(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)：【化１】2006503066.tif 000045〔式中、可変基は明細書で定義の通りである。〕の化合物；該化合物の製造法；およびケモカイン(ＣＣＲ３のような)またはＨ１介在疾患状態の処置におけるこのような化合物の使用を提供する。
2006503066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006503066.tif 000038
〔式中：
ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ３であり；
Ｙは結合、Ｃ１−６アルキレン(所望によりＣ１−４アルキルまたはフェニルで置換されている)、フェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)またはヘテロシクリレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)であり；
ＺはＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｂまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ２がアリールまたはヘテロシクリルである場合、Ｒａは、Ｒ２のオルト位と共に環を形成するＣ２−３アルキレンであり得；
Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；
ここで、特記しない限り、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシで置換されており；ここで、任意の直前のフェニルおよびヘテロシクリル部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されている)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝またはヘテロシクリル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝であり；
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９は、独立して４−７員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成し得、後者は所望により末端の窒素上でＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ４、Ｒ１７およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されている)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝またはヘテロシクリル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝である。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＲａおよびＲｃが両方水素である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＣＯ２Ｒｂである、請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが結合またはアルキレン(所望によりＣ１−４アルキルで置換されている)であり；Ｒａが水素であり；そして、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている)またはヘテロシクリル(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)である、請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがフェニレン(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)またはヘテロシクリレン(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)であり；Ｒａが水素であり；そしてＲ２が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であり：
ａ)式(II)：
【化２】
2006503066.tif 000039
の化合物と、式(III)：
【化３】
2006503066.tif 000040
〔式中、Ｌは適当な脱離基である。〕
の化合物をカップリングし；
ｂ)Ｒａが水素であり、ＺがＣＯ２Ｒｂである場合、式(II)の化合物を、式(IV)：
【化４】
2006503066.tif 000041
〔式中、ＲｂはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３と酢酸の、またはＮａＢＨ３ＣＮの存在下、適当な溶媒中で還元的アミノ化し、所望によりその後エステル基を加水分解し；
ｃ)Ｙが結合であり、ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、そしてＺがＣＯ２Ｈである場合、式(II)の化合物と、式(Ｖ)および(VI)：
【化５】
2006503066.tif 000042
の化合物を、適当な溶媒中、上昇させた温度で３成分カップリングし；
ｄ)Ｙが結合であり、そしてＺがＣＯ２Ｈである場合、式(XI)：
【化６】
2006503066.tif 000043
の化合物上のニトリル加水分解を行い；
ｅ)Ｚがテトラゾール−５−イルである場合、式(XI)の化合物と(ＣＨ３)３ＳｉＮ３および(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏを上昇させた温度で反応させ；
ｆ)ＺがＮＨＳ(Ｏ)２ＣＦ３である場合、式(XII)：
【化７】
2006503066.tif 000044
の化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)と、低下させた温度で反応させること
を含む、方法。
【請求項９】
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１１】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１２】
ケモカイン介在疾患状態に罹患しているまたは危険性のある哺乳類における、該疾患の処置法であり、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療的有効量を該処置を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有するピペリジン誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体を含む医薬組成物および該誘導体の活性治療剤としての使用に関する。
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、ＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９４およびＷＯ００／３５８７７に記載されている。
【０００３】
ヒスタミンは、塩基性アミンである２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジンデカルボキシラーゼによりヒスチジンから形成される。それは体内のほとんどの組織に発見されているが、肺、皮膚および胃腸管に高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞および好塩基球のような炎症性細胞が、大量のヒスタミンを貯蔵する。肥満細胞および好塩基球の脱顆粒および続くヒスタミンの放出が、アレルギー過程の臨床的顕示を担う基本の機構であると認められている。ヒスタミンは、その作用を、主要な３つのタイプであるＨ１、Ｈ２およびＨ３から成る特異的ヒスタミンＧ−タンパク質レセプター上の効果により産生する。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、鼻炎および蕁麻疹のようなアレルギー性疾患の患者の処置に使用する医薬の大きなクラスを構成する。Ｈ１アンタゴニストは、例えば、後毛細管細静脈平滑筋上のヒスタミンの作用の遮断によりアレルギー性反応の制御に有用であり、血管透過性、浸出および浮腫の減少をもたらす。アンタゴニストはまた侵害受容線維上のｃ−タイプＨ１受容体上のヒスタミンの作用の遮断もし、痒みおよびくしゃみの減少をもたらす。
【０００４】
ウイルス感染は、肺炎症をもたらすことが既知である。一般的な風邪が気道におけるエオタキシンの粘膜産生を増加させることが実験的に示されている。エオタキシンの鼻への滴下は、一般的な風邪の兆候および症状のいくつかを模倣できる。(Greiff L et al Allergy(1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals]およびKawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection].参照)
【０００５】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引するために、広範囲の細胞により放出される走化性サイトカインであり、免疫系の細胞の成熟にも役割を担う。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む、種々の疾病および疾患における免疫および炎症性応答、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病因に重要な役割を担う。これらの小さい分泌性分子は、保存的４システインモチーフにより特徴付けられる８−１４ｋＤａタンパク質の増え続けているスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは特徴的な構造モチーフを示す二つの大きなグループ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーに分けることができる。これらはシステイン残基のＮＨ−近接対の間の一つのアミノ酸挿入と配列類似性を基にして分類する。
【０００６】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球−活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような、いくつかの強力な化学誘引物質と好中球の活性物質を含む。
【０００７】
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化、正常Ｔ発現および分泌に限定)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、好中球ではなく、単球やリンパ球の強力な化学誘因物質を含む。
【０００８】
実験により、ケカインの作用がＧタンパク質−結合受容体のサブファミリー、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼ばれるレセプターにより介在されることが証明されている。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する薬剤が上記のような疾病および疾患の処置に有用であるため、薬剤開発の良好な標的である。
【０００９】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2006503066.tif 000003
〔式中：
ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ３であり；
Ｙは結合、Ｃ１−６アルキレン(所望によりＣ１−４アルキルまたはフェニルで置換されている)、フェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)またはヘテロシクリレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)であり；
ＺはＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｂまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ２がアリールまたはヘテロシクリルである場合、Ｒａは、Ｒ２のオルト位と共に環を形成するＣ２−３アルキレンであり得；
Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；
ここで、特記しない限り、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシで置換されており；ここで、任意の直前のフェニルおよびヘテロシクリル部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
【００１０】
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されている)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝またはヘテロシクリル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝であるか；
【００１１】
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９は、独立して４−７員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成し得、後者は所望により末端の窒素上でＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ４、Ｒ１７およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されている)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝またはヘテロシクリル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝である。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明のある化合物は異なる異性体形(エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互換体)で存在できる。本発明は、すべてのこのような異性体およびすべての比率のこれらの混合物をカバーする。
【００１３】
適当な塩は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。塩はまたアルカリ金属塩(例えばナトリウムまたはカリウム塩)またはアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムまたはカルシウム)のような金属塩も含む。
【００１４】
本発明の化合物は溶媒和物(水和物のような)としても存在し得、本発明はすべてのこのような溶媒和物をカバーする。
【００１５】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキル基および部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、１個から６個(１個から４個のような)の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
【００１６】
アルキレンは、１個から６個の炭素の直鎖であり、それは所望により置換されている。アルキレンはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を含み、アルキル(例えば)で置換されている場合、それはＣＨ(ＣＨ３)またはＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２であり得る。
アルケニル基は、例えば、２個から６個(２個から４個のような)の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、ビニルまたはアリルである。
【００１７】
アルキニル基は、例えば、２個から６個(２個から４個のような)の炭素原子を含む。アルキニル基の例は、プロパルギルである。
【００１８】
一つの実施態様において、シクロアルキル基は３個から１０個(３個から８個、例えば３個から６個のような)の炭素原子を含み、単−、二または三環式である。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルまたはカンフォリルである。シクロアルキル環は、所望によりベンゼン環に縮合する(例えばビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニルまたはインダニル環系を形成する)。
【００１９】
他の実施態様において、シクロアルケニルは３個から８個(３個から６個のような)の炭素原子を含み、例えば、単環式である。シクロアルケニルは、例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。
アリールはフェニルまたはナフチルを含む。
【００２０】
ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、所望により２個またはそれ以上の他の環に縮合した芳香族性または非−芳香族性５または６員環；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル(またチオフェニルとしても既知)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニル部分において)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(またベンズフリルとしても既知)、ベンズ[ｂ]チエニル(またベンゾチエニルまたはベンズチオフェニルとしても既知)、２,３−ジヒドロベンズ[ｂ]チエニル(例えば１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンズ[ｂ]チエニル部分において)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル(例えば１Ｈ−ベンズチアゾール−２−オン−イル部分において)、２,３−ジヒドロベンズチアゾリル(例えば２,３−ジヒドロベンズチアゾール−２−オン−イル部分において)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルのような)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(またベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても既知)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても既知)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(pyryliumyl)(例えばクマリニルまたはクロモニル部分において)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル部分において)、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イル部分において)、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル(例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル部分において)、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ジヒドロ[１,８]ナフチリジニル(例えば１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イル部分において)、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル部分において)、ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−イルまたはジベンゾチオフェニル(またジベンゾチエニルとしても既知)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。
【００２１】
式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドは、例えば、１−オキシ−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル化合物である。
【００２２】
フェニレンは、とりわけ、Ｒ２が結合した炭素と基Ｚを結合するフェニル環である(下記実施例４２のような)。
ヘテロシクリレンは、とりわけ、Ｒ２が結合した炭素と基Ｚを結合するヘテロシクリル環である(下記実施例４８のような)。ヘテロシクリレンは、例えば、ピリジルまたはオキサゾリルである。
【００２３】
Ｒ２がアリールまたはヘテロシクリルであり、そしてＲａがＲ２のオルト位と環を形成するＣ２−３アルキレンである場合、得られる化合物は、例えば、インデン環系を含む。(例えば、実施例４１参照。)
フェニル(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ベンジルまたは２−フェニルエチ−１−イルである。
【００２４】
フェニル(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシまたは２−フェニルエチ−１−イルオキシである。
ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ピリジルメチルまたは２−ピリジルエチ−１−イルである。
【００２５】
ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ピリジルオキシまたは２−ピリジルエチ−１−イルオキシである。
【００２６】
一つの特定の態様において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化２】
2006503066.tif 000004
〔式中：
ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ３であり；
Ｙは結合、Ｃ１−６アルキレン(所望によりＣ１−４アルキルまたはフェニルで置換されている)またはフェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、特記しない限り、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシで置換されており；ここで、任意の直前のフェニルおよびヘテロシクリル部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
【００２７】
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されている)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝またはヘテロシクリル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、下記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝であるか；
あるいはＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９は、独立して、４−７員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成し、後者は、所望により末端の窒素上でＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ４、Ｒ１７およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されている)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝またはヘテロシクリル｛それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(そしてこれらのアルキル基は、上記でＲ５およびＲ６に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている｝である。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明はＸがＯである化合物を提供する。
さらに別の態様において、Ｒ１は所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されている(例えば独立して単−または二−置換されている)フェニルである。
【００２９】
さらなる態様において、Ｒ１は所望により(例えば１個、２個または３個の同一または異なる)フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されているフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ１は：フッ素、塩素およびメチルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個(例えば２個または３個)の置換基で置換されているフェニルである。例えばＲ１は、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニルまたは２−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【００３０】
他の態様において、Ｒａは水素である。
他の態様において、Ｒｂは水素またはメチルである。
他の態様において、Ｒｃは水素である。
【００３１】
別の態様において、Ｒ２は非置換フェニルもしくはナフチル、単−、二−もしくは三−置換フェニルもしくはナフチルまたは単−置換ヘテロシクリルであり、置換基は上記から選択される。
【００３２】
ヘテロシクリルは、例えば、ピリミジニルまたはピリジニルである。本発明のさらなる態様において、ヘテロシクリルは所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている。
【００３３】
他の態様において、Ｒ２は水素または所望により：ハロゲン(例えばフルオロ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨで置換されているフェニルである。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、ＸがＯであり；Ｒ１が所望によりハロゲン(例えば塩素)またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)で置換されているフェニルであり；そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ２が上記の通りである、化合物を提供する。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、Ｙが結合またはアルキレン(所望によりＣ１−４アルキルで置換されている)であり；Ｒａが水素であり；そしてＲ２が水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている)またはヘテロシクリル(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)である、化合物を提供する。
【００３６】
他の態様において、本発明は、Ｙがフェニレン(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)またはヘテロシクリレン(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)であり；Ｒａが水素であり；そしてＲ２が水素またはＣ１−４アルキルである、化合物を提供する。
【００３７】
Ｚがテトラゾリルである場合、それは、例えば、テトラゾール−５−イルである。本発明のさらに別の態様において、ＺはＣＯ２Ｒｂ(ここで、Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である)である。
【００３８】
本発明の化合物は、当分野で既知の方法の改変により、下記の実施例の改変により、またはスキーム１｛式中、ＥＤＣＩはエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドであり；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；そしてＤＭＡＰはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンである｝を使用してまたは改変して製造できる。
【００３９】
例えば、Ｒａが水素であり、そしてＺがＣＯ２Ｒｂである式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化３】
2006503066.tif 000005
の化合物と、式(III)：
【化４】
2006503066.tif 000006
〔式中、Ｌは適当な脱離基(ハロゲン(クロロまたはブロモのような)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(メシレートのような)またはトシレートのような)である。〕
の化合物をカップリングさせることにより製造でき、カップリングは適当な溶媒中(水またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような)、環境温度で行う。
【００４０】
あるいは、Ｒａが水素であり、そしてＺがＣＯ２Ｒｂである式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物を、式(IV)：
【化５】
2006503066.tif 000007
〔式中、ＲｂはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３と酢酸、またはＮａＢＨ３ＣＮの存在下、適当な溶媒中(テトラヒドロフランのような)還元的アミノ化し、所望によりその後エステル基の加水分解により製造できる。
【００４１】
あるいは、Ｙが結合であり、ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、そしてＺがＣＯ２Ｈである式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物と、式(Ｖ)および(VI)：
【化６】
2006503066.tif 000008
の化合物を、適当な溶媒中(Ｃ１−６脂肪族アルコール(例えばエタノール)のような)、適当な上昇した温度(例えば還流温度；６０−１００℃のような)で３成分カップリングすることにより製造できる。
【００４２】
式(II)の化合物は、式(VII)：
【化７】
2006503066.tif 000009
の化合物の、例えばトリフルオロ酢酸を使用し、適当な溶媒中(ジクロロメタンのような)または塩化水素の供給源を使用し、適当な溶媒中(ジオキサンのような)の脱保護により製造できる。
【００４３】
Ｒｃが水素である式(VII)の化合物は、式(VIII)：
【化８】
2006503066.tif 000010
の化合物と、式(IX)：
【化９】
2006503066.tif 000011
の化合物を、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下、適当な溶媒中(テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような)反応させることにより製造できる。
【００４４】
Ｒｃがヒドロキシである式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物と、式(Ｘ)：
【化１０】
2006503066.tif 000012
の化合物を、適当な溶媒中(Ｃ１−６脂肪族アルコール、例えばエタノールのような)、室温で反応させることにより製造できる。
【００４５】
Ｙが結合であり、そしてＺがＣＯ２Ｈである式(Ｉ)の化合物は、式(XI)：
【化１１】
2006503066.tif 000013
の化合物上のニトリル加水分解を行うことにより、製造できる。このような加水分解は、塩酸とエタノールの混合物の還流により；またはＭｅＳＯ３Ｈ、水および塩酸を添加し、次いで混合物を還流することにより行うことができる。
【００４６】
式(XI)の化合物を使用し、Ｚがテトラゾール−５−イルである式(Ｉ)の化合物を、それを(ＣＨ３)３ＳｉＮ３および(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏに、上昇させた温度で(例えばトルエン中、還流温度で)反応させることにより形成できる。
【００４７】
式(XI)の化合物を還元し、式(XII)：
【化１２】
2006503066.tif 000014
の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化コバルト(II)のメタノール溶液を使用して形成できる。式(XII)の化合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)と、低下させた温度(例えば、−７８℃でジクロロメタン中)と反応させ、ＺがＮＨＳ(Ｏ)２ＣＦ３である対応する化合物を形成する。
【００４８】
式(XI)の化合物を、式(II)の化合物とＲａＲ２Ｃ(Ｏ)およびチタンイソプロポキシド(Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４)、続いてＥｔ２ＡｌＣＮと反応させることにより製造できる。式(XI)の化合物のより長い鎖の異形は、式(II)の化合物と：化合物Ｈａｌ−(ＣＨ２)ｎＣＮを、塩基(炭酸カリウムのような)のアセトン溶液存在下で；またはＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮを、塩基(炭酸カリウムのような)のアセトン溶液存在下で反応させることにより製造でき；ここで、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である。
【００４９】
種々の中間体の製造は、ＷＯ００／６６５５９およびＷＯ０１／７７１０１に見ることができる；あるいは、それらを文献法を使用して、またはその改変により製造できる。
【００５０】
式(III)から(IX)の化合物は、当分野で記載の方法を使用して、またはその改変により製造できる。種々のフェノキシピペリジンの製造は、ＷＯ０１／７７１０１に記載されている。
【００５１】
ＹがＣＨＲｄであり；Ｒｄが水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；そしてＺがＣＯ２Ｒｂである式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物と、式Ｒ２ＲａＣ＝ＣＨＲｄＣＯ２Ｒｂのベンジルブロミドを、エタノールのような適当な溶媒中、５０−１００℃のような上昇した温度で反応させることにより製造できる。
【００５２】
Ｒａが水素であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＺがＣＯ２Ｒｂである、式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物と、式Ｒ２Ｃ＝ＣＣＯ２Ｒｂのアルキンを、エタノールのような適当な溶媒中、５０−１００℃のような上昇させた温度で反応させ；次いで、このように形成したアルケン生成物を還元(例えば触媒水素化により)することにより製造できる。
【００５３】
Ｒ２およびＲａが水素であり、Ｙがフェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)であり、そしてＺがＣＯ２Ｒｂである、式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物と、式ＢｒＣＨ２−Ｙ−ＣＯ２Ｒｂの臭化ベンジルを、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)の存在下、適当な溶媒中(アセトニトリルのような)、環境温度で(１０−３０℃の範囲のような)反応することにより製造できる。
【００５４】
あるいは、Ｒ２およびＲａが水素であり、Ｙがフェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されている)であり、そしてＺがＣＯ２Ｒｂである、式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物と、式(Ｏ)ＨＣ−Ｙ−ＣＯ２Ｒｂ(式中、ＲｂはＣ１−４アルキルである)のベンズアルデヒドを、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下、適当な溶媒中(テトラヒドロフランのような)で反応させ、所望により続いてエステル基を加水分解することにより製造できる。
【００５５】
Ｒ２およびＲａが両方とも水素であり；ＹがＣＨ２であり；そしてＺがＣＯ２Ｒｂである、式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物上のＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒｂのマイケル付加により製造できる。
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の製造法を提供する。
【００５６】
本発明の化合物は、医薬としての、特にケモカインレセプター(ＣＣＲ３のような)活性の調節剤としての活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫関連疾患(移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用し得る。
【００５７】
これらの状態の例は：
(１)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤのような)；喘息｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような｝；気管支炎｛好酸球性気管支炎のような｝；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻のポリープ症；類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症に関連する慢性咳または医原性誘発咳の処置：を含む気道の閉塞性疾患；
【００５８】
(２)(骨および関節)リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病のような)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症のような関節炎；
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎；
【００５９】
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植に続く急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；および／または.
【００６０】
(６)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスのような)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(らい腫性らいのような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常。
【００６１】
式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物はまたＨ１アンタゴニストである(したがって、それらはアレルギー性疾患の処置に使用できる)；そして、また一般的に風邪と呼ばれている兆候および／または症状(例えば一般的な風邪またはインフルエンザ、もしくは他の関連呼吸器ウイルス感染の兆候および／または症状)のコントロールに使用し得る。
【００６２】
本発明のさらなる特性にしたがい、ケモカイン介在疾患状態(ＣＣＲ３介在疾患状態)に罹患しているまたは危険性のある、ヒトのような哺乳類における該疾患の処置法であり、該処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明のさらなる特性にしたがい、Ｈ１介在疾患状態に罹患しているまたは危険性のある、ヒトのような哺乳類におけるＨ１と拮抗する方法であり、該処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明のさらに別の特性にしたがい、一般的に風邪と呼ばれている兆候および／または症状に罹患しているまたは危険性のある、ヒトのような哺乳類における、該疾患状態の処置法であり、該処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明はまた治療に使用するための、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００６６】
他の態様において、本発明は、治療(例えばケモカインレセプター活性(ＣＣＲ３レセプター活性のような)の調節、Ｈ１に拮抗または一般的に風邪と呼ばれている兆候および／または症状の処置)に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００６７】
本発明は、哺乳類(ヒトのような)における：
(１)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤのような)；喘息｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような｝；気管支炎｛好酸球性気管支炎のような｝；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻のポリープ症；類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症に関連する慢性咳または医原性誘発咳の処置：を含む気道の閉塞性疾患；
【００６８】
(２)(骨および関節)リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病のような)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症のような関節炎；
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎；
【００６９】
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植に続く急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；および／または.
【００７０】
(６)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスのような)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(らい腫性らいのような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常；
の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、喘息｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような｝；または鼻炎｛乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎のような、急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎｝の処置に使用するための、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７２】
さらに別の態様において、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、喘息の処置に有用である。
【００７３】
本発明はまた喘息｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような｝；または鼻炎｛乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎のような、急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎｝の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７４】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を、ヒトのような哺乳類の治療的処置に使用するために、該成分は通常標準薬務にしたがって、医薬組成物に製剤される。したがって、本発明の他の態様において、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００７５】
さらなる態様において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造法を提供する。投与の形態に依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗのような０.１０から７０％ｗのような０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)の活性成分を含み、すべての重量パーセントは総組成物に基づく。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態の標準方法で、例えば局所(肺および／または気道にまたは皮膚に)、経口、直腸または非経腸投与で、投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により製剤し得る。本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適したもの、例えば、０.１mgから１ｇの間の活性成分を含む錠剤またはカプセルである。
【００７７】
各患者は、例えば、０.１mgkg−１から２０mgkg−１のような０.０１mgkg−１から１００mgkg−１の投与量の活性成分の投与を、例えば、１日１回から４回受ける。
【００７８】
本発明の、以下の非限定的実施例により説明し、その中で、特記しない限り以下のことを適用する：
(ｉ)記載されている場合、１Ｈ  ＮＭＲデータを引用し、主要診断的プロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分の一(ppm)として示し、特記しない限り過重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用し、３００MHzまたは４００MHzで測定した；
(ii)質量スペクトル(ＭＳ)は、７０電子ボルトのエネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接暴露プローブを使用して行った；記載している場合、イオン化を(ＥＩ)または高速原子衝撃(ＦＡＢ)により行った；ｍ／ｚの価が記載されている場合、一般に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用する質量イオンは陽性質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii)実施例および方法の表題および副題化合物は、Advanced Chemistry Development Inc；
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、SymmetryTM、NovaPakTMまたはXerraTM逆相シリカカラムを使用し；そして
【００７９】
(ｖ)以下の略語を使用する：
【表１】
2006503066.tif 000015
【００８０】
中間体１
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン
ａ)１,１−ジメチルエチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(１.２７ｇ)をＴＨＦ(２０mL)に溶解した；酢酸(０.５mL)および１,１−ジメチルエチル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレート(１.４３ｇ)を溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.５３ｇ)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(５０mL)に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。エーテルを塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(９７９：２０：１ジクロロメタン：メタノール：水性アンモニアで溶出)で精製し副題化合物を得た(２.１５ｇ)。
MS 443/445 [M+H]+(ES+).
1H NMR δ(CDCl3)1.06(2H, ddd), 1.45(9H, s), 1.61 -  1.82(5H, m), 1.92 -  1.98(2H, m), 2.16 -  2.27(4H, m), 2.65 -  2.73(4H, m), 4.08(2H, d), 4.25(1H, dq), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
【００８１】
ｂ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン
１,１−ジメチルエチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート(１.０ｇ)を、２０％ＴＦＡのジクロロメタン(２０mL)溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(２５mL)を残渣に添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を得た(０.５ｇ)。
MS 343/345 [M+H]+(ES+).
1H NMR δ(CDCl3)1.10(2H, qd), 1.60(1H, qquintet), 1.73 -  1.83(4H, m), 1.90 -  2.01(2H, m), 2.16 -  2.26(4H, m), 2.55 -  2.70(4H, m), 3.09(2H, d), 4.24(1H, dquintet), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.27(1H, d).
【００８２】
以下の中間体を、適当なアリールオキシピペリジンから、類似に製造した：
【表２】
2006503066.tif 000016
【００８３】
中間体６
４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン
ＤＥＡＤ(０.４３mL)を、トリフェニルホスフィン(０.７２ｇ)、３−クロロ−４−フルオロフェノール(０.４０３ｇ)および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(０.５ｇ)のＴＨＦ溶液に、ＲＴで添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、ＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍの２mL)を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を次いで蒸発乾固し、トリエチルアミン(５mL)を添加した。混合物を蒸発し、残渣をメタノール(１０mL)に溶解し、ＳＣＸカートリッジ(Varian、１０ｇ、International Sorbent Technology Isolute(登録商標) Flash SCX-2から入手可能なＳＣＸカートリッジ)に乗せ：最初にメタノール、次いで１０％ＮＨ３のメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させて生成物を油状物として得た(０.６ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-D6)1.34 -  1.46(2H, m), 1.83 -  1.91(2H, m), 2.53 -  2.59(2H, m), 2.87 -  2.96(2H, m), 3.22 -  3.39(1H, m), 4.39(1H, septet), 6.92 -  6.98(1H, m), 7.17 -  7.20(1H, m), 7.30(1H, t).
【００８４】
以下の中間体を、中間体６と類似の方法で製造した
【表３】
2006503066.tif 000017
【００８５】
中間体８
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−４−ピペリジノール
ａ)１,１−ジメチルエチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(５.２ｇ)および１,１−ジメチルエチル１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(４.１ｇ)のエタノール(５０mL)溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、９.５ｇの薄黄色油状物を残した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：７Ｍアンモニアのメタノール溶液９５：５)により副題化合物を得た(８.４８ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)459/461.
1H NMR δ(CDCl3)1.35 - 1.63(4H, m), 1.46(9H, s), 1.73 - 1.86(2H, m), 1.89 - 2.01(2H, m), 2.34(2H, s), 2.49 - 2.59(2H, m), 2.79 - 2.89(2H, m), 3.07 - 3.24(2H, m), 3.79 - 3.93(2H, m), 4.22 - 4.32(1H, m), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
【００８６】
ｂ)４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−４−ピペリジノール
１,１−ジメチルエチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート(５ｇ)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(５mL)を添加し、溶液を１２時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液(１Ｍ)を添加してアルカリ溶液とし、これを次いで２回ジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を連続して水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を得た(３.５ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)359/361.
1H NMR δ(CDCl3)1.57 - 1.66(4H, m), 1.69 - 1.84(2H, m), 1.93 - 2.04(2H, m), 2.36(2H, s), 2.47 - 2.58(2H, m), 2.82 - 2.92(4H, m), 2.96 - 3.07(2H, m), 4.32 - 4.41(1H, m), 6.89(1H, dd), 7.09(1H, d), 7.38(1H, d).
【００８７】
中間体９
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１,２−シクロペンタンジオール
ａ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−[１−オキソ−２−(２−プロペニル)−４−ペンテニル]−ピペリジン
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(５.２５ｇ)のジクロロメタン(８０mL)溶液を、ＥＤＣＩ(２.４５ｇ)、ＨＯＢＴ(１.７７ｇ)およびＤＭＡＰ(０.４４ｇ)のジクロロメタン(１００mL)溶液に添加した。２−(２−プロペニル)−４−ペンテノイックアシッド(１.８１ｇ)のジクロロメタン(５mL)溶液を添加し、溶液を６０時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。混合物を分離し、水性相を２回ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して油状物を得た。油状物のクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次いで４９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出)により副題化合物を得た(３.４０ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)368/342.
1H NMR δ(CDCL3)5.69 - 5.83(2H, m), 5.00 - 5.11(4H, m), 4.46 - 4.52(1H, m), 3.62 - 3.85(3H, m), 3.43 - 3.53(1H, m), 2.76 - 2.87(1H, m), 2.37 - 2.47(2H, m), 2.17 - 2.27(2H, m), 1.70 - 1.99(4H, m), 6.77(1H, dd), 7.01(1H, d), 7.33(1H, d).
【００８８】
ｂ)１−(３−シクロペンテン−１−イルカルボニル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン
窒素を、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−[１−オキソ−２−(２−プロペニル)−４−ペンテニル]−ピペリジン(１.４５ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液に通して１０分泡立て、超音波処理(洗浄浴)も共に行った。Grubbs'触媒(８９mg)を添加し、溶液を１６時間撹拌した。水を添加し、相を分離した。水性相を２回ジクロロメタンで抽出し、有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して緑色油状物として副題化合物を得た(１.６０ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)340/342.
1H NMR δ(CDCL3)4.47 - 4.53(1H, m), 5.67(2H, s), 7.33(1H, d), 6.78(1H, dd), 7.02(1H, d), 3.62 - 3.84(3H, m), 3.44 - 3.52(1H, m), 3.33(1H, d), 2.68 - 2.77(2H, m), 2.54 - 2.64(2H, m), 1.88 - 1.99(2H, m), 1.73 - 1.86(2H, m).
【００８９】
ｃ)cisおよびtrans４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−[(３,４−ジヒドロキシシクロペンチル)カルボニル]−ピペリジン
１−(３−シクロペンテン−１−イルカルボニル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(１.４５ｇ)をアセトン(３０mL)および水(２０mL)に溶解した。四酸化オスミウム(１mLの２.５％ｔ−ブタノール溶液)を添加し、溶液を５日間撹拌した。反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液に注いだ。混合物を３回ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して油状物を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール２４：１から３７：３で溶出)により、二つの化合物として表題化合物を得た(０.３１ｇおよび０.７１ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)374/376.
少ない異性体1H NMR δ(CDCL3)1.79 - 1.98(6H, m), 2.12 - 2.22(2H, m), 3.23(1H, tt), 3.49 - 3.56(1H, m), 3.65 - 3.79(3H, m), 3.93(1H, d), 3.99 - 4.08(3H, m), 4.53(1H, tt), 6.77(1H, dd), 7.02(1H, d), 7.34(1H, d).
多い異性体1H NMR δ(CDCL3)1.73 - 1.86(2H, m), 1.86 - 2.00(4H, m), 2.07 - 2.16(2H, m), 2.50 - 2.60(2H, m), 3.39(1H, tt), 3.42 - 3.48(1H, m), 3.61 - 3.78(3H, m), 4.22 - 4.27(2H, m), 4.47 - 4.53(1H, m), 6.77(1H, dd), 7.01(1H, d), 7.33(1H, d).
【００９０】
ｄ)４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１,２−シクロペンタンジオール
ボラン溶液(１６mLの１ＭＴＨＦ溶液)を、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−[(３,４−ジヒドロキシシクロペンチル)カルボニル]−ピペリジン(多い異性体、０.７１ｇ)に添加し、得られた溶液を還流温度で９０分加熱した。メタノール(１０mL)を添加し、混合物を還流下１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＳＣＸ２カートリッジにメタノールと共に充填した。メタノールでの洗浄に続く０.７Ｍアンモニアのメタノールでの溶出により、表題化合物を、溶媒を含む粘性油状物として得た。
MS [M+H]+(ES+)360/362.
【００９１】
以下の中間体を、適当なアリールオキシピペリジンから、異性体の混合物として製造した：
【表４】
2006503066.tif 000018
【００９２】
中間体１２
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジンアセトニトリル
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(０.５ｇ)、ブロモアセトニトリル(０.２１ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３６mL)およびジメチルホルムアミド(３mL)を一緒に室温で、窒素下４時間撹拌した。混合物を水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(２９：１ジクロロメタン：メタノール)により、表題化合物を固体として得た(３６３mg)。
MS [M+H]+(APCI+)382/384.
1H NMR δ(CDCL3)1.24(2H, qd), 1.45 - 1.55(1H, m), 1.73 - 1.85(4H, m), 1.92 - 2.00(2H, m), 2.19(2H, d), 2.20 - 2.27(2H, m), 2.34(2H, td), 2.63 - 2.71(2H, m), 2.80(2H, d), 3.53(2H, s), 4.21 - 4.28(1H, m), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
【００９３】
以下の中間体を、適当なアリールオキシピペリジンから、類似に製造した：
【表５】
2006503066.tif 000019
【００９４】
中間体１４
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンプロパンニトリル
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(０.８５ｇ)、アクリロニトリル(０.２４mL)、ジイソプロピルエチルアミン(０.７２mL)およびジメチルホルムアミド(６mL)を一緒に室温で、窒素下、２４時間撹拌した。混合物を水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(１９：１ジクロロメタン：メタノール)により、表題化合物を固体として得た(１１６mg)。
MS [M+H]+(APCI+)396/398.
1H NMR δ(CD3OD)1.06 - 1.23(2H, m), 1.40 - 1.53(1H, m), 1.60 - 1.75(4H, m), 1.84 - 1.93(2H, m), 1.95 - 2.06(2H, m), 2.11 - 2.17(2H, m), 2.17 - 2.30(2H, m), 2.43 - 2.70(6H, m), 2.76 - 2.95(2H, m), 4.20 - 4.40(1H, m), 6.78(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.28(1H, d).
【００９５】
中間体１５
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンエタンアミン
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１ピペリジンアセトニトリル(０.４３ｇ)および塩化コバルト(II)(０.３ｇ)のメタノール(２０mL)溶液を５℃に窒素下で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(０.４３ｇ)を徐々に添加した。混合物を５℃で４０分撹拌し、次いで２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を得た(０.４３ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)1.08 - 1.28(3H, m), 1.50 - 1.80(6H, m), 1.88 − 2.02(3H, m), 2.04 − 2.22(4H, m), 2.45(1H, s), 2.56 - 2.73(3H, m), 2.89(2H, m), 3.07 − 3.10(1H, d), 4.23(1H, m), 6.74 − 6.76(1H, d), 6.99(1H, s), 7.26 −7.31(1H, t).
【００９６】
以下の中間体を、適当なニトリルから類似に製造した：
【表６】
2006503066.tif 000020
【００９７】
中間体１８
１−メチルエチル３−ホルミル−２−ピリジンカルボキシレート
１−メチルエチル３−(ヒドロキシメチル)−２−ピリジンカルボキシレート(１.２ｇ)をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、その溶液にDess-Martinペルヨージナン(３.０ｇ)を添加した。反応混合物を窒素下、室温で、１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(１０ｇ)を、重炭酸ナトリウム(２５mL)の飽和水性溶液に添加し、この混合物を反応混合物に添加した。エーテル(２５mL)を次いで添加し、混合物を急速に５分撹拌した。混合物を分離し、水性相をエーテル(２×２０mL)で抽出した。２Ｍ  ＨＣｌ(１０mL)を合わせたエーテル抽出物に添加した。水性相を除去し、固体重炭酸ナトリウムの注意深い添加により塩基性にし、エーテルで抽出した。このエーテルを乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を無色油状物として得た(０.８７ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)1.35(6H, d), 5.24(1H, quintet), 7.80(1H, dd), 8.31(1H, dd), 8.86(1H, dd), 10.29(1H, s).
【００９８】
中間体１９
メチル４−(ブロモメチル)−３−フルオロ−ベンゾエート
メチル３−フルオロ−４−メチルベンゾエート(０.９７ｇ)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.１３ｇ)およびアゾビスイソブチロニトリル(０.０２ｇ)を、四塩化炭素(２mL)に添加し、混合物を６時間還流下加熱し、その間１００Ｗランプで照射した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して粗黄色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出して、表題化合物を無色油状物として得た(０.６３ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)3.93(3H, s), 4.52(2H, d), 7.47(1H, t), 7.73(1H, dd), 7.81(1H, dd).
【００９９】
中間体２０
メチル２−(ブロモメチル)−５−フルオロベンゾエート
中間体１５の方法に従い製造した。
1H NMR δ(CDCl3)3.95(3H, s), 4.93(2H, s), 7.20(1H, ddd), 7.46(1H, dd), 7.67(1H, dd).
【０１００】
中間体２１
エチル４−[(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)メチル]−α−フェニル−１−ピペリジンアセテート
ａ)エチル４−(ヒドロキシメチル)−α−フェニル−１−ピペリジンアセテート
エチルα−ブロモベンゼンアセテート(２.４３ｇ)をアセトン(２０mL)に溶解した。４−ヒドロキシメチルピペリジン(１.１５ｇ)のアセトン(５mL)中の懸濁液、次いで炭酸カリウム(２.６０ｇ)を添加した。混合物を１６時間撹拌し、濾過し、油状物まで濃縮した。クロマトグラフィー(イソヘキサン：酢酸エチル１：１、次いで３：７)により副題化合物を油状物として得た(２.２３ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)278.
1H NMR δ(CDCl3)1.21(3H, t), 1.32(1H, td), 1.41(1H, td), 1.46 - 1.57(1H, m), 1.63 - 1.69(1H, m), 1.70 - 1.77(1H, m), 1.89(1H, td), 2.16(1H, td), 2.76 - 2.81(1H, m), 2.98 - 3.04(1H, m), 3.50(2H, d), 3.99(1H, s), 4.09 - 4.24(2H, m), 7.30 - 7.37(3H, m), 7.42 - 7.46(2H, m).
【０１０１】
ｂ)エチル４−ホルミル−α−フェニル−１−ピペリジンアセテート
ＤＭＳＯ(１.１mL)をジクロロメタン(１５mL)に溶解し、−６０℃より低い温度まで冷却した。塩化オキサリル(０.９mL)のジクロロメタン(５mL)溶液を、温度を−５７℃より低く維持しながら滴下した。溶液を１５分撹拌した。次いでジクロロメタン(６mL)に溶解したエチル４−(ヒドロキシメチル)−α−フェニル−１−ピペリジンアセテート(２.２３ｇ)を滴下し、溶液を３０分撹拌した。トリエチルアミン(４mL)を添加し、反応混合物を環境温度に暖めた。水を添加し、相を分離し、水性物を２回ジクロロメタンで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して副題化合物を得た。
MS [M+H]+(ES+)276.
1H NMR δ(CDCl3)1.21(3H, t), 1.64 - 1.81(2H, m), 1.82 - 1.95(1H, m), 2.11(1H, td), 2.19 - 2.34(2H, m), 2.70 - 2.80(2H, m), 2.81 - 2.90(1H, m), 4.04(1H, s), 4.07 - 4.25(2H, m), 7.30 - 7.38(3H, m), 7.39 - 7.44(2H, m), 9.63(1H, d).
【０１０２】
ｃ)エチル４−[(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)メチル]−α−フェニル−１−ピペリジンアセテート
４−ヒドロキシピペリジン(０.８１ｇ)およびエチル４−ホルミル−α−フェニル−１−ピペリジンアセテート(２.１４ｇ)をＴＨＦ(１０mL)に懸濁した。酢酸(０.５mL)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.６８ｇ)および次いでＴＨＦ(６mL)を添加した。懸濁液を一晩撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を５分撹拌した。懸濁液を３回酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。残渣のクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン９０：９：１)により副題化合物を油状物として得た(２.１４ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)361.
1H NMR δ(CDCL3)1.20(3H, td), 1.33(2H, qd), 1.42 - 1.49(1H, m), 1.49 - 1.57(2H, m), 1.69 - 1.76(2H, m), 1.81 - 1.89(3H, m), 2.00 - 2.12(3H, m), 2.14(2H, d), 2.58 - 2.78(4H, m), 2.93 - 2.98(1H, m), 3.61 - 3.70(1H, m), 3.97(1H, s), 4.07 - 4.23(2H, m), 7.29 - 7.36(3H, m), 7.41 - 7.45(2H, m).
【０１０３】
実施例１
この実施例は、４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−１−ピペリジン酢酸の製造を説明する。
４−｛[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝ピペリジン(０.５ｇ)、およびベンゼンボロン酸(０.２ｇ)をエタノール(３mL)に溶解した；グリオキシル酸(０.２mLの５０％水溶液)を溶液に添加し、反応混合物を電子レンジで１００℃で５分加熱した。得られた溶液をＨＰＬＣ(勾配９５％−５％水性酢酸アンモニウム、５％−９５％アセトニトリル)で精製し、表題化合物を得た(０.１ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)477/479.
1H NMR δ(CDCl3)1.53 - 1.77(4H, m), 1.79 - 1.94(4H, m), 2.14 - 2.25(4H, m), 2.41(1H, t), 2.54 - 2.64(2H, m), 2.75(1H, t), 3.38(1H, d), 3.58 - 3.70(2H, m), 4.15 - 4.23(1H, m), 4.47(1H, s), 6.71(1H, dd), 6.96(1H, d), 7.25(1H, d), 7.32 - 7.38(3H, m), 7.49 - 7.58(2H, m).
【０１０４】
実施例２−１９(下記表Ｉ参照)は、実施例１の方法を使用して製造した。
【０１０５】
実施例２０
この実施例は、４−[[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−１−ピペリジン酢酸の製造を説明する
エチル４−[(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)メチル]−α−フェニル−１−ピペリジンアセテート(０.１３５ｇ)をＮＭＰ(３mL)に溶解した。１,４−ジクロロ−２−フルオロベンゼン(０.２mL)およびカリウムｔ−ブトキシド(５６mg)を添加し、溶液を５０℃で４０時間加熱した。溶液を環境温度に冷却し、数滴の水性水酸化ナトリウム溶液を添加した。混合物を６０時間撹拌し、次いで酢酸(数滴)を添加し、溶媒を蒸留した。残渣をＨＰＬＣ(０.２％水性アンモニア：アセトニトリル；勾配９５：５から５０：５０)で精製し、表題化合物を得た(２１mg)。
MS [M+H]+(ES+)477/479.
1H NMR δ(CD3OD)1.45(1H, q), 1.68 - 1.96(9H, m), 2.16 - 2.21(2H, m), 2.25 - 2.34(2H, m), 2.57 - 2.65(3H, m), 2.80 - 2.93(2H, m), 4.29 - 4.36(1H, m), 4.38 - 4.44(1H, m), 6.83(1H, dd), 7.02(1H, d), 7.23(1H, d), 7.32 - 7.36(3H, m), 7.44 - 7.49(2H, m).
【０１０６】
実施例２１(下記表Ｉ参照)は、実施例２０の方法を使用して製造した。
【０１０７】
実施例２２
この実施例は、メチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートの製造を説明する。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(０.３０ｇ)およびメチル−α−ブロモベンゼンアセテート(０.２２ｇ)をアセトン(２０mL)に溶解し、炭酸カリウム(０.１３ｇ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発した。残渣を酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン(２０：１：０.００１)で溶出するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た(０.２４ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)491/493.
1H NMR δ(CD3OD)1.22(1H, qd), 1.34(2H, qd), 1.50 - 1.59(1H, m), 1.66(1H, d), 1.70 - 1.80(3H, m), 1.88(1H, td), 1.93 - 2.02(2H, m), 2.14(1H, td), 2.22(2H, d), 2.25 - 2.33(1H, m), 2.65 - 2.73(3H, m), 2.95 - 3.01(1H, m), 3.68(3H, s), 3.98(1H, s), 4.37(1H, septet), 6.87(1H, dd), 7.08(1H, d), 7.31 - 7.38(4H, m), 7.42(2H, dd).
【０１０８】
実施例２３および２４
この実施例は、(Ｒ)−メチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートおよび(Ｓ)−メチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートの製造を説明する。
ラセミ体メチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテート(３６０mg)をイソヘキサン：イソプロパノール(９：１)に溶解し、Chiralpak ADカラムで、イソヘキサン：イソプロパノール(９：１)で溶出してクロマトグラフィーに付し、２異性体を得た。
【０１０９】
最初に溶出した異性体(５０mg)；MS [M+H]+(ES+)491/493。保持時間(Chiralpak ADカラム(４.６×２５０mm)、１０℃に維持、流速１mL／分、０.１％ジエチルアミン含有９５：５  イソヘキサン：イソプロパノール)７.２分。
【０１１０】
２番目に溶出した異性体(３０mg)；MS [M+H]+(ES+)491/493。保持時間(Chiralpak ADカラム(４.６×２５０mm)、１０℃に維持、流速１mL／分、０.１％ジエチルアミン含有９５：５  イソヘキサン：イソプロパノール)８.９分。
【０１１１】
実施例２５
この実施例は、(Ｒ)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジン酢酸の製造を説明する。
メチル(Ｒ)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−１−ピペリジンアセテート(４５mg)を、aq. ＨＣｌ(６Ｍ、１０mL)に溶解し、８０℃で２２時間加熱した。それをロータリーエバポレーターで乾燥し、ＭｅＯＨに再溶解し、ＨＰＬＣ(勾配９５％−５０％水性酢酸アンモニウム、５％−５０％アセトニトリル)で精製し、表題化合物を得た(１４.１mg)。
MS [M+H]+(ES+)477/479.
1H NMR δ(CD3OD + NaOD)1.27 - 1.37(2H, m), 1.45 - 1.62(2H, m), 1.72 - 2.06(8H, m), 2.31 - 2.36(2H, m), 2.36 - 2.45(2H, m), 2.72 - 2.80(2H, m), 2.97(1H, t), 4.37 - 4.46(2H, m), 6.88(1H, dd), 7.09(1H, d), 7.37(1H, d), 7.42 -  7.46(3H, m), 7.54 - 7.58(2H, m).
【０１１２】
実施例２６(下記表Ｉ参照)は、実施例２５の方法を使用して製造した。
【０１１３】
実施例２７
この実施例は、(Ｒ)−メチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートの製造を説明する
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１,２−シクロペンタンジオール(中間体９、多い異性体、２３０mg)をジクロロメタン(５mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(２２５mg)を添加し、得られた懸濁液を氷水で冷やした。酢酸鉛(３１０mg)を少しずつ１５分にわたり添加した。(Ｒ)−フェニルグリシンメチルエステルヒドロクロライド(１２９mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３００mg)のＴＨＦ(１０mL)中の懸濁液を別のフラスコに生成した。この懸濁液に、酢酸(５０μＬ)およびトリエチルアミン(１００μＬ)を添加し、次いで懸濁液を５分超音波処理(洗浄浴)した。酢酸鉛のジオールへの添加の完了４０分後、得られた懸濁液を脱脂綿のプラグを通してアミノエステル懸濁液に濾過し、続いてＴＨＦ(３mL)で濯いだ。さらに酢酸(５０μＬ)およびトリエチルアミン(１００μＬ)を反応混合物に添加し、それを次いで一晩撹拌した。
【０１１４】
水性重炭酸ナトリウムを反応混合物に添加し、それを次いで３回酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で線上し、乾燥し、濾過して蒸発した。残渣をクロマトグラフィー(３９：１  酢酸エチル：メタノール)で精製し、表題化合物を得た(１５７mg)。
MS [M+H]+(ES+)491/493.
1H NMR δ(CDCl3)1.24(1H, qd), 1.33(1H, qd), 1.41 - 1.52(1H, m), 1.70 - 1.80(3H, m), 1.85(1H, td), 1.90 - 1.98(2H, m), 2.12(1H, td), 2.16 - 2.25(5H, m), 2.62 - 2.69(2H, m), 2.75(1H, d), 2.94(1H, d), 3.69(3H, s), 4.01(1H, s), 4.19 - 4.26(1H, m), 6.74(1H, dd), 6.98(1H, d), 7.29(1H, d), 7.31 - 7.36(3H, m), 7.40 - 7.44(2H, m).
【０１１５】
実施例２８−３３(下記表Ｉ参照)は、実施例２７の方法を使用して製造した。
【０１１６】
実施例３４
この実施例は、(Ｒ)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジン酢酸  ジヒドロクロライドの製造を説明する
(Ｒ)−メチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテート(１５０mg)を６Ｍ塩酸(２０mL)に懸濁し、８０℃で２２時間加熱した。形成した結晶性固体を集め、真空で乾燥して表題化合物を得た(１００mg)。
m. pt. 294-297℃
MS [M+H]+(ES+)477/479 ppp.
1H NMR δ(CD3OD)1.43 - 1.59(1H, m), 1.66(1H, q), 1.86 - 2.02(2H, m), 2.05 - 2.29(5H, m), 2.78 - 2.93(1H, m), 2.98 - 3.18(12H, m), 3.37 - 3.45(2H, m), 3.61(1H, d), 3.74 - 3.88(1H, m), 4.47 - 4.57(0H, m), 4.67 - 4.72(1H, m), 5.00 - 5.12(1H, m), 6.83 - 6.91(1H, m), 7.09 - 7.16(1H, m), 7.31 - 7.36(1H, m).
【０１１７】
実施例３５−４０(下記表Ｉ参照)は、実施例２５の方法を使用して製造した。
【０１１８】
実施例４１
この実施例は、１−[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の製造を説明する
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１,２−シクロペンタンジオール(０.２０ｇ)をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(０.２０６ｇ)を添加した。懸濁液を０℃に冷却した。酢酸鉛(０.２４８ｇ)を２０分にわたり添加した。混合物を４０分、０℃で撹拌した。
【０１１９】
懸濁液を脱脂綿のプラグを通して１−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸(０.０９８ｇ)、塩酸(０.１mL)、トリエチルアミン(０.１mL)およびメタノール(１０mL)の溶液に濾過した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.０５２ｇ)を添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をアセトニトリル／水に再溶解し、ＡｃＯＨを添加した。これをＨＰＬＣ(５％ＭｅＣＮ／９５％ＮＨ４ＯＡｃ  ａｑ(０.１％)から５０％ＭｅＣＮ／５０％ＮＨ４ＯＡｃまで勾配)で精製し、表題化合物を得た(９３mg)。
MS [M+H]+(ES+)503/505.
1H NMR δ(CD3OD + NaOD)1.17 - 1.27(1H, m), 1.29 - 1.41(2H, m), 1.46 - 1.54(1H, m), 1.54 - 1.70(3H, m), 1.83 - 1.93(3H, m), 1.97 - 2.24(6H, m), 2.42 - 2.52(2H, m), 2.55 - 2.65(2H, m), 2.71 - 2.80(1H, m), 2.87 - 3.05(2H, m), 4.22 - 4.31(1H, m), 6.74 - 6.80(1H, m), 6.97 - 7.03(4H, m), 7.27(1H, d), 7.44(1H, d).
【０１２０】
実施例４２
この実施例は、メチル２−[(４−｛[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝ピペリジン−１−イル)メチル]ベンゾエートの製造を説明する
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(ピペリジン−４−イルメチル)ピペリジン(０.５ｇ)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、この溶液にメチル２−(ブロモメチル)ベンゾエート(０.５６ｇ)およびＤＩＰＥＡ(０.２５mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下の蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮して油状物を得た。これをクロマトグラフィーで、５％メタノールのジクロロメタンで溶出して、次いでＨＰＬＣ(２５％ＭｅＣＮ／７５％ＮＨ４ＯＡｃ  ａｑ(０.１％)から９５％ＭｅＣＮ／５％ＮＨ４ＯＡｃまで勾配)で精製し、０.４ｇ表題化合物を油状物として得た。
MS [M+H]+(ES+)491/493.
1H NMR δ(CDCl3)1.10 - 1.24(2H, m), 1.46(1H, qd), 1.63 - 2.05(8H, m), 2.15 - 2.28(4H, m), 2.62 - 2.71(2H, m), 2.76 - 2.82(2H, m), 3.74(2H, s), 3.87(3H, s), 4.23(1H, quintet), 6.74(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.25 - 7.32(2H, m), 7.37 - 7.46(2H, m), 7.68(1H, d).
【０１２１】
実施例４３(下記表Ｉ参照)は、実施例４２の方法を使用して製造した。
【０１２２】
実施例４４
この実施例は、メチル２−[[４−[[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジニル]メチル]−５−フルオロ−ベンゾエートの製造を説明する
４−(２,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジンジヒドロクロライド(０.２６ｇ)をアセトニトリル(３mL)に添加し、トリエチルアミン(０.２６mL)で処理した。５分撹拌後、メチル２−(ブロモメチル)−５−フルオロベンゾエート(０.１５ｇ)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２％メタノールおよび０.１％トリエチルアミンのジクロロメタンで溶出し、トリエチルアミンヒドロクロライドで汚染された表題化合物を得た。
MS [M+H]+(ES+)509/511.
【０１２３】
実施例４５、４８−５０は、実施例４４の方法に従って製造した。
【０１２４】
実施例４６
この実施例は、１−メチルエチル−３−[[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジニル]メチル]−２−ピリジンカルボキシレートの製造を説明する
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(０.３ｇ)および１−メチルエチル−３−ホルミル−２−ピリジンカルボキシレート(０.１７ｇ)を、ＴＨＦ(３mL)および酢酸(０.５mL)の混合物に添加した。混合物を室温で５分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.２８ｇ)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３％メタノールおよび０.１％トリエチルアミンのジクロロメタン溶液で溶出し、表題化合物を透明油状物として得た(０.２４ｇ)。
1H NMR δ(CD3OD)1.13 - 1.28(2H, m), 1.43(6H, d), 1.50 - 1.65(1H, m), 1.69 - 1.83(4H, m), 1.96 - 2.11(4H, m), 2.23(2H, d), 2.27 - 2.37(2H, m), 2.67 - 2.84(4H, m), 3.72(2H, s), 4.35 - 4.45(1H, m), 5.26(1H, t), 6.90(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.39(1H, d), 7.52(1H, dd), 7.93(1H, dd), 8.49(1H, dd).
【０１２５】
実施例４７、６０−６６(下記表Ｉ)は、実施例４６の方法にしたがって製造した。
【０１２６】
実施例５１−５９
実施例５１−５９(下記表Ｉ)を実施例４２−５０から、実施例７７(ＬｉＯＨ、実施例５１、５３、５４、５７、５８、５９)、実施例２５(ＨＣｌ、実施例５５、５６)または実施例９０(ＫＯＴＭＳ、実施例５２)の方法にしたがって製造した。
【０１２７】
実施例６７
この実施例は、メチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンアセテートの製造を説明する
撹拌した４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(０.２３ｇ)およびＤＩＰＥＡ(０.１６４mL)のＤＭＦ溶液に、ＲＴで、メチルブロモアセテート(０.０７６mL)を添加した。反応物を６０℃で１６時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)を次いで冷却した溶液に添加し、生成物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１０mL)で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、蒸発して、無色油状物を残した(０.１３５ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)415/417.
【０１２８】
実施例６８−７２(表Ｉ参照)を、実施例６７と類似に、適当なアミンから製造した。
【０１２９】
実施例７３
この実施例は、メチル(２Ｒ)−２−(４−｛[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝ピペリジン−１−イル)プロパノエートの製造を説明する
ジエチルエーテル(１０mL)およびジメチルホルムアミド(２mL)を、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(ピペリジン−４−イルメチル)ピペリジン(０.３２ｇ)に添加し、混合物を透明になるまで超音波処理する(洗浄浴)。メチル(２Ｓ)−２−ブロモプロパノエート(０.１６ｇ)およびトリエチルアミン(０.６mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテルを塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、減圧下濃縮して透明油状物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、９５：５：０.１  ジクロロメタン：メタノール：水性アンモニアで溶出し、表題化合物を油状物として得た(０.２５ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)429/431.
【０１３０】
実施例７４−７６(表Ｉ参照)を、実施例７３と類似に製造した。
【０１３１】
実施例７７
この実施例は、４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジン酢酸の製造を説明する。
メチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンアセテート(０.１３５ｇ)および水酸化リチウム(０.１３６ｇ)の３：１メタノール／水(２mL)溶液をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をｐＨ４に酢酸で酸性化し、ＨＰＬＣ(１０％ＭｅＣＮ／９０％ＮＨ４ＯＡｃ  ａｑ(０.１％)から７０％ＭｅＣＮ／３０％ＮＨ４ＯＡｃまで勾配)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０３０ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)401/403.
1H NMR δ(CD3OD)1.52(2H, qd), 1.72 - 1.92(3H, m), 1.98 - 2.09(4H, m), 2.34(2H, d), 2.38 - 2.45(2H, m), 2.72 - 2.83(2H, m), 3.01(2H, td), 3.56 - 3.67(4H, m), 4.35 - 4.49(1H, m), 6.90(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.39(1H, d).
【０１３２】
実施例７８−８６(表Ｉ参照)を、実施例７７と類似に、適当なエステルから製造した。
【０１３３】
実施例８７
この実施例は、メチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α,α−ジメチル−１−ピペリジンプロパノエートの製造を説明する
撹拌している４−｛[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝ピペリジン(０.１７５ｇ)および２,２−ジメチル−３−オキソプロパン酸メチルエステル(８０mg)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１６２mg)および酢酸(０.０４１mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して蒸発して油状物を残した(０.１７ｇ)。一部(０.０８０ｇ)をＨＰＬＣ(５％ＭｅＣＮ／９５％ＮＨ４ＯＡｃ  ａｑ(０.１％)から５％ＭｅＣＮ／９５％ＮＨ４ＯＡｃまでの勾配)で精製し、表題化合物を油状物として得た(０.０１２ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)457/459.
1H NMR δ(CDCl3)1.15(6H, s), 1.16(1H, qd), 1.34 - 1.45(1H, m), 1.58 - 1.62(2H, m), 1.62 - 1.66(2H, m), 1.71 - 1.82(2H, m), 1.90 - 2.00(2H, m), 2.07 - 2.16(3H, m), 2.16 - 2.26(2H, m), 2.45(2H, s), 2.60 - 2.70(2H, m), 2.70 - 2.77(2H, m), 3.65(3H, s), 4.18 - 4.27(1H, m), 6.74(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
【０１３４】
実施例８８および８９(表Ｉ参照)は、実施例８７と類似に適当なアミンから製造した。
【０１３５】
実施例９０
この実施例は、４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α,α−ジメチル−１−ピペリジンプロパン酸の製造を説明する。
撹拌したメチル４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α,α−ジメチル−１−ピペリジンプロパノエート(０.０８０ｇ)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＲＴでカリウムトリメチルシラノレート(２７mg)を添加した。１６時間後、反応混合物は不完全であり、さらにカリウムトリメチルシラノレート(２７mg)を添加した。さらに１時間後、反応溶媒を蒸発し、残渣をアセトニトリルに再溶解し、ＨＰＬＣ(５％ＭｅＣＮ／９５％ＮＨ４ＯＡｃ  ａｑ(０.１％)から６０％ＭｅＣＮ／４０％ＮＨ４ＯＡｃまで勾配)で精製し、表題化合物を得た(０.０３６ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)443/445.
1H NMR δ(CD3OD)1.22(6H, s), 1.47(2H, q), 1.68 - 1.81(2H, m), 1.79 - 1.88(1H, m), 1.93 - 2.05(4H, m), 2.27(2H, d), 2.33(2H, t), 2.67 - 2.76(2H, m), 2.95 - 3.02(2H, m), 3.04(2H, s), 3.45 - 3.52(2H, m), 4.33 - 4.42(1H, m), 6.87(1H, dd), 7.08(1H, d), 7.36(1H, d).
【０１３６】
実施例９１および９２(表Ｉ)は、実施例９０と類似に適当なエステルから製造した。
【０１３７】
実施例９３
この実施例は、４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンプロパン酸ジヒドロクロライドの製造を説明する
撹拌した４−｛[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝ピペリジン(０.１７５ｇ)のイソプロパノール(０.４mL)溶液に、ＲＴで、アクリル酸(０.０３８mL)を添加した。１６時間後、反応混合物をＨＰＬＣ(５％ＭｅＣＮ／９５％ＮＨ４ＯＡｃ  ａｑ(０.１％)から５０％ＭｅＣＮ／５０％ＮＨ４ＯＡｃまで勾配)で精製した。生成物を２Ｍ  ＨＣｌで４０℃で１５分処理し、続いて蒸発して、黄色固体が残った。それをジエチルエーテル(３mL)でトリチュレートし、残った固体を４：１  ジクロロメタン／メタノールに部分的に溶解した。上清を蒸発し、表題化合物を固体として得た(０.０１４ｇ)。
MS [M+H]+(ES+)415/417.
1H NMR δ(D2O)1.63(2H, qd), 1.91 - 2.05(1H, m), 2.09 - 2.21(2H, m), 2.26(2H, d), 2.29 - 2.36(1H, m), 2.40(1H, d), 2.87(2H, t), 3.08(2H, t), 3.14 - 3.22(2H, m), 3.29 - 3.40(2H, m), 3.44(2H, t), 3.52(1H, d), 3.64 - 3.79(3H, m), 4.61 - 4.70(1H, m), 6.96 - 7.03(1H, m), 7.24 - 7.29(1H, m), 7.50(1H, d).
【０１３８】
実施例９４
この実施例は、４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジン酪酸の製造を説明する。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(０.２０ｇ)およびメチル４−ブロモ−ブタノエート(０.１０ｇ)をアセトン(２０mL)に溶解し、炭酸カリウム(０.０８ｇ)を添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発して、表題化合物を得た(１８mg)。
MS [M+H]+(ES+)443/445.
【０１３９】
実施例９５および９６(表Ｉ)を、実施例９４と同様に、類似のハロエステルから製造した。
【０１４０】
実施例９７−９９(表Ｉ)を、適当なエステルから、実施例２５の方法により製造した。
【０１４１】
実施例１００
この実施例は、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−[[１−(２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−４−ピペリジニル]メチル]−ピペリジンの製造を説明する
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンアセトニトリル(０.２６ｇ)、アジドトリメチルシラン(０.５mL)、ジブチルスズ酸化物(０.１７ｇ)およびトルエン(１０mL)を一緒に１１０℃で、密封試験管中２０時間暖め、冷却し、蒸発した。残渣をメタノールに溶解し、逆相シリカを通して濾過し、スズ副産物を除去した。生成物をさらに逆相ＨＰＬＣ(２５％ＭｅＣＮ／７５％ＮＨ４ＯＡｃ  ａｑ(０.１％)から９５％ＭｅＣＮ／５％ＮＨ４ＯＡｃまでの勾配)で精製した。これにより、表題化合物を固体として得た(０.２４ｇ)。
MS [M+H]+(APCI+)425/427.
1H NMR δ(CD3OD)1.16 - 1.38(2H, m), 1.71 - 1.84(5H, m), 1.91 - 2.05(2H, m), 2.37 - 2.49(2H, m), 2.50 - 2.69(4H, m), 2.79 - 2.98(2H, m), 3.20 - 3.25(2H, m), 4.12(2H, s), 4.33 - 4.46(1H, m), 6.81(1H, dd), 7.04(1H, d), 7.29(1H, d).
【０１４２】
実施例１０１(表Ｉ)を、実施例１００と類似に、適当なニトリルから製造した。
【０１４３】
実施例１０２
この実施例は、Ｎ−[２−[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジニル]エチル]−１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホンアミドの製造を説明する
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンエタンアミン(０.２８ｇ)のジクロロメタン(２５mL)溶液を−７８℃に窒素下冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)(０.３５mL)を滴下した。５分後、反応を過剰の水性アンモニア溶液でクエンチし、室温に暖め、蒸発した。生成物を逆相ＨＰＬＣ(２５％ＭｅＣＮ／７５％ＮＨ４ＯＡｃ  ａｑ(０.１％)から９５％ＭｅＣＮ／５％ＮＨ４ＯＡｃまでの勾配)で精製した。これにより、表題化合物を固体として得た(０.０８ｇ)。
MS [M+H]+(APCI+)518/520.
1H NMR δ(CD3OD)1.25(2H, dd), 1.54 - 1.72(3H, m), 1.79(2H, d), 1.85 - 1.95(2H, m), 2.18(2H, d), 2.25(2H, t), 2.35(2H, td), 2.57 - 2.74(4H, m), 3.11(2H, d), 3.25(2H, t), 4.19 - 4.43(1H, m), 6.79(1H, dd), 7.00(1H, d), 7.28(1H, d).
【０１４４】
実施例１０３および１０４(表Ｉ)は、実施例１０２と類似に適当なアミンから製造した。
【０１４５】
【表７】
2006503066.tif 000021
【表８】
2006503066.tif 000022
【表９】
2006503066.tif 000023
【表１０】
2006503066.tif 000024
【表１１】
2006503066.tif 000025
【表１２】
2006503066.tif 000026
【表１３】
2006503066.tif 000027
【表１４】
2006503066.tif 000028
【表１５】
2006503066.tif 000029
【表１６】
2006503066.tif 000030
【表１７】
2006503066.tif 000031
【表１８】
2006503066.tif 000032
【表１９】
2006503066.tif 000033
【表２０】
2006503066.tif 000034
【０１４６】
実施例１０５
薬理学的分析：カルシウム流入[Ｃａ２＋]ｉアッセイ
ヒト好酸球
ヒト好酸球を先に記載(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝血末梢血から単離した。細胞を再懸濁(５×１０６mL−１)し、５μM  FLUO-3/AM＋Pluronic F127  ２.２μl／mL(Molecular Probes)の低カリウム溶液(ＬＫＳ；ＮａＣｌ  １１８mM、ＭｇＳＯ４  ０.８mM、グルコース５.５mM、Ｎａ２ＣＯ３  ８.５mM、ＫＣｌ  ５mM、ＨＥＰＥＳ  ２０mM、ＣａＣｌ２  １.８mM、ＢＳＡ  ０.１％、ｐＨ  ７.４)を１時間、室温で負荷した。負荷後、細胞を２００ｇで５分遠心し、ＬＫＳに２.５×１０６mL−１で再懸濁した。細胞を次いで９６ウェルＦＬＩＰｒプレート(Becton Dickinsonのポリ−Ｄ−リジンプレート、５μMフィブロネクチンで２時間プレインキュベート)に２５μl／ウェルで移した。プレートを２００ｇで５分遠心し、細胞を２回ＬＫＳ(２００μl；室温)で洗浄した。
【０１４７】
実施例の化合物をＤＭＳＯに前溶解し、最終濃度０.１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯで添加した。アッセイを、Ａ５０濃度のエオタキシンの添加により開始し、フロ−３蛍光(ｌＥｘ＝４９０nmおよびｌＥｍ＝５２０nm)の一過性の上昇を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。
【０１４８】
実施例の化合物は、エオタキシン(選択的ＣＣＲ３アゴニスト)により誘導される蛍光の上昇を、濃度依存的形式で阻害した場合、アンタゴニストであると認めた。蛍光を５０％阻害するのに必要なアンタゴニストの濃度を、ＣＣＲ３レセプターでのアンタゴニストに関するＩＣ５０の決定に使用できる。
【０１４９】
実施例１０６
ヒト好酸球走化性
ヒト好酸球を、先に記載(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝血末梢血から単離した。細胞を１０×１０６mL−１で、２００ＩＵ／mLペニシリン、２００μg／mL硫酸ストレプトマイシンを含み、１０％ＨＩＦＣＳを添加したＲＰＭＩに室温で再懸濁した。
【０１５０】
好酸球(７００μl)を、１５分、３７℃で７μlの媒体または化合物(１０％ＤＭＳＯ中、必要な最終濃度の１００×)のいずれかとプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, 3μm pore, Neuroprobe)に、実施例の化合物の一つの濃度または溶媒を含む２８μlの濃度のエオタキシン０.１から１００nM(この濃度範囲では選択的ＣＣＲ３アゴニスト)を、走化性プレートの下部ウェルに添加することにより充填した。次いでフィルターをウェルの上に置き、２５μlの好酸球懸濁液をフィルターの上から入れた。プレートを１時間、３７℃で、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気の加湿インキュベータ中でインキュベートし、走化させた。
【０１５１】
移動しなかった細胞を含む媒体を注意深くフィルターの上から吸引し、廃棄した。フィルターを５mM  ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄し、任意の付着細胞を除去した。フィルターを通して移動した細胞を遠心(３００×ｇで５分、室温で)によりペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６ウェルプレート(Costar)の各ウェルに移した。ペレットにした細胞を０.５％Ｔｒｉｔｏｎ×１００を含む２８μlのＰＢＳの添加、続く凍結／解凍の２サイクルにより融解した。細胞融解物を次いで上清に添加した。移動した好酸球の数を、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209の方法にしたがい、上清の好酸球ペルオキシダーゼ活性を測定することにより定量した。
【０１５２】
実施例の化合物は、エオタキシンに対する濃度反応が、コントロール曲線の右側にシフトした場合、エオタキシン介在ヒト好酸球走化性のアンタゴニストと認めた。化合物の存在下または非存在下で５０％走化性を提供するのに必要なエオタキシンの濃度の測定は、化合物のＣＣＲ３での見かけの親和性の計算を可能にする。
【表２１】
2006503066.tif 000035
【０１５３】
実施例１０７
モルモット単離気管
(例えば、Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984)European J. Pharmacol., 106, 405-409.参照)
雄アルビノDunkin-Hartleyモルモット(２５０ｇ)を頸椎脱臼により殺し、全気管を除去した。付着した結合組織を洗浄した後、気管を各々３つの軟骨のバンドの幅の６環セグメントに切断し、次いで以下の組成(mM)：ＮａＣｌ  １１７.６、ＮａＨ２ＰＯ４  ０.９、ＮａＨＣＯ３  ２５.０、ＭｇＳＯ４  １.２、ＫＣｌ  ５.４、ＣａＣｌ２  ２.６およびグルコース１１.１のKrebs-Henseleit溶液を含む２０mL器官槽に懸濁した。緩衝液を３７℃に維持し、酸素中５％ＣＯ２でガス処理した。インドメタシン(２.８μM)をKrebs溶液に添加し、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成による平滑筋緊張の発生を防止した。気管の環を、一つがOrmedビーム等力(isometric force)トランスデューサーに結合し、他方が器官槽中に静止固定されている二つの平行なタングステンワイヤーフックの間に懸濁した。等力の変化を２チャネルSekonic平床式チャートレコーダーで記録した。
【０１５４】
実験プロトコール
各実験の最初に１ｇの力を組織にかけ、これを安定な休止緊張が得られるまで、６０分の平衡器官にわたり元に戻した。続いて、各組織で蓄積性ヒスタミン濃度効果(Ｅ／[Ａ])曲線を０.５ｌｏｇ１０単位増加で構築した。次いで組織を洗浄し、約３０分後、試験化合物または媒体(２０％ＤＭＳＯ)を添加した。６０分のインキュベーション時間の後、第２のＥ／[Ａ]曲線をヒスタミンに関して行った。
濃度反応を最初の曲線最高点のパーセントとして記録した。
【０１５５】
データ分析
実験的Ｅ／[Ａ]曲線データを、試験化合物の非存在下および存在下のヒスタミンの効果(ｐ[Ａ５０]値)を概算する目的で分析した。試験化合物の親和性(ｐＡ２)値を、続いて以下の式を使用して計算した：
ｌｏｇ(ｒ−１)＝ｌｏｇ[Ｂ]＋  ｐＡ２
(式中、ｒ＝試験化合物存在下の[Ａ]５０／アンタゴニスト非存在下の[Ａ]５０であり、[Ｂ]は試験化合物の濃度である)。実施例の化合物は、Ｈ１アンタゴニストであることが判明した。
【０１５６】
実施例１０８
本発明の化合物のヒスタミンＨ１レセプター結合活性を、アッセイ緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７.４、２mM  ＭｇＣｌ２、２５０mMスクロースおよび１００mM  ＮａＣｌ含有)中、１時間、室温で、１nM  [３Ｈ]−ピリラミン(Amersham, Bucks, Product code TRK 608、特異的活性３０Ci／mmol)の、ヒトＨ１レセプターを発現する組み換えＣＨＯ−Ｋ１から調製した２μｇ膜(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)への競合置換によりアッセイした。
【０１５７】
【表２２】
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【０１５８】
スキーム１
ＺがＣＯ２Ｒ３である式(Ｉ)の化合物の製造のため
【化１３】
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【国際調査報告】
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