(57)【要約】本発明は、シノメニンおよびその化合物類に関し、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、アルキル基を表し；Ｒ2は、水素原子、アルキルカルボニル基、ハロアルキルカロボニル基またはアリールカルボニル基を表し；Ｙは、基（II）、（III）または（IV）を表し；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ’4、Ｒ5、Ｒ’5およびＲ6は、明細書に定義したとおりであり、そして、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で示される化合物類にも関する。薬剤。
2006509755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006509755.tif 000020
〔式中、
・Ｒ1は、アルキル基を表し、
・Ｒ2は、水素原子、アルキルカルボニル基、ハロアルキルカロボニル基またはアリールカルボニル基を表し、
・Ｙは、基：
【化２】
2006509755.tif 000021
（式中、Ｒ7およびＲ’7は、同一または異なり、それぞれ、アルキル基を表し、そして、Ｚ-は、ハロゲンアニオンを表す）を表し、
・Ｒ3は、ヒドロキシまたはアルコキシ基を表し、
・Ｒ4およびＲ’4は、それぞれ、水素原子を表すか、または、一緒に追加の結合を形成するか、あるいは、Ｒ3およびＲ4が、一緒にオキソもしくは＝Ｎ−ＯＲ8基（式中、Ｒ8は、水素原子またはアルキル基を表す）を形成し、
・Ｒ6は、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ（この場合、アルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニル基によって置換され得る）またはアルコキシ基を表し、
・Ｒ5およびＲ’5は、それぞれ、水素原子を表すか、または一緒に追加の結合を形成すか、あるいはＲ5およびＲ6は、一緒にオキソ、＝Ｎ−ＯＲ9基もしくは＝Ｎ−ＮＲ10Ｒ11基（式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子またはアルキル基を表す）を形成し、そして
・Ｘは、ハロゲン原子を表す。〕で示される化合物であり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンを表さず、
−「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得るアルキル基を意味し、
−「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得るアルキルオキシ基を意味する、と理解される
化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項２】
Ｒ1が、メチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項３】
Ｒ2が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項４】
Ｒ2が、アルキルカルボニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項５】
Ｒ2が、エチルカルボニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項６】
Ｙが、基：ＮＲ7を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項７】
Ｙが、基：
【化３】
2006509755.tif 000022
を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項８】
Ｘが、塩素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項９】
Ｘが、臭素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項１０】
Ｒ3が、アルコキシ基を表し、そして、Ｒ4およびＲ’4が、一緒に追加の結合を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項１１】
Ｒ5が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項１２】
Ｒ6が、ＯＨ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項１３】
Ｒ6が、アルキルカルボニルオキシ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項１４】
Ｒ5およびＲ6が、一緒にオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項１５】
Ｒ5およびＲ6が、一緒に
【化４】
2006509755.tif 000023
基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項１６】
（９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオールである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１７】
（９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−４−（プロピオニルオキシ）−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルプロピオナートである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１８】
（９α，１３α）−１−ブロモ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオールである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１９】
（９α，１３α）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンオキシムである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類。
【請求項２０】
（９α，１３α）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンＮ−オキシドである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類。
【請求項２１】
（９α，１３α）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンＮ−オキシドである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類。
【請求項２２】
式（Ｉ’）：
【化５】
2006509755.tif 000024
によって示される立体配置を有する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類、および薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類。
【請求項２３】
以下の図１：
【表１】
2006509755.tif 000025
によりSinomenum acutumの幹から出発する抽出によって得られる式（II）：
【化６】
2006509755.tif 000026
で示される化合物を出発原料として用いて、
ハロゲン化剤、例えば、ＳＯ2Ｃｌ2またはＢｒ2の作用に付し、式（Ｉ）
で示される化合物類の特別な場合である式（Ｉ／ａ）：
【化７】
2006509755.tif 000027
（式中、Ｘは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）で示される化合物を、慣用の化学反応に付し、式（Ｉ）で示される化合物の全てを得て、それを慣用の分離技術によって精製してもよく、所望により、薬理上許容される酸または塩基でのそれらの付加塩類に変換し、そして、適宜、慣用の分離技術によって異性体類に分離することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物類の製造方法。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の、少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物、または薬理上許容され得る酸もしくは塩基でのその付加塩を、１種以上の薬理上許容される賦形剤類と一緒に含む医薬組成物類。
【請求項２５】
大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療薬剤類の製造に用いられる、請求項２４記載の医薬組成物類。
【請求項２６】
大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療を目的とする医薬組成物類を得る際のシノメニンおよび／またはシノメニン化合物類の使用。
【請求項２７】
大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療を目的とする医薬組成物類を得る際のシノメニンの、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療を目的とする医薬組成物類を得る際のシノメニン化合物類の、請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療を目的とする医薬組成物類を得る際の式（Ｉａ）：
【化８】
2006509755.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ’4、Ｒ5、Ｒ’5、Ｒ6およびＹは、請求項１で定義したとおりである）で示されるシノメニン化合物類の、請求項２６記載の使用。
【請求項３０】
大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療を目的とする医薬組成物類を得る際の、（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンヒドラゾン；（７α，９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン；（７β，９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン；（９α，１３α）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−オキソ−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４−イルプロピオナート；（９α，１３α）−３，４，７−トリメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オン；（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンオキシム；（９α，１３α）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオール；（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンＮ−オキシド；（９α，１３α）−６−アミノ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−４−オール；４−｛〔（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イル〕−オキシ｝−４−オキソブタン酸；（９α，１３α）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−４−（プロピオニルオキシ）−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルプロピオナート；（９α，１３α）−１７−ベンジル−４−ヒドロシキ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−１７−イウム−６−オンブロミド；（９α，１３α）−１７−エチル−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−１７−イウム−４，６−ジオールブロミド；（９α，１３α）−１７−エチル−４−ヒドロシキ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−１７−イウム−６−オンブロミド；（９α，１３α）−４−（ベンゾイルオキシ）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルベンゾアート；（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルベンゾアート；（９α，１３α）−６−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４−イルベンゾアートであるシノメニン化合物類の、請求項２６記載の使用。
【請求項３１】
大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療に使用するため、シノメニンまたはシノメニン化合物を、１種以上の薬理上許容され得る賦形剤類と一緒に含む医薬組成物類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Sinomenum acutumは、中国の中央、南東および南西に広く分布する木質つるの形態をとる植物であり、Chinese Pharmacopoeia（Pharmacopoeia Committee of People's Republic of China, 2000）に含まれるものである。それは、様々な化学構造のアルカロイド類、例えば、シノメニン、シノナクチン、エチルシノメニン、ジシノメニン、テトラヒドロエピベルベリン、ツズラニンおよびマグノフロリンなどを多数含んでいる（Huang Tai-Kang, 《Handbook of the Composition and Pharmacology of Common Chinese Drugs》, Chinese Medical Science and Technology Publisher, 1994, Beijing, 1156-1160）。シノメニン（モルホリン様アルカロイドで、その植物の主成分）は、盛んに研究されており、特に、抗炎症性、免疫抑制性、抗不整脈性および鎮痛性を実証することができた（Qiang Liu et al., Chinese Traditional and Herbal Drugs, 1997, 28(4), 247）。
【０００２】
我々は、シノメニンが、動物実験モデルにおいて、記憶認知促進性を有することをここに発見した。
【０００３】
平均寿命の増加による人の加齢が、健常な大脳の加齢または神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病によって生じる病的な大脳の加齢に関連する認知障害を大きく増加させた。
【０００４】
加齢に関連する認知障害の治療において今日用いられている物質の大部分は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤類（タクリン、ドネペジル）およびコリン作動薬類（ネフィラセタム）の場合のように、直接的、または、ヌートロピック薬（ピラセタム、プラミラセタム）および大脳の血管拡張剤（ビンポセチン）の場合のように間接的のいずれかで、中枢コリン作動系を促進することによって作用する。
【０００５】
それゆえ、加齢に関連する認知障害に対向すること、および／または認知の過程を改善することが可能な新規化合物を合成することが、特に重要であった。
【０００６】
本発明は、一方では、記憶認知障害におけるシノメニン：
【０００７】
【化９】
2006509755.tif 000003
【０００８】
および／またはシノメニン化合物類の使用に関し、他方では、同じ領域において特に重要な薬理学的特性を有する新規化合物の合成に関する。
【０００９】
本発明は、より特別には、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１０】
2006509755.tif 000004
【００１１】
〔式中、
・Ｒ1は、アルキル基を表し、
・Ｒ2は、水素原子、アルキルカルボニル基、ハロアルキルカロボニル基またはアリールカルボニル基を表し、
・Ｙは、基：
【００１２】
【化１１】
2006509755.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ7およびＲ’7は、同一または異なって、それぞれ、アルキル基を表し、そしてＺ-は、ハロゲンアニオンを表す）を表し、
・Ｒ3は、ヒドロキシまたはアルコキシ基を表し、
・Ｒ4およびＲ’4は、それぞれ、水素原子を表すか、または、一緒に追加の結合を形成するか、あるいは、Ｒ3およびＲ4は、一緒にオキソもしくは＝Ｎ−ＯＲ8基（式中、Ｒ8は、水素原子またはアルキル基を表す）を形成し、
・Ｒ6は、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ（この場合、アルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニル基によって置換され得る）またはアルコキシ基を表し、
・Ｒ5およびＲ’5は、それぞれ、水素原子を表すか、または、一緒に追加の結合を形成するか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒にオキソ、＝Ｎ−ＯＲ9基もしくは＝Ｎ−ＮＲ10Ｒ11基（式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子またはアルキル基を表す）を形成し、そして
・Ｘは、ハロゲン原子を表す。〕で示される化合物であり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンを表さず、
−「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得るアルキル基を意味し、
−「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得るアルキルオキシ基を意味する、と理解される
化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基でのその付加塩類に関する。
【００１４】
薬理上許容され得る酸として、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸などを挙げることができる。
【００１５】
薬理上許容され得る塩基として、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００１６】
本発明による式（Ｉ）で示される化合物の好ましい立体配置は、式（Ｉ’）：
【００１７】
【化１２】
2006509755.tif 000006
【００１８】
で示されるものである。
【００１９】
好ましい基Ｒ1は、メチル基である。
【００２０】
有利には、Ｒ2は、水素原子または基ＥｔＣＯを、より好ましくは、水素原子を表す。
【００２１】
Ｙは、好ましくは、基ＮＲ7または
【００２２】
【化１３】
2006509755.tif 000007
【００２３】
を、より特に、基
【００２４】
【化１４】
2006509755.tif 000008
【００２５】
を表す。
【００２６】
Ｘは、非常の好ましくは、塩素または臭素原子を表す。
【００２７】
有利には、本発明は、Ｒ3が、アルコキシ基を表し、そしてＲ4およびＲ’4が、一緒に追加の結合を形成する、式（Ｉ）で示される化合物類に関する。
【００２８】
Ｒ5の好ましい意味は、水素原子である。
【００２９】
Ｒ6は、有利には、ＯＨ、エトキシまたはアルキルカルボニルオキシ基を、より特別には、エチルカルボニルオキシを表す。
【００３０】
本発明の別の興味深い態様は、Ｒ5およびＲ6が、一緒にオキソ基または
【００３１】
【化１５】
2006509755.tif 000009
【００３２】
基を形成する、式（Ｉ）で示される化合物類である。
【００３３】
非常に好ましくは、本発明は、式（I''）および（Ｉ'''）：
【００３４】
【化１６】
2006509755.tif 000010
【００３５】
（式中、Ｙ’は、
【００３６】
【化１７】
2006509755.tif 000011
【００３７】
を表し、Ｒ’2およびＲ’6は、同一または異なってよく、水素原子またはアルキルカルボニル基を表し、Ｘ’は、塩素または臭素原子を表し、そして、Ｚは、
【００３８】
【化１８】
2006509755.tif 000012
【００３９】
を表す。）で示される化合物類に関する。
【００４０】
より好ましくは、本発明は、（９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオール、（９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−４−（プロピオニルオキシ）−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルプロピオナート、（９α，１３α）−１−ブロモ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオール、（９α，１３α）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンオキシム、（９α，１３α）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンＮ−オキシド、（９α，１３α）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンＮ−オキシドである、式（Ｉ）で示される化合物類に関する。
【００４１】
本発明の好ましい化合物類の鏡像異性体類、ジアステレオ異性体類および薬理上許容され得る酸または塩基での付加塩類が、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００４２】
本発明は、以下の図１：
【００４３】
【表２】
2006509755.tif 000013
【００４４】
によりSinomenum acutumの幹(stem)から出発する抽出によって得られる式（II）：
【００４５】
【化１９】
2006509755.tif 000014
【００４６】
で示される化合物を出発原料として用いて、
ハロゲン化剤、例えば、ＳＯ2Ｃｌ2またはＢｒ2の作用に付し、式（Ｉ）
で示される化合物の特別な場合である式（Ｉ／ａ）：
【００４７】
【化２０】
2006509755.tif 000015
【００４８】
（式中、Ｘは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）で示される化合物を、慣用の化学反応に付し、式（Ｉ）で示される化合物類の全てを得て、それを慣用の分離技術によって精製してもよく、所望により、薬理上許容される酸または塩基でのそれらの付加塩類に変換し、そして、適宜、慣用の分離技術によって異性体類に分離することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物類の製造方法にも関する。
【００４９】
本発明の化合物類が、新規であるという事実とは別に、それらは、認知過程を促進する性質を有するため、大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療に用いられる。
【００５０】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物を、１種以上の適切な、不活性な、非毒性賦形剤と一緒に含む医薬組成物類にも関する。
【００５１】
その上、本出願人は、シノメニンおよび／またはシノメニン化合物類が、記憶認知促進性を有することを発見した。
【００５２】
したがって、本発明は、大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療に用いられる医薬組成物類を得る際のシノメニンおよび／またはシノメニン化合物類の使用にも関する。
【００５３】
より特別には、本発明は、大脳の加齢ならびに神経変性疾患に関連する認知欠損の治療処置に用いられる医薬組成物類を得る際の、シノメニンおよび／またはシノメニン化合物類、例えば、式（Ｉａ）：
【００５４】
【化２１】
2006509755.tif 000016
【００５５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ’4、Ｒ5、Ｒ’5、Ｒ6およびＹは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物類、より特別には、（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンヒドラゾン；（７α，９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン；（７β，９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン；（９α，１３α）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−オキソ−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４−イルプロピオナート；（９α，１３α）−３，４，７−トリメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オン；（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンオキシム；（９α，１３α）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオール；（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンＮ−オキシド；（９α，１３α）−６−アミノ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−４−オール；４−｛〔（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イル〕−オキシ｝−４−オキソブタン酸；（９α，１３α）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−４−（プロピオニルオキシ）−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルプロピオナート；（９α，１３α）−１７−ベンジル−４−ヒドロシキ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−１７−イウム−６−オンブロミド；（９α，１３α）−１７−エチル−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−１７−イウム−４，６−ジオールブロミド；（９α，１３α）−１７−エチル−４−ヒドロシキ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−１７−イウム−６−オンブロミド；（９α，１３α）−４−（ベンゾイルオキシ）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルベンゾアート；（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルベンゾアート；（９α，１３α）−６−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４−イルベンゾアートの使用に関する。
【００５６】
本発明の有利な態様は、大脳の加齢および神経変性疾患に関連する認知欠損の治療に用いられる医薬組成物類を得る際のシノメニンの使用に関する。
【００５７】
本発明の別の特別に興味深い態様は、大脳の加齢および神経変性疾患に関連する認知欠損の治療に用いられる医薬組成物類を得る際の、式（Ｉａ）で示される化合物類、より特別には、（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンヒドラゾン；（７α，９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン；（７β，９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン；（９α，１３α）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−オキソ−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４−イルプロピオナート；（９α，１３α）−３，４，７−トリメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オン；（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンオキシム；（９α，１３α）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオール；（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンＮ−オキシド；（９α，１３α）−６−アミノ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−４−オール；４−｛〔（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イル〕−オキシ｝−４−オキソブタン酸；（９α，１３α）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−４−（プロピオニルオキシ）−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルプロピオナート；（９α，１３α）−１７−ベンジル−４−ヒドロシキ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−１７−イウム−６−オンブロミド；（９α，１３α）−１７−エチル−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−１７−イウム−４，６−ジオールブロミド；（９α，１３α）−１７−エチル−４−ヒドロシキ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−１７−イウム−６−オンブロミド；（９α，１３α）−４−（ベンゾイルオキシ）−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルベンゾアート；（９α，１３α）−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルベンゾアート；（９α，１３α）−６−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４−イルベンゾアートの使用に関する。
【００５８】
本発明は、大脳の加齢ならびに神経変性疾患、例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆に関連する記憶の欠損の治療に使用するため、シノメニンまたはその化合物を、１種以上の薬理上許容され得る賦形剤類と一緒に含む医薬組成物類にも関する。
【００５９】
本発明による医薬組成物類として、より特別には、経口、非経口（静脈内または皮下）もしくは経鼻投与に適したもの、錠剤、糖剤、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル（dermal gels）、注射可能製剤、飲用可能懸濁液などを挙げることができる。
【００６０】
有用な投与量は、障害の性質および重症度、投与経路ならびに患者の年齢および体重に応じて適合させることができる。投与量は、１回以上の投与において、１日あたり０．０１mg〜１ｇまで変動させる。
【００６１】
以下の実施例は、本発明を示しているが、いずれにしても、限定するものではない。
【００６２】
実施例１：（９α，１３α）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オン
【００６３】
【化２２】
2006509755.tif 000017
【００６４】
ＣＨＣｌ3５ml中の式（II）で示される化合物１００mlの溶液に、ＳＯ2Ｃｌ2３滴を添加する。反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨを７〜８に調節し、その後、ＣＨＣｌ3で抽出する。有機相を、減圧下で蒸発させて、得られる残渣を、溶離液：ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、黄色固形物の形態の表題化合物を得る。
融点：１２６〜１２８℃
【００６５】
実施例２：（９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−オキソ−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４−イルプロピオナート
ピリジン１５ml中の、実施例１で得られる化合物５００mgおよびＤＭＡＰ１００mgの溶液に、無水プロピオン酸２mlをゆっくり添加し、反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、得られる残渣を、少量の水に溶解させる。得られる溶液を、ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨを８〜９に調節し、その後、ＣＨＣｌ3で抽出する。有機相を、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させる。得られる残渣を、溶離液：ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、無色油状物の形態の表題化合物を得る。
【００６６】
実施例３：（６β，７β，９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−４，６−ジオール
無水エタノール５０ml中の、実施例１の化合物７２０mgとＰｔＯ2１００mgとの混合物を、Ｈ2雰囲気下、室温で１２時間撹拌する。ＰｔＯ2をろ過によって除去し、エタノールを真空で蒸発させて、シロップ状の残渣を得る。この残渣を、高温の無水エタノール（１０ml）で洗浄し、粉末状固形物を得て、それをろ過によって回収し、ＣＨＣｌ3／Ｃ2Ｈ5ＯＨ中で結晶化させて、白色結晶の形態の表題化合物を得る。
融点：２１０〜２１２℃
【００６７】
実施例４：（９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオール
メタノール１５ml中の、実施例１で得られる化合物５００mgの溶液に、ＮａＢＨ4  ５００mgを添加して、反応混合物を１．５時間撹拌する。その後、メタノールを留去して、得られる残渣をＣＨＣｌ3で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、減圧下で蒸発させる。表題化合物を、Ｅｔ2Ｏからの再結晶化によって、白色結晶の形態で得る。
融点：１１８〜１２０℃
【００６８】
実施例５：（９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−４−（プロピオニルオキシ）−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−イルプロピオナート
実施例４で得られる化合物から出発して、実施例２に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
油状物
【００６９】
実施例６：（６β，７β，９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−４−（プロピオニルオキシ）モルフィナン−６−イルプロピオナート
実施例３で得られる化合物から出発して、実施例２に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
油状物
【００７０】
実施例７：（９α，１３α）−１−クロロ−３，４，７−トリメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オン
メタノール１０ml中の、実施例１の化合物４００mgの溶液を、エーテル中の、製造したてのジアゾメタン調製物の過剰量と処理して、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌する。その後、過剰なジアゾメタンを、氷酢酸を用いて分解し、溶剤を減圧下で留去する。得られる残渣を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いて、ｐＨ８〜９に調節し、その後、ＣＨＣｌ3で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で蒸発させて、得られる残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ）に付し、油状物の形態の表題化合物を得る。
【００７１】
実施例８：（９α，１３α）−１−クロロ−３，４，７−トリメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オール
実施例７で得られる化合物から出発して、実施例４に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
無色結晶
融点：１６３〜１６５℃
【００７２】
実施例９：（９α，１３α）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンオキシム
エタノール中の、実施例１で得られる化合物３６０mgの溶液に、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ  ２００mgおよび酢酸ナトリウム３００mgを添加する。反応混合物を４時間撹拌し、その後、ろ過して、減圧下で蒸発させる。得られる残渣をＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性にして、ＣＨＣｌ3で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させて、表題化合物を、ＥｔＯＨからの再結晶化によって、針状物の形態で得る。
融点：１６７〜１６９℃
【００７３】
実施例１０：（９α，１３α）−１−クロロ−６−エトキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−５，６−ジデヒドロモルフィナン−７−オン
ＣＨＣｌ3１００mlおよび無水アルコール１０ml中の、実施例１で得られる化合物１．３ｇの溶液に、１０℃で、ＳＯ2Ｃｌ2を添加し、反応混合物を８時間撹拌する。その後、溶剤を減圧下で留去して、残渣を、ＮａＨＣＯ3を用いて中和し、その後、ＣＨＣｌ3で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させて、表題化合物を、ＣＨ3ＣＮからの再結晶化によって、黄色結晶の形態で得る。
融点：１９０〜１９２℃
【００７４】
実施例１１：（９α，１３α）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンヒドラゾン
８５％ヒドラジン１０ml中の、実施例１で得られる化合物６００mgの溶液を、９０℃で、８時間撹拌する。冷却後、反応混合物をろ過して、得られる固形物を水で洗浄し、ＥｔＯＨから再結晶化させて、黄色結晶の形態で、表題化合物を得る。
融点：２３５〜２３７℃
【００７５】
実施例１２：（９α，１３α）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オン
ＣＨＣｌ3１５０ml中の、実施例１で得られる化合物６．６ｇの溶液を、０℃に冷却し、反応混合物を５℃に保持して、撹拌しながら、濃硫酸で乾燥させる臭素を滴下する。反応を数分間継続させ、その後、ＮａＨＣＯ3を用いて中和する。有機相を分別して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、得られる残渣をＥｔＯＨからから再結晶化させて、褐色結晶の形態で、表題化合物を得る。
融点：１６３〜１６５℃
【００７６】
実施例１３：（９α，１３α）−１−ブロモ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオール
実施例１２で得られる化合物から出発し、ＮａＢＨ4をＫＢＨ4に置き換え、実施例４に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
固形物
融点：１４４〜１４６℃
【００７７】
実施例１４：（９α，１３α）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンヒドラゾン
実施例１２で得られる化合物から出発して、実施例１１に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
固形物
融点：２０８〜２１０℃
【００７８】
実施例１５：（９α，１３α）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンオキシム
実施例１２で得られる化合物から出発して、実施例９に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
固形物
融点：１８０〜１８２℃
【００７９】
実施例１６：（９α，１３α）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンＮ−オキシド
Ｈ2Ｏ2（１０ml）中の、実施例１２の化合物（８２０mg）の混合物を、室温で２４時間撹拌し、その後、ＣＨＣｌ3で３回（３０ml×３）抽出する。合せる抽出液を、無水Ｎａ2ＳＯ4で一晩乾燥させて、溶剤を蒸発によって除去して、残渣を得て、それに冷水３０mlを添加する。粉末状固形物を、ろ過によって回収し、水が無色になるまで冷水で洗浄して、エタノール中に結晶化させて、表題化合物を固形物として得る。
融点：１７０〜１７２℃
【００８０】
実施例１７：（９α，１３α）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−６−オンＮ−オキシド
Ｈ2Ｏ2（１０ml）中の、実施例１の化合物（７２０mg）の混合物を、室温で２４時間撹拌し、その後、３回（２５ml×３）抽出する。合せる抽出液を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、溶剤を蒸発によって除去する。得られる残渣に冷水３０mlを添加して、得られる粉末状白色固形物を、ろ過によって回収し、エタノール中に結晶化させて、表題化合物を固形物として得る。
融点：１７０〜１７２℃
【００８１】
実施例１８：（９α，１３α）−１−ブロモ−３，７−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−４，６−ジオール
実施例１２で得られる化合物から出発して、実施例３に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
融点：１６０〜１６２℃
【００８２】
実施例１９：（９α，１３α）−１−クロロ−６-エトキシ−３−メトキシ−１７−メチル−５，６−ジデヒドロモルフィナン−４，７−ジオール
実施例１０で得られる化合物から出発して、ＮａＢＨ4をＫＢＨ4に置き換え、実施例４に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
固形物
融点：１６８〜１７０℃
【００８３】
実施例２０：（９α，１３α）−１−クロロ−６−エトキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−５，６−ジデヒドロモルフィナン−７−オンオキシム
実施例１０で得られる化合物から出発して、実施例９に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
固形物
融点：２１６〜２１８℃
【００８４】
実施例２１：（９α，１３α）−１７−ベンジル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−７−イウム−６−オンブロミド
ベンジルブロミドの作用に付し、実施例１２の化合物から、表題化合物を得る。
融点：１９０〜１９２℃
【００８５】
実施例２２：
【００８６】
【化２３】
2006509755.tif 000018
【００８７】
塩基性媒体中の実施例１の化合物を処理し、その後、表題化合物を得る。
融点：２０４〜２０６℃
【００８８】
実施例２３：（９α，１３α）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−５，６−ジデヒドロモルフィナン−７−オン
無水アルコールをイソプロピルアルコールに置き換え、実施例１０に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
融点：２１６〜２１８℃
【００８９】
実施例２４：（９α，１３α）−１−クロロ−３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−オキソ−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４−イルクロロアセタート
無水プロピオン酸を無水クロロ酢酸に置き換え、実施例２に記載する手順を用いて、表題化合物を得る。
融点：２２３〜２２５℃
【００９０】
本発明の化合物の薬理学的研究
【００９１】
実施例Ａ：急性毒性研究
それぞれ、マウス８匹（２６±２グラム）を含む群に経口投与した後、急性毒性を評価した。初日は規則的な間隔で、そして、処置後２週間は１日１回、動物を観察した。ＬＤ50（動物の５０％を死亡させる用量）を評価して、本発明の化合物の低毒性を実証した。
【００９２】
実施例Ｂ：マウスにおけるMorris水迷路テスト
本発明の化合物の抗記憶喪失作用を、マウスにおけるMorris水迷路テスト（Morris et al., Nature, 1986, 319, 774-776）および記憶喪失薬としてのスコポラミンを用いて、評価した。どちらか一方の性の、Kumming系統マウス（１８〜２４ｇ、Shanghai Experimental Animal Centre）を用いた。マウスを水迷路（８０×５０×２０ｃｍ）に入れて、プラットホームを見つけ出すように訓練した。各マウスは、１日間の馴化期間の後に、１日３回、７日間の訓練セッションを受けた。マウスは、行き止まりに入る誤りが２回未満で、２０秒以内にプラットホームを見つける、という基準で訓練を受けた。マウス１匹が基準に適合したら、全てのマウスが基準に適合するまで、訓練を１日１回のセッションに減らした。訓練を受けたマウスを、無作為に亜群に割り付けた。被験化合物を蒸留水に溶解して、挙動テスト前の４０分に、経口経路で投与した。テスト前３０分に、スコポラミン（５mg/kg i.p.）を注入した。誤りの数およびプラットホームに到達する間の時間を記録した。データは、平均±標準誤差で表した。ＡＮＯＶＡと、その後のDuncanの多重範囲検定を用いて、統計解析を実施した。結果は、本発明の化合物が、マウスにおけるMorris水迷路テストにおいて、用量依存的に（２０〜１００mg/kg）、スコポラミン誘導性の記憶障害に反作用することができることを実証し、そのような化合物が、抗記憶喪失性を有することを示す。例として、実施例４の化合物は、以下の結果を示した。
【００９３】
【表３】
2006509755.tif 000019
【００９４】
実施例Ｃ：Wisterラットにおける社会的認知
社会的認知テストは、最初、1982年にTHORおよびHOLLOWAY（J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006）によって記載され、その後、新規な化合物類の記憶認知効果を研究するために、様々な著者（DANTZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; PERIO et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268）に提案された。そのテストは、ラットの嗅覚記憶の自然な発現と、忘却の自然な傾向とに基づいており、成体ラットによる、若齢同属動物の認知によって、記憶を評価することができる。無作為に取り出した若齢（２１日齢）ラットを、成体ラットを飼育しているケージに５分間入れる。実験担当者は、ビデオ装置の助けを借りて、成体ラットの社会的認知挙動を観察し、全体の持続時間を測定する。その後、若齢ラットを成体ラットのケージから取り出し、２回目の導入まで、自身のケージに入れる。成体ラットに被験化合物を与え、２時間後に再度、若齢ラットの存在下におく（５分間）。その後、社会的認知挙動を、再度、観察し、持続時間を測定する。評価基準は、２回の「認知」時間の差（Ｔ2−Ｔ1）を秒で表したものである。
【００９５】
得られる結果は、３〜３０mg/kgの範囲の用量で、−１０秒〜−３６秒の範囲の差（Ｔ2−Ｔ1）を示し、本発明の化合物類が、記憶を非常に著しく向上させることを示す。例として、２０mg/kgの用量で、実施例１３の化合物は、−３６秒の差（Ｔ2−Ｔ1）を示し、実施例５の化合物は、−３１秒の差（Ｔ2−Ｔ1）を示した。
【００９６】
実施例Ｄ：Wisterラットにおける物体認識
Wisterラットにおける物体認識テストは、最初、ENNACEURおよびDELACOURによって開発された（Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59）。テストは、動物の自発的な探索活動に基づいており、ヒトにおけるエピソード記憶の特徴を有する。この記憶テストは、加齢（SCALI et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180）およびコリン作動性機能障害（BARTOLINI et al., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283）に敏感であり、ほぼ同様の形状の２つの物体（一方はよく知られているもので、もう一方は新しいもの）の探索の差に基づいている。テストの前に、動物を環境（物体のない囲い）に馴化させる。最初のセッションでは、ラットを囲いに入れるが（３分間）、そこには２個の同一物体がある。各物体について、探索の期間を測定する。２回目のセッション（３分間）では、２４時間後に、２個の物体の一方を新しい物体に置き換える。各物体について、探索期間を測定する。評価基準は、２回目のセッションでの、新しい物体とよく知されている物体との探索時間の差、Δを秒で表したものである。各セッションの３０分前に、予めＩＰ経路で担体を処置する対照動物に、同一方法でよく知られている物体および新しい物体を探索させ、早く入れた物体を忘れていることが示される。記憶認知を促進する化合物で処置される動物は、新しい物体を優先的に探索し、そのことは早く入れた物体を覚えていることを示す。
【００９７】
得られる結果は、０．３〜１０mg/kgの範囲の用量で、５〜１１秒の範囲の差、Δを示し、このことは、本発明の化合物が、記憶を非常に著しく向上させることを示す。例として、実施例４の化合物は、３mg/kgの用量で、１０秒のΔ（デルター値）を示す。
【００９８】
実施例Ｅ：マウスにおけるＮａＮＯ2誘導性酸素欠乏症
本発明の化合物類の神経保護作用を、マウスにおいて評価した。どちらか一方の性の、Kumming系統マウスを、Chinese Academy of SciencesのShanghai Experimental Animal Centreから購入した(等級：クリア（clear）、保証No. ００５)。体重２２〜２８ｇのマウスを、１２時間の明暗周期に、保ち、飼料および水は随意に与えた。ＮａＮＯ2を、用量２２５mg/kg i.p.で投与する６０分前に、被験化合物を、５％ポリソルベート−８０溶液に溶解して、経口投与した（５０mg/kg）。死亡率を観察し、生存期間の延長を記録した。得られた結果は、本発明の化合物類が、ＮａＮＯ2のＩＰ投与後のマウスの生存を増加し得ることを示す。これらの結果は、本発明の化合物類が、マウスにおける、強力な抗酸素欠乏効果および神経保護効果を有することを実証する。例として、実施例５の化合物は、７０mg/kg p.o.で、３１％の生存期間の延長を示す。
【００９９】
実施例Ｆ：医薬組成物
それぞれ、活性成分１０mgを含む錠剤１０００錠を製造するための処方：
（９α，１３α）−１−ブロモ−３，７−ジメトキシ−１７−
メチル−７，８−ジデヒドロモルフィナン−４，６−ジオール          １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                        ２ｇ
小麦デンプン                                                      １０ｇ
ラクトース                                                      １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                            ３ｇ
タルク                                                              ３ｇ
【国際調査報告】
2006509755.tif 000029
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