(57)【要約】パロキセチンの製造における有用な中間体であるエナンチオマー的に富化した１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンをラセミ化する方法。式（Ａ）は、化合物（Ｉ）が一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーよりもエナンチオマー過剰で有することを意味する。Ｒ１およびＲ２は請求項１におけるものと同じ意味を表わす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物をラセミ化する方法であって、
ａ）エナンチオマー的に富化した式Ｉ：
【化１】
2004518620.tif 000015
［式中、Ｒ１はアミン保護基を表わす］
の化合物を式ＩＩ：
Ｒ２Ｘ            ＩＩ
［式中、Ｒ２は式Ｒ３ＳＯｓ（式中、Ｒ３は場合により置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす）の基を表わし、Ｘはハロを表わす］
の化合物と反応させて、式ＩＩＩ：
【化２】
2004518620.tif 000016
［式中、ｉ）Ｒ２は式Ｒ３ＳＯ２（式中、Ｒ３は場合により置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす）の基を表わす］
の化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶ：
【化３】
2004518620.tif 000017
［式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、ＲはＨ、Ｃ１−６アルキル基、場合により置換されているフェニルまたは（場合により置換されているフェニル）ヒドロキシＣ１−６アルキル基を表わす］
の化合物と反応させて、実質的にラセミ体である式Ｖ：
【化４】
2004518620.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲは上記と同じ意味を表わす］
の化合物を得て；
ｃ）式Ｖの化合物を加水分解剤と反応させて、実質的にラセミ体である式Ｉの化合物を得る
ステップを含んでなる上記方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物をラセミ化する方法であって、
ａ）エナンチオマー的に富化した式Ｉ：
【化５】
2004518620.tif 000019
［式中、Ｒ１はアミン保護基を表わす］
の化合物を式ＩＩ：
Ｒ２Ｘ            ＩＩ
［式中、Ｒ２は式Ｒ３ＳＯｓ（式中、Ｒ３は場合により置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす）の基を表し、Ｘはハロを表わす］
の化合物と反応させて、式ＩＩＩ：
【化６】
2004518620.tif 000020
［式中、ｉ）Ｒ２は式Ｒ３ＳＯ２（式中、Ｒ３は場合により置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす）の基を表わす］
の化合物を得て、但し、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ：
【化７】
2004518620.tif 000021
［式中、Ｒ１はアミン保護基を表わし、Ｒ２−はＲ２のアニオンである］
の化合物と平衡状態にあり；
ｂ）式ＩＩＩａの化合物を、式ＩＶ：
【化８】
2004518620.tif 000022
［式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、ＲはＨ、Ｃ１−６アルキル基、場合により置換されているフェニルまたは（場合により置換されているフェニル）ヒドロキシＣ１−６アルキル基を表わす］
の化合物と反応させて、実質的にラセミ体である式Ｖ：
【化９】
2004518620.tif 000023
［式中、Ｒ１およびＲは上記と同じ意味を表わす］
の化合物を得て；
ｃ）式Ｖの化合物を加水分解剤と反応させて、実質的にラセミ体である式Ｉの化合物を得る
ステップを含んでなる上記方法。
【請求項３】
アミン保護基が、ａ）アリル、ｂ）ベンズヒドリル、ｃ）メトキシメチル、ｄ）ベンジルオキシメチル、ｅ）テトラヒドロピラニル、ｆ）場合により置換されているベンジル基、ｇ）ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｈ）トリフェニルメチル、ｉ）（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ｊ）ジフェニル−４−ピリジルメチル、ｋ）メチルもしくはエチルなどのＣ１−６アルキル基、ｌ）トリフルオロＣ１−４アルキル基、ｍ）アルキニル基、またはｎ）ｐ−メトキシベンジルから選ばれる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３がメチル、または場合によりメチル基、ニトロ基もしくはハロで置換されているフェニルを表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
加水分解剤が、水酸化ナトリウム水溶液、アンモニア水溶液、炭酸カリウム水溶液、重炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化カリウム、水酸化カリウム水溶液、および水酸化リチウム水溶液の１種以上から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
加水分解剤が、塩酸、臭化水素酸および硫酸の１種以上から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩＩａ：
【化１０】
2004518620.tif 000024
［式中、Ｒ１はアミン保護基を表わし、Ｒ２は前記と同じ意味を表わし、好ましくはＲ１はベンジルまたはＣ１−６アルキル基を表わす］
の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がベンジル、メチルまたはエチルを表わす、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２−がベンゼンスルホネートアニオン、メタンスルホネートアニオンまたはトリフルオロメタンスルホネートアニオンである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１−アゾニアビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エントリフルオロメタンスルホネート；１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１−アゾニアビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エンメタンスルホネート；１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１−アゾニアビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エンベンゼンスルホネートから選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、パロキセチンの製造における有用な中間体である、エナンチオマー的に富化した１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラフドロピリジンをラセミ化する方法に関する。
【０００２】
米国特許第４，００７，１９６号は、抗うつ活性を有する化合物を開示している。この特許に開示されている１つの特定の化合物は、パロキセチンとして知られているものであり、これは下記の構造Ａを有する。
【０００３】
【化１１】
2004518620.tif 000002
この化合物は、うつ病の治療において特に有用であることが判明しており、この重要な化合物の幾つかの製造方法が記載されている。ＷＯ ９６／３６６３６（参照により本明細書に組み入れられる）は、１つのそのような方法を開示している。ＷＯ ９８／５２９２０（参照により本明細書に組み入れられる）は、パロキセチンの製造における有用な中間体の製造方法を開示している。
【０００４】
ＷＯ ９８／０１４２４（参照により本明細書に組み入れられる）は、ラセミ体のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンの製造方法を開示しており、その方法では、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンをＰｒｉｎｓ反応により酸性媒質中でホルムアルデヒドと反応させてその目的生成物を得る。この方法の任意の次の段階の１つは、この化合物を光学的に活性な酸（好ましくはジベンゾイル酒石酸、オルジ−ｐ−トルイル酒石酸）で分割して、ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンの個々のエナンチオマーを得ることである。明らかに、この方法は、次にその物質の５０％を排出する、という点で無駄がある。何故ならば、パロキセチンを得るには、一方のエナンチオマー、すなわち（＋）−エナンチオマーだけが更に処理されるからである。不要なエナンチオマーをラセミ化し、次にラセミ混合物を分割して目的のエナンチオマーを更に得ることができることが望ましい。しかし、本発明者らが何度試みても、満足のいくラセミ化方法は失敗に終わった。
【０００５】
驚くべきことに、今や、このラセミ化を実施するための有効な方法が見いだされた。
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物をラセミ化する方法であって、
ａ）エナンチオマー的に富化した式Ｉ：
【化１２】
2004518620.tif 000003
［式中、Ｒ１はアミン保護基を表わす］
の化合物を式ＩＩ：
Ｒ２Ｘ            ＩＩ
［式中、Ｒ２は式Ｒ３ＳＯｓ（式中、Ｒ３は場合により置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす）の基を表わし、Ｘはハロを表わす］
の化合物と反応させて、式ＩＩＩ：
【化１３】
2004518620.tif 000004
［式中、ｉ）Ｒ２は式Ｒ３ＳＯ２（式中、Ｒ３は場合により置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす）の基を表わす］
の化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶ：
【化１４】
2004518620.tif 000005
［式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、ＲはＨ、Ｃ１−６アルキル基、場合により置換されているフェニルまたは（場合により置換されているフェニル）ヒドロキシＣ１−６アルキル基を表わす］
の化合物と反応させて、実質的にラセミ体である式Ｖ：
【化１５】
2004518620.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲは上記と同じ意味を表わす］
の化合物を得て；
ｃ）式Ｖの化合物を加水分解剤と反応させて、実質的にラセミ体である式Ｉの化合物を得る
ステップを含んでなる上記方法を提供する。
【０００７】
当業者であれば、式ＩＩＩの化合物が、式Ｉの化合物をハロゲン化剤と反応させて式Ｉａ：
【化１６】
2004518620.tif 000007
［式中、Ｙはハロである］
の化合物を得ることによっても製造できることが理解されよう。次に、式Ｉａの化合物は、式ＭＯＲ２［式中、Ｒ２は上記と同じ意味を表わす］の塩と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。この別法もまた、本発明の一部を構成する。
【０００８】
好適なハロゲン化剤としては、臭化水素、塩化水素、塩化オキサリル、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン、臭素、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物、テトラブロモメタンとトリフェニルホスフィンとの混合物、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＮ−クロロスクシンイミドが挙げられる。好ましくは、ハロゲン化剤は、塩化チオニルまたは臭化チオニルである。
【０００９】
理論に拘束されるものではないが、上記のラセミ化方法の機構には、式ＩＩＩａ：
【化１７】
2004518620.tif 000008
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を表わし、Ｒ２−は式Ｒ３ＳＯ２−のアニオンである］
の化合物である中間体の塩が関与すると考えられる。Ｒ２−が−ＯＳＯ２ＣＦ３のアニオンを表わしＲ１がベンジルを表わす式ＩＩＩａの化合物は、反応混合物から単離され、同定されている。加えて、Ｒ２−が−ＯＳＯ２−Ｐｈを表わす式ＩＩＩａの生成物は、核磁気共鳴分光法により反応溶液中で同定されている。
【００１０】
１つの好ましい態様において、本発明は、式Ｉの化合物をラセミ化する方法であって、
ａ）エナンチオマー的に富化した式Ｉ：
【化１８】
2004518620.tif 000009
［式中、Ｒ１はアミン保護基を表わす］
の化合物を式ＩＩ：
Ｒ２Ｘ            ＩＩ
［式中、Ｒ２は式Ｒ３ＳＯ２（式中、Ｒ３は場合により置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす）の基を表わし、Ｘはハロを表わす］
の化合物と反応させて、式ＩＩＩ：
【化１９】
2004518620.tif 000010
［式中、ｉ）Ｒ２は式Ｒ３ＳＯ２（式中、Ｒ３は場合により置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす）の基を表わす］
の化合物を得て、但し、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ：
【化２０】
2004518620.tif 000011
［式中、Ｒ１はアミン保護基を表わし、Ｒ２−はＲ２のアニオンである］
の化合物と平衡状態にあり；
ｂ）式ＩＩＩａの化合物を、式ＩＶ：
【化２１】
2004518620.tif 000012
［式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、ＲはＨ、Ｃ１−６アルキル基、場合により置換されているフェニルまたは（場合により置換されているフェニル）ヒドロキシＣ１−６アルキル基を表わす］
の化合物と反応させて、実質的にラセミ体である式Ｖ：
【化２２】
2004518620.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＲは上記と同義である］
の化合物を得て；
ｃ）式Ｖの化合物を加水分解剤と反応させて、実質的にラセミ体である式Ｉの化合物を得る
ステップを含んでなる上記方法を提供する。
【００１１】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩａ：
【化２３】
2004518620.tif 000014
［式中、Ｒ１はアミン保護基を表わし、Ｒ２は前記と同義である］
の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１はベンジルまたはＣ１−６アルキル基を表わす。更に好ましくは、Ｒ１は、ベンジル、メチルまたはエチルを表わす。最も好ましくは、Ｒ１はベンジルを表わす。好ましくは、Ｒ２−は、ベンゼンスルホネートアニオン、メタンスルホネートアニオンまたはトリフルオロメタンスルホネートアニオンである。
【００１２】
好ましくは、アミノ保護基は、金属ハライドによる還元に対して不活性なものである。更に好ましくは、アミン保護基は、ａ）アリル、ｂ）ベンズヒドリル、ｃ）メトキシメチル、ｄ）ベンジルオキシメチル、ｅ）テトラヒドロピラニル、ｆ）場合により置換されているベンジル基、ｇ）ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｈ）トリフェニルメチル、ｉ）（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ｊ）ジフェニル−４−ピリジルメチル、ｋ）メチルもしくはエチルなどのＣ１−６アルキル基、ｌ）トリフルオロＣ１−４アルキル基、ｍ）アルキニル基、またはｎ）ｐ−メトキシベンジルから選ばれる。最も好ましくは、アミン保護基は、場合によりフェニル環上で次の基の１つ以上で置換されているベンジル基である：Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロまたはニトロ。特に好ましくは、Ｒ１はベンジルを表わす。
【００１３】
「場合により置換されているフェニル」なる用語は、次のものの１つ以上で置換されているフェニルを意味する：ａ）Ｃ１−６アルキル基、ｂ）ニトロ、またはｃ）ハロ。
【００１４】
「エナンチオマー的に富化した」なる用語は、式Ｉの化合物が、一方のエナンチオマーを他方をエナンチオマーと比較して１〜１００％の範囲のエナンチオマー過剰で、好ましくは５０〜１００％のエナンチオマー過剰で、更に好ましくは７０〜１００％の範囲のエナンチオマー過剰で有することを意味すると理解すべきである。
【００１５】
好適には、いずれか一方のエナンチオマーがエナンチオマー的に富化した化合物の主体となることができる。好ましくは、主なエナンチオマーは（＋）エナンチオマーである。更に好ましくは、主なエナンチオマーは（−）エナンチオマーである。
【００１６】
「実質的にラセミ体である」なる用語は、２０％未満、好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満のエナンチオマー過剰であることを意味する。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３は、メチル、または場合によりメチル基、ニトロ基もしくはハロで置換されているフェニルを表わす。更に好ましくは、Ｒ３は、メチル、４−トリル、４−ニトロフェニルまたは４−ブロモフェニルを表わす。
【００１８】
好適には、加水分解剤としては、塩基性または酸性の加水分解剤が挙げられる。好ましい塩基性の加水分解剤としては、水酸化ナトリウム水溶液、アンモニア水溶液、炭酸カリウム水溶液、重炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化カリウム、水酸化カリウム水溶液、および水酸化リチウム水溶液が挙げられる。好ましい酸性の加水分解剤としては、塩酸、臭化水素酸および硫酸が挙げられる。最も好ましくは、加水分解剤は塩酸水溶液または水酸化ナトリウム水溶液である。
【００１９】
別の態様において、本発明は、パロキセチンの製造における中間体として有用な、式ＩＩＩおよびＶ［式中、Ｒ１およびＲは上記と同義である］の新規な化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１はベンジルである。好ましくは、Ｒはメチルである。好ましくはＭはカリウムである。
【００２０】
更に別の態様において、本発明は、ＷＯ ９６／３６６３６およびＷＯ ９８／０１４２４に記載されている方法に従う式Ｉの化合物からのパロキセチンの製造方法を提供する。この方法は、エナンチオマー的に富化した式Ｉの化合物を本発明の方法によりラセミ化することによって、式Ｉの化合物を製造することを特徴とする。パロキセチンは、塩酸塩の無水物形態、半水和物または他の溶媒和物として得ることができる。また、本発明の方法は、パロキセチンを製造するために後記で記載するように更に処理し得る中間体を製造するために、ＷＯ ９８／５２９２０に記載されている方法と組み合わせて使用することもできる。これらの組合せ方法もまた、本発明の一部を構成する。
【００２１】
本発明の方法は、パロキセチンの純粋な前駆体を提供するので、有利である。パロキセチンは、式Ｉの化合物から、ａ）ヒドロキシ基を脱離基（例えばハロまたはトシルオキシ）に変換し、ｂ）セサモール（ｓｅｓａｍｏｌ）またはその塩と反応させ、ｃ）慣用の手段（例えばＲ１がベンジルの場合は水素化分解）により、保護基Ｒ１を除去し、場合により、ｄ）塩（例えば無水形態または半水和物としての塩酸塩）を形成することにより、純粋な形態で得ることができる。
【００２２】
以下の実施例により本発明を説明するが、それら実施例は単に例示にすぎない。これらの実施例の各々の最終生成物は次の方法の１種以上により特性決定した：気−液クロマトグラフィー；高速液体クロマトグラフィー；元素分析；核磁気共鳴分光分析；および赤外分光分析。
【００２３】
実施例
実施例１
トリエチルアミン（１６．１ｍｌ）を、（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２１．７ｇ）のジクロロメタン（８７ｍｌ）中の溶液に周囲温度にて添加し、次にベンゼンスルホニルクロリド（１１．３ｍｌ）をこの溶液に撹拌下で添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水（７４ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離させ、水（７４ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、（＋）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−メチルベンゼンスルホネートを得た。
【００２４】
実施例２
酢酸カリウム（１．２３ｇ）を、（＋）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−メチルベンゼンスルホネート（５．０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の撹拌溶液に添加した。１８−Ｃｒｏｗｎ−６（０．３ｇ）をこの混合物に添加し、混合物を周囲温度にて１８時間撹拌し、次に還流下で６時間にわたり撹拌および沸騰させた。混合物を周囲温度まで放置冷却し、次にこの温度で６４時間静置した。水（５０ｍｌ）を添加し、次に酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。混合物を約５分間撹拌した。有機層を分離させ、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、（＋，−）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−メチルアセテートを得た。
【００２５】
実施例３
水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ溶液１．８４ｍｌ）を、（＋，−）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−メチルアセテート（０．５ｇ）の工業用メタノール変性アルコール（５ｍｌ）中の溶液に添加した。混合物を還流下で４．２５時間沸騰させた。混合物を減圧下で蒸発させ、次に水（１０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）を残渣に添加した。有機層を分離させ、水（１０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、（＋，−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（ｅｅ：１１．６％）。
【００２６】
実施例４
トリエチルアミン（３．２ｍｌ）を、（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５．６５ｇ）のトルエン（４４．３５ｇ）中溶液に添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。この溶液を氷／水浴内で５℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．６ｍｌ）を１分かけて滴下した。温度を５分かけて１１℃まで上昇させ、次に５分かけて５℃まで低下させた。混合物を０〜５℃で７５分間撹拌した。混合物を放置して１０℃まで温め、水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次に有機層を分離させ、水（２０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、（＋）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−メチルメタンスルホネートを油状物として得た。この油状物は静置すると固化した。［α］Ｄ２１．５℃＝＋７８．２±１．４］（クロロホルム１００ｍｌ当たり１．０７３５ｇの濃度）。
【００２７】
実施例５
酢酸カリウム（１．２３ｇ）および１８−Ｃｒｏｗｎ−６（０．３ｇ）を、（＋）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−メチルメタンスルホネート（４．２７ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の撹拌溶液に撹拌下で添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次に還流下で撹拌しながら５時間沸騰させた。混合物を周囲温度で６４時間静置し、次に還流下での沸騰を更に５時間継続した。混合物を周囲温度まで冷却し、次に酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加した。混合物を約５分間撹拌し、次に食塩水（２０ｍｌ）を混合物に添加した後、無水酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加した。有機層を分離させ、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、（＋，−）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−メチルアセテートを得た。
【００２８】
実施例６
水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ溶液９．６ｍｌ）を、（＋，−）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−メチルアセテート（２．６ｇ）の工業用メタノール変性アルコール（２６ｍｌ）中の溶液に撹拌下で添加した。混合物を還流下で１．５時間沸騰させた。混合物を減圧下で蒸発させ、次にトルエン（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加した。有機層を取り出し、水で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、（＋，−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（ｅｅ：１６．３％）。
【００２９】
実施例７
（−）−富化−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１９．８ｇ）のトルエン（１００ｇ）中の溶液（予め共沸蒸留により乾燥させたもの）を周囲温度で撹拌しながら、トリエチルアミン（１３．９ｍｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（９．９ｍｌ）を添加した。混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。水（６４ｍｌ）を添加し、混合物を約１５分間撹拌した。有機層を分離させ、水で洗浄し、サンプル（１０ｍｌ）を分析用に取り出した。残りのトルエン溶液を、Ｄｅａｎ ＆ Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を共沸除去しながら、還流下で約１５分間沸騰させた。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸カリウム（７．１８ｇ）およびプロパン−２−オール（９７．２ｍｌ）を添加した。混合物を還流下で１９時間沸騰させ、次に４５℃まで冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液（４Ｍ溶液６６．６ｍｌ）および水（３３ｍｌ）を添加した。得られた２相混合物を還流下で１．７５時間にわたり沸騰および撹拌した。溶剤（６０ｍｌ）を蒸留により除去し、混合物を放置して周囲温度まで冷却した。有機層を分離させ、水で洗浄し、次に減圧下で蒸留して、（＋，−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを油状物として得た（ｅｅ：５．４％）。
【００３０】
実施例８
トリエチルアミン（１．３９ｍｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（９．９ｍｌ）を、（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１９．８ｇ）をトルエンで１００ｇにメスアップした溶液に、窒素下で撹拌しながら添加した。混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。水（６４ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離させ、水で洗浄し、この溶液の小サンプル（５ｍｌ）を取り出した。残りのトルエン溶液を、酢酸カリウム（７．１８ｇ）および４−メチル−２−ペンタノール（７１ｍｌ）を添加しながら撹拌した。次に、混合物を、Ｄｅａｎ ＆ Ｓｔａｒｋ装置で水を除去しながら、還流下で５．５時間にわたり沸騰および撹拌した。混合物を放置して周囲温度まで冷却し、この温度で１８時間静置した。水（６４ｍｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。水層を分離させた。有機層を反応フラスコに戻し、水（５１．２ｍｌ）続いて濃塩酸（２８．６ｍｌ）を添加しながら撹拌した。この混合物を還流下で１．５時間沸騰させた。反応混合物を約４０℃まで冷却し、温度を４５℃以下に保ちながら濃アンモニア水溶液（２２．１ｍｌ）を滴下した。更に濃アンモニア水溶液（６ｍｌ）を添加して、最終ｐＨを８〜９にした。反応混合物を約１５分間撹拌し、次に周囲温度まで冷却した。有機層を分離させ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、（＋，−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（ｅｅ：４．４７％）。
【００３１】
実施例９
トリエチルアミン（１２．９ｍｌ）を、（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２５．０ｇ）をトルエンで１３７ｇにメスアップした溶液に、窒素下で撹拌しながら添加した。溶液を氷／水浴内で５℃まで冷却し、温度を１０℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロリド（６．６ｍｌ）を２０分かけて滴下した。混合物を０〜１０℃で４５分間撹拌した。４−メチル−２−ペンタノール（６．５ｍｌ）を添加し、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物を放置して２０℃まで温め、水（４０ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次に有機層を分離させ、水（４０ｍｌ）で洗浄した。残りのトルエン溶液を、酢酸カリウム（９．５ｇ）および４−メチル−２−ペンタノール（１９．５ｍｌ）を添加しながら撹拌した。次に、混合物を、Ｄｅａｎ ＆ Ｓｔａｒｋ装置で水を除去しながら、還流下で１５〜２０時間にわたり沸騰および撹拌した。混合物を放置して５０℃まで冷却した。水（４０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離除去した。有機層を反応フラスコに戻し、水（１２．８ｍｌ）続いて濃塩酸（１０．２ｍｌ）を添加しながら撹拌した。この混合物を還流下で３時間沸騰させた。反応混合物を約４０℃まで冷却し、次に温度を４５℃以下に保ちながら濃アンモニア水溶液（２２．１ｍｌ）を滴下して、最終ｐＨを８〜９にした。反応混合物を約１５分間撹拌し、次に周囲温度まで冷却した。有機層を分離させ、水で洗浄し（２×４０ｍｌ）、蒸発させて、（＋，−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（ｅｅ：９．０％）。
【００３２】
実施例１０
トリエチルアミン（１．５ｍｌ）を、（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．８２ｇ）のトルエン（２２．１８ｇ）中の溶液に添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。溶液を氷／水浴内で５℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８ｍｌ）を５分かけて滴下した。混合物を０℃〜室温で４時間撹拌し、次に４８時間静置した。水（２５ｍｌ）を添加した。混合物を２分間撹拌し、次に酢酸エチルおよび４Ｍ−ＮａＯＨを添加して、不溶性の油状物を溶解させた。有機層を分離させ、水（２５ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１−アゾニアビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エントリフルオロメタンスルホネートを油状物として得た。この油状物を６０〜８０℃の石油で粉砕して、固体を得た。
【００３３】
実施例１１
酢酸カリウム（０．１４ｇ）を、１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１−アゾニアビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エントリフルオロメタンスルホネート（０．５ｇ）のトルエン（２．５ｍｌ）およびプロパン−２−オール（２．５ｍｌ）中の撹拌溶液に添加した。次に、混合物を還流下で２４時間にわたり沸騰および撹拌した。混合物を室温まで冷却し、トルエン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を添加した。有機層を分離させ、乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。この油状物のプロパン−２−オール（２ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中の溶液を、４Ｍ−ＮａＯＨ（４ｍｌ）で処理した。混合物を還流下で２時間沸騰させ、次に室温まで冷却した。水（５ｍｌ）およびトルエン（９５ｍｌ）を添加した。有機層を分離させ、水で洗浄し（２×５ｍｌ）、蒸発させて、（＋，−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（ｅｅ：５．４８％）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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