(57)【要約】式（Ｉ）の置換安息香酸アミド、その安息香酸アミド製造用のその中間体も同様に、および持続性血管新生により引き起こされる病気治療用医薬品としてのその使用が記述される。
2004512259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Ｉ：
【化１】
2004512259.tif 000035
［式中、
Ａは基＝ＮＲ７を意味し；
Ｗは酸素、硫黄、２個の水素原子または基＝ＮＲ８基を意味し；
Ｚは結合、基＝ＮＲ１０もしくは＝Ｎ−、分岐したもしくは分岐していないＣ１−１２アルキル基、または下記の基：
【化２】
2004512259.tif 000036
（式中、ｍ、ｎ、およびｏは０〜３を意味し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅおよび Ｒｆは、互いに独立に、水素、フッ素、Ｃ１−４アルキルまたは＝ＮＲ１０基を意味し、そして／あるいは、Ｒａおよび／またはＲｂはＲｃおよび／またはＲｄと共に結合を形成することができ、あるいはＲｃはＲｅおよび／またはＲｆと共に結合を形成することができ、あるいは２個までの基Ｒａ−Ｒｆは夫々３個までのＣ原子と架橋を閉じてＲ１またはＲ７を生成することができる）
を意味し；
Ｒ１は、分岐したまたは分岐していないＣ１−６アルキル、Ｃ２−１２アルケニルまたはＣ３−１２アルキニル（これらは、１またはそれより多くの位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されていてもよい）；Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルケニル（これらは、１またはそれより多くの位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されていてもよい）；あるいはアリールまたはヘタリール（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置で、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルまたは１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシによりで任意に置換されていてもよい）を意味し；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ＯＨ基、またはＸＲ１１基を意味し；
ＸはＣ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを意味し；
Ｒ１１は、１環アリール、２環アリールまたはヘテロアリール（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置でハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはヒドロキシにより任意に置換されていてもよい）を意味し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６カルボキシアルキル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置においてハロゲンで任意に置換されていてもよい）を意味し、あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって下記の基：
【化３】
2004512259.tif 000037
を形成し；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１−６アルキルを意味し、またはＺからのＲａ−Ｒｆと共に３までの環員を有する架橋を形成し、またはＲ１を形成し；そして
Ｒ８およびＲ１０は、水素またはＣ１−６アルキルを意味し、ここでＲ２およびＲ３は、同時にではないが水素を意味し、そしてＲ２がＯＨ基を意味する場合はＲ３は水素を意味せず、そしてＲ３がＯＨ基を意味する場合はＲ２は水素を意味せず、そしてＲ１はチアゾールではあってはならない］
により表される化合物、あるいはその異性体または塩。
【請求項２】
Ａが基＝ＮＲ７を意味し；
Ｗが酸素、硫黄、または２個の水素原子を意味し；
Ｚが結合、基＝ＮＲ１０、または側鎖のあるもしくは側鎖の無いＣ１−１２アルキルを意味し；
Ｒ１が分岐したまたは分岐していないＣ１−６アルキル（これは、１または複数の位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい）；Ｃ３−１０シクロアルキル（これは、１または複数の位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい）；あるいはフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダニル、テトラリニル、インドリル、チエニル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置で、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルまたは１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシにより任意に置換されているてもよい）を意味し；
Ｒ２およびＲ３が、水素、ＯＨ基、またはＸＲ１１基を意味し；
Ｘが、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを意味し；
Ｒ１１が、フェニル、ピリミジニルもたはピリジル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置でハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシにより任意に置換されていてもよい）ピリジルを意味し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素を意味し；そして
Ｒ８およびＲ１０は、水素またはＣ１−６アルキルを意味し、ここでＲ２およびＲ３は同時にではないが水素を意味し、そしてＲ２がＯＨ基を意味する場合にはＲ３は水素を意味せず、そしてＲ３がＯＨ基を意味する場合にはＲ２は水素を意味しない；
請求項１に記載の化合物、あるいはその異性体または塩。
【請求項３】
Ａが基＝ＮＲ７を意味し；
Ｗが、酸素、または１もしくは２個の水素原子を意味し；
Ｚが、結合、基＝ＮＲ１０を、または分岐したもしくは分岐していないＣ１−１２アルキルを意味し；
Ｒ１が、分岐したまたは分岐していないＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル（これは、１または複数の位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい）；あるいはフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インデニル、テトラリニル、インドリル、チエニル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置でハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルまたは１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシにより置換されている）を意味し；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ＯＨ基またはＸＲ１１基を意味し；
Ｘが、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを意味し；
Ｒ１１が、フェニル、ピリミジニルまたはピリジル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置でハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシにより置換されている）を意味し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素を意味し；そして
Ｒ８およびＲ１０が、水素またはＣ１−６アルケニルを意味し、ここでＲ２およびＲ３は同時にではないが水素を意味し、そしてＲ２がＯＨ基を意味する場合はＲ３は水素を意味せず、そしてＲ３がＯＨ基を意味する場合はＲ２は水素を意味しない；
請求項１に記載の化合物、あるいはその異性体または塩。
【請求項４】
腫瘍、乾癬；関節炎たとえばリューマチ様関節炎、血管腫、血管繊維腫；眼病たとえば糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障；腎臓病たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、移植拒絶反応ならびに糸球体症；繊維性の病気たとえば肝硬変、糸球体間質細胞繁殖症、動脈硬化症あるいは神経組織への障害を治療するための医薬品を製造ための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬。
【請求項６】
腫瘍、乾癬；関節炎たとえばリューマチ様関節炎、血管腫、血管繊維腫；眼病たとえば糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障；腎臓病たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、移植拒絶反応ならびに糸球体症；繊維性の病気たとえば肝硬変、糸球体間質細胞繁殖症、動脈硬化症あるいは神経組織への障害を治療するための、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
適切な処方および賦形剤を伴う、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
チロシンキナーゼＫＤＲおよびＦＬＴの阻害剤としての、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉに記載の化合物の使用。
【請求項９】
経腸的、非経腸的または経口的投与用の医薬製剤の形での一般式Ｉで示される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造のための中間体としての、下記一般式ＩＩ：
【化４】
2004512259.tif 000038
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素またはＸＲ１１基を意味し；
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを意味し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルコキシにより任意に置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを意味し、ここでＲ２およびＲ３は、同時にではないが水素を意味する］
で示される化合物、あるいはその異性体また塩。
【請求項１１】
腫瘍、乾癬；関節炎たとえばリューマチ様関節炎、血管腫、血管繊維腫；眼病たとえば糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障；腎臓病たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、移植拒絶反応ならびに糸球体症；繊維性の病気たとえば肝硬変、糸球体間質細胞繁殖症、動脈硬化症あるいは神経組織への障害の治療用医薬品の製造のための、請求項１０に記載の一般式ＩＩの化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、安息香酸アミド製造用のその中間体のみならず、置換安息香酸アミドおよび持続性血管新生により引き起こされる病気を治療する医薬品としてのその使用に関する。
【０００２】
持続性血管新生は、種々の病気の原因となり、またこれらの病気を一層悪化させうる。これらの病気は、たとえば乾癬；関節炎たとえばリューマチ様関節炎、血管腫、血管繊維腫；眼病たとえば糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障；腎臓病たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、移植拒絶反応ならびに糸球体症；繊維性の病気たとえば肝硬変、糸球体間質細胞繁殖症ならびに動脈硬化症である。
【０００３】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦ ＝　血管内皮増殖因子）の直接または間接的阻害は、そのような病気ならびに他のＶＥＧＦ誘発病的血管新生および血管透過性状態たとえば腫瘍血管新生の治療に使用できる。たとえば腫瘍の成長が、可溶な受容体およびＶＥＧＦに対する抗体により阻害される事が知られている。
持続性血管新生は、ＶＥＧＦ因子によりその受容体経由で誘発される。それ故、ＶＥＧＦがこの作用を発揮するには、ＶＥＧＦがその受容体に結合する事が必要である、そうしてチロシンのリン酸化が誘発される。
【０００４】
ここに請求されている化合物の誘導体から、カルパイン阻害剤（ＷＯ９８２３５８１， ＷＯ９８２５８８３）、ホスホリパーゼＡ２阻害剤（ＷＯ９７００５８３）、プロスタグランジンＤ２拮抗剤（ＷＯ９７００８５３）、ニューロキニンＡ拮抗剤（ＷＯ９５１６６８２）、精神安定剤（米国特許３８９２７２５２）あるいは食欲不振誘発剤（仏国特許１６００５４１）として記述されたもののみが、除外されている。
ＶＥＧＦとの関連で知られたこれら化合物の作用は、今まで記述されていない。
【０００５】
今や、下記一般式Ｉ：
【化５】
2004512259.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ａは基＝ＮＲ７を意味し；
Ｗは酸素、硫黄、２個の水素原子または基＝ＮＲ８基を意味し；
Ｚは結合、基＝ＮＲ１０もしくは＝Ｎ−、分岐したもしくは分岐していないＣ１−１２アルキル基、または下記の基：
【０００７】
【化６】
2004512259.tif 000004
【０００８】
（式中、ｍ、ｎ、およびｏは０〜３を意味し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅおよび Ｒｆは、互いに独立に、水素、フッ素、Ｃ１−４アルキルまたは＝ＮＲ１０基を意味し、そして／あるいは、Ｒａおよび／またはＲｂはＲｃおよび／またはＲｄと共に結合を形成することができ、あるいはＲｃはＲｅおよび／またはＲｆと共に結合を形成することができ、あるいは２個までの基Ｒａ−Ｒｆは夫々３個までのＣ原子と架橋を閉じてＲ１またはＲ７を生成することができる）
を意味し；
【０００９】
Ｒ１は、分岐したまたは分岐していないＣ１−６アルキル、Ｃ２−１２アルケニルまたはＣ３−１２アルキニル（これらは、１またはそれより多くの位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されていてもよい）；Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルケニル（これらは、１またはそれより多くの位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されていてもよい）；あるいはアリールまたはヘタリール（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置で、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルまたは１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシによりで任意に置換されていてもよい）を意味し；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ＯＨ基、またはＸＲ１１基を意味し；
【００１０】
ＸはＣ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを意味し；
Ｒ１１は、１環アリール、２環アリールまたはヘテロアリール（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置でハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはヒドロキシにより任意に置換されていてもよい）を意味し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６カルボキシアルキル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置においてハロゲンで任意に置換されていてもよい）を意味し、あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって下記の基：
【００１１】
【化７】
2004512259.tif 000005
【００１２】
を形成し；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１−６アルキルを意味し、またはＺからのＲａ−Ｒｆと共に３までの環員を有する架橋を形成し、またはＲ１を生成し；そして
Ｒ８およびＲ１０は、水素またはＣ１−６アルキルを意味し、ここでＲ２およびＲ３は、同時にではないが水素を意味し、そしてＲ２がＯＨ基を意味する場合はＲ３は水素を意味せず、そしてＲ３がＯＨ基を意味する場合はＲ２は水素を意味せず、そしてＲ１はチアゾールではあってはならない］
により表される化合物、あるいはその異性体または塩が、チロシンのリン酸化または持続性血管新生を停止し、かくて腫瘍の成長と増殖を防止することが見出された。
【００１３】
Ｒ７がＲ１に架橋を生ずる場合、Ｒ１と融合した複素環化合物が生成する。例えば、以下のものが挙げられる：
【００１４】
【化８】
2004512259.tif 000006
【００１５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆが、互いに独立に、水素またはＣ１−４アルキルを表す場合、Ｚはアルキル鎖を生成する。
Ｒａおよび／またはＲｂがＲｃおよび／またはＲｄと共に結合を形成し、あるいはＲｃおよび／またはＲｄがＲｅおよび／またはＲｆと共に結合を形成する場合、Ｚはアルケニルまたはアルキニル鎖を意味する。
Ｒａ−Ｒｆがそれ自身と架橋を形成する場合、Ｚはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す。
２個までのラジカルＲａ−Ｒｆが３個までのＣ原子と共に架橋を作ってＲ１を生成する場合、ＺはＲ１と一緒になって、ベンゾ縮合またはヘタリール縮合（Ａｒ）シクロアルキルである。
【００１６】
たとえば、以下が挙げられる：
【化９】
2004512259.tif 000007
【００１７】
基Ｒａ−Ｒｆの１つが、架橋を閉じてＲ７を生成する場合、基によりＲ１から離すことのできる窒素複素環式化合物を生成する。
たとえば、下記が挙げられる：
【００１８】
【化１０】
2004512259.tif 000008
【００１９】
アルキルは、各事例において直鎖または側鎖のあるアルキルラジカルとして定義されている。たとえば例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはヘキシルであり、ここでＣ１−４のアルキルラジカルが好ましい。
シクロアルキルは、各事例においてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、あるいはシクロデシルと定義される。
【００２０】
シクロアルケニルは、各事例においてシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、あるいはシクロデセニルと定義される。ここで、結合は二重結合および単結合の両方に実施できる。
【００２１】
ハロゲンは、各事例でフッ素、塩素、臭素、または沃素と定義される。
アルケニルおよびアルキニル置換基は、各事例で直鎖または分岐鎖であり、および２−６、好ましくは２−４個のＣ元素を含む。たとえば、以下のラジカルが挙げられる：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブテ−１−エン−１−イル、ブテ−１−エン−２−イル、ブテ−２−エン−１−イル、ブテ−２−エン−２−イル、２−メチル−プロペ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロペ−１−エン−１−イル、ブテ−１−エン−３−イル、エチニル、プロピ−１−イン−１−イル、ブチ−１−イン−１−イル、ブチ−２−イン−１−イル、ブテ−３−エン−１−イル、ならびにアリルである。
【００２２】
アリールラジカルは、各事例で６−１２個の炭素原子を持つ、たとえば、例としてナフチル、ビフェニルならびに特にフェニルである。
ヘテロアリールラジカルは、各事例でベンゾ縮合しうる。たとえば、５員環へテロ芳香族化合物として、下記が挙げられる：チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ならびにそれらのベンゾ誘導体、ならびに６員環へテロ芳香族化合物として、下記が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、ならびにベンゾ誘導体。
アリールラジカルおよびヘテロアリールラジカルを、各事例で同じまたは異なる方法で１、２、あるいは３箇所で、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、３フッ化メチル、３フッ化メトキシ、シアノ、ＳＯｑＲ５、あるいはＣ１−４アルキルで置換できる。ここで、ｑは０−２を意味する。
【００２３】
もし酸性基を含むなら、有機および無機の塩基の、生理学的に適合する塩が塩として適切である、たとえば、例としてすぐに溶解するアルカリ塩およびアルカリ土類塩も、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリ−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩、ならびに１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールも同様に、適切である。
もし塩基性基を含むなら、有機および無機の酸の、生理学的に適合する塩が適切である、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸である。
【００２４】
Ａが基＝ＮＲ７を意味し；
Ｗが酸素、硫黄、または２個の水素原子を意味し；
Ｚが結合、基＝ＮＲ１０、または側鎖のあるもしくは側鎖の無いＣ１−１２アルキルを意味し；
【００２５】
Ｒ１が分岐したまたは分岐していないＣ１−６アルキル（これは、１または複数の位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい）；Ｃ３−１０シクロアルキル（これは、１または複数の位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい）；あるいはフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダニル、テトラリニル、インドリル、チエニル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置で、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルまたは１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシにより任意に置換されているてもよい）を意味し；
【００２６】
Ｒ２およびＲ３が、水素、ＯＨ基、またはＸＲ１１基を意味し；
Ｘが、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを意味し；
Ｒ１１が、フェニル、ピリミジニルもたはピリジル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置でハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシにより任意に置換されていてもよい）ピリジルを意味し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素を意味し；そして
【００２７】
Ｒ８およびＲ１０は、水素またはＣ１−６アルキルを意味し、ここでＲ２およびＲ３は同時にではないが水素を意味し、そしてＲ２がＯＨ基を意味する場合にはＲ３は水素を意味せず、そしてＲ３がＯＨ基を意味する場合にはＲ２は水素を意味しない；
一般式Ｉの化合物、あるいはその異性体または塩が、特に効果的であることが証明された。
【００２８】
Ａが基＝ＮＲ７を意味し；
Ｗが、酸素、または１もしくは２個の水素原子を意味し；
Ｚが、結合、基＝ＮＲ１０を、または分岐したもしくは分岐していないＣ１−１２アルキルを意味し；
【００２９】
Ｒ１が、分岐したまたは分岐していないＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル（これは、１または複数の位置でハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい）；あるいはフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インデニル、テトラリニル、インドリル、チエニル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置でハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルまたは１もしくは複数の位置でハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシにより置換されている）を意味し；
【００３０】
Ｒ２およびＲ３は、水素、ＯＨ基またはＸＲ１１基を意味し；
Ｘが、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを意味し；
Ｒ１１が、フェニル、ピリミジニルまたはピリジル（これらは、置換されていないか、または１もしくは複数の位置でハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシにより置換されている）を意味し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素を意味し；そして
【００３１】
Ｒ８およびＲ１０が、水素またはＣ１−６アルケニルを意味し、ここでＲ２およびＲ３は同時にではないが水素を意味し、そしてＲ２がＯＨ基を意味する場合はＲ３は水素を意味せず、そしてＲ３がＯＨ基を意味する場合はＲ２は水素を意味しない；
一般式Ｉの化合物、あるいはその異性体または塩が、特に効果的であることが証明された。
【００３２】
本発明に従う化合物は、リン酸化を阻止する、すなわちある種のチロシンキナーゼを選択的に阻害し、これにより持続性血管新生を止めることが出来る。かくて、たとえば、腫瘍の成長と増殖が阻止される。
本発明に従う一般式Ｉの化合物も、可能な互変異性型を含み、およびＥもしくはＺ異性体、またはもしキラル中心があれば、ラセミ体および鏡像体も含む。
式Ｉの化合物は、その生理学的両立塩同様、ＶＥＧＦ受容体のリン酸化に関連して、その阻害活性に基づき、医薬品として使用できる。その作用概要に基づき、本発明に従う化合物は、持続性血管新生により引き起こされる病気の治療に適している。
【００３３】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼＫＤＲおよびＦＬＴの阻害剤として同定されているので、ＶＥＧＦ受容体経由または血管透過性の増加により引き起こされる、持続性血管新生により誘発される病気の治療に特に適している。
本発明の主題はまた、チロシンキナーゼＫＤＲおよびＦＬＴの阻害剤として、本発明に従う化合物の使用である。
本発明の主題は、かくて腫瘍を治療する医薬品またはその使用である。
【００３４】
本発明に従う化合物は、以下の病気の治療用医薬品として単独または製剤で使用できる：乾癬；関節炎たとえばリューマチ様関節炎、血管腫、血管繊維腫；眼病たとえば糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障；腎臓病たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、移植拒絶反応ならびに糸球体症；繊維性の病気たとえば肝硬変、糸球体間質細胞繁殖症、動脈硬化症、ならびに神経組織への障害。
【００３５】
神経組織への障害の治療において、障害場所での早い瘢痕形成は、本発明に従う化合物で防止できる、すなわち軸索の再結合前に瘢痕形成が起きるのを防止する。神経化合物の再構築がかくて促進された。
患者の腹水生成もまた、本発明に従う化合物で抑制できる。ＶＥＧＦ誘発浮腫もまた抑制できる。
【００３６】
そのような医薬品、それらの製剤ならびに使用もまた、本発明の主題である。
本発明はまた下記の病気の治療用医薬品を製造するための一般式Ｉの化合物の使用に関する。ここに、その病気は、腫瘍；関節炎たとえばリューマチ様関節炎、血管腫、血管繊維腫；眼病たとえば糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障；腎臓病たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、移植拒絶反応ならびに糸球体症；繊維性の病気たとえば肝硬変、糸球体間質細胞繁殖症、動脈硬化症、ならびに神経組織への障害である。
【００３７】
式Ｉの化合物を医薬品として使用するために、後者は医薬調製品の形にする。これは、腸内または腸管外投与用の活性成分に加えて、適切な医薬、有機または無機の不活性担体物質、たとえば例として水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシュウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、などを含む。医薬調製品は、固体で、たとえば錠剤、コーチング錠、座薬、カプセル、あるいは液状で、たとえば溶液、懸濁液または乳濁液で存在できる。医薬調製品は、またさらに佐薬、たとえば保存剤、安定剤、湿剤または乳濁剤、浸透圧調整用塩あるいは緩衝剤を任意に含む。
【００３８】
腸管外投与用には、殊に注射用溶液または懸濁液、殊にポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油中に、活性化合物のある水溶液が適切である。
担体系として、表面活性佐薬も、たとえば胆汁酸塩または動物もしくは植物リン脂質、さらにこれらの混合物、またそれらのリポソームもしくは成分も同様に、使用できる。
経口投与用に、タルクおよび／または炭化水素賦形剤あるいは結合剤、たとえば例として乳糖、トウモロコシ澱粉または馬鈴薯澱粉を含む、殊に錠剤、コーチング錠またはカプセルが適切である。投与は液状で、たとえば例として任意に甘味剤を加えたジュースとしても行える。
【００３９】
活性成分の用量は、投与法、患者の年齢および体重、治療すべき病気の種類および重度ならびに同様の諸因子により変更できる。１日当たり用量は、０．５− １０００ｍｇ、好ましくは５０−２００ｍｇであり、ここに用量は、１回の単独投与用量で、または１日に２回もしくはそれ以上に分けて投与できる。
上述の処方および調剤の形もまた本発明の主題である。
【００４０】
本発明に従う化合物の製造は、業界で知られている方法に従い実施する。たとえば、式Ｉの化合物は以下の様に得られる。
ａ）下記一般式ＩＩ：
【化１１】
2004512259.tif 000009
【００４１】
（式中、Ｒ４からＲ６は上述の意味をもち、そしてＡはハロゲンまたはＯＲ１１であり、ここにＲ１１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アシルを意味し、そしてＲ２’およびＲ３’は水素、アルデヒド、ハロゲンまたはＯＨ、Ｏ−トリフレート、Ｏ−トシレートもしくはＯ−メシレートを意味する）
により表される化合物において、先ず、Ｒ２’またはＲ３’をアルケニルまたはアルキニルに転換し、任意に対応するアルカンに飽和し、ついでＣＯＡをアミドに転換する；あるいは
【００４２】
ｂ）下記一般式ＩＩＩ：
【化１２】
2004512259.tif 000010
【００４３】
（式中、Ｒ４からＲ６は上述の意味をもち、およびＴは保護基を意味する）
で表される化合物を、アシル化し、ついで任意にケト基をアルコールまたはアルカンに還元し、保護基を分離し、アミンをニトリルに転換し、そしてニトリルを石鹸化しアミドに転換する。
【００４４】
工程の順序は、全てのケースで互換可能である。
アミドの生成は、文献で知られている方法に従い実施する。
アミド生成は、相当するエステルから出発できる。エステルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９９５， ８４１４に従い、トリメチルアルミニウムおよび相当するアミンとトルエンのような溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度で反応する。もし分子に２個のエステル基があるなら、両方共同じアミドに転換する。
ニトリルをエステルの代わりに使用すると、類似の条件下でアミジンが得られる。
【００４５】
アミドの生成には、しかしながらペプチド化学で知られる全てのプロセスもまた使える。たとえば、相当する酸は、たとえばジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒中で、活性な酸誘導体を経てアミンと反応できる。この酸誘導体は、たとえば、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびたとえばジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、または予備調整した試薬、たとえば例としてＨＡＴＵ（Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． １９９４， ２０１） または ＢＴＵと、０℃と溶媒の沸点の間の温度、好ましくは８０℃、で得られる。アミド生成のために、このプロセスに混合酸無水物、イミダゾリドあるいはアジドも使用できる。
【００４６】
サルチルアミドは、もし相当するフェノールが、フリーデルクラフト触媒たとえば３塩化ホウ素の存在下、たとえばトルエンのような溶媒中で、０℃から溶媒の沸点までの温度で、イソシアネートまたはイソチオシアネートと反応すれば得られる。
もし種々のアミド基を分子に導入すべきなら、たとえば、２番目のエステル基は、１番目のアミド基の生成後に分子に導入し、次いでアミド化しなければならない、または１個の基がエステルとして存在し、他の基が酸として存在する分子があるときは、２個の基は種々の方法に従って、連続してアミド化される。
【００４７】
チオアミドは、Ｂｕｌｌ Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｂｅｌｇ． ８７， ２２９， １９７８に従うジホスファジチアンとの反応で、または、ピリジンのような溶媒中または全く溶媒無しで、０℃から２００℃の温度で５硫化リンとの反応により、アンスラニルアミドから得られる。
【００４８】
生成物はまた、求電子芳香族置換を受けられる。カルボニル基を生ずるために、置換を行う。式ＩＩＩの化合物のオルトまたはパラ位で、アミノ基またはその１つに（メタ位で式ＩＩの化合物に）なる。かくて、ニトロメタン、２硫化炭素、塩化メチレン、あるいはニトロベンゼンのような溶媒中で、０℃と溶媒沸点との間の温度好ましくは室温で、たとえば３塩化アルミニウムのようなフリーデルクラフト触媒の存在下、酸塩化物を使って、フリーデルクラフトアシル化によりアシル化を行うことができる。文献に知られているプロセスに従って、溶媒無しで、たとえば混酸、種々の濃度の硝酸あるいは極性溶媒たとえばエタノールまたは氷酢酸中さもなければ無水酢酸中で、硝酸金属たとえば例として硝酸銅（ＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）により、１またはそれ以上のニトロ基を導入できる。
【００４９】
文献に知られている方法に従って、極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、氷酢酸あるいはジメチルホルムアミド中で、たとえば臭素、Ｎ−ブロモ−もしくはＮ−沃土スクシンイミドまたはウトロピン−ヒドロトリブロミドとの反応によりハロゲンを導入できる。
【００５０】
ニトロ基の還元は、極性溶媒中で室温または高い温度で行う。還元触媒として、金属たとえばラネーニッケルまたは貴金属触媒たとえばパラジウムもしくは白金、さもなければ任意に担体上の水酸化パラジウムが適している。水素の代わりに、たとえば、蟻酸アンモニウム、シクロヘキセンあるいはヒドラジンもまた既知の方法で使用できる。塩化錫（ＩＩ）または塩化チタニウム（ＩＩＩ）のような還元剤も、またたとえば水素化金属錯体も任意に重金属塩の存在下で、使用できる。鉄もまた還元剤として使用できる。ついで、酸、たとえば酢酸または塩化アンモニウムの存在下、任意に溶媒、たとえば水、メタノール、鉄／アンモニアなどを追加して、反応を行う。反応時間を長くすると、アミノ基のアシル化がこの変形で起こる。
【００５１】
アミノ基のアルキル化が望ましいなら、一般に使用されている方法、たとえばハロゲン化アルキルを用いて、またはＭｉｔｓｏｎｕｂｏの変形に従い、たとえばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシル酸エステルの存在下アルコールとの反応により、アルキル化を行える。アミンは、アルデヒドまたはケトンで還元的にアルキル化できる。ここで反応は、０℃から溶媒の沸点までの温度で、たとえばエタノールのような適切な不活性溶媒中で、還元剤たとえばシアノボロンヒドリドナトリウムの存在下で行われる。
【００５２】
もし１級アミノ基から始めたのなら、反応を２個の異なるカルボニル化合物と任意に連続的に行える。ここに誘導体の混合物が得られる［文献、たとえばＶｅｒａｒｄｏ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９３），１２１； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， ４４７； Ｋａｗａｇｕｃｈｉ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９８５）， ７０１； Ｍｉｃｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， １０４３］。エタノールまたはメタノールのような溶媒中で、任意に氷酢酸のような補助剤の追加で、先ずアルデヒドをアミンと反応させてシッフ塩基を生成し、ついでたとえばシアノボロンヒドリドナトリウムのような還元剤のみを加えることが好都合である。
【００５３】
分子内のアルケンまたはアルキン基の水素添加は、普通の方法で、たとえば、触媒的に活性化した水素により実施する。触媒として重金属たとえば、任意に担体に担持して、パラジウムもしくは白金、またはラネーニッケルが使用できる。操作は、０℃から溶媒の沸点までの温度と２０ ｂａｒまでの圧力で行うが、好ましくは常温常圧で行う。たとえばＬｉｎｄｌａｒ触媒のような触媒の使用により、３重結合は、２重結合まで部分的に水素添加される、これにより好ましくはＺ型が生成される。本水素添加は、好ましくはピリジンを溶媒とし炭酸カルシウムに担持されたパラジウムを触媒として行う。同様に、Ｚ−２重結合は、たとえばＲ．Ｍ． Ｍｏｒｉｔａｒｙ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． １７， ７０３， １９８７に従って、製造されたジイミンで還元により、３重結合から製造される。
【００５４】
アミノ基のアシル化は、普通の方法で、任意にジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下、溶媒たとえば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、あるいはピリジン中で、弱アルカリ性ｐＨの水溶液中で、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎの変形に従って、たとえば酸ハロゲン化物または酸無水物で、または氷酢酸中無水物との反応により行える。
【００５５】
ケト基の還元は、業界で知られているプロセスに従って実施される。かくて、たとえば水素化硼素ナトリウムのような金属水素化物錯体により、メタノールまたはイソプロパノールのような溶媒中で、アミド基またはエステル基に加えてケト基は選択的にアルコールに還元できる。ケト基のメチレン基への還元は、Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎに従って、塩酸中の亜鉛さもなければたとえば３フッ化酢酸中のシランで実施できる。
【００５６】
塩素、臭素、沃素のハロゲンまたはアミノ基経由のアジド基の導入もまた、たとえば、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒに従ってジアゾニウム塩により実施できる。この塩は、相当する酸、たとえば塩酸、臭化水素酸の存在下、塩化銅（Ｉ）もしくは臭化銅（Ｉ）と、または沃化カリと反応する亜硝酸塩で中間的に生成される。
もし有機亜硝酸塩を使えば、ハロゲンは、たとえばジメチルホルムアミドのような溶媒中に、たとえば沃化メチレンまたは４臭化メタンを加えることにより導入できる。アミノ基の除去は、テトラヒドロフラン中での有機亜硝酸塩との反応、またはジアゾ化およびジアゾニウム塩の、任意に酸化銅（Ｉ）を加えて、たとえばリン酸との還元的煮詰めによって達成できる。
【００５７】
フッ素の導入は、たとえばテトラフルオロ硼酸ジアゾニウムのＢａｌｚ−Ｓｈｉｅｍａｎｎ反応、またはＪ． Ｆｌｕｏｒ． Ｃｈｅｍ． ７６， １９９６， ５９−６２に従って、ＨＦとピリジンの存在下でのジアゾ化および引き続いての、任意にたとえばテトラブチルアンモニウムフロライドのようなフッ素イオン源の存在下での煮詰めにより達成できる。
アジド基の導入は、室温でアジ化ナトリウムとの反応によるジアゾ化後達成される。
【００５８】
エーテルの開裂は、文献に普通にあるプロセスに従って行える。この場合、選択的開裂が、分子に存在する幾つかの基で達成できる。この場合、エーテルは、たとえばジクロロメタンのような溶媒中で、−１００℃から溶媒の沸点までの温度で、好ましくは−７８℃で、たとえば３臭化硼素で処理する。しかしながら、エーテルをジメチルホルムアミドのような溶媒中で、チオメチルナトリウムにより開裂する事も出来る。温度は、室温と溶媒の沸点の間、好ましくは１５０℃でありうる。
アルケニル基の導入は、Ｈｅｃｋ反応の条件下で相当するビニル化合物で実施できる。エチニル基の導入には、Ｓｏｎｇａｓｈｉｒａ反応を使用する。
【００５９】
脱離基Ｒ２’として、フッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン、またはＯ−メシレート、Ｏ−トシレート、Ｏ−トリフレート、あるいはＯ−ノナフレートが適している。エチニルまたはエテニルラジカル導入のための求核的置換は、遷移金属錯体触媒たとえばＰｄ（０）、たとえばパラジウムテラキストリフェニルホスフィン、またはＰｄ（２＋）、たとえばパラジウム−ビス−トリ−ｏ−トリルホスフィン−ジクロリド、Ｎｉ（ＩＩ）あるいはＮｉ（０）、の存在下、文献に知られている方法に従い、任意にたとえば沃化銅（Ｉ）または塩化リチウムのような塩の共触媒の存在下で行う。
【００６０】
求核試薬として、たとえばビニルもしくはエチニル化合物、錫有機化合物もしくは亜鉛有機化合物が適している。反応は、極性溶媒中、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、炭化水素中たとえばトルエン、あるいはエーテル中、たとえばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジエチルエーテル中で行う事が出来る。塩基として、無機塩基たとえばアルカリもしくはアルカリ土類水酸化物、または重炭酸塩、炭酸塩、リン酸塩、あるいは有機塩基たとえば環式、脂環式、ならびに芳香族アミンたとえばピリジン、トリエチルアミン、ＤＢＵならびにＨｕｎｉｇ塩基が適している。ここで、多くの場合、塩基たとえばジエチルアミンまたはピペリジンは、同時に溶媒でありえる。圧力の適用は、反応にとり有利である。
【００６１】
もしトリメチルシリルエチニル基が導入されれば、トリメチルシリル基は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、またはアセトニトリルのような溶媒中で、０℃から溶媒の沸点までの温度で、たとえばフッ化カリまたはフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物と、反応できる。
しかしながら、アルケニル基もまた、たとえばＰｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応のようなオレフィン化反応により導入される。
【００６２】
この最後で、アルデヒドは、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、あるいはジメトキシエタンのような溶媒中で、すでに生成されたアニオン、たとえば相当する置換ホスホニウム塩またはホスホン酸エステルと反応する。塩基として、たとえばアルカリ水素化物、アルカリアミド、アルカリアルコラートたとえばカリウムｔｅｒｔ−ブチラ−ト、アルカリおよびアルカリ土類炭酸塩または水酸化物が、任意に相間移動触媒たとえばクラウンエーテルさもなければ有機塩基たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、あるいはジアザビシクロウンデカンの存在下、任意に臭化リチウムのような塩の存在下で適切である。
【００６３】
異性体混合物は、通常使用されている方法、たとえば結晶化、クロマトグラフィーあるいは塩生成、に従って鏡像異性体またはＥ／Ｚ異性体に分離できる。
塩の製造は、式Ｉの化合物溶液を等量または過剰量の、任意に溶液の、塩基または酸と混合して通常の方法で実施し、そして沈殿物は分離しまたは溶液は通常の方法で操作する。
もし中間化合物の製造が記述されていないなら、これらは、既知であるかまたは既知の化合物もしくはここに記述されているプロセスと類似に製造出来る。
記述されている中間化合物は、本発明に従う安息香酸アミドの製造に殊に適している。
【００６４】
下記一般式ＩＩ：
【化１３】
2004512259.tif 000011
【００６５】
（式中、Ｒ２およびＲ３　水素またはＸＲ１１基を意味し；
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを意味し；そして　Ｒ１１　、任意にＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを意味し、ここでＲ２およびＲ３は、同時にではないが水素を意味する）
により表される化合物、ならびにその異性体及び塩が、中間体として特に好ましい。
これらの中間化合物もまた、本発明の主題である。
【００６６】
これらの中間体生成物は、それら自身部分的に活性であり、以下の病気の治療用医薬品の製造にも使用できる：腫瘍、乾癬；関節炎たとえばリューマチ様関節炎、血管腫、血管繊維腫；眼病たとえば糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障；腎臓病たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、移植拒絶反応ならびに糸球体症；繊維性の病気たとえば肝硬変、糸球体間質細胞繁殖症、動脈硬化症、ならびに神経組織への障害。
【００６７】
以下の例は、請求される化合物の範囲をこれらの例に限定するものではないが、本発明に従う化合物の製造を説明する。
例１．０ （Ｎ−４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジルエチル）安息香酸アミドの製造
１０５ ｍｇの２−（４−ピリジルエチル）安息香酸メチルエステルを７．５ ｍＬのトルエン中で５６ ｍｇの４−クロロアニリンと混合し、４℃に冷却し、アルゴン下、水分の無い雰囲気下で、０．２２ ｍＬのトリメチルアルミニウム（ヘキサンの２ ｍ溶液）と混合する。
【００６８】
ついで、混合物を１２０℃の湯浴温度に２時間加熱した。冷却後、３０ ｍＬの希重曹液と混合し、２５ ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水で洗い、乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮する。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１を溶離液としてシリカゲル上でクロマトグラフにかける。１３３ ｍｇ（理論の８９％）の（Ｎ−４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジルエチル）安息香酸アミドを油として得る。
【００６９】
例１．０と同様にして、次の化合物を製造した。
【表１】
2004512259.tif 000012
【００７０】
【表２】
2004512259.tif 000013
【００７１】
【表３】
2004512259.tif 000014
【００７２】
【表４】
2004512259.tif 000015
【００７３】
【表５】
2004512259.tif 000016
【００７４】
【表６】
2004512259.tif 000017
【００７５】
【表７】
2004512259.tif 000018
【００７６】
【表８】
2004512259.tif 000019
【００７７】
【表９】
2004512259.tif 000020
【００７８】
【表１０】
2004512259.tif 000021
【００７９】
例２．０ Ｅ−Ｎ−４−クロロフェニル−３−（２−ピリジルエテニル）安息香酸アミドの製造
１７９ ｍｇのＮ−４−クロロフェニル−３−（２−ピリジルエチニル）安息香酸アミドを７ ｍＬのピリジン中で２０ ｍｇの炭酸カルシウム担持パラジウム（５％）と混合し、室温で常圧の水素下で１．５時間水素添加する。触媒を珪藻土上で吸引濾過後、濾液を蒸発により濃縮する。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１を溶離液としてシリカゲル上でクロマトグラフにかける。１２３ ｍｇ（理論の６８％）の（Ｚ）−Ｎ−４−クロロフェニル−３−（２−ピリジルエテニル）安息香酸アミドを油として得る。
【００８０】
例２．０と同様に下記の化合物が得られる：
【表１１】
2004512259.tif 000022
【００８１】
例３．０ （Ｅ）−Ｎ−４−クロロフェニル−３−（２−ピリジルエテニル）安息香酸アミドの製造
１２０ ｍｇの（Ｚ）−Ｎ−４−クロロフェニル−３−（２−ピリジルエテニル）安息香酸アミドを、トルエン中で沃素と混合し、７時間還流する。蒸発濃縮後、残渣を、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１を溶離液としてシリカゲル上でクロマトグラフにかける。融点２１２．７℃の６０ ｍｇ（理論の５０％）の（Ｅ）−Ｎ−４−クロロフェニル−３−（２−ピリジルエテニル）安息香酸アミドを得る。
【００８２】
同様に次の化合物が得られる。
【表１２】
2004512259.tif 000023
【００８３】
例４．０ Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−［４−ヒドロキシフェニル）プロピル）］安息香酸アミドの製造
９０ ｍｇのＮ−（４−クロロフェニル）−２−（３−［４−メトキシフェニル］プロピル））安息香酸アミドを８ ｍＬの塩化メチレン中、−７８℃で、１．２ ｍＬの３臭化硼素と１滴づつ混合し、滴下終了後、室温で１晩攪拌する。ついで、水を混合し、塩化メチレンを真空で蒸発除去し、水相を酢酸エチルで振蕩する。酢酸エチル相を蒸発により濃縮し、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２を溶離液としてシリカゲル上でクロマトグラフにかける。２４ ｍｇ（理論の２８％）のＮ−（４−クロロフェニル）−２−（３−［４−ヒドロキシフェニル）プロピル）］安息香酸アミドが得られる。
【００８４】
同様にして下記の化合物が得られる。
【表１３】
2004512259.tif 000024
【００８５】
【表１４】
2004512259.tif 000025
【００８６】
例５．０ Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシスチリル）サルチル酸アミドの製造
９０４ ｍｇの４−メトキシ−２’−ヒドロキシスチレンを４０ ｍＬのトルエンに入れ、４℃で、４ ｍＬの３塩化硼素溶液（ヘキサン中で１ ｍｏｌ）と混合する。次に室温で１時間攪拌し、６１４ ｍｇの４−クロロフェニルイソシアネートと混合し、１２０℃で１．５時間加熱する。ついで、５ ｍｌのメタノールと混合し、蒸発により濃縮する。残渣を、シリカゲル上で２回クロマトグラフにかける，１回目は酢酸エチル：ヘキサン＝１：１を、２回目はトルエン：酢酸エチル＝１００：３．５を溶離液とする。１５０ ｍｇ（理論の１０％）のＮ−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシスチリル）サルチル酸アミドが油として得られる。
【００８７】
下記の対応する出発物質から同様に得られる。
【表１５】
2004512259.tif 000026
【００８８】
中間化合物の製造
例Ｚ−５．０ ４−メトキシ−２’−ヒドロキシスチレンの製造
２．４４ ｇのサルチルアルデヒドを２００ ｍＬのトルエン中で、先ず１２．５ ｇの４−メトキシ−ベンジルトリフェニル塩化ホスホニウムと混合する。次いで２．２４ ｇのｔｅｒｔ−ブチルカリウムを、氷で冷却しながら加える。次に先ずこの温度で１時間、次いで室温で３．５時間攪拌する。１００ ｍＬの水と混合後、１Ｎの塩酸で酸性化し、５０ ｍＬの酢酸エチルで、３回抽出する。集めた有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濾過、蒸発濃縮する。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン＝２：８を溶離液としてシリカゲル上でクロマトグラフにかける。３．１ｇ（理論の６８％）の４−メトキシ−２’−ヒドロキシスチレンが得られる。
【００８９】
以下の化合物もまた同様に得られる。
【表１６】
2004512259.tif 000027
【００９０】
例６．０ Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェネチル）サルチル酸アミドの製造
８１３ ｍｇの４−メトキシ−２’−ヒドロキシ１，２−ジフェニルエタンを例Ｚ−５．０と同様に反応させる。そこに記述されている処理後得られる残渣を、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１を溶離液としてシリカゲル上でクロマトグラフにかける，そうして相当する留分を蒸発により濃縮し、結晶形で酢酸エチル／ヘキサンと攪拌する。３７５ ｍｇ（理論の２７．６％）の融点１４１℃のＮ−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニルエチル）サルチル酸が得られる。
【００９１】
下記の化合物も同様に得られる。
【表１７】
2004512259.tif 000028
【００９２】
中間化合物の製造
例Ｚ−６．０ ４−メトキシ−２’−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエタンの製造
９０５ ｍｇの４−メトキシ−２’−ヒドロキシスチレンを、５０ ｍＬのエタノール中で１．３ ｇの炭素担持パラジウム（１０％）と混合し、室温、常圧の水素下で７０分間水素添加する。触媒を吸引除去後、蒸発により濃縮し、８８０ ｍｇの４−メトキシ−２’−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエタンを得る。
【００９３】
下記の化合物もまた同様に得られる。
【表１８】
2004512259.tif 000029
【００９４】
例７．０ 中間体の製造
下記の例は、本発明をこれらの例に限定する事無く、本発明に従って一般式Ｉの化合物の製造に特に適している本発明に従う中間体の製造を説明する。
【００９５】
方法Ａ ２−（４−ピリジルエテニル）安息香酸メチルエステルの製造
２４ ｍＬのジメチルホルムアミド中で２．１０ ｇの２−沃化安息香酸メチルエステルと０．９７ ｇの４−ビニルピリジンの混合物を１．０４ ｇのトリルエチルアミン、４０ ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）ならびに２４ ｍｇのトリ−ｏ−トリホスフィンとアルゴン下で混合し、ガラス製耐圧容器内で１００℃迄５時間加熱する。真空下で蒸発濃縮後、残渣をヘキサン：酢酸エチル＝１：１を溶離液としてシリカゲルでクロマトグラフ分離する。
１．８ ｇ（理論の９４％）の２−（４−ピリジルエテニル）−安息香酸メチルエステルを得る。
【００９６】
方法Ｂ ２−（４−ピリジルエチニル）安息香酸メチルエステルの製造
２．１０ ｇの２−沃化安息香酸メチルエステルを２５ ｍＬのジメチルホルムアミド中で２．９４ ｇのトリエチルアミン、１７９ ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）、１１ ｍｇの沃化銅（Ｉ）ならびに９００ ｍｇの４−エチニルピリジンとアルゴン下で混合し、ガラス製耐圧容器内で３．５時間湯浴温度８０℃まで加熱する。真空下で蒸発により濃縮後、残渣をヘキサン：アセトン＝１：１を溶離液としてシリカゲルでクロマトグラフ分離する。
１．０８ ｇ（理論の４５％）の２−（４−ピリジルエチニル）−安息香酸メチルエステルを得る。
【００９７】
方法Ｃ ２−（４−ピリジルエチル）安息香酸メチルエステルの製造
２３７ ｍｇの２−（４−ピリジルエチニル）安息香酸メチルエステルを３０ ｍＬのエタノール中で２００ ｍｇの炭素担持パラジウム（１０％）と混合し、常温常圧で２０分間水素添加する。ついで触媒を珪藻土上で吸引除去し、濾液を蒸発により濃縮する。２２０ ｍｇの２−（４−ピリジルエチル）安息香酸メチルエステルを得る。
エチニル化合物の代わりに、相当するエテニル化合物もまた使用できる。
【００９８】
方法Ｄ
例２．０に記述されている方法に従い、相当するエステルもまたＺ化合物に転換できる。
方法Ｅ
例３．０に記述される方法に従い、エステルの場合に、Ｅ化合物もまた相当するＺ化合物から製造できる。
【００９９】
方法Ｆ
方法Ｂに記述されている方法に従い、２−トリメチルシリルエチニル安息香酸メチルエステルもまたエチニルトリメチルシランとの反応で２−沃化安息香酸エチルエステルから８３％の収率で得られる。
【０１００】
方法Ｇ
４６４ ｍｇの２−トリメチルシリルエチニル安息香酸メチルエステルを１５ ｍＬの無水塩化メチレン中で２．７５ ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドラフラン中で１ Ｍ）と混合し、室温で２．５時間攪拌する。希アンモニア水で洗浄後、有機相を乾燥、濾過および蒸発により濃縮し、さらなる精製無しに次段階に使用する。
【０１０１】
方法Ｈ
４４０ ｍｇの２−エチニル安息香酸メチルエステルを方法Ｂに従い１．９４ ｇの３−沃化アニソールと反応させ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：８を溶離液としてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーを行って、６８０ ｍｇ（理論の５３．３％）の２−カルベエトキシメチル−３’−メトキシジフェニルアセチレンを生成する。
【０１０２】
同様に以下の化合物もまた製造される。
【表１９】
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【０１０３】
【表２０】
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【０１０４】
【表２１】
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【０１０５】
【表２２】
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【０１０６】
以下の応用見本は、本発明に従う化合物の生物学的作用ならびにその使用を、後者を例示に限定することなしに、説明するものである。
試験に必要な溶液
原液
原液Ａ：３ ｍｍｏｌのＡＴＰ水、ｐＨ ７．０（−７０℃）
原液Ｂ：ｇ−３３Ｐ−ＡＴＰ １ ｍＣｉ／１００μＬ
原液Ｃ：ポリ−（Ｇｌｕ４Ｔｙｒ）。１０ ｍｇ／ｍＬ水溶液
【０１０７】
希釈用溶液
基質溶媒：１０ ｍｍｏｌのＤＴＴ、１０ ｍｍｏｌの塩化マンガン、１００ ｍｍｏｌの塩化マグネシウム
酵素溶液：１２０ ｍｍｏｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ ７．５、１０μＭの酸化バナジウナトリウム
【０１０８】
サンプルの適用１
本発明に従う化合物の存在下でのＫＤＲ−およびＦＬＴ−１キナーゼ活性の阻害
点まで先細にしたマイクロタイタープレート（蛋白質結合無し）に、１０μＬの基質混合物（１０μＬのＡＴＰ原液Ａ＋２５μＣｉのｇ−３３Ｐ−ＡＴＰ（約２．５μＬの原液Ｂ）＋３０μＬのポリ−（Ｇｌｕ４Ｔｙｒ） 原液Ｃ＋１．２１ ｍＬの基質溶媒）、１０ μＬの阻害剤溶液（希釈液に相当する物質、対照として基質溶媒中に３％ ＤＭＳＯ）および１０ μＬの酵素溶液（１１．２５ μｇの酵素原液（ＫＤＲまたはＦＬＴ−１キナーゼ）を１．２５ ｍＬの酵素溶液（希釈）に４℃で加える。完全に混合し、室温で１０分間インキュベートする。
【０１０９】
ついで、１０ μＬの停止液（２５０ ｍｍｏｌのＥＤＴＡ、ｐＨ ７．０）を加え、混合し、１０ μＬの溶液をＰ８１ホスホセルロースフィルターに移す。ついで、０．１ Ｍリン酸で数回洗浄する。濾紙を乾燥し、Ｍｅｌｔｉｌｅｘで被覆し、マイクロベータカウンタで測定する。
ＩＣ５０値を阻害剤濃度から決定する。これは、空試験値の読み（ＥＤＴＡ停止反応）を引き去り後、ホスフェート合体を非阻害合体の５０％に阻害するのに必要である。
キナーゼ阻害ＩＣ５０の結果（μＭ）を下表に示す。
【０１１０】
【表２３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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