(57)【要約】【解決手段】本発明は、下記式（１）［式中、Ｒは場合によっては１つまたは複数箇所でＯＨ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −カルボン酸、またはエステル部分に１〜６個の炭素原子を持つＣ１ 〜Ｃ６ −カルボン酸エステル、フェニル、ハロゲン原子、ＳＯ３ Ｈ、ＮＯ２ 、ＮＲ１ Ｒ２ またはＳＲ１ で置換されていてもよいＣ１ 〜Ｃ２０−アルキル基、芳香族またはヘテロ芳香族残基Ａｒを意味し、ただしＲ１ およびＲ２ は互いに無関係にＨ、フェニルまたはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキルでもよい。］で表される場合によっては置換された脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドの製造方法に関する。本発明は、Ｒは上記の意味を有する下記式（ＩＩ）で表される化合物を、ａ）酸性媒体中で−１０〜＋１００℃の温度でジアゾ化試薬でジアゾ化しそして　　相応するヒドロキシカルボン酸に転化し、次いでｂ）これを触媒としての金属、それの塩、酸化物または水酸化物の存在下で酸素　　と反応させて式Ｉの相応するアルデヒドに転化することを特徴とする。【化１】2004502659.tif 000006
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004502659.tif 000004
［式中、Ｒは場合によっては１つまたは複数箇所でＯＨ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル
、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −カルボン酸、またはエステル部分に
１〜６個の炭素原子を持つＣ１ 〜Ｃ６ −カルボン酸エステル、フェニル、ハロ
ゲン原子、ＳＯ３ Ｈ、ＮＯ２ 、ＮＲ１ Ｒ２ またはＳＲ１ で置換されていてもよ
いＣ１ 〜Ｃ２０−アルキル基、芳香族またはヘテロ芳香族残基Ａｒを意味し、た
だしＲ１ およびＲ２ は互いに無関係にＨ、フェニルまたはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキ
ルでもよい。］
で表される場合によっては置換された脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドの製造方法において、式
【化２】
2004502659.tif 000005
［式中、Ｒは上記の意味を有する。］
で表される化合物を、
ａ）酸性媒体中で−１０〜＋１００℃の温度でジアゾ化試薬でジアゾ化しそして
相応するヒドロキシカルボン酸に転化し、次いで
ｂ）これを触媒としての金属、それの塩、酸化物または水酸化物の存在下で酸素
と反応させて式Ｉの相応するアルデヒドに転化する
ことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
段階ａ）を＜６のｐＨ値でそして段階ｂ）を＞７のｐＨ値で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）においてジアゾ化を−１０〜＋７０℃の温度で行いそして次いで温度を相応するヒドロキシカルボン酸に転化するために４０〜１００℃に高める、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ジアゾ化およびヒドロキシカルボン酸への転化を同時に４０〜８０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
酸化的脱カルボキシル化を１〜７ｂａｒの圧力および５〜２００℃の温度で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
酸化的脱カルボキシル化を既に段階ａ）で行い、その結果段階ａ）では式（Ｉ）のアルデヒドと相応するヒドロキシカルボン酸との混合物かまたは直接的に式（Ｉ）のアルデヒドが得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）のアルデヒドの収率を高めるために未反応のヒドロキシカルボン酸をアルデヒドの塩基性抽出によって分離しそして場合によっては再度段階ｂ）に委ねる、請求項１〜６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
ＲがＣ１ 〜Ｃ１２−アルキル基または最高で１つのヘテロ原子を持つ芳香族基または最高で１つのヘテロ原子を持ちそして場合によっては１または複数箇所でＯＨ、Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルコキシ、ハロゲン原子、ＮＲ１ Ｒ２ またはＳＲ１ で置換されている縮合された環系を意味し、その際にＲ１ およびＲ２ がＨまたはＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ヒドロキシ−またはアルコキシベンズアルデヒドを得る、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は場合によっては置換された脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
脂肪族および芳香族アルデヒドは化学工業、医薬工業および化粧料工業において重要な中間体であり、その結果文献から既にそれの沢山の製造方法が公知になっている。しかしそれらは工業的評価にとっては満足なものではない。
【０００３】
これには、ライマー・チーマン（Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ）反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６０ （１９６０）、１６９）の方法の他に、例えば加圧下で遷移金属またはシクロデキストリンを用いて、フェノールのヒドロキシメチル化を続く酸化と一緒に、並びにフェノールとグリオキシル酸との反応および続く、金属塩の存在下での中間体として得られるマンデル酸誘導体の酸化的脱カルボキシル化がある（ 例えば米国特許２、６４０、０８３号明細書）。
【０００４】
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．（１９８２）：５９７９８１からは、金属触媒の使用下にヒドロキシフェニルグリシンを酸化してヒドロキシベンズアルデヒドとすることが公知である。しかしながら比較実験が示す通り、副生成物の割合が多いのでこの反応を制御することが非常に困難である。
【０００５】
【発明の構成】
本発明者は驚くべきことに、場合によっては置換された脂肪族、芳香族およびヘテロ芳香族アミノ酸をワンポット合成においてジアゾ化および続く酸化的脱カルボキシル化によって高収率および高純度で相応するアルデヒドに転化できることを見出した。
【０００６】
従って本発明の対象は、　式
【０００７】
【化３】
2004502659.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒは場合によっては１つまたは複数箇所でＯＨ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル
、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −カルボン酸、またはエステル部分に
１〜６個の炭素原子を持つＣ１ 〜Ｃ６ −カルボン酸エステル、フェニル、ハロ
ゲン原子、ＳＯ３ Ｈ、ＮＯ２ 、ＮＲ１ Ｒ２ またはＳＲ１ で置換されていてもよ
いＣ１ 〜Ｃ２０−アルキル基、芳香族またはヘテロ芳香族残基Ａｒを意味し、た
だしＲ１ およびＲ２ は互いに無関係にＨ、フェニルまたはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキ
ルでもよい。］
で表される場合によっては置換された脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドの製造方法において、式
【０００９】
【化４】
2004502659.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒは上記の意味を有する。］
で表される化合物を、
ａ）酸性媒体中で−１０〜＋１００℃の温度でジアゾ化試薬でジアゾ化しそして
相応するヒドロキシカルボン酸に転化し、次いで
ｂ）これを触媒としての金属、それの塩、酸化物または水酸化物の存在下で酸素
と反応させて式Ｉの相応するアルデヒドに転化する
ことを特徴とする、上記方法である。
【００１１】
本発明の方法の場合には、式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の相応するアルデヒドに転化される。
【００１２】
この場合式（ＩＩ）の適当な化合物は、場合によっては置換された脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族残基を有するα−アミノ酸である。
【００１３】
脂肪族残基はこの場合、直鎖状、分岐したまたは環状でもよいＣ１ 〜Ｃ２０−アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等がある。有利なのはＣ１ 〜Ｃ１２−アルキル基、特に好ましくはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキル基である。
【００１４】
芳香族およびヘテロ芳香族基Ａｒはこの場合、芳香族化合物または１つまたは複数のヘテロ原子を持つヘテロ芳香族化合物、または場合によっては１つまたは複数のヘテロ原子を持つ縮合された環系から誘導される残基、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリミジン、ピリダジン、インデン、イミダゾール、ピラゾール、リアゾール、オキサゾール、ナフタレン、アントラセン、キノリン、イソキノリン、ベンゾ（ｇ）イソキノリン、インドール、クマロン、チオナフタレン、アクリジン等がある。
【００１５】
好ましくは、Ａｒは芳香族残基または最高で１つのヘテロ原子を持つ縮合された環系、例えばフェニル、ピロリル、オイルジニル、チオフェニル等がある。特に好ましい一つの環および最高で一つのヘテロ原子を持つ芳香族残基はフェニル、ピロリル、ピリジニル、チオフェニル等がある。
【００１６】
この場合、脂肪族、芳香族およびヘテロ芳香族残基は場合によってはＯＨ、直鎖状の、分岐したまたは環状のＣ１ 〜Ｃ６ −アルキル−またはＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ基、Ｃ１ 〜Ｃ６ −カルボン酸、またはエステル部分に１〜６個の炭素原子を持つＣ１ 〜Ｃ６ −カルボン酸エステル、フェニル、ハロゲン原子、ＳＯ３ Ｈ、ＮＯ２ 、ＮＲ１ Ｒ２ またはＳＲ１ よりなる群から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、その際にＲ１ およびＲ２ は互いに無関係にＨ、フェニルまたは直鎖状の、分岐したまたは環状のＣ１ 〜Ｃ６ −アルキルでもよい。
【００１７】
特に有利な置換基はＯＨ、Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ、ハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ並びにＮＲ１ Ｒ２ またはＳＲ１ であり、その際にＲ１ およびＲ２ はＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルである。特に有利なのはＯＨおよびＣ１ 〜Ｃ２ −アルコキシである。
【００１８】
本発明の方法にとってはヒドロキシフェニルグリシンまたはアルコキシフェニルグリシン、例えばｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを使用するのが特に有利である。
【００１９】
この場合、出発化合物はラセミ体としてまたはＲ−およびＳ−エナンチオマーとしてのエナンチオマーの豊富な状態使用される。
【００２０】
式（ＩＩ）の出発化合物から式（Ｉ）の相応するアルデヒドへの転化は二段階でのエナンチオマー合成で行う。
【００２１】
ａ）段階では式（ＩＩ）の化合物を酸性媒体中で転化して相応するα−ヒドロキシカルボン酸を得る。
【００２２】
ジアゾ化剤としては通例のジアゾ化剤、例えばＮａＮＯ２ または亜硝酸イソペンチルが使用される。ジアゾ化剤としてＮａＮＯ２ を使用するのが特に有利である。この場合、ジアゾ化剤は等モル量でまたは過剰モル料で使用する。式（ＩＩ）の化合物を規準として１〜５０％の過剰モル量の、特に５〜３０％の過剰モル量のジアゾ化剤を使用するのが有利である。
【００２３】
段階ａ）は酸性媒体中で行う。酸性媒体を製造するために無機系酸と組合せた水が適している。特に有利な無機酸はこの場合には塩酸および硫酸である。
【００２４】
ジアゾ化段階のためには本発明に従って＜６、なかでも＜２のｐＨ値を使用する。
【００２５】
反応温度は−１０〜＋１００℃、好ましくは０〜８０℃、特に好ましくは＋１０〜７０℃であるのが好ましい。段階ａ）の間の温度プロフィールは例えば２段階で続けてもよく、その結果第一段階ではジアゾ化のために比較的に低い温度、例えば−１０〜＋７０℃、特に好ましくは＋６０℃までの温度を使用しそして次に相応するヒドロキシカルボン酸中に転化する（煮詰める）には温度を上げ、例えば４０〜１００℃、特に８０℃までの温度に高める。しかしながらジアゾ化および相応するヒドロキシカルボン酸への転化は、段階ａ）を約４０〜８０℃、好ましくは約５０〜６０℃の温度で実施する場合には、同時に行うこともできる。
【００２６】
段階あ）では生成される相応するα−ヒドロキシカルボン酸は、反応混合物の状態のままであり、予めに単離することなしに段階ｂ）で触媒としての金属、それの塩（例えば塩化物、硫酸塩、硝酸塩）、酸化物または水酸化物の存在下での酸化的脱カルボキシル化によって式（Ｉ）の所望のアルデヒドに転化される。
【００２７】
相応するヒドロキシカルボン酸への転化の他に選択された反応パラメータに依存してジアゾ化および煮詰める間にも式（Ｉ）の相応するアルデヒドへの酸化的脱カルボキシル化が部分的に生じる。この場合、ヒドロキシカルボン酸とアルデヒドとの混合物または直接的に所望のアルデヒドが得られ、その結果、場合によっては段階ｂ）を省くこともできる。
【００２８】
段階ｂ）を段階ａ）に続いて実施する場合には、酸素による酸化的脱カルボキシル化を行う。この場合、酸素は純粋な酸素の状態、空気の状態またはＮ２ ／Ｏ２ −混合物の状態で使用することができる。触媒としては従来技術から、例えば米国特許２、６４０、０８３号明細書から、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．（１９８２）：５９７９８１からまたはドイツ特許第２９３０２２２号明細書から公知の通例の金属またはその塩、例えば塩化物、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酸化物または水酸化物が適する。適する金属には例えば銅、鉄、コバルト、マンガン、クロム、鉛、セリウム、イリジウム、ニッケル、水銀、ビスマス、亜鉛、アルミニウム、バナジウム、セレン、テルル、タングステンおよびアンチモンがある。特に有利な金属には銅、鉄、コバルトおよびマンガンがある。適する塩には例えば塩化銅（Ｉ　）、塩化銅（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ） 、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ） 、硝酸鉄（ＩＩＩ） 、硫酸コバルト（ＩＩＩ） 、硝酸コバルト（ＩＩＩ） 、硫酸マンガン（ＩＩ）、塩化マンガン（ＩＩ）、酢酸マンガン（ＩＩＩ） 等がある。金属は好ましくは無機基および／または有機塩の状態で、特に好ましくは塩酸塩または硫酸塩として使用する。
【００２９】
この場合、特に有利な金属は銅または鉄である。
【００３０】
触媒は１モル％〜等モルの濃度で使用するのが好ましい。特に５〜５０モル％の濃度が有利である。
【００３１】
酸化的脱カルボキシル化は段階ａ）におけるのと同様に同じ媒体中で実施することができる。しかしながら反応混合物のｐＨ値も適当な塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＯまたはＣａ（ＯＨ）２ を添加することによって反応混合物のｐＨ値も塩基性に調整してもよい。
【００３２】
段階ｂ）のためには反応溶液のｐＨ値を＞７に、特に好ましくは８〜１４の値に調整するのが有利である。
【００３３】
酸化的脱カルボキシル化は常圧でまたは高圧で行うことができる。従って１〜７ｂａｒ、特に１〜５ｂａｒの圧力に調整するのが有利である。
【００３４】
反応温度は段階ｂ）では、選択される圧力次第で５〜２００℃、特に１５から１５０℃、なかでも５０〜１４０℃であるのが好ましい。
【００３５】
式（Ｉ）の所望のアルデヒドの単離は凝集状態に依存して通例の単離方法によって、例えば抽出、蒸留または結晶化によって行う。
【００３６】
未反応のヒドロキシカルボン酸は、アルデヒドの収率を高めるために例えば塩基抽出によってアルデヒドから分離しそして次に場合によっては再び段階ｂ）に委ねる。
【００３７】
基Ｒが最高で１つのヘテロ原子を持つ芳香族５員環または６員環または最高で１つのヘテロ原子を持ちそして１または複数のＯＨ、Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ；ハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；またはＮＲ１ Ｒ２ およびＳＲ１ で置換されている縮合された環系を意味し、その際にＲ１ およびＲ２ がＨまたはＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルである式（Ｉ）のアルデヒドを製造する方法が特に適する。
【００３８】
なかでも特に、本発明の方法によってヒドロキシベンズアルデヒドまたはアルコキシベンズアルデヒド、例えばｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドまたはｐ−メトキシベンズアルデヒドを製造するのが有利ではる。
【００３９】
この場合、式（Ｉ）のアルデヒドは簡単なワンポット合成において高収率高純度で得られる。
【００４０】
【実施例】
実施例１：
１００ｍＬの半濃度塩酸に４−ヒドロキシフェニルグリシン（６．６９ｇ：４０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．２Ｍ）を溶解した２０ｍＬの水溶液を５０℃で滴加し、１時間撹拌する。完全に反応させるために更に５ｍＬの水中の４．３ｍｍｏｌのＮａＮＯ２ を更に添加する。この溶液を各１００ｍＬのＭＴＢＥで３回抽出処理しそして有機相中に残留する４−ヒドロキシマンデル酸をｐＨ６〜７での抽出によって（有機相中に残留する）４−ヒドロキシベンズアルデヒドから分離する。４−ヒドロキシマンデル酸は酸性の水溶液（ペ＞３）で再度抽出することによって得られる。９９％の添加率の場合には、６０モル％の４−ヒドロキシマンデル酸および２５モル％の４−ヒドロキシベンズアルデヒドが９５％の純度で得られる。
【００４１】
実施例２：
１００ｍＬの三つ首フラスコ（高性能冷却器、酸素導入管）中に４−ヒドロキシマンデル酸（４．１６ｇ：２０ｍｍｏＬ、実施例１からのもの）および塩化銅（ＩＩ）（２．６９ｇ：２０ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）に溶解し、水性ＮａＯＨ（４０％濃度：２ｍＬ）と混合し（ｐＨ＝９〜９．５）そして９０℃に加熱する。強い撹拌下に酸素（４０ｍＬ／分）をこの溶液中に導入する。１３時間後に反応溶液を水性ＨＣｌでｐＨ１に調整しそしてこの溶液を各１００ｍＬのＣＨＣｌ３ で４回抽出処理する。有機相を８９．４重量％の純度の淡いベージュ色の粉末（２．２８ｇ、９３％）として得る。
【００４２】
実施例３：
１７０ｍＬの半濃度塩酸に４−ヒドロキシフェニルグリシン（１０．０３ｇ：６０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、亜硝酸ナトリウム（６６ｍｍｏｌ）を溶解した３０ｍＬの水溶液を約０℃で滴加し、３０分間撹拌する。完全に反応させた後にこの反応溶液中に６９．４％の４−ヒドロキシマンデル酸および８．３％の４−ヒドロキシベンズアルデヒドが測定される。この溶液に塩化銅（ＩＩ）（０．６７ｇ：５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで７０〜８０℃で酸素を吹き込む（２５〜３０ｍＬ／分）。１４時間後にＭＴＢＥで抽出処理しそして不完全反応のヒドロキシマンデル酸をｐＨ７での有機相の洗浄によって除く。残留する有機相から９０．１重量％の純度の５．１ｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒド（収率：６３％）が得られる。
【国際公開パンフレット】
2004502659.tif 000007
2004502659.tif 000008
2004502659.tif 000009
2004502659.tif 000010
2004502659.tif 000011
2004502659.tif 000012
2004502659.tif 000013
2004502659.tif 000014
2004502659.tif 000015
2004502659.tif 000016
2004502659.tif 000017
2004502659.tif 000018
2004502659.tif 000019
【国際調査報告】
2004502659.tif 000020
2004502659.tif 000021
2004502659.tif 000022
2004502659.tif 000023
2004502659.tif 000024
2004502659.tif 000025