(57)【要約】本発明は、式IIIのシタロプラムを調整するための改良方法を開示し、この方法は、（ｉ）プロトン性溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、単離できない式Vのベンゾフェノン誘導体のマグネシウム塩を還元し、式VIIIの化合物を調製する工程と、（ii）工程（ｉ）で得られた式VIIIの化合物を、非極性溶媒中で酸触媒と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程と、（iii）工程（ii）で得られた式Ｉの化合物を、極性溶媒中でシアン化銅（Ｉ）と反応させ、得られたシアノ化合物を、極性溶媒および／またはアルコール性溶媒を用いた再結晶によって単離し、式IIの化合物を得る工程と、（iv）得られた式IIの化合物を、従来の方法によって反応させ、式IIIのシタロプラムを生成する工程とを含む。シタロプラムは抗鬱剤として広く使用される。
2004529883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIIのシタロプラムを調整するための改良方法であって、
【化１】
2004529883.tif 000020
（ｉ）プロトン性溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、単離できない式Vのベンゾフェノン誘導体のマグネシウム塩を還元し、式VIIIの化合物を調製する工程と、
【化２】
2004529883.tif 000021
（ii）工程（ｉ）で得られた式VIIIの化合物を、非極性溶媒中で酸触媒と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程と、
【化３】
2004529883.tif 000022
（iii）工程（ii）で得られた式Ｉの化合物を、極性溶媒中でシアン化銅（Ｉ）と反応させ、得られたシアノ化合物を、極性溶媒および／またはアルコール性溶媒を用いた再結晶によって単離し、式IIの化合物を得る工程と、
（iv）得られた式IIの化合物を、従来の方法によって反応させ、式IIIのシタロプラムを生成する工程とを含む方法。
【請求項２】
工程（ｉ）において、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｔ−ＢｕＯＨ、好ましくはメタノールに代表されるプロトン性溶媒を使用する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ii）において、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、好ましくはトルエンに代表される非極性溶媒を使用する請求項１および２に記載の方法。
【請求項４】
工程（iii）において、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、好ましくはｐ−ＴｓＯＨに代表される触媒を使用する請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ii）において再結晶のために使用される溶媒が、ＤＭＦと組み合わせた、またはＤＭＦなしの、メタノール、ＩＰＡ、エタノールまたはそれらの組み合わせから選択される請求項１〜４に記載の方法。
【請求項６】
再結晶のために使用される溶媒が、ＤＭＦとＩＰＡとの組み合わせである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＩＰＡおよびＤＭＦの比率が、５〜６：１〜３の範囲、好ましくは３〜４：１〜２の範囲で用いられる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
実施例１〜３に関して、ここに実質的に記載された、式IIIのシタロプラムを調整するための改良方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シタロプラム調製のための改良方法に関する。シタロプラムは広く使用されている良好な抗鬱剤であることは周知である。本発明は、周知の抗鬱剤であるシタロプラムの調製に有用な、式ＩおよびIIの中間体の調製のための改良方法にも関する。
【０００２】
【化４】
2004529883.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
式ＩおよびIIの化合物は、既知の抗鬱剤である、式IIIの、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラム）、および、その薬学的に許容される酸付加塩（acid addition salts）の合成に使用される主要な中間体である。
【０００４】
抗鬱性シタロプラムの調整方法およびその薬学的特性は、米国特許番号第４，１３６，１９３号（１９７９年）に対応する、ドイツ特許番号第２，６５７，０１３号（１９７７年）において、初めて開示された。続いて、英国特許番号第１，５２６，３３１号（１９７８年）においても開示された。
【０００５】
上記参照特許に記載されているシタロプラム調整の基本方法は、スキーム１およびスキーム２に示す、２つの主要なルートを含む。これら２つのルートの主要な相違は、早い段階（スキーム１）または遅い段階（スキーム２）での、ジメチルアミノプロピル側鎖の導入である。
【０００６】
【化５】
2004529883.tif 000004
第１のルートにおいては、式IVの５−ブロモフタリドが、ｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミドと反応し、式Ｖのベンゾフェノン誘導体が得られる。このベンゾフェノン誘導体が、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドと反応し、式VIのジヒドロキシ中間体が得られる。酸触媒での環化の結果、式VIIのフタラン（phthalane）誘導体が形成される。このブロモフタラン誘導体が、シアン化銅と反応し、式IIIのシタロプラム基部が得られる。
【０００７】
【化６】
2004529883.tif 000005
第２のルートにおいては、式IVの５−ブロモフタリドが、ｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミドと反応し、式Ｖの対応するベンゾフェノン誘導体が得られる。この化合物が、水素化アルミニウムリチウムで還元され、式VIIIのジヒドロキシ化合物が得られ、これが酸触媒で環化し、式Ｉのフタラン誘導体が得られる。ブロモ基がシアノ基で置換され、所望の側鎖でアルキル化され、シタロプラム基部が得られる。
【０００８】
【化７】
2004529883.tif 000006
ボゲソー（欧州特許番号第１７１，９４３号、米国特許番号第４，６５０，８８４号に対応する。）は、上記特許に記載されたシタロプラムの調製方法は、商業生産へのスケールアップにおいて幾つかの問題を有することを指摘している。
【０００９】
シタロプラム調製のより短いルートを開発と、従来使用されているメタル化工程が内包する危険を回避しようとする試みにおいて、ボゲソーは、式IXの５−シアノフタリドで開始し、驚くべきことに、シアノ基が、８０℃で７０％硫酸が使用される環化工程で存在し続けることを見出した（スキーム３）。
【００１０】
【化８】
2004529883.tif 000007
国際特許出願番号ＷＯ９８／０１９５１、ＷＯ９８／０１９５１２、ＷＯ９８／０１９５１３、ＷＯ９９／０３０５４８、ＷＯ００／０１１９２６、ＷＯ００／０１３６４８およびＷＯ００／０２３４３１に、更なる方法が開示されている。国際特許出願番号ＷＯ９８／０１９５１には、式Ｘの化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、式XIIの化合物を得るという、シタロプラムの製造方法が開示されている。しかしながら、収率はたったの４０％であり、大量（〜５０倍）のアルコールが使用される。この式XIIの化合物が閉環に曝され、その結果物の５位置換ジヒドロイソベンゾフラン誘導体が、対応する５−シアノ誘導体に変化し、（３−ジメチルアミノ）プロピルハロゲン化物でアルキル化され、シタロプラムが得られる。
【００１１】
【化９】
2004529883.tif 000008
ＷＯ９８／０１９５１２およびＷＯ９８／０１９５１３は、５−アミノ、５−カルボキシまたは５−（ｓｅｃ−アミノカルボキシ）フタリドを、２つの連続したグリニャード反応、閉環、そして、結果物である１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体の、対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムへの変化に曝されるという方法に関する。
【００１２】
国際特許出願番号ＷＯ９９／０３０５４８は、シタロプラムの対応する５−アルデヒド類似体からシアノ基が導入される、シタロプラムの調製方法を開示している。
【００１３】
国際特許出願番号ＷＯ００／０１１９２６およびＷＯ００／０１３６４８は、シタロプラムの５−ハロゲン（ＣｌまたはＢｒ）類似体を、パラジウムまたはニッケル錯体触媒を用いて活性化し、シタロプラムに存在する対応するシアノ基を導入するという、シタロプラム調製のための改良方法を開示している。
【００１４】
国際特許出願番号ＷＯ００／０２３４３１は、シタロプラムの対応する５−オキサゾリル類似体を経由する、シタロプラムに存在するシアノ基の導入方法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
オリジナル特許の方法（米国特許番号第４，１３６，１９３号に開示されている。）に従うことによる、シタロプラムの商業生産へのスケールアップにおける主な障害は、シタロプラムに存在する不純物を、薬学的品質に許容できるレベルにまで除去することである。シタロプラムの品質を向上させようとする方法は、（適用可能な酸付加塩を介した）化学精製、または、高真空蒸留のいずれかによるものである。式VI、式VIIまたは式XIIIの化合物のような幾つか不純物は、酸との塩形成特性が類似しているため、化学的方法では、許容できるレベルにまで不純物を除去することはできないと思われる。
【００１６】
【化１０】
2004529883.tif 000009
シタロプラム調製のための最初の特許に含まれる全ての中間体は、非常に高い沸点（０．１ｍｍＨｇで、〜２００℃）を有し、過熱に敏感である。このこともまた、方法の商業化における主要な障害である。
【００１７】
シタロプラム調製に関するオリジナル特許の第２のルートは、高真空蒸留（＜０．１ｍｍＨｇで、１８０〜２００℃）による、式ＩおよびIIの中間体化合物の精製を含む。この方法もまた、商業生産に特に困難である。また、このルートは、高価で危険な試薬である、水素化アルミニウムリチウムの取扱いを含む。
【００１８】
シタロプラム調製のための第３の簡素化したルート（欧州特許番号第１７１，９４３号に開示されている。）は、シタロプラムに存在する５−シアノ基を最初に導入することを含む。このルートは、シタロプラムに存在する不純物の除去という、重要な傷害を有している。薬学的に許容される品質のシタロプラム作製のなかで、反復的な再結晶技術が記載されている。また、この技術において生成物（シタロプラム）を得ようとする場合、相当な損失がある。
【００１９】
１９９８年から２０００年の間に発表されたその他の全ての国際特許には、種々の官能基から５−シアノ基を導入する、様々な方法を含んでいる。これらの方法は、いずれも、新しい化学に焦点をあてたものであり、商業生産に適合しない。
【００２０】
シタロプラムは抗鬱剤としてよく知られるようになり、市場に出回り、副作用が殆どない価値ある抗鬱剤として非常に有望視されるとようになった。シタロプラム調製のための上記方法の商業化における困難性が維持されていることから、我々は、シタロプラムの商業生産のための簡単で経済的な方法の開発を目指した。
【００２１】
我々は、このような方法に対して有望なアプローチは、（ａ）簡単な技術によって単離可能な１種以上の中間体の品質を向上させること、（ｂ）水素化アルミニウムリチウムのような高価で危険な試薬を避けること、（ｃ）多量のリン酸のような廃液を最小限にすることであると認めた。
【００２２】
したがって、本発明の主な目的は、不純物の生成を回避した、式IIIのシタロプラム調製のための改良方法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、高収率（＞９０％）および高純度（＞９９％）のシタロプラム調製のための改良方法を提供することである。
【００２４】
本発明の更に別の目的は、簡単で経済的であり、環境上安全な、式IIIのシタロプラム調製のための改良方法を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、式IIIのシタロプラム調整に有用な、式ＩおよびIIの中間体を調整するための改良方法を提供することである。
【００２６】
本発明の更に別の目的は、シタロプラムに存在する(３−ジメチルアミノ)プロピル側鎖の初期段階での導入を回避した、シタロプラム調整に有用な、式ＩおよびIIの中間体を調整するための改良方法を提供することである。
【００２７】
本発明の更に別の目的は、簡単な再結晶技術を使用した、シタロプラム調整に有用な、式ＩおよびIIの中間体を調整するための改良方法を提供することである。
【００２８】
本発明の更なる目的は、追加工程を含むことなく、高価で危険な水素化アルミニウムリチウムを、単純な水素化ホウ素ナトリウムで置き換えることによって、シタロプラム調整に有用な、式ＩおよびIIの中間体を調整するための改良方法を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、合成の環化工程において使用される酸触媒を置き換える、または削減することによって、シタロプラム調整に有用な、式ＩおよびIIの中間体を調整するための改良方法を提供することである。
【００３０】
本発明の更に別の目的は、追加工程を含むことなく、多量の溶媒（アルコール）を避けて、プロセスを単純化することのよって、シタロプラム調整に有用な、式ＩおよびIIの中間体を調整するための改良方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
シタロプラムに存在する(３−ジメチルアミノ)プロピル側鎖を初期段階で導入すると、従来の方法によって、関連する不純物を除去することが困難であるという、我々の知見に基づいて、本発明は開発された。更に、１種以上の単離可能な中間体の形成のための単純な再結晶技術は、薬学的に許容される品質でシタロプラムを得ることを容易にする。
【００３２】
よって、本発明は、下記工程を含む、式IIIのシタロプラムを調整するための改良方法を提供する。
【００３３】
【化１１】
2004529883.tif 000010
（ｉ）プロトン性溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、単離できない式Vのベンゾフェノン誘導体のマグネシウム塩を還元し、式VIIIの化合物を調製する工程。
【００３４】
【化１２】
2004529883.tif 000011
（ii）工程（ｉ）で得られた式VIIIの化合物を、非極性溶媒中で酸触媒と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程。
【００３５】
【化１３】
2004529883.tif 000012
（iii）工程（ii）で得られた式Ｉの化合物を、極性溶媒中でシアン化銅（Ｉ）と反応させ、得られたシアノ化合物を、極性溶媒およびまたはアルコール性溶媒を用いた再結晶によって単離し、式IIの化合物を得る工程。
【００３６】
（iv）得られた式IIの化合物を、従来の方法によって反応させ、式IIIのシタロプラムを生成させる工程。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
式IIの化合物から式IIIの化合物への変化は、式IIの化合物を、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中で、ＮａＨ、ｔＢｕＯＫなどの強塩基と反応させ、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロリドでアニオンをクエンチングして、式IIIのシタロプラムを得ることによって生じさせることができる。
【００３８】
本発明の機構によれは、下記工程を含む、式IIIのシタロプラムの調製に有用な、式VIIIの化合物を調製するための改良方法が提供される。
【００３９】
【化１４】
2004529883.tif 000013
（ｉ）プロトン性溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、単離できない式Ｖのベンゾフェノン誘導体のマグネシウム塩を還元する工程。
【００４０】
【化１５】
2004529883.tif 000014
上記式VIIIの化合物の調整方法は、本出願から分割された、我々の係属中の出願番号-----------の主題である。
【００４１】
本発明の別の実施形態によれば、下記工程を含む、シタロプラムの調製に有用な、式IIの化合物を調製するための改良方法が提供される。
【００４２】
（ｉ）プロトン性溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、単離できない式Ｖのベンゾフェノン誘導体のマグネシウム塩を還元して、式IIIの化合物を得る工程。
【００４３】
【化１６】
2004529883.tif 000015
（ii）工程（ｉ）で得られた式VIIIの化合物を、非極性溶媒中で酸触媒と反応させ、式Ｉの化合物を得る工程。
【００４４】
【化１７】
2004529883.tif 000016
（ii）工程（ii）で得られた式Ｉの化合物を、極性溶媒中でシアン化銅（Ｉ）と反応させ、得られたシアノ化合物を、極性溶媒およびまたはアルコール性溶媒を用いた再結晶によって単離し、式IIの化合物を得る工程。
【００４５】
上記方法は、本出願から分割された、我々の別の係属中の出願番号-----------の主題である。
【００４６】
本発明の更に別の実施形態によれば、下記工程を含む、式IIIのシタロプラムの調整に有用な、式Ｉの中間体を調整するための改良方法が提供される。
【化１８】
2004529883.tif 000017
【００４７】
（ｉ）プロトン性溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、単離できない式Ｖのベンゾフェノン誘導体のマグネシウム塩を還元して、式VIIIの化合物を調整する工程。
【００４８】
【化１９】
2004529883.tif 000018
（ii）工程（ｉ）で得られた式VIIIの化合物を、非極性溶媒中で酸触媒と反応させ、式Ｉの化合物を得る工程。
【００４９】
【化２０】
2004529883.tif 000019
上記式Ｉの化合物の調製方法は、本出願から分割された、我々の更に別の係属中の出願番号-----------の主題である。
【００５０】
工程（ｉ）の還元は、−２０℃〜２５℃の温度範囲、好ましくは０℃〜１０℃の温度範囲で生じさせることができる。工程（ｉ）で使用されるプロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｔ−ＢｕＯＨなどから選択することができる。
【００５１】
本発明の別の好ましい実施形態においては、工程（ii）において、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの非極性溶媒が使用できる。ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ2ＳＯ4、ベンゼンスルホン酸などの酸触媒が使用できる。
【００５２】
式IIの化合物の単離に利用される結晶化方法は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような単一溶媒、またはＩＰＡ／ＭｅＯＨ、ＩＰＡ／ＤＭＦ、ＭｅＯＨ／ＤＭＦなどのような混合溶媒で、生成される式IIの化合物の粗生成物を溶解させることで構成される。配合比率は、４〜５：１〜３、好ましくは３〜４：１〜２とすることができる。
【００５３】
本発明の方法により単離された式IIの中間体は、９６〜９７℃の融点を有し、非常に高い純度（ＨＰＬＣで、＞９９％）であることが分かった。更なる品質の確証を、再結晶プロセスを要しない既知の方法（米国特許番号第４，１３６，１９３号）により、この中間体を所望のシタロプラム水素酸塩に変化させることによって確認した。興味深いことに、結晶化の溶媒中に不純物を全て残すという、式IIの中間体が良好な結晶化特性を有することに注目される。
【００５４】
この単純化は、この重要な式IIの中間体の合成を、いかなる商業規模に対しても適当な態様で採用できるような、非常に単純且つ容易なものとする。また、反復的な再結晶技術なしで、シタロプラム水素酸塩を調製することが可能である。
【００５５】
発明の利点は、式IIの化合物の収率を向上させる式Ｉの中間体を単離することなく、式IIの化合物を調製できることである。結果的に、この方法をシタロプラム調製のために用いることは、シタロプラムの収率を更に増大させる。
【００５６】
本発明は、下記実施例で詳細に述べられるが、この実施例は説明するためにのみ提供されるものであり、よって、下記実施例により、更に説明される本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。
【実施例】
【００５７】
［実施例１］シタロプラムの調製
（ａ）式VIIIの４−ブロモ−（２−ヒドロキシメチル）−フェニル−（４1−フルオロフェニル）メタノールの調製
４５０ｍｌのＴＨＦにおいて９０ｇｒの４−フルオロブロモベンゼンおよび１３ｇｒのマグネシウムを用いて調製されたグリニャード溶液を、ＴＨＦ（６００ｍｌ）中に５−ブロモフタリド（１００ｇｒ）を含む懸濁液に、窒素雰囲気下、−１０〜０℃で、滴々添加した。添加が終了した後、反応混合物を同温度で３時間攪拌し、温度を１０℃以下に保ちながら、ＩＰＡ３００ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム（２５ｇｒ）を含むスラリーで処理した。１０℃で１時間維持した後、希塩酸（水１７５０ｍｌに濃塩酸２２０ｍｌ）で反応をクエンチングした。反応物を３０分間攪拌した後、相分離させた。水相を、トルエン１００ｍｌ×３で抽出した。混合した有機相を、飽和塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥させた。減圧下、６０℃以下で溶媒を除去し、式VIIIの化合物の粗生成物（２００ｇｒ）を得た。この化合物は、方法の次の工程に使用するのに好適である。
【００５８】
（ｂ）ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用いた、式Ｉの１−（４−フルオロフェニル）−５−ブロモフタランの調製
上記工程（ａ）で得られた式VIIIの化合物の油性粗生成物（２００ｇｒ）を、１０００ｍｌのトルエンに溶解した。この溶液に１０ｇｒのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、加熱し還流した。反応で生成した水は、ディーン−スターク（Dean-Stark）装置を用いて除去した。水の生成が終わると、反応物を室温まで冷却し、１０００ｍｌの水を加えた。３０分間の攪拌の後、有機相を分離し、水相をトルエン１００ｍｌ×３で抽出した。混合した有機相を、５％炭酸ナトリウム溶液２５０ｍｌ×２で洗浄した。最後に、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。トルエンを、減圧下、６０℃以下で除去し、式Ｉの化合物の粗生成物（１５０ｇｒ）を油状物として得た。
【００５９】
（ｃ）式IIの１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタランの調製
上記工程（ｂ）で得られた式Ｉの化合物（１５０ｇｒ）のＤＭＦ（３６０）溶液に、新しく調製したシアン化銅（Ｉ）（７６ｇｒ）を添加した。得られた懸濁液を、還流温度までゆっくりと加熱し、４〜５時間還流を維持した。反応物を４０〜５０℃に冷却した後、アンモニア水（２００ｍｌ、１０％ｗ／ｖ）を加え、３０分間攪拌した。不溶性の塩を濾過により除去した後、相分離させた。有機相を２００ｍｌの希アンモニア（１０％溶液）で洗浄した。混合した水相は、１００ｍｌのトルエンで抽出した。トルエン相を合わせ、溶媒を、減圧下、５０〜６０℃で蒸留により除去し、式IIのシアノ化合物の粗生成物（１２０ｇｒ）を半固体で得た。
【００６０】
（ｄ）再結晶法による１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタランの精製
（ｉ）ＩＰＡからの再結晶
上記工程（ｃ）で得られた式IIの化合物の組成生物（５０ｇｒ）を、６０〜７０℃に加熱して２００ｍｌのＩＰＡに溶解し、５ｇｒの炭で処理した。濾過した後、２０〜５０℃に冷却し、この温度で８〜１２時間維持した。固体の濾過と、ＩＰＡ２０〜２５ｍｌでの洗浄により、融点９６〜９７℃の淡黄色結晶（３５ｇｒ）を得た。ＨＰＬＣによる純度は、９８％であった。
【００６１】
（ｅ）式IIIの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタランの調製
パラフィン油中の５０％水酸化ナトリウム２２ｇｒを、ＤＭＳＯ（１０００ｍｌ）に２０〜２５℃で添加し、窒素下で６０〜６５℃までゆっくりと加熱して、ジミシル（dimsyl）ナトリウムのＤＭＳＯ溶液を調製した。この溶液に、２０〜２５℃で、ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）に１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタラン（１００ｇｒ）を含む溶液を、２〜３時間でゆっくりと添加した。１５〜２０分間維持した後、トルエン（１２０ｍｌ）に３−ジメチルアミノプロピルクロリド（５６ｇｒ）を含む溶液を、２５〜３０℃の温度に維持しながら、ゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を、この温度で３０分間維持し、５０ｍｌのメタノールを添加して分解した。反応混合物を、３０００ｍｌの水に注ぎ、１０００ｍｌのトルエンで抽出した。混合したトルエン相を、水（５００ｍｌ）、続いて２０％酢酸水溶液１００ｍｌ×２で洗浄した。酢酸水溶液相を、アンモニア水（２５％）で中和し、ｐＨ７〜７．５とした。ｐＨ調整後、５００ｍｌのイソプロピルエーテルを加え、１５分間攪拌した。イソプロピルエーテル相を分離し、水相をイソプロピルエーテル３００ｍｌ×２で抽出した。混合したイソプロピルエーテル相を、炭素（１０ｇｒ）で処理し、濾過した。濾液を、減圧下、４５℃以下で蒸留し、式IIIの化合物を、融点９５℃の淡黄色固体（１２０ｇｒ）として得た。ＨＰＬＣによる純度は９９％であった。
【００６２】
［実施例２］シタロプラムの調整
（ａ）式VIIIの４−ブロモ−（２−ヒドロキシメチル）−フェニル−（４1−フルオロフェニル）メタノールの調製
４５０ｍｌのＴＨＦにおいて９０ｇｒの４−フルオロブロモベンゼンおよび１３ｇｒのマグネシウムを用いて調製されたグリニャード溶液を、ＴＨＦ（６００ｍｌ）中に５−ブロモフタリド（１００ｇｒ）を含む懸濁液に、窒素雰囲気下、−１０〜０℃で、滴々添加した。添加が終了した後、反応混合物を同温で３時間攪拌し、温度を０℃以下に保ちながら、メタノール１００ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム（２５ｇｒ）を含むスラリーで処理した。１０℃で１時間維持した後、希塩酸（水１７５０ｍｌに濃塩酸２２０ｍｌ）で反応をクエンチングした。反応物を３０分間攪拌した後、相分離させた。水相を、トルエン１００ｍｌ×３で抽出した。混合した有機相を、飽和塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥させた。減圧下、６０℃以下で溶媒を除去し、式VIIIの化合物の粗生成物（２００ｇｒ）を得た。この化合物は、方法の次の工程に使用するのに好適である。
【００６３】
（ｂ）ベンゼンスルホン酸を触媒として用いた、式Ｉの１−（４−フルオロフェニル）−５−ブロモフタランの調製
上記工程（ａ）で得られた式VIIIの化合物の油性粗生成物（２００ｇｒ）を、１０００ｍｌのトルエンに溶解した。この溶液に１０ｇｒのベンゼンスルホン酸を添加し、加熱し還流した。反応で生成した水は、ディーン−スターク装置を用いて除去した。水の生成が終わると、反応物を室温まで冷却し、１０００ｍｌの水を加えた。３０分間の攪拌の後、有機相を分離し、水相をトルエン１００ｍｌ×３で抽出した。混合した有機相を、５％炭酸ナトリウム溶液２５０ｍｌ×２で洗浄した。最後に、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。トルエンを、減圧下、６０℃以下で除去し、式Ｉの化合物の粗生成物（１５０ｇｒ）を油状物として得た。
【００６４】
（ｃ）式IIの１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタランの調製
上記工程（ｂ）で得られた式Ｉの化合物（１５０ｇｒ）をＤＭＡｃ（３００ｍｌ）中に含む溶液に、新しく調製したシアン化銅（Ｉ）（７６ｇｒ）を添加した。得られた懸濁液を、１５０〜１６０℃にゆっくりと加熱し、４〜５時間その温度を維持した。反応物を４０〜５０℃に冷却した後、アンモニア水（２００ｍｌ、１０％ｗ／ｖ）を加え、３０分間攪拌した。不溶性の塩を濾過により除去した後、相分離させた。有機相を２００ｍｌの希アンモニア（１０％溶液）で洗浄した。混合した水相は、１００ｍｌのトルエンで抽出した。トルエン相を合わせ、溶媒を、減圧下、５０〜６０℃で蒸留により除去し、式IIのシアノ化合物の粗生成物（１２０ｇｒ）を半固体で得た。
【００６５】
（ｄ）再結晶法による、式IIの１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタランの精製
（ｉ）メタノールからの再結晶による精製
上記工程（ｃ）で得られた式IIの化合物の粗成生物（５０ｇｒ）を、１５０ｍｌの還流メタノールに溶解し、５ｇｒの炭で処理した。炭素を濾過した後、濾液を２０〜５０℃に冷却し、８〜１２時間維持した。固体の濾過と、湿った濾塊のメタノール２５ｍｌでの洗浄により、融点９７〜９８℃の白色結晶２５ｇｒを得た。ＨＰＬＣによる純度は９９％であった。
【００６６】
（ｅ）式IIIの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタランの調製
１０００ｍｌのＤＭＳＯに水酸化ナトリウム（パラフィン油中で５０〜５５％）２２ｇｒを含む攪拌された懸濁液に、２０〜２５℃で、ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）に１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタラン（１００ｇｒ）を含む溶液を、２〜３時間でゆっくりと添加した。１５〜２０分間維持した後、トルエン（１２０ｍｌ）に３−ジメチルアミノプロピルクロリド（５６ｇｒ）を含む溶液を、２５〜３０℃の温度に維持しながら、ゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を、この温度で３０分間維持し、５０ｍｌのメタノールを添加して分解した。反応混合物を、３０００ｍｌの水に注ぎ、１０００ｍｌのトルエンで抽出した。水相を５００ｍｌのトルエンで再び抽出した。混合したトルエン相を、水（５００ｍｌ）、続いて２０％酢酸水溶液１００ｍｌ×２で洗浄した。混合した酢酸水溶液相を、アンモニア水（２５％）で中和し、ｐＨ７〜７．５とした。ｐＨ調整後、５００ｍｌのイソプロピルエーテルを加え、１５分間攪拌した。イソプロピルエーテル相を分離し、水相をイソプロピルエーテル３００ｍｌ×２で抽出した。混合したイソプロピルエーテル相を、炭素（１０ｇｒ）で処理し、濾過した。濾液を、減圧下、４５℃以下で蒸留し、式IIIの化合物を、融点９５℃の淡黄色固体（１１８ｇｒ）として得た。ＨＰＬＣによる純度は９９％であった。
【００６７】
［実施例３］シタロプラムの調製
（ａ）式VIIIの４−ブロモ−（２−ヒドロキシメチル）−フェニル−（４1−フルオロフェニル）メタノールの調製
４５０ｍｌのＴＨＦにおいて９０ｇｒの４−フルオロブロモベンゼンおよび１３ｇｒのマグネシウムを用いて調製されたグリニャード溶液を、ＴＨＦ（６００ｍｌ）中に５−ブロモフタリド（１００ｇｒ）を含む懸濁液に、窒素雰囲気下、−１０〜０℃で、滴々添加した。添加が終了した後、反応混合物を同温で３時間攪拌し、温度を０℃以下に保ちながら、エタノール２００ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム（２５ｇｒ）を含むスラリーで処理した。１０℃で１時間維持した後、希塩酸（水１７５０ｍｌに濃塩酸２２０ｍｌ）で反応をクエンチングした。反応物を３０分間攪拌した後、相分離させた。水相を、トルエン１００ｍｌ×３で抽出した。混合した有機相を、飽和塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥させた。減圧下、６０℃以下で溶媒を除去し、式VIIIの化合物の粗生成物（２００ｇｒ）を得た。この化合物は、方法の次の工程に使用するのに好適である。
【００６８】
（ｂ）硫酸を触媒として用いた、式Ｉの１−（４−フルオロフェニル）−５−ブロモフタランの調製
実施例３（ａ）で得られた油性化合物の粗生成物（２００ｇｒ）を１０００ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液に１０ｇｒの濃硫酸を添加した。反応混合物を加熱、還流し、反応で生成した水を共沸による除去した。反応完了後、通常の操作により、式IIの化合物１５０ｇｒを油状物として得た。
【００６９】
（ｃ）式IIの１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタランの調製
上記工程（ｂ）で得られた式Ｉの化合物（１５０ｇｒ）をピリジン（１５０ｍｌ）中に含む溶液に、新しく調製したシアン化銅（Ｉ）（７６ｇｒ）を添加した。得られた懸濁液を、還流温度にまでゆっくりと加熱し、４〜５時間還流を維持した。反応物を４０〜５０℃に冷却した後、アンモニア水（２００ｍｌ、１０％ｗ／ｖ）を添加し、３０分間攪拌した。不溶性の塩を濾過により除去した後、相分離させた。有機相を２００ｍｌの希アンモニア（１０％溶液）で洗浄した。混合した水相を１０ｍｌのトルエンで抽出した。トルエン相を合わせ、減圧下、５０〜６０℃で溶媒を蒸留し、式IIのシアノ化合物の粗生成物（１２０ｇｒ）を半固形で得た。
【００７０】
（ｄ）再結晶法による、式IIの１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタランの精製
（ｉ）ＩＰＡ−ＤＭＦからの再結晶
上記工程（ｃ）で得られた式IIの化合物の粗成生物（１５０ｇｒ）を、１００ｍｌのＩＰＡ−ＤＭＦ（８０：２０）に５０〜６０℃で溶解し、５ｇｒの炭で処理した。炭を濾過した後、濾液を１０〜１５℃に冷却し、この温度で３〜４時間維持した。生成した固体を濾過し、湿った濾塊をＩＰＡ２０ｍｌで洗浄し、融点９７〜９８℃の白色結晶を得た。ＨＰＬＣによる純度は９８．５％であった。
【００７１】
（ｅ）式IIIの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタランの調製
ＤＭＳＯ（１０００ｍｌ）にカリウムブトキシド５９ｇｒを含む攪拌された溶液に、２０〜２５℃で、ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）に１−（４−フルオロフェニル）−５−シアノフタラン（１００ｇｒ）を含む溶液を、２〜３時間でゆっくりと添加した。１５〜２０分間維持した後、トルエン（１２０ｍｌ）に３−ジメチルアミノプロピルクロリド（５６ｇｒ）を含む溶液を、２５〜３０℃の温度に維持しながら、ゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を、この温度で３０分間維持し、５０ｍｌのメタノールを添加して分解した。反応混合物を、３０００ｍｌの水に注ぎ、１０００ｍｌのトルエンで抽出した。水相を５００ｍｌのトルエンで再び抽出した。混合したトルエン相を、水（５００ｍｌ）、続いて２０％酢酸水溶液１００ｍｌ×２で洗浄した。混合した酢酸水溶液相を、アンモニア水（２５％）で中和し、ｐＨ７〜７．５とした。ｐＨ調整後、５００ｍｌのイソプロピルエーテルを加え、１５分間攪拌した。イソプロピルエーテル相を分離し、水相をイソプロピルエーテル３００ｍｌ×２で抽出した。混合したイソプロピルエーテル相を、炭素（１０ｇｒ）で処理し、濾過した。濾液を、減圧下、４５℃以下で蒸留し、式IIIの化合物を、融点９５℃の淡黄色固体（１００ｇｒ）として得た。ＨＰＬＣによる純度は９９％であった。
【００７２】
［本発明の利点］
１．水素化アルミニウムリチウムを水素化ホウ素ナトリウムに代えることは、コスト面に非常に効果的であり、いかなる危険な特性もない。
２．式IIのシアノ化合物の単純な結晶化方法は、式Ｉの対応するブロモ誘導体の高真空蒸留を回避する。
３．結果物である式IIIの化合物が、高収率（８８％）および高純度（９９％）で生成される。
４．方法は、あらゆる商業規模にも適合し、環境上安全であり、経済的である。
【国際公開パンフレット】
2004529883.tif 000023
2004529883.tif 000024
2004529883.tif 000025
2004529883.tif 000026
2004529883.tif 000027
2004529883.tif 000028
2004529883.tif 000029
2004529883.tif 000030
2004529883.tif 000031
2004529883.tif 000032
2004529883.tif 000033
2004529883.tif 000034
2004529883.tif 000035
2004529883.tif 000036
2004529883.tif 000037
2004529883.tif 000038
2004529883.tif 000039
2004529883.tif 000040
2004529883.tif 000041
2004529883.tif 000042
2004529883.tif 000043
2004529883.tif 000044
2004529883.tif 000045
2004529883.tif 000046
2004529883.tif 000047
2004529883.tif 000048
【国際調査報告】
2004529883.tif 000049
2004529883.tif 000050