(57)【要約】分析装置単体を用いた複数の流体試料の分析方法において、試料を均質化するための均質化用空間に異なる試料の組合せを導入して均質化試料を作製する。記録された測定結果をプログラムされたデジタルコンピュータ装置により数学的に処理することで、個別の流体試料の分析を行う。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析装置単体により複数の流体試料を分析する分析方法であって、
ａ）複数であるＮ個の流体試料を用い、
ｂ）Ｎ個よりも少なくかつ複数であるｒ個の流体試料からなる第１の組合せを、試料を均質化するための均質化用空間に導入して均質化流体試料を作製し、
ｃ）前記均質化流体試料の少なくとも一部を前記分析装置に導入し、前記ｒ個の流体試料を組合せた状態での分析結果を記録し、
ｄ）前記第１の組合せと異なる組合せを前記均質化用空間に導入し、前記工程ｂ）及びｃ）を繰返し、
ｅ）プログラムされたデジタルコンピュータ装置を用いて前記記録された分析結果を数学的に処理し、個別の流体試料それぞれの分析結果を得ることを特徴とする分析方法。
【請求項２】
請求項１に記載の分析方法において、前記流体試料はキャリアガスで希釈化された気体試料であることを特徴とする分析方法。
【請求項３】
請求項２に記載の分析方法において、前記分析装置は質量分析計であることを特徴とする分析方法。
【請求項４】
請求項３に記載の分析方法において、前記数学的処理には逆畳込み（デコンボリューション）が含まれることを特徴とする分析方法。
【請求項５】
請求項４に記載の分析方法において、前記数学的処理にはアダマール変換が含まれることを特徴とする分析方法。
【請求項６】
請求項１に記載の分析方法において、前記各流体試料は、電気的に制御されたバルブを伴う個別のノズルから前記均質化用空間に案内されることを特徴とする分析方法。
【請求項７】
請求項６に記載の分析方法において、前記ノズルの寸法、前記ノズルを通過する流体の圧力、前記ノズルの開口時間は、前記各試料を所定質量だけ前記均質化用空間に導入するように制御されることを特徴とする分析方法。
【請求項８】
請求項７に記載の分析方法において、前記ノズルが前記均質化用空間に流体試料を供給しないとき、前記流体試料は迂回され続けることを特徴とする分析方法。
【請求項９】
請求項１に記載の分析方法において、前記Ｎは３以上の奇数であり、前記ｒは（Ｎ＋１）／２となる偶数であることを特徴とする分析方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、質量分析計などの装置単体により複数の流体試料を分析する分析方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
装置単体で複数の流体試料を分析する方法として、一度に１つの流体試料を装置に供給する複合測定システムを用いるものがある。例えば、複数のエレクトロスプレー用針と、１つの孔が形成された回転離隔装置とを用いることで、前記複数の針から生成・噴霧された複数の流体を一度に１種類測定する方法が提案されている。
【０００３】
別の方法として、複数の気体のうちの一つを連続して装置へと導入させる気体採取器を利用するものがある。市販される選択バルブには、４０種類までの流体試料の流れを高速に切換可能なものがある。
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
以上のような複合測定方法では一度に分析可能な試料が一つである。分析結果の信号対雑音比を向上させるためには流体試料ごとに分析を繰返す必要がある。
【０００５】
本発明では、アダマール変換その他の変換技術を用いて複数の流体試料を同時に分析可能である。これにより、Ｎ個の流体試料を別々に測定した場合と同じ測定時間であれば信号対雑音比を以下の比率で増加させることができる。
【０００６】
【数１】
2004511772.tif 000002
【０００７】
また、別々に測定するときと同じ信号対雑音比を得るのであれば４／Ｎ倍に測定時間を短縮することもできよう。
アダマール変換法は分光法において周知であり、ｎ個の試料においてｎ個の連立方程式を解くことにより、記録された分析結果に逆畳み込み（デコンボリューション）処理を施す。
【０００８】
アダマール変換法は、フーリエ変換質量分析計でのタンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）において用いられており、例えば、ロー（Ｌｏｈ）、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）、マクラファティ（ＭｃＬａｆｆｅｒｔｙ）、コーディ（Ｃｏｄｙ）による「アダマール変換フーリエ変換質量分析計を用いた同時タンデム質量分析測定（Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＭＳ−ＩＩ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈａｄａｍａｒｄ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）」、アナリティカル　ケミストリ（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）社、１９８８年発行に説明されている。
【０００９】
上記の場合、異なる組合せの親イオンを選択して解離させた。得られたスペクトルに基づいて連立方程式を解くことにより個別の子スペクトル（ｄａｕｇｈｔｅｒ ｓｐｅｃｔｒａ）を得た。アダマール変換法は、米国特許第５７１９３９２号明細書で述べられるように飛行時間質量分析法にも用いられており、この分析法では、複数の測定環境を同一の試料に対して同時に用いた後、アダマール変換を利用して逆畳込み処理が施される。
【００１０】
本発明によれば、複数の流体試料を同時に分析することで、所定時間の信号対雑音比を向上させるための、または所定の信号対雑音比を得るための測定時間を短縮する複合測定方法を提供できるというメリットがある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
簡潔に言うと、本発明では、分析装置単体により複数の流体試料を分析する分析方法が提供される。この分析方法は、
ａ）複数であるＮ個の流体試料を用い、
ｂ）Ｎ個よりも少なくかつ複数であるｒ個の流体試料からなる第１の組合せを、試料を均質化するための均質化用空間に導入して均質化流体試料を作製し、
ｃ）前記均質化流体試料の少なくとも一部を前記分析装置に導入し、前記ｒ個の流体試料を組合せた状態での分析結果を記録し、
ｄ）前記第１の組合せと異なる組合せを前記均質化用空間に導入し、前記工程ｂ）及びｃ）を繰返し、
ｅ）プログラムされたデジタルコンピュータ装置を用いて前記記録された分析結果を数学的に処理し、個別の流体試料それぞれの分析結果を得ることを特徴とする。
【００１２】
キャリアガスで希釈化された気体試料を前記複数の流体試料とし、質量分析計を前記分析装置とすることができる。前記数学的処理としては逆畳込み（デコンボリューション）やアダマール変換を含むこともできる。
前記各流体試料は、電気的に制御されたバルブを伴う個別のノズルから前記均質化用空間に案内されることが好ましい。前記ノズルの寸法、前記ノズルを通過する流体の圧力、前記ノズルの開口時間は、前記各試料を所定質量だけ前記均質化用空間に導入するように制御することが好ましい。前記ノズルが前記均質化用空間に流体試料を供給しないとき、前記流体試料を迂回させ続けることができる。
前記試料の数Ｎは３以上の奇数であり、前記ｒは（Ｎ＋１）／２となる偶数であることが好ましい。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は、例えば質量分析計に用いることができる。
質量分析計は分析対象の化学物質からイオンを生成するものである。質量分析計では、架電粒子の質量を電界及び磁界により測定する。質量スペクトルにおけるイオンの質量及び相対存在量を用いて、分子の構造及び組成を判定可能である。
【００１４】
（質量分析計の一形態である）磁場分析器（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｅｃｔｏｒ ａｎａｌｙｚｅｒ）はイオンの運動量（イオンの質量と速度の積）に応じてイオンを分離する。電場分析器（ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｅｃｔｏｒ ａｎａｌｙｚｅｒ）は運動エネルギに応じてイオンを分離する。高解像度の二重収束質量分析計では、磁場と電場の両方が用いられる。
【００１５】
二重収束質量分析計の最も単純な動作モードでは、イオンを一定電位で電場内に加速しつつ電場を一定電位に保持しながら、磁場の磁界強度を変化させる。磁場の磁界強度を変化させると、異なる質量電荷比のイオンが検出スリットに焦点を結ぶ。スリットを通過するイオンは検出器により計数され、（質量電荷比に相関する）磁界強度に対応するこの計数値には質量スペクトルが含まれる。
【００１６】
この単純なケースでは、一つの試料のみからイオンが電界に対して加速される。質量スペクトルの収束は、別の種類の質量分析計、例えば、四重極質量分析計、飛行時間質量分析計、四重極イオントラップ質量分析計、フーリエ変換質量分析計などを用いて行うこともできる。二重収束質量分析計を用いる場合と同様、１度に試験する試料は一つである。
【００１７】
上述のように、質量分析計による分析には、化学組成物またはその断片をイオン化しなければならない。電子衝撃イオン化法、化学イオン化法、電界イオン化法、高速原子衝撃法など数多くのイオン化法を用いることができる。いずれの場合も、試料をイオン化室に導入し、イオン化室外にイオンを放出させ、質量分析計へと加速させる。
【００１８】
本発明では、２つ以上の試料を一度にイオン化室に導入させる。各試料の質量を同一にする必要はないが、試料を導入する度に同じ質量を導入する必要がある。
イオン化室に導入する試料の組合せは、アダマール変換に基づいて選択する。最も単純なケースは、３つの試料のうち２つを１度に導入することであろう。この場合、異なる３つの質量スペクトルを収束させるが、いずれのスペクトルも１つの試料に関するスペクトルとはならない。３つのスペクトルはデジタル化されてコンピュータデータベースに記録される。記録されたスペクトルには数学的技術を用いて逆畳込み処理が施される。
【００１９】
複数の流体、より具体的には気体試料をイオン化室に導入する前に物理的に組み合わせる技術がある。その方法の一つとして、複数のエレクトロスプレー用針と、マスクを有する回転離隔装置とを用い、マスクに形成された複数の開口部から回転離隔装置の中心部へと所定数のスプレー動作を所定時間行うことで、スプレーされた流体を混合し、イオン化室へと導入するものがある。
図１の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は、３箇所でのスプレー動作を伴う回転マスクを概略的に示すものであり、各スプレー動作は３つの試料それぞれに対応する。
【００２０】
図２には、試料を選択する迂回バルブが概略的に示される。このバルブは、１度に１つの試料を通過させるように設計された先行技術を、１度に複数の試料を通過させるように変更したものある。試料の取込み口を１つではなく複数備える回転機構１０が設けられる。
【００２１】
図２において、回転機構１０は、シャフト１１と、駆動連結部１２と、エンコーダを伴う駆動モータ１３とにより駆動される。回転機構１０には、試料取込み口から試料プローブ１６へと試料の流れを迂回させる試料導入流路１５が複数設けられる。選択されない試料はいずれも環状排出管路１７へと放出され、この管路１７においてそれぞれが混合された後、排出口１８へと送られる。
【００２２】
電気的にオン・オフの切換が可能な複数のスプレーを有するマイクロチップ装置がアプライド　バイオアナリティカル（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ）により発表されているため、「マスク」を省略してスプレー動作の組合せを電気的に発生させることも可能であろう。
【００２３】
３つの試料を用いる実施例において、スプレーチャネルＡ、Ｂ、Ｃの測定結果をそれぞれａ、ｃ、ｂで表し、第１、第２、第３工程において組み合わされたスプレー動作の結果をそれぞれｘ、ｙ、ｚで表す。この実施例は以下の行列で表すことができる。
【００２４】
【数２】
2004511772.tif 000003
【００２５】
各試料単体の測定結果は以下の逆行列を用いて求めることができる。
【００２６】
【数３】
2004511772.tif 000004
【００２７】
３つのスプレーを用いる場合、信号対雑音比の増加率は以下のように表される。
【００２８】
【数４】
2004511772.tif 000005
【００２９】
上記増加率はスプレーノズルの数が増えるほど大きくなる。スプレーが７つであれば、試料ごとの測定に要する測定時間における信号対雑音比の増加率は以下のように表される。
【００３０】
【数５】
2004511772.tif 000006
【００３１】
また、およそ半分（４／７）の測定時間で同一の信号対雑音比を得ることができよう。
スプレーの数が偶数の場合、この方法は適さないので、９６個のスプレーを備える装置であれば、９５個のスプレーを備える装置に設計変更しなければならないだろう。９５個のスプレーを備える装置の場合、信号対雑音比の増加率は以下で表される。
【００３２】
【数６】
2004511772.tif 000007
【００３３】
また、試料ごとの測定に必要な時間の４／９５＝０．０４倍で同一の信号対雑音比を得ることもできよう。
【００３４】
上記技術思想を他の複数測定方法に拡張することが想像できよう。
そのような方法の例の一つとしては、マトリックス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）法がある。ＭＡＬＤＩ法では、（例えば）９６個の試料用スポットを備えるプレートごとに複数の試料を配置する。これらスポットにレーザを照射し、飛行時間質量分析計を用いてレーザ脱離により生成されたイオンを分析することで一度に１つの試料を測定することが一般的である。スポットごとにレーザ照射を複数回行ってその結果を平均化して優れた信号対雑音比を得ることがよく行われる。
【００３５】
試料スポットに対する複数回のレーザ照射（または別々のレーザによる１回の同時照射）を、アダマール変換の原理により組合せることで、個別のスポットからのスペクトルを解析し、信号対雑音比の向上または分析時間の短縮が可能となることが想像できよう。
上述の方法は、複数の流体を測定し、これを組み合わせて分析可能な他の分析方法にも利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】回転マスクを用いて試料の組合せを選択することを示す図である。
【図２】気体試料の組合せを選択する回転選択手段の断面図である。
【図１】
2004511772.tif 000008
【図２】
2004511772.tif 000009
【国際公開パンフレット】
2004511772.tif 000010
2004511772.tif 000011
2004511772.tif 000012
2004511772.tif 000013
2004511772.tif 000014
2004511772.tif 000015
2004511772.tif 000016
2004511772.tif 000017
2004511772.tif 000018
2004511772.tif 000019
2004511772.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月22日(2002.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析装置単体により複数の流体試料を分析する分析方法であって、
ａ）３以上の奇数であるＮ個の流体試料を用い、
ｂ）Ｎ個よりも少なくかつ複数であるｒ個の流体試料からなる第１の組合せを、試料を均質化するための均質化用空間に導入して均質化流体試料を作製し、
ｃ）前記均質化流体試料の少なくとも一部を前記分析装置に導入し、前記ｒ個の流体試料を組合せた状態での分析結果を記録し、
ｄ）前記第１の組合せと異なりかつ複数である流体試料からなる組合せを前記均質化用空間に導入し、前記工程ｂ）及びｃ）を繰返し、
ｅ）プログラムされたデジタルコンピュータ装置を用いて前記記録された分析結果を数学的に処理し、個別の流体試料それぞれの分析結果を得ることを特徴とする分析方法。
【請求項２】
請求項１に記載の分析方法において、前記流体試料はキャリアガスで希釈化された気体試料であることを特徴とする分析方法。
【請求項３】
請求項２に記載の分析方法において、前記分析装置は質量分析計であることを特徴とする分析方法。
【請求項４】
請求項３に記載の分析方法において、前記数学的処理には逆畳込み（デコンボリューション）が含まれることを特徴とする分析方法。
【請求項５】
請求項４に記載の分析方法において、前記数学的処理にはアダマール変換が含まれることを特徴とする分析方法。
【請求項６】
請求項１に記載の分析方法において、前記各流体試料は、電気的に制御されたバルブを伴う個別のノズルから前記均質化用空間に案内されることを特徴とする分析方法。
【請求項７】
請求項６に記載の分析方法において、前記ノズルの寸法、前記ノズルを通過する流体の圧力、前記ノズルの開口時間は、前記各試料を所定質量だけ前記均質化用空間に導入するように制御されることを特徴とする分析方法。
【請求項８】
請求項７に記載の分析方法において、前記ノズルが前記均質化用空間に流体試料を供給しないとき、前記流体試料は迂回され続けることを特徴とする分析方法。
【請求項９】
請求項１に記載の分析方法において、前記Ｎは３以上の奇数であり、前記ｒは（Ｎ＋１）／２となる偶数であることを特徴とする分析方法。
【国際調査報告】
2004511772.tif 000021
2004511772.tif 000022