(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物に関する。該化合物は、ガンマプロテアーゼを阻害することにより、β−アミロイド（B−A4）ペプチドの生成阻害剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006515888.tif 000018
（式中、
Xは酸素または硫黄原子を表し；
R1はC3-7シクロアルキル、フェニルまたはチエニルで任意に置換されていてもよいC1-10アルキル基を表すか；またはR1はC3-7シクロアルキル、チエニル、ピリジニルもしくはピリミンジニル基を表し；
該チエニル基は、1〜3のC1-3アルキル基で任意に置換されていてもよく；該フェニル基は、1〜5のハロゲン原子またはC1-3 アルキル、C1-3 アルコキシ、C1-3フルオロアルキルもしくはC1-3フルオロアルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
R2はC3-7シクロアルキル、フェニル、C1-3アルコキシまたはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基を表すか；またはR2はC3-7シクロアルキル、ピペリジニル、フェニルもしくはピリジニル基を表し；
該C3-7シクロアルキルおよびピペリジニル基は、一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、C1-3フルオロアルキルまたはC1-3フルオロアルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
該フェニルおよびピリジニル基は、一つ以上のハロゲン原子、またはCN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、C1-3フルオロアルキルもしくはC1-3フルオロアルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
R3は水素原子、またはC3-7シクロアルキル基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基を表し；
R4は水素原子またはC1-6アルキル基を表し；
R5およびR5' は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシまたはC1-3アルキル基を表すか；またはR5およびR5' は一緒になって、：
【化２】
2006515888.tif 000019
（式中、R7は水素原子またはC1-3アルキルを表す）
のようにオキソまたはオキシム基を形成し；
nは0〜3の範囲の整数を表し；そして
R6は、nが2または3であるとき、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキルまたはC1-3フルオロアルコキシ基を表す）
に相当し、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項２】
Xが酸素または硫黄原子を表し；
R1が、フェニルまたはチエニルで任意に置換されていてもよいC1-5アルキル基を表すか；またはR1がC3-7シクロアルキル基、チエニルまたはピリジニル基を表し；該チエニル基は、1つまたは2つのC1-3アルキル基で任意に置換されていてもよく；該フェニル基は、1つまたは2つのハロゲン原子で任意に置換されていてもよく；
R2がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルまたはピリジニル基を表し；該フェニル基は、1〜3のCN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシもしくはフルオロアルコキシ基、またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく；
R3がC1-6アルキル基を表し；
R4が水素原子またはC1-6アルキル基を表し；
R5およびR5' が、互いに独立して、水素原子またはヒドロキシを表すか；またはR5およびR5' が一緒になってオキソ基を形成し；
R6が水素もしくはハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-3アルコキシを表し；そして
nが0または1であることを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Xが酸素原子を表し；
R1が、フェニルまたはチエニルで任意に置換されていてもよいメチル、エチル、1−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたは1−エチルプロピルを表すか；またはR1がシクロヘキシル、チエニルまたはピリジニルを表し；該チエニル基は1つまたは2つのメチル基で任意に置換されていてもよく；該フェニル基は1つまたは2つの塩素またはフッ素原子で任意に置換されていてもよく；
R2がエチル、1−メチルエチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジニル基を表し；
該フェニル基は、1〜3のCN、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシもしくはトリフルオロメトキシ基、または塩素もしくはフッ素原子で任意に置換されていてもよく；
R3がメチル、エチルまたはプロピル基を表し；
R4が水素原子またはメチルもしくは4−メチルペンチル基を表し；
R5およびR5' が互いに独立して、水素原子、ヒドロキシを表すか；またはR5およびR5' が一緒になってオキソ基を形成し；
R6が水素、塩素もしくはフッ素原子、メチル、メトキシまたはエトキシを表し；
nが0または1であり；そして
C1-4アルキレン基がメチレンであることを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（XI）：
【化３】
2006515888.tif 000020
のアミンを、式（XII）：
【化４】
2006515888.tif 000021
（式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R5'、R6およびnは、請求項１に記載の式（Ｉ）において定義されたとおりである）
の酸とペプチドカップリングすることによる、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、および任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
β−アミロイドペプチドβ−A4形成の阻害剤が治療効果をもたらす疾患の治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症、脳血管障害、フロントテンポラーレ痴呆症およびピック病、外傷後痴呆症、神経炎症性処置に伴う疾患、ハンチントン病および／またはコルサコフ症候群の治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の課題は、アシルアミノチアゾール誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の第一の課題は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2006515888.tif 000002
（式中、
Xは酸素または硫黄原子を表し；
R1はC3-7シクロアルキル、フェニル、チエニルで任意に置換されていてもよいC1-10アルキル基を表すか；またはR1はC3-7シクロアルキル、チエニル、ピリジニルもしくはピリミジニル基を表し；
該チエニル基は1〜3のC1-3アルキル基で任意に置換されていてもよく；該フェニル基は1〜5のハロゲン原子またはC1-3 アルキル、C1-3 アルコキシ、C1-3フルオロアルキルもしくはC1-3フルオロアルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
【０００３】
R2はC3-7シクロアルキル、フェニル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基を表すか；またはR2はC3-7シクロアルキル、ピペリジニル、フェニルもしくはピリジニル基を表し；
該C3-7シクロアルキルおよびピペリジニル基は、一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、C1-3フルオロアルキルまたはC1-3フルオロアルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
該フェニルおよびピリジニル基は、一つ以上のハロゲン原子、またはCN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、C1-3フルオロアルキルもしくはC1-3フルオロアルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
【０００４】
R3は水素原子、またはC3-7シクロアルキル基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基を表し；
R4は水素原子またはC1-6アルキル基を表し；
【０００５】
R5およびR5' は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシまたはC1-3アルキル基を表すか；またはR5およびR5' は一緒になって、：
【化２】
2006515888.tif 000003
（式中、R7は水素原子またはC1-3アルキルを表す）
のようにオキソまたはオキシム基を形成し；
【０００６】
nは0〜3の範囲の整数を表し；そして
R6は、nが2または3であるとき、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキルまたはC1-3フルオロアルコキシ基を表す）
に相当する化合物である。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい化合物のサブグループは：
Xが酸素または硫黄原子を表し；そして／または
R1が、フェニルまたはチエニルで任意に置換されていてもよいC1-5アルキル基、好ましくはメチル、エチル、1−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピルを表すか；またはR1がC3-7シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル、チエニルまたはピリジニル基を表し；該チエニル基は、1つまたは2つのC1-3アルキル基、好ましくはメチルで任意に置換されていてもよく；該フェニル基は、1つまたは2つのハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素で任意に置換されていてもよく；そして／または
【０００８】
R2がC1-6アルキル基、好ましくはエチル、1−メチルエチルを表すか；またはR2がC3-7シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル、フェニルまたはピリジニルを表し；該フェニル基は、1〜3のCN基、C1-3アルキル基、好ましくはメチルもしくはエチル、C1-3アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、またはヒドロキシ、フルオロアルコキシ基、好ましくはトリフルオロメトキシ、またはハロゲン原子、好ましくは塩素もしくはフッ素で任意に置換されていてもよく；そして／または
R3がC1-6アルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル基を表し；そして／または
【０００９】
R4が水素原子またはC1-6アルキル基、好ましくはメチルもしくは4−メチルペンチルを表し；そして／または
R5およびR5' が、互いに独立して、水素原子またはヒドロキシを表すか；またはR5およびR5' が一緒になってオキソ基を形成し；そして／または
R6が水素もしくはハロゲン原子、好ましくは塩素もしくはフッ素、C1-3アルキル、好ましくはメチル、C1-3アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシを表し；そして／または
nが0または1である化合物から構成される。
【００１０】
X、R1、R2、R3、R4、R5、R5'、R6およびnが全て、好ましい化合物のサブグループにおいて上で定義されたとおりである化合物は特に好ましく、これらの化合物のうちより好ましいのは：
Xが酸素原子を表し；そして／または
C1-4アルキレン基がメチレンであり；そして／または
R3基を有する炭素が立体配置（S）のものである。
【００１１】
好ましい化合物の一例として、以下の化合物が挙げられる：
1.  (2S)−2−｛[(2R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル]アミノ｝−N−(5−｛2−[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
2.  (2S)−2−｛[(2S)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル]アミノ｝−N−(5−｛2−[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
3.  (2S)−N−(5−｛2−[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[2−(3−ピリジニル)アセチル]アミノ｝ペンタンアミド
4.  N−((1S)−1−｛[(5−｛2−[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル｝ブチル)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド
5.  (2S)−N−｛5−[2−(イソプロポキシメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[2−(3−チエニル)アセチル]アミノ｝ペンタンアミド
【００１２】
6.  (2S)−N−｛5−[2−(イソプロポキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[2−(3−チエニル)アセチル]アミノ｝ペンタンアミド
7.  (2S)−N−｛5−[2−(イソプロポキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[3−(3−チエニル)プロパノイル]アミノ｝ペンタンアミド
8.  (2S)−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[2−(3−チエニル)アセチル]アミノ｝ペンタンアミド
9.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペ    ンタンアミド
10.  (2S)−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[2−(2−チエニル)アセチル]アミノ｝ブタンアミド
【００１３】
11.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[2−(イソプロポキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
12.  (2S)−N−｛5−[2−(イソプロポキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[2−(2−チエニル)アセチル]アミノ｝ペンタンアミド
13.  (2S)−2−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−N−｛5−[2−(イソプロポキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
14.  N−｛(1S)−1−[(｛5−[2−(イソプロポキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝アミノ)カルボニル]ブチル｝−3−メチル−2−オキソペン    タンアミド
15.  (2S)−N−｛5−[2−(エトキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
【００１４】
16.  (2S)−2−｛[2−(2,5−ジメチル−3−チエニル)アセチル]アミノ｝−N−｛5−[2−(エトキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
17.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−[5−(2−｛[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ペンタンアミド
18.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[4−メトキシ−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
19.  (2S)−N−(5−｛2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
20.  (2S)−N−(5−｛2−[(2−エチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
【００１５】
21.  (2S)−2−｛[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ｝−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタン    アミド
22.  (2S)−2−｛[2−(5−メチル−2−チエニル)アセチル]アミノ｝−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
23.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,3−ジメトキシフェノキシ)メチル]−フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
24.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−[5−(2−｛[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ペンタンアミド
25.  (2S)−N−(5−｛2−[(3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
【００１６】
26.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,3−ジメチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
27.  (2S)−N−(5−｛2−[(3,4−ジメチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
28.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,6−ジメチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル) −2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
29.  (2S)−N−(5−｛2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
30.  (2S)−N−(5−｛2−[(3,4−ジメトキシフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
【００１７】
31.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,6−ジメトキシフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
32.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,4−ジメチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
33.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,5−ジメチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
34.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛4−メチル−5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
35.  (2R)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
【００１８】
36.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−(5−｛2−[(2−メチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
37.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
38.  (2S)−2−[(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−N−(5−｛2−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
39.  (2S)−N−(5−｛2−[(2−エトキシフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−[(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]ペンタンアミド
40.  (2S)−2−[(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)アミノ]−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
【００１９】
41.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,6−ジクロロフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−[(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]ペンタンアミド
42.  (2R)−3−エチル−2−ヒドロキシ−N−｛(1S)−1−[(｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝アミノ)カルボニル]ブチル｝ペンタンアミド
43.  (2S)−3−エチル−2−ヒドロキシ−N−｛(1S)−1−[(｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝アミノ)カルボニル]ブチル｝ペンタンアミド
44.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[2−(イソプロポキシメチル)−4−メトキシフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
45.  (2S)−N−(5−｛2−[(2−(クロロ−6−メチルフェノキシ)メチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
【００２０】
46.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,6−ジフルオロフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
47.  (2S)−N−｛5−[4−クロロ−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
48.  (2S)−N−｛5−[4−フルオロ−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
49.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[4−メトキシ−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
50.  (2S)−N−(5−｛2−[(3,4−ジクロロフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
【００２１】
51.  (2S)−N−((1S)−1−｛[(5−｛2−[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル｝ブチル)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド
52.  (2S)−N−｛5−[4−エトキシ−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
53.  (2S)−N−｛5−[4−エトキシ−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
54.  (2S)−N−｛5−[5−フルオロ−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
55.  (2S)−N−｛5−[5−クロロ−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
【００２２】
56.  (2S)−N−｛5−[5−フルオロ−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
57.  (2S)−N−(5−｛2−[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
58.  (2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−(｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝アミノ)エチル]ブタンアミド
59.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[4−メチル−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
60.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[5−メチル−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
【００２３】
61.  (2S)−N−(5−｛2−[(3−シアノフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
62.  (2S)−N−(5−｛2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
63.  (2S)−N−(5−｛2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
64.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[5−メチル−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
65.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[4−メチル−2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
【００２４】
66.  (2S)−N−｛(1S)−2−[(5−｛2−[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル｝−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタンアミド
67.  (2S)−N−(5−｛2−[(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
68.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−(5−｛2−[(3−メチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
69.  (2S)−N−(5−｛2−[(2−シアノフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
70.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−(5−｛2−[(4−ピリジニルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
【００２５】
71.  (2S)−N−(5−｛2−[(2−クロロ−4,5−ジメチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
72.  (2S)−N−(5−｛2−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
73.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,3−ジクロロフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
74.  (2S)−N−(5−｛2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド
75.  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛4−(4−メチルペンチル)−5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド。
【００２６】
本発明の課題は、一般式（Ｉ）の化合物のうち、一般式（Ｉ'）：
【化３】
2006515888.tif 000004
（式中、
Xは酸素または硫黄原子を表し；
R1はC3-7シクロアルキル、フェニルまたはチエニルで任意に置換されていてもよいC1-10アルキル基を表すか；またはR1はC3-7シクロアルキル、チエニル、ピリジニルもしくはピリミジニル基を表し；
該チエニル基は1〜3のC1-3アルキル基で任意に置換されていてもよく；該フェニル基は1〜5のハロゲン原子またはC1-3 アルキル、C1-3 アルコキシ、C1-3フルオロアルキルもしくはC1-3フルオロアルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
【００２７】
R2はC3-7シクロアルキル、フェニル、C1-3アルコキシまたはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基を表すか；またはR2はC3-7シクロアルキル、ピペリジニル、フェニルもしくはピリジニル基を表し；
該C3-7シクロアルキルおよびピペリジニル基は、一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、C1-3フルオロアルキルまたはC1-3フルオロアルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
該フェニルおよびピリジニル基は、一つ以上のハロゲン原子、またはC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、C1-3フルオロアルキルもしくはC1-3フルオロアルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
【００２８】
R3は水素原子、またはC3-7シクロアルキル基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基を表し；
R4は水素原子またはC1-4アルキル基を表し；
R5およびR5' は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシまたはC1-3アルキル基を表すか；またはR5およびR5' は一緒になって、：
【化４】
2006515888.tif 000005
（式中、R7は水素原子またはC1-3アルキルを表す）
のようにオキソまたはオキシム基を形成し；
【００２９】
nは0〜3の範囲の整数を表し；そして
R6は、nが2または3であるとき、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキルまたはC1-3フルオロアルコキシ基を表す）
に相当する化合物でもある。
【００３０】
一般式（Ｉ’）の化合物のうち、好ましい化合物のサブグループは：
Xが酸素または硫黄原子を表し；そして／または
R1が、フェニルまたはチエニルで任意に置換されていてもよいC1-5アルキル基、好ましくはメチル、エチル、1−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピルを表すか；またはR1がC3-7シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル、チエニルまたはピリジニル基を表し；該チエニル基は1つまたは2つのC1-3アルキル基、好ましくはメチルで任意に置換されていてもよく；該フェニル基は1つまたは2つのハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素で任意に置換されていてもよく；そして／または
【００３１】
R2がC1-6アルキル基、好ましくはエチル、1−メチルエチルを表すか；またはR2がC3-7シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシルまたはフェニルを表し；該フェニル基は1つまたは2つのC1-3アルキル基、好ましくはメチルもしくはエチル、C1-3アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、またはヒドロキシ、フルオロアルコキシ基、好ましくはトリフルオロメトキシ、または1つまたは2つのハロゲン原子、好ましくは塩素もしくはフッ素で任意に置換されていてもよく；そして／または
【００３２】
R3がC1-6アルキル基、好ましくはエチルまたはプロピルを表し；そして／または
R4が水素原子またはC1-4アルキル基、好ましくはメチルを表し；そして／または
R5およびR5' が、互いに独立して、水素原子またはヒドロキシを表すか；またはR5およびR5' が一緒になってオキソ基を形成し；そして／または
R6が水素もしくはハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素、C1-3アルコキシ、好ましくはメトキシを表し；そして／または
nが0または1である化合物から構成される。
【００３３】
本発明に関連して、次の表現：
− Ct-z（ここで、tおよびzは1〜10の値をとり得る）は、t〜zの炭素原子を有し得る炭素鎖、例えば、1〜3の炭素原子を有し得るC1-3炭素鎖、3〜6の炭素原子を有し得るC3-6炭素鎖などを意味すると理解され；
【００３４】
− アルキルは、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族基を意味するものと理解され、例えばC1-6アルキル基は、1〜6の炭素原子の、直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を表し、より詳しくはメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチルなど、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたは1−メチルエチルを表し；
【００３５】
−アルキレンは、二価のアルキル基を意味するものと理解され；
−シクロアルキルは環状のアルキル基を意味するものと理解され、例えばC3-7シクロアルキル基は、3〜7の炭素原子の炭素環を表し、より詳しくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し；
【００３６】
−アルコキシは、アルキル基が上で定義されたとおりである−O−アルキル基を意味するものと理解され；
−フルオロアルキルは、一つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味するものと理解され；
−フルオロアルコキシは、一つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシ基を意味するものと理解され；そして
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味するものと理解される。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物は、一つ以上の不斉炭素を含み得る。したがって、これらはエナンシオマーまたはジアステレオアイソマーの形態で存在し得る。これらのエナンシオマーまたはジアステレオアイソマー、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を構成する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するためのその他の有用な酸の塩も本発明の一部を構成する。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、1分子以上の水または溶媒との結合または組合せの形態で存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。
【００４０】
以下に続く内容において、脱離基という表現は、電子対の離脱に伴い、共有結合の分裂によって、分子から容易に開裂し得る基を意味するものと理解される。
したがって、この基は、例えば置換反応の間に他の基によって容易に置き換えられ得る。そのような脱離基は、例えばハロゲン、またはメシレート、トシレート、トリフレート、アセチルなどのような活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例、およびそれらの製造法は、「Advanced Organic Chemistry」、J. March  第3版、Wiley Interscience、310〜316頁に記載されている。
【００４１】
保護基という表現は、反応性に影響を与え得る化学反応の間に、官能基または位置の反応性を阻止することを可能にし、当業者に公知の方法による開裂の後に分子を放出する基を意味するものと理解される。保護基の例、ならびに保護および脱保護の方法は、とりわけ、「Protective groups in Organic Synthesis」Greenら、第二版（John Wiley & Sons Inc．ニューヨーク）に挙げられている。
【００４２】
本発明の第二の課題は、式（Ｉ）の化合物の製造法である。
かくして、これらの化合物は、以下のスキームに示される方法によって製造することができ、その操作条件は当業者にとって慣用のものである。
【００４３】
スキーム１
【化５】
2006515888.tif 000006
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って、式（XI）のアミンを、当業者に公知の条件によって、例えばベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(BOP)およびN−エチルモルホリンまたはN−メチルモルホリンの存在下に、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中、0℃〜室温の範囲の温度で、式（XII）の酸とペプチドカップリングすることによって得られる。
【００４４】
式（XI）のアミンは、式（VIII）のアミンを、式（IX）（ここで、Pgは保護基を表す）のアミノ酸と、上記のような条件下にペプチドカップリングすることによって得られる式（X）の化合物から得られる。式（IX）のアミノ酸は、例えばN−tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)によって保護される。次いで化合物（X）は、当業者に公知の方法によって脱保護されて、式（XI）のアミンを与える。例えば、用いられる保護基がBocである場合、後者は無水のガス状塩酸の存在下に、酸加水分解することによって脱保護され得る。
【００４５】
式（VIII）の化合物は、スキーム２に従って製造され得る。
スキーム２
【化６】
2006515888.tif 000007
【００４６】
このスキームに従って、式（II）（式中、Yは脱離基、好ましくは臭素のようなハロゲン原子を表し、Zは臭素のようなハロゲン原子を表す）のアラルキルは、例えば式R2X- Na+（式中、Xは酸素または硫黄原子を表す）のアルカリ金属チオラートまたはアルコラートと縮合する。この反応は、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、0℃〜50℃の範囲の温度で行われ、式（III）の化合物を与える。
【００４７】
式（III）のアリールは、Schoevaars（J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9550−9561）により記載された方法を適合させて、式（IV）のボロン酸に変換される。この変換は、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中、−50℃〜−80℃の範囲の温度で、例えばブチルリチウムのような強塩基を作用させることによって、式（III）の化合物のアニオンを予め形成することによって行われ得る。次いで、このアニオンをトリメチルボレートのようなボレートと反応させ、加水分解の後に、式（IV）のボロン酸を得る。
【００４８】
ボロン酸（IV）と、式（VI）（ここで、Pgはイミノのような保護基、例えばジフェニルケトンイミンを表す）の5−ブロモチアゾールとのカップリングは、Wolfe（J. Org.Chem., 1997, 62, 4943−4948）により記載された方法を適合させたスズキ反応に従って行われ、式（VII）の5−フェニルチアゾールを与える。このカップリングは、例えば、ジオキサンのようなエーテル性溶媒中、リン酸三カリウム三水和物、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）のような触媒の存在下に、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で行われる。
【００４９】
このようにして得られる式（VII）の5−フェニルチアゾールは、次いで、当業者に公知の方法により脱保護されて、式（VIII）の5−フェニル−2−アミノ−チアゾールを生成する。
【００５０】
式（VI）の5−ブロモチアゾールは、式（V）の対応化合物のアミノ官能基を保護することによって得られる。好ましくは、これは、当業者に公知の条件下に、ジフェニルケトンイミンの形態で保護される。
【００５１】
出発化合物、特に式（II）、（V）、（IX）および（XII）の化合物は、市販されているか、もしくは文献に記載されているか、またはそこに記載されている方法もしくは当業者に公知の方法によって製造され得る。
【００５２】
例えば、5−ブロモ−2−アミノチアゾール（V）は、対応する2−アミノ−チアゾールを、Kaye（J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 2335−2339）により記載された方法を適合させて、臭素化することによって得られる。
【００５３】
例えば、式（XII）の化合物は、Middletonら（J. Org. Chem., 45, 14, 1980, 2883−2887）、およびミヤモトら（J. Amer. Chem. Soc., 114, 15, 1992, 6256−6257）により記載された方法を適合させることによって得られる。
【００５４】
式（II）〜（XII）の化合物におけるX、R1、R2、R3、R4、R5、R5'、R6およびnの意味は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。
【００５５】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造法を説明する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を説明するためだけのものである。実施例の化合物番号は、後記の表における番号を表す。元素微分析およびNMR、IRまたは質量スペクトルは、得られた化合物の構造を確証する。
【００５６】
実施例１（化合物No. ９）
(2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
１．１  1−ブロモ−2−(フェノキシメチル)ベンゼン
水素化ナトリウム（油中懸濁液、50％）（1.2 g）を、ジメチルホルムアミド（150 ml）中のフェノール（20.2 g）の溶液 に、5℃で少しずつ加える。混合物を室温で撹拌し、ジメチルホルムアミド（15 ml）中の2−ブロモベンジルブロマイド（37.2 g）の溶液を5℃で導入する。20℃で2時間後、反応媒体を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物（36 g）を得る。
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 5.22 (s, 2H); 7.09−7.67 (未解析錯体, 9H)
【００５７】
１．２  2−(フェノキシメチル)フェニルボロン酸
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6 M)（90 ml）を、テトラヒドロフラン（150 ml）中の工程１．１で得られた1−ブロモ−2−(フェノキシメチル)ベンゼン（36 g）の溶液に、−70℃で滴下する。−70℃で2時間後、トリメチルボレート（16 ml）を滴下して導入する。反応媒体の温度を−30℃に上昇させる。媒体を塩化アンモニウム飽和溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発させて、白色固体（33 g）を得る。
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 5.25 (s, 2H); 6.85−7.67 (未解析錯体, 11H)
【００５８】
１．３  5−ブロモ−N−(ジフェニルメチレン)−1,3−チアゾール−2−アミン
ベンゾフェノンイミン（26 g）を、1,2−ジクロロエタン（300 ml）中の5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−アミン臭化水素酸塩（34 g）の懸濁液に加える。混合物を還流下に18時間維持する。生成した沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮して、固体（37.2 g）を得る。
m.p. = 109℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 7.34 (m, 2H); 7.50−7.76 (未解析錯体, 9H)
【００５９】
１．４  5−｛2−[(フェノキシ)メチル]フェニル｝−N−(ジフェニルメチレン)−1,3−チアゾール−2−アミン
リン酸三カリウム二水和物（15 g）、工程１．３で得られた5−ブロモ−N−(ジフェニルメチレン)−1,3−チアゾール−2−アミン（10.5 g）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.5 g）を、1,4−ジオキサン（250 ml）中の工程１．２で得られた2−(フェノキシメチル)フェニルボロン酸（14.8 g）の溶液中に順次導入し、混合物を還流下に１時間維持する。反応媒体を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル中に採取し、水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒和物を濃縮する。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、黄色油状物（35 g）を得る。
1H NMR: δ in ppm: 4.81 (s, 2H); 7.17−7.83 (未解析錯体, 20H)
【００６０】
１．５  5−｛2−[(フェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−アミン
塩酸水溶液(1 M)（150 ml）を、メタノール（250 ml）中の工程１．４で得られた5−｛2−[(フェノキシ)メチル]フェニル｝−N−(ジフェニルメチレン)−1,3−チアゾール−2−アミン（35 g）の溶液に加え、混合物を20℃で18時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル中に採取し、水酸化ナトリウム水溶液(0.5 M)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／メタノール混液（98/2）(v/v) で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ベージュ色の固体（15 g）を得る。
m.p. = 154℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 5.07 (s, 2H); 6.98−7.65 (未解析錯体, 10H)
【００６１】
１．６  tert−ブチル  (1S)−1−[(｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝アミノ)カルボニル]ブチルカルバメート
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（7.1 g）を、ジメチルホルムアミド（35 ml）中の、(2S)−2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]ペンタン酸（3.35 g）の溶液に0℃で加え、次いでN−メチルモルホリン（2.1 ml）を滴下する。0℃で15分後、工程１．５で得られた5−｛2−[(フェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−アミン（4 g）を導入し、混合物を室温で18時間撹拌する。媒体を酢酸エチル中に採取し、2回水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／メタノール混液（98/2）(v/v) で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、無色の油状物（5.2 g）を得る。
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.88 (t, 3H); 1.22−1.65 (未解析錯体, 13H); 4.24 (q, 1H); 5.09 (s, 2H); 6.94−7.67 (未解析錯体, 10H); 12.23 (s, 1H) 
【００６２】
１．７  (2S)−2−アミノ−N−(5−｛2−[(フェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド塩酸塩
酢酸エチル中のガス状塩酸の溶液(4.5 M)（25 ml）を、酢酸エチル（60 ml）中の工程１．６で得られたtert−ブチル  (1S)−2−[(5−｛2−[(フェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−1−プロピル−2−オキソエチルカルバメート（5 g）の溶液に0℃で滴下する。混合物を20℃で18時間撹拌する。生成した沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで2回漱ぎ、乾燥して、白色固体（3 g）を得る。
m.p. = 148℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.90 (t, 3H); 1.39 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 4.18 (q, 1H); 5.08 (s, 2H); 6.94−7.68 (未解析錯体, 10H); 8.65 (s, 3H)
【００６３】
１．８  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−｛5−[2−フェノキシメチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジンホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（1.36 g）およびN−エチルモルホリン（0.7 ml）を、ジメチルホルムアミド（25 ml）中の(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン酸（0.32 g）の溶液に0℃で順次加える。0℃で20分後、工程１．７で得られた(2S)−2−アミノ−N−(5−｛2−[(フェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド  塩酸塩（0.88 g）を導入し、混合物を室温で18時間撹拌する。反応媒体を酢酸エチル中に採取し、水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／メタノール混液（99/1）(v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、イソプロピルエーテルから結晶化して、白色固体（0.83 g）を得る。
m.p. = 84℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.89 (t, 3H); 0.93 (s, 9H); 1.33 (m, 2H); 1.71 (q, 21H); 3.57 (d, 1H); 4.61 (q, 1H); 5.09 (s, 2H); 5.61 (d, 1H); 6.97−7.02 (未解析錯体, 3H); 7.28−7.67 (未解析錯体, 7H); 7.81 (d, 1H); 12.28 (s, 1H)
[α]20D  = −81.8 (c = 1/CH3OH)
【００６４】
実施例２（化合物No. １６）
(2S)−2−｛[2−(2,5−ジメチル−3−チエニル)アセチル]アミノ｝−N−｛5−[2−(エトキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
２．１  2−(2,5−ジメチル−3−チエニル)−1−(4−モルホリニル)−1−エタンチオン
硫黄（1.68 g）およびモルホリン（6.5 ml）を、2,5−ジメチル−3−アセチルチオフェン（5 g）に加え、混合物を10時間加熱還流する。混合物を20℃にし、塩酸水溶液(1N)に注ぐ。媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル混液（8/2）(v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色の油状物（6.8 g）を得る。
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 2.30 (2, 3H); 2.34 (s, 3H); 3.47 (t, 2H); 3.65 (m, 4H); 4.07 (s, 2H); 4.20 (t, 2H); 6.56 (s, 1H)
【００６５】
２．２  2−(2,5−ジメチル−3−チエニル)酢酸
2−(2,5−ジメチル−3−チエニル)酢酸を、Heterocycl. Chem; EN; 25; 1988; 1571−1581に記載の方法に従って製造する。水酸化ナトリウム水溶液(50質量％)（21 ml）を、メタノール（70 ml）中の工程２．１で得られた2−(2,5−ジメチル−3−チエニル)−1−(4−モルホリニル)−1−エタンチオン（6.7 g）の溶液に加え、混合物を6時間加熱還流する。メタノールを蒸発させた後、残渣を水で希釈し、塩酸水溶液(6N)で酸性にする。生成した沈殿物をろ過し、次いで、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ベージュ色の結晶（3.6 g）を得る。
m.p. = 65℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 2.26 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 3.39 (s, 2H); 6.56 (s, 1H)
【００６６】
２．３  (2S)−2−｛[(2,5−ジメチル−3−チエニル)アセチル]アミノ｝−N−｛5−[2−(エトキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン酸を、工程２．２で得られた2−(2,5−ジメチル−3−チエニル)酢酸に置き換えて、実施例１の工程１．８と同じ操作を行い、白色結晶（0.67 g）を得る。
m.p. = 84℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.89 (t, 3H); 1.16 (t, 3H); 1.29 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 3.33 (m, 2H); 3.47 (q, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.49 (q, 1H); 4.55 (s, 1H); 7.35−7.55 (未解析錯体, 5H); 8.32 (d, 1H); 12.28 (s, 1H)
[α]20D = −103 (c = 1/CH3OH) 
【００６７】
実施例３（化合物No. ２２）
(2S)−2−｛[2−(5−メチル−2−チエニル)アセチル]アミノ｝−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
３．１  2−(5−メチル−2−チエニル)−1−(4−モルホリニル)−1−エタンチオン
2−(5−メチル−2−チエニル)−1−(4−モルホリニル)−4−エタンチオンを、実施例２．１．に記載の方法と同様の方法によって製造する。
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 2.40 (s, 3H); 3.49 (t, 2H); 3.64 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 4.19 (t, 2H); 4.40 (s, 2H); 6.49 (d, 1H); 6.77 (d, 1H)
【００６８】
３．２  2−(5−メチル−2−チエニル)酢酸
2−(5−メチル−2−チエニル)酢酸を、実施例２．２．に記載の方法と同様の方法によって製造する。
m.p. = 54℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 2.38 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 6.61 (d, 1H); 6.69 (d, 1H)
【００６９】
３．３  (2S)−2−｛[2−(5−メチル−2−チエニル)アセチル]アミノ｝−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン酸を、工程３．２で得られた2−(5−メチル−2−チエニル)酢酸に置き換えて、実施例１の工程１．８と同じ操作を行って、ベージュ色の結晶（0.73 g）を得る。
m.p. = 81℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.87 (t, 3H); 1.32 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 3.62 (q, 2H); 4.48 (q, 1H); 5.07 (s, 2H); 6.59 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.95−7 (未解析錯体, 3H); 7.27−7.73 (未解析錯体, 7H); 8.41 (d, 1H); 12.30 (s, 1H)
[α]20D  = −91.7 (c = 1/CH3OH)
【００７０】
実施例４（化合物No. ７）
(2S)−N−｛5−[2−(イソプロポキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[3−(3−チエニル)プロパノイル]アミノ｝ペンタンアミド
４．１  (E)−3−(3−チエニル)−2−プロぺン酸
マロン酸（46 g）およびピペリジン（2 ml）を、ピリジン（100 ml）中の3−チエンアルデヒド（25 g）の溶液に加え、混合物を100℃で4時間加熱する。反応媒体を30℃に冷却し、これを塩酸水溶液(2N)に注ぐ。生成した沈殿物をろ過し、イソプロピルエーテルで漱ぎ、乾燥して、白色固体（30 g）を得る。
m.p. = 152℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 6.36 (d, 1H); 7.51−7.62 (未解析錯体, 3H); 7.93 (d, 1H); 12.27 (s, 1H)
【００７１】
４．２．  エチル  (E)−3−(3−チエニル)−2−プロペノエート
炭酸カリウム（11.5 g）およびヨードエタン（6.8 ml）を、ジメチルホルムアミド（50 ml）中の工程４．１で得られた(E)−3−(3−チエニル)−2−プロペン酸（11 g）の溶液に加え、混合物を20℃で48時間撹拌する。媒体を酢酸エチル中に採取し、水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状物（12.5 g）を得る。
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 1.26 (t, 3H); 4.17 (q, 2H); 6.47 (d, 1H); 7.57−7.71 (未解析錯体, 3H); 8.01 (d, 1H)
【００７２】
４．３  エチル  3−(3−チエニル)−2−プロパノエート
10％パラジウム炭素（4 g）を、エタノール（100 ml）中の工程４．２で得られたエチル  (E)−3−(3−チエニル)−2−プロペノエート（12.5 g）の溶液に加え、混合物を、水素（5バール）下に、60℃で24時間撹拌する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、油状物（11 g）を得る。
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 1.20 (t, 3H); 2.62 (t, 2H); 2.88 (t, 2H); 4.07 (q, 2H); 7.02 (d, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.45 (m, 1H)
【００７３】
４．４  3−(3−チエニル)プロパン酸
水酸化ナトリウム水溶液(2N)（75 ml）を、エタノール（100 ml）中の工程４．３で得られたエチル  3−(3−チエニル)−2−プロパノエート（11 g）の溶液に加える。混合物を20℃で18時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を酸性にする。生成した沈殿物をろ過し、真空下に乾燥して、ベージュ色の固体（6.3 g）を得る。
m.p. = 59℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 2.56 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 7.02 (t, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 12.14 (s, 1H)
【００７４】
４．５  (2S)−N−｛5−[2−イソプロポキシメチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル｝−2−｛[3−(3−チエニル)プロパノイル]アミノ｝ペンタンアミド
(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン酸を、工程４．４で得られた3−(3−チエニル)−プロパン酸に置き換えて、実施例１の工程１．８と同様に処理して、ベージュ色の結晶（0.75 g）を得る。
m.p. = 101℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.87 (t, 3H); 1.13 (d, 6H); 1.33 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 2.48 (t, 2H); 2.82 (t, 2H); 3.67 (m, 1H); 4.45 (s, 2H); 4.54 (q, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.35−7.57 (未解析錯体, 6H); 8.21 (d, 1H); 12.26 (s, 1H)
[α]20D  = −71 (c = 1/CH3OH)
【００７５】
実施例５
(2R)−3−エチル−2−ヒドロキシ−N−｛(1S)−1−[(｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝アミノ)カルボニル]ブチル｝−ペンタンアミド（化合物No. ４２）および
(2S)−3−エチル−2−ヒドロキシ−N−｛(1S)−1−[(｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝アミノ)カルボニル]ブチル｝ペンタンアミド（化合物No. ４３）
【００７６】
５．１  3−エチル−2−ヒドロキシペンタン酸
トリメチルシリルシアニド（1.5 ml）を、無水ジクロロメタン（18 ml）中の2−エチル−ブチルアルデヒド（1.24 ml）の溶液に慎重に加え、次いで触媒量の沃化亜鉛を加える。反応媒体を室温で2時間、次いで60℃で3時間半撹拌する。反応媒体を0℃に冷却し、濃塩酸（3.5 ml）を加える。反応媒体を室温で18時間、次いで還流下に1時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（50 ml）で2回抽出する。合わせた有機相を水酸化ナトリウム(7.5N)（100 ml）で4℃で抽出する。分離した後、水相を酢酸エチル（50 ml）で3回洗浄する。水相を塩酸(12N)（70 ml）で酸性にし、酢酸エチル（50 m）で3回抽出する。溜まった有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。
m.p. = 84℃
【００７７】
５．２  (2R)−3−エチル−2−ヒドロキシ−N−｛(1S)−1−[(｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝アミノ)カルボニル]ブチル｝−ペンタンアミドおよび(2S)−3−エチル−2−ヒドロキシ−N−｛(1S)−1−[(｛5−[2−(フェノキシメチ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝アミノ)−カルボニル]ブチル｝ペンタンアミド
(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン酸を、工程５．１．で得られた3−エチル−2−ヒドロキシペンタン酸に置き換えて、実施例１の工程１．８と同様に処理して、白色固体（0.78 g）を得る。
【００７８】
化合物No. ４２(SR)：
m.p. = 67.4℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.74 (t, 3H); 0.84−0.90 (未解析錯体, 6H); 1.26−1.71 (未解析錯体, 9H); 3.94 (m, 1H); 4.57 (q, 1H); 5.07 (s, 2H); 5.40 (s, 1H); 6.94−6.99 (未解析錯体, 3H); 7.26−7.93 (未解析錯体, 7H); 7.91 (d, 1H); 12.27 (s, 1H)
[α]20D  = −41.5 (c = 1/CH3OH)
【００７９】
化合物No. ４３(SS)：
m.p. = 122.5℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.78−0.89 (未解析錯体, 9H); 1.18−1.38 (未解析錯体, 6H); 1.55 (m, 1H); 1.68 (q, 2H); 3.92 (m, 1H); 4.60 (q, 1H); 5.07 (s, 2H); 5.49 (d, 1H); 6.95−7 (未解析錯体, 3H); 7.26−7.62 (未解析錯体, 7H); 7.87 (d, 1H); 12.27 (s, 1H)
[α]20D  = −72.6 (c = 1/CH3OH)
【００８０】
実施例６（化合物No. ４０）
(2S)−2−[(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロパノイル)アミノ]−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
６．１  3−フェニル−2−ヒドロキシプロピオン酸
水（4.2 ml）中の亜硝酸ナトリウム（0.829 g）の溶液を、硫酸(2.5N)（5.3 ml）中のフェニルアラニン（1.6 g）の懸濁液に0℃で滴下する。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で17時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100 ml）で2回抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（100 ml）で洗浄する。乾燥させて、黄色の結晶（1.2 g）を得る。
m.p. = 97℃
【００８１】
６．２  2−[(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)アミノ]−N−｛5−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝ペンタンアミド
(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン酸を、工程６．１で得られた3−フェニル−2−ヒドロキシプロピオン酸に置き換えて、実施例１の工程１．８と同様に処理して、白色固体（0.8 g）を得る。
m.p. = 86℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.85 (t, 3H); 1.24 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 2.70 (m, 1H); 2.57 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.56 (q, 1H); 5.08 (s, 2H); 6.94−7.63 (未解析錯体, 15H); 8.02 (m, 1H); 12.25 (s, 1H)
[α]20D  = −28 (c = 1/CH3OH)
【００８２】
実施例７（化合物No. ７０）
(2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−(5−｛2−[(4−ピリジニルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
７．１  2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)フェニルメタノール
3M塩酸水溶液（70 ml）を、メタノール（140 ml）中の実施例１の工程１．１〜１．４と同様の方法により得られた5−[2−(tert−ブトキシメチル)フェニル]−N−ジフェニルメチレン)−1,3−チアゾール−2−アミン（29.86 g）の溶液に加え、混合物を室温で18時間維持し、次いで4時間加熱還流する。メタノールを蒸発させる。残渣を6M塩酸水溶液中に採取し、ジエチルエーテルで抽出する。水相を、冷却しながら塩基性pHにし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルで固化させて、ベージュ色の固体（6 g）を得る。
m.p. = 145℃
【００８３】
７．２  tert−ブチル 5−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イルカルバメート
酸化マグネシウム（1.17 g）および2M水酸化ナトリウム水溶液（29 ml）を、1,4−ジオキサン（80 ml）中の工程７．１で得られた2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル) −フェニルメタノール（6 g）の溶液に順次加え、次いで、ジ−tert−ブチル  ジカルボネート(BOC2O)（7.6 g）を10℃で少しずつ加える。混合物を室温で48時間放置し、次いで媒体を濃縮し、水中に採取し、酢酸エチルで抽出する。有機相を5％硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノール混液（99/1）(V/V)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、油状物（2.3 g）を得、これをジイソプロピルエーテルで固化させる。
m.p. = 180.7℃
【００８４】
７．３  tert−ブチル  5−｛2−[(4−ピリジニルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イルカルバメート
ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート(DIAD)（4.15 g）を、テトラヒドロフラン（60 ml）中のトリフェニルホスフィン（5.24 g）の溶液に0℃で少しずつ加える。約10℃で30分後、4−ヒドロキシピリジン（1.96 g）を少しずつ加え、混合物を約10℃で30分間放置し、工程７．２で得られたtert−ブチル 5−[2−(ヒドロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イルカルバメート（4.2 g）を導入する。混合物を室温で4日間放置する。媒体を濃縮し、炭酸ナトリウム飽和溶液中に採取し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を、極性が高くなるジクロロメタン／メタノール混液（99/1）(V/V)〜ジクロロメタン／メタノール（90/10）(V/V)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、油状物（1 g）を得る。
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 1.52 (s, 9H); 5.27 (s, 2H); 6.10 (q, 2H); 7.05 (m, 1H); 7.41−7.54 (未解析錯体, 6H); 11.60 (s, 1H)
【００８５】
７．４  5−｛2−[(4−ピリジニルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾールアミン
酢酸エチル中のガス状塩酸溶液（4M）（20 ml）を、ジクロロメタン（20 ml）中の工程７．３で得られたtert−ブチル 5−｛2−[(4−ピリジニルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イルカルバメート（1 g）に加える。混合物を室温で4時間放置する。反応媒体を濃縮し、5％硫酸水素ナトリウム溶液で塩基性pHにする。生成した沈殿物をろ過し、ジクロロメタン／メタノール混液（95/5）(V/V) で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ベージュ色の泡状物（0.58 g）を得る。
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 5.25 (s, 2H); 6.10 (d, 2H); 6.98−7.55 (未解析錯体, 9H)
【００８６】
７．５  (2S)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝−N−(5−｛2−[(4−ピリジニルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
5−｛2−[(フェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−アミンを、工程７．４で得られた5−｛2−[(4−ピリジニルオキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾールアミンに置き換えて、実施例１の工程１．６〜１．８と同様に処理して、結晶（0.4 g）を得る。
m.p. = 112.7℃
1H NMR: δ in ppm (DMSO d6): 0.89 (t, 3H); 0.92 (s, 9H); 1.34 (m, 2H); 1.68 (q, 2H); 3.58 (d, 1H); 4.61 (q, 1H); 5.24 (s, 2H); 5.61 (d, 1H); 6.09 (d, 2H); 7.04 (m, 1H); 7.41−7.53 (未解析錯体, 6H); 7.80 (d, 1H); 12.36 (s, 1H)
【００８７】
4−ヒドロキシピリジンを3−シアノフェノールまたは2−シアノフェノールにそれぞれ置き換えて、実施例７に記載の方法によって、化合物No. ６１  ((2S)−N−(5−｛2−[(3−シアノフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミド)および化合物No. ６９  ((2S)−N−(5−｛2−[(2−シアノフェノキシ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)−2−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタノイル]アミノ｝ペンタンアミドを製造し得る。
【００８８】
以下の表は、本発明のいくつかの化合物の化学構造および物性を示す。
この表において：
− m.p. (℃)は、化合物の摂氏での融点を表し；
− [αD] (c = 1, CH3OH)は、メタノール中、濃度1 g/lでの化合物の旋光度を表し；
−「R3」および「R5、R5'」の欄における(S)または(R)は、式（Ｉ）においてR3またはR5をそれぞれ有する不斉炭素の立体化学を表す。R5を有する炭素について、(S)または(R)という表示は、R5およびR5'が一緒になってオキソまたはアミン基を形成する場合には関係はない。
【００８９】
この表に記載の化合物は、上記の方法に従って製造された。
表
【化７】
2006515888.tif 000008
【００９０】
【表１−１】
2006515888.tif 000009
【００９１】
【表１−２】
2006515888.tif 000010
【００９２】
【表１−３】
2006515888.tif 000011
【００９３】
【表１−４】
2006515888.tif 000012
【００９４】
【表１−５】
2006515888.tif 000013
【００９５】
【表１−６】
2006515888.tif 000014
【００９６】
【表１−７】
2006515888.tif 000015
【００９７】
【表１−８】
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【００９８】
【表１−９】
2006515888.tif 000017
【００９９】
本発明の化合物を、治療において有効成分としての価値を示す薬理学的試験に付した。
特に、β−アミロイドペプチド（β−A4）生成の阻害効果について、これらを試験した。
【０１００】
β−アミロイドペプチド（β−A4）は、APP (amyloid precursor protein)と呼ばれる、より大きな前駆プロテインのフラグメントである。後者は動物またはヒト組織の種々の細胞中で生成し、存在する。脳レベルで、プロテアーゼタイプの酵素によるそれの開裂は、アミロイドプラークの形態で堆積するβ−A4ペプチドの形成をもたらす。
【０１０１】
アミロイドペプチドの生成を司る二つのプロテアーゼは、ベータ−およびガンマ−セクレターゼという名称で知られている（Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease：identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001年6月21日; 44(13), 2039−60）。
しかしながら、β−A4ペプチドの段階的な滞留は神経毒であり、アルツハイマー病において重要な役割を果たし得ることが実証された。
【０１０２】
したがって、本発明の化合物は、ガンマ−プロテアーゼの阻害によるβ−アミロイドペプチド（β−A4）の生成阻害剤として、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管障害、脳血管障害、フロントテンポラーレ痴呆症およびピック病、外傷後痴呆症、神経炎症性処置に伴う疾患、ハンチントン病およびコルサコフ症候群のような疾患の治療において用いられ得る。
【０１０３】
下記の手順に従って試験を行った。
β−アミロイド細胞試験には、APPのCT100およびPS1 M146Lクローン30−12を共に発現するCHO−K1株が用いられる。この株は、ガンマ−セクレターゼの阻害を目的とする。
【０１０４】
プレセニリン（Presenilin）は、ガンマ−セクレターゼ活性に関連し（Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma−secretase activity, J. Biol. Chem., 2001年2月23日, 276(8), 5413−6）、アミロイドプロテインまたはN−末端フラグメントとの共発現はA1−42ペプチド(β−A4)の分泌の増加を引き起こし、したがって式（Ｉ）の化合物によるβ−A4ペプチドの生成阻害を評価するのを可能ならしめる薬理学的ツールを生み出す。
【０１０５】
96ウェルの培養皿の接種を、培養媒体（150 μl）中、1ウェルあたり1 ( 105細胞の割合で行う。血清の最小パーセント（最終1.3％）の存在が、5％CO2の存在下に、37℃で2〜3時間培養した後、プラスチックへの細胞の付着を許容する。生成物(15 μl)を、DMSO（10 μM）（最終1％）で試験し、5％CO2および湿度100％の存在下に、37℃で24〜25時間培養する。
【０１０６】
この24〜25時間の培養の後、細胞の上澄(100 μl)をELISAプレートに移し、捕捉抗体6E10 (6E10, エピトープ: aa1−17, INTERCHIM/SENETEK 320−10)で処理し、本発明による化合物の存在下に、細胞によって分泌されたアミロイドペプチドの量を測定する。5および10 ng/mlにおける合成コントロールペプチド、「ペプチド1−40」のシリーズを並行して処理する。ELISAプレートを、4℃で一夜培養する。
【０１０７】
結合ペプチドの量を、短縮されたペプチド、ビオチンに結合したペプチド1-28に対応する競争相手の存在下に、間接的方法で測定する。次いで、これを、アルカリホスファターゼに結合したストレプタビジンを用いて測定する。基質、p−ニトロフェニル  ホスフェート(pNPP FAST p−ニトロフェニルホスフェート、シグマ N2770)は、405 nmで読み取られる黄色の可溶性反応物を生成する。
【０１０８】
0.1M EDTA溶液で反応を停止する。そのために、ELISAプレート中でアミロイドペプチドが付着した後、ビオチン化ペプチド1-28（50 μl）を、細胞の上澄（100 μl）に加え、室温で30分間培養する。次いで、ELISAプレートを3回洗浄する。吸取紙上に反転させることによって乾燥した後、ストレプタビジン−アルカリホスファターゼ(Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016−050−084)（100 μl）を各ウェルに加え、室温で1時間培養する。
【０１０９】
プレートを再び洗浄し、次いでアルカリホスファターゼ基質(pNPP 1 mg/ml)を、1ウェルあたり100 μlの量で加える。室温で30分間培養した後、0.1M EDTAを1ウェルあたり100 μl加えることによって反応を停止し、405 nmで読み取りを行う。
【０１１０】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、500 nMより低いEC50（50％有効濃度）を示した。特に、表中の化合物No.５０は、295 nMに等しいEC50を示した。本発明による式（Ｉ）の化合物は、より詳しくは、100 nMより低いEC50を示した。
生物学的試験の結果は、本発明の化合物がβ−アミロイドペプチド（β−A4）の生成阻害剤であることを示す。
【０１１１】
したがって、これらの化合物は、β−アミロイドペプチド（β−A4）の生成阻害剤が治療効果をもたらす疾患の治療において用いられ得る。特に、そのような疾患は、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管障害、脳血管障害、フロントテンポラーレ痴呆症およびピック病、外傷後痴呆症、神経炎症性処置に伴う疾患、ハンチントン病およびコルサコフ症候群である。
【０１１２】
上記の疾患の治療用医薬を製造するための、塩基、塩、水和物または医薬的に許容される溶媒和物の形態にある本発明による化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を構成する。
【０１１３】
本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬でもある。これらの医薬は、治療、特に上記の疾患の治療においてそれらの用途を見出す。
【０１１４】
もう一つの観点によれば、本発明は、本発明による少なくとも一つの化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量、および任意に一つ以上の医薬的に許容される添加剤を含む。
添加剤は、医薬の投薬剤形および所望の投与形態によって、当業者に公知の通常の添加剤から選択される。
【０１１５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分、またはその任意の塩、溶媒和物もしくは水和物は、通常の医薬添加剤との混合物として、単位投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに投与され得る。
【０１１６】
好適な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与の形態、または吸入による投与形態、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与の形態、および直腸もしくは膣内投与の形態を含む。局所適用には、本発明による化合物はクリーム、軟膏またはローションで使用され得る。
【０１１７】
一例として、錠剤の形態にある本発明の化合物の単位投与形態は、次の成分を含み得る：
本発明による化合物：                            50.0  mg
マンニトール：                                 223.75 mg
クロスカルメロースナトリウム：                   6.0  mg
とうもろこし澱粉：                              15.0  mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：             2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム：                       3.0  mg
【０１１８】
所期の予防または治療効果を得るために、有効成分の投与量は、体重1kgあたり、一日あたり0.1 mg〜200 mgの間で変動し得る。これらの投与量は、通常の場合の例であり、より多いか、またはより少ない用量が適当な特別な場合もあり得る。そのような用量も、本発明に属する。慣行によって、各患者にとって適当な用量は、投与形態、患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
【０１１９】
各単位用量は、一つ以上の医薬添加剤と組合せて、有効成分を0.1〜1000 mg、好ましくは0.1〜500 mg含み得る。この単位用量は、0.5〜5000 mg、好ましくは0.5〜2500 mgである1日の投薬量を投与するために、1日に1〜5回投与され得る。
【０１２０】
もう一つの観点によれば、本発明は、本発明による化合物、該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物を投与することを含む、上記の疾患の治療方法にも関する。
【国際調査報告】
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