(57)【要約】本発明は、式（Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ）の任意の中間体１，３−置換インデンまたはそれらの混合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で定義されている］の調製方法に関する。式（Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ）の化合物またはそれらの混合物は、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６も、本明細書中で定義されている］の調製に有用である。
2004527545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）：
【化１】
2004527545.tif 000141
［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｑは０、１または２である｝、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される｝、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環から選択される｝、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−｛式中、Ｘ２は存在しないか、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−である｝から選択され、ここで、
前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく、ただし、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子により分離されていなければならないという条件が付き；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基の任意のアルキル部分は、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく；
前記アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく；そして、
先のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；クロロ；フルオロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で、置換されていてもよい；
もしくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している炭素と一緒になって、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の、飽和または不飽和であることができる炭素環式環を形成し、ここで、
前記単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子、および式（ＩＩ）に示されているベンゾ環の一部ではない前記二環式環の１〜５個の炭素原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよく；
前記単環式および二環式環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは、単環式環の場合は０〜２個の置換基および二環式環の場合は０〜３個の置換基で、置換されていてもよく；
炭素原子の総数は６を超えず；そして、
任意のアルキル部分は、１〜７個のフッ素原子；オキソ；フルオロ；クロロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンもしくはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして、
各Ｘは、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳｉ（Ｒ１２）３であり；
Ｒ１は、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ニトロ、トリフルオロメチル、およびスルホニルから選択される電子吸引性基であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６；Ｈ（Ｌ）３Ｎ＋；または、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、もしくはＣｓのアルカリ金属カチオンを含む金属カチオンであり；あるいは、
２個のＲ１１基は、一緒になってＣ２−Ｃ３アルキレン架橋を形成し；
各Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして、
各Ｒ１２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである］
の化合物の任意の１種またはそれらの混合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2004527545.tif 000142
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、上記のとおりであり；Ｘ’は、ヨード、ブロモ、クロロまたはＯＳＯ２Ｒ１３｛式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓｉ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３またはＳｉ（フェニル）３である｝である］の化合物を、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させる工程を含む、前記調製方法。
【請求項２】
さらに、式（ＩＶ）の化合物：
【化３】
2004527545.tif 000143
［式中、Ｒ１は、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ニトロ、トリフルオロメチル、およびスルホニルから選択される電子吸引性基であり；Ｘ’は、ヨード、ブロモ、クロロまたはＯＳＯ２Ｒ１３｛式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓｉ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３もしくはＳｉ（フェニル）３である｝である］を、式（Ｖ）の化合物：
【化４】
2004527545.tif 000144
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳｉ（Ｒ１２）３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである］と、塩基存在下で反応させる先行工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）：
【化５】
2004527545.tif 000145
［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｑは０、１または２である｝、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される｝、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環から選択される｝、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−｛式中、Ｘ２は存在しないか、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−である｝から選択され、ここで、
前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく、ただし、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子により分離されていなければならないという条件が付き；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基の任意のアルキル部分は、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく；
前記アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく；そして、
先のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；クロロ；フルオロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で、置換されていてもよい；
もしくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している炭素と一緒になって、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の、飽和または不飽和であることができる炭素環式環を形成し、ここで、
前記単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子、および式（ＩＩ）に示されているベンゾ環の一部ではない前記二環式環の１〜５個の炭素原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよく；
前記単環式および二環式環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは、単環式環の場合は０〜２個の置換基および二環式環の場合は０〜３個の置換基で、置換されていてもよく；
炭素原子の総数は６を超えず；そして、
任意のアルキル部分は、１〜７個のフッ素原子；オキソ；フルオロ；クロロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンもしくはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして、
各Ｘは、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳｉ（Ｒ１２）３であり；
Ｒ１は、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ニトロ、トリフルオロメチル、およびスルホニルから選択される電子吸引性基であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６；Ｈ（Ｌ）３Ｎ＋；または、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、もしくはＣｓのアルカリ金属カチオンを含む金属カチオンであり；あるいは、
２個のＲ１１基は、一緒になってＣ２−Ｃ３アルキレン架橋を形成し；
各Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして、
各Ｒ１２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである］
の化合物の任意の１種またはそれらの混合物の調製方法であって、式（ＩＶ）の化合物
【化６】
2004527545.tif 000146
［式中、Ｒ１は、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ニトロ、トリフルオロメチル、およびスルホニルから選択される電子吸引性基であり；Ｘ’は、ヨード、ブロモ、クロロまたはＯＳＯ２Ｒ１３｛式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓｉ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３もしくはＳｉ（フェニル）３である｝である］を、式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2004527545.tif 000147
［式中、Ｒ５は、先に定義されている］と、塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させる単一工程を含んでなる、前記調製方法。
【請求項４】
Ｒ１がシアノであり、Ｒ２およびＲ３の両方がＨである、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がシアノであり、Ｒ２およびＲ３の一方または両方が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３、フルオロまたはＣ２Ｆ５である、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）：
【化８】
2004527545.tif 000148
［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｑは０、１または２である｝、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される｝、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環から選択される｝、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−｛式中、Ｘ２は存在しないか、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−である｝から選択され、ここで、
前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく、ただし、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子により分離されていなければならないという条件が付き；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基の任意のアルキル部分は、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく；
前記アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく；そして、
先のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；クロロ；フルオロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で、置換されていてもよい；
もしくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している炭素と一緒になって、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の、飽和または不飽和であることができる炭素環式環を形成し、ここで、
前記単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子、および式（ＩＩ）に示されているベンゾ環の一部ではない前記二環式環の１〜５個の炭素原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよく；
前記単環式および二環式環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは、単環式環の場合は０〜２個の置換基および二環式環の場合は０〜３個の置換基で、置換されていてもよく；
炭素原子の総数は６を超えず；そして、
任意のアルキル部分は、１〜７個のフッ素原子；オキソ；フルオロ；クロロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい；
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンもしくはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして、
各Ｘは、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳｉ（Ｒ１２）３であり；
Ｒ１は、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ニトロ、トリフルオロメチル、およびスルホニルから選択される電子吸引性基であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６；Ｈ（Ｌ）３Ｎ＋；または、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、もしくはＣｓのアルカリ金属カチオンを含む金属カチオンであり；あるいは、
２個のＲ１１基は、一緒になってＣ２−Ｃ３アルキレン架橋を形成し；
各Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして、
各Ｒ１２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである］
のいずれか１つのの化合物またはそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
３−（ヒドロキシ−メトキシ−メチレン）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（ヒドロキシ−メトキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（ヒドロキシ−エトキシ−メチレン）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−７−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−５−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル；
３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル；および、
３−ベンゼンスルホニル−３Ｈ−インデン−１−カルボン酸エチルエステル、
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩ）：
【化９】
2004527545.tif 000149
［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｑは０、１または２である｝、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される｝、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環から選択される｝、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−｛式中、Ｘ２は存在しないか、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−である｝から選択され、ここで、
前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく、ただし、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子により分離されていなければならないという条件が付き；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基の任意のアルキル部分は、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく；
前記アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく；そして、
先のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；クロロ；フルオロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で、置換されていてもよく；
もしくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している炭素と一緒になって、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の、飽和または不飽和であることができる炭素環式環を形成し、ここで、
前記単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子、および式（ＩＩ）に示されているベンゾ環の一部ではない前記二環式環の１〜５個の炭素原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよく；
前記単環式および二環式環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは、単環式環の場合は０〜２個の置換基および二環式環の場合は０〜３個の置換基で、置換されていてもよく；
炭素原子の総数は６を超えず；そして、
任意のアルキル部分は、１〜７個のフッ素原子；オキソ；フルオロ；クロロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンもしくはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして、
各Ｘは、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳｉ（Ｒ１２）３である］
の化合物の調製方法であって、Ｒ１がシアノである場合の請求項１に記載の方法に従って調製されている式（Ｉａ）’、（Ｉｂ）’、および（Ｉｃ）’：
【化１０】
2004527545.tif 000150
の化合物の任意の１種またはそれらの混合物を、水素化分解条件に付す工程を含む、前記調製方法。
【請求項１０】
式（ＩＸ）：
【化１１】
2004527545.tif 000151
［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｑは０、１または２である｝、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される｝、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環から選択される｝、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−｛式中、Ｘ２は存在しないか、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−である｝から選択され、ここで、
前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく、ただし、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子により分離されていなければならないという条件が付き；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基の任意のアルキル部分は、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく；
前記アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく；そして、
先のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；クロロ；フルオロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で、置換されていてもよく；
もしくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している炭素と一緒になって、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の、飽和または不飽和であることができる炭素環式環を形成し、ここで、
前記単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子、および式（ＩＩ）に示されているベンゾ環の一部ではない前記二環式環の１〜５個の炭素原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよく；
前記単環式および二環式環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは、単環式環の場合は０〜２個の置換基および二環式環の場合は０〜３個の置換基で、置換されていてもよく；
炭素原子の総数は６を超えず；そして、
任意のアルキル部分は、１〜７個のフッ素原子；オキソ；フルオロ；クロロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい；
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンもしくはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして、各Ｘは、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳｉ（Ｒ１２）３であり；そして
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである］
の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３の両方がＨである、請求項６または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３の一方または両方が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３、フルオロまたはＣ２Ｆ５である、請求項６または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；
６−トリフルオロメチル−３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；
４−フルオロ−３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；
６−フルオロ−３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；および
３−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル、
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2004527545.tif 000152
［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｑは０、１または２である｝、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される｝、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環から選択される｝、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−｛式中、Ｘ２は存在しないか、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−である｝から選択され、ここで、
前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく、ただし、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子により分離されていなければならないという条件が付き；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基の任意のアルキル部分は、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく；
前記アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく；そして、
先のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；クロロ；フルオロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよく；
もしくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している炭素と一緒になって、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の、飽和または不飽和であることができる炭素環式環を形成し、ここで、
前記単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子、および式（ＩＩ）に示されているベンゾ環の一部ではない前記二環式環の１〜５個の炭素原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよく；
前記単環式および二環式環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは、単環式環の場合は０〜２個の置換基および二環式環の場合は０〜３個の置換基で、置換されていてもよく；
炭素原子の総数は６を超えず；そして、
任意のアルキル部分は、１〜７個のフッ素原子；オキソ；フルオロ；クロロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンもしくはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして、
各Ｘは、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである］
の化合物の調製方法であって、請求項９に記載の方法と、さらに式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2004527545.tif 000153
［式中、Ｒ２およびＲ３は、先に定義したとおりであり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳｉ（Ｒ１２）３である］の化合物を塩基性条件に付して、アミド環化を達成する工程とを含む、前記調製方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化１４】
2004527545.tif 000154
［式中、Ｒ６は水素であり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｑは０、１または２である｝、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される｝、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環から選択される｝、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−｛式中、Ｘ２は存在しないか、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−である｝から選択され、ここで、
前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく、ただし、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子により分離されていなければならないという条件が付き；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基の任意のアルキル部分は、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく；
前記アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく；そして、
先のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；クロロ；フルオロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で、置換されていてもよく；
もしくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している炭素と一緒になって、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の、飽和または不飽和であることができる炭素環式環を形成し、ここで、
前記単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子、および式（ＩＩ）に示されているベンゾ環の一部ではない前記二環式環の１〜５個の炭素原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよく；
前記単環式および二環式環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは、単環式環の場合は０〜２個の置換基および二環式環の場合は０〜３個の置換基で、置換されていてもよく；
炭素原子の総数は６を超えず；そして、
任意のアルキル部分は、１〜７個のフッ素原子；オキソ；フルオロ；クロロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい；
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンもしくはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして、
各Ｘは、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである］
の化合物の調製方法であって、請求項１４に記載の方法を含み、さらに、式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2004527545.tif 000155
の化合物のカルボニル基を、還元剤で還元する工程を含む、前記調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の中間体１，３−置換インデンならびにそれらの混合物：
【０００２】
【化１】
2004527545.tif 000003
【０００３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下に定義されている］の調製方法に関する。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物ならびにそれらの混合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【０００４】
【化２】
2004527545.tif 000004
【０００５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６も、以下に定義されている］の調製に有用である。式（ＩＩ）の化合物の調製方法は、１９９９年９月２８日出願の米国特許出願第０９／４０２０１０号および２０００年２月２５日出願の米国特許出願第０９／５１４００２号（両者を本明細書中で参考として援用する）に対応するＷＯ９９／３５１３１で説明されている。本発明は、パラジウム触媒環化法を用いて式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の中間体化合物を調製し、次にそれらをさらに式（ＩＩ）の化合物に転化させることによる、式（ＩＩ）の化合物へのより有効な代替経路を提供する。
【０００６】
式（ＩＩ）の化合物は、ニューロンのニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、コリン作動性機能の調節に有用である。そのような化合物は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むが、それらに限定されない）、過敏腸管症候群、痙性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、パウチティス(pouchitis)、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知的機能不全、高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、化学的依存性および嗜癖（例えば、ニコチン（および／もしくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、オピオイドまたはコカインに対する依存性あるいは嗜癖）、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢に関連する認知的衰弱、小発作アブサンスてんかんを含むてんかん、アルツハイマー型老年性痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）、ならびにトゥーレット症候群の処置に有用である。
【０００７】
本発明の化合物はまた、認知的衰弱と、ＡＤ、ＰＤ、発作、ハンチントン舞踏病または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）によるうつ病との両方を処置するために、例えば三環系抗うつ薬またはセロトニン再取込み阻害抗うつ薬（ＳＲＩ）などの抗うつ薬と組み合わせて；例えば、ＡＬＳ、認知的機能不全、年齢に関連する認知的衰弱、ＡＤ、ＰＤ、発作、ハンチントン舞踏病およびＴＢＩの処置のために、中枢性ムスカリン受容体とニコチン受容体の両方が刺激されるように、ムスカリン様アゴニストと組み合わせて；例えば、ＡＬＳ、認知的機能不全、年齢に関連する認知的衰弱、ＡＤ、ＰＤ、発作、ハンチントン舞踏病およびＴＢＩの処置のために、コリン作動性の強化が最大限になるように、ＮＧＦなどの神経栄養性因子と組み合わせて；あるいは、ＡＤを遅らせるか阻止する薬剤、例えば、認知強化剤、アミロイド凝集阻害薬、セクレターゼ阻害薬、タウキナーゼ阻害薬、ニューロン性抗炎症薬およびエストロゲン様療法と組み合わせて、用いてもよい。
【０００８】
発明の概要
本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の中間体１，３−置換インデンの任意の１種またはそれらの混合物：
【０００９】
【化３】
2004527545.tif 000005
【００１０】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｑは０、１または２である｝、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される｝、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−｛式中、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環から選択される｝、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−｛式中、Ｘ２は存在しないか、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−である｝から選択され、ここで、
前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、所望により酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく、ただし、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子により分離されていなければならないという条件が付き；
前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基の任意のアルキル部分は、所望により２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく；
前記アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく；そして、
先のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２〜７個のフッ素原子で所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；クロロ；フルオロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で、所望により置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している炭素と一緒になって、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の、飽和または不飽和であることができる炭素環式環を形成し、ここで、
前記単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子、および式（ＩＩ）に示されているベンゾ環の一部ではない前記二環式環の１〜５個の炭素原子は、所望により独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよく；
前記単環式および二環式環は、所望により、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは、単環式環の場合は０〜２個の置換基および二環式環の場合は０〜３個の置換基で、置換されていてもよく；
炭素原子の総数は６を超えず；そして、
任意のアルキル部分は、所望により、１〜７個のフッ素原子；オキソ；フルオロ；クロロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ７；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい；
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンもしくはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして、
各Ｘは、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳｉ（Ｒ１２）３であり；
Ｒ１は、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ニトロ、トリフルオロメチル、およびスルホニルから選択される電子吸引性基であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６；Ｈ（Ｌ）３Ｎ＋；または、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、もしくはＣｓのアルカリ金属カチオンを含む金属カチオンであり；あるいは、
２個のＲ１１基は、一緒になってＣ２−Ｃ３アルキレン架橋を形成し；
各Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして、
各Ｒ１２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである］
の調製方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物
【００１１】
【化４】
2004527545.tif 000006
【００１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、上記のとおりであり；Ｘ’は、ヨード、ブロモ、クロロまたはＯＳＯ２Ｒ１３｛式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓｉ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３もしくはＳｉ（フェニル）３である｝である］を、パラジウム（０）触媒および塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる調製方法に関する。
【００１３】
このインデン作成方法についての好ましい態様は、パラジウム触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス−ベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）からなる群より選択され、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）から選択されるパラジウム化合物；および、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−イソプロピルホスフィン、トリ−ｎ−プロピルホスフィン、トリ−イソブチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、より好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンから選択されるホスフィン配位子；の組合わせから形成される場合である。さらに好ましい態様は、この工程を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化リチウムおよび水素化カリウムから選択され、より好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドから選択される塩基の存在下で実施する場合である。さらに、本発明の好ましい観点は、上記方法を、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジメチルアセトアミドおよびジメチルホルムアミドから選択され、より好ましくは、１，２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒中で実施する場合である。さらに、好ましくは、上記方法の工程を、室温〜１２０℃の温度、より好ましくは４０〜９０℃で、１〜４８時間、より好ましくは８時間にわたり実施する。
【００１４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の中間体の任意の１種およびそれらの混合物の調製方法の他の態様は、さらに、式（ＩＶ）の化合物：
【００１５】
【化５】
2004527545.tif 000007
【００１６】
［式中、Ｘ’は、ヨード、ブロモ、クロロまたはＯＳＯ２Ｒ１３｛式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓｉ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３もしくはＳｉ（フェニル）３である｝である］を、式（Ｖ）の化合物：
【００１７】
【化６】
2004527545.tif 000008
【００１８】
［式中、Ｒ５は先に定義されている］と、塩基存在下で反応させる先行工程を含んでなる、先に記載した方法である。
この縮合工程についての好ましい態様は、この工程を、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、塩化メチレン、１，２−ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびプロパノールから選択される溶媒中で実施し；より好ましくは、溶媒がテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、および１，２−ジメトキシエタンから選択される場合である。本発明のその他の好ましい態様は、この工程における塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、および水素化リチウムから選択され；より好ましくは、塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される場合である。さらに、好ましい方法は、この工程を、−７８℃〜５０℃の温度、より好ましくは０℃〜３０℃で、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは６時間にわたり実施する場合である。
【００１９】
より好ましい態様は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の中間体の任意の１種およびそれらの混合物の調製方法が、式（ＩＶ）の化合物
【００２０】
【化７】
2004527545.tif 000009
【００２１】
［式中、Ｘ’は、ヨード、ブロモ、クロロまたはＯＳＯ２Ｒ１３｛式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓｉ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３もしくはＳｉ（フェニル）３である｝である］を、式（Ｖ）の化合物：
【００２２】
【化８】
2004527545.tif 000010
【００２３】
［式中、Ｒ５は先に定義されている］と、塩基およびパラジウム（０）触媒の存在下で反応させる単一工程を含んでなる、タンデム型(tandem)縮合およびパラジウム触媒環化である場合である。
【００２４】
好ましくは、単一工程でのタンデム型縮合およびパラジウム触媒環化は、最初に、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、塩化メチレン、１，２−ジクロロメタン、好ましくは、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、または１，２−ジメトキシエタンに溶解した後、その溶液を、同様に上記溶媒の１種の中に塩基とパラジウム（０）触媒の両方を含有する混合物に加えることにより実施する。好ましくは、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、および水素化リチウムから選択され；より好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される。好ましくは、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス−ベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）から選択されるパラジウム化合物；および、ホスフィン配位子、例えば、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−イソプロピルホスフィン、トリ−ｎ−プロピルホスフィン、トリ−イソブチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、より好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィン；の組合わせにより調製される。好ましくは、インデンを形成させるこの単一工程は、−７８℃〜５０℃の温度、より好ましくは０℃〜３０℃で、１〜２４時間、より好ましくは１〜５時間にわたり実施した後、２５℃〜１２０℃、より好ましくは４０℃〜９０℃で、１〜２４時間、好ましくは８時間かけて加熱する。
【００２５】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の任意の１種の化合物ならびにそれらの混合物の調製方法であって、Ｒ２およびＲ３の一方または両方が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３、フルオロまたはＣ２Ｆ５であり、Ｒ１がＣＮである調製方法に関する。より好ましい態様は、Ｒ２およびＲ３がＨであり；Ｒ１がＣＮであり；Ｘ’がＢｒである場合である。好ましくは、式（Ｖ）の化合物中のＲ５は、メチルまたはエチルである。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の１，３−置換インデン化合物に関する。本発明の好ましいインデン化合物には、
３−（ヒドロキシ−メトキシ−メチレン）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（ヒドロキシ−メトキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（ヒドロキシ−エトキシ−メチレン）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−７−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−５−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩；
３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル；
３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル；および、
３−ベンゼンスルホニル−３Ｈ−インデン−１−カルボン酸エチルエステル、
が含まれる。
【００２７】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００２８】
【化９】
2004527545.tif 000011
【００２９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、先に定義したとおりである］の製法であって、Ｒ１がＣＮである式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の任意の１種の化合物ならびにそれらの混合物を調製するための上記方法を含んでなり、さらに、式（Ｉａ）’、（Ｉｂ）’、および（Ｉｃ）’の化合物の任意の１種もしくはそれらの混合物１種：
【００３０】
【化１０】
2004527545.tif 000012
【００３１】
またはそれらの複数の混合物を、水素化分解条件に付す工程（Ａ）を含んでなる、前記製法を対象とする。
本発明の好ましい態様は、工程（Ａ）の水素化条件が、好ましくは目的の還元を達成するのに適した条件である場合であり、ここで、水素化の触媒および条件は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．８，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ”，編集主幹Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  ＮＹ  １９９１）などの参考文献に反映されているように、当分野の技術者に公知のものである。それにもかかわらず、本発明の好ましい態様は、工程（Ａ）の水素化分解を、炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、炭素上の白金、酸化白金、および炭素上の酸化白金から選択され、より好ましくは、炭素上の５％パラジウム、炭素上の１０％パラジウムおよび炭素上の５％白金から選択される水素化触媒を、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、リン酸および過塩素酸から選択され、より好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸、および上記酸の任意の混合物から選択される酸の存在下で用いて実施する場合である。好ましくは、水素化分解のための溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、エチレングリコール、およびこれらの溶媒の任意の混合物から選択され；より好ましくは、溶媒は、酢酸エチル、メタノール、エタノールおよびプロパノールから選択される。水素化分解工程（Ａ）は、好ましくは、最高７気圧（約１００ｐｓｉ）、より好ましくは３〜４気圧（約５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは６時間にわたり実施する。さらに、工程（ｉｉｉ）は、好ましくは、０〜６０℃の温度、より好ましくは２０〜４０℃で実施する。
【００３２】
本発明はまた、先に定義したような式（ＶＩＩ）の化合物の調製方法であって、工程（Ａ）が、別個の２工程：
（ａ）式（Ｉａ）’、（Ｉｂ）’および（Ｉｃ）’の化合物の任意の１種またはそれらの混合物を水素化分解条件に付して、式（ＩＸ）の化合物：
【００３３】
【化１１】
2004527545.tif 000013
【００３４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は先に定義したとおりである］を得；
（ｂ）次に、式（ＩＸ）の化合物を還元条件に付して、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００３５】
【化１２】
2004527545.tif 000014
【００３６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は先に定義したとおりである］を得る、
により置き換えられている、調製方法に関する。
工程（ａ）および（ｂ）のいずれかの水素化条件は、好ましくは、目的の還元を達成するのに適した条件であり、ここで、水素化の触媒および条件は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．８，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ”，編集主幹Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  ＮＹ  １９９１）などの参考文献に反映されているように、当分野の技術者に公知のものである。しかしながら、本発明の好ましい態様は、式（Ｉａ）’、（Ｉｂ）’および（Ｉｃ）’の任意の化合物またはそれらの混合物を式（ＩＸ）の１種に還元するための工程（ａ）での水素化分解条件が、炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、炭素上の白金、酸化白金、炭素上の酸化白金からなる群より選択され、より好ましくは、炭素上の５％パラジウム、炭素上の１０％パラジウムおよび炭素上の５％白金から選択される水素化触媒で；所望により酸、例えば、酢酸、ギ酸、安息香酸、またはサリチル酸、より好ましくは、ギ酸または酢酸の存在下；溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、またはこれらの溶媒の任意の混合物、より好ましくは、メタノールまたはエタノール中；最高７気圧（約１００ｐｓｉ）、より好ましくは３〜４気圧（約５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下、１〜４８時間、好ましくは１２時間にわたり処理することを含んでなる場合である。さらに、この工程は、好ましくは、０〜６０℃の温度、より好ましくは２０〜３０℃で実施する。
【００３７】
本発明のさらに好ましい態様は、式（ＩＸ）のニトリル化合物を式（ＶＩＩ）の１種に還元するための工程（ｂ）での還元条件が、炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、炭素上の白金、酸化白金、炭素上の酸化白金からなる群より選択され、より好ましくは、炭素上の５％パラジウム、炭素上の１０％パラジウム、および炭素上の５％白金から選択される水素化触媒で；酸、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、リン酸または過塩素酸、好ましくは硫酸、メタンスルホン酸、または上記酸の任意の組合わせの存在下；溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、またはこれらの溶媒の任意の混合物、より好ましくは、メタノールまたはエタノール中；最高７気圧（約１００ｐｓｉ）、より好ましくは３〜４気圧（約５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下；１〜４８時間、好ましくは６時間にわたり処理することを含んでなる場合である。さらに、この工程は、好ましくは、０〜６０℃の温度、より好ましくは２０〜４０℃で実施する。
【００３８】
本発明はまた、式（ＩＸ）の化合物：
【００３９】
【化１３】
2004527545.tif 000015
【００４０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ９は、先に定義したとおりである］に関する。式（ＩＸ）のとりわけ好ましい化合物は：
３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；
６−トリフルオロメチル−３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；
５，６−ジメトキシ３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；
４−フルオロ−３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；
６−フルオロ−３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル；および
３−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−インダン−１−カルボン酸、エチルエステル、
である。
【００４１】
本発明はまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００４２】
【化１４】
2004527545.tif 000016
【００４３】
の調製方法であって、先に記載した式（ＶＩＩ）の化合物の製法に関する上記工程を含んでなり、さらに、
（Ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物を塩基性条件に付して、アミド環化を達成する、
工程を含んでなる、前記調製方法に関する。
【００４４】
本発明の好ましい方法は、工程（Ｂ）の塩基性条件が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、水、およびこれらの溶媒の任意の混合物からなる群より選択される溶媒中での、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、メチルイミダゾール、ルチジン、ピリジン、メチルモルホリン、エチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択され、より好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドである塩基との処理からなる場合であり、より好ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、またはメタノール、エタノール、もしくはプロパノールの任意の混合物である。好ましくは、工程（ｉｖ）は、０〜１２０℃の温度、より好ましくは室温で、好ましくは３０分〜７２時間、より好ましくは６〜１２時間にわたり実施する。
【００４５】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物：
【００４６】
【化１５】
2004527545.tif 000017
【００４７】
［式中、Ｒ６は水素であり；Ｒ２およびＲ３は、先に定義したとおりである］の製法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物の製法に関する上記工程を含んでなり、さらに、式（ＶＩＩＩ）の化合物のカルボニル基を還元剤で還元して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程（Ｃ）を含んでなる、製法を対象とする。
【００４８】
本発明の好ましい態様は、還元工程（Ｃ）を、ボランテトラヒドロフラン錯体、ジボラン、ボランジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素の組合わせからなる群より選択される還元剤を用いて実施し；より好ましくは、還元剤がボランテトラヒドロフラン錯体または水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素の組合わせのいずれかである場合である。好ましくは、還元工程を、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒中で実施し；より好ましくは、溶媒はテトラヒドロフランである。好ましくは、還元を、０〜８０℃の温度、より好ましくは５０℃で、１〜２４時間、好ましくは５時間にわたり実施する。
【００４９】
本発明の好ましい態様では、次に式（ＩＩ）の生成物を、溶媒の除去により単離してもよい。より好ましくは、その生成物を、塩として、もっとも好ましくは、トシル(tosic)酸、メタンスルホン酸、塩酸、シュウ酸、クエン酸または酢酸などの酸の塩として、より好ましくはトシル酸を用いて、溶媒、例えば、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトンまたはトルエン、より好ましくはイソプロパノールまたは酢酸エチル中で、結晶化させることにより単離する。
【００５０】
本発明はさらに、前記のような式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、Ｒ６がＲ６’であり、Ｒ６’が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ６がＨである場合の式（ＩＩ）の化合物の調製について前記したような工程を含んでなり；さらに、工程（ｖ）の生成物を、式Ｒ６’−Ｙ｛式中、Ｙは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメシレートなどの脱離基である｝の化合物と反応させる工程（Ｄ）を含んでなる、前記調製方法に関する。
【００５１】
本発明はまた、前記したような式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、Ｒ６が（ＣＨ２）−Ｒ６’’であり、Ｒ６’’が（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ６がＨである場合）を、式Ｒ６’’−ＣＨＯの化合物と還元的アミノ化条件下で反応させる工程を含んでなる、前記調製方法に関する。好ましくは、この方法の還元的アミノ化条件は、接触水素化か、反応不活性溶媒中でのいくつかのヒドリド反応剤での処理かのいずれかである。より好ましくは、接触水素化を、パラジウムまたはラネーニッケルなどの金属触媒の存在下で実施する。もっとも好ましくは、還元的アミノ化条件は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよび酢酸エチルなどの極性溶媒から選択される適切な溶媒中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）などの水素化ホウ素物；ボラン；アルミニウム系試薬；ならびにトリアルキルシラン、から選択されるヒドリド反応剤との処理である。好ましくは、この還元的アミノ化を、−７８℃から溶媒の還流温度までの温度、より好ましくは０℃〜２５℃で、５分間〜４８時間、もっとも好ましくは０．５〜１２時間にわたり実施する。
【００５２】
Ｒ２およびＲ３の定義の範囲内にある好ましいヘテロアリール基の例は、以下のものである：チエニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリル、および以下の基：
【００５３】
【化１６】
2004527545.tif 000018
【００５４】
［式中、Ｒ１４およびＲ１５の一方は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、他方は、式（ＩＩ）のベンゾ環への結合である］。
Ｒ２およびＲ３が、式（ＩＩ）のベンゾ環と一緒になって形成することができる二環式環系の例は、以下から選択することができる：
【００５５】
【化１７】
2004527545.tif 000019
【００５６】
［式中、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−｛式中、炭素原子の総数は、６を超えない｝から選択され、ここで、任意のアルキル部分は、所望により、１〜７個のフッ素原子；オキソ；フルオロ；クロロ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ−；−ＣＯ２Ｒ４；−ＣＯＮＲ５Ｒ６；および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で置換されていてもよく；ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先に定義されている］。
【００５７】
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）の化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩の調製
方法であって、Ｒ２およびＲ３が、式（ＩＩ）のベンゾ環と一緒になって、以下から選択される二環式または三環式環系：
【００５８】
【化１８】
2004527545.tif 000020
【００５９】
［式中、Ｒ１６およびＲ１７は、上記のように定義され、ｍは、０、１または２であり、環Ａの炭素原子の１個は、所望により酸素またはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置き換えられることができる］を形成する、前記調製方法に関する。
【００６０】
本発明のその他の好ましい態様は、式（ＩＩ）の化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩の調製方法であって、Ｒ２およびＲ３が、式（ＩＩ）のベンゾ環と一緒になって二環式または三環式環系を形成することはない、前記調製方法に関する。
【００６１】
本発明のその他の好ましい態様は、式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、Ｒ２およびＲ３の一方または両方が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、フルオロまたはＣ２Ｆ５である、前記調製方法に関する。
【００６２】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２およびＲ３の基がすでに適所にある状態で作成することができるが、代替的に、式（ＩＩ）の化合物を、本発明の方法により作成されるＲ２およびＲ３が共にＨである式（ＩＩ）の化合物から調製することができ、さらに、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６がすべてＨである式（ＩＩ）の化合物を、以下のような方法に付して、調製することができる。
【００６３】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、さらに、以下の工程：
（ｉ）保護基Ｑを、前記方法に従って作成されＲ２、Ｒ３およびＲ６がＨである式（ＩＩ）の化合物：
【００６４】
【化１９】
2004527545.tif 000021
【００６５】
の窒素上に置き；
（ｉｉ）Ｑ基で保護された工程（ｉ）からの化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ２ＯＨ）および当量の硝酸と反応させて、式（ＸＩＩＩ−Ｑ）の化合物：
【００６６】
【化２０】
2004527545.tif 000022
【００６７】
を得、そして
（ｉｉｉ）化合物ＸＩＩＩ−Ｑのニトロ基を還元して、式（ＸＩＶ−Ｑ）の化合物：
【００６８】
【化２１】
2004527545.tif 000023
【００６９】
を得る、
を含んでなる、前記調製方法に関する。
窒素保護基Ｑは、当分野の技術者に公知の適切な基、例えば、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＣＣｌ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選ぶことができる。これらの基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）でそれぞれについて記載されている方法により、付加または除去することができる。好ましくは、窒素保護基Ｑは、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００７０】
好ましくは、工程（ｉｉ）は、塩素化炭化水素溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン（ＤＣＥ）または塩化メチレン中の、４当量以上のトリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ２ＯＨ）と２〜３当量の硝酸との混合物中で実施する。好ましくは、得られた混合物を、５〜２４時間にわたり、より好ましくは、約−７８℃〜約０℃の温度で約２時間にわたりそのまま反応させた後、残りの時間に室温まで放置して温める。好ましくは、工程（ｉｉｉ）は、水素ガスおよびパラジウム触媒、例えば、水酸化パラジウム、炭素上の５％パラジウム、または炭素上の１０％パラジウムを用いて達成する。
【００７１】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物：
【００７２】
【化２２】
2004527545.tif 000024
【００７３】
［式中、Ｒ１６は、先に定義されている］の調製方法であって、前記方法に従って作成した式（ＸＩＶ−Ｑ）の化合物：
【００７４】
【化２３】
2004527545.tif 000025
【００７５】
［式中、Ｑは窒素保護基である］を、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
【００７６】
【化２４】
2004527545.tif 000026
【００７７】
［式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１６は、先に定義されている］と反応させ；そして
（ｉｉ）保護基Ｑを除去する、
工程を含んでなる、前記調製方法を対象とする。
【００７８】
窒素保護基Ｑは、当分野の技術者に公知の適切な基、例えば、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＣＣｌ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選ぶことができる。これらの基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）でそれぞれについて記載されている方法により、付加または除去することができる。好ましくは、窒素保護基Ｑは、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００７９】
本発明はまた、式（ＩＢ）の化合物：
【００８０】
【化２５】
2004527545.tif 000027
【００８１】
［式中、Ｒ１６およびＲ１７は、先に定義されている］の調製方法であって、以下の工程
（ｉ）前記方法に従って作成した式（ＸＩＶ−Ｑ）の化合物：
【００８２】
【化２６】
2004527545.tif 000028
【００８３】
［式中、Ｑは窒素保護基である］を、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
【００８４】
【化２７】
2004527545.tif 000029
【００８５】
［式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１６は、先に定義されている］と反応させ；そして
（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物を、式Ｒ１７Ｚの化合物［式中、Ｒ１７は先に定義されており、Ｚは脱離基である］と、塩基存在下でそのまま反応させ；
（ｉｉｉ）保護基Ｑを除去する、
を含んでなる、前記調製方法に関する。
【００８６】
好ましくは、このＩＢの調製方法において、脱離基は、ハロ、ハロスルホネート、メシレートおよびトシレートからなる群より選択され、塩基は、アルカリ金属の水素化物、水酸化物または炭酸塩である。好ましくは、保護基Ｑは、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００８７】
本発明はまた、式（ＩＢ）の化合物：
【００８８】
【化２８】
2004527545.tif 000030
【００８９】
［式中、Ｒ１６およびＲ１７は、先に定義されている］の他の調製方法であって、以下の工程
（ｉ）前記手順に従って作成した式（ＸＩＶ−Ｑ）の化合物を、１当量の式Ｒ１７Ｚの化合物［式中、Ｒ１７は先に定義されており、Ｚは脱離基である］と、塩基存在下で反応させて、式（ＸＸ−Ｑ）の化合物：
【００９０】
【化２９】
2004527545.tif 000031
【００９１】
［式中、Ｑは窒素保護基である］を形成させ、
（ｉｉ）式ＸＸ−Ｑの化合物を、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
【００９２】
【化３０】
2004527545.tif 000032
【００９３】
［式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１６は、先に定義されている］と反応させ；そして
（ｉｉｉ）保護基Ｑを除去する、
を含んでなる、前記調製方法に関する。
【００９４】
好ましくは、このＩＢの調製方法において、保護基Ｑは、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル基である。
本発明はまた、式（ＩＣ）の化合物：
【００９５】
【化３１】
2004527545.tif 000033
【００９６】
［式中、Ｒ１６およびＲ１７は、先に定義されている］の調製方法であって、以下の工程
（ｉ）前記手順に従って作成した式（ＸＩＶ−Ｑ）の化合物：
【００９７】
【化３２】
2004527545.tif 000034
【００９８】
［式中、Ｑは窒素保護基である］を、式の化合物
【００９９】
【化３３】
2004527545.tif 000035
【０１００】
［式中、Ｙはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カチオンである］、または式の化合物
【０１０１】
【化３４】
2004527545.tif 000036
【０１０２】
［式中、Ｒ１６およびＲ１７は、先に定義されている］とそのまま反応させ；そして
（ｉｉ）保護基Ｑを除去する、
を含んでなる、前記調製方法を対象とする。
【０１０３】
保護基Ｑは、好ましくは、トリフルオロアセテート基またはｔ−ブトキシカルボニル基である。本発明の好ましい方法は、工程（ｉ）を、式の化合物
【０１０４】
【化３５】
2004527545.tif 000037
【０１０５】
［式中、Ｒ１６およびＲ１７は、共にＨである］で実施する場合である。好ましくは、工程（ｉ）を、極性溶媒中、より好ましくは、水、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯ、ならびに水とＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのいずれかとの混合物中で実施する。
【０１０６】
特記しない限り、本明細書中で用いる“ハロ”という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
特記しない限り、本明細書中で用いる“アルキル”という用語には、直鎖状部分、ならびに炭素原子の数が十分である場合、分岐状および環状部分が含まれる。
【０１０７】
本明細書中で用いる“アルコキシ”という用語は、“−Ｏ−アルキル”または“アルキル−Ｏ−”を意味し、ここで“アルキル”は、上記のように定義される。
本明細書中で用いる“アルキレン”という用語は、２個の利用可能な結合部位（すなわち、−アルキル−）を有するアルキルラジカルを意味し、ここで“アルキル”は、上記のように定義される。
【０１０８】
特記しない限り、本明細書中で用いる“１個以上の置換基”は、１個から、利用可能な結合部位に基づき考え得る置換基の最大数までをさす。
本明細書中で用いる“処置”という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような状態もしくは障害の１種以上の症状を、反転させ、緩和し、その進行を阻害するか、または防止することをさす。本明細書中で用いる“処置”という用語は、処置することの行為をさし、“処置すること”は先に定義されている。
【０１０９】
本発明に従って調製された式（ＩＩ）の化合物は光学的中心を有していてもよく、したがって異なる鏡像異性的配置で存在していてもよい。本発明には、そのような式（ＩＩ）の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体、ならびにそれらのラセミ混合物が含まれる。本発明はまた、本発明の方法により調製した式（ＩＩ）の化合物のすべての放射性標識形に関する。好ましい式（ＩＩ）の放射性標識化合物は、放射性標識が、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどから選択されるものである。そのような放射性標識化合物は、薬物動態研究などの代謝研究、ならびに動物および人の両方における結合アッセイにおいて、調査および診断手段として有用である。
【０１１０】
本発明はまた、本発明の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩を作り出すための方法に関する。式（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩、ならびに、塩基性化合物への医薬的に許容しうる酸付加塩を形成させるために当分野の技術者に公知の他の酸から形成される塩である。その他の考え得る酸付加塩は、例えば、医薬的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩(saccharate)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩）である。
【０１１１】
本発明はまた、式（ＩＩ）に挙げたものと同一の同位体標識化合物またはその医薬的に許容しうる塩であるが、実際は、その中の１個以上の原子が、天然に通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているものを、作成するための本発明の方法を対象とする。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
【０１１２】
本発明はまた、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医薬的に許容しうる塩の調製方法を対象とし、上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有するものは、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、薬物および／または基質組織内分布アッセイに有用である。トリチウム化した同位体すなわち３Ｈ、および炭素−１４すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能力の点でとりわけ好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素すなわち２Ｈでの置換は、より優れた代謝的安定性、例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期および減少した必要投与量に起因する特定の治療上の利点を提供することができ、したがって状況によっては好ましい可能性がある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、本明細書中で述べる手順を、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて実施することにより、調製することができる。
【０１１３】
発明の詳細な説明
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物またはそれらの混合物は、反応スキーム１に示す新規方法に従って調製することができる。スキーム２は、これらの化合物を得るための追加的な代替経路を提供する。式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）および（ＩＩ’’’）の化合物は、スキーム３および４に従って調製することができる。特記しない限り、変動しうるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ６’’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｘ、Ｘ’、Ｌ、ＱおよびＺは、先に定義したとおりである。
スキーム１
【０１１４】
【化３６】
2004527545.tif 000038
【０１１５】
本発明は、アリール誘導体をアルコキシアクリレートと縮合させて、タンデムまたは別個の工程で環化するための中間体を提供することにより、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の骨格フレーム構造を得る新規手段を提供する。パラジウム触媒は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の対応するインデン誘導体またはそれらの混合物への環化をもたらす。スキーム１は、インデンを調製するための本発明の一般的方法を表す。
【０１１６】
スキーム１の工程１は、縮合反応である。式（ＩＶ）のアリール誘導体を、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、塩化メチレン、１，２−ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはプロパノール、好ましくは、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン中で、式（Ｖ）のアルコキシアクリレートと組み合わせて、これを、上記溶媒の１種中の塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドに、−７８℃〜５０℃の温度、好ましくは０℃〜３０℃で、１〜２４時間、好ましくは６時間にわたり加えて、オレフィン異性体の混合物であってもよい式（ＩＩＩ）の化合物を与える。
【０１１７】
スキーム１の工程２は、パラジウム触媒環化反応である。式（ＩＩＩ）の化合物を、パラジウム源、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス−ベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）と、ホスフィン配位子、例えば、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−イソプロピルホスフィン、トリ−ｎ−プロピルホスフィン、トリ−イソブチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンと、そして塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水素化カリウム、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドと、溶媒、例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、好ましくは１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中、室温〜１２０℃の温度、好ましくは５０〜９０℃で、１〜４８時間、好ましくは８時間にわたり処理して、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物（またはすべての混合物１種）を与え、これは、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）のオレフィン位置異性体の混合物１種であってもよい。カルボニル化合物のパラジウム触媒αアリール化は、多くの資料で検討されている。Ｋａｗａｔｓｕｒａ，Ｍ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１４７３−１４７８；米国特許第６０５７４５６号；Ｈａｍａｎｎ，Ｂ．Ｃ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，１２３８２−１２３８３；Ｆｏｘ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｕａｎｇ，Ｘ．；Ｃｈｉｅｆｆｉ，Ａ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，１３６０−１３７０；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，１１１０８−１１１０９；ＷＯ００／０２８８７。
スキーム２
【０１１８】
【化３７】
2004527545.tif 000039
【０１１９】
スキーム１の２つの工程１および２の代替法として、スキーム２の単一工程を代わりに実施してもよい。スキーム２の単一工程は、タンデム型縮合およびパラジウム触媒環化である。式（ＩＶ）のアレーン誘導体を、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、塩化メチレン、１，２−ジクロロメタン、好ましくは、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン中で、式（Ｖ）のアルコキシアクリレートと組み合わせて、これを、上記溶媒の１種中に、塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドと、パラジウム源（ここでパラジウム触媒ボイラープレートを挿入してもよい）、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス−ベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）と、そしてホスフィン配位子、例えば、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−イソプロピルホスフィン、トリ−ｎ−プロピルホスフィン、トリ−イソブチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンを含有する反応混合物に、−７８℃〜５０℃の温度、好ましくは０℃〜３０℃で、１〜２４時間、好ましくは１〜５時間にわたり加えた後、２５℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜９０℃で、１〜２４時間、好ましくは８時間にわたり加熱して、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の任意の１種（またはそれらすべての混合物１種）を提供し、これは、式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）のオレフィン位置異性体の単に混合物１種であってもよい。
スキーム３
【０１２０】
【化３８】
2004527545.tif 000040
【０１２１】
本発明はまた、（Ｉａ）’、（Ｉｂ）’および／もしくは（Ｉｃ）’のインデン誘導体またはそれらの混合物（Ｒ１がＣＮである式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および／もしくは（Ｉｃ）の化合物による）を、スキーム１および２に示したように使用して、式（ＩＩ）の化合物の骨格フレーム構造を得る新規手段を提供する。スキーム３は、パラジウム触媒環化法を用いた、式（ＩＩ）の化合物へのこの新規経路を提供する。スキーム２のワンポット環化を、スキーム３の工程１および２の代わりに使用してもよい。インデン中間体（１以上）へのパラジウム触媒環化の後、水素化分解（スキーム４は、代替的な２工程還元を提供する）および塩基との処理は、二環式コアの有効構造をもたらす。環状アミド中間体の還元は、式（ＩＩ）の化合物のコア構造をもたらす。
スキーム４
【０１２２】
【化３９】
2004527545.tif 000041
【０１２３】
スキーム３の工程１は、縮合反応である。式（ＩＶ）のアリールアセトニトリル誘導体を、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、塩化メチレン、１，２−ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはプロパノール、好ましくは、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン中で、式（Ｖ）のアルコキシアクリレートと組み合わせて、これを、上記溶媒の１種中の塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドに、−７８℃〜５０℃の温度、好ましくは０℃〜３０℃で、１〜２４時間、好ましくは６時間にわたり加えて、オレフィン異性体の混合物であってもよい式（ＩＩＩ）の化合物を与える。
【０１２４】
スキーム３の工程２は、パラジウム触媒環化反応である。式（ＩＩＩ）の化合物を、パラジウム源、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス−ベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）と、ホスフィン配位子、例えば、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−イソプロピルホスフィン、トリ−ｎ−プロピルホスフィン、トリ−イソブチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンと、そして塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水素化カリウム、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドと、溶媒、例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、好ましくは１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中、室温〜１２０℃の温度、好ましくは５０〜９０℃で、１〜４８時間、好ましくは８時間にわたり処理して、式（Ｉａ）’、（Ｉｂ）’および／または（Ｉｃ）’の化合物（または任意の混合物１種）を与え、これは、（Ｉｂ）’および（Ｉｃ）’のオレフィン位置異性体の混合物１種であってもよい。カルボニル化合物のパラジウム触媒αアリール化は、多くの資料で検討されている。Ｋａｗａｔｓｕｒａ，Ｍ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１４７３−１４７８；米国特許第６０５７４５６号；Ｈａｍａｎｎ，Ｂ．Ｃ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，１２３８２−１２３８３；Ｆｏｘ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｕａｎｇ，Ｘ．；Ｃｈｉｅｆｆｉ，Ａ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，１３６０−１３７０；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，１１１０８−１１１０９；ＷＯ００／０２８８７。スキーム３の工程１および２の代替として、スキーム２の単一工程（例えば、Ｒ１がＣＮである場合）を代わりに実施してもよい。
【０１２５】
スキーム３の工程３は、ニトリルとオレフィンの水素化分解反応である。式（Ｉａ）’、（Ｉｂ）’または（Ｉｃ）’のインデン誘導体（または３種の任意の混合物１種）を、目的の還元を達成するのに適した水素化触媒で処理する。そのような触媒および条件は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．８，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ”，編集主幹Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  ＮＹ  １９９１）などの参考文献に反映されているように、当分野の技術者に公知のものである。好ましくは、水素化条件は、触媒が、炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、炭素上の白金、酸化白金、および炭素上の酸化白金などであり、より好ましくは炭素上の５％パラジウム、炭素上の１０％パラジウムおよび炭素上の５％白金から選択され；酸、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、リン酸または過塩素酸、好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸、または上記酸の任意の２種の混合物を用い；溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、またはこれらの溶媒の任意の混合物、好ましくは、メタノールまたはエタノール中；最高７気圧（約１００ｐｓｉ）、より好ましくは３〜４気圧（約５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下、１〜２４時間、好ましくは６時間にわたる場合であり、ジアステレオマーの混合物であってもよい式（ＶＩＩ）の化合物が与えられる。
【０１２６】
スキーム３の工程３の代替として、スキーム４の工程１および２を代わりに実施してもよい。スキーム４の工程１は、オレフィンの水素化分解反応である。式（Ｉａ）’、（Ｉｂ）’または（Ｉｃ）’のインデン誘導体（または３種の任意の混合物１種）を、目的の還元を達成するのに適した水素化触媒で処理する。そのような触媒および条件は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．８，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ”，編集主幹Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  ＮＹ  １９９１）などの参考文献に反映されているように、当分野の技術者に公知のものである。この場合、好ましくは、水素化条件は、触媒が、炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、炭素上の白金、酸化白金、および炭素上の酸化白金などであり、より好ましくは炭素上の５％パラジウム、炭素上の１０％パラジウムおよび炭素上の５％白金から選択され；酸、例えば、酢酸、ギ酸、安息香酸またはサリチル酸、好ましくは、ギ酸または酢酸を用い；溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、またはこれらの溶媒の任意の混合物、好ましくは、メタノールまたはエタノール中；最高７気圧（約１００ｐｓｉ）、より好ましくは３〜４気圧（約５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下、１〜４８時間、好ましくは１２時間にわたる場合であり、ジアステレオマーの混合物であってもよい式（ＩＸ）の化合物が与えられる。スキーム４の工程１の水素化条件（すなわち、酸の選択）は一般に、以下の工程２に比べ、穏和かつ選択的である。
【０１２７】
スキーム４の工程２は、ニトリルの水素化分解反応である。式（ＶＩＩＩ）のインデン誘導体を、目的の還元を達成するのに適した水素化触媒で処理する。そのような触媒および条件は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．８，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ”，編集主幹Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  ＮＹ  １９９１）などの参考文献に反映されているように、当分野の技術者に公知のものである。好ましくは、水素化条件は、触媒が、炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、炭素上の白金、酸化白金、および炭素上の酸化白金などであり、より好ましくは炭素上の５％パラジウム、炭素上の１０％パラジウムおよび炭素上の５％白金から選択され；酸、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、リン酸または過塩素酸、好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸、または上記酸の任意の組合わせを用い；溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、またはこれらの溶媒の任意の混合物、好ましくは、メタノールまたはエタノール中；最高７気圧（約１００ｐｓｉ）、より好ましくは３〜４気圧（約５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下、１〜４８時間、好ましくは６時間にわたる場合であり、ジアステレオマーの混合物であってもよい式（ＶＩＩ）の化合物が与えられる。
【０１２８】
スキーム３の工程４は、アミド形成である。式（ＶＩＩ）のアミンを、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、水、または先に述べた溶媒の任意の混合物、好ましくは、メタノールまたはメタノールと酢酸エチルの混合物中で、塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、メチルイミダゾール、ルチジン、ピリジン、メチルモルホリン、エチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドと、０〜１２０℃の温度、好ましくは室温で、３０分間〜７２時間、好ましくは６時間にわたり処理して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を与える。
【０１２９】
スキーム３の工程５は、アミドの還元である。式（ＶＩＩＩ）のアミドを、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、還元剤、ボランテトラヒドロフラン錯体、ジボラン、ボランジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素の組合わせ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素の組合わせと、０〜８０℃の温度、好ましくは５０℃で、１〜２４時間、好ましくは５時間にわたり処理する。生成物を、溶媒、例えば、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトンまたはトルエン、好ましくはイソプロパノール中の酸、例えば、トシル酸、メタンスルホン酸、塩酸、シュウ酸、クエン酸または酢酸、好ましくはトシル酸の塩として結晶化させることにより単離して、式（ＩＩ）の化合物の塩を与える。
【０１３０】
また、スキーム３に表されているように、式（ＩＩ）の生成物（ここではＲ６がＨである場合）を、続いて、溶媒の除去により単離するか、または、塩として、好ましくは、溶媒、例えば、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトンまたはトルエン中の酸、例えば、トシル酸、メタンスルホン酸、塩酸、シュウ酸、クエン酸または酢酸の塩として結晶化させることにより単離してもよい。トシル酸をイソプロパノールと一緒に用いると、非常に好都合な結果が得られる。
【０１３１】
さらにスキーム３に従って、Ｒ６がＲ６’であり、Ｒ６’（すなわち式（ＩＩ）’）が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（ＩＩ）の生成物を、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ６がＨである場合）を、式Ｒ６’−Ｙ［式中、Ｙは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメシレートなどの脱離基である］の化合物と反応させることにより、回収してもよい。
【０１３２】
これに加えて、Ｒ６が（ＣＨ２）−Ｒ６’’であり、Ｒ６’’（すなわち式（ＩＩ）’’）が（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（ＩＩ）の生成物は、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ６がＨである場合）を、式Ｒ６’’−ＣＨＯの化合物と還元的アミノ化条件下で反応させることにより得ることができる。好ましくは、そのような還元的アミノ化は、接触水素化によるか、反応不活性溶媒中でいくつかのヒドリド反応剤を用いて、実施することができる。接触水素化は、パラジウムまたはラネーニッケルなどの金属触媒の存在下で実施してもよい。適切なヒドリド反応剤には、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）などの水素化ホウ素物；ボラン；アルミニウム系試薬；ならびにトリアルキルシランが含まれる。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよび酢酸エチルなどの極性溶媒が含まれる。この反応は、典型的には、−７８℃から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは０℃〜２５℃で、５分間〜４８時間、好ましくは０．５〜１２時間にわたり実施する。
【０１３３】
本発明の方法は、先に定義したような、式（ＩＩ）の化合物にすでに付着しているＲ２およびＲ３基を用いて、実施することができる。あるいは、最初に、Ｒ２およびＲ３基の一方または両方が水素である式（ＩＩ）の化合物を調製し、次に、Ｒ２およびＲ３基の一方または両方が水素である場合のスキーム３に従った手順を実施した後、追加的環状構造（すなわち、Ｒ２およびＲ３が、それらが付着している炭素と一緒になって、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の、飽和または不飽和であることができる炭素環式環を形成している場合、ここで前記単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子、および式（ＩＩ）に示されているベンゾ環の一部ではない前記二環式環の１〜５個の炭素原子は、所望により独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよい）上に加えることにより、実施してもよい。
【０１３４】
式（ＩＩ）の一般化合物は、Ｒ２およびＲ３が共にＨである式（ＩＩ）の化合物から、
１９９９年９月２８日出願の米国特許出願第０９／４０２０１０号および２０００年２月２５日出願の米国特許出願第０９／５１４００２号（両者を本明細書中で参考として援用する）に対応するＷＯ９９／３５１３１で説明されている手順により、作成してもよい。
【０１３５】
定義されているようなＲ２およびＲ３の全範囲に含まれる式（ＩＩ）の化合物を、以下のスキーム５〜１２に従って、またはそれからの類推によって、作成することができる。
スキーム５
【０１３６】
【化４０】
2004527545.tif 000042
【０１３７】
スキーム６
【０１３８】
【化４１】
2004527545.tif 000043
【０１３９】
スキーム７
【０１４０】
【化４２】
2004527545.tif 000044
【０１４１】
スキーム８
【０１４２】
【化４３】
2004527545.tif 000045
【０１４３】
スキーム９
【０１４４】
【化４４】
2004527545.tif 000046
【０１４５】
スキーム１０
【０１４６】
【化４５】
2004527545.tif 000047
【０１４７】
スキーム１１
【０１４８】
【化４６】
2004527545.tif 000048
【０１４９】
スキーム１２
【０１５０】
【化４７】
2004527545.tif 000049
【０１５１】
スキーム５に関連し、式（ＸＩ）の出発物質を、ピリジンの存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成させる。この反応は、典型的には、約０℃〜約室温までの温度において塩化メチレン中で実施する。用いることができるトリフルオロアセテート保護基を作り出すその他の方法は、当分野の技術者により認識されている。
【０１５２】
その後、式（ＸＩＩ）の化合物を、以下の方法により式（ＸＩＩＩ）のジニトロ誘導体に転化させる。式（ＸＩＩ）の化合物を、塩素化炭化水素溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン（ＤＣＥ）または塩化メチレン中の、４当量以上のトリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ２ＯＨ）と２〜３当量の硝酸との混合物中に加える。得られた混合物を、約５〜２４時間にわたりそのまま反応させる。前記反応の両方を、一般に、約−７８℃〜約０℃の温度で約２時間にわたり実施した後、残りの時間に室温まで放置して温める。
【０１５３】
当分野の技術者に周知の方法を用いて式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元すると、式（ＸＩＶ）の化合物が生じる。この還元は、例えば、水素およびパラジウム触媒、例えば、炭素上の水酸化パラジウムまたはパラジウムを用い、約室温においてメタノール中で反応を実施して、達成することができる。スキーム５の工程はまた、当分野の技術者により適しているとみなされる、トリフルオロアセチル基以外の窒素保護基を用いて実施することができる。本文書の全体に記載されている手順に用いることができる他の適した窒素保護基には、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＣＣｌ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５が含まれる。これらの基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）でそれぞれについて記載されている方法により、付加または除去することができる。
【０１５４】
スキーム６に関連し、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、最初にアルカリ金属またはアルカリ土類金属（またはアンモニウム）の水酸化物または炭酸塩と反応させた後、前記反応からの単離された生成物をジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させることにより、トリフルオロアセチル保護基がｔ−Ｂｏｃ保護基（式（ＸＶ））により置き換えられている対応する化合物に転化させる。この場合ではｔ−Ｂｏｃを用いているが、当分野の技術者に公知の他の適切な窒素保護基を用いてもよい。アルカリ金属またはアルカリ土類金属（またはアンモニウム）の水酸化物または炭酸塩との反応は一般に、水性アルコール、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、約室温〜約７０℃の温度、好ましくは約７０℃で、約１〜約２４時間にわたり実施する。ジ−ｔ−ブチルジカルボネートとの上記反応からの、単離された保護されていないアミンまたはそのようなアミンの酸付加塩の反応は、好ましくは、ＴＨＦ、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの溶媒中、約０℃〜約室温の温度で実施する。この反応は、塩基存在下で行っても、行わなくてもよい。反応物がアミンの塩である場合、塩基の使用が好ましい。得られた式（ＸＶ）の化合物を、式（ＸＩＩＩ）のジニトロ化合物を式（ＸＩＶ）の対応するジアミノ化合物に転化させることについての上記手順、または当分野の技術者に公知の他の一般に認められているニトロ基還元法、例えば、亜鉛、スズ、もしくは鉄が介在する還元などを用いて、式（ＸＶＩ）の対応するジアミノ誘導体に転化させることができる。
【０１５５】
式（ＸＶＩ）の化合物から式（ＸＶＩＩ）の目的化合物への転化は、式（ＸＶＩ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物
【０１５６】
【化４８】
2004527545.tif 000050
【０１５７】
［式中、Ｒ１６は、水素；１〜７個のフッ素原子で所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−｛式中、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される｝；または、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル｛式中、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環から選択される｝であり、ここで、先のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、所望により、１〜７個のフッ素原子で所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜７個のフッ素原子で所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよい］と反応させることにより、達成することができる。この反応に好ましい溶媒は、エタノール／酢酸の１０：１混合物である。反応温度は、約４０℃〜約１００℃であることができる。好ましくは約６０℃である。その他の適切な溶媒には、酢酸、エタノールおよびイソプロパノールが含まれる。
【０１５８】
式（ＸＶＩＩ）および式（ＸＶＩ）の化合物の別の調製方法は、Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，１８９７により記載されている。
【０１５９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物からｔ−Ｂｏｃ保護基を除去すると、式（ＩＡ）の対応する化合物が生じる。保護基は、当分野の技術者に周知の方法を用いて除去することができる。例えば、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、酢酸エチル中の無水酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸、好ましくは塩酸と、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約室温〜約７０℃で、約１〜２４時間にわたり処理することができる。
【０１６０】
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式Ｒ１７Ｚの化合物［式中、Ｒ１７は、Ｒ１６が上記で定義されているように定義され、Ｚは、ハロまたはスルホネートなどの脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、メシレートまたはトシレート）である］と、塩基、例えば、アルカリ金属の水素化物、水酸化物または炭酸塩、好ましくは水酸化カリウムの存在下、極性溶媒、例えば、水、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦまたはＤＭＦ、好ましくはＤＭＳＯと水の混合物中で反応させた後、上記のように保護基を除去することにより、式（ＩＢ）の対応する化合物に転化させることができる。Ｒ１７Ｚとの反応は一般に、約室温〜約１００℃の温度、好ましくは約５０℃で、約５時間にわたり実施する。
【０１６１】
スキーム７は、式（ＸＶ）の化合物から式（ＩＢ）の化合物を調製する別の方法を例示している。この方法は、Ｒ１７が、アリールもしくはヘテロアリール含有基などの大きな基である場合、またはＲ１７が、アルキル化もしくはアリール置換法により、スキーム６に例示したように付着することができないときに、式（ＩＢ）の化合物を作成する好ましい方法である。スキーム７に関連し、式（ＸＶ）の化合物を、式Ｒ１７ＮＨ２の適切な化合物と、極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ、好ましくはＴＨＦ中、約室温〜約１００℃の温度、好ましくは還流温度で、約４〜１８時間反応させる。その後、得られた式（ＸＩＸ）の化合物を、当分野の技術者に周知の方法を用いてニトロ基をアミノ基に還元することにより、式（ＸＸ）の対応する化合物に転化させる。そのような方法は、スキーム１で式（ＸＩＩＩ）の化合物から式（ＸＩＶ）の化合物への転化について上記しており、実験的実施例２２Ｂおよび２８Ｂで実証する。その後、式（ＸＸＩ）の対応する化合物を形成させるためのイミダゾール環への閉環は、上記反応からの式（ＸＸ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
【０１６２】
【化４９】
2004527545.tif 000051
【０１６３】
［式中、Ｒ１６は上記のように定義される］と、式（ＸＶＩ）の化合物から式（ＸＶＩＩ）の化合物への転化について上記したように反応させることにより、達成することができる。
【０１６４】
式（ＸＸＩ）の化合物から保護基を除去すると、式（ＩＢ）の対応する化合物が生じる。これは、当分野で周知の方法、例えば、式（ＸＶＩＩ）の対応する化合物から式（ＩＡ）の化合物を形成させるために先に記載したような方法を用いて、達成することができる。
【０１６５】
スキーム８は、Ｒ１６およびＲ１７が先に定義されたとおりである式（ＩＣ）の化合物の調製方法を例示している。スキーム８に関連し、式（ＸＶＩ）、またはスキーム５中の類似の式（ＸＩＶ）の化合物を、水または他の極性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯ、好ましくは水と水混和性溶媒、例えばＴＨＦとの混合物中で、約１〜４時間にわたり、式の化合物
【０１６６】
【化５０】
2004527545.tif 000052
【０１６７】
と反応させる（重亜硫酸ナトリウムエタンジオン付加の付加物）。反応温度は、約４０℃〜約１００℃であることができ、好ましくは、約還流温度である。
あるいは、式（ＸＶＩ）の化合物を、極性溶媒、例えばＴＨＦ、水または酢酸、好ましくは、水とＴＨＦとの混合物中で、式の化合物
【０１６８】
【化５１】
2004527545.tif 000053
【０１６９】
と反応させることができる（二重縮合(double condensation)反応）。この反応は典型的に、約４０℃〜約１００℃の温度、好ましくは還流温度で、約２〜４時間にわたり実施する。その後、式（ＩＣ）の目的のキノキソリン(quinoxoline)を、式（ＸＶＩＩ）の化合物から式（ＩＡ）の化合物への転化について先に記載した方法を用いて、上記反応のいずれかで形成させた化合物の脱保護により形成させることができる。あるいは、スキーム８での化合物（ＸＶＩ）の代わりに、スキーム５の化合物（ＸＩＶ）を、スキーム６に概略を示したような脱保護／再保護（すなわち、（ＸＩＩＩ）から（ＸＶ）への変換方法）を用いたこの手順に同様に用いて、最終的に化合物（ＩＣ）に到達してもよい。一般に、別の窒素保護基は、スキーム８の手順に同等に適している。
【０１７０】
スキーム９は、Ｒ２およびＲ３が、それらが付着しているベンゾ環と一緒になってベンゾオキサゾール環系を形成する、式（ＩＩ）の化合物の調製方法を例示している。Ｒ１が水素であるそのような化合物を、スキーム９では化学式（ＩＥ）として表す。スキーム９に関連し、Ｙ’がニトロ、ハロ、トリフルオロメタンスルホネートまたはジアゾニウム塩である式（ＸＸＩＩ）の化合物を、酢酸カリウムまたはその他のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩と、溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦまたはアセトニトリル、好ましくはＤＭＳＯ中で反応させる。この反応は一般に、約１２〜２４時間にわたりそのまま実施する。適切な温度は、約７０℃〜約１４０℃である。約１００℃が好ましい。
【０１７１】
上記反応により式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が生じ、これを次に、以下の手順により式（ＩＥ）を有する目的化合物に転化させることができる。最初に、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、水素およびパラジウムまたは白金触媒、例えば水酸化パラジウムと、メタノール中、約０℃〜約７０℃の温度、好ましくは約室温で反応させることにより還元して、対応するアミノ誘導体を形成させる。次に、この反応の生成物を、式Ｒ１６ＣＯＣｌの酸塩化物もしくは式（Ｒ１６ＣＯ）２Ｏの酸無水物［式中、Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］または式Ｒ１６Ｃ（ＯＣ２Ｈ５）３の化合物と、適切な不活性溶媒、例えば、デカリン、クロロベンゼンまたはキシレン類中で反応させる。キシレン類の混合物が好ましい。この反応は典型的に、約１２０〜１５０℃の温度、好ましくは約１４０℃で実施する。Ｒ１６ＣＯＣｌを反応物として用いる場合、化学量論的量のトリエチルアミン（ＴＥＡ）または他の有機第三級アミン塩基と、触媒的量のピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸またはピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴｓ）とを、反応混合物に加えることが好ましい。Ｒ１６Ｃ（ＯＣ２Ｈ５）３を反応物として用いる場合、触媒的量のＰＰＴｓを反応混合物に加えることが好ましい。
【０１７２】
トリフルオロアセチル窒素保護基を除去すると、式（ＩＥ）の目的化合物が生じる。これは、当分野の技術者に周知の方法を用いて、例えば、保護化合物を、低級アルカノールおよび水性のアルカリ金属またはアルカリ土類金属（またはアンモニウム）の水酸化物または炭酸塩、水性炭酸ナトリウムと、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で、約２〜６時間にわたり反応させることにより、達成することができる。
【０１７３】
スキーム１０は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが付着しているベンゾ環と一緒になってベンゾチアゾール環系を形成する、式（ＩＩ）の化合物の製法を例示している。スキーム１０に関連し、式（ＸＩ）の化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させて、環窒素がトリフルオロアセチル基により保護されている対応する化合物を形成させた後、得られた窒素保護化合物を、２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸および１当量の硝酸と反応させて、ベンゾ環上に単一のニトロ置換がある式（ＸＸＩＶ）の対応する化合物を形成させる。トリフルオロ酢酸との反応は典型的に、ピリジン存在下で実施する。上記反応は共に、典型的には、反応不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレン中、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で実施する。
【０１７４】
上記変換はまた、当分野の技術者に公知の他のニトロ化法を用いて達成することができる。ニトロ基からアミン基への還元を上記のように達成して、式（ＸＸＶ）の化合物を提供することができる。
【０１７５】
その後、式（ＸＸＶ）の化合物を、式Ｒ１６ＣＯＸ’’’または（Ｒ１６ＣＯ）２Ｏのカルボン酸ハロゲン化物または無水物［式中、Ｘ’’’はハロであり、Ｒ１６は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］、およびピリジン、ＴＥＡまたは他の第三級アミン塩基と反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を形成させ、次にこれを、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬：
【０１７６】
【化５２】
2004527545.tif 000054
【０１７７】
と反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）を有する目的化合物に転化させることができる。
Ｒ１６ＣＯＸ’’’［式中、Ｘ’’’はハロである］または（Ｒ１６ＣＯ）２Ｏとの反応は一般に、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で実施する。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応は一般に、反応不活性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン、好ましくはトルエン中、約室温から反応混合物の約還流温度までの温度、好ましくは約還流温度で実施する。
【０１７８】
式（ＩＦ）の目的化合物を形成させるためのベンゾチアゾールへの閉環および窒素脱保護は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、フェリシアン化カリウムおよび水とメタノールとの混合物中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ）と、約５０℃〜約７０℃の温度、好ましくは約６０℃で、約１．５時間反応させることにより、達成することができる。
【０１７９】
スキーム１１および１２は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３が、先に定義したとおりのさまざまな異なる置換基を表すが環を形成しない、式（ＩＩ）の化合物の調製方法を例示している。
【０１８０】
スキーム１１は、式（ＩＩ）の化合物であって、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−である；（ｂ）Ｒ１およびＲ２が共にクロロである；および（ｃ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−である、前記化合物の調製方法を例示している。これらの化合物は、スキーム１１でそれぞれ式ＩＪ、ＩＫおよびＩＬの化合物として示されている。
【０１８１】
スキーム１１に関連し、式（ＩＪ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、２当量以上のハロスルホン酸、好ましくはクロロスルホン酸と、約０℃〜約室温の温度で反応させることにより調製することができる。そのようにして形成させたクロロスルホン酸誘導体を、式Ｒ７Ｒ８ＮＨ［式中、Ｒ７およびＲ８は、上記のように定義される］を有するアミンと反応させた後、窒素保護基を除去すると、式（ＩＪ）を有する目的化合物が生じる。
【０１８２】
式（ＩＫ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、三塩化ヨウ素と塩素化炭化水素溶媒中で反応させた後、窒素保護基を除去することにより、調製することができる。三塩化ヨウ素との反応は典型的に、約０℃〜約室温の温度で実施し、好ましくは室温で実施する。同様に、類似する一もしくは二臭素化または一もしくは二ヨウ素化化合物は、式ＸＩＩの化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸溶媒中でＮ−ヨードスクシンアミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドと反応させた後、上記のように窒素保護基を除去することにより、調製することができる。
【０１８３】
式ＸＩＩの化合物を、式Ｒ１８ＣＯＣｌの酸ハロゲン化物または式（Ｒ１８ＣＯ）２Ｏの酸無水物［式中、Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］と、塩素化炭化水素溶媒のような反応不活性溶媒（好ましくは塩化メチレン）の有無にかかわらず、ルイス酸、例えば塩化アルミニウムの存在下、約０℃〜約１００℃の温度で反応させた後、窒素を脱保護すると、式（ＩＬ）の化合物が生じる。酸ハロゲン化物または無水物との反応は、他の公知のルイス酸または当分野で公知の他のフリーデル−クラフツアシル化法を用いて、実施することができる。
【０１８４】
スキーム１１に表し、上記したように、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ１８、Ｉ、ＢｒまたはＣｌを式（ＸＩＩ）の化合物に導入する、本明細書中に記載した反応を、Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８である任意の類似化合物で実施して、式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が上記式（ＩＩ）の化合物の定義のように定義される化合物を得ることができる。
【０１８５】
式（ＩＬ）の化合物と同一であるが、窒素保護基を保持している化合物を、対応するＯ−アシル置換化合物、すなわち、式（ＩＬ）の−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８基が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８基で置き換えられているものに、当分野の技術者に周知のバイヤー−ビリガー法を用いて、転化させることができる。得られた化合物を部分的に加水分解して、対応するヒドロキシ置換化合物を生じさせ、次にアルキル化して、対応するアルコキシ−置換化合物を形成させることができる。また、そのようなＯ−アシル置換化合物を用いて、多様に置換されたベンゾイソオキサゾールを調製することができる。
【０１８６】
スキーム１２は、式（ＩＩ）の化合物であって、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がクロロである；（ｂ）Ｒ１が水素であり、ベンゾ環がシアノで置換されている；（ｃ）Ｒ１が水素であり、ベンゾ環がアミノで置換されている；および（ｄ）Ｒ１が水素であり、ベンゾ環がＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−で置換されている、前記化合物の作成方法を例示している。これらの化合物は、スキーム１２でそれぞれ式（ＩＭ）、（ＩＮ）、（ＩＰ）および（ＩＱ）の化合物として示されている。
【０１８７】
式（ＩＭ）の化合物は、ジアゾニウム塩を例えば水中のアルカリ金属亜硝酸塩および強鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸）を用いて発生させ、続いて銅ハロゲン化物塩、例えば塩化銅（ＩＩ）と反応させることにより、式（ＸＸＶ）の化合物から調製することができる。上記方法により窒素を脱保護すると、式（ＩＭ）の目的化合物が生じる。当分野の技術者に技術者に公知でありかつ実行されているような、ジアゾニウム塩を作り出す別の方法も、用いることができる。上記反応は一般に、約０℃〜約６０℃、好ましくは約６０℃の温度により、約１５分間〜１時間にわたり実施する。
【０１８８】
上記のように調製したジアゾニウム塩とヨウ化カリウムとの水性媒体中での反応は、類似するヨウ化物誘導体を提供する。この反応は一般に、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で実施する。得られた化合物またはその類似するＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート保護形を用いて、シアン化銅（ＩＩ）およびシアン化ナトリウムと、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル尿素（ＤＭＰＵ）またはＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦ中、約５０℃〜約１８０℃の温度、好ましくは約１５０℃で反応させることにより、対応するシアノ誘導体を調製することができる。上記のような窒素脱保護は、式（ＩＭ）の目的化合物を提供する。
【０１８９】
上記ヨウ化物誘導体を用いて、当分野の技術者に公知のパラジウムおよびニッケル触媒法、例えば、Ｈｅｃｋ，ＳｕｚｕｋｉおよびＳｔｉｌｌｅカップリングならびにＨｅｃｋカルボニル化により、多様な他の置換基、例えば、アリール、アセチレンおよびビニル置換基、ならびに対応するカルボニルエステルおよびアミドにアクセスさせることもできる。Ｒ２がハロ、アルキル、アルコキシなどであるこれらの化合物および他の化合物を、同様に官能基化して、Ｒ２およびＲ３が先に定義したとおりである化合物を作り出してもよい。
【０１９０】
式（ＸＸＶ）の化合物の窒素脱保護は、式（ＩＰ）の化合物を提供する。式（ＸＸＶ）の化合物を、上記方法を用いて式Ｒ１８ＣＯＣｌまたは（Ｒ１８ＣＯ）２Ｏを有するアシル基と反応させ、続いて窒素脱保護を行うと、式（ＩＱ）の化合物を提供することができる。同様にして、保護アミンを、式Ｒ１８ＳＯ２Ｘ’’’’［Ｘ’’’’は、クロロまたはブロモである］を有する化合物と処理し、続いて窒素脱保護を行うと、対応するスルホンアミド誘導体が得られる。
【０１９１】
上記のように、本文書全体に記載した手順に代替的に用いることができる適切なアミン保護基には、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＣＣｌ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５が含まれる。これらの基は、前記Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙでそれぞれについて記載されている方法により、除去することができる。保護基が反応条件下で修飾される場合、例えば、ニトロ化中の−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５基などの場合、前記修飾された保護基を用いて、記載したように前記手順を操作することがなお可能である。適切な場合は、保護基を組み込む順序および／または官能基の組込みもしくは修飾方法の変更を、適用してもよい。
【０１９２】
上記で検討した、または上記スキーム５〜１２で例示した反応のそれぞれにおいて、圧力は、特記しない限り重要ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容されることができ、周囲圧力、すなわち約１気圧が都合上好ましい。
【０１９３】
バイオアッセイ
特異的受容体部位へのニコチン結合の抑制における、本発明の方法により作成される活性化合物の有効性を、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．およびＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．（Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−［３Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏ  Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．，２９，４４８−５４，（１９８６）において）ならびにＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．およびＡｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．（Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ３Ｈ−Ｃｙｓｔｉｎｅ，３Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ３Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２５３，２６１−６７（１９９４）において）の方法の変法である以下の手順により決定する。
【０１９４】
本発明の方法により調製される式（ＩＩ）の化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩（以後、“活性化合物”）は、経口、経皮（例えば、パッチの使用により）、鼻腔内、舌下、直腸内、非経口または局所経路のいずれかにより投与することができる。経皮および経口投与が好ましい。これらの化合物を、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ以下、好ましくは１日あたり約０．１〜約３００ｍｇの用量での１回量または分割量で投与することがもっとも望ましいが、処置される被験者の体重および状態ならびに選択した特定の投与形路に応じて、必然的に変動が生じるであろう。しかしながら、１日に体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある用量レベルが、もっとも望ましく用いられる。それにもかかわらず、処置される人の体重および状態ならびに前記薬に対する個々の応答に加え、選んだ医薬製剤のタイプならびにそのような投与を実施する期間および間隔に応じて、変動が生じてもよい。場合によっては、前記範囲の下限未満の用量レベルが非常に適していることができるが、さらに多い投与量を、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いることができる場合もある。ただし、そのようなより多い投与量は、最初にいくつかの少ない投与量に分割して、１日かけて投与する。
【０１９５】
本発明の方法により調製された活性化合物は、単独で、または医薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、上記のような任意の経路により投与することができる。より詳細には、活性化合物は、多種多様な異なる剤形で投与することができ、例えば、さまざまな医薬的に許容しうる不活性担体と、錠剤、カプセル剤、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ剤、硬質キャンディー、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬(salve)、坐剤、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用溶液、エリキシル剤、シロップ剤などの形で組み合わせてもよい。そのような担体には、固体希釈剤または増量剤、滅菌水性媒体、およびさまざまな非毒性有機溶媒が含まれる。これに加えて、経口的医薬組成物には、適切に甘味および／または香味をつけることができる。一般に、活性化合物は、そのような剤形中に、約５．０重量％〜約７０重量％の濃度レベルで存在する。
【０１９６】
経口投与については、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどのさまざまな賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、アルギン酸およびある種の複合シリケートなどのさまざまな崩壊剤、ならびに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化バインダーと共に用いることができる。これに加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤を、錠剤化のために用いることができる。同様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル剤に増量剤として用いることもできる；これに関する好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、活性成分を、さまざまな甘味剤もしくは香味剤、着色剤、そして所望の場合は乳化剤および／もしくは懸濁化剤、ならびに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらのさまざまな組合わせのような希釈剤と、組み合わせてもよい。
【０１９７】
非経口投与については、ゴマ油もしくは落花生油中または水性プロピレングリコール中のいずれかの活性化合物の溶液を、用いることができる。水溶液は、必要な場合は適切に緩衝し（好ましくは、８を超えるｐＨ）、液体希釈剤は最初に等張にすべきである。これらの水溶液は、静脈内注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。これらすべての溶液の滅菌条件下での調製は、当分野の技術者に周知の標準的製薬技術により、容易に達成される。
【０１９８】
本発明の方法により調製された活性化合物を局所に投与することも可能であり、これは、標準的製薬業務に従い、クリーム剤、パッチ、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤などにより行うことができる。
【０１９９】
上記実験の項に具体的に記載されていない本発明の他の化合物の製法は、当分野の技術者には明らかであろう上記反応の組合わせを用いて達成することができる。上記発明の中間体化合物は、キラル中心を含有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性形およびジアステレオマー形で存在していてもよい；本発明は、前記中間体化合物のそのような光学異性体および立体異性体のすべてならびにそれらの混合物を対象とする。
【０２００】
実施例
本発明を、以下の実施例により例示する。しかしながら、本発明はこれらの実施例の具体的内容に限定されないことは、理解されるであろう。
実施例１
【０２０１】
【化５３】
2004527545.tif 000055
【０２０２】
４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ブト−３−エン酸メチルエステル
０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル３−メトキシアクリレート（２．６５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４５分間にわたり滴下して加えた。その赤色溶液を０℃で３時間撹拌した後、さらに２時間にわたり放置して１０℃まで温めた。その後、反応物を０．２Ｍ水性クエン酸（５０ｍＬ）で処理し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとヘキサンの２：１混合物（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をシリカゲルの短いカラムに通し、残留材料を追加的なメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒にパッドに通して洗浄した。濾液を減圧濃縮すると、４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ブト−３−エン酸メチルエステルが赤色オイルとして生じた（６．７４ｇ、９７％）。主要オレフィン異性体：
【０２０３】
【化５４】
2004527545.tif 000056
【０２０４】
微量オレフィン異性体：
【０２０５】
【化５５】
2004527545.tif 000057
【０２０６】
実施例２
【０２０７】
【化５６】
2004527545.tif 000058
【０２０８】
３−（ヒドロキシ−メトキシ−メチレン）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩
エチレングリコールジメチルエーテル（８．０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ブト−３−エン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（５５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下の室温で１０分間撹拌した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７９１ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）と０．２５Ｍ水性リン酸二水素カリウム（２５ｍＬ）に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および４．０Ｍ水性塩酸（３ｍＬ）で処理した。酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）と一緒に１時間撹拌した。有機溶液を減圧濃縮すると、３−（ヒドロキシ−メトキシ−メチレン）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩がフォーム状の赤色固体として生じた（７２７ｍｇ、８３％）。
【０２０９】
【化５７】
2004527545.tif 000059
【０２１０】
実施例３
【０２１１】
【化５８】
2004527545.tif 000060
【０２１２】
４−（２−ブロモ−フェニル）−４−シアノ−ブト−３−エン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−フェニルアセトニトリル（６．６２ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）およびメチル−３−メトキシアクリレート（５．３２ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃の窒素流下で１０分間にわたり加えた。反応混合物を室温まで温め、１５分後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２４０ｍＬ）で希釈した。その混合物に、水層のｐＨが２になるまで０．２Ｎ水性クエン酸を加えた（８０ｍＬ）。有機層を分離し、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトおよびシリカ（４：１）のパッドに通して濾過し、減圧濃縮すると、４−（２−ブロモ−フェニル）−４−シアノ−ブト−３−エン酸メチルエステルが淡黄色オイルとして得られた（１３．８ｇ、９６％）。主要オレフィン異性体：
【０２１３】
【化５９】
2004527545.tif 000061
【０２１４】
微量オレフィン異性体：
【０２１５】
【化６０】
2004527545.tif 000062
【０２１６】
実施例４
【０２１７】
【化６１】
2004527545.tif 000063
【０２１８】
３−（ヒドロキシ−メトキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩
エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−フェニル）−４−シアノ−ブト−３−エン酸メチルエステル（１２．４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を１０分間パージし、トリシクロヘキシルホスフィン（３１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびこれに続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９９ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、反応物が均質溶液になるまで室温で撹拌し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８５℃まで加熱して５時間撹拌した後、室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。その濁った混合物に、０．２５Ｍのリン酸二水素カリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、水層を分離して４．０Ｍ水性塩酸（５０ｍＬ）で酸性化した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、メタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２．００ｇ）で乾燥した。２時間後、均質懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、粗生成物を減圧濃縮すると、３−（ヒドロキシ−メトキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩が暗褐色固体として得られた（６．８０ｇ、７７％）。粗製固体を無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液として保存した。
【０２１９】
【化６２】
2004527545.tif 000064
【０２２０】
実施例５
【０２２１】
【化６３】
2004527545.tif 000065
【０２２２】
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩
窒素下のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（２１．５ｍｇ、０．０７７０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．５ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、溶液が均質になるまで（約１５分間）室温で撹拌し、０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を入れた。５分後、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−フェニルアセトニトリル（１．３２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）およびエチル−３−エトキシアクリレート（１．４７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたり滴下して加えた。添加終了時に、反応物を室温まで温め、次に１時間かけて８５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７の水性リン酸二水素カリウム（０．２５Ｍ、５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を固体としての塩化ナトリウムの添加により飽和させ、有機層を分離し、水性飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩が暗褐色オイルとして生じ（１．７４ｇ、８４％）、これは静置により固化した。
【０２２３】
【化６４】
2004527545.tif 000066
【０２２４】
実施例６
【０２２５】
【化６５】
2004527545.tif 000067
【０２２６】
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩
窒素下のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（２０４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４８ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、溶液が均質になるまで（約２５分間）室温で撹拌し、０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を入れた。１０分後、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−クロロフェニルアセトニトリル（１．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）およびエチル−３−トランスエトキシアクリレート（９５３μＬ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたり滴下して加えた。添加終了時に、反応物を室温まで温め、次に２２時間かけて８５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７の水性リン酸二水素カリウム（０．２５Ｍ、４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を分離した後、固体状塩化ナトリウムの添加により飽和させ、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水性飽和塩化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩が明橙色オイルとして生じた（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、７５％）。物理的データについては、上記実施例５参照。
実施例７
【０２２７】
【化６６】
2004527545.tif 000068
【０２２８】
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩
窒素下のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（８２．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３．７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、溶液が均質になるまで（約１５分間）室温で撹拌し、追加的に５分間撹拌した後０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９６ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を入れた。５分後、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびエチル−３−エトキシアクリレート（０．５６４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴下して加えた。添加終了時に、反応混合物を室温まで温め、１６時間かけて８５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水性リン酸二水素カリウム（０．２５Ｍ、１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を分離し、固体状塩化ナトリウムを水層に飽和するまで加えた。水層を酢酸エチル（１×１２５ｍＬ）で抽出し、この有機層を水性飽和塩化ナトリウム１２×３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩が暗褐色オイルとして生じ（９０６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、８５％）、これは静置により結晶化した。
【０２２９】
【化６７】
2004527545.tif 000069
【０２３０】
実施例８
【０２３１】
【化６８】
2004527545.tif 000070
【０２３２】
３−（ヒドロキシ−エトキシ−メチレン）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩
エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１５３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下の室温で１５分間撹拌した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（２．００ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）およびエチル−３−エトキシアクリレート（１．４５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加終了後すぐに、反応混合物を室温まで放置して温め、４時間撹拌した。その後、反応物を１８時間かけて６０℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）および０．２５Ｍ水性リン酸二水素カリウム（６０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、３−（ヒドロキシ−エトキシ−メチレン）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩がフォーム状の赤色固体として生じた（１．８６ｇ、６７％）。
【０２３３】
【化６９】
2004527545.tif 000071
【０２３４】
実施例９
【０２３５】
【化７０】
2004527545.tif 000072
【０２３６】
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−７−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩
窒素下のエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（２４８ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、溶液が均質になるまで（約１５分間）室温で撹拌し、０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を入れた。５分後、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロフェニルアセトニトリル（１．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびエチル−３−エトキシアクリレート（８７７μＬ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて滴下して加えた。添加終了時に、反応物を室温まで温め、次に１７時間かけて６０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７の水性リン酸二水素カリウム（０．２５Ｍ、４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を分離した後、固体状塩化ナトリウムの添加により飽和させ、酢酸エチル（１×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水性飽和塩化ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−７−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩が明橙色オイルとして生じ（１．２１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８１％）、これは静置により固化した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で２時間粉砕し、濾過すると、３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−７−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩が白色固体として生じた（１．０９ｇ、４．４ｍｍｏｌ、７４％）。
【０２３７】
【化７１】
2004527545.tif 000073
【０２３８】
実施例１０
【０２３９】
【化７２】
2004527545.tif 000074
【０２４０】
３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−５−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩
窒素下のエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（２４８ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、溶液が均質になるまで（約１５分間）室温で撹拌し、０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を入れた。５分後、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロフェニルアセトニトリル（１．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびエチル−３−エトキシアクリレート（８７７μＬ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて滴下して加えた。添加終了時に、反応物を室温まで温め、次に１６時間かけて６０℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７の水性リン酸二水素カリウム（０．２５Ｍ、４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を分離した後、固体状塩化ナトリウムの添加により飽和させ、酢酸エチル（１×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水性飽和塩化ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−５−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩が明橙色オイルとして生じ（１．２９ｇ、５．１ｍｍｏｌ、８６％）、これは静置により固化した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で３時間粉砕し、濾過すると、３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−５−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩が黄白色固体として生じた（１．２１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８２％）。
【０２４１】
【化７３】
2004527545.tif 000075
【０２４２】
実施例１１
【０２４３】
【化７４】
2004527545.tif 000076
【０２４４】
３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（７９．２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１４８ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下の室温で３０分間撹拌した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリル（２．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびエチル−３−エトキシアクリレート（１．１２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加終了後すぐに、反応混合物を室温まで放置して温め、４．５時間撹拌した。その後、反応物を１８時間かけて６０℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、エチレングリコール（２０ｍＬ）を加え、続いて濃硫酸（３ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、生成物が溶液から沈殿していた。反応混合物を濾過して固体を単離し、その固体を１５ｍＬのトルエンで粉砕した（着色を除くために）。３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリルが淡黄色固体として得られた（１．２２ｇ、６２％）。
【０２４５】
【化７５】
2004527545.tif 000077
【０２４６】
実施例１２
【０２４７】
【化７６】
2004527545.tif 000078
【０２４８】
３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
窒素下で、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（５３６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を入れた。１時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．６ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を入れた。５分後、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−フェニルアセトニトリル（２５．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびβ−エトキシアクリル酸エチルエステル（１８．４ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて滴下して加えた。反応物を６０℃まで加熱した。２時間３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、５分間かけてエチレングリコール（２００ｍＬ）を入れた後、硫酸（１８．８Ｍ、３６ｍＬ）を１５分間かけて滴下して加えて入れた。１５時間後、反応物を水（９０ｍＬ）で希釈し、固体生成物をガラスフリットに通して濾過した。その固体を減圧乾燥すると、３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（２１．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ、８０％）が明るい黄褐色の固体として生じた。粗製材料をイソプロパノール（５０ｍＬ）中で２時間スラリー化し、濾過し、減圧乾燥すると、３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（２０．８ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、７７％）が明るい黄褐色の固体として生じた。
【０２４９】
【化７７】
2004527545.tif 000079
【０２５０】
ｍｐ（分解）２２８℃。
実施例１３
【０２５１】
【化７８】
2004527545.tif 000080
【０２５２】
３−ベンゼンスルホニル−３Ｈ−インデン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（４６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を４５分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を入れた。５分後、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のβ−エトキシアクリル酸エチルエステル（１５８μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンジルフェニルスルホン（３４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間かけて滴下して加えた。添加終了時に、反応物を室温まで温め、次に２時間かけて６０℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７の水性リン酸二水素カリウム（０．２５Ｍ、２５ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を分離し、固体状塩化ナトリウムの添加により飽和させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水性飽和塩化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、３−ベンゼンスルホニル−３Ｈ−インデン−１−カルボン酸エチルエステルが明橙色オイルとして生じた（３０４ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、８５％）。
【０２５３】
【化７９】
2004527545.tif 000081
【０２５４】
実施例１４
【０２５５】
【化８０】
2004527545.tif 000082
【０２５６】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−メタノ−２−オキソ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
圧力反応器中のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−シアノ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸メチルエステル（６．４０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を５分間パージし、炭素上の５％パラジウム（６．８４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および濃硫酸（３．５７ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を入れた。その圧力容器に窒素をパージして３回排気し、次に水素をパージして３回排気した後、そのボンベに水素を５０ｐｓｉ（３．４気圧）の圧力まで入れて機械的に振とうした。５分後、水素圧を１５ｐｓｉ（約１気圧）まで下げ、その反応容器に水素を入れて圧力を５０ｐｓｉ（３．４気圧）まで上昇させた。１６時間後、反応器を排気し、窒素で３回パージした後、反応混合物をナイロン製ディスクに通して濾過した。メタノールをイソプロパノールで置き換えて、イソプロパノールで３回ストリップして乾燥(stripped to dryness)して、水を除去した。その濃縮溶液を無水メタノールに溶解し、０℃でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．９ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を入れ、その懸濁液を、徐々に室温まで温めつつ窒素下で撹拌した。室温で２４時間後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍの水性リン酸二水素カリウム（１００ｍＬ）を加えて反応を止めた。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液（２×１２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を減圧濃縮すると、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−メタノ−２−オキソ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンが褐色固体として生じた（４．０２ｇ、７２％）。
【０２５７】
【化８１】
2004527545.tif 000083
【０２５８】
実施例１５
【０２５９】
【化８２】
2004527545.tif 000084
【０２６０】
３−シアノ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル
圧力反応器中のエタノール（４０ｍＬ）中の３−（エトキシ−ヒドロキシ−メチレン）−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル、ナトリウム塩（１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を５分間パージし、反応開始時に炭素上の５％パラジウム（１．００ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびｐＨ＝５のギ酸（０．１８０ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を入れた。その圧力反応器に窒素をパージして３回排気し、次に水素をパージして３回排気した後、そのボンベに水素を５０ｐｓｉ（３．４気圧）の圧力で入れて機械的に振とうした。２時間後、反応器を排気し、窒素で３回パージした後、反応混合物をナイロン製ディスクに通して濾過した。減圧下でエタノールを用いてギ酸を共沸除去し、減圧濃縮すると、３−シアノ−インダン−１−カルボン酸エチルエステルが明黄色固体として生じた（８８０ｍｇ、８７％）。
【０２６１】
【化８３】
2004527545.tif 000085
【０２６２】
実施例１６
【０２６３】
【化８４】
2004527545.tif 000086
【０２６４】
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエントシレート
Ａ）９−オキソ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
５０ｍＬのメタノール中の３−アミノメチル−インダン−１−カルボン酸メチルエステル（２０．０ｍｍｏｌ、１当量と仮定する）の溶液に、３．８４ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を、６０ｍＬの酢酸エチルと４０ｍＬの５％重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を５０ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層を合わせたものを無水硫酸ナトリムで乾燥し、濃縮すると、固体材料が得られた。１０ｍＬのトルエンから固体を再結晶化させると、表題化合物の白色結晶が得られた（１．７８ｇ、５１％）。
【０２６５】
【化８５】
2004527545.tif 000087
【０２６６】
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯに関する分析計算値：Ｃ，７６．２８；Ｈ，６．４０；Ｎ，８．０９；実測値：Ｃ，７５．９４；Ｈ，６．２７；Ｎ，７．９９。
【０２６７】
Ｂ）１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエントシレート
８ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．３８ｇの９−オキソ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（８．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、６０３ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（１６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いて２．７７ｍＬの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２１．６ｍｍｏｌ、２．７当量）を徐々に加えた。泡立ちが治まった後すぐに、反応混合物を５時間かけて５０℃まで加熱した。その後、１０ｍＬのメタノール（最初に滴下して加える）および０．１２５ｍＬの濃塩酸を加えるために、反応物を室温まで冷却した。加熱還流を、１２時間にわたり再開した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を、２０ｍＬの２０％水性水酸化ナトリウムと、続いて３０ｍＬのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。その混合物を３０分間撹拌した後、水層を別の３０ｍＬのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を合わせたものを４０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧濃縮後、１．６７ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０ｍＬのイソプロパノールと共に加えた。その溶液を均質になるまで加熱した後、撹拌しつつ、放置して徐々に室温まで冷却した。表題化合物の白色結晶が形成し、これを濾過により収集した（２．１７ｇ、８１％）。
【０２６８】
【化８６】
2004527545.tif 000088
【０２６９】
Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３Ｓに関する分析計算値：Ｃ，６５．２３；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．２３；実測値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，６．４８；Ｎ，４．２６。
【０２７０】
実施例１７
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
Ａ）１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩（１２．４ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中で撹拌した。これを冷却（氷浴）し、ピリジン（１２．６５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と、これに続く添加漏斗からの無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（１６．８ｇ、１１．３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で１０分間にわたり処理した。約３時間後、溶液を０．５Ｎ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものを、０．５Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を綿栓に通して乾燥した後、約３％の酢酸エチルで希釈し、約３％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して２インチのシリカパッドに通して濾過した。濃縮すると、透明オイルが生じ、これを結晶化させると白色針状晶が得られた（１５．３５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、９４％）。（ＴＬＣ  ３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．５３）。
【０２７１】
【化８７】
2004527545.tif 000089
【０２７２】
Ｂ）１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
（Ｃｏｏｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｂｌｕｃｈｅｒ，Ｗ．Ｇ．；Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｅ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，２５，４２４３により記載されている方法に基づく。）０℃で撹拌されているＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（２．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（０．５８ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えると、白色沈殿が発生した。１０分後、得られた混合物を−７８℃まで冷却し、添加漏斗から滴下するＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）で５分間にわたり処理した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した後、１時間かけて０℃に温めた。反応混合物を、激しく撹拌している氷（１００ｇ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した後、綿栓に通して乾燥し、濃縮すると、橙色オイルが得られ、これは静置により固化した（４．２ｇ）。クロマトグラフィーにより、純粋な生成物が結晶質固体として得られた（３．２ｇ、７８％）。（ＴＬＣ  ３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．２３）。
【０２７３】
【化８８】
2004527545.tif 000090
【０２７４】
Ｃ）４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、７０℃のメタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で、Ｎａ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と共に１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１Ｎ水性ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）で抽出し、酸性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＮａ２ＣＯ３（類）でｐＨ  約１０に塩基性化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を綿栓に通して乾燥し、オイルに濃縮した。これをメタノールに溶解し、メタノール中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、固体に濃縮し、これをメタノール／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させると、生成物が白色固体として生じた（７３ｍｇ、５０％）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．３８）。
【０２７５】
【化８９】
2004527545.tif 000091
【０２７６】
実施例１８
４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中で撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で処理した。これに、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出し、綿栓に通して乾燥し、濃縮すると、オイルが得られた（５００ｍｇ、９１％）。
【０２７７】
このオイル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下（４５ｐｓｉ、すなわち約３気圧）で１時間水素化した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、透明オイルに濃縮した（３９７ｍｇ、８８％）。
【０２７８】
このオイルを酢酸エチル中の３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）中で２時間撹拌した後、白色固体に濃縮した（２５ｍｇ、５６％）。
【０２７９】
【化９０】
2004527545.tif 000092
【０２８０】
実施例１９
Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］−アセトアミド塩酸塩
Ａ）１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
水素雰囲気（４０ｐｓｉ、すなわち約２．７気圧）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）下のメタノール中で１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたり水素化し、セライトに通して濾過し、濃縮すると、黄色オイルが生じた（１．７ｇ）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．２７）。
【０２８１】
【化９１】
2004527545.tif 000093
【０２８２】
Ｂ）Ｎ−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−アセトアミド
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌し、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した後、１８時間撹拌した。標準的なＮａＨＣＯ３後処理によりオイルが得られ、これをクロマトグラフに付すと、透明オイルが得られた（８５０ｍｇ、８７％）。（５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．２８）。
【０２８３】
Ｃ）Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、７０℃のメタノール（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中でＮａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と共に１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水性ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）で抽出し、酸性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＮａ２ＣＯ３（類）でｐＨ  約１０に塩基性化し、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４））し、オイルに濃縮した。この材料をメタノールに溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（３ｍＬ）で処理し、濃縮し、メタノール／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させると、固体が得られた（４０ｍｇ、５０％）。
【０２８４】
【化９２】
2004527545.tif 000094
【０２８５】
実施例２０
６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）Ｎ−（１０−トリフルオロチオアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−チオアセトアミド
Ｎ−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−アセトアミド（８５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）（１．１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で組み合わせて、１．５時間にわたり還流に供する。冷却後、反応物を酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフに付すと、生成物が得られた（４１０ｍｇ、４４％）。（５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．３８）。
【０２８６】
Ｂ）６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
上記オイル、すなわち２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１０−トリフルオロチオアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−チオアセトアミド（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のフェリシアン化カリウム（Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６）（１．７２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を１．５時間かけて６０℃まで加温し、冷却し、濃縮し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏで後処理した。この材料をジオキサン（２０ｍＬ）中で撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３で処理して、ｐＨ  １０を達成させた。これに、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。その反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。生成物をクロマトグラフ（シリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．４１）に付すと、オイルが得られた（１００ｍｇ）。
【０２８７】
上記生成物を３Ｎ  ＨＣｌ／酢酸エチル（３ｍＬ）で処理し、約１５分間加温還流した後、固体に濃縮し、これをＣＨ２Ｃｌ２と共沸させた（２回）。これらの固体を最小量のメタノールに溶解した後、Ｅｔ２Ｏで飽和させ、撹拌した。得られた白色結晶質粉末を、濾過により収集した（４０ｍｇ、１４％）。
【０２８８】
【化９３】
2004527545.tif 000095
【０２８９】
実施例２１
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
Ａ）１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
（Ｃｏｏｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｂｌｕｃｈｅｒ，Ｗ．Ｇ．；Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｅ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，２５，４２４３に記載されている方法に基づく。ジニトロ化の追加的関連例については、以下を参照：Ｔａｎｉｄａ，Ｈ．；Ｉｓｉｔｏｂｉ，Ｈ．；Ｉｒｉｅ，Ｔ．；Ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｔ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９，９１，４５１２。）
【０２９０】
０℃で撹拌されているＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（７９．８ｍＬ、９０２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（１９．１ｍＬ、４５０．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えると、白色沈殿が発生した。１０分後、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて添加漏斗から滴下して加えた。反応物を０℃で２．５時間撹拌した後、２４時間にわたり室温で撹拌した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）と氷（４００ｇ）との激しく撹拌している混合物中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を組み合わせて、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせたものを、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を組み合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した後、綿栓に通して乾燥し、固体に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで粉砕すると、灰色がかった固体が得られ、これを濾過し、乾燥した（５２ｇ、１５１ｍｍｏｌ、７７％）。母液をクロマトグラフに付すと、追加的に４．０ｇ、合計５６．０ｇが得られた（８２．８％）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．２９）。
【０２９１】
【化９４】
2004527545.tif 000096
【０２９２】
Ｂ）４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で組み合わせて、１８時間にわたり加温還流した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した後、綿栓に通して乾燥した。濃縮後、残渣をクロマトグラフに付すと、褐色固体が得られた（１．９ｇ、７１％）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．３６）。
【０２９３】
【化９５】
2004527545.tif 000097
【０２９４】
実施例２２
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中で撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。これに、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３．３１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフに付すと、生成物が得られた（１．９ｇ、７１％）。（ＴＬＣ  ３０％酢酸エチル／ヘキサン（ＮＨ３）、Ｒｆ０．５８）。
【０２９５】
【化９６】
2004527545.tif 000098
【０２９６】
Ｂ）４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２雰囲気下（４５ｐｓｉ、すなわち約３気圧）のメタノール中、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）上で１．５時間水素化した後、セライトパッドに通して濾過し、白色固体に濃縮した（１．５７ｇ、１００％）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．１４）。
【０２９７】
Ｃ）６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（条件については、Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｅ．；Ｃｈｅｎａｒｄ，Ｂ．Ｌ．；Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．；Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｊ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１８９７を参照。）
４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（ＨＯＡｃ）（１ｍＬ）に溶解し、１−エトキシエチレンマロノニトリル（３２９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃まで加温し、１８時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濾過および濃縮後、残渣をクロマトグラフに付すと、褐色固体が得られた（２４７ｍｇ、３６％）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．２８）。
【０２９８】
Ｄ）６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（条件については、Ｐｉｌａｒｓｋｉ，Ｂ．  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８３，１０７８参照。）６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を５０％  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で撹拌した後、１−ヨードプロパン（０．０３ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間かけて４０℃まで加温した後、冷却し、Ｈ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３回）、続いて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、オイルに濃縮した（９０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．１５）。
【０２９９】
Ｅ）６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１／２時間かけて１００℃まで加温した。その混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル中でスラリー化し、濾過すると、白色固体が得られた（２５ｍｇ、３４％）。
【０３００】
【化９７】
2004527545.tif 000099
【０３０１】
実施例２３
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（条件については、Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｅ．；Ｃｈｅｎａｒｄ，Ｂ．Ｌ．；Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．；Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｊ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１８９７を参照。）
４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、エトキシメチレンマロノニトリル（４２１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃まで加温し、１８時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濾過および濃縮後、残渣をクロマトグラフに付すと、褐色固体が得られた（５８０ｍｇ、５６％）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．２８）。
【０３０２】
Ｂ）５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２２Ｅに記載した方法により、５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、表題化合物に転化させた。
【０３０３】
【化９８】
2004527545.tif 000100
【０３０４】
実施例２４
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２２Ｄに記載した方法を用いて、５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ヨードメタンとの反応と、これに続く実施例１２Ｅに記載したような脱保護により、表題化合物に転化させた。
【０３０５】
【化９９】
2004527545.tif 000101
【０３０６】
実施例２５
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２２Ｅに記載した方法により、６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、表題化合物に転化させた。
【０３０７】
【化１００】
2004527545.tif 000102
【０３０８】
実施例２６
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２２Ｄに記載した方法を用いて、６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ヨードメタンとの反応と、これに続く実施例２２Ｅに記載したような脱保護により、表題化合物に転化させた。
【０３０９】
【化１０１】
2004527545.tif 000103
【０３１０】
実施例２７
７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２２Ｄに記載した方法を用いて、５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ヨードプロパンとの反応と、これに続く実施例２２Ｅに記載したような脱保護により、表題化合物に転化させた。
【０３１１】
【化１０２】
2004527545.tif 000104
【０３１２】
Ｍ．ｐ．１７０−１７１℃（昇華）。
【０３１３】
実施例２８
７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）４−ブチルアミノ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（条件については、Ｓｅｎｓｋｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｊ．Ｄ．；Ｔｅｓｓｉｅｒ，Ｃ．Ａ．；Ｙｏｕｎｇｓ，Ｗ．Ｊ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６２１７を参照。）
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および１−ブチルアミン（１．４２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で組み合わせて、４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、オイルに濃縮した。このオイルをシリカゲルフィルターカに通して、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して基本的な不純物を除去した（５１０ｍｇ、１．４１．ｍｍｏｌ、９９％）。
【０３１４】
Ｂ）４−ブチルアミノ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブチルアミノ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中でギ酸アンモニウム（８５０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）と処理し、１時間にわたり還流に供した後、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。固体を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、綿栓に通して濾過することにより乾燥すると、オイルが得られた（４４０ｍｇ、１００％）。
【０３１５】
Ｃ）７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブチルアミノ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、エトキシメチレンマロノニトリル（１８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃まで加温し、１８時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濾過および濃縮後、残渣をクロマトグラフに付すと、黄色オイルが得られた（４００ｍｇ、８９％）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．７０）。
【０３１６】
Ｄ）７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２２Ｅに記載した方法により、表題化合物に転化させた。
【０３１７】
【化１０３】
2004527545.tif 000105
【０３１８】
実施例２９
７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２８Ａ〜Ｄに記載した方法を用いて、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびイソブチルアミンを、表題化合物に転化させた。
【０３１９】
【化１０４】
2004527545.tif 000106
【０３２０】
Ｍ．ｐ．１４７−１５０℃（昇華）。
【０３２１】
実施例３０
６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２９Ｂからの４−アミノ−５−イソブチルアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、１−エトキシエチレンマロノニトリル（１１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応を実施例２８Ｃでのように進ませ（１８時間）、同様に後処理すると、生成物が得られた（ＴＬＣ  ３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．５７）。
【０３２２】
Ｂ）６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２２Ｅに記載した方法により、表題化合物に転化させた。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７０．３［（Ｍ＋１）＋］。Ｍ．ｐ．１２９−１３０℃（昇華）。
【０３２３】
実施例３１
７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２８Ａに記載した方法を用いて、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびアニリンを、４時間にわたる７５℃でのカップリング工程で、４−フェニルアミノ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに転化させた。次にこれを、実施例２８Ｂ、Ｃ、Ｄに記載した方法を用いて表題化合物に転化させた。
【０３２４】
【化１０５】
2004527545.tif 000107
【０３２５】
実施例３２
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例３１および実施例３０に記載した方法を用いて、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびアニリンを、表題化合物に転化させた。
【０３２６】
【化１０６】
2004527545.tif 000108
【０３２７】
実施例３３
７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２８Ａ〜Ｄに記載した方法を用いて、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびネオペンチルアミンを、表題化合物に転化させた。ｔ−Ｂｏｃ前駆体  ＧＣＭＳ  ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ＋）。（ＨＣｌ塩）Ｍ．ｐ．＞２５０℃。
【０３２８】
実施例３４
６−メチル−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２１および実施例２０に記載した方法を用いて、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびネオペンチルアミンを、表題化合物に転化させた。
【０３２９】
【化１０７】
2004527545.tif 000109
【０３３０】
ｔ−Ｂｏｃ前駆体  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８４．２［（Ｍ＋１）＋］。Ｍ．ｐ．＞２５０℃。
【０３３１】
実施例３５
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
（以下の手順に基づく：Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｇ．；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｋ．Ｃ．  Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９６３，４，８２４．ｂ）Ｅｈｒｌｉｃｈ，Ｊ．，Ｂｏｂｅｒｔ，Ｍ．Ｔ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４７，５２２．）４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中で８０℃まで加温した。これに、ブタン２，３−ジオン（０．０３４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ２下で２時間かけて加えた。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフに付すと、オイルが得られた（１２０ｍｇ、１００％）。そのオイルを２Ｎ  ＨＣｌメタノール（５ｍＬ）に溶解し、３０分間にわたり加温還流した後、濃縮した。メタノール／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させると、白色粉末が得られた（５０ｍｇ、４３％）。（ＴＬＣ  酢酸エチル、Ｒｆ０．１４）。
【０３３２】
【化１０８】
2004527545.tif 000110
【０３３３】
ｔ−Ｂｏｃ前駆体  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４０．３［（Ｍ＋１）＋］。
【０３３４】
実施例３６
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下（４５ｐｓｉ、すなわち約３気圧）のメタノール（３０ｍＬ）中、Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇの２０重量％／Ｃ、１０重量％）上で水素化した。２．５時間後、反応物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（３０ｍＬ）ですすいだ。その溶液を明褐色オイルに濃縮し、これを結晶化させた（２．４２ｇ、９６％）。（ＴＬＣ  １０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ０．５６）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８６．２［（Ｍ＋１）＋］。Ｍ．ｐ．１２９−１３１℃。
【０３３５】
Ｂ）１−（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびグリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加化合物水和物（９３１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）で処理した後、５５℃で２．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフに付すと、灰色がかった白色の粉末が得られた（３２９ｍｇ、６０％）。（ＴＬＣ  ２５％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．４０）。Ｍ．ｐ．１６４−１６６℃。
【０３３６】
Ｃ）５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
１−（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）中でスラリー化し、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間かけて７０℃まで加温した後、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を綿栓に通して乾燥し、濃縮すると、明黄色オイルが得られ（１８３ｍｇ、８３％）、これは静置により固化した（Ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃）。この材料をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、３Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（３ｍＬ）で処理し、濃縮し、メタノール（２×２０ｍＬ）と共沸させると、固体が得られ、これをメタノール／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させると、生成物が白色固体として生じた（２０８ｍｇ、９７％）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．２６）。
【０３３７】
【化１０９】
2004527545.tif 000111
【０３３８】
実施例３７
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン（２０７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、３７％ホルマリン水溶液（１ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）で処理した後、１時間かけて８０℃まで加温した。反応物を水に注ぎ入れ、塩基性（ＮａＯＨ、ｐＨ  約１１）にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフに付すと、黄色固体が得られた。これをメタノール（２ｍＬ）中で撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（２ｍＬ）で処理した。濃縮後、固体をメタノール／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させると、生成物が白色固体として生じた（７０ｍｇ、２７％）。（２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．４７）。
【０３３９】
【化１１０】
2004527545.tif 000112
【０３４０】
実施例３８
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン
１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（２．６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、１６時間かけて撹拌しつつ１００℃まで加温した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、８０％酢酸エチル／ヘキサン（６×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮し、クロマトグラフィーにより精製すると、オイルが得られた（５７５ｍｇ、７０％）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン（ＮＨ３）、Ｒｆ０．５６）。
【０３４１】
Ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（５７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２雰囲気下（４５ｐｓｉ、すなわち約３気圧）のメタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）上で１．５時間にわたり水素化した後、セライトパッドに通して濾過し、白色固体に濃縮した（４５０ｍｇ、８６％）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ０．６）。
【０３４２】
【化１１１】
2004527545.tif 000113
【０３４３】
Ｃ）２，２，２−トリフルオロ−１−（５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｗ．；Ｄａｍｂｅｋ，Ｐ．Ｊ．  Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，３３５．）
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．１９ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ、１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびキシレン（１０ｍＬ）を窒素下で組み合わせて、１３５℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製すると、オイルが得られた（１１０ｍｇ、７１％）。（ＴＬＣ  ２０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．４０）。
【０３４４】
Ｄ）５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を２時間かけて８０℃まで加温し、固体に濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。生成物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×４０ｍＬ）中に抽出し、これを酢酸エチルで洗浄した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ  約１０に中和した。その生成物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフに付すと、オイルが得られた。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．１９）。
【０３４５】
そのオイルをメタノールに溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（４ｍＬ）で抽出した後、濃縮し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌し、ヘキサンで飽和させた。１８時間後、生成物を濾過により収集した（５５ｍｇ、６３％）。
【０３４６】
【化１１２】
2004527545.tif 000114
【０３４７】
実施例３９
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（０．３４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびキシレン（１０ｍＬ）を窒素下で組み合わせて、１３５℃で１８時間撹拌した。実施例３８Ｃでのように後処理し、単離し、精製すると、表題化合物が得られた（９０ｍｇ、５５％）。
【０３４８】
Ｂ）６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を２時間かけて８０℃まで加温し、固体に濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。その溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフに付すと、オイルが得られた。（ＴＬＣ  １０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．１８）。
【０３４９】
【化１１３】
2004527545.tif 000115
【０３５０】
そのオイルをメタノールに溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（４ｍＬ）で処理した後、濃縮し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌し、ヘキサンで飽和させた。１８時間後、生成物を濾過により収集した（１０ｍｇ、１３％）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１５．２［（Ｍ＋１）＋］。Ｍ．ｐ．＞２５０℃。
【０３５１】
実施例４０
２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル）−ベンズアミド塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、塩化２−フルオロベンゾイル（０．０７ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４６ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびキシレン（５ｍＬ）を窒素下で組み合わせて、１３５℃で１８時間撹拌した。２４時間後、追加的ＰＰＴＳ（５０ｍｇ）を加え、その材料を１３５℃で追加的に２４時間撹拌した。上記のように後処理すると粗生成物が得られ（１４５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、これをメタノール（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（類）（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と組み合わせて、加熱還流した。３時間後、反応物を冷却し、水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｍＬ）で抽出し、綿栓に通して乾燥させた後、クロマトグラフに付して基本的な不純物を除去した（５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３））。粗製材料を過剰の３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチルで処理し、濃縮した後、最小量のメタノールに溶解し、その溶液をＥｔ２Ｏで飽和させて撹拌した。４時間撹拌後、生成物を濾過により収集した（８５ｍｇ、６８％）。
【０３５２】
【化１１４】
2004527545.tif 000116
【０３５３】
Ｍ．ｐ．１２５−１３０℃（昇華）。
【０３５４】
実施例４１
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
Ａ）１−（４−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）を以下のように調製した：ＣｕＳＯ４（４．３ｇ）およびＮａＣｌ（１．２ｇ）を熱いＨ２Ｏ（１４ｍＬ）に溶解した。重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）（１ｇ）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（６９０ｍｇ）をＨ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解し、５分間かけて熱い酸性溶液に加えた。沈殿した白色固体を濾過し、水で洗浄した。
【０３５５】
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）に溶解した後、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）（２７５ｍｇ）の溶液に滴下して加えた。得られた溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）中のＣｕＣｌ（２０２ｍｇ、上記のように調製したもの、２．０４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた（ガスの発生が観察された）。得られた溶液を１５分間かけて６０℃まで加温した後、室温まで冷却し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、その溶液を濾過し、オイルに濃縮し、これをシリカパッドに通して濾過して、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して基本的材料を除去すると、オイルが得られた（４７０ｍｇ、９５％）。
【０３５６】
Ｂ）４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
メタノール（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加熱還流した。２時間後、反応物を冷却し、水で希釈した後、酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色オイルに濃縮した。粗製材料を過剰の３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチルで処理し、濃縮した後、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その溶液をヘキサンで飽和させて撹拌した。４時間撹拌後、生成物を濾過により収集した（１５５ｍｇ、４２％）。
【０３５７】
【化１１５】
2004527545.tif 000117
【０３５８】
実施例４２
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド塩酸塩
Ａ）１−（４−ヨード−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４溶液（０．５ｍＬ）に溶解した後、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）（１４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液（０．５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（４６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて加えた（反応物は暗赤色になった）。得られた溶液を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応物にＮａＨＳＯ３および水（ｐＨ  ２．５）を加えて反応を止めた後、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、その溶液を濾過し、黄色オイルに濃縮し、これをシリカゲルでのクロマトグラフに付すと、黄色オイルが得られた（２６０ｍｇ、３７％）。（ＴＬＣ  ３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．７０）。（５．４ｇの規模で上記のように実施すると、５ｇ、６７％が得られた）。
【０３５９】
Ｂ）４−ヨード−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（４−ヨード−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および３７％飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を、メタノール（２５０ｍＬ）中で２時間撹拌した後、濃縮し、メタノール（２×５０ｍＬ）と共沸させた。得られた生成物を１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中で撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で処理した。これに、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（５．７１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフ（ＴＬＣ  ２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、生成物がオイルとして得られた（４．９ｇ、９８％）。
【０３６０】
Ｃ）４−シアノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈｏｕｓｅ，Ｈ．Ｏ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｗ．Ｆ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３６２６に記載されている方法を利用する。）
ＣｕＣＮ（１０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中で組み合わせて、Ｎ２下で１５０℃まで加温した。２０分で溶液が生じた。これに、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の４−ヨード−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、５０％飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、５０％酢酸エチル／ヘキサン（３×３０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮後、生成物をクロマトグラフィーにより単離した（８６ｍｇ、５０％）。（ＴＬＣ  ２０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．２８）。
【０３６１】
Ｄ）１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド塩酸塩
４−シアノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（６ｍＬ）で処理し、２時間にわたり加温還流した後、濃縮し、最小量のメタノールに溶解し、Ｅｔ２Ｏで飽和させ、１８時間撹拌した。生成物を濾過により収集した（４９ｍｇ、７３％）。
【０３６２】
【化１１６】
2004527545.tif 000118
【０３６３】
実施例４３
３−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
４−シアノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した。これに、塩酸ヒドロキシルアミン（３８２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２４２ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加温還流した。４５分後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、黄色固体が生じた（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）。この固体をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（０．０３ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間かけて１００℃まで加温した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより生成物が生じた（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。（２５％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．１８）。この生成物を２Ｎ  ＨＣｌメタノール（１０ｍＬ）で処理し、１時間かけて７０℃まで加熱し、冷却し、濃縮し、メタノール／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させると、生成物が得られた（１５ｍｇ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４２．２［（Ｍ＋１）＋］。
【０３６４】
実施例４４
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン塩酸塩
Ａ）１−（４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（０．６８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解し、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）（６６７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色混合物を３０分間撹拌した後、氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。２０分撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を綿栓に通して乾燥した後、橙黄色オイルに濃縮した（２５５ｍｇ、８６％）。
【０３６５】
Ｂ）４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）および３７％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）をメタノール（３０ｍＬ）中で３時間撹拌後、濃縮し、メタノール（２×５０ｍＬ）と共沸させた。（この生成物を直接ＨＣｌ塩に転化させることもできた：次の実施例参照。）得られた生成物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理した。これに、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．９１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフに付すと、オイルが得られた（１．３ｇ、１００％）。（ＴＬＣ  ４０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．５６）。
【０３６６】
Ｃ）１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン塩酸塩
４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を過剰の３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチルで処理し、１時間かけて７０℃まで加温した後、濃縮し、最小量のメタノールに溶解した。得られた溶液をＥｔ２Ｏで飽和させ、撹拌した。１８時間後、白色結晶質生成物を濾過により収集した（８１ｍｇ、５４％）。
【０３６７】
【化１１７】
2004527545.tif 000119
【０３６８】
実施例４５
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オル塩酸塩
Ａ）酢酸１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルエステル
１−（４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（７．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で撹拌し、１８時間かけて４０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却した後、ジメチルスルフィド（Ｍｅ２Ｓ）（３ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌した。得られた混合物を氷および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注入した後、Ｅｔ２Ｏ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×４０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、オイルが生じた（１．８３ｇ、６９％）。（ＴＬＣ  酢酸エチル、Ｒｆ０．８０）。
【０３６９】
Ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン
酢酸１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルエステル（９００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）中で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、綿栓に通して乾燥した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、純粋な生成物が得られた（４２０ｍｇ、５４％）。（ＴＬＣ  ５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ０．４４）。
【０３７０】
【化１１８】
2004527545.tif 000120
【０３７１】
Ｃ）１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オル塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をメタノール／Ｈ２Ｏ（３／１、５ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（類）（４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間かけて６５℃まで加温した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、綿栓に通して乾燥した。シリカゲルプラグに通して濾過するとオイルが得られ（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、これを３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（３ｍＬ）で処理した後、濃縮し、最小量のメタノールに溶解し、これをＥｔ２Ｏで飽和させ、撹拌した。１８時間後、白色結晶質生成物を濾過により収集した（１０ｍｇ、２６％）。
【０３７２】
【化１１９】
2004527545.tif 000121
【０３７３】
Ｍ．ｐ．３０８（分解）℃。
【０３７４】
実施例４６
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン塩酸塩
Ａ）１−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
酢酸１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルエステル（８００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＡｌＣｌ３（１．０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）と組み合わせて、２時間かけて１７０℃まで加温した。混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。クロマトグラフィーによりオイルが生じた（１９０ｍｇ、２４％）。（ＴＬＣ  酢酸エチル、Ｒｆ０．７５）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５８（ｓ，０．５Ｈ），１２．５２（ｓ，０．５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７５】
Ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−［４−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−エタノン
１−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１９０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（９９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で組み合わせて、１８時間かけて６５℃まで加温した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮すると、黄色オイルが得られた（１７７ｍｇ、９３％）。
【０３７６】
Ｃ）２，２，２−トリフルオロ−７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン−エタノン
上記オイル、すなわち２，２，２−トリフルオロ−１−［４−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−エタノン（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）中で撹拌し、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（０．３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した後、１８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色オイルに濃縮し、これを無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、オイル中の６０％  ＮａＨ（３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間撹拌後、追加的なオイル中の６０％  ＮａＨを導入し（３３ｍｇ）、混合物を２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応を止め、８０％酢酸エチル／ヘキサン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフに付すと、オイルが得られた（４０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．５６）。
【０３７７】
Ｄ）７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン塩酸塩
実施例１９Ｃに記載した方法を用いて、２，２，２−トリフルオロ−７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン−エタノンを、表題化合物に転化させた。これを、３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（３ｍＬ）で処理し、濃縮し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ヘキサンで飽和させ、撹拌した。１８時間後、白色結晶質生成物を濾過により収集した（１８ｍｇ、全１３％）。
【０３７８】
【化１２０】
2004527545.tif 000122
【０３７９】
実施例４７
４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩および４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１−（４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（４．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、１８時間かけて１４０℃まで加温した。冷却後、結晶質沈殿を濾過し、酢酸エチルですすいだ（６９０ｍｇ、５８％）。
【０３８０】
上記固体、すなわち３−ジメチルアミノ−１−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−プロペノン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、５Ｎ  ＨＣｌエタノール（０．１ｍＬ）と、これに続いてメチルヒドラジン（０．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４時間かけて７０℃まで加温した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、位置異性体生成物の３／１混合物が得られた（１３０ｍｇ、６８％）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．４０）。
【０３８１】
上記オイル（１３０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（類）（８２ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中で１８時間撹拌した。冷却後、反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、綿栓に通して乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、オイルに濃縮した。２Ｎ  ＨＣｌメタノールで塩を作り出し、これを濃縮し、メタノール／酢酸エチルから再結晶化させると、位置異性体的ピラゾールの３／１混合物が得られた（８５ｍｇ、５８％）。（５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．２５）。ＴＦＡ−前駆体  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３６．２［（Ｍ＋１）＋］。
【０３８２】
実施例４８
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
Ａ）１−（４，５−ジクロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｃａｍｐａｉｇｎｅ，Ｅ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５０，７２，６２９に基づく。）
１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５３９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌し、ＩＣｌ３（類）（９８２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた橙色溶液を０．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出し、綿栓に通して乾燥し、オイルに濃縮した（５７０ｍｇ、８４％）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．６２）。
【０３８３】
Ｂ）４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１−（４，５−ジクロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中で撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（類）（５ｇ、４７ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を４時間かけて７０℃まで加温し、固体に濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。生成物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×４０ｍＬ）中に抽出し、これを酢酸エチルで洗浄した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ  約１０に中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、綿栓に通して乾燥し、オイルに濃縮した（４００ｍｇ、１００％）。
【０３８４】
そのオイルをメタノールに溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（４ｍＬ）で処理し、濃縮した後、最小量のメタノールに溶解し、これをＥｔ２Ｏで飽和させ、１８時間撹拌した。生成物を濾過により収集した（２１０ｍｇ、４５％）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン（ＮＨ３）、Ｒｆ０．０８）。
【０３８５】
【化１２１】
2004527545.tif 000123
【０３８６】
実施例４９
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド塩酸塩
Ａ）１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホニル塩酸塩
１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に加え、５分間撹拌した。その混合物に氷を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、オイルが得られた（６４０ｍｇ、８７％）。（ＴＬＣ  ３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．１５）。
【０３８７】
Ｂ）Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド塩酸塩
１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホニル塩酸塩（３２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌し、４０％  Ｍｅ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフ（ＴＬＣ  ３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．３１）に付すと、オイルが得られた（２５６ｍｇ、７８％）。この材料をメタノール（６ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１８時間撹拌した。その混合物を濃縮し、メタノールから共沸させた（３回）。得られたオイルをメタノールに溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（４ｍＬ）で処理し、濃縮し、最小量のメタノールに溶解し、これをＥｔ２Ｏで飽和させ、１８時間撹拌した。生成物を、濾過により白色粉末として収集した（１６３ｍｇ、５９％）（ＴＬＣ  １０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．５４）。
【０３８８】
【化１２２】
2004527545.tif 000124
【０３８９】
Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ，５１．５６；Ｈ，６．３２；Ｎ，９．２５；実測値：Ｃ，５１．３６；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．０９。
【０３９０】
実施例５０
４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
ピロリジン類似体を、実施例４９Ｂに記載したカップリング工程中のピロリンを置換することにより、１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホニル塩酸塩（３２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＦＡ生成物をオイルとして単離した（３１４ｍｇ、８９％）。実施例４９Ｂでのような脱保護および塩への転化により、白色粉末が生じた（１８９ｍｇ、６３％）。（ＴＬＣ  １０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）、Ｒｆ０．６０）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．６５）。
【０３９１】
【化１２３】
2004527545.tif 000125
【０３９２】
Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ＨＣｌ・１／２メタノールに関する分析計算値：Ｃ，５４．０７；Ｈ，６．４７；Ｎ，８．５１；実測値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．１２。
【０３９３】
実施例５１
５，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２，４（８），９−トリエン−６−オン塩酸塩
（表題化合物を、Ｑｕａｌｌｉｃｈ，Ｇ．Ｊ．；Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ，Ｐ．Ｍ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９３，５１−５３に記載されている手順に従い、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオルトフルオロフェニル部分の等価物として処理して調製した。）
【０３９４】
【化１２４】
2004527545.tif 000126
【０３９５】
実施例５２
６−オキソ−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
（参考文献については、Ｎａｃｈｍａｎ，Ｒ．Ｊ．  Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８２，１５４５参照。）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（３１７ｍｇ、１．１１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌し、カルボニルジイミダゾール（２６９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間かけて６０℃まで加温した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を綿栓に通して乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、オイルが得られた（１３０ｍｇ）。この材料を、実施例１９Ｃに記載した方法により表題化合物に転化させた。
【０３９６】
【化１２５】
2004527545.tif 000127
【０３９７】
実施例５３
６−ベンジル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノンおよび塩化フェニル−アセチルを、実施例５４に記載する手順に従い、表題化合物に転化させた。
【０３９８】
【化１２６】
2004527545.tif 000128
【０３９９】
実施例５４
６−エチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノンおよび塩化プロピオニルを、実施例４０およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｗ．；Ｄａｍｂｅｋ，Ｐ．Ｊ．  Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，３３５に記載されている手順に従い、表題化合物に転化させた。
【０４００】
【化１２７】
2004527545.tif 000129
【０４０１】
実施例５５
６−イソプロピル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノンおよび塩化イソブチリルを、実施例５４に記載した手順に従い、表題化合物に転化させた。（ＴＬＣ  ２５％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．１４）。
【０４０２】
【化１２８】
2004527545.tif 000130
【０４０３】
（ＨＣｌ塩）Ｍ．Ｐ．２４９−２５１℃。
【０４０４】
実施例５６
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）１−（５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｋ．Ｎ．；Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ，Ｉ．Ｊ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５，６７，８６の方法に基づく。）
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６０７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を９５％エタノール／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、エタノール（２ｍＬ）中のＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（８００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間かけて６５℃まで加温し、アクロレイン（０．２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間にわたり加温還流した。その混合物をＴＬＣにより完全に判定し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に入れて反応を止めた。その混合物（ｐＨ  ８．５）をＣＨ２Ｃｌ２（８×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、綿栓に通して乾燥した。濃縮すると暗色オイルが生じ、これをシリカゲルでのクロマトグラフに付すと、黄色オイルが得られた（１０５ｍｇ、１７％）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．０８）。
【０４０５】
Ｂ）５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
１−（５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９４．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、実施例１７に記載した方法を用いて表題化合物に転化させると、結晶質固体が得られた（３６．９ｍｇ）。
【０４０６】
【化１２９】
2004527545.tif 000131
【０４０７】
Ｍ．ｐ．２６０℃（分解）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２・２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ，５９．３８；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．８９；実測値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．７９。
【０４０８】
実施例５７
６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）１−（（６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
実施例５６Ａに記載した方法に従い、１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６８６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−２ブテナール（０．２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）と反応させると、黄色オイルが得られた（３３５．６ｍｇ、５２％）。（ＴＬＣ  ７５％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．２５）。
【０４０９】
Ｂ）６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
１−（６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、実施例１７に記載した方法を用いて表題化合物に転化させると、結晶質固体が得られた（１８６ｍｇ）。
【０４１０】
【化１３０】
2004527545.tif 000132
【０４１１】
Ｍ．ｐ．＞３００℃（分解）；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２・２ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，６．２５；Ｎ，９．１５；実測値：Ｃ，５８．４９；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．０２。
【０４１２】
実施例５８
７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）１−（７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
実施例５６Ａに記載した方法に従い、１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６８６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を２−メチルプロペナール（０．２５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）と反応させると、黄色オイルが得られた（９４ｍｇ、１５％）。（ＴＬＣ  １０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ０．１６）。
【０４１３】
Ｂ）７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
１−（７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例１７に記載した方法を用いて表題化合物に転化させると、結晶質固体が得られた（１２．６ｍｇ）。
【０４１４】
【化１３１】
2004527545.tif 000133
【０４１５】
実施例５９
７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）１−（７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
実施例５６Ａに記載した方法に従い、１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６８６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を２−エチルプロペナール（０．３５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）と反応させると、黄色オイルが得られた（１１０ｍｇ、１６％）。（ＴＬＣ  ７５％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．３２）。
【０４１６】
Ｂ）７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
１−（７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１７に記載した方法を用いて表題化合物に転化させると、結晶質固体が得られた（３３ｍｇ）。
【０４１７】
【化１３２】
2004527545.tif 000134
【０４１８】
Ｍ．ｐ．２８８−２９１℃（分解）；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，６．７３；Ｎ，８．５１；実測値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，５．９９；Ｎ，８．４１。
【０４１９】
実施例６０
８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）１−（８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
実施例５６Ａに記載した方法に従い、１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７７５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を１−ブテン−３−オン（０．３２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）と反応させると、黄色オイルが得られた（４２４ｍｇ、５２％）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．０８）。
【０４２０】
Ｂ）８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
１−（８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、実施例１７に記載した方法を用いて表題化合物に転化させると、結晶質固体が得られた（２６６ｍｇ）。
【０４２１】
【化１３３】
2004527545.tif 000135
【０４２２】
Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，６．３９；Ｎ，８．８９；実測値：Ｃ，５７．４３；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．８２。
【０４２３】
実施例６０
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン塩酸塩
Ａ）３，３−ジメトキシプロパン酸リチウム塩
（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ｃ．Ｔ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２０４８−２０５６に記載されている方法に関する。）ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，３−ジメトキシプロパン酸メチルエステル（１４．２５ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で処理した。その混合物を４時間にわたり還流に供し、室温まで冷却し、ＴＨＦから共沸させて乾燥すると（４回）、白色固体が得られた（１３．３ｇ）。
【０４２４】
Ｂ）１−（４−（Ｎ−３’，３’−ジメトキシ−プロピオンアミド）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３，３−ジメトキシプロパン酸リチウム塩（８４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、無水トリフルオロ酢酸（０．８５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、１５分間撹拌した。得られた黄色溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中の１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌されいる混合物に滴下して加えた。３時間後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、オイルに濃縮し、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた（４７７ｍｇ、６２％）。（ＴＬＣ  ５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．３７）。
【０４２５】
Ｃ）１−（５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４−（Ｎ−３’，３’−ジメトキシ−プロピオンアミド）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、１８時間撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４回）、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、綿栓に通して乾燥した。濃縮すると黄色固体が生じた（３２０ｍｇ、８３％）。
【０４２６】
Ｄ）５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン塩酸塩
１−（５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例１７に記載した方法を用いて表題化合物に転化させると、薄赤色の結晶質固体の表題化合物が得られた（７２ｍｇ、７１％）。
【０４２７】
【化１３４】
2004527545.tif 000136
【０４２８】
Ｍ．ｐ．３００℃（分解）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，５．３９；Ｎ，９．３６；実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，５．６３；Ｎ，９．２５。
【０４２９】
実施例６１
６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）１−（６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）で処理し、３時間かけて撹拌しつつ１００℃まで加温した。減圧濃縮後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で撹拌しつつ慎重に処理した。ＣＯ２の発生が遅くなった後すぐに、混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、綿に通して濾過し、褐色オイルに濃縮した（２１７ｍｇ、９３％）。（ＴＬＣ  酢酸エチル、Ｒｆ０．３）。
【０４３０】
【化１３５】
2004527545.tif 000137
【０４３１】
Ｂ）６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
１−（６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、実施例１７に記載した方法を用いて表題化合物に転化させると、固体の表題化合物が得られた（５．８ｍｇ、２４％）。
【０４３２】
【化１３６】
2004527545.tif 000138
【０４３３】
実施例６２
６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン（２．８２ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を、実施例２２Ａに記載したように表題化合物に転化させると、褐色オイルが得られた（３．５５ｇ、８９％）。（ＴＬＣ：５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ０．３７）。
【０４３４】
Ｂ）６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウム金属（約１２ｍｇ）を、窒素下で撹拌しつつメタノール（１ｍＬ）に溶解し、メタノール（３ｍＬ）中の６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、１８時間にわたり還流に供した。その混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、綿栓に通して濾過した後、オイルに濃縮した（１６５ｍｇ）。（ＴＬＣ：５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ０．５５）。
【０４３５】
Ｃ）６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、４時間にわたり還流に供した。混合物を冷却し、オイルに濃縮し、これを酢酸エチルに溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１ｍＬ）で処理した。濃縮後、残渣をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させると、ベージュ色の固体が得られた（５１ｍｇ、２６％）。
【０４３６】
【化１３７】
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【０４３７】
Ｍ．ｐ．２４０（暗色を呈する）、２７５℃（分解）；（ＴＬＣ：１０％メタノール（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ０．３８）。
【０４３８】
実施例６３
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン塩酸塩
Ａ）１−（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５３６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）中で撹拌した。この混合物をメチル−２−ヒドロキシ−２−メトキシアセテート（０．２０３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。メタノールで粉砕し、濾過すると、明黄色固体が得られた（３３７ｍｇ、５５％）。（ＴＬＣ  １０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ０．５７）。
【０４３９】
Ｂ）５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン塩酸塩
１−（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例１７Ｃに記載した方法により表題化合物に転化させると、褐色固体が得られた（２６ｍｇ、４６％）
【０４４０】
【化１３８】
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【０４４１】
Ｍ．ｐ．２９６（暗色を呈する）、３１０℃（分解）；（ＴＬＣ：１０％ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（ＮＨ３）、Ｒｆ０．１０）。
【国際公開パンフレット】
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2004527545.tif 000249
2004527545.tif 000250
2004527545.tif 000251
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004527545.tif 000252
2004527545.tif 000253
【国際調査報告】
2004527545.tif 000254
2004527545.tif 000255
2004527545.tif 000256