(57)【要約】一般式（Ｉ）【化１】2004537548.tif 000007（式中、Ｒは、水素又はメチル基である）で表される化合物は、認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防に使用される。一般式（Ｉ）で表される化合物として、好ましくは、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩が使用される。
2004537548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004537548.tif 000006
（式中、Ｒは水素又はメチル基である）で表されるビシクロヘプタン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物を製造する方法であって、公知の態様で調製した有効成分を医薬品用キャリヤー及び／又は稀釈剤と混合し、及び認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防用の医薬組成物の形に仕上げることを特徴とする医薬組成物の製法。
【請求項２】
パーキンソン病、コルサコフ症候群又はハンチントン病の治療又は予防用の医薬組成物を調製する請求項１記載の製法。
【請求項３】
卒中によって生ずる精神障害、他の中枢神経系カタストロフィーによって生ずる精神障害、アルツハイマー病、痴呆、特に、高齢者等の老人性痴呆の治療又は予防用の医薬組成物を調製する請求項２記載の製法。
【請求項４】
有効成分として、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩を使用する請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
【請求項５】
(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩を使用する請求項３記載の製法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、日用量0.01〜１０mg/kgで使用する請求項１〜５のいずれかに記載の製法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、日用量０.１〜１.０mg/kgで使用する請求項６記載の製法。
【請求項８】
認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防用の医薬組成物であって、好適な不活性の固体又は液体の医薬品用キャリヤー及び／又は助剤との混合物中に、有効成分として、一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素又はメチル基である）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
パーキンソン病、コルサコフ症候群又はハンチントン病の治療又は予防用である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
卒中によって生ずる精神障害、他の中枢神経系カタストロフィーによって生ずる精神障害、アルツハイマー病、痴呆、特に、高齢者等の老人性痴呆の治療又は予防用である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
有効成分として、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩を含有する請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防のための一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素又はメチル基である）で表される化合物の使用。
【請求項１４】
パーキンソン病、コルサコフ症候群又はハンチントン病の治療又は予防のための請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
卒中によって生ずる精神障害、他の中枢神経系カタストロフィーによって生ずる精神障害、アルツハイマー病、痴呆、特に、高齢者等の老人性痴呆の治療又は予防のための請求項１３記載の使用。
【請求項１６】
認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防のための請求項１３記載の(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項１７】
認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防のための請求項１３記載の(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩の使用。
【請求項１８】
認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、薬学的に有効な量で投与することを特徴とする治療又は予防法。
【請求項１９】
治療を必要とする患者に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、薬学的に有効な量で投与する、パーキンソン病、コルサコフ症候群又はハンチントン病の治療又は予防のための請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
治療を必要とする患者に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、薬学的に有効な量で投与する、卒中によって生ずる精神障害、他の中枢神経系カタストロフィーによって生ずる精神障害、アルツハイマー病、痴呆、特に、高齢者等の老人性痴呆の治療又は予防のための請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
治療を必要とする患者に、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩を、薬学的に有効な量で投与する請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
治療を必要とする患者に、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩を、薬学的に有効な量で投与する請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
有効成分を日用量0.01〜１０mg/kgで投与する請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
有効成分を日用量０.１〜１.０mg/kgで投与する請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、認知機能の減衰及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防用の医薬組成物、特に、パーキンソン病、コルサコフ症候群又はハンチントン病の治療用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２位にフェニル、フェニル−アルキル、又はチエニル基及びジアルキルアミノアルキル側鎖を有する1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体は、抗痙攣作用、運動性抑制作用、鎮痛作用を発揮し、及びヘキソバルビタール誘発麻酔を増強することが知られている（英国特許第2,065,122号）。この化合物群の重要な代表の１つは、「deramciclane」として知られている、遊離塩基及びその薬学的に許容される酸付加塩、特にフマル酸塩の形の(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンである。この化合物はハンガリー国特許第212,547号に開示されている。
【０００３】
「deramaciclane」は、不安症及びうつ病の動物モデルに対して顕著な作用を発揮する。Vogel舌なめずり−葛藤モデルでは、「deramciclane」は、ラットにおいて、１及び１０mg/kgの経口投与処置によって有効であった。社会的相互作用モデル（File S.E., J. Neurosci. Methods, 2, 219-238(1980））では、「deramciclane」は、わずかに０.７mg/kgの腹腔内投与処置の後に、多くの社会的相互作用を増大させた。明暗モデル（Crawley J.N., Pharmacol. Biochem. and Behaviour, 15, 695-699(1981)）では、「deramciclane」は、３mg/kgのシングル皮下投与の後に、抗不安活性を示した。強迫性障害の実験モデルと考えられるmarble-buryingテスト（Broekkamp C.L.ら, Eur. J. Pharmacol., 126, 223-229(1986)）において、「deramciclane」は、用量１０及び３０mg/kgの経口投与の後に顕著な活性を発揮した。
【０００４】
elevated plus mazeテストにおいて、「deramciclane」単独では、完全に非活性であるが、CCK作動薬誘発性不安と拮抗した（Gacsalyiら, Drug Dev. Res., 40, 333-348(1997)）。
【０００５】
上記の要約した抗不安作用は、さらに、抗うつ作用を伴う。うつ病の実験モデルと考えられるlearned helplessnessテスト（Grialら, Biol. Psychiatry, 23, 237-242(1988)）では、「deramciclane」は、用量１及び１０mg/kgの腹腔内投与によって有効であることが認められた。
【０００６】
リセプターのプロフィールに関して、「deramciclane」は、基本的に、中枢5-HT2C及び5-HT2Aリセプターに結合する。このユニークなリセプターのプロフィールは、上記の要約した抗不安作用及びさらに抗うつ作用を説明するであろう（Gacsalyiら, Drug Dev. Res., 40, 333-348(1997)）。
【０００７】
本発明は、認知機能の減衰及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防用の医薬組成物を目標とするものである。
【０００８】
基本的には、文献によれば、２つのタイプの記憶機能が存在することが知られている。短期間記憶として知られている第１のタイプでは、学習した情報は数分ないし数時間の期間保存される。長期間記憶として知られている第２のタイプでは、情報は数時間から数年保持される（Baddley及びWarington, J. Verb. Learn. Verb. Behav., 9, 176-179(1970); Wrightら, Science, 229, 287-289(1985)）。
【０００９】
短期間記憶から長期間記憶へ移動する情報の処理は、記憶の固定と呼ばれる。
【００１０】
短期間記憶又は長期間記憶から情報を呼び起こす又は明らかにする処理は、記憶の保持と呼ばれる。全健忘は比較的まれであるが、各種レベルの記憶機能障害を伴う疾患は、年々数が増加している。現在では、約1800万人の患者がアルツハイマー病に罹っており、この数は、次の２５年間では、この疾患のみで２倍となるであろう（Fletcher, Mol. Med. Today, 3/10, p.429-434(1997) ）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、各種の程度の記憶機能障害を伴う疾患又は状態の治療に有効な新規な医薬組成物を開発することにある。
【００１２】
この目的は本発明によって達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2004537548.tif 000003
（式中、Ｒは、水素又はメチル基である）で表されるビシクロヘプタン誘導体が、認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防に有効に使用されるとの認識に基づく。
【００１４】
上記指摘内において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、パーキンソン病、コルサコフ症候群又はハンチントン病、特に、卒中によって生ずる精神障害、他の中枢神経系（CNS）カタストロフィーによって生ずる精神障害、アルツハイマー病、痴呆、特に、高齢者等の老人性痴呆の治療又は予防に有利に使用される。
【００１５】
本発明によれば、一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素又はメチル基である）で表されるビシクロヘプタン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物を製造する方法であって、公知の態様で調製した有効成分を医薬品用キャリヤー及び／又は稀釈剤と混合し、及び認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防用の医薬組成物の形に仕上げることを特徴とする医薬組成物の製法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の範囲内において、一般式（Ｉ）は全ての光学異性体及びその混合物を含む。
【００１７】
一般式（Ｉ）で表される化合物として、好ましくは、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩が使用される。
【００１８】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」とは、薬学的に許容される無機酸（例えば、塩酸又は臭化水素の如きハロゲン化水素；硫酸；硝酸；又はリン酸等）又は有機酸（例えば、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）によって形成される塩をいう。本発明の特に好適な具体例によれば、フマル酸塩が使用される。
【００１９】
本発明の最も好適な具体例によれば、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩が使用される。
【００２０】
本発明の他の態様によれば、認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防用の医薬組成物であって、好適な不活性の固体又は液体の医薬品用キャリヤー及び／又は助剤との混合物中に、有効成分として、一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素又はメチル基である）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とする医薬組成物が提供される。
【００２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物の日用量は、ケース毎の状況（例えば、患者の体重、年齢及び状態、治療すべき疾患、損傷の重篤度等）に左右される。一般式（Ｉ）で表される化合物の日用量は、一般に、0.01〜１０mg/kg、好ましくは０.１〜１.０mg/kgである。
【００２２】
本発明による医薬組成物は、それ自体知られている製薬工業的方法によって調製される。
【００２３】
経口投与に関しては、錠剤、糖衣錠、腸溶性錠剤又は糖衣錠又はハード又はソフトゼラチンカプセルが使用される。このような組成物における活性成分の含量は、用量ユニット当たり１０〜100mgである。この組成物は、キャリヤー（好ましくは、ケイ酸）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）、滑択剤又は離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）を含有できる。経口用水性懸濁液及び／又はエリキシル剤は、有効成分を、味改善剤、色素、乳化剤及び稀釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等）と混合することによって調製される。
【００２４】
錠剤は、ドライ又はウエット造粒法によって調製される。糖衣錠の調製過程において、糖衣錠用コアを好適なコーティング層で被覆する。カプセルは、混合物をハード又はソフトゼラチンカプセルに充填することによって調製される。
【００２５】
本発明の他の態様によれば、認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防のための一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素又はメチル基である）で表される化合物の使用が提供される。
【００２６】
本発明のさらに他の態様によれば、認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、薬学的に有効な量で投与することを特徴とする治療又は予防法が提供される。
【００２７】
本発明の他の詳細は、下記の実施例において見られるであろう。ただし、保護の範囲は、これら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００２８】
認知機能の衰退及び／又は損傷によって特徴付けられる疾患又は精神障害を伴う他の疾患の治療又は予防に関して、一般式（Ｉ）で表される化合物によって発揮される有効性の測定
【００２９】
テスト物質として、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩（deramciclane）を使用した。
【００３０】
方法
体重200〜220ｇの雄Wistarラットを使用した。この動物は、Charles River Co.から入手したものである。動物を、室内において、相対湿度６０±１０％での標準的な１２−１２時間明暗サイクル（点灯：6:00）に維持した。
【００３１】
実験を、５-チャンネル「ステップスルー」タイプの受動的回避学習装置において実施した。装置は、近接する２個のパイレックス（登録商標）ガラス製の箱（20×20×16cm）でなる。その内の１個は、普通の透明なパイレックスガラス製であり、他の１個は、黒い不透明のパイレックスガラス製である。これらの箱は、コンピューター制御したギロチンドアを具備する７.５×８cmの通路によって接続されている。ドアを通るラットの通行を、通路の開口部に平行な２列に配置した赤外線光電管によって検知した。ラットが通過した時、ドアを自動的に閉じた。暗コンパートメントは、ステンレス鋼製のグリッドフロアーを具備しており、この床を介して、動物の足に電気ショックを与えることができる。明コンパートメントには、通路の上に、１０Ｗの電球が設置してある。
【００３２】
中に２４時間を挟んで連続して２日で実験を行った。
【００３３】
第１日（習得）では、動物は、状況に関する情報（暗コンパートメントでのグリッドフロアーショック）を獲得し、第２日（保持）では、動物は、罰を回避するため、獲得した情報が呼び起こされる（もし暗コンパートメントに行った場合には、罰を受けることになり、従って、明コンパートメントにとどまる）。
【００３４】
第１日（習得）
個々にナンバーを付した動物を装置の明コンパートメントに入れた。３０秒後、ギロチンドアを開け、これにより、ラットは自由に暗コンパートメント（動物にとって安全と考えられる）に行くことができる。ステップスルー待ち時間を自動的に測定した（「ステップスルー待ち時間」は、ドアの開放から、動物が暗コンパートメントへ行く時点までの時間である）。ついで、ドアを閉め、タイマーを自動的に停止させた。ドアを閉じてから３秒後に、絶対的コントロール群（ショックなし＋ビヒクル処置）を除き、動物に、グリッドフロアーを介して、２.５秒間、１.２mAの足への電気ショックを与えた。足へのショックから解放した直後に、テスト動物を暗コンパートメントから排除した。絶対的コントロール群の機能は、この絶対的コントロールと比較する場合、待ち時間が増大したことによって表示されるように、ショックを受けた動物が不快な足のショックを覚えていることを示すことにある。習得の本質はこの点にある。
【００３５】
第２日（保持）
２４時間後、動物を、再度、テスト装置の明コンパートメントに入れ、「習得」について記載したようにして、ただし、第２日では、いずれの群の動物にも足へのショックを与えずに、ステップスルー待ち時間を測定した。ラットが暗コンパートメントへ入るまでに利用できる時間を最大180秒の期間とした。180秒のテスト期間内に暗コンパートメントに入らなかった動物を、明コンパートメントから取り出した。
【００３６】
処置
学習に関する影響を検査するため、第１日、習得３０分前に、動物を、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩又はビヒクル（０.４％メチルセルロース）にて、容量１ml/kgでの腹腔内投与によって処置した。長期間記憶からの保持に対する影響を調査した際には、第２日、保持テスト３０分前に、動物を、容量１ml/kgでの腹腔内投与によって処置した。２ウエイANOVA、続いて、群間の差異に関するDuncan後知恵テストを使用して、データを分析した。
【００３７】
結果及び考察
驚くべきことには、(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩（主要な中枢神経作用として、その抗不安作用が知られている）が、第１日及び／又は第２日における該化合物の投与の後、いずれの場合にも、受動的回避装置の暗コンパートメントへのステップスルー待ち時間を明らかに増大させたことが認められた（図１）。
【００３８】
図１において、絶対的コントロール群（ショックなし、未処置）では、ステップスルー待ち時間が、実験の両日において、ほぼ同じであることが認められる（これは、第２日において呼び起こす及び回避すべきものがないことを意味している）。
【００３９】
ショックを与え、ビヒクル処置したコントロール群では、避けられない１.２mAの足へのショックは、第２日において、絶対的コントロールと比較して明らかに増大したステップスルー待ち時間を示した。実験動物は、暗において、うっとうしい経験（足へのショック）を呼び起こし、従って、明らかに長い時間の経過（増大した待ち時間）の後、暗コンパートメントに入った。
【００４０】
処置群では、この増大待ち時間は、両タイプの処置の後、さらに増大した。第１日の処置の後、情報の習得は明らかに改善され、一方、第２日の処置の後では、記憶の保持が改善された。
【００４１】
上記の認識は、抗不安作用化合物としてより驚くべきものが、記憶には影響を及ぼさないこと（すなわち、ブスピロン）又は記憶に対して有害な作用を有すること（すなわち、ジアゼパム：図２）と等しい。
【００４２】
発明者らの結果によれば、図２に示されるように、第１日におけるジアゼパム５mg/kgの腹腔内投与は、長期間記憶からの保持に対して、明らかに害を及ぼす。
【００４３】
治療の点から見て、学習及び記憶に対する(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-フェニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンフマル酸塩の有利な作用は、この化合物が、学習又は記憶機能が失われつつある又は失う可能性がある疾患又は状況を伴う疾患の治療及び／又は予防に適切であることを示している。このような疾患としては、上記のように、ただし、これらに限定されないが、アルツハイマー病、コルサコフ症候群、ハンチントン病及び加齢による精神の減退又は有害物質に曝されたことによる認知機能の障害がある。
【実施例２】
【００４４】
下記の組成を有する錠剤を、それ自体公知の製薬工業的方法によって調製した。
【００４５】
2004537548.tif 000004
【実施例３】
【００４６】
下記の組成を有するゼラチンカプセルを、それ自体公知の製薬工業的方法によって調製した。
【００４７】
2004537548.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ラットの受動的回避に関するderamciclaneの効果を示すグラフである。
【図２】ラットの受動的回避に関するジアゼパムの効果を示すグラフである。
【図１】
2004537548.tif 000008
【図２】
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【国際公開パンフレット】
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2004537548.tif 000013
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2004537548.tif 000019
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2004537548.tif 000021
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2004537548.tif 000029
2004537548.tif 000030
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004537548.tif 000031
【国際調査報告】
2004537548.tif 000032
2004537548.tif 000033
2004537548.tif 000034
2004537548.tif 000035