(57)【要約】本発明は抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規な医薬組成物、これらの製造方法及び呼吸器系統の症状を治療するためのこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一種以上のステロイド（２）と組み合わせて一種以上の抗コリン作用薬（１）を、必要によりこれらの鏡像体、鏡像体の混合物の形態又はこれらのラセミ体の形態、必要によりこれらの溶媒和物又は水和物の形態で、また必要により医薬上許される賦形剤と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
活性物質１及び２が単一製剤中に一緒に、又は二つの別々の製剤中に存在することを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
１がチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩又はイプラトロピウム塩、好ましくはチオトロピウム塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項及び第２項の一項記載の医薬組成物。
【請求項４】
１が塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、硫酸塩又はパラトルエンスルホン酸塩の形態、好ましくは臭化物の形態で存在することを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項の一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
２がフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフルポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６及びデキサメタゾンの中から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項の一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
２がフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンの中から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
１対２の重量比が１：３００から５０：１まで、好ましくは１：２５０から４０：１までの範囲であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
単一適用が０．１〜１００００μｇ、好ましくは０．１〜２０００μｇの活性物質組み合わせ１及び２の投与量に相当することを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項の一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
吸入に適した製剤の形態で存在することを特徴とする請求の範囲第１項〜第８項の一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
吸入粉末、噴射剤含有計量エアゾール及び噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液の中から選ばれた製剤であることを特徴とする請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、ポリアルコール、塩、又は互いのこれらの賦形剤の混合物の中から選ばれた好適な生理学上許される賦形剤と混合して１及び２を含む吸入粉末であることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
賦形剤が２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍの最大平均粒子サイズを有することを特徴とする請求の範囲第１１項記載の吸入粉末。
【請求項１３】
請求の範囲第１１項又は第１２項記載の吸入粉末を含むことを特徴とするカプセル。
【請求項１４】
その成分として活性物質１及び２のみを含む吸入粉末であることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
溶解又は分散形態の１及び２を含む噴射剤含有吸入エアゾールであることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタンの如き炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンもしくはシクロブタンのフッ素化誘導体の如きハロ炭化水素を含むことを特徴とする請求の範囲第１５項記載の噴射剤含有吸入エアゾール。
【請求項１７】
噴射剤ガスがＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はこれらの混合物であることを特徴とする請求の範囲第１６項記載の噴射剤含有吸入エアゾール。
【請求項１８】
必要により共溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨを調節するための手段の中から選ばれた一種以上のその他の成分を含むことを特徴とする請求の範囲第１５項、第１６項又は第１７項記載の噴射剤含有吸入エアゾール。
【請求項１９】
５重量％までの活性物質１及び／又は２を含んでもよいことを特徴とする請求の範囲第１５項〜第１８項の一項記載の噴射剤含有吸入エアゾール。
【請求項２０】
溶媒として水、エタノール又は水とエタノールの混合物を含む噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液であることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ｐＨが２−７、好ましくは２−５であることを特徴とする請求の範囲第２０項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２２】
ｐＨが塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸又はこれらの混合物の中から選ばれた酸により調節されることを特徴とする請求の範囲第２１項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２３】
必要によりその他の共溶媒及び／又は賦形剤を含むことを特徴とする請求の範囲第２０項〜第２２項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２４】
共溶媒としてヒドロキシル基又はその他の極性基を含む成分、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含むことを特徴とする請求の範囲第２３項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２５】
賦形剤として、表面活性剤、安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤、矯味矯臭剤、薬理学上許される塩及び／又はビタミンを含むことを特徴とする請求の範囲第２３項又は第２４項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２６】
錯生成剤として、エデト酸又はエデト酸の塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求の範囲第２５項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２７】
酸化防止剤として、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ及びトコフェロールの中から選ばれた化合物を含むことを特徴とする請求の範囲第２５項又は第２６項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２８】
防腐剤として、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、安息香酸及びベンゾエートの中から選ばれた化合物を含むことを特徴とする請求の範囲第２５項、第２６項又は第２７項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２９】
活性物質１及び２並びに溶媒に加えて、ベンザルコニウムクロリド及びエデト酸ナトリウムのみを含むことを特徴とする請求の範囲第２３項〜第２８項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項３０】
活性物質１及び２並びに溶媒に加えて、ベンザルコニウムクロリドのみを含むことを特徴とする請求の範囲第２３項〜第２８項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項３１】
濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入溶液もしくは懸濁液であることを特徴とする請求の範囲第２０項〜第３０項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項３２】
吸入器、好ましくはハンディハラー中の請求の範囲第１３項記載のカプセルの使用。
【請求項３３】
ＷＯ ９１／１４４６８記載の吸入器又はＷＯ ９７／１２６８７の図６ａ及び６ｂに記載されたような吸入器中で噴霧化するための請求の範囲第２０項〜第３０項の一項記載の吸入溶液の使用。
【請求項３４】
ベンチュリ原理又はその他の原理に従って超音波又は圧縮空気により吸入エアゾールを生じたエネルギー運転自立ネブライザー又はポータブルネブライザー中で噴霧化するための請求の範囲第３１項記載の吸入溶液の使用。
【請求項３５】
呼吸道の炎症性疾患又は閉塞性疾患を治療するための薬物を調製するための請求の範囲第１項〜第３１項の一項記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物、それらの調製方法並びに呼吸器系統の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（発明の開示）
驚くことに、一種以上の抗コリン作用薬が一種以上のコルチコステロイドとともに使用される場合に、予期しない有益な治療効果、特に相乗効果が呼吸道の炎症性疾患又は閉塞性疾患の治療で観察し得ることがわかった。この相乗効果に鑑みて、本発明の医薬組み合わせは通常の方法で単一療法に使用される個々の化合物の場合よりも少ない投与量で使用し得る。これは、例えば、コルチコステロイドが投与される場合に生じ得るような望ましくない副作用を軽減する。
上記効果は２種の活性物質が単一活性物質製剤中で同時に使用される場合及びそれらが別々の製剤中で連続的に投与される場合の両方で観察される。
【０００３】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明によれば、２種の活性物質成分を単一製剤中で同時に投与することが好ましい。
本発明の範囲内で、抗コリン作用薬１という用語は好ましくはチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩、最も好ましくはチオトロピウム塩の中から選ばれる塩を表す。上記塩において、陽イオンチオトロピウム、オキシトロピウム及びイプラトロピウムが薬理学上活性な成分である。本件特許出願の範囲内で、上記陽イオンについての明らかな言及は数１’の使用により示される。化合物１についてのあらゆる言及はまた当然に成分１’（チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウム）への言及を含む。
【０００４】
本発明の範囲内で使用し得る塩１はチオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウムに加えて、対イオン（陰イオン）として塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はパラ−トルエンスルホン酸塩を含む化合物を意味する。本発明の範囲内で、メタンスルホン酸塩、塩化物、臭化物及びヨウ化物が全ての塩１のうちで好ましく、メタンスルホン酸塩及び臭化物が特に重要である。本発明によれば、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド及びイプラトロピウムブロミドの中から選ばれた塩１が格別重要である。チオトロピウムブロミドが特に好ましい。
本発明の範囲内で、コルチコステロイド（以下２）という用語はフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフルポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６及びデキサメタゾンの中から選ばれた化合物を表す。化合物２はフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンの中から選ばれることが好ましい。化合物２はブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドの中から選ばれることが最も好ましい。或る場合には、本件特許出願の範囲内で、ステロイド２という用語がまたコルチコステロイド２という用語に代えてそれ自体で使用されてもよい。
【０００５】
本発明の範囲内のステロイド２についてのあらゆる言及はステロイドから生成し得る塩又は誘導体２’への言及を含む。可能な塩又は誘導体２’の例として、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。或る場合には、式２の化合物はまたそれらの水和物の形態で生じてもよい。
本発明の１と２の医薬組み合わせは吸入により投与されることが好ましい。好適なカプセルに詰められた好適な吸入粉末（インハレット）は好適な粉末吸入器を使用して投与し得る。また、その薬剤は好適な吸入エアゾールの適用により吸入されてもよい。これらとして、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含む吸入エアゾールが挙げられる。薬剤はまた１と２からなる医薬組み合わせの好適な溶液を使用して吸入されてもよい。
【０００６】
一局面において、本発明は１と２の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
別の局面において、本発明は一種以上の塩１及び一種以上の化合物２を、必要によりそれらの溶媒和物又は水和物の形態で含む医薬組成物に関する。活性物質は単一製剤中で合わされてもよく、又は二つの別々の製剤中に含まれてもよい。活性物質１と２を単一製剤中に含む医薬組成物が本発明によれば好ましい。
別の局面において、本発明は治療有効量の１と２に加えて、医薬上許される賦形剤を含む医薬組成物に関する。別の局面において、本発明は治療有効量の１と２に加えて医薬上許される賦形剤を含まない医薬組成物に関する。
また、本発明は同時投与又は連続投与により呼吸道の炎症性疾患又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための治療有効量の１と２を含む医薬組成物を調製するための１と２の使用に関する。更に、本発明の医薬組み合わせは同時投与又は連続投与により、例えば、膵のう胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農夫肺）を治療するための薬剤を調製するのに使用し得る。本発明の活性物質組み合わせを使用しない唯一の理由はステロイドによる治療が治療上の理由のために禁忌を指示されることである。
【０００７】
更に、本発明は同時投与又は連続投与により呼吸道の炎症性疾患又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための上記医薬組成物の組み合わせ１と２の治療有効投与量の同時又は連続の使用（但し、ステロイドによる治療が治療上の理由のために禁忌を指示されないことを条件とする）に関する。また、本発明は、例えば、膵のう胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農夫肺）を治療するための上記医薬組成物の組み合わせ１と２の治療有効投与量の同時又は連続の使用に関する。
本発明の１と２の活性物質組み合わせにおいて、成分１と２はそれらの鏡像体、鏡像体の混合物の形態又はラセミ体の形態で存在してもよい。
【０００８】
２種の活性物質１と２が本発明の活性物質組み合わせ中で使用し得る比率は可変である。活性物質１と２はおそらくそれらの溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。化合物１と２の選択に応じて、本発明の範囲内で使用し得る重量比は種々の化合物の異なる分子量及びそれらの異なる効力に基づいて変化する。原則として、本発明の医薬組み合わせは１：３００〜５０：１、好ましくは１：２５０〜４０：１の範囲の重量比で化合物１と２を含んでもよい。化合物１としてのチオトロピウム塩及びステロイド２としてのベデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドの中から選ばれた化合物を含む特に好ましい医薬組み合わせにおいて、１対２の重量比はチオトロピウム１’及び２が１：１５０〜３０：１、更に好ましくは１：５０〜２０：１の比率で存在する範囲であることが最も好ましい。
例えば、本発明の範囲をそれに限定しないが、本発明の１と２の好ましい組み合わせは下記の重量比で１’とステロイド２を含んでもよい：１：５０；１：４９；１：４８；１：４７；１：４６；１：４５；１：４４；１：４３；１：４２；１：４１；１：４０；１：３９；１：３８；１：３７；１：３６；１：３５；１：３４；１：３３；１：３２；１：３１；１：３０；１：２９；１：２８；１：２７；１：２６；１：２５；１：２４；１：２３；１：２２；１：２１；１：２０；１：１９；１：１８；１：１７；１：１６；１：１５；１：１４；１：１３；１：１２；１：１１；１：１０；１：９；１：８；１：７；１：６；１：５；１：４；１：３；１：２；１：１；２：１；３：１；４：１；５：１；６：１；７：１；８：１；９：１；１０：１；１１：１；１２：１；１３：１；１４：１；１５：１；１６：１；１７：１；１８：１；１９：１；２０：１。
【０００９】
１と２の組み合わせを含む本発明の医薬組成物は本発明によれば、１と２が単一投薬当り０．０１〜１００００μｇ、好ましくは０．１〜２０００μｇ、更に好ましくは１〜１０００μｇ、更に良好には５〜５００μｇ、好ましくは１０〜３００μｇ、更に良好には２０〜２００μｇの投与量で一緒に存在するように通常投与される。例えば、本発明の１と２の組み合わせは単一投薬当りの合計投与量が約２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ、２６０μｇ、２６５μｇ、２７０μｇ、２７５μｇ等であるような量のチオトロピウム１’とステロイド２を含む。これらの投与量範囲において、活性物質１’と２は前記重量比で存在し得る。
【００１０】
例えば、本発明の範囲をそれに限定しないで、本発明の１と２の組み合わせは、夫々の単一投与のために、５μｇの１’と２５μｇの２、５μｇの１’と５０μｇの２、５μｇの１’と１００μｇの２、５μｇの１’と１２５μｇの２、５μｇの１’と２００μｇの２、５μｇの１’と２５０μｇの２、１０μｇの１’と２５μｇの２、１０μｇの１’と５０μｇの２、１０μｇの１’と１００μｇの２、１０μｇの１’と１２５μｇの２、１０μｇの１’と２００μｇの２、１０μｇの１’と２５０μｇの２、１８μｇの１’と２５μｇの２、１８μｇの１’と５０μｇの２、１８μｇの１’と１００μｇの２、１８μｇの１’と１２５μｇの２、１８μｇの１’と２００μｇの２、１８μｇの１’と２５０μｇの２、２０μｇの１’と２５μｇの２、２０μｇの１’と５０μｇの２、２０μｇの１’と１００μｇの２、２０μｇの１’と１２５μｇの２、２０μｇの１’と２００μｇの２、２０μｇの１’と２５０μｇの２、３６μｇの１’と２５μｇの２、３６μｇの１’と５０μｇの２、３６μｇの１’と１００μｇの２、３６μｇの１’と１２５μｇの２、３６μｇの１’と２００μｇの２、３６μｇの１’と２５０μｇの２、４０μｇの１’と２５μｇの２、４０μｇの１’と５０μｇの２、４０μｇの１’と１００μｇの２、４０μｇの１’と１２５μｇの２、４０μｇの１’と２００μｇの２又は４０μｇの１’と２５０μｇの２が投与されるような量でチオトロピウム１’とステロイド２を含んでもよい。
【００１１】
１がチオトロピウムブロミドを表す活性物質組み合わせが本発明の１と２の好ましい組み合わせとして使用される場合、例として挙げられる単一投薬当り投与される活性物質１’と２の量は単一投薬当り投与される下記の量の１と２に相当する：６μｇの１と２５μｇの２、６μｇの１と５０μｇの２、６μｇの１と１００μｇの２、６μｇの１と１２５μｇの２、６μｇの１と２００μｇの２、６μｇの１と２５０μｇの２、１２μｇの１と２５μｇの２、１２μｇの１と５０μｇの２、１２μｇの１と１００μｇの２、１２μｇの１と１２５μｇの２、１２μｇの１と２００μｇの２、１２μｇの１と２５０μｇの２、２１．７μｇの１と２５μｇの２、２１．７μｇの１と５０μｇの２、２１．７μｇの１と１００μｇの２、２１．７μｇの１と１２５μｇの２、２１．７μｇの１と２００μｇの２、２１．７μｇの１と２５０μｇの２、２４．１μｇの１と２５μｇの２、２４．１μｇの１と５０μｇの２、２４．１μｇの１と１００μｇの２、２４．１μｇの１と１２５μｇの２、２４．１μｇの１と２００μｇの２、２４．１μｇの１と２５０μｇの２、４３．３μｇの１と２５μｇの２、４３．３μｇの１と５０μｇの２、４３．３μｇの１と１００μｇの２、４３．３μｇの１と１２５μｇの２、４３．３μｇの１と２００μｇの２、４３．３μｇの１と２５０μｇの２、４８．１μｇの１と２５μｇの２、４８．１μｇの１と５０μｇの２、４８．１μｇの１と１００μｇの２、４８．１μｇの１と１２５μｇの２、４８．１μｇの１と２００μｇの２又は４８．１μｇの１と２５０μｇの２。
【００１２】
１がチオトロピウムブロミド一水和物である活性物質組み合わせが本発明の１と２の好ましい組み合わせとして使用される場合、先に例として特定された単一投薬当り投与される１’及び２の量は単一投与当り投与される１と２の下記の量に相当する：６．２μｇの１と２５μｇの２、６．２μｇの１と５０μｇの２、６．２μｇの１と１００μｇの２、６．２μｇの１と１２５μｇの２、６．２μｇの１と２００μｇの２、６．２μｇの１と２５０μｇの２、１２．５μｇの１と２５μｇの２、１２．５μｇの１と５０μｇの２、１２．５μｇの１と１００μｇの２、１２．５μｇの１と１２５μｇの２、１２．５μｇの１と２００μｇの２、１２．５μｇの１と２５０μｇの２、２２．５μｇの１と２５μｇの２、２２．５μｇの１と５０μｇの２、２２．５μｇの１と１００μｇの２、２２．５μｇの１と１２５μｇの２、２２．５μｇの１と２００μｇの２、２２．５μｇの１と２５０μｇの２、２５μｇの１と２５μｇの２、２５μｇの１と５０μｇの２、２５μｇの１と１００μｇの２、２５μｇの１と１２５μｇの２、２５μｇの１と２００μｇの２、２５μｇの１と２５０μｇの２、４５μｇの１と２５μｇの２、４５μｇの１と５０μｇの２、４５μｇの１と１００μｇの２、４５μｇの１と１２５μｇの２、４５μｇの１と２００μｇの２、４５μｇの１と２５０μｇの２、５０μｇの１と２５μｇの２、５０μｇの１と５０μｇの２、５０μｇの１と１００μｇの２、５０μｇの１と１２５μｇの２、５０μｇの１と２００μｇの２又は５０μｇの１と２５０μｇの２。
【００１３】
本発明の１と２の活性物質組み合わせは吸入により投与されることが好ましい。この目的のために、成分１と２は吸入に適した形態で利用できるようにされる必要がある。吸入製剤として、吸入粉末、噴射剤含有計量エアゾール又は噴射剤を含まない吸入溶液が挙げられる。活性物質１と２の組み合わせを含む本発明の吸入粉末は活性物質それら自体又は活性物質と生理学上許される賦形剤の混合物からなってもよい。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入溶液という用語はまた濃厚物又はすぐに使用できる無菌吸入溶液を含む。本発明の製剤は活性物質１と２の組み合わせを一つの製剤中に一緒に、又は二つの別々の製剤中に含んでもよい。本発明の範囲内で使用し得るこれらの製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
【００１４】
Ａ）本発明の活性物質１と２の組み合わせを含む吸入粉末：
本発明の吸入粉末は１と２をそれら自体で、又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。
活性物質１と２が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入粉末を調製するのに使用し得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、蔗糖、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に好ましいが、排他的ではない。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が特に最も好ましい。
【００１５】
本発明の吸入粉末の範囲内で、賦形剤は２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの最大平均粒子サイズを有する。１〜９μｍの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することが時折適当と考えられるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは０．５〜１０μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する微粉砕された活性物質１と２が賦形剤混合物に添加される。粉砕し、また微粉砕し、最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は従来技術により知られている。本発明の吸入粉末は１と２の両方を含む単一粉末混合物の形態又は１もしくは２のみを含む別々の吸入粉末の形態で調製され、投与されてもよい。
【００１６】
本発明の吸入粉末は従来技術により知られている吸入器を使用して投与し得る。１と２に加えて生理学上許される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、米国特許第４５７０６３０号に記載されたような測定チャンバーを使用して単一投与量を供給源から送出する吸入器により、又はＤＥ ３６２５６８５Ａに記載されたようなその他の手段により投与し得る。１と２に加えて生理学上許される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＷＯ ９４／２８９５８に記載されたような吸入器中で使用されるカプセル（所謂インハレットを生じるため）に詰められる。
インハレット中で本発明の医薬組み合わせを使用するための特に好ましい吸入器が図１に示される。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（ハンディハラー）は二つのウィンドー２を含むハウジング１（その中のデッキ３は空気入口部分であり、これはスクリーンハウジング４により固定されたスクリーン５を備えている）、デッキ３に連結された吸入チャンバー６（その上に二つのとがったピン７を備え、ばね８に逆移動できるプッシュボタン８〔原文のまま〕がある）、及びスピンドル１０によりハウジング１、デッキ３及びカバー１１に連結されてそれが開いて、又は閉じてはじかれることを可能にするマウスピース１２を特徴とする。
本発明の吸入粉末が上記の好ましい使用のためにカプセル（吸入器）に詰められる場合、夫々のカプセルに詰められる量はカプセル当り１〜３０ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ、更に好ましくは５〜１０ｍｇの吸入粉末であるべきである。これらのカプセルは、本発明によれば、夫々の単一投与量について前記された１’及び２の投与量を一緒に、又は別々に含む。
【００１７】
Ｂ）活性物質１と２の組み合わせを含む噴射剤ガス誘導吸入エアゾール：
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアゾールは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の物質１と２を含んでもよい。１と２は別々の製剤又は単一製剤中に存在してもよく、後者の場合、１と２は両方とも溶解され、両方とも分散され、又は一成分のみが溶解され、別の成分が分散される。本発明の吸入エアゾールを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスはｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタンの如き炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンもしくはシクロブタンのフッ素化誘導体の如きハロ炭化水素の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又はそれらの混合物中で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７の中から選ばれたハロゲン化アルカン誘導体である。上記ハロゲン化炭化水素のうち、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）及びＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物が本発明によれば好ましい。
【００１８】
本発明の噴射剤誘導吸入エアゾールはまたその他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアゾールは５重量％までの活性物質１及び／又は２を含んでもよい。本発明のエアゾールは、例えば、０．００２〜５重量％、０．０１〜３重量％、０．０１５〜２重量％、０．１〜２重量％、０．５〜２重量％又は０．５〜１重量％の活性物質１及び／又は２を含む。
活性物質１及び／又は２が分散形態で存在する場合、活性物質の粒子は１０μｍまで、好ましくは０．１〜５μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有することが好ましい。
上記の本発明の噴射剤誘導吸入エアゾールは当業界で知られている吸入器（ＭＤＩ＝計量投与量吸入器）を使用して投与されてもよい。それ故、別の局面において、本発明はこれらのエアゾールを投与するのに適した一つ以上の吸入器と組み合わされた前記の噴射剤誘導エアゾールの形態の医薬組成物に関する。加えて、本発明は吸入器が本発明の上記噴射剤ガス含有エアゾールを含むことを特徴とする吸入器に関する。また、本発明は好適なバルブとフィットされ、好適な吸入器中で使用でき、かつ本発明の上記噴射剤ガス含有吸入エアゾールの一種を含むカートリッジに関する。好適なカートリッジ及び本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアゾールによるこれらのカートリッジの充填方法は従来技術により知られている。
【００１９】
Ｃ）本発明の活性物質１と２の組み合わせを含む噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液：
噴射剤を含まない吸入溶液及び懸濁液の形態の本発明の活性物質組み合わせを使用することが特に好ましい。使用される溶媒は水性溶液又はアルコール性溶液、好ましくはエタノール性溶液であってもよい。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と較べたエタノールの相対比率は制限されないが、その最大値は７０容積％まで、更に特別には６０容積％まで、最も好ましくは３０容積％までである。容積の残部は水からつくられる。１と２を別々に、又は一緒に含む溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のｐＨに調節される。そのｐＨは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節し得る。好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物が、特にそれらの酸性化の性質に加えてその他の性質、例えば、矯味矯臭薬、酸化防止剤又は錯生成剤剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に使用し得る。本発明によれば、塩酸を使用してｐＨを調節することが特に好ましい。
【００２０】
本発明によれば、安定剤又は錯生成剤としてのエデト酸（ＥＤＴＡ）又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加は本製剤化に不要である。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムをベースとする含量は１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ未満、更に好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が０〜１０ｍｇ／ｍｌである吸入溶液が好ましい。
共溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の噴射剤を含まない吸入溶液に添加されてもよい。好ましい共溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含む溶媒、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈中の賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために薬理学上好適な溶媒中で活性物質又は物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的作用又は所望の治療と関連して認められ、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的作用を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、プロソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、矯味矯臭薬、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。
【００２１】
好ましい賦形剤として、例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがｐＨを調節するために既に使用されていないことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン並びに人体で生じるプロビタミンが挙げられる。
防腐剤が病原体による汚染から製剤を保護するのに使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌまで、更に好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒水及び活性物質１と２の組み合わせに加えて、ベンザルコニウムクロリド及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００２２】
本発明の噴射剤を含まない吸入溶液は特に治療投与量の少量の液体製剤を数秒以内で噴霧化して治療吸入に適したエアゾールを生じることができる種類の吸入器を使用して投与される。本発明の範囲内で、好ましい吸入器はエアゾールの吸入部分が治療有効量に相当するような方法で１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ未満、更に好ましくは１０〜３０μＬの量の活性物質溶液が好ましくは一つの噴霧作用で噴霧化されて２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の平均粒子サイズを有するエアゾールを生成し得る吸入器である。
吸入のための計量された量の液体医薬組成物の無噴射剤送出のためのこの種の装置は、例えば、国際特許出願ＷＯ ９１／１４４６８そしてまたＷＯ ９７／１２６８７（特に図６ａ及び６ｂ）に記載されている。その中に記載されたネブライザー（装置）が名称レスピマット（登録商標）により知られている。
このネブライザー（レスピマット（登録商標））は活性物質１と２の組み合わせを含む本発明の吸入エアゾールを生じるのに有利に使用し得る。その円筒形状並びに長さ９−１５ｃｍ及び幅２−４ｃｍ以下のハンディサイズのために、この装置は患者により常時運ばれる。ネブライザーは吸入エアゾールを生じるように小ノズル中で高圧を使用して特定容積の医薬製剤を噴霧する。
【００２３】
好ましいアトマイザーは実質的に上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、ロックメカニズム、ばねハウジング、ばね及び貯蔵容器からなり、
−上部ハウジング部分中に固定され、一端でノズル又はノズル配置を有するノズルボディを含むポンプハウジング、
−バルブボディを有する中空プランジャー、
−中空プランジャーが固定され、上部ハウジング部分中に配置される出力テークオフフランジ、
−上部ハウジング部分中に位置されたロックメカニズム、
−ばねをその中に含むばねハウジング（これは回転ベアリングにより上部ハウジング部分に回転自在に取り付けられている）、
−軸方向でばねハウジングにフィットされる下部ハウジング部分
を特徴とする。
【００２４】
バルブボディを有する中空プランジャーはＷＯ ９７／１２６８７に開示された装置に相当する。それはポンプハウジングのシリンダに部分的に突出し、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図１〜４、特に図３、及びその記載の関連部分が参考にされる。バルブボディを有する中空プランジャーはその高圧端部でばねが始動される瞬間に流体、測定された量の活性物質溶液に５〜６０Ｍｐａ（約５０〜６００バール）、好ましくは１０〜６０Ｍｐａ（約１００〜６００バール）の圧力を加える。１０〜５０マイクロリットルの容積が好ましく、１０〜２０マイクロリットルの容積が特に好ましく、噴霧当り１５マイクロリットルが特に最も好ましい。
バルブボディはバルブボディに面する中空プランジャーの端部に取り付けられることが好ましい。
ノズルボディ中のノズルは微小構造にされ、即ち、マイクロテクノロジーにより製造されることが好ましい。微小構造のバルブボディが、例えば、ＷＯ ９４／０７６０７に開示されている。この明細書の内容、特にその中の図１及び関連記載がここに参考にされる。
【００２５】
バルブボディは、例えば、一緒にしっかりと結合されたガラス及び／又はシリコンの二つのシートからなり、その少なくとも一つがノズル入口端部をノズル出口端部に連結する一つ以上の微小構造チャンネルを有する。ノズル出口端部で、深さ２〜１０ミクロン及び幅５〜１５ミクロンの少なくとも一つの丸形又は非丸形の開口部があり、その深さは４．５〜６．５ミクロンであることが好ましく、一方、その長さは７〜９ミクロンであることが好ましい。
複数、好ましくは二つのノズル開口部の場合、ノズルボディ中のノズルの噴霧の方向は互いに平行に延びてもよく、又は互いに対しノズル開口部の方向に傾斜していてもよい。出口端部に少なくとも二つのノズル開口部を有するノズルボディでは、噴霧の方向は互いに対し２０〜１６０°、好ましくは６０〜１５０°、最も好ましくは８０〜１００°の角度であってもよい。ノズル開口部は１０〜２００ミクロンの間隔、更に好ましくは１０〜１００ミクロンの間隔、最も好ましくは３０〜７０ミクロンの間隔で配置されることが好ましい。５０ミクロンの間隔が最も好ましい。それ故、噴霧の方向はノズル開口部付近で出会うであろう。
【００２６】
液体医薬製剤は６００バールまで、好ましくは２００〜３００バールの入口圧力でノズルボディと衝突し、ノズル開口部により吸入エアゾールに噴霧化される。エアゾールの好ましい粒子又は液滴サイズは２０ミクロンまで、好ましくは３〜１０ミクロンである。
ロックメカニズムは機械エネルギーのストアとして、ばね、好ましくは円筒形らせん圧縮ばねを含む。ばねは始動部材（その移動はロック部材の位置により決められる）として出力テークオフフランジに作用する。出力テークオフフランジの移動は上部ストップ及び下部ストップにより正確に制限される。ばねは出力ステップアップギヤ、例えば、らせんスラストギヤを介して、外部トルク（これは上部ハウジング部分が下部ハウジング部分中のばねハウジングに逆回転される場合に生じられる）によりバイアスされることが好ましい。この場合、上部ハウジング部分及び出力テークオフフランジが単一又は多重Ｖ字形ギヤを有する。
【００２７】
かみ合いロック表面を有するロック部材が出力テークオフフランジのまわりにリング中に配置される。それは、例えば、本来半径方向に弾性変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。そのリングはアトマイザー軸に直角の角度で平面中に配置される。ばねのバイアス後に、ロック部材のロック表面が出力テークオフフランジの通路に移動し、ばねが弛緩することを防止する。ロック部材はボタンにより始動される。始動ボタンはロック部材に連結又は結合される。ロックメカニズムを始動するために、始動ボタンが環平面に平行に、好ましくはアトマイザーに移動される。これは変形可能なばねを環平面中で変形させる。ロックメカニズムの構造の詳細がＷＯ ９７／２０５９０に示されている。
下部ハウジング部分はばねハウジングの上に軸方向に押されて、スピンドルの取り付け、駆動及び液体用の貯蔵容器を覆う。
アトマイザーが始動される場合、上部ハウジング部分が下部ハウジング部分に対し回転され、下部ハウジング部分がそれとともにばねハウジングを受け取る。ばねがそれにより圧縮され、らせんスラストギヤによりバイアスされ、ロックメカニズムが自動的にかみ合う。回転の角度は３６０度の全数分数、例えば、１８０度であることが好ましい。ばねがバイアスされるのと同時に、上部ハウジング部分中の出力テークオフ部分が所定の距離だけ沿って移動され、中空プランジャーがポンプハウジング中のシリンダ内に取り出され、その結果として、液体の一部が貯蔵容器からノズルの前の高圧チャンバーに吸引される。
【００２８】
所望により、噴霧化すべき液体を含む幾つかの交換可能な貯蔵容器が代わる代わるアトマイザーに押されて、連続に使用されてもよい。貯蔵容器は本発明の水性エアゾール製剤を含む。
噴霧化方法は始動ボタンを軽く押すことにより開始される。結果として、ロックメカニズムが出力テークオフ部材のための通路を上に開ける。バイアスばねがプランジャーをポンプハウジングのシリンダに押しやる。液体が噴霧化形態でアトマイザーのノズルを出る。
構造の更なる詳細がＰＣＴ出願ＷＯ ９７／１２６８３及びＷＯ ９７／２０５９０に開示されており、これらが本明細書に参考にされる。
アトマイザー（ネブライザー）の構成部分はその目的に適している材料からつくられる。アトマイザーのハウジング及び、その操作が許す場合には、その他の部分が、例えば、射出成形により、同様にプラスチックからつくられることが好ましい。医療目的のために、生理学上安全な材料が使用される。
【００２９】
この特許出願に添付された図２ａ／ｂ（これらはＷＯ ９７／１２６８７の図６ａ／ｂと同じである）は本発明の水性エアゾール製剤を吸入するのに有利に使用し得るネブライザー（レスピマット（登録商標））を示す。
図２ａはバイアスされたばねを有するアトマイザーの長さ方向の断面を示し、一方、図２ｂは弛緩したばねを有するアトマイザーの長さ方向の断面を示す。
上部ハウジング部分５１はポンプハウジング５２（その端部にアトマイザーノズル用のホルダー５３が取り付けられる）を含む。ホルダー中にノズルボディ５４及びフィルター５５がある。ロックメカニズムの出力テークオフフランジ５６に固定された中空プランジャー５７がポンプハウジングのシリンダに部分的に突出する。その端部に、中空プランジャーはバルブボディ５８を運ぶ。中空プランジャーはシール５９によりシールされる。上部ハウジング部分内に、ばねが弛緩される時に出力テークオフフランジが当接するストップ６０がある。出力テークオフフランジの上に、ばねがバイアスされる時に出力テークオフフランジが当接するストップ６１がある。ばねのバイアス後に、ロック部材６２が上部ハウジング部分中でストップ６１と支持体６３の間に移動する。始動ボタン６４がロック部材に連結される。上部ハウジング部分はマウスピース６５中で終端し、その上に置かれる保護カバー６６によりシールされる。
【００３０】
圧縮ばね６８を有するばねハウジング６７はスナップー−イン・ラグ６９及び回転ベアリングにより上部ハウジング部分に回転自在に取り付けられる。下部ハウジング部分７０はばねハウジングの上に押される。ばねハウジング内に、噴霧化すべき液体７２用の交換可能な貯蔵容器７１がある。貯蔵容器はストッパー７３（その中で、中空プランジャーが貯蔵容器に突出し、その端部で液体（活性物質溶液の供給源）に浸漬される）によりシールされる。
機械カウンター用のスピンドル７４はばねハウジングのカバーに取り付けられる。上部ハウジング部分に面するスピンドルの端部に、駆動ピニオン７５がある。スライダー７６がスピンドルの上に載っている。
上記ネブライザーは本発明のエアゾール製剤を噴霧化して吸入に適したエアゾールを生じるのに適している。
本発明の製剤が上記方法（レスピマット（登録商標））を使用して噴霧化される場合、送出される量は吸入器の全操作（噴霧始動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％でこの量の２５％以下、好ましくは２０％以下の公差で特定の量に相当すべきである。製剤５〜３０ｍｇ、最も好ましくは製剤５〜２０ｍｇが夫々の始動で特定質量として送出されることが好ましい。
【００３１】
しかしながら、本発明の製剤はまた上記吸入器以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又はその他の静止ネブライザーにより噴霧化されてもよい。
それ故、更なる局面において、本発明はこれらの製剤を投与するのに適した装置と組み合わせて、好ましくはレスピマット（登録商標）と連係して上記のような噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液の形態の医薬製剤に関する。好ましくは、本発明は名称レスピマット（登録商標）により知られている装置と連係して本発明の活性物質１と２の組み合わせを特徴とする噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液に関する。加えて、本発明は前記のような本発明の噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液を含むことを特徴とする吸入用の上記装置、好ましくはレスピマット（登録商標）に関する。
【００３２】
本発明の噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液は濃厚物又はすぐに使用できる無菌の吸入溶液もしくは懸濁液だけでなく、レスピマット（登録商標）中の使用に設計された上記溶液及び懸濁液の形態をとってもよい。すぐに使用できる製剤は、例えば、等張食塩液の添加により、濃厚物から生成し得る。すぐに使用できる無菌製剤はベンチュリ原理又はその他の原理により超音波又は圧縮空気により吸入エアゾールを生じるエネルギー運転固定ネブライザー又はポータブルネブライザーを使用して投与し得る。
それ故、別の局面において、本発明は装置がベンチュリ原理又はその他の方法により超音波又は圧縮空気により吸入エアゾールを生じるエネルギー運転自立ネブライザー又はポータブルネブライザーであることを特徴とする、これらの溶液を投与するのに適した装置と組み合わされた、濃厚物又はすぐに使用できる無菌製剤の形態をとる前記のような噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液の形態の医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明の範囲を例のための下記の実施態様に限定しないで本発明を更に詳しく説明するのに利用できる。
【００３３】
（実施例）
出発物質
チオトロピウムブロミド：
以下の製剤実施例に使用したチオトロピウムブロミドは欧州特許出願４１８７１６Ａ１に記載されたようにして得られてもよい。
本発明の吸入粉末を調製するために、結晶性チオトロピウムブロミド一水和物がまた使用し得る。この結晶性チオトロピウムブロミド一水和物は下記の方法により得られてもよい。
チオトロピウムブロミド１５．０ｋｇを好適な反応容器中の水２５．７ｋｇに入れる。その混合物を８０−９０℃に加熱し、透明な溶液が生成されるまで一定温度で撹拌する。水で湿らせた活性炭（０．８ｋｇ）を水４．４ｋｇ中で懸濁させ、この混合物をチオトロピウムブロミドを含む溶液に添加し、得られる混合物を水４．３ｋｇですすぐ。こうして得られた混合物を８０−９０℃で少なくとも１５分間撹拌し、次いで加熱したフィルターで７０℃の外部温度に予熱された装置に濾過する。フィルターを水８．６ｋｇですすぐ。装置の内容物を２０分毎に３−５℃で２０−２５℃の温度に冷却する。冷水を使用して装置を１０−１５℃に更に冷却し、少なくとも更に１時間撹拌することにより結晶化を完結させる。吸引フィルター乾燥器を使用して結晶を単離し、単離した結晶スラリーを９リットルの冷水（１０−１５℃）及び冷アセトン（１０−１５℃）で洗浄する。得られた結晶を窒素流中で２時間の期間にわたって２５℃で乾燥させる。
収量：チオトロピウムブロミド一水和物１３．４ｋｇ（理論値の８６％）。
本発明の明細書に相当する平均粒子サイズの形態の活性物質を調製するために、こうして得られた結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を既知の方法により微粉砕する。
製剤の実施例
Ａ）吸入粉末：
【００３４】
【表１】
１）
2004512359.tif 000002
【００３５】
【表２】
２）
2004512359.tif 000003
【００３６】
【表３】
３）
2004512359.tif 000004
【００３７】
【表４】
４）
2004512359.tif 000005
【００３８】
Ｂ）吸入のための噴射剤ガス含有エアゾール：
【表５】
１）懸濁液エアゾール
2004512359.tif 000006
【００３９】
【表６】
２）懸濁液エアゾール
2004512359.tif 000007
【００４０】
【表７】
３）懸濁液エアゾール
2004512359.tif 000008
【００４１】
【表８】
４）懸濁液エアゾール
2004512359.tif 000009
【図面の簡単な説明】
【図１】
インハレット中で本発明の医薬組み合わせを使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【図２ａ】
バイアスされたばねを有するアトマイザーの長さ方向の断面を示す。
【図２ｂ】
弛緩したばねを有するアトマイザーの長さ方向の断面を示す。
【国際公開パンフレット】
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2004512359.tif 000011
2004512359.tif 000012
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004512359.tif 000038
【国際調査報告】
2004512359.tif 000039
2004512359.tif 000040
2004512359.tif 000041
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