(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。その化合物は、PPAR関連疾患の治療に用いられる。
2004518702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解可能エステル：
【化１】
2004518702.tif 000110
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、ＨまたはＣ１−３アルキルであるか、あるいは同一炭素原子に結合しているＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員のシクロアルキル環を形成していてもよく、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方がＨ以外のものでなければならず；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓまたは（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ［式中ｎは１または２である］であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、アリルまたはハロゲンであり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、Ｈ、フッ素またはＣ１−６アルキルであり；
ＹおよびＺのうちの一方はＮであり、他方はＳまたはＯであり；
Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、フッ素、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、アリルであり、Ｒ６とＲ７はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を表していてもよく；
Ｒ９はＨ、ＣＦ３またはＣＨ３であり；
各Ｒ８は独立に、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３またはハロゲンであり；
ｙは０、１、２、３、４または５である］。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方がＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のいずれもがＣＨ３である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２が、Ｏ、ＳまたはＣ（Ｒ１０Ｒ１１）である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２がＯまたはＳである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＮである請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＳである請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣＨ３でありそしてＲ４およびＲ５が独立にＨまたはＣＨ３である請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＨ、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ３である請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７がＨである請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｙが１または２である請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｙが２である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８置換基の一方がハロゲンである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８置換基の一方がハロゲンであり、他方がＣＦ３である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｙが１である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８置換基がパラ位にある請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８がＣＦ３である請求項１８に記載の化合物。
【請求項１８】
２−｛４−［（｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］ブト−３−エンイルオキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］フェニルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−（１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ）−２−メチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ブトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−｛２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）｝−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ペンチルオキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−｛シクロペンチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル−メトキシ］フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］フェニルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］ブト−３−エンイルオキシ｝フェノキシ）プロピオン酸；
（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ｝−酢酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
２−（４−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ブトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−｛２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−フェノキシ）｝−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ペンチルオキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
２−（４−｛シクロペンチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メトキシ｝−２−メチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル−メトキシ］フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項１９】
２−｛４−［（｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２０】
hPPAR作働薬である請求項１ないし１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
治療法で使用される請求項１ないし２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１ないし２０のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
hPPAR疾患または病状の治療用の医薬の製造における、請求項１ないし２０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記hPPAR介在疾患または病状が、異常脂血症、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症、神経性過食症および拒食症である請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１ないし２０のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる、患者におけるhPPAR介在疾患もしくは病状の治療方法。
【請求項２６】
前記hPPAR介在疾患または病状が、異常脂血症、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症、神経性過食症および拒食症である請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規化合物に関する。詳細には本発明は、ヒトパーオキシソーム増殖因子活性化受容体（「hPPAR」）を活性化する化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の製造方法、それの医療での使用、それを含む医薬組成物ならびにPPAR介在の疾患もしくは病状の予防もしくは治療方法に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの独立の危険因子が、心血管疾患に関連している。それには、高血圧、高フィブリノーゲンレベル、高トリグリセリドレベル、高LDLコレステロール、高総コレステロールおよび低HDLコレステロールレベルなどがある。HMGCoAレダクターゼ阻害薬（「スタチン」）が、高LDL-cレベルを特徴とする病状の治療に有用である。LDL-cを低くすることは、一部の患者、特に正常LDL-cレベルの患者での心血管疾患のリスクを低下させる上で十分ではないことが明らかになっている。この群は、低HDL-cの独立の危険因子によって確認される。低HDL-cレベルに関連する心血管疾患のリスク上昇は未だに、薬物療法が奏功していない（すなわち現時点では、HDL-cを上昇させる上で有用な薬剤は上市されていない（Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70）。
【０００３】
シンドロームＸ（代謝症候群を含む）は、高インシュリン血症、肥満症、高トリグリセリドレベル、高尿酸値、高フィブリノーゲンレベル、高小密集LDL粒子レベルおよび高プラスミノーゲン活性化因子阻害物質１（PAI-1）レベル、ならびに低HDL-cレベルなどの異常の総称として大まかに定義されている。
【０００４】
NIDDMはインスリン抵抗性と言われ、骨格筋による異常なグルコース産生およびグルコース取り込みの低下を引き起こす。これらの因子によって最終的に、耐糖性障害（IGT）および高インシュリン血症に至る。
【０００５】
パーオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、リガンド活性化転写因子のステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である（例えば、Willson T. M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pp.235-241 (1997) and Willson T. M. et. al., J. Med. Chem., 43, pp.527-549 (2000)参照）。作働薬リガンドがその受容体に結合することで、PPAR標的遺伝子がコードするMRNAの発現レベルに変化が生じる。
【０００６】
３種類の哺乳動物パーオキシソーム増殖因子活性化受容体が単離されており、PPAR−α、PPAR−γおよびPPAR−δ（NUC1またはPPAR−βとも称される）と称されている。これらのPPARは、PPAR応答エレメント（PPRE）と称されるDNA配列エレメントに結合することで、標的遺伝子の発現を調節する。現在までに、PPREは脂質代謝を調節する蛋白をコードする多くの遺伝子のエンハンサーで確認されており、それはPPARが脂肪形成信号伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいて非常に重要な役割を果たすことを示唆するものである（H. Keller and W. Wahli, Trends Endocrinol. Metab 291-296, 4 (1993)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在、チアゾリジンジオン類がPPAR−γの強力かつ選択的な活性化剤であり、PPAR−γ受容体に直接結合することが報告されており（J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)）、それはPPAR−γがチアゾリジンジオン類の治療的作用の標的となり得るという証拠を提供するものである。
【０００８】
核受容体PPARγの活性化剤、例えばトログリタゾンは臨床において、インシュリン作用を強化し、血清グルコースを低下させ、II型糖尿病患者での血清トリグリセリドレベル低下に対して小さいが有意な効果を有することが明らかになっている（例えばD. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32(3), (1997); および M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7), (1997)参照）。
【０００９】
このトリグリセリド低下効果の機序は、主としてリポタンパク質リパーゼ（LPL）遺伝子発現の誘発による超低密度リポタンパク質（VLDL）のクリアランス上昇であるように思われる（例えば、B. Staels et al., Arferioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17(9), (1997)参照）。
【００１０】
フィブレート類は、血清トリグリセリド類を20〜50％低下させ、LDLcを10〜15％低下させ、LDL粒径を比較的アテローム形成性の高い小密集LDLから正常密集LDLに変え、HDLcを10〜15％高めることができる薬剤群である。実験的証拠から、血清脂質に対するフィブレート類の効果にPPARαの活性化が介在していることが明らかになっている（例えば、B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), (1997)参照）。PPARαの活性化により、脂肪酸異化を増加させ、肝臓におけるde novoでの脂肪酸合成を低下させることでトリグリセリド合成およびVLDL産生／分泌を低下させる酵素の転写が生じる。さらに、PPARα活性化によって、アポＣ−IIIの産生が低下する。LPL活性の阻害物質であるアポＣ−IIIの低下によって、VLDLのクリアランスが増加する（例えば、J. Auwerx et al., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124 (Suppl), (1996)参照）。
【００１１】
１以上のPPARを活性化したり、さもなくばそれらと相互作用するある種の化合物が、動物モデルにおいてトリグリセリドおよびコレステロールレベルを調節することが示唆されている（例えば、米国特許第5847008号（Doebber et al.）および同5859051号（Adams et al.）およびPCT公開WO97／28149 （Leibowitzet al.）およびWO99／04815（Shimokawa et al.）参照）。最近の報告では（Berger et al, J. Biol. Chem. (1999）, vol. 274, pp. 6718-6725）、PPARδ活性化はグルコースレベルやトリグリセリドレベルを調節するとは思われないと記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って本発明は、下記式１の化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能エステルを提供する。
【化１】
2004518702.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、ＨまたはＣ１−３アルキルであるか、あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員のシクロアルキル環を形成していてもよく、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方がＨ以外のものでなければならず；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓまたは（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ［式中ｎは１または２である］であり、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、Ｈ、フッ素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、アリルまたはハロゲンであり；
ＹおよびＺのうちの一方はＮであり、他方はＳまたはＯであり；
Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、フッ素、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、アリルであるか、あるいはＲ６とＲ７がそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を形成してもよく；
Ｒ９はＨ、ＣＦ３またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３またはハロゲンであり；
ｙは０、１、２、３、４または５である。
【００１３】
別の態様において本発明は、１以上のヒトPPARα、γもしくはδ（「hPPAR」）が介在する疾患または病状の予防もしくは治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法を開示する。hPPAR介在の疾患または病状には、関連する糖尿病性異常脂血症および混合型異常脂血症などの異常脂血症、シンドロームＸ（本願における定義では、代謝症候群を包含する）、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化および高トリグリセリド血症などの心血管疾患、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、炎症、湿疹および乾癬などの上皮過増殖疾患、肺および腸、ならびに、肥満症、食欲不振、神経性過食症および拒食症などの障害を患う患者における食欲および食物摂取の調節などに関連する病状がある。特に本発明の化合物は、糖尿病および心血管疾患ならびにアテローム性動脈硬化、動脈硬化、高トリグリセリド血症および混合型異常脂血症などの病状の治療および予防において有用である。
【００１４】
別の態様において本発明は、好ましくは医薬的に許容される希釈剤または担体との組み合せで本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様において本発明は、治療法、特にヒト医療で使用される本発明の化合物を提供する。
【００１６】
別の態様において本発明は、hPPAR介在疾患または病状を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１７】
本明細書で使用される「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物もしくは加水分解可能エステルを意味する。
【００１８】
加水分解可能エステルが本発明の範囲に含まれ、エステルは有用な化合物であるが、実際には、活性化合物であるのは、それが加水分解して生じる酸である可能性があることがデータから示唆されることから、酸が好ましい。容易に加水分解するエステルは、アッセイ条件またはin vivoでカルボン酸を生じる。通常、カルボン酸は結合アッセイおよび一時的トランスフェクションアッセイで活性であるが、エステルは通常うまく結合せず、その代わり恐らくは加水分解のために一時的トランスフェクションアッセイでは活性である。好ましい加水分解可能エステルはＣ１−６アルキルエステルであり、そのアルキル基は直鎖または分岐である。メチルまたはエチルエステルがより好ましい。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方がＣＨ３である。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれもＣＨ３である；
好ましくはＸ２は、Ｏ、ＳまたはＣ（Ｒ１０Ｒ１１）である。最も好ましくは、Ｘ２はＯまたはＳである；
好ましくはＲ３はＣＨ３である；
好ましくはＲ４およびＲ５は、独立にＨまたはメチルである；
好ましくはＺはＮである；
好ましくはＹはＳである；
好ましくはＲ１０およびＲ１１はＨである；
好ましくはＲ９はＣＨ３である。
【００２０】
好ましくはＲ６はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはアリルである。最も好ましくはＲ６は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【００２１】
好ましくはＲ７はＨである。
【００２２】
好ましくは各Ｒ8は独立に、ＦまたはＣＦ３である。
【００２３】
好ましくはｙは１または２である。ｙが２である場合、好ましくは置換基の一方はハロゲンであり、他方はＣＦ３である。ｙが１である場合、好ましくは置換基は環のパラ位にある。
【００２４】
各変数に対する好ましい基が各変数に対して個別に上記に挙げてあるが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかの変数または各変数が、各変数に対して好ましい、より好ましい、または最も好ましい基から選択される化合物が含まれる。従って本発明は、好ましい基および最も好ましい基の全ての組み合わせを包含するものである。
【００２５】
式１の好ましい化合物には、
２−｛４−［（｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］ブト−３−エンイルオキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］フェニルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−（１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ）−２−メチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ブトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−｛２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）｝−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ペンチルオキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−｛シクロペンチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル−メトキシ］フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］フェニルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］ブト−３−エンイルオキシ｝フェノキシ）プロピオン酸；
（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ｝−酢酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
２−（４−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ブトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−｛２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−フェノキシ）｝−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ペンチルオキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
２−（４−｛シクロペンチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メトキシ｝−２−メチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル−メトキシ］フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
などがある。
【００２６】
式１の最も好ましい化合物には、
２−｛４−［（｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸などがある。
【００２７】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在することは明らかであろう。従って本発明には、式（Ｉ）の全ての可能な立体異性体および幾何異性体が含まれ、ラセミ化合物だけが含まれるのではなく、本発明はそれらのラセミ体、濃縮体または純粋体にあるそれらの各異性体も含まれる。式（Ｉ）の化合物が単一のエナンチオマーとして望まれている場合、それは最終生成物の分離によって、あるいは光学活性触媒もしくは光学活性配位子または異性体的に純粋な出発原料または都合のよい中間体を用いる触媒系を用いた立体特異的合成によって得ることができる。最終生成物の分離、中間体または出発原料は、当業界で公知の適当な方法によって行うことができる（例えば、Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962)およびウィレン（S. H. Wilen）による分離剤表(Tables of Resolving Agents)参照）。さらに、式（Ｉ）の化合物の互変異体が可能である状況では、本発明はその化合物の全ての互変異性体を包含するものである。特に、本発明の好ましい化合物の多くにおいて、Ｒ６およびＲ７が結合している炭素原子はキラルである。これらのキラル化合物の一部においては、各種PPAR受容体での活性は、Ｓ異性体とＲ異性体の間で変わる。それらの異性体のうちのいずれが好ましいかは、その化合物の特定の所望の用途によって決まる。言い換えると、同じ化合物であっても、一部の用途にはＳ異性体が好ましく、他の用途にはＲ異性体が好ましいこともあり得る。
【００２８】
式（Ｉ）のhPPAR作働薬は、１つのタイプのみの作働薬（「選択的作働薬」）、２つのPPARサブタイプの作働薬（「双対作働薬」）または３種類全ての作働薬（「汎[pan]作働薬」）であり得る。本明細書で使用される場合、「作働薬」または「活性化化合物」または「活性化物質」等は、後述の結合アッセイにおいて関係するPPAR、例えばhPPARδに対して少なくとも6.0、好ましくは少なくとも7.0のpKiを有し、10-5M以下の濃度での後に記載のトランスフェクションアッセイで適当な指定の正の対照に対して、前記関係するPPARの少なくとも50％の活性化を行う化合物を意味する。より好ましくは本発明の作働薬は、濃度10-6M以下の濃度での関係するトランスフェクションアッセイで少なくとも１つのヒトPPARの50％活性化を行う。好ましくは式（Ｉ）の化合物は、hPPAR作働薬である。より好ましくは前記化合物は、hPPARδ作働薬である。最も好ましくはそれらは、hPPARδおよびhPPARαの二重作働薬であるか、あるいはpan作働薬である。
【００２９】
また当業者には、本発明の化合物を、それの医薬的に許容される塩または溶媒和物の形で使用することも可能であることは明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩には、医薬的に許容される無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成される従来の塩ならびに４級アンモニウム酸付加塩がある。好適な酸塩のより具体的な例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、蟻酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロール酸（steroic）塩、タンニン酸塩などがある。シュウ酸などの他の酸は、それ自体医薬的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれの医薬的に許容される塩を得る上での中間体として有用な塩の製造において有用な場合がある。好適な塩基性塩のより具体的な例には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩およびプロカイン塩がある。有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらの反応が行われる溶媒またはそれらの沈殿もしくは結晶化が行なわれる溶媒と複合体を形成し得ることは明らかであろう。それらの複合体は、「溶媒和物」と称される。例えば、水との錯体は「水和物」と称される。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。本発明による化合物についての以下における言及には、式（Ｉ）の化合物とそれの医薬的に許容される塩および溶媒和物の両方が含まれる。
【００３０】
本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容される誘導体は都合よくは、医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は都合よくは、従来のように１以上の生理学的に許容される担体もしくは賦形剤と混合して使用に供することができる。
【００３１】
本発明の化合物を未加工の化学物質として治療用に投与することは可能であるが、その活性成分を医薬製剤として提供することが好ましい。担体は、製剤中の他の成分と適合性があり、被投与者に対して有害性がないという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【００３２】
従って本発明はさらに、１以上の医薬的に許容される担体ならびに適宜に他の治療用成分および／または予防用成分とともに、式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤を提供する。
【００３３】
その製剤には、経口投与、非経口投与（例えば注射もしくはデポー錠による皮下投与、経皮投与、鞘内投与、デポーによる筋肉内投与、静脈内投与など）、直腸投与および局所（皮膚、口腔および舌下など）投与に好適なものなどがある。ただし、最も適切な経路は、例えば被投与者の病状および障害によって決まるものである。製剤は都合よくは単一用量の形態で提供することができ、製薬業界で周知の方法によって製造することができる。全ての方法には、本化合物（「活性成分」）と、１以上の補助成分から構成される担体とを組み合わせる段階が含まれる。通常本製剤は、本活性成分と、液体担体もしくは細かく粉砕された固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、次に必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することで製造される。
【００３４】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤（例：特に小児投与用の咀嚼錠）などの個別の単位として；粉剤もしくは顆粒剤として；水系液体または非水系液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。本活性成分は、ボラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
【００３５】
錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮もしくは成形によって製造することができる。圧縮錠は、適切な機械で、適宜に結合剤（例：シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例：乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例：ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、などの他の従来の賦形剤と混合して、粉末または顆粒などの自由に流動する形の活性成分を圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することで製造することもできる。本錠剤にはコーティングを施したり、刻み目を施すこともでき、それに含まれている活性成分の遅延放出または制御放出が行われるように製剤することもできる。本錠剤は、当業界で周知の方法に従ってコーティングすることができる。
【００３６】
あるいは本発明の化合物は、例えば水系もしくは油系の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルなどの経口用液体製剤中に組み込むこともできる。さらにこれらの化合物を含む製剤は、使用に先だって水その他の適切な媒体で再生する乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂などの懸濁化剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤；扁桃油、精製ヤシ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水系媒体（食用油も含まれる）；ならびにｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤のような従来の添加剤を含んでいてもよい。そのような製剤は、例えばカカオバターその他のグリセリドなどの従来の坐剤用基剤を含んでいる坐剤として製剤することもできる。
【００３７】
非経口投与用製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および、本製剤を対象の被投与者の血液と等張とする溶質、を含んでいてよい水系および非水系無菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてよい水系および非水系の無菌懸濁液剤などがある。
【００３８】
本製剤は、単位用量もしくは複数用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよいし、使用直前に、例えば注射用水などの無菌液体担体の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することもできる。即席注射液剤および懸濁液剤は、前述した種類の無菌の粉剤、粒剤および錠剤から調製することもできる。
【００３９】
直腸投与用製剤は、カカオバター、固い脂肪もしくはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いた坐剤として提供することもできる。
【００４０】
例えば口腔内投与または舌下投与など、口の中への局所投与用の製剤には、ショ糖およびアカシアもしくはトラガカントなどの香味を施した基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチ剤などがある。
【００４１】
本化合物は、デポー製剤として製剤することもできる。そのような長期作用性製剤は、埋込（例：皮下または筋肉内への埋込）または筋肉内注射によって投与してもよい。従って、例えば本化合物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに製剤することができるか、あるいは低溶解性誘導体として、例えば低溶解性塩として製剤することができる。
【００４２】
上記で特に言及した成分以外に、本製剤には、対象の製剤の種類に関係する業界で従来から使用されている他の試剤を含有させることができる。例えば、経口投与に好適なものには、香味剤を含有させることができる。
【００４３】
本明細書で治療に言及する場合、それは発現した疾患または症状の治療ならびに予防に及ぶことは当業者には明らかであろう。さらに、治療で用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療対象の病状の内容ならびに患者の年齢および健康状態に応じて変わり、最終的には担当の医師もしくは獣医の裁量によって決まることは明らかであろう。しかしながら通常、成人の治療に用いる用量は、代表的には0.02〜5000mg／日、好ましくは１〜1500mg／日の範囲である。都合よくは、所望の用量を、単一用量で、または、例えば１日２回、３回、４回もしくはそれ以上の部分用量として適切な間隔で投与する分割投与で提供してもよい。本発明による製剤は、0.1〜99％の活性成分、都合よくは錠剤およびカプセルで30〜95％、液体製剤で３〜50％の活性成分を含み得る。
【００４４】
本発明で使用される式（Ｉ）の化合物は、例えばスタチン類などの他の治療薬および／または例えばMTP阻害薬およびLDLR上昇剤などの他の脂質低下剤と組み合せて用いてもよい。本発明の化合物は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素類および／またはPPARγ、PPARαもしくはPPARα／γ作働薬（例えば、ピオグリタゾン（Pioglitazone）およびロシグリタゾン（Rosiglitazone）などのチアゾリジンジオン類）のような抗糖尿病薬と組み合せて用いてもよい。本化合物はまた、テルミサルタンなどのアンギオテンシン拮抗薬、ラシジピンなどのカルシウムチャンネル拮抗薬およびエナラプリルなどのACE阻害薬のような抗高血圧薬と組み合せて用いてもよい。従って本発明は別の態様において、hPPAR介在疾患の治療において、さらなる治療薬と式（Ｉ）の化合物との組み合わせの使用を提供する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物を他の治療薬と組み合せて用いる場合、その化合物は、都合のよい経路により、順次または同時に投与することができる。
【００４６】
上記で言及した組み合わせは都合よくは、医薬製剤の形態で、使用のために提供してもよく、従って至適には医薬的に許容される担体もしくは賦形剤も加えた、上記で定義の組み合わせからなる医薬製剤は、本発明のさらに別の態様を構成する。そのような組み合わせの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で、順次または同時に投与することができる。
【００４７】
同一の製剤に組み合わせる場合、その二つの化合物は安定であって且つ互いにまたその製剤中の他の成分と適合性のあるものでなければならず、そうして初めて投与向けに製剤されることは理解されるところである。別々に製剤する場合、それらは都合のよい製剤の形で提供することができ、都合よくは当業界においてそのような化合物に対して公知の形態で提供することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物を同一のhPPAR介在疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合せて用いる場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で用いる場合の用量と異なる場合がある。適切な用量は、当業者には容易に理解されよう。
【００４９】
本発明の化合物は都合よくは、ミツノブ法（O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p.1）を用いてＡのような部分をアルコール（ＢおよびＤ）にカップリングさせる一般的な方法によって、あるいはＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨなどの好適な非求核性塩基を用いてＡをハロゲン化アルキル（Ｃ、ＥおよびＦ）でアルキル化することで都合よく製造することができる。留意すべき点として、この合成は好ましくは、その酸基をＲで保護して行う。好ましくはＲは、加水分解して式（Ｉ）の酸を与えることができる１〜６アルキルであるか、または容易に加水分解可能である場合には、その得られるエステルを投与することができる。
【化２】
2004518702.tif 000004
（Ａ）型の中間体のいくつかは市販されており、他のものについては以下に示した方法に従って合成することができる。（Ｂ〜Ｆ）型の中間体の合成についても、以下に示してある。
【００５０】
例えば、ＹはＳであり、ＺはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、Ｘ２はＯであり、Ｒ８はパラ−ＣＦ３である：
【化３】
2004518702.tif 000005
【００５１】
本発明の化合物は、標準的なウィティッヒ条件下で、式（Ｇ）の化合物を式（Ｈ）のホスホニウム塩と反応させて式（Ｊ）のアルケンを得て、それを水素雰囲気下でＰｄ／Ｃで還元して式（Ｉ）の化合物のエチルエステル（これを加水分解すると遊離の酸も得られる）を得ることができる別法によっても製造することができる。
【化４】
2004518702.tif 000006
式（Ｈ）の化合物は、ＣＨ３ＣＮ中で１時間還流させての式（Ｃ）の化合物とＰＰｈ３の間の反応によって製造することができる。
【００５２】
以下において、式１の中間体および実施例について説明するが、それらに限定されるものと解釈すべきではない。
【００５３】
化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）または質量分析（MS）によって確認した。1H  NMRスペクトラムは、室温にてBrucker 300MHzスペクトル装置で記録した。NMRシフト（δ）は百万部あたりの部数（ppm）で示してあり、「mp」は融点であって℃で示してある。カラムクロマトグラフィーは、メルク社（Merck）のシリカゲル60（40〜63μＭ）で文献（W. C. Still et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925）に記載の方法を用いて行った。
【００５４】
出発原料として使用した化合物は、市販されている化合物であるか、あるいは公知の化合物である。
【００５５】
略称：
tlc：薄層クロマトグラフィー
e.e.：エナンチオマー過剰
DMSO-d6：重水素化ジメチルスルホキシド
CDCl3：重水素化クロロホルム
CD3OD：重水素化メタノール
C6H12：シクロヘキサン
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP：４−ジメチルアミノピリジン
DMF：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Et2O：ジエチルエーテル
EtOAc：酢酸エチル
MeOH：メタノール
PBu3：トリブチルホスフィン
PCC：クロロクロム酸ピリジニウム
Rf：保持分率
Rt：保持時間
TMAD：アゾジカルボン酸ビス［ジメチルアミド］
THF：テトラヒドロフラン
min：分
br：広い
ｓ：一重線
ｄ：二重線
dd：二重線の二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線。
【００５６】
中間体１
【化５】
2004518702.tif 000007
ＬｉＡｌＨ４（1.52ｇ、40mmol）の脱水THF（50mL）溶液を０℃で十分に撹拌しながら、それに４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−チアゾール−５−カルボン酸エチル（12.6ｇ、40mmol）の脱水THF（50mL）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。０℃で水（2mL）、５Ｎ  ＮａＯＨ（2mL）および水（6mL）をゆっくり加えることで反応停止した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄した。溶媒を蒸発後、黄色固形物を得て、それをＭｅＯＨ−水で結晶化させて、上に図示した中間体１（9.90ｇ、36mmol、90％）を黄色固形物として得た。融点：120〜122℃。
【００５７】
中間体２
【化６】
2004518702.tif 000008
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（5.2ｇ、27.5mmol）のメタノール（50mL）溶液に、水10mL（137.5mmol）と次にＮａＳＨ・Ｈ２Ｏ（7.7ｇ、137.5mmol）を加えた。50℃で12時間加熱後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（200mL）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（150mLで２回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去して粗残留物を得た。それを、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離を行う40Mシリカカートリッジを有するバイオテージ・フラッシュエルート（Biotage FlashElute）で精製して、標題化合物を黄色固形物として得た（3.27ｇ、53％）。
【００５８】
MS  Ｃ８Ｈ６Ｆ４ＮＳ：ｍ／ｚ224（M＋1）；HPLC  RT2.013（C184.6×60mm、1％MeOH／0−90％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（0.1％TFA）／（50mMTEA／TFA）、3mL／分で４分間、波長254／220nm）。
【００５９】
中間体３
【化７】
2004518702.tif 000009
中間体２を、還流エタノール中２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルで終夜処理し、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル層に通して、溶媒を蒸発後に標題化合物を明黄色固形物として得た（（71％）。
【００６０】
MS  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４ＮＯ２Ｓ：ｍ／ｚ333（M＋1）。
【００６１】
中間体４
【化８】
2004518702.tif 000010
ＮａＯＥｔ（9.94ｇ、14.6mmol）のＥｔＯＨ（50mL）溶液に窒素雰囲気下で、脱水Ｅｔ２Ｏ（50mL）中蟻酸エチル（11.81mL、14.6mmol）およびクロル酢酸エチルエステル（10.96mL、14.6mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、脱水Ｅｔ２Ｏ50mLを加えた後に濾過した。得られた固形物をＥｔＯＨ100mLに溶かし、４−トリフルオロメチルチオベンズアミド（３ｇ、14.6mmol）を加えた後に、撹拌還流を20時間行った。ＥｔＯＨを減圧下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２250mLおよび水50mLを加えた。有機層を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固し、Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ（80：20）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物（750mg、2.49mmol）を収率17％で白色粉末として得た。
【００６２】
GC／MS  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２Ｓ：ｍ／ｚ301。
【００６３】
中間体５
【化９】
2004518702.tif 000011
一般的なＬｉＡｌＨ４還元法に記載の方法に従って中間体３を反応させて、標題化合物を明黄色固形物として得た（83％）。
【００６４】
MS  Ｃ１２Ｈ９Ｆ４ＮＯＳ：ｍ／ｚ291（M＋1）。
【００６５】
中間体６
【化１０】
2004518702.tif 000012
中間体５を塩化メシルと反応させて、標題化合物を明黄色固形物として得た（100％）。
【００６６】
３：１ヘキサン／酢酸エチルでの出発アルコールのRf：0.25
３：１ヘキサン／酢酸エチルでの塩化物のRf：0.75。
【００６７】
中間体７
【化１１】
2004518702.tif 000013
一般的なアルキル化法に記載の方法に従って、中間体６を２−メチル−４−スルファニルフェノールで処理して、標題化合物を黄色油状物として得た（0.242ｇ、49％）。
【００６８】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）：δ2.22（s、3H）、2.25（s、3H）、4.15（s、2H）、6.69（d、1H）、7.13（d、1H）、7.20（s、1H）、7.50（m、2H）、8.39（t、1H）；
MS  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ４ＮＯＳ２：m／z414（M＋1）。
【００６９】
中間体８
【化１２】
2004518702.tif 000014
中間体１（75.5ｇ、0.276mmol、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（119ｇ、0.552mmol、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１夜傾斜法で分離し、セライトで濾過し、溶媒留去した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固形物として（46ｇ、0.17mmol）、収率61.5％で得た。
【００７０】
GC／MS：Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＮＯＳ：ｍ／ｚ271。
【００７１】
中間体９
【化１３】
2004518702.tif 000015
中間体４（0.8ｇ、2.65mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（2.7mL／１Ｎ  THF溶液、2.7mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌおよび水を注意深く加えることで反応を停止した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（99：１）でのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物（500mg、1.93mmol）を収率73％で白色固形物として得た。
【００７２】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：3.48（brt、1H）、4.73（brd、2H）、7.52（m、3H）、7.82（d、2H）。
【００７３】
中間体10
【化１４】
2004518702.tif 000016
中間体９（500mg、1.93mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（20mL）溶液に、PCC（830mg、２当量）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物についてＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物（460mg、1.78mmol）を収率93％で白色粉末として得た。
【００７４】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：7.68（d、2H）、8.07（d、2H）、8.41（s、1H）、10.01（s、1H）。
【００７５】
中間体11
【化１５】
2004518702.tif 000017
４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（５ｇ、24.3mmol）および３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（3.2mL、24.3mmol）のＥｔＯＨ（50mL）溶液を18時間加熱還流し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２250mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液50mLで洗浄した。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮後に、残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、標題化合物を黄褐色粉末（6.3ｇ、22mmol）として収率90％で得た。
【００７６】
GC／MS  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３ＮＯＳ：ｍ／ｚ285。
【００７７】
中間体12
【化１６】
2004518702.tif 000018
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（540mg、2.42mmol）および３−クロロペンタン−２，４−ジオン（577μＬ、4.9mmol）のＥｔＯＨ（50mL）溶液を48時間加熱還流し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２250mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液50mLで洗浄した。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を黄褐色粉末（500mg、1.65mmol）として収率68％で得た。
【００７８】
GC／MSＣ１３Ｈ９Ｆ４ＮＯＳ：ｍ／ｚ303。
【００７９】
中間体13
【化１７】
2004518702.tif 000019
４−エチル−チオベンズアミド（２ｇ、12mmol）および３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（2.2mL、14mmol）のＥｔＯＨ（30mL）溶液を18時間加熱還流し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２250mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液50mLで洗浄した。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物（2.94ｇ、12mmol）を定量的粗収率で得た。
【００８０】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.15（t、3H）、2.52（s、3H）、2.61（q、2H）、2.72（s、3H）、7.20（d、2H）、7.85（d、2H）。
【００８１】
中間体14
【化１８】
2004518702.tif 000020
３，４−ジクロロ−チオベンズアミド（1.5ｇ、7.3mmol）および３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（1.2mL、11mmol）のＥｔＯＨ（30mL）溶液を18時間加熱還流し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２250mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液50mLで洗浄した。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、水中での残留物の磨砕およびペンタン洗浄後に、標題化合物を灰色粉末（1.5ｇ、5.2mmol）として収率71％で得た。
【００８２】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：2.52（s、3H）、2.72（s、3H）、7.47（d、1H）、7.74（dd、1H）、8.04（d、1H）。
【００８３】
中間体15
【化１９】
2004518702.tif 000021
４−クロロ−チオベンズアミド（５ｇ、29mmol）および３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（3.2mL、27mmol）のＥｔＯＨ（50mL）溶液を５時間加熱還流し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２250mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液50mLで洗浄した。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（7.2g、28.5mmol）を定量的収率で得た。
【００８４】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：2.54（s、3H）、2.83（s、3H）、7.41（d、2H）、8.01（d、2H）。
【００８５】
中間体16
【化２０】
2004518702.tif 000022
中間体８（1.9ｇ、7mmol）のTHF（25mL）溶液に−10℃で、1.4M臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン（７mL、11.9mmol、1.4当量）溶液をゆっくり加えた。混合物を自然に昇温させて室温とし、1.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（100mL）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（250mLで２回）。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を黄色固形物として（1.9ｇ、6.96mmol）、粗収率99％で得た。
【００８６】
GC／MS  Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３ＮＯＳ：ｍ／ｚ287、融点：147℃。
【００８７】
中間体17
【化２１】
2004518702.tif 000023
中間体10（1.35ｇ、5.25mmol）の溶液に−10℃で、1.4M臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（4.1ml、5.8mmol、1.1当量）をゆっくり加えた。混合物を自然に昇温させて室温とし、1.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（100mL）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（250mLで２回）。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（99：１）でのフラッシュクロマトグラフィー後に灰色固形物として（700mg、2.58mmol）収率49％で得た。
【００８８】
GC／MS：Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３ＮＯＳ  ｍ／ｚ＝273。
【００８９】
中間体18
【化２２】
2004518702.tif 000024
中間体11（５ｇ、17.5mmol）および（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（3.5mL、3.5mmol、1Nトルエン溶液）の無水THF溶液に０℃で、ボラン−硫化メチル錯体溶液（10.5mL、21mmol、2M  THF溶液）をゆっくり加えた。溶液を2.5時間撹拌し、少量サンプルを加水分解したもののtlcモニタリングによって、反応が完結していることが示された。ＭｅＯＨ20mLおよび0.5N  ＨＣｌ100mLを溶液に加えて、反応を停止した。ＥｔＯＡｃ抽出（200mLで３回）および希ＨＣｌによる洗浄（50mLで３回）によって、Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後に白色固形物５ｇを得た。ヘキサン／ＥｔＯＨ（200mL／６mL）での再結晶によって、濾過後にラセミ体粉末1.12ｇを得た。濾液を溶媒留去して乾固させ、得られた黄色固形物をヘキサン100mLで磨砕して、濾過後に白色固形物3.5ｇをee＝95.5％で得た。
【００９０】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300MHz）δ：1.4（d、3H）、2.26（s、3H）、5.03（q、1H）、7.06（s、1H）、7.46（d、2H）、7.8（d、2H）；
HPLCキラルパック（Chiralpak）AD−RH（4.6×150mm、65％ＣＨ３ＣＮ／35％Ｈ２Ｏ、0.3mL／分）；
Rt：17.0分；
ee＝95.5％に対して［α］25D＝＋38.1（c＝0.25／ＣＨＣｌ３）
中間体19
【化２３】
2004518702.tif 000025
（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンを用い、３ｇ量のメチルケトンに、中間体18の場合と同じ実験手順を行った。標題化合物（1.7ｇ；5.9mmol）を収率56％で白色粉末として得て、HPLCでの測定で79.4％のエナンチオマー過剰であった。エナンチオマー過剰値を高めるため、DCC（1.5ｇ）および触媒量のDMAPを用いて、得られたアルコール（1.7ｇ、5.9mmol）を（Ｒ）−（−）−αメトキシフェニル酢酸（1.1ｇ；6.5mmol）とカップリングさせた。２種類のジアステレオマーエステルはΔRf＝0.1を有していたことから、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（85：15）を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、極性の低い方の画分を主要画分として単離することができた（2.35ｇ、5.4mmol）。最後に、そのエステルのＥｔＯＨ（50mL）溶液を０℃で、1N  ＮａＯＨ（5.7mL、5.7mmol）を用いてケン化した。完了後、1N  ＨＣｌ（5.7mL）を０℃で滴下することで反応停止した。減圧下にＥｔＯＨを除去した後、Ｅｔ２Ｏ（200mL）抽出および有機相の飽和ＮａＨＣＯ３25mLでの洗浄によって、標題化合物（1.4ｇ、4.8mmol）を収率86％で、ee＝98％の青白色油状物として得た。
【００９１】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300MHz）δ：1.60（d、3H）、2.44（s、3H）、5.21（q、1H）、7.66（d、2H）、8.0（d、2H）；
HPLCキラルパックAD−RH（4.6×150mm、65％ＣＨ３ＣＮ／35％Ｈ２Ｏ、0.3mL／分）；
Rt：15.54分；
ee＝86％に対して［α］25D＝−31（ｃ＝0.32／ＣＨＣｌ３）。
【００９２】
中間体20
【化２４】
2004518702.tif 000026
中間体12（500mg、1.65mmol）のＭｅＯＨ（25mL）溶液に、ＮａＢＨ４（69mg、1.7mmol）を一気に加えた。溶液を30分間撹拌し、濃縮して乾固させた。1N  ＨＣｌ（5mL）での加水分解とそれに続くＥｔ２Ｏ抽出（75mLで２回）、Ｎａ２ＳＯ４での有機相の脱水、濾過および減圧下での濃縮によって残留物を得た。それについてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（99：１）でのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物380mgを得た。
【００９３】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.53（d、3H）、2.39（s、3H）、5.12（q、1H）、7.15（s、1H）、7.57（m、1H）、7.68（m、2H）。
【００９４】
中間体21
【化２５】
2004518702.tif 000027
メチルケトン中間体13（3.5ｇ、14.2mmol）のＥｔＯＨ（50mL）溶液に、ＮａＢＨ４（1.1ｇ、25mmol、２当量）を０℃で一気に加えた。室温で３時間撹拌後、ＥｔＯＨを減圧下に除去し、1N  ＨＣｌを加えた。得られた沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（1.9ｇ、7.6mmol）を収率54％で白色固形物として得た。
【００９５】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.22（t、3H）、1.54（d、3H）、2.37（s、3H）、2.64（q、2H）、5.14（q、1H）、7.20（d、2H）、7.76（d、2H）。
【００９６】
中間体22
【化２６】
2004518702.tif 000028
メチルケトン中間体14（1.7ｇ、5.9mmol）のＥｔＯＨ（25mL）溶液に、ＮａＢＨ４（450mg、12mmol、２当量）を０℃で一気に加えた。室温で３時間撹拌後、ＥｔＯＨを減圧下に除去し、1N  ＨＣｌを加えた。得られた沈殿物を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（1.58ｇ、5.48mmol）を収率92％で白色固形物として得た。
【００９７】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.50（d、3H）、2.01（d、1H）、2.35（s、3H）、5.12（m、1H）、7.37（d、1H、J＝8.48Hz）、7.60（dd、1H、J＝8.3Hzおよび2.07Hz）、7.92（d、1H、J＝2.1Hz）。
【００９８】
中間体23
【化２７】
2004518702.tif 000029
メチルケトン中間体15（2.5ｇ、9.9mmol）のＥｔＯＨ（25mL）溶液に、ＮａＢＨ４（750mg、20mmol、２当量）を０℃で一気に加えた。室温で３時間撹拌後、ＥｔＯＨを減圧下に除去し、1N  ＨＣｌを加えた。得られた沈殿物を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（2.4ｇ、9.4mmol）を収率95％で白色固形物として得た。
【００９９】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.56（d、3H、J＝6Hz）、2.39（s、3H）、5.16（m、1H）、7.37（d、2H、J＝8.0Hz）、7.79（d、2H、J＝8.0Hz）。
【０１００】
中間体24
【化２８】
2004518702.tif 000030
エチル−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−チアゾール−５−カルボン酸エチル（２ｇ、6.4mmol）の溶液に−10℃で、1.4M臭化メチルマグネシウムのトルエン（10mL、14mmol、２当量）溶液をゆっくり加えた。混合物を自然に昇温させて室温とし、72時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（100mL）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（250mLで２回）。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を黄色固形物として（１ｇ、3.3mmol）、収率52％で得た。
【０１０１】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.70（s、6H）、2.65（s、3H）、7.60（d、2H）、7.95（d、2H）。
【０１０２】
中間体25
【化２９】
2004518702.tif 000031
中間体４（750mg、2.5mmol）の溶液に−10℃で、1.4M臭化メチルマグネシウムのトルエン（8.95mL、12.5mmol、５当量）溶液をゆっくり加えた。混合物を自然に昇温させて室温とし、24時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（100mL）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（250mLで２回）。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、フラッシュクロマトグラフィーＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（99：１）後に、標題化合物（460mg、1.6mmol）を、収率64％で得た。
【０１０３】
GC／MS：Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３ＮＯＳ  ｍ／ｚ：287。
【０１０４】
中間体26
【化３０】
2004518702.tif 000032
中間体８（4.05ｇ、15mmol）のTHF（50mL）溶液に−10℃で、3M臭化エチルマグネシウムＥｔ２Ｏ溶液（5.5mL、16.5mol、1.1当量）をゆっくり加えた。混合物を自然に昇温させて室温とし、1.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（100mL）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をイソプロピルエーテルおよび石油エーテルの混合液に取り込み込んだ。得られた白色固形物を濾過して、標題化合物（4.31ｇ、14.3mmol）を収率95％で得た。
【０１０５】
GC／MS：Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ：ｍ／ｚ301、融点：104〜106℃。
【０１０６】
中間体27
【化３１】
2004518702.tif 000033
中間体26（8.23ｇ、27.3mmol）を、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（５ｇ、30mmol）、DCC（6.18ｇ、30mmol）およびDMAP（触媒量）のTHF（250mL）中混合物に加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、シリカゲル層に通した。濾液を濃縮乾固し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（95：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行った。極性が低い方の画分を回収して、標題化合物2.9ｇ（2.9ｇ、6mmol）を得た。
【０１０７】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：0.73（t、3H）、1.83（m、2H）、2.49（s、3H）、3.37（s、3H）、4.74（s、1H）、5.97（t、1H）、7.33（m、3H）、7.43（m、2H）、7.66（d、2H）、8.00（d、2H）。
【０１０８】
中間体28
【化３２】
2004518702.tif 000034
中間体27（2.75ｇ、6mmol）のTHF／ＥｔＯＨ溶液を十分に撹拌し、それに０℃で1N  ＮａＯＨ（18mL）の水溶液（水15mL）を滴下した。５分後、開裂が完了し、1N  ＨＣｌ（18mL）のＨ２Ｏ（15mL）溶液をゆっくり加えた。有機溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（250mL）での抽出、ブライン（25mL）での洗浄、Ｎａ２ＳＯ４での脱水によって残留物を得た。それについてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（90：10）でのクロマトグラフィーを行って、ee＝98％の標題化合物を収率82％（1.49ｇ、3.3mmol）で得た。
【０１０９】
GC／MS：Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ  ｍ／ｚ301；
ee＝98％に対して［α］25D＝−10（ｃ＝0.279、ＣＨＣｌ３）；
HPLCキラルパックAD−RH（4.6×150mm、65％ＣＨ３ＣＮ／35％Ｈ２Ｏ、0.3mL／分）；
Rt：21.2分。
【０１１０】
中間体29
【化３３】
2004518702.tif 000035
中間体27に記載のものと同じエステル化法をラセミ体の中間体26（10ｇ）および（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸（６ｇ）を用いて適用し、極性が低い方のジアステレオマー2.85ｇを得た。
【０１１１】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：0.73（t、3H）、1.82（m、2H）、2.49（s、3H）、3.37（s、3H）、4.74（s、1H）、5.97（t、1H）、7.33（m、3H）、7.43（m、2H）、7.66（d、2H）、8.0（d、2H）。
【０１１２】
中間体30
【化３４】
2004518702.tif 000036
中間体28を得るのに用いたものと同じケン化法を中間体29（2.85ｇ、6.35mmol）に適用して、標題化合物（1.58ｇ、5.25mmol）を淡黄色油状物として収率82.5％で、ee＝98％で得た。
【０１１３】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：0.98（t、3H）、1.96（m、2H）、2.45（s、3H）、4.92（t、1H）、7.66（d、2H）、8.0（d、2H）；
ee＝98％に対して［α］D25＝＋11（ｃ＝0.29、ＣＨＣｌ３）；
HPLCキラルパックAD−RH（4.6×150mm、65％ＣＨ３ＣＮ／35％Ｈ２Ｏ、0.3mL／分）；
Rt：25.04分。
【０１１４】
中間体31
【化３５】
2004518702.tif 000037
中間体８（2.71ｇ、10mmol）の溶液に−12℃で、2M臭化イソプロピルマグネシウムのTHF（5.5ml、11mmol）溶液をゆっくり加えた。混合物を自然に昇温させて室温とし、1.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（100mL）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（150mLで２回）。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、ヘキサン／エタノールでの結晶化後に、標題化合物（２ｇ、6.34mmol）を、収率63.5％で淡黄色粉末として得た。
【０１１５】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300MHz）δ：0.8（d、3H）、1.05（d、3H）、1.9（m、1H）、2.35（s、3H）、4.55（d、1H）、7.6（d、2H）、7.95（d、2H）。
【０１１６】
中間体32
【化３６】
2004518702.tif 000038
中間体８（5.42ｇ、20mmol）のTHF（50mL）溶液に−78℃で、1M臭化アリルマグネシウムのＥｔ２Ｏ（22mL、22mmol、1.1当量）溶液をゆっくり加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、自然に昇温させて室温とし、１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（100mL）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をヘプタンに取り込み込んで、濾過後に標題化合物（５ｇ、16mmol）を、収率80％で白色固形物として得た。
【０１１７】
LC／MS：Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３ＮＯＳ：ｍ／ｚ314.00（M＋1）。
【０１１８】
中間体33
【化３７】
2004518702.tif 000039
中間体８（813mg、3mmol）の溶液に−78℃で、2Mブチルリチウムのテトラヒドロフラン（1.6mL、3mmol）溶液をゆっくり加えた。混合物を自然に昇温させて室温とし、1.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（100mL）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（100mLで２回）。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、黄色固形物としての標題化合物（770mg、6.96mmol）を、粗収率99％で得た。
【０１１９】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300MHz）δ：0.8（t、3H）、1.25（m、4H）、1.7（m、1H）、1.8（m、1H）、2.3（s、3H）、2.8（brs、1H）、4.9（t、1H）、7.55（d、2H）、7.9（d、2H）；
融点：72〜74℃。
【０１２０】
中間体34
【化３８】
2004518702.tif 000040
中間体８（５ｇ、18.45mmol）の溶液に０℃で、2M臭化シクロペンチルマグネシウムのＥｔ２Ｏ（11mL、22mmol）溶液をゆっくり加えた。混合物を自然に昇温させて室温とし、1.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（100mL）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（250mLで２回）。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ（85：15）を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に収率35％で標題化合物（2.2ｇ、6.4mmol）を得た。
【０１２１】
LC／MS  Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３ＮＯＳ：ｍ／ｚ342（M＋1）。
【０１２２】
中間体35
【化３９】
2004518702.tif 000041
中間体８（1.4ｇ、5.17mmol）のTHF（50mL）溶液に−78℃で、1M臭化フェニルマグネシウムのTHF（5.7mL、5.7mmol、1.1当量）溶液をゆっくり加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、自然に昇温させて室温とし、２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、残留物をヘキサンで結晶化させた。白色固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、収率86％で標題化合物（1.7ｇ、4.9mmol）を得た。
【０１２３】
GC／MS：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ  ｍ／ｚ349。
【０１２４】
中間体36
【化４０】
2004518702.tif 000042
中間体８（4.48ｇ、16.5mmol）の溶液に−10℃で、1.3M塩化ベンジルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（20mL、26.5mmol、1.6当量）をゆっくり加えた。混合物を自然に昇温させて室温とし、1.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（100mL）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（250mLで２回）。有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して淡黄色固形物を得た。石油エーテル中での超音波処理および濾過後に、標題化合物（2.8ｇ、7.7mmol）を、白色粉末として収率48％で得た。
【０１２５】
LC／MS  Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３ＮＯＳ：ｍ／ｚ364.13（M＋1）;
融点：126〜129℃。
【０１２６】
中間体37
【化４１】
2004518702.tif 000043
４−アセチル−２−メチルフェノール20ｇ（0.133mol）および炭酸カリウム30ｇ（0.2mol）のアセトン（500mL）懸濁液を24時間加熱還流した。２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（30mL）のアセトン（30mL）中の溶液を滴下した。混合物を20時間還流撹拌したところ、tlcモニタリングで反応が完結していないことが明らかになった。そこで炭酸カリウムおよびハロゲン化物の追加の２当量分を、７時間間隔で加えた。混合物を24時間撹拌還流し、室温で２日間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ300mLに取り込み、1N  ＮａＯＨ100mLおよびブライン100mLで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物32.6ｇを収率92％で黄色油状物として得た。
【０１２７】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）：δ1.19（t、3H）、1.63（s、6H）、2.24（s、3H）、2.50（s、3H）、4.20（q、2H）、6.58（d、1H）、7.67（d、1H）、7.75（s、1H）。
【０１２８】
中間体38
【化４２】
2004518702.tif 000044
中間体37（30ｇ、0.11mol）のＣＨ２Ｃｌ２（300mL）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸2.2ｇ（0.011mol）およびｍ−クロロ過安息香酸35.9ｇ（0.125mol）を１回で加えた。溶液を50℃で21時間加熱し、濾過し、ＫＩ（20g）の水溶液（水200mL）、Ｎａ２ＳＯ３（20ｇ）の水溶液（水200mL）、1N  ＮａＯＨ150mLおよびブライン100mLの順で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所期の化合物28.54ｇを収率89％で得た。
【０１２９】
GC／MS  Ｃ１５Ｈ２０Ｏ５：ｍ／ｚ280。
【０１３０】
中間体39
【化４３】
2004518702.tif 000045
中間体38（25ｇ、0.089mol）の無水ＥｔＯＨ（250mL）溶液に、ＮａＯＥｔ9.1ｇ（0.134mol）を加えた。溶液を50℃で６時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を水200mLに取り込み、1N  ＨＣｌ150mLで注意深く酸性としてpH＝１とした。ＥｔＯＡｃでの抽出（200mLで３回）および合わせた有機層のＭｇＳＯ４での脱水により、濾過および減圧下での溶媒の蒸発後に、標題化合物21.62ｇを得た。
【０１３１】
GC／MS  Ｃ１３Ｈ１８Ｏ４：ｍ／ｚ238。
【０１３２】
中間体40
【化４４】
2004518702.tif 000046
中間体１（8.2ｇ、30mmol）およびＥｔ３Ｎ（6.07ｇ、8.36mL、60mmol）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（120mL）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＭｅＳＯ２Ｃｌ（5.49ｇ、3.71mL、48mmol）をゆっくり加えた。０℃で２時間後、追加のＥｔ３Ｎ（6mmol）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（4.8mmol）を加えた。さらに２時間後、tlc（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で反応完結が明らかになった。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（120mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（240mLで２回）および水（240mLで２回）で洗浄し、脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物（8.0ｇ、27mmol、90％）を黄色固形物として得た。
【０１３３】
中間体41
【化４５】
2004518702.tif 000047
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（1.02ｇ、4.57mmol）および３−クロロペンタン−２，４−ジオン（654μＬ、5.5mmol）のＥｔＯＨ（30mL）溶液を18時間加熱還流した。追加の1.2当量の３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（654μＬ、5.5mmol）を加え、反応液をさらに18時間加熱還流し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２250mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液50mLで洗浄した。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物（850mg、12mmol）を収率61％で黄色固形物として得た。
【０１３４】
GC／MS  Ｃ１３Ｈ９Ｆ４ＮＯＳｍ／ｚ303。
【０１３５】
中間体42
【化４６】
2004518702.tif 000048
メチルケトン中間体41（850mg、2.8mmol）のＥｔＯＨ（50mL）溶液に、ＮａＢＨ４（117mg、3mmol、1.1当量）を０℃で一気に加えた。室温で30分間撹拌後、ＭｅＯＨを減圧下に除去し、1N  ＨＣｌを加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し（100mLで２回）、次にＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、標題化合物（770mg、2.53mmol）を収率90％で淡黄色固形物として得た。
【０１３６】
GC／MS  Ｃ１３Ｈ１１Ｆ４ＮＯＳｍ／ｚ305。
【０１３７】
中間体43
【化４７】
2004518702.tif 000049
クロロスルホン酸（90mL、4.4当量）の溶液に、２−メチル−2−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステル（68ｇ、0.306mol）を０℃で１時間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌後、次に15℃でさらに30分撹拌後、混合物を粉砕した氷の中に投入し、そうして得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄した。標題化合物を、収率、63％で灰色粉末として得た（62.2ｇ、0.194mol）。
【０１３８】
GC／MS：Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＯ５Ｓｍ／ｚ：320.5。
【０１３９】
中間体44
【化４８】
2004518702.tif 000050
脱水ＥｔＯＡｃ（150mL）中にＺｎ（13.1ｇ、0.2mol、3.5当量）が入った窒素雰囲気下の三頸丸底フラスコに、中間体43（18.32ｇ、0.057mol）を加えた。30分間撹拌後、ジクロロメチルシラン（24.4mL、0.2mol、3.5当量）を70℃で90分間かけてゆっくり加えた。70℃で５時間撹拌後、Ｚｎ（３ｇ、45mmol）の追加部分を加えて反応を完結させた。次に、得られた混合物を終夜撹拌し、濾過し、亜鉛沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液について1N  ＮａＯＨで逆抽出を行い（300mLで３回）、合わせた塩基性相をＥｔＯＡｃ（400mL）で洗浄した。塩基性水相を濃ＨＣｌでpH＝３〜４の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し（300mLで３回）、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、無色油状物を得た。Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ（90：10）でのフラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物（10.01g、39.4mmol）を収率69％で無色油状物として得た。
【０１４０】
GC／MS：Ｃ１３Ｈ１８Ｏ３Ｓｍ／ｚ：254。
【実施例１】
【０１４１】
【化４９】
2004518702.tif 000051
２−｛４−［（｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
磁気撹拌子およびＮ２導入管を取り付けた25mL丸底フラスコに、アセトン（４mL）中の中間体７（240mg、0.58mmol、１当量）を加え、次に２−トリクロロメチル−２−プロパノール（210mg、1.18mmol、２当量）を加えた。反応液を冷却して０℃とし、ＮａＯＨ（ペレット、190mg、4.8mmol、８当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。その後アセトンを減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、濃ＨＣｌを用いてpH２の酸性とした。相に分離させ、有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、クロマトグラフィー後に標題化合物（0.05ｇ、17％）をクリーム色固形物として得た。
【０１４２】
1H  NMR（ＣＤ３ＯＤ）：δ1.59（s、6H）、2.17（s、3H）、2.20（s、3H）、4.24（s、2H），）、6.72（d、1H）、7.12（d、1H）、7.20（s、1H）、7.65（m、2H）、8.38（t、1H）；
MS  Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ500（M＋1）。
【実施例２】
【０１４３】
【化５０】
2004518702.tif 000052
２−メチル−２−（２−メチル−４−（１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
中間体39（238mg、1mmol）および中間体16（287mg、1mmol、１当量）の脱水THF溶液に、PBu3（0.37mL、1.5mmol、1.5当量）を加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、TMAD（258mg、1.5mmol、1.5当量）を全量一気に加えた。混合物を０℃で10分間撹拌し、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチル（95：５）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物を収率53％で黄色油状物として得た（270mg、0.532mmol）。
【０１４４】
MS：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ507.96（M＋1）。
【実施例３】
【０１４５】
【化５１】
2004518702.tif 000053
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
実施例２の化合物（200mg、0.394mmol）のエタノール溶液に、1N  ＮａＯＨ（5mmol、12.7当量）を加えた。得られた混合物を80℃で1.5時間撹拌し、室温で冷却後、1N  ＨＣｌ（5mmol、12.7当量）を加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（95：５）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って油状物を得た。生成物を水／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨの混合液で結晶化させ、濾過し、水で洗浄して、標題化合物（50mg、0.104mmol）を収率26％で得た。
【０１４６】
LC／MS：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ480.25（M＋1）／Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ478.31（M−1）。
【実施例４】
【０１４７】
【化５２】
2004518702.tif 000054
（２−メチル−４−（１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ）−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（0.073ｇ）および中間体16（100mg）の脱水テトラヒドロフラン（20mL）溶液を冷却して０℃とし、トリブチルホスフィン（0.092mg）を加え、次にアゾジカルボニルジモルホリド（0.115ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（40mL）と水（40mL）との間で分配した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（10：１）を溶離液とするクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０１４８】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300MHz）δ：1.27（t、3H）、1.70（d、3H），）、2.24（s、3H），）、2.45（s、3H）、4.24（q、2H）、4.54（s、2H）、5.47（q、1H）、6.60（m、2H）、6.75（d、1H）、7.65（d、2H）、7.98（d、2H）。
【実施例５】
【０１４９】
【化５３】
2004518702.tif 000055
（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸
実施例４の化合物（0.105ｇ）のメタノール（15mL）溶液を、2N  ＮａＯＨ（0.5mL）で処理し、混合物を20分間加熱還流した。冷却した反応液を濃縮し、残留物を水（20mL）で希釈し、2N塩酸を加え、得られた懸濁液を塩化メチレン（20mL）で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色固形物として得た。
【０１５０】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300Mhz）δ：1.70（d、3H）、2.22（s、3H）、2.44（s、3H）、4.58（s、2H）、5.47（q、1H）、6.60（m、2H）、6.75（s、1H）、7.65（d、2H）、7.95（d、2H）；
LC／MS  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ452（M＋1）。
【実施例６】
【０１５１】
【化５４】
2004518702.tif 000056
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
PBu3（460μＬ、1.5当量）およびTMAD（321mg、1.5当量）の脱水THF（50mL）溶液に、中間体39（356mg、1.4mmol）および中間体20（380mg、1.24mmol、1.1当量）を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮乾固して、標題化合物（270mg、0.51mmol）をＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ６Ｈ１２（80：20）でのフラッシュクロマトグラフィー後に無色油状物として得た。
【０１５２】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.15（t、3H）、1.35（s、6H）、1.62（d、3H）、2.08（s、3H）、2.34（s、3H）、4.12（q、2H）、5.38（q、1H）、6.45（dd、1H）、6.51（d、1H）、6.6（d、1H）、7.52（d、2H）、7.63（d、2H）。
【実施例７】
【０１５３】
【化５５】
2004518702.tif 000057
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例６の化合物（270mg）のＥｔＯＨ（15mL）溶液を1N水酸化ナトリウム（1.54mL、３当量）で処理し、混合物を３時間加熱還流した。冷却した反応液を濃縮し、残留物を水（20mL）で希釈した；1N塩酸（2mL）を加え、得られた懸濁液を塩化メチレン（20mL）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色固形物として収率74％で得た（190mg）。
【０１５４】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.80（s、6H）、1.95（d、3H）、2.43（s、3H）、2.70（s、3H）、5.82（q、1H）、6.82（dd、1H）、6.97（m、2H）、7.85（m、1H）、7.95（m、2H）；
LC／MS：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４ＮＯ４Ｓｍ／ｚ495.7（M−1）。
【実施例８】
【０１５５】
【化５６】
2004518702.tif 000058
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例２に対して記載のものと同じミツノブ法を、中間体18（1.722ｇ、6mmol；ee＝95.5％）および中間体39（1.43ｇ、6mmol、１当量）に関して適用した。標題化合物を、収率52.5％で淡黄色油状物として得た（1.6ｇ、3.15mmol）。
【０１５６】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300MHz）δ：1.15（t、3H）、1.44（s、6H）、1.61（d、3H）、2.09（s、3H）、2.36（s、3H）、4.13（q、2H）、5.39（q、1H）、6.47（dd、1H）、6.53（d、1H）、6.63（d、1H）、7.57（d、2H）、7.90（d、2H）。
【実施例９】
【０１５７】
【化５７】
2004518702.tif 000059
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸
実施例３の場合と同じケン化法を、実施例８（1.6ｇ、3.15mmol）の化合物1.6ｇを用いて適用した。後処理後に得られた白色粉末をヘキサン／ＥｔＯＨで再結晶して、標題化合物を収率52.5％でee＝99.9％の白色粉末として得た（780mg、1.628mol）。
【０１５８】
融点：134〜135℃；
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.41（s、6H）、1.58（d、3H）、2.06（s、3H）、2.33（s、3H）、5.36（q、1H）、6.46（dd、1H）、6.61（m、2H）、7.50（d、2H）、7.82（d、2H）；
ee＝99.9％に対して［α］25D＝−169.9（ｃ＝0.275、ＣＨＣｌ３）；
HPLCキラルパックAD（4.6×250mm、95％ヘキサン／５％ＥｔＯＨ）Rt：8.79分。
【実施例１０】
【０１５９】
【化５８】
2004518702.tif 000060
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例２について記載のものと同じミツノブ法を、中間体19（1.4ｇ、4.9mmol、ee＝98％）および中間体39（1.17ｇ、4.9mmol）に関して適用した。標題化合物を、収率60％で淡黄色油状物として得た（1.4ｇ、2.9mmol）。
【０１６０】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300MHz）δ：1.04（t、3H）、1.33（s、6H）、1.50（d、3H）、1.98（s、3H）、2.25（s、3H）、4.02（q、2H）、5.27（q、1H）、6.35（dd、1H）、6.42（d、1H）、6.52（d、1H）、7.46（d、2H）、7.80（d、2H）。
【実施例１１】
【０１６１】
【化５９】
2004518702.tif 000061
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸
実施例３の場合と同じケン化法を、実施例10の化合物（400mg、0.79mmol）を用いて適用した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（99：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を収率58％でee＝87％の淡黄色油状物として得た（220mg、0.458mmol）。
【０１６２】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300MHz）δ：1.47（s、6H）、1.63（d、3H）、2.12（s、3H）、2.38（s、3H）、5.42（q、1H）、6.52（dd、1H）、6.67（m、2H）、7.56（d、2H）、7.90（d、2H）；
ee＝87％に対して［α］25D＝＋142（ｃ＝0.37、ＣＨＣｌ３）；
HPLCキラルパックAD（4.6×250mm、95％ヘキサン／５％ＥｔＯＨ）Rt：15分；
LC／MS：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ480.0（M＋1）。
【実施例１２】
【０１６３】
【化６０】
2004518702.tif 000062
２−（４−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体23（520mg、2mmol）およびフェノール中間体39（530mg、2.2mmol）に適用し、収率33％で標題化合物を無色油状物として得た（320mg、0.67mmol）。
【０１６４】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.15（t、3H）、1.44（s、6H）、1.60（d、3H）、2.09（s、3H）、2.33（s、3H）、4.13（q、2H）、5.36（q、1H）、6.46（dd、1H）、6.52（d、1H）、6.62（d、1H）、7.27（d、2H）、7.72（d、2H）。
【実施例１３】
【０１６５】
【化６１】
2004518702.tif 000063
２−（４−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例12の化合物（320mg、0.67mmol）に適用して、標題化合物（210mg、0.47mmol）を収率70％で得た。
【０１６６】
LC／MS：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮＯ４Ｓｍ／ｚ444.1（M−1）
LC／MS：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮＯ４Ｓｍ／ｚ446（M＋1）。
【実施例１４】
【０１６７】
【化６２】
2004518702.tif 000064
２−（４−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体22（580mg、2mmol）およびフェノール中間体39（530mg、2.2mmol）に適用し、収率42％で標題化合物を無色油状物として得た（430mg、0.84mmol）。
【０１６８】
1H  NMR（CDCl3）δ：1.15（t、3H）、1.43（s、6H）、1.59（d、3H）、2.09（s、3H）、2.33（s、3H）、4.13（q、2H）、5.37（q、1H）、6.46（dd、1H）、6.52（d、1H）、6.63（d、1H）、7.36（d、1H）、7.59（dd、1H）、7.91（d、1H）。
【実施例１５】
【０１６９】
【化６３】
2004518702.tif 000065
２−（４−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例14の化合物（480mg、0.94mmol）に適用して、標題化合物（300mg、0.63mmol）を収率67％で得た。
【０１７０】
LC／MS：Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２ＮＯ４Ｓｍ／ｚ478および480（M−1）。
【実施例１６】
【０１７１】
【化６４】
2004518702.tif 000066
２−（４−１−［２−（４−エチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体21（500mg、2mmol）およびフェノール中間体39（530mg、2.2mmol）に適用し、収率30％で標題化合物を無色油状物として得た（280mg、0.6mmol）。
【０１７２】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.25（m、6H）、1.53（s、6H）、1.70（d、3H）、2.19（s、3H）、2.42（s、3H）、4.23（q、2H）、5.46（q、1H）、6.57（dd、1H）、6.62（d、1H）、6.73（d、1H）、7.23（d、2H）、7.81（d、2H）。
【実施例１７】
【０１７３】
【化６５】
2004518702.tif 000067
２−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例16の化合物（280mg、0.6mmol）に適用して、標題化合物（200mg、0.45mmol）を収率76％で得た。
【０１７４】
LC／MS：Ｃ２３Ｈ３０ＮＯ４Ｓｍ／ｚ440.0（M＋1）。
【実施例１８】
【０１７５】
【化６６】
2004518702.tif 000068
２−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体42（400mg、1.31mmol）およびフェノール中間体39（312mg、1.31mmol）に適用し、収率35％で標題化合物を無色油状物として得た（240mg、0.456mmol）。
【０１７６】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.16（t、3H）、1.44（s、6H）、1.63（d、3H）、2.1（s、3H）、2.38（s、3H）、4.14（q、2H）、5.42（q、1H）、6.47（dd、1H）、6.52（d、1H）、6.65（d、1H）、7.38（d、2H）、8.3（m、1H）。
【実施例１９】
【０１７７】
【化６７】
2004518702.tif 000069
２−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例18の化合物（240mg、0.46mmol）に適用して、白色粉末としての標題化合物（220mg、0.442mmol）を収率97％で得た。
【０１７８】
融点：133℃；
LC／MS：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４ＮＯ４Ｓｍ／ｚ495.9（M−1）。
【実施例２０】
【０１７９】
【化６８】
2004518702.tif 000070
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体17（400mg、1.46mmol）およびフェノール中間体39（349mg、1.46mmol）に適用し、収率21％で標題化合物を無色油状物として得た（150mg、0.303mmol）。
【０１８０】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.17（t、3H）、1.45（s、6H）、1.67（d、3H）、2.11（s、3H）、4.14（q、2H）、5.46（q、1H）、6.55（s、2H）、6.69（brs、1H）、7.60（d、2H）、7.66（s、1H）、7.95（d、2H）。
【実施例２１】
【０１８１】
【化６９】
2004518702.tif 000071
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例20の化合物（150mg、0.3mmol）に適用して、標題化合物（90mg、0.193mmol）を黄色粉末として収率64％で得た。
【０１８２】
LC／MS：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ465.99（M＋1）。
【実施例２２】
【０１８３】
【化７０】
2004518702.tif 000072
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体24（500mg、1.66mmol）およびフェノール中間体39（440mg、1.85mmol）に適用し、ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、収率70％で標題化合物を油状物として得た（610mg、1.17mmol）。
【０１８４】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.20（t、3H）、1.50（s、6H）、1.72（s、6H）、2.11（s、3H）、2.56（s、3H）、4.18（q、2H）、6.45（dd、1H）、6.49（d、1H）、6.64（d、1H）、7.64（d、2H）、7.96（d、2H）。
【実施例２３】
【０１８５】
【化７１】
2004518702.tif 000073
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例22の化合物（300mg、0.58mmol）に適用して、標題化合物（60mg、0.12mmol）を黄色粉末として収率20％で得た。
【０１８６】
LC／MS：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ494.0（M＋1）。
【実施例２４】
【０１８７】
【化７２】
2004518702.tif 000074
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体25（460mg、1.6mmol）およびフェノール中間体39（381mg、1.85mmol）に適用し、Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ（80：20）でのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、収率13.5％で標題化合物を油状物として得た（110mg、1.17mmol）。
【０１８８】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.15（t、3H）、1.46（s、6H）、1.50（s、3H）、1.68（s、6H）、2.06（s、3H）、4.13（q、2H）、5.46（q、1H）、6.55（s、2H）、6.69（brs、1H）、7.60（d、2H）、7.66（s、1H）、7.95（d、2H）。
【実施例２５】
【０１８９】
【化７３】
2004518702.tif 000075
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例24の化合物（110mg、0.217mmol）に適用して、標題化合物（60mg、0.125mmol）を褐色油状物として収率58％で得た。
【０１９０】
LC／MS：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ478.1（M−1）。
【実施例２６】
【０１９１】
【化７４】
2004518702.tif 000076
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
中間体39（1.03ｇ、4.3mmol）および中間体26（1.24ｇ、4.3mmol、１当量）の脱水トルエン溶液に、PBu3（1.6mL、6.45mmol、1.5当量）を加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、TMAD（1.11ｇ、6.45mmol、1.5当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：95／５）後に黄色油状物としての標題化合物（1.3ｇ、2.49mmol）を収率58％で得た。
【０１９２】
LC／MS：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ522.19（M＋1）。
【実施例２７】
【０１９３】
【化７５】
2004518702.tif 000077
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
実施例26の化合物（1.1ｇ、2.17mmol）のＴＨＦ／エタノール（１／１）溶液に、1N  ＮａＯＨ（10mmol、4.6当量）を加えた。得られた混合物を80℃で1.5時間撹拌し、室温で冷却後、1N  ＨＣｌ（10mmol、4.6当量）を加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水／ＥｔＯＨ中で超音波処理した。得られた固形物を濾過分離し、水、希ＨＣｌおよび水で洗浄して、標題化合物（680mg、1.38mmol）を白色粉末として収率64％で得た。
【０１９４】
LC／MS：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ493.79（M＋1）。
【実施例２８】
【０１９５】
【化７６】
2004518702.tif 000078
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体28（1.4ｇ、4.65mmol；ee＝98％）およびフェノール中間体39（1.11g、4.65mmol）に適用し、収率54％でee＝89％の標題化合物を得た（1.3ｇ、2.5mmol）。
【０１９６】
MS：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ：522.1（M＋1）；
ee＝89％に対して［α］25D＝＋147.5（ｃ＝0.268、ＣＨＣｌ３）；
HPLC：キラルパック−AD（4.6×250mm、95％ヘキサン／５％ＥｔＯＨ）Rt：8.98分。
【実施例２９】
【０１９７】
【化７７】
2004518702.tif 000079
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例28の化合物（1.245ｇ、2.4mmol、ee＝89％）に適用して、ee＝89％の白色粉末としての標題化合物（800mg、1.6mmol）を収率68％で得た。
【０１９８】
MS：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ：494.1（M＋1）；
ee＝89％に対して［α］25D＝＋145.2（ｃ＝0.259、ＣＨＣｌ３）；
HPLC：キラルパック−AD（4.6×250mm、95％ヘキサン／５％ＥｔＯＨ）Rt：15.88分。
【実施例３０】
【０１９９】
【化７８】
2004518702.tif 000080
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、（Ｒ）−アルコール中間体30（1.58ｇ、5.2mmol、ee＝98％）およびフェノール中間体39（1.5ｇ、6.24mmol）に適用し、収率59％で標題化合物（1.6ｇ、3mmol）を得た。
【０２００】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３、300MHz）δ：1.02（t、3H）、1.20（t、3H）、1.49（s、6H）、1.88（m、1H）、2.11（m、1H）、2.14（s、3H）、2.42（s、3H）、4.16（q、2H）、5.16（t、1H）、6.51（dd、1H）、6.56（d、1H）、6.67（d、1H）、7.62（d、2H）、7.96（d、2H）。
【実施例３１】
【０２０１】
【化７９】
2004518702.tif 000081
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例30の化合物（1.6ｇ、3mmol）に適用して、標題化合物（1.1ｇ、2.2mmol）を収率74％でee＝83％の粘稠油状物として得た。
【０２０２】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.03（t、3H）、1.51（s、6H）、1.89（m、1H）、2.12（m、1H）、2.16（s、3H）、2.24（s、3H）、5.18（t、1H）、6.55（dd、1H）、6.71（m、2H）、7.60（d、2H）、7.93（d、2H）；
ee＝83％に対して［α］25D＝−129（ｃ＝0.322、ＣＨＣｌ３）；
HPLC：キラルパック−AD（4.6×250mm、95％ヘキサン／５％ＥｔＯＨ）Rt：7.57分。
【実施例３２】
【０２０３】
【化８０】
2004518702.tif 000082
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］ブト−３−エンイルオキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
中間体39（1.5ｇ、6.3mmol）および中間体32（1.97ｇ、6.3mmol、１当量）の脱水トルエン溶液に、PBu3（2.35mL、9.45mmol、1.5当量）を加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、TMAD（1.63ｇ、9.45mmol、1.5当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（８／２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄色油状物（2.08ｇ、3.9mmol）として収率62％で得た。
【０２０４】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）：δ1.21（t、3H）、1.5（s、6H）、2.15（s、3H）、2.42（s、3H）、2.65（m、1H）、2.85（m、1H）、4.2（q、2H）、5.15（m、2H）、5.30（t、1H）、5.85（m、1H）、6.55（m、2H）、6.7（d、1H）、7.65（d、2H）、7.97（d、2H）；
LC／MS：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ534.21（M＋1）。
【実施例３３】
【０２０５】
【化８１】
2004518702.tif 000083
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］ブト−３−エンイルオキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
実施例32の化合物（1ｇ、1.87mmol）のTHF／エタノール（１／１）溶液に、0.2N  ＮａＯＨ（5.6mmol、３当量）を滴下した。得られた混合物を50℃で３時間撹拌し、冷却後に０℃で、0.2N  ＨＣｌ（5.6mmol、３当量）を加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を溶媒留去し、残留物についてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（97／３）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。残留物を１時間にわたり0.2N  ＮａＯＨで高撹拌下に処理し、次に0.2N  ＨＣｌを滴下して、白色固形物の沈殿物を得た。濾過後、白色固形物を少量のヘプタンで洗浄して、標題化合物を白色粉末として収率11％で得た（100mg、0.2mmol）。
【０２０６】
LC／MS：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ505.97（M＋1）／Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ504.04（M−1）。
【実施例３４】
【０２０７】
【化８２】
2004518702.tif 000084
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ブトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例32の化合物１ｇ（1.8mmol）、10％Ｐｄ／活性炭100mgのＥｔＯＨ（50mL）中混合物を、４時間にわたり室温で水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、ＥｔＯＨ25mLで洗浄した。濾液を濃縮して乾固させて、褐色粉末としての標題化合物を定量的粗生成物収率で得た（1.0ｇ、2mmol）。
【０２０８】
MS：Ｃ２０Ｈ３３Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ536.1（M＋1）。
【実施例３５】
【０２０９】
【化８３】
2004518702.tif 000085
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ブトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例34の化合物（800mg、1.5mmol）のTHF／エタノール（５／20mL）溶液に、1N  ＮａＯＨ（10mmol、10mL）を加えた。得られた混合物を50℃で２時間撹拌し、室温で冷却後、1N  ＨＣｌ（10mmol、10mL）を加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（98：２）でのフラッシュクロマトグラフィー精製して、標題化合物（310mg、0.61mmol）を収率40％で無色油状物として得た。
【０２１０】
MS：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ506.16（M−1）
MS：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ508.0（M＋1）。
【実施例３６】
【０２１１】
【化８４】
2004518702.tif 000086
２−メチル−｛２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）｝−プロピオン酸エチルエステル
フェノール中間体39（1.58ｇ、6.6mmol）および中間体31（1.9ｇ、6.6mmol、1.1当量）の脱水トルエン溶液に、PBu3（1.66mL、1.5当量）を加えた。得られた混合物を昇温させて０℃とし、TMAD（1.15ｇ、1.5当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、標題化合物をシクロヘキサン／酢酸エチル（95／５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、収率14％で黄色油状物として得た（450mg、0.84mmol）。
【０２１２】
MS：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ536.1（M＋1）。
【実施例３７】
【０２１３】
【化８５】
2004518702.tif 000087
２−メチル−｛２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）｝−プロピオン酸
実施例36の化合物（450mg、0.84mmol）のTHF／エタノール（５／20mL）溶液に、1N  ＮａＯＨ（5mmol、5mL）を加えた。得られた混合物を50℃で２時間撹拌し、室温で冷却後、1N  ＨＣｌ（5mmol、5mL）を加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（95：５）でのフラッシュクロマトグラフィー精製して、標題化合物（290mg、0.57mmol）を収率68％で非晶質黄色粉末として得た。
【０２１４】
MS：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ506.24（M−1）
MS：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ508.1（M＋1）。
【実施例３８】
【０２１５】
【化８６】
2004518702.tif 000088
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ペンチルオキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
中間体39（238mg、1mmol）および中間体33（329mg、1mmol、１当量）の脱水トルエン溶液に、PBu3（1.5mmol、1.5当量）を加えた。得られた混合物を昇温させて０℃とし、TMAD（1.55mmol、1.5当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、標題化合物をシクロヘキサン／酢酸エチル（90：10）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、収率18％で黄色油状物として得た（100mg、0.18mmol）。
【０２１６】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：0.8（t、3H）、1.15（t、3H）、1.25（m、2H）、1.4（s、6H）、1.75（m、1H）、2.05（m、4H）、2.3（s、3H）、4.1（q、2H）、5.15（t、1H）、6.45（dd、1H）、6.55（d、1H）、6.6（d、1H）、7.55（d、2H）、7.9（d、2H）。
【実施例３９】
【０２１７】
【化８７】
2004518702.tif 000089
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］ペンチルオキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例38の化合物（90mg、0.164mmol）のTHF／エタノール（１／１）溶液に、1N  ＮａＯＨ（5mmol、5mL）を加えた。得られた混合物を80℃で1.5時間撹拌し、室温で冷却後、1N  ＨＣｌ（5mmol、5mL）を加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（90：10）でのフラッシュクロマトグラフィー精製して、標題化合物（20mg、0.038mmol）を収率23％で無色油状物として得た。
【０２１８】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：0.8（t、3H）、1.15〜1.35（m、4H）、1.45（s、6H）、1.8（m、1H）、2.05（m、4H）、2.35（s、3H）；5.15（t、1H）、6.45（m、1H）、6.65（m、2H）、7.55（d、2H）、7.9（d、2H）。
【実施例４０】
【０２１９】
【化８８】
2004518702.tif 000090
２−（４−｛シクロペンチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
中間体39（714mg、3mmol）および中間体34（1.024g、3mmol、1.1当量）の脱水トルエン溶液に、PBu3（1.1mL、1.5当量）を加えた。得られた混合物を昇温させて０℃とし、TMAD（774mg、1.5当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、標題化合物をシクロヘキサン／酢酸エチル（95／５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、収率56％で粘稠黄色油状物として得た（950mg、0.84mmol）。
【０２２０】
LC／MS：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ562.0（M＋1）。
【実施例４１】
【０２２１】
【化８９】
2004518702.tif 000091
２−（４−｛シクロペンチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例40の化合物（930mg、1.66mmol）のTHF／エタノール（10／60mL）溶液に、1N  ＮａＯＨ（8.3mmol、8.3mL）を水15mLで希釈したものを滴下した。得られた混合物を60℃で４時間撹拌し、室温で冷却後、1N  ＨＣｌ（9mmol、9mL）を水20mLで希釈したものを加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（98：２）でのフラッシュクロマトグラフィー精製して、標題化合物（690mg、1.29mmol）を収率78％で白色非晶質粉末として得た。
【０２２２】
LC／MS：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ532.2（M−1）
LC／MS：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ534.2（M＋1）。
【実施例４２】
【０２２３】
【化９０】
2004518702.tif 000092
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］フェニルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
中間体39（715mg、3mmol）および中間体35（1.05g、3mmol、１当量）の脱水トルエン溶液に、PBu3（1.11mL、4.5mmol、1.5当量）を加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、TMAD（775mg、4.5mmol、1.5当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、標題化合物をシクロヘキサン／酢酸エチル（85：15）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、収率51％で黄色油状物として得た（870mg、1.53mmol）。
【０２２４】
LC／MS：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ569.99（M＋1）。
【実施例４３】
【０２２５】
【化９１】
2004518702.tif 000093
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イルフェニルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
実施例42の化合物（740mg、1.3mmol）のTHF／エタノール（１／１）溶液に、0.2N  ＮａＯＨ（6.5mmol、５当量）を滴下した。得られた混合物を50℃で４時間撹拌し、０℃で冷却後に、0.2N  ＨＣｌ（6.5mmol、５当量）を加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を溶媒留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル（80／20）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー精製した。残留物を0.2N  ＮａＯＨで１時間高撹拌しながら処理し、次に0.2N  ＨＣｌを滴下して、白色固形物の沈殿物を得た。濾過後、白色固形物を少量のヘプタンで洗浄して、標題化合物（300mg、0.55mmol）を収率43％で得た。
【０２２６】
LC／MS：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ541.94（M＋1）／Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ540.03（M−1）。
【実施例４４】
【０２２７】
【化９２】
2004518702.tif 000094
２−メチル−２−（２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル−メトキシ］フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
中間体39（480mg、2mmol）のアセトン（50mL）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３  １ｇとともに１５分間撹拌した。中間体40（651mg、2.2mmol）を加え、混合物を１時間加熱還流した。濾過および減圧下での濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２200mLに取り込み、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所期の化合物0.9ｇを油状物として得た。
【０２２８】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）：δ1.21（t、3H）、1.5（s、6H）、2.17（s、3H）、2.42（s、3H）、4.2（q、2H）、5.05（s、2H）、6.62（dd、1H）、6.75（m、2H）、7.58（d、2H）、7.92（d、2H）。
【実施例４５】
【０２２９】
【化９３】
2004518702.tif 000095
２−メチル−２−（２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル−メトキシ］フェノキシ）プロピオン酸
ＥｔＯＨ30mLおよび1N  ＮａＯＨ  10mLの中に溶かした実施例44の化合物900mgを、１時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶液を1N  ＨＣｌで酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕することで、濾過および水洗後に灰色粉末を得た。それをＣＨ３ＣＮで再結晶させて、標題化合物370mgを淡黄色結晶として得た。
【０２３０】
融点：154℃。
【実施例４６】
【０２３１】
【化９４】
2004518702.tif 000096
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体36（１ｇ、2.75mmol）およびフェノール中間体39（655mg、2.75mmol）に適用し、Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ（９：１）でのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、収率21％で標題化合物を褐色残留物として得た（340mg、0.58mmol）。
【０２３２】
LC／MS  Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ584.2（M＋1）。
【実施例４７】
【０２３３】
【化９５】
2004518702.tif 000097
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例46の化合物（280mg、0.48mmol）に適用して、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（95：５）でのフラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物（210mg、0.37mmol）を収率79％で非晶質褐色粉末として得た。
【０２３４】
LC／MS  Ｃ３０Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓｍ／ｚ554.3（M−1）。
【実施例４８】
【０２３５】
【化９６】
2004518702.tif 000098
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
中間体16（287mg、1mmol）およびＺｎＩ２（160mg、0.5mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（10mL）懸濁液に、中間体チオフェノール44（305mg、1.2mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（10mL）溶液を加えた。室温で24時間撹拌後、反応は完結していなかったことから、追加の１当量ＺｎＩ２（319mg、1mmol）を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、水（10mL）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２100mLを加え、有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ（90：10）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物（320mg、0.61mmol）を、収率61％で無色粘稠油状物として得た。
【０２３６】
LC／MS：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ523.98（M＋1）。
【実施例４９】
【０２３７】
【化９７】
2004518702.tif 000099
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例48の化合物（290mg、0.56mmol）に適用して、標題化合物（130mg、0.262mmol）を収率47％で白色粉末として得た。
【０２３８】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.59（s、6H）、1.68（d、3H）、1.99（s、3H）、2.14（s、3H）、4.41（q、1H）、6.61（dd、1H）、6.95（dd、1H）、7.04（brs、1H）、7.15（d、1H）、7.66（d、2H）、7.94（d、2H）。
【実施例５０】
【０２３９】
【化９８】
2004518702.tif 000100
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の実施例２について記載のものと同じミツノブ条件を、中間体17（350mg、1.3mmol）およびチオフェノール中間体44（358mg、1.3mmol）に適用し、ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュクロマトグラフィー後に、収率80％で標題化合物を油状物として得た（520mg、1.02mmol）。
【０２４０】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.24（t、3H）、1.62（s、6H）、1.74（d、3H）、2.20（s、3H）、4.24（q、2H）、4.50（q、1H）、6.56（d、1H）、7.07（dd、1H）、7.20（d、1H）、7.71（d、2H）、8.03（d、2H）。
【実施例５１】
【０２４１】
【化９９】
2004518702.tif 000101
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例50の化合物（520mg、1.02mmol）に適用して、標題化合物を定量的収率で灰色粉末として得た。
【０２４２】
LC／MS：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ481.93（M＋1）
LC／MS：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ480.00（M−1）。
【実施例５２】
【０２４３】
【化１００】
2004518702.tif 000102
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル｝−チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例48について記載のものと同じカップリング条件を、中間体24（350mg、1.16mmol）およびチオフェノール中間体44（354mg、1.3mmol）に適用し、Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ（80：20）でのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、収率22％で標題化合物を無色油状物として得た（140mg、0.26mmol）。
【０２４４】
LC／MS  Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ538（M＋1）。
【実施例５３】
【０２４５】
【化１０１】
2004518702.tif 000103
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例52の化合物（140mg、0.26mmol）に適用して、標題化合物（70mg、0.13mmol）を収率52％で無色油状物として得た。
【０２４６】
LC／MS  Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ510.1（M＋1）
LC／MS  Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ508.2（M−1）。
【実施例５４】
【０２４７】
【化１０２】
2004518702.tif 000104
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例48について記載のものと同じカップリング条件を、中間体25（350mg、1.22mmol）およびチオフェノール中間体44（371mg、1.4mmol）に適用し、ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、収率46％で標題化合物を無色油状物として得た（300mg、0.57mmol）。
【０２４８】
1H  NMR（ＣＤＣｌ３）δ：1.1（t、3H）、1.46（s、6H）、1.63（s、6H）、2.05（s、3H）、4.1（q、2H）、6.4（d、1H）、6.85（dd、1H）、6.98（d、1H）、7.62（d、2H）、7.95（d、2H）。
【実施例５５】
【０２４９】
【化１０３】
2004518702.tif 000105
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例54の化合物（300mg、0.54mmol）に適用して、標題化合物（130mg、0.262mol）を収率48％でガム状固形物として得た。
【０２５０】
LC／MS  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ496.0（M＋1）。
【実施例５６】
【０２５１】
【化１０４】
2004518702.tif 000106
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例48について記載のものと同じカップリング条件を、中間体26（800mg、2.6mmol）およびチオフェノール中間体44（660mg、2.6mmol）に適用し、Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ（95：５）でのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、収率71％で標題化合物を淡黄色油状物として得た（1000mg、1.86mmol）。
【０２５２】
LC／MS  Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ538.01（M＋1）。
【実施例５７】
【０２５３】
【化１０５】
2004518702.tif 000107
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
ラセミ体の実施例３について記載のものと同じケン化条件を、実施例56の化合物（1ｇ、1.86mmol）に適用して、標題化合物（840mg、1.65mmol）を収率88％で非晶質白色粉末として得た。
【０２５４】
LC／MS  Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ510.0（M＋1）
LC／MS  Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３ＮＯ３Ｓ２ｍ／ｚ508.1（M−1）。
【０２５５】
下記の中間体およびリガンドを、後述する結合アッセイおよびトランスフェクションアッセイ用に製造した：
【化１０６】
2004518702.tif 000108
【０２５６】
（ｉ）２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸
この化合物は、後述するトランスフェクションアッセイでのPPARδのレファレンス[参考物質]として使用し、WO  200100603−A1に報告の方法に従って調製した。
【０２５７】
（ii）２−メチル−２−［４−｛［（４−メチル−２−［４−トリフルオロメチルフェニル］−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−フェノキシ］プロピオン酸
この化合物は後述するトランスフェクションアッセイでのPPARαのレファレンスとして使用し、WO  200140207−A1に報告の方法に従って調製した。
【０２５８】
（iii）５−｛４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン
この化合物は後述するトランスフェクションアッセイでのPPARγのレファレンスとして使用し、文献（J. Med. Chem. 1994, 37 (23), 3977）に報告の方法に従って調製した。
【０２５９】
結合アッセイ
シンチレーション近似アッセイ（SPA）を用いて、化合物がhPPARγ、hPPARαまたはPPARδに結合する能力を調べた。PPARリガンド結合領域（LBD）を、ポリHisタグ融合蛋白として大腸菌に発現させ、精製した。LBDをビオチンで標識し、ストレプトアビジン変性シンチレーション近似ビーズに固定化した。次にビーズを、一定量の適切な放射性リガンド（PPARγの場合は3H−BRL49653、hPPARαの場合は放射能標識２−（４−（２−（２，３−ジトリチオ−１−ヘプチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ）−２−メチルブタン酸（WO  00／08002参照）、PPARδの場合は標識GW2433（このリガンドの構造および合成に関しては、Brown, P. J et al. Chem. Biol., 4, 900-918 （1997）参照））および各種濃度の被験化合物とともにインキュベートし、平衡となった後に、ビーズに結合した放射能をシンチレーションカウンターによって測定した。50μＭの対応する無標識リガンドの入った対照ウェルによって評価した非特異的結合の量を、各データポイントから差し引いた。各被験化合物について、リガンド濃度ｖｓ．結合放射性リガンドのCPMのプロットを作成し、単純競争結合を仮定して、データの非線形最小自乗近似から見かけKI値を計算した。このアッセイの詳細については別文献で報告されている（Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal Biochem., 257, 112-119 (1998)参照）。
【０２６０】
トランスフェクションアッセイ
化合物を、PPARサブタイプを活性化する能力に関して、CV-1細胞での一時的トランスフェクションアッセイで機能的効力についてスクリーニングを行った（トランスアクチベーションアッセイ）。同一標的遺伝子上への本受容体サブタイプの相対的転写活性の比較ができるように、また内因性の受容体活性化によって結果の解釈が複雑になることを避けるため、すでに確立されているキメラ受容体系を用いた（例えば、Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995)参照）。マウスおよびヒトのPPARα、PPARγおよびPPARδに対するリガンド結合領域をそれぞれ、酵母転写因子GAL4  DNA結合領域に融合させた。CV-1細胞を、分泌胎盤アルカリホスファターゼ（SPAP）およびβ−ガラクトシダーゼの発現を誘導するGAL4  DNA結合部位の５つのコピーを有するレポーターコンストラクト[reporter construct]とともに、それぞれのPPARキメラの発現ベクターで一時的にトランスフェクションした。16時間後、培地を10％脱脂ウシ胎仔血清および適切な濃度の被験化合物を補給したDME培地に交換した。さらに24時間後、細胞抽出物を調製して、アルカリホスファターゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性についてのアッセイを行った。アルカリホスファターゼ活性については、内部標準としてβ−ガラクトシダーゼ活性を用いて、トランスフェクション効率に関する補正を行った（例えば、Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995)参照）。ロシグリタゾン（Rosiglitazone；BRL49653）を、hPPARγアッセイでの正の対照として用いた。hPPARαアッセイでの正の対照は、２−メチル−２−［４−｛［（４−メチル−２−［４−トリフルオロメチルフェニル］−チアゾール−５−イル−カルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ］プロピオン酸とした。PPARδアッセイの正の対照は、２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−｛トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸とした。
【０２６１】
上記酸の実施例化合物全てが、10-7M以下の濃度で、正の対照と比較してhPPARδの少なくとも50％活性化を示した。
【０２６２】
３種類のhPPARサブタイプにおける活性を最も好ましい化合物に対して下記の表に報告し、単位はナノモルで表してある。
【表１】
2004518702.tif 000109
【国際公開パンフレット】
2004518702.tif 000111
2004518702.tif 000112
2004518702.tif 000113
2004518702.tif 000114
2004518702.tif 000115
2004518702.tif 000116
2004518702.tif 000117
2004518702.tif 000118
2004518702.tif 000119
2004518702.tif 000120
2004518702.tif 000121
2004518702.tif 000122
2004518702.tif 000123
2004518702.tif 000124
2004518702.tif 000125
2004518702.tif 000126
2004518702.tif 000127
2004518702.tif 000128
2004518702.tif 000129
2004518702.tif 000130
2004518702.tif 000131
2004518702.tif 000132
2004518702.tif 000133
2004518702.tif 000134
2004518702.tif 000135
2004518702.tif 000136
2004518702.tif 000137
2004518702.tif 000138
2004518702.tif 000139
2004518702.tif 000140
2004518702.tif 000141
2004518702.tif 000142
2004518702.tif 000143
2004518702.tif 000144
2004518702.tif 000145
2004518702.tif 000146
2004518702.tif 000147
2004518702.tif 000148
2004518702.tif 000149
2004518702.tif 000150
2004518702.tif 000151
2004518702.tif 000152
2004518702.tif 000153
2004518702.tif 000154
2004518702.tif 000155
2004518702.tif 000156
2004518702.tif 000157
2004518702.tif 000158
2004518702.tif 000159
2004518702.tif 000160
2004518702.tif 000161
2004518702.tif 000162
2004518702.tif 000163
2004518702.tif 000164
2004518702.tif 000165
2004518702.tif 000166
2004518702.tif 000167
2004518702.tif 000168
2004518702.tif 000169
2004518702.tif 000170
2004518702.tif 000171
2004518702.tif 000172
2004518702.tif 000173
【国際調査報告】
2004518702.tif 000174
2004518702.tif 000175
2004518702.tif 000176
2004518702.tif 000177