(57)【要約】式(i)【化１】2004531501.tif 000056(式中、ｍ、Ｒ、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ６は本明細書記載の意味であり、ｍは１、２または３であり、ＸはＯまたは直接結合である)の化合物、および対応する非リン酸化化合物は、興味深い特性、例えば免疫抑制特性を有する。
2004531501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2004531501.tif 000052
［式中、
ｍは、１、２または３であり、
Ｘは、Ｏまたは直接結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または所望によりＯＨにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、
【化２】
2004531501.tif 000053
（式中、Ｒ５は、Ｈまたは所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＨまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルである）
であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒは、所望により鎖に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換され得るＣ１３−２０アルキル、または式(ａ)
【化３】
2004531501.tif 000054
(式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ８は、置換Ｃ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル(式中、Ｃ１−１４アルキルは、所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよい)、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ(式中、シクロアルキルまたはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルＣ１−１４アルコキシＣ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである)
で示される残基であり、
Ｒはまた、式(ａ)(ただし、Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８はＣ１−１４アルコキシである)の残基である］
で示される化合物の遊離形態または塩形態。
【請求項２】
Ｒが式(ａ)の残基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｘ)
【化４】
2004531501.tif 000055
［式中、
ｎは、２、３または４であり、
Ｒ１ｘは、Ｈ、所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または所望によりＯＨにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘは、各々独立して、Ｈ、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒ５ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘは、シクロアルキルにより置換されたＣ１−２０アルカノイル、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ(ただし、シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルＣ１−１４アルコキシ(ただし、フェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)であり、
Ｒ６ｘはまた、Ｒ１ｘがＯＨにより置換されたＣ３−４アルキルであるとき、Ｃ４−１４アルコキシまたはＲ１ｘがＣ１−４アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシであるが、
ただし、Ｒ５ｘがＨであるかまたはＲ１ｘがメチルであるとき、Ｒ６ｘはフェニル‐ブチレノキシ以外である］
で示される化合物の遊離形態または塩形態。
【請求項４】
ｎが２である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６ｘが、シクロアルキルにより置換されたアルカノイル、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ(ただし、シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルＣ１−１４アルコキシ(ただし、フェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
リン酸モノ−{２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(５−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル、リン酸モノ−{２−アミノ−４−[４−(５−シクロヘキシル−ペンタノイル)−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル、リン酸モノ−{２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(７−フェニル−ヘプタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル、リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(５−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチル}エステルおよびリン酸モノ−［(Ｒ)−２−アミノ−４−(４−ヘキシルオキシ−フェニル)−２−メチル−ブチル］エステル、またはその塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(５−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(３−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール、（Ｒ）−２−アミノ−４−[４−(３−シクロヘキシル−プロポキシ)−フェニル]−２−メチル−ブタン−１−オールおよび１−[４−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル)−フェニル]−５−シクロヘキシル−ペンタン−１−オン、またはその塩から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
医薬として使用される遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項１または３記載の化合物。
【請求項９】
請求項１または３記載の化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態をそのための医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１０】
処置を必要とする対象における、Ｔリンパ球が介在する障害または病気の阻止または処置方法であって、上記対象に請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−プロパノール誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。
【０００２】
さらに特定すれば、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2004531501.tif 000003
［式中、
ｍは、１、２または３であり、
Ｘは、Ｏまたは直接結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または所望によりＯＨにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、
【化２】
2004531501.tif 000004
（式中、Ｒ５は、Ｈまたは所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＨまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルである）
であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒは、所望により鎖に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換され得るＣ１３−２０アルキル、または式(ａ)
【化３】
2004531501.tif 000005
(式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ８は、置換Ｃ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル(式中、Ｃ１−１４アルキルは、所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよい)、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ(式中、シクロアルキルまたはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルＣ１−１４アルコキシＣ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである)
で示される残基であり、
Ｒはまた、式(ａ)(ただし、Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８はＣ１−１４アルコキシである)の残基である］
で示される化合物の遊離形態または塩形態を提供する。
【０００３】
ハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＩである。アルキルまたはアルコキシは、直鎖または分枝状鎖であり得る。
【０００４】
シクロアルキルは、好ましくはＣ３−１０シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３−８シクロアルキルであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチルを包含する。
【０００５】
アシルは、所望により置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルであり、この場合アルカノイルは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖‐または分枝状鎖アルカノイルであり、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソブチリル、ペンタノイルまたはヘキサノイルである。アロイルの例には、例えばベンゾイルがある。Ｃ１−２０アルカノイルは、好ましくはＣ２−１４アルカノイルであり、所望により例えばフェニルまたはシクロアルキル、例えばシクロヘキシルにより、好ましくは末端位置が置換され得る。置換アルカノイルの例には、例えばベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブタノイル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル、シクロヘキシルブタノイルまたはシクロヘキシルブタノイルがある。
【０００６】
フェニルＣ１−１４アルキルまたはフェニルＣ１−１４アルコキシにおいて、Ｃ１−１４アルキルまたはＣ１−１４アルコキシ部分は、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含む。
【０００７】
Ｒ１が置換Ｃ１−６アルキルであるとき、それはＯＨにより好ましくは末端位置が置換されたＣ１−６アルキル、またはアシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルおよびヒドロキシ‐フェニレンから選択される１、２または３個の置換基により置換されたＣ１−６アルキルであり得る。
【０００８】
本発明化合物において、以下の意味が個々にまたは部分的に組合わせたものとして好ましい。
１．ｍは１または２、好ましくは１である。
２．ＸはＯである。
３．Ｒ１は、所望によりＯＨにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルである。
４．Ｒ３およびＲ４は各々Ｈである。
５．Ｒ５およびＲ６は各々Ｈである。
６．Ｒは式(ａ)の残基である。
７．Ｒ７はＨである。
８．Ｒ７はＣ１−４アルコキシ、例えばメトキシである。
９．Ｒ８は、置換Ｃ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル(ただし、Ｃ１−１４アルキルは、ハロゲンまたはＯＨにより置換されている)、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ、またはフェニルＣ１−１４アルコキシ(ただし、フェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)である。
１０．Ｒ１はＣ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、Ｒは式(ａ)(ただし、Ｒ８はＣ１−１４アルコキシである)の残基である。
１１．Ｒは、式(ａ)(ただし、Ｒ８はＣ４−８アルコキシである)の残基である。
１２．式(ａ)の残基において、−(ＣＨ２)２−４−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１３．Ｒ８は、−(ＣＨ２)２−４−に対してメタまたはパラ位、好ましくはパラ位である。
１４．Ｒ７はＲ８に対してオルト位である。
【０００９】
式(Ｉ)の化合物は、遊離形態または塩形態で存在し得、例えば無機酸との例えば付加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩、有機酸との塩類、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩であり得る。Ｒ５またはＲ６がＨであるとき、Ｒ２はまた塩形態、例えばアンモニウム塩または金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムとの塩類、またはそれらの混合物で存在し得る。式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩類の水和または溶媒和形態もまた、本発明の一部である。
【００１０】
式(Ｉ)の化合物が分子中に１個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、様々な光学異性体が得られる。本発明はまた、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を包含する。例えば、ＲおよびＲ１を担う中心炭素原子は、ＲまたはＳ立体配置を有し得る。さらに、式(Ｉ)の化合物が幾何異性体を含むとき、本発明は、シス化合物、トランス化合物およびそれらの混合物を包含する。上述した通り不斉炭素原子または不飽和結合を呈する出発物質に関しても同様の考察が当てはまる。
【００１１】
式(Ｉ)の好ましい化合物は、例えば２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールのモノホスフェート、リン酸モノ−{２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(５−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−ブチル}エステルおよびリン酸モノ−{２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(７−フェニル−ヘプタノイル)−フェニル]−ブチル}エステルである。
【００１２】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)
【化４】
2004531501.tif 000006
［式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１およびＲ３は前記の意味であり、そして
Ｒ'２は、
【化５】
2004531501.tif 000007
（式中、Ｒ'５およびＲ'６は、各々独立して加水分解可能な基である）
であり、そして
Ｒ'４は、アミノ保護基である］
で示される化合物において、Ｒ'２に存在する加水分解可能な基およびアミノ保護基Ｒ'４を除去し、
そして、所望の場合、遊離形態で得られた式（Ｉ）の化合物を所望の塩形態に変換する、またはその逆も同様である工程を含む方法を包含する。
【００１３】
好ましくは、Ｒ'５およびＲ'６は同一であり、例えばフェニルまたはベンジルの意味を有するかまたは一緒になって例えば１,５−ジヒドロ−２,４,３−ベンゾジオキサホスフェピンにおける環状系を形成する。Ｒ'４として適切なアミノ保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greene、J.Wiley & Sons、ニューヨーク、第２版、７章、１９９１、およびそこに引用された参考文献で開示された通りであり、例えばアシル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリルエタンスルホニルなどである。
【００１４】
ＸがＯである化合物におけるアミノ保護基および／またはＲ'５またはＲ'６基の除去は、好都合には当業界で公知の方法にしたがって、例えば水酸化物、例えば水酸化バリウムを用いる、例えば塩基性媒質中における例えば加水分解により実施され得る。それはまた、例えばJ.Org.Chem.、１９９８、６３、２３７５−２３７７に開示された、例えばパールマン触媒の存在下における水素化分解により実施され得る。Ｘが直接結合である化合物におけるアミノ保護基および／またはＲ'５またはＲ'６基の除去は、好都合には当業界で公知の方法にしたがって、例えば酸性媒質中における例えば加水分解、水素化分解によりまたは例えばG.Osapay et al. Tetrahedron ４３(１３)、２９７７−２９８３に開示された要領で実施され得る。
【００１５】
出発物質として使用される式(II)の化合物およびその塩類もまた、新規であり、本発明の一部を形成する。
【００１６】
ＸがＯである式(II)の化合物は、式(IIIa)
【化６】
2004531501.tif 000008
（式中、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記の意味である）
の化合物を、リン酸化剤、例えばホスホロクロリデート、例えばジフェニルクロロホスフェートまたはジベンジルクロロホスフェート、シアノエチルホスフェート、ホスホルアミデート、例えばＮ−フェニルホスホルアミデート、３−(ジエチルアミノ)−１,５−ジヒドロ−２,４,３−ベンゾジオキサホスフェピン等と反応させることにより製造され得る。反応は、当業界で公知の方法にしたがって、例えばJ.Org.Chem.(前出)に開示された要領で実施され得る。式(IIIa)の化合物において、アミノ基は、Ｒ４がアシル以外であるときＲ'４のように好ましくは保護形態である。
【００１７】
Ｘが直接結合である式(II)の化合物は、還元条件下、例えばＮａＨの存在下において、式(IIIb)
【化７】
2004531501.tif 000009
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ'４およびｍは前記の意味であり、そして
Ｙは脱離基、例えばＢｒである)
の化合物を、例えばジエチルホスファイトと反応させることにより製造され得る。反応は、当業界で公知の方法により、例えばG.Osapay et al(前出)により開示された要領で実施され得る。
【００１８】
上記反応において、ＯＨおよびアミノ保護は、式（IIIa）または(IIIb)の遊離アミノアルコールまたはアミノジオールを反応させることにより同時に実施され得、例えば塩基性条件下Ｃｂｏ−Ｃｌ、Ｂｏｃ無水物またはホスゲンとの反応により、アミノ基およびアルコール基により形成される環状残基、例えばオキサゾリジン−２−オンが得られる。
【００１９】
出発物質の製造について特記していない場合、化合物は公知であるか、または当業界で公知の方法と同様にしてまたは後記実施例で開示した要領で製造され得る。例えば、保護または非保護形態で、例えばＲ４がＲ'４の意味を有する場合の式(IIIa)または(IIIb)の化合物は、例えばＥＰ−Ａ１−０６２７４０６、国際公開第９６／０６０６８号またはＥＰ−Ａ１−１００２７９２(これらの内容を出典明示により援用する)で開示された方法にしたがって製造され得る。
【００２０】
式(IIIa)の化合物の中でも、式(Ｘ)
【化８】
2004531501.tif 000010
［式中、
ｎは、２、３または４であり、
Ｒ１ｘは、Ｈ、所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または所望によりＯＨにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘは、各々独立して、Ｈ、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒ５ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘは、シクロアルキルにより置換されたＣ１−２０アルカノイル、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ(ただし、シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルＣ１−１４アルコキシ(ただし、フェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)であり、
Ｒ６ｘはまた、Ｒ１ｘがＯＨにより置換されたＣ３−４アルキルであるとき、Ｃ４−１４アルコキシまたはＲ１ｘがＣ１−４アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシであるが、
ただし、Ｒ５ｘがＨであるかまたはＲ１ｘがメチルであるとき、Ｒ６ｘはフェニル‐ブチレノキシ以外である］
で示される化合物の遊離形態または塩形態は、新規であり、本発明の一部を形成する。
【００２１】
Ｒ６ｘとしてのＣ４−１４アルコキシは、好ましくはＣ５−１０アルコキシである。
【００２２】
式(Ｘ)の化合物は、遊離形態または塩形態で存在し得、例えば無機酸との例えば付加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩、有機酸との塩類、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩であり得る。式(Ｘ)の化合物およびそれらの塩類の水和または溶媒和形態もまた、本発明の一部である。
【００２３】
式(Ｘ)の化合物が分子中に１個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、様々な光学異性体が得られる。本発明はまた、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を包含する。例えば、式(Ｘ)中の中心炭素原子は、ＲまたはＳ立体配置を有し得る。式(Ｘ)の化合物が幾何異性体を含むとき、本発明は、シス化合物、トランス化合物およびそれらの混合物を包含する。不斉炭素原子を呈する出発物質に関しても同様の考察が当てはまる。
【００２４】
式(Ｘ)の化合物は、当業界で公知の方法にしたがって、例えばＥＰ−Ａ１−０７７８２６３またはＥＰ−Ａ１−０６２７４０６で開示された要領で、例えばＲ１ｘまたはＲ２ｘにヒドロキシ保護基を含む式(Ｘ)の化合物においてＲ１ｘまたはＲ２ｘに存在するヒドロキシ保護基、またはＲ４ｘまたはＲ３ｘにアミノ保護基を含む式(Ｘ)の化合物においてＲ４ｘまたはＲ３ｘに存在するアミノ保護基を除去することにより、例えば実施例１７〜２７に記載された要領で製造され得る。Ｒ３ｘまたはＲ４ｘの一方がアミノ保護基である場合、他方は、好ましくはＨである。式(Ｘ)(ただし、Ｒ１ｘおよびＲ２ｘは各々末端ヒドロキシを含む)の化合物はまた、ＥＰ−Ａ１−０７７８２６３に開示されたオキサゾリジン−２−オン環または高度相同体中間工程を介して製造され得る。必要な場合、遊離形態で得られた式(Ｘ)の化合物は、所望の塩形態に変換され得、逆もまた同様である。式(Ｘ)の化合物は、例えば以下のスキームにしたがって製造され得る。
【００２５】
【化９】
2004531501.tif 000011
(式中、Ｒ'６は、Ｃ４−１４アルキル、シクロアルキルＣ１−１４アルキルまたはフェニルＣ１−１４アルキルであり、この場合シクロアルキルまたはフェニル環は所望により上記Ｒ６ｘの場合と同様に置換されていてもよい)。式（Ｘ）(ただし、Ｒ６ｘはＣ１−２０アルカノイルである)の化合物は、ＥＰ−Ａ１−１００２７９２に開示された通りアルデヒドから出発し、その後グリニャール反応によって所望のＲ６ｘ基を導入することにより製造され得る。
【００２６】
出発材料の製造について特記していない場合、化合物は公知であるか、または当業界で公知の方法と同様にまたは下記実施例、例えば実施例６記載の方法で製造され得る。
【００２７】
以下の実施例は本発明の実例を示している。
ＲＴ＝室温
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル
Ｃｂｏ＝カルボキシベンゾキシ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＨＯＳｕ＝ヒドロキシスクシンイミド
ＦＴＹ７２０＝２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール
【００２８】
実施例１：リン酸モノ−{２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(５−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル
【化１０】
2004531501.tif 000012
ａ）｛１,１−ビス−ヒドロキシメチル−３−[４−(５−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−プロピル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
１−[４−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル)−フェニル]−５−フェニル−ペンタン−１−オン(１.０７ｇ、３ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ／水(１００ｍｌ、８／２)に溶かす。ＮａＨＣＯ３(１ｇ)およびＦｍｏｃＨＯＳｕ(１.２１ｇ、３.６ｍｍｏｌ)を加えた後、反応をＲＴで２４時間維持する。次いで、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液(６％、５００ｍｌ)に注ぎ、生じた沈澱物を濾過し、乾燥する。生成したＦｍｏｃ保護化合物を、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル(１／１)を用いてシリカゲルで精製する。
［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８（ＥＳＩ−ＭＳ）
【００２９】
ｂ)｛１−(ジフェノキシ−ホスホリルオキシメチル)−１−ヒドロキシメチル−３−[４−(５−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−プロピル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
工程ａ)の化合物(１.１ｇ、２ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１００ｍｌ)に溶かし、次いでＴＥＡ(０.４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ)およびジフェニルホスホリルクロリド(０.４５ｍｌ、２.２ｍｍｏｌ)で処理する。ＲＴで１６時間後、反応媒質を０.５ＮのＨＣｌで抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮する。粗化合物を、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル(３／１)を用いてシリカゲルで精製する。
［Ｍ＋Ｈ］＋：８０９（ＥＳＩ−ＭＳ）
【００３０】
ｃ) リン酸モノ−[２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−(４−オクチル−フェニル]−ブチル}エステル
工程ｂ)で得た化合物(０.３２ｇ、０.４ｍｍｏｌ)をエタノール／水(１０ｍｌ、３／２)に溶かし、そして水酸化バリウム‐８水和物(０.５６ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)を加えた後、１４時間７５℃に保つ。ＲＴに冷却後、スラリーを固体二酸化炭素で中和し、濾過する。残さを酢酸(９５％、５ｍｌ)に溶かし、次いで水で５０ｍｌの体積になるまで希釈する。生じた沈澱物を濾過し、Ｐ４Ｏ１０で乾燥する。
ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ＋０.１Ｎ ＤＣｌ、δ(ｐｐｍ)：１.７０(ｍ,４Ｈ,ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)，２．０２(ｑ,２Ｈ, ＣＨ２ＣＨ２Ｃ)，２.６５(ｔ,２Ｈ, ＣＨ２Ｐｈ),２.７８(ｍ,２Ｈ, ＣＨ２ＣＯ)，３.０１(ｔ,２Ｈ,ＣＯＡｒＣＨ２)，３.７３(ｓ,２Ｈ, ＣＨ２ＯＨ)，４.１６(２Ｈ, ＣＨ２ＯＰ),７.１０−７.２５(ｍ,５Ｈ,芳香族 ＣＨ),７.３８(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)，７.９１(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)。ＭＳ：(ＥＳ−)：４３４.３(Ｍ‐Ｈ)―
【００３１】
実施例２：リン酸モノ−{２−アミノ−４−[４−(５−シクロヘキシル−ペンタノイル)−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル
実施例１で開示した手順に従うが、適切な出発化合物を用いることにより、以下の化合物を得る。
【化１１】
2004531501.tif 000013
ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ＋０.１Ｎ ＤＣｌ、δ(ｐｐｍ)：).８５−１.８０(ｍ,１５Ｈ,脂肪族Ｈ)，２.０２(ｍ,２Ｈ,ＣＨ２ＣＨ２Ｃ)，２.８０(ｍ,２Ｈ, ＣＨ２Ｐｈ),３.３４(ｔ,２Ｈ, ＣＨ２ＣＯ)，３.７４(ｓ,２Ｈ,ＣＨ２ＯＨ)，４.０２(ｔ,２Ｈ, ＣＨ２ＯＰ)，７.４３(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ),７.９５(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)、
ＭＳ：(ＥＳ−)：４４０.３(Ｍ‐Ｈ)−；ＭＳ：(ＥＳ＋)：４４２.３(ＭＨ＋)
【００３２】
実施例３：リン酸モノ−{２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(１−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンチル)−フェニル]−ブチル}エステル
【化１２】
2004531501.tif 000014
保護形態の実施例２の化合物を還元することにより、この化合物を得る。
ＭＳ(ＥＳ)４３８.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３３】
実施例４：リン酸モノ−{２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(７−フェニル−ヘプタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル
実施例１で開示した手順に従うが、適切な出発化合物を用いることにより、以下の化合物を得る。
【化１３】
2004531501.tif 000015
ＭＳ(ＥＳ)４６３.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３４】
実施例５：リン酸モノ−{２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(７−フェニル−ヘプタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル
【化１４】
2004531501.tif 000016
保護形態の実施例４の化合物を還元することにより、この化合物を得る。
ＭＳ(ＥＳ)４６４.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３５】
実施例６：リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−２−メチル−ブチル}エステル
【化１５】
2004531501.tif 000017
工程i)の最終生成物(６０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)を、ＲＴで３０分間氷酢酸(１ｍｌ)および濃ＨＣｌ(０.１ｍｌ)により処理する。水(１０ｍｌ)で希釈後、反応混合物を凍結乾燥する。純粋な標記化合物が得られ、それ以上は精製しない。
ＭＳ(ＥＳ)４３８.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３６】
a)２−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エタノール
乾燥メタノール(１４０ｍｌ)中のホモバニリルアルコール(１０ｇ、５９.３ｍｍｏｌ)の溶液に、メタノール中の１ＮのＮａＯＣＨ３１２ｍｌを加える。ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の１−ブロモ−４−フェニルブタン(１２.６ｇ、５９.３ｍｍｏｌ)の溶液を加えた後、反応混合物を３時間還流温度に保つ。冷却後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチングし、酢酸エチル(２回、各５００ｍｌ)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。次いで、粗残さを移動相として酢酸エチル／ｎ−へキサン(１／１)を用いてシリカゲルで精製する。
【００３７】
b)４−(２−ヨード−エチル)−２−メトキシ−１−(４−フェニル−ブトキシ)−ベンゼン
トリエチルアミン(５.３ｍｌ)を、乾燥ジクロロメタン(１５０ｍｌ)中の工程a)の最終生成物(８.１ｇ、２７ｍｍｏｌ)の溶液に加える。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(２.５ｍｌ、３２.４ｍｍｏｌ)を加えた後、反応物を３０分間０℃に保つ。水でクエンチングした後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して無色油状物を得る。残さを乾燥アセトン(２００ｍｌ)に溶かし、ＮａＩ(５.３ｇ、３５.１ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物をＲＴで１４時間保ち、次いで４時間還流する。濾過および濃縮後、残さを酢酸エチルに溶かし、水で抽出する(２回)。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下除去する。ジエチルエーテル／へキサンから再結晶化して、純粋な結晶化最終生成物を得る。
【００３８】
c)(２Ｒ,５Ｓ)−３,６−ジエトキシ−２−イソプロピル−５−{２−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−２,５−ジヒドロ−ピラジン
【化１６】
2004531501.tif 000018
−７８℃の乾燥ＴＨＦ(３０ｍｌ)中の(Ｒ)−３,６−ジエトキシ−２−イソプロピル−２,５−ジヒドロ−ピラジン(２.２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ、Lohr、Birgit et al.,Synlett,１９９９、７、１１３９−１１４１)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(６.５ｍｌ、１０.４ｍｍｏｌ、ｎ−へキサン中１.６Ｍ)を加える。−７８℃で３０分後、乾燥ＴＨＦ(１５ｍｌ)に溶かした工程ｂ)の最終生成物(４.３ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)を１０分間にわたって滴下する。反応混合物を放置してＲＴまで温め、それを２０時間ＲＴに保つ。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出(２回)した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮する。粗生成物を、移動相としてジエチルエーテル／ｎ−へキサン(１／９)を用いてシリカゲルで精製する。
【００３９】
ｄ) (２Ｒ,５Ｒ)−３,６−ジエトキシ−２−エチル−５−イソプロピル−２−{２−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−２,５−ジヒドロ−ピラジン
【化１７】
2004531501.tif 000019
−７８℃の乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の工程ｃ)の最終生成物(２.５ｇ、５.０ｍｍｏｌ)の溶液に、ｎ―ブチルリチウム(３.４ｍｌ、５.５ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中１.６Ｍ)を加える。−７８℃で３０分後、乾燥ＴＨＦ(１５ｍｌ)に溶かしたヨウ化メチル(０.３７ｍｌ、６ｍｍｏｌ)を１０分間にわたって滴下する。反応混合物を放置してＲＴまで温め、それを３時間ＲＴに保つ。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出(２回)した後、有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、それに続いてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮する。粗生成物を、移動相としてジエチルエーテル／ｎ−へキサン(５／９５)を用いてシリカゲルで精製する。
【００４０】
ｅ)(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−酪酸エチルエステル
【化１８】
2004531501.tif 000020
ＴＦＡの水溶液(６０ｍｌ、水中１Ｍ)を、アセトニトリル(９０ｍｌ)中の工程ｄ)の最終生成物(１.３ｇ、３.０ｍｍｏｌ)の溶液に加える。ＲＴで６日後、澄明溶液をｐＨ８に調節(飽和ＮａＨＣＯ３溶液)し、酢酸エチルで抽出(２回)する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残さを移動相として純粋な酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製する。
【００４１】
ｆ)(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール
【化１９】
2004531501.tif 000021
ＬｉＡｌＨ４(１.１３ｍｌ、１.１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ)を、乾燥ＴＨＦ(９１ｍｌ)中の工程ｅ)の最終生成物(０.３１ｇ、０.７５ｍｍｏｌ)の溶液に加える。還流温度で３０分後、ＲＴに冷却し、反応混合物を０.４ｍｌの飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で注意深くクエンチングする。濾過後、溶液を減圧下濃縮し、残さを、移動相として酢酸エチル／メタノール(９／１)を用いてシリカゲルで精製する。ＭＳ(ＥＳ＋)：３５８.３［ＭＨ＋］
【００４２】
ｇ)Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール
【化２０】
2004531501.tif 000022
ジクロロメタン中の(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール(２.４ｇ、６.５ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(１.０８ｍｌ、７.８ｍｍｏｌ)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.５６ｇ、７.１５ｍｍｏｌ)を加える。さらにジクロロメタン(１０ｍｌ)およびＴＨＦ(５ｍｌ)を加えた後、反応混合物を１４時間ＲＴに保つ。溶媒を減圧下蒸発させ、酢酸エチル／ｎ−へキサンからの再結晶化により純粋な標記化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ)４５８.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４３】
ｈ)[(Ｒ)−３−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−１−メチル−１−(３−オキソ−１,５−ジヒドロ−３λ★５★−ベンゾ[ｅ][１,３,２]ジオキサホスフェピン−３−イルオキシメチル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2004531501.tif 000023
ＴＨＦ(５ｍｌ)中のＮ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール(０.２３ｇ、０.５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,５−ジヒドロ−２,４,３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン(０.２４ｇ、１ｍｍｏｌ)およびテトラゾール(０.１１ｇ、１.５ｍｍｏｌ)を加える。ＲＴで２時間後、Ｈ２Ｏ２(水中３０％、０.５８ｍｌ)を加え、混合物をさらに２時間ＲＴに保つ。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、次いでクエン酸水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、次いで移動相としてジクロロメタン／エタノール(９５／５)を用いてシリカゲルで精製する。
【００４４】
ｉ){(Ｒ)−３−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−１−メチル−１−ホスホノオキシメチル−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2004531501.tif 000024
工程ｈ)の最終生成物(８２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)をエタノール／酢酸エチル(３０ｍｌ、２／１)に溶かし、２時間標準圧力下触媒としてＰｄ／Ｃ１０％により水素添加する。濾過し、濃縮後、標記化合物を無色油状物として単離する。ＭＳ(ＥＳ)５３８.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４５】
実施例７：リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブチル}エステル
【化２３】
2004531501.tif 000025
実施例６の工程ｄ)においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いる。ＭＳ(ＥＳ)４５２.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４６】
実施例８：リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(３−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−ブチル}エステル
【化２４】
2004531501.tif 000026
下記工程ｆ)の最終生成物を、ＲＴで３０分間氷酢酸(１ｍｌ)および濃ＨＣｌ(０.１ｍｌ)で処理する。水(１０ｍｌ)で希釈後、反応混合物を凍結乾燥する。純粋な標記化合物が得られ、それ以上は精製しない。
ＮＭＲ、ＤＭＳＯ、δ(ｐｐｍ)：１.２９(ｓ,３Ｈ,ＣＣＨ３)，１.８２(ｍ,２Ｈ, ＣＣＨ２)，２.０２(５重線,２Ｈ,ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)，２.５８(ｍ,２Ｈ, ＣＨ２ＰｈＯ),２.７７(ｔ,２Ｈ,ＰｈＣＨ２)，３.８０−３.９８(４Ｈ,ＣＨ２Ｏ)，６.８８(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)，７.１２(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ),７.１８−７.３５(ｍ,５Ｈ,芳香族 ＣＨ)。
ＭＳ(ＥＳ−)：７８５.３(２Ｍ‐Ｈ)、３９２.３(Ｍ−Ｈ)。
【００４７】
ａ）(Ｒ)−２−アミノ−４−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２５】
2004531501.tif 000027
実施例６の工程ｃ)において、４−(２−ヨード−エチル)−２−メトキシ−１−(４−フェニル−ブトキシ)−ベンゼンの代わりに２−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]エチルブロミドを使用する。ＭＳ(ＥＳ)２８６.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４８】
ｂ)Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−４−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２６】
2004531501.tif 000028
ジクロロメタン中の(Ｒ)−２−アミノ−４−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−メチル−ブタン−１−オール(１.８５ｇ、６.５ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(１.０８ｍｌ、７.８ｍｍｏｌ)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.５６ｇ、７.１５ｍｍｏｌ)を加える。さらにジクロロメタン(１０ｍｌ)およびＴＨＦ(５ｍｌ)を加えた後、反応混合物を１４時間ＲＴに保つ。溶媒を減圧下蒸発させ、酢酸エチル／ｎ−へキサンからの再結晶化により純粋な標記化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ)３８６.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４９】
ｃ)Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２７】
2004531501.tif 000029
エタノール(２４０ｍｌ)中の工程ｉ)の最終生成物(２.４ｇ、６.２ｍｍｏｌ)の溶液を、標準圧力でＰｄ／Ｃ１０％(３００ｍｇ)により水素化する。３時間後、触媒を濾過し、濾液を減圧下濃縮する。エタノール／ジエチルエーテル／ｎ−へキサンからの再結晶化により精製を行う。ＭＳ(ＥＳ)２９６.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５０】
ｄ)Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(３−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール
【化２８】
2004531501.tif 000030
Ｋ２ＣＯ３(２３３ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)および(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(０.１６ｇ、０.８２ｍｍｏｌ)を、エタノール(４ｍｌ)中の工程ｂ)の最終生成物(２００ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)の溶液に加える。５０℃で６時間後、追加の(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(０.１６ｇ、０.８２ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物をさらに１４時間５０℃に保つ。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出(２回)する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を移動相としてジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルで精製する。ＭＳ(ＥＳ)４１３.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５１】
ｅ)およびｆ){(Ｒ)−１−メチル−３−[４−(３−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−１−ホスホノオキシメチル−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2004531501.tif 000031
実施例６記載の工程ｈ)およびｉ)にしたがって合成を実施する。ＭＳ(ＥＳ)４９４.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５２】
実施例９：リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(４−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−２−メチル−ブチル}エステル
【化３０】
2004531501.tif 000032
工程ｄ)における(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに(４−エチル−フェニル)−メタノールのメシレートを用いることにより、実施例８の手順にしたがって合成を実施する。ＭＳ(ＥＳ)３９４.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５３】
実施例１０：リン酸モノ−((Ｒ)−２−アミノ−４−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロポキシ]−フェニル}−２−メチル−ブチル)エステル
【化３１】
2004531501.tif 000033
工程ｄ)における(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに３−(４−メトキシ−フェニル)−プロパン−１−オールのメシレートを用いることにより、実施例８の手順にしたがって合成を実施する。ＭＳ(ＥＳ)３２４.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５４】
実施例１１：リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(３−シクロヘキシル−プロポキシ)−フェニル]−２−メチル−ブチル}エステル
【化３２】
2004531501.tif 000034
工程ｄ)における(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに３−シクロヘキシル−プロパン−１−オールのメシレートを用いることにより、実施例８の手順にしたがって合成を実施する。ＭＳ(ＥＳ)４００.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
実施例１２：リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(５−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチル}エステル
【化３３】
2004531501.tif 000035
工程ｄ)における(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−５−フェニルペンタンを用いることにより、実施例８の手順にしたがって合成を実施する。ＭＳ(ＥＳ)４２２.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５６】
実施例１３：リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブチル}エステル
【化３４】
2004531501.tif 000036
工程ｄ)における(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−フェニルブタンを用いることにより、実施例８の手順にしたがって合成を実施する。ＭＳ(ＥＳ)４０８.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
実施例１４：リン酸モノ−{(Ｓ)−２−アミノ−２−[２−(４−ヘプチルオキシ−フェニル)−エチル]−ペンタ−４−イニル}エステル
【化３５】
2004531501.tif 000037
工程ｃ)における４−(２−ヨード−エチル)−２−メトキシ−１−(４−フェニル−ブトキシ)−ベンゼンの代わりに１−ヘプチルオキシ−４−(２−ヨード−エチル)−ベンゼンを用い、工程ｄ)におけるヨウ化メチルの代わりに３−ブロモ−１−プロピンを用いることにより、実施例６の手順にしたがって合成を実施する。
ＮＭＲ、ＤＭＳＯ、δ(ｐｐｍ)：０.９０(ｔ,３Ｈ,ＣＨ２ＣＨ３)，１.２２−１.４５(ｂｒ,８Ｈ, (ＣＨ２)４)，１.７０(５重線,２Ｈ,ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)，１.９０(ｍ,２Ｈ, ＣＣＨ２),２.５９(ｍ,２Ｈ,ＣＨ２Ｐｈ)，２.６７(ｄ,２Ｈ,ＨＣＣＣＨ２)，３.１８(ＣＣＨ)，３.９３(ｍ,４Ｈ,ＣＨ２Ｏ),６.８７(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)，７.１２(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)。
ＭＳ(ＥＳ−)：７９３.３(２Ｍ‐Ｈ)、３９６(Ｍ−Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ＋)：７９５.３(２Ｍ＋Ｈ)，３９８.３(ＭＨ)。
【００５８】
実施例１５：リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(４−ペンチルオキシ−フェニル)−ブチル]エステル)
【化３６】
2004531501.tif 000038
ＮＭＲ、ＤＭＳＯ、δ(ｐｐｍ)：０.９２(ｔ,３Ｈ,ＣＨ２ＣＨ３)，１.２９(ｓ,３Ｈ,ＣＣＨ３)，１.３０−１.５０および１.６５−１.９５(ｂｒ,８Ｈ,ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＣＨ２)，２.５５(ｍ,２Ｈ,ＣＨ２Ｐｈ)，３.８０−３.９８(４Ｈ,ＣＨ２Ｏ)，６.８７(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)，７.１２(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)。
ＭＳ(ＥＳ−)：６８９.３(２Ｍ‐Ｈ)、３８０(Ｍ＋Ｃｌ)，３４４(Ｍ−Ｈ)。
【００５９】
実施例１６ａ：リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−４−(４−ヘキシルオキシ−フェニル)−２−メチル−ブチル]エステル
【化３７】
2004531501.tif 000039
ＭＳ(ＥＳ)３６０.４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
実施例１６ｂ：リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−(４−ヘプチルオキシ−フェニル)−ブチル]エステル
【化３８】
2004531501.tif 000040
ＮＭＲ、ＤＭＳＯ、δ(ｐｐｍ)：０.９１(２×ｔ,６Ｈ,ＣＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ３)，１.２３−１.４８および１.６４−１.８３(ｂｒ,１４Ｈ,ＣＨ２ＣＨ３，ＣＣＨ２,(ＣＨ２)５)，２.５５(ｍ,２Ｈ,ＣＨ２Ｐｈ)，３.９３(ｍ,４Ｈ,ＣＨ２Ｏ)，６.８７(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)，７.１２(ｄ,２Ｈ,芳香族 ＣＨ)。
ＭＳ(ＥＳ−)：７７３.４(２Ｍ‐Ｈ)、３８６.３(Ｍ−Ｈ)。
【００６１】
実施例１７：(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−[３−メトキシ−４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール
【化３９】
2004531501.tif 000041
工程ｄ)におけるヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチル(０.４８ｍｌ、６ｍｍｏｌ)を用いること以外、実施例６、工程ａ)〜ｆ)の手順に従うことにより標記化合物を製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)：３７２.３［ＭＨ＋］
【００６２】
実施例１８：(Ｒ)−２−エチル−４−(４−ヘプチルオキシ−フェニル)−２−メチルアミノ−ブタン−１−オール
【化４０】
2004531501.tif 000042
実施例６の工程ｃ)における４−(２−ヨード−エチル)−２−メトキシ−１−(４−フェニル−ブトキシ)−ベンゼンの代わりに１−ヘプチルオキシ−４−(２−ヨード−エチル)−ベンゼン(国際公開９４０８９４３ Ａ１に開示されている)を用いる。ＭＳ(ＥＳ＋)：３２２.３［ＭＨ＋］
【００６３】
以下の要領で(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−(４−ヘプチルオキシ−フェニル)−酪酸エチルエステルのＮ−メチル化を実施する：
(Ｒ)−２−アミノ−２−エチル−４−(４−ヘプチルオキシ−フェニル)−酪酸エチルエステル(１７５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２リットル)に溶かし、蟻酸(１００μｌ)、ｐ−ホルムアルデヒド(１００μｌ、水中３０％)およびＮａＢＨ３ＣＮを加える。ＲＴで１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、移動相としてｎ−へキサン／酢酸エチル(１／１→１／９)を用いてシリカゲルで精製する。
【００６４】
実施例１９：(Ｓ)−２−アミノ−２−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−(４−ヘプチルオキシ−フェニル)−ブタン−１−オール
【化４１】
2004531501.tif 000043
実施例６の工程ｃ)における４−(２−ヨード−エチル)−２−メトキシ−１−(４−フェニル−ブトキシ)−ベンゼンの代わりに１−ヘプチルオキシ−４−(２−ヨード−エチル)−ベンゼンを用い、工程ｄ)におけるヨウ化エチルの代わりにベンジル・(３−ブロモ−プロポキシメチル)−ベンゼンを用いる。ＭＳ(ＥＳ＋)：４２８.３［ＭＨ＋］
【００６５】
実施例２０：(Ｓ)−２−アミノ−２−[２−(４−ヘプチルオキシ−フェニル)−エチル]−ブタン−１,４−ジオール
【化４２】
2004531501.tif 000044
エタノール(２.５ｍｌ)中の実施例１９の最終生成物(４３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)の溶液を、標準圧力下Ｐｄ(ＯＨ)２(１２０ｍｇ、３回で加える)で水素化する。３日後、触媒を濾過し、溶液を減圧下濃縮する。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ２５％(９０／１０／１→７５／２５／１)を用いてシリカゲルで粗生成物を精製することにより、純粋な最終生成物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)：３３８.３［ＭＨ＋］
【００６６】
実施例２１：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(４−ペンチルオキシ−フェニル)−ブタン−１−オール
【化４３】
2004531501.tif 000045
工程iii)の最終生成物(５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を、ＲＴで２０分間氷酢酸(０.５ｍｌ)および濃ＨＣｌ(０.０５ｍｌ)で処理する。反応混合物を酢酸エチル(２ｍｌ)で希釈し、次いでジエチルエーテル(２０ｍｌ)で処理して、白色沈澱物を得る。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥する。ＭＳ(ＥＳ＋)：２６６.２［ＭＨ＋］
【００６７】
ｉ)実施例８ｂ)の開示にしたがって製造されるＮ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−４−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−メチル−ブタン−１−オール
ii)実施例８ｃ)の開示にしたがって製造されるＮ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−ブタン−１−オール
【００６８】
iii)Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−４−(４−ペンチルオキシ−フェニル)−２−メチル−ブタン−１−オール
エタノール(４ｍｌ)中の工程ii)の最終生成物(２００ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２３３ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)および１−ヨードペンタン(０.１１ｍｌ、０.８２ｍｍｏｌ)を加える。５０℃で６時間後、追加の１−ヨードペンタン(０.１１ｍｌ、０.８２ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物をさらに１４時間５０℃に保つ。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出(２回)する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を移動相としてジエチルエーテル／ｎ−へキサンを用いてシリカゲルで精製する。
【００６９】
実施例２２：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(５−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール
【化４４】
2004531501.tif 000046
実施例２１の工程iii)における１−ヨードペンタンの代わりに１−ブロモ−５−フェニル−ｎ−ペンタンを用いる。ＭＳ(ＥＳ＋)：３４２.３［ＭＨ＋］
【００７０】
実施例２３：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(３−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール
【化４５】
2004531501.tif 000047
実施例２１の工程iii)における１−ヨードペンタンの代わりに１−ブロモ−３−フェニル−プロパンを用いる。ＭＳ(ＥＳ＋)：３１４.２［ＭＨ＋］
【００７１】
実施例２４：(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(４−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化４６】
2004531501.tif 000048
実施例２１の工程iii)における１−ヨードペンタンの代わりに(４−エチル−フェニル)−メタノールのメシレート[実施例６−工程b)にしたがって合成された]を用いる。ＭＳ(ＥＳ＋)：３１４.２［ＭＨ＋］
【００７２】
実施例２５：(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(４−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化４７】
2004531501.tif 000049
実施例２１の工程iii)における１−ヨードペンタンの代わりに３−(４−メトキシ−フェニル)−プロパン−１−オールのメシレート[実施例６−工程b)にしたがって合成された]を用いる。ＭＳ(ＥＳ＋)：３４４.２［ＭＨ＋］
【００７３】
実施例２６：(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(３−シクロヘキシル−プロポキシ)−フェニル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化４８】
2004531501.tif 000050
実施例２１の工程iii)における１−ヨードペンタンの代わりに３−シクロヘキシル−プロパン−１−オールのメシレート[実施例６−工程b)にしたがって合成された]を用いる。ＭＳ(ＥＳ＋)：３２０.３［ＭＨ＋］
【００７４】
実施例２７：１−[４−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル)−フェニル]−５−シクロヘキシル−ペンタン−１−オン
【化４９】
2004531501.tif 000051
グリニャール反応についての(４−ブロモ−ブチル)−ベンゼンの代わりに(４−ブロモ−ブチル)−シクロヘキサンを用いることにより、米国特許第６２１４８７３号Ｂ１(２０欄)にしたがってこの化合物を合成する。ＭＳ(ＥＳ＋)：３６２.３［ＭＨ＋］
【００７５】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｘ)の化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態(以後、集合的に「本発明化合物」とする)は、貴重な薬理学的特性、例えばインビトロおよびインビボ試験で示された通り、例えばリンパ球再循環変調特性を呈するため、治療用に指示される。
【００７６】
Ａ．インビトロ
本発明化合物は、以下の検定法で測定されたように個々のヒトＳ１Ｐレセプターへの結合親和力を有する。
【００７７】
ＨＥＫ２９３細胞へのヒトＳ１Ｐレセプターの一時的トランスフェクション
ＥＤＧレセプターおよびＧｉプロテインをクローン化し、ＥＤＧレセプター、Ｇｉ−α、Ｇｉ−βおよびＧｉ−γについての等量の４ ｃＤＮＡを混合し、これらを用いて、リン酸カルシウム沈澱法を用いることによりＨＥＫ２９３細胞の単層をトランスフェクションする(M.Wigler et al., Cell. １９７７；１１；２２３および DS.Im et al., Mol.Pharmacol. ２０００；５７；７５３)。簡単に述べると、２５μｇのＤＮＡおよび０.２５ＭのＣａＣｌを含むＤＮＡ混合物を、ＨＥＰＥＳ緩衝２ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４に加える。ＨＥＫ２９３細胞の飽和密度に満たない単層を２５ｍＭのクロロキンにより被毒させ、次いでＤＮＡ沈澱物を細胞に適用する。４時間後、単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、培地(９０％１：１ダルベッコ修飾必須培地(ＤＭＥＭ)：Ｆ−１２＋１０％胎児牛血清)を再び供給する。ＤＮＡ添加の４８〜７２時間後、氷上において１０％しょ糖を含むＨＭＥ緩衝液(ｍＭで表すと、２０のＨＥＰＥＳ、５のＭｇＣｌ２、１のＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)中でかきとることにより細胞を採取し、ダウンスホモジナイザーを用いて崩壊させる。８００×ｇで遠心分離後、しょ糖不含有のＨＭＥで上清を希釈し、１時間１０００００×ｇでの遠心分離にかける。生じた沈澱を再ホモジネートし、再度１時間１０００００×ｇでの遠心分離にかける。この粗膜ペレットをしょ糖不含有ＨＭＥに再懸濁し、アリコートに分割し、そして液体窒素に浸すことにより急速冷凍する。膜を７０℃で貯蔵する。ブラッドフォードタンパク質検定法によりタンパク質濃度を分光器で測定する。
【００７８】
Ｓ１Ｐレセプター／ＨＥＫ２９３膜調製物を用いるＧＴＰγＳ結合検定法
DS.Im et al., Mol.Pharmacol. ２０００；５７：７５３による記載に従って、ＧＴＰγＳ結合実験を実施する。Ｇプロテインへのリガンド仲介ＧＴＰγＳ結合を、一時的にトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物２５μｇを用いてＧＴＰ結合緩衝液(ｍＭで表すと、５０のＨＥＰＥＳ、１００のＮａＣｌ、１０のＭｇＣｌ２、ｐＨ７.５)中で測定する。１０μＭのＧＤＰおよび０.１ｎＭの[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ(１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ)の存在下、リガンドを膜に加え、３０℃で３０分間インキュベーションする。ブランデルハーベスター(ガイザーズバーグ、メリーランド)を用いて結合したＧＴＰγＳを非結合のものから分離し、液体シンチレーション計数管で計数する。これらの検定法において、本発明化合物は、マイクロモル以下の範囲のＳ１Ｐレセプターへの結合親和力を有する。
【００７９】
Ｂ．インビボ：血液リンパ球枯渇
本発明化合物または賦形剤をラットに胃管栄養法により経口投与する。血液学的モニター用の尾部血液を、薬剤適用の−１日目(前日)に採取してベースライン個体値を得、さらに２、６、２４、４８および７２時間後に採血する。この検定法において、本発明化合物は、０.０３〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与された場合に末梢血リンパ球を減少させる。例えば、実施例１、２、６ｆ、２０、２２、２３、２６の化合物は、０.４、０.６、０.５、０.１、０.０５、０.２および０.３ｍｇ／ｋｇの各用量の投与２４時間後に５０％を越える割合で末梢血リンパ球を減少させる。
【００８０】
従って、本発明化合物は、リンパ球相互作用により仲介される病気または障害、例えば移植の場合、例えば細胞、組織または臓器の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または移植片機能遅延、移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型およびII型糖尿病およびそれに伴う障害、血管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症など、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、潜在的異常反応を伴う場合もある炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、刺激性接触皮膚炎および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学的機序による疾患の皮膚症状発現、炎症性眼病、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再灌流損傷、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショックなど、癌、例えばＴ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染性疾患、例えば中毒性ショック(例、スーパー抗原誘発性)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染症、例えばエイズ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染症、または老人性痴呆症の処置および／または阻止に有用である。細胞、組織または固体臓器移植の例には、例えば、ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、角膜組織、ニューロン組織、心臓、肺、心肺(同時)、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道が含まれる。本発明化合物は、スフィンゴシン−１リン酸の場合のように陰性周期変動作用を示すことは無い。
【００８１】
上記使用の場合、必要とされる用量は、勿論投与方式、処置される特定の病状および所望の効果により変化する。一般に、満足すべき結果は、体重１ｋｇにつき約０.０３〜２.５ｍｇの一日用量で全身的に得られることが示されている。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示一日用量は、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好都合には例えば一日４回以下の分割用量または遅延形態で投与される。経口投与に適切な単位用量形態は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【００８２】
本発明化合物は、任意の慣用的経路により、特に経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル形態で、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸濁液形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形態で、または経鼻または坐剤形態で投与され得る。本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態を少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用的方法で製造され得る。
【００８３】
本発明化合物は、遊離形態または医薬上許容される塩形態、例えば上記形態で投与され得る。上記塩類は慣用的方法で製造され、遊離化合物の場合と同程度の活性を呈し得る。
【００８４】
上述したことによると、本発明は、さらに以下のものを提供する：
１.１  処置を必要とする対象における、例えば上記で示されている、Ｔリンパ球が介在する障害または病気の阻止または処置方法であって、上記対象に本発明化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法；
【００８５】
１.２  処置を必要とする対象における、例えば上記で示されている、急性または慢性移植拒絶またはＴ細胞性炎症または自己免疫疾患の阻止または処置方法であって、上記対象に本発明化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法；
【００８６】
２.  例えば上記１.１または１.２項で示されている方法のいずれかにおいて、医薬として使用される本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態。
【００８７】
３.  本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態をそのための医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む例えば上記１.１または１.２項記載の方法のいずれかで使用される、医薬組成物。
【００８８】
４.  上記１.１または１.２項記載の方法のいずれかで使用される医薬組成物の製造で使用される本発明化合物またはその医薬上許容される塩。
【００８９】
本発明化合物は、単独有効成分として、または例えば他の薬剤、例えば同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または炎症性または自己免疫疾患を処置または阻止するための、例えば免疫抑制または免疫調節剤または他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と連係的に、例えばそれらに対するアジュバントとして投与され得る。例えば、本発明化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９またはＡＢＴ５７８、免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１等、コルチコステロイド類、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキセート、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノレート・モフェチル、１５−デオキシスペルグアリンまたは免疫抑制相同体、類似体またはその誘導体、免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球レセプター、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部分またはその突然変異体、例えばＣＴＬＡ４の少なくとも一細胞外部分または非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に連結されたその突然変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と称される)またはその突然変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙを有する組換え結合性分子、接着性分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシルと組合わせて使用され得る。
【００９０】
本発明化合物を他の免疫抑制／免疫調節、抗炎症または化学療法薬剤と連係的に投与する場合、併用投与される免疫抑制、免疫調節、抗炎症または化学療法化合物の用量は、勿論共に使用される薬剤のタイプ、例えばそれがステロイドかカルシニューリン阻害剤か、使用される特異的薬剤、処置されている病状などにより変化する。前述したことによると、本発明は、さらに別の態様において、以下のものを提供する：
【００９１】
５.  治療有効非細胞傷害量の本発明化合物および少なくとも１種の第二薬剤物質、例えば免疫抑制、免疫調節、抗炎症または化学療法薬剤、例えば上記薬剤の併用投与、例えば同時または連続投与を含む上記方法。
【００９２】
６.  ａ)本明細書に開示されている本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態である第一薬剤、およびｂ)少なくとも１種の併用薬剤、例えば免疫抑制、免疫調節、抗炎症または化学療法薬剤を含む医薬コンビネーション、例えばキット。キットは、その投与についての使用説明書を含み得る。
【００９３】
本明細書で使用されている「併用投与」または「組合わせ投与」などの語は、単一患者への選択された治療剤の投与を包含するものであり、薬剤が必ずしも同じ投与経路によりまたは同時に投与されるとは限らない処置プログラムを包含するものとする。
【００９４】
本明細書で使用されている「医薬コンビネーション」の語は、複数の有効成分の混合または組合わせから生じる製品を意味し、有効成分の固定および非固定コンビネーションを両方とも含むものとする。「固定コンビネーション」の語は、有効成分、例えば本発明化合物および併用薬剤が両方とも単一体または用量形態で一患者に同時投与されることを意味する。「非固定コンビネーション」の語は、有効成分、例えば本発明化合物および併用薬剤が両方とも、別々のものとして一斉に、同時に、または連続的に特定の時間制限を伴わず一患者に投与されることを意味し、その場合上記投与により患者の身体では２化合物の治療有効レベルが提供される。後者はまた、カクテル療法、例えば３種またはそれ以上の有効成分の投与に適用される。
【００９５】
好ましい本発明化合物は、実施例１の化合物である。
【国際公開パンフレット】
2004531501.tif 000057
2004531501.tif 000058
2004531501.tif 000059
2004531501.tif 000060
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2004531501.tif 000086
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531501.tif 000087
【国際調査報告】
2004531501.tif 000088
2004531501.tif 000089
2004531501.tif 000090