(57)【要約】外因部膣炎と膣症とを治療するための組成物および方法を提供する。本発明の組成物は、抗真菌剤および緩衝化システムを含有し、患者の膣に対し使用した場合、膣のｐＨを維持することにより、適切なフローラの生長に役立つ健康的な環境を達成できるようになっている。本発明の組成物中の有用な抗真菌剤には、アゾール抗真菌剤が含まれる。緩衝化システムにはグルコノデルタラクトンが含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
外陰部膣炎と膣症とを同時に治療するための組成物であって、
ａ）治療上有効な量の抗真菌剤と、
ｂ）当該組成物が使用される感染領域のｐＨを約２．５〜約５．５に維持可能な緩衝化システムと
を含有する組成物。
【請求項２】
外陰部膣炎と膣症とを同時に治療するための組成物であって、
ａ）アゾール抗真菌剤と、
ｂ）グルコノデルタラクトン、酢酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、プロピオン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコン酸、アスコルビン酸および酒石酸からなる群から選択されたバッファを含む緩衝化システムと
を含有する組成物。
【請求項３】
外陰部膣炎と膣症とを治療するための組成物であって、
ａ）治療上有効な量のアゾール抗真菌剤と、
ｂ）緩衝化システムと、
ｃ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有する組成物。
【請求項４】
外陰部膣炎と膣症とを治療するための乳濁組成物であって、
ａ）治療上有効な量のアゾール抗真菌剤と、
ｂ）グルコノデルタラクトンを含む緩衝化システムと、
ｃ）カルボマーと、
ｄ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有する乳濁組成物。
【請求項５】
外陰部膣炎と膣症とを治療するためのゲル状組成物であって、
ａ）治療上有効な量のアゾール抗真菌剤と、
ｂ）緩衝化システムと、
ｃ）ポリエチレングリコールと、
ｄ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有するゲル状組成物。
【請求項６】
外陰部膣炎と膣症とを治療するための二相系組成物であって、
ａ）アゾール抗真菌剤とオイルとを含有するオイル相と、
ｂ）緩衝化システムと水とを含有する水相と、
ｃ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有する二相系組成物。
【請求項７】
外陰部膣炎と膣症とを治療する方法であって、粘膜に、アゾール抗真菌剤と緩衝化システムとを含有する組成物を投与することを含む方法。
【請求項８】
前記緩衝化システムが、約３〜約５のｐＨを維持するものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記緩衝化システムが、約３〜約４．５のｐＨを維持するものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記粘膜が膣粘膜である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記粘膜が周口膜である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
外陰部膣炎と膣症とを予防するための組成物であって、
ａ）治療上有効な量の抗真菌剤と、
ｂ）当該組成物が使用される感染領域のｐＨを約２．５〜約５．５に維持可能な緩衝化システムと
を含有する組成物。
【請求項１３】
外陰部膣炎と膣症とを予防するための組成物であって、
ａ）アゾール抗真菌剤と、
ｂ）グルコノデルタラクトン、酢酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、プロピオン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコン酸、アスコルビン酸および酒石酸からなる群から選択されたバッファを含む緩衝化システムと
を含有する組成物。
【請求項１４】
外陰部膣炎と膣症とを治療するための組成物であって、
ａ）治療上有効な量のアゾール抗真菌剤と、
ｂ）緩衝化システムと、
ｃ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有する組成物。
【請求項１５】
外陰部膣炎と膣症とを予防するための乳濁組成物であって、
ａ）治療上有効な量のアゾール抗真菌剤と、
ｂ）グルコノデルタラクトンを含む緩衝化システムと、
ｃ）カルボマーと、
ｄ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有する乳濁組成物。
【請求項１６】
外陰部膣炎と膣症とを予防するためのゲル状組成物であって、
ａ）治療上有効な量のアゾール抗真菌剤と、
ｂ）緩衝化システムと、
ｃ）ポリエチレングリコールと、
ｄ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有するゲル状組成物。
【請求項１７】
外陰部膣炎と膣症とを防止する方法であって、予防的に有効な量の請求項１に記載の組成物を、外陰部または膣に使用することを含む方法。
【請求項１８】
請求項５に記載の組成物を膣または外陰部に使用することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物と皮膚の刺激を鎮静化するための組成物とを有する、外陰部膣炎および膣症の治療キット。
【請求項２０】
外陰部膣炎または膣症とを治療または防止する方法であって、少なくとも一つの抗菌作用を有する成分を含む、予防的にまたは抗菌上有効な量の請求項１に記載の組成物を、外陰部または膣に使用し、ついで、１以上の緩衝剤を含む第二の組成物を、別個に使用することを含む方法。
【請求項２１】
前記第二の組成物が１以上の抗菌作用を有する成分をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００１年５月１日出願の米国特許仮出願番号６０／２８７，９４２に基づいて、２００２年３月２８日に出願された（代理人事件番号ＰＰＣ８３３）米国仮出願番号１０／１０９，０９７の部分継続出願である。
【０００２】
本発明は、緩衝化した、薬学的に許容可能な組成物中に抗真菌剤を使用する、外陰部膣炎および膣症の治療用組成物および治療方法に関する。このような抗真菌剤は、外陰部膣炎の罹患者が膣および外陰部領域または膣内に使用し、最適の条件で、外陰部膣炎、膣カンジダ症および／または細菌性膣症の症状を抑え、治療を行うことができる。
【背景技術】
【０００３】
細菌性膣症はフローラの変化であり、その原因は、大抵の事例では未だ解明されていない。細菌性膣症は、膣のフローラの変化で、その結果乳酸杆菌が消失したと考えられることになるような状態を表すために使用される用語である。しかしながら、このようなフローラが、すべての女性について膣の遺伝学的に正常な状態を表しているのかどうかの見極めは不十分である。妊娠していない女性の細菌性膣症に対して推奨される療法は、大抵の場合、短期間的には成功するが、通常、長期間の追跡調査をすると失敗となっている。細菌性膣症は、一般に、内因性の症状であると考えられているが、避妊薬や性器に関わる衛生用製品の使用や生活習慣等の行動性因子もいくつか関与している可能性がある。細菌性膣症は、真の性感染性の感染症とは考えられていないが、性交渉の相手が複数あることに関連があるかもしれない。それゆえ、細菌性膣症やその他の膣炎に対し有効な製品の開発のニーズは増大している。
【０００４】
罹患者は、しばしば、膣感染症が、カウンター越しに購入できる（ＯＴＣ）抗真菌剤製品で治療できる、カンジダアルビカンスのような一種の真菌性感染症と誤って考えている。しかしながら、これらのＯＴＣ抗真菌剤製品は、カンジダ症よりずっと一般的であると推定される慢性症状の細菌性膣症の治療には有効ではない。
【０００５】
真菌性感染症による外陰部膣炎（外陰部膣カンジダ症またはＶＶＣ）は、通常、アゾール抗真菌剤を膣内に投与し、あるいは経口投与することにより、治療される。膣内に投与される半固形状または固形状のアゾール抗真菌薬は、典型的には、数日間、膣内で有効濃度を維持する。たとえば、オッズ・エフ・シー（Odds, F.C.）とマクドナルド・エフ（MacDonld F.）（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヴェネリアル・ディジーズイズ（Br. J. Vener. Dis），５７：６，４００頁〜４０１頁，１９８１年１２月）は、２０才〜２７才の間の年齢の健康な１６人の女性について、ミコナゾール膣ペッサリーを一回挿入した後、少なくとも４８時間、その膣分泌物中に、ミコナゾールが生物検出可能な（biodetectable）濃度で存在したことを報告している。ダネッシュメンド・ティー・ケー（Daneshmend, T.K.（ジャーナル・オブ・アンチマイクロビアル・ケモセラピー（J. Antimicrob. Chemother.），１８：４，５０７頁〜５１１頁，１９８６年１０月）は、１１人の健康な女性について１２００ｍｇの膣ペッサリーを一回挿入した後、７２時間、血清のミコナゾール濃度を測定し、除去の平均半減期が５７時間であったと報告している。静脈内投与後のミコナゾールの半減期がわずか２４時間であるので（ジャンセン・エフ・エー・ジェイ（Janssen, F.A.J.）およびバン・ベーバー・ダブリュー・エフ・エム（Van Bever, W.F.M.），薬物の薬学的および生化学的性質（Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances），第２巻，ゴールドベルグ・エム・イー（Goldberg, M.E.）出版，Am. Pharm. Assoc. Acad. Pharm. Sci.，３３６頁〜３３７頁）、デンシュメンド（Denshmend）の膣内投与の結果は、膣内投与の後、ミコナゾールの膣内濃度が５日間より長く保たれ得ることを示している。
【０００６】
カンジダアルビカンスによる外陰部膣炎に有効であり、カウンター越しに入手可能なアゾール抗真菌剤、特に、膣のｐＨ環境で活性を有するミコナゾールのような化合物は、細菌性膣症の治療のための製品を製剤する場合に有望な候補である。選択したアゾール化合物の有効性を高め、微生物の生長を軽減する環境を条件付けることにより、本発明は、ＶＶＣ、細菌性膣症またはＶＶＣ／細菌性膣症混合型感染症を治療するための緩衝化硝酸ミコナゾール系の物質を含む製剤に関する。
【０００７】
安定な状態では、正常な膣中に圧倒的に多く存在する生物体（organism）である乳酸杆菌は、膣の酸性度を維持するために、膣のグリコーゲンから過酸化水素および乳酸を生成することにより、嫌気性菌やその他の細菌の生長を抑制する。月経周期活動のある女性では、膣のｐＨが４〜５の間にあるのが正常と考えられる。細菌性膣症は女性が罹患するもっとも普通の感染症の一つであり、症状を示す例の４５％を占める。無症状の性交経験を有する女性の場合は、その１５％を占めるものと推定されている。
【０００８】
臨床的には、細菌性膣症は、膣中の乳酸杆菌の減少を伴う、嫌気性生物体数の増大によってひきおこされる複数菌膣感染症である。細菌性膣症の診断は、いくつかの顕著な症状：ｉ）薄い均一な分泌物、ｉｉ）膣のｐＨの上昇（＞４．５）、ｉｉｉ）膣分泌物からの魚臭い臭いおよびいくつかの具体的基準：ａ）１０％苛性カリ（アミン）テスト、ｂ）手がかりとなる細胞の存在に基づいてなされる。現時点では、二つの化合物、メトロニダゾール（メトロジェル−バギナル（登録商標））またはクリンダマイシン（クレオシン（登録商標））の製品のみが細菌性膣症を局部的に治療するために使用されている。これらの二つの化合物は、抗細菌剤として分類されており、メトロニダゾールは、抗原虫剤でもある。これらの物質は処方箋によってのみ入手することができる。細菌性膣症は生命に関わる病気ではなく、自己診断が明確に決められていないため、消費者は、この細菌性膣感染症を治療するのに、ｉ）医師の診断を待って、何日か、あるいは何週間かを過ごすやり方と、ｉｉ）ＯＴＣ製品を使用してこの感染症を自分で治療しようとするやり方との二つの選択肢を有することになる。
【０００９】
自己診断あるいは医師の診断の場合でも、誤診の可能性はかなり高い。ＯＴＣ抗真菌製品を使用する自己治療は、一般的にＶＶＣを治療できるが、混合型感染症の場合には症状が持続する可能性が大きい。さらに、このように複数の感染症が共存する場合には、臨床的および実験室的な評価および病状の全局面に対応する治療が必要である。
【００１０】
さらに、研究の結果、ＢＶに罹患した患者の約１５％〜３０％が、治療後に、正常な膣のフローラの変化によるＶＶＣの感染症の症状を示した。従って、細菌性膣症に対応し、かつ、その後に起こる真菌の過剰生長を防止できる単一の製品または治療方法はきわめて望ましい。
【００１１】
たとえば、米国特許第５，５３６，７４３号には、緩衝化メトロニダゾール含有組成物が記載されている。しかしながら、メトロニダゾールは細菌にのみ有効であり、真菌に対しては有効ではないため、この組成物は細菌性膣症のみを治療するためのものである。
【００１２】
膣のｐＨは健康な膣の生態系を維持するための重要な因子として知られている。ミラーニ（Milani）等（ミファーム・エス・ピー・エー（Mipharm S.p.A.），ミラノ，イタリー）は、膣のｐＨが４．５より大きく、細菌性膣症に感染している疑いがある女性における膣の生理的ｐＨへの回復に対する、ゲル状の生物学的接着剤（bioadhesive）ポリマーであるポリカルボフィルの効果を、酸性膣注水の効果と比較した。ポリカルボフィルグループでは、細菌性膣症の身体的徴候も微生物学的徴候も共に改良された。ポリカルボフィル膣ゲル剤は、酸性膣注水に比べ、８０時間、高くなった膣のｐＨを生理的水準に低下させ、細菌性膣症の疑いのある女性の膣のｐＨを低下させるようである。しかしながら、この研究では、混合型感染症を治療する手段については検討されなかった。
【００１３】
ＶＶＣとＢＶとの両方を治療するための製品でメキシコで販売されているものには、イトラコナゾールおよびセクニダゾール（secnidazole）のような二つの有効成分が含まれている。すなわち、このような製品は、真菌性感染症を治療するための有効成分が一つ、細菌性感染症を治療するための有効成分が一つ含まれていることになる。このような組み合わせ製品は、細菌性感染症の後に真菌性感染症が起こる場合や、混合型感染症において真菌成分が膣感染症の治療により顕在化する場合の、連続した複数の感染症の治療としては不十分である場合がある。このような治療もまた、両方の感染症を治療するために、一つの製品中に二つの有効成分を必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
それゆえ、外陰部膣炎と細菌性膣症との両方を一緒にまたは連続して治療するのに有効である、カウンター越しに入手可能な製品へのニーズが存在する。
【００１５】
本発明の組成物および方法は、抗真菌化合物および有効な緩衝用化合物ならびに薬学的に許容可能なキャリアを含有する製品に関する。本発明の緩衝化組成物は、真菌性感染症と細菌性膣症の両方を治療するのに驚くほど有効であることが期待される。本発明の組成物のｐＨは、約２．５〜約５．５の間に維持することが好ましい。ｐＨは、約３〜約５の間に維持することがより好ましく、約３〜約４．５の間に維持することがもっとも好ましい。このｐＨ領域では、抗真菌化合物と膣環境の両方が、真菌性感染症と細菌性膣症の治療および予防にとって有益である。
【００１６】
本発明の緩衝剤の膣への使用は、膣内での抗真菌薬による治療の前でも、治療中でも、治療後でもよい。緩衝剤は、同一の組成物中に抗真菌アゾールと共に含めて投与してもよい。また、二つの別個の組成物として、実質的に同時に投与してもよい。その代替法としては、抗真菌アゾール組成物と緩衝化組成物とを、それぞれ、一定の時間間隔をおいて、続けて、個別に投与してもよい。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
このようにして、本発明の組成物および方法は：
外陰部膣炎と膣症とを治療するための組成物であって、
ａ）抗真菌剤と、
ｂ）緩衝化システム
とを含有する組成物に関する。より好ましくは、本発明は、外陰部膣炎と膣症とを治療するための組成物であって、
ａ）アゾール抗真菌剤と、
ｂ）グルコノデルタラクトンを含む緩衝化システムと
を含有する組成物に関する。本発明は、また、外陰部膣炎と膣症とを治療するための組成物であって、
ａ）アゾール抗真菌剤と、
ｂ）緩衝化システムと、
ｃ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有する組成物に関する。本発明の組成物は、外陰部膣炎と膣症とを治療するための乳濁組成物であって、
ａ）アゾール抗真菌剤と、
ｂ）グルコノデルタラクトンを含む緩衝化システムと、
ｃ）カルボマーと、
ｄ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有する乳濁組成物、ならびに、外陰部膣炎と膣症とを治療するためのゲル状組成物であって、
ａ）アゾール抗真菌剤と、
ｂ）緩衝化システムと、
ｃ）ポリエチレングリコールと、
ｄ）薬学的に許容可能なキャリアと
を含有するゲル状組成物に関する。また、本発明の組成物および方法は、外陰部膣炎と膣症とを治療するための二相系組成物であって、
ａ）アゾール抗真菌剤と親油性の薬学的に許容可能なキャリアとを含有する親油性相またはオイル相と、
ｂ）緩衝化システムと親水性の薬学的に許容可能なキャリアとを含有する親水性相または水相と
を含有する二相系組成物に関する。本発明の方法は、外陰部膣炎と膣症とを治療する方法であって、膣粘膜に、アゾール抗真菌剤と緩衝化システムとを含有する組成物を投与することを含む方法に関する。本発明の組成物および方法は、上述の組成物および方法に従う膣感染症の防止、すなわち予防にも有用である。本発明に係る組成物に加えて、皮膚を鎮静し、保護し、その回復を助けるために外陰部皮膚に対し使用することのできる、抗刺激剤、抗炎症剤、緩和剤、抗真菌剤、防腐剤等の成分を含む鎮静用組成物を含めて、本発明の組成物をキットとしてパッケージ化することもできる。
【００１８】
驚くべきことに、硝酸ミコナゾールは一般的に細菌性感染症には有効ではないが、緩衝作用により、その抗細菌効果が著しく高まることが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
カンジダ症関連の感染症のような膣感染症は、有効な抗真菌化合物を、感染症を治療する投薬形態で必要とする。膣のフローラに外乱を与えることなく、膣の真菌性感染症を治療するのにはアゾールタイプの抗真菌化合物が有効であることが知られている。硝酸ミコナゾール、チオコナゾールまたはクロトリマゾールを含有する膣用製品を含め、真菌性感染症に対し効能の確立したいくつかのアゾール化合物はＯＴＣでの使用の認可を受けている。それゆえ、これらのアゾール製品の安全性は確立されている。
【００２０】
これらのＶＶＣに有効なアゾール製品の細菌性膣症関連の感染症の治療に対する有効性は証明されていないが、本発明の組成物を使用すると、カンジダ症、細菌性膣症および混合型感染症のような膣感染症に対し、これらの安全な抗真菌性を有する化合物から有効な投薬を開発できる機会が存在する。
【００２１】
抗真菌成分の抗真菌性効果と緩衝化キャリア組成物との組み合わせである本発明の新規な組成物は、膣のｐＨを健康な水準に維持または調整し、外陰部膣炎と細菌性膣症との両方の治療を可能にし、従って、潜在的にこれらの予防を可能にするものである。
【００２２】
外陰部膣炎と細菌性膣症とを治療するための抗真菌剤の投薬量は、使用する抗真菌作用を有する成分とその効力により種々変わる。感染症を治療するのに有効な抗真菌成分の量は、「治療上有効な量」と呼ばれる。本発明の組成物中の抗真菌剤は、治療上有効な量存在することが好ましい。組成物中、約０．０１重量％〜約９０重量％の量であることが好ましい。約０．１重量％〜約５０重量％の量であることがより好ましく、約０．４重量％〜約１０重量％の量であることがさらに好ましい。緩衝剤は、組成物中、約０．０１重量％〜約５０重量％の量であるべきである。約０．１重量％〜約２０重量％の量であることがより好ましく、約１重量％〜約５重量％の量であることがもっとも好ましい。
【００２３】
本発明の組成物には、水、酸化防止剤、キレート化剤、防腐剤、オイル、ワックス、界面活性剤、乳化剤、粘度形成剤、溶媒、モイスチャリング剤、溶解剤および生物学的接着剤／ムコ接着剤（muco-adhesive）等の他の成分を含めてもよい。このような成分の相対量は、クリーム、軟膏、ワックス状坐薬、ゼラチンカプセル、無水のポリマー坐薬等の組成物の所望の性質と均一性とにより変わり得る。
【００２４】
本発明の組成物の好ましい緩衝形態では、乳濁液、ゲル剤または二相または二重の投薬形態となすことができる。本発明の組成物には、緩衝化され得る組成物部分となるための親水性の相が一つ存在することが好ましい。有効な抗真菌化合物を含む三つの好ましい緩衝化投薬形態のデザインは、上記の膣感染症を治療するための、ｉ）親水性のクリーム、ｉｉ）親水性のゲル剤および、ｉｉｉ）二相投薬形態デザインである。これらにより、膣感染症を直ちにかつ効果的に治療したいという消費者の希望に応えることができる。それぞれの製剤の緩衝能力は、ｐＨを約３〜約５．５のレベルに、より好ましくは約３〜約４．５のレベルに維持することができるように調整される。
【００２５】
本発明に係る緩衝剤を膣中で使用する時期は、膣内での抗真菌薬による治療の前でも、治療中でも、治療後でもよい。緩衝剤は、同一の組成物中に入れて、抗真菌アゾールと共に投与しても、二つの相異なるまたは別個の組成物として、共に投与しても、実質的に同時に投与してもよい。たとえば、抗真菌アゾール化合物を含む組成物に緩衝剤を直接組み入れてもよい。この場合、緩衝剤とアゾール化合物とは、薬の使用の間、患者に同時に投与することが好ましい。緩衝剤は、膣坐薬（たとえば、ワックスまたは脂肪酸ベースの抗真菌膣坐薬）または抗真菌薬を含むゼラチンカプセル坐薬の外面に被覆してもよい。緩衝剤は、抗真菌ゼラチンカプセルのゼラチン壁に組み込むこともできる。
【００２６】
この代替法として、抗真菌アゾール組成物と緩衝化組成物を、それぞれ、一定の時間間隔をおいて、続けて、個別に投与してもよい。たとえば、膣内で使用するための組成物に、抗真菌アゾールなしで、緩衝剤のみを含めてもよい。このような緩衝化組成物は、抗真菌アゾールが膣内にあるときに膣に投与できる。すでに膣内にあるアゾールは、それ以前の膣内または経口の抗真菌治療によってもたらされたものであり、緩衝剤は、出現した細菌性膣症を治療し防止するように意図された治療的効能を延ばすように作用する。膣組織および膣液中の抗真菌アゾールは、通常、膣内投与または経口投与後数日間継続するので、緩衝化組成物は、抗真菌剤投与後、好ましくは１時間〜約１０日未満、より好ましくは約８時間〜約７日間、もっとも好ましくは約１２時間〜約５日間の間に投与することができる。
【００２７】
投与方式は、本発明の製品に使用されている個々の抗真菌剤によって変わる。治療上有効な量または予防上有効な量を使用すべきである。
【００２８】
この代替法としては、膣内抗真菌治療の前および／または後に緩衝剤を投与することができる。ゼラチン、キトサンとその誘導体、親水性セルローズ（好ましくはヒドロキシアルキルセルローズ、より好ましくはヒドロキシメチルセルローズ、ヒドロキシエチルセルローズ等またはこれらの混合物）およびポリアクリレート−ポリアクリル酸ポリマー（たとえば、カルボマー等）のごとき特定のポリマー材料またはバイオポリマームコ接着剤材料に緩衝剤を組み入れることが好ましい。緩衝剤を含む親水性ポリマーは、ゲルタイプの組成物のゲル化剤として、または、たとえば、オイルインウオーターのクリームのような乳濁液タイプの組成物における粘度形成剤として機能することができる。
【００２９】
更に別の代替法としては、緩衝剤を含んだ親水性ポリマーを、抗真菌剤を含む親油性組成物（たとえば、軟膏、ワックス／脂肪酸系坐薬またはウオーターインオイル型の乳濁液）中に懸濁させることができる。膣中で使用すると、親水性ポリマーが膣粘膜に接着し、膣のｐＨを、抗真菌薬が膣から除去されまたは排泄された長時間後でさえ、長期間、好ましいｐＨ範囲に維持できる。このように膣の酸性度を長期間維持できることにより、健康な微生物フローラ（たとえばラクトバシラス種（Lactobacillus species）が再確立され、膣中の日和見病原イースト（たとえばカンジダアルビカンス）を抑止できるのである。
【００３０】
本発明の組成物には、少なくとも一つの有効な抗真菌成分、好ましくはアゾール抗真菌成分を含めるべきである。このような化合物としては、硝酸ミコナゾール、テルコナゾール、ブタコナゾール（butaconazole）、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ポスコナゾール（posconazole）、ラブコナゾール、クロトリマゾール等がより好ましい。
【００３１】
本発明の組成物には、少なくとも一つの緩衝化システムまたは緩衝剤も含めるべきである。このような緩衝剤としては、グルコノデルタラクトン（ＧＤＬ）が好ましい。ＧＤＬはグルコン酸の中性環状エステルである。水溶液に添加された場合、ＧＤＬは急速に溶解し、ついでゆっくり加水分解してグルコン酸になる。本発明の組成物および方法には、他の緩衝化システムまたは緩衝剤を使用することもできる。ここで使用される用語「緩衝化システム」または「バッファ」とは、水溶液中で、酸または塩基が加えられた場合のｐＨ（または水素イオン濃度）の大きな変化に対し、このような溶液を安定化させる溶質剤を意味する。本発明の組成物および方法に好ましく使用される、約４に緩衝化された最初のｐＨ値からのｐＨ変化への抵抗のために使用される溶質剤。一般に、本発明の組成物のためのバッファには、（好ましい使用形態に応じて）、液体または固体の、生理的に許容可能な有機酸およびその対応する塩が含まれる。このようなバッファはｐＨ約３〜約５のｐＫａを持つことが好ましい。本発明の組成物および方法に好ましく使用できるバッファには、酢酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、プロピオン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコン酸、アスコルビン酸、酒石酸等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。たとえば、カルボン酸またはアミン基等のイオン化可能な官能基を持ち、緩衝能力を有するポリマーも、本発明に係るポリマーバッファとして使用できる。本発明の組成物および方法で好ましく使用されるポリマーバッファの例には、オハイオ州アクロンのビー・エフ・グッドリッチ社（B.F. Goodrich Co.）により商品化されているカルボマー（登録商標）またはカルボポール（登録商標）およびカルボキシメチルセルローズを含めることができる。薬学的に許容可能な緩衝化システムで、局所的使用に好ましい範囲のｐＨを達成できるものであれば、事実上どんなものでも、本発明の組成物および方法に使用することができる。
【００３２】
本発明に係る膣への使用に適し、所望の治療作用を達成し、膣のｐＨを生理的ｐＨである約４にするのに適したアゾールの緩衝化製剤は、非流動形態で便利なものであればどのようなものでもよく、懸濁液、乳濁液、透明および不透明なゲル剤、軟膏、ペースト、オイルインウオーター型（ｏ／ｗ）のクリーム等の半固体状のもの、固体状内部相を有する半固体状乳濁液、液状内部相を有する半固体状乳濁液、膣坐薬、挿入型タブレット、柔軟質または硬質のゼラチンカプセル等を挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
【００３３】
驚くべきことに、アゾール抗真菌剤、硝酸ミコナゾールを含有する緩衝化ゲル剤は、約３〜約５．５のｐＨで、硝酸ミコナゾールを含有しない緩衝化ゲル剤に比べ、より優れた緩衝能力を有していた。
【００３４】
乳濁剤、ゲル剤または二相システムに使用する場合には、本発明の組成物に他の成分が含まれていてもよい。たとえば、乳濁液には、当業者に公知の、界面活性剤、オイル、保水剤、ｐＨ調節剤、ワックス、ポリマーキャリア、生物学的接着剤および水を含めてもよい。ゲル製剤には、有効成分および緩衝化システムに加えて、オイル、保水剤、カルボマー、セルロース、ポリアルキレングリコールおよび水を含有させることができる。これらの組成物は、クリーム、坐薬、ゲル剤または二相の組み合わせの形態にすることができる。
【００３５】
本発明の二相投薬形態は、薬学的に許容可能なキャリアとしての材料の性質や物理的状態に限定されない。たとえば、抗真菌アゾールを含有する相は、固形状（たとえば、ワックスベース、脂肪ベース、ポリマーベースまたはフリーズドライの坐薬）または半固形状（たとえば、乳濁液、オイルインウオーター型のクリーム、ウオーターインオイル型のクリーム、軟膏または水性ゲル剤）であってもよい。同様に、緩衝剤を含有する相も、固形状または半固形状の、種々の薬学的投薬形態にすることができる。このような二相型の投薬形態の好ましい一例では、デリベリシステム中に緩衝化ゲル剤と疎水性抗真菌成分とを含む。この組み合わせにおける疎水相は、デリベリシステム中で安定であり、体温で溶融するように設計される。このような投薬形態では、両相とも一緒に、膣腔中に挿入可能なアプリケータにより送り込むことができる。二相投薬形態では、抗真菌薬と緩衝化ゲル剤とを同時に膣へ送り込め、従って、真菌性の感染症および細菌性の感染症の両方を治療できるという利点を有する。緩衝化ゲル剤が膣のｐＨを健康な領域に下げ、その値を維持している間に、抗真菌薬が真菌性感染症を治療する。
【００３６】
本発明の組成物を使用する方法により、真菌性外陰部膣炎と細菌性膣症とを治療することができる。この組成物は、膣腔へ挿入することにより投与される。本発明の組成物中の生物学的接着剤成分が、膣粘膜と協働して、有効成分と緩衝化システムとを保持することが好ましい。この組成物は、真菌および／または細菌等の異常なフローラが破壊され、感染症が治癒されるまで、毎日投与することができる。
【００３７】
以下の例は、本発明で可能な組成物のいくつかを単に例示するものである。以下の例のすべての組成物に、膣に対し共に投与される抗真菌アゾールと緩衝剤との両方が含まれているが、これらの組成物中の抗真菌アゾールを純水で置き換え、既述したように、前後続けて投与するための緩衝化組成物を形成することが可能である。これらの例は本発明の組成物および方法を単に例示するもので、本発明の組成物および方法を限定するものではない。
【実施例】
【００３８】
［例１］：親水性クリーム
【表１】
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【００３９】
本例の組成物は、次の手順によって作製することができる。
【００４０】
１．容器に水とプロピレングリコールを入れ、パドル型スターラーによる低速混合下、約７０℃〜約７５℃に加熱する。混合物の温度が所望の値に達したら、混合を継続しつつ、安息香酸を加える。安息香酸が溶解したら、苛性カリを加え溶解するまで混合する。
【００４１】
２．苛性カリが溶解したら、ポリソルベート６０を加え、バッチの温度を７０℃〜７５℃に維持しつつ、約１分間混合する。ついでミキサーを止め、ミリスチル酸イソプロピル、セチルアルコールおよびステアリルアルコールを加える。バッチを約７０℃〜約７５℃で再混合し、容器内のすべての成分が完全に分散されるようにする。
【００４２】
３．熱源から容器を取り去り、ホモジナイザーを使用して、約２分間混合を継続する。均一化の後、このバッチをパドル型スターラーで混合し、約４０℃に冷却する。
【００４３】
４．温度が約４０℃になったら、混合しつつ、硝酸ミコナゾールを容器に加える。硝酸ミコナゾールを加えた後、容器にグルコノデルタラクトンを加え、この混合物を約４分間または硝酸ミコナゾールが完全に分散するまで均一化する。均一化の後、パドル型スターラーで約５分間混合を継続する。
【００４４】
［例２］：緩衝化プラシーボ（Placebo）クリーム
【表２】
2004529935.tif 000003
【００４５】
本例の組成物は、次の手順によって作製することができる。
【００４６】
１．容器に水とプロピレングリコールを入れ、パドル型スターラーによる低速混合下、約７０℃〜約７５℃に加熱する。混合物の温度が所望の値に達したら、混合を継続しつつ、安息香酸を加える。安息香酸が溶解したら、苛性カリを加え溶解するまで混合する。
【００４７】
２．苛性カリが溶解したら、ポリソルベート６０を加え、バッチの温度を７０℃〜７５℃に維持しつつ、約１分間混合する。ついでミキサーを止め、ミリスチル酸イソプロピル、セチルアルコールおよびステアリルアルコールを加える。バッチを約７０℃〜約７５℃で再混合し、容器内のすべての成分が完全に分散されるようにする。
【００４８】
３．熱源から容器を取り去り、ホモジナイザーを使用して、約２分間、混合を継続する。均一化の後、このバッチをパドル型スターラーで混合し、約４０℃に冷却する。
【００４９】
４．温度が約４０℃になったら、必要に応じて、容器にグルコノデルタラクトンを加え、この混合物を約４分間または硝酸ミコナゾールが完全に分散するまで均一化する。均一化の後、パドル型スターラーで約５分間混合を継続する。
【００５０】
［例３］：単一カルボマーゲル剤
【表３】
2004529935.tif 000004
【００５１】
本例の組成物は、次の手順によって作製することができる。
【００５２】
１．カルボマー９７４Ｐを水に加え、室温で、ホモジナイザーのような高速ミキサーを使用して混合する。
【００５３】
２．ついで、塩化カリウム、ＥＤＴＡおよび苛性ソーダを加え、パドル型ミキサーのような低速ミキサーを使用して混合する。
【００５４】
３．アゾール化合物を含有する製剤については、混合物中に硝酸ミコナゾールを加え、ホモジナイザーとパドルの両方を使用して混合し、製剤中に硝酸ミコナゾールを均一に分散させる。
【００５５】
［例４］：複数のカルボマーを含むゲル剤
【表４】
2004529935.tif 000005
【００５６】
本例の組成物は、次の手順によって作製することができる。
【００５７】
１．適当な容器に、グリセリン、ミネラルオイル（またはポリエチレングリコール４００）、蒸留モノグリセリド（たとえばマイベロール（Myverol））およびソルビン酸を入れ、６５℃〜７０℃に加熱する。ついで、容器に、カルボマー９７１と９７４とを加え、混合する。
【００５８】
２．別個に、水を５５℃〜６０℃に加熱し、ついで上記１の混合物に加える。約３分間混合してから、容器に硝酸ミコナゾールを加える。
【００５９】
３．バッチをパドル型スターラーで混合し、約４５℃に冷却する。温度が約４５℃になったら、ホモジナイザーを使用して、バッチを約２分間混合する。
【００６０】
４．混合方法をパドル型スターラーに代え、バッチを室温に冷却する。
【００６１】
［例５］：カルボキシメチルセルロースゲル剤
【表５】
2004529935.tif 000006
【００６２】
本例の組成物は、次の手順によって作製することができる。
【００６３】
１．ヒドロキシエチルセルロースを水に加え、室温で、ホモジナイザーのような高速ミキサーを使用して混合する。
【００６４】
２．ついで、グリセリン、メチルパラベン、苛性ソーダ、グルコノデルタラクトンを加え、パドル型ミキサーのような低速ミキサーを使用して混合する。
【００６５】
３．混合物に硝酸ミコナゾールを加え、ホモジナイザーとパドルの両方を使用して混合し、製剤中に硝酸ミコナゾールを均一に分散させる。
【００６６】
［例６］：接着剤／疎水性坐薬
【表６】
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【００６７】
本例の組成物は、次の手順によって作製することができる。
【００６８】
１．適当な容器中、５０℃〜６０℃で、ウェコビー（Wecobee）ＭおよびＦＳ（主に高級飽和脂肪酸のトリグリセリドエステル混合物よりなり、種々の割合のモノグリセリドおよびジグリセリドを含む硬質の脂肪ベース）を溶融させる。ザンタンガム、コロイド状二酸化珪素およびナトリウム・カルボキシメチルセルローズ７ＨＦを、適切に混合しつつ、容器中に加える。ホモジナイザーを使用して、約２分間または添加した剤が十分に分散するまで混合を継続する。
【００６９】
２．ホモジナイザーで混合しながら、バッチに硝酸ミコナゾールを加える。低速ミキサーで混合しつつ、バッチの温度を室温に下げる。このバッチは３５℃未満で固化する。
【００７０】
［例７］：緩衝能力
本発明の組成物の緩衝能力を決めるために、次の手順を採用した。
【００７１】
例１〜例５に記載したサンプルのｐＨを変えるための０．１Ｎ苛性ソーダの量を、滴定法で求めた。サンプルに添加された苛性ソーダ溶液のモル当量ベースの量を次のグラフに示す。
【００７２】
例６で作製されたサンプルには、ｐＨ３．０〜ｐＨ５．５の間での緩衝能力がなく、プラシーボ（Placebo）緩衝化ゲル剤（例５）と共にアプリケータで送り込まれるようにデザインされている。これは、これまでに述べた二相デリベリシステムの例である。図には、細菌性膣症の治療のための緩衝化メトロジェル−バギナル（Vaginal）（登録商標）治療（ミネソタ州ミネアポリスの３Ｍ社から入手可能）について得られたデータを比較のために示す。
【００７３】
図１と図２は、前述した、例１と例２のクリーム製剤の緩衝能力を示している図である。コントロールとしてモニスタット３（登録商標）膣用クリームを使用した。図に示されるように、例１Ａ，１Ｂ，１Ｃ，１Ｄおよび２Ｂは比較的良好な緩衝能力を有するが、比較例２Ａとモニスタット３（登録商標）膣用クリームは緩衝能力を示さなかった。例２Ａには、バッファもカルボマーも含まれていない。クリームベースの緩衝能力は、１．８％以上のグルコノデルタラクトンまたはグルコノデルタラクトンとカルボマーの組み合わせの添加後著しく改善する。硝酸ミコナゾールを含有する製剤についても、プラシーボ（Placebo）と比較して、より良好な緩衝能力が観察された（例１Ｃと例２Ｂとの比較）。これは、硝酸ミコナゾールが、このクリーム製剤中の緩衝能力を高めることができることを意味し、驚くべきことである。
【００７４】
図３と図４は、例３と例４の緩衝化ゲル製剤を、細菌性膣症の治療のために商品化された製剤であるメトロジェル−バギナル（登録商標）と比較して示す。製剤３Ａ，４Ｂおよび４Ｄには、硝酸ミコナゾールが含まれておらず、硝酸ミコナゾールを含有する他の製剤（３Ｂ，４Ａおよび４Ｃ）に比べ、緩衝能力が相対的に低い。
【００７５】
図５は、例５の緩衝化ゲル製剤を示す図である。製剤５Ｂには、硝酸ミコナゾールが含まれておらず、他の例に比べ、緩衝能力が相対的に低い。
【００７６】
図６は、本発明の好ましい緩衝化製剤である１Ｃ，４Ｃと、細菌性膣症の局所的治療のために商品化された製剤でメトロニダゾールを含有するメトロジェル−バギナル（登録商標）および外陰部膣カンジダ症の局所的治療のために商品化された製剤で硝酸ミコナゾールを含有するモニスタット３（登録商標）膣用クリームと比較したものである。図には、本発明の組成物が健康なｐＨを維持する能力が、その緩衝能力により、商品化されている製品より優れていることが示されている。
【００７７】
［例８］：抗細菌性膣症生物体の活動のインビトロ評価
開示された製剤と補足用ブルセラ菌ブロスとの混合物中での、選択した膣症嫌気性菌の生き残り能力も検討した。ビタミンＫとヘミンとを補足したブルセラ菌ブロスは、本発明の製剤で希釈されることを許容するため、二倍の濃度で調製した。研究対象の生物体をフリーザーから取り出し、純度と良好な生長を確かなものとするため、少なくとも二回、二次培養した。インビトロ評価を行うため、次の手順を採用した。
【００７８】
方法：スティア（Steer）のレプリケータ測定（時間単位の生き残り期間）
１．テストサンプル１ｇと９ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とを混合する。試料の一つを４０℃〜４６℃で溶融し、ＤＭＳＯに溶解させる前に完全に混合する。１８ｍＬ分作製する。少量を取り出し、そのｐＨを測定し、記録する。チェンバに移し、少なくとも２時間無酸素状態にする。
【００７９】
２．チェンバ中の作業により、二倍濃度の補足用ブルセラ菌ブロス（〜３×１０8ｃｆｕ／ｍＬ）中のそれぞれの嫌気性生物体について、＃１マックファーランド（McFarland）当量濁度標準（equivalence turbidity standard）に等しい懸濁液を作製する。スティアレプリケータのウエルに０．５ｍＬを添加する。一つのＢＢＡ（ブルセラ血液寒天）平板に、生長前のコントロールとスタンプする。
【００８０】
３．マルチチャネルピペットを使用して、０．５ｍＬのクリーム溶液をそれぞれのウエルのブロスに添加する。ピペットで吸い上げ下げして完全に混合する。混合が完了したら、全レプリケータヘッドを接種するのにどれだけ時間が掛かったかを記録する（最初のウエルは最後のウエルより接触時間が長くなる）。一つのＢＢＡ平板に「０」時間とスタンプする。それぞれのクリームについて、スティアのレプリケータヘッドを一つ使用する。テスト開始のそれぞれの日について、生物体の懸濁液とブルセラ菌ブロスとＤＭＳＯ（１＋９）とを含みクリームのないコントロールのレプリケータを作製する。
【００８１】
４．ウエル中にプロング（prong）を入れて培養する。
【００８２】
５．１時間毎に、一つずつのＢＢＡにスタンプし、その平板に時間単位の経過時間を表示する。３６℃で培養する。
【００８３】
６．２４時間継続する。
【００８４】
７．７２時間の培養後スタンプを付けた平板を調べ、生長の有無を記録し、あるいは、生長のタイプ、すなわち、細胞が損傷を受けたことを意味する可能性のある、コロニーがほとんどない状態、はっきりしない生長等を記述する。
【００８５】
８．それぞれのサンプルの存在下に生物体が生き残った時間を、時間単位で記録した最終報告を下記表７に示す。
【００８６】
研究対象のアゾール化合物については、ミコナゾール、ターコナゾールおよびフルコナゾールが、外陰部膣カンジダ症を治療するために認可されている。メトロニダゾールとチニダゾールは、細菌性膣症の治療に有用であることが知られている化合物である。しかしながら、アゾール化合物のインビトロの評価では、ミコナゾールが、実際には、ターコナゾールやフルコナゾールより細菌性膣症生物体に対する活性が高いという意外な発見があった。
【表７】
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【００８７】
開示された製剤の細菌性膣症生物体に対する活性を次の表８に示す。研究対象の製剤の中では、例２Ａ，２Ｂ，４Ｂおよび４Ｄが硝酸ミコナゾールを含まない製剤である。最も低い緩衝能力の例２Ａは、研究対象の生物体に対し、もっとも弱い有効性を示した。例２Ｂは、例１Ｃの緩衝化プラシーボ（Placebo）製剤で、例４Ｄは、例４Ｃの緩衝化プラシーボ（Placebo）製剤である。研究対象の生物体に対する活性は、例１Ｃに硝酸ミコナゾールを組み入れることにより著しく高まる。例４Ｄに硝酸ミコナゾールを組み入れることによっても、同様の結果が得られる。
【表８】
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【００８８】
［例９］：二つの緩衝化ミコナゾール膣用製剤の臨床パイロット研究の結果
二つの好ましい緩衝化（４％）硝酸ミコナゾール製剤（プロトタイプ＃１とプロトタイプ＃２）の治療上の有効性を、膣内投与の場合について、細菌性膣症（ＢＶ）の治療用のメトロジェル−バギナル（登録商標）ゲル剤と比較して評価するため、インビボパイロット研究のフェーズＩＩを行った。５日間、全製品を毎日投与した。治療上の治癒速度（臨床的治癒と微生物学的治癒の組み合わせ）、臨床的治癒（徴候と症状の軽減）および微生物学的治癒（ヌジェントスコア（Nugent score）が３以下）が、このパイロット研究の有効性のパラメータであった。治療の最初の投与の後２１日目〜３０日目に計画されたオフィスへの再訪問（return office visit）における治療上の治癒速度、臨床的治癒速度および微生物学的治癒速度は、硝酸ミコナゾール緩衝化クリームとメトロジェル（登録商標）−バギナルとで同じであった。それ故、５日間投与した緩衝化ミコナゾールクリーム製品は、細菌性膣症の治療に効果的であるようである。ミコナゾールで治療した被験者の５０％〜６０％、メトロジェル治療の被験者の２１％で、外陰部における有害な事象が報告された。もっとも有害な事象で、低度から中程度の強度であった。
【表９】
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【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】例１のクリーム製剤の緩衝能力を示すグラフである。
【図２】例２のクリーム製剤の緩衝能力を示すグラフである。
【図３】例３の緩衝化製剤の緩衝能力をメトロジェル−バギナル（登録商標）と比較して示すグラフである。
【図４】例４の緩衝化製剤の緩衝能力を示すグラフである。
【図５】例５の緩衝化ゲル製剤の緩衝能力を示すグラフである。
【図６】本発明の好ましい緩衝化製剤である１Ｃ，４Ｃの緩衝能力を、メトロジェル−バギナル（登録商標）およびモニスタット３（登録商標）膣用クリームとを比較して示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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