(57)【要約】本発明は一般式１【化１】2004511556.tif 000113（式中、Ａ、Ｘ−並びに基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有してもよい）の新規な抗コリン作用薬、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
2004511556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
2004511556.tif 000100
の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい）。
〔式中、
Ａは
【化２】
2004511556.tif 000101
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−は単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２は必要によりヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２又はハロゲンを表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする〕
【請求項２】
Ａが
【化３】
2004511556.tif 000102
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が塩化物、臭化物、メチルサルフェート、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートの中から選ばれた単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル（これらは必要によりヒドロキシ又はフッ素により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする請求の範囲第１項記載の一般式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい）。
【請求項３】
Ａが
【化４】
2004511556.tif 000103
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が臭化物イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、メチルオキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする請求の範囲第１項又は第２項記載の一般式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい）。
【請求項４】
Ａが
【化５】
2004511556.tif 000104
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が臭化物イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする請求の範囲第１項、第２項又は第３項記載の一般式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい）。
【請求項５】
Ａが
【化６】
2004511556.tif 000105
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が臭化物イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする請求の範囲第１項、第２項、第３項又は第４項記載の一般式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい）。
【請求項６】
Ａが
【化７】
2004511556.tif 000106
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が臭化物イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２がメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はフッ素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の一般式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい）。
【請求項７】
医薬組成物としての請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項８】
抗コリン作用薬が治療上の利益を生じ得る疾患を治療するための医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項９】
喘息、ＣＯＰＤ、迷走神経誘発洞性徐脈、心臓律動障害、胃腸道の痙攣、尿道の痙攣及び月経障害の治療のための医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１０】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わされてもよい、請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の一般式１の一種以上の化合物又はその生理学上許される塩を活性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１１】
医薬製剤が、式１の一種以上の化合物に加えて、β擬態、抗アレルギー薬、ＰＡＦ−アンタゴニスト、ロイコトリエン−アンタゴニスト及びステロイドの中から選ばれる少なくとも一種の更なる活性物質を含むことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬製剤。
【請求項１２】
一般式１
【化８】
2004511556.tif 000107
（式中、Ａ、Ｘ−並びに基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよい）
の化合物の調製方法であって、
第一工程で一般式３
【化９】
2004511556.tif 000108
（式中、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよく、かつＲはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物を式２
【化１０】
2004511556.tif 000109
（式中、Ａ及びＲ１は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよい）の化合物と反応させて、式４
【化１１】
2004511556.tif 000110
（式中、Ａ並びに基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよい）
の化合物を得、続いてこれを化合物Ｒ２−Ｘ（式中、Ｒ２及びＸは請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよい）と反応させることにより四級化することを特徴とする上記化合物の調製方法。
【請求項１３】
一般式４
【化１２】
2004511556.tif 000111
（式中、Ａ並びに基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよい）
の中間体生成物。
【請求項１４】
一般式３
【化１３】
2004511556.tif 000112
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、かつ基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよい）
の中間体生成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は一般式１
【０００２】
【化１４】
2004511556.tif 000003
【０００３】
（式中、Ａ、Ｘ−並びに基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有してもよい）
の新規な抗コリン作用薬、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【０００４】
（背景技術）
抗コリン作用薬は種々の病訴に治療上使用し得る。例えば、喘息又はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療がここに特別に挙げられる。これらの疾患を治療するために、ＷＯ ９２／１６５２８はスコピン基本構造、トロペノール基本構造又はトロピン基本構造を有する抗コリン作用薬を提案している。
ＷＯ ９２／１６５２８が基づく目的は長く持続する活性を特徴とする抗コリン作用活性を有する化合物を調製することである。この問題を解決するために、ＷＯ ９２／１６５２８は、とりわけ、スコピン、トロペノール又はトロピンのベンジル酸エステルを開示している。
慢性疾患を治療するために、活性のかなり長い期間を有する医薬組成物を調製することがしばしば望ましい。原則として、これは治療効果を得るために生体中に必要とされる活性物質の濃度が薬物をあまりにも頻繁に投与する必要なく時間のかなり長い期間にわたって与えられることを確実にする。更に、活性物質をかなり長い時間間隔で投与することは患者の良い生活状態に大いに寄与する。治療上有益な様式で毎日の単一適用（単一投薬）により使用し得る薬物を提供することが特に望ましい。１日１回の薬物の使用は患者がその日の或る時間で薬物を規則的に服用するのに比較的に迅速に慣れるようになり得るという利点を有する。
【０００５】
１日１回の使用のために薬剤として使用されるために、投与すべき活性物質は特別な要件を満足する必要がある。最初に、所望の活性の開始は薬物の投与後に比較的に迅速に起こるべきであり、理想的にはできるだけ時間のその後のかなり長い期間にわたって効果を一定に有するべきである。一方、薬物の活性の期間はほぼ１日の期間を実質的に超えるべきではない。理想的には、活性物質は１日１回の投与のための薬物の調製（これは治療上有益な投薬量の活性物質を含む）が随時調節し得るというような活性プロフィールを有する。
ＷＯ ９２／１６５２８に開示されたスコピン、トロペノール及びトロピンのベンジル酸エステルはこれらの厳しい要件を満足しないことがわかった。それらの活性の極めて長い期間（これはほぼ１日の上記期間をかなり超える）のために、それらは毎日の単一投薬量の投与のために治療上使用し得ない。
それ故、本発明の目的はそれらの活性プロフィールのために、１日１回の投与のために薬物を調製することを可能にする新規な抗コリン作用薬を提供することである。本発明の更なる目的は活性の比較的迅速な開始を特徴とする化合物を調製することである。更に、本発明は活性の迅速な開始後に、できるだけ時間のその後の長い期間にわたって活性を一定に有する化合物を提供することを試みる。本発明の更なる目的は活性の期間が治療上有益な投与量でほぼ１日の期間を実質的に超えない化合物を提供することである。最後に、本発明は治療効果の良好な調節（即ち、生体中の物質の蓄積により生じる副作用を生じない合計の治療効果）を確実にする活性プロフィールを有する化合物を提供することを試みる。
【０００６】
（発明の開示）
驚くことに、上記目的は一般式１の化合物（式中、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素を表さない）により達成されることがわかった。
それ故、本発明は一般式１
【０００７】
【化１５】
2004511556.tif 000004
【０００８】
の化合物に関する。
式中、
Ａは
【０００９】
【化１６】
2004511556.tif 000005
【００１０】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−は単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２は必要によりヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２又はハロゲンを表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする。
【００１１】
（発明を実施するための最良の形態）
一般式１の好ましい化合物は
Ａが
【００１２】
【化１７】
2004511556.tif 000006
【００１３】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が塩化物、臭化物、メチルサルフェート、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネート、好ましくは臭化物の中から選ばれた単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル（これらは必要によりヒドロキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、好ましくは未置換メチルの中から選ばれた基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする化合物である。
Ａが
【００１４】
【化１８】
2004511556.tif 000007
【００１５】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が臭化物イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、メチルオキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式１の化合物が特に好ましい。
本発明によれば、
Ａが
【００１６】
【化１９】
2004511556.tif 000008
【００１７】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が臭化物イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式１の化合物が特に重要である。
本発明によれば、
Ａが
【００１８】
【化２０】
2004511556.tif 000009
【００１９】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が臭化物イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式１の化合物がまた特に重要である。
本発明によれば、
Ａが
【００２０】
【化２１】
2004511556.tif 000010
【００２１】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｘ−が臭化物イオンを表し、
Ｒ１及びＲ２がメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はフッ素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式１の化合物が格別に重要である。
本発明は必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はこれらのラセミ体の形態であってもよい式１の化合物に関する。
一般式１の化合物において、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それらが水素を表さないことを条件として、夫々が“−Ｃ−ＯＨ”基への結合に対しオルト位、メタ位又はパラ位にあってもよい。基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のいずれもが水素を表さないことを条件として、Ｒ３及びＲ５はパラ位で結合されることが好ましく、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はオルト位又はメタ位で結合されることが好ましく、メタ位で結合されることが最も好ましい。基Ｒ７及びＲ８が水素を表す式１の化合物が特に好ましい。この場合、基Ｒ３及びＲ４の一つ及び基Ｒ５及びＲ６の一つが水素を表す場合、夫々の場合のその他の基はメタ位又はパラ位で結合されることが好ましく、パラ位で結合されることが最も好ましい。基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のいずれもが水素を表さない場合、本発明によれば、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が同じ意味を有する一般式１の化合物が特に好ましい。
本発明によれば、窒素二環式基のエステル置換基がα−配置にある一般式１の化合物が特に重要である。これらの化合物は一般式１−α
【００２２】
【化２２】
2004511556.tif 000011
【００２３】
に相当する。
本発明によれば、下記の化合物が特に重要である。
− トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート−メソブロミド、
− スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート−メソブロミド、
− スコピン４，４’−ジクロロベンジレート−メソブロミド、
− スコピン４，４’−ジフルオロベンジレート−メソブロミド、
− トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレート−メソブロミド、
− スコピン３，３’−ジフルオロベンジレート−メソブロミド、
− トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレート−エチルブロミド。
特にことわらない限り、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基である。例えば、下記の基が挙げられる：メチル、エチル、プロピル又はブチル。或る場合には、略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒｏｐ又はＢｕがメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表すのに使用される。特にことわらない限り、プロピル及びブチルの定義は当該基の全ての可能な異性体を含む。こうして、例えば、プロピルはｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルはイソ−ブチル、ｓｅｃ．ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチル等を含む。
【００２４】
特にことわらない限り、アルキルオキシ基という用語は酸素原子を介して結合されている１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。これらの例として、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。略号ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＰｒｏｐＯ−又はＢｕＯ−が或る場合にメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基を表すのに使用される。特にことわらない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義は当該基の全ての可能な異性体を含む。こうして、例えば、プロピルオキシはｎ−プロピルオキシ及びイソ−プロピルオキシを含み、ブチルオキシはイソ−ブチルオキシ、ｓｅｃ．ブチルオキシ及びｔｅｒｔ．−ブチルオキシ等を含む。或る場合には、本発明の範囲内で、アルコキシという用語がアルキルオキシに代えて使用される。それ故、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語がまたメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基を表すのに使用されてもよい。
ハロゲンは本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特にことわらない限り、臭素が好ましいハロゲンである。
本発明の化合物は、以下に示されるように、従来技術により既に知られている方法と同様にして部分的に調製し得る（ダイヤグラム１）。
【００２５】
【化２３】
2004511556.tif 000012
【００２６】
ダイヤグラム１：
式２の化合物から出発して、一般式４のエステルが式３のベンジル酸エステル（式中、Ｒは、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を表す）と反応させることにより得られてもよい。この反応は、例えば、溶融ナトリウム中で高温、好ましくは約５０−１５０℃、特に好ましくは約９０−１００℃で低圧、好ましくは５００ミリバール以下、最も好ましくは７５ミリバール以下で行なわれてもよい。また、ベンジル酸エステル３に代えて、相当するα−塩素化合物が使用されてもよい（ＯＨに代えてＣｌ）。この場合、反応はＷＯ ９２／１６５２８（これがそのまま参考にされる）に開示された合成の例と同様にして行なわれてもよい。こうして得られた式４の化合物が化合物Ｒ２−Ｘ（式中、Ｒ２及びＸは先に定義されたとおりであってもよい）と反応させることにより式１の目標化合物に変換し得る。この合成工程はまたＷＯ ９２／１６５２８に開示された合成の例と同様にして行なわれてもよい。
【００２７】
ダイヤグラム１に示された式４の化合物の合成方法とは別に、窒素二環式基がスコピン誘導体を表す誘導体４は二環式窒素基がトロペニル基である式４の化合物を酸化することにより得られてもよい。これは本発明に従って以下のようにして行なわれてもよい。
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す化合物４が極性有機溶媒、好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドから選ばれた溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で懸濁され、次いで約３０−９０℃、好ましくは４０−７０℃の温度に加熱される。次いで好適な酸化剤が添加され、その混合物が一定温度で２〜８時間、好ましくは３〜６時間撹拌される。好ましい酸化剤はＨ２Ｏ２と混合された五酸化バナジウム、最も好ましくは五酸化バナジウムと合わされたＨ２Ｏ２−尿素錯体である。その混合物は通常の方法で処理される。生成物は、それらの結晶化傾向に応じて、結晶化又はクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
ダイヤグラム１に示されるように、一般式４の中間体生成物は極めて重要である。それ故、別の局面において、本発明は式４
【００２８】
【化２４】
2004511556.tif 000013
【００２９】
の中間体に関する。
式中、
Ａは
【００３０】
【化２５】
2004511556.tif 000014
【００３１】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｒ１は必要によりヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２又はハロゲンを表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする。
Ａが
【００３２】
【化２６】
2004511556.tif 000015
【００３３】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル（これらは必要によりヒドロキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、好ましくは未置換メチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体が好ましい。
Ａが
【００３４】
【化２７】
2004511556.tif 000016
【００３５】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｒ１がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、メチルオキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体が特に好ましい。
本発明によれば、
Ａが
【００３６】
【化２８】
2004511556.tif 000017
【００３７】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｒ１がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体が特に重要である。
本発明によれば、
Ａが
【００３８】
【化２９】
2004511556.tif 000018
【００３９】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｒ１がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体がまた特に重要である。
本発明によれば、
Ａが
【００４０】
【化３０】
2004511556.tif 000019
【００４１】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
Ｒ１がメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はフッ素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体が格別に重要である。
一般式１の化合物のように、一般式４の中間体において、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それらが水素を表さない場合には、“−Ｃ−ＯＨ”基への結合に対しオルト位、メタ位又はパラ位にあってもよい。基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のいずれもが水素を表さない場合、Ｒ３及びＲ５はパラ位で結合されることが好ましく、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はオルト位又はメタ位で結合されることが好ましく、メタ位で結合されることが最も好ましい。基Ｒ７及びＲ８が水素を表す式４の中間体が特に好ましい。この場合、基Ｒ３及びＲ４の一つ及び基Ｒ５及びＲ６の一つが水素を表す場合、夫々の場合のその他の基はメタ位又はパラ位で結合されることが好ましく、パラ位で結合されることが最も好ましい。基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のいずれもが水素を表さない場合、本発明によれば、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が同じ意味を有する一般式４の中間体が特に好ましい。
一般式４の中間体生成物を調製するために、一般式３の適当に置換されたベンジル酸誘導体が使用される。これらは、当業界で知られている方法と同様にして、臭化物５からその場で生成されたグリニヤール試薬を芳香族α−カルボニル−カルボン酸エステル６と反応させることにより得られる。
【００４２】
【化３１】
2004511556.tif 000020
【００４３】
ダイヤグラム２：
その反応は無水有機溶媒、好ましくはエーテル溶媒、最も好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の中から選ばれた溶媒中で行なわれ、後者の溶媒が特に重要である。グリニヤール試薬はＭｇチップと反応させることにより臭化物５から生成される。或る場合には、ヨウ素又はジブロモメタンの如き反応開始剤を添加することが必要であるかもしれない。グリニヤール試薬の生成を完結するために、反応混合物を０．５〜２時間の期間にわたって、好ましくは３０℃以上、最も好ましくは５０℃以上に加熱することが必要であるかもしれない。使用し得る温度範囲の上限は使用される溶媒の沸騰温度から当然に決められるであろう。こうして得られたグリニヤール試薬はその後に上記溶媒の一種中の６の溶液に徐々に滴下して添加される。その処理は周囲温度で行なわれてもよいが、０−１５℃の範囲の温度で行なわれることが好ましい。反応は一般に１〜４時間後に完結する。混合物は通常の方法により処理される。生成物は、化合物３の結晶化傾向に応じて、結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより精製される。また、式３の化合物はまた従来技術により知られているその他の合成の方法と同様にして得られてもよい。例えば、適当に置換されたベンジル酸が当業界で既に知られており、市販されている場合には、式３の化合物はまた相当するアルコールＲ−ＯＨによる酸又は塩基触媒エステル化によりそれらから得られてもよい。適当に置換されたベンジルが当業界で既に知られており、市販されている場合には、式３の化合物はまたベンジル酸転位及びその後の相当するアルコールＲ−ＯＨによる酸又は塩基触媒エステル化によりそれらから直接得られてもよい。
ダイヤグラム１からわかるように、一般式３のベンジル酸誘導体は一般式４の化合物ひいては同様に式１の化合物を調製するのに主要な重要性を有する。
それ故、別の局面において、本発明は式３
【００４４】
【化３２】
2004511556.tif 000021
【００４５】
のベンジル酸誘導体に関する。
式中、
ＲはＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２又はハロゲンを表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする。
Ｒがメチル又はエチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式３のベンジル酸誘導体が好ましい。
Ｒがメチル又はエチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、メチルオキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式３のベンジル酸誘導体が特に好ましい。
本発明によれば、
Ｒがメチル又はエチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式３のベンジル酸誘導体が特に重要である。
【００４６】
本発明によれば、
Ｒがメチル又はエチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はフッ素を表し、但し、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式３の中間体が格別に重要である。
一般式４及び１の化合物のように、一般式３のベンジル酸誘導体において、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それらが水素を表さないことを条件として、“−Ｃ−ＯＨ”基への結合に対し夫々オルト位、メタ位又はパラ位にあってもよい。基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のいずれもが水素を表さない場合、Ｒ３及びＲ５はパラ位で結合されることが好ましく、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はオルト位又はメタ位で結合されることが好ましく、メタ位で結合されることが最も好ましい。基Ｒ７及びＲ８が水素を表す式３のベンジル酸が特に好ましい。基Ｒ３及びＲ４の一つ及び基Ｒ５及びＲ６の一つが水素を表す場合、夫々の場合のその他の基はメタ位又はパラ位で結合されることが好ましく、パラ位で結合されることが最も好ましい。基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のいずれもが水素を表さない場合、本発明によれば、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が同じ意味を有する一般式３のベンジル酸誘導体が特に好ましい。
以下に記載される合成の実施例は本発明を更に説明するのに利用できる。しかしながら、それらは本発明の説明としての方法の実施例として意図されているにすぎず、本発明を実施例により記載された主題に限定するものではない。
【００４７】
（実施例）
Ｉ．　式３のベンジル酸誘導体の合成：
Ｉ．１．：エチル３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート３ａ：
グリニヤール試薬をＴＨＦ１００ｍｌ中で５０℃でマグネシウムチップ２．２４ｇ（０．０９２モル）、数個のヨウ素の顆粒及び１−ブロモ−３，４−ジフルオロ−ベンゼン１７．８０ｇ（０．０９２モル）から調製する。ハライドを全て添加した後、混合物を更に１時間撹拌する。こうして得られたグリニヤール試薬をＴＨＦ８０ｍｌ中のエチル３，４−ジフルオロフェニルグリオキシレート１８．８１ｇ（０．０８８モル）に１０−１５℃で滴下して添加し、得られた混合物を５℃で２時間撹拌する。
その白色の懸濁液を処理のために氷／硫酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン）により精製する。
収量：１０．８０ｇの油１（理論値の３８％）。
【００４８】
Ｉ．２．：メチル２，２’−ジクロロベンジレート３ｂ：
エタノール５０ｍｌ中の２，２’−ジクロロベンジル酸１０．０ｇ（０．０３４モル）の溶液を２０℃でナトリウム０．７８ｇ（０．０３４モル）及びエタノール１００ｍｌの新たに調製されたナトリウムエトキシド溶液に滴下して添加し、一夜撹拌した。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をＤＭＦに溶解し、２０℃でヨウ化メチル９．５７ｇ（０．０６７４モル）を滴下して添加し、その混合物を更に７２時間撹拌した。水３００ｍｌを氷で冷却しながら得られる懸濁液に滴下して添加し、それをジエチルエーテルで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させた。
収量：１０．４８ｇの８（理論値の１００％）。
Ｉ．３．：メチル４，４’−ジフルオロベンジレート３ｃ：
Ｉ．３．１．：４，４’−ジフルオロベンジル酸：
約１００℃で、ジオキサン２５０ｍｌ中の４，４’−ジフルオロベンジル２４．６２ｇ（０．１モル）の溶液を水３００ｍｌ中のＮａＯＨフレーク４９．９９ｇ（１．２５モル）の溶液に滴下して添加し、２時間撹拌する。ジオキサンを蒸留して殆ど除き、残っている水溶液をジクロロメタンで抽出する。水溶液を硫酸で酸性にする時、沈殿が生成され、これを吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：２５．０１ｇ（理論値の９５％）；融点：１３３−１３６℃。
【００４９】
Ｉ．３．２．：メチル４，４’−ジフルオロベンジレート：
４，４’−ジフルオロベンジル酸２５．０ｇ（０．０９５モル）を２０℃でナトリウム２．１７ｇ（０．０９５モル）及びエタノール２００ｍｌを含む新たに調製されたナトリウムエトキシド溶液に添加し、３時間撹拌する。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をＤＭＦに溶解し、ヨウ化メチル２２．５７ｇ（０．１６モル）を２０℃で滴下して添加し、その混合物を２４時間撹拌する。それを処理し、化合物３ｂと同様にして精製する。収量：２１．０６ｇの１１（理論値の８０％）。
Ｉ．４．：メチル２，２’，４，４’−テトラフルオロベンジレート３ｄ：
Ｉ．４．１：メチル２，４−ジフルオロフェニルグリオキシレート：
１，３−ジフルオロベンゼン５０ｇ（０．４４モル）を２０℃でＡｌＣｌ３ ７３．５ｇ（０．５５モル）とともに二硫化炭素１３５ｍｌに溶解し、次いでメチルオキサレートクロリド５５．１５ｇ（０．４５モル）を添加し、その混合物を２０℃で２．５時間撹拌する。氷冷２Ｎ塩酸水溶液を冷却しながら滴下して添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：３８．０ｇの油１４（理論値の４３％）。
Ｉ．４．２．：メチル２，２’，４，４’−テトラフルオロベンジレート：
上記方法に従って得られたメチル２，４−ジフルオロフェニルグリオキシレートから出発して、標題化合物を３ａと同様にして調製する。
収量：７．５５ｇの１５（理論値の１３％）。
【００５０】
Ｉ．５．：メチル４，４’−ジメチルベンジレート３ｅ：
２０℃で、エタノール５０ｍｌ中の４，４’−ジメチルベンジル酸１２．４３ｇ（０．０４８モル）をナトリウム１．１ｇ（０．０４５モル）及びエタノール１００ｍｌを含む新たに調製されたナトリウムエトキシド溶液に滴下して添加し、その混合物を３０分間撹拌する。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル９．０８ｇ（０．０６４モル）を２０℃で滴下して添加し、撹拌を更に２４時間続ける。水３００ｍｌを氷で冷却しながら得られる懸濁液に滴下して添加し、その混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：８．６ｇ（理論値の９９％）；融点：８３−８４℃。
Ｉ．６．：メチル３，３’，４，４’−テトラメトキシベンジレート３ｆ：
Ｉ．６．１：メチル３，４−ジメトキシグリオキシレート：
ＡｌＣｌ３ １４．００ｇ（０．１１モル）をジクロロメタン１００ｍｌに入れ、５℃でモノメチルオキサレートクロリド１２．８６ｇ（０．１１モル）と合わせる。１，２−ジメトキシベンゼンを０℃でその有機溶液に滴下して添加し、その混合物を０℃で１時間、次いで２０℃で２４時間撹拌し、氷／塩酸に注ぎ、抽出し、有機相を水洗し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化させる。
収量：１３．５５ｇ（理論値の６０％）；融点：６５−６６℃。
【００５１】
Ｉ．６．２：メチル３，３’，４，４’−テトラメトキシベンジレート：
グリニヤール試薬をＴＨＦ５０ｍｌ中で５０℃でマグネシウムチップ１．５８ｇ（０．０６５モル）、若干のヨウ素及びブロモベラトロール１４．１０ｇ（０．０６５モル）から調製する。撹拌を１時間続ける。メチル３，４−ジメトキシグリオキシレート１１．２８ｇ（０．０５モル）をＴＨＦ８０ｍｌに入れ、グリニヤール試薬を１０−１５℃で滴下して添加し、その混合物を２０℃で２時間撹拌し、氷／硫酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。次いで有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
生成物をアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化により精製する。
収量：７．６２ｇ（理論値の４２％）；融点：１２９−１３０℃。
Ｉ．７．：メチル４，４’−ジメトキシベンジレート３ｇ：
Ｉ．７．１：メチル４−メトキシグリオキシレート：
その化合物を工程１．６．１と同様にしてアニソール２１．６５ｇ（０．２０モル）から出発して調製する。収量：１６．４５ｇ（理論値の６０％）；融点：５２℃。
Ｉ．７．２：メチル３，４−ジメトキシベンジレート：
その化合物を工程１．６．２と同様にしてメチル４−メトキシグリオキシレート１６．４５ｇ（０．０８５モル）から出発して調製する。生成物をイソプロパノールからの結晶化により精製する。収量：１２．２８ｇ（理論値の４８％）；融点：１１１℃。
【００５２】
Ｉ．８．：メチル３，３’−ジメチル−４，４’−ジメトキシベンジレート３ｈ：
Ｉ．８．１：メチル３−メチル−４−メトキシグリオキシレート：
その化合物を工程１．６．１と同様にして２−メチルアニソール２６．８８ｇ（０．２２モル）から出発して調製する。収量：２１．０ｇ（理論値の４６％）；融点：４９℃。
Ｉ．８．２：メチル３，４−ジメトキシベンジレート：
その化合物を工程１．６．２と同様にしてメチル３−メチル−４−メトキシグリオキシレート２１．０ｇ（０．１モル）から出発して調製する。生成物を石油エーテル／ジエチルエーテルからの結晶化により精製する。収量：１１．１ｇ（理論値の３３％）；融点：１３４℃。
Ｉ．９．：エチル４，４’−ジクロロベンジレート３ｉ：
生成物を工程１．５と同様にして合成し得る。
Ｉ．１０：メチル３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジレート３ｊ：
Ｉ．１０．１：３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジル：
エタノール１１０ｍｌを周囲温度でとり、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド５０．０ｇ（０．３５２モル）及び３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド４４４ｇ（０．０１８モル）を添加する。次いでトリエチルアミン１０．７ｇ（０．１１モル）を滴下して添加する。その混合物を３時間還流させ、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルに吸収させ、水、水中のピロ亜硫酸ナトリウム及びＮａ２ＣＯ３溶液で抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後に、混合物を蒸発、乾燥させる。
収量：黄色の結晶３９．９１ｇ（理論値の８０％）。
【００５３】
こうして得られたアシロイン３９．９１ｇを周囲温度でアセトニトリル１７００ｍｌに溶解し、オキシ三塩化バナジウム（Ｖ）０．２ｍｌを添加し、酸素をパイプで流入させる。１．５時間後に、溶液を蒸発、乾燥させ、酢酸エチル及び水、並びにＮａ２ＣＯ３溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残っている残渣をエーテル／酢酸エチル９５：５とともに撹拌する。収量：黄緑色の結晶２６．６１ｇ（理論値の６７％）；融点：１３６−１３８℃。
Ｉ．１０．２：３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジル酸：
水３３０ｍｌ中の水酸化ナトリウム４６．９８ｇ（１．７４７モル）を充分に撹拌しながら沸騰水浴に入れ、ジオキサン３３０ｍｌ中の３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジル２６．６１ｇ（０．０９４モル）の溶液を滴下して添加し、次いで更に１時間撹拌する。冷却後に、ジオキサンを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：黄色の結晶２０．１５ｇ（理論値の７１％）。
Ｉ．１０．３：メチル３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジレート：
３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジル酸２０．１５ｇ（０．０６７１モル）をアセトニトリル２５０ｍｌに入れ、ＤＢＵ１８．６ｇ（０．１２１モル）及びヨウ化メチル３４．４ｇ（０．２４２６モル）を添加し、次いで周囲温度で６時間撹拌する。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
生成物をシクロヘキサンから再結晶する。
収量：ベージュ色の結晶１５．１１ｇ（理論値の６８％）；融点：１１３−１１４℃。
【００５４】
Ｉ．１１：メチル３，３’−ジクロロベンジレート３ｋ：
Ｉ．１１．１．：３，３’−ジクロロベンジル：
エタノール１００ｍｌを周囲温度で使用し、３−クロロベンズアルデヒド５０．０ｇ（０．３５６モル）及び３−エチル−５（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド４．５４ｇ（０．０１８モル）を添加する。次いでトリエチルアミン１０．７ｇ（０．１１モル）を滴下して添加する。その混合物を３時間還流させ、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルに吸収させ、水、水中のピロ亜硫酸ナトリウム及びＮａ２ＣＯ３溶液で抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、それを蒸発、乾燥させる。得られた生成物をイソプロパノール及び石油エーテルから再結晶する。
収量：白色の結晶１３．２ｇ（理論値の１３％）；融点：６９−７０℃。
こうして得られたアシロイン１３．０ｇを室温でアセトニトリル４６０ｍｌに溶解し、オキシ三塩化バナジウム（Ｖ）０．０８６７ｇを添加し、酸素をパイプで導入する。１．５時間後に、その溶液を蒸発、乾燥させ、酢酸エチル及び水、並びにＮａ２ＣＯ３溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残っている残渣を石油エーテル／酢酸エチル９５：５とともに撹拌する。
収量：黄色の結晶１２．５９ｇ（理論値の９７％）；融点：１１６−１１７℃。
【００５５】
Ｉ．１１．２．：３，３’−ジクロロベンジル酸：
水１０００ｍｌ中の水酸化ナトリウム５１．４５ｇ（１．２８６モル）を充分に撹拌しながら沸騰水の浴に入れ、ジオキサン７００ｍｌ中の３，３’−ジクロロベンジル２８．５ｇ（０．１０２モル）の溶液を滴下して添加し、次いで更に１時間撹拌する。冷却後、ジオキサンを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：３２．７ｇ（理論値の７１％）。
Ｉ．１１．３．：メチル３，３’−ジクロロベンジレート：
エタノール１００ｍｌ及びナトリウム１．９７ｇ（０．０８５５モル）から、ナトリウムエトキシド溶液を調製し、これにエタノール５０ｍｌ中の３，３’−ジクロロベンジル酸２６．６ｇ（０．０８５５モル）を滴下して添加する。次いでその混合物を周囲温度で４時間撹拌する。溶媒を蒸留して除いた後、残渣をＤＭＦ１５０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル２４．２７ｇ（０．１７１モル）を滴下して添加し、次いで更に２４時間撹拌する。氷で冷却しながら、水３００ｍｌ及びジエチルエーテル２００ｍｌを滴下して添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、次いで有機相をＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、中性まで水とともに振とうする。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に、混合物を蒸発、乾燥させる。
収量：黄色の油２２．９１ｇ（理論値の８２％）。
【００５６】
Ｉ．１２：メチル４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート３ｌ：
Ｉ．１２．１．：４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド１７４．１ｇから出発して行なう。
収量：白色を帯びた黄色の結晶１５０．２ｇ（理論値の８６％）。
こうして得られたアシロイン１５０．２ｇを工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶９３．５ｇ（理論値の６３％）；融点：１４１−１４２℃。
Ｉ．１２．２．：４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル酸：
４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル１０．００ｇ（０．０２８９モル）を工程Ｉ．１１．２に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の結晶８．１５ｇ（理論値の７７％）。
Ｉ．１２．３．：メチル４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート：
４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル酸３８．５ｇ（０．１１５モル）、ＤＢＵ３０．５ｇ（０．２０モル）及びヨウ化メチル５６．８ｇ（０．４０モル）を工程Ｉ．１０．３と同様にしてアセトニトリル４００ｍｌ中で反応させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）により精製する。収量：白色の結晶２０．０５ｇ（理論値の４６％）；融点：６８℃。
【００５７】
Ｉ．１３：メチル３，３’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート３ｍ：
Ｉ．１３．１．：３，３’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして３−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド３０．０ｇから出発して行なう。
収量：黄色の油２５．９６ｇ（理論値の８７％）。
こうして得られたアシロイン２５．９６ｇを工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：明黄色の結晶１０．５ｇ（理論値の２４％）。
Ｉ．１３．２．：３，３’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル酸：
３，３’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル１０．５ｇ（０．０１８２モル）を工程Ｉ．１１．２に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の油１０．５５ｇ。
Ｉ．１３．３．：メチル３，３’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート：
４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル酸１０．５５ｇ（０．０２８９モル）、ＤＢＵ８．８２ｇ（０．０５７９モル）及びヨウ化メチル１６．４４ｇ（０．１１５８モル）を工程Ｉ．１０．３と同様にしてアセトニトリル１１０ｍｌ中で反応させる。生成物をシクロヘキサンからの再結晶により精製する。
収量：白色の結晶６．０２ｇ（理論値の５７％）；融点：６９−７０℃。
【００５８】
Ｉ．１４：メチル３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジレート３ｎ：
Ｉ．１４．１．：３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド３０．０ｇから出発して行なう。
収量：オレンジ色の油２９．４９ｇ。
こうして得られたアシロイン２９．４９ｇを工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶２４．８８ｇ。
Ｉ．１４．２．：３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジル酸：
３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジル２４．８８ｇ（０．０７９モル）を工程Ｉ．１１．２に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：オレンジ色の固体１７．０７ｇ。
Ｉ．１４．３．：メチル３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジレート：
３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジル酸１７．０７ｇ（０．０５１２モル）、ＤＢＵ１４．１０ｇ（０．０９２６モル）及びヨウ化メチル２６．２９ｇ（０．１８５２モル）を工程Ｉ．１０．３と同様にしてアセトニトリル２００ｍｌ中で反応させる。収量：６．７７ｇ（理論値の３８％）。
【００５９】
Ｉ．１５：メチル２，２’，５，５’−テトラフルオロベンジレート３ｏ：
Ｉ．１５．１．：２，２’，５，５’−テトラフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド５０．０ｇから出発して行なう。
収量：黄色の結晶４５．５ｇ。
こうして得られたアシロイン４５．５ｇを工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶３９．７５ｇ（理論値の８８％）。
Ｉ．１５．２．：２，２’，５，５’−テトラフルオロベンジル酸：
２，２’，５，５’−テトラフルオロベンジル３９．７５ｇ（０．１４モル）を工程Ｉ．１１．２に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の油４４．７６ｇ。
Ｉ．１５．３．：メチル２，２’，５，５’−テトラフルオロベンジレート：
２，２’，５，５’−テトラフルオロベンジル酸４４．７６ｇ（０．１４モル）を工程Ｉ．１０．３と同様にして反応させる。収量：油２９．４ｇ。
【００６０】
Ｉ．１６：メチル２，２’，３，３’−テトラフルオロベンジレート３ｐ：
Ｉ．１６．１．：２，２’，３，３’−テトラフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド３０．０ｇから出発して行なう。
収量：黄色の結晶２９．８５ｇ。
こうして得られたアシロイン２９．８５ｇを工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：オレンジ色の油２５．２２ｇ。
Ｉ．１６．２．：２，２’，３，３’−テトラフルオロベンジル酸：
２，２’，３，３’−テトラフルオロベンジル２５．２２ｇ（０．０８９４モル）を工程Ｉ．１１．２に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：オレンジ色の固体２９．１３ｇ。
Ｉ．１６．３．：メチル２，２’，３，３’−テトラフルオロベンジレート：
２，２’，３，３’−テトラフルオロベンジル酸２９．１３ｇ（０．０９７モル）を工程Ｉ．１０．３と同様にして反応させる。収量：ベージュ色の結晶１５．７８ｇ；融点：１０２−１０３℃。
【００６１】
Ｉ．１７：メチル３，３’−ジフルオロベンジレート３ｑ：
Ｉ．１７．１．：３，３’−ジフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして３−フルオロ−ベンズアルデヒド５０．０ｇから出発して行なう。
収量：４９．４５ｇ。
こうして得られたアシロイン４９．４５ｇを工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：明黄色の結晶４２．０１ｇ；融点：１０４−１０５℃。
Ｉ．１７．２．：３，３’−ジフルオロベンジル酸：
３，３’−ジフルオロベンジル４２．０１ｇ（０．１７１モル）を工程Ｉ．１１．２に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：３３．０７ｇ（理論値の７５％）；融点：１２１−１２２℃。
Ｉ．１７．３．：メチル３，３’−ジフルオロベンジレート：
３，３’−ジフルオロベンジル酸３３．７ｇ（０．１２８モル）を工程Ｉ．１０．３と同様にして反応させる。収量：ベージュ色の結晶３４．７８ｇ（理論値の９８％）；融点：８４−８５℃。
【００６２】
Ｉ．１８：メチル４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジレート３ｒ：
Ｉ．１８．１．：４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド３３．１３ｇから出発して行なう。
収量：油３０．０７ｇ。
こうして得られたアシロイン３０．０７ｇを工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：明黄色の粉末１９．３２ｇ。
Ｉ．１８．２．：４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジル酸：
４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジル１９．３２ｇ（０．０６１３モル）を工程Ｉ．１１．２に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：油２５．３ｇ。
Ｉ．１８．３．：メチル４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジレート：
４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジル酸２５．３ｇ（０．０７５モル）を工程Ｉ．１０．３と同様にして反応させる。収量：黄色の油１３．０７ｇ（理論値の５０％）。
【００６３】
Ｉ．１９：メチル３，３’，４，４’−テトラクロロベンジレート３ｓ：
Ｉ．１９．１．：３，３’，４，４’−テトラクロロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして３，４−ジクロロベンズアルデヒド１００ｇから出発して行なう。
収量：油６０．８９ｇ。
こうして得られたアシロイン６０．８９ｇを工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶４２．４５ｇ。
Ｉ．１９．２．：３，３’，４，４’−テトラクロロベンジル酸：
３，３’，４，４’−テトラクロロベンジル４４．７５ｇ（０．１２８モル）を工程Ｉ．１１．２に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の粉末４２ｇ；融点：２２４℃。
Ｉ．１９．３．：メチル３，３’，４，４’−テトラクロロベンジレート：
３，３’，４，４’−テトラクロロベンジル酸４２ｇ（０．１１４モル）を工程Ｉ．１０．３と同様にして反応させる。収量：１５．８４ｇ（理論値の３７％）；融点：６９℃。
【００６４】
Ｉ．２０：メチル３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロベンジレート３ｔ：
Ｉ．２０．１．：３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド３１．３８ｇから出発して行なう。
収量：２４．９２ｇ。
こうして得られたアシロイン２４．９２ｇを工程Ｉ．１１．１に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶１４．６５ｇ。
Ｉ．２０．２．：３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロベンジル酸：
３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロベンジル１４．６２ｇ（０．０４６モル）を工程Ｉ．１１．２に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の結晶１５．７７ｇ。
Ｉ．２０．３．：メチル３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロベンジレート：
３，３’，４，４’−テトラクロロベンジル酸４２ｇ（０．１１４モル）を工程Ｉ．１０．３と同様にして反応させる。収量：５．６５ｇ（理論値の３５％）；融点：８２−８３℃。
【００６５】
ＩＩ．一般式４の化合物の合成：
ＩＩ．１．：トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート４．１：
エチル３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート３ａ４．２７ｇ（０．０１３モル）、トロペノール１．８１ｇ（０．０１３モル）及びナトリウム０．０３ｇを時折振とうしながら沸騰水の浴の上で７５ミリバールで溶融物として４時間加熱する。冷却後、ナトリウム残渣をアセトニトリルで溶解し、その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタン／水で抽出する。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
残っている残渣をジエチルエーテル／エーテル１：９と合わせ、吸引濾過し、洗浄する。収量：２．５０ｇ（理論値の４６％）；
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．２９（溶離剤：ｓｅｃ．ブタノール／ギ酸／水７５：１５：１０）
融点：１４７−１４８℃。
ＩＩ．２．：スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート４．２：
４．２をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：３ａ３．６１ｇ（０．０１１モル）及びスコピン１．７１ｇ（０．０１１モル）から出発して１．７５ｇ（理論値の３６％）；ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．２２（工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）；融点：１７８−１７９℃。
【００６６】
ＩＩ．３．：トロペノール４，４’−ジクロロベンジレート４．３：
４．３をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：３ｉ６．５ｇ（０．０２モル）及びトロペノール２．７８ｇ（０．０２モル）から出発して６．９５ｇ（理論値の８３％）；ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．３０（工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）；融点：１９７−１９９℃。
ＩＩ．４．：トロペノール２，２’−ジクロロベンジレート４．４：
４．４をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。生成物を塩酸塩として沈殿させ、アセトニトリルから再結晶した。
収量：３ｂ９．３ｇ（０．０３モル）及びトロペノール８．３２ｇ（０．０６モル）から出発して１．１３ｇ（理論値の８％）；ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．２６（工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）；融点：２５３−２５６℃（塩酸塩）。
ＩＩ．５．：トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレート４．５：
４．５をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：３ｃ８．３５ｇ（０．０３モル）及びトロペノール４．１８ｇ（０．０３モル）から出発して８．７１ｇ（理論値の６９％）；ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．３４（工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）；
融点：１６７−１６９℃。
ＩＩ．６．：トロペノール２，２’，４，４’−テトラフルオロベンジレート４．６：
４．６をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：３ｄ４．００ｇ（０．０１３モル）及びトロペノール３．５４ｇ（０．０３６モル）から出発して１．８０ｇ（理論値の２７％）；融点：１９０℃。
【００６７】
ＩＩ．７．：スコピン４，４’−ジクロロベンジレート４．７：
トロペノール４，４’−ジクロロベンジレート４．３３．７８ｇ（０．０１モル）をＤＭＦ４０ｍｌ中で懸濁させ、透明な溶液が生成されるまで６０℃に加熱する。約４０℃の内部温度で、水１０ｍｌ中のＨ２Ｏ２−尿素１．９２ｇ（０．０２１６モル）の溶液、及び酸化バナジウム（Ｖ）０．１８３ｇ（０．００１１モル）を添加し、その混合物を６０℃で４．５時間撹拌する。２０℃に冷却した後、生成した沈殿を吸引濾過し、濾液を４Ｎ塩酸でｐＨ３に調節し、水１０ｍｌ中のＮａ２Ｓ２Ｏ７ ０．４３７ｇ（０．００２３モル）と合わせる。こうして生成された緑色の溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタン／水で抽出する。酸性水相をＮａ２ＣＯ３で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。次いで塩化アセチル０．５ｍｌを約１５℃で添加し、その混合物を１．５時間撹拌する。０．１Ｎ塩酸による抽出後に、水相を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。塩酸塩を残渣から沈殿させ、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：１．９２ｇの１８（理論値の４５％）；ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．２９（ＩＩ．１と同じ溶離剤）；
融点：２３８−２３９℃（塩酸塩）。
【００６８】
ＩＩ．８．：スコピン４，４’−ジフルオロベンジレート４．８：
４．８をＩＩ．７記載の方法と同様にして調製する。
収量：４ｅ３．２７ｇ（０．０９モル）から出発して２．６０ｇ（理論値の７０％）；
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．２５（工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）；融点：２４３−２４４℃（塩酸塩）。
ＩＩ．９．：トロペノール４，４’−ジブロモベンジレート４．９：
４．９をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：商業上得られるイソプロピル４，４’−ジブロモベンジレート９．９ｇ（０．０２３モル）及びトロペノール３．２１ｇ（０．０２３モル）から出発して２．３６ｇ（理論値の１９％）；それを精製するために、塩酸塩を沈殿させ、アセトニトリルから再結晶した；ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．３０（工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）；融点：２０５−２０７℃（塩酸塩）。
ＩＩ．１０．：トロペノール４，４’−ジメチルベンジレート４．１０：
４．１０をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：３ｅ２．８７ｇ（０．０１モル）及びトロペノール１．４８ｇ（０．０１モル）から出発して３．５５ｇ（理論値の８１％）；それを精製するために、塩酸塩を沈殿させ、アセトニトリルから再結晶した；融点：２３２−２３３℃（塩酸塩）。
【００６９】
ＩＩ．１１．：スコピン４，４’−ジメチルベンジレート４．１１：
４．１１をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：３ｅ２．８７ｇ（０．０１モル）及びスコピン１．６５ｇ（０．０１モル）から出発して１．０２ｇ（理論値の２４％）；それを精製するために、塩酸塩を沈殿させた；融点：１８１−１８３℃（塩酸塩）。
ＩＩ．１２．：トロピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート４．１２：
４．１２をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：３ａ３．４５ｇ（０．０１モル）及びトロピン１．４９ｇ（０．０１モル）から出発して２．３５ｇ（理論値の５３％）；融点：１４２−１４４℃。
ＩＩ．１３．：トロペノール３，３’，４，４’−テトラメトキシベンジレート４．１３：
３ｆ２．６０ｇ（０．００７モル）、トロペノール１．００ｇ（０．００７モル）及びナトリウム０．０３ｇをトルエン１５ｍｌに入れ、４時間還流させる。冷却後に、その混合物をトルエン約１００ｍｌで希釈し、水で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：油１．６０ｇ（理論値の４７％）。
【００７０】
ＩＩ．１４．：トロペノール４，４’−ジメトキシベンジレート４．１４：
４．１４をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：３ｇ３．０ｇ（０．０１モル）及びトロペノール１．３９ｇ（０．０１モル）から出発して３．３ｇ（理論値の７８％）；融点：１４６−１４７℃。
ＩＩ．１５．：トロピン３，３’，４，４’−テトラメトキシベンジレート４．１５：
４．１５をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。
収量：３ｆ４．０ｇ（０．０２モル）及びトロピン３．１２ｇ（０．０２モル）から出発して１．６５ｇ（理論値の３２％、油）。
ＩＩ．１６．：スコピン３，３’，４，４’−テトラメトキシベンジレート４．１６：
４．１６をＩＩ．７記載の方法と同様にして調製する。
収量：４．１３ １．８５７ｇ（０．００４モル）から出発して０．８ｇ（理論値の４１％、油）。
ＩＩ．１７．：トロペノール３，３’−ジメチル−４，４’−ジメトキシベンジレート４．１７：
４．１７をＩＩ．１記載の方法と同様にして調製する。生成物をジエチルエーテルからの再結晶により精製する。収量：３ｈ５．０ｇ（０．０１５モル）及びトロペノール４．２１ｇ（０．０３モル）から出発して２．３０ｇ（理論値の３５％）；融点：１２６℃。
【００７１】
ＩＩ．１８．：スコピン３，３’−ジメチル−４，４’−ジメトキシベンジレート４．１８：
４．１８をＩＩ．７記載の方法と同様にして調製する。
収量：４ｑ１．３ｇ（０．００３モル）から出発して０．６ｇ（理論値の４４％、油）。
ＩＩ．１９．：トロペノール３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジレート４．１９：
ＮａＨ１．５３ｇ（０．０６３６モル）をトルエン３０ｍｌに入れ、トルエン８０ｍｌ中の３ｊ １４ｇ（０．０４４６モル）及びトロペノール８．８５ｇ（０．０６３６モル）の溶液を１０℃／８６０ミリバールで滴下して添加する。その反応中に生成されたアルコールを蒸留して除き、同時にトルエンを滴下して添加する。３時間後に、混合物を冷却し、ジクロロメタン及び水で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を石油エーテル／酢酸エチル９５：５とともに撹拌する。
収量：明るいベージュ色の結晶１１．２１ｇ（理論値の６０％）；融点：１６８−１７０℃。
【００７２】
ＩＩ．２０．：スコピン２，２’，４，４’−テトラフルオロベンジレート４．２０：
４．２０の調製をＩＩ．７記載の方法と同様にして行なう。
収量：４．６ １．１５ｇ（０．００２７モル）から出発して白色の結晶１．０５ｇ（理論値の８９％）。
ＩＩ．２１．：スコピン３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジレート４．２１：
４．２１の調製をＩＩ．７記載の方法と同様にして行なう。
収量：４．１９ ２．０ｇ（０．００４７モル）から出発して白色の結晶１．１３ｇ（理論値の５５％）；融点：１９９−２００℃。
ＩＩ．２２．：トロペノール３，３’−ジクロロベンジレート４．２２：
メチル３，３’−ジクロロベンジレート３ｋ ２２．９ｇ（０．０７４モル）、トロペノール１５．３７ｇ（０．１１モル）及びナトリウム０．１７ｇを時折振とうしながら沸騰水の浴上で７５ミリバールで溶融物として４時間加熱する。冷却後、ナトリウム残渣をアセトニトリルで溶解し、その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタン／水で抽出する。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
生成物をその塩酸塩の形態でアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶１６．８３ｇ（理論値の５０％）；
融点：１８４−１８５℃。
【００７３】
ＩＩ．２３．：トロペノール４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート４．２３：
３ｌ １０．０ｇ（０．０２６４モル）から出発して、反応を工程ＩＩ．１と同様にして行なう。
収量：ベージュ色の結晶４．７０ｇ（理論値の３７％）；
融点：１５５℃。
ＩＩ．２４．：トロペノール３，３’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート４．２４：
３ｍ ６．０１ｇ（０．０１５９モル）から出発して、反応を工程ＩＩ．１と同様にして行なう。
収量：白色の結晶３．０３ｇ（理論値の３９％）；
融点：１２４−１２５℃。
ＩＩ．２５．：スコピン４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート４．２５：
４．２５の調製をＩＩ．７記載の方法と同様にして行なう。
収量：４．２３ ２．０ｇ（０．００４１モル）から出発して透明な油０．９５ｇ（理論値の４６％）。ＩＩ．２６．：スコピン３，３’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート４．２６：
４．２６の調製をＩＩ．７記載の方法と同様にして行なう。
収量：４．２４ １．９４ｇ（０．００３９モル）から出発して白色の結晶１．０２ｇ（理論値の５１％）。
【００７４】
ＩＩ．２７．：トロペノール３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジレート４．２７：
３ｎ ６．７７ｇ（０．０１９５モル）から出発して、反応を工程ＩＩ．１と同様にして行なう。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：明るいベージュ色の結晶４．０５ｇ（理論値の４６％）；
融点：１７７−１７９℃。
ＩＩ．２８．：スコピン３，３’−ジクロロベンジレート４．２８：
４．２８の調製をＩＩ．７記載の方法と同様にして行なう。
収量：４．２２ １０．３７ｇ（０．０２４モル）から出発して７．８６ｇ（理論値の７５％）
融点：１７４−１７５℃。
ＩＩ．２９．：トロペノール２，２’，５，５’−テトラフルオロベンジレート４．２９：
３ｏ ６．２９ｇ（０．０２モル）から出発して、反応を工程ＩＩ．１と同様にして行なう。得られた粗生成物を塩酸塩の形態でアセトンから再結晶する。収量：白色の結晶０．８９ｇ（理論値の１０％）；
融点：１７７−１７９℃。
【００７５】
ＩＩ．３０．：トロペノール２，２’，３，３’−テトラフルオロベンジレート４．３０：
３ｐ ８．０ｇ（０．０２５５モル）から出発して、反応を工程ＩＩ．１と同様にして行なう。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：ベージュ色の結晶０．９６ｇ（理論値の９％）；
融点：１７６−１７７℃。
ＩＩ．３１．：トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレート４．３１：
３ｑ １１．１３ｇ（０．０４モル）から出発して、反応を工程ＩＩ．１と同様にして行なう。得られた粗生成物を塩酸塩の形態でアセトニトリルから再結晶する。収量：７．９８ｇ（理論値の４７％）；融点：２４５−２４６℃。
ＩＩ．３２．：スコピン３，３’−ジフルオロベンジレート４．３２：
４．３２の調製をＩＩ．７記載の方法と同様にして行なう。
収量：４．３１ ４．８９ｇ（０．０１３モル）から出発して４．２ｇ（理論値の７６％）
融点：２１６−２１８℃。
ＩＩ．３３．：スコピン３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジレート４．３３：
４．３３の調製をＩＩ．７記載の方法と同様にして行なう。
収量：４．２７ ４．６ｇ（０．００９８モル）から出発して白色の結晶０．７８ｇ（理論値の３４％）；融点：２１６−２１８℃。
ＩＩ．３４．：トロペノール４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジレート４．３４：
３ｒ １２．０ｇ（０．０３４５モル）から出発して、反応を工程ＩＩ．１と同様にして行なう。得られた粗生成物を石油エーテルで抽出する。
収量：クリーム色を帯びた白色の粉末６．６５ｇ（理論値の４２％）；
融点：１８０−１８１℃。
ＩＩ．３５．：スコピン４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジレート４．３５：
４．３５の調製をＩＩ．７記載の方法と同様にして行なう。
収量：４．３４ ４．０ｇ（０．００８８モル）から出発して白色の結晶２．５８ｇ（理論値の６２％）；融点：１５０−１５１℃。
【００７６】
ＩＩ．３６．：トロペノール３，３’，４，４’−テトラクロロベンジレート４．３６：
３ｓ １４．２４ｇ（０．０３７５モル）から出発して、反応を工程ＩＩ．１と同様にして行なう。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶４．８１ｇ（理論値の２６％）；
融点：１４９−１５０℃。
ＩＩ．３７．：トロペノール３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロベンジレート４．３７：
３ｔ ５．０ｇ（０．０１４３モル）から出発して、反応を工程ＩＩ．１と同様にして行なう。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶３．４９ｇ（理論値の５３％）；
融点：１６４−１６５℃。
ＩＩＩ．一般式１の化合物の合成：
実施例１：トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【００７７】
【化３３】
2004511556.tif 000022
【００７８】
４．１ ２．００ｇ（０．００４８モル）、アセトニトリル３０ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌ及びアセトニトリル中４６．９２％のブロモメタン２．８８ｇ（０．０１４３モル）を２０℃で合わせ、３日間放置する。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をアセトニトリルから再結晶する。収量：１．９５ｇ（理論値の８０％）。
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１２ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： ２３８℃
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯ３ｘＢｒ （５１６．３３）；
2004511556.tif 000023
実施例２：スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート−メソブロミド：
【００７９】
【化３４】
2004511556.tif 000024
【００８０】
４．２ １．５ｇ（０．００３４モル）、アセトニトリル２０ｍｌ、ジクロロメタン２０ｍｌ及びアセトニトリル中４６．９２％のブロモメタン２．０８ｇ（０．０１モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：１．４０ｇ（理論値の７７％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１６ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： ２２７℃
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯ４ｘＢｒ （５３２．３３）；
2004511556.tif 000025
実施例３：トロペノール４，４’−ジクロロベンジレートメソブロミド：
【００８１】
【化３５】
2004511556.tif 000026
【００８２】
４．３ ２．０９ｇ（０．００５モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：１．７２ｇ（理論値の６７％）
Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２ＮＯ３ｘＢｒ （５１３．２６）；
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１２ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： １９５−１９６℃
2004511556.tif 000027
実施例４：トロペノール２，２’−ジクロロベンジレートメソブロミド：
【００８３】
【化３６】
2004511556.tif 000028
【００８４】
４．４の遊離塩基０．８６ｇ（０．００２１モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：０．９９ｇ（理論値の９４％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１４ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： ２６０−２６１℃
Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２ＮＯ３ｘＢｒ （５１３．２６）；
2004511556.tif 000029
実施例５：トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【００８５】
【化３７】
2004511556.tif 000030
【００８６】
４．５の遊離塩基１．９ｇ（０．００５モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：２．１ｇ（理論値の８９％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１４ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： ２１９−２２０℃
Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２ＮＯ３ｘＢｒ （４８０．３５）；
2004511556.tif 000031
実施例６：トロペノール２，２’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【００８７】
【化３８】
2004511556.tif 000032
【００８８】
４．６ １．６０ｇ（０．００４モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンから再結晶する。
収量：１．７０ｇ（理論値の８７％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１３ （溶離剤： ｎ−ブタノール／水／濃ギ酸／アセトン／ ジクロロメタン ３６：１５：１５：１５：５）； 融点： ２４１−２４２℃
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯ３ｘＢｒ （５１６．３３）；
2004511556.tif 000033
実施例７：スコピン４，４’−ジクロロベンジレートメソブロミド：
【００８９】
【化３９】
2004511556.tif 000034
【００９０】
４．７の遊離塩基１．５４ｇ（０．００３５モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：１．６８ｇ（理論値の９０％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．２２ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： ２０９−２１０℃
Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２ＮＯ４ｘＢｒ （５２９．２６）；
2004511556.tif 000035
実施例８：スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【００９１】
【化４０】
2004511556.tif 000036
【００９２】
４．８の遊離塩基１．５０ｇ（０．００３モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：１．７３ｇ（理論値の９３％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１９ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： ２２４−２２５℃
Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２ＮＯ４ｘＢｒ （４９６．３５）；
2004511556.tif 000037
実施例９：トロペノール２，２’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【００９３】
【化４１】
2004511556.tif 000038
【００９４】
４．９の遊離塩基１．５０ｇ（０．００３モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をメタノールから再結晶する。
収量：１．５３ｇ（理論値の８６％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１４ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： １７５−１７７℃
Ｃ２３Ｈ２４Ｂｒ２ＮＯ３ｘＢｒ （６０２．１６）；
2004511556.tif 000039
実施例１０：トロペノール４，４’−ジメチルベンジレートメソブロミド：
【００９５】
【化４２】
2004511556.tif 000040
【００９６】
４．１０の遊離塩基２．６０ｇ（０．００７モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をエタノールから再結晶する。
収量：３．１６ｇ（理論値の９７％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１４ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）；
Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ３ｘＢｒ （４７２．４２）；
2004511556.tif 000041
実施例１１：スコピン４，４’−ジメチルベンジレート−メソブロミド：
【００９７】
【化４３】
2004511556.tif 000042
【００９８】
４．１１の遊離塩基０．５６ｇ（０．００１４モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：０．５５ｇ（理論値の８０％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１９ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： ２２１−２２２℃；
Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ４ｘＢｒ （４８８．４２）；
2004511556.tif 000043
実施例１２：トロピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【００９９】
【化４４】
2004511556.tif 000044
【０１００】
４．１２の遊離塩基１．８０ｇ（０．００４モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：１．７３ｇ（理論値の７８％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１０ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： １５７℃；
Ｃ２３Ｈ２４Ｆ４ＮＯ３ｘＢｒ （５１８．３４）；
2004511556.tif 000045
実施例１３：トロペノール３，３’，４，４’−テトラメトキシベンジレート−メソブロミド：
【０１０１】
【化４５】
2004511556.tif 000046
【０１０２】
４．１３ １．２０ｇ（０．００３モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：１．０５ｇ（理論値の７３％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１０ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： ２１２℃；
Ｃ２７Ｈ３４ＮＯ７ｘＢｒ （５６４．４７）；
2004511556.tif 000047
実施例１４：トロペノール４，４’−ジメトキシベンジレートメソブロミド：
【０１０３】
【化４６】
2004511556.tif 000048
【０１０４】
４．１４ １．１３ｇ（０．００３モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：１．２１ｇ（理論値の８７％）
Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ５ｘＢｒ （５０４．４２）；
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．０１ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： １８０−１８１℃；
2004511556.tif 000049
実施例１５：トロピン３，３’，４，４’−テトラメトキシベンジレートメソブロミド：
【０１０５】
【化４７】
2004511556.tif 000050
【０１０６】
４．１５ １．６５ｇ（０．００４モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をジエチルエーテルから再結晶する。
収量：１．７０ｇ（理論値の８６％）；融点：１４８−１５０℃；
Ｃ２７Ｈ３６ＮＯ７ｘＢｒ （５６６．４９）；
2004511556.tif 000051
実施例１６：スコピン３，３’，４，４’−テトラメトキシベンジレートメソブロミド：
【０１０７】
【化４８】
2004511556.tif 000052
【０１０８】
４．１６ ０．８０ｇ（０．００１７モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をアセトンから再結晶する。
収量：０．３５ｇ（理論値の３７％）；融点：２１１−２１２℃；
Ｃ２７Ｈ３４ＮＯ８ｘＢｒ （５８０．４７）；
2004511556.tif 000053
実施例１７：トロペノール３，３’−ジメチル−４，４’−ジメトキシベンジレートメソブロミド：
【０１０９】
【化４９】
2004511556.tif 000054
【０１１０】
４．１７ １．００ｇ（０．００３モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：０．８５ｇ（理論値の７０％）；融点：２１７℃；
Ｃ２７Ｈ３４ＮＯ５ｘＢｒ （５３２．４７）；
2004511556.tif 000055
実施例１８：スコピン３，３’−ジメチル−４，４’−ジメトキシベンジレート：
【０１１１】
【化５０】
2004511556.tif 000056
【０１１２】
４．１８ ０．６０ｇ（０．００１３モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトンからの結晶化により精製する。
収量：０．４０ｇ（理論値の５６％）；
Ｃ２７Ｈ３４ＮＯ６ｘＢｒ （５４８．４７）；
2004511556.tif 000057
実施例１９：トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート−エチルブロミド：
【０１１３】
【化５１】
2004511556.tif 000058
【０１１４】
４．１ ２．００ｇ（０．００４８モル）をジクロロメタン２０ｍｌ及びアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、ブロモメタン２．５９ｇ（０．０２３８モル）と合わせ、反応容器をシールする。それを約２０℃で光を排除して３週間放置する。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をアセトニトリルから再結晶する。
収量：１．９６ｇの３（理論値の７８％）
ＴＬＣ： Ｒｆ 値： ０．１１ （工程ＩＩ．１と同じ溶離剤）； 融点： ２４７℃
2004511556.tif 000059
実施例２０：トロペノール３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１１５】
【化５２】
2004511556.tif 000060
【０１１６】
４．１９ ２．０ｇ（０．００４７モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶２．２２ｇ（理論値の９２％）；融点：２６２−２６４℃；
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯ３ｘＢｒ （５１６．３３）；
2004511556.tif 000061
実施例２１：スコピン２，２’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１１７】
【化５３】
2004511556.tif 000062
【０１１８】
４．２０ １．０５ｇ（０．００２４モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶０．５４ｇ（理論値の４２％）；融点：２０８−２０９℃；
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯ４ｘＢｒ （５３２．３３）；
2004511556.tif 000063
実施例２２：スコピン３，３’，５，５’−テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１１９】
【化５４】
2004511556.tif 000064
【０１２０】
４．２１ １．１３ｇ（０．００２５８モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶１．０７ｇ（理論値の７８％）；融点：２３８−２３９℃；
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯ４ｘＢｒ （５３２．３３）；
2004511556.tif 000065
実施例２３：トロペノール３，３’−ジクロロベンジレートメソブロミド：
【０１２１】
【化５５】
2004511556.tif 000066
【０１２２】
４．２２ ２．０９ｇ（０．００５モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶２．４２ｇ（理論値の９４％）；融点：２００−２０１℃；
Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２ＮＯ３ｘＢｒ （５１３．２６）；
2004511556.tif 000067
実施例２４：トロペノール４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレートメソブロミド：
【０１２３】
【化５６】
2004511556.tif 000068
【０１２４】
４．２３ １．２ｇ（０．００２４７モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収率：白色の結晶１．０５ｇ（理論値の７３％）；融点：１４０−１４１℃；
Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６ＮＯ３ｘＢｒ （５８０．３６）；
実施例２５：トロペノール３，３’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレートメソブロミド：
【０１２５】
【化５７】
2004511556.tif 000069
【０１２６】
４．２４ １．０９ｇ（０．００２２５モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶０．８４ｇ（理論値の６５％）；融点：２２８−２２９℃；
Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６ＮＯ３ｘＢｒ （５８０．３６）；
2004511556.tif 000070
実施例２６：スコピン４，４’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレートメソブロミド：
【０１２７】
【化５８】
2004511556.tif 000071
【０１２８】
４．２５ ０．９５ｇ（０．００１９モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をジエチルエーテルから再結晶する。収率：白色の結晶０．９８ｇ（理論値の８７％）；
融点．： １５８−１６０℃； Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６ＮＯ４ｘＢｒ （５９６．３６）；
2004511556.tif 000072
実施例２７：スコピン３，３’−ジ（トリフルオロメチル）ベンジレートメソブロミド：
【０１２９】
【化５９】
2004511556.tif 000073
【０１３０】
４．２６ １．０ｇ（０．００２モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶０．７ｇ（理論値の５９％）；
融点．： ２２０−２２１℃； Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６ＮＯ４ｘＢｒ （５９６．３６）；
2004511556.tif 000074
実施例２８：トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレート−エチルブロミド：
【０１３１】
【化６０】
2004511556.tif 000075
【０１３２】
４．５ １．５４ｇ（０．００４モル）を実施例１９と同様にして反応させる。生成物をエタノールから再結晶する。収量：白色の結晶１．７２ｇ（理論値の８７％）；
融点： ２２８−２２９℃； Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２ＮＯ３ｘＢｒ （４９４．３７）；
2004511556.tif 000076
実施例２９：トロペノール３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１３３】
【化６１】
2004511556.tif 000077
【０１３４】
４．２７ １．５ｇ（０．００３３モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶１．４９ｇ（理論値の８２％）；
融点： ２４５−２４６℃； Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ３ｘＢｒ （５４９．２４）；
2004511556.tif 000078
実施例３０：スコピン３，３’−ジクロロベンジレートメソブロミド：
【０１３５】
【化６２】
2004511556.tif 000079
【０１３６】
４．２８ ２．６１ｇ（０．００６モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をエタノールから再結晶する。収量：白色の結晶２．１３ｇ（理論値の６７％）；
融点： ２２１−２２２℃； Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２ＮＯ４ｘＢｒ （５２９．２６）；
2004511556.tif 000080
実施例３１：トロペノール２，２’，５，５’−テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１３７】
【化６３】
2004511556.tif 000081
【０１３８】
４．２９ ０．６７ｇ（０．００１６モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：白色の結晶０．７０ｇ（理論値の８６％）；
融点： ２６９−２７０℃； Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯ３ｘＢｒ （５１６，３３）；
2004511556.tif 000082
実施例３２：トロペノール２，２’，３，３’−テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１３９】
【化６４】
2004511556.tif 000083
【０１４０】
４．３０ ０．９６ｇ（０．００２モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。
収量：白色の結晶０．６１ｇ（理論値の５９％）；
融点： ２６８−２６９℃； Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯ３ｘＢｒ （５１６．３３）；
2004511556.tif 000084
実施例３３：スコピン４，４’−ジフルオロベンジレート−エチルブロミド：
【０１４１】
【化６５】
2004511556.tif 000085
【０１４２】
４．８ １．２ｇ（０．００３モル）を実施例１９と同様にして反応させる。生成物をエタノールから再結晶する。収量：白色の結晶０．９３ｇ（理論値の６１％）；
融点： １６２−１６３℃； Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２ＮＯ４ｘＢｒ （５１０．３８）；
元素分析： 計算値：　 Ｃ （５６．４８）　　Ｈ （５．１３）　　Ｎ （２．７４）
実測値：　 Ｃ （５５．９６）　　Ｈ （５．３０）　　Ｎ （２．７５）．
実施例３４：トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１４３】
【化６６】
2004511556.tif 000086
【０１４４】
４．３１ １．６１ｇ（０．００４モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：白色の結晶１．９３ｇ（理論値の９６％）；
融点： ２２７−２２８℃； Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２ＮＯ３ｘＢｒ （４８０．３５）；
元素分析： 計算値：　 Ｃ （５７．５１）　　Ｈ （５．０４）　　Ｎ （２．９２）
実測値：　 Ｃ （５７．３８）　　Ｈ （５．１４）　　Ｎ （２．９５）．
実施例３５：スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１４５】
【化６７】
2004511556.tif 000087
【０１４６】
４．３２ １．６１ｇ（０．００４モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をエタノールから再結晶する。
収量：白色の結晶１．８３ｇ（理論値の９２％）；
融点： ２２１−２２２℃； Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２ＮＯ４ｘＢｒ （４９６．３５）；
元素分析： 計算値：　 Ｃ （５５．６６）　　Ｈ （４．８７）　　Ｎ （２．８２）
実測値：　 Ｃ （５５．４９）　　Ｈ （４．７８）　　Ｎ （２．７３）．
実施例３６：スコピン３，３’−ジクロロ−４，４’−ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１４７】
【化６８】
2004511556.tif 000088
【０１４８】
４．３３ ０．７８ｇ（０．００２モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。
収量：白色の結晶０．６７ｇ（理論値の５９％）；
Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ４ｘＢｒ （５６５，２４）；
元素分析： 計算値：　 Ｃ （４８，８７）　　Ｈ （３，９２）　　Ｎ （２．４８）
実測値：　 Ｃ （４８，８７）　　Ｈ （３，８１）　　Ｎ （２．４６）．
実施例３７：スコピン４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１４９】
【化６９】
2004511556.tif 000089
【０１５０】
４．３５ ２．４ｇ（０．００５１モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶２．４５ｇ（理論値の８５％）；
融点： ２１１−２１２℃； Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ４ｘＢｒ （５６５．２４）．
実施例３８：トロペノール３，３’，４，４’−テトラクロロベンジレートメソブロミド：
【０１５１】
【化７０】
2004511556.tif 000090
【０１５２】
４．３６ １．８ｇ（０．００３６９モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：白色の結晶２．０１ｇ（理論値の９３％）；
融点： ２４５−２４６℃； Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ４ＮＯ３ｘＢｒ （５８２．１５）；
元素分析： 計算値：　 Ｃ （４７．４５）　　Ｈ （３．８１）　　Ｎ （２．４１）
実測値：　 Ｃ （４７．２７）　　Ｈ （３．８２）　　Ｎ （２．３６）．
実施例３９：トロペノール４，４’−ジクロロ−３，３’−ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１５３】
【化７１】
2004511556.tif 000091
【０１５４】
４．３４ ２．５ｇ（０．００５５モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶１．５３ｇ（理論値の５１％）；
融点： ２２９−２３１℃； Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ３ｘＢｒ （５４９．２４）．
実施例４０：トロペノール３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１５５】
【化７２】
2004511556.tif 000092
【０１５６】
４．３７ １．７ｇ（０．００３７モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトンから抽出する。収量：白色の結晶１．９ｇ（理論値の９２％）；
融点： ２４１−２４２℃； Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６ＮＯ３ｘＢｒ （５５２．３２）．
元素分析： 計算値：　 Ｃ （５０．０２）　　Ｈ （３，６５）　　Ｎ （２．５４）
実測値：　 Ｃ （５０．０９）　　Ｈ （３，６１）　　Ｎ （２．４９）．
【０１５７】
わかったように、一般式１の化合物は治療上の使用におけるそれらの融通性を特徴とする。本発明の式１の化合物が抗コリン作用薬としてのそれらの医薬活性に基づいて使用されることが好ましい用途が特に挙げられる。
これらとして、例えば、喘息又はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療が挙げられる。一般式１の化合物はまた迷走神経誘発洞性徐脈を治療し、また心臓律動障害を治療するのに使用し得る。一般に、本発明の化合物はまた、例えば、胃腸道の痙攣を治療上の利益でもって治療するのに使用し得る。それらはまた、例えば、尿道の痙攣及び月経障害の治療に使用し得る。上記指示の範囲のうち、本発明の式１の化合物を使用する喘息及びＣＯＰＤの治療が特に重要である。
一般式１の化合物はそれら自体で、又は本発明の式１のその他の活性物質と組み合わせて使用し得る。
一般式１の化合物はまた必要によりその他の薬理学上活性な物質と組み合わされてもよい。これらとして、特に、β擬態、抗アレルギー薬、ＰＡＦ−アンタゴニスト、ロイコトリエン−アンタゴニスト及びコルチコステロイド並びにこれらの活性物質の組み合わせが挙げられる。
【０１５８】
本発明の式１の化合物と一緒に使用し得るβ擬態の例として、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、４−ヒドロキシ−７−〔２−｛〔２−｛〔３−（２−フェニルエトキシ）プロピル〕スルホニル｝エチル〕−アミノ｝エチル〕−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−〔４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ〕エタノール、１−〔３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−〔４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ〕エタノール、１−〔２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル〕−２−〔３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ〕エタノール、１−〔２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル〕−２−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ〕エタノール、１−〔２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル〕−２−〔３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ〕エタノール、１−〔２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル〕−２−｛４−〔３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール及び１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、並びに必要によりそれらの薬理学上許される酸付加塩及び水和物であってもよい）の中から選ばれた化合物が挙げられる。
【０１５９】
β擬態として、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、１−〔３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−〔４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ〕エタノール、１−〔２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル〕−２−〔３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ〕エタノール、１−〔２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル〕−２−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ〕エタノール、１−〔２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル〕−２−〔３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ〕エタノール、１−〔２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル〕−２−｛４−〔３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、並びに必要によりそれらの薬理学上許される酸付加塩及び水和物であってもよい）の中から選ばれた、この種の活性物質を、本発明の式１の化合物と組み合わせて使用することが特に好ましい。上記β擬態のうち、化合物フォルモテロール及びサルメテロール（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、並びに必要によりそれらの薬理学上許される酸付加塩及び水和物であってもよい）が特に重要である。
【０１６０】
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩及びキナフォエート（ｘｉｎａｆｏａｔｅ）の中から選ばれたβ擬態の酸付加塩が本発明によれば好ましい。サルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びキナフォエートの中から選ばれた塩、特に硫酸塩及びキナフォエートが特に好ましい。本発明によれば、サルメテロールｘ１／２Ｈ２ＳＯ４及びサルメテロールキナフォエートが格別重要である。フォルモテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩の中から選ばれた塩、特に塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、フォルモテロールフマル酸塩が格別重要である。
本発明の範囲内で、必要により式１の化合物と一緒に使用されてもよい、コルチコステロイドという用語はフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフルポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６及びデキサメタゾンの中から選ばれた化合物を表す。本発明の範囲内の好ましいコルチコステロイドはフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンの中から選ばれたものであり、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニド、特にブデソニド及びフルチカゾンが特に重要である。ステロイドという用語は、本特許出願の範囲内で、コルチコステロイドという用語に代えて、それ自体使用し得る。本発明の範囲内のステロイドへの言及はまたステロイドから生成し得る塩又は誘導体への言及を含む。可能な塩又は誘導体の例として、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。コルチコステロイドはまた必要によりそれらの水和物の形態であってもよい。
【０１６１】
本発明の範囲内で、式１の化合物と一緒に必要により使用されてもよい、ドーパミンアゴニストという用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選ばれた化合物を表す。式１の化合物との組み合わせパートナーとして、プラミペキソール、タリペキソール及びビオザンの中から選ばれたドーパミンアゴニストを使用することが本発明の範囲内で好ましく、プラミペキソールが特に重要である。上記ドーパミンアゴニストへのあらゆる言及はまた、本発明の範囲内で、存在し得るあらゆるその薬理学上許される酸付加塩及び水和物への言及を含む。上記ドーパミンアゴニストにより生成し得る生理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩の中から選ばれた医薬上許される塩を意味する。
式１の化合物との組み合わせとして本発明に従って使用し得る抗アレルギー薬の例として、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスラチジン及びメクリジンが挙げられる。本発明の式１の化合物と組み合わせて本発明の範囲内で使用し得る好ましい抗アレルギー薬はエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンの中から選ばれ、エピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。上記抗アレルギー薬のあらゆる言及はまた、本発明の範囲内で、存在し得るそのあらゆる薬理学上許される酸付加塩への言及を含む。
【０１６２】
本発明の式１の化合物と一緒に使用し得るＰＡＦアンタゴニストの例は下記のものである：
４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−〔３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル〕−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン、
６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−〔（４−モルホリニル）カルボニル〕−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ−〔４，５〕チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン。
式１の化合物を投与するのに適した製剤として、錠剤、カプセル、座薬、溶液等が挙げられる。
本発明によれば、吸入による本発明の化合物の投与が特に重要である（特に喘息又はＣＯＰＤを治療する場合）。一種以上の医薬上活性な化合物の比率は全組成物の０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０１６３】
被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延された放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延された放出を得るための幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進剤、例えば、矯味矯臭剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
溶液は、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、一方、例えば、水が希釈剤として使用される場合には、必要により有機溶媒が溶媒和助剤又は溶解助剤として使用されてもよく、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移される。
【０１６４】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然無機粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０１６５】
製剤は通常の方法、好ましくは喘息又はＣＯＰＤの治療における吸入により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体は別として、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンと一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成方法について同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は上記賦形剤に加えて種々の風味増進剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の化合物の投与量は当然投与の経路及び治療すべき病訴に大きく依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物はμｇ範囲の投与量でさえも高い効力を特徴とする。式１の化合物はまたμｇ範囲より上でも有効に使用し得る。投与量は、例えば、グラム範囲であってもよい。特に吸入以外の方法により投与される場合、本発明の化合物は高投与量（例えば、１〜１０００ｍｇの範囲、これは限定を意味しないが）で与えられてもよい。
以下の製剤の例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【０１６６】
医薬製剤の例
2004511556.tif 000093
微細な活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０１６７】
2004511556.tif 000094
微細な活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１６８】
2004511556.tif 000095
活性物質を水にそれ自体のｐＨ又は必要によりｐＨ ５．５−６．５で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇを含む。
【０１６９】
2004511556.tif 000096
懸濁液を計量弁を備えた通常のエアゾール容器に移す。噴霧当り５０μｌの懸濁液を送出することが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い投与量で計量されてもよい（例えば、０．０２重量％）。
2004511556.tif 000097
この溶液は通常の様式で調製し得る。
【０１７０】
2004511556.tif 000098
吸入用の粉末は個々の成分を一緒に混合することにより通常の方法で製造される。
【０１７１】
2004511556.tif 000099
吸入用の粉末は個々の成分を一緒に混合することにより通常の方法で製造される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004511556.tif 000178
【国際調査報告】
2004511556.tif 000179
2004511556.tif 000180
2004511556.tif 000181
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