(57)【要約】ジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートの製造方法。本発明は、Ｎｉ−Ａｌ触媒の存在下にジテルブチルプロパジエニルホスホネートをＨ2 で還元することによって、ジテルブチルプロパジエニルホスホネートからジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートを合成する方法を開示する。本方法は、公知の方法と比較して経済的及び環境的利点を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジテルブチルプロパジエニルホスホネートから出発し、そしてＮｉ−Ａｌ触媒の存在下にこれをＨ2 で還元して進行することを特徴とする、ジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートの製造方法。
【請求項２】
反応に使用する溶剤がトルエンまたは塩化メチレンであることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項３】
反応温度が１０℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜３０℃の範囲であることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項４】
反応を、０．５〜５ａｔｍ、好ましくは１〜３ａｔｍの範囲の圧力で行うことを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項５】
使用する触媒が、ニッケル及びアルミニウムを含み、そして場合によっては更に他の金属を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項６】
触媒のニッケル含有率が９３％以上であることを特徴とする、請求項５の方法。
【請求項７】
触媒のアルミニウム含有率が７％以下であることを特徴とする、請求項５の方法。
【請求項８】
触媒が、モリブデン、鉄及びクロムなどの他の金属を含むことを特徴とする、請求項５の方法。
【請求項９】
触媒の粒度が２００μｍ以下であることを特徴とする、請求項５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホマイシンとして知られる抗生剤及び／またはその塩の製造に有用な中間物質を合成する方法に関する。この中間生成物は、ジテルブチルシス−１−プロペニルホスホネートである。
【背景技術及び発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ホスホマイシン（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｎｏ．４２８０，７２１頁，第１２版）は、（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−（１，２−エポキシプロピル）ホスホン酸である。
【０００３】
【化１】
2004537602.tif 000002
【０００４】
そもそもはストレプトミセス属のある種の菌株から単離されたこの化合物は、そのままもしくは塩のいずれの形でも、グラム陽性及びグラム陰性細菌によって引き起こされる伝染病の治療に抗菌剤として有用である。それの工業的生産は、現在は、化学合成によって行われている。
【０００５】
通常の合成法には中間物質であるジテルブチルプロパジエニルホスホネートの製造が含まれる。この化合物は、次いで水素化されてジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートとされ、そして更に次いでter-ブタノールを遊離させてシス−１−プロペニルホスホン酸に転化され、その後、タングステン酸ナトリウムの存在下に過酸化水素によりエポキシド化されて、異性体混合物の形のシス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸を与える。この異性体混合物の光学的分割は、（＋）−α−フェニルエチルアミンを用いた選択的結晶化によって行われ、（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホネートの（＋）−α−フェニルエチルアンモニウム塩を与える。
【０００６】
本発明は、次式
【０００７】
【化２】
2004537602.tif 000003
【０００８】
で表されるジテルブチルシス−１−プロペニルホスホネート（ＩＩ）を、次式
【０００９】
【化３】
2004537602.tif 000004
【００１０】
で表されるジテルブチルプロパジエニルホスホネート（ＩＩＩ）から製造する新規方法に関する。
【００１１】
この反応を行うための従来開示された方法は、立体特異性の接触的水素化を含む。スペイン特許第３５９，５３４号は、上記中間物質（ＩＩ）を得るための方法として接触的水素化法を開示している。他の触媒も使用できるとされているが、その実施例では溶剤としてベンゼンを用いて５％Ｐｄ／Ｃ触媒によって反応が行われてる。この方法は、ベンゼンの高い毒性及びＰｄ触媒の損失という短所があり、それらのコストが高い故に、重大な経済的欠点がある。
【００１２】
米国特許第４，２２２，９７０号は、ヒドラジン水和物及びＮｉラネー触媒を含むメタノール：水（１：１）混合物を化合物（ＩＩＩ）のベンゼン溶液に加えたものから上記中間物質（ＩＩ）を製造する方法を開示している。収率は９０％以上である。しかし、ベンゼンの高い毒性の故に、この特許に開示される方法を工業的に使用することはなお問題が残る。加えて、ヒドラジンも非常に毒性の高い化合物であり、その使用は避けるべきである。最後に、その９０％の収率は、これらの特徴を有する反応にとっては不十分である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、従来開示された方法の欠点の殆どを避けることができる、接触的水素化によって化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＩＩ）に転化する方法を提供する。
【００１４】
本発明は、その一つの面では、ベンゼンの使用を避け、その代わりに毒性がより弱い溶剤、例えばトルエンまたは塩化メチレンを用いる方法を提供するものである。
【００１５】
また本発明は、他の面では、上記の水素化反応を、高い収率を持ってかつ短い反応時間並びに穏和な圧力及び温度条件下に行うことを可能にする、ニッケル及びアルミニウムを含み、そして更に場合によっては追加的に他の金属、例えば鉄、モリブデン及びクロムなどを含んでいてもよい触媒の使用も提供するものである。
【００１６】
研究の過程において、驚くべきことに、適当な溶剤（例えば、トルエン、塩化メチレン）中に溶解した化合物（ＩＩＩ）を、ニッケル及びアルミニウムを含む触媒またはニッケル、アルミニウム及び少量の他の金属を含む触媒の存在下にＨ2 と反応させると、化合物（ＩＩ）に転化されることが見出された。この反応は、穏和な圧力及び温度条件下に短時間で、通常は１時間以下の時間内に行われる。反応収率は９５％を超え、更に或る条件下には９８％を超え得る。
【００１７】
この方法によって上記の従前の特許に挙げられる欠点を避けることができる。すなわち、
−  欧州薬局方の１９９９年追補によるインターナショナル・カンファレンス・ハーモナイゼーション（ＩＣＨ）のクラスＩに属しそして薬学的製品での使用は避けるべき高毒性溶剤であるベンゼンの使用が避けられる。
−  非常に毒性が強く、また潜在的に発ガン性の試薬である、ヒドラジンの使用も避けられる。
−  Ｐｄに基づくものと比較してかなり経済的なＮｉ−Ａｌ含有触媒を使用することができる。
−  反応を穏和な圧力及び温度条件下に行うことができるため、工業設備において安全性及び経済性がより大きい。
【００１８】
本発明の方法は本質的には次の通りである。多少のＮｉ−Ａｌ触媒を、均一に分布されるように十分に攪拌しながら、トルエン中の化合物（ＩＩＩ）の溶液に加える。この混合物をＮ2 及び減圧で不活性にし、そして一定の圧力及び温度条件を維持しながらＨ2 をこの溶液に導通させる。１０℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜３０℃の温度及び０．５〜５ａｔｍ、好ましくは１〜３ａｔｍの圧力下に水素化を行う。この反応は通常は１０〜９０分の時間の後には完了する。触媒は濾過によって回収しそして次の反応に使用することができる。生じた化合物（ＩＩ）は、上述した公知方法に従いホスホマイシンまたはそれの塩に転化することができる。
【００１９】
本発明では、組成及び粒度に関連して様々な特徴を有する、Ｎｉ及びＡｌを含む上に更に別の金属を含んでいてもよい様々なタイプの触媒を使用することができる。一般的に、粒度が大きい方が、反応速度が遅くなる。
【００２０】
以下の例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００２１】
例１
トルエン１０００ｍｌ中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート１１２ｇを含む溶液にＮｉ−Ａｌ触媒８ｇを加える。この触媒は少なくとも９３％の割合でＮｉを含み、そして粒度は８０μｍ以下である。この混合物を不活性化し、そして圧力が２ａｔｍになるまでＨ2 を導通しながら３０℃に加熱する。反応は１８分後に完了する。ジテルブチルシス−１プロペニルホスホネート１１０ｇが得られる。これは９８％の収率を意味する。この反応は赤外分光分析によって監視する。
例２
トルエン２０００ｍｌ中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート２３０ｇ含む溶液にＮｉ−Ａｌ触媒１６．５ｇ加える。この触媒は少なくとも９３％の割合でＮｉを含み、そして粒度分布は２００μｍ以下である。この混合物を不活性化し、そして圧力が１．５ａｔｍになるまでＨ2 を導通させながら温度を２２℃に維持する。反応は５５分後に完了する。ジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートが２２６ｇ得られ、これは９８％の収率を意味する。
例３
トルエン１０００ｍｌ中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート６０ｇを含む溶液にＮｉ−Ａｌ触媒８ｇを加える。この触媒は少なくとも９３％の割合でＮｉを含み、そして平均粒度は２７μｍである。この混合物を不活性化し、そして圧力が２．２ａｔｍになるまでＨ2 を導通しながら温度を１５℃に維持する。反応は１９分後に完了する。ジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートが５８ｇ得られ、これは９７％の収率を意味する。
例４
トルエン３０００ｍｌ中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート２３２ｇ含む溶液にＮｉ−Ａｌ触媒１６ｇを加える。この乾燥触媒は、少なくとも９３％の割合でＮｉを含み、そして平均粒度は４２μｍである。この混合物を不活性化し、そして圧力が２ａｔｍになるまでＨ2 を導通しながら温度を１５℃に維持する。反応は７０分後に完了する。ジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートが２２５ｇ得られる。これは９７％の収率を意味する。
例５
トルエン１０００ｍｌ中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート１１２ｇ含む溶液にＮｉ−Ａｌ触媒７ｇを加える。この触媒は９３％の割合でＮｉを含む。この混合物を不活性化し、そして圧力が２ａｔｍになるまでＨ2 を導通しながら３０℃に加熱する。反応は５０分後に完了する。ジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートが１１０ｇ得られ、これは９８％の収率に相当する。
例６
トルエン１０００ｍｌ中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート１１２ｇ含む溶液にＮｉ−Ａｌ触媒８ｇを加える。この触媒は９３％の割合でＮｉを含み、そしてＡｌの他にＭｏ及びＦｅを含む。この混合物を不活性化し、そして圧力が２ａｔｍになるまでＨ2 を導通しながら３０℃に加熱する。反応は４５分後に完了する。ジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートが１０９ｇ得られ、これは９７％の収率を意味する。
例７
塩化メチレン１０００ｍｌ中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート１１２ｇを含む溶液にＮｉ−Ａｌ触媒８．５ｇを加える。この触媒はＮｉを９３％の割合で含み、そしてＡｌの他にＭｏ及びＦｅを含む。この混合物を不活性化し、そして圧力が２．２ａｔｍになるまでＨ2 を導通しながら２０℃に加熱する。反応は５２分後に完了する。ジテルブチルシス−１プロペニルホスホネートが１０７ｇ得られ、これは９５％の収率を意味する。
【国際公開パンフレット】
2004537602.tif 000005
2004537602.tif 000006
2004537602.tif 000007
2004537602.tif 000008
2004537602.tif 000009
2004537602.tif 000010
2004537602.tif 000011
2004537602.tif 000012
2004537602.tif 000013
2004537602.tif 000014
2004537602.tif 000015
【国際調査報告】
2004537602.tif 000016
2004537602.tif 000017
2004537602.tif 000018
2004537602.tif 000019