(57)【要約】本発明は哺乳類の一酸化窒素シンターゼ活性および一酸化窒素の流出を増強するか、または維持する方法であって、Ｚが（ＩＩ）の群から選択される基であり；Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、またはハロゲン；またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテルから選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；Ｙは、Ｒ７およびＲ８がアルキルであるか、または一緒になって結合して、置換されていてもよい窒素含有環を形成する基である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。【化１】2004502734.tif 000031
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における一酸化窒素シンターゼ活性を増強するか、または維持する方法であって、医薬上有効な量の式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2004502734.tif 000023
［式中、Ｚは：
【化２】
2004502734.tif 000024
の群から選択される基であり；
式中：
Ｒ１はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）またはＣ１−Ｃ１２（直鎖または分枝鎖もしくは環状）アルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルまたはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、ベンジルオキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
ｎは１、２または３であり；
Ｙは：
ａ）式：
【化３】
2004502734.tif 000025
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３により置換されていてもよいフェニルの群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、ｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環はヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい）
で示される基；
ｂ）ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の５員ヘテロサイクル、ここに、ｍは０〜２の整数である；
ｃ）ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の６員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
ｄ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の７員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；または
ｅ）ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、架橋しているか、または縮合している、６〜１２個の炭素原子を含む二環式ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を該増強または維持を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
式ＩまたはＩＩ中、Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択される；ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨでなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化４】
2004502734.tif 000026
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式ＩまたはＩＩ中、−（ＣＨ２）ｐ−によるＲ７およびＲ８の結合により形成される環がアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミンから選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が請求項１の記載と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３から選択され；およびＹが：
【化５】
2004502734.tif 000027
［式中、Ｒ７およびＲ８が、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩を利用する請求項１記載の方法。
【請求項５】
哺乳類における一酸化窒素シンターゼ活性を増強する方法であって、該増強を必要とする哺乳類に、医薬上有効な量の式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化６】
2004502734.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項６】
哺乳類における一酸化窒素シンターゼ活性の増強方法であって、該増強を必要とする哺乳類に医薬上有効な量の式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化７】
2004502734.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項７】
哺乳類における一酸化窒素シンターゼ活性の増強方法であって、該増強を必要とする哺乳類に医薬上有効な量の式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化８】
2004502734.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項８】
哺乳類における一酸化窒素シンターゼ活性の増強方法であって、該増強を必要とする哺乳類に医薬上有効な量の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項９】
哺乳類における一酸化窒素シンターゼ活性の増強方法であって、該増強を必要とする哺乳類に医薬上有効な量の２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項１０】
一酸化窒素シンターゼ活性の増強または維持を、アテローム発生過程を制御するか、防止するか、または阻害するために用いる請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
アテローム発生過程が内皮表面への単球の付着、血小板凝集、血管平滑筋細胞増殖および血管収縮から選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
一酸化窒素シンターゼ活性の増強または維持を、低密度リポ蛋白の酸化的修飾を阻害するか、制限するかまたは防止するために用いる請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
哺乳類における一酸化窒素シンターゼ活性を増強するか、または維持するための医薬の製造における請求項１〜９いずれか１項記載の式ＩまたはＩＩで示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は哺乳類、好ましくはヒトにおける一酸化窒素合成を増強するか、または維持するための置換インドール化合物の使用方法に関する。より好ましくは、本発明は一酸化窒素シンターゼ活性および内皮細胞からの一酸化窒素の産出を増強するか、または維持するための置換インドール化合物の使用方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
一酸化窒素（ＮＯ）は心血管、腸、中枢神経および免疫系におけるレギュレーターとして作用する。生物学的には、一酸化窒素は、神経伝達、血管拡張、マクロファージの細胞毒性および血小板凝集の阻害を含む種々の作用に関係する。一酸化窒素は、ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）として公知の酵素によりＬ−アルギニンから合成される。ｅＮＯＳと称される、血管内皮細胞において産生されるＮＯＳのカルシウム依存形態は、エストロゲン濃度を介して調節されることが示されている。エストロゲンは、ｅＮＯＳｍ−ＲＮＡ産生および後のｅＮＯＳの内皮細胞合成のアップレギュレーションを示す。この増加したｅＮＯＳレベルは、内皮細胞に、関連する血管系刺激に応答してよりＮＯを産生させる。
【０００３】
血管系において、一酸化窒素は、血小板凝集、炎症性細胞付着、ならびに平滑筋細胞増殖を阻害するために作用する。また、平滑筋および血管トーンのレギュレーターであり、血圧の調節に必須の役割を果たす。また、これは、特にその酸化形態における、アテローム性動脈硬化症に寄与する低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の酸化的修飾の防止を示る。
生理学的および薬理学的観点から、ＮＯの血管レベルをを増加させることは、糖尿病、卒中、アテローム性動脈硬化症および高血圧を含む多くの病状において有益である。
【０００４】
ＥＰ０８０２１８３Ａ１および米国特許第５，７８０，４９７号は下記の式：
【化９】
2004502734.tif 000002
ならびに骨喪失、心疾患、子宮内膜または子宮内膜様組織の増殖または異常な発達に関するか、または起因する疾患およびエストロゲン欠乏に関する病態または症候群の治療を含む、エストロゲン剤としての使用を記載している。
【０００５】
１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８４Ａ１は、下記の式：
【化１０】
2004502734.tif 000003
で示される置換インドール化合物の類似の使用を開示している。
【０００６】
一般式：
【化１１】
2004502734.tif 000004
を有するインドール化合物アナログは、米国特許第５，８８０，１３７号（Ｍｉｌｌｅｒ ら）に記載されている。
【０００７】
ＷＯ９７／４４０２９（Ｓｉｎｇｈら）は、哺乳類に、ラロキシフェンおよびそのアナログを含む、置換ベンゾチオフェン化合物を投与することにより一酸化窒素合成の増強方法を教示している。
【０００８】
（発明の開示）
本発明は哺乳類、特にヒトにおける一酸化窒素合成を増強するか、または維持する方法であって、該増強または維持を必要とする哺乳類に医薬上有効量の式ＩまたはＩＩ：
【化１２】
2004502734.tif 000005
［式中、Ｚは：
【化１３】
2004502734.tif 000006
の群から選択される基であり；
【０００９】
式中：
Ｒ１はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ベンジルオキシまたはハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから選択される、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ベンジルオキシ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
ｎは１、２または３であり；
【００１０】
Ｙは：
ａ）式：
【化１４】
2004502734.tif 000007
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３により置換されていてもよいフェニルの群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、ｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環はヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい）
で示される基；
【００１１】
ｂ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の５員ヘテロサイクル、ここに、ｍは０〜２の整数である；
【００１２】
ｃ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の６員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
【００１３】
ｄ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の７員のヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；または
【００１４】
ｅ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、架橋しているか、または縮合している、６〜１２個の炭素原子を含む二環式ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を含む。
【００１５】
本発明のより好ましい化合物は：
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテルまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリハロメチルから選択され、好ましくは、トリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
【００１６】
Ｙが：
【化１５】
2004502734.tif 000008
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、一般構造式ＩまたはＩＩを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記のように結合したＲ７およびＲ８により形成された環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含む。
【００１７】
本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化１６】
2004502734.tif 000009
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式ＩまたはＩＩを有する化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１８】
本発明の他の具体例において、Ｒ７およびＲ８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である、−（ＣＨ２）ｐ−と一緒になって結合して形成された環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００１９】
本発明は、フェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを含む。サルフェートは、遊離フェノール化合物をアミン、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と三酸化硫黄複合体と反応させることにより容易に調製することができる。サルファメートは、遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロライドで処理することにより調製することができる。硫酸エステルは、遊離フェノールを、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアルカンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明はフェノールでのホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含む化合物を含む。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることにより調製することができる。ジアルキルホスフェートは加水分解でき、遊離ホスフェートを与える。また、フェノールを望ましいジアルキルホスフィンクロライドと反応させてフェノールの望ましいジアルキルホスフェートが得られるホスフィネートは本発明の範囲である。
【００２０】
本発明は無機酸または有機酸との付加反応により形成される許容される塩形態を含む。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が有用であり、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物は、多くの異なる酸（プロトン性および非プロトン性）と複合体を形成することは公知のことであり、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。加えて、本発明は本発明の化合物の四級アンモニウム塩を含む。それらは側鎖の求核アミンと適当な反応性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとの反応により調製することができる。
【００２１】
特に、本発明の方法は、哺乳類、好ましくはヒトにおける内皮的誘発一酸化窒素レベルを増加するか、または維持する方法であって、哺乳類に医薬上有効な量の１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を含む。医薬上有効な量の化合物は、血中一酸化窒素レベルの増加を誘発する投与量であることは理解されるだろう。この一酸化窒素濃度の増加は、糖尿病、卒中、アテローム性糖脈硬化症および肺高血圧を含む高血圧を含む、一酸化窒素レベルに関係する病状の治療に利用できる。また、本発明は哺乳類における一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性、特に内皮に基くＮＯＳ活性を増加する方法を提供するとして特徴付けられうる。一酸化窒素シンターゼ活性のレベルおよび一酸化窒素濃度レベルを減少する、本発明に記載のような疾患または病状を患っている哺乳類に関して、本明細書の方法の有効性は、ＮＯＳ活性の存在レベルの維持またはさらにその活性の減少の防止に見られる。
【００２２】
本発明は低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するか、制限するか、または防止し、したがってアテローム性動脈硬化症および高血圧ならびに卒中を含む関連する血管疾患に寄与するＬＤＬの能力を減少する方法を含む。特別関心のあるこれらの方法は、虚血性卒中の可能性をを減少する能力である。
同様に、本明細書の方法による哺乳類の血管中の一酸化窒素の増加により、内皮表面への単球の付着、血小板凝集、血管平滑筋細胞増殖および血管収縮を含むアテローム発生化性の制御、防止または阻害が提供される。
本発明の１つまたはそれ以上の化合物の投与は、ＮＯＳ活性が異常に低いレベルであるもの、特に高血圧もしくは肺高血圧、虚血性卒中、心不全、進行性腎臓疾患、血栓症、心筋梗塞、再潅流傷害、または神経系変性障害、例えばアルツハイマー病を患っているもの、または慢性的に低酸素に曝露されたものに予防的または治療的な投与に対して、かなり有用であることは理解できるだろう。
【００２３】
本発明は下記の式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化１７】
2004502734.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の第１のサブセットまたはサブグループを用いる方法を含む。
【００２４】
化合物のこの第１のサブセットのより好ましい化合物は：
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化１８】
2004502734.tif 000011
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、上記の一般構造式ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記の結合したＲ７およびＲ８により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含んでいてもよい。
【００２５】
化合物の第１のサブセットの最も好ましい化合物は、Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化１９】
2004502734.tif 000012
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式ＩまたはＩＩを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
化合物の第１のサブセットの他の具体例において、Ｒ７およびＲ８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して一緒になる場合、形成された環は、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００２６】
化合物の第１のサブセットの好ましい化合物は：
５−ベンジルオキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−フェニル−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ブチル−メチルアミノ−１−イルエトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−ジメチルアミノ）エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１｛４−［２−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
【００２７】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，４Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［３，４−メチレンジオキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［４−イソプロポキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［４−メチル−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
【００２８】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール；
（２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−シクロヘキシル−アミン；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール｝；
４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
３−メチル−２−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
４−｛５−メトキシ−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
【００２９】
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
４−｛５−フルオロ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３０】
１−［４−（２−アゾカン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジメチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジエチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジブチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−｛４−［２−（ブチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３１】
１−｛４−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−｛４−［２−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
（１Ｓ，４Ｒ）−１−｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］―オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３２】
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３３】
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
【００３４】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（２−メチル−４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールのジ−プロピオン酸エステル；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールのジ−ピバル酸エステル；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３５】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［２−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【００３６】
化合物の第１のサブセットまたはサブグループの化合物は、１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８３Ａ１および米国特許第５，７８０，４９７号（これらは出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。上記の化合物の調製における中間体として利用できるアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミンまたはアリールオキシ−アルキル−サイクリックアミンは、１９９９年４月２２日に公開されたＷＯ９９／１９２９３（これは出典明示し本明細書に組み入れる）に記載のように調製し、用いることができる。
【００３７】
本発明で利用される化合物の第２のサブセットまたはサブグループは、以下の式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化２０】
2004502734.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３８】
この第２のサブセットまたはサブグループの好ましい化合物は：
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
１（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−ピロリジノ−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ブチル，Ｎ’−メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−モルホリニノ−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ブチル，Ｎ’−メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
ならびにその医薬上許容される塩およびエステルを含む。
化合物の第２のサブセットまたはサブグループの化合物は、１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８４Ａ１（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【００３９】
本発明で利用される化合物の第３のサブセットは、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化２１】
2004502734.tif 000014
［式中、ｎは１、２または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４０】
第３のサブセットの好ましい化合物は：
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；および
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含む。
化合物の第３のサブセットまたはサブグループの化合物は、米国特許第５，８８０，１３７号（Ｍｉｌｌｅｒら）（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【００４１】
本発明の化合物の第１、第２および第３のサブセットの各々は：
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化２２】
2004502734.tif 000015
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、一般構造式Ｉ〜ＶＩＩＩを有する、より好ましい化合物のさらなるサブ区分を含む。
上記の結合したＲ７およびＲ８により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミンを含む。
【００４２】
本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化２３】
2004502734.tif 000016
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式Ｉ〜ＶＩＩＩを有する化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の他の具体例において、Ｒ７およびＲ８が、ｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して一緒になる場合、形成される環は、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００４３】
本発明は、フェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを含む。サルフェートは、遊離フェノール化合物をアミン、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と三酸化硫黄複合体と反応させることにより容易に調製することができる。サルファメートは、遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロライドで処理することにより調製することができる。硫酸エステルは、遊離フェノールを、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアルカンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明はフェノールでのホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含む化合物を含む。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることにより調製することができる。ジアルキルホスフェートは加水分解でき、遊離ホスフェートを与える。また、フェノールを望ましいジアルキルホスフィンクロライドと反応させてフェノールの望ましいジアルキルホスフェートが得られるホスフィネートは本発明の範囲である。
【００４４】
本発明は無機酸または有機酸との付加反応により形成される許容される塩形態を含む。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が有用であり、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物は、多くの異なる酸（プロトン性および非プロトン性）と複合体を形成することは公知のことであり、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。加えて、本発明は本発明の化合物の四級アンモニウム塩を含む。それらは側鎖の求核アミンと適当な反応性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとの反応により調製することができる。
【００４５】
これらの化合物の投与の投与量、投与計画および投与形態は、治療する疾患の重度および個体に応じて変化し、関与する医師の判断をうけるだろうことは理解できるだろう。本明細書の１つまたはそれ以上の化合物の投与は低用量で開始し、所望の効果が得られるまで増加させることが好ましい。
【００４６】
本発明の化合物の有効な投与は約０．１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の有効投与量で行われる。好ましくは、投与は約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日で、単回投与または２回またはそれ以上の分割した投与で行うだろう。該投与は本明細書の活性化合物を患者の血流に投与するのに有用な方法で投与でき、該投与は、経口、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）および経皮投与を含む。本開示の目的に関しては、経皮投与は、体の表面および上皮ならびに粘膜組織を含む体の内層を横切る全ての投与を含むと理解される。該投与は、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）の形態で行うことができる。
【００４７】
本発明の処方および方法における活性成分が、ＴＳＥ−４２４としても知られている１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい１日の投与量は、１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ、好ましくは約２．５〜約４０ｍｇである。
本発明の処方および方法における活性成分が、ＥＲＡ−９２３としても知られている２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい１日の投与量は、１日あたり約０．１〜約２００ｍｇ、好ましくは約２．５〜約１００ｍｇである。
【００４８】
本発明の活性化合物を含む経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液または溶液を含む、慣用的に用いられる経口形態を含みうる。カプセルは、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ポテトまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、結晶および微結晶セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等と活性化合物（複数でも可）との混合物を含んでいてもよい。有用な錠剤処方は、慣用的な打錠、湿潤顆粒化または乾燥顆粒化法により製造することができ、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合体シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤を用いることができる。本明細書における経口処方は、活性化合物（複数でも可）の吸収を変化させる標準的な遅延または除放性処方を用いることができる。坐剤処方は、坐剤の融点を変化させるためのワックスを添加した、または添加していない、ココアバターおよびグリセリンを含む、伝統的な物質から製造することができる。また、水溶性坐剤基材、例えば種々の分子量のポリエチレングルコールも用いることができる。
【００４９】
本発明で有用な固体経口処方、好ましくはフィルムコート錠剤またはカプセルは、以下の構成成分：
ａ）総処方の約４重量％〜約４０重量％を構成する、１つまたはそれ以上の医薬上許容される崩壊剤を含み、総処方の約５重量％〜約８２重量％（重量）、好ましくは総処方の約３０重量％〜約８０重量％を構成する充填剤および崩壊剤；
ｂ）所望により、組成物の約０．２〜約５％（重量）を構成する湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドから選択されるもの；
ｃ）組成物の約０．２％〜約１０％（重量）を構成する滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸（例えば、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸および塩化ナトリウムから選択される；および
ｄ）所望により、組成物の約０．１％〜約１０％（重量）を構成する流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸、ケイ酸カルシウムまたは金属ラウリル硫酸の群を含む当該分野で公知のものから選択される流動促進剤；
を有する本明細書に開示された活性薬剤と担体または賦形剤系との組み合わせ含む。
【００５０】
本明細書に記載の処方は、非コートまたは非カプセル化の固体形態で使用できるが、好ましくは、最終組成物はコートされるか、またはカプセル化される。医薬組成物は、所望により、好ましくは総組成物の約０．３重量％〜約８重量％を構成する、フィルムコーティングでコートされていてもよい。本発明の処方に利用されるフィルムコーティングは、当該分野で公知のものであり、一般的には、重合体（通常はセルロース型の重合体）、色素および可塑剤から成る。湿潤剤、糖、フレーバー、油および滑沢剤のような付加的な成分は、フィルムコートした処方に含まれ、ある種の特性はフィルムコートにより与えられる。また、本明細書の組成物および処方は、固体として組み合わされ、処理され、ついでカプセル形態、例えばゼラチンカプセルとすることができる。
上記の充填成分は、固体経口処方の分野で公知の充填または結合成分を利用できる。当該分野で公知のものから選択される医薬上許容される充填剤または結合剤成分は、限定するものではないが、ラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、マンニトール、リン酸カルシウム、カルバミン酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプンまたはキシリトールを含む。
【００５１】
充填成分に関して上記した物質と併せて、または代わりに、本発明の処方は崩壊剤を利用する。これらの崩壊剤は、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む当該分野で公知のものから選択できる。他の有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー（例えば、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）またはキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂または発泡性系、例えば食物酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸およびコハク酸）およびアルカリ炭酸成分（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等）を含む。本明細書で利用される崩壊剤（複数でも可）は、組成物の約４重量％〜約４０重量％、好ましくは約１５重量％〜約３５重量％、より好ましくは約２０重量％〜約３５重量％を構成するだろう。いくつかの成分は本発明の処方において多機能を有することができ、例えば充填剤および崩壊剤の両方として作用し、該成分は充填崩壊剤として示され、その特性は多機能性でありうるが、特定の処方におけるその機能は単一でありうる。
【００５２】
また、本明細書の医薬処方および担体または賦形剤系は、好ましくは、酸化防止剤または酸化防止剤の混合物、最も好ましくはアスコルビン酸を含む。使用できる田の酸化防止剤は、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテート、好ましくは少量のアスコルビン酸と組み合わせて含む。酸化防止剤（複数でも可）の好ましい範囲は、約０．５重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％〜約５重量％である。
本発明の処方は、医薬上有効な量の活性薬剤および：
ａ）１種またはそれ以上の崩壊剤を構成する処方の約４％〜約４０％を含む、処方の約５０％〜約８７％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２％〜約５．５％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
を含む担体または賦形剤系含む医薬処方を含む。
【００５３】
上記の処方において示されるパーセントは、ａ）〜ｄ）に示した成分の総重量重量パーセントを示す。また、上記の処方は、好ましくは、所望による酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸を、処方の約０．５重量％〜約５．５重量％の濃度で含む。また、処方は、好ましくは、医薬上許容されるカプセル、例えばゲルカプセル中に含まれるか、または処方の約０．３重量％〜約８重量％を構成するフィルムコーティングでコートされる。
【００５４】
また、本発明は、活性崩壊剤として１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を利用する医薬組成物において有用な医薬担体または賦形剤系を含む。これらの医薬担体または賦形剤系は：
ａ）総処方の約４重量％〜約４０重量％を構成する崩壊剤（複数でも可）を含む、処方の約５４重量％〜約８０重量％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５５重量％〜約２．５重量％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２重量％〜約５．５重量％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１重量％〜約５．０重量％を構成する流動促進剤；
を含む。
また、より好ましい担体または賦形剤系は、所望により、好ましくは、酸化防止剤成分、例えば好ましくはアスコルビン酸を約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度で含む。
【００５５】
本発明の担体または賦形剤は：
ａ）約２５重量％〜約３５重量％を構成する崩壊剤（複数でも可）を含む、約５０重量％〜約８７重量％を構成する上記に記載した充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２％〜約５．５％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
ｅ）約０．１重量％〜約５．５重量％の濃度の酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸；
を含むものである。
【００５６】
実施例１．ＴＳＥ−４２４アセテート−急速溶解処方
【表１】
2004502734.tif 000017
【００５７】
上記の表１に与えた処方は、顆粒に賦形剤の一部を組み入れることにより調製し、また、一部を乾燥粉末として最終混合工程で加えた。処方に関して作成された溶解プロフィールは３０分で薬剤のほとんど９０％を放出することが示された。したがって、崩壊剤および可溶性希釈剤の独自の組み合わせ、加えて、顆粒および粉末化固体を組成物に組み入れることは、薬剤の最も速い放出を確実にする。
表１に記載したような処方の湿潤顆粒化は、薬剤およびアスコルビン酸と一部のラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを混合することにより行うことができる。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解し、高剪断混合器において粉末の混合物を顆粒化するために使用される。顆粒を流動床乾燥器で湿度２〜３％に乾燥する。乾燥顆粒の粒径は、ナイフのような刃の羽根を装備した製粉器に付し、および２０または３０メッシュスクリーンを用いて制御される。二酸化ケイ素および残りのラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムは、タンブル型混合器で粉末化顆粒と混合される。最終混合は、ステアリン酸マグネシウムをタンブル型混合器に加え、混合することにより行われる。打錠を適当な大きさの道具を用いてロータリー式錠剤機で行う。コートはコーティングパンで行い、コーティング懸濁液を用いて適当なフィルムコートを達成する。
【００５８】
実施例２．修飾ＴＳＥ−４２４処方
【表２】
2004502734.tif 000018
【００５９】
実施例３．ＥＲＡ−９２３処方
【表３】
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ＥＲＡ−９３３錠剤を６４０ｍｇまでの錠剤重量まで圧搾し、目的投与量（１００ｍｇまで）を得る。ついで、錠剤はフィルムコートしてもよい。
【００６０】
実施例４．５％顆粒化でのＴＳＥ−４２４
本発明の１つの活性薬剤の約２〜約８重量％、好ましくは約５重量％の顆粒化を形成するための好ましい担体または賦形剤は重量パーセントで、約３２％〜約３８％のラクトース、約３２％〜約３８％の微結晶セルロース、約１２％〜約１６％の糊化デンプン、約１％〜約２％のアスコルビン酸、約１％〜約２％のラウリル硫酸ナトリウム、約４％〜約８％のデンプングルコース酸ナトリウム、約０．１％〜約０．２％の二酸化ケイ素および約０．３〜約０．７％のステアリン酸マグネシウムを含む単体または賦形剤成分を利用して製造できる。
５％の顆粒化で活性成分としてＴＳＥ−４２４を用いる処方は、成分の顆粒化部および乾燥部を以下に示した成分で調製した。
【００６１】
【表４】
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【００６２】
ホワイト・オパドライＩ（ＹＳ−１−１８０２７−Ａ）のフィルムコートを以下のように打錠した錠剤に適用した：
【表５】
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【００６３】
また、本発明は活性成分として、１つまたはそれ以上の当該非ステロイド性抗エストロゲンまたは組織選択的エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェンまたは本明細書に示した他のもの、アナログを、本発明の置換インドール化合物および１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と共に利用する新規医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明の有用性を証明するために、構造式：
【化２４】
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を有する１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの塩酸塩を、卵巣切除のために基礎ＮＯ放出の有意な減少を示す卵巣切除ラットの大動脈環からのＮＯの基礎放出に対する影響に関して試験した。
【００６５】
Ｉ．単離したラット大動脈環の血管運動機能の影響
物質および方法
スプラージ−ドーリー（ｓｐｒａｇｅ−ｄａｗｌｅｙ）ラット（２４０〜２６０グラム）を４グループ：（１）正常非卵巣切除したラット（完全体）；（２）卵巣切除（ｏｖｅｘ）ビヒクル処理したラット；（３）卵巣切除１７−βエストラジオール処理したラット（１ｍｇ／ｋｇ／日）；および（４）卵巣切除ＴＳＥ−４２４処理したラット（１ｍｇ／ｋｇ／日）に分けた。全ての動物は処理の約３週間前に卵巣切除した。各々のラットに、蒸留脱イオン水中に、１％のトゥイーン−８０と共に懸濁した１７−βエストラジオールサルフェートまたはＴＳＥ−４２４の１ｍｇ／ｋｇ／日を胃管栄養法により与えた。ビヒクル処理動物に薬剤処理群に用いたビヒクルの適量を与えた。
【００６６】
大動脈環単離および調製
動物をＣＯ２吸入により安楽死させ、全血を採取した。これらの胸部大動脈をすぐに除去し、以下の組成（ｍＭ）：９５％／５％のＣＯ２−Ｏ２ガスを供給した、ＮａＣｌ（５４．７）、ＫＣｌ（５．０）、ＮａＨＣＯ３（２５．０）、ＭｇＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．５）、Ｄ−グルコース（１１．８）およびＣａＣｌ２（０．２）（最終ｐＨ７．４）を有する３７℃の生理学的溶液に移した。外膜を外側の表面から除去し、管を２〜３ｍｍの幅の環に切断した。環を、一方をバスの底に、他方をフォーストランスデューサーに接続した１０ｍＬの組織バスに懸濁した。１グラムの休止テンションを環上に配置した。環を１時間平衡にして、シグナルを得て、４８６−基底パーソナルコンピューターおよびカスタムソフトウェアでオンラインで分析し、ストリップチャートレコーダーで表示した。
【００６７】
ＮＯ放出の評価
平衡後、環を増加濃度のフェニレフリン（１０−８〜１０−４Ｍ）に曝し、テンションを記録した。ついで、バスを新規の緩衝液で洗浄した。洗浄後、２００μＭのＮ’−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩（Ｌ−ＮＡＭＥ）を組織バスに加え、３０分間平衡にした。ついで、フェニレフリン濃度応答曲線を記録した。
結果の評価
フェニレフリンの各々の濃度での濃度幅をＬ−ＮＡＭＥの添加前の最大フェニレフリン誘発濃度に標準化し、グラフ化した。基礎ＮＯ放出の量はＮ−ＮＡＭＥ前および後の２つの曲線の間の分離の度合いに比例した。統計上の差異を変化の「効果片の試験（ＳＡＳ）」分析を繰り返し測定して有意なｐ＜０．０５とした。
【００６８】
結果
全ての単離管は、濃度依存法によりフェニレフリンに応答した。洗浄後、完全体の動物およびエストラジオールならびにＴＳＥ−４２４で処理した動物からの管は、十分な濃度でＬ−ＮＡＭＥに応答した。ビヒクル処理群からの血管は、Ｌ−ＮＡＭＥに非常に小さな応答を有した。内皮細胞からの基礎ＮＯ放出の量は、２つの曲線の間の分離量に比例した。完全体、エストラジオールおよびＴＳＥ−４２４処理した血管の応答は、全てのフェニレフリンン濃度で、（０．０１μＭのフェニレフニンＴＳＥ処理群を除く）で区別できなかった。しかしながら、全ての３つの群は、１０および１００μＭフェニレフリン濃度でのビヒクル処理とは有意に異なっていた（ｐ＜０．０５）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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