(57)【要約】本発明は、空間的に分離された少なくとも２つの組成物から成る薬剤の形態でのドパミンアゴニストの使用に関する。一方の組成物はドパミン作用薬を含有する経皮治療系（ＴＴＳ）であり、他方の１つまたは複数の組成物は同じドパミン作用薬を含有し、経口及び／または非経口投与に適している。このような組成物は、（ａ）ＴＴＳを連続的に適用することと、（ｂ）（ａ）の適用期間内に経口剤形または非経口剤形の組成物を投与することとから成るドパミン作用性治療可能疾患の治療に適しており、このような治療では個人毎に用量が決定されコントロールされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドパミンアゴニストを、その一つがドパミン作用薬を含有する経皮治療系（ＴＴＳ）であり、他の１つまたはそれ以上が同じドパミン作用薬を含有する経口及び／または非経口で適用される調合剤であるような、空間的に分離された少なくとも２つの組成物から成る薬剤の形態で、以下の要素、即ち、
（ａ）ＴＴＳは連続的に適用されること、及び、
（ｂ）（ａ）の適用の継続期間内に経口剤形または非経口剤形の調合剤が投与されること、を伴う、ドパミン作用性治療可能疾患の治療に使用するものであることを特徴とするドパミンアゴニストの使用。
【請求項２】
ドパミン作用性治療可能疾患が、“パーキンソン病、パーキンソン症候群、不穏下肢症候群、及び、ドパミン作用系障害”から成る群から選ばれた疾患であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ドパミンアゴニストが、式Ｉ：
【化１】
2004512305.tif 000003
〔式中、点線と実線とから成る二重線は単結合または二重結合を表し、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子、特に臭素原子を表し、Ｒ２はＣ１−４アルキルを表す〕のエルゴリン誘導体またはその生理的適合性塩であることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ドパミンアゴニストがリスリドであるかまたはその薬剤適合性塩であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
ドパミンアゴニストが０．５−４時間、好ましくは１−２時間の半減期をもつことを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ＴＴＳが、有効成分を含有している少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含む薬剤層と、前記有効成分リザーバの皮膚側に設けられた有効成分透過性の拡散バリアーとから成ることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
マトリックス及び／または拡散バリアーは、ヒト皮膚を通る経皮流量Ｆが０．１−５．０μｇ／ｃｍ２／時の範囲になるように選択されることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項８】
マトリックス及び／または有効成分リザーバの皮膚に接触しない面に被覆層が設けられていることを特徴とする請求項６から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
マトリックス及び／または拡散バリアーが主マトリックス成分として、“ポリアクリレート、ポリウレタン、セルロースエーテル、シリコーン、ポリビニル化合物、ポリイソブチレン化合物、シリケート及びこれらの物質の混合物並びにこれらの重合化合物のコポリマー”から成る群から選択された物質を含むことを特徴とする請求項６から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
拡散バリアーが主バリアー成分として、“セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン、ポリオレフィン及びそれらの混合物、並びに、これらの物質のコポリマー”から成る群から選択された合成ポリマーを含むことを特徴とする請求項６から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
マトリックス及び／または有効成分リザーバ及び／または拡散バリアーが浸透増進剤を含有すること、前記浸透増進剤は好ましくは、“Ｃ１−Ｃ８の脂肪族、脂環族及び芳香族のアルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪アルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪酸、炭化水素及び炭化水素混合物、Ｃ３−１９脂肪酸とＣ１−６アルキルモノオールとからの脂肪酸エステル、Ｃ４−８ジカルボン酸とＣ１−６アルキルモノオールとからのジカルボン酸ジエステル、及び、これらの物質の混合物”から成る群から選択されることを特徴とする請求項６から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
多数のＴＴＳエレメントを含有するＴＴＳセットが設けられ、これらのエレメントが異なる薬量を放出するように設計されていることを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
経口投与に使用する錠剤の形態の調合剤が１錠あたり２５−５００μｇのドパミン作用薬を含有することを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
非経口投与に使用する注射液または浸剤液の形態の調合剤が溶液１ｍｌあたり２５−２０００μｇのドパミン作用薬を含有することを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
ドパミン作用性疾患の治療用薬剤を製造するための、短い半減期をもつ単一かつ同一のドパミンアゴニストを含有する経皮治療系と経口及び／または非経口調合剤との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ドパミン作用性疾患状態を特別な治療計画で治療するための、ドパミンアゴニストを含有する経皮治療系（ＴＴＳ）を含む手段の使用に関する。
【０００２】
リスリド含有ＴＴＳは国際特許公開ＷＯ９１／００７４６により公知である。パーキンソン病のようなドパミン作用性治療が必要とされる疾患は重篤で慢性かつ廃疾性の疾患であり、高齢で多病性の患者が抱えていることが多い。現行の治療方法においてはドパミン作用性物質を組み合わせて経口投与する。これらは一般に、種々のレボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）製剤（高い初期流速、常速または遅速の放出）、デカルボキシラーゼ阻害剤のようなレボドパブースターを基本薬として含み、場合によってはＣＯＭＴ阻害剤またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤と、ブロモクリプチン、リスリド、カベルゴリン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール及びアマンタジン類のような種々のドパミンアゴニストを含み、また場合によってはコリン拮抗薬を含む。速効性レボドパの薬物動態は種々の理由からコントロールが難しい。また、ドパミンアゴニストは多くの場合、安全な生体内利用可能性、従って薬効の予測を許さない。またこれらの有効物質はいずれも、複数の病気を抱えている高齢の患者の多くが必要とするような他の有効物質または医薬品との相互作用を生じるだけでなく、それらの間で薬理学的及び薬物動態学的な理由による相互作用を生じる。疾患の時期及び患者の現状次第で連続的または不連続的な刺激が必要である。適切な基準はドパミン作用薬のレベルを終日安定に維持することである。しかしながら患者が急性の運動障害、重篤で苦しいジストニー、など（“キック”）に対処するために日中のある時間に速効性ドパミン作用薬の摂取の必要を訴える場合も少なくない。極端な場合には、このような運動機能の突然の“オフ”状態及び失動症（時には早朝または午後に予測できるが、多くの場合は全く突然で予測できない）は、アポモルヒネのような注射用有効物質でコントロールするしかない。他方、強力で迅速な薬効の急上昇は、障害性の副作用（例えば、吐き気、嘔吐、起立性低血圧、睡眠発作、など）を生じさせることがある。治療の時間枠が狭いことに基づくこれらすべてのドパミン作用薬の過剰服用は、重いジスキネジー、ジストニーを生じさせ、また特に高齢の患者では精神障害を生じさせたりする。後者の重い精神障害の問題は、主として夜間の有効物質の高い血漿中濃度に関係し、このことが規則正しい睡眠パターンを破壊しＲＥＭ睡眠相を妨害する（精神障害の徴候として日中にＲＥＭのリバウンドを伴う）ことが知られている。
【０００３】
上記のような相互関係があるので、実際的なドパミン作用性治療は、１種類または複数の有効物質を極めて低い用量で投与することから開始し、その後、体内で副作用の徴候が現れるまで例えば週一回の割合で用量を増加する。その後、やや恣意的な薬量の減少または薬量の安定化の後で、次の有効物質の投与を行い、それに応じて用量の決定または調節（“滴定”）を行う。その結果、治療計画及び殆どの投薬量は、疾患の重篤度、患者個人の体格及び代謝形態次第でかなり違ったものになる。大抵は、３種類またはそれ以上の異なる有効物質を経口投与する。典型的な患者では、例えば、午前の速効性レボドパの投与から開始し、次いでＭＡＯ−Ｂ阻害剤を一回投与し、日中は常速作用性レボドパをドパミンアゴニストと共に４回または５回投与し、最後に就寝時にレボドパを含有する遅効性調合剤（または低用量の長期作用性ドパミンアゴニスト）を投与して、睡眠中の十分な運動性を確保し、その結果として高い弛緩値を確保する。
【０００４】
このような複雑な治療計画が例外というよりも常態となっており、患者、特に高齢患者には受け容れ難いものである。また、このような治療計画は不安定であり、投与される他の薬剤または感染関連疾患のような他の要因との相互作用、並びに、不適当な流体の摂取もしくは過度の流体排出、肝もしくは腎の機能不全による脱水症状の影響を受け易い。これが医師及び患者の双方にとって不満足なものであることの理由は明らかである。従って患者は副作用に対処するために多少とも専門の病院で入院患者として数週間を過ごさなければならない。
【０００５】
本発明の技術的な問題は、障害性の副作用を防止するかまたは少なくとも軽減し、有効物質の初期流速をコントロールし、血漿中の薬剤レベル及び薬効時間の十分なコントロールを維持できるようなドパミン作用性疾患状態の治療のための薬剤及び治療計画を提供することである。
【０００６】
本発明はこの技術的問題を、少なくとも２つの分離された組成物から成る薬剤の形態のドパミンアゴニストを使用することによって解決する。該組成物の一方はドパミン作用薬を含有する経皮治療系（ＴＴＳ）であり、他方は同じドパミン作用薬を含有し、経口及び／または非経口の投与に適している。両組成物は、以下の２つの要素、即ち、（ａ）ＴＴＳを連続的に適用（ａｐｐｌｙ）すること、及び、（ｂ）（ａ）の適用期間内に経口剤形または非経口剤形の組成物を投与すること、を伴うドパミン作用性治療可能疾患の治療に適している。相（ｂ）は、相（ａ）の開始後、好ましくは７日後、より好ましくは１４日後、最も好ましくは２８日後に開始する。この枠組みにおいて本発明は、少なくとも１つの空間的に分離された組成物から成る薬剤の形態のドパミンアゴニストの使用を包含する。該組成物の一つはドパミン作用薬を含有する経皮治療系（ＴＴＳ）であり、以下の２つの要素、即ち、（ａ）ＴＴＳを連続的に適用すること、及び、（ｂ）（ａ）の適用期間内には、ＴＴＳのドパミンアゴニスト性薬剤とは異なるドパミン作用性薬剤を適用しないこと、を伴うドパミン作用性治療可能疾患の治療に使用される。
【０００７】
連続的適用という用語は、先に適用されているＴＴＳの消耗によって血漿中の薬剤レベルが最大血漿濃度の０．２５倍以下のような問題となるレベルに低下する前に新しいＴＴＳが適用されることを意味する。
【０００８】
本発明は、もしも本発明の治療計画の１つを使用して本発明の組み合わせ治療を行うならば、短い血漿中半減期をもつ極めて有効な単一のドパミン作用薬を使用して、ドパミン作用性治療可能疾患、特にパーキンソン病の治療効果が向上するという意外な知見に基づく。これは、治療期間中にドパミン作用性機能不全を治療するためにＴＴＳの有効成分以外の薬剤を使用しないのが重要であることを意味する。ＴＴＳを使用することによって持続的または連続的なドパミン作用刺激が得られる。これによって薬剤の血漿中濃度が十分にコントロールされ調節される。血漿中の濃度は、例えば、ＴＴＳの有効表面積またはその寸法を変更することによって調節できる。
【０００９】
更に、ＴＴＳの適用によって血漿中の有効物質の濃度を緩徐に（日単位及び週単位で）増加させることができる。その利点は、初期の副作用を防止できることである。更に、毎日の比較的早い時間（例えば、午前６時と午後３時との間）に適用すると、望ましくない夜間の過剰刺激及び精神障害状態の危険を確実に防止できる。
【００１０】
疾患の状態が比較的進行している場合には必要であれば、同じドパミン作用薬の経口または非経口調合剤を投与することによって上記治療を補うことができる。錠剤のｔｍａｘは好ましくは１５−１２０分、特に好ましくは３０−６０分であり、好ましい半減期は０．５−４時間、特に好ましくは１−２時間である。ｔｍａｘは、経口投与から錠剤の有効物質の血漿中濃度の増加までの時間を示す。半減期は時間関数の下降部分で血漿中の濃度が１／２に低下するまでに要する時間の長さを表す。必要なときにはこのような経口投与及び必要な追加の速効作用によって筋肉運動阻害及び失動症が解消される。
【００１１】
もしも経口投与の開始がＴＴＳの連続的適用の開始後にのみ限られているならば、ドパミン作用性の副作用に対する耐薬性がかなり増加する。また、併用療法で種々のドパミン作用薬を処方するために必要であったような面倒な滴定（ときには数カ月に及ぶ）を行うことはもはや必要ではない。このため治療が極めて受け容れ易いものになる。
【００１２】
例えば急性の重篤な容態（例えば、午前中または他の時間のオフ期間中の失動症またはジストニー）に陥ったことにより、投薬が指示された場合には、ＴＴＳに含まれるものと同じ有効物質を非経口的に投与（筋肉内、静脈内、皮下）し得る。原則として経口投与について記載されたのと同じ利点が得られる。ｔｍａｘは典型的には１５分未満、大抵の場合は５分未満である。
【００１３】
予想外の副作用が生じたとしても、有効物質の半減期が短いので副作用の持続は確実に防止できる。ＴＴＳを除去するだけで血漿中の薬剤濃度は短時間で低下する。これは、投与後または過剰薬用量の副作用が数日間持続するペルゴリドまたはカベルゴリンのような長期作用性の経口投与薬よりも優れた特別な利点である。
【００１４】
本発明は、異なる物質の併用による複雑な動態及び相互作用から生じる副作用を予防するために極めて低い用量を使用する併用療法に比べて有効物質の比較的高い全吸収量を容易に使用し得る。従って本発明は臨床的効能をかなり向上させる。この事実は耐薬性の向上と相俟って、各々の有効物質による治療期間をかなり延長させることができ、また、レボドパ処方の使用を回避させる。これは、予想残留寿命の長い低年齢の患者に特に重要である。なぜならドパミン作用性療法の黄金標準であるレボドパは、重篤な予想外の失動症及び多動症を生じさせ、これがついには患者を外部補助に依存させ、ベッドに拘束することになる長期的な影響の原因となることが知られているからである。動物実験はまた、レボドパは、短期治療で使用されても、また、併用療法に常用の低用量で使用されても、ある種の刺激メカニズムによって持続性の感作または増感が生じ、その結果として運動性及び精神性のドパミン系に長期合併症が生じることを示した。このような状況であっても、大抵の患者は発病後の最初の数年間はレボドパ投与に頼らざるを得ず、副作用を避けるために有効物質を過少の薬用量で使用するのでレボドパの長期的な欠点の被害を蒙る危険に曝されている。
【００１５】
過少量の薬を使用する現行の実務に比べて比較的高い全吸収量を使用するにもかかわらず、実際の薬用量負荷を低い値に維持することができるので（１日あたり≦１０ｍｇ、特に好ましくは１日あたり≦５ｍｇ）、本治療が肝または腎の機能不全に影響を及ぼすことは比較的少ない。本発明の治療には１種類の有効物質しか使用しないので、他の薬剤との相互作用の可能性は比較的低く、また、予測可能である。常用の他のパーキンソン薬との相互作用は完全に排除される。
【００１６】
ドパミン作用性治療可能疾患は、“パーキンソン病、パーキンソン症候群、不穏下肢症候群、及び、ドパミン作用系障害”から成る群から選ばれた疾患であり得る。
【００１７】
好ましくは、短い半減期をもつドパミンアゴニストが、式Ｉ：
【００１８】
【化２】
2004512305.tif 000002
〔式中、点線と実線とから成る二重線は単結合または二重結合を表し、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子、特に臭素原子を表し、Ｒ２はＣ１−４アルキル、特にメチルを表す〕のエルゴリン誘導体またはその酸との生理的許容性塩である。使用できるエルゴリン誘導体としては特に、リスリド、ブロモリスリド（３−（２−ブロモ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）、テルグリド（３−（６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）及びプロテルグリド（３−（６−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）が挙げられる。しかしながら、エルゴリン誘導体がリスリド（３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）またはその酸との生理的適合性塩であるのが好ましい。
【００１９】
有効成分の適当な塩としては、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩及びコハク酸塩、特にマレイン酸水素塩が挙げられる。
【００２０】
ＴＴＳは、有効物質放出の速度に依存して種々の時間間隔で適用し得る。ＴＴＳを連続的に使用するときには血漿中の有効物質濃度が乱れた変化を示さないことが重要である。ＴＴＳを毎日適用するのが好ましい。
【００２１】
ドパミン関連機能不全の場合には経口投与用または非経口投与用に製造された調合剤を直接投与するのが好ましい。機能不全が予測される場合には予防的に投与してもよい。
【００２２】
“ＴＴＳ”という用語は大抵は経皮的に作用する系を意味するが、粘膜経由の系も意味する。ＴＴＳは典型的には、シート状構造を有しており、皮膚のある領域に貼付される。ＴＴＳは大抵の場合、（例えば塩の形態の）有効成分を含有するマトリックス及び／または有効成分リザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）と、有効成分リザーバの皮膚側の有効成分透過性の拡散バリアーを含む。ＴＴＳ系は場合によっては、皮膚側に付加された有効成分透過性の接着剤によって皮膚に貼付される。あるいは、マトリックス自体及び／または拡散バリアー自体が粘着性を有していてもよい。最後に、非接着性ＴＴＳを接着テープまたは包帯のような他の補助手段を使用して皮膚に貼付してもよい。マトリックスは有効成分が内部に固定化されている材料である。しかしながら、有効成分リザーバ中の有効物質は必ずしも固定化されなくてもよい。そのため、有効成分リザーバは封鎖される必要があるのである。拡散バリアーはこのシェルの皮膚側部分を形成する。言うまでもなく、拡散通路も含めたシェルの他の部分全部が有効成分に対してできるだけ不透過性でなければならない。この場合、固定化という用語は、コントロールされない有効成分の流れが完全に防止されることを意味する。しかしながら、有効物質がマトリックス中を及び／または拡散バリアーを通過して拡散することは可能であるばかりでなく、意図されてもいるのである。拡散係数はＴＴＳから患者の皮膚に流入する有効成分の流量を最終的に決定する。第一次の近似においては患者の皮膚中に放出される薬量はＴＴＳの有効面積の一次関数である。有効面積は有効成分の拡散を許容するＴＴＳ部分の接触面積である。
【００２３】
有効成分としてリスリドを用いた上記のような設計のＴＴＳ及びパーキンソン病を治療するためにこのようなＴＴＳを使用することは原理的には国際特許公開ＷＯ９２／２０３３９により公知である。該文献は特に、流量に対するプロピレングリコールラウリン酸の効果、即ち、流量の顕著な増加を記載している。リスリドを含有するＴＴＳはまた国際特許公開ＷＯ９１／００７４６により公知である。経皮貼付薬中の有効成分は勿論、当業界で公知の製薬方法に従って製剤化できる。
【００２４】
ＴＴＳが、有効成分を含有する少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含む医薬層と、有効成分リザーバの皮膚側に設けられた有効成分透過性の拡散バリアーとから成り、有効成分としての式Ｉのエルゴリン誘導体またはその塩を含有するのが好ましい。
【００２５】
マトリックス及び／または拡散バリアーは、実施例１に記載のように測定したヒト皮膚を通る経皮流量Ｆが０．１−５．０μｇ／ｃｍ２／時、好ましくは０．１−４．０μｇ／ｃｍ２／時の範囲になるように選択するのが好ましい。
【００２６】
多数のＴＴＳエレメントを含んでおりこれらのエレメントが異なる薬量を放出するように設計されたＴＴＳセットを手段の一部として編成するのが好ましい。ＴＴＳエレメントが分離可能であり、各ＴＴＳエレメントのＦが０．１−５μｇ／ｃｍ２／時の範囲で連続的に増加するように設計することもできる。また、同じＦ値をもつ複数のＴＴＳを１つのサブグループとして編成し、複数のサブグループのＦ値が連続順序で増加し、他のサブグループは一定のＦ値をもち、この値が上記順序の最大値となるように設計することもできる。ＴＴＳのＦ及び有効面積は、１０μｇ−２ｍｇの範囲の量の有効成分（例えばリスリド）が当日中または適用の翌日から２４時間以内に蓄積され、この量がその後、段階的に増加するように選択するのが好ましい。ＴＴＳエレメントはまた、連続的順序で増減する異なる有効面積を有し得る。これらもまた上述のようなサブグループに分割できる。当業界で公知のその他の経皮的適用の形態も本発明に適している。
【００２７】
経口投与用の調合剤は錠剤、散剤、カプセル剤または溶液剤の形態でよく、それぞれの投与形態に必要な当業界で公知の方法を使用して製剤化される。錠剤は好ましくは２５−１０００μｇ（１錠あたり）のドパミン作用薬を含有し、その結果として例えばリスリドの場合、１日あたりの用量が０．０７５ｍｇ−５．０ｍｇとなる。
【００２８】
注射液または浸剤液の形態の非経口投与用調合剤は、公知の方法に従って製剤化され、好ましくは２５−２０００μｇ（溶液１ｍｌあたり）のドパミン作用薬を含有する。例えばリスリドの場合、速効性追加効果を得るために必要な非経口用量は２４時間または１６時間の連続浸出では５．０ｍｇ以下であり、一回投与の濃縮塊（ｂｏｌｕｓ）注入では２５−２００μｇである。
【００２９】
ＴＴＳは以下のように設計できる。マトリックス及び／または有効成分リザーバの皮膚に面していない側に被覆層を設ける。被覆層はポリエチレンフィルムまたはポリエステルフィルムによって形成され得る。被覆層の厚みは典型的には１０−１００ミクロンである。光に対する十分な防御を確保するために被覆層に顔料で着色もしくはワニスを塗布してもよく及び／または金属メッキしてもよい。金属メッキは、アルミニウムのような金属の極めて薄い層（典型的には１ミクロン未満、大抵の場合は１０−１００ｎｍの範囲）を被覆層に適用することから成る。体質顔料（ｅｆｆｅｃｔ　ｐｉｇｍｅｎｔ）を含むコーティングに常用のすべての顔料は生理的に有害でない限り使用できる。シリコン化したまたはフルオロポリマーでコートした保護フィルムのような剥離自在なライナーを適用面に配備してもよい。
【００３０】
マトリックス及び／または拡散バリアーはそれらの主マトリックス成分として、“ポリアクリレート、ポリウレタン、セルロースエーテル、シリコーン、ポリビニル化合物、ポリイソブチレン化合物、シリケート及びこれらの物質の混合物並びにこれらの重合化合物のコポリマー”から成る群から選択された物質、好ましくはポリアクリレートを含み得る。主マトリックス成分は、マトリックスの少なくとも５０重量％、例えば少なくとも８０−９０重量％を構成している（マトリックスが完成層を意味すること、即ち、（１種または複数の）主マトリックス成分と（１種または複数の）アジュバントと（１種または複数の）有効成分とを含むことを理解されたい）。有効成分の拡散係数に基づいて物質を選択することによって及び必要ならば皮膚表面に垂直な方向のマトリックス層の厚みを選択することによって所望の流量を設定し得る。マトリックスの厚みは典型的には１０−５００ミクロンの範囲である。
【００３１】
主マトリックス成分として好ましいポリアクリレート接着剤は、Ｍｏｎｓａｎｔｏ　Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ　ＧｍｂＨ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆから商標ＧＥＬＶＡＲＴＭマルチポリマー溶液７８８１として市販されている。我々はこの商標で販売されている製品及びその１９９６年４月２３日版のデータシートを明記する。他の適当な製品は、Ｒｏｈｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ社から提供されているＥｕｄｒａｇｉｔＲＴＭ　Ｅ１００である。
【００３２】
上記に列挙したポリアクリレート接着剤は、有益で優れた諸特性の組合せ、即ち、最適流量、優れた接着力、優れた皮膚適合性及び耐久性を提供する。
【００３３】
あるいは、拡散バリアーが主バリアー成分として、“セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン、ポリオレフィン及びそれらの混合物並びにこれらの物質のコポリマー”から成る群から選択されたポリマーを含み得る。主マトリックス成分という用語に関する上記の記述は主バリアー成分という用語に関しても適用される。拡散バリアーは１０−３００ミクロンの厚みをもつフィルムでよい。フィルムの実際の膜厚は（ポリマー中の有効成分の拡散係数と共に）所望の流量に従って選択される。
【００３４】
マトリックス及び／または有効成分リザーバ及び／または拡散バリアーはＴＴＳ中で常用のアジュバントを含有し得る。浸透増進剤を使用するのが好ましい。浸透増進剤は好ましくは、“Ｃ１−Ｃ８の脂肪族、脂環族及び芳香族のアルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪アルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪酸、炭化水素及び炭化水素混合物、Ｃ３−１９の脂肪酸とＣ１−６のアルキルモノオールとからの脂肪酸エステル、Ｃ４−８のジカルボン酸とＣ１−６のアルキルモノオールとからのジカルボン酸ジエステル、及び、これらの物質の混合物”から成る群から選択される。浸透増進剤はＴＴＳを貼付した皮膚を通る有効成分の流量を改善する。上記に列挙した物質の例は、１，２−プロパンジオール、メントール、デキスパンテノール、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、イソセチルアルコール、セチルアルコール、鉱油、ラウリン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のメチルエステル、エチルエステル、２−ヒドロキシエチルエステル、グリセロールエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓｅｃ．ブチルエステルまたはイソブチルエステルである。ジメチルイソソルビド、イソプロピルミリステート及びラウリルアルコールの使用が好ましい。ラウリルアルコールの使用が最も好ましい。その他のアジュバントは例えば結晶化阻害剤である。適当な結晶化阻害剤は、高度に分散した二酸化ケイ素であるか、または、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、デキストラン、ステリン、胆汁酸のような高分子物質、特にＫｏｌｌｉｄｏｎＲＴＭ　ＶＡ　６４のようなポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーである。
【００３５】
言うまでもなく、浸透増進剤は、マトリックスまたは拡散バリアーを通して十分な程度に拡散できる能力を有していなければならない。マトリックスとアジュバントとしてのラウリルアルコールとを使用する場合、ラウリルアルコールが好ましくはマトリックスの１０−３０重量％、最も好ましくはマトリックスの１５−２０重量％を構成する。
【００３６】
アジュバントは基本的にはマトリックスの０−５０重量％を構成し得る。有効成分はマトリックスの０．５−２０重量％、好ましくは１−１０重量％を構成し得る。主マトリックス成分とアジュバントと有効成分との総和は必ず１００重量％である。
【００３７】
ＴＴＳを身に付けたヒトの体内の有効成分の投与量は上述のＴＴＳの拡散関連特性に依存し、また、皮膚におけるＴＴＳの有効表面積に依存する。有効表面積という用語は、マトリックスまたは拡散バリアーの皮膚に接触した面積を意味する。その変動は所望の薬用量次第で好ましくは１−１００ｃｍ２の範囲であろう。本発明の範囲内で、医師は適当な貼付薬のサイズを選択することによって所与の適応症に合う調整流量が得られるように個人毎の異なる用量を容易に処方し得る。従って、異なる体重、年齢群などに合うように治療を容易に調整し得る。（かなり大きい）標準面積をもつＴＴＳに部分用量を示す分割線を形成し、使用者が特定用量に対応する部分領域から保護フィルムを正確に除去できるようにすることは特に実用面で好ましい。分割線の各々は被覆層に容易にプリントできる。
【００３８】
有効成分の経皮及び経口または非経口の適用形態はドパミン作用性疾患の単剤療法用の１つのキットとして容易に提供できる。
【００３９】
本発明はまた、ドパミン作用性疾患の治療用医薬を製造するための、短い半減期をもつ単一かつ同一のドパミンアゴニストを含有する経皮治療系と経口及び／または非経口調合剤との組合せに関する。
【００４０】
本発明を種々の非限定的な実施例に基づいてより詳細に以下に説明する。
【００４１】
実施例１：流量測定
ＦＲＡＮＺの貫流型拡散セルを流量測定に使用する。測定面積は２ｃｍ２である。雄のヘアレスマウス（ＭＦ１　ｈｒ／ｈｒ　Ｏｌａ／Ｈｓｄ，Ｈａｒｌａｎ　Ｏｌａｃ，ＵＫから提供）の腹及び背の４ｃｍ２の皮膚を、皮下脂肪組織を丁寧に除去した後で皮膚サンプルとして使用する。皮膚サンプルに２ｃｍ２のＴＴＳを適用する。受容媒体を反対側に配置する。受容媒体は、５．９６ｇ／リットルのＨｅｐｅｓと０．３５ｇ／リットルのＮａＨＣＯ３と０．１ｍｌ／リットルの１０×のＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ，ＤＥから提供）とを含有する希釈ＨＨＢＳＳ（Ｈｅｐｅｓハンクスの平衡塩類溶液）である。更に、１０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌのペニシリン（ベンジルペニシリンカリウム塩、Ｆｌｕｋａ，Ｎｅｕ−Ｕｌｍ，ＤＥから提供）を使用する。
【００４２】
流量は下記のように測定する。先ず、測定すべきＴＴＳを皮膚に適用する。その直後に皮膚を拡散セルに固定する。受容媒体のサンプルをｔ＝０時間からｔ＝６時間までは２時間おき、ｔ＝６時間からｔ＝５４時間までは８時間おきに採取する。蠕動ポンプを使用して毎時１ｍｌの受容媒体を拡散セルに導入する。循環水浴を使用して受容媒体の温度をコントロールし、皮膚を３１℃の温度に精度１℃で維持する。
【００４３】
受容媒体中の有効成分濃度をラジオイムノアッセイを使用し以下の条件で測定する。
【００４４】
検量線：これらは、各々が１ｍｇ／ｍｌの非放射性リスリドマレイン酸水素塩を含有する２つの異なるメタノール溶液を使用して作成する。これらの溶液を個別にＢＳＡバッファ（０．０５％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸を補充した０．０４１ＭのＮａ２ＨＰＯ２・２Ｈ２Ｏ，０．０２６ＭのＫＨ２ＰＯ４，０．１５４ＭのＮａＣｌ，０．０１５ＭのＮａＮ３，０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ，ｐＨ７）で希釈して、１０００−３．９ｐｇ／０．１ｍｌの範囲のリスリド−遊離塩基濃度を得る。更に、有効成分非含有（０ｐｇ）のサンプルを使用する。校正サンプルを３回分析する。薬物動態ＰＣプログラムＲＩＯ　２．５を使用してリスリド濃度を計算する（常用の別のソフトウェアを使用してもよい）。
【００４５】
サンプル調製：濃度を検量線の分析可能範囲内の値にするために分析の前に受容媒体をＢＳＡバッファで希釈する。１００μｌの希釈サンプルを直接に放射免疫分析に供する。
【００４６】
抗血清：リスリド−１−スクシニル−ＢＳＡを免疫原として免疫感作して抗血清（ウサギ）を得る。アッセイでは抗血清を１：１２５００に希釈する。
【００４７】
トレーサー：比活性４．３ＧＢｑ／ｍｇの３Ｈ−リスリドマレイン酸水素塩を使用する。
【００４８】
インキュベーション：有効成分を含む０．１ｍｌのＢＳＡバッファと０．１ｍｌのトレーサー溶液（０．１ｍｌのＢＳＡバッファあたり約５０００ｃｐｍ）と０．１ｍｌの希釈（１：１２５００）抗血清とを０．７ｍｌのＢＳＡバッファに加えて４℃で１８時間インキュベートする。
【００４９】
分離：０．２ｍｌの活性炭懸濁液（ＢＳＡバッファ中に１．２５％（ｗ／ｖ）及び０．１２５％（ｗ／ｖ）のデキストラン）を添加し、０℃で３０分間インキュベーションすることによって抗体結合リスリドを遊離リスリドから分離する。３０００ｇで１５分間遠心することによって活性炭を沈降させる。上清液（抗体結合有効成分を含有している）を傾瀉し、放射分析に供する。
【００５０】
放射分析：４ｍｌのＡｔｏｍｌｉｇｈｔ（ＮＥＮ）シンチレーションカクテルを上清に加える。クエンチコントロールのないＷＡＬＬＡＣ　１４０９または１４１０　β−シンチレーションカウンターを使用してカウントを行う。
【００５１】
分析：経皮流量を以下の式で計算する：
Ｆ＝（Ｃ・Ｒ）／（Ａ・Ｔ）
式中の、Ｆは経皮流量［ｎｇ／ｃｍ２／時］、Ｃは受容媒体中の有効成分濃度［ｎｇ／ｍｌ］、Ｒは受容媒体流の流速［１ｍｌ／時］、Ａは測定面積［２ｃｍ２］、Ｔはサンプル採取間隔［時］を表す。
【００５２】
有効成分の最大経皮流量はデータから直接得られる。経皮流量の平均値は実験初日及び２日目の経過時間ｔ＝０−２２及びｔ＝２２−５４に吸収された累積量に基づいて決定する。
【００５３】
実施例２：ＴＴＳ　Ａの製造
１５ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ　ＶＡ　６４（結晶化阻害剤）を１５ｍｇのイソプロパノールに溶解する。次に、５ｍｇのリスリドを振込む。８０ｍｇのポリアクリレート接着剤（Ｇｅｌｖａ　７８８１）をビーカーに入れ、３０ｍｇのイソプロパノールで洗いながら上記の懸濁液を加える。得られた無結晶の湿性ミックスを十分に混合し、５００ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に塗り拡げる。生成物を６０℃で２０分間乾燥し、最後に被覆層を貼合せる。
【００５４】
実施例１に記載のようにして流量を測定すると、初日のＦ値は０．４３、２日目のＦ値は０．４４であり、Ｆの最大値は０．８５であった（各々の単位はμｇ／ｃｍ２／時）。
【００５５】
実施例３：ＴＴＳ　Ｂの製造
１２．５ｍｇのジメチルイソソルビドを１５ｍｇのイソプロパノール中で２ｍｇのリスリドと共に懸濁させる。８０ｍｇのポリアクリレート接着剤（Ｇｅｌｖａ　７８８１）をビーカーに入れ、３０ｍｇのイソプロパノールで洗いながら上記の懸濁液を加える。得られた無結晶の湿性ミックスを十分に混合し、５００ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に塗り拡げる。生成物を６０℃で２０分間乾燥し、最後に被覆層を貼合せる。
【００５６】
実施例１に記載のようにして流量を測定すると、初日のＦ値は０．２３、２日目のＦ値は０．２８であり、Ｆの最大値は０．５０であった（各々の単位はμｇ／ｃｍ２／時）。
【００５７】
実施例４：ＴＴＳ　Ｃの製造
２７．２ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ　ＶＡ　６４（結晶化阻害剤）と１６．３ｍｇのラウリルアルコールとを６０℃で溶解する。次に、２ｍｇのリスリドをこの溶液に６０℃で溶解する。３９．３８ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ１００と１３．４１ｍｇのＣｉｔｒｏｆｌｅｘ　４Ａと１．７１ｍｇのコハク酸とを１５０−２００℃で融解する。バッチが８０℃に冷却した後でリスリド溶液を加える。５００ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に８０℃の生成物を塗り拡げる。生成物を２０℃まで冷却する。場合によっては、被覆層を貼合せてもよい。
【００５８】
実施例１に記載のようにして流量を測定すると、初日のＦ値は０．９０、２日目のＦ値は１．７６であり、Ｆの最大値は２．５３であった（各々の単位はμｇ／ｃｍ２／時）。
【００５９】
実施例５：経口投与調合剤の製造
常用の定量的組成のラクトース、微晶質セルロース、コーンスターチ、クロスカルメロース及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤基本組成物を錠剤基本組成物１グラムあたり２０００μｇのリスリドと混合して、１錠に２００μｇのリスリドを含有する錠剤に打抜く。
【００６０】
実施例６：非経口投与調合剤の製造
常用の定量的組成のラクトースとＮａＣｌと注射液（ａｑｕａ　ｐ．ｉ．）とを含有する注射剤基本溶液を、注射剤基本溶液１グラムあたり５０μｇのリスリドと混合して、１ｍｌあたり５０μｇのリスリドを含有する溶液を褐色ガラスアンプルに充填し、好ましくは凍結乾燥する。
【００６１】
実施例７：本発明の薬剤の製造
実施例２に記載したように４グループに分割した多数のＴＴＳを組合せる。各グループのＴＴＳのヒトの皮膚を通るリスリドの流量Ｆはそれぞれ０．２５μｇ／ｃｍ２／時、０．５μｇ／ｃｍ２／時、０．７５μｇ／ｃｍ２／時及び１．０μｇ／ｃｍ２／時である。少なくとも７つのＴＴＳは低いほうのＦ値をもつ３つのグループに所属する。２８個またはそれ以上のＴＴＳは最も高いＦ値をもつグループに所属する。実施例５の多くの錠剤及び／または実施例６の多くのアンプルとこのように編成したＴＴＳとを包装する。得られた詰め合わせに本発明の治療計画を記載した使用説明書を付箋する。
【００６２】
実施例８：パーキンソン病患者の治療
パーキンソン病患者に実施例７のＴＴＳを１日あたり一枚の量で２８日間にわたって適用する。連続７日間はＴＴＳの面積を変えない。連続７日間のシリーズ毎に、血漿中のリスリド濃度（１日の平均濃度）が４段階で増加するようにＴＴＳの適用面積を拡大する。適用するＴＴＳのリスリド流量Ｆは、０．２５μｇ／ｃｍ２／時、０．５μｇ／ｃｍ２／時、０．７５μｇ／ｃｍ２／時及び１．０μｇ／ｃｍ２／時の４段階から成る。２８日以後はＦが１．０μｇ／ｃｍ２／時のＴＴＳを毎日適用する。即ち、用量はそれ以上増加しない。新しいＴＴＳを適用する度毎に古いＴＴＳはもちろん除去する。
【００６３】
２８日以後に重篤なジストニーのような急性の状態が生じると、実施例７の錠剤を投与するかまたは実施例７のアンプルの内容物を筋肉内注射する。代替的にまたは付加的に、予防のために実施例７の錠剤または実施例７のアンプルの内容物を午前中に投与してもよい。
【００６４】
患者は治療中のいかなる時点にも著しい副作用を全く示さない。急性状態に対処するための経口または非経口の投与が特に安全に許容され、これらの投与後であっても、規則正しいＲＥＭ睡眠の顕著な破壊は全く観察されなかった。
【００６５】
すべての予測に反して何らかの障害性副作用が生じることがあっても、ＴＴＳを交換するのでなく除去することによって血漿中の薬剤濃度を速やかに低下させ、このような副作用を有効に軽減し得る。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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