(57)【要約】おむつ、および乳幼児をきれいにするためのウェットワイプは、ホップ酸誘導体（具体的にはテトラヒドロイソ−α酸およびヘキサヒドロ−β酸）を含むことによって抗菌性になる。これらの化合物は、グラム陽性細菌の増殖を阻害するのに効果的であり、特に、乳幼児での毒性ショック症候群における主要因である黄色ブドウ球菌を抑えるために選ばれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳幼児における黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の増殖を阻害する方法であって、
テトラヒドロイソ−α酸類、ヘキサヒドロ−β酸類およびそれらの混合物からなる群から選択される抗菌性化合物の効果的な量を含むおむつを乳幼児に当てるステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記おむつが使い捨ておむつである、請求項１の方法。
【請求項３】
前記化合物が、水、アルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリグリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される液体に溶解されておむつに適用される、請求項２の方法。
【請求項４】
テトラヒドロイソ−α酸類、ヘキサヒドロ−β酸類およびそれらの混合物からなる群から選択される抗菌性化合物を含有するおむつ。
【請求項５】
前記抗菌性化合物が、抗菌性化合物が接触している液体において黄色ブドウ球菌の増殖を阻害するために十分な量で存在する、請求項４のおむつ。
【請求項６】
テトラヒドロイソ−α酸類、ヘキサヒドロ−β酸類およびそれらの混合物からなる群から選択される抗菌性化合物を、水、アルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリグリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される液体に含む清浄化用ウェットワイプ。
【請求項７】
前記化合物が、抗菌性化合物が接触している液体において黄色ブドウ球菌の増殖を阻害するために十分な量で存在する、請求項６の清浄化用ウェットワイプ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
適用なし。
【０００２】
（連邦政府により援助を受けた研究に関する記述）
適用なし。
【０００３】
発明の背景
本発明は、毒性ショック症候群（ＴＳＳ）の原因病原体であることが知られている黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の細菌菌株から乳幼児を保護するために特定の抗菌剤をおむつおよびウェットワイプ（ｗｅｔ ｗｉｐｅ）に適用することに関する。毒性ショック症候群は、黄色ブドウ球菌によって産生される毒性ショック症候群毒素−１（ＴＳＳＴ−１）の感染により引き起こされる重篤な毒素誘導の疾患であり（イアンドロ（Ｉａｎｄｏｌｏ）、「アニュアル・レビュー・オブ・マイクロバイオロジー（Ａｎｎ． Ｒｅｖ． ｏｆ Ｍｉｃｒｏ．）」、１９８９年、第４３巻、ｐ．２７５−４０２参照）、高熱、悪寒、発疹、嘔吐および／または下痢を含む様々な症状の突然の発症、そしてショックに至ることが多い急激な血圧低下を特徴とする。月経のある女性（感染の主要部位は膣である）において最も一般的に見られる一方で、この症候群はまた、乳幼児、小児、男性および月経のない女性でも、より低頻度で報告されている。そのような場合、身体の他の部位における皮膚外傷または黄色ブドウ球菌感染がＴＳＳの原因であると考えられている。合衆国におけるこの症候群の発生率は、年間、１０，０００人に対して約２例である。
【０００４】
この疾患は、抗生物質を用いて、そして血圧を維持するための静脈内注射液の投与により治療され得る一方で、毒性ショック症候群罹患者の多くは、症候群の突然の発症のために、適切な医学的介入を、重篤な合併症が生じる前に受けることができない。これは、乳幼児および小児の場合には特に当てはまる。典型的には、そのような合併症には、腎不全、心不全、肝不全および深刻なショックを挙げることができる。
【０００５】
ＴＳＳはそのような急激な発症を有し、そして命を脅かすことがあるので、疾患防止が非常に強く強調されているが、その重点の大部分は、高吸収性タンポンまたはバリア避妊具の使用によりＴＳＳの発症リスクが高い、月経のある女性に対してである。タンポン使用からの毒性ショック症候群の発症を防止する様々な方法が改良されている。これには、黄色ブドウ球菌の増殖を阻害するために抗生物質またはフェノールなどの殺菌剤または静菌剤をタンポンに含ませること；ＴＳＳＴ−１の産生を防止するか、またはＴＳＳＴ−１を不活性化する薬剤を配合すること；および有害な細菌が膣内に持ち込まれないようにするか、または膣内でコロニー形成しないようにする、タンポンに対する機構的改善が含まれる。
【０００６】
多数の米国特許がこれに関して発行されている（例えば、米国特許第４，４０５，３２３号明細書参照、その内容は、本明細書中に完全に示されるかのように参照して本明細書の記載の一部とする）。米国特許第４，４０５，３２３号明細書には、ポビオンヨウ素（ｐｏｖｉｏｎｅ−ｉｏｄｉｎｅ）、水銀、亜鉛、ペニシリン、エリスロマイシンまたはニトロフラゾンなどの抗菌剤がその中に含まれるタンポンが開示される。米国特許第４，４３１，４２７号明細書（その内容は、本明細書中に完全に示されるかのように参照して本明細書の記載の一部とする）には、病原性細菌の増殖を阻害するように、タンポンに吸収された液において４．５未満のｐＨを維持するために十分な量で、クエン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸または乳酸などの水溶性の酸を含むタンポンが開示される。
【０００７】
ビールの醸造において製造されるいくつかのホップ酸が微生物の増殖を阻害し得ることもまた知られている。米国特許第５，０８２，９７５号明細書（その内容は、本明細書中に完全に示されるかのように参照して本明細書の記載の一部とする）には、ホップ酸のヘキサヒドロルプロンが、酵母を阻害することなく、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属の増殖を阻害し得ることが開示される。同様に、米国特許第５，４５５，０３８号明細書（その内容は、本明細書中に完全に示されるかのように参照して本明細書の記載の一部とする）には、培地または食品におけるリステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属が、効果的な量のヘキサヒドロコルプロン、テトラヒドロイソフムロン、またはヘキサヒドロコルプロンもしくはテトラヒドロイソフムロンの塩と接触させることによって阻害され得ることが教示される。ホップ酸類は比較的安価であり、このため、生物の増殖を阻害するためにそれらを使用することは注目される。また、黄色ブドウ球菌は様々な抗生物質に対して耐性を有するが、黄色ブドウ球菌の耐性は報告されていない。本明細書中で使用される用語「テトラヒドロイソフムロン」には、テトラヒドロイソフムロン、テトラヒドロイソアドフムロンおよびテトラヒドロイソコフムロンの混合物が含まれる。この混合物は、市販品を利用することができ、または例えば、コールズ（Ｃｏｗｌｅｓ）らの米国特許（米国特許第４，６４４，０８４号明細書、この内容は、本明細書中に完全に示されるかのように参照して本明細書の記載の一部とする）の方法を使用することによって調製することができる。ヘキサヒドロコルプロンは、ダブリュー．レイドル（Ｗ． Ｒｅｉｄｌ）、ジェイ．ニクル（Ｊ． Ｎｉｃｋｌ）、「ベリヒテ（Ｂｅｒ）」、１９５６年、第８９巻、ｐ．１８６３またはジェイ．エフ．カーソン（Ｊ． Ｆ． Ｃａｒｓｏｎ）、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．）」、１９５１年、第７３巻、ｐ．１８５０に記載されるように、触媒として酸化白金（ＩＶ）を用いたコルプロンの化学的水素化によって製造され得る既知の化合物である。
【０００８】
さらに、ヌター（Ｎｕｔｔｅｒ）らは、米国特許において、ヘキサヒドロルプロン類およびヘキサヒドロルコプロン類が、黄色ブドウ球菌の増殖を阻害するために使用され得ることを開示した（米国特許第５，８２７，８９５号明細書参照、その内容は、本明細書中に完全に示されるかのように参照して本明細書の記載の一部とする）。ヌターらはまた、ヘキサヒドロルプロン類の抗菌活性が、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性細菌に対して非常に特異的であることを報告した。
【０００９】
さらに、トッド（Ｔｏｄｄ）らは、米国特許において、ホップの構成成分としてのβ酸（ルプロン）の抗菌活性、そしてテトラヒドロイソ−α酸およびヘキサヒドロ−β酸へのそれらの変換方法を記している（米国特許第５，１６６，４４９号明細書参照、その内容は、本明細書中に完全に示されるかのように参照して本明細書の記載の一部とする）。この特許にはまた、ラクトバシラス属細菌を阻害するためのそのような化合物の使用が教示される。
【００１０】
しかし、身体の皮膚外傷部または他の部位において、特に乳幼児において、黄色ブドウ球菌の増殖またはそれにより産生される毒素を効果的に排除または阻害するための方法は今日まで見出されていない。乳幼児はＴＳＳに罹りやすく、そしておむつ着用年齢の乳幼児は特にＴＳＳに罹りやすいので、皮膚接触からの感染に関連するＴＴＳを防止する手段が求められている。
【００１１】
発明の簡単な要約
本発明は、おむつ、および乳幼児をきれいにする際に使用されるウェットワイプを提供することによって、おむつ着用年齢の乳幼児におけるＴＳＳを防止するための手段を提供する。この場合、前記のおむつおよびウェットワイプは、ＴＴＳＴ−１に対して効果的な、従ってＴＳＳに対して効果的な抗菌性化合物を含有する。今回、ある種のホップ酸誘導体がグラム陽性細菌に対して非常に殺菌性であり、そして毒性ショック症候群の原因病原体である黄色ブドウ球菌を極めて低い濃度で殺すことにおいて特に効果的であることを見出した。これらの誘導体は、テトラヒドロイソ−α酸類、および／またはヘキサヒドロ−β酸類、およびそれらの混合物である。今回、これらの誘導体の両方が、ホップ酸のフムロンおよびルプロンと比較したとき、非常に増強された抗菌性を有することを見出した。これらの２つの誘導体は、独立的に、または一緒に使用することができ、好ましい作用を有する。
【００１２】
おむつ（特に、使い捨ておむつ）に適用されたとき、これらの誘導体は、本質的には、皮膚と接触しているおむつにおける黄色ブドウ球菌の増殖およびそれに関連する毒素（毒性ショック症候群毒素−１を含む）を排除する。これらの組成物はまた、おむつを交換するときに乳幼児をきれいにするために使用されるウェットワイプに適用することができ、そして皮膚表面の黄色ブドウ球菌を阻害し、従っておむつ着用年齢の乳幼児における毒性ショック症候群の危険性を減少させる。
【００１３】
従って、乳幼児におけるＴＳＳの発生を妨げるための安価な方法を提供することは本発明の利点の１つである。おむつ着用年齢の乳幼児に対する使用だけでなく、何らかの皮膚外傷または考えられる感染領域に対する使用についても好適なウェットワイプであって、グラム陽性細菌に対して、特に黄色ブドウ球菌に対して抗菌的であるウェットワイプを提供することは本発明のさらなる利点である。なおさらなる利点は、効果的な媒体が、天然起源の天然に存在する誘導体であり、そして黄色ブドウ球菌ならびに他のグラム陽性細菌を殺す濃度内で、容易に生分解され、同様に人が消費するために安全であるということである。
【００１４】
発明の詳細な説明
毒性ショック症候群は、突然の発症とともに生じ、主に月経のある女性において生じる、潜在的に死にかかわる重篤な疾患である。しかし、毒性ショック症候群はまた、乳幼児、小児、男性および月経のない女性に、主に、皮膚外傷部、または黄色ブドウ球菌による身体における他の部位の感染、および毒性ショック症候群毒素−１からもたらされることが知られている。今回、ある種の特定のホップ酸誘導体（具体的には、テトラヒドロイソ−α酸類およびヘキサヒドロ−β酸類）が、皮膚外傷部に局所的に適用されたとき、または皮膚と接触するおむつもしくは手当て用品（包帯など）に含まれたとき、黄色ブドウ球菌および他のグラム陽性細菌の増殖を阻害することが見出された。
【００１５】
乳幼児における毒性ショック症候群は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｒｏｃｏｃｃｕｓ）が乳児おむつで増殖するためであると考えられるので、抗ブドウ球菌性化合物（特に、テトラヒドロイソ−α酸類およびヘキサヒドロ−β酸類）を、使い捨て乳児おむつにおいて使用される材料に、そして同様におむつ交換のときに赤ちゃんをきれいにするために使用されるウェットワイプに添加することは、黄色ブドウ球菌を阻害し、毒性ショック症候群のリスクを減少させる。テトラヒドロイソ−α酸類およびヘキサヒドロ−β酸類はまた、使い捨ての乳児おむつ内に同様にコロニー形成して増殖し得る試験されたすべての他のグラム陽性細菌およびより少ない程度でいくつかのグラム陰性細菌を阻害する。従って、潜在的な感染症を生じさせ得るブドウ球菌以外の細菌の排除を助けるというさらなる効果がある。
【００１６】
従って、本発明の好ましい実施態様には、乳幼児における細菌の増殖を抑えるために、安全かつ効果的な濃度のテトラヒドロイソ−α酸またはヘキサヒドロ−β酸またはそれの混合物を、使い捨ておむつの表面層に、またはウェットワイプの湿潤化溶液に含ませることが含まれる。用語「化合物の効果的な量」により、所望する抗菌的効果をもたらすために十分な化合物が存在するが、望ましくない結果を何ら生じさせるほど多くないこと、または使用が抑制されるくらい高価になるほど多くないことが意味される。抗菌（的）の用語により、組成物が、少なくとも、細菌の増殖を阻害し、そして好ましくは、存在するそのような細菌を殺すことが意味される。
【００１７】
いくつかのホップ酸が、ビールの腐敗を生じさせ得る微生物の増殖を阻害し得ることが醸造業界では知られている。ホップ酸は比較的安価であり、このため、生物の増殖を阻害するための食品製造物におけるその使用が注目される。このような認識から、テトラヒドロイソ−α酸類およびヘキサヒドロ−β酸類が黄色ブドウ球菌に対する殺菌活性または静菌活性を有するという発見に至った。これにより、培養物における黄色ブドウ球菌を選択的に阻害することが、黄色ブドウ球菌を阻害するのに効果的な濃度で培養物をテトラヒドロイソ−α酸またはヘキサヒドロ−β酸と接触させることによって可能になる。
【００１８】
培養物をテトラヒドロイソ−α酸またはヘキサヒドロ−β酸と接触させることによって培養物における黄色ブドウ球菌を選択的に阻害するために、テトラヒドロイソ−α酸またはヘキサヒドロ−β酸の濃度は、好ましくは、培養物全体に基づいて、約０．１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの範囲内である。より好ましくは、テトラヒドロイソ−α酸またはヘキサヒドロ−β酸の濃度は培養物全体の約０．２ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍの範囲内である。利用されるこれらのホップ化合物は比較的安定な化合物であるので、それらは、完成したおむつにスプレイされる溶液として使用することができ、またはおむつを製造しているときに液体として塗布され、続いて乾燥させることができる。化合物が乾燥して、十分な化合物が、使用中のおむつの表面に効果的な量の化合物を提供するためにその場に留まると、化合物は比較的安定である。
【００１９】
黄色ブドウ球菌を含む培養物をホップ酸と接触させる好ましい様式は、効果的な量のホップ酸を含有する吸収材を、培養物と接触させるか、または培養物の近くに設置することである。
【００２０】
下記の非限定的な実施例は、純粋に例示的であることが意図される。
【００２１】
実施例
いくつかのホップ化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイを、黄色ブドウ球菌種を試験微生物として使用して行った。黄色ブドウ球菌に対するＭＣＩアッセイをＤｉｆｃｏ社のトリプチカーゼダイズブロス（ＴＳＢ）チューブで行った。各ホップ酸のアルコールにおける１％（ｗ／ｗ）溶液の０．１ｍｌ部分を滅菌ＴＳＢブロスのチューブに加えて、ホップの最終濃度を１００ｐｐｍにした。この溶液を、２倍希釈系列を使用して無菌ブロスでチューブにおいて連続希釈した。ホップ酸を含まない０．１ｍｌのアルコールを使用したこと以外は上記と同様にして調製された別の希釈系列を細菌増殖の陽性コントロールとして使用した。各チューブに、ＴＳＢブロスにおける黄色ブドウ球菌種の新鮮な培養物（１０４個の細胞）を接種した。ＴＳＢのｐＨを、塩酸を使用して、ｐＨ７．０、ｐＨ６．０またはｐＨ５．０に調節した。チューブを３７℃で好気的に３日間インキュベーションし、増殖を、ブロスにおける濁度の発達を視覚的に調べ、スコア化することによって評価した。
【００２２】
黄色ブドウ球菌に対するテトラヒドロイソ−α酸類およびヘキサヒドロ−β酸類のＭＩＣアッセイの結果を表１に示す。
【００２３】
表１から理解されるように、黄色ブドウ球菌はテトラヒドロイソ−α酸類およびヘキサヒドロ−β酸類の両方に対して非常に感受性である。黄色ブドウ球菌は、中性ｐＨにおいて、１．５６ｐｐｍもの低いテトラヒドロイソ−α酸濃度またはヘキサヒドロ−β酸濃度で、増殖しなかったか、またはおそらくは非常に弱い増殖を示した。黄色ブドウ球菌の感受性は、酸性条件下では増大するようであり、最小阻害濃度がｐＨ６．０では０．７８ｐｐｍに低下し、そしてｐＨ５．０では０．２ｐｐｍに低下した。
【００２４】
【表１】
2004516100.tif 000002
【００２５】
この実験から、テトラヒドロイソ−α酸類およびヘキサヒドロ−β酸類はともに強い抗微生物性または抗細菌性を有し、そして毒性ショック症候群における主要な原因病原体である黄色ブドウ球菌を抑えるためにそれらが有用であり得る任意の適用において使用される候補物であることが明瞭に理解され得る。
【００２６】
乳幼児における毒性ショック症候群を抑制するためにこれらの薬剤を適用するために、それらをおむつの生地に直接含ませるか、または乳幼児をきれいにするために使用されるウェットワイプに存在する液体にそれらを直接含ませることは最大の利点をもたらすことが明らかにされた。様々な方法が、液体組成物を吸収材生地に適用するためにこの分野では知られており、そのような方法は本発明の一部として見なされない。同様に、様々な成分を、ウェットワイプにおいて使用される清浄剤に添加することは、この分野では十分に知られており、本発明の一部であるとは見なされない。むしろ、本発明は、微生物の増殖にさらされている部位と接触しているときに効果的な抗菌性組成物であるように十分な組成物が提供されるならば、使用される特定の抗菌性組成物（すなわち、テトラヒドロイソ−α酸類およびヘキサヒドロ−β酸類）の選択に関する。示された組成物は、醸造産業の副産物として、比較的低コストで容易に入手することができる。天然に存在する組成物の製造物であるので、これらの酸は生分解性であり、特に考えられるようにヒト使用に関して安全である。
【００２７】
使い捨ておむつへの適用の場合、効果的な濃度のテトラヒドロイソ−α酸またはヘキサヒドロ−β酸またはそれらの混合物を含む好適な混合物が、おむつのために広く使用されているタイプの吸水性生地などのセルロース含有の織物基体または不織基体に適用されることが提案される。そのような生地はこの分野では十分に知られており、超吸収性材を含有する材料をはじめとする任意の好適なそのような材料を使用することができる。抗菌性組成物が通常の洗濯のときに生地から除去されるが、本発明の抗菌性組成物を洗浄および再使用に好適な従来の綿おむつまたは他の繊維おむつに含めることもまた、あまり好都合ではないが、可能である。
【００２８】
用いられるテトラヒドロイソ−α酸およびヘキサヒドロ−β酸は水溶性であることが知られている。あるいは、それらはまた、エタノール（および他のアルコール）、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリオール、またはそれらの水含有混合物、またはそれらの水非含有混合物のような物質に可溶である。そのような物質は、おむつおよびウェットワイプには極めて好適であり、おむつおよびウェットワイプにおいて頻繁に用いられている。これらの化合物は純水には良好に溶解しないので、アルコールが、溶液を調製するために使用されることが多い。水が使用されるとき、水は、化合物の溶解性を増大させるために弱アルカリ性ｐＨに調節することができる。
【００２９】
ホップ酸の抗菌剤は、従来の様式で、例えば、生地を供給ロールから、適切な濃度の抗菌剤を溶液で含有するパッド浴に入れ、過剰な液体を除くためのニップロールに通し、そして乾燥機に入れて、効果のない形態へのホップ酸の劣化または変換を生じさせることなく過剰な水および他のキャリアを除くために適切な温度で、手触り感で生地を乾燥することによって、使い捨ておむつなどの吸収材生地に含ませることができる。本発明による好適な使い捨ておむつを達成するために、おむつは、乾燥後、そして消費者購入のために包装されるとき、黄色ブドウ球菌を抑えることにおいて効果的であるために十分な量の抗菌剤がその中に含浸されていなければならない。そのような表面濃度は、おむつ織物を水浴または水／グリセリン浴における抗菌剤の浴に通すことによって達成することができる。この場合、抗菌剤の濃度は、その所望する効果的な量を提供するようにされる。生地の重量に基づいて、約１００重量パーセントの総湿付着量を達成するために適切な速度で浴およびニップロールに通すことが好ましい。その後、含浸された生地は、乾燥機に通すことによって、典型的には、生地に取り込まれた化合物の抗菌活性に影響を及ぼすことなく生地を迅速に乾燥させるように約２００°Ｆ〜約２５０°Ｆの間で生地の乾燥を行うことができる好適な温度で維持される多数のスチーム缶に通すことによって、乾燥に付される。抗菌性組成物がアルコール溶液として適用される場合、乾燥温度は低くすることができる。乾燥され、完成した製造物は、その後、乾燥機から取り出され、巻き取られ、所定サイズに切断され、そしてプラスチック袋などに包まれて保存される。
【００３０】
本発明によるウェットワイプの調製は、乾燥工程を除いて、同様に行うことができる。ウェットワイプ生地は、この目的のために従来から使用されている任意の生地であり得る。抗菌性のホップ酸は、好ましくは、ウェットワイプに含浸させるために、グリセリン溶液またはポリグリコール溶液などの好適な液体に含ませることができる。ワイプは、そのような液体の浴に通され、そして過剰な液体を除くためにニップロールまたは他の手段に通され、その後、選ばれたサイズに切断され、プラスチック製の容器、袋などに包装されるはずである。抗菌性ホップ酸の濃度は、好ましくは、使用時にワイプにおいてその効果的な量を達成するように、溶液の約０．００００２重量パーセントを越え、約０．１００重量パーセントに達するはずである。おむつを調製するときのように、抗菌剤の濃度は、使用時点でその効果的な量を提供するために十分でなければならない。
【００３１】
本発明は、いくつかの好ましい実施態様に関してかなり詳しく記載されているが、当業者は、本発明が、限定のためではなく、例示のために示されているそのような好ましい実施態様とは異なる実施態様によって実施され得ることを理解する。例えば、抗菌性物質をおむつまたは代わりのもの（手当て用品または包帯など）に含ませる様々な代わりの方法を考えることができる。
【００３２】
従って、添付された請求項の範囲は、本明細書中に含まれる好ましい実施態様の記載に限定されるものではない。
【００３３】
産業上の利用可能性
本発明のおむつおよびウェットワイプは、既知の方法によって醸造プロセスから得られるホップ酸抗菌性物質を用い、従来の装置およびプロセスを使用して容易に調製される。
【国際公開パンフレット】
2004516100.tif 000003
2004516100.tif 000004
2004516100.tif 000005
2004516100.tif 000006
2004516100.tif 000007
2004516100.tif 000008
2004516100.tif 000009
2004516100.tif 000010
2004516100.tif 000011
2004516100.tif 000012
2004516100.tif 000013
2004516100.tif 000014
2004516100.tif 000015
2004516100.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004516100.tif 000017
【国際調査報告】
2004516100.tif 000018
2004516100.tif 000019
2004516100.tif 000020
2004516100.tif 000021