(57)【要約】非侵襲的または最小限に侵襲的な手法を用いて測定できるパラメータに基いてＩＣＰを決定するシステムおよび方法であって、非線形相関が１つまたは２つ以上の可変入力に基づいてＩＣＰを決定するのに用いられる、ＩＣＰを決定するシステムおよび方法が提供される。第１の可変入力は、頭蓋血管に合焦された音響トランスデューサからの後方散乱、頭蓋血管内の血流速等のような、頭蓋血管および／または血流の１つまたは２つ以上の性質に関連する。動脈血圧（ＡＢＰ）のような他の変数が、非線形相関を用いてＩＣＰを導出するために、中大脳動脈（ＭＣＡ）の血流のような頭蓋血管の１つまたは２つ以上の性質に関する第１の可変入力と併用される場合がある。標的領域を該標的領域の音響的性質に基づいて位置決定する方法およびシステムと、領域の音響走査と、音響的性質に基づく着目する標的領域の識別と、音源および／またはデテクタの所望の標的領域上への自動合焦とを行う方法およびシステムとが提供される。音響トランスデューサアセンブリが説明される。
2006526487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの可変入力に基づいて被験者のＩＣＰを決定する方法であって、前記被験者の頭蓋内血管上の標的部位から音響データを取得し、該音響データまたは該音響データに由来する測定値を第１の可変入力として用いるステップと、動脈血圧（ＡＢＰ）データを第２の可変入力として取得するステップと、非線形相関を用いて第１および第２の可変入力をＩＣＰに関連付けるステップとを含む、被験者のＩＣＰを決定する方法。
【請求項２】
前記音響データは、
音響散乱および音響散乱の変化と、内因性および／または誘発性の脳組織変位または弛緩によって生ずる音響放出と、これらの組合せからなる群からなる群から選ばれ、音響散乱および音響散乱の変化は、音響信号の振幅、位相および／または周波数の値および値の変化と、呼びかけ信号に対する散乱信号の長さの値およびその変化と、１心周期および／または１呼吸周期内における音響信号の１次および／または他の最大および／または最小振幅の値およびその変化と、１心周期内における後続信号の平均または分散または分布に対する最大および／または最小振幅の割合の値またはその変化と、同じ標的位置で異なる時間および／または異なる標的位置で同じ時間における散乱または放出信号の時間的または空間的分散の値またはその変化と、内因性および／または誘発性の脳組織変位または弛緩の値またはその変化率と、内因性および／または誘発性の脳組織変位または弛緩によって生ずる音響放出とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１の可変入力は音響散乱データである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第１の可変入力は頭蓋内血管中の血流速である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第１の可変入力は、経頭蓋超音波ドップラー（ＴＣＤ）法を用いて取得される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＡＢＰは非侵襲的に測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＡＢＰを能動的および／または受動的超音波法を用いて測定する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＢＰは、能動的および／または受動的超音波法を用いて頭蓋内血管の標的部位で測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
音響散乱データは第１のＣＮＳ標的部位から取得され、ＡＢＰを決定するデータは前記第１の部位とは異なる第２のＣＮＳ部位から取得される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
血流速およびＡＢＰ以外の生理学的性質に関する生理学的データを取得し、該生理学的データを前記音響散乱データおよびＡＢＰと併用してＩＣＰを決定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記データは、ＣＮＳ組織剛性と、脳組織変位と、脳呼吸および代謝に伴う少なくとも１種類または２種類以上の気体の分圧と、ｐＣＯ２と、血液還流と、ヘマトクリットと、ＥＫＧと、電気生理学的性質とからなる群から選ばれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記音響散乱データおよびＡＢＰデータは、集積電子デバイスによって取得され、該集積電子デバイス内で処理され、前記音響散乱データおよびＡＢＰデータは同期している、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記音響散乱データおよびＡＢＰデータは同期しておらず、該音響散乱データおよびＡＢＰデータを同期させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
第１および第２の可変入力をＩＣＰに関連付けるステップの前に、心周期境界に対して前記入力可変データを整合させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記音響散乱データおよびＡＢＰデータのＩＣＰとの相関は経験的に導出された非線形相関を用いて導出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記音響散乱データおよびＡＢＰデータとＩＣＰとの相関は非線形ニューラル・ネットワーク法を用いて導出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記音響散乱データおよびＡＢＰデータとＩＣＰとの相関は非線形第１原理相関を用いて導出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記音響散乱データおよびＡＢＰデータとＩＣＰとの相関は、経験的方法と第１原理法との組合せにより導出され、前記第１原理法は線形相関または非線形相関に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
音響散乱データまたは音響散乱データに由来する測定値と、前記標的部位を表す画像とのうち少なくとも１つを表示するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
複数の音源および受信エレメントで構成される少なくとも１つの音源／受信器アレイを用いてＣＮＳ標的領域を走査するステップと、走査中に取得された音響データに基づいて前記ＣＮＳ標的領域内の所望のＣＮＳ標的部位を位置決定するステップと、音響散乱データを収集する前に、１個または２個以上の音源および受信エレメントを前記所望のＣＮＳ標的部位に合焦させるステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
音響散乱データは、音響トランスデューサアレイを用いて取得される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
音響散乱データは、複数のｃＭＵＴトランスデューサセルを含む音響トランスデューサアレイを用いて取得される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
音響散乱データは、ＰＶＤＦ音響トランスデューサアレイを用いて取得される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
音響散乱データは、複数のＰＺＴ音響エレメントを含む音響トランスデューサアレイを用いて取得される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも２つの可変入力に基づいて被験者のＩＣＰを決定するシステムであって、データ取得コンポーネントと、制御コンポーネントと、データ処理コンポーネントとを含み、前記データ取得コンポーネントは、被験者の体表面に装着可能で、少なくとも１つの音源エレメントと、少なくとも１つの音響デテクタ・エレメントとを有し、前記制御コンポーネントは、音響呼びかけ信号を少なくとも１つの音源エレメントに提供する信号生成器を含み、前記データ処理コンポーネントは第１および第２の可変入力を受信し、第１の可変入力は少なくとも１つの音響デテクタ・エレメントからの音響データ信号を含み、第２の可変入力は、ＡＢＰと、ＣＮＳ組織剛性と、ＣＮＳ組織変位と、ＣＮＳ呼吸および代謝に伴う少なくとも１種類または２種類以上の気体の分圧と、ｐＣＯ２と、血液還流と、ヘマトクリットと、電気生理学的性質とからなる群から選ばれ、前記データ処理コンポーネントは第１および第２の可変入力に基づいてＩＣＰを決定するようにプログラムされる、被験者のＩＣＰを決定するシステム。
【請求項２６】
前記データ取得コンポーネントは音響トランスデューサアレイを含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
被験者の体内の所望の標的部位から音響散乱データを取得するシステムであって、データ取得コンポーネントと、制御コンポーネントとを含み、前記データ取得コンポーネントは、被験者の体表面に装着可能で、少なくとも音源エレメントと、少なくとも１つの音響デテクタ・エレメントとを有し、少なくとも１つの前記音源エレメントおよびデテクタ・エレメントは、１層の薄膜内に配列された複数のｃＭＵＴ音響トランスデューサセルで構成される音響トランスデューサアレイを含み、前記制御コンポーネントは、前記データ取得コンポーネントと動作可能な通信状態にあって、音響呼びかけ信号用のエネルギーを少なくとも１つの音源エレメントに供給する信号生成器と、少なくとも１つの音響デテクタ・エレメントから音響データ信号を受信するデータ処理コンポーネントとを含む、被験者の体内の所望の標的部位から音響散乱データを取得するシステム。
【請求項２８】
前記システムは経頭蓋超音波ドップラー装置として動作可能であり、前記データ処理コンポーネントは音響データ信号のドップラー処理を行うことができる、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記データ取得コンポーネントは、走査モードで動作して、予め定められまたは選択可能な標的領域から音響データを取得することができ、前記制御コンポーネントは、前記走査モードで取得された音響データに基づいて所望の標的部位を識別し、音響散乱データを取得するために、少なくとも前記音源および音響受信エレメントの一部を前記所望の標的部位に合焦させる、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３０】
前記音源およびデテクタ・エレメントの少なくとも一部は操作可能であり、前記制御コンポーネントは、前記音源および音響受信エレメントを所望の標的部位に合焦させる前に、所定の境界または所定のパラメータを有する少なくとも１つの標的領域を走査するようにプログラムされる、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３１】
前記制御コンポーネントは、予め選択されまたは選択可能な音響的性質に基づいて１個または２個以上の標的部位を前記標的領域内で位置決定するようにプログラミングされている、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記データ取得コンポーネントは、複数のｃＭＵＴセル構造体で構成されるｃＭＵＴ音響トランスデューサアレイを含み、前記構造体の少なくとも一部は送信モードで動作可能であり、少なくとも一部は受信モードで動作可能である、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３３】
前記データ取得コンポーネントは、複数のｃＭＵＴセル構造体で構成される１回使用型ｃＭＵＴ音響トランスデューサアレイと、前記制御コンポーネントとの間でデータを送受信するデータ通信部とを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３４】
前記データ取得コンポーネントは、音源として動作可能なＰＺＴ音響トランスデューサと、音響デテクタ・エレメントとして動作可能なｃＭＵＴアレイとを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３５】
前記制御コンポーネントは、音響散乱データに由来する第１の可変入力と、被験者の生理学的性質に関する第２の可変入力とを非線形相関を用いてＩＣＰに関連付けることができ、第２の可変入力は、ＡＢＰと、ＣＮＳ組織剛性と、誘発性および／または固有のＣＮＳ組織変位と、ＣＮＳ呼吸および代謝に伴う１種類または２種類以上の気体の分圧と、ｐＣＯ２と、血液還流と、ヘマトクリットと、ＥＫＧと、電気生理学的性質とからなる群から選ばれる、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３６】
第１の可変入力は頭蓋内血管中の血流速であり、第２の可変入力はＡＢＰである、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
被験者の体表面に装着可能であり、少なくとも１つの音源エレメントと、少なくとも１つの音響デテクタ・エレメントとを有する１回使用型音源／デテクタ複合体であって、前記少なくとも１つの音源およびおよびデテクタ・エレメントは複数の音響トランスデューサで構成される音響アレイを含み、前記音源／デテクタ・エレメント複合体は、手術中に前記音源およびデテクタ・エレメントと被験者の体表面との間で高品位な音響伝達を提供するように配置された音響伝達材料を含む、１回使用型音源／デテクタ複合体。
【請求項３８】
前記音響アレイは複数のｃＭＵＴトランスデューサセルを含む、請求項３７に記載の１回使用型音源／デテクタ・エレメント複合体。
【請求項３９】
前記複数のｃＭＵＴトランスデューサセルは薄層状に形成される、請求項３７に記載の１回使用型音源／デテクタ・エレメント複合体。
【請求項４０】
前記音響アレイはＰＶＤＦ音響アレイを含む、請求項３７に記載の１回使用型音源／デテクタ・エレメント複合体。
【請求項４１】
前記音響アレイは複数のＰＺＴ音響トランスデューサを含む、請求項３７に記載の１回使用型音源／デテクタ・エレメント複合体。
【請求項４２】
前記１回使用型音源／デテクタ・エレメント複合体の前記被験者の体表面への一時的装着を容易ならしめる粘着性接触材料を含む、請求項３７に記載の１回使用型音源／デテクタ・エレメント複合体。
【請求項４３】
前記粘着性接触材料は、露出しないよう着脱式カバーによって保護される、請求項４２に記載の１回使用型音源／デテクタ・エレメント複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１つの局面において、本発明は、非侵襲的または最小限に侵襲的な手法を用いて測定可能な可変的な生理学的パラメータに基づいて頭蓋内圧（ＩＣＰ）を決定する方法およびシステムに関する。別の局面において、本発明は、音響データの取得および処理を行い、非侵襲的に正確なＩＣＰを決定する方法およびシステムに関する。更に別の局面において、本発明は、標的領域をそれらの音響的性質に基づいて位置決定し、またある領域の音響走査、着目する領域内におけるある標的部位の音響的性質に基づく識別、音源および／またはデテクタの所望の標的部位上への自動合焦を行う方法およびシステムを提供する。本発明の方法およびシステムに用いられる音響トランスデューサアセンブリ、アレイおよび音源／デテクタ・エレメント複合体も提供する。
【０００２】
優先権出願の表示
本出願は、２００３年６月３日出願の米国仮出願第６０／４７５，８０３号、および２００３年１０月１日出願の米国仮出願第６０／５０８，８３６号を基礎とする優先権を主張する。
【０００３】
超音波イメージングは、組織の性質および生理学的構造の空間的配置に関する情報を与える非侵襲的な診断様式である。医療イメージングの分野では、患者の体内の対象物または構造物の画像を作成するため、超音波がさまざまなモードで用いられる場合がある。透過モードでは、対象物の一方の側に超音波送信器が配され、音波は前記対象物を透過して超音波受信器に送信される。各画素の明度が受信器に到達する前記超音波の振幅の関数となる画像が作成される場合（減衰モード）があり、または、各画素の明度が前記音波が受信器に到達するための所要時間の関数となる場合（飛行時間モード）がある。代替的には、前記受信器が前記対象物に対して前記送信機と同じ側に配されている場合は、画素の明度が反射された超音波の振幅の関数となる画像が生成される場合がある（反射または後方散乱またはエコー・モード）。ドップラー・モードでは、前記組織（または対象物）は、該組織（または対象物）から反射して受信器に戻る超音波の位相シフトを測定することによって画像化される。
【０００４】
医療用超音波トランスデューサは、電極により駆動される１個または２個以上のピエゾ素子から構成される。かかるピエゾ素子は、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）、二フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、ＰＺＴセラミック／ポリマー複合材料等から構成される。前記電極は電圧源に接続され、電圧波形が印加され、前記ピエゾ素子は印加された電圧に対応する周波数でその寸法を変化させる。電圧波形が印加されるとき、ピエゾ素子は該素子が結合されている媒体内に、励起波形に含まれる周波数の超音波を発振する。逆に、超音波がピエゾ素子に入射する時は、前記ピエゾ素子は前記電極間に対応する電圧を発生させる。これまでに、様々な超音波トランスデューサの構成が本発明の技術分野で知られている。
【０００５】
イメージング用に使用する場合、超音波トランスデューサには、アレイ状に配列され異なる電圧で駆動される複数のピエゾ素子が設けられる。印加電圧の位相および振幅を制御することによって複数の超音波が組み合わされ、所望のビーム方向に伝搬され、前記ビームに沿って選択された点に合焦される、合成の超音波が発生される。印加電圧の位相および振幅を制御することによって、前記ビームの焦点をある面内で移動させ、被験者を走査することができる。多くのこの様な超音波画像システムが当業者に周知である。
【０００６】
ドップラー超音波は、医療分野で長年にわたって用いられている。ドップラー超音波法では、反射物体の速度を示す反射超音波の周波数シフト（ドップラー効果）を測定する。ドップラー超音波法の実績ある用途としては、分娩中の胎児心拍数の監視、頸動脈内血流の評価等がある。ドップラー超音波法の用途はこの２０年間に大きく拡大し、今では循環器科、神経内科、放射線科、産科、小児科および外科等、多くの医療専門分野で用いられている。今日のドップラー技術は、頭蓋内動脈の血流検出も可能である。
【０００７】
経頭蓋超音波ドップラー（ＴＣＤ）法では、頭骨の比較的薄い領域に超音波を照射することが必要である。ドップラー信号の周波数もまた調整され、頭骨を通じた超音波の伝達を増強するために連続波ではなくパルス波の超音波が用いられる。トランスデューサの位置と角度、および測定機器の深度設定を変えることにより、大脳動脈、内頸動脈、脳底および椎骨動脈からの血流速をサンプリングすることができる。最も一般的な頭蓋のウィンドウは眼窩に置かれ、また側頭および後頭下の領域に置かれる。
【０００８】
ＴＣＤ超音波検査は、時間分解能をもって脳内血流動態（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ）を評価するための、簡単に使えて、非侵襲的で、放射線を使わず、比較的安価な方法を提供し、また、脳還流（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）の変化を高い信頼性をもって検出することができる。ＴＣＤ超音波検査を用いると、様々な生理学的および薬学的負荷に対する脳血管の応答性を瞬時に評価することができ、また、様々な脳循環試験を頻繁かつ安全に繰り返すことができる。経時的な脳還流の素早い変化を追跡し、記録し、解析することができる。
【０００９】
頭蓋内圧
健常な哺乳動物、特にヒトは、ほぼ一定の頭蓋内容積を有し、したがってほぼ一定の頭蓋内圧を有する。様々な条件が頭蓋内容積を変化させ、結果的に頭蓋内圧を変化させる。頭蓋内圧が上昇すると、頭蓋内圧が正常値を超える状況が発生する場合があり、また、平均動脈圧に近づくか、または等しくなる場合さえあり、脳への血流が減少する。頭蓋内圧の上昇は脳への血流を減少させるばかりでなく、脳内細胞の正常な代謝にも影響を及ぼす。状況によっては、頭蓋内圧の上昇が脳を機械的に圧縮し、ヘルニアを発生させる場合がある。
【００１０】
頭蓋内圧の上昇の原因として最も多いのは、頭部外傷である。頭蓋内圧上昇のその他の原因としては、揺さぶられっ子症候群（ｓｈａｋｅｎ−ｂａｂｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、硬膜外血腫、硬膜下血腫、脳溢血、髄膜炎、脳炎、鉛中毒、ライ症候群、ビタミンＡ過剰症、糖尿病性ケトアシドーシス、水中毒、脳腫瘍、頭蓋腔内の異物または血塊、脳膿瘍（ａｂｃｅｓｓｅｓ）、脳卒中、ＡＤＥＭ（急性汎発性脳脊髄炎）、代謝不全、水頭症、硬膜洞および静脈血栓症等がある。頭蓋内圧の変化、特に頭蓋内圧の上昇は非常に危険で、生命を脅かす場合もある。したがって、迅速な処置と継続的な監視を要する。
【００１１】
従来の頭蓋内圧監視装置としては、硬膜外カテーテル、くも膜下ボルト／ねじ、脳室造瘻カテーテルおよび光ファイバー・カテーテルがある。これらの方法およびシステムはすべて侵襲的である。硬膜外カテーテルは、例えば頭蓋手術中に挿入される場合がある。硬膜外カテーテルは感染の危険性が比較的低く、頭部の動きに伴うトランスデューサの位置調節も必要としないが、検知精度は硬膜を通して低下し、またＣＳＦを排出することができない。くも膜下ボルト／ねじ法は脳の貫通が最小限で済み、感染の危険性も比較的低く、直接的な圧力測定が可能であるが、無傷の頭骨に貫通させる必要があり、ＣＳＦの排出も不十分である。脳室造瘻カテーテル法ではＣＳＦの排出とサンプリングが可能であり、頭蓋内圧を直接測定することができるが、カニューレの挿入経路に沿って感染、脳出血、浮腫を起こす危険性が大きく、また頭部の動きに伴いトランスデューサの位置の再調節が必要である。最後の光ファイバー・カテーテル法は、カテーテルを脳室、くも膜下腔または脳組織中に挿入することができるため汎用性が高く、頭部の動きに伴うトランスデューサの位置調整も必要ないが、監視装置が別に必要である。
【００１２】
これら従来の方法はいずれも侵襲的な手順を要し、どれも頭蓋内圧を長期間にわたって定期的に監視するには向いていない。その上、これらの手法は免許を持つ脳神経外科医を置く病院内でのみ実施可能である。更に、これら従来の手法はいずれもＩＣＰを局所的に測定するものであり、局所的ＩＣＰが脳全体のＩＣＰを反映するという仮定の上に成り立っている。
【００１３】
間接的および／または非侵襲的に頭蓋内圧を測定する方法およびシステムが種々開発されている。これらの方法の幾つかは、超音波法を採用している。
【００１４】
例えば、特許文献１には、頭蓋内および頭蓋外の眼動脈部双方について眼動脈内の血流速を検出する超音波ドップラー装置を用い、頭蓋内圧を非侵襲的に測定する方法が開示される。血流が測定される眼には、眼動脈の頭蓋内部位および頭蓋外部位の血流測定値を均等化するに十分な程度の小さな圧力が加えられる。かかる均等化が起こる圧力は、頭蓋内圧の受け入れ可能な指標であることが開示される。実際には、加圧チャンバーが眼の周囲にシールされ、眼動脈の頭蓋内部位および頭蓋外部位の血流測定値を等しくするように、加圧チャンバー内の圧力が制御される。
【特許文献１】Ｒａｇａｕｓｋａｓら、米国特許第５，９５１，４７７号明細書
【００１５】
特許文献２には、頭蓋内媒体内のある領域の特性の時間依存性を導き出す、超音波による非侵襲的手法が開示されている。音響パルスの走行伝搬時間（ｔｒａｎｓｉｔ  ｔｒａｖｅｌ  ｔｉｍｅ）の正確な測定が行われ、基底動脈および脳室の断面寸法と、例えば心拍に起因する基底動脈または脳室の拍動性または脳組織の圧力変動を表す変量部分を抽出するために処理される。周波数および位相の検出手法も記載される。
【特許文献２】Ｒａｇａｕｓｋａｓら、米国特許第５，３８８，５８３号明細書
【００１６】
特許文献３は、動脈の弾性またはコンプライアンス、およびその内圧に関連する値を算出するための情報を提供する、様々な血流及び血管パラメータを測定するために用いられる、超音波エコー検査法を開示する。
【特許文献３】Ｂｏｎｎｅｆｏｕｓ、米国特許第５，４１１，０２８号明細書
【００１７】
特許文献４は、頭骨の自然周波数および周波数応答スペクトルの変化を測定することにより、頭蓋内圧を非侵襲的に測定する方法および装置を開示する。頭骨の自然周波数および周波数応答スペクトルの変化は、骨を伝導する機械的な波を生み出す強制的な機械振動刺激を与え、続いて周波数応答スペクトルを検知することによって測定される。スペクトル応答データを経時的に比較することにより、ＩＣＰの傾向および変化がわかる。
【特許文献４】Ｍｉｃｋ、米国特許第５，１１７，８３５号明細書
【００１８】
特許文献５は、眼圧（ＩＯＰ）、および網膜神経繊維層の厚さまたは視神経乳頭の前後位置のような視神経パラメータに基づいて、非侵襲的にＩＣＰを求める方法を開示する。
【特許文献５】Ｂｏｒｃｈｅｒｔら、米国特許第６，１２９，６８２号明細書
【００１９】
特許文献６は、ドップラーシフト、および外部から手動で圧力を与える前後の血流速の相関に基づいて血流速を非侵襲的に求め、頭蓋内圧、眼圧、および血液還流に影響を与える他の様々な身体条件の測定値を与えるシステムを開示する。
【特許文献６】Ｍａｄｓｅｎら、米国特許第６，０８６，５３３号明細書
【００２０】
特許文献７は、脳と相互作用を行う音響信号の性質、例えば音響伝達インピーダンス、共鳴周波数、共鳴特性、音速等、に基づき頭蓋内圧を測定する非侵襲的な装置および方法を開示する。周波数１００ｋＨｚ未満の低強度の音響信号が用いられる。
【特許文献７】Ｂｒｉｄｇｅｒら、米国特許第５，９１９，１４４号明細書
【００２１】
特許文献８は、超音波を用いた頭蓋内圧の測定装置を開示する。頭蓋内の間質境界における入射超音波の複数の反射により生ずる干渉反射波から得られるデータについて周波数解析を行い、その干渉反射波の基本波（ｅｌｅｍｅｎｔ  ｗａｖｅｓ）間の時間差を算出し、出力とする。記載される前記装置は、心拍検出用の心電計と、電圧パルスを発生するパルス発生器と、前記パルスを受信し、超音波パルスを頭蓋内に伝達し、入射波のエコーを受信する超音波プローブと、様々な計算を行うプロセッサとを内蔵する。
【特許文献８】Ｋａｇｅｙａｍａら、米国特許第４，９８４，５６７号明細書
【００２２】
特許文献９は、頭蓋の一方または両方のこめかみ、または延髄に超音波バーストを照射して脳の微小出血を検出し、画面上に表示された組織の様々な深さから受信されるエコー読取り値が得られる方法を提案する。前記エコーの読取り値は、結果として生ずる頭蓋に対する脳組織の微小変位を示した。超音波バーストのタイミングは患者の心拍と同期させる必要がある。
【特許文献９】Ｂｅａｃｈ、米国特許第５，９５１，４７６号明細書
【００２３】
特許文献１０は、高強度の集束超音波におけるトランスデューサの進相（ｐｈａｓｅ  ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ）を求める方法を開示する。特定の倍音エコーが被処置領域から全方向に分布し、前記特定の倍音エコーの遅延が、被処置領域に集束するパルスを伝達させる伝搬経路伝達時間の目安となる。
【特許文献１０】米国特許第６，０４２，５５６号明細書
【００２４】
特許文献１１は、中線構造の縦方向シフトの初期診断に用いられる脳エコー造影装置を開しており、患者の頭部に超音波パルスが印加され、このパルスは所定の構造部へ伝搬し、一部がエコーパルスとして反射される。シフトは、前記エコーパルスの伝搬時間を測定することによって求められる。
【特許文献１１】米国特許第３，８７２，８５８号明細書
【００２５】
特許文献１２は、ＩＣＰの変化によって誘発される脳を被覆する硬膜の厚さ変化の超音波解析に基づき、頭蓋内圧を測定する装置を記載する。
【特許文献１２】米国特許第４，９８４，５６７号明細書
【００２６】
特許文献１３は、患者の頭部の脳室の脈動を表す超音波後方散乱を利用した非侵襲的なＩＣＰの決定について述べている。これには、エコー・パルソグラム（ＥＰＧ）の解析が含まれる。特許文献１４は、患者の頭骨および脳を伝搬し、超音波プローブに対して垂直な経路に存在する頭骨および軟部組織で反射される超音波パルスを発生させることを含む、組織共鳴分析用の装置および方法を開示する。反射信号は公知の処理を施され、振幅の関数を距離に対してプロットしたエコー脳造影図（エコーＥＧ）が生成される。エコーＥＧ信号の一部を選択し、選択範囲にわたって積分すると、エコー・パルソグラフ（ＥＰＧ）信号が得られる。ＥＣＧ信号をリファレンスとし、前記ＥＰＧ信号を用いて、組織の生理学的状態に関する情報が得られる。具体的な１つの実施態様では、前記ＥＰＧ信号を用い、第８欄、７行目に記載される関係を利用して、ＩＣＰの定量的な測定値が得られている。
【特許文献１３】Ｍｉｃｈａｅｌｉら、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／６８６４７号公報
【特許文献１４】Ｍｉｃｈａｅｌｉら、米国特許第６，３２８，６９４  Ｂ１明細書
【００２７】
本明細書にその全体が引用により包含される特許文献１５は、内因性および／または誘発性の組織変位の少なくとも一側面、または付随する生物学的応答に関連するデータを取得することにより、組織の性質を非侵襲的に評価する方法およびシステムが開示されている。組織変位および付随する生物学的変化に関するデータは、好ましくは散乱またはドップラー検出モードにて、超音波呼びかけパルスを用いて組織の音響的性質を検出することにより取得される。かかるシステムと方法の具体的応用例としては、疾患および組織の性質の物理的変化によって特徴付けられる状態の診断および監視は勿論、ＩＣＰ動脈血圧（ＡＢＰ）、ＣＮＳ自己調節状態、血管痙攣、脳卒中、局所的浮腫、感染および血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｕｓ）の非侵襲的評価および監視が挙げられる。
【特許文献１５】ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ０２／４３５６４号公報
【００２８】
ＮＡＳＡもまた、頭蓋内圧の非侵襲的測定のための方法およびシステムの開発に携わってきた。頭蓋内圧の動態は、重力の変化への適応を理解する上で重要である。ＩＣＰは、微小重力に曝されると上昇する場合がある。宇宙適応症候群の症状には、頭痛、吐き気、噴出性嘔吐等があり、頭蓋内圧上昇時の症状と類似している。しかし、従来のＩＣＰ測定手法では、その侵襲的な性格から、ＩＣＰが微小重力環境下で変化するという仮説を検証することが難しい。そこでＮＡＳＡは、ＩＣＰのゆらぎに伴って生ずる頭骨の動きの検出に基づいてＩＣＰを測定するための、改良型のパルス位相同期回路（ＰＰＬＬ）法を開発している。頭骨の脈動の検出には超音波技術が用いられ、超音波トランスデューサと反射体との間の距離のわずかな変化が測定される。測定器により５００ｋＨｚの超音波バーストが頭蓋を通過して伝達され、超音波は頭蓋腔を通過した後、頭骨の反対側の内表面で反射され、同じトランスデューサに受信される。測定器は放出波および受信波の位相を比較し、超音波出力と受信信号との間の位相差９０°が保たれる様に、次回の刺激の周波数を変更する。実験データによれば、ＰＰＬＬ出力は直接的に測定されたＩＣＰに対して高度、かつ予想範囲内の相関を示した。
【００２９】
Ｓｃｈｍｉｄｔらは、幾つかの文献において、線形変換則にしたがって動脈血圧（ＡＢＰ）および血流速度（ＦＶ）をＩＣＰに関連付ける数学的モデルを用いてＩＣＰを監視する非侵襲的な方法を記載している。血流速は、経頭蓋超音波ドップラー（ＴＣＤ）装置を用いて測定される。関連付けは、脳の自己調節に対しても行われた。
【００３０】
Ｓｃｈｍｉｄｔらによるモデルは、臨床的に有用なレベルには達しないものの、患者群の部分集合においてＩＣＰ曲線をリアルにシミュレートすることができた。ＩＣＰ力学の線形システム解析はよく検討された手法ではあるが、我々の推測では、心臓血管系に本来的に備わる非線形的性質（特に、動脈の非線形粘弾性特性および血液の非ニュートン流体的性質）は、非線形システム解析モデルの方がより良く特徴付けられると思われる。
【００３１】
特許文献１６および１７は、ソノミクロメーター信号から遅いドリフト・アーチファクトを排除することにより、頭骨径の測定から得られるＩＣＰ測定データの品質を向上させる方法を開示する。これらの方法では、ニューラル・ネットワークまたは別の非線形エンジンを用いて、ソノミクロメーター出力から心拍成分を抽出する。
【特許文献１６】米国特許第２００１／００３９３８６  Ａ１号明細書
【特許文献１７】米国特許第２００２／０１８３６５０  Ａ１号明細書
【００３２】
動脈血圧
動脈圧（ＡＢＰ）は、個人の健康状態の基本的な客観的目安である。実際、これは「生命徴候（ｖｉｔａｌ  ｓｉｇｎ）」であり、医療および保健の全領域で極めて重要である。ＡＢＰの正確な尺度は、心臓血管系および血液動態学上の健康状態について、患者の健康状態を最上にするための適切な介入を示しながら、安定、切迫、緊急、手術中の状態を決定する上で助けとなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
現在ＡＢＰは、空気圧プレチスモグラフまたはＫｏｒｏｔｋｏｆｆ法としてしばしば説明される、空気圧カフを用いて、非侵襲的に測定されることが最も一般的である。この測定様式は、簡単かつ安価に実施できるが、ＡＢＰの最も正確な測定値を提供するものではなく、また、血管壁の状態、患者の体格、患者の血液動態学的状態および血管平滑筋の自律神経性緊張に起因するアーチファクトの影響を受けやすい。更に、ＡＢＰのカフ測定を繰り返すと、動脈壁の収縮によりＡＢＰの読値が実際よりも高く出る。これらの問題を解決し、また、ＡＢＰの連続測定を提供するために、侵襲的動脈カテーテルが使用される。かかるカテーテルは非常に信頼性が高く、最も正確なＡＢＰの測定値を提供するが、熟練した医療従事者、通常は医師によって配設される必要があり、また、大型で、複雑で、壊れやすく、滅菌した器具を要する。更に、カテーテルを挿入する際に、虚血性事象を招く永続的な血管損傷の危険がある。この結果、これらの侵襲的な監視手法は、病院施設内で、重篤な患者または術中の患者に対してのみ用いられる。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明の方法およびシステムは、非侵襲的または最小限に侵襲的な手法を用いて測定できる１つまたは２つ以上の生理学的な可変パラメータに基づいて、ＩＣＰを正確に評価し、監視する。前記生理学的な可変パラメータの１つは頭蓋内血流に関連している場合があり、また例えば、脳血流または血流速のような頭蓋内血流または頭蓋内血流速に関連する組織または血液の音響的性質として定量化できる場合がある。１つの実施態様では、ＩＣＰは脳組織の音響的性質に基づき、または血流または脳血流速度、および／または動脈血圧（ＡＢＰ）に基づいて決定される。
【００３５】
以下に詳述する代表的な実施態様では、患者のＩＣＰは、少なくとも２つの可変パラメータ、即ち（１）例えばＴＣＤ装置を用いて測定される、中大脳動脈（Ｖ ｍｃａ）の音響散乱または血流速と、（２）侵襲的または非侵襲的に測定されたＡＢＰとに基づいて決定される。ＡＢＰは、従来の手法か、本明細書に述べる超音波技術かを用いて測定される場合がある。１つの実施態様では、ＡＢＰは「能動的」および／または「受動的」超音波技術を用い、ＭＣＡまたは頸動脈または椎骨動脈のような頭蓋血管内で非侵襲的に測定される。本実施態様では、Ｖ＿ｍｃａは本発明の超音波装置を用いてＡＢＰと同時または交互に測定される場合がある。
【００３６】
別の実施態様では、患者のＩＣＰは、（１）ＭＣＡや頸動脈のような頭蓋血管、または別の頭蓋血管の上、内部、または近傍の標的部位から得られるドップラー、または音響散乱のような他の音響測定値と、（２）頭蓋血管の上、内部、または近傍の標的部位とは異なる標的ＣＮＳ部位の少なくとも１ヶ所または２ヶ所以上において、本明細書で述べる能動的および／または受動的な音響的手法を用いて測定される、ＡＢＰおよび／またはＣＮＳ組織変位という、少なくとも２つのパラメータに基づいて決定される。更に別の実施態様では、患者のＩＣＰは、（１）ＭＣＡまたは頸動脈または椎骨動脈のような頭蓋血管の上、内部、または近傍の標的部位から得られる音響散乱データと、（２）頭蓋血管の上、内部、または近傍の標的部位とは異なる標的ＣＮＳ部位の少なくとも１ヶ所または２ヶ所から得られたＡＢＰおよび／または音響散乱データとに基づいて決定される。
【００３７】
本発明の方法およびシステムにより、組織剛性、内因性および／または誘発性の組織変位、ｐＣＯ２のような脳呼吸および代謝に付随する気体の分圧、血液還流、ヘマトクリット、誘発電位のような組織のＥＫＧおよび／または電気生理学的性質、といった血液および／または中枢神経系（ＣＮＳ）組織のその他の生理学的性質が、ＩＣＰの決定に用いられる場合がある。多くの実施態様では、音響散乱データおよび／または散乱データのドップラー解析結果、および／またはＡＢＰととともに、血液および／またはＣＮＳの生理学的性質の１つまたは２つ以上が瞬時のＩＣＰの決定に用いられる。代替的な実施態様では、血液および／またはＣＮＳ組織の１つまたは２つ以上の生理学的性質が、血流速に関するデータを要することなく、瞬時のＩＣＰの決定に用いられる場合がある。
【００３８】
血液、血管壁および血管を含めた組織の音響的性質、および組織変位は、引用によりその全文が本明細書に取り込まれる、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０２／４３５６４号公報および米国特許第２００２／００９５０８７  Ａ１号明細書に記載された超音波技術を用いて評価できる場合がある。これらの公報には、「能動的」および「受動的」音響モードが開示されており、いずれも本発明の方法およびシステムで用いられる場合がある。「受動」モードでは、固有（内因性）組織変位に関連するデータを取得するために音響（超音波）的手法が用いられる。１つの「能動」モードでは、標的組織を刺激または探査するために、または集束超音波を照射して標的組織における応答を誘発するために、音響（超音波）的手法が用いられる。別の「能動」モードでは、音響（超音波）的手法により集束超音波が照射され、標的組織に振動を惹起させる。超音波後方散乱および／または放射データは、例えば固有の組織変位に関連しており、これはＩＣＰ、ＡＢＰ、ＣＰＰ、自己調節状態、様々な組織の性質、および生理学的状態に関連付けることができる。本発明の方法およびシステムの実施態様の幾つかにおいては、組織の性質を評価するために、受動的および能動的な超音波技術が同時または交互に用いられる場合がある。本発明の１つの実施態様では、例えばＴＣＤ法のような「受動的」超音波技術を用いてＶ＿ｍｃａが決定される一方、「受動的」および／または「能動的」超音波技術を用いてＡＢＰが測定される。前記Ｖ＿ｍｃａおよびＡＢＰの測定値は、例えばＩＣＰの決定に用いられる場合がある。
【００３９】
例えば、動脈血流およびＣＳＦ供給の経路にあって固有の変位を受けるＣＮＳ内の標的組織部位からの音響散乱の大きさおよび／または振幅および／または位相が、ＣＮＳ組織の剛性、例えばヤング率、に直接関連付けられ、したがって経験的にＩＣＰに関連付けられる。代替的または追加的に、１心周期内、若しくは１つまたは２つ以上の呼吸周期で変調された１心周期内の、ＣＮＳ組織の大小の固有振動の相互関係が、ＩＣＰと経験的に関連付けられる。評価および組織の特性への関連付けが可能な固有組織変位の性質は、１心周期内の最大振幅のような振幅の様々な成分と、１心周期内の後続振動の平均または分散の最大振幅に対する最大振幅の比と、変位の速度または加速度等のような固有ＣＮＳ組織変位または弛緩の考え得るあらゆる変化率とを含む。ＡＢＰ測定値および／または呼吸データのような追加のデータが、音響データとともに収集され、ＩＣＰ、ＣＰＰ、自己調節状態または許容度等の様々な評価や決定を下すために利用される場合がある。
【００４０】
第１の「能動的」音響データ取得モードでは、本発明の方法およびシステムは、集束超音波の照射により、標的組織を刺激または探触し、あるいは標的組織部位に応答を誘発させる。集束超音波の照射に対する前記標的部位の応答は、相対位置の変位または変化、温度変化、血流変化、または別の検出可能な応答である場合がある。例えば、標的組織部位を「打診」するための音響放射力の適用は、１つまたは２つ以上の音響信号を照射することにより達成される場合がある。超音波のような非侵襲的な手法と、近赤外分光法および光学コヒーレンス・トモグラフィーのような光学的技術と、磁気共鳴的技術、電気生理的な外部刺激、患者の応答等を含むその他の技術とが、集束超音波の照射に対する少なくとも１つの応答を評価するために用いられる。超音波イメージングまたは磁気共鳴イメージングのような可視化または画像化法も、集束超音波パルスの照準合わせおよび応答組織の差次的な位置確認を行うために用いられる場合がある。
【００４１】
ＣＮＳ組織のような生体材料は、超音波が該材料の内部を通過して伝搬する際に該超音波の一部を吸収する。例えば、Ｒｕｄｅｎｋｏら（１９９６），“Ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒｃｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｅａｍｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｉｎ  ａ  ｄｉｓｓｉｐａｔｉｖｅ  ｍｅｄｉｕｍ，”Ｊ．Ａｃｏｕｓｔ．Ｓｏｃ．Ａｍ．，９９（５），２７９１−２７９８を参照せよ。また，ＣＳＦと脳組織との間のような，異なるタイプの組織の境界では，超音波を界面に集めるような「インピーダンス不整合」（即ち，密度と音速との積の組織間での差異）が存在する。例えば，ＣｈｕおよびＡｐｆｅｌ，（１９８２）“Ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ａ  ｂｅａｍ  ｏｆ  ｓｏｕｎｄ，”Ｊ．Ａｃｏｕｓｔ．Ｓｏｃ．Ａｍ．，７２（６），１６７３−１６８７を参照せよ。脳に関しては、超音波の波長が硬膜と脳との間の距離よりもかなり小さい場合はＣＳＦ／脳境界、あるいは超音波の波長が硬膜と脳との間の距離よりもかなり大きい場合は有効骨／脳境界のいずれかにおいて、Ｃｈｕが述べた放射力による偏向は、Ｒｕｄｅｎｋｏらが述べた放射力によるそれよりも概して大きい。放射圧への２つの寄与項を表す式は、硬膜と脳との間の距離と同程度の音の波長に変形することができる。
【００４２】
記載された実施形態では、我々は、直前で説明したが、本発明の範囲を限定するわけではない、ある種の単純化のための仮定を行っている。ＣｈｕおよびＡｐｆｅｌが彼らの式（６９）として与えた、２つの組織の境界における全圧（単位面積当たりの力）Ｐを表す次式に着目するとよい。
【００４３】
【数１】
2006526487.tif 000003
【００４４】
上記の式において、ｒｈｏ＿ｉは媒体（ｉ）の密度、ｃ＿ｉはその音速、Ｋは媒体１の「非線形性」パラメータであり、＜Ｅ＞は標的部位に入射する超音波に付随する時間平均エネルギー密度であって、着目する界面における音波の振幅が解れば算出することができる。今回の目的では、媒体「１」は脳であり、媒体「０」はＣＳＦまたは骨のいずれかである。
【００４５】
このようにして、集束超音波の照射により変位その他の生物学的応答、並びに音響放射を発生させるために、組織変位が誘発され、組織が音響的に探触または励振される場合がある。音響放射力を利用すると、単一周波数音源がその伝搬中に脳組織のような少なくともある程度のコンプライアンスを持つ材料を音源に対して単一方向に移動させ、音源からの伝搬が中断すると該材料は元の位置に戻る。反復パルスは、組織の一連の変位と弛緩とを誘発する。
【００４６】
ＣＮＳ組織の評価とＩＣＰの決定に関しては、例えば、１つまたは２つ以上の音響トランスデューサが被験者の頭骨に接触されるか、または被験者の頭骨の近傍に設置される。音源と標的組織部位との間の環境の特性を評価するために、必要に応じて以下に述べる初期環境評価が、好ましくは超音波技術を用いて行われる場合があり、これにより前記標的組織に照射される音圧の大きさが決定される場合がある。音響トランスデューサと脳表面のような様々な構造上の目印との間の距離、頭骨の厚さ、硬膜質の厚さ、ＣＳＦを含むくも膜層の厚さ、様々な構造体と組織との間のインピーダンス不整合等のような環境因子が決定される場合がある。前記初期環境評価は、様々な方法およびシステム・パラメータに対して決定力を持つ。環境評価は更に、診断または監視のプロセスを通じて定期的に更新される場合がある。
【００４７】
前記環境評価に引き続き、音響トランスデューサにより所定の周波数の音圧を照射し、脳表面のような所望の位置にある脳組織を変位させる。前記変位は、音響放射力を生ずる単数または複数の超音波トランスデューサの単数または複数の焦点に応じて、組織内の所望の位置に惹起させることができる。一部のシステムは可変焦点式の超音波トランスデューサを備えており、１つの診断手順が複数の標的組織部位を用いて実行される。ＩＣＰ評価の１つの実施態様によれば、単数または複数の超音波トランスデューサの単数または複数の焦点を皮質表面に近接して、または皮質表面から僅かに下に合焦させ、脳とＣＳＦとの間、または脳と骨との間のインピーダンス不整合（照射された超音波の周波数に依存する）に起因して放射圧により誘発される組織変位を最大化する。繰り返すが、本発明の方法およびシステムでは、ＣｈｕおよびＡｐｆｅｌが述べたインピーダンス不整合に起因する放射力がＲｕｄｅｎｋｏらが述べるそれをかなり上回ることを要しない点が重要である。
【００４８】
照射された音響放射力はＣＮＳ組織内に検出可能な変位を誘発するに十分であり、または照射された超音波ビームは検出可能な生物学的応答を誘発するに十分であるが、検査対象の組織に医学的に好ましくない変化をもたらすことはない。例えば、照射される前記音響放射力は、標的組織の近傍の組織に対してこれを破壊または損傷する程の剪断力を与えてはならない。更に、照射された超音波は、許容できない損傷が生ずる程に検査対象の組織の温度を検知し得る程に上昇させてはならず、また、検査対象の組織に広範囲または損傷の大きいキャビテーションを誘発したり、その他の有害な機械的効果を発生してはならない。超音波の適切な照射量は、周知の手法を用いて決定できる場合がある。例えば、Ｆｒｙらは、ほ乳類の脳組織に構造変化を来す超音波照射量の閾値を検討し、下記の文献の図１に、音響強度と、ほ乳類（ネコ）脳白質に閾的な病変を生ずる単一パルス照射時間との間の関係を示している。Ｆｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｄｏｓａｇｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｂｒａｉｎ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃｏｕｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．４８，Ｎｏ．６（Ｐａｒｔ  ２），ｐ．１４１３−１４１７（１９７０）。
【００４９】
更に、音響周波数は、頭骨を貫通できる程度に低く、かつ、注目する場所の標的組織に測定可能な変形を生じさせるに十分な程度に高くなければならない。先に概説したパラメータの中では、周波数の高い音波ほど集束させ易く、好ましい。強度は、組織を変形させ得る程度には強くなければならないが、検査対象の組織に望ましくない変化をもたらす程に強くてはいけない。パルス長は、比較的短いものの、必要に応じ、標的組織に測定可能な変形または振動を惹起させ得るのに十分長い方が好ましく、一方、パルス反復頻度は、医学的に許容されない変化を組織内に誘発させることなく、組織内の医学的に注目される時間的特徴を分解するに十分なほど大きくなければならない。
【００５０】
一般に、組織変位またはそれに付随する生物学的応答に関する少なくとも１つの音響特性が、決定され、組織の特性に関連付けられ、究極的には臨床上重要なパラメータに関連付けられる。例えば、既知の音圧によって誘発された変位の大きさまたは振幅は、ＣＮＳ組織の弾性（または剛性またはコンプライアンス、例えばヤング率）に直接関連付けられ、したがってＩＣＰに経験的に関連付けることができる。決定され、組織の特性に関連付けられる場合がある標的組織の変位の他の性質としては、音圧の方向における最大振幅、または音圧の方向と垂直な方向における最大振幅のような振幅の様々な成分と、変位または弛緩の速度または変化率のような変位またはそれに続く組織の弛緩の考え得るあらゆる変化率と、変位の形状の様々な成分の振幅または変化率と、変位に伴う音響散乱信号のフーリエ表現またはウェーブレット表現の変化と、音響放射力によって発生した剪断波の特性と、誘発された第２高調波変形の特性等がある。また、標的組織から戻って来るパルス・エコーの時間変位も変位の振幅を示し、決定される場合がある。これらの特性は、すべて「変位」の尺度とよばれる。
【００５１】
第２の「能動」モードでは、集束超音波の照射が標的組織を振動させ、前記標的組織から放出される音響信号に関するデータが収集される。これらの信号を、本明細書では音響放射と称する。一般に、集束超音波の照射に関する本発明の方法およびシステムは、標的組織に振動を起こすために用いられる場合があり、放出された音響信号は組織特性および生理学的状態に関連付けられる。
【００５２】
１つの実施態様では、本発明の方法およびシステムは、異なる周波数で駆動される少なくとも２個の音響プローブを含む共焦点音響システムか、またはあるパルス反復周波数（ＰＲＦ）で動作する単一の音響プローブを含む単焦点音響システムかを用いて、脳組織のような標的組織に振動放射力を誘発させる。発生する振動は、２本の共焦点音響ビームの重なりによってマークされる標的位置における照射周波数の差の周波数か、プローブが単一の場合は、ＰＲＦかである。集束超音波の照射中および照射後には、前記標的組織はその固有の性質に関連する音響信号を放出する。したがって、この第２の能動モード動作は、組織の特徴付けに用いられる場合がある。診断用超音波技術は、放出された音響信号の周波数その他の性質の測定に利用される場合があり、これらは組織の特性と経験的に関連付けられる。
【００５３】
超音波音源を頭蓋内血管上、またはその内部、またはその近傍に合焦させた結果として生ずる音響散乱に関するデータは、非侵襲的手段を用いて取得される場合があり、また、本発明の方法論およびシステムを用いてＩＣＰを決定するためのデータを提供する場合がある。血流速のような頭蓋内血流の性質も、経頭蓋超音波ドップラー（ＴＣＤ）技術を用いて決定され、またＩＣＰを決定するためのデータを提供する場合がある。本発明の方法およびシステムは、ＣＮＳ内部の標的部位、またはＭＣＡのような頭蓋血管の内部、上、または近傍（「上」と総称する）の標的部位、またはかかる標的部位に近接した組織から得られる生の音響散乱データを用いる場合があり、あるいはドップラー・データのような処理済みの音響データを用いる場合がある。
【００５４】
血液、血管壁、血流に近接した組織、およびその他の組織部位を含む組織の音響的性質は、例えば、頭蓋内血管に照準を合わせるか、その上に合焦されるか、および／または、他の標的部位に照準を合わせる、超音波トランスデューサを用いて音響散乱データを収集することにより決定される場合がある。ＩＣＰを決定するためには、前記標的部位は、好ましくは頭蓋血管、脳組織等のようなＣＮＳ組織部位である。前記標的部位は、いかなる組織部位（血液、脳髄液[ＣＳＦ]、硬膜等、これらは「組織」に含まれる）であってもよく、必ずしも骨性組織である必要はない。特別な実施態様については、ＣＮＳ標的組織部位は脊髄の上、内部またはその近傍（「上」と総称する）に位置する場合がある。１つの実施態様では、音響散乱データは、後述のようにＴＣＤ技術を用いて中大脳動脈（ＭＣＡ）上の標的部位で得られる。あるいは、頭蓋血管、および頸動脈や椎骨動脈のような脳を横断する若しくはＣＮＳ組織部位と連結するその他の生理学的構造から得られる音響散乱のような音響的性質が、頭蓋腔の外部で得られる場合があり、本発明の方法において測定のための良い標的部位となる。したがって、音響データをＭＣＡ上の標的部位からの取得する場合に関して本発明の代表的な方法およびシステムを述べるが、ＣＮＳと連結する、またはこれを横断する他の頭蓋血管上の標的部位も用いられる場合があると認識されるであろう。
【００５５】
多くの実施態様で、超音波検出技術は標的ＣＮＳ組織の音響的性質の評価に好まれる。超音波源および検出器は、透過モードか、圧力波から剪断波への変換、またはその逆の変換を検討するモードを含む、様々な反射または散乱モードかで用いられる場合がある。本発明の方法およびシステムの多くの実施態様では、後方散乱または前方散乱のような音響散乱、または反射、特に後方散乱の値またはその変化を測定する超音波的検出法が好ましく用いられる。本発明によるＩＣＰの決定に用いられる場合がある音響データの例としては、音響信号の振幅、位相および／または周波数の値またはその変化と、呼びかけ信号に対する散乱信号の長さの値またはその変化と、１心周期および／または１呼吸周期中の音響信号の主要なおよび／または他の最大および／または最小振幅の値またはその変化を含む、音響信号の値またはその変化と、１心周期中における後続振動の平均、分散または分布に対する最大および／または最小振幅の比の値またはその変化と、異なる時点で同じ標的位置における、および／または、同じ時点で異なる標的位置における散乱信号または放射信号の時間的または空間的分散の値またはその変化と、固有の、および／または誘発性の脳組織変位または弛緩の値またはその変化、変位の速度または加速度等のようなかかる変位の変化率と、これらのデータの組合せとが含まれる。
【００５６】
複数の音響呼びかけ信号が、同じまたは異なる周波数、パルス長、パルス繰返し頻度、強度で用いられる場合があり、また、前記複数の呼びかけ信号が同じ場所または複数の場所から同時におよび／または逐次的に放出される場合がある。音響散乱データは、例えば頭蓋腔の内部または外部において、ある頭蓋血管に沿った異なる場所か、または異なる血管またはそれに近接する複数の場所か、または複数のＣＮＳ組織部位かから、収集される場合がある。単数または複数の呼びかけ信号から得られる散乱は、単数または複数の周波数で、単数または複数の時刻に、単数または複数の場所で、検出される場合がある。１つの実施態様では、本発明の方法およびシステムは、ＣＮＳ組織内におけるＩＣＰの差の発生位置を特定し、これによって外傷や機能不全の位置を特定するのに用いられる場合がある。これは、複数のＣＮＳ部位から音響データを取得し、前記複数のデータ集合を処理し、ＣＮＳ組織内の対応する複数の空間的位置に対応するＩＣＰを決定することにより、達成される場合がある。
【００５７】
音響散乱または血流速のような頭蓋内血流の性質が、ＣＮＳ組織を横断するか、ＣＮＳ組織に入るか、ＣＮＳ組織から出る、あらゆる血管（「頭蓋血管」と総称する）内で決定される場合があり、動脈が好ましく、中大脳動脈（ＭＣＡ）、頸動脈および椎骨動脈が特に好適である。頭蓋内血流の性質は、あらゆる非侵襲的な、または最小限に侵襲的なモダリティーを用いて決定される場合があり、好ましくは経頭蓋超音波ドップラー（ＴＣＤ）のような当業者に良く知られた超音波技術を用いて決定される。１つの実施態様では、ＴＣＤ技術はＭＣＡ内の血流速（Ｖ＿ｍｃａ）の測定に用いられ、Ｖ＿ｍｃａの測定値は、単独でか、ＡＢＰおよび／またはＣＮＳ組織変位のような他の生理学的パラメータととともに、ＩＣＰの決定に用いられる。ＴＣＤを用いた頭蓋血管血流速の評価は本発明の方法およびシステムの多くの実施態様に好適であるが、近赤外線分光（ＮＩＲＳ）技術のような非侵襲的光学検出技術のような他のモダリティーを用いて、頭蓋血管および／または血流特性、およびその他のＣＮＳ組織の性質が、代替的に、または追加的に測定または予測される場合がある。
【００５８】
以下に詳述する本発明の方法およびシステムの１つの実施態様では、２つの可変入力、即ち頭蓋血流速度（即ち、頭蓋血管上の標的部位から収集された音響散乱データ）、および動脈血圧（ＡＢＰ）がＩＣＰの決定に用いられる。超音波技術は、血流速のような、単数または複数の頭蓋血管または血流の音響的性質を非侵襲的に測定するのに好ましく用いられる。ＴＣＤは好適な超音波技術であり、実質的に連続的な血流速の測定値を提供することができる。ＴＣＤ装置については多くの形式が当業者に周知であり、本発明のＩＣＰ決定に可変入力として用いられる音響後方散乱および／または頭蓋血流速度データを収集するために用いられる場合がある。Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製ＴＣＤ  １００Ｍ  Ｐｏｗｅｒ  Ｍ−Ｍｏｄｅデジタル経頭蓋超音波ドップラー装置は、かかる好適な装置のひとつである。ＡＢＰは、侵襲的な手法が用いられる場合もあるが、好ましくは非侵襲的な手法を用いて測定される。
【００５９】
頭蓋血管および／または血流の特性と、ＡＢＰとは、実質連続的に、または間欠的に測定される場合がある。血流速度の測定値は、ＴＣＤ技術を用いて実質連続的に、または間欠的に決定される場合がある。ＡＢＰは、例えば侵襲的な動脈ラインを用いて実質連続的に測定される場合がある。ＡＢＰは、腕カフまたは脚カフを用いて非侵襲的に、間欠的に測定される場合がある。ＡＢＰはまた、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ０２／４３５６４号公報に記載される音響的手法を用いて、非侵襲的に、間欠的または実質連続的に測定される場合がある。ＡＢＰはまた、例えばＭｅｄｗａｖｅ，Ｉｎｃ．社（４３８２  Ｒｏｕｎｄ  Ｌａｋｅ  Ｒｏａｄ  Ｗｅｓｔ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ  ５５１１２−３９２３）製、ＶＡＳＯＴＲＡＣ（登録商標）装置を用いて非侵襲的に測定される場合がある。
【００６０】
１の局面において、ＩＣＰは、超音波ビームが頭蓋血管に合焦された時に発生する音響後方散乱か、例えばＴＣＤ技術を用いて測定し、それから、非線形相関を用いて前記音響的性質および／または血流速度をＩＣＰに関連付けることにより決定される、血流速度かのような、頭蓋血管に関連する音響的性質を測定することによって決定される。本発明の方法およびシステムにおいてＩＣＰの予測に用いられる前記非線形相関は、第１原理を用いて、または経験的データと第１原理との組合せを用いて、経験的に導出される場合がある。血管および／または血流の諸性質の間の前記非線形相関は、非線形数値法はもちろん、例えば、隠れマルコフ・モデル、サポート・ベクトル・マシン、人工ニューラル・ネットワーク、セル・オートマトンおよび非線形フィルタの使用のような、経験的な非線形解析法に基づき導出される場合がある。幾つかの代表的な方法論については後述する。
【００６１】
別の局面において、ＩＣＰは、超音波ビームが頭蓋血管に合焦された時に発生する音響散乱のような頭蓋血管に関連する音響的性質、または血流速度を測定し、次に血管および／または血流またはＣＮＳ組織の諸性質（上述のとおり）の間の線形相関を用いて、前記音響的性質および／または血流速をＩＣＰに関連付けることにより決定される場合がある。線形相関は、例えば、一次微分方程式に基づくか、またはナヴィエ−ストークス方程式のような非線形流体力学方程式から導出された線形化方程式に基づく第１原理法を用いて導出される場合がある。第１原理法と経験法とを融合させた方法論も用いられる場合がある。代表的な方法論については後述する。
【００６２】
後述のように設定、訓練されたニューラル・ネットワークが、非線形相関を導出し、該非線形相関が、後で詳しく述べられ、２つの可変パラメータ、即ち、ＴＣＤ技術を用いて得られるＶ＿ｍｃａ測定値と、動脈ラインを用いて測定されるＡＢＰとに基づく実験手順において正確なＩＣＰを提供した。侵襲的な動脈ラインを用いて収集された前記ＡＢＰデータは、例えば圧力カフを用いて非侵襲的に収集され得る模擬的なＡＢＰデータに計算によって調整された。Ｖ＿ｍｃａ測定値および調整済みのＡＢＰデータを用いた正確なＩＣＰの決定は、本発明の方法論およびシステムを用いても実証された。Ｖ＿ｍｃａデータおよびＡＢＰデータのようなデータは、間欠的に、または実質連続的に取得出来る場合がある。データは、１心周期で少なくとも２回収集されることが好ましい。我々が意味するところの「実質連続的な」測定とは、１心周期当たり少なくとも４個のデータ点を収集することであり、好ましくは少なくとも６個のデータ点である。非侵襲的に、または最小限に侵襲的に測定される場合がある、１つまたは２つ以上の変数に基づいてＩＣＰを予測するための様々な方法やシステムについては後述する。
【００６３】
さらに別の局面において、本発明の方法およびシステムは、ＩＣＰ、ＡＢＰその他のＣＮＳの性質の決定ととともに、またはそれとは独立に、患者の自己調節状態を非侵襲的に決定するために用いられる場合がある。例えば、ＡＢＰを予測可能な様式で変調するような動作を被験者に行わせる、人工呼吸器を用いて胸内圧を調節する、血流を極限まで制限する、または利尿薬および／または血管拡張薬または血管収縮薬のような動脈血流を変調させる薬剤を投与することにより、動脈血圧を変調する負荷が与えられる場合があり、自己調節を評価するために本発明の方法およびシステムと併用される場合がある。
【００６４】
本発明の方法およびシステムは、臨床専門家にとって意味のある情報を提供する、データ処理、記憶および表示機能を備えた制御コンポーネントに組み込まれていることが好ましい。前記制御コンポーネントは、他の臨床装置と一体化されている場合があり、または他の臨床パラメータに関連する追加データ入力を受信するようにプログラムされている場合がある。１つの実施態様では、ＩＣＰ決定値に対応して少なくとも数分間から数時間または数日までの期間にわたって「長期」ＩＣＰがトレースされ、ＩＣＰ決定値の経時的な傾向やゆらぎが明らかにされる。経時的に得られた、特定の患者に関連するＩＣＰ決定値もまた様々なフォーマットで記憶および表示され、様々な期間にわたるＩＣＰの傾向が明らかにされる場合がある。２心周期または３心周期以上の期間にわたって得られる実質的に瞬間的なＩＣＰ測定値を示す「短期」ＩＣＰトレースが提供される場合もある。データ表示ユニットの例については後述する。
【００６５】
他の局面において、本発明の方法およびシステムは、所望の標的領域の空間的位置を、その音響的性質および前記所望の標的領域への音源の自動合焦に基づいて提供する。所望の標的領域の位置決定を行うための好適な音源／デテクタ・エレメント複合体およびトランスデューサアセンブリも説明される。
【００６６】
発明の詳細な説明
本発明の方法およびシステムの一局面は、非侵襲的および／または最小限に侵襲的な測定技術を用いて測定可能な可変入力データを用いたＩＣＰの決定に関する。非侵襲的または最小限に侵襲的なＶ＿ｍｃａおよび／またはＡＢＰの測定値に基づいてＩＣＰを決定する方法およびシステムについて詳述する。本発明の方法およびシステムは様々に異なる形式で実施される場合があるが、本明細書で例示し、また説明する具体的実施態様は、今回の開示が本発明の原理の例示と考えられるべきであり、本発明を本明細書に示される図面や記載に限定する意図は無いという理解の下に提示されるものである。ＩＣＰの決定法としては代替法が幾つかあり、それらの多くは、頭蓋血管の内部、上部または近傍からの音響後方散乱のような可変パラメータ単独間の非線形相関か、またはＡＢＰおよび／または他の可変パラメータおよびＩＣＰの組合せかを利用する。
【００６７】
音響散乱、および／または、例えば中大脳動脈（Ｖ＿ｍｃａ）内のドップラー血流速、そして特に、侵襲的または非侵襲的（例えば、カフまたはトノメーターを用いた）動脈血圧（ＡＢＰ）の測定のような、超音波技術を含む、非侵襲的または最小限に侵襲的な手法を用いて取得された生理学的測定値に基づくＩＣＰの決定は、様々な経験的方法を用いて行われる場合がある。１つの実施態様では、本明細書で述べるように、Ｖ＿ｍｃａはドップラー技術を用いて（非侵襲的に）測定され、ＡＢＰは「能動的」超音波技術を用いて中大脳動脈のような頭蓋血管内で（非侵襲的に）測定される。線形および非線形の両システムおよび両相関が用いられる場合があり、非線形相関を実行してＩＣＰを決定する方法論が概して好ましい。音響散乱、Ｖ＿ｍｃａおよびＡＢＰのような可変入力と、ＩＣＰのような所望の出力との間の相関を決定する幾つかの異なる方法論について、以下に説明する。
【００６８】
線形フィルター
ＩＣＰの予測は、無限インパルス応答（ＩＩＲ）および有限インパルス応答（ＦＩＲ）の性質を備えたフィルターの双方を含む線形フィルターを用いて行われる場合がある。線形フィルターの動作としては、スケーリング（例えば、フィルター出力が入力に比例する）と、重ね合わせ（例えば、２つの別々の入力から得られる出力の和が、２つの入力の和から得られるフィルター出力に等しい）とが可能である。かかる動作は、Ｃｈｅｎ  Ｃ，Ｌｉｎｅａｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９に記載されている。ＩＣＰ予測アルゴリズムは必ずしも時間不変的（ｔｉｍｅ  ｉｎｖａｒｉａｎｔ）である必要はないが、時間不変性に関連する品質（例えば、ある動作があらゆる時点において同じ周波数応答のような性質を有する）は、多くの線形システムにも当てはまる。これに対し、単数又は複数の入力信号の性質は、前記アルゴリズムの線形フィルター部の応答特性をダイナミックに記述することができた。
【００６９】
心臓血管系における線形性の仮定は厳密に正確ではないが、特定の用途向けには十分な近似を行える場合がある。線形フィルターの出力として、ＩＣＰは、ＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａの１つまたは２つ以上のサンプル、または通常固定のサンプル間隔を有する２つまたは３つ以上のサンプル・データを同時に考慮するタップ付き遅延線のような単数または複数の他のＴＣＤ由来の測定値とインパルス応答ベクトルとの和および／または畳込み積で表される場合がある。前記インパルス応答ベクトルは、周知の手段（例えば、最小二乗誤差最小化法）により調整し、実際の患者から収集したデータに適用した場合に演算によって生ずる誤差を最小化する。この線形フィルター法は、従来の研究者が応用しており、例えばＳｃｈｍｉｄｔ  Ｂ、Ｃｚｏｓｎｙｋａ  Ｍ，Ｒａａｂｅ  Ａ，Ｙａｈｙａ  Ｈ，Ｓｃｈｗａｒｚｅ  ＪＪ，Ｓａｃｋｅｒｅｒ  Ｄ，Ｓａｎｄｅｒ  Ｄ，Ｋｌｉｎｇｅｌｈｏｆｅｒ  Ｊ，Ａｄａｐｔｉｖｅ  ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，Ｓｔｒｏｋｅ、２００３  Ｊａｎ；３４（１）：８４−９に記載されており、限定的な成功を収めている。
【００７０】
心臓血管系のある種の性質は、非線形であることが実証されている。即ちそれらは、Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｙ．，１９８８，“Ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｗａｖｅ  Ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｒｔｅｒｉｅｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．５７，Ｎ１２，ｐｐ．４１６０−４１６８に記載されているスケーラビリティおよび重ね合わせの線形システムの基準に合致しない。このため、周波数分解のような標準的な線形システム法は、解析法において十分に機能しない場合がある。これらの非線形的性質には、特に、剪断速度に対する血液の粘度変化、および動脈壁の粘弾性が含まれる。
【００７１】
非線形方法論
我々は、心臓血管系に非線形的特徴（特に、血管の非線形粘弾性特性および血液の非ニュートン性流体的性質）は非線形システム解析モデルを用いて最も良く特徴付けられるのではないかと仮定した。特に通常の非侵襲的なＩＣＰ測定では、確率論的時系列予測問題に適用可能と思われる非線形解析法が幾つかある。これらの方法は、以下に述べ、またＢｅｎｇｉｏ  Ｙ．，Ｍａｒｋｏｖｉａｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｄａｔａ，Ｄｅｐｔ．Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｑｕｅ  ｅｔ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｎｅｌｌｅ，ＮＥＣ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ａｒｃｈｉｖｅ−ｈｔｔｐ：／／ｃｉｔｅｓｅｅｒ．ｎｊ．ｎｅｃ．ｃｏｍにも記載される隠れマルコフ・モデルを用いる方法、Ｂｕｒｇｅｓ  Ｃ．，Ａ  ｔｕｔｏｒｉａｌ  ｏｎ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｖｅｃｔｏｒ  ｍａｃｈｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，Ｄａｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９８；２（２）：１−４７に記載されるサポート・ベクトル・マシンを用いる方法から、以下にも述べる人工ニューラル・ネットワーク（ＡＮＮ）解析を用いる方法まである。非線形方法論は、状況によっては、線形方法論と併用する形で非侵襲的なＩＣＰの決定に用いられる場合がある。ＩＣＰの決定は、例えば、経験的に導出された非線形相関を線形第１原理相関と組み合わせて決定される場合がある。
【００７２】
非線形フィルターと呼ばれる非線形演算が、ＩＣＰと、ＡＢＰやＶ＿ｍｃａを含むそれと関連する生理学的測定値との間の相関を記述するのに用いられ得る。一般的には、非線形フィルターはスケーリングや重ね合わせの性質が成立しない演算である。したがって、前記非線形フィルターへの各入力は、線形システム論の標準的方法では記述できない固有の出力を持つ。非線形フィルター論を用いて経験的モデルを構築し得る手段は数多くある。
【００７３】
本明細書で述べる可変入力とＩＣＰのような所望の決定値との間の経験的相関は、相関法、人工ニューラル・ネットワーク、非線形回帰方法論、ベイズ統計法、人工生命法等のような様々な数学的手法を用いて導出される場合がある。これらの手法の例を、以下に述べる。
【００７４】
隠れマルコフ・モデル予測
生理学的可変パラメータに基づくＩＣＰの決定は、あるシステムが一定の有限な状態のセットのうちの１つの状態にあって、外界からは隠れているが、各状態に特有の放射または観測可能な現象から推定し得る、隠れマルコフ・モデル（ＨＭＭ）と見なされる場合もある。かかるモデルは、例えばＢｏｙｅｒ，Ｘ．，Ｋｏｌｌｅｒ，Ｄ，Ｔｒａｃｔａｂｌｅ  Ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｒｅｐｏｒｔ，Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ，１９９８に記載されている。ある状態から何らかの他の状態への遷移のベイズ確率は、あるシステムからの放射を経時的に観察することで推定される場合がある。あるＨＭＭで記述されるあるシステムのあらゆる関連情報は、システムが適合していた以前の状態ではなく、該システムの現在の状態から推定され得る。
【００７５】
この意味で、ＩＣＰは有限個の未知の状態（例えば、状態１は１ｍｍＨｇに等しく、状態２は２ｍｍＨｇに等しい、など）を取り扱うものと見なすことができ、また、ＡＢＰまたはＶ＿ｍｃａのような最小限に侵襲的または非侵襲的な測定値は、前記システムの前記状態（ＩＣＰ値）からの放射であると考えられる場合がある。このＨＭＭシステムは、経験的な測定値に基づき、１つのＩＣＰレベルから別のレベルへの遷移の確率を計算するように訓練され得る。したがってこれらの確率は、最近のＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａ測定値に基づき、前記システムがある特定の状態にある確からしさを計算するのに用いることができる。
【００７６】
知識型エキスパート・システム／人工知能／ヒューリスティック、ファジー論理
ＩＣＰ、ＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａの間の相関は第１原理のシステムまたは経験的統計方程式としての数学的形式で表現することができるが、この関係は規則（ｒｕｌｅｓ）の形で表現される場合もある。本明細書で言う規則とは、観測可能なデータに基づく、もし…ならばタイプ（ｉｆ−ｔｈｅｎ  ｔｙｐｅ）の決定または連続確率決定（例えば、ファジー論理）である場合がある。かかる知識型エキスパート・システムは、近年、医療診断決定支援との関係で検討されてきており、ＩＣＰの上昇の診断に無理なく適用し得る。代表的なシステムは、例えば、Ｉｍ  ＥＯ，Ｃｈｅｅ  Ｗ，Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｃｏｍｐｕｔ  Ｉｎｆｏｒｍ  Ｎｕｒｓ．２００３  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；２１（１）：１２−２１、およびＭｃＮｅｅｌｙ  ＭＤ，Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．２００２  Ｊｕｎ；２２（２）：５１５−２８．Ｒｅｖｉｅｗに記載されている。
【００７７】
例えば、下記の規則がＩＣＰ、ＡＢＰとＶ＿ｍｃａとの間の相関に関する観察に基づいている場合がある。
【００７８】
もし動脈圧が「正常限界内」と＜等し＞く、
収縮期ＢＰが「正常限界内」と＜等し＞く、
拡張期ＢＰが「正常限界内」＜より大き＞く、
Ｖ＿ｍｃａが「著しく現象した血流」と＜等しく＞、
血管痙攣基準が「満たされていない」と＜等しい＞場合には、
ＩＣＰは「上昇した」と＜等しい＞。
【００７９】
経験的データまたは第１原理数学モデルの出力に基づいて、数十あるいは数百ものかかる法則が構築される場合がある。このアプローチは、ＩＣＰの上昇を診断する最初の手段か、または結果の分類または特定の病態が作用している確からしさの予測の補助的な方法かとして用いられる場合がある。
【００８０】
ＡＮＮ訓練および検証を用いた経験的方法および検証
非線形相関モデリングを行うある手法では、非線形フィルター・システムとして人工ニューラル・ネットワーク（ＡＮＮ）を用いる。これらの方法は、Ｍａａｓ  Ｗ，Ｓｏｎｔａｇ  ＥＤ，Ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｓ  ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｆｉｌｔｅｒ，Ｎｅｕｒａｌ  Ｃｏｍｐｕｔ．２０００  Ａｕｇ；１２（８）：１７４３−７２に概説されている。
【００８１】
種々の理由により、ａｎｎを用いるアルゴリズムが、Ｖ＿ｍｃａおよびＡＢＰの可変入力に基づいてＩＣＰ予測値を導出する目的で選択される。ニューラル・ネットワークの解析は、多数の文献に説明され、音声認識、放射線画像解析、および生理学的信号処理を含む医療分野で多くの利用例がある、重要な信号処理方法である。代表的な手法が、下記の文献に記載されている。Ｂｏｏｎｅ  ＪＭ，Ｓｉｇｉｌｌｉｔｏ  ＶＧ，Ｓｈａｂｅｒ  ＧＳ，Ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ｒａｄｉｏｌｏｇｙ：ａｎ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｓｉｇｎａｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｔａｓｋ，Ｍｅｄ  Ｐｈｙｓ  １９９０  Ｍａｒ−Ａｐｒ；１７（２）：２３４−４１、Ｌｏ  ＳＣ，Ｌｉ  Ｈ，Ｗａｎｇ  Ｙ，Ｋｉｎｎａｒｄ  Ｌ，Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ＭＴ，Ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｐａｔｈ  ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｍｍｏｇｒａｐｈｉｃ  ｍａｓｓｅｓ，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｍｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２００２  Ｆｅｂ；２１（２）：１５０−８、およびＳｅｐｕｌｖｅｄａ  Ｆ，Ｃｌｉｑｕｅｔ  Ｊｕｎｉｏｒ  Ａ，Ａｎ  ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｃｌｏｓｅｄ  ｌｏｏｐ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｖｉａ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，Ａｒｔｉｆ  Ｏｒｇａｎｓ  １９９５  Ｍａｒ；１９（３）：２３１−７.
【００８２】
ＡＮＮは生物の神経系統にヒントを得た数学的構成であり、ニューロンと呼ばれる個々のネットワーク・ユニット間の結合荷重が、ネットワーク入力値と出力値との間の相関を決定する。十分に複雑な多層構造として設計され、非線形活性化機能（特定の入力値が定められた場合に１本のニューロンの出力値を決定する機能）が与えられた場合、ＡＮＮは任意のレベルの精度であらゆる連続関数を再生することができる。Ｂｌｕｍ  Ｅ．Ｌｅｏｎｇ  Ｋ．Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ  ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  ｆｅｅｄｆｏｒｗａｒｄ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  １９９１；４：５１１−５１５。
【００８３】
ＡＮＮは、Ｅｌｓｎｅｒ  ＪＢ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｔｉｍｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｓ  ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ  ｃｈａｏｓ  ｆｒｏｍ  ｎｏｉｓｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ａ：Ｍａｔｈ  １９９２  ２５：８４３、およびＭｏｚｅｒ  ＭＣ．Ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔ  ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，Ｉｎ  Ｗｅｉｇｅｎｄ  Ａ  ａｎｄ  Ｇｅｒｓｈｅｎｆｅｌｄ  Ｎ．ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｓｔ．Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ  １９９３に記載されているように、時系列データの予測に特に価値があることが示されている。またＡＮＮは、経験的データから血流パラメータを予測することを学ぶ能力があることが示されている。Ａｌｌｅｎ  Ｊ、Ｍｕｒｒａｙ  Ａ、Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌｕｍｅ  ｐｕｌｓｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｌｉｎｅａｒ  ａｎｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｅａｓ．１９９９  Ａｕｇ；２０（３）：２８７−３０１。
【００８４】
ＡＮＮは、訓練集合（ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｓｅｔ）、即ち、入力が既知の出力または目標値に一致するようなデータの集合への曝露を通じて、入力と、所望の標的または出力値との間の所定の相関をシミュレートするように訓練される。訓練中、ネットワークの誤差を最小化するようにネットワークの結合荷重を変化させるため、既知の目標値と実際のＡＮＮ出力との誤差が繰り返し用いられる。訓練後には、訓練集合と類似しているがネットワークの訓練には用いられない検証（または試験）データ集合を用いて、ネットワークの性能が評価される。統計的に代表的な訓練および検証集合の使用を通じて、現実世界の入力データに曝露された場合に上手く機能しやすいＡＮＮが生成され得る。あるシナリオ例では、前記訓練集合はＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａの測定値に由来するデータを含む入力と、侵襲的なＩＣＰ測定値に由来するデータを含む整合目標値とから構成されるであろう。フィルターを適用する臨床患者群を良く代表するデータ集合上で訓練されたネットワークが、将来、ＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａ入力データからのＩＣＰの予測を可能とするであろう。
【００８５】
或いは、より正確な結果を得るために、各々患者の部分集合上で訓練された複数のニューラル・ネットワークの出力が組み合わされる場合がある方法が、数多くある（例えば、バギング、ブースティング、およびスタッキング）。代表的な方法は、Ｂｒａｚｄｉｌ  Ｐ，Ｓｏａｒｅｓ  Ｃ，Ａ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｒａｎｋｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  １１ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ（ＥＣＭＬ−２０００）：６３−７４に記載されている。例えば、一連のネットワークの各々が、入力パラメータ、ＩＣＰレベル、または他の特性に基づいて分離された特定の患者サブクラス上で訓練される場合がある。続いて、ある未知の患者からの入力データに解析手法（例えば、もう１つのニューラル・ネットワーク）を適用し、その患者の前記入力データが前記ニューラル・ネットワーク部分集合の作成に用いられた患者集合の各々にどの程度一致しているかを決定する。この一致の程度は、次に、これら部分集合ネットワークの各々が最終的なＩＣＰの予測にどの程度寄与するかを決定するのに用いることができる場合がある。
【００８６】
ある代表的な訓練集合を用いた訓練を通じて生成された結合荷重の固有の組合せによって表される特定のニューラル・ネットワークを用いる方法論は、前記訓練集合に含まれないある代表的な検証集合の一部として記録される侵襲的なＩＣＰを適切に予測し、または、シミュレートできると一旦実証されれば、固定される場合がある。臨床現場で用いられる前記ネットワークは固定される場合があり、そして固定された場合には、現場で遭遇する患者に曝露されても全く変化を受けないであろう。或いは、ニューラル・ネットワークを実行するＩＣＰ決定用の実験装置および市販装置は、固定されてはいないが特定の被験者、またはある種の特性を有する被験者の部分集合、または所定の特性を有する条件の部分集合に対して個別の較正が簡単に行える較正用のネットワーク要素を含む場合がある。
【００８７】
以下、ＡＮＮを用いて実行される非線形ＩＣＰ予測法およびシステムの例の構成要素について、現在進行中の研究プロトコルに沿って述べる。１つの実施態様では、ニューラル・ネットワークおよび経験的解析法を用いて、ワシントン州シアトルにあるハーバービュー・メディカル・センター（Ｈａｒｂｏｒｖｉｅｗ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）の遠隔測定・監視中の神経外科ＩＣＵ患者から取得されたデータからこれらの変数間の相関を導出した。結果および患者ＩＣＰ決定値については、実施例１〜３で述べる。
【００８８】
データの予備調整／データベースの準備
現状の実験プロトコルにしたがって収集された生の生理学的データについては、ＩＣＰ決定に用いられる前に、多くの調整作業が施された。これまでに行われた実験的作業では、Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製ＴＣＤ１００Ｍ経頭蓋超音波ドップラー診断装置（代替的なＴＣＤ装置も同等に用いることはできたが）が用いられてきたが、この装置は、研究対象の患者のＩＣＵ遠隔測定監視装置から生理学的データ（これには、ＡＢＰ、ｉＩＣＰ［侵襲的に測定されたＩＣＰ］、およびＩＣＰ予測に重要なその他のデータが含まれる）を取得する機能を持たない。実験段階では、遠隔測定データは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製６０２４Ｅ  ＰＣＭＣＩＡデータ取得カードを搭載したノート型コンピュータを用いて別に取得した。本発明の方法およびシステムは、データ取得、および様々な患者の測定値の処理と一体化されていることが好ましい。
【００８９】
処理を容易に行うためには複数のデータ・レコードが同期化されていることが好ましいので、データ調整の重要な第一段階はモノリシックな同期データベース・ファイルの準備である。遠隔測定およびＴＣＤデータは最初は異なる速度で取得されるが、特定の患者のデータを含む単数または複数の同期データベース・ファイルには、データが均一な速度で取り込まれる。１つの実施態様ではは、２５０Ｈｚのダウンサンプリングされたデータ速度が用いられる。これは、この速度で重要な生理学的情報がほぼ全て含まれ、また、他の研究者にも共通に用いられている、といった意味で業界標準だからである。ＴＣＤおよび遠隔測定データ・レコードは、データ取得中に両装置に供給されていた外部同期信号を従来より含む。前記データは相互相関解析と、ＴＣＤおよび遠隔測定データ・レコードの双方に同時に格納されていたデジタル化外部同期信号の整列とを通じて同期化される場合がある。
【００９０】
各患者データから生成される２５０Ｈｚデータベース・ファイルのような同期化されたデータベース・ファイルは、以降のすべてのデータ準備と解析の基礎となる。前記データベースに格納された前記信号は、絶対的な意味で同期化されているが、測定値を生み出した身体部位の結果として、互いに位相がずれたままである。例えば、心拍はそれが中大脳動脈に達するのと同時には撓骨動脈には達せず、したがってこれらの信号はたとえ時間に関して同期化されていたとしても、互いに位相はずれたままである。訓練集合の構築中は、下記のようにこの不一致を考慮に入れる。前記実験的データベースのフォーマットは、アルゴリズム開発用に設計された市販の計算環境であるＭａｔｌａｂにデータを容易にインポートできるように設計されているが、データを格納する形式は任意である。
【００９１】
ニューラル・ネットワークの設計
ＡＮＮソフトウェアが準備される場合がある様々な手段が存在し、また、本明細書に述べる方法およびシステムで選択されるかも知れない、考え得るネットワークトポロジーのアレイはほぼ無限に存在する。我々は、その最初の研究用として、比較的単純で良く知られたネットワークトポロジーを用いた。なお、以下に述べる以外のＡＮＮソフトウェアおよびネットワークトポロジーも本発明の方法およびシステムにおいて用いられる場合があり、当該技術分野において通常の技能を有する者にとって周知である。
【００９２】
性質が良く知られており、訓練プロセスが比較的単純であることから、非線形多層パーセプトロン（２層フィードフォワード型ＡＮＮ）を実験的な試作アーキテクチャとして選んだ。このシステムは、下記の文献に記載されている。Ｅｌｓｎｅｒ  ＪＢ，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｔｉｍｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｓ  ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ  ｃｈａｏｓ  ｆｒｏｍ  ｎｏｉｓｅ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ａ：Ｍａｔｈ  １９９２  ２５：８４３、Ｍφｌｌｅｒ  ＭＦ，Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｏｆ  ｆｅｅｄ−ｆｏｒｗａｒｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ，ＰｈＤ  ｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Åｒｈｕｓ  ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  １９９３、  Ｒｉｅｄｍｉｌｌｅｒ  Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉ−ｌａｙｅｒ  ｐｅｒｃｅｐｔｒｏｎｓ  −  ｆｒｏｍ  ｂａｃｋｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  １９９４；１６：２６５−２７８、およびＳａａｒｉｎｅｎ  Ｓ，Ｂｒａｍｅｌｙ  Ｒ，Ｃｙｂｅｎｋｏ  Ｇ，Ｉｌｌ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｎｅｒｕａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ，ＳＩＡＭ  Ｊ．Ｓｃｉ．Ｃｏｍｐ．１９９３；３：６９３−７１４。隠れ神経層は、伝達関数として双曲線正接関数の近似を利用し、これによりネットワークは非線形入力−標的の関係をモデル化することができる。出力神経層は、線形伝達関数を利用し、これによりネットワーク出力が線形にスケーリングされ得る。ネットワーク入力は、各入力が１回または２回以上の心周期から得られたパルス−輪郭データを含むような侵襲的なＡＢＰおよびドップラー超音波Ｖ＿ｍｃａデータの、正規化された任意期間のタップ付き遅延線からなる。ネットワーク出力は、１心周期に対して正規化された連続的なＩＣＰパルス輪郭を表す。
【００９３】
ネットワーク入力、隠れ層および出力サイズはある程度任意であり、ある与えられた問題に対する最良の構成はしばしば試行錯誤を通じて最終的に決定される必要がある。１つの実施態様では、本発明のシステムは入力サイズ４２サンプル（ＡＢＰパルス−輪郭サンプル２０個、Ｖ＿ｍｃａパルス−輪郭サンプル２０個、瞬間心拍値１個、および侵襲的な動脈ラインと中大脳動脈との間の静圧差の測定値を表す値１個）と、ニューロン５本からなる隠れ層と、ＩＣＰパルス−輪郭サンプル２０個からなる出力層とを持つＡＮＮを用いる。別の入力データ・フォーマットは、間欠的に更新される収縮期、平均、および拡張期の圧力値として表される非侵襲的な血圧（カフ、トノメーターまたは他の手段を用いて得られる）を含む。
【００９４】
ヘマトクリットのような血液粘度や剪断抵抗の違いを際立たせるであろう更なる患者情報を考慮するまでもなく、良い予備的結果が得られた。しかし、外傷後に大量の液蘇生術を受けたり、或いは赤血球増加症その他の高粘稠の原因を持つ患者のような特定の患者サブグループについて正確にＩＣＰを予測するためには、この患者および他の患者の情報が収集され、解析される場合がある。
【００９５】
最初の解析用には比較的単純な（しかし強力な）ニューラル・ネットワークアーキテクチャが選択されたが、適切と考えられ、より良い性能を発揮するかも知れないネットワークトポロジーは他にも数多く存在する。特に注目される一例は、Ｅｌｍａｎ（前述）、およびＧｉｌｅｓ  Ｃ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｓ，Ｔｓｏｉ  Ａ，Ｎｏｉｓｙ  ｔｉｍｅ−ｓｅｒｉｅｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎｄ  ｇｒａｍｍａｔｉｃａｌ  ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ２００１  Ｊｕｌｙ／Ａｕｇ；４４（１）：１６１−１８３等の他の研究者らによって記載されたような、再帰型ニューラル・ネットワーク（ＲＮＮ）として知られるトポロジーのファミリーである。このトポロジーのファミリーは、以前のネットワーク入力および／または出力の内部記憶を維持することにより、時系列的予測を改善する。有限タップ付き遅延線入力に頼らずとも、ＲＮＮは無限インパルス応答を維持することができる。ＲＮＮは、Ａｔｉｙａ  Ａ，Ｐａｒｌｏｓ  Ａ，Ｎｅｗ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｎ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｔｒａｉｎｉｎｇ：ｕｎｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ  ａｎｄ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ，  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｏｗｏｒｋ  ２０００  Ｍａｙ；１１（３）に記載されるように訓練負荷を示すが、有望であり、本発明の方法およびシステムに好適であると考えられる。
【００９６】
本研究プログラムの一部として設計されたニューラル・ネットワークソフトウェアを、産業界で広く用いられている市販のニューラル・ネットワーク計算パッケージであるＭａｔｈｗｏｒｋｓ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｔｏｏｌｂｏｘの一部を用いてＭａｔｌａｂ６．５で実行した。
【００９７】
訓練集合データの準備
ＡＮＮに提供されるデータのフォーマットは、複数の発生源由来のデータが同期化されていることを前提として、ある程度任意である。１つの実施態様では、同期化２５０Ｈｚデータは時間ドメインからパルス・ドメインへ変換され、１つまたは２つ以上の心周期期間に対して正規化されたデータ点の任意の固定数で表される一連のパルス−輪郭としてネットワークに提示される。他にも適する実行形式（ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）は数多くあり、幾つかが試みられているが、結果は異なっている。本明細書で提示するパルス・ドメイン実行形式は、これまで試みられてきた方法の中では最も効果的である。前記ネットワークに提示される前記データは（線形スケーリングにしたがう）本質的に絶対値の血圧および血流データであり、したがってＩＣＰを絶対値で追跡および予測できる、という点を理解することが重要である。
【００９８】
パルス・ドメイン変換および入力／標的集合の構築が行われるプロセスは、単純であるが、幾分複雑でもある。前記プロセスは、管理できる量のデータをいつでも一度に取り扱えるように、少しずつ行われるのが一般的である（例えば、３０秒分のデータが一度に取り扱われる場合がある）。ステップは以下の通りである。
【００９９】
（１）位相の同期化…先に述べたように、前記データベースのレコードは絶対取得時間と同期化されているが、信号レコード間で心周期の位相のずれを含んでいる。訓練集合の準備の第１段階は、ＡＢＰ、Ｖ＿ｍｃａおよびＩＣＰの各レコードを（例えば、相互相関解析スペクトルや整列法を用いて）整列させ、それらの位相を心周期境界に対して揃える。これにより、１個ずつが各々の生理学的信号に対応している、複数のレコードの位相が互いに揃う。
【０１００】
（２）心周期の規定…各心周期の境界を規定する収縮期と拡張期のピークおよび極小値ピークの時間的位置を、ＡＢＰまたはＶ＿ｍｃａの２５０Ｈｚ線形レコードのいずれかについて決定する必要がある。両レコードとも信号間のずれを一旦正せば心周期境界は同時であると見なされるので、両者のパルス・ドメイン変換を行うには、これらレコードの一方を検討すれば十分である。通常平滑で連続的な侵襲的なＡＢＰ輪郭の場合、心周期境界の位置決定は、一次微分および二次微分曲線の解析を通じた極小値と極大値のアルゴリズム的な検出を含む単純なプロセスである。ノイズをかなり含む場合があるＶ＿ｍｃａレコードの場合は、心周期境界はローパス・デジタル有限インパルス応答（ＦＩＲ）フィルター（５０次数の４Ｈｚ−ＬＰＦで殆どのレコードには十分であることがわかっている）を通過させるか、または他の手段によるスムージングを経た後の血流レコードから同様に収集することができる。更に、Ｖ＿ｍｃａおよびＡＢＰは位相シフトが一旦考慮されてしまえば概ね同期するので、前記Ｖ＿ｍｃａのパルス境界は前記ＡＢＰレコードに対して同一と見なすことができる。これらの方法はそれぞれ、実際のデータで良い結果を示した。図１は各心周期の始点と終点との規定に用いられるパルス境界計算の出力例を示し、上側のトレースはＡＢＰ信号、下側のトレースは収縮期（上向き）および拡張期（下向き）を表す。
【０１０１】
（３）再サンプリングおよび変換…心周期境界が記録された後、各後続心周期から得られる各線形信号レコード中の前記データが分離され、任意の固定数のデータ点を占めるように、標準的な信号処理方法を用いて再サンプリングされる。実験的検討はパルス・ドメイン幅を２０サンプルとして行ったが、他のパルス・ドメイン幅でも実施でき、適用できる。再サンプリングおよび変換終了後の各信号は、各連続列がある固定されたパルス・ドメイン幅に対して規格化された後続心拍を含む二次元アレイを占めるものと考えることができる。
【０１０２】
（４）移動窓式ドップラー・エンベロープ…このようにして導出された連続再サンプル化ＡＢＰ心拍は、ニューラル・ネットワークへ提示するのに適切な平滑連続データを概ね代表してはいるが、Ｖ＿ｍｃａ血流データは収集されたままの現状ではノイズを含んでおり、時間の移動窓にわたるパルス−エンベロープとして最も良く表される。換言すれば、パルス−時間内の各点（ある定められた正規化パルスの特定のサンプル・インデックス）は、連続する正規化心拍のある任意の幅の窓の中に入る最大ドップラー速度によって最も良く表すことができる。その後この移動窓処理は、血流エンベロープを生成する際に、各Ｖ＿ｍｃａパルス中の欠落データを「埋め合わせ」、各Ｖ＿ｍｃａパルス・レコードが、時間平滑化された情報を含むことを可能にする。我々が実施した前記Ｖ＿ｍｃａパルス・ドメイン血流エンベロープ法は、Ｓｐｅｎｃｅｒ  ＴＣＤ１００Ｍの内部での自動相関位相−速度計算と併用するために設計された。前記方法論のこの部分は、Ｖ＿ｍｃａ血流データが別の方法で取得されるか、または異なる形式のドップラー診断装置が用いられる本発明の方法およびシステムの別の実施態様では必要でない場合がある。
【０１０３】
（５）正規化…各信号レコードはこうして位相ドメイン・アレイを占有し、この中で、行は心周期で正規化された「早時間」を表し、列はパルス毎の「遅時間」を表す。しかし、信号値は依然として実数単位で表されている。ニューラル・ネットワークは、入力データが比較的狭い範囲にある場合（例えば、−１から１）に最も良く機能するので、この段階の前記データは定義された限界値（例えば、臨床現場でよく遭遇する生理学的数値）間で正規化されている必要がある。これら正規化の限界値が固定化されているため、前記正規化演算は可逆的な変換を表す。これは、前記入力値が再スケーリングされていても、それらが依然として絶対値を表していることを意味する。
【０１０４】
（６）要素の連結…各入力ベクトルは、各信号レコード（ＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａ）の要素を含んでいることが好ましく、したがって、第５段階で得られた正規化パルス・ドメイン要素は互いに連結される。最後に、瞬間心拍数と、血圧測定部位とＭＣＡとの間の静圧ヘッドとが、入力ベクトルと連結される。前記データは心周期内または複数の心周期にわたって連結される場合があり、或いは他の臨床（または非臨床）生理学的事象に対して規格化される場合がある。これらの値は不要な場合があるが、ネットワークの性能を向上させる場合もある。前記入力レコードはこれで完成する。
【０１０５】
（７）整合化標的レコードの準備…訓練を成功させるために、訓練集合内の各入力ベクトルは整合化標的ベクトルを持つ必要がある。現状の実行形式では、前記標的ベクトルを、ある固定数の値に再サンプル化された１つまたは２つ以上の心周期のＩＣＰデータとして定義する。したがって前記ＩＣＰデータは時間について正規化されるが、入力データと同期化されているために、前記ＩＣＰパルスは前記入力集合に格納されている元の心拍数データを用いて伸縮でき、したがってそれは現実的なＩＣＰパルス輪郭を表す。前記標的集合は入力集合と同時に構築され、標的ベクトルは現時点ではＩＣＰ以外のいかなるデータも含まないため、第６段階以外の上述の各段階を経る。ある患者のある訓練集合から得られた代表的なデータを図２に示す。ここには、約１５００個の心周期レコードがパルス毎に表示されている。各入力ベクトル・レコードは４２個の値を持ち、互いに連結されたＡＢＰパルスと、Ｖ＿ｍｃａパルス、瞬間心拍数、Ｖ＿ｍｃａとＡＢＰの測定部位間で測定された静圧（ｓｔａｔｕｓ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）とからなる。
【０１０６】
パルス・ドメイン入力および／または標的データは、ディスクに保存されるか、遠隔測定およびドップラー血流データからリアルタイムに生成される場合がある。前記訓練パネルを構成するために、臨床現場で遭遇する可能性の高い患者らを代表する患者らが（ＩＣＰ、性別、民族、病態等により）選択される。これらの患者らの２５０Ｈｚデータベース（または、メモリに保存された等価な線形レコード）の各々は、訓練集合の準備を経て、訓練中の前記ニューラル・ネットワークに提示される入力−標的ベクトルの前記集合に包含される。
【０１０７】
訓練方法
ＡＮＮは一般に、現実世界の現場で遭遇する可能性の高いデータを代表する良く定義されたデータ集合への曝露を通じて訓練される。訓練中の未処置のネットワークでは、ネットワーク出力と既知の標的出力との間の誤差が訓練アルゴリズムへ送られ、本明細書で誤差を最小化するためのネットワーク結合荷重が調節される。訓練集合提示と訓練アルゴリズム結合荷重の調節とを順次繰り返すことで、ネットワーク誤差が最小化される。
【０１０８】
ネットワーク訓練の方法を適切に選択することは重要である。なぜなら、それはＡＮＮ訓練の効率と精度との両方に影響するかも知れないからである。本明細書で、役割を演ずる場合がある制約がある。ある種のネットワーク問題が、異なる訓練方法に対して異なる応答をする場合がある。即ち、ネットワークおよび／または訓練集合の大きさが、訓練を成功に導く上で満たされるべき実際のメモリや処理上の要求を指定し、また、訓練後の「適合度」は、品質（即ち、前記訓練集合データがどの程度上手く準備されたか）および訓練集合データの適切性（即ち、訓練集合データが実際に遭遇する可能性のあるデータを代表している程度）を含む他の関連パラメータの数の影響を受ける場合がある。
【０１０９】
我々は、利用可能な計算資源に適した、最も確固たる、良く説明されている訓練方法論を実施した。このため、Ｍφｌｌｅｒ  ＭＦ、Ａ  ｓｃａｌｅｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｆａｓｔ  ｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ、Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  １９９３；６：５２５−５３３に記載されているスケーリング共役バックプロパゲーション法を用いて訓練を実施した。この方法論は、広範なＡＮＮアーキテクチャおよび問題に良く対処できることが実証されており、メモリや処理上の要求も中程度である。本明細書で覚えておくべき重要なことは、前述の制約は受けるが、他の多くの訓練法方法も代替的に用いられる場合がある、ということである。使用される場合がある他の訓練アルゴリズムには、例えば、Ｒｉｅｄｍｉｌｌｅｒ  Ｍ，Ｂｒａｕｎ  Ｈ，Ａ  ｄｉｒｅｃｔ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｆａｓｔｅｒ  ｂａｃｋｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｌｅａｒｎｉｎｇ：Ｔｈｅ  ＲＰＲＯＰ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＥＥＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，１９９３に記載されているレジリエント・バックプロパゲーション、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  Ｒ，Ｒｅｅｖｅｓ  Ｃ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｇｒａｄｉｅｎｔｓ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９６４；７：１４９−１５４に記載されているＦｌｅｔｃｈｅｒ−Ｒｅｅｖｅｓ共役勾配、および特にＨａｇａｎ  Ｍ，Ｍｅｎｈａｊ  Ｍ，Ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｆｅｅｄｆｏｒｗａｒｄ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  １９９４  Ｎｏｖ；５（６）：９８９−９９３に記載されたＬｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ法が含まれる。
【０１１０】
訓練の最適レベルの評価は、重要かつ定量化可能なプロセスである。前記訓練誤差は通常、到達可能な最小レベルとすべきである。これは、前記ネットワークが「オーバーパワード」（必要以上の数の隠れノードを持っていること）ではなく、前記データをオーバーフィットしない限りにおいて有効な仮定である。この問題に関する優れた考察がＣａｒｕａｎａ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃａｒｕａｎａ  Ｒ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｓ，Ｇｉｌｅｓ  Ｃ，Ｏｖｅｒｆｉｔｔｉｎｇ  ｉｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｓ：ｂａｃｋｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ，ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｇｒａｄｉｅｎｔｓ，ａｎｄ  ｅａｒｌｙ  ｓｔｏｐｐｉｎｇ，Ｎｅｕｒａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｅｎｖｅｒ  ＣＯ  ２０００  Ｎｏｖ  ２８−３０に記載されている。この問題を避けるために、様々な隠れノード数と様々な訓練の程度を有する多数の異なるネットワークを用いる必要があり、前記検証入力集合の前記結果が既知の検証ＩＣＰ標的データと比較される。例えば、隠れノード数５、１０、１５、２０および２５のネットワークが５００、１０００、１５００、２０００、２５００および３０００エポック用に訓練される場合がある。前記各ネットワークによって生成される検証集合誤差の解析により、定められた訓練および検証集合にはどのアーキテクチャが好適であるかが示される。前記検証集合誤差（例えば、許容できる程度のＩＣＰ誤差）の閾値は、臨床上の要求と、本発明の方法およびシステムの性能とがさらに進展するにつれて改良され続けることになろう。
【０１１１】
前記実験プロセスのもう１つの狙いは、共通の非侵襲的なＩＣＰ測定特性（例えば、血管の特性に基づく）を共有する場合があり、またＡＢＰまたはＴＣＤ特性（例えば、高血圧、血管痙攣）か、損傷メカニズムか、理学的検査または実験的知見か、患者個体群統計（例えば、年齢、性別、体重）か、これらパラメータの組合せかに基づいて識別される場合がある、患者らのサブグループを識別することであった。かかるサブグループが存在する可能性はあり（例えば、くも膜下出血を患う患者らを、ある程度の自己調節不全に遭遇しやすい患者らとして分離する）、ある特定のグループ内で非侵襲的にＩＣＰを測定する目的で特別に訓練されたネットワークは、そのグループに分離された未知の患者に直面した際に、全患者らについて訓練されたネットワークに比べてより良い応答性を示す場合があると考えるのが妥当である。
【０１１２】
現在我々は、Ｖ＿ｍｃａおよびＡＢＰ特性を含む非侵襲的なデータに基づいて患者のサブグループを識別し、サブグループ解析実行用に設計されたネットワークに対してこれら患者の訓練データを分離する方法論を開発中である。ある方法では、Ｊｏｌｌｉｆｆｅ，ＩＴ，Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｖｅｒｌａｇ  １９８６に記載される主成分分析を利用し、前記入力集合の最も重要な直交次元（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）を識別し、各未知患者の入力データ集合の、各訓練集合患者またはサブグループの重心からのユークリッド距離を識別する。次に、各訓練集合サブグループのネットワークを、前記相対距離の逆数により重み付けする。
【０１１３】
測定された可変パラメータに基づくＩＣＰの決定か、サブグループ解析かに用いられる場合がある別バージョンの主成分分析が、Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｉ，Ｒｅｇｉｍｅ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｍｅｔｅｏｒｏｌｏｇｙ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｖｏｌ．４２２，１０  Ａｐｒｉｌ  ２００３，Ｃｒｏｍｅｌｌｉｎ，Ｄ，Ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｒｅｇｉｍｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ，Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖ．Ｕｔｒｅｃｈｔ（２００３）、およびＣｒｏｍｅｌｌｉｎ，Ｄ，Ｊ．Ａｔｍｏｓ．Ｓｃｉ  ５９，１５３３−１５４９に記載されている。これらの技術を使うと、主成分、または経験的固有関数と呼ばれる共通パターンが実データ内で識別され、続いて予測方程式（ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｅｑｕａｔｉｏｎｓ）との併用により前記成分の経時変化が追跡される。
【０１１４】
また別の方法は、Ｋｏｈｏｎｅｎ  Ｔ，Ｓｅｌｆ  ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ  ｍａｐｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９７に記載されるＫｏｈｏｎｅｎの自己組織化マップ（ＳＯＭ）を用いる。この方法論は、内部で異なるネットワーク入力が寸法縮小された出力空間の固有の領域にマッピングされる生物メモリと密接に関連する教師無し型のニューラル・ネットワークを利用する。この方法では、未知の患者のデータが、ある特定の患者または前記入力集合のサブグループに最も類似した入力特性を表わすＳＯＭの領域にマップされ、該データ上で訓練された前記ネットワークは、非侵襲的にＩＣＰを予測するのに選択される可能性があった。これらの方法は、前記訓練集合内の大多数の患者とは明らかに異なる血管パラメータを持つ特定の患者または患者サブグループ内で非侵襲的なＩＣＰ決定を改良するものと期待される。
【０１１５】
ニューラル・ネットワーク訓練を行う上述の方法は、個々の患者入力および変数に基づいてＩＣＰを予測する１つまたは２つ以上の固定の方法論であることが好ましい。本発明のシステムおよび方法論は、ニューラル・ネットワークの訓練および検証から得られた個々の患者データに基づいてＩＣＰを決定する１つまたは２つ以上の固定された方法論を実行する、臨床上有用な市販の方法論およびシステムはもちろん、訓練と検証とを経るニューラル・ネットワークのような、Ｖ＿ｍｃａおよび／またはＡＢＰのような可変パラメータとＩＣＰとの間の相関を導出するのに用いられる実験的なシステムと方法論との双方を包含する。
【０１１６】
ネットワーク性能の検証
ネットワーク性能の検証は、１人または２人以上の患者由来の検証または試験データ（侵襲的なＩＣＰおよびＡＢＰが既知である点で訓練集合データと同一だが、前記訓練集合には含まれていなかった患者データ）をＡＮＮに提示し、前記後続予測ＩＣＰ出力を前記被験患者の既知または標的侵襲的なＩＣＰと比較することにより行われる。この検証集合を用いたアルゴリズム性能の解析は、前記アルゴリズムが臨床現場で遭遇する可能性の高い患者データに対してどのように働くかを予測するのを助ける。
【０１１７】
ネットワーク安定性の評価、入力データの適切性
検証されたニューラル・ネットワーク方法論は、患者の管理を左右する可能性がある機器の核心を構成するため、このアルゴリズムの安定性と信頼性は十分に確立されていることが重要である。上記の研究の一部として用いられる前記ニューラル・ネットワークは、結合荷重が固定でその入力に提示されるデータのタイプや次数に影響されないという意味において、完璧に安定に構成される場合がある。
【０１１８】
最終的な方法論の応答特性の特徴付けは注意深く表現される必要がある。この特徴付けの第一段階は、上述のネットワーク検証を通じて行われる。第２段階は、比較的単純な入力空間マッピングを通じて行われ、ここで、（例えば、各々１ｃｍ／ｓ単位で生理学的範囲にわたるＶ＿ｍｃａ波形を有する、１ｍｍＨｇ単位で生理学的範囲にわたるＡＢＰ波形のように）臨床現場で遭遇する可能性のある入力集合を包含する数千個の正準入力（ｃａｎｏｎｉｃａｌ  ｉｎｐｕｔ）が検証済みネットワークに提示され、その結果得られたＩＣＰ出力が記録される。このプロセスが、遭遇し得る入力空間全体にわたるネットワークの応答性を特徴付ける。かかる入力マッピングは、入力空間応答性に関するあらゆる問題領域を強調し、前記ネットワークが正しく動作することが期待できる生理学的範囲をチェックする。
【０１１９】
これまでの記述の重要な側面の一つは、この方法論においては他のあらゆる方法論と同様、前記入力（および標的）データの適切性が保護されていなければならない、ということである。「悪いデータ」は、未知の患者から得られる入力データを用いてＩＣＰ予測を行う前はもちろん、訓練前に破棄される必要がある。図３に、データ取得中における患者の処置によって生成した信号レコードの例を示す。ＡＢＰレコード（上側のトレース）は、この患者が動脈ラインから採血されている証拠を示す。侵襲的なＩＣＰトレース（下側のトレース）は影響を受けていない。同様にデータ取得中に生ずる乱れの殆どは明白で、検出の自動化に役立つ。
【０１２０】
このデータ監視および保護プロセスは、数多くのやり方のうちいずれかで実施できる場合がある。１つの実施態様では、前記患者のＡＢＰおよびＩＣＰデータ収集装置（例えば、トランスデューサ）は、データ収集前に再較正され、データ取得中に連続的に監視される場合があり、データ取得中のあらゆる処置（例えば、採血）の時刻および期間が記録される。データ取得が一旦終了すると、訓練集合データからの削除を目的として、患者処置のこれらの記録時間に対応して前記データベース・レコード・エントリにマークが付けられる場合がある。この段階の後、Ｖ＿ｍｃａ、ＡＢＰおよびＩＣＰの各曲線の異常（例えば、動脈ラインの大幅な鈍化は、動脈ラインの位置異常と、位置異常のあるデータ取得装置からのＶ＿ｍｃａの欠落とを示唆する）の有無について、同期化された（例えば、２５０Ｈｚ）データベース・レコードが検査される場合がある（例えば、目視により、またはコンピュータを用いて）。異常レコードがあればマークされ、訓練集合データから除外される。期待される生理学的範囲内に収まらない信号値も除外される。手動データ検査および／または自動化ソフトウェア法が実施される場合がある。前記データ検査機能は、全自動化ソフトウェア・プロセスによって実施されることが好ましい。
【０１２１】
データ処理および保護について最後の留意事項は、リアルタイムなＩＣＰ出力の特徴付けの問題に関する。上述の方法論を用いて得られるＩＣＰデータ出力は幾多の方法で特徴付けることが可能であり、関連する生理学的数値がユーザに提供される。これらには、ＩＣＰ波形の変化範囲および変化速度が生理学的に妥当か否か（例えば、非侵襲的なＩＣＰは７５ｍｍＨｇ未満の正の値でなければならない）、前記ＩＣＰパルス波形、高さおよびその他のパラメータは現実的か、また、システムに固有の強制関数（ＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａ）とシステム出力（ＩＣＰ）との間に妥当な程度の一致がみられるか、を確かめる方法が含まれる。
【０１２２】
ニューラル・ネットワークはベイズ確率予測を用いて動作すると考えることができ、したがってある定められたＩＣＰ予測において信頼度の目安、即ち、Ｄｏｒｆｆｎｅｒ  Ｇ，Ｃａｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ？  Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＡＮＤＥＥ  ｐｒｏｊｅｃｔ，ＮＥＣ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  ａｒｃｈｉｖｅ−ｈｔｔｐ：／／ｃｉｔｅｓｅｅｒ．ｎｊ．ｎｅｃ．ｃｏｍ／１８６７７５．ｈｔｍｌに記載されるように、他の医療信号処理タスクにおいて用いられてきている可能性を提供することができる。高信頼度および／または低信頼度の値を提供することで、前記機器および／またはヘルスケアの提供者はＩＣＰ予測値に特定の重み付けをしたり、またはそれを破棄することができ、或いは全てのセンサや配線が患者に正しく装着されていることを確認するよう、前記提供者に注意を促す。
【０１２３】
ＡＮＮ方法論に基づくＩＣＰ予測臨床システムの実施
現在進行中の研究プロトコルで実施されているＩＣＰ予測方法論の様々な構成要素の概要が説明された。臨床システムで実施した場合、リアルタイムＩＣＰデータが臨床的な有用性にとって決定的に重要なので、方法論はより単純となる場合がある。臨床方法論およびシステムには、以下の特徴が重要と考えられる。
【０１２４】
（１）ＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａデータの取得。ＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａデータは、集積型電子デバイス内で取得および処理されることが好ましく、したがって取得時刻に対して容易に同期化させることができるので、データ同期化の必要がない。他の実施態様では、ＡＢＰおよびＶ＿ｍｃａは異なる装置および／または同期化速度を用いて取得される場合があり、前記データは、必要に応じて、データ同期化を行う集積型処理ユニットで収集および処理がなされる。
【０１２５】
（２）遠隔測定およびドップラー血流データのダウンサンプリング／再サンプリング。標準的な信号処理法がより容易に用いられるように、各々の線形信号レコードが同じ量の空間を占めることを可能にする。
【０１２６】
（３）データ・クリーニング。期待される生理学的範囲内で、全ての信号レコードが連続し、更なる処理に適することを確保する。
【０１２７】
（４）心周期境界の位相整合。同じ装置による遠隔測定およびドップラー血流データの取得は取得時刻に対して同期を取り易くするが、前記入力データは心周期境界に対して位相がずれている場合がある。パルス・ドメイン変換をうまく行うために、これらのレコードについては、相互相関スペクトル解析その他の方法のような整合が必要になる。
【０１２８】
（５）パルス・ドメイン変換。前記線形位相整合時間ドメイン遠隔測定およびドップラー血流レコードの、二次元正規化パルス・ドメイン・レコードへの変換が望ましい。これは、多段階プロセスであり、Ｖ＿ｍｃａドップラー血流データのための心拍毎の瞬間心拍数の計算と保存、固定数のサンプルに対する心周期の正規化、および移動パルス窓式スムージング、またはエンベロープ計算を含む場合がある。
【０１２９】
（６）固定検証ネットワークへのパルス・ドメイン入力データの提示。前記アルゴリズムの計算ステップであり、遠隔測定データおよびＴＣＤ情報のような、患者取得入力データが定められた個々の患者のＩＣＰを正確に決定するために、訓練済みのネットワークが用いられる。臨床システムでは前記システムのネットワークは訓練されない。臨床システムの前記ネットワークは十分に訓練、検証され、全ての結合荷重が固定化される。何らかのサブグループの分離が生ずるとすれば、この時点である。
【０１３０】
（７）逆パルス・ドメイン変換および再スケーリング。前記訓練検証済みネットワークからの生データ出力は、［−１，１］の範囲に収まるように正規化されたパルス・ドメイン・レコードである。このレコードは線形時間ドメイン・レコードに変換される必要があり、これは、例えば各パルスを再サンプリングしてそれが元々の期間を表すようにし、次にその直前のパルスと一直線に連結することによって達成される場合がある。前記再サンプリングされたパルスは、次に生理学的信号レベルに再スケーリングされる。
【０１３１】
（８）トレンド解析およびデータ表示。ＩＣＰを決定する本発明のシステムはトレンド解析とデータ表示機能とを提供する。ある好適な出力表示では、（１）患者ＩＣＰのトレンドを示す、少なくとも数分から数時間または数日間の「長期」にわたる１つまたは２つ以上のＩＣＰトレースと、（２）数心周期にわたって決定された「瞬間」または「短期」ＩＣＰのトレースと、（３）以下に述べるような、音響トランスデューサまたはトランスデューサアレイのガイダンスに役立つ場合がある追加的なグラフィック表現とが提供される。更に、トランスデューサの焦点深度に対する血流速の関係図（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）も提供される場合がある。表示は、１０周期未満の直前の心周期にわたる瞬時ＩＣＰの決定、および少なくとも数分間にわたるＩＣＰ決定の双方が好ましい。当業者にはデータが様々な様式で表示される場合があることは自明であろう。
【０１３２】
上述のとおり、ＡＮＮを用いることは、Ｖ＿ｍｃａやＡＢＰのような患者の入力変数と、決定された出力であるＩＣＰとの間の正確な非線形相関を導くための、便利で信頼性の高い技術である。我々は、ＡＮＮを用い、またＶ＿ｍｃａデータの１つまたは２つ以上の具体的な特徴を解析することにより、Ｖ＿ｍｃａのような単一の患者入力変数と、決定された出力であるＩＣＰとの間の正確な非線形相関を導出することができると予想する。他のタイプの経験的方法も用いられる場合があり、以下に述べる。
【０１３３】
セル・オートマトンを用いたＩＣＰの決定
ＩＣＰ、ＡＢＰ、Ｖ＿ｍｃａおよび／または他の生理学的測定値は、セル・オートマトン（ＣＡ）としてモデル化される場合がある。ＣＡは、各々１つまたは２つ以上の有限集合または連続範囲の状態を採用できる規則正しい離散的なセルの格子が、各セルの状態およびそのセルに隣接するセルの状態に関する特定の規則にしたがって、連続離散時間段階にわたって進化する、数学的構成である。ＣＡおよび類似のモデル化技術を用いて、時間に伴う自然現象の伝搬を、極端に複雑な数学的記述を必要としない再現性のある方法でモデル化することができる。代表的な技術がＳｍｉｔｈ  ＭＡ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｕｔｏｍａｔａ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｙ  １９９４に記載されている。
【０１３４】
ＣＡモデルの伝搬は次に、ＣＡのモデル化の基礎となった前記物理システムの予想される挙動を記述する統計システムまたはエキスパート・システムを生成するのに用いられる場合がある。ＩＣＰ予測の場合、例えば、セルの単純な一次元システムであって、該システムの内部状態が血流かＡＢＰおよび／または他かの生理学的性質を記述するような、セルの単純な一次元システムは、脳の脈管構造を通じた経時的な心拍の伝搬をモデル化するのに用いられる場合がある。前記伝搬規則は、血管壁のエラスタンス、血液粘度、中心静脈圧、ＩＣＰレベル、その他血流に影響を及ぼす可能性がある性質のような物理的因子を考慮に入れる場合がある。ある定められたＣＡにより予測される前記血流パターンが物理的に観測されたパターンと合致するように前記ＩＣＰパラメータを変更することにより、ある特定の患者のＩＣＰを正確に予測することができる。
【０１３５】
第１原理を用いたＩＣＰの決定
第１原理法
非侵襲的または最小限に侵襲的な手法を用いて測定された関連生理学的パラメータに基づくＩＣＰの決定は、非線形相関に基づく、または線形微分方程式に基づく第１原理法を用いて試みられる場合もある。かかるシステムは、送電線のようなよりありふれた産業システムの形態で表される場合があり、Ｕｒｓｉｎｏ  Ｍ，Ｌｏｄｉ  ＣＡ，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ａｍｏｎｇ  ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ＣＯ２  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ａ  ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８  Ｍａｙ；２７４（５  Ｐｔ  ２）：Ｈ１７１５−２８に記載されるように、これに電気技術解析分野の適当な手法を適用し、閉じた解が得られる場合がある。
【０１３６】
或いは、Ｏｌｕｆｓｅｎ  ＭＳ，Ａ  ｏｎｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｒｔｅｒｉｅｓ，Ｓｔｕｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｉｎｆｏｒｍ．２０００；７１：７９−９７に記載されるように、非線形項を無視あるいは変形して解を単純化した線形化方程式も、非線形流体力学方程式（例えば、ナヴィエ−ストークス方程式）から導出され、閉じた解が得られるか、または数値的に解かれる場合がある。ＩＣＰは、あらゆる適度に侵襲的なシステムにおいて、脳血管の流体力学を記述するために導出された方程式の重要な変数であり、定められたＡＢＰ、Ｖ＿ｍｃａおよび／または他の生理学的データについて解かれる場合がある。
【０１３７】
代表的な脳脈管構造の線形一次微分方程式モデルが、侵襲的なＡＢＰと、侵襲的なＩＣＰと、Ｖ＿ｍｃａ信号とを用いて開発された。このシステムでは、前記撓骨動脈ＡＢＰ信号がＭＣＡの入口におけるＡＢＰの代用として取得される。血流は、本来抵抗的であると考えられる。頭蓋出口における頚静脈圧（ＪＶＰ）は、頭蓋脈管構造の真の出口圧として測定され、ゼロと見なされる。我々は、心臓病を持たず、仰臥位で臀部を３０°屈曲させて頭部を心臓よりも十分に高い位置に保った患者について。この仮定が概ね正しいことを実験的に見出した。ＩＣＰは第３圧力原理にしたがって作用すると見なされるので、ＩＣＰが、ＪＶＰの代わりに、頭蓋入口と出口との間の圧力降下を定義する頭蓋出口圧として作用する。
【０１３８】
各患者は、特徴的な血管抵抗ｋを有していると見なされるが、ｋは、はじめは不明であって生理学的データから算出できる。特に心臓は、ある定められたパルス高と、結果として生ずる血流インパルス応答とを有する階段関数発生器として取り扱われる。これら２つの量の間の関係がｋを決定する。体積流量（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｆｌｏｗ）はＶ＿ｍｃａに正比例すると見なされる。最後に、ＩＣＰはＭＣＡ入口圧、特性抵抗ｋ、およびＶ＿ｍｃａから導かれてた体積流量（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｆｌｏｗ）が定められた場合の必要な頭蓋出口圧として算出される。
【０１３９】
この単純な代表的方法では、心臓によって生成される固有の血圧および血流操作を利用して脳脈管構造の特性が決定され、続いて、該脳脈管構造の特性がＩＣＰの予測に用いられる。図４は、中大脳動脈内の抵抗の高い粘稠な血流を伴って動脈血圧が脳に入る時の段差降下を捉え、心臓が動脈血圧の変化が脳血流の変化につながるような階段関数発生器としてモデル化された、上述の単純なモデルに基づいて、予測ＩＣＰ（左軸側の下側トレース）と実測ＩＣＰ（左軸側の上側トレース）とを比較して示す。この特定のモデルは、収縮期および拡張期の動脈血圧値と中大脳動脈の血流を用いて駆動され、ＩＣＰを予測する。
【０１４０】
１つの実施態様では、上述のような第１原理法はニューラル・ネットワーク法のような経験的方法と併用され、音響散乱および／またはＡＢＰデータを用いた非侵襲的なＩＣＰ決定に用いられる。第１原理法は、予備的なＩＣＰ予測を行うために、最初に患者データに適用される場合があり、経験的な方法は、前記予備的なＩＣＰ知見の修正か、調整か、改良かを行うために、患者データの全てまたは一部に用いられる。
【０１４１】
これらのパラメータのいずれに対する外因性の取扱い（例えば、血圧カフの膨張、薬理学的な治療）も、Ｖａｖｉｌａｌａ  ＭＳ，Ｎｅｗｅｌｌ  ＤＷ，Ｊｕｎｇｅｒ  Ｅ，Ｄｏｕｖｉｌｌｅ  ＣＭ，Ａａｓｌｉｄ  Ｒ，Ｒｉｖａｒａ  ＦＰ，Ｌａｍ  ＡＭ，Ｄｙｎａｍｉｃ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ，Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００２  Ａｐｒ；４６（４）：３９３−７に記載されるように、類似のやり方で脳の脈管構造の特性を決定するのに用いられる場合がある。
【０１４２】
非線形数値解析法
ＩＣＰ、ＡＢＰ、Ｖ＿ｍｃａおよび／または他の生理学的測定値の間の関係は、代替的に、または追加的に、脳脈管構造のような流体力学系の動態を記述するナヴィエ−ストークス方程式の離散化バージョンの数値解を与える周知の方法（例えば、有限要素解析）を用いてモデル化される場合がある。この種のモデル化は、Ｍａ  Ｘ，Ｌｅｅ  ＧＣ，Ｗｕ  ＳＧ，Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｗａｖｅｓ  ｉｎ  ａｒｔｅｒｉｅｓ，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｃｈ  Ｅｎｇ．１９９２  Ｎｏｖ；１１４（４）：４９０−６に記載されている。前記ナヴィエ−ストークス方程式の解により、非線形動脈粘弾性、対流モメンタムおよび潜在的非ニュートン性粘度を含む、心臓血管系の非線形的特徴の多くを考慮に入れることが可能となる。
【０１４３】
かかるアプローチの重要な一部は、モデル化すべき単数または複数の特定の脳血管系を記述する物理パラメータの取得である。計算および画像化の資源が飛躍的に改良されれば、患者の立体的な脳脈管構造全体を非侵襲的に走査し（例えば、ＭＲＩまたはＣＴ血管造影法による）、流体力学を数値液にモデル化し（例えば、Ｃｅｂｒａｌ  ＪＲ，Ｙｉｍ  ＰＪ，Ｌｏｈｎｅｒ  Ｒ，Ｓｏｔｏ  Ｏ，Ｃｈｏｙｋｅ  ＰＬ，Ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  ＭＲ  ｉｍａｇｉｎｇ，Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．２００２  Ｎｏｖ；９（１１）：１２８６−９９に記載されるように）、この第１原理モデルからＩＣＰを導出することをイメージできるようになるかも知れない。計算資源が限られている場合は、ある任意の数の血管二分岐を有する単純化された「平均」血管ツリーが、患者の特殊なサブタイプのモデルの基礎として、また他の生理学的パラメータの測定値からＩＣＰを算出するために、用いられる場合がある。
【０１４４】
経験的／第１原理の併用アプローチを用いたＩＣＰの決定
第１原理法はＩＣＰを予備的に決定するために最初に患者データに適用される場合があり、経験的方法は、上述のとおり前記予備的なＩＣＰの知見の修正、調整または改良をするために、患者データの全体または一部分に適用される。経験的アプローチおよび第１原理アプローチの他の組合せが用いられる場合があり、代表的な方法が以下に説明される。
【０１４５】
非侵襲的に測定された自発組織変位とＡＢＰおよびＩＣＰとの相関
１つの方法は、ＣＮＳ標的組織部位からの音響散乱を解析することにより決定された自発（固有の）組織変位（血流、ＣＳＦ等に由来）と、ＡＢＰおよび侵襲的に監視されたＩＣＰとの間で導出された関係を用いて、侵襲的または非侵襲的に測定された組織変位およびＡＢＰに基づいてＩＣＰを決定する。Ｖ＿ｍｃａは、経験的／第１原理の組合せアプローチを用いて、測定された組織変位の代わりに、或いはこれと併用する形で変数として用いられる、用いられる場合がある。
【０１４６】
１つの実施態様では、１００ｋＨｚより高い周波数で動作する超音波プローブを用いて、一定体積の組織が、特定の周波数および振幅を有する波形で照射され、超音波反射信号の時間または位相のシフトが固有の組織変位を算出するのに用いられる。時間または位相シフトを組織変位に関連付ける等式は、ｄ＝ｔ＊１５００ｍ／ｓｅｃであり、この等式において、ｄ＝組織変位、ｔ＝反射信号の時間または位相シフト、１５００ｍ／ｓｅｃは脳を通過する音速の推定値である。ＩＣＰ＝ＣＰＰ−ＭＡＰ、ＭＡＰ＝（２＊拡張期ＡＢＰ＋収縮期ＡＢＰ）／３、ｄ＝Ｆ（ＣＰＰ）であり、上記の式いおいて、Ｆは指数、ベクトル、行列、積分等のようないかなる関数であるか、あるいは、単純に経験的なＣＰＰとの関係、ＣＰＰ  ＝ＭＡＰ−ＩＣＰ＝Ｆ２（ｄ）、ただしＦ２＝Ｆ−１の場合がある。Ｆ２は様々な状況下に置かれた様々な患者から測定値を得ることによって経験的に決定し、変位およびＡＢＰの決定が、次に、ＩＣＰ＝Ｆ２（ｄ）−ＭＡＰとして、ＩＣＰの決定に用いられる場合がある。
【０１４７】
ＩＣＰと音響組織信号の振幅との相関
この方法は、ＣＮＳ標的組織からの単数または複数の反射音響信号やＡＢＰの振幅と、侵襲的に監視されたＩＣＰとの間に導出された関係を用いて、非侵襲的に測定された音響信号とＡＢＰとからＩＣＰを見積もる。１００ｋＨｚより高い周波数で動作する超音波プローブを用い、ある決まった体積の組織に特定の周波数と振幅を有する超音波波形を照射し、後方散乱の振幅を用いて組織反射／吸収の波形を作り出す。この新しい波形αは、前記後方散乱の振幅を有限の期間（例えば、ＥＣＧトレーシングで測定される心周期）にわたって積分し、これを前記期間の時間区分で正規化することにより、生成することができる。前記後方散乱信号は動脈波と関連しているので、αはＭＡＰに対して（上に定義されたとおり）正規化することができ、波形βを生成する。次に、この正規化波形βと侵襲的に測定されたＩＣＰとの間の前記相関が、後方散乱信号、ＡＢＰおよびＩＣＰの同時測定を行い、等式ＩＣＰ＝Ｆ（β）を解くことにより決定される。前記等式において、Ｆは何らかの数学的関数、または単に経験的な関係式である。（種々の既知の条件下で様々な患者から得られた複数の経験的測定値によって）Ｆが一旦決まれば、非侵襲的な組織変位の決定および非侵襲的な動脈血圧の決定による前記非侵襲的なβの決定が、ＩＣＰの算出に用いられる。
【０１４８】
ピーク後方散乱振幅とＩＣＰとの相関
上述したのと類似のやり方で、ある決まった期間（例えば、心周期）にわたる後方散乱信号のピーク振幅を同じ期間にわたってＭＡＰにより正規化することができ、値＊が生成され、これは同時に侵襲的に測定されるＩＣＰと関連付けられ、関係式ＩＣＰ＝Ｆ（＊）を与える。前記関係式において、Ｆは、＊とＩＣＰとの間の数学的または経験的な相関である。
【０１４９】
標準的な経頭蓋超音波ドップラー（ＴＣＤ）データを用いてＩＣＰおよび／または自己調節状態を推論する試みは、これまでにも数多く行われている。別の実施態様では、本発明の方法およびシステムは、標準的なＴＣＤ測定値に基づく既存のＩＣＰ決定法を用いて、Ｖ＿ｍｃａの非侵襲的測定を、血流、心周期および呼吸によって、或いは、Ｖ＿ｍｃａ、組織変位その他の生理学的変数の１つまたは２つ以上の組み合わせによって生ずる、ＣＮＳ組織の変位の非侵襲的な測定に置き換える。Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｕｒｖｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  Ｄｏｐｐｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｕｒｅｓ，Ｓｔｒｏｋｅ  Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．１２，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９７に記載される研究に基づくかかる例の１つが、以下に提供される。本発明の処理ステップは、侵襲的なＩＣＰと、侵襲的または非侵襲的なＡＢＰと、変位（その他これに類するもの）との同時連続測定を利用して、非侵襲的に決定された変位およびＡＢＰデータのみを用いてＩＣＰを正確に予測する１組の等式を生成する。血流速および組織変位が、ＡＢＰ測定に置換される場合がある。
【０１５０】
第１ステップ：線形等式系を用いてＡＢＰとＩＣＰとの間の重み関数が算出される。この等式系の解は、前記重み関数の係数を含むベクトルである。この系をモデル化するための係数は幾つでも選択できる。例えば、２５個の係数を選択するとする。所定の重み関数（ｆ０，ｆ１，…，ｆ２４）について、時間系列中の点ｋにおけるＩＣＰ値は、時間ｋ−２４、ｋ−２３、…、ｋ−１、ｋにおいて記録されたＡＰの値により、式ＩＣＰｋ＝ｆ０＊ＡＢＰｋ＋ｆ１＊ＡＢＰｋ−１＋  …  ＋ｆ２３＊ＡＢＰｋ−２３＋ｆ２４＊ＡＢＰｋ−２４に基づいて算出することができる。
【０１５１】
第２ステップ：変位曲線とＡＢＰ曲線との間の重み関数の前記係数は、運動特性（ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）として用いられる。計算は第１ステップで述べたと同様であり、同時に実施される。ここでも、係数は幾つでも利用できる。我々は、本実施例では６つを選択することにする。
【０１５２】
第３ステップ：第２ステップの前記運動特性と、第１ステップの前記重み関数の２５個の前記係数との間の相関が、患者データの２５回の多重回帰分析のシーケンスを通じて算出された近似線形関数（即ち、行列ＡおよびベクトルＢ）によって記述される。
【０１５３】
第１〜第３ステップを実施した後、非侵襲的なＩＣＰ決定が下記のように行われる。新規の患者（前述のシミュレーション関数の導出には用いられなかった患者）について前記変位（またはこれに類するもの）およびＡＢＰ曲線が非侵襲的に記録される間、前記運動特性は１０秒毎に計算され、シミュレーション関数に転送される。最後に、前記シミュレーション関数は、前記ＡＢＰ曲線をシミュレーション済みのＩＣＰ曲線に変換する。
【０１５４】
受動的または能動的音響モードを用いた血圧測定は、引用によりその全文が本明細書に取り込まれるＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ０２／４３５６４号公報および米国特許第２００２／００９５０８７  Ａ１号明細書に記載される。本発明の非侵襲的なシステムおよび方法は、経験的に確立された相関および／または数学的モデルを用い、動脈または静脈の断面その他の形状または材料の特徴の交互の収縮および拡張を測定する音響的手法を用いて、動脈または静脈の血圧の目安を提供する。別の一局面では、心周期ととともに血管が収縮および拡大するに伴って変位する該血管の周囲組織の交互の収縮および拡張を測定するために、音響的手法を用いて血圧が決定される。音響検出手法を用いて決定される場合がある形状的特徴には、直径の変化、断面積、アスペクト比、直径の変化率、速度等が含まれる。音響検出手法を用いて決定される場合がある材料の特徴には、血管壁または血管壁に近接した組織の剛性が含まれる。血圧は、例えば、標的組織部位或いは１本または２本以上の血管の近傍から能動および／または受動モードにて音響データを取得することにより、評価される場合がある。前記音響データは、血管壁または支持組織の剛性に関連付けることができ、これはちょうどＣＮＳ標的組織部位から得られる音響データが組織剛性に関連付けられるのと同様に血圧に関連付けることができ、ひいてはＩＣＰに関連付けることができる。動脈または静脈の血圧を決定するのに好適な標的組織部位は、あらゆる血管または周辺組織を含む。超音波散乱データの検出は、例えば同じ血管内の同期化ドップラー血流測定値に関連している場合がある。
【０１５５】
従来の血圧測定装置で測定された血圧の指標を用いた較正ステップは、血圧決定に組み込まれる場合がある。血管壁の振動速度のような血管の拍動性に関する音響プロキシ（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｐｒｏｘｉｅｓ）が、それらの量の直接測定に代わって用いられる場合がある。この方法では、前記血管の直径（その他の形状的性質）の前記自発的変化が超音波を用いて監視および評価され、この情報が（例えば、相関手法を用いて）同じ血管内の同期化ドップラー血流測定に関連付けられる。前記血管の前記直径（または他の形状的性質）は血液により前記血管壁に加えられる圧力の関数であり、血流速度は血液が通過する前記血管の前記直径（または半径）に依存するため、血圧はドップラー法により測定された血流速から算出することができる。着目する前記血管の拍動性と、その部位の近位および遠位のドップラー血流速とを同時に測定することにより、連続的な血圧を測定することができる。
【０１５６】
自己調節
ある患者の自己調節状態、または自己調節能力もまた、本発明にしたがい、固有および／または誘発性の組織変位に関連する音響データを用いて決定される場合があり、以下に詳しく述べる。ＩＣＰと自己調節状態、または自己調節能力とは密接に関連している。心周期内のあらゆる時点における脳内の総血液量は、全身血圧、直径がミリメートルのオーダーの大きな動脈から直径がマイクロメートルのオーダーの細動脈に至るまで、前記脳脈管構造を保護する自己調節機構の関数である。これら様々な物理的スケールを持つ脳脈管構造は、異なる時間スケールで応答し、ＩＣＰおよび自己調節の決定に対する寄与のレベルも異なる。クラスの異なる脳脈管構造は、異なる材料特性、例えばヤング率を有し、前記脳内における異なる変位の性質に寄与する。
【０１５７】
脳は、実質的に一定速度の血流を受け容れ、これは脳の還流圧（ＣＰＰ）で決まる。ここで、平均動脈圧の広い範囲にわたって、ＣＰＰ＝ＭＡＰＩＣＰが成り立つ。このようにして、通常の条件下では、前記脳およびその脈管構造は、脳への適正な血流を維持するためにＣＰＰを変化させることができる。これは、自己調節の正常な状態と言える。脳への適正な血流を維持するためのＣＰＰの変更能力が失われると、自己調節が異常となり、ＩＣＰが平均動脈血圧に正比例するようになる。
【０１５８】
１つの実施態様では、固有および／または誘発性の組織変位または放出に関連した、連続的に取得された非侵襲的なＣＮＳ標的部位音響データを、ＡＢＰおよび経頭蓋超音波ドップラー血流速の非侵襲的または侵襲的な連続同時測定値と併用することにより、脳の自己調節状態が評価される。ＣＰＰは、変位または放出データとＡＢＰデータとから決定される。具体的には、時間平均血流速（ＦＶｍ）とＣＰＰ（Ｍｘ）との間と、収縮期の血流速とＣＰＰ（Ｓｘ）との間との各相関係数指数が、数分間の時間区分で算出され、各検討毎に平均化される。これらの相関指数は、自己調節およびその結果が既知の様々な臨床状況について決定される。これより、回帰線が決定され、ＭｘおよびＳｘ値のあらゆる集合について、脳の自己調節状態が推測される。Ｃｚｏｓｎｙｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｏｎ  ｉｎ  Ｈｅａｄ−Ｉｎｊｕｒｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｓｔｒｏｋｅ  Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔｏｂｅｒ，１９９６を参照せよ。
【０１５９】
別の１つの実施態様では、単数または複数の組織変位、および／または、単数または複数の放射に関連する、連続的に取得された非侵襲的な音響データは、同時に得られるＡＢＰ測定値ととともに、脳の自己調節状態を決定するのに用いられる。具体的には、圧力反応性指数（ＰＲｘ）が、有限数の連続した変位および／または放出の数値サンプルと、数分間にわたって平均化されたＡＢＰとの間の移動相関係数として算出される。このようにして、ＡＢＰの変化に対する脳血管の反応性（自己調節）の連続指数が決定される。ＰＲｘの正の値は自己調節が損なわれていることを示し、好ましくない結果が予測され、一方、ＰＲｘの負の値は自己調節が損なわれておらず、良い結果が期待できる。Ｃｚｏｓｎｙｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｈｅａｄ  Ｉｎｊｕｒｙ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  ［Ｓｕｐｐｌ］  ７１：７４−７７，１９９８）を参照せよ。
【０１６０】
別の１つの実施態様では、単数または複数の組織変位、および／または、単数または複数の放出に関連する同時に取得された連続的な非侵襲的な音響データと、連続的で侵襲的または非侵襲的なＡＢＰデータとのスペクトル解析が、脳血管の自己調節状態の決定に用いられる。高速フーリエ変換（ＦＥＴ）スペクトルより、変位および／または放出の比率、およびＡＢＰ高調波のピーク振幅として伝達関数（ＴＦｎ）が算出され、血管反応性の状態が識別される。ＴＦは様々な既知の臨床条件について計算され、このデータは、特定の自己調節状態に対応するＴＦの値を決定するのに用いられる。これらのＴＦ値により、自己調節の損傷を、もっぱらＩＣＰの上昇または能動的な血管拡張に起因する効果から区別することができる。Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｐｅｃｔｒａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ＰｒｅｓｓｕｒｅＷａｖｅｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．８，１９９６を参照のこと。
【０１６１】
ＩＣＰおよび／または自己調節状態を正確に決定するためには、血行動態系および／または脳脊髄系に有限期間の擾乱を与えてＩＣＰに既知の変化を起こすか、或いは自己調節に負荷を与えるかの必要が生ずる場合がある。生理学的負荷を含む擾乱の例の幾つかが、以下に記載される。
【０１６２】
１）自己調節を評価するための血行動態系の機械的擾乱は、大型の空気圧または液圧式の血圧測定カフを下肢に装着し、これを膨張させて静脈血の心臓への戻りを促進し、これによって血管の血液量を増大させ、脳への血流を増大させて行われることを含む。自己調節状態は前記ドップラー情報の解析により評価され得る。脳への血流を増大させる他の方法としては、患者に重力服を着用させ、挿管された患者に対して人工呼吸器の換気パラメータを変化させ、動脈血流を末梢へ押しやることを含む。
【０１６３】
２）自己調節を評価するための血行動態系への薬理学的な擾乱。自己調節が損傷を受けていなければ、脳は、血流を再振り分けし抵抗を変化させることにより、かかる血流の現象に応答し、適切な還流を受けたと確認することができる。代替的に、静脈内液体ボーラスは、脳への血液量および血流を一時的に増大させるために投与される場合がある。自動制御が無傷の場合には、脳はそのように応答することができる。前記血液量および血流を変化させる他の手段は、血管収縮薬、血管拡張薬、変時性および収縮性の薬剤の使用を含む。
【０１６４】
３）ＩＣＰを変化させるような患者の体位変化（例えば、トレンデレンベルグ体位−対−反転トレンデレンベルグ体位）と、咳、くしゃみ等のような、ＩＣＰを変化させる患者の平衡状態の変化。
【０１６５】
４）胸内圧を変化させる、人工呼吸器の入出力の変調。
【０１６６】
ほとんどの場合、自己調節に損傷がなく正常なＩＣＰを有する患者は、頭部の上げ下げを含め、頭や身体のいかなる位置変化にも耐えることができる。完全に正常で健康な人でも、体位のかかる変化に伴って２〜３秒間の一時的なＩＣＰの変化が生ずるが、身体が補償し、ＩＣＰは正常値に戻る。体位変化は、例えば、非侵襲的なＩＣＰおよび自己調節の決定に用いられる方法を較正またはリセットするためにＩＣＰまたは自己調節に既知の変化をもたらすのに必要であると考えられる。
【０１６７】
音源／デテクタアセンブリ、走査および位置決定方法
本発明の一局面は、本発明の方法およびシステムに用いる音源／デテクタアセンブリに関する。操作中、ＴＣＤ音源／デテクタのような音源／デテクタ・エレメント複合体は、単数または複数の前記音源の焦点が患者の体内の血管その他の標的部位に合焦させるために調整可能なように、患者の体表面またはその近傍に安定に装着または保持される。ＣＮＳ標的部位については、前記音源／デテクタは、単数または複数の音源が頭蓋血管のようなＣＮＳ組織上に音響焦点を合焦させるために調整可能なように、頭蓋窓内に安定に装着されるか、或いはその近傍に保持される。前記音源／デテクタ・エレメント複合体は単体のコンポーネントとして提供されることが好ましいが、別の音源およびデテクタコンポーネントが用いられる場合もある。前記音源／デテクタ・エレメント複合体は、所望の患者のサンプリング位置への一時的な粘着を可能とする装着構造またはアクセサリとともに提供されるか、１回使用型コンポーネントとして提供されるかの場合がある。
【０１６８】
本発明の音源／デテクタアセンブリおよび音響データ取得コンポーネントとしては、様々なタイプの音響トランスデューサおよび音響トランスデューサアレイが用いられる場合がある。単一の音響トランスデューサ、または単一の音響トランスデューサアレイが音源およびデテクタの双方として運用される場合もあれば、別々の音源およびデテクタトランスデューサ、またはトランスデューサアレイが設けられる場合もある。従来のＰＺＴ音響トランスデューサは、本発明の方法およびシステムにおいて音響データ取得コンポーネントとして実現される場合がある。ｃＭＵＴおよびＰＶＤＦセルまたはエレメントで構成される音響トランスデューサアレイも用いられる場合があり、多くの実行形式において好ましい。さらに別の実施形態において、ＰＺＴ、ｃＭＵＴおよびＰＶＤＦ音響トランスデューサおよびアレイは、様々なデータ取得コンポーネントにおいて組み合わせられ、音源および／または受信器モードで駆動される場合がある。
【０１６９】
１つの実施態様では、音源／デテクタ・エレメント複合体は、スタビライザ上、または頭部に装着される場合があるヘルメット型の構造物またはヘッドバンドのような構造物の上または内部に搭載される場合がある。音響ゲルのような音響伝達材料を含むアプリケータが、音源／デテクタ・エレメント複合体の表面と頭部との間に介在される場合がある。前記音響装置の操作（ｓｔｅｅｒｉｎｇ）は、手動で、または機械式または電子式操作機構のような自動化機構によって行われる場合がある。かかる機構は当業者に周知である。
【０１７０】
標準的なＴＣＤトランスデューサを用いて生理学的パラメータを測定する音響的手法の欠点の１つは、音響トランスデューサを用いた所望のＣＮＳ標的組織の位置決定が負荷を伴い、しかもＭＣＡのような所望の標的領域を探して（音響的に）照射するのにしばしば熟練と経験を積んだ超音波検査技師を要する。所望の標的領域を位置決定した後、超音波検査技師は通常、トランスデューサの位置を安定化させ、患者の動きその他の擾乱がトランスデューサの位置に及ぼす影響を減ずるための煩雑で快適ではないヘッドセットをトランスデューサに取り付ける。前記超音波検査技師はまた、間欠的に音響読み取り値を監視して前記トランスデューサの再位置決定を行い、前記所望のデータ取得領域への合焦を維持しなければならない場合がある。
【０１７１】
臨床現場では、所望の標的領域を位置決定し、音響的に照射および／または探査するシステムおよび方法を、熟練した超音波検査技師を要することなく、信頼性の高い自動化された様式で提供することが望ましい。図５に、中大脳動脈（ＭＣＡ）１０を含む主要な脳血管、即ち、標準的な経頭蓋超音波ドップラー手段の標的、ＩＣＰ決定に用いられる上述の方法論に用いられる音響測定の標的を図示する。前大脳動脈１４、前交通動脈１６、内頸動脈１８および後交通動脈１９を示す。黒く塗った血管枝は音響装置１２に向かう血流を示し、一方、網目を掛けた血管部分は前記トランスデューサから遠ざかる血流を示す。本発明の音源デテクタアセンブリ１２は、脳血管の右側に図示されており、後述のように走査モードで音響呼びかけ信号を発し、小さな標的部位の位置決定を行う前に、大きな標的部位を音響的に照射する。
【０１７２】
したがって本発明の他の局面は、複数の音源および／またはデテクタ・エレメントを含むアレイを用い、自動化された様式で所望の標的部位を位置決定し、音響的に照射および／または探査するシステムおよび方法に関する。音響トランスデューサ／受信器アレイは、例えば、大きな標的領域内の多数の部位から音響データを取得するために、走査モードで用いられる場合がある。前記走査モードで収集された前記音響データに基づいて、前記標的領域内で位置決定された部位が、集束音響照射および／または探査の標的部位として選択される場合がある。位置決定された標的部位は、音響散乱振幅、位相および／または周波数極大値および極小値、組織剛性的性質、固有および／または誘発性の組織変位的性質、これらの性質の変化速度等のような、走査モードで収集された音響データのあらゆる局面に基づいて選択されるか、予め決定される場合がある。選択された標的部位上への前記音響トランスデューサ／受信器アレイのエレメントの合焦は、機械式または電子式ビーム操作その他の自動化音響合焦方法を用いて、自動化されたやり方で行われる場合がある。別の実施態様ではは、より大きな標的領域内の所望の標的部位を走査モードで位置決定し、前記所望の標的部位に合焦して音響データを取得し、その後前記標的部位を周期的に走査し、必要に応じて前記音響焦点の位置を再決定し、前記所望の標的部位への前記音源の合焦を維持する自動化システムが提供される。複数の標的部位から音響データを取得するため、本発明の音響トランスデューサ／受信器アレイ・アセンブリを用いて、複数の標的部位が走査モードで位置決定され、逐次的および／または同時に合焦される場合もある。音源および／またはデテクタ・エレメントの好適なアレイを内蔵したシステムを開示する。
【０１７３】
図６Ａは、脳血管複合体の大きな部位のような広範な標的領域２２内の複数の部位に走査モードで音響照射を行って音響データを取得する、本発明の走査型音響トランスデューサアセンブリ２０の使用状態を模式的に示す。走査モードで取得された前記音響データに基づいて走査領域内で位置決定された標的部位２４が識別される場合があり、図６Ｂに示すように、前記トランスデューサアセンブリのエレメントは単数または複数の標的部位に合焦され、単数または複数の所望の前記標的部位から音響データを取得する。位置決定された単数または複数の標的部位の選択は、音響散乱データの振幅（または何らかの振幅から派生する特性）か、音響散乱データのドップラー解析か、音響データの位相または周波数か、一次および／または他の極大および／または極小振幅の変化か、１心周期内および／または呼吸周期その他の周期内の音響信号の位相または周波数か、血流速、組織剛性の性質、固有および／または誘発性の組織変位の性質、かかる変位に伴う音響放射、これらの性質の変化率等のような音響データに由来する決定値かを含む、様々な音響的性質に基づいて予め決定される場合がある。本発明の方法を用いたＩＣＰの決定のためには、ＭＣＡまたは他の頭蓋血管のような所望の位置決定された標的部位の選択は、図６Ａに示すように所望の標的領域を走査して、音響散乱が最大振幅となるか、ドップラーまたは血流速が最大となる、ＭＣＡを表す局所的部を決定することにより行うことが好ましい。音響データを取得するために、前記音源／受信器データ取得コンポーネントの音響エレメントは、次に、１つまたは２つ以上の位置決定されたＭＣＡ部位に合焦される場合がある。
【０１７４】
音響データの取得に先立ち、ＭＣＡのような血管を含む、体内の生理学的構造の位置決定を行うために、種々の非侵襲的な非音響検出モダリティーが代替的または追加的に用いられる場合がある。近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）、磁気共鳴その他の手法が知られており、例えば体内生理学的構造の画像化や位置決定に用いられる。かかる技術は、音響的性質の評価に先立ち、体内生理学的構造の位置決定のために本発明の方法およびシステムと併用される場合がある。
【０１７５】
以下に説明する方法論およびアセンブリを用いて、音源／デテクタ・エレメント複合体、好ましくは複数のトランスデューサ・エレメントを含む音響トランスデューサアレイは、走査モードおよび合焦モードの両方で動作可能である。前記音響データを取得するコンポーネントの１つまたは２つ以上の音源素子が走査モードで頭蓋内部の標的領域（または他の標的領域）を走査し、所定または所望の音響的性質を有する標的部位を識別する。前記音源が、所定または所望の音響的性質を有する前記標的部位を１つまたは２つ以上認識したとき、１つまたは２つ以上の音源が手動または自動的に単数または複数の所望の標的部位に合焦され、音響呼びかけモードまたはデータ取得モードで駆動される場合がある。前記音源は、取得された音響データを監視して、前記音源の位置決定および／または合焦を調節して、選択された、または所定の標的部位に単数または複数の音源の焦点を維持するように、プログラムされる場合もある。同様に、単数または複数の前記音源は、複数の所定部位またはプログラムされた標的部位から所定の時点でデータを収集するように、プログラムされる場合がある。本発明の音響トランスデューサ音源およびデテクタ・エレメントは、実際、単数または複数の標的部位から一度に、またはより多くの回数にわたって、１つまたは２つ以上の種類の音響データを収集するようにプログラムされる場合がある。本発明の方法およびシステムを用いた音響データの取得は、自動化されたやり方で行われることが好ましい。
【０１７６】
所望の標的領域をそれらの音響的性質に基づいて走査し位置決定する方法論は、例えば、潜水艦のような標的を捉えるように魚雷をプログラミングする目的で開発された「レンジドップラー」探索法に基づく場合がある。レンジ・ドップラー処理は、レーダーやソナーの信号処理分野で長年にわたり用いられてきた整合フィルタリングの効果的な実行形式である。これはロバスト性のある手法で、その理由の一部は、遭遇する環境および標的の統計的な性質に関する仮定が極めて少ないからある。レンジ・ドップラー処理は、着目する標的の空間的時間的（即ち、ドップラー）散乱の性質を有効に分解する方法を提供する。センサの時系列データは、フレームに分割され、しばしば重ね合わせられ、透過波形の複製で乗ぜられ、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムを介して周波数ドメインに変換させる。これらの演算は、各々狭い範囲のドップラー・シフトに整合した一連の整合フィルター処理を極めて効率良く実行する。レンジ・ドップラー処理は、標的をそれらのレンジおよび前記音響装置に対する速度に関して分離する。頭蓋内ではＭＣＡ血流が断然大きな標的であり、かかる「追尾（ｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｈｏｍｅ  ｉｎ）」法にとって自然の道理である。
【０１７７】
所望の標的領域上に音響焦点を探索し、維持する他の方法も適用可能である。Ｐｏｒｔｅｒ，Ｒ．Ｐ．，Ｐ．Ｄ．Ｍｏｕｒａｄ，ａｎｄ  Ａ．Ａｌ−Ｋｕｒｄ（１９９２），Ｗａｖｅｆｒｏｎｔ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ，ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  ｗａｖｅｇｕｉｄｅｓ．Ｊ．Ｏｐｔ．Ｓｏｃ．Ａｍ．，Ａ９（１１）１９８４１９９０と、Ｍｏｕｒａｄ，Ｐ．Ｄ．，Ｄ．Ｒｏｕｓｅｆｆ，Ｒ．Ｐ．Ｐｏｒｔｅｒ，ａｎｄ  Ａ．Ａｌ−Ｋｕｒｄ  １９９２），Ｓｏｕｒｃｅ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｗａｖｅ  ｔｏ  ｃｏｒｒｅｃｔ  ｆｏｒ  ｏｃｅａｎｉｃ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ，Ｊ．Ａｃｏｕｓｔ．Ｓｏｃ．Ａｍ．，９２（１）１０３１１０３９とに記載される音響ホログラフィ法も用いられる場合がある。音響ホログラフィ法を用いると、ある標的からの信号が、各々音響アレイ上で測定された後に、基準音源からの信号と重畳される形で組み合わせられる。組合せの結果は、標的部位で最大となる式が得られる。音響ホログラフィ法を用いてＩＣＰを決定するには、音場全体が、例えば該音場のフーリエ変換かドップラー信号のような、フーリエ変換の成分に置き換えられる場合がある。この実施態様では、音響アレイからの音響後方散乱のフーリエ変換は標的信号として機能し、反対側のこめかみに装着されたＴＣＤまたはアレイからの前方散乱は基準音源として用いられる場合がある。これらの信号は、所望の標的領域上に音響焦点を探索し、維持するため、数学的に組合せられる場合がある。
【０１７８】
別の実施態様では、ユーザーに依存しない本発明の局面である自動化標的設定をユーザーが補助するオプションを備えることが有用であろう。これは、着目する特徴を自動的に識別するためのシステムがその特徴に特化されていない場合があり、或いはその結果、コンピュータが選択した特徴が最適の特徴であるか否かをユーザーの考え方次第で検証出来る場合に有用であるかもしれない。鍵となるアイデアは、着目する特徴の値の空間分布の中で、該着目する特徴が、大局的でないとしても局所的な最小または最大を表すことが知られていることである。中大脳動脈内の血流速は該中大脳動脈に沿って空間的に分布する一定範囲の値であることが知られているが、我々は中大脳動脈の最大血流速を求めるという実施例を用いることにするが、この技術はこの用途に限定されるものではないことを理解している。
【０１７９】
ユーザーを標的設定に関与させながら自動的に標的設定を行う代表的な音響システムは、ＤＷＬ、Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｎｉｃｏｌｅｔ等によって製造される従来のＴＣＤシステムを利用する場合があるが、音響センサは単一のトランスデューサ・エレメントからなり、前記音響システムが前記トランスデューサの一定方位について前記単一のトランスデューサのビームに沿ってのみ情報を与える。ここで、ユーザーは、脳構築の異なる部分に超音波を照射するように前記トランスデューサを手動で操作し、前記トランスデューサのビーム軸に沿った深さを電子的に操作する。ユーザーは、その直前にはどのような表示がされていたかというユーザー自身の記憶とともに、リアルタイム情報表示によって案内されて、ＭＣＡ内の最大血流速を探し当てることができる。前記ディスプレイの一部が、（絶対単位か、実際の深さは重要ではないので、任意単位かによって報告される）ユーザーが専用のカーソルで選択したトランスデューサの表面に対する相対位置における注目する変数のリアルタイム値を提供する場合がある。前記ディスプレイは、例えば、血流スペクトル画像とも呼ばれるＭＣＡ内の血流速のリアルタイム値を提供する場合がある。
【０１８０】
前記ディスプレイの他の部分は、ユーザーとのコミュニケーションを図るために、トランスデューサがいずれの向きであっても、カーソルのリアルタイム位置に対するＭＣＡ内のより大きな値の血流の方向のグラフィック・イメージを提供する場合がある。これは、２つの矢印が、例えば一方は「上」、他方は「下」のように異なる方向を指す形式をとり、ユーザーには、この上と下とが、前記カーソルの現在位置より深いか、または前記カーソルの現在位置より浅いことをそれぞれ表すことが知られている。両方向の血流速に局所的最大値が表れた場合、より大きな最大値が存在する方向が、その方向を指し示すより明るい矢印で指定されるであろう。これら血流速勾配が、ある決まった瞬間に超音波照射された地点のすべてに沿ったドップラー・シフトを前記トランスデューサで測定し、前記血流速の局所勾配をリアルタイムに算出することにより、付属の制御コンポーネントで算出される場合がある。この算出は、様々な周知の数学的方程式（様々な次数による片側差分、両側差分等）を用いて行われる場合がある。前記ＭＣＡ内で局所的に血流速が最大となる絶対位置は、知る必要が無いか、或いはユーザーに報告または表示される。
【０１８１】
前記解析からユーザーが得られるものは、前記カーソルの前記現在位置に対する血流速の極大値の方向であるが、この位置は定義される必要がない。ユーザーは、前記カーソルを動かして、前記音響ビームに沿ったより深い位置またはより浅い位置におけるスペクトル画像を報告し、血流速の極大値が達成されたか否かを自ら判断する場合がある。前記トランスデューサの相対位置または角度の物理的操作と組み合わせて、このようにビーム軸に沿った血流速を案内に従って探索することにより、ユーザーは案内付きで血流速が最大となる場所を特定することができるようになる。
【０１８２】
標準的なＴＣＤ装置は、前記トランスデューサのビームに沿った一定の点、特にスペクトル画像がユーザーに示されている点での血流速に振幅が密接に関連した音波を放出することを可能にする。かかる補足情報は、本発明のユーザーにとって興味深いものである可能性がある。更に、前記カーソルを前記トランスデューサのビームに沿って操作し、前記血流速の絶対値が上昇または下降するに伴い、ディスプレイの強度の増大または減少を指定できる可能性がある。このようにして、ユーザーが既に利用可能な聴覚情報を視覚情報が補う場合がある。
【０１８３】
単一トランスデューサまたは疎なアレイではなく、比較的密な分布をした音響トランスデューサを含む音響アレイを用いると、あらゆる時点において、前記音響ビームの中心からのあらゆる角度における深さ方向の血流速の相対空間分布に関する情報が得られる場合がある。あるユーザー支援機能により、血流速の局所的最大値の方向を示すディスプレイが提供される場合がある。しかし、トランスデューサアレイを用いた場合、最大血流速の方向に関する情報は追加的な次元で提供される場合があり、ユーザーは、リアルタイムな前記カーソル位置に対するカーソルの動きの可能な３方向のそれぞれを指し示す矢印に案内される場合がある。ある矢印のセットは、前記局部的最大値が現在のカーソル位置よりも深いか、または浅いことを示す場合がある。また別の矢印のセットは、前記局部的最大値が現在のカーソル位置よりも手前か、または奥であることを示す場合がある。更に別の矢印のセットは、血流速の前記局部的最大値が現在のカーソル位置よりも上方か、または下方であることを示す場合がある。この情報は、前記トランスデューサアレイにより超音波照射されたフィールド領域からの音響後方散乱のドップラー解析を行うことにより、上述のように算出される場合がある。ユーザーによる前記アレイの位置決定は、注目する位置における瞬間的なスペクトル画像を含む、上述の補足的な聴覚および視角情報ととともに、この情報によって案内される場合があり、これによってカーソルを動かし、スペクトル画像を再検討する。
【０１８４】
以下、１つまたは２つ以上の所望の標的部位の位置を決定し、超音波を照射する音響システムおよびトランスデューサアセンブリについて、前記所望の標的部位が中大脳動脈（ＭＣＡ）である場合を例として説明する。なお、この標的部位は単なる例示であり、本発明の方法および音響アセンブリは、頭蓋血管、およびＣＮＳや非ＣＮＳ標的部位を含む、他の標的部位に対する位置決定および超音波照射にも用いられる場合がある。以下に説明する音響的方法およびシステムは、所望の標的部位の音響的性質に関するデータを収集する必要がある、あらゆる用途に有用な場合がある。
【０１８５】
様々な構成および構造を有する音響トランスデューサアレイが当業者に知られており、様々な用途に有用な場合がある。本発明の音響トランスデューサアレイは概して薄く、通常、単一の層またはその厚さのトランスデューサ・エレメントを含む。用途によっては、積層型の多層トランスデューサセルまたはエレメントが用いられる場合がある。前記トランスデューサ・エレメントまたはセルは、単一平面上に配列されてほぼ平坦な平面型アレイを形成する場合もあれば、あるいは配列されて曲面または階段形状のアレイを形成する場合もある。様々な構成および構造を持つトランスデューサアレイが、本開示で考えられる用途に有用である場合がある。
【０１８６】
１つの実施態様では、本発明の音源／デテクタ・エレメント複合体を含むデータ取得コンポーネントは、複数の容量型マイクロマシン式超音波トランスデューサ（ｃＭＵＴ）セルを含む。ｃＭＵＴ超音波トランスデューサは、半導体製造技術を用いて製造され、診断用超音波エネルギー・レベルで十分な送受信出力および感度を有し、本発明の目的には必要十分である。前記トランスデューサ・エレメントは、シリコン基板上に搭載された小型の容量性隔壁構造を用いて製造される。ｃＭＵＴトランスデューサアレイは極めて安価に生産できる可能性があり、その支援エレクトロニクスが同一チップ上に実装できる場合がある。
【０１８７】
図７は、１個のｃＭＵＴ超音波トランスデューサセル構造体の模式図である。図７に示されるように、ｃＭＵＴ超音波トランスデューサセル４０は、上部電極として図示される正極４２と、下部電極として図示される負極４４とを含む。前記上部電極は通常、可撓性膜の上またはこれと接続して設けられ、前記下部電極は通常、シリコン基板のような基板４６の上またはこれと接続して設けられる。絶縁支持体４８が設けられ、前記正極と負極との間に密閉室５０を形成する。密閉室５０は気体または液体またはゲル様物質を含む場合があり、或いは、真空室として設けられる場合がある。前記ｃＭＵＴ超音波トランスデューサの前記ダイヤフラム構造が音響振動を変調容量信号に変換し、またはこれと逆の変換を行う。ＤＣバイアス電圧が印加され、ＡＣ信号が送信時に前記ＤＣ信号に重畳されるか、または受信時に測定される。通常、ｃＭＵＴトランスデューサ・エレメントは、無バイアス・モード、非崩壊モード、崩壊モードおよび崩壊スナップバック・モード（送信のみ）を含む、様々な送受信モードで駆動される場合がある。ｃＭＵＴトランスデューサセル、エレメントおよびアレイを使用することの利点の１つは、電子装置がセル構造の上または内部に設けられる場合があり、これによって前記アレイに対する電子的な通信が大幅に簡素化され、プログラマブルなアレイの特徴がより際立つことである。
【０１８８】
ｃＭＵＴトランスデューサアレイは、エレメントとして配列された複数のｃＭＵＴ超音波トランスデューサセル構造体で構成され、前記エレメントは行および／または列および／または前記アレイを形成する、一段と小さい区画に配列されている。図８は、このようなアレイ６０を模式的に示す。前記トランスデューサ・エレメント６４の各々を形成するｃＭＵＴトランスデューサセル６２の数は６４であり、前記アレイを構成するエレメントの数は、アレイの用途によって変化する場合がある。図８に示される前記ｃＭＵＴトランスデューサアレイ６０は複数のｃＭＵＴトランスデューサ・エレメント６４を含み、前記トランスデューサ・エレメント６４の各々はｃＭＵＴセル６２の６×６配列を含む。したがって、前記アレイ６０は、３６個のトランスデューサ・エレメント６２の６×６配列を含み、前記トランスデューサ・エレメント６２の各々は３６個のｃＭＵＴトランスデューサセルで構成される。本発明では、様々な構成を有するｃＭＵＴトランスデューサアレイが組み立てられ、用いられる場合がある。
【０１８９】
本発明者らは、ｃＭＵＴトランスデューサアレイがＴＣＤ装置のような医療装置に用いて好適な音響送受信装置として動作するに十分な音響伝達および感度レベルを達成するように構成でき、かつ動作させることができるという、予期せぬ発見をした。具体的には、複数のｃＭＵＴエレメント列を持つ図８に示したタイプのｃＭＵＴトランスデューサアレイは、バイアス電圧８０Ｖで動作し、２８Ｖａｃで最大強度１．７５Ｗ／ｃｍ２の音響エネルギーをＣＮＳ標的部位へ伝送したが、従来のＴＣＤ音響装置を用いて脳血流を決定するのに要した典型的な伝送強度はわずか約０．６〜０．７ｗ／ｃｍ２であった。ｃＭＵＴトランスデューサアレイは、実験レベルではバイアスを８０Ｖ、アレイから４ｃｍ未満乃至６ｃｍ以上の範囲にあるＣＮＳ標的部位からの信号の受信ゲインを、ドップラー決定を行うに十分なレベルである６０および８０ｄＢとして動作させた。
【０１９０】
ｃＭＵＴトランスデューサセルおよびエレメントは、異なる機能を持つｃＭＵＴトランスデューサアレイを提供するために、異なる組合せで配列される場合がある。各ｃＭＵＴセルに独立に制御されるか、制御可能な、電子回路が設けられる場合には、各ｃＭＵＴセルはトランスデューサ・エレメントとして機能し、アレイは独立に制御されるか、独立に制御可能な、複数のｃＭＵＴセルとして供給される場合がある。より典型的には、あるトランスデューサ・エレメントは、ユニットとして電子的に制御されるか、制御可能な、複数のｃＭＵＴセルを含む。したがって、図８に示すアレイでは、エレメント６４の各々は、ユニットとして制御されるか、制御可能な、複数（６×６）のｃＭＵＴトランスデューサセル６２で構成される。一方、行または列を形成するエレメントのような複数のエレメント６４は、ユニットとして電子的に制御されるか、制御可能であり、複数行または複数列のトランスデューサ・エレメントを含むｃＭＵＴトランスデューサアレイを提供する。一次元（１Ｄ）アレイは、複数のセルを含む単一のトランスデューサ・エレメントで構成される場合があり、一方、二次元（２Ｄ）アレイは通常平面的な二次元構成で配列される複数のトランスデューサからなる。
【０１９１】
１つの実施態様では、各々が単数または複数のトランスデューサ・エレメントで構成される２つのｃＭＵＴ音響アレイがＭｉｌｌｓ  Ｃｒｏｓｓ型に配列されるが、この配列では２つのトランスデューサアレイが通常は互いに直交して配置され、一方のアレイは送受信モードにおいて垂直方向の掃引を行い、他方のアレイは受送信モードにおいて水平方向の掃引を行う。この実行形式では、第１の線形ｃＭＵＴ送信アレイが垂直方向のような第１の方向に操作可能（ｓｔｅｅｒａｂｌｅ）とされる場合があり、第２の線形ｃＭＵＴ受信アレイが通常は前記第１の線形アレイと直交配置され、前記第１の方向と直交する方向に操作可能とされる場合がある。前記２つの直交した線形ｃＭＵＴアレイは、送信ビームおよび聴取ビームを操作しながら交互に超音波ビームを送受信し、所望の性質を有する音響信号を識別し、合焦する。
【０１９２】
別の実施態様では、ＰＶＤＦ（フッ化ポリビニリデン）フィルムトランスデューサを含む音響アレイが、単独か、或いはｃＭＵＴアレイまたは音源として用いられる単一エレメントのＰＺＴトランスデューサとの組み合わせかで用いられる。他のトランスデューサまたはアレイと組み合わせられたＰＶＤＦアレイを含む代表的な１つの実施態様では、前記音源トランスデューサまたはアレイは前記ＰＶＤＦアレイを通じて音を伝送し、通常はＰＶＤＦアレイの配列と垂直な方向に前記音を一次元掃引する。前記ＰＶＤＦアレイは音響デテクタとして機能し、音響信号の受信と処理を行う。
【０１９３】
図９は、複合型ＰＶＤＦ／ｃＭＵＴアレイを含む本発明の音響トランスデューサアレイ７０の模式図である。前記アレイの合計深さは通常は極めて小さく、約１ｃｍのオーダーである場合がある。ｃＭＵＴアレイ７２はＰＶＤＦアレイ７４の下に配置されており、ＰＶＤＦアレイ７４は使用時には患者の体表面に最も近い位置に配置される。かかる構成において、前記ｃＭＵＴアレイは音源として動作し、音響ビームを前記ＰＶＤＦアレイを通じて伝達する。ｃＭＵＴアレイ７２は、１つまたは２つ以上のｃＭＵＴ音響素子を含む１Ｄ（図示の通り）または２Ｄアレイで構成される場合がある。前記ＰＶＤＦアレイは１Ｄ（図示の通り）または２Ｄアレイとして提供される場合もある。単数または複数の音源および／またはデテクタが２Ｄアレイとして提供される場合は、音響信号を単一方向ではなく、２次元で送信および／または検出することができる。
【０１９４】
図１０Ａおよび１０Ｂは、ＰＶＤＦアレイ／ＰＺＴトランスデューサの組合せを含む本発明の音響アレイの模式図である。ｃＭＵＴアレイが同様にＰＺＴトランスデューサと組み合わせて用いられる場合がある。前記ＰＶＴトランスデューサは通常、前記ＰＶＤＦまたはｃＭＵＴアレイの下側に取り付けられ、音源として単一の幅広ビームを前記ＰＶＤＦまたはｃＭＵＴアレイを通じて伝送する。これらの実施態様では、前記ＰＺＴトランスデューサはほぼ音源として機能し、前記ＰＶＤＦまたはｃＭＵＴアレイはほぼ音響デテクタとして機能する。
【０１９５】
図１０Ａは、複数の配列されたトランスデューサ・エレメント８６を有するＰＶＤＦまたはｃＭＵＴトランスデューサアレイ８４の下側にＰＺＴトランスデューサ８２を含む、音源／デテクタ・エレメント複合体８０を示す。配列された前記トランスデューサ・エレメント８６の各々は、ユニットとして制御されるか、または制御可能である。図１０Ｂは、ＰＶＤＦまたはｃＭＵＴトランスデューサアレイ９４の下側にＰＺＴトランスデューサ９２を含む、音源／デテクタ・エレメント複合体９０の他の例を示す。前記トランスデューサアレイ９４はユニットとして制御されるか若しくは制御可能で、二次元的に等間隔配置された複数のトランスデューサ・エレメント９６を含む。このようにして、前記ＰＶＤＦまたはｃＭＵＴアレイは、複数の配列されたトランスデューサ・エレメントを含む図１０Ａに示すような１Ｄアレイとして、または二次元的に配列された複数のトランスデューサ・エレメントを含む図１０Ｂに示すような２Ｄアレイとして構成される場合がある。
【０１９６】
本発明の超音波トランスデューサアレイ・システムの長所の１つは、多機能のアレイが、比較的ハイパワーであるにもかかわらず、安価なシステムとして提供できる場合があることである。かかるアレイは極めて多目的であり、複数の音響機能を担うことができ、所望の機能を提供するように予めプログラムされるか、またはプログラム可能である場合があり、且つ、一体型臨床診断システムの使い捨て、または１回使用型エレメントとして提供される場合がある。１つの実施態様では、本発明の音響アレイは、データ処理、記憶および／または表示機能を持つ制御コンポーネントと連動した１つまたは２つ以上の音響トランスデューサアレイを含むＩＣＰ監視装置のような医療装置の、１回使用型音響データ取得コンポーネントとして提供される。この１個または２個以上の音響トランスデューサアレイは、１本または２本以上の着脱可能なケーブルによって、或いは無線周波数、赤外線その他の無線技術を用いて、制御コンポーネントと通信する場合がある。単数または複数の前記トランスデューサアレイは、ある種の境界またはパラメータを有する１つまたは２つ以上の標的領域を走査したり、予め選択された、または選択可能な音響的性質に基づいて１つまたは２つ以上の所望の標的部位の位置を決定するように操作可能である場合があり、またそのようにプログラムされている場合がある。更に単数または複数の前記トランスデューサアレイは、予め選択された強度、振幅、位相、周波数等を有する超音波ビームを単数または複数の前記標的部位に照射することにより、自動的に焦点を確定し維持するようにプログラムされるか、または制御可能とされる場合がある。また本発明のトランスデューサアレイは、複数の標的部位から、同時にまたは異なる時間に、音響データを収集するようにプログラムされる場合がある。１つの実施態様では、トランスデューサアレイまたは複数のアレイが交互に音源およびデテクタとして動作するようにプログラムされる場合がある。１つの実施態様では、複数の患者の監視に使用される複数のトランスデューサアレイが、単一のデータ処理、記憶および表示装置にデータを提供し、該装置と通信を行う。
【０１９７】
図１１Ａおよび１１Ｂは、音響アレイのような音源／デテクタシステムを含む本発明の音響データ取得コンポーネントの１つの実施態様例を示す。図１１Ａおよび１１Ｂに示す前記実施態様には、使い捨て型と非使い捨て型のエレメントの双方を示す。図１１Ｂのシステムでは、前記音響システムの高価なエレメントが非使い捨て型のコンポーネントとして提供され、一方、患者に密着させることが必要で、おそらく滅菌も必要なより安価なコンポーネントが１回使用型コンポーネントとして提供される。
【０１９８】
図１１Ａは、アレイ型電子コンポーネント１０４とインターフェースする音響トランスデューサアレイ１０２と、トランスデューサアレイ１０２と被験者の体表面との間の高品位な音響伝達を容易ならしめる音響伝達コンポーネント１０６とを含む音響データ取得コンポーネント１００を示す。音響伝達コンポーネント１０６は、均一な性質を有し、且つ気泡のような重大な音響不連続性を実質的に持たない音響ゲルのような音響伝達材料を含む密閉容器を含むことが好ましい。音響伝達コンポーネント１０６は、少なくとも露出表面１０８の一部に、前記データ取得コンポーネントを被験者の体表面に一時的に密着させることを容易ならしめるための粘着材料を内蔵する場合がある。粘着材料を保持する露出表面１０８は、患者の体表面に装着する前に取り外すことができる場合がある着脱式カバー１１０で保護される場合がある。
【０１９９】
前記トランスデューサアレイおよびアレイ電子機器は、制御コンポーネントに対するデータ通信および／または給電を容易ならしめる構造体１１２の内部または表面に永久的に装着される場合がある。構造体１１２は、制御および／または電源部を内蔵する場合があり、または別の制御コンポーネントに収納された制御および／または電源部にトランスデューサアレイおよびアレイ電子機器を動作可能に接続する場合がある。データ取得コンポーネント１００は、図１１Ａに示すように、構造体１１２とケーブル１１４とを用いて制御コンポーネントと通信するか、または、ＲＦ通信システムのような別の通信方法論を用いて通信を行う場合がある。トランスデューサアレイ１０２およびアレイ電子コンポーネント１０４が永久的または半永久的に構造体１１２内部に実装される場合は、音響伝達コンポーネント１０６は１回使用型コンポーネントとして提供される場合があり、また被験者の体表面に装着する前にトランスデューサアレイ１０２の露出表面に固定される場合がある。
【０２００】
代替的には、音響トランスデューサアレイ１０２、アレイ電子機器１０４および音響伝達コンポーネント１０６は、図１１Ｂに模式的に示されるように、１回使用型音響データ取得コンポーネント１１６として提供される場合がある。１回使用型音響データ取得コンポーネント１１６は、アレイ１０２およびアレイ電子コンポーネント１０４と、構造体１１２または遠隔制御コンポーネントの内部に設けられた電子機器および／または給電装置との間の通信を担うワイヤ１１８として模式的に図示される電子インターフェース・コンポーネントを有する。データ取得コンポーネント１１６と接続して設けられる前記電子インターフェース・コンポーネントは、構造体１１２内部の相手側インターフェース・コンポーネントと接続して用いられるハードワイヤー型インターフェース・コンポーネントとして設けられる場合があり、或いは無線インターフェース通信コンポーネントとして設けられる場合がある。本実施態様では、１回使用型データ取得コンポーネント１１６は滅菌または非滅菌状態でパッケージ化される場合がある。
【０２０１】
本実施態様では、音響アレイは、患者インターフェース・コンポーネントと組み合わせ、１回使用型または使い捨てシステム・エレメントの一部として提供される場合がある。前記音響アレイは、標的領域に対して高品位な音響伝達を可能とする、音響ゲルのような音響伝達材料を接触していることが好ましい。前記音響伝達材料は、患者の皮膚に使い捨て型システム・エレメントを一時的に載置または固定し易くする粘着材料のような接続材料とインターフェースしていることが好ましい。前記患者接触材料は、使用時に取り外し可能な着脱式カバーで保護されている場合がある。前記音響アレイを含む前記使い捨て型システム・エレメントは、１回使用向けに滅菌・パッケージ化される場合がある単一エレメントとして提供される場合がある。
【０２０２】
代替的な１回使用型システムおよびエレメントが用いられる場合もある。かかる代替的なシステムの１つでは、音響伝達材料層が、単数または複数の音響アレイを含む非使い捨て型コンポーネントとインターフェースで接続するように設計された、別個に滅菌されたパッケージ型コンポーネントとして設けられる場合がある。これらの層には、患者の皮膚と接触させるために、その片側に接着層が設けられる場合がある。或いは、音響伝達材料を手作業で塗布するための凹部が設けられる場合がある。非使い捨て型エレメントの多くの異なる実施態様または配列が用いられる場合があることは自明である。
【０２０３】
かかる小型の使い捨て型アレイ・エレメントは、患者のこめかみに接触して載置される場合があり、その動作中、脳血管のような着目する標的領域を電子的に走査し、単数または複数の音源およびデテクタをＭＣＡのような着目する前記標的部位に合焦させる。前記音響アレイは、着目する手術中の標的部位を監視し、合焦状態を保つ。本実施態様では、前記音響アレイは、音響ゲル、または手術中の患者の皮膚とのインターフェースにおいて音響信号の伝送を容易ならしめる他の音響材料を含む使い捨て型アセンブリの一部を構成する。前記音響ゲルの露出表面は、所望の患者の体表面に一時的または永続的に載置することを容易ならしめる１つまたは２つ以上の接着エレメントとインターフェースで接続していることが好ましい。前記音響アレイその他のコンポーネントを保護するために、音響ゲル上に着脱式カバーが設けられる場合がある。
【０２０４】
これらのエレメントは、図１１Ｂに示されるように、前記システムの非使い捨て型エレメント上に実装可能な使い捨てユニットとして設けられる場合がある。前記システムの非使い捨て型エレメントは、実装用ハードウェアと、１本または２本以上のケーブルまたは無線伝送インターフェースと、データ処理、記憶および表示装置（図示せず）とを含む場合がある。
【０２０５】
（血液および血管を含む）ＣＮＳ組織を評価するための前記単数または複数の音源およびデテクタの被験者上への取り付けは、頭蓋内の既知の「音響窓」になされる場合がある。前記単数または複数のデテクタに対する前記単数または複数の音源の配設は、所望する音響データに応じて、例えば、後方散乱音響データを収集する場合は、単数または複数の音源と、単数または複数のデテクタとを互いに近接させ、一方、前方散乱音響データを収集する場合は、単数または複数の音源と、単数または複数のデテクタとを互いに概ね対向配置する。音響散乱または反射データは、単数または複数の音源および単数または複数のデテクタを患者の様々な部位に取り付けることにより、様々な角度で収集される場合がある。
【０２０６】
本発明の方法およびシステムを用いてＩＣＰを決定する場合、経頭蓋超音波ドップラー測定と末梢血圧測定との間の高度差（ｈｅｉｇｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）に関するデータが望ましい場合がある。この目的のためには、前記音源／デテクタ装置が音響、マイクロ波または赤外線受信器を含む場合、静水圧センサが、抹消血圧モニタに設けられた対応する送信機とともに設けられる場合がある。これらの伝達モダリティーの既知の移動時間を用いて、ヘッドセットと末梢血圧モニタとの間の直線距離を測定することができる。前記音源／デテクタ装置上に地表に向かう方向を測定するセンサを配設して、鉛直方向と末梢血圧モニタとの間の角度の自動的な測定を可能にする座標系を発生させる場合もある。この情報を適切にプログラムされた小型の集積回路に供給することにより、この直接距離および角度を知ることができ、ハンドセットと末梢血圧モニタとの垂直高度差を算出することができる。他の形式の静水圧センサも用いられる場合がある。
【０２０７】
Ｖ＿ｍｃａ測定値を用いてＩＣＰを決定する例に基づいて本発明の方法およびシステムを説明してきたが、ＩＣＰの決定には他の頭蓋標的部位から得られる音響的性質も用いられる場合がある。自動化音響走査および標的位置決定は、表示情報を用いて容易化される場合がある。
【０２０８】
一部の実施態様では、ユーザーが単にトランスデューサアレイを患者に装着するだけで、自動化音源／デテクタ走査機能が作動し、最大Ｖ＿ｍｃａのような所望の標的を見出す。固有の音響的性質を有する他の部位も位置決定される場合がある。標的位置の座標と音響的性質の値が経時的に記憶され、様々なフォーマットで表示される場合がある。
【０２０９】
本発明の方法およびシステムは、救急車、救急室、集中治療室等の緊急医療状況と、外科的状況と、入院患者および外来患者のケア状況と、住居、航空機、列車、船舶、公共の場所等を含む様々な状況とで用いられる場合がある。用いられる手法は非侵襲的であり、標的組織に不可逆的な損傷を与えない。したがって、これらは望ましくない副作用を生ずることなく必要な頻度で用いられる場合がある。本発明の方法およびシステムは患者の関与を必要とせず、身体の不自由な患者もこれらのシステムの恩恵を受ける場合がある。ＩＣＰのような組織の性質を評価する方法およびシステムも、組織の性質またはＩＣＰのモニタに連続的または間欠的に用いられる場合がある。
【０２１０】
特許文献および非特許文献を含む、本明細書で述べた文献のすべては、その全体が引用により本明細書に取り込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２１１】
下記の実施例は、説明のために提示されるものであり、何ら本発明を限定する意図はない。
【実施例１】
【０２１２】
ＴＣＤ  Ｖ＿ｍｃａおよび侵襲的に決定された連続ＡＢＰ測定値を変数として用いる経験的研究に基づくＩＣＰ予測結果
データを収集し、頭蓋血管速度とＡＢＰと変数間の非線形相関を導出し適用するための試作システムが、市販のコンポーネントを用いて組み立てられた。この試作機は、ＰＣＭＣＩＡ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＮＩ）６０２４−Ｅデータ取得（ＤＡＱ）カードを搭載したノート型コンピュータと、ＮＩ−ＤＡＱカードの露出した背面およびマイクロホン入力整合回路を含むボックスと、Ｓｐａｃｅｌａｂｓ遠隔測定ユニットの信号出力ポートに適合するように設計された専用アダプタと、標準的なＴＣＤ超音波トランスデューサと頭部に機械的に固定するためのＦＤＡ認可ヘッドバンド装置とを備えたＳｐｅｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＴＣＤ  １００Ｍ  Ｐｏｗｅｒ  Ｍ−モード・デジタル経頭蓋超音波ドップラー装置およびコントロール・パッドとからなる。Ｓｐｅｎｃｅｒ  ＴＣＤ  １００Ｍ装置には、ＦＤＡ認可の構成からの変更は一切施さなかった。すべての電子機器類は、認可された無停電電源（ＵＰＳ）を用いて給電された。いずれにしろ、データ取得システムには、ＦＤＡ認可のＳｐｅｎｃｅｒ  ＴＣＤ装置部分以外は患者と相互作用する部分が無い。
【０２１３】
Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社の装置を用いて取得した音響後方散乱データの解析から決定された中大脳動脈（Ｖ＿ｍｃａ）の血流速と、侵襲的な動脈ラインを用いて測定された動脈血圧（ＡＢＰ）とを変数として用い、前述のＡＮＮを訓練並びに検証することにより、Ｖ＿ｍｃａ、ＡＢＰとＩＣＰとの間の非線形相関が導出された。
【０２１４】
我々は、Ｖ＿ｍｃａおよびＡＢＰととともに侵襲的にＩＣＰを測定できた患者らの集合からデータを取得した。局所的な損傷を有する患者については、損傷部位と同じ半球からＩＣＰを侵襲的に測定し、Ｖ＿ｍｃａも同じ側から測定した。これは、脳が区画化された固体であって、その構造全体にわたって圧力勾配を支持できるためである。例えば、ヒヒでは半球間のＩＣＰ差が最大で１０ｍｍＨｇ測定されているのに対し、ヒトではこの差が最大で２５ｍｍＨｇ測定される。また、ＡＢＰ測定点と脳との間の静水圧差を考慮に入れるためにＩＣＰとＡＢＰとの測定点の高度差が必要である。例えば、仰臥位の患者ではこれはゼロとなるであろう。そこで我々には、我々のモデルを試すための、前記第１の集合とは独立の別の患者集合が必要であった。これらの患者に侵襲的なＩＣＰ装置を装着し、適切な半球からＶ＿ｍｃａ測定値を得た。
【０２１５】
我々は患者１５名からデータを収集することに成功し、この中の８名が我々の患者基準に合致した。患者１５名からデータを取得した後、うち１１名のデータを解析し、以下のようにして我々のアルゴリズムを初期化した。患者数が少ないので、我々は前記８名の患者のうち７名を用いてアルゴリズムを順次決定し、これを８人目の患者に対してテストした。これを８回行うことにより、僅かずつ異なる８種類のアルゴリズムの生成を通じて、我々のｎＩＣＰ方法論を８回テストした。我々はまた、これらコア患者８名を用いて単一のアルゴリズムを開発し、これを、我々の患者基準には十分に合致しなかったがデータ集合は得られている別の患者３名に対して、以下に述べるとおりテストした。
【０２１６】
図１２Ａおよび１２Ｂは、初期のデータ取得速度２５０Ｈｚを２０Ｈｚに下げた（即ち、各データ集合について１秒間に２０個のデータ点が存在する、つまり、１心周期当たり約２０個のデータ点が存在する）、前記コア患者８名の中の１名から得られた実測および予測ＩＣＰの即時トレースの比較を示す。侵襲的に測定されたＩＣＰは全体として下側のトレースで示され、非侵襲的に推定されたＩＣＰは全体として上側のトレースで示される。図１２Ａのデータは心臓および呼吸の両方の強度を示し、その拡大トレースである図１２Ｂは心周期の時間軸に沿った信号を強調している。前記予測ＩＣＰトレースは、実測トレースに酷似しているが、拡張期のＩＣＰは低値が低く予測され、収縮期のＩＣＰは高値が高く予測される傾向がある。これは我々の８例の予測中、７例に典型的にみられたが、例外的な１例については以下に述べる。
【０２１７】
各患者の時間シリーズのデータ点毎の（ｐｏｉｎｔ  ｂｙ  ｐｏｉｎｔ）比較は、侵襲的に測定されたＡＢＰと大脳動脈（Ｖ＿ｍｃａ）内の血流速度の音響測定のみと、適切に決定されたアルゴリズムとを用いた、我々の侵襲的測定ＩＣＰの予測が正しいことを実証する。患者８名についての侵襲的測定による瞬時ＩＣＰと、予測による瞬時ＩＣＰとの比較が下記の表１に示される。侵襲的ＩＣＰの欄は、侵襲的に測定されたＩＣＰの平均値および標準偏差を示す。予測ＩＣＰの欄は、予測ＩＣＰの平均値および標準偏差を示す。誤差の欄は、各時点において実測ＩＣＰから予測ＩＣＰの値を差し引いて得られた平均値および標準偏差を示す。
【０２１８】
【化１】
2006526487.tif 000004
【０２１９】
４号患者の侵襲的および予測ＩＣＰの比較は、侵襲的および予測ＩＣＰの平均データ点毎の差が０．８０ｍｍＨｇであり、予測ＩＣＰ値の９５％が１．６８ｍｍＨｇの測定値の範囲内に含まれる可能性を示す。図１２Ａおよび１２Ｂは、この代表的な患者の代表的なデータを示す。患者８名中６名（１号〜５号および８号）については、実測ＩＣＰと予測ＩＣＰとの間の瞬間的な差は１ｍｍＨｇ未満であり、これが侵襲的なＩＣＰ測定の平均的な不確かさである。別の患者（６号）については、実測ＩＣＰと予測ＩＣＰとの間の瞬間的な差は２ｍｍＨｇ未満である。更にこれら患者７名については、瞬時的な差の大多数が２ｍｍＨｇ未満である。
【０２２０】
我々は、コア患者８名全員を用いて我々の予測方法論を定式化し、コア患者のグループに含まれない別の患者３名にこれを適用した。これらの患者の脳損傷部位が不明であったため、或いは前記侵襲的なＩＣＰ測定を局所的損傷の反対側で行ったため、音響測定は侵襲的ＩＣＰ測定とは反対側の半球で行った。これら患者のうち２名については、上述のように、前記予測瞬時ＩＣＰは、平均値で、侵襲的測定による瞬時ＩＣＰの１ｍｍＨｇ以内にあった。３番目の患者については、予測瞬時ＩＣＰは侵襲的測定による瞬時ＩＣＰの４ｍｍＨｇの平均値の範囲内にあり、脳損傷患者における既知のＩＣＰの半球間差と一致していた。これらは、臨床上許容できる不確かさである。
【０２２１】
５号患者と７号患者の結果は他者よりも芳しくなく、重要な情報を提供する。５号患者の平均値の誤差は０．８０ｍｍＨｇであったが、誤差の標準偏差は６．６１ｍｍＨｇと極めて大きかった。これは、この特別な患者が心臓不整脈を有しており、心周期が完全に予測不能であって、このため、ときどき予測ＩＣＰを実測ＩＣＰから大きく外れたからであった。７号患者については、我々の方法論が完全に失敗した。７号患者の平均ＩＣＰは最も近い値からも５ｍｍＨｇ低く、他の患者データから非常にかけ離れているので、我々の方法論では適切にシミュレートできなかったと考えている。
【０２２２】
臨床目的では、前記方法論は瞬時ＩＣＰを予測する必要はない。短期平均ＩＣＰ値および／またはＩＣＰ傾向が患者の管理には十分である。したがって、予測ＩＣＰ値の平均を取り、侵襲的に測定されたＩＣＰと比較した。我々が４号患者の時間トレースを１分間隔の移動平均フィルターで平均化したところ、図１３に示すように、侵襲的に測定したＩＣＰの時間トレース（図中左で上側のトレース）は予測ＩＣＰ（図中左で下側のトレース）に匹敵していた。この最小平均化を用いてこれら時間トレースのデータ点毎の比較を行うと、これらの値が互いに１ｍｍＨｇの範囲内に収まっていることが示され、侵襲的に測定したＩＣＰの不確かさの文献値と同等である。実際にこのレベルの精度を達成するためには、前記システムはＩＣＰ予測前に１分間分に相当するデータを処理する必要があるが、これは臨床的に許容できる状況であろう。
【０２２３】
侵襲的に測定したＩＣＰと予測ＩＣＰとの間の差の平均値および分散を、異なる平均化長の関数として検討した。平均化長が増大するにつれ、この差は分散ととともに減少した。我々の実験的観測では、２０秒移動平均により侵襲的ＩＣＰの不確かさの文献値の範囲内に収まる最大の分散が得られ、したがって適度な信頼性が得られた。現実的には、最初の予測ＩＣＰ値は、入力データの収集および処理開始から２０秒後に得られると考えられる。これにより、システム出力は２０秒の時間スケールを持つＩＣＰの予測移動平均となる。これは、臨床上有用な出力である。
【実施例２】
【０２２４】
経験的検討、およびＡＮＮの訓練と検証とに基づくＩＣＰ予測結果
実施例１で述べた試作機と、本明細書で述べたｎＩＣＰ決定の方法論とは、ワシントン州シアトルにあるハーバービュー・メディカル・センター（Ｈａｒｂｏｒｖｉｅｗ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）の患者１８名に対し、動脈ラインから直接得られた血圧、または血圧カフから得られるＡＢＰデータの模擬用に単純化された動脈ラインに基づくＡＢＰデータのいずれかを用いてテストされ、成功を収めた。前記患者１８名中、８名の結果は実施例１で詳しく述べた。これ以外の結果を以下に要約する。
【０２２５】
前記ＩＣＰ予測方法論の定数を決定するため、我々は、音響後方散乱およびＡＢＰに加えて侵襲的に測定したＩＣＰが既知である患者の集合（「訓練集合」と呼ばれる）からデータを収集した。前記訓練集合内で局所的な損傷を有する患者については、損傷部位と同じ半球から侵襲的にＩＣＰを測定し、音響後方散乱も同じ側から測定した。これは、脳が区画化された固体であって、その構造全体にわたって圧力勾配を支持できることを考慮したからである。次に我々は、前記第１の集合とは独立のメンバーからなるもう１つの患者集合（「検証」集合）からデータを収集し、この患者等に対して我々のモデルをテストした。これら患者については、侵襲的なＩＣＰ装置も設置し、適当な半球から音響後方散乱の測定値を得た。音響後方散乱データは、従来のドップラー法を用いたＭＣＡ血流速の導出に用いた。本研究に用いた患者は全員、我々の取り込み基準を満たしていた。
【０２２６】
前記１８名の患者について我々の方法論をテストするため、音響後方散乱、該音響後方散乱から導出されたＭＣＡ血流速の決定値、動脈血圧、および侵襲的に測定したＩＣＰが知られている１８名の「訓練集合」患者中の１７名について、経験的アルゴリズムを順次作成し、我々のアルゴリズムの定数を決定した。我々は次に、侵襲的なＩＣＰ測定値に前記アルゴリズムを曝露することなく、この方法論を１８番目の「検証」集合患者に用いてｎＩＣＰを決定し、侵襲的に測定したＩＣＰを非侵襲的に決定したＩＣＰ値と比較した。これを繰り返すことにより（１８番目の患者毎に１回ずつ）、我々は「訓練集合」患者１７名と「検証集合」患者１名を用いて１８通りの類似した方法論を開発した。我々は、各検証患者についてＩＣＰおよびｎＩＣＰの１０分間シリーズの１分間移動平均処理を行い、これら侵襲的および非侵襲的な測定値の平均値と標準偏差をプロットした。
【０２２７】
我々は、患者１８名の各人から得た１０分間分に相当するデータを用いた。我々は、ＩＣＰおよびｎＩＣＰの各々について１分間移動平均処理を行い（図１３参照）、次に、動脈ラインから収集した連続動脈血圧に基づく方法論のあるバージョンにしたがって、これらの結果の平均値と分散をプロットした。結果を図１４に示す。この図は、経側頭部的アプローチを用いて収集された脳からの音響後方散乱に関する我々の新規な解析法と、動脈ラインを用いて得られた動脈血圧データとの併用によるｎＩＣＰの決定とが実施可能であることを実証している。ＩＣＰの平均値を、１０分間にわたって収集されたｎＩＣＰの平均値に対してプロットし、１分間移動平均処理を行った。図示された分散は、侵襲的ＩＣＰの実測値と、１分間移動平均処理を経た後の予測ｎＩＣＰとの間の差の分散である。
【０２２８】
別の解析では、我々は再び、患者１８名の各人からの１０分間分に相当するデータを用いた。我々は侵襲的なＩＣＰの実測値およびｎＩＣＰ予測値の各々について１分間移動平均処理を行い、これらの結果の平均値と分散とをプロットした。ここで我々は、あたかも圧力カフを用いて１００秒ごとに収集する場合に予想される程度にまで簡略化された侵襲的な動脈ラインで測定したＡＢＰデータに基づく方法論の１つの態様を用いた。これは、非侵襲的な手段で収集されたＶ＿ｍｃａデータと、非侵襲的な手段で測定されたＡＢＰとに基づいてＩＣＰを予測する本発明の方法論をシミュレーションしたものである。
【０２２９】
図１５は、この解析の結果を示しており、非侵襲的手法を用いて測定した変数に基づいてＩＣＰを決定すること、および、例えば経側頭部的なアプローチにより収集された脳からの音響後方散乱と、先ず動脈ラインで収集され、次に、あたかも１００秒毎に標準的な動脈血圧カフを用いて測定された動脈血圧を模倣するやり方で前記方法論を決定しテストするために間引きされた動脈血圧データの新規な解析法を実行することには実施可能性があることを実証する。侵襲的なＩＣＰの実測値の平均値が１０分間にわたって決定した予測ＩＣＰ値の平均値に対してプロットされ、１分間移動平均処理が施された。図示した分散は、侵襲的なＩＣＰの実測値と、１分間移動平均処理を経た後の予測ＩＣＰとの間の差の分散である。
【０２３０】
我々の方法論をさらにテストするため、我々は、以前の１８名試験で用いた患者数名を含む、患者２９名からなるより大きな「訓練集合」から侵襲的に測定されたＩＣＰを収集した。我々はまた、前記患者２９名の集合から音響後方散乱およびＡＢＰデータ（動脈ラインから取得）を収集した。データは５〜２０分間（患者による）にわたって収集され、１分間移動平均処理を行った。前記訓練集合内で局所的な損傷を有する患者については、損傷部位と同じ半球から侵襲的にＩＣＰを測定し、音響後方散乱も同じ側から測定した。前記患者２９名の訓練集合を用い、ニューラル・ネットワークを訓練し、また音響後方散乱およびＡＢＰデータを用いてＩＣＰ（非侵襲的に測定したＩＣＰ）を決定するためのアルゴリズムを定式化した。
【０２３１】
次に、前記患者２９名の訓練集合を用いて定式化されたニューラル・ネットワークを備えたアルゴリズムを、前記訓練集合内の患者２９名の各人の音響後方散乱およびＡＢＰデータに適用してｎＩＣＰを決定し、この非侵襲的に決定されたＩＣＰが侵襲的に測定されたたＩＣＰに対してプロットされた。結果を図１６に示す。図１６に示す分散は、（侵襲的に測定した）ＩＣＰと、１分間移動平均処理を経た後の（非侵襲的に決定した）ｎＩＣＰとの間の差の分散である。前記（非侵襲的）ＩＣＰ決定アルゴリズムは、１０ｍｍＨｇ未満から約３０ｍｍＨｇに及ぶ幅広いＩＣＰ値にわたり、訓練集合内の個々のメンバーに関する音響後方散乱およびＡＢＰデータを用いて非侵襲的にＩＣＰを決定する上で極めて効果的であった。
【０２３２】
次に、患者２９名の前記訓練集合を用いて上述のごとく定式化されたアルゴリズムが、患者２９名の前記訓練集合に含まれない患者１０名の各人の音響後方散乱およびＡＢＰデータに適用された。データを（患者ごとに異なる）５〜２０秒間にわたって収集し、１分間移動平均処理を行った。結果を図１７に示す。図示した分散は、侵襲的なＩＣＰの実測値と、１分間移動平均処理を経た後の予測ＩＣＰとの間の差の分散である。この結果は、患者２９名の訓練集合を用いて定式化された前記アルゴリズムが、広いＩＣＰ値の範囲にわたり、新しい患者に関する音響後方散乱データおよびＡＢＰデータを用いてＩＣＰを非侵襲的に決定する上で効果的であることを実証する。
【実施例３】
【０２３３】
上述の方法論の実現性および有効性の更なるテストを、実施例１で述べた経験的システムを用いて実施した。音響後方散乱、ＡＢＰおよび侵襲的に測定したＩＣＰデータを患者２５名の集合（「訓練集合」）から収集された。局所的な損傷を有する訓練集合患者については、損傷部位と同じ半球から侵襲的にＩＣＰを測定し、音響後方散乱も同じ側から測定した。前記音響後方散乱データはＭＣＡから収集され、ＭＣＡ血流速値は従来のドップラー手法を用いて前記音響後方散乱から導出した。このデータと上述のニューラル・ネットワークの訓練プロトコルとを用いて、経験的アルゴリズムが導出された。
【０２３４】
次に、この導出されたアルゴリズムを繰り返しテストし、侵襲的に測定したＩＣＰデータも既に収集されている検証患者２１名の音響後方散乱およびＡＢＰデータのみを用いて、患者２１名のＩＣＰが決定された。この検証の結果を図１８に示す。この図は、２１名の前記検証患者の各人について、前記非侵襲的に決定したＩＣＰを侵襲的に測定したＩＣＰに対してプロットしたものである。前記モデル・アルゴリズムにより、２１名の前記検証患者のうち１５名については、図１８にデータを白丸で示したとおり、音響後方散乱およびＡＢＰデータのみを用いて極めて正確にＩＣＰが決定された。２１名の前記検証患者のうち６名については、ＩＣＰの決定は所定の許容基準外に終わったが、これら６点の基準外データ点のうち４点については許容誤差範囲内である場合がある。ＩＣＰアルゴリズムの導出により大きな患者の母集団を用いれば、基準外の患者ＩＣＰ決定値を実質的にすべて排除できると考えられる。
【０２３５】
前記検証テスト中に導出されたモデル・アルゴリズムの有効性をテストしたところ、既に侵襲的に測定したＩＣＰデータも得られている患者６標本について有効であることが示された。この有効性テスト患者６名について、非侵襲的に決定したＩＣＰを侵襲的に測定したＩＣＰに対してプロットした様子を図１９に示す。患者６名のうち４名から得られたデータは、所定の許容基準内またはこれに極めて近いＩＣＰ決定値を与えたが、残る２名は目的によっては許容される誤差範囲内に収まっている可能性がある。ＩＣＰアルゴリズムの導出と検証により大きな患者の母集団を用いれば、基準外の患者ＩＣＰ決定値を実質的にすべて排除できると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０２３６】
【図１】各心周期の始点と終点とを画定するのに用いられるパルス境界計算の出力の代表例を示すグラフで、上側のトレースはＡＢＰ信号を表し、下側のトレースは収縮期（上向きの刻み）および拡張期（下向きの刻み）を表す。
【図２】ＡＮＮを使用するある特定の患者用の訓練集合の例を示すグラフでで、約１５００心周期レコードが心拍毎に表示され、各入力ベクトル・レコードは４２個の値を持ち、一繋がりになったＡＢＰパルスと、Ｖ＿ｍｃａパルスと、瞬間心拍数と静圧差とからなる。
【図３】データ取得中に患者の処置によって生成する信号レコードの例を示すグラフで、ＡＢＰレコード（上側のレコード（上側のトレース））はこの患者が動脈ラインから血圧測定されたことを示すが、侵襲的ＩＣＰトレース（下側のトレース）には影響がない。
【図４】単純な数学的第１原理モデルに基づき、予測ＩＣＰ（下側のトレース）と実測ＩＣＰ（上側のトレース）を比較して示すグラフ。
【図５】標準的な経頭蓋超音波ドップラー法の標的である中大脳動脈（ＭＣＡ）を含む脳の主要な血管と、走査モードにて音響呼びかけ信号を放出する音源とを示す模式図。
【図６Ａ】注目する標的組織の位置をその音響的性質に基づいて決定するために、本発明のトランスデューサアレイを走査モードで使用する状態の模式図。
【図６Ｂ】注目する標的組織の位置をその音響的性質に基づいて決定するために、本発明のトランスデューサアレイを合焦およびデータ取得モードで使用する状態の模式図。
【図７】１個のｃＭＵＴトランスデューサセルを示す模式図。
【図８】複数のｃＭＵＴトランスデューサセル構造体を含むｃＭＵＴトランスデューサアレイを示す模式図。
【図９】コンビネーション型ＰＶＤＦ／ｃＭＵＴトランスデューサ構造体を含む音源／デテクタ・エレメント複合体を示す模式図。
【図１０】コンビネーション型ＰＶＤＦアレイ／ＰＺＴトランスデューサ構造体を含む音源／デテクタ・エレメント複合体を示す模式図。
【図１１】本発明の音源／デテクタ・エレメント複合体を持つ患者インターフェース・ユニットの例を示す図。
【図１２】実施例１で述べた患者例について、侵襲的に測定された瞬時トレース（全体的に下側のトレース）と非侵襲的に決定されたＩＣＰ（全体的に上側のトレース）とを比較して示すグラフ。
【図１３】移動平均フィルターを用いて１分刻みで平均化された、侵襲的に測定されたＩＣＰ（図中左で上側のトレース）と、非侵襲的に測定された（図中左で下側のトレース）ＩＣＰのトレースとを示すグラフ。
【図１４】１０分間にわたって収集され１分間移動平均処理を経たデータを用いて、非侵襲的に決定されたＩＣＰの平均値に対して侵襲的に測定されたＩＣＰの平均値をプロットしたグラフ。
【図１５】１０分間にわたって収集され１分間移動平均処理を経たデータを用いて、非侵襲的に決定されたＩＣＰの平均値に対して侵襲的に測定されたＩＣＰの平均値をプロットしたグラフ。
【図１６】ニューラル・ネットワークと患者２９名による訓練集合とを用いて定式化されたアルゴリズムを適用し、音響散乱およびＡＢＰデータを用いて前記訓練集合の患者２９名の各人のＩＣＰを決定した例を示すグラフ。
【図１７】上述の患者２９名による訓練集合を用いて定式化されたアルゴリズムを、前記２９名の訓練集合の部分集合ではない患者１０名の各人の音響後方散乱およびＡＢＰデータに適用した例を示すグラフ。
【図１８】ニューラル・ネットワークと、患者２５名による訓練集合から得られた音響散乱およびＡＢＰデータとを用いて定式化されたアルゴリズムを適用し、患者２５名による訓練集合の部分集合ではない検証患者２１名の各人のＩＣＰを決定した例を示すグラフ。
【図１９】ニューラル・ネットワークと、有効性実証中の患者２５名による訓練集合から得られた音響散乱およびＡＢＰデータとを用いて定式化されたアルゴリズムを適用し、前記訓練集合または検証患者集合の部分集合ではない患者６名の各人のＩＣＰを決定した例を示すグラフ。
【符号の説明】
【０２３７】
１０    中大脳動脈
１２    音響装置
１４    前大脳動脈
１６    前交通動脈
１８    内頸動脈
１９    後交通動脈
２０    走査型音響トランスデューサアセンブリ
２２    標的領域
２４    標的部位
４０    ｃＭＵＴ超音波トランスデューサセル
４２    正極
４４    負極
４６    基板
４８    絶縁支持体
５０    密閉室
６０    アレイ
６２    ｃＭＵＴトランスデューサセル
６４    トランスデューサ・エレメント
７０    音響トランスデューサアレイ
７２    ｃＭＵＴアレイ
７４    ＰＶＤＦアレイ
８０、９０    音源／デテクタ・エレメント複合体
８２、９２    ＰＺＴトランスデューサ
８４、９４    ＰＶＤＦまたはｃＭＵＴトランスデューサアレイ
８６、９６    トランスデューサ・エレメント
１００    音響データ取得コンポーネント
１０２    トランスデューサアレイ
１０４    アレイ型電子コンポーネント
１０６    音響伝達コンポーネント
１０８    露出表面
１１０    着脱式カバー
１１２    構造体
１１４    ケーブル
１１６    １回使用型音響データ取得コンポーネント
１１８    ワイヤ
【図１】
2006526487.tif 000005
【図２】
2006526487.tif 000006
【図３】
2006526487.tif 000007
【図４】
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【図５】
2006526487.tif 000009
【図６Ａ】
2006526487.tif 000010
【図６Ｂ】
2006526487.tif 000011
【図７】
2006526487.tif 000012
【図８】
2006526487.tif 000013
【図９】
2006526487.tif 000014
【図１０】
2006526487.tif 000015
【図１１】
2006526487.tif 000016
【図１２】
2006526487.tif 000017
【図１３】
2006526487.tif 000018
【図１４】
2006526487.tif 000019
【図１５】
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【図１６】
2006526487.tif 000021
【図１７】
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【図１８】
2006526487.tif 000023
【図１９】
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