(57)【要約】本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの新規化合物、ならびに式ＩＩの化合物の調製方法を対象とする。この方法は、式Ｉの化合物をパラジウム触媒により還元環化して式ＩＩの化合物を生成するステップを含む。2006526654.tif 000019
2006526654.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩。
【化１】
2006526654.tif 000016
（式中、Ｒａはａ）水素、およびｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）（ＣＲａ２）ｎＲ７、ｄ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＯＲ７、ｅ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ７、またはｆ）ハロであり、
Ｒ３はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２とＲ３は一緒になって環状部分（ＣＨ２）ｕを形成することができ、前記環状部分はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ４はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）ＯＲ７、またはｄ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ５はａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ７、ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｒ７、ｄ）非置換もしくは置換アリール、ｅ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、またはｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６はａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｂ）非置換もしくは置換アリールから独立に選択され、
Ｒ７はａ）Ｈ、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）非置換もしくは置換アリール、ｄ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、およびｅ）ＣＦ３から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１または２であり、
ｎは独立に０、１、２、３、または４であり、
ｕは４、５、６、７または８である）
【請求項２】
Ｒ１が水素であり、Ｒ４がａ）水素またはｂ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
トランス−３−｛２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニル］−ビニル｝−２−メトキシ−キノリン；
メチル−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロプ−２−エノイル］グリシネート；
（２Ｅ）−３−（２−ニトロフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−ｌ−オン；
（２Ｅ）−３−（２−ニトロフェニル）アクリルアルデヒド；
２−ニトロ−１−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン；
２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピリジン；
２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ビニル］ピリジン；
２−クロロ−３−［（Ｅ）−］−２−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル］ビニル｝キノリン；
２−メトキシ−３−｛（Ｅ）−２−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル］ビニル｝キノリン；
２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−［２−ニトロ−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝キノリン；
２−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ビニル］キノリン；
２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ビニル］キノリン；
３−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル］メチル｝−２−ニトロフェニル）ビニル］キノリン−２−（１Ｈ）−オン；
２−［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ビニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
メチル（２Ｚ）−２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フェニルアクリレート；
１，１’−（１Ｅ，３Ｅ）−ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイルビス（２−ニトロベンゼン）；
から選択される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式ＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【化２】
2006526654.tif 000017
（式中、ＲはＨまたはＯＨであり、
Ｒａはａ）水素、およびｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）（ＣＲａ２）ｎＲ７、ｄ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＯＲ７、ｅ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ７、またはｆ）ハロであり、
Ｒ３はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２とＲ３は一緒になって環状部分（ＣＨ２）ｕを形成することができ、前記環状部分はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ４はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）ＯＲ７、またはｄ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ５はａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ７、ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｒ７、ｄ）非置換もしくは置換アリール、ｅ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、またはｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６はａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｂ）非置換もしくは置換アリールから独立に選択され、
Ｒ７はａ）Ｈ、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）非置換もしくは置換アリール、ｄ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、およびｅ）ＣＦ３から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１または２であり、
ｎは独立に０、１、２、３、または４であり、
ｕは４、５、６、７または８である）
【請求項５】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ４が水素またはＣ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ５がａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｂ）非置換もしくは置換アリール、ｃ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、またはｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７である請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
２−メトキシ−３−［５−（ピペラジン−ｌ−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン；
Ｎ−（カルボメトキシ）−５，６−メチレンジオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２−（２−メトキシキノリン−３−イル）−６−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−ｌ−オール；
２−メトキシ−６−［５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン；
２−メトキシ−３−［５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン；
２−クロロ−３−［５−（メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン；
２−メトキシ−３−［５−（メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン；
２−メトキシ−３−［５−（１−ピペリジニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン；
２−クロロ−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン；
２−メトキシ−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン；
３−［５−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンゼンスルホニル−２−（１’ベンジル−５−クロロインドール−２’−イル）インドール；
メチル２−フェニルインドール−３−カルボキシレート；
から選択される請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
２−（２−メトキシキノリン−３−イル）−６−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−オール、および２−メトキシ−３−［５−［［４−（メチスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−キノリンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
式Ｉのオルト−ニトロスチレンをパラジウム触媒により還元環化するステップを含む請求項４に記載の式ＩＩの化合物の調製方法。
【化３】
2006526654.tif 000018
（式中、Ｒａはａ）水素、およびｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）（ＣＲａ２）ｎＲ７、ｄ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＯＲ７、ｅ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ７、またはｆ）ハロであり、
Ｒ３はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２とＲ３は一緒になって環状部分（ＣＨ２）ｕを形成することができ、前記環状部分はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ４はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）ＯＲ７、またはｄ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ５はａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ７、ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｒ７、ｄ）非置換もしくは置換アリール、ｅ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、またはｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６はａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｂ）非置換もしくは置換アリールから独立に選択され、
Ｒ７はａ）Ｈ、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）非置換もしくは置換アリール、ｄ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、およびｅ）ＣＦ３から選ばれ、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１または２であり、
ｎは独立に０、１、２、３、または４であり、
ｕは４、５、６、７または８である）
【請求項９】
パラジウム触媒をその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生成する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３から選択されるパラジウム源と芳香族ジアミンから選択される配位子とから構成される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
芳香族ジアミンが１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリンおよびビピリジンから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
パラジウムが約０．０５から約１．５ｍｏｌ％であり、配位子が約０．２から約２５ｍｏｌ％である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒が予め形成され、ｐｈｅｎ２Ｐｄ（ＯＴｆ）２、ｐｈｅｎ２Ｐｄ（ＰＦ６）２およびｐｈｅｎ２Ｐｄ（ＢＦ４）２から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
Ａｇ（ＯＴｆ）２およびＣｕ（ＯＡｃ）２から選択される添加物をさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびオルト−ジクロロベンゼンから選択される溶媒をさらに含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
パラジウム触媒がトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、芳香族ジアミンが３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナトロリンであり、溶媒が加えられる請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＯの圧力が約１５ｐｓｉｇであり、温度が約７０℃である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ａ）トランス−３−｛２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニル］−ビニル｝−２−メトキシ−キノリンとパラジウム触媒および溶媒とを混合して反応混合物を生成するステップと、ｂ）前記反応混合物をＣＯで約１５ｐｓｉｇに加圧し、温度を約７０℃に保つステップと、
ｃ）２−（２−メトキシキノリン−３−イル）−６−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−オールを単離するステップと
を含む、２−（２−メトキシキノリン−３−イル）−６−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−オールの調製方法。
【請求項１９】
ａ）トランス−３−｛２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニル］−ビニル｝−２−メトキシ−キノリンとパラジウム触媒、芳香族ジアミンおよび溶媒とを混合して、反応混合物を生成するステップと、
ｂ）前記反応混合物をＣＯで約１５ｐｓｉｇに加圧し、温度を約７０℃に保つステップと、
ｃ）２−メトキシ−３−［５−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−キノリンを単離するステップと
を含む、２−メトキシ−３−［５−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−キノリンの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
２位で置換されたインドールの合成は、一般に適切な官能基をもち、保護されたインドールのクロスカップリング反応に依存している。１９９７年に、Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇらは６ｍｏｌ％のＰｄ（ＯＡｃ）２と２４ｍｏｌ％のＰＰｈ３を使用して、６０ｐｓｉ（０．４１ＭＰａ）のＣＯ圧力下に７０℃で２−ニトロスチレン類のパラジウム触媒による還元環化を報告した。（Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ，Ｂ．Ｃ．，Ｓｈｒｉｖｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，５８３８−５８４５；Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ，Ｂ．Ｃ．，Ｒｅｃｔｏｒ，Ｓ．Ｒ．，Ｏ’Ｎｅｉｌ，Ｓ．Ｎ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，３６５７−３６６０；Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ，Ｂ．Ｃ．，Ｃｈｉｓｎｅｌｌ，Ａ．Ｃ．，Ｏ’Ｎｅｉｌ，Ｓ．Ｎ．，Ｓｈｒｉｖｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，９７３１−９７３４；Ｓｃｏｔｔ，Ｔ．Ｌ．，Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ，Ｂ．Ｃ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１６２１−１６２４）。この変換を行うために５ｍｏｌ％のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を使用することはＷａｔａｎａｂｅらによって報告されているが、適度な反応速度を得るには５０ｍｏｌ％のＳｎＣｌ２を添加する必要があった。（Ａｋａｚｏｍｅ，Ｍ．，Ｋｏｎｄｏ，Ｔ．，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｙ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，３３７５−３３８０）。触媒、配位子および添加剤を多量使用することがこの反応の大規模な応用の妨げである。Ｃｅｎｉｎｉらにより用いられた触媒系では高圧（３００〜９００ｐｓｉ）、高温（１２０℃）多量の触媒充填（５ｍｏｌ％）が必要とされ、実質的には二量体が生成する結果となった（１０％に至る）。（Ｔｏｌｌａｒｉ，Ｓ．，Ｃｅｎｉｎｉ，Ｓ．，Ｃｒｏｔｔｉ，Ｃ．，Ｇｉａｎｅｌｌａ，Ｅ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  １９９４，８７，２０３−２１４；Ｒａｇａｉｎｉ，Ｆ．，Ｓｐｏｒｔｉｅｌｌｏ，Ｐ．，Ｃｅｎｉｎｉ，Ｓ．，Ｊ．Ｏｒｇｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７７，２８３−２９１．）
【発明の開示】
【０００２】
（発明の要旨）
本発明は式Ｉおよび式ＩＩの新規化合物、および式ＩＩの置換インドールの調製方法を対象とする。本発明の方法はパラジウム触媒により式Ｉの化合物を還元環化して式ＩＩの化合物を生成するステップを含む。
【０００３】
【化４】
2006526654.tif 000003
【０００４】
パラジウム触媒によるオルトニトロスチレンの還元環化を利用する本発明の方法は、幾つかの利点を有する。この方法は比較的低温および低ＣＯ圧のような温和な条件を使用して実施することができ、同時に触媒と配位子の充填も少ないのでインドール生成物の精製が簡単になる。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＫＤＲ阻害剤またはＧＮＲＨ阻害剤などの医薬化合物の合成中間体である新規化合物に関する。第１の実施形態において、本発明は式Ｉで示される化合物またはその塩を対象とする。
【０００６】
【化５】
2006526654.tif 000004
（式中、Ｒａはａ）水素、およびｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）（ＣＲａ２）ｎＲ７、ｄ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＯＲ７、ｅ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ７、またはｆ）ハロであり、
Ｒ３はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２とＲ３は一緒になって環状部分（ＣＨ２）ｕを形成することができ、前記環状部分はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ４はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）ＯＲ７、またはｄ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ５はａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ７、ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｒ７、ｄ）非置換もしくは置換アリール、ｅ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、またはｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６はａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｂ）非置換もしくは置換アリールから独立に選択され、
Ｒ７はａ）Ｈ、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）非置換もしくは置換アリール、ｄ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、およびｅ）ＣＦ３から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１または２であり、
ｎは独立に０、１、２、３、または４であり、
ｕは４、５、６、７または８である）
【０００７】
第１の実施形態のさらなる実施形態では、本発明は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ４がａ）水素、またはｂ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７であり、
他の全ての置換基と変数が先に定義した通りである、上記の式１の化合物またはその塩である。
【０００８】
式Ｉの化合物の具体例には下記の化合物またはその塩が含まれる。
トランス−３−｛２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニル］−ビニル｝−２−メトキシ−キノリン；
メチル−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロプ−２−エノイル］グリシネート；
（２Ｅ）−３−（２−ニトロフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−ｌ−オン；
（２Ｅ）−３−（２−ニトロフェニル）アクリルアルデヒド；
２−ニトロ−１−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン；
２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピリジン；
２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ビニル］ピリジン；
２−クロロ−３−［（Ｅ）−］−２−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル］ビニル｝キノリン；
２−メトキシ−３−｛（Ｅ）−２−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル］ビニル｝キノリン；
２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−［２−ニトロ−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝キノリン；
２−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ビニル］キノリン；
２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ビニル］キノリン；
３−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル］メチル｝−２−ニトロフェニル）ビニル］キノリン−２−（１Ｈ）−オン；
２−［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ビニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
メチル（２Ｚ）−２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フェニルアクリレート；
１，１’−（１Ｅ，３Ｅ）−ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイルビス（２−ニトロベンゼン）；
【０００９】
第２の実施形態において、本発明は式ＩＩで示される化合物または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【００１０】
【化６】
2006526654.tif 000005
（式中、ＲはＨまたはＯＨであり、
Ｒａはａ）水素、およびｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）（ＣＲａ２）ｎＲ７、ｄ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＯＲ７、ｅ）Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ７、またはｆ）ハロであり、Ｒ３はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはｃ）ＯＲ７であり、
Ｒ２とＲ３は一緒になって環状部分（ＣＨ２）ｕを形成することができ、前記環状部分はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ４はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）ＯＲ７、またはｄ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ５はａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ７、ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｒ７、ｄ）非置換もしくは置換アリール、ｅ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、またはｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は独立にａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびｂ）非置換もしくは置換アリールから選択されるものであり、
Ｒ７は独立にａ）Ｈ、ｂ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）非置換もしくは置換アリール、ｄ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、およびｅ）ＣＦ３から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉｉｉ）ＯＲ７、ｉｖ）ＮＲ７２、ｖ）ＮＯ２、およびｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１または２であり、
ｎは独立に０、１、２、３、または４であり、
ｕは４、５、６、７または８である）
【００１１】
第２の実施形態のさらなる実施形態では、本発明は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ４が水素またはＣ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ５がａ）非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｂ）非置換もしくは置換アリール、ｃ）非置換もしくは置換ヘテロシクリル、またはｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、
他の全ての置換基と可変因子は先に定義した通りである、上記の式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１２】
式ＩＩの化合物の例には下記の化合物または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
２−メトキシ−３−［５−（ピペラジン−ｌ−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン；
Ｎ−（カルボメトキシ）−５，６−メチレンジオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２−（２−メトキシキノリン−３−イル）−６−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−ｌ−オール；
２−メトキシ−６−［５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン；
２−メトキシ−３−［５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン；
２−クロロ−３−［５−（メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン；
２−メトキシ−３−［５−（メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン；
２−メトキシ−３−［５−（１−ピペリジニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン；
２−クロロ−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン；
２−メトキシ−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン；
３−［５−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンゼンスルホニル−２−（１’ベンジル−５−クロロインドール−２’−イル）インドール；
メチル２−フェニルインドール−３−カルボキシレート；
【００１３】
式ＩＩの化合物の具体例には、２−（２−メトキシキノリン−３−イル）−６−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−オール、および２−メトキシ−３−［５−［［４−（メチスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−キノリン、または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００１４】
本発明の第３の実施形態は、上記の式ＩＩの化合物の合成を対象とし、式Ｉのオルト−ニトロスチレンをパラジウム触媒により還元環化して式ＩＩの化合物を生成するステップを含む。
【００１５】
【化７】
2006526654.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は先に定義した通りである）
【００１６】
本発明の第３の実施形態のさらなる実施形態においては、用いられるパラジウム触媒がその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生成される。パラジウム触媒はパラジウム源と配位子を用いてその場で形成することができる。
【００１７】
第３の実施形態のもう１つの実施形態においては、用いられるパラジウム触媒は予め形成される。
【００１８】
本発明の具体的な実施形態は、
ａ）トランス−３−｛２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニル］−ビニル｝−２−メトキシ−キノリンとパラジウム触媒および溶媒とを混合して反応混合物を生成するステップと、
ｂ）前記反応混合物をＣＯで約１５ｐｓｉｇに加圧し、温度を約７０℃に保つステップと、
ｃ）２−（２−メトキシキノリン−３−イル）−６−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−オールを単離するステップとを含む、２−（２−メトキシキノリン−３−イル）−６−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−オールの調製方法である。
【００１９】
本発明のもう１つの具体的な実施形態は、
ａ）トランス−３−｛２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニル］−ビニル｝−２−メトキシ−キノリンとパラジウム触媒、芳香族ジアミンおよび溶媒とを混合して、反応混合物をつくるステップと、
ｂ）前記反応混合物をＣＯで約１５ｐｓｉｇに加圧し、温度を約７０℃に保つステップと、
ｃ）２−メトキシ−３−［５−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−キノリンを単離するステップとを含む、２−メトキシ−３−［５−［［４−（メチスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−キノリンの調製方法である。
【００２０】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、キラル平面を有し得て（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載がある）、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして、光学異性体を含めて全ての可能な異性体とその混合物と共に、存在し得、本発明に含まれる。加えて、本明細書に開示された化合物は互変異性体として存在することがある。互変異性体の一方の構造だけが描かれていても互変異性体の両方の形が本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２１】
任意の可変因子または置換基（例えばＲ１、ｎ等）が、任意の構成物質において２回以上出現する場合、その定義は出現する毎に他のいずれの出現に対して独立である。また、置換基および可変因子の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物ができる場合にのみ許容される。
【００２２】
置換基から環系の中へ引かれた線は、その指示された結合が環の置換可能な炭素原子もしくはヘテロ原子（結合点である炭素原子もしくはヘテロ原子も含め）のどれに付いてもよいことを示す。もし環系が多環系であれば、結合がどの環の適当な炭素原子もしくはヘテロ原子のどれに付いてもよいことを意図している。
【００２３】
本発明の化合物における置換基および置換基配置は、化学的に安定なおよび当分野で知られている技術、ならびに以下で説明する方法によって入手容易な出発物質から、容易に合成される化合物を与えるように、当業者によって選択され得ることが理解される。もし置換基それ自体が２つ以上の基で置換されていれば、これらの複数の基は、安定な構造になる限り、同一の炭素原子上にあっても異なる炭素原子上にあってもよいことが理解される。「１つまたは複数の置換基により場合によって置換された」という語句は、「少なくとも１つの置換基により場合によって置換された」という語句と同等であると受け取られるべきで、そのような場合好ましい実施形態はゼロから３の置換基を有する場合である。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は特定した数の炭素原子をもつ分岐および直鎖両方の脂肪族炭化水素基を含めることを意図している。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」におけるＣ１〜Ｃ１０は、直線状または分岐状に配列された１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素をもつ基と定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを特定して含んでいる。
【００２５】
本明細書で使用する「シクロアルキル」は、非芳香族環状炭化水素基で、特定した数の炭素原子をもち、架橋していることも架橋していないこともあり、構造上歪んでいることも歪んでいないこともある。そのようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるものとして、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例には、
【００２６】
【化８】
2006526654.tif 000007
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は酸素の橋を通して結合した、指示された炭素原子数のアルキル基を表す。
【００２８】
もし炭素原子数が特定されていなければ、「アルケニル」という用語は直鎖、分岐または環状の、２から１０個の炭素原子および、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族炭化水素基を指す。炭素−炭素二重結合が１つ存在するのが好ましく、非芳香族の炭素−炭素二重結合が４つまで存在してよい。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基にはエテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルキルについて上で述べたように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は二重結合を含むことができ、置換されたアルケニル基が表示されれば、置換されていてもよい。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は３つまで存在してよい。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は２から６個の炭素原子をもつアルキニル基を意味する。アルキニル基にはエチニル、プロピニルおよびブチニルが含まれる。アルキルについて先に述べたように、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を含むことができ、置換されたアルキニル基が表示されれば、置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書で使用する「アリール」は、各環中に７個以下までの原子をもち、少なくとも１つの環が芳香族である安定な任意の単環式または二環式炭素環を表すことを意図する。そのようなアリールの構成要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インダノニル、インデニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。アリール置換基が二環式で１つの環が非芳香族である場合には、芳香環を通して連結していると理解する。
【００３１】
本明細書で使用するヘテロアリールという用語は、各環中に７個以下の原子を有する、安定な単環式または二環式の環を表し、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」もまた任意の窒素含有ヘテロアリールのＮオキシド誘導体を含むものと理解する。ヘテロアリール置換基が二環式で、１つの環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合は、芳香環かあるいはヘテロ原子を含む環を通して、それぞれ連結していると理解する。
【００３２】
当業者に理解されているように、本明細書で使用する「ハロ」または「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含めることを意図している。
【００３３】
本明細書で使用される複素環または複素環式またはヘテロシクリルという用語は、飽和または不飽和で、炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１〜４のヘテロ原子からなり、先に定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式の基を含む、安定な５〜７員の単環式または安定な８〜１１員の二環式複素環式環を表す。複素環式環は安定な構造がつくられる結果になるどのヘテロ原子または炭素原子に連結してもよい。それ故「複素環」または「ヘテロシクリル」は先に記載したヘテロアリールならびにジヒドロおよびテトラヒドロ類似体およびそれらのＮオキシドを含む。「ヘテロシクリル」の例をさらに挙げれば、次のようなものが含まれるが、これらに限定されるものではない。ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、ジアザピノニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、ジオキシドチオモルホリニル、フリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリノン、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシベンゾイル、モルホリニル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキセタニル、オキシドチオモルホリニル、オキソアゼピニル、オキサジアゾリル、オキソジヒドロフタラジニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロトリアゾリル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリル、オキソトリアゾリル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノリノニル、キノリノン、キノキサリニル、テトラヒドロベンゾアヌレニル、テトラヒドロシクロヘプタピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、など。ヘテロシクリル置換基の連結は炭素原子またはヘテロ原子を通して行われる。
【００３４】
本発明の実施形態において、ヘテロシクリルは、オキソアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、およびそれらのＮオキシドから選ばれる。本発明のさらなる実施形態においては、ヘテロシクリルはピリジニル、キノリニル、キノリノン、またはインドリルから選ばれる。さらなる実施形態においては、ヘテロシクリルはピリジニル、キノリニルまたはキノリノンである。
【００３５】
本明細書で使用される「アラルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルリンカーを介して連結した、先に定義したアリール部分を意味する（アルキルは先に定義した）。アラルキルの例には、ベンジル、ナフチルメチルおよびフェニルプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルリンカーを介して連結した、以下に定義する複素環式部分を意味する（アルキルは先に定義した）。ヘテロシクリルアルキルの例には、ピリジルメチル、イミダゾリルエチル、ピロリジニルメチル、モルフォリニルエチル、キノリニルメチル、イミダゾリルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書で使用される「置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」および「置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐または直鎖アルキル基を含むことを意図しており、前記炭素原子は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含むが、それだけに限定されない群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書で使用される「置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、［置換されたアリール］、「置換されていないフェニル」「置換された複素環」、「置換されたアラルキル」および［置換されたヘテロシクリルアルキル］という用語は、化合物の残部に付ける箇所に加えて１〜３の置換基を含む環状基を含む意味で用いられる。該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロアラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含むが、それだけに限定されない群から選ばれることが好ましい。
【００３９】
本明細書で使用される「少なくとも１つの置換基により置換された」という語句は、言及されている置換された基が１〜６の置換基を有するということを意味するものとする。言及されている置換された基は、化合物の残部に付ける箇所に加えて、１〜３の置換基を含むことが好ましい。
【００４０】
本発明の実施形態において、式ＩＩのＲ５は非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジニル、非置換もしくは置換キノリニル、非置換もしくは置換キノリノン、非置換もしくは置換インドール、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７から選ばれる。さらなる実施形態では、式ＩＩのＲ５は非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジニル、非置換もしくは置換キノリニル、非置換もしくは置換キノリノン、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７から選ばれる。
【００４１】
本発明の式Ｉの塩は、約４未満のｐＫａをもつ無機および有機酸を用いて形成される式Ｉの化合物の通常の塩を含む。例えば、前記の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、ヘキサフルオロリン酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、テトラアリールホウ酸などの無機酸から導かれる塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩を含む。
【００４２】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、無機および有機酸を用いて形成される本発明の化合物の通常の非毒性塩を含む。例えば通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から導かれる塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩を含む。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から通常の化学的な方法で合成することができる。一般には、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、または遊離塩基と化学量論量もしくは過剰の所望の塩形成性無機もしくは有機酸とを適当な溶媒もしくは各種組み合わせた溶媒中で反応させて調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機または有機塩基との反応によってつくられる。
【００４４】
以下の化学に関する記述および実施例で使用される略記号には、次のものがある。
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）、Ａｒ（アリール）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢＯＣ／Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＣＡＮ（硝酸アンモニウムセリウム）、ＣＢｚ（カルボベンジルオキシ）、ＣＩ（化学イオン化）、ＤＢＡＤ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）、ＤＣＣ（１，３ジクロロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（メチルスルホキシド）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド−塩酸塩）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）、ＥＳ（エレクトロスプレー）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＡＢ（高速原子衝突法または高速原子衝撃法）、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスフォルアミド）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＯＯＢＴ（３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＨＲＭＳ（高分解能質量分析法）、ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、ＬＣＭＳ（液相クロマトグラフィー質量分析法）、ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過酸化安息香酸）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｍｓ（メタンスルホニル）、ＭＳ（質量分析法）、ＭｓＣｌ（メタンスルホニルクロリド）、ｎ−Ｂｕ（ｎ−ブチル）、ｎ−Ｂｕ３Ｐ（トリ−ｎ−ブチルホスフィン）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルフォリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｐｄ（パラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、Ｐｈ（フェニル）、ＰＭＳＦ（α−トルエンスルフォニルフルオリド）、ＰＳ−ＤＣＣ（ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＰＳ−ＤＭＡＰ（ポリスチレンジメチルアミノピリジン）、ＰＳ−ＮＭＭ（ポリスチレンＮ−メチルモルフォリン）、Ｐｙまたはｐｙｒ（ピリジン）、ＰＹＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム）（またはＰｙＢＯＰ）、（ヘキサフルオロフホスファート）、ＲＰＬＣ（逆相液体クロマトグラフィー）、ＲＴ（室温）、ＳＣ���ＳＰＥ（強カチオン交換固相抽出）、ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）、およびＴｒ（トリチル）。
【００４５】
置換されたインドールはＫＤＲキナーゼ阻害剤を含む広範なファルマコフォア中に存在する特権的構造（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）である（Ｅｖａｎｓ，Ｂ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２２３５）。本発明の実施形態はこれらの化合物に迅速にかつ効率的にアクセスする方法を目的としている。Ｐｄ（ＯＡｃ）２および１，１０−フェナントロリンを含有する触媒系が工業規模でニトロ芳香族化合物を還元カルボニル化してイソシアナートおよびカルバミン酸エステルにするために使用されてきた。Ｗｅｈｍａｎ，Ｐ．；Ｋａａｓｊａｇｅｒ，Ｖ．Ｅ．；ｄｅ  Ｌａｎｇｅ，Ｗ．Ｇ．Ｊ．；Ｊａｒｔｌ，Ｆ．；Ｋａｍｅｒ，Ｐ．Ｃ．Ｊ．；ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎ，Ｐ．Ｗ．Ｎ．Ｍ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９５，１４，３７５１−３７６１；Ｗｅｈｍａｎ，Ｐ．；Ｋａｍｅｒ，Ｐ．Ｃ．Ｊ．；ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎ，Ｐ．Ｗ．Ｎ．Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２１７−２１８；Ｗｅｈｍａｎ，Ｐ．；Ｂｏｒｓｔ，Ｌ．；Ｋａｍｅｒ，Ｐ．Ｃ．Ｊ．；ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎ，Ｐ．Ｗ．Ｎ．Ｍ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ．Ａ：Ｃｈｅｍ．１９９６，１１２，２３−２６；Ｐａｕｌ，Ｆ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｊ．；Ｏｃｈｅｎｓｂｅｉｎ，Ｐ；Ｏｓｂｏｒｎ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９８，１７，２１９９−２２０６；Ｐａｕｌ，Ｆ；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｊ．；Ｏｃｈｅｎｂｅｉｎ，Ｐ．；Ｏｓｂｏｒｎ，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｒ．Ｃｈｉｍｉｅ  ５  ２００２，２６７−２８７．
【００４６】
本発明の触媒系は式Ｉの化合物の還元環化に高度に効果的である。式Ｉの化合物は、米国特許第６３０６８７４号において請求され、参照により本明細書に組み込まれる３−（５｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンなどの医薬化合物を合成するために使用することができる。予想されなかったことであるが、式Ｉの化合物を合成するために用いられた本発明の方法の環化は、先の報告よりも温和な条件でかつ少ない触媒充填量で起こる。文献で報告されている方法とは対照的に、本発明の触媒系はホスフィンの非存在下でも高度に効果的である。重要なことであるが、触媒と配位子の充填量およびＣＯ圧を下げても収率に悪影響はない。これらの利点により、オルト−ニトロスチレンの還元環化は大規模なインドールへの発展性あるルートになる。
【００４７】
本発明の反応は広範囲の条件下で実施し得る。「パラジウム触媒による」とは本発明ではパラジウム触媒を使用するという意味である。その場で生成させたパラジウム触媒および予め形成したパラジウム触媒両者とも前記変換に有効である。その場で生成させるパラジウム触媒は、触媒系を形成するために適切な配位子と組み合わせてパラジウム源を使用する。パラジウム源には、０価のパラジウム錯体が含まれ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびパラジウム（ＩＩ）塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。パラジウム（ＩＩ）塩の種類には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、およびパラ−トルエンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。使用できる適切な配位子には、芳香族ジアミン、セミコリンおよびビスオキサゾリンが含まれるが、これらに限定されない。芳香族ジアミンには、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、およびビピリジンが含まれるが、これらに限定されない。ｉｎ  ｓｉｔｕパラジウム触媒系では、パラジウム充填は約０．０５から約１．５ｍｏｌ％、配位子充填は約０．２から約２５ｍｏｌ％まで変化させることができる。
【００４８】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｐｈｅｎ２Ｐｄ（ＯＴｆ）２、ｐｈｅｎ２Ｐｄ（ＰＦ６）２およびｐｈｅｎ２Ｐｄ（ＢＦ４）２を含む予め形成されたパラジウム触媒が環化を進めるのに使用できる。反応はＡｇ（ＯＴｆ）２やＣｕ（ＯＡｃ）２などの添加剤の存在下で起こる。適切な溶媒には、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびオルト−ジクロロベンゼンが含まれる。予め形成されたパラジウム触媒が使用される場合、反応のＣＯ圧は約５ｐｉｓｇから約９０ｐｓｉｇまで変えることができる。本発明の具体的な実施形態においては、ＣＯ圧は約５ｐｓｉｇから約４０ｐｓｉｇまでである。さらなる実施形態においては、ＣＯ圧は約１５ｐｓｉｇから約２０ｐｓｉｇまでである。本発明の方法の温度は、約３０℃から約１１０℃までの範囲にすることができる。具体的な実施形態においては、温度は約４０℃と約７０℃との間である。本発明の具体的な実施形態において、本発明の環化の条件は、触媒がその場で生成されるかそれとも予め形成されるかに関わらず、約１５ｐｓｉｇのＣＯ圧および約７０℃の温度にある。式Ｉのオルト−ニトロスチレンの濃度は約５から約３００ｇ／Ｌまでの範囲にすることができる。具体的な実施形態においては、濃度範囲は約３０から約１５０ｇ／Ｌまでである。
【００４９】
多様な官能性が前記の新規な還元環化条件によって許容される。α，β−不飽和アミド、ケトン、アルデヒド、メトキシ−およびクロロ置換キノリン、ピリジン類、（Ｚ）−アルケンおよび（Ｅ）／（Ｚ）−混合物を含む式Ｉの化合物は、本発明の方法において式ＩＩの化合物を形成するために使用することができる。本発明の化学反応は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第２００２／００４１８８０Ａ１号および米国特許第６３０６８７４Ｂ１号を含む特許および特許公開に記述された化合物などの他の化合物の合成にも応用することができる。
【００５０】
スキーム
本発明の方法はＫＤＲ阻害剤（例えば米国特許第６３０６８７４号に記載されている）およびＧＮＲＨ化合物を調製するために応用することができる。次のスキームは、文献で知られているかあるいは実験手順で裏づけた他の標準的な操作に加えて、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を調製するための工程を例示するものである。それ故、これらのスキームは列挙した化合物または例示目的で使用した如何なる特定の置換基によって限定されるものではない。
【００５１】
求められているオルト−ニトロスチレンへ達する一経路には、トリメチルシリルメチル−置換ニトロ芳香族化合物をアルデヒドに付加させ、次に脱離を行うことが含まれる（スキーム１）。
【００５２】
【化９】
2006526654.tif 000008
2006526654.tif 000009
【００５３】
（実施例）
提供する実施例は本発明の理解を深めるために役立てることを意図するものである。使用されている特定の材料、種類、および条件は本発明の例証とすることを意図するもので、本発明の正当な範囲を制限するものではない。
【００５４】
融点は補正していない。全ての溶媒および試薬は市販品を入手したままの状態で使用した。分析試料は、特に断らない限り、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。元素分析はＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ）によって行われた。含水量（ＫＦ）はＭｅｔｒｏｈｍ  ７３７ＫＦ電量計によって定量した。
【実施例１】
【００５５】
１−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−３−トリメチルシラニルメチル−ベンジル）−ピペラジン（３）の調製
【００５６】
方法Ａ：ＴＨＦ１３０ｍＬ中２が７．００ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−２５℃でトリメチルシリルメチル−マグネシウムクロリド３０ｍＬ（３０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、内部の温度が−１５℃より高く上がらないような速度で滴下した。−２０℃で１５分間撹拌した後、２０ｍＬのＴＨＦ中６．４ｇのＤＤＱ（２８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間にわたって１０℃に温めた。反応混合物は１００ｍＬの酢酸イソプロピルで希釈して、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、減圧濃縮して、７．８５ｇの６（９５％）を暗色固体として得た。この生成物はそれ以上精製せずに次の反応に使用することができた。分析試料はＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化によって得た。融点５７〜５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ−０．０１（ｓ，９Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ−１．４０、２５．０、３４．４、４５．９、５２．４、６１．７、１２５．３、１２５．５、１３１．７、１３７．８、１４３．２、１４６．９；元素分析：Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４ＳＳｉの計算値：Ｃ，４９．８４；Ｈ，７．０６；Ｎ，１０．９０。実測値：Ｃ，４９．６２；Ｈ，７．０８；Ｎ，１０．８２。
【００５７】
方法Ｂ：熱電対と上部挿入式撹拌機を備えた５．０Ｌの４つ口フラスコへ１．０ＬのＴＨＦ、次いで２（１８４．１ｇ、０．６１５ｍｏｌ）を加えた。反応フラスコの側部は０．２０ＬのＴＨＦを追加して洗い落とした（出発原料は完全には溶解しない）。反応混合物は−２０℃に冷やし（出発原料が溶液からさらに析出する）、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、０．８００Ｌ）を、内部温度が−５℃より高くならないような速度で滴下した。混合物を３０分間そのまま置いてから、１ＭのＩ２水溶液０．８００Ｌ中に直接注ぎ、得られた混合物を室温で３時間放置した。反応混合物に０．３ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３五水和物０．３００ＬおよびＩＰＡＣ１．２Ｌを加えた。水層は除いた。有機層を０．５００Ｌの水で、次に０．５００Ｌの塩水で洗浄した。ＩＰＡＣ層は、次の反応に用いるため、共沸で乾燥して、Ｋｆ２００未満ＩＰＡＣ溶液の最終容積は１．３Ｌにした。３の測定量は１７０ｇ（７２％）であった。
【実施例２】
【００５８】
２−メトキシ−キノリン−３−カルボキシアルデヒド（４）の調製
ＭｅＯＨ１００ｍＬ中ＫＯＨ５ｇ（７５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｇの２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（５２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２．５時間加熱還流させてから、室温に冷却した。その溶液に３００ｍＬの水を加え、沈殿した生成物を濾取して、７．８２ｇの４（８０％）を黄褐色固体として得た。分析試料はＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して調製することができた。融点９２〜９３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．１４（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０および６．９Ｈｚ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ５３．８、１２０．０、１２４．４、１２５．０、１２７．３、１２９．７、１３２．５、１３９．９、１４８．９、１６１．１、１８９．２；元素分析：Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２の計算値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．４８。実測値：Ｃ，７０．４４；Ｈ，４．７０；Ｎ，７．３９。
【実施例３】
【００５９】
２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニル］−１−（２−メトキシ−キノリン−３−イル）−エタノール（５）の調製
酢酸イソプロピル６０ｍＬ中３が５．０３ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）および４が２．４４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、１ＭのＴＢＡＦ溶液３．３ｍＬ（３．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後に反応混合物を３５ｍＬの酢酸イソプロピルで希釈し、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌおよび５０ｍＬの水で洗浄した。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して５．８０ｇの５（８９％）を無色の発泡体として得た。この生成物はそれ以上の精製を行わずに、次のステップで使用した。分析試料はシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，５Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、５．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および１．８Ｈｚ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ３４．３、４０．４、４５．８、５２．２、５３．６、６１．５、７０．３、１２４．５、１２５．０、１２５．２、１２６．９、１２７．２、１２７．５、１２７．８、１２９．６、１３３．２、１３３．４、１３５．１、１４３．３、１４５．８、１４９．２、１５９．４；元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ・１／２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．９９。実測値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．８３。
【実施例４】
【００６０】
トランス−３−｛２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニル］−ビニル｝−２−メトキシ−キノリン（１）
ＴＨＦ５０ｍＬ中に５が３．５０ｇ（７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、４．４１ｇのトリフルオロ酢酸（２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温で撹拌した後、ＤＢＵ（６．３９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２．６４ｇの１（７８％）が黄色固体として得られた。融点１５６〜１５７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９および１．４Ｈｚ）、７．８３（ｍ，４Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ３４．５、４５．９、５２．５、５３．８、６１．８、１２１．８、１２４．６、１２５．２、１２５．４、１２６．４、１２７．０、１２７．８、１２７．９、１２８．５、１２８．６、１２９．９、１３３．４、１３５．１、１４３．９、１４６．３、１４７．１、１５９．８；元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，５．４３；Ｈ，１１．６１。実測値：Ｃ，５９．５１；Ｈ，５．１７；Ｎ，１１．５３。
Ｘ線粉末回折パターンの回折角度（°）は次の通りである：９．５、１５．７、１６．８、１７．３、１８．４、１８．８，２１．０、２２．５、および２３．７。
【実施例５】
【００６１】
【化１０】
2006526654.tif 000010
【００６２】
２−（２−メトキシキノリン−３−イル）−６−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−オール（化合物Ｂ）
ガラス管に１（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、ｐｈｅｎ２Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４７×１０−３Ｍトルエン溶液、０．１４１ｍＬ、２．０７×１０−４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。その管をＥｎｄｅａｖｏｒ反応器中に入れて、Ｎ２およびＣＯで続けて３回パージした。その容器をＣＯで１５ｐｓｉｇに加圧し、７０℃で１６時間反応させた。室温に冷やした後、反応混合物を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｂをオフホワイト固体として得た（０．０２０ｇ、収率２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１および１．４Ｈｚ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．０および１．４Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１および０．９Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２５．７、３３．９、４５．７、５２．１、５４．４、６３．１、６８．０、９９．７、１０８．９、１１５．９、１２１．７、１２３．４、１２４．５、１２５．０、１２５．３、１２７．２、１２７．７、１２８．２、１３０．２、１３３．４、１３４．５、１３９．３、１４５．９、１５８．５。元素分析：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ・ＴＨＦの計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．４０。実測値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，６．４０；Ｎ，１０．０４。
【実施例６】
【００６３】
【化１１】
2006526654.tif 000011
【００６４】
２−メトキシ−３−［５−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−キノリン（化合物Ａ）
【００６５】
方法Ａ：オートクレーブに１（１５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナトロリン（０．１０２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を仕込んだ。オートクレーブをＮ２およびＣＯで続けて３回パージした。反応容器をＣＯで１５ｐｓｉｇに加圧し、７０℃で１４時間反応させた。反応混合物はｓｏｌｋａ  ｆｌｏｋａで濾過した。濾液を４０ｍＬに濃縮して、５０℃に加熱した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、その混合物を室温になるまで放置した。生成物は淡黄色固体として分離された（１１．６３ｇ、収率８３％）。融点１９７〜１９８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および１．４Ｈｚ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ３４．０、４６．０、５２．３、５４．１、６３．３、１０１．５、１１１．３、１１６．８、１２１．１、１２４．２、１２４．８、１２５．５、１２７．０、１２７．６、１２８．３、１２９．０、１２９．６、１３４．０、１３５．２、１３６．０、１４５．３、１５８．３；元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．４４。実測値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，５．６８；Ｎ，１２．０５。
Ｘ線粉末回折パターンの回折角度（°）は次の通りである：７．８、９．１、１３．０、１４．７、１４．９、１６．１、１６．７、１８．１、１９．６、２０．９、２１．１、および２２．４。
【００６６】
方法Ｂ：ガラス管に１（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．６３×１０−４Ｍ  ＤＭＦ溶液、０．２１５ｍＬ、２．０７×１０−４ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１．６６×１０−２Ｍ  ＤＭＦ溶液、０．３１２ｍＬ、５．１８×１０−３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。その管をＥｎｄｅａｖｏｒ反応器中に入れて、Ｎ２およびＣＯで続けて３回パージした。その容器をＣＯで１５ｐｓｉｇに加圧し、７０℃で１６時間反応させた。室温に冷却後、ＨＰＬＣ分析は化合物Ａが収率９５％で生成したことを示した。
【００６７】
方法Ｃ：ガラス管に化合物Ｂ（９７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）およびｐｈｅｎ２Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５６×１０−３Ｍ  ＤＭＦ溶液１．０ｍＬ、３．５６×１０−３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。その管をＥｎｄｅａｖｏｒ反応器中に入れて、Ｎ２およびＣＯで続けて３回パージした。その容器をＣＯで１５ｐｓｉｇに加圧し、７０℃で１６時間反応させた。室温に冷却後、ＨＰＬＣ分析は化合物Ａが収率７９％で生成したことを示した。
【００６８】
下の表１で示したように、適当なスチレンに置換を行うことによって、上記の手順を用いて、さらに各種化合物を合成することができる。
【００６９】
【表１】
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【実施例７】
【００７０】
【化１２】
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【００７１】
３−（５｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＡｃ（２ｍＬ）にＨＣｌ（９Ｎ、１．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を溶かした８０℃の液に、化合物Ａ（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ溶液（３ｍＬ）を仕込んだ。２時間後、その混合物を６０℃に冷却して、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。その混合物を放置して室温まで冷やした。その混合物を濾過して、表題の生成物を黄色固体として得た（３９０ｍｇ、９０％）。ｍｐ２７５〜２７７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１２（１Ｈ，ｓ）、１１．５０（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，１）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＸＸＨｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｔ  Ｊ＝ＸＸＨｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．０７（４Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．４７（４Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，６３．２８；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．８３；Ｏ，１１．０；Ｓ，７．３５。実測値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，５．５６；Ｎ，１２．６８；Ｏ，１１．２８，Ｓ，７．０２。
【国際調査報告】
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