(57)【要約】本発明は、ゼラチナーゼインヒビター、例えばRo 28−2653と細胞障害性／静細胞性剤との組み合わせ、および腫瘍を治療するためのその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗腫瘍剤と組み合わせた腫瘍の増殖を治療しまたは転移を抑制する薬剤を製造するためのゼラチナーゼインヒビターの使用。
【請求項２】
ゼラチナーゼインヒビターが、5−(4−ビフェニル)−5−[N−(4−ニトロフェニル)ピペラジニル]バルビツール酸である、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
抗腫瘍剤がシスプラチン、パクリタクセル、ビンブラスチン、ミトマイシン、ゲムシタビン、エトポシド、ドキセタクセル、カルボプラチン、イリノテカン、トポテカン、ナベルビン、ドキソルビシン、エピルビシン、オキサリプラチン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、5−UFT、ヘルセプチン、α−インターフェロンから成る群から選択される化合物である、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
ゼラチナーゼインヒビターおよび抗腫瘍剤を同時に投与する、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
ゼラチナーゼインヒビターおよび抗腫瘍剤を順次に投与する、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
ゼラチナーゼインヒビターおよび抗腫瘍剤がキットの一部分である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
ゼラチナーゼインヒビターが錠剤またはカプセル剤として存在する、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、充実性転移または非転移腫瘍の患者を治療するための組成物および方法に関する。これらはゼラチナーゼインヒビター、例えばRO 28−2653を細胞障害性／静細胞性化合物、例えばシスプラチン、パクリタクセル、ゲムシタビンまたはエトポシドと組み合わせて投与することによって特徴づけられる。
【背景技術】
【０００２】
現代的臨床腫瘍学において、患者の成功した治療のための最大の難事は、一次腫瘍それ自体よりむしろ転移の問題である。広がりかつ遠い転移を形成することができる腫瘍について、いくつかの必要条件を満足しなくてはならない。これらの間で、最も重要なものの1つは取り囲む組織の中に侵襲的に増殖し、血管またはリンパ管系の中に侵入し、最終的に溢出し、ターゲット組織において播種する能力である。
【０００３】
最近、分子の新しいクラス、すなわちプロテアーゼがこのプロセスにおいて主要な役割を演ずることが同定された。これらの酵素の助けを借りて、腫瘍細胞は結合組織および基底膜の主要成分である細胞外マトリックスタンパク質に破壊する。これらのプロテアーゼの間で、マトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) および、より詳しくは、MMP−2およびMMP−9 (＝ゼラチナーゼAおよびB) はこのマトリックス分解プロセスにおける主要な寄与因子として同定された (Johansson他、Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 5−15)。
【０００４】
さらに、特にMMP−9は新しい血管の形成、すなわち、血管形成と呼ばれるプロセスにおいて重要な役割を演ずることが発見された。このプロセスは栄養素および酸素の十分な供給を確立し、かつ支持するために腫瘍にとって必須である (Vu、T. H.、他、Cell 93 (1998) 411−422)。驚くべきことではないが、事実MMP−2および／またはMMP−9は組織学的由来に関係なく個々の腫瘍の大きい集団により過剰発現されることが発見された。
【０００５】
メタロプロテアーゼ (TIMP) の天然に存在する組織インヒビター、または低分子量インヒビターによるMMPの阻害は、動物モデルにおいて印象的な抗腫瘍および抗転移作用を生じた (Brown、P. D.、Medical Oncology 14 (1997) 1−10)。MMPの低分子量インヒビターの大部分はヒドロキサム酸化合物のクラスに由来し、広い方法でMMPを阻害し、腫瘍浸潤、転移拡大および血管形成において主要なMMPであるMMP−2およびMMP−9に対して選択的でない。しかしながら、種々の他の構造のクラスからのMMP阻害分子、例えばトリオキソピリミジンは、例えばWO 97/23465およびWO 01/25217 (これらは引用することによって本明細書の一部分とされる) に記載された。
【０００６】
このクラスの化合物の1メンバーであるRO 28−2653は、MMP−2、MMP−9、およびMT1−MMPに対してほとんど独占的特異性を有し、極めて効力があり高度に選択的なゼラチナーゼインヒビターであり、ここでMT1−MMPはMMP−2を活性化すると同時にプロテアーゼの他のMMPファミリーのほとんど他のメンバーを節約する。Ro 28−2653は、化学名が5−(4−ビフェニル)−5−[N−(4−ニトロフェニル)ピペラジニル]バルビツール酸であり、WO 97/23465に記載されている。
【０００７】
主としてヒドロキサム酸物質のクラスである、いくつかのMMPインヒビターは臨床的に試験され、一部分はなお臨床的に試験されている。これらはインヒビターを使用して得られた、発表された臨床的結果のすべては失望させるものであり、ほとんど、あるいはまったく臨床的効能を示さなかった (Fletcher、L.、Nature Biotechnology 18 (2000) 1138−1139)。
【０００８】
臨床において効能が欠如する理由は、主としてこれらの広く作用するインヒビターに関連する副作用のために、抗腫瘍または抗転移に十分な投与量を患者に投与することができなかったという事実である。これらの投与量を制限する副作用は主として関節痛および筋肉痛であった (Drummond、A. H. 他、Ann. N. Y. Acad. Sci. 878 (1999) 228−235)。この問題を回避する可能な方法として、MMPインヒビターと古典的細胞障害性／静細胞性化合物との組み合わせが動物の研究において評価された。事実、これらの実験において、MMPインヒビターは、細胞障害性／静細胞性薬物と組み合わせて、増強された効能を示した (Giavazzi、R. 他、Clin. Cancer Res. 4 (1998) 985−992)。
【０００９】
Ro 28−2653はMMP−2およびMMP−9に対して高い特異性を有するMMPインヒビターであり、そしてこの化合物を使用する治療は副作用を示さなかった。事実、広いスペクトルのインヒビターを使用して観測された副作用に類似する副作用は、毒物学的試験において広い範囲の投与量にわたって見られなかった。こうして、投与量の制限する毒性はRo 28−2653では期待されず、したがって細胞障害性／静細胞性薬物を使用する共治療から追加の利益は期待されなかった。しかしながら、組み合わせ治療から追加の利益の遠い可能性をまた探求するために、このような研究を種々の動物モデルにおいて開始し、実施した。できるだけ広い腫瘍学的適用スペクトルおよび臨床的に活性治療原理を反映するように、モデルおよび細胞障害性／静細胞性薬物が選択された。
【００１０】
驚くべきことには、異なる組織学的由来の種々のモデルにおいてRo 28−2653と細胞障害性／静細胞性化合物との組み合わせは、それぞれの単一の薬物治療に比較して、増強された抗腫瘍活性を明らかに示した。こうして、原理的には、充実性転移および非転移腫瘍、例えば、肺、前立腺、結腸、乳房、膵臓、卵巣、皮膚、腎臓、膀胱、肝臓、頭部および頸部、および脳の腫瘍を有するすべてのヒト患者は、ゼラチナーゼインヒビターと細胞障害性／静細胞性化合物との組み合わせを使用する治療について適格である。
【００１１】
ゼラチナーゼインヒビターを使用する治療は、組み合わせの相手と同時にまたは順次に、すなわち、組み合わせの相手を使用する治療の前後に開始する、慢性治療である可能性が最も高い。これに関して、同時の治療は、細胞障害性／静細胞性治療の必要なサイクルと平行して、かつそれについて停止させずに、ゼラチナーゼインヒビターの治療を実施することを意味するが、順次の治療は、細胞障害性／静細胞性薬物を使用する治療の期間の間にゼラチナーゼインヒビターによる治療を中断することを意味する。投与のスケジュールは、治療すべき腫瘍ならびに使用すべき細胞障害性／静細胞性剤に依存する。
【００１２】
好ましい細胞障害性／静細胞性化合物は、例えば、次の通りである：シスプラチン、パクリタクセル、ビンブラスチン、ミトマイシン、ゲムシタビン、エトポシド、ドキセタクセル、カルボプラチン、イリノテカン、トポテカン、ナベルビン、ドキソルビシン、エピルビシン、オキサリプラチン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、5−UFT、ヘルセプチン、α−インターフェロン。
【００１３】
ゼラチナーゼインヒビターの投与は好ましくは経口的であり、投与量は0.5 mg／kg〜50 mg／kgである。種々の組み合わせの相手の投与は健康当局により承認されるであろう。これはほとんどの場合において静脈内注入による。組み合わせ療法に使用する相手は別々の包装フォーマットの中に、または一緒にキットの中に含有させることができる。このようなキットは細胞障害性／静細胞性剤の静脈内製剤、例えば、アンプル剤およびゼラチナーゼインヒビターの錠剤を含むブリスター包装を含有する。
本発明の理解を促進するために、下記の実験の部、参考文献および図面を提供する。本発明の真の範囲は添付された特許請求の範囲に記載されている。理解されるように、本発明の精神から逸脱しないで、記載する手順の変更が可能である。
【００１４】
実験の部
RO 28−2653とシスプラチンとの組み合わせ
シスプラチンと組み合わせたRO 28−2653の活性を、ヒト正所性卵巣癌マウス異種移植モデルHOC−22において対照マウスは30日のメジアン生存時間を有したが、単一薬物としてRO 28−2653を使用する3週間の処置はまたはシスプラチンを使用する2週間の処置は、それぞれ63％および95％の寿命の延長を生じた。しかしながら、組み合わせで使用するとき、ベヒクルに対して263％およびシスプラチン単独に対して86％の寿命の増加が観測された (第1図)。こうして、RO 28−2653は、シスプラチンと組み合わせて投与するとき、その抗腫瘍作用を有意に増強し、かつ動物の生存時間を増加させることができた。
【００１５】
RO 28−2653とパクリタクセルとの組み合わせ
ヒト皮下結腸癌マウス異種移植モデルHCT 116 Cl 5.5において終点として一次腫瘍の大きさを使用して、RO 28−2653とパクリタクセルとの組み合わせの活性を評価した。パクリタクセルの単独療法グループからの動物は、11.5 mg／kgおよび22.5 mg／kgの投与量において、それぞれ、43％および75％だけ一次腫瘍増殖を抑制した。RO 28−2653の単独療法は、45 mg／kgの投与量において74％の一次腫瘍増殖の抑制を生じた。パクリタクセルおよびRO 28−2653の両方を使用する組み合わせ療法は、45 mg／kgのRO 28−2653の投与量で、11.5 mg／kgおよび22.5 mg／kgのパクリタクセルの投与量において、それぞれ、72％および91％だけ一次腫瘍増殖を有意に抑制した (第2図)。こうして、RO 28−2653とパクリタクセルとの組み合わせは一次腫瘍の大きさに関して実験動物について有意な有益を生じた。
【００１６】
RO 28−2653とゲムシタビンとの組み合わせ
ヒト正所性膵臓癌のマウス異種移植モデルPancTulにおいて終点として一次腫瘍の大きさおよび転移の大きさを使用して、RO 28−2653とゲムシタビンとの組み合わせの活性を評価した。ゲムシタビンの単独療法からの動物のグループは、一次腫瘍増殖を85％だけ抑制した。RO 28−2653の単独療法は66％の一次腫瘍増殖の抑制を生じた。重要なことには、ゲムシタビンおよびRO 28−2653の両方を使用する組み合わせ療法は一次腫瘍増殖を94％だけ有意に抑制した (表1)。転移の数に関して、未処置またはベヒクル処置の対照グループにおいて、平均5.1および4.6の転移／動物が見出された。
【００１７】
RO 28−2653処置はこれらの数を平均2.5の転移／動物に減少させ、そしてゲムシタビンの単独療法は0.4の転移に減少させ、ゲムシタビン＋RO 28−2653を使用する組み合わせ処置はこの数をさらに0.08転移／動物に減少させた (全体の処置グループにおいて1つの単一転移) (表2)。これは既に低いレベルにおいて開始する転移の数のさらに5倍の減少であり、これはこの減少をさらにいっそう印象的とする。この抗転移作用は、少なくとも一部分、ゼラチナーゼインヒビターにより発揮された抗血管形成作用のためであろう。事実、ネオ血管形成の欠如はゼラチナーゼB欠如マウスについて記載され、こうしてこの仮説を確証する。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
同所（orthotopic）PancTul膵臓癌異種移植（xenograft）モデルにおける一次腫瘍体積に対するRO 28−2653およびゲムシタビンの組み合わせの作用。マウスを第7日から第30日まで45 mg／kgの毎日の経口投与量のRO 28−2653で処置した。ゲムシタビン処置は第7日から第30日まで2日毎に2.2 mg／kgの1回の腹腔内投与から成っていた。
【００２０】
【表２】
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【００２１】
同所（orthotopic）PancTul膵臓癌異種移植モデルにおける転移の広がりに対するRO 28−2653およびゲムシタビンの組み合わせの作用。マウスを第7日から第30日まで45 mg／kgの毎日の経口投与量のRO 28−2653で処置した。ゲムシタビン処置は第7日から第30日まで2日毎に2.2 mg／kgの1回の腹腔内投与から成っていた。
【００２２】
RO 28−2653とエトポシドとの組み合わせ
ラット同種同系同所（syngeneic orthotopic）前立腺癌モデルMatLyLuにおいて終点として一次腫瘍の大きさを使用して、RO 28−2653とエトポシドとの組み合わせの活性を評価した。エトポシドの単独療法グループからの動物は、ベヒクル処置動物に比較して35％だけ一次腫瘍増殖を抑制した。RO 28−2653の単独療法は86％の一次腫瘍増殖の抑制を生じた。重要なことには、エトポシドおよびRO 28−2653の両方を使用する組み合わせ療法は一次腫瘍増殖を92％だけ有意に抑制した (第3図)。
【００２３】
参考文献
Brown P. D.、Medical Oncology 14 (1997) 1−10。
Drummond A. H.、他、Ann. N. Y. Acad. Sci. 878 (1999) 228−235。
Fletcher L.、Nature Biotechnology 18 (2000) 1138−1139。
Giavazzi R.、他、Clin. Cancer Research 4 (1998) 985−992。
Johansson N.、他、Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 5−15。
Vu T. H.、他、Cell 93 (1998) 411−422。
WO 01/25217。
WO 97/23465。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】第1図は、同所（orthotopic）HOC−22卵巣癌異種移植（xenograft）モデルにおいて生存率に対するRO 28−2653とシスプラチンとの組み合わせの作用を示す。DDP＝シスプラチン。生存率をカプラン・メイヤー・プロット (Kaplan−Meyer−Plot) として表示する。対数順位検定を使用して統計量を計算した。動物を第7日から第21日まで、3週間、45 mg／kgの毎日の経口投与量のRO 28−2653で6回／週で処置した。シスプラチン処置は第7日から開始して3 mg／kg静脈内／マウスの投与量で4日毎に1回の処置から成っていた。
【図２】第2図は、皮下HCT116 CL5.5結腸癌異種移植モデルにおける一次腫瘍大きさに対するRO 28−2653とパクリタクセルとの組み合わせの作用を示す。
【図３】第3図は、同種同系同所（syngeneic orthotopic）ラットMatLyLu前立腺癌のモデルにおける一次腫瘍の重量に対するRO 28−2653とエトポシドとの組み合わせの作用を示す。〔黒正方形〕 未処置対照  〔黒逆三角形〕 ベヒクル対照  ◆ エトポシド  〔黒三角形〕    RO 28−2653  ● RO 28−2653＋エトポシド。− 平均腫瘍重量。ラットを腫瘍移植後6日に開始して100 mg／kgの毎日の経口投与量のRO 28−2653で実験の終わりから2番目の日まで (第17日) 処置した。エトポシドは、第6日から第17日まで、25 mg／m2の投与量で1回／日腹腔内投与した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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