(57)【要約】本発明は抗血栓症活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用を提供することを目的とする。本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ１、ＡおよびＢは特許請求の範囲で定義された意味を有する）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は有用な薬理活性化合物である。これらは強力な抗血栓症作用を示し、例えば血栓塞栓症または再発狭窄症の治療および予防に適している。これらは血液凝固酵素ＶＩＩａ因子の可逆性阻害剤であり、一般に望ましくないＶＩＩａ因子の活性が存在する症状やＶＩＩａ因子の阻害が意図された治療または予防に適用することができる。本発明はさらに式（Ｉ）の化合物の製造法、特に医薬の活性成分としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。【化１】2004512280.tif 000034
【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての立体異性体および何れかの比率のそれらの混合物としての式Ｉ
【化１】
2004512280.tif 000030
［式中、Ａは式ＩＩ
【化２】
2004512280.tif 000031
（式中、Ｒ３は水素原子、−ＯＨまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して
１． 水素原子、
２． −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３． −ＯＨ、
４． −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
５． ハロゲン、
６． −ＮＨ２または
７． −ＮＯ２であり、
Ｘ１およびＸ２は互いに独立してＲ４（ここでＲ４は上記で定義された通りである）により置換される炭素原子および窒素原子からなる群より選択され、
Ｄ１およびＤ２は互いに独立して
１． 水素原子、
２． −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３． −Ｃ（Ｏ）−アリール、
４． −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール、
５． −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
６． Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールまたは
７． Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アリールであり、あるいは
Ｄ２が
１．−ＯＨ、
２．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは
４．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールである場合、
Ｄ１は水素原子であり、あるいは
Ｄ１およびＤ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式ＶＩＩＩ
【化３】
2004512280.tif 000032
の環を形成する）の基であり、
Ｒ１は
１． 水素原子、
２． −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３． −ＯＨ、
４． −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは
５． −Ｎ（Ｒ６）２（ここでＲ６は互いに独立して水素原子、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であり、
Ｒ２は
１． アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して
１．１ −ＣＦ３、
１．２ ハロゲン、
１．３ −ＯＨ、
１．４ −ＣＮ、
１．５ スルホ、
１．６ −ＮＯ２、
１．７ −ＮＨ２、
１．８ −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
１．９ 置換アミノ、
１．１０ −ＣＯＯＨ、
１．１１ −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
１．１２ カルバミル、
１．１３ カルボニル、
１．１４ アルコキシカルボニル、
１．１５ メチレンジオキシル、
１．１６ アリールオキシ（ここでアリールオキシは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１５に記載の基により一〜三置換される）、
１．１７ −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１５に記載の基により一〜三置換される）、
１．１８ Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１５に記載の基により一〜三置換される）、または
１．１９ −（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１５に記載の基により一〜三置換される）により一〜三置換される）、
２． 水素原子、
３．　Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換される）、
４． −（ＣＨ２）ｍ−Ｙｎ−（ＣＨ２）ｏ−アリール（ここでｍ、ｎおよびｏは互いに独立して０、１または２の整数であるが、ｍ、ｎおよびｏのうち少なくとも１個は０ではなく、
アリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換され、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−（Ｒ６）（ここでＲ６はｎが整数１の時、水素原子または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であるか、またはＹは−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は互いに独立して水素原子または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、またはｎが整数２の時、−Ｎ＝Ｎ−である）である）、または
５． −（ＣＨ２）ｍ−Ｙｎ−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ基（ここでｍ、ｎおよびｏは互いに独立して０、１または２の整数であるが、ｍ、ｎおよびｏのうち少なくとも１個は０ではなく、
Ｈｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換され、そしてＹは上記で定義された通りである）であり、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
１．（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換される）、
２．（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して一〜二置換され、アリール−またはＨｅｔ基−環（これもまた未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換される）と融合している）、
３． Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換される）、または
４． ケト基（部分的または完全に水和状態で存在する）を形成するが、
Ｒ１が上記で定義された３、４または５である場合、Ｒ２は酸素、硫黄または窒素原子を通して式Ｉに直接結合せず、
Ｂは１． −Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換され、
ｐは０、１または２の整数であり、
Ｒ７は１．１水素原子、
１．２ −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
１．３ −ＯＨまたは
１．４ −Ｎ（Ｒ６）２（ここでＲ６は互いに独立して水素原子または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であり、
Ｒ８は１．１水素原子、
１．２ −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
１．３ −（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、
１．４ −（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、
１．５ −（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、
１．６ −ＣＮ、
１．７ アリール（ここでアリールは未置換であるか、または１．１〜１．１９に記載の基により一〜二置換される）、
１．８ Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または１．１〜１．１９に記載の基により一〜二置換される）であり、
１．９ −（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基を形成する−（ＣＨ−（Ｒ８））−または
１．１０ −（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、
２． −Ｏ−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−アリール（ここでアリール、Ｒ８およびｐは上記で定義された通りである）、
３． −Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または１．１〜１．１９に記載の基により一〜二置換され、そしてＲ７、Ｒ８およびｐは上記で定義された通りである）、
４． −Ｎ（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ９’）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換され、ｑは０、１または２の整数であり、Ｒ９およびＲ９’は互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−アリールであり、そしてＲ８は上記で定義された通りである）、
５． −Ｏ−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換され、ｑは０、１または２の整数であり、そしてＲ８およびＲ９は上記で定義された通りである）、
６． −Ｎ（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ９’）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換され、ｑは０、１または２の整数であり、そしてＲ８、Ｒ９’およびＲ９は上記で定義された通りである）、
７． −Ｏ−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９に記載の基により一〜三置換され、ｑは０、１または２の整数であり、そしてＲ８およびＲ９は上記で定義された通りである）である］の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａは式ＩＩ（式中、Ｒ３は水素原子であり、
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子またはハロゲンであり、
Ｘ１およびＸ２は互いに独立して炭素または窒素原子である）の基であり、
Ｒ１は水素原子または−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルであり、
Ｒ２は水素原子、フェニルまたは−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−フェニルであり、
Ｂは１．−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して
１．１ Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、
１．２ −ＣＦ３、
１．３ −ＮＯ２、
１．４ メチレンジオキシル、
１．５ −ＯＨ、
１．６ フェニル、
１．７ フェノキシ、
１．８ ベンジルオキシ、
１．９ Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して
１．９．１　Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、
１．９．２ −（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは
１．９．３ −ＮＯ２により一〜三置換される）、
１．１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１．１１ −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１．１２ −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１．１３ −ＣＯＯＨ、
１．１４ −（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは
１．１５ メトキシル
により一〜二置換されるインダニル、フェニル、テトラリニル、ナフタリニルであり、
ｐは０、１または２の整数であり、
Ｒ７は水素原子であり、
Ｒ８は１．１水素原子、
１．２ −（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、
１．３ −ＣＮ、
１．４ フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、あるいはメトキシまたはハロゲンにより一〜二置換される）、
１．５ −（Ｃ０−Ｃ２）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
１．６ −（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキル基を形成する−（ＣＨ−（Ｒ８））−、
１．７ シクロプロピルメチルまたは
１．８ エチニルである）、
２． −Ｏ−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−フェニル（ここでフェニル、Ｒ８およびｐは上記で定義された通りである）、
３． −Ｎ（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ９’）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基はキノキサリン、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニルまたはピリジニルであり、Ｒ９およびＲ９’は互いに独立して水素または−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルであり、Ｒ８およびｑはアリールについて上記１．で定義された通りであり、Ｈｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立してアリールについて上記１．に記載の基により一〜二置換される）、または
４． −Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基はイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、インドリニルまたはピリジニルであり、Ｈｅｔ基は未置換であるか、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、フェニル、フェノキシ、メチル、ベンジルオキシまたはメトキシにより一置換され、そしてＲ７、Ｒ８およびｐはアリールについて上記１．で定義された通りである）である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ
【化４】
2004512280.tif 000033
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して−ＯＨ基、酸塩化物、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルまたは活性エステルのようなエステル、または混合酸無水物、またはカルボン酸をカップリング試薬と反応させて得られる他の活性種であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｂ、ｐおよびアリールは式Ｉで定義された通りである）の構成単位を結合させる、すなわち既知の方法により式ＩＩＩのカルボン酸誘導体と式ＩＶのＮＨＲ３基の間でアミド結合を、また式ＩＩＩのカルボン酸誘導体と式Ｖの−ＯＨ−または−ＮＨ−基の間でアミド結合またはエステル結合を生成することからなる請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項４】
少なくとも１種の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および製薬上許容しうる担体を含有する医薬製剤。
【請求項５】
ＶＩＩａ因子の阻害剤として使用される請求項１または２に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
血餅形成または炎症反応を阻害または軽減するための、あるいは心臓血管疾患、血栓塞栓症または再狭窄症の治療に使用される請求項１または２に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化５】
2004512280.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは下記で定義される意味を有する）の化合物に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は有用な薬理活性化合物である。これらは強力な抗血栓作用を示し、例えば血栓塞栓症または再狭窄症の治療および予防に適している。これらは血液凝固酵素、特にＶＩＩａ因子の阻害剤であり、一般に望ましくないＶＩＩａ因子の活性が存在する症状やＶＩＩａ因子の阻害が意図された治療または予防に適用することができる。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造法、特に医薬の活性成分としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
【０００３】
通常の止血は凝固開始、血餅形成および血餅溶解の過程間の複雑なバランスの結果として起こる。血液細胞、特定の血漿タンパク質および血管表面の複雑な相互作用は損傷および失血が起こらない限り血液の流動性を維持する。
【０００４】
多くの重要な疾患状態は異常な止血と関係がある。例えば、アテローム斑の破壊による局所的な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法または経皮血管形成術による冠動脈内血栓性閉塞の治療は罹患した血管の急性血栓溶解性再閉鎖を伴なうことがある。
血栓形成を制限または防止する安全で有効な治療用抗凝血剤が必要とされ続けている。
【０００５】
血餅を形成する能力は生存するのに必要不可欠である。血餅または血栓の形成は通常、血液凝固カスケード反応を開始する組織損傷の結果であり、創傷の治癒において血液の流れを遅らせたり、妨げたりする効果を有する。アテローム性動脈硬化症および炎症のような組織損傷と直接関係のない他の因子もまた血液凝固カスケード反応を開始することができる。一般に、炎症と血液凝固カスケード反応の間に関係が存在する。炎症伝達物質は血液凝固カスケード反応を調整し、凝固成分は炎症伝達物質の産生および活性に影響を与える。しかしながら、特定の疾患状態において、循環系内での血餅の形成は望ましくない程度に達し、それ自体が潜在的に病理学的な結果をもたらす病的状態の原因である。にも関らず、このような疾患状態では、生命を脅かす出血が起こるため完全に血液凝固系を阻害することは望ましくない。このような状態の治療では、血液凝固系へのバランスの良い介在が必要である。
【０００６】
血液凝固は血漿チモーゲンが限定タンパク質分解により連続的に活性化される継続的増幅機構の酵素活性化反応を含む複雑な過程である。機構的に、血液凝固カスケード反応は内因系および外因系の経路に分かれて、Ｘ因子の活性化で一点に集まる。その後のトロンビン生成は単一の共通経路により進行する（スキーム１参照）。
【０００７】
現存の証拠は内因系の経路がフィブリン生成の維持および成長において重要な役割を果たし、外因系の経路が血液凝固の初期段階で決定的であることを示唆している（Ｈ． ＣｏｌｅのＡｕｓｔ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ．， １６， ８７ （１９９５年）；Ｇ． Ｊ． Ｂｒｏｚｅの「Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ」， ６， Ｓｕｐｐｌ．１， Ｓ７（１９９５年））。一般に、血液凝固はＶＩＩａ因子／組織因子（ＴＦ）複合体の生成により物理的に開始すると理解されている。いったん生成すると、この複合体はＩＸおよびＸ因子を活性化することにより迅速に血液凝固を開始する。新しく生成した活性化Ｘ因子、すなわちＸａ因子は次にＶａ因子およびリン脂質と１対１複合体を生成して、その前駆体プロトロンビンからのトロンビンの活性化により可溶性フィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換するのに関与するプロトロンビナーゼ複合体を生成する。時間が経つにつれて、ＶＩＩａ因子／組織因子複合体（外因系の経路）の活性はＫｕｎｉｔｚ型プロテアーゼ阻害タンパク質ＴＦＰＩにより抑制され、それはＸａ因子と複合体を生成するとＶＩＩａ因子／組織因子のタンパク質分解活性を直接阻害することができる。阻害された外因系の存在下で血液凝固過程を維持するために、内因系の経路のトロンビンが関与する活性により追加のＸａ因子が生成する。このようにトロンビンは二重の自己触媒的役割を果たす、すなわちそれ自体の生成とフィブリノーゲンのフィブリンへの変換に関与する。
【０００８】
スキーム１：血液凝固カスケード反応
【化６】
2004512280.tif 000003
【０００９】
トロンビン生成の自己触媒作用は抑制されない出血に対する重要な保護手段であり、所定の閾値のプロトロンビナーゼが存在すると確実に血液凝固が進行し、完了する。したがって、ＶＩＩａ因子活性のような血液凝固カスケード反応において直接トロンビンを阻害することなく他の工程を阻害することにより血液凝固を阻害する薬剤を開発することが最も望ましい。
【００１０】
多くの臨床応用において、血管内の血餅形成を予防する、または何らかの抗凝固剤療法を行なう必要が大いにある。例えば、全股関節置換術を受けた患者のほぼ５０％が深静脈血栓症（ＤＶＴ）を発生する。ヘパリンおよびその誘導体のような現在入手できる薬剤は多くの特定の臨床応用において不十分なものである。現在認められている治療法は固定投与量の低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および変動投与量のヘパリンである。これらの薬物療法でさえ、１０％〜２０％の患者がＤＶＴを発生し、５％〜１０％が出血を併発する。
【００１１】
より良い抗凝血剤が必要とされる他の臨床状況は経管冠動脈形成術を受ける患者および心筋梗塞の恐れのある、または漸増性狭心症に罹っている患者と関係がある。ヘパリンおよびアスピリンを投与することからなる、現在の慣用的に受け入れられている治療法は処置後２４時間以内に突然起こる血管閉鎖の割合が６％〜８％である。また、ヘパリンを使用する輸血療法が必要な出血を併発する割合は約７％である。さらに、血管閉鎖を遅らせることが有意であっても、処置終了後のヘパリン投与はあまり意味がなく、好ましくない。
【００１２】
ヘパリンおよび関連する硫酸化多糖、例えばＬＭＷＨおよびヘパリン硫酸のような広く使用されている血餅形成阻害剤は血餅形成過程の天然調節物質、抗トロンビンＩＩＩとトロンビンおよびＸａ因子との結合を促進することにより抗血餅形成作用を発揮する。ヘパリンの阻害活性は主としてトロンビンに向けられており、それはＸａ因子より約１００倍速く失活する。ヒルジンおよびヒルログは臨床試験で試験されている他の２種のトロンビン特異的抗凝血剤である。しかしながら、トロンビンを阻害するこれらの抗凝血剤もまた、出血を併発する。ヒヒおよびイヌによる前臨床試験は血液凝固カスケード反応の初期段階で関与する標的酵素、例えばＸａ因子またはＶＩＩａ因子が直接トロンビン阻害剤で観察される副作用の出血をひき起こすことなく血餅形成を予防することを明らかにした（Ｌ．Ａ．ＨａｒｋｅｒらのＴｈｒｏｍｂ． Ｈｅｍｏｓｔａｓ．， ７４， ４６４（１９９５年））。
【００１３】
モノクローナル抗体（ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１）およびクロロメチルケトン失活ＶＩＩａ因子のようなタンパク質（ＷＯ−Ａ−９６／１２８００およびＷＯ−Ａ−９７／４７６５１）を使用するＶＩＩａ因子／組織因子触媒複合体の特異的阻害は急性の動脈損傷によりひき起こされる血栓形成または細菌性敗血症と関係がある血栓症合併症を抑制する極めて有効な手段である。また、ＶＩＩａ因子／組織因子活性の阻害がバルーン血管形成術後の再狭窄症を抑制することを示唆している実験的証拠もある（Ｌ． Ａ． ＨａｒｋｅｒらのＨａｅｍｏｓｔａｓｉｓ， ２６， Ｓ１：７６（１９９６年））。出血試験はヒヒで行なわれており、ＶＩＩａ因子／組織因子複合体の阻害がトロンビン、血小板およびＸａ因子阻害を含む試験したどの抗凝血剤アプローチについても治療的有効性および出血の恐れに関して最も広い安全窓を有することを示している（Ｌ． Ａ． ＨａｒｋｅｒらのＴｈｒｏｍｂ． Ｈｅｍｏｓｔａｓ．， ７４， ４６４（１９９５年））。
【００１４】
好ましい特性プロフィールを有する特定のＶＩＩａ因子阻害剤は医療分野で実質的価値のある応用性を有する。特に、ＶＩＩａ因子阻害剤は現在選択されている薬剤、例えばヘパリンおよび関連する硫酸化多糖が効果のない、またはごく僅かの効果である状況下で有効である。ある種のＶＩＩａ因子阻害剤がすでに開示されている。例えば、ＥＰ−Ａ−９８７２７４はＶＩＩａ因子を阻害するトリペプチド単位を含有する化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の特性プロフィールはまだ理想的ではないため、有効であり、望ましくない副作用をひき起こさない低分子量のＶＩＩａ因子特異的血餅形成阻害剤が必要とされる。本発明はＶＩＩａ因子活性を阻害する新規な式Ｉのマロン酸誘導体を提供することによりこの必要性を満たす。
【００１５】
したがって、本発明は、すべての立体異性体および何れかの比率のそれらの混合物としての式Ｉ
【化７】
2004512280.tif 000004
［式中、Ａは式ＩＩ
【化８】
2004512280.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ３は水素原子、−ＯＨまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して
１． 水素原子、
２． −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３． −ＯＨ、
４． −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
５． ハロゲン、
６． −ＮＨ２または
７． −ＮＯ２であり、
Ｘ１およびＸ２は互いに独立してＲ４（ここでＲ４は上記で定義された通りである）により置換される炭素原子および窒素原子からなる群より選択され、
【００１７】
Ｄ１およびＤ２は互いに独立して
１． 水素原子、
２． −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３． −Ｃ（Ｏ）−アリール、
４． −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール、
５． −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
６． Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールまたは
７． Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アリールであり、あるいは
Ｄ２が
１． −ＯＨ、
２． −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３． −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは
４． −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールである場合、
Ｄ１は水素原子であり、あるいは
【００１８】
Ｄ１およびＤ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式ＶＩＩＩ
【化９】
2004512280.tif 000006
の環を形成する）の基であり、
【００１９】
Ｒ１は
１． 水素原子、
２． −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３． −ＯＨ、
４． −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは
５． −Ｎ（Ｒ６）２（ここでＲ６は互いに独立して水素原子、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であり、
【００２０】
Ｒ２は
１． アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して
１．１ −ＣＦ３、
１．２ ハロゲン、
１．３ −ＯＨ、
１．４ −ＣＮ、
１．５ スルホ、
１．６ −ＮＯ２、
１．７ −ＮＨ２、
１．８ −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
１．９ 置換アミノ、
１．１０ −ＣＯＯＨ、
１．１１ −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
１．１２ カルバミル、
１．１３ カルボニル、
１．１４ アルコキシカルボニル、
１．１５ メチレンジオキシル、
１．１６ アリールオキシ（ここでアリールオキシは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１５で定義されたような基により一〜三置換される）、
１．１７ −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１５で定義されたような基により一〜三置換される）、
１．１８ Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１５で定義されたような基により一〜三置換される）、または
１．１９ −（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１５で定義されたような基により一〜三置換される）により一〜三置換される）、
【００２１】
２．水素原子、
３． Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換される）、
４． −（ＣＨ２）ｍ−Ｙｎ−（ＣＨ２）ｏ−アリール（ここでｍ、ｎおよびｏは互いに独立して０、１または２の整数であるが、ｍ、ｎおよびｏのうち少なくとも１個は０ではなく、
アリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換され、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−（Ｒ６）（ここでＲ６はｎが整数１の時、水素原子または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であるか、またはＹは−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は互いに独立して水素原子または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、またはｎが整数２の時、−Ｎ＝Ｎ−である）である）、または
５． −（ＣＨ２）ｍ−Ｙｎ−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ基（ここでｍ、ｎおよびｏは互いに独立して０、１または２の整数であるが、ｍ、ｎおよびｏのうち少なくとも１個は０ではなく、
Ｈｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換され、そしてＹは上記で定義された通りである）であり、あるいは
【００２２】
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
１．（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換される）、
２．（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して一〜二置換され、アリール−またはＨｅｔ基−環（これもまた未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換される）と融合している）、
３． Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換される）、または
４． ケト基（部分的または完全に水和状態で存在する）を形成するが、
Ｒ１が上記で定義された３、４または５である場合、Ｒ２は酸素、硫黄または窒素原子を通して式Ｉに直接結合せず、
【００２３】
Ｂは１． −Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換され、
ｐは０、１または２の整数であり、
Ｒ７は１．１水素原子、
１．２ −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
１．３ −ＯＨまたは
１．４ −Ｎ（Ｒ６）２（ここでＲ６は互いに独立して水素原子または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であり、
Ｒ８は１．１水素原子、
１．２ −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
１．３ −（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、
１．４ −（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、
１．５ −（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、
１．６ −ＣＮ、
１．７ アリール（ここでアリールは未置換であるか、または１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜二置換される）、
１．８ Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜二置換される）であり、
１．９ −（ＣＨ−（Ｒ８））−は−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基または
１．１０ −（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを形成する）、
【００２４】
２． −Ｏ−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−アリール（ここでアリール、Ｒ８およびｐは上記で定義された通りである）、
３． −Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜二置換され、そしてＲ７、Ｒ８およびｐは上記で定義された通りである）、
４． −Ｎ（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ９’）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換され、ｑは０、１または２の整数であり、Ｒ９およびＲ９’は互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−アリールであり、そしてＲ８は上記で定義された通りである）、
【００２５】
５． −Ｏ−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換され、ｑは０、１または２の整数であり、そしてＲ８およびＲ９は上記で定義された通りである）、
【００２６】
６． −Ｎ（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ９’）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換され、ｑは０、１または２の整数であり、そしてＲ８、Ｒ９’およびＲ９は上記で定義された通りである）、
７． −Ｏ−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立して１．１〜１．１９で定義されたような基により一〜三置換され、ｑは０、１または２の整数であり、そしてＲ８およびＲ９は上記で定義された通りである）である］の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２７】
Ａは式ＩＩ（式中、Ｒ３は水素原子であり、
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子またはハロゲンであり、
Ｘ１およびＸ２は互いに独立して炭素または窒素原子である）の基であり、
Ｒ１は水素原子または−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルであり、
Ｒ２は水素原子、フェニルまたは−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−フェニルであり、
【００２８】
Ｂは１．−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して
１．１ Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、
１．２ −ＣＦ３、
１．３ −ＮＯ２、
１．４ メチレンジオキシル、
１．５ −ＯＨ、
１．６ フェニル、
１．７ フェノキシ、
１．８ ベンジルオキシ、
１．９ Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して
１．９．１　Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、
１．９．２ −（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは
１．９．３ −ＮＯ２により一〜三置換される）、
１．１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１．１１ −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１．１２ −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１．１３ −ＣＯＯＨ、
１．１４ −（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは
１．１５ メトキシル
により一〜二置換されるインダニル、フェニル、テトラリニル、ナフタリニルであり、
【００２９】
ｐは０、１または２の整数であり、
Ｒ７は水素原子であり、
Ｒ８は１．１水素原子、
１．２ −（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、
１．３ −ＣＮ、
１．４ フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、あるいはメトキシまたはハロゲンにより一〜二置換される）、
１．５ −（Ｃ０−Ｃ２）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
１．６ −（ＣＨ−（Ｒ８））−（−（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキル基を形成する）、
１．７ シクロプロピルメチルまたは
１．８ エチニルである）、
【００３０】
２． −Ｏ−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−フェニル（ここでフェニル、Ｒ８およびｐは上記で定義された通りである）、
３． −Ｎ（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ９’）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｑ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基はキノキサリン、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニルまたはピリジニルであり、Ｒ９およびＲ９’は互いに独立して水素または−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルであり、Ｒ８およびｑはアリールについて上記１．で定義された通りであり、Ｈｅｔ基は未置換であるか、または互いに独立してアリールについて上記１．で定義されたような基により一〜二置換される）、または
４． −Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ−（Ｒ８））ｐ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔ基はイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、インドリニルまたはピリジニルであり、Ｈｅｔ基は未置換であるか、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、フェニル、フェノキシ、メチル、ベンジルオキシまたはメトキシにより一置換され、そしてＲ７、Ｒ８およびｐはアリールについて上記１．で定義された通りである）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３１】
本明細書で使用される「アルキル」なる用語は幅広い意味で使用され、非環状または環状基、または非環状および環状サブユニットの組合せからなる線状、すなわち直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。さらに、本明細書で使用される「アルキル」なる用語は飽和基および不飽和基を包含し、後者の基は１個以上、例えば１、２または３個の２重結合および／または３重結合を含有するが、その２重結合は環状アルキル基内で芳香族系となるようには位置しない。すべてのこれらの記述はアルキル基が他の基に置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（アルキル−Ｏ−）、アルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基にも当てはまる。１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有するアルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、すべてのこれらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｔ−ペンチルである。
【００３２】
不飽和アルキル基は例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１，３−ペンタジエニルのようなアルケニル基、あるいはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）または２−ブチニルのようなアルキニル基である。アルキル基はそれらが置換される時、不飽和であってもよい。
【００３３】
環状アルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような３、４、５、６または７個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基であり、それらは置換されてもよく、そして／または不飽和であってもよい。例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルのような不飽和環状アルキル基および不飽和シクロアルキル基は何れかの炭素原子を通して結合する。本明細書で使用される「アルキル」なる用語はまた、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、２−シクロブチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、３−シクロプロピルプロピル−、３−シクロブチルプロピル−などのようなシクロアルキル−置換アルキル基を包含し、これらの基においてシクロアルキルサブグループは非環状サブグループと同様に不飽和であってもよく、そして／または置換されてもよい。
【００３４】
もちろん、環状アルキル基は少なくとも３個の炭素原子を含有し、また不飽和アルキル基は少なくとも２個の炭素原子を含有する。したがって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルのような基はとりわけ、非環状飽和（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、炭素原子の総数が４〜７である（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルのようなシクロアルキル−アルキル基、および（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルのような不飽和（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルを包含する。同様に、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルのような基はとりわけ、非環状飽和（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキル、シクロプロピル−メチル−、および（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルのような不飽和（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルを包含する。
【００３５】
「アリール」なる用語は共役したｐｉ電子系を有し、少なくとも１個の炭素環式環が存在する単環式または多環式炭化水素基を意味する。（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール基には６〜１４個の環炭素原子が存在する。（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール基の例はフェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、ビフェニリル、フルオレニルまたはアントラセニルである。（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基の例はフェニルまたはナフチルである。特に断りがなければ、式Ｉの化合物の定義で表示されたアリール基に結合している特定の置換基に関わらず、アリール基、例えばフェニル、ナフチルまたはフルオレニルは一般に未置換であるか、または１個またはそれ以上、例えば１、２または３個の同一または異なる置換基により置換される。アリール基は所望の位置で結合し、置換アリール基において、その置換基は所望の位置に存在する。
【００３６】
一置換フェニル基において、その置換基は２−位、３−位または４−位に存在し、３−位および４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有する場合、それらは２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位に存在する。フェニル基が３個の置換基を有する場合、それらの置換基は２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位または３，４，５−位に存在する。ナフチル基は１−ナフチルおよび２−ナフチルである。置換ナフチル基において、その置換基は何れかの位置に存在し、例えば一置換１−ナフチル基では２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位に、そして一置換２−ナフチル基では１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位に存在する。ビフェニリル基はビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イルまたはビフェニル−４−イルである。フルオレニル基は１−、２−、３−、４−または９−位で結合する。９−位で結合するフルオレニル基の場合、その置換基は好ましくは１−、２−、３−または４−位に存在する。
【００３７】
アリール基に関する上記の記述はアリール基から誘導される二価の基、すなわち未置換または置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであるフェニレン、あるいは未置換または置換された１，２−ナフタレンジイル、１，３−ナフタレンジイル、１，４−ナフタレンジイル、１，５−ナフタレンジイル、１，６−ナフタレンジイル、１，７−ナフタレンジイル、１，８−ナフタレンジイル、２，３−ナフタレンジイル、２，６−ナフタレンジイルまたは２，７−ナフタレンジイルであるナフチレンのようなアリーレン基にも当てはまる。上記の記述はまた、アリールアルキル−基のアリールサブグループにも当てはまる。アルキルサブグループと同様にアリールサブグループ が未置換または置換されたアリールアルキル−基の例はベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−メチル−３−フェニル−プロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルまたは９−フルオレニルメチルである。すべての上記の説明はまた、Ｒ１およびＲ２基とこれらの基が結合している炭素原子により形成された環と縮合（または融合）している芳香族環にも当てはまる。
【００３８】
「Ｈｅｔ基」は親の単環式または二環式複素環系に３、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を含有する基を意味する。単環式Ｈｅｔ基の場合、複素環は好ましくは３−員、４−員、５−員、６−員または７−員の環であり、特に好ましくは５−員または６−員の環である。二環式Ｈｅｔ基の場合、好ましくは２個の縮合環が存在し、そのうち一方は５−員または６−員の複素環であり、他方は５−員または６−員の複素環または炭素環である。すなわち、二環式環のＨｅｔは好ましくは８、９または１０個の環原子、特に好ましくは９または１０個の環原子を含有する。
【００３９】
Ｈｅｔは環内に２重結合を含有しない飽和複素環系、並びに環内に１個以上、例えば１、２、３、４または５個の２重結合を含有し、得られる系が安定している単環式および多環式の不飽和複素環系を包含する。不飽和環は部分的に不飽和または非芳香族であるか、あるいは芳香族である、すなわちＨｅｔ基の環内の２重結合は共役したｐｉ電子系が得られるように位置する。Ｈｅｔ基の芳香環は５−員または６−員の環である、すなわちＨｅｔ基の芳香族基は５〜１０個の環原子を含有する。したがって、Ｈｅｔ基の芳香環は５−員および６−員の単環式複素環、並びに２個の５−員環、１個の５−員環および１個の６−員環、または２個の６−員環からなる二環式複素環を包含する。Ｈｅｔ基の二環式芳香族基の場合、一方または両方の環がヘテロ原子を含有する。芳香族Ｈｅｔ基はまた、慣用の用語ヘテロアリールを意味し、Ｈｅｔに関する上記および下記のすべての定義および説明が当てはまる。Ｈｅｔ基を表す複素環系の飽和／不飽和に関するこれらの説明は式Ｉの化合物に存在する他の複素環系、例えばＲ１およびＲ２とこれらの基が結合している炭素原子により形成された環、並びにこの環と縮合する環系にも当てはまる。
【００４０】
Ｈｅｔ基および他の複素環基において、好ましくは窒素、酸素および硫黄原子から選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子が存在する。一般に、環ヘテロ原子は互いに所望の組合せで、所望の位置に存在し、得られる複素環系は当該技術分野で知られており、医薬物質のサブグループとして安定かつ適当である。それからＨｅｔ基および他の複素環基が誘導される親構造の複素環の例はアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，４−ジオキシン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、アゼピン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジンなど、並びに炭素環式環の融合（または縮合）により前記複素環から得られる環系、例えばこれらの複素環のベンゾ−融合、シクロペンタ−融合、シクロヘキサ−融合またはシクロヘプタ−融合誘導体である。
【００４１】
前記複素環の名前の多くは不飽和または芳香環系の化学名であるという事実はＨｅｔ基および他の複素環基がそれぞれの不飽和環系からしか誘導することができないということを意味しない。ここでの名前は環系に関して環の大きさ、ヘテロ原子の数およびそれらの相対位置を説明するのに役立つにすぎない。上記で説明したように、例えばＨｅｔ基は飽和または部分的に不飽和または芳香族であり、そのため前記の複素環からだけでなく、すべてのそれらの部分的にまたは完全に水素化した類似体、さらに適当ならばそれらのより高度に不飽和の類似体からもまた誘導することができる。それからＨｅｔ基および他の複素環基が誘導される前記複素環の完全にまたは部分的に水素化した類似体の例としてピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、１，３−オキサゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、１，３−チアゾリジン、ペルヒドロ−１，４−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−１，４−オキサジン（＝モルホリン）、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ペルヒドロ−１，４−チアジン（＝チオモルホリン）、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられる。
【００４２】
Ｈｅｔ基および他の複素環基は適当ならば何れかの環炭素原子を通して、窒素複素環の場合は適当な環窒素原子を通して結合することができる。したがって、例えばピロリル基はピロール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルであり、ピロリジニル基はピロリジン−１−イル（＝ピロリジノ）、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであり、ピリジニル基はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、ピペリジニル基はピペリジン−１−イル（＝ピペリジノ）、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−３−イルである。フリルはフラン−２−イルまたはフル−３−イルであり、チエニルはチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルであり、イミダゾリルはイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルであり、１，３−オキサゾリルは１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イルまたは１，３−オキサゾール−５−イルであり、１，３−チアゾリルは１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イルまたは１，３−チアゾール−５−イルであり、ピリミジニルはピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル（＝ピリミジン−６−イル）またはピリミジン−５−イルであり、ピペラジニルはピペラジン−１−イル（＝ピペラジン４−イル＝ピペラジノ）またはピペラジン−２−イルである。インドリルはインドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イルまたはインドール−７−イルである。同様に、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾール基は２−位および４、５、６および７位の何れかを通して結合することができる。キノリニルはキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−５−イル、キノリン−７−イルまたはキノリン−８−イルであり、イソキノリニルはイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イルまたはイソキノリン−８−イルである。キノリニルおよびイソキノリニルで示した位置の何れかを通して結合する他に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルはそれぞれ１−位および２−位の窒素原子を通して結合することができる。
【００４３】
「置換アミノ」なる用語はＮ（Ｒ１０）ｘ（ここでＲ１０はアルキルまたはアリールであり、そしてｘは１または２である）を意味する。「スルホ」なる用語はＳ（Ｏ）ｙＲ１１（ここでＲ１１はアルキル、アリール、アミノまたは置換アミノであり、そしてｙは０、１または２である）を意味する。「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。「−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−アリール」なる用語はＣ０−アルキルの場合は−ＣＨ２−基がない、Ｃ１−アルキルの場合は−ＣＨ２−基、Ｃ２−アルキルの場合は−ＣＨ２−ＣＨ２−基、Ｃ３−アルキルの場合は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基、Ｃ４−アルキルの場合は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基により置換されるアリールを意味する。
【００４４】
式Ｉの化合物に存在する光学的に活性な炭素原子は互いに独立してＲ配置またはＳ配置を有する。式Ｉの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態、あるいはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ化合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物、並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関する。本発明は２種以上の式Ｉの立体異性体の混合物を包含し、それはすべての比率の立体異性体混合物からなる。式Ｉの化合物がＥ異性体またはＺ異性体（あるいはシス異性体またはトランス異性体）として存在する場合、本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体、並びにすべての比率のＥ／Ｚ混合物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００４５】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ化合物は慣用の方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィーまたは分割により、例えば光学的に活性な酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化により２種のエナンチオマーに分離することができる。式Ｉの立体化学的に均一な化合物は立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、または立体選択的反応を使用することにより得ることもできる。
【００４６】
式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩は生理学的に許容しうる無毒性塩、特に薬学的に利用可能な塩である。酸性基、例えばカルボキシ基ＣＯＯＨを含有する式Ｉの化合物のこのような塩は例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、さらにテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムのような生理学的に許容しうる第四級アンモニウムイオンとの塩、並びにアンモニアおよびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのような生理学的に許容しうる有機アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基またはアミジノ基は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸、あるいはギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸およびスルホン酸との酸付加塩を形成する。本発明はまた、例えば２個の塩基性基を含有する式Ｉの化合物と１または２個の酸等価物との酸付加塩を包含する。
【００４７】
式Ｉの化合物の塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば式Ｉの化合物を溶媒または希釈剤中で無機または有機酸または塩基と化合させることにより、あるいはカチオン交換またはアニオン交換により他の塩から得ることができる。本発明はまた、低い生理学的許容性のために医薬として直接使用するのには適していないが、例えば式Ｉの化合物をさらに化学的に変更するための中間体として、または生理学的に許容しうる塩を製造するための出発物質として適当である式Ｉの化合物のすべての塩を包含する。
【００４８】
式Ｉの化合物の酸付加塩として存在する上記酸のアニオンはまた、それらが１個以上の正電荷の基、例えばトリアルキルアンモニオ−置換基、すなわちＲ１０を表す正電荷の窒素原子または複素環基の第４級化環窒素原子を通して結合した式（アルキル）３Ｎ＋の基を含有する場合、式Ｉの化合物に存在するアニオンの例でもある。一般に、式Ｉの化合物はそれが１個以上の永久に正電荷の基、例えばトリアルキルアンモニオを含有する場合、カウンターイオンとして１個以上の生理学的に許容しうるアニオンまたはアニオン等価物を含有する。同時に塩基性基または正電荷の基および酸性基、例えばアミジノ基およびカルボキシ基を含有する式Ｉの化合物はまた、両性イオン（ベタイン）として存在することも可能であり、これらもまた本発明に含まれる。
【００４９】
本発明はさらに、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物の誘導体および変種、例えばプロドラッグ、保護形態や酸基のエステルおよびアミドを含む他の生理学的に許容しうる誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。
【００５０】
本発明はまた、それにより式Ｉの化合物が得られる製造法に関する。式Ｉの化合物は一般に式Ｉから逆合成法により誘導することができる２種以上のフラグメント（または構成単位）の結合により製造することができる。式Ｉの化合物の製造において、合成工程で望ましくない反応または副反応をもたらしうる官能基を後で所望の官能基に変換される前駆体の形態で導入することが一般に合成の過程で有利または必要である。前駆体基の例として後でアミジノ基に変換されるシアノ基、またはアミノ基に変換されるニトロ基が挙げられる。官能基に存在する保護基（または遮断基）にはヒドロキシ、カルボン酸、アミノおよびアミジノ基の保護基としてアリル、ｔ−ブチル、ベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）がある。
【００５１】
特に、式Ｉの化合物の製造において、構成単位はアミド結合反応のような１種またはそれ以上の縮合反応および／または付加反応を行なうことにより、すなわち一方の構成単位のカルボン酸基と他方の構成単位のアミノ基の間でアミド結合を生成することにより結合させることができる。例えば、式Ｉの化合物は式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ
【化１０】
2004512280.tif 000007
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して−ＯＨ基、酸塩化物、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルまたは活性エステルのようなエステル、または混合酸無水物、またはカルボン酸をカップリング試薬と反応させて得られる他の活性種であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｂ、ｐおよびアリールは式Ｉで定義された通りである）の構成単位を結合させる、すなわち既知の方法により式ＩＩＩのカルボン酸誘導体と式ＩＶのＮＨＲ３基の間でアミド結合を、また式ＩＩＩのカルボン酸誘導体と式Ｖの−ＯＨ−または−ＮＨ−基の間でアミド結合またはエステル結合を生成することにより製造することができる。
【００５２】
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの出発化合物、並びに特定の構造単位を導入するために式Ｉの化合物の合成で使用される他の化合物は商業的に入手することができ、また商業的に入手可能な化合物から下記または当業者に容易に利用可能な文献に記載の方法と同様にして容易に製造することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物の製造において、最初に式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を結合させ、次に得られる中間体生成物を式Ｖの化合物と縮合させて式Ｉの化合物を得ることができる。また、最初に式ＩＩＩおよびＶの化合物を縮合させ、次に得られる中間体生成物を式ＩＶの化合物と結合させて式Ｉの化合物を得ることもできる。このような合成の過程で何れかの反応工程の後に、保護および脱保護する工程や前駆体基を所望の最終基に変換する工程を行なうことができ、さらに変更することができる。
【００５４】
式Ｉの化合物の合成で使用することができるアミド結合の生成に関する種々の一般法は例えばペプチド化学から当業者によく知られている。アミドカップリング工程は遊離カルボン酸、すなわち式ＩＩＩの化合物を使用し、慣用のカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のようなカルボジイミド、あるいはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールのようなＮ，Ｎ′−カルボニルジアゾール、あるいはＯ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなウロニウム塩、あるいはクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステル、塩化トシル、無水プロピルホスホン酸などにより好ましくはその場でカルボン酸基を活性化し、次にその活性化カルボン酸誘導体を式ＩＶのアミノ化合物と反応させることにより有利に行なうことができる。アミド結合はまた、アミノ化合物をカルボン酸ハロゲン化物、特に別の工程でまたはその場でカルボン酸から製造することができるカルボン酸塩化物、例えば塩化チオニル、あるいはカルボン酸エステルまたはチオエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、フェニルエステル、ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メチルチオエステル、フェニルチオエステルまたはピリジン−２−イルチオエステル、すなわち式ＩＩＩの化合物と反応させることにより生成する。
【００５５】
活性化反応およびカップリング反応は通常、不活性溶媒（または希釈剤）、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンなどのような非プロトン性溶媒の存在下、またはこのような溶媒の混合物中で行なわれる。特定の工程に応じて反応温度は広範囲にわたって変動し、例えば約−２０℃〜溶媒または希釈剤の沸騰温度である。また、特定の工程に応じてｐＨを調整する、または生成した酸を中和するため、または酸付加塩の形態で使用されるアミノ化合物の遊離塩基を遊離させるために適当な量の１種以上の補助剤、例えば第３アミンのような塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、あるいはナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコラート、あるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシアゾール、あるいは４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を加えることが必要または有利である。活性化カルボン酸誘導体の製造やアミド結合およびエステル結合の生成に関する方法の詳細、並びに引用文献は例えばＪ． Ｍａｒｃｈの「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９２年）；またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇのような種々の標準的な参考文献に記載されている。
【００５６】
次に、カップリング反応で得られた生成物にまだ存在する保護基は標準法により除去される。例えば、アミジノ基の保護形態であるｔ−ブチル保護基、特にｔ−ブトキシカルボニル基はトリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護、すなわちアミジノ基に変換することができる。すでに説明したように、カップリング反応後に官能基もまた適当な前駆体基から生成することができる。さらに、式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩またはプロドラッグへの変換は知られている方法により行なうことができる。
【００５７】
一般に、式Ｉの最終化合物または中間体を含有する反応混合物は後処理され、所望ならば生成物は当業者に知られている慣用の方法により精製される。例えば、合成した化合物は結晶化、クロマトグラフィーまたは逆相−高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）のような良く知られている方法、あるいは例えば化合物の大きさ、電荷または疎水性に基づく他の分離法を使用して精製することができる。同様に、アミノ酸配列分析、ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析法（ＭＳ）のような良く知られている方法を本発明の化合物を特性決定するのに使用することができる。
【００５８】
式Ｉの化合物はその化学構造がエナンチオマー形態で存在するため、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラルな固定相上のクロマトグラフィー、あるいはアミノ酸のようなキラルなエナンチオマー的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、およびキラルな補助基の除去により純粋なエナンチオマーに分割することができる。
【００５９】
式Ｉの化合物は遊離形態で、あるいは酸性または塩基性基が存在する場合、それを生理学的に許容しうる塩に変換して単離することができる。それらの立体異性体を含む、塩形成が可能な式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩の製造は知られている方法で行なわれる。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、さらにアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチル−またはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミン、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチンまたはアルギニンのような塩基性試薬と一緒にカルボン酸は安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属または場合により置換されたアンモニウム塩を生成する。式Ｉの化合物が塩基性基を含有する場合、強酸を使用して安定な酸付加塩もまた製造することができる。このために、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸のような無機および有機酸が共に適当である。
【００６０】
式Ｉの化合物は特にマロン酸ジエステル、すなわち式ＩＩＩ（式中、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、好ましくはメチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチルである）の化合物から出発して製造することができる。例えばＴ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， 第３版， Ｗｉｌｅｙ， ニューヨーク（１９９９年）に記載のような適当な方法を使用して１個のエステル基の選択的分解を行なうことができる。保護基、例えばメチル、エチルまたはベンジルは例えばエタノール中で１当量のＫＯＨにより処理し、次に酸性化および抽出を行なうことにより分解することができる。 別法として、Ａ基のアミジンの適当な保護誘導体または前駆体、例えばシアン化物、ヒドロキシアミジンなどを使用することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物はまた、マロン酸、すなわち式ＩＩＩ（式中、Ｒ１０およびＲ１１は共に水素原子である）の化合物から出発して製造することができる。遊離マロン二酸は１当量の適当な塩基を使用して塩、例えばＤＩＰＥＡ−またはトリエチルアミン塩に変換することができ、次に例えば塩化チオニルまたは他の関連する試薬でモノ酸塩化物に変換することができる。次に、この酸塩化物をアミン（Ｂ）、または例えばアミジノアニリン（Ａ）またはそれぞれの誘導体または前駆体、例えばシアン化物と反応させる。次に、合成を終了させるための第２の成分を導入することができ、必要ならば、その後でアミジンの変換および／または１つ以上の脱保護工程を行なうことができる。別法として、二酸からモノ−アミドを合成するために標準的なカップリング法を使用することもできるが、残留する二酸および対称ジアミドからの分離が大抵必要である。
【００６２】
式Ｉの化合物はまた、フェニル酢酸または関連する置換酢酸またはそれらのエステルから出発して製造することができる。Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が例えばアリール、特にフェニルである場合、マロン酸誘導体の合成に良く知られているカルボキシル化反応を適用してマロン酸ジエステル（使用する出発化合物に応じて：混合物または非混合物）またはモノエステルを得ることができる。出発物質として、例えば（置換）フェニル酢酸エステル（メチル、エチル、ｔ−ブチルが好ましい）は最初にＢｕＬｉ、フェノラート、ＬＤＡ、ＮａＮＨ２、ＮａＨまたは関連する強塩基を使用して脱プロトン化し、その後ＣＯ２またはＣＯ２−等価物、例えばジエチルカーボネートまたはクロロホルメートと反応させる。したがって、モノエステルの分解を回避するこの反応にＣＯ２が使用される場合はモノ−エステル、または例えばジエチルカーボネートが例えば酢酸フェニルの異なるエステル基と一緒に使用される場合は混合ジエステルを合成することができる。次の工程は上記のようにして行なわれ、本発明の対象であるジアミドが得られる。
【００６３】
Ｂ：マロン酸エステルアミド（これは一般式Ｉでアミド結合を通して親のマロネートに結合したアミジノを有する基ＡおよびＢの一部としてエステル部分−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を含有するすべての化合物を包含する；マロンアミド酸エステル）
１． マロン酸ジエステルまたは得られるモノエステルから出発：
Ｂの一部として所望の基を導入するため、
（ａ） 出発物質のマロネートの適当なモノエステルをエステル化し、次に第２保護エステルを選択的に分解した後、上記のようにしてアミジンまたはアミジンの等価物／前駆体を結合させることができる。
（ｂ） 別法として、最初に最終的にアミジノを含有する基のアミンを結合させ、次に保護エステル基を分解し、所望のアルコールでエステル化してマロンアミック酸エステルを得ることもでき、その後で必要ならば脱保護工程が行なわれる。
【００６４】
２． マロン酸から出発：
上記の方法を使用して酸塩化物を成分Ｂ（最終生成物中に存在する）のアルコールでエステル化し、次にアミジン含有基またはアミジン前駆体Ａを導入することもできる。
３． フェニル酢酸または関連する置換酢酸またはそれらのエステルから出発：カルボキシル化反応は上記と同様にして、好ましくは出発物質の側鎖を含有する酸のベンジル−またはｔ−ブチル−エステルを使用して行なうことができる。カルボキシル化反応で第２エステル基が導入される場合、最初に一方のエステルを選択的に分解し、次に最終生成物に存在するＢの一部として所望のアルコールでエステル化する必要がある。残りのエステル保護基の第２の選択的分解の後に、アミジンまたはアミジン前駆体を含有する基と結合させ、最後に脱保護工程を行なう必要がある。
【００６５】
別法として、上記のジアミド合成に関して、両方の基の導入の順を交換することができる。他に、一般式ＩでＢの一部として最終的に存在するエステル基を例えばフェニル酢酸または関連する出発物質の酸に導入し、次にカルボキシル化反応およびアミジンまたはアミジン前駆体の結合を行ない、必要ならば第２保護エステルを分解した後にアミジン前駆体の脱保護／変換を行なうことができる。
【００６６】
アミジンおよびアミジン前駆体
一般式Ｉでアミジンを含有する部分Ａを導入するための少なくとも２つの異なる方法が可能である：
１． 個別の構成単位合成またはアミジンを含有する商業的に入手可能な化合物の使用；この構成単位をカップリング反応で使用する。場合により、アミジンは保護基導入のための標準法を使用して保護することができる。
２． アミジン前駆体は通常、相当するニトリルである。そのため合成上の理由から、時に合成の後期の段階で、たいてい最も好都合には最後の段階でもアミジンへの変換を行なうことが望ましく、したがって結局は合成上の問題を回避する。
３． シアン化物をアミジンに変換するための方法が幾つか知られている；この方法は変換の特定の化学的性質、官能基間の潜在的な相互作用および標的分子に関する他の問題に応じて使用される。この場合、ピンナー反応またはヒドロキシルアミンのニトリルへの求核付加、その後のヒドロキシアミジンの水素化が特に有用である。後者の方法が使用される場合、中間体のヒドロキシアミジンを例えばカップリング反応で使用し、合成の後期の段階または最後の段階で水素化を行なうこともできる。
【００６７】
アミジンおよびヒドロキシアミジンもまた、保護状態で使用することができる。アミジンおよびヒドロキシアミジンはプロドラッグとして、または合成中の保護基、さらにプロドラッグとして機能する特殊な基により修飾することができる。そのような基で知られているものは特にカルボン酸およびカルバミン酸の誘導体、例えばフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンゾイル、アセチルなどである。
【００６８】
出発物質のキラリティ：マロネートと結合させるための、不斉中心を有するアミンまたはアルコールはすべての種類の混合物を含むキラルまたはラセミまたは他の立体異性形態で使用することができる。
【００６９】
本発明はまた、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩および／または式Ｉの化合物の光学的な立体異性体を薬学的に好適で生理学的に許容しうる賦形剤、添加剤および／または他の活性化合物および補助剤と一緒に含有する薬剤に関する。
【００７０】
本発明の化合物はプロトロンビナーゼ複合体中で、または可溶性サブユニットとして直接的に、あるいはプロトロンビナーゼ複合体へのＶＩＩａ因子の組込みを阻害することにより間接的に血液凝固酵素ＶＩＩａ因子の活性を阻害する。
【００７１】
それらのＶＩＩａ因子阻害活性のため、式Ｉの化合物は例えば血液凝固（または血餅形成）およびフィブリン溶解に影響を与えるのに、また例えば心臓血管疾患、血栓塞栓症または再狭窄症のような疾患の治療および予防などの処置に適している有用な薬理学的に活性な化合物である。式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩およびそれらのプロドラッグは動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに治療または予防するための薬剤として投与することができる。これらは単独で、または互いに混合して、あるいは経腸または非経口投与が可能であり、活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および／またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含有する医薬製剤の形態で投与することができる。
【００７２】
したがって、本発明はまた、薬剤（または医薬）として使用される式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグ、並びにＶＩＩａ因子を阻害するための、あるいは血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるための、あるいは上記または下記の疾患の治療および予防などの処置をするための薬剤の製造、例えば心臓血管障害、血栓塞栓症または再狭窄症を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、ＶＩＩａ因子を阻害するための、あるいは血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるための、あるいは上記または下記の疾患を治療するための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓症または再狭窄症の治療および予防などの処置をするための式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグの使用、並びに前記治療および予防のための方法を含むこのような目的を対象とする治療法に関する。さらに、本発明は有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および／またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体、すなわち１種以上の薬学的に許容しうる担体物質（またはビヒクル）および／または添加剤（または賦形剤）を含有する医薬製剤（または医薬組成物）に関する。
【００７３】
薬剤は経口的に、例えば丸剤、錠剤、ラッカーがけ錠剤、コーチング錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアゾル剤混合物の形態で投与することができる。しかしながら、投与は経腸的に、例えば坐剤の形態で、あるいは非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に、注射剤または注入剤、マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤の形態で、あるいは経皮的または局所的に、例えば軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態で、あるいは他の方法により、例えばエアゾル剤または鼻内噴霧剤の形態で行なうこともできる。
【００７４】
本発明の医薬製剤は式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および／またはそのプロドラッグの他に、不活性の薬学的に許容しうる無機および／または有機担体物質および／または添加剤を使用して当業者によく知られている既知方法により製造される。丸剤、錠剤、コーチング錠および硬質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および坐剤のための担体物質は例えば脂肪、ロウ、半固体状および液状ポリオール、天然油または硬化油などである。液剤、例えば注射剤、または乳剤またはシロップ剤を製造するのに適した担体物質は例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤に適した担体物質は例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は通常約０．５〜約９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグを含有する。医薬製剤中における式Ｉの活性成分および／またはその生理学的に許容しうる塩および／またはそのプロドラッグの量は通常約０．５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。
【００７５】
式Ｉの活性成分および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および／またはプロドラッグおよび担体物質の他に、医薬製剤は１種またはそれ以上の添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、濃稠化剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、持続性効果をもたらす物質、浸透圧を変える塩、コーチング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、２種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグを含有する。２種以上の式Ｉの化合物を含有する医薬製剤の場合、個々の化合物の選択は医薬製剤の特定の全薬理学的プロファイルに着眼して行なうことができる。例えば、非常に強力であるが作用時間が短い化合物は効力は低くても長時間作用する化合物と組合わせることができる。式Ｉの化合物の置換基の選択に関して容認される柔軟性は化合物の生物学的および物理化学的特性についての十分な制御を可能にし、したがってこのような所望の化合物の選択を可能にする。さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および／またはそのプロドラッグの他に、医薬製剤は１種以上の他の治療的または予防的な活性成分を含有することもできる。
【００７６】
ＶＩＩａ因子の阻害剤として式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩およびそれらのプロドラッグは一般にＶＩＩａ因子の活性が関与する、または望ましくない程度である、あるいは好ましくはＶＩＩａ因子を阻害することにより、またはその活性を減少させることにより影響を与えることができる症状の治療および予防、あるいは医者によりＶＩＩａ因子の阻害またはその活性の減少が求められている予防、軽減または治療に適している。ＶＩＩａ因子の阻害は血液凝固およびフィブリン溶解に影響を与えるため、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩およびそれらのプロドラッグは一般に血餅形成を減少させるのに、あるいは血液凝固系の活性が関与する、または望ましくない程度である、あるいは好ましくは血餅形成を減少させることにより影響を与えることができる症状の治療および予防、あるいは医者により血液凝固系の活性の減少が求められている予防、軽減または治療に適している。したがって、特に本発明はそのための医薬製剤と同様に、有効量の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩またはそのプロドラッグを投与することによる、特に個体における望ましくない血餅形成の減少または阻害に関する。
【００７７】
式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および／またはそのプロドラッグを好ましく使用することができる症状には例えば心臓血管障害、血栓塞栓症、あるいは例えば感染または手術による合併症がある。本発明の化合物はまた、炎症性反応を減少させるために使用することができる。式Ｉの化合物を使用することができる治療および予防を含む処置が施される特定の疾患の例は冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、狭心症、血管性再狭窄症、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再狭窄症、成人呼吸障害症候群、多臓器不全、卒中および播種性血管内凝固障害である。手術による関連の合併症の例は手術後に起こりうる深静脈および近位静脈血栓症のような血栓症である。それらの薬理活性を考慮して、本発明の化合物はヘパリンのような他の抗凝血剤に取って代わることができる。本発明の化合物の使用は例えば他の抗凝血剤と比較してコスト削減をもたらすことができる。
【００７８】
式Ｉの化合物を使用する場合、その投与量は広い範囲内で変動し、慣例により医者に知られているように、それぞれの症例において個々の状況に合わせることができる。それは例えば使用する特定の化合物、治療する疾患の性質および程度、投与の方法およびスケジュール、あるいは急性または慢性の症状を治療するのか、または予防を行なうのかどうかに依存する。適当な投与量は医療分野でよく知られている臨床アプローチを使用して確定することができる。一般に、体重が約７５ｋｇの成人の場合、所望の結果を得るための１日の投与量は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ体重１ｋｇあたりのｍｇ数）である。特に比較的多量を投与する場合、１日の投与量を数回、例えば２、３または４回に分けて部分投与することができる。通常、個々の反応に応じて１日の投与量を指示されたものより高めまたは低めにする必要がある。
【００７９】
式Ｉの化合物はまた、生体外で抗凝血剤として有利に使用することができる。例えば、有効量の本発明の化合物を採取したばかりの血液試料と接触させて血液試料の凝固を防止することができる。さらに、式Ｉの化合物およびその塩は診断を目的として、例えばインビトロ診断において、また生化学的検査の補助物質またはツールとして使用することができる。例えば、式Ｉの化合物はアッセイでＶＩＩａ因子の存在を確認するため、またはＶＩＩａ因子を実質的に純粋な形態で単離するために使用することができる。本発明の化合物を例えば放射性同位体で標識し、次に特定の標識を検出するのに有用な常法を使用してＶＩＩａ因子と結合した標識化合物を検出することができる。したがって、式Ｉの化合物またはその塩はインビボ、インビトロまたは半ビボでＶＩＩａ因子活性の位置または量を検出するプローブとして有利に使用することができる。
【００８０】
さらに、式Ｉの化合物は例えば置換基導入または官能基の修飾により式Ｉの化合物から得られる他の化合物、特に他の薬学的に活性な成分を製造するための合成中間体として使用することができる。
【００８１】
本発明の様々な態様の活性に実質的に影響を与えない変更は本明細書で開示した本発明の範囲内である。したがって、次の実施例は本発明を詳しく説明するものであって制限するものではない。
【００８２】
【実施例】
略語
Ｂｏｃ 　　ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ 　ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＦ 　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　ジメチルスルホキシド
ＮＥＭ 　　Ｎ−エチルモルホリン
ＮＥｔ３　　トリエチルアミン
Ｒｔ　　　室温
ＴＨＦ 　　テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ　　Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｚ　　　ベンジルオキシカルボニル
【００８３】
化合物の合成の最終工程でトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用した場合、例えばトリフルオロ酢酸を使用してｔ−ブチル基を除去した場合、または化合物をある場合には後処理工程、例えば凍結乾燥工程の細部に応じてこのような酸を含有する溶離剤を使用してクロマトグラフィーにより精製した場合、化合物は部分的または完全に使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で得られた。
【００８４】
実施例１
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−２−フェニル−マロンアミド酸ベンジルエステル
１０ｇ（３７ミリモル）のフェニルマロン酸モノベンジルエステルおよび７．７ｇ（３７ミリモル）の４−アミジノアニリン塩酸塩を６０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃まで冷却した。１２．２ｇ（３７ミリモル）のＴＯＴＵおよび１９ｍｌ（１１１ミリモル）のＤＩＰＥＡを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、１０％炭酸ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶液を蒸発乾固し、ジエチルエーテルで２回処理した。残留する固体生成物は十分に純粋であった。
収量：９．７ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８８．１０
【００８５】
実施例２
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−２−フェニル−マロンアミド酸ナトリウム塩
実施例１からの８．２６ｇ（１９．５ミリモル）のベンジルエステルを１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、２０ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨ水溶液と一緒に一晩攪拌した。ろ過した後、溶媒を除去し、水を加え、溶液をジエチルエーテルで抽出した。水相を凍結乾燥したところ、さらに誘導体化するのに十分純粋であった。
収量：２．６ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９８．１０
【００８６】
実施例３
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−Ｎ′−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−マロンアミドホルメート
実施例２からの７５ｍｇ（０．２３５ミリモル）のナトリウム塩を２．５ｍｌのＤＭＦに溶解した。２．５ｍｌのＤＭＦ中における８５ｍｇ（０．２６５ミリモル）のＴＯＴＵを加え、室温で３０分間攪拌した。次に、０．５ｍｌのＤＭＦ中における３４μｌ（０．２６５ミリモル）のＮＥＭおよび５３．７ｍｇ（０．２６５ミリモル）の（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）−エチルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ろ過した後、ろ液を蒸発乾固し、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
収量：１２ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）：４４６．１７
【００８７】
上記実施例と同様にして、次の化合物を製造した。表１に製造した化合物の構造を示す。
【００８８】
【表１】
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【００８９】
【表２】
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【００９０】
【表３】
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【００９１】
【表４】
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【００９２】
【表５】
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【００９３】
【表６】
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【００９４】
【表７】
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【００９５】
【表８】
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【００９６】
【表９】
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【００９７】
【表１０】
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【００９８】
【表１１】
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【００９９】
【表１２】
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【０１００】
【表１３】
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【０１０１】
【表１４】
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【０１０２】
【表１５】
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【０１０３】
【表１６】
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【０１０４】
【表１７】
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【０１０５】
【表１８】
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【０１０６】
【表１９】
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【０１０７】
【表２０】
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【０１０８】
【表２１】
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【０１０９】
薬理試験
式Ｉの化合物のＶＩＩａ因子または他の酵素、例えばＸａ因子、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する能力は酵素活性を５０％阻害する式Ｉの化合物の濃度、すなわち阻害定数Ｋｉと関係があるＩＣ５０値を測定することにより評価することができる。精製した酵素を色素形成アッセイで使用する。基質の加水分解速度を５０％減少させる阻害剤の濃度は加水分解の相対速度（阻害されない対照と比較）を式Ｉの化合物の濃度の対数に対してプロットした後、線形回帰分析により定量する。阻害定数Ｋｉを求めるために、式
Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝
（式中、Ｋｍはミカエリス−メンテン定数（ＣｈｅｎおよびＰｒｕｓｏｆｆのＢｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２， ３０９９〜３１０８（１９７３年）；Ｉ． Ｈ． Ｓｅｇａｌの「Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」， ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ニューヨーク， １００〜１２５（１９７５年）；これらは参照により本明細書に組み入れられる）である）を使用してＩＣ５０値を基質との競合について補正する。
【０１１０】
ａ） ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）アッセイ
ＶＩＩａ因子／組織因子活性に対する式Ｉの化合物の阻害活性（阻害定数Ｋｉ（ＦＶＩＩａ）として表される）は本質的に前記のように色素形成アッセイを使用して測定した（Ｊ． Ａ． ＯｓｔｒｅｍらのＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７， １０５３〜１０５９（１９９８年）；これは参照により本明細書に組み入れられる）。反応速度アッセイは半領域マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）において２５℃で反応プレート読取装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ２５０）を使用して行なった。典型的な試験液は２５μｌのヒトＶＩＩａ因子およびＴＦ（それぞれの最終濃度：５ｎＭおよび１０ｎＭ）を１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０ｍＭのトリス、１５ｍＭのＮａＣｌ２、５ｍＭのＣａＣｌ２、０．０５％のＰＥＧ８０００、ｐＨ８．１５）中における４０μｌの阻害剤希釈液と化合させたものである。予め１５分間インキュベートした後、３５μｌの色素形成基質Ｓ−２２８８（Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド， Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｈｅｐａｒ Ｉｎｃ．， 最終濃度５００μＭ）を加えて開始した。次の試験結果（阻害定数Ｋｉ（ＦＶＩＩａ））が得られた。
【０１１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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