(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)の化合物と、種々の抗癌剤との組合せに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004531538.tif 000006
[式中、
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  ｒ3は任意にハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、またはチエニル基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す]
の少なくとも１つの化合物と、１つ(以上)の抗癌有効成分との組合せ。
【請求項２】
式：
【化２】
2004531538.tif 000007
[式中、
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す]
の少なくとも１つの化合物の請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
式：
【化３】
2004531538.tif 000008
[式中、
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルまたはエチル基を表し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す]
の少なくとも１つの化合物の請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
式(Ｉ)の化合物が、以下に記載される化合物：
−  6-クロロ-1,9-ジメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
−  3-(4-メトキシフェニル)-1,9-ジメチル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
−  1,6,9-トリメチル-3-(3-チエニル)-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
−  1,6,9-トリメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン;
−  1,6-ジメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン
の１つである請求項1に記載の組合せ。
【請求項５】
式：
【化４】
2004531538.tif 000009
[式中、
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  ｒ3は任意にハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはチエニル基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す]
の少なくとも１つの化合物と、１つ(以上)の抗癌有効成分および１つ以上の医薬として許容できる賦形剤との組合せからなる医薬組成物。
【請求項６】
第一に、式：
【化５】
2004531538.tif 000010
[式中、
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  ｒ3は任意にハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはチエニル基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す]
の少なくとも１つの化合物、
第二に、１つ(以上)の抗癌有効成分
を含み、これらの化合物は独立した区画にあり、かつ同時に、連続的に、または時間をかけて別々に投与することを意図する腫瘍細胞の増殖を治療するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリドインドロン誘導体と抗癌剤との新規な組合せ、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明に用いることができるピリドインドロン誘導体は、式：
【化１】
2004531538.tif 000002
[式中、
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  ｒ3は任意にハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはチエニル基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す]
の化合物である。
抗癌剤である式(Ｉ)の化合物は、他の抗癌剤と有利に組合され得ることが判っている。
【０００３】
好ましいピリドインドロン誘導体は、式：
【化２】
2004531538.tif 000003
[式中、
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す]
の化合物である。
【０００４】
とりわけ好ましいピリドインドロン誘導体は、式：
【化３】
2004531538.tif 000004
[式中、
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルまたはエチル基を表し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す]
の化合物である。
【０００５】
さらにとりわけ好ましいピリドインドロン誘導体は、式：
【化４】
2004531538.tif 000005
[式中、
−  Ｒ1はメチルまたはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルまたはエチル基を表し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す]
の化合物である。
【０００６】
例として、本発明のピリドインドロン誘導体は：
−  6-クロロ-1,9-ジメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；m.p. = 178.5-179.5℃
−  3-(4-メトキシフェニル)-1,9-ジメチル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；m.p. 166-167℃
−  1,6,9-トリメチル-3-(3-チエニル)-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
NMR (200 MHz): 2.6 ppm: s: 3H; 4.1 ppm: s: 3H; 4.2 ppm: s: 3H; 7.1 ppm: d: 1H; 7.4-7.9 ppm: m: 4H; 8.3 ppm: d: 1H; 8.7 ppm: s: 1H
【０００７】
−  1,6,9-トリメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン; m.p. = 198-199℃
−  1,6-ジメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン;
NMR (200 MHz): 2.5 ppm: s: 3H; 3.8 ppm: s: 3H; 7.1 ppm: d: 1H; 7.3-7.5 ppm: m: 4H; 7.75 ppm: d: 2H; 7.8 ppm: s: 1H; 8.4 ppm: s: 1H; 11.8 ppm: s: 1H
である。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物をフランス特許第９７ ０８４０９号書面に記載の方法に従って調製した。
式(Ｉ)の化合物を、ヒト乳癌細胞系に対してインビトロで試験した：ＭＤＡ-ＭＢ-２３１系は、アメリカン タイプ カルチャー コレクションから入手できる(リファレンスHGB26)。
【０００９】
増殖抑制効果の評価を、J.M. Derocqら、FEBS Letters、1998、425、419-425に従って行う：式(Ｉ)の化合物を96時間インキュベーションした後、処置した細胞のＤＮＡへの[3H]チミジンの取込みの度合いを測定した。50％の阻害濃度(ＩＣ50)を、細胞増殖を50％阻害する濃度として定義する。
式(Ｉ)の化合物は、一般にＭＤＡ-ＭＢ-２３１系に対して10μM未満のＩＣ50値を有する。
【００１０】
式(Ｉ)の化合物を、多剤耐性ＭＤＲ系と呼ばれ、ＭＤＡ-Ａ1として公知のもう一つのヒト乳癌細胞系に対しても試験した。この系は、E. Collomb、C. DussertおよびP.M. MartinによりCytometry、1991、12(1)、15-25に記載されている。
この系を修飾する用語「多剤耐性」は、一般に、上記の系が、通常使用される化学療法薬、特にパクリタキセル、ビンクリスチンおよびビンブラスチンのような天然由来の細胞分裂阻害剤に対して、相対的に感受性がないことを意味する。
【００１１】
式(Ｉ)の化合物は、多剤耐性系ＭＤＡ-Ａ1に対して一般に10μM未満のＩＣ50値を有する。
したがって、式(Ｉ)の化合物は、多剤耐性を示す細胞の増殖を含む腫瘍細胞の増殖を抑制する。
【００１２】
式(Ｉ)のいくつかの化合物を、ヒト腫瘍をＳＣＩＤ(重症複合免疫不全)免疫欠損マウスに皮下移植した異種移植のモデルに対してもインビボで評価した。
式(Ｉ)の化合物を用いる動物の処置は、移植の6〜7日後、腫瘍の重量が約60mgに達した時に開始した。次いで、化合物を溶媒中の溶液として経口投与した。
【００１３】
抗腫瘍活性を、溶媒のみで処置した対照動物における平均腫瘍重量が、約1,000mgに達した時に評価した：Ｔ/Ｃ比を測定した(Ｔは治療した動物の腫瘍の平均重量を表し、Ｃは対照動物の腫瘍の平均重量を表している)。Stuart Tら、J. Med. Chem.、2001、44 (11)、1758-1776に従って、42％以下のＴ/Ｃ比を、有意な抗腫瘍活性を示すと考える。50〜300mg/kgの間の1日の投与量で投与した場合に、式(Ｉ)のある化合物は20％未満のＴ/Ｃ比を示した。
【００１４】
式(Ｉ)の化合物と別の抗癌剤との組合せの増殖抑制効果を、引用した技術(J.M. Derocq等ら)に従って、上記の「多剤耐性」系であるＭＤＡ-Ａ1系に対して測定した。抗癌剤のみについて得られたＩＣ50値を、同じ抗癌剤と式(Ｉ)の化合物との組合せについて得られたＩＣ50値と比較した。ＩＣ50値の著しい低下が観察された。別の抗癌剤と組合せた式(Ｉ)のあるピリドインドロン誘導体の場合、ＩＣ50値は2〜100の範囲、さらには100より上のファクターで割ることができる。
【００１５】
一例として、パクリタキセルのみについて得られたＩＣ50値を、パクリタキセルと1,6,9-トリメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オンとの組合せについて得られたＩＣ50値と比較した。ＩＣ50値を、用いた1,6,9-トリメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オンの濃度によって、14〜100の範囲のファクターで割った。
試験の結果は、本発明の組合せの成分の相乗効果および増殖抑制効果の増強を示す。
【００１６】
本発明によれば、式(Ｉ)の化合物は１つ(以上)の抗癌有効成分と組合せて投与される。これらの有効成分は、特に、アルキル化剤、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ダカルバジン、プロカルバジン、ナイトロジェンマスタード(クロルメチン、メルファランまたはクロラムブシル)、シクロホスファミドまたはイホスファミドのような抗腫瘍化合物；カルムスチン、ロムスチン、セムスチンまたはストレプトゾシンなどのニトロソウレア；ビンクリスチンまたはビンブラスチンなどの抗腫瘍アルカロイド；パクリタキセルのようなタキサン類；アクチノマイシンのような抗新生物抗生物質；插入剤；抗腫瘍代謝拮抗物質、葉酸拮抗物質、メトトレキサート；プリン合成阻害剤；メルカプトプリンまたは6-チオグアニンなどのプリン類似体；ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、カペシタビンならびにフルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびシトシンアラビノシドのようなピリミジン類似体；ブレキナー(brequinar)；タモキシフェンを含む抗癌ホルモン作動薬および拮抗薬；キナーゼ阻害剤、イマチニブ；成長因子阻害剤；ペントサンポリサルフェート、コルチコステロイド、プレドニゾンまたはデキサメタゾンのような癌の治療に用いられ得るいくつかの抗炎症剤；ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびミトラマイシンを含むアントラサイクリン、エトポシドのような抗-トポイソメラーゼ；抗癌金属錯体、白金錯体、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；αインターフェロン、トリフェニルチオホスホルアミドまたはアルトレタミン；血管新生阻害剤；免疫療法アジュバントであり得る。
【００１７】
本発明の組合せは、原発または転移性腫瘍、癌腫、および癌、特に：乳癌；肺癌；小腸癌、大腸および直腸癌；気道、口腔咽頭および下咽頭癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆道癌；胆嚢(bile vesicle)癌、膵臓癌；腎臓および尿路上皮を含む尿道癌、膀胱癌；子宮、子宮頚および卵巣癌を含む女性生殖器癌、絨毛癌(chloriocarcinoma)および栄養膜腫瘍；前立腺、精嚢および精巣癌を含む男性生殖管癌ならびに生殖細胞の腫瘍；甲状腺、下垂体および副腎癌を含む内分泌腺の癌；カポジ肉腫を含む血管腫、黒色腫および肉腫を含む皮膚癌；星状細胞腫、神経膠腫、グリア芽腫、網膜芽腫、神経鞘腫、神経芽腫、神経鞘腫および髄膜腫を含む脳、神経、目、髄膜の腫瘍；白血病、緑色腫、プラスマ細胞腫、キノコ状真菌症、リンパ腫またはＴ細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性血液疾患、および骨髄腫を含む造血悪性腫瘍から生じる腫瘍のような腫瘍細胞の増殖により誘発されるか、または悪化する疾患の予防および治療に有用である。
【００１８】
本発明の主題は、式(Ｉ)少なくとも１つの化合物、または医薬として許容可能な塩、当該化合物の水和物もしくは溶媒化合物の治療上有効な量、ならびにその他の抗癌有効成分の１つ(以上)の治療上有効な量を有効成分として、そしてさらに医薬的に許容される賦形剤を１つ以上含む医薬組成物である。
【００１９】
上記の賦形剤は、薬剤の形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、上記の疾患の予防または治療のために、ヒトおよび動物に対する経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所(topical)、局部(local)、気管内、鼻腔内、経皮的もしくは直腸内投与用に、またはその他のあらゆる適当な経路を介する投与用に調製することができる。
【００２１】
上記の式(Ｉ)の化合物は、治療されるべき哺乳動物の体重キログラム当たり0.002〜2,000mgの1日投与量、好ましくは0.1〜300mg/kgの1日投与量で用いてもよい。ヒトの場合、好ましくは投与量は、１日0.02〜10,000mg、より具体的には治療されるべき患者の年齢または治療の種類(予防または治療)によって1〜3,000mgを範囲とすることができる。
式(Ｉ)の化合物と組合される抗癌有効成分は通常の投与量で用いられる。
【００２２】
好適な投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、バッカル、気管内、眼内、鼻腔内または吸入投与用形態、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与形態、直腸内投与形態および埋植を含む。局所適用としては、本発明の組合せをクリーム、ゲル、軟膏またはローション中で用いることができる。
通常の実施に従って、各患者に適した投与量は、投与方法、年齢、体重および当該患者の応答によって医師により決定される。
【００２３】
本発明のもう一つの観点によれば、腫瘍細胞の増殖により誘発されるか、または悪化する疾患の治療用に、式(Ｉ)の化合物と、１つ(以上)の他の抗癌有効成分とを同時、連続または時間をかけて別々に投与することができる。
【００２４】
本発明の組合せは、第一に式(Ｉ)の少なくとも１つの化合物、そして第二に１つ(以上)の他の抗癌有効成分を含むキットの形態であってもよい。
【００２５】
もう一つの観点によれば、本発明は、式(Ｉ)の少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を、１つ(以上)の他の抗癌有効成分と組合せて、それを必要とする個人への投与に存する、腫瘍細胞の増殖により誘発されるか、または悪化する疾患を治療する方法に関する。
【国際公開パンフレット】
2004531538.tif 000011
2004531538.tif 000012
2004531538.tif 000013
2004531538.tif 000014
2004531538.tif 000015
2004531538.tif 000016
2004531538.tif 000017
2004531538.tif 000018
2004531538.tif 000019
2004531538.tif 000020
2004531538.tif 000021
【国際調査報告】
2004531538.tif 000022
2004531538.tif 000023
2004531538.tif 000024
2004531538.tif 000025