(57)【要約】処置を必要とする哺乳動物に、有効量の局所麻酔薬（例えば、リドカイン）またはその薬学的に受容可能な塩を局所的に投与することによる、好中球関連肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）を処置するための治療方法が提供される。本発明により処置される好中球関連肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎（ＣＢ）、嚢胞性線維症、α−１抗トリプシン欠損症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、または特発性肺線維症であり得る。
2004501193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
好中球関連肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、局所麻酔薬を含む治療調製物を、該疾患の症状を相殺するのに有効な一定量、罹患したヒトの気道に局所的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記治療調製物が、薬学的に受容可能な液体ビヒクルと組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療調製物が、スプレー化によってかまたは噴霧化によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記局所麻酔薬が、１日約２．０〜１５ｍ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記局所麻酔薬が、ブピバカイン、ジブカイン、Ｎ−アリールアミド、以下の一般式のカルボン酸：
（Ｒ２）（Ｒ３）ＡｒＣＯ２Ｈ
と、以下の一般式のアルコール：
（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ（Ｘ）ＯＨ
との間のエステル、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、Ａｒは、Ｃ６Ｈ３であり、そして各Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロ、（Ｒ１）（Ｈ）Ｎ−であり、ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｈ２Ｎ−、または（Ｃ２−Ｃ５）アルコキシであり、
ここで、Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）分枝鎖または直鎖のアルキレンであり；Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって、必要に応じて（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されたかまたはさらなる環Ｏ原子もしくはＮ原子を含む、５または６員のヘテロシクロアルキル脂肪族環であり得る、方法。
【請求項６】
前記局所麻酔薬が、アミノ置換された（Ｃ１−Ｃ５）カルボン酸のＮ−（Ｃ７−Ｃ２２）アリールアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記局所麻酔薬が、脂肪族（Ｃ１−Ｃ５）カルボン酸のＮ−［（モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）フェニル］アミドあるいはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、該酸が、（Ｒ）（Ｒ’）Ｎ−で置換されており、ここで、ＲがＨまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、そしてＲ’が（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記局所麻酔薬が、リドカイン、プリロカイン、エチドカイン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記局所麻酔薬が、リドカインまたは塩酸リドカインである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記局所麻酔薬が、アミノアルキルベンゾエートまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記局所麻酔薬が、プロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン、テトラカイン、ベノキシネート、プロパラカイン、メプリルカイン、ピペロカイン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記好中球関連肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎（ＣＢ）、嚢胞性線維症、α−１抗トリプシン欠損、肺気腫、成人呼吸促進症候群、または特発性肺線維症である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎（ＣＢ）、肺気腫、α−１抗トリプシン欠損症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、および成人呼吸促進症候群を含む、いくつかの好中球関連肺疾患が存在する。
【０００２】
慢性気管支炎において、気管支炎粘膜下腺の拡大および粘膜腺房の不均衡な増加を伴い、咳および粘液の分泌過多が生じる。ＣＤ８＋ｖｅリンパ球がＣＤ４＋ｖｅ細胞に勝り、そして上皮下のマクロファージおよび上皮内の好中球の数が増加する。気管支炎の悪化は、組織の好酸球増加に関連し、ＩＬ−５タンパク質は見かけ上存在しないが、ＩＬ−４およびＩＬ−５の遺伝子発現は存在する。小気道または末梢気道の疾患において、管内粘液の増加、壁筋肉の増加、線維症、および気道狭窄（慢性閉塞性細気管支炎とも呼ばれる）を伴い、細気管支の炎症ならびに粘液の化生および過形成が生じる。色素性マクロファージの数の増加に関与する呼吸細気管支炎は、非常に重大な早期の病変である。重度の増加した細気管支周囲炎は、Ｔリンパ球の浸潤を含み、このＴリンパ球の浸潤において、ＣＤ８＋サブセットが、再度、優勢となる。これらの炎症的変化は、肺胞接着の破壊を介して中心小葉性気腫の発達およびＦＥＶ１の減少の素因となり得る。
【０００３】
気腫において、肺胞壁の破壊を伴い、そして明らかな線維症を伴わずに、終末細気管支に遠位（すなわち、腺房内）の気室の異常な、色素の増加が生じる。気腫の重篤度（型ではなく）は、通気の慢性的な悪化の最も重要な決定因子のようであり、そしてこれにおいて、腺房の巨視的な破壊が観察される前に、弾力性の重大な損失および微視的な気腫が生じ得る。気道閉塞および慢性の喀出、ならびに肺機能の加速度的な減退は、喫煙者および喫煙経験者の痰における好中球の数の増加に関連する。
【０００４】
ＣＯＰＤは、不確定に定義された複雑な状態であり、明確な形態学的説明が困難である。慢性気管支炎およびＣＯＰＤは、痰産物を伴う主に好中球性の気管支炎症ならびに咳および痰の増加した容積の周期性の発赤により引き起こされ、しばしば、呼吸の短さに関連する。ＣＯＰＤは、一般的に、肺コンプライアンスの喪失、空気の閉じ込めの増加、ならびに呼気時の肺容積および呼気の流速の減少を伴う減少した実質気腫の変化を付随するそれらの患者のことをいう。気腫の変化はまた、好中球誘導性の実質的損傷の結果と考えられている。Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．Ｃｈｅｓｔ　１１７：１０Ｓ０１４Ｓ（２０００）。好中球は、慢性気管支炎およびＣＯＰＤを患った患者の気管支肺胞洗浄液および痰の中に多数が存在し、そして痰の好中球は、ＣＯＰＤを患った患者におけるＦＥＶ１に逆に相関する。Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｃ．ら、Ｃｈｅｓｔ　１１２：５０５−５１０（１９９７）；Ｐｅｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ　１３：８３９−８４３（１９９９）。インターロイキン８（ＩＬ−８）は、この活性化において主要な役割を果たすと考えられる。Ｐｅｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ　１３：８３９−８４３（１９９９）；Ｐｅｓｃｉ，Ａ．ら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　９２：８６３−８７０（１９９８）。
【０００５】
ＩＬ−８は、好中球に対する化学誘引物質および顆粒放出刺激物質である。ＣＯＰＤおよび慢性気管支炎を患った患者の痰および気管支肺胞洗浄液において、ＩＬ−８の濃度の増加が見出され、そしてこれらの濃度は、回収される好中球の数に相関する。気管支肺胞洗浄液のＩＬ−８濃度は、非喫煙者よりも喫煙者においてより高く、そしてタバコの煙の濃縮物は、培養ヒト気管支上皮細胞からのＩＬ−８の放出を誘導する。「Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ　Ｓｍｏｋｅ　Ｉｎｄｕｃｅｓ　Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８　Ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｒｏｍ　Ｈｕｍａｎ　Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　Ｃｅｌｌｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．、１５５：１７７０（１９９０）。ニコチンは、アポトーシスを抑制することにより、好中球の生存を延長する。Ａｏｓｈｉｂａ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２７：１８６−１９４（１９９６）。
【０００６】
ＣＯＰＤの処置におけるグルココルチコイドの役割については、議論の余地がある。喘息の好酸球性炎症と対照的に、この型の炎症は、全身的にかまたは局所的にのいずれかでグルココルチコイド処置をする場合、比較的グルココルチコイド耐性である。吸入されたステロイドは抗炎症効果をほとんど有さず、そしてＣＯＰＤにおける炎症プロセスは、グルココルチコイドに対する抗炎症効果に耐性であることが、研究により示された。Ｂａｒｎｅｓ　Ｐ．Ｊ．、Ａｍ　Ｊ．Ｒｅｓｐ．＆　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．１６０：Ｓ７２−９（１９９９）；Ｋｅａｔｉｎｇｓ，Ｖ．Ｍら、Ａｍ　Ｊ．Ｒｅｓｐ．＆　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．１５５：５４２−５４８（１９９７）；Ｃｕｌｐｉｔｔ　Ｓ．Ｖ．ら、Ａｍ　Ｊ．Ｒｅｓｐ．＆　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．１６０：１６３５−１６３９（１９９９）。さらに、グルココルチコイドはＣＯＰＤを患った患者における肺機能の長期的減退に対して効果を有さないことが研究により示された。Ｖｅｓｔｂｏ，Ｊ．ら、Ｌａｎｃｅｔ　３５３：１８１９−１８２３（１９９９）。痰のＩＬ−８濃度は、ＣＯＰＤにおける肺機能の長期的減退に相関し、そしてこれらの患者におけるグルココルチコイド処置は、痰の中に好酸球を有するＣＯＰＤを患った患者においてさえも、好中球またはＩＬ−８の減少を引き起こさない。重度の喘息を患った何人かの患者は、痰の中に好中球のみを有し、そしてこれらの患者はグルココルチコイドに対して応答しないことが近年示された。現時点で、これらの患者に対する効果的な抗炎症治療は存在しない。
【０００７】
喫煙の休止以外には、慢性気管支炎およびＣＯＰＤにおける好中球性炎症に対しても、ＣＯＰＤを患った患者における進行性の肺機能の退化に対しても確立された処置はない。これらの患者の多くは、それらの疾患の病因として喫煙を有するので、喫煙の休止は、唯一の好ましい処置であった。Ｈｕｒｄ，Ｓ．ら、Ｃｈｅｓｔ　１１７：１Ｓ−４Ｓ（２０００）。残念ながら、喫煙の休止は、多くの罹患した患者における現実的な治療的救済策ではない。ニコチン依存に対する多くの異なる型の介入が計画されているが、喫煙者についての長期間の節制の割合は、約２０〜２５％のみである。このことは、これらの患者の３／４以上（米国の成人集団の約２５％）は、喫煙を継続し、そして好中球性気道炎症を発症し、そして進行性の気道および実質の損傷の程度の変化の維持を危うくする。さらに、喫煙の休止は、達成するのに数年かかるか、または喫煙をするほとんどの患者にとって全く不可能かもしれない。最後に、何人かの患者（特に、ＣＯＰＤ患者）において、喫煙の休止後に継続する進行する好中球性気道炎症が存在し得るという証拠が存在する。Ｒｕｔｇｅｒｓ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｔｈｏｒａｘ　５５：１２−１８（２０００）；Ｍａｚｉａｋ，Ｗ．ら、ＡＭ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．１５７：９９８−１００２（１９９８）；Ｔｕｒａｔｏ，Ｇ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．１５２：１２６２−１２６７（１９９５）。
【０００８】
肺気腫は、気室壁の破壊を伴うが、明らかな線維症を伴わない終末細気管支から遠位の気室の異常で、恒久的な拡大と規定される。気腫の病因の中心は、炎症細胞により放出される酵素に対する肺胞の不適当な防御から生じる肺の破壊である。気腫の発症に関連するタンパク質分解酵素としては、好中球エラスターゼ、好中球顆粒中に含まれる主要セリンプロテアーゼが挙げられる。
【０００９】
α１−抗トリプシン欠損疾患において、好中球エラスターゼを中和するタンパク質（すなわち、α１−トリプシン）の欠損が生じる。さらに、肺実質への好中球移動の数が増加するという証拠が存在する。好中球エラスターゼに対する不適当な防御に起因して、阻害されない好中球エラスターゼは、それらを活性化する基質および炎症細胞と自由に相互作用する。このプロセスの結果は、脆弱な肺胞壁の好中球エラスターゼによるタンパク質分解的な破壊であり、これは肺胞の漸進的な破壊を引き起こす。このプロセスは、喫煙者において著しく加速される。
【００１０】
嚢胞性線維症は、カフカス人の共通の遺伝的障害であり、公知の気管支炎の中でも最も攻撃的な形態を示す。嚢胞性線維症の呼吸的な発現は、若齢で（生後１年においてさえも）発生する。頻繁な呼吸器感染は、濃くて粘着性の痰の生成を伴い生じる。臨床的な課程は、炎症の急激な悪化および気道機能の進行性の悪化を伴う気道の感染により中断される。嚢胞性線維症の典型である肺の炎症は、α１−抗トリプシン欠損の典型と類似し、そして両方の障害における肺の上皮表面は、好中球エラスターゼおよび酸化剤により負担を強いられる。しかし、嚢胞性線維症において、気管支の炎症はずっと強く、そして気道上皮内面液（ｌｉｎｉｎｇ　ｆｌｕｉｄ）における好中球の数は、健常な個体における数よりも５００倍多くあり得る。嚢胞性線維症を患った患者における気道の炎症の病因は、議論の余地を残すが、それでもなお、好中球エラスターゼは、重要な役割を果たしていると考えられる。嚢胞性線維症において、プロテアーゼに対する正常な保護的な防御は無傷であるが、気道上皮表面における炎症は非常に強く、好中球エラスターゼに対するこれらの防御は抗することができず（ｏｖｅｒｗｈｅｌｍｅｄ）、有効性を喪失する。
【００１１】
嚢胞性線維症に関連する気管支炎は、公知の気管支炎の中でも最も攻撃的な形態であるが、喫煙に関連する気管支炎は、はるかに一般的である。炎症性細胞の集団は、好中球の数の増加を含み、そしてこれらは、気道上皮表面における好中球エラスターゼを含む、酸化剤およびプロテアーゼの負担の増加を解放する。ここで、嚢胞性線維症の場合のように、プロテアーゼに対する気道の防御は炎症に抗することができない（嚢胞性線維症における程度までいかなくても）ことが想定される。
【００１２】
特発性肺線維症の病因は未知であるが、これらの患者が明白な線維症の発症前でさえも、炎症性の下気道を示すという証拠が存在する。炎症性細胞の中で、好中球は顕著である。活性化された炎症性細胞は、酸化剤およびプロテアーゼを放出することにより、肺胞構造に損傷を与え、そしてこれらの反応物質は、特発性肺線維症における上皮および内皮に対する障害において重要な役割を果たすと考えられる。
【００１３】
多数の証拠が、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の病状と炎症とを結び付けている。さらに、宿主組織に損傷を与え、そしてこれを破壊し得る好中球（特に、大量の毒素（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ａｒｍａｍｅｎｔａｒｉｕｍ）を有する好中球）は、ＡＲＤＳの重要なメディエーターであると考えられる。
【００１４】
従って、好中球関連肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、ＣＢ、肺気腫、α−１抗トリプシン欠損、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、および成人呼吸促進症候群）のための新規で効果的な処置を開発する必要性に迫られている。
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、好中球関連肺疾患を患ったヒトの気道に、この疾患の徴候を打ち消すのに有効な局所麻酔薬を含むある量の治療用調製物を局所投与することにより、この疾患を処置する方法を提供する。この治療用調製物は、薬学的に受容可能な液体ビヒクルと組み合わせて投与され得、そして散布（ｓｐｒａｙｉｎｇ）または噴霧（ｎｅｂｕｌｉｚａｔｉｏｎ）により投与され得る。この治療用調製物の局所麻酔薬は、１日約２．０から１５ｍ／ｋｇの用量で投与され得る。本発明により処置される好中球関連肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎（ＣＢ）、嚢胞性線維症、α−１抗トリプシン欠損症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、または特発性肺線維症であり得る。
【００１６】
局所麻酔薬は、ブピバカイン、ジブカイン、Ｎアリールアミド、以下の一般式：
（Ｒ２）（Ｒ３）ＡｒＣＯ２Ｈ
のカルボン酸（ここで、ＡｒはＣ６Ｈ３であり、そして各Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロ、（Ｒ１）（Ｈ）Ｎ−である（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｈ２Ｎ−、または（Ｃ２−Ｃ５）アルコキシである））と；以下の一般式：
（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ（Ｘ）ＯＨ
のアルコール（ここで、Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）分枝鎖アルキレンまたは直鎖アルキレンであり；Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、必要に応じて（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されるかまたはさらなる環Ｏ原子またはＮ原子を有する５員または６員のヘテロシクロ脂肪族環であり得る）とのエステル；またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり得る。１つの実施形態において、局所麻酔薬は、アミノ置換（Ｃ１−Ｃ５）カルボン酸のＮ−（Ｃ７−Ｃ２２）アリールアミドまたはその薬学的に受容可能な塩であり得る。あるいは、局所麻酔薬は、脂肪族（Ｃ１−Ｃ５）カルボン酸のＮ−［（モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）フェニル］アミド（ここで、この酸は、（Ｒ）（Ｒ’）Ｎ−で置換され、ここで、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである）またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。特に、局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、エチドカイン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり得る。さらに、局所麻酔薬は、アミノアルキルベンゾエートまたはその薬学的に受容可能な塩であり得る。局所麻酔薬は、プロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン、テトラカイン、ベノキシネート、プロパラカイン、プリルカイン、ピペロカイン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり得る。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
用語「処置」は、本明細書中で用いられる場合、ヒトにおける状態または疾患の任意の処置を含み、そしてこの疾患または状態の阻害（すなわち、その発生の阻止）、この疾患または状態の軽減（すなわち、状態の退行の誘導）、またはこの疾患により引き起こされる状態（すなわち、この疾患の徴候）の軽減を含む。
【００１８】
用語「治療有効量」は、本明細書中に規定されるように、このような処置が必要なヒトに投与される場合、処置を実施するのに十分な量をいう。治療有効量は、被験体および処置される疾患状態、苦痛の重篤度、および投与の様式に依存して変化し、そしてこれは当業者により慣用的に決定され得る。
【００１９】
（局所麻酔薬）
局所麻酔薬（これらの全てが本発明において有用であると考えられる）は、当該分野で認識されている分類の薬物である。これらの薬物は、哺乳動物の神経伝達を一時的に妨げる。それらは、一般的に、構造的に２つの化学分類（Ｎ−アリールアミドまたはカルボキサミド（例えば、リドカイン）；およびアミノアルキルベンゾエート（例えば、プロカイン、ベノキシネート、およびプロパラカイン））にグループ分けされ得る。好ましいＮ−アリールアミドは、アミノ置換された（Ｃ１−Ｃ５）カルボン酸のＮ−（Ｃ７−Ｃ２２）アリールアミド、例えば、脂肪族（Ｃ１−Ｃ５）カルボン酸のＮ−［（モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）フェニル］アミドである。この酸は、好ましくは、部分（Ｒ）（Ｒ１）Ｎ−で置換されている（ＲおよびＲ１は各々（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである）。例えば、好ましいカルボン酸は、一般式（Ｒ）（Ｒ１）Ｎ（Ｘ）ＣＯ２Ｈを有する。ここで、ＲおよびＲ１は上記に規定される通りであり、Ｘは分枝鎖または直鎖の（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン基（例えば、１，１−エチレン、１、２−エチレン、メチレン、２，２−プロピレン、１，３−プロピレンなど）である。別の好ましい分類のＮ−アリールアミドは、５員または６員のヘテロシクロ脂肪族カルボン酸のＮ−［（モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）フェニル］アミドであり、この酸は、１つまたは２つの［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換］Ｎ原子（すなわち、Ｎ−ブチルピペリジン−２−カルボン酸）を有する。
【００２０】
アミノアルキルベンゾエートは、安息香酸と一般式（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｎ（Ｘ）ＯＨのアルコール（ここで、Ｘは上記に規定される通りであり、Ｒ４はＨもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、必要に応じて（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されるかまたはさらなる環Ｏ原子もしくは環Ｎ原子を有する５員または６員のヘテロシクロ脂肪族環であり得る）との間のエステルを含む。安息香酸部分は、部分（Ｒ２）（Ｒ３）ＡｒＣＯ２Ｈであり得、ここで、Ａｒは芳香族−Ｃ６Ｈ３−ラジカルまたは「フェニレン」および（フェニレン）であり、そして各々のＲ２およびＲ３はＨ、ハロ、好ましくは、Ｃ１、（Ｒ５）（Ｈ）Ｎ−、Ｈ２Ｎ−または（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシである。
【００２１】
有用な局所麻酔薬として、リドカイン（（２−ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド）（Ｌｏｆｇｒｅｎら（米国特許第２，４４１，４９８号）、Ｍａｙ　＆　Ｂａｋｅｒ（英国特許第７０６４０９号）、およびＪ．Ｆ．Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ　＆　Ｃｏ．（英国特許第７５８，２２４号）を参照のこと）；ブピバカイン（１−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキシアミド）（Ｔｈｕｒｅｓｓｓｏｎら（米国特許第２，９５５，１１１号）およびＳｔｅｒｌｉｎｇ　Ｄｒｕｇ（英国特許第１，１６６，８０２号および同第１，１８０，７１２号）を参照のこと）；メピバカイン（２−ピペリジンカルボキシアミド，−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル）、クロロプロカイン（４−アミノ−２−クロロ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；プロカイン（４−アミノ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；エチドカイン（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（エチルプロピルアミノ）ブタンアミド；Ａｓｔｒａ（独国特許第２１６２７４４号）を参照のこと）；テトラカイン（４−（ブチルアミノ）安息香酸２−（ジメチルアミノエチルエステル）、Ｓｈｕｐｅ（米国特許第３，２７２，７００号）を参照のこと）；ベノキシネート（４−アミノ−３−ブトキシ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル（英国特許第６５４，４８４号）；プロパラカイン（３−アミノ−４−プロポキシ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；ジブカイン（３−ブトキシ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−キノリンカルボキシアミド；Ｍｉｅｓｃｈｅｒ（米国特許第１，８２５，６２３号））；ジクロニン（１−（４−ブトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニル−１−プロパノン））；イソブカイン（１−プロパノール、２−メチル−２−［（２−メチルプロピル）アミノ］ベンゾアート；メピリルカイン（［（２−メチル）（２−プロピルアミノ）プロピル］ベンゾアート）；ピペロカイン（（２−メチルピペリジン−１−イルプロピル（ベンゾアート））；プリロカイン（Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−（プロピルアミノ）プロパンアミド）；プロポキシカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル−（［２’−メチル−４’−アミノ］ベンゾアート））；ピロカイン（１−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド；ブタカイン（（（３−ジブチルアミノ）プロピル）−（２’−アミノベンゾアート））；シクロメチルカイン（（（３−（２’−メチルプロペリジン−１−イル））プロピル）［４’−シクロヘキシルオキシ−ベンゾアート］）；ジメチルイソキノリン（ｄｉｍｅｔｈｙｉｓｏｑｕｉｎ）、ジペロドン、ヘキシルカイン（（［（２−シクロへキシルアミノ）（１−メチル）］エチル）（ベンゾアート）；プロパラカイン（（（２−ジエチルアミノ）エチル）［（４’−プロピロキシル−３’−アミノ）ベンゾアート］）；コカインおよびそのアナログ（Ｆ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４、２７１９（１９９１）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１．８４、３２９（１９９０）を参照のこと）ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。好ましい塩としては、無機酸および有機酸のアミン付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、プロピオン酸塩およびリン酸塩が挙げられる。塩酸塩および硫酸塩が、本発明の使用に好ましい。
【００２２】
これらの局所麻酔薬およびそれらの塩は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｏｓｏｌ編、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ（第１６版、１９８０）、およびＴｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ（第１１版、１９８９）に詳細に記載される。
【００２３】
（投与および投薬量）
治療における使用のために、局所麻酔薬またはそれらの塩は、注入器を介する微細粉末の吸入による場合、純粋な乾燥化学物質として投与され得ることが可能であるのと同時に、これは、薬学的処方物としての活性成分をもたらすために好ましい。従って、本発明は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと一緒に、１つ以上の局所麻酔薬、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、および必要に応じて、他の治療成分および／または予防成分を有する薬学的処方物をさらに提供する。このキャリアは、この処方物の他の成分と適合性であるという意味において「受容可能」でなければならず、そしてそれらのレシピエントに対して無害でなければならない。
【００２４】
薬学的処方物は、吸入または吹送による投与のために、あるいは鼻、眼内または他の局所（頬および舌下を含む）投与のために適切な薬学的処方物が含まれる。この処方物は、適切である場合、別個の投薬単位において都合良くもたらされ得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法は、液体キャリアまたは微細に粉砕された固体のキャリアあるいはその両方との活性化合物の会合をもたらす工程を含む。
【００２５】
上部（鼻）または下部の気道への吸入による投与について、本発明による化合物は、注入器、噴霧器または加圧パックあるいはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスのような、適切な高圧ガスを有し得る。加圧エアロゾルの場合において、この投薬量単位は、計測された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。
【００２６】
あるいは、吸入または吹送による投与について、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物およびラクトースまたは澱粉のような適切な粉末基剤の粉末混合物の形態を取り得る。この粉末組成物は、例えば、カプセルまたはカートリッジの単位投薬形態でもたらされ得る。あるいは、粉末組成物は、吸入器、注入器または計測された用量吸入器の助けを借りてこの粉末が投与され得る、ゼラチンまたはブリスターパックにおいて提供され得る。
【００２７】
鼻腔内投与について、本発明の化合物は、プラスチックボトルアトマイザまたは計測された用量の吸入器を介するような、点鼻剤、液体スプレーを介して投与され得る。代表的なアトマイザは、Ｍｉｓｔｏｍｅｔｅｒ（Ｗｉｎｔｒｏｐ）およびＭｅｄｉｎａｌｅｒ（Ｒｉｋｅｒ）である。
【００２８】
点眼剤または点鼻剤のような滴下剤は、水性基剤または非水性基剤を用いて処方され得、そしてまた１つ以上の分散剤、可溶剤、または懸濁剤を含み得る。液体スプレーは加圧パックから都合良く送達され得る。滴下剤は、単純な点眼スポイトキャップボトル（ｓｉｍｐｌｅ　ｅｙｅ　ｄｒｏｐｐｅｒ−ｃａｐｐｅｄ　ｂｏｔｔｌｅ）によって、または液体成分を滴下して（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）送達するために適応されるプラスチックボトルによって、特別に形作られた容器によって送達され得る。
【００２９】
目、鼻の膜または皮膚への局所投与について、本発明による化合物は、軟膏、クリームまたはローション、あるいは経皮パッチまたは眼内挿入物として処方され得る。軟膏およびクリームは、適切な濃化剤および／またはゲル化剤を添加して例えば、水性基剤または油性基剤を用いて処方され得る。ローションは水性基剤または油性基剤を用いて処方され得、そして一般に、以下のうちの１つ以上もまた含む：乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤または着色剤。
【００３０】
口腔または咽喉での局所投与について適切な処方物としては、香味付けした基剤（一般的に、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム）中に活性成分を有する舐剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムのような不活性な基剤中に活性成分を有する錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；ならびに適切な液体キャリア中に活性成分を有する口内洗浄剤が挙げられる。
【００３１】
所望の場合、活性成分の持続放出を与えるために適応される上記の処方物は、例えば、特定の親水性ポリマー基質との組み合わせによって利用され得る。本発明による薬学的組成物はまた、抗菌剤または保存剤のような他の活性成分を含み得る。本発明の化合物はまた、気管支拡張薬または抗炎症剤のような他の治療薬剤と併用して用いられ得る。
【００３２】
処置における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態と共に変化し、そして最終的には主治医の判断によることがさらに理解される。しかし、一般に、気道の総合的症状を打ち消すのための適切な単位用量は、約０．０５〜約１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり約０．１０〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重で送達される。
【００３３】
所望される用量は、単回用量または適切な間隔で（例えば、１日あたり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として）投与される分割された用量で、都合良く示され得る。サブ用量自体はさらに分けられ得る（例えば、多回数の別個の長い間隔の投与）；注入器からの複数回の吸入、あるいは目または鼻への多数の滴下用途など。
【００３４】
本発明はさらに、以下の詳細な実施例を参考にすることによって記載される。
【００３５】
（実施例１）
（リドカインによる好中球のスーパーオキシド産生の阻害）
リドカインは、好中球のスーパーオキシド産生に対する阻害効果を有する。好中球を、正常な有志者のヘパリン化された静脈血から、５０ｍＭ　ＮａＣｌ、５ｍＭ　ＫＣｌ、２５ｍＭ　ＮａＯＨ、および５．４ｍＭグルコースを補充したＰＩＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４で作製した１．０８５ｇｍ／ｍｌ　Ｐｅｒｃｏｌｌの緩衝剤による沈降分離によって精製し、そしてＢｅｃｋｍａｎ　ＣＳ−６ＫＲ遠心分離機で２，０００ｒｍｐで３０分間中断せずに遠心分離した。血漿、単核細胞およびＰｅｒｃｏｌｌ層を取り除き、そして赤血球を浸透圧ショックによって溶解した。残ったペレット（これは約９０％が好中球である）を実験において使用した。
【００３６】
スーパーオキシド産生を、５０，０００好中球／ウェル濃度のプレートアッセイにおけるチトクロムＣの減少を用いて測定し、そしてこれを二連で行った。刺激の非存在下では、スーパーオキシドの放出はなかった；ＴＮＦ−αにより誘導されるスーパーオキシド放出は、３ｍＭリドカインによってほとんど全てが阻害されたが、ＰＭＡ誘導スーパーオキシド産生はリドカインによって阻害されなかった。図１〜３を参照のこと。
【００３７】
（実施例２）
（リドカイン吸入を用いて処置した気管支炎を有する患者の症例報告）
この患者は、３６歳の女性であり、６ヶ月にわたって昼夜の両方に発症する酷い咳についての病歴を、１９９６年に最初に見た。多量の（１日あたり約５０ｍｌ）、濃い、黄色〜白の痰を生じた。彼女はしばしば胸部の重みおよび呼吸困難により夜に起きた。アルブテロール処置は咳を減少させ、胸部の圧迫を最少に緩和した。患者を、プレドニゾンおよび抗生物質で２回処置し、そしてこの処置は彼女の症状を改善させたが、痰の産生を取り除かなかった。この患者は、手術室において手洗い看護婦として働いていたが、彼女は仕事中または家で彼女の症状のいずれの悪化も示さなかった。最初に評価したとき、患者は、プレドニゾンを１日おきに３０ｍｇ、サルメテロールを１日につき２回、およびアスマコート（Ａｓｔｈｍａｃｏｒｔ）４回の吸入を１日に４度を受けていた。２度の痰の試験は、好中球性白血球を伴う攻撃性浸潤を示した。
【００３８】
患者の過去の病歴は、１９９３年に彼女が慢性潰瘍性大腸炎を発症し、そして診断されたという点で関連性があった。彼女の症状は、プレドニゾン、アスルファジン（Ａｓｕｌｆａｄｉｎｅ）および糖質コルチコイドの浣腸剤の使用にかかわらず、重症かつ制御困難であった。１９９５年に、彼女はほぼ完全な結腸切除術を受け、そしてその病理は重症な潰瘍性大腸炎と一致した。
【００３９】
身体検査は、両側のラッセル音（ｂｉｌａｔｅｒａｌ　ｒｈｏｎｃｈｉ）および分散された喘鳴（ｓｃａｔｔｅｒｅｄ　ｗｈｅｅｚｅ）を除いては、平凡であった。彼女は、断端およびパウチの炎症を伴う回腸造瘻術を行なった。
【００４０】
実習室での評価は、正常と異常な低さとの境界線である一酸化炭素の分散能力および穏やかな肺閉塞を示すと考えられる流量の形勢（ｃｏｎｔｏｕｒ）の存在を除いては平凡であった。吸入剤アレルゲンについての皮膚試験は、いくつかの吸入剤およびアレルゲンに対して陽性であった。
【００４１】
この患者を、吸入によりリドカインを用いて処置し、プレドニゾンを減少させ、その後中止し、そして他の薬物療法を中止した。リドカイン治療下の間、彼女の痰の体積および咳は、３週間にわたって著しく減少した。患者にリドカイン治療を翌年も続け、１９９８年初期の面接のときに、吸入によるリドカインのレジメンおよび抗生物質の臨時過程に関する持続した改善を報告した。
【００４２】
（実施例３）
（慢性気管支炎およびＣＯＰＤにおける気道の好中球の処置）
予備研究において、リドカインが、インビトロでサイトカイン刺激好酸球性炎症（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｏｐｏｅｓｉｓ）および生存の延長、活性化、呼吸バースト、ならびに好酸球の脱顆粒を阻害する能力を有する強力な抗炎症性の性質を有することを発見した。Ｏｋａｄａ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：４０１０−４０１７（１９９８）。次のインビボの研究は、リドカイン吸入が、大部分の成人（Ｈｕｎｔ，Ｌ．Ｗ．ら、Ｍａｙｏ　Ｃｌｉｎｉｃ　Ｐｒｏｃ．７１：３６１−３６８（１９９６））および小児（Ｄｅｃｃｏ，Ｍ．Ｌ．ら、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ．Ａｓｔｈｍａ．Ｉｍｍｏｎｏｌ．８２：２９−３２（１９９９））のステロイド依存性喘息を有する患者における全身的な糖質コルチコイドを減少させるかまたは除去し、穏やか〜中度の喘息を有する患者において局所的な糖質コルチコイドを置換し得ることを示した。後の研究において、局所性の糖質コルチコイドを除去した場合、噴霧したリドカインはまた、末梢血の好酸球の上昇を抑制した。
【００４３】
インビトロの研究は、リドカインが、好中球の膜電位の脱分極、スーパーオキシドの産生、および濃度依存性様式での好中球の化学ルミネセンス反応を阻害することを示す。Ｔｏｍｏｄａ，Ｍ．ら、Ｍａｓｕｉ−Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ　４１：３６９−３７５（１９９２）；Ｍｉｋａｗａ，Ｋ．ら、Ａｃｔａ　Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ　Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ　４１：５２４−５２８（１９９７）；Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｍ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ　ａｎｄ　Ａｎａｌｇｅｓｉａ　８４：４０５−４１２（１９９７）。好中球の凝集および脱顆粒の阻害もまた、示された。Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｍ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ　ａｎｄ　Ａｎａｌｇｅｓｉａ　８４：４０５−４１２（１９９７）；Ｈａｉｎｅｓ，Ｋ．Ａ．ら、Ｊ．ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　１４４：４７５７−４７６４（１９９０）。リドカインはまた、Ｇ−ＣＳＦ（Ｏｈｓａｋａ、Ａ．ら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　２２：４６０−４６６（１９９４））、ＴＮＦ−α（ｋａｎｂａｒａ，Ｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　４５：１５９３−１５９８（１９９３））、およびＧＭ−ＣＳＦによる好中球の活性化を阻害する。好中球媒介傷害の動物モデルにおいて、リドカインは、塩酸（Ｎｉｓｈｉｎａ，Ｋ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ　８３：１６９−１７７（１９９８））、再灌流傷害（Ｌａｍｏｓ，Ｊ．ら、Ａｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅｓ　Ｄｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ　ｅｔ　ｄｅ　Ｔｈｅｒａｐｉｅ　３３１：１７９−１８８（１９９６）；Ｓｃｈｍｉｄ，Ｒ．Ａ．ら、Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｔｈｏｒａｃｉｃ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　６１：９４９−９５５（１９９６））、およびエンドトキシン（Ｎｉｓｈｉｎａ，Ｋ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ　８３：１６９−１７７（１９９５））によって誘導される好中球組織損傷を阻害する。
【００４４】
好中球媒介肺疾患におけるリドカインの影響に関する利用可能なヒトのデータはほとんどない。炎症性腸疾患に関連した重症の気管支炎を有する患者（この患者は、多量の痰の産生（１５０ｍｉ／日以上）、日常的な咳および胸部の圧迫、ならびに激しい活動時の短い呼吸の症状を有し、そして局所的または全身的な糖質コルチコイドおよび抗生物質の複数ラウンドに１８ヶ月間にわたって応答しない）を、処置した。Ｌａｍｏｓ，Ｊ．ら、Ａｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅｓ　Ｄｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ　ｅｔ　ｄｅ　Ｔｈｅｒａｐｉｅ　３３１：１７９−１８８（１９９６）。この患者は、痰に好酸球を有さず、気管支拡張薬に応答せず、気管支拡張症のＣＴスキャンの証拠も有さず、メタコリンチャレンジも陰性であり、そして喫煙もしなかった。リドカイン噴霧（１日に１００ｍｇを４回）を開始して６週間以内で、痰の体積がゼロに減少し、そして咳および胸部の圧迫が消失した。
【００４５】
（方法）
無作為化した単純盲検のプラセボ制御の研究を、慢性気管支炎およびＣＯＰＤを有する５０人の患者に関して実施した。５０人の患者を、研究のために２年間にわたって募集した。２５人の被験体を、噴霧されたリドカイン（１日に１００ｍｇを４回）を用いて処置し、そして２５人を噴霧された生理食塩水で４週間にわたって処置した。結果の変数としては、痰の白血球および好中球の総数、痰のインターロイキン−８（ＩＬ−８）、末梢血の好中球数、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、１週間の症状のスコア、および１日の痰の体積が挙げられる。さらに、全ての患者は、ピーク流測定を実施し、そして日誌に彼らの症状を１日２回記録した。この研究における全ての患者を、研究の登録の４週間以内に喫煙を中止し、そして痰の好中性細胞総数＞５×１０５細胞を有する最近のタバコ喫煙者の基準から選択する。
【００４６】
ＡＴＳ基準によって定義されるような慢性気管支炎およびＣＯＰＤを有し、研究の登録の１ヶ月以内に喫煙をやめた１８〜７５歳の５０人の患者を選択し、そして研究した（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ，Ａｓｔｈｍａ，ａｎｄ　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ：Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ　ｂｙ　ＡＴＳ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｏｎ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｓｔａｎｄａｒｄｓ　ｆｏｒ　Ｎｏｎ−Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．，８５，７６２（１９６２））。この患者を、局所性または全身性の糖質コルチコイドのどちらでも処置せず、そして患者は、少なくとも１ヶ月にわたって急性呼吸器感染を有さない。さらに、患者はこの研究の持続期間に服用する任意の現在の薬物療法を維持する。全ての選択した患者は、５．０×１０５細胞以上の癌の初期好中球細胞数を有さなければならない。
【００４７】
この患者を、性別および同様の肺の機能評価、ならびに数週間の喫煙休止の持続期間を基礎として無作為化する。全ての被験体を、研究の持続期間に禁煙を維持するように頼み、そして全ての被験体に症状日誌およびピーク流計を支給した。１週間の「ならし（ｒｕｎ−ｉｎ）」期間の後、被験体を診療所に戻し、日誌の彼らの症状を再検討し、そしてプラセボ（２．５ｃｃまたは噴霧した生理食塩水）あるいは噴霧したリドカイン（４％溶液の２．５ｃｃ、または１００ｍｇ、ＦＤＡ　ＩＤＮ＃、０４６８９１）のいずれかを１日に４回で、１ヶ月間始めた（以下の研究計画を参照のこと）。全ての患者は、登録時点で身体検査、ＣＸＲ、全血球数、血清コチニン、気管支拡張薬を伴う肺活量測定法、ならびに痰の全ての、および差次的なＷＢＣおよびＩＬ−８の測定についての痰の回収を有する。子供を妊娠する可能性のある全ての女性は、その最初の試験の一部分として妊娠試験を有し、そしてこの研究の持続期間にわたって彼女らの現在の避妊法を続けることを頼んだ。被験体は、反復の痰、ＣＢＣ、血清コチニン、肺活量測定法、および身体検査をこの研究の期間の４週間に再び行なう。全ての患者は、毎日の症状を日誌につけることを完了し、Ｗｒｉｇｈｔ　ｍｉｎｉ−ｐｅａｋ　ｆｌｏｗ装置を用いて朝にピークの流速を行なう。
【００４８】
患者の包括基準は以下である：１）年齢１８〜７５歳；２）慢性気管支炎；３）ＣＯＰＤ；４）最近４週以内に禁煙したかつてのタバコ喫煙者；５）被験体は、研究の持続期間に禁煙を維持する意思がある；６）被験体は、毎日の日誌を完成させ、そして研究への参加の他の局面（すなわち、通院など）を満たす意思がある、ならびに；７）少なくとも５．０×１０５細胞の初期の痰の総好中球数。（計測したＷＢＣ／計測体積×痰の体積×痰の好中球％）。
【００４９】
患者の除外基準は以下である；１）４週間以内の急性呼吸器感染；２）肺線維症、慢性感染過程、肺炎過敏症、気管支喘息、気管支拡張、サルコイドーシス、または嚢胞性繊維症のような任意の他の慢性肺疾患の存在；３）口咽頭癌、喉頭癌、または肺癌の証拠または疑い；４）最近の４週間以内の喀血；５）リドカインに対するアレルギーの病歴；６）妊娠または泌乳している女性；７）実質的な投薬を必要とする慢性心臓血管疾患または肝疾患の証拠；８）前気管支拡張薬ＦＥＶ１＜４０％の予測；９）先の４週間以内の局所性または全身性のいずれかの糖質コルチコイド薬剤の使用；１０）先の４週間以内の、イミュラン（ｉｍｍｕｒａｎ）、メトトレキサート、シクロフォスファミド、金、抗マラリア剤、または任意の癌の化学療法剤のような強力な抗炎症薬物療法の使用；１１）先の２週間以内の、ロイコトリエン改変薬剤の服用；ならびに１２）先の２ヶ月以内の、インターフェロンγまたはインターフェロンαのような任意の免疫変更剤の服用。
【００５０】
（研究計画）
（慢性気管支炎およびＣＯＰＤにおける好中球性気道炎症の処置）
【００５１】
【表１】
2004501193.tif 000003
（痰の誘導および分析：）
誘導した痰の分析は、正確、再現可能、非侵襲性であり、そして肺気道炎症の型および程度を反映することが示されている。Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｃ．ら、Ｃｈｅｓｔ　１１２：５０５−５１０（１９９７）；Ｐｅｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ　１３：８３９−８４３（１９９９）；Ｇｉｂｓｏｎ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｔｈｏｒａｘ　４４：６９３−６９９（１９８９）。痰の誘導、回収、および処理を、ＰｉｎおよびＨａｒｇｒｅａｖｅの方法によって実施した。要するに、患者が自発的に５ｃｃの痰のサンプルを産生することが不可能な場合、痰の誘導を、超音波的に噴霧した高浸透圧の生理食塩水の、連続的な２分間の増加量の投与を用いて実施し、その後咳および痰の産生を試みる。噴霧を、総計１２分間経過するまでか、または患者が５ｃｃの痰を産生するまで持続する。最初の試料を、５０ｍｌのコニカルチューブに回収し、ボルテックスし、そして１ｃｃの痰を吸引し、サイトカイン分析のために氷上に置く。残存する体積の重さを測定し、そして等量のジチオスレイトールと混合し、ボルテックスし、次いで３７℃で１５分間、頻繁にボルテックスしながら振動させる。
【００５２】
（インターロイキン８アッセイ：）
痰の未処置の部分を、上に記載のように、等量の正常生理食塩水と混合し、ボルテックスし、次いで数分間、１０４×ｇで遠心分離した。上清を、ＩＬ−８の後の分析まで、−７０℃で冷凍した。ＩＬ−８を、市販の特定のＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｅｕｒｏｐｅ　Ｌｔｄ．，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，ＵＫ）を用いて測定した。
【００５３】
（肺活量測定法の肺の機能試験：）
ＦＥＶ１およびＦＶＣを、ＭｅｄＧｒａｐｈｉｃｓ　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ａｐｐａｒａｔｕｓを用いるアルブテロール気管支拡張の前および後における３回の試みのうちの、最良のものを用いて得た。被験体に、受け入れ可能性および再現可能性についてＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｈｏｒａｃｉｃ　Ｓｏｃｉｅｔｙ基準にしたがって実行する配置法および肺活量測定法における試みを実行する。Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ　１９８７改訂、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１３６，１２８５（１９８７）。
【００５４】
（結果の変数および統計学的分析：）
主な結果の変数は、痰の合計および好中球細胞数、痰のＩＬ−８濃度、痰容量、症状スコア、末梢血の合計の白血球数および好中球数、ならびにＦＥＶ１およびＦＶＣの測定である。プラセボとコントロール群との間の比較を、不対の両側ｔ分析を使用して行い、そしてリドカインまたはプラセボのいずれかの４週間後に得られた測定に対して、この研究の開始時点での患者のデータの比較を、対比両側ｔ分析によって行う。症状スコアを毎日合計し、そして毎日のスコアを合計することによって１週間の合計スコアを算出する。症状スコアの比較を、１週間間隔の各々についてグループ間およびグループ内で行う。この研究において、脱落者は交換しない。脱落者の数を、この研究の最後に２グループ間で比較し、そして各グループにおいて患者が脱落した研究週もまた比較する。
【００５５】
（患者の安全性および危険性の低減：）
ＦＥＶ１噴霧の前後で観察および記録しながら、全ての被験体はその最初の噴霧手順を受ける。リドカインは局所麻酔薬であり、そして噴霧した場合、一時的な喉頭麻痺を生じるので、経口摂取した固体または液体の吸引の危険性を低減するために、全ての被験体に、各噴霧前１５分および各噴霧後１時間に食べないことを要求する。
【００５６】
リドカインの毒性は、血清濃度に関連し、そして血清濃度が５〜６μｇ／ｍｌを越えるまで生じない。ＰＡＲＩ　ＩＩ噴霧デバイスを使用して、４人の正常な被験体および４人のぜん息患者における１０分間にわたる３７５ｍｇまでの噴霧が、８人のうち１人の患者においてのみ、１μｇ／ｍｌより高い（すなわち１．５μｇ／ｍＬの）血清濃度を生じたことが見出されている。リドカインの喉頭スプレーまたは直接気管支点滴注入を用いて、他でも同様な結果が示されている。Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｂ．ら，Ｂｒ　Ｊ　Ａｎａｅｓｔｈ．４８：８９９−９０２（１９７６）；Ｃｈｉｎｎ，Ｗ．Ｍ．ら，Ｃｈｅｓｔ　７１：３４６−３４８（１９７７）。
【００５７】
被験体が、息切れ、痰容量または胸の圧迫の増大を発症する場合、被験体は、検査および肺機能測定について診療所に報告する。彼らのピーク流速またはＦＥＶ１が、その個人の最良の記録を２５％より多く下回る場合；彼らをこの研究から脱落させる。このようにして脱落されたか、あるいは増大した症状または投薬不耐性のためにこの研究を継続できないと考える任意の患者に、任意に、彼らがこの研究に関与した最終日に最も高い症状スコア１２を割当てる。検査、肺活量測定、ＣＢＣ、および痰分析を、脱落の時点に得る。これらの患者は、その増悪のために必要に応じて抗生物質または他の薬剤を受け、そしてそのベースライン状態を取り戻すまで１週間間隔でモニターする。呼吸器感染を患っていると考える患者は、彼らの日記にその症状を記録し、そして彼らが上記のような肺機能の減少を有するか彼らが継続できないと考えるまで脱落させない。
【００５８】
長期のタバコへの曝露を有する患者は、上気道癌および下気道癌の危険がある。喉頭および口を、この試験の間を通して検査し、そして４５歳を超える全ての患者に、彼らが過去１２ヶ月以内にＣＸＲを受けていない場合には、ＣＸＲを与える。
【００５９】
１ヶ月の研究期間の間に禁煙を維持できない任意の被験体を、この研究から脱落させる。
【００６０】
（結果）
噴霧されたリドカインが、慢性の長期のウイルス後の（ｐｏｓｔ−ｖｉｒａｌ）咳または刺激後の（ｐｏｓｔ−ｉｒｒｉｔａｎｔ）咳を有する患者における痰好中球増加の処置において有効であることを示す予備的なデータが、最近得られた。６人のこのような患者を、表１ならびに図４および図５に示す。表２は、正常な値に関する情報を提供する。各々は、４週間の噴霧リドカイン後の痰の好中球の減少を示し、同時にその咳が消えた。これらの患者は、８〜７２週間にわたって症候性であり、そして全ての患者が、局所的糖質コルチコイドおよび複数の過程の抗生物質に対して応答しなかった。
【００６１】
（表１）
【００６２】
【表２】
2004501193.tif 000004
（表２）
正常値
【００６３】
【表３】
2004501193.tif 000005
2004501193.tif 000006
（実施例４）
（好中球の刺激および脱顆粒に対するリドカインの効果）
好中球は、急性の細菌感染または真菌感染に対する防衛線を提供する白血球であり、そしてまた、多数の炎症性状態において重要である。このような顆粒の脱顆粒および食胞との融合を介して、好中球は侵入する微生物を破壊する。しかし、好中球は、同時に、組織の損傷および炎症性応答の増幅を誘導し得る顆粒を細胞外に放出する。
【００６４】
好中球の炎症および顆粒タンパク質のその細胞外放出は、炎症性肺障害（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎およびＣＦを含む）の病原に関連すると考えられる。好中球の標的としては、肺および気管支上皮が挙げられる。以前の研究により、Ｏ２−およびプロテイナーゼ（すなわち、エラスターゼ）の放出が、上皮層の完全性に影響し、線毛の拍動頻度を減少させ、粘液の分泌を増加し、そして好中球優位の炎症を誘導することが明らかである。Ｈｉｅｍｓｔｒａ，Ｐ．Ｓ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ　１２：１２００（１９９８）。
【００６５】
以前に、リドカインは、重篤なぜん息を有する患者に対して有用な効果を発揮することが発見された。臨床試験において、重篤なぜん息を有する２０人の患者は、１００ｍｇの噴霧したリドカイン×４を毎日（ｑｄ）受けた。この処置の結果として、１７人の患者が、経口ＧＣの使用を中断し得たかまたはこの使用を８０％減少し得た。さらに、リドカインは、最小限の副作用しか有さないことを見出した。
【００６６】
（方法）
好中球を、Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配において単離して、ＰＢＭＣを除去した。赤血球を溶解し、そして平均９１．３％の純度で顆粒球ペレットから好中球を集めた。
【００６７】
細胞外スーパーオキシドアッセイ（チトクロムＣ法）を、以下のように行った：１）９６ウェルプレートのウェルを、３７℃で、５０μｌの１％ＨＳＡで少なくとも２時間ブロックした。２）チトクロムＣミックス（＃Ｃ−２５０６，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、以下のように調製した：２．４ｍｇのチトクロムＣを、１ｍＬのＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁した。１ｍＬのＣｙｔｏＣミックスが、このアッセイにおいて使用する０．５×１０６個の細胞毎に必要であった。３）９６ウェルプレートのブロックした細胞を、２００μＬの生理食塩水で２回洗浄した。４）４×刺激物およびインヒビターストックは、調製したＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳであった。この細胞を、０．５×１０６細胞／ｍＬまでＣｙｔｏＣミックス中に再懸濁し、そして使用するまで氷上で保持した。５）全てのウェルにおける最終容量は２００μＬ：１ウェル当たり１００μｌの細胞／ＣｙｔｏＣミックス懸濁物（０．０５×１０６細胞／ウェル）；１ウェル当たり５０μＬの刺激物（存在する場合）および１ウェル当たり５０μＬのインヒビター（存在する場合）であった。ウェルに刺激物および／またはインヒビターが必要でなかった場合、ウェル中の総容量が２００μＬとなるように、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳでこの容量を作製した。６）刺激物、インヒビターおよび細胞を、以下の順序でこのウェルに添加した：１）媒体充填剤；２）インヒビター；３）細胞；および４）刺激物。７）この９６ウェルプレートを、ＴｈｅｒｍｏＭａｘプレートリーダーに配置し、そしてＯＤ５５０を３７℃で読み取った。このプレートを時間０で読み取り、次いで１０分毎に１時間読み取り、次いで３０分毎に３時間読み取った。８）放出されたスーパーオキシド濃度を、減少したチトクロムＣのｎｍｏｌを算出するための以下の式を使用して算出した：１９．１＊［ＯＤ５５０（時間ｘ）−ＯＤ５５０（時間０）］／０．０５＝１×１０６細胞当たりに減少したチトクロムＣｎｍｏｌ＝１×１０６細胞当たりに放出したスーパーオキシドのｎｍｏｌ。
【００６８】
ラクトフェリンを測定するために、ＥＬＳＩＡキットをＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入し、そしてそのプロトコルおよび手順に従った。
【００６９】
（結果および考察）
以下の刺激物をスクリーニングした：顆粒球コロニー刺激因子　（Ｇ−ＣＳＦ）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）；インターロイキン８（ＩＬ−８）；腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）；Ｃ５ａ（補体系の成分）；ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ（ペプチド；ｆＭＬＰ）；ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）；血小板活性化因子（ＰＡＦ）；免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）；血清オプソニン化ザイモサン（ＳＯＺ）；およびＰＫＣ（ＰＭＡ）の活性化。Ｃ５ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｆＭＬＰ、ＴＮＦ−α、ＩｇＧ、ＰＡＦ、ＳＯＺ、ＰＭＡは全て、好中球を刺激して細胞外スーパーオキシドを放出したが、５μｇ／ｍＬのＧ−ＣＳＦ、１００ｎｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬのＩＦＮ−γ、０．５，１および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−８ならびに１００ｎＭおよび１μＭのＬＴＢ４は、細胞外スーパーオキシドを放出するほど好中球を刺激しなかった。リドカインは、ＰＭＡを除く全ての刺激によって、用量依存的様式で好中球の刺激を阻害することが実証された（リドカインによるＣ５ａの刺激および阻害の要約を、図６Ａおよび図６Ｂに示す）。
【００７０】
好中球が損傷組織に侵入を開始する場合に、好中球の脱顆粒およびラクトフェリンの大量の放出と共に、炎症のフィードバック制御が始まる。ＰＭＡ、ＴＮＦ−αおよびＰＡＦで刺激された好中球から放出されたラクトフェリンの量を測定した。リドカインは、ＴＮＦで刺激された好中球におけるラクトフェリンの放出を有意に阻害し、そしてＰＭＡ刺激された好中球におけるラクトフェリンの放出に対する効果を有し得ることを決定した（図７）。
【００７１】
従って、リドカインは、好中球の刺激および脱顆粒を妨げた。
【００７２】
全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許出願が、個々にかつ詳細に参考として援用されるように示される程度と同じ程度まで、本明細書中に参考として援用される。詳細には、「局所麻酔薬」の節において参考として援用される文献および特許は、そこに詳細に開示される麻酔薬のアナログ、塩および誘導体の教示について援用され、これらはまた、本発明においても使用され得る。添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、多くの変更および改変が本発明においてなされ得ることが、当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、３ｍＭ　リドカインの存在下および非存在下での未刺激の好中球によるスーパーオキシドアニオン生成のタイムコースを示すグラフである。未刺激の好中球により、スーパーオキシドアニオンが生成されないことが注目される。
【図２】図２は、好中球に対する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の効果を示すグラフである。ＴＮＦ−αの存在下において、３０分で多量のスーパーオキシドアニオンが好中球から放出され、そして１２０分でもなお存在することが注目される。対照的に、３ｍＭ　リドカインは、ＴＮＦ−α刺激した好中球のスーパーオキシドアニオン生成を、実質的に全て抑制する。
【図３】図３は、好中球のスーパーオキシドアニオン生成に対する酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）の効果を示すグラフである。この結果は、ＰＭＡがスーパーオキシドアニオンを非常に強力に刺激するが、リドカインは、この生成を変化させないことを示す。リドカインが、ＰＭＡがスーパーオキシドアニオン生成を刺激するのを変化させることができないことは、リドカインが好中球に対して毒性でないことを示す。
【図４】図４は、リドカイン処置前後の痰のＷＢＣを示すグラフである。
【図５】図５は、リドカイン処置前後の痰のＰＭＮを示すグラフである。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、好中球のスーパーオキシドアニオン生成に対するＣ５ａおよびリドカインの効果を示すグラフである。この結果は、Ｃ５ａがスーパーオキシドアニオン生成を刺激することを示す。対照的に、リドカインは、Ｃ５ａが好中球のスーパーオキシドアニオン生成を刺激するのを抑制する。
【図７】図７は、ラクトフェリン放出に対するリドカインの効果を示すグラフである。
【図１】
2004501193.tif 000007
【図２】
2004501193.tif 000008
【図３】
2004501193.tif 000009
【図４】
2004501193.tif 000010
【図５】
2004501193.tif 000011
【図６】
2004501193.tif 000012
【図７】
2004501193.tif 000013
【国際公開パンフレット】
2004501193.tif 000014
2004501193.tif 000015
2004501193.tif 000016
2004501193.tif 000017
2004501193.tif 000018
2004501193.tif 000019
2004501193.tif 000020
2004501193.tif 000021
2004501193.tif 000022
2004501193.tif 000023
2004501193.tif 000024
2004501193.tif 000025
2004501193.tif 000026
2004501193.tif 000027
2004501193.tif 000028
2004501193.tif 000029
2004501193.tif 000030
2004501193.tif 000031
2004501193.tif 000032
2004501193.tif 000033
2004501193.tif 000034
2004501193.tif 000035
2004501193.tif 000036
2004501193.tif 000037
2004501193.tif 000038
2004501193.tif 000039
2004501193.tif 000040
2004501193.tif 000041
2004501193.tif 000042
2004501193.tif 000043
2004501193.tif 000044
2004501193.tif 000045
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004501193.tif 000046
【国際調査報告】
2004501193.tif 000047
2004501193.tif 000048
2004501193.tif 000049
2004501193.tif 000050