(57)【要約】【解決手段】本発明は、少なくとも一つの活性物質の粒子において、ジカルボン酸又はその塩の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを含む表面安定剤の有効量を、該粒子表面に吸着されて有することを特徴とする粒子に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの活性物質の粒子において、ジカルボン酸又はその塩の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを含む表面安定剤の有効量を、該粒子表面に吸着されて有することを特徴とする粒子。
【請求項２】
1000nm未満、好ましくは500nm以下、より好ましくは400nm以下、及び更に好ましくは150〜350nmの範囲の平均粒子寸法を有することを特徴とする請求項1記載の粒子。
【請求項３】
該コポリマーが、Ｃ２〜Ｃ８のジカルボン酸又はその塩若しくは酸無水物誘導体と、Ｃ２〜Ｃ１０の少なくとも一つのモノマー特にＣ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐のアルキレンタイプの少なくとも一つのモノマーとの共重合から誘導されることを特徴とする請求項1又は2記載の粒子。
【請求項４】
ジカルボン酸モノマーが、コハク酸及びマレイン酸、並びにそれらの塩及び酸無水物誘導体から選ばれることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項５】
アルキレンタイプのモノマーがイソブチレン及び/又はイソプロピレンであることを特徴とする請求項3又は4記載の粒子。
【請求項６】
該アニオン性コポリマーの分子量が、1000〜100000、及び特に1500〜50000の範囲であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項７】
該コポリマーが、無水マレイン酸とジイソブチレンとのコポリマーのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項８】
該アニオン性コポリマーが、少なくとも一つの非イオン性ポリマー又はコポリマーと一緒にされていることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項９】
該アニオン性コポリマーと非イオン性(コ)ポリマーとが、1/99〜99/1、及び特に25/75〜75/25の範囲の重量比で一緒されていることを特徴とする請求項1〜8のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１０】
非イオン性(コ)ポリマーが、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリオキシエチレン(POE)、及びこれらの混合物から選ばれることを特徴とする請求項8又は9記載の粒子。
【請求項１１】
非イオン性(コ)ポリマーが、100〜50000の範囲の分子量を持つポリビニルピロリドン(PVP)から選ばれることを特徴とする請求項8〜10のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１２】
非イオン性(コ)ポリマーが、分子量2500のポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項8〜11のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１３】
表面安定剤が、該粒子が構成されているところの活性物質の重量に対して、1〜200重量%、好ましくは1〜100重量%、より好ましくは1.5〜75重量%、及び特に好ましくは2.5〜25重量%の割合で存在することを特徴とする請求項1〜12のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１４】
該活性物質が、15ミリグラム/ミリリットル未満及び特に10ミリグラム/ミリリットル未満の、水又は少なくとも一つの生理学的に許容し得る溶剤中での溶解度を有することを特徴とする請求項1〜13のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１５】
該活性物質が、化粧用、生物学的、皮膚科学用及び/又は薬品用活性物質から選ばれることを特徴とする請求項1〜14のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１６】
該活性物質が、エラグ酸、DHEA、グリシルレチン酸及びウルソル酸、及びこれらの塩、不溶性サンスクリーン、それらの誘導体及びその混合物から選ばれることを特徴とする請求項1〜15のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１７】
該活性物質が、該粒子の合計重量に対して、99.9〜50重量%、好ましくは99〜70重量%、及び特に好ましくは95〜75重量%の割合で存在することを特徴とする請求項1〜16のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１８】
液状媒体中に縣濁状態で、少なくとも請求項1〜17のいずれか一つに記載の粒子を含む分散物。
【請求項１９】
該粒子が、該分散物の合計重量に対して、0.01〜50重量%、好ましくは0.1〜30重量%、及び特に好ましくは1〜20重量%の割合で存在することを特徴とする請求項18記載の分散物。
【請求項２０】
水性分散物であることを特徴とする請求項18又は19記載の分散物。
【請求項２１】
少なくとも請求項1〜17のいずれか一つに記載の粒子又は少なくとも一つの請求項18〜20のいずれか一つに記載の分散物を含む、化粧用、皮膚科学用又は薬品用組成物。
【請求項２２】
化粧用及び/又は皮膚科学用組成物であることを特徴とする請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
リップスティック、ファンデーション、マニキュア、皮膚又は毛髪をケア及び/又はメーキャップするための製品、又はマスカラの形態であることを特徴とする請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも一つの活性物質の粒子の平均粒子寸法をミクロン以下の寸法に調節するための一つの操作、
このようにして得られた該粒子をジカルボン酸又はその塩の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを含む表面安定剤と、該粒子の表面に該剤の有効量を吸着させるのに適した条件下において接触させること、及び
このようにして寸法安定化された該粒子を回収すること
を少なくとも含むことを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一つに記載の粒子を製造する方法。
【請求項２５】
全て又はいくらかの安定剤を活性物質粒子と接触させることが、それらの寸法を調節するための操作の前又は間に実行されることを特徴とする請求項24記載の方法。
【請求項２６】
該粒子寸法の調節が、慣用の湿式粉砕により実行されることを特徴とする請求項24又は25記載の方法。
【請求項２７】
表面安定剤が、請求項3〜13のいずれか一つに記載されたものであることを特徴とする請求項24、25又は26記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも一つの活性物質の粒子を表面処理する方法において、液状媒体中の分散物としての該粒子をジカルボン酸又はその塩の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを含む表面安定剤の少なくとも有効量と、該粒子の表面に該剤を吸着させるのに適した条件下において接触させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
該表面安定剤が、請求項3〜13のいずれか一つに記載されたものであることを特徴とする請求項28記載の方法。
【請求項３０】
適切な場合には少なくとも一つの非イオン性(コ)ポリマーと組み合わされた、ジカルボン酸の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを、表面安定剤として使用する方法。
【請求項３１】
ジカルボン酸のアニオン性コポリマーが、請求項3〜7のいずれか一つに記載されたものであることを特徴とする請求項30記載の方法。
【請求項３２】
非イオン性(コ)ポリマーが、請求項8〜13のいずれか一つに記載されたものであることを特徴とする請求項30又は31記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも一つの活性物質に基づいた粒子の外表面に新規な分散剤を吸着させることにより安定化されるところの少なくとも一つの活性物質に基づいた粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常、慣用の溶剤、例えば、水中で非常に低い溶解度有するか又は溶解さえしないところの活性物質は調合に関して困難性を生ずる。慣用的に採用される溶液は、ナノ粒子分散物の形態において検討中の組成物に活性物質を組み込むことより成る。これらのナノ粒子の分散物は特に、沈降、溶剤チッピング(solvent tipping)、乳化のようなタイプの手法により、かつより慣用的には、液状媒体中の分散物としての活性物質を粉砕することにより得られ得る。本特許出願において、術語「ナノ粒子」は、粉砕又は上記のような手法により得られたミクロン以下の粒子(submicron particle)を示す。
【０００３】
この不溶性活性物質が生物学的活性剤であるとき、このようにして得られた粒子の寸法は、その活性に関して特に重要であることを証明し得る。この理由は、過度に大きな寸法、そしてとりわけ1μｍより大きい寸法は、処理されるべき部位においてそのバイオアベイラビリティーに有害であり得、又はその生物学的活性に有意的に影響を与えさえし得る。
【０００４】
更に、液状媒体中の分散物中の粒子の寸法は時間経過と共に変化し易い。特に、この寸法は、分散物、続く、活性物質の部分溶解及び結晶又はより大きな寸法の粒子の形態におけるその引き続き起る再結晶の範囲内でその場で増加し得る。この現象はまた熟成として公知である。粒子の寸法の増加はまた、分散物中の粒子の凝集の現象からもたらされ得る。大多数の場合に、この凝集は付加逆である。
【０００５】
いくつかの方法が既に、所定の寸法に分散物中の粒子の寸法を調節及び/又は安定化することを提案している。
【０００６】
米国特許第5 145 684号明細書は、400ｎｍ未満のナノ粒子の平均寸法を維持するために十分な量で該ナノ粒子の表面に吸着された不溶性結晶化合物及び非架橋表面安定剤、例えば、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)又はナトリウムカルボキシメチルセルロースから成るナノ粒子を開示している。しかし、このタイプの粒子をもたらすために提案された方法は数日間を必要とし得る。それは、粉砕する物質を使用して液状媒体中の分散物としての化合物を粉砕することを必要とする。この粉砕は表面剤の存在下に実行される。この方法の変形は特に、米国特許第5 510 118号明細書に提案されている。これは、高圧均質化(ミクロ流動化)による粉砕段階を実行し、かつ米国特許第5 534 270号明細書においては、少なくとも一つの追加の加熱段階を含む。
【０００７】
米国特許第6 270 806号明細書は、安定剤としてのポリエチレングリコール(PEG)の脂質誘導体を吸着されている表面上の不溶性化合物の粒子を開示している。しかし、PEGはまた、良好な溶剤であることが知られており、これは、対応する粒子のための長くされた安定性を得ることに有害であり得る。この理由は、それらの良好な溶剤力を与えられることでPEFが熟成を促進し得ることである。
【０００８】
より最近、米国特許第6 267 989号明細書は、不溶性化合物の粒子の表面に吸着された安定剤、例えば、PVP又はナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む不溶性化合物の粒子寸法を、その寸法が熟成現象に余り敏感ではないと考えられていると言う理由で150〜300nmの寸法に定めることを提案している。
【０００９】
しかし、通常、これらの方法は完全には満足すると言うものではない。第1に、これらは、簡単な方式で得られるために時間経過と共に安定であるところの分散剤を可能にしない。第2に、これらの慣用の方法は、縣濁物のための良好な長く永続する調合可能性を確保しない。とりわけ、ナノ粒子が調合されるところの製品、特に化粧用製品内でのナノ粒子の凝集の発生の危険性は完全には無視され得ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、特に、新規な表面安定剤の選択に基づいたより効果的な溶液を提案することに向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は従って、ジカルボン酸のアニオン性コポリマーが、液状媒体、例えば、水中の分散状態において粒子寸法を効果的かつ迅速に制御するために特に有利であることを意外にも立証した。
【００１２】
本発明は従って、広い範囲の水不溶性活性物質のための、かつ生理学的に許容し得る溶剤又はその混合物中での優れた安定性を示すところの特にミクロン以下の寸法の粒子を得ることを可能にする。
【００１３】
より詳細には、第一の態様によれば、本発明は、ジカルボン酸又はその塩の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを含む表面安定剤の有効量を、該粒子表面に吸着されて有するところの少なくとも一つの活性物質の粒子、特にミクロン以下の寸法粒子に関する。
【００１４】
他の態様によれば、本発明は、液状媒体中に縣濁状態で、上記で定義された粒子を少なくとも含むところの分散物に関する。
【００１５】
他の態様によれば、本発明はまた、少なくとも上記で定義されたような粒子又は少なくとも一つの上記で定義されたような粒子分散物を含むところの組成物、特に、化粧用、皮膚科学用又は薬品用組成物に向けられる。
【００１６】
他の態様によれば、本発明の主題はまた、
‐少なくとも一つの活性物質の粒子の平均粒子寸法をミクロン以下の寸法に調節するための一つの操作、
‐このようにして得られた粒子をジカルボン酸又はその塩の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを含む表面安定剤と、該粒子の表面に該剤の有効量を吸着するのに適した条件下において接触させること、及び
このようにして寸法安定化された該粒子を回収すること
を少なくとも含むところの、上記で定義された粒子を製造する方法である。
【００１７】
本発明はまた、液状媒体中の分散物としての該粒子をジカルボン酸又はその塩の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを含む表面安定剤の有効量と、該粒子の表面に該剤を吸着するのに適した条件下において少なくとも接触させることを含む、少なくとも一つの活性物質の粒子を表面処理する方法に関する。
【００１８】
最後に、本発明は、適切な場合には少なくとも一つの非イオン性(コ)ポリマーと組み合わされた、ジカルボン酸又はその塩の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを、表面安定剤として使用する方法に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
表面安定剤
既に述べたように、本発明者らは、ジカルボン酸又はその塩のアニオン性コポリマーが、表面安定剤として有効に使用され得、そしてとりわけ、1μm未満の寸法及び特にナノメーター寸法に、液状媒体中の分散状態において活性物質の粒子寸法を安定化するために効果的に使用され得ることを立証した。
【００２０】
本発明に従う表面安定剤は、活性物質粒子の表面に吸着により付けられる。より詳細には、その分子が、活性物質自体との化学共有結合によるよりはむしろそれとの物理的相互作用を経て活性物質粒子に接着する。更に、表面安定剤の吸着された分子はそれ自身の間で何らの分子内結合をも有しない。言い換えれば、それらは架橋されていない。
【００２１】
最後に、この表面安定剤は、粒子の全表面上に存在し得又はその表面上に不均一に分散され得、かつ特にその一部分にのみ存在され得る。
【００２２】
本発明の文脈において、安定剤はジカルボン酸又はその塩の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを含む。
【００２３】
より詳細には、このコポリマーは、特にC2〜C8、好ましくはC2〜C6、及び最も好ましくはC4のジカルボン酸タイプ、その塩又はその酸無水物誘導体の少なくとも一つモノマーと、直鎖又は分岐したアルキレンタイプの少なくとも一つのモノマーとの共重合から誘導される。
【００２４】
本発明に適するところのジカルボン酸の例として、より好ましくはコハク酸及びマレイン酸、並びにその塩及び酸無水物誘導体が挙げられ得る。
【００２５】
結合されるモノマーに関して、それは特に、直鎖又は分岐のC2〜C10、好ましくはC2〜C8、及びより好ましくはC2〜C6のアルキレンモノマーである。
【００２６】
挙げられ得るところのこのタイブのモノマーの例は、より詳細にはイソプロピレン及びイソブチレンを含み得る。
【００２７】
本発明に従うアニオン性コポリマーは特に、1000〜100000、より好ましくは1500〜50000、及び特に好ましくは2000〜30000の範囲の分子量を有し得る。
【００２８】
それはまた、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形態、そしてとりわけナトリウム又はカリウム塩の形態であり得る。
【００２９】
本発明に従うアニオン性コポリマーの例として、特に、無水マレイン酸とジイソブチレンとのコポリマー及びその塩が挙げられ得、かつより詳細には、Rhodia社製のOrotan 731DP(商標)の下に販売されている製品が挙げられ得る。
【００３０】
本発明の一つの特定の変形によれば、このジカルボン酸コポリマーは、少なくとも一つの非イオン性(コ)ポリマーと組み合わされる。
【００３１】
この理由は、本発明が意外にも、そのような組み合わせが、有意に1μm未満の寸法の粒子状分散物を得るため、及び時間経過と共に増加する安定性を示すために特に有利であることを見出したことである。本発明の場合に、アニオン性二酸コポリマーとこのタイブの非イオン性(コ)ポリマーとの間に特定の相乗作用があることが明らかである。これは立体反発により作用することが知られている。
【００３２】
本発明の文脈において使用され得るところの代表的な非イオン性ポリマーとして、特に、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリオキシエチレン(POE)、及びこれらの混合物が挙げられ得る。
【００３３】
より詳細には、本発明の文脈において非イオン性(コ)ポリマーは、低分子量、好ましくは100〜50000、より好ましくは1000〜18000、及びとりわけ2000〜10000の範囲のポリビニルピロリドンである。
【００３４】
特に挙げられ得るところのこのタイプのポリビニルピロリドンの例は、BASF社製の分子量2500のポリビニルピロリドンK17である。
【００３５】
本発明に従うジカルボン酸二酸コポリマーが、特にポリビニルピロリドンタイプの少なくとも一つの非イオン性(コ)ポリマーと一緒にされている特定の場合に、これらの二つの化合物は、1/99〜99/1、及び特に25/75〜75/25の範囲の重量比おいて接触され得る。
【００３６】
表面安定剤は「有効」量で粒子の表面に存在する。
【００３７】
本発明の目的のために、表面安定剤のこの有効量は、表面安定剤が吸着されるところの表面上への粒子の寸法の時間経過に伴う安定性及び/又は温度安定性を確保するために必要な最小量に少なくとも等しい。この安定性は特に、時間経過と共に生じ易い熟成及び/又は凝集現象に関して液状媒体中の分散状態における粒子の不活性性により現される。
【００３８】
時間経過に伴うこの安定性は特に、4℃で少なくとも一月間、室温で少なくとも一月間及び/又は45℃で少なくとも一月間、液状媒体、特に水中の該粒子の分散物を貯蔵した後に調査され得る。
【００３９】
この有効量は、多くのパラメーター、例えば、検討中の活性物質の性質、その融点及び/又は液状分散物媒体中の検討中の表面安定剤の溶解性に依存し得る。
【００４０】
基準として、本発明に従う粒子は、該粒子が構成されるところの活性物質の重量に対して、1〜200重量%、好ましくは1〜100重量%、更に好ましくは1.5〜75重量%、及びとりわけ2.5〜25重量%の割合の表面安定剤を含み得る。
【００４１】
活性物質粒子
本発明に従う粒子は「ミクロン以下の(submicron)」寸法を有する。本発明の目的のために、この術語は、1ミクロン未満の寸法及びとりわけナノメーター寸法を含むことを意図される。とりわけ、該粒子は、準弾性光散乱又は光散乱により測定された1000nm未満、好ましくは500nm以下、より好ましくは400nm以下、かつ更に好ましくは150〜350nmの平均粒子寸法を有し得る。
【００４２】
術語「150〜350nmの範囲の平均粒子寸法」は、少なくとも50%の粒子、好ましくは少なくとも70%の粒子、より好ましくは少なくとも90%の粒子、又は最も好ましくは少なくとも95%の粒子が、数基準において、上記のような手法により評価された150nm〜約350nmの範囲の粒子寸法を有することを特定することを意図される。この測定は、例えば、Malvern社製のMastersizer2000粒度分布計又はBrookhaven社製のBI90Plus粒度分布計を使用して実行され得る。
【００４３】
活性物質
本発明の文脈において検討中の活性物質は、より詳しくは、少なくとも一つの液状媒体中にほんの少し溶解されることが知られている活性物質である。
【００４４】
術語「ほんの少し溶解する」は、液状分散物媒体中での溶解度が、15ミリグラム/ミリリットル未満、好ましくは10ミリグラム/ミリリットル未満、又はより好ましくは5ミリグラム/ミリリットル未満であるところの活性物質を示すことが意図される。検討中のより好ましい液状分散物媒体は水である。しかし、それはまた、例えば、液状パラフィン、イソプロピルパルミテート、セチアリルイソノナノエート、カプリック/カプリリックトリグリセリド、シクロペンタシロキサン、ホホバ油、オクチルパルミテート、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、エタノール、Mygliol 812(商標)、オクチルドデカノール、Finsolv TN(商標)、Arlamol Z(商標)、Parleam(商標)、軽質石油ゼリー油、アプリコット油、揮発性シリコーン及びイソセチルパルミテート、又はこれらの混合物のような水性溶液又は生理学的に許容し得る溶剤の場合もあり得る。
【００４５】
溶剤中の活性物質の溶解度は、次の計画に従って制御され得る。即ち、20グラムの溶剤そして次いで2グラムの活性物質が30ミリリットルのフラスコに加えられる。該試料の温度は、1時間、磁気攪拌しながら60℃に維持され、そして該試料は次いで、室温(25℃)及び大気圧に12時間放置される。ひとたび未溶解粒子が沈降されたなら、上澄みが、40000rpmにおいて30分間遠心分離されるところの管に取られる。注射器を使用して、該上澄みが取られ、そして該化合物がHPLCにより検査される。
【００４６】
本発明の粒子は少なくとも一つの活性粒子より構成される。
【００４７】
本発明の一つの特定の変形によれば、該粒子はただ一つの活性物質により成り、適切な場合には、その調製の方式から特にもたらされ得るところの賦形剤及び/又は不純物と組み合わされる。
【００４８】
本発明の一つの特定の変形によれば、活性物質は、純粋かつ特に結晶及び/又は無定形の形態で使用される。
【００４９】
基準として、本発明に従う粒子は、該粒子の合計重量に対して、約99.9〜約50重量%、より好ましくは約99〜70重量%、及び特に好ましくは約95〜約75重量%の活性物質を含み得る。
【００５０】
本発明に従う粒子の形態において調合され得るところの活性物質は、薬品用活性物質、特に、生物学的活性物質、例えば、タンパク質及びペプチド、診断分野で有用なところの活性物質、及びより好ましくは化粧用及び/又は皮膚科学用において有用なところの活性物質であり得る。
【００５１】
特に挙げられ得るところの化粧用関連の代表的な活性物質は、DHEA、エラグ酸、グリシルレチン酸及びウルソル酸、並びにこれらの塩、不溶性サンスクリーン、並びにこれらの誘導体又は混合物を含む。
【００５２】
本発明に従う粒子は、液状媒体、特に生理学的に許容し得る溶剤、例えば、上記の溶剤中の分散物として、及び特に水性分散物として処方され得る。このタイブの分散物は、該分散物の合計重量に対して、0.01〜50重量%、好ましくは0.1〜30重量%、より好ましくは1〜20重量%、又は特に好ましくは5〜15重量%の本発明に従う粒子を含み得る。
【００５３】
本発明の主題はまた、請求された粒子を製造する方法である。
【００５４】
より詳しくは、この方法は、ミクロン以下の寸法、及び特にナノメーター寸法に検討中の活性物質の粒子寸法を調節する少なくとも一つの段階、及びこのようにして得られた粒子を本発明に従う表面安定剤と、該粒子の表面に該剤の有効量を吸着するのに適切な条件下で接触する段階、及びこのようにして寸法安定化された該粒子の回収を含む。
【００５５】
第一の変形によれば、ミクロン以下の及び特にナノメーター寸法に該粒子の寸法を調節することは、表面安定剤の存在下に実行される。
【００５６】
第二の変形において、ナノ粒子は、それらの寸法を調節する前にこの表面安定剤と接触される。
【００５７】
該粒子の寸法の調節は特に、デアグロメレーション又は慣用の湿式粉砕の方法により達成され得る。
【００５８】
より好ましくは、そのような方法は、
‐液状媒体、特に水中に少なくとも一つの活性物質を分散すること、
‐このようにして得られた分散物にある様式の粉砕を適用して、1μm未満、好ましくは500nm以下、及びより好ましくは400nm以下の平均粒子寸法に活性物質粒子の寸法を調節すること、
‐このようにして形成された粒子を本発明に従う表面安定剤、即ち、ジカルボン酸の少なくとも一つのコポリマーを含む剤の有効量と、該粒子の表面に表面安定剤を吸着させるのに適する条件下に接触させること、
‐該粒子の分散物を回収すること
より成る段階を少なくとも含み得る。
【００５９】
既に述べたように、該粒子と表面安定剤の全て又は一部との接触が、寸法調節に関する段階の前又は間、即ち、例えば、液状媒体中に活性物質を分散するとき又は粉砕の間にそれを導入することにより実行され得る。
【００６０】
活性物質粒子の寸法を減じるために適用され得るところの手法は、慣用の湿式粉砕手段であり得る。特に挙げられ得るところの代表的な手段は、バッチ式(例えば、Discontimill(商標)タイプ)又は連続式(例えば、Impandex社製のDynomill(商標)タイプ)で操作されるボールミル、又はあるいはコロイダルミル又は湿式パン、例えば、Koruma社製のものを含む。粉砕時間及び粉砕媒体(ボールの寸法及び性質)が制御され得そして従ってより大きな粉末度をもたらし得る故に、ボールミルを使用することが特に有利である。
【００６１】
従って、液状媒体中で寸法を減じることをもたらすところの当業者に公知の任意の他の技術、例えば、高圧均一化(例えば、Sugino Machines社により開発されたUltimaizer法)又は音波処理を使用することが、本発明に従うミクロン以下の寸法を達成するために可能である。
【００６２】
本発明の方法の文脈において要求される一連の操作は通常、液状媒体中で分散状態の粒子を維持するように分散物を攪拌しながら実行される。
【００６３】
適切な場合には、形成された活性物質のナノ粒子と表面安定剤とを接触させることに先立って、加熱又は冷却の工程を上記の工程と組み合わせることがまた可能であり、従って、粉砕の間の温度条件は、処理された活性物質に最適に適合される。
【００６４】
本発明はまた、特に、500nm以下及びより好ましくは400nm以下の平均粒子寸法に少なくとも一つの活性物質の粒子の寸法を安定化するために、これらの粒子を表面処理する方法において、本発明に従う表面安定剤により液状媒体中の分散物としての該粒子の処理を含み、即ち、上記で定義されかつ適切な場合には組み合わされた非イオン性(コ)ポリマーを伴うジカルボン酸の少なくとも一つのコポリマーを含む方法に向けられる。
【００６５】
本発明の主題はまた、本発明に従う粒子又は分散物を少なくとも含む組成物である。
【００６６】
これらの組成物は、検討中の活性物質の性質に依存して、化粧用、皮膚科学用及び/又は薬品用であり得る。
【００６７】
本発明の場合に、化粧用及び/又は皮膚科学用組成物が、本発明の文脈においてより特に考慮される。
【００６８】
これらの組成物は、本発明に従う粒子の変化し得る量を含み得る。これらは、適用の意図される様式に依存して、種々の態様、特に、ゲル又はエマルジョンの液体、固体又はペースト状タイブに処方され得る。
【００６９】
本発明に従う粒子は、このタイブの組成物中に通常考えられる他の活性物質及び/又は賦形剤とそこで一緒にされ得る。これらは特に、液状又は固体状脂肪物質、界面活性剤、フィラー、膜形成性ポリマー、顔料、着色剤及び他の化粧用及び/又は皮膚科学用活性剤であり得る。
【００７０】
一つの特定の変形によれば、化粧用組成物は、局所適用のためにより更に適するところのガレヌス製剤の形態である。
【００７１】
これらは、油性又は水性のゲルの水性又は油性分散物、又は水中油型、油中水型、水中ワックス型又はワックス中水型のエマルジョン及び/又は複合的エマルジョンであり得る。
【００７２】
本発明に従う化粧用組成物は特に、注型製品の形態、より詳しくはスティック及びより詳しくはリップスティック又はリップケア製品であり得る。これらはまた、特に、人体又は毛髪のためのメイキャップルージュ、ファンデーション、マスカラ、マニキュア、スキンケアー製品及び/又はスキンメーキャップ製品の外見であり得る。
【００７３】
本発明の主題はまた、適切な場合には上記で定義された少なくとも一つの非イオン性の(コ)ポリマーと組合された、ジカルボン酸の少なくとも一つのアニオン性コポリマーを、表面安定剤として使用する方法である。
【００７４】
下記の実施例及び図面は、本発明の主題を限定するものではない説明として与えられる。
【００７５】
実施例
下記の実施例において述べられたナノ粒子は、下記の実験記録に従って湿式粉砕技術により製造された。
【００７６】
検討中の不溶性活性物質は、選ばれた表面安定剤を含む溶液に、活性物質粒子の入手し得る形態での活性物質粒子の粗い予備分散物の形態で導入される。
【００７７】
この調製物は次いで、期待されるナノ粒子寸法を得るのに十分な時間連続する回転でNetzschMinizeta(商標)ボールミル(0.6〜0.8mmのイットリウム処理されたZrO2ボール)において処理される。このようにして得られたナノ粒子の平均粒子寸法は、Malvern Mastersizer(商標)マシーンで測定される。
【００７８】
実施例1：エラグ酸ナノ粒子の調製
該ミルに導入された混合物は下記の組成を有している。即ち、
重量%
エラグ酸                          10
BASF製PVP K17                      0.1
Rhodia製Orotan 731 DP              0.05
水      qsp                      100
【００７９】
60分間の反応の後に得られた水性分散物の粒子は、D0.5 nb が166nmであり、D0.9nbが239nmであり、かつ低い多分散性を有する。
【００８０】
術語「D0.5 nb=166nm」は、粒子の50%が寸法において166nm未満であることを意味する。
【００８１】
術語「D0.9nb=239nm」は、粒子の90%が寸法において239nm未満であることを意味する。
【００８２】
この分散物の安定性は、夫々、4℃、室温及び45℃において2ヶ月間調査される。その粒子寸法に変化は現れなかった。図1A及び1Bは夫々、処理前(図1A)と処理後(図1B)のエラグ酸粒子の体積による粒子寸法分布を示している。
【００８３】
本発明に従う表面安定剤を分散することなしに得られたエラグ酸ナノ粒子の水性分散物は、同一の条件下において不安定であることを立証し、かつ裸眼で認識し得るところの高度に凝集した状態が示される。
【００８４】
実施例2：DHEAナノ粒子の調製
ナノ粒子の水性分散物が、既に述べられた方法を使用して10重量%のDHEAの割合で調製された。
【００８５】
下記の表Iは実施された試験及び得られた結果を与える。
【００８６】
【表１】
2006526007.tif 000002
【００８７】
本発明に従う試験Eのみが、優れた寸法安定性を有するところの低い多分散性のナノ粒子分散物をもたらす。
【００８８】
実施例3：ケトDHEAナノ粒子の調製
水性分散物が、上記の方法により10重量%のケトDHEAの割合で調製される。
【００８９】
下記の表IIは実施された試験及び得られた結果を与える。
【００９０】
【表２】
2006526007.tif 000003
【００９１】
粉砕の非常に優れた粉末度及び水中の分散物としての優れた安定性が、表面安定剤としてOrotan731DPを少なくとも使用した試験でのみ得られる。
【００９２】
言うまでもなく、本発明は与えられただけの実施例に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１Ａ】図1Aは、エラグ酸粒子の表面に安定剤が吸着されていないエラグ酸粒子の平均粒子寸法分布を示す。
【００９４】
【図１Ｂ】図1Bは、本発明に従う表面処理されたエラグ酸粒子の平均粒子寸法分布を示す。
【図１Ａ】
2006526007.tif 000004
【図１Ｂ】
2006526007.tif 000005
【国際調査報告】
2006526007.tif 000006
2006526007.tif 000007
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