(57)【要約】本発明は式Ｉ：【化１】2004531535.tif 000577(式中R1〜R4は明細書に記載のとおり)で示されるピラゾール誘導体もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体に、またその製造方法、その製造に使用される中間体、該誘導体を含有する組成物、及び該誘導体の使用に関連する。本発明の化合物は逆転写酵素に結合し、該酵素を調節特に阻害するため、逆転写酵素の阻害が影響を及ぼすような多様な疾患の治療に有用である。対象疾患の例はヒト免疫不全ウイルス(HIV)及び遺伝的関連レトロウイルスに起因する疾患たとえば後天性免疫不全症候群(AIDS)などである。
2004531535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004531535.tif 000571
で示される化合物、もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体: 式中
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、-CN、-OR7、-CO2R10、-CONR5R10、R8又はR9であるが、ただし該C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは随意にハロ、-CN、-OR10、S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10又はR10を置換基としてもち、また
R2はH、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、R8又はR9であるが、ただし該C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは随意にハロ、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(=NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、R8又はR9を置換基としてもつ;
もしくはR1とR2はひとまとめで、随意にオキソを置換基としてもつ非分枝C3-C4アルキレンを形成するが、該C3-C4アルキレンの1個のメチレン基は随意に酸素原子又は窒素原子と置き換わり、また該窒素原子は随意にR10を置換基としてもつ;
R3はH、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、-CN、-OR7、-CO2R5、-CONR5R5、R8又はR9であるが、ただし該C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは随意にハロ、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8又はR9を置換基としてもつ;
R4はフェニル、ナフチル又はピリジルであり、各々随意にR8、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、-CONR5R5、-OR13、SOxR6、O-(C1-C6アルキレン)-CONR5R5、O-(C1-C6アルキレン)-NR5R5又はO-(C1-C6アルキレン)-OR6を置換基としてもつ;
各R5は独立にH、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルであるか、もしくは2個のR5が同じ窒素原子に結合するとき、それら2個のR5はひとまとめで結合相手の窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを形成するが、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは随意にC1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ;
各R6は独立にH、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルである;
R7はC1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルである;
R8は5又は6員芳香族複素環基であって、(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子をもつか又は(ii) 1又は2個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素又は硫黄ヘテロ原子とをもつか又は(iii)1又は2個の酸素又は硫黄ヘテロ原子をもつが、該複素環基は随意にハロ、オキソ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ;
R9は4〜7員飽和又は部分不飽和複素環基であって、(i)1〜2個の窒素ヘテロ原子をもつか又は(ii) 1個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素又は硫黄ヘテロ原子とをもつか又は(iii)1個の酸素又は硫黄ヘテロ原子をもつが、該複素環基は随意にオキソ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6アルキレン)-OR5又は-COR5を置換基としてもち、また随意に、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上に、ハロ、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5又は-CNを置換基としてもつ;
R10はH、R8、R9、R13、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル又は-(C1-C6アルキル)-(C3-C7シクロアルキル)であるが、該C1-C6アルキル及びC3-C7シクロアルキルは随意に-OR5、-OR13、R8、R9、R13又は-COR13を置換基としてもつ;
R11はH、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルであるが、該C1-C6アルキル及びC3-C7シクロアルキルは随意に-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8又はR9を置換基としてもつ;
R12はC1-C6アルキルであり、R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5又は-NR5R5を置換基としてもつ;
R13はフェニルであり、随意にハロ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ; また
xは0、1又は2である;
ただし、(a)R1とR3がどちらもフェニルであればR2はメチルではなく、また(b)R1がエトキシで、かつR3がエトキシカルボニルであれば、R2はフェニルではないものとする。
【請求項２】
R1が単独でH、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル又は-OR7であって、該C1-C6アルキル及びC3-C7シクロアルキルが随意にハロ、-CN、-OR10、S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10又はR10を置換基としてもつ請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が単独でH、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル又は-OR7であって、該C1-C6アルキルが随意にハロ、-OR10、-NR10R11、-NR5COR10又はR10を置換基としてもつ請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R2が単独でH、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル又はR9であって、該C1-C6アルキルが随意にハロ、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(=NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、R8又はR9を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が単独でH、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル又はR9であって、該C1-C6アルキルが随意に-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-CONR5R5、-C(=NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、R8又はR9を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項６】
R1とR2がひとまとめで非分枝C3-C4アルキレンであって、随意にオキソを置換基としてもち、該C3-C4アルキレンの1個のメチレン基が酸素原子又は窒素原子と置き換わり、また該窒素原子は随意にR10を置換基としてもつ請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R1とR2がひとまとめで1個のメチレン基が酸素原子と置き換わった非分枝プロピレン、又は1個のメチレン基が窒素原子と置き換わった非分枝ブチレンであって、該プロピレン及びブチレンが随意にオキソを置換基としてもち、また該窒素原子は随意にR10を置換基としてもつ請求項1又は6に記載の化合物。
【請求項８】
R3がH又はC1-C6アルキルであって、該C1-C6アルキルが随意にハロ、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8又はR9を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項９】
R3がH又はC1-C6アルキルである任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１０】
R4がフェニルであって随意にR8、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6アルキレン)-CONR5R5、O-(C1-C6アルキレン)-NR5R5又はO-(C1-C6アルキレン)-OR6を置換基としてもつか、又はナフチルである任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１１】
R4がフェニルであって、R8、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6アルキレン)-CONR5R5、O-(C1-C6アルキレン)-NR5R5又はO-(C1-C6アルキレン)-OR6を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１２】
R4がフェニルであって、R8、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル又はC1-C6アルコキシを置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１３】
R4がフェニルであって、ハロ、-CN又はC1-C6アルキルを置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１４】
R8がピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであって、各選択肢が随意にハロ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１５】
R8がイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであって、各選択肢が随意にハロ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１６】
R8がイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであって、各選択肢が随意に-OR5、-NR5R5又はC1-C6アルキルを置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１７】
R9がアゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニル又はジアゼピニルであって、各選択肢が随意にオキソ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6アルキレン)-OR5又は-COR5を置換基としてもち、またヘテロ原子と隣接しない炭素原子上に随意にハロ、-OR5、- NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5又は-CNを置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１８】
R9がアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであって、各選択肢が随意にオキソ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6アルキレン)-OR5又は-COR5を置換基としてもち、またヘテロ原子と隣接しない炭素原子上に随意にハロ、-OR5、- NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5又は-CNを置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項１９】
R9がアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであって、各選択肢が随意にC1-C6アルキル、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6アルキレン)-OR5又は-COR5を置換基としてもち、またヘテロ原子と隣接しない炭素原子上に随意に-OR5又は-NR5COR5を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項２０】
R10がH、R8、R9、R13、C1-C6アルキル又は-(C1-C6アルキル)-(C3-C7シクロアルキル)であって、該C1-C6アルキルが随意に-OR5、-OR13、R8、R9、R13又は-COR13を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項２１】
R10がH、R8、R9、R13、C1-C6アルキル又は-(C1-C6アルキル)-(C3-C7シクロアルキル)でって、該C1-C6アルキルが随意に-OR5又はR13を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項２２】
R11がH又はC1-C6アルキルであって、該C1-C6アルキルが随意に-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8又はR9を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項２３】
R11がH又はC1-C6アルキルであって、該C1-C6アルキルが随意に-OR5又は-NR5COR5を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項２４】
R12がC1-C4アルキルであって、R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5又は-NR5R5を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項２５】
R12がC1-C4アルキルであって、R9、-OR5、-NR5COR5又は-NR5R5を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項２６】
R13がフェニルであって、ハロ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項２７】
R13がフェニルであって、ハロ、-CN、-CONR5R5、-SO2NR5R5又は-OR5を置換基としてもつ任意の先行請求項に記載の化合物。
【請求項２８】
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール;
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトニトリル;
5-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-オール;
6-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-2-メチル-4(3H)-ピリミジノン;
2-アミノ-6-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-4(3H)-ピリミジノン;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-ヒドロキシエタンイミドアミド;
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸メチル
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトヒドラジド;
5-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン;
3-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-オール;
5-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン;
N-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-2-メトキシアセトアミド;
N-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-2-ピラジンカルボキサミド;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-3,5-ジメチルベンゾニトリル;
3-クロロ-4-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2-フルオロベンゾニトリル;
2-[4-(4-クロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(3-クロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(2-クロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(2,6-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(2,3-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[3,5-ジエチル-4-(2-フルオロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[3,5-ジエチル-4-(3-フルオロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[3,5-ジエチル-4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール;
4-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}モルホリン;
N-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(2-メトキシエチル)アミン;
1-(1-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-4-ピペリジニル)エタノン;
N-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N,N-ジメチルアミン;
N-[2-({2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}アミノ)エチル]アセトアミド;
N-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-メチルアミン;
N-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミン;
3-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}モルホリン;
1-(3-アゼチジニル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール;
7-(3,5-ジクロロフェノキシ)-6-エチル-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゾール;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール;
1-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-プロパノール;
2-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ}エタンアミン;
4-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}モルホリン;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-5-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-1H-ピラゾール;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
1-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール;
3-[(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
2-[4-(3-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド;
[4-(3-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル;
1-アリル-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール;
N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-N-(4-メトキシベンジル)アミン;
N-(シクロプロピルメチル)[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メタンアミン;
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルメタンアミン;
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N -メチルメタンアミン;
1-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン;
1-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-2-メトキシエタンアミン;
1-アセチル-4-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン;
N-[2-({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)エチル]アセトアミド;
N-(1-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-4-ピペリジニル)アセトアミド;
1-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-4-メトキシピペリジン;
3-クロロ-5-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-{[5-(アミノメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル;
3-クロロ-5-{[3-メチル-5-(1-ピペラジニルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(4-シアノベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3-メチル-5-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[4-(メトキシアセチル)-1-ピペラジニル]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-{[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-1-ピペラジンカルボン酸メチル;
4-[({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-(メトキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール;
3-tert-ブチル-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-メチル-1H-ピラゾール;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール;
4-シアノ-N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}ベンズアミド;
3-シアノ-N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}ベンズアミド;
N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)アミン;
3-({5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-クロロベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(4-シアノベンジル)(メチル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(4-シアノベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-({3-メチル-5-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル;
2-(4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-5-{[(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
5-[(3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン;
3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン;
4-[(3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メチル]ベンゾニトリル;
3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-5-(4-メトキシベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン;
[1-(2-アミノエチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-(エトキシメチル)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン;
N-{[1-(2-アミノエチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-N-(4-メトキシベンジル)アミン;
4-[({[1-(2-アミノエチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
2-[5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン;
N-[2-({[1-(2-アミノエチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)エチル]アセトアミド;
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メタンアミン=ヒドロブロミド;
N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン;
4-[({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(4-シアノベンジル)アミノ]メチル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(4-シアノベンジル)アミノ]メチル}-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-[({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル;
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
3-クロロ-5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-[(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-フルオロベンゾニトリル;
5-[(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
3-[(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-メチルベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル;
5-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンゾニトリル;
5-[(3-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
5-[(3-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
5-[(5-エチル-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1-(1-メチル-3-アゼチジニル)-1H-ピラゾール;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-(エトキシメチル)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
2-[5-(ブロモメチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
2-[5-(アミノメチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
2-[5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
2-[5-({[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}メチル]-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
2-(4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-{[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル)エチルカルバミン酸tert-ブチル;
2-[5-{[(4-(シアノベンジル)アミノ]メチル}-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
3-{[5-(ブロモメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル;
3-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-({5-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-3-エチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-フルオロベンゾニトリル;
3-{[3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンゾニトリル;
3-({5-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-3-エチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-フルオロベンゾニトリル;
3-[(3-エチル-5-{2-[(2-メチル-3-ピリジニル)オキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-フルオロベンゾニトリル;
3-({3-エチル-5-[2-(3-ピリジニルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-フルオロベンゾニトリル;
3-[(5-{2-[(2-アミノ-3-ピリジニル)オキシ]エチル}-3-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-フルオロベンゾニトリル;
5-({5-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-3-エチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)イソフタロニトリル;
5-{[3-エチル]-5-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
3-{[5-(アミノメチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル;
5-[(1-アリル-3-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
5-{[3-tert-ブチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-{[1-(2-アミノエチル)-3-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(4-オキソ-1(4H)ピリジニル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンズアミド;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンズアミド;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(2-オキソ-1(2H)-ピリジニル)ベンズアミド;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(6-オキソ-1(6H)-ピリダジニル)ベンズアミド;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(2,3-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンズアミド;
5-{[3-シクロプロピル-5-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-{[5-シクロプロピル-3-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-{[5-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-{[3-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバマート;
N-{2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}スルファミド;
N-{2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-2-メトキシアセトアミド;
5-{[1-(3-アゼチジニル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-{[3,5-ジエチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-{[1-(3-アミノプロピル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸メチル;
2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド;
5-{[3,5-ジエチル-1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
3-[({[4-(3-シアノ-5-フルオロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
4-[({[4-(3-シアノ-5-フルオロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
4-[({[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
3-[({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
4-[({[4-(3-シアノ-5-メチルフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
4-[({[4-(3-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
5-[(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
5-{[3,5-ジシクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
3-{[3-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル;
3-{[5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル;
3-[3-シクロプロピル-1-(2-アミノ-エチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-5-メチルベンゾニトリル;
3-[(3-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-メチルベンゾニトリル;
3-{[1-(3-アミノプロピル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-4-メトキシベンゾニトリル;
2-[3,5-ジエチル-4-(1-ナフチルオキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-[3,5-ジエチル-4-(2-ナフチルオキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール;
2-{4-[3,5-ジ(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル}エタノール;
2-{3,5-ジエチル-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]-1H-ピラゾール-1-イル}エタノール;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メトキシベンゾニトリル;
2-[4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンズアミド;
3-[(3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-メチルベンゾニトリル;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-(2-ピリジニルメチル)アセトアミド;
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセトニトリル;
1-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセチル}ピペリジン;
(3R)-1-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセチル}-3-ピペリジノール;
N-(2,4-ジシクロベンジル)-2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセトアミド;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N-(6-メチル-2-ピリジニル)アセトアミド;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
N-(3-クロロベンジル)-2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセトアミド;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド;
N-ベンジル-2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド;
3-クロロ-5-[(5-{[(2-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-({5-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-クロロベンゾニトリル;
3-[(5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-クロロベンゾニトリル;
3-クロロ-5-{[5-({[(5-クロロ-2-ピリジニル)メチル]アミノ}メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3-メチル-5-{[(4-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}- 1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3-メチル-5-{[(4-メチルベンジル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(3-メトキシプロピル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-[2-({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-クロロ-5-{[3-メチル-5-({[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル) -1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(4-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3-メチル-5-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-({3-メチル-5-[(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル;
N-[2-({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)エチル]アセトアミド;
3-クロロ-5-[(5-{[(3-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-{[5-({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3-メチル-5-{[(6-メチル-2-ピリジニル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピリミジニル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(4-フルオロベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-{[5-({[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-({5-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-クロロベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-{[3-メチル-5-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-{[5-({[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ}メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(2-メトキシベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-{[3-メチル-5-({[2-(2-チエニル)エチル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3-メチル-5-{[(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-{[3-メチル-5-({[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3-メチル-5-{[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3-メチル-5-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(5-{[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-[2-(メチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリル;
2-(3-シアノ-5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}フェノキシ)アセトアミド;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メトキシベンゾニトリル;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
3,5-ジクロロフェニル-3-メチル-5-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル=エーテル;
3-フルオロ-5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
5-[(3,5-ジエチル-1-{2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
3-シアノ-5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンズアミド;
5-{[5-エチル-3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-{[5-エチル-3-(1-ヒドロキシエチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾニトリル;
5-[({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ニコチンアミド;
2-[({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]イソニコチンアミド;
リン酸ジ(tert-ブチル)2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル;
リン酸二水素2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル;
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル硫酸塩;
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル=トシラート塩;
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル=メシラート塩;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル=ビスメシラート塩;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル--=リン酸塩;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル(L)酒石酸塩;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル=コハク酸塩;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル(L)クエン酸塩;
もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体。
【請求項２９】
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンゾニトリル;
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル;
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
3-クロロ-5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
5-[(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル;
3-[(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-メチルベンゾニトリル;
3-クロロ-5-[(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル;
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル;
5-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル;
もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体。
【請求項３０】
式Ｉ
【化２】
2004531535.tif 000572
で示される化合物、もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体: 式中
R1はH、C1-C6-アルキル、-OC1-C6アルキル、-OC3-C7シクロアルキルであって、該C1-C6-アルキルは随意にR15を置換基としてもつ;
R2はH、C1-C3-アルキル、プロペニル又はC結合R15であって、該C1-C3-アルキルは随意に-OH、-OCH3、-OCH2CH2NH2、-CN、-CO2CH3、-CONH2、-C(=NH)NH2、-CONHNH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCOCH3、- NHCH2CH2OCH3、NHCH2R15、-NHCOR15、-NHCOCH2OCH3又R15を置換基としてもつ;
R3はC1-C6-アルキルである;
R4はフェニルであって、随意にハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル又はC1-C6アルコキシを置換基としてもつ; また
R15はアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピリミジニルであって、各選択肢は随意に-OH、-NH2、オキソ又はC1-C6アルキル又は-CO(C1-C6アルキル)を置換基としてもつ。
【請求項３１】
任意の先行請求項に記載の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を、1つ又は複数の製薬上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含有する製剤組成物。
【請求項３２】
1つ又は複数の追加の治療薬を含有する請求項31に記載の製剤組成物。
【請求項３３】
医薬品として使用するための、請求項1〜30のうち任意の請求項に記載の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体、もしくは請求項31又は32に記載の製剤組成物。
【請求項３４】
逆転写酵素阻害剤又は調節剤として使用するための、請求項1〜30のうち任意の請求項に記載の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体、もしくは請求項31又は32に記載の製剤組成物。
【請求項３５】
HIV又は遺伝的関連レトロウイルスへの感染又はその結果としての後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療に使用するための、請求項1〜30のうち任意の請求項に記載の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体、もしくは請求項31又は32に記載の製剤組成物。
【請求項３６】
逆転写酵素阻害又は調節活性をもつ医薬品の製造への、請求項1〜30のうち任意の請求項に記載の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体、もしくは請求項31又は32に記載の製剤組成物の使用。
【請求項３７】
HIV又は遺伝的関連レトロウイルスへの感染又はその結果としての後天性免疫不全症候群(AIDS)を治療するための医薬品の製造への、請求項1〜30のうち任意の請求項に記載の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体、もしくは請求項31又は32に記載の製剤組成物の使用。
【請求項３８】
逆転写酵素阻害剤又は調節剤による人間を含む哺乳動物の治療方法であって、有効量の、請求項1〜30のうち任意の請求項に記載の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体、もしくは請求項31又は32に記載の製剤組成物により該哺乳動物を治療するステップを含む治療方法。
【請求項３９】
HIV又は遺伝的関連レトロウイルスへの感染又はその結果としての後天性免疫不全症候群(AIDS)を治療するための、人間を含む哺乳動物の治療方法であって、有効量の、請求項1〜30のうち任意の請求項に記載の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体、もしくは請求項31又は32に記載の製剤組成物により該哺乳動物を治療するステップを含む治療方法。
【請求項４０】
請求項1〜30のうち任意の請求項に記載の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体の合成方法であって、
(A)  R1又はR3がハロ、-OR8又は-CNである場合を除いて、式II、VI又はVII 化合物
【化３】
2004531535.tif 000573
の、式
H2NNHR2    (Ｖ)
の化合物もしくはその塩又は水和物との縮合;
(B)  R1又はR3が-OR8である式Ｉ化合物の合成では、好適なパラジウム触媒及び一酸化炭素の存在下での、それぞれ式XIII 又はXIV
【化４】
2004531535.tif 000574
の化合物と式XXI
R8OH    (XXI)
のアルコールとの反応;
(C)  R1又はR3が-OR8である式Ｉ化合物の合成では、脱水素条件下での、それぞれ式XV又はXVI
【化５】
2004531535.tif 000575
の化合物と式XXI
R8OH    (XXI)
の化合物との反応; 又は
(D)  R1又はR3がハロである式Ｉ化合物の合成では、脱水素条件下での、それぞれ式XV又はXVI
【化６】
2004531535.tif 000576
の化合物とハロゲン化剤との反応; 又は
(E)  式Ｉ化合物と別の式Ｉ化合物との相互変換; 又は
(F)  式Ｉ化合物の被保護誘導体の脱保護; 及び
随意に方法(A)〜(F)のうち任意の一方法で合成した式Ｉ化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体への変換;
を含む合成方法。
【請求項４１】
式II、IV、VII 、XIII 又はXIVの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピラゾール誘導体に、またその製造方法、その製造に使用される中間体、該誘導体を含有する組成物及び該誘導体の使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は逆転写酵素に結合し、該酵素を調節特に阻害する。逆転写酵素はHIVの感染性生活環に関与するとされ、該酵素の機能を妨げる化合物類はAIDSなどを含む状態の治療に有用であると判明している。HIVは突然変異を起こして既知調節剤の効果に対して耐性をもちうるため、HIV逆転写酵素の新しい、一段と優れた調節剤特に阻害剤を提供することが絶えず課題となっている。
【０００３】
本発明の化合物は、逆転写酵素の阻害を必要とする多様な疾患の治療に有用である。対象疾患は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)及び遺伝的に関連するレトロウイルスに起因する疾患たとえば後天性免疫不全症候群(AIDS)などである。
【０００４】
欧州特許出願EP 0786455A1明細書はHIVの増殖を阻害するイミダゾール化合物類を開示している。J. Med. Chem., 2000, 43, 1034では逆転写酵素阻害剤として作用するN-フェニルピラゾール類が開示されている。米国特許第3,303,200号明細書は抗ウイルス活性のN-(ヒドロキシエチル)ピラゾール誘導体を開示している。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は式
【化１】
2004531535.tif 000003
で示される化合物、もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を提供するが、式中
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、-CN、-OR7、-CO2R10、-CONR5R10、R8又はR9であるが、ただし該C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは随意にハロ、-CN、-OR10、S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10又はR10を置換基としてもち、また
R2はH、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、R8又はR9であるが、ただし該C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは随意にハロ、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(=NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、R8又はR9を置換基としてもつ;
【０００６】
もしくはR1とR2はひとまとめで、随意にオキソを置換基としてもつ非分枝C3-C4アルキレンを形成するが、該C3-C4アルキレンの1個のメチレン基は随意に酸素原子又は窒素原子と置き換わり、また該窒素原子は随意にR10を置換基としてもつ;
R3はH、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、-CN、-OR7、-CO2R5、-CONR5R5、R8又はR9であるが、ただし該C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは随意にハロ、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8又はR9を置換基としてもつ;
【０００７】
R4はフェニル、ナフチル又はピリジルであり、各々随意にR8、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、-CONR5R5、-OR13、SOxR6、O-(C1-C6アルキレン)-CONR5R5、O-(C1-C6アルキレン)-NR5R5又はO-(C1-C6アルキレン)-OR6を置換基としてもつ;
各R5は独立にH、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルであるか、もしくは2個のR5が同じ窒素原子に結合するとき、それら2個のR5はひとまとめで結合相手の窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを形成するが、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルは随意にC1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ;
【０００８】
各R6は独立にH、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルである;
R7はC1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルである;
【０００９】
R8は5又は6員芳香族複素環基であって、(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子をもつか又は(ii) 1又は2個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素又は硫黄ヘテロ原子とをもつか又は(iii)1又は2個の酸素又は硫黄ヘテロ原子をもつが、該複素環基は随意にハロ、オキソ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ;
【００１０】
R9は4〜7員飽和又は部分不飽和複素環基であって、(i)1〜2個の窒素ヘテロ原子をもつか又は(ii) 1個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素又は硫黄ヘテロ原子とをもつか又は(iii)1個の酸素又は硫黄ヘテロ原子をもつが、該複素環基は随意にオキソ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6アルキレン)-OR5又は-COR5を置換基としてもち、また随意に、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上に、ハロ、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5又は-CNを置換基としてもつ;
R10はH、R8、R9、R13、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル又は-(C1-C6アルキル)-(C3-C7シクロアルキル)であるが、該C1-C6アルキル及びC3-C7シクロアルキルは随意に-OR5、-OR13、R8、R9、R13又は-COR13を置換基としてもつ;
【００１１】
R11はH、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルであるが、該C1-C6アルキル及びC3-C7シクロアルキルは随意に-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8又はR9を置換基としてもつ;
R12はC1-C6アルキルであり、R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5又は-NR5R5を置換基としてもつ;
R13はフェニルであり、随意にハロ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ; また
xは0、1又は2である;
ただし、(a)R1とR3がどちらもフェニルであればR2はメチルではなく、また(b)R1がエトキシで、かつR3がエトキシカルボニルであれば、R2はフェニルではないものとする。
【００１２】
以上の定義では、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を意味する。必要数の炭素原子をもつアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン及びアルコキシ基は特に断らない限り、非分枝鎖でも分枝鎖でもよい。アルキルの例はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルなどである。アルケニルの例はエテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、プロペン-3-イル、1-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イル、1-ブテン-3-イル、1-ブテン-4-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブテン-2-イル、2-メチルプロペン-1-イル又は2-メチルプロペン-3-イルなどである。アルキニルの例はエチニル、プロピン-1-イル、プロピン-3-イル、1-ブチン-1-イル、1-ブチン-3-イル、1-ブチン-4-イル、2-ブチン-1-イルなどである。アルキレンの例はメチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、2,2-プロピレン及び1,3-プロピレンなどである。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ及びt-ブトキシなどである。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどである。R1とR2は、ひとまとめで、結合相手のピラゾール環の窒素原子及び炭素原子と共に、5又は6員環を形成する。複素環基R8又はR9が酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子と結合するとき、該複素環基R8又はR9は環炭素原子を介して結合しなければならない。さらに、複素環基R9が酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子と結合するとき、該複素環基R9は環ヘテロ原子と隣接しない環炭素原子を介して結合しなければならない。
【００１３】
式Ｉ化合物の製薬上許容しうる塩は該化合物の酸付加塩及び塩基性塩などである。
好適な酸付加塩は無害の塩を形成する酸から形成され、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩などがその例である。
【００１４】
好適な塩基性塩は無害の塩を形成する塩基から形成され、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの塩などがその例である。
【００１５】
好適な塩基についてはBerge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977の概説を参照。
式Ｉ化合物の製薬上許容しうる溶媒和物は該化合物の水和物などである。
この式Ｉ化合物の範囲には該化合物の多形体も包含される。
【００１６】
式Ｉ化合物は任意の官能基を変更して製薬上許容しうる誘導体としてもよい。そうした誘導体の例はDrugs of Today, Vol. 19, No. 9, 1983, pp. 499-538; Topics In Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316; 及び“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されており(各文献の開示内容は参照指示により本書に組み込まれる)、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールなどを含む。
式Ｉ化合物は1個又は複数個の不斉炭素を含み、従って複数の立体異性体として存在してもよい。本発明は式Ｉ化合物の個別立体異性体を、その個別互変異性体及びその混合物と共に適宜包含する。
【００１７】
ジアステレオイソマーの分離は常法で、たとえば式Ｉ化合物もしくはその好適な塩又は誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で、行うことができる。また式Ｉ化合物の個別鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体から、又はたとえば好適なキラル固定相を使用したHPLCによる対応するラセミ体の分割で、又は対応するラセミ体を好適な光学活性酸又は塩基と反応させて形成したジアステレオイソマー塩の分別結晶で、適宜製造してもよい。
【００１８】
好ましくは、R1は単独で、H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル又は-OR7であるが、ただし該C1-C6アルキル及びC3-C7シクロアルキルは随意にハロ、-CN、-OR10、S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10又はR10を置換基としてもつ。
【００１９】
好ましくは、R1は単独で、H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル又は-OR7であるが、ただし該C1-C6アルキルは随意にハロ、-OR10、-NR10R11、-NR5COR10又はR10を置換基としてもつ。
【００２０】
好ましくは、R1は単独で、H、C1-C4アルキル、シクロアルキル又は-OCH3であるが、ただし該C1-C4アルキルは随意にブロモ、-OH、-O(C1-C2アルキル)、-NR10R11、-NHCOR13又はR10を置換基としてもつ。
好ましくは、R1は単独で、H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、シクロプロピル、-OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2Br、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2(シクロプロピル)、-CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2NHCOCH3、-CH2NHCO(4-シアノフェニル)、-CH2NHCO(3-シアノフェニル)、-CH2NHCH2(4-シアノフェニル)、-CH2NHCH2(4-フルオロフェニル)、-CH2NHCH2(4-メトキシフェニル)、-CH2NHCH2(4-アミノスルホニルフェニル)、-CH2NHCH2(4-アミノカルボニルフェニル)、-CH2NHCH2(ピリド-3-イル)、-CH2N(CH3)(4-シアノフェニルメチル)、-CH2N(CH2CH2OH)(4-シアノフェニルメチル)、4-メトキシピペリジン-1-イルメチル、4-アミノカルボニルピペリジン-1-イルメチル、4-メチルカルボニルアミノピペリジン-1-イルメチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-メチルカルボニルピペラジン-1-イルメチル、4-メトキシメチルカルボニルピペラジン-1-イルメチル、4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イルメチル、4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、2-メチルイミダゾール-1-イルメチル、ピラゾール-1-イルメチル又は1,2,4-トリアゾール-1-イルメチルである。
【００２１】
好ましくは、R1は単独で、-CH3、-CH2CH3、シクロプロピル、-CH2NHCH2(4-シアノフェニル)、-CH2NHCH2(4-フルオロフェニル)、-CH2NHCH2(4-メトキシフェニル)、-CH2NHCH2(4-アミノスルホニルフェニル)又は-CH2NHCH2(4-アミノカルボニルフェニル)である。
好ましくは、R2は単独で、H、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル又はR9であるが、ただし該C1-C6アルキルは随意にハロ、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(=NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、R8又はR9を置換基としてもつ。
好ましくは、R2は単独で、H、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル又はR9であるが、ただし該C1-C6アルキルは随意に-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-CONR5R5、-C(=NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、R8又はR9を置換基としてもつ。
【００２２】
好ましくは、R2は単独で、H、C1-C3アルキル、プロペニル又はR9であるが、ただし該C1-C3アルキルは随意に-OH、-OCH3、-OCH2CH2NH2、-CN、CO2CH3、CO2CH2CH3、-CONH2、-C(=NH)NHOH、-CONHNH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCOCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2R9、-NHCOR8、-NHCOCH2OCH3、-NHCO2C(CH3)3、R8又はR9を置換基としてもつ。
好ましくは、R2は単独でH、メチル、-CH2CH=CH2、-CH2CN、-CH2OCH3、-CH2CONH2、-CH2CONHNH2、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2C(=NH)NHOH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCOCH2OCH3、-CH2CH2NHCO2C(CH3)3、2-(ピリド-2-イルカルボニルアミノ)エタ-1-イル、2-(ピラジン-2-イルカルボニルアミノ)エタ-1-イル、-CH2CH2OCH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2NHCH2CH2NHCOCH3、-CH2CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2CH(OH)CH3、(3-ヒドロキシピラゾール-5-イル)メチル、2-ヒドロキシ-1,3,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、2-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、5-ヒドロキシ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチル、6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン-4-イルメチル、6-ヒドロキシ-2-アミノピリミジン-4-イルメチル、2-(モルホリン-4-イル)エタ-1-イル、2-(4-メチルカルボニルピペラジン-1-イル)エタ-1-イル、モルホリン-3-イルメチル、2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)エタ-1-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル又はアゼチジン-3-イルである。
【００２３】
好ましくは、R2は単独でH、-CH2CH2OH又は-CH2CH2NH2である。
好ましくは、R1とR2はひとまとめで、非分枝C3-C4アルキレンであり、随意にオキソを置換基としてもつが、ただし該C3-C4アルキレンの1個のメチレン基は酸素原子又は窒素原子と置き換わり、また該窒素原子は随意にR10を置換基としてもつ。
好ましくは、R1とR2はひとまとめで、1個のメチレン基が酸素原子と置き換わった非分枝プロピレン、又は1個のメチレン基が窒素原子と置き換わった非分枝ブチレンであるが、ただし該プロピレン及びブチレンは随意にオキソを置換基としてもち、また該窒素原子は随意にR10を置換基としてもつ。
【００２４】
好ましくは、R1とR2はひとまとめで、x-OCH2CH2-y、x-CONHCH2CH2-y、x-CH2NHCH2CH2-y、x-CH2N(CH3)CH2CH2-y、x-CH2N(4-シアノフェニルメチル)CH2CH2-y又はx-CH2N(4-メトキシフェニルメチル)CH2CH2-yである。ただしxはピラゾール環炭素原子との結合点を表わし、またyはピラゾール環窒素原子との結合点を表わす。
好ましくは、R3はH又はC1-C6アルキルであるが、ただし該C1-C6アルキルは随意にハロ、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8又はR9を置換基としてもつ。
好ましくは、R3はH又はC1-C6アルキルである。
【００２５】
好ましくは、R3はH又はC1-C4アルキルである。
好ましくは、R3はH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2又は-C(CH3)3である。
好ましくは、R3は-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2又はシクロプロピルである。
R4は好ましくはフェニルであって、随意にR8、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル又はC1-C6アルコキシを置換基としてもつ。
好ましくは、R4はフェニルであって、R8、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル又はC1-C6アルコキシを置換基としてもつ。
【００２６】
好ましくは、R4はフェニルであり、ハロ、-CN又はC1-C6アルキルを置換基としてもつ。
好ましくは、R4はフェニルであって、フルオロ、クロロ、-CN又はメチルを置換基としてもつ。
好ましくは、R4は3-シアノフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジシアノフェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、3-シアノ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-4-シアノフェニル、3-クロロ-5-シアノフェニル、3-シアノ-5-メチルフェニル又は4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルである。
好ましくは、R4は3,5-ジシアノフェニル、3-シアノ-5-フルオロフェニル、3-クロロ-5-シアノフェニル又は3-シアノ-5-メチルフェニルである。
【００２７】
又は以上の代りとして:
R4は好ましくは、フェニルであって、随意にR8、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6アルキレン)-CONR5R5、O-(C1-C6アルキレン)-NR5R5又はO-(C1-C6アルキレン)-OR6を置換基としてもつか、又はナフチルである。
R4は好ましくはフェニルであって、R8、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6アルキレン)-CONR5R5、O-(C1-C6アルキレン)-NR5R5又はO-(C1-C6アルキレン)-OR6を置換基としてもつ。
【００２８】
R8は好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであるが、ただし各選択肢は随意にハロ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ。
【００２９】
好ましくは、R8はイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであるが、ただし各選択肢は随意にハロ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ。
【００３０】
好ましくは、R8はイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであるが、ただし各選択肢は随意に-OR5、-NR5R5又はC1-C6アルキルを置換基としてもつ。
好ましくは、R8はイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであるが、ただし各選択肢は随意に-OH、-NH2又はメチルを置換基としてもつ。
【００３１】
好ましくは、R8はピラゾール-1-イル、2-メチルイミダゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、3-ヒドロキシピラゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、5-ヒドロキシ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2-メチル-4-ヒドロキシピリミジン-6-イル、2-アミノ-4-ヒドロキシピリミジン-6-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル又はピラジン-2-イルである。
R9は好ましくは、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニル又はジアゼピニルであるが、ただし各選択肢は随意にオキソ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6アルキレン)-OR5又は-COR5を置換基としてもち、またヘテロ原子と隣接しない炭素原子上に随意にハロ、-OR5、- NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5又は-CNを置換基としてもつ。
【００３２】
好ましくは、R9はアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであるが、ただし各選択肢は随意にオキソ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6アルキレン)-OR5又は-COR5を置換基としてもち、またヘテロ原子と隣接しない炭素原子上に随意にハロ、-OR5、- NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5又は-CNを置換基としてもつ。
【００３３】
好ましくは、R9はアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであるが、ただし各選択肢は随意にC1-C6アルキル、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6アルキレン)-OR5又は-COR5を置換基としてもち、またヘテロ原子と隣接しない炭素原子上に随意に-OR5又は-NR5COR5を置換基としてもつ。
好ましくは、R9はアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであるが、ただし各選択肢は随意に-CH3、-SO2CH3、-CONH2、-COOCH3、-COCH2OCH3又は-COCH3を置換基としてもち、またヘテロ原子と隣接しない炭素原子上に随意に- OCH3又は-NHCOCH3を置換基としてもつ。
【００３４】
好ましくは、R9は4-メトキシピペリジン-1-イル、4-アミノカルボニルピペリジン-1-イル、4-メチルカルボニルアミノピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルカルボニルピペラジン-1-イル、4-メトキシメチルカルボニルピペラジン-1-イル、4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル、4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、モルホリン-3-イル、アゼチジン-3-イル又は1-メチルアゼチジン-3-イルである。
R10は好ましくは、H、R8、R9、R13、C1-C6アルキル又は-(C1-C6アルキル)-(C3-C7シクロアルキル)であるが、ただし該C1-C6アルキルは随意に-OR5、-OR13、R8、R9、R13又は-COR13を置換基としてもつ。
【００３５】
好ましくは、R10はH、R8、R9、R13、C1-C6アルキル又は-(C1-C6アルキル)-(C3-C7シクロアルキル)であるが、ただし該C1-C6アルキルは随意に-OR5又はR13を置換基としてもつ。
好ましくは、R10はH、R8、R9、R13、-CH3、-CH2CH3又は-CH2(シクロプロピル)であるが、ただし該-CH3及び-CH2CH3は随意に-O CH3又はR13を置換基としてもつ。
【００３６】
好ましくは、R10はH、R8、R9、R13、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3 、-CH2(シクロプロピル)、4-シアノフェニルメチル、4-フルオロフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、4-アミノスルホニルフェニルメチル又は4-アミノカルボニルフェニルメチルである。
R11は好ましくは、H又はC1-C6アルキルであるが、該C1-C6アルキルは随意に-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8又はR9を置換基としてもつ。
【００３７】
好ましくは、R11はH又はC1-C6アルキルであるが、該C1-C6アルキルは随意に-OR5又は-NR5COR5を置換基としてもつ。
好ましくは、R11はH、-CH3又は-CH2CH3であるが、該-CH3及び-CH2CH3は随意に-OH又は-NHCOCH3を置換基としてもつ。
【００３８】
好ましくは、R11はH、-CH3、-CH2CH2NHCOCH3又は-CH2CH2OHである。
R12は好ましくはC1-C4アルキルであって、R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5又は-NR5R5を置換基としてもつ。
好ましくは、R12はC1-C4アルキルであって、R9、-OR5、-NR5COR5又は-NR5R5を置換基としてもつ。
【００３９】
好ましくは、R12はC1-C2アルキルであって、テトラヒドロフラニル、-OCH3、-NHCOCH3又は-NH2を置換基としてもつ。
好ましくは、R12は-CH2CH2NH2、-CH2CH2OCH3、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、-CH2CH2NHCOCH3又は-CH2OCH3である。
R13は好ましくはフェニルであって、ハロ、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6アルキレン)-NR5R5、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル又はC3-C7シクロアルキルを置換基としてもつ。
好ましくは、R13はフェニルであって、ハロ、-CN、-CONR5R5、-SO2NR5R5又は-OR5を置換基としてもつ。
【００４０】
好ましくは、R13はフェニルであって、フルオロ、-CN、-CONH2、-SO2NH2又は- OCH3を置換基としてもつ。
好ましくは、R13は4-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-アミノカルボニルフェニル又は4-アミノスルホニルフェニルである。
【００４１】
本発明の好ましい化合物群は、上記の個別置換基に関する好ましい定義の諸々の組み合わせを包含する。
【００４２】
同様に好ましいのは式Ｉ
【化２】
2004531535.tif 000004
で示される化合物、もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体であるであり、式中
R1はH、C1-C6-アルキル、-OC1-C6アルキル、-OC3-C7シクロアルキルであるが、ただし該C1-C6-アルキルは随意にR15を置換基としてもつ;
R2はH、C1-C3-アルキル、プロペニル又はC結合R15であるが、ただし該C1-C3-アルキルは随意に-OH、-OCH3、-OCH2CH2NH2、-CN、-CO2CH3、-CONH2、-C(=NH)NH2、-CONHNH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCOCH3、- NHCH2CH2OCH3、NHCH2R15、-NHCOR15、-NHCOCH2OCH3又R15を置換基としてもつ;
【００４３】
R3はC1-C6-アルキルである;
R4はフェニルであって、随意にハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル又はC1-C6アルコキシを置換基としてもつ; また
R15はアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピリミジニルであるが、ただし各選択肢は随意に-OH、-NH2、オキソ又はC1-C6アルキル又は-CO(C1-C6アルキル)を置換基としてもつ。
【００４４】
本発明の好ましい個別化合物は以下の実施例特に実施例117、118、119、120、122、123、124、125、126、127及び128の化合物並びにその製薬上許容しうる塩及び溶媒和物などである。
【００４５】
式Ｉ化合物はすべて、常法で、たとえば以下紹介する一般方法に記載の手順で、もしくは実施例に記載の個別方法又はそれと類似の方法で、合成することができる。本発明はまた、これらの式Ｉ化合物合成方法のうちの任意の1つ又は複数の方法、並びにそこで使用される任意の新規中間体を包含する。
【００４６】
以下の一般方法では、R1、R2、R3及びR4は特に断らない限り式Ｉ化合物に関する前記定義のとおりである。
R1又はR3のいずれかがハロ、-OR8又は-CNである場合を除き、式Ｉ化合物は以下のスキーム1に記載の経路で合成してよい。
【００４７】
スキーム1では、式Ｉ化合物は式II化合物と、式
H2NNHR2    (V)
で示される化合物もしくはその塩または水和物との縮合により、随意に酸又は塩基の存在下に、合成するが、ただし該塩基は好ましくは第三級アミン塩基たとえばトリエチルアミンなどであり、また該酸は好ましくは酢酸である。代表的な手順では、式II化合物を好適な溶媒たとえばアルコールに溶解し、該溶液を式Ｖ化合物もしくはその塩または水和物、及び随意に好適な酸又は塩基により、室温ないし溶媒還流温度で処理する。好ましい手順では、前記反応混合物を加熱還流する。
【００４８】
【化３】
2004531535.tif 000005
【００４９】
この反応には式II化合物の機能的等価物もまた使用可能である。その例は式VI又はVII 化合物であるが、式中L1及びL2はそれぞれ好適な脱離基好ましくは-N(C1-C6アルキル)2、最も好ましくは-N(CH3)2である。
【００５０】
【化４】
2004531535.tif 000006
【００５１】
従って式Ｉ化合物は式VI又はVII 化合物を式Ｖ化合物もしくはその塩または水和物と、随意に酸又は塩基の存在下に、縮合させて合成してもよい。該塩基は好ましくは第三級アミンたとえばトリエチルアミンであり、また該酸は好ましくは酢酸である。代表的な手順では、式VI又はVII 化合物を好適な溶媒たとえばアルコールに溶解し、該溶液を式Ｖ化合物もしくはその塩または水和物、及び随意に好適な酸又は塩基により、室温ないし溶媒還流温度で処理する。好ましい手順では前記反応混合物を加熱還流する。式VI又はVII 化合物はR1又はR3がそれぞれHである式Ｉ化合物の合成に特に好適である。
【００５２】
R1がHでありL1がジメチルアミノである式VI化合物は、式VIII化合物をジメチルホルムアミド=ジメチルアセタールと高温で好ましくは約100℃で反応させて合成することができる。R1がHでありL1がジメチルアミノである式VII 化合物は、式IX化合物を同じ条件下で反応させて合成することができる。L1又はL2がジメチルアミノである他の式VI又はVII 化合物も同様にして合成することができる。
【００５３】
【化５】
2004531535.tif 000007
【００５４】
式VIII化合物は市販品があるが、式
R3COCH2Br     (Ｘ)
の化合物を式
R4OH    (XI)
の化合物と反応させて合成してもよい。
【００５５】
代表的な手順では、式IX化合物を好適な溶媒たとえばアセトンに溶解し、該溶液を好適な塩基たとえば炭酸セシウム、及び式Ｘ化合物で処理する。好ましい手順では、反応混合物を加熱たとえば還流下に加熱する。随意に求核触媒たとえばヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えてもよい。
【００５６】
式IX化合物は市販品があるが、式Ｘ化合物からの式VIII化合物の合成と同様の方法で式
R1COCH2Br     (XII)
の化合物及び式XI化合物から合成してもよい。
【００５７】
式II化合物は式III 化合物と式XI化合物の反応から合成する。
【００５８】
代表的な手順では、式III 化合物を好適な溶媒たとえばアセトンに溶解した溶液を式XI化合物及び好適な塩基たとえば炭酸カリウム又はセシウムで処理し、加熱好ましくは加熱還流する。随意に、求核触媒たとえばヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムを加える。
【００５９】
式III 化合物は市販品があるが、式IV化合物を塩素化剤と反応させて合成してもよい。代表的な手順では、式IV化合物を好適な溶媒たとえばアセトニトリルに溶解し、その冷溶液を臭化テトラブチルアンモニウム及びクロロトリメチルシランで処理し、次いでドライ・ジメチルスルホキシドで処理する。別の代表的な手順では、式IV化合物を塩化スルフリルで、随意に好適な溶媒たとえばジクロロメタンの存在下に、処理する。
【００６０】
R1又はR3が-OR8である式Ｉ化合物は以下のスキーム2に記載の経路で合成してもよい。ただし式中のRaはC1-C6アルキルであり、L3は好適な脱離基好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸塩である。
スキーム2では、R1が-OR8である式Ｉ化合物は式XIII 化合物を式
R8OH    (XXI)
のアルコールと、好適なパラジウム触媒と一酸化炭素の存在下に反応させて合成する。代表的な手順では、式XIII 化合物、好適なパラジウム触媒たとえば1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化物、式XXIのアルコール、及び随意に好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドからなる混合物を一酸化炭素雰囲気下、好ましくは345kPaの圧力で、好ましくは約50℃に加熱する。
【００６１】
【化６】
2004531535.tif 000008
【００６２】
式XIII 化合物は式XV化合物の誘導体化で合成する。L3がトリフルオロメタンスルホン酸塩である場合には、好適な誘導体化剤はフェニルトリフルアミドである。代表的な手順では、L3はトリフルオロメタンスルホン酸塩であるが、式XV化合物と好適な塩基好ましくはトリアルキルアミン塩基たとえばトリエチルアミンとを好適な溶媒たとえばジクロロメタンに溶解し、その溶液をフェニルトリフルアミドで処理する。
【００６３】
式XV化合物は式XVII 化合物を式Ｖ化合物もしくはその塩又は水和物と、随意に酸又は塩基の存在下に、反応させて合成するが、該塩基は好ましくは第三級アミン塩基たとえばトリエチルアミンであり、また該酸は好ましくは酢酸である。代表的な手順では、式XVII 化合物を好適な溶媒たとえばエタノールに溶解し、該溶液を式Ｖ化合物もしくはその塩又は水和物、並びに随意に好適な塩基又は酸により、室温ないし溶媒還流温度で処理する。好ましい手順では反応混合物を加熱還流する。
【００６４】
式ＸVII 化合物は式ＸIX化合物と式XI化合物の反応で合成する。代表的な手順では、式ＸVII 化合物を好適な溶媒たとえばアセトンに溶解し、該溶液を式XI化合物及び好適な塩基たとえば炭酸カリウム又はセシウムで処理し、加熱好ましくは加熱還流する。随意に求核触媒たとえばヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムを加える。
【００６５】
スキーム2では、R1が-OR8である式Ｉ化合物を式XIX化合物から合成する前述の方法に準じて、R3が-OR8である式Ｉ化合物を式XX化合物から合成する。
式XIX及びXXのクロロケトエステルは市販品があるが、たとえば塩化スルホニルを用いて対応するケトエステルを塩素化して合成してもよい。
【００６６】
あるいは、R1又はR3が-OR8である式Ｉ化合物はそれぞれ式XV又はXVI化合物から、たとえば光延反応を用いて、脱水条件下に式XXI化合物と反応させて合成してもよい。代表的な手順では、式XV又はXVI化合物を好適な溶媒たとえばテトラヒドロフランに溶解し、該溶液をアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及び式XXI化合物で処理する。
【００６７】
R1又はR3がハロである式Ｉ化合物はそれぞれ式XV化合物又はXVI化合物を好適なハロゲン化剤と反応させて合成することができる。代表的な手順では式XV化合物又はXVI化合物をPOCl3で、随意に好適な溶媒たとえばジメチルホルムアミドの存在下に、処理して、R1又はR3がそれぞれクロロである式Ｉ化合物を与える。
【００６８】
官能基変換により式Ｉ化合物を他の式Ｉ化合物へと変換しうる場合も多いことは当業者には自明であろう。たとえば:
【００６９】
(a)  R2がHである式Ｉ化合物は、好適なアルキル化剤と反応させることによりR2が随意置換C1-C6アルキルである式Ｉ化合物へと変換することができる。代表的な手順では、R2がHである式Ｉ化合物を好適な溶媒たとえばエタノール又はN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、該溶液を臭化アルキル及び塩基たとえばナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムで処理し、室温ないし溶媒還流温度で加熱する。好ましいのは溶媒をN,N-ジメチルホルムアミドとし、塩基を水素化ナトリウムとし、温度を室温とする組み合わせである。アルキル化剤の具体例はブロモアセトニトリル、4-クロロアセト酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル及びクロロエチルアミン塩酸塩などである。使用アルキル化剤の他の具体例は実施例で示す;
【００７０】
(b)  R1、R2又はR3がエステル官能基をもつ式Ｉ化合物は、好適な還元剤たとえば水素化アルミニウムリチウムで還元して、R1、R2又はR3がヒドロキシ基をもつ式Ｉ化合物へと変換することができる。代表的な手順では、R1、R2又はR3がエステル官能基をもつ式Ｉ化合物を好適な溶媒たとえばたとえばジエチルエーテルに溶解し、該溶液を水素化アルミニウムリチウムで、好ましくはマイナス78℃〜0℃に冷却しながら処理する;
【００７１】
(c)  R1、R2又はR3が式R6の複素環を置換基としてもつ式Ｉ化合物は、技術上周知の標準複素環形成反応(たとえばGerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Volumes 1-11を参照)により合成することができる。たとえばR2が(2-アミノ-6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)メチルである式Ｉ化合物はR2がHである式Ｉ化合物をクロロアセト酢酸エステル及びグアニジン塩酸塩と順次反応させて合成することができる。これについては他の類似の複素環形成反応と共に実施例で説明する;
【００７２】
(d)  R1又はR3が-CO2R5 (ただしR5はH以外とする)である式Ｉ化合物は加水分解により、R1又はR3がそれぞれ-CO2Hである式Ｉ化合物へと変換することができる。この反応は一般に、好適な溶媒たとえばエタノール水溶液又は1,4-ジオキサン水溶液中で、塩基たとえば水酸化ナトリウムの存在下に行われよう。その種の酸はアンモニア及び好適なカップリング剤たとえばジクロロヘキシルカルボジイミドなどのようなカルボジイミド類と反応させて第一級アミドへと変換し、次に好適な脱水剤たとえば塩化ホスホリルで脱水してニトリルへと変換することができる;
【００７３】
(e)  R1又はR3がC1-C6アルキルである式Ｉ化合物は好適なハロゲン化剤でハロゲン化して、R1又はR3がそれぞれハロ(たとえばブロモ)置換C1-C6アルキルである式Ｉ化合物へと変換することができる。この反応はハロアルカン(たとえばジクロロメタン)などの溶媒の存在下に周囲温度で行うのが好都合である。好適なハロゲン化剤はハロゲン(たとえば臭素)又はN-ハロスクシンイミド(たとえばN-ブロモスクシンイミド)などである。
-OH、-NH-又は-NH2基をもつ式Ｉ化合物は、それぞれ-OP1、-NP1-又は-NHP1基をもつ対応する化合物(ただしP1は好適な保護基である)の脱保護により合成することができる。好適な保護基の例は当業者には自明であろう[たとえばTheodora W. Green and Peter G.M. Wuts, ‘Protecting groups in Organic Synthesis (Second Edition) 1991, John Wiley and Sonsを参照]。そうした-OP1、-NP1-又は-NHP1基をもつ化合物は、前述の経路を準用して合成することができる。
【００７４】
式IV、Ｖ及びXXI化合物は市販品があるが、周知の方法による合成も容易である。
式Ｉ化合物は単独で投与することもできるが、一般には投与経路や標準製薬実務の点から選択される好適な製薬用賦形剤、希釈剤又は担体と混和して投与されよう。
【００７５】
式Ｉ化合物はたとえば、即時、遅延、改良、持続、律動又は制御放出用の、着香料又は着色料を含有する場合もある錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、ゲル剤、フィルム剤、オービュル剤(ovules)、エリキシル剤、溶液剤又は懸濁剤などの剤型で、経口、口腔又は舌下投与することができる。式Ｉ化合物はまた、急速分散又は急速溶解性の剤型として、又は高エネルギー分散体又は被覆粒子の形で投与してもよい。式Ｉ化合物の好適な製剤は必要に応じてコーティング又は無コーティング剤型をとろう。
【００７６】
前述のような固形製剤組成物たとえば錠剤は、賦形剤たとえば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びでんぷん(好ましくはコーンスターチ、かたくり粉又はタピオカスターチ)、崩壊剤たとえばでんぷんグリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩、それに造粒結合剤たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチン及びアカシアを含有してもよい。さらに、潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクなどを混ぜてもよい。
【００７７】
一般例
錠剤は一般に活性化合物を0.01mg〜500mg含有することができようが、錠剤総重量は50mg〜1000mgとなろう。10mg錠剤の製剤例は次のとおりである。
成分 %w/w
式Ｉ化合物又はその塩                     10.000*
ラクトース                               64.125
でんぷん                                 21.375
クロスカルメロースナトリウム              3.000
ステアリン酸マグネシウム                  1.500
【００７８】
*  量は薬剤活性に応じて調整。
【００７９】
錠剤は標準製法たとえば直打法もしくは湿式又は乾式法で製造する。錠剤を芯として適宜外被で被覆してもよい。
【００８０】
類似タイプの固形組成物はゼラチンカプセル又はHPMCカプセルに充填してもよい。この場合の好ましい賦形剤はラクトース、でんぷん、セルロース、乳糖又は高分子ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤では式Ｉ化合物を種々の甘味料又は香料、着色料又は色素と、乳化剤及び/又は懸濁化剤と、希釈剤たとえば水、エタノール、ポリピレングリコール及びグリセリンと、並びにそれらの組み合わせと、混合してもよい。
【００８１】
式Ｉ化合物はまた、非経口投与たとえば静脈内、動脈内、腹腔内、髄内、室内、筋内又は皮下投与することもできるし、あるいは注入又は無針注射法で投与してもよい。そうした非経口投与では該化合物を滅菌水溶液として使用するのが最善であり、該水溶液は他の物質たとえば水溶液を血液と等張化するに足る量の塩類又はグルコースなどを含有してもよい。水溶液は必要に応じて緩衝液を加え(好ましくはpHを3ないし9にす)るとよい。好適な非経口製剤の滅菌条件下の製造は技術上周知の標準製剤技法で行えば容易である。
【００８２】
患者への経口及び非経口投与では、式Ｉ化合物の日用量は通常0.01〜30mg/kgであり、好ましくは0.01〜5mg/kg(単回量又は分割量として投与)である。
【００８３】
従って、式Ｉ化合物の錠剤又はカプセル剤は1〜500mgの活性化合物を含有し、それが1回につき1個又は複数個投与されるようにしてもよい。いずれにせよ、個別患者に最適の実際の投与量は医師が決定するが、それは個別患者毎に年齢、体重及び薬の効き目に応じて異なろう。前記の用量は平均的な患者に関する例示量である。用量を加減する必要のある患者が存在するのは当然であり、そうした用量もまた本発明の範囲に包摂される。当業者には自明であろうが、ある種の状態の治療では本発明の化合物を必要又は希望に応じて単回量として投与してもよい。
【００８４】
式Ｉ化合物は鼻内投与又は吸入法による投与も可能であり、ドライパウダーインヘラー又は圧力容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーからのエアゾールスプレーの形で排出されるようにするのが好都合である。これは好適な推進剤たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン[例は1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134A[商標])又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA[商標])]、二酸化炭素又は他の好適なガスの使用を伴う場合も伴わない場合もある。加圧エアゾールの場合には、定量排出弁によって1単位用量が決定されるようにしてもよい。圧力容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは活性成分の溶液又は懸濁液を内容物としてもよい。それにはたとえばエタノールと推進剤の混合物を溶媒として使用するが、それに加えて潤滑剤たとえばトリオレイン酸ソルビタンなどを含んでもよい。インヘラー又はインサフレーターに使用する(たとえばゼラチン製の)カプセル及びカートリッジは、式Ｉ化合物と好適なパウダーベースたとえばラクトース又はでんぷんとのパウダーミックスを入れるよう調製してもよい。
あるいは式Ｉ化合物は座剤又は膣座剤の形で投与してもよいし、またゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉剤の形で局所に適用してもよい。式Ｉ化合物はまた、たとえばスキンパッチの使用により皮膚又は経皮投与してもよい。肺又は直腸経路の投与も可能である。
【００８５】
式Ｉ化合物は眼経路で投与してもよい。眼科用の式Ｉ化合物製剤は、等張化しpH調整した滅菌生理食塩水を使用した微小懸濁液又は好ましくは溶液として、随意に塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と混ぜて製造することができる。あるいは、ワセリン軟膏などとして製剤してもよい。
【００８６】
皮膚に局所適用する式Ｉ化合物製剤は、たとえば1種又は複数種の鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水の混合物に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する好適な軟膏として製造することができる。あるいは、1種又は複数種の鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の混合物に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する好適な好適なローション又はクリームとして製剤することもできる。
【００８７】
式Ｉ化合物はまた、シクロデキストリンと組み合せて使用してもよい。シクロデキストリンは薬剤分子と包接及び非包接錯体を形成することが知られている。薬剤-シクロデキストリン錯体の形成は薬剤分子の可溶性、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び/又は安定性といった性質の改善につながろう。薬剤-シクロデキストリン錯体は一般にほとんどの剤型と投与経路に有用である。シクロデキストリンは薬剤との錯体形成とは別に、補助的添加物たとえば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用してもよい。最も一般的に使用されるのはα-、β-及びγ-シクロデキストリンであり、好適な例はWO-A-91/11172、WO-A-94/02518及びWO-A-98/55148明細書に記載されている。
【００８８】
本書でいう治療はいずれも治療、待期及び予防の各処置を包含するものとする。
本発明の化合物は経口投与が好ましい。
本発明の範囲には、本発明の化合物の、1種又は複数種の追加的治療薬との同時投与を含む実施態様、及び本発明の化合物を1種又は複数種の追加的治療薬と共に含有する組成物も包含される。そうした併用療法は、単剤療法耐性株へと急速に進化するようなHIV及び関連レトロウイルスによる感染症の予防治療に特に有用である。あるいは、本発明の化合物による治療が進行中の疾患に由来又は随伴する疾患及び状態を治療するうえで、追加的治療薬の使用が望ましい場合もあろう。たとえばHIV又は関連レトロウイルス感染症の治療では、治療中の患者の免疫無防備状態の結果として生じる日和見感染症、腫瘍又は他の状態を追加的に治療するのが望ましいであろう。
【００８９】
本発明の好ましい併用療法の例は、すでに定義したような式Ｉ化合物又は製薬上許容しうるその塩と下記薬剤とによる同時的又は逐次的治療などである:
(a)  1種又は複数種の逆転写酵素阻害剤たとえばジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル及びアデフォビルなど;
(b)  1種又は複数種の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤たとえばネビラピン、デラビルジン及びエファビレンズなど;
(c)  1種又は複数種のHIVプロテアーゼ阻害剤たとえばインダニビル、リトナビル、サキナビル及びネルフィナビルなど;
【００９０】
(d)  1種又は複数種のCCR5アンタゴニストたとえばTAK-779など;
(e)  1種又は複数種のCXCR4アンタゴニストたとえばAMD-3100など;
(f)  1種又は複数種のインテグラーゼ阻害剤;
(g)  1種又は複数種のウイルス融合阻害剤たとえばT-20など;
(h)  1種又は複数種の治験薬たとえばトリジビル、KNI-272、アンプレナビル、GW-33908、FTC、PMPA、S-1153、MKC-442、MSC-204、MSH-372、DMP450、PNU-140690、ABT-378、KNI-764、DPC-083、TMC-120又はTMC-125; 又は
【００９１】
(i)  1種又は複数種の抗真菌又は抗菌薬たとえばフルコナゾールなど。
逆転写酵素阻害剤としての、及びHIV感染症治療薬としての、本発明化合物の活性は以下のアッセイにより測定することができる。
【００９２】
A.  HIV-1逆転写酵素の阻害
本発明の化合物の逆転写酵素阻害活性は次の手順で検定することができる。E. coliでの発現で得られた精製組換えHIV-1逆転写酵素(RT, EC, 2.7.7.49)を使用してきわめて多数の試料を検定するための96穴プレートアッセイシステムを確立した。この検定は、ポリ(rA)-オリゴ(dT)逆転写酵素[3H]-SPA酵素アッセイシステム(Amersham NK9020)又は[3H]-フラッシュプレート酵素アッセイシステム(NEN-SMP 103)を使用し、メーカーの助言に沿って行う。化合物を100% DMSOに溶解し、適当な緩衝液で希釈してDMSO終濃度を5%にした。阻害活性はDMSOコントロールを基準にした阻害率で表した。化合物が逆転写酵素を50%阻害したときの濃度を化合物のIC50として表した。実施例7、20及び51の化合物では以上の手順で試験したときのIC50値(nM)はそれぞれ39000、3200及び248であった。
【００９３】
B.  抗HIV-1細胞培養アッセイ
本発明の特定実施例化合物の抗HIV-1活性を以下の手順で検定した。
1)  SupT1細胞を10%ウシ胎仔血清添加RPMI-1640培地で培養し、分割して使用当日が増殖期に当るようにした。
2)  化合物を100% DMSOに溶解して前記培地で予定濃度に希釈し、90穴マイクロタイタープレートに20μlずつ分配した(DMSO終濃度0.1%)。
3)  感染細胞を調製するために、RFウイルス(107/mlのTCID50)  100μlを106個の細胞に加え、37℃で1時間インキュベートした。次に細胞をPBSで2回洗い、前記培地に2.2×105細胞/mlの密度で再懸濁させた。この細胞懸濁液180μlを、化合物がすでに入っている96穴プレートのウェルに移した。
4)  プレートをCO2インキュベーターに入れ、37℃で4日間インキュベートした。メーカーの助言に従って細胞生存率を測定した[CellTiter 96(登録商標) AQueous Non-Radioactive Assay - Promega (Cat. No. G5430)]。化合物がウイルスの細胞毒性を50%阻害したときの濃度をEC50として表した。
【００９４】
従って、本発明は次のものを提供する:
(i)    式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体;
(ii)   式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体の製造方法;
(iii)  式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を製薬上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含有する製剤組成物;
(iv)   医薬品として使用するための式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体;
【００９５】
(v)    逆転写酵素阻害剤又は調節剤として使用するための式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体;
(vi)   HIV又は遺伝的関連レトロウイルスへの感染又はその結果としての後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療に使用するための、式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体;
(vii)  逆転写酵素阻害又は調節活性をもつ医薬品の製造への、式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体の使用;
(viii) HIV又は遺伝的関連レトロウイルスへの感染又はその結果としての後天性免疫不全症候群(AIDS)を治療するための医薬品の製造への、式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体の使用;
【００９６】
(ix)   逆転写酵素阻害剤又は調節剤による人間を含む哺乳動物の治療方法であって、有効量の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体により該哺乳動物を治療するステップを含む治療方法;
(x)    HIV又は遺伝的関連レトロウイルスへの感染又はその結果としての後天性免疫不全症候群(AIDS)を治療するための、人間を含む哺乳動物の治療方法であって、有効量の式Ｉ化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体により該哺乳動物を治療するステップを含む治療方法; 及び
(xi)   本書で開示したある種の新規中間体。
【００９７】
以下の実施例は式Ｉ化合物の合成法の説明である。そこで使用したある種中間体の合成法は実施例の後に続く調製物例で説明する。
【００９８】
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルはいずれの場合にも提唱構造に合致した。特徴的な化学シフト(δ)はテトラメチルシランから低磁場側にppm単位で表記するが、表記には主要ピークに関する常用の略語(すなわちs=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=幅広い)を用いる。以下の略語も用いた: HRMS=高分解能質量分析計、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、nOe=核オーバーハウザー効果、m.p.=融点、CDCl3=重水素化クロロホルム、D6-DMSO=重水素化ジメチルスルホキシド、CD3OD=重水素化メタノール。薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用した場合には、TLCはシリカゲル60 F254プレート使用のシリカゲルTLCをいい、Rf値はTCLプレート上の化合物の移動距離を溶媒先端の移動距離で割った値である。
【実施例】
【００９９】
実施例1
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール
【化７】
2004531535.tif 000009
調製物1のβ-ジケトン(75mg, 0.287mmol)の撹拌エタノール(2.9ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で2-ヒドロキシエチルヒドラジン(21.5μL, 0.316mmol)を加え、得られたオレンジ色の溶液を18時間加熱還流した。混合物を冷まし、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、2M塩酸(10ml)と食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮してオレンジ色の粘性油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[10:1(容量部)]とジクロロメタンで順次溶出して精製し標記化合物(32mg)を白色粉末として得た。m.p. 114-115℃。
【０１００】
【化８】
2004531535.tif 000010
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]301。
マイクロ分析: 実測: C, 51.76; H, 4.64; N, 9.20. C13H14Cl2N2O2要求: C, 51.85; H, 4.69; N, 9.30 %。
【０１０１】
実施例2
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール
【化９】
2004531535.tif 000011
【０１０２】
調製物2のクロロケトン(500mg, 3.07mmol)の撹拌アセトン(15ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で3,5-ジクロロフェノール(501mg, 3.07mmol)、炭酸カリウム(467mg, 3.38mmol)、及びヨウ化ナトリウム(461mg, 3.07mmol)を順に加え、オレンジ/赤色の懸濁液とした。混合物を22.5時間加熱還流して黄色懸濁液とした。混合物を冷ました後、水(10ml)で洗い、アセトンをドラフトチェンバー内で減圧留去した(注意:催涙物質残留の可能性あり)。残渣を2M塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(1×20ml, 2×10ml)。有機相を合わせ、食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物の4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ヘプタンジオン(777mg)をオレンジ色の油として得た。この4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ヘプタンジオンの一部分(250mg, 約0.865mmol)をエタノール(8.6ml)に溶解し、2-ヒドロキシエチルヒドラジン(65μL, 0.915mmol)で処理した。得られた溶液を16時間加熱還流して赤色溶液とした。混合物を冷ました後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解した。得られた溶液を2M塩酸(10ml)、1N水酸化ナトリウム溶液(10ml)及び食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮してオレンジ色の油を得た(102mg)。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール/ジクロロメタン[5:95(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(23mg)をオレンジ色の油として得た。これは静置状態で蝋状固形物へと凝固した。
【０１０３】
【化１０】
2004531535.tif 000012
【０１０４】
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]329。
【０１０５】
実施例3
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール
【化１１】
2004531535.tif 000013
【０１０６】
調製物2のクロロケトン(5g, 30.8mmol)、3,5-ジクロロフェノール(5g, 30.8mmol)、炭酸セシウム(10g, 30.8mmol)及びアセトン(40ml)の混合物を18時間加熱還流した。冷ました後、固形物をろ取し、ジクロロメタン(100ml)で洗った。ろ液を合わせて減圧濃縮した。粗生成物をエタノール(20ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(1.5ml, 30.8mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、60℃で30分間加熱した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりエーテル/ペンタン[1:1(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(5.5g)を黄色油として得た。これは静置状態で黄色固形物へと凝固した。m.p. 114-115℃。
【０１０７】
【化１２】
2004531535.tif 000014
【０１０８】
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]285。
マイクロ分析: 実測: C, 54.93; H, 5.05; N, 9.94. C13H14Cl2N2O要求: C, 54.75; H, 4.95; N, 9.82 %。
【０１０９】
実施例4
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトニトリル
【化１３】
2004531535.tif 000015
【０１１０】
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール(実施例3の化合物。3g, 10.5mmol)/ドライN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)撹拌溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として470mg, 11.8mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌して水素を発生させ、次いでブロモアセトニトリル(0.81ml, 11.6mmol)を加えた。黄色溶液が暗褐色に変化し、沈殿が形成された。追加のドライN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加えて溶解を促し、45分後に水(1ml)を加えて反応混合物をクエンチした。混合物を水(150ml)とジエチルエーテル(2×150ml)に分配した。有機相を合わせ、水(50ml)と食塩水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶出、精製して標記化合物(3.2g)を黄色粉末として得た。m.p. 70-72℃。
【０１１１】
【化１４】
2004531535.tif 000016
【０１１２】
マイクロ分析: 実測: C, 55.43; H, 4.69; N, 12.71. C15H15Cl2N3O要求: C, 55.57; H, 4.60; N, 12.96 %。
【０１１３】
実施例5
5-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-オール
【化１５】
2004531535.tif 000017
調製物3のエステル(120mg, 0.29mmol)、ヒドラジン水和物(16mg, 0.29mmol)及びエタノール(5ml)の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、60℃で2時間加熱した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、得られた白色固形物を酢酸エチルに溶解して撹拌し、次いでろ取して標記化合物(60mg)を白色固形物として得た。m.p. 142-144℃。
【０１１４】
【化１６】
2004531535.tif 000018
【０１１５】
LRMS(エレクトロプレー): m/z [M-H+]379。
マイクロ分析: 実測: C, 55.39; H, 4.72; N, 14.69. C17H18Cl2N4O2要求: C, 53.56; H, 4.76; N, 14.69 %。
【０１１６】
実施例6
6-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-2-メチル-4(3H)-ピリミジノン
【化１７】
2004531535.tif 000019
【０１１７】
調製物3のエステル(140mg, 0.34mmol)、アセトアミジン塩酸塩(95mg, 1.0mmol)、ナトリウムエトキシド(68mg, 1.0mmol)及びエタノール(5ml)の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、70℃で1時間加熱した。冷ました後、混合物を減圧濃縮した。得られた油をジクロロメタン(50ml)に溶解し、水(20ml)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(100mg)を白色フォームとして得た。
【０１１８】
【化１８】
2004531535.tif 000020
【０１１９】
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]407。
【０１２０】
実施例7
2-アミノ-6-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-4(3H)-ピリミジノン
【化１９】
2004531535.tif 000021
【０１２１】
調製物3のエステル(150mg, 0.365mmol)、グアニジン塩酸塩(104mg, 1.08mmol)、ナトリウムエトキシド(73mg, 1.08mmol)及びエタノール(5ml)の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、70℃で3時間加熱した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、得られた油をジクロロメタン(50ml)に溶解し、水(20ml)で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:10:1(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(30mg)を白色固形物として得た。m.p.238-240℃。
【０１２２】
【化２０】
2004531535.tif 000022
【０１２３】
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]408。
【０１２４】
実施例8
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-ヒドロキシエタンイミドアミド
【化２１】
2004531535.tif 000023
【０１２５】
実施例4のニトリル(1g, 3.1mmol)をメタノール(25ml)/水(10ml)混合物に懸濁させ、該懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1g, 15.8mmol)と炭酸カリウム(2.1g, 15.2mmol)を加えて、3日間加熱還流した。冷ました後、混合物をジクロロメタンで抽出し(2×250ml)有機相を合わせて食塩水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して白色固形物(1.1g)を生成物として得た。m.p. 128-130℃。
【０１２６】
【化２２】
2004531535.tif 000024
【０１２７】
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]357。
【０１２８】
実施例9
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸メチル
【化２３】
2004531535.tif 000025
【０１２９】
実施例3のピラゾール(2.6g, 9.12mmol)の撹拌ドライN,N-ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃でブロモ酢酸メチル(984μL, 10mmol)と水素化ナトリウム(60%油分散液として801mg, 20.1mmol)を順次加えた。0℃で1時間撹拌後、氷水(100ml)を加え、混合物をエーテルで抽出した(3×50ml)。エーテル相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[20:80(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(780mg)を黄色油として得た。これは静置状態で部分的に結晶化した。
【０１３０】
【化２４】
2004531535.tif 000026
【０１３１】
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]357。
【０１３２】
実施例10
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド
【化２５】
2004531535.tif 000027
【０１３３】
調製物4の酸(125mg, 0.36mmol)の撹拌ドライN,N-ジメチルホルムアミド溶液に1,1-カルボニルジイミダゾール (71mg, 0.44mmol)を室温で加え、反応混合物を30分間撹拌した。濃アンモニア水(d=0.880g/cm3、約0.1ml、約1.8mmol)を加え、10分間撹拌し続けた。溶媒を減圧留去し、残渣を水(10ml)と酢酸エチル(10ml)に分配した。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出、精製して標記化合物(60mg)を白色固形物として得た。m.p. 164-166℃。
【０１３４】
【化２６】
2004531535.tif 000028
【０１３５】
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]342。
【０１３６】
実施例11
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトヒドラジド
【化２７】
2004531535.tif 000029
実施例9のエステル(780mg, 2.18mmol)のエタノール(25ml)溶液にヒドラジン水和物(520μL, 10.9mmol)を加え、得られた混合物を18時間加熱還流した。冷ました後、沈殿をろ取し、エーテル(50ml)で洗い標記化合物(550mg)を白色固形物として得た。m.p. ＞250℃。
【化２８】
2004531535.tif 000030
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]357。
【０１３７】
実施例12
5-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
【化２９】
2004531535.tif 000031
実施例11のヒドラジド (275mg, 0.77mmol)と1,1’-カルボニルジイミダゾール(187mg, 1.16mmol)との撹拌ジオキサン(50ml)溶液を18時間加熱還流した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解し、水(25ml)で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(112mg)を白色固形物として得た。m.p. 138-142℃。
【化３０】
2004531535.tif 000032
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]383。
【０１３８】
実施例13
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン
【化３１】
2004531535.tif 000033
実施例3のピラゾール(390mg, 1.37mmol)とクロロエチルアミン塩酸塩(238mg, 2.05mmol)の混合物を撹拌し、150℃で24時間加熱した。冷ました後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)とジクロロメタン(2×50ml)に分配した。有機相を合わせ、食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。得られた褐色油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[90:10(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(244mg)を褐色油として得た。
【化３２】
2004531535.tif 000034
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]330。
マイクロ分析: 実測: C, 52.28; H, 5.70; N, 11.75. C15H19Cl2N3O・H2O要求: C, 52.03; H, 6.11; N, 12.14%。
【０１３９】
実施例14
3-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-オール
【化３３】
2004531535.tif 000035
実施例8のアミドキシム(500mg, 1.39mmol)の撹拌ピリジン(8ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃でエチルクロロホルマート(0.30ml, 3.08mmol)を加え、得られた溶液を10分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水(4ml)、テトラヒドロフラン(4ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)の混合物に溶解した。混合物を1時間加熱還流した後、室温に冷まし、さらに2日間撹拌した。得られた溶液を2M塩酸(20ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。有機相を合わせ、食塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して黄色油を得た。この油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[50:50(容量部)]で溶出して精製し、白色固形物を得た。この固形物をテトラヒドロフラン(1ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)の混合物に溶解し、次いで24時間加熱還流した。得られた溶液を2M塩酸(20ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×50ml)。有機相を合わせ、食塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して標記化合物(113mg)を白色固形物として得た。m.p. 94-96℃。
【化３４】
2004531535.tif 000036
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [M-(H+)]381。
【０１４０】
実施例15
5-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
【化３５】
2004531535.tif 000037
実施例11のヒドラジド(150mg, 0.420mmol)の撹拌エタノール(30ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で臭化シアン(49mg, 0.420mmol)を加え、得られた溶液を2.5時間加熱還流した。冷ました後、混合物を減圧濃縮して褐色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[98:1.75:0.25(容量部)]で溶出して精製し、標記化合物(71mg)を白色粉末として得た。m.p. 226-228℃。
【化３６】
2004531535.tif 000038
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]382。
マイクロ分析: 実測: C, 49.82; H, 4.52; N, 17.81. C16H17Cl2N5O2・0.25H2O要求: C, 49.69; H, 4.56; N, 18.11%。
【０１４１】
実施例16
N-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-2-メトキシアセトアミド
【化３７】
2004531535.tif 000039
実施例13のピラゾール(53mg, 0.161mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(34mg, 0.178mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(22mg, 0.178mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液を、メトキシ酢酸(14.2μL, 0.178mmol)の撹拌ジクロロメタン(1ml)溶液に室温で加えた。反応液を12時間撹拌し、次いで窒素雰囲気下に濃縮して黄色固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出して精製し、標記化合物(54mg)を褐色固形物として得た。m.p. 75-76℃。
【化３８】
2004531535.tif 000040
LRMS(エレクトロスプレー): m/z 400; [M-(H+)]398。
マイクロ分析: 実測: C, 54.09; H, 5.79; N, 10.39. C18H23Cl2N3O3要求: C, 54.01; H, 5.79; N, 10.50%。
【０１４２】
実施例17及び18
以下の表に掲げる一般式
【化３９】
2004531535.tif 000041
で示される化合物は実施例16の化合物と類似の方法で、好適な酸出発物と実施例13のピラゾールを使用して合成した。
【０１４３】
【表１】
2004531535.tif 000042
【０１４４】
実施例19
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化４０】
2004531535.tif 000043
調製物2のクロロケトン(243mg, 1.50mmol)、3-シアノフェノール(155mg, 1.50mmol)、炭酸セシウム(488mg, 1.50mmol)及びアセトン(10ml)の混合物を2時間加熱還流した。冷ました後、固形物をろ去し、ろ液を減圧濃縮して褐色油を得た。この油をエタノール(10ml)に溶解し、ヒドロキシエチルヒドラジン(114mg, 1.50mmol)を加え、混合物を60℃で18時間加熱した。冷ました後、混合物を減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン(10ml)溶液を2M塩酸(5ml)と水(5ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出して精製し、標記化合物(80mg)を無色油として得た。
【化４１】
2004531535.tif 000044
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]286; [MNa+]308。
【０１４５】
実施例20〜38
以下の表に掲げる一般式
【化４２】
2004531535.tif 000045
で示される化合物は実施例19の化合物と類似の方法で、好適なフェノール類と調製物2のクロロケトンを使用して合成した。
【０１４６】
【表２】
2004531535.tif 000046
【０１４７】
【表３】
2004531535.tif 000047
【０１４８】
【表４】
2004531535.tif 000048
【０１４９】
【表５】
2004531535.tif 000049
【０１５０】
【表６】
2004531535.tif 000050
【０１５１】
実施例39
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール
【化４３】
2004531535.tif 000051
実施例3の4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール(200mg, 0.701mmol)と臭化メトシキエチル(117mg, 0.850 mmol)をドライN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、その撹拌溶液に水素化ナトリウム(60%油分散液として34mg, 0.850mmol)を0℃で窒素雰囲気下に加えた。混合物を0℃で45分間撹拌すると、その間に水素が発生し、黄色溶液が暗褐色に変化した。水(5ml)を加えて反応混合物をクエンチし、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解し、水(10ml)と食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して褐色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/ジエチルエーテル[80:20(容量部)]で溶出して精製し、標記化合物(140mg)を無色油として得た。
【化４４】
2004531535.tif 000052
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]343。
マイクロ分析: 実測: C, 56.25; H, 5.95; N, 7.95. C16H20Cl2N2O2要求: C, 55.99; H, 5.87; N, 8.16%。
【０１５２】
実施例40及び41
以下の表に掲げる一般式
【化４５】
2004531535.tif 000053
で示される化合物は実施例39の化合物と類似の方法で、好適なハロゲン化物と実施例3のピラゾールを使用して合成した。
【表７】
2004531535.tif 000054
【０１５３】
実施例42
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール
【化４６】
2004531535.tif 000055
調製物6のエナミン(2.88g, 10.0mmol)とヒドラジン水和物(0.49ml, 10.0mmol)とのエタノール(10ml)溶液を12時間加熱還流した。冷ました後、追加のヒドラジン水和物(0.49ml, 10.0mmol)を加え、反応液を3時間加熱還流した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で、次いでシクロヘキサン/酢酸エチル[60:40(容量部)]溶出して精製し、標記化合物(620mg)を黄色油として得た。
【化４７】
2004531535.tif 000056
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]257; [M-(H+)]255。
【０１５４】
実施例43
4-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}モルホリン
【化４８】
2004531535.tif 000057
実施例64のピラゾール(3.00g, 9.23mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(4.93g, 23.1mmol)をアセトン(90ml)+水(30ml)に溶解し、その撹拌溶液に四酸化オスミウム(2.5% w/v t-ブタノール溶液で1.00ml)を室温で滴下した。5分後に白色沈殿が生じたので、懸濁液をさらに3時間撹拌した。固形物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(300ml)と水(100ml)に分配し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して中間体のアルデヒドを得た。分取量のアルデヒド(100mg, 0.305mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、モルホリン(30mg, 0.344mmol)と氷酢酸(17.1μL, 0.305mmol)を加えた。室温で5分間撹拌後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95mg, 0.451mmol)を一挙に加え、反応液を1時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、水(30ml)とジクロロメタン(20ml)に分配した。有機相を2M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(125mg)を無色油として得た。
【化４９】
2004531535.tif 000058
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]398。
マイクロ分析: 実測: C, 57.18; H, 6.31; N, 10.36. C19H25Cl2N3O2要求: C, 57.29; H, 6.33; N, 10.55%。
【０１５５】
実施例44-49
以下の表に掲げる一般式
【化５０】
2004531535.tif 000059
で示される化合物は実施例43の化合物と類似の方法で、好適な出発物アミンと実施例64のピラゾールを使用して合成した。
【０１５６】
【表８】
2004531535.tif 000060
【０１５７】
【表９】
2004531535.tif 000061
【０１５８】
実施例50
3-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}モルホリン
【化５１】
2004531535.tif 000062
調製物11のメシラート(273mg, 0.925mmol)と実施例3のピラゾール(220mg, 0.722mmol)をドライN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、その撹拌溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として37mg, 0.925mmol)を加えた。混合物を50℃で3時間加熱すると、その間に黄色溶液が暗褐色に変化した。水(5ml)を加えて反応混合物をクエンチし、混合物を減圧濃縮した。残渣の酢酸エチル(20ml)溶液を水(10ml)と食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して褐色油を得た。この油をジクロロメタン(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、反応液を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(10ml)に溶解し、1M塩酸で洗った(2×5ml)。有機相を合わせ、固形炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した(3×20ml)。酢酸エチル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(3mg)を無色油として得た。
【化５２】
2004531535.tif 000063
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]384。
【０１５９】
実施例51
1-(3-アゼチジニル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール
【化５３】
2004531535.tif 000064
実施例3のピラゾール(200mg, 0.750mmol)と1-ベンズヒドリル-3-アゼチジニル=メタンスルホナート(220mg, 0.702mmol) (J. Org. Chem., 1972, 37, 3953を参照)をドライN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、その撹拌溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として30mg, 0.750mmol)を加えた。混合物を50℃で4時間加熱し、次いで室温に冷ました。水(30ml)を加えて反応混合物をクエンチし、水性混合物を酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。有機相を合わせ、水(10ml)と食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して褐色油を得た。この油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶出、精製して中間体の黄色油(60mg)を得た。この油をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1-クロロエチルクロロホルマート(20μL, 0.182mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合液を4時間加熱還流し、室温に冷まし、減圧濃縮して黄色油を得た。この油をメタノール(5ml)に溶解し、得られた溶液を1時間加熱還流し、室温に冷まし、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(17mg)を無色油として得た。
【化５４】
2004531535.tif 000065
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]340。
【０１６０】
実施例52
7-(3,5-ジクロロフェノキシ)-6-エチル-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゾール
【化５５】
2004531535.tif 000066
調製物15のトリフラート(282mg, 0.500mmol)、トリブチルビニルスズ(175μL, 0.600mmol)、パラジウム=ジベンジリデン=アセトン(23mg, 0.025mmol)、トリフェニルアルシン(12mg, 0.040mmol)及び塩化リチウム(64mg, 1.50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中で窒素雰囲気下、80℃で12時間加熱した。反応液を室温に冷まし、水(20ml)と酢酸エチル(20ml)に分配した。有機相を食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[90:10(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(34mg)を無色油として得た。
【化５６】
2004531535.tif 000067
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]299。
【０１６１】
実施例53
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
【化５７】
2004531535.tif 000068
3-クロロ-2,4-ペンタンジオン(5.00g, 37.0mmol)、3,5-ジクロロフェノール(6.03g, 37.0mmol)、炭酸セシウム(12.0g, 37.0mmol)及びアセトン(40ml)の混合物を18時間加熱還流した。冷ました後、固形物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。この中間体をエタノール(30ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(1.85g, 37.0mmol)を加え、混合物を60℃で30分間加熱した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[30:70(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(3.00g)を黄色油として得たが、これは静置状態で黄色固形物へと凝固した。m.p. 85-87℃。
【化５８】
2004531535.tif 000069
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]257。
マイクロ分析: 実測: C, 49.58; H, 4.06; N, 11.05. C11H10Cl2N2O・0.4H2O要求: C, 49.98; H, 4.12; N, 10.60%。
【０１６２】
実施例54
1-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-プロパノール
【化５９】
2004531535.tif 000070
実施例64のピラゾール(3.00g, 9.23mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(4.93g, 23.1mmol)をアセトン(90ml)+水(30ml)に溶解し、その撹拌溶液に四酸化オスミウム(2.5% w/v t-ブタノール溶液で1.00ml)を室温で滴下した。5分後に白色沈殿が生じたので、懸濁液をさらに3時間撹拌した。固形物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(300ml)と水(100ml)に分配し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して中間体のアルデヒドを得た。分取量のアルデヒド(250mg, 0.765mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、窒素雰囲気下に保存した。別のフラスコで、臭化マグネシウムメチル(3Mエーテル溶液として0.51ml, 1.53mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(5ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で無水三塩化セリウム(377mg, 1.53mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで前記アルデヒドのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。混合物を12時間撹拌し、反応液を1M酢酸水溶液により室温でクエンチした。混合物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、水(5ml)と食塩水(5ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[70:30(容量部)]で溶出して精製し、標記化合物(30mg)を無色油として得た。
【化６０】
2004531535.tif 000071
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]343。
【０１６３】
実施例55
2-{2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エトキシ}エタンアミン
【化６１】
2004531535.tif 000072
実施例2のピラゾール(100mg, 0.303mmol)の撹拌ドライN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として24mg, 0.600mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌してから、2-クロロエチルアミン塩酸塩(53mg, 0.455mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、追加の水素化ナトリウム(60%油分散液として24mg, 0.600mmol)と2-クロロエチルアミン塩酸塩(53mg, 0.455mmol)を加え、1時間撹拌した。水(5ml)を加えて反応液をクエンチし、エーテル(10ml)で抽出した。有機相を2M塩酸(30ml)で洗った。この酸を固形炭酸ナトリウムで中和し、エーテルで抽出した(3×20ml)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(21mg)を無色油として得た。
【化６２】
2004531535.tif 000073
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]372。
【０１６４】
実施例56
4-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}モルホリン
【化６３】
2004531535.tif 000074
調製物8の臭化物(200mg, 0.531mmol)の撹拌イソプロパノール(4ml)溶液にモルホリン(140μL, 1.59mmol)を室温で一挙に加えた。混合物を50℃で1時間加熱し、室温に冷ました後、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出、精製して標記化合物(60mg)を無色油として得た。
【化６４】
2004531535.tif 000075
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]342。
【０１６５】
実施例57
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-5-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-1H-ピラゾール
【化６５】
2004531535.tif 000076
2-メチルイミダゾール(65mg, 0.800mmol)の撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として32mg, 0.800mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで調製物8の臭化物(100mg, 0.261mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を添加して反応混合物をクエンチし、減圧濃縮した。残渣の酢酸エチル(20ml)溶液を水(10ml)と食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して褐色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4.5:0.5(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(10mg)を無色油として得た。
【化６６】
2004531535.tif 000077
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]337。
【０１６６】
実施例58
4-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール
【化６７】
2004531535.tif 000078
調製物15のトリフラート(282mg, 0.500mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化物(18mg, 0.025mmol)を室温で一挙に加えた。混合物を一酸化炭素雰囲気(345kPa, 50psi)下、50℃で10時間加熱した。反応液を室温に冷まし、減圧濃縮した褐色油を得た。この油をテトラヒドロフラン(0.5ml)、氷酢酸(1.0ml)及び水(0.5ml)の混合物に溶解し、室温で12時間撹拌した。溶媒を窒素流下に留去し、得られた粗生成物の黄色固形物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/アセトニトリル[95:15(容量部)]で、次いでジクロロメタン/アセトニトリル[90:10(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(6mg)を無色油として得た。
【化６８】
2004531535.tif 000079
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]331。
【０１６７】
実施例59
1-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６９】
2004531535.tif 000080
調製物8の臭化物(100mg, 0.264mmol)、1,2,4-トリアゾール(92mg, 1.32mmol)及び炭酸ナトリウム(140mg, 1.32mmol)のトルエン(5ml)懸濁液を100℃で12時間加熱した。懸濁液を室温に冷まし、1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×20ml)、有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して透明油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4.5:0.5(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(62mg)を無色油として得た。
【化７０】
2004531535.tif 000081
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]324。
【０１６８】
実施例60
3-[(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化７１】
2004531535.tif 000082
調製物9のβ-ジケトン (771 mg, 3.14mmol)の撹拌エタノール(16ml)溶液にヒドラジン水和物(153μL, 3.14mmol)を加え、得られた溶液を12時間加熱還流した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[75:25(容量部)]で溶出、精製して標記化合物(712mg)を黄色固形物として得た。m.p. 81-84℃。
【化７２】
2004531535.tif 000083
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]242。
マイクロ分析: 実測: C, 69.03; H, 6.43; N, 17.20. C14H15N3O3・0.13H2O要求: C, 69.02; H, 6.31; N, 17.25%。
【０１６９】
実施例61
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化７３】
2004531535.tif 000084
実施例60のピラゾール(200mg, 0.829mmol)と2-クロロエチルアミン塩酸塩(144mg, 1.24mmol)を溶融体として150℃で17時間加熱した。冷ました後、固形物を炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した(2×10ml)。有機相を合わせて2M塩酸(20ml)で洗い、また水相は固形炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した(2×10ml)。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮しオレンジ色の粘性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[90:10(容量部)]とジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(124mg)を淡黄色油として得た。
【化７４】
2004531535.tif 000085
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]285。
【０１７０】
実施例62
2-[4-(3-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド
【化７５】
2004531535.tif 000086
バイアル中の実施例63エステル(75mg, 0.229mmol)に室温でアンモニア飽和メタノール溶液(2.3ml)を加え、次いでバイアルを密閉し75℃で17時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を減圧濃縮してクリーム状の固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(49mg)を白色固形物として得た。m.p. 159-160℃。
【化７６】
2004531535.tif 000087
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]299。
マイクロ分析: 実測: C, 64.20; H, 6.12; N, 18.79. C16H18N4O2 要求: C, 64.41; H, 6.08; N, 18.78%。
【０１７１】
実施例63
エチル[4-(3-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセタート
【化７７】
2004531535.tif 000088
調製物9のβ-ジケトン(140mg, 0.571mmol)とトリエチルアミン(88μL, 0.628mmol)との撹拌エタノール(1.0ml)溶液にエチルヒドラジノアセタート(88mg, 0.571mmol)のエタノール(2.0ml)溶液を加え、得られた溶液を18時間加熱還流した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)と水(10ml)に分配した。有機相を分離し、食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[75:25(容量部)]と酢酸エチルで順次溶出して精製し標記化合物(131mg)を黄色油として得た。
【化７８】
2004531535.tif 000089
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]328。
【０１７２】
実施例64
1-アリル-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール
【化７９】
2004531535.tif 000090
臭化アリル(1.70ml, 19.2mmol)と実施例3のピラゾール(5.00g, 17.5mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として770mg, 19.2mmol)を加えた。反応液を室温まで温め、1時間撹拌した。水(100ml)を添加して反応混合物をクエンチし、水相をエーテルで抽出した(2×50ml)。有機相を合わせ、水(30ml)と食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して褐色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(5.00g)を黄色油として得た。
【化８０】
2004531535.tif 000091
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]325。
【０１７３】
実施例65
N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-N-(4-メトキシベンジル)アミン
【化８１】
2004531535.tif 000092
調製物8の臭化物(100mg, 0.265mmol)の撹拌イソプロパノール(2ml)溶液に室温で4-メトキシベンジルアミン(0.104mg, 0.800mmol)を一挙に加えた。混合物を50℃で1時間加熱し、室温に冷まし、減圧濃縮して黄色油を得た。この油をジエチルエーテル(20ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)と水(5ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出、精製し標記化合物(50mg)を無色油として得た。
【化８２】
2004531535.tif 000093
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]392。
【０１７４】
実施例66〜75
以下の表に掲げる一般式
【化８３】
2004531535.tif 000094
で示される化合物は実施例65の化合物と類似の方法で、好適なアミン出発物と調製物8の臭化物を使用して合成した。
【０１７５】
【表１０】
2004531535.tif 000095
【０１７６】
【表１１】
2004531535.tif 000096
【０１７７】
実施例76
3-クロロ5-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化８４】
2004531535.tif 000097
調製物16のβ-ジケトン(5.50g, 21.9mmol)の撹拌氷酢酸(22ml)溶液にヒドラジン水和物(1.10ml, 21.9mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタンとジクロロメタン/酢酸エチル[85:15(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(4.80g)を黄色固形物として得た。m.p. 136-140℃。
【化８５】
2004531535.tif 000098
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]248。
マイクロ分析: 実測: C, 57.91; H, 4.03; N, 16.79. C12H10N3OCl 要求: C, 58.19; H, 4.07; N, 16.97%。
【０１７８】
実施例77
3-{[5-(アミノメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル
【化８６】
2004531535.tif 000099
調製物18の臭化物(300mg, 0.800mmol)をアンモニア飽和イソプロパノール溶液(50ml)に0℃で加えた。反応液を2時間撹拌し、次いで放置して室温へと徐々に戻した。混合物を減圧濃縮し、得られた黄色油をジクロロメタン(50ml)に溶解した。このジクロロメタン溶液を1M炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して標記化合物(220mg)を白色フォームとして得た。
【化８７】
2004531535.tif 000100
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]263。
【０１７９】
実施例78
3-クロロ-5-{[3-メチル-5-(1-ピペラジニルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化８８】
2004531535.tif 000101
調製物8の臭化物(500mg, 1.40mmol)の撹拌イソプロパノール(20ml)溶液にtert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシラート(1.17g, 6.30mmol)を室温で一挙に加えた。混合物を60℃で1時間加熱し、室温に冷まし、減圧濃縮して黄色油を得た。この油をジクロロメタン(100ml)に溶解し、溶液を1M炭酸ナトリウム水溶液(20ml)と食塩水(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し黄色フォームを得た。このフォームをジクロロメタン(10ml)に溶解し、溶液を0℃に冷やし、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。反応液を放置して室温に戻し、次いで24時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、1M炭酸ナトリウム水溶液(20ml)と食塩水(20ml)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(400mg)を白色フォームとして得た。
【化８９】
2004531535.tif 000102
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]332。
【０１８０】
実施例79
3-クロロ-5-[(5-{[(4-シアノベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化９０】
2004531535.tif 000103
4-シアノベンズアルデヒド(60mg, 0.460mmol)、実施例77のアミン(120mg, 0.460mmol)、硫酸マグネシウム(500mg)及びジクロロメタン(5ml)の混合物を窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール/酢酸エチル[5:95(容量部)]で溶出して精製しフォームを得た。このフォームをメタノール(5ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(50mg, 1.31mmol)を室温で一挙に加え、反応液を30分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解した。溶液を1M炭酸ナトリウム水溶液(10ml)と食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(35mg)を白色フォームとして得た。
【化９１】
2004531535.tif 000104
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]378。
【０１８１】
実施例80
3-クロロ-5-[(3-メチル-5-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化９２】
2004531535.tif 000105
実施例78のアミン (80mg, 0.240mmol)とトリエチルアミン(45μL, 0.288mmol)との撹拌ジクロロメタン(3ml)溶液に塩化メタンスルホニル(19μL, 0.240mmol)を室温で窒素雰囲気下に滴下した。反応液を30分間撹拌し次いで減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(65mg)を白色フォームとして得た。
【化９３】
2004531535.tif 000106
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]410。
【０１８２】
実施例81
3-クロロ-5-[(5-{[4-(メトキシアセチル)-1-ピペラジニル]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化９４】
2004531535.tif 000107
メトキシ酢酸(37μL, 0.480mmol)と実施例78のアミン(80mg, 0.240mmol)との撹拌ジクロロメタン(5ml)溶液に高分子結合型のN-ベンジル-N-シクロヘキシルカルボジイミド(1.3mmol/gで624mg, 0.480mmol)を室温で窒素雰囲気下、一挙に加えた。反応液を1時間撹拌し、次いで高分子結合型試薬をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(45mg)を白色フォームとして得た。
【化９５】
2004531535.tif 000108
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]404。
【０１８３】
実施例82
4-{[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-1-ピペラジンカルボン酸メチル
【化９６】
2004531535.tif 000109
実施例78のアミン(80mg, 0.240mmol)とトリエチルアミン(45μL, 0.288mmol)との撹拌ジクロロメタン(5ml)溶液にクロロギ酸メチル(19μL, 0.240mmol)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応液を90分間撹拌し、次いで減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(55mg)を白色フォームとして得た。
【化９７】
2004531535.tif 000110
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]390。
【０１８４】
実施例83
4-[({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化９８】
2004531535.tif 000111
4-アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(144mg, 0.590 mmol)と調製物18の臭化物(100mg, 0.270mmol)との撹拌イソプロパノール(5ml)溶液にトリエチルアミン(125μL, 0.860mmol)を窒素雰囲気下、室温で一挙に加えた。反応液を70℃で1時間加熱し、次いで室温に冷ました。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で溶出して精製しフォームを得た。このフォームをPhenomenex Luna C18カラムを用いてジエチルアミン/メタノール[0.1:99.1(容量部)]で溶出して再精製し、標記化合物(8mg)を白色フォームとして得た。
【化９９】
2004531535.tif 000112
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]432。
【０１８５】
実施例84
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-(メトキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール
【化１００】
2004531535.tif 000113
調製物8臭化物(590mg, 1.56mmol)の撹拌メタノール(20ml)+テトラヒドロフラン(20ml)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60mg)を室温で一挙に加えた。混合物を一酸化炭素雰囲気下(690kPa, 100psi)、80℃で18時間加熱した。反応液を室温に冷まし、減圧濃縮して褐色油を得た。この油をジクロロメタン(100ml)に溶解し、得られた溶液を水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりエーテルで溶出して精製し標記化合物(110mg)を無色油として得た。
【化１０１】
2004531535.tif 000114
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]287。
【０１８６】
実施例85
3-tert-ブチル-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-メチル-1H-ピラゾール
【化１０２】
2004531535.tif 000115
調製物19のジオン(1.00g, 5.68mmol)、3,5-ジクロロフェノール(930mg, 5.68mmol)、炭酸セシウム(1.85g, 5.68mmol)及びアセトン(20ml)の混合物を18時間加熱還流した。冷ました後、固形物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。この中間体をエタノール(20ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(284mg, 5.68mmol)を加え、混合物を60℃で1時間加熱した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン [25:75(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(200mg)を黄色油として得た。
【化１０３】
2004531535.tif 000116
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]299。
【０１８７】
実施例86
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール
【化１０４】
2004531535.tif 000117
調製物50のジオン(4.50g, 30.8mmol)、3,5-ジクロロフェノール(5.00g, 30.8mmol)、炭酸セシウム(10.0g, 30.8mmol)及びアセトン(40ml)の混合物を18時間加熱還流した。冷ました後、固形物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。この中間体をエタノール(40ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(1.00ml, 30.8mmol)を加え、混合物を60℃で1時間加熱した。冷ました後、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン [20:80(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(1.50g)をオレンジ色の油として得た。
【化１０５】
2004531535.tif 000118
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]271。
【０１８８】
実施例87
4-シアノ-N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}ベンズアミド
【化１０６】
2004531535.tif 000119
実施例109のアミン(120mg, 0.440mmol)と4-シアノ安息香酸(71mg, 0.490mmol)との撹拌ジクロロメタン(5ml)溶液に1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド(93mg, 0.490mmol)を窒素雰囲気下、室温で一挙に加えた。反応液を20分間撹拌し、次いで1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、1M塩酸(10ml)及び水(10ml)で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して黄色フォームを得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(110mg)を白色フォームとして得た。
【化１０７】
2004531535.tif 000120
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]418。
【０１８９】
実施例88
3-シアノ-N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}ベンズアミド
【化１０８】
2004531535.tif 000121
実施例109のアミン(120mg, 0.440mmol)と3-シアノ安息香酸(71mg, 0.490mmol)との撹拌ジクロロメタン(5ml)溶液に1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド(93mg, 0.490mmol)を窒素雰囲気下、室温で一挙に加えた。反応液を10分間撹拌し、次いで1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、1M塩酸(10ml)及び食塩水(10ml)で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮してクリーム色のフォームを得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(100mg)を白色フォームとして得た。
【化１０９】
2004531535.tif 000122
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]401。
【０１９０】
実施例89
N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)アミン
【化１１０】
2004531535.tif 000123
3-ピリジンカルボキサルデヒド(55mg, 0.514mmol)、実施例109のアミン(140mg, 0.514mmol)、硫酸マグネシウム(500mg)及びジクロロメタン(5ml)の混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(163mg, 0.771mmol)を一挙に加え、次いで酢酸(3滴)を加えた。5分後に混合物をろ過した。ろ液を1M炭酸ナトリウム水溶液(10ml)、水(10ml)及び食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して透明油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(60mg)を無色油として得た。
【化１１１】
2004531535.tif 000124
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]363。
【０１９１】
実施例90
3-{[5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-クロロベンゾニトリル
【化１１２】
2004531535.tif 000125
調製物18の臭化物(100mg, 0.271mmol)の撹拌イソプロパノール(5ml)溶液にN-アセチルピペラジン(104mg, 0.810mmol)を室温で一挙に加えた。混合物を50℃で1時間加熱し、室温に冷ました後、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(90mg)を無色油として得た。
【化１１３】
2004531535.tif 000126
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]374。
【０１９２】
実施例91
3-クロロ-5-[(5-{[(4-シアノベンジル)(メチル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化１１４】
2004531535.tif 000127
調製物18の臭化物(100mg, 0.271mmol)の撹拌イソプロパノール(5ml)溶液に調製物20のアミン(127mg, 0.870mmol)を室温で一挙に加えた。混合物を50℃で12時間加熱し、室温に冷ました後、減圧濃縮して黄色油を得た。この油1M塩酸に溶解し、得られた水溶液を酢酸エチル(10ml)で洗った。固形炭酸ナトリウムを発泡が収まるまで加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した(3×20ml)。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(45mg)を無色油として得た。
【化１１５】
2004531535.tif 000128
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]392。
【０１９３】
実施例92
3-クロロ-5-[(5-{[(4-シアノベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化１１６】
2004531535.tif 000129
調製物18の臭化物(100mg, 0.271mmol)の撹拌イソプロパノール(5ml)溶液に調製物21のアミン(153mg, 0.870mmol)を室温で一挙に加えた。混合物を50℃で12時間加熱し、室温に冷ました後、減圧濃縮して黄色油を得た。この油を1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し(3×20ml)、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(20mg)を無色油として得た。
【化１１７】
2004531535.tif 000130
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]422。
【０１９４】
実施例93
3-クロロ-5-({-3-メチル--5-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル
【化１１８】
2004531535.tif 000131
調製物18の臭化物(100mg, 0.264mmol)、2-メチルイミダゾール(111mg, 1.35mmol)及び炭酸ナトリウム(143mg, 1.35mmol)のトルエン(5ml)懸濁液を100℃で12時間加熱した。懸濁液を室温に冷ました、1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加えて1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×20ml)、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して白色固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4.5:0.5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(77mg)を白色固形物として得た。m.p. 212-214℃。
【化１１９】
2004531535.tif 000132
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]328。
【０１９５】
実施例94
2-(4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-5-{[(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
【化１２０】
2004531535.tif 000133
調製物22のアミン(150mg, 0.290mmol)の撹拌ジクロロメタン(5ml)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液で0.58ml, 0.580mmol)を室温で一挙に加えた。反応液を12時間撹拌し、次いで減圧濃縮して無色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(100mg)を無色油として得た。
【化１２１】
2004531535.tif 000134
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]407。
【０１９６】
実施例95
5-[(3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化１２２】
2004531535.tif 000135
調製物24のβ-ジケトン(550mg, 2.04mmol)の撹拌氷酢酸(5ml)溶液にヒドラジン水和物(110μl, 2.24mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[60:40(容量部)]で溶出、精製し標記化合物(350mg)を黄色固形物として得た。m.p. 142-144℃。
【化１２３】
2004531535.tif 000136
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]267。
【０１９７】
実施例96
5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化１２４】
2004531535.tif 000137
調製物25のピラゾール(60mg, 0.140mmol)の撹拌ジクロロメタン(5ml)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液で0.28ml, 0.280mmol)を室温で一挙に加えた。反応液を12時間撹拌し、次いで減圧濃縮して無色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[20:80(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(30mg)を白色固形物として得た。
【化１２５】
2004531535.tif 000138
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]311。
マイクロ分析: 実測: C, 65.44; H, 5.87; N, 17.91. C17H18N4O2要求: C, 65.79; H, 5.85; N, 18.05%。
【０１９８】
実施例97
3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化１２６】
2004531535.tif 000139
調製物26のピラゾール(12.3g, 24.6mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(120ml)溶液にリチウム=ジイソプロピルアミド(1.5Mシクロヘキサン溶液で18.0ml, 27.0mmol)を窒素雰囲気下、マイナス78℃で滴下した。反応液を14時間撹拌しながら、徐々に室温に戻し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)で慎重にクエンチした。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(200ml)に溶解した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して白色固形物を得た。この固形物をジクロロメタンとペンタンの混合物(100ml+100ml)で練磨して標記化合物(2.63g)を白色固形物として得た。m.p. 220-223℃。
【化１２７】
2004531535.tif 000140
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]343。
マイクロ分析: 実測: C, 51.52; H, 3.98; N, 12.74. C14H31Cl2N3O2要求: C, 51.55; H, 4.02; N, 12.88%。
【０１９９】
実施例98
3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化１２８】
2004531535.tif 000141
実施例97のピラゾール(326mg, 1.00mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(10ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でボラン(1.0Mテトラヒドロフラン溶液で2.00ml, 2.00mmol)を加えた。反応液を5時間加熱還流し、次いで追加のボラン(1.0Mテトラヒドロフラン溶液で3.00ml, 3.00mmol)を加えた。反応液を14時間加熱還流し、ボラン(1.0Mテトラヒドロフラン溶液で2.00ml, 2.00mmol)をさらに加えた。混合物を室温に冷まし、2M塩酸(10ml)を加え、混合物を1時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(40ml)に溶解し、1M炭酸カリウム水溶液(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]とジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(219mg)を白色固形物として得た。m.p. 76-77℃。
【化１２９】
2004531535.tif 000142
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]312。
マイクロ分析: 実測: C, 53.79; H, 4.88; N, 13.14. C14H15Cl2N3O要求: C, 53.86; H, 4.84; N, 13.46%。
【０２００】
実施例99
3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化１３０】
2004531535.tif 000143
炭酸カリウム(24mg, 0.176mmol)と実施例98のアミン(50mg, 0.160mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でヨウ化メチル(11μl, 0.176mmol)を加えた。反応液を3時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解し、1M炭酸カリウム水溶液(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(18mg)を無色油として得た。
【化１３１】
2004531535.tif 000144
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]326。
【０２０１】
実施例100
4-[(3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メチル]ベンゾニトリル
【化１３２】
2004531535.tif 000145
炭酸カリウム(24mg, 0.176mmol)と実施例98のアミン(50mg, 0.160mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で4-シアノベンジルブロミド(35ml, 0.176mmol)を加えた。反応液を14時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解し、1M炭酸カリウム水溶液(15ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(66mg)を白色固形物として得た。m.p. 149-150℃。
【化１３３】
2004531535.tif 000146
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]427。
【０２０２】
実施例101
3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-エチル-5-(4-メトキシベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化１３４】
2004531535.tif 000147
炭酸カリウム(24mg, 0.176mmol)と実施例98のアミン(50mg, 0.160mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で4-メトキシベンジルクロリド(24μl, 0.176mmol)を加えた。反応液を14時間撹拌し、次いで炭酸カリウム(12mg, 0.088mmol)と4-メトキシベンジルクロリド(12μl, 0.088mmol)を加えた。反応液を3時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解し、溶液を1M炭酸カリウム水溶液(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(50mg)を無色油として得た。
【化１３５】
2004531535.tif 000148
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]432。
【０２０３】
実施例102
[1-(2-アミノエチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール
【化１３６】
2004531535.tif 000149
実施例135のピラゾール(86mg, 0.200mmol)の撹拌ジオキサン(0.5ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で塩化水素(4.0Mジオキサン溶液で0.50ml, 2.00mmol)を加えた。反応液を24時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、得られた溶液を1M炭酸カリウム水溶液(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(40mg)を白色固形物として得た。m.p. 105-107℃。
【化１３７】
2004531535.tif 000150
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]330。
マイクロ分析: 実測: C, 50.61; H. 5.23; N, 12.31. C14H17Cl2N3O2要求: C, 50.92; H, 5.19; N, 12.73%。
【０２０４】
実施例103
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-(エトキシメチル)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン
【化１３８】
2004531535.tif 000151
実施例136のピラゾール(60mg, 0.130mmol)の撹拌ジオキサン(0.5ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で塩化水素(4.0Mジオキサン溶液で0.50ml, 2.00mmol)を加えた。反応液を2日間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、得られた溶液を1M炭酸カリウム水溶液(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(32mg)を無色油として得た。
【化１３９】
2004531535.tif 000152
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]358。
【０２０５】
実施例104〜106
以下の表に掲げる一般式
【化１４０】
2004531535.tif 000153
で示される化合物は実施例103の化合物と類似の方法で、好適な出発物を使用して合成した。
【０２０６】
【表１２】
2004531535.tif 000154
【０２０７】
実施例107
2-[5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン
【化１４１】
2004531535.tif 000155
実施例139のピラゾール(150mg, 0.28mmol)の撹拌ジクロロメタン(2ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。反応液を3時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、溶液を1M炭酸カリウム水溶液(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(103mg)を無色油として得た。
【化１４２】
2004531535.tif 000156
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]440。
【０２０８】
実施例108
N-[2-({[1-(2-アミノエチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)エチル]アセトアミド
【化１４３】
2004531535.tif 000157
実施例141のピラゾール(122mg, 0.24mmol)の撹拌ジクロロメタン(2ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。反応液を3時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解し、溶液を1M炭酸カリウム水溶液(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(64mg)を無色油として得た。
【化１４４】
2004531535.tif 000158
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]414。
【０２０９】
実施例109
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メタンアミン=ヒドロブロミド
【化１４５】
2004531535.tif 000159
アンモニア飽和イソプロパノール溶液(50ml)に調製物8の臭化物(500mg, 1.30mmol)を0℃で滴下した。反応液を2時間撹拌し、次いで放置し徐々に室温へと戻した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで練磨して標記化合物(340mg)を白色固形物として得た。
【化１４６】
2004531535.tif 000160
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]272。
【０２１０】
実施例110
N-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン
【化１４７】
2004531535.tif 000161
実施例109のピラゾール(150mg, 0.400mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(11mg, 0.080mmol)及び酢酸(3滴)の撹拌ジクロロメタン(15ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(36mg, 0.160mmol)を一挙に加えた。反応液を3時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(6mg)を無色油として得た。
【化１４８】
2004531535.tif 000162
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [M-H+]378。
【０２１１】
実施例111
4-[({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル
【化１４９】
2004531535.tif 000163
実施例109のピラゾール(300mg, 0.850mmol)、4-シアノベンズアルデヒド(111mg, 0.850mmol)及び酢酸(3滴)の撹拌ジクロロメタン(25ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(216mg, 1.09mmol)を一挙に加えた。反応液を14時間撹拌し、次いで1M炭酸水素ナトリウム水溶液(2×10ml)と水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(10mg)を無色油として得た。
【化１５０】
2004531535.tif 000164
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]387。
【０２１２】
実施例112
3-クロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化１５１】
2004531535.tif 000165
調製物16のβ-ジケトン(1.00g, 3.97mmol)の撹拌氷酢酸(10ml)溶液にメチルヒドラジン(250mg, 5.17mol)を加え、得られた溶液を室温で2日間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られたオレンジ色の油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[50:50(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(500mg)を白色固形物として得た。m.p. 114-116℃。
【化１５２】
2004531535.tif 000166
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]262。
マイクロ分析: 実測: C, 59.48; H, 4.60; N, 15.88.  C13H12N3OCl  要求: C, 59.66; H, 4.62; N, 16.06%。
【０２１３】
実施例113
3-クロロ-5-[(5-{[(4-シアノベンジル)アミノ]メチル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化１５３】
2004531535.tif 000167
実施例144の臭化物(100mg, 0.300mmol)の撹拌イソプロパノール(10ml)溶液に4-シアノベンジルアミン(155mg, 1.17mmol)を室温で一挙に加えた。混合物を50℃で1時間加熱し、室温に冷まし、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(97mg)を無色油として得た。
【化１５４】
2004531535.tif 000168
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]392。
【０２１４】
実施例114
3-クロロ-5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化１５５】
2004531535.tif 000169
調製物16のβ-ジケトン(5.80g, 23.0mmol)の撹拌氷酢酸(30ml)溶液に2-ヒドロキシエチル=ヒドラジン(1.80g, 24.0mol)を加え、得られた溶液を室温で2日間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた褐色油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[50:50(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(4.80g)を黄色固形物として得た。m.p. 114-116℃。
【化１５６】
2004531535.tif 000170
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]292。
マイクロ分析: 実測: C, 57.40; H, 4.86; N, 14.14.  C14H14N3O2Cl  要求: C, 57.69; H, 4.84; N, 14.40%。
【０２１５】
実施例115
3-クロロ-5-{[5-{[(4-シアノベンジル)アミノ]メチル}-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化１５７】
2004531535.tif 000171
調製物30のピラゾール(120mg, 0.240mmol)の撹拌N-メチルピロリジン(10ml)溶液に4-シアノベンジルアミン(131mg, 0.910mmol)を加え、得られた溶液を60℃で3時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣の褐色油を酢酸(10ml)に溶解し、40℃で6時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(5mg)を白色固形物として得た。
【化１５８】
2004531535.tif 000172
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNa+]444。
【０２１６】
実施例116
4-[({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンズアミド
【化１５９】
2004531535.tif 000173
調製物18のピラゾール(100mg, 0.270mmol)とトリエチルアミン(81mg, 0.800mmol)をイソプロパノール(10ml)+N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、その撹拌溶液に調製物55のアミン(150mg, 0.800mmol)を加え、得られた溶液を60℃で3日間加熱した。混合物を減圧濃縮し、得られた褐色油を酢酸エチル(20ml)に溶解した。溶液を1M炭酸ナトリウム水溶液(2×10ml)と食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(5mg)を無色油として得た。
【化１６０】
2004531535.tif 000174
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]396。
【０２１７】
実施例117〜120
以下の表に掲げる一般式
【化１６１】
2004531535.tif 000175
で示される化合物は実施例114の化合物と類似の方法で好適なジケトン出発物と2-ヒドロキシエチルヒドラジンを使用して合成した。
【０２１８】
【表１３】
2004531535.tif 000176
【０２１９】
実施例121〜124
以下の表に掲げる一般式
【化１６２】
2004531535.tif 000177
で示される化合物は実施例76の化合物と類似の方法で好適なジケトン出発物とヒドラジンを使用して合成した。
【０２２０】
【表１４】
2004531535.tif 000178
【０２２１】
実施例125〜128
以下の表に掲げる一般式
【化１６３】
2004531535.tif 000179
で示される化合物は実施例13の化合物と類似の方法で好適なピラゾール出発物とクロロエチルアミン塩酸塩を使用して合成した。
【０２２２】
【表１５】
2004531535.tif 000180
【０２２３】
実施例129〜131
以下の表に掲げる一般式
【化１６４】
2004531535.tif 000181
で示される化合物は実施例76の化合物と類似の方法で好適なジケトン出発物とヒドラジンを使用して合成した。
【０２２４】
【表１６】
2004531535.tif 000182
【０２２５】
実施例132
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1-(1-メチル-3-アゼチジニル)-1H-ピラゾール
【化１６５】
2004531535.tif 000183
実施例51のピラゾール(120mg, 0.330mmol)の撹拌ギ酸(2ml)溶液にパラホルムアルデヒド(30mg, 0.330mmol)を室温で一挙に加えた。混合物を100℃で5時間加熱し、室温に冷まし、減圧濃縮して無色油を得た。この油を酢酸エチル(50ml)に溶解し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)、水(20ml)及び食塩水(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(85mg)を無色油として得た。
【化１６６】
2004531535.tif 000184
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]354。
【０２２６】
実施例133-134
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン(実施例133)及び
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン(実施例134)
【化１６７】
2004531535.tif 000185
実施例42のピラゾール(1.03g, 4.00mmol)とクロロエチルアミン塩酸塩(510mg, 4.40mmol)の混合物を撹拌し、150℃で24時間加熱した。冷ました後、混合物を1M炭酸カリウム水溶液(30ml)とジクロロメタン(30ml)に分配した。有機相を食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。得られた褐色油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[93:6:1(容量部)]で溶出、精製し混合比85:15の位置異性体混合物の標記化合物(768mg)を無色油として得た。
【化１６８】
2004531535.tif 000186
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]300。
【０２２７】
実施例135
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル
【化１６９】
2004531535.tif 000187
実施例97のピラゾール(1.96g, 6.00mmol)の濃塩酸(50ml)溶液を20時間加熱還流した。反応液を室温に冷まし、減圧濃縮した。残渣をジオキサン(80ml)に溶解し、水(60ml)、二炭酸ジ-t-ブチル (1.44g, 6.60mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.26g, 15.0mmol)を加え、反応液を室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン(300ml)溶液を2M塩酸(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を窒素雰囲気下、マイナス40℃に冷却し、トリエチルアミン(0.79ml, 5.68mmol)とイソプロピルクロロホルマート(1.0Mトルエン溶液として5.68ml, 5.68mmol)を滴下した。反応液をマイナス40℃で40分間撹拌し、次いで0℃に温めた。水素化ホウ素ナトリウム(537mg, 14.2mmol)を一挙に加え、次いで水(3滴)を加え、反応液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で14時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣のジクロロメタン(100ml)溶液を水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[97:3(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(1.37g)を白色フォームとして得た。
【化１７０】
2004531535.tif 000188
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]430。
【０２２８】
実施例136
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-(エトキシメチル)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル
【化１７１】
2004531535.tif 000189
実施例135のアルコール(129mg, 0.300mmol)の撹拌ヨウ化エチル(1.75ml)溶液に酸化銀(Ｉ)(210mg, 0.900mmol)を窒素雰囲気下、室温で一挙に加えた。反応液を40℃で1日間加熱し、次いで室温に冷ました。混合物をろ過し、残渣固形物をジクロロメタン(10ml)で洗った。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(60mg)を無色油として得た。
【化１７２】
2004531535.tif 000190
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]480。
【０２２９】
実施例137
2-[5-(ブロモメチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル
【化１７３】
2004531535.tif 000191
トリフェニルホスフィン(820mg, 3.12mmol)とイミダゾール(213mg, 3.12mmol)との撹拌ジクロロメタン(15ml)溶液に臭素(160μl, 3.12mmol)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。次に、この反応液に実施例135のアルコール(1.12g, 2.60mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、ジクロロメタン(50ml)で希釈し、食塩水(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(969mg)を白色フォームとして得た。
【化１７４】
2004531535.tif 000192
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]494。
マイクロ分析: 実測: C, 46.22; H, 4.89; N, 8.44.  C19H24BrCl2N3O3要求: C, 46.27; H, 4.90; N, 8.52%。
【０２３０】
実施例138
2-[5-(アミノメチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル
【化１７５】
2004531535.tif 000193
イソプロパノール(25ml)+ジイソプロピルエチルアミン(173μl, 1.00mmol)にアンモニアを溶解し飽和溶液とし、該溶液に実施例137の臭化物(444mg, 0.900mmol)を室温で加えた。反応液を5時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(359mg)を白色固形物として得た。m.p. 112-114℃。
【化１７６】
2004531535.tif 000194
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]429。
【０２３１】
実施例139
2-[5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル
【化１７７】
2004531535.tif 000195
実施例137の臭化物(148mg, 0.300mmol)とジイソプロピルエチルアミン(57μl, 0.330mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にN-アセチルピペラジン(42mg, 0.330mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を室温で加えた。反応液を5時間撹拌し、次いで混合物を減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン(30ml)溶液を1M炭酸カリウム水溶液(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(150mg)を無色油として得た。
【化１７８】
2004531535.tif 000196
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]540。
【０２３２】
実施例140
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル
【化１７９】
2004531535.tif 000197
実施例137の臭化物(148mg, 0.300mmol)と水素化ナトリウム(60%油分散液で13.2g, 0.330mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にピラゾール(23mg, 0.330mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を5時間撹拌し、水(1.00ml)でクエンチし、減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン(30ml)溶液を1M炭酸カリウム水溶液(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(125mg)を無色油として得た。
【化１８０】
2004531535.tif 000198
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]480。
【０２３３】
実施例141
2-[5-({[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}メチル]-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル
【化１８１】
2004531535.tif 000199
実施例137の臭化物(148mg, 0.300mmol)とジイソプロピルエチルアミン(57μl, 0.330mmol)との撹拌イソプロパノール(2ml)溶液にN-アセチルエチレンジアミン(153mg, 1.50mmol)のイソプロパノール(1ml)溶液を室温で加えた。反応液を5時間撹拌し、次いで混合物を減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン(50ml)溶液を1M炭酸カリウム水溶液(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[90:10(容量部)]とジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[90:9:1(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(122mg)を無色油として得た。
【化１８２】
2004531535.tif 000200
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]514。
【０２３４】
実施例142
2-(4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-[5-{[(4-(メトキシベンジル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル
【化１８３】
2004531535.tif 000201
4-メトキシベンズアルデヒド(46μl, 0.380mmol)、実施例138のアミン(172mg, 0.400mmol)及び硫酸マグネシウム(200mg)をジクロロメタン(4ml)に溶解し、室温で4日間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色油を得た。この油をメタノール(4ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(18mg, 0.480mmol)を激しく撹拌しながら加えた。添加完了後、反応液を4時間撹拌し、次いで水(2ml)を加えた。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解した。溶液を1M炭酸カリウム水溶液(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1(容量部)]とジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(142mg)を無色油として得た。
【化１８４】
2004531535.tif 000202
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]549。
【０２３５】
実施例143
2-[5-{[(4-(シアノベンジル)アミノ]メチル}-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル
【化１８５】
2004531535.tif 000203
4-シアノベンズアルデヒド(50mg, 0.380mmol)、実施例138のアミン(172mg, 0.400mmol)、硫酸マグネシウム(200mg)及びジクロロメタン(4ml)の混合物を室温で4日間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色油を得た。この油をメタノール(4ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(18mg, 0.480mmol)を激しく撹拌しながら加えた。添加完了後、反応液を4時間撹拌し、次いで水(2ml)を加えた。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解した。溶液を1M炭酸カリウム水溶液(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1(容量部)]とジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(120mg)を無色油として得た。
【化１８６】
2004531535.tif 000204
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]544。
【０２３６】
実施例144
3-{[5-(ブロモメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル
【化１８７】
2004531535.tif 000205
実施例112のピラゾール(500mg, 1.90mmol)を四塩化炭素(10ml)+アゾビスイソブチロニトリル(20mg)に溶解し、その撹拌溶液に窒素雰囲気下、室温でN-ブロモスクシンイミド(340mg, 1.90mmol)を加えた。反応液を1時間加熱還流し、室温に冷まし、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(340mg)を無色油として得た。m.p. 76-78℃。
【化１８８】
2004531535.tif 000206
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]342。
【０２３７】
実施例145
3-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化１８９】
2004531535.tif 000207
実施例60のピラゾール(100mg, 0.41mml)とヨウ化メチル(34μl, 0.53mmol)とのジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に水素化ナトリウム(60%油分散液として22mg, 0.53mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応液を放置して室温に戻し、次いで4日間撹拌した。反応液を水でクエンチし、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル(20ml)と水(10ml)に分配し、有機相を水で洗い(2×10ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより100%ペンタンから100%酢酸エチルへと変化する溶媒グラジエントと酢酸エチル/メタノール[10:1(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(65mg)を無色油として得た。
【化１９０】
2004531535.tif 000208
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]256, [MNa+]278。
マイクロ分析: 実測: C, 70.15; H, 6.78; N, 16.42. C15H15N3O・0.08H2O要求: C, 70.17; H, 6.74; N, 16.37%。
【０２３８】
実施例146
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化１９１】
2004531535.tif 000209
実施例60のピラゾール(100mg, 0.41mml)と1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(51μl, 0.54mmol)とのジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として22mg, 0.54mmol)を加えた。反応液を放置して室温に戻し、次いで4日間撹拌した。反応液を水でクエンチし、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル(20ml)と水(10ml)に分配し、有機相を水で洗い(2×10ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより100%ペンタンから100%酢酸エチルへ変化する溶媒グラジエントと酢酸エチル/メタノール[90:10(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(66mg)を無色油として得た。
【化１９２】
2004531535.tif 000210
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]300, [MNa+]322。
マイクロ分析: 実測: C, 68.21; H, 7.07; N, 14.04. C17H21N3O2 要求: C, 67.85; H, 7.12; N, 14.09%。
【０２３９】
実施例147
3-({5-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-3-エチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-フルオロベンゾニトリル
【化１９３】
2004531535.tif 000211
調製物60のエノール(2.47g, 6.69mmol)の酢酸(5ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でヒドラジン水和物(390μl, 8.00mmol)を加えた。18時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[70:30(容量部)→50:50(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(5.8g)を黄色油として得た。
【化１９４】
2004531535.tif 000212
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [M-H+]364。
マイクロ分析: 実測: C, 66.96; H, 5.62; N, 11.25.  C21H20N3O2F・0.60H2O  要求: C, 67.04; H, 5.68; N, 11.17%。
【０２４０】
実施例148
3-{[3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンゾニトリル
【化１９５】
2004531535.tif 000213
実施例147のピラゾール(2.10g, 57.5mmol)のジクロロメタン(90ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で塩化鉄(III )(9.30g, 57.5mmol)を加えた。20分間撹拌後、混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、水(100ml)と飽和エチレンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液(70ml)で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)→95:5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(1.2g)を褐色油として得た。これは静置状態で凝固した。
【化１９６】
2004531535.tif 000214
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]276。
マイクロ分析: 実測: C, 60.69; H, 5.12; N, 15.08.  C14H14N3O2F  要求: C, 61.08; H, 5.13; N, 15.26%。
【０２４１】
実施例149
3-({5-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-3-エチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-フルオロベンゾニトリル
【化１９７】
2004531535.tif 000215
実施例148のアルコール(74mg, 0.27mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル(49mg, 0.41mmol)、トリフェニルホスフィン(106mg, 0.41mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(65μl, 0.41mmol)を窒素雰囲気下、0℃で順次加えた。反応液を放置して室温に戻し、次いで18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりトルエン/酢酸エチル[75:25(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(50mg)を黄色油として得た。
【化１９８】
2004531535.tif 000216
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]377。
【０２４２】
実施例150-152
以下の表に掲げる一般式
【化１９９】
2004531535.tif 000217
で示される化合物は実施例149の化合物と類似の方法で好適なアリールアルコールを出発物として合成した。
【０２４３】
【表１７】
2004531535.tif 000218
【０２４４】
実施例153
5-({5-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-3-エチル-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)イソフタロニトリル
【化２００】
2004531535.tif 000219
調製物61の粗製エノール(917mg, 2.40mmol)の酢酸(10ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でヒドラジン水和物(177μl, 3.66mmol)を加えた。18時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/シクロヘキサン[75:25(容量部)]とトルエン/酢酸エチル[50:50(容量部)]で順次溶出して精製した。得られた生成物をDevelosil combo-rp C30 50×4.6mm 3μmカラム使用の分取用HPLCにより、0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル(5:95)で溶出して再精製し標記化合物(5mg)を無色油として得た。
【化２０１】
2004531535.tif 000220
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]231, [MNa+]253。
【０２４５】
実施例154
5-{[3-エチル]-5-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２０２】
2004531535.tif 000221
実施例153のピラゾール(50mg, 0.13mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で塩化鉄(III )(217mg, 1.30mmol)を加えた。30分間撹拌後、混合物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、水(100ml)と飽和エチレンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液(20ml)で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)→95:5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(20mg)を白色固形物として得た。
【化２０３】
2004531535.tif 000222
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]283。
【０２４６】
実施例155
3-{[5-(アミノメチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル
【化２０４】
2004531535.tif 000223
調製物31の被保護アルコール(100mg, 0.23mmol)とフッ化tert-ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液で360μl, 0.36 mmol)とをジクロロメタン(5ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール(2ml)に溶解し、BondElut(登録商標) SCXポリマーベース・スルホン酸型カラムによりメタノール(2×3ml)で洗浄して不純物を除去し、次いで2Nアンモニア水で生成物を溶離した。この手順を2回繰り返して標記化合物(40mg)を無色油として得た。
【化２０５】
2004531535.tif 000224
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]309。
マイクロ分析: 実測: C, 53.32; H, 5.17; N, 16.38.  C14H15ClN4O2・0.85CH3OH  要求: C, 53.40; H, 5.55; N, 16.77%。
【０２４７】
実施例156
5-[(1-アリル-3-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化２０６】
2004531535.tif 000225
実施例130のピラゾール(800mg, 2.80mmol)と臭化アリル(345mg, 2.80mmol)とのジメチルホルムアミド(30ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で水素化ナトリウム(60%油分散液として120mg, 3.15 mmol)を加え、反応液を3時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(2×50ml)と食塩水(50ml)で順次洗い、有機相を減圧濃縮した。残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン→酢酸エチル/ペンタン[20:80(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出精製して標記化合物(600mg)を無色油として得た。
【化２０７】
2004531535.tif 000226
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]322。
マイクロ分析: 実測: C, 70.79; H, 6.29; N, 17.11.  C19H20N4O・0.05CH2Cl2  要求: C, 70.48; H, 6.24; N, 17.26%。
【０２４８】
実施例157
5-{[3-tert-ブチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２０８】
2004531535.tif 000227
過ヨウ素酸ナトリウム(1.00g, 4.60mmol)、四酸化オスミウム(1.5% tert-ブタノール溶液として190mg, 0.02mmol)及び実施例156のピラゾール(600mg, 1.86mmol)を窒素雰囲気下、室温でアセトン(9ml)と水(3ml)に溶解し、反応液を5時間撹拌した。アセトンを減圧留去し、残渣を酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機相を水(2×30ml)と食塩水(30ml)で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物のアルデヒドをメタノール(15ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(84mg, 2.22mmol)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応液を3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル(10ml)と水(10ml)に分配し、有機相を水(2×10ml)と食塩水(10ml)で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン→酢酸エチル/ペンタン[50:50(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(250mg)を無色油として得た。
【化２０９】
2004531535.tif 000228
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]325。
マイクロ分析: 実測: C, 64.30; H, 6.10; N, 16.35.  C18H20N4O2・0.20CH2Cl2  要求: C, 64.04; H, 6.02; N, 16.41%。
【０２４９】
実施例158
5-{[1-(2-アミノエチル)-3-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２１０】
2004531535.tif 000229
実施例157のピラゾール(180mg, 0.55mmol)、トリフェニルホスフィン(291mg, 1.10mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(193mg, 1.10mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にジフェニルホスホリルアジド(305mg, 1.10mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を18時間撹拌し、次いでトリフェニルホスフィン(291mg, 1.10mmol)を加え、反応液をさらに18時間撹拌した。次いで水(180μl, 10.0mmol)を加え、反応液を64時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣の白色ペーストをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:4.5:0.5(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(55mg)を無色油として得た。
【化２１１】
2004531535.tif 000230
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]324。
マイクロ分析: 実測: C, 64.46; H, 6.48; N, 20.47.  C18H21N5O・0.20CH2Cl2  要求: C, 64.22; H, 6.34; N, 20.57%。
【０２５０】
実施例159
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル
【化２１２】
2004531535.tif 000231
1H[1,2,4]トリアゾール(38mg, 0.55mmol)のジメチルスルホキシド(1ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で炭酸セシウム(179mg, 0.55 mmol)を加え、反応液を10分間撹拌した。次いで調製物62のフッ化アリール(210mg, 0.5mmol)のジメチルスルホキシド(1ml)溶液を加え、反応液を100℃に18時間加熱した。室温に冷ました後、反応液を水(15ml)で希釈し、酢酸エチル(25ml)で抽出した。有機相を食塩水(15ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)→90:10(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(67.5mg)を白色固形物として得た。m.p. 122-124℃。
【化２１３】
2004531535.tif 000232
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]353。
マイクロ分析: 実測: C, 60.69; H, 5.83; N, 22.98.  C18H20N6O2・0.08CH2Cl2  要求: C, 64.46; H, 5.66; N, 23.40%。
【０２５１】
実施例160-162
以下の表に掲げる一般式
【化２１４】
2004531535.tif 000233
で示される化合物は実施例159の化合物と類似の方法で好適な複素環化合物を出発物として合成した。
【０２５２】
【表１８】
2004531535.tif 000234
【０２５３】
実施例163
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンズアミド
【化２１５】
2004531535.tif 000235
調製物64の被保護アルコール(432mg, 1.07mmol)とp-トルエンスルホン酸(30.3mg, 0.11mmol)とをメタノール(4ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)とジクロロメタン(20ml)に分配した。水相をジクロロメタン(10ml)で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0(容量部)→93:7(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(241mg)を白色フォームとして得た。
【化２１６】
2004531535.tif 000236
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]322。
マイクロ分析: 実測: C, 57.91; H, 6.32; N, 12.56.  C16H20FN3O3・0.13CH2Cl2・0.12H2O  要求: C, 57.91; H, 6.18; N, 12.56%。
【０２５４】
実施例164-167
以下の表に掲げる一般式
【化２１７】
2004531535.tif 000237
で示される化合物は実施例163の化合物と類似の方法で好適な被保護アルコールを出発物として合成した。
【０２５５】
【表１９】
2004531535.tif 000238
【０２５６】
【表２０】
2004531535.tif 000239
【０２５７】
実施例168
5-{[3-シクロプロピル-5-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２１８】
2004531535.tif 000240
及び
【０２５８】
実施例169
5-{[5-シクロプロピル-3-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２１９】
2004531535.tif 000241
実施例129のピラゾール(152mg, 0.55mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に炭酸カリウム(91mg, 0.66mmol)と2-(2-ブロモエトキシ)-テトラヒドロピラン(91μl, 0.61mmol)を順次加え、反応液を窒素雰囲気下、35℃に5時間加熱した。出発物がなお残っていたので、温度を80℃に高めて反応液をさらに18時間撹拌した。反応液を室温に冷まし、水素化ナトリウム(60%油分散液として24mg, 0.60mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。有機抽出物を合わせ、食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/シクロヘキサン[75:25(容量部)]で溶出し精製して位置異性体の混合物(239mg)を得た。位置異性体の混合物(239mg, 0.55mmol)とp-トルエンスルホン酸(10mg, 0.05mmol)とをメタノール(5ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)とジクロロメタン(30ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりトルエン/酢酸エチル[50:50(容量部)]で溶出し精製して標記の両化合物を無色油として得た。
低極性画分(実施例168) - 34mg
【化２２０】
2004531535.tif 000242
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [M-H+]321。
高極性画分(実施例169) - 9mg
【化２２１】
2004531535.tif 000243
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]323, [MH-]321。
【０２５９】
実施例170
5-{[5-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２２２】
2004531535.tif 000244
実施例131のピラゾール(153mg, 0.55mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で2-(2-ブロモエトキシ)-テトラヒドロピラン(91μl, 0.60mmol)を加え、次いで水素化ナトリウム(60%油分散液として24mg, 0.60mmol)を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。有機抽出物を合わせ食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりトルエン/酢酸エチル[85:15(容量部)]で溶出し精製して分離異性体(83mgの異性体1、55mgの異性体2)を無色油として得た。
【０２６０】
低極性異性体(異性体1)(83mg, 0.20mmol)とp-トルエンスルホン酸(4mg, 0.02mmol)とをメタノール(5ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水(30ml)とジクロロメタン(30ml)に分配した。水相をジクロロメタン(20ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりトルエン/酢酸エチル[66:34(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(39mg)を油として得た。
【化２２３】
2004531535.tif 000245
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]325。
【０２６１】
実施例171
5-{[3-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２２４】
2004531535.tif 000246
実施例170に由来する高極性異性体(異性体2)(55mg, 0.13mmol)とp-トルエンスルホン酸(3mg, 0.01mmol)とをメタノール(5ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水(30ml)とジクロロメタン(30ml)に分配した。水相をジクロロメタン(20ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりトルエン/酢酸エチル[66:34(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(39mg)を白色固形物として得た。
【化２２５】
2004531535.tif 000247
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]325。
【０２６２】
実施例172
2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルカルバマート
【化２２６】
2004531535.tif 000248
実施例119のアルコール(100mg, 0.32mmol)のジクロロメタン(3.2ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃でイソシアン酸トリクロロアセチル(46μl, 0.38mmol)を加えた。2時間撹拌後、ジクロロメタンを減圧留去し、メタノール(1.6ml)、水(1.6ml)及び炭酸カリウム(134mg, 0.96mmol)を加えて反応液をさらに2時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣をジクロロメタンで抽出した(3×10ml)。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(60mg)を白色固形物として得た。
【化２２７】
2004531535.tif 000249
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]354。
マイクロ分析: 実測: C, 60.00; H, 5.55; N, 19.82.  C18H19N5O3・0.23EtOAc  要求: C, 60.30; H, 5.67; N, 18.58%。
【０２６３】
実施例173
N-{2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}スルファミド
【化２２８】
2004531535.tif 000250
実施例127のアミン(100mg, 0.32mmol)のジオキサン(0.5ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でスルファミド(31mg, 0.32mmol)を加えた。反応液を100℃で18時間加熱し、室温に冷まし、酢酸エチル(15ml)と水(15ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣の褐色油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5 (容量部)]で溶出し精製して標記化合物(25mg)を白色固形物として得た。
【化２２９】
2004531535.tif 000251
マイクロ分析: 実測: C, 50.33; H, 5.07; N, 20.60.  C17H20N6O3S・0.95H2O  要求: C, 50.35; H, 5.44; N, 20.72%。
【０２６４】
実施例174
N-{2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-2-メトキシアセトアミド
【化２３０】
2004531535.tif 000252
実施例127のアミン(100mg, 0.32mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(68mg, 0.35mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(43mg, 0.35mmol)を1-メトキシ酢酸(27μl, 0.35mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を18時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣の黄色油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(32mg)を無色油として得た。
【化２３１】
2004531535.tif 000253
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]382。
マイクロ分析: 実測: C, 61.26; H, 6.18; N, 17.59.  C20H23N5O3・0.60H2O  要求: C, 61.24; H, 6.22; N, 17.85%。
【０２６５】
実施例175
5-{[1-(3-アゼチジニル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２３２】
2004531535.tif 000254
調製物69の被保護アミン(178mg, 0.42mmol)を4M塩酸のジオキサン溶液(1ml)+ジオキサン(1ml)に溶解し、反応液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン(20ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[100:0:0→98:2:0→95:5:0→95:5:0.5→90:10:1→80:20:1(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(33mg)を白色固形物として得た。
【化２３３】
2004531535.tif 000255
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]322。
マイクロ分析: 実測: C, 65.87; H, 5.94; N, 20.98.  C18H19N5O・0.38H2O  要求: C, 65.87; H, 6.07; N, 21.04%。
【０２６６】
実施例176
5-{[3,5-ジエチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２３４】
2004531535.tif 000256
調製物70の被保護アルコール(215mg, 0.53mmol)とp-トルエンスルホン酸(10mg, 0.05mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水(10ml)とジクロロメタン(10ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(148mg)を淡黄色固形物として得た。m.p. 93-95℃。
【化２３５】
2004531535.tif 000257
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]325, [MNa+]347。
マイクロ分析: 実測: C, 66.27; H, 6.27; N, 17.00.  C18H20N4O2  要求: C, 66.28; H, 6.24; N, 17.18%。
【０２６７】
実施例177
5-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化２３６】
2004531535.tif 000258
実施例122のピラゾール(200mg, 0.75mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として33mg, 0.82mmol)を加え、反応液を10分間撹拌した。ヨウ化メチル(117mg, 0.82mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を水(0.2ml)でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(5ml)と水(5ml)に分配し、有機相を、5μM Whatman PTFEフリット付カートリッジを用いて分離し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[20:80(容量部)]→酢酸エチル/メタノール[90:10(容量部)]→ジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[90:10:1→80:20:1(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(170mg)を黄色固形物として得た。
【化２３７】
2004531535.tif 000259
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]281。
マイクロ分析: 実測: C, 68.41; H, 5.71; N, 19.93.  C16H16N4O  要求: C, 68.55; H, 5.75; N, 19.99%。
【０２６８】
実施例178-180
以下の表に掲げる一般式
【化２３８】
2004531535.tif 000260
で示される化合物は実施例177の化合物と類似の方法で、好適なハロゲン化アルキルを出発物として合成した。
【表２１】
2004531535.tif 000261
【０２６９】
2  本化合物のフラッシュクロマトグラフィー精製に使用した溶離液はジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5→80:20:1(容量部)]である。
3  本化合物のフラッシュクロマトグラフィー精製に使用した溶離液はペンタン/酢酸エチル[75:25→66:34→50:50(容量部)]である。
4  出発物ハロゲン化アルキルの塩酸塩を使用した。
【０２７０】
実施例181
2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド
【化２３９】
2004531535.tif 000262
実施例180のエステル(200mg, 0.59mmol)を2Mアンモニア/メタノール溶液(5ml)に溶解し、反応液を75℃で18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(6mg)を得た。
【化２４０】
2004531535.tif 000263
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [M-H+]322。
マイクロ分析: 実測: C, 68.41; H, 5.71; N, 19.93.  C16H16N4O  要求: C, 68.55; H, 5.75; N, 19.99%。
【０２７１】
実施例182
5-{[3,5-ジエチル-1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２４１】
2004531535.tif 000264
実施例122のピラゾール(440mg, 1.65mmol)のエタノール(5ml)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液で253μl, 3.14mmol)を加え、反応液を80℃で18時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を減圧留去し、残渣の黄色固形物を酢酸エチル(15ml)と水(10ml)に分配し、有機相を取り出した。水相を酢酸エチルで洗い(2×15ml)、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(490mg)を白色固形物として得た。
【化２４２】
2004531535.tif 000265
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]267。
マイクロ分析: 実測: C, 64.28; H, 5.52; N, 18.47.  C16H16N4O2・0.15H2O要求: C, 64.27; H, 5.49; N, 18.24%。
【０２７２】
実施例183
3-[({[4-(3-シアノ-5-フルオロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ベンズアミド
【化２４３】
2004531535.tif 000266
調製物75のピラゾール(320mg, 0.91mmol)、調製物80のアミン(680mg, 4.61mmol)及びイソプロパノール(5ml)の混合物を1.5時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5(容量部)]で溶出し精製し、生成物をDevelosil combi-rp C30 50×4.6mm 3μmカラムの分取用HPLCにより(混合比5:95の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル)/アセトニトリル[0〜6分95:5→50:50; 6〜7分50:50; 7〜7.1分50:50→5:95; 7.1〜8分5:95]の溶媒グラジエントで溶出して再精製し標記化合物(38mg)を得た。
【化２４４】
2004531535.tif 000267
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]380。
マイクロ分析: 実測: C, 51.32; H, 3.91; N, 13.69.  C20H18N5O2F・1.00CF3CO2H・1.10H2O  要求: C, 51.49; H, 4.16; N, 13.65%。
【０２７３】
実施例184-188
以下の表に掲げる一般式
【化２４５】
2004531535.tif 000268
で示される化合物は実施例183の化合物と類似の方法で、好適なピラゾール(P)とアミン(A)を出発物として合成した。
【０２７４】
【表２２】
2004531535.tif 000269
【０２７５】
【表２３】
2004531535.tif 000270
【０２７６】
1  本化合物の精製には分取用HPLCは不要であった。
2  本化合物のフラッシュクロマトグラフィー精製に使用した溶離液はジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5→90:10:1(容量部)]である。
3  生成物は微量のメタノールを含むジクロロメタンで練磨し、不純物である固形物を析出させた。これをろ去し、ろ液を減圧濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[90:10:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物を得た。
4  分取用HPLCに使用したカラムはLUNA C18 10μm 150×21.2mmである。
【０２７７】
実施例189
5-[(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化２４６】
2004531535.tif 000271
調製物82のジケトン(735mg, 2.50mmol)の酢酸(25ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でヒドラジン水和物(133μl, 2.75mmol)を加えた。64時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(25ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2→96:4(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(473mg)を白色固形物として得た。m.p. 168-170℃。
【化２４７】
2004531535.tif 000272
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]291。
マイクロ分析: 実測: C, 69.90; H, 4.85; N, 19.18.  C17H14N4O・0.10H2O  要求: C, 69.90; H, 4.90; N, 19.18%。
【０２７８】
実施例190
5-{[3,5-ジシクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２４８】
2004531535.tif 000273
調製物82のジケトン(294mg, 1.00mmol)の酢酸(10ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で2-ヒドロキシエチルヒドラジン(84mg, 1.10mmol)を加えた。64時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(25ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1→95:5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(137mg)を白色固形物として得た。m.p. 115-117℃。
【化２４９】
2004531535.tif 000274
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]335。
マイクロ分析: 実測: C, 67.63; H, 5.55; N, 16.35.  C19H18N4O2・0.17H2O  要求: C, 67.63; H, 5.48; N, 16.60%。
【０２７９】
実施例191
5-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化２５０】
2004531535.tif 000275
2-クロロエチルアミン塩酸塩(192mg, 1.65mmol)と実施例189のピラゾール(440mg, 1.50mmol)を溶融物として160℃で18時間加熱し、残渣をジクロロメタン(25ml)と10%炭酸カリウム水溶液(25ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0→95:5:0.5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(9.2mg)を白色固形物として得た。m.p. 175-177℃。
【化２５１】
2004531535.tif 000276
【０２８０】
実施例192
3-{[3-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル
【化２５２】
2004531535.tif 000277
及び
【０２８１】
実施例193
3-{[5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル
【化２５３】
2004531535.tif 000278
調製物86のジケトン(1.00g, 4.37mmol)の酢酸(10ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で2-ヒドロキシ-エチル-ヒドラジン(326μl, 4.80mmol)を加えた。18時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、オレンジ色の残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[50:50→100:0(容量部)]で溶出して精製し2種類の淡黄色油を得た。
低極性画分(実施例192) - 419mg
【化２５４】
2004531535.tif 000279
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]298。
マイクロ分析: 実測: C, 68.29; H, 6.51; N, 13.92.  C17H19N3O2  要求: C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13%。
高極性画分(実施例193) - 201mg
【化２５５】
2004531535.tif 000280
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]298。
マイクロ分析: 実測: C, 68.44; H, 6.49; N, 13.95.  C17H19N3O2  要求: C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13%。
【０２８２】
実施例194
3-[3-シクロプロピル-1-(2-アミノ-エチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-5-メチル-ベンゾニトリル
【化２５６】
2004531535.tif 000281
実施例192のアルコール(140mg, 0.47mmol)、トリフェニルホスフィン(309mg, 1.18mmol)及びフタルイミド(174mg, 1.18mmol)を窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロフラン(9ml)に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(232μl, 1.18mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を10分間で加えた。反応液を放置して室温に戻し、18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のエタノール(11ml)溶液にヒドラジン水和物(114μl, 2.35mmol)を加えた。この濃厚白色懸濁液を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌し、次いでメタノール(10ml)を加え、混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解した。有機相を2M塩酸(20ml)で抽出し、水相をジクロロメタンで洗い(5×10ml)、1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(50ml)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(135mg)を黄色油として得た。
【化２５７】
2004531535.tif 000282
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]297。
マイクロ分析: 実測: C, 63.81; H, 6.51; N, 17.30.  C17H20N4O・0.36CH2Cl2 要求: C, 63.78; H, 6.39; N, 17.14%。
【０２８３】
実施例195
3-[(3-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-メチルベンゾニトリル
【化２５８】
2004531535.tif 000283
調製物86のジケトン(150mg, 0.58mmol)の酢酸(1.3ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でヒドラジン水和物(31μl, 0.64mmol)を加えた。24時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[60:40→40:60(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(140mg)を得た。
【化２５９】
2004531535.tif 000284
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]254。
マイクロ分析: 実測: C, 68.35; H, 6.13; N, 15.10.  C15H15N3O・0.29EtOAc  要求: C, 68.72; H, 6.32; N, 14.88%。
【０２８４】
実施例196
3-{[1-(3-アミノプロピル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル
【化２６０】
2004531535.tif 000285
3-クロロプロピルアミン塩酸塩(62mg, 0.48mmol)と実施例123のピラゾール(113mg, 0.44mmol)とを溶融物として150℃で18時間加熱した。冷却後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[98:2:0→95:5:0.5(容量部)]で溶出して精製した。得られた油は不純物が残っていたので、アセトン(3ml)に溶解して、(L)-酒石酸(54mg, 0.44mmol)を加え、混合物を加熱して溶解を起こさせ、次いで冷却した。沈殿をアセトン(10ml)で洗い、ろ取して標記化合物(127mg)を白色固形物として得た。この生成物は酒石酸塩であった。
【化２６１】
2004531535.tif 000286
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]313。
マイクロ分析: 実測: C, 56.81; H, 6.57; N, 12.06.  C22H30N4O7  要求: C, 57.13; H, 6.54; N, 12.11%。
【０２８５】
実施例197
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-4-メトキシベンゾニトリル
【化２６２】
2004531535.tif 000287
2-メトキシ-5-シアノフェノール(285mg, 2.15mmol)と調製物2のジオン(348mg, 2.15mmol)との撹拌アセトン(20ml)溶液に室温で炭酸セシウム(700mg, 2.14mmol)を加えた。反応液を50℃で3時間加熱し、次いで室温に冷ました。混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン(5ml)に溶解し、水(5ml)で洗った。有機相を、5μM Whatman PTFEフリット付カートリッジを用いて分離し、減圧濃縮した。残渣を酢酸(5.4ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で2-ヒドロキシ-エチル-ヒドラジン(160μl, 2.15mmol)を加えた。18時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、オレンジ色の残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[25:75→50:50(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出して精製し標記化合物(182mg)を得た。
【化２６３】
2004531535.tif 000288
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]316。
マイクロ分析: 実測: C, 64.57; H, 6.73; N, 13.15.  C17H21N3O3  要求: C, 64.74; H, 6.71; N, 13.32%。
【０２８６】
実施例198-199
以下の表に掲げる一般式
【化２６４】
2004531535.tif 000289
で示される化合物は実施例197の化合物と類似の方法で、調製物2のβ-ジケトンと好適なアリールアルコールとを出発物として合成した。
【０２８７】
【表２４】
2004531535.tif 000290
【０２８８】
実施例200
2-{4-[3,5-ジ(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル}エタノール
【化２６５】
2004531535.tif 000291
調製物88の被保護アルコール(254mg, 0.53mmol)とp-トルエン-スルホン酸(10mg, 0.05mmol)とをメタノール(4ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)とジクロロメタン(20ml)に分配した。水相をジクロロメタン(10ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→93:7(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出して精製し標記化合物(56mg)を白色固形物として得た。m.p. 108-110℃。
【化２６６】
2004531535.tif 000292
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]393, [MNa+]415。
マイクロ分析: 実測: C, 63.62; H, 6.11; N, 21.11.  C21H24N6O2・0.06CH2Cl2要求: C, 63.63; H, 6.12; N, 21.14%。
【０２８９】
実施例201
2-{3,5-ジエチル-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]-1H-ピラゾール-1-イル}エタノール
【化２６７】
2004531535.tif 000293
調製物89の被保護アルコール(38.6mg, 0.09mmol)とp-トルエン-スルホン酸(3.5mg, 0.01mmol)とをメタノール(1ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した溶媒を減圧留去し、残渣を10%炭酸カリウム水溶液(4ml)とジクロロメタン(4ml)に分配した。水相をジクロロメタン(10ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1→98:2(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出して精製し標記化合物(23mg)を白色固形物として得た。m.p. 120-122℃。
【化２６８】
2004531535.tif 000294
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MNa+]367。
HRMS: [MH+]実測:345.1717. C18H22FN4O2 要求:345.1722。
【０２９０】
実施例202
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メトキシベンゾニトリル
【化２６９】
2004531535.tif 000295
調製物90の被保護アルコール(400mg, 1.00mmol)とp-トルエン-スルホン酸(19mg, 0.10mmol)とをメタノール(10ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)とジクロロメタン(20ml)に分配した。水相をジクロロメタン(40ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[93:7(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(56mg)を油として得た。
【化２７０】
2004531535.tif 000296
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]316。
マイクロ分析: 実測: C, 63.63; H, 6.76; N, 13.06.  C17H21N3O3・0.08CH2Cl2要求: C, 63.68; H, 6.68; N, 13.04%。
【０２９１】
実施例203
2-[4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン
【化２７１】
2004531535.tif 000297
実施例38のアルコール(371mg, 1.25mmol)、トリフェニルホスフィン(984mg, 3.75mmol)及びフタルイミド(552mg, 3.75mmol)を窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(738μl, 3.75mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を10分間で加えた。反応液を放置して室温に戻し、18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(25ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(303μl, 2.65mmol)を加えた。この懸濁液を窒素雰囲気下、45℃で4時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。次いで溶液をSCXカラムに通してメタノールで不純物を除去し、次いで2Mアンモニア/メタノール溶液で生成物を溶出した。次いで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[90:10:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(212mg)を油として得た。
【化２７２】
2004531535.tif 000298
マイクロ分析: 実測: C, 59.78; H, 6.50; N, 14.35.  C15H19F2N3O・0.26H2O要求: C, 60.05; H, 6.56; N, 14.01%。
【０２９２】
実施例204
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンズアミド
【化２７３】
2004531535.tif 000299
実施例163のアルコール(142mg, 0.44mmol)、トリフェニルホスフィン(346mg, 1.32mmol)及びフタルイミド(194mg, 1.32mmol)を窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロフラン(8ml)に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(260μl, 1.32mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を10分間で加えた。反応液を放置して室温に戻し、18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(9ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(107μl, 2.2mmol)を加えた。この懸濁液を窒素雰囲気下、45℃で4時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。次いで溶液をポリマーベースのスルホン酸型カラムに通してメタノールで不純物を除去し、次いで2Mアンモニア/メタノール溶液で生成物を溶出した。次いで生成物をアルミナフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[90:10:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(60mg)を油として得た。
【化２７４】
2004531535.tif 000300
HRMS: [MH+]実測: 321.1718  C16H21FN4O2要求: 321.1722。
【０２９３】
実施例205
3-[(3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-メチルベンゾニトリル
【化２７５】
2004531535.tif 000301
調製物91のジケトン(544mg, 2.10mmol)の酢酸(10ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でヒドラジン水和物(100μl, 2.10mmol)を加えた。64時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[66:34(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(308mg)を淡黄色油として得た。
【化２７６】
2004531535.tif 000302
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]256。
【０２９４】
実施例206
3-{[1-(2-アミノエチル)-3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル
【化２７７】
2004531535.tif 000303
実施例205のピラゾール(70mg, 0.27mmol)と2-クロロエチルアミン塩酸塩(38mg, 0.33mmol)を溶融物として150℃で18時間加熱した。残渣を冷却しシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(25mg)を得た。
【化２７８】
2004531535.tif 000304
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]300。
【０２９５】
実施例207
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-(2-ピリジニルメチル)アセトアミド
【化２７９】
2004531535.tif 000305
標準溶液: 調製物4の酸(800mg, 2.33mmol)、1H-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスファート(822mg, 3.50mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(603mg, 4.66mmol)を別々にN,N-ジメチルホルムアミド(3×13ml)に溶解した。
96穴プレートを用いて2-(メチルアミノ)ピリジン(3mg, 0.029mmol)を酸とカップリング試薬の前記標準溶液(3×170μl)で処理し、混合物を室温で14時間振とうした。溶媒を減圧留去し、混合物をジメチルスルホキシド(500μl)に溶解し、Magellen C8(2) 150×10mmカラム使用のHPLCにより、アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液[5:95→95:5(容量部)]のグラジエント移動相を使用して精製した。
保持時間: 5.69分。
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]434。
【０２９６】
実施例208
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセトニトリル
【化２８０】
2004531535.tif 000306
調製物8のピラゾール(1.00g, 2.60mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液をシアン化ナトリウム(284mg, 5.20mmol)の水(10ml)溶液に室温で一挙に加えた。反応液を80℃で14時間加熱し、室温に冷ました。溶媒を減圧留去し、得られた褐色固形物をジクロロメタン(50ml)と水(50ml)に溶解した。有機相を分離し、水(50ml)と食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去して褐色固形物を得た。この生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[50:50(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(500mg)を黄色固形物として得た。m.p. 150-152℃。
【化２８１】
2004531535.tif 000307
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]282。
【０２９７】
実施例209
1-{[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセチル}ピペリジン
【化２８２】
2004531535.tif 000308
標準溶液: 調製物92の酸(680mg, 2.16mmol)と1H-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスファート(761mg, 3.23mmol)を別々にN,N-ジメチルホルムアミド/トリエチルアミン(96:4)(2×17ml)に溶解した。
96穴プレートを用いてピペリジン(3mg, 0.031mmol)を酸とカップリング試薬の前記標準溶液(各250μl)で処理し、混合物を80℃で14時間振とうした。溶媒を減圧留去し、混合物をジメチルスルホキシド(500μl)に溶解し、Magellen C18(2) 150×10mmカラム使用のHPLCにより、アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液[5:95→95:5(容量部)]のグラジエント移動相を使用して精製した。
保持時間: 4.7分。
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]368。
【０２９８】
実施例210-217
以下の表に掲げる一般式
【化２８３】
2004531535.tif 000309
で示される化合物は実施例209の化合物と類似の方法で、好適なアミンを使用して合成した。
【表２５】
2004531535.tif 000310
実施例218
3-クロロ-5-[(5-{[(2-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化２８４】
2004531535.tif 000311
標準溶液: 調製物18の臭化物(850mg, 2.30mmol)をN-メチルピロリジノン(43ml)に溶解した。
96穴プレートを用いて2-クロロベンジルアミン(19mg, 0.13mmol)を調製物18の臭化物の標準溶液(500μl)で処理し、混合物を80℃で14時間振とうした。溶媒を減圧留去し、混合物をジメチルスルホキシド(500μl)に溶解し、Magellen C8(2)カラム使用のHPLCにより、アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液[5:95→95:5(容量部)]のグラジエント移動相を使用して精製した。
保持時間: 5.3分。
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]386。
【０２９９】
実施例219-249
以下の表に掲げる一般式
【化２８５】
2004531535.tif 000312
で示される化合物は実施例218の化合物と類似の方法で、好適なアミンを使用して合成した。
【表２６】
2004531535.tif 000313
【０３００】
【表２７】
2004531535.tif 000314
【０３０１】
【表２８】
2004531535.tif 000315
【０３０２】
【表２９】
2004531535.tif 000316
【０３０３】
実施例250
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル
【化２８６】
2004531535.tif 000317
調製物93の被保護アルコール(687mg, 1.65mmol)とp-トルエンスルホン酸(32mg, 0.17mmol)とをメタノール(16ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。4時間後、追加のp-トルエンスルホン酸(32mg, 0.17mmol)を加えた。18時間後、溶媒を減圧留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)とジクロロメタン(20ml)に分配した。水相をジクロロメタン(40ml)で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[97:3(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(487mg)を白色固形物として得た。m.p. 72℃。
【化２８７】
2004531535.tif 000318
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]332。
マイクロ分析: 実測: C, 61.36; H, 6.43; N, 12.55.  C17H21N3O2S  要求: C, 61.61; H, 6.39; N, 12.68%。
【０３０４】
実施例251
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル
【化２８８】
2004531535.tif 000319
Brockmanグレード1アルミナ(5g)に水(1ml)を加えてウェット・アルミナを調製した。実施例250の硫化物(134mg, 0.40mmol)の撹拌ジクロロメタン(2ml)溶液にウェット・アルミナ(400mg)とOxene (登録商標)(123mg, 0.4mmol)を順に加え、混合物を加熱還流した。1時間後、追加のOxene (123mg, 0.4mmol)を加え、混合物をさらに2時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をろ過し、固形物をジクロロメタン(20ml)で洗った。ろ液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1→90:10(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(92mg)を油として得た。
【化２８９】
2004531535.tif 000320
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [M+Na+]370。
【０３０５】
実施例252
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
【化２９０】
2004531535.tif 000321
実施例250の硫化物(133mg, 0.4mmol)の撹拌ジクロロメタン(2ml)溶液にマイナス78℃でm-クロロペルオキシ安息香酸(50重量%混合物で138mg, 0.4mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を加えた。冷浴をやめ、溶液を室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(6ml)を添加して混合物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3×5ml)。有機相分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。1H NMR (400MHz, CDCl3)分析の結果は残渣が所望生成物と実施例251由来硫化物との混合物であることを示唆した。この粗生成物混合物をジクロロメタン(2ml)に溶解し、マイナス78℃に冷却した後、m-クロロペルオキシ安息香酸(50重量%混合物で138mg, 0.4mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を加えた。冷却をやめ、混合物を室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(6ml)を添加して混合物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3×5ml)。有機相分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この粗生成物混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出し精製して、m-クロロペルオキシ安息香酸が混入した標記化合物を得た。この粗生成物のジクロロメタン溶液にマイナス78℃でジメチルスルホキシド(30μl, 0.4mmol)を加えた。冷却をやめ、混合物を室温で15分間撹拌した。10%炭酸カリウム水溶液(10ml)を添加して混合物をクエンチし、次いでジクロロメタンを留去した。残留水性混合物をジエチルエーテル(2×10ml)と酢酸エチル(10ml)で順次抽出した。有機相分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(26mg)を白色固形物として得た。m.p. 133℃。
【化２９１】
2004531535.tif 000322
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [M+Na+]385。
HRMS: [MH+]364.1329.  C18H20N6O2  要求:364.1326。
【０３０６】
実施例253
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリル
【化２９２】
2004531535.tif 000323
調製物94の被保護アルコール(180mg, 0.39mmol)の撹拌メタノール(4ml)溶液にp-トルエンスルホン酸(89mg, 0.47mmol)を加えた。室温で18時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン(5ml)と10%炭酸カリウム水溶液(5ml)に分配した。水相を分離し、ジクロロメタン(3ml)で抽出した。有機相分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]とジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[80:20:1(容量部)]で順次溶出し精製して標記化合物(63mg)を油として得た。
【化２９３】
2004531535.tif 000324
LRMS(APCl): m/z [MH+]373。
HRMS: [MH+]373.2234.  C20H29N4O3  要求:373.2234。
【０３０７】
実施例254-256
以下の表に掲げる一般式
【化２９４】
2004531535.tif 000325
で示される化合物は実施例253の化合物と類似の方法で、調製物95-97の好適な被保護アルコール(PA)を出発物として合成した。
【０３０８】
【表３０】
2004531535.tif 000326
【０３０９】
実施例257
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メトキシベンゾニトリル
【化２９５】
2004531535.tif 000327
実施例202のアルコール(87mg, 0.28mmol)、トリフェニルホスフィン(220mg, 0.84mmol)及びフタルイミド(124mg, 0.84mmol)を窒素雰囲気下、0℃でテトロヒドロフラン(5ml)に溶解し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(165μl, 0.84mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を滴下した。反応液を放置して室温に戻し、次いで18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(68μl, 1.40mmol)を加えた。この懸濁液を窒素雰囲気下、室温で48時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。この溶液をSCXカラムに通して、メタノールで不純物を除去し、次いでアンモニアの2Mメタノール溶液で生成物を溶出した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]とジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[90:10:1(容量部)]で順次溶出し精製して標記化合物(67mg)を油として得た。
【化２９６】
2004531535.tif 000328
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]315。
HRMS: [MH+]315.1819.  C17H23N4O2  要求:315.1816。
【０３１０】
実施例258
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
【化２９７】
2004531535.tif 000329
【０３１１】
実施例164のアルコール(162mg, 0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(362mg, 1.38mmol)及びフタルイミド(203mg, 1.38mmol)を窒素雰囲気下、0℃でテトロヒドロフラン(8ml)に溶解し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(272μl, 1.38mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を滴下した。反応液を放置して室温に戻し、次いで18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(9ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(112μl, 2.3mmol)を加えた。この懸濁液を窒素雰囲気下、室温で48時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。この溶液をSCXカラムに通して、メタノールで不純物を除去し、次いでアンモニアの2Mメタノール溶液で生成物を溶出した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]とジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[90:10:1(容量部)]で順次溶出し精製して標記化合物(62mg)を油として得た。
【化２９８】
2004531535.tif 000330
LRMS(APCl): m/z [MH+]351。
HRMS: [MH+]351.1929.  C19H22N4O2  要求:351.1928。
【０３１２】
実施例259
3,5-ジクロロフェニル-3-メチル-5-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル=エーテル
【化２９９】
2004531535.tif 000331
調製物92の酸(100mg, 0.33mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にカルボニルジイミダゾール(59mg, 0.36mmol)を一挙に加えた。30分後、室温で(1Z)-N-ヒドロキシエタンイミドアミド(27mg, 0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。追加のカルボニルジイミダゾール(59mg, 0.36mmol)を加え、混合物を100℃で12時間撹拌した。室温に覚ました後、水(30ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×20ml)。有機相分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して褐色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[30:70(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(40mg)を淡黄色油として得た。
【化３００】
2004531535.tif 000332
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]339。
【０３１３】
実施例260
3-フルオロ-5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化３０１】
2004531535.tif 000333
調製物99の被保護アルコール(85mg, 0.21mmol)の撹拌メタノール(0.5ml)溶液にp-トルエンスルホン酸(4mg, 0.02mmol)を加えた。5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン(20ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[60:40→40:60(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(54mg)を白色固形物として得た。
【化３０２】
2004531535.tif 000334
マイクロ分析: 実測: C, 51.38; H, 3.52; N, 12.37.  C14H11F4N3O2  要求: C, 51.07; H, 3.37; N, 12.76%。
【０３１４】
実施例261
5-[(3,5-ジエチル-1-{2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化３０３】
2004531535.tif 000335
実施例119のアルコール(5.0g, 16.11mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(65ml)に0℃で、2-メトキシエトキシメチルクロリド(2.39ml, 20.94mmol)と水素化ナトリウム(60%油分散液として838mg, 20.94mmol)を順次加えた。10分後、反応混合物を50℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、飽和塩化アンモニウム水溶液(3ml)を滴下して混合物を希釈した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(250ml)と水(200ml)に分配した。水相を分離し、ジクロロメタン(150ml)で抽出した。有機相分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタンとジクロロメタン/メタノール[99:1(容量部)]で順次溶出し精製して標記化合物(5.38g)を無色油として得た。
【化３０４】
2004531535.tif 000336
マイクロ分析: 実測: C, 62.11; H, 6.67; N, 13.51.  C21H26N4O4・0.43H2O要求: C, 62.09; H, 6.67; N, 13.79%。
【０３１５】
実施例262
3-シアノ-5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンズアミド
【化３０５】
2004531535.tif 000337
調製物100のピラゾール(60mg)の撹拌ジクロロメタン(4ml)溶液に三塩化アルミニウム(134mg, 1mmol)を加えた。18時間後、氷を加え、次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水(30ml)で希釈し、ジクロロメタン(2×40ml)で抽出した。有機相分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(25mg)を無色ガラスとして得た。
【化３０６】
2004531535.tif 000338
【０３１６】
実施例263
5-{[5-エチル-3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化３０７】
2004531535.tif 000339
調製物102のピラゾール(219mg, 0.57mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(2.5ml)に飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.5ml)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、18時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)と水(20ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→90:10(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(68mg)を白色固形物として得た。
【化３０８】
2004531535.tif 000340
【０３１７】
実施例264
5-{[5-エチル-3-(1-ヒドロキシエチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化３０９】
2004531535.tif 000341
調製物103のピラゾール(80mg, 0.19mmol)の撹拌メタノール(1ml)にp-トルエンスルホン酸(4mg, 0.02mmol)を加えた。室温で5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)と水(20ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→95:5(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(44mg)を白色固形物として得た。
【化３１０】
2004531535.tif 000342
【０３１８】
実施例265
3-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
【化３１１】
2004531535.tif 000343
調製物105のピラゾール(235mg, 0.46mmol)の撹拌ジクロロメタン(4ml)溶液に三塩化アルミニウム(373mg, 2.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌後、水(6ml)で希釈し、ジクロロメタン(6ml)で抽出した。有機相分を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1→80:20(容量部)]の溶媒グラジエントとジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[80:20:1(容量部)]で順次溶出し精製して不純物を含んだ標記化合物の試料(44mg)を白色固形物として得た。この生成物をPhenomonex Luna C18 150×21.2mmカラム使用のHPLCにより(混合比5:95の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル)/アセトニトリル[0〜1分80:20; 1〜7分80:20→0:100; 7〜12分0:100; 12〜12.1分0:100→80:20; 12.1〜15分80:20]の溶媒グラジエントで溶出して再精製し標記化合物(38mg)を白色固形物として得た。
保持時間: 5.7分。
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]422。
【０３１９】
実施例266-268
以下の表に掲げる一般式
【化３１２】
2004531535.tif 000344
で示される化合物は実施例265の化合物と類似の方法で、調製物106-108の好適な被保護アルコール(PA)を使用して合成した。
【０３２０】
【表３１】
2004531535.tif 000345
【０３２１】
実施例269
5-[({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]ニコチンアミド
【化３１３】
2004531535.tif 000346
調製物111のアミン(650mg, 1.70mmol)の撹拌イソプロピルアルコール(6ml)溶液に調製物18のピラゾール(210mg, 0.57mmol)と炭酸カリウム(240mg, 1.70mmol)を順に加えた。反応混合物を1.5時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を減圧濃縮し、粗生成物混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5→90:10:1→80:20:1(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出して精製し、不純物が混じった目的生成物の試料を得た。再びフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[100:0:0→95:5:0.5→90:10:1(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出して精製し標記化合物(10mg)を淡黄色固形物として得た。
【化３１４】
2004531535.tif 000347
C19H18N6O2Cl要求: 397.1175。
【０３２２】
実施例270
2-[({[4-(3-クロロ-5-シアノフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}アミノ)メチル]イソニコチンアミド
【化３１５】
2004531535.tif 000348
調製物115のアミン(250mg, 1.66mmol)と調製物18のピラゾール(155mg, 0.42mmol)との撹拌イソプロピルアルコール(6ml)懸濁液にテトラヒドロフラン(2ml)を加えた。混合物を2時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[85:15:1(容量部)]で溶出して精製し、不純物が混じった標記化合物の試料を得た。この生成物をPhenomonex Luna C8(II) 10μM 150×21.2mmカラム使用のHPLCにより(混合比5:95の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル)/アセトニトリル[0〜6分95:5→0:100; 6〜10分0:100]の溶媒グラジエントで溶出して再精製し標記化合物(65mg)をオフホワイトの固形物として得た。
保持時間: 3.40分。
【化３１６】
2004531535.tif 000349
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH-]397。
マイクロ分析: 実測: C, 44.56; H, 3.41; N, 14.07. C19H17N6O2Cl・1.9CF3CO2H要求: C, 44.64; H, 3.11; N, 13.70%。
【０３２３】
実施例271
リン酸ジ(tert-ブチル)2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル
【化３１７】
2004531535.tif 000350
実施例119のアルコール(500mg, 1.60mmol)の撹拌ジクロロメタン(5ml)溶液にテトラゾール(226mg, 3.20mmol)とジ-tert-ブチル-N,N-ジイソプロピルホスホアミダイト(1.02ml, 3.20mmol)を順に加えた。室温で4時間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、m-クロロペルオキシ安息香酸(50重量%混合物として1.0g, 3mmol)を少しずつ加えた(発熱に注意)。10分後、混合物を室温に温め、ジクロロメタン(50ml)で希釈した。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で洗い、水相分を分離し、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機相分を合わせ、食塩水(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[100:0:0→99:1:0.1→98:2:0.2(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(660mg)を得た。
【０３２４】
【化３１８】
2004531535.tif 000351
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]525。
マイクロ分析: 実測: C, 57.77; H, 7.38; N, 10.33. C25H35N4O5P・H2O 要求: C, 57.68; H, 7.16; N, 10.76%。
【０３２５】
実施例272
リン酸二水素2-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル
【化３１９】
2004531535.tif 000352
実施例271のリン酸エステル(250mg, 0.48mmol)の撹拌ジクロロメタン(10ml)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。反応混合物を放置して室温に戻し、4時間後に減圧濃縮した。残渣をPhenomonex Luna C8(II) 10μM 150×21.2mmカラム使用のHPLCにより(混合比5:95の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル)/アセトニトリル[0〜1.9分95:5; 2〜10分90:10→30:70; 10.0〜13.8分30:70; 13.8〜13.9分30:70→95:5; 13.9〜15分95:5]の溶媒グラジエントで溶出して精製し、目的生成物の試料を得た。この試料をアセトニトリル/水からの再結晶により再精製して標記化合物を白色固形物として得た。m.p. 198-199℃。
保持時間: 2.31分。
【化３２０】
2004531535.tif 000353
マイクロ分析: 実測: C, 50.99; H, 4.92; N, 14.06. C17H19N4O5P・0.5H2O 要求: C, 51.13; H, 5.05; N, 14.03%。
【０３２６】
実施例273
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル硫酸塩
【化３２１】
2004531535.tif 000354
実施例119のピラゾール(200mg, 0.65mmol)の撹拌アセトン(5ml)溶液に硫酸(2M水溶液で0.32ml, 0.64mmol)を加え、混合物を室温で撹拌し、溶媒を留去した。残渣を(トルエン/アセトンから)再結晶させ標記化合物(160mg)を白色粉末として得た。m.p. 105-110℃。
【化３２２】
2004531535.tif 000355
マイクロ分析: 実測: C, 50.29; H, 4.90; N, 13.48. C17H18N4O2・H2SO4 要求: C, 49.99; H, 4.93; N, 13.72%。
【０３２７】
実施例274
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル=ベンゼンスルホン酸塩
【化３２３】
2004531535.tif 000356
実施例119のピラゾール(20g, 65mmol)の撹拌アセトン(200ml)溶液にベンゼンスルホン酸(10.7g, 68mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を2回(アセトンから)再結晶させて、標記化合物(16.2g)を白色粉末として得た。m.p. 142-144℃。
【化３２４】
2004531535.tif 000357
マイクロ分析: 実測: C, 58.86; H, 5.13; N, 11.88. C23H24N4O5S 要求: C, 58.96; H, 5.16; N, 11.96%。
【０３２８】
実施例275
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル=トシラート塩
【化３２５】
2004531535.tif 000358
実施例119のピラゾール(300mg, 1.00mmol)の撹拌エタノール(2ml)懸濁液にp-トルエンスルホン酸(202mg, 1.10mmol)を加え、混合物を油浴で、固形物が溶解するまで加熱した。反応混合物を室温に冷却し減圧濃縮した。残渣を(ジエチルエーテルから)結晶させ、ろ過し、(イソプロピルアルコールから)再結晶させて、標記化合物(200mg)を白色固形物として得た。m.p. 120℃。
【化３２６】
2004531535.tif 000359
マイクロ分析: 実測: C, 59.64; H, 5.46; N, 11.60. C24H26N4O5S 要求: C, 59.74; H, 5.43; N, 11.61%。
【０３２９】
実施例276
5-{[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル=メシラート塩
【化３２７】
2004531535.tif 000360
実施例119のピラゾール(250mg, 0.83mmol)の撹拌イソプロピルアルコール(3ml)懸濁液にメタンスルホン酸(52μl, 0.91mmol)を加え、混合物を油浴で、固形物が溶解するまで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1mlの容量まで減圧濃縮した。白色沈殿を冷イソプロピルアルコールで洗い、標記化合物(239mg)を白色固形物として得た。m.p. 144-146℃。
【化３２８】
2004531535.tif 000361
マイクロ分析: 実測: C, 53.20; H, 5.52; N, 13.68. C18H22N4O5S 要求: C, 53.19; H, 5.46; N, 13.78%。
【０３３０】
実施例277
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル=ビスメシラート塩
【化３２９】
2004531535.tif 000362
実施例125のアミン(119mg, 0.40mmol)の撹拌エタノール(2ml)溶液にメタンスルホン酸(0.84Mエタノール溶液で1.00ml, 0.84mmol)を加えた。反応混合物を減圧濃縮して若干のエタノールを留去した。ジエチルエーテルとアセトンの混合物を加え、形成された白色沈殿をろ取し、ジエチルエーテル/アセトンで洗い、標記化合物(153mg)を白色固形物として得た。m.p. 146-148℃。
【０３３１】
【化３３０】
2004531535.tif 000363
LRMS(サーモスプレー): m/z [遊離塩基+H+]299。
マイクロ分析: 実測: C, 45.83; H, 6.12; N, 11.27. C19H30N4O7S2・0.50H2O 要求: C, 45.68; H, 6.25; N, 11.21%。
【０３３２】
実施例278
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル--=リン酸塩
【化３３１】
2004531535.tif 000364
実施例125のアミン(251mg, 0.84mmol)の撹拌エタノール(5ml)溶液にリン酸(63μl, 0.93mmol)を加えた。形成された沈殿をろ取し、エタノールとジエチルエーテルで順次洗い、乾燥させて標記化合物(265mg)を白色固形物として得た。m.p. 210-211℃。
【化３３２】
2004531535.tif 000365
LRMS(サーモスプレー): m/z [遊離塩基+H+]299。
マイクロ分析: 実測: C, 51.26; H, 6.36; N, 14.08. C17H25N4O5P 要求: C, 51.51; H, 6.36; N, 14.14%。
【０３３３】
実施例279
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル(L)酒石酸塩
【化３３３】
2004531535.tif 000366
実施例125のアミン(500mg, 1.68mmol)の撹拌アセトン(15ml)溶液に(L)-酒石酸(252mg, 1.68mmol)を加え、混合物を油浴で、完全に溶解するまで加熱した。混合物を室温に冷やし、形成された沈殿をろ取し、アセトンで洗い、標記化合物(515mg)を白色粉末として得た。m.p. 159-161℃。
【化３３４】
2004531535.tif 000367
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [遊離塩基+H+]299。
マイクロ分析: 実測: C, 54.80; H, 6.38; N, 12.11. C21H28N4O7・0.65H2O 要求: C, 54.81; H, 6.42; N, 12.10%。
【０３３４】
実施例280
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル=コハク酸塩
【化３３５】
2004531535.tif 000368
実施例125のアミン(235mg, 0.79mmol)の撹拌アセトン(7ml)溶液にコハク酸(93mg, 0.79mmol)を加えた。2分後、窒素ガス流下、混合物を〜3mlに濃縮すると白色沈殿が形成された。沈殿をろ取し、アセトンで洗って標記化合物(172mg)を白色結晶として得た。m.p. 155℃。
【化３３６】
2004531535.tif 000369
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [遊離塩基+H+]299。
マイクロ分析: 実測: C, 60.47; H, 6.77; N, 13.39. C21H28N4O5 要求: C, 60.56; H, 6.78; N, 13.45%。
【０３３５】
実施例281
3-{[1-(2-アミノエチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-メチルベンゾニトリル(L)クエン酸塩
【化３３７】
2004531535.tif 000370
実施例125のアミン(140mg, 0.47mmol)の撹拌アセトン(3ml)溶液にクエン酸(90mg, 0.47mmol)を加えた。混合物を完全に溶解するまで撹拌した。混合物を窒素ガス流下〜1mlに濃縮し、冷蔵庫で1.5時間冷やした。形成された沈殿をろ取して標記化合物(149mg)を白色粉末として得た。m.p. 180-182℃。
【化３３８】
2004531535.tif 000371
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [遊離塩基+H+]299。
マイクロ分析: 実測: C, 56.19; H, 6.20; N, 11.31. C23H30N4O8 要求: C, 56.32; H, 6.16; N, 11.42%。
【０３３６】
実施例282
5-[[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化３３９】
2004531535.tif 000372
調製物45のジケトン(30.5g, 113mmol)の酢酸(300ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で2-ヒドロキシエチルヒドラジン(8.43ml, 124mmol)を滴下した。反応液を室温で90分間撹拌し、溶媒を減圧留去してオレンジ色固形物を得た。これを同じ要領で行った別の反応に由来するオレンジ色固形物と合せて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[75:25(容量部)]で溶出して精製し標記化合物を白色固形物として得た。1H NMR分析でわずかな不純物の存在が示されたので、この生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[50:50(容量部)]で溶出して再精製し標記化合物(50g)を白色固形物として得た。m.p. 125℃。
【化３４０】
2004531535.tif 000373
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]311。
マイクロ分析: 実測: C, 65.62; H, 5.85; N, 18.04. C17H18N4O2 要求: C, 65.64; H, 5.84; N, 18.05%。
【０３３７】
実施例283
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン及び2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルアミン
【化３４１】
2004531535.tif 000374
実施例42のピラゾール(1.03g, 4.00mmol)と2-クロロエチルアミン塩酸塩(510mg, 4.40mmol)を溶融物として150℃で24時間加熱した。反応液を冷まし、残渣のジクロロメタン(100ml)溶液を1M炭酸カリウム水溶液(50ml)、食塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[93:7:1(容量部)]で溶出して精製し位置異性体混合比85:15の標記化合物(768mg)を無色油として得た。
【化３４２】
2004531535.tif 000375
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]300。
以下の調製物例では前記実施例で使用した若干の中間体についてその合成法を説明する。
【０３３８】
調製物1
3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2,4-ペンタンジオン
【化３４３】
2004531535.tif 000376
3,5-ジクロロフェノール(250mg, 1.53mmol)と炭酸カリウム(233  mg, 1.69mmol)との撹拌アセトン(7.7ml)懸濁液に窒素雰囲気下、室温で2-クロロ-2,4-ペンタンジオン(1.83μL, 1.53mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで3.5時間加熱還流した。冷却後、ヨウ化ナトリウム(230mg, 1.53mmol)を加え、さらに3.5時間還流を続行した。再び冷却後、混合物を水(5ml)で希釈しドラフトチャンバー内で減圧濃縮してアセトンを留去した(注意: 催涙物質発生のおそれあり)。得られた赤色水溶液を2M塩酸(5ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×10ml)。有機相を合わせ、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(10ml)と食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して赤色油(344mg)を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[20:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(118mg)をクリーム色固形物として得た。m.p. 91-92℃。
【化３４４】
2004531535.tif 000377
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]278。
マイクロ分析: 実測: C, 50.43; H, 3.84.  C11H10Cl2O3  要求:  C, 50.60; H, 3.86%。
【０３３９】
調製物2
4-クロロ-3,5-ヘプタンジオン
【化３４５】
2004531535.tif 000378
臭化テトラブチルアンモニウム(1.26g, 3.9mmol)をドライ・アセトニトリル(116ml)に溶解し、淡黄色の撹拌溶液に窒素雰囲気下、室温でクロロトリメチルシラン(29.7ml, 0.234mol)を滴下した。得られた溶液を氷浴につけ、3,5-ヘプタンジオン(10.6ml, 78.0mmol)とドライ・ジメチルスルホキシド(16.6ml, 0.234mol)とを順次5分間で滴下して黄色溶液とし、この溶液を撹拌しながら4時間で室温に戻した。混合物を水(1L)で希釈し、10分間撹拌し、次いでエーテルで抽出した(1×500ml, 2×250ml)。エーテル相を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物を減圧蒸留して標記化合物(5.5g)を淡黄色油として得た。b.p. 102-105℃/54mmHg。マイクロ分析によれば約10%の4,4-ジクロロ-3,5-ヘプタンジオンを含有していた。
【化３４６】
2004531535.tif 000379
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]180(標記化合物), 214(二塩化不純物)。
【０３４０】
調製物3
4-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-オキソブタン酸エチル
【化３４７】
2004531535.tif 000380
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール(800mg, 2.81mmol; 実施例3)の撹拌ドライN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として250mg, 6.17mmol)を加えた。5分間撹拌して水素を発生させ、次いで4-クロロアセト酢酸エチル(0.42ml, 3.09mmol)を加えた。30分後、水(0.5ml)を添加して反応混合液をクエンチし、減圧濃縮した。残渣の酢酸エチル(50ml)溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)と水(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[30:70(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(1.1g)を白色固形物として得た。m.p. 82-84℃。
【化３４８】
2004531535.tif 000381
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]413。
マイクロ分析: 実測: C, 55.13; H, 5.34; N, 6.89..  C15H15Cl2O  要求:  C, 55.22; H,5.37; N, 6.78%。
【０３４１】
調製物4
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸
【化３４９】
2004531535.tif 000382
実施例9のエステル(2g, 5.6mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(20ml)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1N, 6.2ml, 6.2mmol)を0℃で滴下した。1時間後溶媒を減圧留去し、次いで塩酸(20ml)を激しく撹拌しながら加えた。得られた白色沈殿をろ取し、エーテルで洗い(3×30ml)、バキュームピストルを用いて60℃/10mmHgで乾燥させ、標記化合物(1.5g)を白色固形物として得た。m.p. 157-158℃。
【化３５０】
2004531535.tif 000383
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [M-H+]341。
【０３４２】
調製物5
1-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-ブタノン
【化３５１】
2004531535.tif 000384
3,5-ジクロロフェノール(49g, 0.30mol)の撹拌アセトン(900ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で炭酸セシウム(108g, 0.33mol)を一挙に加えた。この懸濁液に1-ブロモ-2-ブタノン(30.6ml, 0.30mmol)のアセトン(300ml)溶液を滴下し、懸濁液を2時間加熱還流した。懸濁液を室温に冷やし、水(200ml)を加え、アセトンを減圧留去した。混合物をジクロロメタンで抽出し(2×300ml)、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して透明油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/シクロヘキサン[50:50(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(65g)を黄色油として得た。
【化３５２】
2004531535.tif 000385
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]250。
【０３４３】
調製物5
2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1-(ジメチルアミノ)-1-ペンテン-3-オン
【化３５３】
2004531535.tif 000386
Dean-Stark装置を用いて調製物5のケトン(65g, 0.28mol)のN,N-ジメチルホルムアミド=ジメチルアセタール(75ml, 0.56mol)溶液を100℃で10時間加熱した。反応液を冷まし、減圧濃縮して褐色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[90:10(容量部)]とペンタン/酢酸エチル[60:40(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(55g)を黄色油として得たが、これは静置状態で凝固した。得られた黄色固形物をペンタン(100ml)で洗い、乾燥させて標記化合物(28g)を黄色固形物として得た。m.p. 96-97℃。
【化３５４】
2004531535.tif 000387
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]288。
【０３４４】
調製物7
1-アセチル-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
【化３５５】
2004531535.tif 000388
塩化アセチル(1.21ml, 17.1mmol)と実施例53のピラゾール(4.00g, 15.6mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として684mg, 17.1mmol)を加えた。反応液を0℃で1時間撹拌し、次いで水(100ml)を加えてクエンチした。水相をエーテルで抽出した(2×50ml)。有機相を合わせ、水(30ml)と食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して黄色固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/エーテル[90:10(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(3.0g)を白色固形物として得た。m.p. ＜60℃。
【化３５６】
2004531535.tif 000389
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]299。
【０３４５】
調製物8
1-アセチル-3-(ブロモメチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-メチル-1H-ピラゾール
【化３５７】
2004531535.tif 000390
調製物7のピラゾール(3.00g, 10.0mmol)の撹拌1,1,1-トリクロロエタン(40ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でN-ブロモスクシンイミド(2.70g, 15.0mmol)を加えた。反応液を80℃で1時間加熱し、次いでアゾビスイソブチロニトリル(2mg)を加え、反応混合物をさらに3時間加熱した。反応液を室温に冷まし、固形物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣の黄色油を酢酸エチル(100ml)に溶解した。酢酸エチル溶液を1M炭酸ナトリウム水溶液(30ml)、水(30ml)及び食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して黄色固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[90:10(容量部)]で溶出して精製し、得られた黄色固形物を氷冷エーテル(20ml)で洗って標記化合物(2.3g)を白色固形物として得た。m.p.111-113℃。
【化３５８】
2004531535.tif 000391
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]379。
【０３４６】
調製物9
4-(3-シアノフェノキシ)-3,5-ヘプタンジオン
【化３５９】
2004531535.tif 000392
調製物2のβ-ジケトン(1.79g, 11.0mmol)、3-シアノフェノール(1.3g, 11.0mmol)、炭酸セシウム(3.58g, 11.0mmol)及びアセトン(44ml)の混合物を2時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(50ml)と水(25ml)に分配した。有機相を分離し、食塩水(25ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[10:90(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(1.10g)を黄色油として得た。
【化３６０】
2004531535.tif 000393
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]263。
【０３４７】
調製物10
3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリンカルボン酸tert-ブチル
【化３６１】
2004531535.tif 000394
3-モルホリンカルボン酸(1.00g, 7.63mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(50ml)懸濁液に窒素雰囲気下、室温でボラン(1.0Mテトラヒドロフラン溶液で38.1ml, 38.1mmol)を滴下した。反応液を加熱還流して均質化し、次いで加熱を12時間続行した。反応液を室温に冷まし、減圧濃縮して褐色油を得た。この残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、室温で5日間撹拌した。次いで二炭酸ジ-tert-ブチル(1.66g, 7.63mmol)を加え、反応液を12時間撹拌した。反応液をエーテル(100ml)で希釈した。有機相を分離し、食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[50:50(容量部)]と酢酸エチルで順次溶出して精製し標記化合物(1.30g)を無色油として得た。
【化３６２】
2004531535.tif 000395
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]218。
【０３４８】
調製物11
3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-4-モルホリンカルボン酸tert-ブチル
【化３６３】
2004531535.tif 000396
調製物10のアルコール(1.20g, 5.52mmol)とメタンスルホン酸無水物(1.44g, 5.52mmol)との撹拌ジクロロメタン(50ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン(1.15ml, 8.29mmol)を滴下した。反応液を1時間撹拌し、次いで水(50ml)上に注いだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[50:50(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(1.20g)を無色油として得た。
【化３６４】
2004531535.tif 000397
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]313。
【０３４９】
調製物12
メチル-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-オキソペンタノアート
【化３６５】
2004531535.tif 000398
メチル-2-クロロ-3-ペンタノアート(25.0g, 152mmol)、3,5-ジクロロフェノール(24.6g, 152mmol)、炭酸セシウム(54.4g, 167mmol)及びアセトン(500ml)の混合物を2時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(100ml)と水(50ml)に分配した。有機相を分離し、食塩水(25ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮してオレンジ色の油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/トルエン[90:10(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(40.0g)をピンク色の油として得た。
【化３６６】
2004531535.tif 000399
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]308。
【０３５０】
調製物13
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-エチル-2-(2-ヒドロキシエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン
【化３６７】
2004531535.tif 000400
調製物12のケトエステル(15.0g, 51.5mol)の撹拌氷酢酸(100ml)溶液に2-ヒドロキシエチルヒドラジン(4.30g, 56.7mmol)の氷酢酸(2.0ml)溶液を加え、得られた溶液を室温で48時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(10.1g)を無色油として得た。
【化３６８】
2004531535.tif 000401
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]317。
マイクロ分析: 実測: C, 48.86; H, 4.44; N, 9.01.  C13H14N2O3Cl2  要求: C, 49.23; H, 4.45; N, 8.33%。
【０３５１】
調製物14
2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-エチル-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン
【化３６９】
2004531535.tif 000402
調製物13のピラゾール(14.3g, 45.0mmol)とイミダゾール(3.98g, 58.5mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(90ml)溶液にtert-ブチルジメチルシリル塩化物(8.14g, 54.0mmol)を一挙に加え、得られた溶液を室温で48時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)と水(300ml)に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[95:5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(9.56g)を無色油として得た。
【化３７０】
2004531535.tif 000403
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]431。
マイクロ分析: 実測: C, 52.87; H, 6.52; N, 6.46.  C19H28N2O3Cl2Si 要求: C, 52.90; H, 6.54; N, 6.49%。
【０３５２】
調製物15
1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル=トリフルオロメタンスルホナート
【化３７１】
2004531535.tif 000404
調製物14のピラゾール(4.10g, 9.50mmol)とトリエチルアミン(1.60ml, 11.4mmol)との撹拌ジクロロメタン(20ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でフェニルトリフルアミド(3.70g, 10.5mmol)を一挙に加えた。反応液を2時間撹拌し、次いで水(50ml)上に注いだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶出して精製し標記化合物(5.10g)を紫色の油として得た。
【化３７２】
2004531535.tif 000405
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]563。
【０３５３】
調製物16
3-(1-アセチル-2-オキソプロポキシ)-5-クロロベンゾニトリル
【化３７３】
2004531535.tif 000406
3-クロロ-2,4-ペンタンジオン(6.73g, 50.0mmol)、調製物36のフェノール(7.67g, 50.0mmol)、炭酸セシウム(18.0g, 55.4mmol)及びアセトン(40ml)の混合物を2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)とアセトン(30ml)を加え、反応液を70℃でさらに12時間加熱した。冷却後、固形物をろ取し1M塩酸(150ml)に溶解した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し(3×100ml)、有機相を合わせて食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して標記化合物(5.50g)を褐色油として得た。m.p. 105-108℃。
【化３７４】
2004531535.tif 000407
【０３５４】
調製物17
3-[(1-アセチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-クロロベンゾニトリル
【化３７５】
2004531535.tif 000408
塩化アセチル(1.50ml, 21.0mmol)と実施例76のピラゾール(4.80g, 19.4mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として840mg, 21.0mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間撹拌し、次いで水(200ml)を加えてクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した(3×120ml)。有機相を合わせ、水(50ml)と食塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して黄色固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶出して精製し標記化合物(5.00g)を白色固形物として得た。m.p. ＜60℃。
【化３７６】
2004531535.tif 000409
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]290。
【０３５５】
調製物18
3-{[1-アセチル-3-(ブロモメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル
【化３７７】
2004531535.tif 000410
調製物17のピラゾール(5.00g, 17.3mmol)の撹拌1,1,1-トリクロロエタン(70ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でN-ブロモスクシンイミド(4.60g, 25.6mmol)を加えた。反応液を80℃で3時間加熱し、室温に冷却した。追加のN-ブロモスクシンイミド(2.00g, 11.2mmol)を加え、反応混合物を80℃でさらに4時間加熱した。反応液を室温に冷まし、減圧濃縮し、残渣の黄色油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/ジクロロメタン[25:75(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(2.30g)を白色固形物として得た。m.p.122-123℃。
【化３７８】
2004531535.tif 000411
【０３５６】
調製物19
3-クロロ-5,5-ジメチル-2,4-ヘキサンジオン
【化３７９】
2004531535.tif 000412
臭化テトラブチルアンモニウム(1.13g, 3.50mmol)をドライ・アセトニトリル(100ml)に溶解し、その撹拌淡黄色溶液に窒素雰囲気下、室温でクロロトリメチルシラン(26.8ml, 0.21mol)を滴下した。得られた溶液を氷浴で冷やし、5,5-ジメチルヘキサン-2,4-ジオン(10.0g, 70.4mmol)とドライ・ジメチルスルホキシド(14.7ml, 0.21mol)を順次5分間で滴下し、得られた黄色溶液を撹拌しながら3時間で徐々に室温に戻した。混合物を水(1000ml)で希釈し、10分間撹拌し、次いでエーテルで抽出した(1×500ml, 2×250ml)。エーテル相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物を減圧蒸留により精製して標記化合物(10.0g)を淡黄色油として得た。b.p. 220-225℃/60mmHg。
【化３８０】
2004531535.tif 000413
【０３５７】
調製物20
4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
【化３８１】
2004531535.tif 000414
4-シアノベンズアルデヒド(12.0g, 92.0mmol)、メチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液で69ml, 137mmol)及び硫酸マグネシウム(45g)をジクロロメタン(300ml)と混ぜて室温で5日間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色油を得た。この油をメタノール(200ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（4.10g, 109mmol)を、激しく撹拌しながら、慎重に加えた。添加完了後、反応液を1時間撹拌し、混合物を減圧濃縮した。残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液(200ml)に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し(2×200ml)、有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して標記化合物(13.4g)を淡黄色油として得た。
【化３８２】
2004531535.tif 000415
【０３５８】
調製物21
4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル
【化３８３】
2004531535.tif 000416
4-シアノベンズアルデヒド(14.1g, 107mmol)、エタノールアミン(6.56g, 107mmol)及びトルエン(100ml)の混合物を、Dean-Stark装置を用いて水抜きしながら、14時間加熱還流した。反応液を室温に冷まし、減圧濃縮して黄色油を得た。この油をジクロロメタン(200ml)に溶解し、0℃に冷却して、トリエチルアミン(16.3ml, 117 mmol)とクロロトリメチルシラン(14.9ml, 117mmol)を滴下した。白色沈殿が形成された。混合物を1時間撹拌後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮してオレンジ色の固形物(25.0g)を得た。この固形物をメタノール(200ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(4.50g, 122 mmol)を、激しく撹拌しながら、慎重に加えた。添加完了後、反応液を1時間撹拌し、次いで混合物を減圧濃縮した。残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液(200ml)に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し(3×200ml)、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(12.0g)を淡黄色油として得た。これを静置状態で凝固させて黄色固形物とした。m.p. ＜60℃。
【化３８４】
2004531535.tif 000417
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]177。
【０３５９】
調製物22
N-{[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)アミン
【化３８５】
2004531535.tif 000418
調製物28の臭化物(300mg, 0.610mmol)の撹拌イソプロパノール(5ml)溶液に室温で3-(メチルアミノ)ピリジン(327mg, 3.04mmol)を一挙に加えた。混合物を50℃で1時間加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮してオレンジ色の油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:4:1(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(50mg)を無色油として得た。
【化３８６】
2004531535.tif 000419
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]521。
【０３６０】
調製物23
3-クロロ-5-メチル-2,4-ヘキサンジオン
【化３８７】
2004531535.tif 000420
ヨウ化テトラブチルアンモニウム(566mg, 1.53mmol)をドライ・アセトニトリル(100ml)に溶解し、その撹拌淡黄色溶液に窒素雰囲気下、室温でクロロトリメチルシラン(13.4ml, 105mmol)を滴下した。得られた溶液を氷浴で冷やし、5-メチルヘキサン-2,4-ジオン(4.50g, 35.1mmol)とドライ・ジメチルスルホキシド(7.47ml, 105mmol)を順次5分間で滴下し、得られた黄色溶液を撹拌しながら1時間で自然にゆっくりと室温に戻した。次いで臭化テトラブチルアンモニウム(566mg, 1.75mmol)を一挙に加え、反応液を室温で2時間撹拌した。混合物を水(200ml)で希釈し、10分間撹拌し、次いでエーテルで抽出した(3×100ml)。エーテル相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[98:2(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(2.00g)を無色油として得た。
【化３８８】
2004531535.tif 000421
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]180。
【０３６１】
調製物24
5-(1-アセチル-3-メチル-2-オキソブトキシ)イソフタロニトリル
【化３８９】
2004531535.tif 000422
調製物23のジオン(1.12g, 6.94mmol)、調製物39のフェノール(1.00g, 6.94mmol)、炭酸セシウム(2.25g, 6.94mmol)及びアセトン(30ml)の混合物を4時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮して褐色固形物を得た。この固形物を1M塩酸(50ml)に溶解し、溶液をジクロロメタンで抽出した(3×30ml)。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[90:10(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(580mg)を黄色固形物として得た。
【化３９０】
2004531535.tif 000423
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [M-H+]269。
【０３６２】
調製物25
5-{[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化３９１】
2004531535.tif 000424
2-ブロモエトキシ-t-ブチルジメチルシラン(270mg, 1.12mmol)と実施例95のピラゾール(250mg, 0.930mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として45mg, 1.12mmol)を加えた。反応液を室温まで温め、12時間撹拌した。水(50ml)を加えて反応混合物をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した(3×30ml)。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(60mg)を無色油として得た。
【化３９２】
2004531535.tif 000425
LRMS(エレクトロスプレー): m/z [MH+]425。
【０３６３】
調製物26
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルイミド二炭酸ジ(tert-ブチル)及び
2-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチルイミド二炭酸ジ(tert-ブチル)
【化３９３】
2004531535.tif 000426
実施例283のアミン(7.72g, 25.7mmol)の撹拌アセトニトリル(128ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で二炭酸ジ-t-ブチル(14.0g, 64.2mmol)と4,4-ジメチルアミノピリジン(630mg, 5.14mmol)を滴下した。反応液を14時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン(300ml)溶液を水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1(容量部)]で溶出し精製して位置異性体混合比85:15の標記化合物(12.3g)を無色油として得た。
【化３９４】
2004531535.tif 000427
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]500。
マイクロ分析: 実測: C, 54.94; H, 6.26; N, 8.27.  C23H31Cl2N3O5  要求: C, 55.20; H, 6.24; N, 8.40%。
【０３６４】
調製物27
1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
【化３９５】
2004531535.tif 000428
実施例1のピラゾール(3.50g, 11.6mmol)とイミダゾール(1.03g, 15.1mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(23ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でクロロ-t-ブチルジメチルシラン(1.93g, 12.8mmol)を一挙に加えた。反応液を2日間撹拌し、水(200ml)を加えた。水相をジエチルエーテルで抽出し(3×200ml)、有機相を合わせて水(2×50ml)と食塩水(2×50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(4.82g)を無色油として得た。
【化３９６】
2004531535.tif 000429
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]415。
【０３６５】
調製物28
5-(ブロモメチル)-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール
【化３９７】
2004531535.tif 000430
調製物27のピラゾール(1.00g, 2.40mmol)、四塩化炭素(15ml)及びアゾビスイソブチロニトリル(20mg)の撹拌混合物に窒素雰囲気下、室温でN-ブロモスクシンイミド(640mg, 3.60mmol)を加えた。反応液を5時間加熱還流し、室温に冷やし、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[97:2.5:0.5(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(300mg)を無色油として得た。
【化３９８】
2004531535.tif 000431
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]495。
【０３６６】
調製物29
3-{[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル
【化３９９】
2004531535.tif 000432
実施例114のピラゾール(4.89g, 16.8mmol)とイミダゾール(1.48g, 21.8mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でクロロ-t-ブチルジメチルシラン(2.78g, 18.5mmol)を一挙に加えた。反応液を3日間撹拌し、水(200ml)を加えた。水相をジエチルエーテルで抽出し(3×200ml)、有機相を合わせて水(2×50ml)と食塩水(2×50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶出し精製して標記化合物(5.60g)を黄色油として得た。
【化４００】
2004531535.tif 000433
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]408。
マイクロ分析: 実測: C, 58.95; H, 6.96; N, 10.22.  C20H28N3O2ClSi  要求: C, 59.13; H, 6.95; N, 10.35%。
【０３６７】
調製物30
3-{[5-(ブロモメチル)-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル
【化４０１】
2004531535.tif 000434
調製物29のピラゾール(5.56g, 13.7mmol)、四塩化炭素(50ml)及びアゾビスイソブチロニトリル(20mg)の撹拌混合物に窒素雰囲気下、室温でN-ブロモスクシンイミド(2.44g, 13.7mmol)を加えた。反応液を1時間加熱還流し、室温に冷やし、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸ジクロロメタン[75:25(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(3.00g)を無色油として得た。
【化４０２】
2004531535.tif 000435
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]486。
【０３６８】
調製物31
3-{[5-(アミノメチル)-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル
【化４０３】
2004531535.tif 000436
アンモニアの飽和イソプロパノール溶液(50ml)に0℃で調製物30の臭化物(1.58g, 3.26mmol)を加えた。反応液を6時間撹拌し、放置してゆっくりと室温に戻した。混合物を減圧濃縮し、得られた黄色油をジクロロメタン(50ml)に溶解した。溶液を1M炭酸ナトリウム水溶液(2×20ml)と食塩水(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して標記化合物(1.00g)を黄色油として得た。
【化４０４】
2004531535.tif 000437
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]421。
【０３６９】
調製物32
1-ブロモ-3-クロロ-5-メトキシベンゼン
【化４０５】
2004531535.tif 000438
1-フルオロ-3-クロロ-5-ブロモベンゼン(1.00g, 4.77mmol)の撹拌メタノール(28ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でナトリウムメトキシド(4.5Mメタノール溶液で2.20ml, 10.0mmol)を滴下した。反応液を3日間加熱還流し、室温に冷やした。混合物を減圧濃縮し、得られた黄色油をジクロロメタン(30ml)に溶解した。溶液を水で洗い(2×20ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサンで溶出し精製して標記化合物(302mg)を無色油として得た。
【化４０６】
2004531535.tif 000439
マイクロ分析: 実測: C, 37.94; H, 2.75.  C7H6BrClO  要求: C, 37.96; H, 2.73%。
【０３７０】
調製物33
3-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル
【化４０７】
2004531535.tif 000440
3,5-ジフルオロベンゾニトリル(1.00g, 7.10mmol)の撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(36ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃でナトリウムメトキシド(4.5Mメタノール溶液で1.50ml, 7.10mmol)を滴下した。反応液を放置して室温に戻し、14時間撹拌した。反応液をエーテル(40ml)で希釈し、水(3×100ml)と食塩水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル[95:5(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(418mg)を黄色油として得た。
【化４０８】
2004531535.tif 000441
LRMS(サーモスプレー): m/z [MNH4+]169。
マイクロ分析: 実測: C, 63.46; H, 3.95; N, 9.14.  C8H6NOF  要求: C, 63.58; H, 4.00; N, 9.27%。
【０３７１】
調製物34
3-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾニトリル
【化４０９】
2004531535.tif 000442
調製物33のニトリル(100mg, 0.660mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(268mg, 0.728mmol)との撹拌ジクロロメタン(3ml)溶液にマイナス78℃で三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液で1.65ml, 1.65mmol)を滴下した。反応液を放置して0℃にして、2時間撹拌し、次いで放置して室温へと戻し14時間撹拌した。反応液を0℃に冷やし、氷で慎重にクエンチし、次いで減圧濃縮した。残渣をエーテル(40ml)に溶解し、溶液を水(3×40ml)と食塩水(40ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル[90:10(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(50mg)を白色固形物として得た。m.p. 138-139℃。
【化４１０】
2004531535.tif 000443
マイクロ分析: 実測: C, 60.99; H, 3.01; N, 10.16.  C7H4NOF  要求: C, 61.32; H, 2.94; N, 10.22%。
【０３７２】
調製物35
3-クロロ-5-メトキシベンゾニトリル
【化４１１】
2004531535.tif 000444
調製物32の臭化物(500mg, 2.26mmol)とシアン化亜鉛(146mg, 1.24mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (174mg, 0.150mmol)を一挙に加えた。反応液を100℃で14時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル[95:5(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(380mg)を黄色油として得た。
【化４１２】
2004531535.tif 000445
マイクロ分析: 実測: C, 57.50; H, 3.63; N, 8.16.  C8H6NOCl  要求: C, 57.33; H, 3.61; N, 8.36%。
【０３７３】
調製物36
3-クロロ-5-ヒドロキシベンゾニトリル
【化４１３】
2004531535.tif 000446
調製物35のニトリル(1.80g, 10.0mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(4.36g, 11.0mmol)との撹拌ジクロロメタン(50ml)溶液にマイナス78℃で三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液で26.0ml, 26.0mmol)を滴下した。反応液を放置して室温に戻し、14時間撹拌した。反応液を0℃に冷やし、氷で慎重にクエンチし、ジクロロメタン(100ml)で希釈した。有機相を水(3×40ml)と食塩水(40ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(900mg)を白色固形物として得た。
【化４１４】
2004531535.tif 000447
マイクロ分析: 実測: C, 54.76; H, 2.81; N, 8.94.  C7H4NOCl  要求: C, 54.75; H, 2.63; N, 9.12%。
【０３７４】
調製物37
1,3-ジブロモ-5-メトキシベンゼン
【化４１５】
2004531535.tif 000448
3,5-ジブロモフルオロベンゼン(5.00g, 19.0mmol)の撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(95ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃でナトリウムメトキシド(4.5Mメタノール溶液で8.80ml, 41.0mmol)を滴下した。反応液を放置して室温に戻し、1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、溶液を水(3×300ml)と食塩水(300ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して標記化合物(5.13g)を白色固形物として得た。
【化４１６】
2004531535.tif 000449
LRMS(サーモスプレー): m/z [MH+]266。
マイクロ分析: 実測: C, 31.56; H, 2.29. C7H6OBr2要求: C, 31.62; H, 2.27%。
【０３７５】
調製物38
3,5-ジシアノメトキシベンゼン
【化４１７】
2004531535.tif 000450
調製物37の臭化物(38.0g, 143mmol)とシアン化亜鉛(20.0g, 172mmol)との撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(300ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6.53g, 7.15mmol)を一挙に加えた。反応液を100℃で14時間加熱し、次いで室温に冷やした。水(1500ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×500ml)。有機相を合わせてろ過し、ろ液を水(500ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。得られた固形物をトルエン(1000ml)で練磨して標記化合物(18.0g)を黄褐色固形物として得た。
【化４１８】
2004531535.tif 000451
【０３７６】
調製物39
3,5-ジシアノヒドロキシベンゼン
【化４１９】
2004531535.tif 000452
三塩化アルミニウム(32.4g, 243mmol)の撹拌ジクロロメタン(250ml)懸濁液に窒素雰囲気下、0℃で調製物38のニトリル(9.60g, 60.7mmol)を加えた。懸濁液を45℃に加熱し、6日間撹拌した。反応液を室温に冷やし、氷(450ml)上に慎重に注いだ。濃塩酸(450ml)を滴下し、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。形成された固形物をろ取し、水で洗い、五酸化リンで乾燥させて、1H NMRとマイクロ分析によれば約11%の出発物を含有する黄褐色固形物として標記化合物(7.83g)を得た。
【化４２０】
2004531535.tif 000453
【０３７７】
調製物40
トリフルオロメタンスルホン酸3-メトキシ-5-メチルフェニル
【化４２１】
2004531535.tif 000454
3-メトキシ-5-メチルフェノール(1.50g, 19.0mmol)の撹拌ピリジン(20ml)溶液に窒素雰囲気下、マイナス20℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.02ml, 12.0mmol)を滴下した。反応液を0℃に温め、90分間撹拌し、マイナス20℃に再冷却した。追加のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.01ml, 6.00mmol)を滴下した。反応液を放置して室温に戻し、14時間撹拌し、慎重に水(100ml)中に注いだ。水相をエーテル(150ml)で抽出し、有機相を水(3×75ml)、0.2M塩酸(3×75ml)、1.0M炭酸ナトリウム水溶液(2×75ml)、水(75ml)及び食塩水(75ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して標記化合物(2.86g)を淡褐色油として得た。
【化４２２】
2004531535.tif 000455
【０３７８】
調製物41
3-メトキシ-5-メチルベンゾニトリル
【化４２３】
2004531535.tif 000456
Rieke(登録商標)亜鉛(5g亜鉛/100mlテトラヒドロフラン懸濁液。Aldrich Chemical Co.の市販品)(74mg, 1.14mmol)の撹拌アセトニトリル(4ml)懸濁液に室温で、調製物40のトリフラート(1.94g, 7.10mmol)、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(369mg, 0.490mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(331mg, 0.590mmol)及びシアン化カリウム(1.38g, 21.3mmol)を逐次加えた。反応液を75℃に8時間加熱した後、室温に冷却した。混合物をエーテル(200ml)と水(150ml)に分配し、有機相を分離し、水(2×100ml)と食塩水(75ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して淡褐色油を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[85:15(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(815mg)を白色固形物として得た。
【化４２４】
2004531535.tif 000457
【０３７９】
調製物42
3-ヒドロキシ-5-メチルベンゾニトリル
【化４２５】
2004531535.tif 000458
調製物41のニトリル(866mg, 5.88mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(2.61g, 7.05mmol)との撹拌ジクロロメタン(50ml)溶液にマイナス78℃で三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液で17.6ml, 17.6mmol)を滴下した。反応液を放置して室温に戻し、20分間撹拌した。反応液を0℃に冷やし、氷で慎重にクエンチし、ジクロロメタン(100ml)で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[50:50(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(677mg)を白色固形物として得た。
【化４２６】
2004531535.tif 000459
【０３８０】
調製物43-46
以下の表に掲げる一般式
【化４２７】
2004531535.tif 000460
で示される化合物は調製物9の化合物と類似の方法で、好適なフェノール出発物と調製物2の塩化物を使用して合成した。
【０３８１】
【表３２】
2004531535.tif 000461
【０３８２】
調製物47
1-シクロプロピル-1,3-ペンタンジオン
【化４２８】
2004531535.tif 000462
削り状マグネシウム (1.83g, 75.0mmol)の撹拌メタノール(85ml)懸濁液を90分間加熱還流した。懸濁液を室温に冷まし、3-ケトペンタン酸(17.4g, 150.0mmol)のメタノール(15ml)溶液を加えた。白色の懸濁が溶解し淡黄色溶液となった。反応液を室温で1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた淡黄色固形物をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解した。別のフラスコを使用して、シクロプロパンカルボン酸(6.46g, 75.0mmol)の撹拌N,N-ジメチルホルムアミド(150ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でカルボニルジイミダゾール(13.4g, 83.0mmol)を滴下した。この反応液を90分間撹拌し、次いで前に調製したマグネシウム塩を滴下した。反応液を3日間撹拌し、次いで1.0M塩酸(150ml)中に注いだ。水相をエーテルで抽出し(3×200ml)、有機相を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[90:10(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(9.33g)を黄色油として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): ケト形とエノール形が存在するが、主体はエノール形である: エノール・シグナルδ = 1.00(m,7H), 1.60(m,1H), 2.25(m,2H), 5.59(s,1H), 16.52(s,1H); ケト・シグナルδ = 1.00(m,7H), 2.01(m,1H), 2.52(m,2H), 3.68(s,2H).
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[M-H+]139。
マイクロ分析: 実測: C, 68.35; H, 8.72.  C8H12O2  要求: C, 68.55; H, 8.63%。
【０３８３】
調製物48
以下の表に掲げる一般式
【化４２９】
2004531535.tif 000463
で示される化合物は調製物47の化合物と類似の方法で、好適なケト酸とカルボン酸を出発物として合成した。
【０３８４】
【表３３】
2004531535.tif 000464
【０３８５】
調製物49-51
以下の表に掲げる一般式
【化４３０】
2004531535.tif 000465
で示される化合物は調製物2の化合物と類似の方法で、好適なジケトンを出発物として合成した。
【０３８６】
【表３４】
2004531535.tif 000466
【０３８７】
調製物52-54
以下の表に掲げる一般式
【化４３１】
2004531535.tif 000467
で示される化合物は調製物9の化合物と類似の方法で、好適なジケトン出発物と調製物39のフェノールを使用して合成した。
【０３８８】
【表３５】
2004531535.tif 000468
【０３８９】
調製物55
1-(アミノメチル)ベンズアミド
【化４３２】
2004531535.tif 000469
4-(アミノメチル)ベンゾニトリル(200mg, 1.5mmol)の還流撹拌2-メチル-2-プロパノール(20ml)溶液に窒素雰囲気下、水酸化カリウム粉末(340mg, 6mmol)を一挙に加えた。反応液を30分間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア水[95:5:0.5(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(150mg)を白色固形物として得た。
【化４３３】
2004531535.tif 000470
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]151。
【０３９０】
調製物56
3-オキソペンタン酸
【化４３４】
2004531535.tif 000471
3-オキソペンタン酸メチルエステル(80g, 0.62mol)のテトラヒドロフラン(300ml)+水(300ml)溶液に0℃で水酸化ナトリウム(54g, 1.35mol)を滴下した。反応液を放置して室温に戻し、次いで18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(500ml)で洗い、水相を0℃で濃塩酸(140ml)によりpH1に酸性化した。水相をジクロロメタンで抽出し(2×300ml)、有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(44g)を白色固形物として得た。
【化４３５】
2004531535.tif 000472
【０３９１】
調製物57
3-(ベンジルオキシ)プロパン酸
【化４３６】
2004531535.tif 000473
ベンジルアルコール(30g, 278mmol)に窒素雰囲気下、室温で金属ナトリウム(249mg, 10.8mmol)を加え、反応液を30分間撹拌した。次いでアクリル酸メチル(25.9ml, 259mmol)を滴下し、反応液を室温で18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出し(2×300ml)、有機抽出物を合わせて食塩水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣油をエタノール(300ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(300ml)を滴下した。3時間後、エタノールを減圧留去し、水性残渣をジクロロメタン(200ml)で洗った。次いで水相を2N塩酸(150ml)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し(2×250ml)、有機相抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣油を1%炭酸カリウム水溶液(300ml)に溶解し、ジエチルエーテル(300ml)で洗い、濃塩酸により水相をpH1に酸性化した。次いで混合物をジクロロメタンで抽出し(2×300ml)、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(44.4g)無色油として得た。
【化４３７】
2004531535.tif 000474
【０３９２】
調製物58
(4Z)-1-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシ-4-ヘプテン-3-オン
【化４３８】
2004531535.tif 000475
削り状マグネシウム (1.74g, 71.6mmol)のメタノール(85ml)懸濁液を窒素雰囲気下、1.5時間加熱還流し、室温に冷まし、調製物56のβ-ケト酸(16.6g, 143mmol)を加えた。反応液を1.5時間撹拌し、溶媒を減圧留去して、該酸のマグネシウム塩を白色固形物として得た。その一方で、調製物57の酸(12.9g, 71.6mmol)をジメチルホルムアミド(150ml)に溶解し、次いで窒素雰囲気下、室温でカルボニルジイミダゾール(12.8g, 78.8mmol)を滴下した。この反応液を1時間撹拌し、次いで前記マグネシウム塩をジメチルホルムアミド(50ml)溶液として加えるとガスの発生が認められた。反応液を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、オレンジ色残渣油をジクロロメタン(300ml)に溶解し、0.5M塩酸(250ml)+メタノール(10ml)で洗い、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した(2×300ml)。有機相を合わせ食塩水(300ml)+メタノール(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。オレンジ色残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(12.0g)をオレンジ色の油として得た。
【化４３９】
2004531535.tif 000476
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MNa+]257。
マイクロ分析: 実測: C, 71.77; H, 7.74.  C14H18O3  要求: C, 71.76; H, 7.69%。
【０３９３】
調製物59
(4E)-1-(ベンジルオキシ)-4-クロロ-5-ヒドロキシ-4-ヘプテン-3-オン
【化４４０】
2004531535.tif 000477
調製物58のエノール(4.0g, 17.1mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で塩化トリメチルシリル(10ml, 51.3mmol)を加えた。次いでジメチルスルホキシド(3.6ml, 51.3mmol)と臭化tert-ブチルアンモニウム(275mg, 0.85mmol)を順に加え、反応液を0℃で2時間撹拌した。混合物を水(100ml)で希釈し、ジエチルエーテル(100ml)で抽出して、有機相を食塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ピンク色の残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(3.76g)をピンク色の油として得た。
【化４４１】
2004531535.tif 000478
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MNa+]291。
【０３９４】
調製物60
3-({(1E)-1-[3-(ベンジルオキシ)プロパノイル]-2-ヒドロキシ-1-ブテニル}オキシ)-5-フルオロベンゾニトリル
【化４４２】
2004531535.tif 000479
調製物34のフェノール(8.80g, 48.0mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(450ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で水素化ナトリウム(60%油分散液として1.92g, 48.0mmol)を加えた。1時間撹拌後、調製物59のエノール(12.9g, 48.0mmol)を加え、反応液を64時間撹拌した。混合物を水(200ml)と2N塩酸(40ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出し(2×500ml)、有機相を合わせて食塩水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。オレンジ色の残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/ペンタン[10:90(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(5.80g)をオレンジ色の油として得た。
【化４４３】
2004531535.tif 000480
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MNa+]392。
【０３９５】
調製物61
5-({(1E)-1[3-(ベンジルオキシ)プロパノイル]-2-ヒドロキシ-1-ブテニル}オキシ)-イソフタロニトリル
【化４４４】
2004531535.tif 000481
調製物39のフェノール(1.48g, 10.3mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(70ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で水素化ナトリウム(60%油分散液として412mg, 12.3mmol)を加えた。30分間撹拌後、調製物59のエノール(2.76g, 10.3mmol)を加え、反応液を18時間撹拌した。水(100ml)と2N塩酸(10ml)を慎重に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2×150ml)。有機相を合わせて食塩水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[90:10(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(1.00g)を黄色油として得た。
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]375。
【０３９６】
調製物62
3-{[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンゾニトリル
【化４４５】
2004531535.tif 000482
実施例117のアルコール(1.65g, 5.40mmol)のジメチルホルムアミド(11ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でイミダゾール(477mg, 7.02mmol)と塩化tert-ブチルジメチルシリル(977mg, 6.48mmol)を順次加えた。反応液を18時間撹拌し、混合物を水(100ml)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(4×50ml)。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(2.12g)を無色油として得た。
【化４４６】
2004531535.tif 000483
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]419。
マイクロ分析: 実測: C, 62.73; H, 7.83; N, 9.75.  C22H32FN3Si・0.06CH2Cl2 要求: C, 62.68; H, 7.66; N, 9.94%。
【０３９７】
調製物63
3-({3,5-ジエチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-フルオロベンゾニトリル
【化４４７】
2004531535.tif 000484
実施例117のアルコール(5.04g, 16.6mmol)とジヒドロピラン(7.57ml, 83mmol)とのジクロロメタン(65ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でp-トルエンスルホン酸(32mg, 0.17mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌したが出発物がまだ残っていたので、追加のp-トルエンスルホン酸(284mg, 1.49mmol)を加え、さらに1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(90ml)で希釈し、水(50ml)+食塩水(25ml)+飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)の混合水溶液で洗った。水相をジエチルエーテルで抽出し(2×60ml)、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出、精製し標記化合物(6.31g)を油として得た。
【化４４８】
2004531535.tif 000485
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]388。
【０３９８】
調製物64
3-({3,5-ジエチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-フルオロベンズアミド
【化４４９】
2004531535.tif 000486
3-メチル-3-ピラゾリン-5-オン(74mg, 0.75mmol)のジメチルスルホキシド(1ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で炭酸セシウム(269mg, 0.82mmol)を加えた。次いで調製物63のフッ化アリール(291mg, 0.75mmol)のジメチルスルホキシド(1ml)溶液を加え、反応液を100℃に18時間加熱した。室温に冷却後、反応液を水(7ml)で希釈し、ジエチルエーテル(12ml)で抽出した。有機相を食塩水(3.5ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1→95:5(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して予想外の標記化合物(108mg)を油として得た。
【化４５０】
2004531535.tif 000487
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]406。
マイクロ分析: 実測: C, 60.57; H, 6.97; N, 9.97.  C21H28FN3O4・0.08CH2Cl2・0.32
H2O 要求: C, 60.57; H, 6.94; N, 10.05%。
【０３９９】
調製物65
3-({3,5-ジエチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
【化４５１】
2004531535.tif 000488
ピラゾール(51mg, 0.75mmol)のドライ・ジメチルスルホキシド(1ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で炭酸セシウム(269mg, 0.82mmol)を加えた。次いで調製物63のフッ化アリール(291mg, 0.75mmol)のドライ・ジメチルスルホキシド(1ml)溶液を加え、反応液を100℃に18時間加熱した。室温に冷却後、反応液を水(7ml)で希釈し、ジエチルエーテル(10ml)で抽出した。有機相を食塩水(3.5ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→90:10(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(55mg)を得た。
【化４５２】
2004531535.tif 000489
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]436, [MNa+]458。
HRMS: [MH+]実測: 436.2352  C24H30N5O3 要求: 436.2343
[MNa+]実測: 458.2168  C24H29N5O3Na要求:458.2162。
【０４００】
調製物66-68
以下の表に掲げる一般式
【化４５３】
2004531535.tif 000490
で示される化合物は調製物65の化合物と類似の方法で、好適な複素環化合物を出発物として合成した。
【０４０１】
【表３６】
2004531535.tif 000491
【０４０２】
【表３７】
2004531535.tif 000492
【０４０３】
調製物69
3-[4-(3,5-ジシアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-アゼチジンカルボン酸tert-ブチル
【化４５４】
2004531535.tif 000493
実施例122のピラゾール(200mg, 0.75mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として33mg, 0.82mmol)を加え、反応液を10分間撹拌した。3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(234mg, 0.82mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を水(0.2ml)でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(5ml)と水(5ml)に分配し、5μM Whatman PTFEフリット付カートリッジを使用して有機相を分離し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[20:80→25:75→34:66→50:50→75:25→100:0(容量部)]の溶媒グラジエント、酢酸エチル/メタノール[10:1(容量部)]、ジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[90:10:1→80:20:1(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(189mg)を淡黄色油として得た。
【化４５５】
2004531535.tif 000494
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]422, [MNa+]444。
マイクロ分析: 実測: C, 65.08; H, 6.49; N, 16.48.  C23H27N5O3・0.18 H2O要求: C, 65.04; H, 6.49; N, 16.49%。
【０４０４】
調製物70
5-({3,5-ジエチル-1-[3-テトロヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)イソフタロニトリル
【化４５６】
2004531535.tif 000495
実施例122のピラゾール(200mg, 0.75mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%油分散液として33mg, 0.82mmol)を加え、反応液を10分間撹拌した。2-(3-ブロモ-プロポキシ)-テトラヒドロピラン(184mg, 0.82mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を水(0.2ml)でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(5ml)と水(5ml)に分配し、5μM Whatman PTFEフリット付カートリッジを使用して有機相を分離し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[20:80→25:75→34:66→50:50→75:25→100:0(容量部)]の溶媒グラジエント、酢酸エチル/メタノール[10:1(容量部)]、ジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[90:10:1→80:20:1(容量部)]で順次溶出して精製し標記化合物(238mg)を淡黄色油として得た。
【化４５７】
2004531535.tif 000496
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]409, [MNa+]421。
マイクロ分析: 実測: C, 66.59; H, 6.91; N, 13.40.  C23H28N4O3・0.36 H2O要求: C, 66.57; H, 6.98; N, 13.50%。
【０４０５】
調製物71
3-[(1-アセチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-フルオロベンゾニトリル
【化４５８】
2004531535.tif 000497
調製物34のフェノール(10.0g, 72.7mmol)、3-クロロ-2,4-ペンタンジオン(7.10g, 72.7mmol)及び炭酸セシウム(23.6g, 72.9mmol)をアセトン(100ml)中で、窒素雰囲気下に2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、1N塩酸(50ml)を徐々に加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した(3×100ml)。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。黄色残渣油をメタノール(100ml)に溶解し、ヒドラジン(5.3ml, 109mmol)を加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を0℃でジメチルホルムアミド(50ml)に溶解した。塩化アセチル(5.1ml, 72.0mmol)を徐々に加え、次いで水素化ナトリウム(60%油分散液として2.8g, 72.0mmol)を滴下した。反応液を15分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)を加え、次いで反応液を放置して室温に戻した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×100ml)、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して油を得た。18時間静置後、油中に形成された固形物をろ別し、ジエチルエーテル(50ml)で洗って標記化合物(3.50g)を白色固形物として得た。m.p. 109-111℃。
【化４５９】
2004531535.tif 000498
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]273。
マイクロ分析: 実測: C, 61.62; H, 4.44; N, 15.09.  C14H12N3O2F要求: C, 61.53; H, 4.43; N, 15.38%。
【０４０６】
調製物72-74
以下の表に掲げる一般式
【化４６０】
2004531535.tif 000499
で示される化合物は調製物71の化合物と類似の方法で、好適なフェノールを出発物として合成した。
【０４０７】
【表３８】
2004531535.tif 000500
【０４０８】
調製物75
3-{[1-アセチル-3-(ブロモメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-5-フルオロベンゾニトリル
【化４６１】
2004531535.tif 000501
調製物71のピラゾール(1.00g, 3.66mmol)を四塩化炭素(20ml)に溶解し、室温で20分間、溶液に窒素を通して脱ガスした。N-ブロモスクシンイミド(973mg, 5.49mmol)と2,2’-アゾビスイソブチロニトリル(30mg)を順に加え、反応液を95℃に1時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(1.30g)を淡黄色油として得た。
【化４６２】
2004531535.tif 000502
LRMS(サーモスプレー): m/z[M-BrH+]272。
マイクロ分析: 実測: C, 45.08; H, 3.14; N, 11.44.  C14H11BrN3O2F・1.05H2O要求: C, 45.31; H, 3.56; N, 11.32%。
【０４０９】
調製物76-78
以下の表に掲げる一般式
【化４６３】
2004531535.tif 000503
で示される化合物は調製物75の化合物と類似の方法で、好適なピラゾールを出発物として合成した。
【０４１０】
【表３９】
2004531535.tif 000504
【０４１１】
1  この反応液に追加の2,2’-アゾビスイソブチロニトリル(30mg)を加え、還流をさらに2時間続行した。
2  生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[0:100→2:98→5:95→10:90→15:85→30:70(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出して精製した。
3  生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ペンタン[10:90→20:80(容量部)]で溶出して精製した。
【０４１２】
調製物79
3-シアノベンズアミド
【化４６４】
2004531535.tif 000505
塩化3-シアノベンゾイル(10g, 60.3mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で0.88比重液のアンモニア水(30ml)を徐々に加え、反応液を20分間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を水(50ml)とジエチルエーテル(50ml)で順に洗い、トルエンとの共沸、減圧乾燥により標記化合物(9g)を白色固形物として得た。
【化４６５】
2004531535.tif 000506
【０４１３】
調製物80
3-(アミノメチル)ベンズアミド
【化４６６】
2004531535.tif 000507
調製物79のニトリル(6.4g, 43.8mmol)を酢酸(60ml)に懸濁させ、10%パラジウム/炭素(100mg)を加えた。反応液を室温で水素により60psiに加圧し、18時間撹拌した。出発物が残留していたので、追加の10%パラジウム/炭素(500mg)を加え、同じ操作を繰り返した。反応混合物をアーボセル(arbocel)ろ過+酢酸洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトルエンと共沸し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[100:0:0→90:10:1→85:15:1.5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(5.3g)を無色油として得た。
【化４６７】
2004531535.tif 000508
【０４１４】
調製物81
2-クロロ-1,3-ジシクロプロピル-1,3-プロパンジオン
【化４６８】
2004531535.tif 000509
臭化tert-ブチルアンモニウム(0.70g, 2.17mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃で塩化トリメチルシリル(16.6ml, 130mmol)を加えた。次いで1,3-ジシクロプロピル-プロパン-1,3-ジオン(WO98/155438を参照)(6.62g, 43.5mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液を加え、ジメチルスルホキシド(9.25ml, 130mmol)を滴下し、反応液を放置し4時間で室温に戻した。混合物を水(75ml)で希釈し、ジエチルエーテル(3×35ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/ジエチルエーテル[95:5(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(3.76g)を80:20のエノール形/ケト形混合物の油として得た。
【化４６９】
2004531535.tif 000510
マイクロ分析: 実測: C, 57.59; H, 5.89.  C9H11ClO2・0.02CH2Cl2要求: C, 57.92; H, 5.94%。
【０４１５】
調製物82
5-[2-シクロプロピル-1-(シクロプロピルカルボニル)-2-オキソエトキシ]イソフタロニトリル
【化４７０】
2004531535.tif 000511
調製物39のフェノール(0.865g, 6.00mmol)の還流撹拌アセトン(24ml)溶液に窒素雰囲気下、炭酸セシウム(1.97g, 6.06mmol)を加えた。5分間撹拌後、調製物81のジケトン(1.12g, 6.00mmol)のアセトン(6ml)溶液を加え、反応液を4時間撹拌した。冷却後、混合物を水(25ml)で希釈し、次いでアセトンを減圧留去した。水相を2N塩酸で酸性化し、ジクロロメタン(50ml)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[95:5→90:10→80:20(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出して精製し標記化合物(1.03g)をエノール互変異性体の白色固形物として得た。m.p. 135-137℃。
【化４７１】
2004531535.tif 000512
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[M-H+]293。
マイクロ分析: 実測: C, 69.18; H, 4.82; N, 9.35.  C17H14N2O3要求: C, 69.38; H, 4.79; N, 9.52%。
【０４１６】
調製物83
3-オキソブタン酸
【化４７２】
2004531535.tif 000513
水酸化ナトリウム(37.9g, 0.974mol)の水(770ml)溶液を3-オキソブタン酸メチルエステル(100g, 0.861mol)に室温で20分間中に加えた。反応液を18時間撹拌し、硫酸アンモニウム(700g)でクエンチし、氷冷しながら濃塩酸(21.5ml)の水(250ml)溶液で徐々に酸性化した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し(6×200ml)、有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(58.2g)をケト/エノール互変異性体混合物の淡黄色油として得た。
【化４７３】
2004531535.tif 000514
【０４１７】
調製物84
1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオン
【化４７４】
2004531535.tif 000515
削り状マグネシウム (3.04g, 125mmol)のメタノール(145ml)懸濁液を窒素雰囲気下、1時間加熱還流し、室温に冷まし、調製物83のβ-ケト酸(25.5g, 250mmol)のメタノール(25ml)溶液を氷冷下に滴下した。反応液を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧留去して前記酸のマグネシウム塩を得た。その一方で、シクロプロパンカルボン酸(9.91ml, 125mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(200ml)溶液に窒素雰囲気下、0℃でカルボニルジイミダゾール(22.4g, 138mmol)を滴下した。この反応液を1.5時間撹拌し、次いで前記マグネシウム塩をジメチルホルムアミド(100ml)溶液として0℃で加えた。反応液を92時間撹拌し、混合物を2M塩酸(85ml)中に注ぎ、水(170ml)で希釈した。混合物をジエチルエーテルで抽出し(6×200ml)、有機抽出物を合わせ食塩水で洗い(3×200ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。オレンジ色残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/ジエチルエーテル[100:0→90:10→80:20(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(7.39g)を黄色油として得た。
【化４７５】
2004531535.tif 000516
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MNa+]149。
【０４１８】
調製物85
2-クロロ-1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオン
【化４７６】
2004531535.tif 000517
臭化tert-ブチルアンモニウム(932mg, 2.89mmol)のドライ・アセトニトリル(50ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で塩化トリメチルシリル(18.9ml, 174mmol)を加えた。調製物84のジケトン(7.3g, 57.9mmol)のアセトニトリル(36ml)溶液を加え、次いでドライ・ジメチルスルホキシド(12.3ml, 174mmol)を滴下した。反応液を0℃で1.5時間撹拌し、混合物を水(500ml)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し(2×200ml及び100ml)、有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/ジエチルエーテル[100:0→95:5→90:10(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(5.76g)を無色油として得た。
【化４７７】
2004531535.tif 000518
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[M-H+]159。
【０４１９】
調製物86
3-[1-(シクロプロピルカルボニル)-2-オキソプロポキシ]-5-メチルベンゾニトリル
【化４７８】
2004531535.tif 000519
調製物85のジケトン(1.3g, 8.30mmol)の撹拌アセトン(44ml)溶液に窒素雰囲気下、60℃で炭酸セシウム(2.45g, 8.30mmol)と調製物42のフェノール(1g, 7.50mmol)を加えた。反応液を5時間撹拌し、冷却後、混合物を水(25ml)でクエンチし、アセトンを減圧留去した。水相を1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[85:15(容量部)]で溶出して精製し標記化合物(1.03g)を淡赤色固形物として得た。
【化４７９】
2004531535.tif 000520
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[M-H+]256。
【０４２０】
調製物87
4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3,5-ジエチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール
【化４８０】
2004531535.tif 000521
実施例38のアルコール(5.6g, 18.9mmol)とジヒドロピラン(8.62ml, 94.5mmol)とのジクロロメタン(75ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でp-トルエンスルホン酸(360mg, 1.89mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し、ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(60ml)+食塩水(30ml)+飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)の混合水溶液で洗った。水相をジエチルエーテルで抽出し(2×60ml)、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[98:2(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(6.31g)を油として得た。
【化４８１】
2004531535.tif 000522
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]381。
マイクロ分析: 実測: C, 62.16; H, 6.92; N, 7.16.  C20H26N2O3・0.09CH2Cl2 要求: C, 62.18; H, 6.80; N, 7.22%。
【０４２１】
調製物88
4-[3,5-ジ(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]-3,5-ジエチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール
【化４８２】
2004531535.tif 000523
及び
調製物89
3,5-ジエチル-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール
【化４８３】
2004531535.tif 000524
ピラゾール(102mg, 1.50mmol)のドライ・ジメチルスルホキシド(2ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で炭酸セシウム(538mg, 1.65mmol)を加え、反応液を15分間撹拌した。次に調製物87の二フッ化アリール(570mg, 1.50mmol)のドライ・ジメチルスルホキシド(2ml)溶液を加え、反応液を100℃に18時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を水(20ml)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(2×20ml)。有機相を食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。若干の出発物が残留していたので、残渣をジメチルスルホキシド(12ml)に溶解し、ピラゾール(510mg, 7.50mmol)と炭酸セシウム(2.5g, 7.66mmol)を順に加え、反応液を100℃に18時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を水(6ml)で希釈し、ジエチルエーテル(20ml)で抽出し、有機相を食塩水(10ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→96:4(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製した。これにより2つの画分が得られたが、第1画分は単一(低極性)生成物であり、第2画分は2生成物の混合物であった。第2画分をジクロロメタン/アセトニトリル[93:7→90:10(容量部)]で溶出して再精製し高極性生成物を得た。
低極性生成物 - 調製物88 (254mg)
【化４８４】
2004531535.tif 000525
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]477, [MNa+]499。
HRMS: [MH+]実測:477.2612. C26H33N6O3 要求:477.2609。
高極性生成物 - 調製物89 (37.7mg)
【化４８５】
2004531535.tif 000526
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]429。
【０４２２】
調製物90
3-({3,5-ジエチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-メトキシベンゾニトリル
【化４８６】
2004531535.tif 000527
調製物63のフッ化アリール(387mg, 1.00mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でナトリウムメトキシド(25%w/vメタノール溶液で230μl, 1.00mmol)を滴下した。反応液を5時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、ジエチルエーテル(50ml)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[97:3(容量部)]で溶出し精製し標記化合物(400mg)を油として得た。
【化４８７】
2004531535.tif 000528
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]400。
マイクロ分析: 実測: C, 65.59; H, 7.32; N, 10.42.  C22H29N3O4・0.04CH2Cl2 要求: C, 65.71; H, 7.28; N, 10.43%。
【０４２３】
調製物91
3-(1-アセチル-3-メチル-2-オキソブトキシ)-5-メチルベンゾニトリル
【化４８８】
2004531535.tif 000529
調製物23のジケトン(750mg, 4.61mmol)の撹拌アセトン(23ml)溶液に窒素雰囲気下、50℃で炭酸セシウム(1.50g, 4.61mmol)と調製物42のフェノール(609mg, 4.61mmol)を加え、反応液を3時間撹拌した。冷却後、混合物を水(10ml)でクエンチし、アセトンを減圧留去した。水相をジクロロメタンで抽出し(4×25ml)、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[90:10(容量部)]で溶出し精製し標記化合物(544mg)を得た。
【化４８９】
2004531535.tif 000530
LRMS(サーモスプレー): m/z[MNH4+]400。
【０４２４】
調製物92
[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
【化４９０】
2004531535.tif 000531
実施例208のピラゾール(400mg, 1.41mmol)を濃塩酸(20ml)中、100℃で14時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去して黄色固形物を得た。この固形物をジクロロメタン(50ml)+1N塩酸(50ml)に溶解し、有機相を分離した。有機抽出物を1N塩酸(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して標記化合物(400mg)を淡黄色固形物として得た。m.p. 156-158℃。
【化４９１】
2004531535.tif 000532
LRMS(サーモスプレー): m/z[MH+]303。
マイクロ分析: 実測: C, 47.50; H, 3.50; N, 9.46.  C12H10Cl2N2O3 要求: C, 47.86; H, 3.35; N, 9.30%。
【０４２５】
調製物93
3-({3,5-ジエチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-5-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル
【化４９２】
2004531535.tif 000533
調製物63のフッ化アリール(774mg, 2.00mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に窒素雰囲気下、室温でナトリウムチオメトキシド(180mg, 2mmol)を加えた。反応混合物を5時間撹拌し、次いで100℃で18時間加熱した。追加のナトリウムチオメトキシド(90mg, 1mmol)を加え、反応混合物を100℃でさらに5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(10ml)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(2×50ml)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[97:3(容量部)]で溶出し精製し標記化合物(700mg)を油として得た。
【化４９３】
2004531535.tif 000534
【０４２６】
調製物94
3-({3,5-ジエチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ-5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリル
【化４９４】
2004531535.tif 000535
N,N-ジメチルエタノールアミン(83μl, 0.83mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に水素化ナトリウム(60重量%油分散液として36mg, 0.90mmol)を加えた。10分後、調製物63のフッ化アリール(291mg, 0.75mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を10%炭酸カリウム水溶液(12ml)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(2×7ml)。有機相分を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[99:1→90:10(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製し標記化合物(180mg)を油として得た。
【化４９５】
2004531535.tif 000536
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]457。
HRMS: [MH+]457.2810. C25H37N4O4 要求: 457.2810。
【０４２７】
調製物95-97
以下の表に掲げる一般式
【化４９６】
2004531535.tif 000537
で示される化合物は調製物94の化合物と類似の方法で、好適なアルコールを出発物として合成した。
【０４２８】
【表４０】
2004531535.tif 000538
【０４２９】
調製物98
5-メチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-オール
【化４９７】
2004531535.tif 000539
1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-オール(600mg, 2.86mmol; 旭硝子工業技術奨励会研究報告、1988, 51, 139-49)の撹拌ジクロロメタン(10ml)+酢酸エチル(4ml)溶液にp-トルエンスルホン酸(27mg, 0.14mmol)と3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(340μl, 3.7mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[60:40(容量部)]で溶出し精製し標記化合物(560mg)を白色固形物として得た。
【化４９８】
2004531535.tif 000540
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[M-H+]293。
【０４３０】
調製物99
3-フルオロ-5-{[5-メチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化４９９】
2004531535.tif 000541
調製物98のピラゾール(214mg, 0.73mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(0.7ml)溶液に3,5-ジフルオロベンゾニトリル(304mg, 2.2mmol)と炭酸カリウム(304mg, 2.2mmol)を加えた。反応混合物を90℃で7時間加熱した。室温に冷却した後、食塩水(20ml)を加え、混合物を酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機相分を分離し、食塩水(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[80:20(容量部)]で溶出し精製し標記化合物(267mg)を無色油として得た。
【化５００】
2004531535.tif 000542
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[M-H+]412。
【０４３１】
調製物100
3-シアノ-5-[(3,5-ジエチル-1-{2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【化５０１】
2004531535.tif 000543
実施例261のピラゾール(193mg, 0.49mmol)の撹拌テトラヒドロフラン(2ml)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(8.7μl, 0.49mmol)を加え、反応混合物を65℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、追加の2M水酸化ナトリウム水溶液(8.7μl, 0.49mmol)を加え、混合物を65℃で24時間加熱した。6M水酸化ナトリウム水溶液(100μl)を加え、混合物を65℃で24時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、水(75ml)で希釈し、2M塩酸でpH7に中和し、ジクロロメタンで抽出した(2×25ml)。有機相分を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→98:2→96.5:3.5→95:5(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製し標記化合物(60mg)を無色油として得た。
【化５０２】
2004531535.tif 000544
【０４３２】
調製物101
5-[(1-アセチル-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化５０３】
2004531535.tif 000545
実施例122のピラゾール(3.0g, 11.3mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(45ml)溶液に0℃で、塩化アセチル(1.2ml, 17.0mmol)を加え、次いで水素化ナトリウム(60重量%油分散液として678mg, 17.0mmol)を滴下した。冷浴をやめ、反応混合物を室温で40分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(4ml)を加えて反応液をクエンチし、減圧濃縮してオレンジ色残渣を得た。この物質を酢酸エチル(200ml)と水(200ml)に分配した。有機相分を水(100ml)、食塩水(75ml)で洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→99:1→98:2(容量部)]で溶出し精製し標記化合物(2.67g)を白色固形物として得た。
【化５０４】
2004531535.tif 000546
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[M+Na+]331。
【０４３３】
調製物102
5-{[1-アセチル-3-(1-ブロモメチル)-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化５０５】
2004531535.tif 000547
調製物101のピラゾール(881mg, 2.86mmol)を四塩化炭素(12ml)に溶解し、溶液に窒素を通して20分間脱ガスした。N-ブロモスクシンイミド(763mg, 4.28mmol)とAlBN(30mg)を順に加え、反応液を85℃で4時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン/酢酸エチル[100:0→67:33(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出して精製し標記化合物(348mg)を無色油として得た。
【化５０６】
2004531535.tif 000548
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]283。
【０４３４】
調製物103
5-({5-エチル-3-(1-ヒドロキシエチル)-1-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)イソフタロニトリル
【化５０７】
2004531535.tif 000549
実施例263のピラゾール(197mg, 0.70mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に0℃で、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(105μl, 0.70mmol)を加え、次いで水素化ナトリウム(31mg, 0.77mmol)を加えた。冷浴をやめ、反応混合物を室温で60分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(0.5ml)を加えて反応液をクエンチし、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→95:5(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製し標記化合物(84mg)を、静置状態で油に戻る白色フォームとして得た。
【化５０８】
2004531535.tif 000550
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]411。
【０４３５】
調製物104
3-シアノ-5-[(3,5-ジエチル-1-{2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化５０９】
2004531535.tif 000551
実施例261のピラゾール(1.5g, 3.76mmol)の撹拌エタノール(7.5ml)溶液に炭酸ナトリウム(200mg, 1.88mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(262mg, 3.76mmol)との水(7.5ml)溶液を加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(50ml)と水(40ml)に分配した。水相を分離し、ジクロロメタン(30ml)で抽出した。有機相分を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→96:4(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製し標記化合物(1.13mg)を無色油として得た。
【化５１０】
2004531535.tif 000552
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]432。
マイクロ分析: 実測: C, 57.50; H, 6.71; N, 16.01.  C21H26N4O4・0.4H2O 要求: C, 57.50; H, 6.85; N, 15.96%。
【０４３６】
調製物105
3-[(3,5-ジエチル-1-{2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゾニトリル
【化５１１】
2004531535.tif 000553
調製物104のアミドキシム(300mg, 0.70mmol)の撹拌ピリジン(3ml)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(118μl, 0.83mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を110℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣を2M塩酸(6ml)とジクロロメタン(6ml)に分配した。有機相を分離し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール[100:0→90:10(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製し標記化合物(259mg)を無色油として得た。
【化５１２】
2004531535.tif 000554
【０４３７】
調製物106-108
以下の表に掲げる一般式
【化５１３】
2004531535.tif 000555
で示される化合物は調製物105の化合物と類似の方法で、トリフルオロ酢酸無水物の代りに好適な酸塩化物をアシル化剤として使用して合成した。
【０４３８】
【表４１】
2004531535.tif 000556
【０４３９】
調製物109
5-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ニコチン酸エチル
【化５１４】
2004531535.tif 000557
エチル-5-シアノニコチネート(3.0g, 17.0mmol; Annalen Der Chemie, 1959, 621, 106-136)の撹拌エタノール(200ml)溶液に濃塩酸(3.4ml)と5%パラジウム/炭素(300mg)を順に加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下、室温で18時間撹拌した。反応混合物をArbocel(登録商標)でろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5→85:5:1.5(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製し中間体アミン(2.1g)を黄色の油状固形物として得た。この物質(2.1g, 11.7mmol)のジクロロメタン(22ml)懸濁液にトリエチルアミン(1.8ml, 13.0mmol)と二炭酸ジ-tert-ブチル(2.84g, 13mmol)を順に加えた。48時間後、反応混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、水(50ml)で洗った。有機相分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[100:0:0→95:5:0.5(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(2.0g)を黄色油として得た。
【化５１５】
2004531535.tif 000558
【０４４０】
調製物110
5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ニコチン酸
【化５１６】
2004531535.tif 000559
調製物109のエステル(2.00g, 7.10mmol)を1M水酸化ナトリウム水溶液(15ml, 15mmol)に溶解し、その撹拌溶液にメタノール(15ml)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、メタノールを減圧留去した。水溶液をジエチルエーテルで洗い(2×25ml)、0℃に冷却し、2M塩酸(7.5ml)を加えてpH7に中和した。混合物を減圧濃縮して黄色油(1.5g)を得た。
【化５１７】
2004531535.tif 000560
【０４４１】
調製物111
5-(アミノメチル)ニコチンアミド
【化５１８】
2004531535.tif 000561
調製物110の酸(770mg, 3.10mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(15ml)溶液にカルボニルジイミダゾール(600mg, 3.70mmol)を加えた。10分後、0.88比重液のアンモニア水(1ml)を加えた。さらに1時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5→80:20:1(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製しboc保護型の中間体を得た。この物質の撹拌ジクロロメタン(20ml)溶液にトリフルオロ酢酸(6ml)を加えた。18時間後、追加のトリフルオロ酢酸(6ml)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して得られた油状残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[100:0:0→90:10:1→80:20:1(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(650mg)を黄色油として得た。
【化５１９】
2004531535.tif 000562
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]152。
HRMS: [MH+]152.0819. C7H10N3O 要求: 152.0818。
【０４４２】
調製物112
2-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}イソニコチン酸エチル
【化５２０】
2004531535.tif 000563
2-シアノイソニコチン酸エチル(2.00g, 11.0mmol; J. Med. Chem., 1976, 19, 483)の撹拌エタノール(20ml)溶液に2M塩酸(7.5ml)と5%パラジウム/炭素(200mg)を順に加えた。反応混合物を水素雰囲気(60psi)下、室温で48時間撹拌した。混合物をArbocelでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を減圧下にトルエンと共沸蒸留して乾燥させた。残渣(3.00g)の撹拌ジクロロメタン(22ml)溶液にトリエチルアミン(4.6ml, 33mmol)と二炭酸ジ-tert-ブチル(2.62g, 12mmol)を順に加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(50ml)で洗った。有機相分を食塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して褐色の油状固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[98:2:0.2→97:3:0.3(容量部)]の溶媒グラジエントで溶出し精製して標記化合物(2.20g)を黄色油として得た。
【化５２１】
2004531535.tif 000564
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[MH+]281。
【０４４３】
調製物113
2-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}イソニコチン酸
【化５２２】
2004531535.tif 000565
調製物112のエステル(1.50g, 5.35mmol)の撹拌溶液メタノール(10ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加えた。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、2M塩酸(5ml)を加えて中和した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[80:20:1(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(1.30g)を黄色フォームとして得た。
【化５２３】
2004531535.tif 000566
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[M-H+]251。
HRMS: [MH+]253.1179. C12H17N2O4 要求: 253.1183。
【０４４４】
調製物114
[4-(アミノカルボニル)-2-ピリジニル]メチルカルバミン酸tert-ブチル
【化５２４】
2004531535.tif 000567
調製物113の酸(1.3g, 5.20mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(950mg, 6.20mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.20g, 6.20mmol)を順に加えた。1時間後、0.88比重液のアンモニア水(5ml)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、減圧下にトルエンと共沸蒸留して乾燥させ、黄色の半固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/0.88比重液アンモニア水[95:5:0.5(容量部)]で溶出し精製して標記化合物(1.1g)を、静置状態で結晶化する透明油として得た。この物質をジエチルエーテル(10ml)で練磨して再精製し、目的生成物(1.0g)の白色粉末を得た。
【化５２５】
2004531535.tif 000568
LRMS(エレクトロスプレー): m/z[M-H+]250。
マイクロ分析: 実測: C, 57.26; H, 6.86; N, 16.65.  C12H17N3O3 要求: C, 57.36; H, 6.82; N, 16.72%。
【０４４５】
調製物115
2-(アミノメチル)イソニコチンアミド
【化５２６】
2004531535.tif 000569
調製物114のピリジン(1.00g, 3.98mmol)の撹拌ジクロロメタン(50ml)溶液にトリフルオロ酢酸(15ml)を加えた。室温で18時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、Dowex 50-X8-200によるイオン交換クロマトグラフィーで水と0.88比重液アンモニア水/メタノール/水[5:5:90(容量部)]で順次溶出し精製して標記化合物(265mg)を白色固形物として得た。
【化５２７】
2004531535.tif 000570
【国際公開パンフレット】
2004531535.tif 000578
2004531535.tif 000579
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【国際調査報告】
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