(57)【要約】本発明は、スルホンアミド化合物、製法、それらの製造で使用される中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006526618.tif 000132
[式中、
Ａｒ１は、フェニルまたはチエニルであって、各々所望により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３により置換されていてもよいものとし、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ(ただし、アルキル基は、３〜６員飽和環を形成し得るか、または１〜３個のフッ素原子またはシアノ基により置換され得る)、または
ＯＣ１−６アルキルＲ１１、またはＯＣ２−６アルキル−Ｘ−Ｒ１１(ただし、アルキル基は、３〜６員飽和環を形成し得、所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３またはＣＯＲ１３から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい)であり、
Ｒ５またはＲ６のうち一方は、ＸＣＨ２Ｃ１−４アルキル(ここで、アルキル基は、いずれかの位置が２個の基Ｒ１１およびＮＲ１４Ｒ１５またはヒドロキシにより置換されている)であるか、またはＲ５／Ｒ６はＸＲ１６(ここで、Ｒ１６は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員飽和環であり、所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび＝Ｏから選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、Ｒ１６はＲ１１により置換されている)であり、
そして他方は、水素、ハロゲン、アミノ、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり、所望により１個またはそれ以上のフルオロまたはヒドロキシル基により置換されていてもよく、
Ｘは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２または結合であり、
Ｒ１１は、アリール基または窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ芳香族環であり、前記アリール基またはヘテロ芳香族環は、所望により、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の基により置換され得、前記アルキル基は、３〜６員環を形成し得るかまたは所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３から選択される１〜３個の基により置換されていてもよいものとし、または
Ｒ１１は、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＣＨ２ＯＲ１２であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、前記アルキル基は、１〜３個のフッ素原子により置換され得るかまたは飽和３〜６員環を形成し得、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、(ＣＨ２)ｑＯＨまたは(ＣＨ２)ｑＮＨ２であるか、
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨまたはヒドロキシにより置換されていてもよい４〜８員飽和環を形成し、
ｎは、１、２、３、４または５であり、そして
ｑは、２、３、４、５または６であり、
・ただし、Ｘが結合である場合、Ｒ５／Ｒ６はＸＣＨ２Ｃ１−４アルキルＲ１１ではないものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒ１が、所望により、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がメトキシである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＸＣＨ２ＣＨ(Ｒ１１)ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１１がＣＯ２ＭｅまたはＣＯＮＨＭｅまたは５または６員複素環であり、ＮＲ１４Ｒ１５がＮＨ２またはＮＨＭｅであり、ＸがＳまたはＯである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、水素、クロロまたはメチルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｄ−システイン、メチルエステル
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]プロパンアミド
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]プロパンアミド
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]チオ]−６−クロロ−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｌ−システイン
Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、エチルエステル
Ｎ−[５−[(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド、カリウム塩
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２,３−ジヒドロキシプロピル)チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(４−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピオン酸、メチルエステル
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ−メチルプロパンアミド
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]チオ]−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、一塩酸塩
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾ−ル−５−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾ−ル−５−イル)エチル]チオ]−３−メトキシ−６−メチルピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾ−ル−５−イル)エチル]チオ]−６−クロロ−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
およびそれらの医薬上許容される塩
から選択される式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
治療で使用される請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１０】
治療で使用される医薬の製造における請求項１〜７記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１１】
ＣＣＲ４アンタゴニストとして使用される医薬の製造における請求項１〜７記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１２】
ＣＣＲ４活性のモジュレ−ションが有益である疾患の処置で使用される式(Ｉ)の化合物。
【請求項１３】
ケモカインが１個またはそれ以上のケモカイン受容体に結合するケモカイン仲介疾患の処置方法であって、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
ケモカイン受容体がＣＣＲケモカイン受容体サブファミリ−に属する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ケモカイン受容体がＣＣＲ４受容体である、請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
炎症性疾患に罹患しているかまたはその危険に瀕している患者における上記疾患の処置方法であって、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
疾患が喘息である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ)式(ＩＩ)：
【化２】
2006526618.tif 000133
[式中、Ａｒ１、Ｒ４およびＲ６は、前記の意味であり、Ｐは保護基であり、Ｘは脱離基である]
で示される化合物を、塩基の存在下で化合物Ｒ５−Ｈと反応させ、
そして所望によりその後、
・保護基があればそれらを除去し、
・医薬上許容される塩を形成させる；
(ｂ)式(Ｉ)の化合物が、式(Ｉａ)
【化３】
2006526618.tif 000134
[式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１は、前記の意味である]
を有する場合、式(Ｘ)
【化４】
2006526618.tif 000135
で示される化合物を、水の存在下、還元剤、例えばトリフェニルホスフィンと反応させ、そして所望によりその後、
・保護基があればそれらを除去し、
・医薬上許容される塩を形成する
工程のいずれかを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド化合物、それらの製造方法および使用される中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関するものである。
【０００２】
ケモカインは、様々な疾患および障害、例えば喘息およびアレルギー疾患、並びに自己免疫病状、例えば慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症における免疫および炎症応答においてある一定の重要な役割を演じる。これらの小分泌分子は、４システインモチーフが保存されていることを特徴とする８〜１４ｋＤａタンパク質の増大しているスーパーファミリーである。現時点で、ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを呈する３群、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｘ３−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ３−Ｃ)ファミリーを含む。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは、配列類似性を有し、システイン残基のＮＨ−近接対間における単一アミノ酸挿入に基いて互いに区別される。Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーは、システイン残基のＮＨ−近接対間におけるトリプルアミノ酸挿入を有することに基いて他の２ファミリーとは区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、好中球の幾つかの強い化学誘引物質およびアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｃケモカインは、好中球ではなく単球およびリンパ球の強い化学誘引物質を含む。例としては、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(ランテス、活性化で調節、正常Ｔ細胞発現および分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)、胸腺および活性化調節ケモカイン(ＴＡＲＣ、ＣＣＬ１７)およびマクロファージ誘導ケモカイン(ＭＤＣ、ＣＣＬ２２)が挙げられる。
【０００５】
Ｃ−Ｘ３−Ｃケモカイン(フラクタルキンとしても知られている)は、中枢神経系(ＣＮＳ)における小グリア細胞並びに単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞およびマスト細胞の強い化学誘引物質およびアクチベーターである。
【０００６】
ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役型受容体のサブファミリーにより伝達されることが試験により立証されており、それらの受容体には、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてはＣＸ３ＣＲ１と称される受容体がある。これらの受容体をモジュレーションする薬剤は、障害および疾患、例えば上記で挙げたものの処置において有用であることから、これらの受容体は薬剤開発のための優れた標的を表す。
【０００７】
従って、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2006526618.tif 000002
[式中、
Ａｒ１は、フェニルまたはチエニルであって、各々所望により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３により置換されていてもよいものとし、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ(ここで、アルキル基は、３〜６員飽和環を形成し得るか、または１〜３個のフッ素原子またはシアノ基により置換され得る)、または
ＯＣ１−６アルキルＲ１１、またはＯＣ２−６アルキル−Ｘ−Ｒ１１(ここで、アルキル基は、３〜６員飽和環を形成し得、所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３またはＣＯＲ１３から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい)であり、
Ｒ５またはＲ６のうち一方は、ＸＣＨ２Ｃ１−４アルキル(ここで、アルキル基は、いずれかの位置が２個の基Ｒ１１およびＮＲ１４Ｒ１５またはヒドロキシにより置換されている)であるか、またはＲ５／Ｒ６はＸＲ１６(ここで、Ｒ１６は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員飽和環であり、所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび＝Ｏから選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、Ｒ１６はＲ１１により置換されている)であり、
そして他方は、水素、ハロゲン、アミノ、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり、所望により１個またはそれ以上のフルオロまたはヒドロキシル基により置換されていてもよく、
Ｘは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２または結合であり、
Ｒ１１は、アリール基または窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ芳香族環であり、前記アリール基またはヘテロ芳香族環は、所望により、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の基により置換され得、前記アルキル基は、３〜６員環を形成し得るかまたは所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３から選択される１〜３個の基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１は、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＣＨ２ＯＲ１２であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、前記アルキル基は、１〜３個のフッ素原子により置換され得るかまたは飽和３〜６員環を形成し得、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、(ＣＨ２)ｑＯＨまたは(ＣＨ２)ｑＮＨ２であるか、
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨまたはヒドロキシにより置換されていてもよい４〜８員飽和環を形成し、
ｎは、１、２、３、４または５であり、そして
ｑは、２、３、４、５または６であり、
・ただし、Ｘが結合である場合、Ｒ５／Ｒ６はＸＣＨ２Ｃ１−４アルキルＲ１１ではないものとする]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。
【０００８】
アリールの語はフェニルおよびナフチルを包含する。アルキルの語は、単独であろうと別の基の一部としてであろうと、直鎖および分枝状鎖アルキル基を包含する。１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜７−員ヘテロ芳香族環の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリおよびテトラゾリルがある。１〜３個のヘテロ原子を含む飽和４−〜８−員環の例には、モルホリン、ピペリジンおよびアゼチジンがある。いずれの環においても置換基は、窒素原子での適切な置換基を含む適切な環位置に存在し得る。
【０００９】
式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、立体異性体形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の幾何および光学異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物を全て包含することがわかる。互変異性体およびその混合物もまた本発明の一局面を形成する。
【００１０】
好ましくは、Ａｒ１はフェニルであり、さらに好ましくは１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されている。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３についての好ましいハロゲン基は、クロロ、ブロモおよびフルオロである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つは水素であり、他はクロロ、ブロモまたはメチルである。さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２はフェニル環の２−および３−位におけるクロロであり、Ｒ３は水素である(すなわち、２,３−ジクロロフェニル)、Ｒ１およびＲ３はフェニル環の２−および４−位におけるクロロであり、Ｒ２は水素である(すなわち、２,４−ジクロロフェニル)、またはＲ１はフェニル環の２位におけるクロロであり、Ｒ２は３位におけるメチルであり、Ｒ３は水素である(すなわち、２−クロロ−３−メチルフェニル)。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、フェニル環の２−および３−位におけるクロロであり、Ｒ３は水素である(すなわち、２,３−ジクロロフェニル)。
【００１１】
好ましくは、Ｒ４はメトキシである。
Ｒ５について、ＮＲ１４Ｒ１５の例には、モルホリン、ピロリジン、ＮＭｅ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅおよび下記の基がある：
【化２】
2006526618.tif 000003
【００１２】
ＸＣＨ２Ｃ１−４アルキル(式中、アルキル基は、いずれかの位置が２つの基Ｒ１１およびＮＲ１４Ｒ１５またはヒドロキシにより置換されている)の例には、ＳＣＨ２ＣＨ(Ｐｈ)ＮＨ２およびＯＣＨ２ＣＨ(ピリジル)ＯＨがある。ＸＲ１６(式中、Ｒ１６はＲ１１により置換されている)の例には下記の基がある：
【化３】
2006526618.tif 000004
【００１３】
好ましくは、Ｒ５はＸＣＨ２ＣＨ(Ｒ１１)ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１１はＣＯ２ＭｅまたはＣＯＮＨＭｅまたは５または６員複素環であり、ＮＲ１４Ｒ１５はＮＨ２またはＮＨＭｅであり、ＸはＳまたはＯである。さらに好ましくは、Ｒ５はＸＣＨ２ＣＨ(Ｒ１１)ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１１はＣＯ２Ｍｅ、２−チアゾールまたはＣ(Ｏ)ＮＨＭｅであり、ＮＲ１４Ｒ１５はＮＨ２であり、ＸはＳである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ６は、水素、クロロまたはメチルである。
好ましくは、Ｘは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である。
【００１５】
好ましい本発明化合物には、以下のものが含まれる：
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｄ−システイン、メチルエステル
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]プロパンアミド
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]プロパンアミド
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]チオ]−６−クロロ−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｌ−システイン
Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、エチルエステル
Ｎ−[５−[(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド、カリウム塩
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２,３−ジヒドロキシプロピル)チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(４−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピオン酸、メチルエステル
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ−メチルプロパンアミド
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]チオ]−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、一塩酸塩
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾ−ル−５−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾ−ル−５−イル)エチル]チオ]−３−メトキシ−６−メチルピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾ−ル−５−イル)エチル]チオ]−６−クロロ−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
およびそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物。
【００１６】
また本発明によると、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
式(ＩＩ)：
【化４】
2006526618.tif 000005
[式中、Ａｒ１、Ｒ４およびＲ６は、前記の意味であり、Ｐは適切な保護基(例、トリメチルシリルエトキシメチル(ＳＥＭ))であり、Ｘは脱離基(例、クロロまたはブロモ)である]
で示される化合物を、塩基の存在下で化合物Ｒ５−Ｈと反応させ、
そして所望によりその後、
・保護基があればそれらを除去し、
・医薬上許容される塩を形成させる
工程を含む方法が提供される。
【００１７】
この反応は、好都合には室温で、塩基(例、炭酸セシウム)を用いて溶媒(例、アセトニトリル)中で実施され得る。保護基Ｐは、典型的には室温で、溶媒、例えばジクロロメタン中、酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去される。
【００１８】
式(II)の化合物は、式(III)
【化５】
2006526618.tif 000006
[式中、Ａｒ１、Ｒ４およびＲ６は、前記の意味である]
で示される化合物から、適切な保護試薬、例えば２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(ＳＥＭ−Ｃｌ)との反応により製造され得る。この反応は、室温で、塩基、例えばジイロプロピルアミンの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン中で行なわれ得る。
【００１９】
式(III)(式中、Ａｒ１、Ｒ４およびＲ６は、式(Ｉ)の場合と同じ意味であるかまたはその保護誘導体であり、Ｘは脱離基、例えばクロロまたはブロモである)で示される化合物は、下記のいずれかの方法で製造され得る：
(ａ)式(IV)：
【化６】
2006526618.tif 000007
[式中、Ａｒ１およびＲ６は前記の意味であり、ＸおよびＬは脱離基、例えばクロロまたはブロモである]
で示される化合物から、適切な塩基の存在下における化合物Ｒ４−Ｈとの反応により製造され得る。化合物Ｒ４−Ｈは、溶媒、例えばメタノールとして使用され得、その場合、適切な塩基はナトリウムメトキシドであり、この反応は、２０℃から１００℃の間の温度で行われ得る。
【００２０】
(ｂ)式(Ｖ)(式中、Ｒ４およびＲ６は前記の意味であり、Ｘは脱離基、例えばクロロまたはブロモである)で示される化合物から、式(VI)[式中、Ａｒは式(Ｉ)の場合と同じ意味]で示されるスルホニルクロリドとの反応により製造され得る。この反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、溶媒、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリジノン中、室温で行われ得る。
【化７】
2006526618.tif 000008
【００２１】
式(IV)で示される化合物は、式(VII)(式中、Ｒ６、ＸおよびＬは前記の意味である)で示される化合物から、式(VI)で示されるスルホニルクロリドとの反応により製造され得る。この反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、溶媒、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリジノン中、室温で実施され得る。
【化８】
2006526618.tif 000009
【００２２】
式(Ｖ)(式中、Ｒ４およびＲ６は式(Ｉ)の場合と同じ意味であり、Ｘは脱離基、例えばクロロまたはブロモである)で示される化合物は、式(VII)[式中、Ｒ６およびＸは前記の意味であり、Ｌは脱離基、例えばクロロまたはブロモである]で示される化合物から、適切な塩基の存在下における、化合物Ｒ４−Ｈとの反応により製造され得る。化合物Ｒ４−Ｈは、溶媒、例えばメタノールとして使用され得、その場合、適切な塩基はナトリウムメトキシドであり、この反応は、２０℃から１００℃の間の温度で行われ得る。
【００２３】
式(VII)[式中、Ｒ６は式(Ｉ)の場合と同じ意味であり、ＸおよびＬは脱離基、例えばブロモである]で示される化合物は、臭素化剤、例えば臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドと式(VIII)(式中、Ｒ６は前記の意味である)で示される化合物との反応から製造され得る。この反応は、塩基、例えばピリジンの存在下、溶媒、例えばクロロホルム中、室温または還流温度で実施され得る。
【化９】
2006526618.tif 000010
【００２４】
式(VIII)で示される化合物は、市販されているかまたはＲ６がメチルである場合、式(IX)(式中、Ｌは脱離基、例えばクロロである)で示される化合物から、還流温度で溶媒、例えばジオキサン中、ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)クロリドの存在下におけるジメチル亜鉛との反応により製造され得る。
【化１０】
2006526618.tif 000011
式(VI)および(IX)の化合物は市販されている。
【００２５】
さらに、化合物(Ｉ)が下式：
【化１１】
2006526618.tif 000012
(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１は前記の意味である)
を有する場合、式(Ｘ)
【化１２】
2006526618.tif 000013
(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１は前記の意味である)
で示される化合物を、水の存在下、適切な還元剤、例えばトリフェニルホスフィンと反応させる工程を含む、その製造方法が提供される。この反応は、好都合には溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温で実施され得る。
【００２６】
式(Ｘ)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１は前記の意味である)で示される化合物は、式(XI)[式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１は前記の意味であり、Ｐは適切な保護基、例えばトリメチルシリルエトキシメチル(ＳＥＭ)である]で示される化合物から、溶媒、例えばジクロロメタン中における、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理により製造され得る。この反応は、室温で実施され得る。
【化１３】
2006526618.tif 000014
【００２７】
式(XI)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＰは前記の意味である)で示される化合物は、式(XII)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＰは前記の意味であり、Ｘは適切な脱離基、例えばクロロである)で示される化合物から、適切な金属アジド、例えばアジ化ナトリウムでの処理により製造され得る。この反応は、２０℃から１００℃の間の温度で溶媒、例えばジメチルホルムアミド中において実施され得る。
【化１４】
2006526618.tif 000015
【００２８】
式(XII)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＰは前記の意味であり、Ｘはクロロである)で示される化合物は、式(XII)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＰは前記の意味であり、Ｘはヒドロキシである)で示される化合物から、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下における、適切な塩素化剤、例えばメタンスルホニルクロリドでの処理により製造され得る。この反応は、室温で溶媒、例えばジクロロメタン中において実施され得る。
【００２９】
式(XII)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＰは前記の意味であり、Ｘはヒドロキシである)で示される化合物は、以下のいずれかの工程により製造され得る：
【００３０】
(ａ)式(XIII)：
【化１５】
2006526618.tif 000016
(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＰは前記の意味である)
で示される化合物を、フッ化物供給源、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下、アルデヒドＲ１１ＣＨＯで処理する。この反応は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中室温で実施され得る。
【００３１】
式(XIII)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＰは前記の意味)で示される化合物は、式(II)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＰは前記の意味)で示される化合物を、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、トリメチルシリルメタンチオールで処理することにより製造され得る。この反応は、溶媒、例えばアセトニトリル中において室温で実施され得る。
【００３２】
(ｂ)式(XIV)：
【化１６】
2006526618.tif 000017
(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＰは前記の意味である)
で示される化合物を、塩基、例えばカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、式(XV)で示されるエポキシドで処理する。この反応は、室温で溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において実施され得る。
【００３３】
式(XIV)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＰは前記の意味である)で示される化合物は、式(II)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＰは前記の意味である)で示される化合物を、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、４−ピリジンエタンチオールで処理することにより製造され得る。この反応は、室温で溶媒、例えばアセトニトリル中において実施され得る。
【００３４】
(ｃ)式(XVI)：
【化１７】
2006526618.tif 000018
(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＰは前記の意味である)
で示される化合物を、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで処理する。この反応は、室温で溶媒、例えばエタノール中において実施され得る。
【００３５】
式(XVI)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＰは前記の意味である)で示される化合物は、式(XIV)(式中、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＰは前記の意味である)で示される化合物を式(XVII)(式中、Ｒ１１は前記の意味であり、Ｘは脱離基、例えばクロロまたはブロモである)で示されるアルキル化剤で処理することにより製造され得る。この反応は、塩基、例えばカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、室温で溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において実施され得る。
【化１８】
2006526618.tif 000019
【００３６】
当業者であれば、本発明の製法において、出発試薬または中間体化合物におけるある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基が、保護基により保護されている必要があり得ることは容易に理解できるはずである。すなわち、式(Ｉ)で示される化合物の製法は、適切な段階での、１個またはそれ以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護については、J.W.F.McOmie 編、Protective Groups in Organic Chemistry、プレナム・プレス(１９７３)、および Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、T.W.Greene & P.G.M. Wuts、ワイリー−インターサイエンス(１９９１)に詳細に記載されている。
【００３７】
上記式(Ｉ)の化合物は、その医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩基性酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカイン、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、しゅう酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００３８】
式(Ｉ)で示される化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ４)活性のモジュレーターとしての活性を有し、ケモカイン産生が過度であるか調節されていないことにより増悪または誘発されるヒトおよびヒト以外の動物における病状／病気の処置(治療的または予防的)で使用され得る。上記病状／病気の例としては以下のものがある：
(１)(気道)閉塞性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例、遅発型喘息および気道過敏症)、気管支炎、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎、膜性鼻炎、例えばクループ性、線維素性および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎、季節性鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)および血管神経性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎；
【００３９】
(２)(骨および関節)痛風、慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)(皮膚)掻痒症、強皮症、耳炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛および春季結膜炎、狼瘡；
(４)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、胃腸管から遠位での影響を有する食物関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹；
【００４０】
(５)(中枢および末梢神経系)神経変性疾患および認知症、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(エイズ痴呆複合症)、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症および血管性認知症、多発性神経障害、例、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、多病巣性運動ニューロパシー、神経叢病、ＣＮＳ脱髄、例、多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性汎脳炎、神経筋疾患、例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群、脊髄疾患、例えば熱帯性痙性不全対麻痺およびスティッフマン症候群：新生物随伴症候群、例えば小脳変性および脳脊髄炎、ＣＮＳ損傷、片頭痛、卒中およびコレクタム病(correctum disease)、例えば髄膜炎；
【００４１】
(６)(他の組織および全身疾患)肝炎、血管炎、脊椎関節症(spondyloarthopathies)、膣炎、糸球体腎炎、筋炎、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(エイズ、ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、紅斑、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫型ハンセン病、および特発性血小板減少性紫斑病、術後癒着、および敗血症；
(７)(同種移植および異種移植拒絶)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性の移植拒絶、および慢性抗宿主移植片病；
【００４２】
(８)癌、癌腫および腫瘍転移、例えば、膀胱、胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺および皮膚の場合、特に非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮肉腫を含む。リンパ球系の造血細胞腫瘍、例えば急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病。骨髄系の造血細胞腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球性白血病。間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫、および他の腫瘍、例えば黒色腫、セミノーマ、奇形癌、神経芽細胞腫および神経膠腫；
【００４３】
(９)免疫系の全身的不均衡から生じ、アトピー性炎症反応の増加をもたらす全ての病気；
(１０)のう胞性線維症、心臓、脳、末梢四肢および他の臓器における再灌流損傷；
(１１)火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２)生殖疾患(例、排卵、月経および着床障害、早産、子宮内膜症)；
(１３)血栓症；
(１４)感染疾患、例えばＨＩＶ感染症および他のウイルス感染症、細菌感染症。
【００４４】
すなわち、本発明は、治療での使用について前述した、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４５】
好ましくは、本発明化合物は、ケモカイン受容体がＣＣケモカイン受容体サブファミリーに属し、さらに好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＣＲ４受容体である病気の処置に使用される。
【００４６】
本発明化合物により処置され得る特定疾患は、喘息、鼻炎および炎症性皮膚疾患であり、ＴＡＲＣ、ＭＤＣまたはＣＣＲ４レベルが上昇している病気である。本発明化合物は、喘息および鼻炎、特に喘息を処置するのに使用されるのが好ましい。
【００４７】
さらなる局面において、本発明は、治療で使用される医薬の製造において前述したところの、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００４８】
さらに別の局面において、本発明は、ケモカイン受容体活性、特にＣＣＲ４活性のモジュレーションが有益であるヒト疾患または病状の処置を目的とする医薬の製造において前述したところの、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００４９】
本明細書において、「治療」の語はまた、特記しない場合「予防」を含むものとする。「治療の」および「治療上」の語についてもそれに従って解釈すべきである。
【００５０】
さらに本発明は、ケモカインがケモカイン(特にＣＣＲ４)受容体に結合するケモカイン介在疾患の処置方法であって、前記の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明はまた、気道疾患、例えば喘息および鼻炎、特に喘息に罹患しているかまたはその危険に瀕している患者における前記疾患の処置方法であって、前記の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
上述の治療用途について、投与される用量は、勿論、使用化合物、投与方法、所望の処置および適応症により変化する。
【００５３】
式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、それだけで使用され得るが、一般的には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(有効成分)を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組合わせた医薬組成物の形態で投与される。投与方法によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの割合で有効成分を含み、重量パーセントとあるのは全て組成物全体に基くものとする。
【００５４】
本発明はまた、前述の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
さらに本発明は、前述の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５６】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所的に(例、肺および／または気道または皮膚に)、または例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末または顆粒形態で経口投与により、または溶液または懸濁液の形態で非経口投与により、または皮下投与により、または坐剤形態で直腸投与により、または経皮的に全身投与され得る。好ましくは、本発明化合物は経口投与される。
【００５７】
さらに本発明は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、オステオポローシス、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎または癌または神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病または卒中のいずれか一つの処置についての組合わせ療法に関するものである。
【００５８】
慢性関節リウマチの処置については、本発明化合物は、「生物学的薬剤」、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばレミケード、ＣＤＰ−８７０およびヒューミラ)および可溶性ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばエンブレル(登録商標))、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えばアナキンラ)およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗ＩＬ−６ Ａｂ、抗ＣＤ２０Ａｂ、抗ＩＬ−１５ ＡｂおよびＣＴＬＡ４Ｉｇと組合わせられ得る。
【００５９】
組合わせて使用するのに適切な薬剤には、標準的非ステロイド系抗炎症剤(以後、ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリンがある。さらにシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)およびシクロ−オキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)および「疾患修飾性薬剤」(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキセート、サルファサラジン、シクロスポリンＡ、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキノン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィンまたは非経口または経口用の金がある。
【００６０】
さらに本発明は、本発明化合物と、ジロートン、ＡＢＴ−７６１、フェンロートン、テポキサリン、アボット−７９１７５、アボット−８５７６１、Ｎ−(５−置換)チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えばゼネカＺＤ−２１３８、化合物ＳＢ−２１０６６１、ピリジニル置換２ｎシアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９０１０、２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６５３０、インドールおよびキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５から成る群から選択されるロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストを合わせた組合わせに関するものである。
【００６１】
さらに本発明は、本発明化合物と、フェノチアジン−３−オン、例えばＬ−６５１３９２、アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ、ベンゾオキサラミン、例えばオンタゾラスト、ベンゼンカルボキシイミダミド、例えばＢＩＩＬ２８４／２６０、および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５から成る群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４についての受容体アンタゴニストを合わせた組合わせに関するものである。
【００６２】
さらに本発明は、本発明化合物と、イソ型ＰＤＥ４Ｄのホスホジエステラーゼ−４(ＰＤＥ４)阻害剤を合わせた組合わせに関するものである。
【００６３】
さらに本発明は、本発明化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含むヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストを合わせた組合わせに関するものである。
【００６４】
さらに本発明は、本発明化合物と、胃保護性ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)を合わせた組合わせに関するものである。
【００６５】
さらに本発明は、本発明化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用薬剤を合わせた組合わせに関するものである。
【００６６】
さらに本発明は、本発明化合物と、イプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含む抗コリン作用薬を合わせた組合わせに関するものである。
【００６７】
さらに本発明は、本発明化合物と、β１−〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロール、またはメチルキサンタニン、例えばテオフィリンおよびアミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを合わせた組合わせに関するものである。
【００６８】
さらに本発明は、本発明化合物と、ケモカイン受容体機能の他のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてはＣＸ３ＣＲ１を合わせた組合わせに関するものである。
【００６９】
さらに本発明は、本発明化合物をインスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)ミメティックと合わせた組合わせに関するものである。
【００７０】
さらに本発明は、本発明化合物を、全身的副作用の低い吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、およびモメタゾンフロエートと合わせた組合わせに関するものである。
【００７１】
さらに本発明は、本発明化合物を、(ａ)トリプターゼ阻害剤、(ｂ)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト、(ｃ)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤、(ｄ)ＩＭＰＤＨ阻害剤、(ｅ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、(ｆ)カテプシン、(ｇ)ＭＡＰキナーゼ阻害剤、(ｈ)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、(ｉ)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、(ｊ)抗痛風剤、例、コルヒチン、(ｋ)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例、アロプリノール、(ｌ)尿酸排泄剤、例、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン、(ｍ)成長ホルモン分泌促進薬、(ｎ)トランスホーミング増殖因子(ＴＧＦβ)、(ｏ)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、(ｐ)線維芽細胞増殖因子、例、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)、(ｑ)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、(ｒ)カプサイシンクリーム、(ｓ)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)およびＤ−４４１８から成る群から選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、および(ｔ)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選択されるエラスターゼ阻害剤、(ｕ)誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤(ｉＮＯＳ)または(ｖ)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体−相同性分子、(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)と合わせた組合わせに関するものである。
【００７２】
さらに本発明は、本発明化合物を、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、並びにアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ１２阻害剤と合わせた組合わせに関するものである。
【００７３】
本発明化合物はまた、変形性関節症処置用の既存治療剤との組合わせで使用され得る。組合わせで使用されるのに適切な薬剤には、標準非ステロイド系抗炎症剤(以後、ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤(ｉＮＯＳ阻害剤)、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、およびシクロ−オキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)鎮痛薬(例えばパラセタモールおよびトラマドール)、軟骨修復剤、例えばジアセレイン、ドキシサイリン(doxycyline)およびグルコサミン、および関節内治療薬、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクおよびＰ２Ｘ７アンタゴニストがある。
【００７４】
本発明化合物はまた、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)処置用の既存治療剤と組合わせて使用され得る。使用に適した薬剤には、サルファサラジン、５−アミノ−サリチレート、チオプリン、アザチオプリンおよび６−メカプトルリンおよびコルチコステロイド、例えばブデソニドがある。
【００７５】
本発明化合物はまた、抗ウイルス剤、例えばビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、および殺菌性化合物、例えばバラントと組合わせて使用され得る。
【００７６】
本発明はまた、心臓血管薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬、例えばスタチン、フィブラート、ベータ−遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組合わせて使用され得る。
【００７７】
本発明はまた、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン薬(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマル、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよびニューロン一酸化窒素シンターゼ阻害剤)、およびアルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組合わせて使用され得る。
【００７８】
本発明化合物はまた、骨粗しょう症薬、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソホキシフェンまたはホソマックスおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートと組合わせて使用され得る。
【００７９】
本発明化合物はまた、癌処置用の既存治療薬と組合わせて使用され得る。組合わせて使用するのに適した薬剤には、以下のものがある：
(ｉ)腫瘍医学で使用される、抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素イペリット、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)、代謝拮抗物質(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン系５−フルオロウラシルおよびテガフル、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲンシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標)))、抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)、抗有糸分裂薬(例えば、ビンカアルカロイド系ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド系タキソールおよびタキソテール)、およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシド、アンサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
【００８０】
(ii)細胞増殖抑止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイオドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸サイプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５ａ−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤系マリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)；
【００８１】
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば上記阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２−抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(登録商標)]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミノ−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３))、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば造血細胞増殖因子ファミリーの阻害剤がある；
【００８２】
(ｖ)血管新生阻害剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(登録商標)]、例えば国際特許出願国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号および国際公開第９８／１３３５４号に開示された化合物)および他の機構により機能する化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン)；
【００８３】
(vi)微小管阻害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願国際公開第９９／０２１６６号、国際公開第００／４０５２９号、国際公開第００／４１６６９号、国際公開第０１／９２２２４号、国際公開第０２／０４４３４号および国際公開第０２／０８２１３号に開示された化合物；
(vii)アンチセンス療法、例えば上記で挙げられている標的に指向されたもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
【００８４】
(viii)遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換える方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指定酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者耐性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；および
(ix)免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させる方法、トランスフェクションされた免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクション樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクション腫瘍セルラインを用いる方法および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【００８５】
以下、実施例により本発明を説明する。実施例および方法の表題および副題化合物は、アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント・インコーポレイテッドによるインデックス命名プログラムバージョン４.５３／０７エイプリル２００を用いて命名されたものである。
【００８６】
実施例１
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｄ−システイン、メチルエステル
【化１９】
2006526618.tif 000020
【００８７】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2006526618.tif 000021
水素化ナトリウム(６０％、１.４５ｇ)を、室温で窒素下、１,２−ジメトキシエタン(２５ml)中の３,５−ジクロロ−２−ピラジンアミン(２.０ｇ)に加えた。室温で１時間後、２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(２.９４ｇ)を加えた。３０分間攪拌後、５％クエン酸水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(×３)。抽出物を合わせて飽和ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより、白色固体(３.０ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 372(M-1-, 100%)
1H NMR (D6 DMSO) δ 8.29 (1H, s), 8.06 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.57 (1H, t)
MP 181-182℃
【００８８】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2006526618.tif 000022
メタノール(３００ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(２０.０ｇ)およびナトリウムメトキシド(７.０ｇ)の溶液を、２４時間還流温度で加熱した。溶媒を蒸発させ、残さを水(５００ml)に再溶解した。混合物を濃塩酸でｐＨ〜１に酸性化して白色沈澱物を得、これを濾過により単離し、乾燥することにより、白色固体(１９.０ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 368 (M-1-, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, d), 7.84 (1H, br s), 7.70 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.41 (1H, t), 4.06 (3H, s)。
【００８９】
ｃ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2006526618.tif 000023
ジクロロメタン(１００ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(２.２ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(１.３ml)の攪拌溶液に、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(１.３ml)を加えた。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、白色固体を得た。これを、１０：１イソへキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体(２.８ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 498 (M+1+, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 7.67 (1H, dd), 7.29 (1H, t), 5.24 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.79-3.73 (2H, m), 0.87-0.82 (2H, m), 0.00 (9H, s).
【００９０】
ｄ) Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｄ−システイン、メチルエステル
【化２３】
2006526618.tif 000024
アセトニトリル(５ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.１５ｇ)およびＤ−システインメチルエステル塩酸塩(０.１ｇ)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(０.３９ｇ)を加え、反応混合物を室温で窒素雰囲気下１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残さをブラインおよびジクロロメタン間に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２：１ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物(０.０９ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 597 (M+1+, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.27 (1H, t), 5.23 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.81-3.68 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.26-3.19 (2H, m), 0.89-0.83 (2H, m), 0.00 (9H, s)。
【００９１】
ｅ) Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｄ−システイン、メチルエステル
【化２４】
2006526618.tif 000025
ジクロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(３ml)から成る混合物中のＳ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｄ−システイン、メチルエステル(０.０８ｇ)の溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残さを、１０：１ジクロロメタン：メタノールで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体(０.０５ｇ)として標記化合物を得た。
m/e 465 (M-1-, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.58 (1H, t), 4.36 (1H, t), 3.95 (3H, s), 3.71 (1H, dd), 3.60 (3H, s), 3.46 (1H, dd)。
【００９２】
実施例２
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
ａ) Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
【化２５】
2006526618.tif 000026
アセトニトリル(１０ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.３００ｇ)およびＮ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.１３ml)の溶液に、炭酸セシウム(０.２００ｇ)を加え、混合物を室温で窒素下２４時間攪拌した。混合物を水に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(×３)。抽出物を合わせて飽和ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を油状物(０.４２ｇ)として得た。
m/e 697(M-1-, 100%).
【００９３】
ｂ) Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
【化２６】
2006526618.tif 000027
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.３００ｇ)を用いて実施例１、工程ｅ)の手順に従った。収量０.０７５ｇ。
m/e 467 (M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 8.17 (2H, bs), 7.96 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.40 (1H, t), 7.34 (1H, s), 4.20 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.40 (2H, m)。
MP 170-4℃
【００９４】
実施例３
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン
【化２７】
2006526618.tif 000028
テトラヒドロフラン(２０ml)中のＳ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.１００ｇ)の攪拌溶液に、水(５ml)中の水酸化リチウム(０.０９０ｇ)の溶液を加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物を２Ｍ塩酸中に注ぎ、ジクロロメタン(×３)で抽出した。水性抽出物を約５mlに濃縮した。標記化合物が白色固体(０.０５０ｇ)として結晶化した。
m/e 453 (M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 8.51 (3H, bs), 8.05 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.59 (1H, t), 4.21 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.75 (1H, dd), 3.51 (1H, dd).
MP 180-90℃
【００９５】
実施例４
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]プロパンアミド
ａ) Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン
【化２８】
2006526618.tif 000029
テトラヒドロフラン(２０ml)中のＳ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.５００ｇ)の攪拌溶液に、水(５ml)中の水酸化リチウム(０.３００ｇ)の溶液を加えた。室温で２日間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチル(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を蒸発させた。３：１酢酸エチル／メタノールで溶離する、シリカクロマトグラフィーにより残さを精製し、固体(０.２００ｇ)として副題生成物を得た。
m/e 681(M-1-, 100%).
【００９６】
ｂ) [(１Ｒ)−２−アミノ−１−[[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]メチル]−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化２９】
2006526618.tif 000030
テトラヒドロフラン(１０ml)中のＳ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン(０.５００ｇ)の溶液を、窒素下０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(０.１０５ml)を滴下した。０℃で３０分後、０.８８アンモニア溶液を加え、そのまま室温に温めた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した(×３)。抽出物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を蒸発させることにより、油状物(０.５５０ｇ)として副題生成物を得た。
m/e 682 (M-1-, 100%).
【００９７】
ｃ) (２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]プロパンアミド
【化３０】
2006526618.tif 000031
[(１Ｒ)−２−アミノ−１−[[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]メチル]−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(０.２５０ｇ)を用いて、実施例１、工程ｅ)の手順に従った。収量０.１５０ｇ。
m/e 452 (M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 7.95 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.36 (2H, bs), 7.35 (1H, t), 7.33 (1H, s), 3.74 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.08 (1H, m).
MP 148-52℃
【００９８】
実施例５
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ−メチル−プロパンアミド
ａ) [(１Ｒ)−１−[[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]メチル]−２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化３１】
2006526618.tif 000032
メチルアミンを用いて、実施例４、工程ｂ)の手順に従った。収量０.２３０ｇ。
m/e 696 (M+1+, 100%).
【００９９】
ｂ) (２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化３２】
2006526618.tif 000033
[(１Ｒ)−１−[[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]メチル]−２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(０.２００ｇ)を用いて、実施例１、工程ｅ)の手順に従った。
収量０.０６０ｇ。
m/e 464 (M-1-, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 8.30 (1H, m), 8.05 (2h, bs), 7.96 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.36 (1H, t), 7.31 (1H, s), 3.80 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.14 (1H, m).
MP 160-4℃
【０１００】
実施例６
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンアミド
ａ) [(１Ｒ)−１−[[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]メチル]−２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化３３】
2006526618.tif 000034
ジメチルアミンを用いて実施例４、工程ｂ)の手順に従った。収量０.２２０ｇ。
m/e 710 (M-1-, 100%).
【０１０１】
ｂ) (２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化３４】
2006526618.tif 000035
[(１Ｒ)−１−[[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]メチル]−２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(０.２００ｇ)を用いて、実施例１、工程ｅ)の手順に従った。
収量０.０５５ｇ。
m/e 480 (M+1+, 100%).
1H NMR (DMSO) δ 8.05 (2h, bs), 7.95 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.28 (1H, s), 4.43 (1H, t), 3.81 (3H, s), 3.26 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.89 (3H,s), 2.66 (3H, s)。
MP 187-90℃
【０１０２】
実施例７
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ) [(１Ｒ)−２−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−１−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化３５】
2006526618.tif 000036
窒素下テトラヒドロフラン(１０ml)中のＳ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.１２０ｇ)の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン(０.７ml)中の水素化トリエチルホウ素リチウムの１.０Ｍ溶液を加えた。１日間室温で攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した(×３)。抽出物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を蒸発させた。残さを、２：３酢酸エチル：イソへキサンで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、油状物(０.０７５ｇ)として副題生成物を得た。
m/e 669 (M+1+, 100%).
【０１０３】
ｂ) Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2006526618.tif 000037
[(１Ｒ)−２−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−１−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(０.０７５ｇ)を用いて、実施例１、工程ｅ)の手順に従った。収量０.０２４ｇ。
m/e 437 (M-1-, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 8.05-7.93 (4H, m), 7.71 (1H, s), 7.58 (1H, t), 5.38 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.66-3.23 (5H, m).
【０１０４】
実施例８
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
ａ) ３−メトキシ−５−ブロモ−６−２−ピラジンアミド
【化３７】
2006526618.tif 000038
クロロホルム(１００ml)中の２−アミノ−６−クロロピラジン(２.０ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１３.７１ｇ)の攪拌溶液を、２０時間還流温度に加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲル(２０ｇ)上へ濃縮し、残さをシリカゲルカラム(５ｃｍ×２ｃｍ)にローディングし、カラムをジクロロメタンで溶離した。濃縮して得た３,５−ジブロモ−６−クロロ−２−アミノピラジンを、メタノール(２００ml)中へ溶かし、ナトリウムメトキシド(メタノール中２５％の溶液、３２ｇ)を加えた。反応物を１.５時間７０℃に加熱し、冷却し、約５０ml容量に濃縮した。反応混合物を水(２００ml)中に注ぎ、副題付加物(２.０ｇ)をオフホワイト固体として集めた。
m/e 235, 237 (M+1+, 100%).
【０１０５】
ｂ) Ｎ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2006526618.tif 000039
３−メトキシ−５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジンアミン(０.５ｇ)および２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(２.２１ｇ)を用いて、実施例１、工程ａ)の手順(反応は室温で実施)に従った。収量３.２ｇ。
m/e 445, 447 (M-1+, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (1H, dd), 7.79 (1H, br), 7.72 (1H, dd), 7.45 (1H, t), 4.05 (3H, s).
MP 177-178℃
【０１０６】
ｃ) Ｎ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2006526618.tif 000040
Ｎ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(１.７５ｇ)を用いて、実施例１、工程ｃ)の手順に従った。
収量２.２０ｇ。
m/e 447 (M+1-SEM+, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.35 (1H, t), 5.23 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.72 (2H, t), 0.84 (2H, t), 0.00 (9H, s)
【０１０７】
ｄ) Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
【化４０】
2006526618.tif 000041
Ｎ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.４００ｇ)を用いて、実施例２、工程ａ)の手順に従った。収量０.４８０ｇ。
m/e 631 ([M-Boc]+1+, 100%)
【０１０８】
ｅ) Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
【化４１】
2006526618.tif 000042
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.３００ｇ)を用いて、実施例１、工程ｅ)の手順に従った。収量０.１２０ｇ。
m/e 503 (M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 8.40 (2H, bs), 8.02 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.39 (1H, t), 4.30 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.34 (1H, m).
MP 170-3℃
【０１０９】
実施例９
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン
【化４２】
2006526618.tif 000043
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.０７０ｇ)を用いて、実施例３の手順に従った。収量０.０５０ｇ。
m/e 488 (M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 8.51 (3H, bs), 8.03 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.42 (1H, t), 4.16 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.74 (1H, dd), 3.30 (1H, m).
MP 170-3℃
【０１１０】
実施例１０
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]チオ]−６−クロロ−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ) [(１Ｒ)−２−[[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−１−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化４３】
2006526618.tif 000044
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.１７５ｇ)を用いて、実施例７、工程ａ)の手順に従った。収量０.１７０ｇ。
m/e 603 (M+1-BOC+, 100%).
【０１１１】
ｂ) Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]チオ]−６−クロロ−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2006526618.tif 000045
[(１Ｒ)−２−[[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−１−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(０.１７０ｇ)を用いて、実施例１、工程ｅ)の手順に従った。収量０.０３２ｇ。
m/e 475 (M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 8.01 (1H, dd), 7.91 (3H, bs), 7.63 (1H, t), 5.32 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.25-3.12 (2H, m). 
MP 255-6℃
【０１１２】
実施例１１
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
ａ) ６−メチル−２−ピラジンアミン
【化４５】
2006526618.tif 000046
ジメチル亜鉛(トルエン中２Ｍ溶液、１００ml)を、窒素雰囲気下ジオキサン(２００ml)中の６−クロロ−２−ピラジンアミン(１２.９ｇ)および[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)クロリド(５.４ｇ)の攪拌溶液に０.５時間にわたって滴下した。反応混合物を１８時間還流温度で加熱し、次いで室温に冷却し、イソ−プロパノール(３０ml)およびメタノール(５０ml)で注意深くクエンチングした。溶媒を真空中で除去後、残さをジクロロメタンおよび塩化アンモニウム水溶液間に分配した。有機相をセライトで濾過し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮することにより、オレンジ色固体として粗生成物を得た。酢酸エチル／メタノール混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、副題化合物(５.１ｇ)を得た。これを直接使用した。
【０１１３】
ｂ) ３,５−ジブロモ−６−メチル−２−ピラジンアミン
【化４６】
2006526618.tif 000047
クロロホルム(５ml)中の臭素(１.８５ｇ)の溶液を、クロロホルム(５０ml)中の２−アミノ−６−メチルピラジン(０.６ｇ)およびピリジン(０.９ml)の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、次いで水で２回洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮することにより、オレンジ色固体として粗生成物を得た。ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物(０.９５ｇ)を得た。これを直接使用した。
【０１１４】
ｃ) ５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジンアミン
【化４７】
2006526618.tif 000048
３,５−ジブロモ−６−メチル−２−ピラジンアミン(０.９ｇ)を、メタノール(３０ml)中のナトリウム(０.３９ｇ)の溶液に加え、混合物を１８時間還流温度で加熱した。溶媒を真空中で除去後、残さを水およびジクロロメタン間に分配し、有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮することにより、淡黄色固体(０.５８ｇ)として標記化合物を得た。
m/e 218/220 (M+1+, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 4.70 (2H, br s), 3.97 (3H, s), 2.40 (3H, s)。
【０１１５】
ｄ) Ｎ−[５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2006526618.tif 000049
水素化ナトリウム(油中６０％分散液０.５ｇ)を、Ｎ−メチルピロリジノン(２５ml)中の５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジンアミン(０.５５ｇ)の溶液に加えた。生成した濃色溶液を室温で０.５時間攪拌した後、Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(０.６７ｇ)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液間に分配した(×５)。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮することにより粗生成物を得た。ジクロロメタン／酢酸(２００：１)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡黄色固体(０.３８ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 424/426/428 (M-1-, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.41 (1H, t), 4.01 (3H, s), 2.27 (3H, s)
MP 146-148℃
【０１１６】
ｅ) Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2006526618.tif 000050
Ｎ−[５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(７.０ｇ)を用いて、実施例１、工程ｃ)の手順に従った。収量６.７ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.30 (1H, t), 5.24 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.74 (2H, m), 2.47 (3H, s), 0.84 (2H, m), 0.00 (9H, s).
【０１１７】
ｆ) Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
【化５０】
2006526618.tif 000051
実施例１３工程ｅ)の生成物(０.１ｇ)およびＮ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.０５ｇ)を用いて、実施例２、工程ａ)の手順に従った。収量０.０４５ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.28 (1H, t), 5.40 (1H, m), 5.21 (2H, AB), 4.65 (1H, m) 3.91 (3H, s), 3.77 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.52 (1H, m),  2.29 (3H, s), 1.43 (9H, s),  0.85 (2H, m), 0.01 (9H, s).
【０１１８】
ｇ) Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
【化５１】
2006526618.tif 000052
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.０４５ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.０１８ｇ。
m/e 481 (M+1+, 100%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.07 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.43 (1H, t), 4.06 (1H, t), 3.81 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.53-3.49 (1H, m), 3.34-3.29 (1H, m), 1.92 (3H, s). 
MP 164-168℃
【０１１９】
実施例１２
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｌ−システイン、しゅう酸塩
【化５２】
2006526618.tif 000053
テトラヒドロフラン(２ml)および水(２ml)中のＳ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.０６５ｇ)および水酸化リチウム(０.０１１ｇ)の溶液を、還流温度で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去後、粗生成物を逆相分取ｈｐｌｃにより精製し、次いで１当量のしゅう酸で処理することにより、淡褐色固体として標記化合物を得た。
収量０.０２１ｇ。
m/e 467 (M+1+, 100%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.07 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.41 (1H, t), 3.82 (3H, s), 3.73 (1H, dd), 3.51 (1H, d), 3.02 (1H, m), 1.92 (3H, s)
【０１２０】
実施例１３
Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、エチルエステル
ａ) Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、エチルエステル
【化５３】
2006526618.tif 000054
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ)およびＬ−システインエチルエステル塩酸塩(０.４５ｇ)を用いて、実施例１工程ｄ)の手順に従った。
収量０.９ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.27 (1H, t), 5.23 (2H, s), 4.18 (2H, q), 3.91 (3H, s), 3.80-3.71 (4H, m), 3.21-3.16 (1H, m), 1.26 (3H, t),  0.86 (2H, m), 0.01 (9H, s)
【０１２１】
ｂ) Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、エチルエステル
【化５４】
2006526618.tif 000055
アセトニトリル(７ml)中のＳ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、エチルエステル(０.３５ｇ)、ｔｅｒｔ−ブチル・Ｎ−(２−オキソエチル)カルバメート(０.２７ｇ)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.３６ｇ)の溶液を、室温で３０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。残さをジクロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(２ml)の混合物に溶かし、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去後、粗生成物を、１０：１ジクロロメタン：メタノールで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、淡褐色固体として標記生成物を得た。
収量０.２７ｇ。
m/e 522 (M-1-, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.56 (1H, br s), 7.40 (1H, t), 4.12 (2H, q), 4.03 (3H, s),  3.85 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.25 (4H, br s), 1.20 (3H, t)
【０１２２】
実施例１４
Ｎ−[５−[(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエチル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ) Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエチル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2006526618.tif 000056
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.２５ｇ)およびＲ−(−)−２−フェニルグリシノール(０.０７５ｇ)を、窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ(１０ml)に溶かし、水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.０３５ｇ)で処理した。周囲温度で２０時間攪拌後、反応物をブライン中に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することにより、油状物として副題生成物を得た。収量０.２ｇ。
m/e 599(M+, 100%)
【０１２３】
ｂ) Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエチル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2006526618.tif 000057
実施例１４工程ａ)からの生成物(０.２ｇ)を、実施例１工程ｅ)記載の手順にかけて標記生成物を得、ジエチルエーテル／へキサンから結晶化した。収量０.０３２ｇ。
MP 138-140℃
m/e 467 (M-1-, 100%)
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (1H, dd), 7.64 (1H, dd), 7.32-7.53 (6H, m), 7.08 (1H, s), 4.63 (1H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 3.76 (3H, s)
【０１２４】
実施例１５
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2006526618.tif 000058
【０１２５】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−[[２−(４−ピリジニル)エチル]チオ]ピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2006526618.tif 000059
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(１０ｇ)および４−ピリジンエタンチオール塩酸塩(４ｇ)を、アセトニトリル(２００ml)に溶かし、炭酸セシウム(１６ｇ)で処理し、２４時間周囲温度で攪拌した。混合物を酢酸エチル(２００ml)および２Ｍ ＨＣｌ(２００ml)間に分配した。酢酸エチル抽出物を２Ｍ ＨＣｌ(１００ml)、水(１００ml)、ブライン(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することにより、固体(９.１ｇ)として副題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (2H, d), 7.99 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.15 (2H, d), 5.23 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.40 (2H, t), 3.03 (2H, t), 0.87 (2H, t), 0.00 (9H, s)。
【０１２６】
ｂ) ２−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化５９】
2006526618.tif 000060
実施例１５工程ａ)による生成物(４ｇ)を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ(２５ml)に溶かし、ＴＨＦ(１０ml)中のカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液で滴下処理した。３０分間攪拌後、反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液(２０ml)、次いで２Ｍ ＨＣｌ(１００ml)で処理し、酢酸エチル(２００ml)へ抽出した。酢酸エチル抽出物を、水(２×１００ml)、ブライン(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮するとゴム質(３.５ｇ)が残った。これを乾燥ＴＨＦ(２５ml)に溶かし、ＴＨＦ(５ml)中のカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液で処理し、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド(１ｇ)を、ＴＨＦ(５ml)中の溶液として加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、酢酸エチル(２００ml)および２Ｍ ＨＣｌ(１００ml)間に分配した。酢酸エチル抽出物を、水(２×１００ml)、ブライン(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することにより、黄色ゴム質(３.３２ｇ)として副題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (1H, dd), 7.94 (1H, s), 7.66 (1H, dd), 7.24 (1H, m), 5.21 (2H, s), 4.14 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.22 (3H, s), 0.87 (2H, t), 0.00 (9H, s)。
【０１２７】
ｃ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−[[２−オキソ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]ピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2006526618.tif 000061
チアゾール(０.１７ｇ)を、乾燥ＴＨＦ(１０ml)に溶かし、−３０℃に冷却し、窒素雰囲気下で攪拌した。ブチルリチウム(１.５Ｍ、１.５ml)を滴下し、反応物を３０分間攪拌すると、濃いオレンジ色になった。ＴＨＦ(３ml)中の実施例１５工程ｂ)の生成物(０.３ｇ)を滴下し、反応混合物を２.５時間−２０〜−１０℃の温度で攪拌した。次いで混合物を２ＭのＨＣｌ(２５ml)中に注ぎ、酢酸エチル(５０ml)へ抽出した。酢酸エチル抽出物を、水(２×２０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することによりゴム質を得、これを、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル(２：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、黄色ゴム質(０.１ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 622 (M+1)+
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.88 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.25 (1H, m), 5.21 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.75 (2H, t), 3.53 (3H, s), 0.85 (2H, t), 0.01 (9H, s)
【０１２８】
ｄ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2006526618.tif 000062
実施例１５工程ｃ)の生成物を、アセトニトリル(３ml)に溶かし、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで処理し、周囲温度で４８時間攪拌した。反応混合物をＴＦＡ(３ml)で３０分間処理し、それらを酢酸エチル(２０ml)および２Ｍ ＨＣｌ(１０ml)間に分配した。酢酸エチル抽出物を、水(２×２０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することによりゴム質を得、これを、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル(１：１)を用いる、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、黄色固体(０.０３ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 491/493/495 (M-1)-
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (1H, d), 7.6-7.7 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.28 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.1 (3H, s), 3.99 (1H, d), 3.7-3.75 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m).
【０１２９】
実施例１６
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド、カリウム塩
【化６２】
2006526618.tif 000063
【０１３０】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−[[(トリメチルシリル)メチル]チオ]ピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2006526618.tif 000064
アセトニトリル(５０ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(３.２ｇ)、トリメチルシリルメタンチオール(１.０ml)および炭酸セシウム(４.２ｇ)の溶液を、室温で２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残さを、溶離剤としてイソへキサン：酢酸エチル(１０：１)を用いる、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物(２.８ｇ)として副題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.25 (1H, t), 5.24 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.82-3.76 (2H, m), 2.31 (2H, s), 0.89-0.84 (2H, m), 0.15 (9H, s), 0.01 (9H, s).
【０１３１】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2006526618.tif 000065
テトラヒドロフラン(２ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−[[(トリメチルシリル)メチル]チオ]ピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド(０.５ｇ)および１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド(９４mg)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０.１ml)を加え、窒素雰囲気下で５分間、混合物を室温で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残さを、１：１酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物(０.１２ｇ)として副題生成物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.27 (1H, t), 6.96 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.98 (1H, t), 3.88 (3H, s), 3.84-3.74 (5H, m), 3.68 (3H, s), 0.88-0.84 (2H, m), 0.00 (9H, s)
【０１３２】
ｃ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド、カリウム塩
【化６５】
2006526618.tif 000066
ジクロロメタン(４ml)およびトリフルオロ酢酸(２ml)中の工程ｂ)による生成物(７５mg)の溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残さを逆相分取ｈｐｌｃで精製し、次いで１当量の水酸化カリウムで処理することにより、白色固体として標記化合物を得た。収量０.０３１ｇ。
m/e 490/492 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.19 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.74 (1H, s), 4.75 (1H, t), 3.79 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.48-3.42 (1H, m), 3.31-3.24 (1H, m)
【０１３３】
実施例１７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2006526618.tif 000067
【０１３４】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2006526618.tif 000068
実施例１６工程(ｂ)の手順を用いて、２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−[[(トリメチルシリル)メチル]チオ]ピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド(０.７ｇ)を、テトラヒドロフラン(３ml)中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０.６ml)の存在下、オキサゾール−２−カルボキシアルデヒド(０.１４ｇ)と反応させた。収量０.０８０ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (1H, d), 7.91 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.28 (1H, t), 7.08 (1H, s), 5.22 (2H, s), 5.14-5.09 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.80-3.64 (3H, m), 3.66-3.59 (1H, m), 3.55 (1H, br d), 0.88-0.83 (2H, m), 0.01 (9H, s)。
【０１３５】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2006526618.tif 000069
実施例１６工程(ｃ)の手順を用いて、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド(８０mg)を、ジクロロメタン(２ml)中のトリフルオロ酢酸(２ml)で処理することにより標記化合物を得た。
収量０.０５６ｇ。
m/e 475/477 (M-1)-
1H NMR (DMSO-d6) 7.97 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.10 (1H, s), 4.75 (1H, t), 3.79 (3H, s), 3.35-3.21 (2H, m).
【０１３６】
実施例１８
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2006526618.tif 000070
【０１３７】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−クロロ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2006526618.tif 000071
ジクロロメタン(１０ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド(０.３５ｇ)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(０.４５ml)およびトリエチルアミン(１.２ml)を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで酢酸エチルにより希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、黄色油状物(０.４１ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 627/629(M+1)+
【０１３８】
ｂ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2006526618.tif 000072
ジメチルホルムアミド(１０ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−クロロ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド(０.４１ｇ)およびアジ化ナトリウム(０.１１ｇ)の溶液を、６５℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで１回および飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、黄色油状物(０.２４ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 502/504 (M-130+1)+ ([(トリメチルシリル)エトキシ]メチルの喪失)
【０１３９】
ｃ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2006526618.tif 000073
ジクロロメタン(１０ml)およびトリフルオロ酢酸(３ml)中のＮ−[５−[[２−アジド−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド(０.２４ｇ)の溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残さを、１：１酢酸エチル：イソへキサン／０.５％酢酸で溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物(０.１６ｇ)として副題化合物を得た。
m/e 500/502(M-1)-
【０１４０】
ｄ) Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2006526618.tif 000074
テトラヒドロフラン(１０ml)および水(２ml)中のＮ−[５−[[２−アジド−２−(２−オキサゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.１６ｇ)およびトリフェニルホスフィン(０.１６ｇ)の溶液を、室温で２０時間攪拌した。メタノール(１０ml)および１０％水酸化ナトリウム水溶液(２ml)を加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した(５×)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより黄色固体を得、これを逆相分取ｈｐｌｃで精製することにより、白色固体として標記化合物を得た。収量０.０８ｇ。
m.p. 168-170℃
m/e 476/478 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.12 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.26 (1H, s), 7.24 (1H, s), 4.59 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.57-3.52 (1H, m), 3.45-3.39 (1H, m)
【０１４１】
実施例１９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２,３−ジヒドロキシプロピル)チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2006526618.tif 000075
【０１４２】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2006526618.tif 000076
３−メルカプトプロパン−１,２−ジオールを用いて、実施例１工程ｄ)と同じ手順に従った。収量０.３５０ｇ。
m/e 570(M+1)+
【０１４３】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２,３−ジヒドロキシプロピル)チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2006526618.tif 000077
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１工程ｅ)と同じ手順に従った。収量０.０１８ｇ。
m/e 440(M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 11.27 (1H, bs), 8.02 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.57 (1H, t), 3.89 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.40 (3H, m), 2.98 (1H, m).
MP 136-8℃
【０１４４】
実施例２０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2006526618.tif 000078
【０１４５】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−[(２−オキソ−２−フェニルエチル)チオ]ピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2006526618.tif 000079
実施例１５工程ａ)からの生成物(１.０ｇ)を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ(２０ml)に溶かし、ＴＨＦ(２.５ml)中のカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液で滴下処理した。６０分間攪拌後、反応物をフェナシルブロミド(０.３７ｇ)で処理し、そのまま２０時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した(×３)。酢酸エチル抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮すると、油状物が残った。残さを、１：４酢酸エチル：イソへキサンで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物(０.８７ｇ)として副題生成物を得た。
m/e 614 (M+1+, 100%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (2H, m), 7.95 (2H, m), 7.63 (2H, m), 7.52 (2H, m), 7.25 (1H, m), 5.20 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.76 (2H, m), 3.56 (3H, s), 0.85 (2H, t), 0.00 (9H, s)
【０１４６】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2006526618.tif 000080
実施例２０工程ａ)からの生成物(０.３３ｇ)を、窒素雰囲気下でＥｔＯＨ(５ml)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(０.０４２ｇ)で処理した。反応物を２４時間攪拌し、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルへ抽出した(×３)。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することにより、無色油状物(０.３０ｇ)として副題生成物を得た。
m/e 616 (M+1)+
【０１４７】
ｃ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2006526618.tif 000081
実施例２０工程ｂ)からの生成物(０.３０ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.０２２ｇ。
m/e 484 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 8.02 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.58 (2H, m), 7.35 (2H, d), 7.17-7.29 (3H, m), 5.64 (1H, s), 4.75 (1H, t), 3.89 (3H, s), 3.27-3.46 (2H, m).
MP 141-3℃
【０１４８】
実施例２１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
2006526618.tif 000082
【０１４９】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−[[２−オキソ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]ピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化８２】
2006526618.tif 000083
３−(ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩(０.７０ｇ)を用いて、実施例２０工程ａ)の手順に従った。収量１.５５ｇ。
m/e 615 (M+1)+
【０１５０】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−[[２−オキソ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
2006526618.tif 000084
実施例２１工程ａ)からの生成物(０.１６ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.１２２ｇ。
m/e 483 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 11.32 (1H, bs), 9.22 (1H, m), 8.81 (1H, m), 8.37 (1H, m), 8.02 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 7.74 (1H, s), 7.58 (2H, m), 4.84 (2H, s), 3.64 (3H, s).
MP 202-3℃
【０１５１】
ｃ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2006526618.tif 000085
実施例２１工程ｂ)からの生成物(０.１０ｇ)を用いて、実施例２０工程ｂ)の手順に従った。収量０.０１３ｇ。
m/e 486 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 8.54 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.57 (2H, m), 7.26 (1H, m), 5.81 (1H, d), 4.83 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.42 (2H, m).
MP 188-90℃
【０１５２】
実施例２２
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化８５】
2006526618.tif 000086
【０１５３】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2006526618.tif 000087
実施例２１工程ａ)からの生成物(１.５５ｇ)を用いて、実施例２０工程ｂ)の手順に従った。収量０.９２ｇ。
m/e 617 (M+1)+
【０１５４】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−クロロ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2006526618.tif 000088
実施例２２工程ａ)からの生成物(０.７４ｇ)を用いて、実施例１８工程ａ)の手順に従った。収量０.３２ｇ。
m/e 635 (M+1)+
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (2H, m), 7.98 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.32 (2H, m), 5.22 (2H, s), 5.10 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.98 (3H, m), 3.78 (2H, m), 3.64 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.00 (9H, s)
【０１５５】
ｃ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2006526618.tif 000089
実施例２２工程ｂ)からの生成物(０.２９ｇ)を用いて、実施例１８工程ｂ)の手順に従った。収量０.２９ｇ。
m/e 642 (M+1)+
【０１５６】
ｄ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2006526618.tif 000090
実施例２２工程ｃ)からの生成物(０.２９ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.２３ｇ。
m/e 510 (M-1)-
【０１５７】
ｅ) Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(３−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化９０】
2006526618.tif 000091
実施例２２工程ｄ)からの生成物(０.２３ｇ)を用いて、実施例１８工程ｄ)の手順に従った。収量０.０２５ｇ。
m/e 484 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 8.63 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.39 (2H, m), 4.53 (1H, t), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, m).
MP 175-8℃
【０１５８】
実施例２３
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(４−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化９１】
2006526618.tif 000092
【０１５９】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(４−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化９２】
2006526618.tif 000093
４−ピリジンカルボキシアルデヒド(０.０６６ml)を用いて、実施例１６工程ｂ)の手順に従った。収量０.１８０ｇ。
m/e 617 (M+1)+
【０１６０】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(４−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化９３】
2006526618.tif 000094
実施例２３工程ａ)からの生成物(０.１４ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.０５５ｇ。
m/e 485 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 8.48 (2H, dd), 8.02 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 7.63 (1H, s), 7.57 (1H, t), 7.39 (2H, dd), 5.90 (1H, d), 4.81 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.46 (1H, dd), 3.35 (1H, dd).
MP 176-7℃
【０１６１】
実施例２４
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2006526618.tif 000095
【０１６２】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化９５】
2006526618.tif 000096
２−ピリジンカルボキシアルデヒド(０.０６６ml)を用いて、実施例１６工程ｂ)の手順に従った。収量０.１０ｇ。
m/e 617 (M+1)+
【０１６３】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2006526618.tif 000097
実施例２４工程ａ)からの生成物(０.１０ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.０１６ｇ。
m/e 485 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 8.44 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.73 (1H, t), 7.58 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.22 (1H, t), 5.82 (1H, s), 4.83 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.35 (1H, m).
MP 143-5℃
【０１６４】
実施例２５
３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピオン酸、メチルエステル
【化９７】
2006526618.tif 000098
【０１６５】
ａ) ３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピオン酸、メチルエステル
【化９８】
2006526618.tif 000099
実施例１５工程ａ)からの生成物(１.２４ｇ)を、窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(１０ml)に溶かし、ＴＨＦ(２.３ml)中のカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液で滴下処理した。３０分間攪拌後、反応物を(２Ｓ)−２−オキシランカルボン酸、メチルエステル(１.０ml)で処理し、２０時間攪拌をそのまま続行させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルへ抽出した(×３)。酢酸エチル抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮すると油状物が残った。残さを、１：１酢酸エチル：イソへキサンで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物(０.２３ｇ)として副題生成物を得た。
m/e 598(M+1)+
【０１６６】
ｂ) ３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピオン酸、メチルエステル
【化９９】
2006526618.tif 000100
実施例２５工程ａ)からの生成物(０.２３ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.０１２ｇ。
m/e 466 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 7.95 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.35 (1H, t), 7.19 (1H, s), 4.18 (1H, t), 3.80 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.21 (1H, dd), 3.04 (1H, dd).
MP 88-90℃
【０１６７】
実施例２６
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2006526618.tif 000101
【０１６８】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−クロロ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
2006526618.tif 000102
実施例２４工程ａ)からの生成物(０.７０ｇ)を用いて、実施例１８工程ａ)の手順に従った。収量０.７２ｇ。
m/e 635 (M+1)+
【０１６９】
ｂ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０２】
2006526618.tif 000103
実施例２６工程ａ)からの生成物(０.７２ｇ)を用いて、実施例１８工程ｂ)の手順に従った。収量０.７０ｇ。
m/e 642 (M+1)+
【０１７０】
ｃ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
2006526618.tif 000104
実施例２６工程ｂ)からの生成物(０.７０ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.３４ｇ。
m/e 510 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 8.57 (1H, m), 8.04 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.81 (1H, t), 7.65 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, m), 4.94 (1H, t), 3.94 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.65 (1H, m).
【０１７１】
ｄ) Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−ピリジニル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１０４】
2006526618.tif 000105
実施例２６工程ｃ)からの生成物(０.１５ｇ)を用いて、実施例１８工程ｄ)の手順に従った。収量０.０１８ｇ。
m/e 484 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 8.54 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.76 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.33 (2H, m ), 7.19 (1H, s), 4.42 (1H, t), 3.79 (3H, s), 3.30 (2H, m).
MP 172-4℃
【０１７２】
実施例２７
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
2006526618.tif 000106
【０１７３】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−クロロ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
2006526618.tif 000107
実施例１６工程ｂ)からの生成物(０.４４ｇ)を用いて、実施例１８工程ａ)の手順に従った。収量０.４５ｇ。
m/e 638 (M+1)+
【０１７４】
ｂ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
2006526618.tif 000108
実施例２７工程ａ)からの生成物(０.７２ｇ)を用いて、実施例１８工程ｂ)の手順に従った。収量０.４５５ｇ。
m/e 645 (M+1)+
【０１７５】
ｃ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2006526618.tif 000109
実施例２７工程ｂ)からの生成物(０.４５ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.３６ｇ。
m/e 513 (M-1)-
【０１７６】
ｄ) Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
2006526618.tif 000110
実施例２７工程ｃ)からの生成物(０.３６ｇ)を用いて、実施例１８工程ｄ)の手順に従った。収量０.０３８ｇ。
m/e 489 (M+1)+
1H NMR (DMSO) δ 8.04 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.05 (1H, s), 6.84 (1H, s), 4.77 (1H, t), 3.95 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.5-3.7 (2H, m).
MP 187-9℃
【０１７７】
実施例２８
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１１０】
2006526618.tif 000111
【０１７８】
ａ) Ｎ,Ｎ'−ビス[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌ−シスチンアミド
【化１１１】
2006526618.tif 000112
テトラヒドロフラン(１００ml)中のＮ,Ｎ'−ビス[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−シスチン(４.０８ｇ)の溶液を、窒素下で０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(２.９ml)、次いでトリエチルアミン(３.１ml)を滴下した。０℃で３０分後、ＴＨＦ(２０ml)中のメチルアミンの２.０Ｍ溶液を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した(×３)。抽出物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を蒸発させることにより、白色固体(２.６ｇ)として副題生成物を得た。
m/e 467 (M+1)+
【０１７９】
ｂ) [(１Ｒ)−１−(メルカプトメチル)−２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化１１２】
2006526618.tif 000113
１,１,１−トリフルオロエタノール(５ml)および水(０.６ml)中の実施例２８工程ａ)からの生成物(２.１５ｇ)の懸濁液に、トリブチルホスフィン(２.２５ml)、次いでトリエチルアミン(０.１０ml)を滴下した。室温で２４時間攪拌後、酢酸エチルおよびシリカを加え、混合物を濃縮した。残さを、１：１酢酸エチル：イソへキサンで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(１.８５ｇ)として副題生成物を得た。
m/e 233 (M-1)-
1H NMR (CDCl3) δ 6.33 (1H, bs), 5.38 (1H, bs), 4.32 (1H, bs), 3.15 (1H, m), 2.85 (3H, d), 2.70 (1H, m), 1.55 (1H, t), 1.46 (9H, s).
【０１８０】
ｃ) [(１Ｒ)−１−[[[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]メチル]−２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化１１３】
2006526618.tif 000114
Ｎ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.２５ｇ)および[(１Ｒ)−１−(メルカプトメチル)−２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(０.１０５ｇ)を用いて、実施例２工程ａ)の手順に従った。収量０.２４ｇ。
【０１８１】
ｄ) (２Ｒ)−２−アミノ−３−[[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１１４】
2006526618.tif 000115
実施例２８工程ｃ)からの生成物(０.２４ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.０３ｇ。
m/e 498 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 8.25 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.60 (2H, bs), 7.37 (1H, t), 3.80 (4H, m), 3.30 (2H, m), 2.55 (3H, d).
MP 150-5℃
【０１８２】
実施例２９
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]チオ]−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１１５】
2006526618.tif 000116
【０１８３】
ａ) [(１Ｒ)−１−[[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]チオ]メチル]−２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化１１６】
2006526618.tif 000117
実施例１１工程ｅ)からの生成物(０.２５ｇ)および[(１Ｒ)−１−(メルカプトメチル)−２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(０.１１ｇ)を用いて、実施例２工程ａ)の手順に従った。収量０.３２ｇ。
【０１８４】
ｂ) (２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシ−３−メチルピラジニル]チオ]−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１１７】
2006526618.tif 000118
実施例２９工程ａ)からの生成物(０.３２ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.１１５ｇ。
m/e 478 (M-1)-
1H NMR (DMSO) δ 8.06 (1H, dd), 7.80 (1H, m), 7.58 (1H, dd), 7.35 (1H, t), 3.77 (3H, s), 3.27 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.50 (3H, d), 1.87 (3H, s).
MP 68-80℃
【０１８５】
実施例３０
Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2006526618.tif 000119
【０１８６】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−ヒドロキシ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
2006526618.tif 000120
チアゾール−２−カルボキシアルデヒド(１.０ｇ)を用いて、実施例１６工程ｂ)の手順に従った。収量０.７５ｇ。
m/e 623 (M+1)+
【０１８７】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[２−クロロ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2006526618.tif 000121
実施例３０工程ａ)からの生成物(０.７５ｇ)を用いて、実施例１８工程ａ)の手順に従った。収量０.７７ｇ。
m/e 639 (M+1)+
【０１８８】
ｃ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2006526618.tif 000122
実施例３０工程ｂ)からの生成物(０.７７ｇ)を用いて、実施例１８工程ｂ)の手順に従った。収量０.７８ｇ。
m/e 648 (M+1)+
【０１８９】
ｄ) Ｎ−[５−[[２−アジド−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2006526618.tif 000123
実施例３０工程ｃ)からの生成物(０.７８ｇ)を用いて、実施例１工程ｅ)の手順に従った。収量０.６２ｇ。
m/e 516 (M-1)-
【０１９０】
ｅ) Ｎ−[５−[[２−アミノ−２−(２−チアゾリル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2006526618.tif 000124
実施例３０工程ｄ)からの生成物(０.６２ｇ)を用いて、実施例１８工程ｄ)の手順に従った。収量０.１５ｇ。
m/e 492 (M+1)+
1H NMR (DMSO) δ 8.16 (2H, bs), 7.98 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.32 (1H, s), 4.77 (1H, t), 4.09 (1H, bs), 3.78 (3H, s), 3.4-3.6 (2H, m).
MP 168-9℃
【０１９１】
実施例３１
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、一塩酸塩
【化１２４】
2006526618.tif 000125
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.２５ｇ)および(４Ｓ)−４−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル(０.１４２ｇ)を、窒素雰囲気下、乾燥１,２−ジメトキシエタン(５ml)に溶かし、水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.０２６ｇ)で処理した。周囲温度で一晩攪拌後、反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することにより、淡黄色油状物(０.４１３ｇ)を得た。油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１ml)で処理した。周囲温度で一晩攪拌した後、メタノール(５ml)を加え、溶液を１時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、フラッシュシリカ(５ｇ)を加え、溶媒を真空中で除去した。生成した粉末を、ジクロロメタン中５％および１０％メタノールで溶離する、シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、無色残さ(０.１６４ｇ)を得た。メタノールに残さを溶解し、それを１,４−ジオキサン(１ml)中の４Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した後、溶媒を真空中で除去した。ジエチルエーテルで磨砕して固体を得、これを濾過により除去し、真空中４０度で乾燥することにより、オフホワイト粉末として標記化合物を得た。
収量０.１０８ｇ。
m.p. 130-150℃(分解)
m/e 423/425 (M+1)+
1H NMR (D2O) 8.06 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.55 (2H, m), 4.69 (1H, m), 4.57 (1H, m), 4.02 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.90 (2H, m)
【０１９２】
実施例３２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2006526618.tif 000126
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.２５ｇ)および(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール(０.０７９ｇ)を、窒素雰囲気下、乾燥１,２−ジメトキシエタン(５ml)に溶かし、水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.０２６ｇ)で処理した。周囲温度で一晩攪拌後、反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することにより、無色ゴム質(０.２３０ｇ)を得た。ゴム質をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１ml)で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後、メタノール(５ml)を加え、溶液を２.５時間攪拌した。次いで、さらなるトリフルオロ酢酸(２ml)を加え、混合物をさらに３時間攪拌した。フラッシュシリカ(５ｇ)を加え、溶媒を真空中で除去した。生成した粉末を、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離する、シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、白色泡沫(０.０５５ｇ)を得た。逆相分取ｈｐｌｃでさらに精製することにより、白色泡沫として標記化合物を得た。収量０.０２６ｇ。
m/e 424/426 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6) 7.95 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.34 (1H, s), 4.93 (1H, d), 4.63 (1H, t), 4.23 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.76 (1H, m), 3.40 (2H, m)
【０１９３】
実施例３３
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2006526618.tif 000127
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.２５ｇ)および(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール(０.０８０ｇ)を、窒素雰囲気下、乾燥１,２−ジメトキシエタン(５ml)に溶かし、水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.０２６ｇ)で処理した。周囲温度で一晩攪拌後、反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することにより、無色ゴム質(０.３４６ｇ)を得た。ゴム質をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１ml)で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後、メタノール(５ml)を加え、溶液を２.５時間攪拌した。次いで、さらなるトリフルオロ酢酸(２ml)を加え、混合物をさらに３時間攪拌した。フラッシュシリカ(５ｇ)を加え、溶媒を真空中で除去した。生成した粉末を、ジクロロメタン中４％のメタノールで溶離する、シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、白色泡沫(０.０６０ｇ)を得た。逆相分取ｈｐｌｃでさらに精製することにより、白色泡沫として標記化合物を得た。収量０.０３５ｇ。
m/e 424/426 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6) 7.94 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.18 (1H, s), 4.89 (1H, d), 4.61 (1H, t), 4.16 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.39 (2H, m)
【０１９４】
実施例３４
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾ−ル−５−イル)エチル]チオ]−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
2006526618.tif 000128
アセトニトリル(５ml)中のＮ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.２５ｇ)、[(１Ｒ)−２−メルカプト−１−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(０.１３３ｇ)および炭酸セシウム(０.１６６ｇ)を、周囲温度で一晩攪拌した。反応物を水およびブラインの混合物中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することにより、黄色ゴム質(０.３８５ｇ)を得た。ゴム質をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２.５ml)で処理した。周囲温度で１時間攪拌後、溶媒を真空中で除去し、残さを逆相分取ｈｐｌｃで精製することにより、淡オレンジ色粉末として標記化合物を得た。収量０.０６２ｇ。
m/e 491/493 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.05 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, m), 5.11 (1H, t), 3.97 (3H, s), 3.78 (2H, broad d), 2.26 (3H, s)
【０１９５】
実施例３５
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾ−ル−５−イル)エチル]チオ]−３−メトキシ−６−メチルピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１２８】
2006526618.tif 000129
アセトニトリル(５ml)中のＮ−(５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−ベンゼンスルホンアミド(０.２５１ｇ)、[(１Ｒ)−２−メルカプト−１−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル]−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(０.１４３ｇ)および炭酸セシウム(０.１８４ｇ)を、周囲温度で一晩攪拌した。さらなる[(１Ｒ)−２−メルカプト−１−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル]−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(０.０８２ｇ)、炭酸セシウム(０.０８９ｇ)およびアセトニトリル(５ml)を加え、混合物を周囲温度でさらに２日間攪拌した。反応物を水およびブラインの混合物中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮することにより、褐色ゴム質(０.４４１ｇ)を得た。ゴム質をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２.５ml)で処理した。周囲温度で２.７５時間攪拌した後、フラッシュシリカ(５ｇ)を加え、溶媒を真空中で除去した。生成した粉末を、ジクロロメタン中２％および５％のメタノールで溶離する、シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、淡褐色泡沫(０.０９５ｇ)を得た。逆相分取ｈｐｌｃでさらに精製することにより、淡黄色粉末として標記化合物を得た。収量０.０２１ｇ。
m/e 505/507 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.09 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.52 (1H, t), 4.48 (1H, t), 3.85 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.95 (3H, s)
【０１９６】
実施例３６
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾ−ル−５−イル)エチル]チオ]−６−クロロ−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１２９】
2006526618.tif 000130
Ｎ−メチルピロリジノン(３ml)中のＮ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.２０３ｇ)、[(１Ｒ)−２−メルカプト−１−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル]−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(０.１５８ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０６０ml)の溶液を、５０度で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して褐色残さを得、これをジクロロメタン(５ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸(２.５ml)で処理した。周囲温度で１.２５時間攪拌後、溶媒を真空中で除去し、残さを逆相分取ｈｐｌｃで精製することにより、白色固体を得た。水性メタノールから再結晶化することにより、オフホワイト粉末として標記化合物を得た。収量０.０３５ｇ。
m/e 527 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.24 (1H, br), 8.02 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.42 (1H, t), 4.94 (1H, t), 3.86 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.53 (1H, m), 2.29 (3H, s)
【０１９７】
薬理学的分析
ＦＭＡＴ全細胞結合検定法
細胞
ヒト組換えＣＣＲ４受容体を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞(ユーロスクリーン、ブリュッセル、ベルギー国)を、１０％(v/v)胎児ウシ血清および４００μｇ／ｍｌのゲネチシンを含む、グルタマックス−１含有ＮＵＴ.ＭＩＸ.Ｆ＿１２(ＨＡＭ)培地で培養した。
【０１９８】
細胞を細胞解離緩衝液で処理することにより、培養飽和密度の約７０％で採取し、５×１０３細胞／培養培地１００μｌで黒色コスター透明底９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルへ播種した。プレートを、一晩３７℃で、５％ＣＯ２中においてインキュベーションし、翌日使用した。
【０１９９】
検定法
使用前、細胞プレートを、１００μｌのハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)で２回洗浄した。次いで各ウェルに、６５μｌのＨＢＳＳ、ＨＢＳＳ±試験化合物中の１０％ＤＭＳＯ  １０μＬ、次いで２.８ｎＭのＦＢ−ＭＤＣ(アプライド・バイオシステムズ)  ２５μＬを加えた。この蛍光プローブを、０.０８％(v/v)ＴＦＡ／１６％(v/v)アセトニトリル中の１０μＭストックから調製し、ＨＢＳＳへ希釈した。
【０２００】
室温で暗所における２時間のインキュベーション後、プレートをＦＭＡＴ８１００リーダー(アプライド・バイオシステムズ)で分析し、細胞へのＦＢ−ＭＤＣの結合に随伴する蛍光を測定した。化合物活性をｐＩＣ５０[ｌｏｇ(５０％阻害をもたらす化合物の濃度)]として測定し、対照およびバックグラウンドウェルでの蛍光を比較した。
【０２０１】
典型的データ
蛍光(ｃｔｒｌ)＝１２００
蛍光(ｂｋｇ)＝０
実施例の化合物は全て５.０より大きいｐＩＣ５０を有する。
【０２０２】
特定化合物についてのデータを以下に示す。
【表１】
2006526618.tif 000131
【国際調査報告】
2006526618.tif 000136
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