(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｘは、水素又はヒドロキシ基によって場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表し、Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルを表し、Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０−であり、Ｒは、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、明細書に定義された通りである。）の化合物に関する。この化合物は、鬱病、不安、疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐又は疱疹後神経痛の治療又は予防に於いて特に使用するものである。    【化８３】2006503858.tif 000085
2006503858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006503858.tif 000082
［式中、Ｘは、水素又はヒドロキシ基によって場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表し、
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルを表し、
Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０−であり、
Ｒは、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ若しくはＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はフルオロＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシを表し、
又はＲ２がＲ１に隣接するとき、これらは、一緒に結合して、窒素、酸素、硫黄、ＮＨ若しくはＮＲｃから選択された１個若しくは２個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環（但し、この環は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、フェニル、＝Ｏ又は＝Ｓから選択された１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、フェニル又はベンジルである。）を形成することができ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂを表し、又はシアノ、ＣＯ２Ｒａ若しくはＣＯＮＲａＲｂによって置換されたＣ１−４アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りである。）を表し、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の芳香族複素環式基（この基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、フェニル、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りであり、ｒはゼロ、１又は２である。）から選択された１個又は２個の基によって場合により置換されている。）を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルを表し、又はＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りである。）を表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３を表し、又はＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＣＯ２Ｒａ、［ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−６アルキルＲ１４、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ（ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａヘテロアリール並びに（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択された１個、２個又は３個の置換基によって場合により置換された）フェニル］から選択された基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し、
又はＲ６は、式−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、下記に定義される通りである。）の基を表し、
又はＲ６は、オキソによって場合により置換された、＝Ｏ若しくは＝Ｓによって場合により置換された１個、２個若しくは３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の複素環式環によって置換された、式−Ｗ−ＮＲ７Ｒ８の基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し、
Ｗは、Ｃ１−６アルキレン又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシルによって置換されたＣ２−４アルキルを表し、
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員のヘテロ脂肪族環から選択された基によって置換されたＣ２−４アルキルを表し、
又はＲ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又は（Ｃ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシル基によって場合により置換された）Ｃ１−４アルコキシから選択された１個若しくは２個の基によって場合により置換され、二重結合を場合により含有する、４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し（この環は、酸素若しくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２又はＮＨ若しくはＮＲｃ単位（Ｒｃは前記定義された通りである。）の一部である第二窒素原子を場合により含有してよい。）、
又はＲ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、６個から１２個の環原子の非芳香族アザ二環式環系を形成し、
又はＷ、Ｒ７及びそれらが結合している窒素原子は、酸素環原子を場合により含有してよい４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、アリール、アリール（ＣＨ２）、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ１３、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−４アルキル（式中、Ｒａは、前記定義された通りである。）を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し、
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキルを表し、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルから選択された１個、２個若しくは３個の置換基によって場合により置換されたフェニルを表し、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ及びヘテロアリール（式中、Ｒａは、前記定義された通りである。）から選択された基によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１４は、ＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はヘテロアリールを表す。］
の化合物［但し、化合物（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−（１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）アミンを除く。］又はその医薬適合性の塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒが水素又はフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ若しくはＣ３−７シクロアルコキシ基であり又はＲ１が基Ｒ２と一緒に、１個の酸素原子を含有する５員飽和環を形成し、この環はメチル基によって場合により置換されている、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、フッ素又は塩素原子である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素若しくはハロゲン原子又はフルオロＣ１−６アルコキシ基又は請求項１で定義された通りの５員芳香族複素環式基である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素又はフッ素である、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素原子である、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又は請求項１で定義された通りの２個又は３個の窒素原子を含有する５員複素環式環によって置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−である、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル又はＣＨ２ＯＲ１３（式中、該フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択された１個又は２個の置換基によって場合により置換されている。）である、請求項１から９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、水素、フッ素又はヒドロキシである、請求項１から１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、水素、メチル又はヒドロキシメチルである、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）：
【化２】
2006503858.tif 000083
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、請求項１で定義された通りであり、Ｚは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−である。）
の化合物［但し、化合物（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−（１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）アミンを除く。］又はその医薬適合性の塩。
【請求項１５】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−シクロプロピルオキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−１−イル］ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，９Ｓ＊）−及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，９Ｒ＊）−２−［１−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−［１−（３−ヒドロキシ）プロピルオキシメチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−アセチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，Ｒ＊）−及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（１−ヒドロキシ）エチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−（ブロモメチル）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−［（メチルスルホニル）メチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
又はその医薬適合性の塩から選択された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
１位、２位及び５位の立体化学が、式（Ｉｂ）：
【化３】
2006503858.tif 000084
に示される通りである、請求項１から１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
治療で使用するための請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１種の医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒に、請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
過剰のタキキニンに付随する生理学的異常症の治療又は予防方法であって、これが必要な患者に、タキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む方法。
【請求項２０】
疼痛若しくは炎症、偏頭痛、嘔吐、疱疹後神経痛、鬱病又は不安の治療又は予防のための、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
過剰のタキキニンに付随する生理学的異常症の治療又は予防のための薬物の製造のための、請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
疼痛若しくは炎症、偏頭痛、嘔吐、疱疹後神経痛、鬱病又は不安の治療又は予防のための薬物の製造のための、請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキキニン拮抗薬として有用であるアザ二環式化合物の種類に関する。更に特に、本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬として有用である１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの置換ベンジルアミノ誘導体である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
2006503858.tif 000003
［式中、Ｘは、水素又はヒドロキシ基によって場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表し、
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルを表し、
Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０−であり、
Ｒは、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ若しくはＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はフルオロＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシを表し、
又はＲ２がＲ１に隣接するとき、これらは、一緒に結合して、窒素、酸素、硫黄、ＮＨ若しくはＮＲｃから選択された１個若しくは２個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環（但し、この環は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、フェニル、＝Ｏ又は＝Ｓから選択された１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、フェニル又はベンジルである。）を形成することができ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂを表し、又はシアノ、ＣＯ２Ｒａ若しくはＣＯＮＲａＲｂによって置換されたＣ１−４アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りである。）を表し、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の芳香族複素環式基（この基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、フェニル、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りであり、ｒはゼロ、１又は２である。）から選択された１個又は２個の基によって場合により置換されている。）を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルを表し、又はＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂは、前記定義された通りである。）を表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３又はＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＣＯ２Ｒａ、（ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−６アルキルＲ１４、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ（ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａヘテロアリールおよび（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択された１個、２個又は３個の置換基によって場合により置換された）フェニル）から選択された基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し、
又はＲ６は、式−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、下記に定義される通りである。）の基を表し、
又はＲ６は、オキソによって場合により置換された、＝Ｏ若しくは＝Ｓによって場合により置換された１個、２個若しくは３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の複素環式環によって置換された、式−Ｗ−ＮＲ７Ｒ８の基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し、
Ｗは、Ｃ１−６アルキレン又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシルによって置換されたＣ２−４アルキルを表し、
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員のヘテロ脂肪族環から選択された基によって置換されたＣ２−４アルキルを表し、
又はＲ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又は（Ｃ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシル基によって場合により置換された）Ｃ１−４アルコキシから選択された１個若しくは２個の基によって場合により置換され、二重結合を場合により含有する、４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し（この環は、酸素若しくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２又はＮＨ若しくはＮＲｃ単位（Ｒｃは前記定義された通りである。）の一部である第二窒素原子を場合により含有してよい。）、
又はＲ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、６個から１２個の環原子の非芳香族アザ二環式環系を形成し、
又はＷ、Ｒ７及びそれらが結合している窒素原子は、酸素環原子を場合により含有してよい４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、アリール、アリール（ＣＨ２）、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ１３、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−４アルキル（式中、Ｒａは、前記定義された通りである。）を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し、
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキルを表し、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルから選択された１個、２個若しくは３個の置換基によって場合により置換されたフェニルを表し、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ及びヘテロアリール（式中、Ｒａは、前記定義された通りである。）から選択された基によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１４は、ＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はヘテロアリールを表す。］
の化合物及びその医薬適合性の塩又はＮ−オキシドを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、Ｘが、水素、メチル又はヒドロキシメチル、特に水素であるものである。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｙが、水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチル、特別に水素であるものである。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｒが、水素又はフッ素を表すものである。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ若しくはＣ３−７シクロアルコキシ基であり又はＲ１が基Ｒ２と一緒に、１個の酸素原子を含有する５員飽和環を形成し、この環がメチル基によって場合により置換されているものである。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい種類は、Ｒ１が、メトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、シクロプロポキシであり又はＲ１が基Ｒ２と一緒に、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−若しくは−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−を表して、５員飽和環を完結し又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−若しくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−を表して、６員飽和環を完結するものである。最も特に、Ｒ１はメトキシ又はシクロプロポキシである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ２が、水素、フッ素又は塩素原子、特に水素原子であるものである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｒ３が、水素若しくはハロゲン原子又はフルオロＣ１−６アルコキシ基、特に、フッ素、トリフルオロメトキシ若しくは２，２，２−トリフルオロエトキシ又は前記定義された通りの５員芳香族複素環式基であるものである。最も好ましくは、Ｒ３は、トリフルオロメトキシ又は５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−１−イルである。
【００１１】
式（Ｉ）の特に好ましい種類は、Ｒ１がフェニル環の２位に結合しており、Ｒ３がフェニル環の５位に結合しているものである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｒ４が水素原子又はフッ素原子であるものである。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ５が水素原子であるものである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｒ６が水素原子又はＣ１−６アルキル基であるものである。最も特に、Ｒ６は水素又はメチルである。
【００１５】
また、Ｒ６が、前記定義された通りの２個又は３個の窒素原子を含有する５員複素環式環によって置換された、Ｃ１−６アルキル基、特に、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２、特別にＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物の種類も好ましい。
【００１６】
特に、５員環は、１，３−イミダゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−オキソ−１，３−イミダゾール−４−イル及び３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル（これらの環の何れも、基−Ｗ−ＮＲ７Ｒ８によって場合により置換されている。）から選択された複素環式環である。
【００１７】
特に好ましい複素環式環は、
【００１８】
【化５】
2006503858.tif 000004
から選択される。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル又はＣＨ２ＯＲ１３（式中、該フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択された１個又は２個の置換基によって場合により置換されている。）を表すものである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｒ９が、水素、ＳＯ２Ｒｄ（特に、Ｒｄはフェニルである。）又はＣＯＮＲ７Ｒ８（特に、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルであり、又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシであり、又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキルであり、又はＲ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ又は窒素原子上でＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−２アルキル、フェニル若しくはベンジル基によって置換されたピペラジノ基を形成する。）を表すものである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ１０が、水素、フッ素又はヒドロキシを表すもの、特にＲ１０が水素であるものである。
【００２２】
本発明のある種の特に適切な化合物には、Ｒ３が、ピロール、フラン、チエン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジン及びテトラゾールから選択された基であり、それぞれのヘテロアリール基が、前記定義された通り場合により置換されているものが含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ３が、フラン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール及びテトラゾールから選択された基であり、それぞれのヘテロアリール基が、前記定義された通り場合により置換されているものである。
【００２４】
本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ３が、フラン、ピリジン、ピリミジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール及びテトラゾールから選択された基であり、それぞれのヘテロアリール基が、前記定義された通り場合により置換されているものである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい種類は、Ｒ３が、基
【００２６】
【化６】
2006503858.tif 000005
［式中、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ又は（ＣＨ２）ｒＮＲａＣＯＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、水素又はＣ１−４アルキルであり、ｒはゼロ、１又は２である。）である。］
であるものである。
【００２７】
場合により置換されたテトラゾリル基が特に好ましい。
【００２８】
Ｒ１５は、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキル、特にメチル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯＲａ又はＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びｒは、前記定義された通りである。）である。最も好ましくは、Ｒ１５はＣＦ３である。
【００２９】
本発明の化合物の一つの好ましい群は、式（Ｉａ）のもの及びその医薬適合性の塩である。
【００３０】
【化７】
2006503858.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｚは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−である。）。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｗ（存在する場合）は、直鎖、分枝鎖又は環式基であってよい。好ましくは、Ｙには、１個から４個の炭素原子、最も好ましくは１個又は２個の炭素原子が含まれる。特に好ましい基ＷはＣＨ２である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ７は、適切に、Ｃ１−４アルキル基であってよく、又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキル基であってよく、Ｒ８は、適切に、水素又はＣ１−４アルキル基であってよく、又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキル基であってよく、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、それらがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ又は窒素原子上で、Ｃ１−４アルキル基によって又はヒドロキシル若しくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキル基によって置換されたピペラジノ基を形成するように結合することができる。
【００３３】
基ＮＲ７Ｒ８が、４個から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を表し、該環が二重結合を含む場合に、特に好ましい基は３−ピロリンである。
【００３４】
基ＮＲ７Ｒ８が、非芳香族アザ二環式環系を表す場合、このような系には、６個から１２個、好ましくは７個から１０個の環原子が含有されていてよい。適切な環には、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．２．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシル及び８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特に、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが含まれる。
【００３５】
Ｒ８が、１個又は２個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員のヘテロ脂肪族環によって置換されたＣ２−４アルキルを表す場合、適切な環には、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノが含まれる。窒素含有ヘテロ脂肪族環、特に、ピロリジノ及びモルホリノ環が特に好ましい。
【００３６】
特に適切な単位−Ｗ−ＮＲ７Ｒ８には、ＷがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、ＮＲ７Ｒ８がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノ及びモルホリノであるものが含まれる。
【００３７】
特に、Ｗは好ましくはＣＨ２であり、ＮＲ７Ｒ８は好ましくは、ジメチルアミノ、アゼチジニル又はピロリジノ、特にジメチルアミノである。
【００３８】
全ての変化が、式（Ｉ）又は全ての置換基に於いて２回以上起こるとき、それぞれの発生に於けるその定義は、全ての他の発生でのその定義から独立である。
【００３９】
Ｒ９がオキソ（＝Ｏ）基を表す場合、Ｒ１０は存在せず、基Ｚは、実際に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表すことが認められる。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルキル」又は「アルコキシ」は、基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「フルオロＣ１−６アルキル」及び「フルオロＣ１−６アルコキシ」は、１個又は２個以上（特に、１から３個）の水素原子が、フッ素原子によって置換されたＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。同様に、用語「フルオロＣ１−４アルキル」は、１個又は２個以上（特に、１から３個）の水素原子が、フッ素原子によって置換されたＣ１−４アルキル基を意味する。フルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３が特に好ましく、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３が最も特に好ましい。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個又は２個以上（特に、１から３個）の水素原子が、ヒドロキシ基によって置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１−３アルキル基、特に、１個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されたもの、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＣ（ＣＨ３）２ＯＨが好ましい。
【００４３】
本明細書で引用されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すことができる。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルであり得る。
【００４４】
同様に、本明細書で引用されるシクロアルコキシ基は、例えば、シクロプロポキシ又はシクロブトキシを表すことができる。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基はプロパルギルである。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アリール」は、６個、１０個又は１２個の炭素原子を含有する単環式、縮合二環式又は線状二環式芳香族環を意味し、これらの環の何れも、１個、２個又は３個の、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルから選択された置換基によって場合により置換されている。このような基の特別の例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる。フェニルが特に好ましい。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、５個から１０個の環員（その１個から４個は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であってよい）を含有する単環式又は縮合二環式ヘテロ芳香族環を意味し、これらの環の何れも、１個又は２個の、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル又はフェニルから選択された置換基によって場合により置換されている。このような基の特別の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドール、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンズチアゾールが含まれる。フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルが特に好ましい。該環が置換されているとき、好ましい置換基には、メチル及びフェニル基が含まれる。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンは、フッ素及び塩素であり、他に記載しない限りフッ素が好ましい。
【００４９】
本発明の範囲内の特別の化合物には、下記のものが含まれる。
【００５０】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−シクロプロピルオキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−１−イル］ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，９Ｓ＊）−及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，９Ｒ＊）−２−［１−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−［１−（３−ヒドロキシ）プロピルオキシメチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−アセチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，Ｒ＊）−及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（１−ヒドロキシ）エチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−（ブロモメチル）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−［（メチルスルホニル）メチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
及びその医薬適合性の塩。
【００５１】
本発明の別の局面に於いて、式（Ｉ）の化合物は、医薬適合性の塩、特に酸付加塩の形で製造することができる。
【００５２】
医薬で使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の医薬適合性の塩である。しかしながら、他の塩が、本発明に従った化合物又はその非毒性の医薬適合性の塩の製造に於いて有用である。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、本発明に従った化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸のような医薬適合性の酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、アミン基の塩には、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル単位のような適切な有機基を有する第四級アンモニウム塩が含まれていてよい。更に、本発明の化合物が酸性単位を有する場合、その適切な医薬適合性の塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のような金属塩が含まれてよい。
【００５３】
これらの塩は、生成物の遊離塩基形を、塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中の又は真空中で若しくは凍結乾燥により除去される水のような溶媒中の、１当量以上の適切な酸と反応させることによる又は存在する塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上で他のアニオンに交換することによるような一般的な方法によって形成することができる。
【００５４】
本発明には、その範囲内に、前記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の必要な化合物に容易に転換させることができる、式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての一般的な方法は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年刊行、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」に記載されている。
【００５５】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内で変換を必要とし、親薬物分子を越えた改良された付与特性を有する、生物学的に活性の物質（「親薬物」又は［親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であってよい。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル又は硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化のような幾つかの代謝工程の結果としてであってよい。
【００５６】
本発明には、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及びその塩、例えば水和物が含まれる。
【００５７】
本発明に従った化合物は、少なくとも３個の不斉中心を有しており、従ってエナンチオマーとして及びジアステレオ異性体として存在する。全てのこのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００５８】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の好ましい化合物は、例えば、実施例１の化合物によって有されるように、即ち、式（Ｉｂ）
【００５９】
【化８】
2006503858.tif 000007
に示されるように、１位、２位及び５位の立体化学を有する。
【００６０】
本明細書に列挙した種々の置換基の好ましい定義は、単独で又は組み合わせて、他の方法で記載されない限り、本発明の化合物についての一般式並びに式（Ｉａ）によって表される化合物の好ましい種類に適用するようにとることができることが認められる。
【００６１】
本発明は、更に、医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒に、１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
好ましくは、本発明に従った組成物は、経口、非経口若しくは直腸投薬用の又は吸入若しくは通気による投薬用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、水剤若しくは懸濁剤又は坐剤のような単位剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤又はウエハース剤のような経口組成物が特に好ましい。
【００６３】
本発明の化合物の配合のために適している医薬組成物の更に詳細な説明は、米国特許第６，０７１，９２７号（その内容は、参照してここに組み込まれる。）に開示されている（特に、第８欄、第５０行から第１０欄、第４行を参照されたい。）。
【００６４】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒にすることを含む方法を提供する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる、広範囲の種々の臨床的状態の治療で価値のあるものである。本発明の化合物が有用である、臨床的状態、使用及び治療方法の包括的リストは、米国特許第６，０７１，９２７号（その内容は、参照してここに組み込まれる。）に開示されている（特に、第１０欄、第１４行から第２２欄、第１８行を参照されたい。）。
【００６６】
特に、本発明の化合物は、種々の中枢神経系の障害の治療で有用である。このような障害には、鬱病若しくは更に特に抑鬱性異常症、例えば、単一エピソード若しくは再発性大（ｍａｊｏｒ）抑鬱異常症及び気分変調異常症又は双極性異常症、例えば、双極性Ｉ異常症、双極性ＩＩ異常症及び循環気質性異常症のような情緒異常症；広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック異常症、パニック異常症の経歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖症、例えば、特異動物恐怖症、社会恐怖症、強迫異常症、外傷後ストレス異常症及び急性ストレス異常症を含むストレス異常症並びに全般性不安症のような不安症が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物は、また、痛感及び疼痛の治療で特に有用である。疼痛が支配する疾患及び状態には、急性外傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格疼痛、脊髄疼痛、筋膜性疼痛症候群、頭痛、偏頭痛、会陰切開疼痛及び熱傷のような軟組織及び末梢損傷が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は、また、呼吸器疾患、特に、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣のような過剰粘液分泌に付随するものの治療に於いて、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症及び日焼けのような炎症性疾患の治療に於いて並びに湿疹及び鼻炎のようなアレルギー性異常症の治療に於いて特に有用である。
【００６９】
本発明の化合物は、また、潰瘍性大腸炎、クローン病及び過敏性腸管症候群のようなＧＩ管の炎症性異常症及び疾患を含む、胃腸（ＧＩ）異常症の治療に於いて特に有用である。
【００７０】
本発明の化合物は、また、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭異常症、運動、手術、偏頭痛及び頭蓋内圧力に於ける変動により誘発される嘔吐のような、急性、遅延又は先行嘔吐を含む嘔吐の治療に於いて特に有用である。最も特に、式（Ｉ）の化合物は、癌化学療法で日常的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞毒性）薬により、癌の治療に於けるような放射線治療を含む放射線により誘発される嘔吐の治療に於いて、術後性吐き気及び嘔吐の治療に於いて使用されるものである。
【００７１】
本発明の化合物の優れた薬理学的プロフィールは、それによって望ましくない副作用の危険を最小にする、治療に於いて低用量でそれらを使用するための機会を提供する。
【００７２】
過剰のタキキニンに付随する状態の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、特に、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７３】
例えば、疼痛感覚の神経伝達を含む状態の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．００１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５から１０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１から４回、好ましくは一日当たり１回又は２回の処方で投薬することができる。
【００７４】
嘔吐の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０１から３ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１から４回、好ましくは一日当たり１回又は２回の処方で投薬することができる。
【００７５】
精神医学異常症の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０１から３ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１から４回、好ましくは一日当たり１回又は２回の処方で投薬することができる。
【００７６】
全ての治療で使用するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択された特別の化合物又は組成物のみならず、投薬の経路、治療する状態の性質並びに患者の年齢及び状態により変化し、最終的に主治医の裁量によるであろうことが認められる。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」には、上記の状態の何れかの発生又は再発を防止するための予防的使用が含まれる。
【００７８】
一般的方法（Ａ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物
【００７９】
【化９】
2006503858.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ及びＺは、全ての反応性単位が適切な保護基によって保護されている以外は、式（Ｉ）について定義された通りであり、ＬＧは、離脱基を表す。）
と、塩基の存在下で反応させ、続いて必要な場合に脱保護することを含む方法（Ａ）によって製造することができる。
【００８０】
適切な離脱基には、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素又はトシラート、メシラート若しくはトリフラートのようなスルホナート誘導体が含まれる。
【００８１】
この反応は、エーテル、例えば１，２−ジメトキシエタンのような適切な有機溶媒中で、０℃付近の温度で便利に実施される。この反応で使用する好ましい塩基には、アルカリ金属アミド及び水素化物、例えばカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は水素化カリウムが含まれる。適切には、水素化ナトリウムが使用される。
【００８２】
他の一般的方法（Ｂ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、還元剤の存在下での、式（ＩＶ）：
【００８３】
【化１０】
2006503858.tif 000009
の化合物による、式（ＩＩ）の化合物の還元的アミノ化によって製造することができる。
【００８４】
この反応で使用するための適切な還元剤には、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム若しくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム又は接触水素化が含まれる。この反応は、酢酸又はメタノールのような適切な溶媒中で、０℃から５０℃の温度、便利にはほぼ室温で便利に実施される。
【００８５】
他の一般的方法（Ｃ）に従って、Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケノキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ又はベンジルオキシである式（Ｉ）の化合物は、適切なアルキル−、フルオロアルキル−、アルケニル−、シクロアルキル−、シクロアルキルアルキル−又はアラルキル−ハロゲン化物、特にヨウ化物との、塩基の存在下での反応による、Ｒ１がヒドロキシである式（Ｉ）（以下、式（Ｖ）
【００８６】
【化１１】
2006503858.tif 000010
として参照する。）の化合物の相互転換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）によって製造することができる。
【００８７】
適切な塩基には、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属が含まれる。この反応は、ほぼ室温で便利に実施される。
【００８８】
他の一般的方法（Ｄ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
ＬＧ−Ｒ６ａ        （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ６ａは、（Ｈ以外の）式（Ｉ）に関して定義された通りの式Ｒ６の基又はそのための前駆体であり、ＬＧは、アルキル−若しくはアリールスルホニルオキシ基（例えば、メシラート若しくはトシラート）又はハロゲン原子（例えば、臭素、塩素若しくはヨウ素）のような離脱基である。］
の化合物との反応による、Ｒ６ａが前駆体基である場合には、それを基Ｒ６に転化する（この方法に於いて、全ての反応性基を保護し、その後所望によって脱保護することができる。）ことによる、Ｒ６がＨである式（Ｉ）（以下、式（ＶＩ）
【００８９】
【化１２】
2006503858.tif 000011
として参照する。）の対応する化合物の相互転換によって製造することができる。
【００９０】
この反応は、一般的な方法で、例えば、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下で実施することができる。
【００９１】
基Ｒ６を導入するための適切な代替方法は、例えば、国際特許第ＷＯ９５／１８１２４号明細書に記載されている。
【００９２】
他の一般的方法（Ｅ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【００９３】
【化１３】
2006503858.tif 000012
の化合物から
（ａ）テトラヒドロフラン中でリチウムナフタレニドとの反応、この反応は、低温度、例えば約−７８℃の温度で実施される、又は
（ｂ）第一工程に於いて、酸化アルミニウムの存在下で、例えば、オキソンを使用するフェニルチオ単位の酸化、この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルムのような適切な溶媒中で、便利に室温で実施される、並びに第二工程に於いて、オルトリン酸水素二ナトリウムの存在下で、例えば、ナトリウムアマルガムを使用する、フェニルスルホニル単位の除去、この反応はアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒中で、低温度、例えば０℃から１０℃で実施される、
により製造することができる。
【００９４】
適切な手順の更に詳細なことは、付属する実施例中に記載する。
【００９５】
Ｒ３０がＮＨＹである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００９６】
【化１４】
2006503858.tif 000013
の化合物と、式ＮＨＹＲ４０（式中、Ｒ４０は、水素原子又は更に好ましくはベンジル基のようなＮ−保護基である）のアミンとの反応によって製造することができる。この反応は、二工程で、即ち、最初に、式（ＩＸ）の化合物をアミンと、理想的には、芳香族炭化水素、例えばトルエンのような適切な溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸のような適切な触媒の存在下で反応させる工程、続いてホウ水素化物、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理する工程で、便利に実施される。この第二工程は、アルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒中で便利に実施される。
【００９７】
存在する場合に、全てのＮ−保護基を、当業者に公知の一般的な手順により（例えば、酢酸若しくはメタノール又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、適切な触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下での接触水素化により）除去することができる。
【００９８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、（１−ヨード−シクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィドとの反応により、式（Ｖ）の化合物から製造することができる。
【００９９】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）
【０１００】
【化１５】
2006503858.tif 000014
の化合物から、好ましくはアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール又はエステル、例えば酢酸エチル又は有機酸、例えば酢酸又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、パラジウム若しくは白金又はこれらの水酸化物若しくは酸化物のような金属触媒を使用する接触水素化によって製造することができる。
【０１０１】
Ｒがフッ素である式（ＩＸ）の化合物は、一般的なフッ素化技術を使用して、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジドにより処理し、続いてＮ−フルオロベンゼンスルホンアミドと反応させることにより、式中、Ｒが水素である、対応する式（ＩＸ）の化合物の相互転換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）によって製造することができる。
【０１０２】
式（Ｘ）（式中、Ｒ６は、ベンジル又はアリルである）の化合物は、式（ＸＩ）
【０１０３】
【化１６】
2006503858.tif 000015
の化合物（又は、Ｏ−がＯＨである対応する化合物、この化合物は、臭化物又は塩化物イオンのような対イオンを伴う。）から、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、式Ｒ９ＣＨ＝ＣＨ２（特に、Ｒ９がシアノである場合）、ＳＯ２Ｒ１３（特に、Ｒ１３がフェニルである場合）又はＣＯ２Ｒ１３（特に、Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブチルである場合）のビニル化合物との反応によって製造することができる。この反応は、芳香族炭化水素、例えばトルエンのような非プロトン性溶媒中で便利に実施される。
【０１０４】
式（ＸＩ）とアクリロニトリルとの反応は、Ｒ９置換基が、二炭素ブリッジの炭素原子の何れか上に位置している化合物を製造するために特に適している。
【０１０５】
前記のプロセスの好ましい実施態様に於いて、Ｒ６はベンジル基である。前記の種々の還元反応は、ベンジル基を水素原子で便利に置き換えることができる。Ｒ６が水素原子である式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の他の化合物への特に好ましい前駆体であることが、前記のことから認められる。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、公知の化合物であり、本明細書に記載したものと同様の方法によって製造することができる。
【０１０７】
上記の一般的方法論は、本発明の別の化合物を製造するために、当業者に容易に明らかである方法を使用して適合させることができることが認められる。
【０１０８】
上記の合成順序の全ての間に、関係する分子の何れかの上の感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。これは、「有機化学に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナム・プレス社（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、１９７３年刊行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９１年刊行に記載されているもののような、一般的な保護基の手段によって達成することができる。この保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、便利な後の段階で除去することができる。
【０１０９】
本発明の例示した化合物を、国際特許第ＷＯ９３／０１１６５号明細書の第３６から３９頁に記載の方法により試験した。この化合物は、該試験方法で、１００ｎＭより小さいヒトＮＫ１受容体でのＩＣ５０で活性であることが見出された。
【０１１０】
下記の非限定実施例は、本発明の化合物の製造を例示するように機能する。
【０１１１】
説明１
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド
トルエン（２５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジン（２０ｇ、１１６ミリモル）の懸濁液を、還流下で３０分間加熱した。臭化ベンジル（２０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を還流下で６時間加熱し、次いで氷浴を使用して冷却した。固体残渣を濾過によって集め、エーテルで２回洗浄して、粗製Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（３６．５ｇ、９１％）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１１２】
【化１７】
2006503858.tif 000016
【０１１３】
説明２
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（説明１；４．９１ｇ、１４．３ミリモル）、フェニルビニルスルホン（４．２ｇ、２５ミリモル）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ミリモル）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を、還流下で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル１０−７０％）によって精製して、表題化合物（４．８４ｇ、７８％）を黄橙色フォームとして得た。イソヘキサン：ジエチルエーテルからの結晶化によって、生成物を黄色斜方晶として得た。
【０１１４】
【化１８】
2006503858.tif 000017
【０１１５】
説明３
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
炭素上１０％パラジウム（１ｇ）を、水（２ｍＬ）中のスラリーとして、メタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明２；１１ｇ、２５．６ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、３０ｐｓｉで１時間水素化した。この反応混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）のパッドに通して濾過した。このフィルターケークをジクロロメタン（１Ｌ）で洗浄し、一緒にした濾液を真空濃縮して、表題化合物（１０．８ｇ、９８％）を得た。
【０１１６】
【化１９】
2006503858.tif 000018
【０１１７】
説明４
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
トルエン（１５０ｍＬ）中の、（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明３；１５．０ｇ、３５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ）及びベンジルアミン（５．５ｇ、５１ミリモル）の混合物を、ディーンシュタルク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）条件下で還流で２４時間加熱し、次いで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をメタノール（３００ｍＬ）中に溶解させ、シアノホウ水素化ナトリウム（２．３ｇ、３６ミリモル）を添加した。生成した溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで約１／４体積まで濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）を添加し、生成した懸濁液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、その後、残渣を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をゴムとして得た。
【０１１８】
【化２０】
2006503858.tif 000019
【０１１９】
説明５
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明４；１．７３ｇ、３．３ミリモル）を、メタノール（３０ｍＬ）及び酢酸（２０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで木炭上１０％パラジウム（５００ｍｇ）で処理した。この懸濁液を５０ｐｓｉ水素で１６時間水素化し、次いで濾過しそして濃縮した。この残渣を、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）で塩基性にし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をゴム（１．１０ｇ、３．２ミリモル）として得た。
【０１２０】
【化２１】
2006503858.tif 000020
【０１２１】
説明６
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−アミノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（２０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明５；１．０ｇ、２．９ミリモル）を、リン酸水素二ナトリウム（１．６５ｇ、１１．６ミリモル）及び１０％ナトリウムアマルガム（２．６７ｇ）で処理し、この混合物を４０分間攪拌した。次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）を添加し、この懸濁液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をゴム（３１５ｍｇ、１．６ミリモル）として得た。
【０１２２】
【化２２】
2006503858.tif 000021
【０１２３】
説明７
２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）アニソール（５．０ｇ、２６ミリモル）に、ペンタン中のｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（２３ｍＬ、１．７Ｍ、３９ミリモル）をゆっくり添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ、１０４ミリモル）を添加した。この溶液を環境温度まで攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。生成した懸濁液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮によって黄色油を得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油（４．１３ｇ、１８．８ミリモル）として得た。
【０１２４】
【化２３】
2006503858.tif 000022
【０１２５】
説明８
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明４；８．３４ｇ、１６ミリモル）を、メタノール（１５０ｍＬ）及び酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解させ、次いで活性炭上１０％パラジウム（２ｇ）で処理した。次いで、この懸濁液を５０ｐｓｉ水素で１６時間水素化し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮し、残留した油を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。これを酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、この抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。シリカクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物をゴム（３．３７ｇ、７．８ミリモル）として得た。
【０１２６】
【化２４】
2006503858.tif 000023
【０１２７】
説明９
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−アミノ−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
リチウム（１７５ｍｇ、２５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のナフタレン（３．２ｇ、２５ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を２時間超音波処理した。次いで、生成した緑色溶液を、前もって−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明８；２．０ｇ、４．６ミリモル）の溶液に、ゆっくり添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。環境温度にまで加温した後、この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、この抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮によって固体を得、これを、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をゴム（９００ｍｇ、３．１ミリモル）として得た。
【０１２８】
【化２５】
2006503858.tif 000024
【０１２９】
説明１０
１−（２−クロロエトキシ）−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１０ｇ、３３ミリモル）、２−クロロエチル−ｐ−トルエンスルホナート（７．９ｇ、３４ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及び炭酸カリウム（９．１ｇ、６６ミリモル）を、一緒に、５０℃で１６時間攪拌し、次いで冷却した。この懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈し、６０％ジエチルエーテル／ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して、標題化合物を固体（１２．１ｇ、３３ミリモル）として得た。
【０１３０】
【化２６】
2006503858.tif 000025
【０１３１】
説明１１
１−（ビニルオキシ）−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
−５℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−（２−クロロエトキシ）−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（説明１０；１２．１ｇ、３３ミリモル）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７ｇ、３３ミリモル）をゆっくり添加した。添加が完結した後、この溶液を室温で２０時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を５０％ジエチルエーテル／ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出し、この抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮によって油を得、これを、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油（７．６２ｇ、２３ミリモル）として得た。
【０１３２】
【化２７】
2006503858.tif 000026
【０１３３】
説明１２
１−（シクロプロポキシ）−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
１−（ビニルオキシ）−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（説明１１；７．６ｇ、２３ミリモル）及びクロロヨードメタン（５．４ｍＬ、７４ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ジエチル亜鉛（３．８ｍＬ、３６．８ミリモル）を滴下により添加した。この溶液を室温にまで１０分間加温し、次いで０℃まで戻し冷却し、このときこれを塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。生成した懸濁液を、５０％ジエチルエーテル／ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出し、この抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮によって黄色油を得、これを、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油（５．８４ｇ、１７ミリモル）として得た。
【０１３４】
【化２８】
2006503858.tif 000027
【０１３５】
説明１３
２−（シクロプロポキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
１−（シクロプロポキシ）−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（説明１２；５．８４ｇ、１７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（２０ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、３４ミリモル）を滴下により添加した。この溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５．３ｍＬ、６８ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温まで攪拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油を得た。シリカクロマトグラフィーによるこの油の精製によって、標題化合物を透明な油（３．９４ｇ、１６ミリモル）として得た。
【０１３６】
【化２９】
2006503858.tif 000028
【０１３７】
説明１４
１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン
０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．５ミリモル）に、テトラヒドロフラン中の臭化メチルマグネシウムの溶液（１．６ｍＬ、３Ｍ、４．７ミリモル）を添加した。次いで、この溶液を室温にまで加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。生成した懸濁液を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、この抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮によって標題化合物を油（１．０３ｇ、４．４ミリモル）として得た。
【０１３８】
【化３０】
2006503858.tif 000029
【０１３９】
説明１５
２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン（説明１４；１．０３ｇ、４．４ミリモル）を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１．８５ｇ、４．４ミリモル）で処理し、室温で１５分間攪拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、この溶液を１０分間攪拌した。有機層を取り出し、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮によって油を得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をろう状の固体（８４０ｍｇ、３．６ミリモル）として得た。
【０１４０】
【化３１】
2006503858.tif 000030
【０１４１】
説明１６
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（２５５ｇ、０．７４５モル）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍＬ）、トリエチルアミン（１５０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１Ｌ）の混合物を、還流下で１５時間加熱し、室温にまで冷却した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１Ｌ）の上に注ぎ、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合物（３×５００ｍＬ）の中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（７５０ｇ、イソヘキサン：ジエチルエーテル０−２０％）によって精製して、（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン及び（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オンの２：１混合物（２０５ｇ、７０％）を、黄橙色フォームとして得た。異性体をシリカゲル（イソヘキサン：ジエチルエーテル）上で分離し、イソヘキサン：ジエチルエーテルから結晶化させて、黄色斜方晶を得た。
【０１４２】
説明１６ａ：（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
【０１４３】
【化３２】
2006503858.tif 000031
【０１４４】
説明１６ｂ：（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
【０１４５】
【化３３】
2006503858.tif 000032
【０１４６】
説明１７
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明１６；２６ｇ、６６ミリモル）、木炭上１０％パラジウム（３．５ｇ、３．３ミリモル）、酢酸エチル（５０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で１時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で処理し、セライト（商標）のパッドに通して濾過した。フィルターケークをジクロロメタンで十分に洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物を固体（２６ｇ、１００％）として得た。異性体をシリカゲル（イソヘキサン：酢酸エチル）上で分離し、アセトン：イソヘキサンから結晶化させて、純粋なケトンを無色結晶として得た。
【０１４７】
６Ｒ＊−エピマー
【０１４８】
【化３４】
2006503858.tif 000033
【０１４９】
６Ｓ＊−エピマー
【０１５０】
【化３５】
2006503858.tif 000034
【０１５１】
説明１８
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
トルエン（５０ｍＬ）中の、（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明１７；５．０ｇ、１２．８ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍＬ）及びベンジルアミン（２．１ｇ、２０ミリモル）を、還流下でディーンシュタルク条件下で２４時間加熱し、次いで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、シアノホウ水素化ナトリウム（９００ｍｇ、１４ミリモル）を添加した。生成した溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで約１／４体積まで濃縮した。水（５００ｍＬ）を添加し、生成した懸濁液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。この抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、その後、残渣を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．８７ｇ、８ミリモル）をゴムとして得た。
【０１５２】
【化３６】
2006503858.tif 000035
【０１５３】
説明１９
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明１８；６００ｍｇ、１．２ミリモル）を、−５℃に冷却し、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（３ｍＬ、１Ｍ、３ミリモル）を滴下により添加した。この溶液を２時間かけて環境温度に攪拌し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）続いて酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加した。この二相系を１時間激しく攪拌し、次いで有機層を取り出しそして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮によってゴムを得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２５８ｍｇ、０．６３ミリモル）を得た。
【０１５４】
【化３７】
2006503858.tif 000036
【０１５５】
説明２０
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明１９；２２０ｍｇ、０．５３ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、活性炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）、続いて１，４−シクロヘキサジエン（１．５ｍＬ）で処理した。生成した懸濁液を、還流で２４時間加熱し、次いで冷却しそして濾過した。濾液を真空濃縮し、残留した油をシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をゴム（９２ｍｇ、０．４ミリモル）として得た。
【０１５６】
【化３８】
2006503858.tif 000037
【０１５７】
説明２１
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ジベンジルアミノ−８−ベンジル−６−（ヒドロキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明１８；１．８ｇ、３．７ミリモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（９６６ｍｇ、７ミリモル）及び臭化ベンジル（８３３μＬ、７ミリモル）で処理した。この懸濁液を環境温度で１６時間攪拌し、次いで水（２００ｍＬ）の中に注いだ。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、抽出液を真空濃縮し、その後、３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を２時間攪拌し、濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で塩基性にした。有機物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。次いで、残留した固体を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、酸を白色フォーム（４００ｍｇ、０．８ミリモル）として得た。
【０１５８】
【化３９】
2006503858.tif 000038
【０１５９】
説明２２
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ジベンジルアミノ−８−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ジベンジルアミノ−８−ベンジル−６−（ヒドロキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明２１；４００ｍｇ、０．７８ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム溶液（８００μＬ、１Ｍ、０．８ミリモル）で処理した。得られた混合物を１６時間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム溶液の別の部分（２００μＬ、１Ｍ、０．８ミリモル）を添加した。５０℃で１時間攪拌し、次いで冷却し、水（４０μＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０μＬ）、次いで水（１２０μＬ）を添加した。生成した懸濁液を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）中に入れた。この混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、真空濃縮した。残留したゴムを、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２９５ｍｇ、０．５９ミリモル）をゴムとして得た。
【０１６０】
【化４０】
2006503858.tif 000039
【０１６１】
説明２３
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ジベンジルアミノ−８−ベンジル−６−［１−（３−ヒドロキシ）プロピルオキシメチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ジベンジルアミノ−８−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明２２；２９５ｍｇ、０．５９ミリモル）、１８−クラウン−６（３９６ｍｇ、１．５ミリモル）及び３−（ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３４８μＬ、１．５ミリモル）を、油中の６０％水素化ナトリウム懸濁液（６０ｍｇ、１．５ミリモル）で処理し、室温で１６時間攪拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）の中に注ぎ、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させた。次いで、テトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（３ｍＬ、１Ｍ、３ミリモル）を添加し、この溶液を環境温度で１時間攪拌した。この溶液を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、０．４３ミリモル）を得た。
【０１６２】
【化４１】
2006503858.tif 000040
【０１６３】
説明２４
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−６−［１−（３−ヒドロキシ）プロピルオキシメチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ジベンジルアミノ−８−ベンジル−６−［１−（３−ヒドロキシ）プロピルオキシメチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明２３；２４０ｍｇ、０．４３ミリモル）及び１，４−シクロヘキサジエン（８１２μＬ、８．６ミリモル）を、エタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、活性炭上に担持させた１０％パラジウム（１００ｍｇ）で処理した。得られた懸濁液を還流で１６時間加熱し、冷却し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物をゴム（７１ｍｇ、０．２４ミリモル）として得た。
【０１６４】
【化４２】
2006503858.tif 000041
【０１６５】
説明２５
２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の無水塩化銅（ＩＩ）（６．３ｇ、４７ミリモル）に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（６．８５ｍＬ、５８ミリモル）を添加し、続いてアセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１０ｇ、３９ミリモル）の溶液を滴下により添加した。この溶液を環境温度で１時間攪拌し、次いで塩酸（２５０ｍｇ、２Ｍ）の中に注いだ。生成した懸濁液をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮して、標題化合物を油（７．８２ｇ、２８ミリモル）として得た。
【０１６６】
【化４３】
2006503858.tif 000042
【０１６７】
説明２６
１−クロロ−２−ビニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（説明２５；１．０ｇ、３．６ミリモル）及びトリ−ｎ−ブチルビニルスズ（１．２１ｇ、３．８ミリモル）を、トルエン（２０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を窒素で４５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を添加し、この溶液を還流で２時間加熱した。冷却して、この溶液を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２７４ｍｇ、１．２ミリモル）を得た。
【０１６８】
【化４４】
2006503858.tif 000043
【０１６９】
説明２７
２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
１−クロロ−２−ビニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（説明２６；２７４ｍｇ、１．２ミリモル）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、オゾンを、溶液が青色に変わるまでバブリングさせた。硫化ジメチル（１ｍＬ）を添加し、この溶液を環境温度に１６時間攪拌した。濃縮によって油を得、この油をシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、０．５３ミリモル）を得た。
【０１７０】
【化４５】
2006503858.tif 000044
【０１７１】
説明２８
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明１８；７．０７ｇ、１４．７ミリモル）及び活性炭上の１０％パラジウム（２ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）及び酢酸（１００ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を、５０ｐｓｉ水素で１６時間室温で水素化した。この懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。次いで、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）中に懸濁させ、ジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を褐色油（４．４ｇ、１４．６ミリモル）として得た。
【０１７２】
【化４６】
2006503858.tif 000045
【０１７３】
説明２９
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（２０ｇ、５８．３ミリモル）、アクリロニトリル（５０ｍＬ、７５５ミリモル）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ミリモル）を混合し、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中で還流で２０時間攪拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮した。残渣を、２５、３５及び４５％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物（４．４ｇ、２４％）を得た。
【０１７４】
【化４７】
2006503858.tif 000046
【０１７５】
説明３０
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
水酸化パラジウム（２０％）（７００ｍｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明２９；７．１ｇ、２２．６ミリモル）の溶液に添加した。この混合物をパル（Ｐａｒｒ）（商標）装置に移し、４５ｐｓｉで２０分間水素化した。この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）に通して濾過し、濾液を真空濃縮した。この残渣を酢酸エチルとブラインとの間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物（６．９ｇ、９６％）を得た。
【０１７６】
【化４８】
2006503858.tif 000047
【０１７７】
説明３１
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
トルエン（１０ｍＬ）中の、（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明３０；２．３ｇ、７．３ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ）及びベンジルアミン（１．２ｇ、１１ミリモル）の混合物を、還流下でディーンシュタルク条件下で２４時間加熱し、次いで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、シアノホウ水素化ナトリウム（５１０ｍｇ、８ミリモル）を添加した。生成した溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで約１／４体積まで濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、生成した懸濁液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、その後、残渣を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、アキシアルアミン及びエクアトリアルアミンを混合物（１．４７ｇ、３．６ミリモル）として得た。この混合物の一部（１．０ｇ、２．５ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（４８８ｍｇ、７．５ミリモル）及びトリエチルアミン塩酸塩（１．０３ミリモル）と混合し、１５０℃で１６時間加熱した。冷却した後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮によって固体を得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄褐色固体（７２３ｍｇ、１．６ミリモル）として得た。
【０１７８】
【化４９】
2006503858.tif 000048
【０１７９】
説明３２
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３１；３００ｍｇ、０．６７ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、１，４−シクロヘキサジエン（６６０μＬ、７ミリモル）及び活性炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）で処理した。得られた懸濁液を還流で９６時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物をフォーム（１６６ｍｇ、０．６１ミリモル）として得た。
【０１８０】
【化５０】
2006503858.tif 000049
【０１８１】
説明３３ａ及び３３ｂ
（ａ）  （１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び
（ｂ）  （１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３１；３７０ｍｇ、０．８２ミリモル）を、トルエン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（７００μＬ、２Ｍ、１．４ミリモル）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、この溶液を真空濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、２種の標題化合物を得た。
【０１８２】
説明３３ａ（５７ｍｇ、０．１２ミリモル）（最大極性）：
【０１８３】
【化５１】
2006503858.tif 000050
【０１８４】
説明３３ｂ（３５７ｍｇ、０．７７ミリモル）（最小極性）：
【０１８５】
【化５２】
2006503858.tif 000051
【０１８６】
説明３４
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−１−フェニル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３３ａ；５７ｍｇ、０．１２ミリモル）を、エタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、１，４−シクロヘキサジエン（５ｍＬ）続いて活性炭上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）で処理した。生成した懸濁液を還流で７２時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（２ｍＬ、１Ｍ）で処理した。生成した固体を濾過によって取り出し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、粗製標題化合物を固体（２７ｍｇ）として得た。
【０１８７】
ＭＳ（ＥＳ＋）２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
説明３５
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−１−フェニル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−１−フェニル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３３ｂ；３５７ｍｇ、０．７７ミリモル）を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、１，４−シクロヘキサジエン（５ｍＬ）続いて活性炭上の１０％パラジウム（３００ｍｇ）で処理した。生成した懸濁液を還流で７２時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物をゴム（２３９ｍｇ、０．６７ミリモル）として得た。
【０１８９】
【化５３】
2006503858.tif 000052
【０１９０】
説明３６ａ、３６ｂ及び３６ｃ
（ａ）  （１Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン；
（ｂ）  （１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン；及び
（ｃ）  （１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−３，３−ジフルオロ−１−フェニル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１８ｍＬ、１Ｍ、１８ミリモル）に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を−７８℃に冷却した。次いで、（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明１７；５．０ｇ、１２．８ミリモル）の溶液を、ゆっくり添加した。温度を−５０℃まで加温し、次いで直ちに攪拌して−７８℃に３０分間戻した。次いで、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解させたＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５．７ｇ、１８ミリモル）を添加し、この溶液を−３０℃に３０分間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）後、抽出液を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、３種類の生成物を得た。
【０１９１】
説明３６ａ（１．６２ｇ、４．０ミリモル）（最大極性）：
【０１９２】
【化５４】
2006503858.tif 000053
【０１９３】
説明３６ｂ（１．６７ｇ、４．１ミリモル）：
【０１９４】
【化５５】
2006503858.tif 000054
【０１９５】
説明３６ｃ（１．７６ｇ、４．１ミリモル）（最小極性）：
【０１９６】
【化５６】
2006503858.tif 000055
【０１９７】
説明３７
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明３６ａ；１．６８ｇ、４．１ミリモル）、チタンイソプロポキシド（１．８ｍＬ、６．２ミリモル）及びベンジルアミン（５２０μＬ、４．７ミリモル）を、８５℃で２時間一緒に加熱し、次いで冷却し、メタノール（３０ｍＬ）で希釈した。次いでこの溶液を５０℃に加熱し、ホウ水素化ナトリウム（１．０６ｇ、２８ミリモル）を、４時間かけて少しずつ添加した。添加が完結した後、この溶液を更に１６時間加熱し、次いで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）の中に注いだ。生成した懸濁液を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮によってゴムを得、これを、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６５１ｍｇ、１．３ミリモル）を得た。
【０１９８】
【化５７】
2006503858.tif 000056
【０１９９】
説明３８
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３６ｂ；６５１ｍｇ、１．３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いでテトラヒドロフラン中のトリエチルホウ水素化リチウムの溶液（４ｍＬ，１Ｍ、４ミリモル）で処理した。この溶液を室温で１時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）の中に注いだ。生成した懸濁液を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮によってゴムを得、これを、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４７６ｍｇ、１．１ミリモル）を得た。
【０２００】
【化５８】
2006503858.tif 000057
【０２０１】
説明３９
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ベンジルアミノ−８−ベンジル−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３８；４８６ｍｇ、１．１３ミリモル）を、エタノール（２０ｍＬ）及び１，４−シクロヘキサジエン（２ｍＬ）中に溶解させた。活性炭上の１０％パラジウム（５００ｍｇ）を添加し、懸濁液を還流で２４時間加熱した。冷却し、濾過した後、濾液を真空濃縮して、標題化合物をゴム（２５７ｍｇ、１．０ミリモル）として得た。
【０２０２】
【化５９】
2006503858.tif 000058
【実施例１】
【０２０３】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−アミノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明６；９７ｍｇ、０．４８ミリモル）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１２１ｍｇ、０．５ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸（３０μＬ）で処理した。この溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで濃縮した。この残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、シアノホウ水素化ナトリウム（６０ｍｇ）で処理し、次いで８０℃で２時間加熱し、真空濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）中に懸濁させた。これを、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。生成した懸濁液を真空濃縮し、残留した固体をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物を白色固体（１６７ｍｇ、０．３３ミリモル）として得た。
【０２０４】
【化６０】
2006503858.tif 000059
【実施例２】
【０２０５】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
説明６の生成物及び２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから、実施例１の方法に従って製造した。
【０２０６】
【化６１】
2006503858.tif 000060
【実施例３】
【０２０７】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−シクロプロピルオキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−１−イル］ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−アミノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明６；５０ｍｇ、０．２５ミリモル）及び２−（シクロプロポキシ）−５−［５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（１１９ｍｇ、０．４ミリモル）［国際（ＰＣＴ）特許出願公開第ＷＯ９９／２４４２３号明細書、１９９９年５月２０日公開、参照］を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸（２３μＬ）で処理し、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８５ｍｇ）で処理した。この溶液を環境温度で１６時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィーによって精製して遊離塩基を得、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。生成した固体を濾過によって取り出し、メタノール／酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を白色固体（８４ｍｇ、０．１５ミリモル）として得た。
【０２０８】
【化６２】
2006503858.tif 000061
【実施例４】
【０２０９】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−アミノ−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明９；１５６ｍｇ、０．５３ミリモル）及び２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１３２ｍｇ、０．６ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）及び酢酸（３５μＬ）中に溶解させ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６ミリモル）で処理した。生成した懸濁液を環境温度で１６時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残渣の精製によって、所望の遊離塩基を得、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。生成した固体を濾過によって回収し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物を白色固体（１７８ｍｇ、０．３ミリモル）として得た。
【０２１０】
【化６３】
2006503858.tif 000062
【実施例５】
【０２１１】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−アミノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明６；１１６ｍｇ、０．５７ミリモル）及び２−（シクロプロポキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説明１３；１００ｍｇ、０．４１ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中に溶解させ、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ、１．５ミリモル）で処理した。生成した懸濁液を室温で４時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。生成した懸濁液をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。シリカクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、遊離塩基をゴムとして得た。これを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。生成した固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄した。真空乾燥によって、標題化合物を白色粉末（１３０ｍｇ、０．２６ミリモル）として得た。
【０２１２】
【化６４】
2006503858.tif 000063
【実施例６】
【０２１３】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明６；９０ｍｇ、０．２６ミリモル）及び２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１１６ｍｇ、０．５４ミリモル）を、１，２−ジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（３５μＬ）中に溶解させ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、０．７８ミリモル）で処理した。この懸濁液を室温で１６時間、次いで６０℃で２時間攪拌した。冷却した後、この混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、遊離塩基をゴムとして得た。これを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。生成した固体を濾過によって回収し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物を白色粉末（１０９ｍｇ、０．１８ミリモル）として得た。
【０２１４】
【化６５】
2006503858.tif 000064
【実施例７】
【０２１５】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，９Ｓ＊）−及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，９Ｒ＊）−２−［１−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−アミノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明６；７８ｍｇ、０．３９ミリモル）及び２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（１１６ｍｇ、０．５４ミリモル）を、１，２−ジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（３５μＬ）中に溶解させ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、０．８ミリモル）で処理した。この懸濁液を室温で１６時間、次いで１００℃で４時間攪拌した。冷却した後、この混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、遊離塩基をゴムとして得た。次いで、このジアステレオマーを、キラル分取ＨＰＬＣによって分離した。次いで遊離塩基のそれぞれを、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。生成した固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄して、２種の二塩酸塩（１６ｍｇ及び４ｍｇ）を得た。
ジアステレオマーＡ（最大極性）
【０２１６】
【化６６】
2006503858.tif 000065
【０２１７】
ジアステレオマーＢ（最小極性）
【０２１８】
【化６７】
2006503858.tif 000066
【実施例８】
【０２１９】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
説明２０の生成物及び説明１３の生成物から、実施例５の方法に従って製造した。
【０２２０】
【化６８】
2006503858.tif 000067
【実施例９】
【０２２１】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−アミノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明６；７７ｍｇ、０．３８ミリモル）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説明２７；１２０ｍｇ、０．５３ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中に溶解させ、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６ミリモル）で処理した。この懸濁液を室温で１６時間攪拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）で希釈した。シアノホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ、０．９ミリモル）を添加し、この溶液を環境温度で更に１６時間攪拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）の中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ゴムを得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製した。この純粋な遊離塩基を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（２ｍＬ、１Ｍ）で処理した。生成した固体を濾過によって取り出し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体（４６ｍｇ、０．１ミリモル）として得た。
【０２２２】
【化６９】
2006503858.tif 000068
【実施例１０】
【０２２３】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−［１−（３−ヒドロキシ）プロピルオキシメチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
説明２４の生成物及び２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから、実施例６の方法に従って製造した。
【０２２４】
【化７０】
2006503858.tif 000069
【実施例１１】
【０２２５】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
説明２８の生成物及び２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから、実施例１の方法に従って製造した。
【０２２６】
【化７１】
2006503858.tif 000070
【実施例１２】
【０２２７】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１１；２９４ｍｇ、０．５５ミリモル）を、ジクロロメタン中の３０％トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で４時間攪拌した。真空濃縮した後、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（６１２μＬ、４．４ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０７ｍｇ、１．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６ミリモル）で処理した。生成した溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）の中に注いだ。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）抽出液を濃縮して、粗製生成物をゴムとして得た。シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、０．３１ミリモル）を得た。
【０２２８】
【化７２】
2006503858.tif 000071
【実施例１３】
【０２２９】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−アセチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１２；４９０ｍｇ、０．９５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの溶液（１ｍＬ、３Ｍ、３ミリモル）を添加し、この溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。この溶液を、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮によって油を得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄褐色油（３５６ｍｇ、０．７５ミリモル）として得た。
【０２３０】
【化７３】
2006503858.tif 000072
【実施例１４】
【０２３１】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，Ｒ＊）−及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（１−ヒドロキシ）エチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
メタノール（５ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−アセチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３；１０９ｍｇ、０．２３ミリモル）を、ホウ水素化ナトリウム（８．７ｍｇ、０．２３ミリモル）で処理し、この溶液を１５分間攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の中に注いだ。この溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、２種のジアステレオマーを得た。それぞれのものを酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（１ｍＬ、１Ｍ）で処理した。生成した固体を濾過によって取り出し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体（それぞれ１６ｍｇ）として得た。
【０２３２】
最小極性化合物：
【０２３３】
【化７４】
2006503858.tif 000073
【０２３４】
最大極性化合物
【０２３５】
【化７５】
2006503858.tif 000074
【実施例１５】
【０２３６】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−アセチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３；１３２ｍｇ、０．２８ミリモル）を、−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの溶液（３００μＬ、３Ｍ、０．９ミリモル）をゆっくり添加した。添加が完結した後、この溶液を室温に１時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）の中に注いだ。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮によってゴムを得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性塩化水素（２ｍＬ、１Ｍ）で処理した。生成した固体を濾過によって取り出し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体（３３ｍｇ、０．０６ミリモル）として得た。
【０２３７】
【化７６】
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【実施例１６】
【０２３８】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
説明３２の生成物及び２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから、実施例５の方法に従って製造した。
【０２３９】
【化７７】
2006503858.tif 000076
【実施例１７】
【０２４０】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
説明３４の生成物及び２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから、実施例５の方法に従って製造した。
【０２４１】
【化７８】
2006503858.tif 000077
【実施例１８】
【０２４２】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
説明３５の生成物及び２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから、実施例５の方法に従って製造した。
【０２４３】
【化７９】
2006503858.tif 000078
【実施例１９】
【０２４４】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−３−フルオロ−１−フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
説明３９の生成物及び２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから、実施例５の方法に従って製造した。
【０２４５】
【化８０】
2006503858.tif 000079
【実施例２０】
【０２４６】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−（ブロモメチル）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１９；２２５ｍｇ、０．４９ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３９２ｍｇ、１．５ミリモル）続いて四臭化炭素（４９７ｍｇ、１．５ミリモル）で処理した。次いで、この溶液を室温で１６時間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）の中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。約１／４体積にまで濃縮した後、濃縮した溶液を、ジクロロメタン及び酢酸エチルで十分に洗浄した、酸性ＳＣＸイオン交換カートリッジに適用した。次いで、このカートリッジを、メタノール性アンモニア（２００ｍＬ、２Ｍ）で溶離し、溶離液を真空濃縮して、標題化合物をゴム（２０８ｍｇ、０．４ミリモル）として得た。
【０２４７】
【化８１】
2006503858.tif 000080
【実施例２１】
【０２４８】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−［（メチルスルホニル）メチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−（ブロモメチル）−２−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２０；２００ｍｇ、０．３８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を、メタンスルフィン酸のナトリウム塩（３８８ｍｇ、３．８ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を、１１０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、水（５０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮して、ゴムを得た。これをシリカクロマトグラフィーによって精製して、純粋な遊離塩基を得、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。エーテル性塩化水素溶液（２ｍＬ、１Ｍ）を添加し、生成した固体を濾過によって取り出し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物を白色粉末（１２０ｍｇ、０．２０ミリモル）として得た。
【０２４９】
【化８２】
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【国際調査報告】
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2006503858.tif 000087