(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、ＤＰが平均重合度であり、１から４の値を有し、そしてＲが６から２２個の炭素原子の鎖の長さを有するアルキル鎖もしくはアルキルさの混合物である］のアルキル−ポリグリコシド、またはその誘導体である界面活性剤を含む、吸入用薬の投与のための医薬エアゾール製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロフルオロアルカン噴射剤、吸入用医薬、および界面活性剤を含む医薬エアゾール製剤であって、該界面活性剤が、式Ｉ：
【化１】
2004516261.tif 000007
［式中、ＤＰは、重合度の平均値であり、１から４の値を有し；そして
Ｒは、６から２２個の炭素原子の鎖の長さを有するアルキル鎖またはアルキル鎖の混合物である］のアルキルグリコシド；またはその誘導体であることを特徴とする医薬エアゾール製剤。
【請求項２】
式中、
Ｒが２−エチル−１−ヘキシルグリコシドであり、かつＤＰが１．６である；
ＲがＣ８アルキル鎖とＣ１０アルキル鎖の混合物であって、その比が６０ Ｃ８：４０ Ｃ１０であり、かつＤＰが１．５である；
ＲがＣ１６アルキル鎖とＣ８アルキル鎖の混合物であり、かつＤＰが１．２−１．３である；または
ＲがＣ２０アルキル鎖とＣ２２アルキル鎖の混合物であり、かつＤＰが１．２−１．３であるアルキルポリグリコシドか、
またはアルキルポリグリコシドが、ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド（Ｃｌ２Ｇ２）、Ｃ１０ ｄ．ｐ． ２．７、またはＣ１０−１２ ｄ．ｐ． １．４とＣ１２−１４ ｄ．ｐ．である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
噴射剤が、ＨＦＡ−１３４ａ または ＨＦＡ−２２７ｅａ またはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
該医薬が、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作動性気管支拡張剤、またはプレグナンの１６，１７−アセタール誘導体である、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項５】
該医薬が、フォルモテロール、テルブタリン、ブデソニド、またはフォルモテロール／ブデソニドの組み合わせである、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項６】
該医薬が、式（Ｉ）：
【化２】
2004516261.tif 000008
［式中、Ａｒは、式：
【化３】
2004516261.tif 000009
の基を表し；
Ａは、直鎖もしくは分枝であって、かつ−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｏ−、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７、フェニルメチン、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、および−ＮＨＣＯＮＨ−から選択される１個もしくはそれ以上の基が、間にある または末端にあるＣ１−１２アルキレン鎖を表し；
Ｚは、単環系において５個もしくは６個の原子のアリール基であって、該アリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個の複素原子を含み得、該単環系は、任意に置換され １０個以下の原子の多環式縮合環系を形成し得、また該アリール基は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、−ＮＲ８Ｒ９、またはＮＯ２から選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されているアリール基；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個の複素原子を含み得、かつ −ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、−ＮＨ２、またはＮＯ２から選択される、１もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されているＣ３−１２シクロアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｒ３とＲ４は水素を表すか、またはＲ３とＲ４は、共に−Ｓ−、−ＮＲ８−、または−ＣＨ２−を形成する］の化合物、およびその薬学的に許容される誘導体である、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項７】
該医薬が、
４−ヒドロキシ−７−［２−［２−［３−（２−フェニルエトキシ）プロピルスルホニル］エチルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−７−［２−［２−［３−（２−フェニルエトキシ）プロポキシ］エチルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］エチル］−２−（フェニルエトキシ）エタンスルホンアミド；
４−ヒドロキシ−７−［２−［３−［２−［２−（１−ナフタレニル）エトキシ］エチルスルホニル］プロピルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；および
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミド；
およびその薬学的に許容される塩である、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項８】
該医薬が、
フォルモテロール／ブデソニド；
フォルモテロール／フルチカゾン；
フォルモテロール／モメタゾン；
サルメテロール／フルチカゾン；
フォルモテロール／チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）塩；
ザフィルルカスト／フォルモテロール；
ザフィルルカスト／ブデソニド；
モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）／フォルモテロール；
モンテルカスト／ブデソニド；
ロラタジン／モンテルカスト；
ロラタジン／ザフィルルカスト；
チオトロピウムとフルチカゾン；
チオトロピウムとブデソニド；
チオトロピウムとモメタゾン；
モメタゾンとサルメテロール；
フォルモテロールとロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）；
サルメテロールとブデソニド；
サルメテロールとロフレポニド；または
チオトロピウムとロフレポニド；
の組み合わせである、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項９】
界面活性剤の量が、少なくとも０．００１重量％である、請求項１から８の何れか１つに記載の製剤。
【請求項１０】
医薬の量が、０．０１から１．０重量％である、請求項１から９の何れか１つに記載の製剤。
【請求項１１】
請求項１から１０の何れか１つに記載の製剤を含む、医薬エアゾール。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、吸入用医薬の投与のための医薬エアゾール製剤に関する。
呼吸器および鼻腔の疾患を処置するための薬物は、しばしば口もしくは鼻を介したエアゾール製剤で投与される。該エアゾール製剤を投与する、１つの広く用いられている方法は、液化噴射ガス中に細かく砕かれた粉剤として薬物の懸濁液製剤を作ることを含む。あるいは、溶液製剤は、薬物が噴射系に溶解する場合に製造され得、該噴射系は、たぶん薬物の溶解を助けるための可溶化剤や共溶媒を含む。加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）は、患者に該製剤を投与するのに通常用いられる。界面活性剤は、噴射剤中に薬物を分散させるのを助けるために、そして薬物粒子の凝集を妨げるために、そして潤滑性を改善するために、通常含まれる。溶液製剤において、界面活性剤は、薬物を溶解させるのを助けるために用いられる。クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）噴射剤のオゾン層の破壊における関係から、ＣＦＣは、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤に置き換えられつつある。しかし、ＣＦＣ系に通常用いられる界面活性剤の範囲は、一般的にＨＦＡ系における使用に不適切であることが分かっている。様々な代替の界面活性剤が提案されている。
【０００２】
例えば、ＷＯ ９２／０００６１ は、ＨＦＡ噴射剤と共に使用するための、ポリエトキシ化された界面活性剤を公開している。ＷＯ ９１／１１１７３ は、フッ素化された界面活性剤を公開している。ＷＯ ９１／１４４２２ は、ＨＦＡ噴射剤と共に使用するための、パーフルオロ化されたカルボン酸界面活性剤を公開している。ＷＯ ９２／００１０７ は、噴射剤 １３４ａ， １，１，１，２−テトラフルオロエタンと共に、噴射剤に可溶な界面活性剤の使用を公開している。Ｗ０９６／１９１９８ は、ＨＦＡ噴射剤、吸入用医薬、およびＣ８−１６脂肪酸もしくはその塩、胆汁酸塩、リン脂質、またはアルキルサッカライドである界面活性剤を含む、エアゾール製剤を公開している。
【０００３】
我々は、ヒドロフルオロアルカン噴射剤系での使用に、特に適切な界面活性剤のクラスを見出した。該界面活性剤は、界面活性が高く、そしてＨＦＡ噴射剤での製剤において、分散液もしくは溶液の形成を可能にする。該界面活性剤のさらなる利点は、環境毒性が低く、そして分子量、重合度のような性質について一定の範囲を有する一群の界面活性剤を合成し得ることである。
【０００４】
本発明は、ヒドロフルオロアルカン噴射剤、吸入用医薬、および界面活性剤を含み、該界面活性剤が、式Ｉ：
【化４】
2004516261.tif 000002
［ＤＰは、重合度の平均値であり、そして１から４の値を有し；そして
Ｒは、６から２２個の炭素原子の鎖の長さを有するアルキル鎖またはアルキル鎖の混合物である］のアルキル−ポリグリコシド、またはその誘導体であることを特徴とする、医薬エアゾール製剤を提供する。
【０００５】
アルキル鎖Ｒは、直鎖もしくは分枝であり得、そして例えば第１級、第２級、もしくは第３級アルコールから誘導され得る。
式Ｉのアルキルポリグリコシドは、ブチルエーテル、カーボネート、およびスルホコハク酸塩（エステル）を含む。
【０００６】
アルキルポリグリコシドのための命名は、“純粋な界面活性剤”としてのＣｎＧｍ［ｎは、アルキル鎖の炭素原子の数で定義され；ｍは首部に結合したグルコースユニットの数である］である。“純粋”という用語は、相対的なものであって、界面化学用語における程に純粋ではないが、工業用等級の界面活性剤より均質であると言う程度ものである。工業用等級の界面活性剤は、天然アルコールから誘導されるため、アルキル鎖の長さの範囲（Ｃａ−ｂ）によって記載される。これは、アルキル鎖の長さの範囲および重合度（ｄ．ｐ．）として示される、分子当たりのグルコース基の数の平均値を伴う。従って、Ｃ１０−１２ ｄ．ｐ． １．４ は、本品中、デシルからドデシルの範囲のアルキル鎖を有し、アルキル鎖当たり平均１．４個のグルコースユニットを有する。
【０００７】
アルキルポリグリコシドは、市販されている。本発明における使用に適切な市販のアルキルポリグリコシドの例は、
“Ｂｅｒｏｌ ＡＧ６２０２（登録商標）”  Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌより， 式Ｉ［式中、Ｒが２−エチル−１−ヘキシルグリコシドであり、そしてＤＰが１．６である］のアルキルポリグリコシド；
“Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ２１５ＣＳ（登録商標）”  Ｈｅｎｋｅｌより， 式Ｉ［式中、Ｒが６０Ｃ８：４０Ｃ１０の比の、Ｃ８およびＣ１０アルキル鎖の混合物であり；そしてＤＰが１．５である］のアルキルポリグリコシド；
“Ｍｏｎｔａｎｏｖ ６８（登録商標）”  ＳＥＰＰＩＣより， 式Ｉ［式中、ＲはＣ１６およびＣ８のアルキル鎖の混合物であり、そしてＤＰが１．２−１．３である］のアルキルポリグリコシド；
ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド（Ｃ１２Ｇ２）は、Ｓｉｇｍａより市販されている；
Ｃ１０ ｄ．ｐ． ２．７ は、Ａｋｚｏ−Ｎｏｂｅｌより市販されている；
Ｃ１０−１２ ｄ．ｐ．１．４ は、Ｈｅｎｋｅｌより市販されている；
を含む。
【０００８】
噴射剤は、何れかのヒドロフルオロアルカン噴射剤であり得る。望ましい噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ｅａ）、および ＨＦＡ−１３４ａ と ＨＦＡ−２２７ｅａ の混合物、例えば ＨＦＡ１３４ａ と ＨＦＡ−２２７ｅａ の密度均衡混合物を含む。
【０００９】
本発明の製剤に含まれるのに適切な医薬は、何れかの吸入によって送達され得る医薬である。
適切な吸入可能な医薬は、例えばサルブタモール、テルブタリン、リミテロール（ｒｉｍｉｔｅｒｏｌ）、フェノテロール、レプロテロール（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ）、アドレナリン、ピルブテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、サルメテロール、フォルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール（ｂｒｏｘａｔｅｒｏｌ）、ピクメテロール（ｐｉｃｕｍｅｔｅｒｏｌ）、ＴＡ−２００５、およびマルブテロール（ｍａｌｂｕｔｅｒｏｌ）などの、β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
例えば、臭化イプラトロピウムとその塩、およびチオトロピウムとその塩などの、抗コリン作動性気管支拡張剤；
例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン アセトニド、フルニソリド、モメタゾン、およびパルミチン酸ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）やシクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）などのプレグナリンの１６，１７−アセタール誘導体などの、副腎皮質ステロイド；
例えば、クロモグリク酸ナトリウム、およびネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）ナトリウムなどの、抗アレルギー性医薬；
例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）などのロイコトリエン アンタゴニスト；
例えばテルフェナジン、セチリジン、ロラタジン、およびアゼタスチンなどの、抗ヒスタミン剤；
例えば、モルヒネ、コデイン、ペチジンなどの痛み制御物質；
などを含み得る。
【００１０】
本発明の製剤で用いられ得る特定の化合物は：
４−ヒドロキシ−７−［２−［２−［３−（２−フェニルエトキシ）プロピルスルホニル］エチルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−７−［２−［２−［３−（２−フェニルエトキシ）プロポキシ］エチルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］エチル］−２−（フェニルエトキシ）エタンスルホンアミド；
４−ヒドロキシ−７−［２−［３−［２−［２−（１−ナフタレニル）エトキシ］エチルスルホニル］プロピルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；および
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩、特に塩酸塩である。
【００１１】
本発明の製剤に用いられ得る望ましい医薬は、フォルモテロール、テルブタリン、ブデソニド、フォルモテロール／ブデソニドの組み合わせ（例えば Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ （登録商標））、４−ヒドロキシ−７−［２−［２−［３−（２−フェニルエトキシ）プロポキシ］エチルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩、および３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミドを含む。
【００１２】
医薬の組み合わせはまた、例えばフォルモテロール／ブデソニド；フォルモテロール／フルチカゾン；フォルモテロール／モメタゾン；サルメテロール／フルチカゾン；フォルモテロール／チオトロピウム塩；ザフィルルカスト／フォルモテロール；ザフィルルカスト／ブデソニド；モンテルカスト／フォルモテロール；モンテルカスト／ブデソニド；ロラタジン／モンテルカスト；およびロラタジン／ザフィルルカストを用い得る。
【００１３】
さらなる組み合わせは、チオトロピウムとフルチカゾン、チオトロピウムとブデソニド、チオトロピウムとモメタゾン、モメタゾンとサルメテロール、フォルモテロールとロフレポニド、サルメテロールとブデソニド、サルメテロールとロフレポニド、およびチオトロピウムとロフレポニドを含む。
【００１４】
上記の化合物は、塩、エステル、および溶媒和物（水和物）として存在し得、そして全てのこのような形態は、本発明の製剤において含まれ得る。これらは、ラセミ体、および上記の化合物の全ての立体異性体、例えば（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロールや、２２Ｒ−ブデソニドなどであり得る。
【００１５】
本発明の医薬エアゾール製剤中に存在する界面活性剤の量は、製剤の全重量に対して、約０．００００１重量％から約１０重量％の範囲であり得る。好ましくは、存在する界面活性剤の量は、少なくとも０．００１重量％である。好ましくは、存在する界面活性剤の量は、１重量％以下である。
【００１６】
本発明の製剤は、製剤の全重量に対して、約０．０１重量％から約１０重量％の量の医薬を含み得る。好ましくは、医薬は、約０．０１から約１．０重量％存在する。
【００１７】
医薬は、噴射剤に溶解させうるか、または分散させ得る。医薬が噴射剤に分散するのであれば、好ましくは、医薬の多くが、４００ｎｍ−１０μｍの、より好ましくは、４００ｎｍ−６μｍの、特に５００ｎｍ−５μｍの粒子からなる。幾つかの状態において、少なくとも０．００１μｍの粒子が、例えば少なくとも０．１μｍの粒子が好ましい。
【００１８】
好ましくは、少なくとも５０％の医薬が、望ましいサイズ範囲内の粒子からなる。例えば、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、および最も好ましくは少なくとも９０％の医薬が、望ましいサイズ範囲の粒子からなる。
【００１９】
本発明に用いる医薬は、望ましいサイズ範囲の粒子を製造するために、製剤に含まれる前に、加工され得る。例えば、医薬は、例えばエア・ジェット・ミル、ハンマー・ミル、ボール・ミル、またはマイクロフルイダイザーなどの適切な装置を用いて粉砕され、または微細化され得る。あるいは、望ましい粒子範囲の粒子は、例えばスプレー乾燥、または例えば超臨界液体を用いた結晶化、もしくはマイクロフルイダイゼーション（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓａｔｉｏｎ） もしくはホモジニゼーションなどの乳化法を介した結晶化などの制御結晶化法によって得られる。
【００２０】
特定の具体的態様において、医薬粒子の表面は、例えば薬物と界面活性剤の溶液をスプレー乾燥することによって、または医薬粒子上に界面活性剤を吸着させることによって、前もって分散させて、修飾させ得る。医薬粒子の表面の修飾のためのさらなる方法はまた、凍結乾燥、マイクロフルイダイゼーション、および製粉のような方法を用いられ得る。
【００２１】
他の成分は、所望により本発明の製剤に加え得る。該成分は、例えば他の薬学的に活性な薬剤、添加剤、担体、風味剤、緩衝剤、抗酸化剤、化学的安定化剤、ポリマー、および他の界面活性剤などであり得る。
本発明の製剤に含まれる付加的な成分の量は、１％（ｗ／ｗ）以下であり得る。
【００２２】
本発明の分散液製剤は、例えばアルキルポリグリコシド界面活性剤を、加圧充填法もしくは冷充填法によって噴射剤に加え、均質化し、そして医薬を添加することによって製造され得る。得られた分散液を、均一に分散していることを確実にするために攪拌し得る。分散液製剤はまた、例えばスプレー乾燥などによって、賦形剤と共に、粒子を共製造し、混成粒子を形成させることによって製造され得る。
【００２３】
本発明の溶液製剤は、アルキルポリグリコシド界面活性剤と水を、加圧充填法もしくは冷充填法によって噴射剤に加え、均質化し、そして医薬を添加することによって製造され得る。混合物を攪拌し、超音波処理し、または医薬が溶解するまで加熱する。
【００２４】
本発明の製剤に用いるエアゾール缶は、例えば定量バルブで閉じられたアルミ缶などの金属缶を含み得る。特定の具体的態様において、金属缶の内側の表面は、例えばフルオロポリマーなどでコートされ得る。適切なフルオロポリマーは、ＰＴＦＥ、ＰＦＡ、およびＦＥＰを含む。
【００２５】
本発明の製剤は、疾患の局所の処置もしくは全身の処置に有用であり、そして鼻腔を含む、下部呼吸器の上部などを介して、投与され得る。本発明はまた、治療に使用するための該製剤；呼吸管を介した疾患の処置のための医薬の製造における製剤の使用；および 治療上効果的な量の本発明の製剤を 治療が必要な患者に投与することを含む、治療が必要な患者の処置方法を提供する。
【００２６】
本発明は、下記の実施例で記載される。
製剤の製法
噴射剤 ＨＦＡ−１３４ａ または ＨＦＡ−２２７ｅａ を、口を開けた４００ｍｌのアルミ缶中で冷却（−５５℃で）した。１ｉｎｃｈのバルブで缶を閉め、噴射剤を環境温度（２０℃）まで戻した。
薬物（もしくは薬物／界面活性剤の混合物）は、透明なポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）バイアルに量り取り、非定量バルブで封をした。次いで噴射剤をバルブを介して加圧充填し、望ましい薬物の および界面活性剤の濃度とした。次いで、バイアルを超音波浴中に１分間置き、粒子の懸濁を助けた。１１個の試料をこの方法で製造した。
【００２７】
実施例１：
ベクロメタゾン ジプロピオネート（ＢＤＰ） Ｂ．Ｐ． （ＳＩＣＯＲ） を、３０ｍｌのガラスバイアル中に量り取り（０．２ｇ）、２０ｍｌの界面活性剤の水溶液（Ｃ１２Ｇ２， ０．８ｇ／１）を加えた。得られた懸濁液を、２５℃で３時間 攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させ、薬物−界面活性剤の比を１０ｍｇ 界面活性剤／ｇ 薬物 とした。次に、懸濁液を遠心分離（１５，０００ｒｐｍ， ２０分）し、薬物−界面活性剤の粒子を、上清から分離し、５０℃のオーブンで、少なくとも２４時間乾燥した。製剤は、下記の濃度：
ベクロメタゾン ジプロピオネート＋Ｃ１２Ｇ２・・・０．２％；
ＨＦＡ−１３４ａ・・・１００％まで；
で、製造のパラグラフで記載したように製造した。
【００２８】
実施例２：
ベクロメタゾン ジプロピオネート Ｂ．Ｐ． （ＳＩＣＯＲ） を、３０ｍｌのガラスバイアル中に量り取り（０．２ｇ）、２０ｍｌの界面活性剤の水溶液（Ｃ１２Ｇ２， ０．８ｇ／１）を加えた。得られた懸濁液を、２５℃で３時間 攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させ、薬物−界面活性剤の比を１０ｍｇ 界面活性剤／ｇ 薬物 とした。次に、懸濁液を遠心分離（１５，０００ｒｐｍ， ２０分）し、薬物−界面活性剤の粒子を、上清から分離し、５０℃のオーブンで、少なくとも２４時間乾燥した。製剤は、下記の濃度：
ベクロメタゾン ジプロピオネート＋Ｃ１２Ｇ２・・・０．２％；
ＨＦＡ−２２７ｅａ・・・１００％まで；
で、製造のパラグラフで記載したように製造した。
【００２９】
実施例３：
ベクロメタゾン ジプロピオネート Ｂ．Ｐ．（ＳＩＣＯＲ）を、３０ｍｌのガラスバイアルに量り取り（０．２ｇ）、２０ｍｌの界面活性剤の水溶液（Ｃ１０−１２ ｄ． ｐ． １．４， ０．８ｇ／１）を加えた。得られた懸濁液を、２５℃で３時間 攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させ、薬物−界面活性剤の比を１０ｍｇ 界面活性剤／ｇ 薬物 とした。次に、懸濁液を遠心分離（１５，０００ｒｐｍ， ２０分）し、薬物−界面活性剤の粒子を、上清から分離し、５０℃のオーブンで、少なくとも２４時間乾燥した。製剤は、下記の濃度：
ベクロメタゾン ジプロピオネート＋Ｃ１０−１２ ｄ．ｐ． １．４・・・０．２％；
ＨＦＡ−１３４ａ・・・１００％まで；
で、製法のパラグラフで記載したように製造した。
【００３０】
実施例４：
ベクロメタゾン ジプロピオネート Ｂ．Ｐ．（ＳＩＣＯＲ）を、３０ｍｌのガラスバイアルに量り取り（０．２ｇ）、２０ｍｌの界面活性剤の水溶液（Ｃ１０−１２ ｄ． ｐ． １．４， ０．８ｇ／１）を加えた。得られた懸濁液を、２５℃で３時間 攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させ、薬物−界面活性剤の比を１０ｍｇ 界面活性剤／ｇ 薬物 とした。次に、懸濁液を遠心分離（１５，０００ｒｐｍ， ２０分）し、薬物−界面活性剤の粒子を、上清から分離し、５０℃のオーブンで、少なくとも２４時間乾燥した。製剤は、下記の濃度：
ＢＤＰ＋Ｃ１０−１２ ｄ．ｐ． １．４・・・０．２％；
ＨＦＡ−２２７ｅａ・・・１００％まで；
で、製法のパラグラフで記載したように製造した。
【００３１】
実施例５：
硫酸サルブタモール−Ｃ１２−１４ ｄ．ｐ． １．４の微小粒子を、７ｍｍの気圧ノズルと合う Ｂｕｅｃｈｉ １９０ ｍｉｎｉ ｓｐｒａｙ ｄｒｉｅｒ を用いて、スプレー乾燥によって、水溶液から製造した。０．０６ｇ／ｌの Ｃ１２−１４ ｄ．ｐ． １．４の溶液中の、１０％（ｗ／ｖ）の硫酸サルブタモールを、スプレー乾燥した。条件およびスプレー乾燥パラメーターは、
ポンプ・スピード， ５ｍｌ／分；
空気の流速， ８００Ｌ／時間；
アスピレーターのレベル， ５；
入口の温度， １５０℃（±５℃）；
出口の温度， ８０℃（５℃）；
であった。物質は、乾燥後すぐに乾燥保存した。製剤は、下記の濃度：
スプレー乾燥（ＳＤ） 硫酸サルブタモール＋Ｃ１２−１４ ｄ．ｐ． １．４・・・０．０８％；  ＨＦＡ−１３４ａ・・・１００％まで；
で、製造のパラグラフで記載されたように、製造された。
【００３２】
実施例６
硫酸サルブタモール−Ｃ１２Ｇ２の微小粒子を、７ｍｍの気圧ノズルと合う Ｂｕｅｃｈｉ １９０ ｍｉｎｉ ｓｐｒａｙ ｄｒｉｅｒ を用いて、水溶液からスプレー乾燥によって製造した。０．０８ｇ／ｌの Ｃ１２Ｇ２の溶液中の、１０％（ｗ／ｖ）の硫酸サルブタモールをスプレー乾燥した。条件およびスプレー乾燥パラメーターは、
ポンプ・スピード， ５ｍｌ／分；
空気の流速， ８００Ｌ／時間；
アスピレーター・レベル， ５；
入口の温度， １５０℃（±５℃）；
出口の温度， ８０℃（±５℃）
であった。物質は、乾燥後すぐに乾燥保存した。製剤は、下記の濃度：
ＳＤ 硫酸サルブタモール＋Ｃ１２Ｇ２・・・０．０８％
・・・１００％まで
で、製法のパラグラフに記載されたように製造された。
【００３３】
実施例７：
硫酸サルブタモールを、３０ｍｌのガラスバイアルに量り取り（０．２ｇ）、２０ｍｌの界面活性剤のＣＨ２Ｃｌ２溶液（Ｃ１４ ｄ．ｐ． １．４， ０．６ｇ／ｌ）を加えた。得られた懸濁液を、２５℃で３時間攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させた。これを真空でろ過し、薬物−界面活性剤の粒子を集め、室温で一晩乾燥した。製剤を下記の濃度：
硫酸サルブタモール＋Ｃ１４ ｄ．ｐ． １．４・・・０．０８％；
ＨＦＡ−１３４ａ・・・１００％まで；
で、製法のパラグラフで記載されたように製造された。
【００３４】
コントロール１：
製剤は、下記の濃度：
ベクロメタゾン ジプロピオネート・・・０．２％；
ＨＦＡ−１３４ａ・・・１００％まで；
で、製造のパラグラフに記載のように製造された。
【００３５】
コントロール２：
製剤は、下記の濃度：
ベクロメタゾン ジプロピオネート・・・０．２％；
ＨＦＡ−２２７ｅａ・・・１００％まで；
で、製造のパラグラフに記載されたように製造された。
【００３６】
コントロール３：
硫酸サルブタモールの微小粒子は、７ｍｍの気圧ノズルに合う Ｂｕｅｃｈｉ １９０ ｍｉｎｉ ｓｐｒａｙ ｄｒｉｅｒ を用いて、水溶液からスプレー乾燥によって製造された。１０％（ｗ／ｖ）の硫酸サルブタモールの水溶液を用いた。スプレー乾燥パラメーターは、
ポンプ・スピード， ５ｍｌ／分；
空気の流速， ８００Ｌ／時間；
アスピレーター・レベル， ５；
入口の温度， １５０℃（±５℃）；
出口の温度， ８０℃（±５℃）；
であった。物質は、乾燥後すぐに乾燥保存した。製剤は、下記の濃度：
ＳＤ 硫酸サルブタモール・・・０．０８％；
ＨＦＡ−１３４ａ・・・１００％まで；
で、製造のパラグラフで記載されたように製造された。
【００３７】
コントロール４：
製剤は、下記の濃度：
硫酸サルブタモール・・・０．０８％；
ＨＦＡ−１３４ａ・・・１００％まで；
で、製造のパラグラフに記載されたように製造された。
【００３８】
下記の表は、製造された試料のリストを要約している。
【表１】
2004516261.tif 000003
【００３９】
生成物の評価：
ＯＳＣＡＲ分析（Ｏｐｔｉｃａｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ）
この方法において、透明なＰＥＴバイアルで、赤外線源／検出器プローブの２つの一致したペアが検出されている。上の検出器は、懸濁液の表面の下３ｍｍに置き、下の検出器は、バイアルの底から３ｍｍに置いた。赤外線プローブは、懸濁液を通した光の透過における何れかの変化を検出する。測定は、上部の光のビームが放出されバイアルに射し込んだときに、自動的に始まる。次に、パーソナルコンピューターが、電圧のシグナルを処理し、光の透過のプロファイルを得る。懸濁液が安定であれば、透過されたシグナルは低いであろう。しかし、懸濁液が不安定であれば、そして沈殿するか、クリーム化するかの何れかであれば、光の透過は高いであろう。試料の沈殿もしくはクリーム化がどの程度速いかを調べる基本的な測定は、上部の検出器のシグナル（沈殿していれば）、または底部の検出器のシグナル（クリーム化していれば）が変化し、平衡状態の値に達するまでどのくらいかかるかによって分かる。さらに、シグナルの時間に伴う変動が大きければ、このことは、試料が凝集している（凝集サイズが増加している）ことを示し、そして懸濁液が不安定であることを示している。
【００４０】
先の試料の結果が、下のリストに挙げている。全ての試料は、コントロール試料より、よい安定性を示す。典型的に、安定時間は、秒のタイムスケールから分のタイムスケールに増大している。ＡＰＧの存在は、実質的にｐＭＤＩ懸濁液の特性を改善する。試料はまた、１ヶ月の安定性データから示されるように、保存についても非常によい性質を示す。
【００４１】
試料１と３（ＨＦＡ−１３４ａ中、ＡＰＧを伴うＢＤＰ）は、コントロール１と比較し得る。両方の場合において、懸濁液の安定性は、コントロール試料の１０秒間から、ＡＰＧを伴う試料では１分を越えるまで増大した。
【００４２】
試料２と４（ＨＦＡ−２２７中、ＡＰＧを伴うＢＤＰ）は、コントロール２と比較し得る、安定時間は、２０秒から１０分を超えるまで増大する。試料２において、安定性は、６０分を越え、極めて遅いクリーム化速度を示している。
【００４３】
改善されたタイムスケールが異なっていたが、硫酸サルブタモール試料は、同様の傾向を示す。この場合において、改善の最も良い表示は、１ヶ月保存後のプロフィールである。始めの時間点では、ＡＰＧを伴う硫酸サルブタモールの懸濁液（試料５および６− ＨＦＡ−１３４ａ中、ＡＰＧを伴うＳＤ 硫酸サルブタモール）の安定性は、コントロール（コントロール３）ほどよくない。しかし、１ヶ月保存後では、コントロールは劣化するが、ＡＰＧを伴って処方される懸濁液は、かなり改善されている。
【００４４】
試料７（ＨＦＡ−１３４ａ中、ＡＰＧを伴う硫酸サルブタモール）は、コントロール７と比較し得る。再び、ＡＰＧの存在が、クリーム化時間を増大させることによって懸濁液の安定性を改善し、そして特に保存後の有益な影響をもたらす。
【００４５】
視覚的な評価
視覚的な評価は、ＯＳＣＡＲ試料で行った。試料を超音波浴から除いた後、観察を行い、薬剤の懸濁液の凝集の程度を評価し、沈殿もしくはクリーム化の速度を評価した。
【表２】
2004516261.tif 000004
【００４６】
全ての系において、ＡＰＧの存在は、懸濁液の性質を改善した。始めの観察は、先の表に要約されている。１ヶ月保存後、スプレー乾燥した硫酸サルブタモールは、コントロール試料（コントロール３）と比較して、一定の改善を示した。
【００４７】
１ヶ月後の安定性：
【表３】
2004516261.tif 000005
【００４８】
ＩＧＣ
薬物と薬物−界面活性剤粒子の表面エネルギーを、インバースガスクロマトグラフィーによって測定した。シラン化されたＵ型カラム（内径３ｍｍ， 長さ３０ｃｍ）を、約４００ｍｇの試験粉末と共に詰め、窒素下、５０℃で２４時間乾燥した。粉末床は、窒素下、３５℃（実験中用いた温度）で、２４時間置いた。用いた試験プローブは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、クロロホルム、ＣＣｌ４、ベンゼン、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびジエチルエーテルであった。低濃度の各々の気体のプローブを含む、１ｍｌの空気をカラムに注入した。
【００４９】
ＡＰＧは、粒子の表面エネルギーを著しく減少させた（スプレー乾燥した物質を除く？）。我々は、スプレー乾燥した物質と、その結果を除くべきであると考えている。改善された懸濁液の性質は、従って、表面の修飾に帰し得る。
【表４】
2004516261.tif 000006
我々は、密度がＡＰＧ物質において変化し、そしてその結果がデータと合わないため、これを除くべきであると考えている。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１、ＨＦＡ−１３４ａ中のＢＤＰ＋Ｃ１２Ｇ２
【図２】実施例２、ＨＦＡ−２２７ｅａ中のＢＤＰ＋Ｃ１２Ｇ２
【図３】実施例３、ＨＦＡ−１３４ａ中のＢＤＰ＋Ｃ１０−１２ ｄ．ｐ． １．４
【図４】実施例４、ＨＦＡ−２２７ｅａ中のＢＤＰ＋Ｃ１０−１２ ｄ．ｐ． １．４
【図５−１】実施例５、ＨＦＡ−１３４ａ中のＳＤ 硫酸サルブタモール＋Ｃ１２−１４ ｄ．ｐ． １．４
【図５−２】実施例５、ＨＦＡ−１３４ａ中のＳＤ 硫酸サルブタモール＋Ｃ１２−１４ ｄ．ｐ． １．４、１ヶ月保存後の安定性試験
【図６−１】実施例６、ＨＦＡ−１３４ａ中の ＳＤ 硫酸サルブタモール＋Ｃ１２Ｇ２
【図６−２】実施例６、ＨＦＡ−１３４ａ中の ＳＤ 硫酸サルブタモール＋Ｃ１２Ｇ２、１ヶ月保存後の安定性試験
【図７−１】実施例７、ＨＦＡ−１３４ａ中の硫酸サルブタモール＋Ｃ１４ ｄ．ｐ． １．４
【図７−２】実施例７、ＨＦＡ−１３４ａ中の硫酸サルブタモール＋Ｃ１４ ｄ．ｐ． １．４、１ヶ月保存後の安定性試験
【図８】コントロール１、ＨＦＡ−１３４ａ中のＢＤＰ
【図９】コントロール２、ＨＦＡ−２２７ｅａ中のＢＤＰ
【図１０】コントロール３、ＨＦＡ−１３４ａ中のスプレー乾燥 硫酸サルブタモール
【図１１】コントロール３、ＨＦＡ−１３４ａ中のスプレー乾燥 硫酸サルブタモール、１ヶ月保存後の安定性試験
【図１２−１】コントロール４、ＨＦＡ−１３４ａ中の硫酸サルブタモール
【図１２−２】コントロール４、ＨＦＡ−１３４ａ中の硫酸サルブタモール、１ヶ月保存後の安定性試験
【図１】
2004516261.tif 000010
【図２】
2004516261.tif 000011
【図３】
2004516261.tif 000012
【図４】
2004516261.tif 000013
【図５−１】
2004516261.tif 000014
【図５−２】
2004516261.tif 000015
【図６−１】
2004516261.tif 000016
【図６−２】
2004516261.tif 000017
【図７−１】
2004516261.tif 000018
【図７−２】
2004516261.tif 000019
【図８】
2004516261.tif 000020
【図９】
2004516261.tif 000021
【図１０】
2004516261.tif 000022
【図１１】
2004516261.tif 000023
【図１２−１】
2004516261.tif 000024
【図１２−２】
2004516261.tif 000025
【国際公開パンフレット】
2004516261.tif 000026
2004516261.tif 000027
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2004516261.tif 000038
2004516261.tif 000039
2004516261.tif 000040
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2004516261.tif 000047
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2004516261.tif 000049
2004516261.tif 000050
2004516261.tif 000051
2004516261.tif 000052
2004516261.tif 000053
2004516261.tif 000054
2004516261.tif 000055
【手続補正書】
【提出日】平成14年12月17日(2002.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロフルオロアルカン噴射剤、吸入用医薬、および界面活性剤を含む医薬エアゾール製剤であって、該界面活性剤が、式Ｉ：
【化１】
2004516261.tif 000056
［式中、ＤＰは、重合度の平均値であり、１から４の値を有し；そして
Ｒは、６から２２個の炭素原子の鎖の長さを有するアルキル鎖またはアルキル鎖の混合物である］のアルキルグリコシド；またはその誘導体であることを特徴とし、さらに、式中、
Ｒが、２−エチル−１−ヘキシルグリコシドであり、かつＤＰが１．６である；
ＲがＣ８アルキル鎖とＣ１０アルキル鎖の混合物であって、その比が６０ Ｃ８：４０ Ｃ１０であり、かつＤＰが１．５である；
ＲがＣ１６アルキル鎖とＣ８アルキル鎖の混合物であり、かつＤＰが１．２−１．３である；または
ＲがＣ２０アルキル鎖とＣ２２アルキル鎖の混合物であり、かつＤＰが１．２−１．３であるアルキルポリグリコシドか、
またはアルキルポリグリコシドが、ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド（Ｃｌ２Ｇ２）、Ｃ１０ ｄ．ｐ． ２．７、またはＣ１０−１２ ｄ．ｐ． １．４とＣ１２−１４ ｄ．ｐ．であることを特徴とする医薬エアゾール製剤。
【請求項２】
噴射剤が、ＨＦＡ−１３４ａ または ＨＦＡ−２２７ｅａ またはそれらの混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
該医薬が、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作動性気管支拡張剤、またはプレグナンの１６，１７−アセタール誘導体である、請求項１または２の何れか１つに記載の製剤。
【請求項４】
該医薬が、フォルモテロール、テルブタリン、ブデソニド、またはフォルモテロール／ブデソニドの組み合わせである、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項５】
該医薬が、式（Ｉ）：
【化２】
2004516261.tif 000057
［式中、Ａｒは、式：
【化３】
2004516261.tif 000058
の基を表し；
Ａは、直鎖もしくは分枝であって、かつ−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｏ−、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７、フェニルメチン、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、および−ＮＨＣＯＮＨ−から選択される１個もしくはそれ以上の基が、間にある または末端にあるＣ１−１２アルキレン鎖を表し；
Ｚは、単環系において５個もしくは６個の原子のアリール基であって、該アリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個の複素原子を含み得、該単環系は、任意に置換され １０個以下の原子の多環式縮合環系を形成し得、また該アリール基は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、−ＮＲ８Ｒ９、またはＮＯ２から選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されているアリール基；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個の複素原子を含み得、かつ −ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、−ＮＨ２、またはＮＯ２から選択される、１もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されているＣ３−１２シクロアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｒ３とＲ４は水素を表すか、またはＲ３とＲ４は、共に−Ｓ−、−ＮＲ８−、または−ＣＨ２−を形成する］の化合物、およびその薬学的に許容される誘導体である、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項６】
該医薬が、
４−ヒドロキシ−７−［２−［２−［３−（２−フェニルエトキシ）プロピルスルホニル］エチルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−７−［２−［２−［３−（２−フェニルエトキシ）プロポキシ］エチルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］エチル］−２−（フェニルエトキシ）エタンスルホンアミド；
４−ヒドロキシ−７−［２−［３−［２−［２−（１−ナフタレニル）エトキシ］エチルスルホニル］プロピルアミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；および
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミド；
およびその薬学的に許容される塩である、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項７】
該医薬が、
フォルモテロール／ブデソニド；
フォルモテロール／フルチカゾン；
フォルモテロール／モメタゾン；
サルメテロール／フルチカゾン；
フォルモテロール／チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）塩；
ザフィルルカスト／フォルモテロール；
ザフィルルカスト／ブデソニド；
モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）／フォルモテロール；
モンテルカスト／ブデソニド；
ロラタジン／モンテルカスト；
ロラタジン／ザフィルルカスト；
チオトロピウムとフルチカゾン；
チオトロピウムとブデソニド；
チオトロピウムとモメタゾン；
モメタゾンとサルメテロール；
フォルモテロールとロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）；
サルメテロールとブデソニド；
サルメテロールとロフレポニド；または
チオトロピウムとロフレポニド；
の組み合わせである、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項８】
界面活性剤の量が、少なくとも０．００１重量％である、請求項１から７の何れか１つに記載の製剤。
【請求項９】
医薬の量が、０．０１から１．０重量％である、請求項１から８の何れか１つに記載の製剤。
【請求項１０】
請求項１から９の何れか１つに記載の製剤を含む、医薬エアゾール。
【国際調査報告】
2004516261.tif 000059
2004516261.tif 000060
2004516261.tif 000061