(57)【要約】本発明は、特に糖尿病の予防および／または治療を目的とする、ランゲルハンス島細胞数を増加させるための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある少なくとも１種の化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ランゲルハンス島細胞数を増加させるための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用。
【請求項２】
糖尿病、その合併症および／またはその関連症状の治療および／または予防との関連における請求項１に記載のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用。
【請求項３】
前糖尿病を治療するための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用。
【請求項４】
前記前糖尿病は、インスリン依存性前糖尿病である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記前糖尿病は、インスリン非依存性前糖尿病である請求項３に記載の使用。
【請求項６】
インスリン依存性糖尿病を治療および／または予防するための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用。
【請求項７】
インスリン非依存性糖尿病を予防するための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用。
【請求項８】
初期インスリン非依存性糖尿病を治療するための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用。
【請求項９】
前記治療または予防が、ランゲルハンス島細胞数を増加させることによる請求項３から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
インスリン依存性糖尿病を予防および／または治療するための薬物を製造するための、１種または複数の免疫抑制剤と組み合わせたキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用。
【請求項１１】
ランゲルハンス島細胞数に障害のある患者の場合に前記治療および／または前記予防に適している前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記患者が、少なくとも４０％のランゲルハンス島細胞数の減少を示す請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記患者が、５０％〜９０％のランゲルハンス島細胞数の減少を示す請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
グルコース不耐性のある患者の場合に前記治療および／または前記予防に適している前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記患者は、１．１０ｇ／ｌ〜１．２６ｇ／ｌの空腹時血糖および食後に１．４０ｇ／ｌ〜２ｇ／ｌの食後血糖を示す請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
１種または複数の抗ランゲルハンス島細胞免疫学的マーカーのある患者の場合に前記治療および／または前記予防に適している前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
１種または複数の前記マーカーは、体内のランゲルハンス島細胞の抗原マーカーを対象とする身体の自己免疫反応の存在を示す請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
１種または複数の前記マーカーは、抗膵島（ＩＣＡ）、抗グルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）、抗チロシンホスファターゼ（ＩＡ−２）および抗（プロ）インスリン（ＡＩＡ）自己抗体、または抗カルボキシペプチダーゼＨ、抗６４ｋＤおよび抗熱ショックタンパク質抗体から選択される請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
インスリン抵抗性のある患者の場合に前記治療および／または前記予防に適している前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記患者が、β細胞によって分泌されるか、または注射されるインスリンに部分的に反応するかまたはまったく反応しない請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記患者が、７％を超える糖化ヘモグロビンのレベルを示す前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記患者が、グルコースに応答するインスリン分泌の異常を示すランゲルハンス島細胞を有する前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記患者が、インスリン分泌の初期ピークの抑制を示す前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記患者が、関連高血糖症および肥満症を示す前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記患者が、小児肥満症に罹患している請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
任意の糖尿病危険因子を示す患者の場合に前記治療および／または前記予防に適している前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記危険因子は、家族歴、妊娠性糖尿病、過剰体重、肥満症、運動不足、高血圧、高レベルのトリグリセリド、高脂血症および炎症から選択される請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤による分離ランゲルハンス島細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ処理を含む前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
ランゲルハンス島細胞の数またはインスリン分泌能力を増加させる方法であって、前記細胞に対するキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ適用を含む方法。
【請求項３０】
１種または複数の免疫抑制剤と組み合わせたキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を含む薬剤組成物。
【請求項３１】
前記免疫抑制剤が、抗原による身体の免疫反応の刺激を低減または阻害する任意の物理的、化学的または生物学的作用物から選択される請求項３０に記載の薬剤組成物または請求項１１に記載の使用。
【請求項３２】
ランゲルハンス島細胞が、β細胞をあらわす前記請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項３３】
前記キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤が、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである前記請求項のいずれか一項に記載の使用または組成物。
【化１】
2006515594.tif 000024
［式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【化２】
2006515594.tif 000025
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、または一緒になって、それらを持つ炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、およびニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリール基から選択され、
一方では、基Ｒ5およびＲ6、または他方では、Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ9は、水素またはアルキル基を表し、
Ｒ10は、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、Ｒ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、前記複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、この環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
Ｒ11は、水素およびアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択される。］
【請求項３４】
化合物が、一般式（Ｉ）に属する請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
一般式（Ｉ）の化合物が、別々にまたは組合せとして、以下の特徴、すなわち、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【化３】
2006515594.tif 000026
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールから選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択され、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５または６個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、前記環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
Ｒ16は、水素およびアルキルまたはアリール基から選択され、
Ｒ17は、水素原子を表し、
Ｒ11は、水素およびアミン官能基の任意の保護基から選択される、特徴を有し、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグを有する。
請求項３３または３４のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
前記化合物が、［一般式（Ｉ）中
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【化４】
2006515594.tif 000027
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、あるいは、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、この複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、その環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
Ｒ11は、水素およびアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択されるが、
ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である。］
一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉａ）に属するか、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する請求項３３から３５の一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記化合物が、［一般式（Ｉ）中
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【化５】
2006515594.tif 000028
Ｒ1は、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アルキル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、アルコキシ、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'、ならびにハロゲン原子から選択される１、２または３個の基によって場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、場合により置換されているアルコキシ、特にベンジルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
Ｒ13は、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
Ｒ13'は、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、フェニルおよび−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよく、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ16は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ17は、水素原子を表すが、
ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である。］
一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｂ）に属するか、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記化合物が、
［一般式（Ｉ）中
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【化６】
2006515594.tif 000029
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、この複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、水素を表す。］
一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｃ）からか、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項３３または３４のいずれかに記載の使用。
【請求項３９】
前記化合物が、［一般式（Ｉ）中
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【化７】
2006515594.tif 000030
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、この複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される。］
一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｄ）からか
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項３３または３４のいずれかに記載の使用。
【請求項４０】
前記化合物が、［式中一般式（Ｉ）中
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【化８】
2006515594.tif 000031
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、この複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ15は、水素を表す。］
一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｅ）から、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項３３または３４のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
前記化合物が、［一般式（Ｉ）中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【化９】
2006515594.tif 000032
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、前記複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される。］
一般式（Ｉ）のファミリーからか、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項３３または３４のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
前記化合物が、一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｇ）から選択され、この化合物は、
−  ４−（４’−メチルシクロヘキシル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−クロロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−チオメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  ４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ４−（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２，３−ジメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；および
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項３３および３４のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
前記化合物が、［一般式（Ｉ）中
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【化１０】
2006515594.tif 000033
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ12'、Ｒ13またはＲ14は、上記で定義した通りであり、
Ｒ15は、チオール、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオ基から選択されるが、
ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、チオールまたはアルキルチオ基を表すことができない。］
一般式のファミリー（Ｉｈ）から選ばれるか
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項３３および３４のいずれかに記載の使用。
【請求項４４】
前記化合物が、［一般式（Ｉ）中
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【化１１】
2006515594.tif 000034
Ｒ1は、アリール基を表し、
Ｒ2は、水素を表すか、Ｒ14と共に結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、前記複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表すか、Ｒ2と共に結合を形成し、
Ｒ15は、アリールチオ基を表す。］
一般式（Ｉ）ファミリー（Ｉｉ）から、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記化合物が、［一般式（Ｉ）の
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【化１２】
2006515594.tif 000035
Ｒ1は、フェニル基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、フェニルチオ基を表す。］
一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｊ）から、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記化合物が、
・２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・エチル２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・２−フェニルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−シクロヘキシルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−ベンジルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−フェニルチオ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−クロロフェニル）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
前記化合物が、
−  ４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  メチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；および
−  エチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項３３および３４のいずれかに記載の使用。
【請求項４８】
前記化合物が、一般式（ＩＩ）に属する請求項３３に記載の使用。
【請求項４９】
前記化合物が、［一般式（ＩＩ）中
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記で定義した通りであり、
Ｒ9は、水素を表し、
Ｒ10は、アルキルまたはアルコキシ基、好ましくはメチルまたはメトキシで３および／または４位において場合により置換されているフェニル基、およびナフチル基から選択される。］
一般式（ＩＩ）のファミリー（ＩＩａ）に属するか、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する請求項３３または請求項４０に記載の使用。
【請求項５０】
前記化合物が、［一般式（ＩＩ）中
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、ニトロ基およびトリフルオロメチル基から選択され、
基Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル、ニトロまたはアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成することもあり、
Ｒ9およびＲ10は、上記で定義した通りである。］
一般式（ＩＩ）のファミリー（ＩＩｂ）に属するが
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する請求項３３または請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
前記化合物が、
−  ４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−アミノ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−メチル−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ２−ナフタレンスルホン酸［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
−  Ｎ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
−  ４−メチル−Ｎ−［４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−アミノ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、および
−  ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルフェンアミド、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなるリストから選択される請求項３３、４８、４９および５０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５２】
ランゲルハンス島細胞数を増加させることおよび低血糖の危険性を軽減することにより、糖尿病、その合併症および／またはその関連症状を予防および／または治療するための薬物を調製するための請求項３３から５１までのいずれか一項に定義した化合物の使用。
【請求項５３】
ランゲルハンス島細胞数を増加させることにより、糖尿病、その合併症および／またはその関連症状を治療および／または予防するための薬物を製造するための方法であって、請求項１から３４までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、この試験に対して陽性に反応する分子を、場合により薬学的に許容できる充填剤または媒体を加えて薬剤組成物の形態にする方法。
【請求項５４】
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害することによってランゲルハンス島細胞数を増加させることによる、糖尿病、その合併症および／またはその関連症状の予防または治療における活性について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、請求項３３から５１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）に対応していない候補化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、この試験に対して陽性に反応した候補を選択する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある化合物、特に、それを必要とする患者の場合に、ランゲルハンス島細胞数を増加させることによる薬学的使用のため、特に糖尿病および関連するその合併症および／または関連症状（肥満症、高血圧症など）を予防および治療するための生成物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、極めて不均一な疾患群であり、それらはすべて、共通する一定数の特徴、すなわち、血糖の上昇および心血管系合併症を発症する長期的な危険性の増加を有している。
【０００３】
１９８５年には、ＷＨＯの基準により、糖尿病の２つの主要なタイプ、すなわち、それぞれ、これまで１型および２型糖尿病として知られていた、免疫現象の発現が関与するインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤ）、およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）が区別されている（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、１９８５）。糖尿病は、その症状（口渇、多尿、昏睡など）が高血糖およびケトーシスに伴う場合にインスリン依存性であると考えられており、その場合には、疾患の初期からインスリンの投与が不可欠である。他はたいていの場合、たとえ高血糖が持続するため補助的にインスリンの投与を必要としても、糖尿病は、インスリン非依存性と見なされ、一般的には経口抗糖尿病薬を用いて治療される。現在、インスリン非依存性糖尿病は、世界中で１億１千万人の人々に影響を与えている。この数が減少する兆しはなく、２０１０年までに２億１千６百万人の人々が影響を受けると予測されている。
【０００４】
糖バランスを維持するには、エネルギー代謝に関与する臓器（主に脳、肝臓、膵臓、筋肉および脂肪組織）間の厳密な協調が必要である。
【０００５】
インスリン非依存性糖尿病では、肝臓および膵臓が主な関与臓器である。特に、肝臓によるグルコースの過剰な産生が、糖尿病患者における空腹時高血糖の原因であることは明確に立証されている（Ｃｏｎｓｏｌｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３８（１９８９）、５５０〜５５７）。同様に、膵機能（ランゲルハンス島細胞数、グルコースに応答するインスリンおよびグルカゴンの分泌）の障害は、食後高血糖の発現に寄与している（Ｐｏｌｏｎｓｋｙら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３１８（１９８８）、１２３１〜３９）。
【０００６】
インスリン依存性糖尿病は、膵臓のβ細胞を破壊する自己免疫疾患である。この疾患には、遺伝要因（ＨＬＡ（ヒト白血球抗原）系およびインスリン自体の遺伝子）および栄養および／またはウイルス起源の環境要因も関与している。
【０００７】
高血糖症状およびそれに伴う合併症の他に、この２つのタイプの糖尿病は、膵臓起源の欠陥を共通して有している。
【０００８】
膵臓は、その役割が、消化に必要な酵素の合成および分泌である外分泌組織、およびその役割が、炭水化物の恒常性を維持することに関与するホルモンを合成および分泌することであるいくつかのタイプの細胞からなる内分泌組織を含む複合臓器である。内分泌細胞は、ランゲルハンス島として知られている小さな構造の複雑な細胞組織体の形で膵臓外分泌部内に寄せ集められている。これらの膵島は、４つの主要な細胞タイプ、すなわち
インスリンを分泌するβ細胞、
グルカゴンを分泌するα細胞、
ソマトスタチンを分泌するδ細胞、
膵臓ポリペプチドを分泌するＰＰ細胞からなる。
【０００９】
循環インスリンの量は、血漿グルコースの変化に応じて個々のβ細胞によって放出されるホルモン量の急激な変化によって制御される。しかしながら、長期的な調節も存在し、全β細胞塊の変化を利用してインスリンの産生を適応させることを可能にしている。膵臓は、インスリンの需要が増加した場合、β細胞塊を適応させることができる。この需要増加は、インスリンの生物学的有効性の低下（インスリン抵抗性）が認められる生理学的および生理病理学的状況で観察される。膵ホルモン（グルカゴンおよびインスリン）の分泌異常、ランゲルハンス島細胞数、より具体的にはβ細胞数の不足も、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病患者の場合には、分泌不足および高血糖症の形成に寄与することがある（Ｋｌｏｅｐｐｅｌ  Ｇ．ら、Ｓｕｒｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｐａｔｈ．Ｒｅｓ．（１９８５）、４、１１０１２５）。糖尿病の動物モデルで行われたいくつかの研究は、遺伝的背景（ｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｅｒｒａｉｎ）がβ細胞の成長における重要なパラメータであることを示している（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  Ａ．、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（１９８３）、２５、２６９〜２７２；Ｓｗｅｎｎｅ  Ｉ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、（１９８４）３２、１４〜１９）。
【００１０】
糖尿病の過程では、その進行について、
−インスリンを必要としない
−インスリンを必要とする
−生存のためにインスリンを必要とする３つの段階が区別されている。
【００１１】
糖尿病のタイプの説明とそれらの進行段階の説明を分離することは、インスリン依存性糖尿病とインスリンで治療される糖尿病の同化を避けることの重要性を示している。しかしながら、インスリン非依存性糖尿病については、初期および後期は、糖尿病状態の期間および重症度に関して慣習的に区別される。
【００１２】
Ｉ型糖尿病の主な治療は、インスリンの皮下注射からなる。糖尿病の臨床症状には、前糖尿病として知られている長期または短期の無症候性期間が必ず先行するが、糖尿病が診断されるかなり前のこの間に、臓器が影響を受けるようになることがある。
【００１３】
２００２年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎは、前糖尿病の新たな定義、すなわち、正常より高いが、糖尿病の定義済み基準に相当するよりも低い血中グルコース濃度を特徴とする状態を提案した。正常な血糖平衡の特徴は、空腹時血糖が１．１０ｇ／ｌ未満であり、食後血糖が１．４０ｇ／ｌ未満である。空腹時血糖が１．２６ｇ／ｌ以上で、および／または食後に２ｇ／ｌを超えるまで増加する場合は、糖尿病が診断される。
【００１４】
より具体的には、Ｉ型糖尿病に相当する前糖尿病状態は、Ｂｕｙｓｓｃｈａｅｒｔら、Ｌｏｕｖａｉｎ  Ｍｅｄ．、１１９、Ｓ２５１〜Ｓ２５８、２０００により記載された免疫学的マーカーなどの、特に、抗膵島（ＩＣＡ）、抗グルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）、抗チロシンホスファターゼ（ＩＡ−２）および抗（プロ）インスリン（ＡＩＡ）自己抗体、または抗カルボキシペプチダーゼＨ、抗６４ｋＤおよび抗熱ショックタンパク質抗体を含む免疫学的マーカーの存在によって定義することができる。
【００１５】
ＩＩ型前糖尿病状態の特徴は、主に、インスリン分泌の初期ピークの消失であり、その結果は、グルコース不耐性（「グルコース耐性障害」については、ＩＧＴとしても知られている）または空腹時血糖障害（「空腹時グルコース障害」については、ＩＦＧとしても知られている）である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
糖尿病を効率的に予防する薬物は存在しない。したがって、前糖尿病または糖尿病を予防および／または治療するための新規な経路を提供することが望ましい。Ｉ型糖尿病の主な治療は、インスリンの皮下注射からなる。ＩＩ型糖尿病については、３から６カ月の保健栄養的測定（ｈｙｇｉｅｎｏ−ｄｉｅｔｅｔｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）のみ後に糖化ヘモグロビン（Ａ１ｃ）のレベルが７％を超えたままである場合に薬物治療を提案するのが妥当とされている。Ａ１ｃが８％を超えたままである場合には、薬物治療を行うことが必要である（Ｎａｔｈａｎ、Ｎ．Ｅ．Ｊ．Ｍ．（２００２）、１７、１３４２〜１３４９）。ＩＩ型糖尿病は、一般に経口用の活性薬物を用いて治療される。今日、多くの経口抗糖尿病薬が市販されているが、それらのいずれも、血糖制御パラメータの正常化を達成することを可能にしていない。高血糖症に伴う糖尿病性合併症は必ず出現する。これらの薬物の主な弱点は、インスリン抵抗性（チアゾリジンジオン系薬剤またはビグアナイド系薬剤）か、それともインスリン分泌（スルホニル尿素系薬剤、グリニド系薬剤など）という一度に１つの欠陥に対処しているに過ぎないことである。さらに、ランゲルハンス島細胞の数を増加させ、その機能を高めることができる薬物は今のところ市販されていない。最後に、それらのあるものは、無視できない有害作用を有する。特に、スルホニル尿素は、低血糖という重大な危険性を示し、これらの薬物の用量を、患者毎に綿密に規定して対応させることが要求される。随伴する低血糖の危険性なしに上述の２つの欠陥を同時に是正することは、ＩＩ型糖尿病およびその合併症の治療における根本的なブレークスルーとなるであろう。主な合併症の一つである関連する心血管系の危険性の予防も、糖尿病患者にとって重要な有益性であろう。
【００１７】
本発明における糖尿病病理学の中心焦点としての膵機能および肝機能に関して、発明者らは、代謝経路、すなわちトリプトファンの代謝に焦点を合わせた。トリプトファンは、炭水化物代謝の制御に関与することがこれまでに報告されているアミノ酸である（Ｔｓｉｏｌａｋｉｓ  Ｄ．およびＶ．Ｍａｒｋｓ、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｓ．、１６（１９６４）、２２６〜２２９）。キヌレニンを介するその複雑な代謝は、ＮＡＤ＋の産生につながる。一部の中間代謝産物も、血糖コントロール（Ｃｏｎｎｉｃｋ  Ｊ．およびＳｔｏｎｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ、１８（１９８５）、３７１〜３７６）、特に、肝臓によるグルコースの産生を制御する機序（「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｎ  ＧＮＧ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ」、Ｐｏｇｓｏｎら、１９７５）および／またはインスリン分泌および合成（Ｎｏｔｏ  Ｙ．およびＯｋａｍｏｔｏ、Ａｃｔａ  Ｄｉａｂｅｔ．Ｌａｔ．、１５（１９７８）、２７３〜２８２；ＲｏｇｅｒｓおよびＥｖａｎｇｅｌｉｓｔａ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．、１７８（１９８５）、２７５〜２７８）におそらく関与していると記載されている。この経路の活性代謝産物がトリプトファン自身、キヌレニンおよびキヌレン酸である。これらの代謝産物の濃度は、３種類の酵素、すなわち、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ、キヌレニナーゼおよびキヌレニンアミノトランスフェラーゼによって制御されている。キヌレニンアミノトランスフェラーゼは、そのほかの点ではインスリン抵抗性であるＳＨＲラット（高血圧自然発生ラット；Ｋｗｏｋら、ＪＢＣ、３５７７９〜３５７８２、２００２年９月）の高血圧生理病理学への関与を疑われている。それにもかかわらず、肝臓によるグルコース産生に対する、およびグルコースに応答するインスリン分泌に対するこれらの代謝産物の連合作用が従来技術において立証されたことはない。特に、これらの代謝産物のいくつかが、ストレプトゾトシンの注射によって糖尿病にされた動物においてグルコースに対する生理学的応答、膵ホルモン（インスリンおよびグルカゴン）の分泌を回復させ、低血糖のいかなる危険性も生じることなくインスリン分泌欠陥を是正することを可能にすることが立証されたことはない。
【００１８】
キノリン酸およびキヌレン酸などのキヌレニン経路の特定の代謝産物が、神経系に対してそれぞれ、神経毒剤および神経保護剤として作用することは従来技術において十分に述べられている。これらの効果は、グルタミン酸受容体および／またはニコチン酸受容体を調節する能力に関連している（Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｒ．およびＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｄｉ  Ｒ．、ＪＰＥＴ、３０３（２００２）、１〜１０、；ＳｔｏｎｅおよびＤａｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１（２００２）、６０９〜６２０）。膵臓内のグルタミン酸受容体の存在は、膵ホルモン分泌に関与している（Ｗｅａｖｅｒ  Ｃ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１（１９９６）、１２９７７〜１２９８４）ように従来技術において記載されているが、これらのグルタミン酸受容体がこの臓器内でキヌレニンの代謝産物によって制御されていることが立証されたことはない。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の目的を達成するために行われた研究は、驚いたことに、膵臓のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害によるキヌレニン経路におけるトリプトファン代謝の調節が、ランゲルハンス島細胞数の増加を可能にし、特に、糖尿病性疾患、その合併症および／またはその関連症状（肥満症、高血圧症など）の予防および治療において重要な役割を果たすことを立証することを可能にした。
【００２０】
したがって、本発明の目的の一つは、ランゲルハンス島細胞数を増加させることにより、糖尿病、その合併症および／またはその関連症状を予防するための治癒的および／または予防的活性を有し、低血糖の危険性のない新規な治療手段を提供することにある。
【００２１】
また、本発明は、別の目的として、副作用、特に低血糖を避けることを可能にする糖尿病の治療方法であって、このタイプの症状についての作用機序が従来技術において記述または示唆されていない治療手段を用いる方法を提案している。
【００２２】
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有し、中枢神経系の疾患を含む神経変性疾患、硬化症および緑内障関連網膜症の治療に有用である特定の化合物が知られている（ＵＳ６  ０４８  ８９６およびＵＳ６  ３２３  ２４０を参照）。このような化合物は、鎮痛性および抗炎症性を有することがすでに知られていた。
【００２３】
本発明の目的を達成するために行われた研究は、驚いたことに、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害が、糖尿病性疾患、特にインスリン非依存性糖尿病、その合併症および／またはその関連症状の予防および治療において重要な役割を果たすことを立証することを可能にした。
【００２４】
このように、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある化合物が、ランゲルハンス島細胞数を増加させ、糖尿病、その合併症および／またはその関連症状を予防および治療するのに特に有用であることが発見された。
【００２５】
今回、本発明者らは、全く予想外に、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤が、膵臓β細胞に対して活性を示すことを発見した。
【００２６】
もっと正確に言うと、本発明によれば、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ランゲルハンス島細胞数、特にβ細胞数を増加させる。
【００２７】
したがって、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用は、それらの細胞の機能に対する効果に加え、糖尿病状態の経過中に膵臓のランゲルハンス島細胞数の減少を補うことを可能にするはずである。
【００２８】
したがって、本発明によれば、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、糖尿病およびその結果を予防することを可能にする。
【００２９】
したがって、本発明によれば、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、糖尿病のタイプ、その進行度および／または関係集団に応じて高血糖症の治療を具体的に標的とすることを可能にする。
【００３０】
また、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用は、ランゲルハンス島細胞数の増加に対して選択的に作用することを可能にする。したがって、このことは、グルコースに応答するランゲルハンス島細胞におけるインスリン分泌の異常および／または細胞の数に障害のある患者を選択的に標的とすることを可能にする。
【００３１】
すなわち、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用は、インスリンを分泌するランゲルハンス島細胞塊を増加させることにより、インスリン依存性糖尿病を治療および／または予防することを可能にする。
【００３２】
より具体的に言えば、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、疾患が宣告される前、より具体的に言えば前糖尿病の間に、インスリンを分泌するランゲルハンス島細胞数を増加させることにより、インスリン依存性糖尿病を予防することを可能にする。
【００３３】
また、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用は、機能性細胞の数を増加させることにより、初期のインスリン非依存性糖尿病を治療および／または予防することを可能にする。このことは、この使用が、正常値以上または以下のそれぞれ、非機能性β細胞数の増加およびβ細胞塊の減少を回避することを可能にし、糖尿病、その症状および／またはその合併症の出現を有利に回避することを可能にする限りにおいて特に有利である。
【００３４】
また、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用は、非機能性β細胞を機能性β細胞で置換することにより、後期として知られている進行した段階においてインスリン非依存性糖尿病を治療および／または予防することを可能にする。
【００３５】
また、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用は、β細胞数の不足および／または減少を受けて、β細胞数を再生することにより後期インスリン非依存性糖尿病を治療および／または予防することを可能にする。
【００３６】
本発明によれば、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を単独療法で経口投与し、インスリン非依存性糖尿病を予防および／または治療することができる。
【００３７】
本発明によれば、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を膵臓幹細胞の処理のためにｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用することができ、この処理細胞を患者に移植し、インスリン非依存性糖尿病を予防および／または治療することができる。
【００３８】
本発明によれば、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を膵臓幹細胞の処理のためにｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用することができ、この処理細胞を患者に移植し、インスリン依存性糖尿病を予防および／または治療することができる。
【００３９】
本発明によれば、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を、身体の免疫反応を低下させるための１種または複数の作用物と組み合わせて投与し、インスリン依存性糖尿病を予防および／または治療することができる。
【００４０】
したがって、第一の主題によれば、本発明は、ランゲルハンス島細胞数を増加させるための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００４１】
第二の主題によれば、本発明は、インスリン依存性糖尿病を治療および／または予防するための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００４２】
別の主題によれば、本発明は、インスリン依存性糖尿病を予防および／または治療するための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００４３】
別の主題によれば、本発明は、インスリン非依存性糖尿病を予防するための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００４４】
別の主題によれば、本発明は、初期インスリン非依存性糖尿病を治療するための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００４５】
別の主題によれば、本発明は、後期インスリン非依存性糖尿病を治療するための薬物を製造するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００４６】
別の主題によれば、本発明は、１種または複数の免疫抑制剤と組み合わせたキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を含む薬剤組成物に関する。
【００４７】
別の主題によれば、本発明は、インスリン依存性糖尿病を予防および／または治療するための薬物を製造するための、１種または複数の免疫抑制剤と組み合わせたキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００４８】
好ましい態様によれば、本発明は、ランゲルハンス島細胞数に障害のある患者の場合には上述の使用のいずれかに関する。ランゲルハンス島細胞数の障害は、細胞数で少なくとも４０％であることが好ましく、５０％〜９０％の減少がより好ましく、さらに６０％〜８５％がより好ましい。
【００４９】
好ましい態様によれば、本発明は、抗ランゲルハンス島細胞免疫学的マーカーを示す患者の場合には上述の使用のいずれかに関する。
【００５０】
好ましい態様によれば、本発明は、任意の糖尿病危険因子を示す患者の場合には上述の使用のいずれかに関する。
【００５１】
好ましい態様によれば、本発明は、インスリン抵抗性のある患者の場合には上述の使用のいずれかに関する。
【００５２】
好ましい態様によれば、本発明は、７％を超える濃度の糖化ヘモグロビンなどのマーカーを示す患者の場合には上述の使用のいずれかに関する。
【００５３】
好ましい態様によれば、本発明は、ランゲルハンス島細胞がグルコースに応答するインスリン分泌の異常を示す患者の場合には上述の使用のいずれかに関する。
【００５４】
好ましい態様によれば、本発明は、関連する高血糖症および肥満症のある患者の場合には上述の使用のいずれかに関する。
【００５５】
別の態様によれば、本発明は、分離ランゲルハンス島細胞のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤によるｉｎ  ｖｉｔｒｏ処理を含む、上述の使用のいずれかに関する。
【００５６】
また、別の態様によれば、本発明は、分離ランゲルハンス島細胞のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤によるｉｎ  ｖｉｔｒｏ処理のための方法に関する。
【００５７】
前記ランゲルハンス島細胞の培養および移植は、特に、Ｄｏｃｈｅｒｔｙら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１、１：６４１〜６５０により記載された方法の応用または適応によって実施することができる。
【００５８】
本発明によれば、用語「前糖尿病」は、以下の因子、すなわち、抗ランゲルハンス島細胞免疫学的マーカーの存在、ランゲルハンス島細胞数の障害、インスリン分泌の初期ピークの抑制、グルコース不耐性、空腹時血糖障害および／または任意の糖尿病危険因子のうち１つまたは複数を特徴とする状態を意味する。
【００５９】
本発明によれば、表現「空腹時血糖の障害および／またはグルコース不耐性」は、１．１０ｇ／ｌ〜１．２６ｇ／ｌの空腹時血糖および食後の１．４０ｇ／ｌ〜２ｇ／ｌの食後血糖を意味する。
【００６０】
本発明によれば、表現「抗ランゲルハンス島細胞免疫学的マーカー」は、体内のランゲルハンス島細胞の抗原マーカーを対象とする身体の自己免疫反応の存在を示す任意の免疫学的マーカーを意味する。これらのマーカーには、Ｂｕｙｓｓｃｈａｅｒｔら、Ｌｏｕｖａｉｎ  Ｍｅｄ．、１１９、Ｓ２５１〜Ｓ２５８，２０００．により記載されたような自己抗体が含まれる。これらの抗体は、抗膵島（ＩＣＡ）、抗グルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）、抗チロシンホスファターゼ（ＩＡ−２）および抗（プロ）インスリン（ＡＩＡ）自己抗体、または抗カルボキシペプチダーゼＨ、抗６４ｋＤおよび抗熱ショックタンパク質抗体から選択される。
【００６１】
本発明によれば、表現「ランゲルハンス島細胞数の障害」は、細胞数で少なくとも４０％の減少を意味する。ランゲルハンス島細胞数の障害は、細胞数で少なくとも４０％の減少であることが好ましく、５０％〜９０％の減少がより好ましく、６０％〜８５％がさらにより好ましい。
【００６２】
本発明によれば、表現「グルコースに応答するインスリン分泌の異常」は、グルコースに応答してインスリンを分泌するランゲルハンス島細胞の正常な能力の任意の障害を意味する。
【００６３】
本発明によれば、表現「糖尿病危険因子」は、糖尿病の出現と直接的または間接的に関係する任意の愁訴を意味する。特に、これらは、家族歴、妊娠性糖尿病、過剰体重、肥満症、運動不足、高血圧、高レベルのトリグリセリド、炎症、高脂血症などを含む。
【００６４】
本発明によれば、用語「免疫抑制剤」は、抗原による身体の免疫反応の刺激を軽減または阻害するための任意の物理的作用物（例えば、Ｘ線）、化学的作用物（例えば、アザチオプリンまたはメルカプトプリン）または生物学的作用物（例えば、抗リンパ球血清）を意味する。
【００６５】
本発明によれば、用語「ランゲルハンス島細胞」は、上述のα、β、δおよびＰＰ細胞を意味し、ランゲルハンス島細胞は、β細胞をあらわすことがより好ましい。
【００６６】
特に、本明細書で後述する一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）に対応する化合物が、一般にキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有することが発見された。式（Ｉ）および（ＩＩ）に記載の化合物の中で、ある化合物ファミリー、特に、特許出願ＷＯ−Ａ−９８／０７６８１に対応する化合物ファミリーおよび特許出願ＥＰ−Ａ−０  ８８５  ８６９に対応するファミリーは、糖尿病の治療に有用である活性を有していることが知られている。キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する実質的な活性のある化合物が特に好ましい。用語「実質的な活性」は、以下で定義するｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験法による酵素に対する任意の阻害活性を意味し、酵素に対する有効な治療作用を得ることを可能にする。特に、対照に比べて、７０％以下、有利には５０％以下、より好ましくは３０％以下の酵素活性が好ましい。
【００６７】
これらの化合物ファミリー内で、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を特徴とする化合物を用いて改善された治療または改善された薬物を得るか、異なる目的で、予想外の利点を提供する新規経路により、β細胞塊を増加させ、特に糖尿病、ならびにこの糖尿病の合併症を予防または治療することが可能であることが発見された。また、それらは、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害を必要とする患者に治療有効量を投与することにより、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の予防および治療を改善することを可能にする。
【００６８】
特に、ファミリーＩｈの化合物は、注目すべきキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤およびβ細胞塊を増加させる薬剤、特に抗糖尿病薬であることが判明した。
【００６９】
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性の存在の確認は、任意の知られている手段により、特に、とりわけ簡単な方法で、化合物を以下に定義するｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験にかけることにより行うことができる。
【００７０】
より具体的に言うと、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある化合物は、以下の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）に属し、
【００７１】
【化１】
2006515594.tif 000002
【００７２】
式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【００７３】
【化２】
2006515594.tif 000003
【００７４】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、あるいは、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、およびニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリール基から選択され、
一方では、基Ｒ5およびＲ6、または他方では、Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ9は、水素またはアルキル基を表し、
Ｒ10は、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、Ｒ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびその環基から選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、前記環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
Ｒ11は、水素および、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択される；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する。
【００７５】
以下の定義は、上記で定義した様々な基（ｇｒｏｕｐ）および基（ｒａｄｉｃａｌ）の性質を特定している。他に指示がない限り、これらの定義は、このように説明される本発明のすべての用語にあてはまる。
【００７６】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００７７】
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される１個または複数の化学基によって場合により置換されている直鎖または分枝アルキル基を意味する。１〜１４個の炭素原子を含むアルキル基上の可能な置換基は、上述の置換基と同一であってもよい。
【００７８】
用語「アルケニル」は、１個または複数の二重結合を含むアルケニル基を意味し、前記基は、直鎖または分枝であり、２〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
【００７９】
用語「アルキニル」は、１個または複数の三重結合を含むアルキニル基を意味し、前記基は、直鎖または分枝であり、２〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
【００８０】
用語「アルコキシ」は、「アルキル」＋「オキシ」と理解するべきであり、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。アルコキシ基の置換基は、アルキル基について定義した置換基と同一である。
【００８１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１３個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている架橋または非架橋単環式、二環式または三環式シクロアルキル基を意味する。
【００８２】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む上記で定義したシクロアルキル基を意味する。
【００８３】
用語「複素環基」または「ヘテロシクリル」は、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式基を意味し、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
【００８４】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている単環式、二環式または三環式アリール基を意味する。
【００８５】
用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式ヘテロアリール基を意味し、前記ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
【００８６】
好ましいアリール基は、フェニル基または１−ナフチル、２−ナフチルもしくはフルオレニル基である。
【００８７】
アリール基により置換されているアルキルおよびアルコキシ基の中で、ベンジル、ベンジルオキシ、フェネチル、フェニルエトキシ、ナフチルメチルおよびナフチルメトキシ基が特に好ましい。
【００８８】
好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル基ならびにテトラリンおよびデカリンから誘導される基である。
【００８９】
用語「ヘテロアリール基」および「複素環基」は、ピリジル、フリル、チエニル、１−キノリル、２−キノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピラニル、チオピラニル、インダニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリル基を意味することが好ましい。
【００９０】
上記に示した式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物にとって、用語「幾何異性体」は、シス／トランスすなわちＥ／Ｚ異性を意味する。より具体的に言えば、式（Ｉ）の化合物にとって、Ｒ14がＲ2と共に結合を形成し、置換基Ｒ14およびＲ2をそれぞれ持つ炭素原子間で二重結合を形成する場合、この二重結合は、ＥまたはＺ立体配置をとることができる。これらの幾何異性体は、純粋であってもなくても、単独でまたは混合物として、式（Ｉ）の化合物に不可欠な部分を形成する。
【００９１】
用語「光学異性体」には、分子内の１つまたは複数の対称軸および／または対称中心の存在から生じ、偏光ビームの回転をもたらす単独または混合物としてのあらゆる形態の異性体が含まれる。より具体的に言うと、用語「光学異性体」には、純品または混合物としての鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。
【００９２】
特に、式（Ｉ）の化合物にとって、一方では、置換基Ｒ2およびＲ3、および／または他方では、Ｒ16およびＲ17が異なる場合、これらの置換基ペアを持つ炭素原子は非対称であり、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体をもたらす。これらの光学異性体は、純粋であってもなくても、単独でまたは混合物として、式（Ｉ）の化合物に不可欠な部分を形成する。
【００９３】
上記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容できる塩を形成することができる酸の中で、挙げることができる非限定的な例には、塩酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、アルキルスルホン酸およびショウノウ酸が含まれる。
【００９４】
上記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容できる塩を形成することができる塩基の中で、挙げることができる非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニンおよびリジンが含まれる。
【００９５】
上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それらの化合物のプロドラッグも含む。
【００９６】
用語「プロドラッグ」は、患者に投与されるとすぐに、生体によって式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に化学的および／または生物学的に変換される化合物を意味する。
【００９７】
上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例は、Ｒ4が、基−ＯＰ（Ｐは、脱離基である）、例えば、ショ糖などの糖残基を表し、Ｒ4が−ＯＨを表す化合物に導くことができる化合物である。このようなプロドラッグは、本発明の分野に含められる。
【００９８】
上記で定義した式（Ｉ）および（ＩＩ）の多数の化合物が、特に特許刊行物および特許出願ＵＳ６  ０４８  ８９６、ＵＳ６  ３２３  ２４０、ＥＰ０  ８８５  ８６９およびＵＳ５  ８７７  １９３によって知られている。これらの特許刊行物は、これらの様々な化合物の調製方法を提供しており、当業者は、これらの方法を参照するか適合させて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物すべてを合成することができる。
【００９９】
本発明の一変形形態によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、別々にまたは組合せとして、以下の特徴を有する、すなわち、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【０１００】
【化３】
2006515594.tif 000004
【０１０１】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールから選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択され、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５または６個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、前記環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
Ｒ16は、水素およびアルキルまたはアリール基から選択され、
Ｒ17は、水素原子を表し、
Ｒ11は、水素およびアミン官能基の任意の保護基から選択される化合物、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１０２】
本発明の別の変形形態によれば、本発明は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を製造するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有する式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。式（Ｉａ）のこれらの化合物は、上記で定義した一般構造（Ｉ）を有し、式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【０１０３】
【化４】
2006515594.tif 000005
【０１０４】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、あるいはそれらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、その環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
Ｒ11は、水素および、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択されるが、
ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１０５】
上記で定義した化合物（Ｉａ）の中で、好ましいとされる化合物は、式（Ｉ）に属するファミリー（Ｉｂ）の化合物であり、式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【０１０６】
【化５】
2006515594.tif 000006
【０１０７】
Ｒ1は、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アルキル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、アルコキシ、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'、ならびにハロゲン原子から選択される１、２または３個の基によって場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、場合により置換されているアルコキシ、特にベンジルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
Ｒ13は、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
Ｒ13'は、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、フェニルおよび−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよく、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ16は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ17は、水素原子を表すが、
ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である；ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１０８】
多くの場合、上記で定義した化合物（Ｉｂ）は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対して完全に有利な阻害活性を示す。そのため、これらの化合物は、本発明による上述の使用のいずれについても特に好ましく使いやすい。
【０１０９】
本発明の別の変形形態によれば、本発明は、本発明による上述の使用のいずれかにおけるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのファミリー（Ｉｃ）の化合物の使用に関する。ファミリー（Ｉｃ）のこれらの化合物は、
上記で定義した一般構造（Ｉ）を有し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【０１１０】
【化６】
2006515594.tif 000007
【０１１１】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、水素を表す；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１１２】
別の変形形態によれば、本発明は、本発明による上述の使用のいずれかにおけるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのファミリー（Ｉｄ）の化合物の使用に関し、前記化合物（Ｉｄ）は、上記で定義した一般構造（Ｉ）を有し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【０１１３】
【化７】
2006515594.tif 000008
【０１１４】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、前記複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１１５】
別の好ましい化合物群は、本発明による上述の使用のいずれかにおけるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのファミリー（Ｉｅ）の化合物からなり、前記化合物（Ｉｅ）は、上記で定義した一般式（Ｉ）に属し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【０１１６】
【化８】
2006515594.tif 000009
【０１１７】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ15は、水素を表し、；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１１８】
本発明の別の変形形態によれば、本発明は、本発明による上述の使用のいずれかにおけるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのファミリー（Ｉｆ）の化合物の使用に関し、前記化合物（Ｉｆ）は、上記で定義した一般式（Ｉ）に属し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【０１１９】
【化９】
2006515594.tif 000010
【０１２０】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１２１】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、本発明の別の変形形態によれば、化合物は、
−  ４−（４’−メチルシクロヘキシル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−クロロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−チオメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  ４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ４−（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２，３−ジメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；および
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
からなる化合物ファミリー（Ｉｇ）、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される。
【０１２２】
本発明の別の変形形態によれば、上述の一般構造（Ｉ）を有する化合物ファミリー（Ｉｈ）で、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【０１２３】
【化１０】
2006515594.tif 000011
【０１２４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ12'、Ｒ13およびＲ14は、上記で定義した通りであり、
Ｒ15は、チオール、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオ基から選択されるが、
ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、チオールまたはアルキルチオ基を表すことができない；ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１２５】
ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、本発明の特に好ましい態様を形成する。ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、十分注目すべき血糖降下特性を有し、この点において、本発明による上述の使用のいずれかにおけるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用である。
【０１２６】
さらに、ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、特に糖尿病の場合に、β細胞塊の増加に対する観察効果に連動する可能性のあるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を示す。
【０１２７】
ファミリー（Ｉｈ）の化合物の好ましいサブファミリーは、一般式（Ｉ）に属するファミリー（Ｉｉ）の化合物から成り、その際
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【０１２８】
【化１１】
2006515594.tif 000012
【０１２９】
Ｒ1は、アリール基を表し、
Ｒ2は、水素を表すか、Ｒ14と共に結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表すか、Ｒ2と共に結合を形成し、
Ｒ15は、アリールチオ基を表す；ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなる。
【０１３０】
また、好ましいファミリー（Ｉｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）に対応するファミリー（Ｉｊ）の化合物であってその際Ｗは、下式の二価の基を表し、
【０１３１】
【化１２】
2006515594.tif 000013
【０１３２】
Ｒ1は、フェニル基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、フェニルチオ基を表す；ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１３３】
実例として、ファミリー（Ｉｈ）の化合物の例は、
・化合物Ｉｈ−１：
２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２：
２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−３：
２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−４：
２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
化合物Ｉｈ−５：
２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−６：
２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−７：
２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−８：
２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−９：
エチル２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１０：
エチル２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１１：
エチル２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１２：
エチル２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１３：
エチル２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１４：
エチル２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１５：
エチル２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１６：
エチル２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１７：
２−フェニルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−１８：
・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−１９：
２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２０：
２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２１：
２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２２：
２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２３：
２−シクロヘキシルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２４：
２−ベンジルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２５：
２−フェニルチオ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２６：
２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２７：
２−（４’−クロロフェニル）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２８：
２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２９：
２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−３０：
２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；および
２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸（ｆ）；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１３４】
予想外に、上述の変形形態による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである場合、特に有利な活性を示し、これらの基が特に好ましいことが発見された。
【０１３５】
本発明のある特定の態様によれば、好ましい上記の式（Ｉ）の様々な変形形態は、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈであり、Ｗは、場合により置換されている−ＣＨ（ＣＨ2−Ｘ）−（Ｘ＝アルキル、アリール、シクロアルキル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルまたはピロリジニル）以外である化合物である。
【０１３６】
本発明の別な特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、
−  ラセミの２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸ならびにそのＲおよびＳ異性体、
−  ラセミの２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸ならびにそのＲおよびＳ異性体、
−  ２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
−  ２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（β−ナフチルメチル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
−  ４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸とは異なる。
【０１３７】
好ましい上記で定義した式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）に対応するファミリー（ＩＩａ）の化合物で、式中
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記で定義した通りであり、
Ｒ9は、水素を表し、
Ｒ10は、アルキルまたはアルコキシ基、好ましくはメチルまたはメトキシで３および／または４位において場合により置換されているフェニル基、およびナフチル基から選択される；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【０１３８】
式（ＩＩ）の化合物の別のファミリー（ＩＩｂ）は、一般式（ＩＩ）の化合物で、式中
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、ニトロ基およびトリフルオロメチル基から選択され、
基Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル、ニトロまたはアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成することもあり、
Ｒ9およびＲ10は、上記で定義した通りである；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである
本発明の一つの好ましい変形形態によれば、式（ＩＩ）の化合物は、
−  ４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−アミノ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−メチル−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ２−ナフタレンスルホン酸［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
−  Ｎ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
−  ４−メチル−Ｎ−［４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−アミノ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、および
−  ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルフェンアミド、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなるリストから選択される。
【０１３９】
上述の式（Ｉ）および（ＩＩ）の変形形態の中で、本発明に従って好ましい化合物は、上記で定義したキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する実質的な阻害活性のある化合物である。
【０１４０】
上記で定義した式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、上記で定義した本発明による使用のいずれに関してもキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用である。
【０１４１】
したがって、本発明による薬剤としての使用または組成物は、単独または１種もしくは複数の充填剤、媒体、着色剤または甘味剤、すなわち薬剤組成物の製造において通常使用される任意の適切かつ薬学的に許容できる無毒性の不活性賦形剤との組合せで、薬理学的に有効な量の少なくとも１種のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤、好ましくは式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を活性成分として含む。
【０１４２】
前記組成物は、それを必要とする患者、すなわち、ランゲルハンス島細胞数を増加させることによりその状態が予防または改善されるかもしれない人に投与される。
【０１４３】
本発明によれば、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、主要活性成分として、または前記薬剤の補助剤および／または増強剤として糖尿病の治療において通常使用される活性剤と組み合わせると有用なことがある。
【０１４４】
このようにして得られる薬剤組成物は、様々な形態をとり、最も有利なのは、ゲルカプセル剤、坐剤、注射用または飲用液剤、パッチ剤、裸錠、糖衣錠、フィルムコート錠または舌下錠、サシェ剤、パケット剤、トローチ剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、エアゾール剤などである。
【０１４５】
常用量は、治療される症状の性質および重症度、投与経路ならびに患者の年齢および体重に従って適応させることができる。一般に、単位投与量は、１回または複数回の摂取で１日に５ｍｇ〜２０００ｍｇ、有利には１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ〜８００ｍｇの範囲である。
【０１４６】
驚いたことに、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、グルカゴンとインスリン双方の分泌を制御する二重の活性を有することが発見された。具体的に言うと、グルコースが存在しない場合、グルカゴンの分泌は刺激されるが、インスリンの分泌は刺激されない。グルコースが存在する場合、インスリンの分泌は増強されるが、グルカゴンの分泌は普通に、抑制されたままである。
【０１４７】
このような二重の活性は、今日用いられている糖尿病の治療法を上回る大幅な改善を提供する。具体的に言うと、たとえ処方された投与量および／または投与回数を超えるか、コントロールが不十分であっても、低血糖の危険性は極めて大幅に軽減されるか、実質的に存在しない。
【０１４８】
したがって、上述の本発明による使用は、低血糖の危険性を最小限に抑えるか、取り除くことを可能にする。
【０１４９】
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の中で、挙げることができる非限定的な例には、
−  ４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  メチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；および
−  エチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグが含まれる。
【０１５０】
また、本発明は、ランゲルハンス島細胞数を増加させるための方法であって、それを必要とする患者に対して、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害する上記で定義した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１種または複数の化合物を、患者においてキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの実質的な阻害を生じるように投与することを含む方法に関する。
【０１５１】
特に、上記で定義した方法は、特に、症状がまだ明らかになっていないが、糖尿病症状の特徴を示す患者の場合に、糖尿病および／またはその合併症の予防または治療を可能にする。この症状を診断する基準は、例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、第２５巻、ｓｕｐｐｌ．１、２００２年１月に定義されている。
【０１５２】
特に挙げることができる合併症は、動脈性高血圧、糖尿病関連の炎症過程、糖尿病性ネフロパシー、大血管障害および微小血管障害、末梢性糖尿病性神経障害ならびに糖尿病起源の網膜症である。
【０１５３】
上述のように、上記で定義した式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ランゲルハンス島細胞数を増加させることにより、この治療分野でこれまでは知られていない作用機作に従い、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するのに有用であることが判明した。
【０１５４】
また、本発明は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害することにより、ランゲルハンス島細胞数を増加させるため、特に糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するための薬物を製造するための方法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、前記試験に対して陽性に反応する分子を、場合により薬学的に許容できる充填剤または媒体を加えて薬剤組成物の形態にする方法に関する。
【０１５５】
最後に、本発明は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害することにより、ランゲルハンス島細胞数を増加させる活性について、特に糖尿病またはその合併症の治療および／または予防における活性について候補化合物をスクリーニングするための方法であって（前記候補は式（Ｉ）または（ＩＩ）に対応していない）、候補化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、この試験に対して陽性に反応した候補を選択する方法にも関する。
【０１５６】
好ましい候補は、抗糖尿病活性を有するとすでに知られている化合物である。
【０１５７】
続く実施例は、本発明に対していかなる種類のいかなる制限も加えることなく、本発明の主題の一部、特に調製方法および抗糖尿病活性試験およびキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験における上述の化合物のうちいくつかの活性を説明している。
【０１５８】
調製例
２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸（化合物Ｉｈ−１）の調製
市販の３−ベンゾイルアクリル酸７．０４ｇ（０．０４ｍｏｌ）を塩化メチレン９０ｍＬに溶かす。次いで、２−ナフタレンチオール（０．０４ｍｏｌ；１当量）を加える。反応媒体を２０℃で２０時間放置し、次いで真空下で濃縮する。次いで、単離される粗製の固体生成物をイソプロピルエーテルから粉砕し、吸引によって濾過してイソプロピルエーテルから再結晶する。
単離された重量：５．５５ｇ；収率＝４１％；融点＝１４６〜１４９℃（キャピラリー融点）。
【０１５９】
プロトンＮＭＲ（２００ＭＨｚ、溶媒：重水素化ＤＭＳＯ）：３．７４ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；４．４３ｐｐｍ、幅広い一重線、１Ｈ；７．９ｐｐｍ、多重線、１２Ｈ芳香族；１２．９ｐｐｍ、ＣＯＯＨ）。
【０１６０】
赤外分光光度法（ｃｍ-1）：１７０２．８；１６８０．７；１５９５．０；１４３５．２；１３２６．６；１２１７．６。
【０１６１】
ＴＬＣ分析：
シリカ、溶離液：メチルシクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸（５０／４５／５）：Ｒｆ：０．５３。
【０１６２】
上記で定義したファミリー（Ｉｈ）の化合物は、同様の方法に従って調製した。
【０１６３】
２−（４−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸エチル（化合物Ｉｈ−１３）の調製
市販のベンゾイルアクリル酸エチル０．４０８ｇ（０．００２ｍｏｌ）を、アルゴン中で、丸底フラスコ中の塩化メチレン６ｍｌに溶かす。次いで、４−メトキシチオフェノール０．２８０ｇ（１当量）を加える。
反応媒体を２０℃で７２時間放置し、次いで真空下で濃縮する。
次いで、単離される粗製の油をシリカのカラムで精製する（溶離液：９０／１０シクロヘキサン／酢酸エチル）。
単離された重量：０．３９０ｇ；収率＝５６．６％；油。
【０１６４】
プロトンＮＭＲ（２００ＭＨｚ、溶媒：重水素化クロロホルム）：
１．０６ｐｐｍ、三重線、３Ｈ；３．４１ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；３．６６ｐｐｍ、一重線、３Ｈ；４．０１ｐｐｍ、多重線、３Ｈ；６．７２ｐｐｍ、二重線、２Ｈ  芳香族；７．３２ｐｐｍ、多重線、５Ｈ  芳香族；７．７８ｐｐｍ、二重線、２Ｈ  芳香族。
【０１６５】
赤外分光光度法（ｃｍ-1）：１７３０．６；１６８５．１；１４９３．９；１４４８．８；１２８７．６；１２４８．２１；１２１３．６。
【０１６６】
上記で定義したファミリーＩｈのエチルエステル化合物は、同様の方法に従って調製した。
【０１６７】
ファミリーＩｈの化合物を以下の表Ｉ  １〜４に並べる。純度は、ＨＰＬＣ／ＭＳにより測定した。
【０１６８】
【表１】
2006515594.tif 000014
【０１６９】
【表２】
2006515594.tif 000015
【０１７０】
【表３】
2006515594.tif 000016
【０１７１】
【表４】
2006515594.tif 000017
【０１７２】
ラット肝におけるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性の検討
実験プロトコル
ラット肝を、０．２５Ｍショ糖；５０ｍＭ  ｐＨ７．４  Ｔｒｉｓ；１ｍＭ  ＥＤＴＡ；および１ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中でホモジナイズする（１：８重量／容積）。
ホモジネートを、１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。ペレットを、上述の緩衝液に再懸濁する（１：２重量／容積）。
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害は、ホモジネート１０μＬを、ＮＡＤＰＨ（２ｍＭ）、キヌレニン（１００μＭ）および様々な濃度の試験化合物と共に最終容積１００μＬで３７℃において５分間インキュベートすることによって測定する。
化合物は、１μＭ〜３００μＭの濃度で試験する。３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミドは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社（Ｂａｓｌｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、４７３８ページ、１９９７年を参照）製の化合物である。３０Ｈ−キヌレニンは、Ｃａｒｐｅｎｄｏら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、６１（１９９４）、２３７〜２４４ページ、１９９４年）によって記載されたプロトコルに従って試験した。
【０１７３】
結果
各々の実験を一度繰り返し、ＩＣ50値（単位μｍｏｌ／Ｌ）を算出し、それら２回の実験の平均値の形で示す。
【０１７４】
例えば、（Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物ｉ）は、１±０．２μｍｏｌ／ＬのＩＣ50値を有するが、３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物ｋ）は、１０±２．１μｍｏｌ／ＬのＩＣ50値を有する。
【０１７５】
ファミリーＩｈの代表例に関する結果を以下の表ＩＩに示し、対照（１００％）と比較して残存したキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ活性の割合についての測定を示す。
【０１７６】
【表５】
2006515594.tif 000018
【０１７７】
【表６】
2006515594.tif 000019
【０１７８】
Ｎ０ＳＴＺラットにおける抗糖尿病活性の検討
経口による式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の抗糖尿病活性を、ラットにおいてストレプトゾトシンで誘発したインスリン非依存性糖尿病の実験モデルで測定した。
【０１７９】
インスリン非依存性糖尿病のモデルは、ストレプトゾトシンの新生児注射（出生日に）によるラットで入手する。
使用した糖尿病ラットは、８週齢である。動物は、出生日から実験日まで２１〜２２℃の調整された温度で動物小屋に収容し、明（午前７時から午後７時）と暗（午後７時から午前７時）の固定光サイクルの下におく。維持飼料、ならびに水および食物からなる食物を自由に与えたが、試験前の絶食する２時間は別で、その間は、食物を取り除く（吸収後状態）。
ラットは、１（Ｄ１）または４（Ｄ４）日間、試験生成物で経口処理する。生成物の最終投与から２時間後、およびペントバルビタールナトリウム（ネンブタール（登録商標））で動物を麻酔してから３０分後、血液試料３００μＬを尾の端から採取する。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物の中で、ファミリー（Ｉｈ）の化合物、特にサブファミリー（Ｉｉ）の化合物、特に、前に定義した化合物Ｉｈ−１（２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸）およびサブファミリー（Ｉｊ）の化合物Ｉｈ−３（２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸）を、上述の実験プロトコルに従って評価した。
【０１８１】
以下に示す結果は、Ｄ０（処理前）と比較したＤ１およびＤ４（処理の日数）による血糖の変化率として表す。
【０１８２】
【表７】
2006515594.tif 000020
【０１８３】
これらの結果は、糖尿病動物において血糖を低下させる際の、特に式（Ｉｈ）の化合物の有効性を示している。
【０１８４】
この抗糖尿病活性は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対するこのファミリーの分子の阻害効果と相関している。
【０１８５】
肝臓によるグルコース産生に対する効果の検討
材料および方法：
肝細胞は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１３（１９７５）、２９〜８３に記載の方法に従い、２４時間絶食させたウィスターラットの肝臓から分離する。
【０１８６】
以下の２方法を用いた：
１）肝細胞は、試験量における生成物のプレインキュベーションと併せ、それぞれの濃度が５×１０-5Ｍおよび５×１０-7ＭのＡＭＰシクラーゼ／デキサメタゾンの存在下でＤＭＥＭ培地中１６〜１８時間培養する。ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液で洗浄後、前述の濃度でＫｒｅｂｓ／ＡＭＰｃ／ＤＥＸ緩衝液中３７℃において３時間、細胞をインキュベートする。基準物質として０．１μＭインスリンを用いる。２回の同一実験を行う（表ＩＩＩ−１）。
【０１８７】
２）肝細胞は、グルコースを含まないが、１％グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび７×１０-5Ｍヘミコハク酸ヒドロコルチゾンが添加されたＲＰＭＩ１６４０培地中で１６〜１８時間培養する。
【０１８８】
ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液で洗浄後、試験化合物の存在下、または非存在下で乳酸塩／ピルビン酸塩（１０／１ｍＭ）を含有し、グルコースおよびインスリンを含まないＫｒｅｂｓ緩衝液中３７℃において２時間、細胞をインキュベートする。基準物質として、１０μＭ  ＭＩＣＡ（５−メトキシインドール−２−カルボン酸）を用いる。２回の同一実験を行う（表ＩＩＩ−２）。
【０１８９】
グルコースの定量は、グルコースオキシダーゼを用いる比色法によって行う（ＩＬテスト（商標）Ｇｌｕｃｏｓｅ、Ｍｏｎａｒｃｈ  １８１６３３−８０）。タンパク質アッセイは、Ｌｏｗｒｙ法によりインキュベーション培地の残部について行う（ＢＩＯ−ＲＡＤ  Ｄｃタンパク質アッセイ、ＢＩＯ−ＲＡＤ  ５０００１１６）。
【０１９０】
結果は、タンパク質１ｎｇにつき産生されたグルコース（ｎｍｏｌｅ）として表す。使用した統計的検査法はｔ検定である。
【０１９１】
結果：
このように、トリプトファンおよびキヌレニンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける肝臓でのグルコース産生の強力な阻害剤であることが明らかとなった。
【０１９２】
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の効果
例えば、化合物Ｉｈ−１（表ＩＩＩ  １〜３）ならびに（Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物ｉ）および（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物ｊ）（表ＩＶ）という２種のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、以下の結果に示すように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける肝臓によるグルコース産生の強力な阻害剤であることが判明した。
【０１９３】
【表８】
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【０１９４】
【表９】
2006515594.tif 000022
【０１９５】
【表１０】
2006515594.tif 000023
【０１９６】
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットにおける膵ホルモンインスリンおよびグルカゴンの分泌に対する効果の検討
材料および方法：
膵臓は、出生日にストレプトゾトシンの注射によって糖尿病にされ（Ｐｏｒｔｈａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２３；（１９７４））、ペントバルビタール（ネンブタール：４５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内経路）で麻酔された動物から採取する。
【０１９７】
膵臓の摘出および灌流は、Ｓｕｓｓｍａｎら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１５（１９６６）、４６６〜４７２）によって記載されたプロトコルの改変（Ａｓｓａｎら、Ｎａｔｕｒｅ、２３９（１９７２）、１２５〜１２６）に従って行った。
【０１９８】
化合物または基準物質の効果は、グルコースの非存在下でＫｒｅｂｓ緩衝液中３５分間（ｔ＝２０分からｔ＝５５分まで）、次いで１６．５ｍＭグルコースの存在下で３０分間（ｔ＝５５分からｔ＝８５分まで）試験する。
【０１９９】
媒質から分泌されるホルモン、インスリンおよびグルカゴンの濃度はそれぞれ、キット、すなわちＩｎｓｕｌｉｎ−ＣＴ  Ｃｉｓ  Ｂｉｏ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＳｃｈｅｒｉｎｇおよびＧｌｕｃａｇｏｎ−１０９０４−Ｂｉｏｃｈｅｍ  ｉｍｍｕｎｏｓｙｓｔｅｍを用いる競合ラジオイムノアッセイにより測定する。
【０２００】
結果は、いくつかの実験の平均値±ＳＥＭ（平均値の標準誤差）として表す。用いた統計的検査法は、シェフェ検定である。
【０２０１】
結果：
Ｎ０  ＳＴＺ糖尿病ラットからの灌流摘出膵臓におけるインスリンおよびグルカゴンの分泌に対するトリプトファンおよびその代謝産物の効果
図１は、トリプトファンが、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリン分泌を刺激することを示している。同様に、図２は、トリプトファンが、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にグルカゴン分泌を刺激することを示している。
【０２０２】
キヌレン酸は、トリプトファンと同様、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリンの分泌（図３）およびグルカゴンの分泌（図４）を刺激する。
【０２０３】
図５および図６は、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にキヌレニン（１０-4Ｍおよび１０-5Ｍで）により刺激されたそれぞれ、インスリンおよびグルカゴンの分泌プロフィールを示している。この刺激は、トリプトファンおよびキヌレン酸で得られる刺激と同様である。
【０２０４】
Ｎ０  ＳＴＺ糖尿病ラットからの灌流摘出膵臓におけるインスリンおよびグルカゴンの分泌に対するキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の効果
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、トリプトファン、キヌレニンおよびキヌレン酸の場合と同じインスリンおよびグルカゴン分泌プロフィールを示す。この所見は、図７および８（それぞれ、化合物ｉによるインスリンおよびグルカゴンの刺激）および図９および１０（それぞれ、化合物ｋによるインスリンおよびグルカゴンの刺激）に見ることができる。
【０２０５】
摘出ラット膵島に対する活性の検討
静的インキュベーション中の摘出ランゲルハンス島におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでのグルコース濃度の関数としてのインスリン分泌に対する化合物の効果：
コラゲナーゼによる膵外分泌組織の消化によって得られ、Ｆｉｃｏｌｌ勾配法で精製されたランゲルハンス島を、化合物の存在下または非存在下で２濃度（２．８ｍＭまたは８ｍＭ）のグルコースを存在させて９０分間インキュベートする。インスリン分泌は、インキュベーション培地中でＲＩＡによりアッセイする。
【０２０６】
インスリン分泌を刺激する様々な化合物の能力は、刺激係数を計算することにより推定する。
【０２０７】
この係数が、インスリンの所与の量について１３０％以上である場合、ある化合物はインスリンの分泌を刺激する。
刺激係数（％）＝（Ｇ＋Ｐｒｏｄｕｃｔ）÷Ｇ×１００
式中：
Ｇ＝グルコースだけ存在する場合のインスリンの分泌（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ．膵島）
（Ｇ＋Ｐｒｏｄｕｃｔ）＝同濃度のグルコースおよび試験化合物が存在する場合のインスリンの分泌（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ．膵島）
図１１は、グルコース濃度が２．８ｍＭおよび８ｍＭである場合の１０-5Ｍの化合物Ｉｈ−１８および（ｉ）についてのインスリン分泌を示している。
【０２０８】
β細胞塊の増加に対する効果の検討
ラット胎児膵臓の培養
実験プロトコル
胎児の膵臓は、過量のペントバルビタールナトリウムを投与したウィスター系の妊娠している雌から妊娠１２．５日目に集めた。胎児を子宮から引き出し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に入れる。立体顕微鏡下で背側膵芽を切り取る。膵臓内分泌部の発達を阻害する間充織の分離は、合成培地ＲＰＭＩ１６４０中、０．０５％濃縮コラゲナーゼＡとの酵素反応により行う。
【０２０９】
このようにして分離される膵上皮をコラーゲンゲルに挿入し、三次元培養を行わせる。試験化合物の非存在下（対照）または存在下で、１０％ウシ胎児血清および５．５ｍＭグルコースが添加されたＲＰＭＩ１６４０培地中で膵臓を培養する。培養液は、５％ＣＯ2の存在下で３７℃に７日間維持する。培地は毎日更新する。
【０２１０】
７日間の培養終了時、膵臓をコラーゲンゲルから分離し、３７℃において３分間、トリプシン消化（０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ）によって個々の細胞に解離させる。２０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培地を加えることによって酵素反応をクエンチする。細胞は、同じ培地で洗浄し、次いで、１２５×ｇで５分間、細胞遠心機を用いてスライドガラスに固定する。次いで、細胞を４％パラホルムアルデヒドで処理し、次いでモルモット抗インスリン抗体（１：１５００希釈）と共に４℃において一夜インキュベートする。ＰＢＳで数回洗浄後、ＦＩＴＣ結合ウサギ抗モルモットＩｇＧ（希釈１：１００）と共に室温において７５分間インキュベートする。最後に、蛍光を保護し、細胞核を標識するためのＤＡＰＩを含有する培地中に細胞をマウントする。各スライド上で、最低限３００個の核およびインスリンを発現する細胞の量をカウントする。β細胞量の計算は、カウントされた総核数に対するインスリンを発現する細胞の比率を表す。実験は、１群につき最低限４つの膵臓について行い、各実験は、３回繰り返す。
【０２１１】
図１２、１３、１４および１５は、試験化合物の存在下、または非存在下で、７日間にわたり培養したラット胎児の膵芽におけるインスリンを発現するβ細胞の量を示している。β細胞数の増加は、幹細胞からのこれらの細胞の新生の刺激に主に起因している。
【図面の簡単な説明】
【０２１２】
【図１】トリプトファンが糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリン分泌を刺激することを示す図である。
【図２】トリプトファンが糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にグルカゴン分泌を刺激することを示す図である。
【図３】キヌレン酸が糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリン分泌を刺激することを示す図である。
【図４】キヌレン酸が糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にグルカゴン分泌を刺激することを示す図である。
【図５】糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にキヌレニンにより刺激されたインスリンの分泌プロフィールを示す図である。
【図６】糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にキヌレニンにより刺激されたグルカゴンの分泌プロフィールを示す図である。
【図７】糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｉによるインスリン分泌プロフィールを示す図である。
【図８】糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｉによるグルカゴン分泌プロフィールを示す図である。
【図９】糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｋによるインスリン分泌プロフィールを示す図である。
【図１０】糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｋによるグルカゴン分泌プロフィールを示す図である。
【図１１】ランゲルハンス島を用いたアツセイにおいて２つの濃度のグルコース存在下の化合物Ｉｈ−１８およびｉのインスリンの分泌を示す図である。
【図１２】試験化合物ｉの存在によるラット胎児の膵芽におけるインスリンを発現するβ細胞の量（％）を示す図である。
【図１３】ラット胎児の膵芽におけるインスリンを発現するβ細胞の量の、試験化合物ｉと他の化合物との比較を示す図である。
【図１４】試験化合物３種の存在によるラット胎児の膵芽におけるインスリンを発現するβ細胞の量（％）の比較を示す図である。
【図１５】試験化合物３種の存在によるラット胎児の膵芽におけるインスリンを発現するβ細胞の量（％）の比較を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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