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−ヒドロキシアミノプロパン（３３ｍｇ）溶液を一晩室温で蒸発させ、ついでクロロホルム（２回）で再蒸発させた。残渣をメタノール中に撹拌しながら再溶解し、炭酸カリウム（８０ｍｇ）を加えた。３時間後、混合物を蒸発させ、２ＭのＨＣｌで処理し、ＭＤＣ（２回）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ残渣をクロマトグラフィー（酸洗浄シリカゲル、段階勾配：１〜４％のメタノール／ＭＤＣ）に付して標題化合物（２１ｍｇ）を得た。ＭＳ （−ｖｅイオン エレクトロスプレー） ３１４ （ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ ［（ＣＤ３）２ＣＯ］， ７．２５−８．９０ （７Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．９７ （３Ｈ， ｍ）， ２．９５−４．５７ （２Ｈ， ｍ）， １．２５ （３Ｈ， ｍ）。
【０１３４】
実施例２９：（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジルオキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４１】
2004501108.tif 000034
工程１：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン
（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノールから実施例２８工程１〜３の方法を用いて調製した。
【０１３５】
工程２：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−ベンジルオキシ−２−アミノプロパン塩酸塩
ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン（１．３２ｇ）を、室温で１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。１時間後、ジエチルエーテルを加え、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して副題化合物（１．１１ｇ）を得た。
【０１３６】
工程３：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）プロパン
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−ベンジルオキシ−２−アミノプロパン塩酸塩（０．６４ｇ）の撹拌懸濁液を、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ）およびブロモアセトニトリル（０．１２ｍｌ）で処理した。１６時間還流した後、冷却し、蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ＭＤＣ（２回）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＭＤＣ）に付して副題化合物（０．６４ｇ）を得た。
【０１３７】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジルオキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−プロピル］ヒドロキシルアミン
ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）プロパン（０．６３ｇ）の氷冷溶液をＭＣＰＢＡ（７０％、０．７５ｇ）で処理し、撹拌混合物を室温に暖めた。３０分後、１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えた。１０分後、水相を分離し、ＭＤＣで抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をメタノール（２０ｍｌ）中に再溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ）を加えた。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ＭＤＣ（２回）抽出し、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＭＤＣ）に付して副題化合物（０．４ｇ）を得た。
【０１３８】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジルオキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジルオキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−２−プロピル］ヒドロキシルアミン（０．３９ｇ）を実施例２８工程８に記載の方法により標題化合物に変換した（０．４ｇ）。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）４２０（ＭＨ＋、３２％）、２３７（１００％）；１ＨＮＭＲ δ［（ＣＤ３）２ＣＯ］， ８．４５および８．９５ （１Ｈ， ２ｓ）， ８．７６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２−８．１１ （１０Ｈ ，ｍ）， ４．４５−５．３２ （５Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．８３ （４Ｈ， ｍ）。
【０１３９】
実施例３０：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−フェニル−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４２】
2004501108.tif 000035
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノールを実施例２９記載の方法により標題化合物に変換した。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）３９０（ＭＨ＋、２５％）４１２（ＭＮａ＋、４５％）１４７（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ ［（ＣＤ３）２ＣＯ］， ８．３８および９．０５ （１Ｈ， ２ｓ）， ８．８８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２７−８．１９ （１０Ｈ， ｍ）， ４．４５−４．８０および５．３２ （３Ｈ， ２ｍ）， ３．０５−３．９５ （４Ｈ， ｍ）。
【０１４０】
実施例３１：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−４，４−ジメチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４３】
2004501108.tif 000036
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジメチルペンタノールを実施例２９に記載の方法により標題化合物に変換した。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）３７０（ＭＨ＋、２６％）、３９２（ＭＮａ＋、８１％）、１４７（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ ［（ＣＤ３）２ＣＯ］， ８．７９ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．１１および８．３２ （１Ｈ， ２ｓ）， ７．６２−８．０７ （５Ｈ， ｍ）， ４．３７−４．６５および５．１５ （３Ｈ， ２ｍ）， ３．０５−３．７３ （２Ｈ， ｍ）， １．４３および１．９５  （２Ｈ， ２ｍ）および０．９４ （９Ｈ， ｓ）。
【０１４１】
実施例３２：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４４】
2004501108.tif 000037
工程１：１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン
臭素（８．３２ｇ、２．６９ｍｌ）をメタノール（３５ｍｌ）無水物中の３−メチル−２−ブタノン（４．５ｇ）の冷溶液（０〜５℃）に急激に加えた。温度を１０℃に上昇させ、２時間１０℃に維持した。水（１６ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１６ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。ついで、合したエーテル層を１０％のＫ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＣａＣｌ２）し、蒸発させて副題化合物（５．１４ｇ）を得た。
【０１４２】
工程２：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−３−メチル−ブタン−２−オン
メタノール（１００ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メチルエステル（６．９１ｇ）の溶液を氷浴で冷却し、１ＮのＮａＯＨ（３１．１ｍｌ）で処理し、ついですぐに１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（５．１５ｇ）で処理した。ついで、反応混合物室温で３時間撹拌した。メタノールを蒸発させて除去し、油性残渣を水（１００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。ついで、粗反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜８％のエーテル／石油エーテル）に付して副題化合物（５．５８ｇ）を白色固体として得た。
【０１４３】
工程３：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−３−メチル−ブタン−２−オール
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（２ｇ）の溶液をＴＨＦ（７．６ｍｌ）中のボランの１Ｍの溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（５ｍｌ）を加え、粗反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜５％のエーテル／石油エーテル）に付して副題化合物（１．６２ｇ）を白色固体として得た。
【０１４４】
工程４：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−メチル−ブタン−２−オール
乾燥ＭＤＣ（３０ｍｌ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−３−メチル−ブタン−２−オール（２．３ｇ）ＭＣＰＢＡ（１００％、０．３４ｇ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：５〜７０％のエーテル／石油エーテル）に付して副題化合物（１．７ｇ）を白色固体として得た。
【０１４５】
工程５：（Ｅ）−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−メチルブテン
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−メチル−ブタン−２−オール（０．３ｇ）の溶液をトリフェニルホスフィン（０．２２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．１４５ｇ、０．１３ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、粗反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：３〜３０％のエーテル／石油エーテル）に付して副題化合物を油として得た（０．５２ｇ）。
【０１４６】
工程６：Ｎ［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］ヒドロキシルアミン
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｅ）−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−メチルブテン（０．５２ｇ）の溶液をヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％の水中溶液、５ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。ついで、過剰の溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：３〜１００％のエーテル／石油エーテル、ついで１％のメタノール／エーテル）に付して副題化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１４７】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］ヒドロキシルアミン（４５ｍｇ）をギ酸（０．７５ｍｌ）および無水酢酸（０．２５ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し続けた。反応混合物を揮発させて乾燥し、メタノール中に溶解し、ついでＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を揮発させて乾燥し、ついで水（２０ｍｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。ＥｔＯＡｃ中に抽出した沈殿物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させてラセミ混合物を光学的分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ， ｉｓｏｃｒａｔｉｃ、５０：５０のエタノール／ヘキサン、２３５ｎｍ）を用いて単一のエナンチオマーに分離した。より遅くに溶出された成分を回収して標題化合物（１３．５ｍｇ）を白色固体として９４％ｅｅで得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＭｅＯＨ−ｄ４）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， ７．９９ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．５９−４．４７（２Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．６３ （１Ｈ， ｍ），３．５３−３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０−１．９６ （１Ｈ， ｍ）および０．９７−０．８７（６Ｈ， ｍ）。
【０１４８】
実施例３３：Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−４−メチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４５】
2004501108.tif 000038
工程１：１−ブロモ−４−メチル−ペンタン−２−オン
臭素（３．０３ｇ、０．９７８ｍｌ）を無水メタノール（５ｍｌ）中の４−メチル−２−ペンタノン（２ｇ）の冷溶液（０℃〜５度）に急激に加えた。温度を１０℃に上昇させ、１０℃に３０分間、ついで室温で１５分間維持した。水（３０ｍｌ）を加えた後、反応混合物をエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。ついで、合したエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて副題化合物（３ｇ）を得た。
【０１４９】
工程２：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−４−メチルペンタン−２−オン
メタノール（４０ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メチルエステル（２．５ｇ）の溶液を氷浴で冷却し、１ＮのＮａＯＨ（３１．１ｍｌ）、ついで、１−ブロモ−４−メチル−ペンタン−２−オン（２．０１ｇ）で処理した。ついで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。メタノールを蒸発させて除去し、油性残渣を水（１００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜４％のエーテル／石油エーテル）に付して副題化合物（２．９８ｇ）を得た。
【０１５０】
工程３：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−４−メチルペンタン−２−オンオキシム
トルエン（５ｍｌ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−４−メチル−ペンタン−２−オン（０．３２ｇ）の溶液をＮａＯＡｃ・３Ｈ２０（０．３１ｇ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１６ｇ）で処理し、３時間還流した。ついで、反応混合物を揮発させて乾燥し、粗生成物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配２〜３０％のエーテル／石油エーテル）に付して副題化合物（０．３ｇ）を白色固体として得た。
【０１５１】
工程４：Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−４−メチル−２−ペンチル］ヒドロキシルアミン
酢酸／メタノール（１：１、４ｍｌ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−４−メチル−ペンタン−２−オンオキシム（０．２１ｇ）の溶液をＮａＢＨ３ＣＮ（０．２ｇ）で処理した。ついで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物を揮発させて乾燥し、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：５〜７０％のエーテル／ペト−エーテル）に付して副題化合物（０．１８ｇ）を得た。
【０１５２】
工程５：Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−４−メチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−４−メチル−２−ペンチル］ヒドロキシルアミン（０．１３ｇ）をギ酸（２．１ｍｌ）および無水酢酸（０．９ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を揮発させて乾燥し、メタノール（３ｍｌ）中に溶解し、ついでＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を揮発させて乾燥し、ついで水（２０ｍｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。これをＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて副題化合物（０．１ｇ）を油として得た。
【０１５３】
工程６：Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−４−メチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
乾燥ＭＤＣ（６ｍｌ）中のＮ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−４−メチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（０．０９ｇ）の溶液をＭＣＰＢＡ（７０％、０．１３ｇ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配５〜１００％のエーテル／石油エーテル、ついで１〜５％のメタノール／エーテル）に付し、単離された生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（３．８ｍｇ）を固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）、３９４（ＭＨ＋＋ＮＨ３）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＭｅＯＨ−ｄ４）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）， ７．９６−７．９２ （２Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．６１ （１Ｈ， ｍ ）， ７．４５−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ４．８０−４．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３−３．５３ （１Ｈ， ｍ）， ３．３３−３．３０ （１Ｈ， ｍ）， １．７９−１．７１ （１Ｈ， ｍ）， １．５２−１．４９ （１Ｈ， ｍ）， １．２８−１．１９ （１Ｈ， ｍ）  ， ０．９１−０．８９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ）および０．８２−０．７９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ）。
【０１５４】
実施例３４：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４６】
2004501108.tif 000039
５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸から実施例１９工程１および２と同様の方法で２−ブロモ−１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−エタノンを調製し、ついで実施例６工程１〜６に記載の方法を用いて標題化合物に変換した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８１（ＭＨ＋）、ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）３７９（Ｍ−Ｈ−）、１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．４７−７．３８ （６Ｈ， 芳香族＋ＣＨＯ 回転体）， ６．１７−６．１１および５．６５−５．４８ （２Ｈ， ２ ｘ ｍ）， ４．５８ （２Ｈ， ｍ）， ４．０３−３．６９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ （３Ｈ， ｓ）。
【０１５５】
実施例３５：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−アセトアミドフェニル）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４７】
2004501108.tif 000040
工程１：１−（４−アセトアミドフェニル）−２−ブロモエタノン
４−アセトアミドアセトフェノン（２．００ｇ）および臭化銅（４．２８ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）中で２．５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を活性炭を通して濾過し、ついで蒸発させ、酢酸エチル（１８ｍｌ）中に再溶解し、シリカで再濾過した。濾液を蒸発させ副題化合物（０．３２ｇ）を油として得た。
【０１５６】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−アセトアミドフェニル）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
１−（４−アセトアミドフェニル）−２−ブロモエタノンを実施例６、工程１−６に記載の方法を用いて標題化合物に変換した。ラセミ生成物を光学的分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｍｍ × ２０ｍｍ ｉ．ｄ．， エタノール）により成分異性体に分離した。遅くに溶出された成分を回収して標題化合物（０．０１９ｇ）を白色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４３３．２（ＭＨ＋）、４５５．２（ＭＨ＋＋Ｎａ）、ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）４３１．１（Ｍ−Ｈ−）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ９．９７ くわえて ９．７６ （１Ｈ， ｓ ×２， 回転体）， ８．２５  ７．３４ （１０Ｈ， ｍ， 芳香族 加えて ＣＨＯ 回転体），  ６．８７ ｐｌｕｓ ５．４７ （１Ｈ， ｓ ×２， 回転体）， ４．０９ （２Ｈ， ｍ），  ３．９９  ３．６１ （２Ｈ， ｍ， 回転体）， ２．０３ （３Ｈ， ｓ）。光学純度：９６．３％ｅｅ。
【０１５７】
実施例３６：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（５−カルボキシチオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４８】
2004501108.tif 000041
触媒量の鉄くずを含む四塩化炭素（２０ｍｌ）中のメチル５−アセチルチオフェン−２−カルボキシレート（２．６８ｇ）の溶液を６０℃で撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）中の臭素（０．７５ｍｌ）の溶液を２０分にわたって滴下して処理した。さらに３時間撹拌した後、揮発成分を減圧下で除去して２−ブロモ−１−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）−エタノンを暗黄色固体として得、これを実施例６工程１〜６に記載の方法を用いて標題化合物のメチルエステルに変換した。ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のこのエステル（４７ｍｇ）の溶液を水（２ｍｌ）中の硫酸ナトリウム無水物（７７ｍｇ、３当量）の溶液で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌ溶液で酸性化した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて標題化合物（３６ｍｇ）を堅い泡沫体としてた。ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）４２４（Ｍ−Ｈ−）；３８０、３１９。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ） ： ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．００  ７．３ （６Ｈ， 芳香族）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ）， ６．２６および５．８３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， 回転体）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ４．１および３．９ （２Ｈ， ｍ）。
【０１５８】
実施例３７：（Ｓ）−Ｎ−［２−（インダン−２−イルメタンスルホニル）−１−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化４９】
2004501108.tif 000042
２−アセチルチオメチルインダンを２−ブロモ−１−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）−エタノン（実施例３６のように調製した）と反応させ、ついで実施例６工程１〜６に記載の方法により標題化合物（２４ｍｇ）を青白色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）４２２（Ｍ−Ｈ−）；８４５（２Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ： ８．１７および８．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．１８ （４Ｈ， オーバーラップ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ６．２５および５．７２ （１Ｈ， ｄ， 回転体）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ３．２ （６Ｈ， オーバーラップ ｍ）， ２．８５ （３Ｈ， オーバーラップ ｍ）。
【０１５９】
実施例３８：（Ｓ）−Ｎ−［２−（インダン−２−イルメタンスルホニル）−１−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５０】
2004501108.tif 000043
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７４， ４４に記載の方法を用いて３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−安息香酸を調製し、実施例１９工程１および２の方法に従って２−ブロモ−１−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−エタノンに変換した。実施例６工程１〜６の方法に従って、２−ブロモ−１−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）エタノンおよび２−アセチルチオメチルインダンから標題化合物を白色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）５３１（ＭＮａ＋）；５０９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ９．８２ （１Ｈ， ｓ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ７．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１−７．４ （１３Ｈ）， ５．８４および５．４９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， 回転体）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ４．０２ （１Ｈ， ｂｒ ｍ）， ３．６６ （１Ｈ， ｂｒ ｍ），  ３．３ （２Ｈ， はっきりとしない）， ３．１１ （２Ｈ， オーバーラップ ｍ）， ２．８９ （１Ｈ， ｍ）， ２．７３ （２Ｈ， オーバーラップ ｍ）。
【０１６０】
実施例３９：（Ｓ）−Ｎ−［２−（インダン−２−イルメタンスルホニル）−１−（３−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５１】
2004501108.tif 000044
メタノール（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（インダン−２−イル−メタンスルホニル）−１−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（４０ｍｇ）の溶液を５％の炭素担体パラジウムおよび水素原子で外界温度、大気圧で４時間処理した。ついで、触媒を濾過し、新しい触媒および水素に置き換え一晩静置した。触媒を再びセライトを通して濾過することにより除去して、濾液を蒸発させて標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ： ８．１４および８．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１ （５Ｈ）， ６．７０ （２Ｈ， ｍ）， ６．５９ （１Ｈ， ｍ）， ５．３３および５．９０ （１Ｈ， ｂｒ ｍ， 回転体）， ４．１１ （１Ｈ， ｂｒ ｍ）， ３．９０ （１Ｈ， ｂｒ ｍ）， ３．２ （５Ｈ， オーバーラップ ｍ）， ２．８２ （２Ｈ， オーバーラップ ｍ）。
【０１６１】
実施例４０：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５２】
2004501108.tif 000045
四塩化炭素（２０ｍｌ）中のエチル４−アセチルベンゾエート（１．９２ｇ）の撹拌溶液を臭素（０．５１ｍｌ）で処理し、反応が開始されるまで４０℃で加熱した。ついで、加熱を止め、混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付してエチル４−（２−ブロモアセチル）−ベンゾエート（２．０４ｇ）を白色固体として得た。実施例６工程１〜６に記載の方法に従って、エチル４−（２−ブロモアセチル）−ベンゾエートを標題化合物に変換し、白色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４７０（ＭＮａ＋）；（−ｖｅイオン）４４６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ ｄ６） ： ９．９２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ７．５８ （２Ｈ， ｂｒ ｄ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３および１．５Ｈｚ）， ５．６８および５．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｍ， 回転体）， ４．６６ （２Ｈ， ｓ）， ４．３２ （２Ｈ， ｑ）， ４．０３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， １．３２ （３Ｈ， ｔ）。
【０１６２】
実施例４１：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−カルボキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５３】
2004501108.tif 000046
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（実施例４０）を硫化ナトリウムで処理し、実施例３６に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）４１８（Ｍ−Ｈ）、３５７。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３５３ｏＫ） ： ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０および１．０Ｈｚ）， ５．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｍ）， ４．６１ （２Ｈ， ｓ）， ４．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．８および８．３Ｈｚ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４．８および４．６Ｈｚ）。
【０１６３】
実施例４２：（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５４】
2004501108.tif 000047
実施例４０に記載の方法によりエチル４−（２−ブロモアセチル）ベンゾエートを調製し、工程２に記載のボラン硫化ジメチルで還元した後、反応物を２ＭのＨＣｌでクエンチし、１時間撹拌し続けること以外は実施例６工程１〜６に記載の方法に従って３−アセチルチオメチルキノリンを標題化合物に変換した。標題化合物を堅い青白色泡沫体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４４３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ： ９．２７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， ８．３５および８．５０ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７ （２Ｈ， ｄ）， ８．００ （３Ｈ， オーバーラップ ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ）， ５．５７および６．１８ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．７３ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５ （１Ｈ， はっきりとしない）， ４．３５ （２Ｈ， ｑ）， ３．４３および３．５９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， １．３７ （３Ｈ， ｔ）。
【０１６４】
実施例４３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリニルメタンスルホニル）−１−（４−カルボキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５５】
2004501108.tif 000048
（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリル−メタンスルホニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（実施例４２）を反応混合物を酸性化するために２ＭのＨＣｌの代わりにリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．０）を用いること以外は実施例３６に記載の方法と同様の方法を用いて硫化ナトリウム水溶液で処理して標題化合物を白色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４１５（ＭＨ＋）、（−ｖｅイオン）４１３（Ｍ−Ｈ）、３５２。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３５３度（華氏）） ： ８．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０および８．０Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０および８．０Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ５．８１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．７９ （２Ｈ， ｓ）， ４．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．７および８．３Ｈｚ）， ３．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４．７および４．４Ｈｚ）。
【０１６５】
実施例４４：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（ベンゾ［ｂ］フラン−６−イルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５６】
2004501108.tif 000049
実施例２４の方法を用いて６−ブロモメチルベンゾ［ｂ］フランから標題化合物を調製した。最終精製を分取ＨＰＬＣにより行い４−ベンゾフラニル異性体を除去した。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）７４１（Ｍ２Ｎａ＋、１８％）および１３１（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．３ （１Ｈ， ｓ）， ７．９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．３−７．６ （８Ｈ， ｍ）， ６．９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ５．４および６．０ （１Ｈ， ２ｍ）， ４．５ （２Ｈ， ｓ）ならびに３．６および４．１ （２Ｈ， ２ｍ）。
【０１６６】
実施例４５：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（２−ナフチルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５７】
2004501108.tif 000050
実施例２６の方法を用いて２−アセチルチオメチルナフタレンから標題化合物を調製した。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）３７０（ＭＨ＋、３２％）および４３３（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８−８．０ （４Ｈ， ｍ）， ７．３−７．６ （８Ｈ， ｍ）， ５．４および６．０ （１Ｈ， ２ｍ）， ４．６ （２Ｈ， ｓ）ならびに３．６および４．１ （２Ｈ， ２ｍ）。
【０１６７】
実施例４６：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（ベンゾチアゾール−６−イルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５８】
2004501108.tif 000051
実施例２４の方法を用いて６−クロロメチルベンゾチアゾールから標題化合物を調製した。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）３７７（ＭＨ＋、３８％）および１４８（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ９．０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０−８．５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３−７．７ （６Ｈ， ｍ）， ５．４および６．０ （１Ｈ， ２ｍ）および３．２ −４．６ （４Ｈ， ｍ）。
【０１６８】
実施例４７：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化５９】
2004501108.tif 000052
実施例２４の方法を用いて２−ブロモメチルベンゾ［ｂ］フラン（Ｊ．Ｈ． Ｍｕｓｓｅｒ ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９８７， ３０， ４００）から標題化合物調製した。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）７４１（Ｍ２Ｎａ＋、１５％）および１３１（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．３ （１Ｈ， ｓ）， ７．２−７．７ （９Ｈ， ｍ）， ６．９ （１Ｈ， ｓ）， ５．５および６．１ （１Ｈ， ２ｍ）， ４．７ （２Ｈ， ｓ）ならびに３．７および４．２ （２Ｈ， ２ｍ）。
【０１６９】
実施例４８：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６０】
2004501108.tif 000053
工程１：（Ｓ）−１−フェニル−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−フェニル−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノール
メタノール（１０ｍｌ）中の５−アセチルチオメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９ｇ）に水酸化ナトリウム（２．１ｍｌ、２Ｍ）を加えた。１５分後、（Ｓ）−フェニルオキシラン（０．５ｍｌ）を加え、さらに１５分後、溶液を塩化アンモニウム水溶液およびジエチルエーテル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２つの副題化合物の１：１の混合物（０．８２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３） ８．４および８．５ （１Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．９および８．０ （１Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．３ （６Ｈ， ｍ）， ４．８ （０．５Ｈ， ｍ）， ３．７−３．９ （４Ｈ， ｍ）および２．７ （１．５Ｈ， ｍ）。
【０１７０】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン
トルエン（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−フェニル−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−フェニル−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノール（０．８２ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（１．０ｇ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．９ｇ）で処理した。０℃に冷却した後、トリブチルホスフィン（１．３ｍｌ）を滴下し、ついで反応物を室温に暖めた。１．５時間後、反応物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して副題化合物（１．３ｇ）をガムとして得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）５１７（ＭＨ＋、１５％）および２８４（１００％）。
【０１７１】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（１．３ｇ）を、０℃でＭＣＰＢＡ（純度６５％、１．３ｇ）で処理した。３０分後、反応物を１％の硫化ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、２５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して副題化合物（０．４２ｇ）を泡沫体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）３４９（ＭＨ＋−２Ｂｏｃ、５７％）、および３９３（１００％）。
【０１７２】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（０．４２ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。３０分後、溶液を蒸発させ、ギ酸（１０ｍｌ）に再溶解し、無水酢酸（３ｍｌ）を加えた。さらに１．５時間後、溶液を再び蒸発させ、メタノール（１０ｍｌ）中に再溶解した。ついで、炭酸カリウム（０．３ｇ）を加え、１５分後、水を加え、塩酸でｐＨを７に調節した。酢酸エチルで抽出して、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、エーテルでトリチュレートした後、標題化合物（９０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）３７７（ＭＨ＋、５５％）および１４８（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ）， ８．６ （１Ｈ， ｍ）， ８．３ （２Ｈ， ｍ）， ７．８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．４−７．６ （６Ｈ， ｍ）， ５．６および６．１ （１Ｈ， ２ｍ）， ４．７ （２Ｈ， ｓ）ならびに３．７および４．２ （２Ｈ， ２ｍ）。
【０１７３】
実施例４９：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６１】
2004501108.tif 000054
工程１：（Ｓ）−１−フェニル−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−フェニル−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノール
メタノール（１０ｍｌ）中の６−アセチルチオメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．７ｇ）に水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ、２Ｍ）を加えた。室温で１５分後、（Ｓ）−フェニルオキシラン（０．４ｍｌ）を加え、さらに１５分後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液およびジエチルエーテル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して２つの副題化合物の１：１の混合物（０．５３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ８．５および８．６ （１Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．０および８．１ （１Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ４．８ （０．５Ｈ， ｍ）， ３．７−３．９ （３．５Ｈ， ｍ）および２．７ （１．５Ｈ， ｍ）。
【０１７４】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン
トルエン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−フェニル−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−フェニル−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノール（０．５３ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（０．６５ｇ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．６ｇ）で処理した。０℃に冷却した後、トリブチルホスフィン（０．８５ｍｌ）を滴下し、ついで反応物を室温に暖めた。１．５時間後、反応物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して副題化合物（０．７６ｇ）をガムとして得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）５１７（ＭＨ＋、２５％）、および１４８（１００％）。
【０１７５】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（０．７６ｇ）を０℃でＭＣＰＢＡ（純度６５％、０．７５ｇ）で処理した。３０分後、反応物を１％の硫化ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して副題化合物（０．４２ｇ）を泡沫体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン エレクトロスプレー）３４９（ＭＨ＋−２Ｂｏｃ、５７％）、および３９３（１００％）。
【０１７６】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−［１−フェニル−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）−１−フェニルエチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（０．４２ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。３０分後、溶液を蒸発させ、ギ酸（１０ｍｌ）中に再溶解し、無水酢酸（３ｍｌ）を加えた。さらに１．５時間後、溶液を再び蒸発させ、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。ついで、炭酸カリウム（０．３ｇ）を加え、１５分後、水を加え、塩酸でｐＨを７に調節した。酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜５％のメタノール／酢酸エチル）に付し、ついでエーテル（６５ｍｇ）でトリチュレートして標題化合物を固体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）３７７（ＭＨ＋、５８％）および１４８（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ）： ８．６ （１Ｈ， ｍ）， ８．５ （１Ｈ， ｍ）， ８．３ （１Ｈ， ｍ）， ８．１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．４−７．６ （５Ｈ， ｍ）， ５．６および６．１ （１Ｈ， ２ｍ）， ４．６ （２Ｈ， ｓ）ならびに３．７および４．２ （２Ｈ， ２ｍ）。
【０１７７】
実施例５０：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６２】
2004501108.tif 000055
工程１：（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（５０ｍｌのトルエン中の１Ｍ溶液）およびボラン硫化ジメチル複合体（１１ｍｌのトルエン中の２Ｍの溶液）をアルゴン雰囲気下で１５分間一緒に混合した。ついで反応物を−３０℃に冷却し、トルエン（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１１．４５ｇ）を約２０分にわたって反応温度を２０℃より低い温度に維持して滴下した。１時間後、メタノール（３０ｍｌ）を注意深く加え、水素の放出が起こった。反応物を室温に暖め、蒸発させ、ついでトルエン（３０ｍｌ）中に再溶解した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：５〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題生成物（１０．６１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ６．９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．９ （１Ｈ， ｍ）， ３．８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５８−３．５ （２Ｈ， ｍ）。
【０１７８】
工程２：（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノール
メタノール（１０ｍｌ）中の３−アセチルチオメチルキノリン（１ｇ）にナトリウムメトキシド（０．２５ｇ）を加えた。室温で１５分後、メタノール（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール（１ｇ）を加え、６時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ついで蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２０〜１００％のエーテル／石油エーテル、ついでＥｔＯＡｃ／石油エーテル５０〜８０％）に付して副題化合物（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノール（１．０５ｇ）［１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）， ８．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８および１．２Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ６．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．８６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ） ２．９ （１Ｈ， ｂｒｓ） ２．７５ （２Ｈ， ｍ）］および（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノール（０．３２６ｇ）［１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）， ８．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ）， ７．７３−７．５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ３．８６−３．６ （８Ｈ， ｍ）および２．８２ （１Ｈ， ｂｒｓ）］ を得た。
【０１７９】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン
（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノール（１ｇ）および（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エタノール（０．３ｇ）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ／トルエン（２０ｍｌ、１：１）中に合し、Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（２．８ｇ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１．７２ｇ）で処理した。０℃に冷却した後、トリブチルホスフィン（２．４６ｍｌ）をシリンジを用いて急速に加え、ついで反応物を室温に暖めた。４時間後、反応を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。シリカゲルのショートプラグで濾過した後、ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２０〜１００％のエーテル／石油エーテル）に付して副題化合物を（１．０４５ｇ）を泡沫体として得た。
【０１８０】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン
ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルファニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（１．０４５ｇ）を０℃でＭＣＰＢＡ（純度６５％、１．０２６ｇ）で処理した。１５分後、反応を硫化ジメチル（２ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、およびクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：３０〜１００％のエーテル／石油エーテル、ついで８０％のエーテル／ＥｔＯＡｃ）に付して副題化合物（０．６５ｇ）を泡沫体として得た。
【０１８１】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（０．６１４ｇ）を９０％のＴＦＡ／水（１０ｍｌ）中に溶解して２時間静置した。トルエン（３０ｍｌ）を加え、反応物を蒸発させ、トルエン（２×３０ｍｌ）を再蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、ＥｔＯＡｃ層が中性となるまで処理した。有機層を蒸発させ、無水酢酸およびギ酸（１５ｍｌ、１０分間、１：３で予備混合した）の混合物に再溶解した。２時間後、反応物をトルエン（３×３０ｍｌ）で蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、メタノール（１０ｍｌ）中に再溶解した。３０分後、溶液を蒸発させ、トルエン／メタノール（３×２０ｍｌ）を再蒸発させた。粗残渣の半分を含む部分を０．１％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物のＴＦＡ塩（０．０８８ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０１（ＭＨ＋）、８０１（２ＭＨ＋）；ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）３９９（Ｍ−Ｈ−）、７９９（２Ｍ−Ｈ−）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ）， ９．１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．８５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ８．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｂｒ ｍ），  ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ６．１２−６．０５および５．６２−５．５ （１Ｈ， ｂｒ ｍ ×２， 回転体）， ４．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．４６−４．１２および３．８９−３．６ （２Ｈ， ｂｒ ＡＢ × ２， 回転体）および３．７７ （３Ｈ， ｓ）。
【０１８２】
実施例５１：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６３】
2004501108.tif 000056
２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）エタノンを実施例５０工程１〜５の方法を用いて標題化合物に変換した。最終精製はクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により行った。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４４３（ＭＨ＋）、８８５（２ＭＨ＋）；ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）４４１（Ｍ−Ｈ−）、８８３（２Ｍ−Ｈ−）；１Ｈ ＮＭＲ δ ［ＣＤ３ＯＤ］， ８．８８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８ （１Ｈ， ｍ）， ７．６ （１Ｈ， ｍ），  ７．１−６．９ （３Ｈ， ｍ），  ６．０１および５．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｍ × ２， 回転体）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ４．３−３．５ （６Ｈ， ｍ）， ２．２−２．１ （２Ｈ， ｍ）。
【０１８３】
実施例５２：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６４】
2004501108.tif 000057
工程１：（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノール−（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸（６．２ｇ）Ｍ． Ｈｏ ら、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４（４１）， ６５１３の方法により副題化合物 （５．６ｇ）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：４．６４ （１Ｈ，ｓ）， ３．４５−３．７８ （３Ｈ，ｍ）， ２．６１ （１Ｈ，ｓ）， １．３−１．５２ （１３Ｈ， ｍ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１８４】
工程２：（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルチオアセテート
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１４．２ｇ）の氷冷溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１０．６５ｍｌ）を滴下して処理し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノール（５．５ｇ）およびチオ酢酸（３．８６ｍｌ）の溶液を滴下した。反応物を一晩室温にし、蒸発させた。残渣をヘキサン（５００ｍｌ）で抽出し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：５０〜１００％のＭＤＣ／ヘキサン、ついで５％のＥｔＯＡｃ／ＭＤＣ）に付して副題化合物（６．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）２８４（ＭＮａ＋）； １Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ４．４３ （１Ｈ， ブロード ｄ）， ３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ２．９３−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， １．１８−１．５１ （１３Ｈ， ｍ），０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１８５】
工程３：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルファニル）ペンタン
メタノール（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルチオアセテート（１．１５ｇ）および３−クロロメチルキノリン塩酸塩（０．８６ｇ）の撹拌混合物を、室温で１Ｍの水酸化ナトリウム（８．４７ｍｌ）を滴下して処理し、４時間撹拌した。混合物を蒸発させて低容量にして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で希釈した。ＭＤＣ（２×２０ｍｌ）で抽出した後、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＭＤＣ）に付して副題化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３８３（ＭＮａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１ （２Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．４５ （１Ｈ， ブロード ｄ）， ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， １．２−１．６ （１３Ｈ， ｍ）， ０．９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１８６】
工程４：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタン
ＭＤＣ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルファニル）ペンタン（１．３７ｇ）の氷冷溶液を５０％の３−クロロペルオキシ安息香酸（２．６３ｇ）で処理し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を１０％のチオ硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）、ついで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理した。５分後、有機相を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；段階勾配：６０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（０．８５ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）４１５（ＭＮａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１ （１Ｈ ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．８５ （１Ｈ， ブロード ）， ４．５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０−３．３ （２Ｈ，ｍ）， １．２−１．８ （１３Ｈ，ｍ）， ０．９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１８７】
工程５：（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタンジヒドロクロライド
ＭＤＣ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタン（０．８３ｇ）の撹拌溶液を、室温でジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍの塩酸で処理した。１．５時間後、混合物を蒸発させて副題化合物（０．７７ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）２９３（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．０４ （１Ｈ， ｍ）， ８．６４ （１Ｈ， ｍ）， ８．２４ （３Ｈ， ブロード ｓ）， ８．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ ）， ３．４−３．７７ （３Ｈ， ｍ）， １．７ （２Ｈ， ｍ）， １．３８ （２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
工程６：（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタンジヒドロクロライド（０．７６ｇ）、ブロモアセトニトリル（０．３５ｍｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．４４ｍｌ）の混合物を１６時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をＭＤＣ（１５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）間で分配した。有機相を回収し、水溶液をＭＤＣ（１５ｍｌ）で再抽出した。合したＭＤＣ相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：７０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（０．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３５４（ＭＮａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．５３ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ）， １．２−１．７ （４Ｈ， ｍ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１８８】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ペンチル］ヒドロキシルアミン
ＭＤＣ（１０ｍｌ）の（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタン（２６９ｍｇ）の氷冷撹拌溶液を純粋な３−クロロペルオキシ安息香酸（２８１ｍｇ）で処理した。４５分後、反応物を１０％のチオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ）、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）で処理した。５分後、有機層を回収し、水溶液をＭＤＣ（５ｍｌ）で再抽出した。合したＭＤＣ相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍｌ）中に再溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１２ｇ）で処理し、６０℃に１．５時間加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、ついで水（５ｍｌ）中および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）中に溶解した。ＭＤＣ（２×５ｍｌ）で抽出した後、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１〜４％のメタノール／ＭＤＣ）に付して副題化合物（７１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３０９（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．５９ （１Ｈ， ブロード）， ４．９７ （１Ｈ， ｓ）４．５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６ （１Ｈ， ｍ）， １．２−１，８ （４Ｈ，ｍ）， ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１８９】
工程８：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ペンチル］ヒドロキシルアミン（６８ｍｇ）を予備混合した無水酢酸（２ｍｌ）およびギ酸（６ｍｌ）の溶液に溶解し、一晩放置した。反応物を蒸発させ、ついでクロロホルム（２×５ｍｌ）を再蒸発させた。残渣をメタノール（５ｍｌ）中に再溶解し、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）で処理し、４５分間撹拌し、ついで蒸発させた。残渣を水（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍの塩酸でｐＨを７に調節した。ＭＤＣ（２×５ｍｌ）で抽出した後、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（酸洗浄シリカゲル、段階勾配：０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ＭＤＣ）に付して標題化合物（７１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３３７（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３）２ＣＯ］ ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．８および８．３ （１Ｈ， ２×ｓ 回転体）， ８．７７および８．４ （１Ｈ， ２×ｓ 回転体）， ８．２５ （１Ｈ，ｍ）， ７．９５ （１Ｈ，ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．８５および４．２（１Ｈ， ２×ｓ 回転体） ３．０５−３．６６ （２Ｈ， ｍ），１．１５−１，８５ （４Ｈ， ｍ）， ０．７７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９０】
実施例５３：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６５】
2004501108.tif 000058
工程１：（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタノール−（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸（８．２２ｇ）をＭ． Ｈｏ ら、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４（４１）， ６５１３の方法を用いて副題化合物 （７．５ｇ）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：４．６５ （１Ｈ， ｓ）， ３．４４−３．７６， （３Ｈ， ｍ）， ２．６０ （１Ｈ， ｓ）， １．３−１．５５ （１１Ｈ， ｍ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１９１】
工程２：（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルチオアセテート
（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタノール（７．４５ｇ）を実施例５２工程２に記載のように副題化合物（６．６８ｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）２６５（ＭＮＨ４＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ４．４５ （１Ｈ， ブロード ｄ）， ３．６４ （１Ｈ， ｍ）， ２．９３−３．１７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， １．４４ （９Ｈ， ｍ），１．２６ （２Ｈ， ｍ）， ０．９４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１９２】
工程３：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルファニル）ブタン
（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルチオアセテート（１．０９ｇ）を実施例５２工程３に記載のように副題化合物（１．０６ｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３６９（ＭＮａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．４（１Ｈ， ブロード ｄ）， ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， １．２−１．６ （１１Ｈ， ｍ）， ０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１９３】
工程４：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ブタン
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルファニル）ブタン（１．０５ｇ）を実施例５２工程４に記載のように副題化合物（０．７３ｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）４０１（ＭＮａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９３ （１Ｈ， ｍ）， ８．３３ （２Ｈ， ｍ）， ８．１３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．８３ （１Ｈ， ブロード ）， ４．５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０−３．３ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．９ （２Ｈ， ｍ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ０．９７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１９４】
工程５：（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ブタンジヒドロクロライド
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ブタン（０．７２ｇ）を実施例５２工程５に記載のように副題化合物（０．６７ｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）２７９（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ９．１ （１Ｈ， ｍ），８．７５ （２Ｈ， ｍ）， ８．３４ （３Ｈ， ブロード ｓ）， ８．２ （２Ｈ，ｍ）， ７．９７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．０５ （２Ｈ， ｓ ）， ３．４１−３．７３ （３Ｈ， ｍ）， １．７６ （２Ｈ， ｍ）， ０．９５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９５】
工程６：（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ブタン
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ブタンジヒドロクロライド（０．６１ｇ））を実施例５２工程６に記載のように副題化合物（０．４８ｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３１８（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ） ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．５４ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８ （１Ｈ， ｍ）， ３．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０７ （１Ｈ， ｍ）， １．５−１．７３ （２Ｈ， ｍ）， ０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９６】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ブチル］ヒドロキシルアミン
（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ブタン（４３６ｍｇ）を実施例５２工程７に記載のように副題化合物（４６ｍｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）２９５（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９１ （１Ｈ，ｍ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．６４ （１Ｈ， ブロード）， ４．６８ （１Ｈ，ｓ）， ４．５２ （２Ｈ， ｍ），３．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８９ （１Ｈ， ｍ），１．４−１．８ （２Ｈ， ｍ）， ０．９６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９７】
工程８：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−２−ブチル］ヒドロキシルアミン（８２ｍｇ）を実施例５２工程８に記載のように標題化合物（４６ｍｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３２３（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３）２ＣＯ］ ８．８ （１Ｈ， ｓ），８．７５および８．３２ （１Ｈ， ２×ｓ 回転体）， ８．６５および８．５ （１Ｈ， ２×ｓ 回転体）， ８．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５（１Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．７７および４．１４ （１Ｈ， ２×ｓ 回転体） ４．５２ （２Ｈ， ｍ），３．０５−３．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．５−１．８ （２Ｈ， ｍ）， ０．７７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９８】
実施例５４：：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−４−メチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６６】
2004501108.tif 000059
工程１：（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチルチオアセテート
（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノール（１０．０８ｇ）を実施例５２工程２に記載のように副題化合物（６．６８ｇ）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ４．３９ （１Ｈ， ブロード ｄ）， ３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ２．９３−３．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， １．４４ （９Ｈ， ｍ），１．２８ （３Ｈ， ｍ），０．９（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１９９】
工程２：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−（３−キノリルメタンスルファニル）ペンタン
（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチルチオアセテート（１．４２ｇ）を実施例５２工程３に記載のように副題化合物（１．４ｇ）に変換した。ＭＳ（エレクトロスプレー＋ｖｅイオン）３７５（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．８７ （１Ｈ， ｍ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ３．９６ （２Ｈ， ｓ）， ３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４１ （２Ｈ， ｍ）， １．１５−１．６ （１２Ｈ， ｍ）， ０．８１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２００】
工程３：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタン
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−（３−キノリルメタンスルファニル）ペンタン（１．２４ｇ）を実施例５２工程４に記載のように副題化合物（１．０７ｇ）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９４ （１Ｈ， ｍ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．５３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， １．４２−１．７８ （３Ｈ， ｍ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ０．９２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２０１】
工程４：（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタンジヒドロクロライド
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタン（１．０５ｇ）を実施例５２工程５に記載のように副題化合物（０．９ｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３０７（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ９．０７ （１Ｈ， ｍ）， ８．６８ （１Ｈ， ｍ）， ８．３３ （３Ｈ， ブロード ｓ）， ８．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．０４ （２Ｈ， ｓ）， ３．６３ （３Ｈ， ｍ）， １．８ （３Ｈ， ｍ）， ０．８５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２０２】
工程５：（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）−４−メチル−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタン
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタンジヒドロクロライド（０．８９ｇ）を実施例５２工程６に記載のように副題化合物（０．７６ｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３４６（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．５４ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （２Ｈ，ｍ）， ３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｍ）， １．９（１Ｈ， ｍ）， １．２２−１．７ （３Ｈ， ｍ）， ０．９１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２０３】
工程６：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−４−メチル−２−ペンチル］ヒドロキシルアミン
（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）−４−メチル−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタン（３５９ｍｇ）を実施例５２工程７に記載のように副題化合物（１０４ｍｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３２３（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９１（１Ｈ， ｍ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．２−５．８ （１Ｈ， ブロード）， ５．０８ （１Ｈ， ｓ）， ４．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４−３．６ （２Ｈ， ｍ）， ２．８５ （１Ｈ， ｍ）， １．２−１．８ （３Ｈ， ｍ）， ０．９１ （６Ｈ， ｍ）。
【０２０４】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−４−メチル−２−ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−４−メチル−２−ペンチル］ヒドロキシルアミン（１０４ｍｇ）を実施例５２工程８に記載のように標題化合物（５１ｍｇ）に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３５１（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３）２ＣＯ］ ８．８， ８．２５および７．９５ （５Ｈ，３×ｍ， 回転体）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．９７および４．２７ （１Ｈ， ２×ｓ 回転体）， ４．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．７ （２Ｈ， ｍ）， １．２−１．８ （３Ｈ，ｍ）， ０．７７ （３Ｈ， ｍ）。
【０２０５】
実施例５５：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシ−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６７】
2004501108.tif 000060
工程１：（Ｒ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシプロパノール
（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシプロパン酸（２．９６ｇ）をＭ． Ｈｏら、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４（４１）， ６５１３の方法により副題化合物 （２．０４ｇ）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ５．１５ （１Ｈ， ｓ）， ３．４５−４．２ （６Ｈ， ｍ）， ３．３６ （３Ｈ， ｓ）， ２．７１ （１Ｈ， ｓ）， １．４５ （９Ｈ， ｍ）。
【０２０６】
工程２：（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシプロピルチオアセテート
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．１９ｇ）の氷冷溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．９ｍｌ）を滴下して処理し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシプロパノール（２．０３ｇ）およびチオ酢酸（１．４ｍｌ）の溶液を滴下した。反応物を一晩室温にし、蒸発させた。残渣をヘキサン（５００ｍｌ）で抽出し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：４０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（１．０６ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）２８６（ＭＮａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ４．９ （１Ｈ， ブロード ）， ３．８７ （１Ｈ， ｍ）， ３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５ （３Ｈ，ｓ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）。
【０２０７】
工程３：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルファニル）−３−メトキシプロパン
メタノール（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシプロピルチオアセテート（１．０５ｇ）および３−クロロメチルキノリン塩酸塩（０．８１ｇ）の撹拌混合物を、室温で１Ｍの水酸化ナトリウム（７．９８ｍｌ）を滴下して処理し、４時間撹拌した。混合物を蒸発させて低容量にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で希釈した。ＭＤＣ（２×２０ｍｌ）で抽出後、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＭＤＣ）に付して副題化合物（０．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３６３（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１ （２Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．９５ （１Ｈ， ブロード ｄ）， ３．９１ （３Ｈ， ｍ）， ３．４， ３．６１ （２Ｈ， ２×ｍ）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２，５９ （２Ｈ， ｍ） １．４６ （９Ｈ， ｓ）。
【０２０８】
工程４：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシプロパン
ＭＤＣ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルファニル）−３−メトキシプロパン（０．９ｇ）の氷冷溶液を５０％の３−クロロペルオキシ安息香酸（１．７２ｇ）で処理し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を１０％のチオ硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）、ついで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。５分間撹拌後、有機相を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１〜４％のＭｅＯＨ／ＭＤＣ）に付して副題化合物（０．７４ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３９５（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９２ （１Ｈ， ｍ）， ８．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．２ （１Ｈ， ブロード ）， ４．５５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７−３．５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， １．４８ （９Ｈ， ｓ）。
【０２０９】
工程５：（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシプロパンジヒドロクロライド
ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシプロパン（０．７４ｇ）の撹拌溶液を、室温でジオキサン（１０ｍｌ）４Ｍの塩酸で処理した。１時間後、混合物を蒸発させて副題化合物（０．６９ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）２９５（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ９．０６ （１Ｈ， ｍ）， ８．６９ （１Ｈ， ｍ）， ８．３２ （３Ｈ， ブロード ｓ）， ８．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．０５ （２Ｈ， ｍ ）， ３．９１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６３ （２Ｈ， ｍ），３．３２ （３Ｈ， ｓ）。
【０２１０】
工程６：（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシプロパン
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）ペンタンジヒドロクロライド（０．６９ｇ）、ブロモアセトニトリル（０．３１ｍｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２９ｍｌ）を１６時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をＭＤＣ（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）間で分配した。有機相を回収し、水溶液をＭＤＣ（１０ｍｌ）で再抽出した。合したＭＤＣ相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：７０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（０．５２ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３３４（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ３．７ （２Ｈ， ｍ）， ３．０−３．６５ （５Ｈ， ｍ）， ３．３４ （３Ｈ， ｓ）， ２．２３ （１Ｈ， ｍ）。
【０２１１】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシ−２−プロピル］ヒドロキシルアミン
ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノメチルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシプロパン（３２３ｍｇ）の氷冷撹拌溶液を７０％の３−クロロペルオキシ安息香酸（４７８ｍｇ）で処理した。４５分後、反応を１０％のチオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ）、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）でクエンチした。５分後、有機層を回収し、水溶液をＭＤＣ（１０ｍｌ）で再抽出した。合したＭＤＣ相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍｌ）中に再溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３ｇ）で処理し、６０℃で１．５時間加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、水（１０ｍｌ）、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中に溶解した。ＭＤＣ（２×５ｍｌ）で抽出した後、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２〜８％のメタノール／ＭＤＣ）に付して副題化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３１１（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．２５ （１Ｈ， ブロード）， ４．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．３４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３６ （３Ｈ， ｓ）， ３．０ （１Ｈ， ｍ）。
【０２１２】
工程８：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシ−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メトキシ−２−プロピル］ヒドロキシルアミン（１９５ｍｇ）を予備混合した無水酢酸（１ｍｌ）およびギ酸（３ｍｌ）の溶液中に溶解して一晩放置した。反応物を蒸発させ、ついでクロロホルム（２×５ｍｌ）を再蒸発させた。残渣をメタノール（５ｍｌ）中に再溶解し、炭酸カリウム（２６０ｍｇ）で処理し、１５分間撹拌し、ついで蒸発させた。残渣を水（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍの塩酸でｐＨを７に調節した。ＭＤＣ（２×５ｍｌ）で抽出した後、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（酸洗浄シリカゲル、段階勾配：２〜５％のＭｅＯＨ／ＭＤＣ）に付して標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅイオン）３３９（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３）２ＣＯ］ ８．９３ （１Ｈ， ｍ）， ８．８および８．３ （１Ｈ， ２×ｓ 回転体）， ８．３および７．９５ （１Ｈ，２×ｓ 回転体）， ８．３ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．０５および４．４ （１Ｈ， ２×ｓ 回転体）， ４．６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．２ （３Ｈ， ｓ）。
【０２１３】
実施例５６：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６８】
2004501108.tif 000061
工程１：１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン
３−メチルブタン−２−オンから実施例３２工程１に記載のように調製した。
【０２１４】
工程２：１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オール
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（３．５ｇ）の溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のボランの１Ｍの溶液を滴下して処理した。ついで、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで過剰の飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。ついで、溶液をＥｔＯＡｃ（２×）中に抽出し、水（２×）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて副題化合物を（２．８４ｇ）油として得た。
【０２１５】
工程３：３−メチル−１−（３−キノリルメタンスルファニル）−ブタン−２−オール
乾燥ＭｅＯＨ中の（３０ｍｌ）３−アセチルチオメチルキノリン（２．１ｇ）の溶液をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮａＯＣＨ３の０．５Ｍの溶液で３０分間処理し、ついで、１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オール（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：３〜１２％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して副題化合物（１．３ｇ）黄色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２６２．２９（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ） ，４．６５ （１Ｈ， ｂ， ｓ）， ３．９７ （２Ｈ， ｓ）， ４．０５−４．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．９８ （２Ｈ， ＡＢｑ）， ２．５２−２．３９ （２Ｈ， ｍ）， １．６７−１．６１ （１Ｈ， ｍ）， ０．７８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ０．７７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２１６】
工程４：３−メチル−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−ブタン−２−オール
乾燥ＭＤＣ（３０ｍｌ）中の３−メチル−１−（３−キノリルメタンスルファニル）−ブタン−２−オール（１．２ｇ）の溶液を０℃に冷却し、ついでＭＣＰＢＡ（６５％）（２．３１ｇ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中のＮａ２ＳＯ３（２ｇ）の１００ｍｌ溶液（２×）、ついで飽和炭酸ナトリウム（２×）で洗浄した。ＭＤＣ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（０．５ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２９４（Ｍ＋Ｈ＋）、３１０（ＭＨ＋＋ＮＨ３）、１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ） ，５．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．６Ｈｚ）， ４．７７ （２Ｈ， ＡＢｑ）， ３．９１−３．８６ （１Ｈ， ｍ）， ３．３−３．０６ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， ０．７８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ０．７７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２１７】
工程５：（Ｅ）１−（３−キノリルメタンスルホニル）３−メチルブト−１−エン
乾燥ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の３−メチル−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−ブタン−２−オール（０．３ｇ）をＥｔ３Ｎ（１．４２ｍｌ）で処理した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、ついでメタンスルホニルクロライド（０．１６ｍｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム（２×）で分配した。ＭＤＣ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：５〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して副題化合物（０．１６ｇ）を白色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２７５（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．４Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ２．４５−２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ０．８９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２１８】
工程６：Ｎ［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］ヒドロキシルアミン
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（Ｅ）１−（３−キノリルメタンスルホニル）３−メチルブト−１−エン（０．１６ｇ）をヒドロキシルアミン（水中の５０ｗｔ％の溶液、２ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。過剰の溶媒を蒸発させて除去し、最初にトルエンとついでＭｅＯＨと共沸させて、副題化合物を（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３０９（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｓ）， ４．８８−４．７９ （２Ｈ， ｍ） ３．１６−３．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．０ （１Ｈ， ｍ）， ０．８９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ０．５９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２１９】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−メチル−２−ブチル］ヒドロキシルアミン（０．１１ｇ）をギ酸（２．５ｍｌ）および無水酢酸（０．７５ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を揮発させて乾燥し、メタノール中に溶解し、ついでＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、メタノールを蒸発させることにより除去し、残渣をＭＤＣおよび水間で分配した。ＭＤＣ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて粗ラセミ混合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ｉｓｏｃｒａｔｉｃ エタノール／ヘキサン２５：７５、２３５ｎｍ）を用いて単一のエナンチオマーに分離した。遅く溶出された成分を回収して標題化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。光学純度：９９．８％ｅｅ。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３３６（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．７６（１Ｈ， ｓ）， ８．４ （１Ｈ， ｓ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６−８．００ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ４．８０−４．６８ （２Ｈ， ＡＢｑ，） ３．９９−３．９５（１Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．４２（１Ｈ， ｍ） ３．４２−３．３４ （１Ｈ， ｍ），１．９−１．８４ （１Ｈ， ｍ ）， ０．９４ （３Ｈ， ｄ Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ０．８８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２２０】
実施例５７：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシ−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化６９】
2004501108.tif 000062
工程１：（Ｓ）−アジリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
（Ｓ）−１−トリチルアジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｊ． Ｂａｌｄｗｉｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３， ４９ （２８）， ６３０９） （３９．８９ｇ）をクロロホルム（３００ｍｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸（２２０．９６ｇ）をメタノール（４００ｍｌ）中に溶解し、この溶液にゆっくりと添加し、室温で２．７５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて最小限の容量にし、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（１３００ｍｌ）間で分配した。水層を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で洗浄した。ついで、水層を重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタン（４×３００ｍｌ）および酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。こうした有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、すぐに重炭酸ジ−ｔ−ブチル（４８．０３ｇ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理した。反応容量を蒸発させて約半分にし、反応物を一晩撹拌した。ついで、反応を蒸発させて最小限にし、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜４０％のエーテル／石油エーテル）により精製して副題化合物（１０．９５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）： ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ３．０３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （１Ｈ， ｍ）， ２．４１ （１Ｈ， ｓ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ）。
【０２２１】
工程２：（Ｓ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−イソプロポキシプロパン酸メチルエステル
（Ｓ）−アジリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（４．０ｇ）をクロロホルム（５９ｍｌ）およびイソプロパノール（７０ｍｌ）中に溶解し、ついで三フッ化ホウ素エーテル（６滴）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。さらに三フッ化ホウ素エーテル（６滴）のアリコートを加え、ついで４時間後に４滴を加えた。ついで、反応物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物を蒸発させて最小限にし、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配０〜３０％のエーテル／石油エーテル）により精製して副題化合物（３．７６ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）， ５．３５ （１Ｈ， ｄ， ７．２Ｈｚ）， ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ３．８２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５  （３Ｈ， ｓ）， ３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４ （１Ｈ， ｍ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．１０ （６Ｈ， ｍ）。
【０２２２】
工程３：（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−イソプロポキシプロパノール
（Ｓ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−イソプロポキシプロパン酸メチルエステル（３．７６ｇ）をエーテル（３００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、ついでＤＩＢＡＬ（７２．１ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）で処理し、反応物を０℃で２．５時間撹拌した。ついで、反応物を室温に暖め、一晩撹拌した。ついで、反応物を氷浴で冷却し、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（３００ｍｌ）で処理し、３０分間激しく撹拌した（撹拌装置）。ついで、有機層を分離し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。ついで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて黄色油とし、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜９０％のエーテル／石油エーテル）により精製して副題化合物（２．０３ｇ）を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ５．１７ （１Ｈ， ブロード）， ４．８５−３．４５ （６Ｈ， ｍ）， ２．８２ （１Ｈ， ブロード）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， １．１８ （６Ｈ， ｍ）。
【０２２３】
工程４：（Ｓ）−１−ブロモ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソプロポキシプロパン
（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−イソプロポキシプロパノール（２．０３ｇ）をＭＤＣ（３０ｍｌ）中に溶解し、ついでトリエチルアミン（１．３３ｍｌ）を加えた。トリフェニルホスフィンジブロマイド（３．６８ｇ）を滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて最小限の容量にし、ついで酢酸エチル（１８０ｍｌ）中に再溶解し、１０％ｗｔのクエン酸水溶液（２×８０ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。ついで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜１５％のエーテル／石油エーテル）により精製して副題化合物を透明油として得、これを冷凍庫中で結晶化させた（１．２５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）， ４．９５ （１Ｈ， ブロード）， ３．９０ （１Ｈ， ブロード）， ３．６９−３．４０ （５Ｈ， ｍ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．１４ （６Ｈ， ｄ， ６．１Ｈｚ）。
【０２２４】
工程５：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルファニル）−３−イソプロポキシプロパン
（Ｓ）−１−ブロモ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソプロポキシプロパンを実施例６工程１に記載の方法を用いて副題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）： ８．９１−７．４８ （６Ｈ， 芳香族）， ４．９７ （１Ｈ， ブロード）， ３．９０−３．７８ （３Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．４０ （３Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．４６ （９Ｈ， ｓ）， １．１１ （６Ｈ， ｍ）。
【０２２５】
工程６：（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシプロパン
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルファニル）−３−イソプロポキシプロパンを実施例６工程４に記載の方法を用いて副題化合物に変換した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４２３（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）， ８．９６−７．５１ （６Ｈ， 芳香族） ， ５．１９ （１Ｈ， ブロード）， ４．６４ （１Ｈ， ｍ）， ４．５１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６１ （２Ｈ， ｍ）， ３．２４ （２Ｈ， ｍ）， １．４８ （９Ｈ， ｓ）， １．１３ （６Ｈ， ｍ）。
【０２２６】
工程７：（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシプロパンジヒドロクロライド
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシプロパンを実施例２９工程２に記載の方法を用いて副題化合物に変換した。
【０２２７】
工程８：（Ｓ）−２−Ｎ−（シアノメチル）アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシプロパン
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシプロパンジヒドロクロライドを実施例２９工程３に記載の方法を用いて副題化合物に変換した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３６２（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）， ８．９２−７．５８ （６Ｈ， 芳香族） ， ５．３０ （２Ｈ， ｓ）， ３．７２ （２Ｈ， ｄ）， ３．６６−３．４２ （４Ｈ， ｍ）， ３．２３ （２Ｈ， ｍ）， １．１０ （６Ｈ， ｍ）。
【０２２８】
工程９：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシ−２−プロピル］ヒドロキシルアミン
（Ｓ）−２−Ｎ−（シアノメチル）アミノ−１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシプロパンを実施例２９工程４に記載の方法を用いて副題化合物に変換した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３３９（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）， ８．９４−７．２５ （６Ｈ， 芳香族）， ５．８０ （１Ｈ， ブロード）， ４．７９ （１Ｈ， ブロード）， ４．５５ （２Ｈ， ＡＢｑ）， ３．６２−３．０ （５Ｈ， ｍ）， １．１２ （６Ｈ， ｍ）。
【０２２９】
工程１０：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシ−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−キノリルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシ−２−プロピル］ヒドロキシルアミンを実施例６工程６に記載の方法を用いて標題化合物に変換した。光学純度：９８％ｅｅ以上。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３６７（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．００−７．６４ （８Ｈ， 芳香族 ＋ ＯＨおよびホルミル， 回転体） ， ４．９２および４．３７ （１Ｈ， ２ × ｍ， ブロード）， ４．８１ （２Ｈ， ＡＢｑ）， ３．５６ （５Ｈ， ｍ）， １．０６ （６Ｈ， ｍ）。
【０２３０】
実施例５８：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−３−イソプロポキシ−２−プロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７０】
2004501108.tif 000063
実施例５７工程１〜１０に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。光学純度：９８％ｅｅ以上。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３７２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６）， １０．００−７．３５ （７Ｈ， 芳香族 ＋ ＯＨおよびホルミル， 回転体）， ４．９０および４．２９ （１Ｈ， ２ × ｍ， ブロード）， ４．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．１５ （５Ｈ， ｍ）， １．０３ （６Ｈ， ｄ， ６．０４Ｈｚ）。
【０２３１】
実施例５９：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７１】
2004501108.tif 000064
工程１：（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノール
メタノール（１２ｍｌ）中の５−アセチルチオメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３２ｇ）に水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ、２Ｍ）を加えた。１０分後、（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール（実施例５０工程１に記載のように調製した）（１．３８ｇ）を加え、さらに３０分後に、溶液を飽和塩化アンモニウムおよびジエチルエーテル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して２つの副題化合物を２：５の混合物（１．１６ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ８．４および８．５ （１Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．９および８．０ （１Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．３ （３Ｈ， ｍ）， ６．８ （２Ｈ， ｍ）， ４．８ （０．３Ｈ， ｍ）， ３．６−３．９ （７Ｈ， ｍ），および２．７ （０．６Ｈ， ｍ）。
【０２３２】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン
トルエン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノール（１．１６ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（１．２ｇ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１．２ｇ）で処理した。０℃に冷却した後、トリブチルホスフィン（１．８ｍｌ）を滴下し、ついで反応物を室温に暖めた。１．５時間後、反応物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、副題化合物（１．２ｇ）をガムとして得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）５４７（ＭＨ＋、２８％）、および３１４（１００％）。
【０２３３】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（１．２ｇ）を、０℃でＭＣＰＢＡ（純度６５％、１．１ｇ）で処理した。３０分後、反応物を１％の硫化ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して副題化合物（０．４５ｇ）を泡沫体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）５７９（ＭＨ＋、８７％）、および３４６（１００％）。
【０２３４】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−チエノ［２，３−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（０．４５ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。３０分後、溶液を蒸発させ、ギ酸（１０ｍｌ）中に再溶解し、無水酢酸（３ｍｌ）を加えた。さらに１．５時間後、溶液を再び蒸発させ、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。ついで、炭酸カリウム（０．４ｇ）を加え、１５分後、水を加え、１Ｍの塩酸でｐＨを７に調節した。酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、エーテル（３０ｍｇ）でトリチュレートして標題化合物を固体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）８１３（Ｍ２Ｈ＋、３５％）および１４８（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．６ （１Ｈ， ｍ）， ８．３ （２Ｈ， ｍ）， ７．８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．４ （３Ｈ， ｍ）， ６．９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ）， ５．６および６．１ （１Ｈ， ２ｍ）， ４．６ （２Ｈ， ｓ）， ３．７−４．２ （２Ｈ， ｍ），および３．８ （３Ｈ， ｓ）。
【０２３５】
実施例６０：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７２】
2004501108.tif 000065
工程１：（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノール
メタノール（１０ｍｌ）中の６−アセチルチオメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．８ｇ）に水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍｌ、２Ｍ）を加えた。１０分後、（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール（実施例５０工程１に記載のように調製した）（０．８３ｇ）を加え、さらに３０分後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液およびジエチルエーテル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜３％のメタノール／酢酸エチル）に付して２つの副題化合物を１：２の混合物（０．７ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）： ８．４および８．５ （１Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．０および８．１ （１Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．３ （２Ｈ， ｍ）， ６．８ （２Ｈ， ｍ）， ４．８ （０．３Ｈ， ｍ）， ３．６−３．９ （７Ｈ， ｍ）および２．８ （０．７Ｈ， ｍ）。
【０２３６】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン
トルエン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノールおよび（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）エタノール（０．７ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（０．７５ｇ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．７ｇ）で処理した。０℃に冷却した後、トリブチルホスフィン（１．０５ｍｌ）を滴下し、ついで反応物を室温に暖めた。１．５時間後、反応物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して副題化合物（０．９ｇ）をガムとして得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）５４７（ＭＨ＋、２９％）および３１４（１００％）。
【０２３７】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルファニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（０．９ｇ）を、０℃でＭＣＰＢＡ（純度６５％、０．８５ｇ）で処理した。３０分後、反応物を１％の硫化ナトリウムを含む、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：２５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により副題化合物（０．３ｇ）を泡沫体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）５７９（ＭＨ＋、１００％）。
【０２３８】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−チエノ［３，２−ｂ］ピリジルメタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（０．３ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。３０分後、溶液を蒸発させ、ギ酸（１０ｍｌ）中に再溶解し、無水酢酸（３ｍｌ）を加えた。１．５時間後、溶液を再び蒸発させ、メタノール（１０ｍｌ）中に再溶解した。ついで、炭酸カリウム（０．２ｇ）を加え、１５分後、水を加え、１Ｍの塩酸でｐＨを７に調節した。酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：０〜６％のメタノール／酢酸エチル）に付して、エーテル（７５ｍｇ）でトリチュレートして標題化合物を固体として得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）８１３（Ｍ２Ｈ＋、２２％）および１４８（１００％）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ）， ８．７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．３ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．４ （２Ｈ， ｂｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ）， ６．９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ），５．６および６．１ （１Ｈ， ２ｍ）， ４．６ （２Ｈ， ｓ）， ３．６−４．３ （２Ｈ， ｍ）および３．８ （３Ｈ， ｓ）。
【０２３９】
実施例６１：（Ｓ）−Ｎ−［（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７３】
2004501108.tif 000066
工程１：２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルファニル）−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル）エタノン
実施例６工程１に記載の方法に従って調製した。
【０２４０】
工程２：２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルファニル）−１−（３−オキソ−４−トリメチルシリルエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル）エタノン
乾燥ＭＤＣ（５ｍｌ）中の２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルファニル）−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル）エタノン（１．０７ｇ）の溶液をトリブチルホスフィン（１．４２ｍｌ）およびトリメチルシリルエタノール（０．８２ｍｌ）で処理した。ついで、反応混合物を１０分間撹拌し、ついで１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１．００ｇ）を添加し、３時間撹拌し続けた。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に溶解し、水（２×２５ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配５〜１００％のエーテル／石油エーテル）に付して副題化合物（２１４ｍｇ）を得た。
【０２４１】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−メタンスルホニル）−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
実施例６工程２〜６に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＭｅＯＨ−ｄ４）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４−７．９２ （３Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．０２ （１Ｈ， ｍ，） ７．０１ （１Ｈ， ｍ）， ５．９５−５．４６ （１Ｈ， ｓ ×２， 回転体）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ３．５１−３．４６ （２Ｈ， ｍ）。
【０２４２】
実施例６２：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−イソキノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７４】
2004501108.tif 000067
３−アセチルチオメチルイソキノリン（３−メチルイソキノリンから調製例６、方法Ｂにより調製した）を、最終精製をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により行うこと以外は、実施例５０工程１〜５の方法により標題化合物を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０１（ＭＨ＋）、８０１（２ＭＨ＋）；ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）３９９（Ｍ−Ｈ−）、７９９（２Ｍ−Ｈ−）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ）， ９．２６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３８および８．３３６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ ×２， 回転体）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．９６  （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７４ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８ （２Ｈ， ｂｒ ｄ），  ６．９２ （２Ｈ， ｂｒ ｄ），  ６．１４および５．５４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ ×２， 回転体）， ４．８−４．６ （２Ｈ， ｍ）， ４．２６−４．０８ （１Ｈ， ｍ， 回転体）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）および３．６５−３．４７（１Ｈ， ｍ， 回転体）。
【０２４３】
実施例６３：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−（３−イソキノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７５】
2004501108.tif 000068
３−アセチルチオメチルイソキノリン（３−メチルイソキノリンを調製例６方法Ｂの方法により調製した）を、最終精製をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により行うこと以外は、実施例５０工程１〜５の方法により標題化合物に変換した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４４３（ＭＨ＋）、８８５（２ＭＨ＋）；ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）４４１（Ｍ−Ｈ−）、８８３（２Ｍ−Ｈ−）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ）， ９．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３８および８．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ ×２， 回転体）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．９７  （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７４ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７ （１Ｈ， ｍ），  ７．０ （１Ｈ， ｍ），  ６．９４ （１Ｈ，ｍ）， ６．０８および５．５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ ×２， 回転体）， ４．９−４．６２ （２Ｈ， ｍ）， ４．２８−４．０６ （５Ｈ， ｍ）， ３．６５−４８ （１Ｈ， ｍ）および２．１５ （２Ｈ，ｍ）。
【０２４４】
実施例６４：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−キノキサリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７６】
2004501108.tif 000069
２−アセチルチオメチルキノキサリン（２−メチルキノキサリンから調製例６、方法Ｂの方法により調製した）を、最終精製をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配：１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により行うこと以外は、実施例５０工程１〜５の方法を用いて変換した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０２（ＭＨ＋）、８０３（２ＭＨ＋）；ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）４００（Ｍ−Ｈ−）、８０１（２Ｍ−Ｈ−）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．９７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１２ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３  （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ７．４ （２Ｈ， ｍ）， ６．９４ （２Ｈ， ｍ）， ６．１６および５．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ ×２， 回転体）， ４．８ （２Ｈ， ｍ， Ｈ２Ｏによりはっきりとしない）， ４．３８−４．０５ （１Ｈ， ｍ ×２， 回転体）， ３．９−３．７５ （４Ｈ， ｍ）。
【０２４５】
実施例６５：（Ｓ）−Ｎ−［２−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７７】
2004501108.tif 000070
２−フルオロ−５−アセチルチオメチルベンゾ［ｂ］チオフェンから実施例６の工程１〜６に記載の方法を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０７．９（Ｍ＋Ｈ＋）、４２９．９（Ｍ＋Ｎａ＋）、８１５．０（２Ｍ＋Ｈ＋）、８３２．１（２ＭＨ＋＋ＮＨ３）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）： ８．４７−８．２１ （１Ｈ， ｓ ×２， 回転体）， ７．７６−７．６９ （２Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．３１ （１Ｈ， ｍ ）， ７．１９−７．１３ （４Ｈ， ｍ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ５．９５−５．３５ （１Ｈ， ｓ ×２， 回転体）， ４．４５−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ４．１５−３．２６ （２Ｈ， ｍ）， ２．３８−２．３１ （３Ｈ， ２ｓ）。
【０２４６】
実施例６６：（Ｓ）−Ｎ−［２−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７８】
2004501108.tif 000071
２−フルオロ−５−アセチルチオメチルベンゾ［ｂ］チオフェンから実施例６工程１〜６に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）、４４０．９（ＭＨ＋＋ＮＨ３）、８６４．０（２ＭＨ＋＋ＮＨ３）、８６８．９（２Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： ８．４５−８．２１ （１Ｈ， 回転体）， ７．７６−７．６９ （２Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．３１ （１Ｈ， ｍ ）， ６．９５−６．８５ （２Ｈ， ｍ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ５．９５−５．３５ （１Ｈ， ｓ ×２， 回転体）， ４．４５−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ４．１５−３．２６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）。
【０２４７】
実施例６７：（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−２−（３−キノリルメタンスルホニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化７９】
2004501108.tif 000072
２−ブロモ−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エタノンを１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エタノンから実施例３５工程１に記載の方法を用いて調製し、これを実施例５０工程１〜５に記載の方法を用いて標題化合物に変換した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）、４１３．９（Ｍ＋Ｎａ＋）、７８１．０（２Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ＭｅＯＨ−ｄ４）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ７．７１−７．６１ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ）， ６．４５−５．８５ （１Ｈ， 回転体）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ４．２２−３．６６ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ）。
【０２４８】
実施例６８：（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化８０】
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工程１：メチル５−アセチル−２−メトキシベンゾエート
乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の５−アセチルサリチル酸メチル（１．９４ｇ）の溶液を炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびヨウドメタン（０．９３ｍｌ）で処理し、懸濁液を室温で５時間撹拌した。ついで、反応混合物エーテルおよび過剰の２ＭのＨＣｌで希釈した。有機層を水（６×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて副題化合物（１．３１ｇ）を白色固体として得た。
【０２４９】
工程２：メチル５−（２’−ブロモアセチル）−２−メトキシベンゾエート
実施例４０に記載の方法を用いてメチル５−アセチル−２−メトキシベンゾエートから調製した。
【０２５０】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
実施例４２に記載の方法を用いてメチル５−（２’−ブロモアセチル）−２−メトキシベンゾエートおよび３−アセチルチオメチルキノリンから標題化合物を調製し、青白色の堅い泡沫体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４５９（ＭＨ＋），（−ｖｅイオン）９１５（２Ｍ−Ｈ）、３９６。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３５３ｏＫ） ： ８．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８および８Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８および８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８および１Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ５．７１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ４．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４．８および８．３Ｈｚ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４．８および４．９Ｈｚ）。
【０２５１】
実施例６９：（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−（３−カルボキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化８１】
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（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−キノリルメタンスルホニル）−１−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（実施例６８）から硫化ナトリウム水溶液と処理し、ついで実施例３６に記載の方法により標題化合物を調製し、白色固体として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４４５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３５３ｏＫ） ： ８．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８および８ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８および８ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８および１ Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ５．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．７５ （２Ｈ， ＡＢｑ）， ４．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．６および８．１ Ｈｚ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４．６および４．８ Ｈｚ）。
【０２５２】
略語
Ｂｎはベンジルを意味する。
（Ｓ）−ＣＢＳは（Ｓ）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する。
ＭＣＰＢＡはメタクロロペルオキシ安息香酸を意味する。
ＭＤＣはジクロロメタンを意味する。
石油エステルは４０〜６０℃で暖めたフラクションを意味する。
ｒｔは室温を意味する。
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシニミドを意味する。
ＡＩＢＮはアゾイソブチロニトリルを意味する。
ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＢＡＬは水素化ジ−イソブチルアルミニウムを意味する。
【０２５３】
ＨＰＬＣ条件
分取分離を溶媒Ａ（０．１％の水中のＴＦＡ）および溶媒Ｂ（０．１％のアセトニトリル中のＴＦＡ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＦｌｅｘＨＰＬＣで行った。
分析的および光学的分取ＨＰＬＣ分離をＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムおよび溶出液としてエタノール／ヘキサンを用いて行った。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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