(57)【要約】【化１】2004527492.tif 000016本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）［式中、フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、運動障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
2004527492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１】
2004527492.tif 000012
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、運動障害の予防もしくは治療方法。
【請求項２】
Ｘが塩素である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項１の方法。
【請求項５】
治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体、または式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物：
【化２】
2004527492.tif 000013
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、運動障害の予防もしくは治療方法。
【請求項６】
Ｘが塩素である、請求項５の方法。
【請求項７】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項５の方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項５の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される鏡像異性体が、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）：
【化３】
2004527492.tif 000014
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される１種の鏡像異性体である、請求項５の方法。
【請求項１２】
Ｘが塩素である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１１の方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項１１の方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１の方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される鏡像異性体が、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）：
【化４】
2004527492.tif 000015
よりなる群から選択される１種の鏡像異性体である、請求項５の方法。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７の方法。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７の方法。
【請求項２０】
運動障害が、良性本態性振顫、パーキンソン病における振顫、パーキンソン症候群振顫、他の非関連本態性振顫、他の非関連パーキンソン症候群振顫、薬物誘導の振顫および運動障害、無静止脚症候群、無静止腕症候群、ハンチントン病における舞踏病、多発性硬化症に伴う振顫もしくはジル・ド・ラ・ツレット（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  Ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ）症候群、脊髄傷害後の痙攣、無酸素後の痙攣、自然発生性捻転失調、病巣性捻転失調、間代性筋痙攣症、無定位運動症、発作性運動障害（発作性失調症、発作性運動失調もしくは発作性振顫から選択される）または異常運動（ウィルソン病から選択される）から選択される、請求項１もしくは５記載の方法。
【請求項２１】
運動障害が、良性本態性振顫、パーキンソン病における振顫、パーキンソン症候群振顫、他の非関連本態性振顫、他の非関連パーキンソン症候群振顫、薬物誘導の振顫および運動障害、無静止脚症候群、ハンチントン病における舞踏病、多発性硬化症に伴う振顫もしくはジル・ド・ラ・ツレット（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  Ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ）症候群または脊髄傷害後の痙攣から選択される、請求項２０の方法。
【請求項２２】
他の非関連本態性もしくはパーキンソン症候群振顫が、中枢性振顫もしくは非伝統性振顫（ここで、中枢性および非伝統性振顫は、頭部／四肢静止振顫、単純運動振顫、企図振顫、直立性振顫、増進した生理機能性振顫、精神作用性振顫、小脳性振顫、ルブラル（ｒｕｂｒａｌ）振顫または姿勢、位置、音声もしくは仕事に関連する振顫から選択される）から選択され；そして、薬物誘導の振顫および運動障害が、姿勢振顫、急性失調症、舞踏病、静座不能、晩発性運動異常症もしくはパーキンソン様症候群から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
治療上有効な量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／用量である、請求項１もしくは５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への交差引用】
【０００１】
本出願は、２００１年２月２７日出願の仮出願番号第６０／２７１，６８３号明細書（引用によって本明細書に組み入れられている）の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、運動障害の予防もしくは治療におけるカルバメート化合物の使用方法に向けられる。より具体的には、本発明は、運動障害を予防もしくは治療するためのハロゲン化２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートもしくはジカルバメート化合物の使用方法に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
運動障害は、神経系経路におけるニューロン損傷もしくは異常に直接もしくは間接に結び付く種々の神経学的機能不全をもたらす、単一の基礎となる原因をもたない障害の広範囲のグループである（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００４】
そのような運動障害は、限定されるものではないが、良性本態性振顫（ＥＴ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびパーキンソン症候群における振顫、他の非関連ＥＴもしくはＰＤ振顫（例えば頭部／四肢静止、単純運動および企図、姿勢に関する、位置に関する、直立性、増進した生理機能性、精神作用性、仕事に関する、音声の、小脳性、ルブラル（ｒｕｂｒａｌ）および他の中枢性（ｃｅｎｔｒａｌ）および非伝統性（ｎｏｎ−ｃｌａｓｓｉｃ）振顫）、無静止脚症候群（ＲＬＳ）、無静止腕症候群（ＲＡＳ）、ハンチントン病における舞踏病、自然発生性捻転失調、病巣性捻転失調、間代性筋痙攣症、無定位運動症、ウィルソン病における異常運動、Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  Ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ症候群、発作性運動障害（発作性失調症（例えばキネスゲニック（ｋｉｎｅｓｇｅｎｉｃ）発作性舞踏病アテトーシス）、失調発作性舞踏病アテトーシス、中間発作性舞踏病アテトーシスおよび夜行性発作性舞踏病アテトーシス）、発作性運動失調および発作性振顫を含む）、無酸素後の痙攣、脊髄傷害後の痙攣、多発性硬化症に伴う振顫および薬物誘導の振顫および運動障害（限定されるものではないが、姿勢振顫、急性失調症、舞踏病、静座不能、晩発性運動異常症およびパーキンソン様症候群を含む）を含む。
【０００５】
抗てんかん薬は、運動障害を含む種々の非癲癇症状を治療するために使用されている（非特許文献１１）。本態性振顫は、潜在的に生理的および感情的困難に導く機能的無力をしばしば惹起する、振動性運動を有する共通の障害である。その普及は人口１０００人当たり薬３．５−５５人である（非特許文献１２）。ベータ受容体遮断薬（プロプラノロールおよび類似体）は本態性振顫のための治療の一方向である（非特許文献１３）。しかしながら、不完全な臨床的応答に加えて、ベータ受容体遮断薬は、喘息、心ブロックもしくはうっ血性心不全に対して禁忌を示し、そして真性糖尿病もしくは再発性鬱病を有する患者では適確な判断で使用されねばならない。
【０００６】
種々の症状において、抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン、ガバペンチンおよびトピラメート）は本態性振顫を治療するのに有効であろう。本態性振顫を有する患者９人に投与されたトピラメートは、特に他の確立された治療形態に部分的に応答する患者において、本態性振顫の管理のために有用であろう（非特許文献１４）。８人の患者がトピラメート治療後に、より良好になり、そして無力の改善を自分自身評価した。報告された１人の患者はトピラメートを受けながら利尿を増大した。もっとも普通の副作用は疲労と感覚異常であった。ガバペンチン、抗てんかん薬は、本態性振顫を治療するために使用されている（非特許文献１５）。オープン・ラベル（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ）報告では、ガバペンチンは患者５人において振顫を低下させた。患者の３人は、彼らの以前の投薬とは反対にガバペンチンに留まることを選んだ。カルバマゼピンおよびガバペンチンは、本態性振顫の治療において有効性を示した（非特許文献１６）。また、他の抗痙攣薬も本態性振顫の治療において有効である（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。
【０００７】
ＲＬＳおよびＲＡＳは、特に力が抜けている場合に、脚および腕を動かすことの必要を特徴とする、共通の、慢性障害である。これらの神経学的運動障害もまた、末端部の痙攣運動の故に、睡眠の導入に影響を与え、そして睡眠障害の重大な原因になり得る；そのような障害および影響もまた感覚異常および過度の日中の倦怠に関係している。これらの障害は一般の人口では１−５％の普及であり、そして医療人口では１５％である。ＲＬＳの病因は未だ知られていない。レボドパ／デカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドパ、ベンセラジド）およびドーパミンアゴニストはＲＬＳの治療の一方向と見做される。徴候の時間シフトおよび／または増大の展開がドーパミン作用性治療の主要な問題である。重要なことは、ガバペンチンおよびカルバマゼピンのような抗痙攣薬もまたＲＬＳにおいて効力を有する（非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）。本態性振顫およびＲＬＳのような運動障害における抗痙攣薬の効力は、一部は、運動インパルスの発生および伝達における不均衡を回復できるこの種の薬物の神経安定化の特性によると考えられる。
【０００８】
式：
【０００９】
【化１】
2004527492.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１はカルバメートもしくはアルキル基中に１から３個までの炭素原子を含有するアルキルカルバメートのいずれかであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１から２個までの炭素を含有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルのいずれかであり；Ｒ３は水素もしくは１から２個までの炭素を含有するアルキルのいずれかであり；およびＸはハロゲン、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロもしくはアミノであることができる］
の、精神安定化（ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、鎮静化（ｓｅｄａｔｉｏｎ）および筋弛緩特性を有する、置換フェニルアルキルカルバメート化合物が、中枢神経系の治療において有用として、特許文献１（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
【００１１】
式：
【００１２】
【化２】
2004527492.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｗは４個未満の炭素原子を含有する脂肪族基を表し、式中、Ｒ１は芳香族基を表し、Ｒ２は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表し、ならびに、Ｘは水素もしくはヒドロキシ、または４個未満の炭素原子を含有するアルコキシおよびアルキル基、あるいは基：
【００１４】
【化３】
2004527492.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｂは、複素環、ウレイドおよびヒドラジノ基、ならびに基−Ｎ（Ｒ３）２よりなる群の有機アミン基を表すが、この場合Ｒ３は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す）を表す］
の化合物を投与することによる、カルバメートによる鎮静（ｃａｌｍｉｎｇ）および筋弛緩の誘導方法が、特許文献２（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
【００１６】
式：
【００１７】
【化４】
2004527492.tif 000006
【００１８】
［ここで、一方の鏡像異性体が優勢を占め、かつ、式中、フェニル環は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子から選択される１ないし５個のハロゲン原子によりＸにおいて置換され、ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、および、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から選択される置換基をもつフェニル基で場合によっては置換される１ないし４個の炭素をもつ直鎖もしくは分枝状アルキル基から選択される］
の、光学的に純粋な形態のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートもまた、痙攣、癲癇、卒中および筋攣縮を包含する中枢神経系障害を治療および予防するのに有効として；ならびに、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬および中枢に作用する筋弛緩薬として中枢神経系疾患の治療において有用として、特許文献３（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。純粋な鏡像異性体、ならびに、鏡像異性体の一方が上の式により表される化合物の混合物中で優勢を占める鏡像異性体の混合物が記述され；好ましくは鏡像異性体の一方が約９０％もしくはそれ以上；および最も好ましくは約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００１９】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールカルバメート化合物は、運動障害を予防もしくは治療するために有用として以前に記述されていない。最近の前臨床試験は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物が運動障害の予防もしくは治療において有用であることを示唆する、以前には認識されていない薬理学的特性を示した。従って、運動障害の予防もしくは治療における式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の使用方法を教示することが、本発明の一目的である。
【特許文献１】
米国特許第３，２６５，７２８号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献２】
米国特許第３，３１３，６９２号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献３】
米国特許第６，１０３，７５９号明細書（Ｃｈｏｉら）
【非特許文献１】
Ｂｌａｎｄｉｎｉ  Ｆ，ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｐｒｉｎｃ．Ｎｅｕｒａｌ．Ａｇｉｎｇ，１９９７，４４１−４５３
【非特許文献２】
Ｋｏｌｌｅｒ  ＷＣ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，５４（１１，Ｓｕｐｐｌ．４），Ｓ３０−Ｓ３８
【非特許文献３】
Ｇａｓｓｅｒ  Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０００，３５１−３７２
【非特許文献４】
Ｃｏｌｌａｄｏ−Ｓｅｉｄｅｌ  Ｖ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｅｔｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１２（１），９−２０
【非特許文献５】
Ｂｕｃｈｅｒ  ＳＦ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，４１（５），６３９−４５
【非特許文献６】
Ｋａｎａｚａｗａ  ｌ，Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｔｒａｃｔ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｃｈｏｒｅａ−ａｃａｎｔｈｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｅｎｉｇｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｈｏｒｅａ．Ｓａｉｓｈｉｎ  Ｎａｉｋａｇａｋｕ  Ｔａｉｋｅｉ，１９９７，６８，１５６−１６３
【非特許文献７】
Ｓｃｈｅｉｄｔ  ＣＥ，Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｓｐａｓｍｏｄｉｃ  ｔｏｒｔｉｃｏｌｌｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ．Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｉｅ，  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｋ，Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，１９９８，４８（１），１−１２
【非特許文献８】
Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ  ＭＰ，Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，Ｄｒｕｇ  Ａｇｉｎｇ，２０００，１７（５），３６３−３８４
【非特許文献９】
Ｐｏｅｗｅ  Ｗ，Ｗｈａｔ  ｉｓ  ｎｅｗ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｗｉｅｎ．Ｋｌｉｎ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．，１９９９，１１１（１７），６６４−６７１
【非特許文献１０】
Ｋｌｅｉｎ  Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄ２  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ  ｄｙｓｔｏｎｉａ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７（３），３６９−３７３
【非特許文献１１】
Ｅｔｔｏｒｅ  Ｂ，Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１１（１），６１−８２
【非特許文献１２】
Ｔａｎｎｅｒ  ＣＭ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎ：Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＤＷ  ｅｄｉｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，１９３−２１６
【非特許文献１３】
Ｉｗａｔａ  Ｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｏｎ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒｅｍｏｒｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１９９３，４４（３），６１１−１３
【非特許文献１４】
Ｇａｌｖｅｚ−Ｊｉｍｅｎｅｚ  Ｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｇｒｅａｖｅ  Ｍ，Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ａｎｄ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７（６），８３７−８３８
【非特許文献１５】
Ｋｏｌｌｅｒ  ＷＣ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，５４（１１），（Ｓｕｐｐｌ．４）．Ｓ３０−Ｓ３８
【非特許文献１６】
Ｅｔｔｏｒｅ  Ｂ，Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒａｌｓ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１１（１），６１−８２
【非特許文献１７】
Ｋｏｌｌｅｒ  ＷＣ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，５４（１１），（Ｓｕｐｐｌ．４），Ｓ３０−Ｓ３８
【非特許文献１８】
Ｇｏｒｍａｎ  ＷＰ，ｅｔ．ａｌ．，Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ，ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  ｉｎ  ｅｓｓｅｎｔｉｏａｌ  ｔｒｅｍｏｒ，ｕｓｉｎｇ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８６；４９，６４−６８
【非特許文献１９】
Ｇｉｒｏｎｅｌｌ  Ａ，ｅｔ．ａｌ．，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  ｉｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９９，５６，４７５
【非特許文献２０】
Ｌｅｓｉｌｅ  Ｍ，Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０（Ｓｕｐｐｌ．６），Ｓ６６−Ｓ７２；８３７−８３８
【非特許文献２１】
Ｅｔｔｏｒｅ  Ｂ，Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１１（１），６１−８２
【非特許文献２２】
Ａｄｌｅｒ  ＣＨ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｗｉｔｈ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，２０（２），１４８−１５１
【非特許文献２３】
Ｍｅｒｒｅｎ  ＭＤ，Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｔｒｅｍｏｒ：ａ  ｌａｒｇｅ  ｃａｓｅ  ｓｅｒｉｅｓ，Ｓｏｕｔｈ  Ｍｅｄ．Ｊ．，１９９８  Ａｕｇ，９１（８），７３９−４４
【非特許文献２４】
Ｗｅｔｔｅｒ  ＴＣ，Ｐｏｌｌｍａｃｈｅｒ  Ｔ，Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｌｅｇ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｌｅｅｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９７  Ａｐｒ，２４４（４  Ｓｕｐｐｌ  １），Ｓ３７−４５
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００２１】
【化５】
2004527492.tif 000007
【００２２】
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、運動障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
【００２３】
本発明の態様は、治療上有効な量の、製薬学的に許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んで成る製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、運動障害の予防もしくは治療方法を包含する。
【００２４】
本発明の態様は、それの必要な被験体における運動障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。
【００２５】
本方法の態様は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００２７】
【化６】
2004527492.tif 000008
【００２８】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、運動障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
【００２９】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。
【００３０】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。
【００３１】
本方法の一態様は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【００３２】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００３３】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００３４】
本方法の一態様は、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する：
【００３５】
【化７】
2004527492.tif 000009
【００３６】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］。
【００３７】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【００３８】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が，好ましくは水素から選択される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００３９】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００４０】
本方法の一態様は、治療上有効な量の、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるの一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物：
【００４１】
【化８】
2004527492.tif 000010
【００４２】
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、運動障害の予防もしくは治療方法を包含する。
【００４３】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００４４】
本発明の他の結晶形が存在してもよく、そしてそれら自体は本発明に包含されることを意図している。
【００４５】
本発明の化合物はラセミ化合物、鏡像異性体およびそれらの鏡像異性体の混合物として存在することが当業者に明らかである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるカルバメートの鏡像異性体は、ベンジル位に１個の非対称キラル炭素原子を含有し、それはフェニル環に隣接する脂肪族炭素である（構造式中で＊により表される）。
【００４６】
本発明の化合物は、以前に引用されたＢｏｓｓｉｎｇｅｒの‘７２８特許（引用によって組み入れられている）、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒの‘６９２特許（引用によって組み入れられている）およびＣｈｏｉの‘７５９特許（引用によって組み入れられている）に記述されるとおりに製造してよい。
【００４７】
分子中の特定の位置のいずれの置換基もしくは変数の定義も、その分子のどこか別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者により選択することができることが理解される。
【００４８】
本発明は、それの必要な被験体における運動障害の予防もしくは治療方法を企図する。運動障害は、限定されるものではないが、良性本態性振顫、パーキンソン病における振顫、パーキンソン症候群振顫、他の非関連本態性振顫、他の非関連パーキンソン症候群振顫（他の非関連本態性もしくはパーキンソン症候群振顫は、中枢性および非伝統性振顫（ここで、中枢性および非伝統性振顫は、限定されるものではないが、頭部／四肢静止振顫、単純運動振顫、企図振顫、直立性振顫、増進した生理機能性振顫、精神作用性振顫、小脳性振顫、ルブラル（ｒｕｂｒａｌ）振顫または姿勢、位置、音声もしくは仕事に関連する振顫を含む）を含む）、薬物誘導の振顫および運動障害（限定されるものではないが、姿勢振顫、急性失調症、舞踏病、静座不能、晩発性運動異常症もしくはパーキンソン様症候群を含む）、無静止脚症候群、無静止腕症候群、ハンチントン病における舞踏病、多発性硬化症に伴う振顫もしくはジル・ド・ラ・ツレット（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  Ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ）症候群、脊髄傷害後の痙攣、無酸素後の痙攣、自然発生性捻転失調、病巣性捻転失調、間代性筋痙攣症、無定位運動症、発作性運動障害（例えば発作性失調症、発作性運動失調および発作性振顫）または異常運動（例えばウィルソン病における）を含む。
【００４９】
本発明の方法の例は、製薬学的許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んでなる製薬学的組成物中の治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を被験体に投与することを含んで成る。本発明の方法はまた、運動障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。
【００５０】
本発明の方法のその他の例は、運動障害の予防もしくは治療において有用な１種もしくはそれ以上の作用物質との組合せにおける、治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
【００５１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、限定されるものでないが、経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、頬側、鼻、舌下、眼、直腸および膣を含む、いずれの慣習的投与経路により投与してもよい。加えて、神経系への直接の投与は、ポンプ装置を伴うもしくは伴わない頭蓋内もしくは脊椎内の針もしくはカテーテルを介する送達による、限定されるものでないが、脳内、心室内、脳室内、クモ膜下腔内、槽内、脊髄内もしくは周脊髄の投与経路を含んでもよい。本明細書に記述される治療効果を提供するいかなる用量もしくは投与頻度も本発明での使用に適することが、当業者に容易に明らかであろう。
【００５２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約２５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。より好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１０ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。最も好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。従って、本明細書に記述されるところの投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注入剤、坐剤、小さじ一杯など）あたりに含有される有効成分の治療上有効な量は、例えば７０ｋｇの平均体重を有する被験体について、約１ｍｇ／日から約７０００ｍｇ／日までであってよい。
【００５３】
しかしながら、投薬量は、被験体の要件（被験体の齢、重量および食餌、製剤の濃度、疾患状態の進行ならびに投与の様式および時間を包含する、治療されている特定の被験体に関連する因子を包含する）、ならびに式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の特定の化合物またはその製薬学的組成物の使用に依存して変動するかもしれない。
【００５４】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されてよく、そして適当な治療レベルまで用量を調節する必要をもたらすことができる。連日投与もしくは定期投与後のいずれかの使用を使用してよい。好ましくは、運動障害を予防もしくは治療するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、経口でもしくは非経口で投与する。
【００５５】
本発明の方法に従えば、本明細書に記述される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、治療の経過の間の異なる時点に分割して、または分割された組合せ物もしくは単一の組合せ形態で同時に投与してよい。有利には、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、単一の１日用量で投与してよいか、または、総１日投薬量は、継続的送達を介してまたは１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。従って、本発明は、連続、同時もしくは交替の治療の全部のこうした方法および治療プログラムを包含するとして理解されるべきであり、そして「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
【００５６】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００５７】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す活性化合物もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【００５８】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに、明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００５９】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合するが、この担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して広範な種々の形態をとってよい。適当な製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師・薬学協会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見出すことができる。
【００６０】
製薬学的組成物の製剤化方法は、マルセル  デッカー  インク（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２改訂増補版、第１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，第１−２巻，Ａｖｉｓらにより編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎによりら編のような多数の刊行物に記述されている。
【００６１】
好ましくは、製薬学的組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入もしくはガス注入手段による投与のため、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、無菌の非経口液剤もしくは懸濁剤、定量式エアゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入器装置または坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は、週１回もしくは月１回投与に適する形態で呈示してよいか、または、筋肉内注入のための製剤を提供するように適合させてよい。
【００６２】
錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤もしくは散剤（それぞれ即時放出、定時放出および持続性放出製剤を包含する）のような、経口投与のための固形投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを含む。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【００６３】
固形投薬形態を製造するために、主有効成分を製薬学的担体（例えば、希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣習的打錠成分）と混合する。甘味料および着香料を、経口の投薬形態の味のよさ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に添加してよい。加えて、着色料およびコーティングを、薬物の同定の容易さのため、もしくは審美的目的上、固形投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適当な用量を提供するために、製薬学的有効成分とともに製剤化する。
【００６４】
経口、局所および非経口投与のための液体投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤（すなわちコロイド剤、乳剤および分散剤）ならびに液剤のような液体の単位投与剤形について、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが、製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤）、浸透圧剤、着色剤、着香料、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御する、などのため）を含み、また、液体担体を使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体投薬形態に必要とされるわけではない。本発明の新規組成物を経口でもしくは注入による投与のために組み込んでよい液体形態は、限定されるものでないが、水性液剤、適当に香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような食用油、ならびにエリキシルおよび類似の製薬学的媒質を含む香味を付けられた乳剤を挙げることができる。
【００６５】
生物学的実験実施例
運動障害の予防もしくは治療における使用のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の活性を以下の実験実施例で評価するが、これは、本発明を具体的に説明する一方法であることを意図しているが、しかし制限する一方法であることを意図していない。
【００６６】
ラットにおけるハルマリン誘導の振顫
ハルマリン、β−カルボリン（ｃａｒｂｏｌｉｎｅ）誘導体は、下オリブにおける細胞の直接活性化をとおして振顫を生じることがよく知られているが、ハルマリンが作用する受容体は不明のままである。ラットにおけるハルマリン誘導の振顫は、ヒトの本態性振顫および関連する運動障害を予測する通常受容される動物モデルである（Ｍｉｗａ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｆｏｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｔｒｅｍｏｒｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔｓ：ｈａｒｍａｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，２０００，１１（１１），２３８５−２３９０；Ｓｔａｎｆｏｒｄ  ＪＡ  ａｎｄ  Ｆｏｗｌｅｒ  ＳＣ，Ａｔ  ｌｏｗ  ｄｏｓｅｓ，Ｈａｒｍａｌｉｎｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｆｏｒｅｌｉｍｂ  ｔｒｅｍｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，２４１（１），４１−４４；Ｓｉｎｔｏｎ  ＣＭ，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｉｓｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｏｃｔａｎｏｌ  ａｓ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｈａｒｍａｌｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒｅｍｏｒ，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．，１９８９，４１４（１），３１−６）。
【００６７】
式（Ｉｂ）の１種の鏡像異性体を、３０ｍｇ／ｋｇまでの用量を用いて本態性振顫および関連する運動障害の治療において有効性を評価した。  式（Ｉｂ）の１種の鏡像異性体もしくは媒質（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１３５〜２７５ｇ）に５ｍｌ／ｋｇと同等の用量容量において摂食により経口投与した。その６０分後に、ハルマリン（容量５ｍｌ／ｋｇにおいて６ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を投与した。ハルマリン投与後直ちにラットを木材チップ床上のプラスチックケージ中に暗所方式で個々に入れ、そして３０分間観察した。振顫の出現を９項目のチェックリストを用いてスコアした。チェックリストは、静止における振顫、移動中の振顫、断続的振顫、連続的振顫、尾部の拘束により挑発させた振顫、全般的な振顫（頭、身体および尾）、頭部のみの振顫、身体のみの振顫および尾部のみの振顫：についてスコアすることを含む。媒質もしくは試験化合物により処置したラットで観察した兆候を振顫の質および重さを等級付けすることによって比較した。
【００６８】
静止時に振顫を示すラットは、また動きながらの振顫も示すので、静止時に現れる振顫はスコア＝２に指定したが、移動中のみに現れる振顫はスコア＝１に指定した。尾部の拘束後挑発された振顫はスコア＝１に指定した。連続的に現れる振顫はスコア＝２に指定したが、一方断続的に現れる振顫はスコア＝１に指定した。全般的な振顫の出現はスコア＝２に指定したが、一方ラットの頭部、身体もしくは尾部のみを伴う振顫にはスコア＝１を指定した。振顫の重さは、強度弱または中等もしくは顕著として主観的にスコアした。振顫の重さが中等もしくは顕著と見做される場合、スコアを上記のように指定した。振顫の重さが弱と見做される場合、指定されるスコアは上記のスコアの１／２であった。各ラットについてのスコアを合計した；スコアの合計（媒質もしくは試験化合物のいずれかにより処置したラット群の間で）は振顫の質および重さを等級付けすることによって比較された。
【００６９】
これらのデータの統計学的解析は、ＪＭＰ，３版（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）を用いてＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック・ワン・ウェイ（ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ｏｎｅ−ｗａｙ）法によって実施した。結果は、媒質−処置群に比較して薬物−処置群の振顫スコアの低下が有意であることを示し、このことは、式（Ｉｂ）の鏡像異性体が本態性振顫および関連する運動障害の治療において有効であることを示唆している。
【００７０】
表１は実験データを総括している（ｎは１群当たりの動物数であり、そしてｐ値は媒質との比較に基づいている）。
【００７１】
【表１】
2004527492.tif 000011
【００７２】
前述の明細は具体的説明の目的のために提供された実施例により本発明の原理を教示しているが、一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
2004527492.tif 000017
2004527492.tif 000018
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【国際調査報告】
2004527492.tif 000042
2004527492.tif 000043