(57)【要約】本発明は、新規の置換されたベンゾフラン化合物およびベンゾチオフェン化合物（これらは、アルファＶ（αＶ）インテグリン（例えば、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリン）のアンタゴニストである）、これらの薬学的に受容可能な塩、およびこれらの薬学的組成物に関する。これらの化合物は、αｖ６β５インテグリンによって媒介される病理学的状態の処置に使用され得、このような条件としては、腫瘍増殖、転移、再狭窄、骨粗鬆症、炎症、黄斑変性、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチが挙げられる。これらの化合物は、一般式（Ｉ）を有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ、ｎ、ｉ、ｊおよびｋは、本明細書中で定義されるとおりである。
2004527559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004527559.tif 000042
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルを示し；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、以下：水素；ヒドロキシ；アルキル；ハロアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；シクロアルキル；アリール；または５〜１４員環を有するヘテロ環を示し、必要に応じて、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルアルコキシアリール、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイル、カルボキシアルキルで置換され；さらにここで：任意のアリール含有部分のアリールまたはアリール基は、必要に応じて１つ以上の以下：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルアルコキシアリール、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイル、カルボキシアルキルで置換され得るか；
あるいは、Ｒ５およびＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここで、ｓは、０または１〜４であり、Ｒ６およびＲ８は、上記のように定義され；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、ここで、ｔは、２〜８であり、Ｒ５およびＲ７は上記のように定義され；またはＲ７およびＲ８は、一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは、２〜８であり、Ｒ５およびＲ６は、上記のように定義され；
ｉは、０〜４であり；
ｊは、０〜４であり；および
ｋは、０または１であり；
Ｒ９は、水素またはプロドラッグとして作用する官能性であって、以下：アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ジアルキルアミノアルキル、１−モルホリノアルキル、１−ピペリジニルアルキル、ピリジニルアルキル、アルコキシ（アルコキシ）アルコキシアルキル、もしくは（アルコキシカルボニル）オキシエチルからなる群から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲｌ３は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アリールまたはアラルキルを示し；
あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、ここで、ｐは、２〜８であり、Ｒｌ２およびＲ１３は上記のように定義され；またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−を形成し、ここで、ｑは、２〜８であり、Ｒ１０およびＲ１１は、上記のように定義され；またはＲ１０およびＲ１２は、一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、ｒは、ゼロ、１または２であり、Ｒ１１およびＲ１３は、上記のように定義され；
Ｘは、酸素、硫黄、ＣＨ２またはＮＨを示し；
ｎは、０〜４であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｗは：
【化２】
2004527559.tif 000043
であり、
ここで：
Ａ、ＧおよびＭは、独立して、酸素、硫黄、ＣＨ２、ＣＨ−Ｒａ、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＨまたはＮ−Ｒａであり、ここで、ＲａおよびＲｂ、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはアリールから選択され；
Ｙ’は、ＮＨ、硫黄またはＣＨであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；そして
Ｒ１４は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンである、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを示す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、酸素またはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、
【化３】
2004527559.tif 000044
であって、ここで：
Ａ、ＧおよびＭは、独立して、酸素、硫黄、ＣＨ２、ＣＨ−Ｒａ、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＨまたはＮ−Ｒａであり、ここでＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ６−１０アリールから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルであり；そして
Ｒｌ４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここで、ｓは、ゼロまたは１〜４であり、そしてＲ６およびＲ８は、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＨ２）−ｔを形成し、ここでｔは、２〜５であり、そしてＲ７およびＲ８は、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｉおよびｊが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｋが１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｉおよびｊは、それぞれゼロであり；ｋは、１であり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であり；そしてＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素であり；
Ｘは、酸素またはＣＨ２であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ６−１０アラルキルを示し；
あるいはＲ５またはＲ６、Ｒ７またはＲ８、Ｒ５およびＲ７の組み合わせのうちの１つは、一緒になって−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここで、ｓは、１であり、残りのＲ５〜Ｒ８は、上記に定義され；
ｉは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
ｋは、０または１であり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｗは、：
【化４】
2004527559.tif 000045
であり、ここで：
Ａ、ＧおよびＭは、独立して、酸素、硫黄、ＣＨ２、ＣＨ−Ｒａ、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＨまたはＮ−Ｒａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ６−１０アリールから選択され；
Ｒ１５は、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルであり；そして
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである、化合物。
【請求項１７】
３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸；
３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）プロパン酸；
３−キノリン−３−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−３−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−（５−アリール−ピリジン−３−イル）−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−キノリン−３−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−３−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−（５−アリール−ピリジン−３−イル）−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグのうちのひとつである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
腫瘍増殖、転移、骨粗鬆症、再狭窄、炎症、黄斑変性、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、および鎌状赤血球貧血からなる群から選択される病理学的状態を、そのような処置を必要とする哺乳動物において処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記状態が、腫瘍増殖である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記状態が、骨粗鬆症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態が、再狭窄である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記状態が、炎症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記状態が、黄斑変性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記状態が、糖尿病性網膜症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記状態が、慢性関節リウマチである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記状態が、鎌状赤血球貧血である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１の化合物を調製する方法であって、以下の工程：
式ＩＩ：
【化５】
2004527559.tif 000046
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｉ、ｊおよびｋは、請求項１において定義されるとおりである化合物と、
式ＩＩＩ：
【化６】
2004527559.tif 000047
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ１４は、請求項１において定義されるとおりである化合物、
とを反応させ、請求項１の化合物を形成する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
請求項１の化合物を調製する方法であって、以下の工程：
式ＩＩ：
【化７】
2004527559.tif 000048
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｉ、ｊおよびｋは、請求項１において定義されるとおりである化合物と、
式ＩＶ：
【化８】
2004527559.tif 000049
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびｎは、請求項１において定義されるとおりである化合物、
とを反応させ、請求項１の化合物を形成する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
請求項１の化合物を調製するための方法であって、該方法は、以下の工程：
式Ｖ：
【化９】
2004527559.tif 000050
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｉ、ｊ、ｋ、ｍおよびｎは、請求項１で定義したとおりである化合物と、
Ｒ１５が、請求項１で定義した通りである、Ｒｌ５ＮＣＯ、
とを反応させて、請求項１の化合物を形成する、工程、
を包含する、方法。
【請求項３１】
発作に関連するニューロン欠失、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症、手術、神経変性疾患、１種以上の興奮性アミノ酸の過剰投与の副作用、不安、強迫、慢性疼痛、精神病、知覚麻痺、およびアヘン製剤耐性からなる群から選択される、中枢神経系（ＣＮＳ）関連障害を、そのような処置を必要とする哺乳動物動物において処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、該哺乳動物動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記ＣＮＳ関連障害が、発作に関連するニューロン欠失である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＮＳ関連障害が、虚血である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＮＳ関連障害が、ＣＮＳ外傷である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＮＳ関連障害が、低血糖症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＮＳ関連障害が、手術の結果である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＮＳ関連障害が、神経変性疾患である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病またはパーキンソン病からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＣＮＳ関連障害が、１種以上の興奮性アミノ酸の過剰刺激の副作用から生じる、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＣＮＳ関連障害が、精神分裂病である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＣＮＳ関連障害が、不安である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＮＳ関連障害が、強迫である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＣＮＳ関連障害が、慢性疼痛である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＣＮＳ関連障害が、精神病である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＮＳ関連障害が、知覚麻痺である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＣＮＳ関連障害が、アヘン製剤耐性である、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、αＶ（αＶ）インテグリン（例えば、αＶβ３インテグリンおよびαＶβ５インテグリン）のアンタゴニストである新規な置換ベンゾフランおよび置換ベンゾチオフェン、それらの薬学的に受容可能な塩、およびそれらの薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
インテグリンは、細胞外マトリクスタンパク質に結合し、そして細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリクス相互作用（一般に、細胞接着事象と称される）を媒介する細胞表面糖タンパク質レセプターである（Ｈｙｎｅｓ，Ｒ．Ｏ．，Ｃｅｌｌ  ６９：１１−２５（１９９２））。これらのレセプターは、非共有結合したアルファ（α）鎖およびベータ（β）鎖（これらは一緒になって、異なる細胞特異性および接着特異性を有する種々のヘテロダイマータンパク質を与える）から構成される（Ａｌｂｅｄａ，Ｓ．Ｍ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６８：４−１４（１９９３））。最近の研究は、細胞の接着、移動、侵入、増殖、アポトーシスおよび遺伝子発現の調節におけるインテグリンに関する（Ａｌｂｅｄａ，Ｓ．Ｍ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６８：４−１４（１９９３）；Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｒ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１３：２５−３０（１９９４）；Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．およびＲｅｅｄ，Ｊ．Ｃ．，Ｃｅｌｌ  ７７：４７７−４７８（１９９４）；ならびにＲｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．およびＧｉａｎｃｏｔｔｉ，Ｆ．Ｇ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  １：１１９−１２６（１９８９））。
【０００３】
多数の病理学的状態において有意な役割を果たすことが示されているインテグリンファミリーの１つのメンバーは、インテグリンαＶβ３、すなわちビトロネクチンレセプターである（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．，ＤＮ＆Ｐ  １０（８）：４５６−４６１（１９９７））。このインテグリンは、種々の細胞外マトリクス成分および他のリガンド（フィブリン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、トロンボスポンジンおよびタンパク質分解されたかまたは変性されたコラーゲンを含む）に結合する（Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１０：３−１０（１９９１）およびＳｈａｔｔｉｌ，Ｓ．Ｊ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７４：１４９−１５５（１９９５））。これら２つの関連したαＶインテグリンのαＶβ５およびαＶβ１（これもまたビトロネクチンレセプターである）は、より特異的であり、そしてビトロネクチン（αＶβ５）またはフィブロネクチンおよびビトロネクチン（αＶβ１）に結合する（Ｈｏｒｔｏｎ，Ｍ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．７１：７４１−７５９（１９９０））。αＶβ３インテグリンおよび他のインテグリンは、これらのリガンドを認識し、そして上記のリガンドの全てにおいて見出されるトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（「ＲＧＤ」）を介して、これらのリガンドに結合する（Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１０：３−１０（１９９１）およびＳｈａｔｔｉｌ，Ｓ．Ｊ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７４：１４９−１５５（１９９５））。
【０００４】
αＶβ３インテグリンは、多数の病理学的プロセスおよび状態（転移および腫瘍増殖、病理学的脈管形成および再狭窄を含む）に関連している。例えば、いくつかの研究は、転移性カスケードに関連するαＶβ３を明確に示した（Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１０：３−１０（１９９１）；Ｎｉｐ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：２０９６−２１０３（１９９５）；およびＹｕｎ，Ｚ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：３１０１−３１１１（１９９６））。黒色腫における垂直方向に侵襲性の病巣もまた一般に、高レベルのαＶβ３に関連し、一方、水平方向に増殖する非侵襲性の病巣は、たとえ存在したとしてもわずかなαＶβ３しか有さない（Ａｌｂｅｄａ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０：６７５７−６７６４（１９９０））。さらに、Ｂｒｏｏｋｓら（Ｃｅｌｌ  ７９：１１５７−１１６４（１９９４））は、αＶβ３アンタゴニストの全身的投与が、ニワトリ絨毛尿膜（「ＣＡＭ」）上の発達中の新脈管形成を破壊し、このＣＡＭ上に移植された組織学的に異なるヒト腫瘍の迅速な退行を導くことを実証した。これらの結果は、αＶβ３のアンタゴニストが、新形成（固形腫瘍増殖）の処置のための治療的アプローチを提供し得ることを示す。
【０００５】
αＶβ３はまた、新脈管形成（これはすでに存在する脈管からの新たな脈管の発達であり、種々の正常な生物学的事象および病理学的な生理学的事象において有意な役割を果たすプロセスである）に関連する。αＶβ３は、創傷治癒の間に新脈管形成を受けている活発に増殖している血管において、および固形腫瘍増殖において、上方制御されることが実証されている。また、αＶβ３のアンタゴニストは、サイトカインおよび固形腫瘍フラグメントにより引き起こされる新脈管形成を有意に阻害することが示されている（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：５６９−５７１（１９９４）；Ｅｎｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．およびＫｒａｍｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０３：３８１−３８６（１９９４）；Ｇｌａｄｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ  ５５：１１４３−１１４９（１９９６）；Ｏｋａｄａ，Ｙ．ら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４９：３７−４４（１９９６）；ならびにＢｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６：１８１５−１８２２（１９９５））。このようなαＶβ３アンタゴニストは、病理学的新脈管形成に関連する状態（例えば、慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性および乾癬）を処置するために有用である（Ｎｉｃｏｓｉａ，Ｒ．Ｆ．およびＭａｄｒｉ，Ｊ．Ａ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１２８：７８−９０（１９８７）；Ｂｏｕｄｒｅａｕ，Ｎ．およびＲａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ，Ｍ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６４：１８７−９９（１９９１）；ならびにＢｒｏｏｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１５：１８７−１９４（１９９６））。
【０００６】
αＶβ３が、血管形成および再狭窄後の血管内膜過形成（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）において役割を果たすという証拠もある。例えば、ペプチドアンタゴニスト、ならびにαＶβ３および血小板レセプターαＩＩｂβ３の両方に対するモノクローナル抗体が、血管内膜過形成をインビボにおいて阻害することが示されており（Ｃｈｏｉ，Ｅ．Ｔ．ら、Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１９：１２５−１３４（１９９４）；およびＴｏｐｏｌ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４３：８８１−８８６（１９９４））、そしてαＩＩｂβ３およびαＶβ３の両方に対するモノクローナル抗体を用いる臨床試験により、再狭窄の有意な減少がもたらされ、β３アンタゴニストの治療的有用性の臨床的証拠を提供した（Ｔｏｐｏｌ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４３：８８１−８８６（１９９４））。
【０００７】
αＶβ３は、骨への接着を担う破骨細胞上の主なインテグリンであることもまた、報告されている。破骨細胞は、骨吸収を引き起こす。骨吸収活性が、骨形成活性を越える場合、その結果は、骨粗鬆症（骨折数の増加、不能および死亡率の増加に至る状態）である。αＶβ３のアンタゴニストは、インビトロ（Ｓａｔｏ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１１：１７１３−１７２３（１９９０））およびインビトロ（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３２：１４１１−１４１３（１９９３））の両方における破骨活性の強力なアンタゴニストであることが示されている。
【０００８】
最後に、Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３（９）：５９６−５９９（１９９３））は、アデノウイルスが、宿主細胞に侵入するためにαＶβ３を使用することを報告した。αＶβ３インテグリンは、ウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要なようであり、そして宿主細胞の細胞質へのウイルスゲノムの侵入に必要であり得る。従って、αＶβ３を阻害する化合物は、抗ウイルス剤として有用であり得る。
【０００９】
αＶβ５インテグリンは、同様に、病理学的プロセスに関連する。Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒらは、αＶβ５に対するモノクローナル抗体が、ウサギ角膜およびニワトリ絨毛尿膜におけるＶＥＧＦ誘導性新脈管形成を阻害し得ることを実証し、このことは、αＶβ５インテグリンが、増殖因子誘導性新脈管形成の媒介において役割を果たすことを示す（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：１５００−１５０２（１９９５））。αＶβ５アンタゴニストとして作用する化合物は、身体の組織（新脈管形成を受けている眼の組織、炎症性組織、固形腫瘍、転移または再狭窄を受けている組織を含む）における病理学的新脈管形成を阻害するために使用され得る。
【００１０】
このようなプロセスおよび病理学的状態におけるαＶβ３およびαＶβ５の関与の発見により、上に示唆されるように、強力な治療標的として、これらのインテグリンに関心がもたれた。これらのインテグリンの活性をブロックし得るαＶβ３およびαＶβ５の多数の特定のアンタゴニストが、開発された。このようなアンタゴニストの１つの主な群としては、非ペプチド模倣物および有機型化合物が挙げられる。例えば、多数のαＶβ３リガンド（ビトロネクチン、フィブロネクチンおよびフィブリノーゲンを含む）への腫瘍細胞接着を阻害するようである多数の有機非ペプチド模倣物が、開発されている（Ｇｒｅｅｎｓｐｏｏｎ，Ｎ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２：１００１−１００８（１９９３）；Ｋｕ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：８８６１−８８６２（１９９３）；Ｈｅｒｓｈｋｏｖｉｚ，Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９５：２７０−２７６（１９９４）；およびＨａｒｄａｎ，Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ５５：１０２３−１０２８（１９９３））。
【００１１】
特にαＶβ３インテグリンアンタゴニストまたはαＶβ５インテグリンアンタゴニストとして、またはαＶ媒介状態の処置において有用な化合物として開発されたさらなる有機化合物が、いくつかの最近の刊行物に記載された。
【００１２】
例えば、１９９８年４月２１日に発行された米国特許第５，７４１，７９６は、破骨細胞媒介性骨吸収を阻害するためのピリジル化合物およびナフチリジル化合物を開示する。
【００１３】
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９７／４５１３７（１９９７年１０月９日公開）は、αＶβ３インテグリン媒介性新脈管形成のアンタゴニストとして有用な、非ペプチドスルホチロシン誘導体、ならびにシクロペプチド、融合タンパク質、およびモノクローナル抗体を開示する。
【００１４】
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９７／３６８５９（１９９７年１０月９日公開）は、パラ置換のフェニルプロパン酸誘導体を開示する。この刊行物はまた、この化合物のαＶβ３インテグリンアンタゴニストとしての使用を開示する。
【００１５】
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９７／０６７９１（１９９７年２月公開）は、ビトロネクチンαＶβ５アンタゴニストを使用して、組織における新脈管形成を阻害するための方法を開示する。
【００１６】
さらに最近、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９７／２３４５１（１９９７年７月３日公開）は、腫瘍、骨粗鬆症および骨溶解性障害の処置において有用な、新脈管形成を抑制するための、αｖインテグリンアンタゴニスト（特に、αＶβ３アンタゴニスト）であるチロシン誘導体を開示する。
【００１７】
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／００３９５（１９９８年１月８日公開）は、αｖインテグリンおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストとして新規のチロシン誘導体およびフェニルアラニン誘導体を開示する。
【００１８】
この刊行物は、血栓症、梗塞形成、冠状動脈性心臓疾患、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、感染および炎症の処置のための薬学的調製物におけるこれらの化合物の使用を開示する。
【００１９】
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９９／３０７１３（１９９９年６月２４日公開）は、環状コア構造を有するカルボン酸誘導体を開示する。これらの誘導体は、骨吸収を阻害するため、骨粗鬆症を処置および予防するため、ならびに脈管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、創傷治癒、ウイルス性疾患、腫瘍増殖および転移を阻害するために有用なインテグリンアンタゴニストとして記載される。
【００２０】
米国特許第６，０６６，０４８号（２０００年５月２３日発行）は、１つのヘテロ原子を有する５員の芳香族または非芳香族の単環式環系または二環式環系を有する化合物のカルボン酸誘導体を開示する。これらの化合物は、ビトロネクチンレセプターのアンタゴニストとして記載され、そして、骨吸収を阻害するため、骨粗鬆症を処置および予防するため、ならびに脈管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス性疾患、および腫瘍増殖を阻害するために有用である。
【００２１】
ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０００／０２８７４（２０００年１月２０日公開）は、種々のインテグリン媒介性の疾患状態の処置において有用なインテグリンアンタゴニストであるベンゾフラン誘導体を開示する。
【００２２】
強力かつ選択的なインテグリンアンタゴニストであり、現在利用可能なインテグリンアンタゴニストよりも大きなバイオアベイラビリティーまたは少ない副作用を有する、非ペプチド化合物の必要性が、存在し続けている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、式Ｉ（以下）を有する置換ベンゾフランおよび置換ベンゾチオフェンに関する。
【００２４】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスもまた、提供される。
【００２５】
本発明の新規の化合物は、αＶβ３インテグリンレセプターおよびαＶβ５インテグリンレセプターの結合の阻害を示す。αＶβ３インテグリン媒介性およびαＶβ５インテグリン媒介性の病理学的状態（例えば、腫瘍増殖、転移、骨粗鬆症、再狭窄、炎症、黄斑変性、糖尿病性網膜症および慢性関節リュウマチ）の処置を必要とする哺乳動物におけるこのような病理学的状態を処置する方法もまた、提供され、この方法は、この哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００２６】
式Ｉの化合物および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する薬学的組成物が、さらに提供される。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の式Ｉの化合物、およびその薬学的に受容可能な塩に関し：
【００２８】
【化１０】
2004527559.tif 000003
ここで、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
Ｙは、酸素またはイオウであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、以下：水素；ヒドロキシ；アルキル；ハロアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；シクロアルキル；アリール；またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルアルコキシアリール、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイル、カルボキシアルキルの１つ以上で必要に応じて置換された、５〜１４員環を有する複素環を表し；さらにここで：任意のアリール含有部分のアリールまたはアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルアルコキシアリール、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイル、カルボキシアルキルの１つ以上により必要に応じて置換され得る；を表すか、あるいは、
Ｒ５およびＲ７が一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、ｓは、０（結合）または１〜４である）を形成し、一方、Ｒ６およびＲ８は、上で定義される通りであるか；またはＲ１０およびＲ１１が一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−（ここで、ｔは、２〜８である）を形成し、一方、Ｒ５およびＲ７は、上で定義される通りであるか；またはＲ７およびＲ８が一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは、２〜８である）を形成し、一方、Ｒ５およびＲ６は、上で定義される通りであり；
ｉは、０〜４であり；
ｊは、０〜４であり；そして
ｋは、０または１であり；
Ｒ９は、水素またはプロドラッグとして作用する（すなわち、エステラーゼ、リパーゼまたは他のヒドロラーゼのような内因性生物学的プロセスによる活性種に変換する）基（例えば、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ジアルキルアミノアルキル、１−モルホリノアルキル、１−ピペリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、アルコキシ（アルコキシ）アルコキシアルキル、または（アルコキシカルボニル）オキシエチル）であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アリールまたはアラルキルを表すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１が一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、２〜８である）を形成し、一方、Ｒ１２およびＲ１３は、上で定義された通りであるか；またはＲ１２およびＲ１３が一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは、２〜８である）を形成し、一方、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義された通りであるか；またはＲ１０およびＲ１２が一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−（ここでｒは、０（結合）、１または２である）を形成し、一方、Ｒ１１およびＲ１３は、上で定義された通りであり；
Ｘは、酸素、イオウ、ＣＨ２またはＮＨを表し；
ｎは、０〜４であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｗは、以下であり；
【００２９】
【化１１】
2004527559.tif 000004
ここで、Ａ、ＧおよびＭは、独立して、酸素、イオウ、ＣＨ２、ＣＨ−Ｒａ、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＨまたはＮ−Ｒａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはアリールから選択され；
Ｙ’は、ＮＨ、イオウまたはＣＨであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；そして
Ｒ１４は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンである。
【００３０】
任意の構成または式Ｉにおいて任意の変数が１回より多く現れる場合、各場合のその定義は、全ての他の場合におけるその定義とは独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００３１】
用語「アルキル」とは、本明細書中で単独でかまたは別の基の一部として使用される場合、１２個までの炭素、好ましくは１〜８個の炭素の直鎖および分枝鎖の両方の基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル）をいう。１〜６個の炭素原子を有するアルキルが、より好ましく、そして１〜４個の炭素を有するアルキルが、最も好ましい。
【００３２】
用語「アルケニル」とは、本明細書中において、鎖長が限定されない限り、２〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するために使用され、これには、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０炭素原子の長さであり、より好ましくは、２〜８炭素原子の長さであり、最も好ましくは、２〜４炭素原子の長さである。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、本明細書中において、鎖長が限定されない限り、酸素原子に結合した、１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するために使用され、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルコキシ鎖は、１〜１０炭素原子の長さであり、より好ましくは、１〜８炭素原子の長さである。１〜４炭素原子のアルコキシが、最も好ましい。
【００３４】
用語「アリール」とは、本明細書中で単独でかまたは別の基の一部として使用される場合、環部分中に６〜１４個の炭素、好ましくは環部分中に６〜１０個の炭素を含む単環式または二環式の芳香族基（例えば、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）をいう。
【００３５】
用語「アリールオキシ」とは、本明細書中で単独でかまたは別の基の一部として使用される場合、環部分中に６〜１４個の炭素、好ましくは、環部分中に６〜１０個の炭素を含有する、酸素原子に結合した単環式または二環式の芳香族基をいう。例としては、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使個のπ電子を有し、そして炭素原子および１個、２個または３個の酸素、窒素またはイオウヘテロ原子を含む基をいう（ヘテロアリール基の例としては、以下：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）およびフェノキサジニル基がある）。
【００３７】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、本明細書中で単独でかまたは別の基の一部として使用される場合、アリール置換基を有する上記のようなＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）をいう。
【００３８】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で単独でかまたは別の基の一部として使用される場合、３〜９個の炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００３９】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、本明細書中で使用される場合、明記される場合を除いて、安定な５〜７員の単環式もしくは二環式環系、または安定な７〜１０員の二環式複素環式環系をいい、この環系の任意の環は、飽和であっても不飽和であっても良く、そしてこの環系は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子から構成され、そしてここで、この窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そしてこの窒素ヘテロ原子は、必要に応じて４級化され得、そして上記の複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合される任意の二環式環を含む。１つの酸素またはイオウ、１〜３個の窒素原子、または１個の酸素またはイオウを１または２個の窒素原子と共に含む環が、特に有用である。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得、安定な構造を生じる。この様な複素環式基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キナクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［２，３−ｃ］１，２，５−オキサジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、それ自体または別の基（例えば、ハロアルキル）の一部として、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素（塩素またはフッ素が好ましい）をいう。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「モノアルキルアミノ」は、それ自体または別の基の一部として、１個のアルキル基（好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する）で置換されたアミノ基をいう。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「ジアルキルアミノ」は、それ自体または別の基の一部として、２個のアルキル基（好ましくは、各々が、１〜６個の炭素原子を有する）で置換されたアミノ基をいう。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシル部分によって置換された上記のアルキル基のいずれかをいう。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「カルボキシアルキル」は、１個以上のカルボン酸部分によって置換された上記のアルキル基のいずれかをいう。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１個以上の塩素、臭素、フッ素またはヨウ素（フッ素および塩素が好ましい）で置換された上記アルキル基のいずれか（例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および２−クロロエチル）をいう。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子に結合された上記ハロアルキル基のいずれか（例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシなど）をいう。
【００４７】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールもしくはＣ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチルフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを表す。
【００４８】
式Ｉの化合物がまた、好ましく、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルを表し、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルである。
【００４９】
好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルを表す。
【００５０】
好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｘは、酸素またはＣＨ２である。
【００５１】
式Ｉの化合物がまた、好ましく、ここで、Ｗは、以下：
【００５２】
【化１２】
2004527559.tif 000005
であり、ここで、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ１４は、水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ＡおよびＧは、独立して、ＣＨ２、ＣＨ−ＲａまたはＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはアリールから選択され；そして
Ｍは、ＣＨ２、ＣＨ−ＲａまたはＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、上に定義される通りであるか、または酸素である。
【００５３】
さらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６ハロアルコキシ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ６−１４アリール；またはキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、もしくはピリジルであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１４アリールもしくはＣ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ６−１４）アリール、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキルのうちの１個以上で必要に応じて置換され；さらにここで、アリールまたは任意のアリール含有部分のアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ（Ｃ６−１４）アリール、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、アルカノイル、またはカルボキシ（Ｃ１−６）アルキルの１個以上によって置換され得る。
【００５４】
本発明の好ましい化合物はまた、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、水素であり、そして他方が、キノール−３−イル；ベンゾフラン−６−イル；ベンゾジオキソール−５−イル；またはピリド−３−イルから選択される化合物であり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１４アリールもしくはＣ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ６−１４）アリール、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキルのうちの１個以上で必要に応じて置換され得；さらにここで：アリールまたは任意のアリール含有部分のアリール基が、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ（Ｃ６−１４）アリール、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、アルカノイル、またはカルボキシ（Ｃ１−６）アルキルのうちの１個以上によって置換され得る。
【００５５】
本発明の局面に従うさらなる好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、水素であり、そして他方が、必要に応じてアリールで置換される、ピリド−３−イルである化合物であり、ここで、このアリールは、フェニルであり、そしてこのフェニルは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ（Ｃ６−１４）アリール、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、アルカノイル、またはカルボキシ（Ｃ１−６）アルキルのうちの１個以上によって置換される。
【００５６】
式Ｉのこれらの化合物がまた、好ましく、ここで、Ｒ５およびＲ７は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここで、ｓは、０または１〜４であり、そしてＲ６およびＲ８は、各々、水素である。
【００５７】
好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｔを形成し、ここで、ｔは、２〜５であり、そしてＲ７およびＲ８は、各々、水素である。
【００５８】
さらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、ｉおよびｊは、０である。
【００５９】
好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、ｋは、１である。
【００６０】
好ましい化合物はまた、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ９は、水素である。
【００６１】
好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、ｉおよびｊは、各々、０であり；ｋは、１であり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、水素であり；そしてＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルである。
【００６２】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル、より好ましくは、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル、より好ましくは、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル、より好ましくは、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；
Ｘは、酸素またはＣＨ２であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルを表すか；あるいは
Ｒ５またはＲ６、Ｒ７またはＲ８、Ｒ５およびＲ７の組み合わせのいずれか一つは、一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここで、ｓは、１または２であるが、残りのＲ５−Ｒ８は、上に定義される通りであり；
ｉは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
ｋは、０または１であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり；
Ｗは、以下：
【００６３】
【化１３】
2004527559.tif 000006
であり、ここで、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキル（例えば、ベンジル）であり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；そして
ＡおよびＧは、独立して、ＣＨ２、ＣＨ−ＲａまたはＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ６−１０アリールから選択され；そして
Ｍは、ＣＨ２、ＣＨ−ＲａまたはＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）または酸素から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、上に定義されるとおりである。
【００６４】
本発明の好ましい化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラックとしては、以下が挙げられる：
３−（６−｛２−［６−メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸；
３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）プロパン酸；
３−キノリン−３−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−３−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−プロピオン酸；
３−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−キノリン−３−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−３−イル−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；および
３−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン２−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸。
【００６５】
本発明は、立体異性体および光学異性体（例えば、エナンチオマーならびに個々のエタンチオマーおよびジアステレオマーの混合物）を含むと考えられ、これらは、本発明の一連の選択された化合物の構造的に対称な結果として得られることがまた理解される。
【００６６】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するための方法に関し、この方法は、以下：
式ＩＩの化合物：
【００６７】
【化１４】
2004527559.tif 000007
（またはその塩、水和物または溶媒和物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｉ、ｊおよびｋは、上に定義されるとおりである）と、
式ＩＩＩの化合物：
【００６８】
【化１５】
2004527559.tif 000008
（またはその塩、水和物または溶媒和物であって、ここで、Ｒ１４は、上に定義されるとおりである）とを反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を包含する。
【００６９】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するための方法に関し、この方法は、以下：
式ＩＩの化合物：
【００７０】
【化１６】
2004527559.tif 000009
（またはその塩、水和物または溶媒和物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｉ、ｊおよびｋは、上に定義されるとおりである）と、
式ＩＶの化合物：
【００７１】
【化１７】
2004527559.tif 000010
（またはその塩、水和物または溶媒和物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびｎは、上に定義されるとおりである）とを反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を包含する。
【００７２】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するための方法に関し、この方法は、以下：
式Ｖの化合物：
【００７３】
【化１８】
2004527559.tif 000011
（またはその塩、水和物または溶媒和物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｉ、ｊ、ｋ、ｍおよびｎは、請求項１に定義されるとおりである）と、
Ｒ１５ＮＣＯ（ここで、Ｒ１５は、請求項１に定義されるとおりである）とを反応させて、請求項１に記載の置換ベンゾフラニルまたはベンゾチオフェン化合物を形成する工程を包含する。
【００７４】
本発明の化合物は、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩ（以下）に概説される一般的手順によって調製され得、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ｎ、ｍ、ｉ、ｊ、ＸおよびＷは、上に定義されるとおりである。
【００７５】
さらに、以下のスキームの各々に関して、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ６−１０アリールから選択される。
【００７６】
スキームＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅは、本発明の化合物を提供するための合成工程を概説する。
【００７７】
以下に示されるスキームの各々に関して、添字として参照番号を有するＲ基は、複数のＲ基を表すことを意図するものではなく、本出願全体にわたって異なるＲ基間を区別するために意図されたものである。従って、各々のＲ基上の添字の参照番号は、それらが上付であるとして解釈されるべきである。
【００７８】
【化１９】
2004527559.tif 000012
スキームＩａにおいて、保護された化合物１（Ｐは、保護基である）（例えば、３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロピルチオ］フェニルアセテート）は、当該分野で周知の条件によって脱保護される（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，上述）。例えば、アセチルエステルの脱保護は、適切な溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）中の塩基として水性水酸化ナトリウムを使用する、塩基性加水分解を介して実施され得る。フェノール２を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用して化合物３にカップリングさせて、化合物４を得る。好ましいカップリング条件としては、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン）およびアゾジカルボニル試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）中で、トリアルカリホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン）を使用することが挙げられる。化合物４（［６−（２−｛３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロピルチオ］フェノキシ｝エチル）（２−ピリジル）］メチルアミン）を、β−ハロゲンケトン５（例えば、エチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート）と、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で反応させることにより、化合物６を得る。５員の偽芳香族環の形成は、強酸（例えば、硫酸またはポリリン酸（ｐｏｌｙｐｈｏｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ））中に化合物６を溶解させることで達成され得る。この反応は、広範な温度（−５℃〜１２０℃）で、共溶媒（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）を含むか、または含まずに実施され得る。あるいは、化合物６は、ＢＦ３ＯＥｔ２を使用して得られ得る（Ｋｉｍ  Ｓ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，１９９９，２９０９−２９１２）。化合物８は、塩基として、適切な溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）中の水性水酸化ナトリウムを使用する、エステル７の塩基性加水分解を介して得られ得る。
【００７９】
【化２０】
2004527559.tif 000013
スキームＩｂでは、化合物１（例えば、３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロピルチオ］フェニルアセテート）は、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、β−ハロゲンケトン５（例えば、エチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート）と反応して、化合物８が得られる。５員の擬似芳香族環の形成は、強酸（例えば、硫酸またはポリリン酸（ｐｏｌｙｐｈｏｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ））中で化合物８を溶解することによって達成されて、化合物９が得られ得る。この反応は、共溶媒（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）を用いてまたは用いずに、−５℃〜１２０℃の広範な温度範囲で実施され得る。あるいは、化合物９は、ＢＦ３ＯＥｔ２（Ｋｉｍ  Ｓ．ら，Ｔｅｔｈａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，１９９９，２９０９−２９１２）を用いて得られ得る。フェノール９は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を用いて化合物３へとカップリングされて、化合物７が得られる。好ましいカップリング条件としては、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン）およびアゾジカルボニル試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）中でトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン）を用いることが挙げられる。
【００８０】
化合物９を、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下でアルキル化剤１０を用いてアルキル化することもまた可能である。
【００８１】
アルキル化剤１０は、アルコールを脱離（ｌｉｖｉｎｇ）基（例えば、ハロゲンまたはメチルスルホネート）へと変換して、化合物３から合成され得る。
【００８２】
【化２１】
2004527559.tif 000014
スキームＩｃでは、適切な保護フェノールは、レジオ特異的様式でＮ−ブロモスクシンイミド（Ｇａｒｃｉａ  Ｒｕａｎｏ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５３２８−５３３１）を用いて臭素化されて、化合物１１に到達される。次いで、適切なチオールまたはアルコールとのクロスカップリング反応は、適切なパラジウム触媒、適切な配位子および塩基を用いて達成されて、化合物１２が得られ得る。チオールの場合、好ましいカップリング条件は、触媒としてのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、配位子としての１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、塩基としてのトリエチルアミンおよび溶媒としてのＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドである（Ｏｒｔａｒ，Ｇ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，３６（２３），４１３３−４１３６）。アルコールの場合、好ましいカップリング条件は、触媒としてのパラジウム（ＩＩ）アセテート、配位子としての［１，１’］ビナフタレニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（［１，１’］Ｂｉｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ−２−ｙｌ−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｐｈｏｓｐｈａｎｅ）、および塩基としての炭酸セシウム（Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，私信）である。化合物１２は、今度は末端アセチレン１３を用いて、他のクロスカップリング型反応において反応し得る。好ましいカップリング条件は、触媒としてのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ），共触媒（ｃｏ−ｃａｔａｌｙｓｔ）としてのヨウ化銅（Ｉ）、および塩基としてのトリエチルアミンである（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，１９０５−１９０９）。一定範囲の求電子試薬は、化合物１４の環化を達成し得る。好ましい条件は、ヨウ素、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドである（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，６０１１−６０１３；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，１９０５−１９０９；Ｆｌｙｎｎ  Ｂ．Ｌ．ら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，３（５），６５１−６５４）。ボロン酸エステルの導入は、化合物１５を４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］１６と反応させることによって行われ得る。好ましいカップリング条件は、触媒としてのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、塩基としての酢酸カリウム、および溶媒としてのジメチルスルホキシド（Ｍｉｙａｕｒａ  Ｎ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７５０８−７５１０）である。化合物１７を、適切なビニルハライド１８とカップリングさせて、化合物１９を生じ得る。好ましいカップリング条件は、触媒としてのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、配位子としてのトリ−ｔ−ブチルホスフィン、塩基としてのフッ化カリウム、および溶媒としてのテトラヒドロフランである（Ｆｕ  Ｇ．Ｃ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，４０２０−４０２８）。化合物１９を、��元または二重結合への共役付加を介して、化合物２０へと変換し得る。好ましい還元条件は、水素雰囲気下での触媒としての活性化炭素上のパラジウム（０）および溶媒としてのメタノールである。共役付加の場合、好ましい条件は、適切なアルキルボロン酸もしくはアルキルボロン酸エステルまたはアリールボロン酸もしくはアリールボロン酸エステルおよび２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下（Ｍｉｙａｕｒａ  Ｎ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，５９５１−５９５５）または有機スズ（ｏｒｇａｎｏｔｉｎ）試薬の存在下（Ｌｉ，Ｃ−Ｊ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，４４５９−４４６２）での触媒としてのアセチルアセトネートビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）である。化合物１９は脱保護されて、化合物２０を生じ得る。保護基がメチルである場合、好ましい脱保護条件は、塩化メチレン中のボロトリブロミド（ｂｏｒｏｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）である。化合物９は、スキームＩａおよびスキームＩｂに従って最終化合物へと変換され得る。
【００８３】
【化２２】
2004527559.tif 000015
スキームＩｄでは、化合物１５を、Ｈｅｃｋ反応を用いてアルケン２１と反応させて、化合物１９を生じ得る。好ましいカップリング条件は、触媒としてのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、配位子としてのトリ−ｔ−ブチルホスフィン、塩基としての炭酸セシウムおよび溶媒としてのジオキサンである（Ｆｕ  Ｇ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，１０−１１；Ｈａｒｔｗｉｇ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，２６７７−２６７８）。あるいは、化合物１５を、３，３，３−トリエトキシ−プロピン２２と反応させて、化合物２３を生成し得る。好ましいカップリング条件は、触媒としてのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、共触媒としてのヨウ化銅（Ｉ）、および塩基としてのトリエチルアミンである。化合物２３を、還元または三重結合への共役付加を介して化合物１９へと変換し得る。好ましい還元条件は、水素雰囲気下での、触媒としてのクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）である。共役付加の場合、好ましい条件は、適切なアルキルボロン酸もしくはアルキルボロン酸エステルまたはアリールボロン酸もしくはアリールボロン酸エステルおよび２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｈａｙａｓｈｙ  Ｔ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，９９１８−９９１９）の存在下での、触媒としてのアセチルアセトネートビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）である。化合物１９は、スキームＩｃに従って最終化合物へと変換され得る。
【００８４】
【化２３】
2004527559.tif 000016
スキームＩｅでは、化合物２４は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によってアシル化され得る。好ましい条件は、化合物２５を得るための、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下での無水物の使用である。次いで、適切なチオールまたはアルコール２６とのクロスカップリング反応は、化合物２７を得るための適切なパラジウム触媒、適切な配位子および塩基を用いて達成され得る。チオールの場合、好ましいカップリング条件は、触媒としてのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、配位子としての１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、塩基としてのトリエチルアミンおよび溶媒としてのＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドである（Ｏｒｔａｒ，Ｇ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，３６（２３），４１３３−４１３６）。アルコールの場合、好ましいカップリング条件は、触媒としての酢酸パラジウム（ＩＩ）、配位子としての［１，１’］ビナフタレニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン、および塩基としての炭酸セシウムである（Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，私信）。化合物２７を、塩基の存在下でアルキルハライド２８またはアリールハライド２９と反応させて、化合物３０を生じる。アリールハライドの場合、反応は、クロスカップリング反応を介して進行する。好ましいカップリング条件は、触媒としての酢酸パラジウム（ＩＩ）、配位子としてのビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン、および塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである（Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１３６０−１３７０）。化合物３０は、標準的条件下でアルキルハライド３１を用いてアルキル化されて、化合物３２を生じる。ホスファン３３を用いた化合物３２のＷｉｔｔｉｇ反応は、化合物３４を生成する。化合物３４の脱保護およびクロスカップリング反応は、化合物２０を生じる。
【００８５】
スキームＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄおよびＩＩｅは、本発明の化合物３を生成する合成工程を概説し、ここで、Ｗは、以下のうちの１つであり：
【００８６】
【化２４】
2004527559.tif 000017
ここで、Ａ、ＧおよびＭは、上記で定義したとおりであり、そしてここでＲ１０〜Ｒ１６およびＲ２７は、上記で定義したとおりである。
【００８７】
【化２５】
2004527559.tif 000018
スキームＩＩａでは、２−クロロピリジンＮ−オキシド誘導体３５は、塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）および適切な溶媒（例えば、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）の存在下でアミノアルキルアルコール３６を用いて還流されて、化合物３７が得られる。次いで、化合物３７は、標準的な還元条件を用いて、ピリジニルアミノアルキルアルコール３８へと変換される。好ましい条件としては、触媒（例えば、炭素上のパラジウム）および溶媒（例えば、エタノール）の存在下でシクロヘキサンを用いて化合物３７を処理することが挙げられる。
【００８８】
【化２６】
2004527559.tif 000019
スキームＩＩｂでは、２−アミノ−５−メチルピリジンアナログ３９は、当該分野で周知の条件（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を用いて最初に保護され、続いて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）および溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））の存在下でアルキルハライド（例えば、ヨードメタン）を用いて処理されて、化合物４０が得られる。化合物４０を化合物４１へと変換することは、化合物４０を溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）および炭酸ジエチル）と反応させることによって達成される。化合物４１のＢｏｃ保護基は、当該分野で周知の標準的手順（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，前出）（例えば、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸）によって除去される。次いで、エステルは、標準的条件（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ））によって還元されて、化合物４２が得られる。あるいは、化合物４１は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム）で処理されて、化合物４３が得られ得る。
【００８９】
【化２７】
2004527559.tif 000020
スキームＩＩｃでは、化合物４４（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．；Ｍａｎｌｅｙ，Ｐ．Ｊ．，ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ  ００／３３８３８）は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム）で処理されて、化合物４５が得られる。
【００９０】
【化２８】
2004527559.tif 000021
スキームＩＩｄでは、３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン誘導体４６は、適切な条件下（例えば、溶媒（例えば、エタノール）を用いたパラジウム触媒の存在下での水素添加）で還元されて、化合物４７が得られる。適切な溶媒（例えば、水および２−ブタノン）中の塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下での化合物４７（Ｌ．Ｓａｖｅｌｏｎら，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６，１３３，（１９９８））の、２−ハロ酸塩化物４８（例えば、塩化クロロアセチル）との反応は、化合物７９を生じる。適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での化合物４９の、適切な試薬（例えば、水素化アルミニウムリチウム）での還元は、化合物５０を生じる。化合物５０は、適切な条件を用いて保護されて、保護基（例えば、Ｂｏｃ）を導入して、化合物５１が得られる（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））。化合物５１は、適切な条件（例えば、塩基（例えば、ＬＤＡ）を用いた脱保護、続いてアルキル化試薬（例えば、炭酸ジアルキル）との反応）下でアルキル化されて、化合物５２を生成する。化合物５３の還元は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で適切な還元試薬（例えば、水素化ホウ素リチウム）を用いて達成されて、化合物５３が得られる。
【００９１】
【化２９】
2004527559.tif 000022
フェノール５４は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用し、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護化アミノアルコール５５にカップリングして化合物５６を得る。好ましい結合条件として、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはメチレンクロリド）中の、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン）およびアゾカルボニル試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）を使用することが含まれる。
【００９２】
Ｃｂｚ保護基の脱保護を、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で触媒として炭素担持パラジウムを使用する触媒性水素付加を介して達成する。このアミン５７を、アセトニトリルのような溶媒中のイソシアネート５８で処理し、化合物５９を得る。この尿素エステル５９を、必要に応じて、メタノールおよび水のような溶媒における水酸化ナトリウムのような標準的手順により、酸６０に変換され得る。
【００９３】
本発明の化合物を、当業者に公知のアッセイによって、αｖβ３細胞表面レセプターまたはαｖβ５細胞表面レセプターを阻害または拮抗する能力について試験し得る。このようなアッセイは、本明細書中の実施例４に記載される。
【００９４】
本発明はまた、αｖβ３細胞表面レセプターおよびαｖβ５細胞表面レセプターを選択的に阻害または拮抗することによって、αｖβ３インテグリン媒介性状態またはαｖβ５媒介性状態を処置する方法を提供し、この方法は、式Ｉによって示される化合物のクラスより選択される、治療有効量の化合物を投与する工程を包含し、ここで、式Ｉの１以上の化合物が、１以上の非毒性である、薬学的に受容可能な、キャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバント、ならびに（所望する場合）他の活性成分と共に投与される。
【００９５】
より具体的には、本発明は、αｖβ３細胞表面レセプターの阻害のための方法を提供する。最も好ましくは、本発明は、骨の再吸収を阻害する方法、骨粗鬆症を処置する方法、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症を阻害する方法、パジェット病を処置する方法、腫瘍転移を阻害する方法、腫瘍形成（固形腫瘍増殖）を阻害する方法、（腫瘍性脈管形成を含む）脈管形成を阻害する方法、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性、未熟児の網膜症および他の非血管新生性眼疾患（ｎｅｏ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を処置する方法、関節炎、乾癬、および歯周病を阻害する方法、ならび新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）過形成および再狭窄を含む平滑筋細胞の移動を阻害する方法を提供する。
【００９６】
本発明はまた、αｖβ５細胞表面レセプターの阻害のための方法を提供する。最も好ましくは、本発明は、炎症性障害（例えば、免疫性炎症および非免疫性炎症、慢性関節リウマチ、ならびに乾癬）、不適切であるかまたは時機を逸脱した血管の浸潤にかかわる障害（例えば、再狭窄）、アテローム性硬化症性のプラークにおける毛管の増殖および骨粗鬆症、ならびに癌関連障害（例えば、固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、新水晶体後線維増殖症、血管腫、カポジ肉腫および腫瘍増殖を支援する為に新脈管形成を必要とする類似の癌）のような病理状態に関連する新脈管形成を阻害するための方法を提供する。本発明はまた、脈管形成で特徴付けられる眼性疾患（例えば、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症、未熟児における網膜症、および血管新生緑内障）を処置する為の方法を提供する。
【００９７】
本発明の化合物は、腫瘍増殖、転移および脈形成に関連する癌の処置において有用である。例えば、本発明の化合物は、乳癌および前立腺癌を処置するために使用され得る。
【００９８】
本発明の化合物はまた、鎌状赤血球貧血の処置において有用である。αｖβ３インテグリンは、鎌形赤血球貧血に罹患する患者の循環系における血管構造へ鎌形赤血球細胞（ＲＢＣ）が接着する機構に近年関連付けられた。ＲＢＣの接着は、疼痛性脈管閉塞性発作（ｐａｉｎｆｕｌ  ｖａｓｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｃｒｉｓｉｓ）および多発性器官損傷の再発エピソードの原因である。Ｋａｕｌら，Ｂｌｏｏｄ  ９５（２）：３６８〜３７３（２０００）。αｖβ３に結合するモノクローナル抗体は、ラットのエキソビボ盲腸間膜脈管構造において鎌形となったＲＢＣの接着を阻害することが示されている。同上。鎌形細胞の血管成分への接着を助けるαｖβ３インテグリンをブロックすることにより、鎌形赤血球貧血の有害な影響の低減が実現されている。
【００９９】
本発明の化合物がまた、中枢神経系（ＣＮＳ）関連障害の処置において有用である。このようなＣＮＳ関連障害の処置としては、以下が挙げるがこれらに限定されない：発作、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖、および外科手術に関連する神経消失を処置または予防すること、ならびに神経変性疾患（アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む）を処置すること、興奮性アミノ酸による過剰刺激の有害な結果を処置または予防する、ならびに精神分裂病、不安、痙攣、慢性疼痛、精神病（知覚脱失を含む）を処置すること、およびアヘン耐性を予防すること。
【０１００】
研究によって、α４インテグリンの活性とＣＮＳにおける炎症性損傷創生との間に相関が存在することが示されている。Ｂｒｏｃｋｅ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：６８９６〜６９０１（１９９９）。具体的には、ＣＤ４４に対する抗体およびα４インテグリンに対する抗体は、ＣＮＳにおける炎症性損傷の達成をいくつかの様式で干渉し、従って、多発性硬化症に類似のＣＮＳ炎症性疾患である実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を防ぐ。Ｂｒｏｃｋｅ  ａｔ  ６８９９。
【０１０１】
Ｒｅｌｔｏｎおよび共同研究者はまた、α４インテグリン活性の阻害が、虚血性脳損傷に対して脳に保護し、それによって、α４インテグリンを、急性脳損傷における因子として関係付けたことを示した。Ｒｅｌｔｏｎら，Ｓｔｒｏｋｅ  ３２（１）：１９９〜２０５（２００１）。
【０１０２】
本発明の化合物は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／体重Ｋｇの投薬量範囲（好ましくは、１．０ｍｇ／Ｋｇ体重〜１００ｍｇ／Ｋｇ体重の間）内の有効量で投与され得る。本発明の化合物は、単回の１日の用量で投与され得るか、または１日の総投与量は、１日につき、２回、３回、または４回に分割した投与量で投与され得る。
【０１０３】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を受け得る任意の動物に投与され得る。このような動物の中の最も重要なものは、ヒトであるが、本発明がヒトに限定あされることを意図するものではない。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物は、意図する目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口的経路、皮下的経路、筋内経路、腹膜内経路、経皮的経路、舌下経路、口腔経路によるものであり得る。あるいは、同時に、投与は、経口経路によるものであり得る。投与される投薬量は、レシピエントの、年齢、健康状態、および体重、もしあれば、同時に行われる処置の種類、処置頻度、所望する効果の性質に、依存している。
【０１０５】
薬学的に活性な化合物に加えて、化合物の薬学的な調製物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を容易にするために適切な、薬学的に受容可能なキャリア（賦形剤、補助剤を含み）を含み得る。本発明の薬学的調製物は、それ自体は公知である方法、例えば、従来の混合処理、顆粒化処理、糖衣錠生成処理、溶解処理、または凍結乾燥処理によって製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、錠剤また糖衣錠のコアを得るために、所望されるかまたは必要とされる場合、適切な補助剤を添加した後に、活性化合物と固体賦形剤とを混ぜ併せ、必要に応じて、得られた混合物を顆粒化し、そして、この顆粒の混合物を処理することによって、得られ得る。
【０１０６】
適切な賦形剤は、特に、サッカリド（例えば、フルクトース調製物またはスクロース調製物、マンニトール調製物、あるいはソルビトール調製物、セルロース調製物）および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたは、リン酸水素カルシウム）のような充填剤ならびにデンプン（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、ライスデンプン、ジャガイモデンプン）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンのような結合剤である。所望する場合、崩壊剤が添加され得、例えば、上述のデンプンを添加し得、そして、また、カルボキシメチル化デンプン、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはそれらの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）が添加され得る。補助剤は、特に、フロー（流動）調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適切なコーティングが提供され、このコーティングは、胃液に対して耐性である。この目的のために、濃サッカリド溶液が使用され得、この溶液は、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒、また溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性であるコーティングを製造するために、適切なセルロース調製物（例えば、アセチルセルロースフタレート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。色素物質または顔料が、例えば、識別のため、または、活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０１０７】
経口で使用され得る他の薬学的調製物は、ゼラチンから製造されたプッシュフィットカプセルならびに、ゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトール）から製造される、ソフトで、密閉されたカプセルを含む。このプッシュフィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形態で活性化合物を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または液状パラフィン）に、溶解または懸濁される。さらに、安定化剤は、添加され得る。
【０１０８】
非経口投与のための適切な処方物は、水溶形態（例えば、水溶性の塩またはアルカリ溶液）で、活性化合物の水溶液を含み得る。アルカリ性塩は、例えば、Ｔｒｉｓ、水酸化コリン、ビス−トリスプロパン、Ｎ−メチルグルコサミンまたはアルギニンと共に調製さるアンモニウム塩を含み得る。さらに、適切な油状の注入懸濁物として活性な化合物の懸濁物が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル、またはトリグリセリド）またはポリエチレングリコール−４００が挙げられる（これらの化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶性である）。水溶性注入懸濁液は、この懸濁液（例えば、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストラン）の粘度を増大する物質を含み得る。必要に応じて、この懸濁物はまた、安定化剤を含み得る。
【０１０９】
本発明の化合物は、液滴として、または軟膏、ゲル、リポソーム、または生体適合性ポリマーディスク、ペレットで、動物およびヒトの眼に対して投与され得、また、コンタクトレンズの中に保持され得る。この眼内組成物はまた、当業者が従来の基準を使用して選択し得るような生理学的適合可能な眼用ビヒクルを含み得る。このビヒクルは、既知の眼用ビヒクルから選択され得、このビヒクルとしては、水、ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、ポリビニル（例えば、ポリビニルアルコール）、ポビドン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、石油誘導体（鉱油およびは白色ワセリン）、動物油脂（例えば、ラノリン）、植物性油脂（ピーナツ油）、アクリル酸のポリマー（例えば、カルボキシルポリメチレンゲル）、ポリサッカリド（例えば、デキストランおよびグリコサミノグリカン）、例えば、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、塩化亜鉛、および緩衝剤（例えば、炭酸水素ナトリウム塩または乳酸ナトリウム塩）が挙げられるがこれらに限定されない。高分子量分子もまた、使用され得る。この組成物中の本発明の化合物を不活性化しない生理学的に適合性である保存剤としては、以下が挙げられる：アルコール（例えば、クロロブタノール）、塩化ベンザルコニウム、およびＥＤＴＡ、あるいは当業者にとって公知の任意の他の適切な保存剤。
【０１１０】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の、例示であり、これらを限定するものではない。通常出会う、かつ当業者にとって自明な、種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲の内にある。
【実施例】
【０１１１】
（実施例１）
３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸の合成
ａ）酢酸３−ヨードフェニルの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中の３−ヨードフェノール（３ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２．９ｍｌ，４０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．４２ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。この有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、２．３ｇ（６５％）の３−酢酸ヨードフェニルを生成した。ＮＭＲ  １Ｈ  Ｃｌ３ＣＤδ：７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．０８  ９２Ｈ，ｍ）２．２９（３Ｈ，ｓ）。
【０１１２】
ｂ）酢酸３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロピルチオ］フェニルの合成）
トリイソプロピルシランチオール（２．９１ｍｌ，１３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３２５ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。水素の放出が止まった後、トルエン（９０ｍｌ）中の、酢酸３−ヨードフェニル（２．３７ｇ，９．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液をを添加した。アルゴン下で１６時間還流した後に、この反応物を室温まで冷却し、そして、この溶媒を低減下でエバポレートした。この得られた残渣を、酢酸エチル中に溶解し、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１．５３ｇ（５２  ％）の酢酸３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロピルチオ］フェニルを生成した。ＮＭＲ  １Ｈ  Ｃｌ３ＣＤ  δ：７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，１８  Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ｃ）５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチルの合成．
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３４ｍｌ，６７ｍｍｏｌ，ヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を、３０分間にわたって、アセトニトリル（６０ｍｌ）中のエチルスクシニルクロリド（５ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。２時間の攪拌後、臭化水素（１４ｍｌ，酢酸中の３０％溶液）を、１５分間にわたってゆっくりと添加した。この反応物をさらに１時間攪拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートした。この残渣を、酢酸エチル中に溶解し、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下でエバポレートし、４．３ｇ（６４％）の５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチルを生成した。ＮＭＲ  １Ｈ  Ｃ１３ＣＤ  δ：４．１３（ｃ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ｄ）５−（３−アセチルオキシフェニルチオ）−４−オキソペンタン酸エチルの合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（７ｍｌ，７．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の酢酸３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロピルチオ］フェニル（１．５３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴンの下、室温で添加した。この反応物を１５分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル（１．１５ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３時間の攪拌の後に、この溶媒を減圧下で取り除いて、そして、この粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、９２０ｍｇ（７３％）の５−（３−アセチルオキシフェニルチオ）−４−オキソペンタン酸エチルを生成した。
【０１１３】
【化３０】
2004527559.tif 000023
ｅ）３−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピオン酸エチルの合成
濃硫酸（２０ｍｌ）を、氷冷水浴中で０℃まで冷却し、そして、０℃で５−（３−アセチルオキシフェニルチオ）−４−オキソペンタン酸エチル（９２０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。この反応物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、氷の中に注いだ。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、そして、減圧下でエバポレートして、７００ｍｇ（８２％）の３−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピオン酸エチルを生成した。
【０１１４】
【化３１】
2004527559.tif 000024
ｆ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（６−メチル（２−ピリジル））カルボキサミドの合成
２−アミノ−６−ピコリン１０ｇ，９２．２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２ｇ，１００．８ｍｍｏｌ）を、５０℃でアルゴン下にて１６時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、氷水に注いだ。この反応物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下でエバポレートした。この得られた油状物を、シリカゲルのプラグ中に流し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、２０．２ｇ（１００％）の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（６メチル（２−ピリジル））カルボキサミドを得た。ＮＭＲ  １ＨＣ１３ＣＤδ：７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０１１５】
ｇ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル（２−ピリジル））カルボキサミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶解した（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（６−メチル（２−ピリジル））カルボキサミド（２０．２ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３．６７ｇ，１５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温まで温め、そして１時間攪拌した。ヨウ化メチル（９．５ｍｌ，１５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１６時間の室温での攪拌の後に、この反応混合物を、氷水に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１５．３ｇ（６６％）の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル（２−ピリジル））カルボキサミドを生成した。ＮＭＲ  １ＨＣｌ３ＣＤ  δ：７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１１６】
ｈ）２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−２−ピリジル｝酢酸エチル
ジイソプロピルアミン（６．１６ｍｌ，４４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液に、−７８℃で、アルゴンの下、ブチルリチウム（２７ｍｌ，４４ｍｍｏｌ，ヘキサン中で１．６Ｍ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、そして、１０分間攪拌した。この反応物を、−７８℃まで冷却して、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル（２−ピリジル））カルボキサミド（５．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、−７８℃で１５分間攪拌し、続いてジエチルカーボネート（ＤＥＣ）（４．２５ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。この反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この得られた黄色オイルをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、２．４５ｇ（３８％）の２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−２−ピリジル｝酢酸エチルを生成した。ＮＭＲ  １ＨＣｌ３ＣＤδ：７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｃ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１１７】
ｉ）２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］酢酸エチルの合成
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−２−ピリジル｝酢酸エチル（３．５６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を添加した。この反応物を、１６時間攪拌した。この溶媒を減圧下で取り除き、そしてこの粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、２．２ｇ（１００％）の２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］酢酸エチルを生成した。
【０１１８】
【化３２】
2004527559.tif 000025
（ｊ）２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エタン−１−オールの合成）
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］酢酸エチル（２．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でアルゴン下のＴＨＦ（２５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．２４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。反応物を、３０分間にわたって攪拌し、そして水（４ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍｌ）で注意深くクエンチした。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、そして酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、１．５０ｇ（７９％）の２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エタン−１−オールを得た。
【０１１９】
【化３３】
2004527559.tif 000026
（ｋ）メチルスルホン酸２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エチルの合成）
２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エタン−ｌ−オール（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１７ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を、０℃で３０分間にわたって攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、黄色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、３００ｍｇ（６９％）のメチルスルホン酸２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エチルを得た。ＮＭＲ  １Ｈ  Ｃｌ３ＣＤ  δ：７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９２（ｍ，６Ｈ）。
【０１２０】
（ｌ）｛６−［２−（３−ヨードフェノキシ）エチル］（２−ピリジル）｝メチルアミンの合成）
３−ヨードフェノール（１．１１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２−［６（メチルアミノ）−２−ピリジル］エタン−１−オール（７００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の攪拌中の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．８０ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。アルゴン下で室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、１．２ｇ（７４％）の｛６−［２−（３−ヨードフェノキシ）エチル］（２−ピリジル）｝メチルアミンを得た。
【０１２１】
【化３４】
2004527559.tif 000027
（ｍ）［６−（２−｛３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロピルチオ］フェノキシ｝エチル）（２−ピリジル）］メチルアミンの合成）
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１２８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、トリイソプロピルシランチオール（１．１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。水素の放散が止んだ後、トルエン（３０ｍｌ）中の｛６−［２−（３−ヨードフェノキシ）エチル］（２−ピリジル）｝メチルアミン（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。アルゴン下で１６時間にわたって還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、１．３４ｇ（９５％）の［６−（２−｛３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロピルチオ］フェノキシ｝エチル）（２−ピリジル）］メチルアミンを得た。
【０１２２】
【化３５】
2004527559.tif 000028
（ｎ）５−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）（２−ピリジル）エトキシ｝フェニルチオ）−４−オキソペンタン酸エチルの合成）
アルゴン下での［６−（２−｛３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロピルチオ］フェノキシ｝エチル）（２−ピリジル）］メチルアミン（１．３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。１５分間にわたって攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル（０．７９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残りの残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、８３０ｍｇ（６４％）の５−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）（２−ピリジル）］エトキシ｝フェニルチオ）−４−オキソペンタン酸エチルを得た。
【０１２３】
【化３６】
2004527559.tif 000029
（ｏ）３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルの合成）
（方法ｏ−１：）
３−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、最少量のＤＭＦに溶解し、そしてアルゴン下で０℃のＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁物に注意深く添加した。１５分間にわたる攪拌の後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のメチルスルホン酸２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エチル（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、室温で１６時間にわたって攪拌し、次いで氷水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、そして１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、５．８ｍｇ（４％）の３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルを得た。
【０１２４】
（方法ｏ−２：）
３−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０５ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そして５分間にわたって攪拌した。２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エタン−１−オール（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１６ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）をこの混合物に逐次添加した。アルゴン下で一晩攪拌した後、反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、３０ｍｇ（１９％）の３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルを得た。
【０１２５】
（方法ｏ−３：）
濃硫酸（２０ｍｌ）を氷水浴中で０℃まで冷却し、そして０℃の５−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）（２−ピリジル）］エトキシ｝フェニルチオ）−４−オキソペンタノエート（８３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで氷上に注いだ。溶液を固体の炭酸水素ナトリウム（ｐＨ＝７）で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、２５０ｍｇ（３０％）の３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルを得た。
【０１２６】
【化３７】
2004527559.tif 000030
（ｐ）３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸の合成）
１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を、３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパノエートおよびＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に添加した。反応物を室温で１６時間にわたって攪拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。分離した水層を、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６．５になるように中和した。得られた沈澱物を濾過し、蒸留水で洗浄し、そして乾燥して、７４ｍｇ（５５％）の３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸を白色固体として得た。
【０１２７】
【化３８】
2004527559.tif 000031
（実施例２）
（３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸の合成）
（ａ）７−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
７−エトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（合成方法論は、ＷＯ  ００／３３８３８に記載される）（６．１１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、室温のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶解した。溶液をアルゴン下に置いた。水素化ホウ素リチウム［テトラヒドロフラン中２Ｍ］（２２．８ｍｍｏｌ、１１．４３ｍｌ）を注意深く添加し、そして反応物を一晩（１６時間）還流した。混合物を飽和塩化アンモニウムの溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗製混合物を得、これを、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、７−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃｌ３ＣＤ），δ：７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２８】
（ｂ）７−｛２−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
３−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸エチル（２０７ｍｇ、８２．６ｍｍｏｌ），７−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７６ｍｇ、９９．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４３５ｍｇ、１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、そして１５分間にわたってアルゴン雰囲気下で０℃で攪拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３２５ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。アルゴン下で一晩攪拌した後、反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、３３８ｍｇ（８０％）の７−｛２−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１２９】
【化３９】
2004527559.tif 000032
（ｃ）７−｛２−［３−（２−カルボキシ−エチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
７−｛２−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した。次いで、水（１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１６時間にわたって攪拌した。その後、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして粗生成物を酢酸エチルおよび塩酸（１Ｍ）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、２６８ｍｇ（８４％）の７−｛２−［３−（２−カルボキシ−エチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１３０】
【化４０】
2004527559.tif 000033
（ｄ）３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸）
７−｛２−［３−（２−カルボキシ−エチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。塩化水素ガスを、ＴＬＣによって出発物質が消失するまで溶液を通して通気した。次いで、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして粗生成物を、溶媒として５％メタール／塩化メチレンを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、３２ｍｇ（２４％）の３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸を得た。
【０１３１】
【化４１】
2004527559.tif 000034
（実施例３）
（３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）プロパン酸の合成）
（ａ）酢酸３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］フェニルの合成）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７３ｍｌ、７３ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、７８℃でアルゴン下のＴＨＦ（１００ｍｌ）中のモノ酢酸レゾルシノール（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を１０分間にわたって攪拌し、次いで塩化トリイソプロピルシリル（１５．５ｍｌ、７３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、１３ｇの粗製酢酸３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］フェニルを得て、これを、さらなる精製をせずに次の工程において用いた。ＮＭＲ  １Ｈ  Ｃｌ３ＣＤ  δ：７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１３２】
（ｂ）３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］フェノールの合成）
ＮａＯＨ（３．２５ｇ、８１ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の酢酸３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−ｌ−シラプロポキシ］フェニル（５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、３．８９ｇ（９０％）の３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］フェノールを得た。ＮＭＲ  １Ｈ  Ｃｌ３ＣＤ  δ：７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４２（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１３３】
（ｃ）［６−（２−｛３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］フェノキシ｝エチル）（２−ピリジル）］メチルアミンの合成）
３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］フェノール（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エタン−１−オール（１０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）の攪拌中の溶液に、０℃のアゾジカルボン酸ジエチル（０．１２ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、アルゴン下で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、７６ｍｇ（２８％）の［６−（２−｛３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］フェノキシ｝エチル）（２−ピリジル）］メチルアミンを得た。
【０１３４】
【化４２】
2004527559.tif 000035
（ｄ）５−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）（２−ピリジル）］エトキシ｝フェノキシ）−４−オキソペンタン酸エチルの合成）
アルゴン下で室温のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の［６−（２−｛３−［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］フェノキシ｝エチル）（２−ピリジル）］メチルアミン（１．６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加した。１５分間にわたって攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル（０．９８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をさらに３時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残りの残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、８６０ｍｇ（５６％）の５−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）（２−ピリジル）］エトキシ｝フェノキシ）−４−オキソペンタン酸エチルを得た。
【０１３５】
【化４３】
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（ｅ）３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）プロパン酸エチルの合成）
濃硫酸（３ｍｌ）を氷水浴中で０℃まで冷却し、そして０℃の５−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）（２−ピリジル）］エトキシ｝フェノキシ）−４−オキソペンタン酸エチル（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。反応物を１５分間攪拌し、次いで氷上に注いだ。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和（ｐＨ＝７）し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、１０４ｍｇ（５７％）の３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）プロパン酸エチルを得た。
【０１３６】
【化４４】
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（ｆ）３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）プロパン酸の合成）
１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）プロパン酸エチルの溶液に添加し、そして１６時間にわたって攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌで中和（ｐＨ＝６．５）した。得られた沈澱物を濾過し、蒸留水でリンスし、そして乾燥して、７０ｍｇ（７４％）の３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）プロパン酸を白色固体として得た。
【０１３７】
【化４５】
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（実施例４）
（精製した酵素のインビトロ阻害）
（フィブリノゲンＩＩｂ−ＩＩＩａアッセイ）
このアッセイは、Ｄｅｎｎｉｓの方法（Ｄｅｎｎｉｓ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  １５：３１２−３２１（１９９３））に基づく。Ｃｏｓｔａｒ  ９０１８平底９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．０２％  ＮａＮ３（ＴＡＣ緩衝液）中の１０μｇ／ｍＬのヒトフィブリノゲン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ３４１５７８）（１００μＬ／ウェル）で４℃で一晩コーティングし、そして０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０および１％ウシ血清アルブミンを含むＴＡＣ緩衝液（ＴＡＣＴＢ緩衝液）（１５０μＬ／ウェル）で３７℃で１時間にわたってブロッキングした。１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＰＢＳＴ緩衝液）の２００μＬ／ウェルで３回洗浄した後、コントロールまたは試験化合物（０．０２７〜２０．０μＭ）を、ＴＡＣＴＢ緩衝液中の４０μｇ／ｍＬのヒトＧＰＩＩｂＩＩＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と混合し、そして１００μＬ／ウェルのこれらの溶液を、３７℃で１時間にわたってインキュベートした。次いで、プレートを、ＰＢＳＴ緩衝液で５回洗浄し、そしてＴＡＣＴＢ緩衝液（１μｇ／ｍＬ、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＭａｂＧＰ２ｂ３ａ）中のモノクローナル抗ＧＰＩＩｂＩＩＩａ抗体（１００μＬ／ウェル）を、３７℃で１時間にわたってインキュベートした。洗浄後（ＰＢＳＴ緩衝液で５回）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ  １４−２３−０６）に結合体化したヤギ抗マウスＩｇＧ（１００μＬ／ウェル）を、３７℃で１時間（ＰＢＳＴ緩衝液中２５ｎｇ／ｍＬ）でインキュベートし、続いて６倍ＰＢＳＴ緩衝液で洗浄した。プレートを、０．０１２％  Ｈ２Ｏ２、２２ｍＭクエン酸ナトリウム、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ５．０）１ｍＬあたり０．６７ｍｇのｏ−フェニレンジアミンジヒドロクロリド（１００μＬ／ウェル）を室温で添加することによって発色させた。反応を５０μＬ／ウェルの２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で停止させ、そして４９２ｎｍでの吸光度を記録した。パーセント（％）阻害を、緩衝液コントロール（試験化合物を添加せず）に対する３つの別個の決定の平均から計算し、そして４パラメーターフィット（Ｍａｒｑｕａｒｄｔ，Ｄ．Ｗ．，Ｊ．Ｓｏｃ．ｉｎｄｕｌｔ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．１１：４３１−４４１（１９６３））を用いて、最大阻害濃度半値（ＩＣ５０）を評価した。
【０１３８】
（αｖβ３−ビトロネクチンアッセイ）
このアッセイは、Ｎｉｉｙａの方法（Ｎｉｉｙａ，Ｋ．ら，Ｂｌｏｏｄ  ７０：４７５−４８３（１９８７））に基づいた。Ｃｏｓｔａｒ  ９０１８平底９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを、ＴＳ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中の０．４μｇ／ｍＬヒトαｖβ３（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＣＣ１０１９）（１００μＬ／ウェル）で室温で一晩コーティングした。その後の全ての工程を室温で実施した。プレートを、１％  ＢＳＡを含むＴＳ緩衝液（ＴＳＢ緩衝液）（１５０μＬ／ウェル）で２時間にわたってブロックし、そして２００μＬ／ウェルのＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄した。コントロールまたは試験化合物（０．０００１〜２０．０μＭ）を、スルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ  ２１３３８）で社内でビオチン化したヒトビトロネクチン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＣＣ０８０）（１：２０のモル比）（１μｇ／ｍＬ）と混合し、そして１００μＬ／ウェルのこれらの溶液（ＴＳＢ緩衝液中）を２時間にわたってインキュベートした。次いで、プレートを、ＰＢＳＴ緩衝液で５回洗浄し、そしてＴＳＢ緩衝液中の０．２５μｇ／ｍＬ  ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体（Ｐｉｅｒｃｅ  ３１００１）（１００μＬ／ウェル）を１時間にわたってインキュベートした。５倍のＰＢＳＴ緩衝液での洗浄後、プレートを発色させ、そして結果をフィブリノゲン−ＩＩｂＩＩＩａアッセイについて記載されたとおりに計算した。本発明の他の化合物による、αｖβ３−ビトロネクチン相互作用の阻害についてのＩＣ５０値を表Ｉに示す。
【０１３９】
【表１】
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（αｖβ５−ビトロネクチンアッセイ）
このアッセイは、ａｖβ３−ビトロネクチンアッセイに類似する。Ｃｏｓｔａｒ  ９０１８平底９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを、ＴＳ緩衝液中の１μｇ／ｍＬヒトαｖβ５（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＣＣ１０２３）（１００μＬ／ウェル）で室温で一晩コーティングする。プレートを、１５０μＬ／ウェルのＴＳＢ緩衝液で３０℃で２時間にわたってブロッキングし、そして２００μＬ／ウェルのＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄する。コントロールまたは試験化合物（０．０２７〜２０μＭ）を、スルファ−ＮＨＳ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ  ２１３３８）で社内でビオチン化した１μｇ／ｍＬのヒトビトロネクチン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＣＣ０８０）（１：２０のモル比）と混合し、そして１００μＬ／ウェルのこれらの溶液（ＴＳＢ緩衝液中）を３０℃で２時間にわたってインキュベートする。次いで、プレートを、ＰＢＳＴ緩衝液で５回洗浄し、そしてＴＳＢ緩衝液中の０．２５μｇ／ｍＬ  ＮｅｕｒＡｖｉｄｉｎ−西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体（Ｐｉｅｒｃｅ  ３１００１）（１００μＬ／ウェル）を３０℃で１時間にわたってインキュベートする。６倍ＰＢＳＴ緩衝液での洗浄後、このプレートを発色させ、そして結果を、フィブリノゲン−ＩＩｂＩＩＩａアッセイについて記載したとおりに計算する。
【０１４０】
（実施例５）
（錠剤調製）
それぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇの実施例１の化合物（「活性化合物」）を含む錠剤を以下に例示するとおりに調製する：
【０１４１】
【表２】
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活性化合物、セルロースの全ておよびコーンスターチの一部を混合し、そして１０％コーンスターチペーストに対して顆粒化する。得られる顆粒を篩にかけ、乾燥し、そして残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次いで、得られる顆粒を圧縮して、それぞれ、錠剤１粒あたり２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤とする。
【０１４２】
（実施例６）
（静脈内溶液調製）
静脈内投薬形態の実施例１の化合物（「活性化合物」）を以下のとおりに調製する：
【０１４３】
【表３】
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上記量を利用して、活性化合物を、注射用水（ＵＳＰ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａの１６３６頁／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｆｏｒ  １９９５，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．出版，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９４）を参照のこと）中の塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの予め調製した溶液に室温で溶解する
さて、本発明を充分に記載してきたが、当業者には、本発明が、本発明の範囲にも、本発明の任意の実施形態の範囲にも影響を与えることなく、条件、処方および他のパラメーターの広範なおよび等価の範囲内で実施され得ることが理解される。本明細書中に引用した全ての特許および刊行物は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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