(57)【要約】本発明は新規なチエノピリジン類を提供し、式１（ここでのＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書中で更に完全に定義される）のこのような化合物は、ＰＴＰ１Ｂ、Ｔ細胞ＰＴＰを含むタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）の薬理学的に有用な阻害剤である。この化合物は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、肥満および他の疾患の治療に有用である。【化１】2004502775.tif 000067
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式１の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体：
【化１】
2004502775.tif 000066
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アリール−Ｒ１０−、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、アリール−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）−Ｒ３９−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、またはアリール−Ｒ１３−Ｏ−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換され；
Ｒ４は水素、Ｒ２７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｒ２８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはアリール−Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでのアリールは フェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｒ４３−、Ｒ４３−Ｒ３３−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシまたはＲ４３−Ｒ３４−Ｏ−で置換され；
またＲ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３９、およびＲ４１は独立にＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここでのＲ６、Ｒ１２、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９およびＲ４０は独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでのＲ１６、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでのＲ４２およびＲ４３は独立にフェニル、ナフチル またはチオフェニルである。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｒ５−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７−、またはアリール−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシで置換される。
【請求項３】
請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物であって、ＸがＣ（Ｏ）である化合物。
【請求項４】
請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物であって、ＸがＳ（Ｏ）である化合物。
【請求項５】
請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｒ５−、またはＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７−であり、ここでアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシで置換される化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が水素である化合物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アリール−Ｒ１０−、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）−Ｒ３９−、またはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｒ１０−、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、またはＮ（Ｒ３７）（Ｒ３８）−Ｒ３９−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Ｒ３がアリール、アリール−Ｒ１０−、またはアリール−Ｎ（Ｒ３５）−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、Ｒ３がアリールであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される。
【請求項１２】
請求項８〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、アリールがフェニル、ビフェニル、ナフチル、１，２，３−トリアゾリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルである化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、アリールがフェニル、ナフチルまたはインドリルである化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、アリールがフェニルである化合物。
【請求項１５】
請求項８〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、前記アリールがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、前記アリールがヒドロキシ、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、またはＲ４２−Ｏ−で置換される化合物。
【請求項１７】
請求項８〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ４２がフェニルまたはチオフェニルである化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ４が水素、Ｒ２７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｒ４３−、Ｒ４３−Ｒ３３−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシまたはＲ４３−Ｒ３４−Ｏ−で置換される。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Ｒ４が水素である化合物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物であって、アリールがフェニルである化合物。
【請求項２１】
請求項１８または２０に記載の化合物であって、アリールがハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ４３−、またはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシで置換される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は新規なチエノピリジン類、該化合物の製造、該化合物を含有する組成物、該化合物の医薬としての使用、および治療におけるその使用に関し、このような式１の化合物は、ＰＴＰ１ＢおよびＴ細胞ＰＴＰを含むタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）の薬理学的に有用な阻害剤またはモジュレータである。
【０００２】
【化２】
2004502775.tif 000002
ここでのＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４については以下で十分に定義する。
【０００３】
代謝、成長、増殖および分化に関与する基本的な細胞信号伝達機構の調整および調節において、ＰＴＰａｓｅ類が主要な役割を果たすことが分かっている（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３： ４０１−６ （１９９１）；Ｔｏｎｋｓ ａｎｄ Ｎｅｅｌ， Ｃｅｌｌ ８７： ３６５−３６８ （１９９６）；Ｎｅｅｌ ａｎｄ Ｔｏｎｋｓ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９： １９３−２０４ （１９９７）；Ｈｕｎｔｅｒ， Ｐｈｉｌ． Ｔｒａｎｓ． Ｒ． Ｓｏｃ． Ｌｏｎｄ． Ｂ ３５３： ５８３６０５ （１９９８）；Ｚｈａｎｇ， Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３３： １５２ （１９９８））。これらＰＴＰａｓｅ類を阻害することにより、１型および２型糖尿病、肥満，自己免疫疾患，急性および慢性の炎症、骨粗鬆症および種々の形態の癌のような、一定種類の疾患の治療または管理を補助し得ることを示唆する証拠がますます増大している。加えて、一定の感染性疾患もまた、ＰＴＰａｓｅ阻害剤の投与によって治療または管理することができる（Ｃｌｅｍｅｎｓ ｅｔａｌ．， ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ５： ２６１７−２６２０ （１９９１））
【０００４】
【発明の背景】
現在、タンパク質のリン酸化は、細胞機能の種々の段階において細胞が信号を変換および調節するために利用する重要な機構として十分に認識されている（Ｈｕｎｔｅｒ， ｖｉｄｅ ｓｕｐｒａ； Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２： ５５５−５９２ （１９９４）；Ｚｈａｎｇ， Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ． Ｃｅｌｌ． Ｒｅｇ． ３５： ２１−６８ （１９９７）；Ｍａｔｏｚａｋｉ ａｎｄ Ｋａｓｕｇａ， Ｃｅｌｌ． Ｓｉｇｎａｌ． ８： １１３−１９ （１９９６）；Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ， ｖｉｄｅ ｓｕｐｒａ）。チロシンのレベルは、タンパク質チロシンキナーゼ類と、タンパク質チロシンホスファターゼ類（ＰＴＰａｓｅ）による逆の作用によってバランスされる。少なくとも二つの主なクラスのホスファターゼ類が存在する。即ち、（１）セリンまたはトレオニン部分にリン酸基を含むたんぱく質（またはペプチド）を脱リン酸化するもの（Ｓｅｒ／Ｔｈｒホスファターゼと称する）、および（２）アミノ酸のチロシンからリン酸基を除去するもの（タンパク質チロシンホスファターゼまたはＰＴＰａｓｅもしくはＰＴＰと称する）である。これらのＰＴＰａｓｅは、二つの群に分類できる酵素のファミリーである：ａ）細胞内もしくは非膜貫通ＰＴＰａｓｅ、およびｂ）受容体型もしくは膜貫通型ＰＴＰａｓｅ。加えて、二重特異性ホスファターゼおよび低分子量ホスファターゼもまた、ホスホチロシルタンパク質を脱リン酸化することができる（Ｗ０９７／３９７４８、Ｗ０９７／４００１７、Ｗ０９９／１５５２９、Ｗ０９７／０８９３４， Ｗ０９８／２７０６５、Ｗ０９９／４６２３６、Ｗ０９９／４６２４４、Ｗ０９９／４６２６７、Ｗ０９９／４６２６８、Ｗ０９９／４６２３７）。
【０００５】
ＰＴＰａｓｅ類は、代謝、成長、増殖および分化に関与する基本的な細胞の信号伝達機構の調整および調節において、主要な役割を果たすことが見出されている（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３： ４０１−６ （１９９１）；Ｔｏｎｋｓ ａｎｄ Ｎｅｅｌ， Ｃｅｌｌ ８７ ： ３６５−３６８ （１９９６）； Ｎｅｅｌ ａｎｄ Ｔｏｎｋｓ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９： １９３−２０４ （１９９７）；Ｈｕｎｔｅｒ， Ｐｈｉｌ． Ｔｒａｎｓ． Ｒ． Ｓｏｃ． Ｌｏｎｄ． Ｂ ３５３ ： ５８３６０５ （１９９８）；Ｚｈａｎｇ， Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３３： １５２ （１９９８））。多くの研究室からの報告は、ＰＴＰａｓｅ類が信号変換プロセスの正または負の両方のレギュレータとして作用できることを示している。ＰＴＰａｓｅは、１型および２型糖尿病、肥満、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨粗鬆症、種々の形態の癌を含む増殖性疾患、成長障害、および血小板凝集性欠乏を含む、ヒトの種々の疾患に関係している（Ｗ０９７／３９７４８、Ｗ０９７／４００１７、Ｗ０９９／１５５２９、Ｗ０９７／０８９３４、Ｗ０９８／２７０６５、Ｗ０９９／４６２３６、Ｗ０９９／４６２４４、Ｗ０９９／４６２６７、Ｗ０９９／４６２６８、Ｗ０９９／４６２３７）。従って、これらＰＴＰａｓｅ類の阻害により、前記疾患の治療を補助し得ることを示唆する証拠が増大している。（Ｈｕｎｔｅｒ， ｖｉｄｅ ｓｕｐｒａ； Ｎｅｅｌ ａｎｄ Ｔｏｎｋｓ， ｖｉｄｅ ｓｕｐｒａ；Ｆｒａｎｇｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． １２： ４８４３−４８５６；Ｚｈａｎｇ， Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ． Ｃｅｌｌ． Ｒｅｇ． ３５： ２１−６８ （１９９７）；Ｚｈａｎｇ， ｖｉｄｅ ｓｕｐｒａ；Ｅｖａｎｓ ａｎｄ Ｊａｌｌａｎ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎｉｏｎ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｒｕｇｓ ８： １３９−１６０ （１９９９）；Ｂｕｒｋｅ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ （Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ） ４７： ２２５−２４１ （１９９８）； Ｅｌｃｈｅｂｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３： １５４４−１５４８ （１９９９）； Ｗｒｏｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２： ３１９９−３２０２ （１９９９））。加えて、一定の感染性疾患もまた、ＰＴＰａｓｅ阻害剤を投与することによって治療または管理され得る（Ｃｌｅｍｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ５： ２６１７−２６２０ （１９９１））。
【０００６】
選択的ＰＴＰａｓｅおよび幾つかのＰＴＰａｓｅ類に結合する阻害剤（非選択的阻害剤）の両者共、ＰＴＰａｓｅ媒介性の撹乱された信号変換プロセスを部分的または完全に修復するために治療的に使用することができ、従って上記疾患の管理、治療または予防のために試用することができる。
【０００７】
ＷＯ９９／４６２６７は、ＰＴＰａｓｅの薬理学的に有用な阻害剤である化合物を開示している。しかし、本発明はＷＯ ９９／４６２６７下での新規な選択に相当するものであり、驚くべきことに、タンパク質チロシンホスファターゼ（例えばＰＴＰ１ Ｂ）に対して、ＷＯ ９９／４６２６７に開示されたものよりも更に強力な化合物を開示する。
【０００８】
【発明の開示】
本発明は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が下記に定義される式１の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体に関する：
【化３】
2004502775.tif 000003
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アリール−Ｒ１０−、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、アリール−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）−Ｒ３９−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、またはアリール−Ｒ１３−Ｏ−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換されてもよく；
Ｒ４は水素、Ｒ２７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｒ２８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはアリール−Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｒ４３−、Ｒ４３−Ｒ３３−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシまたはＲ４３−Ｒ３４−Ｏ−で置換されてもよく；
またＲ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３９、およびＲ４１は独立にＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここでのＲ６、Ｒ１２、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９およびＲ４０は独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでのＲ１６、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでのＲ４２およびＲ４３は独立にフェニル、ナフチル またはチオフェニルである。
【０００９】
本発明の化合物は、プロドラッグとして作用するように更に修飾することができる。
【００１０】
好ましいプロドラッグは、本発明の化合物のアセトキシメチルエステルまたはアセトキシメチルカルバメートである。アセトキシメチルエステルの一般的調整手順を下記に示す（Ｃ． Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９３， ２６８，６３１６−６３２２．）。
【００１１】
カルボン酸（１当量）をドライアセトニトリル（０．１ ｍｍｏｌ当り２ ｍｌ）中に懸濁させる。ジイソプロピルアミン（３．０当量）を添加し、続いて酢酸ブロモメチル（１．５当量）を加える。この混合物を窒素下において室温で一晩攪拌する。減圧下でアセトニトリルを除去して油状物を得、これを酢酸エチル中に希釈し、水で洗浄する（３×）。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して粗製油状物を得る。この生成物を、当業者に既知の適切な溶媒システムを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００１２】
【定義】
ここで用いる「結合した」の用語または「−」は安定な共有結合を意味し、結合点のうちの一定の好ましい点は当業者に明らかである。「ハロゲン」および「ハロ」の用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００１３】
「アルキル」の用語には、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖飽和炭化水素基、Ｃ１〜Ｃ６の分岐鎖飽和炭化水素、およびＣ３〜Ｃ６の環状飽和炭化水素機が含まれる。例えば、この定義にはメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルケニル」の用語には、特定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６不飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ２〜Ｃ６分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この定義にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルキニル」の用語には、特定された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６直鎖不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２〜Ｃ６分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ６の環状不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この定義にはアセチニル、プロピニル、ブチニル、ペンジニル、ヘキシニル、シクロヘキシニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルキルオキシ」の用語（例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシは、指示された数の炭素原子を有し且つ酸素ブリッジを介して結合された、請求項１に定義した「アルキル」基を表す。
【００１７】
「アリールオキシ」の用語（例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等）は、酸素ブリッジを介して結合された、以下で定義するアリール基を表す。
【００１８】
「アリール」の用語は、安定な共有結合を形成できる何れかの環位置で共有結合された、未置換、モノ置換、ジ置換もしくはトリ置換の、単環式、多環式、ビアリール、またはヘテロ環式の芳香族基を表し、一定の好ましい結合点は当業者に明らかである（例えば、３−インドリル、４（５）−イミダゾリル）。
【００１９】
アリールの定義には、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２ナフチル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル １，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、チオフェニル（２−チオフェニル、３−チオフェニル、４−チオフェニル、５−チオフェニル）、ピリジル（２ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）が含まれる。
【００２０】
薬物デリバリーにおいて、酵素阻害剤のような化合物は生化学アッセイでは非常に強力かつ選択的でもあっても、インビボでは不活性であり得ることが周知である。この所謂生体利用性の欠如は、腸での吸収がないか又は乏しいこと、肝臓における初回通過代謝、細胞での乏しい摂取等の多くの異なる因子に帰すべきものである。生体利用性を決定するこれらの因子は完全には理解されていないが、生化学的アッセイでは強力かつ選択的で且つインビボでは活性を示さないような化合物を、どのようにして生物学的に活性な薬物にするかについては、当業者に公知の化学文献に多くの例が存在する。「当初の化合物」の用語は、Ｒ１およびＲ２の両者が水素である式１の化合物を意味すると理解される。前記化合物の生体利用性を改善する化学基を結合することにより、細胞および哺乳類における摂取が促進されるように、本発明の当初の化合物を修飾することは本発明の範囲内である。如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、前記修飾の例には、Ｒ１およびＲ２位における一以上のカルボキシ基を、エステル（例えばメチルエステル、エチルエステル、アセトキシメチルエステルもしくは他のアシロキシメチルエステル類）に変化させることが含まれる。化学基を結合することにより修飾された本発明の当初の化合物は、「修飾化合物」と称する。如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、修飾化合物の他の例は、特定の位置で環化されている化合物（所謂「環化した化合物」）であり、これは細胞または哺乳類の中に取り込まれると、分子の同じ特定の位置で加水分解されて本発明の化合物、即ち当初の化合物になり、これは「非環状」と称される。疑義を回避するために言えば、後者の当初の化合物は殆どの場合、細胞または哺乳類に取り込まれた後にも加水分解しない他の環状またはヘテロ環状構造を含んでいると理解される。一般に、前記修飾化合物は、生化学的アッセイにおいて当初の化合物、即ち、付加された化学基または前記修飾を含まない本発明の対応する化合物に類似した挙動を示さない可能性がある。前記修飾化合物は、生化学的アッセイにおいて不活性であるかも知れない。しかし、細胞または哺乳類の中に摂取された後、修飾化合物のこれらの結合された化学基は、内因性酵素または酵素系によって自然に除去されて、本発明の当初の化合物を生じる。「摂取」は、細胞または哺乳類の内部に、当該化合物の実質的な濃度を導く何れかのプロセスとして定義される。細胞または哺乳類の中への摂取後、および前記結合された化学基の除去または前記環状化合物の加水分解の後、前記化合物は当初の化合物と同じ構造を有することができ、それによって再びそれらの活性を獲得し、従って摂取後に細胞内および／またはインビボにおいて活性になる。従って、「インビボで水素に変換され得る官能基」の用語は、それを必要としている患者に本発明の化合物を投与したときに、酵素的または胃内の酸性環境によって水素に変換され得る如何なる基をも含むものである。
【００２１】
本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在する可能性があるが、これら全ての異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれるものである。
【００２２】
式１の化合物の薬学的に許容可能な塩（ここでの構造には塩基性基または酸性基が存在する）もまた、本発明の範囲に含まれる。−ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２のような酸性置換基が存在するときは、投与剤形として使用するためのアンモニウム塩、モルホリニウム、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが形成され得る。アミノ基、またはピリジルのような塩基性へテロアリール基のような塩基性基が存在するときは、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等のような酸性塩（および本明細書の一部として援用するＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６， ２ （１９７７） に列記された薬学的に許容可能な塩に関連する酸を含む）を、投与剤形として使用することができる。
【００２３】
また、−ＣＯＯＨ、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２が存在する場合にも、薬学的に許容可能なエステル、例えばメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル等、および持続的放出またはプロドラッグの処方として使用するように溶解度または加水分解特性を修飾するための当該技術において既知のエステルを使用することができる。
【００２４】
加えて、本発明の幾つかの化合物は、水または普通の溶媒との溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２５】
「治療的に有効な量」の用語は、研究者、獣医師、医者などが探索している組織、系、動物、または人間の生物学的応答または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。
【００２６】
【発明の好ましい態様】
好ましい態様において、本発明は次式１の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体に関する：
【化４】
2004502775.tif 000004
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アリール−Ｒ１０−、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、アリール−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）−Ｒ３９−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、またはアリール−Ｒ１３−Ｏ−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換されてもよく；
Ｒ４は水素、Ｒ２７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｒ２８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはアリール−Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでのアリールは フェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｒ４３−、Ｒ４３−Ｒ３３−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシまたはＲ４３−Ｒ３４−Ｏ−で置換されてもよく；
またＲ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３９、およびＲ４１は独立にＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここでのＲ６、Ｒ１２、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９およびＲ４０は独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでのＲ１６、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでのＲ４２およびＲ４３は独立にフェニル、ナフチル またはチオフェニルである。
【００２７】
もう一つの実施例において、Ｒ１およびＲ２は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｒ５−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７−、またはアリール−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシで置換されてもよい。
【００２８】
もう一つの実施例において、ＸはＣ（Ｏ）である。
【００２９】
もう一つの実施例において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
【００３０】
もう一つの実施例において、Ｒ１およびＲ２は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｒ５−、またはＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７−であり、ここでアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシで置換される。
【００３１】
もう一つの実施例において、Ｒ１およびＲ２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３２】
もう一つの実施例において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００３３】
もう一つの実施例において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アリール−Ｒ１０−、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）−Ｒ３９−、またはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−、またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される。
【００３４】
もう一つの実施例において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｒ１０−、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、またはＮ（Ｒ３７）（Ｒ３８）−Ｒ３９−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される。
【００３５】
もう一つの実施例において、Ｒ３はアリール、アリール−Ｒ１０−、またはアリール−Ｎ（Ｒ３５）−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される。
【００３６】
もう一つの実施例において、Ｒ３はアリールであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ４２−Ｎ（Ｒ１６）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される。
【００３７】
もう一つの実施例において、前記Ｒ３のアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、１，２，３−トリアゾリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルである。
【００３８】
もう一つの実施例において、前記Ｒ３のアリールはフェニル、ナフチル、またはインドリルである。
【００３９】
もう一つの実施例において、前記Ｒ３のアリールはフェニルである。
【００４０】
もう一つの実施例において、前記Ｒ３のアリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、Ｒ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−またはＲ４２−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−で置換される。
【００４１】
もう一つの実施例において、前記Ｒ３のアリールはヒドロキシ、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、またはＲ４２−Ｏ−で置換される。
【００４２】
もう一つの実施例において、Ｒ４２はフェニルまたはチオフェニルである。
【００４３】
もう一つの実施例において、Ｒ４は水素、Ｒ２７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｒ４３−、Ｒ４３−Ｒ３３−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシまたはＲ４３−Ｒ３４−Ｏ−で置換される。
【００４４】
もう一つの実施例において、Ｒ４は水素である。
【００４５】
もう一つの実施例において、Ｒ４のアリールはフェニルである。
【００４６】
もう一つの実施例において、Ｒ４のアリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ４３−、またはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシで置換される。
【００４７】
好ましい実施例において、本発明は次式１の化合物に関する：
【化５】
2004502775.tif 000005
ここで、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｒ５−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７−、またはアリール−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチル、チオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、トリハロメチル、アリール、アリール−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、またはアリール−Ｒ１５−Ｏ−であり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アリール−Ｒ１０−、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、アリール−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）−Ｒ３９−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ またはアリール−Ｒ１３−Ｏ−であり、ここでのアリールは フェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、またはインドリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはアリール−Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでのアリールはフェニルまたは チオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｒ４３−、Ｒ４３−Ｒ３３−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、またはＲ４３−Ｒ３４−Ｏ−である。
【００４８】
本発明の更に好ましい化合物は、次式１の化合物である：
【化６】
2004502775.tif 000006
ここで、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｒ１０−、アリール、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、またはアリール−Ｒ１３−Ｏ−であり、ここでのアリールは フェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、またはインドリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−であり；
Ｒ４は水素、Ｒ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはアリール−Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでのアリールはフェニルまたは チオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｒ４３−、Ｒ４３−Ｒ３３−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、またはＲ４３−Ｒ３４−Ｏ−である。
【００４９】
本発明の更に好ましい化合物は、次式１の化合物である：
【化７】
2004502775.tif 000007
ここで、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｒ１０−、アリール−Ｎ（Ｒ３５）−、またはアリール−Ｒ１３−Ｏ−であり、ここでのアリールは フェニル、ビフェニル、ナフチル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、またはインドリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４２−、Ｒ４２−Ｒ１４−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｒ４２−Ｏ−、Ｒ４２−Ｒ１５−Ｏ−である。
【００５０】
以下の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が好ましい：
７−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（４−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（４−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（ビフェニル４−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（４−ベンジル−ベンゾイルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（４−ベンゼンスルホニル−ベンゾイルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（３−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（４−フェニル−ブチリルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（（４’−ヒドロキシ−ビフェニル４−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ））−（（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｒ）−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｒ）−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（４−フェノキシ−ベンジルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（３−（４−フェノキシ−フェニル）ウレイドメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（アセチルアミノ−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（（５−アミノ−５−メチル−ヘキサノイルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ６−アセトキシメチルエステル；
７−（Ｓ）−（（（５−アセトキシメトキシカルボニルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ６−アセトキシメチルエステル；
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（（［１，１’，３’，１”］ターフェニル−４−カルボニル）アミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
７−（Ｓ）−（（（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
２−（エトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
２−（エトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 エチルエステル；
２−（（２、２−ジメチル−プロポキシオキサリル）アミノ）−７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 エチルエステル；
７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 エチルエステル；
７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ６−エチルエステル。
【００５１】
もう一つの実施例において、Ｒ１は水素である。
【００５２】
もう一つの実施例において、Ｒ２は水素である。
【００５３】
もう一つの実施例において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００５４】
もう一つの実施例において、Ｒ４は水素である。
【００５５】
もう一つの実施例において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素である。
【００５６】
もう一つの実施例において、Ｒ４はＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ２９およびＲ３０は請求項１において定義した通りである。
【００５７】
もう一つの実施例において、Ｒ４はアリール−Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ３１およびＲ３２は請求項１において定義した通りであり、またアリール基は請求項１で定義したように任意に置換される。
【００５８】
もう一つの実施例において、Ｒ３は請求項１で定義したアリールである。
【００５９】
もう一つの実施例において、Ｒ３基のアリールは２−ヒドロキシ−フェニルである。．
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は４−エトキシ−２−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６０】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は４−ベンゾイル−アミノ−フェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６１】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は４−ビフェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６２】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は３−フェノキシ−フェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６３】
もう一つの実施例において、Ｒ４はＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ２９およびＲ３０は請求項１で定義した通りである。
【００６４】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は４−ベンゼンスルホニル−フェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６５】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基はナフチルであり、ここでのナフチル基は請求項１で定義したように任意に置換される。
【００６６】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は２−ヒドロキシ−ナフチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６７】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は２−エトキシ−ナフチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６８】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は１Ｈ−インドリルであり、ここでの１Ｈ−インドリル基は請求項１で定義したように任意に置換される。
【００６９】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は１Ｈ−インドール−２−イルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７０】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７１】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７２】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基はベンゾイミダゾリルであり、ここでのベンゾイミダゾリル基は請求項１で定義したように任意に置換される。
【００７３】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。
【００７４】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は７−エトキシ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。
【００７５】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は１，２，３−トリアゾリルであり、ここでの１，２，３トリアゾリル基は請求項１で定義したように任意に置換される。
【００７６】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７７】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は４−アセチルアミノ−フェニルであり、Ｘは−ＳＯ２−である。
【００７８】
もう一つの実施例において、Ｒ３はアリール−Ｒ１３−Ｏ−であり、ここでのＲ１３は請求項１に定義した通りであり、該アリール機は請求項１で定義したように任意に置換される。
【００７９】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基はフェニルである。
【００８０】
もう一つの実施例において、Ｒ３はアリール−Ｎ（Ｒ３５）であり、ここでのＲ３５は請求項１に定義したとおりであり、該アリール基は請求項１で定義したように任意に置換される。
【００８１】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基は４−フェノキシフェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８２】
もう一つの実施例において、Ｒ３はアリール−Ｒ１０−であり、ここでのアリール基は請求項１で定義したように任意に置換される。
【００８３】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基はフェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８４】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基はビフェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８５】
もう一つの実施例において、Ｒ３のアリール基はナフチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８６】
もう一つの実施例において、本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤として作用する。
【００８７】
本発明のもう一つの側面は、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を含有する薬学的組成物である。
【００８８】
本発明のもう一つの側面は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満を治療するために適した、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を含有する薬学的組成物である。
【００８９】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系機能不全を伴う疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性障害、成長ホルモンの減少もしくは増大した合成もしくは効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患を治療するために適した、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を含有する薬学的組成物である。
【００９０】
本発明のもう一つの側面は、経口単位投与形態または非経腸的単位投与形態の本発明の薬学的組成物である。
【００９１】
本発明のもう一つの側面は、前記化合物が１日当り約０．０５〜１０００ ｍｇ、好ましくは約０．１〜５００ ｍｇ、特に約５０〜２００ ｍｇの範囲の投与量で投与される本発明の薬学的組成物である。
【００９２】
本発明のもう一つの側面は、治療的用途のための本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である。
【００９３】
本発明のもう一つの側面は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満の治療または予防における治療的用途のための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である。
【００９４】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患の治療または予防における治療的用途のための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である。
【００９５】
本発明のもう一つの側面は、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の、医薬としての使用である。
【００９６】
本発明のもう一つの側面は、医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９７】
本発明のもう一つの側面は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満の治療または予防に適した医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の使用である。
【００９８】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患の治療または予防に適した医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の使用である。
【００９９】
本発明のもう一つの側面は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【０１００】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【０１０１】
本発明のもう一つの側面は、医薬、特に１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満の治療または予防に使用される医薬を製造する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調剤的投与形態にすることを含む方法である。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面は、医薬、特に自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患の治療または予防に使用される医薬を製造する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調剤的投与形態にすることを含む方法である。
【０１０３】
本発明のもう一つの側面は、下記を特徴とする式１の化合物の製造方法である。
【０１０４】
Ａ）
【化８】
2004502775.tif 000008
ａ） ＮＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１、硫黄、モルホリンまたはトリエチルアミン、ＥｔＯＨ；
ｂ） Ｒ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−イミダゾール−１−イル、ＴＨＦ；
ｃ） ２５％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２；
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１で定義した通りである。
【０１０５】
方法Ａにおける反応工程ａ） は、当業者に既知のカラムクロマトグラフィーの使用により分離できる位置異性体の混合物を与える。
【０１０６】
Ｂ）
【化９】
2004502775.tif 000009
ａ） 活性化されたカルボン酸またはスルホン酸（Ｉ）（ここでＸは−Ｃ（ＣＯ）−で且つＷは−ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｍｅ、ハロゲン、Ｒ４ＣＯＯ−であるか、またはＸは−ＳＯ２−であり、且つＷは塩素である）を、アミド結合またはスルホン結合の形成を好む当業者に既知の条件下で、置換５−アミノメチル−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＩ） と反応させ、続いて ｂ） Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−イミダゾール−１−イル、ＴＨＦ、および ｃ） ２５％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２ と反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得る（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１で定義した通りである。
【０１０７】
＜薬理学的方法＞
当業者に周知の公開された方法を使用してＥ．ｃｏｌｉ中で発現させ且つ見掛け上均一になるまで精製したＰＴＰ１Ｂの短縮形態（最初の３２１アミノ酸に対応する）を用いて、当該化合物の生物学的活性について評価した。本質的にＢｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５ ； １５９８９−１５９９６ （１９９６））に記載された標準条件を使用して、酵素反応を実施した。試験条件は次の通りである。適切な濃度の本発明の化合物を、異なる濃度（範囲：０．１６〜１０ ｍＭ最終試験濃度）の基質、即ち、リン酸ｐ−ニトロフェニルを含有する反応混合物に加える。使用するバッファーは、１００ ｍＭ 酢酸ナトリウム（ｐＨ ５．５）、５０ ｍＭ 塩化ナトリウム、０．１％ （ｗ／ｖ） ウシ血清アルブミン、および５ ｍＭ ジチオトレイトールであった（合計容量 １００ ｍｌ）。反応は、酵素の添加により開始させ、マイクロタイタープレート中において２５℃で６０分間行った。この反応は、ＮａＯＨの添加により停止される。酵素活性は、４０５ ｎｍでの吸光度を適切に補正して、当該化合物およびリン酸ｐ−ニトロフェニルの４０５ ｎｍでの吸光度の測定によって決定した。データは、古典的なミカエリス・メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ Ｍｅｎｔｅｎ）の酵素反応速度モデルへの線形回帰適合を使用して分析した。阻害は、ｕＭでのＫｉ値として表した。代表的な実験結果を表１に示す。
【０１０８】
【表１】
表　１
本発明の化合物による古典的ＰＴＰ１Ｂの阻害
2004502775.tif 000010
＜化合物の合成＞
本発明の一つの側面に従えば、本発明の化合物は以下の反応スキームに示したようにして調製される。
【０１０９】
方法Ａ
【化１０】
2004502775.tif 000011
ａ） ＮＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１、硫黄、モルホリンまたはトリエチルアミン、ＥｔＯＨ；
ｂ） Ｒ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−イミダゾール−１−イル、ＴＨＦ；
ｃ） ２５％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２；
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１で定義した通りである。
【０１１０】
方法Ａにおける反応工程ａ） は、当業者に既知のカラムクロマトグラフィーの使用により分離できる位置異性体の混合物を与える。
【０１１１】
方法Ｂ
【化１１】
2004502775.tif 000012
ａ） 活性化されたカルボン酸またはスルホン酸（Ｉ）（ここでＸは−Ｃ（ＣＯ）−で且つＷは−ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｍｅ、ハロゲン、Ｒ４ＣＯＯ−であるか、またはＸは−ＳＯ２−であり、且つＷは塩素である）を、アミド結合またはスルホン結合の形成を好む当業者に既知の条件下で、置換５−アミノメチル−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＩ） と反応させ、続いて ｂ） Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−イミダゾール−１−イル、ＴＨＦ、および ｃ） ２５％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２ と反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得る（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１で定義した通りである。
【０１１２】
＜薬理学的製剤＞
上記の適応症について、投与量は使用する本発明の化合物、投与モードおよび望ましい治療に依存するであろう。しかし、一般には、約０．５ ｍｇ〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約１ ｍｇ〜約５００ ｍｇ の投与量の本発明の化合物を、便宜には１日に１〜５回、任意に持続放出形態で用いれば満足な結果が得られる。通常、経口投与に適した投与形態は、薬学的なキャリアまたは希釈剤と混合された、約０．５ ｍｇ〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約１ ｍｇ〜約５００ ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１１３】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で、或いは、可能な場合には金属塩もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルアンモニウム塩として投与すればよい。このような塩の形態は、遊離の酸の形態と略同じ程度の活性を示す。
【０１１４】
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関するものであり、通常、このような組成物は薬学的なキャリアまたは希釈剤をも含有する。
【０１１５】
本発明の化合物を含有する当該組成物は、慣用的技術により製造することができ、また慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、溶液または懸濁液の外観を有することができる。
【０１１６】
用いられる薬学的キャリアは、慣用的な固体もしくは液体のキャリアであればよい。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸である。液体キャリアの例はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。
【０１１７】
同様に、キャリアまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような当該技術において既知の何れかの時間遅延剤を、単独で、またはワックスと混合して含有していてもよい。
【０１１８】
経口投与のための固体キャリアが使用されるとき、その製剤は錠剤であってもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に配置されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体キャリアの量は非常に広範に変化するであろうが、通常は約２５ ｍｇ〜約１ ｇである。液体キャリアが用いられるときは、その製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性液体の懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であることができる。
【０１１９】
一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容可能なキャリア中または該キャリアと共に、単位投与量当り１０〜２００ ｍｇの活性成分を含有する単位投与量形態で調剤される。
【０１２０】
患者、例えばヒトに投与するとき、本発明による化合物の投与量は、薬物として１〜５００ ｍｇ／日、例えば、１回の服用当り約１００ ｍｇである。
【０１２１】
慣用的な錠剤化技術により製造できる典型的な錠剤は、下記の成分を含んでいる：
＜コア＞
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）　１００ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｏｓｉｌ）　　　　　　　　 １．５ ｍｇ
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）　　　　　　　　　　　７０ ｍｇ
修飾セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）　　　　　　　　　７．５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム
＜コーティング＞
ＨＰＭＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　略 ９ ｍｇ
Ｍｙｗａｃｅｔｔｅ＊（登録商標）９−４０ Ｔ　　　　　　　　　 略 ０．９ ｍｇ
（＊膜コーティングのための可塑剤として
用いるアシル化モノグリセリド）
投与経路は、経口または非経腸的経路、例えば皮下、鼻腔内、筋肉内、局部、静脈内、尿道内、眼溶液もしくは軟膏のような、活性化合物を適切または望ましい作用部位に効果的に輸送する如何なる経路であってもよく、経口経路が好ましい。
【０１２２】
【実施例】
以下の例において、式１の化合物を調製する方法およびそれらを含有する製剤を更に例示するが、これらは限定的に解釈されるべきものではない。
【０１２３】
以下、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＣＤＣｌ３はクロロホルムであり、
ＣＤ３ＯＤは四重水素化メタノールであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は六重水素化ジメチルスルホキシドである。化合物の構造は元素分析またはＮＭＲによって確認され、適切な場合には、表題化合物に特徴的なプロトンに割り当てられたピークが提示される。’Ｈ ＮＭＲシフト（δＨ）が、内部参照標準としてのテトラメチルシランから低磁場側への１００万分の１（ｐｐｍ）で与えられる。Ｍ．ｐ．は融点であり、℃で与えられ、補正されていない。カラムクロマトグラフィーは、Ｗ． Ｃ． Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４３ ： ２９２３ （１９７８） ｏｎ Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ （Ａｒｔ． ９３８５）に記載された技術を使用して行った。ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、２１４、２５４、２７６および３０１ ｎｍでのＵＶ検出を使用して、４２℃において１ ｍｌ／ｍｉｎで溶出されるＶｙｄａｃ ２１８ＴＰ５４の４．６ ｍｍ×２５０ ｍｍ ５μ Ｃ−１８シリカカラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐｅｒａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ、Ｈｅｓｐｅｒｉａ）上で行った。
【０１２４】
下記の三つの異なる溶出条件を使用した：
方法Ａ１：　４Ｍの硫酸でｐＨ２．５に調節した０．１ Ｍの硫酸アンモニウムを含有する緩衝液でカラムを平衡化しした。注入後、同じ緩衝液中の０〜６０％のアセトニトリル勾配によって、サンプルを５０分間溶出させた。
【０１２５】
方法Ｂ１：　０．１％ ＴＦＡ／水でカラムを平衡化し、０．１％ＴＦＡ／水〜６０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ／水の勾配で５０分間溶出させた。
【０１２６】
方法Ｂ６：　０．１％ ＴＦＡ／水でカラムを平衡化し、０．１％ＴＦＡ／水〜９０％アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡ／水で５０分間溶出させた。
【０１２７】
出発物質として使用した化合物は既知の化合物であるか、またはそれ自身既知の方法により容易に調製できる化合物である。
【０１２８】
例１
【化１２】
2004502775.tif 000013
７−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
フタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタール（１００ｇ，０．３８ｍｏｌ）および１Ｎ 塩酸（６００ｍＬ）の混合物を還流温度で５分、または均質な溶液が得られるまで撹拌した。この反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過除去し、真空下にて５０℃で１６時間乾燥させ、６３．３ｇ（８８％）のフタルイミド−アセトアルデヒドを固体で得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５８（ｓ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，２Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、４Å分子篩（１５ｇ）、フタルイミドアセチルアルデヒド（１７．３ｇ，９１．５ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬの乾燥ジクロロメタン、および４−メトキシベンジルアミン（１１．９４ｍＬ，０．０９２ｍｏｌ）を入れた。この反応物を室温にて窒素下で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（２０．９２ｍＬ，０．１２モル）を添加した。この混合物を、塩化アルミニウム（１４．６４ｇ，０．１１モル）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に−７８℃でゆっくりと添加した。一度添加が完了したら、混合物を１８時間、室温にまでゆっくり加温しながら撹拌した。この反応混合物を０℃にまで冷却し、１Ｎ 塩酸（１００ｍＬ）をゆっくりと添加した。一度添加が完了したら、この反応混合物を２時間撹拌させた。水（５００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンを用いて沈殿物を抽出した。水層を、炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、ジクロロメタンを用いて抽出した。合体した有機画分を塩水（２×）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。固体残渣（３５ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の混合物を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィに供し、１１．８ｇ（Ｒｆ＝０．４，６０ヘキサン／４０酢酸エチル）の２−（１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−ピペリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
【０１３１】
４．６ｇの２−（１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−トリメチル−シラニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（Ｒｆ＝０．８７，６０ヘキサン／４０酢酸エチル）もまた得られ、これを１Ｎ 塩酸とともに２時間撹拌した。この溶液を炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、塩水を用いて洗浄してフラッシュクロマトグラフィに供し、１．０ｇの２−（１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−ピペリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），３．９４（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．３Ｈｚ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．０８分，ｍ／ｚ：３７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
窒素を用いてフラッシュした無水エタノール（３５０ｍＬ）中の２−（１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−ピペリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２０．０ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イオウ（１．９０ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルシアノ（９．７ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（９．２ｍＬ，１０５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃にまで２０時間加熱しながら撹拌をした。沈殿物を濾過除去し、低温のアセトニトリルを用いて洗浄し、９．５ｇ（３４％）の２−アミノ−７−（１，３−ジオキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。母液を真空下で蒸発させて油状物を得、これをヘキサン／酢酸エチル（３：１）の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１０．５ｇ（３７％）の９：１の２−アミノ−７−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ）および２−アミノ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ）の混合物を得た。
【０１３５】
（Ａ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．７０（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．６５−２．６２（ｍ，１２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３６】
（Ｂ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８６−３．７３（ｍ，６Ｈ），３．６８−３．４０（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０１３７】
５００ｍＬ丸底フラスコにて、無水エタノール（２００ｍＬ）中の２−アミノ−７−（１，３−ジオキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ，９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素を用いてフラッシュした。この反応混合物を室温で撹拌し、ヒドラジン（１．５ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃にまで６時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。１４時間後、室温にて沈殿物を濾過除去し、無水エタノールを用いて洗浄した。母液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶解させ、濾過してさらなる沈殿物を除去した。母液を濃縮して３．２ｇ（８５％）の２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体で得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（純度７０％，０．２ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（７２μＬ）の混合物中に溶解させ、氷槽内で冷却し、窒素下で撹拌した。塩化ベンゾイル（４０μＬ，１．０当量）を滴下添加し、この反応物を５分撹拌し、次いで周囲温度にまで加温し、さらに１６時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、０．５Ｎ 塩酸（５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）、および塩水（５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、０．１５ｇの粗製の７−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−アミノ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８２．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分，ｍ／ｚ：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の粗製の７−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−アミノ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ミダゾール−１−イル−オキソ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、粗製の残渣を、酢酸エチル／ジクロロメタン ５％乃至１０％の勾配を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、０．１６ｇの７−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−（ＴＥＲＴ−ブトキシオキサリル−アミノ）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。初めの２工程の全体収率は７１％であった。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１８Ｈ）。
【０１４４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．６５分，ｍ／ｚ：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
７−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−（ＴＥＲＴ−ブトキシオキサリル−アミノ）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５７ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を、１０％ 蟻酸／メタノール（４ｍＬ）の混合物中に溶解させた。活性炭上の１０％パラジウム（７５ｍｇ）を添加し、この反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。さらに５０ｍｇの触媒を添加し、反応物をさらに７２時間撹拌した。この溶液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを高温のメタノールを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をヘキサンから沈澱させた。沈殿物を濾過除去し、ヘキサン用いて洗浄し、７５ｍｇ（５９％）の７−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体で得た。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６３３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｓ，１８Ｈ）。
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８分，ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
７−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を、５０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物中に溶解させ、周囲温度で１６時間撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液をジエチルエーテルに滴下添加し、生成物を沈澱させた。この懸濁液を１時間撹拌し、固体を濾過除去し、３０ｍｇ（６０％）の標題化合物を固体で得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４０（ｂｓ，１Ｈ），９．５４−９．１６（ｂｍ， １Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｂｓ，２Ｈ），３．５５３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ、水による妨害あり），３．０４（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１５０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０。６６分，ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
例２
【化１３】
2004502775.tif 000014
７−（（（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、３−インドール−カルボン酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
例３（ＯＣ ２３５−３９９）
【化１４】
2004502775.tif 000015
７−（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．９９分；ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
例４
【化１５】
2004502775.tif 000016
７−（（（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ）−メチル）−２−（オキサリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８５。２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｂ６）Ｒｔ＝１８．５０分；。
【０１５４】
例５
【化１６】
2004502775.tif 000017
７−（（４−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、４−エトキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ８Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，１×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４４．３７％；Ｈ，４．０６％；Ｎ，７．０６％。実測値：Ｃ，４４．５３％；Ｈ，４．０５％；Ｎ，６．６６％。
【０１５６】
例６
【化１７】
2004502775.tif 000018
７−（（４−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、４−ベンゾイルアミノ安息香酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ７Ｓ，２×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，２×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４４．２８％；Ｈ，３．５９％；Ｎ，７．１２％。実測値；Ｃ，４４．６８％；Ｈ，３．４１％；Ｎ，７．０６％。
【０１５８】
例７
【化１８】
2004502775.tif 000019
７−（（（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、４−フェニル安息香酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【０１５９】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｂ６）Ｒｔ＝２０．１１分。
【０１６０】
例８
【化１９】
2004502775.tif 000020
７−（（（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、５−メトキシインドール−２−カルボン酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｂ６）Ｒｔ＝１５．１６分。
【０１６１】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ７Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，１×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４５．７０％；Ｈ，３．８３％；Ｎ，９．２７％。実測値；Ｃ，４６．２３％；Ｈ，４．２３％；Ｎ，８．５７％。
【０１６２】
例９
【化２０】
2004502775.tif 000021
７−（（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【０１６３】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｂ６）Ｒｔ＝２０．８５分。
【０１６４】
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，１．５×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，５１．８５％；Ｈ，４．５１％；Ｎ，６．４８％。実測値；Ｃ，５２．０６％；Ｈ，４．３８％；Ｎ，６．２４％。
【０１６５】
例１０
【化２１】
2004502775.tif 000022
７−（（（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、インドール−２−カルボン酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【０１６６】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｂ６）Ｒｔ＝１５．３７分。
【０１６７】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ６Ｓ，１．２×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，０．８×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４５．３２％；Ｈ，３．５３％；Ｎ，９．４４％。実測値；Ｃ，４５．５６％；Ｈ，３．８６％；Ｎ，９．１５％。
【０１６８】
例１１
【化２２】
2004502775.tif 000023
７−（（４−ベンジル−ベンゾイルアミノ）−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、４−ベンジル安息香酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ，２／３×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，２×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，５２．２３％；Ｈ，４．６０％；Ｎ，６．９４％。実測値；Ｃ，５２．４５％；Ｈ，４．４６％；Ｎ，７．２５％。
【０１７１】
例１２
【化２３】
2004502775.tif 000024
７−（（（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、ナフタレン−１−カルボン酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【０１７２】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓ，２／３×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，１×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４７．４０％；Ｈ，３．４２％；Ｎ，６．６３％。実測値；Ｃ，４７．４７％；Ｈ，３．６６％；Ｎ，６．４６％。
【０１７４】
例１３
【化２４】
2004502775.tif 000025
７−（（３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、３−（２−ナフチル）−アクリル酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【０１７５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ，２×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２についての計算値；Ｃ，４７．４０％；Ｈ，３．５５％；Ｎ，５．９２％。実測値；Ｃ，４７．３６％；Ｈ，３．６７％；Ｎ，５．８６％。
【０１７７】
例１４
【化２５】
2004502775.tif 000026
７−（（（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、２−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【０１７８】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ７Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，２／３×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４８．４１％；Ｈ，３．６１％；Ｎ，７．０６％。実測値；Ｃ，４８．６７％；Ｈ，４．０１％；Ｎ，６．８０％。
【０１８０】
例１５
【化２６】
2004502775.tif 000027
７−（（（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
例１と同様の方法で、２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸および２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【０１８１】
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ７Ｓ，Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，１．５×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４８．９０％；Ｈ，４．２６％；Ｎ，６．５８％ 実測値；Ｃ，４８．７７％；Ｈ，４．２７％；Ｎ，６．２８％。
【０１８２】
一般的なキラル合成
４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸エチルエステル
【化２７】
2004502775.tif 000028
ジクロロメタン（１１）および分子篩３Å（１１３ｇ）およびアミン（Ｓ）−（−）α−メチルベンジルアミン（７１，７ｍＬ）を、−５℃にまで冷却した２Ｌ三首ボトル中で混合させた（エタノール／水／氷槽を使用）。温度を−５℃から０℃の間に維持しながら、トルエン（１１７，６ｍＬ）中のエチルグリオキシレートの５０％溶液を２０分にわたり滴下添加した。この混合物を０．５時間撹拌した後、−３０℃にまで冷却した。トリフルオロ酢酸（４５，２ｍＬ）を３〜４分にわたり添加した。ボロントリフルオライドジエチルエーテル（６９，８ｍＬ）を、５分にわたり−５５℃で滴下添加した。氷槽を外し、混合物を−４５℃にまで加温した後、２−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン（１００ｍＬ）を１０分にわたり滴下添加した。添加の間、混合物を冷却して温度を−２０℃未満に維持した。上記の添加ではすべて発熱するため、冷却槽は急速な添加の間に発生した熱を除去するに充分な能力を有するべきである。この反応混合物を、２時間−１５℃で、および１時間０℃で撹拌し、次いで氷／水に注ぎ、１５分撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムをｐＨ７〜８になるまで添加した。この混合物を一晩室温で撹拌した。層が分離し、水相をジクロロメタンを用いて抽出した。合体した有機相を、ジクロロメタンを用いて溶出させながらシリカ製プラグを介して濾過した。関連画分を真空下で濃縮した。残渣を熱ヘプタン中に溶解させ冷却した。これにより黄色がかったガム状の物質がフラスコの側面に残り、結晶の形成が始まる。このヘプタン溶液を再び加熱して結晶を溶解させ、フラスコの側面にガム状の物質を残し、この混合物を熱いまま濾過した。このヘプタン溶液を室温にまで冷却し、沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させ、３８ｇの４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。濾液を冷蔵庫内に置き、第２の生成物が形成された。この生成物は純度がより低く、ヘプタンからの再結晶化を必要とし、これによりさらに７．５ｇの４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０１８３】
４，４−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−（Ｓ）−２−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
2004502775.tif 000029
上記の結晶化からの母液を真空下で濃縮した。５．０ｇの得られた物質（１８．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）およびオルト蟻酸トリエチル（２６．９ｇ，１８１．６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、パラ−トルエン−４−スルホン酸（６．９ｇ，３６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４×７５ｍＬ）。合体した抽出物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，フラッシュ４０，石油エーテル−酢酸エチル １０：１）により精製した。第１のバンド（Ｒｆ＝０．６８）を回収し、１．１４ｇ（１８％）の４，４−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸エチルエステルを得、第２のバンド（Ｒｆ＝０．４）から３．６０ｇ（５７％）の標題化合物を得た。
【０１８４】
４，４−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸エチルエステル
【化２９】
2004502775.tif 000030
４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸エチルエステル（１１．０ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を、オルト蟻酸トリエチルおよびエタノール（１４０ｍＬ）の１：１の混合物中に溶解させ、パラ−トルエン−４−スルホン酸（１５．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を、重炭酸ナトリウムを用いて中和し（ｐＨ７〜８にまで）、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製し、１２．０ｇ（８６％）の標題化合物を油状物で得た。
【０１８５】
４，４−ジエトキシ−１−（（Ｓ）１−フェニル−エチル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン
【化３０】
2004502775.tif 000031
乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の４，４−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸エチルエステル（３６．０ｇ，０．１０３ｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（５．８８ｇ，０．１５５ｍｏｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下にて溶液が穏やかに還流する速度で添加した。この反応混合物を一晩撹拌した後、０℃にまで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を滴下添加して過剰な水素化アルミニウムリチウムを破壊した。さらに０．５時間撹拌した後、水（１２ｍＬ）を滴下添加した。１０〜１５分撹拌した後、沈殿物を、セライトを介して濾過除去し、濾過ケージを多量のジエチルエーテルを用いて洗浄した。濾液を塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄した、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させ、３０ｇ（９５％）の標題化合物を油状物で得た。
【０１８６】
４，４−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−（Ｒ）−２−フタルイミドメチル−ピペリジン
【化３１】
2004502775.tif 000032
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の４，４−ジエトキシ−１−（（Ｓ）１−フェニル−エチル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン（６５．３５ｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６１．３ｇ，０．２３４ｍｏｌ）、およびフタルイミド（３４．４ｇ，０．２３４ｍｏｌ）に、アゾジカルボン酸ジエチルを、１．５時間にわたり添加した。この反応混合物を、０℃でさらに２時間撹拌した後、溶剤を真空下で除去した。残渣を高温のヘプタン−トルエン（３：２）（６５０ｍＬ）中に溶解させた後、氷槽で冷却した。トリフェニルホスフィンオキシドを含んだ沈殿物を濾過除去し、ヘプタンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、トルエン−酢酸エチルヘプタンの混合物（３：１：３）を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィに供した。溶剤を真空下で蒸発させた後、粘性のある油状物を得た。石油エーテルの添加により生成物を結晶化させ、６７．４ｇ（７３％）の標題化合物を固体で得た。
【０１８７】
４，４−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−（Ｓ）−２−フタルイミドメチル−ピペリジン
【化３２】
2004502775.tif 000033
０℃にまで冷却したテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４，４−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン（２０ｇ，６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．７６ｇ，７２ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（１０．５２ｇ，０．０７２ｍｏｌ）懸濁液に、アゾジカルボン酸ジエチルを１時間にわたり添加した。この反応混合物を、０℃でさらに２時間撹拌した後、溶剤を真空下で除去した。残渣を高温のヘプタン／トルエンの混合物（３：２）（１００ｍＬ）中に溶解させた後、氷槽で冷却した。沈殿物を濾過除去し、ヘプタンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、トルエン／酢酸エチル／ヘプタンの混合物（３：１：３）を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィに供した。溶剤を真空下で蒸発させると粘性のある油状物を得た。軽油エーテル（２５０ｍＬ）の添加により、生成物を結晶化させ、２４ｇ（８５％）の標題化合物を固体で得た。
【０１８８】
４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−２−（Ｓ）−フタルイミドメチル−ピペリジン
【化３３】
2004502775.tif 000034
４，４−ジエトキシ−１−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−２−（Ｓ）−フタルイミドメチル−ピペリジン（４．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／水（９：１）（１００ｍＬ）の０℃の混合物中に溶解させ、この温度で２時間撹拌した。混合物を、炭酸ナトリウムの半飽和水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルを用いて抽出し、２時間乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶剤を真空下で除去し、残渣を真空オーブン（ｖａｃｕｕｍ ｏｗｎ）中に４０℃で２日間放置し、３．２３ｇ（９８％）の４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−２−（Ｓ）−フタルイミドメチル−ピペリジンを固体で得た。
【０１８９】
２−アミノ−５−（Ｓ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
２−アミノ−７−（Ｒ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2004502775.tif 000035
エタノール（１５０ｍＬ）中の４−オキソ−１−（１−（Ｒ）−フェニル−エチル）−２−フタルイミドメチル−ピペリジン（１７．２８ｇ，４７．７３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４１ｇ，５２．１７ｍｍｏｌ）、硫黄（１．７１ｇ，５２．１７ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（８．３１ｇ，９５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で５０℃で加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの混合物（５：１）を溶出剤として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。５−および７−異性体の混合物を含んだバンドを回収し、フラッシュ４０系を用いた逆相（Ｃｉｓ）カラムで精製した。残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸を含んだ水中の４０％アセトニトリルを用いて、最小体積のアセトニトリルに適用した。第１の異性体（５−異性体）を回収し、溶出剤を、０．１％ トリフルオロ酢酸を含んだ水中の５０％ アセトニトリルに変更し、７−異性体を回収した。
【０１９０】
収率：２−アミノ−５−（Ｓ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは７．９６ｇであった。
【０１９１】
収率：２−アミノ−７−（Ｒ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは３．７２ｇ（５−および７−異性体の全体の４７％）であった。
【０１９２】
２−アミノ−５−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2004502775.tif 000036
エタノール（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（Ｓ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン水和物（３．８５ｇ，７７．０ｍｍｏｌ）を１６時間室温で撹拌した。溶剤を真空下で除去し、得られた白い物質をジエチルエーテルを用いて抽出し（３×２００ｍＬ）、画分を合体させて溶剤を真空下で除去し、５．９ｇ（１００％）の標題化合物を固体で得た。
【０１９３】
２−アミノ−５−（Ｒ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび、
２−アミノ−７−（Ｓ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2004502775.tif 000037
エタノール（１５０ｍＬ）中の４−オキソ−１−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−２−フタルイミドメチル−ピペリジン（５５．３ｇ，０．１５２ｍｏｌ）、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．７ｇ，０．１６８ｍｏｌ）、硫黄（５．４ｇ，０．１６８ｍｏｌ）、およびモルホリン（２６．６ｇ，０．３０５ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて５０℃で加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をヘプタン／酢酸エチルの混合物（５：１）を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに供した。５−および７−異性体の混合物を含んだバンドを回収して６３ｇ（８０％）を得た。このバッチを２つに分け、フラッシュ７５系を用いた逆相（Ｃｉｓ）カラム上で精製した。残渣をアセトニトリルの最小体積に注ぎ、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の３５％アセトニトリルを用いて抽出した。５−異性体を含んだ第１のバンドを回収した際、溶出剤を０．１％ トリフルオロ酢酸を含んだ水中の４０％ アセトニトリルに変更し、７−異性体を含んだ第２のバンドを回収した。
【０１９４】
収率：２−アミノ−５−（Ｒ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは４４．５６ｇ（５７％）であった。
【０１９５】
収率：２−アミノ−７−（Ｓ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは１２．９ｇ（１６％）であった。
【０１９６】
２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
2004502775.tif 000038
エタノール（４００ｍＬ）中の２−アミノ−７−（Ｓ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．９ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン水和物（５．２ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を１６時間室温で撹拌した。溶剤を真空下で除去し、得られた固体残渣をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出し、画分を合体させ、溶剤を真空下で除去し、７．６４ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
【０１９７】
方法Ａ：
アミド形成の一般手順：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の関連カルボン酸（０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１３６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（９６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分室温で撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ，０．７１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を２時間室温で撹拌した後、溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。水相を酢酸エチルを用いて抽出し、合体した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製し、純粋なアミド誘導体を得た。
【０１９８】
方法Ｂ：オキサル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成のための一般手順
ジクロロメタン中の融解した２−アミノ−チオフェンの溶液に、イミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３当量）およびトリエチルアミン（３当量）を添加し、この反応混合物を１６時間撹拌した後、分液漏斗（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）に移し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）の後、溶剤を真空下で除去し、粗成物を、酢酸エチルおよび石油エーテル混合物を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０１９９】
方法Ｃ：Ｎ−α−メチルベンジル保護基の水素化分解のための一般手順
方法Ｃａ：
α−メチルベンジルで保護されたアミンを、メタノール／蟻酸（９：１）の混合物中に溶解させた（略１０ｍＬ／１００ｍｇのα−メチルベンジル保護アミン）。この溶液を窒素で１分パージすることにより脱気した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ Ｈ２Ｏ含有）を添加した。この反応混合物を、ＴＬＣが全ての出発物質が消滅したことを示すまで（典型的には１〜４日）、室温で撹拌した。セライトを用いてＰｄ／Ｃを濾過除去し、濾過ケージを、多量のメタノールを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶剤を真空下で除去し、粗成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，酢酸エチル／メタノールの混合物を溶出剤として用いる）を用いて精製した。
【０２００】
方法Ｃｂ：
α−メチルベンジル保護化されたアミンを、イソプロピルアルコール／蟻酸の混合物（９：１）中に溶解させた（略１０ｍＬ／１００ｍｇのα−メチルベンジル保護アミン）。この溶液を窒素で用いて１分パージすることにより脱気した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥）を添加した。この反応混合物を、ＴＬＣが全ての出発物質が消滅したことを示すまで（典型的には１〜４日）、室温で撹拌した。セライトを用いてＰｄ／Ｃを濾過除去し、濾過ケージを多量のメタノールを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶剤を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，酢酸エチル／メタノールの混合物を溶出剤として用いる）を用いて粗成物を精製した。
【０２０１】
方法Ｄ：
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル類の脱保護の一般手順
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの混合物（１：１）（ａｐｐ。１ｍＬ／１００ｍｇ カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル）中に溶解させた。この反応混合物を１６時間室温で撹拌した後、ジエチルエーテル（２×反応物体積）を滴下添加した。沈殿物を濾別／遠心分離器で沈降分離し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、分析用の純粋な標題化合物を得た。
【０２０２】
例１６
【化３８】
2004502775.tif 000039
７−（Ｓ）−（（４−ベンゼンスフルホニル−ベンゾイルアミノ）−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
４−ベンゼンスルホニル−安息香酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２０３】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝２．０７分，ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ８Ｓ２，２／３×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，２／３×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４８．１８；Ｈ，３．６７；Ｎ，６．６５。実測値；Ｃ，４８．０２；Ｈ，３．９７；Ｎ，６．５４。
【０２０４】
例１７
【化３９】
2004502775.tif 000040
７−（Ｓ）−（（（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
ナフタレン−２−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝２．０８分，ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，２×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４７．７６；Ｈ，４．０１；Ｎ，６．９６。実測値；Ｃ，４７．９６；Ｈ，３．７０；Ｎ，６．７５。
【０２０６】
例１８
【化４０】
2004502775.tif 000041
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（３−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
３−フェノキシ−安息香酸および２−アミノ−７（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝２．４６分，ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，２×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４８．３７；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．５１。実測値；Ｃ，４８．５８；Ｈ，３．７５；Ｎ，６．５４。
【０２０８】
例１９
【化４１】
2004502775.tif 000042
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（４−フェニル−ブチリルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
４−フェニル−ブチル酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ；ＲＴ＝１．８４分，ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，０．５×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４８．５９；Ｈ，４．４３；Ｎ，７．３９。実測値；Ｃ，４８．５０；Ｈ，４．５１；Ｎ，７．５０。
【０２１０】
例２０
【化４２】
2004502775.tif 000043
７−（Ｓ）−（（（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ）−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
７−エトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２１１】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝２．１４分，ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ８Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，１×Ｈ２Ｏ；についての計算値；Ｃ，４６．５３；Ｈ，３．９０；Ｎ，６．７８。実測値；Ｃ，４６．４２；Ｈ，３．９９；Ｎ，６．８９。
【０２１２】
例２１
【化４３】
2004502775.tif 000044
７−（Ｓ）−（（（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２１３】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝１．９１分，ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ，１．５×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，１．５×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４６．７６；Ｈ，３．７１；Ｎ，６．０６。実測値；Ｃ，４６．７６；Ｈ，３．７２；Ｎ，６．０３。
【０２１４】
例２２
【化４４】
2004502775.tif 000045
７−（Ｓ）−（（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
塩化４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルおよび２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。スルホンアミドの形成を、ピリジン中で、室温にてわずかに過剰な塩化スルホニルを用い、上記方法Ｂ、Ｃ、およびＤに従って行った。
【０２１５】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝０．９７分，ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
例２３
【化４５】
2004502775.tif 000046
７−（Ｓ）−（（（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝１．７８分，ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ８Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，０．５×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４６．３１；Ｈ，３．５５；Ｎ，７．０４。実測値；Ｃ，４６．４１；Ｈ，３．８３；Ｎ，７．０１。
【０２１８】
例２４
【化４６】
2004502775.tif 000047
７−（Ｓ）−（（（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝２．２８分，ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ６Ｓ，２×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，２×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，３９．０５；Ｈ，３．２８；Ｎ，９．９０。実測値；Ｃ，３９．５８；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．８０。
【０２２０】
例２５
【化４７】
2004502775.tif 000048
７−（Ｓ）−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２２１】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ７Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，３×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４２，１８；Ｈ，４，０２；Ｎ ８，９４。実測値；Ｃ，４２，２５；Ｈ，３，６２；Ｎ ８，５８。
【０２２２】
例２６
【化４８】
2004502775.tif 000049
７−（Ｒ）−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｒ）−アミノメチル−６−（１−（Ｒ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２２３】
ＨＰＬＣ（Ａ１）：Ｒｔ＝１２．４４分；ＬＣ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
例２７
【化４９】
2004502775.tif 000050
７−（Ｒ）−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｒ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝１．９４分，ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
例２８
【化５０】
2004502775.tif 000051
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（４−フェノキシ−ベンジルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、および４−フェノキシベンズアルデヒド（２５６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を４Å分子篩（５ｍＬ）を含むエタノール（３０ｍＬ）中で５０℃にまで２時間加熱した。この混合物を氷槽で０℃にまで冷却し、ホウ化水素ナトリウム（９８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を４５分に亘り３回に分けて添加した。冷却槽を取り除き、混合物を０．５時間撹拌した。不溶の物質を濾過除去し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液用いて洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶剤を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２８２ｍｇ，１．２９ｍｇ）の混合物中に溶解させ、続いて触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、１６時間室温で撹拌し、溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、溶剤を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再び溶解させた。トリエチルアミン（３９０ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６０ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩室温で放置した後、炭酸水素ナトリウム水溶液用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，フラッシュ４０，石油エーテル−酢酸エチル ８：１）を用いて残渣を精製し、４１１ｍｇ（全体で４０％）の７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−６−（１−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物で得た。上記方法ＣおよびＤを用いて標題化合物を得た。
【０２２７】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝２．１４分，ｍ／ｚ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ，１．５×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，１．５×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４７．７２；Ｈ，４．０８；Ｎ，６．１８。実測値；Ｃ，４７．９４；Ｈ，３．８３；Ｎ，６．０３。
【０２２８】
例２９
【化５１】
2004502775.tif 000052
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（３−（４−フェノキシ−フェニル）ウレイドメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェノキシフェニルイソシアネート（１３６ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間室温で撹拌した後、溶剤を真空下で除去し、３８６ｍｇ（１００％）の２−アミノ−７−（Ｓ）−（３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイドメチル）−６−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物で得た。生成物は精製することなく、さらなる反応にとって純粋であった。方法Ｂ、Ｃ、およびＤを用いて標題化合物を得た。
【０２２９】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝２．６５分，ＭＳ ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ７Ｓ，１×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，１×Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，４８．６０；Ｈ，３．９２；Ｎ，８．７２。実測値；Ｃ，４８．９６；Ｈ，３．９０；Ｎ，９．１０。
【０２３０】
例３０
【化５２】
2004502775.tif 000053
７−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（７６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９０２ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１時間撹拌した後、この溶液を０℃にまで冷却し、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。この反応物をゆっくりと室温にまで加温した。８時間の撹拌後、この溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、塩水（１×３０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミンの混合物（５０：５０：１）を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィをにより精製し、５６０ｍｇ（５１％）の２−アミノ−７−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体で得た。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．３２（ｍ，８Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４２（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．１８（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．４９（ｍ，４Ｈ），４．６４−２．７９（ｍ，１２Ｈ），１．７９（ｓ，９Ｈ）。
【０２３２】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−７−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間室温で撹拌した後、この反応混合物を、飽和水溶液重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）および塩水（１×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させ。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン混合物（５０：５０：１）を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、５９２ｍｇ（８８％）の７−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体で得た。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６ＨｚおよびＪ＝３Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．１４（ｍ，８Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．０８−２．７０（ｍ，１２Ｈ），１．６３（ｓ，１８Ｈ）。
【０２３４】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（６１２ｍｇ）および蟻酸アンモニウム（６１４ｍｇ）を、メタノール中の１０％ 蟻酸（１０ｍＬ）中の、７−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。４０℃で４８時間撹拌した後、触媒をセライトを介して濾過除去し、メタノールを用いて洗浄した。揮発性成分を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）および塩水（１×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトロン（酢酸エチル：トリエチルアミン，９９：１）により精製し、２２ｍｇ（４％）の７（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ）および４０ｍｇ（８％）の７−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ）を得た。
【０２３５】
（Ａ）：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１０（ｓ，７Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０３３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２２．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０２３６】
（Ｂ）：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３ＨｚおよびＪ＝６Ｈｚ），３．７６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０２３７】
７−（（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３０％ トリフルオロ酢酸中に溶解させた。この溶液を撹拌することなく、大気に開放した。２４時間後、沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルをも添加洗浄し、２０ｍｇ（９０％）の標題化合物を固体で得た。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．１４（ｍ，６Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．９０−２．９０（ｍ，７Ｈ 部分的に水による妨害あり）。
【０２３９】
例３１
【化５３】
2004502775.tif 000054
７−（アセチルアミノ−メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４１ｍｇ，０．２５ ｍｍｏｌ，例１に記載の通りに調製）およびジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ， ０．４３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた。次いで窒素を用いてフラスコをフラッシュし、ゴム製隔膜を用いて密閉した後、０℃にまで冷却した。この溶液に塩化アセチル（２０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いでゆっくりと室温にまで昇温させた。２時間の撹拌後、この反応物を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの混合物（３：１）を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、９５ｍｇ（８６％）の７−（アセチルアミノ−メチル）−２−アミノ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体で得た。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．１８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−（アセチルアミノ−メチル）−２−アミノ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間室温で撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの混合物（３：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、９６ｍｇ（８０％）の７−（アセチルアミノ−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体で得た。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．８８（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２３ −３。１１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，１８Ｈ）。
【０２４３】
メタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた１０％蟻酸中に溶解させた７−（アセチルアミノ−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０１ｍｇ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、触媒をセライトを介して濾過除去し、メタノールを用いて洗浄した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトロン（酢酸エチル／トリエチルアミン，９９：１）により精製し、５０ｍｇ（６５％）の７−（アセチルアミノ−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０２４５】
７−（アセチルアミノ−メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３０％ トリフルオロ酢酸中に溶解させた。この溶液を撹拌せずに大気にｌｅｆｔ ｏｐｅｎ。２４時間後、沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、４５ｍｇ（９０％）の標題化合物を固体で得た。
【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．７０−２．９５（ｍ，７Ｈ 水による部分的妨害あり），１．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ＝０．９７分。
【０２４７】
例３２
【化５４】
2004502775.tif 000055
７−（（５−アミノ−５−メチル−ヘキサノイルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
標題化合物を例４３の記載と同様の方法で、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ヘキサン酸および２−アミノ−７−アミノメチル６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、作製した。
【０２４８】
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝０，８５分，ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
例３３（５２−１２６１−１Ａ）
【化５５】
2004502775.tif 000056
７−（Ｓ）−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い標題化合物を調製した。
【０２５０】
Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ４Ｏ６Ｓ ４／３×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，２／３×Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，４３．６０；Ｈ，３．１７；Ｎ，８．９７。実測値：Ｃ，４３．５９；Ｈ，３．２４；Ｎ，８．７８。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
例３４（５２−１２６９−１Ａ）
【化５６】
2004502775.tif 000057
７−（Ｓ）−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸
６−アセトキシメチルエステル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、およびＣに従い調製した。
【０２５２】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルエステル（１０４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃にまでアセトニトリル（３０ｍＬ）中で４時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再び溶解させ、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル−酢酸エチル（１：１）により精製した。モノ−およびジ−アシル化された生成物の混合物を得た，収率４５ｍｇ（１６％）。
【０２５３】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ６−アセトキシメチルエステル ３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび７−（Ｓ）−（（（５−アセトキシメトキシ−カルボニルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ６−アセトキシメチルエステル ３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（２ ｍＬ，１：１，ｖ／ｖ）中で１６時間撹拌した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を添加し、混合物を４０００ｒｐｍで３分遠心分離した。液体を沈殿物から移し、粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ［Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ−１８ カラム，２５ ｍＬ／分 流速，１０％アセトニトリル／水−１００％ アセトニトリル（０．０１％ ＴＦＡ）の勾配，１１分間］により精製した。吸光度を２１０ｎｍで測定した。これにより１３ｍｇの標題化合物を得た。
【０２５４】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ１１Ｓ，０．５×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，０．５×Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，４６．８８；Ｈ，３．７０；Ｎ，８．７５。実測値：Ｃ，４６．８４；Ｈ，３．９８；Ｎ，８．９１。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
例３５（５２−１２７０−１Ａ）
【化５７】
2004502775.tif 000058
７−（Ｓ）−（（（５−アセトキシメトキシカルボニルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ６−アセトキシメチルエステル
例３４の第２の溶出化合物と同様に、１３ｍｇの標題化合物を分離した。
【０２５６】
Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ１５Ｓ，０．５×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，４６．５９；Ｈ，３．５７；Ｎ，７．４９。実測値：Ｃ，４６．２７；Ｈ，３．４１；Ｎ，７．４３ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
例３６（５２−１２８０−１Ａ）
【化５８】
2004502775.tif 000059
２−（オキサリル−アミノ）−７−（Ｓ）−（（（［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４−カルボニル）アミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４’’−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２５８】
Ｃ３０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ，４／３×Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，８／３×Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，４．２２；Ｎ，５．５６。実測値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，４．４１；Ｎ，５．０８ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ：５．２１分，ｍ／ｚ：５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
例３７（５２−１２８１−１Ａ）
【化５９】
2004502775.tif 000060
７−（Ｓ）−（（（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および２−アミノ−７−（Ｓ）−アミノメチル−６−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに従い、標題化合物を調製した。
【０２６０】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
例３８（ＯＣ ２９７９６３）
【化６０】
2004502775.tif 000061
２−（エトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
２−アミノ−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸エチルエステル（１．２ｍｍｏｌ，５当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、、この反応物を室温でＮ２下にて８時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に添加し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣に、ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、さらに精製することなく１７７ｍｇ（９８％）の２−（エトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０２６２】
２−（エトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中に５０％）中に０℃で添加した。この反応混合物を室温にまで加温し、１．５時間撹拌した。粗製の溶液を真空下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させ、２８ｍｇ（９０％）の標題化合物を得た。
【０２６３】
２−（（エトキシオキシオキサリル）アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）を、試験管（１８×１５０ｍｍ）に、酢酸エチル（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）を用いて添加した。この溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（６０ｍｇ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｐｄ／Ｃ（Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ， ４０ｍｇ）、およびトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。反応物混合物（試験管内）を、Ｐａｒｒジャーに再び添加し、５０ｐｓｉで３６時間水素化した。次いで反応物混合物をセライト製プラグを介してアセトニトリルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質をジクロロメタン／メタノール（１０：１）の混合物を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、１８ｍｇの標題化合物を油状物で得た。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９， およびＪ２＝２．５），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
例３９（ＯＣ ２９７９８３）
【０２６６】
【化６１】
2004502775.tif 000062
２−（エトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチル−アミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２にて室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加し、水（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて逆抽出した。合体した有機相を塩水（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチルの混合物（５：１）を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、４５２ｍｇ（７８％）の２−アミノ−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７，Ｊ２＝２．１），６．５９（ｂｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），５．０５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６２５．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
２−アミノ−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸エチルエステル（１．２ ｍｍｏｌ，５当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、この反応物を室温でＮ２下にて８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に添加し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、１７０ｍｇ（９８％）の２−（（２，２−ジメチル−プロポキシオキサリル）アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルをさらに精製することなく得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：７２５．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
２−（（エトキシオキシオキサリル）アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を、試験管（１８×１５０ｍｍ）に酢酸エチル（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）を用いて添加した。この溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（６０ｍｇ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｐｄ／Ｃ（Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ， ４０ｍｇ）、およびトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。反応物混合物（試験管内）をＰａｒｒジャーに添加し、５０ｐｓｉで３６時間水素化した。次いで反応物混合物を、アセトニトリルを用いてセライト製プラグを介して濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質を、ジクロロメタン／メタノールの混合物（１０：１）を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、１０ｍｇの標題化合物を油状物で得た。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，およびＪ２＝２．４），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７。２），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．１，およびＪ２＝４．２），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１３．８，およびＪ２＝８．７），３．２４（ｍ，１Ｈ，ｅｃｌｉｐｓｅｄ ｂｙ ｓｏｌｖｅｎｔ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）。
【０２７１】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
例４０（ＯＣ ２９７９６５）
【化６２】
2004502775.tif 000063
２−（（２，２−ジメチル−プロポキシオキサリル）アミノ）−７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチル−アミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＮ２下にて室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加し、水（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて逆抽出した。合体した有機相を塩水（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５：１）の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、４５２ｍｇ（７８％）の２−アミノ−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７，Ｊ２＝２．１），６．５９（ｂｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），５．０５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６２５．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
２−アミノ−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（１．２ ｍｍｏｌ，５当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、この反応物を室温でＮ２下にて８時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に添加し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣に、ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、さらに精製することなく１８０ｍｇ（９８％）の２−（（２，２−ジメチル−プロポキシオキサリル）アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：７６７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
２−（（２，２−ジメチル−プロポキシオキサリル）アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を、酢酸エチル（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）を用いてを用いて試験管（１８×１５０ｍｍ）に添加した。この溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（６０ｍｇ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｐｄ／Ｃ（Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ， ４０ｍｇ）、およびトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。反応物混合物（試験管内）を、Ｐａｒｒジャーに添加し、５０ｐｓｉで３６時間水素化した。次いで反応物混合物をセライト製プラグを介してアセトニトリルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質のジクロロメタン／メタノールの混合物（１０：１）を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、１０ｍｇの標題化合物を油状物で得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．０，およびＪ２＝２．７），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１３．８，およびＪ２＝６．６），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．０３（ｂｓ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
例４１（ＯＣ ２９７９６４）
【化６３】
2004502775.tif 000064
７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチル−アミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて室温で１２時間を撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加し、水（１００ｍＬ）用いて洗浄した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて逆抽出した。合体した有機相を、塩水（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５：１）の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、４５２ｍｇ（７８％）の２−アミノ−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７，Ｊ２＝２．１），６．５９（ｂｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），５．０５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６２５．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
２−アミノ−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ ｍｍｏｌ，５当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、この反応物を室温でＮ２下にて８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に添加し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、１７０ｍｇ（９８％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、さらに精製することなく得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：７２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を、試験管（１８×１５０ｍｍ）に、酢酸エチル（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）を用いて添加した。この溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（６０ｍｇ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｐｄ／Ｃ（Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ， ４０ｍｇ）、およびトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。反応物混合物（試験管内）を、Ｐａｒｒ ジャーに添加し、５０ｐｓｉで３６時間水素化した。次いで反応物混合物を、セライト製プラグを介してアセトニトリルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質を、ジクロロメタン／メタノールの混合物（１０：１）を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、３４ｍｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０２８１】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３４ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中に５０％）を０℃を添加し、次いで室温にまで加温し、１．５時間撹拌した。粗製の溶液を真空下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させ、２８ｍｇ（９０％）の標題化合物を得た。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｓ，１Ｈ），９．１１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
例４２（ＯＣ ２９７９２３）
【化６４】
2004502775.tif 000065
７−（（（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ６−エチルエステル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、２−アミノ−７−アミノメチル−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（７９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９０μＬ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−（ジメチル−アミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１１３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り出し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶剤を真空下で除去した。残渣を、１０％酢酸エチル／クロロホルムの混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、２８５ｍｇ（７５％）の２−アミノ−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体で得た。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，およびＪ＝１．８Ｈｚ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．９０
３．７０（ｍ，５Ｈ），３．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０２８５】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のイミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶剤を真空下で除去した。残渣を、１０％ 酢酸エチル／クロロホルムの混合物用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、２９５ｍｇ（８９％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体で得た。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ），
７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，およびＪ＝１．８Ｈｚ），６．７９（ｂｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５０−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，１８Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０２８７】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、およびクロロ蟻酸９−フルオレニルメチル（４６６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３０２ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で７２時間撹拌した。固体を濾過除去した。濾液の溶剤を真空下で除去し、残渣を、１０％ 酢酸エチル／クロロホルムの混合物を用いるシリカゲルクロマトトロンに供し、１２５ｍｇ（３８％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルを固体で得た。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６３−１２．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．２５−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．３８（ｂｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．６７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３４−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，１８Ｈ），１．０２−０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２１−０．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０２８９】
テトラヒドロフラン（５％）中のピペリジンの溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１２０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を３０分撹拌した。溶剤を除去し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、９２ｍｇ（１００％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），６．９２−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６０−２．８０（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｓ，１８Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０２９１】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）、およびクロロ蟻酸エチル（１５Ｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り出した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶剤を真空下で除去した。残渣を、１０％ 酢酸エチル／クロロホルムの混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、９６ｍｇ（９６％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−６−エチルエステルを固体で得た。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５８（ｂｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｂｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，およびＪ＝２．０Ｈｚ），６．８０−６．６９（ｓ，１Ｈ），５．５０−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４−２５（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０２９３】
トリフルオロ酢酸および水（９５％）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−７−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸 ３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−６−エチルエステル（９４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２４時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン、続いてジエチルエーテルを用いて洗浄し、６０ｍｇ（９３％）の標題化合物を固体で得た。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），５．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２９５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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