(57)【要約】コデインからオキシコドン及びその塩を製造する方法であって、コデインをコデイノンに酸化し、強アミン塩基下でコデイノンのジエノールシリルエーテルコンジナーを形成し、過酢酸を使用して該ジエノールシリルエーテルコンジナーを酸化し、得られる１４−ヒドロキシコデイノンを水添することを含む前記製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コデイノンからオキシコドンを製造する方法であって、
（ａ）コデイノンのＣ環の６位においてジエノールオルガノシリルエーテルを製造し、それによりコデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーを形成する工程；
（ｂ）該ジエノールオルガノシリルエーテルを酸化して１４−ヒドロキシコデイノンを形成する工程；及び
（ｃ）１４−ヒドロキシコデイノンのＣ環中の不飽和を水添してオキシコドンを製造する工程；
を含む前記製造方法。
【請求項２】
コデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーが、オルガノシリル化合物とコデイノンとの反応により形成される請求項１記載の方法。
【請求項３】
オルガノシリル化合物が以下の式を有する請求項２記載の方法：
Ｒ３３ＳｉＸ
（式中、Ｒ３はアルキル又はアリール基であり、３つのＲ３基は同じでも異なっていてもよく、及びＸはイミダゾール、メシレート、トシレート又はハロゲンから選ばれる脱離基である。）
【請求項４】
Ｒ３がＣ１Ｃ４アルキル又はフェニルからなる群から選ばれ、及びＸがクロロである請求項３記載の方法。
【請求項５】
オルガノシリルハライドが、強アミン塩基の存在下、コデイノンと反応する請求項２記載の方法。
【請求項６】
強アミン塩基が、ＤＢＵ （１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセ−７−エン）又はＤＢＮ （１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）である請求項５記載の方法。
【請求項７】
ジエノールオルガノシリルエーテルの酸化が、コデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーを過酢酸で処理することにより行われる請求項１記載の方法。
【請求項８】
過酢酸による処理が、有機溶媒の存在下で行われる請求項７記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒がトルエンである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
コデイノンから１４−ヒドロキシコデイノンを製造する方法であって、強アミン塩基の存在下、オルガノシリルハライドを反応させ、得られた生成物を過酢酸により酸化することを含む前記製造方法。
【請求項１１】
強アミン塩基が、ジアザビシクロ塩基である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
強アミン塩基が、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセ−７−エン）又はＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
以下の式を有する基から選択されるジエノールシリルエーテルを酸化する方法であって、
【化１】
2004502637.tif 000011
（式中、Ｒ１はアルキル又はアシルであり、Ｒ２は低級アルキル、アリル又はシクロアルキル置換低級アルキルであり、Ｒ３はアルキル又はアリール基であり、及び３つのＲ３基は同一でも異なっていてもよい。）
（ａ） ジエノールシリルエーテル化合物と過酢酸とを反応させる工程；及び
（ｂ） その後、生成物を遊離塩基として単離する工程；
を含む前記方法。
【請求項１４】
以下の式を有する基から選択されるジエノールシリルエーテルを形成する方法であって、
【化２】
2004502637.tif 000012
（式中、Ｒ１はアルキル又はアシルであり、Ｒ２は低級アルキル、アリル又はシクロアルキル置換低級アルキルであり、Ｒ３はアルキル又はアリール基であり、及び３つのＲ３基は同一でも異なっていてもよい。）
以下の式を有する基から選ばれるモルフィナン−６−オンと、
【化３】
2004502637.tif 000013
以下の式を有するオルガノシリル化合物とを、
Ｒ３３ＳｉＸ
（式中、Ｒ３は上に定義した通りであり、Ｘはイミダゾール、メシレート、トシレート又はハロゲンから選ばれる脱離基である。）
強アミン塩基及び非極性溶媒存在下で反応させる工程を含む前記方法。
【請求項１５】
強アミン塩基がジアザビシクロ塩基である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ジアザビシクロ塩基が、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセ−７−エン）又はＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はフェニルである請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
Ｘがクロリドである請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
コデインからオキシコドンを製造する方法であって、
（ａ） コデインをコデイノンに酸化する工程；
（ｂ） コデイノンのＣ環の６位においてジエノールオルガノシリルエーテルを製造し、それによりコデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーを形成する工程；
（ｃ） 該ジエノールオルガノシリルエーテルを酸化して１４−ヒドロキシコデイノンを形成する工程；及び
（ｄ） １４−ヒドロキシコデイノンのＣ環中の不飽和を水添してオキシコドンを製造する工程；
を含む前記製造方法。
【請求項２０】
コデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーが、オルガノシリルハライドとコデイノンとを反応させることにより形成される請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
オルガノシリルハライドが、以下の式を有する請求項２０記載の方法：
Ｒ３３ＳｉＣｌ
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はフェニルである。）
【請求項２２】
オルガノシリルハライドが、強アミン塩基の存在下、コデイノンと反応する請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
強アミン塩基が、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセ−７−エン）又はＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ジエノールオルガノシリルエーテルの酸化が、コデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーを過酢酸で処理することにより行われる請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
過酢酸による処理が、有機溶媒の存在下で行われる請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
有機溶媒がトルエンである請求項２５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、オキシコドンの改良した製造方法に関する。特に、本発明は、反応スキームにおいて、テバインの使用又は合成を必要としない、高収率でオキシコドンを製造する方法に関する。
【０００２】
関連技術の背景
Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍの鎮痛活性は、非常に古くから知られている。このケシ植物の未熟の実のさく果に由来する乳白色の液体が強い薬理学的特性を有すると長い間理解されてきた。該液体を乾燥し、粉末化した形態のものがアヘンといわれている。アヘンは、Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍの未熟の実のさく果から得られる液体を約１０％含有する。
１９世紀初頭、アヘンは、多数のアルカロイド化合物を含有すると認識されていた。単離された最初のアルカロイドはモルヒネであると、Ｓｅｒｔｕｒｎｅｒ， １８０５に記載されている。コデイン（Ｒｏｂｉｑｕｅｔ １８３２）、パパベリン（Ｍｅｒｃｋ １８４８）、テバイン、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）及びノスカピン（ｎｏｓｃａｐｉｎｅ）を含む、他のアルカロイドも直単離された。１９世紀中頃までに、粗アヘン製剤よりも純粋なアルカロイドを使用することが医療の慣行として確立された。現在では、アヘンは２０を超える別個のアルカロイドを含有することが知られている。
【０００３】
一般的に、アヘンアルカロイドは以下の５つの別個の化学的な分野に分類することができる：フェナントレン、ベンジルイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、クリプトピン及び種種のもの（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４３３， １９７５）。治療上有用な薬剤は、フェナントレン及びベンジルイソキノリン類から主に単離される。主なフェナントレンは、モルヒネ（アヘンの約１０％）、コデイン（アヘンの約０．５％）及びテバイン（アヘンの約０．２％）である。主なベンジルイソキノリンは、パパベリン（アヘンの約１．０％）及びノスカピン（アヘンの約６．０％）である。
モルヒネ自身は、部分的に水添されたフェナントレン環系を含む５員環構造を有する。モルヒネの各環は以下に記載されるように命名されている。
【０００４】
【化４】
2004502637.tif 000002
【０００５】
モルヒネは、以下に示すＡ、Ｂ、Ｃ及びＥを含む、当業界においてモルフィナン環構造と呼ばれているものを含む。
【化５】
2004502637.tif 000003
【０００６】
モルヒネ誘導体の置換基の位置番号は、以下に示す２つの一般的命名法に従う：
【化６】
2004502637.tif 000004
【０００７】
以下、２番目（ケミカルアブストラクト）の位置番号を参照して説明する。
モルヒネの最初の全合成は、１９５２年に発表されている（Ｇａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．， ７４ Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０９， １９５２）。しかしながら、モルヒネの実験室的合成は困難であるため、該薬剤は依然としてアヘンから得られているか又はケシ藁から抽出されている（Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ４８９， １９９０）。天然に発生するアヘンアルカロイドの半合成誘導体が、今日医学界で広く使用されている。構造修飾により変更し得るオピオイドの重要な特性のなかで、様々な種のオピオイドレセプターに対する化合物の親和性、代謝性分解に対する耐性、脂質溶解性及びアゴニスト対アンタゴニスト活性がある。
【０００８】
今日、医師の処方箋がなければ入手できない鎮痛性の薬剤であるコデイン、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、ヒドロモルフォン、オキシコドン及びオキシモルフォンは全て、モルヒネのコンジナーである。米国で医薬的に使用されているモルヒネの他の構造類縁体は以下の通りである：レボルファノール、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール及びナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）。レボルファノール等のモルヒネ類似体の幾つかは、コールタール誘導体から合成可能である非オピエートモルフィナン核を経由して総合的に合成的に製造することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０３９， １９７５）。
【０００９】
今日医学界で使用されている多くのモルヒネ構造類似体のなかで、コデインとオキシコドンのいずれもが広く使用されている。
コデインは、３−メチル化モルヒネである。コデインの鎮痛効力は、モルヒネの鎮痛効力の１／７未満である（Ｆｏｙｅ， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２５４ （１９７５））。しかしながら、コデインは、モルヒネよりもかなり良好な経口バイオアベイラビリティを有するので（３−メトキシ基は、迅速な初回通過生体内変換からコデインを保護すると考えられている−モルヒネの経口的作用は、主として３−ヒドロキシル基におけるグルクロニド結合により終わる）、両化合物を経口投与したとき、コデインの効力は、体重基準で、モルヒネの効力の４倍よりも小さいにすぎない（Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ＆ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ １２４６， １９９６）。アヘンから直接得られるコデインも幾つかあるが、そのような抽出から得られる量は、広範囲なアルカロイドの用途に見合うのに充分ではない。コデインに対するニーズは、モルヒネから化合物を部分合成することにより満たされている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０３８， １９７５）。
【００１０】
オキシコドンは、質的にモルヒネの作用に似た複数の作用を有する半合成起源の白色、無臭の結晶性粉末である。
【化７】
2004502637.tif 000005
【００１１】
治療上価値ある主な作用は、鎮痛及び鎮静である。経口投与したときに、その鎮痛活性の少なくとも１／２が保持される点で、コデイン及びメタドンに似ている。オキシコドンは、鎮痛作用だけでなく、抗不安（ａｎｘｉｏｌｙｓｉｓ）、咳反射の抑制、陶酔及びリラックスする感じを含む他の治療上の効果を生ずる純粋なアゴニストオピオイドである。体重を基準として、オキシコドンの効力は経口的に投与されたときモルヒネのおよそ２倍である（Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ＆ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ １２４６， １９９６）。オキシコドンは典型的には、中程度に激しい痛みに対する中程度の軽減に指示されている（Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ＆ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ １２５９， １９９６）。
テバインは、モルフィナン環構造も含むが、モルフィナンＣ環のヒドロキシル基がメトキシ基により置換されており、”Ｃ” 環が２つの二重結合△６，７， △８，１４を有する点でコデインと異なる（すなわち、テバインは両ヒドロキシル基がメチル化されており、“Ｃ”環が２つの二重結合−− △６，７， △８，１４を有する）。
【００１２】
【化８】
2004502637.tif 000006
【００１３】
テバインは実質的に鎮痛活性に欠けるので、薬理学的効果においてモルフィナン化合物の構造を少し変更した化合物が有する効果を示す（Ｆｏｙｅ， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２５６ （１９７５））。
それ自身は医学的有用性に欠けるが、テバインは、オキシコドン（Ｆｒｅｕｎｄ ｅｔ ａｌ．， ９４ Ｊ． Ｐｒａｋ． Ｃｈｅｍｉｅ １３５ − １７８， １５３， １９１６； Ｓｅｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ２５６９， ５４ｔｈ Ｅｄ． １９９９）、ナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフィン（Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ４，７９５，８１３、第１欄１６−２１行参照）を含む多くの有用なオピエート−誘導体（Ｓｅｅ， Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， １８ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １０７４−１０７， １９７５）の合成における鍵中間体として著しく重要である。テバインは、天然に発生するモルヒネアルカロイドのうち、唯一の公知のΔ６，８−ジエン化合物である（Ｓｅｉｋｉ， １８ Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ６７１−６７５， １９７０）。
【００１４】
オキシコドンは、テバインから以下のようにして製造できる：テバインをギ酸水溶液に溶解させ、３０％ 過酸化水素により酸化処理をし（Ｓｅｋｉ， １８ Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ６７１−６７６， １９７０）、アンモニア水で中和して１４−ヒドロキシコデイノンを得、パラジウムＣ触媒により酢酸中で１４−ヒドロキシコデイノンを水添する（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０４１， １９７５）。テバインの酸化はまた、酢酸中二クロム酸カリウム（Ｆｒｅｕｎｄ ｅｔ ａｌ．， ９４ Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ． １３５， １９１６）又は過ギ酸（Ｉｌｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．， ６０ Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ２１３５−２１３７， １９７７）を使用しても行うことができる。しかしながら、酢酸−トリフルオロ酢酸混合物中、ｍ−クロロ過安息香酸で酸化することにより収率が向上すると報告されている （Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １７ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １１１７， １９７４； Ｓｅｅ ａｌｓｏ， Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ４，７９５，８１３ ｔｏ Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｃｏｌ． １， Ｌｉｎｅｓ ２２ − ２６）。収率はまた、約３０ｐｓｉの圧力下で１４−ヒドロキシコデイノンを水添することにより向上させることもできる（Ｋｒａｓｓｎｉｇ ｅｔ ａｌ． ３２９ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３２５ − ３２６， １９９６）。
【００１５】
多くの医薬製剤の合成において特に有用であるものの、テバインは、Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ中最も量が少ないフェナントレンアルカロイドである。その希少性のため、出発物質として他のより豊富なオピオイド化合物を使用する、この独特のアルカロイドを得る方法が多くの研究者が提案により提案されてきた。
【００１６】
Ｓｅｋｉ（１８ Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ６７１−６７６， １９７０）は、天然アルカロイドコデインから得ることができる、コデイノン等のα，β−不飽和ケトンから、テバイン等のΔ６，８−ジエン化合物を製造する方法を開示している。ｐ−トルエンスルホン酸（反応前に脱水したもの）、無水メタノール及び乾燥ベンゼンの混合物にコデイノンを添加し、水を共沸除去しながら該溶液を３時間還流し、希水酸化ナトリウムで洗浄することにより反応混合物を精製してテバインを得ている。報告されている最大収率である２６．８％は、ｐ−トルエンスルホン酸とコデイノンとを１．１−．１５モル当量で使用したときのものとして報告されている。Ｅｐｐｅｎｂｅｒｇｅｒら（５１ Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ３８１， １９６８）は、ジヒドロコデイノンをテバインに変換する４工程の方法を報告している。該方法によれば収率は同じく２７％である。Ｓｃｈｗａｒｔｚら（９７ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２３９， １９７５）は、鍵工程がレチクリン（ｒｅｔｉｃｕｌｉｎｅ）誘導体をサルタリジン（ｓａｌｕｔａｒｉｄｉｎｅ）誘導体に酸化的に結合させるものである、テバインの全合成を示している。しかしながら、ｄｌ−テバインの全収率は、イソバニリンを基準としてわずかに１〜２％の範囲であった。有機又は無機酸ハライド或いは酸無水物とのサルタリジノールの反応、それに続く強塩基による処理は、ＳｏｈａｒらのＵ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ３，８９４，０２６においてテバイン製造方法として教示されている。５０．３％ 程度の収率が報告されている（第４欄２９行参照）。Ｂａｒｂｅｒら（１８ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １０７４−１０７７， １９７５）は、コデイン及びモルヒネからのテバイン（並びにオリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ））の合成を報告している。Ｂａｒｂｅｒらは、コデインのカリウム塩をメチル化してコデインメチルエーテルを得、次いでγ−ＭｎＯ２で酸化する方法を教示している（Ｒａｐｏｐｏｒｔら， Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ４，０４５，４４０， １９７７もまた参照のこと）。これらの著者らは、コデインからのオキシコドンの６７％の収率について権利要求している。同様に、欧州特許出願Ｎｏ． ＥＰ ０ ８８９ ０４５ Ａ１は、より容易に入手できるモルフィナンコデイン及びモルヒネからテバインを製造する方法を教示している。そのような方法では、出発物質をアルカリ金属又は四級アンモニウムカチオンに変換すること及び該物質を式ＲＸの化合物（式中、Ｒはアルキル又はアシル基であり、及びＸは脱離基である）と反応させることを提供している。
【００１７】
上述の方法は全て、合成及び半合成方法によりテバインの供給量を増やす様に工夫されているが、モルヒネやコデインに比べてテバインが比較的高価であるという事実が残っている。
他の治療上有用なオピオイドを形成するのに出発物質としてテバインを使用することはまた、それが比較的希少であることとは無関係な欠点、すなわちテバインが公知の痙攣薬であり、ストリキニーネ様痙攣を引き起こし得る欠点（低投与量においても）（Ｆｏｙｅ， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５５， １９７５； Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， ９２０３ （１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， １９８９）も有することになる。それ故、いかなる合成スキームにおいてもテバインを使用することは、有意な危険性を含み、多くの注意を払うことを要する。テバインが比較的高価であること、及びその毒性潜在性を考慮すると、別の合成方法を開発して、テバインから現在合成されている多くのオピオイドコンジナーを、より安価でより毒性の低い物質から製造し得るのが好ましい。
【００１８】
Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ２，６５４，７５６には、テバインからコデイノン、ジヒドロコデイノン及びジヒドロモルヒネを合成するよりも、コデインをこれらの化合物に変換する方法が開示されている。変換は、 アルミニウムアルコキシドの存在下、あるケトンを使用する酸化により行われている。同様に、テバイン中間体を使用することなく、コデインからナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフィン（オピオイドアンタゴニスト）等の１４−ヒドロキシモルフィナンを製造す方法もまた、開示されている（Ｓｃｈｗａｒｚ， Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ４，４７２，２５３、及びＳｃｈｗａｒｔｚ ａｎｄ Ｗａｌｌａｃｅ， ２４ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １５２５−１５２８， １９８１参照）。しかしながら、今日までに、テバインが有するものを超える有意に向上した毒性及び費用プロファイルを有する、容易に入手できる出発物質からオキシコドンを製造する経済的な方法は提案されていない。
【００１９】
発明の簡単な概要
本発明は、反応スキームにおいてテバイン中間体を使用することを必要としない、高収率でオキシコドンを製造する改良方法を提供する。開示した方法は、コデイン又はモルヒネ等のモルフィナン様環構造を有する化合物を、オキシコドン合成用の出発物質として使用する。本発明の方法は以下の工程を使用する：出発物質をモルフィノン（ｍｏｒｐｈｉｎｏｎｅ）環構造を有する化合物に変更する工程、オルガノシリル化合物と該出発物質とを反応させることにより、モルフィナン様環構造のＣ環においてジエノールシリルエーテルを製造する工程、該シリルエーテルを酸化する工程、及びＣ環における不飽和を水添する工程。ジエノールシリルエーテルの形成は、Ｃ環の効率的なジエノール化により促進される。これは、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセ−７−エン）又はＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）等の強アミン塩基の存在下、α，β−不飽和ケトン及びオルガノクロロシラン反応体を反応させることにより提供される。オルガノシリル反応体、例えば、トリオルガノシリルクロリドはケイ素原子において立体障害があるのが好ましい。
【００２０】
本発明の態様は、２つの酸化工程を使用する、コデインからオキシコドンを製造する方法を含む。ここで、一の酸化工程はヒドロキシル基をケトンに酸化する工程を含み、もう一つの酸化工程はジエノールシリルエーテルの酸化的ヒドロキシル化を含む。特に、オキシコドン遊離塩基は、強アミン塩基（好ましくはジアザビシクロ塩基）の存在下、コディエノン（ｃｏｄｉｅｎｏｎｅ）のジエノールシリルエーテル誘導体を形成し、該シリルエーテルを酸化して１４−ヒドロキシコデイノンを形成し、及びモルフィナンＣ環不飽和を水添してオキシコドンを形成することにより、商業的に妥当な収率で製造される。
【００２１】
本発明の一態様において、コデイン遊離塩基からオキシコドンを合成する改良方法を提供する。この態様において、標準的な酸化剤、例えばＭｎＯ２、Ｎａ２ＷＯ４／Ｈ２Ｏ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｏ２等及び／又は標準的な酸化方法、例えばＳｗｅｒｎ／Ｍｏｆｆａｔ−ｔｙｐｅ酸化（ＤＭＳＯベース酸化）、Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ−ｔｙｐｅ酸化（アルミニウムアルコキシド及びシクロヘキサン又は他のケトンを使用する）を使用して酸化することにより、コデイン遊離塩基をコデイノンに変換する。好ましい酸化剤はＢａＭｎＯ４及びＯｐｐｅｎａｕｅｒ酸化を含む。次いで、コデイノンを、ハロゲン等の効果的な脱離基を有するオルガノシリル化合物と反応させる。得られるジエノールシリルエーテル誘導体を次いで酸化剤により酸化して１４−ヒドロキシコデイノンを得る。過酢酸溶液を使用すると、モルフィノンＣ環のジエノールシリルエーテルを効率的に１４−ヒドロキシコデイノンに酸化できることが分かった。続いて、Ｃ環における不飽和を水添するが、例えば、酢酸中触媒移動（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒ）水添又は加圧接触水添により達成できる。このような方法により製造されるオキシコドンは、およそ８０％の高収率で得られることが分かった。
【００２２】
本発明の新規な点の一つは、商業的に有用な量の、モルフィナン環構造を有する治療上使用されるオピオイドアルカロイドを、テバイン中間体によらず、強アミン塩基、好ましくはＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセ−７−エン）又はＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）等のジアザビシクロ塩基の存在下（ジエノールシリルエーテル誘導体のエノール化及び促進を向上させるため）、モルフィノン環構造を有する化合物とオルガノシリル反応体とを反応させ、次いでジエノールシリルエーテル基を酸化することにより得ることができることを発見したことである。
【００２３】
発明の詳細な説明及び好ましい態様
コデイン及びモルヒネ（２つとも比較的安価なオピオイドアルカロイドである）からオキシコドンを製造するための多くの反応スキーム設計による相当な実験の後、本発明者らは、産業上許容できる収率のオキシコドンを提供するオキシコドンの製造に関する独自の反応スキームを発見した。本発明により、オキシコドンの製造に関連する従来技術の多くの問題点が解消し、比較的高価で、希少な有毒アルカロイドであるテバインを使用しないオキシコドン製造の合成スキームを提供する。
【００２４】
本発明者らは、α，β−不飽和ケトン構造を有するモルフィノン化合物のＣ環のエノール化は、ＤＢＵ又はＤＢＮ及び同様のジアザビシクロ塩基等の強アミン塩基にさらすことにより有意に増強されることを発見した。ジエノールシリルエーテルの形成（該環を有するケトンと有効な脱離基を有するオルガノシリル化合物とを反応させることによる）は、強アミン塩基の存在下、反応を行うことにより非常に向上した。本発明者らはさらに、コデイノンのジエノールシリルエーテル（６位において形成されるシリルエーテル（ケミカルアブストラクト置換基−位置番号付けによる））を使用して、シリルエーテルを酸化することにより１４−ヒドロキシコデイノンを直接形成することができることを発見した。好ましい態様において、酸化は室温において約３時間行われる。コデイノンのジエノールシリルエーテルは、トルエン又は他の同様の溶媒に溶解させることができる。酸化は、過酢酸又は他の過酸を使用して比較的高収率で効果的に行うことができる。１４−ヒドロキシコデイノンを水添することにより、オキシコドンを得る。好ましい水添反応は、パラジウム−炭素触媒と共に水素ガス又はＮａＨ２ＰＯ２を使用するものであり、１４−ヒドロキシコデイノンは、酢酸水溶液等の弱い酸性溶液に溶解する。
【００２５】
本発明の一態様によるコデインのオキシコドンへの変換において形成される中間体化合物等のコデイノンジエノールシリルエーテルは、Ｊｅｎ−Ｓｅｎ Ｄｕｎｇの継続中の欧州特許出願 Ｎｏ． ＥＰ ０ ８８９ ０４５ Ａ１に開示されている。しかしながら、該公報は、本発明の非自明性に関して示唆するものではない。
テバインが高価であり比較的希少なものであることを認識して、ＥＰ ０ ８８９ ０４５ Ａ１（上述）には、テバイン及びその類縁体の製造方法が教示されている。コデイノン ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルジエノールエーテル（実施例６）を開示しているが、該特許は、記載されている方法により合成されるテバインからのみオキシコドンを製造する方法を教示するものである（例えば、開示の概要、第１欄２５−５２行、第５欄２４−２９行、実施例８参照）。テバイン中間体を合成せずに、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルジエノールエーテルを使用してオキシコドンを製造できる事実については全く認識されていない。さらに、該特許では、モルフィノン環のオルガノシリルジエノールエーテルを商業的に有用な収率で製造する方法を教示するのに失敗している。該文献は、記載されている方法により製造されたコデイン ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルジエノールエーテルは、わずか２３％の回収された固形状塊を含有する（従って、比較的微量成分の固形状塊を含有する）ことに注目している。ＥＰ ０ ８８９ ０４５ Ａ１は、エーテルが形成されるとき反応混合物中に強アミン塩基（該文献により教示されているテトラヒドロフランも）が存在することにより、収率が有意に増強されることについては開示も暗示もしていない。
【００２６】
本発明により、商業的に有用な収率、典型的には５０％を超える収率、より典型的には８０％を超える収率で、コデイノン（酸化によりコデインから容易に得られる化合物）からオキシコドンを提供する。コデイノンは、モルヒネから天然に発生し得るか又は半合成により得られるアルカロイドである、コデインから容易に合成される。コデイノンのオルガノシリルジエノールエーテル接合体へ高度に変換し得る強アミン塩基の存在下、オルガノシリル化合物を反応させることによるものであることが分かった。強アミン塩基は、モルフィノン環構造の”Ｃ”環においてα，β不飽和を有する化合物であるコデイノンを強くエノール化する傾向にある一方、オルガノシリル基がエノール形をとると考えられる。コデイノンのオルガノシリルエーテル形はまた、ハロゲン等の効果的な脱離基を有するオルガノシリル化合物を使用することにより、及び、立体的にバルキーなシリコーン基を使用すると促進される。得られるコデイノンのジエノールシリルエーテル形を、多くの標準的な酸化剤を使用して１４−ヒドロキシコデイノンを酸化したところ、過酢酸による酸化が極めて効率的であり、約８０％収率を得ることが分かった。次いで、Ｃ環のα，β−不飽和を水添するよう、１４−ヒドロキシコデイノンを接触水添により水添する。酢酸水溶液中での触媒移動水添方法は、Ｒ． Ｋｒａｓｓｎｉｇらによって報告されている方法と、ほぼ同じ収率で、同じような不純物パターンで製造することが分かった。
【００２７】
本発明の一観点において、以下の工程を含むコデイノンからオキシコドンを製造する方法を開示する：（ａ） コデイノンのＣ環の６位においてジエノールオルガノシリルエーテルを製造し、それによりコデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーを形成する工程；（ｂ）該ジエノールオルガノシリルエーテルを酸化して１４−ヒドロキシコデイノンを形成する工程；（ｃ）１４−ヒドロキシコデイノンのＣ環における不飽和を水添してオキシコドンを製造する工程。
【００２８】
コデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーは、以下の式を有するオルガノシリル化合物とコデイノンとを反応させることにより形成するのが好ましい：
Ｒ３３ＳｉＸ
（式中、Ｒ３はアルキル又はアリールであり、３つのＲ３ 基は同じでも異なっていてもよく、及びＸはイミダゾール、メシレート、トシレート又はハロゲン等の脱離基である）。オルガノシリル化合物は、例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセ−７−エン）又はＤＢＮ （１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）といったジアザビシクロ塩基等の強アミン塩基の存在下、コデイノンと反応させるのが好ましい。ジエノールオルガノシリルエーテルの酸化は、コデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーを過酢酸により、好ましくはトルエン等の有機溶媒の存在下、処理することにより行うことができる。
【００２９】
本発明の別の観点において、以下の式を有する基から選ばれるジエノールシリルエーテルを酸化する方法を開示する：
【化９】
2004502637.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒ１はアルキル又はアシルの群から選ばれ、Ｒ２は低級アルキル、アリル又はシクロアルキル置換低級アルキルの群から選ばれ、及びＲ３はアルキル又はアリール基であり、３つのＲ３基は同じでも異なっていてもよい）。ここで該方法は、（ａ）ジエノールシリルエーテル化合物と過酢酸とを酸化させる工程及び（ｂ）その後遊離塩基として生成物を単離する処理工程を含む。
本発明のさらに別の観点において、以下の式を有する基から選ばれるジエノールシリルエーテルを形成する方法を開示する：
【００３１】
【化１０】
2004502637.tif 000008
【００３２】
（式中、Ｒ１はアルキル又はアシルの群から選ばれ、Ｒ２は低級アルキル、アリル又はシクロアルキル置換低級アルキルの群から選ばれ、及びＲ３はアルキル又はアリール基であり、３つのＲ３基は同じでも異なっていてもよい）。ここで、該方法は、以下の式を有する基から選ばれるモルフィナン−６−オンと；
【００３３】
【化１１】
2004502637.tif 000009
【００３４】
以下の式を有するオルガノシリル化合物とを、
Ｒ３３ＳｉＸ
（式中、Ｒ３はアルキル又はアリール基であり、３つのＲ３基は同じでも異なっていてもよく、Ｘはイミダゾール、メシレート、トシレート又はハロゲン等の脱離基である）、強アミン塩基の存在下反応させる工程を含む。強アミン塩基は、ジアザビシクロ塩基であり得、具体的にはＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセ−７−エン）及びＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）からなる群から選ばれ得る。Ｘはクロリドであるのが好ましい。
【００３５】
本発明のさらに別の観点は、以下の工程を含むコデインからオキシコドンを製造する方法を含む：（ａ）コデインからコデイノンへ酸化する工程；（ｂ）コデイノンのＣ環の６位においてジエノールオルガノシリルエーテルを製造し、それによりコデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーを形成する工程；（ｃ）ジエノールオルガノシリルエーテルを酸化して１４−ヒドロキシコデイノンを形成する工程；（ｄ）１４−ヒドロキシコデイノンのＣ環における不飽和を水添してオキシコドンを製造する工程。この態様のコデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーは、オルガノシリルハライドとコデイノンとを反応させることにより、好ましくは式：Ｒ３３ＳｉＣｌ（式中、Ｒ３は上に定義したとおりである）を有するオルガノシリルハライドを反応させることにより形成することができる。オルガノシリルクロリドは、強アミン塩基の存在下、コデイノンと反応させるのが好ましい。強アミン塩基は、ジアザビシクロ塩基で有り得、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセ−７−エン）又はＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）からなる群から選ばれ得る。ジエノールオルガノシリルエーテルの酸化は、コデイノンのジエノールオルガノシリルエーテルコンジナーを過酢酸で処理することにより行うことができる（この反応は、トルエン等の有機溶媒の存在下で行うことができる）。
【００３６】
コデインからオキシコドンを形成する本発明の好ましい方法は、基本的に以下の４工程を含む：（１）コデインからコデイノンへ酸化する工程；（２）コデイノンのオルガノシリルエーテルコンジナーを形成する工程；（３）シリルエーテルを１４−ヒドロキシコデイノンに酸化する工程；及び（４）部分的に不飽和の非芳香族Ｃ環を水添してオキシコドンを製造する工程。以下にその概略を示したようにその詳細を説明する。
【００３７】
【化１２】
2004502637.tif 000010
【００３８】
コデインからコデイノンへの酸化は、当業者に公知の以下の多くの方法により行うことができる：ＣｒＯ３／ＴＢＨＰ酸化、二クロム酸酸化、Ｎａ２ＷＯ４／過酸化物酸化、ＢａＦｅＯ４酸化、含水ＺｒＯ２／ケトン酸化、ＣｒＯ２を使用する酸化、二酸化マンガンを使用するＨｉｇｈｅｔ酸化（Ｈｉｇｈｅｔ ｅｔ ａｌ．， ７７ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ４３９９， １９５５）、アルミニウムイソプロポキシド及びシクロヘキサノンを使用するＯｐｐｅｎａｕｅｒ酸化（Ｓｅｅ， Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ２，６５４，７５６ ｔｏ Ｈｏｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．）、タングステン酸ナトリウム活性化過酸化物酸化 （Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．， １１９ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２３８６， １９９７）、Ｓｗｅｒｎ／Ｍｏｆｆａｔｔ型（ＤＭＳＯベース）酸化、パラジウムアセテート触媒有酸素性酸化及びマンガン酸バリウム酸化（Ｓｅｅ， Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， ３９ Ｔｅｔ． Ｌｅｔ． ６０１１）。
【００３９】
当業者には理解されるように、いかなる酸化方法に関しても、反応体の濃度、反応混合物の酸性度、溶媒和剤の存在又は不存在等の反応条件の調節は、酸化生成物の収率に影響を与え得る。例えば、マンガン酸バリウム酸化に関し、反応混合物を約０℃に維持し、溶媒の極性を調節して収率を向上させるのが好ましい。Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化に関し、トルエンを反応スキームに添加すること、並びに触媒量のアルミニウムイソプロポキシドを添加する前にコデイン／トルエン溶液から水を共沸除去すること、及びアルミニウムイソプロポキシドを添加している間及びその後に留出物を捕集することにより収率を上げることができる。Ｓｗｅｒｎ／Ｍｏｆｆａｔｔ型酸化におけるように多くの可能性のある反応体の間で選択し得、オキサリルクロリド、ＴｓＣｌ、Ｐ２Ｏ５、ＴＦＡＡ、Ａｃ２Ｏ、ＰｙＳＯ３、Ｔｓ２Ｏ、ＳＯＣｌ２、ＤＣＣ、ＤＩＰＣ、シアヌール酸クロリド、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ、Ｃｌ２、温風等を含む、ＤＭＳＯ中の多くの活性化剤を使用することができる。
【００４０】
コデイノンのジエノールシリルエーテルの形成
オルガノシリル化合物 Ｒ３３ＳｉＸと反応させることにより、コデイノンを変性して６位（ケミカルアブストラクト命名）においてシリルエーテルを形成することができる。好ましいオルガノシリル化合物は、ケイ素原子において立体障害があり、脱離基として塩素を有するものであることが分かった。エノール化コデイノンは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン又はトリエチルクロロシラン等のトリアルキルクロロシランにより効率的に捕捉された。しかしながら、トリメチルシリルエーテルは、迅速に加水分解されることが分かった。コデイノンのエノール化、及びジエノールシリルエーテルの形成は、ＤＢＵ又はＤＢＮ等の強アミン塩基の存在により促進されることが分かった。ＬＤＡ、ＤＡＢＣＯ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、イミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、ＨＭＤＳ−Ｌｉ塩、ヘキサメチルジシラザン及びアルミニウムイソプロポキシド等の他の塩基では、所望量のジエノールシリルエーテルが得られなかった。
【００４１】
コデインのジエノールシリルエーテルの１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化
コデイノンのジエノールシリルエーテルから１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化は、当業界において公知の多くの酸化剤及び方法を使用して行うことができる。例えば、ジエノールシリルエーテルは、Ｓｗｅｒｎにより報告されている方法に従って、過酸化水素−遊離過ギ酸混合物中で、ＭｎＯ２又は過ギ酸を使用して酸化することができる（Ｄ． Ｓｗｅｒｎ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ＶＩＩ， ３７８， １９５３）。しかしながら、好ましい酸化方法は、無水酢酸、過酸化水素及び触媒量の硫酸から製造される過酢酸を使用するものであることが分かった。過酢酸溶液のエージング及び無水酢酸による処理は、おそらくはあらゆる遊離の過酸化水素を除くことにより最適な酸化（ヒドロキシル化）を向上させることが分かった。２５日経過するまでの無水過酢酸がもっとも効果的であることが分かった。１４−ヒドロキシコデイノンの収率はまた、混合物中の酸化剤のモル比及び％により影響されることが分かった。最適な酸化条件は、種々のオルガノシリルエーテルにより変わり得る。例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が存在すると、コデイノンのトリエチルシリルジエノレートの酸化を向上させることが分かった。１４−ヒドロキシコデイノンの単離は、亜硫酸水素ナトリウム又はチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸溶媒及びジシロキサン又はシラノール及びＮ−オキシド等の中性の副生物を除去（減圧下）し、酸／塩基処理方法により、消費された過酢酸を失活することを含み得る。コデイノンのｔ−ブチルジメチルシリルジエノレート又はトリエチルシリルジエノレートの酸化により、同様の収率の１４−ヒドロキシコデイノン（又はその酸塩）を提供し得る。過酢酸によるコデインのトリエチルシリルジエノールエーテル及びｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの酸化は、約８０％を超える収率で１４−ヒドロキシコデイノンを製造することが分かった。
【００４２】
１４−ヒドロキシコデイノンからオキシコドンへの水添
１４−ヒドロキシコデイノンを、Ｃ環中のα，β−不飽和を水添することにより、オキシコドンに変換した。水添は、１４−ヒドロキシコデイノンのオキシコドンへの水添について公知のあらゆる方法を使用して行うことができる。例えば、ジフェニルシラン及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）／ＺｎＣｌ２を使用して１４−ヒドロキシコデイノンを還元することができ、同様に酢酸水溶液中Ｐｄ／Ｃ触媒と結合した次亜燐酸ナトリウムにより、及びＰｄ／Ｃ触媒移動水添により還元することができる。
以下の実施例により、本発明の様々な態様を具体的に説明する。しかしながら、以下の実施例により請求の範囲をいかなるようにも限定して解釈すべきではない。
【００４３】
【実施例】
実施例 １
コデインからコデイノンを形成する
コデインサルフェート三水和物を酸化することによりコデイノンを製造した。コデインサルフェート三水和物（１０．４ｇ）、脱イオン水（２０ｇ）及びイソプロピルアセテート（８７．２ｇ）を含有する反応混合物を周囲温度において調製した。該反応混合物を撹拌し、得られた混合物を約２０±５℃に冷却した。濃水酸化アンモニウム（１８．０ ｇ）を数回に分けて添加し、該混合物を撹拌しながら約２０±５℃において維持した。約１５分間撹拌し続け、次いで少量の水層を取り、ｐＨ値をチェックした。ｐＨ値は、１１．０〜１２．０に維持されているのが有利であり得る。さらに、該水層を分離し、イソプロピルアセテート（３５ｇ）で再抽出した。一緒にした有機層（イソプロピルアセテート）を、温度ＮＭＴ ４５℃においてほぼ乾燥状態まで減圧下で濃縮した。残りのイソプロピルアセテート溶媒を、１８ｇのトルエンを添加することにより除去した。次いで減圧下で濃縮処理を繰り返した。さらに、温度ＮＭＴ ４５℃においてトルエン（１７７ｇ）及びシクロヘキサノン（４７．４ｇ）の混合物中に溶解させたコデイン遊離塩基を、マグネチックスターラ、熱電対、冷却器を備えたディーン−スタークトラップ、エキステンダー（高さ約４インチ）を備えた追加ロート及び窒素入口アダプタを備えた反応フラスコに移した。該混合物を、窒素雰囲気下、沸点（約１１６〜１１８℃）まで加熱し、２６ｇ（３０ｍｌ）の留出物をディーン−スタークトラップに捕集した。次いで、アルミニウムイソプロポキシド（３．５ｇ）の３５．５ｇ（４１ｍｌ）トルエン溶液を、追加ロートに添加した。加熱速度を調節し、アルミニウムイソプロポキシド／トルエン溶液を、全容量を１０−２０分（ディーン−スタークトラップにおいて、ほぼ同じ容量（４１ｍｌ）の留出物が捕集される時間）かけて添加するような速度で反応混合物に添加した。添加完了後、同じような留出速度で、５７ｇ（６６ｍｌ）の留出物がディーン−スタークトラップにおいて捕集されるよう、留出物を捕集し続けた。熱源を除いて該混合物を周囲温度まで約３０分かけて（窒素雰囲気下）冷却した。バッチから少量のサンプルを取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びエチルアセテートにより抽出し、有機層を濃縮し、ＨＰＬＣ移動層に再溶解し、該サンプルをＨＰＬＣで分析することにより、反応が完了しているか調べた。コデインの領域％が３．５Ａ％未満のとき、反応が完了したものとした。
【００４４】
次いで、１９．５ｇの酒石酸カリウムナトリウム四水和物を、１３０．５ｇの脱イオン水に２０±５℃で溶解することにより、１３ ｗｔ．％ロッシェル塩の水溶液を調製した。該ロッシェル塩水溶液（９０ｍｌ）を、周囲温度において一度に反応混合物に添加し、バッチを約１０分間撹拌し、濾過した。両層を取っておいた。有機層を、６０ｍｌのロッシェル塩水溶液で洗浄した（両層を取っておいた）。有機層を、３０ｍｌ塩水と３０ｍｌ ５％重炭酸ナトリウム溶液との混合物で洗浄した（両層を取っておいた）。次いで、全水層を一緒にして４３ｇ（５０ｍｌ）のトルエンで抽出した。水層を捨てた。次いで、有機層を一緒にし、温度ＮＭＴ ５５℃において、減圧下、ほぼ乾燥状態まで濃縮した。２２グラム（２５ｍｌ）のトルエンを添加し、得られた有機層を減圧下で２倍以上濃縮し、残りのシクロヘキサノンを除去した。続いて、１１．８ｇ（１５ｍｌ）の２−プロパノールを添加し、混合物を窒素雰囲気下において少なくとも８時間０〜５℃においてスラリー状にした。次いで、固体を濾過し、フラスコ／湿った塊を、冷却した（約５℃）回収した濾液ですすいだ。フラスコ中に固体が残っていなくなるまで繰り返しすすいだ。次いで、冷却した湿った塊を、冷却した（５〜１０℃）２−プロパノール（１２ｇ， １５ｍｌ）ですすぎ、フィルター乾燥した。湿った塊をヘプタン（６．８ｇ， １０ｍｌ）ですすぎ、フィルター乾燥した。得られた固体を温度ＮＭＴ ５０℃において一定重量まで減圧乾燥した。収量５．２〜６．４５ｇ （６５．４〜８１．２％）のオフホワイトの固体を、ＨＰＬＣ純度約９６Ａ％〜９９．３Ａ％で得た。化合物を冷暗所で保存した。
【００４５】
実施例 ２
コデイノンのジエノールシリルエーテルの製造
トルエン（１０４ｇ）と共にコデイノン（６．０ｇ）を、メカニカルスターラー、熱電対、冷却器を備えたディーン−スタークトラップ、及び窒素入口アダプターを備えた反応フラスコに添加した。バッチを還流温度まで加熱し、約２７．７ｇ（３２ｍｌ）の留出物をディーン−スタークトラップ中に捕集した。次いで、内容物を窒素雰囲気下で２０±５℃に冷却した。ＤＢＵ（４．２２ｇ）のトルエン（３ｇ）溶液を、一度に添加した。続いて、ｔ−ＢＤＭＳｉＣ１（４．２２ｇ）のトルエン（５ｇ）溶液を同様に一度に添加した。バッチをゆっくりと５８±３℃まで温め、この温度で約２時間撹拌した。少量のサンプルをバッチから取り、それをエチルアセテートと飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物で抽出し、有機層をＴＬＣプレート上に点状に置き、その後、ジクロロメタンとメタノールとの９：１混合物に３〜４滴の濃水酸化アンモニウムを添加した移動層で抽出することにより、反応が完了しているか判断した。反応が完了していないと判断した場合、５８±３℃においてさらに２時間撹拌し続け、ＴＬＣチェックをもう一度行った。又は、約５〜１０％超のＤＢＵ及びｔＢＤＭＳｉＣ１を反応混合物に同じ温度で添加することにより、反応を完了させた。次いで、内容物を２０±５℃に冷却し、５％重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍｌ）と６０ｍｌ水との混合物を一度に添加した。約１０分間撹拌続けた。次いで、水層を分離して捨てた。有機層を、５０ｍｌ塩水と５０ｍｌ飽和塩化アンモニウム溶液の混合物で洗浄した（水層を捨てた）。有機層を温度ＮＭＴ ５０℃において、減圧下、ほぼ乾燥状態まで濃縮し、３３．２ｇのトルエンで残渣を希釈して２０ ｗｔ．％のストック溶液とした。収量はほぼ定量的であった。ストック溶液は、周囲温度、窒素雰囲気下で、少なくとも６月間安定であることが分かった。
【００４６】
実施例 ３
過酢酸溶液の調製
１４−ヒドロキシコデイノンを、コデイノンのジエノールシリルエーテルから、過酢酸溶液製剤を使用する酸化的ヒドロキシル化により合成した。過酢酸溶液は以下のようにして製造した：
Ｃａｔ． Ｈ２ＳＯ４
（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ ＋ ３０％ Ｈ２Ｏ２ ＋ ＨＯＡｃ　→　　 ＡｃＯＨ 及び Ａｃ２Ｏ 中 ９．０ ｗｔ．％ ＡｃＯ３Ｈ
ＲＴ
【００４７】
無水酢酸（８０．０ｇ）及び濃硫酸（０．１５ｇ又は約６滴）を、周囲温度において、メカニカルスターラー、熱電対、窒素入口アダプター及び追加ロートを備えた清浄な乾燥した丸底フラスコ（３首， ２５０ｍｌ）に添加した。該混合物を、窒素雰囲気下、約１０±３℃に冷却した。追加ロートを通して、１４．０ｇの３０％過酸化水素水溶液をゆっくりと添加した。過酸化水素の添加は、内容物の温度をＮＭＴ ２７℃に一定に維持するよう滴下して行った（過酢酸の形成及び無水酢酸の加水分解は非常に発熱性であり、冷却が絶対的に不可欠であるが、バッチを過冷却することは推奨されない）。添加完了後、バッチを、約３０分間、１０±３℃の浴中で撹拌した。次いで、酢酸（１０．０ｇ）を追加ロートを通して添加し、バッチをゆっくりと２５±５℃まで温めた。さらに、該バッチをさらに１時間撹拌した（予期せぬ発熱を避ける様、その間ずっと、バッチは水浴中に保存すべきである）。
【００４８】
実施例 ４
コデイノンジエノールシリルエーテルからの１４−ヒドロキシコデイノンの製造
周囲温度（２２±５℃）の過酢酸溶液（９．０ｗｔ．％ 過酢酸 １０７．７ｇ）を、メカニカルスターラー及び熱電対、窒素入口アダプター及び追加ロートを備えた反応フラスコ（３首， ５００ｍｌ）に追加した。コデイノンのジエノールシリルエーテル（４１．７ｇ）の２０ｗｔ．％ストック溶液を、約５分間かけて追加ロートを通して添加し、内容物の温度をＮＭＴ ２８℃に維持した。該バッチを少なくとも３時間２２±５℃において撹拌した。反応が完了したか試験するために、少量のサンプルをバッチから取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で冷却し、エチルアセテートで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＴＬＣプレート上に点状に置き、続いてコデイノンの出発ジエノールシリルエーテルが消失しているかチェックした。ＴＬＣ移動層は、ジクロロメタンとメタノールの９５：５溶液に、３〜５滴の濃水酸化アンモニウムを加えた混合物である。反応が完了していないと判断したとき、該混合物を同じ温度でさらに２時間撹拌し、次いで、ＴＬＣにより再度分析した。また、反応の完了を、１０ｇの過酢酸（９．０ ｗｔ．％）を添加し、さらに１時間撹拌することにより促進した（次いで、ＴＬＣを使用してもう一度分析した）。
【００４９】
反応が完了したことを確認した後、２０．０ｇの１０ ｗｔ．％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度において１０分間撹拌した。次いで、バッチを減圧下、温度 ＮＭＴ ４５℃で乾燥状態まで濃縮した。続いて、水（１８０ｇ）、トルエン（６９ｇ）、エチルアセテート（３６ｇ）を添加し、約１０分間激しく撹拌した。
【００５０】
得られた層を分離し、水層をフラスコに保存した。有機層を２６ｍｌの２．５％ＨＣｌ溶液で３回洗浄した。次いで、一緒にした水層を、（水で）湿らせたハイフロ−スーパーセル（ｈｙｆｌｏ−ｓｕｐｅｒｃｅｌ）フィルターエイドのパッドを通して濾過した。続いて、ＥｔＯＡｃ（８５ｇ）を濾液に添加し、水層のｐＨを約１１に調整する量の濃水酸化アンモニウムを添加した。該混合物を約６０℃において１０分間撹拌し、層を分離して保存した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｇ）で洗浄し、捨てた。一緒にした有機層を減圧下、温度 ＮＭＴ ５０℃において乾燥状態まで濃縮した。残渣に、２−プロパノール（１３ｇ）を添加し、得られた混合物を５〜１０℃において少なくとも５時間撹拌した。固体を濾過し、フラスコと固体を、冷却した（５℃）濾液ですすぎ、続いて冷却した（５〜１０℃）２−プロパノール（１０ｇ）及びヘプタン（８ｇ）ですすいだ。次いで、固体を、温度 ＮＭＴ ５０℃において一定重量まで減圧乾燥した。収量３．５０〜４．９６ｇ（５５％−７８％）の１４−ヒドロキシコデイノン遊離塩基を、９６Ａ％を超える純度で得た。
【００５１】
実施例 ５
接触水添による１４−ヒドロキシコデイノンからのオキシコドンの製造
１４−ヒドロキシコデイノン（４．９８ｇ）及び酢酸（１５５ｇ）を、水素入口及び出口コネクターを備えたＰａｒｒシェーカーに添加した。該混合物を約５分間振り動かし、周囲温度において１４−ヒドロキシコデイノンを完全に溶解させた。次いで、該系を除去し、Ｐａｒｒシェーカーを窒素で満たした。窒素雰囲気下、一度に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％水潤， ４．０ｇ）を添加した。次いで、該系を除去し、約３８ｐｓｉの圧力まで水素ガスで満たした。次いで、供給タンクからの水素入口を閉じ、初期の圧力３８ｐｓｉにおいて約３時間（周囲温度）において、該混合物を振り動かした。３時間振り動かした後、該系を除去し、窒素で満たした。内容物を、ハイフロ−スーパーセル濾過パッド（３ｇ， 水で湿らせたもの）で濾過した。次いで、Ｐａｒｒビンと湿った塊とを酢酸（２×２１ｇ）ですすいだ。濾液を、減圧下、温度 ＮＭＴ ５０℃において、減圧状態まで濃縮した。次いで、残渣を脱イオン水（５０ｇ）に溶解させ、２０％ ＫＯＨ水溶液及び濃水酸化アンモニウム（４ｇ）を使用して、ｐＨを約１１．０〜１２．０に調整した。次いで、該混合物をエチルアセテートで抽出し（４×１３５ｇ）、一緒にした有機層を減圧下、乾燥状態まで濃縮した。ＨＰＬＣ純度が８５Ａ％を超える収量３．５１〜４．２６ｇ（７０．０〜８５．０％収率）の粗オキシコドンを得た。
【００５２】
実施例 ６
触媒移動水添法による１４−ヒドロキシコデイノンからのオキシコドンの製造
１４−ヒドロキシコデイノン（４．９８ｇ）及び酢酸（１３７ｇ）を、メカニカルスターラー、追加ロート、熱電対及び窒素入口アダプターを備えた反応フラスコ（３首， ２５０ｍｌ）に添加した。該系を除去し、フラスコを窒素で満たした。続いて、５％ Ｐｄ／Ｃ （５０％ 水潤， ３．０ ｇ）を、窒素雰囲気下、一度に添加した。該混合物を、周囲温度（２２±５℃）において約５分間撹拌しながら、次亜燐酸ナトリウム（６．０ｇ）の脱イオン水（２５ｇ）溶液を調製した。該次亜燐酸ナトリウム水溶液を追加ロートに移し、約３０分かけて、内容物の温度を約２２±５℃に維持しながら反応混合物に添加した。次いで、該混合物を約４５℃に温め、約１時間撹拌した。
【００５３】
反応が完了したか確認するために、少量のサンプルをバッチから取り、該サンプルを、シリンジフィルターにより、エチルアセテートと飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物中に濾過した。抽出後、有機層を乾燥状態まで濃縮し、残渣をＨＰＬＣ移動層により溶解させた。１４−ヒドロキシコデイノンの消失を確認した。反応が完了していないと判断した場合、バッチをさらに２時間４５℃において撹拌し、ＨＰＬＣチェックをもう一度行った。
【００５４】
反応が完了したことを確認した後、窒素雰囲気下、バッチを周囲温度（２２±５℃）まで冷却し、ハイフロ−スーパーセル濾過パッド（３．０ｇ， 水で湿らせたもの）で内容物を濾過した。フラスコと湿った塊を酢酸（２０ｇ）ですすいだ。濾液を、減圧下、温度 ＮＭＴ ５０℃において、ほぼ乾燥状態まで濃縮した。 残渣を脱イオン水（５０ｇ）により溶解させ、２０％ ＫＯＨ水溶液と濃水酸化アンモニウム（約４ｇ）により、ｐＨを１１．０〜１２．０に調整した。次いで、該混合物をエチルアセテートで抽出し（４×１３５ｇ）、一緒にした有機層を減圧下で乾燥状態まで濃縮した。８５Ａ％を超えるＨＰＬＣ純度を有する粗オキシコドンを、収率７０．０〜８５．０％（３．５１〜４．２６ｇ収量）で得た。
好ましい態様について本発明を説明してきたが、当業者であれば、添付の請求の範囲に規定される本発明の趣旨又は範囲から離れることなく、種々の変更及び／又は改変を行うことができることを容易に理解するであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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