(57)【要約】式（Ｉ）の化合物を開示し、ここでのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＮは本明細書に開示されている。該化合物は慢性および急性疼痛の処置に有用である。【化１】2004501060.tif 000006
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004501060.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、結合およびＣ１〜１０アルキル、アルケニルまたはアルケニレンからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立的に、水素およびＣ１〜１０アルキル、アルケニルまたはアルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ４は、結合およびＣ１〜１０アルキル、アルケニルまたはアルケニレンからなる群から選択され、該Ｃ１〜１０アルキル、アルケニルまたはアルケニレンは所望により１〜３個のハロゲンまたはオキソ基で置換されており；
Ｒ５は、水素、５もしくは６員芳香族またはヘテロ芳香族基、およびＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｎは、０〜３の整数である）
で示される化合物；および医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１はメチルまたはエチルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、結合、メチルまたはエチルから選択され、該メチルおよびエチルは所望によりオキソ基で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５はフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
１−ベンジルアミノ−３−ジブチルアミノ−プロピル；
１−［１−ベンジル−１−（２−フェニル−１−オキソ−エチル）−アミノ］−２−ジエチルアミノ−エチル；
１−［１−ベンジル−１−（２−フェニル−１−オキソ−エチル）−アミノ］−２−ジブチルアミノ−エチル；および、医薬的に許容されるその塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、疼痛の処置法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、μ受容体からの薬理応答を調節する方法。
【請求項１０】
ヒト患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に伴う副作用を低減する方法であって、該ヒト患者に、μ受容体に対する結合親和特異性が、δ２受容体と比べて約２５０倍以上高い（δ２受容体でのＫｉ（ｎＭ）／μ受容体でのＫｉ（ｎＭ））、鎮痛的に有効な量の非オピオイド化合物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９９年１２月６日に提出された米国仮出願番号６０／１６９，３９６号の特典を請求し、その開示をこれにより参考として取込む。
【０００２】
（発明の背景）
慢性的な疼痛は、工業世界における能力低下の主な原因因子であり、底知れぬ量の苦しみの原因である。重度かつ慢性的な疼痛の成功処置は、医師の第一目標であり、オピオイド鎮痛薬が現在選択されている薬物である。残念なことに、このクラスの化合物は、呼吸抑制、便秘、並びに耐性および依存症の進展を含む、いくつかの望ましくない副作用を引き起こす。
オピオイドは、ケシであるｐａｐａｙａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍから得られ、そして、モルヒネ、コデイン、並びに、それらから、および、ケシの別の成分であるテバインから得られた半合成化合物などの薬物も含む。オピオイドは、生体中の特異的受容体部位と相互作用することにより、その治療作用を引き出すという仮説が提唱された。後の実験で、合成化合物であるナロルフィンは鎮痛活性を与えつつ、同時にモルヒネの鎮痛作用に拮抗するという事実を説明する上で、生体には２つ以上の受容体部位が存在するという見解が得られた。
近年まで、中枢神経系（ＣＮＳ）のオピオイド受容体には各クラスがサブタイプ受容体を有する３つの主なクラスが存在するという証拠があった。これらの受容体クラスはμ、δおよびκと称された。オピエートはこれらの受容体に高い親和性を示すが、生体に内因性ではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が続けられた。これらのリガンドがエンケファリン、エンドルフィン、並びにダイノルフィンとして同定された。
近年の実験により、既知の受容体クラスに高度な相同性を有するオピオイド受容体様（ＯＲＬ１）受容体をコード化するｃＤＮＡが同定された。この新規に発見された受容体は、該受容体は薬理的相同性を示さなかったので、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。μ、δおよびκ受容体に高い親和性を示す非選択的リガンドは、ＯＲＬ１には親和性が低いことが初めて実証された。この特徴と、内因性リガンドが依然として発見されていないという事実とにより、「オーファン受容体」なる語がもたらされた。
オピオイド受容体に関連する科学は、疼痛管理またはこれらの受容体により調節される他の症候群のために投与できる新規化合物に関する薬物発見の機会を提示する。該薬物発見により、副作用の発生がより少なく、μ、δおよびκ受容体に対して、既知化合物よりも高い親和性を有する化合物を得ることができる。
【０００３】
（発明の目的および要約）
従って、本発明の目的は、オピオイド受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、オピオイドμ受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、オピオイドμ受容体に高い親和性を有する化合物の投与により、慢性または急性疼痛を患う患者を処置するための新規化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、現在入手可能なモルヒネなどの化合物よりも高いアゴニスト活性をμ受容体において有する、新規化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、現在入手可能な化合物よりも高いアゴニスト活性をμ受容体において有する化合物の投与により、慢性および急性疼痛を処置する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、μ受容体においてアゴニスト活性を有し、現在入手可能な化合物よりも副作用の少ない、非オピオイド化合物の投与により、慢性および急性疼痛を処置する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、μ受容体に対する結合親和特異性が、δ２受容体と比べて、約２５０倍以上高い（δ２受容体でのＫｉ（ｎＭ）／μ受容体でのＫｉ（ｎＭ））、鎮痛的に有効な量の非オピオイド化合物を投与することを含む、該ヒト患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連した副作用を低減する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬および神経保護剤として有用な化合物、および、該化合物の投与法を提供することである。
【０００４】
本発明の他の目的および利点は、以下のその詳細な説明から明らかとなろう。上記および他の目的から、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2004501060.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、結合およびＣ１〜１０アルキル、アルケニルまたはアルケニレンからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立的に、水素およびＣ１〜１０アルキル、アルケニルまたはアルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ４は、結合およびＣ１〜１０アルキル、アルケニルまたはアルケニレンからなる群から選択され、該Ｃ１〜１０アルキル、アルケニルまたはアルケニレンは所望により１〜３個のハロゲンまたはオキソ基で置換されており；
Ｒ５は、水素、５〜６員芳香族またはヘテロ芳香族基、およびＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、そして
Ｎは、０〜３の整数である）
で示される化合物；および医薬的に許容されるその塩を含む。
好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルから選択される。
他の好ましい実施形態において、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される。
他の好ましい実施形態において、Ｒ４は、結合、メチルまたはエチルから選択され、該メチルおよびエチルは所望によりオキソ基で置換されている。
他の好ましい実施形態において、Ｒ５は６員アリール環、好ましくはフェニルである。
【０００５】
本明細書に使用したような「アルキル」なる語は、１つの基および１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルを含む。分岐アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上のアルキル基が、線形アルキル鎖の−ＣＨ２−基における一方または両方の水素を置換していることを意味する。
「シクロアルキル」なる語は、単一のラジカルおよび３〜１２個の炭素原子を有する、非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。単環式シクロアルキル環の例としては、アダマンチルおよびノルボルニルを含む。
「アルケニル」なる語は、単一のラジカルおよび２〜１０個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分岐脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」アルケニルは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上のアルキル基が、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝直鎖状アルケニル鎖中の一方または両方の水素を置換していることを意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、１−および２−プロペニル、１−、２−および３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−プロペニル、ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
「シクロアルケニル」なる語は、単一ラジカルおよび３から１２個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例としては、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルを含む。多環式シクロアルケニル環の例はノルボメニルである。
【０００６】
「アリール」なる語は、共に吊り下がったように付着していても縮合していてもよい、１、２、または３つの環を含み、単一のラジカルを含む、炭素環式芳香族環系を意味する。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルを含む。
「ヘテロアリール」なる語は、不飽和へテロ環式基を意味し、該ヘテロ環は以前に記載の通りである。ヘテロアリール基の例としては、１から４個の窒素原子を含む、不飽和３から６員ヘテロ単環式基、例えばピロリル、ピリジル、ピリミジル、およびピラジニル；１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基、例えばインドリル、キノリル、イソキノリル；酸素原子を含む不飽和３から６員へテロ単環式基、例えばフリル；硫黄原子を含む不飽和３から６員ヘテロ環式基、例えばチエニル；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３から６員ヘテロ単環式基、例えばオキサゾリル；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基、例えばベンゾキサゾリル；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３から６員ヘテロ単環式基、例えばチアゾリル；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基、例えばベンゾチアゾリルを含む。「ヘテロアリール」なる語は、不飽和へテロ環式基も含み、該へテロ環式基は以前に記載の通りであり、該ヘテロ環式基はアリール基と縮合し、該アリールは前記の通りである。縮合基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾジオキソールおよびベンゾチオフェンを含む。
【０００７】
本明細書に使用したような「患者」なる語は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
本明細書に使用したような「ハロゲン」なる語は、フッ化物、臭化物、塩化物、ヨウ化物またはアラバミドを含む。
本明細書に使用したような、オピオイド受容体に関する「特異性」なる語は、あるオピオイド受容体のＫｉ（ｎＭ）を別の受容体のＫｉ（ｎＭ）で割ることにより（高い方のＫｉ／低い方のＫｉ）得られる。
【０００８】
本明細書に開示の本発明は、開示化合物の全ての医薬的に許容されるその塩を包含することを意味する。医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩を含むがこれに限定されない。
本明細書に開示の本発明はまた、開示化合物の全プロドラッグも包含することを意味する。プロドラッグは、活性親ドラッグを生体内で放出する、任意の共有結合した担体であると考えられている。
本明細書に開示の本発明はまた、開示化合物の生体内での代謝産物を包含することを意味する。そのような産物は、例えば、主に酵素過程に因る、投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物に、その代謝産物を生じるに十分な時間接触させることを含む過程により生じる化合物を含む。そのような産物は、典型的には、本発明の放射標識化合物を調製し、それを、検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトなどの動物に非経口投与し、代謝が生じるに十分な時間かけ、そして、尿、血液または他の生体試料からその変換産物を単離することにより同定される。
【０００９】
本明細書に開示の本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された１つ以上の原子を有することにより同位体標識された、開示化合物を包含することを意味する。開示化合物に取込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌをそれぞれ含む。本明細書に開示のいくつかの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形を与え得る。本発明はまた、全てのこのような可能な形、並びに、そのラセミおよび分割形およびその混合物も包含することを意味する。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特記しない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとする。同様に全ての互変異性体が、本発明に包含されるものとする。
【００１０】
本明細書に使用したような「立体異性体」なる語は、空間中のその原子の配向のみが異なる、個々の分子の全ての異性体に関する一般的な用語である。それは、エナンチオマー、並びに、互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
「キラル中心」なる語は、４つの異なる基が付着した炭素原子を意味する。
「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」なる語は、その鏡像上に重ね合わすことができず、従って光学的に活性である分子であり、該エナンチオマーは、一方向に偏光面を回転させ、その鏡像体は逆方向に偏光面を回転させる。
「ラセミ」なる語は、エナンチオマーの割合の等しい混合物を意味し、これは光学的に不活性である。
「分割」なる語は、分子の２つのエナンチオマー形の一方の分離または濃縮または枯渇を意味する。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、
１−ベンジルアミノ−３−ジブチルアミノ−プロピル；
１−［１−ベンジル−１−（２−フェニル−１−オキソ−エチル）−アミノ］−２−ジエチルアミノ−エチル；
１−［１−ベンジル−１−（２−フェニル−１−オキソ−エチル）−アミノ］−２−ジブチルアミノ−エチル；および医薬的に許容されるその塩を含む。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、μ受容体の調節を必要とする全ての者に投与できる。投与は、経口、局所、坐剤、吸入、または非経口で行われうる。
本発明はまた、前記化合物の全ての医薬的に許容される塩も包含する。当業者は、今回特許請求した化合物の酸付加塩は、化合物を、種々の既知の方法により、適切な酸と反応させることにより調製し得ることを認識しているだろう。
錠剤、ゲルカプセル、カプセル、キャプレット、顆粒、ロゼンジおよび原粉末などの固体形、および、エマルジョン、溶液および懸濁液などの液体形を含む、種々の経口投与形を使用できる。本発明の化合物は単独で、または、希釈剤、懸濁化剤、溶解補助剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、潤滑剤等を含むがこれに限定されない、当業者に既知の種々の医薬的に許容される担体および賦形剤と配合できる。
【００１３】
本発明の化合物を経口錠剤に取込む場合、そのような錠剤は圧縮、錠剤粉砕、腸溶性コーティング、糖衣、フィルムコーティング、多重圧縮または多重層にできる。液体経口投与形は、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、および香味剤を含む、水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、および非発泡顆粒から復元した溶液および／または懸濁液を含む。本発明の化合物を非経口注射したい場合、それらは、例えば、等張無菌溶液の形であり得る。また、本発明の化合物を吸入させる場合、それらを、乾燥エアゾールに製剤化しても、または、水性または部分的に水性の溶液に製剤化してもよい。
さらに、本発明の化合物を経口投与形に取込む場合、該投与形は、胃腸管での該化合物の即時放出を提供しても、または別に、胃腸管を通った制御放出および／または徐放を提供してもよい。多種多様な制御放出剤および／または徐放剤が当業者には公知であり、本発明の製剤に関連した使用に考えられる。制御放出および／または徐放は、例えば、経口投与形のコーティングにより、または、本発明の化合物（群）を制御放出および／または徐放性マトリックスに取込むことにより提供され得る。
【００１４】
経口投与形の製剤化に使用し得る、医薬的に許容される担体および賦形剤の具体例は、本明細書で参考とした、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、米国薬剤師会（１９８６）に記載されている。固体経口投与形を製造する技術および組成物は、本明細書で参考とした、医薬剤形：錠剤（リーバーマン、ラクマンおよびシュワルツ編）第２版、マーセル・デッカー社（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．）発行に記載されている。錠剤（圧縮および成型）、カプセル（硬および軟ゼラチン）および丸剤を製造する技術および組成物は、本明細書で参考とした、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（アーサー・オソール編）１５５３Ｂ１５９３（１９８０）に記載されている。液体経口投与形を製造する技術および組成物は、本明細書に参考として取込んだ、マーセル・デッカー社発行のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（リーバーマン、リーガーおよびバンカー編）に記載されている。
【００１５】
本発明の化合物を注射（例えば連続点滴またはボーラス注射）により非経口投与用に取込む場合、非経口投与用製剤は、懸濁液、溶液、油中エマルジョンまたは水性ベヒクルの形であり得、該製剤は、安定化剤、懸濁化剤、分散剤等の医薬的に必要な添加剤をさらに含み得る。本発明の化合物はまた、注射製剤として復元する粉末形でもよい。
本発明の化合物の用量は、とりわけ、処置する病気、症状の重度、投与経路、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在、および利用する具体的な化合物に依存する。
【００１６】
以下の実施例は、本発明の種々の態様を説明し、いずれにしても一切特許請求の範囲を限定するものではない。
【実施例】
実施例１〜３
１−ベンジルアミノ−３−ジブチルアミノ−プロピル（実施例１）；
１−［１−ベンジル−１−（２−フェニル−１−オキソ−エチル）−２−アミノ］−２−ジブチルアミノ−エチル（実施例２）；および、
１−［１−ベンジル−１−（２−フェニル−１−オキソ−エチル）−アミノ］−２−ジエチルアミノ−エチル（実施例３）。
上記の化合物は、以下の合成スキームおよび一般手順に従って合成した。
【化３】
2004501060.tif 000003
【００１７】
化合物３（実施例１）
ベンズアルデヒド（１、３．１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液に、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミン（２、５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。３オングストロームの分子ふるいの存在下で１時間撹拌した後、ホウ化水素ナトリウム（１．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１６時間撹拌した後、反応液をろ過し、ふるいをジクロロメタンで洗浄した。水を加え、層を分離した。水層を、１５％ＮａＯＨ水の添加により塩基性とし、その後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。２０：２：１のヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、化合物３が無色油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲデータ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。
【００１８】
化合物４（実施例２）
化合物３（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液にフェニル酢酸（２４６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を５％ＨＣｌで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。２０：２：１のヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、化合物４が無色油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲデータ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：（２つの回転異性体）δ２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．２５〜１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．５８（ｍ、１．２Ｈ）、１．６８（ｍ、０．８Ｈ）、２．１５（ｍ、６Ｈ）、３．２５（ｔ、１．２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４０（ｔ、０．８Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６８（ｓ、０．８Ｈ）、３．８０（ｓ、１．２Ｈ）、４．５０（ｓ、０．８Ｈ）、４．６３（ｓ、１．２Ｈ）、７．０５〜７．４５（ｍ、１０Ｈ）。
【００１９】
化合物６（実施例３）
Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５、５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液にフェニル酢酸（３８２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６８４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を５％ＨＣｌで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。１０：２：１のヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより化合物６が無色油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲデータ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：（２つの回転異性体）δ２．１５（ｓ、２．４Ｈ）、２．２０（ｓ、３．６Ｈ）、２．２９（ｔ、０．８Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４４（ｔ、１．２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３０（ｔ、０．８Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４８（ｔ、１．２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（ｓ、１．２Ｈ）、３．８１（ｓ、０．８Ｈ）、４．５７（ｓ、１．２Ｈ）、４．６４（ｓ、０．８Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ、１０Ｈ）。
本発明の他の好ましい化合物を合成するために、上に開示した一般手順は修飾されうる。
【００２０】
実施例４
好ましい化合物のμ、κおよびδ受容体における親和性は、以下のアッセイにより得た：
Ｍμ、κまたはδオピオイド受容体膜溶液は、終濃度０．０７５μｇ／μｌの所望の膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌのサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上の結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に連続的に添加することにより調製した。調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮ストック溶液１０μｌを含む、９６の浅いウェルのポリプロピレンプレートに移した。プレートを３０分間室温で振盪しながらインキュベートした。９６ウェル組織収集機（ブランデル社（Ｂｒａｎｄｅｌ））を使用して９６ウェルユニフィルタＧＦ／Ｂフィルタープレート（パッカード）に急速にろ過し、その後、２００μｌの氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回ろ過洗浄することにより、反応を停止した。フィルタープレートをその後、５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０、パッカード）を加え、プレートをパッカードトップ−カウント（で１分／ウェルで計測した。
データを、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ）（登録商標）バージョン３．０のカーブフィッティング機能を使用して解析し、結果を以下の表１に示す。
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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