(57)【要約】ＳＤＦ−１またはＩ−ＴＡＣケモカインのためのモジュレーターとして役立つ有機化合物またはその塩を含有する医薬組成物が開示されている。本化合物および組成物は、癌を治療する際に、特に、癌の増殖、増殖および転移を阻害する際に有用である。本発明の化合物および医薬組成物を使用して、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのＳＤＦ−Ｉおよび／またはＩ−ＴＡＣ結合を妨害し、癌を治療する方法も、開示されている。
2006515854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）のモジュレーターまたはその塩：
【化１】
2006515854.tif 000192
［式中、
ｍは、１から５の整数であり；
Ｙはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ’（ＣＯ）ＮＲ”Ｒ’”、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｚは、−ＣＨＲ１Ｒ２−、−ＯＲ１または−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、置換もしくは未置換アルキルまたは水素であるか、あるいは、ＺはＲ１およびＲ２と組み合わさって少なくとも１個の窒素および０から３個の追加のヘテロ原子を含む置換または未置換の５から８員環を形成し；
Ｒ６は、アルキル、水素またはハロゲンであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ’（ＣＯ）ＮＲ”Ｒ’”、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、あるいは、そこにおいてＲ３、Ｒ４およびＲ５のうちのいずれか２個は、それらが置換している原子と共に、３から１０員環の置換または未置換ヘテロシクリルを形成している］。
【請求項２】
Ｒ６が水素である、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項３】
Ｒ６が置換または未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項４】
Ｒ６がハロゲンである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素、−ＯＲ’および置換または未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、−ＯＲ’および水素からなる群から選択される、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が、それらが置換している原子と共に、１から２個の酸素原子を含有する５から６員環の置換または未置換ヘテロシクリルを形成している、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項９】
ＺがＣＨＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２はＺと一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ’（ＣＯ）ＮＲ”Ｒ’”、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択される０から３個の置換基を有するＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルを形成する、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２がＺと一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、置換または未置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の置換または未置換ヘテロアリールからなる群から選択される０から３個の置換基を有する３から１０員環のヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項１１】
Ｚが−ＣＨＲ１Ｒ２−である、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項１２】
Ｚが−ＮＲ１Ｒ２−である、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２と組み合わされたＺが、置換または未置換モルホリニル、置換または未置換ピロリジニル、置換または未置換ピペリジニルおよび置換または未置換ピペラジニルからなる群から選択される、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項１４】
Ｚが下式の置換または未置換の基である、請求項１に記載のモジュレーター。
【化２】
2006515854.tif 000193
【請求項１５】
Ｚが下式の置換または未置換の基である、請求項１に記載のモジュレーター。
【化３】
2006515854.tif 000194
【請求項１６】
Ｚが下式の置換または未置換の基である、請求項１に記載のモジュレーター。
【化４】
2006515854.tif 000195
【請求項１７】
Ｚが下式の置換または未置換の基である、請求項１に記載のモジュレーター。
【化５】
2006515854.tif 000196
【請求項１８】
Ｚが下式の置換または未置換の基である、請求項１に記載のモジュレーター。
【化６】
2006515854.tif 000197
【請求項１９】
Ｚが下式の置換または未置換の基である、請求項１６に記載のモジュレーター：
【化７】
2006515854.tif 000198
［式中、
Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択される］。
【請求項２０】
Ｒ７が、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または未置換アリールオキシあるいは置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項２１】
ｎが１、２または３である、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項２２】
ｍが１または２であり、Ｙがそれぞれハロゲンである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項２３】
ｍが０である、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項２４】
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換シクロアルキルが、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）または−ＮＯ２で１から３回置換されていてもよく、ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、未置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換またはＣ２〜Ｃ８アルキニル、未置換アリール、未置換へテロアリール、未置換または置換へテロシクリルである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項２５】
置換アリールおよび置換ヘテロアリールがそれぞれ独立に、ハロゲン、未置換または置換アルキル、未置換または置換アルケニル、未置換または置換アルキニル、未置換または置換シクロアルキル、−ＯＲ’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”および−Ｎ３で１から３回置換されていてもよく、ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、未置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換または置換アリール、未置換へテロアリール、未置換へテロシクリルである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項２６】
置換へテロシクリルが、ハロゲン、未置換または置換アルキル、未置換または置換アルケニル、未置換または置換アルキニル、未置換または置換シクロアルキル、−ＯＲ’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”および−Ｎ３で１から３回置換されていてもよく、ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、未置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換アリール、未置換へテロアリール、未置換へテロシクリルである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項２７】
構造（ＩＩ）を有するモジュレーター：
【化８】
2006515854.tif 000199
［式中、
ｎ＝０〜４；
Ｙはそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンおよび−ＯＲ’からなる群から選択されるか；または
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちのいずれか２個は、それらが置換している原子と共に、３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルを形成し；および
Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（場合によって、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルオキシ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）アルキル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択される］。
【請求項２８】
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルオキシである、請求項２７に記載のモジュレーター。
【請求項２９】
ｎが１である、請求項２７に記載のモジュレーター。
【請求項３０】
次の式のうち１つを有する、モジュレーター。
【表１】
2006515854.tif 000200
【表２】
2006515854.tif 000201
【表３】
2006515854.tif 000202
【表４】
2006515854.tif 000203
【表５】
2006515854.tif 000204
【表６】
2006515854.tif 000205
【表７】
2006515854.tif 000206
【請求項３１】
請求項１に記載のモジュレーターおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２７に記載のモジュレーターおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項２８３０に記載のモジュレーターおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
式：
【化９】
2006515854.tif 000207
【化１０】
2006515854.tif 000208
の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３５】
ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインＩ−ＴＡＣおよび／またはＳＤＦ−１の結合を阻害する方法であって、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのそれらケモカインの結合を阻害するのに十分な時間、請求項３２３４に記載の組成物とＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞とを接触させることを含む方法。
【請求項３６】
ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインＩ−ＴＡＣおよび／またはＳＤＦ−１の結合を阻害する方法であって、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのそれらケモカインの結合を阻害するのに十分な時間、請求項１に記載のモジュレーターとＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞とを接触させることを含む方法。
【請求項３７】
癌を治療するのに十分な時間、治療的に有効な量の請求項３２３４に記載の組成物を癌患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項３８】
癌を治療するのに十分な時間、治療的に有効な量の請求項１に記載のモジュレーターを癌患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００２年１２月２０日に出願された米国特許仮出願第６０／４３４９１２号および２００３年１０月３０日に米国特許仮出願６０／５１６１５１号による優先権を主張する。それら優先出願の開示は、そのまま参照により本願明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ケモカイン受容体ＣＣＸＣＫＲ２へのＳＤＦ−１ケモカイン（ＣＸＣＬ１２ケモカインとしても知られている）またはＩ−ＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１としても知られている）の結合を阻害する新規の化合物および医薬組成物を対象としている。これらの化合物は、腫瘍細胞増殖、腫瘍形成および転移を予防する際に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ケモカインは、細胞骨格の再配列、内皮細胞への強固な接着および指向性の（directive）遊走を誘発し、さらに、細胞の活性化および増殖ももたらしうる小さなサイトカイン様タンパク質のスーパーファミリーである。ケモカインは、細胞表面タンパク質と協調して作用して、特定の解剖的部位への様々な細胞サブセットの特定のホーミングを導く。
【０００４】
多くのグループによる初期の研究努力によって、転移および腫瘍増殖におけるケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の役割が示されている。Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」、Ｎａｔｕｒｅ，４１０：５０−５６（２００１年）は、乳腫瘍細胞は転移経過の間に、白血球輸送を調節するメカニズムなどのケモカイン仲介メカニズムを利用することを証明した。腫瘍細胞は、機能的に活性なケモカイン受容体の明瞭であり、ランダムでないパターンを発現する。ＣＸＣＲ４を介してのシグナリングが、乳癌細胞でのアクチン重合および偽足（ｐｓｅｕｄｏｐｏｄｉａ）形成を仲介し、走化性および侵襲性応答を誘発する。さらに、乳癌転移の主な部位である臓器（リンパ節、骨髄および肺など）は、ＣＸＣＲ４受容体のリガンドの最も豊富な供給源である。
【０００５】
免疫不全マウスを使用して、Ｍｕｌｌｅｒとその同僚たちは、ＣＸＣＲ４に結合することが知られている抗体でマウスを処置することにより、注射されたヒト乳癌細胞の転移を低減することに成功した。この発見は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストで患者を治療することにより、乳癌転移を減らすことができるであろうことを示唆している。
【０００６】
Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，「ＣＸＣＲ４  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ'ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２：３１０６−３１１２（２００２）は、抗ＣＸＣＲ４抗体で処理すると、ヒトリンパ腫細胞を注射された免疫不全マウスの腫瘍容量が低減すること、並びに、生存が延びることを証明した。彼らはこの発見を、ＣＸＣＲ４アンタゴニストで患者を治療することにより、腫瘍容量を減らすことができることを意味していると解釈した。
【０００７】
最近の研究により、他のケモカイン受容体、ＣＣＸＣＫＲ２も、癌を治療する際の有望な候補でありうることが示唆されている。ＣＣＸＣＫＲ２は、正常な細胞よりも形質転換細胞で優先的に発現され、多くのヒト癌で検出可能に発現される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、ＣＣＸＣＫＲ２発現細胞の増殖はＣＣＸＣＫＲ２のアンタゴニストにより阻害されうることが示されている。マウスでのｉｎ  ｖｉｖｏ研究により、ＣＣＸＣＫＲ２アンタゴニストは、腫瘍形成および腫瘍増殖を阻害しうることが示されている。
【０００８】
ＣＣＸＣＫＲ２の潜在的な重要性は、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉとその同僚たちにより示された腫瘍容量の低減の別の解釈により説明される。この低減は明らかに、抗体に仲介されるクリアランスの結果であって、当初考えられた抗ＣＸＣＲ４抗体の結果ではない。抗体に仲介されるクリアランスでは、リンパ腫細胞の細胞表面上に位置するタンパク質を認識した抗体は、抗ＣＸＣＲ４抗体に帰されるような効果と同様の効果を有するであろう。残念ながら、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉとその同僚たちの研究は、観察された腫瘍応答が抗体に仲介されるクリアランスによるのか、ＣＸＣＲ４との相互作用によるのかに対して、決定的ではない。
【０００９】
しかしながら現在は、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉとその同僚たちによって使用されたリンパ腫細胞は、ＣＸＣＲ４およびＣＣＸＣＫＲ２の両方を発現することが知られている。ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４に対する唯一のリガンドである。ＳＤＦ−１およびＩ−ＴＡＣは両方とも、ＣＣＸＣＫＲ２に結合する。抗ＳＤＦ−１抗体を使用して、ＣＣＸＣＫＲ２のアンタゴニストが、腫瘍負荷の低減および生存率の上昇の原因であることが判明している。ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４のための唯一のリガンドであるので、抗ＳＤＦ−１抗体でのＳＤＦ−１の中和は、抗ＣＸＣＲ４抗体でのＣＸＣＲ４の中和と同等の意義があるであろうと、期待される。しかしながら、抗ＳＤＦ−１抗体を使用する実験により、部分的な腫瘍負荷の低減および生存率の上昇しか証明されなかった。このことによって、継続的な活性は、第２のリガンド、Ｉ−ＴＡＣとＣＣＸＣＫＲ２との相互作用によるものであるようなので、ＣＣＸＣＫＲ２が実際のターゲットであると考えられる。
【００１０】
最近まで、腫瘍細胞増殖、腫瘍増殖および転移におけるＣＣＸＣＫＲ２の潜在的な重要性は、知られていなかった。ここで、一定のＣＣＸＣＫＲ２アンタゴニストは癌の増殖および伝播を防ぐことができることを指し示す最近の証拠ならびにＣＣＸＣＫＲ２受容体の限られた組織分布を示す発現パターンにより、可能な限り副作用を伴わずに、腫瘍細胞の上に位置するＣＣＸＣＫＲ２受容体に対して特異的に結合しうる化合物を提供することが有益であろう。
【発明の開示】
【００１１】
要旨
本発明は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体に結合する新規の化合と小分子モジュレーターを含有する組成物とを対象とする。一般には、新規化合物は、構造（Ｉ）を有する：
【００１２】
【化１】
2006515854.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは、下記に定義される通りである）。
一態様では、新規の化合物は、構造（ＩＩ）を有する：
【００１４】
【化２】
2006515854.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７およびＹは、下記に定義される通りである）。
別の態様では、組成物は、本発明のモジュレーターおよび薬学的に許容できる担体を含む。
【００１６】
別の態様では、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのＳＤＦ−１、Ｉ−ＴＡＣまたは両方の結合を阻害する方法を開示する。
別の態様では、癌を治療する方法を開示する。
【００１７】
これらの態様および他の態様を、下記にさらに十分に記載する。
【詳しい説明】
【００１８】
本発明は、薬学的に許容できる担体および癌細胞により発現されるＣＣＸＣＫＲ２受容体へのＳＤＦ−１および／またはＩ−ＴＡＣケモカインの結合をモジュレートする活性化合物を含む組成物を提供する。好ましくは、これらの活性化合物は、腫瘍細胞の上のＣＣＸＣＫＲ２受容体に結合するが、リンパ球由来細胞または骨髄性細胞とは測定可能なほどには結合しない。本発明のための化合物および組成物は、癌を治療するために、特に、乳癌転移の発生率を低減するために有用である。
【００１９】
定義
本発明の化合物、組成物、方法（method）および方法（process）を記載する場合、他に記載のない限り、次の用語は、以下のように定義される。
【００２０】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ’基のことをいう。代表的なアルコキシ基には例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが含まれる。
【００２１】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」とは、所定の数の炭素原子を有する（即ち、Ｃ１〜Ｃ８は、１から８個の炭素原子を意味する）直鎖、環式もしくは分枝鎖またはそれらの組合せであってよい炭化水素基のことをいう。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルなどが含まれる。置換アルキルの例には、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキルなどが含まれる。
【００２２】
それ自体または他の置換基の一部としての「アルキレン」は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示されるようなアルカンに由来する二価基を意味する。通常、８個以下の炭素原子を有するアルキル（またはアルキレン）基が本発明では好ましい。代表的なアルキレン基には例えば、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが含まれる。
【００２３】
「アルケニル」とは、直鎖、環式もしくは分枝鎖またはこれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基のことをいう。２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を含有してもよい。アルケニル基の例には、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテ−２−エニル、ｎ−ヘキス−３−エニルなどが含まれる。
【００２４】
「アルキニル」とは、直鎖、環式または分枝鎖であってよい、少なくとも１個、典型的には１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価不飽和炭化水素基のことをいう。他に定義がなければ、このようなアルキニル基は典型的には、２から１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブテ−２−イニル、ｎ−ヘキス−３−イニルなどが含まれる。
【００２５】
「アリール」とは、単一の環（即ち、フェニル）を有するか、または相互に縮合しているか（即ち、ナフタレン）もしくは共有結合している複数の環を有するポリ不飽和芳香族炭化水素基のことをいう。他に定義がなければ、このようなアリール基は通常、６から１０個の炭素環原子を含有する。代表的なアリール基には例えば、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニルなどが含まれる。
【００２６】
「アリーレン」とは、単一の環（即ち、フェニレン）または縮合環（即ち、ナフタレンジイル）を有する二価の芳香族炭化水素のことをいう。他に定義が無ければ、このようなアリーレン基は典型的には、６から１０個の炭素環原子を含有する。代表的なアリーレン基には例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，５−ジイル、ナフタレン−２，７−ジイルなどが含まれる。
【００２７】
「アラルキル」は、アリール置換アルキル基のことをいう。代表的なアラルキル基には、ベンジルが含まれる。
「化合物」とは、特定の分子のことをいい、それにはその鏡像異性体、ジアステレオマー、多形およびその塩を含む。
【００２８】
「縮合」とは、２個以上の分子が共有結合する反応のことをいう。同様に、縮合生成物は、縮合反応により生じる生成物である。
「シクロアルキル」とは、単一の環または縮合環を有する一価の飽和炭素環炭化水素基のことをいう。他に定義が無ければ、このようなシクロアルキル基は典型的には、３から１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２９】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ−（−Ｆ）、クロロ−（−Ｃｌ）、ブロモ−（−Ｂｒ）およびヨード−（−Ｉ）のことをいう。
「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、ケイ素または硫黄のことをいう。
【００３０】
「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個のへテロ原子を含有する飽和または不飽和の非芳香族基のことをいう。「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族基のことをいう。ヘテロシクリルおよびへテロアリールはそれぞれ、利用可能な環炭素またはヘテロ原子において結合していてもよい。ヘテロシクリルおよびへテロアリールはそれぞれ、１個または複数の環を有してもよい。複数の環が存在する場合、これらは、相互に縮合しているか、共有結合していてもよい。ヘテロシクリルおよびへテロアリールはそれぞれ、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のへテロ原子（典型的には、１から５個のヘテロ原子）を含有すべきである。好ましくは、これらの基は、０から３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子および０〜１個の酸素原子を含有する。飽和および不飽和へテロシクリル基の例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどが含まれる。不飽和および芳香族ヘテロシクリル基の例には、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが含まれる。ヘテロシクリルおよびへテロアリール基は、未置換であっても、置換されていてもよい。置換されている基では、置換は、炭素またはヘテロ原子上であってよい。例えば、置換が＝Ｏである場合には、生じる基は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）を有していてもよいし、Ｎ−オキシド（−Ｎ（Ｏ）−）を有していてもよい。
【００３１】
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換シクロアルキルに適した置換基には、０から（２ｍ’＋１）の範囲の数の（ｍ’は、その基の中の炭素原子の総数である）、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）および−ＮＯ２が含まれる。
【００３２】
置換アリールおよび置換へテロアリールに適した置換基には、０から芳香族環系上の空いている価電子帯の総数までの範囲の数の、−ハロゲン、未置換または置換アルキル、未置換または置換アルケニル、未置換または置換アルキニル、未置換または置換シクロアルキル、−ＯＲ’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”および−Ｎ３が含まれる。
【００３３】
置換へテロシクリルに適した適切な置換基には、０から芳香族環系上の空いている価の総数までの範囲の数で、ハロゲン、未置換または置換アルキル、未置換または置換アルケニル、未置換または置換アルキニル、未置換または置換シクロアルキル、−ＯＲ’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”および−Ｎ３が含まれる。
【００３４】
上記で使用されているＲ’、Ｒ”およびＲ’”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換または置換アリール、未置換または置換へテロアリール、未置換または置換ヘテロシクリル包含するむ様々な基のことをいう。好ましくは、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”はそれぞれ独立に、水素、未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換アリール、１から３個のハロゲンで置換されているアリール、未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、未置換Ｃ１〜Ｃ８チオアルコキシ基または未置換アリールＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される様々のことをいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、これらは、窒素原子と組み合わさって、３、４、５、６または７員環の環を形成してもよい（例えば、−ＮＲ’Ｒ”には、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが含まれる）。
【００３５】
あるいは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環の隣接する原子上の２個の置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立に、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは、０から２の整数である）の置換基で場合によって置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはへテロアリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’または単結合であり、ｒは、１から３の整数である）の置換基で場合によって置換されていてもよい。こうして生じた新規の環の単結合の１つは、二重結合に場合によって置き換えられていてもよい。もしくは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子に位置する２個の置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは独立に、０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で場合によって置換されていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００３６】
「薬学的に許容できる」担体、希釈剤または賦形剤は、処方物の他の成分と相容性で、その受容者に有害ではない担体、希釈剤または賦形剤である。
「薬学的に許容できる塩」とは、哺乳動物などの患者に投与するために許容される塩のことをいう（例えば、所定の投薬計画で許容できる哺乳類安全性を有する塩）。このような塩は、本願明細書に記載の化合物に存在する特定の置換基に応じて、薬学的に許容できる無機または有機塩基ならびに薬学的に許容できる無機または有機酸に由来してよい。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を有する場合には、そのまま、または適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性の形態と十分な量の所望の塩基とを接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容できる有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環式アミン、天然に生じるアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む、１級、２級、３級および４級アミンの塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合には、そのまま、または適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性の形態と十分な量の所望の酸とを接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる酸に由来する塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトバイオ酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ）、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが含まれる。
【００３７】
「その塩」とは、酸の水素が、金属カチオンまたは有機カチオンなどのカチオンで置換されると生じる化合物のことをいう。好ましくは、塩は、薬学的に許容できる塩であるが、このことは、患者に投与することが意図されていない中間化合物の塩では、必要ない。
【００３８】
「置換〜」とは、親分子または基に結合している基のことをいう。従って、メチル置換基を有するベンゼン環は、メチル置換ベンゼンである。同様に、５個の水素置換基を有するベンゼン環は、親分子に結合している場合には、未置換のフェニル基であろう。
【００３９】
「治療的に有効な量」とは、治療を必要とする患者に投与した場合に、癌を治療することにより所望の治療効果をもたらすために有効な、化合物、材料または本発明の化合物を含む組成物の量のことをいう。
【００４０】
「治療する」または「治療」とは、疾患または医学的状態（癌など）を有する哺乳動物（特に、ヒトまたはコンパニオン動物）などの患者への組成物の投与に関し、それには：（ａ）疾患または医学的状態を改善する、即ち、前癌性癌細胞がその侵襲性対応物に変換されることを予防することにより、患者の疾患または医学的状態を除去するか、または後退をもたらすこと；（ｂ）疾患または医学的状態を抑制する、即ち、患者の癌の拡大を遅くするか、止めること；または（ｃ）患者の疾患または医学的状態の症状を軽減することが含まれる。
【００４１】
「構造活性相関」（ＳＡＲ）とは、化合物の分子構造を変化させることにより受容体とのその相互作用を変化させる方法のことをいう。
【００４２】
モジュレーター
本発明は、癌を治療する際に使用するためのモジュレーターを提供する。これらの化合物は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体と結合することにより、ＳＤＦ−１およびＩ−ＴＡＣのモジュレーターとして役立てることができる。モジュレーター（Ｉ）はさらに、他のケモカイン受容体に対するモジュレーターとして役立てることができる。ペプチドのケモカインファミリーは、配列相同性をベースにして、保存システインモチーフ上での多様性の存在により定義される。Ｓｃｈａｌｌ（１９９６年）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ３：１６５−１８３；およびＯｐｐｅｎｈｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：６１７−６４８。ケモカインは、幅広い細胞型において炎症促進性活性から増殖調節活性にわたる幅広いｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ機能を示す。今日までに、いくつかのケモカイン受容体が記載されている。例えば、Ｎｅｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３年）Ｃｅｌｌ  ７２：４１５−４２５；Ｐｏｎａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６年）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３：２４３７−２４４８；およびＰｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１９４９５−１９５００を参照のこと。
【００４３】
一つの態様では、本発明のモジュレーターは、一般構造（Ｉ）を有する：
【００４４】
【化３】
2006515854.tif 000005
【００４５】
［式中、
ｍは、１から５の整数であり；
Ｙはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ’（ＣＯ）ＮＲ”Ｒ’”、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｚは、−ＣＨＲ１Ｒ２−、−ＯＲ１または−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、アルキルまたは水素であるか、またはＺはＲ１およびＲ２と組み合わさって、少なくとも１個の窒素および０から３個の追加のヘテロ原子を含む未置換または置換の５から８員環の環を形成し；
Ｒ６は、アルキル、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ’（ＣＯ）ＮＲ”Ｒ’”、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか；または
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちのいずれか２個は、それらが置換している原子と共に、３から１０員環の置換または未置換ヘテロシクリルを形成している］。
【００４６】
本発明のモジュレーターは、１．１マイクロモル（μＭ）以下の濃度で、さらに好ましくは３００ナノモル（ｎＭ）以下の濃度で、ケモカインＳＤＦ−１またはＩ−ＴＡＣの少なくとも５０％をＣＣＸＣＫＲ２受容体から追い出すことができる。現在、特に好ましい化合物は、２００ｎＭ以下の濃度で、ＳＤＦ−１またはＩ−ＴＡＣの少なくとも５０％をＣＣＸＣＫＲ２受容体から追い出すことができる。
【００４７】
オレフィンを置換フェニル環につなぐ波状結合は、環が、Ｒ６に対してシスであってもトランスであってもよいことを示している。好ましい態様では、ｎは、１、２または３である。別の好ましい態様では、ｎは、２または３である。さらに好ましい態様では、ｎは、３である。
【００４８】
既知の化合物
次の化合物は知られているが、ＣＣＸＣＫＲ２モジュレーターとしては知られていない：
【００４９】
【化４−Ａ】
2006515854.tif 000006
【００５０】
【化４−Ｂ】
2006515854.tif 000007
【００５１】
これらの化合物は、本発明のモジュレーター（Ｉ）からは除外される。
あるいは、本発明のモジュレーター（Ｉ）は次の但書の１つ以上を有してもよい：
Ｚが−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２がＺと共にモルホリニルを形成する場合、ｎは、３であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、ヒドロキシ基、アルコキシまたはアリールオキシである；または
ｎが１であり、Ｚが−ＣＨＲ１Ｒ２である場合、組み合わさったＲ１およびＲ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２−ではない；または
ｎが３であり、Ｚが−ＮＲ１Ｒ２である場合、組み合わさったＲ１およびＲ２は−ＣＨＮＣＨＣＨ−ではない；または
Ｒ１がＲ２と共に−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４−である場合、Ｚは、−ＣＨ−である；または
Ｒ５がｔ−ブチルである場合、Ｒ３は水素である；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になって５員環の環を形成する場合、フェニル環に結合している原子の少なくとも１個は、炭素である；
ｎ＝１であり、Ｚがアルキル−ＣＨＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである場合、Ｒ３とＲ５のいずれもアルキルであってはならず；あるいはＲ３、Ｒ４またはＲ５はそれぞれ、同時に水素であってはならない；
もしくは、Ｒ４はメチルであってはならない。
【００５２】
好ましい置換基
Ｒ６は好ましくは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、さらに好ましくはメチルである。
【００５３】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は好ましくは、それぞれ独立に、水素、−ＯＲ’および置換または未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素および−ＯＲ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【００５４】
別の好ましい態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが置換している原子と共に、３から１０員環の置換または未置換ヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成してもよい。さらに好ましくは、Ｒ４およびＲ５はそれらが置換している原子と共に、１から２個の酸素原子を含有する５から６員環の置換または未置換ヘテロシクリルを形成する。
【００５５】
Ｚは好ましくは、−ＣＨＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｒ２である。
好ましい一態様では、Ｚは、−ＣＨＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２はＺと一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ’（ＣＯ）ＮＲ”Ｒ”、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、未置換または置換５から１０員環のヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択される０から３個の置換基を有するＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
【００５６】
別の好ましい態様では、Ｒ１およびＲ２はＺと一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、置換または未置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または未置換の３から１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される０から３個の置換基を有する３から１０員環のヘテロシクリルを形成する。さらに好ましくは、ＺはＲ１およびＲ２と組み合わさって、置換または未置換モルホリニル、置換または未置換ピロリジニル、置換または未置換ピペリジニルおよび置換または未置換ピペラジニルからなる群から選択される。
【００５７】
他の好ましい態様では、Ｚは、下式の置換または未置換の基である：
【００５８】
【化５】
2006515854.tif 000008
【００５９】
特に好ましくは、Ｚは、下式の置換または未置換の基である：
【００６０】
【化６】
2006515854.tif 000009
【００６１】
［式中、
Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３のようなＣ１〜Ｃ１０アルコキシルアルコキシルを含む）、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択される］。
【００６２】
Ｒ７は、最も好ましくは、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、または置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００６３】
ｎは好ましくは、１、２または３である。
ｍは好ましくは、０、１または２である。
存在する場合、Ｙは好ましくは、ハロゲンである。
【００６４】
構造（ＩＩ）を有するモジュレーター、またはそのジアステレオマー、鏡像異性体もしくはその薬学的に許容できる塩：
ここで、
Ｙはそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンおよび−ＯＲ’からなる群から選択されるか；またはＲ３、Ｒ４およびＲ５のうちのいずれか２個は、それらが置換している原子と共に、３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルを形成し；Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、未置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルコキシルアルコキシル（例えば、−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＯＣＨ３などのＣ１〜Ｃ１０アルコキシルアルコキシルを含む）、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、未置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、未置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、未置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５から１０員環の未置換または置換ヘテロアリールおよび３から１０員環の未置換または置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００６５】
合成方法
本発明の活性化合物を合成するために、当業者に知られている多くの合成方法を使用することができるが、一般的な合成方法を、下記のスキームＩに示す。
【００６６】
【化７】
2006515854.tif 000010
【００６７】
スキーム１では、アルデヒド（２）を、還元的アミノ化を介して１級アミン（３）と縮合反応させる。適切な１級アミンは、例えばＡｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から購入することができるか、当業者に知られている化学的経路により合成することができる。
【００６８】
アミノ化反応を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタンまたはメタノールを包含する（これらに限られないが）適切な溶剤中で、還元剤を使用して実施し、中間体（４）を生じさせることができる。縮合反応に適した還元剤には、これらに限られないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｍａｔｔｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２５５２およびＢａｒｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５４４７に記載されているような）；ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５５９５に記載されているような）；水素化ホウ素ナトリウム（Ｇｒｉｂｂｌｅ；Ｎｕｔａｉｔｉｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９８７，７０９に記載されているような）；鉄ペンタカルボニルおよびアルコール性ＫＯＨ（Ｗａｔａｂａｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７４，１８７９に記載されているような）；およびＢＨ３−ピリジン（Ｐｅｌｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，７１７に記載されているような）が含まれる。
【００６９】
中間体（４）から化合物（５）への変換は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、適切に置換されたアシル塩化物を用いて、塩基の存在下に実施することができる。３級アミン塩基が好ましい。特に好ましい塩基には、トリエチルアミンおよびＨｕｎｎｉｎｇｓ塩基が含まれる。
【００７０】
あるいは、プロパンホスホン酸環式無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−エチル−３−（３−ジメチルブチルプロピル）カルボジイミドまたはジシクロヘキシル−カルボジイミド（Ｂ．Ｎｅｉｓｅｓ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１７，５２２，１９７８に記載されているような）などの適切なカップリング試薬を用いて、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下に、またはヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｋ．Ｈｏｒｉｋｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７，２５１に記載されているような）の存在下に、中間体（４）から化合物（５）への変換を得ることもできる。
【００７１】
医薬組成物
特許請求の範囲に記載の活性化合物（またはその塩）を投与するための医薬組成物は、投与単位形態で提供してよく、そして薬剤分野で知られているいずれかの方法で調製してもよい。好ましい方法は、１種または複数の活性化合物またはその塩と、１種または複数の副成分を含む１種または複数の担体とを組み合わせるステップを含む。
【００７２】
一態様では、活性化合物またはその塩を液体担体、微細な固体担体またはその両方と合わせることにより、医薬組成物を調製する。望ましい場合には、次いで組成物を、所望の処方物の製品に成形することができる。医薬組成物には、活性化合物は治療的に有効な量で含有される。
【００７３】
活性化合物を含有する、薬学的に許容できる塩（それらに限られないが）を包含する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散粉末または顆粒、エマルション、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシルなどであってよい。経口使用を意図している組成物は、医薬組成物を製造するための分野で知られているいずれかの方法に従い調製することができ、このような組成物は、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有して、薬学的に優れていておいしい製剤を提供してもよい。
【００７４】
錠剤は、錠剤を製造するために適している非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合された形態の活性成分を含有する。これらの賦形剤には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが含まれ得る。錠剤は、コーティングされていないか、胃腸管での崩壊および吸収を遅くして、長期にわたる持続作用をもたらすために知られている技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。さらに錠剤は、米国特許第４２５６１０８号明細書；同４１６６４５２号明細書および同４２６５８７４号明細書に記載されている技術によりコーティングされて、制御放出のための浸透治療用錠剤を形成してもよい。
【００７５】
経口使用するための処方物はさらに、硬質ゼラチンカプセルであってもよく、この際、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合されており、もしくは軟質ゼラチンカプセルとしては、活性成分は、水またはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブオイルと混合されている。
【００７６】
水性懸濁液はさらに、水性懸濁液を製造するために適している賦形剤と混合されている活性組成物を含有してもよい。このような賦形剤は往々にして、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤に関する。好ましい懸濁化剤には、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムが含まれる。
【００７７】
好ましい分散剤または湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール；またはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。さらに水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル；１種または複数の着色剤；１種または複数の着香剤；および１種または複数の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【００７８】
落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油；または流動パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁液を処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。前記もののような甘味剤および着香剤を加えて、味のよい経口製剤を提供することもできる。アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。
【００７９】
水を加えて水性懸濁液を調製するために適している分散性粉末および顆粒は、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤と混合された形態で活性成分を提供する。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に前記したものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【００８０】
本発明の医薬組成物はさらに、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油または落花生油もしくは鉱油、例えば、流動パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、アカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に生じるゴム；大豆、レシチン、エステルおよび脂肪酸に由来する部分エステルなどの天然に生じるホスファチド；モノオレイン酸ソルビタンなどの無水ヘキシトール；およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。さらにエマルションは、甘味剤および着香剤を含有してもよい。
【００８１】
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を用いて処方することができる。このような処方物はさらに、緩和薬、保存剤、着香剤および着色剤を含有してもよい。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、ケモカイン受容体活性をモジュレートして、喘息およびアレルギー疾患、並びに慢性関節リウマチなどの自己免疫病理、ＡＩＤＳおよびアテローム硬化症などを含む炎症および免疫調節性障害および疾患を予防および治療するために併用療法で使用することもできる。例えば、炎症の治療または予防では、本発明の化合物を、オピエートアゴニストなどの抗炎症薬または鎮痛薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤または酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬と組み合わせて、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデン（ｃｏｄｅｎｅ）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛薬、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ）、スンリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダプ（ｔｅｎｉｄａｐ）などの化合物と組み合わせて、使用することもできる。同様に、本化合物を、鎮痛薬；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの強化剤（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンなどの鎮咳薬；利尿剤；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と共に投与することもできる。
【００８３】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または状態を治療／予防／抑制または緩和する際に使用される他の薬物と組み合わせて使用することもできる。このような他の薬物は、通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続して投与することができる。本発明の化合物を１種または複数の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種または複数の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【００８４】
医薬組成物は、注射可能な水性または疎水性懸濁液の形態であってもよい。知られている技術に従い、前記ものを含む適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、この懸濁液を処方することができる。注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってよい。許容可能なビヒクルおよび溶剤には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、溶剤または懸濁媒体として、無菌の不揮発性油を通常は使用する。このため、合成モノ−またはジグリセリドを含む何らかの無菌性不揮発精油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能剤を調製する際に使用することができる。本発明の組成物は、充実性腫瘍、充実性腫瘍を取り囲む組織または充実性腫瘍を血管が新生した血管に直接注射することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形態で投与することもできる。薬物と、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより、これらの組成物を調製することができ、従って、これは直腸で溶けて薬物を放出する。そのような材料には、ココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００８６】
局所使用のためには、１種または複数の本発明の化合物を含有するパッチ、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液、懸濁剤および分散剤を利用することができる。局所塗布には、口内洗剤およびうがい薬も含まれる。本発明の医薬組成物および方法はさらに、癌の治療で使用される治療的に活性な他の化合物を含んでもよい。
【００８７】
本発明のモジュレーターを用いる癌の治療では、アンタゴニストの適切な用量レベルは通常、１日当り体重１ｋｇ当り約０．０１から５００ｍｇであり、これを、１回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日当り約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；さらに好ましくは１日当り約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な用量レベルは、１日当り約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当り約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当り約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内で、用量は、１日当り０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００８８】
経口投与では、組成物は好ましくは、治療される患者への用量を症状に応じて調節するために、活性成分１．０から１０００ミリグラム、特に、活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供される。１日当り１から４回の投与、好ましくは１日当り１回または２回の投与を含む方式で、化合物を投与することができる。
【００８９】
しかしながら、いずれの患者に対する特定の用量レベルおよび用量頻度も変動し、それらは様々なファクターに依存することが理解されるであろう。これらのファクターには、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与方法および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重度、および治療を受ける患者が含まれる。
【００９０】
ＣＣＸＣＫＲ２受容体を遮断する方法
特定の理論に結びつけられることは望まないが、本発明の組成物は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのＳＤＦ−１および／またはＩ−ＴＡＣの結合を阻害する方法を提供すると考えられる。ＳＤＦ−１は、ヒトなどの哺乳動物での癌細胞の発生または伝播を妨害するためのターゲットもたらすことが知られている。下記の実施例２４から２６に示されているように、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのＩ−ＴＡＣの結合の阻害により、血管が新生した腫瘍の形成が妨げられる。前記組成物と、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する癌細胞とを接触させることにより、さもないと癌細胞のきっかけとなる侵襲性応答を低減することができる。したがって、さらに本発明は、癌、特に充実性腫瘍癌、さらに特には、乳癌を予防および／または治療する際に有用である方法を対象としている。
【００９１】
放射性標識されたＳＤＦ−１結合およびＩ−ＴＡＣ追い出しにより測定されるように、ＣＣＸＣＫＲ２は、ヒト形質転換細胞で優先的に発現された。表２に含まれているのは、ＣＣＸＣＫＲ２が発現された組織型（ＣＣＸＣＫＲ２＋）、並びにＣＣＸＣＫＲ２が発現されなかった組織型（ＣＣＸＣＫＲ２−）である。
【００９２】
【表１】
2006515854.tif 000011
【００９３】
一態様では、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインＳＤＦ−１および／またはＩ−ＴＡＣの結合を阻害する好ましい方法は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのこれらのケモカインの結合を阻害するのに十分な時間、１種または複数の前記化合物と、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞とを接触させることを含む。
【００９４】
癌を治療する方法
さらに本発明は、癌を治療する方法を提供する。癌を治療する好ましい方法は、癌を治療するのに十分な時間、治療的に有効な量の１種または複数の前記化合物（またはその塩）を癌患者に投与することを含む。
【００９５】
治療のために、本発明の組成物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、投与の鼻、膣、直腸、舌下または局所経路により投与することができ、それは、単独で、または一緒に、投与の各経路に適している慣用で非毒性の薬学的に許容できる担体、ビヒクル、および賦形剤を含有する適切な投与単位処方物にすることができる。
【００９６】
ヒトなどの霊長類に加えて、本発明の方法により、様々な他の哺乳動物を治療することができる。例えば、これらに限られないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類またはネズミ科の種を含む哺乳動物を治療することができる。しかしながら、本発明の方法を、鳥類の種（例えば、ニワトリ）などの他の種で実施することもできる。
【００９７】
本発明の組成物が癌を治療するために有用であることを証明する標準的なｉｎ  ｖｉｖｏアッセイには、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，ａｎ  ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｄｒｕｇ，ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｒ  ａｎｔｉ−ＣＤ２０  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａ  ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，Ｎｏ．１，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．２８２−８７（２０００年７月１日）；Ｐｅｎｇｎｉａｎ，Ｌ．，Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｔｉｅ２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９５，ｐｐ．８８２９−３４（１９９８年７月）；およびＰｕｌａｓｋｉ，Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ  ａｕｒｅｕｓ  Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  Ｂ  Ｓｕｐｅｒａｎｔｉｇｅｎ，Ｍａｊｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ａｎｄ  ＣＤ８０  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｉｎ  ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  Ｒｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｏｄｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６０，ｐｐ．２７１０−１５（２０００年５月１５日）に記載されているものが含まれる。
【００９８】
先行する記載は、本発明の範囲を記載された態様に限定するものではなく、むしろ、有機化学および薬理学の分野の当業者が本発明を製造および使用することができるようにするものである。同様に、下記の実施例は、請求項またはその均等物の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、単に詳述のために提供されている。様々な変更を下記の組成物および方法にすることができ、それらは、請求項およびその均等物の範囲内であることが理解される。
【００９９】
実施例
【実施例１】
【０１００】
（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミンの合成：
【０１０１】
【化８】
2006515854.tif 000012
【０１０２】
２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミン０．５ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−フェニル−プロペナール０．５６ｇを乾燥ジクロロメタン２０ｍｌ中で合わせた。この混合物を窒素下に、硫酸マグネシウム５ｇ上で攪拌した。２日後に、９：１：０．１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム溶離剤を使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、出発材料が存在しないことが示された。反応混合物を濾過し、集めた固体をジクロロメタンで洗浄した。次いで、生じた有機層を真空下に濃縮した。乾燥メタノール１０ｍｌを、窒素下に残留混合物に加え、溶液を０℃に冷却した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム０．１４ｇを加えた。約１５分後に、ＴＬＣにより、出発材料が存在しないことが示された。次いで、反応をアセトン（１ｍｌ）でクエンチし、蒸留により、溶剤を除去した。クロロホルム中の水５ｍｌの間に、混合物を分配し、層を分離した。次いで、水性層を、クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空下に濃縮すると、淡黄色の固体０．７８ｇが得られた。収率：７７％。
【０１０３】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９、［Ｍ＋２Ｈ］＋：２６０
【０１０４】
【数１】
2006515854.tif 000013
【実施例２】
【０１０５】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．４８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに加えた。この攪拌溶液に、乾燥トリエチルアミン０．２３ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分後に、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．５２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下に室温で、反応混合物を１時間攪拌した。次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２４ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分後に、（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．４２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、水５ｍｌで反応をクエンチし、酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下に濃縮した。９：１のジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルから溶離することにより、混合物を精製すると、無色のオイル０．３８ｇが得られた。収率：５３％。
【０１０６】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２、［Ｍ＋２Ｈ］＋：４５４．２
【０１０７】
【数２】
2006515854.tif 000014
【実施例３】
【０１０８】
３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
【０１０９】
【化９】
2006515854.tif 000015
【０１１０】
（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）および３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−安息香酸０．１１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸エチル２０ｍｌに溶かした。トリエチルアミン０．１６ｍｌをこの混合物に加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、１−プロパンホスホン酸環式無水物の溶液（酢酸エチル中５０％）０．２５ｍｌ（０．４４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液５ｍｌをこの混合物に加え、５分間攪拌した。層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせた。次いで、有機層を乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン９．５：メタノール０．５を用いるシリカゲル溶離でカラムクロマトグラフィーに掛けると、遊離のアミンが得られた。
【０１１１】
この化合物をジクロロメタンに溶かし、窒素雰囲気下に０℃に冷却し、ＨＣｌ−エーテル溶液でＨＣｌ塩に変換すると、白色の吸湿性（hydroscopic）の化合物３４ｍｇが得られた。収率：７％。
【０１１２】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１
【０１１３】
【数３】
2006515854.tif 000016
【実施例４】
【０１１４】
３，４，５−トリエトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル−ベンズアミド］
【０１１５】
【化１０】
2006515854.tif 000017
【０１１６】
３，４，５−トリエトキシカルボン酸０．２２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．１１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロベンゾトリアゾール０．０５ｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍｌについて、実施例２で記載した手順と同様の手順を使用した。生じた生成物を、水中に２０％から８０％のアセトニトリルおよび０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する移動相勾配を用いる分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。白色の粉末８４．３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）がＴＦＡ塩として得られた。収率：３０％。
【０１１７】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．３、［Ｍ＋２Ｈ］＋：４９６．３。
【実施例５】
【０１１８】
４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
【０１１９】
【化１１】
2006515854.tif 000018
【０１２０】
（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−安息香酸０．９３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、１−プロパンホスホン酸環式無水物（酢酸エチル５０％）０．２５ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍｌについて、実施例３と同様の実験条件を使用した。生じた遊離アミンを、ＨＣｌ塩としての白色の吸湿性固体３８ｍｇに変換した。収率：８％。
【０１２１】
２０分で２０から９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は、１４．５０４分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．１、［Ｍ＋２Ｈ］＋：４６０．１、［Ｍ＋３Ｈ］：４６１．２。
【実施例６】
【０１２２】
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル］−ベンズアミド
【０１２３】
【化１２】
2006515854.tif 000019
【０１２４】
３，４−ジメトキシカルボン酸０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．１１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍｌについて、実施例２で記載した手順と同様の手順を使用して、淡黄色のオイル１７９ｍｇを得た。収率：４１％。
【０１２５】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．２．２、［Ｍ＋２Ｈ］＋：４２４．２。
【実施例７】
【０１２６】
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル］−ベンズアミド
【０１２７】
【化１３】
2006515854.tif 000020
【０１２８】
３，５−ジメトキシカルボン酸０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．１１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍｌについて、実施例２で記載した手順と同様の手順を使用して、淡黄色のオイル１４０ｍｇを得た。収率：３３％。
【０１２９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．２．２、［Ｍ＋２Ｈ］＋：４２４．２。
【０１３０】
【数４】
2006515854.tif 000021
【実施例８】
【０１３１】
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド
【０１３２】
【化１４】
2006515854.tif 000022
【０１３３】
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸０．０７ｇ（０．３ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．０５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．５６ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロベンゾトリアゾール０．０５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０４ｍｌについて、実施例２で記載した手順と同様の手順を使用した。生じた生成物を、水中に２０から７０％のアセトニトリルおよび０．１％のトリフルオロ酢酸を含む移動相勾配を用いる分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。白色の粉末１６．３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ塩として得た。収率：４％。
【０１３４】
２０分で２０から９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は、１５．１９６分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．２、［Ｍ＋２Ｈ］＋：４６６．２。
【実施例９】
【０１３５】
３，５−ジブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
【０１３６】
【化１５】
2006515854.tif 000023
【０１３７】
３，５−ジブロモ−安息香酸０．１６ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．１１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍｌについて、実施例２と同様の手順を使用した。アセトニトリル相の２０〜８０％の勾配を伴う逆相分取ＨＰＬＣにより、１５３ｍｇがＴＦＡ塩として得られた。収率：６３％。
【０１３８】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２ＯＢｒ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．３、［Ｍ＋２Ｈ］＋：５２０．３、［Ｍ＋３Ｈ］＋：５２１．３、［Ｍ＋４Ｈ］＋：５２２．３、［Ｍ＋５Ｈ］＋：５２３．３、［Ｍ＋６Ｈ］＋：５２４．３。
【実施例１０】
【０１３９】
３，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
【０１４０】
【化１６】
2006515854.tif 000024
【０１４１】
３，５−ジメチル−安息香酸０．１６ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．１１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍｌについて実施例２と同様の手順を使用した。トリフルオロ酢酸相０．１％と共にアセトニトリル勾配２０〜８０％を伴う逆相分取ＨＰＬＣにより、ＴＦＡ塩として６０ｍｇが得られた。収率：３２％。
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．５、［Ｍ＋２Ｈ］＋：３９２．４．
【実施例１１】
【０１４３】
４−メトキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
【０１４４】
【化１７】
2006515854.tif 000025
【０１４５】
４−メトキシ−３，５−ジメチル−安息香酸０．１０８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．１１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍｌについて、実施例２と同様の手順を使用した。トリフルオロ酢酸相０．１％と共にアセトニトリル勾配２０〜８０％を伴う逆相分取ＨＰＬＣにより、ＴＦＡ塩として４５．４ｍｇが得られた。収率：２２％。
【０１４６】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．２、［Ｍ＋２Ｈ］＋：４２２．２。
【実施例１２】
【０１４７】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−２［−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド
【０１４８】
【化１８】
2006515854.tif 000026
【０１４９】
（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍｌ（０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に０℃で乾燥ジクロロメタン５ｍｌ中で攪拌した。この混合物に、塩化３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボニル０．０９８ｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、酢酸エチル２５ｍｌおよび水５ｍｌを加えた。有機層を水性層から分離し、次いで、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を濾過し、真空下に蒸発させた。酢酸エチル９．５、メタノール０．５および水酸化アンモニウム０．０５を用いる溶離でフラッシュクロマトグラフィーを使用する精製により、茶色のオイルが得られた。
【０１５０】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２、［Ｍ＋２Ｈ］＋：４３６．２。
【実施例１３】
【０１５１】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド
【０１５２】
【化１９】
2006515854.tif 000027
【０１５３】
化合物２−［２−（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（スキーム１に従いラセミプロリンから調製）０．６ｇ（２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．５１３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ中の溶液に、トリエチルアミン０．２ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウラニウム１．３ｇ（４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーシリカゲルに掛けると、２−｛２−［（２−メチル−３−フェニル−アリル）−３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１ｇが得られた。
【０１５４】
この化合物を、ジオキサン１０ｍｌに溶かし、６ＮのＨＣｌ１０ｍｌをこれに加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、１０％のＮａＯＨ溶液で塩基性にし、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、遊離アミン０．３５ｇが得られた。この遊離アミン１００ｍｇを、乾燥ＨＣｌエーテル液を使用してその塩酸塩に変えると、白色の固体８８ｍｇが得られた。収率３９％。
【０１５５】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．３。
【０１５６】
【数５】
2006515854.tif 000028
【実施例１４】
【０１５７】
Ｎ−［２−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０１５８】
【化２０】
2006515854.tif 000029
【０１５９】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド０．１１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）および新たに蒸留したベンズアルデヒド０．０２６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール１０ｍｌに入れた。酢酸０．０２２ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０２３ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温し、１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、クロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％のＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な所望の化合物が得られた。これを、乾燥ＨＣｌエーテル液を使用してその塩酸塩に変えると、生成物９０ｍｇが得られた。収率：６３％。
【０１６０】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．３。
【０１６１】
【数６】
2006515854.tif 000030
【実施例１５】
【０１６２】
Ｎ−［２−（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０１６３】
【化２１】
2006515854.tif 000031
【０１６４】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド０．１ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、重炭酸ナトリウム０．０１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を、続いて臭化エチル０．０３７ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１４時間攪拌した。無機物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製原料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに掛けたが、その際、クロロホルム−メタノールで溶離して、所望の化合物を遊離アミンとして得た。これを、黄色の半固体としてのその塩酸塩４２ｍｇに変換した。
【０１６５】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．４。
【０１６６】
【数７】
2006515854.tif 000032
【実施例１６】
【０１６７】
３，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド
【０１６８】
【化２２】
2006515854.tif 000033
【０１６９】
乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ中の化合物２−［２−（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−エチル−（Ｓ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（スキーム２に従い（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルから調製）０．４７ｇ（１．３ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン０．１ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０１８ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル）に掛けると、２−｛２−［（２−メチル−３−フェニル−アリル）−３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル］−アミノ］−エチル｝−（Ｓ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．５７ｇ（収率：７６％）が得られた。この化合物０．２２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル５ｍｌに溶かし、ＨＣｌで飽和されている乾燥エーテル５ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。エーテルを濃縮し、残留物を乾燥エーテルで３から４回洗浄すると、白色の固体として０．１２ｇが得られた。収率３０％。
【０１７０】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．３。
【０１７１】
【数８】
2006515854.tif 000034
【実施例１７】
【０１７２】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（２−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド
【０１７３】
【化２３】
2006515854.tif 000035
【０１７４】
２−［２−（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−エチル−（Ｒ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（スキーム３に従い（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルから調製）０．６ｇ（２ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．５１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム１．３ｇ（４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２ｍｌについて、実施例１３と同様の実験条件を使用した。中間体２−｛２−［（２−メチル−３−フェニル−アリル）−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ−］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをジオキサン１０ｍｌおよび６ＮのＨＣｌ５ｍｌに溶かすと、塩基による後処理および精製の後に化合物０．３５ｇが得られた。収率；３９％。
【０１７５】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．３。
【０１７６】
【数９】
2006515854.tif 000036
【実施例１８】
【０１７７】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ［２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０１７８】
【化２４】
2006515854.tif 000037
【０１７９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．３３５ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル０．３５ｍｌ（２．６４ｍｍｏｌ）を８０℃で３時間還流させた。反応混合物を濃縮して、対応する酸塩化物を得た。［２−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン（スキーム４に従い３−（Ｓ）−２−メトキシ−エチルピロリジンから調製）０．４ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２０ｍｌに入れた。これに、トリエチルアミン０．１ｍｌを室温で、続いて乾燥ジクロロメタン１５ｍｌ中の塩化３，４，５−トリメトキシベンゾイルの溶液を０℃で加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温し、２時間攪拌し、ジクロロメタンで後処理した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製により、純粋な生成物が得られ、これを、エーテル中のＨＣｌを使用して対応する塩酸塩に変えると、所望の化合物９０ｍｇが白色の固体として得られた。収率：１３％。
【０１８０】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．３。
【０１８１】
【数１０】
2006515854.tif 000038
【実施例１９】
【０１８２】
Ｎ−［３−（Ｒ）−（２−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０１８３】
【化２５】
2006515854.tif 000039
【０１８４】
［３−（Ｒ）−（エトキシ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン（スキーム５に記載の（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから調製）０．７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．６１１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５ｍｌおよびテトラフルオロホウ酸塩Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム０．８９３ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）について、実施例１３と同様の実験条件を使用した。反応により、遊離アミンを得て、これを、乾燥ＨＣｌエーテル液を使用してその塩酸塩に変えると、固体化合物５０ｍｇが得られた。収率：４％。
【０１８５】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．３。
【０１８６】
【数１１】
2006515854.tif 000040
【実施例２０】
【０１８７】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ［３−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
【０１８８】
【化２６】
2006515854.tif 000041
【０１８９】
（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［３−（３−メチル−ピペリジン−１−イル−プロピル−アミン（スキーム６に記載の３−メチル−ピペリジンから調製）１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．８９ｇ（４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５ｍｌおよびテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム１．６８ｇ（５．７ｍｍｏｌ）について、実施例１３と同様の実験条件を使用した。反応により、遊離アミンを得て、これを、その塩酸塩に変えると（乾燥ＨＣｌエーテル液を使用して）、白色の固体０．９ｇが得られた。収率：４９％。
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．２、［Ｍ＋２Ｈ］＋：４８２．２。
【０１９１】
【数１２】
2006515854.tif 000042
【実施例２１】
【０１９２】
１−｛３−［（２−メチル−３−フェニル−アリル）−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸ジメチルアミド
【０１９３】
【化２７】
2006515854.tif 000043
【０１９４】
１−［３−（Ｓ）−（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（スキーム７に記載の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドから調製）０．１５ｇ（０．４５５ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．１２５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍｌおよび１−プロパンホスホン酸環式無水物溶液（酢酸エチル中５０％）について、実施例３と同様の実験条件を使用した。反応により、遊離アミン５５ｍｇが得られた。
【０１９５】
この化合物を、乾燥エーテルに溶かし、窒素雰囲気下に０℃に冷却すると、白色の沈殿物としてＨＣｌ塩が得られた。エーテル層をデカンテーション分離し、真空下に乾燥させると、ＨＣｌ塩の白色のフォーム５５ｍｇが得られた。
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．３。
【０１９７】
【数１３】
2006515854.tif 000044
【実施例２２】
【０１９８】
Ｎ−［３−（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０１９９】
【化２８】
2006515854.tif 000045
【０２００】
酢酸エチル２０ｍｌ中の１−（Ｒ）−［３−（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−プロピル］−ピロリジン−３−オール（スキーム８に記載の（Ｒ）−ピロリジン−３−オールから調製）０．５ｇ（１．８４５ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．４６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍｌ、および１−プロパンホスホン酸環式無水物溶液（酢酸エチル中５０％）０．３４ｇについて、実施例３と同様の実験条件を使用した。反応により、遊離アミン２８ｍｇが得られた。化合物を乾燥エーテル中に溶かし、ＨＣｌ塩に変換すると、白色の固体３０ｍｇが得られた。収率：３％。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．４。
【実施例２３】
【０２０２】
Ｎ−［３−（２−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２０３】
【化２９】
2006515854.tif 000046
【０２０４】
酢酸エチル２０ｍｌ中の［３−（２−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン（スキーム９に記載の２−ベンジルピペリジンから調製）０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．１３９ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．６ｍｌ、および１−プロパンホスホン酸環式無水物溶液（酢酸エチル中５０％）０．５ｇについて、実施例３と同様の実験条件を使用した。遊離アミンをエーテル中でＨＣｌ塩に変換すると、オフホワイト色の固体９０ｍｇが得られた。収率：３０％。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．５。
【０２０６】
【数１４】
2006515854.tif 000047
【実施例２４】
【０２０７】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
【０２０８】
【化３０】
2006515854.tif 000048
【０２０９】
酢酸エチル１０ｍｌ中の（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミン（スキーム１０に記載の２−メチル−ピロリジンから調製）０．１４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．１３０ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１ｍｌ、およびプロパンホスホン酸環式無水物溶液（酢酸エチル中５０％）０．７ｇについて、実施例３と同様の実験条件を使用した。遊離アミンをエーテル中でＨＣｌ塩に変換すると、茶色の半固体４０ｍｇが得られた。収率：１５％。
【０２１０】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．２。
【０２１１】
【数１５】
2006515854.tif 000049
【実施例２５】
【０２１２】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２１３】
【化３１】
2006515854.tif 000050
【０２１４】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸６．１ｇ（２８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル５．２２ｇを一緒に、窒素下に４．５時間還流させた。次いで、過剰の塩化チオニルを真空下に蒸発させ、高真空ポンプ下に乾燥させた。次いで、この乾燥酸塩化物を乾燥ＴＨＦ５ｍｌに溶かし、攪拌されている３−（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−プロパン−１−オールの氷冷１０％ＮａＯＨ溶液に加えた。次いで、反応混合物を放置して徐々に室温にした。２時間後に、反応を完了させた。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出し、溶剤を蒸発させ、続いて、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。次いで、粗製のアルコールをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると（９／１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）、純粋なアルコールが白色の固体８ｇとして得られた。収率：７１％。
【０２１５】
【数１６】
2006515854.tif 000051
【実施例２６】
【０２１６】
Ｎ−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２１７】
【化３２】
2006515854.tif 000052
【０２１８】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を窒素下に乾燥のエーテル２０ｍｌに溶かした。次いで、溶液を０℃に冷却し、三臭化リン０．３４ｇを攪拌しながら滴加した。混合物を放置して室温まで徐々に加温し、室温で１時間攪拌した。次いで、粉砕した氷を反応混合物に加えた。有機層を１０％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、中間体Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミドが得られた。ジメチルホルムアミド５ｍｌ中のこのブロモ中間体０．６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を、１−ベンジルピペラジン０．２６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍｌ中の混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、１７時間攪拌した。水３０ｍｌをこの混合物に加え、クロロホルム（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物の混合物が得られた。クロロホルム中５％のメタノールを用いるシリカゲルカラム溶離を使用する精製により、遊離アミン８０ｍｇが得られた。収率：１１％。次いで、この遊離アミンをＨＣｌ塩に変えると、白色の粉末４０ｍｇが得られた。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３４Ｈ４３Ｎ３Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８．３。
【０２２０】
【数１７】
2006515854.tif 000053
【実施例２７】
【０２２１】
Ｎ−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２２２】
【化３３】
2006515854.tif 000054
【０２２３】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド中間体（Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミドから調製）０．４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペリジン０．１３ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．４ｇについて、実施例２６と同様の実験条件を使用して、遊離のアミンとして８０ｍｇが得られた。この化合物を、ＨＣｌ塩に変換すると、茶色の固体８７ｍｇが得られた。収率：１９％。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．３。
【実施例２８】
【０２２５】
Ｎ−［３−（Ｓ）−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２２６】
【化３４】
2006515854.tif 000055
【０２２７】
［３−（Ｓ）−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン（スキーム１１に記載の（Ｓ）−２−ベンジルピペラジンから調製）０．０８ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．０５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル０．０２ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンについて実施例１８と同様の実験条件を使用した。精製の後に遊離アミンをＨＣｌ塩に変換すると、茶色の半固体の塩４５ｍｇが得られた。収率：７％。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３４Ｈ４３Ｎ３Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８．３。
【０２２９】
【数１８】
2006515854.tif 000056
【実施例２９】
【０２３０】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メチル−ベンズアミド
【０２３１】
【化３５】
2006515854.tif 000057
【０２３２】
酢酸エチル２０ｍｌ中の２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（スキーム１２に従い２−（Ｓ）−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから調製）０．６ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．４６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１ｍｌおよびプロパンホスホン酸環式無水物溶液（酢酸エチル中５０％）１．１５ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）について、実施例３と同様の実験条件を使用した。反応により、化合物０．１３ｇが得られた。
【０２３３】
２−（Ｓ）−［２−メチル−３−フェニル−アリル）−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．１ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌに溶かした。この混合物に、６ＮのＨＣｌ４ｍｌを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物に、水酸化ナトリウムの１０％溶液を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、濃縮した。遊離アミンを塩酸塩に変えると、白色の粉末８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）が得られた。
【０２３４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．３。
【０２３５】
【数１９】
2006515854.tif 000058
【実施例３０】
【０２３６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２３７】
【化３６】
2006515854.tif 000059
【０２３８】
実施例１４と同様の実験条件で、３，４，５−トリメトキシ−（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．１４ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）および酢酸０．０４ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）から、白色の粉末１２０ｍｇが得られた。収率：５０％。
【０２３９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．５。
【０２４０】
【数２０】
2006515854.tif 000060
【実施例３１】
【０２４１】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（Ｓ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチル）−ベンズアミド
【０２４２】
【化３７】
2006515854.tif 000061
【０２４３】
３，４，５−トリメトキシ−（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．０３５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸０．０２１ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０２ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）で、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した後に、白色の固体６５ｍｇが得られた。収率：５４％。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．４。
【０２４５】
【数２１】
2006515854.tif 000062
【実施例３２】
【０２４６】
Ｎ−（Ｓ）−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２４７】
【化３８】
2006515854.tif 000063
【０２４８】
３，４，５−トリメトキシ−（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド０．１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、酢酸０．０４ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０４３ｇ（０．７ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した後に、白色の固体４０ｍｇが得られた。収率：３５％。
【０２４９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．４。
【０２５０】
【数２２】
2006515854.tif 000064
【実施例３３】
【０２５１】
Ｎ−（Ｓ）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２５２】
【化３９】
2006515854.tif 000065
【０２５３】
３，４，５−トリメトキシ−（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．２ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド０．１７ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、酢酸０．０４ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）およびおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０４４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）について、実施例３０と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した後に、白色の固体８０ｍｇが得られた。収率：３５％。
【０２５４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ４Ｆについてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．３。
【０２５５】
【数２３】
2006515854.tif 000066
【実施例３４】
【０２５６】
Ｎ−（Ｓ）−（１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２５７】
【化４０】
2006515854.tif 000067
【０２５８】
３，４，５−トリメトキシ−（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、乾燥アセトン０．０７ｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸０．０３ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）およびおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０３３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した後に、オフホワイト色の固体９０ｍｇが得られた。収率：５８％。
【０２５９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．４。
【０２６０】
【数２４】
2006515854.tif 000068
［実施例３４］
【０２６１】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン２−イル−メチル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０２６２】
【化４１】
2006515854.tif 000069
【０２６３】
３，４，５−トリメトキシ−（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．０３７ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸０．０２ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０２２ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）について、実施例３０と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した後に、淡黄色の固体６０ｍｇが得られた。収率：４６％。
【０２６４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．５。
【０２６５】
【数２５】
2006515854.tif 000070
【実施例３５】
【０２６６】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０２６７】
【化４２】
2006515854.tif 000071
【０２６８】
実施例２２と同様の実験条件を使用した。ＤＣＭ１０ｍｌ中で、２−（Ｒ）−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（スキーム１３に従い調製）を、２−（Ｒ）−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．３８ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１ｍｌ、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド０．４３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）と共に用いた。反応により、２−（Ｒ）｛［２−メチル−３−フェニル−アリル）−３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．４６ｇが得られた。実施例１３と同様にＢＯＣ脱保護した後に、化合物をＨＣｌ塩に変え、白色の固体０．３５ｇを得た。収率：５０％。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．４。
【０２７０】
【数２６】
2006515854.tif 000072
【実施例３６】
【０２７１】
Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０２７２】
【化４３】
2006515854.tif 000073
【０２７３】
実施例２と同様の実験条件を使用した。ＤＣＭ１０ｍｌ中で、２−（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、２−（Ｓ）−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよびスキーム１４に記載の３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロペナール０．３６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．２６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２ｍｌ、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド０．２９ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０１４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）と共に用いた。反応により、２−（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３２ｇが得られた。実施例１３と同様にＢＯＣ脱保護し、化合物をＨＣｌ塩に変えると、白色の固体６９ｍｇが得られた。収率：１４％。
【０２７４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．４。
【０２７５】
【数２７】
2006515854.tif 000074
［実施例３８］
【０２７６】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０２７７】
【化４４】
2006515854.tif 000075
【０２７８】
実施例２と同様の実験条件を使用した。ＤＣＭ１０ｍｌ中で、２−（Ｓ）−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、２−（Ｓ）−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよびスキーム１５に記載の３−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロペナール０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．２７ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１ｍｌ、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド０．３１ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０１４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）と共に用いた。反応により、２−（Ｓ）−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．４９ｇが得られた。化合物をＨＣｌ塩に変えると、白色の固体４５ｍｇが得られた。収率：１４％。
【０２７９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．４。
【０２８０】
【数２８】
2006515854.tif 000076
［実施例３９］
【０２８１】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
【０２８２】
【化４５】
2006515854.tif 000077
【０２８３】
Ｎ−（Ｓ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、シクロブタノン０．０２７ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸０．０２７ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０２４ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変えると、白色の固体９０ｍｇが得られた。収率：４６％。
【０２８４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２９Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．５。
［実施例４０］
【０２８５】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロペンチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
【０２８６】
【化４６】
2006515854.tif 000078
【０２８７】
Ｎ−（Ｓ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１２ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン０．０２６ｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）、酢酸０．０２３ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０２５ｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変えると、無色の半固体９０ｍｇが得られた。収率：６１％。
【０２８８】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３０Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．５。
【０２８９】
【数２９】
2006515854.tif 000079
［実施例４１］
【０２９０】
Ｎ−［３−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（Ｓ）−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
【０２９１】
【化４７】
2006515854.tif 000080
【０２９２】
Ｎ−（Ｓ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ピラン−４−カルボキシアルデヒド０．０２９ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸０．０１８ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０２９ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変えると、淡黄色の固体４０ｍｇが得られた。収率：３３％。
【０２９３】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．５。
【０２９４】
【数３０】
2006515854.tif 000081
［実施例４２］
【０２９５】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（Ｓ）−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
【０２９６】
【化４８】
2006515854.tif 000082
【０２９７】
Ｎ−（Ｓ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン０．０３４ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸０．０２６ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０２７ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変えると、無色の半固体７０ｍｇが得られた。収率：４３％。
【０２９８】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３０Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．６。
【０２９９】
【数３１】
2006515854.tif 000083
［実施例４３］
【０３００】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
【０３０１】
【化４９】
2006515854.tif 000084
【０３０２】
Ｎ−（Ｓ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド０．０４１ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸０．０２９ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０３ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変えると、白色の固体９０ｍｇが得られた。収率：４７％。
【０３０３】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２．４。
［実施例４４］
【０３０４】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロペンチルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
【０３０５】
【化５０】
2006515854.tif 000085
【０３０６】
Ｎ−（Ｓ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．０９ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル１０ｍｌ溶液に、無水炭酸カリウム０．０７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．００３２ｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸シクロペンチルメチルエステル０．１ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に加えた。この反応混合物を７０℃で４０時間加熱し、次いで、冷水２０ｍｌに注ぎ、クロロホルム（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、シリカゲル、６０〜１２０、クロロホルム：メタノールでカラム精製すると、遊離アミンが得られた。これをその塩酸塩に変換すると、黄色の固体１５ｍｇが得られた。
【０３０７】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．６０。
【０３０８】
【数３２】
2006515854.tif 000086
［実施例４５］
【０３０９】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（Ｒ）−（１−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
【０３１０】
【化５１】
2006515854.tif 000087
【０３１１】
Ｎ−（Ｒ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．０５１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸０．０１８ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。反応により、４−（２−（Ｒ）−｛［［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１２０ｍｇが得られた。化合物を乾燥エーテル５ｍｌに溶かし、ＨＣｌで飽和された乾燥エーテル５ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。エーテルを濃縮し、残留物を乾燥エーテルで３〜４回洗浄すると、黄色の固体８０ｍｇが得られた。
【０３１２】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３０Ｈ３９Ｆ２Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．６。
【０３１３】
【数３３】
2006515854.tif 000088
［実施例４６］
【０３１４】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（Ｒ）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド
【０３１５】
【化５２】
2006515854.tif 000089
【０３１６】
Ｎ−（Ｒ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド０．０２７ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸０．０１８ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変えると、白色の固体８０ｍｇが得られた。収率：４７％。
【０３１７】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２．４。
【０３１８】
【数３４】
2006515854.tif 000090
［実施例４７］
【０３１９】
Ｎ−（Ｒ）−（１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
【０３２０】
【化５３】
2006515854.tif 000091
【０３２１】
Ｎ−（Ｒ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン０．０２６ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸０．０１８ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変えると、白色の固体１００ｍｇが得られた。収率：４７％。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．５。
【０３２３】
【数３５】
2006515854.tif 000092
［実施例４８］
【０３２４】
Ｎ−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
【０３２５】
【化５４】
2006515854.tif 000093
【０３２６】
Ｎ−（Ｒ）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、シクロブタノン０．０１９ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸０．０１８ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）について、実施例１４と同様の実験条件を使用した。遊離塩基をＨＣｌ塩に変えると、白色の固体１１０ｍｇが得られた。収率：４７％。
【０３２７】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２９Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．５。
【０３２８】
【数３６】
2006515854.tif 000094
［実施例４９］
【０３２９】
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（Ｓ）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０３３０】
【化５５】
2006515854.tif 000095
【０３３１】
テトラヒドロフラン３ｍｌ中の２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−（Ｓ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．０９ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、３，５ジメトキシ安息香酸０．０７５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．０７８ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０４ｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５ｍｌについて、実施例２と同様の実験条件を使用した。反応により、黄色のオイル８８ｍｇが得られた。このオイルを、ジクロロメタン１ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０．１４ｍｌに溶かした。４０分でアセトニトリル２０〜８０％の勾配を伴う逆相ＨＰＬＣを使用して、混合物を精製した。化合物をＨＣｌ塩に変換すると、淡黄色のオイル４８ｍｇが得られた。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．２。
【０３３３】
【数３７】
2006515854.tif 000096
［実施例５０］
【０３３４】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０３３５】
【化５６】
2006515854.tif 000097
【０３３６】
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（Ｓ）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．０４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボアルデヒド０．０１２ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．０４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ中の混合物を室温で窒素下に攪拌した。実施例１４と同様の後処理条件を使用した。
【０３３７】
４０分で２０〜８０％のアセトニトリル勾配を伴う逆相ＨＰＬＣを使用して、混合物を精製した。化合物をＨＣｌ塩に変えると、白色の粉末２２ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．３：［Ｍ＋２Ｈ］：４９２．３、［Ｍ＋３Ｈ］：４９３．３。
［実施例５１］
【０３３８】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
【０３３９】
【化５７】
2006515854.tif 000098
【０３４０】
Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，５−ジメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．０３２ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボアルデヒド０．００８ｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．０３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）について、実施例５１と同様の実験条件を使用した。この反応により、ＴＦＡ塩として吸湿性の白色の化合物２５．５ｍｇが得られた。収率：５８％。
【０３４１】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４１Ｎ２Ｏ３Ｆについてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．２：［Ｍ＋２Ｈ］：５１０．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５１１．２。
【０３４２】
【数３８】
2006515854.tif 000099
［実施例５２］
【０３４３】
Ｎ−（Ｒ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
【０３４４】
【化５８】
2006515854.tif 000100
【０３４５】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド（スキーム１５に従い調製）０．１３ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．０３９ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）について、実施例５１と同様の実験条件を使用した。アセトニトリル２０から８０％の勾配を伴う逆相ＨＰＬＣで、化合物を精製した。精製した化合物をＨＣｌ塩に変換すると、白色の粉末８０ｍｇが得られた。収率：４４％。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．２：［Ｍ＋２Ｈ］：５２８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５２９．２。
［実施例５３］
【０３４７】
Ｎ−（Ｒ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，５−ジエトキシベンズアミド
【０３４８】
【化５９】
2006515854.tif 000101
【０３４９】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，５−ジエトキシ−Ｎ−（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１３ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．０３７ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．０９ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）について、実施例５１と同様の実験条件を使用した。アセトニトリル２０から８０％の勾配を伴う逆相ＨＰＬＣで、化合物を精製した。精製した化合物をＨＣｌ塩に変換すると、白色の粉末３０ｍｇが得られた。収率：１６％。
【０３５０】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４４Ｎ２Ｏ３Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５．２：［Ｍ＋２Ｈ］：５５６．３．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５５７．２。
［実施例５４］
【０３５１】
Ｎ−（Ｒ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシベンズアミド
【０３５２】
【化６０】
2006515854.tif 000102
【０３５３】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１６ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボアルデヒド０．０４１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．１１ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）について、実施例５１と同様の実験条件を使用した。アセトニトリル２０から８０％の勾配を伴う逆相ＨＰＬＣで、化合物を精製した。精製した化合物をＨＣｌ塩に変換すると、白色の粉末１００ｍｇが得られた。収率：４８％。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．２：［Ｍ＋２Ｈ］：５５８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５５９．２。
【０３５５】
【数３９】
2006515854.tif 000103
［実施例５５］
【０３５６】
Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，５−ジエトキシベンズアミド
【０３５７】
【化６１】
2006515854.tif 000104
【０３５８】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，５−ジエトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド０．１５ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．０４３ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．１１ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）について、実施例５１と同様の実験条件を使用した。アセトニトリル２０から８０％の勾配を伴う逆相ＨＰＬＣで、化合物を精製した。精製した化合物をＨＣｌ塩に変換すると、白色の粉末５０ｍｇが得られた。収率：２４％。
【０３５９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４４Ｎ２Ｏ３Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５．２：［Ｍ＋２Ｈ］：５５６．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５５７．２。
［実施例５７］
【０３６０】
Ｎ−［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシル−エチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
【０３６１】
【化６２】
2006515854.tif 000105
【０３６２】
［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシル−エチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミン（スキーム１６に従い調製）０．２５ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．１６ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル０．１ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１ｍｌについて、実施例１８と同様の実験条件を使用した。精製の後に、反応により、遊離のアミンが得られ、次いでこれを、白色の半固体としてのＨＣｌ塩２２ｍｇに変換した。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４４Ｎ２Ｏ４Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７１．５。
【０３６４】
【数４０】
2006515854.tif 000106
［実施例５７］
【０３６５】
Ｎ−［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシル−エチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド
【０３６６】
【化６３】
2006515854.tif 000107
【０３６７】
［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシル−エチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミン０．１３ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−安息香酸０．１０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０７ｍｌおよび１−プロパンホスホン酸環式無水物（酢酸エチル中５０％）０．４９ｍｌについて、実施例３と同様の実験条件を使用した。精製の後に、反応により、遊離のアミンが得られ、次いでこれを、白色の固体としてのＨＣｌ塩２１ｍｇに変換した。収率：１０％
２０分で２０から９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、１８．００分で溶離しする。
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｆ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５７８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５７９．２。
【０３６９】
【数４１】
2006515854.tif 000108
［実施例５８］
【０３７０】
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［１−（１−シクロヘキシル−エチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミド
【０３７１】
【化６４】
2006515854.tif 000109
【０３７２】
［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシル−エチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミン０．１３ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸０．１０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０７ｍｌおよび１−プロパンホスホン酸環式無水物（酢酸エチル中５０％）０．４９ｍｌについて、実施例３と同様の実験条件を使用した。精製の後に、反応により、遊離のアミンが得られ、次いでこれを、白色の固体としてのＨＣｌ塩９２ｍｇに変換した。収率：４０％。
【０３７３】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、１８．９２分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３４Ｈ４４Ｎ２Ｏ４Ｆ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５８４．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５８５．２。
【０３７４】
【数４２】
2006515854.tif 000110
［実施例５９］
【０３７５】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
【０３７６】
【化６５】
2006515854.tif 000111
【０３７７】
［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミン（スキーム１７に従い調製）０．１８ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、塩化３，４，５−トリメトキシベンゾイル０．１４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１３ｍｌについて、実施例１２と同様の実験条件を使用した。精製の後に、反応により、遊離のアミンが得られ、次いでこれを、白色の半固体としてのＨＣｌ塩１１０ｍｇに変換した。収率：３６％。
【０３７８】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５５８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５５９．２。
［実施例６０］
【０３７９】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド
【０３８０】
【化６６】
2006515854.tif 000112
【０３８１】
［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミン０．０５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．０３７ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０３９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）について、実施例２と同様の実験条件を使用した。反応により、無色のオイル４０ｍｇが得られ、次いでこれを、ＨＣｌ塩に変換すると、白色の粉末２２．８ｍｇが得られた。収率：２７％。
【０３８２】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１７．５３５分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５２８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５２９．２。
【０３８３】
【数４３】
2006515854.tif 000113
［実施例６１］
【０３８４】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−ベンズアミド
【０３８５】
【化６７】
2006515854.tif 000114
【０３８６】
［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミン０．０５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および３，４−ビス−ジフルオロメトキシ安息香酸０．０５３ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０３９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）について、実施例２と同様の実験条件を使用した。反応により、無色のオイル８．３ｍｇが得られ、次いでこれを、ＨＣｌ塩に変換すると、白色の粉末４．８ｍｇが得られた。収率：５％。
【０３８７】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１６．９６９分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｆ６についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９９．２、［Ｍ＋２Ｈ］：６００．２、［Ｍ＋３Ｈ］：６０１．２。
［実施例６２］
【０３８８】
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミド
【０３８９】
【化６８】
2006515854.tif 000115
【０３９０】
［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミン０．０５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸０．０４９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０３９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）について、実施例２と同様の実験条件を使用した。生成物を、ＨＣｌ塩に変換すると、白色の粉末２７．４ｍｇが得られた。収率：３２％。
【０３９１】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１８．６９分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５７０．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５７１．２。
［実施例６３］
【０３９２】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【０３９３】
【化６９】
2006515854.tif 000116
【０３９４】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミン０．０５５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−安息香酸０．０５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。生じた遊離アミンを、ＨＣｌ塩に変換すると、非常に吸湿性な白色の粉末２１ｍｇが得られた。収率：４１％。
【０３９５】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物を１７．９９分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｆ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５６４．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５６５．２。
［実施例６４］
【０３９６】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【０３９７】
【化７０】
2006515854.tif 000117
【０３９８】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、［１−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミン０．０５５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ安息香酸０．０５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。遊離アミンを、ＨＣｌ塩に変換すると、非常に吸湿性な白色の粉末２１ｍｇが得られた。収率：４１％。
【０３９９】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物を１７．８１分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｆ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５６４．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５６５．２。
［実施例６５］
【０４００】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−３，４−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
【０４０１】
【化７１】
2006515854.tif 000118
【０４０２】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン（スキーム１８に従い調製）０．０５０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸０．０７３ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、無色の遊離アミン５０ｍｇが得られ、次いでこれを、白色の粉末としてのＨＣｌ塩に変換した。収率：５０％。
【０４０３】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１８．０６分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｆ６についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２７．２、［Ｍ＋２Ｈ］：６２８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：６２９．２。
【０４０４】
【数４４】
2006515854.tif 000119
［実施例６７］
【０４０５】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−６−カルボン酸（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド
【０４０６】
【化７２】
2006515854.tif 000120
【０４０７】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．０５０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−６−カルボン酸０．０７３ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、無色の遊離アミン４５ｍｇが得られ、次いでこれを、白色の粉末としてのＨＣｌ塩に変換した。収率：６０％。
【０４０８】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１６．７１分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．２、［Ｍ＋２Ｈ］：４９０．２、［Ｍ＋３Ｈ］：４９１．２。
【０４０９】
【数４５】
2006515854.tif 000121
［実施例６８］
【０４１０】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４１１】
【化７３】
2006515854.tif 000122
【０４１２】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．０５０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシ安息香酸０．０４２ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、無色のオイル３４．７ｍｇが遊離アミンとして得られ、これを、白色の粉末としてのＨＣｌ塩に変換した。収率：４７％。
【０４１３】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１６．３３分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．２、［Ｍ＋２Ｈ］：４９２．２、［Ｍ＋３Ｈ］：４９３．２。
【０４１４】
【数４６】
2006515854.tif 000123
［実施例６９］
【０４１５】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４−ジエトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４１６】
【化７４】
2006515854.tif 000124
【０４１７】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．０５０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシ安息香酸０．０４８ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、無色のオイル４０ｍｇが遊離アミンとして得られ、これを、白色の粉末としてのＨＣｌ塩に変換した。収率：５１％。
【０４１８】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１７．９１分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．３、［Ｍ＋２Ｈ］：５２０．３、［Ｍ＋３Ｈ］：５２１．３。
【０４１９】
【数４７】
2006515854.tif 000125
［実施例７０］
【０４２０】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４−ジイソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４２１】
【化７５】
2006515854.tif 000126
【０４２２】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．０５０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジイソプロポキシ安息香酸０．０５５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、無色のオイルが遊離アミンとして得られ、これを、白色の粉末としてのＨＣｌ塩２２．３ｍｇに変換した。収率：２５％。
【０４２３】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３５Ｈ５０Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．３、［Ｍ＋２Ｈ］：５４８．３、［Ｍ＋３Ｈ］：５４９．３。
【０４２４】
【数４８】
2006515854.tif 000127
［実施例７１］
【０４２５】
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド
【０４２６】
【化７６】
2006515854.tif 000128
【０４２７】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．０５０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸０．０５５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、無色のオイル５０ｍｇが遊離アミンとして得られ、これを、白色の粉末としてのＨＣｌ塩に変換した。収率：６２％。
【０４２８】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物を２０．８９分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４４Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．３、［Ｍ＋２Ｈ］：５３４．３、［Ｍ＋３Ｈ］：５３５．３。
【０４２９】
【数４９】
2006515854.tif 000129
［実施例７２］
【０４３０】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４３１】
【化７７】
2006515854.tif 000130
【０４３２】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．０５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ安息香酸０．０５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、遊離アミンが得られ、これを、黄色の粉末としてのＨＣｌ塩２０．７ｍｇに変換した。収率：２５％。
【０４３３】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１７．６２分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５２８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５２９．２。
【０４３４】
【数５０】
2006515854.tif 000131
［実施例７３］
【０４３５】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−ジフルオロメトキシ−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４３６】
【化７８】
2006515854.tif 000132
【０４３７】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．０５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸０．０５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、遊離アミンが得られ、これを、白色の固体としてのＨＣｌ塩２０．７ｍｇに変換した。収率：２５％。
【０４３８】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１７．４２分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５２８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５２９．２。
［実施例７４］
【０４３９】
７−ジフルオロメトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド
【０４４０】
【化７９】
2006515854.tif 000133
【０４４１】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．０５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、７−ジフルオロメトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸０．０６ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０４４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、遊離アミンが得られ、これを、白色の粉末としてのＨＣｌ塩２５ｍｇに変換した。収率：２７％。
【０４４２】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１８．６２分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３３Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５７０．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５７１．２。
【０４４３】
【数５１】
2006515854.tif 000134
［実施例７５］
【０４４４】
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（Ｓ）−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド
【０４４５】
【化８０】
2006515854.tif 000135
【０４４６】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン（スキーム１９に従い調製）０．０５０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸０．０４２ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０３７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１ｍｌを使用した。反応により、遊離アミンとして無色のオイルが得られ、これを、黄色の粉末としてのＨＣｌ塩３２ｍｇに変換した。収率：３７％。
【０４４７】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は２０．２５分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．２、［Ｍ＋２Ｈ］：４９８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：４９９．２。
【０４４８】
【数５２】
2006515854.tif 000136
［実施例７６］
【０４４９】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４５０】
【化８１】
2006515854.tif 000137
【０４５１】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、（Ｓ）−（１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．０５０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロ安息香酸０．０３７ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド０．０３７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を使用した。反応により、遊離アミンとして無色のオイルが得られ、これを、白色の粉末としてのＨＣｌ塩２０ｍｇに変換した。収率：３８％。
【０４５２】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、化合物は１７．７６分に溶離した。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．２、［Ｍ＋２Ｈ］：４７８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：４７９．２。
［実施例７７］
【０４５３】
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（Ｓ）−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド
【０４５４】
【化８２】
2006515854.tif 000138
【０４５５】
実施例３と同様の実験条件を使用したが、ただし、１−（Ｓ）−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン（スキーム２０に従い調製）０．１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸０．０８ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０７ｍｌおよび１−プロパンホスホン酸環式無水物（酢酸エチル中５０％）０．４９ｍｌを用いた。精製の後に、遊離アミンが得られ、次いでこれを、白色の粉末としてのＨＣｌ塩２８．２ｍｇに変換した。収率：１５％。
【０４５６】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、１８．６９分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．２、［Ｍ＋２Ｈ］：４９２．２、［Ｍ＋３Ｈ］：４９３．２。
【０４５７】
【数５３】
2006515854.tif 000139
［実施例７７］
【０４５８】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４５９】
【化８３】
2006515854.tif 000140
【０４６０】
実施例３と同様の実験条件を使用したが、ただし、１−（Ｓ）−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−安息香酸０．０８ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０７ｍｌおよび１−プロパンホスホン酸環式無水物（酢酸エチル中５０％）０．４９ｍｌを用いた。精製の後に、遊離アミンが得られ、次いでこれを、白色の固体としてのＨＣｌ塩２６．２ｍｇに変換した。収率：１３％。
【０４６１】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、１７．９０分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．２、［Ｍ＋２Ｈ］：４８６．２、［Ｍ＋３Ｈ］：４８７．２。
【０４６２】
【数５４】
2006515854.tif 000141
［実施例７８］
【０４６３】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４６４】
【化８４】
2006515854.tif 000142
【０４６５】
実施例１２と同様の実験条件を使用したが、ただし、１−（Ｓ）−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、塩化３，４−ジメトキシベンゾイル０．０８９ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０７ｍｌを用いると、精製の後に、遊離アミンが得られた。次いでこれを、白色の固体としてのＨＣｌ塩５１ｍｇに変換した。収率：２８％。
【０４６６】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、１６．５５分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．２、［Ｍ＋２Ｈ］：４５０．２、［Ｍ＋３Ｈ］：４５１．２。
【０４６７】
【数５５】
2006515854.tif 000143
［実施例７９］
【０４６８】
Ｎ−（Ｓ）−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド
【０４６９】
【化８５】
2006515854.tif 000144
【０４７０】
実施例３と同様の実験条件を使用したが、ただし、１−（Ｓ）−（１−シクロブチル−ピロリジン−２−イルメチル）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミノメチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．１１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−安息香酸０．０８ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０７ｍｌおよび１−プロパンホスホン酸環式無水物（酢酸エチル中５０％）０．４９ｍｌをジクロロメタン５ｍｌ中で用いると、精製の後に、遊離アミンが得られた。次いでこれを、白色の固体としてのＨＣｌ塩４４ｍｇに変換した。収率：１３％。
【０４７１】
２０分で２０〜９５％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、１６．７９分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｆ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５２８．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５２９．２。
【０４７２】
【数５６】
2006515854.tif 000145
［実施例８０］
【０４７３】
Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４７４】
【化８６】
2006515854.tif 000146
【０４７５】
実施例１８と同様の実験条件を使用したが、ただし、（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．３５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．１８ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル０．３９ｇおよびトリエチルアミン０．１９ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌ中で用いた。この反応により、遊離アミン３５ｍｇが得られ、次いでこれを、オフホワイト色の固体としてのＨＣｌ塩に変換した。収率：９％。
【０４７６】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．３。
【０４７７】
【数５７】
2006515854.tif 000147
［実施例８１］
【０４７８】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［３−（３−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
【０４７９】
【化８７】
2006515854.tif 000148
【０４８０】
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド０．２ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびフェノール０．０５８ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ中の溶液に０℃で、トリフェニルホスフィン０．１６ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル０．１６ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮し、クロロホルムおよびメタノールを用いるシリカゲル溶離でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、遊離のアミンが得られ、次いでこれを、ＨＣｌ塩に変換すると、茶色の半固体３９ｍｇが得られた。収率：１７％。
【０４８１】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．３。
【０４８２】
【数５８】
2006515854.tif 000149
［実施例８２］
【０４８３】
Ｎ−［３−（３−ベンジルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４８４】
【化８８】
2006515854.tif 000150
【０４８５】
無水ジクロロメタントリエチルアミン２０ｍｌ（０．２ｍｌ）を、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド０．５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この後、塩化メタンスルホニル０．１４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄すると、中間体塩素０．４ｇ（０．８ミリモル）が茶色の固体として得られた。
【０４８６】
アセトニトリル中のこの中間体塩素０．１５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。この混合物に、ベンジルアミン０．０３ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１４時間還流した。炭酸カリウムを濾別し、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムで希釈し、１．５ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。クロロホルム９およびメタノール１で溶離してシリカゲルで精製すると、遊離のアミンが得られ、これを、黄色の固体としてのＨＣｌ塩３６ｍｇに変換した。収率：５．９％。
【０４８７】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３５Ｈ４５Ｎ３Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．４。
【０４８８】
【数５９】
2006515854.tif 000151
［実施例８３］
【０４８９】
Ｎ−［３−（３−イソプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４９０】
【化８９】
2006515854.tif 000152
【０４９１】
実施例８２と同様の実施条件を使用して、塩素中間体０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．１ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン０．２３ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル中で使用した。反応により、ＨＣｌ塩として茶色の固体４５ｍｇが得られた。
【０４９２】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．５。
【０４９３】
【数６０】
2006515854.tif 000153
［実施例８４］
【０４９４】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
【０４９５】
【化９０】
2006515854.tif 000154
【０４９６】
実施例１３と同様の実験条件を使用したが、ただし、（２−メチル−３−フェニル−アリル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．４９ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２ｍｌ、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム１．２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を用いた。反応により、ＨＣｌ塩としてオフホワイト色の固体１０２ｍｇが得られた。収率：１２％
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．３。
【０４９７】
【数６１】
2006515854.tif 000155
［実施例８５］
【０４９８】
Ｎ−［３−（３−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０４９９】
【化９１】
2006515854.tif 000156
【０５００】
実施例１８と同様の実験条件を使用したが、ただし、［３−（３−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミン０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１ｍｌ、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．２５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）（塩化チオニル０．２４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を用いて塩化アシルに変換）をジクロロメタン中で用いた。反応により、遊離アミンが得られ、これを、ＨＣｌ塩に変えると、白色の粉末０．３ｇが得られた。収率：５０％
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．７。
【０５０１】
【数６２】
2006515854.tif 000157
［実施例８６］
【０５０２】
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０５０３】
【化９２】
2006515854.tif 000158
【０５０４】
実施例１３と同様の実験条件を使用したが、ただし、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．６５ｇ（３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−プロパン−１，３−ジアミン０．６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム１．５ｇ（５ｍｍｏｌ）を用いて、ＨＣｌ塩として白色の固体１３０ｍｇを得た。収率：１３％。
【０５０５】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．２。
【０５０６】
【数６３】
2006515854.tif 000159
［実施例８７］
【０５０７】
３，４−５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
【０５０８】
【化９３】
2006515854.tif 000160
【０５０９】
実施例２と同様の実験条件を使用したが、ただし、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、（２−メチル−３−フェニル−アリル）−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミン０．２５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．４４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２６ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３ｍｌを用いた。反応により、ＨＣｌ塩として白色の固体１８７ｍｇが得られた。収率：２０％。
【０５１０】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２７。
【０５１１】
【数６４】
2006515854.tif 000161
［実施例８８］
【０５１２】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
【０５１３】
【化９４】
2006515854.tif 000162
【０５１４】
実施例１８と同様の実験条件を使用したが、ただし、（２−メチル−３−フェニル−アリル−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル−アミン０．４７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．３１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル０．３２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンを用いた。反応により、遊離のアミンが得られ、これを、ＨＣｌ塩に変換すると、オフホワイト色の固体１０６ｍｇが得られた。収率：１２％。
【０５１５】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．３１。
【０５１６】
【数６５】
2006515854.tif 000163
［実施例８９］
【０５１７】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
【０５１８】
【化９５】
2006515854.tif 000164
【０５１９】
実施例１８と同様の実験条件を使用したが、ただし、（２−メチル−３−フェニル−アリル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン０．６５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．６ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル０．５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌを用いた。反応により、遊離のアミンが得られ、これを、ＨＣｌ塩に変換すると、淡黄色の吸湿性の固体１１０ｍｇが得られた。収率：１２％。
【０５２０】
【数６６】
2006515854.tif 000165
［実施例９０］
【０５２１】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド
【０５２２】
【化９６】
2006515854.tif 000166
【０５２３】
実施例１８と同様の実験条件を使用したが、ただし、（２−メチル−３−フェニル−アリル−（３−モルホリノ−４−イル−プロピル）−アミン０．７２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．６ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル０．６ｇ（５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌを用いた。反応により、遊離のアミンが得られ、これを、ＨＣｌ塩に変換すると、淡褐色の吸湿性の固体８０ｍｇが得られた。収率：６．５％。
【０５２４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。
【０５２５】
【数６７】
2006515854.tif 000167
［実施例９１］
【０５２６】
Ｎ−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０５２７】
【化９７】
2006515854.tif 000168
【０５２８】
臭化ブチル０．１５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を、３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミド（スキーム２２に従い調製）０．２５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．１９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍｌ中の混合物に０℃で加えた。反応を室温まで加温し、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９：１）により精製すると、遊離のアミンが得られた。このアミンを、ＨＣｌ塩に変換すると、オフホワイト色の固体７２ｍｇが得られた。収率１３％。
【０５２９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．４。
［実施例９２］
【０５３０】
３，４−５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
【０５３１】
【化９８】
2006515854.tif 000169
【０５３２】
実施例１３と同様の実験条件を使用したが、ただし、（２−メチル−３−フェニル−アリル−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−アミン０．５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．４２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム１．１６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２ｍｌを用いた。反応により、遊離アミンが得られ、これを、ＨＣｌ塩に変換すると、ピンク色の固体１５７ｍｇが得られた。収率：１９％。
【０５３３】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｓについてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１．２。
【０５３４】
【数６８】
2006515854.tif 000170
［実施例９３］
【０５３５】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−ベンズアミド
【０５３６】
【化９９】
2006515854.tif 000171
【０５３７】
実施例１８と同様の実験条件を使用したが、３−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．２４ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル０．１５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１ｍｌを用いた。反応により、ＢＯＣ保護されている中間体３８０ｍｇが得られた。この中間体０．３６ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌに溶かし、６ＮのＨＣｌを加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。塩基による後処理により、遊離のアミン３１９ｍｇが得られた。これを、ＨＣｌ塩に変換すると、黄色の固体１００ｍｇが得られた。収率：３３％。
【０５３８】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．４。
【０５３９】
【数６９】
2006515854.tif 000172
［実施例９４］
【０５４０】
Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
【０５４１】
【化１００】
2006515854.tif 000173
【０５４２】
実施例１４と同様の実験条件を使用したが、Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−ベンズアミド０．１５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルカルボキシアルデヒド０．０２９ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸０．０２１ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０２ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を用いた。遊離の塩基をＨＣｌ塩に変換すると、白色の固体１８０ｍｇが得られた。収率：９９％。
【０５４３】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．４。
【０５４４】
【数７０】
2006515854.tif 000174
［実施例９５］
【０５４５】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
【０５４６】
【化１０１】
2006515854.tif 000175
【０５４７】
３−｛［（２−メチル−３−フェニル−アリル）−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステル（スキーム２３に従い調製）０．１２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル０．０９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム５ｍｇおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５ｍｇの混合物を乾燥ＴＨＦ３ｍｌ中、室温で、窒素下に１時間攪拌した。
【０５４８】
反応混合物を濃縮し、溶離剤としてクロロホルム９：メタノール１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに掛けると、遊離のアミンが得られた。この遊離のアミンをそのＨＣｌ塩に変えると、淡黄色の固体３４ｍｇが得られた。収率：３０％。
【０５４９】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．４。
【０５５０】
【数７１】
2006515854.tif 000176
［実施例９６］
【０５５１】
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド
【０５５２】
【化１０２】
2006515854.tif 000177
【０５５３】
実施例１４と同様の実験条件を使用したが、７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イルメチル）−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド０．１６ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン０．０４２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸０．０３ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０２６ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を用いた。遊離の塩基をＨＣｌ塩に変換すると、白色の固体１３０ｍｇが得られた。収率：６５％。
【０５５４】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ６についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．２、［Ｍ＋２Ｈ］＋：５３８．２。
【０５５５】
【数７２】
2006515854.tif 000178
［実施例９７］
【０５５６】
Ｎ−（１−シクロヘキス−３−エニルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ベンズアミド
【０５５７】
【化１０３】
2006515854.tif 000179
【０５５８】
ジクロロメタン７０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸３０ｍｌの溶液混合物に室温で、２−｛［（２−メチル−３−フェニル−アリル）−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．２ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。この混合物に、塩基性のｐＨになるまで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。次いで、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。分子ふるいのスパチュラを用いて、中間体の遊離アミンをジクロロメタン２０ｍｌに溶かした。この混合物に、１，２，３，６テトラヒドロベンズアルデヒド０．２９ｇ（２．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．７７ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。分子ふるいを濾過し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、水性層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、遊離のアミンが得られ、これを、ＨＣｌ塩に変換した。ピンク色がかった粉末５００ｍｇが得られた。収率：３６％。
【０５５９】
２０分で２０〜８０％のアセトニトリル勾配を使用する分析Ｃ１８ＨＰＬＣで、１８．１１分に溶離する。
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．２、［Ｍ＋２Ｈ］：５２０．２、［Ｍ＋３Ｈ］：５２１．２。
［実施例９８］
【０５６０】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド
【０５６１】
【化１０４】
2006515854.tif 000180
【０５６２】
実施例１８と同様の実験条件を使用したが、３，４−ジメトキシ安息香酸０．１２ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル２ｍｌ（１．６８ｍｍｏｌ）を用いた。得られた塩化アシルを、３−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２ｍｌと反応させた。反応により、遊離アミンが得られ、これを、オフホワイト色の固体としてのＨＣｌ塩９０ｍｇに変換した。収率：３５％。
【０５６３】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｆ２についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．６。
【０５６４】
【数７３】
2006515854.tif 000181
［実施例９９］
【０５６５】
Ｎ−［２−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド
【０５６６】
【化１０５】
2006515854.tif 000182
【０５６７】
実施例１２と同様の実験条件を使用したが、ただし、［２−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−（１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン０．１５ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、塩化３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル０．１ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍｌを用いた。２０〜８０％のアセトニトリル相の勾配を伴う逆相高圧液体クロマトグラフィーにより、ＴＦＡ塩として白色の粉末１２０ｍｇが得られた。
【０５６８】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ４ＦＢｒについてのｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋：６０５．１。
【０５６９】
【数７４】
2006515854.tif 000183
［実施例１０２］
【０５７０】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
【０５７１】
【化１０６】
2006515854.tif 000184
【０５７２】
（２−メチル−３−フェニル−アリル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を窒素下に乾燥メタノール１０ｍｌに溶かした。溶液を０℃に冷却した。この混合物に、３，４，５−トリメトキシ安息香酸０．４９ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２ｍｌおよびＴＢＴＵ１．２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物をクロロホルムで希釈し、水２×１０ｍｌ、重炭酸ナトリウム２×１０ｍｌで抽出し、ブライン２×１０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。次いで、化合物をクロロホルム中１．２％のメタノールを使用するシリカゲルで精製すると、生成物１０２ｍｇがオフホワイト色のＨＣｌ塩として得られた。収率：１２％。
【０５７３】
ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．３。
試験
前記化合物がＳＤＦ−１およびＩ−ＴＡＣケモカインのための有用なモジュレーターであることを証明するために、化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏでスクリーニングして、ＣＣＸＣＫＲ２受容体からＳＤＦ−１および／またはＩ−ＴＡＣを追い出す能力を複数の濃度で決定した。「ＩＣ５０値、試薬および細胞の決定」（下記参照）に詳述されているように、１２５Ｉ標識化ケモカインの存在下に、化合物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する乳腺細胞と組み合わせた。複数の濃度において化合物が標識化ケモカインをＣＣＸＣＫＲ２受容体サイトから追い出す能力を、スクリーニングプロセスで決定した。
【０５７４】
有効なモジュレーターと判断された化合物は、１．１マイクロモル（μＭ）以下の濃度、さらに好ましくは３００ナノモル（ｎＭ）以下の濃度でＣＣＸＣＫＲ２受容体からケモカインＳＤＦ−１またはＩ−ＴＡＣのいずれかを少なくとも５０％追い出すことができた。現在、特に好ましい化合物は、２００ｎＭ以下の濃度でＣＣＸＣＫＲ２受容体からＳＤＦ−１またはＩ−ＴＡＣの少なくとも５０％を追い出すことができる。これらの基準に適う化合物の例を、下記の表１に再現する。
【０５７５】
【表２−Ａ】
2006515854.tif 000185
【０５７６】
【表２−Ｂ】
2006515854.tif 000186
【０５７７】
【表２−Ｃ】
2006515854.tif 000187
【０５７８】
【表２−Ｄ】
2006515854.tif 000188
【０５７９】
【表２−Ｅ】
2006515854.tif 000189
【０５８０】
【表２−Ｆ】
2006515854.tif 000190
【０５８１】
【表２−Ｇ】
2006515854.tif 000191
【０５８２】
ＩＣ５０値の決定
＜試薬および細胞＞
１２５Ｉ標識されているＳＤＦ−１は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。ＭＣＦ−７（腺癌：乳腺）細胞系は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得て、１０％の胎児ウシ血清（ＦＢＳ）（ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）およびウシインスリン（０．０１ｍｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を補足されたＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中、３７℃で、加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２／空気混合物下に培養した。
【０５８３】
＜結合分析＞
ターゲット化合物を試験して、ＭＣＦ−７細胞上のＣＣＸＣＫＲ２サイトに結合するその能力を測定した。Ｄａｉｒａｇｈｉ  ＤＪ，ｅｔ  ａｌ．，ＨＨＶ８−ｅｎｃｏｄｅｄ  ｖＭＩＰ−Ｉ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｇａｇｅｓ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＣＲ５．Ａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年７月３０日；２７４（３１）：２１５６９−７４およびＧｏｓｌｉｎｇ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｂｉｎｄｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ−ａｎｄ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ａｃｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ＥＬＣ，ＳＬＣ，ａｎｄ  ＴＥＣＫ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年３月１５日；１６４（６）：２８５１−６に記載されているような濾過プロトコルを使用する効率最大化放射リガンド結合を使用した。
【０５８４】
これらのアッセイでは、ＤａｉｒａｇｈｉおよびＧｏｓｌｉｎｇに記載のプロトコルを使用して、ＭＣＦ−７細胞を、ターゲット化合物で試し、これらの化合物が１２５Ｉ−放射線標識ＳＤＦ−１に置き換わる能力をアッセイした。ターゲット化合物をプレートに、指定の濃度まで加え、次いで、細胞と共に結合培地（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．２％のウシ血清アルブミン、ｐＨ７．１に調節）中でインキュベートした後、放射線標識ケモカイン（１２５Ｉ−ＳＤＦ−１）を加えて３時間４℃インキュベートした。次いで、全てのアッセイを、穏やかに攪拌しながら４℃で３時間インキュベーションした。インキュベートした後に、全ての結合アッセイにおいて、細胞ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、反応をＰＥＩ処理されたＧＦ／Ｂガラスフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ）上に吸引し、２回洗浄した（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．１に調節）。シンチラント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  １０，Ｐａｃｋａｒｄ）をウェルに加え、フィルターを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターでカウントした。データを分析し、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ａ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＷＷＷ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を使用して、プロッティングした。
【０５８５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞増殖の阻害
小分子量の化合物による、乳癌で発現されるＣＣＸＣＫＲ２のアンタゴニズムは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞増殖を阻害した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処置された細胞は、未処置の対照に比較して長期にわたって低い細胞増殖を示した。
【０５８６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞接着の阻害
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ静的接着アッセイを使用して、細胞の接着およびその後の所定の組織への移出を含む白血球遊走の事象をモデリングする。血管内皮細胞の単分子膜を、表面上で増殖させ、ＣＣＸＣＫＲ２を発現する細胞を蛍光染料で標識して、目に見えるようにした。実験により、内皮層に接着しているＣＣＸＣＫＲ２発現細胞が存在すると、ＣＣＸＣＫＲ２が発現されなかった対照群と比較して、付加的なＣＣＸＣＫＲ２発現細胞の接着が促進されることが判明した。加えて、ＣＣＸＣＫＲ２モジュレーターを加えると、ビヒクル処置された対照群に比較して、接着が阻害された。
【０５８７】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍形成の阻害
免疫不全症マウスに、ＣＣＸＣＫＲ２を発現するヒトＢ細胞リンパ腫細胞を注射した。ＣＣＸＣＫＲ２モジュレーターでこれらのマウスを処置すると、血管新生腫瘍を生じさせる能力が阻害された。研究の１つでは、ＣＣＸＣＫＲ２アンタゴニストで処置された１７匹のマウスのうち１匹だけが、被包化された血管新生腫瘍を生じ、他方で、ビヒクル対照群の１７匹のマウスのうち１１匹が、被包化された血管新生腫瘍を生じた。
【０５８８】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍容量の低減
免疫不全症マウスに、ヒト乳癌を注射した。腫瘍の測定を週に３回行い、腫瘍容量を決定した。ＣＣＸＣＫＲ２モジュレーターで処理されたマウスは、ビヒクル対照群のマウスと比較して低い腫瘍容量を示した。
【０５８９】
有機化学分野の当業者であれば、提示した記載、図および実施例から、特許請求の範囲およびその均等物により定義される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の好ましい態様に修飾および変更を加えることができるであろう。
【国際調査報告】
2006515854.tif 000209
2006515854.tif 000210
2006515854.tif 000211
2006515854.tif 000212