(57)【要約】本発明は、リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、一定のＰＤＥ４単独又は１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤と組み合わせての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式１
【化１】
2006515367.tif 000009
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化２】
2006515367.tif 000010
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項２】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式１
【化３】
2006515367.tif 000011
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化４】
2006515367.tif 000012
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。
【請求項３】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式１
【化５】
2006515367.tif 000013
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化６】
2006515367.tif 000014
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに１種以上の分化誘導剤の使用。
【請求項４】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式１
【化７】
2006515367.tif 000015
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化８】
2006515367.tif 000016
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。
【請求項５】
式１の化合物が
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ6−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＲ，８ａＳ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、並びに
（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
式１の化合物が
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、並びに
（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式２
【化９】
2006515367.tif 000017
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化１０】
2006515367.tif 000018
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化１１】
2006515367.tif 000019
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項８】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式２
【化１２】
2006515367.tif 000020
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化１３】
2006515367.tif 000021
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化１４】
2006515367.tif 000022
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩
、並びに１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。
【請求項９】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式２
【化１５】
2006515367.tif 000023
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化１６】
2006515367.tif 000024
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化１７】
2006515367.tif 000025
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩
、並びに１種以上の分化誘導剤の使用。
【請求項１０】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式２
【化１８】
2006515367.tif 000026
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化１９】
2006515367.tif 000027
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化２０】
2006515367.tif 000028
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩
、並びに細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。
【請求項１１】
式２の化合物が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、並びに
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項７から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
式２の化合物が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項７から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
式２の化合物が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項７から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
式２の化合物が
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項７から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項１６】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。
【請求項１７】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに１種以上の分化誘導剤の使用。
【請求項１８】
リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。
【請求項１９】
化合物が、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、及び
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１５から１８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
化合物が、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、及び
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１５から１８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
化合物が、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１５から１８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２２】
化合物が、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１５から１８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２３】
化合物が、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１５から１８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
化合物が、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１５から１８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２５】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に式１
【化２１】
2006515367.tif 000029
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化２２】
2006515367.tif 000030
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）式１
【化２３】
2006515367.tif 000031
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化２４】
2006515367.tif 000032
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）式１
【化２５】
2006515367.tif 000033
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化２６】
2006515367.tif 000034
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２８】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）式１
【化２７】
2006515367.tif 000035
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化２８】
2006515367.tif 000036
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２９】
式１の化合物が
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ6−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＲ，８ａＳ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、並びに
（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２５から２８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
式１の化合物が
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、並びに
（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２５から２８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に式２
【化２９】
2006515367.tif 000037
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化３０】
2006515367.tif 000038
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化３１】
2006515367.tif 000039
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）式２
【化３２】
2006515367.tif 000040
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化３３】
2006515367.tif 000041
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化３４】
2006515367.tif 000042
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３３】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）式２
【化３５】
2006515367.tif 000043
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化３６】
2006515367.tif 000044
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化３７】
2006515367.tif 000045
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３４】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）式２
【化３８】
2006515367.tif 000046
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化３９】
2006515367.tif 000047
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化４０】
2006515367.tif 000048
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３５】
式２の化合物が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、並びに
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３１から３４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
式２の化合物が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３１から３４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
式２の化合物が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３１から３４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
式２の化合物が
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３１から３４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項４０】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に
（ｉ）Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに
（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項４１】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に
（ｉ）Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに
（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項４２】
哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に
（ｉ）Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに
（ｉｉ）細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項４３】
成分（ｉ）の化合物又はその製剤学的に認容性の塩が選択される、請求項３９から４２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
成分（ｉ）の化合物が
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、及び
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９から４２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
成分（ｉ）の化合物が、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、及び
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９から４２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
成分（ｉ）の化合物が、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９から４２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
成分（ｉ）の化合物が、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９から４２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
成分（ｉ）の化合物が、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９から４２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
成分（ｉ）の化合物が、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９から４２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５０】
リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）式１
【化４１】
2006515367.tif 000049
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化４２】
2006515367.tif 000050
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。
【請求項５１】
リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）式１
【化４３】
2006515367.tif 000051
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化４４】
2006515367.tif 000052
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。
【請求項５２】
リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）式１
【化４５】
2006515367.tif 000053
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【化４６】
2006515367.tif 000054
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。
【請求項５３】
式１の化合物が
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ6−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＲ，８ａＳ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、並びに
（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項５０から５２までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項５４】
式１の化合物が
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、並びに
（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項５０から５２までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項５５】
リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）式２
【化４７】
2006515367.tif 000055
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化４８】
2006515367.tif 000056
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化４９】
2006515367.tif 000057
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。
【請求項５６】
リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）式２
【化５０】
2006515367.tif 000058
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化５１】
2006515367.tif 000059
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化５２】
2006515367.tif 000060
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。
【請求項５７】
リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）式２
【化５３】
2006515367.tif 000061
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【化５４】
2006515367.tif 000062
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化５５】
2006515367.tif 000063
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに（ｉｉ）細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。
【請求項５８】
式２の化合物が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、並びに
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項５５から５７までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項５９】
式２の化合物が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項５５から５７までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項６０】
式２の化合物が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項５５から５７までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項６１】
式２の化合物が
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項５５から５７までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項６２】
リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、、並びに
（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。
【請求項６３】
リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、、並びに
（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。
【請求項６４】
リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］、
Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］、
３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］、
テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］、
β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］、
メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］、
３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
リサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、、並びに
（ｉｉ）細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。
【請求項６５】
成分（ｉ）の化合物が
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、及び
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項６２から６４までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項６６】
成分（ｉ）の化合物が、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、及び
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項６２から６４までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項６７】
成分（ｉ）の化合物が、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項６２から６４までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項６８】
成分（ｉ）の化合物が、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項６２から６４までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項６９】
成分（ｉ）の化合物が、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項６２から６４までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項７０】
成分（ｉ）の化合物が、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項６２から６４までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項７１】
分化誘導剤が、オール−トランス−レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸、ＣＤ４３７、レキシノイド、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＤＮＡメチル転移酵素阻害剤、造血細胞増殖因子、インターフェロンα、インターロイキン１、ＴＲＡＩＬ、ヘキサメチレンビスアセトアミド、コレカルシフェロール、三酸化ヒ素、緑茶カテキン  エピガロカテキン−３−ガレート、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、タラキシン酸、ベルチシノン、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ２２抗体、ＣＤ３３抗体単独又はコンジュゲートとして、アルキル化型の細胞増殖抑制剤、プリン類縁物質、シトシン−アラビノシド、アンチサイクリン、ビンカアルカロイド及び糖質コルチコステロイド類からなる群から選択される、請求項２又は３、５又は６、８又は９、１１から１４、１６又は１７、１９から２４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７２】
分化誘導剤がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項２又は３、５又は６、８又は９、１１から１４、１６又は１７、１９から２４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７３】
分化誘導剤がオール−トランス−レチノイン酸である、請求項２又は３、５又は６、８又は９、１１から１４、１６又は１７、１９から２４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７４】
細胞内のｃＡＭＰの濃度を高めるのに有効な剤がプロスタグランジンＥ２、プロスタサイクリン誘導体、ドパミン、ドブタミン、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アデノシンＡ１受容体アゴニスト、アデノシンＡ２受容体アゴニスト及びフォルスコリンから選択される、請求項２又は３、５又は６、８又は９、１１から１４、１６又は１７、１９から２４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７５】
分化誘導剤が、オール−トランス−レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸、ＣＤ４３７、レキシノイド、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＤＮＡメチル転移酵素阻害剤、造血細胞増殖因子、インターフェロンα、インターロイキン１、ＴＲＡＩＬ、ヘキサメチレンビスアセトアミド、コレカルシフェロール、三酸化ヒ素、緑茶カテキン  エピガロカテキン−３−ガレート、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、タラキシン酸、ベルチシノン、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ２２抗体、ＣＤ３３抗体単独又はコンジュゲートとして、アルキル化型の細胞増殖抑制剤、プリン類縁物質、シトシン−アラビノシド、アンチサイクリン、ビンカアルカロイド及び糖質コルチコステロイド類からなる群から選択される、請求項２６又は２７、２９又は３０、３２又は３３、３５から３８、４０又は４１、４３から４９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７６】
分化誘導剤がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項２６又は２７、２９又は３０、３２又は３３、３５から３８、４０又は４１、４３から４９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７７】
分化誘導剤がオール−トランス−レチノイン酸である、請求項２６又は２７、２９又は３０、３２又は３３、３５から３８、４０又は４１、４３から４９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７８】
細胞内のｃＡＭＰの濃度を高めるのに有効な剤がプロスタグランジンＥ２、プロスタサイクリン誘導体、ドパミン、ドブタミン、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アデノシンＡ１受容体アゴニスト、アデノシンＡ２受容体アゴニスト及びフォルスコリンから選択される、請求項２６又は２７、２９又は３０、３２又は３３、３５から３８、４０又は４１、４３から４９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７９】
分化誘導剤が、オール−トランス−レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸、ＣＤ４３７、レキシノイド、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＤＮＡメチル転移酵素阻害剤、造血細胞増殖因子、インターフェロンα、インターロイキン１、ＴＲＡＩＬ、ヘキサメチレンビスアセトアミド、コレカルシフェロール、三酸化ヒ素、緑茶カテキン  エピガロカテキン−３−ガレート、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、タラキシン酸、ベルチシノン、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ２２抗体、ＣＤ３３抗体単独又はコンジュゲートとして、アルキル化型の細胞増殖抑制剤、プリン類縁物質、シトシン−アラビノシド、アンチサイクリン、ビンカアルカロイド及び糖質コルチコステロイド類からなる群から選択される、請求項５０又は５１、５３から５６、５８から６３、６５から７０までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項８０】
細胞内のｃＡＭＰの濃度を高めるのに有効な剤がプロスタグランジンＥ２、プロスタサイクリン誘導体、ドパミン、ドブタミン、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アデノシンＡ１受容体アゴニスト、アデノシンＡ２受容体アゴニスト及びフォルスコリンから選択される、請求項５０又は５１、５３から５６、５８から６３、６５から７０までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項８１】
分化誘導剤がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項５０又は５１、５３から５６、５８から６３、６５から７０までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項８２】
分化誘導剤がオール−トランス−レチノイン酸である、請求項５０又は５１、５３から５６、５８から６３、６５から７０までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【請求項８３】
リンパ系細胞腫瘍が白血病である、請求項１から２４、７１から７４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８４】
リンパ系細胞腫瘍が白血病である、請求項２５から４９、７５から７８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８５】
リンパ系細胞腫瘍が白血病である、請求項５０から７０、７９から８２までのいずれか１項記載の治療組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する分野
本発明はリンパ系細胞腫瘍の治療における一定のＰＤＥ４阻害剤の使用に関する。
【０００２】
公知の技術背景
リンパ系細胞腫瘍は臨床的に白血病、リンパ腫及び骨髄腫として表すことができる。
【０００３】
白血病は、冒されたリンパ球の種類に依存してリンパ球性又は骨髄性のいずれかとして分類される。白血病は更に、急性又は慢性のいずれかとして分類され、前者は未熟リンパ球に関係する、急速に進行する疾病を指し、後者は成熟白血球に関係する、遅速型の増殖を指す。急性白血病では、芽細胞と呼ばれる未熟な非機能性の白血球が増殖する。
【０００４】
骨髄性白血病は白血球（骨髄球）を冒し、これにより顆粒細胞（炎症性免疫応答を引き起こす食作用性白血球）がもたらされる。その白血病には、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）とも呼ばれる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が含まれる。
【０００５】
リンパ球性白血病は白血球を冒し、種々のリンパ球型をもたらす。その白血病には、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性顆粒球性白血病とも呼ばれる慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；及び毛様細胞性白血病（ＣＬＬ）、つまり細胞の毛様の小さな突起にちなんで名付けられた慢性白血病が含まれる。リンパ性白血病は、時として、抗体産生Ｂ細胞（ＨＣＬ、ＣＬＬ及び幾つかのＡＬＬの場合）で生ずるか、それとも細胞媒介性免疫に関係するＴ細胞リンパ球（幾つかのＡＬＬの場合）で生ずるかに依存してＢ細胞白血病又はＴ細胞白血病とも呼ばれる。これらの種類のそれぞれは更に分型に分類することができる。殆どの小児白血病は急性リンパ性型であり；急性骨髄性白血病が最も一般的な成人性白血病の型である。
【０００６】
白血病の診断は、骨髄生検により得られた組織において不釣り合いな数の白血球を見出すことによって確認される。治療の方針は、冒された細胞の型、疾病のプログレッション並びに患者の年齢に基づく。
【０００７】
治療には、抗ガン剤による化学療法、放射線療法、輸血及び血漿輸血並びに骨髄移植が含まれる。骨髄移植では、患者が非常に高用量の化学療法剤により骨髄破壊を経過した後に、健康な骨髄（厳密に適合したドナーから提供されたもの、又は患者由来の骨髄を処理したもの）がその患者に注入される。
【０００８】
最近の研究では、新生児の臍帯及び胎盤からの血液（臍帯血と呼ばれる）が幾つかの白血病で骨髄移植の代わりに効果的に使用できることが指摘されている。生物学的療法（時々、免疫療法と呼ばれる）も導入されている。生物学的療法剤には、モノクローナル抗体、インターフェロン及び成熟剤、例えばオール−トランス−レチノイン酸が含まれる。これらの療法剤は、白血病に対する生体本来の反応を免疫応答の強化により増強するか、それとも未熟な白血病細胞の成熟化又は必要とされる健康な血液成分の再生を促進することができる。
【０００９】
もう一つの更なる試験手法により、３′，５′−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）濃度を調節可能な剤がリンパ系悪性腫瘍の治療に有用である旨の示唆がなされている（Lerner A, Kim B, Lee R. Leuk Lymphoma 2000; 37:39-51）。細胞内の高いｃＡＭＰ濃度がＢ系統のリンパ球とＴ系統のリンパ球の両方の感受性の特定細胞型群にアポトーシスを誘発しうることが報告されている。一手段として、ｃＡＭＰの異化作用の阻害によりインビボで細胞内リンパ系ｃＡＭＰ濃度が高まる、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤の使用を通じてｃＡＭＰシグナル伝達が議論されてきた（Tohda Y, Nakahara H, Kubo H, Ohkawa K, Fukuoka M, Nakajima S. Gen. Pharmacol. 1998; 31: 409-13）。テオフィリンという非特異的なメチルキサンチンＰＤＥ阻害剤は、インビボで慢性リンパ系白血病（ＣＬＬ）のＢリンパ球にアポトーシスを誘発することが示されている（Mentz F, Merle-Beral H, Ouaaz F, Binet J-L. Br. J. Hematol. 1995; 90: 957-9; Mentz F, Mossalayi MD, Ouaaz F, Baudet S, Issaly F, Ktorza S, Semichon M, Binet J-L, Merle-Beral H. Blood 1996; 88: 2172-82）。引き続いてのフェーズ２の臨床試験により、テオフィリンとクロラムブシルとを組み合わせて治療するとクロラムブシル単独での治療に失敗したＣＬＬ患者に陽性の応答が引き起こされることが証明された（Binet J-L, Mentz F, Leblond V, Merle-Beral H. Leukemia 1995; 9: 2159）。テオフィリンは非選択的なＰＤＥ阻害剤であり、そしてアデノシン受容体アンタゴニストであるので、この試薬は臨床的用途と研究用途の両方を複雑にする。より選択的なＰＤＥ阻害剤はリンパ系細胞にアポトーシスを誘発し、リンパ系悪性腫瘍の治療に治療価値を有することが予想される。リンパ系細胞は幾つかの種類の環状ヌクレオチドＰＤＥ、例えばｃＧＭＰ阻害型ＰＤＥ３（Ekholm D, Hemmer B, Gao G, Vergelli M, Martin R, Manganiello V. J. Immunol. 1997; 159: 1520-9）及びｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ４（Erdogan S, Houslay MD. Biochem. J. 1997; 321: 165-75）を有している。
【００１０】
近年に出版された一定の科学論文は、ＣＬＬ細胞におけるアポトーシスの誘導におけるＰＤＥ４阻害剤の潜在的使用を述べている（例えばKim, D. H. and Lerner A.: "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia", Blood, 92: 2484-2494, 1998; Lerner A., Kim B. and Lee R.: "The cAMP signalling pathway as a therapeutic target in lymphoid malignancies". Leuk. Lymphoma, 37: 39-51, 2000を参照のこと）。他の刊行物には、ＰＤＥ４阻害剤はヒトの急性リンパ芽球性白血病に治療能力を有する旨が記載されている（例えばR. Ogawa, M. B. Streiff, A. Bugayenko and G. J. Kato: "Inhibition of PDE4 phosphodiesterase activity induces growth suppression, apoptosis, glucocorticoid sensitivity, p53 and p21ＷＡＦ１／ＣＩＰ１ proteins in human acute lymphoblastic leukemia cells"を参照のこと）。
【００１１】
本発明の説明
一定のＰＤＥ４阻害剤単独又は分化誘導剤及び／又はｃＡＭＰアゴニスト又はｃＡＭＰの安定な類縁物質とのその組合せが特にリンパ系細胞腫瘍の治療に有用であることが見出された。
【００１２】
本発明で有効に使用できるある種のＰＤＥ４阻害剤化合物には、式１：
【００１３】
【化１】
2006515367.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
ＡはＳ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、
Ａｒは式（ａ）又は（ｂ）
【００１４】
【化２】
2006515367.tif 000003
（式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表す］の化合物（実施態様Ａ）又はその製剤学的に認容性の塩が含まれる。
【００１５】
この点について強調されるべき実施態様Ａの化合物は、式１で示され、式中、Ｒ１及びＲ２が一緒になって付加的な結合を形成し、ＡがＳ（Ｏ）（スルホキシド）又はＳ（Ｏ）２（スルホン）を表し、Ａｒが式（ａ）又は（ｂ）
【００１６】
【化３】
2006515367.tif 000004
［式中、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ６がメチルであり、
Ｒ７が水素であるか、或いは
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、スピロ結合したシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成する］のベンゼン誘導体を表す化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
【００１７】
この点について、実施態様Ａの有利な化合物は、式１で示される化合物であって、
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ6−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＲ，８ａＳ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、並びに
（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
【００１８】
この点について、実施態様Ａの特に有利な化合物は、式１の化合物であって、
（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、並びに
（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
【００１９】
実施態様Ａの化合物の製造並びにそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ０１／３０７７７号に開示されている。
【００２０】
本発明で有効に使用できるもう１種のＰＤＥ４阻害剤には、式２
【００２１】
【化４】
2006515367.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【００２２】
【化５】
2006515367.tif 000006
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される２個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はＣ１〜Ｃ４−アルキル−アリール２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【００２３】
【化６】
2006515367.tif 000007
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物（実施態様Ｂ）又はその製剤学的に認容性の塩が含まれる。
【００２４】
この点について強調されるべき実施態様Ｂの化合物は、式２で示され、式中、Ｒ１及びＲ２が一緒になって付加的な結合を形成し、Ｒ３が式（ａ）又は（ｂ）
【００２５】
【化７】
2006515367.tif 000008
（式中、
Ｒ４はメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ５はメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ６はメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ
Ｒ８は水素である）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９がトルエン−４−スルホニル、メタンスルホニル、アセチル、５−オキソ−ペンタン酸、ピリジン−４−イル−カルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル、４−ニトロフェニル、ピリジン−４−イルメチル、モルホリン−４−カルボニル、２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−エチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル、イソプロピル、モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、フェネチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イルエタノイル、２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−カルボニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル−）ベンジル、４−エトキシカルボニルフェニルアミノ−２−オキソ−エチル又はアミノカルボニルメチルである化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
【００２６】
この点について、実施態様Ｂの有利な化合物は、式２の化合物であって、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、並びに
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
【００２７】
この点について、実施態様Ｂの更に有利な化合物は、式２の化合物であって、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、並びに
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
【００２８】
この点について、実施態様Ｂの特に有利な化合物は、式２の化合物であって、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
【００２９】
実施態様Ｂの化合物の製造並びにそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は、国際特許出願ＷＯ０２／０６４５８４号に開示されている。
【００３０】
本発明で有効に使用できる更に別の群のＰＤＥ４阻害剤（実施態様Ｃ）には、以下の化合物：
・  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］及びその塩；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ９２／１２９６１号に開示されている
・  ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］及びその塩；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ９５／０１３３８号に開示されている
・  ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）及びその塩；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ９５／０１３３８号に開示されている
・  ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ９５／００５１６号に開示されている
・  Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ９６／１１６９０号に開示されている
・  ３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は欧州特許出願ＥＰ０４３５８１１号に開示されている
・  Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ９８／０９９４６号に開示されている
・  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ９８／０９９４６号に開示されている
・  テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は欧州特許出願ＥＰ０３８９２８２号に開示されている
・  β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ９７／２３４５７号に開示されている
・  メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は欧州特許出願ＥＰ０７３１０９９号に開示されている
・  ３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ００／２６２０８号に開示されている
・  シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのＰＤＥ４阻害剤としての使用は国際特許出願ＷＯ９３／１９７４９号に開示されている
並びにリサーチコードＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０並びにそれらの製剤学的に認容性の塩が含まれる。
【００３１】
この点について、実施態様Ｃの有利な化合物は、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］、
シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）及びそれらの製剤学的に認容性の塩である。
【００３２】
この点について、実施態様Ｃの特に有利な化合物は、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジ−４−イル）−ベンザミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）及びそれらの製剤学的に認容性の塩である。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。その例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００３４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を有する基である。この文脈で挙げることができる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基及びメトキシ基である。
【００３５】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を有する基である。この文脈で挙げることができる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばオクチルオキシ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基（５−メチルヘキシルオキシ）、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基（４−メチルペンチルオキシ）、ネオヘキシルオキシ基（３，３−ジメチルブトキシ）、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基（３−メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ基（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基及びメトキシ基である。
【００３６】
本発明の範囲内のハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００３７】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシを表し、なかでもシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが好ましい。
【００３８】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ又はシクロヘプチルメトキシを表し、なかでもシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが好ましい。
【００３９】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシを表す。
【００４０】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシを表す。
【００４１】
フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、なかでもジフルオロメトキシ基が好ましい。この点について“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分超がフッ素原子によって置換されていることを意味する。
【００４２】
酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環及びテトラヒドロチオフェン環を挙げることができる。
【００４３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基であって、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１個が結合されている基である。一例は、アセチル基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］である。
【００４４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基は、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００４５】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１個又は２個を有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基が好ましい。
【００４６】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて、前記のモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１個を有する。挙げることができる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００４７】
用語“製剤学的に認容性の塩”の範囲内に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒の塩であって、一般に遊離塩基と好適な有機酸もしくは無機酸との反応によって製造されるか、又は酸と好適な有機塩基もしくは無機塩基との反応によって製造される塩を指す。特に、薬学で通常用いられる製剤学的に認容性の無機酸及び有機酸から製造される。これらの好適な塩、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸等の酸との水溶性の酸付加塩及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、これらの酸は、一塩基酸、それとも多塩基酸のどちらを問題とするか、そしてどの塩が望ましいかに依存して、塩の製造に際して、等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００４８】
本発明の目的のために、表現“リンパ系細胞腫瘍”には、白血病、リンパ腫及び骨髄腫が含まれる。殊に、前記表現には、種々の型の白血病、骨髄異形成症候群及びリンパ腫が含まれる。
【００４９】
表現“種々の型の白血病”には、骨髄性白血病ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）及びＡＮＬＬ（急性非リンパ性白血病）並びにリンパ球性白血病ＡＬＬ（急性リンパ性白血病）、ＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）及びＨＣＬ（毛様細胞性白血病）が含まれる。ＡＭＬは更に、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病及び急性巨核球性白血病に下位分類できる。ＡＰＬは急性顆粒球性白血病の珍しい形であって、典型的な染色体転座が核性のレチノイン酸受容体ＲＡＲαを含む異常な融合タンパク質の発現をもたらす。
【００５０】
骨髄芽性症候群（ＭＤＳ）は、１種以上の造血系に異形性変化が存在するため一緒に分類されている雑多なクローン性の造血幹細胞疾患である。ＭＤＳは従来、痛みを伴わない、くすぶり型白血病又は前白血病、貧芽白血病（oligoblastic leukemia）又は造血系異形性症と呼ばれていた。
【００５１】
び漫性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は成人において最も一般的なリンパ系腫瘍である；それは患者の５０％未満だけが治療可能に過ぎない。リンパ腫は一般的にホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫とに下位分類される。
【００５２】
本発明の第一の態様では、リンパ系細胞腫瘍の治療のための医薬品組成物の製造における、実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）の使用が提供される。
【００５３】
本発明の第二の態様では、哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）の治療学的有効量をその哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００５４】
本発明の第三の態様では、リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）；並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む組合せが提供される。
【００５５】
本発明の第四の態様では、リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）；並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を含む組合せが提供される。
【００５６】
本発明の第五の態様では、リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、（ｉ）実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）；並びに（ｉｉ）細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む組合せが提供される。
【００５７】
本発明の第六の態様では、リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）並びに１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用が提供される。
【００５８】
本発明の第七の態様では、リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）並びに１種以上の分化誘導剤の使用が提供される。
【００５９】
本発明の第八の態様では、リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）並びに細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用が提供される。
【００６０】
本発明の第九の態様では、哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）；並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明の第十の態様では、哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）；並びに（ｉｉ）１種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６２】
本発明の第十二の態様では、哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物（強調されるべき化合物、有利な化合物、特に有利な化合物）；並びに（ｉｉ）細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６３】
上で列記したように、本発明の一態様では、リンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃの化合物；並びに１種以上の分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６４】
本発明において有用な一般的な分化誘導剤には、制限されないが、ＡＴＲＡ（オール−トランス−レチノイン酸）、１３−シス−レチノイン酸、ＣＤ４３７［６−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレンカルボン酸］、レキシノイド（例えばＬＧ１０６９、ＬＧ１００２６８、ベキサロテン（bexarotene）、ＣＤ２８０９）、ＨＤＡＣ阻害剤［ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えばＮ−［４−［Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバモイル］ベンジル］カルバミン酸３−ピリジルメチルエステル（リサーチコード：ＭＳ−２７−２７５、ＥＰ０８４７９９２号）；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′−フェニルオクタンジアミド（リサーチコード：ＳＡＨＡ；ＷＯ９３／０７１４８号）；４−アセトアミド−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンザミド（リサーチコード：ＰＤ−１２３６５４；ＥＰ０２４２８５１号）；ブタン酸ピバロイルオキシメチルエステル（リサーチコード：ＡＮ−９；ＥＰ０３０２３４９号）；Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）オクタン−１，８−ジカルボキサミド（ＩＮＮ：ピロキサミド）；３−［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノメチル］フェニル］−２−プロペノヒドロキサム酸（ＩＮＮ：ダシノスタット（Dacinostat）；ＷＯ０２／２２５７７号）；Ｎ−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］インダン−２−カルボキサミド（リサーチコード：ＰＸ−１１７７３５；ＷＯ０２／３０８７９号）；６−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）アセトアミド］ヘキサノヒドロキサム酸（リサーチコード：ＰＸ−１１７４５６；ＷＯ０２／２６６９６号）；Ｎ−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］ナフタレン−２−カルボキサミド（リサーチコード：ＰＸ−１１７４４５；ＷＯ０２／３０８７９号）］、ＤＮＡメチル転移酵素阻害剤（例えば５−アザシチジン）、造血細胞増殖因子（例えばＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロンα、インターロイキン１、ＴＲＡＩＬ、ＨＭＢＡ（ヘキサメチレンビスアセトアミド）、ビタミンＤ３及びその類縁物質（例えばコレカルシフェロール）、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ、Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ社、シアトル、ＷＡ）、ＥＧＣＧ（緑茶カテキン  エピガロカテキン−３−ガレート）、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばＩＣＲＦ−１５４、ＩＣＲＦ−１９３、エトポシド）、タラキシン酸（Taraxinic acid）、ベルチシノン（verticinone）、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト（例えばチアゾリジンジオン類（ＴＺＤ類）、トログリタゾン（troglitazone））、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ）、抗ＣＤ２２抗体又は抗ＣＤ５２抗体（アレムツズマブ）、ＣＤ３３抗体単独又はコンジュゲートとして［例えばマイロターグ（mylotarg）（ＣＤ３３−カリケミシン（calicheamicin））］、アルキル化型の細胞増殖抑制剤（例えばシクロホスファミド、クロラムブシル）、プリン類縁物質（チオグアニン、フルダラビン）、シトシン−アラビノシド（例えばＡｒａＣ）、アンチサイクリン（例えばダウノルビシン）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン）及び糖質コルチコステロイド類が含まれる。この��について、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びオール−トランス−レチノイン酸が好ましい。特にオール−トランス−レチノイン酸が好ましい。
【００６５】
細胞内のｃＡＭＰ濃度を高めるのに有効な好適な剤としては、（１）ｃＡＭＰ生成酵素であるアデニリルシクラーゼに共役されたＧタンパク質である細胞表面受容体を活性化させることによりｃＡＭＰ濃度を高める剤、制限されないが例えばプロスタグランジンＥ２、プロスタサイクリン誘導体（例えばアアイロプロスト）、ドパミン、ドブタミン、β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えばテルブタリン、アルブテロール、ピルブテロール、ビトルテロール、ホルモテロール、サルメテロール及びサルブタモール）、アデノシンＡ１受容体アゴニスト及びアデノシンＡ２受容体アゴニスト；及び（２）アデニリルシクラーゼを直接刺激することによってｃＡＭＰ濃度を高める剤、制限されないが例えばフォルスコリンを挙げることができる。
【００６６】
ｃＡＭＰの安定な類縁物質の例としては、ジブチリルｃＡＭＰ、８−クロロ−ｃＡＭＰ及び８−ブロモｃＡＭＰを挙げることができる。
【００６７】
本発明は、リンパ系細胞腫瘍を患う哺乳動物の幾つかの治療方法に関する。哺乳動物という用語には、ヒトの意味も含まれる。
【００６８】
実施態様Ａ、実施態様Ｂ及び実施態様Ｃ、分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤は、本発明によれば組合せにおいて、（１）両方の（又は全ての３種の）有効化合物を含む単位医薬品組成物で同時に、又は（２）有効化合物をそれぞれ１種含む別々の医薬品組成物で投与することによって用いることができる。選択的に、組み合わせた有効化合物を別個に順次にしてよく、その際、実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃ、分化誘導剤、細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤をまず投与して、次いでその他を投与する。かかる順次の投与は時間間隔が狭くても、時間的に離れていてもよい。
【００６９】
実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様Ｃ、分化誘導剤、細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤は、任意の好適な経路によって投与できる。好適な経路には、経口的、直腸内、経鼻的、局所的、非経口的（例えば皮下、筋内、静脈内及び皮内）及び吸入によるものが含まれる。
【００７０】
治療組合せ物及び医薬品組成物は当業者に自体公知の方法によって製造される。治療組合せ物又は医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には好適な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適切な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【００７１】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【００７２】
指摘されるように、一定のＰＤＥ４阻害剤及び、使用されるのであれば、分化誘導剤及び／又は細胞内のｃＡＭＰ又はｃＡＭＰの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量が哺乳動物に投与される。
【００７３】
有効化合物の最適な用量は当業者には、体重、年齢及び患者の一般的容態及びその患者の有効化合物に対する応答挙動に相関するものとして変更できることは知られている。
【００７４】
全身療法（経口又は静脈内）の場合の実施態様Ａ、実施態様Ｂ又は実施態様ＣのＰＤＥ４阻害剤化合物の通常の用量は１日当たり０．００１〜３ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７５】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンザミド（ロフルミラスト）の経口投与の場合には、成人の日用量は、有利には一日一回の投与によって、５０〜１０００μｇ、好ましくは２５０〜５００μｇの範囲である。
【００７６】
分化誘導剤であるオール−トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）の日用量は、被検体（哺乳動物）の体重あたり、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．２〜約５ｍｇ／ｋｇである。他の指摘された分化誘導剤の日用量は、使用される分化誘導剤に依存して、被検体の体重当たり、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００７７】
細胞内のｃＡＭＰ濃度を高めるのに有効な剤の日用量は、被検体（哺乳動物）の体重あたり、約０．００１〜約１５ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００７８】
薬理学
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］といった選択的ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のＡＴＲＡ誘発性の顆粒細胞成熟のインビボモデルであるＮＢ４、ＨＬ−６０及びＵ９３７といった芽細胞においてオール−トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）の増殖阻害活性と細胞分化活性を強化することが研究によって証明された。ＮＢ４細胞では、ピクラミラストは形態的な顆粒細胞成熟の過程を加速し、そしてＮＢＴレダクターゼ（ＮＢＴＲ）並びにＣＤ１１ｂなどの特異的分化マーカーのＡＴＲＡ依存性誘発を強化する。ピクラミラストは、急性骨髄性白血病細胞において、ＡＴＲＡによって開始される顆粒細胞成熟の過程を強化するだけでなく、加速させるので、細胞をＡＴＲＡに曝す所要時間を減らしても最大の分化が得られる。更に、該化合物は付加的な様式ではレチノイドの増殖阻害効果を高める。ＮＢ４細胞のピクラミラスト治療により、細胞内のｃＡＭＰ及びｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）の量が基底条件で観察される量を超えてかなり高められる。ｃＡＭＰとＰＫＡの基底濃度とピクラミラストで誘発された濃度のどちらもＡＴＲＡによって変更されない。ピクラミラストは、ＡＴＲＡが引き金となる白血病細胞の成熟過程に関係する幾つかの転写因子に対して種々の効果を及ぼす。レチノイドと組み合わせると、Ｉ）レチノイン酸受容体、つまりＲＡＲαのリガンド依存性転写活性を強化するが、ＰＭＬ−ＲＡＲα、つまり急性前骨髄球性白血病芽細胞で選択的に発現される異常な融合産物のその活性は強化されない。その現象は、ＰＤＥ４阻害剤によって活性化されるＲＡＲαのＰＫＡ依存性リン酸化に関連しており、ＩＩ）それによりｃＥＢＰαの量並びに活性化状態（チロシンリン酸化）のＳＴＡＴ１の量が増大し；ＩＩＩ）ｃＥＢＰεの上方調節に対して重大な影響を及ぼさない。ＲＡＲαの直接的な変更は、多くのＡＴＲＡ依存性遺伝子、例えばカテプシンＤ及びシャロアドヘシン（syaloadhesin）の発現に対するピクラミラストの強化作用の基礎となることがある。ＮＢＴ−ＲのＡＴＲＡ依存性誘発のピクラミラスト依存性強化はｃＡＭＰアンタゴニストであるＲｐ−８Ｂｒ−ｃＡＭＰ及び特異的ＰＫＡ阻害剤であるＨ−８９によって抑制される。しかしながらＨ８９は、ＰＤＥ４阻害剤によって発現が抑制される全てのＡＴＲＡ依存性遺伝子に対して同じ効果を有さない。このことは、ＰＫＡは骨髄性細胞におけるピクラミラストとＡＴＲＡとの間の相互作用に必要なメディエーターでないことを指摘している。驚くべきことに、ピクラミラストによる治療は、未分化のＮＢ４細胞で高度に活性なｃＡＭＰ依存性ＣＲＥＢＰ転写因子のリン酸化状態に下方調節作用をもたらす。この現象は、ＡＴＲＡとＰＤＥ４阻害剤とを組み合わせて細胞を治療する場合により明らかとなる。興味のあることに、ＮＢ４細胞ではピクラミラストはｃＡＭＰ依存性遺伝子及びＣＲＥＢＰ依存性遺伝子、例えばビンクリンの発現を変更しない。最も重要なことには、ピクラミラストとＡＴＲＡの組合せは、単独成分だけよりもＮＢ４細胞を移植されたＳＣＩＤマウスの生存に対してより有効である。要するにこれは、局所的及び全身的な毒性を低下させることによりＡＴＲＡの治療指数を高めるのに有用な方針を示すことができる臨床的に妥当な知見である。
【国際調査報告】
2006515367.tif 000064
2006515367.tif 000065
2006515367.tif 000066
2006515367.tif 000067
2006515367.tif 000068
2006515367.tif 000069
2006515367.tif 000070
2006515367.tif 000071
2006515367.tif 000072
2006515367.tif 000073