(57)【要約】【課題】第Ｘａ因子阻害剤として有用な式Ｉの化合物の製造方法を提供する。【解決手段】式Ｉ：【化１】2004529853.tif 000025の化合物を対応する３−シアノー４−フルオロフェニルーピラゾールから製造する。
2004529853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004529853.tif 000018
の化合物の製法において、
（ｃ）式ＩＶａの化合物をマレイン酸と接触させて式ＩＶの化合物を形成させ；
【化２】
2004529853.tif 000019
（ｄ）式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換し；そして
（ｅ）式Ｉの化合物を形成させることからなる上記方法。
【請求項２】
（ｃ）において、マレイン酸との接触を第一溶媒、酢酸エチルの存在下に実施する請求項１記載の方法。
【請求項３】
（ｃ）において、第二溶媒、１−クロロブタンを加えて沈殿を増進させる請求項２記載の方法。
【請求項４】
（ｄ）が、式ＩＶの化合物を塩基および溶媒の存在下にＨＯＮＨＣＯＣＨ３と接触させることによって達成される請求項１記載の方法。
【請求項５】
塩基がＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される請求項４記載の方法。
【請求項６】
塩基がＫ２ＣＯ３である請求項５記載の方法。
【請求項７】
（ｄ）において、溶媒がＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＤＭＦから選択される請求項４記載の方法。
【請求項８】
（ｄ）において、溶媒がＤＭＦであり；水０．５−５０容量％を包含している請求項７記載の方法。
【請求項９】
（ｄ）において、溶媒がＤＭＦであり；水１０、１１、１２、１３、１４、１５容量％を包含している請求項８記載の方法。
【請求項１０】
（ｄ）において、溶媒がＤＭＦであり；水１５容量％を包含している請求項７記載の方法。
【請求項１１】
（ｅ）が、メタノール、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、エタノール、プロパノール、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２−ブタノンおよび水から選択される溶媒中で、式Ｖの化合物をＨＣｌと接触させることによって達成される請求項１記載の方法。
【請求項１２】
（ｅ）が、エタノール中で、式Ｖの化合物をＨＣｌと接触させることによって達成される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物がモノＨＣｌ塩である請求項１記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が結晶性である請求項１記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ＭＩＢＫ、２−ブタノンおよび水から選択される溶媒和物である請求項１記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、エタノール溶媒和物である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉの化合物を、（ｂ）式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物をカップリングさせて式ＩＶａの化合物を形成させることからなる
【化３】
2004529853.tif 000020
方法により製造する請求項１記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＶａの化合物を（ｃ）において精製なしで使用する請求項１７記載の製法。
【請求項１９】
（ｂ）が、式ＩＩの化合物を酸活性化剤と溶媒および第一塩基中で接触させ、次いで得られた溶液を式ＩＩＩの化合物と接触させることにより達成される請求項１７記載の製法。
【請求項２０】
（ｂ）が、式ＩＩの化合物を塩化オキサリルとアセトニトリルおよびピリジン中で接触させ、次いで得られた溶液を式ＩＩＩの化合物と接触させることにより達成される請求項１９記載の製法。
【請求項２１】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させた後、第二の塩基を反応溶液に加える請求項２０記載の製法。
【請求項２２】
第二の塩基がジイソプロピルエチルアミンである請求項２１記載の製法。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物の製法において、
（ａ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と接触させて式ＶＩＩＩの化合物を形成させ；そして
（ａ１）式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物に変換することからなる上記方法。
【化４】
2004529853.tif 000021
【請求項２４】
ＩがモノＨＣｌ塩である式Ｉ
【化５】
2004529853.tif 000022
の化合物。
【請求項２５】
式Ｉの化合物が結晶性である請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉの化合物がエタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ＭＩＫＢ，２−ブタノンおよび水から選択される溶媒和物である請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉの化合物がエタノール溶媒和物である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載した式ＩＶの化合物。
【化６】
2004529853.tif 000023
【請求項２９】
式Ｖａの化合物またはその製薬上許容し得る塩形態。
【化７】
2004529853.tif 000024
【請求項３０】
製薬上許容し得る担体および治療上有効な量の請求項２４、２５、２６、２７、２８または２９記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩からなる医薬組成物。
【請求項３１】
治療上有効な量の請求項２４、２５、２６、２７、２８または２９記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を血栓塞栓性疾患の治療を必要とする患者に投与することからなる上記疾患の治療方法。
【請求項３２】
治療に使用するための請求項２４、２５、２６、２７、２８または２９記載の化合物。
【請求項３３】
血栓塞栓性疾患の治療のための医薬を製造するための請求項２４、２５、２６、２７、２８または２９記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般的にはベンズイソオキサゾリルーピラゾールの製法に関する。 ベンズイソオキサゾリルーピラゾールは第Ｘａ因子阻害剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
以下に示す式Ｉａのような第Ｘａ因子阻害剤：
【０００３】
【化８】
2004529853.tif 000003
特許文献１には、式Ｉａの化合物（そのトリフルオロ酢酸塩として）の合成が以下のとおり記載されている：
【０００４】
【化９】
2004529853.tif 000004
上記の手順において、ピラゾールカルボン酸とアニリンとをカップリングさせ、遊離塩基として単離する。次に、得られた生成物の３−シアノー４−フルオロフェニル基を１−アミノベンズイソオキサゾールに変換する。この手順での一つの問題は酸−アニリンカップリング生成物の精製が難しいことである。第二の問題は１−アミノベンズイソオキサゾール部分への変換に例えばＫＯｔ−Ｂｕのような費用がかかる強塩基の存在を必要とすることにある。
【０００５】
式Ｉの化合物は製造するのが難しいことがわかる。それで、この化合物の
効率のよい合成法を見いだすことが望ましい。
【０００６】
【特許文献１】
ＷＯ９８／５７９５１
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的の一つは、式Ｉの化合物の新規な製造方法を提供するにある。
【０００７】
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物を製造するのに有用な中間体を提供するにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、新規な式Ｉの化合物の塩形態、結晶性形態および溶媒形態を提供するにある。
【０００９】
本発明の別の目的は、製薬上許容し得る担体および治療上有効な量の本発明の化合物の少なくとも一種またはその製薬上許容し得る塩からなる医薬組成物を提供するにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、治療上有効な量の本発明の化合物またはその製薬上許容し得る塩を血栓塞栓性疾患の治療を必要とする患者に投与することからなる上記疾患の治療方法を提供するにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、治療に使用するための新規な化合物を提供するにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、血栓塞栓性疾患の治療のための医薬を製造するための新規な化合物の使用を提供するにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
それで、一つの実施態様では、本発明は、式Ｉ
【００１４】
【化１０】
2004529853.tif 000005
の化合物の製法において、
（ｃ）式ＩＶａの化合物をマレイン酸と接触させて式ＩＶの化合物を形成させ；
【００１５】
【化１１】
2004529853.tif 000006
（ｄ）式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換し；そして
（ｅ）式Ｉの化合物を形成させることからなる上記方法を提供するものである。
【００１６】
好ましい実施態様では、（ｃ）において、マレイン酸との接触を第一溶媒、酢酸エチルの存在下に実施する。
【００１７】
別の好ましい実施態様では、（ｃ）において、第二溶媒、１−クロロブタンを加えて沈殿を増進させる。
【００１８】
別の好ましい実施態様では、（ｄ）が、式ＩＶの化合物を塩基および溶媒の存在下にＨＯＮＨＣＯＣＨＯＮＨＣＯＣＨ３と接触させる。
【００１９】
別の好ましい実施態様では、塩基がＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される。
【００２０】
別の好ましい実施態様では、塩基がＫ２ＣＯ３である請求項５記載の方法。
【００２１】
別の好ましい実施態様では、（ｄ）において、溶媒がＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＤＭＦから選択される。
【００２２】
別の好ましい実施態様では、（ｄ）において、溶媒がＤＭＦであり；水０．５−５０容量％を包含している。
【００２３】
別の好ましい実施態様では、（ｄ）において、溶媒がＤＭＦであり；水１０、１１、１２、１３、１４、１５容量％を包含している。
【００２４】
別の好ましい実施態様では、（ｄ）において、溶媒がＤＭＦであり；水１５容量％を包含している。
【００２５】
別の好ましい実施態様では、（ｅ）が、メタノール、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、エタノール、プロパノール、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２−ブタノンおよび水から選択される溶媒中で、式Ｖの化合物をＨＣｌと接触させることによって達成される。
【００２６】
別の好ましい実施態様では、（ｅ）が、エタノール中で、式Ｖの化合物をＨＣｌと接触させることによって達成される。
【００２７】
別の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物がモノＨＣｌ塩である。
【００２８】
別の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物が結晶性である。
【００２９】
別の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物が、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ＭＩＢＫ、２−ブタノンおよび水から選択される溶媒和物である。
【００３０】
さらに好ましい実施態様では、式Ｉの化合物が、エタノール溶媒和物である。
【００３１】
別の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物を、（ｂ）式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物をカップリングさせて式ＩＶａの化合物を形成させることからなる
【００３２】
【化１２】
2004529853.tif 000007
式ＩＶａの化合物の新規な製法を提供するものである。
【００３３】
別の好ましい実施態様では、式ＩＶａの化合物を（ｃ）において精製なしで使用する。
【００３４】
別の好ましい実施態様では、（ｂ）が、式ＩＩの化合物を酸活性化剤と溶媒および第一塩基中で接触させ、次いで得られた溶液を式ＩＩＩの化合物と接触させることにより達成される。
【００３５】
別の好ましい実施態様では、（ｂ）が、式ＩＩの化合物を塩化オキサリルとアセトニトリルおよびピリジン中で接触させ、次いで得られた溶液を式ＩＩＩの化合物と接触させることにより達成される。
【００３６】
別の好ましい実施態様では、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させた後、第二の塩基を反応溶液に加える。
【００３７】
別の好ましい実施態様では、第二の塩基がジイソプロピルエチルアミンである。
【００３８】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩの化合物の製法において、
（ａ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と接触させて式ＶＩＩＩの化合物を形成させ；そして
（ａ１）式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物に変換することからなる上記方法を提供する。
【００３９】
【化１３】
2004529853.tif 000008
別の実施態様では、本発明はＩがモノＨＣｌ塩である式Ｉ
【００４０】
【化１４】
2004529853.tif 000009
の化合物を提供する。
【００４１】
別の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物が結晶性である。
【００４２】
別の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物がエタノール溶媒和物である。
【００４３】
別の実施態様では、本発明は式ＩＶの新規化合物を提供するものである。
【００４４】
【化１５】
2004529853.tif 000010
別の実施態様では、本発明は式Ｖａの新規化合物またはその製薬上許容し得る塩形態を提供するものである。
【００４５】
【化１６】
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別の実施態様では、本発明は製薬上許容し得る担体および治療上有効な量の本発明の化合物またはその製薬上許容し得る塩形態からなる医薬組成物を提供するものである。
【００４６】
別の実施態様では、本発明は治療上有効な量の本発明の化合物またはその製薬上許容し得る塩を血栓塞栓性疾患の治療を必要とする患者に投与することからなる上記疾患の治療方法が提供するものである。
【００４７】
別の実施態様では、本発明は治療に使用するための本発明の化合物を提供するものである。
【００４８】
別の実施態様では、本発明は血栓塞栓性疾患の治療のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供するものである。
【００４９】
【発明の実施の形態】
本明細書で使用されている以下の用語および表現は指示された意義を有するものである。本発明の化合物は不斉置換炭素原子を有することがあり、光学活性またはラセミ体で単離することができることが明らかである。光学活性体の製造方法は当該技術分野で周知であり、例えばラセミ体の分割により、または光学活性出発物質からの合成によって製造される。特別な立体化学または異性体の形態が特に指示されていないときは、構造の全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態および全ての幾何異性体形態が意図されている。
【００５０】
本発明の方法は少なくともマルチグラム、キログラム、マルチキログラムの規模でまたは工業的規模で実施することが企図されている。本明細書で使用されているマルチグラム規模は好ましくは少なくとも一種の出発物質が１０グラムまたはそれ以上、さらに好ましくは少なくとも５０グラムまたはそれ以上、よりさらに好ましくは少なくとも１００グラムまたはそれ以上で存在する規模である。本明細書で使用されるマルチキログラム規模とは少なくとも一種の出発物質を１キログラム以上で使用する規模を意味することが意図されている。本明細書で使用されている工業的規模とは実験室規模以外であり、そして臨床試験または消費者への流通に十分な製品を供給するのに十分である規模を意味することが意図されている。
【００５１】
本明細書で使用されている「置換」なる用語は、指定された原子の水素のいずれか一個またはそれ以上が指示された基から選択されたもので置換されていることを意味する（但し、指定された原子の正常な原子価を越えないこと、および置換によって安定な化合物が生じることを条件とする）。置換分がケト（即ち、＝Ｏ）であるときは、原子上の二個の水素原子が置換される。ケト置換分は芳香族部分には存在しない。環系（例えば炭素環または複素環）がカルボニル基または二重結合で置換されていると述べられているときは、カルボニル基または二重結合は環の部分（即ち、環の内部で）あることが意図されている。
【００５２】
本発明は本発明の化合物で生じる全ての原子同位体を包含することが意図されている。同位体は原子番号が同じで、質量数が異なる原子を包含する。一般的な例で、限定されるものではなく、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を包含する。炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を包含する。
【００５３】
本願で特許請求されている合成方法の反応は好ましくは塩基の存在下で実施され、塩基は種々の塩基のいずれであってもよく、反応での塩基の存在は所望の生成物の合成を容易にする。適当な塩基は有機合成分野の当業者が選択できる。適当な塩基には、限定するものではないが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、タリウム、および水酸化アンモニウム、アルコキシド、リン酸塩、および炭酸塩を包含し、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化タリウム、炭酸タリウム、テトラーｎ−ブチルアンモニウムカーボネート、および水酸化アンモニウムが包含される。
【００５４】
本願で特許請求されている合成方法の反応は有機合成分野の当業者が容易に選択できる溶媒中で実施することができ、溶媒は一般には反応が実施される温度、即ち、溶媒の凍結温度乃至溶媒の沸騰温度の範囲に入る温度で出発物質（反応剤）、中間体または最終生成物とは実質的に反応性ではない溶媒のいずれであってもよい。所定の反応は一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合物で実施することができる。特別な反応工程に基づいて、特別な反応工程のための適当な溶媒を選択することができる。
【００５５】
適当なエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテ、トリエチレングリコールジメチルエーテル、又はｔ−ブチルメチルエーテルが包含される。
【００５６】
適当な非プロトン性溶媒には、例示として、また限定をするものではなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチルー３，４，５，６ーテトラヒドロー２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチルー２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミドが包含される。
【００５７】
「製薬上許容し得る」なる語句は、本明細書では、正常な医学上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題または合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適当であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合った化合物、物質、組成物および／または剤形を述べるのに使用される。
【００５８】
本明細書で使用される「製薬上許容し得る塩」は開示されている化合物の誘導体を言うものであり、そこでは親化合物がその酸または塩基塩を製造することにより修飾されている。製薬上許容し得る塩の例には、限定されるものではないが、塩基性基（限定されるものではないが、アミンを包含する）の鉱酸または有機酸塩、および酸性基（限定されるものではないが、カルボン酸を包含する）のアルカリ塩または有機塩を包含する。製薬上許容し得る塩は、例えば無毒性無機または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を包含する。例えば、通常の無毒性塩は無機酸（限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸を包含する）から誘導される塩；および有機酸（限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸を包含する）から製造される塩を包含する。
【００５９】
本発明の製薬上許容し得る塩は通常の化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、塩はこれらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、水または有機溶媒中又はこれらの二種の混合物中で、適切な塩基または酸の化学量論的量と反応させることにより製造され、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適当な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，１４１８頁に見られ、これを参照により本文に組み入れる。
【００６０】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトでの疾病状態の治療をカバーし、そして（ａ）哺乳動物で疾病状態が生じるのを予防すること、特にこのような哺乳動物が疾病状態に罹りやすくなってはいるが、罹っているとは未だ診断されてはいない場合の予防；（ｂ）疾病状態の抑制、即ち、その進行の停止；および／または（ｃ）疾病状態の軽減、即ち、疾病状態の退行を包含する。
【００６１】
次に合成について述べる。
【００６２】
本発明の方法は選択された溶媒、塩基および温度に基づいて数多くの方法で実施することができる。有機合成の分野での当業者が認めているように、反応の完了時間および収率は選択された全ての変動要因に左右される。以下のスキームは、本発明の全体の行程を表示するものである。
【００６３】
式ＶＩＩＩの製造：
【００６４】
【化１７】
2004529853.tif 000012
ＶＩＩを新規なヒドラジンの系中でのトラッピング操作によりＶＩＩＩに変換することができる。ヒドラジン中間体はＶＩをＨＣｌおよびＮａＮＯ２で処理することにより製造することができる。好ましくは、ＶＩをＨＣｌの冷却（例えば、−１０℃乃至−５℃）溶液に加える。次に、ＮａＮＯ２を加え、溶液を好ましくは０−１０℃の温度に保持する。この時点で、ＡｃＯＨを溶液に加えることができる。次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを加えるとヒドラジンの形成を完了させる。得られた生成物はその場で単離することができる。好ましくは、生成物はその場で使用する。
【００６５】
ＶＩＩＩは、次いで、新たに形成されたヒドラジンにＶＩＩを添加することにより形成することができる。この添加は、好ましくはＭｅＯＨの存在下に３５−５５℃の温度で達成される。式ＩＩの製造：
【００６６】
【化１８】
2004529853.tif 000013
ＶＩＩＩの酸化により、ＩＩが提供される。酸化は、溶媒および場合によっては緩衝剤の存在下にＶＩＩＩを酸化剤と接触させることにより行われる。
【００６７】
当業者は例えばＫＭｎＯ４またはＮａＣｌＯ２のような酸化剤を使用し得ることを認めるであろう。好ましくは、緩衝剤の存在下に、ＫＭｎＯ４を酸化剤として使用する。ＶＩＩＩはアルコール性溶媒（例えば、ｔ−ブチルアルコール）に懸濁させることができる。懸濁液を好ましくは３５−５０℃の温度に維持する。次に、当業者に既知の緩衝剤（例えば、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物）の水溶液を加える。好ましくは、緩衝剤は約０．５−４Ｎである。次に、反応溶液にＫＭｎＯ４水溶液を加える。反応終了後、ＩＩを単離することができる。
式ＩＶａの製造：
【００６８】
【化１９】
2004529853.tif 000014
ＩＶａはＩＩとＩＩＩとのカップリングにより形成される。カップリングは好ましくは溶媒中塩基の存在下にＩＩと酸活性化剤とを接触させ、次に得られた溶液をＩＩＩと接触させることによって達成される。塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような酸活性化剤を使用することができ、塩化オキサリルが好ましい酸活性化剤である。酸活性化剤の添加は好ましくは１０−３０℃の温度で行われる。
【００６９】
ＩＩと塩化オキサリルとの接触はアセトニトリル、ＴＨＦ、および塩化メチレンから選択される溶媒中で達成され、アセトニトリルが好ましい。第一の塩基はＤＭＡＰ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびピリジンンから選択され、ピリジンが好ましい。第一塩基の存在量は好ましくはＩＩを基にして０．２−１モル当量であり、さらに好ましくは０．４モル当量である。
【００７０】
塩化オキサリルの所望の添加量は溶液中に存在するＩＩの量および溶液中に存在する水の量に基づくものである。存在する水の量は既知の手段例えばＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定により測定することができる。好ましくは、塩化オキサリルの添加モル数はＩＩのモル数および存在する水のモル数の和に等しいかまたは若干より大きいものである。
【００７１】
一旦ＩＩが活性化されると、ＩＩＩと接触することができる。好ましくは、反応混合物をＩＩＩと接触させる前に０−１０℃に冷却する。ＩＩＩを反応混合物と接触させた後、第二の塩基を加えるのが好ましい。第二の塩基はジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、およびＮ−メチルモルホリンから選択され、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。第二塩基の存在量は、ＩＩの存在量を基にして、好ましくは約１−３モル当量、さらに好ましくは約２，２モル当量である。
式ＩＶの製造
【００７２】
【化２０】
2004529853.tif 000015
ＩＶはＩＶａを精製するかまたはすることなくＩＶａから形成させる。好ましくは、ＩＶは精製することなくＩＶａから形成される。ＩＶａは通常油状物質として単離される。ＩＶａは好ましくは第一溶媒に溶解し、そしてマレイン酸を加える。この溶液に第二の溶媒を加えてＩＶの沈殿を増進または促進させることができる。好ましくは、存在するＩＩの量を基にしてマレイン酸０．９−１．１モル当量、さらに好ましくは約０．９５モル当量で存在する。第一の溶媒はアセトン、クロロホルム、酢酸エチル、ＭＩＢＫ、酢酸ｉ−プロピル、ｉ−プロピルアルコールおよびＴＨＦからなる群から選択され、そして好ましくは酢酸エチルである。第二の溶媒は１−クロロブタン、ヘプタン、ヘキサン、塩化メチレン、およびＴＢＭＥからなる群から選択され、好ましくは１−クロロブタンである。好ましくは、この反応はほぼ室温で行われる。
式Ｖの製造：
【００７３】
【化２１】
2004529853.tif 000016
Ｖは、塩基および溶媒の存在下にＩＶをＨＯＮＨＣＯＣＨ３と接触させることにより製造できる。好ましくは、塩基はＫ２ＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，ＫＨＣＯ３，ＮａＨＣＯ３，ＫＦ，ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択され、Ｋ２ＣＯ３がさらに好ましい塩基である。溶媒はＤＭＳＯ，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ），１，３−ジメチルー３、４、５、６−テトラヒドロー２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ），１、３−ジメチルー２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、およびＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）から選択できる。好ましい溶媒はＤＭＦである。ＤＭＦが、０．５−５０容量％の水、さらに好ましくは水の０．５，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−１５容量％、よりさらに好ましくは水の１０、１１、１２、１３、１４−１５容量％そしてさらに一層好ましくは、水１５容量％からなるのが好ましい。
【００７４】
好ましくは、ＨＯＮＨＣＯＣＨ３，ＤＭＦ，およびＫ２ＣＯ３を一緒に混合し、次いで水と接触させる。この反応混合物は好ましくは約２０−３０℃に保持する。反応混合物をＩＶと接触させるときに、反応を好ましくはほぼ室温で撹拌する。
式Ｉの製造：
【００７５】
【化２２】
2004529853.tif 000017
ＩはＶを溶媒に溶解しそしてこの溶液をＨＣｌと接触させることによりＶから製造される。好ましくは、溶媒は、メタノール、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、エタノール、プロパノール、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ），２−ブタノンおよび水から選択され、エタノールがさらに好ましい溶媒である。Ｖは好ましくは６０−８０℃の温度で溶媒（例えばエタノール）に溶解する。ＨＣｌを好ましくは２０−４０℃の温度である溶液と接触させる。好ましくは、ＨＣｌはアルコール溶液である。アルコール溶液は好ましくはｉ−プロパノールである。
【００７６】
Ｉは好ましくは反応混合物から沈殿する。この沈殿は混合物を約０−１０℃の温度に冷却することによって促進することができる。好ましくは、Ｉは結晶性モノＨＣｌ塩である。さらに好ましくは、Ｉはエタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ＭＩＢＫ，２−ブタノンおよび水から選択される溶媒和物である。よりさらに好ましくは、Ｉはエタノール溶媒和物である。
【００７７】
本発明のその他の特徴は、以下の例示的な実施態様の過程で明らかとなり、これらの実施態様は発明の例示のために掲げるものであって、発明の限定を意図してはいない。
【００７８】
【実施例】
実施例  １
ＶＩＩＩの製造
オーバヘッド空気撹拌機、熱電対、凝縮器および窒素導入口を装着した４０Ｌ  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ”Ｃ”反応器に濃ＨＣｌ（５．５Ｌ）を充填した。反応器をー５〜ー１０℃に冷却した。内部温度をー５〜ー７℃に維持しながら、ＶＩ（黄褐色固体、７２６ｇ，５．３ｍｏｌ）を１２分かけて加えた。濃ＨＣｌの追加の５００ｍＬを使用して反応器の壁に膠着しているＶＩをすすぎ洗いをした。得られた黄褐色のスラリーを次の１０分間かけてー５℃に維持し、一方精製水３．１Ｌ中の亜硝酸ナトリウム（４５０ｇ，６．５ｍｏｌ）の溶液を調製した。亜硝酸ナトリウム溶液の最初の１５００ｍＬを内部温度を１０℃に上昇させて、２０分かけて加えた。内部温度を低下させて、２−３℃の平衡に達する為に、添加を３０分間停止した。亜硝酸ナトリウム溶液の添加を再開し、そして残りの１．７Ｌを５−７℃の温度を維持しながら、３０分かけて加えた。バッチを６℃で追加の３０分間撹拌した。酢酸（１．８Ｌ）を一度に加え、内部温度（６℃）には認めるに足る変化はなかった。１．９ＬのＨ２Ｏおよび１．９Ｌの濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２．８ｋｇ，１２．２ｍｏｌ）の溶液を調製し、そして温度を６〜１０℃に維持しながら、５５分かけて反応に加えた。得られた白色の「ミルクセーキ様」スラリーをさらに３０分間撹拌した。  反応器にメタノール（１０Ｌ）を一度に充填し、そして反応混合物を４０℃に加熱した。ＭｅＯＨ３．１Ｌ中の４，４，４−トリフルオロー２−フリルー１，３−ブタンジオン  （８３０ｍＬ，１．２ｋｇ，５．６ｍｏｌ）の溶液を、内部温度を４１〜４３℃に維持しながら、３５分かけて加えた。添加完了後、バッチをさらに１．５時間４５〜５０℃に保持し、ここで熱を遮断し、得られた橙色のスラリーを窒素雰囲気下に一夜（１６時間）周囲の温度に冷却させた。翌朝、バッチをさらに冷却してＶＩＩＩの沈殿促進の補助をした。バッチを０℃に冷却し、そして１時間０℃に保持し、その後にスラリーを３２ｃｍＢｕｃｈｎｅｒ漏斗中のＤａｃｒｏｎ濾過布に滴下した。濾過には１時間を要し、ケーキの厚さは測定すると３．５ｃｍであった。ケーキを冷（０−５℃）５０／５０イソプロパノール／水３Ｌ、次いで水２．９Ｌですすぎ洗いした。湿潤ケーキ（３．４ｋｇ）を４５℃および２２ｍｍＨｇで週末にかけて真空炉中で恒量まで乾燥すると黄色固体としてＶＩＩＩが１．３Ｋｇ生成した（１．３Ｋｇ，９４．５重量％，７１．７％補正収率）。
【００７９】
実施例２
ＩＩの製造
オーバーヘッド空気撹拌機、熱電対、添加漏斗、凝縮器および窒素導入口を備えた５０Ｌ  Ｈａｒｔｅｌｌｏｙ  Ｃ 反応器に熔融ｔ−ブチルアルコール（１０Ｌ）次いで固体ＶＩＩＩ（１１６０ｇ）を充填した。ｔ−ブチルアルコールの追加量（４．５Ｌ）を元の容器をすすぎ洗いするために使用し、反応器に加えた。懸濁液を均一な溶液が得られるまで３８℃ー４５℃の間に加温した。一塩基性リン酸ナトリウム一水和物の水溶液（精製水５．２Ｌ中の１２４５ｇ）を約１５分間かけて３５℃ー４５℃の間で混合物に加えた。３８℃ー４５℃の間で反応器にＣｅｌｉｔｅ（商標）５４５（３．２ｋｇ）を加え、撹拌を維持して固体の均一な分散を確保した。過マンガン酸ナトリウムの市販の４０％水溶液（５．７６Ｌ）を、４２℃ー５０℃の間の内部温度範囲を維持しながら、約２．５時間かけてゆっくりと加えた。反応塊を周囲の温度に冷やし、連続撹拌しながら一夜保持した。
【００８０】
翌朝、混合物を再び４５℃ー５０℃の間に加熱し、ｔ−ブチルメチルエーテル（６．０Ｌ）を加え、次いで固体Ｃｅｌｉｔｅ（商標）５４５（３．２Ｋｇ）および中性アルミナ（４．１５Ｋｇ）を加えた。混合物を約１５分間撹拌し、濾過し、そしてケーキをｔ−ブチルメチルエーテル（６Ｌ総すすぎ洗い容量）ですすぎ洗いした。得られた濾液を全部合して、溶媒を溜去した。蒸留が停止したときに、精製水（５Ｌ）を加え、次いで二度目の蒸留を行った。透明で、均質な残留物を水で希釈して全溶液１８Ｌを得た。ｎ−クロロブタン（８Ｌ）を加え、二層混合物を１５分間ゆっくりと撹拌し、そして上層を分離し、廃棄した。弱塩基性の水層を３℃ー７℃の間に冷却し、３０％クエン酸水溶液（３．３Ｌ）を加え、ここで粗製ＩＩが沈殿した。固体を濾集し、そしてケーキを精製水（５．０Ｌ総すすぎ洗い容量）ですすぎ洗いした。湿った黄色のＩＩをパックで取り出し、真空炉で７０℃で恒量乾燥すると、乾燥ＩＩが得られた（８１５．１ｇ，９８．８重量％、収率７５％）。
【００８１】
実施例３
ＩＩＩの製造
ＩＩＩは、２０００年、７月２６日出願の係属中の米国特許出願６０／２２０９３２に記載された操作に従って製造することができる。この出願の内容を参照により本明細書に組み入れる。ＩＩＩの製造の例は以下のとおりである。
【００８２】
ＴＨＦ中のジメチルアミン（２．０Ｍ溶液の７．２Ｌ，１４．３ｍｏｌ）を５ガロン容量のＰａｒｒ水素添加装置に充填した。２−ホルミルーイミダゾリル（１．２５Ｋｇ，１３．０ｍｏｌ）およびメタノール（２．４Ｌ）を次に充填した。窒素でシステムの圧力試験をした後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１２５ｇ，約５０重量％の水を含有）を仕込んだ。ジャケット冷却を２５℃にセットした。次に、バッチを水素で加圧し、そして圧力を５０−６０ｐｓｉｇの範囲に維持した。反応の最初の２０分で内部温度が３５℃に上昇し、水素吸収が極めて迅速になった。水素圧を開放する前の次の２時間の間、内部温度は３０−３１℃であった。ＨＰＬＣ分析により、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）イミダゾールへの変換が完全であることが指示された（残りの２−ホルミルーイミダゾリルＡ％＜２％対２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）イミダゾール＞９８％）。バッチを０．５μカートリッジフィルター次いで０．４５μミニフィルターを通して濾過してＰｄ／Ｃを除去した。１／１ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／ＴＨＦの溶液（５Ｌ）を使用して反応器および管を洗い流し、カートリッジフィルターを介して濾液の残りが入っているカーボイの方に向けた。合した濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して２．３ｋｇ溶液（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）イミダゾール１．６ｋｇを含有）とし、次にこの溶液を直接次の工程に使用した。
【００８３】
オーバーヘッド空気撹拌機、熱電対、および窒素キャップを有する蒸留構成を備えた２個の２２Ｌ容量の五つ口丸底フラスコのそれぞれに、粗製の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）イミダゾール溶液（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）イミダゾール３．０ｋｇを含有する上記の操作で製造した溶液４．８６ｋｇ）を仕込んだ。２個の反応器のそれぞれに、無水ＤＭＳＯ（１０．０Ｌ）を導入すると濃琥珀色の透明な溶液が得られた。２個の反応器のそれぞれの粗製２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）イミダゾールからの残留ＭｅＯＨおよびＴＨＦを次いで５０−６０℃で真空溜去し、それから１−アミノー２−フルオロー４−ヨードベンゼン（２．１５ｋｇ，９．０５ｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（２．５ｋｇ，１８．１ｍｏｌ，２．０当量）をそれぞれ４０−５０℃で２個の反応器のそれぞれに加えた。２個の反応器のそれぞれを、粉末ＣｕＩ（２６０ｇ，１．３５ｍｏｌ，０．１５等量）を充填する前に、最後は窒素に終わる真空／窒素サイクルで三回ガス抜きした。２個の反応器のそれぞれを、最後は窒素に終わる真空／窒素サイクルで再び。三回ガス抜きし、次いで１２５−１３０℃に加温した。
【００８４】
１２５−１３０℃で１６時間後反応が完了したと思われたときに（ＨＰＬＣ分析により、２５４ｎｍで１−アミノー２−フルオロー４−ヨードベンゼン＜５％）、２個の反応器のそれぞれの反応混合物を４０−５０℃に冷却した。２個の反応器のそれぞれに、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液４．０Ｌを加え、得られた混合物を１時間２０−２５℃で撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）床を通して濾過し、そして２個の反応器のそれぞれを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１．０Ｌおよび酢酸エチル８．５Ｌで洗浄した。合した濾液および洗浄溶液の半量を順次４０Ｌ反応器に注加し、混合物を０．５時間２０−２５℃で撹拌し、次に二層を分離した。合した水層を４０Ｌ反応器に戻して注加し、酢酸エチル（４ｘ１５Ｌ）で抽出した。有機溶媒抽出のプロセス過程で、エマルジョンコロイドをＣｅｌｉｔｅ（商標）床を通して混合物を濾過することにより溶解して、次に二層を分離した。合した有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液６．０Ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４（２．０ｋｇ）で乾燥し、そして２０−２５℃で１時間２個の別々の２２Ｌ反応器中で活性炭素（木炭、５００ｇ）で脱色した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）床を通して濾過し、そして反応器のそれぞれを酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄した。合した有機濾液を次いで４０Ｌ反応器に注加し、そして総量６８Ｌの酢酸エチルを４５−５０℃で真空で引き続いて溜去した。酢酸エチル９．０Ｌ中の粗製ＩＩＩの残留スラリーを次いで２２Ｌ反応器に移し、そして混合物を加温還流（７７−７８℃）すると褐色乃至黒色の溶液が得られた。次に、ヘプタン（６．０Ｌ）を７０℃で溶液に加え、溶液を４５−５０℃に冷却し、その後活性炭素（木炭、４００ｇ）で処理した。混合物を１時間再度加温還流させ、それから５０−５５℃でＣｅｌｉｔｅ（商標）床を通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）床を酢酸エチル２．０Ｌで洗浄し、そして合した濾液および洗浄溶液を清浄な２２Ｌ反応器に戻し注加した。総量５．０Ｌの酢酸エチルを４５−５０℃で真空で溜去し、そしてヘプタンの追加の５．０Ｌを５０℃で反応器に加えた。混合物を徐々に２０−２５℃に冷却し、そして１時間２０−２５℃で撹拌し、それから２時間５−１０℃に冷却するとＩＩＩが沈殿した。固体をＤａｃｒｏｎ（商標）布を内張した２７ｃｍ陶器漏斗で濾集し、そして２０％（ｖ／ｖ）ＴＢＭＥ／ヘプタン（２ｘ２．５Ｌ）で洗浄した。固体を４０−４５℃で窒素パージと共に真空で恆量まで乾燥した。ＩＩＩの最初の得量（１．７４９ｋｇ，４．２３５ｋｇ理論値、４１．３％）が淡黄色結晶として得られた。
【００８５】
合した母液および洗浄溶液を真空で濃縮すると第二の得量（５００ｇ，４．２３５ｋｇ理論値、１１．８％、総収率５３．１％）が淡黄色結晶として得られた。
【００８６】
実施例４
ＩＶａおよびＩＶの製造
ＩＩ（７８１ｇ，２．６１ｍｏｌ）をアセトニトリル（１１．３Ｌ）と組み合わせた。溶液中に存在する水の量をＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定を行うことにより測定した。塩化オキサリルの仕込み容量はＩＩのモルプラス存在を測定した水の量の和を計算して塩化オキサリルのモルとした。ピリジン（８１ｍｌ，１．０ｍｏｌ）ついで塩化オキサリル（２２７ｍｌ，１．０ｍｏｌ）を仕込んだ。反応を５５−６０℃に加温し、そしてこの温度に１時間保持した。試料を取り出し、ＮＨ４ＯＨ中に急冷して反応の進行を追跡した。反応が完了したとみなした以上、真空蒸留を行って溶媒の１２％（ｖ／ｖ）を除去した。蒸留後新たなアセトニトリルを反応に戻し加えて蒸留で除去した量を補充した。
【００８７】
反応混合物を０℃に冷却し、次いでＩＩＩ（５９８ｇ，２．５５ｍｏｌ）を加えた。添加には１２℃の発熱が伴っていた。溶液を５℃に冷却させた後、ジイソプロピルエチレンアミン（６９７６ｍＬ，５．６０ｍｏｌ）を添加漏斗により６０分かけて反応に加えた。添加後に、冷却浴を除去し、反応を室温に戻した。塩基添加後２時間で、反応が完了した。反応をＥｔＯａＣ（１２Ｌ）で希釈し、水（２ｘ８Ｌ）で 洗浄した。水性洗液を合して、ＥｔＯＡｃ（１ｘ８Ｌ）で抽出した。有機フラクションを合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると褐色の油としてＩＶａが得られた。
【００８８】
油をＥｔＯＡｃ（１１．３Ｌ）で再構成し、４０Ｌ反応がまに移した。マレイン酸（２９０ｇ，２．５０ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ溶液に加え、次にこれを室温で６０分撹拌した。マレイン酸添加後約１５分で生成した塩、ＩＶ、が溶液から沈殿し始めた。１−クロロブタン（２４Ｌ）を６０−９０分かけて加えた。１−クロロブタンの添加後、ＩＶ溶液を室温で、３時間撹拌した。塩を濾過により単離し、１−クロロブタン（６Ｌ）で洗浄した。固体を７５℃真空炉で恒量乾燥してＩＶの１．４９ｋｇ（１００．７重量％，９４．１％収率）が得られた。
【００８９】
実施例５
Ｖの製造
２２Ｌの反応フラスコにＤＭＦ（８Ｌ）、炭酸カリウム（１５７６ｇ，１１．４ｍｏｌ）およびアセトヒドロキサム酸（４２８ｇ，５．７ｍｏｌ）を仕込み、室温で撹拌した。水（１．２Ｌ，注：バッチ１については、水０．８Ｌをまず加え、そして追加の水０．４Ｌを室温で２７時間撹拌した後加えた）を反応温度を２０−３０℃に保持しながらゆっくりと加えた。２０−３０℃で３０分間反応混合物を撹拌した後、ＩＶ（１２００ｇ，１．９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４−２０時間室温で撹拌した。この反応混合物を４０Ｌ反応器中で激しく撹拌しながら水１２Ｌで急冷した。得られたスラリーを室温で２時間次いで２−１０℃でさらに１時間撹拌した。固体をＤａｃｒｏｎ濾過布で濾過した。ケーキを冷水（８Ｌ）次いで冷アセトニトリル（２Ｌ）で洗浄し、真空炉で恒量まで乾燥して粗製生成物を得た（１０１２ｇ）。粗製生成物を６５−８０℃でアセトニトリル１２．５Ｌに溶解した。溶液を２５−３７℃に冷却した後、水（２Ｌ）をポットを室温に冷却させながら２時間にわたって加えた。形成したスラリーを室温で１時間撹拌した。２−１０℃に冷却した後、固体をＤａｃｒｏｎ濾過布で濾過した。ケーキを冷アセトニトリル（４−６Ｌ）で洗浄し、真空炉で恒量乾燥して生成物Ｖを得た（９２．８ｇ，８９％）。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｏ２Ｎ８（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５２９．１７２４，実測値５２９．１７２２。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０９（６Ｈ），３．２９（２Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．９６（１Ｈ），７．４１−７．７５（７Ｈ），８．０６（１Ｈ），１０．６５（１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ−１１９．６３２（１Ｆ），−６１．２５７（３Ｆ）。
【００９０】
実施例６
Ｉの製造
オーバーヘッド撹拌機、水コンデンサー、および温度分布を備えた２２Ｌ反応フラスコにエタノール（１０Ｌ）およびＶ（一水和物形態、８５０ｇ，１．５６ｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を６５−８０℃に加熱すると透明な溶液が得られた。約５５℃に冷却した後、温溶液をカートリッジフィルターを通して濾過した。濾液を清浄な２２Ｌ反応器に戻し入れ、そして溶液を２０−３７℃に冷却した後、ＩＰＡ溶液中の４．６Ｎ  ＨＣｌ（３５５ｍＬ，１．６３ｍｏｌ）添加漏斗を通して仕込んだ。スラリーが形成された後、混合物を室温で１時間次いで２−８℃でさらに１時間撹拌した。固体をＤａｃｒｏｎ濾過布を有するＢｕｃｈｎｅｒ漏斗に集めた。ケーキを冷エタノール（２Ｌ）次いでｔ−ブチルメチルエーテル（６Ｌ）で洗浄し、５０℃真空炉で乾燥すると生成物Ｉが得られた（８５８ｇ，９８％）。 Ｍ．ｐ．２５８℃（分解）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（エタノール）、２．７４（６Ｈ），３．４０（エタノール），４．３５（２Ｈ），６．５９（２Ｈ），７．１８（１Ｈ），７．３４−７．８０（７Ｈ），８．０９（１Ｈ），１０．９９（１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ−１１８．１７４（１Ｆ），−６１．２２９（３Ｆ）。
【００９１】
実施例７
Ｖａの製造
クロロホルム（４０ｍＬ）およびメタノール（１２０ｍＬ）中のＶ（５．０６ｇ）の溶液に３５％Ｈ２Ｏ２（２０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で６６時間撹拌した。次いで、水（１８０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られたスラリーを３０分間室温で撹拌した。固体を濾集し、そして室温で窒素パージと共に恒量まで真空乾燥した（３．９７ｇ）。
【００９２】
次に有用性について述べる。
【００９３】
本発明の新規な化合物は、哺乳動物での血栓塞栓性疾患の予防および治療のための抗凝固薬として有用である。本明細書で使用される「血栓塞栓性疾患」なる用語は、動脈または静脈心臓血管または脳血管血栓塞栓性疾患を包含し、この疾患には例えば不安定アンギーナ、初回または再発心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈および脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症および肺塞栓症が包含される。本発明の化合物の抗凝固効果は第Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によるものと考えられる。
【００９４】
第Ｘａ因子の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、精製ヒト第Ｘａ因子および合成基質を使用して測定した。色素産生基質Ｓ２２２２（Ｋａｂｉ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｆｒａｂｋｌｉｎ，ＯＨ）のヒト第Ｘａ因子加水分解速度を本発明の化合物の不存在下また存在下の両方について測定した。基質の加水分解により、ｐＮＡの放出が生じ、これを４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターした。阻害剤の存在下での４０５ｎｍでの吸光度変化速度の低減は酵素阻害を指示している。このあっせいの結果は阻害定数、Ｋｉで表す。
【００９５】
第Ｘａ因子の測定は、０．２０Ｍ  ＮａＣｌおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１０Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．５）中で行った。基質加水分解についてのミハエリス定数、Ｋｍ，をＬｉｎｅｗｅａｖｅｒおよびＢｕｒｋの方法を使用して２５℃で測定した。Ｋｉの数値は、阻害剤の存在下に０．２−０．５ｎｍヒト第Ｘａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄｏ，ＩＮ）を基質（０．２０ｍＭ−１ｍＭ）と反応させることにより測定した。反応を３０分間進行させ、そして速度（吸光度変化対時間の割合）を２５−３０分のタイムフレームで測定した。以下の関係を使用してＫｉ値を算出した：
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））
この式で：
ｖｏは阻害剤の不存在下でのコントロールの速度であり；
ｖｓは阻害剤の存在下での速度であり；
Ｉは阻害剤の濃度であり；
Ｋｉは酵素：阻害剤複合体の解離定数であり；
Ｓは基質の濃度であり；
Ｋｍはミハエリス定数である。
【００９６】
上記のアッセイで試験した化合物は、≦１０μＭのＫｉを示したときは、活性があるものとみなした。本発明の好ましい化合物は≦１μＭのＫｉを有している。本発明のさらに好ましい化合物は≦０．１μＭのＫｉを有している。さらにより好ましい本発明の化合物は≦０．０１μＭのＫｉを有している。なおさらに好ましい本発明の化合物は≦０．００１μＭのＫｉを有している。上記の方法を使用し、本発明の化合物の多くのものは≦１０μＭのＫｉを示すことが判り、これにより本発明の化合物の有用性が第Ｘａ因子阻害剤として有効であることが確認された。
【００９７】
本発明の化合物の抗血栓効果は、ウサギの動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルで実証することができる。このモデルでは、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）の混合物で麻酔した体重２−３ｋｇのウサギを使用した。生理食塩水を満たしたＡＶシャントデバイスを大腿動脈および大腿静脈カニューレの間に連結した。ＡＶシャントデバイスは、絹糸片の入っている６ｃｍタイゴンチューブ片からなる。血液をＡＶシャントを介して大腿動脈から大腿静脈に流入する。絹糸に流れる血液にさらすと顕著な血栓の形成を誘起する。４０分後に、シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸を秤量した。試験薬剤またはビヒクルはＡＶシャントを開く前に投与する（ｉ．ｖ．＝静脈内，ｉ．ｐ．＝腹腔内，ｓ．ｃ．＝皮下，または経口）。血栓形成の阻害率をそれぞれの処置グループについて測定した。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害を生じる用量）を直線回帰により推定する。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物はまたセリンンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリクレインおよびプラスミンの阻害剤としても有用である。その阻害作用により、これらの化合物は前述のクラスの酵素で触媒される生理学的反応、血液凝固および炎症の予防または治療での使用が示されている。特に、化合物は、例えば心筋梗塞のようなトロンビン活性の上昇から生じる疾病の治療のための薬剤として、また診断学的およびその他の商業的目的のために、血液の血漿への処理での抗凝固剤として使用する試薬として有用である。
【００９９】
本発明の化合物のいくつかのものは、精製系でのトロンビンによる小さい分子の基質の開裂を阻害する能力によって、セリンンプロテアーゼトロンビンの直接作用性阻害剤であることがわかった。インビトロ阻害定数はＫｅｔｔｎｅｒらがＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５、１８２８９−１８２９７（１９９０）に記載している方法で測定した。この文献を参照により本明細書に組み入れる。これらのアッセイにおいて、色素産生基質２２３８（Ｈｅｌｅｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｂｅａｕｍｏｎｔ，ＴＸ）のトロンビン仲介加水分解を分光光度法でモニターした。アッセイ混合物に阻害剤を加えると吸光度の低下が生じ、トロンビン阻害を示している。０．１０Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．５）、０．２０Ｍ  ＮａＣｌ，および０．５％ＰＥＧ６０００中０．２ｎＭ濃度でヒトトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄ，  ＩＮ）を０．２０−０．０２ｎＭの範囲の様々の基質濃度でインキュベーションした。２５−３０分のインキュベーション後に、基質加水分解によって上昇する４０５ｎｍでの吸光度の増加速度をモニターすることにより、トロンビン活性をアッセイした。阻害定数は、ＬｉｎｅｗｅａｖｅｒおよびＢｕｒｋの標準的方法を使用して基質濃度の関数として反応速度の逆数プロットから誘導された。上述の方法を使用して、本発明の幾つかの化合物を評価し、１５μｍより小さいＫｉを示すことがわかり、これによって有効な第Ｘａ因子阻害剤としての本発明の化合物の有用性が確認された。
【０１００】
本発明の化合物は単独でまたは追加の治療剤の一種または二種以上の組み合わせで投与することができる。これらの剤には、その他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小板剤または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、または血栓崩壊剤またはフィブリン溶解剤が包含される。  化合物は哺乳動物に治療上有効な量で投与することができる。「治療上有効な量」とは、単独でまたは追加の治療剤との組み合わせで哺乳動物に投与するときに血栓塞栓性疾患状態または疾患の進行を予防するかまたは改善するのに有効であることを意味するものである。
【０１０１】
「組み合わせて投与する」または「併用療法」とは、式Ｉの化合物および追加の治療剤の一種または二種以上を治療している哺乳動物に同時に投与することを意味するものである。組み合わせて投与するとき、各成分は同時に、または異なった時点で任意の順序で引き続いて投与することができる。それで、各成分は別個に投与してもよいが所望の治療効果をもたらすように時間的には十分に接近して投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るその他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）には、ワルファリンおよびヘパリン、および例えば上記の発明の背景の項に示した刊行物に記載されたようなその他の第Ｘａ因子阻害剤が包含される。
【０１０２】
本明細書で使用されている抗血小板剤（または血小板阻害剤）なる用語は、例えば血小板の凝集、接着または顆粒分泌を阻害することにより、血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤には、限定されるものではないが、種々の既知の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾール、およびピロキシカムが包含される（それらの製薬上許容し得る塩またはプロドラッグを包含する）。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサルチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。その他の適当な抗血小板剤には、チクロピジン（その製薬上許容し得る塩またはプロドラッグを包含する）が包含される。チクロピジンは好ましい化合物である。それは、このものは用時胃腸管に対し緩和であることが知られているからである。さらに他の適当な血小板阻害剤には、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンーＡ２−レセプターアンタゴニストおよびトロンボキサンーＡ２−シンテターゼ阻害剤およびそれらの製薬上許容し得る塩またはプロドラッグが包含される。
【０１０３】
本明細書で使用されるトロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）なる用語は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンの阻害により、種々のトロンビン仲介プロセス、例えば、トロンビン仲介血小板活性化（例えば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性剤阻害剤−１および／またはセロトニンの粒状分泌である）および／またはフィブリン形成が中断される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られていて、これらの阻害剤は本発明の化合物と組み合わせて使用することが意図されている。このような阻害剤には、限定されるものではないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、およびアルガトロバン（それらの製薬上許容し得る塩またはプロドラッグを包含する）が包含される。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端ａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの相当するイソチウロニウム類似体が包含される。本明細書中で使用される「ヒルジン」なる用語は、ヒルジンの適当な誘導体または類似体（本明細書中ではヒルログと称する）、例えばジスルファヒルジンを包含する。ボロペプチドトロンビン阻害剤には、Ｋｅｔｔｎｅｒらの米国特許第５，１８７，１５７号および欧州特許出願公開番号２９３８８１Ａ２に記載の化合物が包含される。これらの記載を参照により本明細書に組み入れる。その他の適当なボロアルギニン誘導体およびボロペプチドトロンビン阻害剤には、ＰＣＴ出願公開番号９２／０７８６９および欧州特許出願公開番号４７１６５１  Ａ２に記載のものが包含され、これらの記載を参照により本明細書に組み入れる。
【０１０４】
本明細書で使用される血栓崩壊（またはフィブリン溶解）剤（または血栓崩壊薬またはフィブリン溶解薬）なる用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤には、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（それらの製薬上許容し得る塩またはプロドラッグを包含する）が包含される。
【０１０５】
本明細書で使用されるアニストレプラーゼなる用語は、例えば欧州特許出願第０２８、４８９号に記載されているアニソール化プラスミノゲン  ストレプトキナーゼ  アクチベーター複合体を言うものであり、これを参照により本明細書に組み入れる。本明細書で使用されるウロキナーゼなる用語は、二本鎖および一本鎖双方のウロキナーゼを意味することが意図されていて、後者は本明細書ではプロウロキナーゼとも言われている。
【０１０６】
このような追加の治療剤と組み合わせた本発明の式Ｉの化合物の投与は化合物また薬剤単独にまさる効能上の利点が得られ、そしてこのようにしてそれぞれのより低い用量の使用が可能となる。より低い投与量は副作用の可能性を最小とし、これによって安全性の限界が増大する。
【０１０７】
本発明の化合物は、第Ｘａ因子の阻害にかかわる試験またはアッセイにおいて例えば品質標準化合物または参照化合物としても有用である。このような化合物は例えば第Ｘａ因子にかかわる医薬研究に使用するための市販のキットとして提供される。例えば、本発明の化合物をその既知の活性を未知の活性の化合物と比較するアッセイでの参照品として使用することができる。このことは、アッセイが適切に行われ、比較のための基礎を提供していることを実験者に保証するものであり、特に、試験化合物が参照化合物の誘導体であったときはそのようである。新規なアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は第Ｘａ因子にかかわる診断アッセイにも使用することができる。例えば、未知の試料中の第Ｘａ因子の存在は試験試料および場合によっては本発明の化合物の一種を含む一連の溶液に色素産生基質Ｓ２２２２を添加することによって測定できる。ｐＮＡの生産が試験試料を含む溶液で認められるが、本発明の化合物では認められないときは、第Ｘａ因子が存在していると結論できる。
【０１０９】
投与量および処方
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれは徐放性または時限放出性処方物を包含する）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシール剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口剤形で投与することができる。これらの化合物は、静脈内（ボーラスまたは輸液）、腹腔内、皮下または筋肉内の剤形で投与することもでき、使用する剤形はいずれも医薬分野での当業者に周知である。これらの化合物は単独で投与することができるが、一般には選択され投与ルートおよび標準的な製薬手段を基にして選択された医薬担体と共に投与される。
【０１１０】
本発明の化合物についての用法・用量は、言うまでもなく、例えば次のような既知の要因に基づいて変化する：特別な薬剤の薬力学的特性およびその投与様式およびルート；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医療状態および体重；症候の性状および程度；併用治療の種類；治療頻度；投与ルート；患者の腎臓および肝臓機能および所望の効果。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を防止、対抗または停止させるのに必要な薬物の有効量を定め、処方することができる。
【０１１１】
一般的なガイドラインによると、各活性成分の一日経口投薬量は、指示した効果について使用するときは、約０．００１−１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１−１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、そして最も好ましくは約１．０−２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある。静脈内では、最も好ましい用量は、約１−１０ｍｇ／ｋｇ／一定速度の輸液中の分の範囲にある。本発明の化合物は、単回一日量で投与してよいし、または総一日投薬量を一日二回、三回または四回の分割した用量で投与してもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的使用により鼻腔内形態で、または経皮皮膚パッチを使用して経皮ルートにより投与することができる。経皮送達システムの形態で投与する場合は、投薬量投与は、言うまでもなく、投与計画全体にわたって間欠的であるよりもむしろ連続的である。
【０１１３】
化合物は、典型的には、適当な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、集約的に医薬担体と称する）と混合して投与することができ、これらは意図された投与形態、即ち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシール剤、シロップ剤などに関して適宜選択され、そして通常の製薬手段と一致する。
【０１１４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与については、活性医薬成分は、経口、無毒性、製薬上許容し得る不活性担体例えば、乳糖、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせる；液体形態での経口投与については、経口医薬成分を任意の経口、無毒性、製薬上許容し得る不活性担体例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望なら、または、必要なら、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に加えてもよい。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖たとえばグルコースまたはβ−乳糖、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが包含される。
【０１１５】
本発明の化合物は、リポソーム送達システムの形態、例えば小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞で投与することもできる。リポソームは様々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成させることができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、標的となり得る医薬担体として、可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドーフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンネポキシドーポリリシンが包含される。さらに、本発明の化合物は医薬の制御された放出を達成するのに有用な一群の生物分解性ポリマーと結合させてもよく、これらのポリマーは、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリεーカプロラクタム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーである。  投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与量単位当たり活性成分約１ｍｇ乃至約１００ｍｇを含有することができる。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の総重量を基にして約０．５−９５重量％の量で存在している。
【０１１７】
ゼラチンカプセル剤は活性成分および粉末担体例えば乳糖、デンプン、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有していてよい。同様な希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造してもよい。錠剤およびカプセル剤は共に徐放性製品として製造し、長時間にわたり医薬を連続放出することができる。圧縮錠剤は糖衣またはフィルムコーティングを施して何らかの不快な味覚をマスキングし、そして錠剤を環境から保護するか、または胃腸管での選択的な崩壊のために腸溶コーティングを施すことができる。
【０１１８】
経口投与のための液体剤形は患者の受け入れを増大させるために着色剤および着香剤を含有することができる。
【０１１９】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連糖溶液およびグリコール、例えばプロピレンングリコールまたはポリエチレングリコールが非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、そして必要ならば緩衝物質を含有する。例えば、単独または組み合わせた次亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような抗酸化剤が適当な安定剤である。クエン酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムも使用できる。さらには、非経口溶液は保存剤例えば塩化ベンザルコニウム、メチルーまたはプロピルーパラベンおよびクロロブタノールを含有している。
【０１２０】
適当な医薬担体は、この分野での標準的な参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０１２１】
本発明の化合物を投与するための代表的な有用な医薬剤形は、以下のとおり例示することができる：
カプセル剤
多数の単位カプセル剤は、標準的な二個構成硬質ゼラチンンカプセルにそれぞれ粉末活性成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより調製した。
【０１２２】
軟質ゼラチンカプセル剤
例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプによってゼラチンに注入して活性成分１００ｍｇを含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成させた。カプセルは洗浄し、乾燥しておかねばならない。
【０１２３】
錠剤
錠剤は通常の操作で調製することができ、それによって投薬量単位が活性成分１００ｍ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇである。適当なコーティングを施して嗜好性または遅延吸収を増大させてもよい。
【０１２４】
注射剤
注射により投与するのに適した非経口組成物は１０容量％プロピレングリコールおよび水中で活性成分１．５重量％を撹拌することにより調製した。溶液を塩化ナトリウムで等張化し、滅菌しなければならない。
【０１２５】
懸濁剤
経口投与のための水性懸濁剤を調製することができ、それにより各５ｍＬは微細な活性成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．１．０ｇおよびバニリン０．０２５ｍＬを含有する。
【０１２６】
本発明の化合物をその他の抗凝固剤と組み合わせる場合、例えば、一日投薬量は患者体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．１−１００ｍｇおよび第二の抗凝固剤約１−７．５ｍｇであってよい。錠剤剤形については、本発明の化合物は一般には投薬量単位当たり約５−１０ｍｇの量で存在していてよく、そして第二の抗凝固剤は投薬量単位当たり約１−５ｍｇの量で存在していてよい。
【０１２７】
式Ｉの化合物を抗血小板剤と組み合わせて投与する場合、一般的なガイドラインによると、典型的には、一日投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり、式Ｉの化合物約０．０１−２５ｍｇおよび抗血小板剤約５０−１５０ｍｇ、好ましくは、式Ｉの化合物約０．１−１ｍｇおよび抗血小板剤約１−３ｍｇであってよい。
【０１２８】
式Ｉの化合物を血栓崩壊剤と組み合わせて投与する場合、典型的には、一日投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり、式Ｉの化合物約０．１−１ｍｇであってよく、そして血栓崩壊剤の場合、単独で投与するとき血栓崩壊剤の通常投薬量は式Ｉの化合物を投与するときの約７０−８０％低減させることができる。
【０１２９】
前述の第二の治療剤の二種またはそれ以上を式Ｉの化合物と共に投与する場合、一般には、組み合わせて投与するときの治療剤の相加または相乗効果に鑑み、典型的な一日投薬量および典型的な剤形での各成分の量は単独で投与する場合の薬剤の通常の投薬量に関して低減させることができる。
【０１３０】
特に単回投薬量単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間の化学的相互作用の可能性が存在する。この理由から、式Ｉの化合物および第二の治療剤を単回投薬量単位で組み合わせる場合、これらは、活性成分が単回投薬量単位で組合わされているが、活性成分間の物理的接触が最小となる（即ち、低減）ように、これらを処方する。例えば、一つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性成分の一つを腸溶コーティングすることにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小にするだけではなく、胃腸管でのこれらの成分の一つの放出を制御することが可能となり、それによってこれらの成分の一つは胃では放出されず、むしろ腸で放出される。活性成分の一つを胃腸管全体にわたって徐放を行い、また組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小にするのに役立つ材料でコーティングしてもよい。さらにまた、徐放性成分をさらに腸溶コーティングし、それによってこの成分の放出が腸でのみ生じる。さらに他のアプローチは組み合わせ製品の処方を包含し、この場合、活性成分をさらに分離するために、一つの成分を徐放性および／または腸放出性ポリマーでコーティングし、また他の成分をまた例えば低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマーまたは当該分野で既知の他の適切な材料でコーティングする。
【０１３１】
本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小にするこれら方法、またその他の方法（単回剤形で投与するかまたは別個の形態で投与する、但し同一方法で同時に投与）は、一度本文の開示をみると、当業者には容易に明らかとなる。
【０１３２】
本発明の数多くの変更および変化が上記の教示に照らして可能である。従って、特許請求の範囲内で本発明は本明細書に具体的に記載されている以外にその他でも実施し得ることを理解すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529853.tif 000077
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529853.tif 000078
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529853.tif 000079
【国際調査報告】
2004529853.tif 000080
2004529853.tif 000081
2004529853.tif 000082
2004529853.tif 000083