(57)【要約】本発明は、Ｒ１が場合により置換されるＣ１−６アルキル、場合により置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されるアリール又は場合により置換されるヘテロシクリルである；ｎは０、１又は２である；及びＹは−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）ｕＲ１９又は以下に示される基である、式（Ｉ）化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性の性機能障害の治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグの使用；
【化１】
2004502670.tif 000320
｛式中、Ｒ１は１以上の置換基により置換されうるＣ１−６アルキルであって、同一である又は異なることができ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−ＣＯＲ７及び−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）：のリストから選ばれる；又はＲ１はＣ３−７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであって、それらのそれぞれは前記リストからの１以上の置換基により置換されることができ、その置換基は同一である又は異なることができ、そのリストはさらにＣ１−６アルキルを含む；又はＲ１はＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ２Ｒ３又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５である；
ここで、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシにより置換される）、アリール、（Ｃ１−４アルキル）アリール、Ｃ１−６アルコキシアリール又はヘテロシクリルである；又はＲ２及びＲ３はそれらが結合する窒素と共にピローリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジニル又はＮ−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジニル基を形成する；
Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルである；
Ｒ５はＣ１−４アルキル、ＣＦ３、アリール、（Ｃ１−４アルキル）アリール、（Ｃ１−４アルコキシ）アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ又は−ＮＲ２Ｒ３であって、ここでＲ２及びＲ３は以前に定義されるとおりである；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はＮＲ２Ｒ３であって、ここでＲ２及びＲ３は以前に定義されるとおりである；及び
Ｒ７はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルである；ｐは０、１、２又は３である；ｎは０、１又は２である；
−（ＣＨ２）ｎ−結合は場合によりＣ１−４アルキル、１以上のフルオロ基又はフェニルで置換さされるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルである；
Ｙは基：
【化２】
2004502670.tif 000321
であり、
ここで、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは飽和又は不飽和でありうる３〜７員の炭素環状環を完成するために１、２、３又は４である；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、フェニル、フェニル（Ｃ１−４アルキル）又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２である；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立にＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキル、フェニル（場合によりＣ１−４アルキル、ハロ又はＣ１−４アルコキシにより置換される）又はフェニル（Ｃ１−４アルキル）であって、ここで上記フェニル基は場合によりＣ１−４アルキル、ハロ又はＣ１−４アルコキシにより置換される、又はＲ９及びＲ１０は共にジオキソランを形成する；同一である又は異なることができるＲ１１及びＲ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｒ１３又はＳ（Ｏ）ｒＲ１３であり、ここでｒは０、１又は２である及びＲ１３は場合によりＣ１−４アルキル又はフェニルＣ１−４アルキルにより置換されるフェニルであって、ここで上記フェニルは場合によりＣ１−４アルキルにより置換される；又は
Ｙは基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２はＲ１１及びＲ１２が両方ともＨではないことを除いては以前に定義されたとおりである；又は
Ｙは基：
【化３】
2004502670.tif 000322
であり、
ここで、Ｒ１４はＨ、ＣＨ２ＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は以前に定義されるとおりである；存在するＲ１５は他のＲ１５と同一である又は異なることができ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ又はＣＦ３である；ｔは０、１、２、３又は４である；及びＲ１６及びＲ１７は独立にＨ又はＣ１−４アルキルである；又は
Ｙは基：
【化４】
2004502670.tif 000323
であり、
ここで、１又は２のＢ、Ｄ、Ｅ又はＦは窒素であり、その他は炭素である；及びＲ１４〜Ｒ１７及びｔは以前に定義されるとおりである；又は
Ｙは場合により置換される５〜７員のヘテロ環状環であって、飽和、不飽和又は芳香族であることができ、そして窒素、酸素又は硫黄及び場合により１、２又は３のさらなる窒素原子を環内に含み、そして場合によりベンゾ融合され及び場合により：Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；オキソ；アミノ；モノ又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルカノイルアミノ；又は
１以上の置換基により置換されうるＣ１−６アルキルであって、同一である又は異なることができ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニル：のリストから選ばれる；又は
それらのそれぞれが１以上の置換基により置換されうるＣ３−７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであって、同一である又は異なることができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニル：のリストから選ばれる；でありうる；
ここで、上記へテロ環状環上でオキソ置換があるとき、上記環は１又は２の窒素原子を含みのみであり、及び上記オキソ置換は上記環内の窒素原子に隣接する；又は
Ｙは−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）ｕＲ１９であって、ここでＲ１８はＨ又はＣ１−４アルキルである；Ｒ１９はアリール、アリールＣ１−４アルキル又はヘテロシクリルである；及びｕは０、１、２又は３である｝。
【請求項２】
Ｒ１、ｎ及びＹは請求項１に定義されるとおりであって、ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２ではない及びＲ１はプロピル又はフェニルエチルであり、Ｒ１４は−ＣＨ２ＯＨでない、式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１、ｎ及びＹは請求項１に定義されるとおりであって、ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２ではない及びＲ１４はＨ又は−ＣＨ２ＯＨでない、式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−３アルキル又はアリールで置換されるＣ１−６アルキルである、請求項２又は３に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−３アルキルである、請求項４に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１はＣ１−４アルキル又はＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−３）アルキルである、請求項５に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｙが基：
【化５】
2004502670.tif 000324
である及び上記炭素環状環が完全に飽和であるとき、好ましくはＲ９及びＲ１０のうちの１は−ＣＨ２ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルにより置換されるフェニル；又は上記フェニル基が場合によりＣ１−４アルキルにより置換されるフェニル（Ｃ１−４アルキル）である、請求項２〜６のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項８】
上記炭素環状環は５、６又は７員であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０のうちの１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、その他はＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルにより置換されるフェニル；又は上記フェニル基が場合によりＣ１−４アルキルにより置換されるフェニル（Ｃ１−４アルキル）である、請求項７に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ９及びＲ１０は上記環内で近隣の炭素原子に結合する、請求項７又は８に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ８はＣＨ２ＯＨである、請求項７〜９のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｙが基−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）ｕＲ１９であるとき、好ましくはＲ１８はＨである、請求項２〜６のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ１９はベンジル又はフェニルである、請求項２〜６又は１１のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１３】
ｕは２である、請求項２〜６又は１１又は１２のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｙは場合により置換される５〜７員のヘテロ環状環である、請求項２〜６のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１５】
上記５〜７員のヘテロ環状環は場合により置換される芳香族環である、請求項１４に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１６】
前記芳香族環はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、ピリドニル、キノキサリニル又はキナゾリニルであって、それらのそれぞれは請求項１に定義されるように置換されうる、請求項１５に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１７】
上記芳香族環はオキサジアゾール、ピリドン又はチアジアゾールであって、それらのそれぞれは請求項１に定義されるように置換されうる、請求項１６に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１８】
上記芳香族環は１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−ピリドン又は１，３，４−チアジアゾールであって、それらのそれぞれは請求項１に定義されるように置換されうる、請求項１７に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項１９】
上記５〜７員のヘテロ環状環は１以上のＣ１−６アルキル、フェニル又はフェニルＣ１−４アルキルにより置換される、請求項１４〜１８のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項２０】
上記５〜７員のヘテロ環状環はＣ１−４アルキル又はベンジルにより置換される、請求項１９に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｙがピリドンであるとき前記ピリドンはＮ−置換されたピリドンである、請求項１７〜２０のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｙは窒素で結合したラクタムである、請求項１４に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｙは：
【化６】
2004502670.tif 000325
であって、式中、Ｒ１４はＣＨ２ＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項２〜６のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項２４】
Ｒ１６及びＲ１７は水素である、請求項２〜６又は２３のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項２５】
ｔは０である、請求項２〜６、２３又は２４のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｙ及びｎは請求項２〜２５のいずれか１に定義される、式（Ｉｅ）の化合物：
【化７】
2004502670.tif 000326
、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項２７】
２−［（１−｛［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］−４−メトキシブタン酸（実施例（３５））；
２−｛［１−（｛［３−（２−オキソ−１−ピローリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニルシクロペンチル］−メチル｝−４−フェニルブタン酸（実施例（４０））；
（＋）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−フェニルブタン酸（実施例（４４））；
２−［（１−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−フェニルブタン酸（実施例（４３））；
シス−３−（２−メトキシエトキシ）−２−［（１−｛［（４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］プロパン酸（実施例（３８））；
（＋）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ペンタン酸（実施例（３１））；
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸又は（−）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸（実施例（２９））；
（２Ｓ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸又は（＋）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸（実施例（３０））；
２−（｛１−［（３−ベンジルアニリノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸（実施例（２１））；
２−［（１−｛［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸（実施例（２２））；
２−｛［１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−３−ブチルシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸（実施例（９））；
トランス−３−［１−（｛［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシメチル）プロパン酸（実施例（４６））；
トランス−３−［１−（｛［２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（４７））；
トランス−３−［１−（｛［２−ペンチルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（４８））；
３−［１−（｛［５−ベンジル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（４９））；
３−［１−（｛［４−ブチルピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（５０））；
３−［１−（｛［４−フェニルピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（５１））；
３−［１−（｛［１−ヒドロキシメチル−３−フェニルシクロペンチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（５２））；
２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸（実施例（５３））；
トランス−３−［１−（｛［２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（５４））；
（Ｒ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸（実施例（５５））；及び
（Ｓ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸（実施例（５６））：
から成る群から選ばれる、化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。
【請求項２８】
治療される女性の性機能障害は少なくとも女性の性的覚醒機能障害（ＦＳＡＤ）を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項２９】
上記薬剤は体系的に投与される請求項１又は２８に記載の使用。
【請求項３０】
上記薬剤は経口で投与される請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
有効な治療応答が中性エンドペプチダーゼの阻害により得られうる状態の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項２〜２７のいずれか１に定義される化合物の使用。
【請求項３２】
薬剤における使用のための請求項２〜２７のいずれか１において定義される化合物。
【請求項３３】
医薬として許容される賦形剤を伴う、請求項２〜２７のいずれか１に定義される化合物を含む医薬調剤。
【請求項３４】
治療的に有効な量の、請求項１〜２７のいずれか１に定義される化合物を上記患者に投与することを含む、女性の性機能障害の治療又は予防の方法。
【請求項３５】
医薬として許容される賦形剤を伴う、治療として有効な量の、請求項２〜２７のいずれか１に定義される化合物を含む、女性の性機能障害医薬調剤。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2004502670.tif 000327
｛式中、Ｒ１、ｎ及びＹは請求項２〜２７のいずれか１に定義されるとおりである｝又はその塩の製造方法であって、ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
2004502670.tif 000328
｛式中、Ｐｒｏｔは好適な保護基である｝を式Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＨ２（ＩＩＩ）と反応させ、式（ＩＶ）の化合物：
【化１０】
2004502670.tif 000329
を得、その後
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を好適な脱保護条件の下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得；その後
ｃ）場合により塩を形成する：
の段階を含む、前記方法。
【請求項３７】
式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
2004502670.tif 000330
｛式中、Ｒ１、ｎ及びＹは請求項（２）〜（２７）のいずれか１に定義されるとおりであり、そしてここで、Ｐｒｏｔは保護基である｝。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害剤、その使用、その調製プロセス、その調製において使用される中間体、及び前記阻害剤を含む組成物に関する。これらの阻害剤は女性の性機能障害（ＦＳＤ）特に女性の性的覚醒機能障害（ＦＳＡＤ）の治療を含むさまざまな治療領域において有用性を有する。
【０００２】
ＮＥＰ阻害剤はＷＯ　９１／０７３８６及びＷＯ　９１／１０６４４中に開示される。
第一の局面に従って、本発明は、女性の性機能障害の治療用薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
2004502670.tif 000002
｛式中、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−ＣＯＲ７及び−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）：のリストから選ばれる、同一であり又は異なりうる、１以上の置換基により置換されうるＣ１−６アルキルである；又はＲ１は、そのそれぞれが前記リストからの１以上の置換基により置換されうる、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであって、その置換基は同一である又は異なることができ、そのリストはさらにＣ１−６アルキルを含む；又はＲ１はＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ２Ｒ３又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５である；
ここで、
【０００３】
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシにより置換される）、アリール、（Ｃ１−４アルキル）アリール、Ｃ１−６アルコキシアリール又はヘテロシクリルである；又はＲ２及びＲ３はそれらが結合する窒素と共にピローリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジニル又はＮ−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジニル基を形成する；
【０００４】
Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルである；
Ｒ５はＣ１−４アルキル、ＣＦ３、アリール、（Ｃ１−４アルキル）アリール、（Ｃ１−４アルコキシ）アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ又は−ＮＲ２Ｒ３であって、ここで、Ｒ２及びＲ３は以前に定義されたとおりである；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はＮＲ２Ｒ３であって、ここで、Ｒ２及びＲ３は以前に定義されたとおりである；及び
【０００５】
Ｒ７はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルである；ｐは０、１、２又は３である；ｎは０、１又は２である；
上記−（ＣＨ２）ｎ−結合は場合によりＣ１−４アルキル、１以上のフルオロ基又はフェニルで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルにより置換される；
Ｙは基：
【化１３】
2004502670.tif 000003
であって、
ここで、Ａは、ｑが１、２、３又は４で、飽和又は不飽和でありうる３〜７員の炭素環状環を完成させる、−（ＣＨ２）ｑ−であり；Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、フェニル、フェニル（Ｃ１−４アルキル）又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２である；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立にＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキル、フェニル（場合によりＣ１−４アルキル、ハロ又はＣ１−４アルコキシにより置換される）、又はフェニル（Ｃ１−４アルキル）（ここで上記フェニル基は場合によりＣ１−４アルキル、ハロ又はＣ１−４アルコキシにより置換される）、又はＲ９及びＲ１０は共にジオキソランを形成する；同一であり又は異なりうるＲ１１及びＲ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｒ１３又はＳ（Ｏ）ｒＲ１３であって、
【０００６】
ここで、ｒは０、１又は２である及びＲ１３は場合によりＣ１−４アルキル又はフェニルＣ１−４アルキルにより置換されるフェニルであり、ここで上記フェニルは場合によりＣ１−４アルキルにより置換される；又は
Ｙは基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１１及びＲ１２が両方Ｈではないことを除いては、以前に定義されたとおりである；又は
【０００７】
Ｙは基、
【化１４】
2004502670.tif 000004
であって、ここで、Ｒ１４はＨ、ＣＨ２ＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は以前に定義されたとりである；他のＲ１５と同一であり又は異なりうる存在するＲ１５はＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ又はＣＦ３である；ｔは０、１、２、３又は４である；及びＲ１６及びＲ１７は独立にＨ又はＣ１−４アルキルである；又は
【０００８】
Ｙは基：
【化１５】
2004502670.tif 000005
であって、ここで、１又は２のＢ、Ｄ、Ｅ又はＦは窒素であり、その他は炭素である；及びＲ１４〜Ｒ１７及びｔは以前に定義されたとおりである；又は
【０００９】
Ｙは、場合により置換される５〜７員のヘテロ環状環であって、飽和、不飽和又は芳香族であることができ、そして環内に窒素、酸素又は硫黄及び場合により１、２又は３のさらなる窒素原子を含み、そして場合によりベンゾ融合され及び場合により：
Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；オキソ；アミノ；モノ又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルカノイルアミノ；又は
Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニル：のリストから選ばれる、同一であり又は異なりうる、１以上の置換基により置換されうるＣ１−６アルキル；又は
それらのそれぞれは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニル：のリストから選ばれる、同一であり又は異なりうる、１以上の置換基により置換されうる、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル；
により置換されることができ、
【００１０】
ここで、ヘテロ環状環上でオキソ置換があるとき、上記環は１又は２の窒素原子を含むのみであり、そして上記オキソ置換は環内の窒素原子に隣接する；又は
【００１１】
Ｙは−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）ｕＲ１９であって、ここで、Ｒ１８はＨ又はＣ１−４アルキルである；Ｒ１９はアリール、アリールＣ１−４アルキル又はヘテロシクリル（好ましくはピリジル）である；及びｕは０、１、２又は３である｝、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグの使用を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはＷＯ　９１／１０６６４及びＷＯ　９１／０７３８６中に開示されるが、それらは女性の性機能障害の治療において有用でありうるという教示はない。式（Ｉ）の残りの化合物は新規である。
【００１３】
それゆえ、第二の局面に従って、本発明は式（Ｉ）の（新規の）化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１、ｎ及びＹは第一の局面において定義されるとおりであり、ここで、Ｙは基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２ではなく、そしてＲ１がプロピル又はフェニルエチルであるとき、Ｒ１４は−ＣＨ２ＯＨではない。
【００１４】
第三の局面に従って、本発明は式（Ｉ）の（新規の）化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１、ｎ及びＹは第一の局面において定義されるとおりであり、ここで、Ｙは基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２ではなく、そしてＲ１４はＨ又は−ＣＨ２ＯＨではない。
【００１５】
上記の定義において、別段の定めなき限り、３以上の炭素原子を有するアルキル基は直鎖又は有枝鎖でありうる。本明細書中で使用されるとき上記用語アリールは、場合により、例えば、１以上のＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、カルバモイル、アミノスルフォニル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ基で置換されうる、フェニル又はナフチルの如き芳香族炭化水素基を意味する。
【００１６】
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
上記の定義において、別段の定めなき限り、上記用語ヘテロシクリルは、別段の定めなき限り、飽和、不飽和又は芳香族であることができ、そして場合によりさらなる酸素又は１〜３の窒素原子を環内に含むことができ、そして場合によりベンゾ融合された又は、例えば、１以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、ベンジル、オキソ、アミノ又はモノ若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（又は（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ基で置換されうる、５又は６員の窒素、酸素又は硫黄を含むヘテロ環状基を意味する。ヘテロ環の特定の例はピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピローリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル及びベンズイミダゾリルを含み、それぞれは場合により以前に定義されるように置換される。
【００１７】
好ましいＲ１置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−３アルキル又はアリールで置換されるＣ１−６アルキルである。
より好ましいＲ１置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル（好ましくはメトキシエチル）又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−３アルキル（好ましくはメトキシエトキシメチル）である。
【００１８】
さらにより好ましいＲ１置換基はＣ１−４アルキル（好ましくはプロピル）又はＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル（好ましくはメトキシアルキル、より好ましくはメトキシエチル）である。
【００１９】
Ｙは基：
【化１６】
2004502670.tif 000006
であり、そして上記炭素環状環は完全に飽和であるとき、Ｒ９又はＲ１０の１は好ましくは−ＣＨ２ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルにより置換されるフェニル；又はフェニル（Ｃ１−４アルキル）であって、ここで、上記フェニル基は場合によりＣ１−４アルキルにより置換される。より好ましくは、上記炭素環状環は５、６又は７員であり、ここで、Ｒ９又はＲ１０の１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２はもう一方と共にＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルにより置換されるフェニル；又はフェニル（Ｃ１−４アルキル）であり、ここで、上記フェニル基は場合によりＣ１−４アルキルにより置換される。より好ましくはＲ９及びＲ１０は環内で近隣の炭素原子に結合する。より好ましくは、Ｒ８はＣＨ２ＯＨである。
【００２０】
Ｙは基−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）ｕＲ１９であるとき、好ましくはＲ１８はＨである。より好ましくは、Ｒ１９はベンジル又はフェニルである。より好ましくはｕは２である。
【００２１】
好ましくはＹは場合により置換される５〜７員のヘテロ環状環である。
より好ましくは、上記環は場合により置換される芳香族環、特にピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、ピリドニル、キノキサリニル又はキナゾリニル［特に、それぞれは第一の局面において定義されるように置換されうる、オキサジアゾール（好ましくは１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾール）、ピリドン（好ましくは２−ピリドン）又はチアジアゾール（好ましくは１，３，４−チアジアゾール）］である。好ましくは、上記へテロ環状環は１以上のＣ１−６アルキル、フェニル又はフェニルＣ１−４アルキルにより、より好ましくはＣ１−４アルキル又はベンジルにより置換される。好ましくはＹは、好ましくはベンジル又はＣ１−４アルキルにより、Ｎ−置換されたピリドンである。
【００２２】
好ましくは、Ｙは窒素で結合したラクタムである。
好ましくは、Ｙは：
【化１７】
2004502670.tif 000007
であり、ここで、Ｒ１４は好ましくはＣＨ２ＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、特にＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。
好ましくは、Ｒ１６及びＲ１７は水素である。好ましくはｔは０である。
【００２３】
好ましい化合物は式（Ｉｅ）：
【化１８】
2004502670.tif 000008
のものである。
【００２４】
本発明に係る特に好ましい化合物は：
２−［（１−｛［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］−４−メトキシブタン酸（実施例（３５））；
２−｛［１−（｛［３−（２−オキソ−１−ピローリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニルシクロペンチル］−メチル｝−４−フェニルブタン酸（実施例（４０））；
【００２５】
（＋）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−フェニルブタン酸（実施例（４４））；
２−［（１−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−フェニルブタン酸（実施例（４３））；
【００２６】
シス−３−（２−メトキシエトキシ）−２−［（１−｛［（４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］プロパン酸（実施例（３８））；
（＋）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ペンタン酸（実施例（３１））；
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸又は（−）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸（実施例（２９））；
【００２７】
（２Ｓ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸又は（＋）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸（実施例（３０））；
２−（｛１−［（３−ベンジルアニリノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸（実施例（２１））；
２−［（１−｛［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸（実施例（２２））；
【００２８】
２−｛［１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−３−ブチルシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸（実施例（９））；
トランス−３−［１−（｛［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシメチル）プロパン酸（実施例（４６））；
トランス−３−［１−（｛［２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（４７））；
【００２９】
トランス−３−［１−（｛［２−ペンチルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（４８））；
３−［１−（｛［５−ベンジル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（４９））；
【００３０】
３−［１−（｛［４−ブチルピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（５０））；
３−［１−（｛［４−フェニルピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（５１））；
３−［１−（｛［１−ヒドロキシメチル−３−フェニルシクロペンチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（５２））；
２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸（実施例（５３））；
【００３１】
トランス−３−［１−（｛［２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸（実施例（５４））；
（Ｒ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸（実施例（５５））；及び
（Ｓ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸（実施例（５６））；
である。
【００３２】
疑問を避けるために、別段の定めなき限り、上記用語置換されるは１以上の定義される基により置換されることを意味する。基がいくつかの代替の基から選ばれうる場合には、上記選択される基は同一であり又は異なりうる。
【００３３】
疑問を避けるために、上記用語独立には、１以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選ばれる場合、それらの置換基は同一であり又は異なりうることを意味する。
【００３４】
基本中心を含む、式（Ｉ）の化合物の医薬として又は獣医学上許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸及びリン酸の如き、無機酸で、カルボン酸で又は有機−スルフォン酸で形成される非毒性酸添加塩である。例はＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸、重硫酸、硝酸、リン酸又はリン酸水素、酢酸、安息香酸、琥珀酸、糖酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、カムシレート、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸及びパモエート塩を含む。本発明に係る化合物は、塩基と共に、医薬として又は獣医学上許容される金属塩、特に非毒性のアルカリ及びアルカリ土壌金属塩をも提供しうる。例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ジオールアミン、オールアミン、エチレンジアミン、トロメタミン、クロイン、メグルアミン及びジエタノールアミン塩を含む。好適な医薬塩の総覧には、Ｂｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ，　Ｓｃｉ．，　６６，　１−１９，　１９７７；Ｐ　Ｌ　Ｇｏｕｌｄ，　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，　３３　（１９８６），　２０１−２１７；及びＢｉｇｈｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ，　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９９６，　Ｖｏｌｕｍｅ　１３，　ｐａｇｅ　４５３−４９７を参照のこと。好ましい塩はナトリウム塩である。
【００３５】
本発明に係る化合物の医薬として許容される溶媒和物はその水和物を含む。
【００３６】
本明細書中後に、（化学プロセス中の中間体化合物を除いては）本発明のどの局面においても定義される、化合物、それらの医薬として許容される塩、それらの溶媒和物及び同質異像は「本発明に係る化合物」といわれる。
【００３７】
本発明に係る化合物は１以上のキラル中心を有し、そしてそのためいくつかの立体異性体形で存在しうる。全ての立体異性体及びその混合物は本発明の範囲内に含まれる。ラセミ体化合物は予備のＨＰＬＣ及びキラル固定相を伴うカラムを用いて分離されうる又は分離されて当業者に知られる方法を利用して個々のエナンチオマーを産出しうる。さらに、キラル中間体化合物は分解されて本発明に係るキラル化合物を調製するのに使用されうる。
【００３８】
本発明に係る化合物がＥ及びＺ異性体として存在する場合には、本発明はその混合物はもちろん、個々の異性体を含む。
本発明に係る化合物が互変異性体として存在する場合には、本発明はその混合物はもちろん、個々の互変異性体を含む。
本発明に係る化合物が光学異性体として存在する場合には、本発明はその混合物はもちろん、個々の異性体を含む。
【００３９】
本発明に係る化合物がジアルテレオアイソマーとして存在する場合には、本発明はその混合物はもちろん、個々のジアステレオアイソマーを含む。
【００４０】
ジアステレオアイソマー又はＥ及びＺ異性体の分離は慣用の技術により、例えば、分別晶出、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により、達成されうる（本明細書中の実施例（２９）及び（３０）を参照のこと）。本発明に係る化合物又は中間体の個々のエナンチオマーは対応する光学的に純粋な中間体から又は好適なキラル支持を用いた対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．による又は対応するラセミ体の好適な光学活性塩基との反応により形成されるジアステレオアイソマー塩の分別晶出によるような分離により、好適なように調製されうる。好ましい光学活性塩基は偽エフェドリンである（本明細書中の調製（２）を参照のこと）。
【００４１】
本発明に係る化合物は１以上の互変異性体形で存在しうる。全ての互変異性体及びその混合物は本発明の範囲内に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジニルについての請求項はその互変異性体形、α−ピリドニルをも含むであろう。
【００４２】
最終の脱保護段階の前に作出されうる、本発明に係る化合物の、ある保護された誘導体はそのような医薬的活性を有することができないが、ある場合においては、経口で又は非経口で投与され、そしてその後体内で代謝されて医薬として活性な本発明に係る化合物を形成することができる、ということが、当業者により理解されるであろう。上記誘導体はそれゆえ、「プロドラッグ」として示されうる。さらに、本発明に係るある化合物は本発明に係る他の化合物のプロドラッグとしてはたらきうる。
【００４３】
本発明に係る化合物の全ての保護された誘導体及びプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。本発明に係る化合物のための好適なプロドラッグの例はＤｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｔｏｄａｙ，　Ｖｏｌｕｍｅ　１９，　Ｎｕｍｂｅｒ　９，　１９８３，　ｐｐ　４９９−５３８中に及びＴｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｓｔｒｙ，　Ｃｈａｐｔｅｒ　３１，　ｐｐ　３０６−３１６中に及びＨ．　Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒによる「Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，　１９８５，　Ｃｈａｐｔｅｒ　１中に示される（文献が本明細書中に援用される開示）。
【００４４】
例えば、Ｈ．　Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより「Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（文献が本明細書中に援用される開示）中で示されるような、当業者に「前基」として知られる、ある基は、上記機能性が本発明に係る化合物内に存在するとき、好適な機能性上に置かれうるということが、当業者によりさらに理解されるであろう。
本発明に係る化合物の好ましいプロドラッグは：エステル、カーボネートエステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルフォキシド、アミド、カルバメート、アゾ−化合物、フォスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールを含む。
【００４５】
薬物代謝研究はｉｎ　ｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物は、その化合物もまたＮＥＰの阻害剤である、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化１９】
2004502670.tif 000009
を形成しうるということを示した。
【００４６】
特に、私たちは、ｉｎ　ｖｉｖｏで（２Ｒ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸（実施例（２９））は（２Ｒ）−１−（２−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−シクロペンタンカルボン酸を形成することを示した。
【００４７】
本発明は本発明に係る化合物の全ての好適な同位体の変化をも含む。同位体の変化は、少なくとも１の原子が、同一の原子数を有するが、天然に通常見られる原子量とは異なる原子量を有する原子により置き換えられるものとして定義される。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。本発明に係るある同位体の変化、例えば、３Ｈ又は１４Ｃの如き放射活性同位体が導入されたものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈの如き、同位体での置換は増大した代謝安定性、例えば、増大したｉｎ　ｖｉｖｏの半減期又は減少した用量必要性から生ずる、ある治療利点を提供することができ、そしてそれゆえ、いくつかの状況において好まれうる。本発明に係る化合物の同位体変化は一般的に好適な試薬の好適な同位体変化を用いて本明細書中後に実施例及び調製法中に示される方法又は調製によるように、慣用の手順により調製されうる。
【００４８】
本発明に係る化合物は亜鉛−依存性、中性エンドペプチダーゼ　ＥＣ．３．４．２４．１１．の阻害剤であり、そして本発明に係る化合物は以下に列挙される疾患状態を治療するであろうことが提案される。この酵素はいくつかの生理活性オリゴペプチドの破壊、疎水性アミノ酸残基のアミノ側上のペプチド結合の切断に関わる。代謝されるペプチドは心房性ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、Ｐ物質及び血管作用性小腸ペプチドを含む。これらのペプチドのいくつかは潜在的な血管拡張性及び神経ホルモン機能、利尿及びナトリウム排泄増加性作用又は仲介作用効果を有する。したがって、本発明に係る化合物は、中性エンドペプチダーゼ　ＥＣ．３．４．２４．１１を阻害することにより、生理活性ペプチドの生物学的効果を増強しうる。
【００４９】
したがって、特に上記化合物は高血圧、心不全、アンギナ、腎不全、急性腎不全、ｃｙｃｌｉｃａｌ浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（初期の及び第二の）及び高カルシウム尿症を含むいくつかの障害の治療において有用性を有する。さらに、それらのＡＮＦの効果を増強する能力のために、上記化合物は緑内障の治療において有用性を有する。それらの上記中性エンドペプチダーゼＥ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻害する能力のさらなる結果として、本発明に係る化合物は例えば、月経障害、早産、前−子かん、子宮内膜症、及び生殖障害（特に男性及び女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床の失敗）を含む他の治療領域において活性を有しうる。また本発明に係る化合物は喘息、炎症、白血病、痛み、癲癇、情動障害、痴呆及び老人性錯乱、肥満及び胃腸障害（特に下痢及び過敏性腸管症候群）、外傷治癒（特に糖尿病性の及び静脈性の潰瘍及びとこずれ）、敗血症性卒中、胃酸分泌の調節、ｈｙｐｅｒｒｅｎｉｎａｅｍｉａの治療、嚢胞性線維症、再狭窄、糖尿病性合併症及びアテローム性動脈硬化症を治療するべきである。好ましい態様においては、本発明に係る化合物は女性の性機能障害（ＦＳＤ）、好ましくはＦＳＡＤの治療において有用である。
【００５０】
本明細書中の治療についての全ての文献は治療用の、緩和する、及び予防の治療を含むということが理解される。
私たちは本発明に係る化合物は上記酵素中性エンドペプチダーゼを阻害することを発見した。それゆえ、さらなる局面に従って、本発明は、有効な治療的応答が中性エンドペプチダーゼの阻害により得られうる状態の治療又は予防用薬剤の調製における、本発明に係る化合物の使用を提供する。
【００５１】
本発明に従って、ＦＳＤは、女性の、性的表現における満足を見つけることの困難さ又は不能として定義されうる。ＦＳＤはいくつかの異なった女性の性的障害についての集合的用語である（Ｌｅｉｂｌｕｍ，　Ｓ．Ｒ．　（１９９８）．　Ｄｉｆｉｎｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｅｍａｌｅ　ｓｅｘｕａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　Ｒｅｓ．，　１０，　Ｓ１０４−Ｓ１０６；，Ｂｅｒｍａｎ，　Ｊ．Ｒ．，　Ｂｅｒｍａｎ，　Ｌ．　＆　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，　Ｉ．　（１９９９）．　Ｆｅｍａｌｅ　ｓｅｘｕａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：　Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，　ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｐｔｉｏｎｓ．　Ｕｒｏｌｏｇｙ，　５４，　３８５−３９１）。上記女性は欲求の欠落、覚醒又はオルガズムにおける困難さ、性交に伴う痛み又はこれらの問題の組み合わせを有しうる。いくつかの型の疾患、治療、創傷又は心理学的問題はＦＳＤを引き起こしうる。発達における治療はＦＳＤの特定の下位型、主に欲求及び覚醒障害を治療するよう向けられる。
【００５２】
ＦＳＤのカテゴリーは正常な女性の性的応答の段階：欲求、覚醒及びオルガズムとそれらを対照させることにより最もよく定義される（Ｌｅｉｂｌｕｍ，　Ｓ．Ｒ．　（１９９８）．　Ｄｉｆｉｎｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｅｍａｌｅ　ｓｅｘｕａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　Ｒｅｓ．，　１０，　Ｓ１０４−Ｓ１０６）。欲求又は性的衝動は性的表現の駆動力である。その表明は興味のある相手を伴うとき又は他の性愛の刺激に暴露されたときの性的考えをしばしば含む。覚醒は性的刺激に対する血管応答であり、その重要な構成成分は生殖器の充血であり、そして増大した膣の潤滑、膣の伸長及び増大した生殖器の感覚／敏感さを含む。オルガズムは覚醒の間に最高点に達した性的緊張の解放である。
【００５３】
それゆえ、ＦＳＤは女性がこれらの段階、通常、欲求、覚醒又はオルガズムのいずれかにおいて不十分な又は不満足な応答を有するとき起こる。ＦＳＤのカテゴリーは性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害及び性的疼痛障害を含む。本発明に係る化合物は性的刺激に対する生殖器の応答を改善するであろう（女性の性的覚醒障害におけるように）が、そうすることにより、それは関連した痛み、性交に関連した悩み及び不快感を改善し、そしてそのため他の女性の性的障害を治療しうる。
【００５４】
したがって、本発明のさらなる局面に従って、本発明に係る化合物の性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害及び性的疼痛障害の治療又は予防用、より好ましくは性的覚醒障害、オルガズム障害、及び性的疼痛障害の治療又は予防用、及び最も好ましくは性的覚醒障害の治療又は予防における薬剤の調製における使用が提供される。
性的欲求活動低下障害は女性が性的であることの欲求を全く又はほとんどもたず、そして性的考え又は想像を全く又はほとんどもたない場合に存在する。この型のＦＳＤは、自然に起こる閉経又は外科的な閉経のための、低テストステロン値により引き起こされうる。他の原因は疾患、治療、疲労、憂うつ及び不安を含む。
【００５５】
女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は性的刺激に対する不十分な生殖器の応答により特徴付けられる。上記生殖器は正常な性的覚醒を特徴付ける充血を経験しない。上記膣壁は不十分に潤滑するので、性交は痛みを伴う。オルガズムは妨げられうる。覚醒障害は、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症の如き血管構成成分を伴う疾患によることはもちろん、閉経時又は出産及び授乳期間の減少したエストロゲンにより引き起こされうる。他の原因は利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、例えばＳＳＲＩｓ又は抗高血圧剤での治療に由来する。
【００５６】
性的疼痛障害（性交疼痛症及び膣痙を含む）は挿入に由来する痛みにより特徴付けられ、そして潤滑を減少させる治療、子宮内膜症、骨盤内炎症、炎症性腸疾患又は尿路の問題により引き起こされうる。
ＦＳＤの有病率は、上記用語が、そのうちのいくつかが測定し難い、いくつかの型の問題を含むために、そしてＦＳＤを治療することにおける興味は比較的最近であるために、測定し難い。多くの女性の性的問題は女性の加齢又は糖尿病及び高血圧の如き慢性疾患と直接関連する。
【００５７】
ＦＳＤは上記性的応答周期の別々の段階において症状を発現するいくつかの下位型から成るため、単一の治療のみがあるのではない。ＦＳＤの今般の治療は主に心理学的又は関係の問題に焦点をおく。ＦＳＤの治療は、より臨床的な及び基礎的な科学研究がこの医療問題の調査にささげられるにしたがって、徐々に発展している。女性の性的不満全般に寄与する脈管形成機能不全（例えば、ＦＳＡＤ）の成分を有しうるそれらの個体については特に、女性の性的不満は全て病態生理学における心理学的なものではない。現在、ＦＳＤの治療のために認可された薬剤はない。経験的な薬物療法はエストロゲン投与（局所的に又はホルモン置換治療として）、アンドロゲン又はブスピロン又はトラゾドンの如き気分−変換薬を含む。これらの治療は低い有効性又は許容されない副作用のためにしばしば不満足である。薬理学的にＦＳＤを治療することにおける興味は比較的最近のものであるので、治療は以下の：−心理学的カウンセリング、ＯＴＣの性的潤滑剤、及び他の状況に適用される薬を含む、調査中の候補、から成る。これらの治療はテストステロン又はエストロゲン及びテストステロンの組み合わせのどちらかのホルモン剤、及び今般では男性の勃起機能障害において有効であることが証明された血管薬から成る。これらの剤のどれもＦＳＤの治療において非常に有効であるとは示されていない。
【００５８】
議論されたように、本発明に係る化合物は女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）の治療に特に有用である。
【００５９】
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの診断の及び統計のマニュアル（ＤＳＭ）ＩＶは女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）を：「性的活動の完了まで性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を得る又は維持することの持続性の又は再発性の不能。上記妨害は顕著な憂うつ又は対人関係の困難さを引き起こすはずである。」
のように定義する。
【００６０】
上記覚醒応答は骨盤における血管充血、膣の潤滑及び伸長及び外性器の膨張から成る。上記妨害は顕著な憂うつ及び／又は対人関係の困難さを引き起こす。
【００６１】
ＦＳＡＤは閉経（±ＨＲＴ）前、周囲及び後の女性に影響する高い有病率の性的障害である。それは憂うつ、心血管障害、糖尿病及びＵＧ障害の如き付随する障害に関連する。
ＦＳＡＤの第一の結果は充血／膨張の欠落、潤滑の欠落及び満足な生殖器の感覚の欠落である。ＦＳＡＤの第二の結果は減少した性的欲求、性交中の痛み及びオルガズムの達成における困難さである。
ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくとも一部について血管の基礎があることが今般仮定され（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｉｍｐｏｔ．　Ｒｅｓ．，　１０，　Ｓ８４−Ｓ９０，　１９９８）、この総論を支持する動物データが伴う（Ｐａｒｋ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｉｍｐｏｔ．　Ｒｅｓ．，　９，　２７−３７，　１９９７）。
【００６２】
有効性について調査中である、ＦＳＡＤの治療用薬の候補は、主に男性の生殖器への循環を促進する勃起機能障害の治療である。それらは２の型の調剤、経口又は舌下錠薬剤（アポモルフィン、フェントラミン、フォスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、シルデナフィル）、及び男性において注入される又は尿道を介して、及び女性において生殖器に局所的に投与されるプロスタグランジン（ＰＧＥ１）から成る。
【００６３】
本発明に係る化合物は正常な性的覚醒応答−すなわち膣の、クリトリスの及び唇の充血を引き起こす増大した生殖器の血流を復帰させるための方法を提供することにより有用である。このことは血漿浸出を介した増大した膣の潤滑、増大した膣の弾力性及び増大した生殖器の敏感さを生ずるであろう。したがって、本発明に係る化合物は正常な性的覚醒応答を復帰させる又は増強させる方法を提供する。
【００６４】
理論に拘束されないが、私たちは、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）の如き神経ペプチドは女性の性的覚醒応答の制御における、特に生殖器の血流の制御における、主な神経伝達物質候補であると考える。ＶＩＰ及び他の神経ペプチドはＮＥＰ　ＥＣ３．４．２４．１１．により分解され／代謝される。したがって、ＮＥＰ阻害剤は覚醒中に放出されるＶＩＰの内因性の血管緊張低下の効果を増強するであろう。このことは、高められた生殖器の血流及びそれゆえ生殖器の充血をとおしてのように、ＦＳＡＤの治療につながるであろう。私たちは、ＮＥＰ　ＥＣ３．４．２４．１１の選択的阻害剤は膣及びクリトリスの血流における、骨盤の神経刺激された及びＶＩＰで誘発された増大を高めることを示した。さらに、選択的ＮＥＰ阻害剤は単離された膣壁のＶＩＰ及び神経で仲介された緊張低下を高める。
【００６５】
したがって、本発明は、それが正常な性的覚醒応答−すなわち膣の、クリトリスの及び唇の充血を引き起こす増大した生殖器の血流を復帰させる方法を提供することを助けるので有用である。このことは血漿の浸出を介した増大した膣の潤滑、増大した膣の弾力性及び増大した膣の敏感さを生ずるであろう。それゆえ、本発明は正常な性的覚醒応答を復帰させる又は増強させる方法を提供する。
【００６６】
ＮＥＰについて教示する背景はＶｉｃｔｏｒ　Ａ．　ＭｃＫｕｓｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ　ｏｎ　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ３．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｏｍｉｍ／ｓｅａｒｃｈｏｍｉｍ．ｈｔｍにより示された。ＮＥＰに関する以下の情報はその源から抽出された：
「通常の急性リンパ球性白血病抗原はヒト急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）の診断において重要な細胞表面マーカーである。それは前−Ｂ表現型の白血病細胞上に存在し、これはＡＬＬの８５％の場合を示す。しかしながら、ＣＡＬＬＡは白血病細胞に限定されず、そしてさまざまな通常の組織上に見出される。ＣＡＬＬＡは腎臓に特に豊富である糖タンパク質であり、そこで、それは近位曲細管の刷子縁上及び腎糸球体の上皮上に存在する。Ｌｅｔａｒｔｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９８８）はＣＡＬＬＡをコードするｃＤＮＡをクローニングし、そして上記ｃＤＮＡ配列から推定したアミノ酸配列は、エンケファリナーゼとしても知られる、ヒト膜関連中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ；ＥＣ　３．４．２４．１１）のそれと同一であることを示した。ＮＥＰは疎水性残基のアミノ側のペプチドを切断し、そしてグルカゴン、エンケファリン、Ｐ物質、ニューロテンシン、オキシトシン、及びブラジキニンを含むいくつかのペプチドホルモンを不活性化する。ｃＤＮＡトランスフェクション分析により、Ｓｈｉｐｐ　ｅｔ　ａｌ．（１９８９）は、ＣＡＬＬＡは以前にエンケファリナーゼと呼ばれていた型の機能的な中性エンドペプチダーゼであることを確定した。Ｂａｒｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ．（１９８９）は、１００−ｋＤＩＩ型膜貫通型糖タンパク質をコードする、ＣＡＬＬＡ遺伝子は、細胞表面ＣＡＬＬＡを発現する悪性腫瘍において再配置されない、４５ｋｄ以上の単一のコピーで存在することを示した。上記遺伝子は、体細胞ハイブリッドの研究によりヒト染色体３に局在され、そしてｉｎ　ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは上記局在を３ｑ２１〜ｑ２７と位置付けた。Ｔｒａｎ−Ｐａｔｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．（１９８９）もヒト−げっ歯類体細胞ハイブリッドからのＤＮＡのサザンブロット分析により上記遺伝子を染色体３に割り当てた。Ｄ’Ａｄａｍｉｏ　ｅｔ　ａｌ．（１９８９）は上記ＣＡＬＬＡ遺伝子は８０ｋｄ以上に伸び、そして２４エクソンから成ることを示した。」
【００６７】
１．Ｂａｒｋｅｒ，Ｐ．Ｅ．；Ｓｈｉｐｐ，Ｍ．Ａ．；Ｄ’Ａｄａｍｉｏ，Ｌ．；Ｍａｓｔｅｌｌｅｒ，Ｅ．Ｌ．；Ｒｅｉｎｈｅｒｚ，Ｅ．Ｌ．Ｔｈｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ａｃｕｔｅ　ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｇｅｎｅ　ｍａｐｓ　ｔｏ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ｒｅｇｉｏｎ　３（ａ２１−ｑ２７）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１４２：２８３−２８７，１９８９。
【００６８】
２．Ｄ’Ａｄａｍｉｏ，Ｌ．；Ｓｈｉｐｐ，Ｍ．Ａ．；Ｍａｓｔｅｌｌｅｒ，Ｅ．Ｌ．；Ｒｅｉｎｈｅｒｚ，Ｅ．Ｌ．：Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅ　ｅｎｃｏｄｉｎｇ　ｃｏｍｍｏｎ　ａｃｕｔｅ　ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ａｎｔｉｇｅｎ（ｎｅｕｔｒａｌ　ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ　２４．１１）：ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｉｎｉｅｘｏｎｓ　ａｎｄ　ｓｅｐａｒａｔｅ　５−ｐｒｉｍｅ　ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ　ｒｅｇｉｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６：７１０３−７１０７，１９８９。
【００６９】
３．Ｌｅｔａｒｔｅ，Ｍ．；Ｖｅｒａ，Ｓ．；Ｔｒａｎ，Ｒ．；Ａｄｄｉｓ．Ｊ．Ｂ．Ｌ．；Ｏｎｉｚｕｋａ，Ｒ．Ｊ．；Ｑｕａｃｋｅｎｂｕｓｈ，Ｅ．Ｊ．；Ｊｏｎｇｅｎｅｅｌ，Ｃ．Ｖ．；Ｍｃｌｎｎｅｓ，Ｒ．Ｒ．：Ｃｏｍｍｏｎ　ａｃｕｔｅ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｉｓ　ｉｄｅｎｔｉｃａｌ　ｔｏ　ｎｅｕｔｒａｌ　ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６８：１２４７−１２５３，１９８８。
【００７０】
４．Ｓｈｉｐｐ，Ｍ．Ａ．；Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ，Ｊ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｅ．Ｖ．；Ｍａｓｔｅｌｌｅｒ，Ｅ．Ｌ．；Ｄ’Ａｄａｍｉｏ，Ｌ．；Ｈｅｒｓｈ，Ｌ．Ｂ．；Ｒｅｉｎｈｅｒｚ，Ｅ．Ｌ．：Ｃｏｍｍｏｎ　ａｃｕｔｅ　ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ａｎｔｉｇｅｎ（ＣＡＬＬＡ）ｉｓ　ａｃｔｉｖｅ　ｎｅｕｔｒａｌ　ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ　２４．１１（‘ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎａｓｅ’）：ｄｉｒｅｃｔ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｂｙ　ｃＤＮＡ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６：２９７−３０１，１９８９。
【００７１】
５．Ｔｒａｎ−Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｒ．；Ｗｉｌｌａｒｄ，Ｈ．Ｆ．；Ｌｅｔａｒｔｅ，Ｍ．：Ｔｈｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ａｃｕｔｅ　ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ａｎｔｉｇｅｎ（ｎｅｕｔｒａｌ　ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ−−３．４．２４．１１）ｇｅｎｅ　ｉｓ　ｌｏｃａｔｅｄ　ｏｎ　ｈｕｍａｎ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　３．Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．４２：１２９〜１３４，１９８９。
【００７２】
「（女性の）生殖器官は内側及び外側の群から成る。上記内側の器官は骨盤内に位置し、そして卵巣、卵管、子宮及び膣から成る。上記外側の器官は尿生殖器の隔壁の表面上で骨盤湾曲の下である。それらは恥丘、外陰部大及び小唇、クリトリス、前庭、前庭球、及び大前庭腺を含む」（Ｇｒａｙ’ｓ　Ａｎａｔｏｍｙ，Ｃ．Ｄ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ，　１３ｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）。
【００７３】
本発明に係る化合物は以下のＦＳＤを有する患者の下位集団：若年、老年、ホルモン置換治療あり又はなしの閉経前、閉経周辺、閉経後の女性における使用を見出す。
【００７４】
本発明に係る化合物は以下の：
ｉ）脈管形成病因学、例えば、心血管の又はアテローム性動脈硬化症の疾患、高コレステロール血症、タバコ喫煙、糖尿病、高血圧、照射及び会陰の外傷、腸骨下腹の外陰部の空胞系への外傷的創傷。
ｉｉ）脊髄損傷又は多発性硬化症、糖尿病、振せん麻痺、脳血管発作、抹消性神経障害、外傷又は過激な骨盤手術を含む、中枢神経系の疾患の如き、神経発生病因学。
【００７５】
ｉｉｉ）視床下部の／下垂体の／生殖腺の軸の機能不全又は卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的な又は医療の去勢、アンドロゲン不足、プロラクチンの高循環値、例えば、高プロラクチン血症、自然に起こる閉経、成熟前卵巣不全、甲状腺機能亢進及び低下症の如き、ホルモンの／内分泌の病理学。
【００７６】
ｉｖ）憂うつ、強迫性障害、不安障害、出産後憂うつ／“Ｂａｂｙ　Ｂｌｕｅｓ”、感情的及び関係の問題、行為不安、結婚の不和、機能不全的態度、性的恐怖症、宗教的阻害又は外傷的な過去の経験の如き、心因性の病理学。
ｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲｉｓ）及び他の抗うつ治療（三環系及び主要な精神安定薬）、抗高血圧治療、交感神経遮断性薬、慢性経口避妊薬治療での治療に由来する薬に誘導された性的機能不全、
から生ずるＦＳＤを有する患者における使用を見出す。
【００７７】
本発明に係る化合物は、さまざまな方法で既知の様式で調製されうる。
以下の反応スキームで及び本明細書中後に、別段の定めなき限り、Ｒ１、ｎ及びＹは第一の局面において定義されるとおりである。これらのプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
【００７８】
本明細書中、一般式はローマ数字Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ等により示される。これらの一般式の下位群はＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ等、・・・・ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ等として定義される。
一般式（Ｉ）の化合物は反応スキーム（１）に従って、式（ＩＩ）の化合物（Ｐｒｏｔは好適な保護基である）を式（ＩＩＩ）の第一アミンと反応させ、式（ＩＶ）の化合物を与えることにより、調製されうる。脱保護は式（Ｉ）の化合物を与える。
【化２０】
2004502670.tif 000010
【００７９】
上記酸／アミンカップリング段階は、好適な溶媒中でカップリング剤、場合により触媒、及び過剰の酸受容体の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物（又はそのアミン塩）と反応させることにより行われうる。典型的に、２４時間までの−７８〜１００℃の温度での、場合により第三アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基、ピリジン又はＮＭＭ）存在下での、カップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルフォスフェート、酸塩化リン、四塩化チタン、フッ化塩化スルフリル、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬、ＰＰＡＣＡ、ＰＹＢＯＰ又はＭｕｋａｉｙａｍａ’ｓ試薬）での、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の混合物の処理である。好ましい反応条件は、室温〜９０℃で、１６〜１８時間、ジメチルフォルムアミド又はジクロロメタン中で、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤＩ）又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．１〜１．３当量）、１−ヒドロキシベンゾトラゾール水和物（ＨＯＢＴ）又はジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０５〜１．２当量）、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）又はトリエチルアミン（２．３〜３当量）の存在下で式（ＩＩ）の化合物（１〜１．５当量）を式（ＩＩＩ）の化合物（又はそれらの塩１〜１．５当量）と反応させることを含む。
【００８０】
あるいは、上記酸／アミンカップリング段階は、好適な溶媒中で過剰の酸受容体の存在下で（アシルアミダゾリド、混合された無水物又は塩化酸の如き）活性化された中間体を介して進行しうる。典型的な反応条件は、２４時間まで、場合により第三アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基、ピリジン又はＮＭＭ）の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（３−メチルイミダゾリウム）トリフレート、塩化チオニル又は塩化オキサリル）と処理し、続いて−７８℃〜１５０℃の温度で４８時間まで場合により追加のアミン塩基の存在下で好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、ＤＭＦ又はトルエン）中で場合により触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）又は混和剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物（又はその塩）と反応することを含む。
【００８１】
好ましい反応条件は、室温で２４時間、ジクロロメタン溶媒中でトリエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリン（１．４〜１０当量）の存在下で、式（ＩＩ）の化合物の塩化酸（１〜１．１当量）を式（ＩＩＩ）の化合物（又はその塩、１〜１．５当量）と反応させることを含む。あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、室温で２時間、触媒量のジメチルフォルムアミドの存在下でジクロロメタン中の塩化オキサリルでの処理により又は、−１０℃で３時間、ジクロロメタン及びピリジンの混合物中で式（ＩＩ）の化合物を塩化チオニルで処理し、続いてトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン及び式（ＩＩＩ）の化合物を添加し、上記混合物を４８時間２０℃で反応させることにより、ｉｎ　ｓｉｔｕで塩化酸に変換されうる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は脱保護により式（ＩＶ）の化合物から調製されうる。酸基の脱保護の方法は保護基に因る。保護／脱保護法の例には、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ　Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　ＰＧＭ　Ｗｕｔｚを参照のこと。
【００８３】
例えば、Ｐｒｏｔは第三−ブチルであるとき、脱保護条件は、室温で２〜１８時間、場合により炭素陽イオンスカベンジャー、例えば、アニソール（１０当量）の存在下で、（ＩＶ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（体積で１：１〜１．５）と反応することを含む。Ｙがヒドロキシ基を含むとき、中間体トリフルオロ酢酸エステルの塩基加水分解が必要でありうる。Ｐｒｏｔが第三−ブチルであるときの脱保護の別の方法は、室温で３時間、ジクロロメタン中で（ＩＶ）を塩酸で処理することを含む。疑問を避けるために、第三−ブチルとしてのＰｒｏｔは実施例の方法により与えられ、そして第三−ブチルに限定されるよう意図されない。
【００８４】
あるいは、Ｐｒｏｔが第三−ブチルであるとき、脱保護は、２０℃〜１５０℃の温度で４８時間まで、場合により好適な溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、エタノール、ＴＨＦ又はヘキサン）中で、及び場合により水の存在下で、式（ＩＶ）の化合物を触媒量から過剰までの範囲の量の強酸（例えば、気体の又は濃縮された塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸又は硫酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、パラ−トルエンスルフォン酸、トリフルオロメタンスルフォン酸又は氷酢酸）で処理することにより達成されうる。
【００８５】
Ｐｒｏｔが第三−ブチルであるときの好ましい脱保護条件は、室温で２４時間のジクロロメタン中での、式（ＩＶ）の化合物の１０倍過剰のトリフルオロ酢酸での処理である。
【００８６】
Ｐｒｏｔがベンジルであるとき、脱保護条件は、１５〜６０ｐｓｉで室温で２時間〜３日間、水性エタノール（４０〜９５％）中で（ＩＶ）を木炭上のパラジウム（５〜１０％）で反応させることを含む。
【００８７】
これらのプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
【００８８】
式（ＩＶ）の化合物は新規であり、そして本発明のさらなる局面を形成する。
【００８９】
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、Ｙが−ＮＨＳＯ２Ｒ１９である、一般式（Ｉ）の化合物は反応スキーム（２）に従って調製されうる。式（Ｖ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物をＰｒｏｔ２が好適なアミン保護基である、式（ＶＩ）の化合物と反応させることによりはじめに調製される。好ましい反応条件は上記スキーム（１）中の上記酸／アミンカップリング段階について示したものと類似である。式（Ｖ）の化合物の選択的アミン脱保護は式（ＶＩＩ）の化合物を与える。式（ＶＩＩ）の化合物は好適な溶媒中で酸受容体の存在下でＲ１９ＳＯ２Ｃｌと反応され、式（ＩＶａ）の化合物を形成する。スキーム（１）の脱保護段階について示したものと類似の条件下での式（ＩＶａ）の化合物の脱保護は式（Ｉａ）の化合物を与える。
【化２１】
2004502670.tif 000011
【００９０】
アミン基の脱保護の方法は上記保護基に因る。保護／脱保護法の例には、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ　Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　ＰＧＭ　Ｗｕｔｚを参照のこと。例えば、Ｐｒｏｔ２がベンゾイルオキシカルボニルであるとき、脱保護条件は室温で１８時間エタノール中で（Ｖ）を木炭上のパラジウム（１０％）と反応させることを含む。
【００９１】
式（ＩＶａ）の化合物の調製の好ましい方法は、室温での２〜３日間のジクロロメタン中でのトリエチルアミン（１．５〜２．５当量）の存在下での（ＶＩＩ）のＲ１９ＳＯ２Ｃｌ（１当量）での反応を含む。
【００９２】
式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、ｎが０であり、そしてＹが
【化２２】
2004502670.tif 000012
である、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（３）に従って調製されうる。式（ＩＩ）の化合物はスキーム（１）の酸／アミンカップリング条件と類似の条件下で式（ＩＩＩａ）の化合物と反応され、保護基Ｐｒｏｔの存在下で選択的に除去されうるＰｒｏｔ３が保護基である、式（ＩＸ）の化合物を与える。好ましい保護基Ｐｒｏｔ３は塩基不安定なエステル基である。結果として、式（ＩＸ）の化合物の塩基条件下での処理は式（Ｘ）の化合物を与える。式（Ｘ）の化合物はスキーム（１）の酸／アミンカップリング条件と類似の条件下で式ＮＨＲ１１Ｒ１２の化合物で反応され、式（ＩＶｂ）の化合物を形成する。スキーム（１）中の脱保護段階に類似の条件下での式（ＩＶｂ）の化合物の脱保護は式（Ｉｂ）の化合物を与える。
【００９３】
（ＩＶｂ）からの保護基Ｐｒｏｔ３の除去のための好ましい条件は、室温で２２時間の、メタノール中での（ＩＶｂ）の水酸化ナトリウム（１Ｎ）での処理を含む。
【化２３】
2004502670.tif 000013
【００９４】
式（ＩＩＩｂ）の化合物、すなわち、ｎが２であり、そしてＹが２−オキソピペリジノである、一般式（ＩＩＩ）の化合物は反応スキーム（４）に従って調製されうる。
【化２４】
2004502670.tif 000014
【００９５】
ｒが１又は２である、式（ＩＩＩｃ）の化合物は反応スキーム（５）に従って調製されうる。式（ＸＩＩ）の化合物は好適な保護基Ｐｒｏｔ４でアミン基上で保護され、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成する。好ましい保護基は第三−ブチルオキシカルボニルである。式（ＸＩＩＩ）の化合物はＮＨＲ１１Ｒ１２で典型的な酸／アミンカップリング条件下で反応され、脱保護で式（ＩＩＩｃ）の化合物を形成する、式（ＸＩＶ）の化合物を形成する。
【化２５】
2004502670.tif 000015
【００９６】
第三−ブチルオキシカルボニル保護基を導入するための典型的な反応条件は式（ＸＩＩ）の化合物を、室温で１８時間、ジオキサン及び２Ｎの水酸化ナトリウム中で（第三−ブチルオキシカルボニル）２Ｏで処理することを含む。
【００９７】
典型的な酸／アミンカップリング条件は、室温で２時間、ジメチルフォルムアミド中で式（ＸＩＩＩ）の化合物及びＮＨＲ１１Ｒ１２をベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピローリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰＹＢＯＰ）、１−ヒドロキシベンゾトラゾール水和物（ＨＯＢＴ）、Ｈｕｎｉｇｓ塩基、アミン（例えば、トリエチルアミン）で処理することを含む。あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物及びＮＨＲ１１Ｒ１２は、室温で１８時間、ジメチルフォルムアミド中で塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）で処理されうる。
【００９８】
Ｐｒｏｔ４が第三−ブチルオキシカルボニルであるとき、脱保護の典型的な反応条件は、室温で２〜４時間、ジクロロメタン中で（ＸＩＶ）を塩酸又はトリフルオロ酢酸で反応させることを含む。
式（ＩＩＩｄ）の化合物は反応スキーム（６）に従って調製されうる。上記保護基は好ましくは以前に示した標準の条件下で除去されうる、第三−ブチルオキシカルボニルである。
【化２６】
2004502670.tif 000016
【００９９】
式（ＩＩＩｅ）の化合物は、以前に示した標準の酸／アミンカップリング反応を用いて、反応スキーム（７）に従って調製されうる。上記保護基は好ましくは標準の条件、典型的に室温及び５０ｐｓｉで４時間、エタノール中で木炭上のパラジウム（５〜１０％）下で除去されうるベンジルオキシカルボニルである。
【化２７】
2004502670.tif 000017
【０１００】
式（ＩＩＩｆ）の化合物は反応スキーム（８）に従って調製されうる。
【化２８】
2004502670.tif 000018
【０１０１】
式（ＩＩＩｇ）の化合物は反応スキーム（９）に従う２の段階中で調製されうる。はじめの段階として、式（ＸＶ）の化合物は、反応スキーム（１）について示した酸／アミンカップリング条件に類似の標準の酸／アミンカップリング法を用いて式（ＸＶＩ）の化合物から調製されうる。Ｐｒｏｔ５は好適な脱離基、好ましくは第三−ブチルオキシカルボニルを示す。第二の段階はＰｒｏｔ５の除去を含む。Ｐｒｏｔ５が第三−ブチルオキシカルボニルであるとき、好ましい反応条件は、室温で１８時間の、ジエチルエーテル／酢酸エチル中での塩酸での処理を含む。
【化２９】
2004502670.tif 000019
【０１０２】
式（ＩＩＩｈ）の化合物は反応スキーム（１０）に従って３の段階中で調製されうる。
【化３０】
2004502670.tif 000020
【０１０３】
式（ＩＩＩｊ）の化合物は反応スキーム（１１）に従ってニトロ基の還元により調製されうる。
【化３１】
2004502670.tif 000021
【０１０４】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するさらなる方法はＲａがＣ１−６アルキル又はアルコキシである、下のスキーム（１２）中に与えられる。
【化３２】
2004502670.tif 000022
一般式（Ｉ）の化合物はＲ１に結合された炭素上にキラル中心を有する。一般式（Ｉ）の個々のエナンチオマーは、対応する光学的に純粋な中間体から又は分離を介してのように、当業者に知られるさまざまな方法により得られうる。分離の好ましい方法は（＋）−偽エフェドリン塩（本明細書中調製法（２）を参照のこと）を介する。あるいは、式（Ｉ）のキラル化合物は以下に議論されるように式（ＩＩ）のキラル化合物から調製されうる。
【０１０５】
いくつかの式（ＩＩ）の化合物は本分野において知られる（ＥＰ２７４２３４−Ｂ１及びＷＯ９１１３０５４を参照のこと）。式（ＩＩ）の他の化合物は類似の様式で調製されうる。
式（ＩＩａ）のキラル化合物は反応スキーム（１３）中に示されるように式（ＸＶＩ）の化合物から調製されうる。
【化３３】
2004502670.tif 000023
【０１０６】
式（ＩＩ）の化合物は、非プロトン性溶媒中の、強く塩基性の条件下での場合により混和剤を伴う、Ｒ１−Ｘｚ（Ｘｚはハロゲンである）での式（ＸＶＩＩ）の化合物の処理により調製されうる。
【０１０７】
典型的な反応条件ははじめに、−７８℃〜室温の温度で、非プロトン溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン又はエチルベンゼン又はこれらの溶媒の混合物）中で、場合により混和剤（例えば、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵ又はＨＭＰＡ）と共に、式（ＸＶＩＩ）の化合物を少なくとも２倍過剰の強い塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム、ヘキサメチルジシルアジドナトリウム又はカリウム、アルキルリチウム、アルキルマグネシウム又はフォスファゼン塩基）で処理し、そしてその後−７８℃でＲ１−Ｘｚ（例えば、臭化アリル、臭化プロピル又はヨー化メチル）を添加し、そして室温まで温めながら一晩攪拌することを含む。好適な作業は式（ＩＩ）の化合物を与える。
【０１０８】
Ｒ１がアリルである、式（ＩＩ）の化合物を調製するための好ましい反応条件は、−１０℃で４時間の、ＴＨＦ、ｎ−ヘプタン及びエチルベンゼンの混合物中の式（ＸＶＩＩ）の化合物（１モーラー当量）のリチウムジイソプロピルアミド（２．３当量）での処理である。臭化アリル（１．２当量）をその後−１０℃で添加し、上記反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、そしてその後２０℃で４時間以上温め、そして２０℃でさらに１５時間攪拌する。
【０１０９】
式（ＩＩｂ）の化合物の分離は式（ＩＩ）の化合物から直接行われうる、しかしながら、好ましいプロセスは式（ＸＩＸ）のアミン塩（すなわち、Ｒｚ−ＮＨ３＋）を形成し、次に精製に影響する再結晶化が続く。
典型的な塩はトリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリエタノールアミン又はシクロヘキシルアミン塩である。典型的な反応条件は、高温で、好適な溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はトルエン）中で（ＩＩ）を必要とされるアミンと反応させ、２４時間にわたり結晶化を誘導するために冷却し、続いて場合により高温で、同じ又は異なる溶媒から再結晶化することを含む。
【０１１０】
好ましい塩はシクロヘキシルアミン塩である。好ましい反応条件は、ヘプタン中で２０℃で式（ＩＩ）の化合物（１モーラー当量）をシクロヘキシルアミン（１当量）で処理し、続いて７０℃で酢酸エチルから再結晶化し、結晶化を誘導するために２時間にわたり５０℃で冷却することを含む。上記混合物をその後２時間にわたり２０℃まで冷却し、そして０．５時間攪拌する。
【０１１１】
式（ＸＸ）の化合物（ＲｙＮＨ３＋はキラル陽イオンである）は、強い酸を用いて場合により水を含む好適な溶媒系中での酸性化、続く生ずるカルボン酸の古典的な分離により、式（ＸＩＸ）の化合物から調製されうる。
【０１１２】
典型的な反応条件は、遊離のカルボン酸を与える、０℃〜１００℃の温度での、強酸（例えば、塩酸、硫酸、パラ−トルエンスルフォン酸、トリフルオロ酢酸又はリン酸）での、水及び混合することのできない有機溶媒（例えば、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル又はジクロロメタン）の二相系中での式（ＸＸ）の化合物の処理、それに続く、上記粗塩を与える、０℃〜１５０℃の温度での、場合により溶媒（例えば、エステル、アルカン、芳香族炭化水素、ハロアルカン、エーテル又はアルコール）中での非ラセミ体キラルアミン塩基（例えば、α−メチルベンジルアミン、偽エフェドリン、エフェドリン、ノルエフェドリン、シンコナアルカロイド、アミノ酸エステル、２−ピローリジンメタノール又はキヌクリジン−３−オールの如きアミノアルコール）での処理を含む。この塩はその後０℃〜１５０℃の温度で同じ又は異なる溶媒から１回以上再結晶化され、上記キラル塩を与える。
【０１１３】
好ましい塩は上記偽エフェドリン塩である。好ましい反応条件は、上記水相のｐＨがｐＨ３になるまで、室温での水／ｎ−ヘプタン混合物中で、式（ＸＸ）の化合物の懸濁物を希釈塩酸で処理し、上記遊離酸を与え、続いて８０℃でｎ−ヘプタン中で生ずるカルボン酸を（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−偽エフェドリン（１当量）で処理し、続いて４５℃で２時間にわたり冷却して結晶化を誘発し、その後２０℃で２時間にわたり冷却し、そして４時間攪拌することを含む。ｎ−へプタンからの再結晶化はその後８０℃で行われ、続いて結晶化を誘発するために６０℃まで２時間にわたり冷却し、その後２０℃で２時間にわたり冷却し、そして１．５時間攪拌する。
【０１１４】
式（ＩＩａ）の化合物は強酸を用いての場合により水を含む好適な溶媒系中での酸性化により、式（ＸＸ）の化合物から調製されうる。
典型的な反応条件は、０℃〜１００℃の温度で、式（ＸＸ）の化合物を水及び混合することのできない有機溶媒（例えば、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル又はジクロロメタン）の二相系及び強酸（例えば、塩酸、硫酸、パラ−トルエンスルフォン酸、トリフルオロ酢酸又はリン酸）中で処理し、式（ＩＩａ）の化合物を与えることを含む。
【０１１５】
好ましい反応条件は、上記水相のｐＨがｐＨ３になるまで、室温で希釈塩酸で水／ｎ−ヘプタンの混合物中で式（ＸＸ）の化合物の懸濁物を処理し、上記遊離酸を与えることを含む。
【０１１６】
式（ＩＩａ）の化合物は、Ｒ１が不飽和である対応する化合物の水素添加により調製されうる。典型的な反応条件は、室温〜１５０℃の温度及び３０〜１５０ｐｓｉの水素圧で、触媒（例えば、場合により炭素、アルミナ、硫酸バリウム、カルシウムカーボネートの如き好適な支持上に吸着されるパラジウム、プラチナ、ニッケル、イリジウム、ロジウム又はルテニウム又は水酸化パラジウムの如き塩又はＨ２ＰｔＣｌ６及びＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏの如き塩の混合物として又はＷｉｌｋｉｎｓｏｎ’ｓ触媒、Ｃｒａｂｔｒｅｅ’ｓ触媒、Ｃｏ２（ＣＯ）８、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４又は［Ｃｏ（ＣＮ）５］３−の如き複合体として）の存在下で、好適な溶媒中で、水素気体下で攪拌することを含む。
【０１１７】
好ましいプロセスでは、Ｒ１がプロピルである式（ＩＩａ）の化合物は対応するアリル化合物の水素添加により調製されうる。好ましい反応条件は、室温で２４時間、炭素上で９％ｗ／ｗの５％パラジウムで水素気体下で不飽和のカルボン酸のエタノール溶液を攪拌することを含む。
式（ＸＶＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｐｒｏｔが第三−ブチルである式（ＸＶＩＩ）の化合物は反応スキーム（１４）に従って商業的に入手可能な式（ＸＸＩ）の化合物から２段階で調製されうる。
【化３４】
2004502670.tif 000024
【０１１８】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、場合により高温で好適な無水物溶媒中で好適な触媒及び／又は脱水剤を用いて、（ＸＸＩ）を第三−ブチル陽イオン又は第三−ブトキシドの源で（ＸＸＩ）を処理することにより、又は上記カルボン酸の活性化、それに続く第三−ブタノールでの反応により、式（ＸＸＩ）の化合物から調製されうる。
【０１１９】
典型的な反応条件は、−２０〜１５０℃で４８時間まで、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はトルエン）中で、イソブチレン、第三−ブタノール、第三ブチルハライド又は第三−ブチルエーテルの存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物を触媒量の酸（例えば、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、パラ−トルエンスルフォン酸又はトリフルオロ酢酸）で処理することを含む。
【０１２０】
別の反応条件は式（ＸＸＩ）の化合物を第三アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基、ピリジン又はＮＭＭ）及び脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルキルクロロフォルメート、フェニルジクロロフォスフェート、２−チオロ−１，３，５−トリニトロベンゼン、ジ−２−ピリジルカーボネート、１，１’−カルボニルジイミダゾール、（トリメチルシリル）エトキシアクチレン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（３−メチルイミダゾリウム）トリフレート又はジエチルアゾジカルボキシレート）及びトリフェニルフォスフィンの組み合わせで処理し、続いて−２０℃〜１５０℃で４８時間まで、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はトルエン）中で場合により４−ジメチルアミノピリジンの如き触媒と共に、第三−ブタノールを添加することを含む。
【０１２１】
よりさらなる反応条件は、場合により第三アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基、ピリジン又はＮＭＭ）の存在下で、塩化チオニル、塩化オキサリル又はＧｈｏｓｅｚ’ｓ試薬を用いて、式（ＸＸＩ）の化合物を酸塩化物に変換し、続いて−２０℃〜１５０℃で４８時間まで、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はトルエン）中で、場合により４−ジメチルアミノピリジンの如き触媒の存在下で、第三−ブタノールで処理することを含む。
【０１２２】
好ましい反応条件は、−１０℃〜２５℃で２４時間攪拌しながら、ジクロロメタン中で、式（ＸＸＩ）の化合物をイソブチレン（５当量）、濃縮された硫酸（０．１５当量）及び第三−ブタノール（０．１６当量）で処理することを含む。
【０１２３】
式（ＸＶＩＩａ）の化合物は、場合により混和剤の存在下で非プロトン溶媒中で強塩基性条件下でシクロペンタンカルボン酸で処理することにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製されうる。
【０１２４】
典型的な反応条件は、−７８℃〜５０℃の範囲の温度で２４時間まで、場合により混和剤（例えば、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵ又はＨＭＰＡ）の存在下で非プロトン溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン又はエチルベンゼン又はこれらの混合物）中でシクロペンタンカルボン酸を少なくとも２倍過剰の強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム、ヘキサメチルジシルアジドナトリウム又はカリウム、アルキルリチウム、アルキルマグネシウム又はフォスファゼン塩基）で処理し、続いて式（ＸＸＩＩ）の化合物を添加し、−２０℃で２４時間まで及び好適な作業で反応することを含む。
【０１２５】
好ましい反応条件は、−１５℃で３時間、ＴＨＦ、ｎ−ヘプタン及びエチルベンゼンの混合物中でシクロペンタンカルボン酸をリチウムジイソプロピルアミド（２．１５当量）で処理し、続いて−１５℃で１５時間、ＴＨＦ中で第三−ブチル−３−ブロモプロピオネート（１．０６当量）で処理し、その後室温まで温めることを含む。
【０１２６】
式（ＩＩ）の他の化合物は上記先の分野において知られる商業的な源から入手可能である又は上記先の分野において知られる方法を用いることにより又は本明細書中に示される方法（実施例及び調製の節を参照のこと）を用いることにより、上記先の分野において知られる化合物から調製されうる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は式（Ｉ）の化合物及び所望される酸又は塩基の溶液を、好適に、共に混合することにより容易に調製されうる。上記塩は溶液から沈殿される及びろ過により回収されることができ、又は上記溶媒の蒸発により回収されうる。
【０１２８】
本発明に係る化合物はＦＳＤの治療のために１以上の以下のものとも混合されうる。
１）１以上の天然の又は合成のプロスタグランジン又はそのエステル。本明細書中における使用のために好適なプロスタグランジンはアルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール、全て本明細書中に援用される２０００年３月１４日発行のＷＯ−０００３３８２５及び／又はＵＳ６，０３７，３４６中に示されるものを含む、天然の、合成の及び半合成のプロスタグランジン及びその誘導体、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロストトロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、スルプロストゥン、チアプロスト及びモキシシレートの如き化合物を含む。
【０１２９】
２）１以上のα−アドレノセプター又はα−受容体としても知られる、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト化合物又はα−ブロッカー。
本明細書中における使用のために好適な化合物は以下のものを含む：１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７中に示されるα−アドレナリン受容体ブロッカーであり、α−アドレナリン受容体に関連するその発見は本明細書中に援用され、そして選択的α１−アドレノセプター又はα２−アドレノセプターブロッカー及び非選択的アドレノセプターブロッカーを含み、好適なα１−アドレノセプターブロッカーは：フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒムビン、ラウウォルファアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ　１５／２７３９、ＳＮＡＰ　１０６９、ＳＮＡＰ　５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］からのα２−ブロッカーブロッカージベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン及びジベナルニン；それらのそれぞれが本明細書中に援用されるＵＳ特許：４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１及び２，５９９，０００中に示されるα−アドレナリン受容体を含む。α２−アドレノセプターブロッカーは：場合によりピルキサミンの如きｃａｒｉｏｔｏｎｉｃ剤の存在下での、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンを含む。
【０１３０】
３）１以上のＮＯ−供与体（ＮＯ−アゴニスト）化合物。本明細書中における使用のために好適なＮＯ−供与体化合物はモノ、ジ又はトリ−硝酸塩の如き有機硝酸塩又はグリセリルブリニトレート（ニトログリセリンとしても知られる）、イソソルビド５−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルフォリノシドノンイミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシリアミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、リンシドミンクロロハイドレート、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギネン、ジンセン、ジズフィフルクタス、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ　００１２０７５中に示されるＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７の如きニトロシル化マキシシリト誘導体を含む、有機硝酸エステルを含む。
【０１３１】
４）１以上のカリウムチャネル開口剤又は調節剤。本明細書中における使用のために好適なカリウムチャネル開口剤／調節剤はニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、チャリブドトキシン、グリブリド、４−アミニピリジン、ＢａＣｌ２を含む。
【０１３２】
５）１以上のドパミン作用性剤、好ましくはアポモルフィン又は（ＷＯ−００２３０５６中に請求される）プラミペキソール及びロピリノール、（ＷＯ−００４０２２６中に請求される）ＰＮＵ９５６６６の如き選択的Ｄ２、Ｄ３又はＤ２／Ｄ３アゴニスト。
【０１３３】
６）１以上の血管拡張神経剤。本明細書中における使用に好適な血管拡張神経剤はニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクススプリン、クロロプルマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ　１５／２７３９、トラゾドンを含む。
【０１３４】
７）１以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト。
８）１以上のＣＮＳ活性剤。
【０１３５】
９）１以上の麦角アルカロイド。好適な麦角アルカロイドは２０００年３月１４日発行のＵＳ特許６，０３７，３４６中に示され、そしてアセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルジン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルジン、レルゴトリル、リセルジド、メスレルジン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、テルグリドを含む。
【０１３６】
１０）ナトリウム排泄増加性因子、特に心房性ナトリウム排泄増加性因子（心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドとしても知られる）、阻害剤の如きＢ型及びＣ型ナトリウム排泄性因子又は中性エンドペプチダーゼの活動を調節する１以上の化合物。
【０１３７】
１１）エナプリルの如きアンギオテンシン−変換酵素を阻害する１以上の化合物、及びオマパトリラートの如きアンギオテンシン−変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの組み合わされた阻害剤。
１２）ロサルタンの如き１以上のアンギオテンシン受容体アンタゴニスト。
１３）１以上の、Ｌ−アルギニンの如きＮＯ−合成酵素の基質。
１４）１以上の、アムロジピンの如きカルシウムチャネルブロッカー。
【０１３８】
１５）１以上の、エンドセリン受容体のアンタゴニスト及びエンドセリン−変換酵素の阻害剤。
１６）１以上の、スタチン（例えば、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ−商標）及びフィブレートの如きコレステロール低下剤。
１７）１以上の抗血小板及び抗血栓剤、すなわち、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
１８）１以上の、レズリンの如きインスリン増感性剤及びグリピジドの如き低血糖剤。
１９）Ｌ−ＤＯＰＡ又はカルビドーパ。
２０）１以上の、ドネジピルの如きアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
２１）１以上のステロイド又は非ステロイド抗炎症剤。
【０１３９】
２２）１以上の、エストロゲン受容体調節剤及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン又はラソフォキシフェン、その調製はＷＯ　９６／２１６５６中に詳細に示される（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及びその医薬として許容される塩。
【０１４０】
２３）１以上のカンナビノイド受容体の調節剤。
２４）１以上のＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、より特にＮＰＹ１又はＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤、好ましくは前記ＮＰＹ阻害剤（ＮＰＹ　Ｙ１及びＮＰＹ　Ｙ５を含む）は１００ｎＭ以下の、より好ましくは５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。ＮＰＹ阻害剤を同定するための分析はＷＯ−Ａ−９８／５２８０９中に示される（９６ページ、２〜２８行目を参照のこと）。
２５）１以上の血管作用性小腸タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰミメティック、ＶＩＰアナログ、より特に１以上のＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ又はＰＡＣＡＰ（下垂体アデニレートサイクレース活性化ペプチド）、１以上のＶＩＰ受容体アゴニスト又はＶＩＰアナログ（例えば、Ｒｏ−１２５−１５５３）又はＶＩＰ断片、１以上のＶＩＰの組み合わせを伴うα−アドレノセプターアンタゴニスト（例えば、インビコルプ、アビプタジル）により仲介される。
【０１４１】
２６）１以上の、メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８中に請求される化合物の如き、メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー。
２７）１以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴスト又は調節剤、より特にＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０及び／又はＷＯ−０００２８９９３中に示されるものを含む、（ＶＭＬ６７０を含む）５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３及び／又は５ＨＴ６受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
【０１４２】
２８）１以上のテストステロン置換剤（ｉｎｃ　デヒドロアンドロステンジオン）、テストステルノン（トストレル）、ジヒドロテストステロン又はテストステロン埋め込み。
【０１４３】
２９）１以上のエストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又は酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）（すなわち、組み合わせとして）又はエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン置換治療剤（例えば、ＨＲＴ特にプレマリン、セネスチン、エストロフェミナル、エキン、エストレース、エストロフェム、エレステソロ、エストリング、エストラデルムＴＴＳ、エストラデルムマトリックス、デルメストリル、プレムフェーズ、プレエムプロ、プレムパック、プレミク、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）。
【０１４４】
３０）１以上の、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９の如きノルアドレナリン、ドパミン及び／又はセロトニンの輸送体調節剤。
３１）１以上のプリン作用性受容体アゴニスト及び／又は調節剤。
３２）１以上の、ＷＯ−０９９６４００８中に示されるものを含む、ニューロキニン（ＮＫ）受容体アゴニスト。
３３）１以上のオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはＯＲＬ−１受容体のアゴニスト。
３４）１以上のオキシトシン／バソプレッシン受容体のアゴニスト又は調節剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又は調節剤。
【０１４５】
３５）１以上のＰＤＥ阻害剤、より特にＰＤＥ２、３、４、５、７又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２又はＰＤＥ５阻害剤及び最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（本明細書中後を参照のこと）、前記阻害剤は好ましくはそれぞれの酵素に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。本発明に従う使用のための好適なｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤は以下のものを含む：
【０１４６】
ＥＰ−Ａ−０４６３７５６中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開された国際特許出願ＷＯ　９３／０６１０４中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開された国際特許出願ＷＯ　９３／０７１４９中に開示されるアイソマーピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ　９３／１２０９５中に開示さるキナゾリン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ　９４／０５６６１中に開示されるピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ　９４／００４５３中に開示されるプリン−６−オン；公開された国際特許出願ＷＯ　９８／４９１６６中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開された国際特許出願ＷＯ９９／５４３３３中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ　００／２４７４５中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ　９５／１９９７８中に開示される化合物；公開された国際特許出願ＷＯ　９９／２４４３３中に開示される化合物及び公開された国際特許出願ＷＯ　９３／０７１２４中に開示される化合物。公開された国際特許出願ＷＯ　０１／２７１１２中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開された国際特許出願ＷＯ　０１／２７１１３中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８中に開示される化合物及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９中に開示される化合物。
【０１４７】
本発明に従う使用のためのさらなる好適なＰＤＥ５阻害剤は以下のものを含む：１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　９８／４９１６６を参照のこと）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　９９／５４３３３を参照のこと）；
【０１４８】
３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる、（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　９９／５４３３３を参照のこと）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルフォニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１３、実施例（８）を参照のこと）；
【０１４９】
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１３、実施例（１５）を参照のこと）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１３、実施例（６６）を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１２、実施例（１２４）を参照のこと）；
【０１５０】
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１２、実施例（１３２）を参照のこと）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、すなわち、公開された国際出願ＷＯ　９５／１９９７８の実施例（１）、（３）、（７）及び（８）に加えて、実施例（７８）及び（９５）の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アズ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）、すなわち、公開された国際出願ＷＯ　９９／２４４３３の実施例（２０）、（１９）、（３３７）及び（３３６）の化合物；及び公開された国際出願ＷＯ　９３／０７１２４の実施例（１１）の化合物（ＥＩＳＡＩ）；及びＲｏｔｅｌｌａ　Ｄ　Ｐ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１２５７からの化合物（３）及び（１４）。
【０１５１】
さらに他の好適なＰＤＥ５阻害剤は以下のものを含む：４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミオノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；
【０１５２】
１−メチル−５（５−モルフォリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンンゾジオキソール−５−イルメチル）アルニノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第４５１６号（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第５０５１号（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第５０６４号（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ；ＷＯ　９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第５０６９号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５及び３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６。
【０１５３】
活性剤の組み合わせが投与される場合、それらは同時に、別々に又は連続して投与されうる。
【０１５４】
本発明に係る化合物は単一で投与されうるが、ヒトの治療においては一般的に、意図される投与経路及び標準の医薬の実施に関して選ばれる、好適な医薬賦形剤希釈剤又は担体との混合物で投与されるであろう。
例えば、本発明に係る化合物は、即時の、遅延された、調節された、維持された、二重の、制御された−放出又は拍動性のデリバリー使用のために、香味又は着色剤を含みうる、錠剤、カプセル（やわらかいジェルカプセルを含む）、小卵、エリキシル剤、溶液又は懸濁物の形態で、経口で、頬で又は舌下で投与されうる。本発明に係る化合物は速く分散する又は速く溶解する投与形態を介しても投与されうる。
【０１５５】
調節された放出及び拍動性の放出投与形態は放出速度調節剤としてはたらく追加の賦形剤と共に即時の放出形態に施されたものの如き賦形剤を含むことができ、これらは上記装置の本体上に覆われ及び／又は中に含まれる。放出速度調節剤は、排他的非限定的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンゴム、カルボマー、アンモニオメタクリレート共重合体、水素化キャスター油、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸共重合体及びそれらの混合物を含む。調節された放出及び拍動性の放出投与形態は１又は組み合わせの放出速度調節賦形剤を含みうる。放出速度調節賦形剤は投与形態内、すなわち、上記マトリックス内に、及び／又は投与形態上、すなわち、上記表面又はコーティング上に存在しうる。
【０１５６】
速い分散又は溶解投与調剤（ＦＤＤＦｓ）は以下の成分を含みうる：アスパルテーム、アセスルファームカリウム、クエン酸、クロスカルメルロースナトリウム、クロスポヴィドン、ジアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント香味剤、ポリエチレングリコール、燻蒸シリカ、シリコンジオキシド、ナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムステアールフマレート、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤＦｓを表すために本明細書中で使用されるとき上記用語分散又は溶解は使用される薬物質の溶解性に因る、すなわち、上記薬物質が不溶性であるとき、速い分散投与形態が調製されることができ、そして上記薬物質が溶解性であるとき、速い溶解投与形態が調製されうる。
【０１５７】
本発明に係る組成物は直接の注入により投与されうる。上記組成物は非経口の、粘膜の、筋内の、静脈内の、皮下の、目の、眼内の又は経皮の投与のために調合されうる。必要性に因り、上記剤は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／体重ｋｇの如き、０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与されうる。
【０１５８】
上記用語「投与された」はウイルス又は非ウイルス技術によるデリバリーを含む。ウイルスデリバリー機構は、非限定的に、アデノウイルスベクター、アデノ−関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、及びバキュロウイルスベクターを含む。非ウイルスデリバリー機構は脂質仲介トランスフェクション、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、陽イオン性顔面両親媒性化合物（ＣＦＡｓ）及びそれらの組み合わせを含む。上記デリバリー機構の経路は、非限定的に、粘膜の、鼻の、経口の、非経口の、胃腸の、局所の又は舌下の経路を含む。
【０１５９】
さらに又はあるいは、本発明に係る組成物（又はそれらの成分部分）は直接の注入により投与されうる。さらに又はあるいは、本発明に係る組成物（又はそれらの成分部分）は局所で（好ましくは生殖器に）投与されうる。さらに又はあるいは、本発明に係る組成物（又はそれらの成分部分）は吸入により投与されうる。さらに又はあるいは本発明に係る組成物（又はそれらの成分部分）は１以上の：粘膜経路により、例えば、鼻の噴霧又は吸入用エーロゾルとして又は経口経路によるような摂取可能な溶液として又は、例えば直腸の、眼の（硝子体内又はカメラ内を含む）、鼻の、局所の（頬の及び舌下のを含む）、子宮内の、膣の又は非経口の（皮下の、腹腔の、筋内の、静脈内の、皮内の、頭蓋内の、気管の、及び硬膜外の）、経皮の、腹腔の、頭蓋内の、脳室内の、脳内の、膣内の、子宮内の又は非経口の（例えば、静脈内の、脊髄内の、皮下の、経皮の又は筋内の）経路の如き、デリバリーが注入形態による非経口経路により投与されうる。
【０１６０】
例として、本発明に係る医薬組成物は１日当たり１回又は２回の如き、１日当たり１〜１０回の計画に従って投与さうる。特定の患者のための特定の投与値及び投与頻度は変化することができ、そして使用される特定の化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の活動の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤さ、及び個人の経験している治療を含むさまざまな因子に因るであろう。
【０１６１】
それゆえ、上記用語「投与された」は、非限定的に、粘膜経路によるデリバリー、例えば、鼻の噴霧又は吸入用エーロゾルとして又は注入可能な溶液；例えば、静脈内の、筋内の又は皮下の経路の如き、デリバリーが注入形態による非経口経路を含む。
【０１６２】
上記錠剤は微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、リン酸二塩基性カルシウム及びグリシンの如き賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、デンプングリコールレートナトリウム、クロスカルメルロースナトリウム及びある複合体シリカの如き崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤を含みうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールベヘネート及びタルクの如き湿潤剤が含まれうる。
【０１６３】
同じ型の固体組成物はゼラチンカプセル内の充填剤としても使用されうる。この点で好ましい賦形剤はラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤には、本発明に係る化合物はさまざまな甘味又は香味剤、着色料又は色素と、乳化及び／又は懸濁剤と、及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、及びそれらの組み合わせの如き希釈剤と混合されうる。
【０１６４】
本発明に係る化合物は非経口で、例えば、静脈内で、動脈内で、腹腔内で、包膜で、脳室内で、尿道内で、胸骨内で、頭蓋内で、筋内で又は皮下でも投与されることができ、又はそれらは融合技術により投与されうる。さらに、それらは埋め込みの形態で投与されうる。上記非経口投与には、それらは、他の物質、例えば、血液と等張な溶液を作出するために十分な塩又はグルコースを含みうる、滅菌水性溶液の形態で最もよく使用される。上記水性溶液は必要であれば、好適に（好ましくは３〜９のｐＨに）緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口調剤の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。非経口調剤は即時の、遅延された、調節された、維持された、二重の、制御された−放出又は拍動性のデリバリーに調合されうる。
【０１６５】
以下の投与値及び本明細書中の他の投与値は約６５〜７０ｋｇの範囲の体重を有する平均的なヒト患者用である。当業者は小児及び老人の如き、体重がこの範囲からはずれる患者に必要とされる投与値を容易に決定することができるであろう。
【０１６６】
ヒト患者への経口及び非経口の投与には、本発明に係る化合物又はその塩又は溶媒和物の毎日の投与値は通常（単回又は別けられた用量で）１０〜１０００ｍｇであろう。
【０１６７】
したがって、例えば、本発明に係る化合物又はその塩又は溶媒和物の錠剤又はカプセルは、好適には、単一の又は一度に２以上の投与のために５ｍｇ〜５００ｍｇの如き、５〜１０００ｍｇの活性化合物を含みうる。いかなる事件における医師も個々の患者に最も好適であろう実際の用量を決定するであろう、そしてそれは年齢、体重及び特定の患者の応答に伴い変化するであろう。上記用量は平均的な場合の例示である。もちろん、より高い又はより低い用量範囲が報いを得る個々の例もありうる、そして上記は本発明の範囲内にある。当業者は、（ＦＳＤを含む）ある状態の治療において、本発明に係る化合物は「必要とされるとき」に基づいて（すなわち、必要とされる又は所望されるとき）単一の用量としてとられうるということを理解するであろう。
【０１６８】
本発明に係る化合物は鼻内で又は吸入により投与されることができ、そして、好適な駆出剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ　２２７ＥＡ［商標］）の如きヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用と共に、加圧された容器、ポンプ、噴霧又は噴霧器からの乾燥粉末吸入器又はエーロゾル噴霧提示の形態で都合よくデリバリーされる。加圧されたエーロゾルの場合には、上記投与単位は計測された量をデリバリーする弁を提供することにより決定されうる。上記加圧された容器、ポンプ、噴霧又は噴霧器は、例えば、さらに潤滑剤、例えば、ソルビタントリオリエートを含みうる、溶媒としてエタノール及び上記駆出剤の混合物を用いる、上記活性成分の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は粉吹き器における使用のためのカプセル及び（例えば、ゼラチンから作出された）薬包は本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含むよう調合されうる。
【０１６９】
エーロゾル又は乾燥粉末調剤はそれぞれの計測された用量又は「ひと吹き」が上記患者へのデリバリーのために１〜５０ｍｇの本発明に係る化合物を含むように好ましく整えられる。エーロゾルでの毎日の全体の用量は１〜５０ｍｇの範囲内であろう、そしてそれは一日をとおして単一用量で又は、より通常には、別々の用量で投与されうる。
【０１７０】
あるいは、本発明に係る化合物は坐剤又は膣坐剤の形態で投与されうる、又はそれらはジェル、ヒドロジェル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉塵粉末の形態で局所に（好ましくは生殖器に）適用されうる。本発明に係る化合物は皮膚にも投与されうる。本発明に係る化合物は、例えば、皮膚パッチの使用により、経皮でも投与されうる。それらは眼の、肺の又は直腸の経路によっても投与されうる。
【０１７１】
眼の使用には、化合物は、場合により塩化ベンジルアルコニウムの如き保存剤と共に、等張の、ｐＨを調節した、滅菌塩水中の微粉にした懸濁物として又は、好ましくは、等張の、ｐＨを調節した、滅菌塩水中の溶液として調合されうる。あるいは、それらはペトロラトゥムの如き軟膏中に調合されうる。
【０１７２】
皮膚への（好ましくは生殖器への）局所的な適用のために、本発明に係る化合物は、例えば、１以上の以下のもの：鉱物油、液体ペトロラトゥム、白色ペトロラトゥム、プロピレングリコール、ポリオキシチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水：との混合物中に懸濁された又は溶解された上記活性化合物を含む、好適な軟膏として調合されうる。あるいは、それらは、例えば、１以上の以下の：鉱物油、ソルビタン一ステアリン酸、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水：との混合物中に懸濁された又は溶解された好適なローション又はクリームとして調合されうる。
【０１７３】
本発明に係る化合物はシクロデキストリンと共にも使用されうる。シクロデキストリンは薬分子と共に封入体及び非封入体複合体を形成することが知られている。薬−シクロデキストリン複合体の調合は薬分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び／又は安定性特性を改変しうる。薬−シクロデキストリン複合体は一般的にほとんどの用量形態及び投与経路に有用である。薬と共の直接の様相への代替として、上記シクロデキストリンは補助の添加物、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用されうる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンは最も通常使用され、そして好適な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８中に示される。
【０１７４】
好ましい態様においては、本発明に係る化合物は（経口で、頬で及び舌下での如き）体系的に、より好ましくは経口でデリバリーされる。好ましくは上記体系（最も好ましくは経口）の投与は女性の性機能障害、好ましくはＦＳＡＤを治療するために使用される。
【０１７５】
したがって、特に好ましい態様においては、ＦＳＤ、より好ましくはＦＳＡＤの治療又は予防用の体系的にデリバリーされる（好ましくは経口でデリバリーされる）薬剤の製造における、本発明に係る化合物の使用が提供される。
【０１７６】
好ましい経口調剤は即時の放出錠剤；又は速い分散又は溶解投与調剤（ＦＤＤＦｓ）を使用する。
【０１７７】
さらに好ましい態様においては、本発明に係る化合物は局所で、好ましくは女性の生殖器、特に膣に直接投与される。
ＮＥＰは体全体をとおして存在するので、本発明に係る化合物が体系的に投与されることができ、そして刺激性の耐え難い（悪い）副作用なしに女性の生殖器において治療応答を達成することは非常に予想外である。したがって、本明細書中後のｉｎ　ｖｉｖｏ（ウサギ）の結果では、体系的に投与された本発明に係る化合物は、顕著な低血圧又は高血圧を引き起こすような、悪く影響する心血管パラメーターなしに、（胎盤神経刺激により擬態された）性的覚醒に際して生殖器の血流を増大させた。
【０１７８】
好ましくは本発明に係る化合物は（私たちが視覚的な、聴覚的な又は触覚の刺激を含むと意味する性的刺激により）性的に刺激された患者においてＦＳＤの治療のために投与される。上記刺激は前記投与の前、後又は間でありうる。
【０１７９】
したがって、本発明に係る化合物は、性的刺激に対する性的覚醒応答を復帰して又は改善して、女性の生殖器における性的覚醒の根底にある経路／機構を高める。
【０１８０】
したがって、好ましい態様は刺激された患者におけるＦＳＤの治療又は予防用薬の調製における本発明に係る化合物の使用を提供する。
【０１８１】
獣医学的な使用には、本発明に係る化合物は、通常の獣医学的実施に従って好適に許容される調剤として投与され、そして獣医学外科医は特定の動物に最も好適であろう投与計画及び投与経路を決定するであろう。
以下の調合例は例示のためのみであり、本発明の範囲を限定すると意図されない。「活性成分」は本発明に係る化合物を意味する。
【０１８２】
調合１：錠剤は以下の成分を使用して調製される：
重量／ｍｇ
活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０
セルロース、微晶質　　　　　　　　４００
シリコンジオキシド、燻蒸済み　　　１０
ステアリン酸　　　　　　　　　　　５
総計　　　　　　　　　　　　　　　６６５
上記成分は配合され錠剤を形成するよう圧縮される。
【０１８３】
調合２：静脈内調剤は以下のように調製されうる：
活性成分　１００ｍｇ
等張塩水　１，０００ｍｌ
【０１８４】
本発明に係る化合物を局所的に生殖器に投与するために有用な典型的な調剤は以下のものである：
【０１８５】
調合３：噴霧剤
イソプロパノール（３０％）及び水中の活性成分（１．０％）。
【０１８６】
調合４：泡沫剤
活性成分、氷酢酸、安息香酸、セチルアルコール、メチルパラヒドロキシベンゾエート、リン酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸、ジエチルステアルアミド、ｖａｎ Ｄｙｋｅ香水第６３０１号、純水及びイソブタン。
【０１８７】
調合５：ジェル剤
活性成分、ドキュセートナトリウムＢＰ、イソプロピルアルコールＢＰ、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、カルボマー９３４Ｐ、安息香酸及び純水。
【０１８８】
調合６：クリーム剤
活性成分、安息香酸、セチルアルコール、ラベンダー、化合物１３０９１、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムラウリル硫酸塩、ステアリン酸、トリエタノールミン、氷酢酸、キャスター油、水酸化カリウム、ソルビン酸及び純水。
【０１８９】
調合：７膣坐剤
活性成分、セトマクロゴール１０００ＢＰ、クエン酸、ＰＥＧ１５００及び１０００及び純水。
【０１９０】
本発明はさらに以下のものを含む：
（ｉ）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を伴う、本発明に係る化合物を含む医薬組成物。
（ｉｉ）薬剤としての使用のための本発明に係る化合物。
（ｉｉｉ）前記哺乳類を有効な量の本発明に係る化合物で処置することを含む哺乳類におけるＦＳＤの治療方法。
（ｉｖ）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を伴う本発明に係る化合物を含むＦＳＤを治療する医薬組成物。
（ｖ）ＦＳＤの治療のための本発明に係る化合物。
【０１９１】
本発明は以下の非限定的な実施例により例示され、その中で本明細書中以下及び本明細書全体をとおしても以下の略語及び定義が使用される。
【０１９２】
Ａｒｂａｃｅｌ（商標）　ろ過剤
ｂｒ　　　　　　　　　　広い
Ｂｏｃ　　　　　　　　　第三−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ　　　　　　　　　カルボニルジイミダゾール
δ　　　　　　　　　　　化学シフト
ｄ　　　　　　　　　　　二重
Δ　　　　　　　　　　　熱
ＤＣＣＩ　　　　　　　　ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ　　　　　　　　　ジクロロメタン
ＤＭＦ　　　　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド
【０１９３】
ＤＭＰＵ　　　　　　　　１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ　　　　　　　　ジメチルスルフォキシド
ＥＳ＋　　　　　　　　　 エレクトロスプレイイオン化ポジティブスキャン
ＥＳ−　　　　　　　　　 エレクトロスプレイイオン化ネガティブスキャン
Ｅｘ　　　　　　　　　　例
ｈ　　　　　　　　　　　時間
ＨＭＰＡ　　　　　　　　ヘキサメチルフォスフォラミド
ＨＯＢｔ　　　　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ　　　　　　　　高圧液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ　　　　　　　　　マススペクトルピーク
【０１９４】
ｍｉｎ　　　　　　　　　分間
ＭＳ　　　　　　　　　　マススペクトル
ＮＭＲ　　　　　　　　　核磁気共鳴
Ｐｒｅｃ　　　　　　　　先駆物質
Ｐｒｅｐ　　　　　　　　調製
ｑ　　　　　　　　　　　四重
ｓ　　　　　　　　　　　一重
ｔ　　　　　　　　　　　三重
Ｔｆ　　　　　　　　　　トリフルオロメタンスルフォニル
ＴＦＡ　　　　　　　　　トリフルオロ酢酸
【０１９５】
ＴＨＦ　　　　　　　　　テトラヒドロフラン
ＴＬＣ　　　　　　　　　薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ　　　　　　　Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＳ＋　　　　　　　　　 サーモスプレイイオン化ポジティブスキャン
ＷＳＣＤＩ　　　　　　　塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド
【０１９６】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは全ての場合において提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は主要なピークの指示についての慣用の略称：例えば、ｓ、一重；ｄ、二重；ｔ、三重；ｑ、四重；ｍ、多重；ｂｒ、広い、を用いてテトラメチルシランから１００万当たりの部分で与えられる。以下の略称は通常の溶媒について使用された：ＣＤＣｌ３、ジューテロクロロフォルム；ＤＭＳＯ、ジメチルスルフォキシド。略称ｐｓｉは一区画インチ当たりのポンドを意味し、そしてＬＲＭＳは低共鳴マススペクトロメトリーを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用された場合、それはシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣをいい、ＲｆはＴＬＣプレート上の溶媒の先端が到達した距離によりわけられた化合物が到達した距離である。
【０１９７】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）のパターンは、シータ−シータ角度計、自動光線分岐スリット、第二のモノクロメーター及びシンチレーションカウンターで適合されたＳｉｅｍｅｎｓ　Ｄ５０００粉末Ｘ線回折機を用いて決定された。上記試料は、４０ｋＶ／４０ｍＡで作動されるＸ線管を伴うグラファイトモノクロメーター（λ＝０．１５４０５ｎｍ）でフィルターされた、銅Ｋ−アルファ１Ｘ線（波長＝１．５０４６オングストローム）で照射されながら回転された。さまざまな固体形についてのＰＸＲＤパターンの主要なピーク（２θ度で）が示される。
【０１９８】
実施例（１）
２−（｛１−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【化３５】
2004502670.tif 000025
　トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製（３４）からの第三−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記溶液を室温で４時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をトルエン及びジクロロメタンで共沸させ、上記表題の化合物を澄んだ油として１２２ｍｇ得た。
【化３６】
2004502670.tif 000026
【０１９９】
実施例（２）〜（９）
式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、Ｒ１がプロピルである一般式（Ｉ）の化合物を、示された前駆体から実施例（１）で示したものと同じ手順に従って、対応する第三−ブチルエステルから調製した。
【化３７】
2004502670.tif 000027
【表１】
2004502670.tif 000028
【表２】
2004502670.tif 000029
【０２００】
実施例（１０）
２−｛［１−（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
【化３８】
2004502670.tif 000030
トリフルオロ酢酸（２．６１ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中の調製（４４）からの第三−ブチルエステル（４８２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びアニソール（１．２３ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を室温で４時間攪拌した。上記混合物を水、その後塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮させ、そして上記残留物をトルエンで共沸させた。残留の茶色油を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして酢酸エチル：ペンタン（３０：７０〜５０：５０）の溶離勾配を用いて再びカラムにかけ、上記表題の化合物を澄んだ泡沫として１３６ｍｇ、３２％得た；
【化３９】
2004502670.tif 000031
【０２０１】
実施例（１１）
２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピローリジニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
【化４０】
2004502670.tif 000032
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）中の調製（４５）からの第三−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。上記反応を減圧下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンで共沸させた。上記残留物を水（１ｍｌ）及び酢酸エチル（５ｍｌ）の間で分割し、そして上記水層のｐＨを重炭酸ナトリウム溶液を用いて６に調節した。上記層を分離し、上記有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、そして上記残留物をジクロロメタンで共沸させ、上記表題の化合物をベージュ色の泡沫として４５ｍｇ、７３％得た；
【化４１】
2004502670.tif 000033
【０２０２】
実施例（１２）
２−｛［１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ペンタン酸
【化４２】
2004502670.tif 000034
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）中の調製（３３）からの第三−ブチルエステル（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。上記反応を減圧下で濃縮させ、そして上記残留物をトルエンで、そしてその後ジクロロメタンで共沸させ、無色のゴムを得た。これをメタノール中のカリウムカーボネート（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液中に懸濁し、そして上記混合物を室温で２時間攪拌した。上記メタノールを減圧下で除去し、上記残留の水性混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎの塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、澄んだ油を３２ｍｇ、９７％得た；
【化４３】
2004502670.tif 000035
【０２０３】
実施例（１３）
シス−２−｛［１−（｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
【化４４】
2004502670.tif 000036
上記表題の化合物を、上記生成物はジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより追加的に精製したことを除いては、実施例（１２）で示された手順に従って、調製（４３）からの第三−ブチルエステルから６８％で無色のゴムとして得た；
【化４５】
2004502670.tif 000037
【０２０４】
実施例（１４）
２−｛［１−（｛［２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
【化４６】
2004502670.tif 000038
塩酸ガスをジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製（４７）からの第三−ブチルエステル（４３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液をとおして２０分間泡立たせた。上記溶液をその後室温で３時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させ、そして上記残留物をジクロロメタン（３×）で共沸させ、硝子様の固体を得た。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９５：５〜９０：１０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を６ｍｇ得た；
【化４７】
2004502670.tif 000039
【０２０５】
実施例（１５）
２−（｛１−［（｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【化４８】
2004502670.tif 000040
上記表題の化合物を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９５：３：２）をクロマトグラフィーの溶離液として使用したことを除いては、実施例（１４）で示されたものと同じ方法に従って、調製（４２）からの第三−ブチルエステルから８５％収率で固体として得た；
【化４９】
2004502670.tif 000041
【０２０６】
実施例（１６）
２−｛［１−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ペンタン酸
【化５０】
2004502670.tif 000042
上記表題の化合物を実施例（１４）で示されたものと同じ手順に従って、調製（４６）からの第三−ブチルエステルから橙色のゴムとして定量的に得た；
【化５１】
2004502670.tif 000043
【０２０７】
実施例（１７）
（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
【化５２】
2004502670.tif 000044
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）中の調製（５０）からの第三−ブチルエステル（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させ、そして上記残留物をジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色泡沫として４６ｍｇ、８３％得た；
【化５３】
2004502670.tif 000045
【０２０８】
実施例（１８）
（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［５−（エトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ペンタン酸
【化５４】
2004502670.tif 000046
上記表題の化合物を実施例（１７）で示されたものと同じ手順に従って、調製（５１）からの第三−ブチルエステルから６２％収率で白色泡沫として得た；
【化５５】
2004502670.tif 000047
【０２０９】
実施例（１９）
２−（｛１−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【化５６】
2004502670.tif 000048
９５％水性エタノール（３ｍｌ）中の調製（５２）からのベンジルエステル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）の混合物を１５ｐｓｉ及び室温で２時間水素化した。上記反応をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、エタノールで洗い流し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させた。上記残留のゴムをジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製、上記表題の化合物を１０３ｍｇ、８３％得た；
【化５７】
2004502670.tif 000049
【０２１０】
実施例（２０）
２−［（１−｛［（４−ブチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【化５８】
2004502670.tif 000050
上記表題の化合物を実施例（１９）で示されるものと同じ手順に従って、調製（５５）からのベンジルエステルから９２％収率で得た；
【化５９】
2004502670.tif 000051
【０２１１】
実施例（２１）
２−（｛１−［（３−メンジルアニリノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【化６０】
2004502670.tif 000052
水（１０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）中の調製（５３）からのベンジルエステル（１．３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び木炭上の５％パラジウム（１３０ｍｇ）の混合物を３０ｐｓｉ及び室温で２時間水素化した。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、上記ろ過物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をジクロロメタンで粉砕した。上記残留のゴムをエーテル、その後ヘキサンで粉砕し、そして５０℃で乾燥させ、上記表題の化合物を固体として０．７９ｇ、８１％得た；
【化６１】
2004502670.tif 000053
【０２１２】
実施例（２２）
２−［（１−｛［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸
【化６２】
2004502670.tif 000054
上記表題の化合物を、上記生成物は酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製したことを除いては、実施例（２１）で示されるものと同じ手順に従って、調製（５６）からのベンジルエステルから５１％収率で白色泡沫として得た；
【化６３】
2004502670.tif 000055
【０２１３】
実施例（２３）
シス−２−（｛１−［（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【化６４】
2004502670.tif 000056
水（０．３ｍｌ）及びエタノール（３．５ｍｌ）中の調製（５８）からのベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）の混合物を１５ｐｓｉ及び室温で３日間水素化した。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で濃縮した。上記残留のゴムをジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を８５ｍｇ、６５％得た；
【化６５】
2004502670.tif 000057
【０２１４】
実施例（２４）
シス−２−（｛１−［（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−メチル）ペンタン酸
【化６６】
2004502670.tif 000058
上記表題の化合物は実施例（２３）で示される手順に従って、調製（５９）からのベンジルエステルから白色固体として３４％収率で得られた；
【化６７】
2004502670.tif 000059
【０２１５】
実施例（２５）
２−［（１−｛［（５−ベンジル−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【化６８】
2004502670.tif 000060
２０％水性エタノール（３０ｍｌ）中の調製（５４）からのベンジルエステル（８５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び木炭上の５％パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を３０ｐｓｉ及び室温で２時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、そして上記残留物をジクロロメタンで共沸させて上記表題の化合物を泡沫として０．６３ｇ得た；
【化６９】
2004502670.tif 000061
【０２１６】
実施例（２６）
２−（｛１−［（｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［（３−ピリジニルスルフォニル）アミノ］エチル｝アミノ）−カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【化７０】
2004502670.tif 000062
水（１０ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）中の調製（５７）からのベンジルエステル（９１８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（９０ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉ及び室温で４時間半水素化した。Ｔｌｃ分析は出発物質が残っていることを示したので、追加の触媒（７０ｍｇ）を添加し、そして上記混合物をさらに１８時間水素化した。Ｔｌｃ分析は再び出発物質が残っていることを示したので、さらなる触媒（７０ｍｇ）を添加し、そして水素化をさらなる６時間続けた。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、そして上記残留物をジクロロメタンで共沸させた。上記粗生成物をジクロロメタン：酢酸：エタノール（９９：１：０〜７９．１：０．９：２０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色泡沫として２７１ｍｇ、３５％得た；
【化７１】
2004502670.tif 000063
【０２１７】
実施例（２７）
２−（｛１−［（｛２−［（フェニルスルフォニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−メチル）ペンタン酸
【化７２】
2004502670.tif 000064
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の調製（６１）からのアミン（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルスルフォニル（１２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチエルアミン（１５０μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物を酢酸エチル：ペンタン（３０：７０）を溶離液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、澄んだ油を得た。これをその後トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）及びジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、そして上記溶液を室温で６時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をトルエンで２回共沸させた。上記粗生成物を酢酸エチル：ペンタン（３０：７０）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を澄んだ油として２０４ｍｇ、６９％得た；
【化７３】
2004502670.tif 000065
【０２１８】
実施例（２８）
２−（｛１−［（｛２−［（ベンジルスルフォニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−メチル）ペンタン酸
【化７４】
2004502670.tif 000066
上記表題の化合物を実施例（２７）で示される手順に従って、調製（６１）からのアミンから９７％収率で澄んだ油として得た、
【化７５】
2004502670.tif 000067
【０２１９】
実施例（２９）
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【化７６】
2004502670.tif 000068
及び
【０２２０】
実施例（３０）
（２Ｓ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【化７７】
2004502670.tif 000069
実施例（４）からの酸をＡＤカラムを用いて及びヘキサン：イソ−プロパノール：トリフルオロ酢酸（８５：１５：０．２）を溶離液として用いてＨＰＬＣによりさらに精製し、実施例（２９）の表題の化合物を白色泡沫として４００ｍｇ、９９．５％ｅｅ得た、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ）１．５０−１．８０（ｍ，９Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｑ，２Ｈ），１２．１０−１２．３０（ｂｓ，１Ｈ），ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３３８（ＭＨ−），［α］Ｄ＝−９．０°（ｃ＝０．１，メタノール）、及び実施例（３０）の表題の化合物を白色泡沫として３８６ｍｇ、９９％ｅｅ得た、
【化７８】
2004502670.tif 000070
【０２２１】
あるいは、実施例（２９）は以下のように調製されうる：
ジクロロメタン（２．８７Ｌ）中の調製（５１ａ）からの生成物（５７４ｇ、１．４５ｍｏｌ）の溶液に、１０℃で冷却しながら、トリフルオロ酢酸（１．１５Ｌ）を５０分間にわたり添加した。添加が完了した後、上記反応を窒素気体下で２４時間攪拌しながら環境温度まで温めた。
脱イオン水（２．６Ｌ）をその後添加した。上記反応混合物をその後脱イオン水（３×２．６Ｌ）で洗浄した。上記ジクロロメタン層を約１Ｌの体積まで濃縮し、上記粗い表題の化合物（４３９ｇ、１．２９ｍｏｌ、９６％収率）をジクロロメタン中の溶液として得た。上記表題の化合物の精製したサンプルを以下の手順を用いて得た。どんな粒状の汚染も除去するためにろ過した、上記粗生成物のジクロロメタン溶液（２．３４Ｌ）に酢酸イロプロピル（１．３８Ｌ）を添加した。生ずる混合物を上記溶液の温度が８７℃に達するまで、酢酸イソプロピルで同時に置き換えながら、気圧で蒸留した。上記加熱を止め、そして上記溶液を１４時間攪拌しながら環境温度まで冷却させ、濁った茶色溶液を得た。上記攪拌速度をその後増大させ、そして結晶化を開始させた。上記懸濁物をその後環境温度で１２時間粒状化させた。生ずる懸濁物をその後０℃まで３．５時間冷却させ、そして上記固体をその後ろ過により回収した。
【０２２２】
上記ろ過ケークをその後酢酸イソプロピルで洗浄し（２×１８５ｍｌ、その後２×９０ｍｌ）、そして上記固体を吸引下で４０〜４５℃で１８時間乾燥させ、上記表題の化合物（６０２ｇ、０．１８ｍｏｌ、７０％収率）をクリーム色の結晶固体として得た；ｍ．ｐ．：１３０〜１３６℃；ＬＲＭＳ（ネガティブＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３３８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ），１．２７−１．５２（ｍ，７Ｈ），１．５２−１．８９（ｍ，８Ｈ），２．１１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），１２．２５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２３】
実施例（２９）は以下のように精製されうる：
実施例（２９）からの表題の生成物をメタノール中に溶解した。この溶液にメタノール（実施例（２９）の１ｍｌ／ｇ）中のメトキシドナトリウム（１当量）を添加し、そして上記混合物を室温で２０分間攪拌した。上記溶媒をｉｎ　ｖａｃｕｏで除去し、そして上記残留物を酢酸エチルで共沸させ、茶色の残留物を得た。酢酸エチルを添加し、そして上記溶液をろ過し、茶色固体を得て、それを第三−ブチルメチルエーテルで洗浄し、実施例（２９）の粗いナトリウム塩を得た。この粗生成物（３５ｇ）を水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３５０ｍｌ）の間で分割した。濃縮塩酸（〜７ｍｌ）を上記水層のｐＨがｐＨ２になるまで添加した。上記水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。上記混合した層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。上記溶媒をｉｎ　ｖａｃｕｏで除去し、薄茶色の固体（３１ｇ）を得た。酢酸エチル（６４ｍｌ、２ｍｌ／ｇ）及びジイソプロピルエーテル（１５５ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）を添加し、そして上記混合物を澄んだ溶液が得られるまで（〜３０分間）６８℃で熱した。室温まで冷却中に、遊離酸の結晶化が起こった。室温で３０分間攪拌後、上記生成物をろ過により回収し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。上記生成物を５０℃で一晩吸引オーブン内で乾燥させた。（２０．２ｇ、ナトリウム塩から６１％の回収率）；ｍ．ｐ．１３５ｄｅｇＣ（２０℃／分の加熱速度でＰｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　ＤＳＣ７を用いて決定された）。
【０２２４】
ＰＸＲＤパターン中の主要なピーク（２〜４０度２θ）は以下のとおりである。上記ＰＸＲＤは内部標準（例えば、シリコン粉末）の引用なしに行われた。それゆえ上記ピーク位置は可能性のある器械ゼロ相殺及びサンプルの高さ誤差を受けやすい。
【表３】
2004502670.tif 000071
【０２２５】
実施例（２９）の塩
ナトリウム塩
【０２２６】
ａ）より低い溶解形態
実施例（２９）からの表題の生成物をメタノール（２．５ｍｌｓ中８０ｍｇ−３３ｍｌ／ｇ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（１０Ｎ溶液として０．０２４ｍｌｓ）を添加した。上記メタノールの蒸発中に上記ナトリウム塩の結晶化が起こり、それはさらなる精製なしに使用された。上記塩を高い吸引上で５時間乾燥させ、８５ｍｇ、定量可能な収率を得た；ｍ．ｐ．２１４ｄｅｇＣ（１０℃／分の加熱速度でＴＡ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　ＤＳＣ２９１０を用いて決定された）。
ＰＸＲＤパターン中の主要なピーク（２〜４０度２θ）は以下のとおりである。上記ＰＸＲＤは内部標準（例えば、シリコン粉末）の引用なしに行われた。それゆえ上記ピーク位置は可能性のある器械ゼロ相殺及びサンプルの高さ誤差を受けやすい。
【表４】
2004502670.tif 000072
【０２２７】
ｂ）より高い溶解形態
実施例（２９）からの表題の化合物をメタノール（１５ｍｌ中４５０ｍｇ−３３ｍｌ／ｇ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液として１．３３ｍｌｓ）を添加した。上記メタノールをｉｎ　ｖａｃｕｏでｒｏｔａｖａｐを用いて取り除き、ゴムを得た。上記ゴムをイソプロピルアルコール（８ｍｌｓ）で一回共沸させて残留のメタノール及び水を除去し、その後イソプルピルアルコールのさらなる部分（１５ｍｌｓ）を添加した。上記混合物を均一な混合物が得られるまで熱した。冷却中、上記ナトリウム塩の結晶化が起こった。上記混合物を室温で１０分間置いた。上記塩をろ過し、イロプロピルアルコールで洗浄し、そして吸引オーブン内で６０℃で３０分間乾燥させた；２００ｍｇのナトリウム塩を回収した；ｍ．ｐ．２５２ｄｅｇＣ（１０℃／分の加熱速度でＴＡ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　ＤＳＣ２９１０を用いて決定された）。
ＰＸＲＤパターン中の主要なピーク（２〜４０度２θ）は以下のとおりである。上記ＰＸＲＤは内部標準（例えば、シリコン粉末）の引用なしに行われた。それゆえ上記ピーク位置は可能性のある器械ゼロ相殺及びサンプルの高さ誤差を受けやすい。
【表５】
2004502670.tif 000073
【０２２８】
実施例（２９）の表題の化合物を代謝し、（２Ｒ）−１−（２−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）シクロペンタンカルボン酸を形成する。
【化７９】
2004502670.tif 000074
【０２２９】
この化合物は以下のように調製された：
調製（１０２）からの生成物（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌｓ）及びメタノール（１ｍｌ）中に取り、３０ｐｓｉの水素圧で室温で２時間水素化した。上記混合物をその後Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）のプラグをとおしてろ過し、そして蒸発させて黄色油にした。この油をはじめに１９：１、その後９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記生成物を澄んだ油（１２０ｍｇ、３５％）として得た；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２０〜１．８８（ｍ，１３Ｈ），１．９０〜２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例（３１）
（Ｒ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
及び
【化８０】
2004502670.tif 000075
【０２３１】
実施例（３２）
（Ｓ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
【化８１】
2004502670.tif 000076
２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸（ＷＯ　９１１０６４４、実施例（８））をＡＤカラム及びヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．１）を溶離液として用いてＨＰＬＣによりさらに精製し、実施例（３１）の表題の化合物、９９％ｅｅ、［α］Ｄ＝＋１０．４°（ｃ＝０．０６７、エタノール）及び実施例（３２）の表題の化合物、９９％ｅｅ、［α］Ｄ＝−１０．９°（ｃ＝０．０４６、エタノール）を得た。
【０２３２】
実施例（３３）
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−シクロペンチル）メチル］−ペンタン酸
【化８２】
2004502670.tif 000077
塩化１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（１６５μｌ、１．５ｍｍｏｌ）及び最後に調製（２８）からのアミン（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（８ｍｌ）中の調製（２）からの酸（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液中に添加し、上記反応を９０℃で１８時間攪拌した。上記冷却した溶液を酢酸エチル（９０ｍｌ）で希釈し、水（４×５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記粗生成物を酢酸エチル：ペンタン（３０：７０）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、黄色油を１９１ｍｇ得た。この中間体をジクロロメタン（３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中に溶解し、そして上記溶液を室温で５時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を泡沫として７７ｍｇ得た、
【化８３】
2004502670.tif 000078
【０２３３】
実施例（３４）
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（４−ブチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【化８４】
2004502670.tif 000079
上記表題の化合物を実施例（３３）で示されるものと同じ手順に従って、調製（２）からの酸及び調製（３０）からのアミンから４３％収率で得た、
【化８５】
2004502670.tif 000080
【０２３４】
実施例（３５）
２−［（１−｛［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸
【化８６】
2004502670.tif 000081
４０％水性エタノール（２１ｍｌ）中の調製（６２）からのベンジルエステル（８５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及び木炭上の５％パラジウム（２５０ｍｇ）の混合物を３０ｐｓｉ及び室温で３０分間水素化した。上記反応混合物をＨｙｆｌｏ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させた。上記残留の泡沫をジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色泡沫として５５０ｍｇ、７９％得た；
【化８７】
2004502670.tif 000082
【０２３５】
実施例（３６）
３−｛１−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−プロパン酸
【化８８】
2004502670.tif 000083
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）中の調製（６４）からの第三−ブチルエステル（３２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で８時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をトルエンで２回共沸させた。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を澄んだ油として１７１ｍｇ、６２％得た；
【化８９】
2004502670.tif 000084
【０２３６】
実施例（３７）
３−（２−メトキシエトキシ）−２−｛［１−（｛［３−（２−オキソ−１−ピローリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝プロパン酸
【化９０】
2004502670.tif 000085
上記表題の化合物を実施例（３６）で示される手順に従って、調製（６５）の第三−ブチルエステルから５７％収率で澄んだ油として得た、
【化９１】
2004502670.tif 000086
【０２３７】
実施例（３８）
シス−３−（２−メトキシエトキシ）−２−［（１−｛［（４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］プロパン酸
【化９２】
2004502670.tif 000087
ジクロロメタン（５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の調製（６６）からの第三−ブチルエステル（４４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をジクロロメタンで、その後トルエンで、そして最後にエーテルで共沸させ、上記表題の化合物を白色泡沫として３８５ｍｇ、９５％得た；
【化９３】
2004502670.tif 000088
【０２３８】
実施例（３９）
２−｛［１−（｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−フェニルブタン酸
【化９４】
2004502670.tif 000089
エタノール（３０ｍｌ）中の調製（６８）からのベンジルエステル（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を室温及び６０ｐｓｉで１８時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンで共沸させた。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール：酢酸（９５：５：０〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色泡沫として１００ｍｇ、７９％得た；
【化９５】
2004502670.tif 000090
【０２３９】
実施例（４０）
２−｛［１−（｛［３−（２−オキソ−１−ピローリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニルシクロペンチル］−メチル｝−４−フェニルブタン酸
【化９６】
2004502670.tif 000091
エタノール：水（体積で９０：１０；３０ｍｌ）中の実施例（６７）からのベンジルエステル（７８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）混合物を室温で６０ｐｓｉＨ２圧下で１．５時間水素化した。上記触媒をろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、上記表題の化合物を白色泡沫として４７３ｍｇ、７４％得た；
【化９７】
2004502670.tif 000092
【０２４０】
実施例（４１）
４−フェニル−２−（｛１−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ブタン酸
【化９８】
2004502670.tif 000093
エタノール：水（体積で９０：１０、５０ｍｌ）中の調製（７１）からのベンジルエステル（７００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び木炭上の５％パラジウム（７０ｍｇ）の混合物を室温で３０ｐｓｉＨ２圧で５時間水素化した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、エタノールでよく洗浄し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させた。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色泡沫として５１０ｍｇ、９１％得た；ｍ．ｐ．８０〜８５℃（崩壊してゴムになる）；
【化９９】
2004502670.tif 000094
【０２４１】
実施例（４２）
２−｛［１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−フェニルブタン酸
【化１００】
2004502670.tif 000095
エタノール（２０ｍｌ）中の調製（６９）からのベンジルエステル（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を室温及び６０ｐｓｉで１８時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、上記ろ過物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンで共沸させ、上記表題の化合物を無色のゴムとして９５ｍｇ、９８％得た；
【化１０１】
2004502670.tif 000096
【０２４２】
実施例（４３）
２−［（１−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−フェニルブタン酸
【化１０２】
2004502670.tif 000097
エタノール（２０ｍｌ）中の調製（７０）からのベンジルエステル（１８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（８０ｍｇ）の混合物を６０ｐｓｉで１８時間水素化した。Ｔｌｃ分析は出発物質が残っていることを示したので、追加の木炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）を添加し、そして上記反応をさらなる５時間続けた。Ｔｌｃ分析は再び出発物質が残っていることを示したので、追加の触媒（１００ｍｇ）を添加し、そして水素化を１８時間続けた。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンで共沸させた。上記粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム、及びジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーより精製し、上記表題の化合物を澄んだ油として８０ｍｇ、５３％得た；
【化１０３】
2004502670.tif 000098
【０２４３】
実施例（４４）
（Ｒ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］−メチル｝−４−フェニルブタン酸
【化１０４】
2004502670.tif 000099
及び
【０２４４】
実施例（４５）
（Ｓ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−フェニルブタン酸
【化１０５】
2004502670.tif 000100
２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−フェニルブタン酸（ＷＯ　９１１０６４４、実施例（９））をＡＤカラム及びヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸（７０：３０：０．２）を溶離液として用いて標準のＨＰＬＣ手順により精製し、実施例（４４）の表題の化合物を９９．５％ｅｅ；［α］Ｄ＝＋９．１°（エタノール中ｃ＝１．７６）；及び実施例（４５）の表題の化合物を９９．５％ｅｅ；［α］Ｄ＝−１０．５°（エタノール中ｃ＝２．２）得た。
【０２４５】
実施例（４６）
トランス−３−［１−（｛［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシメチル）プロパン酸
【化１０６】
2004502670.tif 000101
調製（７２）からの生成物（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＣＭ中に取り、そして０℃まで冷却した。塩化水素ガスをその後１５分間上記溶液をとおして泡立たせ、そしてその後室温で１６時間攪拌した。上記反応混合物をｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、そしてその後５：９５　ＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１８ｍｇ、１２％）を得た；Ｒｆ５：９５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）０．２；
【化１０７】
2004502670.tif 000102
【０２４６】
実施例（４７）
トランス−３−［１−（｛［２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−２−（メトキシエチル）プロパン酸
【化１０８】
2004502670.tif 000103
調製（８１）からの生成物（１１３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌｓ）中の塩化水素の４Ｍ溶液中に取り、そして３時間攪拌した。上記混合物をｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、５：９５（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記酸を無色の薄膜（４５ｍｇ、４４％）として得た；Ｒｆ９５：５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）０．２；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ，Ｍ−Ｈ，３８８；
【化１０９】
2004502670.tif 000104
式（Ｉｄ）の化合物、すなわち、Ｒ１がメトキシエチルである式（Ｉ）の化合物をａ）実施例（４７）で示されるものと同じ手順に従う、示される第三−ブチルエステル、又はｂ）実施例（４２）で示されるものと同じ手順に従う、示されるベンジルエステルから調製した。
【化１１０】
2004502670.tif 000105
【０２４７】
【表６】
2004502670.tif 000106
【表７】
2004502670.tif 000107
【０２４８】
実施例（５６）
（Ｒ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸
【化１１１】
2004502670.tif 000108
及び
【０２４９】
実施例（５７）
（Ｓ）−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸
【化１１２】
2004502670.tif 000109
実施例（５３）からの生成物をＣｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤカラム（２５０＊２０ｍｍ）を用いて環境温度で０．３％ＴＦＡ及び０．２％ＤＥＡを含む７０％ヘキサン及び０．３％ＴＦＡ及び０．２％ＤＥＡを含む３０％ＩＰＡの混合物を用いて１０ｍｌ／分の流速でＨＰＬＣにより精製した。実施例（５５）は６分後にはじめに溶離される、Ｒエナンチオマーである（αＤ　１１．００　エタノール中ｃ１ｍｇ／ｍｌ）。実施例（５６）は７分後に二番目に溶離される、Ｓエナンチオマーである（αＤ　−８．６２　エタノール中ｃ１．０７ｍｇ／ｍｌ）。
【０２５０】
実施例（５８）
３−メトキシ−２−｛［１−（｛［（トランス）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝プロパン酸
【化１１３】
2004502670.tif 000110
上記表題の化合物を調製（８２）からの表題の生成物から実施例（４７）の手順に従って調製した；
【化１１４】
2004502670.tif 000111
【０２５１】
以下の調製は前記実施例中で使用されるいくつかの中間体の調製を示す。
【０２５２】
調製（１）
１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンチル］−シクロペンタンカルボン酸
【化１１５】
2004502670.tif 000112
乾燥エタノール（２００ｍｌ）中の１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンテニル］−シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（４４））（２３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（２ｇ）の混合物を３０ｐｓｉ及び室温で１８時間水素化した。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、黄色油を得た。上記粗生成物を酢酸エチル：ペンタン（４０：６０）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を澄んだ油として２１ｇ、９１％得た；
【化１１６】
2004502670.tif 000113
【０２５３】
調製（２）
１−［（２Ｒ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンチル］−シクロペンタンカルボン酸
【化１１７】
2004502670.tif 000114
乾燥エタノール（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンテニル］−シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ　９１１３０５４、実施例（１０））（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（６００ｍｇ）の混合物を１ａｔｍ．及び室温で１８時間水素化した。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、上記表題の化合物を黄色油として９．６ｇ、９５％得た；
【化１１８】
2004502670.tif 000115
【０２５４】
あるいは、調製（２）からの表題の生成物は以下のように調製されうる：
エタノール（６．５Ｌ）中の以下の段階ｆ）からの生成物（１．１２ｋｇ、４．０ｍｏｌ）の溶液を２の等しい部分中に分け、それらを両方とも以下の反応条件にかけた。エタノール（３．２５Ｌ）中の以下の段階ｆ）からの生成物（５６１ｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液に水素化触媒（５０．５ｇの炭素上の５％Ｐｄ−５０％湿潤）を添加し、そして上記反応容器を水素ガス（３０ｐｓｉ）で加圧した。上記反応を室温で１８時間攪拌し、２回分を再混合し、上記触媒をろ過により除去した。上記ろ過ケークをエタノール（２×４５０ｍｌ）で洗浄し、そして上記の混合したろ過物をその後吸引下で濃縮した。生ずる懸濁物をその後ろ過し、そしてｎ−ヘプタン（１Ｌ）を添加した。上記溶媒を吸引下で蒸留により除去し、そしてｎ−ヘプタン（１Ｌ）を添加した。上記溶媒を吸引下で蒸留により除去し、上記表題の化合物（１．１ｋｇ、３．８６ｍｏｌ、９７％収率）を黄色油として得、それを次の段階に直接使用した；ＬＲＭＳ（ネガティブＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２８３；
【化１１９】
2004502670.tif 000116
【０２５５】
出発物質の調製
【０２５６】
ａ）　第三−ブチル−３−ブロモプロピオネート
【化１２０】
2004502670.tif 000117
０℃のジクロロメタン（６０Ｌ）中の３−ブロモプロピオン酸（６．０ｋｇ、３９．２ｍｏｌ）の溶液に第三−ブタノール（０．６Ｌ）及び濃縮硫酸（０．３３Ｌ）を添加した。生ずる溶液を−１５℃まで冷却し、そしてイソブチレンをとおして泡立たせた（１１ｋｇ、１９６ｍｏｌ）。上記反応をその後−５℃で３時間攪拌し、２０℃で４時間にわたり温め、そしてその後この温度で１５時間攪拌した。上記反応を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（０．６Ｍ、７２Ｌ、４３．２ｍｏｌ）中への慎重な添加により停止した。上記層をその後分離し、そして上記有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×４８Ｌ）、続いて脱イオン水（４８Ｌ）で洗浄した。この洗浄周期を繰り返し、そして上記水層のｐＨを計測し、ｐＨ７以上であることを示した。カリウムカーボネート（９０ｇ、１．５％　ｗ／ｗ）を上記有機層に添加し、上記溶液を大気圧での蒸留により９Ｌの体積まで濃縮した。テトラヒドロフラン（４０Ｌ）を添加し、そして上記ジクロロメタンの残余を大気圧での蒸留により除去し、テトラヒドロフラン中の上記表題の化合物（５．２７ｋｇ、２５．２ｍｏｌ、６４％収率）の溶液（１２Ｌ）を得、それを次の段階に直接使用した；
【化１２１】
2004502670.tif 000118
【０２５７】
ｂ）　１−（３−第三−ブトキシ−３−オキソプロピル）シクロペンタンカルボン酸
【化１２２】
2004502670.tif 000119
−１５℃の商業的に供給されるリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中の２０．２ｋｇの２Ｍ溶液、５１．０ｍｏｌ）の溶液に窒素気体下で攪拌しながら、１時間にわたり慎重に無水テトラヒドロフラン（８．１Ｌ）中のシクロペンタンカルボン酸（２．７ｋｇ、２３．７ｍｏｌ）の溶液を添加した。生ずる溶液を０℃で３時間攪拌し、その間沈殿物が形成された。この懸濁物をその後テトラヒドロフラン（５２Ｌ）中の上記の段階ａ）からの生成物（５．２４ｋｇ、２５．１ｍｏｌ）の溶液に−１５℃で１．２５時間にわたり添加した。上記添加が完了した後、上記反応を０℃で１時間攪拌し、そしてその後２０℃で４時間にわたり温め、この温度で１３．５時間攪拌したままにした。上記反応混合物をその後−１５℃まで冷却し、そしてこれにｎ−ヘプタン（２７Ｌ）及び５Ｍ水性塩酸（２３．７Ｌ、１１８．５ｍｏｌ）を慎重に攪拌しながら添加した。上記層をその後分離し、そして水相をｎ−ヘプタン（１３．５Ｌ）で抽出した。上記混合された有機相を５％水性重炭酸ナトリウム溶液（３×３０Ｌ）で、その後１０％水性カリウムカーボネート溶液（３×３０Ｌ）で抽出した。
【０２５８】
上記水性抽出物を分離したままで、生成物含有量を分析した。上記３の水性カリウムカーボネート抽出物を混合し、そしてｎ−ヘプタン（２７Ｌ）を添加し、この混合物のｐＨをその後５Ｍ水性塩酸（１０．５Ｌ）を用いて攪拌しながらｐＨ７〜８に調節した。上記層をその後分離し、そしてさらなるｎ−ヘプタン（４０．５Ｌ）を添加した。上記混合物のｐＨをその後５Ｍ水性塩酸（１９．５Ｌ）を用いてｐＨ３にさらに調節した。上記層をその後分離し、そして上記有機相を脱イオン水（２×２７Ｌ）で洗浄した。上記有機相をその後吸引下で蒸留により共沸的に乾燥させ、そして上記溶媒体積を約４Ｌに減少させた。上記溶液をその後攪拌しながら０℃まで冷却し、結晶化を起こらせた。攪拌を０℃で５時間続け、その後上記生成物をろ過により回収した。生ずる固体を５０℃で吸引下で２２．５時間乾燥させ、上記表題の化合物（１．１７ｋｇ、４．８ｍｏｌ、２０％収率）を白色結晶固体として得た；ｍ．ｐ．：８９〜９２℃；ＬＲＭＳ（ネガティブＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２４１；
【化１２３】
2004502670.tif 000120
【０２５９】
ｃ）　１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンテニル］シクロペンタンカルボン酸
【化１２４】
2004502670.tif 000121
−１０℃で無水テトラヒドロフラン（１８．３Ｌ）中の商業的に供給されるリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中の７．６３ｋｇの２Ｍ溶液、１９．３ｍｏｌ）の溶液に、上記反応温度を−１０℃に保ちながら、無水テトラヒドロフラン（１０Ｌ）中の上記の段階ｂ）からの生成物（２．０ｋｇ、８．５ｍｏｌ）の溶液を４時間にわたり攪拌しながら添加した。生ずる溶液にテトラヒドロフラン（１０Ｌ）中の臭化アリル（１．２ｋｇ、９．９ｍｏｌ）の溶液を２時間にわたり添加し、上記反応を２０℃で４時間にわたり温めた。この温度で９．５時間攪拌後、上記反応を水（４０Ｌ）の添加により停止し、そして上記２相を分離した。上記有機相をその後水（２０Ｌ）及び０．３Ｍ水性水酸化カリウム溶液（１２Ｌ）で連続して抽出した。上記混合した水相にその後ｎ−ヘプタン（２０Ｌ）、及び上記水層のｐＨがｐＨ２になるまで５Ｍ水性塩酸（７．５Ｌ）を添加した。
【０２６０】
上記層をその後分離し、そして上記水相をその後ｎ−ヘプタン（２０Ｌ）で抽出した。上記混合された有機相をその後飽和塩水（２×８．０Ｌ）で洗浄し、そして吸引下で濃縮し、粗生成物（２．２２ｋｇ、７．８６ｍｏｌ、９５％収率）をｎ−ヘプタン中の溶液（１２．５ｋｇ総溶液重量）として得、それを次の段階に直接使用した；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋−Ｃ４Ｈ８］２２６，［Ｍ＋−ＨＯｔＢｕ］２０８，［２０８−ＣＯ］１８０；
【化１２５】
2004502670.tif 000122
【０２６１】
ｄ）　シクロヘキサンアミニウム１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンテニル］シクロペンタンカルボキシレート
【化１２６】
2004502670.tif 000123
ｎ−ヘプタン（２３Ｌ）中の上記の段階ｃ）からの粗生成物（３．８３ｋｇ、１３．６ｍｏｌ）の溶液にｎ−ヘプタン（７．０Ｌ）中のシクロヘキシルアミン（１．３５ｋｇ、１３．８ｍｏｌ）を０．５時間にわたり添加した。上記輸送ラインをｎ−ヘプタン（０．７Ｌ、０．２ｍｌ／ｇ）で洗浄し、これを上記反応混合物に添加した。生ずるスラリーを２０℃で２時間粒状化し、そして上記固体をその後ろ過により回収した。
【０２６２】
上記ろ過ケークをｎ−ヘプタン（２×１．９Ｌ）で洗浄し、そして吸引下で５０℃で２３時間乾燥させた。生ずる白色固体（４．４２ｋｇ、１１．６ｍｏｌ、８５％収率）を酢酸エチル（２４Ｌ、５．４ｍｌ／ｇ）中に溶解し、そして７０℃で熱し、澄んだ溶液を形成した。生ずる溶液をその後５０℃まで冷却し、そして真正の化合物（１ｇ）を種晶にした。上記懸濁物をその後５０℃から２０℃まで４時間にわたり冷却した。上記懸濁物を２０℃で０．５時間粒状化し、そして上記固体をろ過により回収した。上記ろ過ケークを酢酸エチル（２×１．８Ｌ）で洗浄し、そして上記固体を吸引下で４５℃で１４．５時間乾燥させ、上記表題の化合物（３．７６ｋｇ、９．８５ｍｏｌ、８５％回収）を白色結晶固体として得た；ｍ．ｐ．：１２９．５〜１３１．０℃；分析結果：Ｃ，６９．２８；Ｈ，１０．３１；Ｎ，３．６０．Ｃ２２Ｈ３９ＮＯ４必要Ｃ，６９．２５；Ｈ，１０．３０；Ｎ，３．６７％；
【化１２７】
2004502670.tif 000124
【０２６３】
ｅ）　（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミニウム１−［（２Ｒ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンテニル］シクロペンタンカルボキシレート
【化１２８】
2004502670.tif 000125
水（２２．６Ｌ）およびｎ−ヘプタン（２２．６Ｌ）の混合物に上記段階ｄ）からの生成物（３．６７ｋｇ、９．８５ｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。５Ｍ水性塩酸（２．２Ｌ、１１．０ｍｏｌ）を水相のｐＨがｐＨ３になるまで添加した。上記層を分離し、そして上記水相をさらにｎ−ヘプタン（２×２２．６Ｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物をその後飽和塩水（３．８Ｌ、１０ｍｌ／ｇ）で洗浄し、そしてその後吸引下で２０．３Ｌ（総溶液体積）の体積まで濃縮した。この溶液に（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−偽エフェドリン（１．６３ｋｇ、９．８６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を攪拌しながら添加し、そして上記懸濁物を完全な溶解が起こるように８０℃まで熱した。生ずる溶液をこの温度で２０分間置き、４５℃まで冷却した。種晶（０．２ｇ）のサンプルをその後添加し、そして上記懸濁物を２０℃で２時間にわたり冷却した。生ずるスラリーを４時間にわたり粒状化し、そして上記固体をその後ろ過により回収した。上記ろ過ケークをその後ｎ−ヘプタン（３×０．５Ｌ）で洗浄し、そして吸引下で４０〜４５℃で２３時間乾燥させ、白色固体（２．１５ｋｇ、４．８ｍｏｌ、４９％収率）を得た。ｎ−ヘプタン（１０．８Ｌ）中のこの物質（２．１５ｋｇ、４．８ｍｏｌ）の懸濁物を８０℃まで熱し、澄んだ溶液を得た。この温度を１０分間保った後、上記溶液を６０℃まで冷却し、種晶（１ｇ）のサンプルを添加した。生ずる懸濁物をその後２０℃で２時間にわたり冷却し、そしてその後この温度で１．５時間粒状化した。上記固体をその後ろ過により回収し、ｎ−ヘプタン（２×０．５９Ｌ）で洗浄し、そして吸引下で５０℃で１７．５時間乾燥させ、上記表題の化合物（１．８０ｋｇ、４．０ｍｏｌ、８４％回収）を白色結晶固体として得た；ｍ．ｐ．：１０９〜１１０℃；分析結果：Ｃ，６９．４８；Ｈ，９．２５；Ｎ，３．１７．Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ５必要Ｃ，６９．７７；Ｈ，９．２３；Ｎ，３．１７％；
【化１２９】
2004502670.tif 000126
【０２６４】
ｆ）　１−［（２Ｒ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンテニル］シクロペンタンカルボン酸
【化１３０】
2004502670.tif 000127
脱イオン水（１０．８Ｌ）及びｎ−ヘプタン（１０．８Ｌ）の混合物に上記の段階ｅ）からの生成物（１．８０ｋｇ、４．０ｍｏｌ）、及び上記水層のｐＨがｐＨ３になるまで５Ｍ水性塩酸（１．３Ｌ、６．５ｍｏｌ）を添加した。上記層をその後分離し、そして上記水層をｎ−ヘプタン（２×１０．８Ｌ）で抽出した。上記の混合した有機層を塩水（１．８Ｌ）で洗浄し、そしてその後大気圧での蒸留により６．４Ｌの体積まで濃縮した。エタノール（１８．０Ｌ）をその後添加し、そして上記溶液を再び大気圧での蒸留により濃縮し、上記表題の化合物（１．１４ｋｇ、４．０ｍｏｌ、１００％回収）をエタノール（６．４Ｌ総溶液体積）中の溶液として得、それを次の段階に直接使用した（上記を参照のこと）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋−Ｃ４Ｈ８］２２６，［Ｍ＋−ＨＯｔＢｕ］２０８，［２０８−ＣＯ］１８０；
【化１３１】
2004502670.tif 000128
【０２６５】
調製（３）
ベンジル２−｛［１−（クロロカルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタノエート
【化１３２】
2004502670.tif 000129
塩化オキサリル（１．１５ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ペンチル｝シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（１６））（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加し、そして上記溶液を室温で２時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をジクロロメタン（３×）で共沸させ、上記表題の化合物を金色の油として２．１ｇ得た；
【化１３３】
2004502670.tif 000130
【０２６６】
調製（４）
１−（２−｛［第三−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ピペリジノン
【化１３４】
2004502670.tif 000131
ナトリウムヒドリド（８０７ｍｇ、鉱物油中に６０％分散、２０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のｄ−ヴァレロラクタム（２．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。（２−ブロモエトキシ）（第三−ブチル）ジメチルシラン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）（４．３３ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、そして上記反応を７０℃で１８時間熱した。水（５０ｍｌ）を冷却した反応に添加し、上記混合物をテトラヒドロフランを除去するためにｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。上記有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ黄色油を得た。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９７：３）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を３．２５ｇ得た；
【化１３５】
2004502670.tif 000132
【０２６７】
調製（５）
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジノン
【化１３６】
2004502670.tif 000133
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の調製（４）からのラクタム（３．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を室温で２時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、上記残留物をジクロロメタンで共沸させ、そしてジクロロメタン：メタノール（９７：３〜９５：５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油として得た；
【化１３７】
2004502670.tif 000134
【０２６８】
調製（６）
２−［２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１３８】
2004502670.tif 000135
フタルイミド（９５２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の調製（５）からの生成物（８４２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記混合物を溶液が得られるまで超音波処理した。重合体支持トリフェニルフォスフィン（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１．１５ｍｌ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、上記ろ過物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンで共沸させた。上記粗生成物を酢酸エチル：ペンタン（７０：３０〜１００：０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色泡沫として１．６ｇ（いくらかの不純物を含む）を得た；
【化１３９】
2004502670.tif 000136
【０２６９】
調製（７）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸
【化１４０】
2004502670.tif 000137
酸化プラチナ（１ｇ）を水（７０ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペント−２−エンカルボン酸（Ｔａｙｌｏｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９０），（１６），１１２０−１）（５．３ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）に添加し、そして上記混合物を４５ｐｓｉ及び室温で１８時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、そして上記残留物をトルエンで共沸させ、上記表題の化合物をオフホワイトの固体として得た；
【化１４１】
2004502670.tif 000138
【０２７０】
調製（８）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸
【化１４２】
2004502670.tif 000139
ジ−第三−ブチルジカルボネート（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４２．５ｍｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（４２．５ｍｌ、１Ｎ、４２．５ｍｍｏｌ）中の調製（７）からの生成物（５．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を上記ジオキサンを除去するために減圧下で濃縮し、その後２Ｎの塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化した。上記水性溶液を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出し、上記混合された有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、白色固体を得た。これをヘキサンで粉砕し、上記表題の生成物を８．０ｇ、８３％得た；
【化１４３】
2004502670.tif 000140
【０２７１】
調製（９）
３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
【化１４４】
2004502670.tif 000141
上記表題の化合物を調製（８）で示される手順に従って、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸から８１％収率で白色固体として得た；
【化１４５】
2004502670.tif 000142
【０２７２】
調製（１０）
第三−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノカルボニル）シクロペンチルカルバメート
【化１４６】
2004502670.tif 000143
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピローリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート（３．４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８８３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４６７ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイドプロピルアミン（３．０４ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１６ｍｌ）中の調製（８）からの酸（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に連続して添加し、そして上記反応を室温で２時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×）、そして塩水で洗浄し、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記残留のゴムをＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム、及びジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をエーテルで粉砕し、上記表題の化合物を白色固体として４３８ｍｇ、４４％得た；
【化１４７】
2004502670.tif 000144
【０２７３】
調製（１１）
第三−ブチル３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバメート
【化１４８】
2004502670.tif 000145
塩化１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８４０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（１．１ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）及び最後に３３％エタノールジメチルアミン（１．５ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）中の調製（９）からの酸（１．３７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、上記残留物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）で洗浄した。上記混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記粗生成物をメタノール：ジクロロメタン（５：９５〜１０：９０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を９９８ｍｇ、６６％得た；
【化１４９】
2004502670.tif 000146
【０２７４】
調製（１２）
第三−ブチル２−（２−アセチルヒドラジノ）−２−オキソエチルカルバメート
【化１５０】
2004502670.tif 000147
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（７．０６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）中のＮ−第三−ブトキシカルボニルグリシン（５．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記溶液を１５分間攪拌した。酢酸ヒドラジド（２．６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。生ずる沈殿物をろ過し、そしてｉｎ　ｖａｃｕｏで乾燥させ、白色結晶固体を２．４２ｇ得た。上記ろ過物を減圧下で濃縮し、エーテルで希釈し、そして生ずる沈殿物をろ過してｉｎ　ｖａｃｕｏで乾燥させ、追加の生成物を白色固体として総計で４．４ｇ、６７％得た；
【化１５１】
2004502670.tif 000148
【０２７５】
調製（１３）
ベンジル３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピルカルバメート
【化１５２】
2004502670.tif 000149
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニン（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、塩化メチルアミン（３．３３ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．０５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、塩化１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１０．３ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルフォルフォリン（１１．３３ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。生ずる沈殿物をろ過し、所望の生成物を無色の泡沫として得、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル：ヘキサン（９０：１０〜１００：０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、追加の生成物を総計で７．９６ｇ、７５％得た；
【化１５３】
2004502670.tif 000150
【０２７６】
調製（１４）
第三−ブチル（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルカルバメート
【化１５４】
2004502670.tif 000151
Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（９６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の調製（１２）からのヒドラジド（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を還流下で３時間熱し、その後室温で１８時間攪拌した。上記混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル：ペンタン（７０：３０〜８０：２０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、油を得た。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び木炭（２ｇ）を添加し、そして上記混合物を１０分間攪拌し、その後ろ過した。上記ろ過物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をジクロロメタンで共沸させ、上記表題の化合物を結晶固体として４４１ｍｇ、８９％得た；
【化１５５】
2004502670.tif 000152
【０２７７】
調製（１５）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピローリジニル）アセトアミド
【化１５６】
2004502670.tif 000153
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）（３．２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の２−ピローリジノン（２．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムヒドリド（９４０ｍｇ、鉱物油中に６０％分散、２３．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そして上記反応を室温で４８時間攪拌した。上記混合物を水（１５０ｍｌ）で停止し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記残留物をヘキサンで、その後エーテルで粉砕し、上記表題の化合物を白色結晶として１．８ｇ、４１％得た；
【化１５７】
2004502670.tif 000154
【０２７８】
調製（１６）
１−（２−オキソプロピル）−２−ピローリジノン
【化１５８】
2004502670.tif 000155
塩化メチルマグネシウム（２．７ｍｌ、テトラヒドロフラン中３Ｍ、８．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の調製（１５）からのアミド（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の冷却した（−２０℃）溶液に添加し、そして上記反応を室温まで温め、その後１時間攪拌した。上記混合物を水性塩化アンモニウム溶液の添加により停止し、その後酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。上記混合された有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、上記表題の化合物を油として６４５ｍｇ、５６％得た；
【化１５９】
2004502670.tif 000156
【０２７９】
調製（１７）
１−［２−（ヒドロキシイミノ）プロピル］−２−ピローリジノン
【化１６０】
2004502670.tif 000157
塩化ヒドロキシルアミン（３１６ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びその後ピリジン（３７０μｌ、４．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中の調製（１６）からのアミド（６４３ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を減圧下で蒸発させ、そして上記残留物をジクロロメタン：メタノール（９７：３〜９０：１０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をエーテルで粉砕し、上記表題の化合物を白色固体として３７５ｍｇ、５３％得た；
【化１６１】
2004502670.tif 000158
【０２８０】
調製（１８）
第三−ブチル１−ベンジル−２−オキソ−２−［（３−ピリジニルスルフォニル）アミノ］エチルカルバメート
【化１６２】
2004502670.tif 000159
塩化１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（９３９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルフォリン（９５２ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−第三−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加し、そして上記混合物を１５分間攪拌した。３−ピリジンスルフォンアミド（Ｍｏｎ．ｆｕｒ　Ｃｈｅｍｉｅ；７２；７７；１９３８）（５９６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記反応を室温で２４時間攪拌した。上記混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分割し、そして上記層を分離した。上記水層を酢酸エチル、その後ジクロロメタンで抽出し、上記混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記粗生成物を酢酸エチル：エタノール（１００：０〜９０：１０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、所望の生成物を白色泡沫として１．０１ｇ、６６得た；
【化１６３】
2004502670.tif 000160
【０２８１】
調製（１９）
（５−ブロモ−３−ピリジニル）（フェニル）メタノール
【化１６４】
2004502670.tif 000161
ｎ−ブチルリチウム（１７ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、４２．５ｍｍｏｌ）をエーテル（２００ｍｌ）中の３，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、内部温度＜−７０℃を保つように、一滴ずつ添加した。上記混合物をその後１５分間攪拌し、そしてエーテル（２０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（４．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、再び上記温度を＜−７０℃に保つように、一滴ずつ添加した。上記混合物を１５分間攪拌し、その後室温まで１時間にわたり温めた。上記反応を０．９Ｍ塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）の添加により停止し、上記層を分離し、そして上記水相をエーテルで抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記残留の黄色油をジクロロメタン：エーテル（９５：５〜８０：２０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を黄色油として７．６ｇ、６８％得た；
【化１６５】
2004502670.tif 000162
【０２８２】
調製（２０）
塩酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボキサミド
【化１６６】
2004502670.tif 000163
塩化水素ガスをジクロロメタン（５０ｍｌ）中の調製（１０）からのアミド（４３８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液をとおして１０分間泡立たせ、そして生ずる懸濁物を室温で２時間攪拌した。上記混合物を窒素で一掃し、その後減圧下で蒸発させた。上記残留物をエーテルで粉砕し、上記表題の化合物を固体として得た；
【化１６７】
2004502670.tif 000164
【０２８３】
調製（２１）
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１６８】
2004502670.tif 000165
トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）及びジクロロメタン（８ｍｌ）中の調製（１１）からのアミド（９９７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）の間で分割した。上記ｐＨを水酸化ナトリウム溶液を用いて９に調節し、上記層を分離し、そして水相を減圧下で蒸発させた。生ずる固体を熱い酢酸エチルで粉砕し、上記懸濁物をろ過し、そしてろ過物を減圧下で濃縮した。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８４：１４：２）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油として３４６ｍｇ、５５％得た；
【化１６９】
2004502670.tif 000166
【０２８４】
調製（２２）
塩酸（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミン
【化１７０】
2004502670.tif 000167
塩化水素ガスをジクロロメタン（５０ｍｌ）中の調製（１４）からのチアジアゾール（４２５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液をとおして１５分間泡立たせ、そして上記反応を室温で１時間攪拌した。上記混合物を窒素で一掃し、その後減圧下で蒸発させ、上記表題の化合物を白色固体として得た；
【化１７１】
2004502670.tif 000168
【０２８５】
調製（２３）
塩酸３−アミノ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１７２】
2004502670.tif 000169
エタノール（３００ｍｌ）中の調製（１３）からのベンジルカルバメート（７．９２ｍｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及び木炭上の５％パラジウム（８００ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉ及び室温で４時間水素化した。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、エタノールで洗浄し、そして１Ｎの塩酸（３６．９ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）を混合したろ過物に添加した。この溶液を減圧下で蒸発させ、そして上記残留物をジクロロメタンで共沸させ、上記表題の化合物を４．６６ｇ得た、
【化１７３】
2004502670.tif 000170
【０２８６】
調製（２４）
１−（２−アミノプロピル）−２−ピローリジノン
【化１７４】
2004502670.tif 000171
エタノール（２０ｍｌ）中の調製（１７）からのオキシム（３７５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び酸化プラチナ（３００ｍｇ）の混合物を６０ｐｓｉ及び室温で１８時間水素化した。Ｔｌｃ分析は出発物質が残留していることを示したので、追加の酸化プラチナ（１００ｇ）を添加し、そして上記反応をさらに４時間続けた。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させた。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を澄んだ油として１７０ｍｇ、５０％得た；
【化１７５】
2004502670.tif 000172
【０２８７】
調製（２５）
二塩酸Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−３−ピリジンスルフォンアミド
【化１７６】
2004502670.tif 000173
飽和エーテル含有塩酸（４０ｍｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）及びエーテル（１０ｍｌ）中の調製（１８）からのスルフォンアミド（９５９ｍｇ、２．３７ｍｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加し、そして上記溶液を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をジクロロメタン（３×）で共沸させ、上記表題の化合物を白色固体として９５９ｍｇ得た；
【化１７７】
2004502670.tif 000174
【０２８８】
調製（２６）
（５−アミノ−３−ピリジニル）（フェニル）メタノール
【化１７８】
2004502670.tif 000175
０．８８アンモニア（１８ｍｌ）中の調製（１９）からのブロミド（２．０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）ペンタ水和物（３５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を密閉した容器内で２４時間１３５℃で熱した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１０ｍｌ）を上記の冷却した溶液に添加し、そして上記混合物をその後エーテル（６×）で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮させた。生ずる沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させ、上記表題の化合物を固体として１．２５ｇ、８３％得た；ｍ．ｐ．９２〜９４℃；
【化１７９】
2004502670.tif 000176
【０２８９】
調製（２７）
５−ベンジル−３−ピリジニルアミン
【化１８０】
2004502670.tif 000177
塩酸（５ｍｌ、１Ｎ）及びエタノール（２０ｍｌ）中の調製（２６）からのアルコール（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び木炭上の５％パラジウム（７０ｍｇ）の混合物を３０ｐｓｉ及び室温で６時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で濃縮した。上記残留物を水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）で抽出し、そして上記混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９２：８：０．４）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を固体として５００ｍｇ、７８％得た；ｍｐ１０７〜１０９℃；
【化１８１】
2004502670.tif 000178
【０２９０】
調製（２８）
５−アミノ−１−ベンジル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１８２】
2004502670.tif 000179
濃縮塩酸（１４ｍｌ）中の１−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．４８４；１９３０；５２）（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、及び粒状化錫（３．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１．５時間熱した。上記冷却した溶液を水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、そして酢酸エチル（総計で２５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物をろ過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、上記表題の化合物を薄い緑色の固体として（時間と共に青色に変わった）、４４０ｍｇ、５１％得た；
【化１８３】
2004502670.tif 000180
【０２９１】
調製（２９）
シス−（４−アミノシクロヘキシル）メタノール
【化１８４】
2004502670.tif 000181
リチウムアルミニウムヒドリド（１４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１．３３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に一滴ずつ添加し、そして一度添加が完了したら、上記反応を還流下で６時間熱した。生ずる懸濁物を５℃で冷却し、そして水（０．６ｍｌ）、水性水酸化ナトリウム溶液（１．１ｍｌ、２Ｍ）、その後水（０．６ｍｌ）を連続して添加した。生ずる懸濁物をろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、油を得、それをさらなる精製なしに使用した；
【化１８５】
2004502670.tif 000182
【０２９２】
調製（３０）
２−アミノ−４−ブチルピリジン
【化１８６】
2004502670.tif 000183
キシレン（１０ｍｌ）中の４−ブチルピリジン（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）及び９５％ナトリウムアミド（１．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１８時間熱した。上記冷却した混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎの塩酸（２回）で抽出した。上記水性抽出物を水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、そしてエーテルで再抽出した。これらの混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記残留の油をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．１５）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を結晶固体として２．１ｇ、３８％得た；
【化１８７】
2004502670.tif 000184
【０２９３】
調製（３１）
５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化１８８】
2004502670.tif 000185
塩化オキサリル（３．１３ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１滴）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中のシクロプロピル酢酸（３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンで共沸させ、茶色油を得た。この中間体塩化酸（８８７ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（４５５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１８時間熱し、その後冷却した。水を添加し、上記混合物を５０％水性水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ９に塩基性化し、そして生ずる沈殿物をろ過し、そして乾燥させ、上記表題の生成物を４１０ｍｇ、５３％得た；
【化１８９】
2004502670.tif 000186
【０２９４】
調製（３２）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（｛１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−２−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１９０】
2004502670.tif 000187
調製（４９）からの生成物（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌｓ）中に取り、そして１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１部分添加した。０．８８水性アンモニア溶液（０．５ｍｌｓ）を添加し、そして上記混合物を１６時間攪拌した。上記揮発性物質は減圧下で除去し、そして生ずる懸濁物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌｓ）で処理した。上記有機物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて油を得、それを１９：１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（４３ｍｇ）を得た；
【化１９１】
2004502670.tif 000188
【０２９５】
調製（３３）
第三−ブチル　２−｛［１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ペンタノエート
【化１９２】
2004502670.tif 000189
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（３５μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）及び最後に１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３ｍｌ）中の調製（１）からの酸（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を９０℃で１８時間攪拌した。上記冷却した溶液を酢酸エチル（９０ｍｌ）で希釈し、水（３×２５ｍｌ）、そして塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記粗生成物を酢酸エチル：ペンタン（３０：７０）を溶離液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を３８ｍｇ、５７％得た；
【化１９３】
2004502670.tif 000190
【０２９６】
調製（３４）〜（４３）
式（ＩＶｃ）の化合物、すなわち、Ｐｒｏｔが第三−ブチルであり、そしてＲ１がプロピルである一般式（ＩＶ）の化合物を調製（３３）で示されるものと同じ手順に従って、調製（１）からの表題の生成物及び示されたアミンから調製した。
【化１９４】
2004502670.tif 000191
【表８】
2004502670.tif 000192
【表９】
2004502670.tif 000193
【０２９７】
調製（４４）
第三−ブチル　２−｛［１−（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ペンタノエート
【化１９５】
2004502670.tif 000194
上記表題の化合物を、上記反応は室温でジクロロメタン中で行ったことを除いては、調製（３３）で示されるものと同じ手順に従って、調製（１）からの酸及びトリプタミンから８０％収率で薄い黄色の油として得た；
【化１９６】
2004502670.tif 000195
【０２９８】
調製（４５）
第三−ブチル　２−［（１−｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピローリジニル］アミノ｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【化１９７】
2004502670.tif 000196
上記表題の化合物を、調製（４４）で示されるものと同じ手順に従って、調製（１）からの酸及び（３Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピローリジン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）から定量的に得た。
【化１９８】
2004502670.tif 000197
【０２９９】
調製（４６）
第三−ブチル　２−｛［１−（｛［シス−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ペンタノエート
【化１９９】
2004502670.tif 000198
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（０．１５ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）及び塩酸１−Ｓ−アミノ−２−Ｒ−フェニルシクロプロパン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２０４４）（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製（１）からの酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして上記残留物をジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を黄色油として８５ｍｇ、５５％得た；
【化２００】
2004502670.tif 000199
【０３００】
調製（４７）
第三−ブチル　２−｛［１−（｛［２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ペンタノエート
【化２０１】
2004502670.tif 000200
ヒドラジン一水和物（３４μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中の調製（６）からの化合物（１７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を還流下で５時間熱した。上記冷却した混合物をろ過し、上記ろ過物を減圧下で濃縮し、上記残留物をジクロロメタン中に懸濁し、そして上記懸濁物を再ろ過した。生ずるろ過物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記アミン１６ｍｇを得た。調製（１）からの酸（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルフォリン（２５μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２ｍｌ）中のこのアミンの溶液に添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル及び水の間で分割し、上記層を分離した。上記有機相を水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記残留の油をジクロロメタン：メタノール（９８．５：１．５〜９５：５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油として４３ｍｇ、１７％得た；
【化２０２】
2004502670.tif 000201
【０３０１】
調製（４８）
エチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（｛１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）−アミノ］−２−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化２０３】
2004502670.tif 000202
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の調製（１）からの酸（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（ＷＯ，９００９３７４）、（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。上記混合物を減圧下で蒸発させ、上記残留物を重炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、ゴムを得た。上記粗生成物を酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてジクロロメタンで共沸させ、上記表題の化合物を１９０ｍｇ得た；
【化２０４】
2004502670.tif 000203
【０３０２】
調製（４９）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（｛１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−２−ブチルシクロヘキサンカルボン酸
【化２０５】
2004502670.tif 000204
メタノール（１．５ｍｌ）中の調製（４８）からのエチルエステル（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．８５ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２２時間攪拌した。上記反応混合物を塩酸（２Ｎ）を用いてｐＨ１まで酸性化し、その後酢酸エチル及び水の間で分割した。上記層を分離し、そして上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、上記表題の化合物を１３０ｍｇ、７２％得た；
【化２０６】
2004502670.tif 000205
【０３０３】
調製（５０）
第三−ブチル　（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタノエート
【化２０７】
2004502670.tif 000206
上記表題の化合物を、調製（３３）で示される手順に従って、調製（２）からの酸及び調製（３１）からのアミンから、６５％収率で、調製した；
【化２０８】
2004502670.tif 000207
【０３０４】
調製（５１）
第三−ブチル　（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［５−（エトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ペンタノエート
【化２０９】
2004502670.tif 000208
上記表題の化合物を、調製（３３）で示される手順に従って、調製（２）からの酸及び調製（９７）からの表題の生成物から、５１％収率で、調製した；
【化２１０】
2004502670.tif 000209
【０３０５】
調製（５１ａ）
第三−ブチル−（２Ｒ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【化２１１】
2004502670.tif 000210
−１４℃でジクロロメタン（２．３９Ｌ）及びピリジン（２．３９Ｌ）の混合物に塩化チオニル（１３５ｍｌ、１．８５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を窒素気体下で１時間にわたり攪拌しながら添加した。生ずる橙色の液体を５分間攪拌後、ジクロロメタン（４７７ｍｌ）中の調製（２）からの生成物（４７７ｇ、１．６７ｍｏｌ）の溶液を４５分間にわたり添加し、上記反応混合物を混濁させた。上記反応混合物を３時間攪拌後、トリエチルアミン（４２４ｇ、４．１９ｍｏｌ）を２０分間にわたり、その後４−ジメチルアミノピリジン（２０．５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる混合物にその後２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（例えば、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（２８２ｍｇ、２．１８ｍｏｌ）を３部分にわけて、１０分間にわたり添加した。上記反応をその後環境温度まで温め、そして４３時間攪拌した。ｎ−ヘプタン（２．４Ｌ）及び脱イオン水（１Ｌ）をその後上記反応混合物に添加した。濃縮塩酸（３．５６Ｌ）をその後、氷水浴中で冷却しながら、０．５時間にわたり攪拌しながら添加した。上記層をその後分離し、そして上記有機層に脱イオン水（２Ｌ）及び濃縮塩酸（２５０ｍｌ）を攪拌しながら添加した。上記層を再び分離し、そして上記有機層に脱イオン水（２Ｌ）及び濃縮塩酸（２５０ｍｌ）を攪拌しながら添加した。上記有機層にその後飽和水性カリウムカーボネート溶液（１Ｌ）を攪拌しながら添加した。上記有機相を回収し、そしてその後飽和塩水（２×１Ｌ）で洗浄した。生ずる溶液をその後吸引下で濃縮し、上記表題の化合物化合物（５４６ｇ、１．３８ｍｏｌ、８５％収率）を粘性の濃い茶色油として得、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した；ＬＲＭＳ（ネガティブＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９４；
【化２１２】
2004502670.tif 000211
【０３０６】
調製（５２）
ベンジル　２−（｛１−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタノエート
【化２１３】
2004502670.tif 000212
トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中の調製（３）からの塩化酸（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン（６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、そして上記反応を室温で１６時間攪拌した。上記混合物を減圧下で蒸発させ、上記残留物を重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）の間で分割し、そして上記層を分離した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、ゴムを得た。上記粗生成物を酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を１３０ｍｇ得た；
【化２１４】
2004502670.tif 000213
【０３０７】
調製（５３）〜（５６）
式（ＩＶｄ）の化合物、すなわち、Ｐｒｏｔがベンジルであり、そしてＲ１がプロピルである一般式（ＩＶ）の化合物を、調製（５２）で示されるものと同じ手順に従って、調製（３）からの塩化酸及び示されるアミンから調製した。
【化２１５】
2004502670.tif 000214
【表１０】
2004502670.tif 000215
【０３０８】
調製（５７）
ベンジル　２−（｛１−［（｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［（３−ピリジニルスルフォニル）アミノ］エチル｝アミノ）−カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタノエート
【化２１６】
2004502670.tif 000216
調製（２５）からの塩酸アミン（８２８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルフォリン（２．２１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の調製（３）からの塩化酸（７３７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加し、そして上記反応を室温で２４時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で蒸発させ、上記残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分割し、そして上記層を分離した。上記有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記粗生成物を酢酸エチル：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物をクリーム泡沫として、９７５ｍｇ、７３％得た；
【化２１７】
2004502670.tif 000217
【０３０９】
調製（５８）
シス−ベンジル　２−（｛１−［（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−シクロペンチル｝メチル）ペンタノエート
【化２１８】
2004502670.tif 000218
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のシス−４−｛［（１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ペンチル｝シクロペンチル）カルボニル］−アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（３１０））（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．５６ｍｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物を重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルの間で分割し、そして上記層を分離した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、ゴムを得た。上記粗生成物を酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を１５０ｍｇ得た；
【化２１９】
2004502670.tif 000219
【０３１０】
調製（５９）
シス−ベンジル　２−（｛１−［（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−シクロペンチル｝メチル）ペンタノエート
【化２２０】
2004502670.tif 000220
上記表題の化合物を、調製（５８）で示される手順に従って、シス−４−｛［（１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ペンチル｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（３１０））及びメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）から４９％収率で調製した；
【化２２１】
2004502670.tif 000221
【０３１１】
調製（６０）
第三−ブチル　２−［（１−｛［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【化２２２】
2004502670.tif 000222
上記表題の化合物を、調製（３３）で示されるものと同じ手順に従って、調製（１）からの酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−１，２−ジアミノエタン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）から、５５％収率で黄色油として得た；
【化２２３】
2004502670.tif 000223
【０３１２】
調製（６１）
第三−ブチル　２−［（１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【化２２４】
2004502670.tif 000224
エタノール（８ｍｌ）中の調製（６０）からのカルバメート（１．４３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（２００ｍｇ）の混合物を室温及び１ａｔｍで１８時間水素化した。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）ととおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、上記表題の化合物を９２０ｍｇ、９２％得た；
【化２２５】
2004502670.tif 000225
【０３１３】
調製（６２）
ベンジル　２−［（１−｛［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］−４−メトキシブタノエート
【化２２６】
2004502670.tif 000226
塩化オキサリル（０．２６ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシブチル｝シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（１５））（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２滴）の氷冷した溶液に添加し、そして上記反応を室温で２時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で共沸させた。上記生成物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、その後氷浴中で冷却した。調製（２８）からのアミン（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルフォリン（０．６ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、そして水及びエーテルの間で分割した。上記有機層を塩酸（２Ｎ）、重炭酸ナトリウム溶液、その後水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記残留の緑色固体を酢酸エチル：ヘキサン（９０：１０）を溶離液として用いてシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を８８０ｍｇ、５７％得た；
【化２２７】
2004502670.tif 000227
【０３１４】
調製（６３）
４−｛［（１−｛３−第三−ブトキシ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−オキソプロピル｝シクロペンチル）−カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸
【化２２８】
2004502670.tif 000228
水（１０ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）中のベンジル　４−｛［（１−｛３−第三−ブトキシ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−オキソプロピル｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（ＥＰ　２７４２３４、実施例（９６））、及び木炭上の１０％パラジウム（２５０ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉ及び室温で１８時間水素化した。上記反応混合物をＳｏｌｋａｆｌｏｃ（商標）をとおしてろ過し、上記ろ過物を減圧下で濃縮し、そして上記残留物をトルエン（３×）で、そしてその後ジクロロメタン（３×）で共沸させ、上記表題の化合物を２．０ｇ、９６％得た；
【化２２９】
2004502670.tif 000229
【０３１５】
調製（６４）
第三−ブチル　３−｛１−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−プロパノエート
【化２３０】
2004502670.tif 000230
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１９７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（０．１８ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルアミン（１０１μｌ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−｛３−第三−ブトキシ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−，オキソプロピル｝−シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（４２））（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を室温で２２時間攪拌した。上記反応を水の添加により停止し、ジクロロメタン（３×）で抽出し、そして混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記粗生成物を酢酸エチル：ペンタン（３０：７０）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を澄んだ油として３２０ｍｇ、７８％得た；
【化２３１】
2004502670.tif 000231
【０３１６】
調製（６５）
第三−ブチル　３−（２−メトキシエトキシ）−２−｛［１−（｛［３−（２−オキソ−１−ピローリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝プロパノエート
【化２３２】
2004502670.tif 000232
上記表題の化合物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）をカラム溶離液として用いたことを除いては、調製（６４）で示されるものと同じ手順に従って、１−｛３−第三−ブトキシ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−オキソプロピル｝−シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（４２））及び１−（３−アミノプロピル）−２−ピローリジノンピローリジノン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）から９７％収率で澄んだ油として得た、
【化２３３】
2004502670.tif 000233
【０３１７】
調製（６６）
シス−第三−ブチル　３−（２−メトキシエトキシ）−２−［（１−｛［（４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］カルボニル｝−シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］プロパノエート
【化２３４】
2004502670.tif 000234
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルフォンアミド（１５２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（０．５ｍｌ）中の調製（６３）からの酸（４００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加し、そして上記反応を室温で２０時間攪拌した。上記混合物を減圧下濃縮させ、そして上記残留物を冷酢酸エチル中に懸濁した。生ずる不溶性の物質をろ過し、上記ろ過物を塩酸（１Ｎ）、及び水で洗浄し、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９５：５〜９０：１０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色泡沫として４８０ｍｇ、９２％得た；
【化２３５】
2004502670.tif 000235
【０３１８】
調製（６７）
ベンジル　２−｛［１−（｛［３−（２−オキソ−１−ピローリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニルシクロペンチル］−メチル｝−４−フェニルブタノエート
【化２３６】
2004502670.tif 000236
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．０６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．６０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（０．５６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を室温の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フェニルブチル｝シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４　実施例（１７））（１．５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、続いてＮ−（３−アミノプロピル）−２−ピローリジノン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）（０．５６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を水、２Ｎの塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そしてその後乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記残留の黄色油を酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を澄んだゴムとして８００ｍｇ、４０％得た；
【化２３７】
2004502670.tif 000237
【０３１９】
調製（６８）
ベンジル　２−｛［１−（｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−フェニルブタノエート
【化２３８】
2004502670.tif 000238
塩酸１−（３−ジメチルミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（１７３μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中の１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フェニルブチル｝シクロペンタン−カルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（１７））（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、続いて調製（２３）からの塩酸アミン（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そして上記反応を９０℃で１８時間攪拌した。上記冷却した溶液を減圧下で濃縮し、そして上記残留物を水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で分割させた。上記層を分離し、そして上記有機相を水（３×３０ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、澄んだ油を得た。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油として１６２ｍｇ、６７％得た；
【化２３９】
2004502670.tif 000239
【０３２０】
調製（６９）
ベンジル　２−｛［１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−フェニルブタノエート
【化２４０】
2004502670.tif 000240
上記表題の化合物を、上記反応混合物を室温で１８時間攪拌し、そして上記粗生成物を酢酸エチル：ペンタンを溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製したことを除いては、調製（６８）で示されるものと同じ手順に従って、１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フェニルブチル｝シクロペンタン−カルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（１７））及び１−アミノ−１−シクロペンタンメタノールから結晶固体（４８％）として得た；
【化２４１】
2004502670.tif 000241
【０３２１】
調製（７０）
ベンジル　２−［（１−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−フェニルブタノエート
【化２４２】
2004502670.tif 000242
上記表題の化合物を、調製（６８）で示されるものと同じ手順に従って、１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フェニルブチル｝シクロペンタン−カルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（１７））及び２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（例えば、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から７４％収率で澄んだ油として得た；
【化２４３】
2004502670.tif 000243
【０３２２】
調製（７１）
ベンジル　４−フェニル−２−（｛１−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ブタノエート
【化２４４】
2004502670.tif 000244
塩化オキサリル（２．２９ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中の１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フェニルブチル｝シクロペンタン−カルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（１７））（５．０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２滴）の溶液に添加し、そして上記溶液を２．５時間攪拌した。上記混合物を減圧下で蒸発させ、上記残留物をジクロロメタンで共沸させ、黄色油を得た。これをその後ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、そしてこの塩化酸の溶液（１０ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び３−アミノピリジン（２５３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加し、そして上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を水（３×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。上記粗生成物を酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてエーテル：ヘキサン（９０：１０〜１００：０）の溶離勾配を用いて繰り返した。上記生成物を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化し、上記表題の化合物を７４０ｍｇ、６６％得た；
【化２４５】
2004502670.tif 000245
【０３２３】
調製（７２）
トランス−第三−ブチル−３−［１−（｛［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］−２−（メトキシメチル）プロパノエート
【化２４６】
2004502670.tif 000246
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の調製（９４）からの生成物（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、調製（７６）からの生成物（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルミアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）及びＨＯＢｔ（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。上記反応混合物を水（２０ｍｌｓ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして１：８、その後１：５のＥｔＯＡｃ：ペンタンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を無色の薄膜（１２２ｍｇ、４０％）として得た；Ｒｆ　１：５（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）０．２；
【化２４７】
2004502670.tif 000247
【０３２４】
調製（７３）
エチル−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化２４８】
2004502670.tif 000248
トルエン（５０ｍｌ）中の４−クロロスチレン（１０．１ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム二量体（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で熱し、その後エチルジアゾ酢酸（１１．３ｍｌｓ、９４ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり添加し、そして上記全体をその後８０℃でさらに１時間熱し、その後ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物をその後１：２　ＤＣＭ：ペンタンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を無色の油（７．８ｇ、３７％）として得た；Ｒｆ　１：２（ＤＣＭ：ペンタン）０．３５；
【化２４９】
2004502670.tif 000249
【０３２５】
調製（７４）
トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化２５０】
2004502670.tif 000250
調製（７３）からの生成物（７．８ｇ、３７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下でＥｔＯＨ（７５ｍｌｓ）中に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（８．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を一部ずつ１５分間にわたり添加した。上記添加が完了した後、上記混合物をその後１８時間還流した。上記反応混合物をｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、そして生ずる残留物をＤＣＭ及び水（１５０ｍｌｓ、２：１混合物）で希釈した。上記有機層を除去し、そして上記水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌｓ）で再抽出した。上記混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させ、トランスエステル（４．９６ｇ、６２％）を得た。
【０３２６】
上記水層の濃縮ＨＣｌでのｐＨ１への酸性化は白色沈殿を生じ、それをろ過し、そして吸引下で乾燥させ、上記加水分解生成物（上記対応する酸）を白色粉末（１．９５ｇ、２７％）として得た。ＭｅＯＨ（５０ｍｌｓ）、水（５０ｍｌｓ）及びＬｉＯＨ（１．３４ｇ、３２ｍｍｏｌ）中のエステルの溶解は澄んだ溶液を与え、それをｃａ．７０℃で一晩熱した。上記反応混合物を冷却し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、そして濃縮ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。生ずる白色沈殿をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌｓ）で抽出し、そして上記混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させ、上記酸（４ｇ、９６％）を得た。この酸を前段階からの加水分解された生成物と混合し、総計５．９５ｇを得た；
【化２５１】
2004502670.tif 000251
【０３２７】
調製（７５）
トランス−第三−ブチル−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピルカルバメート
【化２５２】
2004502670.tif 000252
第三−ブタノール（２０ｍｌ）中の調製（７４）からの生成物（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．８ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をｃａ．９０℃で窒素下で４８時間熱した。冷却したとき、上記混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌｓ）及び飽和したＮａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌｓ）で希釈し、そして上記有機層をその後除去した。上記水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌｓ）で再抽出し、そして上記混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。生ずる残留物を１：１０、その後１：２のＥｔＯＡｃ：ペンタンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を白色固体（１．７ｇ、８３％）として得た；Ｒｆ　１：２（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）０．９；
【化２５３】
2004502670.tif 000253
【０３２８】
調製（７６）
２−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミン
【化２５４】
2004502670.tif 000254
調製（７５）からの生成物をＥｔＯＡｃ中に取り、０℃まで冷却し、そして塩化水素ガスを上記溶液をとおして３０分間泡立たせた。上記溶液をその後ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、上記表題の生成物（１．２９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を得た；Ｒｆ　１：３（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）０；
【化２５５】
2004502670.tif 000255
【０３２９】
調製（７７）
エチル−２−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボキシレート
【化２５６】
2004502670.tif 000256
４−メトキシスチレン（２５．５ｍｌｓ、１９２ｍｍｏｌｓ）、酢酸ロジウム二量体（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍｌｓ）の混合物を室温で窒素下で２０分間攪拌し、そしてその後８５℃で熱した。エチルジアゾ酢酸（１９．８ｍｌｓ、１８８ｍｍｏｌｓ）を内部反応温度を９５℃近辺に保つように２〜３秒毎に１滴の速さで５０分間にわたり１滴ずつ添加した。上記添加が完了した後、上記混合物を８５℃で１時間熱し、そしてその後室温まで冷却した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして油になるまで蒸発させ、それをＤＣＭ：ペンタン（１：２）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、トランス：シスアイソマーの３：１混合物である、上記表題の生成物（１３ｇ、３１％）を得た；Ｒｆ　０．２２（ＤＣＭ：ペンタン）１：２；
【化２５７】
2004502670.tif 000257
【０３３０】
調製（７８）
トランス−２−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化２５８】
2004502670.tif 000258
ナトリウムメトキシド（１４．８ｇ、２７３．８ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下で攪拌しながら、ＥｔＯＨ（１３５ｍｌｓ）中の調製（７７）からの生成物（１３ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記添加が完了した後、上記混合物を１時間ゆるやかに還流し、その時までにＴＬＣ分析は残留するシスアイソマーがないことを示した。上記反応を室温まで冷却し、そして水（１００ｍｌｓ）を一部添加した。上記全体をその後室温で６３時間攪拌し、そしてその後ＭｅＯＨを除去するために蒸発させ、その後濃縮ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。上記懸濁物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌｓ）で抽出し、そして上記抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ、黄色固体を得、それを１：１　ＥｔＯＡｃ：ペンタンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（８．９ｇ、７８％）を得た；Ｒｆ　１：１（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）０．４；
【化２５９】
2004502670.tif 000259
【０３３１】
調製（７９）
トランス−第三−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−シクロプロピルカルバメート
【化２６０】
2004502670.tif 000260
ＤＰＰＡ（１１ｍｌｓ、５０．９ｍｍｏｌ）を調製（７８）からの生成物（８．９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．１ｍｌｓ、７２．７ｍｍｏｌ）及び第三−ＢｕＯＨ（７５ｍｌｓ）の攪拌した混合物に添加した。上記混合物を９０℃で４３時間熱した。冷却したとき、上記第三−ＢｕＯＨを蒸発により除去し、そして生ずる油っぽい残留物を飽和したＫ２ＣＯ３（１２０ｍｌ）で処理し、そしてその後ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌｓ）で抽出した。上記混合した有機抽出物をその後減圧下で蒸発させ、茶色固体を得、それをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（５．８ｇ、４８％）を得た；
【化２６１】
2004502670.tif 000261
【０３３２】
調製（８０）
トランス−２−（４−メトキシフェニル）−シクロプロピルアミン
【化２６２】
2004502670.tif 000262
ＴＦＡ（２０ｍｌｓ）を室温で窒素下で調製（７９）からの生成物（５．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍｌｓ）の攪拌した混合物に添加した。上記反応を１６時間攪拌し、その時間の後、上記溶媒を減圧下で除去し、そして生ずる油を飽和水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に達するまで（ｃａ．１５０ｍｌｓが必要とされた）処理した。この不透明な溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌｓ）で抽出し、そして上記抽出物をその後ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。この固体を９９：１、その後９５：５　ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を白色固体（３．２ｇ、８９％）として得た；Ｒｆ　ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）０．１８；
【化２６３】
2004502670.tif 000263
【０３３３】
調製（８１）
第三−ブチル−４−メトキシ−２−｛［１−（｛［２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ブタノエート
【化２６４】
2004502670.tif 000264
調製（９９）からの生成物（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び調製（８０）からの生成物（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で窒素下でＤＣＭ中に連続して混合した。ＷＳＣＤＩ（９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をその後上記混合物に添加し、そして上記全体を一晩、１６時間程度攪拌した。上記反応を水で希釈し、上記有機層を分離し、そしてその後塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させ黄色油を得た。これを１：３　ＥｔＯＡｃ：ペンタンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１１３ｍｇ、３８％）を得た；Ｒｆ　１：１０（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）０．２；
【化２６５】
2004502670.tif 000265
【０３３４】
調製（８１ａ）
第三−ブチル−４−メトキシ−２−｛［１−（｛［２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ブタノエート
【化２６６】
2004502670.tif 000266
上記表題の生成物を、調製（８０）からの生成物を１−Ｓ−アミノ−２−Ｒ−フェニルシクロプロパン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２０４４）と置き換えて調製（８１）と類似の様式で調製した；
【化２６７】
2004502670.tif 000267
【０３３５】
調製（８２）
第三−ブチル−３−メトキシ−２−［（１−｛［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］プロパノエート
【化２６８】
2004502670.tif 000268
【０３３６】
調製（９４）からの生成物（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）、ＨＯＢｔ（９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び１−Ｓ−アミノ−２−Ｒ−フェニルシクロプロパン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２０４４）（１２３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で窒素下でＤＣＭ（６ｍｌｓ）中に連続して混合した。ＷＳＣＤＩ（９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をその後上記混合物に添加し、上記全体を一晩、１６時間程度攪拌した。上記反応を水で希釈し、上記有機層を分離し、そしてその後塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させ、黄色油を得た。これを１：３　ＥｔＯＡｃ：ペンタンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１６４ｍｇ、６２％）を得た；Ｒｆ　１：１０（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）０．２；
【化２６９】
2004502670.tif 000269
【０３３７】
調製（８３）
３−フェニルシクロペンタノン
【化２７０】
2004502670.tif 000270
臭化フェニルマグネシウム（０．２７ｍｏｌｅｓ）を乾燥ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に取り、そして窒素気体下で０℃まで冷却した。ヨー化銅（Ｉ）（２５．５ｇ、０．１３ｍｏｌｅｓ）を一部添加し、そして上記懸濁物を０℃で２０分間攪拌した。シクロペンテン−２−オンをその後一滴ずつ１０〜１５分間にわたり添加し、そして生ずる溶液を０℃で１０分間攪拌し、そしてその後室温まで１時間の過程にわたり温めた。上記反応混合物を飽和した塩化アンモニウム溶液及び濃縮アンモニアの１００ｍｌｓの混合物に添加し、そのｐＨははじめに９と計測された。上記全体を室温で３０分間攪拌し、そしてその後ろ過し、そして上記ろ過物の層をその後分離した。上記水層をエーテル（２×７０ｍｌｓ）で抽出し、そして上記抽出物をもともとの有機層と混合した。上記かさばるエーテル層をその後塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させ、薄黄色油を得た。この油をその後１：３　エーテル／ペンタンを用いてクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（２．９ｇ、１４％）を得た；Ｒｆ　ＥｔＯＡｃ：ペンタン（１：２）０．６５；
【化２７１】
2004502670.tif 000271
【０３３８】
調製（８４）
７−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
【化２７２】
2004502670.tif 000272
調製（８３）からの生成物（５．８ｇ）、カリウムシアニド（２．７５ｇ）及びアンモニウムカーボネート（９．１ｇ）を８０ｍｌｓの５０％水性ＥｔＯＨ中で７時間、そしてその後室温で４８時間熱した。上記混合物をろ過し、そして上記固体を水（３×５０ｍｌｓ）ではげしく洗浄した。上記ろ過物を濃縮し、上記ｐＨを濃縮ＨＣｌを用いて２に調節し、そして生ずる懸濁物をろ過し、そして水（３×５０ｍｌｓ）で洗浄した。上記かさばる固体をＥｔＯＨ及び水（３００ｍｌ：１００ｍｌ）から再結晶化し、上記表題の生成物をジアステレオアイソマーのペアの１：１の混合物（６．３２ｇ）として得た；ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ　０．６；
【化２７３】
2004502670.tif 000273
【０３３９】
調製（８５）
１−アミノ−３−フェニル−シクロペンタンカルボン酸
【化２７４】
2004502670.tif 000274
調製（８４）からの表題の生成物（６．２ｇ）、水酸化バリウム八水和物（１７．２ｇ）及び水（１００ｍｌ）を１６０℃で７時間ボンベ内で共に熱し、そしてその後室温で一晩置いた。上記反応混合物を濃縮Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨ１まで酸性化した。生ずる懸濁物をその後ろ過し、そして上記固体を水（１００ｍｌｓ）で洗浄した、上記ろ過物をその後濃縮アンモニア溶液を用いてｃａ．ｐＨ６に塩基性化し、上記懸濁物を氷浴中で冷却し、そしてその後ろ過した。上記固体を水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させ、上記表題の生成物（２．９ｇ）を得た；ｍ．ｐ．　２６５℃（ｄｅｃ．）；メチルイソブチルケトン：酢酸：水（２：１：１）中Ｒｆ　０．５；
【化２７５】
2004502670.tif 000275
【０３４０】
調製（８６）
エチル−１−アミノ−３−フェニル−シクロペンタンカルボキシレート
【化２７６】
2004502670.tif 000276
調製（８５）からの表題の生成物（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で塩化水素（７０ｍｌ）で飽和したＥｔＯＨ中にとり、そしてその後室温で１６時間攪拌した。窒素ガスをその後上記溶液をとおして１０分間泡立たせ、そして上記溶媒を蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。これを飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌｓ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ、そして蒸発させ、上記表題の生成物（３６０ｍｇ、６３％）を得た；Ｒｆ　ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３）０．２３；
【化２７７】
2004502670.tif 000277
【０３４１】
調製（８７）
（１−アミノ−３−フェニルシクロペンチル）メタノール
【化２７８】
2004502670.tif 000278
ナトリウムボロヒドリド（１９０ｍｇ）を８ｍｌｓの水性ＥｔＯＨの５０％溶液中の調製（８６）からの生成物（３９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に一部ずつ添加し、そしてその後５０℃で３時間熱した。上記反応混合物をその後蒸発させ、水中の油の懸濁物を得た。この油をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌｓ）で抽出し、そして減圧下で蒸発させ、上記表題の生成物（２９５ｍｇ）を得た；Ｒｆ（１：２　エーテル：ペンタン）０．６５；
【化２７９】
2004502670.tif 000279
【０３４２】
調製（８８）
第三−ブチル−２−｛［１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルシクロペンチル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノエート
【化２８０】
2004502670.tif 000280
上記表題の生成物を調製（９９）からの生成物及び調製（８７）からの表題の生成物から、調製（３３）で示されるものと同じ方法により調製した；Ｒｆ　ＥｔＯＡｃ：ペンタン（１：４）０．２５；
【化２８１】
2004502670.tif 000281
【０３４３】
調製（８９）
第三−ブチル−４−メトキシ−２−［（１−｛［（２−ペンチルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ブタノエート
【化２８２】
2004502670.tif 000282
調製（９９）からの表題の生成物（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−２−ペンチル−シクロプロパン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で窒素下でＤＣＭ中で連続して混合した。ＷＳＣＤＩ（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をその後上記混合物に添加し、そして上記混合物を一晩１６時間攪拌した。上記反応を水で希釈し、上記有機層を分離し、そしてその後塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させ、黄色油を得た。これを１：３　ＥｔＯＡｃ：ペンタンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（９６ｍｇ、７１％）を得た；Ｒｆ　１：６（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）０．２；
【化２８３】
2004502670.tif 000283
【０３４４】
調製（９０）
４−ブチルピリジン
【化２８４】
2004502670.tif 000284
リチウムジイソプロピルアミドを、ｎ−ブチルリチウム（４３ｍｌのヘキサン中２．５Ｍ溶液）の−３０℃で窒素下の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌｓ）中のジイソプロピルアミン（１０．９ｇ）の攪拌した溶液への添加により形成した。この温度で１時間攪拌した後、上記溶液を−７８℃で冷却し、そして４−メチルピリジンの溶液を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に添加（１０ｇ）し、続いて、−７８℃で１時間攪拌を続けた。ヨードプロパン（２０ｇ）を２０ｍｌｓの乾燥ＴＨＦ中の溶液として一滴ずつ４５分間にわたり添加し、続いて上記全体の混合物の攪拌を１時間続けた。飽和水性塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、そして上記反応をその後エーテル（２×１００ｍｌｓ）で抽出した。上記混合したエーテル抽出物を水（７５ｍｌｓ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、澄んだ油を得た。この油を水吸引（ｃａ．３０ｍｍＨｇ）下での蒸留により精製し、そして上記表題の生成物を８４〜９０℃で蒸留される画分として回収した；
【化２８５】
2004502670.tif 000285
【０３４５】
調製（９０ａ）
２−アミノ−４−ブチルピリジン
【化２８６】
2004502670.tif 000286
上記表題の生成物をｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９８６，ｐ９３６中で示される方法に従って調製（９０）からの生成物から調製した。
【０３４６】
調製（９１）
ベンジル−２−［（１−｛［（４−ブチル−２−ピリジニル）−アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシ−ブタノエート
【化２８７】
2004502670.tif 000287
上記表題の生成物を、１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシブチル｝−シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（１５））及び調製（９０ａ）からの生成物から、調製（６２）で示されるものと同じ手順により調製した；
【化２８８】
2004502670.tif 000288
【０３４７】
調製（９２）
ベンジル−２−［（１−｛［（４−フェニル−２−ピリジニル）−アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシ−ブタノエート
【化２８９】
2004502670.tif 000289
上記表題の生成物を、１−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシブチル｝−シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ　２７４２３４、実施例（１５））及び２−アミノ−４−フェニルピリジン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，ｐ８７４）から、調製（６２）で示されるものと同じ手順により調製した；
【化２９０】
2004502670.tif 000290
【０３４８】
調製（９３）
第三−ブチル−２−｛［１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノエート
【化２９１】
2004502670.tif 000291
上記表題の生成物を、調製（９９）からの生成物及び２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロインデン（ＷＯ　９１１０６４４；実施例（８ａ））から、調製（３３）で示されるものと同じ手順により調製した；
【化２９２】
2004502670.tif 000292
【０３４９】
調製（９４）
３−（１−カルボキシシクロペンチル）−２−（メトキシメチル）プロパン酸　第三−ブチルエステル
【化２９３】
2004502670.tif 000293
調製（２）、段階ｂ）からの表題の生成物（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ中にとり、そしてリチウムジイソプロピルアミド（４３ｍｌ、８６．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を一滴ずつ添加した。上記混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、その時間の後、クロロメチルメチルエーテル（４．７ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記溶液をその後室温まで一晩ゆっくり温め、そして２Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）の添加により停止した。上記有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして２％、その後３％、そしてその後５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を黄色油（６．２ｇ、５３％）として得た；
【化２９４】
2004502670.tif 000294
【０３５０】
調製（９５）
第三−ブチル−２−［（１−｛［（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタノエート
【化２９５】
2004502670.tif 000295
調製（９８）からの生成物を調製（３３）で示されるものと同じ手順を用いて調製（９９）からの表題の生成物で反応し、上記アミドを白色泡沫として得た；
【化２９６】
2004502670.tif 000296
【０３５１】
調製（９６）
第三−ブチル−２−［（１−｛［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタノエート
【化２９７】
2004502670.tif 000297
上記表題の化合物を、調製（３３）で示されるものと同じ手順を用いて、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，１１（４），８４４ページ）及び調製（９９）からの表題の生成物から調製した；
【化２９８】
2004502670.tif 000298
【０３５２】
調製（９７）
５−（エトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化２９９】
2004502670.tif 000299
エトキシ酢酸から調製（３１）と同じ手順に従って調製した。
【０３５３】
調製（９８）
５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化３００】
2004502670.tif 000300
上記表題の化合物をフェニル酢酸から調製（３１）と同じ手順に従って調製した；
【化３０１】
2004502670.tif 000301
【０３５４】
調製（９９）
１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸
【化３０２】
2004502670.tif 000302
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の調製（２）、段階ｂ）からの表題の生成物の溶液を−７８℃で窒素下でヘキサン（５２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物中のリチウムジイソプロピルアミド（１３０ｍｌ）の攪拌した溶液に添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテルの溶液を上記温度を−７８℃に保ちながら添加した。上記反応混合物を室温まで一晩温めた。上記混合物を水（１００ｍｌ）で停止し、そして２Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、そして酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮させ、上記粗い酸を得、それをシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン中のメタノールの増大する割合での溶離（割らないジクロロメタン〜１：５０）は油（７．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、５２％）を与えた。Ｒｆ　０．３　メタノール、ジクロロメタン　１：２０。
【化３０３】
2004502670.tif 000303
【０３５５】
調製（１００）
ベンジル−１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンタンカルボキシレート
【化３０４】
2004502670.tif 000304
調製（２）からの生成物（５１３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌｓの７５％水性メタノール）中に溶解し、そしてセシウムカーボネート（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で一部添加した。５分後、上記溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をトルエン（２×５ｍｌｓ）で共沸させ、そしてその後窒素気体下で７ｍｌｓの乾燥ＤＭＦ中に再溶解した。臭化ベンジルを３ｍｌｓの乾燥ＤＭＦ中にとり、そして攪拌しながらゆっくり添加し、その後上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル（４０ｍｌｓ）中に注ぎ、そして水（４０ｍｌｓ）、１Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍｌｓ）及び水（２×２０ｍｌｓ）で洗浄した。上記有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ、厚い油を得、それを１：２　ＤＣＭ：ペンタン、その後１：２　ＥｔＯＡｃ：ペンタンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（４３０ｍｇ、６４％）を得た；
【化３０５】
2004502670.tif 000305
【０３５６】
調製（１０１）
２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【化３０６】
2004502670.tif 000306
調製（１００）からの生成物（４３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を窒素気体下でＴＦＡ（２ｍｌ）中にとり、そして１６時間攪拌した。上記混合物を乾燥するまで蒸発させ、そして上記残留物をその後９５：５　ＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（３５３、９７％）を得た；
【化３０７】
2004502670.tif 000307
【０３５７】
調製（１０２）
ベンジル−１−（２−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−シクロペンタンカルボキシレート
【化３０８】
2004502670.tif 000308
調製（１０１）からの生成物（３５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（例えば、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（０．２４ｍｌｓ、１．２０ｍｍｏｌ）を５ｍｌｓのアセトニトリル中で全て共に混合し、そして窒素下で室温で１６時間攪拌した。この時間の後、上記混合物を５０℃で３時間、そしてその後８０℃で３時間温めた。上記混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌｓ）中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（１０ｍｌｓ）で洗浄した。上記有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ、ゴムを得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（４３０ｍｇ、９０％）を得た；
【化３０９】
2004502670.tif 000309
【０３５８】
ＮＥＰ分析
イヌ、ラット、ウサギ及びヒトの腎皮質からの可溶性中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の調製及び分析
可溶性のＮＥＰは腎皮質から得られ、そして活性は、その蛍光生成物、Ａｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇを生成する、ＮＥＰ基質Ａｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＥＤＤｎｐの切断の速さを計測することにより分析された。
【０３５９】
実験手順：−
１　　　　材料
全ての水は二回脱イオン化される。
１．１　　組織：
ヒト腎臓　　ＩＩＡＭ（Ｕ．Ｓ．Ａ．ペンシルヴァニア）
ラット腎臓　自家組織供給で
ウサギ腎臓　自家組織供給で
イヌ腎臓　　自家組織供給で
１．２　　ホモジナイゼーション液
１００ｍＭ　マンニトール及び２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ＠ｐＨ７．１
２．４２ｇ　Ｔｒｉｓ（Ｆｉｓｈｅｒ　Ｔ／Ｐ６３０／６０）を１リ
ットルの水に希釈し、そして上記ｐＨを室温で６Ｍ　ＨＣｌを用いて
７．１に調節する。これに１８．２２ｇのマンニトール（Ｓｉｇｍａ
Ｍ−９５４６）を添加する。
【０３６０】
１．３　　Ｔｒｉｓ緩衝液（ＮＥＰ緩衝液）：
５０ｍｌの５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．４（Ｓｉｇｍａ　Ｔ２６６
３）を９５０ｍｌの水に希釈する。
１．４　　基質（Ａｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＥＤＤｎｐ）：
ＳＮＰＥからの注文のために作成され、そして−２０℃で粉末として
保存される。２ｍＭストックはＴｒｉｓ緩衝液中に上記基質をゆるや
かに再懸濁することにより作成される、これをヴォルテックス又は超
音波処理してはならない。６００μｌ等分の２ｍＭストックは−２０
で１ヶ月まで保存される。（Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｓ．，Ｆｒ
ａｎｃａ，Ｍ．Ｓ．Ｆ．ｅｔ　ａｌ．，（１９９７），Ｂｒａｚｉｌ
ｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３０，１１５７−１１６２）。
１．５　　生成物全体
１００％の基質から生成物への変換に一致するサンプルは、上記％基
質ターンオーバーを決定することができるように上記プレート上に含
まれる。上記生成物全体は１ｍｌの２ｍＭ基質を２０μｌの酵素スト
ックと３７℃で２４時間インキュベートすることにより生成される。
【０３６１】
１．６　　ストック溶液：
フォスフォラミドン（Ｓｉｇｍａ　Ｒ７３８５）の３００μＭストッ
クはＮＥＰ緩衝液中に作成され、そして５０μｌ等分で−２０で保存
される。
１．７　　ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）。
１．８　　塩化マグネシウム−ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（Ｆｉｓｈｅｒ　Ｍ０６００
／５３）。
【０３６２】
１．９　　黒色９６ウェル平底分析プレート（Ｃｏｓｔａｒ　３９１５）。
１．１０　Ｔｏｐｓｅａｌ　Ａ（Ｐａｃｋａｒｄ　６００５１８５）。
１．１１　遠心管
【０３６３】
２　　　　特別な装置
２．１　　Ｓｏｒｖａｌｌ　ＲＣ−５Ｂ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（ＳＳ３４　Ｇ
ＳＡ　ローター、４℃に前冷却される）。
２．２　　Ｂｒａｕｎミニプライマーミキサー。
２．３　　Ｂｅｃｋｍａｎ　ＣＳ−６Ｒ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ。
２．４　　Ｆｌｕｏｓｔａｒ　ｇａｌａｘｙ。
２．５　　Ｗｅｓｂａｒｔ　１５８９　振騰インキュベーター。
【０３６４】
３　　　　方法
３．１　　組織調製
３．２　　イヌ、ラット、ウサギ、及びヒトＮＥＰはＢｏｏｔｈ，Ａ．Ｇ．＆
Ｋｅｎｎｙ，Ａ．Ｊ．（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１４２，５
７５−５８１から適合された方法を用いて腎皮質から得られる。
３．３　　凍結した腎臓を室温で解凍し、そして上記皮質を髄質から切開する。
３．４　　上記皮質を細かく刻み、そしてＢｒａｕｎミニプライマー（２．２）
を用いて約１０倍量のホモジナイゼーション緩衝液（１．２）中に均
一化する。
３．５　　塩化マグネシウム（１．８）（２０．３ｍｇ／ｇｍ組織）を上記ホモ
ジネートに添加し、そして氷−水浴中で１５分間攪拌する。
【０３６５】
３．６　　上記ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（２．３
）内で１，５００ｇ（３，８２０ｒｐｍ）で１２分間遠心し、その後
上記上清を新しい遠心管に除き、上記ペレットを捨てる。
３．７　　上記上清をＳｏｖａｌｌ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（２．１）内で１５
，０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で１２分間遠心し、そして上記上
清を捨てる。
３．８　　残留のペレットの頭頂部上の薄いピンク色の層を取り、そして塩化マ
グネシウムを含むホモジナイゼーション緩衝液中に再懸濁する（組織
１ｇ当たり５ｍｌ緩衝液中９ｍｇ　ＭｇＣｌ）。
【０３６６】
３．９　　上記懸濁物をＢｅｃｋｍａｎ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（２．３）内で
２，２００（４，６３０ｒｐｍ）で１２分間遠心し、その後上記ペレ
ットを捨てる。
３．１０　上記上清をＳｏｖａｌｌ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（２．１）を用いて
１５，０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で１２分間遠心し、そして上
記上清を捨てる。
３．１１　上記最終のペレットを塩化マグネシウムを含むホモジナイゼーション
緩衝液（組織１ｇ当たり０．５ｍｌ緩衝液中に０．９ｍｇ　ＭｇＣｌ
）中に再懸濁する。均一な懸濁物をＢｒａｕｎミニプライマー（２．
２）を用いて得る。これをその後ＮＥＰ活性の分析をするために１０
０μｌ等分で凍結する。
【０３６７】
４　　　　ＮＥＰ活性の決定
以前に等分したＮＥＰの活性をその上記ＮＥＰ特異的ペプチド基質を
切断する能力により計測する。
４．１　　４％　ＤＭＳＯ／ＮＥＰ緩衝溶液を作成する（９６ｍｌｓ　ＮＥＰ緩
衝液中に４ｍｌｓ　ＤＭＳＯ）。
４．２　　基質、全体の生成物、酵素、及びフォスフォラミドンストックを氷上
に放置して解かす。
４．３　　５０μｌの４％　ＤＭＳＯ／ＮＥＰ緩衝溶液をそれぞれのウェルに添
加する。
４．４　　上記２ｍＭ基質ストックを１：４０に希釈し、５０μＭ溶液を作成す
る。１００μｌの５０μＭ基質をそれぞれのウェルに添加する（最終
濃度２５μＭ）。
４．５　　５０μｌの範囲の酵素希釈液を添加し、上記反応を開始する（通常１
：１００、１：２００、１：４００、１：８００、１：１６００、及
び１：３２００が使用される）。５０μｌのＮＥＰ緩衝液をブランク
ウェルに添加する。
【０３６８】
４．６　　上記２ｍＭ生成物全体を１：８０に希釈し、２５μＭ溶液を作成する
。２００μｌの２５μＭ生成物を新しいプレートのはじめの４ウェル
に添加する。
【０３６９】
４．７　　プレートを振騰インキュベーター内で６０分間３７ｄｅｇＣでインキ
ュベートする。
４．８　　上記３００μＭフォスフォラミドンストックを１：１００に希釈し、
３００ｎＭにする。上記反応を１００μｌの３００ｎＭフォスフォラ
ミドンの添加により停止し、そして振騰インキュベーター内で２０分
間３７℃でインキュベートし、その後Ｆｌｕｏｓｔａｒ（ｅｘ３２０
／ｅｍ４２０）で読む。
【０３７０】
５　　　　ＮＥＰ阻害分析
５．１　　基質、生成物全体、酵素及びフォスフォラミドンストックを氷上に放
置し、解かす。
５．２　　化合物ストックを１００％ＤＭＳＯ中に作成し、そしてＮＥＰ緩衝液
中に１：２５に希釈し、４％ＤＭＳＯ溶液を得る。全てのさらなる希
釈液は４％ＤＭＳＯ溶液中で行われる（９６ｍｌｓ　ＮＥＰ緩衝液中
４ｍｌｓ　ＤＭＳＯ）。
５．３　　二重の５０μｌの化合物を９６ウェルプレートに添加し、そして５０
μｌの４％ＤＭＳＯ／ＮＥＰ緩衝液を対照及びブランクウェルに添加
する（プレートのレイアウトについては付表を参照のこと）。あるい
はロボット化した希釈については付表を参照のこと。
【０３７１】
５．４　　上記２ｍＭ基質ストックをＮＥＰ緩衝液中に１：４０に希釈し、５０
μＭ溶液を作成する（１０．７３ｍｌ緩衝液に２７５μｌ　２ｍＭ基
質は１プレートに十分である）。
５．５　　ＮＥＰ緩衝液中に希釈した酵素ストック（活性チェックから決定され
る）。
５．６　　上記２ｍＭ生成物全体ストックをＮＥＰ緩衝液中に１：８０で希釈し
、２５μＭ溶液を作成する。２００μｌを別のプレートのはじめの４
ウェルに添加する。
５．７　　上記３００μＭフォスフォラミドンストックを１：１０００に希釈し
、３００ｎＭストックを作成する（１０．９９ｍｌ　ＮＥＰ緩衝液に
１１μｌフォスフォラミドン）。
５．８　　９６ウェルプレート中のそれぞれのウェルに以下のものを添加する：
表：９６ウェルプレートに添加されるべき試薬。
【０３７２】
【表１１】
2004502670.tif 000310
【０３７３】
５．９　　上記反応をＮＥＰ酵素の添加により開始し、その後振騰インキュベー
ター内で３７℃で１時間インキュベートする。
５．１０　上記反応を１００μｌの３００ｎＭフォスフォラミドンで停止し、そ
して振騰インキュベーター内で３７℃で２０分間インキュベートし、
その後上記Ｆｌｕｏｓｔａｒ（ｅｘ３２０／ｅｍ４２０）で読む。
【０３７４】
６　　　　計算
上記ＮＥＰ酵素の活性は化合物の存在下及び非存在下で決定され、そしてパーセントとして表示される。
【０３７５】
【数１】
2004502670.tif 000311
【０３７６】
【数２】
2004502670.tif 000312
【０３７７】
【数３】
2004502670.tif 000313
【０３７８】
シグモイド用量−応答曲線は％活性（対照％）対化合物濃度にフィットし、そしてＩＣ５０値はＥｘｃｅｌのＬａｂＳｔａｔｓ　ｆｉｔ−ｃｕｒｖｅを用いて計算される。
【０３７９】
ＡＣＥ分析
ブタ及びヒト腎皮質からの可溶性アンギオテンシン変換酵素（Ａｃｅ）の調製及び分析。
可溶性のＡＣＥ活性は上記腎皮質から得られ、そして上記ＡＣＥ基質Ａｂｚ−Ｇｌｙ−ｐ−ｎｉｔｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨを切断し、その蛍光生成物、Ａｂｚ−Ｇｌｙを生成する速さを計測することにより分析される。
【０３８０】
１　　　　材料
全ての水は二回脱イオン化される。
１．１　　ヒト腎臓：　ＩＩＡＭ（Ｕ．Ｓ．Ａ．ペンシルヴァニア）又はＵＫ
Ｈｕｍａｎ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｂａｎｋ（ＵＫ　ＨＴＢ）
【０３８１】
１．２　　ブタ腎臓ＡＣＥ　Ｓｉｇｍａ（Ａ２５８０）
１．３　　ホモジナイゼーション緩衝液−１
１００ｍＭマンニトール及び２０ｍＭＴｒｉｓ＠ｐＨ７．１
２．４２ｇ　Ｔｒｉｓ（Ｆｉｓｈｅｒ　Ｔ／Ｐ６３０／６０）を１リ
ットルの水に希釈し、そして上記ｐＨを室温で６Ｍ　ＨＣｌを用いて
７．１に調節する。これに１８．２２ｇマンニトール（Ｓｉｇｍａ
Ｍ−９５４６）を添加する。
【０３８２】
１．４　　ホモジナイゼーション緩衝液−２
１００ｍＭマンニトール、２０ｍＭＴｒｉｓ＠ｐＨ７．１及び１０ｍ
Ｍ　ＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（Ｆｉｓｈｅｒ　Ｍ０６００／５３）
５００ｍｌのホモジナイゼーション緩衝液１（１．４）に１．０１７
ｇのＭｇＣｌ２を添加する。
【０３８３】
１．５　　Ｔｒｉｓ緩衝液（ＡＣＥ緩衝液）。
５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ及び３００ｍＭ　ＮａＣｌ＠ｐＨ７．４
５０ｍｌの５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．４（Ｓｉｇｍａ　Ｔ２６６
３）及び１７．５２ｇのＮａＣｌ（Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓ／３１６０／６
０）を水中に１０００ｍｌに作成した。
【０３８４】
１．６　　基質（Ａｂｚ−Ｄ−Ｇｌｙ−ｐ−ｎｉｔｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ
）（Ｂａｃｈｅｍ　Ｍ−１１００）
ＡＣＥ基質を−２０℃で粉末として貯蔵する。２ｍＭストックはＡＣ
Ｅ緩衝液中に上記基質をゆるやかに再懸濁することにより作成される
、これはヴォルテックス又は超音波処理してはならない。４００μｌ
等分の上記２ｍＭストックは１ヶ月まで−２０℃で貯蔵される。
【０３８５】
１．７　　生成物全体
１００％基質から生成物への変換に一致するサンプルは上記％基質タ
ーンオーバーを決定することができるようにプレート上に含まれる（
計算を参照のこと）。
上記生成物全体は１ｍｌの２ｍＭ基質を２０μｌの酵素ストックと共
に３７℃で２４時間インキュベートすることにより生成される。
【０３８６】
１．８　　停止溶液。
０．５Ｍ　ＥＤＴＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ　ＣＡＳ［６０８１／９２／６
］）をＡＣＥ緩衝液中に１：２５０で希釈し、２ｍＭ溶液を作成する
。
【０３８７】
１．９　　ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）。
１．１０　塩化マグネシウム−ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（Ｆｉｓｈｅｒ　Ｍ０６００
／５３）。
１．１１　黒色９６ウェル平底分析プレート（Ｃｏｓｔａｒ３９１５又はＰａｃ
ｋａｒｄ）。
１．１２　Ｔｏｐｓｅａｌ　Ａ（Ｐａｃｋａｒｄ　６００５１８５）。
１．１３　遠心管
【０３８８】
２　　　　特別な装置
２．１　　Ｓｏｒｖａｌｌ　ＲＣ−５Ｂ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（ＳＳ３４　Ｇ
ＳＡ　ローター、４℃に前冷却される）。
２．２　　Ｂｒａｕｎミニプライマーミキサー。
２．３　　Ｂｅｃｋｍａｎ　ＣＳ−６Ｒ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ。
２．４　　ＢＭＧ　Ｆｌｕｏｓｔａｒ　Ｇａｌａｘｙ。
２．５　　Ｗｅｓｂａｒｔ　１５８９　振騰インキュベーター。
【０３８９】
３　　　　方法
３．１　　組織調製
３．２　　ヒトＡＣＥはＢｏｏｔｈ，Ａ．Ｇ．＆　Ｋｅｎｎｙ，Ａ．Ｊ．（１９
７４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１４２，５７５−５８１から適合された
方法を用いて腎皮質から得られる。
３．３　　凍結した腎臓を室温で解凍し、そして上記皮質を髄質から切開する。
３．４　　上記皮質を細かく刻み、そしてＢｒａｕｎミニプライマー（２．２）
を用いて約１０倍量のホモジナイゼーション緩衝液−１（１．４）中
に均一化する。
３．５　　塩化マグネシウム（１．１１）（２０．３ｍｇ／ｇｍ組織）を上記ホ
モジネートに添加し、そして氷水浴中で１５分間攪拌する。
【０３９０】
３．６　　上記ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（２．３
）内で１，５００ｇ（３，８２０ｒｐｍ）で１２分間遠心し、その後
上記上清を新しい遠心管に除き、上記ペレットを捨てる。
３．７　　上記上清をＳｏｖａｌｌ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（２．１）内で１５
，０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で１２分間遠心し、そして上記上
清を捨てる。
３．８　　残留のペレットの頭頂部上の薄いピンク色の層を取り、そしてホモジ
ナイゼーション緩衝液−２（１．５）中に再懸濁する（組織１ｇ当た
り５ｍｌ緩衝液）。
【０３９１】
３．９　　上記懸濁物をＢｅｃｋｍａｎ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ内で２，２００
（４，６３０ｒｐｍ）で１２分間遠心し、その後上記ペレットを捨て
る。
３．１０　上記上清をＳｏｒｖａｌｌ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅを用いて１５，０
００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で１２分間遠心し、そして上記上清を
捨てる。
３．１１　上記最終のペレットをホモジナイゼーション緩衝液−２（組織１ｇ当
たり０．５ｍｌ緩衝液）中に再懸濁する。均一な懸濁物をＢｒａｕｎ
ミニプライマーを用いて得る。これをその後ＮＥＰ活性の分析をする
ために１００μｌ等分で凍結する。
【０３９２】
４　　　　ＡＣＥ活性の決定
以前に等分したＡＣＥの活性を、その上記ＡＣＥ特異的ペプチド基質
を切断する能力により計測する。
ブタＡＣＥ（１．２）を解凍し、そしてＡＣＥ緩衝液（１．６）中に
０．００４Ｕ／μｌで再懸濁し、これを５０μｌ等分で凍結する。
４．１　　４％　ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝溶液を作成する（９６ｍｌｓ　ＡＣＥ緩
衝液中に４ｍｌｓ　ＤＭＳＯ）。
４．２　　基質（１．７）、生成物全体（１．８）及び酵素（１．１、１．２、
１．３）を氷上に放置して解かす。
【０３９３】
４．３　　５０μｌの４％　ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝溶液をそれぞれのウェルに添
加する。
４．４　　上記２ｍＭ基質ストックを１：１００に希釈し、２０μＭ溶液を作成
する。１００μｌの２０μＭ基質をそれぞれのウェルに添加する（上
記分析における最終濃度１０μＭ）。
４．５　　５０μｌの範囲の酵素希釈液を添加し、上記反応を開始する（通常１
：１００、１：２００、１：４００、１：８００、１：１６００、及
び１：３２００が使用される）。５０μｌのＡＣＥ緩衝液をブランク
ウェルに添加する。
【０３９４】
４．６　　上記２ｍＭ生成物全体を１：２００に希釈し、１０μＭ溶液を作成す
る。２００μｌの１０μＭ生成物を新しいプレートのはじめの４ウェ
ルに添加する。
４．７　　プレートを振騰インキュベーター内で６０分間３７℃でインキュベー
トする。
【０３９５】
４．８　　上記酵素反応を１００μｌのＡＣＥ緩衝液中の２ｍＭ　ＥＤＴＡの添
加により停止し、そして振騰インキュベーター内で３７℃で２０分間
インキュベートし、その後ＢＭＧ　Ｆｌｕｏｓｔａｒ　Ｇａｌａｘｙ
（ｅｘ３２０／ｅｍ４２０）で読む。
【０３９６】
５　　　　ＡＣＥ阻害分析
５．１　　基質、生成物全体、及び酵素ストックを氷上に放置し、解かす。
５．２　　化合物ストックを１００％ＤＭＳＯ中に作成し、そしてＡＣＥ緩衝液
中に１：２５に希釈し、４％ＤＭＳＯ溶液を得る。全てのさらなる希
釈は４％ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝溶液中で行われる（９６ｍｌｓ　ＡＣ
Ｅ緩衝液中４ｍｌｓ　ＤＭＳＯ）。
【０３９７】
５．３　　５０μｌの化合物を、二重で、９６ウェルプレートに添加し、そして
５０μｌの４％ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝液を対照及びブランクウェルに
添加する（プレートのレイアウトについては付表−１を参照のこと）
。
５．４　　段階（５．２）及び（５．３）は手で又はＰａｃｋａｒｄ　ｍｕｌｔ
ｉｐｒｏｂｅ　ｒｏｂｏｔｓを用いて行われうる（詳しくは付表−２
を参照のこと）。
【０３９８】
５．５　　上記２ｍＭ基質ストックをＡＣＥ緩衝液に１：１００に希釈し、２０
μＭ溶液を作成する（上記分析において１０μＭ最終濃度）（１０．
８９ｍｌ緩衝液に添加された１１０μｌの２ｍＭ基質は１プレートに
十分である）。
５．６　　活性チェック（４．０）から決定されるように、上記酵素ストックを
ＡＣＥ緩衝液中に希釈する。
５．７　　上記２ｍＭ生成物全体ストックをＡＣＥ緩衝液中に１：２００で希釈
し、１０μＭ溶液を作成する。２００μｌを別のプレートのはじめの
４ウェルに添加する。
【０３９９】
５．８　　上記０．５ｍＭ　ＥＤＴＡストックを１：２５０に希釈し、２ｍＭス
トックを作成する（１０．９６ｍｌのＡＣＥ緩衝液に４４μｌ　ＥＤ
ＴＡ）。
【０４００】
５．９　　９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに以下の試薬を添加する：
【０４０１】
【表１２】
2004502670.tif 000314
【０４０２】
５．１０　上記分析内で使用される最も高い濃度のそれぞれの化合物５０μｌを
全体（５．７）として、二重で同じ９６ウェルプレートに添加する。
１５０μｌのＡＣＥ緩衝液をいくつかの化合物の蛍光を決定するため
に添加する。
【０４０３】
５．１１　上記反応をＡＣＥ酵素の添加により開始し、その後振騰インキュベー
ター内で３７℃で１時間インキュベートする。
５．１２　上記反応を１００μｌの２ｍＭ　ＥＤＴＡの添加により停止し、そし
て振騰インキュベーター内で３７℃で２０分間インキュベートし、そ
の後上記ＢＭＧ　Ｆｌｕｏｓｔａｒ　Ｇａｌａｘｙ（ｅｘ３２０／ｅ
ｍ４２０）で読む。
【０４０４】
６　　　　計算
上記ＡＣＥ酵素の活性は化合物の存在下及び非存在下で決定され、そ
してパーセントとして表示される。（ＦＵ＝Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃ
ｅ　ｕｎｉｔｓ）
【０４０５】
【数４】
2004502670.tif 000315
【０４０６】
【数５】
2004502670.tif 000316
【０４０７】
【数６】
2004502670.tif 000317
【０４０８】
【数７】
2004502670.tif 000318
【０４０９】
【数８】
2004502670.tif 000319
【０４１０】
（ｖ）蛍光化合物については化合物を含むブランクの平均ＦＵ（５．１０）を上記％活性を計算するために使用される化合物値の平均ＦＵから推測する。
【０４１１】
シグモイド用量−応答曲線は％活性（対照％）対化合物濃度にフィットし、そしてＩＣ５０値はＥｘｃｅｌのＬａｂＳｔａｔｓ　ｆｉｔ−ｃｕｒｖｅを用いて計算される。
【０４１２】
本明細書中の特別な実施例は５０００ｎＭ未満のＮＥＰに対するＩＣ５０を有する。
【０４１３】
さらに、試験された実施例の多くは少なくとも３００倍のＡＣＥに対するＮＥＰについての選択性を有する。
【０４１４】
覚醒応答の動物モデル
私たちは女性の性的覚醒の間に観察され、そしてヒト有志者において得られる臨床データを直接反映する、生理学的な覚醒応答をまねた動物モデルを開発した。上記モデルは、胎盤神経刺激又は血管作用性神経伝達物質により誘発される膣及びクリトリスの血流における小さな変化を記録するための、Ｌａｓｅｒ　Ｄｏｐｐｌｅｒ技術を用いる。性的覚醒の間、胎盤神経からの増大した神経感応から生ずる生殖器の血流における増大がある。生殖器の血流におけるこの増大は性的覚醒に関連する増大した生殖器の潤滑及び生殖器の敏感性を引き起こす。ＦＳＡＤの主な原因は減少した生殖器の血流であり、そしてこれはそれ自体減少した膣及び唇及びクリトリスの充血として現れる。ＦＳＡＤを有する女性の治療は正常な性的覚醒応答の回復により達成可能である。これは生殖器の血流を高めることにより達成されうる。
【０４１５】
上記動物モデルにおいて観察される、膣及びクリトリスの血流における胎盤神経−刺激された増大は女性の性的覚醒の間に観察される内因性の血管効果を示す。それゆえ、このモデルは、第一に、膣及びクリトリスの血流の制御に関連した機構を同定する、そして第二に、生殖器の血流を高めることへの新規の提案を実証するためにモデルを使用するために使用されうる。
【０４１６】
実施例（２９）からの表題の化合物は以下のプロトコールに従ってこの動物モデルを用いて投与され、ウサギにおいて生殖器の血流における胎盤神経刺激された増大における高まりを示した。
２の投与経路：ａ）静脈内投与及びｂ）局所投与が研究された。両方の研究とも以下のプロトコールに従って麻酔をかけたウサギモデルを使用した。
【０４１７】
方法
麻酔プロトコール
雌Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄウサギ（〜２．５ｋｇ）を、顔面マスクを介して酸素取り込みを維持しながら、Ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ（Ｄｏｍｉｔｏｒ（商標））０．５ｍｌ／ｋｇ　ｉ．ｍ．、及びＫｅｔａｍｉｎｅ（Ｖｅｔａｌａｒ（商標））０．２５ｍｌ／ｋｇ　ｉ．ｍ．の組み合わせで前−投薬した。上記ウサギを、人工呼吸器に接続し、約１８〜２０ｍｌの１回呼吸量、及び１０ｃｍ　Ｈ２Ｏの最高気管圧での、１分当たり３０〜４０の呼吸の人口呼吸速度に維持された、Ｐｏｒｔｅｘ（商標）不切断気管内管３　ＩＤを用いて気管切開した。麻酔はその後Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅに変え、そして人工呼吸は２ｍｌ／分のＯ２で続けた。右の耳の端の静脈を２３Ｇ又は２４Ｇのカテーテルを用いてカニューレ挿入し、そしてＬａｃｔａｔｅｄ　Ｒｉｎｇｅｒ溶液を０．５ｍｌ／分で灌流した。上記ウサギを外科手術の間３％Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅで維持し、麻酔維持のために２％に落とした。
【０４１８】
胎盤神経の刺激
腹部中線切開を腹腔まで行った。上記切開は恥骨の真上で長さ約５ｃｍであった。脂肪及び筋肉は体腔に続く下腹部神経を露出させるためにあらく切開した。恥骨の上にある大腿部静脈及び動脈に傷つけることをさけるために恥骨壁の側面の曲線に近づいておくことが重要であった。坐骨及び胎盤神経はより深くにあり、上記ウサギの背側上のさらなる切開の後に位置付けられた。坐骨神経が同定されたら、胎盤神経は容易に位置付けられた。上記用語胎盤神経は不正確に適用される；上記問題に関する解剖書は十分に詳細に上記神経を同定できない。しかしながら、上記神経の刺激は膣及びクリトリスの血流における増大、及び胎盤領域の神経感応を引き起こす。上記胎盤神経を周囲の組織から離し、そしてＨａｒｖａｒｄ双極性刺激電極を上記神経の周りに置いた。上記神経をいくらかの緊張を与えるため少し引き上げ、その後上記電極を位置に固定した。約１ｍｌの軽いパラフィン油を上記神経及び電極の周りに置いた。これは上記神経の保護潤滑剤としてはたらき、上記電極の血液混入を防ぐ。上記電極をＧｒａｓｓ　Ｓ８８　Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒに接続した。上記胎盤神経を以下のパラメーター：−５Ｖ、パルス幅０．５ｍｓ、刺激の長さ１０秒及び２〜１６Ｈｚの頻度範囲を用いて刺激した。上記神経を１５〜２０分毎に刺激したとき、再現可能な応答が得られた。
頻度応答曲線はｓｕｂ−最高応答として使用するために最適頻度、通常４Ｈｚを決定するためにそれぞれの実験のはじめに決定された。試験されるべき化合物を、連続した１５分刺激周期でＨａｒｖａｒｄ２２インフュージョンポンプを用いて、大腿静脈を介して、注入した。
【０４１９】
Ｌａｓｅｒ　Ｄｏｐｐｌｅｒ　Ｐｒｏｂｅｓの位置づけ
腹部中線切開を、胎盤領域を露出するために、胎盤の尾部終末で行った。いかなる結合組織も除去し、そしてクリトリスの膜を露出し、上記壁が毛細血管から離れていることを確認せよ。外側膣壁もいかなる結合組織も除去することにより露出した。上記プローブ柄の半分はまだ見えるように、１のｌａｓｅｒ　Ｄｏｐｐｌｅｒ　ｆｌｏｗ　ｐｒｏｂｅを膣に３ｃｍ挿入した。第二のプローブをそれが外側クリトリス壁の真上になるように置いた。これらのプローブの位置はその後シグナルが得られるまで調節した。第二のプローブは外側膣壁上の血管の表面の真上に置かれた。両方のプローブを位置で固定した。
【０４２０】
膣及びクリトリスの血流をＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェア（Ｐｏｎｅｍａｈ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ，　Ｇｏｕｌｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｉｎｃ）を用いて直接的に数字としてＦｌｏｗｍｅｔｅｒから又はＧｏｕｌｄチャートレコーダーのトレースから間接的に記録した。較正は実験のはじめに設定される（０〜１２５ｍｌ／分／組織１００ｇ）。
【０４２１】
阻害剤の投与
ａ）　静脈内投与
血管のカニューレ挿入
上記ウサギの左の股間領域を剃り、垂直切開を大腿部に沿って約５ｃｍの長さで行った。大腿静脈及び動脈を露出させ、単離し、そしてその後薬及び化合物の注入のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）でカニューレ挿入した。カニューレ挿入を大腿動脈について繰り返し、上記カテーテルが腹部大動脈に達するように上記カテーテルを１０ｃｍの深さまで挿入した。この動脈のカテーテルを血圧を記録するためにＧｏｕｌｄシステムにつなげた。血液気体分析についてのサンプルも動脈カテーテルを介して取られた。最大及び最小血圧を計測し、そして平均動脈圧を式（最小×２＋最大）÷３を用いて計算した。心拍を拍動オキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ，　Ｇｏｕｌｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｉｎｃ）を介して計測した。
【０４２２】
実施例（２９）からの表題の生成物を塩水又は５％グルコース溶液中に作成した（注入のために１．８ｍｌの水中２００μｌの５０％グルコース）。上記阻害剤及び媒体対照を、大腿静脈内に三方活栓を介して５００μｌ／分で注入して、Ｈａｒｖａｒｄ２２ポンプを用いて注入した。上記注入後、上記カテーテルをＮＥＰ阻害剤が上記カテーテル内に残らないようにヘパリン化した塩水（Ｈｅｐｓａｌｉｎｅ）で流した。
【０４２３】
ｂ）　阻害剤の局所投与
局所調剤を５０％プロピレングリコール／５０％水中に９０％飽和で実施例（２９）からの生成物を混合して調製した。上記混合物をカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）で粘性にし、最終濃度約２．５ｍｇ／ｍｌにした。０．２ｍｌの投与は最高用量０．５ｍｇを提供する。
【０４２４】
この調剤を自家で設計された塗布器を介して内側膣壁に局所的に使用した。基本的には、長さ１０ｃｍの管の一部（ＩＤ　３ｍｍ、ＯＤ　４ｍｍ）を切断し１ｍｌのシリンジに取り付けた。上記シリンジを対照ジェル（活性成分を含まない）又は上記に示される調剤でそれぞれ満たした。上記管を膣内に２ｃｍ挿入し、そして０．２ｍｌのジェルをｌａｓｅｒ　Ｄｏｐｐｌｅｒ　ｐｒｏｂｅを妨害しないようにゆるやかに注入した。ジェルの添加は膣に主な膨張を引き起こさず、そして非−刺激の又は刺激の期間に膣内から過剰のジェルの漏れはなかった。
【０４２５】
結果及び議論
性的覚醒の動物モデル
私たちは性的覚醒の生理学の確固とした再現性のあるモデルを開発した。この麻酔されたウサギモデルを用いて、私たちはＬａｓｅｒ　Ｄｏｐｐｌｅｒ技術を用いて生殖器の血流における小さな変化を計測することができる。胎盤神経の刺激は性的覚醒の神経効果を刺激するのに使用される。ＦＳＡＤは減少した生殖器の血流に関連し及び由来しうる。
私たちの結果は実施例（２９）の表題の化合物が臨床的に意味のある用量で生殖器の血流における胎盤神経で刺激された増大を顕著に高めたことを示す。この高まりは静脈内及び局所投与の両方で見られる。
【０４２６】
図（１）は実施例（２９）からの表題の生成物の静脈内投与の膣の及びクリトリスの血流への効果を示す。静脈内投与は性的覚醒の麻酔されたウサギモデルにおける生殖器の血流における胎盤神経刺激された（ＰＮＳ）増大を高めた。１５分間隔での反復性のＰＮＳは生殖器の血流において再現性のある増大を誘発した（斜線の棒）。実施例（２９）からの表題の化合物の静脈内投与（灰色の棒）は時間を合わせた対照刺激又は媒体対照の間に観察された増大（斜線の棒）に比較してｓｕｂ最高刺激頻度（例えば、４Ｈｚ）により誘発されたクリトリスの及び膣の血流におけるピークの増大を高めた。
以下の同時の高まりは１．０ｍｇ／ｋｇ　ｉｖ　ボーラス注入に続いて観察された−クリトリスの血流における１３１％増大及び膣の血流における９２％増大（ｎ＝３）。データは平均±ｓｅｍとして表される；全ての変化はｌａｓｅｒ　Ｄｏｐｐｌｅｒ　技術を用いてモニターされた。
【０４２７】
図（２）は実施例（２９）からの表題の生成物を局所的に投与する時間にかけての膣の血流に対する効果を示す。非−刺激した／基礎の膣の血流には観察されうる変化はなく、管のはじめの挿入又は０．２ｍｌの媒体ジェルの適用の後は刺激された膣の血流への観察される変化はなかった。
【０４２８】
１５分間隔でのｓｕｂ最高刺激頻度での反復性の胎盤神経刺激は膣の血流における再現性のある増大を誘発する（黒丸）。実施例（２９）からの表題の生成物の設定された濃度の膣内適用（０．２ｍｇ／ｍｌ）は平均対照流増大と比較して膣の血流におけるピークの増大を高めた（白丸）。実施例（２９）からの表題の生成物は対照流（黒四角）と比較して基礎の（非−刺激された）膣の血流（白四角）には効果を有しなかった。全ての変化はｌａｓｅｒ　Ｄｏｐｐｌｅｒ　技術を用いてモニターされ、そしてデータは平均＋ｓ．ｅ．平均（ｎ＝４）として表される、
【０４２９】
＊＊＊Ｐ＜０．００１　Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ。
【０４３０】
この研究は実施例（２９）からの表題の生成物が、膣に局所的に適用されたとき、膣の血流における胎盤神経−刺激された増大を顕著に高めたことを示す。高まりの程度は上記化合物の静脈内注入の後に観察される増大に匹敵する。興味深いことに、膣の血流の増強を引き起こすとは予想されない、実施例（２９）からの表題の生成物の遊離の血漿濃度で高まりが起こった。
【０４３１】
結論として、この研究は、本発明に係る化合物の膣内の、局所適用は膣の血流における胎盤神経刺激された増大を高めることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】
実施例（２９）からの表題の生成物の静脈内投与の膣の及びクリトリスの血流への効果を示す。
【図２】
実施例（２９）からの表題の生成物を局所的に投与する時間にかけての膣の血流に対する効果を示す。
【図１】
2004502670.tif 000331
【図２】
2004502670.tif 000332
【国際公開パンフレット】
2004502670.tif 000333
2004502670.tif 000334
2004502670.tif 000335
2004502670.tif 000336
2004502670.tif 000337
2004502670.tif 000338
2004502670.tif 000339
2004502670.tif 000340
2004502670.tif 000341
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【国際調査報告】
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