(57)【要約】本発明は、経口投与のための持効性／徐放性の医薬的および／または栄養的活性元素を伴う生薬系に関する。本目的は、一つの単一の寛容可能かつ許容可能な、２４時間にわたって治療的保護が有効な（生体有用性に影響を与えることなく生体吸収時間を増加する）活性成分を得ることができる系を提供することである。これを達成するために、本発明は、連続して結合した二種の徐放性系を含む組成物を提供する。すなわち：内相を形成する個別化された活性成分の被覆された粒子であって、該被覆は、膜形成性ポリマーＰ１（エチルセルロース）、窒素性ポリマー（ポリビニルピロリドン）、柔軟剤（ひまし油）および潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）を含む粒子と、並びに機能的担体：ポリ電解質親水性ポリマー（アルギン酸）、中性親水性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびゲル化添加剤（酢酸カルシウム）であって、前記組成物は水の存在下で、自然に凝集性および安定な巨視的組成物固体を形成し、該連続した外部相は、活性成分マイクロカプセルを含むゲル化されたマトリクスである担体とである。本発明は、メトホルミンの遅延性経口的生薬製剤において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの活性成分（ＡＰ）と、胃腸管において前記ＡＰの徐放性および遅延性吸収という特性を与えることが可能な賦形剤とを含む経口医薬組成物であって、
この組成物は、
・第一に、ＡＰおよび賦形剤を含む複数の個別の粒子、および
・第二に、この多数の個別のかつ被覆された粒子が分散されている賦形剤
の連続する外部相
を含むタイプの組成物であり、且つ、以下の−ａ−乃至−ｄ−によって特徴づけられる経口医薬組成物：
−ａ−連続して組み合わされた前記ＡＰを徐放性とするための二つの系、すなわち：第一に、個別のかつ被覆された粒子、および第二に、連続する外部相を含むことと；
−ｂ−前記個別のかつ被覆されたＡＰの粒子は、以下の（ｉ）〜（ｉｉ）の特徴を有するマイクロカプセルであることと；
（ｉ）これらの被覆膜は、以下の組成物を有し：
１−少なくとも一つの膜形成性ポリマー（Ｐ１）であって、前記管の体液に不溶性であり、前記被覆組成物の総質量に対して乾燥量基準の重量の５０〜９０％、好ましくは重量の５０〜８０％の割合で存在し、および少なくとも一つの水に不溶性のセルロース誘導体（エチルセルロースおよび／または酢酸セルロースであることが特に好ましい）から構成される膜形成性ポリマー；
２−少なくとも一つの窒素性ポリマー（Ｐ２）であって、前記被覆組成物の総質量に対して乾燥量基準の重量の２〜２５％、好ましくは重量の５〜１５％の割合で存在し、並びに少なくとも一つのポリアクリルアミドおよび／または少なくとも１つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または少なくとも一つのポリ−Ｎ−ビニルラクタム（ポリアクリルアミドおよび／またはポリビニルピロリドンであることが特に好ましい）から構成される窒素性ポリマー；
３−少なくとも一つの可塑剤であって、前記被覆組成物の総質量に対して乾燥量基準の重量の２〜２０％、好ましくは重量の４〜１５％の割合で存在し、並びに少なくとも一つの以下の組成物から構成される可塑剤：グリセロールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、セチルアルコールのエステル、ひまし油、サリチル酸およびクチン（ひまし油が特に好ましい）；
４−並びに、任意に少なくとも一つの界面活性剤および／または潤滑剤であって、前記被覆組成物の総質量に対して乾燥量基準の重量の２〜２０％、好ましくは重量の４〜１５％の割合で存在し、かつ陰イオン界面活性剤、好ましくは脂肪酸（ステアリン酸および／またはオレイン酸が好ましい）のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩から、および／または非イオン性界面活性剤、好ましくはポリオキシエチレン化されたソルビタンエステルおよび／もしくはポリオキシエチレン化されたひまし油の誘導体から、および／またはステアリン酸エステル（好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムもしくはステアリン酸亜鉛）などの、あるいはステアリルフマル酸塩（好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム）、および／またはグリセリルベヘン酸塩などの潤滑剤から選択され；前記試薬は、上述の生成物のただ一種または混合物であり得る界面活性剤および／または潤滑剤；
（ｉｉ）それらは、５０〜１０００ミクロンの間、好ましくは１００〜７５０ミクロンの間、およびより好ましくはさらに２００〜５００ミクロンの間の粒径を有し；
−ｃ−前記機能的な賦形剤の連続する相には、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含むことと：
（ｉ）ゲル化および／または架橋化が可能な少なくとも一つのポリ電解質親水性ポリマー（ＰＥＰ）、好ましくはアクリルポリマーもしくはセルロースポリマー、または多糖、およびより好ましくはさらにアルギン酸塩；
（ｉｉ）少なくとも一つの中性親水性ポリマー（ＮＰ）、好ましくはセルロース、より詳細にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびそれらの誘導体からなる群から選択される中性親水性ポリマー（ＮＰ）；
（ｉｉｉ）並びに、任意にＰＥＰポリマーのゲル化／架橋化添加剤（ＡＤＤ）、好ましくは原子価≧２のカチオンをベースとする化合物、好ましくはカルシウム−ベースの化合物、およびより好ましくはさらに酢酸カルシウム；
−ｄ−前記混合物は、溶解試験Ｄにおいて、水の存在下で、前記−ｂ−に従う個別の粒子から、および前記−ｃ−に従う連続する相から形成され、ゲル形態の連続する外部相を含む多層の巨視的固体であり、その中には、個別のかつ被覆されたＡＰ粒子で形成された不継続の内相が含まれ、この多層の巨視的固体は、３０分未満の時間で、好ましくは１〜２０分間で自然に形成されること。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、以下のことによって定義されるＳ字状の外観を有するインビトロでの試験Ｄにおける溶解曲線を示すことによって特徴づけられる組成物：
・溶解曲線上に部位Ｔが存在し、この部位に対する接線は、曲線を横切ることなく起点を通過し、およびこの部位の横座標ｔＴは、ｔＴ≧１Ｈであるような部位Ｔが存在することと、
・前記ＡＰの２０％が、時間ｔ≧１．５Ｈ以内で放出されること。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組成物であって、前記ポリマーＮＰは、２％濃度において２５℃で≧１００００ｍＰａ・ｓの粘性ηを有し、およびＵＳＰ２２０８による条件セットに従ったことによって特徴づけられる組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物であって、前記分散したＡＰ粒子の前記被覆膜の組成物は、以下の通りであることによって特徴づけられる組成物：
・１−　Ｐ１の６０〜８０％の重量＝エチルセルロース
・２−　Ｐ２の５〜１０％の重量＝ＰＶＰ
・３−　可塑剤の５〜１０％の重量＝ひまし油
・４−　滑沢剤／界面活性剤の２〜８％の重量＝ステアリン酸マグネシウム。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物であって、前記連続する外部相の組成物は、以下の通りであることによって特徴づけられる組成物：
・ｉ−重量の６０〜９０％、好ましくは重量の７０〜９０％のゲル化／架橋化電解質親水性ポリマーＰＥＰ、有利にはアルギン酸塩；
・ｉｉ−重量の５〜４０％、好ましくは重量の２〜４％の中性親水性ポリマーＮＰ、有利にはＨＰＭＣ；
・ｉｉｉ−重量の１〜５％、好ましくは重量の１０〜３０％のゲル化／架橋化添加剤ＡＤＤ、有利には酢酸カルシウム。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は以下のものを含むことによって特徴づけられる組成物：
重量の５０〜８０％、好ましくは重量の６０〜７０％の連続する外部相、
並びに重量の５０〜２０％、好ましくは重量の４０〜３０％の個別のかつ被覆されたＡＰ粒子および賦形剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は、胃腸管において、前記個別のかつ被覆されたＡＰ粒子と賦形剤とを含む連続する外部相をベースとするゲル化されたマトリックスを含む系に変換されることが可能な粉状混合物の形態で提供されることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、前記組成物は、ゲラチンカプセル中に存在し、インビトロでの溶出試験Ｄにおいて自然に凝集性の固体を形成し、この個体は前記試験Ｄにおいて少なくとも３時間その凝集を維持することを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は、胃腸管において、前記個別のかつ被覆されたＡＰ粒子＋賦形剤を含む連続する外部相をベースとするゲル化されたマトリックスを含む系に変換されることが可能なタブレット形状で提供されることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物であって、前記ＡＰは、以下の活性物質ファミリーの少なくとも一つに属することを特徴とする組成物：
抗潰瘍薬、抗糖尿病薬、血液凝固阻止剤、抗トロンビン剤、高脂肪血症剤（ｈｙｐｏｌｉｐｅｍｉｃｓ）、不整脈治療剤、血管拡張神経、抗狭心症剤、抗高血圧剤、血管保護剤（ｖａｓｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、受精受力促進剤、子宮分娩誘導剤および抑制剤、避妊剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗悪性腫瘍剤、消炎剤、鎮痛剤、抗てんかん薬、抗パーキンソン症候群薬、神経遮断薬、催眠薬、不安緩解剤、精神刺激薬、抗片頭痛薬、抗鬱薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬または抗アレルギー剤：
および、好ましくは以下の化合物から選択される組成物：
メトホルミン、ペントキシフィリン、プラゾシン、ジルチアゼム、ケトプロフェン、メトプロロール、カプトプリル、アテノロール、サルブタモール、ラニチジン、キニジン、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、モルヒネ、ベラパミルおよびそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物であって、前記ＡＰは、重量の少なくとも１０％の割合で、好ましくは重量の１５〜５０％の割合で、より好ましくはさらに重量の２０〜４０％の割合で存在することを特徴とする組成物。
【請求項１２】
医薬用量系であって、好ましくはゼラチンカプセルの形態であり、該系は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物を、好ましくは３００〜１０００ｍｇの間の量で、およびより好ましくはさらに４００〜７００ｍｇの間の量で含むことを特徴とする医薬用量系。
【請求項１３】
好ましくは粉状であり、かつゼラチンカプセル内に存在する医薬または食餌形態の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経口投与を目的とした遅延性かつ徐放性の医用および／または栄養性の活性成分（ＡＰ）を含む医薬用量系の技術分野に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、経口投与することができ、かつ特に胃腸管の上部において吸収される少なくとも一つの活性成分ＡＰと、ＡＰが遅延性吸収されるという特性を与える賦形剤とを含む粉状医薬組成物を標的とする。
【０００３】
経口経路は、医用および／または食用の活性成分の投与経路として最も便利であり、最も広く使用されている。これらの系は、投与の容易性および患者の許容性に関して明らかな利点を有する。
【０００４】
経口医薬剤形を開発しようとすることは、特に有利であり、これにより一昼夜（２４時間）にわたって患者に治療的なカバーを提供する。このような目的は、熱望されている。これは、経口投与された大多数のＡＰが、「吸収の窓」を構成する胃腸管の上部で吸収されるからである。この窓を介したＡＰの通過期間は、やがて制限される。その結果として、吸収時間自体が制限される。したがって、摂取した経口剤形で滞流する時間は、被検者が何も食べなかったかどうか、または摂取された経口形態がかなり大きい食物塊であるかどうかによるが、胃において約０．５〜３時間、小腸において約２〜４時間のオーダーであることが一般に認められている。したがって、経口投与されたＡＰが生体吸収される期間、および吸収が胃腸管（ＧＩＴ）の上部に限定される期間は、数時間だけである。
【０００５】
生体吸収時間を増加するためのさらなる条件は、これが本発明の医薬用量系の第一の目的であるが、満足かつ充分なレベルでＡＰの生体有用性を維持することである。
【０００６】
生体吸収時間の増加と、満足かつ充分なレベルでの生体有用性の維持とを組み合せることは、成し遂げるのが困難な目的である。ＧＩＴを介した本来の通過期間を越えたＡＰ放出時間の単なる増加では、一般には、吸収の窓を通過後に一部のＡＰの放出を生じるだけであり、したがってＡＰの生体有用性の低下を生じる。
【０００７】
実際には、生体吸収時間（Ｔａｂｓ）は、ＡＰの血漿濃度プロフィール（ＰＣＰ）から推測される：これは、ＰＣＰが純粋に除去される局面に入る時間である。
【０００８】
生体有用性は、その一部については、従来ＰＣＰ曲線下の面積と参照の即時放出形態のＰＣＰ曲線下の面積との比によって評価される。
【０００９】
上述の課題を解決しようと試みて、多数の技術案が考えられている。
【００１０】
全体として考えると、従来技術案では、３つのタイプの医薬用量系を備えることよってＡＰの通過時間の増加を提供する：すなわち、
・低比重浮遊系、この系では液状の胃内容物の表層に浮遊し、したがって、ＡＰがＧＩＴの上部に存在する時間が長くなる；
・生体付着性系、この系では胃および／または腸管の粘膜に付着する；
・腫脹系、この系では、これらがいったん胃液と接触してこれらが幽門を横切ることができないような大きさに達するまで体積が増加し、したがって、胃に保持される。
【００１１】
いくつかの既知の系では、これらの浮遊機能、生体接着機能および膨潤機能のうちの２または３を組み合せることができる。
【００１２】
特許出願ＰＣＴ ＷＯ−９９／４７１２８では、ＡＰ遅延性および徐放性の特性を有する胃保持性医薬剤形を開発するための、これら３つのタイプのアプローチに関する従来技術の総説を提供する。
【００１３】
本出願ＰＣＴ ＷＯ−９９／４７１２８では、水に高い溶解性を有し、かつ胃腸管上部に限定して吸収の窓を示す活性成分（メトホルミン）に適した経口医薬剤形を提供する。これらの非常に溶けやすいＡＰに対して、本医薬剤形は：
ｉ）初期の「バースト」を伴わずに遅延性放出すること、および
ｉｉ）遅延性の胃滞留時間であること
を同時に提供する際に存在する問題を解決することを請求する。
【００１４】
徐放性ＡＰを伴う本医薬用量系は、二つの相を有する。これは以下のものを含む：
ＡＰが封入された個別の顆粒で形成された粒状の内相。これらの顆粒に特有の特徴は、被覆されていないことと、以下の一以上の賦形剤を含むことである：
・疎水性ポリマー：（ｍｅｔｈ）アクリル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ））、エチルセルロースのコポリマー、
・および／または親水性ポリマー：ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはアルギン酸ナトリウム、
・および／またはその他の疎水性化合物：ろう、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、並びに
・内相の粒子が包埋された固形の連続する外部相であって、この固形の連続する外部相は、以下のものを含む：
・一以上の親水性ポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＮＣ）（５ｃｐｓおよび１ｘ１０５ｃｐｓ粘性をもつ、微晶質のセルロース）、
・および／または一以上の疎水性ポリマー、
・および／または一以上のその他の疎水性化合物（ろう、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル）。
【００１５】
この医薬用量系は、好ましくはタブレット形態である。これは、サイズを大きくする効果により、胃腸管（胃／小腸）上部での滞留時間の増加を有するが、遮断を引き起こす上限には達しないものとして提示される。
【００１６】
この医薬剤形の１つの不利な点は、微粒子状の医薬剤形（その滞留時間は、多数の粒子よって平衡状態に保たれる）と異なり、この医薬剤形が胃において不安定な滞留時間を示すことである。
【００１７】
さらに、ＷＯ−９９／４７１２８（好ましくはタブレット）に従うこの医薬用量系は、胃の媒介物中における機械強度が低いことがありえる。このような仮説の下では、もはやＡＰの放出は、調節されないであろう。
【００１８】
特許出願ＰＣＴ ＷＯ−９９／４７１２５では、一つの医薬剤形が提供されており、その用途は、非常に高い溶解性の抗高血糖症薬に、およびより詳細にはメトホルミンに制限される。この形態は、食物を与えた状態で経口投与した後、２４時間にわたって治療的カバーを得ることを可能にする。これは、水に浸透性であるが、ＡＰには浸透性でない膜によって包囲された巨視的タブレットからなる。本発明の核心は、浸透効果よってＡＰを放出するタブレットを開発することである。ＡＰの放出は、ポリマーを添加すること（これにより水の流入を増やす）によって浸透圧を調整すること、および半透膜にオリフィスを挿入することにより、ＡＰの離脱速度を調整することよって制御される。生体有用性は、たとえば胆汁酸塩などの吸収促進剤をタブレットに添加することによって維持される。
【００１９】
主要な不都合は、この吸収促進剤が存在することであり、これが腸管壁を弱めるかもしれず、および長期投与において望ましくない副作用を有するかもしれない。
【００２０】
もう一つの不都合は、微粒子状の医薬剤形の滞留時間が多数の粒子によって平衡状態に保たれることと異なり、この「タブレット」形態は、胃において不安定な滞留時間を示すということである。
【００２１】
米国特許第５４７２７０４号では、（ＧＩＴ）においてＡＰの吸収の窓を通過する医薬剤形の滞留時間を増加することにより、ＡＰの生体有用性を維持した徐放性の系を提供する。この生体付着性医薬用量系は、複数の個別の粒子からなり、この粒子の最大寸法は、多くとも２５００ミクロンであり、実際には３００〜６００ミクロンの範囲である。それぞれの粒子は、アクリレートコポリマーおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で形成された生体付着性部分と、被覆されたＡＰ顆粒（１２５〜６００μｍ）（この顆粒中では、ＡＰが前記ＡＰの遅延性および徐放性に関して活性な賦形剤と組み合わされており、この賦形剤は、生体付着性の性質を有しない（ひまし油および／またはラクトースおよび／またはポリビニルアルコールおよび／または植物油および／またはリン酸水素カルシウムおよびその他同種のもの））で構成される不連続部分とを含むことができる。
【００２２】
生体付着性部分は、たとえば以下のものを含む：
セルロース誘導体またはアクリルコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）の混合物およびＨＰＭＣの混合物、
ステアリン酸塩などの疎水性試薬、水素化された植物油、ポリエチレングリコール、タルクおよびその他同種のもの、
並びに以下のタイプの崩壊剤：ポリビニルピロリドン、メチル基およびナトリウムカルボキシレート基で官能性をもたせたデンプン、デンプン、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ガーゴム、シリカ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ペクチンおよびその他同種のもの。
【００２３】
１２５〜６００μｍの直径を有する被覆されたＡＰ顆粒を、生体付着性部分の形成を目的とする賦形剤と混合する。その後、この混合物をタブレットに形成して、その後に機械加工してふるいにかけて、３００〜６００μｍの大きさの顆粒を含む粉末を得る。
【００２４】
合衆国番号５４７２７０４に従う医薬用量系で目標とした目的は、生体付着性系の開発である。実際には、上で議論したＷＯ−９９／４７１２８に教示されているように、生体付着性系では、これらがＧＩＴの上部における滞留時間を増加する能力を示さなかった。その結果、米国特許第５４７２７０４号においては、該医薬容量系が、ＡＰの生体吸収時間を増加できると推定することはできない。
【００２５】
また、医薬用量系のもう一つのタイプも既知であり、多数の粒子またはマイクロカプセルであって、それぞれが膜被覆層（エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムベースの被覆）で被覆されたＡＰを有する粒子またはマイクロカプセルからなる。このような医薬用量系は、特許出願ＰＣＴ ＷＯ−９６／１１６７５に開示されている。これらの保有体マイクロカプセルは、その多様性に利点があり、その利点は、胃内容排出時間がより一様で再現可能なことである。さらに、５０〜１０００μｍというその大きさおよびその被覆特性が、小腸におけるその通過時間の増加（８〜２４時間の間）を可能にし、その結果、小腸において、この滞留時間の全部または一部にわたったＡＰの吸収の維持を可能とする。
【００２６】
以下に明らかに示されるように、ＷＯ９６／１１６７５に従った多粒子性の医薬用量系により、水に対して高い溶解性を有する活性成分、たとえばメトホルミンなどの吸収時間および生体有用性に関して改善することができ、ＧＩＴ上部において吸収させることができる。
【００２７】
このような技術状態において、本発明の本質的な目的のうちの１つは、活性成分ＡＰｓを、特に水に対して高い溶解性を有し、かつＧＩＴ上部で吸収されるＡＰｓを経口投与するための新しい改良された医薬用量系を提供することであり、この系により、２４時間にわたった有効な治療的カバーを得られる。
本発明の本質的なもう一つの目的は、水に対して高い溶解性を有し、かつＧＩＴ上部において吸収されるＡＰｓを経口投与するための胃保持性医薬容量系を提供することであり、この系は、生体吸収時間の増加を示す一方、ＡＰの生体有用性を充分かつ満足なレベルで維持したままである。
【００２８】
本発明の本質的なもう一つの目的は、水に対して高い溶解性を有するＡＰを投与するための経口医薬用量組成物を提供することであり、そのインビトロにおけるＡＰの放出プロフィールは、Ｓ字状の形を有する。
【００２９】
本発明の本質的なもう一つの目的は、従来は無害な医薬賦形剤の組合せに依存しなければならなかった２４時間あたり１用量タイプの経口医薬用量組成物であって、治療的に有効であり、患者が我慢することができ、経済的であり、製造が簡単な経口医薬用量組成物を提供することである。
【００３０】
本発明の本質的なもう一つの目的は、ゼラチンカプセルの形態で提供される上述のタイプの医薬用量系を提供することである。
【００３１】
本発明の本質的なもう一つの目的は、医薬、詳細には水に対して高い溶解性の活性成分を有する医薬、より詳細にはメトホルミンなどの抗糖尿病薬であるＡＰをさらに有する医薬を製造するための、上述の経口医薬用量系または組成物の使用を提供する。
【００３２】
これらの目的は、とりわけ本発明によって達成され、本発明は、まず第一に、少なくとも一つの活性成分（ＡＰ）と、胃腸管において前記ＡＰの徐放性および遅延性吸収という特性を与えることが可能な賦形剤とを含む経口医薬組成物であって、
この組成物は、
・第一に、ＡＰおよび賦形剤を含む複数の個別の粒子、および
・第二に、この多数の個別のかつ被覆された粒子が分散されている賦形剤
の連続する外部相
を含むタイプの組成物であり、且つ、以下の−ａ−乃至−ｄ−によって特徴づけられる経口医薬組成物：
−ａ−連続して組み合わされた前記ＡＰを徐放性とするための二つの系、すなわち：第一に、個別のかつ被覆された粒子、および第二に、連続する外部相を含むことと；
−ｂ−前記個別のかつ被覆されたＡＰの粒子は、以下の（ｉ）〜（ｉｉ）の特徴を有するマイクロカプセルであることと；
（ｉ）これらの被覆膜は、以下の組成物を有し：
１−少なくとも一つの膜形成性ポリマー（Ｐ１）であって、前記管の体液に不溶性であり、前記被覆組成物の総質量に対して乾燥量基準の重量の５０〜９０％、好ましくは重量の５０〜８０％の割合で存在し、および少なくとも一つの水に不溶性のセルロース誘導体（エチルセルロースおよび／または酢酸セルロースであることが特に好ましい）から構成される膜形成性ポリマー；
２−少なくとも一つの窒素性ポリマー（Ｐ２）であって、前記被覆組成物の総質量に対して乾燥量基準の重量の２〜２５％、好ましくは重量の５〜１５％の割合で存在し、並びに少なくとも一つのポリアクリルアミドおよび／または少なくとも１つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または少なくとも一つのポリ−Ｎ−ビニルラクタム（ポリアクリルアミドおよび／またはポリビニルピロリドンであることが特に好ましい）から構成される窒素性ポリマー；
３−少なくとも一つの可塑剤であって、前記被覆組成物の総質量に対して乾燥量基準の重量の２〜２０％、好ましくは重量の４〜１５％の割合で存在し、並びに少なくとも一つの以下の組成物から構成される可塑剤：グリセロールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、セチルアルコールのエステル、ひまし油、サリチル酸およびクチン（ひまし油が特に好ましい）；
４−並びに、任意に少なくとも一つの界面活性剤および／または潤滑剤であって、前記被覆組成物の総質量に対して乾燥量基準の重量の２〜２０％、好ましくは重量の４〜１５％の割合で存在し、かつ陰イオン界面活性剤、好ましくは脂肪酸（ステアリン酸および／またはオレイン酸が好ましい）のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩から、および／または非イオン性界面活性剤、好ましくはポリオキシエチレン化されたソルビタンエステルおよび／もしくはポリオキシエチレン化されたひまし油の誘導体から、および／またはステアリン酸エステル（好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムもしくはステアリン酸亜鉛）などの、あるいはステアリルフマル酸塩（好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム）、および／またはグリセリルベヘン酸塩などの潤滑剤から選択され；前記試薬は、上述の生成物のただ一種または混合物であり得る界面活性剤および／または潤滑剤；
（ｉｉ）それらは、５０〜１０００ミクロンの間、好ましくは１００〜７５０ミクロンの間、およびより好ましくはさらに２００〜５００ミクロンの間の粒径を有し；
−ｃ−前記機能的な賦形剤の連続する相には、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含むことと：
（ｉ）ゲル化および／または架橋化が可能な少なくとも一つのポリ電解質親水性ポリマー（ＰＥＰ）、好ましくはアクリルポリマーもしくはセルロースポリマー、または多糖、およびより好ましくはさらにアルギン酸塩；
（ｉｉ）少なくとも一つの中性親水性ポリマー（ＮＰ）、好ましくはセルロース、より詳細にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびそれらの誘導体からなる群から選択される中性親水性ポリマー（ＮＰ）；
（ｉｉｉ）並びに、任意にＰＥＰポリマーのゲル化／架橋化添加剤（ＡＤＤ）、好ましくは原子価≧２のカチオンをベースとする化合物、好ましくはカルシウム−ベースの化合物、およびより好ましくはさらに酢酸カルシウム；
−ｄ−前記混合物は、溶解試験Ｄにおいて、水の存在下で、前記−ｂ−に従う個別の粒子から、および前記−ｃ−に従う連続する相から形成され、ゲル形態の連続する外部相を含む多層の巨視的固体であり、その中には、個別のかつ被覆されたＡＰ粒子で形成された不継続の内相が含まれ、この多層の巨視的固体は、３０分未満の時間で、好ましくは１〜２０分間で自然に形成されること。
【００３３】
完全に有利な方法において、マトリックスからそれらが放出される前にさえ、該マイクロカプセルは、ＡＰを徐放性とし、かつ胃腸管の上部におけるその吸収を可能にする。
【００３４】
さらに、理論に縛られることを望まないが、インサイチュウにおけるその初期の機械強度のおかげで、この医薬容量系は、ゲル化されたマトリックスが胃液よって侵食されて、微粒子（マイクロカプセル）を胃の中で徐々に放出することが可能になると思われる。
【００３５】
本発明のもう一つの特徴にしたがって、本組成物は、以下によって定義されるＳ字状の外観を有するインビトロでの試験Ｄにおける溶解曲線を示す：
・溶解曲線上に部位Ｔが存在し、この部位に対する接線は、曲線を横切ることなく起点を通過し、およびこの部位の横座標ｔは：
ｔＴ≧１Ｈ
であるような部位Ｔが存在することと、
・前記ＡＰの２０％が、時間ｔ≧１．５Ｈ以内で放出されること。
【００３６】
このインビトロにおける溶解曲線は、以下のように定義された試験Ｄによって与えられる：
経口医薬容量組成物を粉末形態で含むゲラチンカプセルを、温度３７℃の擬似胃媒体において、へらを使用して１００回転／分で攪拌する。この擬似胃媒体は、使用したうちの１リットルの量で、最初ｐＨ＝１．２を有する。この媒体は、０．０３４ ｍｏｌ／ｌのＮａＣ１、０．０６３ ｍｏｌ／ｌのＨＣ１および３．２ ｇ／ｌのペプシンを含む。ｐＨは、ｐＨ ＝１．２の培地に、ＫＨ２ＰＯ４（１２ｇ）および３５％のＮａＯＨを添加することによって段階的に４．５に導かれる。
【００３７】
本発明に従った溶解曲線の例を、添付の図１および２に示す。
【００３８】
本発明に従った医薬用量系に存在するＡＰの溶解曲線は、部位Ｔを含むことに気が付くであろう。その接線が原点を通過し、その横座標ｔＴが≧１Ｈで、好ましくはｔＴ≧１．５Ｈで、より好ましくは１≦ｔＴ≦３Ｈである。
【００３９】
言い換えると、本発明に従った組成物の試験Ｄにける溶解曲線は、ＡＰの放出が最初は緩徐であり、曲線の凹面が上向きである第一の部分、その後に曲線の凹面が下向きである部分を示す。
【００４０】
本発明に従った医薬用量組成物は、ｔｍａｘを増加させることによってＡＰの治療カバーを増加する一方、充分かつ満足なレベルで生物利用性を維持していることが可能になる。瞬時に放出されるＡＰ（メタホルミン）および本発明に従った医薬用量組成物中のＡＰのそれぞれに対し、該組成物の摂食後の機能としてＡＰの血漿濃度を与える曲線を、図３に示す。本発明に従って処方することによって、ｔｍａｘが増加されることが明らかである。
【００４１】
本発明の好ましい特徴に従って、前記個別のＡＰ粒子の被覆膜の組成物は、以下の通りである：
・１−　Ｐ１の６０〜８０％の重量＝エチルセルロース
・２−　Ｐ２の５〜１０％の重量＝ＰＶＰ
・３−　可塑剤の５〜１０％の重量＝ひまし油
・４−　滑沢剤／界面活性剤の２〜８％の重量＝ステアリン酸マグネシウム。
【００４２】
連続する外部相またはマトリクスに関しては、その組成物が以下の通りであることが好ましい：
・ｉ−重量の６０〜９０％、好ましくは重量の７０〜９０％のゲル化／架橋化電解質親水性ポリマーＰＥＰ、有利にはアルギン酸塩；
・ｉｉ−重量の５〜４０％、好ましくは重量の２〜４％の中性親水性ポリマーＮＰ、有利にはＨＰＭＣ；
・ｉｉｉ−重量の１〜５％、好ましくは重量の１０〜３０％のゲル化／架橋化添加剤ＡＤＤ、有利には酢酸カルシウム。
【００４３】
粘度ηは、ＰＥＰおよびＮＰポリマーを選択するための基準となり得るであろう。この粘度ηは、変更可能なアッセイ（たとえば１．２５または２％にすることができる）において、通常２５℃のポリマー溶液について測定した粘度である。使用した方法は、米国薬局方（すなわち、ＵＳＰ ２２０８）に記載されるものである。
【００４４】
したがって、ＰＥＰポリマーおよびより詳細には、さらにアルギン酸ナトリウムに関しては、以下の粘度ηを有する生成物が選択される：
１．２５％の水溶液に対して、
・３００〜１０００ｍＰａ・ｓの間、
・好ましくは６００から９００ｍＰａ・ｓの間。
【００４５】
中性の親水性ポリマーＮＰに関しては、その粘度ηは、１．２５％の水溶液に対して、≧１００００ ｍＰａ・ｓであり、
・好ましくは：５００００ｍＰａ・ｓ≦η≦１５００００ｍＰａ・ｓ、
・およびより好ましくは、さらに：８００００ｍＰａ・ｓ≦η≦１２００００ｍＰａ・ｓ
である。
【００４６】
その他の例として、ゲル化ポリマー（ＰＥＰ）であるポリ（アクリル酸）、キサンタンガムまたはカルボキシメチルセルロースを挙げてもよい。
【００４７】
ＨＰＭＣは、本発明の環境に適したものとなり得る唯一の中性親水性ポリマー（ＮＰ）ではない。変形例として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を使用してもよいであろう。
【００４８】
ゲル化添加剤は、該ゲル化剤がその作用を及ぼすポリマーに対して特異的である。実例としては、バリウム、ストロンチウム、銅、ニッケル、亜鉛またはマンガンの塩は、アルギン酸塩を架橋して、ゲル形成を生じる。
【００４９】
続いて、重量について考慮をすると、本発明に従った組成物は、以下の条件を含む有利な特徴を有する点に留意すべきである：
・重量の５０〜８０％、好ましくは重量の６０〜７０％の連続する外部相、
・および重量の５０〜２０％、好ましくは重量の４０〜３０％の個別のかつ被覆されたＡＰ粒子並びに賦形剤。
【００５０】
これは制限されないが、本発明の経口組成物は、好ましくは粉状である。
【００５１】
本発明の経口組成物は、ゼラチンカプセル中に粉状形態で存在し、インビトロでの溶出試験Ｄにおいて水が存在する場合には、連続する外部相に基づいたゲルマトリックスから形成され且つ賦形剤で被覆された個別のＡＰ粒子を含む凝集性の固体を自発的に形成する。この凝集性の固体は、３０分未満および好ましくは１〜２０分間で形成される。これは、試験Ｄにおいて、少なくとも３時間その凝集を維持し、したがって、第一に、幽門が閉じた位置にある消化の間には胃から放出されないような大きさの物体の形成について提供する。しかし、この段階の間に、活性成分よって発揮される浸透圧により、ＡＰは系に放出される。
【００５２】
数時間以後、該物体が崩壊することによって微小粒子が生じ、次いで小腸の方へ移動することが可能となり、そこで微小粒子がＡＰを放出し続けることにより、体にＡＰが吸収される時間を増加する。
【００５３】
他の形態によれば、この粉状の混合液は、個別のおよび被覆されたＡＰ粒子と賦形剤とを含む連続する外部相ベースのゲル化マトリックスを含む系において、胃腸管で変換されることが可能なタブレットに形成することもできる。
【００５４】
上に示したとおり、選択した賦形剤およびこれらを医薬用量系にアレンジする方法は、本発明の本質的特徴である。しかし、ＡＰが以下のファミリーのうちの少なくとも１つに帰属する活性物質である場合、これらの賦形剤の機能は、さらに良よく発現されるであろう：
抗潰瘍薬、抗糖尿病薬、血液凝固阻止剤、抗トロンビン剤、高脂肪血症剤（ｈｙｐｏｌｉｐｅｍｉｃｓ）、不整脈治療剤、血管拡張神経、抗狭心症剤、抗高血圧剤、血管保護剤（ｖａｓｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、受精受力促進剤、子宮分娩誘導剤および抑制剤、避妊剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗悪性腫瘍剤、消炎剤、鎮痛剤、抗てんかん薬、抗パーキンソン症候群薬、神経遮断薬、催眠薬、不安緩解剤、精神刺激薬、抗片頭痛薬、抗鬱薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬または抗アレルギー剤：
このＡＰは、好ましくは以下の化合物から選択される；
メトホルミン、ペントキシフィリン、プラゾシン、ジルチアゼム、ケトプロフェン、メトプロロール、カプトプリル、アテノロール、サルブタモール、ラニチジン、キニジン、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、モルヒネ、ベラパミルおよびそれらの混合液。
【００５５】
また、本発明に関する活性成分は、たとえばビタミン、アミノ酸、抗酸化剤もしくはトレース要素、またはそれらの混合液などの栄養補助剤および／または食品補助剤であることもできる。
【００５６】
ワクチンは、任意にその他の薬用ＡＰを構成することができる。
【００５７】
量的レベルとして、ＡＰは、重量の少なくとも１０％の割合で、好ましくは重量の１５〜５０％の割合で、より好ましくはさらに重量の２０〜４０％の割合で存在する。
【００５８】
本発明の好ましい特徴に従って、本発明に関する医薬用量系は、上記定義されたとおりの組成物を含み、この組成物は、好ましくはゲラチンカプセル（たとえば、好ましくは、３００〜１０００ｍｇ、およびより好ましくはさらに４００〜７００ｍｇの量のゲラチンから作られた）中に存在する。
【００５９】
もう一つの本発明の側面に従って、本発明は、医薬形態または食餌形態（これらは、好ましくは粉条であり、かつゲラチンカプセル中に存在する）の製造における、上記定義したとおりの組成物の使用に関する。
【００６０】
本発明に従った経口医薬用量組成物の製造に関し、これは、
・第一に、個々のおよび被覆された粒子の非連続な内相の調製と、並びに、
・第二に、水和後に連続する外部相を形成する賦形剤の粉状混合物の調製と
からなる。
【００６１】
次に、二種の外部相および内相を混合して任意にタブレットに変換する。
【００６２】
本来、本発明に従った医薬用量系は、当業者によってゲラチンカプセルおよびタブレット形態中にその他の毒性のない賦形剤を含むこともできる。また、防腐剤、安定剤、接着防止剤および味覚遮断剤（ｔａｓｔｅｎａｓｋｉｎｇ）を使用することもできる。
【００６３】
内相を形成する分散性被覆粒子の製造に関しては、ＰＣＴ ＷＯ−９６／１１６７５の参照がなされ、該出願の全てを本明細書の一部として本明細書に援用する。より詳細には、ＡＰ粒子の被覆は、（好ましくは、機械的に攪拌することによって、または流動化することによって）動かしたＡＰ粒子に被覆組成物をスプレーすることによって行われる。
【００６４】
連続する外部相に関しては、これは、当業者に既知のいずれかの手段によって粉末を混合することと、実際にむらなく粉末と溶液を混合することと、および乾燥することとである。
【００６５】
以下の実施例は、本発明をより理解することを可能にし、およびその利点、さらには、本発明の範囲内において認識することができる別の態様の全ての把握を可能にするであろう。
【００６６】
【実施例】
１．１−使用した製品：
ａ−活性成分ＡＰ：
−メトホルミン／ＨＣｌ（Ｉｎｔｅｒｃｈｅｍｉｃａｌによって販売）。
【００６７】
ｂ−内相粒子を被覆するための賦形剤：
−エチルセルロース、エトキシレベルが４８〜４９．５％であり、粘度が６〜８ｃＰであることによって特徴づけられる（Ｄｏｗによって製造され、Ｅｔｈｏｃｅｌ ７の名前で販売）。
【００６８】
−ステアリン酸マグネシウム（Ａｃｋｒｏｓよって販売）。
【００６９】
−ポリビニルピロリドン（ＩＳＰよってＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ２９／３２の名前で製造および販売）。
【００７０】
−ひまし油（Ｇａｒｂｉｔ Ｈｕｉｌｅｒｉｅｓによって販売）。
【００７１】
ｃ−外部相の賦形剤：
−アルギン酸ナトリウム、６００〜９００ｃＰの粘度によって特徴づけられる（ＭｏｎｓａｎｔｏによってＫｅｌｔｏｎｅ ＨＶＣＲの名前で販売）。
【００７２】
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース、８００００〜１２００００ｃＰの粘度によって特徴づけられる（ＣｏｌｏｒｃｏｎによってＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ ｌＯＯＭ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＥＰの名前で販売）。
【００７３】
−酢酸カルシウム（Ｄｒ． Ｐａｕｌ Ｌｏｂｍａｎによって製造）（ＵＳＰ２３粉末等級）。
【００７４】
ｄ−ゲラチンカプセル：
サイズ００の緑の不透明なゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌによって製造および販売）。
【００７５】
１．２方法
２００〜５００μｍの篩にかけた１ｋｇのメトホルミン・ＨＣｌを、８％（ｗ／ｗ）アセトン／イソプロパノール（ｅｔｈｏｃｅｌ ７、ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ２９／３２、ひまし油およびステアリン酸マグネシウム（表１および２において沈着させた組成物および被覆の量の例）の混合液から成る６０／４０（％）（ｗ／ｗ）溶液）で流動化されたエアベッド装置（Ｎｉｒｏ， ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｃｏａｔｅｒ）で膜被覆を行った。次に、これらの膜被覆メトホルミン粒子を、キューブミキサーでアルギン酸ナトリウム粉末、ヒドロキシプロピルメチルセルロース粉末および酢酸カルシウム粉末の混合物と乾燥状態で混合した。この混合物を、最終的に００の大きさのゼラチンカプセルに導入した。メトホルミン・ＨＣｌを、インビトロで試験Ｄによって試験した。
【００７６】
実施例２
１４２．９ｍｇのメトホルミンＨＣ１を含むゼラチンカプセルを調製する；メトホルミン・ＨＣｌ微小粒子に沈着した被覆のレベルは、２６％である。定量的データは、以下の表１にまとめてある。
【００７７】
【表１】
2004502723.tif 000002
表１：実施例２の組成物の割合。
【００７８】
図１は、得られた溶解プロフィールを示す。この図１に関して、部位Ｔを含み、これに対する接線が原点を通過し、かつその横座標Ｔが５Ｈ ２０であることが観察される。このような溶解プロフィールは、ＡＰが遅延性および徐放性であることを示している。また、これは、本発明に従った医薬剤形が比較的長時間（少なくとも４ｈ）機械的保全性（重量−大きさ−凝集）を保持することを示している。曲線の第一部分（０−４Ｈ）の凹面は、上方に向いている：放出速度は、遅く、かつ制御されている。
【００７９】
また、この図は、特許出願ＰＣＴ ＷＯ−９９／４７ｌ２８に従う医薬用量系の溶解プロフィールを示す。２つの曲線間の外観が相違することに留意することが重要であり、これらは、インビボにおける動態に関して有意に相違し、従ってＡＰの吸収に関しても有意に相違している。
【００８０】
実施例３
１６６．７ｍｇのメトホルミンＨＣ１を含むゼラチンカプセルを調製する；メトホルミン・ＨＣｌ微小粒子に沈着した被覆のレベルは、１２％である。定量的データは、以下の表２に示す。
【００８１】
【表２】
2004502723.tif 000003
表２：実施例３の組成物の割合。
【００８２】
添付の図２には、得られた溶解プロフィールを示す。この曲線のそれぞれの部位は、１６個のゼラチンカプセルに関して得られた平均と一致する。図２の曲線は、本発明に従った組成物に対応し、部位Ｔ（接線）を含み、これに対する接線が原点を通過し、かつその横座標ｔＴは４Ｈである。
【００８３】
図２のプロフィールは、Ｓ字状形態のものである。被覆された微小粒子単独について得た溶解プロフィール（図２ａ）は、上記実施例１の指示１．２に記載した方法に従って得られた。また、図２と２ａの比較では、本発明に従った医薬剤形が、比較的長時間（少なくとも４Ｈ）機械的保全性（重量−大きさ−凝集）を保持することを示している。曲線の第一部分（０−４Ｈ）の凹面は、上方に向いている。
【００８４】
実施例４
ゼラチンカプセルにパッケージされた本発明に従った組成物の擬似胃媒体中における機械強度
溶解条件：
３７°Ｃにおいて１００回転／分でへらによって攪拌し、溶解体積１リットルに溶解する。
【００８５】
−ｐＨ＝１．２：この媒体は、０．０３４ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌおよび３．２ｇ／ｌのペプシンを伴う０．０６３ｍｏｌ／ｌのＨＣ１で構成される。
【００８６】
−ｐＨ＝４．５：媒体に、ｐＨ＝１．２のＫＨ２ＰＯ４（１２ｇ）および３５％ ＮａＯＨを添加。
【００８７】
試験したゼラチンカプセルは、実施例２に記載した組成物を有し、実施例１に記載された工程に従って調製される。定量的データは、以下の表３にまとめてある：
【００８８】
【表３】
2004502723.tif 000004
表３：ゲルシリンダの長さＬ、ゲルシリンダの直径ｌ、ゲル（ゲル±内部の水）の重量ｗにおける機械強度の定量的データ。
【００８９】
４時間後ｐのＨ４．５の媒体中では、Ｌおよびｌが実質的に変化しなかったことが明らかである。本発明に従った医薬用量組成物に基づいて形成されたゲルは、その保全性およびその容積を保持していた。
【００９０】
実施例５
大きさ００の７つのゼラチンカプセルに分配され、それぞれが本発明に従った医薬剤型を５６１ｍｇ含む１０００ｍｇメトホルミンを、６人の健康者に対して食事を摂取した後に投与した。メトホルミン血漿中濃度を、投与後Ｏ〜３６時間の時間の関数として記録する。
【００９１】
本発明に従ったこの医薬剤型では、メトホルミン顆粒が重量の２５．５％画分を示し、顆粒の被覆が重量の８．９％画分を示し、最後に、連続する外相が重量の６５．６％画分を示す。
【００９２】
組成物は、次の通りである：
メトホルミン顆粒については：
メトホルミン　１００％　１４２．９ｍｇ。
【００９３】
被覆については：
Ｅｔｈｏｃｅｌ ７　７４％　３７．１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　１０％　５ｍｇ
Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ２９／３２　８％　４ｍｇ
ひまし油　８％　４ｍｇ。
【００９４】
連続する相については：
Ｋｅｌｔｏｎｅ ＨＶＣＲ　７７．６％　２８５．６ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ　２０．０％　７３．６ｍｇ
酢酸カルシウム　２．４％　８．８ｍｇ。
【００９５】
６人の健康者に関する血漿濃度プロフィールの平均を図３に示す。また、比較のために、食事後の２４人の健康者に対し、即時放出形態のメトホルミン（ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＲ）を８５０ｍｇの一回用量で投与した結果として生じる血漿濃度プロフィールの平均も示す。これらのデータは、ＦＤＡ（ＦＯＩ）文書：ＮＤＡ ２０−３５７、メトホルミン塩酸塩、Ｌｉｐｈａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃに由来する。
【００９６】
これらのプロフィールから引き出される薬物動態学的なデータを、以下の表４に一覧を示す：
【００９７】
【表４】
2004502723.tif 000005
表４：薬物動態学的データ。
【００９８】
従って、本発明に従った医薬剤形は：
生体吸収時間を著しく増加することと、また、Ｔｍａｘを増加することと、および即時放出経口形態に対応する値の５０％以上でＡＵＣを維持することとが疑いなく明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１および図２は、溶解プロフィールを示し、それぞれ実施例２および３の組成物の時間による時関数として、試験Ｄにおいてインビトロで溶解したＡＰの重量の％によって表した。
【図２】
図１および図２は、溶解プロフィールを示し、それぞれ実施例２および３の組成物の時間による時関数として、試験Ｄにおいてインビトロで溶解したＡＰの重量の％によって表した。
【図２ａ】
図２ａは、ＡＰ（メトホルミン）の溶解プロフィールを示し、ＷＯ−９６／１１６７５に従った微粒子をそれ自体単独でおよび実施例の指示１．２に記載の方法に従って調製して、時間による時関数として、試験Ｄにおいてインビトロで溶解したＡＰの重量の％によって表した。
【図３】
図３は、被検者に一回用量として経口的にメトホルミンを投与した後の血漿濃度プロフィールを表す：
（ａ）：即時放出形態のＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ）中に存在する８５０ｍｇのメトホルミン
（ｂ）：本発明に従った医薬剤形中に存在する１０００ｍｇのメトホルミン
さらなる詳細は、実施例５が参照されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図２ａ】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004502723.tif 000042
2004502723.tif 000043
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