(57)【要約】式（Ｉ）で表される化合物は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤であり、治療、特にアテローム性動脈硬化の治療に用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004512283.tif 000127
で表される化合物。
［式中、
Ｒ１はアリール基であり、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており：
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルチオ、Ｃ（１−３）アルキルスルフィニル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノまたはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシ、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシＣ（１−３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキルまたはヒドロキシＣ（１−３）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合５員または６員炭素環式環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合により、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシもしくはＣ（１−４）アルキルチオまたはモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ（１−６）アルキル（無置換でもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ７、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、モノまたはジ−（ヒドロキシＣ（１−６）アルキル）アミノおよびＮ−ヒドロキシＣ（１−６）アルキル−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、Ｈｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、Ｈｅｔは、Ｎおよび場合によりＯまたはＳを含む５員〜７員の複素環であり、Ｎは、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＣ（１−６）アルキル（場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ７、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）により置換されていてもよく（例えばピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル）；
Ｒ５は、アリール環またはヘテロアリール環であり、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ６は、アリール環またはヘテロアリール環であり、さらに、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素もしくはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって５員〜７員の環を形成し、該環は場合により、酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の別のヘテロ原子を含み、また場合により、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール（例えばフェニル）またはアラルキル（例えばベンジル）から選択される１個または２個の置換基により置換されており（例えばモルホリンまたはピペラジン）；
Ｘは、Ｃ（２−４）アルキレン（場合により、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）、ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＳまたは（ＣＨ２）ｎＯであり、この場合ｎは１、２または３である］
【請求項２】
Ｒ１がフェニルであり、場合により、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルコキシにより置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、メチルにより置換されている縮合チアゾリル環または縮合５員炭素環式（シクロペンテニル）環または縮合ベンゾ環、ピリド環、チエノ環もしくはピラゾロ環を形成する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−エチルピロリジン−３−イルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
Ｒ５がフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、４位でトリフルオロメチルまたはエチルにより置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって４−（フェニル）フェニルまたは２−（フェニル）ピリジニル置換基を形成し、離れたフェニル環は、場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルにより、好ましくは４位で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
ＸがＣ（２−４）アルキレンまたはＣＨ２Ｓである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、２，３−ジフルオロにより置換されているフェニルであり；Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合５員炭素環式（シクロペンテニル）環または縮合ベンゾ環もしくはピリド環を形成し；Ｒ４が、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−エチルピロリジン３−イルであり；Ｒ５がフェニルであり；Ｒ６が４位でエチルまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルであり；ＸがＣＨ２Ｓである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、２，３−ジフルオロにより置換されているフェニルであり；Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になってメチルにより置換されている縮合チアゾリル環またはベンゾ環もしくはピリド環を形成し；Ｒ４が、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−エチルピロリジン３−イルであり；Ｒ５がフェニルであり；Ｒ６が４位でトリフルオロメチルにより置換されたフェニルであり；Ｘが（ＣＨ２）２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が２，３−ジフルオロにより置換されているフェニルであり；Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはピリド環を形成し；Ｒ４が１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであり；Ｒ５およびＲ６が一緒になって４−フェニル（フェニル）置換基を形成し、離れたフェニル環が好ましくは４位でトリフルオロメチルにより置換され；ＸがＣＨ２Ｓまたは（ＣＨ２）２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
実施例１〜１１５のいずれか１に記載した請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；またはその製薬上許容される塩、特に重酒石酸塩、塩酸塩、二塩酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療に用いるための請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１６】
アテローム性動脈硬化の治療用薬剤の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１７】
治療の必要な患者を、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物により治療することを含む、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患状態の治療方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2004512283.tif 000128
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである］
で表される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004512283.tif 000129
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義した通りである］
で表されるアミン化合物と、アミド形成条件下において反応させることを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は特定の新規なピリミジノン化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用、特にアテローム性動脈硬化の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ ９５／００６４９ （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）は、ホスホリパーゼＡ２酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離および精製、酵素をコードする単離された核酸、並びに酵素をコードするＤＮＡにより形質転換された組換宿主細胞について説明している。酵素の阻害のために提案された治療用途として、アテローム性動脈硬化、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、再潅流障害、急性炎症および慢性炎症等があった。同じグループによる続きの文献はさらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ２と呼ばれるこの酵素について説明している（Ｔｅｗ Ｄ ｅｔ ａｌ， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓ Ｂｉｏｌ １９９６：１６；５９１−９）。後の特許出願（ＷＯ ９５／０９９２１， Ｉｃｏｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＮａｔｕｒｅでの関連する発表（Ｔｊｏｅｌｋｅｒ ｅｔ， ａｌ， ｖｏｌ ３７４， １９９５年４月６日， ５４９）は、Ｌｐ−ＰＬＡ２とほぼ同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨについて説明し、この酵素が病理学的炎症状態を制御する治療的タンパク質としての可能性を有し得ることを示唆している。
【０００３】
Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）がその酸化形態に変化する間のホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換の原因となることが知られている。この酵素は、酸化されたホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解してリゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸とすることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２の作用による両方の生成物は、特に単球走化性および内皮機能障害誘発（いずれも動脈壁内での単球誘導マクロファージ蓄積を促進する）などの複数の前粥腫発生活性を有するリゾホスファチジルコリンと共に生物学的に活性である。Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害は、したがって（リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成阻害によって）これらのマクロファージエンリッチ障害の形成を停止し、このためアテローム性動脈硬化の治療に有用であることが予想される。
【０００４】
近年発表された研究（ＷＯＳＣＯＰＳ−Ｐａｃｋａｒｄ ｅｔ ａｌ， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４３ （２０００） １１４８−１１５５）は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２のレベルが冠動脈疾患における独立危険因子であることを示している。
【０００５】
酸化的に修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリンの含量が高いことも、アテローム性動脈硬化に罹った患者に見られる内皮機能障害の原因であると考えられている。Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害は、したがって、この症状の治療に役立つことが明らかである。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、糖尿病、高血圧、狭心症並びに虚血後または再潅流後などの内皮機能障害を示す他の疾患状態にも有用であり得る。
【０００６】
その他に、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球に関連するいずれの疾患においても一般的に適用することができる。これは、これらの細胞タイプの全てがＬｐ−ＰＬＡ２を発現するためである。このような疾患の例として、乾癬がある。
【０００７】
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、二つの有害な生成物であるリゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生成するＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化に関連するいずれの疾患においても一般的に適用することができる。このような状態として、先述の状態、アテローム性動脈硬化、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、虚血、再潅流障害、急性炎症および慢性炎症がある。
【０００８】
特許出願ＷＯ ９６／１２９６３、ＷＯ ９６／１３４８４、ＷＯ ９６／１９４５１、ＷＯ ９７／０２２４２、ＷＯ ９７／２１７６７５、ＷＯ ９７／２１７６７６、ＷＯ ９６／４１０９８およびＷＯ ９７／４１０９９ （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）はとりわけ、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤であるさまざまな種類の４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアゼチジノン化合物を開示している。これらは不可逆的なアシル化阻害剤である（Ｔｅｗ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３７， １００８７， １９９８）。
【０００９】
別の種類の化合物が、現在、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の非アシル化阻害剤として同定されている。したがって、ＷＯ ９９／２４４２０、ＷＯ ００／１０９８０、ＷＯ ００／６６５６６、ＷＯ ００／６６５６７およびＷＯ ００／６８２０８ （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）は、ピリミドン化合物の一群を開示する。本発明者らは、ここで、このピリミドン環をピリドン環により置換し、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤として良好な活性を有する化合物が得られることを発見した。
【００１０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2004512283.tif 000002
で表される化合物を提供する。
【００１１】
［式中、
Ｒ１はアリール基であり、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており：
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルチオ、Ｃ（１−３）アルキルスルフィニル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノまたはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシ、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシＣ（１−３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキルまたはヒドロキシＣ（１−３）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合５員または６員炭素環式環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合により、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシもしくはＣ（１−４）アルキルチオまたはモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ（１−６）アルキル（無置換でもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ７、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、モノまたはジ−（ヒドロキシＣ（１−６）アルキル）アミノおよびＮ−ヒドロキシＣ（１−６）アルキル−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、Ｈｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、Ｈｅｔは、Ｎおよび場合によりＯまたはＳを含む５員〜７員の複素環であり、Ｎは、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＣ（１−６）アルキル（場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ７、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）により置換されていてもよく（例えばピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル）；
Ｒ５は、アリール環またはヘテロアリール環であり、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ６は、アリール環またはヘテロアリール環であり、さらに、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素もしくはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって５員〜７員の環を形成し、該環は場合により、酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の別のヘテロ原子を含み、また場合により、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール（例えばフェニル）またはアラルキル（例えばベンジル）から選択される１個または２個の置換基により置換されており（例えばモルホリンまたはピペラジン）；
Ｘは、Ｃ（２−４）アルキレン（場合により、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）、ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＳまたは（ＣＨ２）ｎＯであり、この場合ｎは１、２または３である］
【００１２】
本発明の別の態様において、上記で定義した式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合ベンゾ環または縮合へテロアリール環を形成し、該環は、場合により、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−４）アルコキシもしくはＣ（１−４）アルキルチオまたはモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されているものを提供する。
【００１３】
アリール基である場合のＲ１の代表的な例として、フェニルおよびナフチルがある。好ましくはＲ１はフェニルであり、場合により、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルコキシ、好ましくは１〜３フルオロ、より好ましくは２，３−ジフルオロにより置換されている。
【００１４】
Ｒ３が水素の場合、Ｒ２の代表的な例として、メチル、エチルおよびトリフルオロエチルがある。Ｒ２がメチルの場合、Ｒ３の代表的な例としてメチルがある。
【００１５】
Ｒ２およびＲ３の別の代表的な例として、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合５員炭素環式（シクロペンテニル）環または縮合ベンゾ環、ピリド環、ピラゾロ環もしくはチエノ環を形成するものがある。
【００１６】
Ｒ２およびＲ３の別の代表的な例として、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、Ｎ原子上でＣ（１−３）アルキルまたはメトキシエチルにより置換されているピラゾロ環を形成するもの；およびＲ２およびＲ３が、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、メチルにより置換されているチアゾリル環、チエノ環またはピリド環のいずれかを形成するものがある。
【００１７】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合５員炭素環式（シクロペンテニル）環または縮合ベンゾ環、ピリド環、チエノ環もしくはピラゾロ環を形成する。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、メチルにより置換されている縮合チアゾリル環を形成する。
【００１９】
Ｒ４の代表的な例として、水素、メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、１−エチル−ピペリジン−４−イルおよび１−エチル−ピロリジン−２−イルメチルがある。好ましくは、Ｒ４は、２−（ジエチルアミノ）エチルまたは１−エチル−ピペリジン−４−イルである。
【００２０】
Ｒ４の別の代表的な例として、１位でメチル、イソプロピル、１−（２−メトキシエチル）、１−（２−ヒドロキシエチル）、ｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルメチルにより置換されているピペリジン−４−イル；２位でアミノエチルにより置換されているエチル；１−エチルピペリジニルメチル；ピペリジン−４−イル；３−ジエチルアミノプロピル；４−ピロリジン−１−イルブチルおよび１−エチルピロリジン−３−イルがある。
【００２１】
好ましいＲ４は、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−エチルピロリジン−３−イルである。
【００２２】
Ｒ５の代表的な例として、フェニルおよびピリジルがある。好ましくは、Ｒ５はフェニルである。
【００２３】
Ｒ６の代表的な例として、場合により好ましくは４位でハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェニル、およびヘキシルがある。好ましくは、Ｒ６は、４位でトリフルオロメチルにより置換されているフェニルである。
【００２４】
Ｒ６の別の代表的な例として、１個以上のＣ（１−３）アルキルにより置換されているフェニルがある。好ましくは、Ｒ６は４位でエチルにより置換されているフェニルである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって４−（フェニル）フェニルまたは２−（フェニル）ピリジニル置換基を形成し、遠い方の離れたフェニル環は、場合により、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより好ましくは４位で置換されていてもよい。
【００２６】
好ましくは、ＸはＣ（２−４）アルキレンであり、より好ましくはＣ（２−３）アルキレンであり、最も好ましくは（ＣＨ２）２またはＣＨ２Ｓである。
【００２７】
式（Ｉ）で表される化合物中、化合物のサブグループ（グループＡ）が存在することは明らかであろう：
［グループＡ中、
Ｒ１は２，３−ジフルオロにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合５員炭素環式（シクロペンテニル）環または縮合ベンゾ環もしくはピリド環を形成し；
Ｒ４は、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−エチルピロリジン３−イルであり；
Ｒ５はフェニルであり；
Ｒ６は４位でエチルまたはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨ２Ｓである］
式（Ｉ）で表される化合物中、別の化合物のサブグループ（グループＢ）が存在することは明らかであろう：
［グループＢ中、
Ｒ１は２，３−ジフルオロにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になってメチルにより置換されている縮合チアゾリル環またはベンゾ環もしくはピリド環を形成し；
Ｒ４は、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−エチルピロリジン３−イルであり；
Ｒ５はフェニルであり；
Ｒ６は、４位でトリフルオロメチルにより置換されているフェニルであり；
Ｘは（ＣＨ２）２である］
式（Ｉ）で表される化合物中で、別の化合物のサブグループ（グループＣ）が存在することは明らかであろう：
［グループＣ中、
Ｒ１は２，３−ジフルオロにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはピリド環を形成し；
Ｒ４は１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであり；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって４−（フェニル）フェニル置換基を形成し、この離れたフェニル環は好ましくは４位でトリフルオロメチルにより置換され；
Ｘは、ＣＨ２Ｓまたは（ＣＨ２）２である］
【００２８】
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を含むことがあり、このため立体異性体を形成できることは明らかであろう。本発明は、個々のジアステレオ異性体および光学異性体並びにこれらの混合物を含むこのようなすべての立体異性体を包含する。
【００２９】
場合によっては、本発明の化合物は、置換基としてアミノ基のような塩基性官能基を含むことができることは明らかであろう。このような塩基性官能基を、酸付加塩類、特に製薬上許容される塩類を形成するために使用することができる。製薬上許容される塩類として、Ｂｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９に記載されているものがある。このような塩は、無機または有機酸から形成することができる。その代表例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、パラアミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸がある。
【００３０】
場合によっては、本発明の化合物は、置換基としてカルボキシ基を含むことができることは明らかであろう。このようなカルボキシ基は、塩類、特に製薬上許容される塩類を形成するために使用することができる。製薬上許容される塩類として、Ｂｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９に記載されているものがある。好ましい塩類として、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩類がある。
【００３１】
ここで用いる「アルキル」という用語および「アルコキシ」などのような類似の用語は、全ての直鎖および分枝した異性体を含む。その代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。
【００３２】
ここで用いる「アリール」という用語は、特に定義しない限り、環系において１０個までの炭素原子を含む単環式または二環式芳香族環系（例えばフェニルまたはナフチル）を定義して呼ぶ。
【００３３】
ここで用いる「ヘテロアリール」という用語は、それぞれ酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式複素芳香族環系を定義して呼ぶ。各環は４〜７個、好ましくは５〜６個の環原子を有することができる。二環式複素芳香族環系は、炭素環式環を含むことができる。
【００３４】
ここで用いる「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、それぞれフッ素、塩素、臭素およびヨウ素並びにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００３５】
式（Ｉ）で表される最も好ましい化合物は：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；またはその製薬上許容される塩、特に重酒石酸塩、塩酸塩、二塩酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩である。
【００３６】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）で表される化合物は、医薬組成物中に用いることを意図しているため、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも５０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度（％は重量／重量基準である）で提供されることは明らかであろう。式（Ｉ）で表される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物に用いる、より純度の高い形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はそれほど重要ではないが、式（Ｉ）で表される化合物のように、実質的に純粋な形態が好ましいことは明らかであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００３７】
本発明の化合物によっては、有機溶媒から結晶化または再結晶化された場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明はその範囲にこのような溶媒和物を含んでいる。同様に、本発明の化合物によっては、水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。このような場合、水和の水が形成される。本発明はその範囲に、化学量論的水和物並びに凍結乾燥のような工程により生成され得る様々な量の水を含む化合物を含んでいる。さらに、結晶化条件を変えることにより、異なった多様な形態の結晶性生成物を形成することができる。本発明はその範囲内に式（Ｉ）で表される化合物の全ての多形を含んでいる。
【００３８】
本発明の化合物は、酵素リポタンパク質由来ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の阻害剤であり、それ自体、治療において、特にアテローム性動脈硬化の治療において使用されることが期待される。したがって別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の治療における使用を提供する。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２によるリゾホスファチジルコリン生成の阻害剤であり、したがって内皮機能障害に関連するいずれの疾患（例えばアテローム性動脈硬化、糖尿病、高血圧、狭心症並びに虚血後または再潅流後）においても一般的に適用することができる。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、酵素活性に関連した脂質酸化に関連するいずれの疾患、例えば、アテローム性動脈硬化および糖尿病などの状態に加えて、例えば関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、心筋梗塞、再潅流障害、敗血症、および急性炎症および慢性炎症などのその他の状態においても一般的に適用することができる。
【００４０】
別の用途として、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球に関連するいずれかの疾患がある。これらの細胞タイプはいずれも、Ｌｐ−ＰＬＡ２を発現するためである。このような疾患の例として、乾癬がある。
【００４１】
したがって、別の態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患状態の治療方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の酵素の阻害剤により、治療の必要がある患者を治療することを含む。この疾患状態は、単球、マクロファージまたはリンパ球の関与の増大；リゾホスファチジルコリンおよび酸化された遊離脂肪酸類の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性と関連した脂質酸化；虚血および再潅流；または内皮機能障害と関連し得る。
【００４２】
本発明の化合物はまた、抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病剤、抗アンギナ剤、抗炎症剤または抗高血圧剤もしくはＬｐ（ａ）低下剤と組み合わせて、上記の疾患状態の治療に用いることもできる。上記の例として、スタティンのようなコレステロール合成阻害剤、プロブコールのような抗酸化剤、インシュリンセンシタイザー、カルシウムチャネルアンタゴニストおよびＮＳＡＩＤのような抗炎症薬がある。Ｌｐ（ａ）低下剤の例として、ＷＯ ９７／０２０３７、ＷＯ ９８／２８３１０、ＷＯ ９８／２８３１１およびＷＯ ９８／２８３１２ （Ｓｙｍｐｈａｒ ＳＡおよびＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されているアミノホスホネートがある。
【００４３】
好ましい併用療法は、本発明の化合物とスタティンの使用である。スタティンは、コレステロール降下剤の１種として周知であり、例えばアトルバスタティン、シムバスタティン、プラバスタティン、セリバスタティン、フルバスタティン、ロバスタティンおよびロスバスタティン （Ａｓｔｒａ ＺｅｎｅｃａのＳ−４５２２またはＺＤ ４５２２とも呼ばれる）がある。医者の判断にしたがい、２つの薬剤を実質的に同時に、または異なる時に投与することができる。
【００４４】
別の好ましい併用療法は、糖尿病の主な死因が冠状動脈性心臓病であるため、本発明の化合物並びに抗糖尿病剤またはインシュリンセンシタイザーの使用である。この群の中で、本発明の化合物と併用するのが好ましい化合物として、ＰＰＡＲガンマ活性化剤（例えばＧＩ２６２５７０ （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））およびグリタゾン類の化合物（例えばロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ， ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、トログリタゾンおよびピオグリタゾン）がある。
【００４５】
治療での使用において、本発明の化合物は通常標準的な医薬組成物として投与される。本発明はしたがって、別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
適当な医薬組成物として、経口投与もしくは非経口投与または坐剤に適したものがある。
【００４７】
適当な医薬組成物として、経口投与もしくは非経口投与または坐剤に適したものがある。経口的に投与した場合に活性がある式（Ｉ）で表される化合物は、液体（例えばシロップ、懸濁液または乳濁液）、タブレット、カプセルおよびロゼンジとして製剤することができる。液体製剤は一般に、化合物または製薬上許容される塩を、適当な液体担体（例えば懸濁剤、保存剤、香料または着色剤を含むエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、または水）中に含む懸濁液または溶液から成る。タブレット形態の組成物は、固体製剤を調製するのに通常用いられるいずれかの適当な製薬担体を用いて調製することができる。このような担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースがある。カプセル形態の組成物は、通常のカプセル化工程を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含むペレットは、標準的な担体を用いて調製し、次いでハードゼラチンカプセル中に充填することができる。この代わりに、いずれかの適当な製薬担体（例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散液または懸濁液を調製し、その分散液または懸濁液を次いでソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）で表される化合物を、滅菌水性担体または非経口的に許容される油（例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油）中に含む溶液または懸濁液から成る。この代わりに、溶液を凍結乾燥し、次いで投与の直前に適当な溶媒で再構成することができる。典型的な座薬製剤は、この方法で投与した場合に活性がある式（Ｉ）で表される化合物を、結合剤および／または潤滑剤（例えば高分子グリコール、ゼラチンもしくはココアバターなど）またはその他の低融点植物もしくは合成の蝋もしくは油脂と共に含む。
【００４８】
好ましくは、組成物は、タブレットまたはカプセルのような単位投与形態である。経口投与の各投与単位は、好ましくは１〜５００ ｍｇ（非経口投与については好ましくは０．１〜２５ ｍｇ）の式（Ｉ）で表される化合物を含む。式（Ｉ）で表される化合物の成人患者への１日の投与処方は、例えば、経口投与では１ｍｇ〜１０００ ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ ｍｇであり、静脈注射、皮下投与または筋肉内投与では、０．１ ｍｇ〜１００ ｍｇ、好ましくは０．１ ｍｇ〜２５ ｍｇであり、化合物を１日に１〜４回投与する。化合物は、連続的な治療、例えば１週間以上の治療期間に投与することが適している。
【００４９】
式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2004512283.tif 000003
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである］
で表される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004512283.tif 000004
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義した通りである］
で表されるアミン化合物と、アミド形成条件下において反応させることにより調製することができる。
【００５０】
適当なアミド形成条件は、当技術分野において周知であり、非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中、結合剤（例えば１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびジ−イソプロピルエチルアミン）の存在下で、式（ＩＩ）で表される酸を、式（ＩＩＩ）で表されるアミンにより処理することを含む。
【００５１】
式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＶ）：
【化７】
2004512283.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りであり、Ｒ１１はＣ（１−６）アルキル（例えばエチルまたはｔ−ブチル）である］
で表される対応するエステルより、脱エステル化剤（例えばＲ１１がｔ−ブチルの場合トリフルオロ酢酸またはＲ１１がエチルの場合ジオキサン中水酸化ナトリウム）で処理することにより容易に調製することができる。
【００５２】
式（Ｉ）で表される化合物合成の全体を以下の図式に示す（Ｒ１〜Ｒ１１は上記で定義した通りである）：
【化８】
2004512283.tif 000006
図式に関して、エステル（ＩＶ）は通常、塩基（例えばＴＨＦ中ＢｕＬｉまたはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中水素化ナトリウム）の存在下、（ＶＩ）、例えばｔ−ブチルブロモアセテートまたはエチルブロモアセテートを用いた（Ｖ）のＮ−１アルキル化により調製される（工程ｃ）。ここで、Ｒ１１は上記で定義した通りである。
【００５３】
ＸがＣＨ２Ｓである場合、重要な中間体（ＩＶ）を合成するには、低温でヨウ化トリメチルスルホキソニウムを水素化ナトリウムにより処理することにより生成したジメチルオキソスルホニウムメチリドと（ＸＸ）を反応させることにより、硫黄イリドを生じさせるとよい（工程ｑ）。続いて（ＸＸＩＩ）を二硫化炭素によりジイソプロピルアミンの存在下で処理し、次いでＲ１ＣＨ２−Ｌ４（Ｌ４は脱離基である）により処理することにより、中間体（ＩＶ）を生じさせる（工程ｒ）。
【００５４】
この代わりに、ＸがＣＨ２Ｓである場合、Ｒ１Ｘ置換基を導入するためには、ピリジン（ＶＩＩＩ）またはピリジンＮ−オキシド（ＸＩＶ）のいずれかの脱離基Ｌ２（例えばＣｌ）を置換して２−置換ピリジン（ＶＩＩ）および（ＸＶ）を得ることができる（工程ｅ）。（ＶＩＩ）または（ＸＶ）の４−ピリドン（Ｖ）への変換は、４−酸素の脱保護（例えば、Ｒ１２＝アリルである場合、エタノール水溶液中で（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌを用いる）により達成され（工程ｄ）、次いで（ＸＶＩ）の場合は、酢酸中Ｐｄ／Ｃの存在下で水素を用いて、Ｎ−オキシド置換基を除去することにより達成される（工程ｋ）。ピリジン（ＶＩＩＩ）またはピリジンＮ−オキシド（ＸＩＶ）は、工程（ｉ）、（ｈ）、（ｇ）、（ｆ）および（ｊ）により調製することができる：
（ｊ）　（ＶＩＩＩ）をジクロロメタン中ｍ−クロロペル安息香酸により処理する；
（ｆ）　（ＩＸ）をＲ１２ＯＨ（Ｘ）（Ｒ１２はアリル）およびＤＭＦ中水素化ナトリウムで処理する；
（ｇ）　（ＸＩ）をオキシ塩化リンで処理する；
（ｈ）　（ＸＩＩ）を加熱しながらＨＣｌ水溶液で処理する；
（ｉ）　（ＸＩＩＩ）をアルコール中マロン酸ジ低級アルキルおよびナトリウムアルコキシドで処理する（Ｒ１３はＣ（１−６）アルキル。典型的にはＲ１３＝Ｅｔ）；および
Ｒ１−ＣＨ２ＳＨ（ＸＩＸ）は典型的にはチオアセテートより調製され、これは対応する臭化アルキルＲ１−ＣＨ２Ｂｒより生成される。
【００５５】
この代わりに、ＸがＣＨ２Ｓであり、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環を形成する場合、中間体（ＩＶ）は既知の原料から工程（ｓ）、（ｃ）および（ｖ）により合成することができる：
（ｓ）　Ｍｅｌｄｒｕｍの酸（ＸＸＩＩＩ）を低温で水素化ナトリウムにより処理し、次いでフェニルイソチオシアネートと反応させ、次いでＲ１ＣＨ２−Ｌ４で処理する；
（ｃ）　上記の通りである；
（ｖ）　（ＸＸＶ）をトリフルオロ酢酸で処理する。
【００５６】
Ｘがアルキレンである場合、工程（ｍ）および（ｈ）（中間体（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ））または工程（ｎ）および（ｐ）（中間体（ＸＩＸ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ））を用いることが好ましい：
（ｈ）　４−置換ピリジンを４−ピリドンに変換させる（例えば（ＸＶＩＩ）Ｒ１４＝ＣｌをＨＣｌ水溶液およびジオキサンで処理するか、または例えば工程（ｄ）の条件を用いてＲ１４＝ＯＲ１２を脱保護することによる）；
（ｍ）　２−アルキルピリジンの鎖延長（例えばＸ＝ＹＣＨ２ＣＨ２の場合、ＴＨＦ中で２−メチルピリジン（ＸＶＩＩＩ）をＲ１−Ｙ−ＣＨ２−Ｌ４（ＸＶＩ）（Ｌ４はＢｕＬｉのような脱離基である）および強塩基で処理することによる）。
【００５７】
別の経路において、Ｒ１５＝ｔＢｕの場合ジフェニルエーテル中で加熱することにより、中間体（ＸＩＸ）Ｒ１５＝Ｃ（１−６）アルキルから３−エステル基を除去する（工程ｎ）。中間体（ＸＩＸ）は２，６−ジオキソ−１，３−オキサジン（ＸＸ）およびエステル（ＸＸＩ）より、塩基（例えばＤＭＦ中ＮａＨまたはジクロロメタン中１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）で処理することにより形成する。
【００５８】
公知の原料からの（ＸＸ）の合成は、工程（ｗ）および（ｃ）または工程（ｙ）および（ｃ）を経て達成することができる：
（ｗ）　（ＸＸＶＩＩ）をＴＭＦ中アジドトリメチルシランで処理する；
（ｙ）　（ＸＸＶＩ）をホスゲンで処理する；
（ｃ）　上記の通りである。
【００５９】
全ての他の原料および中間体は、既知の化合物であるか、または文献（例えばＲｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋの”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” （ＶＣＨ， １９８９）（参照により本明細書に組み入れる））の方法により調製することができることは、当業者には明らかであろう。
【００６０】
式（Ｉ）で表される化合物の合成のいずれの段階であっても、分子中の１個以上の感受性基を保護し、望ましくない副反応を避けるべきであることが必要であるか、または望ましいことは、当業者には明らかであろう。式（Ｉ）で表される化合物の調製に用いる保護基は、従来の方法で用いることができる。例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓの”Ｐｒｏｃｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）（参照により本明細書に組み入れる）を参照されたい。この文献は、このような基の除去についても説明している。
【００６１】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００６２】
【実施例】
中間体および実施例の構造および純度は、以下に明示していない場合であっても、１Ｈ−ＮＭＲおよび（ほとんどすべての場合）質量分析で確認した。
【００６３】
中間体Ａ１―４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド
【化９】
2004512283.tif 000007
頂部攪拌機、コンデンサーおよびアルゴン吸気口／排気口を備えた３リットルの三口フラスコに４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（９０．０ ｇ、０．４７４ ｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（８３．２９ ｇ、０．４５０ ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１．３リットル）、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４７４ ｍｌ）および酢酸パラジウム（５．３２ ｇ、０．０２３７ ｍｏｌ）を充填した。攪拌混合物を還流するまで４時間アルゴン下で加熱し、次いで１６時間にわたって室温まで冷却した。反応混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）を通してろ過した。ろ液を飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ハイフロを通してろ過し、透明なオレンジ色のろ液を得て、これを蒸発させて固体（約１２０ ｇ、粗）とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中１０〜５０％ジクロロメタン、１０％工程）により、白色の固体が得られ、これを煮沸しながらヘキサン（５００ ｍｌ）に溶解した。最終的に氷中で結晶化し、標題の化合物を固体として得て、これをろ過して氷冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させた（８６．３３ ｇ、７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．７７−８．０３ （８Ｈ， ｍ）， １０．０９ （１Ｈ， ｓ）。
【００６４】
中間体Ａ２―Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）エタン−１，２−ジアミン
【化１０】
2004512283.tif 000008
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド（８５．４３ ｇ、０．３４１４ ｍｏｌ）（中間体Ａ１）および４Ａ分子篩（４００ ｇ、予め１２０℃で乾燥させたもの）をジクロロメタン（１．４リットル）に懸濁し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（４７．９７ ｍｌ、０．３４１４ ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間、ときどき振とうしながら置き、ついで篩をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を合わせて蒸発させて黄色の固体とし、高真空下で乾燥させた。エタノール（１リットル）中のこの物質（１１４．３ ｇ、０．３２８ ｍｏｌ）を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１２．４１ ｇ、０．３２８ ｍｏｌ）をアルゴン下で攪拌しながら添加した。水素の発生が観察された。３０分後、氷浴を除去し、濁った黄色の溶液を室温に１６時間放置したままにした。溶媒を真空中で除去し、水および塩水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を合わせて炭酸カリウム上で乾燥させ、蒸発させて標題の化合物を黄色の固体（１１２．１ ｇ、９８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．６６ （４Ｈ， ｓ）， ７．５３−７．５６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ （２Ｈ， ｓ）， ２．７４−２．７５ （９Ｈ， ｍ）， ０．９６−１．１０ （６Ｈ， ｍ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３５１， Ｃ２０Ｈ２５ＣＦ３Ｎ２として３５０。
【００６５】
中間体Ａ３―４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾニトリル
【化１１】
2004512283.tif 000009
中間体Ａ１の方法により、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ７．９９−７．９４ （６Ｈ， ｍ） ７．８６ （２Ｈ， ｄ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２４８， Ｃ１４Ｈ８ＮＦ３として２４７。
【００６６】
中間体Ａ４―４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン、遊離塩基および塩酸塩
【化１２】
2004512283.tif 000010
（ａ）　中間体Ａ３（７５．５ ｇ、０．３０６ ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ ｍｌ）溶液を水素化アルミニウムリチウム（４６０ ｍｌ、ＴＨＦ中１．０ Ｍ溶液）に０℃、アルゴン下で滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（１７ ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）を８時間にわたってアルゴン下で注意深く滴下した。混合物を１６時間攪拌し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５００ ｍｌ）に溶解し、塩水で洗浄して乾燥させ、蒸発させて標題の化合物をクリーム色の固体（６６．３ ｇ、８６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．６８ （４Ｈ， ｓ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ）， ３．９４ （２Ｈ， ｓ）， １．５０ （２Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ−ＮＨ２）＝２３５， Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎとして２５１。
【００６７】
（ｂ）　中間体Ａ３（９６．７ ｇ、０．３９ ｍｏｌ）の無水エタノール（５リットル）および濃塩酸（２００ ｍｌ）溶液に、活性炭に担持された１０％パラジウム（３０．０ ｇ、５４％Ｈ２Ｏペースト）を添加した。混合物を５０ ｐｓｉ水素下で１６時間攪拌した。さらに活性炭に担持された１０％パラジウム（２５．０ ｇ、５４％Ｈ２Ｏペースト）を添加し、混合物を５０ ｐｓｉ水素下でさらに１６時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、標題の化合物の塩酸塩をクリーム色の固体（１０２．５ ｇ、９１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ８．６１ （３Ｈ， ｓ）， ７．９３ （２Ｈ， ｄ）， ７．８３ （２Ｈ， ｄ）， ７．８０ （２Ｈ， ｄ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ）， ４．０８ （２Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ−ＮＨ２）＝２３５， Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎとして２５１。
【００６８】
中間体Ａ５―Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン
【化１３】
2004512283.tif 000011
中間体Ａ４の塩酸塩（６．０ ｇ、２０．８７ ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペリジン−４−オン（２．５６ ｍｌ、２０．８ ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．２０ ｇ、２９．３ ｍｍｏｌ）および酢酸（１．３ ｍｌ）のジクロロエタン（５０ ｍｌ）中の混合物を室温でアルゴン下、１６時間攪拌し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ ｍｌ）に注いだ。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（９７：３））にかけ、生成物をクリーム色の固体（６．３ ｇ、８７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．６８ （４Ｈ， ｓ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ）， ３．８７ （２Ｈ， ｓ）， ２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ （１Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， １．９０−２．０２ （４Ｈ， ｍ）， １．４５−１．５１ （２Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３４９， Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｆ３として３４８。
【００６９】
次の中間体を、ＷＯ ００／６６５６７に記載されているようにして調製した：
【表１】
2004512283.tif 000012
【００７０】
次の中間体を、中間体Ａ１の方法により調製した：
【表２】
2004512283.tif 000013
【００７１】
次の中間体を、中間体Ａ２の方法により調製した：アミン前駆体は市販されていたか、または市販の材料から文献に記載の方法またはその方法を少々変更することにより容易に調製できた。
【００７２】
【表３】
2004512283.tif 000014
2004512283.tif 000015
【００７３】
次の中間体を、中間体Ａ５の方法により調製した：ピペリドン前駆体は市販されていたか、または市販の材料から文献に記載の方法またはその方法を少々変更することにより容易に調製できた。
【００７４】
【表４】
2004512283.tif 000016
【００７５】
中間体Ｂ１―チオ酢酸Ｓ−（２，３−ジフルオロベンジル）エステル
【化１４】
2004512283.tif 000017
チオ酢酸カリウム（１３．４５ ｇ、１．２当量）を２，３−ジフルオロベンジルブロミド（２０ ｇ、１当量）のジメチルホルムアミド（２００ ｍｌ）溶液に少しずつ添加し、反応物を４時間室温で攪拌した。得られた固体をろ過し、ろ液をジエチルエーテルと水との間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ペトロール／酢酸エチル（２０：１））にかけて、標題の化合物を黄色の油状物（１８．３５ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１５ （２Ｈ， ｄ）， ６．９８−７．１３ （３Ｈ， ｍ）。
【００７６】
中間体Ｂ２―２，３−ジフルオロベンジルメルカプタン
【化１５】
2004512283.tif 000018
チオ酢酸Ｓ−（２，３−ジフルオロベンジル）エステル（中間体Ｂ１）（１８．３５ ｇ、１当量）および炭酸カリウム（２５．１１ ｇ、２当量）のメタノール（２００ ｍｌ）および水（４００ ｍｌ）中混合物を一晩攪拌し、その後ジクロロメタン（５００ ｍｌ）に注いだ。有機相を乾燥させて蒸発させ、蒸留（１２５℃＠５．６ ｍＢａｒ）し、標題の化合物を無色の油状物（１２．１５ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．８９ （１Ｈ， ｔ）， ３．７８ （２Ｈ， ｔ）， ７．０５ （３Ｈ， ｍ）。
【００７７】
中間体Ｂ３―エチル２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボキシレート
【化１６】
2004512283.tif 000019
エチル２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボキシレート（１０．１ ｇ、１当量）、マロン酸ジエチル（９．９ ｍｌ、１当量）、ナトリウムエトキシド（２６．７ ｍｌ、１．１当量、エタノール溶液中２１重量％）のエタノール中混合物を、シールした容器中で１１０℃まで９６時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を水に懸濁した。懸濁液を塩酸水溶液で酸性化し（ｐＨ〜３）、沈殿物を回収して乾燥させ、標題の化合物を薄茶色の固体（１１．５２ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２７ （３Ｈ， ｔ）， ２．００ （２Ｈ， ｑｎ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ）， ２．７３ （２Ｈ， ｔ）， ４．３０ （２Ｈ， ｑ）， １１．６２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １３．１８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【００７８】
中間体Ｂ４―２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン
【化１７】
2004512283.tif 000020
エチル２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ３）（１１．５２ ｇ）および塩酸水溶液（２Ｍ、１００ ｍｌ）の混合物を一緒に一晩加熱した。冷却後、凍結乾燥により溶媒を除去し、標題の化合物を茶色の固体（８．０２ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） ２．０９ （２Ｈ， ｑｎ）， ２．７２ （２Ｈ， ｔ）， ２．９３ （２Ｈ， ｔ）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） 実測（Ｍ＋１）＝１５２； Ｃ８Ｈ９ＮＯ２として１５１。
【００７９】
中間体Ｂ５―２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン
【化１８】
2004512283.tif 000021
２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン（中間体Ｂ４）（８．０２ ｇ）およびオキシ塩化リン（４０ ｍｌ）を一晩還流まで加熱した。過剰なオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を氷上に注いだ。得られた茶色の固体をろ過し、乾燥させた（７．３６ ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．１７ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６ （２Ｈ， ｔ）， ３．０７ （２Ｈ， ｔ）， ７．１２ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） 実測（Ｍ＋１）＝１８８； Ｃ８Ｈ７Ｎ３５Ｃｌ２Ｎとして１８７。
【００８０】
中間体Ｂ６―４−アリルオキシ−２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン
【化１９】
2004512283.tif 000022
アリルアルコール（４．１ ｍｌ、１．２当量）を水素化ナトリウム（２．２ ｍｌ、１．１当量、鉱油中６０％分散）のジメチルホルムアミド（８０ ｍｌ）懸濁液にアルゴン下０℃で滴下した。反応混合物を２０分間攪拌し、その後２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン（中間体Ｂ５）（９．４２ ｇ、１当量）のジメチルホルムアミド（７０ ｍｌ）溶液に０℃で滴下し、周囲温度で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、トルエン／酢酸エチル（１０：１））にかけ、標題の化合物をオフホワイトの固体（８．９９ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．８４ （２Ｈ， ｔ）， ２．９７ （２Ｈ， ｔ）， ４．５８ （２Ｈ， ｍ）， ５．３０−５．４６ （２Ｈ， ｍ）， ５．９４−６．０７ （１Ｈ， ｍ）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２１０； Ｃ１１Ｈ１２３５ＣｌＮＯとして２０９。
【００８１】
中間体Ｂ７―４−アリルオキシ−２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−１−オキシド
【化２０】
2004512283.tif 000023
３−クロロペル安息香酸（１９．５ ｇ、１．５当量）および４−アリルオキシ−２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン（中間体Ｂ６）（８．９９ ｇ、１当量）のジクロロメタン（１００ ｍｌ）中混合物を周囲温度でアルゴン下、４時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５％メタノール）にかけ、標題の化合物を白色の固体（６．９８ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．１９ （２Ｈ， ｑｎ）， ２．９７ （２Ｈ， ｔ）， ３．２２ （２Ｈ， ｔ）， ４．５７ （２Ｈ， ｍ）， ５．３０−５．４５ （２Ｈ， ｍ）， ５．９３−６．０８ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２２６； Ｃ１１Ｈ１２３５ＣｌＮＯ２として２２５。
【００８２】
中間体Ｂ８―４−アリルオキシ−２−（４−フルオロベンジルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン１−オキシド
【化２１】
2004512283.tif 000024
４−フルオロベンジルメルカプタン（１．５９ ｇ、１．２当量）を水素化ナトリウム（０．３７２ ｇ、１．０当量、鉱油中６０％分散）のジメチルホルムアミド（３０ ｍｌ）懸濁液にアルゴン下０℃で滴下した。反応物を２０分間攪拌し、その後４−アリルオキシ−２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−１オキシド（中間体Ｂ７）（２．１ ｇ、１当量）ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）溶液に０℃で滴下し、周囲温度で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３％メタノール）にかけ、標題の化合物をオフホワイトの固体（２．６５ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．１６ （２Ｈ， ｑｎ）， ２．９１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８ （２Ｈ， ｔ）， ４．１４ （２Ｈ， ｓ）， ４．４３ （２Ｈ， ｍ）， ５．２８ （２Ｈ， ｍ）， ５．８４−５．９７ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７（１Ｈ， ｓ）， ７．００ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３３２； Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ２Ｓとして３３１。
【００８３】
中間体Ｂ９―２−（４−フルオロベンジルチオ）−１−オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−４−オール
【化２２】
2004512283.tif 000025
４−アリルオキシ−２−（４−フルオロベンジルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン１−オキシド（中間体Ｂ８）（２．６５ ｇ）、トリフェニルホスフィンロジウム（Ｉ）クロライド（０．７４０ ｇ、１０ ｍｏｌ％）および１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタン（０．２７ ｇ、３０ ｍｏｌ％）のエタノール（９０ ｍｌ）および水（１０ ｍｌ）中混合物を、一晩還流まで加熱した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中４％メタノール）にかけ、標題の化合物を茶色の固体（１．７５ ｇ）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．０７ （２Ｈ， ｍ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ）， ４．１４ （２Ｈ， ｓ）， ６．５８ （１Ｈ， ｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７ （２Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２９２； Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓとして２９１。
【００８４】
中間体Ｂ１０―４−クロロ−２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）キノリン
【化２３】
2004512283.tif 000026
ブチルリチウム（４．７６ ｍｌ、ヘキサン中２．５ Ｍ、１当量）を４−クロロキナルジン（２．４ ｍｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）溶液に−７８℃で滴下し、反応混合物を１５分間攪拌した。２，３−ジフルオロベンジルブロミド（１．８２ ｍｌ、１．２当量）を滴下し、１時間攪拌を続けた。室温まで温めた後、溶液を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ペトロール／酢酸エチル（１０：１））にかけ、標題の化合物を白色の固体（３．１６ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ３．２３ （４Ｈ， ｍ）， ６．８９−６．９９ （３Ｈ， ｔ）， ７．３３ （１Ｈ， ｓ）， ７．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．７４ （１Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３０４； Ｃ１７Ｈ１２３５ＣｌＦ２Ｎとして３０３。
【００８５】
次の中間体を、中間体Ｂ１０の方法により生成した：
【表５】
2004512283.tif 000027
【００８６】
中間体Ｂ２０―２，４−ジクロロキノリン
【化２４】
2004512283.tif 000028
２，４−ジヒドロキシキノリン（１４ ｇ）およびオキシ塩化リン（４０ ｍｌ）の混合物を、一晩還流まで加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を氷上に注いだ。得られた固体をろ過し、乾燥させて標題の化合物を茶色の固体（１３．８６ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ７．９６ （２Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝１９８； Ｃ９Ｈ５３５Ｃｌ２Ｎとして１９７。
【００８７】
中間体Ｂ２１―４−アリルオキシ−２−クロロキノリン
【化２５】
2004512283.tif 000029
アリルアルコール（７．１ ｍｌ、１．２当量）を水素化ナトリウム（３．８３ ｇ、１．１当量、鉱油中６０％分散）のジメチルホルムアミド（１２０ ｍｌ）懸濁液にアルゴン下０℃で滴下した。反応混合物を２０分間攪拌し、その後２，４−ジクロロキノリン（中間体Ｂ２０）（１７．２６ ｇ、１当量）のジメチルホルムアミド（８０ ｍｌ）溶液に０℃で滴下し、周囲温度で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、トルエン）にかけ、標題の化合物をオフホワイトの固体（１３．５６ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ４．７７ （２Ｈ， ｍ）， ５．３０−５．５７ （２Ｈ， ｍ）， ６．０８−６．２０ （１Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２２０； Ｃ１２Ｈ１０３５ＣｌＮＯとして２１９。
【００８８】
中間体Ｂ２２―４−アリルオキシ−２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）キノリン
【化２６】
2004512283.tif 000030
２，３−ジフルオロベンジルメルカプタン（中間体Ｂ２）（２ｇ、１．２当量）を水素化ナトリウム懸濁液（０．４７７ ｇ、１．０５当量、鉱油中６０％分散）のジメチルホルムアミド（５０ ｍｌ）懸濁液にアルゴン下０℃で滴下した。反応混合物を２０分間攪拌し、その後４−アリルオキシ−２−クロロキノリン（中間体Ｂ２１）（２．４９ ｇ、１当量）のジメチルホルムアミド（３０ ｍｌ）溶液に０℃で滴下し、周囲温度で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ペトロール／トルエン（２：１））にかけ、標題の化合物をオフホワイトの固体（２．２６ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ４．６８ （４Ｈ， ｍ）， ５．３４−５．５３ （２Ｈ， ｍ）， ６．０６−６．１７ （１Ｈ， ｍ）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４１ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄｔ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３４４； Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２ＮＯＳとして３４３。
【００８９】
次の中間体を、中間体Ｂ２２の方法により生成した：
【表６】
2004512283.tif 000031
【００９０】
中間体Ｂ２４―４−アリルオキシ−２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−１−オキシド
【化２７】
2004512283.tif 000032
標題の化合物を、中間体Ｂ７および２，３−ジフルオロベンジルチオールより、中間体Ｂ８の方法により調製した。
【００９１】
中間体Ｂ２５―２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−１−オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−４−オール
【化２８】
2004512283.tif 000033
標題の化合物を、中間体Ｂ２４より、中間体Ｂ９の方法により調製した。
【００９２】
中間体Ｂ２６―３−アザイサトイック（ａｚａｉｓａｔｏｉｃ）無水物
【化２９】
2004512283.tif 000034
２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（１００ ｇ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（１リットル）溶液に、アジドトリメチルシラン（９７．９ ｍｌ、１．１当量）を、アルゴン下３８〜４６℃で１．２５時間にわたって滴下した。さらに２時間温度を４５〜５０℃に維持し、次いで混合物を３０分間還流させ、周囲温度まで冷却してエタノール（４３ ｍｌ、１．１当量）を滴下した。１６時間攪拌してオフホワイトの固体を得て、これをろ過し、洗浄して乾燥させ、標題の化合物（９０．７ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ７．２５−７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ８．３０−８．３５ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．６５−８．７ （１Ｈ， ｄｄ）， １１．３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【００９３】
中間体Ｂ３０―６−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
【化３０】
2004512283.tif 000035
ジオキサン／水（１：１）（４０ ｍｌ）中のメチル３−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２．０ ｇ、１１．７ ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．８９ ｇ、２２．２ ｍｍｏｌ）を、還流温度で１８時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去した。粗固体を水（３０ ｍｌ）に溶解し、ホスゲン（１５ ｍｌ、トルエン中２０％溶液、３０ ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって攪拌しながら滴下した。さらに３０分後、沈殿物をろ過し、水洗して乾燥させ、標題の化合物（０．４４ ｇ）を生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．５ （３Ｈ， ｓ）， ６．７ （１Ｈ， ｓ）， １２．５ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２）＝１４０。
【００９４】
次の中間体を、中間体Ｂ３０の方法により調製した：
【表７】
2004512283.tif 000036
【００９５】
次の中間体を、Ｗａｓｈｂｕｒｎｅ ａｎｄ Ｐａｒｋ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２４３ （１９７６）の方法により調製した：
【表８】
2004512283.tif 000037
【００９６】
中間体Ｂ４５―１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
【化３１】
2004512283.tif 000038
テトラメチルシリルアジド（１．２８ ｍｌ、１当量）を１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（１．３３ ｇ、１当量）のジクロロメタン（２０ ｍｌ）溶液に滴下し、混合物を３５℃まで温めた。約４時間後、気体の発生が止んだ。エタノール（１当量）を添加し、１０分間攪拌を続け、次いで溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルで粉砕し、標題の化合物（０．７４ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．４７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８ （２Ｈ， ｍ）， １１．８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−）実測（Ｍ−１）＝１５２； Ｃ７Ｈ７ＮＯ３として１５３。
【００９７】
次の中間体を、中間体Ｂ４５の方法により調製した：
【表９】
2004512283.tif 000039
【００９８】
中間体Ｂ５０―エチル（２，４−ジオキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）アセテート
【化３２】
2004512283.tif 000040
３員および６員のアザイサトイック無水物（３．５５ ｇ、２１．６ ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８２， １１， ９７２）の混合物（２：１）を水素化ナトリウム（０．９５ ｇ、油中６０％、２３．８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ ｍｌ）懸濁液に少しずつ加えた。１時間攪拌した後、エチルブロモアセテート（２．６４ ｍｌ、２３．８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。氷／水を残留物に添加し、１時間攪拌した。得られたピンク色の固体をろ取し、水洗して真空下、４０℃で乾燥させた。生成物は、［２，３−ｄ］および［３，２−ｄ］異性体の混合物（４：１）であった。標題の化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２１ （３Ｈ， ｔ）， ４．１８ （２Ｈ， ｑ）， ４．９２ （２Ｈ， ｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．４７ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．７７ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２５１； Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ５として２５０。
【００９９】
標題の化合物は、以下の方法により調製することもできた：
３−アザイサトイック無水物（中間体Ｂ２６）（８４．３６ ｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４ ｍｌ、１．０５当量）のＮ−メチルピロリドン（４２０ ｍｌ）中混合物に、アルゴン下４５〜５０℃で、エチルブロモアセテート（５７ ｍｌ、１当量）を滴下した。５０℃で１６時間後、混合物を冷却（氷浴）し、激しく攪拌しながら水（５６０ ｍｌ）を添加した。沈殿した固体をろ過し、水洗して酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。不溶性の固体をろ過して廃棄し、酢酸エチル相を再び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させた。残留物をエーテル／軽ペトロールの混合物（１：１）で粉砕してろ過し、洗浄して乾燥させ、標題の化合物をオフホワイトの固体（５６．０ ｇ）として得た。
【０１００】
次の中間体を、中間体Ｂ５０の方法により調製した：
【表１０】
2004512283.tif 000041
2004512283.tif 000042
【０１０１】
中間体Ｂ７０―５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2004512283.tif 000043
氷冷して攪拌している水素化ナトリウム（１．９６ ｇ、４９．１ ｍｍｏｌ、油中６０％）の無水テトラヒドロフラン（１００ ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、アセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ ｍｌ、４４．６ ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに１５分後、反応温度を１０℃より低く維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（１８．７ ｍｌ、４６．８ ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５ Ｍ）を滴下した。２，３−ジフルオロベンジルブロミド（１１．０８ ｇ、５３．５ ｍｍｏｌ）を２０分後に滴下し、次いで混合物を周囲温度まで温めた。さらに１５分後、反応混合物を水（１５０ ｍｌ）および氷酢酸（１０ ｍｌ）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭＧＳＯ４）蒸発させ、黄色の油状物とした。クロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−軽ペトロール）にかけて、標題の化合物を黄色の油状物（収量９．０５ ｇ（７１％））として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．４５ （９Ｈ， ｓ）， ２．８４−２．９１ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９２−７．０４ （３Ｈ， ｍ）。
【０１０２】
中間体Ｂ７１―（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
【化３４】
2004512283.tif 000044
水素化ナトリウム（０．５６２ ｇ、１４．０６ ｍｍｏｌ、油中６０％）の無水ＤＭＦ（５０ ｍｌ）の攪拌懸濁液に、５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｂ７０）（３．６３ ｇ、１２．７８ ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、（２，４−ジオキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）酢酸エチルエステル（中間体Ｂ５０）（３．２１ ｇ、１２．７８ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭＧＳＯ４）濃縮した。クロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−軽ペトロール）にかけて、標題の化合物を薄茶色の固体（収量１．８８ ｇ（３１％））として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．３１ （３Ｈ， ｔ）， １．６３ （９Ｈ， ｓ）， ２．９５−３．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ）， ５．３１ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１−７．１１ （３Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ８．６７−８．７１ （２Ｈ， ｍ）。
【０１０３】
標題の化合物はまた、以下の方法によっても製造できた：
中間体Ｂ５０（５５．９ ｇ、１当量）および中間体Ｂ７０（６３．５ ｇ、１当量）のジクロロメタン（７００ ｍｌ）氷冷溶液に、アルゴン下で４５分間にわたり、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（４０ ｍｌ、１．２当量）を滴下した。１時間後、氷浴を取り除き、さらに２．５時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−ジクロロメタン）にかけ、次いで軽ペトロールで粉砕し、標題の化合物（８０．２７ ｇ）を得た。
【０１０４】
次の中間体を、中間体Ｂ７１の方法により調製した：
【表１１】
2004512283.tif 000045
【０１０５】
中間体Ｂ８０―５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル
【化３５】
2004512283.tif 000046
アセト酢酸エチルより、中間体Ｂ７０の方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２７ （３Ｈ， ｔ）， ２．８６−３．０２ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３ （２Ｈ， ｓ）， ４．１８ （２Ｈ， ｑ）， ６．９２−７．０７ （３Ｈ， ｍ）。
【０１０６】
中間体Ｂ９１―エチル２−［６−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−７−イル］アセテート
【化３６】
2004512283.tif 000047
無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中水素化ナトリウム（０．３１５ ｇ）に、０℃でアルゴン下、中間体Ｂ７０（２．２３ ｇ）の無水ＤＭＦＦ（８ｍｌ）溶液を滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、中間体Ｂ６０（２．８２ ｇ）の無水ＤＭＦＦ溶液を添加し、混合物を室温まで温めた。室温で４時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油状物を得て、これをシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。このことにより、黄色の油状物（２．３ ｇ）を得た。ＴＦＡ（５ｍｌ）中のこの物質のうちの一部（０．５０ ｇ）を室温で４時間攪拌し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物の一部をジフェニルエーテル（５ｍｌ）に添加し、還流まで４０分間加熱し、次いで冷却してヘキサンに注いだ。沈殿物をろ過してヘキサンで洗浄し、標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２７ （３Ｈ， ｔ）， ２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５ （２Ｈ， ｑ）， ４．９３ （２Ｈ， ｓ）， ５．２７ （２Ｈ， ｓ）， ５．９６ （１Ｈ， ｓ）， ６．８８−７．１０ （５Ｈ， ｍ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）。
【０１０７】
中間体Ｂ９２―エチル２−［６−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル］アセテート
【化３７】
2004512283.tif 000048
中間体Ｂ９１（０．４８ ｇ）およびＴＦＡ（５０ ｍｌ）の混合物を１７時間還流温度で加熱し、次いでＴＦＡを真空中で除去した。残留物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせてクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中１０％メタノール）にかけ、標題の化合物を暗色の固体（０．２３ ｇ、６４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２７ （３Ｈ， ｔ）， ２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５ （２Ｈ， ｑ）， ４．９７ （２Ｈ， ｓ）， ６．０１ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５−７．０９ （３Ｈ， ｍ）， ８．２４ （１Ｈ， ｓ）。
【０１０８】
中間体Ｂ９３―５−２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（ピラゾール−４−イルアミノ）ペンタ−２−エン酸エチルエステル
【化３８】
2004512283.tif 000049
エタノール（１５０ ｍｌ）中４−ニトロピラゾール（３．５５ ｇ、１当量）を活性炭に担持された１０％パラジウム上で水素化し、次いで触媒をろ過し、中間体Ｂ８０（８．０ ｇ、１当量）を添加し、溶媒を真空中で除去した。濃塩酸（０．５ ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃までアルゴン下で２時間加熱した。酢酸エチルを添加し、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル）にかけ、標題の化合物を淡色の固体（５．７ ｇ、５６％）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２９ （３Ｈ， ｔ）， ２．４８ （２Ｈ， ｔ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ）， ４．７４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５ （２Ｈ， ｍ）， ７．４６ （２Ｈ， ｓ）， ９．７５ （１Ｈ， ｓ）， １１．１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０１０９】
中間体Ｂ９４―５−２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−２，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オン
【化３９】
2004512283.tif 000050
中間体Ｂ９３（６．７ ｇ）を還流しているＤｏｗｔｈｅｒｍ（１００ ｍｌ）に少しずつ添加し、１時間加熱を続けた。冷却後、混合物をヘキサンに注ぎ、沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄して乾燥させた；収量４．５ ｇ（７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．８９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｍ）， ５．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．０７−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ７．７６ （１Ｈ， ｓ）， １１．７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １３．６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０１１０】
中間体Ｂ９５―７−クロロ−５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−２，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化４０】
2004512283.tif 000051
中間体Ｂ９４（４．５ ｇ）およびオキシ塩化リン（９０ ｍｌ）の混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、残留物を水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させて蒸発させ、標題の化合物を得た（４．６ ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ３．２２ （４Ｈ， ｍ）， ６．９８−７．０６ （３Ｈ， ｍ）， ７．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， １１．０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０１１１】
中間体Ｂ９６およびＢ９７―５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−１−メチル−２，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オンおよび５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチル−２，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オン
【化４１】
2004512283.tif 000052
中間体Ｂ９５（４．３ ｇ、１当量）、水酸化ナトリウム（１．５ ｇ、２．５当量）および９０％エタノール水溶液（１５ ｍｌ）の混合物を還流まで加熱し、ヨードメタン（１．８２ ｍｌ、２当量）のジエチルエーテル（１５ ｍｌ）溶液を滴下した（ＣＡＲＥ）。還流温度で３時間後、さらに２当量のヨードメタンを添加し、２時間加熱を続けた。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水洗して乾燥させて蒸発させ、約３：２の割合の粗生成物の混合物を得た。これらをクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン−酢酸エチル）にかけて分離した。初めの方の画分より１−メチル異性体（中間体Ｂ９６、２．１ ｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ３．１７ （４Ｈ， ｍ）， ４．３６ （３Ｈ， ｓ）， ６．９０−７．０４ （３Ｈ， ｍ）， ７．１２ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）。後のほうの画分より２−メチル異性体（中間体Ｂ９７、１．２ ｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ３．１６ （４Ｈ， ｍ）， ４．２９ （３Ｈ， ｓ）， ６．９０−７．０４ （３Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）。２つの異性体の同一性は、ＮＯＥ実験により確認した。
【０１１２】
中間体Ｂ９８―５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−１−メチル−２，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オン
【化４２】
2004512283.tif 000053
中間体Ｂ９６（２．１ ｇ）、２Ｍ 塩酸（１０ ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）の混合物を還流温度で４日間加熱し、次いでジクロロメタン／メタノールで抽出した。抽出物を乾燥させて蒸発させ、標題の化合物（１．７ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．９８−３．１４ （４Ｈ， ｍ）， ４．２２ （３Ｈ， ｓ）， ６．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， １３ （１Ｈ， ｖ ｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２９０； Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏとして２８９。
【０１１３】
中間体Ｂ９９―５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチル−２，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オン
【化４３】
2004512283.tif 000054
中間体Ｂ９７の加水分解を、中間体Ｂ９８の方法により行った。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３ （２Ｈ， ｍ）， ４．０２ （３Ｈ， ｓ）， ５．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｓ）， １１．５ （１Ｈ， ｖ ｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２９０； Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏとして２８９。
【０１１４】
中間体Ｂ１００―ジメチルオキソスルホニウム−２−（エトキシカルボニルメチルアミノ）ベンゾイルメチリド
【化４４】
2004512283.tif 000055
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９９ ｇ、０．４５ ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１リットル）溶液に、５℃で、水素化ナトリウム（１９．４ ｇ、０．４８５ ｍｏｌ、油中６０％）を０．５時間にわたって添加し、溶液をさらに０．５時間、反応が弱まるまで攪拌した。エチル２−（２，４−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）アセテート（１１０ ｇ、０．４４ ｍｏｌ）を次いで溶液に０．３３時間にわたって添加し、さらに３時間攪拌し、その後反応混合物を５０℃で１．５時間加熱した。周囲温度に冷却後、溶液を氷上に注ぎ、沈殿物をろ過し、水洗し、次いでペンタンで洗浄した。固体を真空中、４０℃で乾燥させ、生成物（１２４．４ ｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２ （３Ｈ， ｔ）， ３．５ （６Ｈ， ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｄ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ）， ５．４６ （１Ｈ， ｓ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄ）， ６．５２ （１Ｈ， ｔ）， ７．１７ （１Ｈ， ｔ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ）， ８．９３ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）。
【０１１５】
次の中間体を、中間体Ｂ１００の方法により調製した：
【表１２】
2004512283.tif 000056
【０１１６】
中間体Ｂ１１０―５−（１−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−１−フェニルアミノメチレン−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
【化４５】
2004512283.tif 000057
アルゴン下でヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（７．４５ ｇ、油中６０％）に、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（２７０ ｍｌ）を添加し、混合物を氷−塩浴で冷却した。２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２６．８ ｇ）を２０分にわたって温度を５〜１０℃に保ちながら少しずつ添加した。添加の間、発泡が見られた。混合物を室温で１時間攪拌し、フェニルイソチオシアネート（２５．２ ｇ）を１５分にわたって添加した。混合物を室温で２．５時間攪拌し、冷水浴で１５℃まで冷却した。２，３−ジフルオロベンジルブロミド（３８．６ ｇ）を１０分にわたって添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１．２リットル）と水との間で分配した。有機相をさらに水洗し、次いで塩水で洗浄してＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を４０〜６０℃ペトロールで粉砕し、固体をろ取した。メチルｔ．ブチルエーテルから結晶化し、標題の化合物を淡黄色の固体（５１．４ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．６４ （６Ｈ， ｓ）， ４．１６ （２Ｈ， ｄ）， ７．１−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．５ （６Ｈ， ｍ）， １２．１２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−）実測（Ｍ−１）＝４０４； Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２ＮＯ４Ｓとして４０５。
【０１１７】
中間体Ｂ１１１―エチル２−（１−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−メチル）フェニルアミノ）アセテート
【化４６】
2004512283.tif 000058
アルゴン下でヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（１．０ ｇ、油中６０％）に、ＮＭＰ（３０ ｍｌ）を添加した。５−（１−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−１−フェニルアミノメチレン−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１０．０ ｇ）（中間体Ｂ１１０）のＮＭＰ（２０ ｍｌ）溶液を、シリンジにより１５分にわたって室温で添加し、３０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（４．５ ｇ）を添加し、混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてさらに水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られたオレンジ色の油状物をジエチルエーテル／４０〜６０℃ペトロールで粉砕し、固体を得て、これをろ取した。この固体をメチルｔ−ブチルエーテルより再結晶化し、標題の化合物（７．３７ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２４ （３Ｈ， ｔ）， １．５５ （６Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．１９ （２Ｈ， ｑ）， ４．３７ （２Ｈ， ｄ）， ４．８１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．８５−７．５ （８Ｈ， ２ｘｍ）。
【０１１８】
中間体Ｂ１１２―２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−６−メチルピリド［１，２−ａ］ピリミド−４−オン
【化４７】
2004512283.tif 000059
２−アミノ−６−メチルピリジン（０．５５ ｇ、１．１５当量）、中間体Ｂ８０（１．５ ｇ、１．１５当量）およびポリリン酸（３ｍｌ）の混合物を１１０℃まで６時間加熱し、次いで氷／水を添加し、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調節した。沈殿物をろ過し、水洗し、乾燥させて標題の化合物（１．３ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．８９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４ （３Ｈ， ｓ）， ３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ６．１１ （１Ｈ， ｓ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ）， ６．９５−７．０４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４４ （２Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３０１； Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏとして３００。
【０１１９】
中間体Ｂ１１３―２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
【化４８】
2004512283.tif 000060
中間体Ｂ１１２（１．０ ｇ）およびジフェニルエーテル（１０ ｍｌ）の混合物を還流まで４時間加熱し、次いで０℃に冷却した。得られた固体をろ過し、ヘキサンで十分に洗浄し、乾燥させて標題の化合物（０．６７ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．５８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ）， ５．９０ （１Ｈ， ｓ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０−７．３０ （４Ｈ， ｍ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３０１； Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏとして３００。
【０１２０】
中間体Ｃ１―２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化４９】
2004512283.tif 000061
４−アリルオキシ−２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）キノリン（中間体Ｂ２２）（２．２４ ｇ）、トリフェニルホスフィンロジウム（Ｉ）クロライド（０．３０２ ｇ、５ｍｏｌ％）および１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタン（０．１４７ ｇ、２０ ｍｏｌ％）のエタノール（３０ ｍｌ）および水（１．５ ｍｌ）中混合物を、還流まで４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中４％メタノール）にかけて、標題の化合物をオフホワイトの固体（１．２５ ｇ）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＣＤＣｌ３） δ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ６．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３１ （３Ｈ， ｍ）， ７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ）， １１．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３０４； Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２ＮＯＳとして３０３。
【０１２１】
次の中間体を、中間体Ｃ１の方法により調製した：
【表１３】
2004512283.tif 000062
【０１２２】
中間体Ｃ３―２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化５０】
2004512283.tif 000063
４−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニルエチル）キノリン（中間体Ｂ１０）（２．８３ ｇ）を還流まで塩酸水溶液（２Ｍ、１５ ｍｌ）およびジオキサン（６ｍｌ）中で７２時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（９０ ｍｌ）およびメタノール（１０ ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥させて蒸発させ、標題の化合物を白色の固体（２．６１ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ３．１５ （４Ｈ， ｓ）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｍ）， ７．８２ （２Ｈ， ｍ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２８６； Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２ＮＯとして２８５。
【０１２３】
次の中間体を、中間体Ｃ３の方法により調製した：
【表１４】
2004512283.tif 000064
【０１２４】
中間体Ｃ１１―２−（４−フルオロベンジルチオ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−［１］ピリンジン−４−オン
【化５１】
2004512283.tif 000065
２−（４−フルオロベンジルチオ）−１−オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−４−オール（中間体Ｂ９）（１．５４ ｇ）およびパラジウム／炭素（０．３ ｇ、２０重量％）の酢酸（８０ ｍｌ）中混合物を５０℃までＨ２雰囲気中５０ ｐｓｉで一晩加熱した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させて、標題の化合物を茶色の固体（１．２１ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．８１ （４Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｓ）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９ （２Ｈ， ｍ）， ７．２１ （２Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２７６； Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯＳとして２７５。
【０１２５】
次の中間体を、中間体Ｃ１１の方法により調製した：
【表１５】
2004512283.tif 000066
【０１２６】
中間体Ｄ１―［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
【化５２】
2004512283.tif 000067
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５ Ｍ、１．５２ ｍｌ、１．０５当量）を、２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−１Ｈ−キノリン−４−オン（中間体Ｃ１）（１．１ ｇ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）溶液に０℃、アルゴン下で滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、その後ｔ−ブチルブロモアセテート（１．７６ ｍｌ、３当量）を添加し、６０時間４５℃で攪拌を続けた。溶液をジクロロメタン（４０ ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５％［メタノール中２Ｍアンモニア］）にかけて、標題の化合物を黄色の泡状物（０．１９３ ｇ）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．４４ （９Ｈ， ｓ）， ４．２９ （２Ｈ， ｓ）， ５．３０ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０６−７．２４ （４Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｔ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｔ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝４１８； Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３Ｓとして４１７。
【０１２７】
次の中間体を、中間体Ｄ１の方法により調製した：
【表１６】
2004512283.tif 000068
2004512283.tif 000069
【０１２８】
中間体Ｄ２０―［２−（４−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１］ピリジン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
【化５３】
2004512283.tif 000070
２−（４−フルオロベンジルチオ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−［１］ピリンジン−４−オン（中間体Ｃ１１）（１．２１ ｇ、１当量）、ｔ−ブチルヨードアセテート（３．１８ ｇ、３当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０５ ｍｌ、４当量）のジクロロメタン（４０ ｍｌ）中混合物を周囲温度でアルゴン下、４８時間攪拌し、次いで溶液を塩化アンモニウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３％メタノール）にかけて、標題の化合物をオフホワイトの泡状物（０．９８２ ｇ）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．４７ （９Ｈ， ｓ）， ２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．８４ （４Ｈ， ｍ）， ４．０７ （２Ｈ， ｓ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３９０； Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ３Ｓとして３８９。
【０１２９】
中間体Ｄ２５―エチル（２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）アセテート
【化５４】
2004512283.tif 000071
（ａ）　ジメチルオキソスルホニウム−２−（エトキシカルボニルメチルアミノ）ベンゾイルメチリド（０．３０ ｇ、１．０１ ｍｍｏｌ）（中間体Ｂ１００）、二硫化炭素（０．１３ ｍｌ、２．０５ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５ ｍｌ、２．０２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物をアルゴン下で１８時間振とうし、次いで２，３−ジフルオロベンジルブロミド（０．４２ ｇ、２．０２ ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに７時間振とうした。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカ上でジクロロメタン〜ジクロロメタン／エーテル（３：１）の勾配を用いてクロマトグラフィーにかけて溶離し、標題の化合物（０．１４ ｇ、３６％）を生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ４．１８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ４．５ （２Ｈ， ｓ）， ５．３ （２Ｈ， ｓ）， ６．３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４ （２Ｈ， ｍ）， ７．６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ８．１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３９０， Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３Ｓとして３８９。
【０１３０】
（ｂ）　エチル（１−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−メチル）−フェニルアミノ）アセテート（中間体Ｂ１１１）（０．８５ ｇ）をアルゴン下、トリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ）と共に室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、標題の化合物（０．４３ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２７ （３Ｈ， ｔ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ）， ４．２９ （２Ｈ， ｓ）， ５．１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５−７．２５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｔ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄｔ）， ８．４２ （１Ｈ， ｄｄ）。質量スペクトルは上記の通りであった。
【０１３１】
中間体Ｄ２６―（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
【化５５】
2004512283.tif 000072
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（中間体Ｂ７１）（１．３５ ｇ、２．８６ ｍｍｏｌ）を、沸騰ジフェニルエーテル（１０ ｍｌ）に攪拌しながら少しずつ添加した。２０分後、暗色の溶液を周囲温度まで冷却した。石油エーテル（沸点６０〜８０℃）を曇り点になるまで添加し、結晶性の固体として生成物（０．７２４ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．１９ （３Ｈ， ｔ）， ３．０２−３．０９ （４Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ）， ５．３１ （２Ｈ， ｓ）， ６．１０ （１Ｈ， ｓ）， ７．１３−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．４９ （１Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｍ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３７３； Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３として３７２。
【０１３２】
次の中間体を、中間体Ｄ２６の方法により調製した：
【表１７】
2004512283.tif 000073
【０１３３】
次の中間体を、中間体Ｄ２５の方法、方法Ａにより調製した：
【表１８】
2004512283.tif 000074
【０１３４】
中間体Ｄ５０―エチル［６−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−２−エチル−４−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル）アセテート
【化５６】
2004512283.tif 000075
中間体Ｂ９２（０．１２０ｇ、１当量）、炭酸カリウム（０．０７０ ｇ、１．５当量）およびヨードエタン（１当量）の無水ＤＭＦ（１．５ ｍｌ）中混合物を、室温で４日間攪拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）にかけて、標題の化合物を茶色の固体（０．１ ｇ、７７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２８ （３Ｈ， ｔ）， １．５４ （３Ｈ， ｔ）， ２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２８ （４Ｈ， ２ｘｑ）， ４．９３ （２Ｈ， ｓ）， ５．９６ （１Ｈ， ｓ）， ６．９３−７．０８ （３Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３９０； Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３として３８９。
【０１３５】
次の中間体を、中間体Ｄ５０の方法、方法Ａにより調製した：
【表１９】
2004512283.tif 000076
【０１３６】
中間体Ｅ１―［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸
【化５７】
2004512283.tif 000077
（ａ）　トリフルオロ酢酸（０．５ ｍｌ）を中間体Ｄ１（０．１９３ ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にアルゴン下で添加し、一晩室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルで粉砕して、標題の化合物を白色の固体（０．１５３ ｇ）として得た。
【０１３７】
（ｂ）　中間体Ｄ２５（２１．５６ ｇ、０．０５５ ｍｏｌ）のジオキサン（２００ ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（６．０ ｇ、０．１５ ｍｏｌ）（水２００ ｍｌ）を添加し、溶液を２．５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を水に溶解し、２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化し、沈殿物を回収して水、エーテルおよびヘキサンで順次洗浄した。固体を真空中４０℃で乾燥させて、標題の化合物（２０．０ ｇ、１００％）を得た。１１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＣＤＣｌ３） δ４．５ （２Ｈ， ｓ）， ５．２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４ （２Ｈ， ｍ）， ７．６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３６２； Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２ＮＯ３Ｓとして３６１。
【０１３８】
次の中間体を、中間体Ｅ１（ａ）の方法により調製した：
【表２０】
2004512283.tif 000078
2004512283.tif 000079
【０１３９】
次の中間体を、中間体Ｅ１（ｂ）の方法により調製した：
【表２１】
2004512283.tif 000080
2004512283.tif 000081
2004512283.tif 000082
【０１４０】
実施例１―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化５８】
2004512283.tif 000083
２−（２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸（中間体Ｅ１）（０．１５ ｇ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）エタン−１，２−ジアミン（中間体Ａ２）（０．１４５ ｇ、１当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１５４ ｇ、１．２当量）およびジイソプロピルアミン（０．１７４ ｍｌ、２．４当量）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）中混合物を室温で一晩攪拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中４％［メタノール中２Ｍアンモニア］）にかけて精製した。生成物の画分を蒸発させて、オフホワイトの泡状物（０．２０１ ｇ）とした。この遊離塩基（０．２０１ ｇ）をメタノール（１０ ｍｌ）に溶解し、酒石酸（０．０４４ ｇ）を添加し、混合物を５分間攪拌して、次いで蒸発させた。エーテルで粉砕して、重酒石酸塩をオフホワイトの固体（０．２０９ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ、回転異性体混合物（約２：１）） δ１．０３ （６Ｈ， ｍ）， ２．５９ （６Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．６２ （２Ｈ， ｍ）， ４．２６ （２Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ４．６５−４．８３ （２Ｈ， ｍ）， ５．１２−５．５６ （２Ｈ， ｍ）， ６．４４ （１Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ６．９３−７．１２ （３Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．７５ （１１Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１Ｈ， ２ｘ ｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６９４； Ｃ３８Ｈ３６Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓとして６９３。
【０１４１】
実施例２―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド
【化５９】
2004512283.tif 000084
２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸（中間体Ｅ２）（０．２６ ｇ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）エタン−１，２−ジアミン（中間体Ａ２）（０．２６５ ｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．２８ ｇ、１．２当量）およびジイソプロピルアミン（０．３２ ｍｌ、２．４当量）のジクロロメタン（１５ ｍｌ）中混合物を室温で一晩攪拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２％［メタノール中２Ｍアンモニア］）にかけて精製した。生成物の画分を蒸発させて、オフホワイトの泡状物（０．２０１ ｇ）とした。エーテルで粉砕して、標題の化合物をオフホワイトの固体（０．４７６ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ、回転異性体混合物（約２：１）） δ０．９３ （６Ｈ， ２ｘ ｔ）， ２．３８−２．８０ （４Ｈ， ｍ）， ２．９０−３．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．９５ （４Ｈ， ｍ）， ５．２３−５．５８ （２Ｈ， ｍ）， ６．０６ （１Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．１４−７．３８ （７Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．９５ （７Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６７６； Ｃ３９Ｈ３８Ｆ５Ｎ３Ｏ２として６７５。
【０１４２】
実施例３―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド（実施例２）を、実施例１のようにｄ−酒石酸で処理し、標題の化合物を重酒石酸塩として得た。
【０１４３】
実施例４―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−５，６−トリメチレンピリジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６０】
2004512283.tif 000085
中間体Ｅ１２および中間体Ａ２から、実施例１の方法により遊離塩基を調製した。重酒石酸塩は実施例１のように生成した。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ０．９３， ０．９９ （６Ｈ， ２ｘ， ｔ）， １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７−２．８８ （８Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．６０ （４Ｈ， ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｓ）， ４．２３， ４．２９ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ４．６４， ４．７５ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ５．０１， ５．２２ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ６．１５， ６．１７ （１Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．１２−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４５ （３Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ）， ７．８５ （４Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６８４； Ｃ３７Ｈ３８Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓとして６８３。
【０１４４】
実施例５―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド
【化６１】
2004512283.tif 000086
中間体Ｅ１および中間体Ａ４２から、ＤＭＦをジクロロメタンの代わりに溶媒として用いた以外は実施例１の方法により遊離塩基を調製した。この物質のうち１．９７ ｇをｎ．ブチルアセテート（１０ ｍｌ）より結晶化して標題の化合物（１．３５ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ１．７−２．０５ （４Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．３ （２Ｈ， ２ｘｔ）， ２．５−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．１ （２Ｈ， ｍ）， ３．３ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９−４．０５＋４．４−４．５ （１Ｈ， ２ｘｍ）， ４．３７＋４．４８ （２Ｈ， ２ｘｓ）， ４．７１＋４．８７ （２Ｈ， ２ｘｂｒ ｓ）， ５．３１＋５．６８ （２Ｈ， ２ｘｓ）， ６．４４＋６．５２ （１Ｈ， ２ｘｓ）， ６．９５−７．３ （３Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．８５ （１１Ｈ， ｍ）， ８．２−８．３５ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝７３６； Ｃ４０Ｈ３８Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓとして７３５。
【０１４５】
実施例６―Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６２】
2004512283.tif 000087
中間体Ｅ１および中間体Ａ５より、ＤＭＦをジクロロメタンの代わりに溶媒として用いた以外は実施例１の方法により遊離塩基を調製した。クロマトグラフィー（アセトン〜アセトン／ＭｅＯＨ（４：１））にかけて、遊離塩基（回転異性体混合物（〜７：３））を生じさせた； １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．７−１．８ （３．７Ｈ， ｍ）， １．９−２．１５ （２．３Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２．１Ｈ， ｓ）， ２．３ （０．９Ｈ， ｓ）， ２．９ （１．４Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ）， ２．９８ （０．６Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ）， ３．７ （０．３Ｈ， ｍ）， ４．２ （１．４Ｈ， ｓ）， ４．２７ （０．６Ｈ， ｓ）， ４．６２ （０．７Ｈ， ｍ）， ４．６９ （０．６Ｈ， ｓ）， ４．７３ （１．４Ｈ， ｓ）， ５．０１ （１．４Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．３５ （０．６Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．４１ （０．７Ｈ， ｓ）， ６．４９ （０．３Ｈ， ｓ）， ６．９−７．２ （４Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．７５ （１０Ｈ， ｍ）， ８．３８ （０．７Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．４ （０．３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６９２； Ｃ３８Ｈ３４Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓとして６９１。
【０１４６】
重酒石酸塩への変換を、実施例１のように行った。
【０１４７】
実施例７―Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６３】
2004512283.tif 000088
中間体Ａ５（１２．５３ ｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１８．８２ ｍｌ、３当量）の無水ＴＨＦ（１２５ ｍｌ）攪拌混合物に、アルゴン雰囲気下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６．６５ ｇ、１．５当量）の一部を添加した。中間体Ｅ２１（１２．４ ｇ、１当量）の無水Ｎ−メチルピロリドン（２５ ｍｌ）および無水ＴＨＦ（１００ ｍｌ）溶液を次いで１．５時間にわたって滴下した。７２時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせて重炭酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（微細シリカ、メタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニア）にかけ、得られた生成物をジクロロメタンに溶解して０．５ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液次いで塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。結晶化次いでアセトニトリルからの再結晶化により、遊離塩基１０．７５ ｇが得られた。この物質（１０．６９ ｇ、１当量）をＬ−酒石酸（２．３９ ｇ、１当量）とともにメタノール（５０ ｍｌ）に溶解し、蒸発させてエーテルで粉砕して濃いシロップとし、これをエーテルで粉砕して重酒石酸塩をオフホワイトの固体（１２．４ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．５８−１．６６， １．８０−２．０５ （４Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．６５ （５Ｈ， ｍ）， ２．９３−３．１９ （６Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｓ）， ４．１６−４．３８ （１Ｈ， ｍ）， ４．６２， ４．８８， ５．４２， ５．６８ （４Ｈ， ４ｘ ｓ）， ６．００， ６．０３ （１Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．１０−７．９７ （１２Ｈ， ｍ）， ８．４８ （１Ｈ， ｍ）， ８．８２−８．９０ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６７５； Ｃ３８Ｈ３５Ｆ５Ｎ４Ｏ２として６７４。
【０１４８】
実施例８―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド
【化６４】
2004512283.tif 000089
中間体Ａ４２（１４．１２ ｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１８．８２ ｇ、３当量）の無水ＴＨＦ（１２５ ｍｌ）攪拌混合物に、アルゴン雰囲気下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６．６５ ｇ、１．５当量）の一部を添加した。中間体Ｅ２１（１２．４ ｇ、１当量）の無水Ｎ−メチルピロリドン（２５ ｍｌ）および無水ＴＨＦ（１００ ｍｌ）溶液を次いで１．５時間にわたって滴下した。１６時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を１Ｍ塩酸（２００ ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせて１Ｍ塩酸（２００ ｍｌ）、塩水、２Ｍ水酸化ナトリウム（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（微細シリカ、メタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニア）にかけ、得られた油状物をエーテルに溶解して結晶化し、次いでジクロロメタン／エーテルより再結晶化して１１．９８ ｇ（遊離塩基）を生じさせた。上記と同様の方法により生成した標題の化合物１３．６４ ｇを熱酢酸ｎ．ブチル（７０ ｍｌ）より再結晶化し、結晶性の標記の化合物（１１．５ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ１．６−２．３５ （６Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．６５ （２Ｈ， ２ｘｍ）， ２．９−３．１２ （４Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．３５ （５Ｈ）， ３．４−３．５５ （２Ｈ， ２ｘｔ）， ４．１７＋４．４０ （１Ｈ， ２ｘｍ）， ４．７１＋４．９３ （２Ｈ， ｓ）， ５．３−６．０ （２Ｈ， ｂｒ）， ６．２６＋６．３１ （１Ｈ， ２ｘｓ）， ７．０−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３−７．４ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６−７．９ （６Ｈ， ｍ）， ８．６１ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ８．８７ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝７１９； Ｃ４０Ｈ３９Ｆ５Ｎ４Ｏ３として７１８。
【０１４９】
実施例９―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６５】
2004512283.tif 000090
中間体Ｅ３４および中間体Ａ４２から、実施例７の方法により遊離塩基を調製した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／アセトン／ＭｅＯＨ（９：１））にかけて、遊離塩基を生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）（回転異性体混合物（〜１：１））： δ１．５５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， １１Ｈｚ）， １．７５−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．１５ （０．５Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．３ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ）， ２．４ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｂｒ ｔ， １２Ｈｚ）， ３．２ （１．５Ｈ， ｓ）， ３．２５ （１．５Ｈ， ｓ），３．３ （０．５Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１ （０．５Ｈ， ｍ）， ４．２ （２Ｈ， ｓ）， ４．２５ （０．５Ｈ， ｍ）， ４．５ （１Ｈ， ｓ）， ４．５９ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．８ （１Ｈ， ｓ）， ５．４５ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．７５ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．３５ （０．５Ｈ， ｓ）， ６．３８ （０．５Ｈ， ｓ）， ７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．４ （４Ｈ， ｍ）， ７．６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７ （５Ｈ， ｍ）， ８．５ （１Ｈ， ｍ）， ８．７ （２Ｈ， ｂｒ）， ８．８２ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝７３７； Ｃ３９Ｈ３７Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓとして７３６。
【０１５０】
実施例１０―Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６６】
2004512283.tif 000091
中間体Ｅ１および中間体Ａ２９から、ＤＭＦをジクロロメタンの代わりに溶媒として用いた以外は実施例１の方法により遊離塩基を調製した。重酒石酸塩は、実施例１のように生成した。遊離塩基のスペクトルの詳細を以下に示す。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．０７ （３Ｈ， ｔ）， １．２２ （３Ｈ， ｔ）， １．７０−１．９１ （４Ｈ， ｍ）， ２．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６６ （４Ｈ， ｍ）， ３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ４．１２ （２Ｈ， ｓ）， ４．４４ （３Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｍ）， ５．３４ （２Ｈ， ｍ）， ６．２７， ６．３３ （１Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．１１−７．７６ （１４Ｈ， ｍ）， ８．１４ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６６６； Ｃ４０Ｈ４１Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓとして６６５。
【０１５１】
実施例１１―Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−［５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチル−７−オキソ−７Ｈ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６７】
2004512283.tif 000092
中間体Ｅ２８（０．１５ ｇ）および中間体Ａ４０（０．１４９ ｇ）より、ＨＡＴＵ（０．１８８ ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．１７２ ｍｌ）を用いて調製し、続いて重酒石酸塩を実施例１のように生成した。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ０．９５−１．１５ （３Ｈ， ｍ）， １．６−２．１ （４Ｈ， ｍ）， ２．８４ （３Ｈ， ２ｘｓ）， ２．３−３．２５ （１０Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｓ）， ４．０５−４．４ （１Ｈ， ２ｘｍ）， ４．６２＋４．８３ （２Ｈ， ２ｘｂｒｓ ｓ）， ５．３７＋５．６２ （２Ｈ， ２ｘｂｒ ｓ）， ６．０２＋６．０５ （１Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．０５−７．４ （４Ｈ， ｍ）， ７．５−７．７ （２Ｈ， ｍ）， ７．７−８．０ （５Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝７０９； Ｃ３８Ｈ３７Ｆ５Ｎ４Ｏ２Ｓとして７０８。
【０１５２】
実施例１２―（±）Ｎ−（１−エチルピロリジン−３−イル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６８】
2004512283.tif 000093
中間体Ｅ２（０．２９５ ｇ）および中間体Ａ２３（０．３０ ｇ）より、ＨＡＴＵ（０．３９５ ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．３ ｍｌ）を用いて調製し、続いて重酒石酸塩を実施例１のように生成した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．０−１．２ （３Ｈ， ｍ）， １．８−２．１５ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−３．１５ （１１Ｈ， ｍ）， ４．６−５．２ （５Ｈ， ｍ）， ６．１４＋６．２４ （１Ｈ， ２ｘｓ）， ６．８−７．８ （１４Ｈ， ｍ）， ８．２５−８．４５ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６７４； Ｃ３９Ｈ３６Ｆ５Ｎ３Ｏ２として６７３。
【０１５３】
実施例１３―（±）Ｎ−（１−エチルピロリジン−３−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６９】
2004512283.tif 000094
中間体Ｅ１（０．３１２ ｇ）および中間体Ａ２３（０．３０ ｇ）より、ＨＡＴＵ（０．３９５ ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．３ ｍｌ）を用いて調製し、続いて重酒石酸塩を実施例１のように生成した。遊離塩基のスペクトルの詳細を以下に示す。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ０．９５−１．３５ （３Ｈ， ｍ）， １．８−２．８ （６Ｈ， ｍ）， ２．８−３．１ （２Ｈ， ｍ）， ４．１９＋４．２５ （２Ｈ， ２ｘｓ）， ４．５−５．５ （５Ｈ， ｍ）， ６．３６＋６．４３ （１Ｈ， ２ｘｓ）， ６．８５−７．２ （４Ｈ， ｍ）， ７．２−７．８５ （１０Ｈ， ｍ）， ８．２５−８．５ （１Ｈ， ｍ）。
【０１５４】
実施例１４―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化７０】
2004512283.tif 000095
実施例５を、実施例１の方法により重酒石酸塩に変換した。
【０１５５】
実施例１５―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化７１】
2004512283.tif 000096
実施例５（１．０ ｇ）をイソプロパノール（１０ ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。濃い沈殿物が形成された。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を加熱しながらイソプロパノール（１０ ｍｌ）に溶解した。冷却すると濃い沈殿物が形成され、これをろ過して乾燥させた。この物質のうち０．２ ｇをさらにイソプロパノール（１０ ｍｌ）から再結晶化し、標題の化合物（０．１３２ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ１．９−２．６ （４Ｈ， ｍ）， ３．０−３．５ （４Ｈ， ｍ）， ３．３６＋３．４１ （３Ｈ， ２ｘｓ）， ３．５−３．８ （４Ｈ， ｍ）， ７．０−７．５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．８５ （５Ｈ， ｍ）， ７．９−８．２ （２Ｈ， ｍ）， ８．４−８．５５ （１Ｈ， ｍ）。
【０１５６】
実施例１６―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミドモノパラトルエンスルホン酸塩
【化７２】
2004512283.tif 000097
実施例５（１．０ ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ ｍｌ）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加し、混合物を０℃で攪拌した。１８時間後、さらにＴＨＦを添加し、混合物をろ過して乾燥させ、固体（０．８７ ｇ）を得た。この物質のうち０．７ ｇをＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、０℃で１８時間放置した。生成された固体をろ過し、さらにＴＨＦ（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標題の化合物（０．６７ ｇ）を結晶性の塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ１．９−２．４ （４Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０−３．４５ （７Ｈ， ｍ’ｓ）， ３．５−３．７５ （４Ｈ， ｍ）， ４．３−４．５５ （３Ｈ， ｍ）， ４．６−５．０ （２Ｈ， ｍ）， ５．４０＋５．７３ （２Ｈ， ２ｘｓ）， ６．４７ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ７．３−７．８５ （１３Ｈ， ｍ） ８．２−８．３５ （１Ｈ， ｍ）。
【０１５７】
実施例１７―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化７３】
2004512283.tif 000098
実施例８（８ｇ、１当量）をＬ−酒石酸（１．６７ ｇ、１当量）と共にメタノール（５０ ｍｌ）に溶解し、蒸発させて濃いシロップとし、これをエーテルで粉砕して重酒石酸塩をオフホワイトの固体（９．５４ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ１．５３−１．６４， １．７０−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．４３および２．５５−２．６９ （４Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．５０ （１１Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （２Ｈ， ｓ）， ４．６１， ４．８７， ５．４２， ５．６７ （４Ｈ， ４ｘ ｓ）， ６．０８， ６．１１ （１Ｈ， ２ｘｓ）， ７．０９−７．９４ （１２Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｍ）， ８．８２−８．９０ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝７１９； Ｃ４０Ｈ３９Ｆ５Ｎ４Ｏ３として７１８。
【０１５８】
実施例１８―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミドモノ塩酸塩
【化７４】
2004512283.tif 000099
メチルエチルケトン（４ｍｌ）中実施例８（０．５ ｇ）を、ジオキサン（０．１７４ ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌと混合した。０℃で１８時間後、少量の固体をろ過した。減圧下で母液を蒸発させて、残留物をアセトン（４ｍｌ）から結晶化させた。このようにして生成した固体をアセトンから再結晶化させ、標題の化合物（０．３３６ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ１．８５−２．５ （４Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．１５ （４Ｈ， ｂｒ）， ３．１５−３．５ （７Ｈ， ｓｓ＋ｍ）， ３．８ （４Ｈ， ｍ）， ４．３８＋４．６１ （１Ｈ， ｂｒ ｍ）， ４．７４＋４．９７ （２Ｈ， ２ｘｓ）， ５．４−６．０ （２Ｈ， ｂｒ）， ６．２９ （１Ｈ， ｓ）， ７．０−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３−７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．９ （７Ｈ， ｍ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）， ８．８−８．９ （１Ｈ， ｍ）。
【０１５９】
実施例１９―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド二塩酸塩
【化７５】
2004512283.tif 000100
エタノール（３ｍｌ）中実施例８（０．３２１ ｇ）を一晩ジオキサン（０．２５ ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌと共に攪拌した。固体をろ取し、エタノールで洗浄して乾燥させ、標題の化合物（０．３１ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ１．８−２．５５ （４Ｈ， ｍ）， ３．０−３．８ （１５Ｈ， ｍ）， ４．１５−５．１ （３Ｈ， ｍ）， ５．６−６．６ （２Ｈ， ｂｒ）， ６．９４＋６．９７ （１Ｈ， ２ｘｓ）， ７．０−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３−７．９５ （９Ｈ， ｍ）， ８．８−８．９５ （１Ｈ， ｍ）， ９．１５−９．２５ （１Ｈ， ｍ）。
【０１６０】
次の実施例を、適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）を用いて、実施例１の一般的な方法により生成した：
【表２２】
2004512283.tif 000101
2004512283.tif 000102
2004512283.tif 000103
2004512283.tif 000104
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2004512283.tif 000108
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2004512283.tif 000112
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2004512283.tif 000114
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2004512283.tif 000116
2004512283.tif 000117
【０１６１】
次の中間体を、実施例１の方法により調製したが、これらは生物学的試験には含めなかった。
【０１６２】
【表２３】
2004512283.tif 000118
2004512283.tif 000119
【０１６３】
実施例９９―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［４−オキソ−２−（２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エチル）−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化７６】
2004512283.tif 000120
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２４２ ｇ、０．６９ ｍｍｏｌ）（中間体Ａ２）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド（０．２６５ ｇ、１．３９ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２ ｇ）、２−（４−オキソ−２−［２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エチル］−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸（中間体Ｅ１０）（０．２５， ０．６９ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ ｍｌ、０．８６ ｍｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を周囲温度で一晩攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（１０ ｇシリカカートリッジ、ジクロロメタン−５０％アセトン／ジクロロメタン）にかけて精製し、ヘキサンで粉砕して標題の化合物を白色の固体（０．２３ ｇ、４７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ０．８９−０．９８ （６Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．６７ （６Ｈ， ｍ）， ２．８４−３．００ （４Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．６１ （２Ｈ， ｍ）， ４．６７／４．９２ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ５．２４／５．５０ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ６．０２／６．０５ （１Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．１９−７．２０ （４Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．８８ （９Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｔ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６９４； Ｃ３９Ｈ３７Ｆ６Ｎ３Ｏ２として６９３。
【０１６４】
ｄ−酒石酸（０．０２８ ｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）を遊離塩基（０．１３ ｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に攪拌しながら添加した。得られた溶液を蒸発させて塩（０．１５８ ｇ）を生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ１．００ （６Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．５１−２．９７ （１０Ｈ， ｍ）， ３．６４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．６７／４．９３ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ５．２８／５．５０ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ６．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．２３−７．８３ （１３Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６９４； Ｃ３９Ｈ３７Ｆ６Ｎ３Ｏ２として６９３。
【０１６５】
次の化合物を実施例９９の方法により調製した。
【０１６６】
【表２４】
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【０１６７】
実施例１０５―Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化７７】
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ジクロロメタン（６ｍｌ）中の中間体Ｆ１（０．５５ ｇ）に、トリフルオロ酢酸（２．５ ｍｌ）を室温で添加した。混合物を２時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加した。このように生成した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して固体を得て、これを希重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配した。水相を別のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせてＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、ろ過して減圧下で蒸発させて固体（０．４２ ｇ）とした。この遊離塩基（０．４２ ｇ）をメタノール（１０ ｍｌ）に溶解し、酒石酸（０．０４４ ｇ）を添加し、混合物を５分間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。エーテルで粉砕し、重酒石酸塩をオフホワイトの固体（０．４６ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ１．６−２．０５ （４Ｈ， ｍ）， ２．７−３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１−３．４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８ （２Ｈ， ｓ）， ４．１−５．８ （７Ｈ， ｂｒ ｍｓ）， ６．２７＋６．３２ （１Ｈ， ２ｘｓ）， ７．０５＋７．５５ （６Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．９５ （８Ｈ， ｍ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄｔ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６７８； Ｃ３７Ｈ３２Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓとして６７７。
【０１６８】
次の実施例を実施例１０５の方法により調製した。
【０１６９】
【表２５】
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【０１７０】
実施例１１５―Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化７８】
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実施例５９（０．１８ ｇ、１当量）、水素化ホウ素リチウム（０．１２ ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、１当量）および無水ＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物を還流温度、アルゴン下で一晩加熱し、次いでさらに水素化ホウ素リチウム水溶液０．０６ ｍｌを添加し、４時間加熱を続けた。蒸発させ、水の後処理をして、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）にかけて、標題の化合物（０．０６ ｇ）を得た。重酒石酸塩を実施例１のように調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ１．５−２．１ （４Ｈ， ｍ）， ２．５−３．６５ （１２Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｓ）， ３．８５−５．８ （５Ｈ， ｂｒ ｍ）， ６．０１＋６．０６ （１Ｈ， ２ｘｓ）， ７．０−７．９５ （１４Ｈ， ｍ）， ８．０５−８．２ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝７０４； Ｃ４０Ｈ３８Ｆ５Ｎ３Ｏ３として７０３。
【０１７１】
生物学的データ
１．Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害についてのスクリーニング
酵素活性を、３７℃で、１５０ ｍＭ ＮａＣｌを含むｐＨ ７．４の５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）緩衝液中の人工基質（Ａ）のターンオーバー率を測定することにより決定した。
【０１７２】
【化７９】
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【０１７３】
アッセイを９６ウェルタイタープレートで行った。
【０１７４】
組換Ｌｐ−ＰＬＡ２を、亜鉛キレートカラム、ブルーセファロースアフィニティクロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを用いて、バキュロ・ウイルス感染させたＳｆ９細胞より精製して均質にした。精製および限外ろ過の後、酵素を６ｍｇ／ｍｌで４℃で保存した。化合物またはビヒクル＋緩衝液のアッセイプレートを、自動ロボットを用いて１７０μｌの量に設定した。反応は、２０μｌの１０ ｘ 基質（Ａ）を添加することにより開始し、最終的な基質濃度を２０μＭとし、１０μｌの希釈酵素を最終的に０．２ ｎＭ Ｌｐ−ＰＬＡ２とした。
【０１７５】
反応を４０５ ｎｍおよび３７℃で２０分間、プレートリーダーを用いて自動的に混合しながら続けた。反応速度を吸収の変化率として計測した。
【０１７６】
結果
実施例に記載した化合物を上記のように試験したところ、＜０．１〜１００ ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有していた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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