(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表され、その式中Ａ，Ａ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が明細書に記載した意味を有する化合物の製造方法を提供するものであり、その方法には、式（ＩＩ）で表され、その式中Ｒｘがアミノピラゾールによって置換可能な基である化合物と、一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応が含まれる。【化１】2004501142.tif 000043
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004501142.tif 000032
［式中、
ＡはＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１はＨ、低級アルキル（アルキル基はＯが間に挟まれていてもよい）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキルアリールを表しており、その際、後ろ５個の基は全て、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択した一個以上の置換基で置換されていてもよく（及び／または、低級アルキルの場合には末端を成していてもよい）；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれが独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表しており、その際のアルキル基はＯが間に挟まれていてもよく；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及びイオウから選択したヘテロ原子を１個以上含む、４から１２員環のヘテロ環基を表しており、それらは置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれが独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれが独立してＨまたは低級アルキルを表しているか、または、それらが付いている窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表す。］
の化合物を製造する方法において、
その方法が、式ＩＩ：
【化２】
2004501142.tif 000033
［式中、Ｒｘがアミノピラゾールで置換された基であり、及びＡ、Ｒ３及びＲ４が上記定義の通りである。］
の化合物と、一般式ＩＩＩ：
【化３】
2004501142.tif 000034
［式中Ｒ１及びＲ２が上記定義の通りである。］
の化合物との反応を含む製造方法。
【請求項２】
一般式Ｉの化合物において、Ｒ１がＣ１−４アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよく、及び／または、その末端がＨｅｔであってもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が直鎖Ｃ１−３アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよく、または、その末端が２−ピリジニル基であってもよい、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
一般式Ｉの化合物において、Ｒ２がＣ１−４アルキルを表している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が直鎖Ｃ２−３アルキルを表している、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
一般式Ｉの化合物において、Ｒ３がＣ１−５アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３が直鎖または分枝鎖Ｃ２−４アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよい、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
一般式Ｉの化合物において、Ｒ４がＣ１−３アルキルを表している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４がＣ１−２アルキルを表している、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、シルデナフィル、または、下記４種の化合物
【化４】
2004501142.tif 000035
【化５】
2004501142.tif 000036
のいずれか一つから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物のＲｘ基が、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＲｄ、−ＳＨ、−ＯＲｅ（ここでの基ＲａからＲｅは、それらがＨを表すものでない限り、それぞれが独立して、請求項１で定義されたＲ１が表すことのできるのと同じ基を表している）またはハロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒｘが−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＲｄ、−ＳＨまたは−ＯＲｅを表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒｘがエトキシを表す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
芳香族炭化水素、クロロベンゼン、または、式ＲｘＨ：
［式中、Ｒｘが請求項１または１１〜１３のいずれか１項で定義の通りである。］
で表され、溶媒を含む溶媒系の存在下で、反応が行われる、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒がトルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはエタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応が還流温度で行われる、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＩの化合物を、式ＩＶ：
【化６】
2004501142.tif 000037
［式中、Ｇがカルボン酸基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）またはその誘導体を表し、及び、Ａ、Ｒ３及びＲ４が請求項１及び６〜１０のいずれか１項に適宜定義の通りである。］
化合物と、基Ｇを、−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＨ基：
［式中、Ｒｘが請求項１または１１〜１３のいずれか１項に定義の通りである。］
へと転化するための適当な試薬との反応によって製造する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＶの化合物において、基Ｇが−ＣＮ、−Ｃ（ＯＲｅ）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）ＮＲ２：
［式中、ＲｆはＨまたは低級アルキルを表し、及びＲｅが請求項１１に定義の通りである。］
である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒｘが−ＯＲｅ
［式中、Ｒｅは低級アルキル（Ｏが間に挟まれていてもよい）、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリールを表す。］
を表している場合には：
（ａ）Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、プロトン酸の存在下、式ＶＡ
ＲαＯＨ　　　　　　　　ＶＡ
［式中、Ｒαが低級アルキル（Ｏが間に挟まれていてもよい）、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリールを表し、及び、Ｈｅｔが請求項１に記載の通りである。］
のアルコールと反応させる；
（ｂ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの対応する化合物を、式ＶＢ
Ｒα−Ｚ１　　　　　　　　ＶＢ
［式中、Ｚ１は脱離基を表し、及び、Ｒαは上記定義の通りである。］
の適当なアルキル化剤と反応させる；または
（ｃ）Ｇが−Ｃ（ＯＲα）３：
［式中、Ｒαは上記定義の通りである。］
を表す式ＩＶの対応する化合物を、アンモニアまたはそのＮ−保護誘導体と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒｘが−ＯＲｅ：
［式中、ＲｅはＨｅｔまたはアリールを表す。］
を表す場合には、Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、式ＶＣ
ＲβＯＨ　　　　　　　　ＶＣ
［式中、ＲβはＨｅｔまたはアリールを表し、及び、Ｈｅｔは請求項１に定義の通りである。］
の化合物と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒｘが−ＮＨ２を表している場合には：
（ａ）Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、ヒドラジン、ヒドロキシルアミンまたはＯ−低級アルキルヒドロキシルアミンと反応させ、続いて、得られた中間体を標準的条件下で還元する；または
（ｂ）Ｇが−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）ＮＲ２：
［式中、Ｒｆが請求項１８に定義の通りである。］
で表される式ＩＶの対応する化合物を、標準的条件下で還元する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒｘが−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃを表している場合には、Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、式ＶＤ
ＨＮ（Ｒχ）（Ｒδ）　　　　　　　　ＶＤ
［式中、Ｒχ及びＲδはそれぞれ独立してＨまたはＲａを表しており、
Ｒａは請求項１１に定義の通りである。］
の化合物と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒｘが−ＳＨを表している場合には：
（ａ）Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、硫化水素と反応させる；または
（ｂ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの対応する化合物を、酸素−硫黄交換作用のある試薬と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒｘが−ＳＲｄを表している場合には、Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、式ＶＥ
ＲｄＳＨ　　　　　　　　ＶＥ
［式中、Ｒｄが請求項１１に定義の通りである。］
の化合物と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒｘがハロを表している場合には、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの対応する化合物を、ハロゲン化剤と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
式ＩＩの化合物を、式ＩＩの他の化合物と、一個のＲｘ基：
［式中、Ｒｘが請求項１または１１から１３のいずれか１項に定義の通りである。］
を他の基に転化させる試薬との反応によって製造する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の反応。
【請求項２７】
Ｒｘが−ＯＲｅ：
［式中、Ｒｅは低級アルキル、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリールを表す。］
を表す場合には、ＲｘがＣｌを表す式ＩＩの対応する化合物を、請求項１９に定義の通りである式ＶＡの化合物と反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒｘが−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃを表す場合には、ＲｘがＣｌ、−ＳＨ、−ＳＲｄまたは−ＯＲｅ：
［式中、Ｒｄ及びＲｅが請求項１１に定義の通りである。］
を表す式ＩＩの対応する化合物を、請求項２２に定義の通りである式ＶＤの適当な化合物またはその酸付加塩と反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒｘが−ＳＲｄを表している場合には、Ｒｘが−ＳＨを表す式ＩＩの対応する化合物を、式ＶＦ
Ｒｄ−Ｚ２　　　　　　　　ＶＦ
［式中、Ｚ２が脱離基を表し、及びＲｄが請求項１１に定義の通りである。］
の化合物と反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩＶの化合物を、式ＶＩ
【化７】
2004501142.tif 000038
［式中、Ｌ１が脱離基であり、及びＡ、Ｇ及びＲ３が請求項１、６、７、１０、１７及び１８のいずれか１項に（適宜）定義の通りである。］
の化合物と、式ＶＩＩ
【化８】
2004501142.tif 000039
［式中、Ｒ４が請求項１及び８〜１０のいずれか１項に定義の通りである。］
の化合物との反応によって製造する、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩＩ
【化９】
2004501142.tif 000040
［式中、Ａ、Ｇ及びＲ３が請求項１、６、７、１０、１７及び１８のいずれか１項に適宜定義の通りである。］
の化合物と、芳香族またはヘテロ芳香族環系に−ＳＯ２Ｌ１基を導入するのに使用可能な試薬との反応によって製造する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ＩＶの化合物が、式中Ｇが−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す化合物であり、及びその化合物を、式ＩＸ：
【化１０】
2004501142.tif 000041
［式中、Ｑは−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｌ２は脱離基を表し、及び、Ａ及びＲ４は請求項１及び８から１０のいずれか１項に定義の通りである。］
の化合物と、Ｒ３Ｏ基を提供する化合物との反応によって製造する、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
基Ｒ３Ｏを提供する化合物が低級アルキルアルコールである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
脱離基Ｌ２がクロロである、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化１１】
2004501142.tif 000042
［式中、Ｑ及びＬ２は請求項３２に定義の通りであり、及び、Ａは請求項１に定義の通りである。］
の化合物と、請求項３０に定義の通りである式ＶＩＩの化合物との反応によって製造する、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
式ＩＶの化合物が、その式中Ｇが−ＣＮを表す化合物であり、及びその化合物を、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの対応する化合物の脱水反応によって製造する、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの化合物を、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す式ＩＶの対応する化合物から製造する、請求項１７〜１９、２３及び２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１及び１１〜１３のいずれか一項に定義の通りである、式ＩＩの化合物。
【請求項３９】
Ａが−ＣＨを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＭｅを表し、及びＲｘがＮＨ２を表している、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが−ＣＨを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＥｔを表し、及びＲｘがＮＨ２を表す、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１７または請求項１８に定義の通りである、式ＩＶの化合物。
【請求項４２】
ＡがＮを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＥｔを表し、及びＧがＣＯ２Ｈを表している、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
ＡがＮを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＥｔを表し、及びＧがＣＯ２Ｅｔを表している、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａが−ＣＨを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＥｔを表し、及びＧがＣＮを表している請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａが−ＣＨを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＭｅを表し、及びＧがＣＮを表している、請求項３９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４−アルキルピペラジニルスルホニルフェニル−及び４−アルキルピペラジニルスルホニルピリジニル−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体、特に、抗インポテンス薬である、シルデナフィル及びその類似体の新規製造方法に関する。
【０００２】
シルデナフィル（５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）
【０００３】
【化１２】
2004501142.tif 000002
は、バイアグラＴＭの活性成分である。欧州特許出願書ＥＰ４６３　７５６において初めて報告されたこの化合物は、とりわけ男性の勃起性機能不全の治療において、特に有効であることが分かってきた（国際特許出願書ＷＯ９４／２８９０２を参照）。
【０００４】
ＥＰ４６３　７５６には、シルデナフィルを製造するための多段階合成が記載されている。この製造の改良法の一つが、その後の出願書（欧州特許出願書ＥＰ８１２　８４５）に記載されているが、その最終ステップには、塩基性、中性または酸性条件下での内部環化が含まれている。
【０００５】
我々はここに、後記のような新規方法を経て、シルデナフィル及びその類似体が製造可能であることを見出した。本方法は、上記従来技術のドキュメントに記載の方法よりも優れた点を有している。
【０００６】
本発明の第一面により、一般式Ｉ：
【０００７】
【化１３】
2004501142.tif 000003
で表され、その式中
ＡはＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１はＨ、低級アルキル（アルキル基はＯが間に挟まれていてもよい）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキルアリールを表しており、その際、後ろ五個の基は全て、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択した一個以上の置換基で置換されていてもよく（及び／または、低級アルキルの場合には末端を成していてもよい）；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれが独立して低級アルキルを表し；
Ｒ３は低級アルキルを表しており、その際のアルキル基はＯが間に挟まれていてもよく；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及びイオウから選択したヘテロ原子を一個以上含む、４から１２員環のヘテロ環基を表しており、それらは置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれが独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれが独立してＨまたは低級アルキルを表しているか、または、それらが付いている窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表している化合物を製造する方法が提供されるが、
この方法には、式ＩＩ：
【０００８】
【化１４】
2004501142.tif 000004
で表され、その式中Ｒｘがアミノピラゾールで置換された基であり、及びＡ、Ｒ３及びＲ４が上記定義の通りである化合物と、一般式ＩＩＩ：
【０００９】
【化１５】
2004501142.tif 000005
で表され、その式中Ｒ１及びＲ２が上記定義の通りである化合物との反応が含まれる。以降、この方法を“本発明の方法”と呼ぶ。
【００１０】
本発明の方法において、一般式Ｉ及びＩＩＩは、式Ｉ、ＩＡ及びＩＢ、または、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢのいずれかで表される。
【００１１】
【化１６】
2004501142.tif 000006
本文で用いる際、“アリール”という用語には、フェニル及びナフチル等のような、６から１０員環の炭素環芳香族基が含まれる。
【００１２】
Ｈｅｔ基は、その特徴において、完全な飽和、部分的飽和、全体的に芳香族、部分的に芳香族及び／または二環式であってもよい。列挙可能なＨｅｔ基には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、チエニル及びフラニルが含まれ、これらは置換されていてもよい。
【００１３】
１個のヘテロ原子を含む（適当な位置に）環状系において、Ｈｅｔ基の付く場所は、何らかの原子を介していてもよい。またＨｅｔ基は、Ｎ−またはＳ−酸化体の中に存在していてもよい。
【００１４】
本文で用いる際、“低級アルキル”（アルキルＨｅｔ及びアルキルアリール基のアルキル部分を含む）という用語には、Ｃ１−６アルキル（例えばＣ１−４アルキル）が含まれる。他に特に指定がない限り、アルキル基は、炭素原子の数が十分であれば、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和、環式、非環式または部分的に環式／非環式、及び／または１個以上のハロ原子で置換されていてもよい。
【００１５】
本文で定義する際、“ハロ”という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物には、１個以上の非対称炭素原子が含まれていてもよく、そのために光学及び／またはジアステレオ異性が存在することもある。これにより、本発明の方法は、式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物、及びそれらの混合物の立体異性体形成にも関連している。立体異性体は、通常の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を利用して分離可能である。通常の技術、例えば分別結晶またはＨＰＬＣを利用して、化合物のラセミまたは他の混合物を分離することにより、様々な立体異性体を単離することができる。別法として、望みの光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下、適当な光学活性出発原料を反応させることによって、または、例えばホモキラル酸を用いて誘導した後、通常の方法（例えばＨＰＬＣ、結晶化、シリカを使ったクロマトグラフィー、または、例えばホモキラル酸塩を用いた伝統的な分離）でジアステレオ異性エステルを分離することによって製造可能である。全ての立体異性体の形成は、本発明の範疇に含まれる。
【００１６】
式ＩＩの化合物は互変異性を示すこともある。式ＩＩの化合物の互変異性体は、その全ての使用が本発明の範疇に含まれる。
好ましい式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物には、その式中、
Ｒ１がＣ１−４アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよく、及び／または、Ｈｅｔ基（ピリジニル基のような）がその末端を成していてもよく；
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３はＣ１−５アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよく；
Ｒ４はＣ１−３アルキルを表している化合物が含まれる。
【００１７】
より好ましい式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物には、その式中、
Ｒ１が直鎖のＣ１−３アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよく、または、２−ピリジニル基がその末端を成していてもよく（例えば２−ピリジニルメチル基を形成している）；
Ｒ２は直鎖のＣ２−３アルキルを表し；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖のＣ２−４アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよく；
Ｒ４はＣ１−２アルキルを表している化合物が含まれる。
【００１８】
本発明の方法において形成可能な、特に好ましい化合物には、シルデナフィル及び次の４種の化合物：
【００１９】
【化１７】
2004501142.tif 000007
が含まれる。
【００２０】
前記化合物１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ及び１Ｅは、以下のように別の形でも知られている：１Ｂ、（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、また、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＷＯ９９／５４３３３実施例１１８の化合物としても知られている；１Ｃ、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＷＯ９８／４９１６６実施例５の化合物；１Ｄ、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＷＯ９９／５４３３３実施例４の化合物；及び、１Ｅ、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、または、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン、ＩＢ００／０１４５７実施例８の化合物、実施例３として後記に例示した化合物としても知られている。
【００２１】
“構造ＩＩＩを有するアミノピラゾールにより置換可能な基”に関しては、その基が式ＩＩの化合物の−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＨ部分に存在すると、アミノピラゾールのアミノ基による置換が進行可能となり、それによって−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−結合が形成するような基が含まれるものとする。本発明の方法について、熟練者が高く評価するであろうと考えられることに、“１−ポット”縮合／環化反応が含まれるが、その際、式ＩＩの化合物と反応させるアミノピラゾールは、式ＩＩＩ、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物である。この縮合反応に続いて、結合した中間体の環化が進行し、一般式Ｉの化合物を形成する。
【００２２】
この局面において、Ｒｘが表すことのできる好ましい基には、ハロ（例えばクロロ）と同様に、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＲｄ、−ＳＨ、−ＯＲｅが含まれ、その際の基ＲｂからＲｅはそれぞれが独立して、先に定義したＲ１が表すことができるのと同一の基（それらがＨまたはアルコキシを表さない場合を除いては）を表している。基Ｒａは−ＯＲ１またはハロ（例えばクロロ）を表しており、その際のＲ１は先に定義の通りである。Ｒｘのより好ましいものには、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、及び、好ましいものには、−ＳＲｄ、−ＳＨ及び−ＯＲｅが含まれる。Ｒｘで特に好ましいのは、Ｃ１−４アルコキシ（例えばエトキシ）である。
【００２３】
本発明のもう一つの局面により、先に定義した式ＩＩＩ、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢ（適宜）の化合物と、先に定義した式ＩＩの化合物との反応を含む、先に定義した式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の製造方法が提供されるが、ただし、その際のＲｘは−ＮＨ２を表しておらず、または好ましくは、Ｒｘは−ＮＨ２も−ＮＨＲａも−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃも表していない。
【００２４】
本発明の方法は、適当な有機溶媒系の存在下で行ってもよいが、その際の溶媒系は、反応体またはいったん形成した生成物と化学的に有意な反応をしたり、それらの立体化学的変化を有意に引き起こしたり、または有意な他の副反応を引き起こしてはならない。好ましい溶媒系には、芳香族炭化水素（例えばトルエンまたはキシレン）またはクロロベンゼンが含まれる。また好ましい溶媒系には、例えば式ＲｘＨの溶媒、式ＲｅＯＨ（例えばエタノール）の溶媒も含まれ、その際のＲｘ及びＲｅは先に定義の通りである。
【００２５】
本発明の方法においては、酢酸エチルのような適当な極性有機溶媒中で、式ＩＩＩ、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物を反応混合物（反応が進行する前の）に加えるのが好ましいこともある。さらにこのような極性溶媒は、反応を開始する前に除去してもよい。
【００２６】
本発明の方法は、高温で（例えば関与している溶媒系の還流温度まで、または加圧系を用いるならばもっと高い温度で）行うことも可能である。適当な反応時間及び反応温度は、用いる反応体、及び形成される化合物によると同様に、使用する溶媒系にも左右されることは明らかであり、それらは、技術熟練者によって機械的に決めることができる。
【００２７】
我々は、式ＩＶ
【００２８】
【化１８】
2004501142.tif 000008
で表され、その式中Ｇがカルボン酸基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）またはその誘導体を表し、及び、Ａ、Ｒ３及びＲ４が先に定義の通りである化合物を、その基ＧをＲｘが先に定義の通りである−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＨ基に転化するための適当な試薬と反応させることにより、式ＩＩの化合物を上手く製造しうることを見出した。
【００２９】
本文で用いる場合、“カルボン酸基の誘導体”という用語には、カルボン酸から通常に誘導される基、及び／または、−Ｃ（Ｏ）ＯＨと同じ酸化段階にある中心炭素原子（その炭素原子は式ＩＶの化合物中において、フェニルまたはピリジル環に付いている）を含有する基が含まれる。そのためこの用語には、−ＣＮ、−Ｃ（ＯＲｅ）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）Ｎ（Ｒｅ）２のような基が含まれ、その際のＲｆはＨまたは低級アルキルを表し、Ｒｅは先に定義の通りである。またＧは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びそれらの混合から選択した少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５または６員環のヘテロ環基を表していてもよく、前記ヘテロ環基は炭素原子によって結合している。本文の製法４に例示したように、好ましいヘテロ基は一般式−Ｃ（＝ＮＯＲｇ）Ｎ（Ｒｅ）を有し、その式中の炭素原子は２個のＮ原子の両方と結合しており、Ｒｇは−ＮＲｅ基のＮと結合し、さらにその際のＲｇは−ＣＨまたは−ＣＨ２−基で、Ｒｅは先に定義の通りであり、Ｈまたは低級アルキルまたは低級アルコキシであるのが好ましい。
【００３０】
好ましい式ＩＶの化合物には、ＡがＣＨを表している場合、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表していない化合物が含まれる。
Ｇが表すことのできる基の中から選択した基を、特定の−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＨ基に転化する方法は、技術熟練者には既知であり、中でも特に：Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓのＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３版１０章，３７１−３７４（１９８５）；Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ出版のＡ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｒｅｓｓ共著Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ第１版５巻のセクション５．１７（６５３ページ）及びセクション５．１９（７４１ページ）（１９９５）に記載されている。これらドキュメントの報告は、参考のために本文中に載せておく。例えば式ＩＩの化合物は、以下の方法によって製造可能である。
【００３１】
１）Ｒｘが−ＯＲｅ（Ｒｅは低級アルキル（Ｏが間に挟まれていてもよい）、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリールで、例えば低級アルキルを表している）を表している式ＩＩの化合物の場合：
（ａ）ＧがＣＮを表している式ＩＶの対応する化合物を、適当なプロトン酸（例えばＨＣｌガス）の存在下、及び場合によっては適当な溶媒（例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼンまたはクロロホルム）の存在下、式ＶＡ
ＲαＯＨ　　　　　　　　ＶＡ
で表され、その式中Ｒαが低級アルキル（Ｏが間に挟まれていてもよい）、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリール（例えば低級アルキル）であり、及びＨｅｔが前記定義の通りであるアルコールと反応させてもよい。技術熟練者は、このような反応が低温（例えば５℃以下）でも進行可能であることを高く評価するであろう；
（ｂ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表している式ＩＶの対応する化合物を、場合によっては適当な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、式ＶＢ
Ｒα−Ｚ１　　　　　　　　ＶＢ
で表され、その式中Ｚ１がハロ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲα、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３またはＯＲα２のような脱離基であり、Ｒαが前記定義の通りである適当なアルキル化剤と反応させ、続いて、適当な塩基（例えばＮａＯＨまたはトリエチルアミンのような第三アミン）の存在下、得られたアルコキシメチレンイミニウム塩を脱プロトン化してもよい；または
（ｃ）Ｇが−Ｃ（ＯＲα）３を表しており、そのＲαが前記定義の通りである式ＩＶの対応する化合物を、例えば触媒量の適当な酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸のようなプロトン酸）の存在下、さらに場合によっては適当な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、アンモニアまたはそのＮ−保護誘導体と反応させてもよい。
【００３２】
２）Ｒｘが−ＯＲｅ（ＲｅはＨｅｔまたはアリール、例えばフェニルを表している）を表している式ＩＩの化合物の場合、Ｇが−ＣＮを表している式ＩＶの対応する化合物を、例えば適当な触媒（例えばＺｎＣｌ２のようなルイス酸、及び／またはＨＣｌのようなプロトン酸）の存在下、さらに場合によっては、適当な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、式ＶＣ
ＲβＯＨ　　　　　　　　ＶＣ
で表され、その式中ＲβがＨｅｔまたはアリール（例えばフェニル）を表しており、及びＨｅｔが前記定義の通りである化合物と反応させてもよい。
【００３３】
３）Ｒｘが−ＮＨ２を表している式ＩＩの化合物の場合：
（ａ）Ｇが−ＣＮを表している式ＩＶの対応する化合物を、ヒドラジン、ヒドロキシルアミンまたはＯ−低級アルキルヒドロキシルアミンと反応させ、続いて、得られた中間体を標準的条件下で（例えばパラジウム−触媒水素化）還元してもよく；または
（ｂ）Ｇが−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）Ｎ（Ｒｅ）２を表しており、その際のＲｆが前記定義の通りである式ＩＶの対応する化合物を、標準的条件下で（例えばパラジウム−触媒水素化）還元してもよい。
【００３４】
４）Ｒｘが−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃを表している式ＩＩの化合物の場合、Ｇが−ＣＮを表している式ＩＶの対応する化合物を、例えば適当な触媒（例えばＣｕＣｌのような銅（Ｉ）塩）の存在下、さらに場合によっては適当な溶媒（例えばジメチルスルホキシド、または、メタノールまたはエタノールのような低級アルキルアルコール）の存在下、式ＶＤ
ＨＮ（Ｒχ）（Ｒδ）　　　　　　　　ＶＤ
で表され、その式中Ｒχ及びＲδがそれぞれ独立してＨまたはＲａを表し、及びＲａが前記定義の通りである化合物と反応させてもよい。
【００３５】
５）Ｒｘが−ＳＨを表している式ＩＩの化合物の場合：
（ａ）Ｇが−ＣＮを表している式ＩＶの対応する化合物を、例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミンのような第三アミン）の存在下、さらに場合によっては適当な溶媒（例えばエタノールのような低級アルキルアルコール）の存在下、硫化水素と反応させてもよい；または
（ｂ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表している式ＩＶの対応する化合物を、例えば適当な溶媒（例えばトルエン）の存在下、酸素−硫黄交換作用のある試薬（例えばＰ４Ｓ１０またはルイス試薬）と反応させてもよい。
【００３６】
６）Ｒｘが−ＳＲｄを表している式ＩＩの化合物の場合、Ｇが−ＣＮを表している式ＩＶの対応する化合物を、例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミンのような第三アミン）の存在下、さらに場合によっては適当な溶媒（例えばエタノールのような低級アルキルアルコール）の存在下、式ＶＥ
ＲｄＳＨ　　　　　　　　ＶＥ
で表され、その式中Ｒｄが前記定義の通りである化合物と反応させてもよい。
【００３７】
７）Ｒｘがハロ（例えばクロロ）を表している式ＩＩの化合物の場合、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表している式ＩＶの対応する化合物を、場合によっては適当な溶媒（例えばベンゼン、ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３またはジクロロメタン）の存在下、適当なハロゲン化試薬（例えばＰＣｌ５またはＳ（Ｏ）Ｃｌ２のような塩素化試薬）と反応させてもよい。
【００３８】
同様に、式ＩＩの化合物は、一個のＲｘ基を他の基に転化させる試薬と反応させることにより、式ＩＩの他の化合物から製造してもよい。この局面において、さらに式ＩＩの化合物は、以下の方法によって製造してもよい。
【００３９】
Ｉ）ＲｘがＯＲｅ（Ｒｅは低級アルキル、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリール、例えば低級アルキルを表している）を表している式ＩＩの化合物の場合、ＲｘがＣｌを表す式ＩＩの対応する化合物を、例えば適当な溶媒（例えばジクロロメタン）及び適当な塩基（例えばナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドまたはトリエチルアミンのような第三アミン）の存在下、前記定義の通りである式ＶＡと反応させてもよい。
【００４０】
ＩＩ）Ｒｘが−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃを表している式ＩＩの化合物の場合、ＲｘがＣｌ、−ＳＨ、−ＳＲｄまたは−ＯＲｅを表し、その際のＲｄ及びＲｅは前記定義の通りである式ＩＩの対応する化合物を、例えば、場合によっては適当な溶媒（例えばジクロロメタン、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼンまたはクロロホルム）及び／または適当な反応促進剤（例えば：Ｒｘが−ＳＨを表す式ＩＩの化合物の反応にはスルフィド掃去剤として作用する水銀（ＩＩ）塩、及びＲｘが−ＳＲｄを表す式ＩＩの化合物の反応にはｐＨ緩衝剤（例えば酢酸ナトリウム／酢酸））の存在下、前記定義の通りである式ＶＤの適当な化合物、またはその酸（たとえな塩化水素またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ）付加塩と反応させてもよい。
【００４１】
ＩＩＩ）Ｒｘが−ＳＲｄを表している式ＩＩの化合物の場合、Ｒｘが−ＳＨを表す式ＩＩの対応する化合物を、場合によっては適当な溶媒（例えばジクロロメタンまたはアセトン）及び／または適当な塩基（トリエチルアミンのような第三アミン）の存在下、式ＶＦ
Ｒｄ−Ｚ２　　　　　　　　ＶＦ
で表され、その式中Ｚ２が、ハロ（例えばヨード）、アルカンスルホン酸、ペルフルオロアルカンスルホン酸（例えばトリフルオロメタンスルホン酸）またはアレーンスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）のような脱離基を表し、さらにＲｄが前記定義の通りである化合物と反応させてもよい。
【００４２】
式ＩＶの化合物は、様々な技術により製造可能である。例えば
（ａ）式ＩＶの化合物は、式ＶＩ
【００４３】
【化１９】
2004501142.tif 000009
で表され、その式中Ｌ１が脱離基（例えばハロ）であり、さらにＡ、Ｇ及びＲ３が前記定義の通りである化合物を、式ＶＩＩ
【００４４】
【化２０】
2004501142.tif 000010
で表され、その式中Ｒ４が前記定義の通りである化合物と反応させることによって製造してもよい。この反応は、例えば低温下（例えば−１０℃と室温との間）、適当な溶媒（例えばＣ１−３アルコール、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエンまたはヘプタン）、少なくとも１当量の式ＩＩの化合物、さらに場合によっては、もう一種の適当な塩基（反応に関与しない塩基、または反応したとしても、その塩化スルホニルをさらに活性化させる塩基（例えば：トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−５−エンのような第三アミン；または、金属水素化物、酸化物、炭酸塩または重炭酸塩））の存在下で進行可能である。
【００４５】
式ＶＩの化合物は、既知の技術を用いて入手可能である。例えば式ＶＩの化合物は、芳香族またはヘテロ芳香族環系に−ＳＯ２Ｌ１基を導入するための通常の方法を用いて、式ＶＩＩＩ
【００４６】
【化２１】
2004501142.tif 000011
で表され、その式中Ａ、Ｇ及びＲ３が前記定義の通りである対応する化合物から製造してもよい。例えば、場合によっては適当な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下における、式ＶＩＩＩの化合物と式Ｌ１ＳＯ３Ｈの化合物、及び（場合によっては）式ＳＯ（Ｌ１）２の化合物との反応がそれである。Ｌ１がクロロの場合、反応は、過剰のクロロスルホン酸の存在下（場合によっては、過剰の塩化チオニルとの併用で）、さらに場合によっては適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）中、０℃から室温で起こりうる。
【００４７】
（ｂ）Ｇが−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表している式ＩＶの化合物は、式ＩＸ
【００４８】
【化２２】
2004501142.tif 000012
で表され、その式中Ｑが−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｌ２が適当な脱離基を表し、さらにＡ及びＲ４が前記定義の通りである化合物を、例えば基Ｒ３Ｏ（例えばアルコキシド塩基）を与える化合物と反応させることによって製造してもよい。このルートは、ＡがＮを表す式ＩＶの化合物の製造に好ましい。
【００４９】
適当な脱離基Ｌ２には、場合によっては置換されたアリールスルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）、場合によっては置換されたＣ１−４アルカンスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、ハロスルホニルオキシ（例えばフルオロスルホニルオキシ）、ハロニウム、ジアリールスルホニルアミノ（例えばジトシル）、第四アンモニウムＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４ペルフルオロアルカノイルオキシ（例えばトリフルオロアセチルオキシ）、Ｃ１−４アルカノイルオキシ（例えばアセチルオキシ）、アロイルオキシ（例えばベンゾイルオキシ）、ジアゾニウム、オキソニウムまたはペルクロリルオキシ基のような、技術熟練者には既知の標準的な基が含まれる。
【００５０】
より好ましいＬ２には、基Ｒ３Ｏによって置換されるべき基とは異なる、より低級なアルコキシ基（例えばメトキシ、ただしＲ３はメチルではない）、及び特にハロ（ブロモ、及び特にクロロを含む）が含まれる。
【００５１】
基Ｒ３Ｏを提供する役割を担いうる化合物に、アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）またはアルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム）の低級アルコキシドが含まれることは、技術熟練者に理解されるであろう。
【００５２】
別法として、対応する低級アルキルアルコール（またはアルカリ／アルカリ土類金属アルコキシド）と補助塩基との反応によって、その場でＲ３Ｏ−を発生させることも可能であるが、その際の塩基は、適当な立体的嵩高さを持たせることにより、Ｌ２の求核置換において、先の対応するＲ３Ｏ−基と競合することのないようにしなければならない。これを考慮に入れると、適当な補助塩基には、立体的に嵩高いアルコキシド、または、第二または第三アミンが含まれうる。
【００５３】
式ＩＸの化合物は、式Ｘ
【００５４】
【化２３】
2004501142.tif 000013
で表され、その式中Ａ、Ｑ及びＬ２が前記定義の通りである化合物を、前記定義の通りである式ＶＩＩの化合物と、例えば前記の通りに反応させることによって製造してもよい。
【００５５】
式Ｘの化合物は、既知の技術によって製造可能である。例えば、式中の二個のＬ２基が共にハロ（たとえばクロロ）を表している式Ｘの化合物は、式ＸＩ
で表され、その式中Ａ及びＱが前記定義の通りである対応するの化合物を、例えば約８０から１００℃で、場合によっては適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）及び／または（場合によっては）適当な活性剤（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、適当なハロゲン化剤（例えば塩化チオニル）と反応させることによって製造してもよい。活性剤及び溶媒を両方用いる場合、それらが同一化合物であってもよいし、異なる化合物であってもよいことは、技術熟練者に理解されるであろう。
【００５６】
式ＸＩの化合物は、技術熟練者には既知の方法によって製造可能である。例えば式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ
で表され、その式中Ａ及びＱが前記定義の通りである対応する化合物を、技術熟練者には既知の条件下、スルホン化剤（例えばオレウム）と反応させることによって製造してもよい。
【００５７】
（ｃ）別法として、Ｇが−ＣＮを表している式ＩＶの化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表している式ＩＶの対応する化合物を、適当な反応条件下、例えば低温で（例えば５℃から室温で（好ましくは０℃付近で））、適当な脱水剤（例えば：Ｐ２Ｏ５；ＰＯＣｌ３；ＰＣｌ５；ＣＣｌ４及びトリフェニルホスフィン；無水トリフルオロ酢酸、及び適当な塩基（例えばトリエチルアミン及びピリジン）；またはＳＯＣｌ２）及び適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼンまたはヘプタン）の存在下、脱水することによって製造してもよい。
【００５８】
（ｄ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表している式ＩＶの化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表している式ＩＶの対応する化合物から、例えば、アンモニアまたはその誘導体（例えば酢酸アンモニウム）との反応によって製造してもよい。この反応は、適当な活性化試薬（例えばＮ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール）の存在下、適当な溶媒、例えば酢酸エチル、ジクロロメタンまたはブタン−２−オン中で行われるのが好ましいこともあり、その結果、中間体であるイミダゾリド（望むのであれば単離可能である）が形成され、続いて、室温から還流温度で、例えば酢酸アンモニウムとの反応が起こることを、熟練者は理解するであろう。また技術熟練者は、その安息香酸誘導体の活性化が、例えばＪｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓのＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３巻、第１０章３７１−３７４（１９８５）に記載された他の多くの活性剤によっても可能であることを理解するであろう。
【００５９】
（ｅ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表している式ＩＶの化合物は、既知の技術によって製造可能である。例えばこのような化合物は、ＥＰ８１２　８４５（ドキュメントの明細は参考のために本文に載せてある）に記載の方法、またはその類似法に従って製造してもよい。別法として、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表している式ＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩ
で表され、その式中Ａ及びＬ２が前記定義の通りである対応する化合物を、例えば式ＩＶの化合物の製造に関して先に記載したような条件下、基Ｒ３Ｏを提供する化合物と反応させることによって製造してもよい。
【００６０】
式ＸＩＩＩの化合物は、既知の技術、例えば式ＩＸの化合物の製造に関して先に記載した方法、またはその類似法に従って製造可能である。
式ＩＶの他の化合物は、技術熟練者には既知の技術を用い、及び／または、式ＩＩの化合物の製造に関して先に記載した方法、またはその類似法に従って、適当な出発原料（特に式ＩＶの化合物を含む）から製造可能である。
【００６１】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、ＶＥ、ＶＦ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩ及びそれらの誘導体は、それらが市販されていない、またはこの後に記載がない場合、本文に記載された方法の類似法によるか、または、通常の合成法により、標準的な技術に従って、適当な試薬及び反応条件を用い、容易に入手可能な出発原料から得ることができる。
【００６２】
化合物は、反応混合物から既知の技術を用いて単離可能である。
本文で定義した化合物中のアリール（例えばフェニル）及び（適宜）へテロ環基上の置換基は、技術熟練者にはよく知られた技術を用いて他の置換基へと転化可能である。例えば、アミノをアミドへと転化してもよいし、アミドをアミノへと加水分解してもよく、ヒドロキシをアルコキシへと転化してもよいし、アルコキシをヒドロキシへと加水分解してもよい等々である。
【００６３】
上記の方法において、中間体化合物の官能基は、保護基で保護されていてもよいし、保護が必要な場合もあることを、技術熟練者は理解するであろう。
このように保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル及びアルキルカルボニル基（例えばメチル−及びエチルカルボニル基）が含まれる。アミノに適した保護基には、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ１−６アルキル、アリルまたはベンジルエステルが含まれる。
【００６４】
官能基の保護及び脱保護は、上記反応ステップのいずれかの前後に行ってもよい。
保護基は、技術熟練者にはよく知られた技術、及び下記のような技術に従って除去可能である。
【００６５】
保護基の利用法は、Ｐｌｅｎｕｍ　ＰｒｅｓｓのＪＷＦ　ＭｃＯｍｉｅ編集“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（１９７３）、及び、Ｗｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅのＴＷ　Ｇｒｅｅｎｅ＆ＰＧＭ　Ｗｕｔｚの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第３版（１９９９）の中に十分な記載がある。
【００６６】
技術熟練者は、式ＩＩの化合物を、別な方法で、さらに場合によってはより適当な方法で得るため、本文に記載された個々の行程ステップを異なる順序で行ってもよいし、及び／または、個々の反応を全ルートにおける異なるステージで行ってもよい（すなわち、個々の反応に関して先に触れた中間体とは異なる中間体に対して、置換基を付けてもよいし、及び／または、化学的変換を行ってもよい）ことを理解するであろう。これは、特に個々の基質に存在する他の官能基の性質、鍵中間体の可能性、及び使用しようとする（必要ならば）保護基戦略のような要因によって左右されるであろう。どのようなタイプの化学作用を含んでいるかが、前記合成ステップで使用する試薬の選定、保護基を用いることの必要性及びそのタイプ、さらに合成を行う際の順序に影響を与えるであろうことは明らかである。
【００６７】
本文に記載した方法において用いられるある種の中間体は新規なものである。本発明に従い、さらに：（ａ）先に定義した式ＩＩの化合物；及び（ｂ）先に定義した式ＩＶの化合物が提供される。式ＩＩの好ましい化合物には、式中のＡがＣＨを表し、さらにＲｘがＮＨ２を表さない化合物が含まれる。
【００６８】
本発明のもう一つの局面によれば、先に定義したように、その式中Ｒｘが−ＳＲｄ、−ＳＨ及び−ＯＲｅ（その際のＲｄ及びＲｅは先に定義の通りである）を表している式ＩＩの化合物が提供される。
【００６９】
本発明の方法は、シルデナフィル及びその類縁体が、市販の出発原料から、鍵中間体及び最終生成物の収率における損失を伴うことなく、従来技術に記載の方法よりも少ないステップで製造可能という点で有意であると言う事ができる。
【００７０】
さらに本発明は、シルデナフィル及びその類縁体が、従来技術に記載の方法で製造する場合よりも、短時間で、より簡便に、しかもより低コストで製造可能という点で有意であると言う事もできる。
【００７１】
本発明を以下の実施例により例示するが、それらに限定されるものではない。
全ての１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ　Ｕｎｉｔｙ３００ＭＨｚ機を用いて記録した。
【００７２】
【実施例】
実施例１
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン，シルデナフィル
【００７３】
【化２４】
2004501142.tif 000014
エチル　２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズイミデート（２．２ｇ，６．２ミリモル，下記ステップ１（ｃ）から）及び４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＥＰ０４６３７５６の実施例３７）（１０％ｗ／ｖ酢酸エチル溶液を１７ｍＬ，６．８ミリモル）をキシレン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を加熱還流した。溶媒の約１０ｍＬを蒸留して、酢酸エチルを除去した。反応物は、１２９℃で発泡し始め、アンモニアガスが抜けた。三日間かけて徐々に温度を１３６℃まで上げ、発泡を終了させた。反応が完了した時点で溶媒を除去すると褐色のオイルが得られ、これをさらに中圧カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＤＣＭ及びメタノール）を用いて精製すると、表題生成物が７６％の収率で得られ、同時に４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２．６％）が回収された。未回収の４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを基にした収率は８５％であった。この生成物をメチルエチルケトン（ＭＥＫ）から再結晶させて、分析用の物質を得た。
ｍｐ１８４−１８５℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３（３Ｈ，ｔ），１．６２（３Ｈ，ｔ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４９（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．１１（４Ｈ，ｍ），４．２７（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．８１（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ実測値４７５［Ｍ＋Ｈ］＋１００％，Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ４Ｓ理論値４７５
実施例１の準備実施例
１（ａ）５−クロロスルホニル−２−エトキシベンゾニトリル
（Ａ＝ＣＨ；Ｒ３＝Ｅｔ；Ｇ＝ＣＮ；Ｌ＝Ｃｌの式ＶＩの化合物）
クロロスルホン酸（１．９ｍＬ，０．０３モル）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ，０．００７モル）を氷で冷やした溶液に、市販の２−エトキシベンゾニトリル（１．０ｇ，０．００７モル）を３０分以上かけて加えて、一晩攪拌しておき、これを氷／水（２０ｍＬ）にあけることによって反応を終了させて、３０分間粒状化した。沈殿した生成物を濾取して水で洗浄し、窒素下、濾紙上で乾燥させると、副標題化合物１．０ｇ（５９％）が黄色の固体として得られ、これを直接次のステップで使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４（３Ｈ，ｔ），４．３１（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
１（ｂ）２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル
（Ａ＝ＣＨ；Ｒ３＝Ｅｔ；Ｇ＝ＣＮ；Ｒ４＝Ｍｅの式ＩＶの化合物）
５−クロロスルホニル−２−エトキシベンゾニトリル（１．０ｇ、０．００４モル，上記ステップ１（ａ）から）をジクロロメタン（ＤＣＭ；６ｍＬ）に溶かし、０から５℃にまで冷やした。Ｎ−メチルピペラジン（０．８ｍＬ，０．００９１モル）を３０分以上かけて滴下して加え、その溶液を一晩攪拌させておいた。その溶液を１０ｍＬの水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した。真空下で溶媒を除去すると、副標題化合物が黄色いオイル（０．８ｇ，６６．６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４（３Ｈ，ｔ），２．２（３Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｍ），２．９７（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ実測値３１０［Ｍ＋Ｈ＋］７５％，Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ理論値３１０
１（ｃ）エチル　２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズイミデート
（Ａ＝ＣＨ；Ｒ３＝Ｅｔ；Ｒ４＝Ｍｅの式ＩＩの化合物）
２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル（２．６ｇ，８．４ミリモル，上記ステップ１（ｂ）から）をエタノール（８０ｍＬ）中に懸濁させ、これを０℃まで冷やした。そこに、飽和になるまでＨＣｌガスをゆっくり通した。３日間放置後、反応は完了し、真空下でエタノールを除去した。粗製の固体をＤＣＭに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を除去すると、副標題化合物が褐色固体（４８％）として得られた。
ｍｐ１５８−１６０℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ，ｔ），１．５６（３Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．８９（４Ｈ，ｍ），３．３２（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ），４．３７（２Ｈ，ｑ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ実測値３５７［Ｍ＋Ｈ］＋２５％，Ｃ１６Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｓ理論値３５７
１（ｄ）２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル−上記ステップ（ｂ）の化合物の別途合成
１（ｄ）（ｉ）２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド
（Ａ＝ＣＨ；Ｒ３＝Ｅｔ；Ｇ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｒ４＝Ｍｅの式ＩＩの化合物）
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（５０ｇ，０．１５モル，ＥＰ８１２８４５を参照）をスラリーとし、そこに、Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；２７ｇ，０．１６６モル）を一気に加えた。このスラリーを約４０℃まで加熱することによって反応を開始させた。ＣＤＩが反応した後、反応物を４時間加熱還流した。このスラリーに酢酸アンモニウム（４０ｇ，０．５モル）を加え、得られた反応物を一晩加熱還流させた。冷やした後、得られたスラリーを濾過すると、副標題生成物が細かい白色固体（４０．７ｇ，８３％）として得られた。
ｍｐ１８５−１８９℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８（３Ｈ，ｔ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ実測値３２８［Ｍ＋Ｈ＋］１００％，Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｓ理論値３２８
１（ｄ）（ｉｉ）２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル
（Ａ＝ＣＨ；Ｒ３＝Ｅｔ；Ｇ＝ＣＮ；Ｒ４＝Ｍｅの式ＩＩの化合物）
２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド（３２ｇ，０．０９８モル，上記ステップ１（ｄ）（ｉ）から）及びトリエチルアミン（５６ｍＬ，０．３８モル）をＤＣＭ中に懸濁させ、氷で冷やしたこの懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（３４．４ｍＬ，０．２２モル）を加えると、褐色の溶液が得られた。これを一晩攪拌し、水（１００ｍＬ）で反応を終了させた。有機層を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下でＤＣＭを除去すると、褐色オイルが５６．８ｇ得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると、生成物が褐色の固体（１８．７ｇ，６１．７％）として得られた。
ｍｐ１１９−１２０℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４（３Ｈ，ｔ），２．２（３Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｍ），２．９７（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ実測値３１０［Ｍ＋Ｈ＋］７５％，Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ理論値３１０
準備実施例１（ｄ）の生成物は、式ＩＩ及び式Ｉで表され、その式中Ｒ３がエチルであり、Ｒ４がメチルである化合物を、実施例１及び準備実施例のステップ１（ｃ）に記載されたのと同様の方法を用いて製造するのに使用可能である。
【００７４】
実施例２
（５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン），シルデナフィルの別途合成
【００７５】
【化２５】
2004501142.tif 000015
４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ＥＰ−０４６３７５６の実施例３７に従って製造した）（０．１８２ｇ，１．０ミリモル）及び２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミジン（下記の製法５の化合物）（０．３２６ｇ，１．０ミリモル）をキシレン（１５ｍＬ）中で攪拌し、この混合物を９時間加熱還流した。蒸発濃縮させ、さらにトルエンから再度蒸発濃縮した後、残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／メタノール混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーにかけると、望みの生成物が０．０３３ｇ得られた。Ｍ／Ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１．０４（ｔ，３Ｈ），１．６６（ｔ，３Ｈ），１．８８（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，３Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）
本発明の好ましい方法により、前記実施例１及び２、及び、前記実施例１のための製法において記載されたような、基本的にはシルデナフィルの製法が提供される。
【００７６】
好ましいもう一つの方法により、Ｇ＝ＣＯ２Ｅｔの化合物が、下記に詳述する製法２の短縮化された化学作用を経て製造可能となる。
実施例３は、本文に記載した好ましい化合物の一つをいかにして製造するかを例示している。本発明は、前記ルートのいずれかを用いることにより、特に実施例１及び２に記載のようにして、実施例３の化合物を製造するもう一つの方法を提供する。
【００７７】
実施例３
２−（メトキシエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］―３―エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【００７８】
【化２６】
2004501142.tif 000016
エタノール（１０ｍＬ）に入れた、下記ステップ３（ｊ）からの生成物（０．７５ミリモル）、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２９８ｍｇ，１．５０ミリモル）及び酢酸エチル（７３ミクロリットル，０．７５ミリモル）の混合物を、密閉容器中で１２時間、１２０℃で加熱した。冷ました混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が１６４ｍｇ得られた。実測値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，６．４８；Ｎ，１８．１４；Ｃ２３Ｈ３３Ｎ７Ｏ５Ｓ；０．２０Ｃ２Ｈ５ＣＯ２ＣＨ３理論値Ｃ，５３．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，１８．２５％；δ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．４０（３Ｈ，ｔ），１．５８（３Ｈ，ｔ），２．４１（２Ｈ，ｑ），２．５７（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｑ），３．１４（４Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｔ），４．７５（２Ｈ，ｑ），８．６２（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｄ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋１）＋；ｍｐ１６１−１６２℃
実施例３の出発物質の製法
３（ａ）ピリジン−２−アミノ−５−スルホン酸
【００７９】
【化２７】
2004501142.tif 000017
発煙硫酸（ｏｌｅｕｍ、３２０ｇ）に２−アミノピリジン（８０ｇ，０．８５モル）を３０分以上かけて少しずつ加え、得られた溶液を１４０℃で４時間加熱した。反応物を冷まし、氷（２００ｇ）の上に空け、その混合物を氷／塩浴中でさらに２時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を氷水（２００ｍＬ）と冷やしたＩＭＳ（２００ｍＬ）で洗浄して吸引乾燥すると、副標題化合物が固体１１１．３ｇとして得られた；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋１）＋。
３（ｂ）ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルホン酸
【００８０】
【化２８】
2004501142.tif 000018
　ステップ３（ａ）からの生成物（１０８ｇ，０．６２モル）を水（６００ｍＬ）に溶かして熱くした溶液に、臭素（９９ｇ，０．６２モル）を、安定した還流が維持できるように１時間以上かけ滴下して加えた。加え終わったら、反応物を冷まし、得られた混合物を濾過した。その固体を水で洗浄して吸引乾燥させると、副標題化合物５３．４ｇが得られた；δ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）：８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２５３（Ｍ）＋．
３（ｃ）ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ−５−スルホニルクロリド
【００８１】
【化２９】
2004501142.tif 000019
ステップ３（ｂ）からの生成物（２５．３ｇ，１００．０ミリモル）を塩酸（１１５ｍＬ，２０％）に溶かして氷で冷やした溶液に、水（３０ｍＬ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ，１１０．０ミリモル）の水溶液を、温度が６℃以下に保たれるよう、滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発濃縮し、残渣を７０℃で７２時間、真空下で乾燥させた。この固体、五塩化リン（３０．０ｇ、１４４ミリモル）及びオキシ塩化リン（１ｍＬ，１０．８ミリモル）の混合物を、１２５℃で３時間加熱した後、冷ました。この反応混合物を氷（１００ｇ）の上に空け、得られた固体を濾過して水で洗浄した。生成物をジクロロメタンに溶かして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発濃縮すると、副標題化合物が黄色の固体として２６．５８ｇ得られた；δ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
３（ｄ）３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１―イルスルホニル）ピリジン
【００８２】
【化３０】
2004501142.tif 000020
ステップ３（ｃ）からの生成物（２３．０ｇ，７９．０ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かして氷冷した溶液に、１−エチルピペラジン（１１．３ｍＬ，８９．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１２．５ｍＬ，８９．０ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣の褐色オイルをシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノールの溶離剤勾配（９９：１から９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、副標題化合物がオレンジ色の固体として１４．５ｇ得られた；δ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．０５（３Ｈ，ｔ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５５（４Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．
３（ｅ）３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１―イルスルホニル）ピリジン
【００８３】
【化３１】
2004501142.tif 000021
エタノール（１００ｍＬ）に入れた、ステージ３（ｄ）からの生成物（６．６０ｇ，１７．９ミリモル）及びナトリウムエトキシド（６．０９ｇ，８９，５５ミリモル）の混合物を、１８時間加熱還流した後、冷ました。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）減圧濃縮すると、副標題化合物が褐色の固体として６．４１ｇ得られた；実測値：Ｃ，４１．２７；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．１１．Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ理論値Ｃ，４１．３５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．９９％；δ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．０６（３Ｈ，ｔ），１．４８（３Ｈ，ｔ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５６（４Ｈ，ｍ），３．０９（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｑ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３７８，３８０（Ｍ＋１）＋．．
３（ｆ）ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸エチルエステル
【００８４】
【化３２】
2004501142.tif 000022
ステージ３（ｅ）からの生成物（６．４０ｇ，１６．９２ミリモル）、トリエチルアミン（１２ｍＬ，８６．１ミリモル）及びパラジウム（０）トリス（トリフェニルホスフィン）の混合物を、エタノール（６０ｍＬ）中、一酸化炭素雰囲気下、１００℃、１４．０６ｋｇ／ｃｍ２（２００ｐｓｉ）で１８時間加熱した後、冷ました。この反応混合物を減圧下で蒸発濃縮し、残渣をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７：３）の溶離剤勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、副標題化合物がオレンジ色のオイルとして６．２ｇ得られた；δ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．３９（３Ｈ，ｔ），１．４５（３Ｈ，ｔ），２．４０（２Ｈ，ｑ），２．５４（４Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．５５（２Ｈ，ｑ）８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋１）＋．．
３（ｇ）ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸
【００８５】
【化３３】
2004501142.tif 000023
ステージ３（ｆ）からの生成物（４．９６ｇ，１３．３５ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ，２Ｎ，５０．０ミリモル）の混合物を、エタノール（２５ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。減圧下、反応混合物をその体積が半分になるまで濃縮して、エーテルで洗浄し、４Ｎの塩酸を用いてｐＨが５になるまで酸性にした。その水溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）減圧下蒸発濃縮すると、副標題化合物が黄褐色の固体として４．０２ｇ得られた；δ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．３７（３Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｑ），３．１７−３．３５（８Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｑ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．
３（ｈ）４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【００８６】
【化３４】
2004501142.tif 000024
ステージ３（ｇ）からの生成物（２１．７ｇ，６２．９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．１ｇ，６６．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１３．１５ｍＬ，９４．３ミリモル）をジクロロメタン（２４０ｍＬ）に溶かした溶液に、４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８４９１６６，製法８）（９．２ｇ，５９．８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１３．２６ｇ、６９．２ミリモル）を加え、反応物を室温で６時間攪拌した。減圧下、ジクロロメタンを除去し、残った溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）に空けて、この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶性の沈殿物を濾過して酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥させると、副標題化合物が白色粉末として２２ｇ得られた；δ（ＣＤＣｌ３＋１滴のＤＭＳＯｄ６）：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．１８（３Ｈ，ｔ），１．５０（３Ｈ，ｔ），２．２５−２．５６（６Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｑ），３．００（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｑ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｄ），１０．５９（１Ｈ，ｓ），１２．１０−１２．３０（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋１）＋．．
３（ｉ）２−メトキシエチル−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【００８７】
【化３５】
2004501142.tif 000025
ステージ３（ｈ）からの生成物（７５０ｍｇ，１．５６ミリモル）及び炭酸セシウム（１．１２ｇ，３．４４ミリモル）のＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．７２ミリモル）を加え、その反応物を６０℃で１８時間攪拌した。冷ました混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮してトルエンで共沸させると、固体が得られた。この生成物をエーテルから再結晶すると、副標題化合物が白色固体として得られた。
δ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．２２（３Ｈ，ｔ），１．６０（３Ｈ，ｔ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．５４（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｑ），３．１２（４Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ），４．２７（２Ｈ，ｔ），４．８０（２Ｈ，ｑ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｄ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．
一般的製法の実施例
製法１
２−エチル−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ピペリジノエート−Ｒ３＆Ｒ４＝Ｅｔ；Ａ＝Ｎ；Ｇ＝ＣＯ２Ｈの化合物ＩＶ
製法（１ａ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸
３０％の発煙硫酸（５８．１Ｋｇ）に、５０℃で、２−ヒドロキシニコチン酸（２７Ｋｇ，１９４．２モル）を１時間以上かけて滴下しながら加えた。これによって発熱が起こり、８２℃まで上がった。この反応混合物を、さらに１４０℃まで加熱した。この温度で１２時間保った後、反応内容物を１５℃まで冷やし、濾過した。さらにこの濾過ケークを、室温下、アセトン（３３Ｋｇ）で再度スラリーにとし、濾過して乾燥させると、副標題化合物（３５．３Ｋｇ，８３％）が白色固体として得られた。分解点２７３℃，δ（ＤＭＳＯｄ６）：７．９３（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％．Ｃ６Ｈ６ＮＯ６Ｓ理論値２２０．１７．
製法（１ｂ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル
２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸（５００ｇ，２．２８モル）を、攪拌しながらエタノール（２．５Ｌ）に溶かし、８０℃まで加熱した。３０分後、溶媒の０．５Ｌを留去して新しいエタノール（０．５Ｌ）と入れ替え、８０℃に戻した。さらに６０分後、１．０Ｌの溶媒を留去して新しいエタノール（１．０Ｌ）と入れ替え、８０℃に戻した。さらに６０分後、１．０Ｌの溶媒を留去して反応物を２２℃まで冷まし、１６時間攪拌した。
【００８８】
沈殿した生成物を濾過してエタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させると、副標題化合物（４１６ｇ，７４％）が白色固体として得られた。分解点２３７℃，δ（ＤＭＳＯｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），４．１９（２Ｈ，ｑ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％．Ｃ８Ｈ６１０Ｏ６Ｓ理論値２４８．２２）．
製法（１ｃ）２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル
２−ヒドロキシ−５−クロロスルホニコチン酸エチル（２４．７ｇ，０．１モル）を攪拌しながら、塩化チオニル（２３８ｇ，２．０モル）及びジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中でスラリーにした。さらにこの反応混合物を２．５時間加熱還流した。塩化チオニルの大部分を真空下で除去し、残った塩化チオニルをトルエンで共沸すると、粗製の副標題化合物（３０．７ｇ，１０８％）が黄色のオイルとして得られた。δ（ＣＤＣｌ３）：１．４６（３Ｈ，ｔ），４．５０（２Ｈ，ｑ），８．７２（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｄ）．これを直接次のステップに用いる。
製法（１ｄ）２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル
粗製の２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル（３０．７ｇ，０．１モル推定）を攪拌しながら、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶かし、氷冷した。ここに、Ｎ−エチルピペラジン（１１．４ｇ，０．１モル）及びトリエチルアミン（２２．５ｇ，０．２２モル）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を、内部温度が１０℃以下に保たれるよう、注意深く３０分以上かけて加えた。加え終わったら、反応を２２℃まで温め、１時間攪拌した。固体を濾過して取り除き、残った濾液を真空下で濃縮すると、粗製の副標題化合物（３７．１ｇ，１０３％）が粗製の黄色いゴムとして得られた。δ（ＣＤＣｌ３）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．４２（３Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｑ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（実測値：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％．Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ理論値３６２．８５）．
製法（１ｅ）２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル
２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル（３６．１ｇ，０．１モル）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液を、攪拌しながら１０℃まで冷やした。ナトリウムエトキシドを、温度が２０℃以下に保たれるよう滴下して加えた。続いて、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。沈殿物を濾過して取り除き、濾液に水（１８０ｍＬ）を加えた。さらにこの濾液を４０℃で１時間加熱した。次にエタノール（１８０ｍＬ）を大気圧で留去し、残った水溶液を放置して周囲温度まで冷ました。さらに沈殿した生成物を濾取して水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させると、副標題化合物（１２．６ｇ，３４％）が淡褐色の固体として得られた。Ｍ．Ｐ．６６−６８℃．δ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．３９（３Ｈ，ｔ），１．４５（３Ｈ，ｔ），２．４１（２Ｈ，ｑ），２．５２（４Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），２．５７（２Ｈ，ｑ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％．Ｃ１６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ理論値３７２．４６）．
製法（１ｆ）２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル（１０．２ｇ，０．０２７５モル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、それに水酸化ナトリウム（１．１ｇ，０．０２７５モル）を水（２０ｍＬ）に溶かした水溶液を加えた。次に、この二層混合物を周囲温度で一晩激しく攪拌した。水層を分離し、濃塩酸を加えることによってｐＨ＝５．６に調節した。沈殿した生成物を氷で１５分間冷やしてスラリーとし、濾過して水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させると、副標題化合物（４．１ｇ，４３％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。融点２０６−２０７℃．δ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．３９（３Ｈ，ｔ）（２Ｈ，ｑ），３．０３（４Ｈ，ｍ），３．２５（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｑ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（実測値：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％．Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓ理論値３４４．３８）．
このステップは単純な加水分解であり、４３％の収率が最高値ではない。同じ加水分解をＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９（本文に参考文献として載せた）の製法２３において行ったところ、加水分解に関しては８８％と、より最適化した収率が得られた。
製法（１ｇ）２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸の別途製法（製法（１ｆ）の化合物−トルエン中で行う２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチルからの短縮法
２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル（製法（１ｂ）の化合物）（４４１．５ｇ，１．７９モル）をトルエン（１．７７Ｌ）に溶かし、次に塩化チオニル（１．０６Ｋｇ，８．９３モル）及びジメチルホルムアミド（７１．３ｍＬ）を加えた。続いて、この懸濁液を攪拌して３時間加熱還流すると、黄色の溶液が得られた。次に塩化チオニル（２．８７Ｌ）を、継続的にトルエン（２．１５Ｌ）と置き換えながら蒸発させた。さらにこの淡黄色の溶液を１０℃まで冷やし、Ｎ−エチルピペラジン（１９８．９ｇ，１．６６モル）及びトリエチルアミン（３９２．２ｇ，３．８８モル）をトルエン（７００ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液を、反応混合物が１０℃以下に保たれるよう９０分以上かけ、滴下して加えた。反応物を周囲温度で１８時間攪拌した後、水（２×７００ｍＬ）及びブライン（２×３５０ｍＬ）で洗浄した。トルエン層の１７５０ｍＬを蒸発させ、それを継続的に乾燥トルエン（１７５０ｍＬ）で置き換えることにより共沸乾燥させた。残った褐色の溶液を１０℃まで冷やし、ナトリウムエトキシド（１７８．０ｇ，２．６２モル）を、温度が１０℃以下に保たれるよう、何回かに分けて加えた。反応物を１０℃で１時間攪拌した後、放置して周囲温度にまで上げ、１８時間攪拌した。水（１．５Ｌ）に溶かした水酸化ナトリウム（３４．９ｇ，＊モル）をトルエン混合物に加え、その二層混合物を４０℃で１８時間激しく攪拌した。一旦周囲温度にまで下げて水層を分取した。ここに、ｐＨ＝３になるまで濃塩酸を加えると、淡褐色の個体が沈殿し、これを２時間氷冷して粒状化した。沈殿物を濾過して水（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させると、副標題化合物（３３８．４ｇ，５７．４％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。Ｍｐｔ２０６−２１０℃．δ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．３９（３Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．０３（４Ｈ，ｍ），３．２５（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｑ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（実測値：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％．Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓ理論値３４４．３８）．
製法２
２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル
【００８９】
【化３６】
2004501142.tif 000026
２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド（４０．９ｇ，０．１２５モル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中にスラリーとし、ここへトリエチルアミン（４９．１ｇ、０．４８５モル）を加え、この混合物を０℃まで冷やした。トリフルオロ酢酸無水物（５８．９ｇ、０．２８モル）を４５分以上かけて滴下して加え、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗い入れた後、反応物を周囲温度で１８時間攪拌した。この反応物に、冷やしながら水（１２５ｍＬ）を加えた。層を分離して有機層を水で洗浄した後、蒸発濃縮させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と攪拌すると、結晶性の固体が得られ、これを濾過して真空下で乾燥させた；２７．４ｇ，７１％，ｍ．ｐ．＝１３０−１３１℃．Ｍ／Ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５５（ｔ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）．
製法３
２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ベンゼンカルボキシイミダミジン
【００９０】
【化３７】
2004501142.tif 000027
２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル（９．３ｇ，０．０３モル）をメタノール（２５０ｍＬ）中にスラリーとして攪拌し、ここへ塩酸ヒドロキシルアミン（２０．８ｇ，０．３モル）を加えた。この混合物にトリエチルアミン（３０．１ｇ，０．３モル）を加え、メタノール（５０ｍＬ）で反応物中に洗い入れると、溶液が得られた。この反応物を室温で９０時間攪拌させた後、体積が小さくなるまで蒸発濃縮した。水（５００ｍＬ）を加えて３０分攪拌した後、標題化合物を濾取して水で洗浄し、真空下で乾燥させると、８．０ｇ，７８％得られた。ｍ．ｐ．＝１８３−１８５℃（分解）；Ｍ／Ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３８（ｔ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）．
製法４
１−｛４−エトキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニルスルホニル｝−４−メチルピペラジン
【００９１】
【化３８】
2004501142.tif 000028
製法３で製造したＮ−ヒドロキシアミジン（６．０ｇ，０．０１７５モル）を、室温でトリフルオロ酢酸（１７．５ｍＬ）に加えた。さらにトリフルオロ酢酸無水物（１７．５ｍＬ）を加えて透明な溶液にし、室温で２時間攪拌した後、反応物を減圧下で蒸発濃縮した。トルエンを加えて、さらにその混合物を再度蒸発濃縮した。残渣をメタノールと攪拌すると、生成物が結晶化し、これを濾取してメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、望みの生成物が７．８ｇ，８５％で得られた；ｍ．ｐ．＝１８９−２００℃（分解）；Ｍ／Ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４２（ｔ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ，ｍ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ，ｍ，４Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ）．
製法５
２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミジン
【００９２】
【化３９】
2004501142.tif 000029
製法４で製造した化合物（５．３４ｇ，０．０１モル）をメタノール（４０ｍＬ）中でスラリーとし、ここに室温で水（４ｍＬ）を加えた。さらに、反応混合物をトリエチルアミン（２ｍＬ）、続いてラネーニッケル（０．５ｇ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で５時間水素化した。触媒を濾取した後、濾液を９０℃で１０分間加熱し、さらに減圧下で蒸発濃縮した。残渣を再度トルエンから蒸発濃縮した後、シリカゲル上、トルエン／メタノール混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーにかけた。望みの画分を合わせて蒸発濃縮すると、２．０５ｇ（６３％）得られた；Ｍ／Ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：１．４１（ｔ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｂｒ，ｍ，４Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ）．
製法６
２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンザミジン（上記製法５）は下記の方法によっても製造可能である；
塩化アンモニウム（１．０７ｇ，０．２モル）をトルエン（２０ｍＬ）中でスラリーにして予め５℃まで冷やしておき、ここへトリエチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液を２０ｍＬ）を加えた。冷やすの止め、それ以上気体が発生しなくなるまで反応物を攪拌し、製法２で製造した化合物（３．０９ｇ，０．１モル）を加えた。混合物を８０℃で４０時間攪拌した。室温まで冷ました後、シリカゲル（６ｇ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、混合物を攪拌した後に濾過した。固体をメタノール／ジクロロメタン混合物で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下で蒸発濃縮すると、生成物が得られた；２．１２ｇ５８％．データは上記に報告の通りであった。
【００９３】
製法７
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル
【００９４】
【化４０】
2004501142.tif 000030
クロロスルホン酸（５０．８ｍＬ，０．７６５モル）及び塩化チオニル（１２．４ｍＬ，０．１７モル）の混合物を氷冷し、ここへ市販の２−エトキシベンゾニトリル（２５ｇ，０．１７モル）を、温度が１０℃以下に保たれるよう滴下して加えた。次に反応物を周囲温度で１８時間攪拌した後、氷／水に空けた。この混合物を１時間攪拌した後、沈殿した物質を濾取した。得られた固体をアセトン（３００ｍＬ）に溶かしてトリエチルアミン（２５ｍＬ，０．１７９モル）を加え、続いてＮ−エチルピペラジン（２５ｍＬ，０．１９８モル）をゆっくり加えた。周囲温度で６５時間放置した後、混合物を蒸発濃縮し、残渣を水（１Ｌ）と２時間攪拌した。固体を濾取し、水で洗浄して乾燥させた後、シリカゲル上、酢酸エチルメタノール混合物を用いてクロマトグラフィーにかけた。望みの画分を合わせて蒸発濃縮すると、標題化合物が９．８ｇ，１７．８％得られた。融点＝８６−８８℃．Ｍ／Ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）；３００ＭＨｚプロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）．
製法８
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミジン
【００９５】
【化４１】
2004501142.tif 000031
塩化アンモニウム（１．０７ｇ，０．０２モル）をトルエン（１５ｍＬ）中でスラリーにし、ここへ０℃でトリメチルアルミニウム（２モルヘキサン溶液，１０ｍＬ）を滴下して加えた。冷やすのを止め、気体が発生しなくなるまで混合物を攪拌した。さらに２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル（製法７の化合物）（３．２３ｇ，０．０１Ｍ）を加え、トルエン（５ｍＬ）で洗い入れた後、反応物を８０℃で４０時間攪拌した。室温まで冷ました後、シリカゲル（１５ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。さらに混合物を濾過し、固体をジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発濃縮し、残渣をシリカゲル上、ジクロロメタンメタノール混合物を用いてクロマトグラフィーにかけると、標題化合物が１．０８ｇ，２８．６％得られた。Ｍ／Ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．２８（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），３．３３（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．
また製法７及び８の化合物は、本発明のもう一つの局面により、公開国際特許（ＷＯ９９／２４４３３）の化合物の製造、及び特に、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］）−アズトリアジン−２−イル］−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン（ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０，１９，３３７及び３３６の化合物）としても知られている、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの製造に使用することも可能である。
【国際公開パンフレット】
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2004501142.tif 000107
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月11日(2002.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004501142.tif 000108
［式中、
ＡはＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル（アルキル基はＯが間に挟まれていてもよい）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキルアリールを表しており、その際、後ろ５個の基は全て、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択した一個以上の置換基で置換されていてもよく（及び／または、Ｃ１−６アルキルの場合には末端を成していてもよい）；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれが独立してＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表しており、その際のアルキル基はＯが間に挟まれていてもよく；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及びイオウから選択したヘテロ原子を１個以上含む、４から１２員環のヘテロ環基を表しており、それらは置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれが独立してＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれが独立してＨまたはＣ１−６アルキルを表しているか、または、それらが付いている窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表す。］
の化合物を製造する方法において、
その方法が、式ＩＩ：
【化２】
2004501142.tif 000109
［式中、Ｒｘがアミノピラゾールで置換された基であり、及びＡ、Ｒ３及びＲ４が上記定義の通りである。］
の化合物と、一般式ＩＩＩ：
【化３】
2004501142.tif 000110
［式中Ｒ１及びＲ２が上記定義の通りである。］
の化合物との反応を含む製造方法。
【請求項２】
一般式Ｉの化合物において、Ｒ１がＣ１−４アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよく、及び／または、その末端がＨｅｔであってもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が直鎖Ｃ１−３アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよく、または、その末端が２−ピリジニル基であってもよい、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
一般式Ｉの化合物において、Ｒ２がＣ１−４アルキルを表している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が直鎖Ｃ２−３アルキルを表している、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
一般式Ｉの化合物において、Ｒ３がＣ１−５アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３が直鎖または分枝鎖Ｃ２−４アルキルを表しており、その際のアルキル基は酸素原子が間に挟まれていてもよい、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
一般式Ｉの化合物において、Ｒ４がＣ１−３アルキルを表している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４がＣ１−２アルキルを表している、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、シルデナフィル、または、下記４種の化合物
【化４】
2004501142.tif 000111
【化５】
2004501142.tif 000112
のいずれか一つから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物のＲｘ基が、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＲｄ、−ＳＨ、−ＯＲｅ（ここでの基ＲａからＲｅは、それらがＨを表すものでない限り、それぞれが独立して、請求項１で定義されたＲ１が表すことのできるのと同じ基を表している）またはハロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒｘが−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＲｄ、−ＳＨまたは−ＯＲｅを表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒｘがエトキシを表す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
芳香族炭化水素、クロロベンゼン、または、式ＲｘＨ：
［式中、Ｒｘが請求項１または１１〜１３のいずれか１項で定義の通りである。］
で表され、溶媒を含む溶媒系の存在下で、反応が行われる、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒がトルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはエタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応が還流温度で行われる、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＩの化合物を、式ＩＶ：
【化６】
2004501142.tif 000113
［式中、Ｇがカルボン酸基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）またはその誘導体を表し、及び、Ａ、Ｒ３及びＲ４が請求項１及び６〜１０のいずれか１項に適宜定義の通りである。］
化合物と、基Ｇを、−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＨ基：
［式中、Ｒｘが請求項１または１１〜１３のいずれか１項に定義の通りである。］
へと転化するための適当な試薬との反応によって製造する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＶの化合物において、基Ｇが−ＣＮ、−Ｃ（ＯＲｅ）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）ＮＲｅ２：
［式中、ＲｆはＨまたはＣ１−６アルキルを表し、及びＲｅが請求項１１に定義の通りである。］
である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒｘが−ＯＲｅ
［式中、ＲｅはＣ１−６アルキル（Ｏが間に挟まれていてもよい）、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリールを表す。］
を表している場合には：
（ａ）Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、プロトン酸の存在下、式ＶＡ
ＲαＯＨ　　　　　　　　ＶＡ
［式中、ＲαがＣ１−６アルキル（Ｏが間に挟まれていてもよい）、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリールを表し、及び、Ｈｅｔが請求項１に記載の通りである。］
のアルコールと反応させる；
（ｂ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの対応する化合物を、式ＶＢ
Ｒα−Ｚ１　　　　　　　　ＶＢ
［式中、Ｚ１は脱離基を表し、及び、Ｒαは上記定義の通りである。］
の適当なアルキル化剤と反応させる；または
（ｃ）Ｇが−Ｃ（ＯＲα）３：
［式中、Ｒαは上記定義の通りである。］
を表す式ＩＶの対応する化合物を、アンモニアまたはそのＮ−保護誘導体と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒｘが−ＯＲｅ：
［式中、ＲｅはＨｅｔまたはアリールを表す。］
を表す場合には、Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、式ＶＣ
ＲβＯＨ　　　　　　　　ＶＣ
［式中、ＲβはＨｅｔまたはアリールを表し、及び、Ｈｅｔは請求項１に定義の通りである。］
の化合物と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒｘが−ＮＨ２を表している場合には：
（ａ）Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、ヒドラジン、ヒドロキシルアミンまたはＯ−低級アルキルヒドロキシルアミンと反応させ、続いて、得られた中間体を標準的条件下で還元する；または
（ｂ）Ｇが−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）ＮＲ２：
［式中、Ｒｆが請求項１８に定義の通りである。］
で表される式ＩＶの対応する化合物を、標準的条件下で還元する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒｘが−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃを表している場合には、Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、式ＶＤ
ＨＮ（Ｒχ）（Ｒδ）　　　　　　　　ＶＤ
［式中、Ｒχ及びＲδはそれぞれ独立してＨまたはＲａを表しており、
Ｒａは請求項１１に定義の通りである。］
の化合物と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒｘが−ＳＨを表している場合には：
（ａ）Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、硫化水素と反応させる；または
（ｂ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの対応する化合物を、酸素−硫黄交換作用のある試薬と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒｘが−ＳＲｄを表している場合には、Ｇが−ＣＮを表す式ＩＶの対応する化合物を、式ＶＥ
ＲｄＳＨ　　　　　　　　ＶＥ
［式中、Ｒｄが請求項１１に定義の通りである。］
の化合物と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒｘがハロを表している場合には、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの対応する化合物を、ハロゲン化剤と反応させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
式ＩＩの化合物を、式ＩＩの他の化合物と、一個のＲｘ基：
［式中、Ｒｘが請求項１または１１から１３のいずれか１項に定義の通りである。］
を他の基に転化させる試薬との反応によって製造する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の反応。
【請求項２７】
Ｒｘが−ＯＲｅ：
［式中、ＲｅはＣ１−６アルキル、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリールを表す。］
を表す場合には、ＲｘがＣｌを表す式ＩＩの対応する化合物を、請求項１９に定義の通りである式ＶＡの化合物と反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒｘが−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃを表す場合には、ＲｘがＣｌ、−ＳＨ、−ＳＲｄまたは−ＯＲｅ：
［式中、Ｒｄ及びＲｅが請求項１１に定義の通りである。］
を表す式ＩＩの対応する化合物を、請求項２２に定義の通りである式ＶＤの適当な化合物またはその酸付加塩と反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒｘが−ＳＲｄを表している場合には、Ｒｘが−ＳＨを表す式ＩＩの対応する化合物を、式ＶＦ
Ｒｄ−Ｚ２　　　　　　　　ＶＦ
［式中、Ｚ２が脱離基を表し、及びＲｄが請求項１１に定義の通りである。］
の化合物と反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩＶの化合物を、式ＶＩ
【化７】
2004501142.tif 000114
［式中、Ｌ１が脱離基であり、及びＡ、Ｇ及びＲ３が請求項１、６、７、１０、１７及び１８のいずれか１項に（適宜）定義の通りである。］
の化合物と、式ＶＩＩ
【化８】
2004501142.tif 000115
［式中、Ｒ４が請求項１及び８〜１０のいずれか１項に定義の通りである。］
の化合物との反応によって製造する、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩＩ
【化９】
2004501142.tif 000116
［式中、Ａ、Ｇ及びＲ３が請求項１、６、７、１０、１７及び１８のいずれか１項に適宜定義の通りである。］
の化合物と、芳香族またはヘテロ芳香族環系に−ＳＯ２Ｌ１基を導入するのに使用可能な試薬との反応によって製造する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ＩＶの化合物が、式中Ｇが−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す化合物であり、及びその化合物を、式ＩＸ：
【化１０】
2004501142.tif 000117
［式中、Ｑは−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｌ２は脱離基を表し、及び、Ａ及びＲ４は請求項１及び８から１０のいずれか１項に定義の通りである。］
の化合物と、Ｒ３Ｏ基を提供する化合物との反応によって製造する、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
基Ｒ３Ｏを提供する化合物がＣ１−６アルキルアルコールである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
脱離基Ｌ２がクロロである、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化１１】
2004501142.tif 000118
［式中、Ｑ及びＬ２は請求項３２に定義の通りであり、及び、Ａは請求項１に定義の通りである。］
の化合物と、請求項３０に定義の通りである式ＶＩＩの化合物との反応によって製造する、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
式ＩＶの化合物が、その式中Ｇが−ＣＮを表す化合物であり、及びその化合物を、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの対応する化合物の脱水反応によって製造する、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＶの化合物を、Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す式ＩＶの対応する化合物から製造する、請求項１７〜１９、２３及び２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１及び１１〜１３のいずれか一項に定義の通りである、式ＩＩの化合物。
【請求項３９】
Ａが−ＣＨを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＭｅを表し、及びＲｘがＮＨ２を表している、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが−ＣＨを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＥｔを表し、及びＲｘがＮＨ２を表す、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１８に定義の通りである、式ＩＶの化合物。
【請求項４２】
ＡがＮを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＥｔを表し、及びＧがＣＯ２Ｈを表している、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
ＡがＮを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＥｔを表し、及びＧがＣＯ２Ｅｔを表している、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａが−ＣＨを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＥｔを表し、及びＧがＣＮを表している請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａが−ＣＨを表し、Ｒ３がＥｔを表し、Ｒ４がＭｅを表し、及びＧがＣＮを表している、請求項３９に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【化１３】
2004501142.tif 000119
で表され、その式中
ＡはＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル（アルキル基はＯが間に挟まれていてもよい）、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキルアリールを表しており、その際、後ろ五個の基は全て、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及びＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択した一個以上の置換基で置換されていてもよく（及び／または、Ｃ１−６アルキルの場合には末端を成していてもよい）；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれが独立してＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表しており、その際のアルキル基はＯが間に挟まれていてもよく；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及びイオウから選択したヘテロ原子を一個以上含む、４から１２員環のヘテロ環基を表しており、それらは置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれが独立してＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれが独立してＨまたはＣ１−６アルキルを表しているか、または、それらが付いている窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表している化合物を製造する方法が提供されるが、
この方法には、式ＩＩ：




【国際調査報告】
2004501142.tif 000120
2004501142.tif 000121
2004501142.tif 000122
2004501142.tif 000123