(57)【要約】本発明は、哺乳類の皮膚科病変の治療及び/又は予防における、適切な製薬用又は化粧品用のキャリヤー又は希釈剤及び充分な量のビタミンＫ１酸化物を含有する組成物の使用に関する。本発明は、適切な化粧品用キャリヤー、リン脂質及びビタミンＫ１酸化物又はその誘導体を含有する化粧品組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
適切な製薬用又は化粧品用のキャリヤー（又は希釈剤）及び充分な量の一般式（Ｉ）
【化１】
2006515873.tif 000005
（ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2はＨ又はアルキル基である）で表される化合物を含有する組成物の使用。
【請求項２】
Ｒ1が、式（II）
【化２】
2006515873.tif 000006
で表されるアルキル基である請求項１記載の使用。
【請求項３】
化合物が直径約５０〜約400nmのナノサイズ脂質粒子中に存在する請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
ナノサイズ脂質粒子が直径約180nmを有するものである請求項３記載の使用。
【請求項５】
ナノサイズ脂質粒子がリン脂質層製である請求項３又は４記載の使用。
【請求項６】
組成物が、充分な量の化合物及び適切な化粧品用キャリヤーを含有する化粧品組成物である請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
化合物の充分な量が組成物の約０.５〜約１０質量％である請求項６記載の使用。
【請求項８】
化粧品組成物が、クリーム、ゲル、ローション又は液体の剤形である請求項６又は７記載の使用。
【請求項９】
組成物が、さらに、他のビタミン、好ましくは、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ又はこれらの混合物でなる群から選ばれるビタミンを含有する請求項６〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
挫傷、皮膚上の血管障害、クモ状静脈、静脈瘤、顔のシミ、顔、身体又は脚の紫斑、化学ピール使用後の炎症、Shambourg氏病又はこれらの複合でなる群から選ばれる哺乳類の皮膚科病変の治療及び／又は予防のための、適切な化粧品用キャリヤー、リン脂質及び一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2はＨ又はアルキル基である）で表される化合物を含有する化粧品組成物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ1が式（II）
【化３】
2006515873.tif 000007
で表されるアルキル基であり、Ｒ2がメチルであるものである請求項１０記載の化粧品組成物。
【請求項１２】
化合物が直径約５０〜約400nmのナノサイズ脂質粒子中に存在する請求項１０又は１１記載の化粧品組成物。
【請求項１３】
化合物が直径約180nmのナノサイズ脂質粒子中に存在する請求項１２記載の化粧品組成物。
【請求項１４】
ナノサイズ脂質粒子がリン脂質層製である請求項１２又は１３記載の化粧品組成物。
【請求項１５】
化合物が、組成物の約０.５〜約１０質量％の割合で存在する請求項１０〜１４のいずれかに記載の化粧品組成物。
【請求項１６】
クリーム、ゲル、ローション又は液体の剤形である請求項１０〜１５のいずれかに記載の化粧品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の皮膚科病変の治療及び／又は予防におけるビタミンＫ１酸化物又はその誘導体を含有する組成物の使用及びビタミンＫ１酸化物を含有する化粧品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＫ１（フィロキノン）は、適正な骨の形成及び血液の凝固にとって必要とされる（いずれの場合にも、身体のカルシウム輸送を助けることによる）。ビタミンＫ（２-メチル-３-フィチル-１,４-ナフトキノン）及びその誘導体は、各種の抗炎症又は皮膚科での用途のための医薬組成物又は化粧品組成物において既に使用されている。
【０００３】
しかし、化粧品組成物におけるビタミンＫ１の配合は、光又は紫外線にさらされる時のような特定の条件化では不安定であり、クリーム又は化粧品組成物の他のビヒクルが変色することがある。
【０００４】
米国特許第5,510,391号は、ビタミンＫを使用する皮膚の血管障害を治療する方法を開示している。このような障害としては、化学線による又は医原性の紫斑、黒子症、顔の毛細血管拡張症、クモ状血管腫及び顔のクモ状静脈が含まれる。
【０００５】
特開平5−320039号は、ビタミンＫ１酸化物を含有する用途が特定されていない化粧品組成物を開示している。
【０００６】
国際特許公開ＷＯ94/00135号は、慢性の炎症性疾患の症状の治療における、少なくとも２つの医薬活性剤を含有し、これら活性剤の組み合わせが、抗炎症作用及び鎮痛作用を提供する医薬組成物の使用を開示している。この特許文献は、生成物の安全性及び有効性が、ビタミン及びその誘導体の同時投与によって最適化されることも開示している。
【０００７】
英国特許第744,376号は、水中に分散された油性ビタミン及びレシチンを含有する安定な油性ビタミンエマルジョンを開示している。このようなビタミンとしては、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ１又はビタミンＫ１酸化物である。この特許明細書は、ビタミンＫ１エマルジョンが、無色のオイルであり、ビタミンＫ１よりも多少安定であるが、ビタミンＫ１と同様の生理学的活性を有し、温度120℃における２時間の加熱によっても影響を受けない安定なエマルジョンを生ずることも開示している。
【０００８】
米国特許第3,070,499号は、脂溶性物質の非経口水溶液であって、前記脂溶性物質が、ある種の公知疾患の予防及び治療に関する栄養摂取において用途を有するビタミンＫ１酸化物である非経口水溶液を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の第１の目的は、各種の哺乳類の皮膚科病変、特に、ヒトの皮膚科病変、さらに詳しくは、顔に影響を及ぼす病変の治療に有利な用途を有するが、当分野における現状の欠点を示さない新規な組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、より安定であり、当分野において現在使用されているクリーム及びビヒクルの黄色を示さず、これにより、使用者の衣服を汚さない上記組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、光又は紫外線に対して感受性ではなく、これにより、日光にさらされた後の使用者の皮膚の過敏症又はアレルギーの如き副作用を低減又は排除する組成物を提供することにある。
【００１２】
本発明の最後の目的は、当分野における現在公知の組成物と比べて、同様な又は改善された活性（増大された皮膚浸透性及び良好な水分結合能力を含む）を有する組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第１の態様は、挫傷（おそらく、美容外科に伴う）、小さな破壊血管の如き皮膚上の血管障害、クモ状静脈、静脈瘤、顔のシミ、顔、身体又は脚の紫斑（化学線による紫斑及びレーザー皮膚治療後の紫斑を含む）、化学ピール後の炎症、Shambourg氏病又はこれらの複合でなる群から選ばれる哺乳類（ヒトを含む）の皮膚科病変の治療及び/又は予防のための、ビタミンＫ１酸化物又はその誘導体及び適切なキャリヤーを含有する組成物の使用に関する。
【００１４】
有利には、本発明による組成物の使用は、ヒトの皮膚に対する局所的な抗炎症作用の適用の如き、皮膚科病変に適用される際に、他の有利な治療効果を提供する。
【００１５】
好ましくは、本発明に従って使用される組成物は、適切な製薬用又は化粧品用のキャリヤー又は希釈剤を含有する医薬組成物又は化粧品組成物の剤形である。
【００１６】
有利には、化粧品組成物は、さらに、リン脂質の如き充分な量の浸透剤を含有し、好ましくは、前記浸透剤は、後述するナノソームの形である。
【００１７】
化粧品組成物の具体例は、クリーム、ゲル、ローション及び／又は液体の剤形である。
【００１８】
組成物中に存在するビタミンＫ１は、下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2006515873.tif 000002
（ここで、Ｒ1は、アルキル基、好ましくは、炭素原子３〜２０個を含有するアルキル基、好ましくは、可及的に分枝された炭素数１２のアルキル基、さらに好ましくは、式（II）
【化２】
2006515873.tif 000003
で表されるものであり、Ｒ2は、Ｈ又はアルキル基、好ましくは、エチル基又はメチル基である）で表される。
【００１９】
有利には、組成物中に存在するビタミンは、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1が式（II）で表されるものであり、Ｒ2がメチル基である）を有する（ビタミンＫ１酸化物）。
【００２０】
有利には、本発明による組成物では、本発明の化合物（ビタミンＫ１酸化物又はその誘導体）は、ナノサイズ脂質粒子（以後、「ナノソーム」と称する）、好ましくは、直径約５０〜約400nm、さらに好ましくは、約100〜約350nm、約120〜約300nm、約155〜約200nm、さらに好ましくは、約180nm（±３０nm）を有する脂質粒子中に存在する。
【００２１】
脂質ナノソームの安定は、約180nmの好適なサイズを有する粒子を使用することによって得られ、組成物のナノソームの８０％以上（好ましくは、全部）が約180nmの同じサイズでなければならない。このようなサイズにおける差異が３０％を超える場合には、融合プロセスが生じ、これは、より大きいナノソームの形成を意味し、より大きいナノソームは、不安定になり、さらに、破壊によって、それ自体が壊れることになる。その結果、化合物（ビタミンＫ１酸化物又はその誘導体）及び脂質膜の分散液が生成し、ナノソームの利点を失う。
【００２２】
有利には、ナノソームの拡張構造部分は、細胞膜、従って、ナノソームが容易かつ迅速に皮膚に浸透し、化合物（ビタミンＫ１酸化物又はその誘導体）の美容及び治療特性を改善できるように同じ物理的-化学的特性を有する。さらに、ナノソームにおける化合物（ビタミンＫ１酸化物又はその誘導体）の一体化は、少量の物質を使用する際にも、治療効果及び美容効果を増進する。
【００２３】
ナノソームは、リン脂質、好ましくはホスファチジルコリンのシングル又はマルチ脂質層製である。好ましくは、ナノソームは、リン脂質、好ましくはホスファチジルコリンのシングル脂質単層である。
【００２４】
本発明による組成物において、化合物（ビタミンＫ１又はその誘導体）は、上記の皮膚科病変の影響を治療又は低減させるに充分な量で存在する。好ましくは、このような充分な量とは、組成物全体の０.５〜１０質量％、好ましくは、組成物全体の約５質量％（組成物全体の質量％を100として）である。
【００２５】
本発明による組成物は、有利には、他の有効な化粧品用又は医薬用化合物、例えば、他のビタミン（好ましくは、ビタミンＫ１又はその誘導体を含むものと同じサイズを有するナノソーム中に存在できるもの）を含有する。好ましいビタミンは、ビタミンＫ１又はその誘導体と一緒になって、有利に、相乗作用を呈するビタミンＡ、ビタミンＣ及びビタミンＥである。ビタミンＣ及びＥは、鉄を２価の形（第１鉄）に保持して、３価の形（第２鉄）への変換を回避できる。
【００２６】
本発明による組成物では、ビタミンＡ（純粋なレチノール）は、化粧品としての用途に関してはさらに安定であるビタミンＡエステルの形でもよい。エステル誘導体を使用する場合、効力は低減する。
【００２７】
さらに、目の領域で使用する場合、特に、化粧品を長時間使用する場合には、レチノールによる刺激性の副作用が生ずることがある。従って、レチノールは、好ましくは、生成物が皮膚に直接塗布される場合にのみ、角質層を通ってレチノールをゆっくりと送達するマイクロ粒子の高分子系に導入される。高分子の球状体は、皮膚の表面に残る。穏やかであろうと思われる光の影響を、硫酸バリウム、マイカ及び二酸化チタン（この無機物は、皮膚に浸透することができず、鈍化された影響と共に、普通の光における変化を示す）にて低減するため、特に、処置が数ヶ月間行われる場合には、本発明による化粧品組成物における前記化合物の濃度は低減される。
【００２８】
他の活性成分は、ビタミンの活性を改善する成分であり、好ましくは、次の要素（好適な量（質量％）と共に示す）でなる群から選ばれる：フィトナジオン（約０.５〜約２％）、酢酸トコフェロール（約１％）、アスコルビン酸パルミテート（約０.５％）、レチニルパルミテート（約０.５％）及びトコフェロール（約０.２％）。
【００２９】
組成物（本発明の化粧品組成物）に配合される他の有利な化合物は、水（溶媒）、レチノール、プロピレングリコール（給湿剤）、トリエタノールアミン（中和剤）、レシチン（水和改善剤）、カルボマー（増粘剤）、エトキシジグリコール（浸透剤）、リン脂質の如きいくつかの特殊な脂質（浸透剤）、EDTA（錯化剤）、安息香酸Ｃ12〜Ｃ15アルキル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリン酸グリセリル、parafinum liquidum、cyclomethicone、グリセリン、PCAナトリウム、マイカ、硫酸バリウム、二酸化チタン、ポリソルベート２０、アクリル酸共重合体、フェノキシエタノール、アクリル酸Ｃ10〜Ｃ30アルキルクロスポリマー、プロピルパラベン、メチルパラベン、アルコール（保存料）、BHT又はBHA（酸化防止剤）等である。
【００３０】
本発明において使用されるリン脂質は、ビタミン、特に、ビタミンＫ１酸化物又はその誘導体及びビタミンＡの皮膚透過性を改善する。
【００３１】
下記の実施例において、本発明を、さらに詳細に説明するが、これら実施例は、本発明の好適な具体例を説明するためのものであって、限定するものではない。
【実施例１】
【００３２】
挫傷に関するプロトコル
調査のため、各種のビヒクル中に各種の濃度でビタミンＫ１及びビタミンＫ１酸化物を含有する３種の組成物（クリーム状の化粧品組成物）を使用した。ヒトボランティア１２名（男性６名及び女性６名）について、ダブルブラインドで調査を行った。この調査の目的は、挫傷の解消において、ビタミンＫ１酸化物が、ビタミンＫ１比べて良好な又は少なくとも同様の活性を有することを示すことにある。
【００３３】
１２名のヒトボランティアには、トライアルのゴール及び途中において、予め情報を与えた。各患者について４箇所の斑状出血を生じさせ（各前腕に２箇所）、各斑状出血の減少を経時観察することによって、各クリーム状化粧品組成物の効力を評価した。各患者を毎日検査し、同じ時刻に写真を撮った。患者には、他のクリームを全く塗布させず、他の医薬品（アスピリン、抗炎症剤）を摂取することを禁じた。クリームを１日当り２回塗付した。
物質及び方法
表１は、４種のクリーム及びその成分を示す。
表  １
クリーム      
クリーム１      ５％遊離ビタミンＫ１クリーム
クリーム２      ２％ビタミンＫ１ゲル（ナノソーム粒子）
クリーム３      ５％ビタミンＫ１酸化物クリーム
クリーム４      無処置（対照）
【００３４】
挫傷の縮小の日数に関する結果を表２に示す。これらの結果は、各患者に関して、ビタミンＫ１と比べてビタミンＫ１酸化物の有利な効果を示している。
【表２】
2006515873.tif 000004
【実施例２】
【００３５】
クモ状静脈に関するプロトコル
脚及び顔にクモ状静脈又は小さな破壊血管を呈するヒト患者１０名について調査を行った。
【００３６】
１日当りクリームを２回塗付して、４週間、処置を行った。
【００３７】
ビタミンＫ１酸化物グループは、ビタミンＫ１を含有する他の処方と比べて最良の結果を示す。
【００３８】
組成物（本発明による化粧品組成物）を、皮膚を浄化した後、１日当り、朝夕２回薄く塗付し、ゲルが吸収されるまで、優しく皮膚にすり込むことが好ましい。
【００３９】
本発明による組成物は、外科的又は薬剤による美容処理の前後に、予備的スキンケアとして１０〜１５日間使用することが推奨される。
【００４０】
本発明による組成物は、好ましくは、他のいずれの美容又は化粧用スキンケア製品よりも前に塗布されるべきであり、これら製品の下地として使用される。前記組成物は、多少の過敏性のため、傷、粘液領域又は目に直接塗布されてはならない。
【００４１】
ビタミンＫ１と比較してのビタミンＫ１酸化物の改善された安定性は、化粧品組成物の副作用を、予測できないほど低減させる。発明者らは、光の存在下（及びビタミンＡの添加によって改善される）、ビタミンＫ１は、メナジオン（ビタミンＫ３）及び１,４-ナフトキノン（アレルギー副作用を誘導する）に変換されることを観察している。一方、ビタミンＫ１酸化物のこのような変換は、光の存在下では観察されず、本発明による化粧品組成物が哺乳類の皮膚に塗付される際、これらの副作用は存在しないことが観察された。
【００４２】
さらに、ビタミンＫ１とは反対に、ビタミンＫ１酸化物及びレチノール（又はレチノールパルミテート）の混合は、発色団の形成を許さない。
【００４３】
活性成分、特に、ビタミンＫ１酸化物又はその誘導体のナノソームにおける導入は、ビタミンの浸透及び吸収を有利に改善し、必要なビタミン濃度を低減し、約１２時間、ビタミンの系からの放出を提供し、従って、当分野における現状の組成物に匹敵する組成物のコストを低減する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月13日(2004.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の皮膚科病変の治療及び予防のための医薬品の製造における、適切な製薬用又は化粧品用のキャリヤー（又は希釈剤）及び充分な量の一般式（Ｉ）
【化１】
2006515873.tif 000008
（ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2はＨ又はアルキル基である）で表される化合物を含有する組成物の使用。
【請求項２】
Ｒ1が、式（II）
【化２】
2006515873.tif 000009
で表されるアルキル基である請求項１記載の使用。
【請求項３】
病変が、挫傷、皮膚上の血管障害、クモ状静脈、静脈瘤、顔のシミ、顔、身体又は脚の紫斑、化学ピールの使用後の炎症、Shambourg氏病又はこれらの複合でなる群から選ばれるものである請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
化合物が直径約５０〜約400nmのナノサイズ脂質粒子中に存在する請求項１又は３記載の使用。
【請求項５】
ナノサイズ脂質粒子が直径約180nmを有するものである請求項４記載の使用。
【請求項６】
ナノサイズ脂質粒子がリン脂質層製である請求項４又は５記載の使用。
【請求項７】
組成物が、充分な量の化合物及び適切な化粧品用キャリヤーを含有する化粧品組成物である請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
化合物の充分な量が組成物の約０.５〜約１０質量％である請求項７記載の使用。
【請求項９】
化粧品組成物が、クリーム、ゲル、ローション又は液体の剤形である請求項７又は８記載の使用。
【請求項１０】
組成物が、さらに、他のビタミン、好ましくは、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ又はこれらの混合物でなる群から選ばれるビタミンを含有する請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
挫傷、皮膚上の血管障害、クモ状静脈、静脈瘤、顔のシミ、顔、身体又は脚の紫斑、化学ピール使用後の炎症、Shambourg氏病又はこれらの複合でなる群から選ばれる哺乳類の皮膚科病変の治療及び／又は予防のための、適切な化粧品用キャリヤー、リン脂質及び一般式（Ｉ）
【化３】
2006515873.tif 000010
（ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2はＨ又はアルキル基である）で表される化合物を含有する化粧品組成物。
【請求項１２】
クリーム又はゲルの剤形である請求項１１記載の化粧品組成物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ1が式（II）
【化４】
2006515873.tif 000011
で表されるアルキル基であり、Ｒ2がメチル基であるものである請求項１１又は１２記載の化粧品組成物。
【請求項１４】
化合物が直径約５０〜約400nmのナノサイズ脂質粒子中に存在する請求項１１〜１３のいずれかに記載の化粧品組成物。
【請求項１５】
化合物が直径約180nmのナノサイズ脂質粒子中に存在する請求項１４記載の化粧品組成物。
【請求項１６】
ナノサイズ脂質粒子がリン脂質層製である請求項１４又は１５記載の化粧品組成物。
【請求項１７】
化合物が組成物の約０.５〜約１０質量％の割合で存在する請求項１１〜１６のいずれかに記載の化粧品組成物。
【国際調査報告】
2006515873.tif 000012
2006515873.tif 000013
2006515873.tif 000014