(57)【要約】式ＩＡ−ＩＦの化合物が本明細書において提供される。これらの化合物は構造式（Ａ）のテトラヒドロイソキノリン類であり、ここで式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦのそれぞれの化合物に対するＲ１−Ｒ８は、本明細書に記載されているとおりである。化合物は、種々の神経学的および精神医学的な障害、例えばＡＤＨＤの治療の際に特に役立つ。【化９】2004501860.tif 000083
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式ＩＡ−ＩＦの化合物：
【化１】
2004501860.tif 000082
式中、＊を示した炭素原子はＲ配置またはＳ配置であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、そのそれぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）であって、−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され、またはＲ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル基であって、該置換基はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個までの置換基で任意に置換され；
式ＩＡの化合物に関して、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであるという条件でそれぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され、
式ＩＢの化合物に関して、Ｒ３が−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であるという条件で、−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）であって、−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され、かつＲ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル基であって、該基はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され；
式ＩＣの化合物に関して、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、そのそれぞれが任意に置換され；
式ＩＤの化合物に関して、Ｒ４が−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であるという条件で−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれが任意に置換され；
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦのそれぞれの化合物におけるＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル基であり、該基はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され、またはＲ５およびＲ６もしくはＲ６およびＲ７が−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−であってもよく；
式ＩＥの化合物に関して、Ｒ５もしくはＲ７の少なくとも一つがフッ素、塩素、もしくはメチルであるという条件で；
または式ＩＥの化合物においてＲ５およびＲ６がそれぞれ独立して−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−であるが、その場合のみＲ７はフッ素、塩素もしくはメチルであり；
または式ＩＥの化合物においてＲ７およびＲ６もそれぞれ独立して−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−であり得るが、その場合のみＲ５はフッ素、塩素またはメチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、またはＯＲ１１であって、式ＩＦの化合物に関してＲ８がハロゲンであるという条件で；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、フェニルまたはベンジルであって、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
またはＲ９およびＲ１０はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成するように付加された窒素によって連結され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、フェニルまたはベンジルであって、ここでＲ１１はＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはベンジル基であり、該基がハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
Ｒ１２は、Ｈ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであって、ここでフェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
またはＲ１１およびＲ１２はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成するように付加された窒素によって連結されており；
Ｒ９およびＲ１０の一方のみ、またはＲ９およびＲ１０がピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成するように付加された窒素によって連結される条件で；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは０、１、または２であり、および；
アリールはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシで１回〜３回任意に置換されるフェニル、またはそれらの酸化物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒化合物、もしくはそれらのプロドラッグである。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはＣＨ３である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨであるかまたはＲ３がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、それぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個までの置換基で任意に置換されるか、またはＲ３がハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換された−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）であって、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換される、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＨである、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨであるか、またはＲ４が−ＮＲ１１Ｒ１２であるか、またはＲ４がそれぞれが任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであるか、またはＲ４がハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換される−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ＣＨ２）フェニルであって、それぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がＨである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨであるか、またはＲ３およびＲ４がそれぞれハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４のうち一方がＨであり、かつもう一方がＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５またはＲ７のうち一方がＦ、Ｃｌ、またはＭｅであり、かつＲ５またはＲ７のもう一方およびＲ６がＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＦ、ＣｌまたはＭｅであり；かつＲ７がＨである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＦ、ＣｌまたはＭｅであり；かつＲ６がＨである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８がフルオロである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３がそれぞれが任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３がそれぞれが任意に置換される−Ｏ（フェニル）もしくは−Ｏ（ベンジル）であるか、またはＲ３がＨであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、それぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されるか、またはＲ４が−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ（フェニル）もしくは−Ｏ（ベンジル）であって、−Ｏ（フェニル）もしくは−Ｏ（ベンジル）がハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
またはＲ３およびＲ４がそれぞれハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ５およびＲ７のうち一方がＣｌ、ＦもしくはＭｅであり、かつＲ５およびＲ７のもう一方ならびにＲ６がＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３がＨ、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）であって、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）がハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）であって、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）がハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨであるか、またはＲ５がＦ、ＣｌもしくはＭｅであるか、またはＲ６もしくはＲ７のうち一方がＨであって、かつＲ６およびＲ７の他方がハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８がハロゲンである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
＊を示した炭素原子がＲ配置である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
＊を示した炭素原子がＳ配置である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
＊を示した炭素原子がＳ配置またはＲ配置である、請求項１記載の立体異性化合物の混合物を含む組成物。
【請求項２９】
請求項１記載の放射標識された化合物。
【請求項３０】
以下の群より選択される、請求項１記載の化合物：
２，７−ジメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−メトキシ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，７−ジメチル−４−（４−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，７−ジメチル−４−（３−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，７−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，７−ジメチル−４−（４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，７−ジメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−クロロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジクロロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−エチル−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−フルオロ−４−（４−メトキシ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−フルオロ−４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ）フェニル−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−シアノ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−メチル−４−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−フェニル−１，２，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−クロロ）フェニル−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−フェニル−２，７，８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，７−ジメチル−８−フルオロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，８−ジメチル−７−フルオロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，７−ジメチル−８−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，７−ジメチル−８−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−メチル−４−フェニル−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−メトキシ−４−（３−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−メチル−７−フェノキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−（４−メトキシ）フェノキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−シアノ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，８−ジメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，８−ジメチル−４−（４−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，８−ジメチル−４−（３−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，８−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジクロロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−クロロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，８−ジメチル−４−（４−メトキシ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−シアノ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，８−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２，８−ジメチル−４−（４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
８−（ヒドロキシ）メチル−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−メチル−４−フェニル−８−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−メチル−８−（Ｎ−メチル）スルホンアミド−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
８−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジクロロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ−５−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ−５−フルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（３−シアノ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−アセトアニリド）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−（４−クロロ）フェニル−４−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
（３，５−ジフルオロ）−４−フェニル−１，２，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
（８−フルオロ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（２−メチル−４−フェニル−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−メチル（２−メチル−４−フェニル−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
８−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボニトリル；
（２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メタノール；および
２−エチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；ならびにそれらの酸化物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒化合物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３１】
表Ｃから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
鏡像異性体が表Ｄから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
（＋）立体異性体である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】
（−）立体異性体である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３５】
薬学的に許容される担体および治療上有効量の請求項１記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項３６】
セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるか、またはそれに依存する障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、そのような治療を必要としている患者に投与する段階を含む方法。
【請求項３７】
治療上有効量のセロトニン１Ａ受容体の拮抗剤またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する段階を更に含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
セロトニン１Ａ受容体の拮抗剤が、ＷＡＹ １００１３５およびスピペロンからなる群より選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
治療上有効量の選択的なニューロキニン−１受容体の拮抗剤またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する段階を更に含む、請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
治療上有効量のノルエピネフリン前駆体またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する段階を更に含む、請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
ノルエピネフリン前駆体が、Ｌ−チロシンおよびＬ−フェニルアラニンからなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
障害が以下からなる群より選択される、請求項３６記載の方法：
注意欠損障害、過活動（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）障害、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、ニコチン中毒、パニック発作、パーキンソン症候群および恐怖症、肥満、黄体期後期症候群または睡眠発作、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、ならびに拒絶感受性および精神的または身体的エネルギーの欠如といった精神医学的症状である怒り（ａｎｇｅｒ）。
【請求項４３】
治療上有効な阻害量の請求項１記載の化合物を投与する段階を含む、それを必要としている患者においてシナプスのノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法。
【請求項４４】
治療上有効な阻害量の請求項１記載の化合物を投与する段階を含む、それを必要としている患者においてシナプスでのセロトニンの取り込みを阻害する方法。
【請求項４５】
治療上有効な阻害量の請求項１記載の化合物を投与する段階を含む、それを必要としている患者においてシナプスでのドーパミンの取り込みを阻害する方法。
【請求項４６】
化合物の（＋）立体異性体が用いられる、請求項３６記載の方法。
【請求項４７】
化合物の（−）立体異性体が用いられる、請求項３６記載の方法。
【請求項４８】
請求項１記載の化合物ならびに以下からなる群より選択される少なくとも一つの化合物を含むキット：
セロトニン１Ａ受容体拮抗性化合物、選択的ニューロキニン−１受容体拮抗性化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物。
【請求項４９】
注意欠損／過活動性障害を治療するための請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、種々の神経学的および精神医学的な障害を治療するための化合物、組成物、方法、ならびに併用治療においてこの化合物を利用することに関する。特に本発明は、化合物が新規の４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリン類の誘導体であるような、化合物、組成物および方法に関する。
【０００２】
発明の背景
セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンは、脳における神経インパルスの伝達に関係する重要な化学伝達物質であることが知られている。これらの伝達物質はシナプス前細胞にある特定の部位で遊離されて、インパルスの伝達を完全に行うべく、シナプス後細胞の特定の部位で受け取られる。その後これらの効果は、代謝によって、またはシナプス前細胞に取り込まれることによって終結する。脳内でこれらの化学伝達物質のいずれかの前シナプトソームによる取り込みを遮断する能力のある薬物は、これらの化学伝達物質量の減少に関連する障害を軽減するのに役立つ。例えば、セロトニンの再取り込み阻害剤として既知であるデュロキセチンおよびフルオキセチンは、鬱病、肥満および強迫性障害の治療に有用であることが見出されている（Ｗｏｎｇら、米国特許第５，５３２，２４４号）。またＭｏｌｄｔらの米国特許第５，４４４，０７０号は、鬱病、パーキンソン症候群、薬物の中毒および／または乱用、コカインおよび／またはアンフェタミンの中毒および／または乱用の治療における、ドーパミンの再取り込み阻害剤の利用について開示している。Ｆｒｅｅｄｍａｎらの米国特許第６，１３６，８０３号にもまた、鬱状態の患者を治療する際に有用なシナプスによるノルエピネフリンまたはセロトニンの取り込み阻害剤が開示されている。さらに、Ｎｏｒｄｅｎ，の米国特許第５，７８９，４４９号は、怒り、拒絶感受性、および精神的または肉体的エネルギーの欠如からなる精神医学的な症状を治療する際のセロトニン再取り込み阻害剤の利用について開示している。またＦｏｓｔｅｒらの米国特許第４，９０２，７１０号には、喫煙やアルコールの摂取へのヒトの欲望を抑制する場合における、セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込み阻害剤の使用が開示されている。このようにノルエピネフリン、ドーパミンまたはセロトニンの再取り込みを遮断する新規の化合物を開発する必要性が依然として残っている。
【０００３】
セロトニンまたはノルエピネフリンの再取り込みを阻害する化合物はまた、併用治療でも利用されてきた。例えば、Ｇｌａｔｔらの米国特許第６，１２１，２６１号には、患者の注意力欠乏障害を治療するためのニューロキニン−１受容体拮抗剤と組み合わせた選択的なセロトニン再取り込み阻害剤またはノルエピネフリン取り込み阻害剤の使用について開示されている。
【０００４】
またＨｏｈｅｎｗａｒｔｅｒ，の米国特許第４，８４３，０７１号には、肥満、薬物乱用、または睡眠発作の患者を治療する際の、ノルエピネフリンの再取り込み阻害剤およびノルエピネフリン前駆体の利用について開示されている。さらに、Ｗｏｎｇらの米国特許第５，５３２，２４４号には、脳内のセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの利用性を増加させるために、セロトニン１Ａ受容体拮抗剤と組み合わせたセロトニンの再取り込み阻害剤の利用が開示されている。
【０００５】
種々の神経学的および精神医学的な障害の治療は、特定の神経化学物質を選択的に遮断し、他のものは遮断しないという能力が化合物にないためであると考えられている多くの副作用に特徴がある。例えばＡＤＨＤは、就学年齢の子供の３％〜６％が罹患している疾患であり、またある割合の成人でも認められている。学校で、また仕事での行動性が抑制される以外に、ＡＤＨＤは不安障害、鬱病、行為障害および薬物乱用に引き続き発展する重大な危険因子である。現在の治療計画は精神賦活薬を必要としているため、また実質的に多くの患者（３０％）が賦活薬に耐性があり、または副作用に耐えることができないため、ＡＤＨＤを治療しかつ耐性または副作用の問題をもたない新しい薬物または新しい種類の薬物が求められている。さらに、メチルフェニデートはＡＤＨＤの治療用に現在選ばれている薬物であるが、多くの副作用を引き起こす。即ち副作用には、交感神経系の興奮により二次的に起こる血圧および心拍数の増加だけでなく、食欲不振、不眠および神経過敏感（ｊｉｔｔｅｒｙ ｆｅｅｌｉｎｇｓ）、チックが含まれる。しかしながらメチルフェニデートはまた、ノルエピネフリン輸送タンパク質よりもドーパミン輸送タンパク質に対して高い選択性を持っており（ＤＡＴ／ＮＥＴ Ｋｉ比が０．１）、中毒の傾向を引き起こし、かつ最適な効力を得るために一日に数回投与される必要がある。従って、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを特定の選択性比で遮断する新規化合物を開発する必要性が、依然として残っている。
【０００６】
米国特許第３，９４７，４５６号には、抗鬱剤としての利用性を持つと考えられるテトラヒドロイソキノリン類が開示されている。米国特許第３，６６６，７６３号には、抗鬱剤および抗低血圧剤としての、フェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体類を利用することについて記載されている。カナダ国特許出願第２，０１５，１１４号には、抗鬱剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体類を使用することが開示されており；さらにそこでは、ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンの取り込みに対しては明らかに非選択的であることが記載されている。英国特許出願第２，２７１，５６６号には、抗ＨＩＶ薬としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を使用することが開示されている。国際公開広報９８／４０３５８号には、グルコース代謝経路の障害を治療する際に役立つフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体の利用について開示されている。国際公開広報９７／３６８７６号には、抗癌剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン類を利用することが開示されている。国際公開広報９７／２３４５８号にも、ニューロン死に関連した症状のために有用なＮＭＤＡ受容体リガンドとしての４−フェニル置換されたテトラヒドロイソキノリン類が記載されている。フェニル置換されたテトラヒドロイソキノリン類はまた、ＭｏｎｄｅｓｈｋａらのＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ、１９９４、４９ ｐｐ．４７５−４８１にも記載されている。
【０００７】
４−フェニル置換されたテトラヒドロイソキノリン誘導体であるノモフェンシン（Ｎｏｍｏｆｅｎｓｉｎｅ）（登録商標）は、ドーパミンや他のカテコールアミン類のニューロンによる取り込みを阻害することが公知であり、またＡＤＨＤに対する臨床的な効力が示されている。しかしながらノモフェンシン（登録商標）を長期間投与すると、結果的に致命的な免疫溶血性貧血に至る。したがって、ＡＤＨＤを治療できるが、ノモフェンシン（登録商標）または現在処方されている精神賦活薬に関連する重篤な副作用を持たない新規な化合物を開発する必要性が依然として残っている。
【０００８】
本発明は、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの再取り込みを遮断し、かつＡＤＨＤならびに他の神経学的および精神医学的な障害の治療の際のメチルフェニデートおよび既知の精神賦活薬に代わる薬物として役立つ、新規のアリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリン誘導体類の化合物を開示している。
【０００９】
本発明者らは、特定の選択性比でノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断する、主張した化合物が、例えばドーパミン輸送（ＤＡＴ）タンパク質またはセロトニン輸送（ＳＥＲＴ）タンパク質よりもノルエピネフリン輸送（ＮＥＴ）タンパク質に対してより選択性の高い（ＤＡＴおよびＳＥＲＴに対してよりもＮＥＴに対するＫｉが低い）ことを発見した。したがってこの化合物は、中毒傾向プロフィールを減らしつつＡＤＨＤ治療を行うのに有効であると想定される。特に、本発明の化合物のいくつかはＳＥＲＴタンパク質よりもＮＥＴに対して驚くほど、かつ特に選択的であって、従って、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）クラスの化合物の既知の副作用プロフィールを持たない化合物も提供する。
【００１０】
発明の概要
本発明は、下記式（ＩＡ−ＩＦ）の化合物に向けられる：
【化２】
2004501860.tif 000002
式中、
＊を示した炭素原子はＲ配置またはＳ配置であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、それぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）であって、−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され、またはＲ３がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル基であって、該基はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され；
式ＩＡの化合物に関して、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであるという条件で、それぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され；
式ＩＢの化合物に関して、Ｒ３が−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であるという条件で−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
Ｒ４がＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）であって、前記−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され、かつＲ４がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル基であって、該基はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され、
式ＩＣの化合物に関して、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであるという条件でそれぞれが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され、またはＲ５およびＲ６もしくはＲ６およびＲ７が−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−であってもよく；
式ＩＤの化合物に関して、Ｒ４が−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であるという条件では−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦのそれぞれの化合物におけるＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル基であり、該基はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され、またはＲ５およびＲ６もしくはＲ６およびＲ７が−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−であってもよく；
式ＩＥの化合物に関して、Ｒ５もしくはＲ７の少なくとも一つがフッ素、塩素、またはメチルであるという条件であるか；
または式ＩＥの化合物においてＲ５およびＲ６がそれぞれ独立して−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−であるが、その場合のみＲ７がフッ素、塩素またはメチルであるか；
または式ＩＥの化合物においてＲ７およびＲ６もそれぞれ独立して−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−であるが、その場合のみＲ５がフッ素、塩素またはメチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、またはＯＲ１１であって、式ＩＦの化合物に対してはＲ８がハロゲンであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、フェニルまたはベンジルであって、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されているか；
またはＲ９およびＲ１０はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成するように付加された窒素により連結され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、フェニルまたはベンジルであって、Ｒ１１がＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはベンジル基であり、該基がハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
Ｒ１２は、Ｈ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであって、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
またはＲ１１およびＲ１２はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリンを形成するように付加された窒素により連結され；
Ｒ９およびＲ１０の一方のみ、またはＲ９およびＲ１０がピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成するように付加された窒素によって連結される条件で；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは０、１、または２であり；かつ
アリールがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシで１回〜３回任意に置換されるフェニルであり、または
それらの酸化物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒化合物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【００１１】
発明の詳細な説明
上記で、また本発明の説明を通して用いた場合、以下の用語は別記して示さない限り以下の意味を持つと理解されるべきである。
【００１２】
「アルキル」という用語は、鎖に約１個から約６個の炭素原子を有する直鎖状であってもよく、または分枝状であってもよい、脂肪族炭化水素を意味する。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルといった１個または複数の低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、および３−ペンチルが含まれる。
【００１３】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは鎖に約２個から約６個の炭素原子を持つ直鎖状であってもよいし、または分枝状であってもよい。好ましいアルケニル基は、鎖に２個から約４個の炭素原子を有する。分枝したとはメチル、エチルまたはプロピルといった１個または複数の低級アルキル基が、線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、およびｉ−ブテニルが含まれる。
【００１４】
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは鎖に約２個から約６個の炭素原子を持つ直鎖状であってもよいし、または分枝状であってもよい。好ましいアルキニル基は、鎖に２個から約４個の炭素原子を有する。分枝したとはメチル、エチルまたはプロピルといった１個または複数の低級アルキル基が、線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、およびｎ−ペンチニルが含まれる。
【００１５】
「アリール」という用語は、６個から約１４個の炭素原子、好ましくは６個から約１０個の炭素原子からなる芳香族の単環系または多環系を意味する。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、約５個から約１４個の環状原子、好ましくは約５個から約１０個の環状原子からなる芳香族の単環系または多環系を意味し、そこでは環にある１個または複数の原子が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５個から６個の環状原子を含んでいる。ヘテロアリールの前についたアザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環状原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキサイドに任意で酸化する。代表的なヘテロアリールには、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、１（２Ｈ）−フタラジノニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、アザベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルおよび同様のものが含まれる。
【００１７】
「アルコキシ」という用語はアルキル−Ｏ−基を意味するが、このときアルキル基は本明細書に記載された通りである。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。
【００１８】
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、前述のように一般式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を含むことを意味し、この表現には、状況がそのように許すのであれば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および溶媒化合物、例えば水和物が含まれる。同様に、主張されていようと無かろうと、中間体に関して状況が許す場合はそれらの塩および溶媒化合物を含むよう意図される。明確にする目的で、状況が許す場合の特定の例が本明細書において示されることが多いが、これらの例は純粋に例示的であって、状況が許す場合の他の例を排除する意図はない。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、約３個から約７個の炭素原子、好ましくは約５個から約７個の炭素原子からなる非芳香族の単環式または多環式の環状系を意味する。例示的な単環状シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、シクロアルキルおよびアルキルは本明細書において定義したとおりである。例示的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが含まれる。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２２】
「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲンで置換された分枝型と直鎖型の両方のアルキルを意味し、このときアルキル基は本明細書において記載されたとおりである。
【００２３】
「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−４アルコキシ基を意味し、アルコキシ基は本明細書に記載されたとおりである。
【００２４】
原子の「置換型の」または「置換」という用語は、設計された原子の通常の価数を越えない条件で、設計された原子にある１個または複数の水素が、指示された群から選択したものに置換されることを意味する。「非置換の」原子は、それらの価数によって指示される水素原子を全て有する。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）の場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。置換基および／または変形物の組み合わせは、そのような組み合わせが結果的に安定な化合物になる場合にのみ許容されるのであって；「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度に単離し、効力のある治療薬に形成しても耐え抜くほど十分に強い化合物であることを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機酸および有機酸の付加塩、ならびに塩基の付加塩を意味する。これらの塩は、この化合物の最終的な単離および精製を行う間にインサイチューで合成できる。特に、酸付加塩はその遊離の塩基型になっている精製した化合物を、適当な有機酸または無機酸と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって合成できる。代表的な酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、オキサレート、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレエート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマレート、サクシネート、タータレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、スルファメート類、マロネート類、サリチレート類、プロピオネート類、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート類、ゲンリセート類、イセチオネート類、ジ−ｐ−トルオイルタータレート類、メタン−スルホネート類、エタンスルホネート類、ベンゼンスルホネート類、ｐ−トルエンスルホネート類、シクロヘキシルスルファメート類およびキネートラウリルスルホネート塩などが含まれる（例えば、参照として本明細書に組み入れられる、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６６： ｐ．１−１９ （１９７７）および「レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ． １９８５、ｐ．１４１８参照）。塩基付加塩も、その酸型になっている精製されたこの化合物を、適当な有機塩基または無機塩基と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって合成できる。塩基付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミンの塩が含まれる。適当な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウム塩が含まれる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適当な無機塩基の付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩から合成される。好ましいアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成できる十分な塩基性を有するアミン類から合成され、それらには好ましくは、毒性が低く医学的に利用するのに許容されるために医薬品化学でしばしば用いられるそれらのアミンが含まれ、即ちアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニン、ならびにジクロロヘキシルアミンなどである。
【００２６】
本明細書で用いた「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本発明による有用な化合物のプロドラッグを意味し、それは信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有するヒトおよびさらに低級の動物の組織と接触させて利用することに適していて、妥当な効果／リスク比に合っており、かつ意図された使用法に対して有効であって、あり得るのであれば本発明の化合物の両性イオンの形状である。「プロドラッグ」という用語は、インビボですばやく形質転換させることによって、例えば血液中で加水分解することにより上記の式の親化合物を生じうる化合物を意味する。代謝的な開裂によって迅速に形質転換できる官能基は、インビボで本発明の化合物のカルボキシル基と反応できるクラスの置換基を形成する。それには、限定されるわけではないがアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換型および置換型のアロイル（ベンゾイルおよび置換型ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルのような）、トリアルキルシリル（トリメチル−およびトリエチルシリルのような）、ジカルボン酸（サクシニルのような）を用いて形成したモノエステル類などのような置換基が含まれる。本発明による有用な化合物の持つ代謝的に開裂可能な置換基はインビボで開裂することが容易であるため、そのような置換基を持つ化合物がプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂可能な置換基を有する化合物は、その代謝的に開裂可能な置換基が存在することによって親化合物に与えられた溶解度および／または吸収速度が高まった結果、生物利用可能性が改善されるという利点を持っている。プロドラッグについての一連の議論は以下に記載されている：参照として本明細書に組み入れられる、「プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；「酵素論における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」、Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、４２、ｐ．３０９−３９６、１９８５；「薬物の設計および開発のテキスト（Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｄｅｖｏｌｏｐｍｅｎｔ）」、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章；「プロドラッグの設計および応用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」ｐ．１１３−１９１、１９９１；「改良型薬物送達の総論（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａｒｄ、８、ｐ．１−３８、１９９２；「薬学科学雑誌（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、７７、ｐ２８５、１９８８、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、Ｎ． Ｎａｋｅｙａら、３２、ｐ．６９２、１９８４；「新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズＶｏｌ．１４；および「薬物設計における生物学的可逆的な担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」��Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７。プロドラッグの例には、限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートならびにベンゾエート誘導体が含まれる。
【００２７】
「治療上有効量」という用語は、シナプスにおいてセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンのレベルを増加させ、それにより望ましい治療効果が得られる点で有効である本発明の化合物の量を述べることを意味する。このような量は、それを決定し算出できるように本明細書で提供された記載を与えられた、当業者の認識範囲内にある数多くの要因により、一般的に十分に変化する。これらは制限されないが、以下を含む：年齢、体重、身長、全身の状態および医学的な履歴、ならびに特定の患者；配合される担体およびそれに対して選択された投与経路とならびに用いた特定の化合物；かつ治療される症状の性質および重症度。
【００２８】
「薬学的組成物」という用語は、式（ＩＡ−Ｆ）の化合物ならびに、投与の形式および剤形の特徴に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤などの薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、添加剤、または賦形剤からなる群より選択される少なくとも一つの成分を含む組成物を意味する。懸濁剤の例としては、エトキシ化したイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、ミクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物が含まれる。微生物の作用の遮断は、種々の抗菌剤および抗真菌剤である、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて確実に行うことができる。等張剤である例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注入可能な製薬剤形の吸収を延長するには、例えばアルミニウムモノステアレートやゼラチンといった吸収を遅らせる物質を使用することができる。適当な担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール類、それらの適当な混合物、植物オイル（オリーブオイルのようなもの）およびエチルオレエートのような注入できる有機エステルが含まれる。添加剤の例としては、ラクトース、ミルク糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムが含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギニン酸およびある種の複合シリケートが含まれる。潤滑剤の例には、高分子量のポリエチレングリコール類だけでなく、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクも含まれる。
【００２９】
「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わないヒトおよびさらに低級の動物の細胞と接触させて利用することに適していて、妥当な効果／リスク比に合っていることを意味する。
【００３０】
「薬学的に許容される剤形」という用語は本発明の化合物の剤形を意味し、例えば、リポソーム調製剤を含む注入用の液状調製剤はもちろん、錠剤、糖衣錠、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤が含まれる液状調製剤、懸濁剤、スプレー剤、吸入用錠剤、トローチ剤、乳濁剤、溶液剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤が含まれる。技術および配合剤は一般的に、「レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最終版において見出されうる。
【００３１】
好ましい態様
本発明の別の態様は、式ＩＡ−ＩＦの化合物であり、
式中、＊を示した炭素原子はＲ配置またはＳ配置である。
【００３２】
本発明の別の態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、それぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３３】
本発明の別の態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００３４】
本発明の別の態様は式ＩＡの化合物であり、
式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、それぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３５】
本発明の別の態様は式ＩＢの化合物であり、
式中、Ｒ３は−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であって、−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３６】
本発明の別の態様は、式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されており、かつＲ３は−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）であって、その基がハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３７】
本発明の別の態様は式ＩＣの化合物であり、
式中、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、それぞれが任意に置換されており、そのそれぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３８】
本発明の別の態様は式ＩＤの化合物であり、
式中、Ｒ４が−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であって、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）がハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３９】
本発明の別の態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、ここでＲ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル基であって、その基はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されており、かつＲ４は−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）基であって、その基はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００４０】
本発明の別の態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル基であり、その基はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されているか、またはＲ５およびＲ６もしくはＲ６およびＲ７が−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−であってもよい。
【００４１】
本発明の別の態様は式ＩＥの化合物であり、
式中、Ｒ５がフッ素、塩素またはメチルであり；Ｒ７およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、ここでＲ７およびＲ６のそれぞれはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル基であり、その基はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されているが、Ｒ７はフッ素、塩素、およびメチルではないことを条件とする。
【００４２】
本発明の別の態様は式ＩＥの化合物であり、
式中、Ｒ７がフッ素、塩素、またはメチルであり、このときＲ５およびＲ６が共に−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−でありうる。
【００４３】
本発明の別の態様は式ＩＥの化合物であり、
式中、Ｒ５がフッ素、塩素、またはメチルであり、このときＲ７およびＲ６が共に−Ｏ−Ｃ（Ｒ１２）２−Ｏ−でありうる。
【００４４】
本発明の別の態様は式ＩＡ−ＩＥであり、
式中、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、またはＯＲ１１である。
【００４５】
本発明の別の態様は式ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ８はハロゲンである。
【００４６】
本発明の別の態様は下記式ＩＡ−Ｆの化合物である：
式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、フェニルもしくはベンジルであって、そのフェニルもしくはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されており；または
Ｒ９およびＲ１０はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリン環を形成するように付加された窒素によって連結されている。
【００４７】
本発明の別の態様は式ＩＡ−Ｆの化合物であり、
式中、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、フェニルまたはベンジルであって、ここでそのフェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００４８】
本発明の別の態様は下記式ＩＡ−Ｆの化合物である：
式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはベンジルであって、ここでフェニルもしくはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されているか、または、
Ｒ１１およびＲ１２はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンもしくはチオモルホリン環を形成するように付加された窒素によって連結されている。
【００４９】
本発明の別の態様は式ＩＡ−Ｆの化合物であり、
式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルであり、かつｎは０、１、または２である。
【００５０】
本発明の別の態様は式ＩＡ−Ｆの化合物であり、
式中、置換基Ｒ１−Ｒ８は下記の表に列記されたとおりである。
【００５１】
【表Ａ】
2004501860.tif 000003
2004501860.tif 000004
【００５２】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ−ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００５３】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらの基のそれぞれはＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００５４】
本発明の好ましい態様は式ＩＢの化合物であり、
式中、Ｒ３は−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）であって、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００５５】
本発明の好ましい態様は式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ３は−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）であって、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００５６】
本発明の好ましい態様は式ＩＣ−ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ３はＨである。
【００５７】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、これらの基のそれぞれはＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００５８】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ４はＨである。
【００５９】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ４は−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）であって、これらのアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００６０】
本発明の好ましい態様は式ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ３およびＲ４はともにハロゲンである。
【００６１】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択されたで１個から３個の置換基で任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６２】
本発明の好ましい態様は、下記式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物である：
式中、Ｒ５は、フッ素、塩素またはメチルであり；
Ｒ６またはＲ７のうちの一つがＨであり；かつ
ＨでないＲ６またはＲ７のもう一方がハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであって、そのそれぞれがＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択されたで１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００６３】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物であり、
式中、Ｒ８はＨまたはハロゲンである。
【００６４】
本発明の好ましい態様は、式ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ８はハロゲンである。
【００６５】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、置換基Ｒ１−Ｒ８は以下の表Ｂに列記されているとおりである。
【００６６】
【表Ｂ】
2004501860.tif 000005
【００６７】
本発明のより好ましい態様は以下の化合物である：
式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（フェニル）または任意に置換された−Ｏ（フェニル）、より好ましくはハロゲンであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（フェニル）または任意に置換された−Ｏ（フェニル）、より好ましくはハロゲンであり；
Ｒ５はＦ、ＣｌまたはＭｅであり、より好ましくはＯＲ１１、ここでのＲ１１はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６はＨ、またはより好ましくはＣｌ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、もしくはＯＲ１１であり；
Ｒ１１はＣ１−Ｃ３アルキルまたは−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨまたはより好ましくはＣｌ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＯＲ１１であって、ここでのＲ１１はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００６８】
本発明のさらにより好ましい態様は以下の化合物である：
式中、Ｒ１はＣＨ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３はＨ、ＣＨ３、または−Ｏ（フェニル）もしくは−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）であって、その−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されており；
Ｒ４はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＳＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）であって、その−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されており；
Ｒ５はＨ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＯＣＨ３であり；かつ
Ｒ８はハロゲンである。
【００６９】
本発明のさらにより好ましい態様は式ＩＡ−ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ１−Ｒ８は以下のとおりである。
【００７０】
【表Ｃ】
2004501860.tif 000006
2004501860.tif 000007
2004501860.tif 000008
【００７１】
即ち、以下の化合物が特に好ましい：
２，７−ジメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−メトキシ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（４−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（３−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−エチル−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−フルオロ−４−（４−メトキシ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−フルオロ−４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−シアノ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−４−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−フェニル−１，２，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ）フェニル−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−フェニル−２，７，８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−８−フルオロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−７−フルオロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−８−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−８−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−４−フェニル−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−メトキシ−４−（３−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−７−フェノキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−（４−メトキシ）フェノキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−シアノ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（３−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−メトキシ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−シアノ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
８−（ヒドロキシ）メチル−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−４−フェニル−８−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−８−（Ｎ−メチル）スルホンアミド−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
８−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−５−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−５−フルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−シアノ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−アセトアニリド）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ）フェニル−４−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（３，５−ジフルオロ）−４−フェニル−１，２，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
（８−フルオロ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
（２−メチル−４−フェニル−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
Ｎ−メチル（２−メチル−４−フェニル−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
８−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボニトリル、
（２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メタノール、および
２−エチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり、またはそれらの酸化物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒化合物、もしくはそれらのプロドラッグである。
【００７２】
本発明のさらにより好ましい化合物には、表Ｄより選択された式ＩＡ−ＩＦの化合物の（＋）鏡像異性体が含まれる。
【化３】
2004501860.tif 000009
【００７３】
【表Ｄ】
2004501860.tif 000010
【００７４】
本発明の別の好ましい局面は式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の混合物であって、このとき式（ＩＡ−Ｆ）の化合物は放射線標識されており、このとき記載された１個または複数の原子がその原子の放射性同位体により置換されている（例えば、１４Ｃによって置換されたＣ、および３Ｈによって置換されたＨ）。このような化合物はさまざまな潜在的利用法、例えば潜在的な医薬品が神経伝達物質であるタンパク質に結合する能力を測定する際の標準物質および試薬としての利用法を有する。
【００７５】
本発明の別の局面は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物と薬学的に許容される担体である。
【００７６】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００７７】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量のセロトニンＩＡ受容体拮抗剤、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００７８】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに治療上有効量のＷＡＹ １００１３５およびスピペロンからなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００７９】
ＷＡＹ １００１３５（Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−［ａ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルプロパンアミド）は、５−ＨＴＩＡ受容体に対する親和性を有するとしてＡｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａらの米国特許第４，９８８，８１４号に開示されている。またＣｌｉｆｆｅらのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３６、１５０９−１０ （１９９３）にも、その化合物が５−ＨＴＩＡ拮抗剤であることが示された。スピペロン（８−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン）は周知の化合物であり、それは米国特許第３，１５５，６６９号および第３，１５５，６７０号に開示されている。５−ＨＴＩＡ拮抗剤としてのスピペロンの作用は、ＭｉｄｄｌｅｍｉｓｓらのＮｅｕｒｏｓｃｉ． ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖ． Ｒｅｖ． １６、７５−８２ （１９９２）に示されている。
【００８０】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量の選択的ニューロキニン−１受容体の拮抗剤、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００８１】
本発明の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を組み合わせて用いる場合のニューロキニン−１受容体の拮抗剤は、例えば米国特許第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号；ＰＣＴ出願された国際公開広報第
2004501860.tif 000011
号、ならびに英国特許出願第２ ２６６ ５２９号、第２ ２６８ ９３１号、第２ ２６９ １７０号、第２ ２６９ ５９０号、第２ ２７１ ７７４号、第２ ２９２ １４４号、第２ ２９３ １６８号、第２ ２９３ １６９号、および第２ ３０２ ６８９号、欧州特許第０ ３６０ ３９０号、第０ ５１７ ５８９号、第０ ５２０ ５５５号、第０ ５２２ ８０８号、第０ ５２８ ４９５号、第０ ５３２ ４５６号、第０ ５３３ ２８０号、第０ ５３６ ８１７号、第０ ５４５ ４７８号、第０ ５５８ １５６号、第０ ５７７ ３９４号、第０ ５８５ ９１３号、第０ ５９０ １５２号、第０ ５９９ ５３８号、第０ ６１０ ７９３号、第０ ６３４ ４０２号、第０ ６８６ ６２９号、第０ ６９３ ４８９号、第０ ６９４ ５３５号、第０ ６９９ ６５５号、第０ ３９４ ９８９号、第０ ４２８ ４３４号、第０ ４２９ ３６６号、第０ ４３０ ７７１号、第０ ４３６ ３３４号、第０ ４４３ １３２号、第０ ４８２ ５３９号、第０ ４９８ ０６９号、第０ ４９９ ３１３号、第０ ５１２ ９０１号、第０ ５１２ ９０２号、第０ ５１４ ２７３号、第０ ５１４ ２７４号、第０ ５１４ ２７５号、第０ ５１４ ２７６号、第０ ５１５ ６８１号、第０ ６９９ ６７４号、第０ ７０７ ００６号、第０ ７０８ １０１号、第０ ７０９ ３７５号、第０ ７０９ ３７６号、第０ ７１４ ８９１号、第０ ７２３ ９５９号、第０ ７３３ ６３２号および第０ ７７６ ８９３号に十分に記載されている。このような化合物の調製は、前述した特許および刊行物に十分に記載されている。
【００８２】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量のノルエピネフリン前駆体、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００８３】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに治療上有効量のＬ−チロシンおよびＬ−フェニルアラニンから選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００８４】
本発明の別の局面は上述した態様で言及した障害を治療する方法であって、この障害が、注意欠損障害、過活動性障害、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、ニコチン中毒、パニック発作、パーキンソン症候群および恐怖症、肥満、黄体期後期症候群または睡眠発作、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、ならびに拒絶感受性、および精神的または身体的エネルギーの欠如といった精神医学的症状の怒りからなる群より選択される。
【００８５】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。
【００８６】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのセロトニンの取り込みを阻害する方法である。
【００８７】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのドーパミンの取り込みを阻害する方法である。
【００８８】
本発明の別の局面は、式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の（＋）立体異性体が用いられる本明細書に記載した治療方法である。
【００８９】
本発明の別の局面は、式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の（−）立体異性体が用いられる本明細書に記載した治療方法である。
【００９０】
本発明の別の局面は、式（ＩＡ−Ｆ）の化合物と、セロトニン１Ａ受容体拮抗性化合物、選択的ニューロキニン−１受容体拮抗性化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物からなる群より選択される、少なくとも一つの化合物とを含むキットである。
【００９１】
本発明の別の局面は、セロトニンおよびノルエピネフリンの両方の取り込み阻害剤として機能する式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００９２】
本発明の別の局面は、セロトニンおよびドーパミンの両方の取り込み阻害剤として機能する式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのセロトニンおよびドーパミンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００９３】
本発明の別の局面は、ドーパミンおよびノルエピネフリンの両方の取り込み阻害剤として機能する式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのドーパミンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００９４】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、セロトニンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるセロトニンの取り込みを阻害する方法である。
【００９５】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、ドーパミンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、患者におけるドーパミンの取り込みを阻害する方法である。
【００９６】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、ノルエピネフリンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、患者におけるノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。
【００９７】
本発明の別の局面は、喫煙願望を軽減できる有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、そのような抑制を必要としているヒトに投与する段階を含む、喫煙に対するヒトの願望を抑制する方法である。
【００９８】
本発明の別の局面は、アルコールの摂取願望を軽減できる有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、そのような抑制を必要としているヒトに投与する段階を含む、アルコールの摂取に対するヒトの願望を抑制する方法である。
【００９９】
明らかになるように、別個の態様の文脈において記載された本発明の特定の特徴はまた、単一の態様と組み合わせて提供されうる。逆に、簡潔になるように、単一の態様の文脈において記載された本発明のさまざまな特徴はまた、別個に提供されうり、任意の適当な下位の組み合わせで提供されうることもある。
【０１００】
本発明の化合物の調製
本発明による化合物、例えば、出発物質、中間体、または生成物は、本明細書に記載したように、または以前に用いられたか文献に記載された方法を意味する既知の方法の利用もしくは適用により調製される。
【０１０１】
本発明による有用な化合物を、既知の方法の利用または適用によって調製できるが、既知の方法とは、以前に用いられたか文献に記載された方法、例えば包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ出版社、１９８９におけるＲ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋによって記載されている方法を意味する。
【０１０２】
１個または複数の窒素環原子を含む基を持つ式（ＩＡ−Ｆ）の化合物は対応する化合物に変換されうるが、この場合、１個または複数の窒素環原子は、好ましくは過酸を用いて反応させることによって、例えば酢酸に含まれる過酢酸や、ジクロロメタンのような不活性な溶媒に含まれるｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用い、ほぼ室温から好ましくは温度を上げて還流させる温度で反応させることによって、Ｎ−オキシドへ酸化される。
【０１０３】
以下に記載する反応においては、例えば水酸基、アミノ基、イミノ基、チオまたはカルボキシル基のような反応性の官能基が最終生成物で望まれるのであれば、その反応で望ましくない関与が起こるのを避けるため、それらを保護する必要がありうる。従来の保護基は標準的な標準的な実施法にしたがって用いればよく、例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１におけるＴ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ；「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」 Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３におけるＪ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅを参照されたい。
【０１０４】
本明細書において得られる化合物は、有機合成化学の技術分野で既知の方法、または当業者によって認められているそれに対する変法と共に、例えば下記の方法（図式１−４を参照）を用いて合成される。好ましい方法には、限定されないが下記に記載された方法が含まれる。
【０１０５】
本発明の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物は、例えば図式１によって合成される。任意に置換された式（ＩＩ）のアセトフェノンを、限定されないが、例えば臭素、ＮＢＳ、またはテトラブチルアンモニウムトリブロマイドのような一般的な臭素化試薬で処理することによって、所望の式（ＩＩＩ、Ｘ＝Ｂｒ）のブロモアセトフェノン類が容易に得られる。これらの反応は、トリブロマイド試薬のために共溶媒として用いたメタノールを含む酢酸またはメチレンクロライド中で、室温またはそれ以下の反応温度で任意に誘導される。この方法論の別の態様には、式（ＩＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ）の化合物が含まれると考えられる。
【０１０６】
式（ＩＩ）のアセトフェノン類を商業的な供給源から入手でき、またはいくつかの周知の方法、即ちＪｏｒｇｅｎｓｏｎ， Ｍ． Ｊ． （Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９７０、１８、ｐｇ．１）の総説に綿密に記載されているように、対応する安息香酸中間体を二個のメチリチウムの化学量論的同等物で処理することを含む周知の方法により、簡単に得ることもできる。また、アルキル−グリグナード（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）またはアルキル−リチウム（例えば、ＭｅＬｉ）求核剤を用いて対応するベンズアルデヒド類を処理することにより慣例的な酸化反応が起こり、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ． Ｃ． （「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐ．６０４）によって十分に証明されているように、ケトンが得られる。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）の中間体を式（Ｒ３、Ｒ４−Ｐｈ）−ＣＨ（Ｒ２）−ＮＨＲ１の中間体で処理すると、式（Ｖ）のアルキル化生成物を楽々と生じる。このアルキル化反応は、有機合成の当業者には慣れた、広くさまざまな条件下で進行させることができる。代表的な溶媒には、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチレンクロライド、およびエタノールなどの低級アルキルアルコールが含まれる。この反応は、０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲内の温度でうまく進行されうる。反応の進行は、標準的なクロマトグラフィー法およびスペクトル分析法によって簡単に測定できる。このアルキル化反応は、限定されないがピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのような、非求核性の有機塩基を任意に添加して進行させる。
【０１０８】
式（Ｒ３、Ｒ４−Ｐｈ）−ＣＨ（Ｒ２）−ＮＨＲ１のＲ１置換型Ｎ−ベンジルアミン類を、商業的な供給源から購入してもよいし、あるいは簡単な還元的アミノ化プロトコールで入手してもよい。このように式（ＩＶ、図式１）の化合物を含むカルボニルは、室温または室温未満の温度で低級アルキルアルコールからなる溶媒（好ましくはメタノール）中にてＨ２Ｎ−Ｒ１を用いて処理するとよい。得られたイミンは、アルカリ土類ボロハイドライド（好ましくはホウ水素化ナトリウム）を用いて最も一般的に還元し、目的のアミン中間体を得ることができる。
【０１０９】
式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）のベンジルアルコールに還元するには、例えばホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ボラン、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、およびリチウムアルミニウムハイドライドのような多くの還元剤を用いて進行させる。この還元反応は、１時間から３日間の間室温で行なわれるか、または用いた溶媒の還流点まで温度を上げて行われる。ボランを用いる場合には、限定されないが、例えばボラン−メチルサルファイド複合体、ボラン−ピペリジン複合体、ボラン−テトラヒドロフラン複合体といった複合体として用いるとよい。当業者は、必要とされている還元剤と反応条件の最適な組み合わせを理解すると考えられ、またはＬａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． （「包括的有機変換法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐ．５２７）のテキストにある指針を調べてもよい。
【０１１０】
式（ＶＩ）の化合物は、強酸を用いた簡単な処理を行うことで、本発明の式ＩＡ−ＩＦの目的の化合物に環化することができる。適切な酸には濃硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸が含まれるが、これらに限定するわけではない。反応をそのまま進行させてもよいし、たとえばメチレンクロライドおよび１，２−ジクロロメタンのような共溶媒を任意で存在させて進行させてもよい。この環化反応は、０℃から用いた溶媒の還流温度までの範囲の温度で誘導できる。ヘテロ環化学の当業者は、これらの条件を容易に理解できるし、またＭｏｎｄｅｓｈｋａら （ＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ、１９９４、４９、４７５−４８０）またはＶｅｎｋｏｖら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９０、２５３−２５５）の開示を調べてもよい。環化反応はまた、式（ＶＩ）の化合物を例えばアルミニウムトリクロライドのような強いルイス酸と共に、通常はメチレンクロライドのようなハロゲン化溶媒中で処理することによって行われうる。当業者は、Ｋａｉｓｅｒら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８４、２７、２８−３５）およびＷｙｒｉｃｋら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８１、２４、１０１３−１０１５）による以前の開示に精通していると考えられる。
【０１１１】
式ＩＡ−ＩＦの化合物を、当業者に周知であるキラルの塩を用いて環化させることによって、鏡像的に純粋な（Ｒ）体および（Ｓ）体を得ることができ、または市販のキラルのカラムを用いたキラルＨＰＬＣによって単離することもできる。
【０１１２】
また式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、図式２に記載されているように達成することができる。このように式のハロアセトフェノン類は、上述したようなアルキル化条件下で式Ｈ２Ｎ−Ｒ１の簡単なアミンを用いて処理することによって、式（ＶＩＩ）の化合物を提供することができる。それから第２のアルキル化反応は式（ＶＩＩＩ）の試薬を用いて行うことができ、このときＸは限定されないが、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基を示していて、式（Ｖ）の共通の中間体が得られる。式（ＶＩＩＩ）の試薬はまた、還元反応（上記参照）および活性化を経て式（ＩＶ）の適切に置換されたカルボニル化合物からも入手できる。
【０１１３】
脱離基Ｘへの活性化は、限定されないが、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジンまたはトリエチルアミンのような非求核性塩基の存在下でメタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いてそのアルコールを処理することによって成すことができる。この反応は一般に、ハロゲン化された有機溶媒である例えばメチレンクロライド中で行われ、７８℃から用いた溶媒の沸点までの温度で行われる。脱離基Ｘへのベンジルの活性化も、限定するわけでないが、ＳＯ２Ｃｌ２、Ｃｌ２、ＰＣｌ５、Ｂｒ２、ＣｕＢｒ２、ＮＢＳ、およびＣＢｒ４のようなハロゲン化されている試薬を用いて処理することによって成すことができる。この変換を達成するのに必要なさまざまな条件は、有機化学の当業者にとって容易に明らかであると考えられ、ベンジルの活性化についての別の参照は、Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．（「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐ．３１３）から求められる。
【０１１４】
この合成法の自由度は別の順序の反応によってさらに示されていて、そこでは（ＶＩＩ）が還元され（上記参照）、およびｉ）上記のように（ＶＩＩＩ）を用いてアルキル化することによって（ＶＩ）を得るか、またはｉｉ）（ＩＶ）を用いて縮合し、続いてインサイチューでイミン還元を行うことによって（ＶＩ）を得るかのいずれかが行われうる。Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈの場合、その（メチルアミノメチル）ベンジルアルコール誘導体を商業的な供給源から得ることができる。
【０１１５】
本発明の式ＩＡ−ＩＦの化合物はまた、図式３によって合成することもできる。適切に置換された２−アイオドベンズアルデヒド（または２−ブロモベンズアルデヒド）（Ｘ）を低級アルキルアルコール溶媒中でアミンＨ２Ｎ−Ｒ１を用いて処理し、続いて得られたイミンを図式１（上記参照）で上記に記載されたように還元することによって、中間体（２−ＩまたはＢｒ）、Ｒ２、Ｒ３−ＰｈＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１が得られ、任意に置換されたブロモアセトフェノンを用いて処理すると、アルキル化生成物（ＸＩ）が得られる。
【０１１６】
式（ＸＩ）の化合物は、限定するわけでないが低級アルキル（Ｃ１−６）リチウム塩基（好ましくはｔ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ）のような強酸を用いて処理することによって予期したハロゲン−金属交換を起こし、続いて分子内バルビエル（Ｂａｒｂｉｅｒ）環化反応を行うことによって式（ＩＡ−ＩＥ。Ｈ８＝Ｈ）の化合物を形成できる。ジアルキルエーテル（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル（好ましいクロマトグラフィーはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）などのような不活性溶媒が必要であり、かつ反応温度を低く（−７８℃から２５℃）保つことによって副産物の生成を避けることができる。またはハロゲン−金属交換反応は、ゼロ価のニッケルを存在させて成すこともでき、この場合にはＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）が理想的な溶媒として用いられる。有機合成の当業者は最適な条件の組み合わせを理解できると考えられ、Ｋｉｈａｒａら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、４８、６７−７８）およびＢｌｏｍｂｅｒｇら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７７、ｐ．１８−３０）に由来する更なる参照を調べてもよい。また、式（ＩＡ−Ｅ、Ｒ８＝ＯＨ）の化合物は容易にアルキル化（上記参照）することによって、式（ＩＡ−Ｅ、Ｒ８＝ＯＲ１１）の化合物が得られる。最後に式（ＩＡ−Ｅ、Ｒ８＝ＯＲ１１）の化合物をハロゲン化試薬、または特に、限定されないがジエチルアミノ硫黄トリフロライド（ＤＡＳＴ）のようなフッ素化試薬を用いてさらに処理すると、式（ＩＡ−Ｆ、Ｒ８＝Ｆ）の化合物が容易に得られる。更なる参照文献は、Ｈｕｄｉｃｋｌｙ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｔｉｏｎｓ、１９８５、３５、ｐ．５１３−６３７）の総説から得られる。
【０１１７】
本発明の式ＩＡ−Ｆの化合物はまた、図式４によっても調製できる。４−ブロモイソキノリン類（ＸＩＩ）は、不活性溶媒中で塩基とともに、または塩基を用いずに金属触媒の存在下で、ＹがＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）（ここでＲａおよびＯＲｂは低級アルキル、即ちＣ１−Ｃ６であるか、共有するＲａおよびＲｂは低級アルキレン、即ちＣ２−Ｃ１２である）と同等であるようなアリールホウ素酸またはアリールホウ素酸エステルを用いて処理することによって、式（ＸＩＩＩ）のイソキノリン化合物が得られる。金属触媒には、限定されないが、Ｃｕ、Ｐｄ、もしくはＮｉ（例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の塩またはホスフィンが含まれる。塩基には、限定されないが、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ土類金属水酸化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ姻族アルコキシド類（好ましくはナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド）、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくはジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン）、または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれる。不活性溶媒には、限定するわけでないがアセトニトリル、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）、またはハロアルカン類（好ましくはメチレンクロライド）が含まれる。好ましい反応温度は、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。この反応は、従来のガラス製品中で進行させてもよいし、あるいは数多くの市販の並行型合成装置ユニットのうちの一つで進行させてもよい。非商業的に入手できるホウ素酸またはホウ素酸エステルは、Ｇａｏら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０、９７９−９８８）によって記載されているように、対応する任意に置換されたアリールハロゲン化物から入手できる。
【０１１８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、試薬Ｒ１−ＬＧ、ここでＬＧはＩ、Ｂｒ、Ｏ−トリフレート、Ｏ−トシレート、Ｏ−メタンスルホネートなどの適当な脱離基を表す試薬を用いて、第１のアミン４級化反応を行う二段階段階を経て式の標的のテトラヒドロイソキノリン類に変換される。この反応を、ハロアルカン類（好ましくはメチレンクロライド）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン）、または他の不活性溶媒中で最適なように進行させる。この反応を、室温または室温以下の温度で、そして１０分から２４時間までのさまざまな反応時間で最適なように進行させる。この一連の過程の第二段階には、式ＩＡ−Ｆのテトラヒドロイソキノリン類への還元反応が関与する。最適なように、例えばナトリウムシアノボロハイドライドのような緩和な還元試薬を酸触媒下で用いることによって、反応を容易化できる。この化学反応を効果的に進行させる別の指針は、Ｍｉｌｌｅｒら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４、２４、１１８７−１１９３）およびＴｅｒａｓｈｉｍａら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８７、２６、１６０３−１６１０）の研究から探し出すことができると考えられる。
図式１
【化４】
2004501860.tif 000012
図式２
【化５】
2004501860.tif 000013
図式３
【化６】
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図式４
【化７】
2004501860.tif 000015
【０１１９】
本発明による有用な化合物は、不斉中心を含みうることが評価されると考えられる。これらの不斉中心は独立してＲ配置またはＳ配置のいずれかであればよく、そのような化合物は偏光計で偏光面を回転できる。その化合物によって偏光面が反時計回りに回転するようになっている場合、その化合物は、（−）立体異性体の化合物であると考えられる。その化合物によって偏光面が時計回りに回転するようになっている場合には、その化合物は（＋）立体異性体の化合物であると考えられる。本発明による有用なある種の化合物が幾何学異性を示すことも当業者には明らかであると考えられる。本発明には、上記の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物からなる個々の幾何学的異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、既知の方法の適用または適合によって、例えばクロマトグラフィー技術や再結晶技術によってそれらの混合物から分離でき、またはそれらはその中間体の適当な異性体から分離して調製される。
【０１２０】
本発明の放射性標識された化合物は、当業者に周知の多くの方法によって、例えば１個あるいはそれ以上の放射性同位体を導入する出発材料を用いることによって合成される。
【０１２１】
本発明は、本明細書に記載した化合物を含む組成物、特に、治療上有効量の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１２２】
本発明の更なる目的は、本発明の新規の併用治療を行う際に好適にともに用いることのできる複数の活性成分（担体を用いてもよいし、または用いなくてもよい）を持つキットを提供することである。
【０１２３】
本発明のもう一つの目的は、本発明に従って用いることのできる複数の活性成分を含むため、有益な併用治療で利用する際に、自然にかつそれ自体が有効性を示す、新規の薬学的組成物を提供することである。
【０１２４】
本発明はまた、本明細書に記載した障害を治療する際に有効な２つまたはそれ以上の活性成分を組み合わせているキット即ち単一のパッケージも提供する。キットは（薬学的に許容される希釈剤もしくは担体のみ、または組み合わせた）式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、ならびにセロトニンＩＡ受容体拮抗剤、ニューロキニン−１受容体拮抗剤、およびノルエピネフリン前駆体から選択された別の活性成分（単独または希釈剤もしくは担体と組み合わせて）を提供できる。
【０１２５】
本発明の化合物を実施する場合、一般に非経口で、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結腸内に、鼻腔内に、腹腔内に、直腸内にまたは口内に投与することができる。
【０１２６】
本発明による産物は、最も好適な経路で投与できる形状で呈示され、かつ本発明はヒトの医学や獣医学で利用するのに適した本発明による少なくとも一つの生成物を含む、薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、通例の方法によって１つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは添加剤を用いて調製することができる。アジュバントにはとりわけ、希釈剤、滅菌性の水性培地および種々の非毒性の有機溶媒が含まれる。組成物を錠剤、ピル、顆粒剤、粉末剤、水性溶媒もしくは懸濁剤、注射可能な溶液、エリキシル剤またはシロップ剤に呈示させることができ、かつ、薬学的に許容される調製剤を得るために甘味料、風味剤、着色料、または安定化剤からなる群より選択された１つまたは複数の材料を含むこともできる。
【０１２７】
賦形剤の選択および賦形剤に含まれる活性物質の含有量は、その製剤の溶解度や化学的性質、特定の形態の投与および製薬の実施で見られる供給に応じて、一般的には決定される。例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤、ならびにデンプン、アルギニン酸およびある種の複合シリケートのような崩壊剤が、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクと組み合わされて、錠剤を調製する際に用いることができる。カプセル剤を調製する際には、ラクトースと高分子量のポリエチレングリコールを用いることが好適である。水性懸濁剤が用いられる場合、それには乳化剤または懸濁を容易にする物質が含まれているとよい。ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムならびにそれらの混合物のような希釈剤も用いることができる。
【０１２８】
非経口投与では、例えばゴマ油、アメリカホドイモのオイルまたはオリーブオイルのような植物油、エチルオレエートのような注射可能な有機エステル、同様に薬学的に許容される塩の滅菌水溶液中の本発明による生成物の乳化剤、懸濁剤または溶液剤が用いられる。本発明による生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下への注射によって投与する場合にとくに有用である。水溶液はまた、純粋な蒸留水中の塩溶液を含み、それらのｐＨが適切に調節され、グルコースまたは塩化ナトリウムの十分量を用いてうまく緩衝化され、さらに等張にされており、かつ加熱、照射または限外濾過によって滅菌される条件で、静脈内に投与するために用いられる。
【０１２９】
本発明の化合物を含む適切な化合物は、簡便な手段によって調製できる。例えば本発明の化合物は、噴霧器で使用するのに適した担体に溶解したり懸濁されている、即ち懸濁液もしくは溶液状のエアロゾルであってもよいし、または乾燥粉末吸入で用いるのに適した固体担体に吸収させたり吸着させたりしてもよい。
【０１３０】
直腸投与のための固体組成物には既知の方法によって配合される坐剤が含まれ、それには式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の少なくとも一つが含まれる。
【０１３１】
本発明の組成物に含まれる活性成分の割合は変化してもよく、適当な投与量が得られるように比率を構成する必要がある。明らかに数ユニットの剤形がほぼ同じ時点に投与されうる。用いられる用量は医者によって決定され、望ましい治療効果、治療の投与経路および期間、ならびに患者の状態に依存する。成人では用量は一般に、吸入では一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、経口投与では一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約７０ｍｇ／ｋｇ体重、より特に、０．５ｍｇ／ｋｇ体重から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、かつ静脈内投与では一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。それぞれ特定の場合における用量は、体重、健康の全身状態および医薬品の効力に影響を与える可能性のある他の特徴のような、治療すべき患者により異なる要因にしたがって決定されると考えられる。
【０１３２】
本発明による生成物は、望ましい治療効果を得るために必要とされる頻度で投与するとよい。より高いまたはより低い投与量で急速に反応し、遙かに弱い適切な維持用量を見出す患者もいる。他の患者については、それぞれの患者の生理的な要求に応じて１日あたり１から４回投与するといった速度で長期間治療する必要があろう。一般に活性生成物は１日あたり１回から４回経口投与するとよい。他の患者に対しては、１日あたり１回または２回を上回らない投与を処方する必要があることは言うまでもない。
【０１３３】
本発明は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害し、したがって、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少によって引き起こされるか、その減少に依存して起こる障害を治療する際に役立つと考えられている化合物を提供する。式（ＩＡ−Ｆ）の化合物はシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害するが、個々の化合物においてはこれらの阻害効果は、同じかまたは大きく異なった濃度または用量で現れる。結果として式（ＩＡ−Ｆ）のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリンの取り込みが実質的に阻害されるが、シナプスでのセロトニンの取り込みまたはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際に役立つ。また、式（ＩＡ−Ｆ）のいくつかの化合物はシナプスでのドーパミンの取り込みは実質的に阻害されるが、シナプスでのノルエピネフリンまたはセロトニンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際にも役立つ。そして反対に式（ＩＡ−Ｆ）のいくつかの化合物はシナプスでのセロトニンの取り込みは実質的に阻害できるが、シナプスでのノルエピネフリンまたはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際に役立つ。式（ＩＡ−Ｆ）の他の化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを実質的に阻害する用量でそのような障害を治療する際に役立つ。
【０１３４】
被験化合物がシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する濃度または用量は、標準的なアッセイ法や、当業者に周知で評価が得られている方法を使用することによって容易に決定される。例えば、ラットで特定の用量で阻害される程度は、参照として組み入れられるＤｕｄｌｅｙら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２１７、８３４−８４０ （１９８１）の方法によって容易に決定できる。
【０１３５】
治療効果のある阻害用量は、シナプスでのノルエピネフリンの取り込み、シナプスでのドーパミンの取り込み、もしくはシナプスでのセロトニンの取り込みを実質的に阻害したり、またはノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みのうち二つまたはそれ以上のシナプスでの取り込みを阻害したりするのに有効な用量である。治療上有効な用量は、従来の用量反応域検出技術および上記の試験系で得られる類似した結果を用いて、当業者により容易に決定される。
【０１３６】
本発明の化合物は、同様の障害を治療する際に有用な他の化合物と比較して、特に有益な治療指標をもたらす。これは、理論によって制限する意図はないが、化合物のいくつかが、他の神経化学物質に対する輸送体である、例えばドーパミン輸送体タンパク質（「ＤＡＴ」）およびセロトニン輸送体タンパク質（「ＳＥＲＴ」）よりも、ノルエピネフリン輸送体タンパク質（「ＮＥＴ」）に対してより高い結合親和性、例えば選択的である能力を有することに部分的によるものと考えられている。
【０１３７】
結合親和性は、限定されないが、以下実施例の項で記載されたものを含む、当業者に周知の多くの方法によって証明されている。簡単に言うと例えば、輸送体タンパク質を発現する細胞である、例えばＨＥＫ２９３Ｅ細胞から得られるタンパク質含有抽出物を、そのタンパク質に対する放射性標識されたリガンドとともにインキュベートする。そのタンパク質への放射性リガンドの結合性は、他のタンパク質リガンドである、例えば本発明の化合物が存在すると、可逆的である。可逆性によって、下記に記載したようにタンパク質に対するその化合物の結合親和性（Ｋｉ）を測定する手段が提供される。化合物に対するＫｉ値が高いと、タンパク質に対する結合親和性が、低いＫｉを持つ化合物に対するよりも低く、反対にＫｉ値が低いと、結合親和性がより大きいことの指標となる。
【０１３８】
したがってタンパク質に対する化合物の選択性の違いは、化合物がより選択的である場合はタンパク質に対するＫｉがより低く、また化合物の選択性が低い場合はタンパク質に対するＫｉがより高いことによって示される。したがって化合物のＫｉ値におけるタンパク質Ａに対するタンパク質Ｂの比が高いほど、前者よりも後者に対する化合物の選択性が大きい（その化合物に対して前者はより高いＫｉを持っていて、後者はより低いＫｉを持っている）。本明細書において記載された化合物は、ＮＥＴへの結合に関するＫｉの、他の輸送体タンパク質である例えばＤＡＴおよびＳＥＲＴへの結合に関するＫｉに対する比率によって示されるような、ノルエピネフリン輸送体タンパク質に対する選択性により、治療的な使用の際に副作用をほとんど誘導しない。一般的に本発明の化合物のいくつかは、少なくとも２：１のＤＡＴ／ＮＥＴに対するＫｉ比を持っており、また一般には少なくとも約２０：１のＳＥＲＴ／ＮＥＴ比を持っている。
【０１３９】
さらにＮＥおよびＤＡ輸送体での化合物の活性についてのインビボでの評価は、例えばテトラベナジン（ＴＢＺ）の鎮静作用を抑制する能力を測定することによって行われる（例えば、Ｇ． Ｓｔｉｌｌｅ． Ａｒｚｎ． Ｆｏｒｓｃｈ １４： ５３４−５３７、１９６４、その内容は参照として本明細書に組み入れられる）。無作為化されコード化された用量の被験化合物を、その時のテトラベナジンの用量にしたがってマウスに投与する。その後動物を薬物投与後の特定の時間間隔で、テトラベナジン誘導性の探査性の喪失と下垂症の拮抗作用について評価する。探査的活動性は例えば、輪の中心にその動物を置き、続いて動物がその輪の周辺を交差する時間量を評価する段階によって評価される（一般には動物がこの交差を行うのが長いほど探査的活動性の喪失が大きい）。さらに動物は、瞼が少なくとも５０％閉じていると下垂症であると考えられる。対照（賦形剤で処理されている）のマウスの９５％以上は、探査性の喪失および下垂症が引き起こされたと予測され；化合物が関連する活性は、探査性の喪失と下垂症の喪失を減少させるには好適であると予測される、治療上より有効な化合物を用いたテトラベナジンの攻撃用量に応答しないマウスの割合として算出される。
【０１４０】
従って本発明は、種々の神経医学的および精神医学的な障害を持つ被験者を、本明細書において記載された薬学的組成物のある用量を該被験者に投与することによって治療する方法を提供する。その障害には、限定するわけでないが注意欠損過活動性障害、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、喫煙停止、パニック発作、パーキンソン症候群および恐怖症が含まれる。本明細書において記載された化合物は、それらおよび他の障害の治療において特に有用であり、これは少なくとも部分的には、他の神経化学物質に対する輸送体タンパク質よりも、ある種の神経化学物質に対する輸送体タンパク質に、より強い親和性を伴って選択的に結合する能力のためである。
【０１４１】
本発明の化合物、それらの方法または調製物およびそれらの生物学的活性は、単なる例示として示され、かつその範囲内で本発明を限定することは考慮されていない以下の実施例の実験から、より明らかになると考えられる。
【０１４２】
実施例
以下の表１に列挙された化合物は、上述した段階によって作成された。２，７−ジメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例１）、２，７−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例４）、２，７−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例６）、２，７−ジメチル−８−フルオロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例２８）、４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例７０）、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例７８）および４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例８０）の調製のための特異的な反応および過程の条件は、以下の表に示されている。
【化８】
2004501860.tif 000016
【０１４３】
【表１】
2004501860.tif 000017
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2004501860.tif 000019
実施例の塩型について、表１のための脚注：
ａ：一塩酸塩
ｂ：一マレイン酸塩、
ｃ：一塩酸塩・０．２水和物
ｄ：一フマル酸塩
ｅ：一遊離塩基−質量スペクトルは分子イオンを示す
ｆ：一塩酸塩・０．２５水和物
ｇ：一塩酸塩・０．１０水和物
ｈ：一塩酸塩・０．７５水和物
ｉ：１．５フマル酸塩・０．２５水和物
ｊ：一フマル酸塩・０．５ジエチルエテル
ｋ：一臭化水素塩・０．２５水和物
ｌ：一塩酸塩・０．３３水和物
ｍ：一フマル酸塩・０．２５水和物
ｎ：一臭化水素塩
ｏ：一マレイン酸塩・０．２５水和物
ｐ：一塩酸塩・０．５水和物
ｑ：０．２５水和物
ｒ：一マレイン酸塩・０．２５水和物・０．１３エタノール
ｓ：一硫酸塩
ｔ：二塩酸塩・０．５水和物
ｕ：ビスマレイン酸塩
【０１４４】
実施例１
２，７−ジメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
段階Ａ：
ｍ−トルアルデヒド（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液、（メチルアミノメチル）ベンジルアルコール（６３０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）からなる溶液をメタノール（１６ｍｌ）中、窒素気流下０℃で攪拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド（７８４ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。この反応混合液を５分間、０℃で攪拌し、それから環境温度で２日間攪拌した。その反応混合液を２Ｎの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ １２に合わせ、水で希釈してからジエチルエーテル（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥してから溶媒を真空で除去することによって、望ましい中間体（１．２４ｇ）：
2004501860.tif 000020
が得られた。
【０１４５】
段階Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（１．２４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（２０８ｍｌ）中で攪拌し、３分間かけて濃硫酸（９８％、１０ｍｌ）を滴下して処理した。２０分間攪拌した後、その反応液を氷片を用いて希釈し、２５％の水性水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この反応混合液をメチレンクロライド（３×）を用いて抽出し、有機性の抽出物を合わせてから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから減圧して濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して望ましいテトラヒドロイソキノリン（０．２３ｇ）：
2004501860.tif 000021
が得られた。
【０１４６】
段階Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（０．２３ｇ）をメタノールに入れたエーテル性のＨＣｌ（５ｍｌ）を用いて処理することによって沈殿物が生成した。溶媒と過剰なＨＣｌを減圧して除去し、得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶することによって、標的物のＨＣｌ塩（０．２１ｇ）が白色固体として得られた。融点 ２４５−２５０℃。
2004501860.tif 000022
【０１４７】
実施例４
２，７−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
段階Ａ：
ｍ−トルアルデヒド（１．６６ｇ、１４．０ｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れたメチルアミン（４０％水溶液、１．３９ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。この反応液を２０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を分割方式で用いて処理した。この反応液を１時間攪拌し、３’−フルオロ−２−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて４５分間室温で攪拌した。この反応液を水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を分割して用いて最終的に処理し、一晩攪拌を続けた。その反応液を水（１００ｍｌ）で希釈してからメチレンクロライド（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することにより、黄色オイルとしてアミノアルコール（４．３ｇ）が得られた。
2004501860.tif 000023
【０１４８】
段階Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（１００ｍｌ）中で攪拌し、３分間かけて濃硫酸（９８％、７．０ｍｌ）を滴下して処理した。１時間間攪拌した後、その反応液を氷片を用いて希釈し、２５％の水性水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この反応混合液をメチレンクロライド（３×１００ｍｌ）を用いて抽出し、有機系の抽出物を合わせてから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空にして濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましいテトラヒドロイソキノリンが黄色オイルとして得られ：
2004501860.tif 000024
が得られた。
【０１４９】
段階Ｃ：　段階Ｂから得られた生成物を、ヘキサン／イソプロパノール（９／１）を用いて溶出するキラルテクノロジー用キラセル（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｃｅｌ）（登録商標）ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）を使用するキラルＨＰＬＣ分離法にかけることで、溶出の順に（Ｒ）型、
2004501860.tif 000025
（ｃ＝０．４７６、ＭｅＯＨ）鏡像異性体が得られた。（Ｓ）−（＋）鏡像異性体はマレイン酸（１．０等量）で処理し、得られるマレイン酸塩を濾過してから一定重量になるまで乾燥した。（Ｓ）−（＋）−２，７−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１７２−１７３．５℃。
【０１５０】
実施例６
２，７−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
段階Ａ：
ｍ−トルアルデヒド（４．０ｇ、３３．０ｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に入れたメチルアミン（４０％水溶液、３．３６ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。この反応液を２０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を分割方式で用いて処理した。この反応液を１時間攪拌し、４’−フルオロ−３’−ブロモアセトフェノン（７．６９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて４５分間室温で攪拌した。この反応液を水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を分割して用いて最終的に処理し、一晩攪拌を続けた。その反応液を水（１００ｍｌ）で希釈してからメチレンクロライド（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することにより、黄色オイルとしてアミノアルコール（６５．３ｇ）が得られた；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８６［Ｃ１８Ｈ２２ＮＦＯ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
段階Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（２０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（９８％、３ｍｌ）を滴下して処理した。その反応液を一晩室温で攪拌し、続いて氷片を用いて希釈してから２５％の水性水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この反応混合液をメチレンクロライド（３×５０ｍｌ）を用いて抽出し、有機系の抽出物を合わせてから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空にして濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましいテトラヒドロイソキノリン（０．０８ｇ）が得られた。
2004501860.tif 000026
【０１５２】
実施例２８
２，７−ジメチル−８−フルオロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
段階Ａ：
（メチルアミノメチル）ベンジルアルコール（７４５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７９ｍｌ、５．６６ｍｍｏｌ）からなる窒素気流下０℃のアセトニトリル（４５ｍｌ）溶液は、２−フルオロ−３−メチルベンジルブロマイド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液として滴下して処理した。この反応液を０℃で１時間攪拌し、室温で１．５時間攪拌してから続いて水を用いて希釈し、メチレンクロライド（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過してから真空で濃縮することによって、アルキル化生成物（１．３５ｇ）が得られた。
2004501860.tif 000027
【０１５３】
段階Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を硫酸（３．７ｍｌ）を用いて処理し、実施例１の段階Ｂについて記載したのと同様のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、望ましい生成物（０．３３ｇ）がオイルとして得られた。
2004501860.tif 000028
【０１５４】
段階Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例１の段階Ｃで記載したのと同様にエーテル性のＨＣｌを用いて処理することによって、沈殿した塩酸塩（０．３０ｇ）が得られた；融点２１５−２１６℃。
2004501860.tif 000029
【０１５５】
実施例７０
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
段階Ａ：
メチルマグネシウムブロマイドを、無水のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に入れた４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１０．８６ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で窒素気流下、５分間かけて滴下して添加した。１５分間攪拌した後冷却浴を除去し、その溶液を室温まで温まるままにした。３時間の攪拌を行った後、溶液を攪拌しながらゆっくりと飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）に注入し、続いて水（５０ｍｌ）を用いて希釈してからジエチルエーテルを用いて抽出した。その有機抽出物を水と飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥してから濾過し、溶媒を真空で除去することによってベンジルアルコール（１１．８９ｇ）が透明な黄色オイルとして得られた。
2004501860.tif 000030
【０１５６】
段階Ｂ：
窒素気流下、無水のメチレンクロライド（６０ｍｌ）に入れた段階Ａから得られた生成物（９．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を、ピリジニウムクロロクロメート（１６．７ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）とケイソウ土（１５ｇ）を窒素気流下０℃で無水メチレンクロライド（１５０ｍｌ）に入れたの攪拌懸濁液にカニューレによって添加した。２６時間攪拌した後、その異種の混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、１時間攪拌してから濾過した。その濾過物を真空で濃縮し、揮発性の生成物をヘキサン／酢酸エチル（９／１）を用いて溶出するシリカゲル（６０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することにより、望ましいアセトフェノンが定量的な粗の収率で得られた。
2004501860.tif 000031
【０１５７】
段階Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（５２ｍｍｏｌ）を、窒素気流下、メタノール／メチレンクロライド（１／３、２４０ｍｌ）に入れたテトラブチルアンモニウムトリブロマイドで処理した。３日間室温で攪拌した後で溶媒を真空にて除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、水（４×５０ｍｌ）で洗浄してから無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３０／１）を用いて溶出するシリカゲル（１２０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、望ましい　−ブロモアセトフェノン（６．２３ｇ）が結晶性の固体として得られ；
2004501860.tif 000032
が得られた。
【０１５８】
段階Ｄ：
メチルアミン（４０重量％水溶液、１８．０ｍｍｏｌ）を、窒素気流下でメタノール（２０ｍｌ）に入れたベンズアルデヒド（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。１０分間室温で攪拌した後、その溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を分割して用いて処理した。その反応液を１５分間攪拌し、室温にまで温度が上昇してからさらに１時間攪拌し、そこに段階Ｃ由来の生成物（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、０℃に冷却してから水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）で再び処理し、室温にまで温めて一晩攪拌したままにした。その溶液を水（１００ｍｌ）を用いて希釈し、メチレンクロライド（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空にして濃縮することによって、望ましい生成物が透明の黄色オイル（１．７７ｇ）として得られた。
2004501860.tif 000033
【０１５９】
段階Ｅ：
段階Ｄから得られた生成物（１．７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（４．０ｍｌ）とメチレンクロライド（４０ｍｌ）中、室温で１５分間攪拌した。その反応液を氷に注入し、濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にしてからジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過してから真空で濃縮することによって、粗の生成物が濁った黄色オイル（１．７ｇ）として得られた。
2004501860.tif 000034
【０１６０】
段階Ｆ：
段階Ｅから得られた生成物（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に入れたエーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ、１２．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を用いて処理することによって、沈殿物が得られた。溶媒と過剰のＨＣｌを真空下除去し、得られた固体をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶することによって、白色固体として標的物のＨＣｌ塩（１．１ｇ）が得られた；融点２３０−２３５℃。
2004501860.tif 000035
【０１６１】
段階Ｇ：
段階Ｅから得られた生成物を、ヘキサン／イソプロパノール（９／１）を用いて溶出するキラルテクノロジー用キラセル（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｃｅｌ）（登録商標）ＯＤカラム（２ｃｍ×２０ｃｍ）を使用するキラルＨＰＬＣ分離法にかけることで、溶出の順に（Ｓ）型と（Ｒ）型の鏡像異性体が得られた。それぞれの鏡像異性体はマレイン酸（１．０等量）で処理し、得られたマレイン酸塩を濾過してから一定重量になるまで乾燥した。（Ｓ）−（＋）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１７１−１７２℃、
2004501860.tif 000036
（ｃ＝０．２００、ＭｅＯＨ）。（Ｒ）−（−）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１７１−１７２℃、
2004501860.tif 000037
（ｃ＝０．２００、ＭｅＯＨ）。
【０１６２】
実施例７８
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
段階Ａ：
３，４−ジフルオロアセトフェノン（２５．０ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ）を、窒素気流下室温で酢酸（２５０ｍｌ）と臭素（８．２３ｍｌ、１６０．０ｍｍｏｌ、１３ｍｌの酢酸溶液）を用いて処理した。その反応液を室温で１時間攪拌し、真空で濃縮することによって酢酸を除去した。その残渣を飽和炭酸ナトリウムに懸濁し、メチレンクロライドを用いて数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによって望ましいブロモアセトフェノン誘導体（３７．０ｇ）が黄色の結晶性固体として得られた。
2004501860.tif 000038
【０１６３】
段階Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（３７．０ｇ、１５８．０ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（２９０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２０．３ｍｌ、１５８．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２２．０ｍｌ、１５８．０ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（３１２ｍｌ）溶液に滴下して添加した。この添加は０℃で４５分間かけて行い、室温にまで加温してからさらに４時間攪拌したままにした。この反応液を水（３００ｍｌ）を用いて希釈し、メチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。その生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（７／３）を用いて溶出するシリカゲル（６００ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、望ましいアルキル化生成物が透明な明るい茶色のオイル（３０．２ｇ）として得られた。
2004501860.tif 000039
【０１６４】
段階Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（１５．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（６５ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却してから水素化ホウ素ナトリウム（１．３８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応液を０℃で１時間攪拌してから室温で１時間攪拌し、続いて水で反応を止めてからメチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによって、純粋なベンジルアルコール（１４．４ｇ）が黄色オイルとして直接的に得られた。
2004501860.tif 000040
【０１６５】
段階Ｄ：
段階Ｃから得られた生成物（１４．４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２７．０ｍｌ）とメチレンクロライド（３３３ｍｌ）中、１５分間室温で攪拌した。その反応液を氷に注入し、濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にしてから、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。その生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、純粋なテトラヒドロイソキノリン（１１．４ｇ）が得られた。
2004501860.tif 000041
【０１６６】
段階Ｅ：
段階Ｄから得られた生成物（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、実施例１の段階Ｆに記載したようにエーテル性ＨＣｌを用いて処理することによって、沈殿した塩酸塩（０．６ｇ）が得られた；融点２００℃（昇華）。
2004501860.tif 000042
【０１６７】
段階Ｆ：
段階Ｄから得られた生成物を、ヘキサン／イソプロパノール（９／１）を用いて溶出するキラルテクノロジー用キラセル（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｃｅｌ）（登録商標）ＯＤカラム（２ｃｍ×２０ｃｍ）を使用するキラルＨＰＬＣ分離法にかけることで、溶出の順に（Ｓ）型と（Ｒ）型の鏡像異性体が得られた。それぞれの鏡像異性体はマレイン酸（１．０等量）で処理し、得られたマレイン酸塩を濾過してから一定重量になるまで乾燥した。（Ｓ）−（−）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１３８−１３９℃、
2004501860.tif 000043
（ｃ＝０．３６６、ＭｅＯＨ）。（Ｒ）−（＋）−４−（３，４−ジロロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１３８−１３９℃、
2004501860.tif 000044
（ｃ＝０．３８６、ＭｅＯＨ）。
【０１６８】
実施例８０
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
段階Ａ：
テトラブチルアンモニウムトリブロマイド（１８．６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、窒素気流下メタノール／メチレンクロライド（１／３、１８０ｍｌ）に入れた３，５−ジフルオロアセトフェノン（６．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。室温で７２時間攪拌した後、その溶媒を真空で除去した。その残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、水（４×５０ｍｌ）で洗浄を行ってから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後その溶媒を真空で除去することによってα−ブロモアセトフェノンと対応するジメチルケタールの混合物（９．０ｇ）が得られた。
2004501860.tif 000045
【０１６９】
段階Ｂ：
メチレンクロライド（１５ｍｌ）に入れた段階Ａから得られた混合生成物（３．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（１．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を室温で５．５時間攪拌し、続いて水で洗浄してから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過を行って真空で濃縮した後、その物質をヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（９／１／０．１）を用いて溶出するシリカゲル（１４０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、望ましいアルキル化生成物（１．２ｇ）が橙黄色のオイルとして得られた。
2004501860.tif 000046
【０１７０】
段階Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、氷浴中で冷却してから水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応液を０℃で１時間攪拌してから室温で１時間攪拌し、続いて水で反応を止めてからメチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによってベンジルアルコール（０．８ｇ）が橙黄色のオイルとして得られた。
2004501860.tif 000047
【０１７１】
段階Ｄ：
段階Ｃから得られた生成物（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１．５ｍｌ）とメチレンクロライド（１０ｍｌ）中、１５分間室温で攪拌した。その反応液を氷に注入し、濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にしてから、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（９／１／０．１）を用いて溶出するシリカゲル（１５ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、標的物質（７０ｍｇ）が得られた。
2004501860.tif 000048
【０１７２】
段階Ｅ：
段階Ｄから得られた生成物（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．４ｍｌ）に入れたエーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ、０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて処理することによって、沈殿物が得られた。溶媒と過剰のＨＣｌを真空で除去し、得られた固体をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶することによって、標的物質のＨＣｌ塩（５３ｍｇ）が白色固体として得られた；融点２３０−２３３℃。
2004501860.tif 000049
【０１７３】
実施例８５
（３，５−ジフルオロ）−４−フェニル−１，２，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
段階Ａ：
ニトロメタン（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウムフロライド（７．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた氷冷溶液に滴下して添加した。３．５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた溶液を滴下して添加した。続いてトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４．５４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液を滴下して添加し、白色沈殿物が形成できるようにした。その反応液を０℃で３０分間攪拌し、それから濾過した。その固体をエーテル／ヘキサンを用いて洗浄した。その濾過物を水で（２×）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過してから減圧下で濃縮することによって黄色のオイルを生じた。その黄色オイルを、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル（３００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色のオイルとして生成物の化合物（２．６５ｇ、６５％）が得られた。
2004501860.tif 000050
【０１７４】
段階Ｂ：
段階Ａから得られる生成物（２．３５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と酸化白金（０．２０ｇ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に入れたスラリーを、４時間４０ｐｓｉｇでハロゲン化した。その反応液をセライト栓を通して濾過し、それを別の無水エタノールで洗浄した。その溶媒を真空で除去したことで白色固体としてのアミン生成物（１．９７ｇ、９８％）が生じた；融点５４−５８℃。
2004501860.tif 000051
【０１７５】
段階Ｃ：
３−メチルアセトフェノン（１．３６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と段階Ｂから得られた生成物（１．７５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）とをトルエン（２０ｍＬ）に入れた溶液を、窒素気流下で４時間、共沸混合して水を除去する加熱還流を行った。そのトルエンを真空で除去すると橙黄色のオイルが残った。メタノール（１０ｍＬ）に入れた橙黄色のオイルの氷冷溶液にＮａＨＢＨ４（０．４４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を０℃で１時間攪拌し、続いて４時間かけて室温にまでゆっくりと温度を上昇させた。その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を水中に取り上げて、エーテルで抽出（３×）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによって黄色のオイルであるジアステレオマー（３．００ｇ＞１００％）の混合物として生成物が得られた。
2004501860.tif 000052
【０１７６】
段階Ｄ：
濃縮されたＨ２ＳＯ４（１２．０ｍＬ）は、段階Ｃから得られる粗の生成物（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２ＣＨ２（１０５ｍＬ）に入れ、攪拌しつつ氷冷した溶液に添加した。１５分間の攪拌を行った後でその混合液を氷に注入し、過剰の濃ＮＨ４ＯＨを用いて強くアルカリ性にしてからＥｔ２Ｏを用いて抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過を行ってから溶媒を真空で除去した。残渣（１．７５ｇ）を、１％のＥｔ３Ｎを含む１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出し、続いて１％のＥｔ３Ｎを含む２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出を行うシリカゲル（１４５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色オイルとしてジアステレオマーの混合物（４２６ｍｇ、１５％）である生成物が得られた。
2004501860.tif 000053
【０１７７】
段階Ｅ：
ホルムアルデヒド（３７重量％、０．７０ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を、段階Ｄから得られる生成物（４２６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液に添加した。１．５時間後、ラーネイニッケル（Ｒａｎｅｙ ｎｉｋｅｌ）（０．５１ｇ）を添加し、そしてその反応液を２１時間３５ｐｓｉｇでハロゲン化した。その反応液をセライト栓を通して濾過し、それをメタノールで洗浄した。濾過液を真空でエバポレートすることによって、乳状の液体が得られ、それをエーテルで抽出した。このエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過を行ってから真空で溶媒を除去した。残渣（３９２ｍｇ）を、１％のＥｔ３Ｎを含む１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色のオイルとして望ましい化合物（８２ｍｇ、１８％）が得られた。
2004501860.tif 000054
【０１７８】
段階Ｆ：
１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、段階Ｅから得られる生成物（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に入れた攪拌溶液に滴下して添加した。３０分後にその溶媒と過剰のＨＣｌを真空で除去し、残渣をエーテルから沈殿させて３０分間超音波処理した。オフホワイトの固体を濾過して単離し、それから真空で２４時間室温で乾燥することによってオフホワイトの固体である生成物（７８ｍｇ、８３％）が得られた；融点１９４−１９７℃（分解を伴う）。
2004501860.tif 000055
【０１７９】
実施例８９
（８−フルオロ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミンの調製
段階Ａ：
メチルアミン（１５．３ｍＬ、４０％水溶液、１７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた３−フルオロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。６時間攪拌した後その反応液を０℃に冷却し、続いてＮａＢＨ４（６．１０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。冷却浴を除去し、その反応液を室温にまで温め、１６．５時間攪拌した。その反応液をＨ２Ｏを用いて反応を止め、２ＮのＨＣｌを添加して注意深く酸性にしてからＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。次にその水相を６ＮのＮａＯＨを用いて塩基性にし、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４×）。後の有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、真空下で濃縮することによって無色のオイルとして生成物（２１．５１ｇ、９６％）が得られた。
2004501860.tif 000056
【０１８０】
段階Ｂ：
トリエチルアミン（８．４０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（８．３５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）とフェナシルブロマイド（１１．９４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）とからなる攪拌溶液に、Ｎ２気流下で室温にて添加した。１８時間の攪拌を行った後、その反応液を、１０：１のＨ２Ｏ／６Ｎ ＮａＯＨからなる混合液（３３ｍＬ）を用いて反応を止め、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた後、黄色オイルとして粗生成物（１７．０８ｇ、理論上＝１５．４４ｇ）を得た：
2004501860.tif 000057
この物質をさらに操作することなく利用した。
【０１８１】
段階Ｃ：
水素化ホウ素ナトリウム（４．５４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、０℃に冷却したＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られた生成物（１７．１ｇ、〜６０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。４．５時間室温で攪拌を行った後その反応液をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）を用いて希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４×）。その有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。シリカ（２００ｇ）を用い、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーを、残渣の黄色オイル（１５．８１ｇ）について行うと、黄色オイルとして生成物（１４．８１ｇ、２段階で９５％）が得られた。
2004501860.tif 000058
【０１８２】
段階Ｄ：
濃硫酸（２４ｍＬ）を、氷−水槽を用いて０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）に入れた段階Ｃから得られた生成物（１４．８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。添加し終えた後その冷却浴を除去し、その反応液を室温で２０分間激しく攪拌した。続いてその反応液を氷／水混合液（４００ｍＬ）に注入し、得られた混合液を濃ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性にしてｐＨ〜１０にした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。その有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ／１Ｎ ＮａＯＨの２：１混合液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、それから真空下で濃縮した。残渣（１３．９１ｇ）のシリカ（４５０ｇ）上でのクロマトグラフィーを、３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して行うと、黄色オイルとして生成物（１２．６６ｇ、９２％）が得られた。
2004501860.tif 000059
【０１８３】
段階Ｅ：
ｔ−ブチルリチウム（３０ｍＬ、ペンタンに１．７Ｍを含む、５０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下で−６０℃に冷却されているＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）に入れた段階Ｄから得られた生成物（５．５０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とＴＭＥＤＡ（７．６ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）とからなる攪拌溶液に滴下して添加した。４５分間の攪拌を行った後ＤＭＦ（７．０ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を−６０℃で１．５時間攪拌した。その反応液をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を用いて反応を止め、室温に加温してからＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４×）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過を行ってから真空下で濃縮した。残渣（９．０５ｇ）のシリカ（３５０ｇ）上でのクロマトグラフィーを、３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して行うと、茶色のオイルとして生成物（１．２１ｇ、２０％）が得られた。
2004501860.tif 000060
【０１８４】
段階Ｆ：
メチルアミン（０．０５ｍＬ、４０％の水溶液、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に入れた不純なアルデヒド１４７（０．１５ｇ、〜０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。６時間攪拌を行った後その反応液を０℃に冷却し、続いてＮａＢＨ４（０．０２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その冷却浴を除去し、その反応液を室温に温めてから１８時間攪拌した。その反応液をＨ２Ｏを用いて反応を止め、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４×）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過を行い、そして真空下で濃縮した。残渣（０．１８ｇ）のシリカ（１０ｇ）上でのクロマトグラフィーを８８：１２：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨで溶出して行うと、茶色のオイルとしてメチルアミン１４７（１．１０ｇ）が得られた。
2004501860.tif 000061
【０１８５】
段階Ｇ：
エーテル性ＨＣｌ溶液（１．８０ｍＬ、１Ｎ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に入れた段階Ｆから得られた生成物（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加することによって、結果的にオフホワイトの固体が形成した。この固体を単離し、続いてＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶（３×）した後その固体を真空で乾燥する（５４℃）ことによって、淡緑色の固体として塩（０．０８３ｇ、６６％）が得られた；融点１８５−２０５℃。
2004501860.tif 000062
【０１８６】
実施例９０
（２−メチル−４−フェニル−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミンの調製
段階Ａ：
メチルアミン（４０重量％の水溶液、２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れた３−ブロモベンズアルデヒド（５．４４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２気流下で添加した。１時間攪拌した後その無色の溶液を０℃に冷却し、続いてＮａＢＨ４（０．６０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間攪拌した後で冷却浴を除去した。９０分間の攪拌を行った後、その反応液を０℃に冷却し、続いてフェナシルブロマイド（５．９０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて分割して添加した。反応液を室温まで温まるままにした。室温で２時間攪拌した後その溶液を０℃に冷却し、続いてＮａＢＨ４（１．２０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて分割して添加した。その溶液を２４時間攪拌し、その間の温度を０℃から２５℃に上昇させた。その反応液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を用いて希釈し、エーテルで抽出した（４×）。そのエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、溶媒を真空下で除去することによって黄色オイルとして生成物（９．２１ｇ、９８％）が得られた。
2004501860.tif 000063
【０１８７】
段階Ｂ：
濃Ｈ２ＳＯ４（４０．０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（９．１８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１５分かけて滴下して添加した。４５分間攪拌した後その混合液を氷に注入し、過剰の濃ＮＨ４ＯＨを用いて強いアルカリ性にしてからＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。そのエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、真空下で溶媒を除去した後、その残渣（７．２９ｇ）を１％のＥｔ３Ｎを含む１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル（３００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、橙黄色のオイルとして生成物（２．０５ｇ、２４％）が得られた。
2004501860.tif 000064
【０１８８】
段階Ｃ：
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られる生成物（１．１５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）である臭化物、シアン化亜鉛（２７１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）からなるスラリーを２４時間８３℃で加熱した。その反応液を室温にまで冷却するままにした後、その反応液をトルエンで希釈し、２ＮのＮａＯＨで洗浄した。そのトルエン抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過してから真空下で濃縮した。残渣（１．２０ｇ）を１％のＥｔ３Ｎを含む２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル（９５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色オイルとして生成物（６７３ｍｇ、７１％）が得られた；融点１０３−１０４℃。
2004501860.tif 000065
【０１８９】
段階Ｄ：
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に入れた段階Ｃから得られた生成物（２０１ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に入れたリチウムアルミニウムハイドライド（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーに滴下して添加した。その反応液を冷却しつつ９０分間攪拌し、その後室温まで温まるままにした。その反応液を５時間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃを用いて、それから飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を用いてクエンチした。その反応液をエーテルで希釈し、固体のＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、そして真空にして濃縮した。残渣を１％の濃ＮＨ４ＯＨを含む１２％のメタノール／クロロホルムを用いて溶出するシリカゲル（２６ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色のオイルとして生成物（１３４ｍｇ、６６％）が得られた。
2004501860.tif 000066
【０１９０】
段階Ｅ：
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れた段階Ｄから得られる生成物（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とマレイン酸（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のスラリーを、固体が全て溶解するまで４０℃の水浴で加温した。１時間後その反応液を真空で濃縮した。その残渣をエタノール／エーテルから再結晶させて緑色の固体としてのビスマレイン酸塩（４３ｍｇ、４２％）を生じさせた；融点１７６−１７７℃（分解を伴う）。
2004501860.tif 000067
【０１９１】
実施例９１
Ｎ−メチル（２−メチル−４−フェニル−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミンの調製
段階Ａ：
エーテルに入れた１Ｍ ＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍＬ）に入れた実施例９０の段階Ｃから得られた生成物（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。溶媒と過剰のＨＣｌを真空で除去すると、緑色の固体が残った。メタノール（１ｍＬ）とアセトン（６ｍＬ）に入れたこの緑色の固体、炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびエチルクロロホルメート（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）からなるスラリーを２０時間５０℃で加熱した。その反応液を室温に冷却するままに放置した後、その反応液を塩水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。合わせた有機抽出液を固体のＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮すると橙黄色のオイルとしてカルバメート生成物（９９ｍｇ、８８％）が残った。
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【０１９２】
段階Ｂ：
リチウムアルミニウム水素化物（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に分割して添加した。その反応液を６時間加熱還流し、続いて室温にまで冷却するままにした。その反応液をＥｔＯＡｃを用いて、それから飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を用いてクエンチした。その反応液をエーテルで希釈し、固体のＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、そして真空にして濃縮した。残渣（８１ｍｇ）を１％の濃ＮＨ４ＯＨを含む１２％のメタノール／クロロホルムを用いて溶出するシリカゲル（８ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色のオイルとして生成物（４９ｍｇ、６１％）の化合物が得られた。
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【０１９３】
段階Ｃ：
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られた生成物（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とマレイン酸（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のスラリーを、固体が全て溶解するまで４０℃の水槽で加温した。２時間後その反応液を真空で濃縮した。その残渣をエタノール／エーテルから再結晶して黄褐色の固体としてのビスマレイン酸塩生成物（１３ｍｇ、３５％）を生じさせた；融点１６０−１６３℃（分解を伴う）。
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【０１９４】
実施例９２
８−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボニトリルの調製
段階Ａ：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れたＮ−メチル−２−メトキシアミン（８．００ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．４０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴にて冷却した。２−ブロモアセトフェノン（１０．５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を室温まで温まるままにした。その反応混合液を水（２００ｍＬ）とＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、その有機層をＨ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＭａＳＯ４上で乾燥し、濾過を行ってから濃縮すると赤色オイルが得られ、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると黄色オイルとして望ましいアミノケトン（１２．６ｇ、８９％）が得られた。
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【０１９５】
段階Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（１２．６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）で取り上げ、氷−水浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。その反応液を環境温度で１時間攪拌した。その反応液を当初の容量の半分に濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、その混合液をジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機層をＭａＳＯ４上で乾燥し、濾過を行ってから濃縮することによって、淡黄色オイルとして望ましいアミノアルコール（１０．０ｇ、７９％）が得られた。
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【０１９６】
段階Ｃ：
メタンスルホン酸（４７．７ｍＬ、７３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られる生成物（４．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で添加した。その反応混合液を窒素気流下、室温で２４時間攪拌した。その反応が完遂した後、その反応液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ〜１１）にし、メチレンクロライドを用いて抽出した（３×）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２／３）によって精製すると、黄色オイルとして望ましい生成物（５．６７ｇ、６１％）が得られた。
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【０１９７】
段階Ｄ：
４８％の臭化水素酸（６０ｍＬ）に入れた段階Ｃから得られた生成物（５．６０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間環流した。その反応混合液を真空で濃縮し、エタノールから再結晶することによって、望ましい生成物（４．７４ｇ、６７）が得られた。
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【０１９８】
段階Ｅ：
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に入れた段階Ｄから得られる生成物（４．７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンテトラアミン（２．０６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）との混合液を、７時間８０℃に加熱した。その反応混合液を真空で濃縮し、続いて水で希釈した（１００ｍＬ）。その溶液を固体のＮａ２ＣＯ３を用いて塩基性にした。得られた溶液をエチルエーテルを用いて抽出し（３×）、合わせた有機層を真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４／１）によって精製すると、オフホワイトの固体として望ましい生成物（２．４７ｍｇ、４９％）が得られた。
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【０１９９】
段階Ｆ：
段階Ｅで得られた生成物（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）とヒドロキシアミンスルホネート（０．３２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とを用いて処理する前に水（２０ｍＬ）に溶解した。反応液を２時間攪拌した。反応液を氷−水浴で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で処理した。炭酸水素ナトリウム（６００ｍｇ）を添加してからその反応液を周囲温度まで温まるままにした。その固体を濾過して分離し、有機層と合わせた。その混合液を濃縮してクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）を行った。二個の化合物が同時に溶出した。その混合物をエタノール（５ｍＬ）を用いて処理し、その後濾過した。濾過液を濃縮することにより、オフホワイトの粉末として望ましいニトリル（１３０ｍｇ、１７％）が得られた；融点２３４−２３８℃（分解した）。
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【０２００】
実施例９３
（２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メタノールの調製
段階Ａ：
乾燥トルエン（１３ｍＬ）に入れた実施例９０の段階Ｃの溶液（１２７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を−１６℃に冷却し、それからトルエン（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）に入れた１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈを滴下して添加した。その反応液を冷却しながら４５分間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ（１．１ｍＬ）を添加した。その反応液を室温にまで温まるままにした。その反応液を４５分阿寒攪拌し、続いて１ＮのＨ２ＳＯ４（１２ｍＬ）を添加した。その反応液を３０分間、加熱還流した。反応液を室温にまで冷却させた後、その反応液を水で希釈し、２ＮのＮａＯＨで塩基性にしてからＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮すると黄色オイルとして望ましい生成物（１１２ｍｇ、８７％）が得られた。
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【０２０１】
段階Ｂ：
メタノール（２０ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（１１０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を一晩かけて室温にまでゆっくりと温度上昇させた。その反応液を水と塩水でクエンチし、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１０６ｍｇ）をＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカゲル（３１ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色オイルとして望ましいアルコール（４４ｍｇ、４０％）が得られた。
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【０２０２】
段階Ｃ：
エーテルに入れた１ＭのＨＣｌ溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られた生成物（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。その溶媒と過剰のＨＣｌを真空で除去し、残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｏから再結晶することによって緑色の固体として塩（３２ｍｇ、６２％）が得られた；融点２３７−２４０℃（分解を伴う）。
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【０２０３】
実施例９４
２−エチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
段階Ａ：
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）と２ＮのＮａ２ＣＯ３（１２．２ｍＬ）にＮ２を散布し、４−ブロモイソキノリン（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ）３（１．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに充填した。その全溶液にＮ２を噴霧した。得られた反応混合液をＮ２気流下、一晩加熱還流した。その溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２３０ｍＬ）を用いてクエンチし、エチルエーテルを用いて５回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから濾過し、真空にして溶媒を除去することによって橙黄色のオイルが得られた。カラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）によって、冷却により結晶化する黄色オイルとして純粋なイソキノリン（２．２１ｇ）が得られた。
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【０２０４】
段階Ｂ：
エチルトリフレート（３８３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下０℃にしたＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。その溶液を１５分間、室温で攪拌した。溶媒を真空にして除去すると、白色固体としてイソキノリンのトリフレート塩（４２０ｍｇ、５６％の収率）が得られた。このトリフレート塩（４２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ３（１５９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。得られた反応混合液を５分間攪拌し、数滴のブロモクレゾールグリーンをＭｅＯＨに入れて添加した。メタノール性ＨＣｌを、黄色が観察されるまでその溶液に添加した。黄色を維持するのに必要とされるメタノール性ＨＣｌを添加しつつ、その反応混合液を室温で３０分間攪拌した。その反応混合液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、青色が観察されるまで５％のＮａＯＨを用いて塩基性にした。得られる溶液をエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機相を塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥してから濾過し、溶媒を真空にして除去すると透明オイルとしてテトラヒドロイソキノリン生成物（１４０ｍｇ、収率３０％）が得られた。
【０２０５】
段階Ｃ：
マレイン酸塩は、マレイン酸（６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）を段階Ｂから得られた生成物に添加することによって調製した。冷却してＥｔＯＨを除去した後、白色固体が得られた（１３０ｍｇ）。融点１７２−１７４℃、遊離の塩基：
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【０２０６】
結合アッセイ法
一次結合アッセイ法
ＮＥ、ＤＡおよび５ＨＴ輸送体での種々の化合物の相対的な親和性を評価するために、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞系を、３つのヒト輸送体のそれぞれを発現するように開発した。それぞれの輸送体の完全なコード領域を含むｃＤＮＡを、ヒトの脳のライブラリーからＰＣＲによって増幅させた。ｐＣＲＩＩベクターに含まれたｃＤＮＡを、その同一性を照合できるように配列決定した後、続いてエプスタイン−バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイルスに基づいた発現プラスミド（Ｅ． Ｓｈｅｎ、ＧＭ Ｃｏｏｋｅ、ＲＡ Ｈｏｒｌｉｃｋ、Ｇｅｎｅ １５６： ２３５−２３９、１９９５）にサブクローニングした。ヒト輸送体の一つに対するコード配列を含むこのプラスミドを、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞にトランスフェクトした。首尾よくトランスフェクションが行われたことは、トリチウム標識したＮＥ、ＤＡまたは５ＨＴの取り込みを阻害するための既知の再取り込み遮断薬の能力によって証明された。
【０２０７】
結合のために細胞を均質化し、遠心分離してからインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのトリス、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ７．４）に再懸濁した。次に適当な放射性リガンドを結合した。ＮＥＴ結合性については、［３Ｈ］ニソキセチン（Ｎｉｓｏｘｅｔｉｎ）（８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ／ＤｕＰｏｎｔ）を添加して最終濃度を約５ｎＭにした。ＤＡＴ結合のため、１５ｎＭで［３Ｈ］ＷＩＮ ３５，４２８（８４．５ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。５ＨＴＴ結合性については、１ｎＭで［３Ｈ］シトラプラム（Ｃｉｔｏｌａｐｒａｍ）（８５．０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。続いて種々の濃度（１０＾−５から１０＾−１１Ｍ）の関心対象の化合物を添加して放射性リガンドに置換した。インキュベーションを９６穴プレートで１時間、室温で行った。インキュベーションした後そのプレートをハーベスターに載せて素速く４回、（５０ｍＭのトリス、０．９％のＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を用いて洗浄し、そこで結合性の放射活性標識を含む細胞膜がワットマンＧＦ／Ｂフィルターに捕捉された。シンチレーションカクテルをそのフィルターに添加し、続いてパッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）で計数した。関心対象の化合物の結合親和性は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ） ２．０１ソフトウェアを用いて非線形曲線の回帰によって決定された。
【０２０８】
ＴＢＺアッセイ法：
ＮＥおよびＤＡ輸送体での化合物のインビボにおける活性を評価するために、テトラベナジン（ＴＢＺ）が鎮静作用を抑制する能力を測定した（Ｇ． Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｒｚｎ． Ｆｏｒｓｃｈ １４： ５３４−５３７、１９６４）。試験時に体重１８ｇｍ−２５ｇｍの雄のＣＦ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を注意深く調節した環境条件（２２．２＋１．１Ｃ、平均湿度５０％、１２時間の採光周期／２４時間）で、最短６日間飼育ケースに閉じこめた。テストを行う前の一晩（１６時間−２２時間）、マウスを絶食させる。マウスを透明なポリカーボネート製の「靴」箱（１７ｃｍ×２８．５ｃｍ×１２ｃｍ）に入れる。無作為化されコード化された用量の被験化合物を経口（ｐ．ｏ．）投与する。４５ｍｇ／ｋｇの用量のテトラベナジンを、時間を記録する３０分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。全ての化合物は、０．１ｍｌ／１０ｇｍ体重の容量で投与する。動物を、薬物投与後の特定の時間間隔で探査性の喪失と下垂症を誘導したテトラベナジンの拮抗作用について評価する。設計した時間間隔でマウスを、探査性の喪失と下垂症について調べる。探査性の喪失は、５インチの輪の中心に動物を置くことによって評価する。１５秒間動物が動いたり、また周囲を交差したりするのをそのままにする。これはテトラベナジンの拮抗作用を考慮しているのであって、スコア０にする。輪を離れないことは探査性の喪失と見なされ、スコア４が与えられる。動物は、瞼が少なくとも５０％閉じている場合は下垂症が引き起こされていると考えられ、完全に閉じているとスコア４が与えられる。閉じていない場合にはスコア０である。対照（賦形剤で処理されている）の９５％以上のマウスは、探査性の喪失と下垂症が引き起こされたと予測される。薬物の活性は、テトラベナジンの攻撃用量に応答しないマウスの割合として算出される。
【０２０９】
統計的評価：
半有効用量（ＥＤ５０ｓ）および９５％信頼限界は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（１９４７）の方法、ならびにＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ（１９４９）の方法によって数値的に測定される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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