(57)【要約】本出願は、ヘテロアリール−フェニル置換化合物およびその誘導体、またはそれらの製薬上許容可能な塩もしくはプロドラッグの形態を説明し、それらはＸａ因子の阻害剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物、
【化１】
2004501913.tif 000086
またはそれらの立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩であって、
上記式中、
環Ｄ１は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンから選択され、かつ１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
環Ｄ２は、Ｅ（ＥはＯ、Ｓ、およびＮ−ＲＣから選択される）、炭素原子、および０〜３個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
環Ｄ３は、炭素原子および０〜３個の追加的なＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ３は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、およびＯＣＦ３から選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、およびＯＣＦ３から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、およびＯＣＦ３から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、およびＯＣＦ３から選択され、
Ｇは存在しないか、またはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐから選択され、
Ｇ１は存在しないか、または（ＣＲ３Ｒ３ａ）１〜５、（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２ＣＲ３＝ＣＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２Ｃ≡Ｃ（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、および（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗから選択され、ここで、ｕ＋ｗは、合計０、１、２、３、または４であり、ただしＧ１は、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
Ｇ２は、フェニル、ナフチル、または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓから選択された１〜３個のヘテロ原子とからなる５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｍは、イソオキサゾリン、ピラゾリン、イソチアゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、フェニル、または炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓから選択された１〜４個のヘテロ原子とからなる５〜６員の芳香族複素環であり、かつ−Ｚ−Ａ−Ｂで置換され、
Ｍは、また０〜２個のＲ１ａで置換され、
Ｚは、結合、−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＯ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＳ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＳ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＳ（Ｏ）２（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＳＯ２ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３ＳＯ２（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、および（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１から選択され、ここでｑ＋ｑ１は、合計０、１、または２であり、ただしＺは、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
Ｒ１ａは、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１ｂ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ｂ、ＮＣＨ２Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２Ｒ１ｃ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、ＮＲ３（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、およびＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ１ｄから選択され、ただしＲ１ａは、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し、
あるいは、２個のＲ１ａを隣接する原子に結合するとき、それらは結合する原子と一緒になって、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された０〜２個のヘテロ原子とからなる５〜７員の環を形成し、該環は、０〜２個のＲ４ｂで置換され、かつ０〜３個の二重結合を含み、
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＦ２）ｒＣＯ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｂ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｃ（＝ＮＲ２ｃ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２ｂ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜６炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１０員の複素環から選択され、ただしＲ１ｂは、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択され、
Ｒ１ｄは、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜１３炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１３員の複素環から選択され、ただしＲ１ｄは、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−Ｏ結合以外を形成し、
Ｒ２は、各出現時に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員の複素環系から選択され、
Ｒ２ａは、各出現時に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェネチル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員の複素環系から選択され、
Ｒ２ｂは、各出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員の複素環系から選択され、
Ｒ２ｃは、各出現時に、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員の複素環系から選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された０〜１個の追加的なヘテロ原子とを含む、０〜２個のＲ４ｂで置換された５または６員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形成し、
Ｒ３は、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ａは、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ｂは、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ｃは、各出現時に、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ｄは、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−フェニル、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｃから選択され、
Ａは、０〜２個のＲ４で置換されたＣ３〜１０炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲ４で置換された５〜１２員の複素環系から選択され、
Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され、ただしＺおよびＢは、Ａの異なる原子に結合し、
Ｘは、−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、−ＣＲ２（ＣＲ２Ｒ２ｂ）（ＣＨ２）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、−ＣＲ２（ＮＲ１ｃＲ２）−、ＣＲ２（ＯＲ２）−、−ＣＲ２（ＳＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＲ２Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され、
Ｙは、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜１０炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１２員の複素環系から選択され、
Ｒ４は、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、（ＣＨ２）ｒＦ、（ＣＨ２）ｒＣｌ、（ＣＨ２）ｒＢｒ、（ＣＨ２）ｒＩ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒ５）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒ−ＣＦ３、ＮＣＨ２Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２Ｒ１ｃ、Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択され、
Ｒ４ａは、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒ−ＣＦ３、（ＣＨ２）ｒ−Ｆ、（ＣＨ２）ｒ−Ｂｒ、（ＣＨ２）ｒ−Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＮ＝ＣＨＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択され、
Ｒ４ｂは、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ３、（ＣＨ２）ｒ−Ｆ、（ＣＨ２）ｒ−Ｃｌ、（ＣＨ２）ｒ−Ｂｒ、（ＣＨ２）ｒ−Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、（ＣＨ２）ｒＣＦ３、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ（＝ＮＯＲ３ｄ）、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲ６で置換されたフェニル、０〜２個のＲ６で置換されたナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され、
Ｒ６は、各出現時に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７は、各出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールメチルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシＣ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールカルボニルオキシＣ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ８は、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素に結合したとき、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された０〜２個の追加的なヘテロ原子とからなる５〜６員の複素環を形成し、
Ｒ９は、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され、
ｎは、各出現時に、０、１、２、および３から選択され、
ｍは、各出現時に、０、１、および２から選択され、
ｐは、各出現時に、０、１、および２から選択され、
ｒは、各出現時に、０、１、２、および３から選択され、
ｓは、各出現時に、０、１、および２から選択され、
ｔは、各出現時に、０、１、２、および３から選択されることを特徴とする化合物またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩。
【請求項２】
下記の式Ｉａ１〜Ｉｃ１で表わされる、請求項１に記載の化合物であって、
【化２】
2004501913.tif 000087
上記式中、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒｃから選択される）、炭素原子、および０〜２個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
環Ｄ３は、炭素原子および０〜３個の追加的なＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ３は１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３チオアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｇ１は存在しないか、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐから選択され、ただしＧ１−Ｍは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合以外を形成し、
Ｍは、
【化３】
2004501913.tif 000088
【化４】
2004501913.tif 000089
【化５】
2004501913.tif 000090
の群から選択され、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｊａは、ＮＨまたはＮＲ１ａであり、
Ｇ１は存在しないか、（ＣＲ３Ｒ３ａ）１〜３、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、および（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗから選択され、ここでｕ＋ｗは、合計０、１、または２であり、ただしＧ１は、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
Ａは、０〜２個のＲ４で置換された下記の、
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル
の炭素環系および複素環系の１種から選択され、
Ｘは、−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、−ＣＲ２（ＮＲ１ｃＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され、
Ｙは、０〜２個のＲ４ａで置換された下記の、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル
の炭素環系および複素環系の１種から選択され、
あるいは、Ｙは下記の
【化６】
2004501913.tif 000091
二環式ヘテロアリール環系から選択され、
Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択され、
Ｚは、結合、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択され、ただしＺは、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
Ｒ４は、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、ＣＦ３、ＮＣＨ２Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２Ｒ１ｃ、Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択され、
Ｒ４ａは、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ１またはＩｃ１で表わされる、請求項２に記載の化合物であって、
式中、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒｃから選択される）、炭素原子、および０〜２個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｍは、
【化７】
2004501913.tif 000092
の群から選択され、
Ｙは、０〜２個のＲ４ａで置換された下記の、
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、およびイソインダゾール
の炭素環系および複素環系の１種から選択され、
Ｚは、結合、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択され、ただしＺは、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
Ｒ４は、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択され、
Ｒ４ａは、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ２で表わされる請求項３に記載の化合物、
【化８】
2004501913.tif 000093
またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩であって、
上記式中、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒｃから選択される）、炭素原子、および０〜２個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｍは、
【化９】
2004501913.tif 000094
の群から選択され、
Ｇ１は存在しないか、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択され、ただしＧ１は、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成しないことを特徴とする、化合物またはその立体異性体または製薬上許容可能な塩。
【請求項５】
下記式の
【化１０】
2004501913.tif 000095
１種から選択される、請求項４に記載の化合物またはその立体異性体または製薬上許容可能な塩であって、
上記式中、
Ｇ１は存在せず、
Ａは、フェニル、ピペリジニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個のＲ４で置換され、
Ｂは、フェニル、ピロリジノ、Ｎ−ピロリジノ−カルボニル、モルホリノ、Ｎ−モルホリノ−カルボニル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、およびベンゾイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ４ａで置換され、
Ｒ２は、各出現時に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択され、
Ｒ２ａは、各出現時に、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、０〜２個のＲ４ｂで置換されたピロリジンまたは０〜２個のＲ４ｂで置換されたピペリジンを形成し、
Ｒ４は、各出現時に、ＯＨ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＦ３、および（ＣＦ２）ＣＦ３から選択され、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、および１−ＣＦ３−テトラゾール−２−イルから選択され、
Ｒ４ｂは、各出現時に、Ｈ、ＣＨ３、およびＯＨから選択され、
Ｒ５は、各出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
ｒは、各出現時に、０、１、および２から選択されることを特徴とする化合物またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、
Ａが、フェニル、ピペリジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メチルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択され、
Ｂが、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−ピロリジニルメチル）フェニル、１−メチル−２−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、２−（ジメチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（メチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロブチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロペンチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジニル）メチル）フェニル、および２−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フェニルの群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項７】
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−１’，３’，４’−トリアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−１’，３’，４’−トリアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−１’，３’，４’−トリアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−３’，４’−チアジアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−３’，４’−チアジアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−３’，４’−チアジアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−３’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−３’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−３’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−４’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−４’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−４’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛２’−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−２’−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、および
１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−２’−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
の群から選択される請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項８】
製薬上許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、もしくは７に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩の形態を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
血栓塞栓性障害を治療または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、もしくは７に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩の形態を必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
治療で使用することを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１１】
血栓塞栓性障害の治療用薬剤の製造に用いることを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、特にＸａ因子の阻害剤であるヘテロアリール−フェニル置換化合物およびその誘導体、それらを含有する医薬組成物、並びに血栓塞栓性障害を治療および予防するための抗凝血剤としてそれらを使用する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
活性化されたＸａ因子の主要な実質的役割は、プロトロンビンの限定されたタンパク質分解によるトロンビンの生成であり、これは、血液凝固の最終共通経路において内因性および外因性の活性化機序に関連する中心的位置を支えている。フィブリン凝塊を生成するための経路における、前駆体からの最終セリンプロテアーゼであるトロンビンの生成は、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ２＋およびリン脂質）の形成によって増幅される。Ｘａ因子１分子は、トロンビン分子１３８個を生成できると計算されることから（Ｅｌｏｄｉ，Ｓ．、Ｖａｒａｄｉ，Ｋ．：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ−ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｘ：Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．、１９７９、１５、ｐ．６１７〜６２９）、血液凝固システムの妨害には、トロンビンの不活性化よりもＸａ因子の阻害がより効率が良いと考えられる。
【０００３】
したがって、血栓塞栓性障害を治療するための潜在的に価値のある治療剤として、有効で特効性のＸａ因子の阻害剤が求められている。このため、新たなＸａ因子阻害剤を発見することが望ましい。
【０００４】
（発明の概要）
したがって、本発明の１つの目的は、Ｘａ因子阻害剤として有用である新規なヘテロアリール−フェニル置換化合物およびその誘導体、またはそれらの製薬上許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的は、製薬上許容可能な担体、および治療上有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物、またはその製薬上許容可能な塩もしくはプロドラッグ体を含む医薬組成物を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、血栓塞栓性障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物、またはその製薬上許容可能な塩もしくはプロドラッグ体を投与することを含む方法を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、治療で用いる新規なヘテロアリール−フェニル置換化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、血栓塞栓性障害治療用の薬剤を製造するための新規なヘテロアリール−フェニル置換化合物の使用を提供することである。
【０００９】
これらおよびその他の目的は、以下の詳細な説明で明らかになるであろうが、特許請求の範囲に記載のヘテロアリール−フェニル置換化合物およびその誘導体、またはそれらの製薬上許容可能な塩もしくはプロドラッグ体は有効なＸａ因子阻害剤であるということが、本発明者らの発見によって達成された。
【００１０】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
［１］　したがって、第１の実施態様において、本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃで表わされる新規な化合物、
【００１１】
【化１１】
2004501913.tif 000002
【００１２】
またはそれらの立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩であって、
上記式中、
環Ｄ１は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンから選択され、かつ１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−ＲＣから選択される）、炭素原子、および０〜３個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
環Ｄ３は、炭素原子および０〜３個の追加的なＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ３は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、およびＯＣＦ３から選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、およびＯＣＦ３から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、およびＯＣＦ３から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、およびＯＣＦ３から選択され、
【００１３】
Ｇは存在しないか、またはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐから選択され、
Ｇ１は存在しないか、または（ＣＲ３Ｒ３ａ）１〜５、（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２ＣＲ３＝ＣＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２Ｃ≡Ｃ（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、および（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗから選択され、ここでｕ＋ｗは、合計０、１、２、３、または４であり、ただしＧ１は、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
Ｇ２は、フェニル、ナフチル、または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓから選択された１〜３個のヘテロ原子とからなる５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｍは、イソオキサゾリン、ピラゾリン、イソチアゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、フェニル、または炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓから選択された１〜４個のヘテロ原子とからなる５〜６員の芳香族複素環であり、かつ−Ｚ−Ａ−Ｂで置換され、
Ｍは、また０〜２個のＲ１ａで置換され、
Ｚは、結合、−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＯ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＳ（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＳ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＳ（Ｏ）２（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＳＯ２ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３ＳＯ２（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１、および（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１から選択され、ここでｑ＋ｑ１は、合計０、１、または２であり、ただしＺは、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
【００１４】
Ｒ１ａは、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１ｂ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ｂ、ＮＣＨ２Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２Ｒ１ｃ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、ＮＲ３（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１ｄ、およびＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ１ｄから選択され、ただしＲ１ａは、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し、
あるいは、２個のＲ１ａを隣接する原子に結合するとき、それらが結合する原子と一緒になって、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された０〜２個のヘテロ原子とからなる５〜７員の環を形成し、この環は、０〜２個のＲ４ｂで置換され、かつ０〜３個の二重結合を含み、
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＦ２）ｒＣＯ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｂ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｃ（＝ＮＲ２ｃ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２ｂ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜６炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１０員の複素環から選択され、ただしＲ１ｂは、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択され、
Ｒ１ｄは、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜１３炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１３員の複素環から選択され、ただしＲ１ｄは、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−Ｏ結合以外を形成し、
【００１５】
Ｒ２は、各出現時に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員の複素環系から選択され、
Ｒ２ａは、各出現時に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェネチル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員の複素環系から選択され、
Ｒ２ｂは、各出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員の複素環系から選択され、
Ｒ２ｃは、各出現時に、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員の複素環系から選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された０〜１個の追加的なヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲ４ｂで置換された５または６員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形成し、
Ｒ３は、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ａは、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ｂは、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ｃは、各出現時に、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ｄは、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−フェニル、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｃから選択され、
【００１６】
Ａは、０〜２個のＲ４で置換されたＣ３〜１０炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲ４で置換された５〜１２員の複素環系から選択され、
Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され、ただしＺおよびＢを、Ａの異なる原子に結合し、
Ｘは、−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、−ＣＲ２（ＣＲ２Ｒ２ｂ）（ＣＨ２）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、−ＣＲ２（ＮＲ１ｃＲ２）−、ＣＲ２（ＯＲ２）−、−ＣＲ２（ＳＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＲ２Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され、
Ｙは、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜１０炭素環残基、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１２員の複素環系から選択され、
Ｒ４は、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、（ＣＨ２）ｒＦ、（ＣＨ２）ｒＣｌ、（ＣＨ２）ｒＢｒ、（ＣＨ２）ｒＩ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒ５）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒ−ＣＦ３、ＮＣＨ２Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２Ｒ１ｃ、Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択され、
Ｒ４ａは、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒ−ＣＦ３、（ＣＨ２）ｒ−Ｆ、（ＣＨ２）ｒ−Ｂｒ、（ＣＨ２）ｒ−Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＮ＝ＣＨＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択され、
Ｒ４ｂは、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ３、（ＣＨ２）ｒ−Ｆ、（ＣＨ２）ｒ−Ｃｌ、（ＣＨ２）ｒ−Ｂｒ、（ＣＨ２）ｒ−Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、（ＣＨ２）ｒＣＦ３、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
【００１７】
Ｒ５は、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ（＝ＮＯＲ３ｄ）、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲ６で置換されたフェニル、０〜２個のＲ６で置換されたナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され、
Ｒ６は、各出現時に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７は、各出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールメチルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシＣ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールカルボニルオキシＣ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ８は、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素に結合したときに、一緒になって、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された０〜２個の追加的なヘテロ原子とからなる５〜６員の複素環を形成し、
Ｒ９は、各出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され、
ｎは、各出現時に、０、１、２、および３から選択され、
ｍは、各出現時に、０、１、および２から選択され、
ｐは、各出現時に、０、１、および２から選択され、
ｒは、各出現時に、０、１、２、および３から選択され、
ｓは、各出現時に、０、１、および２から選択され、
ｔは、各出現時に、０、１、２、および３から選択される化合物またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩を提供する。
【００１８】
［２］　好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉａ１〜Ｉｃ１で表わされる新規な化合物であって、
【００１９】
【化１２】
2004501913.tif 000003
【００２０】
上記式中、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒｃから選択される）、炭素原子、および０〜２個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
環Ｄ３は、炭素原子および０〜３個の追加的なＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ３は１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３チオアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｇ１は存在しないか、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐから選択され、ただしＧ１−Ｍは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合以外を形成し、
Ｍは、
【００２１】
【化１３】
2004501913.tif 000004
【００２２】
【化１４】
2004501913.tif 000005
【００２３】
【化１５】
2004501913.tif 000006
【００２４】
の群から選択され、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｊａは、ＮＨまたはＮＲ１ａであり、
Ｇ１は存在しないか、（ＣＲ３Ｒ３ａ）１〜３、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、および（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗから選択され、ここでｕ＋ｗは、合計０、１、または２であり、ただしＧ１は、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
Ａは、０〜２個のＲ４で置換された下記の
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル
の炭素環系および複素環系の１種から選択され、
Ｘは、−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、−ＣＲ２（ＮＲ１ｃＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され、
Ｙは、０〜２個のＲ４ａで置換された下記の
【００２５】
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル
の炭素環系および複素環系の１種から選択され、
あるいはＹは、下記の
【００２６】
【化１６】
2004501913.tif 000007
【００２７】
二環式ヘテロアリール環系から選択され、
Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択され、
Ｚは、結合、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択され、ただしＺは、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
Ｒ４は、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、ＣＦ３、ＮＣＨ２Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２Ｒ１ｃ、Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択され、
Ｒ４ａは、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択される化合物を提供する。
【００２８】
［３］　別の好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉｂ１またはＩｃ１で表わされる新規の化合物であって、
式中、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒｃから選択される）、炭素原子、および０〜２個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｍは、
【００２９】
【化１７】
2004501913.tif 000008
【００３０】
の群から選択され、
Ｙは、０〜２個のＲ４ａで置換された下記の
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、およびイソインダゾール
の炭素環系および複素環系の１種から選択され、
Ｚは、結合、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択され、ただしＺは、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず、
Ｒ４は、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択され、
Ｒ４ａは、各出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、および炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなり、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の複素環から選択される化合物を提供する。
【００３１】
［４］　別の好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉｂ２で表わされる新規な化合物、
【００３２】
【化１８】
2004501913.tif 000009
【００３３】
またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩であって、
上記式中、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒｃから選択される）、炭素原子、および０〜２個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｍは、
【００３４】
【化１９】
2004501913.tif 000010
【００３５】
の群から選択され、
Ｇ１は存在しないか、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択され、ただしＧ１は、結合するいずれの基ともＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成しない化合物またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩を提供する。
【００３６】
［５］　別の好ましい実施態様において、本発明は下記式の、
【００３７】
【化２０】
2004501913.tif 000011
【００３８】
１種から選択される新規な化合物、またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩であって、
上記式中、
Ｇ１は存在せず、
Ａは、フェニル、ピペリジニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個のＲ４で置換され、
Ｂは、フェニル、ピロリジノ、Ｎ−ピロリジノ−カルボニル、モルホリノ、Ｎ−モルホリノ−カルボニル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、およびベンゾイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ４ａで置換され、
Ｒ２は、各出現時に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択され、
Ｒ２ａは、各出現時に、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、０〜２個のＲ４ｂで置換されたピロリジンまたは０〜２個のＲ４ｂで置換されたピペリジンを形成し、
Ｒ４は、各出現時に、ＯＨ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＦ３、および（ＣＦ２）ＣＦ３から選択され、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、および１−ＣＦ３−テトラゾール−２−イルから選択され、
Ｒ４ｂは、各出現時に、Ｈ、ＣＨ３、およびＯＨから選択され、
Ｒ５は、各出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
ｒは、各出現時に、０、１、および２から選択される化合物またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩を提供する。
【００３９】
［６］　別の好ましい実施態様において、本発明は新規な化合物であって、
Ａが、フェニル、ピペリジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メチルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択され、
Ｂが、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−ピロリジニルメチル）フェニル、１−メチル−２−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、２−（ジメチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（メチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロブチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロペンチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジニル）メチル）フェニル、および２−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フェニルの群から選択される化合物を提供する。
【００４０】
［７］　別の好ましい実施態様において、本発明は、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
【００４１】
１−［３−（２’−アミノ−１’，３’，４’−トリアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−１’，３’，４’−トリアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−１’，３’，４’−トリアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−３’，４’−チアジアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−３’，４’−チアジアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（２’−アミノ−３’，４’−チアジアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
【００４２】
１−［３−（ピリド−３’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−３’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−３’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−４’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−４’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（ピリド−４’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛２’−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−２’−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、および
１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−２’−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの群から選択される新規な化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉａ１〜Ｉｃ１で表わされる新規な化合物であって、
【００４４】
【化２１】
2004501913.tif 000012
【００４５】
上記式中、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒｃから選択される）、炭素原子、および０〜２個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
環Ｄ３は、炭素原子および０〜３個の追加的なＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ３は１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３チオアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｇ１は存在しないか、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐから選択され、ただしＧ１−Ｍは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合以外を形成する化合物を提供する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ１またはＩｃ１で表わされる新規な化合物であって、
式中、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒｃから選択される）、炭素原子、および０〜２個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される化合物を提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ２で表わされる新規な化合物、
【００４８】
【化２２】
2004501913.tif 000013
【００４９】
またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩であって、
式中、
環Ｄ２は、Ｅ（Ｅは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒｃから選択される）、炭素原子、および０〜２個のＮ原子を含む５員の複素芳香族環系であり、かつ環Ｄ２は、１個のＲａおよび０〜１個のＲｂで置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は下記式の、
【００５１】
【化２３】
2004501913.tif 000014
【００５２】
【化２４】
2004501913.tif 000015
【００５３】
【化２５】
2004501913.tif 000016
【００５４】
【化２６】
2004501913.tif 000017
【００５５】
１つから選択される新規な化合物またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩を提供する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は下記式の、
【００５７】
【化２７】
2004501913.tif 000018
【００５８】
【化２８】
2004501913.tif 000019
【００５９】
１つから選択される新規な化合物またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩を提供する。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は下記式の、
【００６１】
【化２９】
2004501913.tif 000020
【００６２】
１つから選択される新規な化合物またはその立体異性体もしくは製薬上許容可能な塩を提供する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は新規な化合物であって、ここでＭは下記の、
【００６４】
【化３０】
2004501913.tif 000021
【００６５】
【化３１】
2004501913.tif 000022
【００６６】
【化３２】
2004501913.tif 000023
【００６７】
【化３３】
2004501913.tif 000024
【００６８】
群から選択され、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｊａは、ＮＨまたはＮＲ１ａである化合物を提供する。
【００６９】
別の実施態様において、本発明は、Ｍが下記の、
【００７０】
【化３４】
2004501913.tif 000025
【００７１】
群から選択される新規な化合物を提供する。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、Ｍが下記の、
【００７３】
【化３５】
2004501913.tif 000026
【００７４】
群から選択される新規な化合物を提供する。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、Ａが０〜２個のＲ４で置換された下記の
【００７６】
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル
の炭素環系および複素環系の１種から選択される新規な化合物を提供する。
【００７７】
別の実施態様において、本発明は、Ａがフェニル、ピペリジニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個のＲ４で置換される新規な化合物を提供する。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は、Ａが、フェニル、ピペリジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メチルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択される新規な化合物を提供する。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、新規な化合物であって、
Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され、ただしＺおよびＢを、Ａの異なる原子に結合し、
Ｘは、−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、−ＣＲ２（ＮＲ１ｃＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され、
Ｙは、０〜２個のＲ４ａで置換された下記の
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル
の炭素環系および複素環系の１種から選択され、
あるいは、Ｙは、下記の
【００８０】
【化３６】
2004501913.tif 000027
【００８１】
二環式ヘテロアリール環系から選択され、
Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される化合物を提供する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、新規な化合物であって、
Ｙが、０〜２個のＲ４ａで置換された下記の
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、およびイソインダゾール
の炭素環系および複素環系の１種から選択される化合物を提供する。
【００８３】
別の実施態様において、本発明は、Ｂが、フェニル、ピロリジノ、Ｎ−ピロリジノ−カルボニル、モルホリノ、Ｎ−モルホリノ−カルボニル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、およびベンゾイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ４ａで置換される新規な化合物を提供する。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は、新規な化合物であって、Ｂが、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−ピロリジニルメチル）フェニル、１−メチル−２−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、２−（ジメチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（メチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロブチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロペンチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジニル）メチル）フェニル、および２−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フェニルの群から選択される化合物を提供する。
【００８５】
別の実施態様において、本発明は、製薬上許容可能な担体および治療上有効な量の本発明の化合物、またはその製薬上許容可能な塩の形態を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００８６】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害を治療または予防する新規の方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物、またはその製薬上許容可能な塩の形態を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
別の実施態様において、本発明は、治療で使用する上記の本発明の化合物を提供する。
【００８８】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害治療用の薬剤を製造するための上記本発明の使用を提供する。
【００８９】
（定義）
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有することがある。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物を、光学活性形またはラセミ形として単離することができる。ラセミ形の分割、または光学活性な出発材料からの合成などによって光学活性形を調製する方法は、当該技術分野においては周知なことである。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物に存在してもよく、本発明ではこのような安定な異性体の全てが企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、かつ、それらを異性体の混合物または個々の異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体形が具体的に示されない限り、全てのキラル形、ジアステレオマー形、ラセミ形、および全ての幾何異性体形の構造が意図される。本発明の化合物を調製するために用いられる方法およびそれらの方法で製造される中間体は全て、本発明の一部と見なされる。示したまたは記載した化合物の互変異性体も全て、本発明の一部と見なされる。
【００９０】
本明細書で用いるとき、「置換された」という用語は、指定された原子上の１個以上の水素が、指示された基から選択されて置き換えられることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、その置換が安定な化合物をもたらすものとする。置換基がケトの場合（すなわち、＝Ｏ）、原子上の２個の水素原子が置き換わる。ケト置換基は芳香族の部位上には存在しない。
【００９１】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図している。同位体には、同一の原子番号で異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例としては、水素の同位体には三重水素および重水素を含むが、これらに限定されるものではない。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００９２】
化合物の任意の構成要素または式において、任意の変数（例えば、Ｒ６）が２回以上現れる場合、各出現時の変数の定義は、他の全ての出現時の定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲ６で置換されていると示されていれば、前記の基は２個までのＲ６の基で任意に置換されていてもよく、かつ、各出現時のＲ６は、Ｒ６の定義から独立的に選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ可能である。
【００９３】
置換基との結合が、環内の２個の原子を連結する結合と交差して示されるとき、このような置換基は環上の任意の原子と結合できる。ある置換基が、所定の式の化合物の残部とその置換基が結合する原子を指示せずに列挙されているときには、このような置換基は、その置換基中の任意の原子を介して結合できる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ可能である。
【００９４】
本明細書で用いるとき、「アルキル」とは、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれることを意図している。Ｃ１〜１０アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０のアルキル基が含まれることを意図している。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「ハロアルキル」とは、特定の炭素原子数を有し、１個以上のハロゲンで置換された分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれることを意図している（例えば、ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である−ＣｖＦｗ）。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「アルコキシ」とは、酸素の橋かけを介して結合する指示された炭素原子数からなる、上記に定義したアルキル基を表す。Ｃ１〜１０アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０のアルコキシ基を含むことを意図している。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルなどの飽和環基を含むことを意図している。Ｃ３〜７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７のシクロアルキル基を含むことを意図している。「アルケニル」とは、エテニル、プロペニルなど、直鎖または分枝鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在する１個以上の炭素−炭素不飽和結合を含むことを意図している。Ｃ２〜１０アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０のアルケニル基を含むことを意図している。「アルキニル」とは、エチニル、プロピニルなど、直鎖または分枝鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在する１個以上の炭素−炭素三重結合を含むことを意図している。Ｃ２〜１０アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０のアルキニル基を含むことを意図している。
【００９５】
本明細書で用いるとき、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し、「対イオン」は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの小さく、負に荷電したイオン種を表すのに用いられる。
【００９６】
本明細書で用いるとき、「炭素環」または「炭素環残基」とは、任意の安定な３、４、５、６もしくは７員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員の二環式もしくは三環式を意味することを意図し、それらのいずれかが飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよい。このような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３，３，０］ビシクロオクタン、［４，３，０］ビシクロノナン、［４，４，０］ビシクロデカン、［２，２，２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
本明細書で用いるとき、「複素環」または「複素環系」という用語は、安定な５、６、もしくは７員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、もしくは１０員の二環式複素環を意味することを意図し、これらは飽和、部分不飽和、または不飽和（芳香族）であり、かつ炭素原子、並びにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子からなり、上記に定義した任意の複素環をベンゼン環に縮合した任意の二環式基を含んでいる。窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい。複素環を、任意のヘテロ原子または炭素原子でのその側基に結合してもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書に記載の複素環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されてもよい。複素環内の窒素は、任意に四級化されてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の合計数は、１以下が好ましい。本明細書で用いるとき、「芳香族複素環系」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子、並びにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１、２、３または４個のヘテロ原子からなる、安定な５、６、もしくは７員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、もしくは１０員の二環式複素環式芳香族環を意味することを意図している。芳香族複素環内のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることに注意すること。
【００９８】
複素環の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、上記の複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００９９】
「製薬上許容可能な」という語句が、本明細書で用いられており、これは妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなく、適当な利益／危険比に対応する、ヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適した化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。
【０１００】
本明細書で用いるとき、「製薬上許容可能な塩」とは、親化合物が、その酸性または塩基性塩を作製することにより形を変えられるといった、開示した化合物の誘導体を指す。製薬上許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、それらに限定されるものではない。製薬上許容可能な塩には、例えば、無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の一般的な無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような一般的な無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩を含んでいる。
【０１０１】
本発明の製薬上許容可能な塩を、慣例な化学的方法により塩基性または酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。一般的にこのような塩を、水もしくは有機溶媒、または両者の混合物中；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましいが、この中で、遊離の酸または塩基形のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製できる。適した塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８で見出され、その開示を参考文献として本明細書に組み込んだ。
【０１０２】
プロドラッグは、薬剤の多くの所望の品質（例えば、溶解度、生物学的利用率、製造など）を向上させることが公知であるため、本発明の化合物をプロドラッグの形態で送達してもよい。したがって、本発明には、本発明の特許請求の範囲に記載された化合物のプロドラッグ、それらを送達する方法、およびそれらを含有する組成物が含まれることを意図している。「プロドラッグ」とは、プロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに、インビボで本発明の活性な親薬剤を放出する共有結合した坦体を含むことを意図している。本発明のプロドラッグは、修飾が型通りの操作またはインビボのどちらかで切断されて親化合物になるといった方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、水酸基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が任意の基に結合した本発明の化合物を含み、本発明のプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに切断され、それぞれ、遊離の水酸基、遊離のアミノ基、または遊離のスルフヒドリル基を生成する。プロドラッグの例には、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１０３】
「安定化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療上の薬品への調合に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意味する。
【０１０４】
「置換された」とは、「置換された」を用いる表現で指定された原子上の１個以上の水素が、指示された１種以上の基から選択されて置き換えられることを表すのを意図しているが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、その置換が安定な化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）基の場合、原子上の２個の水素原子が置き換わる。
【０１０５】
「治療上有効な量」とは、Ｘａ因子を阻害するために有効な本発明の化合物の量、または特許請求の範囲に記載された化合物の併用物の量を含むことを意図している。化合物の併用は、相乗作用的併用が好ましい。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．、１９８４、２２、ｐ．２７〜５５に述べられているように、併用投与したときの化合物の効果（この場合は、Ｘａ因子の阻害）が、単一薬剤として単独で投与したときの化合物の相加効果より勝っている場合に相乗作用が生ずる。通常、相乗作用の効果は、次善の化合物濃度で最も明確に表わされる。低い細胞毒性、増加した抗ウイルス作用、またはその他のいくつかの有益な併用効果という点で、相乗作用を個々の成分と比べることができる。
【０１０６】
（合成）
本発明の化合物を、有機合成の当該技術分野における当業者には公知の多くの方法で調製することができる。以下に記載した方法、もしくは有機合成化学の当該技術分野における当業者には公知の合成法と一緒に用いた方法を使用し、または当該技術分野における当業者に理解されるようなそれらの変形形態によって、本発明の化合物を合成することができる。好ましい方法には、以下に記載される方法が含まれるが、これらに限定されるものではない。使用される試薬および材料にふさわしく、もたらされる転位に対して適した溶媒中で反応を行う。分子上に存在する官能価が計画した転位と一致していなければならないことを、有機合成の当該技術分野における当業者は理解するであろう。これには、本発明の所望の化合物を得るために合成ステップの順序を変更するか、１つの特定のプロセススキームを別のスキームに先だって選択するという判断を必要とすることがある。本発明で記載された化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択が、当該分野の合成ルートの計画における考慮すべき主要な別の事柄であることも理解されるであろう。訓練を積んだ開業医に対して多くの選択肢を記載している権威ある文献は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１」である。本明細書に引用される全ての参考文献は、それら全部を、参考文献として本明細書に組み込んだ。
【０１０７】
【化３７】
2004501913.tif 000028
【０１０８】
スキーム１で示された複素環系（Ｇ−Ｄは−ＣＮまたはハロであることが可能）を、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９８／２８２８２、ＷＯ９８／５７９３４およびＷＯ９９／３２４５４で示されたスキームに従って調製することができる。スキーム１および以下のスキームにおいて、−Ｇ−Ｄは、リンカーＧもしくはこの部分の前駆体に結合した環Ｄ１、Ｄ２、またはＤ３を表す。
【０１０９】
スキーム２で概略を示したように、Ｇ−Ｄがシアノ基である本発明の化合物を操作して、チアジアゾール、オキサジアゾール、アミノオキサジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびトリアゾロンをもたらすことができる。
【０１１０】
【化３８】
2004501913.tif 000029
【０１１１】
本発明に含まれる他の複素環を、スキーム３で示した方法によって得ることもできる。
【０１１２】
【化３９】
2004501913.tif 000030
【０１１３】
【化４０】
2004501913.tif 000031
【０１１４】
スキーム４に含まれる化合物の種々の類似体を、スキーム１〜３およびＷＯ０１／０５７８４で概略を示した方法に従って作製することができる。
【０１１５】
環Ｄがピリジル、ピリミジル、ピリダジンまたはその他の複素環系である本発明の化合物を、スキーム５で示した容易に入手できるブロモフェニル前駆体からスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）および／またはスチレ（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング法によって調製することもできる。
【０１１６】
【化４１】
2004501913.tif 000032
【０１１７】
さらに、本発明の他の化合物を、スキーム６で概略を示した方法に従って、当該技術分野における当業者によって調製することもできる。
【０１１８】
【化４２】
2004501913.tif 000033
【０１１９】
スキーム６で調製した化合物を、他の５員複素環コア系または他のリンカーＧ１を有する同様の類似体を調製するために使用することができる。次にこれらを、本発明の化合物を得るための前述のスキームで示した方法によってさらに合成することができる。
【０１２０】
他の炭素ベースの複素環またはアリールコア系については上述の方法を適用するが、スキーム７で概略を示した方法によってさらに変更することができる。
【０１２１】
【化４３】
2004501913.tif 000034
【０１２２】
スキーム７で示した合成法を、他の炭素ベースの複素環またはアリール環のために採用することができる。上記に加えて、本発明の他の化合物を、スキーム８で概略を示した方法によって調製することもできる。
【０１２３】
【化４４】
2004501913.tif 000035
【０１２４】
あるいは、本発明の化合物を、スキーム９で概略を示した方法によって調製することもできる。
【０１２５】
【化４５】
2004501913.tif 000036
【０１２６】
スキーム９で適用した合成方法を、他の複素環またはアリール系全てに適用することもできる。いずれの場合およびスキームにおいて、Ｘ（またはＤ−Ｇ−）がハロゲンまたはシアノ基である中間体ならば、順にこれらを、本発明に含まれる複素環系に操作することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、環Ｍに直接またはＺを介して結合した「Ａ−Ｂ」基を有する。環Ｍおよび「Ａ−Ｂ」部分のいくつかの調製は、ＷＯ９７／２３２１２、ＷＯ９７／３０９７１、ＷＯ９７／３８９８４、ＷＯ９８／０１４２８、ＷＯ９８／０６６９４、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９８／２８２８２、ＷＯ９８／５７９３４、ＷＯ９８／５７９３７、およびＷＯ９８／５７９５１で記載されている同様の方法に従うことができ、その内容を本明細書に参考文献として組み込んだ。
【０１２８】
（有用性）
本発明の化合物は、哺乳動物における血栓塞栓性障害の治療および予防用の抗凝血剤として有用である。本明細書で用いるとき、「血栓塞栓性障害」という用語には、動脈もしくは静脈の心臓血管性または脳血管性血栓塞栓性障害が含まれ、例えば、不安定狭心症、初回または再発の心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、静脈性血栓症、深静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、並びに肺塞栓症が含まれる。本発明の化合物の抗凝血性効果は、Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によると考えられる。
【０１２９】
Ｘａ因子の阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、精製されたヒトのＸａ因子および合成基質を用いて測定した。Ｘａ因子による発色基質（ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）Ｓ２２２２（Ｋａｂｉ Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＯＨ）の加水分解率を、本発明の化合物の存在下および非存在下で測定した。基質の加水分解はｐＮＡの遊離をもたらし、これを４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することによって分光光度法でモニターした。阻害剤の存在下、４０５ｎｍにおける吸光度の変化の割合が低下することは、酵素の阻害を示している。この分析の結果を、阻害定数Ｋｉとして表す。
【０１３０】
Ｘａ因子の測定を、０．２０ＭのＮａＣｌ、および０．５％のＰＥＧ８０００を含有するｐＨ７．５の０．１０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。基質加水分解のミカエリス定数Ｋｍを、ラインウェーバー（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ）およびバーク（Ｂｕｒｋ）法を用いて２５℃で測定した。Ｋｉの値を、ヒトＸａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ、ＩＮ）０．２〜０．５ｎＭを、阻害剤の存在下、基質（０．２０ｍＭ〜１ｍＭ）と反応させることによって測定した。反応を３０分間行い、その速度（時間に対する吸光度変化の割合）を２５〜３０分間の時間枠で測定した。次の関係を用い、Ｋｉ値を算出した。
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））
式中、
ｖｏは、阻害剤が存在しない対照の速度であり；
ｖｓは、阻害剤の存在下の速度であり；
Ｉは、阻害剤の濃度であり；
Ｋｉは、酵素（阻害剤複合体）の解離定数であり；
Ｓは、基質の濃度であり；
Ｋｍは、ミカエリス定数である。
【０１３１】
上述の方法を用い、本発明の内の一部の化合物が、１０μＭ以下のＫｉを示すことが分かり、それによって有効なＸａ阻害剤としての本発明の化合物の有用性を確認した。
【０１３２】
上記の分析で試験された化合物が、１０μＭ以下のＫｉを示す場合、それらを活性であると見なす。本発明の好ましい化合物は、１μＭ以下のＫｉを有する。本発明のより好ましい化合物は、０．１μＭ以下のＫｉを有する。本発明のさらにより好ましい化合物は、０．０１μＭ以下のＫｉを有する。本発明の一層より好ましい化合物は、０．００１μＭ以下のＫｉを有する。
【０１３３】
本発明の化合物の抗血栓性効果を、ウサギの動静脈（ＡＶ）シャント血栓モデルで立証することができる。このモデルでは、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ 筋肉内）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ 筋肉内）の混合物で麻酔をかけた体重２〜３ｋｇのウサギを用いる。生理食塩水で満たされたＡＶシャント装置を、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に連結する。ＡＶシャント装置は、一本の絹糸を含んだ６ｃｍの一本のタイゴンチューブからなる。血液は、ＡＶシャントを経由して大腿動脈から大腿静脈に流れる。流れる血液が絹糸に曝されると、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、シャントを外し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。試験薬剤またはビヒクルを、ＡＶシャントを開く前に投与する（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。それぞれの治療群に対し、血栓形成の阻害率を測定する。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害をもたらす用量）は、直線回帰によって見積もられる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、セリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリクレインおよびプラスミンの阻害剤としても有用である。それらの阻害作用のために、これらの化合物は、前記種類の酵素によって触媒作用を及ぼされる生理学的反応、血液凝固および炎症の予防または治療に用いるのに適応される。具体的には、心筋梗塞などの高まったトロンビン活性に起因する疾患を治療するための薬剤として、並びに診断目的および他の商業目的用の血漿への血液処理における抗凝血剤として用いられる試薬としての有用性を、該化合物は有する。
【０１３５】
本発明の一部の化合物は、精製系内のトロンビンによる小分子基質の開裂を阻害する能力により、セリンプロテアーゼのトロンビンに直接作用する阻害剤であることが示された。インビトロにおける阻害定数は、Ｋｅｔｔｎｅｒ他によるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、２６５、ｐ．１８２８９〜１８２９７で述べられている方法によって測定され、参考文献として本明細書に組み込んだ。これらの分析において、発色基質Ｓ２２３８（Ｈｅｌｅｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｅａｕｍｏｎｔ、ＴＸ）のトロンビンが介在する加水分解を、分光光度法でモニターした。分析混合物への阻害剤の添加は、吸光度の減少をもたらし、トロンビン阻害を示す。ｐＨ７．５の０．１０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、０．２０ＭのＮａＣｌ、および０．５％のＰＥＧ６０００に溶かした０．２ｎＭの濃度のヒトトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ、ＩＮ）を、０．２０から０．０２ｍＭに及ぶ様々な基質濃度でインキュベートした。２５から３０分間のインキュベーションの後、基質の加水分解に起因する４０５ｎｍでの吸光度の増加率をモニターすることによってトロンビン活性を分析した。阻害定数を、ラインウェーバーおよびバークの標準的方法を用い、基質濃度の関数として反応速度の逆数プロットから誘導した。上述の方法を用い、本発明の一部の化合物を評価し、１０μｍ未満のＫｉを示すことが分かり、それによって有効なトロンビン阻害剤としての本発明の化合物の有用性を確認した。
【０１３６】
本発明の化合物を、単独または１種以上の追加の治療剤と併用して投与することができる。これらには、他の抗凝血剤もしくは凝血阻害剤、抗血小板剤もしくは血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤が含まれる。
【０１３７】
化合物を、哺乳動物に治療上有効な量で投与する。「治療上有効な量」に関しては、単独または追加の治療剤と併用して哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓性疾患状態または疾患の進行を予防または改善するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。
【０１３８】
「併用投与」または「併用治療」に関しては、本発明の化合物および１種以上の追加の治療剤を、治療される哺乳動物に同時に投与することを意味する。併用投与する場合には、それぞれの成分を同時に投与してもよく、調度良い異なる時点で任意の順序で逐次的に投与してもよい。すなわち、それぞれの成分を、別々であってもよいが、所望の治療効果が得られるような十分に近い時間に投与してもよい。本発明の化合物と併用して使用可能な他の抗凝血剤（または凝血阻害剤）には、ワルファリンおよびヘパリン、並びに上記の「発明の背景」で認められる出版物に記載されているような他のＸａ因子阻害剤が含まれる。
【０１３９】
本明細書で用いるとき、抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、血小板の凝集、付着または顆粒性分泌を阻害することなどによって血小板機能を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムなどの様々な公知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）が含まれ、かつそれらの製薬上許容可能な塩またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤＳの内、アスピリン（アセチルサリチル酸すなわちＡＳＡ）、およびピロキシカムが好ましい。他の適当な抗血小板剤には、チクロピジン、かつその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる。チクロピジンはまた、使用時に胃腸管に対して穏和であることが知られているため好ましい化合物である。さらに適当な他の血小板阻害剤には、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤およびトロンボキサンＡ２シンテターゼ阻害剤、並びにそれらの製薬上許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる。
【０１４０】
本明細書で用いるとき、トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼのトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介在する過程、例えば、トロンビンを介在する血小板の活性化（すなわち、例えば血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１および／またはセロトニンの顆粒性分泌）および／またはフィブリン形成を中断させる。多くのトロンビン阻害剤は、当該技術分野における当業者には公知であり、これらの阻害剤は、本発明の化合物と併用して使用することが企図されている。このような阻害剤には、ボロアルギニン（ｂｏｒｏａｒｇｉｎｉｎｅ）誘導体、ボロペプチド（ｂｏｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバンが含まれ、かつ、それらの製薬上許容可能な塩およびプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの対応するイソチオウロニウム類似体のＣ末端α−アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のＮ−アセチル並びにペプチド誘導体が含まれる。本明細書で用いるとき、ヒルジンという用語には、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）など本明細書でヒルログと呼ばれるヒルジンの適当な誘導体または類似体が含まれる。ボロペプチドトロンビン阻害剤には、Ｋｅｔｔｎｅｒ他、米国特許第５，１８７，１５７号明細書および欧州特許出願公開第２９３ ８８１ Ａ２号明細書で記載されている化合物が含まれ、その開示を参考文献として本明細書に組み込んだ。他の適当なボロアルギニン誘導体およびボロペプチドトロンビン阻害剤には、ＰＣＴ出願公開９２／０７８６９および欧州特許出願公開第４７１，６５１Ａ２号明細書で記載されている化合物が含まれ、その開示を参考文献として本明細書に組み込んだ。
【０１４１】
本明細書で用いるとき、血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤には、組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ（ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ）、ウロキナーゼ、またはストレプトキナーゼが含まれ、かつ、それらの製薬上許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書で用いるとき、アニストレプラーゼという用語は、例えば、欧州特許出願第０２８，４８９号明細書で記載されているようなアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指し、その開示を参考文献として本明細書に組み込んだ。本明細書で用いるとき、ウロキナーゼという用語は、二重および単一鎖の両方のウロキナーゼを意味することを意図し、後者は、本明細書でプロウロキナーゼとも呼ぶ。
【０１４２】
このような追加的治療剤と併用した本発明の化合物の投与は、化合物および薬剤単独を上回る効能上の利点をもたらし、かつ、それぞれを低い用量で用いている間は、そうすることができる。低い用量は、副作用の可能性を最小限に抑え、それによって安全性の限界を増すことができる。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、標準化合物または基準化合物として、例えばＸａ因子の阻害に関係する試験または分析における品質標準または対照としても有用である。このような化合物を、商業用キット内に、例えば、Ｘａ因子に関係する薬学研究で用いるためのキット内に提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その知られている活性を、未知の活性を有する化合物と比較するための分析における基準として使用することができるであろう。このことは、分析が適切に行われたことを実験者に保証し、特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合には、比較の基礎を与える。新たな分析またはプロトコルを開発する場合には、本発明による化合物は、それらの有効性を試験するために使用できるであろう。
【０１４４】
本発明の化合物は、Ｘａ因子に関係する診断分析にも使用することができる。例えば、試験試料および本発明の化合物の１つを任意に含有する一連の溶液に、発色基質Ｓ２２２２を添加することによって、未知試料中のＸａ因子の存在を測定できるであろう。試験試料を含有するが本発明の化合物が存在しない溶液中でｐＮＡの生成が観察された場合には、Ｘａ因子が存在すると判断できるであろう。
【０１４５】
（用量および調合剤）
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤（それぞれには、徐放性または持続放出性調合剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤などの経口剤形として投与することができる。それらは、製薬上の技術分野における当業者には全て周知の剤形である、静脈内（ボーラスもしくは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態を用いて投与することもできる。それらを、単独で投与することもできるが、一般的には、選ばれた投与経路および標準的な製薬上の働きに基づいて選択された薬剤担体と一緒に投与する。
【０１４６】
特定の薬剤の薬力学的性質およびその投与方法と投与経路；受容者の種、年齢、性別、健康、病状、および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎機能および肝機能、並びに所望の効果などの公知の要因に応じて、本発明の化合物の投与計画が変更するのは言うまでもない。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬剤の有効量を決定および処方することができる。
【０１４７】
一般的なガイダンスによれば、指示された効果に対して用いる場合、それぞれの活性成分の経口１日量は、体重１ｋｇあたり約０．００１から１０００ｍｇであり、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１から１００ｍｇが好ましく、１日あたり体重１ｋｇあたり約１．０から２０ｍｇが最も好ましい。静脈内投与で最も好ましい用量は、定速注入の間、１分あたり体重１ｋｇあたり約１から約１０ｍｇである。本発明の化合物は、１日量を１回で投与するか、総１日量を１日に２、３、または４回の分割用量で投与することができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形、または経皮的皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮送達系の形態で投与する場合、用量の投与形式が投与計画を通して断続的よりむしろ連続的であることは言うまでもない。
【０１４９】
化合物は通常、意図された投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関し、かつ慣例の製薬上の働きに合致するように適当に選ばれた適した製薬上の希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では包括的に製薬上の担体と呼ぶ）と混合して投与される。
【０１５０】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与するためには、活性な薬剤成分をラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口用で無毒性の製薬上許容可能な不活性な担体と混合することができる。液体剤形で経口投与するためには、経口薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などの経口用で無毒性の製薬上許容可能な不活性な担体と混合することができる。さらに、所望であるか必要な場合には、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に組み入れることもできる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームを、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
【０１５２】
本発明の化合物を、標的指向性の薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物を、薬剤の制御放出を実現するのに有用なあるクラスの生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシラート（ｐｏｌｙｃｙａｎｏａｃｙｌａｔｅｓ）、並びにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合させることができる。
【０１５３】
投与に適当な剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり活性成分約１ミリグラムから約１００ミリグラムを含有することができる。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の全重量に対して約０．５〜９５質量％の量で存在する。
【０１５４】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含有することができる。同様の希釈剤を用い、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤は共に、数時間にわたって薬剤の連続的放出をもたらす徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、糖衣またはフィルムコーティングして不快な味をマスクし、かつ大気から錠剤を保護し、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０１５５】
経口投与のための液体剤形は、患者に受け入れやすくするために着色剤および香料添加剤を含有することができる。
【０１５６】
一般的に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、並びに関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口水剤に適当な担体である。非経口投与のための水剤は、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含有することが好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの単独または混合した抗酸化剤は、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩並びにＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口水剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含有することができる。
【０１５７】
適当な製薬上の担体は、この分野における標準的参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０１５８】
本発明の化合物を投与するために有用である代表的な製薬上の剤形を以下に例示する。
【０１５９】
カプセル剤
標準のツーピース硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ、粉末状活性成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製することができる。
【０１６０】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油、オリーブ油などの消化性の油と活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプでゼラチン中に注入して、活性成分１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセル剤を生成することができる。次いで、カプセル剤を洗浄および乾燥することが望ましい。
【０１６１】
錠剤
単位用量が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、およびラクトース９８．８ミリグラムとなるように、慣例な方法により錠剤を調製することができる。口当たりの良さ、または吸収の遅延性を高めるために、適切なコーティングを適用することができる。
【０１６２】
注射剤
活性成分１．５質量％を、１０体積％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することにより、注射による投与に適した非経口組成物を調製することができる。溶液を塩化ナトリウムで等張とし、滅菌することが望ましい。
【０１６３】
懸濁剤
各個の５ｍＬには、微細に分割された活性成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロース ナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、米国薬局方ソルビトール溶液１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍＬを含むように、経口投与用に水性懸濁剤を調製することができる。
【０１６４】
本発明の化合物を他の抗凝血剤と混合する場合、例えば、１日量は、患者の体重１ｋｇ当たり本発明の化合物を約０．１から１００ミリグラム、およびもう一方の抗凝血剤を約１から７．５ミリグラムとすることができる。錠剤剤形の場合には、本発明の化合物が用量単位当たり約５から１０ミリグラムの量で存在し、もう一方の抗凝血剤が用量単位当たり約１から５ミリグラムの量で存在することができる。
【０１６５】
本発明の化合物を抗血小板剤と併用して投与する場合、一般的なガイダンスにより、１日量は通常、患者の体重１ｋｇ当たり本発明の化合物を約０．０１から２５ミリグラム、および抗血小板剤を約５０から１５０ミリグラム、好ましくは本発明の化合物を約０．１から１ミリグラム、および抗血小板剤を約１から３ミリグラムとすることができる。
【０１６６】
本発明の化合物を血栓溶解剤と併用して投与する場合、１日量は通常、患者の体重１ｋｇ当たり本発明の化合物を、約０．１から１ミリグラムとすることができ、血栓溶解剤について、本発明の化合物と共に投与する場合、単独で投与される血栓溶解剤の通常の用量を、約７０〜８０％まで減らすことができる。
【０１６７】
前述のもう一方の治療剤を２種類以上、本発明の化合物と共に投与する場合、典型的な１日量および典型的な剤形中のそれぞれの成分の量は通常、併用して投与された場合の相加効果および相乗効果もあって、単独で投与された場合の薬剤の通常の用量に比べて減らすことができる。
【０１６８】
特に、単一用量単位として提供される場合、混合された活性成分間で化学的相互作用の可能性が存在する。この理由のため、本発明の化合物およびもう一方の治療剤を単一用量単位として混合する場合、活性成分を単一用量単位として混合するが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑える（すなわち、軽減する）ようにそれらを調合する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングすることができる。活性成分の内の１つを腸溶コーティングすることにより、混合された活性成分間の接触を最小限に抑えることが可能であるばかりでなく、これらの成分の内の１つが胃で放出されず、むしろ腸で放出されるように、胃腸管においてこれらの成分の内の１つの放出を制御することができる。活性成分の内の１つは、胃腸管を通じて徐放性をもたらし、かつ混合された活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるのにも役立つ材料でコーティングすることもできる。その上、徐放性成分を、この成分の放出が腸のみで起きるように追加的に腸溶コーティングすることができる。活性成分をなおも分離するため、さらに別の手法には、１つの成分を徐放性および／または腸溶放出性ポリマーでコーティングし、他の成分も、当該技術分野において公知の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または他の適切な材料などのポリマーでコーティングする組合せ製品の調合が含まれるであろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加的なバリヤーを形成するのに役立つ。
【０１６９】
本発明の組合せ製品の成分間接触を最小限に抑える、これらおよび他の方法は、単一の剤形で投与しようが、別々の剤形だが、同時に同一の方法で投与しようが、本開示を一度入手すれば、当該技術分野における当業者には容易に明らかとなる。
【０１７０】
本発明の他の特徴は以下の実施例の記述の過程で明らかになるであろうが、これらの実施例は、本発明を例示するために示されるものであり、これらに限定されることを意図していない。
【０１７１】
（実施例）
実施例１
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
【０１７２】
【化４６】
2004501913.tif 000037
【０１７３】
パートＡ：出発物質のニトリル、１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールを、ＷＯ９８／２８２６９で記載された方法に従って調製した（実施例７３参照）。無水エタノールに溶かしたこのニトリル０．５４ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌガスを０．５時間泡立てた。この反応混合物に蓋をして、室温で１８時間攪拌した。エタノールを蒸発させ、粗エトキシイミデート中間体を得た。ＬＲＭＳ （ＮＨ３−ＣＩ） ｍ／ｚ （相対強度） ５５７ （Ｍ＝Ｈ、１００）。
【０１７４】
パートＢ：ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かしたパートＡからの粗成生物に、Ｎ−メチルモルホリン（０．６ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にセミカルバジド塩酸塩（０．１３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７２時間穏やかに還流した。この混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、有機物を酢酸エチル（５０ｍＬ、２回）で抽出し、褐色の塊になるまで蒸発および乾燥させた。この粗混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、タイトル化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： １２．９１ （ｓ， １Ｈ）、１１．８１ （ｓ， １Ｈ）、１０．９０ （ｓ， １Ｈ）、８．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９８ （ｓ， １Ｈ）、７．９２〜７．９０ （ｍ， １Ｈ）、７．７８〜７．６４ （ｍ， ７Ｈ）、７．４１〜７．３８ （ｍ， ３Ｈ）、２．８４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５９１ （Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２６Ｈ２０ＳＦ３Ｏ４Ｎ６の質量＝ ５６９．１２０６。
【０１７５】
実施例２
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
【０１７６】
【化４７】
2004501913.tif 000038
【０１７７】
出発物質であるニトリル、１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールをＷＯ９８／２８２６９で記載された方法に従って調製した（実施例２０６参照）。タイトル化合物を実施例１で説明したのと同様の方法でこのニトリルから調製した。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： １２．１７ （ｓ， １Ｈ）、１１．８１ （ｓ， １Ｈ）、１０．７３ （ｓ， １Ｈ）、８．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１＝Ｊ２＝８．０Ｈｚ）、７．９９ （ｓ， １Ｈ）、７．９３〜７．９０ （ｍ， １Ｈ）、７．８１〜７．６４ （ｍ， ６Ｈ）、７．４３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１＝Ｊ２＝７．ＯＨｚ）、７．３８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１＝Ｊ２＝１１．０Ｈｚ）、７．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５８７ （Ｍ＋Ｈ） ６０９ （Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２６Ｈ１９ＳＦ４Ｏ４Ｎ６の質量＝ ５８７．１１２３。
【０１７８】
実施例３
１−［３−（２’−アミノ−１’，３’，４’−トリアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
【０１７９】
【化４８】
2004501913.tif 000039
【０１８０】
パートＡ：実施例２で使用したニトリルを実施例３の調製に利用した。無水エタノール（５０ｍＬ）に溶かしたニトリル（０．５２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化水素を０．５時間泡立てた。この反応混合物を周囲温度まで一晩暖め、次いでインバキュオで濃縮した。粗エチルイミデート塩酸塩を高真空下に置き、次段階で直接使用した。
【０１８１】
パートＢ：１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶かしたパートＡで得られた粗イミデート塩酸塩（０．９８ｍｍｏｌ）および重炭酸アミノグアニジン（０．１８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４８時間還流し、次いで減圧下で濃縮した。粗固形物を逆相ＨＰＬＣで精製した。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： １０．７４ （ｓ， １Ｈ）、８．８８〜７．９９ （ｍ， ３Ｈ）、７．８０〜７．６９ （ｍ， ４Ｈ）、７．６２〜７．６０ （ｍ， ２Ｈ）、７．４４〜７．３６ （ｍ， ２Ｈ）、７．２４〜７．２２ （ｍ， １Ｈ）、２．９２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５８６ （Ｍ＋Ｈ） ６０８ （Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２６Ｈ２０ＳＦ４Ｏ３Ｎ６の質量＝ ５８６．１２８０。
【０１８２】
実施例４
１−［３−（２’−アミノ−３’，４’−チアヂアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
【０１８３】
【化４９】
2004501913.tif 000040
【０１８４】
実施例２で使用したニトリルをＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した。この混合物にチオセミカルバジド（０．１３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を穏やかに２時間還流した。次いで反応物を濃縮して、粗油状物を逆相ＨＰＬＣで精製し、タイトル化合物を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： １０．７３ （ｓ， １Ｈ）、８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９５ （ｓ， １Ｈ）、７．８７〜７．８６ （ｍ， １Ｈ）、７．８０〜７．６２ （ｍ， ８Ｈ）、７．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６２５ （Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２６Ｈ１９Ｓ２Ｆ４Ｏ３Ｎ６の質量＝ ６０３．０８８９。
【０１８５】
実施例５
１−［３−（１’，３’，４’−トリアゾール−２’−オン−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
【０１８６】
【化５０】
2004501913.tif 000041
【０１８７】
パートＡ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−カルボン酸を、ＷＯ９８／２８２６９の方法に従って調製した（実施例１４参照）。ピラゾール酸塩化物（２．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶かしたＤＭＡＰ（１．３８ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を使用して、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノメチル−４−イミダゾロアニリン（１．０４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と結合させた。４８時間後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で３回洗浄した。次に、有機物をＭｇＳＯ４を介して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィで精製した。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： １０．７２ （ｓ， １Ｈ）、８．１６ （ｓ， １Ｈ）、８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７〜７．６９ （ｍ， ４Ｈ）、７．５１〜７．４７ （ｍ， ２Ｈ）、７．００ （ｓ， １Ｈ）、３．３８ （ｓ， ２Ｈ）、２．１３ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４９６ （Ｍ−Ｈ）。
【０１８８】
パートＢ：結合生成物をピンナー（Ｐｉｎｎｅｒ）反応によって、対応するメチルイミデートに変化させた。次に、このイミデート（１．６２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶かしたセミカルバジド（０．２２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）で還流しながら４８時間処理した。この反応混合物を濃縮し、粗アミノオキサジアゾールを得た。生成物をＨＰＬＣで精製した。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ５５６ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例６
１−［３−（２’−アミノ−３’，４’−チアジアゾール−５’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
【０１９０】
【化５１】
2004501913.tif 000042
【０１９１】
パートＡ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−カルボン酸を、ＷＯ９８／２８２６９の方法に従って調製した（実施例１４参照）。ピラゾール酸塩化物（０．５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍＬに溶かしたＤＭＡＰ（０．３１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を使用して、２−メチル−４−イミダゾロアニリン（１．０４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と結合させた。２４時間後、反応混合物を濃縮した。得られた濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で３回洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４を介して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗結合生成物を直接使用した。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
パートＢ：粗ベンゾニトリルを、５ｍＬのＴＦＡに溶かしたチオセミカルバジド（０．０４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で還流しながら４時間処理した。反応混合物を濃縮して、ＨＰＬＣで精製し、アミノチアジアゾールを得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： １１．０７ （ｓ， １Ｈ）、７．９５ （ｓ， １Ｈ）、７．８９〜７．８４ （ｍ， ４Ｈ）、７．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７１ （ｓ， １Ｈ）、７．６３〜７．５５ （ｍ， ４Ｈ）、２．５０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２５６ （Ｍ／２＋Ｈ）、５１１ （Ｍ＋Ｈ）； ＨＲＭＳ： Ｃ２３Ｈ１８ＳＯＦ３Ｎ８の計算値＝５１１．１２８８。
【０１９３】
実施例７
１−［３−（ピリド−３’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
【０１９４】
【化５２】
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【０１９５】
１−（ブロモフェニル）−５−（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾールを、ＷＯ９８／２８２６９の方法に従って調製した（３−メトキシ−トリクロロアセチルクロトネートの代わりに３−メトキシ−トリクロロアセチル−４，４，４，−トリフルオロクロトネートを使用する以外は実施例１０を参照）。３−ピリジルボロネート（０．１１２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン：ＥｔＯＨ（４：１、５０ｍＬ）の溶液に溶かした１−（ブロモフェニル）−５−（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール（０．３６６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に添加した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．４ｍＬ）を添加して、この溶液を０．５時間脱気した。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、この溶液を穏やかに１８時間還流した。この溶液を濃縮して、逆相ＨＰＬＣで精製し、無色の生成物０．０５０ｇを得た。ＬＲＭＳ ５８１ ｍ／ｚ （相対強度）、５８１ （Ｍ＋Ｈ、１００）。
【０１９６】
実施例８
１−［３−（ピリド−４’−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−スルホニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
【０１９７】
【化５３】
2004501913.tif 000044
【０１９８】
４−トリブチルチンピリジンおよび実施例８で用いるブロモフェニル−ピラゾール中間体を使用し、スチレカップリング法によって調製した。タイトル化合物は、逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色の結晶（収率２０％）として得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （相対強度） ５８１ （Ｍ＋Ｈ、１００）。
【０１９９】
実施例９
１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛２’−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
【０２００】
【化５４】
2004501913.tif 000045
【０２０１】
この化合物を、実施例１〜６で説明した方法によって調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋），５６６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例１０
１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−２’−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
【０２０３】
【化５５】
2004501913.tif 000046
【０２０４】
この化合物を、実施例１〜６で説明した方法によって調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋），６０８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例１１
１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−２’−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【０２０６】
【化５６】
2004501913.tif 000047
【０２０７】
この化合物を、実施例１〜６で説明した方法によって調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋），６０８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
以下の表には、本発明の代表的な実施例が含まれる。各表の各記載事項は、表の最初の各式とペアとなることを意図している。例えば、表１および２において、実施例１はそれぞれの式とペアとなることを意図している。
【０２０９】
次の用語は、以下の表の群Ａを表わす。
【０２１０】
【化５７】
2004501913.tif 000048
【０２１１】
表１
【０２１２】
【表１】
2004501913.tif 000049
【０２１３】
表１（続き）
【０２１４】
【表２】
2004501913.tif 000050
【０２１５】
表１（続き）
【０２１６】
【表３】
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【０２１７】
表１（続き）
【０２１８】
【表４】
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【０２１９】
表１（続き）
【０２２０】
【表５】
2004501913.tif 000053
【０２２１】
表１（続き）
【０２２２】
【表６】
2004501913.tif 000054
【０２２３】
表１（続き）
【０２２４】
【表７】
2004501913.tif 000055
【０２２５】
【表８】
2004501913.tif 000056
【０２２６】
【表９】
2004501913.tif 000057
【０２２７】
【表１０】
2004501913.tif 000058
【０２２８】
【表１１】
2004501913.tif 000059
【０２２９】
【表１２】
2004501913.tif 000060
【０２３０】
【表１３】
2004501913.tif 000061
【０２３１】
【表１４】
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【０２３２】
【表１５】
2004501913.tif 000063
【０２３３】
【表１６】
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【０２３４】
【表１７】
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【０２３５】
【表１８】
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【０２３６】
表２
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＣＨ２ＣＨ３である。
【０２３７】
表３
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＣＦ３である。
【０２３８】
表４
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＳＣＨ３である。
【０２３９】
表５
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＳＯＣＨ３である。
【０２４０】
表６
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＳＯ２ＣＨ３である。
【０２４１】
表７
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＣｌである。
【０２４２】
表８
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＦである。
【０２４３】
表９
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＣＯ２ＣＨ３である。
【０２４４】
表１０
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０２４５】
表１１
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＣＯＮＨ２である。
【０２４６】
表１２
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＣＮである。
【０２４７】
表１３
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＣＨ２ＮＨ２である。
【０２４８】
表１４
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａはＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【０２４９】
表１５
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａは１−イミダゾリル−ＣＨ２である。
【０２５０】
表１６
実施例１〜３６０は、表１の構造および表１の実施例１〜３６０の対応するＡ基およびＢ基を使用する。
Ｒ１ａは１−テトラゾリル−ＣＨ２−である。
【０２５１】
表１７
【０２５２】
【表１９】
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【０２５３】
表１７（続き）
【０２５４】
【表２０】
2004501913.tif 000068
【０２５５】
表１７（続き）
【０２５６】
【表２１】
2004501913.tif 000069
【０２５７】
表１７（続き）
【０２５８】
【表２２】
2004501913.tif 000070
【０２５９】
表１７（続き）
【０２６０】
【表２３】
2004501913.tif 000071
【０２６１】
表１７（続き）
【０２６２】
【表２４】
2004501913.tif 000072
【０２６３】
表１７（続き）
【０２６４】
【表２５】
2004501913.tif 000073
【０２６５】
表１７（続き）
【０２６６】
【表２６】
2004501913.tif 000074
【０２６７】
【表２７】
2004501913.tif 000075
【０２６８】
【表２８】
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【０２６９】
【表２９】
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【０２７０】
【表３０】
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【０２７１】
【表３１】
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【０２７２】
【表３２】
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【０２７３】
【表３３】
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【０２７４】
【表３４】
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【０２７５】
【表３５】
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【０２７６】
【表３６】
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【０２７７】
【表３７】
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【０２７８】
上述の教示を考慮して、本発明の多くの変更例および変形例が可能である。したがって、特許請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載した以外のやり方で、本発明を実施できることが理解されよう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004501913.tif 000239
2004501913.tif 000240
2004501913.tif 000241