(57)【要約】本発明は、創傷もしくは皮膚損傷の処置用組成物を提供する。かかる処置用組成物は、該創傷への適用に先立ちスプレー可能な形状にあり、かつ０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有し、いったん創傷に適用すると、該組成物の粘度が増大して不動のゲルが形成するようになっていることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
創傷もしくは皮膚損傷の処置用組成物であって、該創傷への適用に先立ちスプレー可能な形状にあり、かつ０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有し、いったん創傷に適用すると、該組成物の粘度が増大して不動のゲルが形成するようになっていることを特徴とする処置用組成物。
【請求項２】
ゲランゴムを水性媒体中７０〜９５℃の温度で加熱することによって製造することができる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
活性成分を溶解もしくは分散させて含有する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
活性成分が、ヒアルロン酸、エステル化ヒアルロン酸、消毒剤、抗真菌剤もしくは抗菌剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
活性成分の含有量が０．１〜１０重量％である請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
創傷への適用前の粘度が、０．１〜１２Ｐａｓである請求項１乃至５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
作動中、計量した用量の該組成物を排出するスプレー装置内の請求項１乃至６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
創傷の処置用薬剤の製造における、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項９】
創傷もしくは皮膚損傷上に不動のゲル包帯剤を形成する装置であって、
ａ）０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有する組成物、
ｂ）該組成物を含有する容器、
ｃ）該組成物と流体接続して、組成物を創傷もしくは皮膚損傷に適用させるこ  とができる小出し手段
から成ることを特徴とするゲル包帯剤の形成装置。
【請求項１０】
創傷もしくは皮膚損傷上に不動のゲルを形成する方法であって、
０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有し、粘度が増大し、不動のゲルを  形成するようになっている組成物
の有効量を創傷もしくは皮膚損傷を含む部位に小出しする工程から成ることを特徴とするゲルの形成方法。
【請求項１１】
小出し工程が、組成物を創傷もしくは皮膚損傷上にスプレーすることからなる請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は創傷ケア用組成物、更に詳しくは、創傷もしくは他の皮膚損傷の処置用組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
いろいろのゲルや軟膏は、各種の目的のための創傷への適用に役立つ。たとえば、それらは創傷を清浄したり；創傷の治癒を促進したり；あるいは感染を防止したりするのに使用することができる。特定の情況において、ゲルまたは軟膏は、該ゲルまたは軟膏の局所適用によって患者に投与される活性成分を含有しうる。
【０００３】
商業上入手しうる創傷ゲルの一例は、ＩＮＴＲＡＳＩＴＥ（登録商標）である。このゲルは、主成分として水和カルボキシメチルセルロースを含有し、そして包装され、かつ創傷を鮮創するため、主たる処置としてゲル形状で創傷に適用される。またゲルは、創傷の乾きを防止することにより、治癒の促進を助成する。
【０００４】
創傷ゲルは一般に、創傷への適用時はゲル形状にあり、かつ通常はチューブまたは他の適当な容器から手あるいは他の適当な手段でしぼり出すことによって適用される。ゲルは移動するので、創傷のたいてい不規則である面との均質接触という利点を提供するが、硬質の創傷包帯剤（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）の場合では、成就されないことも少なくない。しかしながら、良好な接触という利点は、ゲルを創傷に適用できる程度に十分移動させるが、反面、ゲルが重力の作用下で創傷から流れ出る程度には移動させないという必要の矛盾によつて軽減される。ゲルは、使用にあって目下、創傷から流出しうるという不都合を受ける。
【０００５】
ＧＢ２３０５６０６に、抗ウイルス剤およびポリサッカリドを含有しうる生体接着剤物質、たとえばゲランゴム（ｇｅｌｌａｎ  ｇｕｍ）の鼻腔投与用の薬物デリバリー組成物が開示されている。
【０００６】
（発明の開示）
本発明者らは、創傷への局所投与用であって、該創傷もしくは皮膚損傷といったん接触すると、不動のゲルを形成する組成物を作成することが可能であることを見出した。
本発明の最初の側面によれば、創傷もしくは皮膚損傷の処置用組成物であって、該創傷への適用に先立ちスプレー可能な形状にあり、かつ０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有し、いったん創傷に適用すると、該組成物の粘度が増大して不動のゲル、好適には弾性のあるゲルが形成するようになっていることを特徴とする処置用組成物が提供される。好ましくは、該組成物は０．５〜１．０重量％のゲランゴムを含有する。
【０００７】
このことは、該組成物を移動性状態で適用して、創傷との均質接触を与えることができ、かついったん創傷と接触すると、接着性凝集素材の不動のゲルを形成することにより、該ゲルが創傷から流出する傾向を縮小するという利点を付与する。
【０００８】
本発明で用いる語句“ゲランゴム”とは、シュードモナス・エロデア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅｌｏｄｅａ）のバクテリアによって作られる細胞外のアニオン性ヘテロポリサッカリドを意味する。このヘテロポリサッカリドは、
【化１】
2004501681.tif 000002
のテトラサッカリド繰返し単位からなり、そのβ−Ｄ−グルコピラノース（β−Ｄ−Ｇｌｃｐ）残基が部分的にＯ−アセチル化されていてもよく、あるいはそうでなくてもよい。ゲランゴムは、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，１９９６」（Ｎｉｓｈｉｎａｒｉ  Ｋ．編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  出版、１９９６年），“ＳＰＥＣＩＡＬ  ＩＳＳＵＥ，ゲランゴム：構造、特性および機能”およびＴｓｉａｍｉ  Ａｍａｌｉａ  Ａ．著「Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｌｌａｎ  ｇｕｍ  ｉｎ  ｇｅｌ  ａｎｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ゲランゴムのゲルおよび溶液における物理化学性質）」（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｅａｓｔ  Ａｎｇｌｉａ  出版、１９９４年）に記載されている。
【０００９】
理論によって拘束されることを望まないが、ゲランゴムはいったん創傷に適用されると、ゲルを形成すると思われるが、それは、創傷および創傷滲出液に含有されるゴムカチオンの暴露に基づき、サッカリド繰返し単位の分子会合が促進されるためである。多くのポリサッカリドはゲル構造物を形成するが、それは特別な情況下でその傾向があり、たとえば、カラゲナンのゲル化はイオン種に敏感で、たとえばカリウムではゲル化するが、ナトリウムではそうではない。グリクロナンス、たとえばアルギン酸塩は多価カチオンの存在下でゲル化するが、一価カチオンではそうではない。キサンタンゴムは、二価カチオンと共にゲル化するだろうが、それは高ｐＨ値のときのみである。ペクチン物質は冷却すると、完全エステル化の場合、またはエステル化が不完全のときは二価カチオンが存在する場合にゲル化する。しかしながら、ゲランゴムには特異性はなく、ほとんど全てのカチオンと共にゲルを形成する。驚くべきことに、本発明者らは、ゲランゴムが他のポリサッカリドと異なり、創傷環境に見られる比較的低いイオン濃度でもゲル化することがわかった。
【００１０】
この組成物は、水中または水と他の水混和性溶剤、たとえばプロピレングリコールとの混合物中の溶液であってよい。
この組成物は好適には、ゲランゴムを水性媒体中７０〜９５℃、望ましくは７５〜８５℃の温度で加熱することによって製造することができる。
【００１１】
この組成物は好ましくは、活性成分を含有、好適には溶解もしくは分散させて、たとえばゲランゴムの水溶液に溶解もしくは分散させて含有する。本発明で用いる語句“活性成分”とは、患者の代謝またはいずれかの代謝もしくは細胞プロセスに影響を及ぼし（成長因子、栄養素および生体細胞を含む）、創傷の清浄を促進したり、感染、顆粒層肥厚、炎症に反抗したり、および／または治癒を助成する作用物質のいずれをも指称する。活性成分をこのようにデリバリーすることの利点は、ゲランゴムが活性成分のコントロール放出を付与しうるということである。
【００１２】
活性成分としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、ヒアルロン酸のエステルなどの他のポリサッカリドや、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ペクチンおよびアルギン酸塩などのハイドロコロイド、ポビドンヨードなどの消毒剤、ナイスタチンおよび硝酸エコナゾールなどの抗真菌剤、およびポリミキシン、メトロニダゾルおよび銀スルファジアジンなどの抗菌剤が挙げられる。活性成分は好ましくは、ヒアルロン酸、エステル化ヒアルロン酸、消毒剤、抗真菌剤もしくは抗菌剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる。好適には、活性成分は組成物の０．１〜１０重量％の量で存在する。
【００１３】
好ましくは、本発明の組成物は、作動中、計量した用量の該組成物を排出するスプレー装置内に含有される。
本発明の他の側面によれば、創傷の処置用薬剤の製造における、本発明に係る組成物の使用が提供される。使用される組成物は、本明細書開示の本発明組成物のいずれであってもよい。
【００１４】
患者への投与の場合、本発明の組成物は、１つの装置の中に入れてもよい。さらに他の側面において、本発明は、創傷もしくは皮膚損傷上に不動のゲル包帯剤を形成する装置を提供し、該装置は、
ａ）０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有する組成物、
ｂ）該組成物を含有する容器、
ｃ）該組成物と流体接続して、組成物を創傷もしくは皮膚損傷に適用させることができる小出し手段
から成る。
【００１５】
この装置は、組成物をスプレーするのに適合させることができ、かつ機械式ポンプを備えた容器、または噴射剤、たとえば窒素または炭化水素などの通常のエアゾール噴射剤で加圧した容器であってよい。スプレー装置は好ましくは、作動中、計量した用量の組成物を排出する。一般に、計量した用量は、１回の作動当り０．２ｇ以下であってよい。
【００１６】
さらに本発明は、創傷もしくは皮膚損傷上に不動のゲルを形成する方法であって、
０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有し、粘度が増大し、不動のゲルを形成するようになっている組成物の有効量を創傷もしくは皮膚損傷を含む部位に小出しする工程から成ることを特徴とするゲルの形成方法を提供する。好ましくは小出し工程は、組成物を創傷もしくは皮膚損傷上にスプレーすることからなる。
この装置または方法で用いる組成物は、本明細書開示の本発明組成物のいずれであってもよい。
【００１７】
創傷への適用前の組成物は好ましくは、キャリメッド（Ｃａｒｒｉｍｅｄ）ＣＳＬ１００レオメーターにより３５．５℃および１Ｈｚで測定した、０．１〜１２Ｐａｓの粘度を有する。
これらの粘度を有する組成物は、特にスプレーによる適用に好適であることがわかった。組成物をいったん創傷ヘデリバリーすると、該組成物は通常０．５〜４０分の期間後に、典型例として１３〜８００Ｐａｓの粘度を有するゲルになる。
【００１８】
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。実施例中、部は重量部である。
実施例
創傷の処置用のスプレー可能なゲル組成物を、以下の手順で製造する。すなわち、ゲランゴム（Ｋｅｌｃｏ  Ｎｕｔｒａｓｗｅｅｔ社のＫｅｌｃｏｇｅｌ  Ｆ、低アシル含量）を、ＵＳ薬局方１９９０に記載のリン酸塩緩衝剤溶液（ゲル総重量の９重量％）を用いてｐＨ７に緩衝したプロピレングリコール、水およびヒアルロン酸ナトリウムと混合して、下記の組成物を得る。
【００１９】
2004501681.tif 000003
　ゲル開始までの時間と組成物の粘度を、レオメーターを用いて測定した。
平行対の下部取付板上に、０．９％ｗ／ｗ食塩水に浸したパッドを載せ、該パッドに組成物のサンプルを注入する（図１参照）。
【００２０】
両取付板の空間に、十分な容量のサンプルを注入せしめ、該サンプルが上部取付板および食塩水浸漬パッドと接触するようにする。実験の間に、平行対の上部取付板を小角度で回転させるのに必要な力を測定する。上部取付板の動きは、小さな振幅振動の形態にある。
取付板が移動する距離と取付板を振動させるのに必要な力をプロツトすると、２つの曲線は互いに転置される（ｄｉｓｐｌａｃｅｄ）。この転置は角度で評価でき、これを位相角（ｐｈａｓｅ ａｎｇｌｅ）と称す。理想的な液体の場合、その位相角は９０°で、固体の場合は０°で、実在する物質のほとんどの場合、２つの極値間のどこかにある。
【００２１】
ゲル化プロセスの間、ゲラン物質の場合、この位相角は急速に下がるのが見られ、そして変化の割合は減少する。これは粘度の増大と関連があり、これらの実施例の場合、ゲル化が開始するときの時間で表示される。溶液は流れ出る可能性が少なくなるにつれて、位相角は低下し、かつ物質は通常の固体と同じようにふるまい始める。このプロセスは、ゲル化の開始後かなりの時間にわたって持続するが、それは、系が新たな平衡ポリマー配座に近づくためである。ゲル開始を起させるのに要する時間、溶液の粘度および最終ゲルの剛性は、存在するイオンの濃度、該イオンの種類（ナトリウム、カリウム、カルシウム等）、温度、およびゲル溶液の組成に左右される。
【００２２】
パラメーターを以下に記載する。
取付板の直径と種類：直径４ｃｍ、アクリル板
取付板の間隔：２．５００ｍｍ
テスト振動数：１Ｈｚ
温度：３５．５℃
コントロール変動：転置
適用振幅：１．２５０×１０−３ｒａｄ．
パッド：６８〜７２ｇｓｍのペーパー
パッド寸法：５ｃｍ×５ｃｍ
パッド液体取扱：８〜９ｇ／ｇ
【００２３】
テストに用いるサンプルを、水浴で３５．５℃に加熱する。５ｃｍ×５ｃｍ最小正方形のパッド材料を０．９％食塩水に浸し、これをレオメーターの下部熱盤に載せ、読みを始める。最初の２つのデータポイントを確立してから、レオメーターの上部取付板とパッドの隙間にテストサンプルを注入する。これは、実験の初期時間ポイントである。実験は４５分（ｍｉｎ）まで続ける。
ゲル開始は、サンプルを位相角／時間プロットに導入した後の最初の変曲点である。結果は、以下の通りである。
組成物が硬化している時の粘度：
【００２４】
表１：実施例１の粘度データ
【表１】
2004501681.tif 000004
【００２５】
表２：実施例２の粘度データ
【表２】
2004501681.tif 000005
【００２６】
初期ゲル化プロセスは、ゲル溶液を液体から固体へ変化させる一連のできごとのスタートである。この状態変化は、ゲルの場合に測定した位相角の変化となる。位相角は、溶液が凝固するにつれて減少する。この凝固は、測定粘度の増大と関連がある。上記実施例１および２の表１および２の結果から、初期の溶液粘度が異なるにも拘らず、初期ゲル化が起こるときの２つの溶液において類似の変化率が存在することが認められる（実施例１の場合は３５％±７％および実施例２の場合は３７％±４％）。
【００２７】
粘度と時間の関係を示す表１，２のデータから、初期のゲル開始から数十分間にわたってゲル化プロセスが持続して、４０分後に実施例１では１６６倍増の粘度および実施例２では２８倍増の粘度をもたらすことが認められる。
組成物が硬化している時の剪断モジュラス：
【００２８】
表３：実施例１の剪断モジュラスデータ
【表３】
2004501681.tif 000006
【００２９】
表４：実施例２の剪断モジュラスデータ
【表４】
2004501681.tif 000007
【００３０】
前記の如く、ゲル溶液が液体から固体に変化すると、ゲルの場合に測定する位相角に変化が生じる。これらの結果（表３および４）から、初期のゲル化は溶液のモジュラスを大きくすること；および実施例１および２の初期モジュラスが異なるにも拘らず、それらは共に初期ゲル化において類似の百分率で増加すること（実施例１の場合は３５±７％および実施例２の場合は３７±４％）が証明される。サンプル剪断モジュラスと時間の関係を示す表３および４のデータから、初期のゲル開始から数十分間にわたってゲル化プロセスが持続することが証明される。このゲル化プロセスは、４０分後に実施例１では６２倍増の粘度および実施例２では１７倍増の粘度をもたらす。
【００３１】
ＧＢ２３０５６０６（ＷＯ９６／０３１４２）の実施例２に、
ゲランゴム１０ｍｇ
１１ｍｇ／ｍｌの抗ウイルス剤１．８ｍｌ
４ｍｇ／ｍｌの塩化ベンザルコニウム０．０５ｍｌ
水０．１５ｍｌ
からなる組成物の開示がある。
この組成物は、上記含有物を室温で２４時間攪拌して、ゲランゴムを分散させることによって製造される。
【００３２】
上記抗ウイルス剤を省略し、かつ２００ｍｌスケールで行なう以外は、
ゲランゴム１ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０２ｇ
水２００ｍｌ
からなる類似の溶液を製造する。
この懸濁液を２等分する。１つ（サンプル１）を比較の実施例３用に、２つ目（サンプル２）を実施例４用に保存する。
【００３３】
比較の実施例３
サンプル１を室温で２４時間攪拌する。次いで該サンプルの粘度を、実施例１および２に関して詳述したのと同様な方法で測定する。結果を下記表５に示す。
【００３４】
実施例４
サンプル２を溶液が澄むまで（約１分）、７５℃に加熱する。次いでこれを室温まで冷却せしめ、室温で２４時間攪拌する。次いで該サンプルの粘度を、実施例１および２に関して詳述したのと同様な方法で測定する。結果を下記表５に示す。
【００３５】
表５
2004501681.tif 000008
【００３６】
両サンプルの本質的な差は、位相角データによって明らかである。ゲル化終了のサンプル１によって得られる位相角は、やはり粘りけのある溶液または懸濁液の典型例であり、一方、サンプル２によって得られる位相角は、ニュートン固体が予想される極めて低い値のものである。
【００３７】
ＧＢ２３０５６０６／実施例２の化学組成物は我々の系（ｓｙｓｔｅｍ）で用いる組成物に類似するが、製造方法の違いによって、非常に異なる生成物が得られる。本発明の方法で製造した生成物は、ニュートン固体を生成する。一方、ＧＢ２３０５６０６に記載の製法では、懸濁液のままである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例の組成物を注入する平行板の略図である。
【図１】
2004501681.tif 000009
【国際公開パンフレット】
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2004501681.tif 000011
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2004501681.tif 000018
2004501681.tif 000019
2004501681.tif 000020
2004501681.tif 000021
2004501681.tif 000022
2004501681.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成14年4月18日(2002.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
創傷もしくは皮膚損傷の処置用組成物であって、該創傷への適用に先立ちスプレー可能な形状にあり、かつ０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有し、ゲランゴムを水性媒体中７０〜９５℃の温度で加熱することによって製造することができ、いったん創傷に適用すると、該組成物の粘度が増大して不動のゲルが形成するようになっていることを特徴とする処置用組成物。
【請求項２】
活性成分を溶解もしくは分散させて含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
活性成分が、ヒアルロン酸、エステル化ヒアルロン酸、消毒剤、抗真菌剤もしくは抗菌剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
活性成分の含有量が０．２〜１０重量％である請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
創傷への適用前の粘度が、０．１〜１２Ｐａｓである請求項１乃至４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６】
作動中、計量した用量の該組成物を排出するスプレー装置内の請求項１乃至５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
創傷の処置用薬剤の製造における、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項８】
創傷もしくは皮膚損傷上に不動のゲル包帯剤を形成する装置であって、
ａ）０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有する組成物、
ｂ）該組成物を含有する容器、
ｃ）該組成物と流体接続して、組成物を創傷もしくは皮膚損傷に適用させるこ  とができる小出し手段
から成ることを特徴とするゲル包帯剤の形成装置。
【請求項９】
創傷もしくは皮膚損傷上に不動のゲルを形成する方法であって、
０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有し、粘度が増大し、不動のゲルを  形成するようになっている組成物
の有効量を創傷もしくは皮膚損傷を含む部位に小出しする工程から成ることを特徴とするゲルの形成方法。
【請求項１０】
小出し工程が、組成物を創傷もしくは皮膚損傷上にスプレーすることからなる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
創傷もしくは皮膚損傷の処置用組成物であって、該創傷への適用に先立ちスプレー可能な形状のニュートン固体の形状にあり、かつ０．２５〜１．５重量％のゲランゴムを含有し、いったん創傷に適用すると、該組成物の粘度が増大して不動のゲルが形成するようになっていることを特徴とする処置用組成物。
【国際調査報告】
2004501681.tif 000024
2004501681.tif 000025
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