(57)【要約】本発明は、肥満および関連疾患と関連する症状の治療、予防または緩解に有用な式（Ｉ）：【化１】2006509801.tif 000246［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｌ１、Ｌ２およびＱは上記定義に従う］で示されるメラニン凝集ホルモンアンタゴニスト化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、エナンチオマーまたはそのジアステレオマーの混合物に関する。
2006509801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006509801.tif 000220
｛式中、
Ar1はC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルアリール、フェニル、アリール、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキルシクロアルキル、シアノ、-(CH2)nNR1R2、C1-C8ハロアルキル、ハロ、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)nC(O)NR1R2およびC1-C8アルキル複素環から選択される１〜５個の基で置換されているかもしれない環式基を表す（アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびアリールは各々独立して、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシアルキル、C1-C8アルキル、ハロ、C1-C8ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシアミドおよびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；
L1は結合、または原子数１〜14個の主鎖を有するリンカー、あるいは式：X2-(CR3R4)m-X3［ここでR3およびR4は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキレン、C2-C8アルキニル、フェニル、アリール、C1-C8アルキルアリール、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2または(CH2)nC(O)OR6を表す（アルキル、アルケニル、フェニルおよびアリール基は、場合により、オキソ、ニトロ、シアノ、C1-C8アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、C1-C8ハロアルキル、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2および(CH2)nC(O)OR6から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）］を表す；
X2は独立して、-O、-CH、-CHR6、-NR5、S、SOまたはSO2を表す；
X3は独立して、-O、-CH、-CHR6、-NR5、S、SOまたはSO2を表す；
Ar2は6員単環の炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を有する複素環式基であるか、またはその位置異性体を表し、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルアリール、フェニル、アリール、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキルシクロアルキル、シアノ、C1-C8ハロアルキル、ハロ、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR1R2およびC1-C8アルキル複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いが、ただし、置換の結果として安定なフラグメントまたは基を生じる；
Ar3は、６員単環式の芳香族または非芳香族の、炭素環または窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個有する複素環を表し、ハロ、-NHR5、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR1R2、フェニル、C1-C8アルキルアリールおよびアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいが、ただし、Ar2およびAr3またはその位置異性体は結合により連結されている；
L2は結合または１〜14個の原子数の鎖長の主鎖を有する二価のリンカーあるいは式：X4-(CR3R4)m-X5［ここで、R3およびR4は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキレン、C2-C8アルキニル、フェニル、アリール、C1-C8アルキルアリール、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nCR6、(CH2)nCONR1R2または(CH2)nC(O)OR6を表す（アルキル、アルケニル、フェニルおよびアリール基はオキソ、ニトロ、シアノ、C1-C8アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、C1-C8ハロアルキル、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2および(CH2)nC(O)OR6から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
X4は-CH、CHR6、-O、-NR5、-NC(O)-、-NC(S)、-C(O)NR5-、-NR6C(O)NR6、-NR6C(S)NR6、-NRSO2R7および-NR6C(NR5)NR6からなる群から選択される基を表す；
X5は-CH2、-CH、-OCH2CH2、-SO、-SO2、-Sおよび-SCH2からなる群から選択され、ここで基X4-(CR3R4)m-X5は式(1)の化合物の安定性に寄与し、飽和または不飽和鎖またはリンカーであり得る］を表す；
Qは塩基性基または-NR1R2［式中、R1およびR2は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C3-C8シクロアルカン、C1-C8アルキルアリール、-C(O)C1-C8アルキル、-C(O)OC1-C8アルキル、C1-C8アルキルシクロアルカン、(CH2)nC(O)OR5、(CH2)nC(O)R5、(CH2)nC(O)NR1R2および(CH2)nNSO2R5（アルキル、アルケニル、アリールの各々は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、フェニルおよびアルキルアリールから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよい）から選択され、R1およびR2はいっしょになって、それらが結合した窒素原子と共に、または窒素原子に隣接した０、１または２個の原子と共に、置換基を有しうる窒素含有複素環を形成し得る］で示される基を表す；
R5は水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C5-C8アルキルアリール、(CH2)nNSO2C1-C8アルキル、(CH2)nNSO2フェニル、(CH2)nNSO2アリール、-C(O)C1-C8アルキルまたは-C(O)OC1-C8アルキルを表す；
R6は水素、C1-C8アルキル、フェニル、アリール、C1-C8アルキルアリールおよびC3-C8シクロアルキルから独立して選択される基を表し、ここで、ｍは０〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数を表す｝
で示される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ar1がシクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、フェニル、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、2-インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾ(b)チオフェニル、ナフチル、ベンゾフラニルおよびベンズチアゾリルからなる群から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
L1が-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-SCH2-、-OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2OCH2-、-OCH2CH2SCH2-、-O(CH2)3SCH2-、-OCH(Et)CH2CH2SCH2、-OCH(iPr)CH2CH2SCH2-、-OCH(CH3)CH2CH2SCH2、-O(CH2)3SCH(CH3)-、-O(CH2)2SCH(CF3)-、-OCH2CH(NO2)SCH2-、-OCH(CN)CH2SCH2、OCH2CH2OCH2-、-O(CH2)3OCH2-、-OCH(Et)CH2CH2OCH2、-OCH2CH(NH2)SCH2-、-CH2O(CH2)3CH2O-、-CH2O(CH2)2CH3O-および-(CH2)4SCH2-からなる群から選択されるリンカーを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ar2がピリダジニル、ピリミジニル、ピラン、ピペリジニル、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択される６員芳香族基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ar3がフェニル、ピラン、ピペリジン、ピリジン、ピリダジンおよびピペラジンからなる群から選択される６員芳香族基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ar3が、フェニルあるいは、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、フェニル、アリール、C1-C8アルキルアリール、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2および(CH2)nOR6から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルから選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ar2およびAr3が両方フェニルを表し、各々場合により、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、フェニル、アリール、C1-C8アルキルアリール、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2および(CH2)nOR6から独立して選択される置換基１〜３個で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
リンカー(L2)が-OCH2CH2-、-O(CH2)3-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-、-C=CCH2-、-CONHCH2CH2CH2-、-CONHCH2CH2-、-NHCONHCH2CH2-、-NHCONHCH2CH2CH2-、-NHCSNHCH2CH2-、-NHCSNHCH2CH2CH2-、-NHC(CN)NHCH2CH2-、-NHC(CN)NHCH2CH2CH2-、-NHCOCH2CH2-または-NHCOCH2CH2CH2-を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
リンカーL2が-CONHCH2CH2CH2-、-CONHCH2CH2-または-CONHCH2CH2CH2CH2-を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Qに関して、R1およびR2が一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、アゼピンまたはアゼチジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、フェニル、2-フルオロフェニル、ベンジルおよびC(O)Meからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
L1およびL2の少なくとも１つが３〜８原子分の鎖長を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
L2が１〜８原子分の鎖長を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩、
【化２】
2006509801.tif 000221
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩、
【化３】
2006509801.tif 000222
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩、
【化４】
2006509801.tif 000223
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩、
【化５】
2006509801.tif 000224
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド 塩酸塩、
【化６】
2006509801.tif 000225
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩、
【化７】
2006509801.tif 000226
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩、
【化８】
2006509801.tif 000227
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド、
【化９】
2006509801.tif 000228
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩、
【化１０】
2006509801.tif 000229
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド 塩酸塩、
【化１１】
2006509801.tif 000230
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド、
【化１２】
2006509801.tif 000231
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド、
【化１３】
2006509801.tif 000232
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩、
【化１４】
2006509801.tif 000233
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド、
【化１５】
2006509801.tif 000234
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩、
【化１６】
2006509801.tif 000235
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩、
【化１７】
2006509801.tif 000236
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩、
【化１８】
2006509801.tif 000237
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド、
【化１９】
2006509801.tif 000238
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩、
【化２０】
2006509801.tif 000239
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩、
【化２１】
2006509801.tif 000240
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩、
【化２２】
2006509801.tif 000241
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩、
【化２３】
2006509801.tif 000242
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド、
【化２４】
2006509801.tif 000243
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド、
【化２５】
2006509801.tif 000244
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド、
【化２６】
2006509801.tif 000245
およびその製薬上許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物またはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
シュウ酸塩、塩酸塩または重硫酸塩である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
肥満の治療を必要とする患者に請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、肥満の治療方法。
【請求項１７】
II型糖尿病の予防を必要とする患者に請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、II型糖尿病の予防方法。
【請求項１８】
メラニン凝集ホルモン遊離の阻害を必要とする患者に請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、メラニン凝集ホルモン遊離の阻害方法。
【請求項１９】
肥満および関連疾患の症状の治療、予防または軽減を必要とする患者に式Ｉの化合物を治療上有効な量で投与することを含む、治療、予防または軽減方法。
【請求項２０】
肥満および関連疾患の治療のための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物および製薬担体を含有する医薬製剤。
【請求項２１】
真性糖尿病、高血糖症、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状動脈、脳血管動脈および末梢動脈の粥状硬化症、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎(Ｈ．ｐｙｌｏｒｉにより引き起こされるものを含む)、腸内潰瘍形成（炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む）ならびに胃腸潰瘍形成、咳を含む気道の神経性炎症、喘息、うつ病、前立腺疾患（例えば、良性前立腺肥大）、過敏性腸症候群ならびに腸運動性の低下を必要とする他の障害を含む胃腸疾患、糖尿病性網膜症、神経因性膀胱機能障害、眼圧の上昇、および緑内障および非特異的下痢ダンピング症候群、を含む肥満および関連疾患の治療のための医薬の製造の際における、式Ｉに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、特に肥満、および肥満に起因する疾患または肥満によって悪化する疾患の治療の分野に属する。さらに詳しくは、本発明は、肥満および関連疾患の予防および／または治療に有用なメラニン凝集ホルモンのアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
特に欧米およびアジア経済における食物生産の指数関数的増加にともない、90年代の豊かさは肥満に通じる摂食パターンをもたらした。肥満は、過度に体重超過であることとして定義される。使用されないエネルギーは、脂肪として脂肪組織に貯蔵されるので、過剰な体重は、通常、過剰な体脂肪を特徴とする。
【０００３】
肥満は、経済的および社会的代償をともなう。ほとんどの欧米社会でその割合を増加させている肥満した人々は、摂食習慣のコントロールが不能な人々であるとみなされ、しばしば自尊心の低さに関連する。さらに、肥満した人々は、過剰体重に関連するか、またはそれによって悪化する医学的問題をもつ傾向が高い。過剰体重が原因であるか、それによって悪化するか、またはそれが誘因となる医学的状態の例として、骨折、膝関節痛、関節炎、高血圧の危険性の増加、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、糖尿病等が挙げられる。
【０００４】
MCH発現ニューロンは、脳の多くの領域に突出しているが、メラニン凝集ホルモン(MCH)は、視床下部外側野および不確帯で産生される19個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。MCHは、第２ペプチドであるNEIも含み、場合によっては第３ペプチドであるNGEをも含む、より大きなプレプロホルモンから製造される(Nahon、Crit Rev in Neurobiology、8：221−262、1994)。MCHは、少なくとも２つのGタンパク質結合受容体、MCHR1およびMCHR2を介してその効果を媒介する(Saitoら、Nature 400：265−269、1999；Hillら、J Biol Chem 276：20125−20129、2001)。両方の受容体は、MCH神経投射および公知のMCH生理機能に一致する脳の領域で発現される(Hervieuら、Eur J Neuroscience 12：1194−1216、2000；Hillら、J Biol Chem 276：20125−20129、2001；Sailerら、Proc Nat Acad Sci 98：7564−7569、2001)。
【０００５】
MCHの食欲促進活性を支持する多数の証拠が存在する。MCH mRNAは、肥満の齧歯類モデルおよび空腹時において上昇する(Quら、Nature 380：243−247、1996)。脳室内に投与されたMCHは、摂食行動を増加させ、α−メラニン細胞刺激ホルモンの食欲減退効果を遮断する(Ludwigら、Am J Physiol 274：E627−E633、1998)。MCHノックアウトマウス(MCH−／−マウス)は、やせており、食欲不振で、低代謝であるが(Shimadaら、Nature 396：670−674、1998)、MCH過剰発現トランスジェニックマウスは、肥満しており、インスリン耐性である(Ludwigら、J Clin Invest 107：379−386、2001)。MCHR1−／−マウスはやせており、低代謝であることが近年報告されており、このことはR1イソ体が少なくとも幾つかのMCHの代謝効果を媒介することを示している(Marshら、Proc Nat Acad Sci 99：3240−3245、2002；Chenら、Endocrinology、2002、近刊)。
【０００６】
その摂食行動における影響に加えて、MCHは、CRFおよびACTHの放出の調節を介して、視床下部−下垂体−副腎軸の調節に関係している(Bluet−Pajotら、J Neuroendocrinol 7：297−303、1995)。また、MCHは、生殖機能(Murrayら、J Neuroendocrinol 12：217−223、2000)および記憶(Monzonら、Peptides 20：1517−1519、1999)の調節において重要な役割を果たしているかもしれない。
【０００７】
肥満ならびにII型インスリン非依存性糖尿病の現在の好ましい治療は、体重減少および糖尿病患者のためのインスリン感受性の改善を意図する食事療法と運動である。しかし、患者のコンプライアンスは通常乏しい。問題は、肥満の治療のために認可された薬物が、現在２つしかないという事実によっていっそうひどくなる(シブトラミンまたはMeridiaTMおよびオルリスタットまたはXenicalTM)。
【０００８】
2000年9月19日に出願されたPCT出願WO 01／21577(JP00／06375)には、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物が開示されている。さらに詳しくは、WO 01／21577は、式A：
【化１】
2006509801.tif 000003
［式中、Ar1は、置換基を有してもよい環式基を表す；
Xは、1〜6個の原子の主鎖を有するスペーサーを表す；
Yは、結合または1〜6個の原子の主鎖を有するスペーサーを表す；
Arは、4から8員の非芳香族環と縮合してもよく、さらなる置換基を有してもよい単環式芳香族環を表す；
R1およびR2は独立して、水素原子または置換基を有してもよい炭化水素基を表す；
R1およびR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有してもよい窒素含有複素環を形成してもよい；R2は、Arと一緒になってスピロ環を形成してもよい；またはR2は、隣接する窒素原子およびYと一緒になって、置換基を有してもよい窒素含有複素環を形成してもよい］
で示される化合物またはその塩を開示している。
【０００９】
PCT出願番号WO 01／82925もまた、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物が開示されている。さらに詳しくは、出願WO 01／82925は、式B：
【化２】
2006509801.tif 000004
［式中、Ar1は、必要に応じて置換された環式基を表す；
XおよびYは独立して、C1−6主鎖を有するスペーサーを表す；
Arは、必要に応じて置換された縮合多環式芳香族環を表す；
R1およびR2は独立して、水素原子または必要に応じて置換された炭化水素基；またはR1およびR2は、それらに隣接する窒素原子と一緒になって、窒素含有複素環を形成してもよく、あるいはR2は、それに隣接する窒素原子およびYと一緒になって、必要に応じて置換された窒素含有複素環を形成してもよく、あるいはR2は、それに隣接する窒素原子、YおよびArと一緒になって、縮合環を形成してもよい］
で示される化合物を開示している。
【００１０】
PCT出願WO 01／87834にも、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物が開示されている。さらに詳しくは、出願WO 01／87834は、式C：
【化３】
2006509801.tif 000005
［式中、Rは、水素、ハロゲンまたは必要に応じて置換された環式基を表す；
Xは、結合または主鎖が1〜10個の原子を有するスペーサーを表す；
Yは、主鎖が1〜6個の原子を有するスペーサーを表す；
環Aは、他の置換基を有してもよいベンゼン環を表す；
環Bは、5員〜9員の他の置換基を有してもよい窒素含有非芳香族複素環を表し、および
R1およびR2は同一もしくは異なって、それぞれ、水素、必要に応じて置換された炭化水素基または必要に応じて置換された複素環式基であり、またはR1およびR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された窒素含有複素環を形成してもよく、およびR2は、隣接する窒素原子およびYと一緒になって、必要に応じて置換された窒素含有複素環を形成してもよい］
で示される化合物を開示している。
【００１１】
日本特許出願番号JP2001−226269Aにも、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物が開示されている。さらに詳しくは、JP2001−226269Aは、式D：
【化４】
2006509801.tif 000006
［式中、Arは置換基含有芳香族環を表し、X1は置換基を含有する1−5原子の二価の主鎖を表し、X2、X3およびX4は結合手を表し、そして、R2は塩基性置換基を表す］
で示される化合物およびその塩を開示している。
【００１２】
また、PCT出願番号WO 01/21169は、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物を開示する。さらに詳しくは、出願01/21169は式E：
【化５】
2006509801.tif 000007
［式中、
Ar1およびAr2は、各々場合により置換されている芳香族基であり、PおよびQは各々二価の脂肪族炭化水素基であり、炭素鎖中にエタノール酸素または硫黄を含有してもよく、置換されていなくともよく、R1およびR3は各々(i)水素、(ii)アシルまたは(iii)置換されていてもよいヒドロカルビルであり、R2およびR4は各々(i)水素、(ii)場合により置換されているアルキルまたは(iii)置換されていてもよいアルキルカルボニルであるか、またはR1およびR2、またはR3およびR4は、それらに隣接する窒素原子と一緒になって単環または縮合環の窒素含有複素環基を形成してもよく、jは０または１である］
で示される化合物、その塩またはそのプロドラッグを開示する。
【００１３】
また、PCT出願番号WO 02/04433は、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物を開示している。詳しくは、出願02/04433は式F：
【化６】
2006509801.tif 000008
［式中、
Q=(E)-または(Z)-CR10:CR11、
【化７】
2006509801.tif 000009
、式G（式中、A=(非)置換型アルキレン）；R1-R8=H、ハロ、CN等；R9-R19=H、アルキル；W=N、CRa（Ra=H、OH、アルコキシ等）；X=ハロ、CN、NO2等；Y=O、S、SO、SO2；Z=アルキル、モノ、ジまたはトリフルオロメチル等］
で示される化合物を開示する。
【００１４】
また、PCT出願番号WO 02/06245は、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物を開示する。特に、出願02/06245は、式H、I、J、K、LおよびMの化合物を開示する。
【化８−１】
2006509801.tif 000010
【化８−２】
2006509801.tif 000011
【化８−３】
2006509801.tif 000012
【００１５】
また、PCT出願番号WO 02/057233は、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物を開示する。具体的には、02/057233出願は式N：
【化９】
2006509801.tif 000013
［式中、
Ar1=(非)置換型(ヘテロ)アリール；Ar2=(非)置換型(ヘテロ)アリール、アラルキル;またはAr1およびAr2は一緒になって(非)置換型フルオレン、フルオレノンを形成するが、ただし、Ar3はアリーレンでなければならず、Ar3=(非)置換型(ヘテロ)アリーレンであり；X=O、S、N(CN)；Y=単結合、アルキレン；R1=チアゾール、(ヘテロ)アリール等；R2=H、アルキル]。
【００１６】
また、PCT出願番号WO 02/51809は、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物を開示する。具体的には、出願02/51809は、式O：
【化１０】
2006509801.tif 000014
［式中、
W=R1-CR3R12NR4C(O)、R11C(O)NR4；X=CHR8、C(O)、C(=NOR9)、二重結合が存在する場合、CR8=；Y=CH、C(OH)、C(アルコキシ)、または二重結合が存在する場合はC；R1=R5-シクロアルキル、R5-(ヘテロ)アリール、R5-ヘテロシクロアルキル；R2=R6-(ヘテロ)アリール；n=1-3；R3=アルキル、(ヘテロ)アリール；R4=H、アルキル；R5=H、アルキル、ハロ、OH、アルコキシ、CF3、アルコキシカルボニル、SO2NHR4、C(O)NHR4、NR4C(O)NHR4、NR4C(O)R4、NR4SO2R4等；R6=H、アルキル、ハロ、OH、SH、S(アルキル)、CN、アルコキシ、アルキルカルボキシ、CF3、NO2、NH2、アルキルアミノ、Ph、アルコキシカルボニル、R7-フェノキシ等；R7=H、アルキル、ハロ、OH、アルコキシ、CF3；R8=H、アルキル、アルコキシアルキル；R9=H、アルキル、アリールアルキル；R10=H、アルキル、アリール；R11=シクロプロピルフェニル、あるいはR2=R6-ヘテロアリールまたはR10がHではない場合、R11はまたR5-フェニル-アルキルであり得る；m=1-5；R12=H、アルキル；R13=H、アルキル、ハロ、OH、アルコキシ、CF3、OCF3、NO2、C(O)CH3；R14=H、アルキル、ハロ、OH、アルコキシ、CF3］
で示される化合物を開示する。
【００１７】
また、PCT出願番号WO 02/10146は、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用であることを開示する。具体的には、出願02/10146は式P：
【化１１】
2006509801.tif 000015
［式中、
A=H、場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルケニル、C1-6アシル、ハロゲノ、OH、CN、CF3；R3=H、CH3、CH3CH2；R4=芳香族の炭素環、複素環；Z=カルボニル基に対してR4の３または４位に、O、S、NH、CH2、単結合；R5=芳香族の炭素環、複素環；Q=XYNR1R2；X=O、S；Y=C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキレン；R1、R2（独立して）=C1-6アルキル、フェニル-C1-6アルキル；R1R2=O、S、Nから選択されるヘテロ原子１個以上を含んでいてもよい5-、6-、7-員環；等］
で示される化合物を開示する。
【００１８】
また、PCT出願番号WO 02/76947は、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物を開示する。具体的には、出願02/76947は式Q：
【化１２】
2006509801.tif 000016
で示される化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
肥満をターゲットとする現在の治療は副作用を有する。このような治療の例としては、フェンフェン(phen-fen(登録商標))、および種々の一般用医薬品(overthe-counter)食欲抑制剤が挙げられる。これらの作用剤は、すべての患者および持続可能期間について効果的であるとは証明されていない。
【００２０】
したがって、食習慣をよりよくコントロールし、肥満の優勢を最小化し、糖尿病などの肥満の影響を治療、予防および／または軽減化する、メラニン凝集ホルモンのアンタゴニストとして有用な新規および／または改善された治療的に有効な薬剤が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は式Ｉ：
【化１３】
2006509801.tif 000017
｛式中、
Ar1はC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルアリール、フェニル、アリール、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキルシクロアルキル、シアノ、-(CH2)nNR1R2、C1-C8ハロアルキル、ハロ、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)nC(O)NR1R2およびC1-C8アルキル複素環から選択される１〜５個の基で置換されているかもしれない環式基を表す（アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびアリールは各々、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシアルキル、C1-C8アルキル、ハロ、C1-C8ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシアミドおよびオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；
L1は結合または原子数１〜14個の主鎖を有するリンカーあるいは式：X2-(CR3R4)m-X3［ここでR3およびR4は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキレン、C2-C8アルキニル、フェニル、アリール、C1-C8アルキルアリール、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2または(CH2)nC(O)OR6を表す（アルキル、アルケニル、フェニルおよびアリール基は、オキソ、ニトロ、シアノ、C1-C8アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、C1-C8ハロアルキル、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2および(CH2)nC(O)OR6から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
X2は独立して、-O、-CH、-CHR6、-NR5、S、SOまたはSO2を表す；
X3は独立して、-O、-CH、-CHR6、-NR5、S、SOまたはSO2を表す；
Ar2は6員単環の炭素環式基または複素環式基であるか、またはその位置異性体であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0、1、2または3ヘテロ原子を有し、場合により、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルアリール、フェニル、アリール、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキルシクロアルキル、シアノ、C1-C8ハロアルキル、ハロ、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5 SO2R6、(CH2)nC(O)NR1R2およびC1-C8アルキル複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いが、ただし、置換の結果として安定なフラグメントまたは基を生じる；
Ar3は、６員単環式の芳香族または非芳香族の、炭素環または窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個有する複素環であり、ハロ、-NHR5、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR1R2、フェニル、C1-C8アルキルアリールおよびアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいが、ただし、Ar2およびAr3またはその位置異性体は結合により連結されている；
L2は結合または１〜14個の原子数の鎖長の主鎖を有する二価のリンカーあるいは式：X4-(CR3R4)m-X5［ここで、R3およびR4は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキレン、C2-C8アルキニル、フェニル、アリール、C1-C8アルキルアリール、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2または(CH2)nC(O)OR6を表す（アルキル、アルケニル、フェニルおよびアリール基はオキソ、ニトロ、シアノ、C1-C8アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、C1-C8ハロアルキル、(CH2)n C(O)R6、(CH2)nCONR1R2および(CH2)nC(O)OR6から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
X4は-CH、CHR6、-O、-NR5、-NC(O)-、-NC(S)、-C(O)NR5-、-NR6C(O)NR6、-NR6C(S)NR6、-NRSO2R7および-NR6C(NR5)NR6からなる群から選択される基を表す；
X5は-CH2、-CH、-OCH2CH2、-SO、-SO2、-Sおよび-SCH2からなる群から選択される基を表し、ここで基X4-(CR3R4)m-X5は式(1)の化合物の安定性に寄与し、飽和または不飽和鎖またはリンカーであり得る］を表す；
Qは塩基性基または-NR1R2［式中、R1およびR2は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C3-C8シクロアルカン、C1-C8アルキルアリール、-C(O)C1-C8アルキル、-C(O)OC1-C8アルキル、C1-C8アルキルシクロアルカン、(CH2)nC(O)OR5、(CH2)nC(O)R5、(CH2)nC(O)NR1R2および(CH2)nNSO2R5（ここでアルキル、アルケニル、アリールの各々は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、フェニルおよびアルキルアリールから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよい）から選択され、R1およびR2は、それらが結合した窒素原子と共に一緒に、または窒素原子に隣接した０、１または２個の原子と一緒に、置換基を有しうる窒素含有複素環を形成し得る］で示される基である；
R5は水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C5-C8アルキルアリール、(CH2)nNSO2C1-C8アルキル、(CH2)nNSO2フェニル、(CH2)nNSO2アリール、-C(O)C1-C8アルキルまたは-C(O)OC1-C8アルキルを表す；
R6は水素、C1-C8アルキル、フェニル、アリール、C1-C8アルキルアリールおよびC3-C8シクロアルキルから独立して選択される基であり、ここで、ｍは０〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数を表す｝
で示される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物あるいはプロドラッグに関する。
【００２２】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬製剤に関する。
【００２３】
別の態様において、本発明の医薬製剤は、肥満および関連疾患の治療において用いるために適合されうる。
【００２４】
本発明はまた、肥満の治療を必要とする患者において肥満を治療する方法に関し、このような処置は、製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に、式Ｉの化合物を有効量で投与することを含む。
【００２５】
また本発明は、メラニン凝集ホルモンに起因するか、またはそれによって悪化する疾患の治療に有用な、MCHのMCH受容体への結合をアンタゴナイズする方法に関する。
【００２６】
本発明は、肥満および関連疾患を治療する医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【００２７】
詳細な説明
本発明の目的に関し、本明細書中に開示し、特許請求の範囲に記載している、以下の用語を以下に定義する。
【００２８】
本明細書で用いる用語「主鎖」は、可変部またはラジカルの２つの端の間の最短距離にある原子の数を示し、可変部またはラジカルの一端から他端へ横切る場合の直鎖、分枝鎖または単環式環または二環式環中の原子数の距離を含む。例えば、化合物Ph-OCH2CH2CH2S-CH2Phは、基Ar1L1Ar2を表す場合は、L1に関しては鎖長６を有する。
【００２９】
用語「C1-C8アルキル」は、炭素原子数が1〜8個の直鎖または分枝鎖の炭化水素部分を表し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。より好ましくは、用語「C1-C8アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルなどを意味する。同様に、用語C2−C8アルケニルは、１〜３個の二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を意味し、位置異性体(positional isomer)、位置異性体(regioisomer)および立体化学異性体(sterochemcial isomer)を含む。
【００３０】
本明細書中で用いる用語「C3-C8シクロアルキル」は、二重結合を有さない、炭素原子数３〜８個の環式炭化水素のラジカルまたは基を意味する。C3-C8シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられるが、これらに限定しない。
【００３１】
本明細書中で用いる用語「C3-C8シクロアルケニル」は、１〜３個の二重結合を有する、３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素ラジカルまたは基を意味する。C3-8シクロアルケニルの具体例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００３２】
用語「ハロ」は、ハロゲンを意味し、ヨード、クロロ、ブロモおよびフルオロが挙げられる。
【００３３】
用語「C1−C4ハロアルキル」は、可能性または必要性に応じて1、2または3個のハロゲン原子で置換されたC1−C4アルキル基を意味する。C1−C4ハロアルキルの例として、トリフルオロメチル、クロロエチルおよび2−クロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、「C1-C8ハロアルキル」基は、6個までのハロ原子、好ましくは1〜3個のハロ原子で置換されたC1-C8アルキル部分である。
【００３４】
「C1-C8アルコキシ」基は、オキシ連鎖で連結したC1−C8アルキル部分である。この用語は、たとえば、1〜5個、好まくは1〜3個のハロゲン原子(たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有してもよいC1−C8アルコキシ(たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど)といったような「必要に応じてハロゲン化されたC1−C8アルコキシ」基を含む。アルコキシ基の具体例として、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００３５】
本明細書中で用いる用語「環式」は、炭化水素基を含有する置換型または非置換型の芳香族および非芳香族の環構造、および置換型または非置換型の芳香族および非芳香族の複素環基を意味する。また、環式基は、特記しない限り、単環、二環または多環式であり得る。芳香族基の例としては、例えば、ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4,-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサメチレンイミン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサトリン、フェノキサジン、ナフチリデン、キナゾリン、カルバゾール、b−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミドおよびチオキサンテンが挙げられ、これらはそれぞれ場合により置換され得る。
【００３６】
本明細書中で用いる用語「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル基が置換されているアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキル基の例は、メチルシクロプロピル、メチルシクロヘキシル、メチルシクロヘプチル、エチルシクロプロピルなどである。アルキルシクロアルキル基は場合により、C1−C8アルキル、フェニル、アリール、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシおよびパーフルオロアルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得る。
【００３７】
本明細書で用いる用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）」は、他に特記しない限り、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、トリアゾリル、テトラゾリル、4,5−ジヒドロチアゾリル、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、COR7、CONR7R7、CO2R7、NR7R7、NR7COR7、NR7SO2R8、OCOR8、OCO2R7、OCONR7R7、SR7、SOR8、SO2R8およびSO2(NR7R7)（式中、各R7はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、各R8は各々独立してC1-C6アルキル、フェニルまたはベンジルである)から独立して選択される１〜５個の基、または好ましくは１〜２個の基での必要に応じた置換を意味する。
【００３８】
用語「複素（ヘテロ）環」または「複素（ヘテロ）環式」は、硫黄、酸素および窒素からなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する安定、飽和、部分不飽和、完全不飽和または芳香族の4、5または6員環を意味する。複素環は、安定構造が得られるいずれかの位置で結合し得る。代表的な複素環として、1,3−ジオキソラン、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、4,5−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが挙げられる。複素環はさらに、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、トリアゾリル、テトラゾリル、4,5−ジヒドロチアゾリル、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、COR7、CONR7R7、CO2R7、NR7R7、NR7COR7、NR7SO2R8、OCOR8、OCO2R7、OCONR7R7、SR7、SOR8、SO2R7およびSO2(NR7R7)（ここで、R7は各々独立して、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、R8はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、フェニルまたはベンジルである）から独立して選ばれる1〜3個、好ましくは1〜2個の基で必要に応じて置換される。
【００３９】
本明細書で用いる用語「アルキル複素環式」は、複素環式基でさらに置換されたアルキル基を意味する。アルキル複素環の例として、2−メチルイミダゾリン、N−メチルモルホリニル、N−メチルピロリルおよび2−メチルインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「塩基性ラジカル」は、プロトン受容体である有機ラジカルを意味する。代表的な塩基性ラジカルは、アミジノ、グアニジノ、アミノ、ピペリジル、ピリジルなどである。
【００４１】
用語「塩基性基」は、１つ以上の塩基性ラジカルを含む有機基を意味する。塩基性基は１つのみの塩基性ラジカルを含有しうる。
【００４２】
適切な塩基性ラジカルは窒素原子を１つ以上含有し、これには、アミノ、イミノ、アミジノ、N-アルキルアミジン、N,N'-ジアルキルアミジン、N-アリールアミジン、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アミノグアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキリデンアミノ、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、アミド、チオアミド、ベンズアミジノ、プテリジニル、4H-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、あるいは、アミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソインドール、アルキリデンアミノ、基、または式NR1R2により表される基で置換されている上記のいずれかの基が挙げられる。
【００４３】
用語「適当な溶媒」とは、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、または溶媒の混合物を意味し、これは反応物を十分に可溶化して、その中で所望の反応をもたらす媒体を提供する。
【００４４】
本明細書で用いる用語「患者」は、ヒトおよび愛玩動物（イヌおよびネコなど）ならびに家畜動物等の非ヒト動物を含む。家畜動物は、食物生産のために飼育される動物である。雌牛、雄牛、未経産雌牛、早期去勢牛、ヒツジ、水牛（buffalo）、野牛、ヤギおよびアンテロープなどの反芻類（Ruminant）または「反芻（cud-chewing）」動物が、家畜の例である。家畜の他の例として、ブタおよびニワトリ、アヒル、七面鳥およびガチョウなどの鳥類（家禽）が挙げられる。アリゲーター、水牛（water buffalo）および走鳥類（たとえば、エミュー、レアおよびダチョウ）などの食物生産のために用いられる外来動物も含まれる。好ましい治療患者はヒトである。
【００４５】
本明細書で用いる用語「治療する」および「治療」は、一般的に受け入れられている意味、すなわち、本明細書中に記載の病的状態またはその後遺症の進行または重篤性を予防すること、制止すること、抑止すること、緩和すること、軽減化すること、遅延化すること、停止することまたは後退させることを含む。
【００４６】
本明細書で用いる用語「防止すること」、「〜の防止」、「予防」、「予防的」および「防止する」は、相互交換可能であり、式Ｉの化合物のレシピエントが、本明細書に記載したいずれかの病的状態またはその後遺症を被るかまたは発症する可能性を低下することを意味する。
【００４７】
本明細書で用いる用語「有効量」は、本明細書に記載した身体状態またはその有害な影響を治療するのに十分な式Ｉの化合物の量またはMCHR1受容体をアンタゴナイズして、本発明の目的を達成するのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００４８】
用語「製薬上許容される」は本明細書中で形容詞として使用され、レシピエント患者に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００４９】
医薬製剤化における用語「製剤」は、有効成分（式Ｉの化合物）と、担体を構成する不活性成分と、ならびに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯体化もしくは凝集から、または１つ以上の成分の分解から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られる任意の生成物とを包含することを意図する。したがって、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物および製薬担体、または式Ｉの化合物およびMCH受容体のアンタゴニズムが有益であり得る肥満または関連疾患の治療および／または予防に有用な製薬上許容されるMCHR1のコアンタゴニストを混合することによって製造された任意の組成物を包含する。
【００５０】
本明細書で用いる用語「肥満に関連する疾患」または「関連疾患」は、肥満している状態により引き起こされる、悪化する、誘発される、または付随する症状、疾患または状態を意味する。このような疾患、状態および／または症状としては、摂食障害（過食症(bulima)、拒食症など）、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖障害（例えば、勃起不全、性的衝動の喪失）、うつ病、不安症、てんかん発作、高血圧、脳出血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、卒中(stroke)、高脂血症、高トリグリセリド血症(hypertriglycemia)、高血糖および高リポタンパク血症(hyperlipoproteinenamia)が挙げられるが、これらに限定しない。
【００５１】
用語「単位容量剤形」は、ヒト被検体および他の非ヒト動物（前述）にとって単一の投与量として適当な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生み出すように計算されている所定量の活性物質を適切な医薬担体と共に含む。
【００５２】
特定の本発明化合物は、酸性部分（カルボキシなど）を含むので、式Ｉの化合物は、製薬上許容される塩基付加塩として存在することができる。このような塩として、アンモニウムならびにアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来する塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンから誘導された塩が挙げられる。
【００５３】
特定の本発明化合物は、塩基性部分（アミノなど）を含むので、式(Ｉ)の化合物は、製薬上許容される酸付加塩としても存在することができる。このような塩として、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、2−ブチン−1，4−ジオアート、3−ヘキシン−2，5−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および同様の塩が挙げられる。好ましい酸付加塩には、塩酸塩およびグリコール酸塩が挙げられる。酸付加塩は、代表的には、(利用できる塩基、例えば、窒素原子上の遊離電子対のモル数またはそのわずかに過剰に基づいて)当量の酸と本発明の遊離塩基化合物を反応させることによって形成される。付加塩生成物は、結晶化生成物として単離されることが多い。結晶化は、自然に生じるものでも、冷却および／または播種によって促進されるものでもよい。酸付加塩の他の単離方法は、当業者に公知である。
【００５４】
好ましい本発明の化合物
本発明の特定の化合物が特に好ましい。以下に、種々のグループの好ましい可変基および／または化合物を列挙する。各列挙を他の列挙と組み合わせてさらなる好ましい化合物群を作ることができる。
【００５５】
好ましいAr1
好ましいAr1群は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルからなる群のようなシクロアルキルおよびシクロアルケン基；ならびにテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、イソインドリルイル(isoindolylyl)、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、フェニル、テトラヒドロイソキサゾール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ナフチル、ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサメチレンイミンから選択される環式基であり、これらは各々、C1-C6アルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、フェニル、アリール、カルボキサミドおよびC1-C6カルボキシアルキルで置換されていてもよい。より好ましいAr1基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンゾチオフェンベンゾフランおよびナフチルが挙げられる。
【００５６】
好ましいL1基
好ましいL1基は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-SCH2-、-OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2SCH2-、-OCH2CH2OCH2-、-O(CH2)3SCH2-、-OCH(Et)CH2CH2SCH2、-OCH(iPr)CH2CH2SCH2、-OCH(CH3)CH2CH2SCH2、-O(CH2)3SCH(CH3)-、-O(CH2)2SCH(CF3)-、-OCH2CH(NO2)SCH2-、-OCH(CN)CH2SCH2、-OCH2CH(NH2)SCH2-、-CH2O(CH2)3CH2O-および-CH2O(CH2)2CH3O-からなる群から選択される。
式X2-(CR3R4)m-X3を有するL1基もまた好ましく、好ましいX2基はO、Sおよび-NR6から選択され、R6は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-C8アルキルアミンおよびアリールからなる群から選択される。
【００５７】
好ましいX3基
また、L1がX2-(CR3R4)m-X3であるL1基も好ましく、X3は-OCH2、-SCH2、-NR6C(O)CH2、-NHCH2からなる群から選択され、R6は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびアリールからなる群から選択される。-OCH2および-SCH2から選択されるX3基がさらに好ましい。
L1がX2-(CR3R4)m-X3であり、X2およびX3の間の鎖、すなわち、-(CR3R4)m-が炭素原子数３〜８個のアルキル鎖であるか、または炭素原子数３〜８個のアルケニル鎖であり、場合により側鎖としてアルキル、フェニル、アミノまたはシクロアルキル基を有する式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００５８】
好ましいAr2基
好ましいAr2基は単環6員の炭素環式または複素環式の基であり、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を０、１または２個有する。ピリダジニル、ピリミジニル、ピラン、ピペリジニル、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニルおよびピペラジニルから選択される基がより好ましい。最も好ましいAr2はフェニルであり、好ましくはAr3基に対して1,2または1,3の位置関係で結合している。
【００５９】
好ましいAr3基
好ましいAr3基は6員の炭素環式または複素環式の基であり、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子を０、１、２または３個有し、場合により１〜２個の基で置換されていてもよい。フェニル、ピラン、ピペリジン、ピリジン、ピリダジンおよびピペラジンから選択される環式基がより好ましい。最も好ましいAr3はフェニルである。
【００６０】
好ましいL2基
具体的な好ましいL2基は-OCH2CH2-、-O(CH2)3-、-CH2、-CH2CH2、-CH2CH2CH2、-CH=CH、-CH2CH2CH=CH-およびX4-(CR3R4)m-X5からなる群から選択される。
【００６１】
好ましいX4基
好ましいX4基としては、式-C(O)NR6の二価の基、ラジカルまたはフラグメントが挙げられ、ここでR6は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-C8アルキルアミンおよびアリールからなる群から選択される。
O、S、-NR6C(O)NR6、-C(S)NR6、NR6C(S)NR6、NR6C(NR6)NR6、-NR6SO2-、から選択されるX4基もまた好ましく、ここで、R6は独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-C8アルキルアミンおよびアリールから独立して選択される。
【００６２】
好ましいX5基
-OCH2、-SCH2、O、-NR6C(O)、-NR6C(S)、-C(O)NR6、-C(S)NR6、NR6C(S)NR6、NC(NR6)N、NR6C(O)NR6、-NR6SO2から選択されるX5基が好ましく、R6は独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-C8アルキルアミンおよびアリールからなる群から選択される。-OCH2、SCH2およびOから選択されるX5基がより好ましい。
X4とX5との間の鎖が、好ましくは炭素原子数２〜８のアルキル鎖であるか、または炭素原子数２〜８個のアルケニル鎖であり、場合により側鎖としてアルキル、フェニルまたはシクロアルキル基を含む式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００６３】
好ましいQ基
式Ｉの置換基Qは塩基性基である。塩基性基は、塩基性ラジカルを１つ以上含む有機基である。好ましいQ基は式-NR1R2により表される。
【００６４】
好ましいR1およびR2基
好ましいR1およびR2基は、独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8アルキルシクロアルキル、フェニル、ベンジル、COR9、SO2R9および(CH2)nSO2R6からなる群から選択される。
R1およびR2基の中でも、お互いと、それらが結合している窒素原子とが一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロール、2H-ピロール、2-ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピペラジニル(piperazinyl)、ピペラジニル(piperadinyl)、ピラジニル、ピリミジンから選択される複素環（これらは各々C1-C8アルキル基で置換されていてもよい）を形成するR1およびR2基もまた好ましい。
R1およびR2基を有する本発明の化合物もまた好ましく、R1およびR2基はそれらが結合している窒素原子、ならびにその窒素原子から１または２原子離れている炭素原子と一緒になって、例えば、アゼピン、ジアゼピン、ピリジン、ピペリジン、インドリル、N-メチルピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル等の環を形成する。
最も好ましいR1およびR2は、単独あるいは、お互いおよび／またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、N-モルホリノ、アゼパン、ジアゼピン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジンおよびN-メチルピペラジンから独立して選択される基を形成する。
【００６５】
好ましいR3およびR4基
好ましいR3およびR4は、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキレン、C2-C8アルキニル、フェニル、アリール、C1-C8アルキルアリール、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2および(CH2)nC(O)OR6から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、フェニルおよびアリール基は、場合により、オキソ、ニトロ、シアノ、C1-C8アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、C1-C8ハロアルキル、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2および(CH2)nC(O)OR6から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
最も好ましいR3およびR4置換基は、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキレン、C2-C8アルキニル、フェニルおよびベンジルから独立して選択され、ここでｎは０または１であり、R5は水素、C1-C8アルキル、フェニルまたはベンジルであり、R6は水素、C1-C8アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００６６】
好ましいR5基
好ましいR5基は、水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルケニル、C5-C8アルキルアリール、(CH2)nNSO2C1-C8アルキル、(CH2)nNSO2フェニル、(CH2)nNSO2アリール、-C(O)C1-C8アルキルおよび-C(O)OC1-C8アルキルから独立して選択される基である。
【００６７】
好ましいR6基
好ましいR6基は、水素、C1-C8アルキル、フェニル、アリール、アルキルアリールおよびC3-C8シクロアルキルから独立して選択される基である。
【００６８】
特に好ましい本発明の化合物は、以下からなる群から選択される化合物である。
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩
【化１４】
2006509801.tif 000018
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩
【化１５】
2006509801.tif 000019
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩
【化１６】
2006509801.tif 000020
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩
【化１７】
2006509801.tif 000021
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド 塩酸塩
【化１８】
2006509801.tif 000022
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩
【化１９】
2006509801.tif 000023
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩
【化２０】
2006509801.tif 000024
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド
【化２１】
2006509801.tif 000025
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩
【化２２】
2006509801.tif 000026
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド 塩酸塩
【化２３】
2006509801.tif 000027
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド
【化２４】
2006509801.tif 000028
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド
【化２５】
2006509801.tif 000029
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩
【化２６】
2006509801.tif 000030
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
【化２７】
2006509801.tif 000031
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩
【化２８】
2006509801.tif 000032
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩
【化２９】
2006509801.tif 000033
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩
【化３０】
2006509801.tif 000034
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド
【化３１】
2006509801.tif 000035
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩
【化３２】
2006509801.tif 000036
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩
【化３３】
2006509801.tif 000037
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩
【化３４】
2006509801.tif 000038
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩
【化３５】
2006509801.tif 000039
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
【化３６】
2006509801.tif 000040
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド
【化３７】
2006509801.tif 000041
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド
【化３８】
2006509801.tif 000042
または上記化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物またはプロドラッグ。
【００６９】
本発明の化合物の製造
式Ｉの化合物は以下の反応式および実施例に記載されるように製造することができる。
本発明の化合物の前駆体は、当業者に公知の方法により製造する。本発明の化合物の合成において最初の出発物質として用いられる化合物は市販されていなくとも周知であり、当業者が一般的に用いる標準的な方法により簡単に合成される。
【００７０】
さらに具体的には、本発明の化合物は、以下に詳述する一般的方法１〜５またはそれらに類似の方法に従って製造することができる。これらの反応は、公知の方法または類似する方法に従って行われることが多い。このような公知の方法の例としては、Organic Functional Group Preparations, 第２版、1989；Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989；Compendium of Organic Synthetic Methods, 1-10巻, 1974-2002, Wiley Interscience; March's Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 第５版, Michael B. SmithおよびJerry March, Wiley Interscience, 2001, Advanced Organic Chemistry, 第４版, Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000等、およびこれらの文献に引用されている文献などの一般的な引用文献に記載の方法が挙げられる。
【００７１】
一般的方法１：塩基性基のカップリング
式３の化合物は一般的反応式１に記載するように、塩基性基を含む式２の化合物を式１の基とカップリングさせることを介して一般的方法１により製造することができ、ここで、カップリング反応の経過の間に、カップリング基が保持されているか、または失われて塩基性基およびフェニル環との間にリンカーL2を形成する。Ar1、L1、Ar2、L2および塩基性基は前記定義に従う。以下の反応式において、式ＩのAr3は便宜上フェニル基として示すが、これは限定を意図するわけではない。また、Laは、カップリングプロセスが上記リンカーL2の形成を生じる場合に基として定義される。さらに、以下の反応式において、基L1は基Ar1およびAr2の空間を埋める、またはこれらを連結する基の組合せまたは複数の基で示される。同様に、基L2は基Ar3と塩基性基の空間を埋める、または連結する基の組合せまたは複数の基で示される。以下の反応式の化合物の塩基性基は、通常、特記しない限り、基-N(R1R2)を意味する。一般的方法１の例は、置換プロセス(反応式1a）および還元的アミノ化プロセス(反応式1b)である。
【００７２】
一般的反応式１：塩基性基のカップリング
【化３９】
2006509801.tif 000043
以下の反応式1aに概説するように、一般的方法１のカップリングプロセスは、式５の求核性塩基性基による式４のハロゲン、トリフラート、トシラート、ブロシラート(brosylate)、メシラート(mesylate)、ノシラート(nosylate)、ノナフラート(nonaflate)、トレシラート(tresylate)等の脱離基(しかしこれらに限定しない)の求核性置換による置換プロセスから構成され得、本発明の化合物を得る。脱離基は先に記載の１つ以上の一般的な引用文献に記載されている。
【００７３】
反応式1a：置換プロセス
【化４０】
2006509801.tif 000044
１〜５当量の式５の求核性塩基性基、および１〜５当量の式４の反応性誘導体を不活性溶媒の存在下または非存在下で反応させてもよい。
【００７４】
要すれば、反応は触媒量〜約５当量の非緩衝性塩基の存在下で行うことができる。非緩衝性塩基は、この塩基が反応に有害な影響を与えないという理由で、反応に適した塩基である。通常、１〜２当量の塩基が好ましい。通常、反応は０℃〜１２０℃の間で行われる。反応時間は通常、４〜２４時間である。
【００７５】
求核塩基性基としては、アンモニア、第１および第２アミン、グアニジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的な求核塩基性基としては、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、チオモルホリン、ピペラジン、イミダゾール等が挙げられる。上記求核塩基性基の中でも、ジメチルアミン、ピロリジンおよびピペリジンが好ましい。
【００７６】
要すれば、反応は求核塩基性基合成素子（synthon）、すなわち、当業者に公知の方法により塩基性基に簡単に変換することができる基を用いて行うことができる。求核塩基性基合成素子としては、アジド、フタルイミド、保護アミン、ヘキサメチレンテトラミン、シアナミド、シアニドアニオン等が挙げられるが、これらに限定されない。置換反応の後、これらの基を標準的な条件下で脱マスキングを行って塩基性基を得る。例えば、フタルイミドカリウムを用いての置換、続いてフタルイミド基の除去により、ガブリエル（Gabriel）合成 (March's Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 第５版, Michael B. SmithおよびJerry March, Wiley Interscience, 2001, 第10章、およびその中に引用されている参考文献を参照のこと)におけるように、第１アミンを得た。塩基性基に等価な合成素子を、一般的方法の１〜５の全てに記載のプロセスに適用する。「不活性溶媒」の例としては、アミド溶媒（好ましくは、DMFまたはDMAC）、スルホキシド溶媒（好ましくは、DMSO）、スルホン溶媒（好ましくは、スルホランまたはジメチルスルホン）、ニトリル溶媒（好ましくは、アセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）、芳香族溶媒（好ましくは、トルエン(oluene)またはベンゼン）、エーテル溶媒（好ましくは、ジエチルエーテルまたはTHF)、ケトン溶媒（好ましくは、アセトン）、エステル溶媒（好ましくは、酢酸エチル）、アルコール溶媒 (好ましくは、MeOHまたはEtOH)等が挙げられる。２以上の溶媒を用途に適した比で混合してもよい。上記溶媒の中でも、DMFおよびDMSOが好ましい。
【００７７】
「塩基」の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のアミド（例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド(hexamethyldisilazide)等）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシド等）、無機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素塩（例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、アミン塩基（例えば、N-メチルモルホリン、DBU、DBN、ピリジン、2,6-ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。上記塩基の中でも、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
【００７８】
以下の反応式１ｂに概説するように、カップリングプロセスは還元的アミノ化プロセスから構成されうる。式６の化合物を、脱水／還元条件下で、アンモニア、または第１もしくは第２アミンと縮合させる。反応式１ｂは、例えば、Chem Pharm Bull 1999, 47 (8), 1154-1156; Synlett 1999, (11), 1781-1783およびJ Med Chem 1999, 42 (26), 5402-5414ならびにその中に引用されている参考文献に記載の方法と類似の方法である。
【００７９】
反応式１ｂ：還元的アミノ化プロセス
【化４１】
2006509801.tif 000045
式８のイミニウム種を形成する条件下で、式６のカルボニル化合物を式７のアミンと不活性溶媒中で反応させる。イミニウム種をインサイチュで還元させて式３の化合物を形成する。通常、反応は脱水剤および還元剤の存在下で行う。式７のアミンとしては、アンモニア、第１アミンおよび第２アミンなどを挙げることができるが、これらに限定されない。具体的なアミン基としては、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、チオモルホリン、ピペラジン、イミダゾール等が挙げられる。式７のアミン基１〜５当量、および式６の反応性誘導体１〜５当量を不活性溶媒の存在下または非存在下で反応させる。通常、過剰量の脱水剤を使用することが好ましい。反応は還元剤１〜１００当量の存在下で行う。１〜３当量の還元剤が好ましい。通常、反応は０℃〜120℃の間で行う。通常、反応時間は４〜24時間である。上記アミノ化反応に関して、MeOHおよびEtOHが不活性溶媒として好ましい。
【００８０】
「脱水剤」の例としては、無水モレキュラーシーブビーズ、無水モレキュラーシーブペレット、粉末無水モレキュラーシーブ、無水モレキュラーシーブ担持支持体 (例えば、ゼオライト）、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等が挙げられる。上記脱水剤の中でも、無水モレキュラーシーブペレットおよび粉末無水モレキュラーシーブが好ましい。「還元剤」の例としては、水素ガスまたは水素ガス前駆体および水素化触媒が挙げられる。他の「還元剤」としては、水素化シアノホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム/Ti(Oi-Pr)4、水素化ホウ素-交換樹脂等が挙げられる。「水素ガス前駆体」の例としては、ギ酸、1,4-シクロヘキサジエン等を挙げることができる。「水素化触媒」の例としては、５〜10％パラジウム炭素、１〜10％プラチナ炭素、ロジウム、ルテニウム、ニッケル等が挙げられる。金属は、微細に分散させた固体、または支持体（炭素またはアルミナ）に吸着させたものとして使用することができる。上記還元剤の中でも、水素化シアノホウ素ナトリウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００８１】
一般的方法２：リンカー基のカップリング
式３の化合物は、一般反応式２に記載するように、式９のカップリング基を式10のカップロング基と反応させることにより一般的方法２により製造することができる。一般的方法２の例は、エーテル／チオエーテルアルキル化プロセス（反応式2a）、アシル化／スルホニル化プロセス（反応式2b）、ウレア／チオウレア／グアニジンカップリングプロセス（反応式2c1、2c2、2c3）、有機金属プロセス（反応式2d）およびウィッティッヒ型カップリング（反応式2e）である。
【００８２】
一般的反応式２：リンカー基のカップリング
【化４２】
2006509801.tif 000046
以下の反応式2aに概説するように、一般的方法２のカップリングプロセスはエーテル／チオエーテルアルキル化プロセスから構成されうる。式１１（または式１１’）のアルコールまたはチオール含有化合物による、脱離基を含む式１２（または式１２’）の化合物での求核置換により、式１３のエーテルおよびチオエーテル化合物を得る。反応式2aはThe Chemistry of the Ether Linkage; Patai, Wiley, 1967, 446, 460およびMarch's Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 第５版、Michael B. SmithおよびJerry March, Wiley Interscience, 2001、第10章に記載の方法と類似のプロセスである。
【００８３】
反応式2a：エーテル／チオエーテルアルキル化プロセス
【化４３】
2006509801.tif 000047
式１１（または式１１’）のアルコールまたはチオール1〜５当量および式１２（または式１２’）の反応性誘導体１〜５当量を、不活性溶媒の存在下または非存在下で反応させる。要すれば、反応は、触媒量〜10当量の非干渉性塩基の存在下で行うことができる。通常、１〜３当量の塩基が好ましい。通常、反応は０℃〜120℃で行う。通常、反応時間は約４〜約24時間であるが、個々の物質に応じて短くても、または長くてもよい。上記の反応に好ましい塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられる。
【００８４】
要すれば、反応は式１２中に塩基性基として組み込まれている塩基性基合成素子（すなわち、当業者に公知の方法により塩基性基に容易に変換されうる基）を用いて行うことができる。塩基性基合成素子としては、ハロゲン、保護アミン、ニトリル、アルデヒドなどが挙げられるがこれらに限定しない。エーテル／チオエーテルアルキル化反応の後に、これらの基を適切な条件下で脱マスキングするか、または変換して塩基性基を得る。例えば、１−ヨード−４−クロロ−ブタンでのアルキル化により、化合物11の４−クロロブタン誘導体を得る。次いで、塩化物を上記反応式1aに記載の置換プロセスにより式13の化合物の塩基性基に変換することができる。不活性溶媒の中でも、DMFおよびDMSOが好ましい。
【００８５】
以下の反応式2bに概説するように、一般的方法２のカップリングプロセスはアシル化／スルホニル化プロセスから構成され得る。式１４のアルコールまたはアミン化合物の、式１５のカルボン酸またはスルホン酸化合物のアシル化またはスルホニル化により、式１６のエステル、アミド、スルホン酸エステルまたはスルホンアミド化合物が得られる。あるいは、式１８のアルコールまたはアミン化合物の、式１７のカルボン酸またはスルホン酸化合物でのアシル化またはスルホニル化により、式１９のエステル、アミド、スルホン酸エステルまたはスルホンアミド化合物が得られる。要すれば、式１５または式１８の塩基性基として組み込んだ塩基性基合成素子（すなわち、当業者に公知の方法により塩基性基に容易に変換され得る基）を用いて、反応を行うことができる。塩基性基合成素子としては、ハロゲン、保護アミン、ニトリル、アルデヒド等を挙げることができるが、これらに限定しない。アシル化／スルホニル化反応の後、これらの基を適切な条件下で脱マスキングするか、または変換して塩基性基を得る。
【００８６】
反応式2b：アシル化／スルホニル化プロセス
【化４４】
2006509801.tif 000048
化合物１５（または化合物１７）のカルボン酸（またはスルホン酸）残基を、カップリング用に「反応性アシル化剤」として活性化する。「反応性アシル化剤」は、Advanced Organic Chemistry, 第４版、第Ｂ部、Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000, 第３章およびその中に引用されている参考文献に詳細に記載されている。「反応性アシル化剤」が形成され、単離した後に式１４（または１８）の化合物と反応し得るか、またはインサイチュで形成し、式１４（または１８）の化合物と反応した後、式１６（または１９）の化合物を形成しうる。化合物１５（または化合物１７）の「反応性アシル化剤」１〜５当量および式１４（または１８）の化合物１〜５当量を不活性溶媒中で反応させる。要すれば、反応は、１〜５当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび／または触媒量〜５当量の塩基の存在下で行うことができる。通常、反応は０℃〜１２０℃の間で行う。通常、反応時間は４〜４８時間である。
【００８７】
化合物１５（または化合物１７）の「反応性アシル化剤」の例としては、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド等）、混合型酸無水物（例えば、C1-C6アルキルカルボン酸、C6-C10アリールカルボン酸等を有する酸無水物）、活性型エステル(例えば、置換基を有していてもよいフェノールとのエステル、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール等）、チオエステル（例えば、2-ピリジンチオール、2-イミダゾールチオール等）、N-アシルイミダゾール（例えば、イミダゾール等）等が挙げられる。
【００８８】
また、「反応性アシル化剤」は、化合物１５（または化合物１７）のカルボン酸（またはスルホン酸）残基を脱水素剤／縮合剤と反応させることにより形成することができる。「脱水剤／縮合剤」の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、(2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)等が挙げられる。上記の反応に好ましい溶媒としては、アセトニトリル、THFおよびジクロロメタンが挙げられる。上記の反応に好ましい塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンおよびジメチルアミノピリジンが挙げられる。
【００８９】
以下の反応式2c1、反応式2c2および反応式2c3に概説するように、一般的方法２のカップリングプロセスは、ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリングプロセスから構成されうる。本プロセスは米国特許第5,849,769号および同第5,593,993号、およびその中に引用される参考文献に記載のプロセスと似ているが、化合物は似ていない。
【００９０】
反応式2c1：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化４５】
2006509801.tif 000049
式２０のイソシアネート、イソチオシアネートまたはカルボジイミド１〜５当量と、式２１の化合物１〜５当量とを、不活性溶媒中で反応させる。通常、反応は０℃〜１５０℃の間で行う。好ましい反応時間は４〜４８時間である。上記反応に好ましい溶媒としては、アセトニトリル、DMF、DMSO、THFおよびジクロロメタンが挙げられる。
要すれば、反応は塩基性基として組み込まれた塩基性基合成素子を用いて行うことができ、この場合、この合成素子は前記のものである。ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリングプロセスの後、これらの基を適切な条件下で脱マスキングするか、または変換して塩基性基を得る。
【００９１】
反応式2c2：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化４６】
2006509801.tif 000050
式２３の化合物約１当量、式２４の化合物１当量、および式２５の化合物１当量を不活性溶媒中で反応させる。通常、反応は０℃〜150℃の間で行う。通常、反応時間は４〜48時間である。添加順序は個々の試薬の反応性に依存する。中間体付加産物を単離し、続けて二次試薬と縮合させ得る。反応は、触媒の添加を必要とするかもしれないし、しないかもしれない。上記反応に好ましい溶媒としては、アセトニトリル、DMF、DMSO、THF、トルエン、イソプロパノールおよびジクロロメタンが挙げられる。上記反応を触媒するために、前記の酸および塩基を用いることができる。
【００９２】
反応式2c2：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化４７】
2006509801.tif 000051
式２８のイソシアネート、イソチオシアネート、カルボジイミド１〜５当量および式２７の化合物１〜５当量を不活性溶媒中で反応させる。通常、反応は０℃から150℃で行う。通常、反応時間は４〜48時間である。
【００９３】
以下の反応式2dに概説するように、一般的方法２のカップリングプロセスは有機金属カップリングプロセスから構成されうる。
【００９４】
反応式2d：有機金属カップリングプロセス
【化４８】
2006509801.tif 000052
式３０（または式３４）の化合物を、（塩基性基または塩基性基前駆体を含む）式３１（または式３３）の有機金属化合物と有機金属カップリングプロセスでカップリングさせて式３２の本発明の化合物を得る。
【００９５】
「有機金属カップリングプロセス」としては、ヘック型（Heck-type）カップリング反応、スズキ型カップリング反応およびシュティレ型（Stille-type）カップリング反応のような「パラジウム触媒型クロスカップリング反応」が挙げられる。他の有機金属カップリング反応としては、有機クプレート（organocuprate）カップリング反応、グリニャールカップリング反応などが挙げられる。有機金属カップリングの一般的説明は、Advanced Organic Chemistry, 第４版、第Ｂ部、Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000、第７章および第８章、ならびにその中に引用されている参考文献に詳細に記載されている。
【００９６】
反応式2dにおいて、不活性溶媒中、式３０（または式３４）の化合物を式３１（または式３３）の有機金属試薬と、遷移金属触媒および／またはホスフィンまたはアルシン、および／または塩基の存在下または非存在下でカップリングさせる。他の添加物（例えば、銅塩、銀塩等）を加えてもよい。不活性溶媒中で、式３０（または式３４）の化合物約１当量を、式３１（または式３３）の化合物１〜５当量と、適切な添加物と共に反応させる。通常、反応は−７８℃〜２００℃の間で１〜７２時間行われる。当業者に公知の分析技術が、反応の完了を測定するために有用である。
【００９７】
「有機金属試薬」の例としては、有機マグネシウム、有機亜鉛、混合有機銅塩、有機スタンナン（organostannane）または有機ホウ素化合物等が挙げられる。
「遷移金属触媒」の例としては、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(PPh3)Cl2、Pd(OCOCF3)2、(CH3C4H5P)2PdCl2、[(CH3CH2)3P]2PdCl2、[(C6H11)3P]2PdCl2、[(C6H5)3P]2PdBr2、Ni(PPh3)4、(C6H4CH＝CHCOCH＝CHC6H5)3Pdなどのパラジウムおよびニッケル触媒が挙げられる。
上記遷移金属触媒のうち、Pd(OAc)2、Ni(PPh3)4およびPd(PPh3)4が好ましい。
【００９８】
「ホスフィンまたはアルシン」の例としては、トリイソプロピルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン、2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどのトリアルキルまたはトリアリールホスフィンまたはアルシンが挙げられる。
【００９９】
上記「ホスフィンおよびアルシン」のうち、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリフェニルアルシンおよびトリシクロヘキシルホスフィンが好ましい。
【０１００】
「他の添加物」の例としては、銅の塩、亜鉛の塩、リチウムの塩、アンモニウムの塩などが挙げられる。
【０１０１】
上記の「他の添加物」のなかでも、CuI、LiClおよびn-Bu4N+Cl-が好ましい。要すれば、反応は先に記載のように塩基性基として組み込まれている塩基性基合成素子を用いて行うことができる。
【０１０２】
以下の反応式2eに概説するように、一般的方法２のカップリングプロセスはウィッティッヒ型カップリングプロセスから構成されうる。式３３（または式３７）の化合物を式３４（または式３６）のリンイルエン（phosphorus ylene）(またはイリド）試薬とカップリングさせて式３５の本発明の化合物を得る。ウィッティッヒ型カップリング反応の一般的説明はAdvanced Organic Chemistry, 第４版、第Ｂ部、Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000、第２章およびその中に引用している参考文献のような一般的な参考文献に詳細に示されている。
【０１０３】
反応式2e：ウィッティッヒ型カップリング
【化４９】
2006509801.tif 000053
式３３（または式３７）の化合物を、不活性溶媒中で塩基の存在下または非存在下で式３４（または式３６）のリンイルエン（またはイリド）とカップリングさせて本発明の（すなわち式３５の）化合物を形成する。他の添加物（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等）を添加してもよい。不活性溶媒中、式３３（または式３７）の化合物約１〜５当量を式３４（または式３６）の化合物１〜５当量と適切な添加物と共に反応させる。通常、反応は−７８℃〜１２０℃で２〜７２時間行う。当業者に公知の還元剤および／または先に記載の還元剤を用いて、ウィッティッヒ反応生成物を還元させて、本発明の他の化合物を形成する。上記有機金属反応に好ましい塩基としては、水素化ナトリウム、DBU、カリウム t-ブトキシドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
【０１０４】
一般的方法３：Ａｒ２基とＡｒ３基とのカップリング
式３の化合物を、式３８の化合物の式３９の化合物とのカップリングを介して、一般的方法３により一般的反応式３に記載のように製造することができる。一般的方法３の例としては、アリールカップリングプロセス（反応式３ａ）である。アリールカップリング反応は、公知の方法またはそのような方法に類似の方法（例えば先に記載の一般的参考文献に記載）に従って行われる。
【０１０５】
一般的反応式３：アリール−カップリングプロセス
【化５０】
2006509801.tif 000054
アリールカップリングプロセスにおいて、式４４（または式４５）の化合物を式４３（または式４６）の有機金属化合物とカップリングさせて本発明の式３の化合物を得る。
【０１０６】
一般的反応式３ａ：アリールカップリング
【化５１】
2006509801.tif 000055
不活性溶媒中、遷移金属触媒および／またはホスフィンまたはアルシンおよび／または塩基の存在下または非存在下で式４４（または式４５）の化合物を式４３（式４６）の有機金属試薬とカップリングさせる。銅の塩、銀の塩などの他の添加剤を加えてもよい。式４４（または式４５）の化合物約１当量を、適当な添加剤とともに不活性溶媒中で１〜５当量の式４３（式４６）の化合物と反応させる。反応は、通常、−78℃〜200℃で１〜72時間行う。「有機金属試薬」、「遷移金属触媒」、「ホスフィンまたはアルシン」、「他の添加剤」および「塩基」の例は、前述した通りである。
【０１０７】
一般的方法４：複素環形成
一般的方法４により一般的反応式４に記載のようにカップリング基を有する式４７の化合物と、カップリング基を有する式４８の化合物とを反応させることにより、式３の化合物を製造することができる。この反応において、カップリング反応の経過において、カップリング基はリンカーL1とフェニル環との間に６員複素環を形成する。Ar1、L1、Ar2、L2および塩基性基は上記定義に従う。複素環形成反応の例は、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, １〜８巻、A. P. KatritzkyおよびC. W. Rees Eds, Pergamon Press, 1984；Heterocyclic Chemistry, 第３版、Thomas L. Gilchrist, Addison-Wesley-Longman Ltd, 1997；An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 第３版、R. M. Acheson, Wiley Interscience, 1976等およびこれらにおいて引用している参考文献に示されている。一般的方法４の具体例としては、オキサジアゾールプロセス（反応式4aおよび4b）、チアジアゾールプロセス（反応式4c）およびオキサゾールプロセス（反応式6a〜e）が挙げられる。
【０１０８】
要すれば、塩基性基として組み込まれている塩基性基合成素子（すなわち、当業者に公知の方法により塩基性基に容易に変換されうる基）を用いて反応を行うことができる。塩基性基合成素子としては、ハロゲン、保護アミン、ニトリル、アルデヒド等を挙げることができるが、これらに限定しない。複素環形成プロセスの後、これらの基を脱マスキングまたは標準的条件下で変換して塩基性基を得る。
【０１０９】
一般的反応式４：複素環形成
【化５２】
2006509801.tif 000056
【０１１０】
一般的方法５：リンカー基L1のカップリング
一般的反応式５に記載されるように一般的方法５により、式４９のカップリング基と式５０のカップリング基とを反応させることにより、式３の化合物を製造することができる。この反応において、カップリング反応の経過の間、カップリング基は保持されるか、または失われて、炭素環式または複素環式の６員環の基とAr1との間にリンカーL1が形成される。Ar1、L1、Ar2、L2および塩基性基は先の定義に従う。Laは、カップリングプロセスが生じるときに前記リンカーL2の形成を生じる基として定義する。一般的方法５の例は、エーテル／チオエーテルアルキル化プロセス（反応式５ａ）、アシル化／スルホニル化プロセス（反応式５ｂ）、ウレア／チオウレア／グアニジンカップリングプロセス（反応式5c1、5c2、5c3）、有機金属プロセス（反応式5d）およびウィッティッヒ型カップリング（反応式5e）である。
要すれば、以下の反応は、前記の塩基性基として組み込まれている塩基性基合成素子を用いて行うことができる。リンカー基（L1）のカップリングプロセスの後に、これらの基を、標準的な条件下で脱マスキングするか、または変換して塩基性基を得る。
【０１１１】
一般的反応式５：リンカー基L1のカップリング
【化５３】
2006509801.tif 000057
以下の反応式5aで概説するように、一般的方法５のカップリングプロセスはエーテル／チオエーテルアルキル化プロセスから構成されうる。式５１（または式５５）のアルコールまたはチオール含有化合物による、脱離基を含む式５２（または式５４）の化合物での求核置換により、本発明の式５３のエーテルまたはチオエーテル化合物を得る。プロセスは、反応式2aに関して記載される一般式２に記載のプロセスと類似し、上記の方法に従って行われる。
【０１１２】
反応式5a：エーテル／チオエーテルアルキル化プロセス
【化５４】
2006509801.tif 000058
下記の反応式5bに概説するように、一般的方法５のカップリングプロセスはアシル化／スルホニル化プロセスから構成され得る。式57のアルコールまたはアミン化合物を式56のカルボン酸またはスルホン酸化合物とアシル化またはスルホニル化することにより、式58のエステル、アミド、スルホン酸エステルまたはスルホンアミド化合物を得る。あるいは、式59のアルコールまたはアミン化合物を式60のカルボン酸またはスルホン酸化合物を用いてアシル化またはスルホニル化することにより、式61のエステル、アミド、スルホン酸エステルまたはスルホンアミド化合物を得る。
本プロセスは一般的方法２に関して反応式2bに記載されるプロセスに類似しており、上記方法に従い行う。
【０１１３】
反応式5b：アシル化／スルホニル化プロセス
【化５５】
2006509801.tif 000059
下記反応式5c1、5c2および5c3に概説するように、一般的方法５のカップリングプロセスはウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリングプロセスから構成され、本発明の式64、68および71の化合物を提供しうる。本プロセスは一般的方法２に関して反応式2c1、2c2および2c3に記載されるプロセスに類似し、上記方法に従って実施され得る。
【０１１４】
反応式5c1：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化５６】
2006509801.tif 000060
【０１１５】
反応式5c2：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化５７】
2006509801.tif 000061
【０１１６】
反応式5c3：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化５８】
2006509801.tif 000062
下記反応式5dに概説するように、一般的方法５のカップリングプロセスは有機金属カップリングプロセスから構成されうる。式73（または式74）の化合物を有機金属カップリングプロセスで式72（または式75）の有機金属化合物とカップリングさせて本発明の式３の化合物を得る。本プロセスは一般的方法２に関して反応式2dに記載されるプロセスに類似し、上記方法を用いて行われる。
【０１１７】
反応式5d：有機金属カップリングプロセス
【化５９】
2006509801.tif 000063
下記反応式5eに概説するように、一般的方法２のカップリングプロセスはウィッティッヒ型カップリングプロセスから構成されうる。式76（または式80）の化合物を式77（式79）のリンイルエン（またはイリド）試薬とカップリングさせて本発明の式78の化合物を得る。本プロセスは反応式2eに記載の一般的方法２に関して記載したプロセスと類似しており、上記方法に従って行う。
【０１１８】
反応式5e：ウィッティッヒ型カップリングプロセス
【化６０】
2006509801.tif 000064
【０１１９】
機能の証明
本発明の化合物がMCHR1に結合し、その機能を阻害する能力を有することを実証するために、結合アッセイおよび機能アッセイを確立した。これらのアッセイに用いた全リガンド、放射性リガンド、溶媒および試薬は市販の供給源から容易に入手可能であるか、または当業者により簡単に製造することができる。
【０１２０】
ヒトMCHR1に対する全長cDNAを、以下のプライマーを用いて標準的なポリメラーゼ連鎖反応（PCR）方法により成人脳cDNAライブラリー（Edge Biosystems, Cat. 38356）からクローニングした。
センス鎖：5'-GCCACCATGGACCT GGAAGCCTCGCTGC-3'；
アンチセンス鎖：5'-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3'。
PCR反応は最終体積50μLで行った（PCR緩衝液の10×ストック溶液５μL、10mM dNTP混合物１μL（最終200μM）、50mM Mg(SO4)２μL(最終2mM)、各プライマーの20μM溶液0.5μL（最終0.2μM）、0.5ng DNAを含む鋳型cDNA ５μL、プラチナTaqハイフィデリティDNAポリメラーゼ0.5μL（Gibco Life Technologies）およびH2O 36μL）。PCR増幅をPerkin Elmer 9600サーモサイクラーで行った。94℃で90秒間の変性の後、94℃で25秒、55℃で25秒および72℃で２分間からなる増幅手順を30回繰り返し、続いて最終伸長工程を72℃で10分間行った。所望のPCR産物（1.1Kb）をアガロースゲル電気泳動で確認し、バンドをGeneclean（Bio101）により説明書に従いゲルから抽出した。抽出後、cDNAフラグメントをpCR2.1-TOPOプラスミド（Invitrogen）にクローニングして同一性を確認し、配列を確認した。
【０１２１】
MCHR1を安定に発現する細胞株を作製するために、次いで、インサートをpcDNA(+)-3.1-ネオマイシン（Invitrogen）のXba IおよびNot I部位にサブクローニングした。Qiagen Maxi-prepキット（QIAGEN, Inc.）により精製した後、乱交雑（promiscuous）Gタンパク質Gα15で先にトランスフェクトしたAV12細胞に、本プラスミドをFugene 6（Roche Applied Science）によりトランスフェクトした。トランスフェクト細胞をG418 (800 μg/mL) で10〜14日間かけて選択し、シングルコロニーを培養プレートから単離した。G418耐性コロニーを蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR, Molecular Devices)を用いてMCH刺激型Ca2+形質転換体を測定することにより、MCHR1発現についてさらに選択した。
【０１２２】
通常、個々のクローンを増殖培地100μL(Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM), 5％ウシ胎仔血清、2 mM L-グルタミン、10 mM HEPES、1 mM ピルビン酸ナトリウム、0.5 mg/ml Zeocinおよび0.5 mg/mL Geneticin)中で96ウェルプレートに１ウェルあたり60,000細胞でプレーティングする。37℃で24時間後、培地を取り除き、色素ローディング緩衝液50μlで置き換える（25mM HEPES、0.04％Pluronate 127および８μM Fluo3（両方Molecular Probesより)含有ハンクス平衡塩類溶液（HBSS))。室温で60分間のローディング時間の後、色素ローディング緩衝液を吸引し、100μLのHEPES/HBBSで置き換えた。プレートをFLIPRに置き、基礎値読み取りを10秒間行い、この時点で２μM MCH (最終１μＭ）を含有する緩衝液100μLを添加し、105秒間測定を行った。１ウェル当たりの細胞数におけるクローン間での変動を校正するために、MCH応答をエピネフリンにより誘発された反応に対して正規化する。
【０１２３】
125I-MCH結合アッセイおよび機能的GTPγ35S結合アッセイは両方とも、クローン43と命名したクローンから単離した膜を利用した。通常、20個のコンフルエントなT225フラスコからの細胞を、冷却リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で単層を洗浄し、同食塩水中に細胞をこすり取り、そして細胞ペレットを溶液35mL［250mMスクロース、50mM HEPES（pH7.5）、１mM MgCl2、24μg/mL DNase Iおよびプロテアーゼインヒビター(調製した緩衝液50mlあたりComplete（登録商標）錠剤１錠、Roche Diagnostics)］中に再懸濁することにより処理した。氷上で５分間インキュベーションした後、細胞をオーバーヘッド電動スターラーに取り付けたTeflon/Glassホモジナイザー（20〜25ストローク）で破壊し、ホモジネートをBeckman Type 70.1 Tiローターで40,000rpmで遠心分離した。ペレットをTeflon/Glassでホモジナイズすることにより溶液（250mMスクロース、50mM HEPES（pH 7.5）、1.5mM CaCl2、１mM MgSO4およびプロテアーゼインヒビター）中に再懸濁し、タンパク質濃度約３〜５mg/ml (標準品としてウシ血清アルブミンを用いたPierce BCAアッセイ）にした。アリコートは-70℃で保存した。
【０１２４】
化合物のMCHR1に対する結合を、125I-MCH、化合物およびクローン43膜を用いる競合結合アッセイで測定した。簡単に説明すると、96ウェルCostar 3632白色不透明プレート中で全体積200μl（25mM HEPES（pH7.5)、10mM CaCl2、２mg/mlウシ血清アルブミン、0.5％ジメチルスルホキシド(DMSO)、クローン43膜４μg、100pM 125I-MCH (NEN)、小麦胚芽レクチンシンチレーション近接アッセイビーズ (WGA-SPAビーズ、Amersham）1.0mgおよび段階的用量の試験化合物を含有）でアッセイを行った。非特異的結合を１μM非標識型MCHの存在下で評価した。シールしたプレートをMicrobeta Trilux (Wallac）に置いて結合型125I-MCHを測定し、５時間後にカウントする。
【０１２５】
IC50値（125I-MCHの特異的結合を50％減少させるために必要とされる試験化合物の濃度として定義）を、Excelを用いて濃度反応データを４パラメーターモデル（最大反応、反応(分)、Hill係数、IC50）に当てはめることにより決定する。Ki値は、Chengら（阻害定数(Ki)と酵素反応の50％阻害(IC50)を引き起こすインヒビター濃度との関係，Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973))に記載されているCheng-Prusoff近似式を用いてIC50から計算した。125I-MCHに対するKdは、飽和結合等温式(saturation binding isotherm)とは無関係に決定した。
【０１２６】
MCH活性の機能的拮抗作用は、試験化合物がGTPγ35Sのクローン43膜へのMCH刺激型結合を阻害する能力を測定することにより評価した。簡単に説明すると、Costar 3632白色不透明プレート中で全体積200μl（25mM Hepes（pH7.5）、５mM MgCl2、10μg/mlサポニン、100mM NaCl、３μM GDP、0.3nM GTPγ35S、40nM MCH（EC90にほぼ等しい）、クローン43膜20μg、小麦胚芽レクチンシンチレーション近接アッセイビーズ1.0mg (WGA-SPAビーズ、Amersham) および段階的用量の試験化合物を含有）でアッセイを行う。プレートをシールし、４℃で16〜18時間静置する。１時間後にプレートを周囲温度と平衡化させた後、結合型GTPγ35SをMicrobeta Trilux (Wallac)中でカウントすることにより測定する。
【０１２７】
IC50値（MCH刺激型GTPγ35S結合を50％減少させるために必要とされる試験化合物の濃度として定義）を、Excelを用いて濃度反応データを４パラメーターモデル（最大反応、反応(分)、Hill係数、IC50）に当てはめることにより決定する。Kb値は、Schild分析により競合的拮抗作用を検証した後に、LeffおよびDougal (Further concerns over Cheng-Prusoff analysis, Trends Pharmacol. Sci. 14: 110-112 (1993))により記載されるCheng-Prusoff近似式の改変法を用いてIC50値から計算する。MCH単独についてのEC50は独立して測定する。本発明の代表例の化合物のMCHR1結合活性を表１に示す（２連で測定）。
【０１２８】
【表１−１】
2006509801.tif 000065
【表１−２】
2006509801.tif 000066
【表１−３】
2006509801.tif 000067
【０１２９】
用途
MCH受容体-1結合のアンタゴニストとして、本発明の化合物はヒトおよび非ヒト動物における、MCH受容体-1が関与していることが実証されている病態の治療に有用である。本発明の化合物が治療または予防の際に有用である疾患、障害または病態としては、真性糖尿病、高血糖、肥満、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状動脈、脳血管動脈および抹消血管の動脈の粥状硬化症、胃腸障害［消化性潰瘍(peptid ulcer)、食道炎、胃炎および十二指腸炎（H. pyloriにより引き起こされるものを含む）、腸内潰瘍形成(炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む)および胃腸内潰瘍形成を含む］、気道の神経性炎症（咳を含む）、喘息、うつ病、前立腺疾患(例えば、良性前立腺肥大症）、過敏性腸症候群および胃運動の低下を必要とする他の障害、糖尿病性網膜症、神経因性膀胱機能不全、眼圧の上昇および緑内障、ならびに非特異的下痢ダンピング症候群が挙げられるが、これらに限定しない。本発明の化合物はMCHRのR2イソ型に対する親和性もいくらか示した。ヒトの治療において、本発明の化合物は肥満、過度の体重増加、および過度の体重増加に関連するか、またはそれにより悪化する疾患の治療および／または予防に有用である。
【０１３０】
ヒト以外、ペット以外の治療においては、本発明の化合物は体重増加の低下、および／または飼料利用性効率の改善および／または徐脂肪体重の増加に有用である。
【０１３１】
製剤化
式１の化合物は投与前に単位投薬形態に製剤化されることが好ましい。それゆえ、本発明のさらに別の態様は式Ｉの化合物および製薬キャリアを含有する医薬製剤である。
【０１３２】
本発明の医薬製剤は周知かつ容易に入手可能な成分を用いて既知の手段により製造される。本発明の製剤を製造する際には、通常、活性成分（式Ｉの化合物）を担体と混合させるか、または担体で希釈するか、あるいは液剤、錠剤、カプセル剤、サシェ、紙または他の容器の形態であってよい担体内に封入する。担体が希釈剤として働く場合、活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒体として働く固体、半固体または液体物質であり得る。従って、組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ(cachet)、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液体、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、ゼラチン軟および硬カプセル、坐剤、注射用滅菌液剤および滅菌パッケージング粉末剤の形態であり得る。適当な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水性シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルが挙げられる。さらに、製剤は滑沢剤、湿潤化剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料または香料を含みうる。本発明の組成物は、当業者に公知の方法により患者に投与した後、活性成分の即時放出、持続放出または遅延型放出を提供するように製剤化することができる。
【０１３３】
製剤例
製剤例１
錠剤
【表２】
2006509801.tif 000068
成分をブレンドし、圧縮して錠剤を成形する。
【０１３４】
製剤例２
懸濁剤
【表３】
2006509801.tif 000069
本医薬をNo.45メッシュU.S.ふるい (約355ミクロンの目開き) に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合してなめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分量の水を加えて必要な体積にする。
【０１３５】
製剤例３
静脈注射用溶液剤
【表４】
2006509801.tif 000070
上記成分の液剤を、約１ml/分の速度で静脈内投与する。
【０１３６】
用量
具体的投与用量は、各状況を取り巻く具体的な環境により決定する。これらの状況には投与経路、レシピエントの以前の病歴、処置する病理学的状態または症状、処置する状態または症状の重篤度、およびレシピエントの年齢および性別が挙げられるがこれらに限定されない。しかしながら、治療上の投与用量は、医師が関連する状況を考慮することにより、またはヒト以外のレシピエントでは獣医師により決定されるであろうことが理解される。
【０１３７】
通常、式Ｉの化合物の最小有効日用量は約５、10、15、40または60mgである。典型的には、最大有効用量は約500、100、60、50または40mgである。最も典型的には、用量範囲は５mg〜60mgにわたる。正確な用量は、医学分野におけるレシピエントの「用量力価判定(dose titrating)」の標準的技法に従い決定することができる。すなわち、低用量の化合物を最初に投与し、所望の治療効果が見られるまで徐々に用量を増加させる。
【０１３８】
投与経路
化合物は種々の経路（経口、経直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻内の経路）により投与することができる。
【０１３９】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または病態の治療／予防／抑制または軽減に用いられる他の薬物または治療剤と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、通常用いられる経路および量により、式Ｉの化合物と同時、または連続して投与されうる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含有する製薬単位投与形態が好ましい。従って、本発明の医薬組成物としては、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。式Ｉの化合物と組合せて、個別にか、または同じ医薬組成物中のいずれかで投与される他の活性成分の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定しない。
(a)(i)グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653など）のようなPPARγアゴニストおよびWO97／27857、97／28115、97／28137および97／27847に開示された化合物；(ii)メトフォルミンおよびフェンホルミンのようなビグアナイド、を含むインスリン増感剤；
(b)インスリンまたはインスリン模倣薬；
(c)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニルウレア；
(d)α−グルコシダーゼインヒビター(アカルボース等)；
(e)以下のようなコレステロール低下薬：
i.HMG−CoAレダクターゼインヒビター(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類)、
ii.金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、
iii.ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、
iv.フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフイブラートおよびベンザフィブラート）などの増殖因子−活性化因子受容体アゴニスト、
v.β−シトステロールなどのコレステロール吸収インヒビターおよびメリナミドなどの（アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）インヒビター、
vi.プロブコール、
vii.ビタミンE、および
viii.甲状腺ホルモン模倣薬（thyromimetics）；
(f)WO97／28149に開示のものなどのPPARδアゴニスト；
(g)フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタットおよび他のβ3アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満化合物；
(h)WO97／19682、WO97／20820、WO97／20821、WO97／20822およびWO97／20823に開示されているような神経ペプチドＹアンタゴニスト（たとえば、神経ペプチドY5）等の摂食行動改変剤；
(i)GlaxoのWO97／36579に記載されているようなPPARαアゴニスト；
(j)WO97／10813に記載されているようなPPARγアンタゴニスト；および
(k)フルオキセチンおよびセルトラリン(sertraline)などのセロトニン再取り込みインヒビター。
【０１４０】
実験
以下の実施例は製造プロトコルの単なる例示であり、出願人が示した反応式またはその変法に基づき本発明の化合物を製造しうることを例示する。本実施例は、これにより製造した化合物、またはこれにより入手可能な化合物の限定的な例示または包括的な例示を意図するものではない。
【０１４１】
一般的製造例
4-メチルベンゼンボロン酸および3-ブロモ安息香酸エチルからの4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸の製造
【化６１】
2006509801.tif 000071
ａ）4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化６２】
2006509801.tif 000072
4-メチルベンゼンボロン酸(4.45g, 32.75mmol, 1.5当量) および3-ブロモ安息香酸エチル(5.0g, 21.83mmol, １当量) のTHF (100mL) 溶液を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(24mL, 48.03mmol, 2.2当量)で処理し、続けて、酢酸パラジウム (II) (0.49g, 2.18mmol, 10mol％)、トリフェニルホスフィン(2.52g, 9.59mmol, Pd当量の4.4倍)および固体のヨウ化銅(I) (触媒, 0.13 g, 0.68 mmol) で処理した。次いで、溶液を65℃まで一晩加熱した。
【０１４２】
暗色の反応液を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した（２×200mL）。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去すると暗色油状物が残った。
【０１４３】
本油状物を勾配溶離（100％ヘキサンで開始、30分かけてヘキサン中５％EtOAcに）を用いる分取HPLC (Waters LC-2000) により精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を除去すると4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが淡黄色油状物として残った(5.01g, 収率95％)。
【数１】
2006509801.tif 000073
【０１４４】
b  4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化６３】
2006509801.tif 000074
攪拌子、セプタムおよびバブラー(bubbler)をとり付けたN2ラインを備えた丸底フラスコ中で、4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル(2.5g, 10.4mmol, １当量)のCCl4 (150 mL) 溶液をN-ブロモスクシンイミド(2.78g, 15.6mmol, 1.5当量)で処理した。黄色の溶液を加熱マントルで50℃まで加熱した。反応温度が50℃になった後、2,2'-アザビスイソブチロニトリル(0.17g, 1.04mmol, 10％)を固体で添加し、反応系を76℃まで加熱した。
【０１４５】
76℃で２時間後、反応系を水で希釈し、有機層を除去した。水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去すると黄色油状物が残った。
【０１４６】
本油状物を勾配溶離（100％ヘキサンで開始、30分かけてヘキサン中10％EtOAcに）を用いる分取HPLC (Waters LC-2000) により精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で溶媒を除去すると4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残った(3.11g, 収率94％)。
【数２】
2006509801.tif 000075
【０１４７】
c)  4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化６４】
2006509801.tif 000076
4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル(3.05g, 9.55mmol, 1.02当量)の無水DMF (50mL) 溶液を固体の炭酸カリウム(3.88g, 28.08mmol, 3当量)で処理し、続けて2-メルカプトエタノール (0.73g, 0.66mL, 9.36 mmol, １当量)で処理した。反応系を室温で一晩攪拌した。
【０１４８】
反応系を水で希釈し、EtOAcで抽出した（２×100mL）。有機層を合わせ、50％ブラインで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で溶媒を除去すると黄色油状物が残った。
【０１４９】
本油状物を勾配溶離（ヘキサン中５％EtOAcで開始、30分かけてヘキサン中40％EtOAcに）を用いる分取HPLC (Waters LC-2000) により精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で溶媒を除去すると4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残った(1.39 g, 収率47％)。
【数３】
2006509801.tif 000077
【０１５０】
d)  4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化６５】
2006509801.tif 000078
4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル(1.35g, 4.27mmol, １当量) を無水THF (50 mL) 中に、トリフェニルホスフィン(1.57 g, 5.98 mmol, 1.4当量) およびフェノール (0.56 g, 5.98 mmol, 1.4当量)と共に溶解した。この溶液に、ジイソプロピルアジドカルボキシレート (1.21 g, 1.18 mL, 5.98 mmol, 1.4当量) を、シリンジを用いて５分かけて滴下した。添加完了の後、反応系を室温で２時間攪拌し、次いで50℃でさらに１時間攪拌した。
【０１５１】
反応系をEtOAcで希釈し、0.5M水性NaOHで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去すると黄色油状物が残った。
【０１５２】
本油状物を、移動相としてヘキサン中15％EtOAcを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で溶媒を除去すると4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル(1.23 g, 収率73％) が黄色油状物として残った。
【数４】
2006509801.tif 000079
【０１５３】
e)  4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸
【化６６】
2006509801.tif 000080
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル(1.61g, 4.10mmol, １当量) を30％THF水溶液 (25mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.29 g, 12.3 mmol, ３当量)で処理した。次いで、溶液を60℃で一晩攪拌した。
【０１５４】
反応系を水で希釈し、１M HClでpH２まで酸性にした。反応系をEt2Oで抽出した（２×150mL）。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で溶媒を除去すると4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (1.49g, 収率100％) が茶色油状物として残り、これは静置すると結晶化した。
【数５】
2006509801.tif 000081
【０１５５】
実施例１
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドシュウ酸塩の製造
【化６７】
2006509801.tif 000082
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸(0.91 g, 2.5 mmol, １当量) の無水THF (10 mL) 溶液を1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.41 g, 2.55 mmol, 1.02当量)で処理し、得られた溶液を25分間60℃まで加熱した。
【０１５６】
次いで、溶液を放冷させ、3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン (0.31g, 0.38mL, 3mmol, 1.2当量)をシリンジを介して加えた。反応系を室温で攪拌した。
【０１５７】
２時間後、反応系を水で希釈し、EtOAcで抽出した(２×150mL)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で溶媒を除去すると4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド (0.97g, 収率87％) を黄色油状物として得た。
【０１５８】
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド (0.48g, 1.07mmol, １当量) をアセトン (10mL) に溶解し、この溶液をシュウ酸 (0.12g, 1.28mmol, 1.2当量)のアセトン (5mL)溶液を滴下して処理した。濁るまでEt2Oを添加した後、冷凍庫において結晶化を誘発した。得られた白色固体を濾取し、Et2Oで洗浄して4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドシュウ酸塩 (0.2217g)を得た。
【数６】
2006509801.tif 000083
【０１５９】
実施例２
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドシュウ酸塩の製造
【化６８】
2006509801.tif 000084
実施例１に関して記載した方法と同じ方法で製造した。4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (0.68g, 1.87mmol, １当量) の溶液を、記載したように1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.31g, 1.91mmol, 1.02当量)で処理し、記載したように昇温させた。反応系を冷却した後、N',N-ジメチルエチレンジアミン (0.20g, 2.24mmol, 1.2当量)で処理した。反応系を実施例１に記載の通りに処理して4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド (0.76 g, 収率94％) を淡黄色油状物として得た。
【０１６０】
実施例１に記載のようにシュウ酸(0.20g)を用いて遊離塩基をシュウ酸塩に変換して4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドシュウ酸塩を白色固体として得た(0.5584g)。
【数７】
2006509801.tif 000085
【０１６１】
実施例３
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドシュウ酸塩の製造
【化６９】
2006509801.tif 000086
実施例１に関して記載した方法と同じ方法で製造した。4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (0.71g, 1.95mmol, １当量) の溶液を、記載したように1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.32g, 1.99mmol, 1.02当量) で処理し、昇温させた。反応系を放冷した後、4-ジメチルアミノブチルアミン(0.25g, 2.15mmol, 1.1当量)で処理した。反応系を実施例１に記載したように処理して淡黄色油状物を得た。
【０１６２】
アミンのCH2Cl2溶液をカラムにかけ、MeOH中2M NH3のCHCl3中10％溶液を移動相として流すことにより、本油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドを淡黄色油状物として得た (0.72g, 収率71％)。
【０１６３】
固体シュウ酸(0.15g) を4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドのEtOAc溶液に加えることにより、生成物をシュウ酸塩に変換して4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドシュウ酸塩を白色固体として得た (0.4129g)。
【数８】
2006509801.tif 000087
【０１６４】
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸の4-メチルベンゼンボロン酸および4-ヨード安息香酸エチルからの製造
【化７０】
2006509801.tif 000088
a)  4'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化７１】
2006509801.tif 000089
本化合物は、基本的には4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように合成した。4-メチルベンゼンボロン酸 (2.95g, 21.73mmol, 1.2当量) を4-ヨード安息香酸エチル (5.0g, 18.11mmol, １当量) と無水THF (100mL)中で記載したように合わせた。この溶液を2M 炭酸ナトリウム水溶液 (23.9mL, 47.81mmol, 2.2当量)、酢酸パラジウム (II) (0.49g, 2.17mmol, 10mol％)、トリフェニルホスフィン(2.5g, 9.55mmol, 4.4×Pd)およびヨウ化銅(I)(0.41g, 2.17mmol, 10％)で処理した。反応を行い、4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように後処理すると暗色油状物が残った。
【０１６５】
本油状物を、4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように分取HPLC (Waters LC-2000)により精製すると4'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが白色固体として残った(3.66g, 収率84％)。
【数９】
2006509801.tif 000090
【０１６６】
b)  4'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化７２】
2006509801.tif 000091
4'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを、4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したとおりに製造した。4'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (3.4g, 14.15mmol, １当量) をN-ブロモスクシンイミド(3.27g, 18.4mmol, 1.3当量) および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(0.12g, 0.71mmol, ５mol％) と四塩化炭素(150mL)中で反応させた。完了の時点で、反応系を記載したように後処理して4'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た(3.74g, 収率83％)。
【数１０】
2006509801.tif 000092
【０１６７】
c)  4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化７３】
2006509801.tif 000093
4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを、4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したとおりに製造した。無水DMF(100mL)中の4'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル(4.2g, 13.16mmol, １当量) を炭酸カリウム(5.46g, 39.48mmol, ３当量) および2-メルカプトエタノール(1.23g, 15.79mmol, 1.2当量)で処理した。反応が完了した時点で、反応系を記載したように後処理すると溶媒を除去した際に黄色油状物が残った。
【０１６８】
本油状物を、移動相としてヘキサン中のEtOAcの段階勾配を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧除去すると4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが白色固体として残った(2.41g, 収率58％)。
【数１１】
2006509801.tif 000094
【０１６９】
d)  4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化７４】
2006509801.tif 000095
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したとおりに製造した。無水THF (100mL)中の4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル(3.11g, 9.83mmol, １当量) を、フェノール (1.29g, 13.76mmol, 1.4当量)、トリフェニルホスフィン (3.61g, 13.76mmol, 1.4当量)およびジイソプロピルアジドカルボキシレート (2.78g, 2.71mL, 13.76mmol, 1.4当量) で記載したように処理した。反応が完了した時点で、反応系を後処理し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残った (3.82g, 収率99％)。
【数１２】
2006509801.tif 000096
【０１７０】
e)  4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸
【化７５】
2006509801.tif 000097
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸を、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸に関して記載したように製造した。30％THF水溶液中の4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (3.75g, 9.55mmol, １当量) を水酸化リチウム (0.69g, 28.65mmol, ３当量)と反応させた。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると明るい黄色の固体が残り、これをアセトン／ジエチルエーテルから再結晶化させて4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸を明るい黄色の固体として得た (2.28g, 収率65％)。
【数１３】
2006509801.tif 000098
【０１７１】
実施例４
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドシュウ酸塩の製造
【化７６】
2006509801.tif 000099
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを実施例１に記載したように製造した。THF中4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (0.8g, 2.19mmol, １当量) を1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.36g, 2.23mmmol, 1.02当量)で処理した。次いで、得られたアシルイミダゾールをN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.23g, 2.63mmol, 1.2当量)で処理した。完了の際に、反応系を実施例３に記載したように後処理し、得られた黄色油状物を精製して4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを黄色油状物として得た (0.82g, 収率86％) 。
【０１７２】
シュウ酸 (0.20g, 1.2当量) のEtOAc溶液をアミンのEtOAc溶液に滴下することにより遊離塩基をシュウ酸塩に変換して、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドシュウ酸塩を白色固体として得た(0.84g)。
【数１４】
2006509801.tif 000100
【０１７３】
実施例５
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド塩酸塩の製造
【化７７】
2006509801.tif 000101
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドを実施例１に記載したように製造した。THF中で4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (0.6g, 1.65mmol, １当量) を1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.27g, 1.68mmmol, 1.02当量)で処理した。次いで、得られたアシルイミダゾールを3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン (0.20g, 1.98mmol, 1.2当量)で処理した。完了の際に、実施例３に記載したように反応系を後処理し、得られた黄色油状物を精製して4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドを白色固体として得た (0.55g, 収率74％)。
【０１７４】
HCl (0.38mL、1,4-ジオキサン中４Ｍ HCl) をアミンのCH2Cl2/Et2O溶液に滴下して遊離塩基を塩酸塩に変換した。激しく攪拌しながらさらにEt2Oを滴下すると、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド塩酸塩が黄色固体として生じた(0.43 g)。
【数１５】
2006509801.tif 000102
【０１７５】
実施例６
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドシュウ酸塩の製造
【化７８】
2006509801.tif 000103
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドを実施例１に記載したように製造した。THF中で4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (0.8g, 2.19mmol, １当量) を1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.36g, 2.23mmol, 1.02当量)で処理した。次いで、得られたアシルイミダゾールを4-ジメチルアミノブチルアミン (0.28g, 2.41mmol, 1.1当量)で処理した。完了の際に、反応系を後処理すると黄色油状物(0.72g, 収率71％)が残留し、これを静置すると固化した。遊離塩基を実施例３に記載したようにシュウ酸塩に変換して4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドシュウ酸塩を白色固体として得た(0.61g)。
【数１６】
2006509801.tif 000104
【０１７６】
4-メチルベンゼンボロン酸および2-ブロモ安息香酸エチルからの4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸の製造
【化７９】
2006509801.tif 000105
a)  4'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化８０】
2006509801.tif 000106
4'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルと類似の様式で記載したように製造した。THF中の2-ブロモ安息香酸エチル(5.0g, 21.83mmol, １当量) および4-メチルベンゼンボロン酸(3.12g, 22.92mmol, 1.05当量) 、ならびに2M炭酸ナトリウム水溶液 (24mL, 2.2当量)を酢酸パラジウム (II) (0.49g, 2.18mmol, 10mol％)、トリフェニルホスフィン(2.52g, 9.59mmol, 4.4×Pd)およびヨウ化銅 (I) (0.14 g)で処理した。完了の際に、反応系を、記載したように後処理すると橙色油状物が残留し、これをヘキサン中のEtOAcの段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールすると4'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残った (5.24g, 収率99％)。
【数１７】
2006509801.tif 000107
【０１７７】
b)  4'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化８１】
2006509801.tif 000108
4'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルと同様の様式で記載したように製造した。四塩化炭素中4'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (5.58g, 23.22mmol, １当量) をN-ブロモスクシンイミド(4.96g, 27.86mmol, 1.2当量)および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(0.19g, 1.16mmol, ５mol％)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理して黄色油状物を得た。移動相としてヘキサン中５％EtOAcを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去して4'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た (7.32g, 収率99％)。
【数１８】
2006509801.tif 000109
【０１７８】
c)  4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化８２】
2006509801.tif 000110
4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを、4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように製造した。無水DMF 中4'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (4.1g, 12.84mmol, １当量) を2-メルカプトエタノール(1.2g, 15.41mmol, 1.2当量) および炭酸カリウム (5.32g, 38.52mmol, ３当量)で処理した。完了の際に、反応系を後処理し、4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように精製すると、4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルが明るい黄色油状物として残った (3.05g, 収率42％)。
【数１９】
2006509801.tif 000111
【０１７９】
d)  4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化８３】
2006509801.tif 000112
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように製造した。4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (1.65 g, 5.21 mmol, １当量) をフェノール(0.69g, 7.29mmol, 1.4当量)、トリフェニルホスフィン (1.91g, 7.29mmol, 1.4当量)およびジイソプロピルアジドカルボキシレート (1.47g, 1.44mL, 7.29mmol, 1.4当量)で処理した。完了の際に、反応系を後処理し、ヘキサン中7.5％EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残留した(1.40g, 収率68％)。
【数２０】
2006509801.tif 000113
【０１８０】
e)  4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸
【化８４】
2006509801.tif 000114
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸を4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸に関して記載したように製造した。30％THF水溶液中の4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (1.6g, 4.08mmol, １当量)を水酸化リチウム(0.29g, 12.24mmol, ３当量)で処理した。完了の際に、記載したように反応系を後処理し、得られた油状物を移動相としてヘキサン中50％EtOAcを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸が橙色油状物として残留した (1.44g, 収率97％)。
【数２１】
2006509801.tif 000115
【０１８１】
実施例７
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドシュウ酸塩の製造
【化８５】
2006509801.tif 000116
実施例１に関して記載した方法と同じ方法で製造した。4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (0.70g, 1.92mmol, １当量) の無水THF溶液を1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.32g, 1.96mmol, 1.02当量) で処理し、記載したように昇温させた。反応系を冷却させた後、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.20g, 2.35mmol, 1.2当量)で処理した。反応系を実施例１に記載したように処理して黄色油状物を得た。本油状物を、メタノール中2M NH3のクロロホルム中５％溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドは鮮やかな黄色油状物として残留した (0.50g, 収率60％)。
【０１８２】
シュウ酸(0.11g, 1.1当量)をアミンのEtOAc/Et2O溶液に添加することにより、遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。1.5時間攪拌後、ろ過により、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドシュウ酸塩 (0.3396g) を白色固体として得た。
【数２２】
2006509801.tif 000117
【０１８３】
実施例８
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドの製造
【化８６】
2006509801.tif 000118
実施例１に関して記載した方法と同じ方法で製造した。記載したように、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (0.38 g, 1.04 mmol, １当量) の無水THF溶液を1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.17g, 1.06mmol, 1.02当量) で処理し、昇温させた。反応系を冷却させた後、3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン (0.13g, 1.25mmol, 1.2当量)で処理した。反応系を実施例１に記載したように処理して黄色油状物を得た。本油状物をメタノール中2M NH3のジエチルエーテル中10％溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で溶媒を除去すると、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド (0.40g, 収率85％) は明るい黄色油状物として残留した。
【数２３】
2006509801.tif 000119
【０１８４】
実施例９
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドシュウ酸塩の製造
【化８７】
2006509801.tif 000120
実施例１に関して記載した方法と同じ方法で製造した。記載したように、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (0.85g, 2.33mmol, １当量)の無水THF溶液を1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.40g, 2.45mmol, 1.05当量)で処理し、昇温させた。反応系を冷却させた後、4-ジメチルアミノブチルアミン (0.33g, 2.80mmol, 1.2当量)で処理した。反応系を実施例１に記載したように処理して黄色油状物を得た。本油状物を、メタノール中2M NH3のクロロホルム中５％溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド (1.06g, 収率98％) が明るい黄色油状物として残留した。
【０１８５】
実施例４に記載しているように遊離塩基をシュウ酸塩に変換して4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドシュウ酸塩を白色固体として得た (0.8135g)。
【数２４】
2006509801.tif 000121
【０１８６】
3-ブロモ安息香酸エチルおよび3-メチルベンゼンボロン酸からの3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸の製造
【化８８】
2006509801.tif 000122
a)  3'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化８９】
2006509801.tif 000123
基本的には、4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルの合成に関して記載されているように本化合物を製造した。2-ブロモ安息香酸エチル(5.61g, 24.51mmol, １当量) および3-メチルベンゼンボロン酸 (3.5g, 25.74mmol, 1.05当量) を無水THF中で酢酸パラジウム(II) (0.55g, 2.45mmol, 10mol％)、トリフェニルホスフィン (2.83g, 10.78mmol, 4.4×Pd)、ヨウ化銅(I) (0.17g, 0.89mmol, 触媒)および2M炭酸ナトリウム水溶液 (26.96mL, 53.92mmol, 2.2当量)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、暗色の橙／茶色油状物が残留した。
【０１８７】
本油状物を、勾配溶離液を用いる分取HPLC (Waters LC-2000) により精製した（100％ヘキサンで開始、30分かけてヘキサン中8％EtOAcへ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下で溶媒を除去すると3'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルが橙色油状物として残留した (4.36g, 収率74％)。
【数２５】
2006509801.tif 000124
【０１８８】
b)  3'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化９０】
2006509801.tif 000125
3'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを、4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように合成した。3'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (4.3g, 17.89mmol, １当量) を四塩化炭素中でN-ブロモスクシンイミド (3.82g, 21.47mmol, 1.2当量) および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(0.15g, 0.89mmol, ５mol％)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると褐色油状物が残留した。
【０１８９】
本油状物を、段階勾配（100％ヘキサン (2L) で開始、ヘキサン中2.5％EtOAc (2L)、次いでヘキサン中5％EtOAc (2L)）を溶離液として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると明るい黄色油状物として3'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルが残留した (5.49g, 収率96％)。
【数２６】
2006509801.tif 000126
【０１９０】
c)  3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化９１】
2006509801.tif 000127
3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを、4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように製造した。3'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (5.4g, 16.92mmol, １当量) を無水DMF中で2-メルカプトエタノール (1.59g, 20.30mmol, 1.2当量) および炭酸カリウム (7.02g, 50.76mmol, 3当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、明るい黄色油状物が残留した。
【０１９１】
本油状物を、ヘキサン中のEtOAcの段階勾配を移動相として用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルは明るい黄色油状物として残留した (2.15g, 収率40％)。
【数２７】
2006509801.tif 000128
【０１９２】
d)  3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化９２】
2006509801.tif 000129
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように製造した。3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (2.1g, 6.64mmol, １当量) を無水THF中でフェノール (0.88g, 9.30mmol, 1.4当量)、トリフェニルホスフィン (2.44g, 9.30mmol, 1.4当量)およびジイソプロピルアジドカルボキシレート (1.88g, 1.83mL, 9.30mmol, 1.4当量)を用いて処理した。完了の際に、記載したように反応系を後処理すると黄色油状物が残留した。
【０１９３】
ヘキサン中５％EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル が黄色油状物として残留した(2.15g, 収率82％)。
【数２８】
2006509801.tif 000130
【０１９４】
e)  3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸
【化９３】
2006509801.tif 000131
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸を4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸に関して記載したように合成した。3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (2.1g, 5.35mmol, １当量) を30％THF水溶液中で水酸化リチウム(0.38g, 16.05mmol, ３当量) で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸が黄色油状物として残留した (1.94, 収率99％)。
【数２９】
2006509801.tif 000132
【０１９５】
実施例１０
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド塩酸塩の製造
【化９４】
2006509801.tif 000133
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように合成した。3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (1.02 g, 2.8 mmol, １当量) を無水THF中で、記載したように1,1-カルボニルジイミダゾール (0.46 g, 2.86 mmol, 1.02当量) およびN,N-ジメチルエチレンジアミン (0.30g, 3.36mmol, 1.2当量) で処理した。完了した際に、反応系を記載したように後処理すると黄色油状物が残留した。
【０１９６】
本油状物をメタノール中2M NH3の５％クロロホルム溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドが明るい黄色油状物として残留した (0.92g, 収率75％)。
【０１９７】
塩化アセチル (0.18mL, 1.2当量) のEtOH (１mL)溶液を遊離塩基のエーテル溶液に滴下することにより、遊離塩基を塩酸塩に変換した。得られた白色固体(0.69g)を濾取し、真空オーブンで乾燥させた。
【数３０】
2006509801.tif 000134
【０１９８】
実施例１１
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドの製造
【化９５】
2006509801.tif 000135
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドを、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように合成した。無水THF中の3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (0.95g, 2.61mmol, １当量)を、1,1-カルボニルジイミダゾール (0.43 g, 2.66 mmol, 1.02当量) および3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン (0.32g, 3.13mmol, 1.2当量) で記載したように処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると黄色油状物が残留した。
【０１９９】
本油状物をメタノール中2M NH3の10％ジエチルエーテル溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドが明るい黄色の油状物として残留した (0.42g, 収率36％)。
【数３１】
2006509801.tif 000136
【０２００】
実施例１２
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドの製造
【化９６】
2006509801.tif 000137
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドを、4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように合成した。無水THF中の3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (0.95g, 2.61mmol, １当量) を1,1-カルボニルジイミダゾール (0.43g, 2.66mmol, 1.02当量) および4-ジメチルアミノブチルアミン (0.36g, 3.13mmol, 1.2当量) を用いて記載したように処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、黄色油状物が残留した。
【０２０１】
本油状物をメタノール中2M NH3の10％ジエチルエーテル溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドが明るい黄色の油状物として残留した(0.40g, 収率33％)。
【数３２】
2006509801.tif 000138
【０２０２】
3-メチルベンゼンボロン酸および3-ブロモ安息香酸エチルからの3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸の製造
【化９７】
2006509801.tif 000139
a)  3'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化９８】
2006509801.tif 000140
3'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルを、4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように合成した。3-ブロモ安息香酸エチル (3.83g, 16.72 mmol, １当量) および3-メチルベンゼンボロン酸 (2.5g, 18.39mmol, 1.1当量) をTHF中で炭酸ナトリウム水溶液 (2M溶液, 18.4mL, 36.78 mmol, 2.2当量)、酢酸パラジウム(II) (0.37g, 1.67mmol, 10mol％)、トリフェニルホスフィン(1.93g, 7.35mmol, 4.4×Pd)およびヨウ化銅(I) (0.1g, 触媒)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると茶色油状物が残留した。
【０２０３】
ヘキサン中のEtOAcの段階勾配を移動相として用いる分取HPLC (Waters LC-2000) により本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると、淡黄色油状物として3'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが残留した (3.04g, 収率76％)。
【数３３】
2006509801.tif 000141
【０２０４】
d)  3'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化９９】
2006509801.tif 000142
4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、3'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルを合成した。四塩化炭素中の3'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル (4.2g, 17.48mmol, １当量)を、N-ブロモスクシンイミド (3.73g, 20.98mmol, 1.2当量) および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(0.14g, 0.87mmol, 5mol％)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると橙色油状物が残留した。
【０２０５】
本油状物をヘキサン中５％EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが明るい黄色油状物として残留した (4.5g, 収率81％)。
【数３４】
2006509801.tif 000143
【０２０６】
c)  3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化１００】
2006509801.tif 000144
4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルを合成した。無水DMF中の3'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル (3.4g, 10.65mmol, １当量) を、2-メルカプトエタノール (1.0g, 12.78mmol, 1.2当量) および炭酸カリウム (4.42g, 31.95mmol, 3当量)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると黄色油状物が残留した。
【０２０７】
本油状物をヘキサン中のEtOAcの段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが明るい黄色油状物として残留した (1.1g, 収率33％)。
【数３５】
2006509801.tif 000145
【０２０８】
d)  3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化１０１】
2006509801.tif 000146
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルを合成した。無水THF中の3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル (1.0g, 3.16mmol, １当量) をフェノール (0.42g, 4.42mmol, 1.4当量)、テトラフェニルホスフィン (1.16g, 4.42mmol, 1.4当量)およびジイソプロピルアジドカルボキシレート (0.89g, 4.42mmol, 1.4当量)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると黄色油状物が残留した。
【０２０９】
本油状物をヘキサン中５％EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが明るい黄色油状物として残留した (0.75g, 収率60％)。
【数３６】
2006509801.tif 000147
【０２１０】
e)  3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 
【化１０２】
2006509801.tif 000148
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸に関して記載したように、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸を合成した。3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル (0.80g, 2.04mmol, １当量) を30％THF水溶液中で水酸化リチウム (0.15g, 6.12mmol, ３当量)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸が橙色油状物として残留し、静置すると固化した (0.73g, 収率98％)。
【数３７】
2006509801.tif 000149
【０２１１】
実施例１３
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩の製造
【化１０３】
2006509801.tif 000150
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドを合成した。3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (0.7g, 1.92mmol, １当量) を無水THF中で、記載したように1,1-カルボニルジイミダゾール (0.32g, 1.96mmol, 1.02当量)および3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン (0.30g, 2.30mmol, 1.2当量)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、黄色油状物が残留した。
【０２１２】
メタノール中2M NH3のクロロホルム中10％溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で溶媒を除去すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドが淡黄色油状物として残留した (0.65g, 収率76％)。EtOAc中のシュウ酸(0.14g, 1.1当量)を遊離塩基のEtOAc溶液に滴下することにより、遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。得られたガム状物を少量のメタノールに溶解し、得られた溶液を激しく攪拌したジエチルエーテルに滴下した。得られたオフホワイトの固体を濾取し、乾燥させて3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩を得た(0.5232g)。
【数３８】
2006509801.tif 000151
【０２１３】
4-ヨード安息香酸エチルおよび3-メチルベンゼンボロン酸からの3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸の製造
【化１０４】
2006509801.tif 000152
a)  3'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化１０５】
2006509801.tif 000153
4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、3'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを合成した。THF中の4-ヨード安息香酸エチル(4.62g, 16.72mmol, １当量) および3-メチルベンゼンボロン酸 (2.50g, 18.39mmol, 1.1当量) と、2M炭酸ナトリウム水溶液 (18.4mL, 2.2当量)とを、酢酸パラジウム (II)  (0.37g, 1.67mmol, 10mol％)、トリフェニルホスフィン (1.93g, 7.35mmol, 4.4×Pd)およびヨウ化銅 (I) (0.10g) で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると茶色の油状物が残留した。
【０２１４】
ヘキサン中のEtOAc勾配を移動相として用いる分取HPLC (Waters LC2000)により本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残留した (3.91g, 収率97％)。
【数３９】
2006509801.tif 000154
【０２１５】
b)  3'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化１０６】
2006509801.tif 000155
4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、3'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを合成した。四塩化炭素中の3'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (3.80g, 15.81mmol, １当量)をN-ブロモスクシンイミド (3.1g, 17.39mmol, 1.1当量)および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル (0.13g, 0.79mmol, 5mol％)で処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、3'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残留し、これは静置すると晶出した(4.83 g, 96％)。
【数４０】
2006509801.tif 000156
【０２１６】
c)  3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化１０７】
2006509801.tif 000157
4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを合成した。3'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (4.98g, 15.6mmol, １当量)を無水DMF中で2-メルカプトエタノール (2.44g, 31.20mmol, ２当量) および炭酸カリウム (6.47 g, 46.80 mmol, ３当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、黄色油状物が残留した。
【０２１７】
ヘキサン中のEtOAc段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残留した (2.11g, 収率43％)。
【数４１】
2006509801.tif 000158
【０２１８】
d)  3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化１０８】
2006509801.tif 000159
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを合成した。3'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (1.95g, 6.16mmol, １当量)を無水THF中でフェノール(0.75g, 8.01mmol, 1.3当量)、トリフェニルホスフィン (2.10g, 8.01mmol, 1.3当量)およびジイソプロピルアジドカルボキシレート(1.62g, 8.01mmol, 1.3当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、橙色油状物が残留した。
【０２１９】
ヘキサン中EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残留した(2.05g, 収率85％)。
【数４２】
2006509801.tif 000160
【０２２０】
e)  3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸
【化１０９】
2006509801.tif 000161
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸に関して記載したように、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸を合成した。3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (2.0g, 5.1mmol, １当量)を30％THF水溶液中で水酸化リチウム(0.37g, 15.3mmol, ３当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸が白色固体として残留した (1.68g, 収率90％)。
【数４３】
2006509801.tif 000162
【０２２１】
実施例１４
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドの製造
【化１１０】
2006509801.tif 000163
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを合成した。3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (0.80g, 2.19mmol, １当量)を無水THF中で1,1-カルボニルジイミダゾール(0.36g, 2.23mmol, 1.02当量)およびN,N-ジメチルエチレンジアミン (0.23g, 2.63mmol, 1.2当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると黄色油状物が残留し、これは後で固化した。
【０２２２】
本固体を、メタノール中2M NH3のクロロホルム中５％溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で溶媒を除去すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドが黄色油状物として残留し、これは晶出した (0.32g, 収率34％)。
【数４４】
2006509801.tif 000164
【０２２３】
実施例１５
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩の製造
【化１１１】
2006509801.tif 000165
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドを合成した。3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (0.80g, 2.19mmol, １当量) を無水THF中で、1,1-カルボニルジイミダゾール (0.36g, 2.23mmol, 1.02当量) および3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン (0.27g, 2.63mmol, 1.2当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、黄色油状物が残留した。
【０２２４】
メタノール中2M NH3の10％クロロホルム溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドが淡黄色油状物として残留した (0.87g, 収率89％)。
【０２２５】
EtOAc中のシュウ酸 (1.3当量, 0.21g) をアミンのEtOAc溶液に滴下することにより、遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。得られた溶液をジエチルエーテルで処理し、冷却した。得られた白色固体を濾取し、乾燥させると白色固体として3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩が残った (0.5950g)。
【数４５】
2006509801.tif 000166
【０２２６】
実施例１６
3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドシュウ酸塩の製造
【化１１２】
2006509801.tif 000167
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドを合成した。3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (1.50g, 4.12mmol, １当量) を無水THF中で1,1-カルボニルジイミダゾール(0.68g, 4.20mmol, 1.02当量)および4-ジメチルアミノブチルアミン (0.57g, 4.94mmol, 1.2当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると黄色油状物が残った。
【０２２７】
メタノール中NH3の５％クロロホルム溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧除去すると3'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドが明るい黄色油状物として残った (1.45g, 収率76％)。
【０２２８】
EtOAc中のシュウ酸 (0.30g, 1.05当量)をアミンのEtOAc溶液に滴下することにより、遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。得られた白色固体を濾取し、真空オーブン中で乾燥させた。
【数４６】
2006509801.tif 000168
【０２２９】
2-ブロモ安息香酸エチルおよびo-トリルボロン酸からの2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸の製造
【化１１３】
2006509801.tif 000169
a)  2'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化１１４】
2006509801.tif 000170
4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを合成した。2-ブロモ安息香酸エチル (9.98g, 43.57mmol, １当量) およびo-トリルボロン酸 (6.22g, 45.75mmol, 1.05当量) をTHF中で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液 (47.9mL, 95.85mmol, 2.2当量)、酢酸パラジウム(II) (0.98g, 4.36mmol, 10mol％)、トリフェニルホスフィン (5.03g, 19.18mmol, 4.4×Pd)およびヨウ化銅(I) (0.27, 触媒)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、暗茶色油状物が残留した。
【０２３０】
ヘキサン中のEtOAcの段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると橙色油状物として2'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルが残った (10.45g, 収率99％)。
【数４７】
2006509801.tif 000171
【０２３１】
b)  2'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化１１５】
2006509801.tif 000172
4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを合成した。2'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (10.35g, 43.07mmol, １当量)を、四塩化炭素中でN-ブロモスクシンイミド(9.20g, 51.68mmol, 1.2当量) および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル (0.35g, 2.15mmol, 5mol％)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、橙色油状物が残留した。
【０２３２】
ヘキサン中のEtOAcの段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残留した(13.30, 収率97％)。
【数４８】
2006509801.tif 000173
【０２３３】
e)  2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化１１６】
2006509801.tif 000174
4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを合成した。2'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (13.2g, 41.35mmol, １当量) を無水DMF中で2-メルカプトエタノール (3.88 g, 49.62 mmol, 1.2当量) および炭酸カリウム(17.14g, 124.05mmol, ３当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると橙色油状物が残った。
【０２３４】
ヘキサン中のEtOAcの段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルが残った (8.79g, 収率67％)。
【数４９】
2006509801.tif 000175
【０２３５】
f)  2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
【化１１７】
2006509801.tif 000176
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルを合成した。2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (5.0g, 15.80mmol, １当量) を無水THF中でフェノール(2.08g, 22.12mmol, 1.4当量)、トリフェニルホスフィン(5.80g, 22.12mmol, 1.4当量)およびジイソプロピルアジドカルボキシレート(4.47g, 22.12mmol, 1.4当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、橙色油状物が残留した。
【０２３６】
ヘキサン中のEtOAcの段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残留した(4.52g, 収率73％)。
【数５０】
2006509801.tif 000177
【０２３７】
g)  2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸
【化１１８】
2006509801.tif 000178
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸に関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸を合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル (4.4g, 11.21mmol, １当量) を30％THF/ジオキサン水溶液を水酸化リチウム (0.81g, 33.63mmol, ３当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、茶色油状物が残った。
【０２３８】
ヘキサン中のEtOAcの段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸が赤／茶色油状物として残った (3.65g, 収率89％)。
【数５１】
2006509801.tif 000179
【０２３９】
実施例１７
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドシュウ酸塩の製造
【化１１９】
2006509801.tif 000180
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (0.8g, 2.19mmol, １当量) を無水THF中で1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.36g, 2.23mmol, 1.02当量)を用いて処理し、記載したように昇温させた。反応系を冷却した後、N,N-ジメチルエチレンジアミン (0.23g, 2.63mmol, 1.2当量)で処理した。反応系を実施例１に記載したように処理して橙／茶色の油状物を得た。メタノール中2M NH3の10％クロロホルム溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドが淡黄色油状物として残った(0.81g, 収率85％)。
【０２４０】
EtOAc中のシュウ酸 (0.21g, 1.25当量)をアミンのEtOAc/Et2O溶液に滴下することにより、遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。攪拌後、濾取により2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩を白色固体として得た(0.81g)。
【数５２】
2006509801.tif 000181
【０２４１】
実施例１８
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドの製造
【化１２０】
2006509801.tif 000182
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドを合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (0.7g, 1.92mmol, １当量) を無水THF中で1,1-カルボニルジイミダゾール(0.32g, 1.96mmol, 1.02当量)および3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.30g, 2.30mmol, 1.2当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると橙色油状物が残った。
【０２４２】
メタノール中NH3の５％クロロホルム溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドが明るい黄色油状物として残った(0.61g, 収率71％)。
【数５３】
2006509801.tif 000183
【０２４３】
実施例１９
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩の製造
【化１２１】
2006509801.tif 000184
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドを合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (1.0g, 2.74mmol, １当量)を無水THF中で1,1-カルボニルジイミダゾール(0.45g, 2.79mmol, 1.02当量)および4-ジメチルアミノブチルアミン(0.35g, 3.01mmol, 1.１当量)を用いて処理した。完了の後に、反応系を記載したように後処理すると茶色油状物が残った。
【０２４４】
メタノール中NH3の８％クロロホルム溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドが淡黄色油状物として残った (1.23g, 収率97％)。
【０２４５】
EtOAc中のシュウ酸 (0.26g, 1.１当量)をアミンのEtOAc溶液に添加することにより、遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。攪拌後、ろ過により2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩を白色体として濾取した(0.91g)。
【数５４】
2006509801.tif 000185
【０２４６】
3-ブロモ安息香酸エチルおよびo-トリルボロン酸からの2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸の製造
【化１２２】
2006509801.tif 000186
a)  2'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化１２３】
2006509801.tif 000187
4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルを合成した。3-ブロモ安息香酸エチル (8.02g, 35.03mmol, １当量)およびo-トリルボロン酸(5.0g, 36.78mmol, 1.05当量)をTHF中で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(38.5mL, 77.07 mmol, 2.2当量)、酢酸パラジウム(II) (0.79g, 3.50mmol, 10mol％)、トリフェニルホスフィン(4.04g, 15.40mmol, 4.4×Pd)およびヨウ化銅(I)(0.22g, 触媒)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、暗茶色油状物が残った。
【０２４７】
ヘキサン中５％EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが淡黄色油状物として残った(8.35g, 収率99％)。
【数５５】
2006509801.tif 000188
【０２４８】
b)  2'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化１２４】
2006509801.tif 000189
4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルを合成した。2'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル(8.3g, 34.54mmol, １当量)を四塩化炭素中でN-ブロモスクシンイミド (7.38g, 41.45mmol, 1.2当量)および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(0.28g, 1.73mmol, ５mol％)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、橙色油状物が残った。
【０２４９】
ヘキサン中５％EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残った(10.34g, 収率94％)。
【数５６】
2006509801.tif 000190
【０２５０】
c)  2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化１２５】
2006509801.tif 000191
2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルを4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように合成した。2'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル(10.3g, 32.27mmol, １当量)を無水DMF中で2-メルカプトエタノール (3.03g, 38.72mmol, 1.2当量)および炭酸カリウム (13.38 g, 96.81 mmol, 3当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、黄／橙色油状物が残った。
【０２５１】
ヘキサン中のEtOAc段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが明るい黄色油状物として残った(8.08g, 収率79％)。
【数５７】
2006509801.tif 000192
【０２５２】
d)  2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル
【化１２６】
2006509801.tif 000193
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルを合成した。2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル(4.0g, 12.64mmol, １当量)を無水THF中でフェノール(1.67g, 17.70mmol, 1.4当量)、トリフェニルホスフィン(4.64 g, 17.70 mmol, 1.4当量)およびジイソプロピルアジドカルボキシレート(3.58g, 17.70mmol, 1.4当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、黄色油状物が残った。
【０２５３】
ヘキサン中10％EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルが明るい黄色油状物として残った(3.74g, 収率75％)。
【数５８】
2006509801.tif 000194
【０２５４】
e)  2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸
【化１２７】
2006509801.tif 000195
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸に関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸を合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステル (3.65g, 9.30mmol, １当量)を30％THF水溶液中で水酸化リチウム(0.67g, 27.9mmol, ３当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸がオフホワイトの固体として残った(3.39g, 収率100％)。
【数５９】
2006509801.tif 000196
【０２５５】
実施例２０
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドシュウ酸塩
【化１２８】
2006509801.tif 000197
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (1.0g, 2.74mmol, １当量)を無水THF中で、1,1-カルボニルジイミダゾール (0.45g, 2.79mmol, 1.02当量)、続いてN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.29g, 3.29mmol, 1.2当量)を用いて記載したように処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、黄色油状物が残った。
【０２５６】
メタノール中2M NH3の10％クロロホルム中溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドが残った (1.04g, 収率87％)。EtOAc中のシュウ酸 (0.24g, 1.1当量) を遊離塩基のEtOAc溶液に滴下することにより、遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド シュウ酸塩 (0.88g) を白色固体として濾取した。
【数６０】
2006509801.tif 000198
【０２５７】
実施例２１
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩の製造
【化１２９】
2006509801.tif 000199
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドを合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (1.0g, 2.74mmol, １当量) を無水THF中で1,1-カルボニルジイミダゾール (0.45g, 2.79mmol, 1.02当量)、次いで3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン (0.34g, 3.29mmol, 1.2当量)を用いて、記載したように処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると黄色油状物が残った。メタノール中2M NH3のクロロホルム中10％溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドが残った (1.06g, 収率86％)。EtOAc中シュウ酸 (0.26g, 1.2当量)を遊離塩基のEtOAc溶液に滴下することにより、遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド シュウ酸塩 (1.08g)を白色固体として濾取した。
【数６１】
2006509801.tif 000200
【０２５８】
実施例２２
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩の製造
【化１３０】
2006509801.tif 000201
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドを合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (0.50g, 1.37mmol, １当量) を無水THF中で、1,1-カルボニルジイミダゾール (0.23g, 1.40mmol, 1.02当量)、次いで4-ジメチルアミノブチルアミン (0.19g, 1.64mmol, 1.2当量)を用いて、記載したように処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると黄色油状物が残った。本油状物をメタノール中2M NH3の10％クロロホルム溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で溶媒を除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドが残留した (0.31g, 収率49％)。EtOAc中シュウ酸 (0.07g, 1.1当量) を遊離塩基のEtOAc溶液に滴下することにより、遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミド シュウ酸塩 (0.28g) を白色固体として濾取した。
【数６２】
2006509801.tif 000202
【０２５９】
4-ヨード安息香酸エチルおよびo-トリルボロン酸からの2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸の製造
【化１３１】
2006509801.tif 000203
a)  2'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化１３２】
2006509801.tif 000204
4'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを合成した。THF中の4-ヨード安息香酸エチル(6.09g, 22.06mmol, １当量)およびo-トリルボロン酸(3.3g, 24.27mmol, 1.1当量)を、2M炭酸ナトリウム水溶液 (24.27mL, 48.53mmol, 2.2当量)、酢酸パラジウム(II) (0.50g, 2.21mmol, 10mol％)、トリフェニルホスフィン (2.55g, 9.72mmol, 4.4×Pd)およびヨウ化銅(I) (0.15g, 触媒)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると暗橙色油状物が残った。
【０２６０】
ヘキサン中EtOAcの勾配を移動相として用いる分取HPLCにより、本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると、2'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが橙色油状物として残った (4.82g, 収率91％)。
【数６３】
2006509801.tif 000205
【０２６１】
b)  2'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化１３３】
2006509801.tif 000206
4'-ブロモメチル-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを合成した。2'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (4.4g, 18.31mmol, １当量) を四塩化炭素中でN-ブロモスクシンイミド (3.58g, 20.14mmol, 1.1当量)および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル (0.15g, 0.92mmol, ５mol％)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、2'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残った (5.77g, 収率99％)。
【数６４】
2006509801.tif 000207
【０２６２】
c)  2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化１３４】
2006509801.tif 000208
4'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを合成した。2'-ブロモメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (5.77g, 18.1mmol, １当量) を無水DMF中で2-メルカプトエタノール (2.83g, 36.2mmol, ２当量)および炭酸カリウム (7.50g, 54.3mmol, ３当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると、黄色油状物が残った。
【０２６３】
ヘキサン中EtOAcの段階勾配を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残った (4.38g, 収率76％)。
【数６５】
2006509801.tif 000209
【０２６４】
f)  2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル
【化１３５】
2006509801.tif 000210
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸エチルエステルに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを合成した。2'-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (4.15g, 13.12mmol, １当量)を無水THF中でフェノール (1.61g, 17.06mmol, 1.3当量)、トリフェニルホスフィン (4.47g, 17.06mmol, 1.3当量)およびジイソプロピルアジドカルボキシレート (3.45g, 17.06mmol, 1.3当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると黄色油状物が残った。
【０２６５】
ヘキサン中10％EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルが黄色油状物として残った (4.84g, 収率94％)。
【数６６】
2006509801.tif 000211
【０２６６】
e)  2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸
【化１３６】
2006509801.tif 000212
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸に関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸を合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル (4.75g, 12.10mmol, １当量)を30％THF水溶液中で、水酸化リチウム (0.87g, 36.30mmol, ３当量)を用いて処理した。完了の際に、反応系を記載したように後処理すると褐色固体が残った。
【０２６７】
ヘキサン中60％EtOAcを移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本固体を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3.35g, 収率76％)がオフホワイトの固体として残った。
【数６７】
2006509801.tif 000213
【０２６８】
実施例２３
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドの製造
【化１３７】
2006509801.tif 000214
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを合成した。無水THF中で2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (0.80 g, 2.19 mmol, 1 当量)を1,1-カルボニルジイミダゾール (0.36g, 2.23mmol, 1.02当量) 、次いでN,N-ジメチルエチレンジアミン (0.23g, 2.63mmol, 1.2当量)を記載したように処理した。完了の際に、反応系を後処理すると黄色油状物が残った。CHCl3/MeOH/NH4OH (140:10:1)を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本油状物を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド (0.95g, 収率100％)が黄色油状物として残った。ジエチルエーテルからの再結晶により、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを白色固体として得、これを濾取した (0.49g)。
【数６８】
2006509801.tif 000215
【０２６９】
実施例２４
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドの製造
【化１３８】
2006509801.tif 000216
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドを合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (0.80g, 2.19mmol, １当量)を無水THF中で、1,1-カルボニルジイミダゾール (0.36g, 2.23mmol, 1.02当量)、次いで3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン (0.27g, 2.63 mmol, 1.2当量) を用いて記載したように処理した。完了の際に、反応系を後処理すると黄色油状物が残留し、これは後に結晶化した。CHCl3/MeOH/NH4OH (140:10:1)を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本固体を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドが白色固体として残留した (0.72g, 収率74％)。
【数６９】
2006509801.tif 000217
【０２７０】
実施例２５
2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドの製造
【化１３９】
2006509801.tif 000218
4'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミドに関して記載したように、2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドを合成した。2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (0.80g, 2.19mmol, １当量)を無水THF中で1,1-カルボニルジイミダゾール (0.36g, 2.23mmol, 1.02当量)、次いで4-ジメチルアミノブチルアミン (0.31g, 2.63mmol, 1.2当量)を用いて記載したように処理した。完了の際に、反応系を後処理すると黄色油状物が残留し、これは後に結晶化した。メタノール中2M NH3のクロロホルム中５％溶液を移動相として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより本固体を精製した。生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると2'-(2-フェノキシ-エチルスルファニルメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-ブチル)-アミドが白色固体として残った (0.63g, 収率62％)。
【数７０】
2006509801.tif 000219
【国際調査報告】
2006509801.tif 000247
2006509801.tif 000248
2006509801.tif 000249
2006509801.tif 000250
2006509801.tif 000251
2006509801.tif 000252