(57)【要約】本発明は、カルベジロールの改良された製造方法、並びにカルベジロールの新規結晶性ヒドレート及び溶媒和物及び形態、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＩＩ）：
【化１】
2004501191.tif 000012
により表される化合物、４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾールを、以下の式（ＩＩＩ）：
【化２】
2004501191.tif 000013
により表される化合物、２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミンと、反応させるステップを含み、ここで、上記式（ＩＩＩ ）の化合物は、上記式（ＩＩ）の化合物を上廻ってモル過剰で存在する、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）の製造方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩＩ ）の化合物と前記式（ＩＩ）の化合物が、約１．５：１〜約１００：１のモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（ＩＩＩ ）の化合物と前記式（ＩＩ）の化合物が、約２．８：１〜約１０：１のモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ ）の化合物と前記式（ＩＩ）の化合物が、約２．８：１〜約６：１のモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応ステップが溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応ステップが、多数の溶媒を含む溶媒混合物中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒混合物の溶媒が、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記反応ステップが、約２５〜約１５０℃の温度まで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応ステップが、約６０〜約１２０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応ステップが、ニート（無溶媒）条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ニート条件が、前記式（ＩＩＩ ）の化合物の固体形態を溶融して液体を形成し、そして上記液体に式（ＩＩ）の化合物を溶解して、反応混合物を形成することにより得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＩＩ）の化合物を溶解した後に、前記反応混合物の温度を低下させるステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記温度が約７０℃に低下される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
有機溶媒：水混合物を前記反応混合物に添加するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸ブチル、及びメチル・エチル・ケトンから成る群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒：水混合物を前記反応混合物に添加した後に、前記反応混合物に対する前記有機溶媒：水混合物のｐＨを調整するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｐＨを、ｐＨ約５未満に調整する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ｐＨを、ｐＨ約３〜ｐＨ約５に調整する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
以下のステップ：
ａ）前記ｐＨを調整した後に、塩酸がカルベジロールを単離し、そして
ｂ）カルベジロールを精製する、
をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
塩酸カルベジロールがヒドレートである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
結晶性カルベジロール・ヒドレート。
【請求項２３】
結晶性カルベジロール。
【請求項２４】
結晶性カルベジロール（メチル−エチル−ケトン）溶媒和物。
【請求項２５】
ＩＩＩ 型結晶性カルベジロール。
【請求項２６】
約８．４±０．２、１７．４±０．２、及び２２．０±０．２角度２シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２５に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項２７】
約９．３±０．２、１１．６±０．２、１３．２±０．２、１３．５±０．２、１４．２±０．２、１５．３±０．２、１５．８±０．２、１８．４±０．２、１９．４±０．２、２０．６±０．２、２１．４±０．２、２６．５±０．２、及び２７．６±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項２６に記載のカルベジロール。
【請求項２８】
約２．０重量％の水分含量を特徴とする、請求項２４に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項２９】
治療的有効量の請求項２４に記載の結晶性カルベジロール、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
治療的有効量のＩＩＩ 型結晶性カルベジロールを投与することによる、うっ血性心不全を患う患者の治療方法。
【請求項３１】
治療的有効量のＩＩＩ 型結晶性カルベジロールを投与することによる、高血圧を患う患者の治療方法。
【請求項３２】
ＩＶ型結晶性カルベジロール。
【請求項３３】
約１１．９±０．２、１４．２±０．２、１８．３±０．２、１９．２±０．２、２１．７±０．２、及び２４．２±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３２に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項３４】
約１５．７±０．２、１６．５±０．２、１７．７±０．２、１９．６±０．２、２２．２±０．２、２３．９±０．２、２４．９±０．２、２７．４±０．２、及び２８．２±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項３３に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項３５】
Ｖ型結晶性カルベジロール（メチル−エチル−ケトン）溶媒和物。
【請求項３６】
約４．１±０．２、１０．３±０．２、及び１０．７±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３５に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項３７】
約１１．５±０．２、１２．６±０．２、１４．０±０．２、１４．８±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１６．８±０．２、１８．８±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．６±０．２、及び２５．４±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項３６に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項３８】
約１４重量％のメチル−エチル−ケトン含量を特徴とする、請求項３５に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項３９】
カルベジロールＨＣｌヒドレート。
【請求項４０】
約６．５±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、及び２２．２±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３９に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項４１】
約１４．２±０．２、１４．７±０．２、１６．４±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２１．５±０．２、２１．９±０．２、２２．９±０．２、２５．２±０．２、２５．３±０．２、２７．２±０．２、２７．４±０．２、２８．２±０．２、２８．６±０．２、及び２９．６±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項４０に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項４２】
約３．５重量％の水分含量を特徴とする、請求項３９に記載の結晶性カルベジロール。
【請求項４３】
Ｉ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）加熱により溶液中にカルベジロールを溶解し；
ｂ）結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで上記溶液を加熱し；
ｃ）上記溶液の温度を低下させ；
ｄ）一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し；
ｅ）上記溶液の温度をさらに低下させ；
ｆ）一定時間期間にわたり上記溶液をさらに撹拌し；そして
ｇ）Ｉ型結晶性カルベジロールを回収する、
を含む前記方法。
【請求項４４】
前記溶解ステップが、上記溶液を約７７℃に加熱することにより行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記溶液の温度を低下させるステップが、約１５分間の一定時間期間内で前記溶液を約５０℃に冷却することにより行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記溶液を撹拌するステップが、約４８時間約５０℃において行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記溶液の温度が、撹拌しながら約０．７５時間で前記溶液を約１０度に冷却することにより行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記溶液をさらに撹拌するステップが、約５時間を超えて前記懸濁液を撹拌することにより行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
ＩＩ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）溶媒中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し；
ｂ）前記溶液を冷却することによりＩＩ型カルベジロールを沈殿させ；そして
ｃ）ＩＩ型結晶性カルベジロールを単離する、
を含む前記方法。
【請求項５０】
前記温度が、約４０℃〜前記溶媒のほぼ沸点である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記の沈殿したＩＩ型カルベジロールが、濾過により単離される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記溶媒が、約−２０℃〜周囲温度の温度に冷却される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレン・グリコール、酢酸ブチル、イソブチル・メチル・ケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、イソアミルアルコール、キシレン、及びトルエンから成る群から選ばれる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
ＩＩ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）溶媒混合物中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し；
ｂ）前記溶液を約−２０℃に冷却することにより、ＩＩ型カルベジロールを沈殿させ；そして
ｃ）ＩＩ型結晶性カルベジロールを単離する、
を含む前記方法。
【請求項５５】
前記溶液の温度が、約４０℃〜前記溶媒のほぼ沸点である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記の沈殿したＩＩ型カルベジロールが濾過により単離される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記溶液が、約−２０℃〜周囲温度の温度に冷却される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記溶媒混合物が、アセトン：シクロヘキサン、クロロホルム：シクロヘキサン、ジクロロエタン：シクロヘキサン、ジクロロメタン：シクロヘキサン、ピリジン：シクロヘキサン、テトラヒドロフラン：シクロヘキサン、ジオキサン：シクロヘキサン、アセトン：ヘキサン、クロロホルム：ヘキサン、ジクロロエタン：ヘキサン、ジクロロメタン：ヘキサン、テトラヒドロフラン：ヘキサン、及びエタノール：ヘキサンから成る群から選ばれる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
ＩＩＩ 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し；そして
ｂ）抗−溶媒として水を使用して上記溶媒溶液からＩＩＩ 型結晶性カルベジロールを沈殿させる、
を含む前記方法。
【請求項６０】
前記溶解ステップの間に前記溶媒溶液中に、水が存在する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記沈殿ステップが、カルベジロールを前記溶媒中に完全に溶解した後に、前記溶液に水を添加することにより行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記溶解ステップが、高温において行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記高温が、約４０℃〜約９０℃である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記高温が約５５℃である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記溶解ステップが、周囲温度において行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記溶媒が、ピリジン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びクロロホルムから成る群から選ばれる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
前記溶媒が、溶媒の混合物から成る、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
ＩＶ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し；
ｂ）抗−溶媒を上記溶媒溶液に添加し；そして
ｃ）ＩＶ型結晶性カルベジロールを上記溶媒溶液から沈殿させる、
を含む前記方法。
【請求項６９】
前記溶媒がメチル・エチル・ケトンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗−溶媒が、シクロヘキサンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記溶解ステップが、約１０℃〜約５０℃において行われる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記溶解ステップが、約５５℃において行われる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記溶解ステップが周囲温度において行われる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
Ｖ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し；そして
ｂ）上記溶媒溶液からＶ型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、
を含む前記方法。
【請求項７５】
前記溶媒がメチル・エチル・ケトンである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記溶解ステップが、カルベジロールを周囲温度において溶解することにより行われる、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記溶解の温度が、約１０〜約８０℃である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
Ｖ型カルベジロールが、冷却により沈殿する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
Ｖ型カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し；そして
ｂ）上記溶媒溶液からＶ型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、
を含む前記方法。
【請求項８０】
前記溶媒がメチル・エチル・ケトンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記溶解ステップが、カルベジロールを周囲温度において溶解することにより行われる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗−溶媒がヘキサンである、請求項７９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願との相互参照
本願は、本明細書中に援用する、２０００年６月２８日に出願された米国プロビジョナル出願第６０／２１４，３５６号、及び２０００年１１月７日に出願された同第６０／２４６，３５８号の利益を請求する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、カルベジロールの改良された製造方法、並びにカルベジロールの新規結晶性ヒドレート及び溶媒和物及び形態、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明の背景
カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）は、α１ブロッキング活性をもつ非選択的β−アドレナリン作動性ブロッキング剤である。（±）１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−〔〔２（２−メトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕−２−プロパノール（ＣＡＳ登録番号第７２９５６−０９−０３号）としても知られるカルベジロールは、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2004501191.tif 000002
の構造をもつ。
【０００４】
カルベジロールは、不斉中心をもち、そして個々の立体異性体又はラセミ型のいずれかとして存在しうる。ラセミ体カルベジロールは、うっ血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ）及び高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）の治療のために処方される、ＣＯＲＥＧ（商標）の活性成分である。カルベジロールの非選択的β−アドレナリン作動活性は、そのＳ（−）エナンチオマーに在り、そしてそのα１ブロッキング活性は、等しい強さでそのＲ（＋）エナンチオマーとＳ（−）エナンチオマーの両者に在る。ラセミ体と立体異性体の両者が、本分野において周知の手順に従って得られる（ＥＰＢ０１２７０９９）。
【０００５】
カルベジロールの合成
本明細書中に援用する、米国特許第４，５０３，０６７号は、以下の反応：
【化４】
2004501191.tif 000003
によるカルベジロールの製造方法を開示し、ここで、４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（式（ＩＩ））を、（２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン（式（ＩＩＩ））と反応させて、カルベジロール（Ｉ）を形成する。上記の方法は、低い収率のカルベジロールを生成する。なぜなら、少なくとも一部、カルベジロールに加えて、上記方法は、以下の構成（式（ＩＶ））：
【化５】
2004501191.tif 000004
をもつビス不純物の生成を導くからである（ＥＰ９１８０５５参照）。
【０００６】
式（ＩＶ）の形成を低く抑え、そしてカルベジロールの収率を高めるために、ＥＰ９１８０５５は、２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン（ＩＩＩ） のベンジル保護形態の使用を開示している。
【０００７】
カルベジロール多形体
本明細書中に援用する国際出願公開第ＷＯ９９／０５１０５号は、製造方法に依存して、カルベジロールが２つの多形体として単離されうることを開示している。Ｉ型とＩＩ型と命名された２つの多形体は、モノトロピーであると報告され、そしてそれらの赤外、Ｒａｍａｎ及び粉末Ｘ線回折スペクトルにより区別されることができる。上記文献中には、カルベジロールの水和された溶媒和物の状態の存在についての証拠は存在しない。
【０００８】
多形（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）は、固体状態において２以上の結晶型を呈する、いくつかの分子及び分子錯体の特性である。単一分子は、別個の物理特性を有するさまざまな結晶型（“多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）”、“ヒドレート（ｈｙｄｒａｔｅｓ）”、又は“溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）”ともいわれる）を生じうる。多形体、及び多形体の医薬適用の一般レビューのためには、Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ， Ｐｈａｒｍ Ｍａｎｕｆ． ３， ３３ （１９８６） ； Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ 、及びＷ．ＭｃＣｒｏｎｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ５８， ９１１ （１９６９） ； 及びＪ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４， １２６９ （１９７５）を参照のこと。これらの全てを本明細書中に援用する。
【０００９】
異なる結晶型の存在及び物理特性は、さまざまな技術、例えば、Ｘ線回折スペクトロスコピー、示差熱熱量計、及び赤外スペクトロスコピーにより、決定されうる。異なる結晶型の物理特性の差異は、バルク固体における隣接分子（錯体）の配向及び分子間相互作用から生じる。したがって、多形体、ヒドレート、及び溶媒和物は、その多形体ファミリー内の他の形態に比較して、別個の有利な、及び／又は不利な物理特性を未だにもつ、同一分子式を共有する別個の固体である。多形体、ヒドレート、及び溶媒和物の存在、及び物理特性は予想し得ない。
【００１０】
多形体、ヒドレート又は溶媒和物を形成することができる医薬化合物の最も重要な物理特性の中の１は、水性溶液中でのその溶解度、特に、患者の胃液中での溶解度である。他の重要な特性は、その形態を医薬投与形態に加工するに際しての容易性、例えば、粉末又は顆粒形態の流れる傾向、及びその形態の結晶が、錠剤に圧縮されるときに、互いに結着するかどうかを決める表面特性に関する。
【００１１】
本発明の要約
本発明は、以下の式（ＩＩ）：
【化６】
2004501191.tif 000005
により表される化合物、４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾールを、以下の式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004501191.tif 000006
により表される化合物、２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミンと、反応させるステップを含み、ここで、上記式（ＩＩＩ ）の化合物は、上記式（ＩＩ）の化合物を上廻ってモル過剰で存在する、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）の製造方法を提供する。
【００１２】
本発明は、結晶性カルベジロール・ヒドレートをさらに提供する。
本発明は、結晶性カルベジロールをさらに提供する。
本発明は、結晶性カルベジロール（メチル−エチル−ケトン）溶媒和物をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、ＩＩＩ 型結晶性カルベジロールをさらに提供する。
本発明は、約８．４±０．２、１７．４±０．２、及び２２．０±０．２角度２シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ＩＩＩ 型結晶性カルベジロールをさらに提供する。
【００１４】
本発明は、約１１．９±０．２、１４．２±０．２、１８．３±０．２、１９．２±０．２、２１．７±０．２、及び２４．２±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ＩＶ型結晶性カルベジロールをさらに提供する。
【００１５】
本発明は、約４．１±０．２、１０．３±０．２、及び１０．７±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、Ｖ型結晶性カルベジロール（メチル−エチル−ケトン）溶媒和物をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、約６．５±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、及び２２．２±０．２角度２−シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、カルベジロールＨＣｌヒドレートをさらに提供する。
本発明は、Ｉ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：加熱により溶液中にカルベジロールを溶解し；結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで上記溶液を加熱し；上記溶液の温度を低下させ；一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し；上記溶液の温度をさらに低下させ；一定時間期間にわたり上記溶液をさらに撹拌し；そしてＩ型結晶性カルベジロールを回収する、を含む前記方法をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、ＩＩ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：溶媒中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し；前記溶液を冷却することによりＩＩ型カルベジロールを沈殿させ；そしてＩＩ型結晶性カルベジロールを単離する、を含む前記方法をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、ＩＩ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：溶媒混合物中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し；前記溶液を約−２０℃に冷却することにより、ＩＩ型カルベジロールを沈殿させ；そしてＩＩ型結晶性カルベジロールを単離する、を含む前記方法をさらに提供する。
【００１９】
本発明は、ＩＩＩ 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し；そして抗−溶媒として水を使用して上記溶媒溶液からＩＩＩ 型結晶性カルベジロールを沈殿させる、を含む前記方法をさらに提供する。
【００２０】
本発明は、ＩＩＩ 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：カルベジロールを前記溶媒中に加熱により溶解し；上記溶液混合物を冷却し；そしてＩＩＩ 型結晶性カルベジロールを回収する、を含む前記方法をさらに提供する。
【００２１】
本発明は、ＩＶ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し；抗−溶媒を上記溶媒溶液に添加し；そしてＩＶ型結晶性カルベジロールを上記溶媒溶液から沈殿させる、を含む前記方法をさらに提供する。
【００２２】
本発明は、Ｖ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し；そして上記溶媒溶液からＶ型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、を含む前記方法をさらに提供する。
【００２３】
本発明は、Ｖ型カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ：溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し；そして上記溶媒溶液からＶ型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、を含み、ここで、上記沈殿ステップが抗−溶媒の添加により行われる、前記方法をさらに提供する。
【００２４】
本発明の詳細な説明
本明細書中に使用するとき、用語“ｃａｒｖｅｄｉｏｌ”は、カルベジロールのヒドレート及び溶媒和物を含む。用語“水分含量”とは、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｆｏｒｕｍ， Ｖｏｌ． ２４， Ｎｏ．１， ｐ．５４３８ （Ｊａｎ−Ｆｅｂ １９９８）， ｔｈｅ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｗａｔｅｒ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｒ ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ （ＴＧＡ） 中に記載されたような、ｔｈｅ Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｄｒｙｉｎｇ法（ｔｈｅ“ＬＯＤ”法）に基づく、水の含有量をいう。用語“水の当量”とは、水のモル当量を意味する。本明細書中の全てのパーセンテージは、別段の定めなき限り、重量パーセントである。当業者は、カルベジロールに関して使用するとき、用語“無水（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）”とは、実質的に水を含有しないカルベジロールを説明すると、理解するであろう。当業者は、用語“ヘミヒドレート”とは、カルベジロールに関して使用するとき、約２．２％  ｗ／ｗの水分含量をもつ結晶性物質を説明すると、理解するであろう。当業者は、用語“ヒドレート”とは、塩酸カルベジロールに関して、約２％  ｗ／ｗ以上の水分含量をもつ結晶性物質を説明すると、理解するであろう。当業者は、用語“メチル−エチル−ケトンの溶媒和物”とは、その中に溶媒が１％を上廻る量でその結晶格子内に閉じ込められたカルベジロールをいうと、理解するであろう。また、当業者は、用語“メチル−エチル−ケトンの溶媒和物”とは約１４重量％のメチル−エチル−ケトン含量を特徴とすることを、理解するであろう。
【００２５】
カルベジロールのヒドレート及び溶媒和物形態は、新規であり、そしてそれらに特徴的な粉末Ｘ線回折パターン及びそれらの熱特性の点で互いに明確に区別される。
本明細書においては、周囲温度は約２０〜約２５℃である。
全ての粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ線粉末回折計を使用して、本分野において知られた方法により、得られた。λ＝１．５４１８Åのカッパー照射が使用された。
【００２６】
熱分析の計測は、加熱されたサンプル中で生じうる物理的変化及び化学的変化を評価する目的をもって、行われる。熱反応は、自然においては、吸熱性（例えば、融解、沸騰、昇華、気化、脱溶媒和、固−固相転移、化学分解、等）、又は発熱性（例えば、結晶化、酸化的分解、等）であることができる。このような方法論は、多形体の特徴付けにおいて、製薬産業において広く利用されている。熱計測は、多形体の特徴付けにおいて有用であることが証明されている。最も一般に適用される技術は、熱重量計（ＴＧＡ）、示差熱分析（ＤＴＡ）、及び示差走査熱量計（ＤＳＣ）である。
【００２７】
本明細書中に提示するＤＴＡとＴＧＡ曲線は、ＤＴＧ  ＳｈｉｍａｄｚｕモデルＤＴＧ−５０（併合ＴＧＡとＤＴＡ）を用いて、本分野において知られた方法により得られた。サンプルの重量は、約９〜約１３ｍｇであった。サンプルを、約３００℃以上まで１０℃／分の速度で、走査した。サンプルに、２０ｍｌ／分の流量で窒素ガスをパージした。標準アルミナるつぼで、１つの孔をもつ蓋を覆った。
【００２８】
熱重量計分析（ＴＧＡ）は、適用された温度の関数としての、材料の熱により誘導された重量損失の尺度である。ＴＧＡは、質量を得るか又は失うかに関する転移に制限され、そしてそれは、最も一般には、脱溶媒和プロセス及び化合物分解を調べるために、使用される。
【００２９】
本分野において周知のＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ分析も、サンプル中の水の量を測定するために使用される。本明細書中に使用するとき、溶媒は、カルベジロールを溶解することができるいずれかの液体物質である。本明細書中に使用するとき、用語“抗−溶媒”は、その中に、化学物がほとんど溶解しないところの液体を意味する。溶媒への抗−溶媒の添加は、化学物の溶解度を低下させる。本明細書中に使用するとき、溶媒の混合物は、２以上の溶媒を含む組成物をいう。
本明細書中に使用するとき、用語“ニート（無溶媒）条件”とは、その反応の溶媒が、その反応体の中の１であるような反応の条件をいう。
【００３０】
カルベジロールの合成
１の態様によれば、本発明は、カルベジロールの製造方法であって、以下の式（ＩＩ）：
【化８】
2004501191.tif 000007
により表される化合物、４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾールを、以下の式（ＩＩＩ ）：
【化９】
2004501191.tif 000008
により表される化合物、２（２−メトキシフェノキシ）エチルアミンと、反応させるステップを含む前記方法である。
【００３１】
上記新規手順は、従来技術において報告されているよりも高い、カルベジロールの収率をもたらす。さらに、上記新規手順の生成物は、ビス不純物をほとんど含有せず、そして上記反応はより速い。
【００３２】
好ましくは、式（ＩＩＩ ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を上廻ってモル過剰で存在する。式（ＩＩＩ ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、約１．５：１〜約１００：１のモル比で存在する。より好ましくは、式（ＩＩＩ ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物は、約２．８：１〜約１０：１のモル比で存在する。最も好ましくは、式（ＩＩＩ ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物は、約２．８：１〜約６：１のモル比で存在する。
【００３３】
本発明の１の態様においては、上記反応ステップは溶媒中で行われる。上記溶媒は、好ましくは、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる。他の態様においては、上記反応ステップは、多数の溶媒を含む溶媒混合物中で行われる。好ましくは、上記溶媒混合物中の溶媒は、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる。
【００３４】
上記反応ステップは、好ましくは、約２５〜約１５０℃の温度で行われる。より好ましくは、上記反応ステップは、約６０〜約１２０℃の温度で行われる。
【００３５】
他の態様においては、反応ステップはコート条件で行われる。上記ニート条件は、式（ＩＩＩ ）の化合物の固体形態を溶融して液体を形成し、そしてこの液体中に式（ＩＩ）の化合物を溶解して反応混合物を形成することにより得られうる。
ニート条件下で行われる反応は、式（ＩＩ）の化合物を溶解した後に上記反応混合物の温度を低下させるステップをさらに含みうる。温度は好ましくは約７０℃に低下される。
【００３６】
ニート条件下で行われる反応は、上記反応混合物に、有機溶媒：水混合物を添加するステップをさらに含みうる。この有機溶媒は、好ましくは、酢酸エチル、メチル・イソブチル・ケトン、メチル・エチル・ケトン、及び酢酸ブチルから成る群から選ばれる。
ニート条件下で行われる反応は、有機溶媒：水混合物を上記反応混合物に添加した後に、そのｐＨを調整するステップをさらに含みうる。このｐＨは好ましくはｐＨ約５未満に調整される。より好ましくは、このｐＨはｐＨ約３〜ｐＨ約５に調整される。
【００３７】
場合により、上記方法は、そのｐＨを調整した後に塩酸カルベジロールを単離し、そしてカルベジロールを精製するステップをさらに、含む。
塩酸カルベジロールは場合によりヒドレートとして単離される。ヒドレートとして単離されたカルベジロールＨＣｌは、典型的には、約６．５±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１４．２±０．２、１４．７±０．２、１６．４±０．２、１７．７±０．２、２０．２±０．２、２１．９±０．２、２５．２±０．２角度２−シータに見られるＸＲＤピークをもつ。
【００３８】
ニート条件下で行われる反応は、ｐＨを調整した後に反応混合物からカルベジロールを単離し、そしてカルベジロールを精製するステップをさらに含みうる。場合により、カルベジロールは本分野において周知の方法により精製されうる（ＥＰＢ０１２７０９９参照）。
【００３９】
Ｉ型及びＩＩ型結晶性カルベジロールの新規製造方法
本発明の１の局面は、Ｉ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、上記結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで溶媒中にカルベジロールを溶解し、上記溶液の温度を低下させ、そして一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し、上記溶液の温度をさらに低下させ、そして一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し、そしてＩ型結晶性カルベジロールを回収することによる前記方法を提供する。
【００４０】
上記溶解ステップは、場合により、上記溶媒を加熱することにより行われる。
溶解ステップは、場合により、約６時間にわたり約５０℃〜約６０℃の温度に結晶性カルベジロールを加熱することにより行われる。
溶解ステップは、場合により、酢酸エチル中に上記結晶性カルベジロールを懸濁させることにより行われる。
溶解ステップは、場合により、上記溶液を約７７℃に加熱することにより行われる。
上記溶液の温度を低下させるステップは、場合により、１５分間の時間期間で約５０℃に上記溶液を冷却することにより行われる。
溶液を撹拌するステップは、場合により、約４８時間にわたり約５０℃において行われる。
【００４１】
上記溶液の温度をさらに低下させるステップは、場合により、撹拌しながら約０．７５時間で上記溶液を約１０℃に冷却することにより行われる。
上記溶液をさらに撹拌するステップは、場合により、５時間を超える間、上記懸濁液を撹拌することにより行われる。さらなる撹拌のステップは、場合により、約２４時間、上記懸濁液を撹拌することにより行われうる。
【００４２】
上記乾燥ステップは、約６時間にわたり約５０〜約６０℃の温度に結晶性カルベジロールを加熱することにより行われうる。
上記懸濁ステップは、酢酸エチル中に上記結晶性カルベジロールを懸濁させることにより行われうる。
【００４３】
上記加熱ステップは、上記溶液を約７７℃に加熱することにより行われうる。
本発明の他の局面は、ＩＩ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、溶液中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し、上記溶液を冷却することによりＩＩ型カルベジロールを沈殿させ、そしてＩＩ型結晶性カルベジロールを単離するステップを含む前記方法を提供する。
【００４４】
場合により、カルベジロールを溶解するステップは、約４０℃〜上記溶媒のほぼ沸点の温度において行われる。
場合により、上記溶媒を冷却するステップは、約−２０℃〜約周囲温度にその温度を低下させることにより行われる。
【００４５】
場合により、上記溶媒は、メタノール、無水エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレン・グリコール、酢酸ブチル、イソブチル・メチル・ケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、イソアミルアルコール、キシレン、及びトルエンから成る群から選ばれる。
場合により、沈殿したＩＩ型カルベジロールは、濾過により単離される。
本発明の他の局面は、ＩＩ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、溶媒混合物中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し、約−２０℃に上記溶液を冷却することによりＩＩ型カルベジロールを沈殿させ、そしてＩＩ型結晶性カルベジロールを単離するステップを含む前記方法を提供する。
【００４６】
場合により、上記カルベジロールは、約４０℃〜上記溶媒のほぼ沸点の温度において溶液中に溶解される。
場合により、ＩＩ型カルベジロールは、濾過により単離される。
場合により、上記反応物を冷却するステップは、上記溶液を約−２０℃〜周囲温度の温度に冷却することにより行われる。
場合により、上記溶媒混合物は、アセトン：シクロヘキサン、クロロホルム：シクロヘキサン、ジクロロエタン：シクロヘキサン、ジクロロメタン：シクロヘキサン、ピリジン：シクロヘキサン、テトラヒドロフラン：シクロヘキサン、ジオキサン：シクロヘキサン、アセトン：ヘキサン、クロロホルム：ヘキサン、ジクロロエタン：ヘキサン、ジクロロメタン：ヘキサン、テトラヒドロフラン：ヘキサン、及びエタノール：ヘキサンから成る群から選ばれる。
【００４７】
新規カルベジロール多形体
他の局面においては、本発明は、ＩＩＩ 、ＩＶ、Ｖ型と命名された、カルベジロールの新規結晶型、及びその製造方法を提供する。その上、本発明は、約２重量％の水分含量をもつカルベジロールの新規ヒドレート形態、及びそれらの製造方法を提供する。他の態様においては、本発明は、約１４重量％までの溶媒含量をもつ、カルベジロールの新規溶媒和形態であって、その溶媒がメチル・エチル・ケトンであるもの、及びそれらの製造方法を提供する。カルベジロールの上記ヒドレート／溶媒和形態は、カルベジロール医薬物質の合成のための中間体として有用である。
【００４８】
カルベジロールの新規形態を結晶化する方法
本明細書中に提供する新規ヒドレート／溶媒和形態は、場合により、溶媒又は溶媒混合物から結晶性固体としてカルベジロールを沈殿させることにより形成される。当業者は、本明細書中に開示するヒドレート／溶媒和形態を形成するために他の方法をも使用しうることを理解するであろう。あるいは、上記多形体は、本明細書中に開示された手順の日常的な修正により形成されうる。
【００４９】
ＩＩＩ型結晶性カルベジロールの形成
本発明の１の態様は、ＩＩＩ 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し；そして抗−溶媒として水を使用して上記溶媒溶液からＩＩＩ 型結晶性カルベジロールを沈殿させるステップを含む前記方法を提供する。本発明は、上記溶解ステップの間に上記溶媒溶液中に水が存在するような溶解ステップを提供する。本発明は、カルベジロールが溶媒中に完全に溶解された後に、水が上記溶液に添加されるような沈殿ステップをも提供する。
【００５０】
場合により、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成するために、カルベジロールを、高温で溶媒中に溶解することができる。好ましい高温は約４０〜約９０℃である。最も好ましくは、高温は約５５℃である。あるいは、カルベジロールは周囲温度で溶媒中に溶解されうる。
【００５１】
本発明の他の態様は、溶媒中にカルベジロールを溶解することにより、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し、そして抗−溶媒の添加によりＩＩＩ 型結晶性カルベジロールの沈殿を生じさせる方法を提供する。溶媒は、場合により、ピリジン、ジオキサン、イソプロパノール、及びクロロホルムを含む群から選ばれる。抗−溶媒は、場合により、水、及びヘキサンを含む群から選ばれる。
【００５２】
本発明の他の態様は、有機溶媒と水にカルベジロールを溶解することにより、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し、そしてＩＩＩ 型結晶性カルベジロールを沈殿させる方法を提供する。この態様においては、有機溶媒は、場合により、アルコールである。このアルコールは、好ましくは、メタノール、及びエタノールから成る群から選ばれる。あるいは、有機溶媒は、ピリジン、ジオキサン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランから成る溶媒群から選ばれうる。
【００５３】
本発明の他の態様は、ＩＩＩ 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、高温で結晶性カルベジロールを乾燥させ、結晶性カルベジロールを溶液混合物中に懸濁させ、上記結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで上記溶液混合物を加熱し、上記溶液混合物を冷却し、そしてＩＩＩ 型結晶性カルベジロールを回収するステップを含む前記方法を提供する。
【００５４】
場合により、上記乾燥ステップは、約６時間にわたり約５０℃〜約６０℃の温度で結晶性カルベジロールを加熱することにより行われうる。
場合により、上記懸濁ステップは、酢酸エチル：水の溶液混合物（１５０：４０）中に上記結晶性カルベジロールを懸濁させることにより行われうる。
場合により、上記加熱ステップは、上記結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで、撹拌しながら約６０〜約７０℃に上記溶液混合物を加熱することにより行われうる。
【００５５】
場合により、上記冷却ステップは、撹拌しながら約３時間の期間にわたり約１０℃に上記溶液混合物を冷却することにより行われうる。
【００５６】
ＩＶ型結晶性カルベジロールの形成
本発明は、ＩＶ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、カルベジロールを含存する溶媒溶液を形成し、そして“抗−溶媒”の添加によりＩＶ型結晶性カルベジロールの沈殿を生じさせることによる、前記方法をも提供する。この態様においては、溶媒は、場合により、メチル・エチル・ケトン、及びメチル・イソブチル・ケトンを含む群から選ばれる。抗−溶媒は、場合により、シクロヘキサン、及びヘプタンを含む群から選ばれる。
【００５７】
場合により、ＩＶ型結晶性カルベジロールを形成するために、カルベジロールを、周囲温度未満〜高温において溶媒中に溶解させることができる。好ましい温度は、約１０〜約５０℃である。より好ましくは、温度は周囲温度である。
【００５８】
Ｖ型結晶性カルベジロールの形成
本発明は、Ｖ型結晶性カルベジロールの製造方法であって、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し、そして冷却又は抗−溶媒の添加により結晶性カルベジロール溶媒和物の沈殿を生じさせることによる、前記方法をも提供する。この態様においては、上記溶媒は、場合により、メチル・エチル・ケトンを含む群から選ばれる。抗−溶媒は、場合により、シクロヘキサン、及びヘキサンを含む群から選ばれる。
【００５９】
場合により、Ｖ型結晶性カルベジロールを形成するために、上記カルベジロールは、高温で溶媒溶液に溶解されうる。好ましい高温は、約１０〜約８０℃である。より好ましくは、高温は約５５℃である。あるいは、カルベジロールは、周囲温度で溶媒溶液に溶解されうる。
【００６０】
カルベジロールの新規ヒドレート及び溶媒和結晶型
本発明は、ＩＩＩ 、ＩＶ、及びＶ型と命名するカルベジロールの新規結晶型、並びにカルベジロールＨＣｌを提供する。これらの形態は、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン及び熱特性により、カルベジロールの従来技術の形態から、そして互いに区別されうる。
【００６１】
異なる結晶型は、それらの対応の溶媒和状態により特徴付けられることもできる。医薬品の中で最も一般的である溶媒和物は、１：１の化学量論をもつものである。たまに混合された溶媒和種が見られる。水又は溶媒が、化学量論比で化学物の結晶格子内に取り込まれるとき、形成される分子付加物（単数又は複数）は、ヒドレート又は溶媒和物といわれる。
【００６２】
ＩＩＩ 型結晶性カルベジロール
ＩＩＩ 型カルベジロール（“ＩＩＩ 型”）は、約８．４±０．２、９．３±０．２、１１．６±０．２、１３．２±０．２、１３．５±０．２、１４．２±０．２、１５．３±０．２、１５．８±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、１９．４±０．２、２０．６±０．２、２１．４±０．２、２２．０±０．２、２６．５±０．２、及び２７．６±０．２角度２−シータにピークをもつＸ線回折パターンを特徴とする。ＩＩＩ 型の最も特徴的なピークは、約８．４±０．２、１７．４±０．２、及び２２．０±０．２角度２−シータにある。上記回折パターンを図１に再現する。
【００６３】
ＩＶ型のＤＴＧ熱特性を図２に示す。ＩＩＩ 型の示差走査熱計測（ＤＳＣ）熱特性は、そのサンプル及び粒子サイズに依存して、１００℃付近（９６〜１１０℃）に１の溶融ピークを示す。この溶融ピークは、熱重量分析（ＴＧＡ）により計測されるときの、約２％の乾燥の間の損失に一致する。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ分析により測定されるときのサンプル中の水分の量は、ＴＧＡから得られる値とよく一致するので、乾燥の間の損失は、水の脱水和に因ることが確認された。
【００６４】
ＩＶ型結晶性カルベジロール
ＩＶ型カルベジロール（“ＩＶ型”）は、約１１．９±０．２、１４．２±０．２、１５．７±０．２、１６．５±０．２、１７．７±０．２、１８．３±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２３．９±０．２、２４．２±０．２、２４．９±０．２、２７．４±０．２、及び２８．２±０．２角度２−シータにおけるピークをもつＸ線回折パターンを特徴とする。ＩＶ型の最も特徴的なピークは、約１１．９±０．２、１４．２±０．２、１８．３±０．２、１９．２±０．２、２１．７±０．２、及び２４．２±０．２角度２−シータにある。この回折パターンを図３に再現する。
ＩＶ型のＤＴＧ熱特性を図４に示す。ＩＶ型のＤＳＣ熱特性は、約１４０℃に１の溶融ピークを示す。
【００６５】
Ｖ型結晶性カルベジロール
Ｖ型カルベジロール（“Ｖ型”）は、約４．１±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、１１．５±０．２、１２．６±０．２、１４．０±０．２、１４．８±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１６．８±０．２、１８．８±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．６±０．２、及び２５．４±０．２角度２−シータにピークをもつＸ線回折パターンを特徴とする。ＩＶ型の最も特徴的なピークは、約４．１±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、及び１１．５±０．２角度２−シータにある。この回折パターンを図５に再現する。
【００６６】
Ｖ型のＤＴＧ熱特性を図６に示す。Ｖ型のＤＳＣ熱特性は、約６７℃において溶媒脱着吸熱を示し、その後、再結晶化事件が起こり、そして１１５℃に溶融ピークを示す。この脱着吸熱は、ＴＧＡにより測定されるときの約１４％の乾燥の間の損失に一致する。この挙動は、カルベジロール１分子当り１分子のＭＥＫの損失に一致する（モノ−ＭＥＫの計算された化学量論値は１５％である）。
【００６７】
カルベジロールＨＣｌヒドレート
結晶性カルベジロールＨＣｌは、約６．５±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１４．２±０．２、１４．７±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２１．５±０．２、２１．９±０．２、２２．２±０．２、２２．９±０．２、２５．２±０．２、２５．３±０．２、２７．２±０．２、２７．４±０．２、２８．２±０．２、２８．６±０．２、２９．６±０．２角度２−シータにピークをもつＸ線回折パターンを特徴とする。結晶性カルベジロールＨＣｌの最も特徴的なピークは、約６．５±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、及び２２．２±０．２角度２−シータにある。この回折パターンを図７に再現する。
【００６８】
カルベジロールＨＣｌのＤＴＧ熱特性は２つの吸熱ピークを示す。１１８℃におけるピークは、脱水和ピークである。１３５℃における２番目の吸熱ピークは、上記サンプルの溶融に因る。このサンプルのＬＯＤは３．５％である。Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ分析により計測されるときこのサンプルの水分含量は３．７％である。したがって、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ分析は、ＬＯＤ値に一致し、そしてこのサンプルにおけるヒドレートの存在を確認した。カルベジロールＨＣｌモノヒドレートの予測値は３．９％である。
【００６９】
カルベジロール含有医薬組成物
他の局面によれば、本発明は、本明細書中に開示するカルベジロールの１以上の新規結晶型、及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、投与形態において哺乳動物患者に投与されうる。
【００７０】
上記投与形態は、カルベジロールの１以上の新規形態を含むことができ、あるいは、組成物の一部としてカルベジロールの１以上の新規形態を含むことができる。純粋な形態で又は組成物において投与されるかどうかに拘らず、カルベジロール形態は、粉末、顆粒、凝集体の形態で、又はいずれかの他の固体形態で存在しうる。本発明の組成物は、錠剤のための組成物を含む。錠剤用組成物は、使用される錠剤化方法、所望の放出速度、その他の要因に依存して、いくつかの又は多くの成分を有しうる。例えば、本発明の組成物は、希釈剤、例えば、セルロール誘導材料、例えば、粉末セルロース、微晶性セルロール、微細セルロース、メチル・セルロース、エチル・セルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース塩、その他の置換及び非置換セルロース；デンプン；前ゼラチン化デンプン；無機希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、及び２リン酸カルシウム、並びに当業者に知られたその他の希釈剤を含有しうる。さらに他の希釈剤はワックス、糖（例えば、ラクトース）、及び糖アルコール、例えば、マンニトール及びソルビトール、アクリレート・ポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン、及びゼラチンを含む。
【００７１】
本発明により企図される他の賦形剤は、バインダー、例えば、アカシア・ガム、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、並びに湿式及び乾式顆粒化、及び直接圧縮錠剤化プロセスにおいて使用される他のバインダー；崩壊剤、例えば、ナトリウム・デンプン・グリコレート、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピル・セルロースその他；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、及びナトリウム・ステアリル・フマレート；香味料；甘味料；保存料；医薬として許容される染料、及び滑剤、例えば２酸化珪素を含む。
【００７２】
投与形態は、経口、バッカル、非経口、眼滴、直腸、及び経皮経路により、患者に投与するために適したものであることができる。経口投与形態は、錠剤、ピル、カプセル、トローチ、小袋、懸濁液、粉末、薬用ドロップ、キリキシル剤、その他を含む。本明細書中に開示するカルベジロールの新規形態は、坐剤、眼科用軟膏及び懸濁液、並びに非経口懸濁液であって他の経路により投与されるものとしても投与されうる。
【００７３】
カプセル投与量は、ゼラチンでコートされうるカプセル内に上記固体組成物を含むであろう。錠剤及び粉末は、腸溶コーティングによりコートされることもできる。腸溶コートされた粉末形態は、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース・フタレート、ポリビニル・アルコール・フタレート、カルボキシメチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポポリ−、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、その他の同類の材料を含むコーティングをもつことができ、そして所望により、それらは、好適な可塑剤、及び／又は希釈剤とともに使用されうる。被覆された錠剤は、その錠剤の表面上にコーティングをもつことができ又は腸溶コーティングをもつ粉末又は顆粒を含む錠剤であることができる。
【００７４】
最近市場に投入されたカルベジロールの形態は、３．１２５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、及び２５ｍｇ錠剤として入手可能であり、これらは、以下の不活性成分：コロイド状２酸化ケイ素、クロスポビドン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、ポリソルベート８０、ポビドン、スクロース、及び２酸化チタンを含む。
【００７５】
本発明の上記の及び他の態様の作用及び利点は、以下の実施例からより詳しく理解されるであろう。以下の実施例は、本発明の利点を説明することを意図されており、本発明の全範囲を例示するものではない。
【００７６】
実施例
実施例１：
ニート（無溶媒）条件におけるカルベジロールの調製
２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン（ＩＩＩ ）（４．８９ｇ）を、約１００℃に加熱し、その後、４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（ＩＩ）（３．３１ｇ）を分割して添加した。約２０分後、上記反応混合物を約７０℃に冷却し、その後、水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）を添加した。上記２相混合物のｐＨを、次に、２Ｎ塩酸により５に調整した。形成した固体、塩酸カルベジロール・ヒドレートを、濾過し、水（２０ｍｌ）で、その後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄する。
【００７７】
得られた材料を、そのｐＨが７．５に達するまで、５％炭酸ナトリウムを含有する酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中に再スラリー化する。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥した溶液を、濁った溶液まで濃縮し、そして約４℃に一度で冷却した。沈殿したカルベジロールを、濾過により単離し、そしてイソプロパノールから結晶化した。
【００７８】
実施例２：
ニート条件によるカルベジロールの調製
２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン（ＩＩＩ ）（４．８９ｇ）を約１００℃に加熱し、その後、４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（ＩＩ）（３．３１ｇ）を分割して添加した。約２０分後、上記反応混合物を約７０℃に冷却し、その後、水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）を添加した。この２相混合物のｐＨを、次に、２Ｎ塩酸により５に調整した。形成された固体、塩酸カルベジロール・ヒドレートを濾過し、水（２０ｍｌ）で、その後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。
【００７９】
得られた材料を、そのｐＨが７．５に達するまで、５％炭酸ナトリウムを含有する酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中に再スラリー化する。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した溶液を、濁った溶液まで濃縮し、そして約４℃に冷却した。沈殿したカルベジロールを濾過により単離し、そしてメタノールから結晶化した。
【００８０】
実施例３：
カルベジロールのＩ型の製造方法
結晶性カルベジロールを、実施例３における手順に従って調製する。次に、結晶性材料を６時間５０〜６０℃において乾燥させる。酢酸エチル溶液を、固体が完全に溶解するまで撹拌しながら７７℃に加熱する。次に、酢酸エチル溶液を撹拌しながら１５分間の時間期間にわたり約５０℃に冷却した。この冷却された溶液を４８時間撹拌した。次にこの溶液を撹拌しながら０．７５時間１０℃に冷却した。この懸濁液をさらに２４時間撹拌した後、生成物を濾過した。純粋なＩ型結晶性カルベジロール（１７０ｇ）を得た。
【００８１】
実施例４：
ＩＩ型結晶性カルベジロールの調製
ＩＩ型結晶性カルベジロールは、表Ｉに列記する溶媒からカルベジロールを結晶化することにより形成される。カルベジロールは、通常、その溶媒の沸点温度近くまで、透明溶液に達するように加熱された、カルベジロールの溶液を形成することにより結晶化される。次に、この溶液を周囲温度に冷却し、そして沈殿物を濾過して、ＩＩ型カルベジロールを得る。
【００８２】
【表１】
2004501191.tif 000009
【００８３】
実施例５：
−２０℃における濾過によるＩＩ型結晶性カルベジロールの調製
ＩＩ型結晶性カルベジロールを、表ＩＩ中に列記する溶媒からカルベジロールを結晶化することにより形成する。カルベジロールは、溶媒のほぼ沸点温度まで加熱されたカルベジロールの溶液を形成することにより結晶化される。次にこの溶液を−２０℃に冷却し、沈殿物を濾過し、そして乾燥させてＩＩ型カルベジロールを得る。
【００８４】
【表２】
2004501191.tif 000010
【００８５】
実施例６：
溶媒混合物中のＩＩ型結晶性カルベジロールの調製
ＩＩ型結晶性カルベジロールは、表ＩＩＩ に列記する溶媒混合物からカルベジロールを結晶化することにより形成される。カルベジロールは、通常、その溶媒混合物の沸点温度近くまで、透明溶液を形成するように加熱されたカルベジロールの溶液を形成するように結晶化される。次に、この溶液を周囲温度に冷却し、そして濾過する。この結晶を濾過により回収し、そして乾燥させて、ＩＩ型カルベジロールを得る。
【００８６】
【表３】
2004501191.tif 000011
【００８７】
実施例７：
ＩＩＩ型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール（４ｇ）を、４５ｍｌの、９６％エタノールと４％水の混合物中に、５５℃水浴内で撹拌しながらその混合物を加熱することにより溶解する。溶液を冷却し、そして約１４時間撹拌せずに室温にて静置し、結晶をブフナー漏斗を通して濾過し、約１０ｍｌの冷（４℃）９６％エタノールで２回濯ぎ、そして一定重量になるまで、（エアー・ポンプに接続された）室温におけるデシケータ内で乾燥して、ＩＩＩ 型カルベジロールを得た。
【００８８】
実施例８：
ＩＩＩ型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール（４ｇ）を、１９５ｍＬの、水／メタノール混合物（それぞれ、比１：３）中に、５５℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解した。この溶液を、周囲温度に冷却し、そして約１５時間、撹拌せずに、周囲温度において静置し、結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、（エアー・ポンプに接続された）室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、ＩＩＩ 型カルベジロールを得た。
【００８９】
実施例９：
ＩＩＩ型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール（４ｇ）を、３９ｍＬのピリジン中に室温において撹拌することにより溶解した。次に、７０ｍＬの水を、結晶化が始まるまで滴下した。この溶液を、約８０時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、（エアー・ポンプに接続された）室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、ＩＩＩ 型カルベジロールを得た。
【００９０】
実施例１０：
ＩＩＩ型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール（４ｇ）を、７６ｍＬのジオキサン中に室温において溶解し、そして１１０ｍＬの水を、その撹拌溶液に約１０ｍＬの部分として分割して添加した。得られた溶液を、約１５時間、撹拌せずに、周囲温度において静置し、次に結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、（エアー・ポンプに接続された）室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、ＩＩ型カルベジロールと混合されたＩＩＩ 型カルベジロールを得た。
【００９１】
実施例１１：
ＩＩＩ型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール（４ｇ）を、２６７ｍＬの、それぞれ比１：１．４のジオキサン／水中に、５５℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解した。得られた溶液を、約１５時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、（エアー・ポンプに接続された）室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、ＩＩ型カルベジロールと混合されたＩＩＩ 型カルベジロールを得た。
【００９２】
実施例１２：
ＩＩＩ型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール（４ｇ）を、１８０ｍＬの、比１：１におけるヘキサン／ＩＰＡ中に、５５℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解した。この溶液を、約１５時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に得られた結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、（エアー・ポンプに接続された）室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、ＩＩＩ 型カルベジロールを得た。
【００９３】
実施例１３：
カルベジロールのＩＩＩ型の調製
カルベジロール（４０ｇ）を、１５０ｍｌのエタノールと４０ｍｌの水に溶解した。この溶液を、固体材料が完全に溶解するまで６０〜７０℃に撹拌しながら、加熱した。この溶液を次に、３時間の期間にわたり１０℃に撹拌しながら冷却する。さらに２．７５時間、上記懸濁液を撹拌した後、生成物を濾過する。純粋なＩＩＩ 型カルベジロール（３５ｇ）を得た。
【００９４】
実施例１４：
ＩＶ型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール（１ｇ）を、３５ｍｌのメチル・エチル・ケトン中に、室温で撹拌することにより溶解し、そして２０２ｍＬのシクロヘキサンを滴下した。この溶液を、約１５時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に得られた結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、（エアー・ポンプに接続された）室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、ＩＶ型カルベジロールを得た。
【００９５】
実施例１５：
Ｖ型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール（１ｇ）を、７０ｍｌのメチル・エチル・ケトン中に室温において撹拌することにより溶解し、そして１３８ｍＬのヘキサンを滴下した。この溶液を、約１５時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に得られた結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、（エアー・ポンプに接続された）室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、Ｖ型カルベジロールを得た。
【００９６】
実施例１６：
Ｖ型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール（２ｇ）を、４５ｍＬの、メチル・エチル・ケトン中に、５５℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解し、次にこの溶液を冷却し、そして約１４時間、撹拌せずに、室温において静置し、結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、（エアー・ポンプに接続された）室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、Ｖ型カルベジロールを得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＩＩＩ 型カルベジロールのＸ線回折パターンを示す。
【図２】ＩＩＩ 型カルベジロールのＤＴＧ熱特性を示す。
【図３】ＩＶ型カルベジロールのＸ線回折パターンを示す。
【図４】ＩＶ型カルベジロールのＤＴＧ熱特性を示す。
【図５】Ｖ型カルベジロールのＸ線回折パターンを示す。
【図６】Ｖ型カルベジロールのＤＴＧ熱特性を示す。
【図７】カルベジロールＨＣｌのＸ線回折パターンを示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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