(57)【要約】コンタクトレンズのような眼用装置を消毒かつ洗浄するためのシステムおよび方法を提供する。該システムは、ペルオキシダーゼの存在下でのヨウ化物塩と過酸化水素との反応によって使用直前に生成される、活性殺菌剤溶液の使用を含む。そのようなシステムは、コンタクトレンズの消毒に特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医用装置を消毒かつ洗浄するシステムであって、
（ａ）ペルオキシダーゼ酵素、およびヨウ化物塩を含む第一組成物と;
（ｂ）水溶液中に過酸化水素源を含む第二組成物と
を含むシステム。
【請求項２】
該第一および第二組成物が、該システムの使用直前まで分離されて保たれる、請求項１記載のシステム。
【請求項３】
該医用装置が、眼用装置、好ましくはコンタクトレンズである、請求項１記載のシステム。
【請求項４】
該第一組成物が、酢酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、グッドの緩衝液、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる緩衝剤を更に含む、請求項３記載のシステム。
【請求項５】
該緩衝剤が、該第一組成物を該第二組成物と組み合わせたときに、約６以下へのpHの低下を防ぐ緩衝能を与えるのに充分な量で存在する、請求項４記載のシステム。
【請求項６】
該第一組成物が、該第二組成物と組み合わせたときに、約０．１０〜約５．０mg／７mlのヨウ化物陰イオンの濃度を与えるのに充分な量のヨウ化物塩を含む、請求項３記載のシステム。
【請求項７】
該第一組成物が、該第二組成物と組み合わせたときに、約０．２〜約１．５mg／７mlのヨウ化物陰イオンの濃度を与えるのに充分な量のヨウ化物塩を含む、請求項６記載のシステム。
【請求項８】
該第一組成物が還元剤をさらに含む、請求項３記載のシステム。
【請求項９】
該還元剤が、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩、還元糖、アミノ酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよびイミダゾールからなる群から選ばれる、請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
該第一組成物が錠剤形態である、請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
該錠剤が、該第二組成物に接触させたときに反応する、発泡性の対を形成する酸および塩基をさらに含む、請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
該ペルオキシダーゼ酵素が、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、微生物ペルオキシダーゼ、ＧＤペルオキシダーゼ、ペルオキシダーゼＳＰ５４０、ラクトペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼおよびダイズペルオキシダーゼからなる群から選ばれる、請求項１記載のシステム。
【請求項１３】
該過酸化水素源が、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素からなる群から選ばれる、請求項１記載のシステム。
【請求項１４】
該過酸化水素源が、１０〜１，０００ppm、好ましくは１０〜１００ppmの量の過酸化水素を与える、請求項１記載のシステム。
【請求項１５】
該第二組成物が過酸化水素安定剤をさらに含む、請求項１記載のシステム。
【請求項１６】
該過酸化水素安定剤が、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2004537374.tif 000010
［式中、ｚは０〜３の整数である］
で示される化合物、およびその水溶性塩、ならびに
（ｂ）式（II）：
【化２】
2004537374.tif 000011
［式中、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、それぞれ、独立して、０〜４である］
で示される化合物、およびその水溶性塩
からなる群から選ばれる、請求項１５記載のシステム。
【請求項１７】
過該酸化水素安定剤がジエチレントリアミンペンタ（メチレン-ホスホン酸）、またはその水溶性の塩である、請求項１６記載のシステム。
【請求項１８】
該第二組成物が張性調整剤をさらに含む、請求項３記載のシステム。
【請求項１９】
該第一組成物が、プロテアーゼ、リパーゼおよびアミラーゼからなる群から選ばれる酵素をさらに含む、請求項３記載のシステム。
【請求項２０】
医用装置を消毒する方法であって、
（ａ）ペルオキシダーゼ酵素およびヨウ化物塩を含む、第一組成物を与える工程と；
（ｂ）水溶液中に過酸化水素源を含む第二組成物を与える工程と;
（ｃ）該第一組成物を該第二組成物と組み合わせて、活性化された消毒液を与える工程と；
（ｄ）医用装置を該活性化された消毒液に、該医用装置を消毒するのに適した時間にわたって接触させる工程と
を含む方法。
【請求項２１】
該医用装置が眼用装置、好ましくはコンタクトレンズである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｃ）で形成される溶液のpHが、工程（ｃ）または工程（ｄ）のいずれの際も６．０以下にならない、請求項２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、医用装置向けの消毒および洗浄システムに関するものである。好適実施態様では、本発明は、コンタクトレンズを消毒するための組成物、方法および物品に関する。
【０００２】
コンタクトレンズは、汚れ、タンパク質性の物質、および微生物を蓄積することが公知であるが、それらは、すべて、レンズ上に蓄積するのを許すならば、目の健康に影響しかねない。したがって、レンズは、定期的に、かつ好ましくは毎日、洗浄かつ消毒しなければならない。このためには、コンタクトレンズに関連して用いるための洗浄および消毒液が、基本的にはコンタクトレンズが大衆に入手され得る限り、用いられている。公知の様々な溶液の構成には、主として、様々な形式のレンズに望まれるパラメータのすべてに合致すると判明した、単一の溶液が現在まで皆無であることから、著しい多様性がある。
【０００３】
その上、タンパク質、脂質その他の刺激性の沈澱物は、消毒のみによっては必ずしも充分に取り除かれず、レンズは、事前に洗浄かつすすぎされなければならない。これは、代表的には、レンズを充分量のレンズ洗浄剤［たとえばCIBA Vision（登録商標） MiraFlow（登録商標）］で濡らし、次いで、レンズを指でこすり、生理食塩水でレンズをすすぐことによって実施される。洗浄工程は、面倒であると見なす消費者もあり、この工程なしに適切に消毒かつ洗浄する消毒システム（「ノーラブ−ノーリンス」方式）は、便利さの多大な改良を使用者に与えるものと思われる。
【０００４】
ペルオキシダーゼ酵素反応の消毒特性は、多年にわたり周知である。最近、US-A-6,033,662は、ハロペルオキシダーゼ（すなわち、ハロゲン化物：過酸化水素酸化還元酵素、たとえばミエロペルオキシダーゼ、好酸球ペルオキシダーゼまたはラクトペルオキシダーゼ）＋ハロゲン化物またはハロゲン化物の組合わせ（すなわち、塩化物、臭化物および／またはヨウ化物）、過酸化水素を発生させうるオキシダーゼ（すなわち、基質：酸素酸化還元酵素）、およびそのオキシダーゼに特異的な基質を含有する、空気活性化もしくは酸素活性化消毒溶液を記載した。これらのシステム中の過酸化水素は、過ホウ酸塩または有機過酸化物のような、ペルオキシ化合物から生成されるのではなく、第二の酵素反応によって酸素から生成されることに注目しなければならない。
【０００５】
敏感な生体物質のヨウ素による汚染除去に関連する従来の技術の大部分は、ヨードフォアを利用する。ヨードフォアは、ポビドン−ヨウ素またはその他の化学的複合体を利用するか、あるいは高分子量重合体に結合されたヨウ素を含有する、組成物である。ヨードフォアの使用は、病原体を不活性化するのに要するヨウ素種の絶対濃度を、ヨウ素を結合する高分子量重合体を含まない、遊離の分子状ヨウ素の組成物に比して、増加させる。すべての形態のヨウ素が有毒であり得ることから、ヨードフォアは、敏感な生体物質の消毒に好適なヨウ素の形態ではない。殺生物活性と毒性との間には、ヒトの目を含むそれのような、敏感な生細胞に関しての矛盾が存在する。
【０００６】
敏感な生体物質の内部または表面の病原生物を消毒するための、分子状ヨウ素に基づく殺菌組成物が公知である。目に直接用いるための眼科用医薬としての溶液を調製するためにペルオキシダーゼ、過酸化水素およびヨウ化物を用いる組成物が、US-A-5,849,291に記載されている。そのような組成物の消毒剤作用は、低レベルの分子状ヨウ素のin situでの発生に起因する。
【０００７】
コンタクトレンズを同時に消毒かつ洗浄する単一溶液を提供するのが望ましいが、それは、そのようなシステムは、実用的かつ経済的であると思われるからである。また、組成物を、水または生理食塩水を加えると活性化される溶液を与える、乾燥粉末または錠剤の形態で提供するのも望ましい。従来の技術の酸化還元組成物は、化学的に複雑であり、これらのシステムの様々な生成物および副生物の瞬間的な濃度を慎重に制御する必要性が、当業者によって認識されている。
【０００８】
Mowrey-McKeeらのUS-A-5,756,044は、単一錠剤中のペルオキシダーゼ／過ホウ酸塩／ヨウ化物のシステムを開示している。しかし、従来の技術のペルオキシダーゼ／過酸化物／ヨウ化物のシステムの一部配合物は、要求される過酸化水素を発生するのに、アルカリ金属ヨウ化物およびセイヨウワサビペルオキシダーゼと共に過ホウ酸塩を含んでいるときは、不安定であることが判明している。これらの反応系の観察された不安定性は、ヨウ化物との過ホウ酸塩の直接的かつ時期尚早な反応によるものであって、そのため、様々なヨウ素種を、制御されない濃度で生成する。
【０００９】
さらに、望ましくない黄色の色彩を溶液に付与するのを防ぐために、得られた溶液のpHを制御しなければならない。従来の技術の配合物は、pHの変動を許すことになって、それがレンズの変色を招いた。変色は結局は治まるが、消費者にとって不快であり、レンズは暫時使用不能となる。
【００１０】
上記により、高レベルの抗菌活性と、目の組織に対する低次の毒性とをともに保ちつつ、ほとんどのタイプのコンタクトレンズと使用が両立する、改良された洗浄および消毒液の必要性が存在する。さらに、用いるのに簡便なヨウ素に基づくコンタクトレンズ洗浄および消毒液を与える、安定なシステムを提供することが望ましい。
【００１１】
発明の開示
上記により、コンタクトレンズのような眼用装置を消毒するのに役立つ、過酸化水素／ヨウ化物／ペルオキシダーゼ反応系を用いる方法が提供される。より具体的には、本発明は、ペルオキシダーゼ酵素およびヨウ化物塩を含む第一組成物を提供し、かつ過酸化水素源の溶液を含む第二組成物も提供する方法に関する。使用直前に、該第一組成物を該第二組成物と組み合わせて、活性化された消毒／洗浄液を与える。眼用装置は、該活性を有する消毒／洗浄液に該眼用装置を接触させることによって、効果的に消毒かつ洗浄される。
【００１２】
本発明は、コンタクトレンズのような眼用装置の消毒および／または洗浄システムも提供する。該システムは、過酸化水素源、ヨウ化物塩およびペルオキシダーゼ酵素で構成される。本システムでは、過酸化水素源およびヨウ化物成分は、該システムの使用直前まで分離されて保たれ、そのため、過酸化物とヨウ素との時期尚早の反応が防止される。本発明の２−パーツ・システムは、類似の１−パーツ・システムに比して、安定性を大いに改良した。さらに、本発明の２−パーツ・システムは、過酸化水素安定剤のような追加的成分を配合して、優れた貯蔵寿命を有する製品を提供することができる。
【００１３】
好適実施態様の詳細な説明
本発明の一実施態様においては、ヨウ化物塩およびペルオキシダーゼ酵素を含む錠剤が提供され、また過酸化水素源として過ホウ酸塩を含有する生理食塩水が、独立して提供される。使用直前に、錠剤を生理食塩水／過ホウ酸塩溶液に溶解して、こうして活性化された消毒溶液を与えて、これに、消毒しようとするコンタクトレンズその他の眼用装置を導入する。
【００１４】
本発明の消毒の方法およびシステムは、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、セラチア・マルセッセンス、カンディダ・アルビカンスおよびフザリウム・ソラニを包含するが、これらに限定されない、広い範囲の微生物に対して効果的である。
【００１５】
消毒液は、一般的には、１種類またはそれ以上の活性成分（たとえば、殺菌剤および／または防腐剤）を、推奨される最小浸漬時間内にコンタクトレンズ表面の有害な微生物を破壊するのに充分な濃度で含有する、コンタクトレンズケア製品として定義される。推奨される最小浸漬時間は、消毒液のパッケージの使用説明書に含まれる。その容器または壜と、使用説明書を含むパッケージとの組合わせた本発明の溶液を、コンタクトレンズのケアのための、改良された新規なキット、パッケージまたはシステムとみなしてよい。
【００１６】
用語「ソフトレンズ」は、使用の際のレンズの含水量が少なくとも２０重量％であるような、親水性繰返し単位の部分を有するレンズを意味する。本明細書に用いられる用語「ソフトコンタクトレンズ」は、一般的には、少量の力の下で容易に屈曲するようなコンタクトレンズを意味する。代表的には、ソフトコンタクトレンズは、メタクリル酸ヒドロキシメチルおよび／または他の親水性単量体から誘導され、典型的には架橋剤で架橋結合された、一定比率の繰返し単位を有する重合体から形成される。対照的に、慣用の「ハードコンタクトレンズ」は、目の角膜の一部のみを被覆するにすぎず、通常は、ジメタクリル酸エチレングリコールなどで架橋結合されたポリ（メタクリル酸メチル）からなり、慣用のガス透過性ハードコンタクトレンズ（ＲＧＰ）は、代表的には、より酸素透過性の材料を生じる、ケイ素を含有する単量体からなる。
【００１７】
コンタクトレンズ溶液に関する用語「目に安全な」とは、該溶液で処理されたコンタクトレンズが、すすぎなしで、目に直接的に置くことに関して安全であること、すなわち、該溶液が、コンタクトレンズを介しての目との日常的な接触に関して安全かつ充分快適であることを意味する。目に安全な溶液は、目に適合できる張性およびpHを有し、国際的なＩＳＯ規格および米国のＦＤＡ規制によれば細胞に有毒でない、材料およびその量を含む。
【００１８】
用語「目に適合できる」は、長時間にわたって、目を有意に損傷することなく、かつ使用者の有意な不快感なしに、目と密接に接触させ得る溶液を意味する。
【００１９】
用語「消毒液」は、コンタクトレンズに存在する一群の微生物の存在を低減するか、または実質的に排除するのに有効である、１種類もしくはそれ以上の殺菌性化合物を含有する溶液を意味して、溶液、または該溶液に浸漬した後のコンタクトレンズを、そのような微生物の特定の接種量で攻撃することによって試験することができる。本明細書に用いられる用語「消毒液」は、該溶液が、防腐液にも役立ち得ること、または消毒液が、コンタクトレンズの毎日の洗浄、すすぎおよび保存にもさらに役立ち得る可能性を排除しない。
【００２０】
用語「洗浄」は、溶液が、１種類またはそれ以上の活性成分を、洗浄しようとする物品の表面の緩く保持されたレンズ蓄積物およびその他の汚染物質を弛緩かつ除去するのに充分な濃度で含有することを意味する。本発明では必要ないが、使用者は、本発明の溶液を、指による操作（たとえば、溶液を用いてレンズを指でこすること）、またはレンズに接触させた溶液を振盪する付属的装置、たとえば機械的な洗浄支援装置と共に用いてもよい。
【００２１】
物品、たとえばコンタクトレンズの洗浄、化学的消毒、保存およびすすぎに役立つ溶液を、本明細書では「マルチパーパスソリューション」と呼ぶ。そのような溶液は、「マルチパーパスソリューション系」または「マルチパーパスソリューションパッケージ」の一部であってよい。マルチパーパスソリューション、系またはパッケージを用いるための操作は、「多機能性消毒方式」と呼ばれる。マルチパーパスソリューションは、一部の装着者、たとえば化学的消毒薬その他の化学的薬剤に特に敏感な装着者が、レンズの挿入の前に別の溶液、たとえば無菌生理食塩水でコンタクトレンズをすすぐか、または濡らすことを好み得る可能性を排除しない。用語「マルチパーパスソリューション」は、また、毎日ベースで用いられない定期的クリーナー、または代表的には毎週ベースで用いられる、タンパク質を除去する補足的クリーナー、たとえば酵素クリーナーの可能性も排除しない。
【００２２】
本発明のもう一つの実施態様では、ヨウ化物塩およびペルオキシダーゼ酵素を含む錠剤が提供され、そして過酸化水素または過酸化水素源、および過酸化水素安定剤を含有する生理食塩水が、独立して提供される。そのため、本実施態様は、改良された貯蔵寿命を有する２−パーツ・システムを提供する。使用直前に、錠剤を生理食塩水／過ホウ酸塩溶液に溶解して、こうして活性化された消毒溶液を与えて、これに、消毒しようとするコンタクトレンズその他の眼用装置を導入する。
【００２３】
本発明によれば、ヨウ化物塩と過酸化水素とのペルオキシダーゼ触媒反応によって、遊離した分子状ヨウ素が殺菌剤としてin situで生成される。この酸化還元反応の途上で、過酸化水素は、分子状ヨウ素へのヨウ化物陰イオンの同時酸化とともに水へと還元される。この反応の途上で生成される本溶液は、（１）酵素によって発生した、分子状ヨウ素を包含する成分、（２）当初の濃度から低下したレベルでのヨウ化物、（３）当初の濃度から低下したレベルでの過酸化物、および（４）当初の濃度でのペルオキシダーゼ酵素を含有する。
【００２４】
ヨウ化物陰イオンの分子状ヨウ素への過酸化水素酸化を触媒するする、いかなるペルオキシダーゼ酵素も本発明に用いてよい。そのようなペルオキシダーゼは、様々な供給源から得ることができ、その特性は、供給源の機能として変化する。特に役に立つのは、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）酵素委員会（Ｅ．Ｃ．）の分類第１．１１．１．７号に属するようなペルオキシダーゼである。費用および安定性についての実用的な考慮は、Ｅ．Ｃ．第１．１１．１．７号の分類内の好適なペルオキシダーゼとしてセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を好ましいとする。ペルオキシダーゼの分子量は、ＮＡＤＨペルオキシダーゼについての１２，０００ダルトンからミエロペルオキシダーゼについての１４９，０００ダルドンまでにわたる。セイヨウワサビペルオキシダーゼは、約４０，０００ダルトンの分子量を有する。本発明に用いるのに適したペルオキシダーゼのリストは、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、微生物ペルオキシダーゼ、ＧＤペルオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ５４０、ラクトペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼおよびダイズペルオキシダーゼを包含するが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明のヨウ素生成する酸化還元反応では、ヨウ化物陰イオンが、ペルオキシダーゼ酵素の基質として働く。この反応は、KesslerらのUS-A-4,588,586（参照によって本明細書に組み込まれる）でより詳細に説明されている。ヨウ化物陰イオンの適切な供給源は、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムはもとより、その他のヨウ化物塩も包含する。ヨウ化物の単純な塩は、比較的安価であるという利点を有する。ヨウ化物陰イオンは、水性環境で溶解させ、過酸化水素の存在下で、ペルオキシダーゼ酵素と接触させなければならない。本発明に用いられるヨウ化物陰イオンの濃度は、約０．１０〜約５．０mg／７mlにわたる。ヨウ化物陰イオンについての好適な範囲は、約０．２〜約１．５mg／７mlにあり、pH、および過酸化物濃度に加えて溶液のイオン強度の関数である。
【００２６】
本発明の好適な酸化剤は、過酸化水素である。したがって、水性環境中で混合されたとき、過酸化水素源として作用するいかなる材料も、本発明に適する。本発明を目的としての、かつ本明細書に用いられる用語「過酸化物源」および「過酸化水素源」は、単独であれ、組み合わせてであれ、過酸化水素の前駆体として働くことができるいかなる材料も意味して、そのような材料は、金属過酸化物、過炭酸塩、過硫酸塩、過リン酸塩、ペルオキシエステル、過酸化尿素、ペルオキシ酸、過酸化アルキル、過酸化アシルおよび過ホウ酸塩を包含するものとする。これに代えて、過酸化メチルも、過酸化水素源として用いることができる。これらの物質の２種類またはそれ以上の混合物を用いることもできる。好適な過酸化水素源は、過ホウ酸ナトリウム、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素を包含する。約１０〜約２，５００ppmの過酸化水素濃度が、本発明に役立つ。したがって、約１０〜約２，５００ppmの過酸化水素を発生する過酸化水素源が、本発明に役立つ。最終的な消毒組成物中の過酸化水素の好適な初期濃度は、約１０〜１，０００ppm、好ましくは１０〜１００ppmの量である。本発明における消毒は、ヨウ化物によって実施されるため、溶液中に殺菌剤レベルの過酸化水素を有することは、必要ない。過酸化水素は、目の組織に対して刺激性であるため、過酸化物の濃度は、可能な限り低く、好ましくは過酸化物が、溶液中の殺菌剤としてはそれ自体で機能するには不充分であるレベルに保つ。
【００２７】
上記のとおり、過酸化物化合物は、目の組織に対して刺激性である。そのため、本発明の方法およびシステムによるレンズの消毒の際は、実質的百分率の過酸化物が、反応の際に消費される。「実質的百分率」とは、眼内へのレンズの挿入直前の溶液中に残存するレベルが、広く認識されているドレーズ（Draize）の評価基準に従って、目の組織に対して刺激性ではないことを意味する。
【００２８】
本発明に役立つ安定剤は、ホスホン酸塩、リン酸塩、スズ酸等を包含する、ペルオキシ化合物の公知安定剤のいずれでもある。しかし、ホスホン酸の生理学的に適合できる水溶性の塩が好ましい。この好適な群は、
（ａ）式（Ｉ）：
【００２９】
【化３】
2004537374.tif 000002
【００３０】
［式中、ｚは０〜３の整数である］
で示される化合物、およびその水溶性塩、ならびに
（ｂ）式（II）：
【００３１】
【化４】
2004537374.tif 000003
【００３２】
［式中、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、それぞれ、独立して、０〜４である］
で示される化合物、およびその水溶性塩である。式Ｉのうちで非常に好ましいのは、ｚが２である化合物、およびＣ1〜Ｃ4アルキレン基が、それぞれ、Ｃ1またはＣ2である化合物である。式Ｉのうちで最も好ましいのは、ジエチレントリアミンペンタ（メチレン-ホスホン酸）、または生理学的に適合できるその水溶性塩であって、DEQUEST（登録商標）2060の名称の下にSolutia, Inc.（以前はMonsanto）が市販している。式IIのうちで非常に好ましいのは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑが、それぞれ、０または１、最も好ましくは０である化合物、または生理学的に適合できるその水溶性塩である。そのような化合物は、DEQUEST 2010の名称の下にSolutia, Inc.（以前はMonsanto）が市販している。
【００３３】
式Ｉおよび式IIの化合物の生理学的に適合できる塩は、たとえば、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム）、アンモニウムおよびアミンの陽イオンを包含する、薬学的に許容され得る慣用の陽イオン部分との水溶性の塩を包含する。適切なアミン塩は、たとえば、モノ−、ジ−およびトリ−低級アルキルアミン、たとえばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、プロピルアミンなど；およびモノ−、ジ−およびトリ−低級ヒドロキシアルキルアミン、たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、２−ヒドロキシプロピルアミンなどを包含する。アルキル基の文脈中での「低級」とは、６個以下の炭素原子、好ましくは４個以下の炭素原子を有するアルキル基を意味する。所望であれば、追加の慣用安定剤を、本発明の式ＩもしくはII、またはその組合せと共に用いてもよい。適切な慣用安定剤は、単独でか、または水溶性のリン酸塩、ポリリン酸塩もしくはメタリン酸塩、たとえばそのアルカリ金属もしくはアンモニウム塩との組合せでの、水溶性のスズ酸塩、たとえばアルカリ金属またはアンモニウムスズ酸塩、たとえばスズ酸ナトリウム；あるいはアミノポリカルボン酸キレート化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、またはその水溶性塩、たとえばアルカリ金属またはアンモニウム塩、特にナトリウム塩またはその混合物を包含する。
【００３４】
本発明に用いてよい、さらにそれ以上のペルオキシ安定剤は、グリセリン、約２，０００〜約１５０，０００の範囲の分子量を有し、７０％以上水解された、（水溶性である限りの）ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、約２，０００〜約１００，０００の分子量を有する、ポリアクリル酸、ジエチレングリコール、およびヘキサメタリン酸ナトリウム＝ポリリン酸ナトリウム（HEXAPHOS（登録商標）の名称の下にＦＭＣから入手可能）から選ばれる過酸化物安定剤を包含する。
【００３５】
上記の安定剤は、本発明が適用できる、前記のほとんどすべての状況で用いることができる。しかし、溶液をヒドロゲルのソフトコンタクトレンズに接触させようとするとき、スズ酸塩安定剤は、レンズ材料を「曇らせる」傾向があるので避けなければならない。好ましくは、式Ｉの安定剤またはその塩の濃度は、安定化される組成物の約０．００６〜約０．０２重量％、最も好ましくは約０．００６〜約０．０１２０重量％の量で該組成物中に存在する。式IIの安定剤は、溶液１００gあたり約０．０２４mmol（５０ppm）以上、好ましくは０．０３９mmol（８０ppm）〜約０．３４mmol（７００ppm）、より好ましくは０．０４９mmol（１００ppm）〜約０．２９mmol（６００ppm）、最も好ましくは０．０７３mmol（１５０ppm）〜約０．１９mmol（４００ppm）の量で存在する。かっこ内の量は、分子量が２０６のDEQUEST 2010についてである。式IIのその他の安定剤は、これの等モル量で存在しなければならない。式ＩおよびIIのもの以外の安定剤は、生理学的に忍容され得る量、たとえば約２０ppm〜約１，０００ppm、好ましくは０．０５４mmol（５０ppm）以上、より好ましくは０．０８７mmol（８０ppm）〜約１．０９mmol（１，０００ppm）、さらに好ましくは約０．１０９mmol（１００ppm）〜約０．８７mmol（８００ppm）、最も好ましくは約０．２２mmol（２００ppm）〜約０．６５mmolの量で用いる。ジエチレントリアミンペンタ（メチレン−ホスホン酸）は、分子量が２０６である。式IIのその他の安定剤は、これの等モル量で存在しなければならない。
【００３６】
また、本発明による溶液中には、慣用の１種類またはそれ以上の、実質的に不活性である、生理学的に許容され得る張性増強剤が存在してもよい。適切なそのような薬剤は、たとえば、アルカリ金属ハロゲン化物、リン酸塩、リン酸水素塩およびホウ酸塩を包含する。好ましいのは、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびリン酸水素二ナトリウム二塩基酸である。そのような張性増強剤の機能は、点眼される溶液に近似的な、たとえば、張性が０．９重量％の塩化ナトリウム水溶液と実質的に等価な、生理学的張性を確保することか、または上記のような過酸化物含量のために、目と接触する前に希釈が必要ならば、希釈に際してそのような張性を確保するのを助けることである。一般的な眼用溶液の張性は、約２００〜３００ミリオスモル／Lである。
【００３７】
合理的な限界内にpHを制御できる能力があるいかなる緩衝剤も、そのような緩衝剤がシステムのその他の成分と融和できるならば、本発明による使用に適している。たとえば、緩衝剤は、過酸化物またはキレート化安定剤のような化学的に活性な成分と反応しないことが重要である。本発明に適する緩衝剤のリストは、無機または有機塩基、好ましくは塩基性の酢酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、グッドの緩衝液、およびそれらの混合物、より好ましくは塩基性のリン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびそれらの混合物を包含するが、これらに限定されない。ヨウ素によるコンタクトレンズの許容され得ない着色をふせぐには、pHを＞６．０に制御することが重要である。したがって、緩衝剤は、好ましくは、基質が消毒されている間、溶液のpHの約６．０以下への低下を防ぐ緩衝能を与えるのに有効な量で存在する。より好ましくは、該溶液は、基質が消毒されている間、溶液のpHの約６．５以下への低下を防ぐ緩衝能を有する。
【００３８】
緩衝成分は、好ましくは、一つまたはそれ以上のリン酸塩緩衝剤、例えば一塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩などの組合わせを包含する。特に役立つリン酸塩緩衝剤は、アルカリおよび／またはアルカリ土類金属のリン酸塩から選ばれたものである。適切なリン酸塩緩衝剤の例は、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ2ＰＯ4）、およびリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）のうち１種類またはそれ以上を包含する。
【００３９】
約６．０を超えるpHを保つことは、消毒しようとする基質がソフトコンタクトレンズであるときは、特に重要である。コンタクトレンズは、代表的には、メタクリル酸誘導体、アクリルアミド誘導体またはＮ−ビニルピロリドンのような有機化合物の重合体から製造される。ヨウ素分子は、消毒の時点でレンズの基質に容易に付着して、レンズを変色させる。
【００４０】
適切な緩衝能は、本システムのペルオキシダーゼ／ヨウ化物成分が錠剤形態、特に発泡錠形態をなすときにまた、特に重要である。錠剤は、組成が均一であるのが好ましいが、錠剤は、組成のうちに粒子その他の不整合を含んで、それが、錠剤の溶解の際の異なる時点で、その成分を水溶液に溶解させ得る。成分のそのような予測できない可溶化は、pHの望ましくない揺らぎを生じ、そのため、レンズの上記の変色を生じ得る。以下で考察するとおり、発泡錠は、発泡性の酸−塩基対を含み、酸および／または塩基が、異なる速度で溶液に進入してから反応し合うならば、pHを変化させかねない。
【００４１】
還元剤は、好ましくは、消毒後にヨウ素を還元してヨウ化物へと戻す結果、清澄な、ほぼ無色の溶液を生じるために用いられる。還元剤が、消毒後にヨウ素分子を還元すると、無色かつ安全であり、レンズ基質に対してほとんど吸着力がない、ヨウ化物陰イオン（Ｉ-）へと変換される。亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびアスコルビン酸ナトリウムは、消毒後にソフトコンタクトレンズ中に残存するヨウ素分子を効果的に還元することから、特に好ましい。その他のヒドロキシカルボン酸またはその塩、たとえばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはアスコルビン酸、および／またはそのような酸の塩、特にナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を用いてもよい。これらのうち、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸は、特に好ましい。加えて、本発明では、還元糖（たとえば乳糖およびブドウ糖）、アミノ酸（たとえばチロシン）およびイミダゾールを包含するが、これらに限定されない、その他数多くの還元剤を用いて、成功することができる。
【００４２】
ペルオキシダーゼ酵素およびヨウ化物塩を含有する錠剤は、レンズの処理を信頼できるように実施するためには、発泡性であるのが好適である。したがって、錠剤は、成分が溶解したとき、溶液中で反応して、ＣＯ2の泡沫流を生じ、配合物の溶解および分解を助ける発泡性の対を形成する、酸および塩基を包含するのが好ましい。塩基は、好ましくは重炭酸ナトリウムでなければならず、酸は、好ましくは、酒石酸、クエン酸またはリンゴ酸のような弱い有機酸である。酸および塩基は、ほぼ等モルの量で存在しなければならない。酸と塩基との間の反応によって形成されたＣＯ2泡沫は、錠剤および溶液中の他のいかなる成分の分散も助けることができ、それによって、レンズを消毒するのに要する時間を短縮することができる。さらに、錠剤は、たとえば、錠剤製造に常用される潤滑剤または崩壊剤を含有してもよい。
【００４３】
加えて、本発明の消毒／洗浄システムの成分は、溶解性酵素、キレート化剤、界面活性剤、粘度調節剤、増量剤および潤滑剤のような、追加的な成分を含有してもよい。そのような添加剤は、錠剤調製品中で、レンズ洗浄効率および消毒効率を助けることができる。
【００４４】
システムの洗浄効率を増強するために、様々な溶解性酵素が本発明に役立つ。そのような酵素は、天然に産する酵素と、様々な組換えＤＮＡ手法のいずれかによって製造される、タンパク質加工された酵素との双方を包含する。これらの有用な酵素の群は、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼおよびムチン分解酵素を包含する。追加的な適切な酵素のリストは、膵リパーゼ、ホスホリパーゼ、ズブチリシン、トリプシン、リゾチーム、ヒアルロニダーゼなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４５】
適切な界面活性剤は、４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールのホルムアルデヒドおよびオキシランとの重合体である、チロキサポール；酸化プロピレンおよび酸化エチレンのブロック共重合体からなる非イオン界面活性剤である、ポロキサマー（PLURONIC（登録商標）およびPLURONIC-R（登録商標））；イソオクチルフェノールと酸化エチレンとを反応させることによって製造される、オクトオキシノールまたはオクチフェノキシポリエトキシエタノール；エチレンジアミンと組みあわせた、酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロック共重合体誘導体である、ポロキサミン；ならびにノニルフェノールと酸化エチレンとを反応させることによって製造される、ノノキシノール非イオン界面活性剤混合物を包含するが、これらに限定されない。界面活性剤は、約０．０００１〜約２０重量％、好ましくは約０．００５〜約５．０重量％、より好ましくは約０．０２５〜約１．０重量％にわたる量で用いることができる。
【００４６】
本発明の組成物の錠剤の製造は、錠剤製造業界に周知である、一定の潤滑剤および増量剤を含ませることから利益を得てよい。一般的な潤滑剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、安息香酸ナトリウムおよびステアリン酸カルシウムを包含する。しかし、ＰＥＧは、それを用いたとき、成分の析出が観察されているので、用いてはならない。消毒容器の底部で始まって、一連の赤褐色の板状物が溶液から沈澱する。これらの板状物のレンズとの接触は、レンズの重大な変色を引き起こし、約２４時間までそれは消えなかった。この問題は、過酸化物を含有する溶液が約６．０を上回るpHを維持するのに充分な緩衝能を欠くとき、悪化するように思われる。そのため、本発明の錠剤は、好ましくは、ＰＥＧを含まない。安息香酸ナトリウムは、防腐効力も示すことから、最も好適な潤滑剤である。一般的ないかなる増量剤も、本発明に用いてよいが、糖および類似の炭水化物が好適であり、乳糖は、特に好適である。
【００４７】
適切な粘度調節剤は、界面活性剤について用いられるそれに類似の量でのレシチン、またはヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースのようなセルロース誘導体を包含するが、これらに限定されない。
【００４８】
ここで強調すべきであるのは、本発明は、眼用装置消毒の分野を越えて適用することもでき、消毒液処理が役立つと思われる、その他の医用装置のようないかなる場合にも、処理される材料が組成物の成分によって不都合に作用されないことのみを条件として、用いてよいことである。これらの目的には、組成物は、眼用装置に適合できること、または薬学的に許容され得ることさえも必要でない。そのような場合に重要な唯一の特徴は、システムが過酸化水素源、ヨウ化物塩およびペルオキシダーゼ酵素で構成されること、ならびに過酸化水素源が、該システムの使用直前までヨウ化物成分から分離されて保たれることである。医用装置は、眼用、歯科用、外科用、研究室用の機器および道具を包含する。
【００４９】
コンタクトレンズのような眼用装置を、本明細書に記載された消毒／洗浄組成物を用いて処理する方法は、本発明の対象範囲内に包含される。そのような方法は、眼用装置を、そのような消毒／洗浄システムに、所望の処理を眼用装置に与えるのに充分な条件で接触させる工程を含む。上記の特定の消毒／洗浄配合物は、それぞれ、これらの方法に用いてよい。
【００５０】
本発明の消毒および洗浄の方法は、公知の含水ソフトコンタクトレンズのすべてに適用することができる。より具体的に述べると、バイアルを水溶液で満たした後に、蓋付きバイアルの蓋に固定されたバスケット内にレンズを保持し、第一および第二配合物を加え、バスケット内に固定されたレンズを有する蓋を閉鎖する。
【００５１】
本クレームされた方法およびシステムによる使用に好適なレンズバスケットは、Mowrey-McKeeらへのUS-A-5,756,044に開示された処理系である。特に、たとえば、ペルオキシダーゼおよびヨウ化物塩を、発泡性の対に加えて包含する、錠剤を形成してよい。過ホウ酸ナトリウムを含有する生理食塩水を、本発明のレンズ処理容器に錠剤とともに入れてよい。コンタクトレンズは、本レンズ保持手段に入れ、レンズ保持手段を、容器内の生理食塩水に浸漬してよい。錠剤が溶解するにつれて、消毒成分が、放出され、発泡性泡沫とともに、中央の管状の溝から専ら上方に移動し、次いで、容器壁の間、およびレンズ保持手段の中を下降し、それによって、レンズを、凸面および凹面の双方の表面で洗浄する。
【００５２】
接触温度は、約０℃〜約１００℃の範囲内、より好ましくは約１０℃〜約６０℃の範囲内、さらに好ましくは約１５℃〜約３７℃の範囲内であるのが好ましい。環境温度でか、またはほぼ環境温度での接触が、非常に好都合かつ有用である。接触は、常圧でか、またはほぼ常圧で生じるのが好ましい。接触は、好ましくは、約５分間、または約１時間〜約１２時間もしくはそれ以上にわたって生じる。
【００５３】
そのような組成物が有用である、代表的な非眼用装置消毒の用途は、レンズケース洗浄および消毒剤、局所的な医用組成物、工業用消毒剤、研究室用消毒剤、歯科および医科機器消毒剤、座瘡の洗浄および消毒処置、昆虫咬傷の消毒、小掻痒および皮疹対処、ならびに創傷治癒の適応を包含する。勤務先での迅速なコンタクトレンズ消毒／洗浄方式としても適する。
【００５４】
下記の実施例は、例示の目的で提示され、本発明の対象範囲を限定しようとするものでは決してない。
【００５５】
例Ｉ
本例は、本発明の２−パーツ・システムの各成分を製造する代表的な配合物および方法を提示する。表Ｉは、ペルオキシダーゼ／ヨウ化物錠剤の製造向け組成物を与えるが、表IIは、緩衝生理食塩水／過酸化物溶液向け組成物を与える。
【００５６】
【表１】
2004537374.tif 000004
【００５７】
個々の錠剤は、表Ｉに示した個々の配合物Ａ〜Ｆから、慣用の研究室用打錠機を用いて製造した。
【００５８】
【表２】
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【００５９】
表IIに示した成分を併せ、成分が溶解するまで撹拌することによって、生理食塩水／過ホウ酸塩溶液を調製した。溶液のpHを、５Ｎ塩酸または５Ｎ水酸化ナトリウムのいずれかを必要に応じて用いて、pH７．０±０．１に調整した。浸透圧を、塩化ナトリウムまたは純水を必要に応じて用いて、２２０±１０ミリオスモルに調整した。過ホウ酸塩の濃度が２４９ppm未満であったならば、過ホウ酸ナトリウムの添加によって、濃度を２４９〜３３０ppmとなるように調整した。過ホウ酸塩の濃度が３００ppmより高かったならば、そのバッチを棄却した。得られた溶液は、０．２２ミクロンフィルター越しの濾過によって滅菌した。
【００６０】
例II
本例は、表Ｉおよび表IIの配合物から製造したシステムの使用を示す。使用直前に、表Ｉの個々の錠剤Ａ〜Ｆを、表IIの生理食塩水／過ホウ酸塩溶液のアリコート７．０mlに溶解した。コンタクトレンズ（CIBA Visionのタイプ４ソフトレンズ）にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）を接種し、そのようなレンズを、各溶液に導入した。室温で１時間後、標準的な微生物学的方法を用いて、カンジダ・アルビカンスの対数減少を測定した。配合物Ａ〜Ｆのそれぞれで１０回の反復試行を実施し、結果を表IIIに示す。
【００６１】
【表３】
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【００６２】
これらのデータは、本発明のシステムの優れた消毒薬効を明らかにする。加えて、こうして処理されたレンズは、新品レンズのそれに近い色彩を保持することが視覚的に観察された。
【００６３】
例III
本例は、本発明の配合物から製造したシステムの薬効を、ＩＳＯ１４７２９（初版、2001年４月１５日）に従って試験する。Vifilcon Aレンズに、有機土壌中の微生物を接種し、配合物Ｇまたは配合物Ｈのいずれかの錠剤、および表IIの溶液とともにUS-A-5,756,044記載のカップに入れた。配合物Ｇは、表Ｉの錠剤Ｃ〜Ｆのそれに類似するが、ペルオキシダーゼ３．１mgおよびＫＩ０．４５mgを有した。配合物Ｈは、表Ｉの錠剤Ｃ〜Ｆのそれに類似するが、ペルオキシダーゼ３．１mgおよびＫＩ０．６５mgを有した。追加のヨウ化物およびペルオキシダーゼを補正するために、錠剤の乳糖含量を、同様の重量の錠剤を生じるよう削減した。レンズは、４時間後に取り出し、増殖培地上で培養した。溶液を濾過し、フィルターを増殖培地上で培養した。１２枚のレンズを、錠剤配合物あたりの各生物について評価した。「ノーラブ−ノーリンス」方式のための合格基準は、＜１０cfu／レンズ＋溶液の組合せである（cfuは、コロニー形成単位を意味する）。
【００６４】
【表４】
2004537374.tif 000007
【００６５】
これらのデータは、本発明のシステムの優れた消毒薬効を明らかにし、「ノーラブ−ノーリンス」方式に関連するＩＳＯ規格下での「合格」である。
【００６６】
例IV
本例は、本発明の配合物から製造したシステムの安全性を立証する。使用直前に、個々の錠剤ＨおよびＧを、表IIの生理食塩水／過ホウ酸塩溶液のアリコート７．０mlに溶解した。コンタクトレンズ（CIBA VisionのVifilcon A）を、本発明により得られた溶液で洗浄した。反応の絶頂（約３０分）に、各レンズを、取り出し、イエウサギの６個の目に装着し、第１日は、洗浄しなかった。第２日には、上記と同じ操作を繰返し、本システムの眼刺激性を毎日評価した。評価は、ドレーズの基準（ＩＳＯ９３９４）に従って観察された評点、および試験された目から毎日取り出した直後の、フルオレセインによる角膜汚染密度に基づく。
【００６７】
ドレーズ法の基準を、表Ｖに示す。
【００６８】
【表５】
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2004537374.tif 000009
【００６９】
眼組織の症状および観察によって、評価点を決定し、これらの合計によって、配合物の安全性を評価した。評価点の合計の算出：
合計点＝［角膜：ＡｘＢｘ５＋虹彩：Ａｘ５＋結膜：（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）ｘ２］
【００７０】
評価：
０〜５点：刺激性なし
５〜１５点：やや刺激性
１５〜３０点：刺激性あり
３０〜６０点：程々に刺激性
６０〜８０点：程々ないし強い刺激性
８０〜１１０点：強い刺激性
【００７１】
当初は、まさに最小限の発赤が観察され、第２日には、蓄積性効果は、全く観察されなかった。最小限の発赤は、ウサギの目においてしばしば観察される追従性の発赤であることから、本発明のシステムで処理されたレンズは、すべて、消毒後、眼内への挿入前に洗浄しなかったときでさえ、非刺激性であると思われる。
【００７２】
読者が過度の実験なしに本発明を実施するのを可能にするよう、本発明を、一定の好適実施態様を参照して詳細に説明してきた。しかし、多くの成分およびパラメーターは、本発明の範囲および精神からの逸脱なしに、一定程度まで変更または修正し得ることを、当業者は容易に認識すると思われる。さらに、表題、見出し、定義などは、本文書の読者の理解を増進するために与えられており、本発明の対象範囲の限定するものと読解してなならない。したがって、本発明に対する知的財産権は、添付のクレーム、および合理的なその拡張および等価物によってのみ、規定される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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