(57)【要約】式（ＶＩ）の選択されるチアゾリル尿素化合物は、細胞増殖及びアポトーシス媒介性疾患の予防及び治療に有効である。本発明は、脳卒中、癌等を含む疾患及び他の疾病又は状態の予防及び治療のための新規な化合物、類似体、プロドラッグ及びその製薬上許容できる塩、医薬組成物並びに方法を含む。本発明はまた、そのような化合物を調製する方法並びにそのような方法に有用な中間体に関する。
2006509715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ
【化１】
2006509715.tif 000402
［式中、Ｒ１５は、Ｈ、場合によって置換されている複素環基、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アジドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（場合によって置換されている複素環基）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換されているフェノキシＣ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換されている複素環基オキシ、場合によって置換されている複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、５〜６員複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基−スルホニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、５〜６員Ｎ含有複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノから選択される１つ又は複数の置換基であり、
Ｒ１６は、Ｈ、複素環基カルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノメチル及び複素環基メチルから選択され、
Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているフェノキシ、場合によって置換されているヘテロアリールスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、非置換５員酸素又は硫黄含有ヘテロアリール、非置換６員窒素含有複素環基、
ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（場合によって置換されているフェニル）スルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルコキシ、５又は６員Ｎ置換複素環基、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル及び（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているフェニル、並びに
ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、アミノ、ハロ、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルピペラジニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている６員窒素含有複素環基］
の化合物及びその製薬上許容できる塩であって、ただし、Ｒ１５及びＲ１６のうちの１つのみがＨである化合物及びその製薬上許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１５がＨ、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、場合によって置換されているピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているアゼチジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリルオキシ、場合によって置換されているピペリジニルオキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニルから選択され、Ｒ１６がＨ、５〜６員窒素含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノメチル及び５〜６員窒素含有複素環基メチルから選択され、Ｒ１７がハロ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されている５〜６員ヘテロアリールスルホニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているフェノキシ及びＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルから選択される請求項１に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項３】
Ｒ１５がＨ、テトラヒドロ−フラニルオキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジニルメトキシ、３−ピロリジニルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、４−ピペリジニルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−４−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルエトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−アゼチジニルメトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、フェニルオキシ、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ、ジメチルアミノエトキシ、１−ピペリジニルメチル、１−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、１−ピロリジニルメチル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、２−チエニルスルホニルメチル、ヒドロキシプロピルアミノ、４−エチル−ピペリジン−１−イル、４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−（２−ピラジニル）ピペリジン−１−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び１−Ｂｏｃ−，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルから選択され、Ｒ１６がＨ、１−ピペリジニルカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノメチル、１−ピペリジニルメチルから選択され、Ｒ１７がクロロ、ブロモ、メチル及びシクロプロピルエチニルから選択される請求項２に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項４】
Ｒ１７がクロロ又はブロモである請求項３に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項５】
Ｒ１５がＨ、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ、場合によって置換されているピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているアゼチジン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリルオキシ、場合によって置換されているピペリジニルオキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキノアミノカルボニル及びＣ１〜Ｃ４−アルキノアミノチオカルボニルから選択され、Ｒ１６がＨ、５〜６員窒素含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノメチル及び５〜６員窒素含有複素環基メチルから選択され、Ｒ１７がＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、並びにハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（場合によって置換されているフェニル）スルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルコキシ、５又は６員Ｎ置換複素環基、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル及び（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているフェニルから選択される請求項２に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項６】
Ｒ１５がＨ、テトラヒドロ−フラニルオキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジニルメトキシ、３−ピロリジニルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、４−ピペリジニルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルエトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−アゼチジンイルメトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、フェニルオキシ、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ、ジメチルアミノエトキシ、１−ピペリジニルメチル、１−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、１−ピロリジニルメチル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、２−チエニルスルホニルメチル、ヒドロキシプロピルアミノ、４−エチルピペリジン−１−イル、４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−（２−ピラジニル）ピペリジン−１−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、及び１−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルから選択され；Ｒ１６がＨ、１−ピペリジニルカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノメチル、１−ピペリジニルメチルから選択され；Ｒ１７がシクロプロピル及びアミノスルホニルで場合によって置換されたフェニルである請求項５に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項７】
Ｒ１７が非置換フェニルである請求項６に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項８】
Ｒ１５がＨ、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたピペリジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、（場合によって置換されたピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されたピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されたピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されたピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、（場合によって置換されたピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、（場合によって置換されたピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ、場合によって置換されたピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されたアゼチジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されたピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリルオキシ、場合によって置換されたピペリジニルオキシ、場合によって置換されたフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニルから選択され；Ｒ１６がＨ、５〜６員窒素含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノメチル、及び５〜６員窒素含有複素環基メチルから選択され；Ｒ１７が場合によって置換されたインダゾリル、場合によって置換されたインドリル、非置換５員酸素又は硫黄含有ヘテロアリール、非置換６員窒素含有複素環基、並びに
ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、ハロ、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルアミノから独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された６員窒素含有複素環基から選択される請求項１に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項９】
Ｒ１５がＨ、テトラヒドロ−フラニルオキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジニルメトキシ、３−ピロリジニルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、４−ピペリジニルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−４−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルエトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−アゼチジニルメトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、フェニルオキシ、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ、ジメチルアミノエトキシ、１−ピペリジニルメチル、１−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、１−ピロリジニルメチル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、２−チエニルスルホニルメチル、ヒドロキシプロピルアミノ、４−エチル−ピペリジン−１−イル、４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−（２−ピラジニル）ピペリジン−１−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル及び１−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルから選択され、Ｒ１６がＨ、１−ピペリジニルカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノメチル、１−ピペリジニルメチルから選択され、Ｒ１７が５−インダゾリル、１−Ｂｏｃ−インドル−５−イル、非置換チエニル、５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−２−イル並びにメトキシ及びクロロから独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されている４−ピリジルから選択される請求項８に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１７が４−ピリジルである請求項９に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項１１】
１−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］イソニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］イソニコチンアミド；
２−［３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソニコチンアミド；
１−（４−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−ピリジン−４−イルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
２−（｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛６−［（ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
（Ｓ）−１−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
（Ｒ）−１−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−クロロチアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル）−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］ピリジン−２−イルオキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピロリジン−３イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（１−メチル−ピロリジン−２イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（１−メチル−ピロリジン−２イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（６−ｐ−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシピリジン−２−イル）尿素；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２［２，４］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル６−イル）−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−尿素；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
２−［６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピロリジン−２イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−カルボチオ酸ジエチルアミド；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−３−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−フェノキシピリジン−２−イル］−尿素；
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−［６−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン２−イル）尿素；
１−（６−ジエチルアミノメチルピリジン−２−イル）−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−［６−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）尿素；
１−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）ピリジン−２−イル］−３−［２−フェニルチアゾール−４−イル］尿素；
１−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）尿素；
ジエチル６−［３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ウレイド］−ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−（６−ｐ−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシピリジン−２−イル）尿素；
１−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−（６−ｐ−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシピリジン−２−イル）尿素；
１−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−チオフェン２−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−［２（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−尿素；
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素；及び
［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
から選択される請求項１に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項１２】
１−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］イソニコチンアミド；
１−（４−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−ピリジン−４−イルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
２−（｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛６−［（ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
（Ｓ）−１−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
（Ｒ）−１−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン２−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−クロロチアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
３−（４−｛３−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］ウレイド｝−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］ピリジン−２−イルオキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピロリジン−３イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イル）−３−（６−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
イソプロピル−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
イソプロピル−｛６−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（６−ｐ−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシピリジン−２−イル）尿素；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２［２，４］ビピリジニル−６−イル）３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル６−イル）−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ［２，４］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−尿素；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
２−［６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピロリジン−２イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２カルボチオ酸ジエチルアミド；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−［６−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）尿素；
１−（６−ジエチルアミノメチルピリジン−２−イル）−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−［６−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）尿素；
１−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）ピリジン−２−イル］−３−［２−フェニルチアゾール−４−イル］尿素；
１−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）尿素；
１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］尿素；
ジエチル６−［３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ウレイド］−ピリジン−２カルボキサミド；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−（６−ｐ−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシピリジン−２−イル）尿素；
１−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−（６−ｐ−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシピリジン−２−イル）尿素；
１−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−チオフェン２−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−尿素；
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素；
及び［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
から選択される請求項１に記載の化合物及びその製薬上許容できる誘導体。
【請求項１３】
製薬上許容できる担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む細胞増殖を抑制する方法。
【請求項１５】
有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む癌を治療する方法。
【請求項１６】
有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むセリン／トレオニンキナーゼを阻害する方法。
【請求項１７】
有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む神経学的障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の分野に属し、具体的には細胞増殖に関連する障害、細胞死及びアポトーシスに関連する障害を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍性疾患の治療に有効な、又は神経障害の治療用の治療薬の特定は、著しい研究努力の対象である。
【０００３】
プロテインキナーゼは、様々な細胞過程の調節に中心的な役割を果たし、細胞機能に対する調節を維持するタンパク質の大ファミリーである。そのようなキナーゼの一部としては、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０などがある。したがって、キナーゼの阻害が重要な治療上の標的となっている。
【０００４】
細胞分裂によるような細胞増殖は、細胞の速やかな再生である。細胞増殖を調節する細胞周期は、それ自体、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれているセリン−トレオニンキナーゼのファミリーにより調節されている。ＣＤＫの活性化の調節は複雑であり、ＣＤＫと調節サブユニットのサイクリンファミリーの構成メンバーとの結合を必要とする。更なるレベルの調節がＣＤＫサブユニットの活性化と不活性化の両方により起こる。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化と不活性化が細胞周期の正常な進行に必要である。重要なＧ１−Ｓ及びＧ２−Ｍ遷移は、種々のサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化により調節されている。ＣＤＫ調節の調節の喪失は、増殖亢進疾患及び癌における頻繁な事象である（Ｔ．Ｎｏｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１５６、２１３５〜４７ページ（２０００））。したがって、ＣＤＫの阻害が化学療法薬の研究における重要な標的となっている（Ａ．Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ  ａｎｄ  Ｅ．Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔｉｔ．、９２、３７６〜８７ページ（２０００））。
【０００５】
キナーゼは、中枢神経系の疾患及び障害にも関連付けられている。例えば、脳卒中、アルツハイマー病又はパーキンソン病に罹患している患者は、キナーゼの阻害から利益を得ることができよう。Ｃｄｋ５は、アルツハイマーの病状に関与し（Ｒ．Ｍａｃｃｉｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８、１５１８〜２７ページ（２００１年））、ニューロンの発達に関連していること（Ｇ．Ｐａｇｌｉｎｉ  ａｎｄ  Ａ．Ｃａｃｅｒｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８、１５２８〜３３ページ（２００１年））が示された。
【０００６】
プロテインキナーゼは、アポトーシスとしても知られているプログラムされた細胞死も調節している。アポトーシスは、多細胞生物における損傷した細胞や不必要な細胞を除去するために用いられる遍在性の生理学的過程である。アポトーシスの調節の喪失は、ヒトの多くの疾患の病因に関係していると考えられている。アポトーシス性細胞死の欠如は、様々な癌並びに自己免疫疾患に関連付けられている。逆に、アポトーシスの増加は、神経変性疾患やＡＩＤＳのような細胞消失に関連する様々な疾患を伴う。したがって、アポトーシスの阻害は、重要な治療上の標的となっている。Ｃｄｋ５は、アポトーシス性病状に関与していることが示された（Ａ．Ｃａｔａｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、８９〜９８ページ（２００１年４月））。
【０００７】
置換複素環式化合物は、農薬技術分野において知られている。２０００年５月４日に公開された国際出願公開第００／２４７３５号は、農薬としての１−ピリジル−１，２，４−トリアゾールを記載している。２０００年５月４日に公開された国際出願公開第００／２４７３９号は、農薬としての置換１，２，４−トリアゾールを記載している。１９９７年１月１６日に公開された国際出願公開第９７／０１５５２号は、抗菌剤としての置換１，２，４−トリアゾールを記載している。ドイツ特許第４２０４４９２号は、農薬としての置換ベンズアミドを記載している。１９９８年１２月２３日に公開された国際出願公開第９８／５７９６９号は、農薬としての複素環式ピリジンを記載している。１９９６年３月２７日に公開された英国特許第２２９３３８０号は、農薬としての複素環式化合物の使用を記載している。１９９７年１２月２日に発行された米国特許第５６９３６６７号は、立枯れ病の治療用の複素環式化合物を記載している。欧州特許第４６８６９５号は、殺菌性化合物を記載している。１９９４年３月１５日に発行された米国特許第５２９４５９６号は、除草剤トリアゾリノンを記載している。１９９５年３月７日に発行された米国特許第５３９５８１８号は、除草剤トリアゾリノンを記載している。
【０００８】
置換チアゾールも農薬技術分野において知られている。１９８１年４月７日に発行された米国特許第４２６０７６５号は、アリマキの処理用の２−（３−ピリジル）−５−チアゾールカルボキサミドを記載している。１９９９年８月３１日に発行された米国特許第５９４５３８０号は、殺虫剤としての４−（４−ピリジル）ピラゾールを記載している。１９８９年１月２６日に公開された国際出願公開第８９／００５６８号は、殺菌剤としてのニコチン誘導体を記載している。
【０００９】
複素環式尿素は、製薬技術分野において知られている。１９９９年５月１４日に公開された国際出願公開第９９／２３０９１号は、抗炎症薬としての複素環式化合物を記載している。１９９９年７月１日に公開された国際出願公開第９９／３２４５５号は、ＲＡＦキナーゼ阻害薬としての複素環式尿素を記載している。１９９９年７月１日に公開された国際出願公開第９９／３２１１０号は、ｐ３８キナーゼ阻害薬としての複素環式尿素を記載している。１９９９年７月１日に公開された国際出願公開第９９／３２１０６号は、ＲＡＦキナーゼ阻害薬としての複素環式尿素を記載している。１９９９年７月１日に公開された国際出願公開第９９／３２１１１号は、ｐ３８キナーゼ阻害薬としての複素環式尿素を記載している。１９９９年７月１日に公開された国際出願公開第９９／３２４３６号は、ＲＡＦキナーゼ阻害薬としての尿素化合物を記載している。１９９９年７月１日に公開された国際出願公開第９９／３２４６３号は、ｐ３８キナーゼを阻害する尿素化合物を記載している。１９９８年１１月２６日に公開された国際出願公開第９８／５２５５８号は、ｐ３８キナーゼの阻害用の尿素化合物を記載している。１９９９年１月７日に公開された国際出願公開第９９／００３５７号は、ｐ３８キナーゼの阻害薬としての尿素化合物の使用を記載している。１９９９年１１月１８日に公開された国際出願公開第９９／５８５０２号は、ｐ３８キナーゼの阻害薬としての尿素化合物を記載している。１９９８年１０月１３日に発行された米国特許第５８２１２４５号は、細胞成長を処理するための置換ナフタレン誘導体を記載している。英国特許第１４３７８９５号は、潰瘍の治療用の２−チアゾイル尿素を記載している。１９９４年１１月１５日に発行された米国特許第５３６４８７１号は、抗潰瘍化合物としてのチアゾールを記載している。１９９９年５月６日に公開された国際出願公開第９９／２１５５５号は、Ａ３受容体拮抗薬としてのピリジル置換チアゾールを記載している。国際出願公開第９６／２３７８３号は、５−ＨＴ受容体拮抗薬としてのインドール誘導体を記載している。米国特許第５２０８２４８号は、５−ＨＴ受容体拮抗薬としてのインダゾール誘導体を記載している。１９９９年９月１６日に公開された国際出願公開第９９／４６２４４号は、チロシンホスファターゼとしての複素環式化合物を記載している。１９９３年７月１４日に公開された英国特許第２２６３１０９号は、ＰＡＦ受容体拮抗薬としてのピリジルチアゾールを記載している。
【００１０】
チアゾール化合物は、ＣＤＫの阻害薬としても記載された。２０００年５月１１日に公開された国際出願公開第００／２６２０３号は、ｃｄｋの阻害薬としての２−ウレイドチアゾールを記載している。国際出願公開第９９／６５８８４号は、ＣＤＫの阻害薬としての２−アミノチアゾールを記載している。国際出願公開第９９／２４４１６号は、ＣＤＫの阻害薬としての２−アミノチアゾールを記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかし、本発明の化合物は、癌又は脳卒中の治療用のような細胞増殖又はアポトーシスの阻害薬として記載されなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
細胞増殖性障害、神経障害及びアポトーシスの治療に有用な化合物のクラスは、式Ｉ
【化１】
2006509715.tif 000003
［式中、Ａ１〜Ａ６はＣＨ２、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮから選択され、Ａ１〜Ａ６は共に、
ａ）更に置換されている、若しくは置換されていない５若しくは６員複素環基、好ましくは５若しくは６員ヘテロアリール、より好ましくは、チアゾリル、オキサゾイル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル及びイソチアゾリルから選択される５員複素環基、並びにピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択される６員複素環基、更により好ましくは、チアゾリル、オキサゾイル及びイミダゾリルから選択される５員ヘテロアリール、並びにピリジル及びピリミジニルから選択される６員ヘテロアリール、
ｂ）更に置換されている、若しくは置換されていない、フェニル基と縮合している５若しくは６員ヘテロアリール、
ｃ）更に置換されている、若しくは置換されていない５若しくは６員シクロアルケニル、好ましくは５員シクロアルケニル、より好ましくはシクロペンタジエニル若しくはシクロペンテニル、並びに
ｄ）更に置換されている、若しくは置換されていないフェニル
から選択される環Ａを形成しており、
Ａは更に、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によって置換されているフェニルアルキレニル、場合によって置換されている５〜６員複素環基、場合によって置換されているヘテロアリールアルキレニル、場合によって置換されているフェニル、より低級のアルキル、シアノ、より低級のヒドロキシアルキル、ニトロ、より低級のアルケニル、より低級のアルキニル及びより低級のハロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の置換基、好ましくは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の置換基、より好ましくは、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ及びメチルから独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｘ及びＺは、非置換５〜６員複素環基、フェニル基と縮合した非置換５〜６員複素環基、Ｒ１から独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されている５〜６員複素環基、及びＲ１から独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、フェニル基と縮合した非置換５〜６員複素環基から選択される窒素含有環、好ましくは、置換又は非置換５若しくは６員窒素含有へテロアリール、及びフェニル基と縮合した置換又は非置換５若しくは６員窒素含有へテロアリール、から選択した環、より好ましくは、置換又は非置換チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、［１，６］ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、イソキノリル及びキノリル、更により好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、［１，６］ナフチリジニル及び５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニルから選択される環、最も好ましいピリジルを一緒に形成しており、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によって置換されているフェニルアルキレニル、場合によって置換されている４〜１０員複素環基、場合によって置換されている４〜１０員複素環アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェノキシ、低級アルキル、低級シアノ、低級アルケニル、低級アルキニル及びハロアルキルから、
好ましくは、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合によって置換されているピリジル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、場合によって置換されているフェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アジドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アミノアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、４−モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているイミダゾリル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フタルイミジルエチル、場合によって置換されているアゼパニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているピリジルオキシ、場合によって置換されているフェノキシ、テトラヒドロフリル−Ｏ−、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−オキシ、場合によって置換されているフェノキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているアゼチジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキリアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシモルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキケニルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコシキカルボニル、５〜６員複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノから、
より好ましくは、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル、１−メチル−４−ピペラジニル、１−ベンジル−４−ピペラジニル、１−（２−ピリミジニル）−４−ピペラジニル、１−（２−ピリジル）−４−ピペラジニル、１−エチル−４−ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−アミノ−１−ピペリジニル、４−（Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ピペリジニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−１−ピペリジニル、４−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、４−（ヒドロキシイミノ）−ピペリジニル、４−モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ピリジル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノ、アジドメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノエチル、アミノメチル、シアノメチル、１−ピロリジニル−ＣＨ２−、２−メトキシカルボニル−１−ピロリジニル−ＣＨ２−、２−カルボキシ−１−ピロリジニル−ＣＨ２−、２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル−ＣＨ２−、１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、２−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３，５−ジメチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−オキソ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、２−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−カルボキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−カルボキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、１−メチル−４−ピペラジニル−ＣＨ２−、４−モルホリニル−ＣＨ２−、（２−メチル−１−イミダゾリル−ＣＨ２−、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、フタルイミジルエチレニル、１−アゼパニル−ＣＨ２−、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル−ＣＨ２−、４−（メチル）フェノキシメチレニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレニル）フェノキシメチレニル、メチルアミノチオカルボニル、メトキシメチレニル、エチルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチレニル、Ｎ−メチルアミノエチレニル、Ｎ−メチルアミノメチレニル、Ｎ−（ヒドロキシプロピル）アミノメチレニル、Ｎ−エチルアミノメチレニル、Ｂｏｃ−アミノエトキシメチレニル、アミノエトキシメチレニル、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−オキシ、２−ピロリジニルメトキシ、１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエトキシ、１−メチル−４−ピペリジニルエトキシ、４−ピペリジニルエトキシ、４−ピペリジニルメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−、３−テトラヒドロフリルメトキシ、４−テトラヒドロフリルメトキシ、４−メチルフェノキシ、４−（アミノエチル）フェノキシ、４−（１−イミダゾリル）フェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、フェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、エトキシカルボニル、モルホリニルエチレニルアミノカルボニル、モルホリニルプロピレニルアミノカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチレニル）アミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルエチレニルアミノ、モルホリニルプロピレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（２−プロピレニル）アミノメチレニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（１−プロピレニル）アミノメチレニル及びＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチレニル）アミノから独立に選択され、
Ｙは、
【化２】
2006509715.tif 000004
から選択され、
好ましくはＹは、
【化３】
2006509715.tif 000005
から選択され、
より好ましくはＹは、
【化４】
2006509715.tif 000006
から選択され、
更により好ましくはＹは、
【化５】
2006509715.tif 000007
から選択され、
Ｒ２は、
ａ）低級アルキルアミノアルキニル、
ｂ）シクロアルケニル−Ｃ２−３−アルキニル、
ｃ）シクロアルキル−Ｃ２−３−アルキニル、
ｄ）フェニル−Ｃ２−３−アルキニル、
ｅ）５〜６員複素環基−Ｃ２−３−アルキニル、
ｆ）置換又は非置換シクロアルケニル、
ｇ）置換又は非置換フェニル、
ｈ）置換又は非置換５〜６員複素環基、及び
ｉ）フェニル基と架橋している置換又は非置換５〜６員複素環基、
好ましくは、置換フェニル、置換又は非置換５〜６員窒素含有ヘテロアリール、及びフェニル基と縮合している置換又は非置換５〜６員窒素含有ヘテロアリール、
より好ましくは、置換又は非置換フェニル、或いは、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾイル、プリニル、イソキノリル及びキノリルから選択される置換又は非置換複素環置換基、
更により好ましくは、フェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、プリニル、イソキノリル及びキノリルから、
最も好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され、
好ましくはピリジルであり、
置換Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３、ニトロ、シクロアルキル、場合によって置換されているフェニルアルキレニル、場合によって置換されている４〜７員複素環基、場合によって置換されている複素環基アルキレニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェノキシアルキレニル、場合によって置換されている複素環基オキシアルキル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アジドアルキル、低級アミノアルキル、低級（ヒドロキシアルキル）アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル、低級（アルキルアミノアルキル）アミノ、低級（（アルキルアミノ）アルキルアミノ）アルキル、低級アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、低級シアノアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及び低級ハロアルキルから独立に選択され、
好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルオキシ、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルアミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルアミノスルホニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノスルホニル、（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルピペラジニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ及びＣ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノから選択され、
より好ましくは、ニトロ、メチルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、モルホリニルスルホニル、トリフルオロアセチルアミノスルホニル、（４−クロロフェニル）アミノスルホニル、ヒドロキシ、メチルチオ、シアノ、トリフルオロメトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノ、メトキシ、エトキシ、エトキシメチル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロエトキシ、ピリジル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、カルボキシ、メチルチオ、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、メチルアミノチオカルボニル、Ｎ−メチルアミノメチレニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチレニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチルアミノエチレニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、モルホリニルエチレニルアミノカルボニル、モルホリニルプロピレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルエチレニルアミノ、モルホリニルプロピレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチレニルアミノから選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されている複素環基、場合によって置換されている複素環基アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び低級ハロアルキルから、
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから、
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、場合によって置換されているフェニル、ベンジル及びトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、５〜６員複素環基アルケニル及びアルキルアミノから選択され、
ｐは１〜２で、ｐは好ましくは１であり、
ｑは０又は１であり、
ｒは０、１、２又は３で、好ましくは０又は１、より好ましくは０である］
及び製薬上許容できるその塩により定義され、
ただし、Ａは、Ｙがウレイドであるときにはチアゾル−２−イルではなく、更にＡは、Ｒ２がピリジル又はピリミジルで、Ｙがウレイドで、ＸとＺが共に１−メチルインドリルを形成しているときにはフェニルではなく、更にＡは、Ｙがウレイドで、ＸとＺが共にピラゾイルを形成していて、Ｒ２がピロル−１−イルであるときには１−フェニルピラゾル−４−イルではなく、更にＡは、Ｒ２がインドリルで、Ｙがウレイドで、ＸとＺが共にチアゾリル又はジヒドロチアゾリルを形成しているときにはチアゾリル又はジヒドロチアゾリルではなく、またＡは、Ｒ２が３−ピリジルで、Ｙがウレイドで、ＸとＺが共に２−（３−ピリジル）チアゾル−４−イルを形成しているときにはチアゾリルではなく、更にＡは、Ｙがウレイドで、ＸとＺが共にチエニルを形成していて、Ｒ２がピロロ−１−イルであるときにはチエニ−３−イルではない。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉａ
【化６】
2006509715.tif 000008
の化合物に関する。
【００１４】
本発明はまた、Ａが
【化７】
2006509715.tif 000009
から選択され、
好ましくはＡは
【化８】
2006509715.tif 000010
であり、ＲはＨ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される式Ｉの化合物及び製薬上許容できるその塩に関する。
【００１５】
本発明はまた、式ＩＩ
【化９】
2006509715.tif 000011
［式中、Ｘ１はＣＲ１又はＮで、Ｘ２はＣＲ１又はＮで、Ｘ３はＣＨ又はＮであり（ただしＸ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つだけがＮであってよく）、
Ｒ１は、Ｈ、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アジドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているイミダゾリル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フタルイミジル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているアゼパニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているフェノキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−オキシ、場合によって置換されているピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているアゼチジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｏ−、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピリジルオキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、５〜６員複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノから選択される１つ又は複数の置換基であり、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によって置換されているベンゾジオキソリル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているフェノキシ、非置換５員酸素又は硫黄含有ヘテロアリール、非置換６員窒素含有複素環基、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（場合によって置換されているフェニル）スルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルコキシ、５又は６員Ｎ含有複素環基、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル及び（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているフェニル、並びに
ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、アミノ、ハロ、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルピペラジニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノから独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されている６員窒素含有複素環基から選択され、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２から選択される］の化合物及び製薬上許容できるその塩に関する。
【００１６】
本発明はまた、式ＩＩＩ
【化１０】
2006509715.tif 000012
［式中、Ｘ１はＣＲ１又はＮで、Ｘ２はＣＲ１又はＮで、Ｘ３はＣＨ又はＮであり（ただしＸ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つだけがＮであってよく）、好ましくはＸ１はＣＲ１で、Ｘ２はＣＲ１で、Ｘ３はＣＨであり（ただし、Ｘ１がＣＨでない場合にＸ２はＣＨである）、
Ｒ１は、Ｈ、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アジドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているイミダゾリル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フタルイミジル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているアゼパニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているフェノキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−オキシ、場合によって置換されているピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているアゼチジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｏ−、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピリジルオキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、５〜６員複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、
好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、１−メチル−４−ピペラジニル、１−ベンジル−４−ピペラジニル、１−（２−ピリミジニル）−４−ピペラジニル、１−（２−ピリジル）−４−ピペラジニル、１−エチル−４−ピペラジニル、１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、２−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３，５−ジメチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−オキソ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、２−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−カルボキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−カルボキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−モルホリニル−ＣＨ２−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチレニル、Ｎ−メチルアミノメチレニル、Ｎ−エチルアミノメチレニル及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノ、
より好ましくは、エチル、プロピル、１−メチル−４−ピペラジニル、１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−モルホリニル−ＣＨ２−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレニル及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノから独立に選択される１つ又は複数の置換基であり、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によって置換されているベンゾジオキソリル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているフェノキシ、非置換５員酸素又は硫黄含有ヘテロアリール、非置換５又は６員窒素含有複素環基、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（場合によって置換されているフェニル）スルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルコキシ、５又は６員Ｎ含有複素環基、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル及び（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているフェニル、並びに
ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、アミノ、ハロ、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルピペラジニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノから独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されている６員窒素含有複素環基、
好ましくは、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロピニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル、４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル、４−（トリフルオロメチルカルボニルアミノスルホニル）フェニル、４−［（４−クロロフェニル）アミノスルホニル］フェニル、３−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−エトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリアゾリル、２−ピラジニル、５−ピリミジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−モルホリニル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、３，４−ジクロロ−４−ピリジル、６−（トリフルオロメチルカルボニルアミノ）−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル
より好ましくは、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニル、４−フルオロフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−アミノスルホニルフェニル、３−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−［（トリフルオロメチルカルボニル）アミノスルホニル］フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−チアゾリル、６−（トリフルオロメチルカルボニルアミノ）−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルから選択される］の化合物及び製薬上許容できるその塩に関する。
【００１７】
本発明はまた、式ＩＶ
【化１１】
2006509715.tif 000013
［式中、Ｘ１はＣＲ１又はＮで、Ｘ２はＣＲ１又はＮで、Ｘ３はＣＨ又はＮであり（ただしＸ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つだけがＮであってよく）、好ましくはＸ１はＣＲ１で、Ｘ２はＣＲ１で、Ｘ３はＣＨであり（ただし、Ｘ１がＣＨでない場合にＸ２はＣＨである）、
Ｒ１は、Ｈ、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アジドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているイミダゾリル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フタルイミジル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているアゼパニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているフェノキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−オキシ、場合によって置換されているピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているアゼチジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｏ−、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピリジルオキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、５〜６員複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、
好ましくは、メチル、エチル、プロピル、１−メチル−４−ピペラジニル、１−ベンジル−４−ピペラジニル、１−（２−ピリミジニル）−４−ピペラジニル、１−（２−ピリジル）−４−ピペラジニル、１−エチル−４−ピペラジニル、１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、２−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３，５−ジメチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−オキソ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、２−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−カルボキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−カルボキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−モルホリニル−ＣＨ２−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチレニル、Ｎ−メチルアミノメチレニル、Ｎ−エチルアミノメチレニル及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノ、並びに
より好ましくは、エチル、プロピル及び１−メチル−４−ピペラジニルから選択される１つ又は複数の置換基であり、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によって置換されているベンゾジオキソリル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているフェノキシ、５員酸素又は硫黄含有ヘテロアリール、５又は６員窒素含有複素環基、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルオキシ、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル及び（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているフェニル、並びに
ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノから独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されている６員窒素含有複素環基、
好ましくは、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル、４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル、４−（トリフルオロメチルカルボニルアミノスルホニル）フェニル、４−［（４−クロロフェニル）アミノスルホニル］フェニル、３−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−エトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリアゾリル、２−ピラジニル、５−ピリミジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−モルホリニル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、３，４−ジクロロ−４−ピリジル、６−（トリフルオロメチルカルボニルアミノ）−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル、並びにより好ましくは、４−ピリジルから選択される］の化合物及び製薬上許容できるその塩に関する。
【００１８】
本発明はまた、式Ｖ
【化１２】
2006509715.tif 000014
［式中、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によって置換されているベンゾジオキソリル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているフェノキシ、５員酸素又は硫黄含有ヘテロアリール、６員窒素含有複素環基、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルオキシ、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル及び（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているフェニル、並びに
ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、ハロ、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルピペラジニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノから独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されている６員窒素含有複素環基、
好ましくは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によって置換されているピリミジニル、モルホリニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているベンゾジオキソリル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているフェノキシ、場合によって置換されているチエニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｂｏｃ−アミノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルオキシ、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル及び（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているフェニル、並びにＣ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ及びハロから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているピリジル、
より好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によって置換されているピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、フェノキシ、チエニル、
フルオロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アミノ、メトキシ、トリフルオロメチル、Ｂｏｃ−アミノ、ヒドロキシ、エトキシ、メチルチオ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、トリフルオロアセチルアミノスルホニル及び（４−クロロフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているフェニル、並びにＣ１〜Ｃ３−アルキル、メトキシ、エトキシ及びクロロから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているピリジル、
更により好ましくは、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−Ｂｏｃ−アミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル、４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル、４−［（４−クロロフェニル）アミノスルホニル］フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、５−ベンゾジオキソリル、２，４−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−エトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、５−インドリル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、フェノキシ、２−チエニル、４−ピリミジニル、２−メトキシチオ−４−ピリミジニル、モルホリニル、４−ピペリジニル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、３，４−ジクロロ−４−ピリジル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルから選択され、
Ｒ８は、
【化１３】
2006509715.tif 000015
【化１４】
2006509715.tif 000016
【化１５】
2006509715.tif 000017
好ましくは
【化１６】
2006509715.tif 000018
【化１７】
2006509715.tif 000019
より好ましくは
【化１８】
2006509715.tif 000020
【化１９】
2006509715.tif 000021
並びに
更により好ましくは、
【化２０】
2006509715.tif 000022
から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アジドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているイミダゾリル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フタルイミジル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているアゼパニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているフェノキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−オキシ、場合によって置換されているピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているアゼチジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｏ−、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピリジルオキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、５〜６員複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノから独立に選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されており、
好ましくは、非置換であるか、或いは、ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ハロ、ピペリジニル、モルホリニル、メチルピペラジニル、メチルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチレニル、Ｎ−メチルアミノメチレニル、モルホルニルプロピレニルアミノカルボニル、アミノカルボニルモルホリニルプロピレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチレニルアミノから選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ９は、ピロリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２−アジドアルキル、Ｃ１〜Ｃ２−シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アミノアルキル、ハロ、（場合によって置換されているピロリジニル）ＣＨ２−、（場合によって置換されているピペリジニル）−ＣＨ２−、（場合によって置換されているピペラジニル）−ＣＨ２−、４−モルホリニル−ＣＨ２−、（場合によって置換されているイミダゾリル）−ＣＨ２−、フタルイミジルエチル、場合によって置換されているアゼパニル−ＣＨ２−、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル−ＣＨ２−、場合によって置換されているフェニル−ＣＨ２−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｂｏｃ−アミノエトキシメチレニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−オキシ、場合によって置換されているピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているアゼチジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｏ−、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、
好ましくは、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル、１−メチル−４−ピペラジニル、１−ベンジル−４−ピペラジニル、１−（２ピリミジニル）−４−ピペラジニル、１−（２−ピリジル）−４−ピペラジニル、１−エチル−４−ピペラジニル、４−アミノ−１ピペリジニル、４−（Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ピペリジニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−１−ピペリジニル、４−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジニル、４−モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ピリジル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、アジドメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノエチル、アミノメチル、シアノメチル、１−ピロリジニル−ＣＨ２−、２−メトキシカルボニル−１−ピロリジニル−ＣＨ２−、２−カルボキシ−１−ピロリジニル−ＣＨ２−、２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル−ＣＨ２−、１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、２−メチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３，５−ジメチル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−オキソ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、２−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、３−カルボキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−カルボキシ−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、１−メチル−４−ピペリジニル−ＣＨ２−、４−モルホリニル−ＣＨ２−、（２メチル−１−イミダゾリル−ＣＨ２−、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル−１−ピペリジニル−ＣＨ２−、フタルイミジルエチレニル、１−アゼパニル−ＣＨ２−、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル−ＣＨ２−、４（メチル）フェノキシメチレニル、４−（Ｎ，Ｎジメチルアミノメチレニル）フェノキシメチレニル、メチルアミノチオカルボニル、メトキシメチレニル、エチルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチレニル、Ｎ−メチルアミノメチレニル、Ｎ−（ヒドロキシプロピル）アミノメチレニル、Ｎ−エチルアミノメチレニル、Ｂｏｃ−アミノエトキシメチレニル、アミノエトキシメチレニル、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ、２−ピロリジニルメトキシ、１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエトキシ、１−メチル−４−ピペリジニルエトキシ、４−ピペリジニルエトキシ、４−ピペリジニルメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−、３−テトラヒドロフリルメトキシ、４−テトラヒドロフリルメトキシ、４−メチルフェノキシ、４−（アミノエチル）フェノキシ、４−（１−イミダゾリル）フェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、フェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、エトキシカルボニル、モルホリニルプロピレニルアミノカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチレニル）アミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルプロピレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（２−プロピレニル）アミノメチレニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（１−プロピレニル）アミノメチレニル及びＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチレニル）アミノ；
Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシ及びアミノから選択され、
Ｒ１１は、ピリジル及びピリミジニルから選択され、好ましくはピリジルであり、
Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＨ、メチル、エチル及びプロピルから選択される］の化合物及びその製薬上許容できる塩に関する。
【００１９】
本発明はまた、式ＶＩ
【化２１】
2006509715.tif 000023
［式中、Ｒ１５は、Ｈ、場合によって置換されている複素環基、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アジドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（場合によって置換されている複素環基）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換されているフェノキシＣ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換されている複素環基オキシ、場合によって置換されている複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、５〜６員複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、５〜６員Ｎ含有複素環基−スルホニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、５〜６員Ｎ含有複素環基−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、
好ましくは、Ｈ、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルアミノ、（場合によって置換されているピロリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、（場合によって置換されているピペリジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、（場合によって置換されているピペラジニル）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ、場合によって置換されているピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているアゼチジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換されているピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、テトラヒドロフリルオキシ、場合によって置換されているピペリジニルオキシ、場合によって置換されているフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニル、
より好ましくは、Ｈ、テトラヒドロ−フラニルオキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジニルメトキシ、３−ピロリジニルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、４−ピペリジニルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−４−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルエトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−アゼチジニルメトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、フェニルオキシ、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエチルアミノ、１−ピペリジニルメチル、１−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、１−ピロリジニルメチル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、２−チエニルスルホニルメチル、ヒドロキシプロピルアミノ、４−エチル−ピペリジン−１−イル、４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−（２−ピラジニル）ピペリジン−１−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び１−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルから選択される１つ又は複数の置換基であり、
Ｒ１６は、Ｈ、複素環基カルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノメチル及び複素環基メチル、
好ましくは、Ｈ、５〜６員窒素含有複素環基カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノメチル及び５〜６員窒素含有複素環基メチル、
より好ましくは、Ｈ、１−ピペリジニルカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノメチル、１−ピペリジニルメチルから選択され、
Ｒ１７は、ハロ、並びに好ましくはクロロ及びブロモ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２−アルキル、並びにより好ましくはメチル、シクロアルキルアルキニル、好ましくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、並びにより好ましくはシクロプロピルエチニル、シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、並びにより好ましくはシクロプロピル、場合によって置換されているヘテロアリールスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、並びに好ましくは場合によって置換されている５〜６員ヘテロアリールスルホニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、場合によって置換されているインドリル、並びに好ましくは１−Ｂｏｃ−インドル−５−イル、場合によって置換されているフェノキシ、場合によって置換されているインダゾリル、並びに好ましくは５−インダゾリル、非置換５員酸素又は硫黄含有ヘテロアリール、並びに好ましくは非置換チエニル、並びに５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−２−イル、非置換６員窒素含有複素環基、
ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（場合によって置換されているフェニル）スルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルコキシ、５又は６員Ｎ置換複素環基、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル及び（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されている、並びに好ましくは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（場合によって置換されているフェニル）スルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルコキシ、５又は６員Ｎ置換複素環基、アミノスルホニル、（６員Ｎ含有複素環基）スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノスルホニル及び（場合によって置換されているフェニル）アミノスルホニルから選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されているフェニル、並びに、より好ましくはアミノスルホニルで場合によって置換されているフェニル、並びに
ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ハロ、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルピペラジニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルカルボニルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、
好ましくは、ピリジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、ハロ、ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルカルボニルアミノ、モルホリニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルアミノから独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されている６員窒素含有複素環基、並びに
より好ましくは、メトキシ及びクロロから独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されている４−ピリジルから選択される］の化合物及びその製薬上許容できる誘導体に関する。ただし、Ｒ１５及びＲ１６のうちの１つのみがＨである。
【００２０】
式Ｉの範囲内の特に興味を引く特定の化合物のファミリーは、以下のような化合物及びその製薬上許容できる塩からなっている。
１−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］イソニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］イソニコチンアミド；
２−［３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソニコチンアミド；
１−（４−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−ピリジン−４−イルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
２−（｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛６−［（ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
（Ｓ）−１−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
（Ｒ）−１−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン２−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−クロロチアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−尿素；
３−（４−｛３−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］ウレイド｝−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］ピリジン−２−イルオキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピロリジン−３イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
イソプロピル−｛６−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（１−メチル−ピロリジン−２イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（１−メチル−ピロリジン−２イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（６−ｐ−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシピリジン−２−イル）尿素；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２［２，４］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−３’，６’−ジヒドロ２’Ｈ−［２，４］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−尿素；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
２−［６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−カルボチオ酸ジエチルアミド；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−３−［６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−３−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−フェノキシピリジン−２−イル）−尿素；
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−［６−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン２−イル）尿素；
１−（６−ジエチルアミノメチルピリジン−２−イル）−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−［６−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）尿素；
１−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）ピリジン−２−イル］−３−［２−フェニルチアゾール−４−イル］尿素；
１−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）尿素；
１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］尿素；
ジエチル６−［３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ウレイド］−ピリジン−２カルボキサミド；１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−（６−ｐ−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシピリジン−２−イル）尿素；
１−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−（６−ｐ−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシピリジン−２−イル）尿素；
１−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−イル）−尿素；
１−［６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−３−［２（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−尿素；
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素；及び
［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
適応
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患又はアポトーシスの治療に有用であると思われるが、これらの治療に限定されない。
【００２２】
本発明の化合物は、ＣＤＫ／サイクリンキナーゼ阻害活性及びＧＳＫ阻害活性のようなキナーゼ阻害活性を有する。
【００２３】
本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療に有用である。
【００２４】
本発明の化合物は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺及び皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌のような癌、リンパ系の造血細胞腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む）、骨髄系の造血細胞腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む）、間葉起源の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫並びに例えば、軟組織及び骨の他の腫瘍を含む）、中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む）、及び他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腫及びカポシ肉腫を含む）を含むが、これらに限定されない、癌を含む新形成の治療に有用であると思われる。
【００２５】
好ましくは、化合物は、肺癌、結腸癌及び乳癌から選択される神経性の治療に有用である。
【００２６】
細胞増殖の調節におけるＣＤＫの役割は重要であるので、これらの化合物は、例えば、関節炎及び再狭窄を含む血管増殖性障害、肝硬変及びアテローム動脈硬化症を含む線維性障害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応及び糸球体症を含むメサンギウム細胞増殖性障害、乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症並びに糖尿病性網膜症及び他の視力障害を含む代謝障害、良性前立腺肥大、家族性線維様ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、血管新生、転移、血管平滑細胞増殖、術後狭窄症及び肥厚性瘢痕形成、湿疹、炎症性腸疾患、内毒素ショック及び真菌感染を含むその他のような様々な細胞増殖性障害の治療にも有用である。
【００２７】
本発明の化合物は、タウタンパク質のリン酸化を防止するのに有用である。
【００２８】
本発明の化合物は、脳卒中、脳外傷、てんかん、脊髄損傷、虚血、多発性硬化症、緑内障及び黄斑変性を含むが、これらに限定されない視力関連障害、聴力障害、ＡＩＤＳ関連痴呆、網膜色素変性、小脳変性、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病及びアルツハイマー病のような神経損傷及び神経変性疾患を含むが、これらに限定されない神経障害の治療に有用である。
【００２９】
ＣＤＫの阻害物質としての式Ｉ〜ＶＩの化合物は、細胞ＲＮＡ及びＤＮＡ合成のレベルを調節することができる。したがって、これらの物質は、ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスを含むが、これらに限定されないウイルス感染の治療に有用であると思われる。
【００３０】
本発明の化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば、ＫＤＲ、ＩＫＫ、ＪＮＫ３の阻害物質として作用すると思われ、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効であると思われる。
【００３１】
ヒトの治療に有用であることのほかに、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類等を含むコンパニオン動物、外来動物及び養殖動物の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ及びネコなどがある。
【００３２】
特定のキナーゼの阻害物質は、該キナーゼが誤調節されていないが疾患状態の維持には不可欠である場合の疾患の治療に有用性を有すると思われる。この場合、キナーゼ活性の阻害は、これらの疾患の治癒又は緩和として働くと思われる。例えば、ヒト乳頭腫ウイルスのような多くのウイルスは、細胞周期を破綻させ、細胞を細胞周期のＳ期に入らせる。ＣＤＫ２のような必須のＳ期開始活性の阻害によりウイルス感染後に細胞がＤＮＡ合成に入ることを妨げることにより、ウイルスの複製が妨げられ、ウイルスのライフサイクルを破綻させることができる。これと同じ原理を用いて、周期特異的化学療法薬の毒性から身体の正常細胞を保護することができる。ＣＤＫ２及びＣＤＫ４の阻害は、正常細胞における周期への進行を妨げ、Ｓ期、Ｇ２又は有糸分裂において作用する細胞毒の毒性を制限する。更に、ＣＤＫ２／サイクリンＥ活性もＮＦ−κＢを調節することも示された。すなわち、ＣＤＫ２活性の阻害は、ｐ３００コアクチベータとの相互作用により媒介される事象であるＮＦ−κＢ依存性遺伝子発現を刺激する。ＮＦ−κＢは、炎症反応に関与する遺伝子を調節し、（造血細胞増殖因子ケモカイン及び白血球接着分子など）、細胞内のアポトーシスシグナルの抑制に関与していると思われる。したがって、ＣＤＫ２の阻害により、ＮＦ−κＢに関係するメカニズムにより細胞毒性薬物によって誘発されるアポトーシスを抑制することができる。ＣＤＫ２活性の阻害は、ＮＦ−κＢの調節が疾患の病因に役割を果たしている他の場合においても有用性を有すると思われる。更なる例は、真菌感染から選択することができる。すなわち、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）キナーゼＣｄｃ２／ＣＤＣ２８又はＮｉｍ  Ａの阻害は、真菌における休止又は死滅をもたらし、これらの感染を有する患者の治療転帰を改善すると思われる。
【００３３】
本発明の化合物は、アポトーシスのモジュレータとして有用である。したがって、それらはＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性狼瘡、紅斑、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ及び自己免疫性糖尿病を含むが、これらに限定されない）、骨髄形成異常症候群、再生不良貧血、心筋梗塞に伴う虚血性損傷、脳卒中及び再灌流傷害、緑内障及び黄斑変性を含むが、これらに限定されない視力関連障害、不整脈、アテローム動脈硬化症、毒素誘発性又はアルコール関連肝疾患、血液学的疾患（慢性貧血及び再生不良貧血を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症を含むが、これらに限定されない）、副鼻腔炎、腎疾患及び癌疼痛の予防に有用である。
【００３４】
定義
「予防」という語は、個体における障害の発現を完全に予防すること、又は障害の病状発現前に明らかなステップの発現を遅延させることを含む。これは、例えば、癌のような疾患を発現する危険のある個体の予防的治療を含む。
【００３５】
「治療上有効な」という句は、代替療法に一般的に伴う有害な副作用を回避すると同時に、障害の重症度及び各薬剤の投与におけるそれ自体による発生の頻度の改善という目標を達成する各薬剤の量を限定することを意味する。例えば、有効な神経形成治療薬は、患者の生存期間を延長し、新生物に伴う迅速増殖性細胞成長を抑制し、或いは新生物の退縮をもたらす。或いは、神経障害の治療用の有効な治療薬は、損傷による障害を最小限にし、認識機能を改善する等である。
【００３６】
「Ｈ」という用語は、単一水素原子を意味する。この基は、例えば、酸素原子と結合して、ヒドロキシル基を形成する。
【００３７】
「アルキル」という用語を単独又は「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」のような他の用語内で用いる場合、１個から約２０個の炭素原子、又は好ましくは１個から約１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の基を含む。より好ましいアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等がある。更により好ましいものは、１個か約４個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」という用語は、メチレニル及びエチレニルのような架橋２価アルキル基を含む。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、２個から約２０個の炭素原子、又は好ましくは２個から約１２個の炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する直鎖状又は分枝状の基を含む。より好ましいアルケニル基は、２個から約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルなどがある。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向、或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。
【００３９】
「アルキニル」という用語は、２個から約２０個の炭素原子、又は好ましくは２個から約１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の基を意味する。より好ましいアルキニル基は、２個から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいものは、２個から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。そのような基の例としては、プロパルギル、ブチニルなどがある。
【００４０】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００４１】
「ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数のアルキル炭素原子が上で定義したハロで置換されている基を含む。特に含まれるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基である。例えば、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有する。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、２個若しくは複数の同じハロ原子又は異なるハロ基の組合せを有する。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する基を含む。更により好ましいものは、１〜３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルなどがある。「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルなどがある。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちのいずか１個が１つ又は複数のヒドロキシル基で置換されていてよい直鎖状又は分枝状アルキル基を含む。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１つ又は複数のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」である。そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルなどがある。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００４３】
「アジドアルキル」という用語は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちのいずか１個が１つ又は複数のアジド（Ｎ３）基で置換されていてよい直鎖状又は分枝状アルキル基を含む。より好ましいアジドアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１つのアジド基を有する「低級アジドアルキル基」である。そのような基の例としては、アジドメチルなどがある。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アジドアルキル基である。
【００４４】
「シアノアルキル」という用語は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちのいずか１個が１つ又は複数のシアノ（ＣＮ）で置換されていてよい直鎖状又は分枝状アルキル基を含む。より好ましいシアノアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１つのシアノ基を有する「低級シアノアルキル基」である。そのような基の例としては、シアノメチルなどがある。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級シアノアルキル基である。
【００４５】
「フェニルオキシアルキル」という用語は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちのいずか１個が１つ又は複数のフェノキシ基で置換されていてよい直鎖状又は分枝状アルキル基を含む。より好ましいフェニルオキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１つのフェノキシ基を有する「低級フェニルオキシアルキル基」である。そのような基の例としては、フェノキシメチルなどがある。
【００４６】
「アルコキシ」という用語は、それぞれが１個から約１０個の炭素原子のアルキル基部分を有する直鎖状又は分枝状オキシ含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。「アルコキシ」基は更に、「ハロアルコキシ」基を与える、フルオロ、クロロ又はブロモのような１個又は複数のハロ原子で置換されていてよい。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。そのような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトシキ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシなどがある。
【００４７】
「アルコシキアルキル」という用語は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちのいずか１個が１つ又は複数のアルコキシ基で置換されていてよい直鎖状又は分枝状アルキル基を含む。より好ましいアルコキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１つのアルコキシ基を有する「低級アルコシキアルキル」基である。そのような基の例としては、メトキシメチルなどがある。
【００４８】
「アミノアルコシキアルキル」という用語は、いずれか１個の炭素原子が１つのアミノ基で置換されていてよい、上で定義したアルコシキアルキル基を含む。より好ましいアミノアルコシキアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アミノアルコシキアルキル」基である。そのような基の例としては、アミノエトキシメチルなどがある。
【００４９】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されている上で定義したアルコキシ基を含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子を有するアルコキシ基と１個から６個の炭素原子を有するアルキルアミノ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。そのような基の例としては、メチルアミノメトキシなどである。
【００５０】
単独又は組み合わせた場合の「アリール」という用語は、１つ又は２つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は互いにペンダント式に結合しているか、或いは縮合していてよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族基を含む。より好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノのような１つから３つの置換基を有していてよい。
【００５１】
「複素環基」という用語は、飽和、部分的飽和及び不飽和へテロ原子含有環状基を含み、ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。これは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。前記「複素環」基は、Ｂｏｃ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ及び低級アルキルアミノのような１つから３つの置換基を有していてよい。
【００５２】
飽和複素環基の例としては、１個から４個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル］、１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例えば、モルホリニル］、１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］などがある。部分的に飽和した複素環基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールなどがある。
【００５３】
「ヘテロアリール」基とも称する不飽和複素環式基の例としては、１個から４個の窒素原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］、酸素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル等、硫黄原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニル等、１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］、１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などがある。
【００５４】
この用語はまた、複素環基がアリール基と縮合している基、すなわち、１個から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］、１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］、１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］を含む。
【００５５】
この用語はまた、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、フタルイミジル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）のような架橋スピロ及びオキソ含有複素環を含む。
【００５６】
好ましい複素環基としては、５〜１０員縮合又は非縮合基などがある。ヘテロアリール基のより好ましい例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルなどがある。更により好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペルジニル及びピラジニルから選択される、硫黄、窒素及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールである。
【００５７】
「スルホニル」という用語は、単独で用いられても、アルキルスルホニルのような他の用語と連結させて用いられても、それぞれ、２価基−ＳＯ２−を意味する。
【００５８】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」という用語は、単独か、「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」、「Ｎ−アリールアミノスルホニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」のような用語で用いるかにかかわりなく、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成する、アミン基で置換されているスルホニル基を意味する。
【００５９】
「アルキルアミノスルホニル」という用語は、スルファミル基がそれぞれ１つのアルキル基又は２つのアルキル基で置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」を含む。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基としては、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルアミノスルホニル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルなどがある。
【００６０】
「Ｎ−アリールアミノスルホニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」という用語は、それぞれ、１つのアリール基、又は１つのアリル及び１つのアリール基で置換されているスルファミル基を意味する。より好ましいＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」基である。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル基である。そのような低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリール−アミノスルホニル基の例としては、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル及びＮ−エチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニルなどがある。そのようなＮ−アリールアミノスルホニル基の例としては、フェニル環上で場合によって置換されていてもよいＮ−フェニルアミノスルホニルなどがある。
【００６１】
「アリールアルキルアミノスルホニル」という用語は、アミノスルホニル基に結合している上記のようなアラルキル基を含む。より好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アリールアルキルアミノスルホニルである。
【００６２】
「複素環基アミノスルホニル」という用語は、アミノスルホニル基に結合している上記のような複素環基を含む。
【００６３】
「複素環基スルホニルアルキル」は、スルホニルリンカーを介してアルキル基に結合している上記のような複素環基を含む。より好ましいものは、アルキル部分が１個から６個の炭素長である「低級複素環基スルホニルアルキル」である。更により好ましくは、アルキル部分が１個から３個の炭素鎖長である。
【００６４】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で用いられても、又は「カルボキシアルキル」のような他の用語と共に用いられても、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００６５】
「カルボニル」という用語は、単独で用いられても、又は「アミノカルボニル」のような他の用語と共に用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００６６】
「アミノカルボニル」という用語は、それ自体で用いられても、又は「アミノカルボニルアルキル」、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」のような他の用語と共に用いられても、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
【００６７】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基が上記のようなアルコキシ基で置換されているエステル基を意味する。カルボニル部分が結合点である。より好ましいものは、カルボニル基に結合している上記のような低級アルコキシ基を有する「低級アルコキシカルボニル」である。
【００６８】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ、１つのアルキル基及び２つのアルキル基で置換されているアミノカルボニル基を意味する。より好ましいものは、アミノカルボニル基に結合した上記のような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【００６９】
「アルキルアミノ−アルキルアミノカルボニル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されているアルキルアミノカルボニル基を意味する。より好ましいものは、上記のような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノ−アルキルアミノカルボニル」である。
【００７０】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれ、アリール基、又は１つのアルキル及び１つのアリール基で置換されているアミノカルボニルを意味する。
【００７１】
「複素環基アルキルアミノカルボニル」という用語は、複素環基アルキル基で置換されているアミノカルボニル基を意味する。
【００７２】
「複素環基カルボニル」という用語は、複素環基で置換されているカルボニル基を意味する。
【００７３】
「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されているアルキル基を含む。
【００７４】
「アルキルアミノチオカルボニル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されているチオカルボニル基（−Ｃ（Ｓ）−）を含むチオアミド化合物を意味する。より好ましいものは、上記のような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノチオカルボニル」である。
【００７５】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキル基で置換されている窒素原子を有するアミノアルキル基を含む。この用語は、モノ及びジ置換アミンを含む。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノアルキル基である。
【００７６】
「複素環基アルキル」という用語は、複素環で置換されているアルキル基を含む。より好ましい複素環基アルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル部分と５又は６員ヘテロアリール基を有する「５又は６員ヘテロアリールアルキル」基である。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキル基である。例としては、ピリジルメチル及びチエニルメチルのような基などがある。
【００７７】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を含む。好ましいアラルキル基は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した低級アラルキル基フェニルである。そのような基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルなどがある。前記アラルキルにおけるアリールは、更に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル及びハロアルコキシで置換されていてよい。
【００７８】
「アリールアルケニル」という用語は、アリール置換アルケニル基を含む。好ましいアリールアルケニル基は、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルケニル」基である。そのような基の例としては、フェニルエテニルなどがある。前記アリールアルケニルにおけるアリールは、更に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル及びハロアルコキシで置換されていてよい。
【００７９】
「アリールアルキニル」という用語は、アリール置換アルキニル基を含む。好ましいアリールアルキニル基は、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルキニル」基である。そのような基の例としては、フェニルエチニルなどがある。前記アラルキルにおけるアリールは、更に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル及びハロアルコキシで置換されていてよい。ベンジルとフェニルメチルという用語は、相互に交換可能である。
【００８０】
「アルキルチオ」という用語は、２価硫黄原子に結合した、１個から１０個の炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル基を含む。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００８１】
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価硫黄原子に結合した、１個から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
【００８２】
「アルキルスルフィニル」という用語は、２価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した、１個から１０個の炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル基を含む。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル基である。
【００８３】
「アリールスルフィニル」という用語は、２価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合したアリール基を含む基を含む。更により好ましいものは、場合によって置換されているフェニルスルフィニル基である。
【００８４】
「ハロアルキルスルフィニル」という用語は、２価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した、１個から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を含む。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルスルフィニル基である。
【００８５】
「アルキルアミノ」という用語は、１つのアルキル基及び２つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味し、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語を含む。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１個から６個の炭素原子の１つ又は２つのアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。更により好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ又は同様なものなどのモノ又はジアルキルアミノであってよい。
【００８６】
「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、上で定義したようなヒドロキシアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
【００８７】
「複素環基アルキルアミノ」という用語は、上で定義したような複素環基で置換されているアルキルアミノ基を意味する。
【００８８】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのような、１つ又は２つのアリール基で置換されているアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基は、該基のアリール環部分で更に置換されていてよい。
【００８９】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのような、１つ又は２つのヘテロアリール基で置換されているアミノ基を意味する。「ヘテロアリールアミノ」基は、該基のヘテロアリール環部分で更に置換されていてよい。
【００９０】
「アラルキルアミノ」という用語は、１つ又は２つのアラルキル基で置換されているアミノ基を意味する。より好ましいものは、Ｎ−ベンジルアミノのような、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ基である。「アラルキルアミノ」基は、該基のアリール環部分で更に置換されていてよい。
【００９１】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」及び「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、それぞれ、アミノ基に対して、１つのアラルキル及び１つのアルキル基、又は１つのアリール及び１つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
【００９２】
「アリールチオ」という用語は、２価硫黄原子に結合した、６個から１０個の炭素原子のアリール基を含む。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。
【００９３】
「アラルキルチオ」という用語は、２価硫黄原子に結合した、上で定義したようなアラルキル基を含む。より好ましいものは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオである。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
【００９４】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、上で定義したような場合によって置換されているアリール基を含む。そのような基の例としては、フェノキシなどがある。
【００９５】
「複素環基オキシ」という用語は、酸素原子に結合した上で定義したような場合によって置換されている複素環基を含む。そのような基の例としては、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ及びピリジルオキシなどがある。
【００９６】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合した、オキシ含有アラルキル基を含む。より好ましいアラルコキシ基は、上記のような低級アルコキシ基に結合した、場合によって置換されているフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【００９７】
「複素環基アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合した、オキシ含有複素環基アルキル基を含む。より好ましい複素環基オキシ基は、上記のような低級アルコキシ基に結合した、場合によって置換されている５〜６員複素環基を有する「低級複素環基オキシ」基である。
【００９８】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ３〜Ｃ６環などがある。より好ましい化合物は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどである。
【００９９】
「シクロアルケニル」という用語は、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。「シクロアルケニル」及び「シクロアルキルジエニル」化合物が含まれる。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ３〜Ｃ６環などがある。より好ましい化合物としては、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル及びシクロヘプタジエニルなどがある。
【０１００】
「含む」という用語は、範囲を定めない、すなわち、示した成分を含むが、他の要素を除外しないことを意味する。
【０１０１】
本発明は、好ましくは、ＧＳＫ、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ５を選択的に阻害する化合物を含む。
【０１０２】
本発明はまた、前述したものを含む細胞増殖又はアポトーシス媒介性疾患状態の急性又は慢性治療用の薬剤の製造における本発明の化合物又はその製薬上許容できる塩の使用を含む。本発明の化合物はまた、抗癌薬の製造に有用である。本発明の化合物はまた、ＣＤＫ及び他のキナーゼの阻害により障害を軽減又は予防するための薬剤の製造に有用である。本発明の化合物はまた、神経障害を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１０３】
本発明は、少なくとも１つの製薬上許容できる担体、補助剤又は希釈剤と共に治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩの化合物を含む医薬組成物を含む。
【０１０４】
本発明はまた、対象における細胞増殖性障害、アポトーシス媒介性障害、癌、ＣＤＫ媒介性障害又は神経障害を治療する方法を含む。方法は、そのような障害に罹患している、或いは罹患しやすい対象に治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩの化合物を投与することを含む。
【０１０５】
併用
本発明の化合物は、単一の活性薬剤として投与することができるが、本発明の１つ若しくは複数の化合物又は他の薬剤と併用することもできる。併用投与する場合、治療薬を同時又は異なる時点に逐次的に投与する別個の組成物として調合することができ、或いは、治療薬を単一組成物として投与することができる。
【０１０６】
本発明の化合物と他の薬剤の使用を定義する際の「併用療法」という句は、薬剤の併用の有益な効果をもたらす投与方法で逐次的に各薬剤を投与することを含むことを意図し、また、例えば、一定の比率のこれらの活性薬剤を有する単一カプセルとして、又は複数の各薬剤ごとの別個のカプセルとして、これらの薬剤を実質的に同時に併用投与することを意図し、また含む。
【０１０７】
具体的には、本発明の化合物の投与は、新生物の治療において、放射線療法又は細胞増殖抑制若しくは細胞毒性薬のような、或いは神経障害の治療において、血栓溶解性及び抗凝固薬、抗炎症薬、ＮＭＤＡ阻害薬、抗パーキンソン病薬並びに脂質過酸化の阻害薬のような、当業者に知られている別の療法と併用することができる。
【０１０８】
固定用量として調合する場合、そのような併用製品は、許容用量範囲内の本発明の化合物を用いる。式Ｉ〜ＶＩの化合物は、併用製剤が不適切である場合には既知の薬剤と逐次的に投与することもできる。本発明は、投与の順序を限定しない。本発明の化合物は、他の薬剤の投与の前、同時又は後に投与することができる。
【０１０９】
現在、原発性腫瘍の標準的療法は、外科的切除に続く放射線療法又は静脈内投与化学療法からなっている。一般的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤又は微小管毒素からなっている。用いる化学療法の用量は、最大耐量よりわずかに低く、したがって、投与限定毒性は、一般的に悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少症などである。ｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデル及び細胞を用いるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて実施された実験で、化学療法薬とＣＤＫ阻害薬のような細胞周期阻害薬との併用が一般的に腫瘍成長の低下、又は場合によって腫瘍退縮をもたらすことが示された。化学療法薬とＣＤＫ阻害薬との併用が治療指数の増加をもたらすので、両薬剤の必要量は低くなる。これは、最終的に毒性の低下と有効性の増加をもたらす。
【０１１０】
Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．、第３巻、１４６７〜１４７２頁（１９９７年））は、ＣＤＫ阻害薬フラボピリドールとマイトマイシンＣ（ＤＮＡアルキル化剤）との併用が胃及び乳癌細胞におけるアポトーシス率の増加をもたらしたことを示した。Ｂｉｂｌｅら（Ｂｉｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第５７巻、３３７５〜３３８０頁（１９９７年））も、ヒト非小細胞肺癌細胞を用いた細胞を用いたアッセイで試験したとき、フラボピリドールとパクリタキセル、シタラビン、トポテカン、ドキソルビシン及びエトポシド（すべてが標準化学療法薬）との間に治療相乗効果があることを示した。前臨床モデル（細胞培養）で、細胞周期阻害薬が化学療法薬の後に投与したとき、細胞毒性薬の効果を増強することが示唆されている。化学療法薬は、正常細胞における特異的ＤＮＡ／有糸分裂障害チェックポイントを誘発するので、これをＣＤＫ阻害薬と併用することにより、細胞周期停止又は細胞増殖抑制効果がもたらされるであろう。これに対して、腫瘍細胞は、化学療法薬とＣＤＫ阻害薬とを併用したとき、不完全なＤＮＡ障害及び有糸分裂チェックポイントを活性化しようとするので、アポトーシス又は細胞死を余儀なくされる。更に、臨床試験におけるＣＤＫ阻害薬の服用計画には、患者が正常細胞を回復し、細胞毒性副作用の可能性を低減することを可能にする休止期を含めるべきである。
【０１１１】
併用化学療法により新生物の治療に選択されるような、臨床評価及び前臨床評価における商業的使用に利用可能な多数の抗腫瘍薬が存在する。そのような抗腫瘍薬は、いくつかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質タイプ薬剤、アルキル化薬、抗代謝薬、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロンタイプ薬剤及びその他の薬剤のカテゴリーに分類される。
【０１１２】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第１のファミリーは、抗代謝タイプ／チミジル酸シンターゼ阻害抗腫瘍薬からなる。適切な抗代謝性抗腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナールナトリウム、カルモフル、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、ステアリン酸シタラビンリン酸、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスリジンン、フルダラビンリン酸、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、アサヒ化学（Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンプロテインキナーゼ阻害薬、大鵬ＵＦＴ及びウリシチンからなる群から選択できるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第２のファミリーは、アルキル化タイプの抗腫瘍薬からなる。適切なアルキル化タイプの抗腫瘍薬は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、ワクナガＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナムシトスタティック、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスタチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本火薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモールからなる群から選択できるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第３のファミリーは、抗生物質タイプの抗腫瘍薬からなる。適切な抗生物質タイプの抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本ソーダ  アニソマイシンス、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシン硫酸塩、ブリストスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリチェマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペルミシン−Ａ１、エスペルミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジンス、カズサマイシン、ケサリロジンス、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトザントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本火薬ＮＫ−３１３、日本火薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、プロトラマイシン、ピリンダナイシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパラソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４及びゾルビシンからなる群から選択できるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第４のファミリーは、α−カロテン、α−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アムフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、抗ネオプラストンＡ１０、抗ネオプラストンＡ２、抗ネオプラストンＡ３、抗ネオプラストンＡ５、抗ネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バクカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ゼンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノザロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルン、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレイン酸塩、デカルバジン、デテリプチニン、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル  エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、中外ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、クレハ化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ルーコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ  （ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン  モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロザントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、エアゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レトリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリーＳＵＮ  ０２３７、サントリーＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、トヤマＴ−５０６、トヤマＴ−６８０、タキソール、テイジンＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、テイジンＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリデス及び山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されない、微小管相互作用性薬剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬及びホルモン剤を含む抗腫瘍薬のその他のファミリーからなる。
【０１１６】
或いは、本発明の化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンクレスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セレコキシブ、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シトラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトックス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルソフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノリン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドリン酸、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンリン酸、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ギメラシル／オテラシル／テガフル併用、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イッルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、誤対合２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規造血促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーセ、ペギンテルフェロンアルファ２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ  １８６エチドロナート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タゾロテン、テガフル、テモプロフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、タリドミド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメックス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライゼートワクチン、バルルビシン、ベルトレポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラメル又はゾレドロン酸、アバレリックス、ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アムバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃ１−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル、エタニダゾール、フェレチニド、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミンジヒドロクロリド、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素（Ｉ）１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタタート、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０プロテイン、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタート、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルフォス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオパープリン、チトラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫オンコライゼートワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウイルス黒色腫細胞ライゼートワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｐｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダルのような他の抗腫瘍薬との併用療法に用いることもできる。
【０１１７】
或いは、本発明の化合物は、ＫＤＲ阻害薬、ｐ３８阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、ＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣物質又はαｖβ３のような他の抗腫瘍薬との併用療法にも用いることができる。
【０１１８】
或いは、本発明の化合物は、ｔＰＡ、ウロキナーゼ及び血小板凝集阻害薬を含む血栓溶解及び抗凝固薬、ｐ３８阻害薬、ＩＬ１ｒａ、ＮＭＤＡ阻害薬、カルビドーパ及びレボドーパを含む抗パーキンソン病薬並びに例えば、脂質過酸化の阻害薬のような神経学的療法用の他の治療薬との併用療法にも用いることができる。
【０１１９】
本発明は、式Ｉ〜ＶＩの化合物の調製の方法を含む。
【０１２０】
本発明の化合物は、一般的に１つ又は複数の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態並びにそのラセミ又は非ラセミの形態で存在することができる。光学異性体は、通常の方法、例えば、光学的に活性な酸又は塩基による処理によるジアステレオマー塩の生成によるラセミ混合物の分割により得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンフルスルホン酸であり、ジアステレオマーの分離は、結晶化の後にこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離により行う。光学異性体の分離の異なる方法としては、エナンチオマーの分離を最大にするために最も適切なように選択したキラルクロマトグラフィーを用いる方法がある。他の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋数なイソシアナートと反応させることにより共有結合ジアステレオマーを合成することが含まれる。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華し、次いで、加水分解してエナンチオマーとして純粋な化合物を得るなどの通常の手段により分離することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料を用いることによって同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形であってよい。
【０１２１】
本発明の化合物は、一般的に、式Ｉ〜ＶＩの化合物のファミリーに含まれる互変異性形を有することができる。
【０１２２】
その製薬上許容できる塩も式Ｉ〜ＶＩの化合物のファミリーに含まれる。「製薬上許容できる塩」という用語は、アルカリ金属塩を生成するために、また、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を生成するために一般的に用いられる塩を含む。製薬上許容できるならば、塩に性質は重要でない。式Ｉ〜ＶＩの化合物の適切な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適切な有機酸は、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、炭素環式及びスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エボン酸（パモイン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンホルスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、２−ヒドロキシ−エンタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイン酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。式Ｉ〜ＶＩの化合物の適切な製薬上許容できる塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製される金属、又はカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンのような第１級、第２級及び第３級アミン、環状アミンを含む置換アミンなどがある。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸又は塩基と式Ｉ〜ＶＩの化合物と反応させることにより、本発明の対応する化合物から通常の手段により調製することができる。
【０１２３】
また、塩基窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキル等の物質で第四級化することができる。水若しくは油溶性又は分散性製品がそれにより得られる。
【０１２４】
製薬上許容できる酸付加塩を生成させるのに用いることができる酸の例は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４及びＨ３ＰＯ４のような無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸などである。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属との、又は有機塩基との塩などがある。
【０１２５】
そのような塩の更なる例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１頁（１９７７年）に見い出すことができる。
【０１２６】
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下のスキーム１〜２４の手順に従って合成することができる。ただし、置換基は、更に注記する以外は、上で式Ｉ〜ＶＩについて定義されているとおりである。
【０１２７】
【化２２】
2006509715.tif 000024
【０１２８】
置換ピリジンは、スキーム１に示す方法により調製することができる。ハロ−アニリン１、置換アミン及びフェノールの混合物を、好ましくは室温より高い温度、より好ましくは約１５０℃の温度で反応させて、複素環誘導体２ａ又は置換アミン誘導体２ｂを得る。
【０１２９】
【化２３】
2006509715.tif 000025
【０１３０】
置換ピリジンは、スキーム２に示す方法により調製することができる。ハロピコリン酸３を適切な溶媒中、クロロギ酸エステル及び塩基の存在下で置換アミン（Ｒａ及びＲｂはＨ、アルキル、置換アルキル等である）と反応させて、ハロピリジルアミド誘導体４を生成させる。反応は室温より低い温度で、より好ましくは反応は約０℃の温度で起こることが好ましい。ハロピリジルアミド４をＩｐＯＨのような適切な溶媒中でＮＨ４ＯＨ及びＣｕ粉末などを用いて脱ハロゲン化して、アニリン誘導体５を生成させる。反応は室温より高い温度で、より好ましくは反応は約１００℃の温度で起こることが好ましい。アニリン誘導体５をＥｔ２Ｏ中ＬｉＡｌＨ４などを用いて還元して、アミノアルキル誘導体６を生成させる。
【０１３１】
【化２４】
2006509715.tif 000026
【０１３２】
置換４−チアゾリル尿素１２は、スキーム３に示す方法により対応するニトリル７から調製される。置換ニトリル７をほぼ室温で塩基に加え、Ｈ２Ｓを溶液に吹き込んで、チオン８を生成させる。チオン８をブロモピルビン酸エチルと合わせて、加熱し、チアゾリルカルボン酸エステル９を生成させる。水性ＬｉＯＨを室温より高い温度、好ましくは還流温度でエステル９と共に加熱して、カルボン酸チアゾール１０を得る。カルボン酸置換チアゾリル１０を適切な溶媒中でほぼ室温で塩基で処理して、塩を得る。約０℃で、塩化オキサリルを塩の溶媒中懸濁液に加えた後、触媒量のＤＭＦを加える。その後、水性ＮａＮ３を加えて、チアゾリルカルボニルアジド１１を生成させる。カルボニルアジド１１を置換アミンに加えて、チアゾリル尿素１２を生成させる。
【０１３３】
【化２５】
2006509715.tif 000027
【０１３４】
置換４−チアゾリル尿素１２は、スキーム３に示す方法により対応するニトリル７ａ又は対応するアミド７ｂから調製される。置換ニトリル７ａをほぼ室温で塩基に加え、Ｈ２Ｓを溶液に吹き込んで、チオン８を生成させる。或いは、置換アミド７ｂをＴＨＦ中でＰ２Ｓ５、ＮａＣＯ３で処理し、加熱して、８を得る。チオン８をブロモピルビン酸エチルと合わせ、加熱して、チアゾリルカルボン酸エステル９を生成させる。水性ＬｉＯＨを室温より高い温度、好ましくは還流温度でエステル９と共に加熱して、カルボン酸チアゾール１０を得る。カルボン酸置換チアゾリル１０を適切な溶媒中でほぼ室温で塩基で処理して、塩を得る。約０℃で、塩化オキサリルを塩の溶媒中懸濁液に加えた後、触媒量のＤＭＦを加える。その後、水性ＮａＮ３を加えて、チアゾリルカルボニルアジド１１を生成させる。カルボニルアジド１１を置換アミンに加えて、チアゾリル尿素１２を生成させる。
【０１３５】
【化２６】
2006509715.tif 000028
【０１３６】
置換４−チアゾリル尿素化合物２７は、スキーム５８に示す方法により対応するピリジン２４から調製する。アミン（窒素含有複素環式化合物を含む）及び６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド２４を用いた還元的アミノ化をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＡｃＯＨのような酸の存在下でジクロロメタンのような含ハロゲン炭素化合物溶媒中で行い、２−アミノメチル−６−ブロモピリジン２５を得る。２−アミノメチル−６−ブロモピリジン２５を、Ｃｕ粉末の存在下でＮＨ４ＯＨを用い、密閉管中約５０℃以上の温度、好ましくは約１００℃でアルコール溶媒の存在下でアミノ化して、対応するアニリン６を得る。置換チアゾリルカルボニルアジドをトルエンのような乾燥炭化水素溶媒中で約５０℃以上の温度、好ましくは約８５℃に加熱し、アニリン６と反応させて、４−チアゾリル尿素化合物２７を得る。
【０１３７】
或いは、アニリン６を、ＴＨＦのような溶媒中ＴＥＡのような塩基及びモレキュラーシーブの存在下でＤＰＰＡを用いてチアゾリルカルボン酸と結合させる。反応物は約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度に加熱して、４−チアゾリル尿素化合物２７を得ることができる。
【０１３８】
【化２７】
2006509715.tif 000029
【０１３９】
チアゾリルカルボン酸３１（Ｒ’がスルホンアミド又はアミンである場合に特に適切である）は、スキーム９に示すように対応するベンゾニトリル２８から調製される。Ｈ２ＳをＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で置換４−シアノベンゼン２８に加えて、チオベンズアミド２９を得る。チオベンズアミド２９をＥｔＯＨのようなアルコール溶媒中で約５０℃以上の温度、好ましくは約７５℃でブロモピルビン酸エチルと反応させて、チアゾリルエステル３０を得る。チアゾリルエステル３０を水性ＭｅＯＨのようなアルコール中で約５０℃以上の温度、好ましくは約７５℃でＬｉＯＨ一水和物で加水分解して酸３１を得る。この酸は、スキーム８に示すように用いることができる。
【０１４０】
【化２８】
2006509715.tif 000030
【０１４１】
置換アニリン３５は、スキーム１０に示すように、対応するメチル化合物３２から調製される。２−アミノ−３−ピコリンを固形カルボエトキシフタルイミド及びＴＥＡのような塩基で保護して、フタルイミド（Ｐｈｔｈ）保護アニリン３２を得る。保護３−メチルアニリンを約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度でＮＢＳ及びＡＩＢＮで臭素化する。反応を完結させるために追加のＡＩＢＮ及びＮＢＳが必要であることがある。ジブロモメチルアニリン３４を、氷酢酸のような酸及びＣＨ２Ｃｌ２のような含ハロゲン炭素化合物溶媒の存在下でアミン、好ましくは、ピペリジン及びピペラジンのような置換又は非置換複素環式化合物のような第２級アミンと反応させる。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理により保護置換メチル化合物が得られ、これを約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度でヒドラジン一水和物で処理して、置換アニリン３５を得る。
【０１４２】
【化２９】
2006509715.tif 000031
【０１４３】
置換アニリン３９は、スキーム１１に示すように、対応するメチル化合物３６から調製される。Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−６−ブロモメチルピリジン３７をＭ．Ｖ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第３２巻、６７５〜６８１頁）の方法により調製する。保護ブロモメチル化合物をＮａＨのような塩基の存在下でアルコール又はアミンで処理して、対応するエーテル又はアミノアルキル化合物３８（ＸはＯ又はＮである）を得る。保護エーテル又はアミノアルキル化合物３８をメタノール性ＫＯＨのような塩基で処理し、室温より高い温度、好ましくは約５５℃に加温して、置換アニリン３９を得る。
【０１４４】
【化３０】
2006509715.tif 000032
【０１４５】
チアゾリルカルボニルアジド４３は、スキーム１２に示すように調製される。ブロモチアゾールを約１００℃、好ましくは約１８０℃でフェノールのようなアリールアルコールと結合させて、フェノキシ化合物４１を得る。チアゾリルエステル４１を水性ＭｅＯＨのようなアルコール中で約５０℃以上の温度、好ましくは約７５℃でＬｉＯＨ一水和物で加水分解して酸４２を得る。酸４２をＴＥＡのような塩基の存在下でクロロギ酸エチル及びＮａＮ３に加えて、アジド４３を得る。これは、スキーム８に示すように用いることができる。
【０１４６】
【化３１】
2006509715.tif 000033
【０１４７】
ピリジル−２−チアゾール４７は、スキーム１３に示すように調製される。４−クロロニコチンアミド４４をＮａ２ＣＯ３のような塩基の存在下で約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度でＰ２Ｓ５で処理して、チオアミド４５に変換する。チオアミド４５をブロモピルビン酸エチルで処理し、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度に加熱して、チアゾールエステル４６に変換する。このエチルエステルをＮａＯＭｅのような塩基で処理して、エステル交換反応によりメチルエステルを得る。更に塩基を加え、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度に加熱して、エステルを酸に加水分解する。ＭｅＯＨの存在下で更にＮａＯＭｅを加え、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度に加熱して、メトキシ置換ピリジン化合物４７を得る。他の塩基及びアルコールを用いることにより、別のアルコキシ置換化合物が得られる。
【０１４８】
【化３２】
2006509715.tif 000034
【０１４９】
保護アミノアルキルピリジン５３は、スキーム１４に示すように２−アミノ−６−メチルピリジン４８から調製される。２−アミノ−６−メチルピリジン４８のアミノ基をＢｏｃ２ＯとＴＥＡ及びＤＭＡＰのような塩基などのＢＯＣ及び通常のカップリング化学により保護する。保護化合物４９をＮＢＳ及びＡＩＢＮを用い、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度に加熱して臭素化し、ブロモメチル誘導体５０を得る。ブロモメチル誘導体５０をＥｔＯＨのようなアルコール溶媒の存在下でＮａＣＮで処理し、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度に加熱して、シアノメチル化合物５１に変換する。シアノメチル化合物５１をほぼ室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの存在下で水素でアミノメチル誘導体５２に水素化する。アミノメチル誘導体５２を無水フタル酸で、室温から約７０℃までの温度に加熱して２保護化合物に変換する。ＴＦＡのような強酸で処理して、２−アミノピリジル化合物５３を得る。
【０１５０】
【化３３】
2006509715.tif 000035
【０１５１】
式Ｉの化合物は、スキーム１５に示すように調製される。フタルイミジルエチル化合物５４は、スキーム１４に示したのと同様に調製した化合物をスキーム８に示したようなチアゾリルアシルアジドと結合させて調製する。５４をヒドラジン水和物で処理し、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度に加熱して、アミノエチル誘導体５５を得る。アミン５５をＣＨ２Ｃｌ２のようなハロアルキル溶媒中でパラホルムアルデヒド及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３でアルキル化して、ジメチルアミン５６を得る。
【０１５２】
【化３４】
2006509715.tif 000036
【０１５３】
式Ｉの化合物（Ｒ７が場合によって置換されているフェニルである）は、スキーム１６に示すように調製される。２−アミノチアゾール５７は、エタノールのようなアルコール溶媒中で室温より高い温度、好ましくは約４５℃でチオ尿素とブロモピルビン酸エチルとから調製する。２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルをＨＢｒ、ＮａＮＯ２、ＣｕＢｒで処理し、約５０℃以上の温度、好ましくは約７０℃に加熱して、ブロモチアゾールエステルを得る。水性ＮａＯＨ及びＥｔＯＨのようなアルコールでエステルを加水分解し、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度に加熱して、ブロモチアゾール酸５８を得る。スキーム８に示したのと同様に、置換アミンとのカップリングにより、２−ブロモチアゾリル尿素５９を得る。２−ブロモチアゾリル尿素５９とフェニルホウ素酸との鈴木カップリングにより、Ｒ７が場合によって置換されているフェニルである化合物６０を得る。
【０１５４】
【化３５】
2006509715.tif 000037
【０１５５】
置換アミノピリジン６５は、スキーム１７に示す方法により調製される。２−［（６−ブロモ−２−ピリジル）メチル］アミノプロパン−１−オール６１を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートを用いてＢｏｃで保護する。アルデヒド６３への変換は、室温より低い温度、好ましくは約−２３℃以下、より好ましくは−６３℃で塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中）及びＤＭＳＯで処理して実現する。ＤＥＡのような塩基をアルデヒドに加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで還流するまで加熱した後、室温でＡｃＯＨのような酸中ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の溶液を加えて、アミノアルキル−アミノアルキル誘導体６４を得る。アミノピリジン６５を上記のように調製する。
【０１５６】
【化３６】
2006509715.tif 000038
【０１５７】
置換アミノピリジン６９は、スキーム１８に示す方法により調製される。２−クロロイソニコチン酸６６を、標準カップリング化学、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２のような適切な溶媒中でＤＩＥＡのような塩基の存在下でＥＤＣＩのようなカルボジイミドを用いてアミンとカップリングさせて、Ｒａがアルキル、アリールであるか、又は窒素原子と共に複素環を形成している、アミド６７を得る。このニコチンアミドを、好ましくは密閉タブ容器中でＩｐＯＨのような適切な溶媒中Ｃｕのような金属の存在下で水酸化アンモニウムでアミノ化し、室温より高い温度、好ましくは約５０℃、より好ましくは約１００℃に加熱して、アミノ−ニコチンアミド６８を生成させる。このアミノニコチンアミド６８を室温より高い温度、好ましくは約５０℃、より好ましくはほぼ還流温度でＬＡＨで還元して、メチルアミン６９を生成させる。
【０１５８】
【化３７】
2006509715.tif 000039
【０１５９】
置換アルキニルチアゾール７２は、Ｒｂがシクロアルキル、アルキルなどであるスキーム１９に略述する方法により調製される。ブロモチアゾール７１を、ジオキサンのような適切な溶媒中でＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、ＣｕＩ２及びｔ−Ｂｕ３Ｐ、並びにＤＥＡのような塩基の存在下でアルキン７０で置換する。反応温度をほぼ室温に維持して、アルキニルチアゾール７２を生成させる。
【０１６０】
【化３８】
2006509715.tif 000040
【０１６１】
チアゾリルアジド７６は、スキーム２０に示す方法により調製される。２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エステル臭化水素酸塩をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化して、遊離塩基を得る。その後、遊離塩基を、ほぼ室温で酸、好ましくは９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４、並びにＣｕＳＯ４及びＮａＮＯ２の存在下で金属ハロゲン化物、好ましくはＮａＣｌ又はＮａＢｒでハロゲン化して、ハロチアゾールを得る。２−ハロチアゾール−４−カルボン酸エステルを室温より高い温度、好ましくは約５０℃、より好ましくは約６５℃でＬｉＯＨのような塩基で加水分解して、酸７５を得る。アジド−チアゾール７６は、ほぼ室温でＴＥＡのような塩基、クロロギ酸エチル及びアジ化ナトリウムの存在下で２−ハロチアゾール−４−カルボン酸７５から調製する。
【０１６２】
【化３９】
2006509715.tif 000041
【０１６３】
置換ブロモ−ピリジン７８及び７９は、スキーム２１に示すようにジブロモ−ピリジン７７から調製される。２，６−ジブロモピリジン７７をＴＨＦのような適切な溶媒中で室温より高い温度、好ましくは約５０℃以上の温度、より好ましくはほぼ還流温度でアミノアルコールと反応させて、アミノピリジンを得る。アルコールアミノ−ピリジンをほぼ室温でＣＨ２Ｃｌ２のような適切な溶媒の存在下でＴｓＯＨを用いて３，４−ヒドロ−２Ｈ−ピランとカップリングさせて、ピラン置換ピリジン７８を生成させる。
【０１６４】
Ｄ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをほぼ室温で強塩基、好ましくはＮａＨで処理し、次いで、２，６−ジブロモピリジン７７を加え、室温より高い温度、好ましくは約５０℃以上の温度、より好ましくは９０℃で反応させて、ピロリジニルエーテル７９を生成させる。
【０１６５】
【化４０】
2006509715.tif 000042
【０１６６】
２−（ピペリジニル）ピリジン８３は、スキーム２２に示すように調製される。乾燥ＴＨＦのような溶媒中ｎ−ＢｕＬｉのような強塩基を室温より低い温度、好ましくは約−５０℃以下、より好ましくは−７０℃でジブロモピリジン７７に加える。４−メチルピペリドンを室温より低い温度、好ましくは約−５０℃以下、より好ましくは−７０℃で加えて、４−ヒドロキシ−ピペリジン８０を生成させる。４−ヒドロキシピペリジン８０を室温より高い温度、好ましくは約７５℃以上の温度、より好ましくは約１００℃で強酸、好ましくはＨ２ＳＯ４で水和して、テトラヒドロ−ビピリジン８１を生成させる。２−ブロモ−ピリジン８１を室温より高い温度、好ましくは約７５℃以上の温度、より好ましくは約１００℃でＣｕの存在下でＮＨ４ＯＨでアミノ化して、アミノ−ピリジン８２を得る。好ましくは反応を密閉管中で行わせる。１’，２，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４］ビピリジニル−６−イルアミンをほぼ室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの存在下でＨ２で水素化して、ピペリジニルピペリジン８３を得る。
【０１６７】
【化４１】
2006509715.tif 000043
【０１６８】
チアゾリルインダゾール８７は、スキーム２３に概要を示すようにアニリンから調製することができる。Ｊ．Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、５６２７頁）の方法と同様に、保護１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル８５をＣＨＣｌ３のような適切な溶媒中で無水酢酸及びＫＯＡｃの存在下で４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル８４から調製する。保護１Ｈ−インダゾール−５−カルボチオ酸アミド８５を、室温より低い温度、好ましくは約０℃で、カルボニトリル８４からＥｔ３Ｎのような塩基及びＴＨＦのような溶媒の存在下でＨ２Ｓガスで処理して調製する。アミド８６を、ＥｔＯＨのような適切な溶媒中、室温より高い温度、好ましくは約５０℃以上の温度、より好ましくはほぼ還流温度でエチルブロモピルビン酸塩のようなジケト化合物に加えて、チアゾリルインダゾールエステルを生成させる。このエステルをほぼ室温でＬｉＯＨのような塩基で加水分解して、遊離酸８７を得る。更に、インダゾールをＡｃ２Ｏでアシル化することができる。
【０１６９】
【化４２】
2006509715.tif 000044
【０１７０】
ジ置換アミノピリジン９１は、スキーム２４に示すように、Ｒｃが複素環基である、対応する酸８８から調製することができる。カルボン酸又は対応するエステルをほぼ室温で乾燥ＴＨＦのような溶媒中ＢＨ３−ＴＨＦ溶液で還元して、アルコール８９を得る。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で塩化オキサリル及びＤＭＳＯをほぼ室温でＴＥＡのような塩基の存在下でアルコール８９で処理して、アルデヒド９０を得る。アルデヒド９０を、室温より高い温度、好ましくは４０℃で例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ピペリジン及びＨＯＡｃの存在下で、還元的アミノ化により、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でジアミノピリジンのような複素環基とカップリングさせて、置換アミノピリジン９１を得る。
【０１７１】
Ｎ−オキシドは、式Ｉ〜ＶＩの化合物を過酸化水素又は過酸、例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸と不活性溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中で約−１０〜約３５℃、約０℃からほぼ室温までのような温度で反応させることにより、既知の情況で得ることができる。
【０１７２】
出発材料の調製に際して、反応に関与しない既存の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプトは、必要に応じて保護すべきである。そのような保護基は、ペプチド化合物、セパロスポリン、ペニシリン、核酸誘導体又は糖の合成に通常用いられているものであるか、又は類似したものである。好ましい保護基、それらの導入及びそれらの除去は、上又は実施例に記載されている。
【０１７３】
保護基は、既に前駆物質中に存在していることがあり、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、ソルボリシス及び同様な反応のような望ましくない二次的反応から、当該官能基を保護する。容易に除去されやすい、すなわち、一般的に、ソルボリシス、還元、光分解による、或いはまた、例えば、生理的条件と同様な条件のもとでの酵素活性による望ましくない二次的反応を起こさないこと、また、最終製品に存在しないことが保護基の特徴である。当業者は、どのような保護基が上及び下に示す反応で適切であることを知っており、或いは、容易に決定することができる。
【０１７４】
そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基自体及びそれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）」、Ｖｏｌｕｍｅ  ３（編集者：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）」、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、「アミノ酸、ペプチド、タンパク質（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎ）」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、及びＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎ、「炭水化物の化学：単糖類及び誘導体（Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ）」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ｑ１９７４のような標準的参考文献に記載されている。
【０１７５】
所望のように行われる追加の工程ステップにおいて、反応に関与しない出発化合物の官能基は、保護されていない形で存在していてもよく、或いは、例えば、「保護基」について上述した１つ又は複数の保護基により保護されていてもよい。保護基は、次に、そこで記載された方法の１つにより完全又は部分的に除去される。
【０１７６】
特定の場合、一般的に水素化工程において、例えば、個々の異性体のより容易な回収を可能にする立体選択的反応を行うことは可能である。
【０１７７】
問題の反応に適する選択することができる溶媒は、方法の説明に特に記載されていない限り、例えば、水、エステル、一般的に低級アルキル−低級アルカン酸エステル、例えば、ＥｔＯＡｃ、エーテル、一般的に脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏ若しくは環状エーテル、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、一般的にベンゼン若しくはトルエン、アルコール、一般的にＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくは１−プロパノール若しくはｉＰｒＯＨ、ニトリル、一般的にＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、一般的にＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、一般的にＤＭＦ、塩基、一般的に複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、一般的に低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、一般的に低級アルカン酸無水物、例えばＡｃ２Ｏ、環状、直鎖状又は分枝状炭化水素、一般的にシクロヘキサン、ヘキサン若しくはイソペンタン、又はこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液などである。
【０１７８】
本発明はまた、一過的なものとしてあるステップで得られる化合物から開始し、抜かしたステップを実施し、又はあるステップで工程を中断し、又は反応条件下で出発材料を生成させ、又は反応性誘導体若しくは塩の形の前記出発材料を使用し、又は本発明による方法により得られる化合物を生成させ、前記化合物をｉｎ  ｓｉｔｕで処理するような形態の方法に関する。好ましい実施形態において、好ましいものとして上述した化合物をもたらす出発材料から開始する。
【０１７９】
それらの塩を含む式Ｉ〜ＶＩの化合物は水和物の形でも得ることができ、或いは、それらの結晶は例えば、結晶化のために用いられる溶媒を含むことができる（溶媒和物として存在する）。
【０１８０】
新規な出発材料及び／又は中間体、並びにその調製の方法は、同様に、本発明の対象である。好ましい実施形態において、そのような出発材料を使用し、好ましい化合物を得ることができるように反応条件を選択する。
【０１８１】
本発明の出発材料は、知られており、市販されているか、或いは、当技術分野で知られている方法と同様にして、又はその方法により合成することができる。
【０１８２】
すべての残りの出発材料は、知られており、既知の方法により調製することができ、又は市販されており、特に、上述のような、又は実施例におけるような方法を用いて調製することができる。
【０１８３】
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、ｓｃａｌｅｍｉｃ混合物、単一エナンチオマー、個別のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在する可能性がある。これらの化合物のそのような異性体はすべて、本発明に明確に含まれる。
【０１８４】
本発明の化合物は、複数の互変異性体として、例えば、下に例示するように表すこともできる。
【化４３】
2006509715.tif 000045
本発明は、本明細書に記載する化合物のすべての互変異性体を明確に含む。
【０１８５】
化合物はまた、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合異性体として存在する可能性がある。そのような化合物の異性体はすべて、本発明に明確に含まれる。本明細書に記載する化合物のすべての結晶形は、本発明に明確に含まれる。
【０１８６】
環部分（例えば、フェニル、チアゾリル等）における置換基は、特定の原子に結合させることができ、それにより、それらをその原子に固定することを目的とするか、又は、特定の原子に結合させずに引き寄せることができ、それにより、Ｈ（水素）以外の原子によって既に置換されていない利用可能な原子に結合させることを目的とするものである。
【０１８７】
本発明の化合物は、他の環系に結合した複素環を含んでいてよい。そのような複素環系は、環系における炭素原子又はヘテロ原子を介して結合させることができる。
【０１８８】
本明細書に記載した式のいずれかの化合物は、本明細書に記載したいずれかの方法により合成することができる。本明細書に記載した方法において、必要に応じて保護／脱保護ステップを加えることによって、ステップを別の順序で実施することができ、先行させたり、後続させることができる。この方法は更に、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）のような付加的試薬、触媒及び上記ものの塩形を含む適切な反応条件の使用を含んでいてよい。中間体は、ｉｎ  ｓｉｔｕで実施することができ、この際、精製は行っても行わなくてもよい。精製法は、当技術分野で知られており、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液及び気相、模擬移動層（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどである。温度、時間、圧力及び雰囲気（不活性ガス、周囲）のような反応条件は、当技術分野で知られており、反応ごとに適宜調節することができる。更に、化合物を代謝的に生成させることができる。
【０１８９】
当業者は認識することができるように、上記の合成スキームは、本願書において記載し、特許請求の範囲とした化合物を合成するすべての手段を包括的に記載したものを含むものではない。別の方法は、当業者には明らかであろう。更に、上記の種々の合成ステップは、所望の化合物を得るための別の順序で実施することができる。本明細書に記載した阻害剤化合物を合成する際に有用な合成化学変換及び保護基方法論（保護及び脱保護）は、当技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、３ｒｄ．Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、フィーザー・フィーザーの有機合成用試薬（  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、有機合成用試薬辞典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、Ｐ．Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２、１８６（１９９８）、Ａ．Ｍｉｋｈａｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ、第５巻、６９７頁（１９９７）、Ｍ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１１巻、１３６２頁（１９９５）、Ｐ．Ｄｅｓｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３９巻、１９７頁（１９９６）、Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ、第９巻、１０６７頁（１９９７）、Ｙ．Ｔａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、第３４巻、１６７７頁（１９９７）、Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、第５０巻、３２６頁（１９９５）、Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ、複素環化学ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版（２００１）及び国際出願公開第０１／１３２６５８号に記載されているものを含む。
【０１９０】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を増大させるために適切な付加的機能により修飾することができる。そのような修飾は、当技術分野で知られており、所与の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させ、経口生物学的利用能を増大させ、注射による投与を可能にするために溶解度を増大させ、代謝を変化させ、分泌速度を変化させる修飾を含む。
【０１９１】
以下の実施例は、式Ｉ〜ＶＩの化合物の調製の方法の詳細な説明を含んでいる。これらの詳細な説明は、本発明の範囲内に入り、本発明の一部をなす上記の一般的合成手順を例示するものである。これらの詳細な記述は、例示のために示したにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。特に示さない限り、すべての部は重量単位であり、温度は摂氏温度である。ＮＭＲスペクトルを示したすべての化合物は、それらの帰属する構造と一致する。
【０１９２】
以下の略語を用いる。
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ  −          酢酸
Ａｃ２Ｏ  −                     無水酢酸
ＡｃＣＮ、ＣＨ３ＣＮ  −         アセトニトリル
ＡＴＰ  −                      アデノシン三リン酸
ＮＨ３  −                       アンモニア
ＮＨ４ＯＨ  −                   水酸化アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ  −                   塩化アンモニウム
ＡＩＢＮ  −                    ２，２’−アゾビス−イソブチルニトリル
ＨＡＴＵ  −                    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
ＢＯＰ−Ｃｌ  −                ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  −      １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム塩化物
ＢＨ３−ＴＨＦ  −               ボラン−テトラヒドロフラン
ＢＳＡ  −                      ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ  −                      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢｕＬｉ  −                    ｎ−ブチルリチウム
Ｂｏｃ２Ｏ  −                  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、ＢＯＣ無水物
ＣＣｌ４  −                     四塩化炭素
ＣＨＣｌ３  −                   クロロホルム
Ｃｕ  −                        銅
ＣｕＢｒ  −                    臭化銅（Ｉ）
ＣｕＩ２  −                     ヨウ化銅（ＩＩ）
ＣｕＳＯ４  −                   硫酸銅（ＩＩ）
ＣＨ２Ｃｌ２  −                  ジクロロメタン、塩化メチレン
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２  −      ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム
ＤＥＡ、Ｅｔ２ＮＨ  −           ジエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ  −                     ジエチルエーテル
ＤＩＥＡ  −                    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  −              水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ  −                      １，２−ジメトキシエタン
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ  −            １−（３−ジメチルアミノプロプル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ  −                    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  −                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −                    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３  −アジ化ジフェニルホスホリル
ＤＴＴ  −                      ジチオトレイトール
ＥｔＯＨ  −                    エタノール
ＥｔＯＡｃ  −                  酢酸エチル
ＥＧＴＡ  −                    エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−四酢酸
ＥＤＴＡ  −                    エチレンジアミン四酢酸
ｇ  −                          グラム
ｈ  −                          時間
ＨＣｌ  −                      塩酸
ＨＢｒ  −                      臭化水素酸
Ｈ２Ｓ  −                       硫化水素
ＨＯＢｔ  −                    ヒドロキシベンゾトリアゾル
ＩｐＯＨ  −                    イソプロパノール
ＬＡＨ、ＬｉＡｌＨ４  −         水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ  −                    水酸化リチウム
ＭｇＣｌ２  −                   塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４  −                   硫酸マグネシウム
ＭｎＣｌ２  −                   塩化マンガン
ＭｅＯＨ  −                    メタノール
ＭｅＭｇＩ  −                  ヨウ化メチルマグネシウム
ｍｇ  −                        ミリグラム
ｍｌ、ｍＬ  −                  ミリリットル
ｍｉｎ  −                      分
ＮＢＳ  −                      Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｎ２  −                         窒素
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  −           炭素担持水酸化パラジウム
Ｈ３ＰＯ４  −                    リン酸
Ｐ２Ｓ５  −                      五硫化リン
ＰｔＯ２  −                     酸化白金
ＫＯＡｃ  −                    酢酸カリウム
ＫＯＨ  −                      水酸化カリウム
ｐｙｒ  −                      ピリジン
ＲＴ  −                        室温
Ｎａ２ＳＯ４  −                  硫酸ナトリウム
ＮａＣＯ３  −                   炭酸ナトリウム
ＮａＣＮＢＨ３  −               シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４  −                   水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ  −                    水酸化ナトリウム
ＮａＯＥｔ  −                  ナトリウムエトキシド
ＮａＯＭｅ  −                  ナトリウムメトキシド
ＮａＢｒ  −                    臭化ナトリウム
ＮａＣｌ  −                    塩化ナトリウム
ＮａＣＮ  −                    シアン化ナトリウム
ＮａＮＯ２  −                   亜硝酸ナトリウム
ＮａＮ３  −                     アジ化ナトリウム
ＳＯＶ  −                      オルトバナジン酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −         トリスアセトキシホウ素
ＮａＨ  −                      水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −                 重炭酸ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４  −                    硫酸
ＴＨＦ  −                      テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ  −                    トルエンスルホン酸
ｔ−Ｂｕ３Ｐ  −                 トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  −             トリエチルアミン
ＴＦＡ  −                      トリフルオロ酢酸
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  −            トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｈ２Ｏ  −                       水
【０１９３】
調製Ａ：２−アミノ−６−モルホリノピリジン
２−クロロ−６−アミノピリジン（２００ｍｇ、１．４９ミリモル）、モルホリン（３２６ｍｇ、３．７５ミリモル）及びフェノール（２ｇ）の混合物を１５０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１０ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、琥珀色の油としてモルホリノ誘導体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋１）。
【０１９４】
調製Ｂ：２−ブロモ−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドピリジン
クロロギ酸エチル（１．７６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモピコリン酸（３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で滴下添加した。混合物を１時間攪拌した後、ＤＥＡ（１．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で混合物にゆっくり添加した。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮すると、２−ブロモ−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドピリジンが琥珀色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋１）。
【０１９５】
調製Ｃ：２−アミノ−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドピリジン
ＩｐＯＨ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドピリジン（３．５ｇ），３７％のＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）及びＣｕ粉０．８ｇ混合物を、封管中１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、アミノ誘導体が薄琥珀色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋１）。
【０１９６】
調製Ｄ：２−アミノ−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルピリジン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドピリジン（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＬｉＡｌＨ４（１．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）溶液３４．２ｍＬを０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を６時間加熱還流させた。０℃に冷却後、Ｈ２Ｏ  ２ｍＬ、１５％ＮａＯＨ  １．３ｍＬ及びＨ２Ｏ  ７．５ｍＬを順次混合物に加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、アミノメチル化合物が琥珀色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋１）。
【０１９７】
調製Ｅ：２−アミノ−６−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピリジン
２，４−ジエチルフェノール５ｍＬ中の２−ブロモ−６−アミノピリジン（３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン（２．３ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉（０．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を１５０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、３ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ＞１０に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、ピペラジニル化合物が薄琥珀色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋１）。
【０１９８】
調製Ｆ：２−アミノ−６−（４−モルホリノ）プロピルアミノ−ピリジン
ＩｐＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−アミノピリジン（０．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、４−（３−アミノプロピル）モルホリン（１．５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉（０．６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）混合物を、封管中１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、モルホリノ化合物が琥珀色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋１）。
【０１９９】
調製Ｇ：２−アミノ−６−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノピリジン
ＩｐＯＨ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−アミノピリジン（０．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉（０．７４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）混合物を、封管中１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、化合物が油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８１（Ｍ＋１）。
【０２００】
調製Ｈ：アミノ−２−ピリジルメタン−１−チオン
２−シアノピリジン（２．６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（５．５ｍＬ）及び乾燥ピリジン（５０ｍＬ）の溶液に、室温で加えた。Ｈ２Ｓを溶液に１時間吹き込んだ。その後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製すると、アミノ−２−ピリジルメタン−１−チオンが薄黄色固体として得られた。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：１３９（Ｍ＋Ｈ）；ＧＣ保持時間：７．９３分。
【０２０１】
調製Ｉ：２−（２−ピリジニル）チアゾール−４−カルボン酸
アミノ−２−ピリジルメタン−１−チオン（１．８８ｇ、０．０１３６ｍｏｌ）、ブロモピルビン酸エチル（１．８０ｍＬ、０．０１４３ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を合わせ、加熱還流させた。３時間後の反応混合物のＧＣ／ＭＳは、出発物質がすべて消費されたことを示した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の油が得られた（ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ）；ＧＣ保持時間：１０．６９分）。物質をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、１．０ＭのＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に１４時間加熱した。室温に冷却後、過剰のＭｅＯＨを蒸発させ、得られた褐色固体を濾過した。物質を最少量のＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥すると、チアゾールが褐色固体として得られた。
【０２０２】
調製Ｊ：２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド
ＭｅＯＨ  １５０ｍＬ中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍ．、６．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで高減圧下で６０時間乾燥（最低終夜乾燥）した。粗製の塩をＣＨ２Ｃｌ２  １５０ｍＬに懸濁させ、氷浴中で冷却した。オキサリルクロリド（２．８ｍＬ）を懸濁液にゆっくり加えた後、触媒量のＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、室温に加温した。反応物を氷浴中に冷却し、水（９０ｍＬ）中のＮａＮ３（２．２７ｇ）溶液を加え、攪拌を３時間続けた。反応混合物を水（９０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をセライト（登録商標）（〜１２ｇ）を通して濾過し、ブライン９０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。減圧ライン上で粗製の化合物を乾燥すると、アジド誘導体が薄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４．５（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）。
【０２０３】
調製Ｋ：２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジドの調製にて記載した方法と同様の方法で、２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボン酸６．０ｇを、ＮａＯＨ、オキサリルクロリド及びＮａＮ３水溶液で順次処理すると、３−ピリジニルアジドが淡褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４．５（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）。
【０２０４】
調製Ｌ：２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジドの調製にて記載した方法と同様の方法で、２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボン酸（１．０ｇ）を、ＮａＯＨ、オキサリルクロリド及びＮａＮ３水溶液で順次処理すると、２−ピリジニルアジドが淡褐色固体として得られた。融点、１１２〜１１４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
調製Ｍ：２−フェニル−４−チアゾリルカルボニルアジド
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニル−アジドの調製にて記載した方法と同様の方法で、２−フェニル−４−チアゾリルカルボン酸１．０ｇを、ＮａＯＨ、オキサリルクロリド及びＮａＮ３水溶液で順次処理すると、フェニルアジドが灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０３．５（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）。
【０２０６】
調製Ｎ：４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ピリジン−カルボキサルデヒド（２００ｍｇ、１．０８ｍｏｌ）攪拌溶液に、モルホリン（０．１４ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応物を２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、１時間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏに注ぎ入れ、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、２−ブロモ−６−モルホリニル−メチルピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
以下の化合物は、以上に記載した方法と同様の方法で調製された。
【０２０８】
１］  １−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルは、一般的調製Ｎに記載した方法と同様の方法［６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のイソニペコチン酸エチル（０．５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）に加えた。］で、淡黄色固体として調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値：３２６．９０。
【０２０９】
２］  ６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＬ−ロイシノール（０．４２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えると、２−［（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン−１−オールが褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏの計算値：２８７．２。
【０２１０】
３］  ６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４，５］−デカン（０．５ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えると、２−ブロモ−６−（４−エトキシアセタール）−ピペリジニルメチルピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２の計算値：３１３．２。
【０２１１】
４］  ６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３，５−ジメチルピペリジン（０．４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えると、２−ブロモ−６−（３，５−ジメチル）ピペリジニルメチルピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２の計算値：２８３．２。
【０２１２】
５］  ６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−メチルピペリジン（０．４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えると、２−ブロモ−６−［（４−メチル）ピペリジニルメチル］ピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２の計算値：２６９．１８。
【０２１３】
６］  ６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−メチルピペリジン（０．４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えると、２−ブロモ−６−［（２−メチルピペリジニル）メチル］ピリジンが淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２の計算値：２６９．１８。
【０２１４】
７］  ６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−（１−ピロリジニル）−ピペリジン（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えると、２−ブロモ−６−［４−（１−ピロリジニル）−ピペリジニルメチル］ピリジンが淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．１（Ｍ＋２Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ３の計算値：３２４．２６。
【０２１５】
８］  ６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−ヒドロキシピペリジン（３２６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えると、２−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピペリジニル）メチルピリジンが淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏの計算値：２７１．１５。
【０２１６】
９］  ６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のヘキサメチレンイミン（０．２７ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えると、２−ブロモ−６−（アザパーヒドロエピニルメチル）ピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２の計算値：２６９．１８。
【０２１７】
１０］  ４−ヒドロキシピペリジン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に、６−ブロモ−２−ピリジン−カルボキサルデヒド（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えると、２−ブロモ−６−［（４−ヒドロキシピペリジル）メチル］−ピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏの計算値−２７１．１５。
【０２１８】
１１］  ３−ヒドロキシプロピルアミン（０．１５ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−ピリジン−カルボキサルデヒド（２５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えると、２−ブロモ−６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−メチルピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏの計算値−２４５．１９。
【０２１９】
１２］  ピペリジル−３−カルボン酸エチル（０．９２ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えると、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルが無色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値−３２７．２２。
【０２２０】
１３］  （２−ピペリジル）カルボン酸エチル（０．９２ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えると、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルが無色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値−３２７．２２。
【０２２１】
１４］  Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−ピペリジン−３−カルボキサミド（０．９２ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデビド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えると、Ｎ，Ｎ−ジエチル１−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボキサミドが無色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏの計算値−３５４．２９。
【０２２２】
１５］  ２−ピロリジンカルボン酸（０．６８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデビド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えると、１−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２の計算値−２８５．１４。
【０２２３】
１６］  ３−メチルピペリジン（０．３３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−ピリジン−カルボキサルデビド（３５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えると、２−ブロモ−６−［（３−メチルピペリジル）メチル］ピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２の計算値−２６９．１８。
【０２２４】
調製Ｏ：６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン
ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）及びＣｕ粉（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＩｐＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−モルホリニルピリジン（２３１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）溶液に加え、得られた混合物を封管中１００℃で３６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
以下のアミンは、一般的調製Ｏに記載した方法と同様の方法で、対応するブロモ化合物（調製Ｎにより調製）から調製した。
【０２２６】
１］  １−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル。褐色液体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値：２６３．３４。
【０２２７】
２］  ２−アミノ−６−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）ペンチルアミノ］メチルピリジン。褐色液体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３の計算値：３２３．２。
【０２２８】
３］  ２−アミノ−６−（４−エトキシアセタルピペリジニル）−メチルピリジン。白色固体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋２Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２４９．１。
【０２２９】
４］  ２−アミノ−６−（３，５−ジメチルピペリジニル）メチル−ピリジン。黄色固体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３の計算値：２１９。
【０２３０】
５］  ２−アミノ−６−（４−メチルピペリジニル）メチルピリジン。黄色固体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３の計算値：２０５．２８。
【０２３１】
６］  ２−アミノ−６−（２−メチルピペリジニル）メチルピリジン。黄色液体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３の計算値：２０５．２８。
【０２３２】
７］  ２−アミノ−６−［［４−（１−ピロリジニル）ピペリジニル］メチル］−ピリジン。褐色液体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１．１（Ｍ＋２Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３の計算値：２６０。
【０２３３】
８］  ２−アミノ−６−（３−ヒドロキシピペリジニル）メチルピリジン。黄色液体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値：４１０．５。
【０２３４】
９］  ２−アミノ−６−（アザパーヒドロエピニルメチル）ピリジン。白色固体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３の計算値：２０５．３２。
【０２３５】
１０］  ２−アミノ−６−［（４−ヒドロキシピペリジル）メチル］ピリジン。淡黄色の油として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値−２０７．２７。
【０２３６】
１１］  ２−アミノ−６−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチルピリジン。淡黄色の油として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値−２８１．３５。
【０２３７】
１２］  １−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル。淡黄色の油として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値−２６３．３４。
【０２３８】
１３］  １−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチル。淡黄色の油として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値−２６３．３４。
【０２３９】
１４］  Ｎ，Ｎ−ジエチル１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボキサミド。淡黄色の油として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値−２９０．４０。
【０２４０】
１５］  １−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸。白色固体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０．３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値−２２１．２６。
【０２４１】
１６］  ２−アミノ−６−［（３−メチルピペリジル）メチル］ピリジン。淡黄色固体として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３の計算値−２０５．３０。
【０２４２】
１７］  １−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸。淡黄色の油として。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値−２３５．２８。
【０２４３】
調製Ｐ：４−（６−アミノピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の４−シアノフェノール（１．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＮａＨ（０．７１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、２，６−ジブロモピリジン（３．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン４０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の中間体をＩｐＯＨ２０ｍＬに溶解し、テフロン（登録商標）内張の圧力容器に移し、濃ＮＨ４ＯＨ  ２０ｍＬを加えた。粉末のＣｕ（１ｇ）を加え、容器を密封し、１４０℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、Ｃｕを濾過により除去し、濾液をＨ２Ｏ  ７５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。溶離液として１０：１のＣＨＣｌ３／（〜２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより化合物を精製すると、表題化合物が暗色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
以下の化合物は、一般的調製Ｐに記載した方法と同様の方法で、２，６−ジブロモピリジンから調製した。
【０２４５】
１］  ６−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：１８７．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏの計算値：１８６．０８。
【０２４６】
２］  ６−（４−メチルフェニルオキシ）ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏの計算値：２００．０９。
【０２４７】
３］  ６−（２，４−ジメチルフェニルオキシ）ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏの計算値：２１４．１１。
【０２４８】
４］  ６−［４−（１−イミダゾリル）フェニルオキシ］ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏの計算値：２５２．１０。
【０２４９】
５］  ６−［４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値：２５８．１０。
【０２５０】
６］  ６−（４−フルオロフェニルオキシ）ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：２０５．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ９ＦＮ２Ｏの計算値：２０４．０７。
【０２５１】
７］  ６−（４−ジフルオロフェニルオキシ）ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：２２２．０６。
【０２５２】
８］  ｛２−［４−（６−アミノピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値：３２９．１７。
【０２５３】
９］  ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：１８２．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏの計算値：１８１．１２。
【０２５４】
１０］  ６−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値：２０７．１４。
【０２５５】
１１］  ６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミン：ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値：２１９．１４。
【０２５６】
１２］  ３−［（６−アミノピリジン−２−イル）オキシメチル］−アゼチジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値：２７９．１６。
【０２５７】
１３］  ４−［２−（６−アミノピリジン−２−イルオキシ）エチル］−ピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値：３２１．２１。
【０２５８】
調製Ｑ：２−ブロモ−６−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）ペンチルアミノ］メチルピリジン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−［２−Ｎ−（ｌ−ヒドロキシ−４−メチル）−ペンチルアミノ］メチルピリジン（５５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４６０ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、除去すると、黄色液体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：３８７．３２。
【０２５９】
以下のＢＯＣ保護化化合物は、一般的調製Ｑで記載した方法と同様の方法で、対応するアミン（調製Ｎにより調製）から調製した。
【０２６０】
１］  ２−ブロモ−６−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチルピリジンは、２−ブロモ−６−［（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−メチルピリジン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から、［シリカゲル（ヘキサン／アセトン、８０／２０）上でのクロマトグラフィーにより精製して］無色の油として調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３の計算値−３４５．２３。
【０２６１】
調製Ｒ：２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（２−メチルイミダゾール−ｌ−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピオンアミド
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−メチルイミダゾール（６８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２下０℃でＮａＨ（３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を用いて処理した。添加後、混合物を室温に加温し、０．５時間攪拌した。次いで、それを、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ピバロイル−２−アミノ−６−ブロモメチルピリジン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｖ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３２巻、６７５〜６８１頁）溶液を１５分かけて滴下して処理した。添加後、１時間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、表題化合物が薄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏの計算値−２７１．３７。
【０２６２】
以下のアミンは、調製Ｒに記載した方法と同様の方法で、対応するブロモメチルピリジンから調製した。
【０２６３】
１］  ２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）フェニルオキシメチル）ピリジン−２−イル］プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
調製Ｓ：Ｎ−（６−アジドメチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド
Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−６−ブロモメチルピリジン（１．１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｖ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３２巻、６７５〜６８１頁）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＮａＮ３（５３０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮ２下２時間加熱還流させた。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をＨ２ＯとＣＨＣｌ３との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏの計算値−２３３．２８。
【０２６５】
調製Ｔ：６−アジドメチル−ピリジン−２−イルアミン
２−（Ｎ’−ピバロイル）アミノ−６−アジドメチルピリジン（６８０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（３．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下２時間加熱還流させた。室温に冷却後、ｐＨを７に調整し、続いて溶媒を除去した。残渣をＨ２ＯとＣＨＣｌ３との間で分配し、水層をＣＨＣｌ３で更に抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、表題化合物が褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１５０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ６Ｈ７Ｎ５の計算値：１４９．１５。
【０２６６】
以下のアミンは、調製Ｔに記載した方法と同様の方法で、対応するブロモ化合物（調製Ｒ〜Ｓ、及びＡＡにより調製）から調製した。
【０２６７】
１］  ３−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フェニルアミン。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４の計算値−１８８．２３。
【０２６８】
２］  ２−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシメチル−ピリジン。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
３］  ２−アミノ−６−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−エトキシメチル−ピリジン。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
４］  ２−アミノ−６−［４−（メチルフェニル）オキシメチル］ピリジン。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
５］  ２−アミノ−６−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−エトキシメチル−ピリジン。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
６］  ２−アミノ−５−［１−モルホリニルメチル］ピリジン。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
７］  ５−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン。
【０２７４】
調製Ｕ：１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル
濃Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（６２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）溶液に加え、得られた混合物を８０℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、混合物を飽和２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、減圧濃縮した。ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）を加え、溶液を１．０ＮのＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を収集し、水層をＣＨＣｌ３／ＩｐＯＨ（３／１、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）上でのクロマトグラフィーにより粗製の化合物を精製すると、淡黄色の油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値−２３５．２８。
【０２７５】
調製Ｖ：３−メチル−２−（フタルイミジル）ピリジン
２−アミノ−３−ピコリン（１．００ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を２３℃でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、固体のカルボエトキシ−フタルイミド（１．８９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）で、続いてＴＥＡ（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２３℃で１５時間攪拌した。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、黄色固体が得られた。シリカゲル（０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０２７６】
調製Ｗ：３−（ジブロモメチル）−２−（フタルイミジル）ピリジン
３−メチル−２−（フタルイミジル）ピリジン（３６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（５ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で、続いてＡＩＢＮ（４６．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を２時間加温して還流させ、再びＡＩＢＮ（５５．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、更に１２時間加熱還流させた。１２時間後、再びＡＩＢＮ（９６．７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、還流を続けた。２時間後、更にＡＩＢＮ（５９．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、還流を続けた。２時間後、更にＮＢＳ（２５３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更にＡＩＢＮ（４９．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、更に１２時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮した。得られた白色固体をシリカゲル（０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
調製Ｘ：２−（フタルイミジル）−３−（１−ピペリジニルメチル）−ピリジン
３−（ジブロモメチル）−２−（フタルイミジル）ピリジン（１８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．４６０ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（０．１６０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた黄色溶液を２３℃で２時間攪拌し、次いで固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を一度に入れて処理し、１４時間攪拌を続けた。２３℃で１４時間攪拌後、混合物を２ＭのＫ２ＣＯ３（６ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、表題化合物が黄色残渣として得られた。粗製の物質を更には精製せずに引き続く変換に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
調製Ｙ：２−アミノ−３−（１−ピペリジニルメチル）−ピリジン
２−（フタルイミジル）−３−（１−ピペリジニルメチル）−ピリジン（１９６ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を、２３℃でＥｔＯＨ（９５％、２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．０３２０ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を加温して還流させ、３時間還流下に攪拌した。溶液を更にヒドラジン１水和物（０．１５０ｍＬ、３．０５０ｍｍｏｌ）で処理し、還流を続けた。還流下で１４時間後、混合物を室温に冷却し、回転蒸発器を用いて濃縮すると、白色のペーストが得られた。得られた白色ペーストを、ＣＨＣｌ３：ＩｐＯＨ（３：１、７５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
調製Ｚ：Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−５−（ブロモメチル）ピリジン
Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−５−メチルピリジン（５．１２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、２３℃でＣＣｌ４（７５ｍＬ）に溶解し、攪拌しながらＮＢＳ（９．６９ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）で、続いてＡＩＢＮ（９３７ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られたオレンジ色の二相懸濁液を加温して４時間還流させた。還流下で４時間後、赤褐色混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧濃縮すると、赤色残渣が得られた。シリカゲル（濃度勾配、０から２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
調製ＡＡ：Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−５−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシメチルピリジン
Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−５−ブロモメチルピリジン（４８４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、２３℃でＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエタノール（０．５５１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）で、続いてＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、２２１ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２３℃で１４時間攪拌し、次いで更にＮａＨ（７５．６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と共に処理し、更に５時間２３℃で攪拌した。２３℃で５時間後、溶液を５５℃に３時間加温し、次いで室温に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル上で精製すると、表題化合物が淡黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
以下のアミンは、一般的調製ＡＡに記載した方法と同様の方法で、対応するブロモメチルピリジンから調製された。
【０２８２】
１］  ２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−１−エトキシメチル）ピリジン−２−イル］プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
２］  Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）−オキシメチル］−ピリジン。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
３］  Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−５−［（４−メチルフェニル）−オキシメチル］ピリジン。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
調製ＡＢ：Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−５−［１−モルホリニルメチル］ピリジン
Ｎ−ピバロイル−２−アミノ−５−ブロモメチルピリジン（４７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を２３℃で攪拌しながらＴＨＦに溶解し、モルホリン（０．７７０ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた褐色混合物を２３℃で１４時間攪拌した。１４時間攪拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で処理し、更に５時間２３℃で攪拌した。５時間後、褐色混合物を３時間５５℃に加温し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、褐色残渣が得られ、これを直ちにシリカゲル（０から５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）上で精製すると、表題化合物が黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
調製ＡＣ：２−（ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−メチルピリジン
２−アミノ−６−メチルピコリン（１５ｇ、１３８．７ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）を入れた２Ｌの三ツ口ミラーフラスコに、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３３．３ｇ、１５２．６ｍｍｏｌ）を、次いでＴＥＡ（２１．２ｍＬ、１５２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下ロートを用いて加えた。反応混合物を室温に加温し、ＤＭＡＰ（１．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ（３回）、及びブライン（３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、粗製の物質が濁黄色の油として得られた。ヘキサンと共に粉砕すると、沈殿物が形成し、これを濾過し、濾液を減圧濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られた。
【０２８７】
調製ＡＤ：６−ブロモメチル−２−（ブチルオキシカルボニル）アミノ−ピリジン
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−６−ピコリン（２８．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（５００ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（２７．１ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流させた。２時間後、０．１当量のＡＩＢＮを加えた。反応混合物を２０時間加熱還流させ、濾過し、減圧濃縮すると、暗色の油が得られた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望物が黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
調製ＡＥ：２−（ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−シアノメチルピリジン
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−６−メチルブロミドピリジン（１２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＣＮ（２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
調製ＡＦ：２−アミノ−６−シアノメチルピリジン
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−６−メチルニトリルピリジン及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。３時間後、混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、表題化合物が黄色固体として得られた。
【０２９０】
調製ＡＧ：６−アミノエチル−２−（ブチルオキシカルボニル）アミノ−ピリジン
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−６−メチルニトリル−ピリジン（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを用いて室温で４０ｐｓｉ（約０．２８ＭＰａ）下水素化した。１８時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離させた。濾液を減圧濃縮すると、表題化合物が白色泡沫状固体として得られた。
【０２９１】
調製ＡＨ：２−アミノ−６−（フタルイミジル）エチル−ピリジン
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−６−エチルアミノピリジン（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）の溶液に、無水フタル酸（０．６４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃に１５時間加熱し、次いで室温で５日間置いた。混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、粗製のＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−６−エチルフタルアミジルピリジンが得られ、これを更には精製せずに使用した。粗製のＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−６−エチルフタルアミジルピリジン（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ１０ｍＬを加え、混合物を室温で攪拌した。３０分後、混合物を減圧濃縮した。残渣を９０％ＭｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、固体のＮａＨＣＯ３で処理し、１５分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
調製ＡＩ：２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチルアミノ］−プロパン−１−オール
トルエン（１４ｍＬ）中の（６−ブロモ−２−ピリジル）−ホルムアルデビド（０．５２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＤＬ−２−アミノ−１−プロパノール（０．６７ｍＬ）を加えた。得られた混合物をディーン・スタークトラップを用いてＮ２下、イミンの形成が完全に観察されるまでの３時間加熱還流させた。混合物を室温にし、続いてＡｃＯＨ（６ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温でＮ２下に５６時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）の飽和溶液で中和（ｐＨ７．０）し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を回転蒸発器により濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が淡黄色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
調製ＡＪ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中の２−［（６−ブロモ−２−ピリジル）−メチル］アミノプロパン−１−オール（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下室温で１５時間攪拌した。混合物を回転蒸発器により濃縮し、溶離液として（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、及び１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）シリカゲル上で精製すると、表題化合物が灰白色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
調製ＡＫ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））−メチル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソエチル）カルボキサミド
乾燥フラスコに、オキサリルクロリド（７２μＬ）を加え、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加えた。得られた無色の溶液を−６３℃（ドライアイス／ＣＨＣｌ３）にし、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍＬ中のＤＭＳＯ（８０μＬ）溶液をゆっくり滴下添加した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり滴下添加した。得られた混合物を−６３℃で維持し、３０分間攪拌し、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＴＥＡ（０．３１ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。すべての出発物質が消費されるまで（ＭＳによりモニター）、混合物を−６３℃で攪拌した。混合物を−２０℃とし、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が淡黄色半固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
調製ＡＬ：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−イソプロピル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））メチル］−カルボキサミド
トルエン（３ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））メチル］−Ｎ−（ｌ−メチル−２−オキソエチル）−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＤＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をディーン−スタークトラップ中Ｎ２下で３時間加熱還流させた。混合物を室温にし、続いてＡｃＯＨ（６ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。黄色溶液を室温でＮ２下に１５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｇ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）の飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が褐色／黄色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
調製ＡＭ：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）イソプロピル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−アミノ（２−ピリジル））メチル］−カルボキサミド
ＩｐＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−［２−（ジエチルアミノ）−イソプロピル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））メチル］−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、封管中ＮＨ４ＯＨ（２８〜３０％、６ｍＬ）を、続いて過剰のＣｕを加えた。得られた溶液を加圧下９０℃で２４時間加熱した。混合物を室温にし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が淡黄色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
調製ＡＮ：２−［（６−ブロモ−２−ピリジルメチル）アミノ］−３−メチル−酪酸メチル
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中のＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（０．５４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、８０℃でＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、続いて（６−ブロモ−２−ピリジル）ホルムアルデビド（０．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。反応物を室温にし、氷酢酸（４ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を１５時間攪拌し、回転蒸発器により濃縮した。得られた黄色の油をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）の飽和溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が淡黄色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
調製ＡＯ：２−［（６−ブロモ−２−ピリジルメチル）アミノ］−３−メチル−ブタノール
乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））メチル］−Ｎ−［２−オキソメトキシド−１−（メチルエチル）−エチル］カルボキサミド（０．４７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、４．７ｍＬ）を滴下添加した。得られた褐色溶液を−７８℃で３時間攪拌し、室温にし、出発物質が消費されるまで攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、シリカゲル（１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製すると、表題化合物が黄色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
調製ＡＰ：（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−［（６−ブロモ−２−ピリジルメチル）アミノ］−３−メチル−ブタノール（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１５時間攪拌し、回転蒸発器により濃縮し、シリカゲル（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２及び１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
調製ＡＱ：（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−（１−ホルミル−２−メチル−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フレーム乾燥させたフラスコに、オキサリルクロリド（７０ｍＬ）を加え、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加えた。得られた無色の溶液を−６３℃（ドライアイス／ＣＨＣｌ３）にし、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍＬ中のＤＭＳＯ（７０μＬ）溶液をゆっくり滴下添加した。（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））メチル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（メチルエチル）エチル］カルボキサミド（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、事前に乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、ゆっくり滴下添加した。得られた混合物を−６３℃で維持し、３０分間攪拌し、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＴＥＡ（０．３ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。すべての出発物質が消費されるまで（ＭＳによりモニター）（１．５時間）、混合物を−６３℃で攪拌した。混合物を−２０℃にし、ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、更には精製せずに回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が黄色半固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
調製ＡＲ：（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−（１−ジエチルアミノメチル−２−メチル−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））メチル］−Ｎ−［１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］カルボキサミド（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＤＥＡ（０．１４ｍＬ）を加えた。得られた混合物をディーン−スタークトラップ中Ｎ２下で３時間加熱還流させた。混合物を室温にし、続いて氷酢酸（６ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。黄色溶液を室温でＮ２下に１５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｇ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）の飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が淡黄色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
調製ＡＳ：（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−（１−ジエチルアミノメチル−２−メチル−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
封止した試験管内でＩｐＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−｛１−［（ジエチルアミノ）−メチル］−２−メチルプロピル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−ブロモ（２−ピリジル））メチル］カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２８〜３０％、６ｍＬ）を、続いて過剰のＣｕを加えた。得られた溶液を加圧下９０℃で２４時間加熱した。混合物を室温にし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が緑色の油として得られた。精製は必要なかった。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
調製ＡＴ：２−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（５．０５ｇ、２７ｍｍｏｌ）攪拌溶液にＮ２下室温で、ピペリジン（２．９５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．５１ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を３０分後に加えた。２０時間後、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）の２Ｍ溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を更に３０分間激しく攪拌し、水層のｐＨが７になるまでＮａＨＣＯ３（水溶液）の飽和溶液（２×１００ｍＬ）で、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られた。これは粗生成物として次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）、２５７（Ｍ＋３）。
【０３０４】
調製ＡＵ：２−アミノ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン
ＩｐＯＨ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ピペリジルメチル）ピリジン（５．２１ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液に、封管中室温で、触媒量のＣｕ（１００ｍｇ）及び２８〜３０％のＮＨ４ＯＨ（３５ｍＬ）を加えた。攪拌懸濁液を９５℃に４０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が暗黄色の油として得られた。これは粗生成物として使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
調製ＡＶ：２−（４−アミノスルホニルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
オーブン乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン（４０ｍＬ）中の４−シアノベンゼンスルホンアミド（４．１ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５ｍＬ）を入れた。この混合物に室温で１時間、Ｈ２Ｓを吹き込んだ。反応物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。相分離させ、有機層をＨ２Ｏ（４×２５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、粗製のチオベンズアミドが油状の固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）。オーブン乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の粗製のチオベンズアミド、ブロモピルビン酸エチル（３．０ｍＬ、２３．６６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を７５℃に１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を減圧濃縮すると、粗製のスルホンアミドが黄色固体として得られ、これを濾過し、Ｈ２Ｏ（１×１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
調製ＡＷ：２−（４−アミノスルホニルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸
オーブン乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の２−（４−アミノスルホニルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１３００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ１水和物（３５０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を７５℃に３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。得られた黄色固体をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１×１５ｍＬ）で抽出した。２ＮのＨＣｌ水溶液（４．１５ｍＬ）で水層を酸性化した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
調製ＡＸ：２−（４−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−アミノスルホニルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸の調製にて記載した方法と同様の方法で、４−（モルホリノスルホニル）−ベンゾニトリル４６０ｍｇをＨ２Ｓ、ブロモピルビン酸エチル、及びＬｉＯＨで順次処理すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
調製ＡＹ：２−（４−Ｂｏｃ−アミノフェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−アミノスルホニルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸の調製にて記載した方法と同様の方法で、４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノベンゾニトリルをＨ２Ｓ、ブロモピルビン酸エチル、及びＬｉＯＨで順次処理すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
調製ＡＺ：２−（フェノキシ）チアゾール−４−カルボン酸エチル
ブロモチアゾール（１．０３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びフェノール（１０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、１ＮのＮａＯＨ（４０×３）、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、薄黄色残渣が得られた。シリカゲル（濃度勾配、５％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋＋。
【０３１０】
調製ＢＡ：２−（フェノキシ）チアゾール−４−イルカルボニルアジド
ＴＨＦ１０ｍＬ中のチアゾールカルボン酸（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌して直ぐに、クロロギ酸エチル（０．０６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏ  ３ｍＬ中のＮａＮ３（０．０４３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応物を３０分間攪拌し、次いで室温に加温し、Ｈ２Ｏ  ２５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、表題化合物が薄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
調製ＢＢ：６−クロロ−チオニコチンアミド
４−クロロニコチンアミド（５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（１５．６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流させ、冷却し、黄色固体を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次いで減圧濃縮すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
調製ＢＣ：２−（６−クロロ−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
４−クロロ−チオニコチンアミド（５．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３００ｍＬ）の混合物に、ピルビン酸ブロモ−エチル（４．４ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間加熱還流させ、冷却し、減圧濃縮すると、黄色固体／オレンジ色の油が得られた。油をＥｔＯＡｃで希釈し、黄色固体を濾別した。濾液をセライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮すると、暗黄色の油が得られた。油を２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲル（１５０ｍＬ）のパッドを通して濾過した。２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で溶離させ、続いて減圧濃縮すると、表題化合物が黄色結晶性固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
調製ＢＤ：２−（６−メトキシ−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸
２−（６−クロロ−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．６１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、固体のＮａＯＭｅ（１３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。３時間後、エチルエステルはメチルエステルにエステル交換された。ＮａＯＭｅ（１当量、１３５ｍｇ）を加え、混合物を加熱還流させた。１５時間後、エステルは加水分解されて、２−（６−クロロ−３−ピリジル）チアゾールカルボン酸が得られた。ＮａＯＭｅ（２当量）を加え、反応物を１８時間加熱還流させた。濃ＨＣｌで混合物をｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、所望のカルボン酸が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
調製ＢＥ：２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボニルアジド
３−（３−クロロ−４−ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を、攪拌しながら０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。クロロギ酸エチル（０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏ  ３ｍＬ中のＮａＮ３（１７４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を室温に加温した。３０分後、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、表題化合物が淡紅色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
調製ＢＦ：２−（３−メトキシフェニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチル
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３−メトキシフェニルボロン酸（０．２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１１ｇ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）懸濁液を、２０時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、シリカゲル（６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ及び４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製すると、表題化合物が薄褐色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
調製ＢＧ：２−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．２３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（５ｍＬ）を加えた。出発物質が消費されるまで（２時間）、得られた混合物を加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、回転蒸発器により濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
調製ＢＨ：２−（２−メトキシフェニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチル
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２−メトキシフェニルボロン酸（０．２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）懸濁液を、２０時間加熱還流させ、室温に冷却し、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、シリカゲル（６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ及び４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製すると、表題化合物が薄褐色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
調製ＢＩ：２−（２−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．２７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、回転蒸発器により濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
調製ＢＪ：２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］チアゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］チアゾール４−カルボン酸エチル（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、出発物質が消費されるまで（２時間）、これを加熱還流させた。混合物を室温にし、１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４．０）、回転蒸発器により濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
調製ＢＫ：２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩
２００プルーフのＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中のチオ尿素（２４．２６ｇ、０．３１９ｍｏｌ）攪拌懸濁液に、室温でＮ２下ブロモピルビン酸エチル（６２．１６ｇ、０．３１９ｍｏｌ）を滴下添加した。完了したところで、黄色溶液を４５℃に１５時間加熱し、次いで冷凍庫に終夜置いた。沈殿物を濾別し、冷ＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が淡黄色非晶質固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７３．１（Ｍ＋Ｈ）、１９５．１（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値−２５３．１２。
【０３２１】
調製ＢＬ：２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸
１６％のＨＢｒ（水溶液）（４００ｍＬ）中の２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（２９．９９ｇ、０．１７ｍｏｌ）攪拌懸濁液に、０℃でＨ２Ｏ（２２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１２．４９ｇ、０．１８ｍｏｌ）溶液を滴下添加した。混合物を更に３５分間０℃で維持し、次いでＣｕＢｒ（２８．２３ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び更に１６％のＨＢｒ（水溶液）（１５０ｍＬ）を加えた。氷浴を除去し、懸濁液を７０℃に１時間加熱した。混合物を加熱濾過した。濾液をＮａＣｌで飽和させ、次いでＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の褐色油／固体残渣を次のステップに直接使用した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（３６７ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）中の褐色残渣溶液を攪拌し、１時間加熱還流させた。反応混合物を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、減圧下で濃縮して、残りのＥｔＯＨを除去した。２ＮのＨＣｌ（水溶液）で水性溶液をｐＨ１に酸性化した。固体を濾別し、空気乾燥すると、表題化合物がベージュ色の非晶質固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋Ｈ）２１０（Ｍ＋３）。
【０３２２】
調製ＢＭ：２−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
２，６−ジクロロピリジン−４−チオカルボキサミド（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサンに溶解し、続いてブロモピルビン酸エチル（０．９ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下５時間加熱還流させた。室温に冷却後、溶媒を除去した。残渣をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、茶色がかった固体が得られた。この粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：アセトン（９０：１０）で溶離すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値−３０３．１６。
【０３２３】
調製ＢＮ：２−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸
２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−エチルチアゾロ−４−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて１ＮのＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを５に合わせた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値−２７５．１１。
【０３２４】
調製ＢＯ：６−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボン酸エチル
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−チオカルボキサミド（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ），ブロモピルビン酸エチル（０．９ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ），及びピリジン（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン中加熱還流させると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値−３３２．３。
【０３２５】
調製ＢＰ：６−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボン酸
６−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボン酸エチル（７５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び１ＮのＮａＯＨ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値−３０４．２５。
【０３２６】
調製ＢＱ：２−（フェノキシ）チアゾール−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ  ２ｍＬ、Ｈ２Ｏ  ２ｍＬ、及びＴＨＦ２ｍＬ中の２−フェノキシチアゾール−４−カルボン酸エチル（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ１水和物（０．１４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。水性混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝１〜２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ＝２２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ７ＮＯ３Ｓの計算値：２２１．０１。
【０３２７】
調製ＢＲ：３−（３−ニトロフェニル）ピリジン
乾燥ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の１−ヨード−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）に、ピリジン−３−ボロン酸（６４１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＮ２下１５時間加熱還流させた。濾過により、溶媒を無機の固体から分離した。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると、暗褐色固体が得られ、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：アセトン混合物（８０：２０）で溶離すると、最終化合物が褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ２の計算値−２００．２３。
【０３２８】
調製ＢＳ：３−（３−アミノフェニル）ピリジン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（２９８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）事前水素化溶液に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（３−ピリド−１−イル）−１−ニトロベンゼン（４４０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＨ２下室温で２時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して濾過することにより、Ｐｄ（ＯＨ）２から溶媒を分離した。次いで溶媒を除去すると、最終化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７１．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２の計算値−１７０．２２。
【０３２９】
調製ＢＴ：２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ピバロイル−２−アミノ−６−ブロモメチルピリジン（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３２巻、６７５〜６８１頁）溶液に２５℃で加え、得られた混合物を１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機物を収集した。有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮すると、無色の油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ３３Ｎ３Ｏの計算値−３３１．５０。
【０３３０】
調製ＢＵ：６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−ｌ−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＫＯＨ（１．６８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を１２時間加熱還流させた。２５℃に冷却後、濃ＨＣｌで混合物をｐＨ７〜８に中和し、ＣＨＣｌ３（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７．７（Ｍ＋）。Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３の計算値−２４７．３８。
【０３３１】
調製ＢＶ：（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−クロロイソニコチン酸（１．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（１．３ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、粗製の化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：アセトン混合物（８０：２０）で溶離すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏの計算値−２２４．０７。
【０３３２】
調製ＢＷ：（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）及びＣｕ粉（１００ｍｇ）を、ＩｐＯＨ（１５ｍＬ）中の（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（１．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を封管中１００℃で４８時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＨ２ＯとＣＨＣｌ３との間で分配した。水層を更にＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮すると、薄褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏの計算値−２０５．１２。
【０３３３】
調製ＢＸ：４−ピペリジン−ｌ−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−ｌ−イル−メタノン（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、０℃でＬＡＨ（１．５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２０時間加熱還流させた。得られた混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を、続いて１０％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を滴下してクエンチした。溶媒を除去し、残渣をＨ２ＯとＣＨＣｌ３との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮すると、薄褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９２．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３の計算値−１９１．１４。
【０３３４】
調製ＢＹ：４−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン
４−ピペリジン−ｌ−イルメチル−ピリジン−２−イルアミンにて記載した方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３の計算値−１７９．１４。
【０３３５】
調製ＢＺ：［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−ｌ−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，６−ジメチルピペリジン（０．２４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（６−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）溶液に加え、続いて５０℃で加熱し、得られた混合物を１８時間攪拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨ３Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２の計算値−３１９．２３。
【０３３６】
調製ＣＡ：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−ｌ−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＨＣｌ（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に加え、４０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化した。混合物をＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、黄色の油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３の計算値−２１９．１７。
【０３３７】
調製ＣＢ：１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、続いてＭｅＭｇＩ（２．０ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を滴下ロートにより滴下添加した。冷浴を除去した。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。溶媒を除去した。残渣を水とＣＨＣｌ３との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製の化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：アセトン混合物（７０：３０）で溶離すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯの計算値−２００．９８。
【０３３８】
調製ＣＣ：１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のオキサリルクロリド（２．１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却し、続いてＤＭＳＯ（０．６ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−６０℃で５分間攪拌した後、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノール（７７０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分間攪拌した後、ＴＥＡ（２．７ｍＬ、１９．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製の化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：アセトン混合物（９０：１０）で溶離すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２００．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯの計算値−１９８．９６。
【０３３９】
調製ＣＤ：２−ブロモ−６−（１−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピリジン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノン（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ピペリジン（０．５ｍＬ）を、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（０．７ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で７２時間加熱した。反応物を２ＭのＮａ２ＣＯ３でクエンチし、１時間攪拌した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗製の化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：アセトン混合物（９０：１０）で溶離すると、薄黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２の計算値−２６８．０６。
【０３４０】
調製ＣＥ：２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｇ、２１８．１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、続いてＢＨ３−ＴＨＦ溶液（２６１．７ｍＬ、２６０．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、４８時間攪拌した。反応物をＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１比、１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を更に飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１６．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３の計算値−２１５．１５。
【０３４１】
調製ＣＦ：２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製ＣＣで記載した方法と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、オキサリルクロリド（１．３ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．３６ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）との混合物に加え、続いてＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を加えると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３の計算値−２１３．１４。
【０３４２】
調製ＣＧ：２−［（６−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製ＣＤで記載した方法と同様の方法で、２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、２，６−ジアミノピリジン（１８４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌すると、薄褐色の油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の計算値−３０６．２１。
【０３４３】
調製ＣＨ：５−シアノ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−シアノインドール（９．７６ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）、及びＤＭＡＰ（４２３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．７８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）に再溶解し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）（２×２５ｍＬ）で洗浄した。酸性水溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、薄黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値−２４２．４７。
【０３４４】
調製ＣＩ：５−チオカルバモイル−インドール−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−シアノインドール−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．７１ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）、ピリジン１２０ｍＬ、及びＴＥＡ（２７．５ｍＬ、１９７．３ｍｍｏｌ）の溶液中に、Ｈ２Ｓ（気体）を吹き込んだ。反応物をＬＣ−ＭＳでモニターし、完了したところで減圧濃縮すると、黒色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値−２７６．３６。
【０３４５】
調製ＣＪ：５−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−チオカルバモイル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．１６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）の溶液に、ブロモピルビン酸エチル（６．０５ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１．５時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。溶離液として５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン→８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン→ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、得られた固体を精製すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値−３７２．４４。
【０３４６】
調製ＣＫ：５−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−インドール−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２５ｍＬ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。粗製の固体をＨ２Ｏに再溶液させ、５％のＫＨＳＯ４で酸性化した。固体を濾過し、６０℃で減圧乾燥すると、淡紅色がかった白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値−３４４．３９。
【０３４７】
調製ＣＬ：２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
９ＭのＨ４ＳＯ４（水溶液）（１２０ｍＬ）中の２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２６．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）及びＮａＢｒ（２２．７ｇ、２２１ｍｍｏｌ）攪拌混合物に、−５℃〜０℃で、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を事前に冷却した溶液を、温度が０℃又はそれ以下の温度で維持されるような速度で加えた。完全に加えた後、混合物を更に３０分間０℃で維持し、次いで２．５時間かけて室温に加温した。反応混合物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、５ＮのＮａＯＨ（水溶液）を用いてｐＨ１２に塩基性化し、次いでＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲル（１：９、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５．８，２３７．８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ５Ｈ６ＢｒＮＯ２Ｓの計算値−２３４．９３。
【０３４８】
調製ＣＭ：２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３００ｍＬ）の飽和溶液を用いて、２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩（３４．４６ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（８×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、遊離の塩基が遊離した。９ＭのＨ２ＳＯ４（水溶液）（５００ｍＬ）中の遊離塩基をよく攪拌した溶液に、０℃から−５℃で、ＣｕＳＯ４（６３．３４ｇ、０．３９７ｍｏｌ）及びＮａＣｌ（３０．３９ｇ、０．５２０ｍｏｌ）を加え、続いてＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１０．３９ｇ、０．１５１ｍｏｌ）溶液を４５分かけて滴下添加した。混合物を０℃で１時間維持し、次いで室温に加温した。室温で１時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物が淡黄色非晶質固体として得られた（次のステップに直接使用するのに十分な純度である）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９２．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２Ｓの計算値−１９１．６４。
【０３４９】
調製ＣＮ：２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の２−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２０．４９ｇ、０．１０７ｍｏｌ）攪拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（水溶液）の１Ｍ溶液（１６０ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６５℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をブライン（１００ｍＬ）で処理し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１に酸性化した。沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥器中６０℃で６２時間乾燥すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１６４．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ４Ｈ２ＣｌＮＯ２Ｓの計算値−１６３．５８。
【０３５０】
調製ＣＯ：２−クロロ−チアゾール−４−カルボニルアジド
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−クロロチアゾール−４−カルボン酸（１５．３０ｇ、９４ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、窒素下０℃で、ＴＥＡ（２６．１ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、クロロギ酸エチル（９．３９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。２５分後、Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）中のＮａＮ３（６．３８ｇ、９８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を１時間かけて室温に加温し、次いでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾別し、空気乾燥させると、表題化合物が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ４ＨＣｌＮ４ＯＳの計算値−１８８．６０。
【０３５１】
調製ＣＰ：２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニルアジド
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（５．３３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎ２下０℃で、ＴＥＡ（７．１８ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、クロロギ酸エチル（２．５９ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。２５分後、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＮａＮ３（１．７６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を１時間かけて室温に加温し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾別し、空気乾燥させると、表題化合物が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３．２，２３５．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ４ＨＢｒＮ４ＯＳの計算値−２３３．０５。
【０３５２】
調製ＣＱ：３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１．６４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、０℃でクロロギ酸ベンジル（１．１５ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で１時間維持し、次いで室温に終夜加温した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の飽和溶液（１５ｍＬ）中に処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲル（１：４、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題化合物が無色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値−３４８．４４。
【０３５３】
調製ＣＲ：ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−（ベンキシロキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎ２下室温で、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。２．５時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）の飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物が淡黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値−２４８．３２。
【０３５４】
調製ＣＳ：２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎ２下室温で、Ｋ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２９時間加熱還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の飽和溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲル（１：２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題化合物が無色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値−４０３．５０。
【０３５５】
調製ＣＴ：２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（水溶液）の１Ｍ溶液（１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をブライン（２５ｍＬ）で処理し、２ＮのＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ１に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物が無色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値−３５５．４５。
【０３５６】
調製ＣＵ：シクロプロパンカルボチオアミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミド（０．５２５ｇ、６．１６９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．６５４ｇ、６．１６９ｍｍｏｌ）溶液に、固体のＰ２Ｓ５（２．７４２ｇ、６．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流し、この温度で２時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製のシクロプロパン−カルボチオアミドが得られた（精製せずに次のステップに使用した）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１０２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ４Ｈ８ＮＳの計算値−１０２．０。
【０３５７】
調製ＣＶ：２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボチオト酸アミド（１．１８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）溶液に、室温でブロモピルビン酸エチル（１．７１ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、混合物を還流し、この温度で３時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。粗製の化合物を冷ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製すると、２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ１２ＮＯ２Ｓの計算値−１９８．０。
【０３５８】
調製ＣＷ：２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．４４３ｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ１水和物（０．４７２ｇ、１１．２４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、５０ｍＬ）混合物を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えて溶液を酸性化し、揮発物を除去した。残った水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。ＭＳ  ｍ／ｚ：１６９．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ７ＮＯ２Ｓの計算値−１７０．０。
【０３５９】
調製ＣＸ：２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニルアジド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸（０．３６０ｇ、２．１３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５９ｍＬ、４．２６０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（０．２２ｍＬ、２．３４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（０．１５２ｇ、２．３４３ｍｍｏｌ）溶液をこの混合物に加え、室温に加温した。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９５．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ７Ｎ４ＯＳの計算値−１９５．０。
【０３６０】
調製ＣＹ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−４−カルボニルアジド
調製ＣＵ〜ＣＸに従い、２，２−ジメチルプロピオンアミドから合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ１１Ｎ４ＯＳの計算値−２１１．０。
【０３６１】
調製ＣＺ：３−スルファモイルチオベンズアミド
３−シアノベンゼンスルホンアミド（１２．６ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を、室温でＴＥＡ（０．８ｍＬ）、乾燥ピリジン（０．５ｍＬ）及びベンゼン（３０ｍＬ）の溶液に加え、０℃に冷却した。Ｈ２Ｓを溶液に２０分間吹き込んだ。反応物を室温で２０時間攪拌した。得られた固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、次のステップに移行した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
調製ＤＡ：２−（３−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニルアジド
調製ＣＶ〜ＣＸに従い、３−スルファモイルチオベンズアミドから合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ８Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値−３１０．０。
【０３６３】
調製ＤＢ：２−シクロプロピルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸エチル
ジオキサン（１０ｍＬ）中のブロモチアゾール（３１９．５ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（１５５．７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ２（５１．５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔ−ブチルホスフィン（トルエン中０．２Ｍ、４．４ｍＬ、０．８８０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＥＡ（０．２１ｍＬ、２．０３０ｍｍｏｌ）及びエチニルシクロプロパン（１０７．２ｍｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、ＳｉＯ２パッド（ＥｔＯＡｃで溶離）を通した。クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）にかけると、純粋な２−シクロプロピルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２２．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ２Ｓの計算値−２２２．０。
【０３６４】
調製ＤＣ：２−シクロプロピルエチニル−チアゾール−４−カルボニルアジド
調製ＣＷ〜ＣＸに従い、２−シクロプロピルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ７Ｎ４ＯＳの計算値−２１９．０。
【０３６５】
調製ＤＤ：（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−イソプロピルアミン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデビド（１．０６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、イソプロピルアミン（０．５１ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下室温で３０分間攪拌し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４２ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１．３ｍＬ、２２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁薄黄色溶液をＮ２下室温で１５時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の１０％溶液を混合物に加え、３０分間攪拌した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、更には精製せずに、薄黄色の油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ２の計算値２２８．０３。
【０３６６】
調製ＤＥ：（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）イソプロピル−アミン攪拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．２ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を濃縮し、溶離液として６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、非常に淡い黄色の油が得られ、これは一旦室温に冷却すると固化した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２の計算値３２８．０８。
【０３６７】
調製ＤＦ：４−ピロリジン−１−イルメチルフェノール
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の４−ヒドロキシルベンザルデビド（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎ２下室温で、ピロリジン（１０．２ｍＬ、１２２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４．６ｇ、１６３．９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１９．７ｇ、３２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）の飽和溶液（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を更に１時間激しく攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が琥珀色の油として得られた。これは粗製のまま次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯの計算値−１７７．２。
【０３６８】
調製ＤＧ：２−ブロモ−６−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシ）ピリジン
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（２．６ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）攪拌懸濁液に、Ｎ２下０℃で、４−ピロリジン−１−イルメチルフェノール（１６ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃で３０分間攪拌後、２，６−ジブロモピリジン（２３．６ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９５℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が琥珀色固体として得られた。これは粗製のまま次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏの計算値−３３３．２。
【０３６９】
調製ＤＨ：２−アミノ−６−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシ）ピリジン
濃ＮＨ４ＯＨ（２５０ｍＬ、水溶液）及びＩｐＯＨ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシ）ピリジン（２０ｇ）及びＣｕ粉（１ｇ）を、密封されたフラスコ中１００℃で４８時間加熱した。室温に冷却後、ブライン（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％）で溶離するシリカゲルパッドを通して残渣を濾過した。濾液を濃縮乾固し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。暫く攪拌した後、固体を濾過すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏの計算値−２６９．３。
【０３７０】
調製ＤＩ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−オキサルアミド酸エチルエステル（０．７９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１０５℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、氷水でゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去すると、暗褐色の油が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ３の計算値−１９７．２３。
【０３７１】
調製ＤＪ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−カルボン酸アミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液、６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下室温で２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値−１６８．１９。
【０３７２】
調製ＤＫ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−カルボチオ酸アミド
調製ＢＢに記載した方法と同様の方法で、表題化合物が黄色固体として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８５．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯＳの計算値−１８４．２６。
【０３７３】
調製ＤＬ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
調製ＢＣに記載した方法と同様の方法で、表題化合物が白色固体として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値−２８０．３４。
【０３７４】
調製ＤＭ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸
調製ＢＤに記載した方法と同様の方法で、表題化合物が白色固体として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値−２５２．２９。
【０３７５】
調製ＤＮ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボニルアジド
調製ＢＥに記載した方法と同様の方法で、表題化合物が灰白色固体として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−２７７．３０。
【０３７６】
調製ＤＯ：２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）６．２ｍＬ及びエチレングリコールジメチルエーテル２５ｍＬ中の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９６５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（０．５２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）混合物を、１６時間加熱還流させ、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去すると、淡黄色の油が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から１０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の化合物が淡い色の固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２Ｓ２の計算値−２３９．３２。
【０３７７】
調製ＤＰ：２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
調製ＢＣに記載した方法と同様の方法で、表題化合物が薄黄色粘稠性の油として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４Ｓ３の計算値−３１７．４１。
【０３７８】
調製ＤＱ：２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
調製ＢＤに記載した方法と同様の方法で、表題化合物が白色固体として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ７ＮＯ４Ｓ３の計算値−２８９．３５。
【０３７９】
調製ＤＲ：２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−カルボニルアジド
調製ＢＥに記載した方法と同様の方法で、表題化合物が褐色固体として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ６Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値−３１４．３７。
【０３８０】
調製ＤＳ：６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン
調製ＥＭに記載した方法と同様の方法で、表題化合物が白色固体として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値−２０７．２７。
【０３８１】
調製ＤＴ：４−（６−アミノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製ＥＭに記載した方法と同様の方法で、表題化合物が白色固体として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の計算値−３０７．３９。
【０３８２】
調製ＤＵ：Ｄ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ−プロリノール（８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１９ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、Ｄ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３の計算値−２０１．２６。
【０３８３】
調製ＤＶ：２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．９ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（３．８ｇ、９４．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。室温で１５時間攪拌し、次いで２，６−ジブロモピリジンを加えた。９０℃に２時間加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、オレンジ色の油が得られた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望の化合物が無色透明の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３の計算値−３５７．２４。
【０３８４】
調製ＤＷ：２−（６−アミノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製ＢＷと同様の方法で、２−（６−アミノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが粘稠性緑色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値−２９３．３６。
【０３８５】
調製ＤＸ：２−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン
（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン（０．３４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下室温でＮａＨ（０．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。５分後、２，６−ジブロモピリジンを加えた。室温で４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、２−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジンが無色透明の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ２の計算値−２４４．０９。
【０３８６】
調製ＤＹ：２−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン
調製ＤＸと同様の方法で、テトラヒドロ−フルフリルアルコールから２−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値２５８．１１。
【０３８７】
調製ＤＺ：２−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン
調製ＤＸと同様の方法で、テトラヒドロ−３−フランメタノールから２−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジンが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値２５８．１１。
【０３８８】
調製ＥＡ：６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン
調製ＢＷと同様の方法で、２−ブロモ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ピリジンから６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンが暗緑色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値−１８０．２０。
【０３８９】
調製ＥＢ：６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン
調製ＢＷと同様の方法で、２−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジンから６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンが暗緑色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値１９４．２３。
【０３９０】
調製ＥＣ：６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン
調製ＢＷと同様の方法で、２−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジンから６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミンが黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９５．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値１９４．２３。
【０３９１】
調製ＥＤ：６−ブロモ−１’−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−ｌ’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オール
１．０７Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３６．４ｍＬ）及び乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液をＮ２雰囲気下−７０℃に冷却し、この溶液に乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（１０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を、温度が−６９℃より低く維持されるようにゆっくり加えた。−７０℃で２０分間攪拌した。４−メチルピペリドン（４．８ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、６−ブロモ−１’−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−ｌ’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オールが薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏの計算値−２７１．１５。
【０３９２】
調製ＥＥ：６−ブロモ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
６−ブロモ−１’−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−ｌ’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オール（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍＬフラスコに、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を加えた。１００℃に１８時間加熱した。冷却し、氷中に注意深く注ぎ入れた。５ＮのＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮すると、６−ブロモ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニルがオレンジ色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２の計算値２５３．１４。
【０３９３】
調製ＥＦ：１’−メチル−１’，２，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミン
調製ＸＸＸと同様の方法で、６−ブロモ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニルから１’−メチル−１’，２，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミンが黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９０．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３の計算値１８９．２６。
【０３９４】
調製ＥＧ：１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミン
１’−メチル−１’，２，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミン（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の溶液を、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ）上４０ｐｓｉ（約０．２８ＭＰａ）下室温で水素化した。１６時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮すると、所望の化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３の計算値−１９１．２７。
【０３９５】
調製ＥＨ：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製ＥＤと同様の方法で、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドンから所望の化合物が黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３の計算値３５７．２４。
【０３９６】
調製ＥＩ：６−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
調製ＥＥと同様の方法で、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから所望の化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２の計算値２３９．１１。
【０３９７】
調製ＥＪ：６−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル（４．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、所望の化合物が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８．９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値３３９．２３。
【０３９８】
調製ＥＫ：６−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製ＥＧと同様の方法で、６−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから所望の化合物が黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値２７７．３６。
【０３９９】
調製ＥＬ：６−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製ＢＷと同様の方法で、６−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから所望の化合物が黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値２７５．３５。
【０４００】
調製ＥＭ：３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパノール（３．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）溶液を、４８時間加熱還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オールが薄黄色の油として得られ、これを室温で放置して結晶化し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの計算値２３１．０９。
【０４０１】
調製ＥＮ：（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−アミン
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液を室温で攪拌した。１５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、所望の化合物が淡黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値３１５．２１。
【０４０２】
調製ＥＯ：Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピリジン−２，６−ジアミン
調製ＢＷと同様の方法で、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−アミンから所望の化合物が緑色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値２５１．３２。
【０４０３】
調製ＥＰ：１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピルアミノ］−ピリジン−２−イル］−尿素
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及びＮ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピリジン−２，６−ジアミンをトルエン中で共に加熱すると、所望の化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値４５４．５５。
【０４０４】
調製ＥＱ：１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−｛６−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−尿素
実施例２３４と同様の方法で、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニルアジド及びＮ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピリジン−２，６−ジアミンをトルエン中で共に加熱すると、所望の化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ３Ｓの計算値４５６．３６。
【０４０５】
調製ＥＲ：１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−カルボニトリル
Ｊ．Ｓｕｎｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏ．Ｃ．、１９９７年、５６２７頁に記載された方法と同様の方法で、４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル、無水酢酸、ＫＯＡｃ及びＣＨＣｌ３から、１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−カルボニトリルが黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８６．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏの計算値１８５．１８。
【０４０６】
調製ＥＳ：１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−カルボチオ酸アミド
１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−カルボニトリル（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｈ２Ｓ気体を１０分間吹き込んだ。０℃で２４時間攪拌した。減圧濃縮すると、黄色固体が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２と共に粉砕し、不溶性の固体を濾過すると、１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−カルボチオ酸アミドが黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３ＯＳの計算値２１９．２６。
【０４０７】
調製ＥＴ：２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
調製ＣＶと同様の方法で、１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−カルボチオ酸アミドから２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値３１５．３５。
【０４０８】
調製ＥＵ：２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−カルボン酸
調製ＣＷと同様の方法で、２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルから２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−カルボン酸が黄色固体として得られ、続いてＡｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、及びＴＨＦで再保護化した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６．１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値２８７．２９。
【０４０９】
調製ＥＶ：２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−カルボニルアジド
調製ＣＸと同様の方法で、２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−カルボン酸から２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−カルボニルアジドが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値３１２．３１。
【０４１０】
調製ＥＷ：６−（１−ピペリジン−ｌ−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミン
調製ＢＷに記載した方法と同様の方法で、２−ブロモ−６−（１−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピリジン（３７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、封管中ＮＨ４ＯＨ（１８ｍＬ）、ＩｐＯＨ（１０ｍＬ）、及びＣｕ（３０ｍｇ）と加熱すると、褐色の油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３の計算値−２０５．１６。
【０４１１】
調製ＥＸ：（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製ＢＷと同様の方法で調製され、淡黄色固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値：２６５．１８。
【０４１２】
【化４４】
2006509715.tif 000046
【０４１３】
５０ｍＬの丸底フラスコに２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド０．１０６ｇ（０．４５８ミリモル）、トルエン（１０ｍＬ）及び５滴のＨ２Ｏを加えた。この混合物を９５℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。形成した沈殿物を濾過し、最少量のトルエンで洗浄し、高真空下で乾燥させると、淡黄色の固体が生成物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ６ＯＳ２の計算値−３８０．４５３。
【０４１４】
【化４５】
2006509715.tif 000047
【０４１５】
トルエン１０ｍＬ中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド（６０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）溶液に、２−アミノピリジン（３５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。沈殿物をトルエン（３ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で乾燥すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ５ＯＳの計算値−２９７．３４１。
【０４１６】
【化４６】
2006509715.tif 000048
【０４１７】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２，２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（１３０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を、４滴のＨ２Ｏを含むトルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ６ＯＳ２の計算値−３８０．４５３。
【０４１８】
【化４７】
2006509715.tif 000049
【０４１９】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（４８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン（２４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ５ＯＳの計算値−２９７．３４１。
【０４２０】
【化４８】
2006509715.tif 000050
【０４２１】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン（３１８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中１００℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）及び冷ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃから再結晶化すると、生成物が灰白色固体として得られた。融点、２３３〜２３５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ５ＯＳの計算値２９７．３４１。
【０４２２】
【化４９】
2006509715.tif 000051
【０４２３】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（６９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−メチルピリジン（１０１ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３１１．３６８。
【０４２４】
【化５０】
2006509715.tif 000052
【０４２５】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（７８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−メチルピリジン（１０１ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３１１．３６８。
【０４２６】
【化５１】
2006509715.tif 000053
【０４２７】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（７２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−メチルピリジン（１０６ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３１１．３６８。
【０４２８】
【化５２】
2006509715.tif 000054
【０４２９】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（１３５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−３−メチルピリジン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３１１．３６８。
【０４３０】
【化５３】
2006509715.tif 000055
【０４３１】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（７１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及び２−メチルアミノピリジン（２１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色結晶として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３１１．３６８。
【０４３２】
【化５４】
2006509715.tif 000056
【０４３３】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（７５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−エチルピリジン（２００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５ＯＳの計算値−３２５．３９５。
【０４３４】
【化５５】
2006509715.tif 000057
【０４３５】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（８２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−エチルピリジン（１０６ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５ＯＳの計算値−３２５．３９５。
【０４３６】
【化５６】
2006509715.tif 000058
【０４３７】
実施例３に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（８９ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（ｎ−プロピル）ピリジン（１７１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５ＯＳの計算値−３３９．４２２。
【０４３８】
【化５７】
2006509715.tif 000059
【０４３９】
実施例６に記載した方法と同様の方法で、２−（４−（２−エチル）−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（４６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（ｎ−プロピル）ピリジン（４８３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中１００℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（４：１）（４×２０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が灰白色固体として得られた。融点、２０４〜２０６℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５ＯＳの計算値−３６７．４７６。
【０４４０】
【化５８】
2006509715.tif 000060
【０４４１】
乾燥トルエン（４ｍＬ）中の３−ピリジルアニリン（９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）懸濁無水溶液に、アルゴン雰囲気下、ホスゲン（０．３６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）を、続いてＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪拌後、乾燥トルエン（４ｍＬ）中の２−アミノ−６−ｎ−プロピルピリジン（７２ｍｇ、０．５３ｍｏｌ）を、混合物に滴下添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、最終の尿素が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値−３３２．４０５。
【０４４２】
【化５９】
2006509715.tif 000061
【０４４３】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（３２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び４−アミノベンズイミダゾール（３２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中で加熱した。粗製の生成物をＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（〜１０：１）で再結晶すると、生成物が淡褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ６ＯＳの計算値−３３６．３７８。
【０４４４】
【化６０】
2006509715.tif 000062
【０４４５】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（６１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−ブロモ−イソキノリン（１２０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１２ＢｒＮ５ＯＳの計算値−４２６．２９７。
【０４４６】
【化６１】
2006509715.tif 000063
【０４４７】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（３６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−（３−ピリジル）−チアゾール（２９ｍｇ、１６３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ６ＯＳ２の計算値−３８０．４５３。
【０４４８】
【化６２】
2006509715.tif 000064
【０４４９】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（３８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び２−アミノキノリン（５３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３４７．４０１。
【０４５０】
【化６３】
2006509715.tif 000065
【０４５１】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（４０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（１６５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値−３６５．３３９。
【０４５２】
【化６４】
2006509715.tif 000066
【０４５３】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（７０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及び２−アミノチアゾール（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ９Ｎ５ＯＳ２の計算値−３０３．３６６。
【０４５４】
【化６５】
2006509715.tif 000067
【０４５５】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（３６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−（３−ピリジニル）チアゾール（３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ６ＯＳ２の計算値−３８０．４５３。
【０４５６】
【化６６】
2006509715.tif 000068
【０４５７】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（５９ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及び２−アミノチアゾール（２７ｍｇ、２６８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ９Ｎ５ＯＳ２の計算値−３０３．３６６。
【０４５８】
【化６７】
2006509715.tif 000069
【０４５９】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（４９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−フェニルチアゾール（３９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５ＯＳ２の計算値−３７９．４６５。
【０４６０】
【化６８】
2006509715.tif 000070
【０４６１】
トルエン（３ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピリジン（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）混合物を７０℃で１時間、次いで８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をシリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（Ｎ”，Ｎ”−ジエチルアミノ）ピリジニル］尿素が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６ＯＳの計算値−３６８．４６３。
【０４６２】
【化６９】
2006509715.tif 000071
【０４６３】
Ｎ−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（Ｎ”，Ｎ”−ジエチルアミノ）ピリジニル］尿素（実施例２５）を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）５ｍＬに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の（１Ｍ）ＨＣｌ（８ｍＬ）溶液を加えた。溶媒を減圧下で除去すると、表題の塩が黄色固体として得られた。
【０４６４】
【化７０】
2006509715.tif 000072
【０４６５】
トルエン（５ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（４−モルホリニル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をシリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３８２．４４６。
【０４６６】
【化７１】
2006509715.tif 000073
【０４６７】
トルエン（３ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（１−ピペリジニル）ピリジン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（１：２０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６ＯＳの計算値−３８０．４７５。
【０４６８】
【化７２】
2006509715.tif 000074
【０４６９】
トルエン（５ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をシリカゲル（１：１０  ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、塩基が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値−３８２．４９。
【０４７０】
【化７３】
2006509715.tif 000075
【０４７１】
Ｎ−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（Ｎ”，Ｎ”−ジエチルアミノメチルアミノ）ピリジニル］尿素（実施例２９）を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）５ｍＬに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）溶液を加えた。溶媒を減圧下で除去すると、表題の塩が黄色固体として得られた。
【０４７２】
【化７４】
2006509715.tif 000076
【０４７３】
トルエン（５ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（１−（４−メチル）ピペラジニル）ピリジン（１００ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をシリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（１−メチル−４−ピペラジニル）ピリジニル］尿素が得られた。融点、２５１〜２５３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値−３９５．４８９。
【０４７４】
【化７５】
2006509715.tif 000077
【０４７５】
Ｎ−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（１−メチル−４−ピペラジニル）ピリジニル］尿素（実施例３１）を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）５ｍＬに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）溶液を加えた。溶媒を減圧下で除去すると、表題の塩が黄色固体として得られた。
【０４７６】
【化７６】
2006509715.tif 000078
【０４７７】
トルエン（８ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（３−（Ｎ−モルホリニル）プロピルアミノ）ピリジン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）混合物を７０℃で１時間、次いで８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。融点、２１５〜２１７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値−４３９．５４１。
【０４７８】
【化７７】
2006509715.tif 000079
【０４７９】
トルエン（５ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び６−アミノニコチンアミド（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をシリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。融点、２５５〜２５７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３４０．３７。
【０４８０】
【化７８】
2006509715.tif 000080
【０４８１】
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル−カルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ）ピリジン（２３４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）混合物を７０℃で１時間、次いで８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をシリカゲル（１：１０のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。融点、２１０〜２１２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７ＯＳの計算値−３８３．４８。
【０４８２】
【化７９】
2006509715.tif 000081
【０４８３】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−３−メチルピリジン（１８３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＭｅＯＨから再結晶すると、所望の物質が得られた。融点、２３５〜２３７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３１１．３６８。
【０４８４】
【化８０】
2006509715.tif 000082
【０４８５】
２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール（４９１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中９５℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いて冷ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が灰白色固体として得られた。融点、２３０〜２３２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−３４３．４１０。
【０４８６】
【化８１】
2006509715.tif 000083
【０４８７】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−メチルピリジン（１８３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が黄褐色固体として得られた。融点、２２８〜２３０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３１１．３６８。
【０４８８】
【化８２】
2006509715.tif 000084
【０４８９】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（５３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び３−アミノキノリン（３６ｍｇ、２６０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３４７．４０１。
【０４９０】
【化８３】
2006509715.tif 000085
【０４９１】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が黄褐色固体として得られた。融点、２３２〜２３４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５ＯＳの計算値−３２５．３９４。
【０４９２】
【化８４】
2006509715.tif 000086
【０４９３】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール（２７９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が黄褐色固体として得られた。融点、２６３〜２６５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５ＯＳ２の計算値−３６７．４５６。
【０４９４】
【化８５】
2006509715.tif 000087
【０４９５】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−メチルピリジン（１８３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が灰白色固体として得られた。融点、２１７〜２１９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値−３１１．３６８。
【０４９６】
【化８６】
2006509715.tif 000088
【０４９７】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（１８６ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−エチルピリジン（３６４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５ＯＳの計算値−３２５．３９５。
【０４９８】
【化８７】
2006509715.tif 000089
【０４９９】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−エチルピリジン（３１８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中１００℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）及び冷ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄すると、生成物がベージュ色固体として得られた。融点、２１３〜２１５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５ＯＳの計算値−３２５．３９５。
【０５００】
【化８８】
2006509715.tif 000090
【０５０１】
２−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−ｎ−プロピルピリジン（４３９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中１００℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）及び冷ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄すると、生成物が灰白色固体として得られた。融点、２２３〜２２５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値−３６８．４６１。
【０５０２】
【化８９】
2006509715.tif 000091
【０５０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例４５（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、三臭化ホウ素を室温で滴下添加した。混合物を８時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、得られた固体を濾取した。この物質をＨ２Ｏで、次いでＥｔＯＡｃで数回洗浄した後、減圧下で乾燥すると、所望の生成物が薄黄色固体として得られた。融点、２２７〜２２９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値−３５４．４３４。
【０５０４】
【化９０】
2006509715.tif 000092
【０５０５】
２−（３−メトキシフェニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−ｎ−プロピルピリジン（１．０５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×４０ｍＬ）で、続いて冷ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が白色固体として得られた。融点、１９２〜１９４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値−３６８．４６１。
【０５０６】
【化９１】
2006509715.tif 000093
【０５０７】
２−（３−メトキシフェニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン（０．７２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×４０ｍＬ）で、続いて冷ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が白色固体として得られた。融点２０１〜２０３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値−３２６．３８０。
【０５０８】
【化９２】
2006509715.tif 000094
【０５０９】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−フェニル−４−チアゾリルカルボニルアジド（１５０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−エチルピリジン（２５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４ＯＳの計算値−３２４．４０７。
【０５１０】
【化９３】
2006509715.tif 000095
【０５１１】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−エチルピリジン（２０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が黄褐色固体として得られた。融点１９６〜１９８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５ＯＳの計算値−３２５．３９５。
【０５１２】
【化９４】
2006509715.tif 000096
【０５１３】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（ｎ−プロピル）ピリジン（３５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中１００℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）及び冷ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄すると、生成物が灰色がかった固体として得られた。融点２１０〜２１２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５ＯＳの計算値−３３９．４２２。
【０５１４】
【化９５】
2006509715.tif 000097
【０５１５】
２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−イソプロピルピリジン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍＬ中１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を回転蒸発器により除去し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗製の油を精製すると、尿素が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５ＯＳの計算値−３３９．４２。
【０５１６】
【化９６】
2006509715.tif 000098
【０５１７】
２−（２−チエニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン（１５４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン２０ｍＬ中１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、尿素が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４ＯＳ２の計算値−３０２．３８。
【０５１８】
【化９７】
2006509715.tif 000099
【０５１９】
乾燥トルエン（８ｍＬ）中の４−ピリジルアニリン（１８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）懸濁無水溶液に、アルゴン雰囲気下、ホスゲン（０．７３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）、続いてＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪拌後、乾燥トルエン（３ｍＬ）中の２−アミノ−６−（ｎ−プロピル）ピリジン（１４４ｍｇ、１．０６ｍｏｌ）を、反応混合物に滴下添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、最終の尿素が白色固体として得られた。融点１９５〜１９８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値−３３２．４０５。
【０５２０】
【化９８】
2006509715.tif 000100
【０５２１】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（５２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び２−アミノベンゾチアゾール（４１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１１Ｎ５ＯＳ２の計算値−３５３．４２７。
【０５２２】
【化９９】
2006509715.tif 000101
【０５２３】
２−（２−チエニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−エチルピリジン（５１２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、トルエン１５ｍＬ中１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、尿素が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＳ２の計算値−３３０．４３５。
【０５２４】
【化１００】
2006509715.tif 000102
【０５２５】
２−（２−チエニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−３−メチルピリジン（４４９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、トルエン１５ｍＬ中１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、尿素が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４ＯＳ２の計算値−３１６．４０８。
【０５２６】
【化１０１】
2006509715.tif 000103
【０５２７】
２−（３−チエニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−エチルピリジン（３１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍＬ中１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＳ２の計算値−３３０．４３５。
【０５２８】
【化１０２】
2006509715.tif 000104
【０５２９】
２−（３−チエニル）−４−チアゾリルカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−メチルピリジン（２７２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍＬ中１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾取し、最初にトルエン（２×２０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４ＯＳ２の計算値−３１６．４０８。
【０５３０】
【化１０３】
2006509715.tif 000105
【０５３１】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下８５℃に加熱し、５分間維持した。乾燥トルエン（２ｍＬ）中の６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン（１０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて滴下添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、沈殿物が形成し、これを収集し、ヘキサンでリンスすると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３９６．１４。
【０５３２】
以下の化合物は、実施例６０にて以上に記載した方法と同様の方法で、対応するアミンから調製された。
【０５３３】
【化１０４】
2006509715.tif 000106
【０５３４】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終の尿素が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４６６．５０。
【０５３５】
【化１０５】
2006509715.tif 000107
【０５３６】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（３４３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）ペンチルアミノ］メチルピリジン（４８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値−５２６．６６。
【０５３７】
【化１０６】
2006509715.tif 000108
【０５３８】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（４２０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（４−エトキシアセタール）−ピペリジニルメチルピリジン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４５２．２３。
【０５３９】
【化１０７】
2006509715.tif 000109
【０５４０】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（３，５−ジメチル）ピペリジニルメチルピリジン（１９０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６ＯＳの計算値−４２２．０。
【０５４１】
【化１０８】
2006509715.tif 000110
【０５４２】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（３４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（４−メチル）ピペリジニル−メチルピリジン（３１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値−４０８．５２。
【０５４３】
【化１０９】
2006509715.tif 000111
【０５４４】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１０１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−６−（２−メチル）ピペリジニルメチルピリジン（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値−４０８．５２。
【０５４５】
【化１１０】
2006509715.tif 000112
【０５４６】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（２９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−［４−（１−ピロリジニル）−ピペリジニルメチル］ピリジン（３３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７ＯＳの計算値−４６３。
【０５４７】
【化１１１】
2006509715.tif 000113
【０５４８】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（３１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（３−ヒドロキシ）−ピペリジニルメチルピリジン（２８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値−４１０．５。
【０５４９】
【化１１２】
2006509715.tif 000114
【０５５０】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−６−アジドメチル−ピリジン（２５８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ８ＯＳの計算値−３５２．３８。
【０５５１】
【化１１３】
2006509715.tif 000115
【０５５２】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−６−［２−メチルイミダゾール−１−イル］メチル−ピリジン（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と加熱すると、最終化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ７ＯＳの計算値−３９１．４５。
【０５５３】
【化１１４】
2006509715.tif 000116
【０５５４】
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−アザパ−ヒドロエピニルメチルピリジン（１４７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値−４０８．５２。
【０５５５】
【化１１５】
2006509715.tif 000117
【０５５６】
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（２６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（４−ヒドロキシ）ピペリジル−メチルピリジン（２２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ヘキサン（９４：２：１）から再結晶すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４１０．５０。
【０５５７】
【化１１６】
2006509715.tif 000118
【０５５８】
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（６−ピペリジルメチル−ピリジニル）−３−カルボン酸２−アミノ−エチル（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４６６．５６。
【０５５９】
【化１１７】
2006509715.tif 000119
【０５６０】
乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（４８３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−（６−ピペリジルメチル−ピリジニル）−２−カルボン酸エチル（５５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、１００℃で８時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４６６．５６。
【０５６１】
【化１１８】
2006509715.tif 000120
【０５６２】
乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（３２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−［（Ｎ”，Ｎ”−ジエチルカルバモイル）−ピペリジルメチル］−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、尿素が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値−４９３．６３。
【０５６３】
【化１１９】
2006509715.tif 000121
【０５６４】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（ピペリジルメチルピリジニル）−３−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、１００℃で８時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４３８．５１。
【０５６５】
【化１２０】
2006509715.tif 000122
【０５６６】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（２−メトキシカルボニル）−ピロリジニル−メチルピリジン（１０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをシリカゲル（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９９：５）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８．７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４３８．５１。
【０５６７】
【化１２１】
2006509715.tif 000123
【０５６８】
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（２５９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（３−メチル）ピペリジニルメチル−ピリジン（２３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをシリカゲル（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９９：５）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値−４０８．５３。
【０５６９】
【化１２２】
2006509715.tif 000124
【０５７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４０９．１６。
【０５７１】
【化１２３】
2006509715.tif 000125
【０５７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：４８２．１７。
【０５７３】
【化１２４】
2006509715.tif 000126
【０５７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：５２４．２２。
【０５７５】
【化１２５】
2006509715.tif 000127
【０５７６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４６０．１７。
【０５７７】
【化１２６】
2006509715.tif 000128
【０５７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４１７．１３。
【０５７９】
【化１２７】
2006509715.tif 000129
【０５８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：４７０．１７。
【０５８１】
【化１２８】
2006509715.tif 000130
【０５８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：４７０．１７。
【０５８３】
【化１２９】
2006509715.tif 000131
【０５８４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３４１．０９。
【０５８５】
【化１３０】
2006509715.tif 000132
【０５８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３９６．１４。
【０５８７】
【化１３１】
2006509715.tif 000133
【０５８８】
トルエン（１０ｍＬ）中の３−（４−ピリジル）−チアゾール−アシル−アジド（１０３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−エチルフタルアミジルピリジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、実施例６０に記載した方法と同様の方法で調製された。減圧下で濃縮すると、黄色固体が得られ、これをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、濾過すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４７０．１２。
【０５８９】
【化１３２】
2006509715.tif 000134
【０５９０】
２−アミノ−６−メチルニトリル−ピリジン（０．３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び３−（４−ピリジル）−４−チアゾール−アシルアジド（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から、実施例６０に記載した方法と同様の方法で調製された。１．５時間後、黄色固体がトルエン溶液から沈殿してきた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ６ＯＳの計算値：３３６．０８。
【０５９１】
【化１３３】
2006509715.tif 000135
【０５９２】
トルエン（５０ｍＬ）中の３−（４−ピリジル）−４−チアゾールアシルアジド（０．５１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−メチルモルホリノ−ピリジン（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から、実施例６０に記載した方法と同様の方法で調製された。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過すると、表題化合物が藤色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの計算値：４３０．１０。
【０５９３】
【化１３４】
2006509715.tif 000136
【０５９４】
トルエン（１０ｍＬ）中の３−（４−ピリジル）−４−チアゾール−アシルアジド（１４８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジアミノピリジン（７７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例６０に記載した方法と同様の方法で調製された。２時間後、黄色沈殿物が形成した。反応混合物を冷却し、濾過すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ６ＯＳの計算値：３１２．０８。
【０５９５】
【化１３５】
2006509715.tif 000137
【０５９６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３８２．１２。
【０５９７】
【化１３６】
2006509715.tif 000138
【０５９８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４１７．１３。
【０５９９】
【化１３７】
2006509715.tif 000139
【０６００】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３８９．０９．３。
【０６０１】
【化１３８】
2006509715.tif 000140
【０６０２】
２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及び必要な２−アミノピリジンを用いて、実施例６０に記載した方法と同様の方法で調製された。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４３８．１５。
【０６０３】
【化１３９】
2006509715.tif 000141
【０６０４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４０３．１１。
【０６０５】
【化１４０】
2006509715.tif 000142
【０６０６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３９４．１２。
【０６０７】
【化１４１】
2006509715.tif 000143
【０６０８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７ＯＳの計算値：４８５．２０。
【０６０９】
【化１４２】
2006509715.tif 000144
【０６１０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７ＯＳの計算値：４３７．２０。
【０６１１】
【化１４３】
2006509715.tif 000145
【０６１２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値：４３９．１８。
【０６１３】
【化１４４】
2006509715.tif 000146
【０６１４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７ＯＳの計算値：３９５．１５。
【０６１５】
【化１４５】
2006509715.tif 000147
【０６１６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４１４．０９。
【０６１７】
【化１４６】
2006509715.tif 000148
【０６１８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値：４０９．１３。
【０６１９】
【化１４７】
2006509715.tif 000149
【０６２０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４２２．１５。
【０６２１】
【化１４８】
2006509715.tif 000150
【０６２２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７ＯＳの計算値：４０９．１７。
【０６２３】
【化１４９】
2006509715.tif 000151
【０６２４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３８４．１４。
【０６２５】
【化１５０】
2006509715.tif 000152
【０６２６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：３２６．０８。
【０６２７】
【化１５１】
2006509715.tif 000153
【０６２８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４１０．１５。
【０６２９】
【化１５２】
2006509715.tif 000154
【０６３０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値：４５５．１２。
【０６３１】
【化１５３】
2006509715.tif 000155
【０６３２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３８９．０９。
【０６３３】
【化１５４】
2006509715.tif 000156
【０６３４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：４６１．１２。
【０６３５】
【化１５５】
2006509715.tif 000157
【０６３６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４０７．０９。
【０６３７】
【化１５６】
2006509715.tif 000158
【０６３８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４２５．０８。
【０６３９】
【化１５７】
2006509715.tif 000159
【０６４０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４３２．１４。
【０６４１】
【化１５８】
2006509715.tif 000160
【０６４２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ５ＯＳの計算値：２９７．０７。
【０６４３】
【化１５９】
2006509715.tif 000161
【０６４４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６ＯＳ２の計算値：３７０．０７。
【０６４５】
【化１６０】
2006509715.tif 000162
【０６４６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値：３８２．１６。
【０６４７】
【化１６１】
2006509715.tif 000163
【０６４８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６ＯＳの計算値：３４０．１１。
【０６４９】
【化１６２】
2006509715.tif 000164
【０６５０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値：４３９．１８。
【０６５１】
【化１６３】
2006509715.tif 000165
【０６５２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７ＯＳの計算値：３８３．１５。
【０６５３】
【化１６４】
2006509715.tif 000166
【０６５４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６ＯＳの計算値：３６８．１４。
【０６５５】
【化１６５】
2006509715.tif 000167
【０６５６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３４０．０７。
【０６５７】
【化１６６】
2006509715.tif 000168
【０６５８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：４１７．０９。
【０６５９】
【化１６７】
2006509715.tif 000169
【０６６０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４５３．１８。
【０６６１】
【化１６８】
2006509715.tif 000170
【０６６２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値：４１１．１５。
【０６６３】
【化１６９】
2006509715.tif 000171
【０６６４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７ＯＳの計算値：４０９．１７。
【０６６５】
【化１７０】
2006509715.tif 000172
【０６６６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８．７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値：４８７．１３。
【０６６７】
【化１７１】
2006509715.tif 000173
【０６６８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５ＯＳの計算値：３５３．１３。
【０６６９】
【化１７２】
2006509715.tif 000174
【０６７０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７ＯＳの計算値：４７１．１８。
【０６７１】
【化１７３】
2006509715.tif 000175
【０６７２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７ＯＳの計算値：４０９．１７。
【０６７３】
【化１７４】
2006509715.tif 000176
【０６７４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３２７．０８。
【０６７５】
【化１７５】
2006509715.tif 000177
【０６７６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３９６．１４。
【０６７７】
【化１７６】
2006509715.tif 000178
【０６７８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７ＯＳの計算値：３９５．１５。
【０６７９】
【化１７７】
2006509715.tif 000179
【０６８０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値：３９４．１６。
【０６８１】
【化１７８】
2006509715.tif 000180
【０６８２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：３６９．０９。
【０６８３】
【化１７９】
2006509715.tif 000181
【０６８４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４０８．１４。
【０６８５】
【化１８０】
2006509715.tif 000182
【０６８６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８ＯＳの計算値：３９６．１５。
【０６８７】
【化１８１】
2006509715.tif 000183
【０６８８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７ＯＳの計算値：３８３．１５。
【０６８９】
【化１８２】
2006509715.tif 000184
【０６９０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値：３８２．１６。
【０６９１】
【化１８３】
2006509715.tif 000185
【０６９２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３５４．０９。
【０６９３】
【化１８４】
2006509715.tif 000186
【０６９４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４０８．１４。
【０６９５】
【化１８５】
2006509715.tif 000187
【０６９６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６ＯＳの計算値：３５４．１３。
【０６９７】
【化１８６】
2006509715.tif 000188
【０６９８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３６８．１１。
【０６９９】
【化１８７】
2006509715.tif 000189
【０７００】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６ＯＳ２の計算値：３８４．０８。
【０７０１】
【化１８８】
2006509715.tif 000190
【０７０２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ９ＯＳの計算値：４５９．１６。
【０７０３】
【化１８９】
2006509715.tif 000191
【０７０４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値：３９４．１６。
【０７０５】
【化１９０】
2006509715.tif 000192
【０７０６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６ＯＳの計算値：３８０．１４。
【０７０７】
【化１９１】
2006509715.tif 000193
【０７０８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ６ＯＳの計算値：３４８．０８。
【０７０９】
【化１９２】
2006509715.tif 000194
【０７１０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８ＯＳの計算値：４５８．１６。
【０７１１】
【化１９３】
2006509715.tif 000195
【０７１２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８ＯＳの計算値：４５８．１６。
【０７１３】
【化１９４】
2006509715.tif 000196
【０７１４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値：３９４．１６。
【０７１５】
【化１９５】
2006509715.tif 000197
【０７１６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６ＯＳの計算値：３８０．１４。
【０７１７】
【化１９６】
2006509715.tif 000198
【０７１８】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−［２−（ピリジン−４−イル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−（６−モルホリニルメチルピリジニル）尿素（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例６０）溶液に、ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮すると、淡黄色固体が得られた。
【０７１９】
以下の実施例１５４〜１６５は、実施例１５３として以上に記載した方法と同様の方法で、対応するアミンから調製した。
【０７２０】
【化１９７】
2006509715.tif 000199
【０７２１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）ウレイド］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例６１）を、ＨＣｌ（０．１２ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）で処理すると、表題の塩が黄色固体として得られた。
【０７２２】
【化１９８】
2006509715.tif 000200
【０７２３】
１−［６−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イルチアゾール−４−イル）尿素（５２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、実施例６４）をＨＣｌ（０．０８ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）で処理すると、表題の塩が黄色固体として得られた。
【０７２４】
【化１９９】
2006509715.tif 000201
【０７２５】
１−［６−（４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、実施例１７５）をＨＣｌ（０．０８ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）で処理すると、表題の塩が黄色固体として得られた。
【０７２６】
【化２００】
2006509715.tif 000202
【０７２７】
１−［６−（４−メチルピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、実施例６５）をＨＣｌ（０．１９ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）で処理すると、表題の塩が黄色固体として得られた。
【０７２８】
【化２０１】
2006509715.tif 000203
【０７２９】
１−［６−（２−メチルピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、実施例６６）をＨＣｌ（０．１９ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）で処理すると、表題の塩が黄色固体として得られた。
【０７３０】
【化２０２】
2006509715.tif 000204
【０７３１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）ウレイド］−ピリジン−２−イルメチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル（９０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、実施例７３）溶液に、ＨＣｌ（０．２１ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を加えると、淡黄色固体が得られた。
【０７３２】
【化２０３】
2006509715.tif 000205
【０７３３】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１−（６−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例７１）溶液に、ＨＣｌ（０．２９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を６時間攪拌した。減圧下で濃縮すると、黄色固体が得られた。
【０７３４】
【化２０４】
2006509715.tif 000206
【０７３５】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、実施例１７９）溶液に、ＨＣｌ（２７μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。減圧下で濃縮すると、黄色固体が得られた。
【０７３６】
【化２０５】
2006509715.tif 000207
【０７３７】
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の１−［５−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）尿素（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例１８０）溶液に、ＨＣｌ（５４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ溶液）を加えると、黄色固体が得られた。
【０７３８】
【化２０６】
2006509715.tif 000208
【０７３９】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−［６−［３−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）ウレイド］−ピリジン−２−イルメチル］ピペリジン−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例７４）溶液に、ＨＣｌ（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ溶液）を加えると、淡黄色固体が得られた。
【０７４０】
【化２０７】
2006509715.tif 000209
【０７４１】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジエチル１−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］ピリジン−２−イルメチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、実施例７５）溶液に、ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ溶液）を加えると、淡黄色固体が得られた。
【０７４２】
【化２０８】
2006509715.tif 000210
【０７４３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−［６−（モルフォリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−［（２−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］尿素（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例１８０）溶液に、ＨＣｌ（５５□Ｌ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ）を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。減圧下で濃縮すると、黄色固体が得られた。
【０７４４】
以下の実施例１６６〜１６７は、実施例１５７にて以上に記載した方法と同様の方法で、対応する保護化アミンから調製した。
【０７４５】
【化２０９】
2006509715.tif 000211
【０７４６】
３−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（実施例８０）から。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３８２．１２。
【０７４７】
【化２１０】
2006509715.tif 000212
【０７４８】
４−（２−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）ウレイド］ピリジン−２−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８１）から。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋１）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４２４．１７。
【０７４９】
【化２１１】
2006509715.tif 000213
【０７５０】
ＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブス溶液に、Ｎ２下室温で加えた。（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．３３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、続いて２，６−ジアミノピリジン（２６５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間加熱還流させた。室温に冷却後、不均一の混合物をデカントして、モレキュラーシーブスを除去した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃでリンスすると、薄褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ６ＯＳの計算値：３１２．０８。
【０７５１】
以下の化合物は、実施例１６８にて以上に記載した方法と同様の方法で、対応するアミンから調製した。
【０７５２】
【化２１２】
2006509715.tif 000214
【０７５３】
２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ピペリジニルメチル−ピリジン（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中加熱すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６ＯＳの計算値−４６３．３９。
【０７５４】
【化２１３】
2006509715.tif 000215
【０７５５】
２−（４−トリフルオロエトキシピリジン−４−イル）チアゾリル−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ピペリジニルメチル−ピリジン（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．１６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中加熱すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４９２．５２。
【０７５６】
【化２１４】
2006509715.tif 000216
【０７５７】
２−（ピリジン−３−イル）−４−チアゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−［２−メチルイミダゾール−１−イル］メチル−ピリジン（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．１２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中加熱すると、表題化合物が薄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ７ＯＳの計算値−３９１．４５。
【０７５８】
【化２１５】
2006509715.tif 000217
【０７５９】
ＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブス溶液に、Ｎ２下室温で加えた。（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．３３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、続いて２−アミノ，６−モルホリニルメチルピリジン（２８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間加熱還流させた。室温に冷却後、不均一の混合物をデカントして、モレキュラーシーブスを除去した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃでリンスし、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３９６．４７。
【０７６０】
【化２１６】
2006509715.tif 000218
【０７６１】
１−｛６−［３−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）ウレイド］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例６１）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、続いてＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させた。ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨを７に合わせた。得られた混合物をＣＨＣｌ３：ＩｐＯＨ（３：１）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去すると、最終化合物が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８．７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４３８．５１。
【０７６２】
【化２１７】
2006509715.tif 000219
【０７６３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（ｌ−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、実施例６２）を、ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）で処理した。得られた攪拌溶液を閉鎖系中４０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを７に合わせた。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、褐色液状の粗製生成物が得られた。この粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物（９５：５）で溶離すると、最終化合物が黄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４２６．５４。
【０７６４】
【化２１８】
2006509715.tif 000220
【０７６５】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（４−エトキシアセタール）ピペリジルメチル］尿素（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、５ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＮ２下５時間加熱還流させた。室温に冷却後、５ＮのＮａＯＨを用いて混合物を塩基性化した。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４０８．３２。
【０７６６】
【化２１９】
2006509715.tif 000221
【０７６７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（ピペリドン−４−イル）メチル］尿素（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１７５）懸濁液に、プロピルアミン（０．１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下５０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、ＮａＢＨ４（８３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶離すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７ＯＳの計算値−４５１．６。
【０７６８】
【化２２０】
2006509715.tif 000222
【０７６９】
Ｎ−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（ピペリドン−４−イル）メチル］尿素（６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、実施例１７５）及びエタノールアミン（０．０９ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中加熱すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値−４５３．５７。
【０７７０】
【化２２１】
2006509715.tif 000223
【０７７１】
Ｐｄ（ＯＨ）２（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させ、続いてＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のＮ−（６−アジドメチル−２−ピリジル）−Ｎ’−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］尿素（７０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、実施例６９）を加えた。得られた混合物をＨ２気球下４５℃で３時間加熱した。室温に冷却後、混合物を２層のひだ状の濾紙を通すことにより濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、最終生成物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６ＯＳの計算値−３２６．３８。
【０７７２】
【化２２２】
2006509715.tif 000224
【０７７３】
トリエチル水素化ホウ素リチウム（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（６−ジエチルアミノ−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例１１７）及びＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液に加え、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。ＭｅＯＨを滴下添加することにより反応物をクエンチし、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（５〜６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ６ＯＳの計算値−３８８．５３。
【０７７４】
【化２２３】
2006509715.tif 000225
【０７７５】
臭素（４６μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例１１７）溶液に加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＩｐＯＨ（３／１、１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で、続いて１ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ６ＯＳの計算値−４６１．３９。
【０７７６】
【化２２４】
2006509715.tif 000226
【０７７７】
ステップＡ
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−［（Ｎ”−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ”−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチルピリジン（１９６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（Ｎ”−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ］メチル−ピリジニル尿素が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値−４８４．５８。
【０７７８】
ステップＢ
ＨＣｌ（１１２μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−［２−（ピリジン−４−イル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（Ｎ”−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ］メチルピリジニル尿素（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、ステップＡ）溶液に加え、得られた混合物を４５℃で１２時間加熱した。黄色の沈殿物が形成し、これを濾別し、ヘキサンでリンスした。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に加え、１ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３８４．６２。
【０７７９】
【化２２５】
2006509715.tif 000227
【０７８０】
ＬｉＡｌＨ４（３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）ウレイド］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、実施例７７）溶液に室温で加え、得られた混合物を８時間攪拌した。沈殿物が形成し、これを収集した。固体をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で洗浄した。１ＮのＨＣｌを用いて水層をｐＨ７に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４１０．５０。
【０７８１】
【化２２６】
2006509715.tif 000228
【０７８２】
１．０ＮのＮａＯＨ溶液（０．４０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）ウレイド］−ピリジン−２−イルメチル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチル（３ｍｇ、６．８４μＭ、実施例７７）溶液に加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ溶液を用いて混合物をｐＨ７に合わせ、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び数滴のＭｅＯＨに溶解した。沈殿物が形成し、これを収集すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４２４．４８。
【０７８３】
【化２２７】
2006509715.tif 000229
【０７８４】
ＮＢＳ（６８６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１５８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の１−（（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）尿素（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、実施例６）均一溶液に加え、得られた混合物を２時間加熱還流させた。室温に冷却後、沈殿物が形成し、これを収集し、ヘキサンでリンスすると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．０（Ｍ＋２Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ５ＯＳの計算値−３９０．２６。
【０７８５】
【化２２８】
2006509715.tif 000230
【０７８６】
オーブン乾燥させた５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（ｐ−スルファモイルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（８００ｍｇ）を入れた。この混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を、続いてＤＰＰＡ（０．２８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間攪拌し、次いで６−プロピルピリジン−２−アミン（２８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７５℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過してモレキュラーシーブスを除去した。濾液を減圧濃縮すると、粗製の生成物が黄色固体として得られ、これを濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：４１７．０９。
【０７８７】
【化２２９】
2006509715.tif 000231
【０７８８】
実施例１８５の調製にて記載した方法と同様の方法で、２−［（４−モルホリニルスルホニル）−フェニル］チアゾール−４−カルボン酸（３５４ｍｇ）を、ＤＰＰＡ及び６−プロピルピリジン−２−アミンと処理すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値：４８７．１３。
【０７８９】
【化２３０】
2006509715.tif 000232
【０７９０】
実施例１８５の調製にて記載した方法と同様の方法で、２−［４−［Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ］−フェニル］チアゾール−４−カルボン酸（１３０ｍｇ）を、ＤＰＰＡ及び６−プロピルピリジン−２−アミンと処理すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４５３．１８。
【０７９１】
【化２３１】
2006509715.tif 000233
【０７９２】
オーブン乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−［６−プロピルピリジン］−Ｎ’−［４−［Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ］フェニル］−４−チアゾリル］尿素（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１８７）、チオアニソール（０．３５ｍＬ）を入れた。ＴＦＡ（０．３５ｍＬ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。シリカゲル［（ＮＨ４ＯＨ水溶液で抽出した）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０］上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５ＯＳの計算値：３５３．１３。
【０７９３】
【化２３２】
2006509715.tif 000234
【０７９４】
ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬ中のＮ−［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］−Ｎ’−２−［６−（４−ピペリジニルエトキシ）ピリジニル］尿素（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、実施例１６７）、パラホルムアルデヒド（０．１７ｇ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２下室温で１２時間攪拌した。１２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨＣｌ３／ＩｐＯＨ（３：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られた。シリカゲル（濃度勾配、ＴＥＡ０．５％を含む５％から７．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４３８．１８。
【０７９５】
【化２３３】
2006509715.tif 000235
【０７９６】
実施例１８９に記載した方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３７０．１２。
【０７９７】
【化２３４】
2006509715.tif 000236
【０７９８】
実施例１８９に記載した方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３７０．１２。
【０７９９】
【化２３５】
2006509715.tif 000237
【０８００】
１−｛６−［２−（フタルイミジル）エチル］−ピリジン−２−イル｝−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例８８）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。残渣を３：１のＣＨＣｌ３／ＩｐＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６ＯＳの計算値：３４０．１１。
【０８０１】
【化２３６】
2006509715.tif 000238
【０８０２】
１−｛６−［２−アミノエチル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例１９２）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（２０ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌した。３：１のＣＨＣｌ３／ＩｐＯＨで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、所望の化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６ＯＳの計算値：３６８．１４。
【０８０３】
【化２３７】
2006509715.tif 000239
【０８０４】
１−［２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］−３−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）尿素（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例９０）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に、２１重量％のＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ溶液（０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。混合物を１５時間加熱還流させ、次いで更に２１重量％のＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加えた。２．５時間後、反応はＬＣ／ＭＳにより判断すると完了していた。反応混合物を減圧濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾別した。濾液を減圧濃縮すると、オレンジ色のドロドロした油が得られ、これをシリカフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４４０．１６。
【０８０５】
【化２３８】
2006509715.tif 000240
【０８０６】
１−［２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］−３−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）尿素（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例９０）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に、固体のＮａＯＭｅ（１．６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧濃縮すると、オレンジ色の油が得られ、これをシリカフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４２６．１５。
【０８０７】
【化２３９】
2006509715.tif 000241
【０８０８】
１−［２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］−３−（６−エチルピリジン−２−イル）尿素（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（実施例９５にて記載した方法と同様に調製した）を含む１０ｍＬ丸底フラスコに、２１重量％のＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を加熱還流させた。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、次いで減圧濃縮した。固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで固体をＭｅＯＨで希釈し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、表題化合物が薄いオレンジ色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３６９．１３。
【０８０９】
【化２４０】
2006509715.tif 000242
【０８１０】
３−（４−メトキシ−３−ピリジル）チアゾールカルボン酸（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（２０ｍＬ）の溶液に、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃に５分間加熱し、次いでＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の２−アミノ−６−メチルピペリジニルピリジン（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５時間加熱還流させ、次いで減圧濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（１％から５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物がオレンジ色の油として得られた。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ中１当量の１Ｍ  ＨＣｌを加えた。減圧濃縮すると、ＨＣｌ塩がオレンジ色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４２４．１７。
【０８１１】
【化２４１】
2006509715.tif 000243
【０８１２】
無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（５．１３ｇ、２ｍｍｏｌ）攪拌懸濁液に、室温でＮ２下、ＴＥＡ（３．８０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及び（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（５．９０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８５℃に加熱した。８５℃に到達した時点で、無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の６−（ピペリジルメチル）−２−ピリジルアミン（４．７４ｇ、２５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物をこの温度で２．２５時間維持した。室温に冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の飽和溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（３：１／２：１／１：１、ＥｔＯＡｃ：アセトン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）、３９８（Ｍ＋３）。Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ５ＯＳの計算値：３９５．０４。
【０８１３】
【化２４２】
2006509715.tif 000244
【０８１４】
エチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ（１，３−チアゾール−４−イル））｛［６−（ピペリジルメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝カルボキサミド（２．２３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．９４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）攪拌懸濁液を、１２時間加熱還流させた。室温に冷却後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（３：１、ＥｔＯＡｃ：アセトン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が淡黄色非晶質固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４２３．１７。
【０８１５】
以下の化合物は、実施例１９９と同様の方法で、対応するホウ素酸から調製した。
【０８１６】
【化２４３】
2006509715.tif 000245
【０８１７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４３７．１５。
【０８１８】
【化２４４】
2006509715.tif 000246
【０８１９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４５３．１８。
【０８２０】
【化２４５】
2006509715.tif 000247
【０８２１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５ＯＳの計算値：４１１．１５。
【０８２２】
【化２４６】
2006509715.tif 000248
【０８２３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４３７．１９。
【０８２４】
【化２４７】
2006509715.tif 000249
【０８２５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値：４０８．１７。
【０８２６】
【化２４８】
2006509715.tif 000250
【０８２７】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値：４６１．１５。
【０８２８】
【化２４９】
2006509715.tif 000251
【０８２９】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値：４６１．１５。
【０８３０】
【化２５０】
2006509715.tif 000252
【０８３１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５ＯＳの計算値：４１１．１５。
【０８３２】
【化２５１】
2006509715.tif 000253
【０８３３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６ＯＳの計算値：４３６．２０。
【０８３４】
【化２５２】
2006509715.tif 000254
【０８３５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５ＯＳの計算値：３９３．１６。
【０８３６】
【化２５３】
2006509715.tif 000255
【０８３７】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値：４０８．１７。
【０８３８】
【化２５４】
2006509715.tif 000256
【０８３９】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５ＯＳの計算値：４６１．０８。
【０８４０】
【化２５５】
2006509715.tif 000257
【０８４１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５ＯＳの計算値：４２９．１４。
【０８４２】
【化２５６】
2006509715.tif 000258
【０８４３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５ＯＳの計算値：４６１．０８。
【０８４４】
【化２５７】
2006509715.tif 000259
【０８４５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値：４３２．１７。
【０８４６】
【化２５８】
2006509715.tif 000260
【０８４７】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５ＯＳ２の計算値：４３９．１５。
【０８４８】
【化２５９】
2006509715.tif 000261
【０８４９】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値：４１８．１６。
【０８５０】
【化２６０】
2006509715.tif 000262
【０８５１】
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、室温でＮ２下、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。５分後、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を８５℃で２０分間加熱し、続いて６−（ピペリジルメチル）−２−ピリジルアミン（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をディーン−スタークトラップを用いて４時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、回転蒸発器により濃縮し、シリカゲル（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。得られた黄色固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の飽和溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮した。生成物をヘキサンから再結晶すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４２３．１７。
【０８５２】
【化２６１】
2006509715.tif 000263
【０８５３】
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．２２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、室温でＮ２下、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）を加えた。５分後、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．３２ｍＬ）を加え、反応混合物を８５℃で２０分間加熱し、続いて６−（ピペリジルメチル）−２−ピリジルアミン（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をディーン−スタークトラップを用いて４時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、回転蒸発器により濃縮し、シリカゲル（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。得られた黄色固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４２３．１７。
【０８５４】
【化２６２】
2006509715.tif 000264
【０８５５】
１−［２−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）尿素（実施例２１８）及び乾燥トルエン（０．２Ｍ）中の塩化ベリリウム（２．０Ｍ）（５．０当量）及び４Ａモレキュラーシーブスの混合物を１０時間加熱還流させた。出発物質はすべてはトルエンに溶解しなかった。混合物を室温にし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘタイプＰｒｏｄｉｇｙ５０  ＯＤＳ３  １００Ａ  サイズ２５０×２１．２０ｍｍ  ５ｕ、濃度勾配  ２０分かけて１％ＴＦＡを含む１０％から９０％のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、検出器２５４ｎｍ、４ｎｍバンド）により精製すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４０９．１６。
【０８５６】
【化２６３】
2006509715.tif 000265
【０８５７】
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の２−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブスの攪拌溶液に、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．１０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で２５分間加熱し、続いて６−（ピペリジル−メチル）−２−ピリジルアミン（０．０９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５時間加熱還流させ、室温に冷却し、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、シリカゲル（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製すると、表題化合物が黄色の油として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４５３．１８。
【０８５８】
【化２６４】
2006509715.tif 000266
【０８５９】
ステップＡ
トルエン（５ｍＬ）中のＮ−［（６−アミノ（２−ピリジル））メチル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−イソプロピル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、２−アザ−２−ジアゾ−１−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））エテン−１−オン（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色溶液をディーン−スタークトラップ中、出発物質が消費されるまで１．５時間加熱還流させた。混合物を室温にし、回転蒸発器により濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相をＣＨＣｌ３で（３×１０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、分取ＴＬＣ（１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−（６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）ウレイド］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値：５３９．２７。
【０８６０】
ステップＢ
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＮ−［２−ジエチルアミノ）−エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（６−｛［Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルバモイル］アミノ｝（２−ピリジル））メチル］−カルボキサミド（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下室温で２時間攪拌し、回転蒸発器により濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）の飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、分取ＴＬＣ（１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、１−｛６−［（２−ジエチルアミノ−１−メチルエチルアミノ）メチル］−ピリジン−２−イル｝−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）尿素が得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７ＯＳの計算値：４３９．２２。
【０８６１】
【化２６５】
2006509715.tif 000267
【０８６２】
乾燥ＴＦＡ（３ｍＬ）中の２−（４−スルファモイル−フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブスの攪拌溶液に、Ｎ２下室温でＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた。５分後、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．１１ｍＬ）及び６−（ピペリジルメチル）−２−ピリジルアミン（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。混合物を１０％ＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨ８．０にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発器により濃縮し、シリカゲル（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ及び１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ２の計算値：４７２．１４。
【０８６３】
【化２６６】
2006509715.tif 000268
【０８６４】
乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（４２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下８５℃に加熱し、この温度で５分間維持した。２−アミノ−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、沈殿物が形成し、これを濾過すると、所望の化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：３７５．０５。
【０８６５】
【化２６７】
2006509715.tif 000269
【０８６６】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下８５℃に加熱し、この温度で５分間維持した。２−アミノ−４−シクロヘキシルチアゾール（１５８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、沈殿物が形成し、これを濾過すると、所望の化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５ＯＳ２の計算値：３８５．１０。
【０８６７】
【化２６８】
2006509715.tif 000270
【０８６８】
乾燥トルエン（３ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下１０５℃に加熱し、この温度で５分間維持した。乾燥トルエン（１ｍＬ）中の３−（アミノメチル）ピリジン（４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液をシリンジを用いて滴下添加し、得られた混合物を１０５℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、所望の化合物が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値：３１１．０８。
【０８６９】
【化２６９】
2006509715.tif 000271
【０８７０】
乾燥トルエン（３ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下１０５℃に加熱し、この温度で５分間維持した。次いで、乾燥トルエン（１ｍＬ）中の２−（アミノメチル）ピリジン（４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液をシリンジを用いて滴下添加し、得られた混合物を１０５℃で３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、薄黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳの計算値：３１１．０８。
【０８７１】
【化２７０】
2006509715.tif 000272
【０８７２】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のホスゲン（０．３５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）攪拌溶液に、３−（３−ピリド−１−イル）−ｌ−アミノベンゼン（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用いて滴下添加した。１０分間攪拌後、イソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下室温で３０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−６−ピペリジニルメチルピリジン（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、滴下ロートを用いて反応混合物に滴下添加した。得られた混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去すると、暗褐色液体が得られ、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物（９５：５）で溶離すると、最終の化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．９（Ｍ＋）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値−３８７．４９。
【０８７３】
【化２７１】
2006509715.tif 000273
【０８７４】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブス溶液に、Ｎ２下室温でＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．３３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を、続いて２−アミノ−６−ヒドロキシピリジン（２６８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間加熱還流させた。室温に冷却後、不均一の混合物をデカントしてモレキュラーシーブスを除去した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃでリンスすると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−３１３．３４。
【０８７５】
【化２７２】
2006509715.tif 000274
【０８７６】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブス溶液に、Ｎ２下室温でＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０．３３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、続いて２−アミノ−３−アミノメチルピリジン（２６５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間加熱還流させた。室温に冷却後、不均一の混合物をデカントしてモレキュラーシーブスを除去した。沈殿物を収集し、廃棄した。濾液をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３．８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ６ＯＳの計算値−３１２．３６。
【０８７７】
【化２７３】
2006509715.tif 000275
【０８７８】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン（９５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９９：５）から再結晶すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−３１３．３４。
【０８７９】
【化２７４】
2006509715.tif 000276
【０８８０】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−３−アミノメチルピリジン（９４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱すると、淡黄色固体が得られ、これをＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９９：５）から再結晶すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ６ＯＳの計算値−３１２．３６。
【０８８１】
【化２７５】
2006509715.tif 000277
【０８８２】
トルエン（５ｍＬ）中のＮ−［（６−アミノ−（２−ピリジル））メチル］−Ｎ−｛１−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、６−（ピペリジルメチル）−２−ピリジルアミン（０．００４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色溶液をディーン−スタークトラップ中、出発物質が消費されるまで１．５時間加熱還流させた。混合物を室温にし、回転蒸発器により濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、分取ＴＬＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、（１−ジエチルアミノメチル−２−メチル−プロピル）−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが灰白色固体として得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値：５６７．３０。
【０８８３】
【化２７６】
2006509715.tif 000278
【０８８４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値−３９４．４９。
【０８８５】
【化２７７】
2006509715.tif 000279
【０８８６】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下８０℃に加熱し、、この温度で１０分間維持した。乾燥トルエン（２ｍＬ）中の６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液をシリンジを用いて滴下添加し、得られた混合物を８５℃で３時間加熱した。室温に冷却後、粗製の混合物をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、３：９７）上でのクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６ＯＳの計算値−４５０．６０。
【０８８７】
【化２７８】
2006509715.tif 000280
【０８８８】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と加熱すると、灰白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５ＯＳの計算値−４０７．５３。
【０８８９】
【化２７９】
2006509715.tif 000281
【０８９０】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と加熱すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４０８．１４。
【０８９１】
【化２８０】
2006509715.tif 000282
【０８９２】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−クロロ−４−チアゾールカルボニルアジド（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と加熱すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値−３６５．０７。
【０８９３】
【化２８１】
2006509715.tif 000283
【０８９４】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−イソニコチンアミド（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と加熱すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３９６．１４。
【０８９５】
【化２８２】
2006509715.tif 000284
【０８９６】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−フェニル−４−チアゾールカルボニルアジド（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−イソニコチンアミド（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と加熱すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３９５．１４。
【０８９７】
【化２８３】
2006509715.tif 000285
【０８９８】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−ブロモ−４−チアゾールカルボニルアジド（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−イソニコチンアミド（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と加熱すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２Ｓの計算値−３９７．０２。
【０８９９】
【化２８４】
2006509715.tif 000286
【０９００】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−クロロ−４−チアゾールカルボニルアジド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−イソニコチンアミド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と加熱すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値−３５３．０７。
【０９０１】
【化２８５】
2006509715.tif 000287
【０９０２】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の４−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と加熱すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値−３８２．１６。
【０９０３】
【化２８６】
2006509715.tif 000288
【０９０４】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−フェニル−４−チアゾールカルボニルアジド（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の４−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と加熱すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値−３８１．１６。
【０９０５】
【化２８７】
2006509715.tif 000289
【０９０６】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−ブロモ−４−チアゾールカルボニルアジド（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の４−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と加熱すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ５ＯＳの計算値−３８３．０４。
【０９０７】
【化２８８】
2006509715.tif 000290
【０９０８】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と加熱すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６ＯＳの計算値−４２２．１９。
【０９０９】
【化２８９】
2006509715.tif 000291
【０９１０】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（１８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の６−（１−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミン（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と加熱すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値−４０８．１７。
【０９１１】
【化２９０】
2006509715.tif 000292
【０９１２】
実施例２３４に記載した方法と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド（４５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２−［（６−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）と加熱すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値−５０９．２。
【０９１３】
【化２９１】
2006509715.tif 000293
【０９１４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを８〜９の間に中和した。溶媒を除去した。残渣をＨ２ＯとＣＨＣｌ３との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７ＯＳの計算値−４０９．１７。
【０９１５】
【化２９２】
2006509715.tif 000294
【０９１６】
１−［６−（３−メチル−ピペリジン−ｌ−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例７８）を、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（９０：１０：０．２）を用いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｔｅｃｈ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５０×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）により分離すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値−４０８．５２。
【０９１７】
【化２９３】
2006509715.tif 000295
【０９１８】
１−［６−（３−メチル−ピペリジン−ｌ−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例７８）を、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（９０：１０：０．２）を用いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｔｅｃｈ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５０×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）により分離すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値−４０８．５２。
【０９１９】
【化２９４】
2006509715.tif 000296
【０９２０】
５−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス、及び乾燥トルエン１００ｍＬの溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０分間攪拌し、次いでＤＰＰＡ（２．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で４０分間攪拌した。６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン（１．６４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で更に１４時間攪拌した。モレキュラーシーブスを濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製すると、褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−５３２．６６。
【０９２１】
【化２９５】
2006509715.tif 000297
【０９２２】
無水トルエン（１５ｍＬ）中の２−［３−（ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸（３５１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎ２下室温で、４Ａ活性化モレキュラーシーブス上、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。７分後、ＤＰＰＡ（０．２４ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８５℃に２０分間加熱した。ニートの６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃で更に２．５時間維持した。室温に冷却後、溶液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）で連続して洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（９７：３、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が赤／オレンジ色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値−５６３．７２。
【０９２３】
【化２９６】
2006509715.tif 000298
【０９２４】
無水トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニルアシド（１９４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎ２下８５℃に加熱し、これで５分間保持し、無水トルエン（３ｍＬ）中の４−［２−（６−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。３時間後、反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾別すると、表題化合物が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６．１、５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ４Ｓの計算値−５２６．４。
【０９２５】
以下の実施例２５５〜２６３は、実施例２５４と同様の方法でそれぞれアミンとアジドから調製された。
【０９２６】
【化２９７】
2006509715.tif 000299
【０９２７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓの計算値−４８２．００。
【０９２８】
【化２９８】
2006509715.tif 000300
【０９２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．１、４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ４Ｓの計算値−４８４．３７。
【０９３０】
【化２９９】
2006509715.tif 000301
【０９３１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓの計算値−４３９．９２。
【０９３２】
【化３００】
2006509715.tif 000302
【０９３３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ５ＯＳの計算値−３５１．８６。
【０９３４】
【化３０１】
2006509715.tif 000303
【０９３５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．３、５１４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ４Ｓの計算値−５１２．４２。
【０９３６】
【化３０２】
2006509715.tif 000304
【０９３７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓの計算値−４６７．９７。
【０９３８】
【化３０３】
2006509715.tif 000305
【０９３９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．１、３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ５ＯＳの計算値−３８４．３０。
【０９４０】
【化３０４】
2006509715.tif 000306
【０９４１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ５ＯＳの計算値−３３９．８４。
【０９４２】
【化３０５】
2006509715.tif 000307
【０９４３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の４−（２−｛６−［３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎ２下室温で、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。１．５時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３（水溶液）の飽和溶液（１０ｍＬ）で注意深く処理し、沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥器中６０℃で５時間乾燥すると、表題化合物が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．２、４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２Ｓの計算値−４２６．３３。
【０９４４】
以下の実施例２６４〜２６８は、実施例２６３と同様の方法でそれぞれｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製された。
【０９４５】
【化３０６】
2006509715.tif 000308
【０９４６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値−３８１．８８。
【０９４７】
【化３０７】
2006509715.tif 000309
【０９４８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．０、３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ２Ｓの計算値−３８４．２５。
【０９４９】
【化３０８】
2006509715.tif 000310
【０９５０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値−３３９．８０。
【０９５１】
【化３０９】
2006509715.tif 000311
【０９５２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．０、４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２Ｓの計算値−４１２．３１。
【０９５３】
【化３１０】
2006509715.tif 000312
【０９５４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値−３６７．８５。
【０９５５】
【化３１１】
2006509715.tif 000313
【０９５６】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボニルアジド（９７．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（１０３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−３７４．２。
【０９５７】
【化３１２】
2006509715.tif 000314
【０９５８】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−２−（３−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニルアジド（２２４．０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）及び６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（１５０．０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（７０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６Ｏ４Ｓ２の計算値−４８９．２。
【０９５９】
【化３１３】
2006509715.tif 000315
【０９６０】
実施例１９９の方法により、表題化合物が調製された。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４５３．１８。
【０９６１】
【化３１４】
2006509715.tif 000316
【０９６２】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−２−シクロプロピルエチニル−チアゾール−４−カルボニルアジド（４１．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４７．２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中で加熱すると、生成物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−３９７．１６。
【０９６３】
【化３１５】
2006509715.tif 000317
【０９６４】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニルアジド（１．９２７ｇ、８．３３４ｍｍｏｌ）及び３−（６−アミノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２２０ｇ、７．５７７ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値−４９７．２。
【０９６５】
【化３１６】
2006509715.tif 000318
【０９６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３−｛６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９１ｇ、２．６０３ｍｍｏｌ）スラリー液に、Ｎ２下ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を加え、沈殿物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、高減圧下で乾燥すると、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３９７．１。
【０９６７】
【化３１７】
2006509715.tif 000319
【０９６８】
実施例２に記載した方法と同様の方法で、２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボニルアジド（１３３．０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及び４−［２−（６−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０．０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で加熱すると、ＢＯＣ−保護化生成物が黄色の油として得られた。実施例２７４と同様の方法で、４−（２−｛６−［３−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イル）−ウレイド］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）の存在下ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で加熱すると、生成物が黄色の油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−３８８．２。
【０９６９】
【化３１８】
2006509715.tif 000320
【０９７０】
２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニルアジド及び（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４６８．１９。
【０９７１】
【化３１９】
2006509715.tif 000321
【０９７２】
実施例２と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６ＯＳの計算値：３６８．１４。
【０９７３】
【化３２０】
2006509715.tif 000322
【０９７４】
２−フェニル−チアゾール−４−カルボニルアジドを用いて、実施例１と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４６７．２０。
【０９７５】
【化３２１】
2006509715.tif 000323
【０９７６】
実施例２と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５ＯＳの計算値：３６７．１５。
【０９７７】
【化３２２】
2006509715.tif 000324
【０９７８】
２−クロロ−チアゾール−４−カルボニルアジドを用いて、実施例１と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：４２５．１３。
【０９７９】
【化３２３】
2006509715.tif 000325
【０９８０】
実施例２と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ５ＯＳの計算値：３２５．０８。
【０９８１】
【化３２４】
2006509715.tif 000326
【０９８２】
実施例１と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３Ｓの計算値：４６９．０８。
【０９８３】
【化３２５】
2006509715.tif 000327
【０９８４】
実施例２と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ５ＯＳの計算値：３６９．０３。
【０９８５】
【化３２６】
2006509715.tif 000328
【０９８６】
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニルアジド（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）攪拌溶液を、８５℃で２０分間加熱し、続いて６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を室温でＭｅＯＨを用いて洗浄した。不純物をＭｅＯＨに溶解すると、白色沈殿物が所望の生成物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４１１．０４。
【０９８７】
【化３２７】
2006509715.tif 000329
【０９８８】
２−クロロ−チアゾール−４−カルボニルアジドを用いて、実施例１５と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：３６７．０９。
【０９８９】
【化３２８】
2006509715.tif 000330
【０９９０】
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボニルアジド（０．２２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、８５℃で２５分間加熱し、続いて（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた。得られた溶液を９０℃で１５時間加熱した。混合物を室温にし、濃縮し、溶離液として２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体が所望の生成物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：５１４．２４。
【０９９１】
【化３２９】
2006509715.tif 000331
【０９９２】
実施例２と同様の方法で化合物を調製し、白色固体が得られた。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．３０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４１４．１８。
【０９９３】
【化３３０】
2006509715.tif 000332
【０９９４】
乾燥トルエン（５ｍＬ）中の２−フェニル−４−チアゾールカルボニルアジド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下１０５℃に加熱し、５分間維持した。２−アミノ−６−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシ）ピリジンを加え、得られた混合物を１０５℃で４時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏでリンスした。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、生成物を精製すると、白色固体が形成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４７１．１７。
【０９９５】
【化３３１】
2006509715.tif 000333
【０９９６】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及び６−（テトラビドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラビドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値３８３．４３。
【０９９７】
【化３３２】
2006509715.tif 000334
【０９９８】
実施例２３４と同様の方法で、２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボニルアジド及び６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミンを、トルエン中で加熱すると、１−［２−（１−アセチル−ｌＨ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−イル］−３−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−尿素が黄色固体（６２ｍｇ、１００％）として得られ、次にこれをＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理し、７０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、所望の化合物が黄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７ＯＳの計算値−４３３．５３。
【０９９９】
【化３３３】
2006509715.tif 000335
【１０００】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及び１’−メチル−１’，２，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素が黄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６ＯＳの計算値−３９２．４８。
【１００１】
【化３３４】
2006509715.tif 000336
【１００２】
実施例２３４と同様の方法で、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニルアシド及び１’−メチル−１’，２，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（２−ブロモ−チゾール−４−イル）−３−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−尿素が黄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ５ＯＳの計算値−３９４．２９。
【１００３】
【化３３５】
2006509715.tif 000337
【１００４】
実施例２３４と同様の方法で、２−フェニル−チアゾール−４−カルボニルアシド及び１’−メチル−１’，２，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル  アミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素が黄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５ＯＳの計算値３９１．４９。
【１００５】
【化３３６】
2006509715.tif 000338
【１００６】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及びＮ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピリジン−２，６−ジアミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チゾール−４−イル）−尿素が黄色固体（６５ｍｇ、１６％）として得られ、これをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴｓＯＨ  １０ｍｇで処理した。反応物を２時間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、１−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チゾール−４−イル）−尿素が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３７０．４３。
【１００７】
【化３３７】
2006509715.tif 000339
【１００８】
実施例２９９と同様の方法で、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニルアジド及びＮ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピリジン−２，６−ジアミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−｛６−［３−（テトラビドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−尿素が黄色固体（１５０ｍｇ、７５％）として得られ、次いでこれをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴｓＯＨ  １０ｍｇで処理した。２時間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮すると、１−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−３−［６（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−尿素が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ２Ｓの計算値−３７２．２４。
【１００９】
【化３３８】
2006509715.tif 000340
【１０１０】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及び１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値−３９４．４９。
【１０１１】
【化３３９】
2006509715.tif 000341
【１０１２】
実施例２３４と同様の方法で、２−フェニル−チアゾール−４−カルボニルアジド及び１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−尿素が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５ＯＳの計算値−３９３．５１。
【１０１３】
【化３４０】
2006509715.tif 000342
【１０１４】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及び６−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、トルエン中で共に加熱すると、６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チゾール−４−イル）−ウレイド］−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値４７８．５７。
【１０１５】
【化３４１】
2006509715.tif 000343
【１０１６】
６−［３−（２−ピリジン−４−イル−チゾール−４−イル）−ウレイド］−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。室温で３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、黄色固体を濾過した。Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで固体を洗浄すると、１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−尿素が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６ＯＳの計算値−３７８．４５。
【１０１７】
【化３４２】
2006509715.tif 000344
【１０１８】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及び６−（テトラビドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラビドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値−３９７．４５。
【１０１９】
【化３４３】
2006509715.tif 000345
【１０２０】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及び６−（テトラヒドロ−フラン−３イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（２−ピリジン−４−イル−チゾール−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値−３９７．４５。
【１０２１】
【化３４４】
2006509715.tif 000346
【１０２２】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４  チアゾールカルボニルアジド及び２−アミノピリミジンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−ピリミジン−２−イル−尿素が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１０Ｎ６ＯＳの計算値−２９８．３２。
【１０２３】
【化３４５】
2006509715.tif 000347
【１０２４】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及び２−アミノ−４−メチル−ピリミジンを、トルエン中で共に加熱すると、１−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−尿素が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ６ＯＳの計算値３１２．３５。
【１０２５】
【化３４６】
2006509715.tif 000348
【１０２６】
実施例２３４と同様の方法で、２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボニルアジド及び２−（６−アミノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、トルエン中で共に加熱すると、１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値−４９６．５８。
【１０２７】
【化３４７】
2006509715.tif 000349
【１０２８】
１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素及びＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬの溶液に、ＴＦＡ  ５０ｍＬを加えた。室温で３０分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ｐＨ９に塩基性化した。白色沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで洗浄した。高減圧で乾燥すると、１−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−３−［６−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−尿素が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３９６．４７。
【１０２９】
【化３４８】
2006509715.tif 000350
【１０３０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６ＯＳ２の計算値−４１２．１１。
【１０３１】
【化３４９】
2006509715.tif 000351
【１０３２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ５ＯＳの計算値−４０９．０６。
【１０３３】
【化３５０】
2006509715.tif 000352
【１０３４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ５ＯＳの計算値−３６５．１。
【１０３５】
【化３５１】
2006509715.tif 000353
【１０３６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−４０７．４９。
【１０３７】
【化３５２】
2006509715.tif 000354
【１０３８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．０（Ｍ＋２Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２Ｓの計算値−４１０．２９。
【１０３９】
【化３５３】
2006509715.tif 000355
【１０４０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５ＯＳの計算値−３９３．５１。
【１０４１】
【化３５４】
2006509715.tif 000356
【１０４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値−４１９．４６。
【１０４３】
【化３５５】
2006509715.tif 000357
【１０４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４４０．５２。
【１０４５】
【化３５６】
2006509715.tif 000358
【１０４６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４１４．４８。
【１０４７】
【化３５７】
2006509715.tif 000359
【１０４８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−３４７．４４。
【１０４９】
【化３５８】
2006509715.tif 000360
【１０５０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４１０．４９。
【１０５１】
【化３５９】
2006509715.tif 000361
【１０５２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５ＯＳの計算値：３７９．１５。
【１０５３】
【化３６０】
2006509715.tif 000362
【１０５４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５ＯＳの計算値：３８１．１６。
【１０５５】
【化３６１】
2006509715.tif 000363
【１０５６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４０９．１６。
【１０５７】
【化３６２】
2006509715.tif 000364
【１０５８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：５２３．２３。
【１０５９】
【化３６３】
2006509715.tif 000365
【１０６０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４２３．１７。
【１０６１】
【化３６４】
2006509715.tif 000366
【１０６２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳの計算値：４０８．１７。
【１０６３】
【化３６５】
2006509715.tif 000367
【１０６４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７ＯＳの計算値：４５７．１７。
【１０６５】
【化３６６】
2006509715.tif 000368
【１０６６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８ＯＳの計算値：４５８．１６。
【１０６７】
【化３６７】
2006509715.tif 000369
【１０６８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３９５．１４。
【１０６９】
【化３６８】
2006509715.tif 000370
【１０７０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４７２．１７。
【１０７１】
【化３６９】
2006509715.tif 000371
【１０７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４７３．０５。
【１０７３】
【化３７０】
2006509715.tif 000372
【１０７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値−５１０．６１。
【１０７５】
【化３７１】
2006509715.tif 000373
【１０７６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４１０．４９。
【１０７７】
【化３７２】
2006509715.tif 000374
【１０７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４２４．５２。
【１０７９】
【化３７３】
2006509715.tif 000375
【１０８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４１０．４９。
【１０８１】
【化３７４】
2006509715.tif 000376
【１０８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−３９６．４７。
【１０８３】
【化３７５】
2006509715.tif 000377
【１０８４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値−４８１．５７。
【１０８５】
【化３７６】
2006509715.tif 000378
【１０８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−３８１．４５。
【１０８７】
【化３７７】
2006509715.tif 000379
【１０８８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−３９５．４８。
【１０８９】
【化３７８】
2006509715.tif 000380
【１０９０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値−５０９．６２。
【１０９１】
【化３７９】
2006509715.tif 000381
【１０９２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値−４０９．５１。
【１０９３】
【化３８０】
2006509715.tif 000382
【１０９４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−４２３．５３。
【１０９５】
【化３８１】
2006509715.tif 000383
【１０９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−４０９．５１。
【１０９７】
【化３８２】
2006509715.tif 000384
【１０９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ２の計算値−４２９．５６。
【１０９９】
【化３８３】
2006509715.tif 000385
【１１００】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値−４７０．５９。
【１１０１】
【化３８４】
2006509715.tif 000386
【１１０２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ３の計算値−４９３．６３。
【１１０３】
【化３８５】
2006509715.tif 000387
【１１０４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値−４２４．５２。
【１１０５】
【化３８６】
2006509715.tif 000388
【１１０６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６ＯＳの計算値−４２８．９。
【１１０７】
これら以上記載した手順と同様の手順により、以下の化合物が作製できる。
【１１０８】
【化３８７】
2006509715.tif 000389
【１１０９】
【化３８８】
2006509715.tif 000390
【１１１０】
【化３８９】
2006509715.tif 000391
【１１１１】
【化３９０】
2006509715.tif 000392
【１１１２】
【化３９１】
2006509715.tif 000393
【１１１３】
【化３９２】
2006509715.tif 000394
【１１１４】
【化３９３】
2006509715.tif 000395
【１１１５】
【化３９４】
2006509715.tif 000396
【１１１６】
【化３９５】
2006509715.tif 000397
【１１１７】
【化３９６】
2006509715.tif 000398
【１１１８】
【化３９７】
2006509715.tif 000399
【１１１９】
【化３９８】
2006509715.tif 000400
【１１２０】
【化３９９】
2006509715.tif 000401
【１１２１】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理アッセイにより確認することができる。次に代表的な薬理アッセイは、本発明に従う化合物及びこれらの塩を用いて行った。本発明の化合物は、１０μＭで１０％を上回るｃｄｋ５／ｐ２５又はｃｄｋ２／サイクリン阻害を越えることを示した。
【１１２２】
生物学的評価
サイクリンＥ２／ＣＤＫ２
Ｃｄｋ２及びサイクリン２のクローニング／Ｃｄｋ２及びサイクリン２組換えバキュロウイルスの生成
ヒトＣｄｋ２  ｃＤＮＡクローンのコード配列に隣接する以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて遺伝子を増幅し、ＥｃｏＲＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ制限部位をそれぞれ遺伝子の５’及び３’末端に置いた。［５’オリゴ−５’−ＡＡＧＣＧＣＧＣＧＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＡＴＡＴＧＧＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＡＡＡＧＧＴＧＧＡＡ−３’、３’オリゴ−５’−ＣＴＣＧＡＣＡＡＧＣＴＴＡＴＴＡＧＡＧＴＣＧＡＡＧＡＴＧＧＧＧＴＡＣ−３’］
【１１２３】
ヒトＣｙｃＥ２  ｃＤＮＡクローンのコード配列に隣接する以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて遺伝子を増幅し、ＸｈｏＩ及びＳｐｈＩ制限部位をそれぞれ遺伝子の５’及び３’末端に置いた。Ｈｉｓ標識もＣｙｃＥ２タンパク質のＮ末端に配置した。［５’オリゴ−５’−ＣＣＣＧＧＧＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＡＴＡＴＧＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＴＣＡＡＧＡＣＧＡＡＧＴＡＧＣＣＧＴＴＴＡＣＡＡ−３’、３’オリゴ−５’−ＣＣＣＧＧＴＡＣＣＧＣＡＴＧＣＴＴＡＧＴＧＴＴＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＴＴＴＴＴＣ−３’］
【１１２４】
ＣｙｃＥ２及びＣｄｋ２  ＰＣＲフラグメントを上記の制限部位を用いてベクターｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ（Ｇｉｂｃｏ／ｌｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にサブクローンした。製造業者により提供されたプロトコールに従って組換えウイルスを生成させた。
【１１２５】
昆虫細胞におけるサイクリン２／ＣＤＫ２の発現
Ｈｉ５細胞を８００ｍｌのＥｘｃｅｌｌ  ４０５培地（ＪＲＨ）中で１ｍｌ当たり１×１０６細胞の細胞密度まで増殖させた。細胞にウイルスを多重度１で感染させた。感染培養を振とうしながら２８℃でインキュベートした。遠心分離により細胞を収集した。
【１１２６】
Ｃｄｋ５及びｐ２５のクローニング／ＣＤＫ５及びｐ２５組換えバキュロウイルスの生成
ヒトＣＤＫ５及びｐ３５（それぞれＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号Ｘ６６３６４及びＸ８０３４３）の報告された配列に基づいて、各遺伝子のコード配列に隣接するオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からのＣＤＫ５（５’−ＧＣＧＡＴＧＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＴ−３’、５’−ＣＣＣＣＡＣＴＧＴＣＴＣＡＣＣＣＴＣＴＣＡＡ−３’）及びｐ３５（５’−ＣＧＧＴＧＡＧＣＧＧＴＴＴＴＡＴＣＣＣ−ＴＣＣ−３’、５’−ＧＣＡＴＴＧＡＡＴＣＣＴＴＧＡＧＣＣＡＴＧＡＣＧ−３’）を増幅した。全長ｐ３５のアミノ酸９９〜３０７に対応するＣ末端タンパク質分解フラグメントである（Ｌｅｗら）ｐ２５を、オリゴヌクレオチドプライマー（５’−ＣＧＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＣＣＧＧＣＣＣＡ−３’、５’−ＣＣＡＡＧＣＴＴＴＣＡＣＣＧＡＴＣＣＡＧＧＣＣＴＡＧ−３’）を用いてｐ３５からＰＣＲサブクローンした。ｐ２５  ＰＣＲ生成物（６２９ｂｐ）をＢａｍＨＩ及びＨｉｎｄＩＩＩを用いてｐＦａｓｔＢａｃＨＴｂバキュロウイルス発現ベクター（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）にクローンした。ＣＤＫ５をオリゴヌクレオチドプライマー（５’−ＣＧＧＧＡＴＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＴＧＧ−３’、５’−ＧＧＡＣＴＡＧＴＣＴＡＧＧＧＣＧＧＡＣＡＧＡＡＧＴＣＧ−３’）を用いてＰＣＲサブクローンした。ＣＤＫ５  ＰＣＲ生成物（８７９ｂｐ）をＢａｍＨＩ及びＳｐｅＩを用いてｐＦａｓｔＢａｃ１バキュロウイルス発現ベクター（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）にクローンした。ヒトＣｄｋ５及びＮ末端で６ヒスチジン標識したｐ２５を発現する組換えバキュロウイルスをＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステム（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を用いて生成させた。
【１１２７】
昆虫細胞におけるｐ２５／ＣＤＫ５の発現
ｐ２５遺伝子を含む組換えバキュロウイルスとＣＤＫ５遺伝子を含む他の組換えバキュロウイルおもスによるＨｉ５細胞の同時感染を感染多重度５（各ウイルス）で行った。Ｈｉ５培養をＪＲＨによる８００ｍｌのＥｘｃｅｌｌ培地中１ｍｌ当たり１×１０６細胞の細胞密度とした。培養を２．６Ｌ  ｆｅｒｎｂａｃｈフラスコ中で振とう（１１０ｒｐｍ）しながら２７℃で６０時間にわたって増殖させた。遠心分離により細胞を収集した。
【１１２８】
複合体の精製
すべてのステップを４℃で行った。サイクリンＥ２／ＣＤＫ２又はｐ２５／ＣＤＫ５を発現した昆虫細胞を微量流動化装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて溶解させた。溶解緩衝液は、１０ｍＭヘペス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍｍイミダゾール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、２５μｇ／ｍｌアプロチニン、２５μｇ／ｍｌロイペプチン、１ｍＭペファブロックを含むものであった（ｐＨ７．５）。ＢＳＡ標準曲線を用いるＢｒａｄｆｏｒｄ法を用いて得られた溶解物について総タンパク質を測定した。溶解物に硫酸プロタミンを最終比率３０：１タンパク質：硫酸プロタミンとなるように加え、１５〜２０分間インキュベートし、１４０００×ｇで３０分間遠心分離して、不溶性物質を除去した。Ｎｉ−ＮＴＡ  ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ）を溶解緩衝液中で平衡化し、遠心分離上清と共に回転させながら１時間インキュベートした。スラリーをガラスカラムに充填し、安定なＵＶベースラインに達するまで洗浄した。タンパク質を２０〜３００ｍＭイミダゾールの直線勾配で１５カラム容積にわたって溶出させた。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロットにより分析した。適切な画分をプールし、総タンパク質を測定し、キナーゼ検定に供した。
【１１２９】
ＣＤＫ２キナーゼ検定
ＣＤＫ２キナーゼ検定は、阻害薬（ＤＭＳＯに溶解）を用いて、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、２００μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ及び２０ｍＭ  β−グリセロリン酸）中１ｎＭ酵素（Ｈｉｓ標識サイクリン２／ＣＤＫ２）、１μＭヒストン−Ｈ１（Ｇｉｂｃｏ）、２５μＭ  ＡＴＰ、２０μＣｉ／ｍｌ  ３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、２５００Ｃｉ／ｍモル）を含む総容積５０μｌで２５℃で６０分間行った。等量の３０％トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ）を加えて、反応を停止した。４℃で６０分間インキュベートすることにより沈殿を生成させ、濾過によりＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルタープレート（ＭＡＦＣ  ＮＯＢ１０）上に収集した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（４０μＬ  Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で計数した。生ｃｐｍｓをＬｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｘ１ｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＩＤＢＳ  ＬＴＤ）を用いて４パラメーターロジスティック適合により解析した。Ｇｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＬＴＤ）を用いて非線型回帰分析により速度論パラメーターを計算した。リスコビチン（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）及びスタウロスポリン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）を標準として用いた。
【１１３０】
ＣＤＫ５キナーゼ検定
ＣＤＫ５キナーゼ検定は、阻害薬（ＤＭＳＯに溶解）を用いて、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、２００μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ及び２０ｍＭ  β−グリセロリン酸）中１ｎＭ酵素（Ｈｉｓ標識ｐ２５／ＣＤＫ５）、１μＭヒストン−Ｈ１（Ｇｉｂｃｏ）、２５μＭ  ＡＴＰ、２０μＣｉ／ｍｌ  ３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、２５００Ｃｉ／ｍモル）を含む総容積５０μｌで２５℃で６０分間行った。等量の３０％トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ）を加えて、反応を停止した。４℃で６０分間インキュベートすることにより沈殿を生成させ、次いで、濾過によりＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルタープレート（ＭＡＦＣ  ＮＯＢ１０）上に収集した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（４０μＬ  Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で計数した。生ｃｐｍｓをＬｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｘ１ｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＩＤＢＳ  ＬＴＤ）を用いて４パラメーターロジスティック適合により解析した。Ｇｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＬＴＤ）を用いて非線型回帰分析により速度論パラメーターを計算した。リスコビチン（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）及びスタウロスポリン（Ｓｉｇｍａ）を標準として用いた。
【１１３１】
実施例２３５〜２３６、２３８、２４２、２４５、２４７〜２５１、２５８、２６３〜２６８、２７０、２７３〜２７５、２７９、２８０〜２８２、２８７〜２８８、２９１〜３０２、３０４、３０７〜３１１、３１６〜３１７、３１９〜３２２、３２４〜３２５、３２７〜３３０、３３２〜３３５、３３７〜３３８、３４０〜３４３及び３４６〜３４７は、ｃｄｋ２／サイクリンキナーゼ活性を示し、ＩＣ５０値は０．５μＭ未満であった。２３５〜２４０、２４２、２４５、２４７〜２５１、２５８、２６３〜２６８、２７３〜２７５、２８０、２８２、２８６〜２８８、２９１〜３０２、３０４、３０７〜３１３、３１５〜３１７、３１９〜３２２、３２４〜３２５、３２８〜３３０、３３２〜３３５、３３７〜３３８、３４０〜３４３及び３４５〜３４７の化合物は、ｃｄｋ５／ｐ２５キナーゼ活性を示し、ＩＣ５０値は０．５μＭ未満であった。
【１１３２】
細胞増殖検定
増殖細胞におけるＤＮＡ合成時のピリミジン類似体ＢｒｄＵの取り込みの測定に基づく、細胞増殖を比色イムノアッセイ（Ｂ／Ｍ  Ｒｏｃｈｅ  ＃１６４  ７２２９）を用いて測定した。細胞、例えば、ヒトＰＣ−３前立腺癌細胞、ｈｕＦＳＦヒト包皮線維芽細胞、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞又はＨＴ２９ヒト結腸癌細胞を２００μｌのウエル容積中ウエル当たり３×１０３〜６×１０３細胞の細胞数となるまで２つずつのウエルで２４時間にわたり９６ウエルプレートを用いて培養した。培地を交換し、１μｌの２００×対照阻害薬又は化合物を各ウエルに加えた。細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。細胞をＢｒｄＵで３７℃で４時間標識した。標識培地を除去し、１段で、細胞を固定し、ＤＮＡを変性させた（ＲＴで３０分間）。抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体を加えて、新たに合成された細胞ＤＮＡに取り込まれたＢｒｄＵに結合させた（ＲＴで６０〜９０分間）。細胞を洗浄緩衝液で３回洗浄し、基質（１００μｌ）を加え、細胞をＲＴで１０分間インキュベートした。２５μｌの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えて、基質反応を停止させた。ＥＬＩＳＡリーダーを用いて４５０ｎｍにおける吸光度を測定して、取り込まれたＢｒｄＵの量を定量した。ＧｒａＦｉｔ（Ｓｉｇｍａ）を用いてＩＣ５０’ｓを計算した。
【１１３３】
虚血性脳卒中モデル：ｉｎ  ｖｉｖｏ中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）
脳卒中の治療における化合物の効果をＭＣＡＯラットモデル（Ｌ．Ｂｅｌａｙｅｖ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｒｏｋｅ、第２７巻、１６１６〜２３頁（１９９６）において測定した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重３００〜３３０ｇ）をハロタンで麻酔し、ポリＬ−リシン被覆単繊維縫合糸を中大脳動脈（ＭＣＡ）の起始部に挿入して、ＭＣＡＯを誘発した。種々の時点（６０、９０又は１２０分）後に管腔内縫合糸を注意深く除去して、再潅流を開始した。手術中、生理学的状態（血液Ｏ２、ＣＯ２、ｐＨ、ブドウ糖、血圧）をモニターし、安定に維持した。化合物をリン酸緩衝生理食塩水中２０％カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）に溶解し、虚血開始９０分後の再潅流の開始時に投与した（経口、ＩＶ又はＩＰ）。後続の投与を４〜８時間目とその後は１日２回行った。
【１１３４】
行動試験の使用は、虚血性欠損及び行動回復の速度を評価するための臨床的神経学的検査と直接的に類似したものであった。一連の試験は、次の４つの試験からなっていた。すなわち、（１）姿勢反射試験、（２）前肢配置試験（ＪＢ  Ｂｅｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｒｏｋｅ、第１７巻、４７２〜７６頁（１９８６）（Ｌ．Ｂｅｌａｙｅｖ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｒｏｋｅ、第２６巻、２３１３〜２０頁（１９９５））、（３）対側足欠陥指数（Ａ．Ｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、第１巻、５３〜６０頁（１９８１）（ＤＭ  Ｆｒｅｅｎｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２１７巻、８５５〜５７頁（１９８２）、及び（４）円柱非対称（ＴＡ  Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｓｃｈａｌｌｅｒｔ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第１４巻、２１４０〜５２頁（１９９４）。試験は、３日間は１日１回、その後、３０日間にわたり週１回実施した。これらの試験は、短期試験における神経学的欠損の評価に有用であり、また、円柱非対称試験は、長期実験に最も有用であると思われた。
【１１３５】
実験の終了時に、梗塞容積を測定した（ＪＢ  Ｂｅｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｒｏｋｅ、第１７巻、１３０４〜８頁（１９８６）（ＫＡ  Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第５０巻、４０２頁（１９８７）（ＲＡ  Ｓｗａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、第１０巻、２９０〜３頁（１９９０）。脳を摘出し、１ｍｍの厚さで切片を冠状に切り出した。白質における脳の梗塞部を染色し、画像解析による梗塞容積の測定的を可能にする、２％（重量／容積）２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）で脳切片を染色した。対側の半球の総容積と比較することにより、梗塞容積に寄与する浮腫容積を差し引いた。
【１１３６】
製剤
１つ又は複数の無毒性の製薬上許容できる担体及び／又は希釈剤及び／又はン補助剤（本明細書では「担体」物質と総称する）と共に式Ｉ〜Ｖの活性化合物、並びに、所望ならば、他の有効成分を含む医薬組成物のクラスも本発明の範囲内に含まれる。本発明の活性化合物は、適切な経路により、好ましくは、そのような経路に適応させた医薬組成物の形で、しかも意図される治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、通常の製薬上許容できる担体、補助剤及び賦形剤を含む投与単位製剤で、例えば、経口的に、粘膜に、局所に、直腸に、吸入噴霧器などにより肺に、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内などの非経口的に、並びに注入法により投与することができる。
【１１３７】
本発明の製薬上活性な化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者への投与用の薬剤を生産するための薬剤学の通常の方法に従って処理することができる。
【１１３８】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤又は液剤の形であってよい。医薬組成物は、特定の量の有効成分を含む投与単位の形で製造することが好ましい。そのような投与単位の例は、錠剤及びカプセル剤である。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、約１〜５００ｍｇ、より好ましくは、約５〜１５０ｍｇの量の有効成分を含んでいてよい。ヒト及び他の哺乳動物における適切な１日投与量は、患者の状態及び他の因子によって広く変り得るが、再び、通常の方法を用いて決定することができる。
【１１３９】
投与する化合物の量と、本発明の化合物及び／又は組成物を用いて疾患状態を治療するための投与方法は、対象の年齢、体重、性及び医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与経路及び頻度、並びに用いる個々の化合物などの様々な因子に依存する。したがって、投与方法は、広く変り得るが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が適切であろう。この１日投与は、１日当たり１〜４回で投与することができる。
【１１４０】
治療目的のために、本発明の化合物は、指示されている投与経路に適切な１つ又は複数の補助剤と通常併用する。経口投与する場合、化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与の便宜のために錠剤にしたり、カプセル剤にすることができる。そのようなカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散が可能であるので、放出制御製剤を含んでいてよい。
【１１４１】
乾癬及び他の皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日２〜４回適用することが好ましいと思われる。
【１１４２】
局所投与に適する製剤としては、皮膚を介する浸透に適する液剤又は半液剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤又はパスタ剤）及び眼、耳又は鼻への投与に適する滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の適切な局所用量は、１日１〜４回、好ましくは１〜２回投与する０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は、０．００１％〜１０重量／重量％、例えば、製剤の１％〜２重量％を含んでいてよいが、製剤の多くて１０重量／重量％であるが、好ましくは５重量／重量％以下、より好ましくは０．１％〜１％を含んでいてよい。
【１１４３】
軟膏剤に配合する場合、有効成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。或いは、有効成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に配合することができる。所望ならば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量／重量％のプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物のような多価アルコールを含んでいてよい。局所製剤は望ましくは、皮膚又は他の患部を介しての有効成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含んでいてよい。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体などがある。
【１１４４】
本発明の化合物は、経皮用具を用いて投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、レザバー及び多孔膜型又は固体マトリックス材のパッチを用いて行う。いずれの場合にも、活性物質はレザバー又はマイクロカプセルから膜を経て、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触する活性物質透過性粘着剤に連続的に送達される。活性物質が皮膚を介して吸収される場合、活性物質の制御され、あらかじめ決定された流れがレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル形成物質が膜としても機能する可能性がある。
【１１４５】
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成されていてよい。この相は、単に乳化剤を含んでいてよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪若しくは油との、又は、脂肪と油の両方との混合物を含んでいてもよい。親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれていることが好ましい。また、脂肪と油の両方を含むことが好ましい。まとめると、安定剤を含む、又は含まない乳化剤がいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスが油及び脂肪と共に、クリーム剤の油性分散相をなす、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に用いるのに適する乳化剤及び乳剤安定剤としては、トゥイーン６０、スパン８０．セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジテアリン酸グリセリル単独若しくはワックスを含むもの、又は当技術分野で知られている他の物質が挙げられる。
【１１４６】
医薬品乳剤に用いられる可能性のあるほとんどの油中の活性化合物の溶解度は非常に低いので、製剤用の適切な油及び脂肪の選択は、所望の審美的特性の達成に基づいている。したがって、クリーム剤は、チューブ又は他の容器からの漏れを避けるために適切な粘稠度を有する非グリース状、非着色性で、洗い落とすことができる製品であることが好ましい。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルのような直鎖又は分枝状鎖一若しくはニ塩基アルキルエステル、又は分枝状鎖エステルの混合物を用いることができる。これらは、要求される特性によって、単独で使用するか、又は併用することができる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油のような高融点脂質を用いることができる。
【１１４７】
眼への局所投与に適する製剤は、有効成分が適切な担体、特に、有効成分用の水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼剤も含む。有効成分は、そのような製剤中に０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５重量／重量％の濃度で存在することが好ましい。
【１１４８】
非経口投与に用いる製剤は、水性又は非水性等張性滅菌注射液剤又は懸濁剤の形であってよい。これらの液剤及び懸濁剤は、経口投与用製剤における使用について言及した１つ又は複数の担体又は希釈剤を用いて、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、滅菌散剤若しくは粒剤から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントゴム及び／又は種々の緩衝液に溶解することができる。他の補助剤及び投与法は、製薬技術分野で十分かつ広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロース若しくは水を含む適切な担体、シクロデキストリン（すなわち、カプチソル）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）若しくはミセル可溶化（すなわち、トゥイーン８０）を含む組成物として注射によっても投与することができる。
【１１４９】
滅菌注射剤は、無毒性の非経口で許容できる希釈剤又は溶媒中滅菌注射液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中液剤であってもよい。用いることができる許容できる賦形剤及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムである。更に、滅菌済み固定油が通常、溶媒又は懸濁化剤として用いられている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含むあらゆる銘柄の固定油を用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製に用いることができる。
【１１５０】
肺への投与の場合、医薬組成物をエアゾールの形で、又は乾燥散剤エアゾールを含む吸入器を用いて投与することができる。
【１１５１】
薬剤の直腸投与用坐剤は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸で融解し、薬剤を放出するココアバター及びポリエチレングリコールのような適切な非刺激性添加剤と混合して調製することができる。
【１１５２】
医薬組成物は、滅菌のような通常の製薬上の操作に供することができ、かつ／又は保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含んでいてよい。錠剤及び丸剤は、更に腸溶剤皮を用いて調製することができる。そのような組成物は、湿潤剤、甘味料、着香料及び芳香剤のような補助剤も含んでいてよい。
【１１５３】
前記のものは、単に本発明の例示であって、本発明を開示した化合物に限定することを意図するものではない。当業者にとって明らかである変形形態及び変更は、添付した特許請求の範囲に定義する本発明の範囲内にありかつ性質を有するものとする。
【１１５４】
前記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、また、その精神及び範囲から逸脱することなく、様々な用途及び条件に適応させるために本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。
【１１５５】
すべての言及した参考文献、特許、特許出願及び刊行物は、本明細書中に記載されているかのように、それらの全体を参照により援用する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月9日(2004.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2006509715000001.app
【国際調査報告】
2006509715.tif 000403
2006509715.tif 000404