(57)【要約】対称的に二置換された芳香族化合物、及びPARGとしても知られているポリ（ADP−リボース）グリコヒドロラーゼの活性を阻害し、そして/又は調節するそのような化合物を含む医薬組成物が記載される。本発明はまた、そのような化合物及び組成物の治療的又は予防的使用、及び有効量のそのような化合物を投与することにより、本明細書に記載される疾病及び障害を処理するための方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2004531474.tif 000080
［式中、Aは、CH2、O又はSであり；
ｎは０〜４であり；そして
Yは、水素、又は置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、あるいはR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
AがOであり；ｎが０〜４であり；そしてYが置換されているか又は置換されていないアリールである、請求項１記載の化合物、プロドラッグ代謝物又は塩。
【請求項３】
下記式：
【化２】
2004531474.tif 000081
から選択される請求項２記載の化合物、プロドラッグ、代謝物又は塩。
【請求項４】
医薬的に許容できるキャリヤー、及び下記式I：
【化３】
2004531474.tif 000082
［式中、Aは、CH2、O又はSであり；
ｎは０〜４であり；そして
Yは、水素、又は置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、あるいはR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩、を含んで成る医薬組成物。
【請求項５】
AがOであり；ｎが０〜４であり；そしてYが置換されているか又は置換されていないアリールである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、下記式：
【化４】
2004531474.tif 000083
から選択される請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、単一の又は分割された用量で投与される請求項４記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、単一の又は分割された用量の前記化合物を含むカプセル又は錠剤として投与される請求項４記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、固体移植片である請求項４記載の組成物。
【請求項１０】
前記キャリヤーが、生物分解性ポリマーを含んで成る請求項４記載の組成物。
【請求項１１】
前記生物分解性ポリマーが、延長された時間にわたって式Iの化合物を放出する請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択された疫病及び障害を処理するために、請求項１記載の式Iの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARG（ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ）を調節するか又は阻害する方法。
【請求項１３】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項13記載の方法。
【請求項１５】
下記式II：
【化５】
2004531474.tif 000084
［式中、Xは、C＝O, CH2又はC(Cl)2であり；
ｎは０〜４であり；そして
Yは、水素、又は置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、あるいはR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
Xが、C＝O,又はC(Cl)2であり；ｎが０〜４であり；そしてYが置換されているか又は置換されていないアリールである、請求項15記載の化合物、プロドラッグ代謝物又は塩。
【請求項１７】
下記式：
【化６】
2004531474.tif 000085
から選択される請求項16記載の化合物、プロドラッグ、代謝物又は塩。
【請求項１８】
医薬的に許容できるキャリヤー、及び下記式II：
【化７】
2004531474.tif 000086
［式中、Xは、C＝O, CH2又はC(Cl)2であり；
ｎは０〜４であり；そして
Yは、水素、又は置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、あるいはR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項１９】
Xが、C＝O,又はC(Cl)2であり；ｎが０〜４であり；そしてYが置換されているか又は置換されていないアリールである請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、下記式：
【化８】
2004531474.tif 000087
から選択される請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、単一の又は分割された用量で投与される請求項18記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、単一の又は分割された用量の前記化合物を含むカプセル又は錠剤として投与される請求項18記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、固体移植片である請求項18記載の組成物。
【請求項２４】
前記キャリヤーが、生物分解性ポリマーを含んで成る請求項18記載の組成物。
【請求項２５】
前記生物分解性ポリマーが、延長された時間にわたって式IIの化合物を放出する請求項24記載の組成物。
【請求項２６】
急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択された疫病及び障害を処理するために、請求項15記載の式IIの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARG（ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ）を調節するか又は阻害する方法。
【請求項２７】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項27記載の方法。
【請求項２９】
治療的有効量の請求項15記載の式IIの化合物、又はその医薬的に許容できるプロドラッグ、活性代謝物又は塩を、動物に投与することを含んで成る、細胞損傷又は死に起因する疾病又は病状を処理するための方法。
【請求項３０】
前記疾病又は病状が、急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択される請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項31記載の方法。
【請求項３３】
下記式III：
【化９】
2004531474.tif 000088
［式中、ｎは０〜４であり；そして
Yは、水素、又は置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、あるいはR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩。
【請求項３４】
ｎが０〜４であり；そしてYが、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５又は６員の複素環式環を形成する、請求項33記載の化合物、プロドラッグ代謝物又は塩。
【請求項３５】
下記式：
【化１０】
2004531474.tif 000089
から選択される請求項34記載の化合物、プロドラッグ、代謝物又は塩。
【請求項３６】
医薬的に許容できるキャリヤー、及び下記式III：
【化１１】
2004531474.tif 000090
［式中、ｎは０〜４であり；そして
Yは、水素、又は置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、あるいはR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項３７】
ｎが０〜４であり；そしてYが、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５又は６員の複素環式環を形成する請求項36記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、下記式：
【化１２】
2004531474.tif 000091
から選択される請求項37記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、単一の又は分割された用量で投与される請求項36記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、単一の又は分割された用量の前記化合物を含むカプセル又は錠剤として投与される請求項36記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、固体移植片である請求項36記載の組成物。
【請求項４２】
前記キャリヤーが、生物分解性ポリマーを含んで成る請求項36記載の組成物。
【請求項４３】
前記生物分解性ポリマーが、延長された時間にわたって式IIIの化合物を放出する請求項42記載の組成物。
【請求項４４】
急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択された疫病及び障害を処理するために、請求項33記載の式IIIの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARG（ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ）を調節するか又は阻害する方法。
【請求項４５】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項45記載の方法。
【請求項４７】
下記式IV：
【化１３】
2004531474.tif 000092
［式中、ｎは０〜４であり；
Aは、CH2、O又はSであり；そして
Zは、置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリール、又はN（R3）（R4）であり、ここでR3は置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリールであり、そしてR4は、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、あるいはR3及びR4は、一緒になって、置換されているか又は置換されていない５〜６員の芳香族環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩。
【請求項４８】
ｎが１〜３であり；Aが、CH2、又はOであり；そしてZが、置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリール、又はN（R3）（R4）であり、ここでR3は置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリールであり、そしてR4は、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキルであり、あるいはR3及びR4は、一緒になって、置換されているか又は置換されていない５〜６員の芳香族環を形成する請求項47記載の化合物、プロドラッグ代謝物又は塩。
【請求項４９】
下記式：
【化１４】
2004531474.tif 000093
から選択される請求項48記載の化合物、プロドラッグ、代謝物又は塩。
【請求項５０】
医薬的に許容できるキャリヤー、及び下記式IV：
【化１５】
2004531474.tif 000094
［式中、ｎは０〜４であり；
Aは、CH2、O又はSであり；そして
Zは、置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリール、又はN（R3）（R4）であり、ここでR3は置換されているかもしくは置換されていないアリール又はヘテロアリールであり、そしてR4は、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、あるいはR3及びR4は、一緒になって、置換されているか又は置換されていない５〜６員の芳香族環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項５１】
ｎが１〜３であり；Aが、CH2、又はOであり；そしてZが、置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリール、又はN（R3）（R4）であり、ここでR3は置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリールであり、そしてR4は、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキルであり、あるいはR3及びR4は、一緒になって、置換されているか又は置換されていない５〜６員の芳香族環を形成する請求項50記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記化合物が、下記式：
【化１６】
2004531474.tif 000095
から選択される請求項51記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記組成物が、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、単一の又は分割された用量で投与される請求項50記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物が、単一の又は分割された用量の前記化合物を含むカプセル又は錠剤として投与される請求項50記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物が、固体移植片である請求項50記載の組成物。
【請求項５６】
前記キャリヤーが、生物分解性ポリマーを含んで成る請求項50記載の組成物。
【請求項５７】
前記生物分解性ポリマーが、延長された時間にわたって式IVの化合物を放出する請求項56記載の組成物。
【請求項５８】
急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択された疫病及び障害を処理するために、請求項47記載の式IVの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARG（ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ）を調節するか又は阻害する方法。
【請求項５９】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項58記載の方法。
【請求項６０】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項59記載の方法。
【請求項６１】
下記式V：
【化１７】
2004531474.tif 000096
［式中、Xは、C＝O、CH2又はC(Cl)2であり；
ｎは０〜４であり；そして
Qは、置換されているか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールである］で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩。
【請求項６２】
ｎが２であり；Xが、C＝O、又はCH2であり；Qが、置換されているか又は置換されていないアリールである請求項61記載の化合物、プロドラッグ代謝物又は塩。
【請求項６３】
下記式：
【化１８】
2004531474.tif 000097
から選択される請求項62記載の化合物、プロドラッグ、代謝物又は塩。
【請求項６４】
医薬的に許容できるキャリヤー、及び下記式V：
【化１９】
2004531474.tif 000098
［式中、Xは、C＝O、CH2又はC(Cl)2であり；
ｎは０〜４であり；そして
Qは、置換されているか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールである］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項６５】
ｎが２であり；Xが、C＝O、又はCH2であり；Qが、置換されているか又は置換されていないアリールである請求項64記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記化合物が、下記式：
【化２０】
2004531474.tif 000099
から選択される請求項65記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記組成物が、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、単一の又は分割された用量で投与される請求項64記載の組成物。
【請求項６８】
前記組成物が、単一の又は分割された用量の前記化合物を含むカプセル又は錠剤として投与される請求項64記載の組成物。
【請求項６９】
前記組成物が、固体移植片である請求項64記載の組成物。
【請求項７０】
前記キャリヤーが、生物分解性ポリマーを含んで成る請求項64記載の組成物。
【請求項７１】
前記生物分解性ポリマーが、延長された時間にわたって式Vの化合物を放出する請求項70記載の組成物。
【請求項７２】
急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択された疫病及び障害を処理するために、請求項61記載の式Vの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARG（ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ）を調節するか又は阻害する方法。
【請求項７３】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項72記載の方法。
【請求項７４】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項73記載の方法。
【請求項７５】
治療的有効量の請求項61記載の式Vの化合物、又はその医薬的に許容できるプロドラッグ、活性代謝物又は塩を、動物に投与することを含んで成る、細胞損傷又は死に起因する疾病又は病状を処理するための方法。
【請求項７６】
前記疾病又は病状が、急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択される請求項75記載の方法。
【請求項７７】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項76記載の方法。
【請求項７８】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項77記載の方法。
【請求項７９】
下記一般式VI：
【化２１】
2004531474.tif 000100
［式中、R1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩。
【請求項８０】
R1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキルであり、又はR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない６員の複素環式環を形成する請求項79記載の化合物、プロドラッグ代謝物又は塩。
【請求項８１】
下記式：
【化２２】
2004531474.tif 000101
から選択される請求項80記載の化合物、プロドラッグ、代謝物又は塩。
【請求項８２】
医薬的に許容できるキャリヤー、及び下記式VI：
【化２３】
2004531474.tif 000102
［式中、R1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項８３】
R1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキルであり、又はR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない６員の複素環式環を形成する請求項82記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記化合物が、下記式：
【化２４】
2004531474.tif 000103
から選択される請求項83記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記組成物が、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、単一の又は分割された用量で投与される請求項82記載の組成物。
【請求項８６】
前記組成物が、単一の又は分割された用量の前記化合物を含むカプセル又は錠剤として投与される請求項82記載の組成物。
【請求項８７】
前記組成物が、固体移植片である請求項82記載の組成物。
【請求項８８】
前記キャリヤーが、生物分解性ポリマーを含んで成る請求項82記載の組成物。
【請求項８９】
前記生物分解性ポリマーが、延長された時間にわたって式VIの化合物を放出する請求項88記載の組成物。
【請求項９０】
急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択された疫病及び障害を処理するために、請求項79記載の式VIの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARG（ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ）を調節するか又は阻害する方法。
【請求項９１】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項90記載の方法。
【請求項９２】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項91記載の方法。
【請求項９３】
下記式VII：
【化２５】
2004531474.tif 000104
［式中、ｎは１〜３であり；そして
Qは、置換されているか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールである］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩。
【請求項９４】
下記式：
【化２６】
2004531474.tif 000105
から選択される請求項93記載の化合物、プロドラッグ、代謝物又は塩。
【請求項９５】
医薬的に許容できるキャリヤー、及び下記式VII：
【化２７】
2004531474.tif 000106
［式中、ｎは１〜３であり；そして
Qは、置換されているか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールである］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項９６】
前記化合物が、下記式：
【化２８】
2004531474.tif 000107
から選択される請求項95記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記組成物が、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、単一の又は分割された用量で投与される請求項95記載の組成物。
【請求項９８】
前記組成物が、単一の又は分割された用量の前記化合物を含むカプセル又は錠剤として投与される請求項95記載の組成物。
【請求項９９】
前記組成物が、固体移植片である請求項95記載の組成物。
【請求項１００】
前記キャリヤーが、生物分解性ポリマーを含んで成る請求項95記載の組成物。
【請求項１０１】
前記生物分解性ポリマーが、延長された時間にわたって式Vの化合物を放出する請求項100記載の組成物。
【請求項１０２】
急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択された疫病及び障害を処理するために、請求項93記載の式VIIの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARG（ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ）を調節するか又は阻害する方法。
【請求項１０３】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
下記一般式VIII：
【化２９】
2004531474.tif 000108
［式中、R5は水素であり；そしてR6は、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR5及びR6は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１０６】
R5は水素であり；そしてR6は、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキルであり、又はR5及びR6は、一緒になって、Nの１〜２個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない６員の複素環式環を形成する請求項105記載の化合物、プロドラッグ代謝物又は塩。
【請求項１０７】
下記式：
【化３０】
2004531474.tif 000109
から選択される請求項106記載の化合物、プロドラッグ、代謝物又は塩。
【請求項１０８】
医薬的に許容できるキャリヤー、及び下記式VIII：
【化３１】
2004531474.tif 000110
［式中、R5は水素であり；そしてR6は、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR5及びR6は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物、又は
前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項１０９】
R5は水素であり；そしてR6は、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキルであり、又はR5及びR6は、一緒になって、Nの１〜２個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない６員の複素環式環を形成する請求項108記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記化合物が、下記式：
【化３２】
2004531474.tif 000111
から選択される請求項109記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記組成物が、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、単一の又は分割された用量で投与される請求項108記載の組成物。
【請求項１１２】
前記組成物が、単一の又は分割された用量の前記化合物を含むカプセル又は錠剤として投与される請求項108記載の組成物。
【請求項１１３】
前記組成物が、固体移植片である請求項108記載の組成物。
【請求項１１４】
前記キャリヤーが、生物分解性ポリマーを含んで成る請求項108記載の組成物。
【請求項１１５】
前記生物分解性ポリマーが、延長された時間にわたって式VIIIの化合物を放出する請求項114記載の組成物。
【請求項１１６】
急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択された疫病及び障害を処理するために、請求項105記載の式VIIIの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARG（ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ）を調節するか又は阻害する方法。
【請求項１１７】
前記疾病又は病状が、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択される請求項116記載の方法。
【請求項１１８】
前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である請求項117記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対称的に二置換された芳香族化合物、及びPARGとしても知られているポリ（ADP−リボース）グリコヒドロラーゼの活性を阻害し、そして/又は調節するそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、そのような化合物及び組成物の治療的又は予防的使用、及び有効量のそのような化合物を投与することにより、本明細書に記載される疾病及び障害を処理するための方法にも関する。
【０００２】
現在の生物医学的研究の主要焦点は、細胞死の工程を調節する新規の特定治療剤が開発され続けるにつれての細胞死の機構に対してである。細胞死は一般的に、２種のカテゴリー、すなわちアポプトシス及び壊死に分離される。通常、プログラムされた細胞死と称するアポプトシスは、個々の細胞における生理学的刺激に従い、そして典型的には、細胞膜、核酸及び細胞質縮合の運動、DNAのヌクレオソーム内分解、及び有意な炎症を伴わないでの細胞の最終的なファゴサイトーシスを包含する遺伝子的に制御された工程である。壊死は、病理学的外傷に応答して細胞グループにおいて生じる、より急速且つ厳密な工程である。この細胞死の態様は、ミトコンドリア及び小胞体の膨潤、膜完全性の続く損失、及びDNA及び実質的な炎症応答に達する他の高分子のランダム破壊により特徴づけられる。
【０００３】
莫大に多くの細胞死についての文献は、細胞死のすべての事例がアポプトシス又は壊死のいずれかとして分類され得ることを示しているが、両機構の観点は種々の細胞死模範で存在する。細胞死への合理的な治療アプローチを企画するためには、研究者は、たぶん、極端なアポプトシスと壊死との間の連続体上での占有するユニーク位置として個々の疾病模範を見なすべきである。
【０００４】
DNA修復酵素ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ（PARP）は、細胞死の連続体に沿って、主要プレーヤーとして出現した。DNA損傷により活性化される場合、PARPAは、NAD（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の主要消費体に成る。集中的なPARP活性化は、広範囲のDNA損傷を有する細胞におけるNADの重度の消耗を導く。NAD、すなわちエネルギー代謝における重要な補酵素の消耗は、低いATP生成をもたらす。細胞は、NADを再合成するためにATPを努力して消費するので、このエネルギー危機が細胞死に達する。
【０００５】
DNA鎖分解によるその活性化の後、PARPは、損傷されたDNAに結合し、そして基質としてNADを用いて、種々の核タンパク質、例えばPARP自体への長い枝分かれ鎖のポリ（ADP−リボース）（PAR）の合成及び負荷を触媒すると思われる。多量のDNA損傷に応答して合成されるPARは、それはリボース−リボース結合で急速に加水分解され、ホスホジエステラーゼ及び（ADP−リボース）タンパク質リアーゼと共に、ポリ（ADP−リボース）グリコヒドロラーゼ（PARG）により遊離ADP−リボースに転換されるので、１分に近い短い半減期を有する。
【０００６】
Alvarez−Gonzalezなど., Mutat. Res., 218, 67-74 (1989); Wielckensなど., J. Biol. Chem., 257, 12872 (1983)。PARP及びPARGは、多量のNADをADP−リボースに転換する周期を構成する。PARGは、PARPよりも約13〜50倍、多いが、しかしその特定の触媒活性は約50〜７倍、高く、その結果、PARPにより形成される多量のPARをコピーするその能力において力学的強制は存在しない。Hatakeyamaなど., J. Biol. Chem., 261, 14902−14011 (1986)。PAR合成に対するPARGの急速な応答は、PAR分解がまた、DNA損傷に対する重要な応答であることを示す。
【０００７】
１時間以下で、PARPの過剰刺激は、正常レベルの20％以下へのNAD及びATPの低下を引き起こすことができる。Berger, Radiat. Res., 101, 4 (1985)。そのようなシナリオは、酸素の消耗がすでに劇的無防備状態にされた細胞エネルギー出力を有する場合、虚血の間、特に有害である。再灌流の間、カルシウム過剰負荷及び続く遊離基生成が、組織損傷の主用原因であると思われる。虚血及び再灌流の間、典型的であるATP低下の部分は、ポリ（ADP−リボース）転換のためにNAD消耗に連結され得る。Endresなど., J. Cereb. Blood Flow Metab., 17, 1143 (1997)。従って、細胞NADレベルを維持することによって、PARPインヒビターは、虚血及び他の酸化ストレスから細胞を助ける治療能力を有する。保存性細胞エネルギーレベルは、PARPインヒビターが壊死正細胞死を低めることにおいて示す主用効果であると思われる。
【０００８】
PARGによるPARの遊離ADP−リボースへの転換は、PARPのための追加の基質（ADP−リボース）を、及びポリ（ADP−リボシル）過程のための追加の標的物（PARGがADP−ロボース単位を分解した部位）を供給することによって、PARP活性をさらに促進する。それにより、PARGの活性化は、細胞エネルギーのPARP−誘発された消耗、PARP活性に連結される疾病及び障害に関連する高められた細胞損傷及び細胞死を促進する。PAR合成及びPARP活性化に応答してのPARGの急速な活性化は、PARGを通してのPAR分解がPARP活性に関する障害及び疾病を促進することを示す。これは作用の態様であると思われるが、他の作用機構が、本明細書に記載される障害又は疾病を処理し又は予防するための方法を包含するPARGインヒビターの有用性を担当するか、又はその有用性に寄与することができる。
【０００９】
従って、PARGインヒビターは、PARP活性のための基質及び標的物を低めることによって、PARPをダウンレギュレートすることにおいて有用であり、そして従って、PARGインヒビターは、PARP活性に関する障害及び疾病の処理のために有用である。PARGインヒビターは、PARPインヒビターが使用されるいずれかの方法及び治療のために有用であるべきである。Ha, Neurobiology of Disease, 7, 225-239 (2000); Swansonなど., NeuroReport, 11. 1385-1388 (2000) (“PARGインヒビターが酸化細胞死を妨げるために使用される最初の証拠を提供する”結果を報告する)を参照のこと。
【００１０】
PARP活性化及びPARPインヒビターの使用により包含される疾病は知られている。例えば、PARP活性化がNMDA−及びNO−誘発された神経毒性においてキー役割を演じることが報告されている。例えば、Zhangなど., Science, 263, 687-689 (1994); Wallis, NeuroReport, 5, 245-248 (1993) を参照のこと。神経変性疾病及び頭の外傷の処理におけるPARPインヒビターの可能性ある役割が報告されている。例えば、Whalenなど., J. Cereb. Bleood flow Metaboll., 835-842 (1999); endres など., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997); Wallisなど., Brain Res., 710, 169-177 (1996) を参照のこと。
【００１１】
PARPインヒビター（３−アミノベンズアミド及び１，５−ジヒドロキシイソキノリン）の１回の注入がウサギの心臓又は骨格筋の虚血及び再灌流により引き起こされる梗塞を減じたことが示されている。Thiemermannなど., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 679-683 (1997)。PARPインヒビターはまた、腸損傷、心血管不全、及び蘇生された出血性ショックに関連する多発性器官損傷において役割を演じることが提案されている。例えば、Liaudetなど., Proc. Natl. Acad. Sci., 97, 10203-10208 (2000); Liaudetなど., Shock, 14, 134-141 (2000); McDonaldなど., Br. J. Pharm., 130, 843-850 (2000) を参照のこと。
【００１２】
PARP活性化はまた、病理学的状態、例えば癲癇、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、精神分裂症、慢性痛み、低酸素症に続くニューロン損傷、低血糖症、虚血症、外傷及び神経性障害に関する、グルタメート（NMDA受容体刺激を通して）、反応性酸素中間体、アミロイドβ−タンパク質、N−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラビドロピリジン（MPTP）及びその活性代謝物N−メチル−４−フェニルピリジン（MPP+）による神経毒性損傷に続く損傷の指数を提供することが示されてる。
【００１３】
例えば、アメリカ特許第5,587,384号（NMDA−介在性神経毒性を予防し、そして従って、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病を処理するためにPARPインヒビターベンズアミド及び１，５−ジヒドロキシ−イソキノリンを用いる）；WIPO国際公開番号WO00/68206号、WO00/64878号、WO00/32579号及びWO00/67734号（PARPのインヒビターとしてベンズイミダゾール及びフタラジン誘導体を用いる）；Yangなど., Shock, 13, 60-66 (2000); Zhangなど., J. Neurochem., 65, 1411-1414 (1995); Zhangなど., Science, 263, 687-689 (1994); Cogiなど., Ann. N.Y. Acad. Sci., 825, 366-379 (1997); Cosiなど., Brain Res., 809, 58-67 (1998); Dawsonなど., Cerebrovascular Disease, 319-325 (1997); Dawsonなど., J. Neurosci., 16, 2479-2487 (1996); Iadecola, Tronds Neurosci., 20, 132-139 (1997) を参照のこと。
【００１４】
PARPインヒビターは、低酸素性腫瘍細胞の放射性感作において効果的であり、そしてたぶん、DNA修復を妨げるそれらの能力により、放射性療法の後、DNAの潜在的な致死損傷からの回復から腫瘍細胞を妨げることにおいて効果的であることが報告されている。アメリカ特許第5,032,617号；第5,215,738号；及び第5,041,653号を参照のこと。PARPインヒビターが炎症性腸疾患、例えば大腸炎の処理において（例えば、Zingarelliなど., Gastroenterology, 116, 335-345 (1999); Salzmanなど., Japanese J. Pharm., 75, 15 (1997); Southanなど., Br. J. Pharm., 117, 619-632 (1996); Szaboなど., J. Biol. Chem., 272, 9030-9036 (1997) を参照のこと）、及び関節炎の処理において（例えば、Szaboなど., Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 95, 3867-3872 (1998); Szaboなど., Japanese J. Pharm., 75, 102 (1997) を参照のこと）、有用である証拠が存在する。
【００１５】
さらに、PARPインヒビターは、高血糖症及び糖尿病（Pieperなど., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3059-3064 (1999); Hellerなど., J. Biol. Chem., 270, 11176-11180 (1995) を参照のこと）及び内毒性又は敗血性ショックの処理のために有用であると思われる。例えば、Kuhnleなど., Bio. Res. Comm., 263, 433-438 (1999); Oliver, EMBO, 18, 4446-4454 (1999); Zingarelliなど., Shock, 5, 258-264 (1996); Cuzzocrea, Brit. J. Pharm., 122, 493-503 (1997) を参照のこと。PARPインヒビターについてのさらにもう１つの既知使用は、癌の処理である。例えば、アメリカ特許第5,177,075号（Suto）は、腫瘍細胞に対するイオン化放射線又は化学療法剤の致死効果の増強のために使用されるいくつかのイソキノリンを論じている。
【００１６】
また、Sutoなど., Anticancer Drug Des., 7, 107-117 (1991); Weltinなど., Oncal. Res., 6, 399-403 (1994) を参照のこと。PARPインヒビターについてのさらにもう1つの使用は、末梢神経損傷、及び通常の坐骨神経の慢性狭窄損傷（CCT）により誘発され、そして細胞質及び核質の高色素形成（いわゆる、“黒い”ニューロン）により特徴づけられる脊椎後角の経シナプス変更が生じている、神経障害性痛みとして知られている病理学的痛み症候群の処理である。
【００１７】
Scottなど., Ann Neurol., 45, 120-124 (1999) を参照のこと。PARPインヒビターはまた、疾病、例えば皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム硬化症、変形性関節炎、オステオポローシス、筋ジストロフィー、骨格筋の変性疾患、例えば複製老化、年齢関連の黄斑変性、免疫老化、AIDS及び他の免疫老化疾患の処理を包含する細胞の寿命及び増殖能力を延長し、そして老化細胞の遺伝子発現を変えるために使用されて来た。WIPO国際公開番号WO98/27975号；Barberなど., Brain, 122, 247-253 (1999) を参照のこと。
【００１８】
PARGインヒビターはまた、上記疾病及び障害の個々のためへのPARPインヒビターの使用を通してPARP活性の阻止により示されて来た類似する治療結果を提供すべきである。しかしながら、PARGインヒビターの開発は、PARPインヒビターの開発を有意に遅める。PARGを阻害する方法及び、化合物は次の文献に論じられている：Tanumaなど., 日本特許第042−75223-A2号、日本特許042-75296-A2号, 日本特許-04-013684-A2号；Ramsinghaniなど., Biochem., 37, 7801-7812 (1998); Slamaなど., J. Med., Chem., 38, 389-393 (1995); Slamaなど., J. Med. Chem., 38, 4332-4336 (1995); Marutaなど., Biochem., 30, 5907-5912 (1991); Aokiなど., Biochem. Biophys, Acta, 1158, 251-256 (1993); Aokiなど., Biochem. Biophys Res. Camm., 210, 329-337 (1995); Tsaiなど., Biochemistry Int’l, 24, 889-897 (1991); 及びConchaなど., Biochemistry Int’l, 24, 889-897 (1991)。
【００１９】
PARGインヒビターは、日本特許（Tanuma）により記載されるように癌を処理するために効果的であることが知られている。しかしながら、本発明との直接的な対比においては、前記文献における証拠は、PARGインヒビターによる癌の処理のための作用機構が、PARGインヒビターが腫瘍遺伝子の転写及び活性化を通常、阻止するPARのPARG−関連変性を妨げることであることを示唆する。HIV感染を処理するためへのPARGインヒビタータンニン酸の使用が、Uchiumiなど., Biochem., Biophys. Res. Comm., 220, 411-417 (1996) に論じられている。いくつかのPARGインヒビター、例えばチロロン（tilorone）類似体が、Tarvassoliなど., Biochim. Biophys. Acta, 827, 228-234 (1985) に記載されている。
【００２０】
PARGインヒビターを開示しないが、アメリカ特許第3,937,833号及び第3,867,531号（Shemano）は、遅延された過敏性の状態の処理において有用である。芳香族多環式化合物、例えばフルオランテン、弗素及びフルオレン−９−オンを開示する。同様に、有能な抗ウィルス活性を有する置換された多環式芳香族化合物の使用が、アメリカ特許第3,907,791号；Albrechtなど., J. Med. Chem., 17, 1150-1156; 及びAlbrechtなど., J. Med. Chem., 17, 886-889に開示される。
【００２１】
しかしながら、当業界において認識されるように、PARGは、治療目的のための酵素阻害のために有用であるが、しかしほとんど調査されていない標的物を表す。Ha, Heurobiology of Disease, 7, 225-239 (2000) を参照のこと。既知のPARGインヒビターは、NMDA−受容体刺激を低めるか、又は壊死又はアポプトーシスのために細胞損傷又は死に起因する組織損傷を処理するか又は予防し、又はNOにより引き起こされる神経組織損傷；心臓又は骨格筋の虚血及び再灌流；虚血及び再灌流損傷に起因する神経組織損傷；神経学的障害及び神経変性疾患の処理又は予防において；血管発作の予防又は処理において；心血管障害の処理又は予防において；
【００２２】
他の状態及び/又は損害、例えば年齢関連の黄斑変性、免疫老化性疾病、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、反復性老化を包含する骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭の外傷、免疫老化、炎症性腸疾患（例えば、大腸炎及びクローン病）、筋ジストロフィー、変形性関節炎、オステオポローシス、痛み（例えば、神経障害性痛み）、腎不全、腎虚血症、敗血性ショック（例えば、内素性ショック）、蘇生された出血性ショック、及び皮膚蝋化の処理又は予防において；細胞の寿命及び増殖能力の拡張において；老化細胞の遺伝子発現の変更において；又は低酸素性腫瘍細胞の放射性感作において限定された効果を有した。
【００２３】
さらに、最良に知られているPARPインヒビターは、所望しない代謝性副作用を示している。Milamなど., Science, 223, 589-591 (1984) を参照のこと。副作用に関するそのような考慮はまた、PARGインヒビターについて結論づけられ得る。
【００２４】
PARG活性を調節するか又は阻害する化合物、それらの化合物を含む組成物、及びそれらの化合物の使用方法についての必要性があり、ここで前記化合物は、PARG活性の阻害及び本明細書に記載される疾病及び病状の処理に関して、ほどんど副作用のない有能且つ信頼できる効果を生成する。
【００２５】
本発明は、本明細書に記載されている疾病又は障害の活性を調節し、そして/又は阻害する。下記に記載される対称的に二置換された芳香族化合物、医薬的に許容できるプロドラッグ、医薬的活性の代謝物、及び医薬的に許容できるそれらの塩（そのような化合物、プロドラッグ、代謝物及び塩は集合的には、“剤”として言及される）の発見によりこの必要性と取り組む。そのような剤を含む医薬組成物は、遊離基又は反応性酸素種誘発の細胞エネルギー消耗及び/又は細胞損傷又は死に起因する組織損傷のために本明細書に記載される疾病及び障害の処理において有用である。
【００２６】
一般的な観点においては、本発明は、下記一般式I：
【化１】
2004531474.tif 000002
【００２７】
［式中、Aは、CH2、O又はSであり；
ｎは０〜４であり；そして
Yは、水素、又は置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］
で表される化合物に関する。
好ましい態様においては、本発明は、AがOであり；ｎが０〜４であり；そしてYが置換されているか又は置換されていないアリールである式Iの化合物に関する。
【００２８】
もう１つの一般的な観点においては、本発明は、下記式II：
【化２】
2004531474.tif 000003
［式中、Xは、C＝O, CH2又はC(Cl)2であり；
ｎは０〜４であり；そして
Yは、水素、又は置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］で表される化合物に関する。
好ましい態様においては、本発明は、XがC＝O又はC(Cl)2であり；ｎが０〜４であり；そしてYが置換されていないアリールである式IIの化合物に関する。
【００２９】
もう１つの一般的な観点においては、本発明は、下記式III：
【化３】
2004531474.tif 000004
【００３０】
［式中、ｎは０〜４であり；そして
Yは、水素、又は置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成するために一緒に取られる］で表される化合物に関する。
【００３１】
好ましい態様においては、本発明は、ｎが０〜４であり；そしてYが、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又はN（R1）（R2）であり、ここでR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５又は６員の複素環式環を形成する式IIIの化合物に関する。
【００３２】
もう１つの一般的観点においては、本発明は、下記式IV：
【化４】
2004531474.tif 000005
［式中、ｎは０〜４であり；
Aは、CH2、O又はSであり；そして
Zは、置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリール、又はN（R3）（R4）であり、ここでR3は置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリールであり、そしてR4は、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR3及びR4は、一緒になって、置換されているか又は置換されていない５〜６員の芳香族環を形成する］で表される化合物に関する。
【００３３】
好ましい態様においては、ｎが１〜３であり；Aが、CH2、又はOであり；そしてZが、置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリール、又はN（R3）（R4）であり、ここでR3は置換されているかもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリールであり、そしてR4は、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキルであり、又はR3及びR4は、一緒になって、置換されているか又は置換されていない５〜６員の芳香族環を形成する式IVの化合物に関する。
【００３４】
もう１つの一般的な観点においては、本発明は、下記式V：
【化５】
2004531474.tif 000006
【００３５】
［式中、Xは、C＝O、CH2又はC(Cl)2であり；
ｎは０〜４であり；そして
Qは、置換されているか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールである］
で表される化合物に関する。
好ましい態様においては、本発明は、ｎが２であり；Xが、C＝O、又はCH2であり；Qが、置換されているか又は置換されていないアリールである式Vの化合物に関する。
【００３６】
もう１つの一般的な観点においては、本発明は、下記一般式VI：
【化６】
2004531474.tif 000007
【００３７】
［式中、R1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］で表される化合物に関する。
好ましい態様においては、本発明は、R1及びR2は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキルであり、又はR1及びR2は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない６員の複素環式環を形成するVIの化合物に関する。
【００３８】
もう１つの一般的な観点においては、本発明は、下記式VII：
【化７】
2004531474.tif 000008
【００３９】
［式中、ｎは１〜３であり；そして
Qは、置換されているか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールである］で表される化合物に関する。
【００４０】
もう１つの一般的な観点においては、本発明は、下記一般式VIII：
【化８】
2004531474.tif 000009
【００４１】
［式中、R5は水素であり；そしてR6は、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノであり、又はR5及びR6は、一緒になって、O, N又はSの１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない５〜７員の複素環式環を形成する］で表される化合物に関する。
【００４２】
好ましい態様においては、本発明は、R5は水素であり；そしてR6は、置換されているかもしくは置換されていない低級アルキルであり、又はR5及びR6は、一緒になって、Nの１〜２個のヘテロ原子を含む、置換されているか又は置換されていない６員の複素環式環を形成する式VIIIの化合物に関する。
【００４３】
本発明の好ましい化合物は、次のものから選択される：
【化９】
2004531474.tif 000010
【００４４】
【化１０】
2004531474.tif 000011
【００４５】
【化１１】
2004531474.tif 000012
【００４６】
本発明はまた、式I−VIIIの化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、医薬的活性代謝物及び医薬的に許容できる塩にも向けられる。式I−VIIIの化合物の好都合な製造方法がまた記載される。
【００４７】
本発明はまた、急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態から選択された疫病及び障害を処理するために、式I−VIIIの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARGを調節するか又は阻害する方法にも関する。
【００４８】
好ましい態様においては、本発明は、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、虚血症、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、血管発作、及び細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害から選択された疫病及び障害を処理するために、式I−VIIIの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩を投与することによってPARGを調節するか又は阻害する方法に関する。前記疾病又は病状が、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷である、上記方法が特に好ましい。
【００４９】
本発明はまた、式I−VIIIの化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容できる活性代謝物、又は前記化合物又は代謝物の医薬的に許容できる塩から選択された、有効量の剤、及びそのような剤のための医薬的に許容できるキャリヤー又はビークルをそれぞれ含んで成る医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、遊離基又は反応性酸素種誘発の細胞エネルギー消耗及び/又は細胞損傷又は死に起因する組織損傷による本明細書に記載される疾病及び障害の処理方法を提供し、ここで前記方法は、有効量の１又は複数のそのような剤を、そのような処理の必要な患者に投与することを含んで成る。
【００５０】
本発明及び好ましい態様の特定の記載：
式I−VIIIの本発明の化合物は、遊離基又は反応性酵素種誘発の細胞エネルギー消耗、細胞損傷又は細胞死を阻害し、そして/又は壊死又はアポプトシスによる細胞損傷又は死に起因する疾病又は病状を処理するか又は予防するために有用である。特に、式I−VIIIの化合物、医薬的活性代謝物、医薬的に許容できるプロドラッグ、及び前記化合物及び代謝物の医薬的に許容できる塩は、急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、頭の外傷、高血糖症、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、蘇生された出血性ショック、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化、血管発作、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、及び細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態を包含する特定の疾病及び障害を処理するか又は予防するための有効量で投与される。
【００５１】
用語“含んで成る”及び“包含する”とは、それらの開放的な非制限的意味で、本明細書において使用される。
用語“アルキル”とは、本明細書において使用される場合、１〜12個の炭素原子を有する、直鎖及び枝分かれ鎖のアルキル基を言及する。典型的なアルキル基は、メチル（Me）、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル（tBu）、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び同様のものを包含する。
【００５２】
用語“低級アルキル”とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（C1-6−アルキル）を示す。典型的な置換されたアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル及び同様のものを包含する。置換されたアルキルはまた、例えば置換されているか又は置換されていないシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールにより置換されたアルキルにより表される。
【００５３】
用語“アルケニル”とは、２〜12個の炭素原子を有する、直鎖及び枝分かれ鎖のアルキニル基を意味する。例示的なアルケニル基は、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキシ−２−エニル、及び同様のものを包含する。用語“低級アルケニル”とは、１〜６個の炭素原子を有するアルケニル（C1-6−アルケニル）を示す。
用語“シクロアルキル”とは、二環式及び三環式シクロアルキル構造を包含する、３〜12個の炭素原子を有する飽和炭素環式化合物を言及する。典型的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及び同様のものを包含する。
【００５４】
“ヘテロシクロアルキル”基とは、炭素原子、好ましくは４又は５個の環炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、そして部分不飽和を有するか又は不飽和を有さない単環式基を意味する。
【００５５】
用語“アリール”（Ar）及び“ヘテロアリール”とは、単環及び多環の不飽和又は芳香族環構造を言及し、そして“アリール”とは、炭素環式化合物であるそれらを言及し、そして“ヘテロアリール”とは、複素環式化合物であるそれらを言及する。芳香族環構造の例は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１−H−テトラゾール−５−イル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）及び同様のものを包含する。
【００５６】
そのような成分は、１又は複数の適切な置換基、例えばハロゲン（F, Cl, Br又はI）；低級アルキル；OH；NO2；CH；CO2H；O−低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキル；Cl2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3及び同様のものから選択された置換基により任意に置換され得る。そのような成分はまた、融合された環構造体又は橋、例えばOCH2−Oにより任意に置換され得る。
【００５７】
用語“アルコキシ”とは、基−O−アルキルを言及する。例示的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び同様のものを包含する。
用語“アリールオキシ”とは、−O−アリールを表し、ここでアリールは上記で定義されている。
用語“ハロゲン”とは、塩素、弗素、臭素又はヨウ素を表す。用語“ハロ”とは、クロロ、フルオロ、プロモ又はヨードを表す。
用語“アルキルアミノ”とは、−NHRを表し、ここでRは上記で定義されるようなアルキル基である。
用語“アリールアミノ”とは、−NHArを表し、ここでArは上記で定義されるようなアリール基である。
【００５８】
用語“カルボキシ”とは、基−C(O) 又はC＝Oを意味する。
示されるように、式における変数のための種々の成分又は官能基は、１又は複数の適切な置換基により任意に置換され得る。典型的な置換基は、ハロゲン（F, Cl, Br又はI）、低級アルキル、OH、NO2、CH、CO2H、O−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Cl2CH3、CONH2、OCH2CONH2、NH2、SO2NH2、ハロアルキル（例えば、−CF3、 −CH2(F3)、 −O−ハロアルキル（例えば、−OCF3, −OCHF2）及び同様のものを包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、互変異性の現象を示すことができる。式I−VIIIはすべての可能な互変異性形を明白には示すことができないが、式I−VIIIは示される化合物のいずれかの互変異形を表すつもりであり、そして式により示される特定の化合物形を単に限定するものではないことが理解されるべきである。
本発明の化合物のいくつかは、単一の立体異性体（すなわち、他の立体異性体を実質的に有さない）、セラミ体及び/又は鏡像異性体及び/又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。すべてのそのような立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内にある。好ましくは、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形で使用される。
【００６０】
当業者により一般的に理解されるように、１つのキラル中心（すなわち、1つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２種の可能な鏡像異性体（すなわち、鏡像異性体的に純粋である）の１つから実質的に成る化合物であり、そして１つよりも多くのキラル中心を有する、光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋であり、そして鏡像異性体的に純粋である化合物である。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも90％の光学的に純粋である形、すなわち少なくとも90％の単一異性体（80％の鏡像異性体過剰（“e.e.”）又はジアステレオマー過剰（“d.e.”））、より好ましくは少なくとも95％（90％e.e.又はd.e.）、さらにより好ましくは少なくとも97.5％（95％e.e.又はd.e.）、及び最も好ましくは少なくとも99％（98％e.e.又はd.e.）を含む形で使用される。
【００６１】
さらに、式は、同定された構造の溶媒和形及び未溶媒和形の包含を意図する。例えば、式Iは、水和化された形及び水和化されていない形の両者の形での示される構造の化合物を包含する。溶媒和物の他の例は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと組合しての構造を包含する。
式I−VIIIの化合物の他に、本発明は、医薬的に許容できるプロドラッグ、医薬的活性代謝物、及びそのような化合物及び代謝物の医薬的に許容できる塩を包含する。
【００６２】
“医薬的に許容できるプロドラッグ”とは、生理学的条件下で、又は加溶媒分解により、その薬理学的効果を示す前、特定の化合物又はそのような化合物の医薬的に許容でき塩に転換され得る化合物である。典型的には、プロドラッグは、改良された化学的安定性、改良された患者の許容性及びコンプリアンス、改良された生物利用性、作用の延長された持続期間、改良された器官選択性、改良された配合性（例えば、高められた水溶性）、及び/又は低められた副作用（例えば、毒性）を有する目的物と共に配合される。
【００６３】
プロドラッグは、当業界において知られている方法、例えば下記方法を用いて、本発明のPARGインヒビターから容易に調製され得る：Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995). See also Bertolini など., J. Med, Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, など., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); 及びLarsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen など., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)。
【００６４】
“医薬的活性代謝物”とは、特定の化合物又はその塩の身体における代謝を通して生成される薬理学的活性生成物を意味する。身体中への侵入の後、ほとんどの薬剤は、それらの物性及び生物学的効果を変えることができる化学反応のための基質である。PARGインヒビターの極性に対して通常影響を及ぼすそれらの代謝転換は薬剤が身体に分配され、そしてそれから排泄される手段を変更する。しかしながら、多くの場合、薬剤の代謝は治療効果のために必要とされる。例えば、抗−代謝物クラスの抗癌薬剤は、それらが癌細胞中に輸送された後、それらの活性形に転換されるべきである。
【００６５】
ほとんどの薬剤はある種の代謝転換を受けるので、薬剤代謝において役割を演じる生化学反応は、多く且つ多様であり得る。薬剤代謝の腫瘍部位は肝臓であるが、但し他の組織もまた予想され得る。
【００６６】
多くのそれらの転換の特性を示す特徴は、代謝生成物又は“代謝物”が、極性薬剤又は時々、より低い極性の生成物を生成するが、親薬剤よりも高い極性であることである。膜を容易に通過する、高い脂質/水分配係数を有する物質は、腎尿細管細胞を通して尿細管尿から血漿中に容易に拡散する。従って、そのような物質は、低い腎クリアランス、及び身体における長い持続性を有する傾向がある。薬剤がより極性の化合物、すなわちより低い分配係数の化合物に代謝されると、その細尿管再吸収は非常に低められるであろう。さらに、近位腎細尿管及び肝細胞実質におけるアニオン及びカチオンについての特定の分泌機構は、高い極性物質に対して作用する。
【００６７】
特定の例として、フェナセチン（アセトフェネチジン）及びアセトアニリドは両者とも、軽い鎮痛剤及び解熱剤であるが、しかし身体内でより極性で且つより効果的な代謝物、すなわち今日広く使用されているp-ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）に転換される。一定容量のアセトアニリドが個人に与えられる場合、その連続的代謝物はピークに達し、そして結果的に血漿において崩壊する。最初の１時間、アセトアニリドは主要血漿成分である。２時間で、アセトアニリドレベルは低下するので、代謝物アセトアミノフェン濃度はピークに達する。最終的に、数時間後、その主要血漿成分は、不活性であり、そして身体から排泄され得る追加の代謝物である。従って、１又は複数の代謝物及び薬剤自体の血漿濃度は、薬理学的に重要であり得る。
【００６８】
“医薬的に許容できる塩”とは、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効果生を保持し、そして生物学的に所望する塩を意味する。本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の官能基を有することができ、そして従って、多くの無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸のいずれかと、医薬的に許容できる塩を形成するために反応することができる。
【００６９】
典型的な医薬的に許容できる塩は、鉱酸又は有機酸、又は無機酸と本発明の化合物との反応により調製されるそれらの塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンドリン酸塩を包含する。
【００７０】
本発明の化合物が塩基である場合、所望する医薬的に許容できる塩は、当業界において入手できるいずれか適切な方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のものにより、又は有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、琥珀酸、マンデリン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香酸、例えば安息香酸又は桂皮酸、スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸又は同様のものによる遊離塩基の処理により調製され得る。
【００７１】
本発明の化合物が酸である場合、所望する医薬的に許容できる塩は、いずれかの適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第一、第二又は第三）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物又は同様のものによる遊離酸の処理により調製され得る。適切な塩の例は、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第一、第二及び第三アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジン由来の有機塩、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩を包含する。
【００７２】
固体である剤の場合、本発明の化合物及び塩は、異なった結晶又は多形現象形で存在することができることが当業者に理解され、それらのすべては、本発明の範囲及び特定された式の範囲内にある。
本発明のさらなる観点は、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤、及び治療的に有効な量のPARGインヒビター又は医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体を含んで成る医薬組生物に向けられる。
【００７３】
PARGインヒビターは、腸内又は非経口投与のために適切な賦形剤又はキャリヤーと共に、又はそれとの混合物として、有効量の前記インヒビターを含んで成る医薬製剤の製造において有用である。経口投与のために適切な本発明の製剤は、分離した単位、例えばカプセル、カシェ剤、錠剤、トローチ又はロゼンジの形（それぞれは、予定された量の活性成分を含む）；粉末又は顆粒の形；水性液体又は非水性液体中、溶液又は懸濁液の形；又は水中油エマルジョン又は油中水エマルジョンの形で存在することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はペーストの形で存在することができる。
【００７４】
組成物は通常、単位投与形、例えば錠剤、カプセル、水性懸濁液又は溶液に配合されるであろう。そのような製剤は典型的には、固体、半固体又は液体キャリヤーを包含する。典型的なキャリヤーは、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアガム、リン酸カルシウム、鉱油、ココア、バター、カカオ油、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び同様のものを包含する。
【００７５】
特に好ましい製剤は、（ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、乾燥されたコーンスターチ、及びグリシン；及び/又は（ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩、及びポリエチレングルコールと共に、活性成分を含んで成る錠剤及びゼラチンカプセルを包含する。
【００７６】
錠剤はまた、結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリジン；キャリヤー、例えばラクトース及びコーンスターチ；砕解剤、例えばスターチ、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、及び発泡性混合物；及び/又は吸収剤、着色剤、風味剤及び甘味剤を含むことができる。本発明の組成物は、減菌され得、そして/又はアジュバント、例えば保存剤、安定剤、膨潤剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び/又は緩衝液を含むことができる。さらに、組成物はまた他の治療的に価値ある物質も含むことができる。水性懸濁液は、活性成分と組み合わされる乳化剤及び懸濁液を含むことができる。すべての経口投与形はさらに、甘味剤及び/又は風味剤及び/又は着色剤を含むことができる。
【００７７】
それらの組成物は、それぞれ、従来の混合、顆粒化又は被覆方法に従って調製され、そして約0.1〜75％の活性成分、好ましくは約１〜50％の活性成分を含む。錠剤は、任意には１又は複数のアクセサリー成分と共に活性成分を圧縮し、又は成形することによって製造され得る。圧縮された錠剤は、任意には、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と共に混合される、さらさらした形、例えば粉末又は顆粒形での活性成分を、適切な機械により圧縮することによって調製され得る。成形された錠剤は、粉末化された活性成分、及び不活性液体希釈剤により保湿された適切なキャリヤーの混合物を、適切な機械により成形することによって製造され得る。
【００７８】
非経口投与される場合、組成物は通常、医薬的に許容できるキャリヤーを含む単位用量の無菌注射可能形（水素等張液、懸濁液又はエマルジョン）で存在するであろう。そのようなキャリヤーは好ましくは、非毒性で、非経口的に許容でき、そして非治療希釈剤又は溶媒を含む。そのようなキャリヤーの例は、水；水溶液、例えば塩溶液（等張塩化ナトリウム溶液）、リンガー液、デキストロース溶液及びハンクス溶液；及び非水性キャリヤー、例えば１，３−ブタンジオール、固定油（例えば、トウモロコシ、綿種子、ピーナッツ、ゴマ油、及び合成モノ−又はジ−グリセリド）、オレイン酸エチル及びイソプロピルミリステートを包含する。
【００７９】
油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当業界においては知られている技法に従って配合され得る。許容できる溶媒又は懸濁媒体の中では、無菌固定油が存在する。このためには、いずれかの無刺激固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体、例えばオリーブ油及びヒマシ油が、特にそれらのポリオキシエチル化された形で、注射用調製物において有用である。それらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含むことができる。
【００８０】
無菌塩溶液は好ましくはキャリヤーであり、そして化合物は時々、すべての予測できる必要な溶液として製造されるよう十分に水溶性である。キャリヤーは、少量の添加剤、例えば溶解性、等張性及び化学的安定性を高める物質、例えば酸化防止剤、緩衝材及び保存剤を含むことができる。
直腸投与される場合、組成物は通常、単位投与量形、例えば坐剤又はカシェ剤に配合されるであろう。それらの組成物は、化合物を開放するために直腸において溶融するよう、室温で固体であるが、しかし直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と共に化合物を混合することによって調製され得る。通常の賦形剤は、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコール又は他の脂肪エマルジョン又は懸濁液を包含する。
【００８１】
さらに、化合物は、特に処理のために取り組まれる状態が、局部適用により容易に接近できる領域又は器官、例えば眼の神経学的障害、皮膚又は下部腸管を包含する場合、局部的に投与され得る。
眼への局部適用又は眼への使用のためには、化合物は、等張のpH−調節された無菌塩溶液中、微小化された懸濁液として、又は好ましくは、等張のpH−調節された無菌塩溶液として、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを伴って又はそれを伴わないで配合され得る。他方では、化合物は、軟膏、例えばワセリン中に配合され得る。
【００８２】
皮膚への局部適用のためには、化合物は、例えば１又は複数の次のものの混合物に懸濁されているか又は溶解されている化合物を含む適切な軟膏中に配合され得る：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン化合物、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ及び水。他方では、化合物は、例えば１又は複数の次のものの混合物に懸濁されているか又は溶解されている活性化合物を含む適切なローション又はクリーム中に配合さえ得る：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポルソルベート60、エチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。
【００８３】
下部腸管への局部適用は、直腸坐剤配合物（上記を参照のこと）又は適切な浣腸配合物でもたらされ得る。
鼻腔又は頬投与のために適切配合物（例えば、自己推進粉末分散配合物）は、約0.1％〜約５％（w/w）の活性成分、又は例えば約１％（w/w）の活性成分を含んで成る。さらに、いくつかの配合物は、舌下トローチ又はロゼンジ中に配合され得る。
【００８４】
配合物は、便利には、単位投与形で存在することができ、そして医薬業界においてよく知られている方法のいずれかにより調製され得る。すべての方法は、１又は複数のアクセサリー成分を構成するキャリヤーと活性成分とを会合する段階を包含する。一般的に、配合物は、液体キャリヤー又は細かく分割された固定キャリヤー、又は両者と活性成分とを均等且つ密に会合せしめ、そして次に、必要なら、生成物を所望する配合物に形状化することによって調製される。
【００８５】
好ましい態様においては、キャリヤーは、適切な時間開放性特徴及び開放運動学を有する。固体生物分解性ポリマー又は生物分解性ポリマーの混合物である。次に、本発明の組成物は、時おりの再投与の必要性を伴わないで、長期間にわたって、本発明の効果的濃度を付与するために適切な固体移植物に成形され得る。本発明の組成物は、当業者に知られているいずれかの適切な態様で、生物分解ポリマー又はポリマー混合物に組み込まれ得、そして生物分解ポリマーと共に均質マトリックスを形成することができ、又はポリマー内にある手段で封入され得、又は固体移植物に成形され得る。
【００８６】
１つの態様においては、生物分解ポリマー又はポリマー混合物は、例えば注入により、流動性液体として投与され得るが、しかし注入部位の周囲の局在化された領域内に医薬組織物を維持するために十分粘性のまま存続する本発明の医薬組成物を含む軟質“貯蔵体”を形成するために使用される。そのようにして形成された貯蔵所の分解時間は、選択されポリマー及びその分子量に依存して、数日から数年まで変化することができる。注射可能形でポリマー組成物を使用することによって、切開を行う必要性が排除され得る。いずれにせよ、柔軟な又は流動性の供給“貯蔵体”は、周囲の組織への最小の外傷を伴って、身体内で支配する空間の形状に調節するであろう。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、治療的に効果的である量で使用され、そしてその使用される量は、所望する開放プロフィール、感作効果のために必要とされる医薬組成物の濃度、及び医薬組成物が処理のために開放されるべきである時間の長さに依存することができる。
本発明のPARGインヒビターは好ましくは、単一の又は分割された用量の化合物を含むカプセル又は錠剤として、又は単一の又は分割された用量での非経口投与のための無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして投与される。
【００８８】
好ましい態様においては、本発明のPARGインヒビターは、凍結乾燥された形で調製され得る。この場合、１〜100mgのPARGインヒビターが、キャリヤー及び緩衝液、例えばマンニトール及びリン酸ナトリウムと共に、個々のバイアルにおいて凍結乾燥され得る。次に、組成物は、投与の前、静菌水によりバイアルにおいて再構成され得る。
本発明の化合物は、治療的に効果的である量で組成物において使用される。PARGインヒビターの有効量は、使用され得る特定化合物に依存するが、約１％〜約65％のそれらの化合物の量が、液体又は固体キャリヤー供給システムに容易に組み込まれて来た。
【００８９】
医学的使用のためには、治療効果を達成するためにPARGインヒビターの必要とされる量は、投与される特定の化合物、投与の経路、処理下での哺乳類、及び特定の障害又は関連する疾病に従って変化するであろう。本明細書に記載されるようないずれかの状態を有するか、又はたぶん有する哺乳類のためのPARGインヒビターの適切な全身性用量は、典型的には、約0.1〜約100mgの塩基/kg体重、好ましくは約１〜約10mg/kg体重の範囲で存在する。当業者は、所望する予防又は治療処理のために効果的な化合物の量を容易に決定でき、そして処方できることが理解される。
【００９０】
そのような処置においては、医者又は獣医は、静脈内ボーラス、続いて、適切な場合、静脈内灌流及び反復された投与を用いることができる。本発明の方法においては、化合物は例えば、経口、非経口、吸入噴霧、局部的、直腸内、鼻腔内、頬内、舌下、膣内、心室内、又は従来の非毒性の医薬的に許容できるキャリヤー、アジュバント及びビークルを含む用量配合物における移植された溜めを通して投与され得る。
【００９１】
非経口は次の投与の側を包含するが、但しそれらだけには限定されない：静脈内、皮下、筋肉内、脊髄、骨内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、又は頭側内注射及び注入方法、例えば硬膜下ポンプ。侵襲製技法、好ましくは損傷されたニューロン組織への直接的な投与が好ましい。PARGインヒビターは単独で投与されることが可能であるが、医薬配合物の一部としてそれを供給することが好ましい。
【００９２】
中枢神経系標的物として治療的に効果的であるためには、本発明の方法に使用される化合物は、抹消投与される場合、血液−脳バリヤーを用意に浸透すべきである。しかしながら、血液−脳バリヤーを侵入できない化合物は、心室内経路により効果的に投与され得る。
本発明の方法に使用される化合物は、１回の用量、複数回に分けた用量、又は連続的注入により投与され得る。化合物は小さく、容易に分散でき、且つ比較的安定しているので、それらは連続的な注入に十分に適切である。ポンプ手段、特に皮下又は硬膜下ポンプ手段が、連続注入のために好ましい。
【００９３】
本発明の方法のためには、用量の時期及び順序を調節するいずれかの効果的な投与レジメが使用され得る。化合物の用量は好ましくは、効果的量の活性化合物を含んで成る医薬的用量単位を包含する。効果的量とは、PARP活性を阻害し、そして/又は１又は複数回の医薬用量単位の投与を通してそれらから所望する有益な効果を誘導することができるのに十分な量を意味する。特に好ましい態様においては、用量は、血管発作又は他の神経変性疾病の効果を予防し、又は低めるのに十分である。
【００９４】
脊椎動物宿主のための典型的な毎日の投与量は、約0.001mg/kg〜約50mg/kgの量を包含する。典型的には、約0.1mg〜約10,000mgの活性成分化合物の容量レベルが、上記病状の処理において有用であり、そして好ましいレベルは約0.1mg〜約1，000mgである。いずれかの特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要因、例えば使用される特定化合物の活性；年齢、体重、一般的な健康、性別患者の食事；投与の時間；排泄速度；他の薬剤と本発明の化合物とのいずれかの組み合わせ；処理される特定疾病の重症度；及び投与の形及び経路に依存して変化するであろう。典型的には、インビトロ用量−効果の結果は、患者への投与のための正しい用量に対して有用なガイドを提供する。動物モデルにおける研究はまた有用であり得る。正しい用量レベルを決定するための考慮は、当業者において良く知られている。
【００９５】
神経性傷害（特に急性虚血性発作及び混乱し又は頭の外傷により引き起こされる全身性虚血症）の処理方法においては、本発明の化合物は、１又は複数の他の治療剤、好ましくは発作の危険性を低めることができる剤（例えば、アスピリン）、及びより好ましくは、二次虚節性現象の危険性を低めることができる剤（例えば、チクロピジン）と共に同時投与され得る。
本発明の方法に関しては、用語“予防”とは、疾病を有するものとして診断された患者、又は疾病を進行する危険性を有する患者における疾病を予防する、本発明の化合物又は蘇生物の能力を包含する。その用語はまた、疾病をすでに有するか又はその徴候を有する患者における疾病をさらに予防することも包含する。
【００９６】
用語“処理する”とは、（ｉ）疾病、傷害及び/又は病状の素因を有するが、しかしそれを有するものとしてまだ診断されていない動物に依存する疾病、傷害又は病状を予防し；（ii）前記疾病、傷害又は病状を阻害し、すなわちその進行を止め；そして（iii）前記疾病、傷害又は病状を軽減し、すなわち前記疾病、障害又は病状の後退を引き起こすことを言及する。
【００９７】
化合物及び組成物は、１又は複数の治療剤と共に、（ｉ）単一の配合物において一緒に、又は（ii）それらのそれぞれの活性剤の最適開放速度のために企画された個々の配合物において別々に、同時投与され得る。個々の配合物は、約0.01〜約99.99重量％、好ましくは約3.5〜約60重量％の本発明の化合物、及び１又は複数の賦形剤、例えば湿潤剤、乳化剤及びpH緩衝剤を含むことができる。本発明の方法に使用される化合物が１又は複数の他の治療剤と組合して投与される場合、それらの剤についての特定の用量レベルは、考慮、例えば本発明の組成物及び方法について上記に同定されるそれらの考慮に依存するであろう。
【００９８】
本発明の方法に関しては、化合物の供給の時期及び順序を調節するいずれかの投与レジメが使用され、そして処理を行うために、必要な場合、反復され得る。そのようなレジメは、追加の治療剤による前処理及び/又は同時投与を包含することができる。
【００９９】
本発明の剤は、容易に入手できる出発材料を用いて、当業界において知られている一般技法を用いて、下記のような反応路及び合成スキームを用いて調製され得る。本発明の好ましい調製物は、次の例に詳細に記載されるが、当業者は、記載される化学反応が本発明の他の多数のPARGインヒビターを調製するために容易に適合され得ることを理解するであろう。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変法により、例えば妨害する基を適切に保護することにより、当業界において知られている他の適切な試薬に変えることにより、又は反応条件の通常の変性を行うことにより、都合良く行われ得る。他方では、本明細書に開示されるか又は一般的に当業者に知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
【０１００】
化合物及び例の調製：
下記例においては、特にことわらない限り、すべての温度は℃で示され、そしてすべての部及び％は重量による。試薬は、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Company又はLancaster Synthesis Ltd. から購入され、そして特にことわらない限り、さらなる精製を伴なわないで使用された。テトラヒドロフラン（THF）及びN, N−ジメチルホルムアミド（DMF）は、密封されたボトルでAldrichから購入され、そして使用された。すべての溶媒は、特にことわらない限り、当業者に知られている標準方法を用いて精製された。
【０１０１】
下記に示される反応は、一般的に、無水溶媒において周囲温度（特にことわらない限り）で、アルゴンの正の圧力下で行われ、そして反応フラスコは、注射器を通しての基質及び試薬の導入のためにゴムの隔壁を固定された。ガラス器具はオーブン乾燥され、そして/又は熱乾燥された。分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）は、Analtechからのガラス−裏地のシリカゲル60F254プレート（0.25mm）上で行われ、適切な溶媒比（v/v）で溶離され、そして適切な場合、示される。反応は、TLCにより分析され、そして出発材料の消費による判断に従って終結された。
【０１０２】
TLCプレートの可視化は、ヨウ素蒸気、紫外線排除、20％水性硫酸中、２％Ce(NH)4（SO4）、又はｐ−アニスアルデヒド噴霧試薬により行われ、そして適切な場合、熱により活性化された。作業は典型的には、反応体積を反応溶媒又は抽出溶媒により２倍にし、そして次に、特にことわらない限り、25体積％の抽出体積を用いて、前記に示される水溶液を洗浄することによって行われた。生成物溶液は、回転蒸発器上で減圧下で、溶媒の濾過及び蒸発の前、無水硫酸ナトリウム及び/又は硫酸マグネシウム上で乾燥され、そして真空下で除去される溶媒として示された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Stillなど., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)）は、特にことわらない限り、約20：１〜50：１の比でのMerckシリカゲル（47−61μm）及びシリカゲル粗材料を用いて行われた。水添分解は、例に示される圧力で又は周囲圧力で行われた。
【０１０３】
1H−NMRスペクトルは、400MHzで作動するBruker又はVarian測定器上で記録され、そして13C−NMRスペクトルは、75MHzで作動して記録された。NMRスペクトルは、対照標準として、クロロホルム（7.27ppm及び77.00ppm）、CD3OD（3.4及び4.8ppm、及び49.3ppm）、DMSO−d6、又は適切な場合、内部的にテトラメチルシラン（0.00ppm）を用いて、CDCl3、溶液として得られた（ppmで報告される）。他のNMR溶媒は、必要に応じ使用された。ピーク多重性が記録される場合、次の略語が使用される：s（シングレット）、d（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、g（クオテット）、ｍ（マルチプレット）、br（広い）、dd（複数のダブレット中のダブレット）、dt（トリプレット中のダブレット）。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ（Hz）で報告される。
【０１０４】
赤外（IR）スペクトルは、純粋な油として、KBｒペレットとして、又はCDCl3溶として、Perkin−Elmer FT−IRスペクトロメーター上で記録され、そして与えられる場合、波数（cm-1）で報告される。質量スペクトルは、LSIMS, FAB又はエレクトロスプレーを用いて得られた。すべての融点（mp）は、訂正されていない。
本発明の２，７−二置換された９，９−ジクロロフルオレン誘導体が、式I及びIIにより示される。例として、本発明の９，９−ジクロロフルオレンは、下記スキーム１により示されるように、従来の態様で調製され得る。
【０１０５】
出発材料９−フルオレノン−２，７−ジカルボン酸１は、市販源から入手できる。アシルハロゲン化物、例えば塩化チオニル又はPCl3による二酸の塩素化は、９，９−二塩素化された−ビス−２，７−アシル塩化物２を付与する。反応の温度は、0℃〜200℃である。例えば、2.0gの前記二酸１，１mlのDMF及び25mlの塩化チオニルをフラスコ中に配置し、そして一晩、還流する。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、黄色の固形物を得、これを、トルエンにおける再結晶化により精製し、1.5gの化合物２（56％の収率）を得た。化合物２のアミド化又はエーテル化を、化合物の酸クロリド基とアルコール又はアミン化合物のいずれかとの反応により従来通り行い、所望するエステル又はアミド最終生成物３を得た。この段階のさらなる詳細は、一般方法Bに見出され得る。典型的な溶媒は、塩素化された溶媒、種々のエーテル及び二極性非プロトン性溶媒、例えばDMFを包含する。
【０１０６】
【化１２】
2004531474.tif 000013
【０１０７】
本発明のベンゾフェノン−４，4’−ジカルバモイル誘導体は、式VIIにより示される。このタイプの化合物は、スキーム２により示されるように、従来の態様で調製され得る。
出発材料ベンゾフェノン−４，4’−ジカルボン酸４は、市販源から入手できる。アシルハロゲン化物試薬、例えば塩化チオニル又はPCl3による二酸４の塩素化により、ベンゾフェノン−４，4’−ジカルボン酸塩化物５を得た。塩化アシル５とアミノ化合物との反応は、所望するアミド生成物６を付与した。この段階のさらなる詳細は、一般方法A及びBに見出され得る。
【０１０８】
【化１３】
2004531474.tif 000014
【０１０９】
本発明のベンゾフェノン−3, 3’−ジカルバモイル誘導体は、式VIIIにより表される。上記スキーム２に記載される反応に類似して、それらのタイプの化合物は、スキーム３により示されるように従来の態様で調製され得る。
ベンゾフェノン−3，3’−ジカルボン酸８は、市販源から入手できる3，3’−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン７から調製され得る。ハロゲン化アシル試薬、例えば塩化チオニル又はPCl3による二酸８の塩素化は、ベンゾフェノン−4，4’−ジカルボン酸塩化物９を付与する。アミン化合物と塩化アシル９との反応が、所望するアミド生成物10を付与する。この段階のさらなる細胞は、一般方法A及びBに見出され得る。
【０１１０】
【化１４】
2004531474.tif 000015
【０１１１】
本発明の３，９−二置換されたフルオランテンカルバモイル及びカルボキシレート誘導体は、式III及びIVにより示される。本発明のそれらの誘導体は、スキーム４により示されるような従来の態様で調製され得る。
【０１１２】
３，９−ジアセチルフルオランテン12は、既知の文献（Campbellなど., J. Chem. Soc., 1404-1406 (1951)）に従って、フルオランテン11から調製され得る。例えば、N2下で0℃でのCH2Cl2（100ml）中、フルオランテン（5.07g, 24.6mモル）及び塩化アセチル（3.71ml, 50.2mモル、２当量）の混合物に、AlCl3（8.2g, 61.5mモル）を１時間にわたって一部づつ添加した。その得られる混合物を、0℃で0.5時間、室温で20時間、撹拌し、そして次に、氷−冷却されたHCl（10gの氷当たり5mlに濃縮された）中に注いだ。その得られる混合物は、CH2Cl2（３×30ml）により抽出された。組合された有機層は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、そして濾過された。濾液を集め、そして溶媒は真空下で除去された。残留物がカラムクロマトグラフィー上で精製され（シリカゲル、20−50％EtOAc/ヘキサン）、淡黄色結晶が得られた（4.5g, 64％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ2.72（s, 3H）, 2.81 (s, 3H), 7.74 (t, J=12Hz, 1H), 7.93 (d, J=8Hz, 1H), 8.02 (m, 4H), 8.24 (d, J=8Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.87 (d, J=8Hz, 1H)。
【０１１３】
３，９−フルオランテンジカルボン酸13は、酸化試薬、例えばCrO4H, MnO2, NaOCl, 又はNaIO4を用いて、アセチル基の酸化により得られる。例えば、漂白剤（30ml）及びNaOH（2N、10ml）の溶液に、１，４−ジオキサン（45ml）中、３，９−ジアセチルフルオランテン12（0.92g, 3.22mモル）の溶液を滴下した。その得られる混合物は、75℃で2.5時間、加熱され、そして室温で一晩、撹拌された。それをHCｌによりpH１〜２に酸性化した後、固体沈殿物が形成され、そして濾過により集められた。固形物が、水（２×２ml）、CH2Cl2（２×5ml）により洗浄され、次に真空下で乾燥され、黄色の固形物13（0.88g, 94％）が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.85（t, J=8Hz, 1H）, 8.09 (d, J=8Hz, 1H), 8.20 (d, J=8Hz, 1H), 8.30 (d, J=8Hz, 1H), 8.39 (d, J=8Hz, 1H), 8.44 (d, J=8Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (d, J=8Hz, 1H)。
【０１１４】
ハロゲン化アシル試薬、例えば塩化チオール又はPCl3による二酸13の塩素化は、所望する酸塩化物14を付与する。アルコール又はアミン化合物と塩化アシル14との反応は、所望する３，９−二置換されたフルオランテンカルバモイル及びカルボキシレート誘導体15を付与する。それらの２つの段階のさらなる詳細は、一般方法A及びBに見出され得る。
【０１１５】
【化１５】
2004531474.tif 000016
【０１１６】
本発明の２，７−二置換されたキサンテン及びキサンテノン誘導体は、式Vにより示される。本発明の２，７−二置換されたキサンテン及びキサンテン−９−オンは、下記スキーム５に図示されるような従来の態様により調製され得る。
【０１１７】
２，７−ビス（３−クロロ−プロピオニル）−キサンテン17は、３−クロロ−プロピオニル塩化物にFriedel−Craftsジアシル化を通してキサンテン16から調製され得る。例えば、−10℃でN2下でのCH2Cl2（200ml）中、キサンテン（9.11g、50mモル）及び３−クロロ−プロピオニル塩化物（11.9ml, 130mモル）の混合物に、急速に撹拌しながら、AlCl3（14.7g, 110mモル）を添加した。得られる混合物は、0℃で0.5時間、室温で0.5時間、撹拌され、そして次に、４時間、還流された。室温への冷却の後、混合物が、氷−水（50ml）中に注がれ、そして十分なジクロロメタンが添加され、固形物が溶解された。有機相が、2NのHCl、水及びブラインにより洗浄され、次に硫酸マグネシウム上で乾燥され、そして真空下で濃縮され、白色固形物が得られ、これがアセトン/酢酸エチルから再結晶化され、生成物17（11.2g、62％）が得られた。Mp＝179−181℃、1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ7.86−7.84（m, 4H）, 7.13 (d, J=10Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.94 (t, J=8Hz, 4H), 3.44 (t, J=8Hz, 4H), 分析（C19H16Cl2O3・0.1H2O）。
【０１１８】
アルキルアミノ化合物による２，７−ビス（３−クロロ−プロピオニル）−キサンテン17のアミノ分解は、所望する２，７−ビス（３−N−置換されたプロピオニル）−キサンチン20を提供した。典型的な反応は、KIの存在下で、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ブタノン又はエタノール中、所望するアルキルアミノ化合物により行われ得る。典型的な方法は、下記一般方法Cに記載される。同じアミド化条件を用いて、化合物２，７−ビス（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−キサンテン−９−オン19は、２，７−ビス（３−クロロ−プロピオニル）−キサンテ−９−オン18から製造され得る。
【０１１９】
キサンテン誘導体17からの化合物18のキサンテ−９−オン形成は、従来の酸化方法により達成され得る。通常の酸化試薬は、酸素ガス、ナトリウムジクロメート、酸化セレン、ピリジニウムクロロクロメ−ト、ピリジニウムジクロメート及びJones試薬である。例えば、酸化クロミウム（VI）（1.38g、0.014モル）が、ジクロロメタン（30ml）及びピリジン（3.9ml、0.048モル）の溶液に徐々に添加され、そして１時間、撹拌された。ジクロロメタン（15ml）中、17（0.50g、0.14mモル）の溶液が、上記混合物に添加され、そして２時間、撹拌された。前記溶液へのKHSO4（1.12g, 8.2mモル）の添加及び１時間の撹拌の後、反応混合物がジクロロメタンによりセライトを通して濾過された。濾液が水及びブラインにより洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、そして真空下で濃縮され、白色固形物が得られ、これが、酢酸エチルから再結晶化され、生成物18（0.28g、54％）が得られた。
【０１２０】
【化１６】
2004531474.tif 000017
【０１２１】
本発明の1.9−ビス（N−置換された）カルバモイルフェノキサチイン−10, 10−ジオキシド誘導体は、式VIにより示される。それらのタイプの化合物は、スキーム６により示されるような従来の態様に従って調製され得る。
塩化チオニル又はPCl3の試薬を用いての二酸21の塩素化は、所望する酸塩化物22を提供する。アミン化合物と22の塩化アシルとの反応は、所望する１，９−ビス（N−置換された）カルバモイルフェノキサチイン−10, 10−ジオキシド誘導体23を付与する。それらの２つの段階のさらなる詳細は、一般方法A及びBに見出され得る。
【０１２２】
【化１７】
2004531474.tif 000018
【０１２３】
カルボン酸塩化物の調製についての一般方法A：
THF（10ml）又はDMF（5ml）中、カルボン二酸（25mモル）及びSOCl2（5ml）の混合物が、N2下で３時間、還流された。過剰のSOCl-2が真空下で除去された。その残留物が、少量のトルエン（0.5ml）と共に混合され、そして真空下で濃縮された。残留物が真空下で２時間、乾燥された。形成される二酸塩化物は、いずれの追加の精製も伴なわないで次の段階に直接的に使用される。
【０１２４】
アミドの調製ついての一般方法B：
THF（10ml）中、アミン又はアルコール（3.0mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（DIEA, 6.2mモル）の溶液に、THF（1ml）中、二酸塩化物（1.0mモル）の溶液を添加した。得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。過剰のアミンを、掃去樹脂との反応により除去した。反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物がカラムクロマトグラフィー上で精製され（シリカゲル、２−10％MeOH/CH2Cl2）、純粋なアミン又はカルボキシレートが得られた。
【０１２５】
他方では、DMF（5ml）中、アミン又はアルコール（2.5mモル）及びピリジン（0.5ml）の溶液に、THF（1ml）中、二酸塩化物（1.0mモル）の溶液を添加した。得られる混合物が室温で一晩、撹拌され、そして飽和炭酸カリウム溶液中に注がれた。有機層が、酢酸エチル（２×3ml）による混合物の抽出の後、集められた。溶液が真空下で除去され、そして残留物がカラムシリカゲルクロマトグラフィー（６：１のキサン/酢酸エチル）により精製され、最終アミド又はエステル生成物が得られた。一般的な収率は40〜60％であった。
【０１２６】
２，７−ビス（３−N−置換された−プロピオニル）−キサンテン及び２，７−ビス（３−N−置換された−プロピオニル）−キサンテ−９−オンの調製についての一般方法C：
典型的な例においては、2.0当量（モル）のトリエチニルアミンが、アセトニトリル（100ml）中、1.0当量（モル）の17又は18、及び2.2当量（モル）の第二アミンの撹拌溶液に添加された。反応混合物が一晩、加熱還流され、そして室温に冷却された。溶媒が真空下で除去された。ジクロロメタン（100ml）が、残留物を溶解するために使用され、そしてその溶液が水及びブラインにより洗浄され、そして硫酸マグネシウム上で乾燥された。再び、溶媒が真空下で除去された。得られる残留物が少量のジエチルエーテルに懸濁され、そして沈殿物が濾過により集められ、エーテル又は酢酸エチルにより洗浄され、所望する生成物17又は18が得られた。
【実施例】
【０１２７】
例１：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−ベンジルエステル：
【化１８】
2004531474.tif 000019
９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２及びベンジルアルコールから一般方法A及びBに従って調製し、固形物（0.11g, 39％の収率）を得た。Mp＝159−162℃。1H−NMR（400MHz, DMSO-d6）δ8.53（s, 1H）, 8.43 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 5.6 (s, 2H)。分析（C29H20Cl2O4）。
【０１２８】
例２：９，９−ジクロロ−９H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−（３−フェニル−プロピル）エステル：
【化１９】
2004531474.tif 000020
９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２及び３−フェニル−１−プロパノールから、一般方法A及びBに従って調製し、固形物を得た。Mp＝91−92℃。1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）δ8.40 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.44 (m, 5H), 4.47 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.21 (m, 2H)。分析（C33H28Cl2O4）。
【０１２９】
例３：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−（３−フェニル−ブチル）エステル：
【化２０】
2004531474.tif 000021
例３を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２と４−フェニルブタノールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝586。
【０１３０】
例４：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−（ｐ−フルオロベンジル）エステル：
【化２１】
2004531474.tif 000022
例４を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２と４−フルオロベンジルアルコールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝538。
【０１３１】
例５：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−（２−フェニル−エチル）エステル：
【化２２】
2004531474.tif 000023
例５を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２と２−フェニルエタノールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝530。
【０１３２】
例６：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−（3,４−ジヒドロキシ−ベンジル）エステル：
【化２３】
2004531474.tif 000024
例６を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２と3,４−ジヒドロキシ−ベンジルアルコールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝566。
【０１３３】
例７：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−メチルエステル：
【化２４】
2004531474.tif 000025
例７を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２とメタノールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝350。
【０１３４】
例８：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）エステル：
【化２５】
2004531474.tif 000026
例８を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２と２−ナフタレン−１−イル−エタノールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝630。
【０１３５】
例９：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）エステル：
【化２６】
2004531474.tif 000027
例９を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２と２−ナフタレン−２−イル−エタノールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝630。
【０１３６】
例10：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−（２−ナフタレン−２−イル−メチル）エステル：
【化２７】
2004531474.tif 000028
例10を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２と２−ナフタレン−２−イル−メタノールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝618。
【０１３７】
例11：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−（２−ナフタレン−１−イル−メチル）エステル：
【化２８】
2004531474.tif 000029
例11を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２と２−ナフタレン−１−イル−メタノールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝618。
【０１３８】
例12：９，９−ジクロロ−9H−フルオレン−２，７−ジカルボン酸ビス−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］エステル：
【化２９】
2004531474.tif 000030
例12を、９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２と４−（４−メトキシ−フェニル）ブタノールとを、例１の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝646。
【０１３９】
例13：２，７−ビス−［N−（３−フェニル−プロピル）−カルバモイル］−９，９−ジクロロ−9H−フルオレン：
【化３０】
2004531474.tif 000031
９，９−二塩素化された２，７−ジアシル塩化物２及び３−フェニルプロピルアミンから、一般方法A及びBに従って調製し、固形物を得た。Mp＝165〜167℃、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.6, 1H), 7.76 (d, J=8,4, 1H), 7,44 (m, 5H), 6.20 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.89 (t, J=7.2, 2H), 2.17 (m, 2H)。分析（C33H30Cl2N2O2）。
【０１４０】
例14：２，７−ビス［N−（ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−９，９−ジクロロ−９H−フルオレン：
【化３１】
2004531474.tif 000032
例14を、９，９−置換された２，７−ジアシル塩化物２と、ナフタレン−１−イル−メチルアミンとを、例13の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（HI+）、M＋Na＝624。
【０１４１】
例15：２，７−ビス［N−（フェネチル）−カルバモイル］−９，９−ジクロロ−９H−フルオレン：
【化３２】
2004531474.tif 000033
例15を、９，９−置換された２，７−ジアシル塩化物２と、フェネチルアミンとを、例13の方法に従って反応せしめることによって調製し、所望する化合物を得た。LRMS（HI-）、M−１＝528。
【０１４２】
例16：２，７−ビス［N−（３−フェニル−プロピル）カルバモイル］−９−オキソ−9H−フルオレン：
【化３３】
2004531474.tif 000034
【０１４３】
一般方法Bに従って、３−フェニルプロピルアミンを用いて、９−フルオレノン−２，７−ジアシル塩化物のアミド化により調製した。９−フルオレノン−２，７−ジアシル塩化物を、5mlのDMF及び25mlの塩化チオニルにおける50℃で10時間の９−フルオレノン−２，７−ジカルボン酸１（2.0g）の反応により調製した。９−フルオレノン−２，７−ジアシル塩化物の粗生成物を、さらに精製しないで、次の反応段階に使用した。Mp＝162−165℃。LRMS（EI−）、M−１＝501。
【０１４４】
例17：２，７−ビス（N−ベンジルカルバモイル）−９−オキソ−9H−フルオレン：
【化３４】
2004531474.tif 000035
９−フルオレノン−２，７−ジアシル塩化物とベンジルアミンとの例16の方法を用いての反応により調製し、所望する化合物を得た。LRMS（EI−）、M−１＝586。LRMS（EI）、M−１＝445。
【０１４５】
例18：４，4’−ビス（N−フェネチル）カルバモイル−ベンゾフェノン：
【化３５】
2004531474.tif 000036
一般方法Bに従って、ベンゾフェノン−４，4’−ジカルボン酸塩化物９及び２−フェニル−エチルアミンから調製し、固形物を得た。Mp＝244−248℃。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.99 (d, 4H, J=8Hz), 7.82 (d, 4H, J=8Hz), 7.27 (m, 10H), 3.53 (m, 4H), 2.87 (m, 4H)。分析 (C31H28N2O3・0.25H2O)。
【０１４６】
例19：４，4’−ビス（N−ベンジル）カルバモイル−ベンゾフェノン：
【化３６】
2004531474.tif 000037
例19を、一般方法Bに従って、ベンゾフェノン−４，4’−ジカルボン酸塩化物５及びベンジルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI+）、M＋１＝449。
【０１４７】
例20：４，4’−ビス（N−フェンプロピル）カルバモイル−ベンゾフェノン：
【化３７】
2004531474.tif 000038
例20を、一般方法Bに従って、ベンゾフェノン−４，4’−ジカルボン酸塩化物５及びベンジルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI+）、M＋１＝505。
【０１４８】
例21：３，３’−ビス（N−フェネチル）カルバモイル−ベンゾフェノン：
【化３８】
2004531474.tif 000039
一般方法Bに従って、ベンゾフェノン−３，３’−ジカルボン酸塩化物９及び２−フェネチルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 4H), 5.76 (br s, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), LRMS: (ES+), M+1=477。
【０１４９】
例22：３，３’−ビス［N−（４−フェニル−１−ピペラジン）カルバモイル］−ベンゾフェノン：
【化３９】
2004531474.tif 000040
一般方法Bに従って、ベンゾフェノン−３，３’−ジカルボン酸塩化物９及び４−（フェニル）ピペラジンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。Mp=157−158℃。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.69 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.81 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.77 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.12 (br s, 2H)。分析（C35H34N4O3-1.0H2O）。
【０１５０】
例23：３，９−ビス（N−フェニルメチル）フルオランテンジカルボキサミド：
【化４０】
2004531474.tif 000041
一般方法Bに従って、酸塩化物14及びベンジルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。Mp=229−230.5℃。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ4.35-4.45 (m, 4H), 7.05-7.30 (m, 10H), 7.60 (t, J=8Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.99 (d, J=8Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.18 (d, J=8Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.04 (dt, J=24, 8Hz, 2H)。
【０１５１】
例24：３，９−ビス［N−（２−ピペリジン−１−イル）エチル］フルオランテンジカルボキサミド：
【化４１】
2004531474.tif 000042
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び２−N−ピペリジン−エチルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。Mp=213−215.5℃。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ1.35-1.65 (m, 12H), 2.5-2.62 (m, 8H), 2.66 (t, J=8Hz, 4H), 3.50-3.62 (m, 4H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7,84 (d, J=8Hz, 2H), 7.95 (d, J=8Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 8.27 (d, J=8Hz, 1H), 8.36 (s, 1H)。
【０１５２】
例25：３，９−ビス［N−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］フルオランテンジカルボキサミド：
【化４２】
2004531474.tif 000043
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI+）、M+１＝483。
【０１５３】
例26：３，９−ビス［N−（ピリジン−３−イル）メチル］フルオランテンジカルボキサミド：
【化４３】
2004531474.tif 000044
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び３−アミノメチルピリジンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI+）、M+１＝470。
【０１５４】
例27：３，９−ビス［N−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル］フルオランテンジカルボキサミド：
【化４４】
2004531474.tif 000045
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI+）、M+１＝542。
【０１５５】
例28：３，９−ビス［N−（３,４−ジメトキシ−ベンジル）］フルオランテンジカルボキサミド：
【化４５】
2004531474.tif 000046
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び３,４−ジメトキシ−ベンジルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝588。
【０１５６】
例29：３，９−ビス［N−（２−フェノキシ）エチル］フルオランテンジカルボキサミド：
【化４６】
2004531474.tif 000047
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び２−（フェノキシ）−エチルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝528。
【０１５７】
例30：３，９−ビス［N−［２−（２,４−ジクロロ−フェニル）］−エチル］フルオランテンジカルボキサミド：
【化４７】
2004531474.tif 000048
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び［２−（２,４−ジクロロ−フェニル）］−エチルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝634。
【０１５８】
例31：３，９−ビス｛N−［（４−シアノ−シクロヘキシル）］メチル｝フルオランテンジカルボキサミド：
【化４８】
2004531474.tif 000049
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び４−（シアノ−シクロヘキシル）メチルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝530。
【０１５９】
例32：３，９−ビス｛N−［２−（２−メトキシ−フェニル）］−エチル｝フルオランテンジカルボキサミド：
【化４９】
2004531474.tif 000050
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び２−（２−メトキシ−フェニル）エチルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝634。
【０１６０】
例33：３，９−ビス｛N−［２−（３−メトキシ−フェニル）］−エチル｝フルオランテンジカルボキサミド：
【化５０】
2004531474.tif 000051
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び２−（３−メトキシ−フェニル）エチルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝634。
【０１６１】
例34：３，９−ビス｛N−［（２,３−ジメトキシ−フェニル）］−メチル｝フルオランテンジカルボキサミド：
【化５１】
2004531474.tif 000052
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び２,３−ジメトキシベンジルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝634。
【０１６２】
例35：３，９−ビス［N−［２−（４−スルファモイル−フェニル）］−エチル］フルオランテンジカルボキサミド：
【化５２】
2004531474.tif 000053
一般方法Bに従って、酸塩化物14及び４−（スルファモイルフェニル）−エチルアミンを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝634。
【０１６３】
例36：３，９−ビス（２−ピリジニルメチル）フルオランテンジカルボキシレート：
【化５３】
2004531474.tif 000054
一般方法Bに従って、酸塩化物14及びピペリジン−２−メタノールを反応せしめることによって調製し、固形物を得た。Mp=260℃（分解）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ5.56 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.53 (t, J=8Hz, 2H), 7.73-7.81 (m, 3H), 7.96 (d, J=8Hz, 1H), 8.03 (t, J=8Hz, 2H), 8.22 (d, J=8Hz, 1H), 8.58 (d, J=8Hz, 1H), 8.64-8.70 (m, 3H), 8.95 (d, J=8Hz, 1H)。
【０１６４】
例37：２，７−ビス−（３−クロロ−プロピオニル）−キサンテン：
【化５４】
2004531474.tif 000055
スキーム５に記載のようにして、キサンテン16及び３−クロロプロピオニル塩化物から調製し、固形物を得た。Mp=179−181℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.86-7.84 (m, 4H), 7.13 (d, J=10Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.94 (t, J=8Hz, 4H), 3.44 (t J=8Hz, 4H)。分析 (C19H16Cl2O3・0.1H2O)。
【０１６５】
例38：２，７−ビス−（３−クロロ−プロピオニル）−キサンテン−９−オン：
【化５５】
2004531474.tif 000056
上記化合物（例37）から調製し、固形物を得た。Mp=174−176℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.91 (d, J=2.3Hz, 2H), 8.43 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.98 (t, J=6.5Hz, 4H), 3.61 (t, J=6.5Hz, 4H)。分析 (C19H11Cl2O4)。
【０１６６】
例39：２，７−ビス−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロピオニル］−キサンテン：
【化５６】
2004531474.tif 000057
一般方法Cに従って、化合物17及び４−フェニル−ピペラジンから調製し、固形物を得た。Mp=206−208℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.91-7.86 (m 4H), 7.29 (t, J=10Hz, 4H), 7.14 (d, J=10Hz, 2H), 6.96-6.91 (m, 6H), 4.16 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 12H), 3.38-3.10 (m, 12H)。分析 (C39H42N4O3)。
【０１６７】
例40：２，７−ビス−｛３−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］プロピオニル｝−キサンテン：
【化５７】
2004531474.tif 000058
一般方法Cに従って、化合物17及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製し、固形物を得た。Mp=155−157℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.92-7.88 (m, 4H), 7.39 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.17-7.13 (m, 6H), 7.07 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.53-3.04 (m, 24H)。分析 (C41H40F6N4O3)。
【０１６８】
例41：２，７−ビス−｛３−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］プロピオニル｝−キサンテン−９−オン：
【化５８】
2004531474.tif 000059
一般方法Cに従って、化合物17及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製し、固形物を得た。Mp=166−167℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.95 (d, J=2.2Hz, 2H), 8.42 (dd, J=8,8, 2.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 6H), 3.60-2.80 (m, 24H)。分析（C41H38F6N4O4-0.6H2O）。
【０１６９】
例42：２，７−ビス−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピオニル］−キサンテン−９−オン：
【化５９】
2004531474.tif 000060
一般方法Cに従って、化合物17及び４−フェニル−ピペラジンから調製し、固形物を得た。Mp=199−201℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8,91 (d, J2.2Hz, 2H), 8.40 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 6.98-6.90 (m, 6H), 3.93-3.23 (m, 24H)。分析 (C39H40 N4O4)。
【０１７０】
例43：１，９−ビス−｛N−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−カルバモイル］｝−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６０】
2004531474.tif 000061
一般方法Bに従って、化合物22及び（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンから調製し、白色固形物を得た。Mp=180−183℃。1H NMR (TFA-d3, 400MHz) δ7.77 (t, J=7.6, 8.6Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.50 (dd, J=3.7, 8.7Hz, 2H), 7.35 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8, 8.6Hz, 1H), 5.00-5.15 (m, 1H), 4.02-4.18 (m, 1H), 3.62-3.98 (m, 5H), 3.40-3.55 (m, 1H)。
【０１７１】
例44：１，９−ビス−｛N−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン］カルバモイル｝−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６１】
2004531474.tif 000062
一般方法Bに従って、化合物22及び４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製し、白色固形物を得た。Mp=80−85℃。1H NMR (TFA-d3, 400MHz) δ7.79-7.87 (m, 3H), 7.73 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.17 (t, J=12Hz, 1H), 3.80-4.06 (m, 6H), 3.64 (d, J=12Hz, 1H)。
【０１７２】
例45：１，９−ビス−｛N−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン］カルバモイル｝−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６２】
2004531474.tif 000063
一般方法Bに従って、化合物22及びN−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジンから調製し、白色固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝637。
【０１７３】
例46：１，９−ビス−｛N−［４−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン］カルバモイル｝−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６３】
2004531474.tif 000064
一般方法Bに従って、化合物22及びN−（ピリジン−４−イル）−ピペラジンから調製し、白色固形物を得た。LRMS（EI+）、M+１＝611。
【０１７４】
例47：１，９−ビス−［N−（３−フェンプロピル）カルバモイル］−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６４】
2004531474.tif 000065
一般方法Bに従って、化合物22及び３−フェンプロピルアミンから調製し、白色固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝611。
【０１７５】
例48：１，９−ビス−｛N−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６５】
2004531474.tif 000066
一般方法Bに従って、化合物22及び２−（２,４−ジクロロ）エチルアミンから調製し、白色固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝661。
【０１７６】
例49：１，９−ビス−｛N−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６６】
2004531474.tif 000067
一般方法Bに従って、化合物22及びエチルピロリジンから調製し、白色固形物を得た。LRMS（EI+）、M+１＝513。
【０１７７】
例50：１，９−ビス−｛N−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］カルバモイル｝−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６７】
2004531474.tif 000068
一般方法Bに従って、化合物22及び２−アミノチオフェンから調製し、白色固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝535。
【０１７８】
例51：１，９−ビス−｛N−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］カルバモイル｝−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６８】
2004531474.tif 000069
一般方法Bに従って、化合物22及び３−（モルホリン−４−イル）−プロピルアミンから調製し、白色固形物を得た。LRMS（EI+）、M+１＝573。
【０１７９】
例52：１，９−ビス−｛N−［２−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−10,10−ジオキソ−フェノキサチイン：
【化６９】
2004531474.tif 000070
一般方法Bに従って、化合物22及び２−（３,５−ジメトキシフェニル）−エチルアミンから調製し、白色固形物を得た。LRMS（EI-）、M-１＝643。
【０１８０】
例53：３，９−ビス［４−（メチルフェニルアミノ）ブチリル］フルオランテン：
【化７０】
2004531474.tif 000071
この化合物を、４−クロロ−ブチリル塩化物によるフルオランテン11のアシル化により入手できる３，９−ビス（４−クロロブチリル）フルオランテンの中間体を通して調製した。Albrechtなど., J. Med. Chem. 17, 1150-1156 (1974) を参照のこと。３，９−ビス（４−クロロブチリル）フルオランテンとメチルフェニルアミンとの一般方法Cに従っての反応が、固形物として所望する生成物を付与した。LRMS（ES＋）、M＋１＝552.8。
【０１８１】
例54：３，９ビス［４−（１−ピロロ）ブチリル］フルオランテン：
【化７１】
2004531474.tif 000072
３，９−ビス（４−クロロブチリル）フルオランテン（上記側53に記載されるような）とピロールとの一般方法Cに従っての反応は、固形物として所望する生成物を付与した。LRMS（ES+）、M＋１＝473.6。
【０１８２】
例55：３，９−ビス［３−（１−ピロロ）プロピオニル］フルオランテン：
【化７２】
2004531474.tif 000073
【０１８３】
この化合物を、３−クロロ−プロピル塩化物によるフルオランテン11のアシル化により入手できる３，９−ビス（４−クロロプロピオニル）フルオランテンの中間体を通して調製した。Albrechtなど., J. Med. Chem. 17, 1150-1156 (1974) を参照のこと。３，９−ビス（４−クロロブチリル）フルオランテンとピロールとの一般方法Cに従っての反応が、固形物として所望する生成物を付与した。LRMS（ES＋）、M＋１＝485.1。
【０１８４】
例56：９−オキソ−9H−フルオレン−２，７−ビス−（フェネチル−アミド）：
【化７３】
2004531474.tif 000074
例16に記載される方法を用いて、９−フルオレノン−２，７−ジアシル塩化物とフェネチルアミンとを反応せしめることによって調製し、固形物での所望する化合物を得た。Mp＝327−329℃。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.82 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.28 (m, 5H), 3.53 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), LRMS=(ES-) M-1=473。
【０１８５】
例57：９−オキソ−9H−フルオレン−２，７−ビス−（３,４−ジクロロ−ベンジルアミド）：
【化７４】
2004531474.tif 000075
【０１８６】
例16に記載される方法を用いて、９−フルオレノン−２，７−ジアシル塩化物と３,４−ジクロロベンジルアミンとを反応せしめることによって調製し、固形形での所望する化合物を得た。Mp＝265−267℃。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.34 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.03 (d, J=9Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.35 (d, J=9Hz, 1H), 4.50 (d, J=6Hz, 1H). LRMS=(ES-) M-1=583。
【０１８７】
例58：９−オキソ−9H−フルオレン−２，７−ビス−（３,４−ジヒドロキシ−ベンジルアミド）：
【化７５】
2004531474.tif 000076
例16に記載される方法を用いて、９−フルオレノン−２，７−ジアシル塩化物と４−アミノメチル−ベンゼン−１,２−ジオールとを反応せしめることによって調製し、固形形での所望する化合物を得た。Mp＝160−163℃。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (m, 2H), 4.43 (s, 2H). LRMS=(ES-) M-1=509。
【０１８８】
例59：２，７−ビス−{３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニル}−キサンテン−９−オン：
【化７６】
2004531474.tif 000077
【０１８９】
一般方法Cに従って、化合物17及び１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンから調製し、黄色の固形物を得た。Mp＝207−209℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.86−7.83 (m, 4H), 7.11 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 4H), 6.89-6.84 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.19 (t, J=7.1Hz, 4H), 3.14-3.11 (m, 8H), 2.90 (t, J=7.1Hz, 4H), 2.87-2.67 (m, 8H)。LRMS：（ES＋）M＋１＝651。
【０１９０】
例60：２，７−ビス−{３−［１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニル}−キサンテン−９−オン：
【化７７】
2004531474.tif 000078
【０１９１】
一般方法Cに従って、化合物17及び１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジンから調製し、固形物を得た。Mp＝182−185℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.86 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.86-6.76 (m, 6H), 4.16 (s, 2H), 3.20-3.17 (m, 12H), 2.89 (t, J=7.1Hz, 4H), 2.67-2.65 (m, 8H)。LRMS：（ES＋）M＋１＝684。
【０１９２】
生物学的試験、酵素アッセイ：
PARG酵素アッセイ：
PARG阻害の能力を、PARG酵素アッセイにより決定した。個々の化合物に関しては、種々の用量を、PARG反応を阻害するために使用した。用量応答曲線を生成し、反応の50％阻害率を達成するために必要とされるIC50値（μMでの濃度）を決定した。
【０１９３】
酸素阻害における用語“阻害”とは、可逆的酵素阻害、例えば競争、不拮抗及び非拮抗阻害を言及する。これは、基本的なミカエリス−メンテン速度等式により分析され得る、酵素の反応運動学に対するインヒビターの効果により実験的に区別され得る。競争阻害は、インヒビターが、それが活性部位で結合のために通常の基質と競争するような手段で遊離酵素と結合できる場合に生じる。競争インヒビターは、酵素−基質複合体に類似する酵素−インヒビター複合体［EI］を形成するために、酵素と可逆的に反応する：
E＋I＝EI
【０１９４】
ミカエリス−メンテン式に従って、本発明者は、酵素−インヒビター複合体の解離定数として、インヒビター定数Kiを定義することができる：Ki＝［E］［I］/［EI］。
従って、上記に従えば、及び本明細書において使用されるように、Kiは実質的に、分子とその受容体との間の、又は本発明に関しては、本発明の化合物と阻害されるべき酵素との間の親和性の測定である。IC50は、標的酵素の50％阻害を引き起こすために必要とされる化合物の濃度又は量を定義する場合に使用される関連用語であることが注目されるべきである。
【０１９５】
PARGアッセイは、（ａ）基質としての32P−ラベルされた放射性PARGの調製、（ｂ）組換えPARGの精製、（ｃ）PARG反応物と共に化合物のインキュベーション、（ｄ）ガラス繊維フィルターへの吸収による生成物の分離、及びシンチレーションカウンティングによるADP−リボースの放射能の定量化から成った。
【０１９６】
（ａ）3H−ポリ−（ADP−リボース）ポリマーの調製：
3H−ラベルされたポリ−（ADP−リボース）を、ラベルされた及びラベルされていないPARを混合することによって製造した。ラベルされたPARを、50mMのトリス−HCl（pH8.0）、4mMのMgCl2、0.8μg/mlの活性化されたDNA、３μMのNAD、NEN 3H−NAD（0.1mCi/ml）、0.8μl/ml及び1.4μl/mlのTrevigen PARPの反応において合成した。反応体を、室温で60分間インキュベートし、次に50mMのリン酸緩衝液（pH7.1）において5℃で一晩、MWCO 7000透析カセットを用いて透析し、組込まれていない3H NADを除去した。緩衝液を変え、そして透析を朝に、２時間、続けた。得られる3H PARは、シンチレーション計数によれば80,000DPM/10μlを付与した。
【０１９７】
ラベルされていないPARを、50mMのトリス−HCl（pH8.0）、４mMのMgCl2、0.8μg/mlの活性化されたDNA、150μMのNAD及び1.9μl/mlのTrevigen PARPから成る反応により合成した。反応物を室温で60分間インキュベートし、そして50mMのリン酸緩衝液（pH7.1）を用いて、50℃で一晩、MWCO 7000カセットにより透析し、組込まれなかったNADを除去した。緩衝液を変え、そして透析を朝、２時間、続けた。合成されたPARのOD260は0.2−0.3であった。
最終PAR混合物を、OD260＝0.2−0.3及びDPM/10μl＝10,000DPM（SA＝0.45Ci/mモル）が得られるよう、3H−PAR及びPAR合成された＠150μMのNADを組合すことによって製造した。EDTAを添加し、1mMにした。
【０１９８】
（ｂ）組換えPARGの発現及び精製：
アミノ酸378〜976からのヒトPARGのカルボキシ末端部分をコードするcDNAフラグメントを、鋳型としてのヒト胸腺cDNA（Clontech, Palo Alto, Calitornia）及び5’−GGGAATTCATGAATGATTTAAATGCTAAA−3’及び5’−CCCTCGAGTCAGGTCCCTGTCCTTTGCCC−3’の配列を有する１対のプライマーを用いて、ポリメラーゼ鎖反応により増幅した。プライマーは、制限酵素部位EcoRI及びXhoIを含んだ。
【０１９９】
PCR増幅されたPARG DNAフラグメントを、EcoRI及びXhoIにより消化し、そして次に、標準の分子生物学方法により、GEX−４T１プラスミド（Pharmacia）における同じ部位に連結し、pGEX−PARGを創造した。アミノ末端でグルタチオン−S−トランスフェラーゼを有し、そしてカルボキシ末端でPARGと整合して融合される組換えタンパク質を発現するために、前記pGEX−PARGを用いて、E.コリ株BL21を形質転換した。組換えタンパク質を、標準の方法に従って、グルタチオン−セファデックス４Ｂビーズを用いて、発現しそして精製した。
【０２００】
（ｃ）PARG反応：
200, 0〜0.1μMの最終濃度での広範囲の可能性あるPARGインヒビターを、三重反復して個々の点で試験した。化合物をDMSOに溶解し、5.0％の最終DMSO濃度をもたらした。反応を、0.1mlの体積で行った。PARG酵素を、約10μMの3H−3ラベルをされたポリ−（ADP−リボース）、50mMのリン酸緩衝液（pH7.1）、5mMのB−メルカプトエタノールを含むマイクロタイタープレートに添加し、0.05μl/mlの濃度にした。反応体を23℃で10分間インキュベートし、そしてTCAの添加により停止し、10％の最終濃度にした。
【０２０１】
（ｄ）PARG活性の定量化：
酵素活性を、ガラス繊維フィルター吸収の放射能の損失として定量化された、基質［ポリ（ADP−リボース）ポリマー］の消出により測定した。反応物を、Packard Cell Harvestor を用いて、Millipore GFC96ウェルフィルタープレート上に収穫した。プレートを70％エタノールにより３度、洗浄し、空気乾燥し、そして放射能をシンチレーション計数により測定した。
PARGアッセイを用いての化合物の試験結果は、表１に要約される。
【０２０２】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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