(57)【要約】本発明は、ジテルペン化合物、ジテルペン化合物の有効量を含んでなる組成物およびジテルペン化合物の有効量を投与することを含んでなる癌または腫瘍疾患の治療または予防に有用な方法に関する。本発明の化合物、組成物、および方法はまた、癌細胞もしくは腫瘍細胞の増殖抑制または癌もしくは腫瘍細胞におけるアポトーシス誘導に有用である。本発明の化合物、組成物、および方法はさらに、真菌感染の治療または予防に有用である。本発明の化合物、組成物、および方法はまた、真菌の増殖抑制に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006515292.tif 000039
［式中：
Ｑ１およびＱ２は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、または−アリールであり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；ただし式（Ｉ）の化合物は：
【化２】
2006515292.tif 000040
１０−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，１，４ａ，７−テトラメチル−１Ｈ，４ａＨ−フェナントレン−２，９−ジオン；もしくは
【化３】
2006515292.tif 000041
１０−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１，１，４ａ−トリメチル−１Ｈ，４ａＨ−フェナントレン−２，９−ジオンまたはその薬学的に許容される塩ではない。
【請求項２】
次式の化合物：
【化４】
2006515292.tif 000042
2006515292.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩（ここで、該化合物またはその薬学的に許容される塩は単離精製されたものである）。
【請求項３】
次式の化合物：
【化５】
2006515292.tif 000044
2006515292.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩（ここで、該化合物またはその薬学的に許容される塩は単離精製されたものである）。
【請求項４】
請求項１の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩（式中
Ｑ１およびＱ２およびＱ３は酸素であり；
Ｒ１およびＲ２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９はＨであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３およびＲ６はＨであり；そして
Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、またはＣ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキルである）。
【請求項５】
次式：
【化６】
2006515292.tif 000046
2006515292.tif 000047
2006515292.tif 000048
の構造を有する化合物。
【請求項６】
次式：
【化７】
2006515292.tif 000049
2006515292.tif 000050
2006515292.tif 000051
2006515292.tif 000052
2006515292.tif 000053
の構造を有する請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化８】
2006515292.tif 000054
［式中：
Ｑ１およびＱ２は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、または−アリールであり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2006515292.tif 000055
［式中：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
次式：
【化１０】
2006515292.tif 000056
を有する請求項８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
【化１１】
2006515292.tif 000057
［式中：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、癌または腫瘍疾患の治療方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化１２】
2006515292.tif 000058
［式中：
Ｑ１およびＱ２は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、または−アリールであり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、癌または腫瘍疾患の治療方法。
【請求項１３】
化合物が：
【化１３】
2006515292.tif 000059
2006515292.tif 000060
2006515292.tif 000061
2006515292.tif 000062
2006515292.tif 000063
2006515292.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
請求項２の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、癌または腫瘍疾患の治療方法。
【請求項１５】
請求項３の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、癌または腫瘍疾患の治療方法。
【請求項１６】
請求項７の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、癌または腫瘍疾患の治療方法。
【請求項１７】
請求項８の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、癌または腫瘍疾患の治療方法。
【請求項１８】
化合物が：
【化１４】
2006515292.tif 000065
2006515292.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
請求項１０の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、癌または腫瘍疾患の治療方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）：
【化１５】
2006515292.tif 000067
［式中：
Ｑ１およびＱ２は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、または−アリールであり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制方法。
【請求項２２】
化合物が：
【化１６】
2006515292.tif 000068
2006515292.tif 000069
2006515292.tif 000070
2006515292.tif 000071
2006515292.tif 000072
2006515292.tif 000073
2006515292.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
請求項２の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制方法。
【請求項２４】
請求項３の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制方法。
【請求項２５】
請求項７の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制方法。
【請求項２６】
請求項８の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制方法。
【請求項２７】
化合物が：
【化１７】
2006515292.tif 000075
2006515292.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６の方法。
【請求項２８】
請求項１０の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制方法。
【請求項２９】
請求項１の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞における細胞毒性発現方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）：
【化１８】
2006515292.tif 000077
［式中：
Ｑ１およびＱ２は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、または−アリールであり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞における細胞毒性発現方法。
【請求項３１】
化合物が：
【化１９】
2006515292.tif 000078
2006515292.tif 000079
2006515292.tif 000080
2006515292.tif 000081
2006515292.tif 000082
2006515292.tif 000083
2006515292.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩である、請求項３０の方法。
【請求項３２】
請求項２の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞における細胞毒性発現方法。
【請求項３３】
請求項３の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞における細胞毒性発現方法。
【請求項３４】
請求項７の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞における細胞毒性発現方法。
【請求項３５】
請求項８の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞における細胞毒性発現方法。
【請求項３６】
化合物が：
【化２０】
2006515292.tif 000085
2006515292.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩である、請求項３５の方法。
【請求項３７】
請求項１０の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞における細胞毒性発現方法。
【請求項３８】
癌または腫瘍疾患が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌である、請求項１１の方法。
【請求項３９】
癌または腫瘍疾患が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌である、請求項１２の方法。
【請求項４０】
癌または腫瘍疾患が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌である、請求項１４の方法。
【請求項４１】
癌または腫瘍疾患が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌である、請求項１５の方法。
【請求項４２】
癌または腫瘍疾患が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌である、請求項１６の方法。
【請求項４３】
癌または腫瘍疾患が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌である、請求項１７の方法。
【請求項４４】
癌または腫瘍疾患が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌である、請求項１９の方法。
【請求項４５】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項２０の方法。
【請求項４６】
癌または腫瘍疾患が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌である、請求項２１の方法。
【請求項４７】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項２３の方法。
【請求項４８】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項２４の方法。
【請求項４９】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項２５の方法。
【請求項５０】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項２６の方法。
【請求項５１】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項２８の方法。
【請求項５２】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項２９の方法。
【請求項５３】
癌または腫瘍疾患が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌である、請求項３０の方法。
【請求項５４】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項３２の方法。
【請求項５５】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項３３の方法。
【請求項５６】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項３４の方法。
【請求項５７】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項３５の方法。
【請求項５８】
癌細胞または腫瘍細胞が白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、乳房上皮内癌、内皮癌または気管支上皮癌細胞である、請求項３７の方法。
【請求項５９】
細胞毒性がアポトーシスである、請求項２９の方法。
【請求項６０】
細胞毒性がアポトーシスである、請求項３０の方法。
【請求項６１】
細胞毒性がアポトーシスである、請求項３２の方法。
【請求項６２】
細胞毒性がアポトーシスである、請求項３３の方法。
【請求項６３】
細胞毒性がアポトーシスである、請求項３４の方法。
【請求項６４】
細胞毒性がアポトーシスである、請求項３５の方法。
【請求項６５】
細胞毒性がアポトーシスである、請求項３７の方法。
【請求項６６】
請求項１の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物。
【請求項６７】
請求項２の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物。
【請求項６８】
請求項３の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物。
【請求項６９】
請求項７の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物。
【請求項７０】
請求項８の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物。
【請求項７１】
請求項１０の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物。
【請求項７２】
請求項１の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の治療方法。
【請求項７３】
式（Ｉ）：
【化２１】
2006515292.tif 000087
［式中：
Ｑ１およびＱ２は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、または−アリールであり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の治療方法。
【請求項７４】
化合物が：
【化２２】
2006515292.tif 000088
2006515292.tif 000089
2006515292.tif 000090
2006515292.tif 000091
2006515292.tif 000092
2006515292.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩である、請求項７３の方法。
【請求項７５】
請求項２の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の治療方法。
【請求項７６】
請求項３の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の治療方法。
【請求項７７】
請求項７の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の治療方法。
【請求項７８】
請求項８の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の治療方法。
【請求項７９】
化合物が：
【化２３】
2006515292.tif 000094
2006515292.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩である、請求項７８の方法。
【請求項８０】
請求項１０の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の治療方法。
【請求項８１】
請求項１の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌と接触させることを含んでなる、真菌の増殖抑制方法。
【請求項８２】
式（Ｉ）：
【化２４】
2006515292.tif 000096
［式中：
Ｑ１およびＱ２は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、または−アリールであり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌と接触させることを含んでなる、真菌の増殖抑制方法。
【請求項８３】
化合物が：
【化２５】
2006515292.tif 000097
2006515292.tif 000098
2006515292.tif 000099
2006515292.tif 000100
2006515292.tif 000101
2006515292.tif 000102
2006515292.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩である、請求項８２の方法。
【請求項８４】
請求項２の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌と接触させることを含んでなる、真菌の増殖抑制方法。
【請求項８５】
請求項３の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌と接触させることを含んでなる、真菌の増殖抑制方法。
【請求項８６】
請求項７の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌と接触させることを含んでなる、真菌の増殖抑制方法。
【請求項８７】
請求項８の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌と接触させることを含んでなる、真菌の増殖抑制方法。
【請求項８８】
化合物が：
【化２６】
2006515292.tif 000104
2006515292.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩である、請求項８７の方法。
【請求項８９】
請求項１０の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、真菌と接触させることを含んでなる、真菌の増殖抑制方法。
【請求項９０】
真菌がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシスである、請求項８１の方法。
【請求項９１】
真菌がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシスである、請求項８２の方法。
【請求項９２】
真菌がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシスである、請求項８４の方法。
【請求項９３】
真菌がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシスである、請求項８５の方法。
【請求項９４】
真菌がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシスである、請求項８６の方法。
【請求項９５】
真菌がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシスである、請求項８７の方法、
【請求項９６】
真菌がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシスである、請求項８９の方法。
【請求項９７】
感染がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシス感染である、請求項７２の方法。
【請求項９８】
感染がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシス感染である、請求項７３の方法。
【請求項９９】
感染がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシス感染である、請求項７５の方法。
【請求項１００】
感染がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシス感染である、請求項７６の方法。
【請求項１０１】
感染がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシス感染である、請求項７７の方法。
【請求項１０２】
感染がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシス感染である、請求項７８の方法。
【請求項１０３】
感染がカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシス感染である、請求項８０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６０／４３１，０９６号からの優先権を請求する（これを本願に引用して組み込む）。
【０００２】
発明の属する技術分野
１．  技術分野
本発明は、ジテルペン化合物、ジテルペン化合物の有効量を含んでなる組成物およびジテルペン化合物の有効量を投与することを含んでなる癌または腫瘍疾患の治療または予防に有用な方法に関する。本発明の化合物、組成物、および方法はまた、癌細胞もしくは腫瘍細胞の増殖抑制または癌もしくは腫瘍細胞におけるアポトーシス誘導に有用である。本発明の化合物、組成物、および方法は、さらに、真菌感染の治療または予防に有用である。本発明の化合物、組成物、および方法はまた、真菌の増殖抑制に有用である。
【背景技術】
【０００３】
２．  背景技術
２．１  癌および腫瘍疾患
癌は、世界中でおおよそ２０００万人の成人および小児に発症しており、今年は９００万人以上が新規患者と診断されると推測される(International Agency for Research on Cancer； www.irac.fr)。米国癌学会（American Cancer Society）により、約５６３，１００人のアメリカ人（１日に１５００人以上）が、今年癌で死ぬだろうと推測されている。１９９０年以来、米国単独で、５００万人に近い生命が癌で失われ、おおよそ１２００万人が新規患者と診断されている。
【０００４】
現在のところ、癌治療には、患者における癌細胞を根絶するために、外科療法、化学療法、および／または放射線療法が必要とされている（例えば、Stockdale, 1998, “Principles of Cancer Patient Management”, in Scientific American： Medicine, vol. 3, Rubenstein 及び Federman, eds., Chapter 12, Section IVを参照のこと)。これらの全てのアプローチは、患者に著しい障害をもたらす。例えば、外科療法は、患者の健康状態によっては禁忌の場合があり、あるいは患者に受け入れられない場合がある。さらに、外科療法では腫瘍組織を完全に除去できない可能性がある。放射線治療は、正常組織への照射よりも、照射を受けた腫瘍組織のほうが高い感受性を示す場合にのみ有効であり、放射線治療は、しばしば重篤な副作用をもたらす可能性がある（同上）。化学療法に関しては、腫瘍の治療に対して種々の化学療法剤が利用できる。しかしながら、種々の化学療法剤の利用可能性にもかかわらず、従来の化学療法は多くの欠点を有する（例えば、Stockdale, 1998, “Principles of Cancer Patient Management”, in Scientific American： Medicine, vol. 3, Rubenstein 及び Federman, eds., ch. 12, sect. 10 を参照のこと)。ほとんど全ての化学療法剤は毒性を有し、化学療法は、顕著で危険なことが多い、重篤な吐き気、骨髄抑制、免疫抑制を含む副作用をもたらす恐れがある。さらに、多くの腫瘍細胞は、多剤耐性により化学療法剤に対して耐性であるか、あるいは耐性を獲得するようになる。
【０００５】
したがって、当業界において、前述の副作用のない、あるいは減少した、癌または腫瘍疾患の治療に有用な新規化合物および組成物ならびに方法が大変必要とされている。さらに、選択性を高め毒性を低減させた、癌細胞に選択的な治療を提供する癌治療が求められている。
【０００６】
２．２  真菌感染および関連健康問題
真菌は真核微生物であり、酵母、かび、またはその両方の形態の組み合わせとして存在しうる。一部の真菌は、表在性、皮膚、皮下、全身またはアレルギー疾患を引き起こすことがある。酵母は、出芽により繁殖する、単独細胞からなる微細菌である。これに対して、かびは、頂端の伸長により増殖する菌糸として知られる長い繊維状細胞で存在する。
【０００７】
既知の病原真菌および病原糸状菌は、アブシディア（Absidia）種、アクチノマヅラ・マヅラ（Actinomadura madurae）、アクチノミセス（Actinomyces）種、アレシェリア・ボイディー（Allescheria boydii）、アルテリナリア（Alternaria）種、アントプシス・デルトイデア（Anthopsis deltoidea）、アポフィソミセス・エレガンス（Apophysomyces elegans）、アルニウム・レオポリナム（Arnium leoporinum）、アスペルギルス（Aspergillus)種、アウレオバシジウム・プルランス（Aureobasidium pullulans）、バシディオボルス・ラナルム（Basidiobolus ranarum)、ビポラリス（Bipolaris）種、ブラストミセス・デルマチチディス（Blastomyces dermatitidis)、カンジダ(Candida)種、セファロスポリウム（Cephalosporium）種、ケトコニジウム（Chaetoconidium）種、ケトミウム（Chaetomium）種、クラドスポリウム（Cladosporium）種、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis)、コニディオボルス(Conidiobolus)種、コリネバクテリウム・テヌイス（Corynebacterium tenuis）、クリプトコッカス（Cryptococcus)種、クンニングアメラ・ベルトレチアエ(Cunninghamella bertholletiae)、カーブラリア（Curvularia）種、ダクチラリア（Dactylaria）種、エピデルモフィトン（Epidermophyton)種、エピデルモフィトン・フロッコスム(Epidermophyton floccosum)、エキセロフィルム（Exserophilum）種、エクソフィアラ（Exophiala）種、フォンセカエア（Fonsecaea）種、フザリウム（Fusarium)種、ゲオトリカム（Geotrichum）種、ヘルミントスポリウム（Helminthosporium）種、ヒストプラズマ（Histoplasma)種、レシトホラ（Lecythophora）種、マズレラ（Madurella）種、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur)、ミクロスポルム（Microsporum)種、ムコール(Mucor)種、マイコセントロスポラ・アセリナ（Mycocentrospora acerina）、ノカルジア（Nocardia）種、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Paracoccidiodes brasiliensis)、ペニシリウム（Penicillium)種、ペオスクレラ・デマチオイデス（Phaeosclera dematioides）、ペオアネロミセス（Phaeoannellomyces）種、フィアレモニウム・オボバツム（Phialemonium obovatum）、フィアロフォラ（Phialophora）種、フォーマ（Phoma）種、ピエドライア・ホルタイ（Piedraia hortai）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii)、ピチウム・インシディオスム（Pythium insidiosum）、リノクラジエラ・アクアスペルサ（Rhinocladiella aquaspersa）、リゾムコール・プシルス（pusillus）、リゾプス（Rhizopus)種、サクセネア・バシフォルミス（Saksenea vasiformis)、サルシノミセス・ペオムリフォルミス（Sarcinomyces phaeomuriformis）、スポロスリックス・シェンキー（Sporothrix schenckii)、シンセファラストルム・ラセモスム（Syncephalastrum racemosum）、テニオレラ・ボッピー（Taeniolella boppii）、トルロプシス（Torulopsosis）種、トリコフィトン（Trichophyton)、トリコスポロン（Trichosporon)種、ウロクラディウム・カルタルム（Ulocladium chartarum）、ワンギエラ・デルマチチディス（Wangiella dermatitidis）、およびキシロフィファ（Xylohypha）種を非限定的に含む。病原性を有する可能性のある他の真菌は、テルモムコール・インディカ−セウダチカ（Thermomucor indicae-seudaticae)、ラジオミセス（Radiomyces）種、および病原性を有する公知の属の他の種を非限定的に含む。サッカロミセスがヒトの病原体であることを示唆する報告もある(例えば, Fungemia with Saccharomycetacea, H. Nielson, J. Stenderup, & B. Bruun, Scand. J. Infect. Dis. 22：581-584, 1990)。近年、臓��移植者、化学療法を受けている患者、およびＨＩＶ感染者などの、免疫抑制または免疫不全者数の増加の結果として重篤な真菌症の数が著しく増加し、それにより、より安全でより効果的な抗真菌剤を開発する必要性に、大きな関心が寄せられている。
【０００８】
真菌感染は、獣医学および農業においてもまた重要な問題である。真菌の侵入を受けやすい製品は、木製品、繊維、プラスティック、紙、ゴム、粘着剤、エマルジョンポリマー、皮革、化粧品、家庭用消毒薬、脱臭剤、およびペンキを含む(C. C. Yeager, Fungicide in Industry, in Antifungal Compounds, M. Siegel 及び H. Sisler, eds., Marcel Dekker Inc., NY, 1977)。
【０００９】
２．２．１  最新の治療
抗真菌剤の４つの主要なクラスの作用メカニズムを以下に要約する。
【００１０】
ポリエン系抗真菌薬
アンホテリシン、ナイスタチン、およびピマリシンは、細胞膜にけるステロール（真菌においてはエルゴステロール、ヒトにおいてはコレステロール）に作用して、真菌細胞の内から外へ小分子を漏出させるチャンネルを形成する。
【００１１】
アゾール系抗真菌薬
フルコナゾール、イトラコナゾール、およびケトコナゾールは、真菌細胞膜の構造と機能に必須であるエルゴステロールの生合成に関与するシトクロムＰ４５０−依存性酵素（特にＣ１４−デメチラーゼ）を阻害する。
【００１２】
アリルアミン系およびモルホリン系抗真菌薬
アリルアミン（ナフチフィン、テルビナフィン）は、スクアレンエポキシダーゼのレベルでエルゴステロールの生合成を阻害する。モルホリン系薬であるアモロルフィンは、同一経路のもっと後のステップを阻害する。
【００１３】
代謝拮抗性抗真菌薬
５−フルオロシトシンは、５−フルオロシトシンが５−フルオロウラシルに変換されることにより、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成の両方の阻害剤として作用する。
【００１４】
現在、真菌症の治療のために利用可能な薬物の多くは、著しい副作用を有するか、あるいは一部の重要な病原体に対して有効性を欠く。例えば、抗真菌ポリエンマクロライド系抗生物質であるアンホテリシンＢは、吐き気および嘔吐から腎障害にわたる、短期および長期の両方の副作用を示す。これらの薬剤に対する耐性獲得に関する証拠も存在する。したがって、副作用がたとえあるにしてもごくわずかで、かつ現在使用されている薬物では不適切な病原体に対して有効な、新規抗真菌薬の必要性は相変わらず存在する。
【００１５】
本出願のセクション２におけるいずれの参考文献の引用も、該参考文献が本出願に対する従来の技術であるとするものではない。
【発明の開示】
【００１６】
３．  発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006515292.tif 000002
【００１７】
［式中：
Ｑ１およびＱ２は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、または−アリールであり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００１８】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
【化２】
2006515292.tif 000003
2006515292.tif 000004
2006515292.tif 000005
【００１９】
またはその薬学的に許容される塩ではない。
【００２０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩は単離精製されたものである。
【００２１】
本発明はさらに、式（ＩＩ）：
【化３】
2006515292.tif 000006
【００２２】
［式中：
Ｑ１およびＱ２は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１または、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、または−アリールであり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006515292.tif 000007
【００２４】
［式中：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
本発明は式（ＩＶ）：
【化５】
2006515292.tif 000008
【００２６】
［式中：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−ＮＨＲであり、ここでＲは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−アリールであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、または３〜７員非芳香族複素環であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびそれらが共に結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または３〜７員非芳香族複素環を形成し；
ＡはＮまたはＣＲ３であり；ＢはＮまたはＣＲ４であり；ＤはＮまたはＣＲ５であり；ＥはＮまたはＣＲ６であり、ここでＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ５およびＲ６ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、５〜７員非芳香族複素環、または５〜７員芳香族複素環を形成し；あるいは
Ｒ４およびＲ５ならびにそれらが結合している炭素原子は一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基、非酸素含有５員非芳香族複素環、非酸素含有５員芳香族複素環、６〜７員非芳香族複素環または６〜７員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３〜７員非芳香族複素環、５〜７員芳香族複素環、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＳＲ１１、−ＮＨＳＯＲ１１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル、−アリール、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで非置換もしくは置換の３〜７員非芳香族複素環、または
１以上の−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルで非置換もしくは置換の３〜７員芳香族複素環であり；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
各ハロゲンは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである］を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００２７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（”ジテルペン化合物”）は、癌、腫瘍または真菌感染の治療または予防を必要としている患者における、癌、腫瘍または真菌感染の治療または予防に有用である。ジテルペン化合物はまた、癌細胞、腫瘍細胞または真菌の増殖抑制に有用である。ジテルペン化合物はまた、例えば癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスによる細胞毒性発現に有用である。
【００２８】
本発明は、薬学的に許容される担体およびジテルペン化合物の有効量を含んでなる組成物を提供する。本組成物は、癌、腫瘍または真菌感染の治療または予防が必要な患者における癌、腫瘍または真菌感染の治療または予防に有用である。これらの組成物はまた、癌細胞、腫瘍細胞または真菌の増殖抑制に有用である。これらの組成物はさらに、例えば癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスによる細胞毒性発現に有用である。
【００２９】
本発明はさらに、ジテルペン化合物の有効量を、真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、癌または腫瘍疾患の治療または予防方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、ジテルペン化合物の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞に接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、例えば、ジテルペン化合物の有効量を、癌細胞または腫瘍細胞と接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスによる細胞毒性発現方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、ジテルペン化合物の有効量を、アポトーシスを起こすことができる癌細胞または腫瘍細胞に接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシス誘導方法を提供する。
【００３３】
１つの実施形態において、ジテルペン化合物は単離精製されたものである。
【００３４】
本発明はさらに、ジテルペン化合物の有効量を、真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の治療または予防方法を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、ジテルペン化合物の有効量を、真菌と接触させることを含んでなる、真菌の増殖抑制方法を提供する。
【００３６】
５．  発明の詳細な説明
５．１  定義および略語
本明細書においては、“Ｃ１−Ｃ１０アルキル”という用語は、１〜１０炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖非環式炭化水素を意味する。典型的な飽和直鎖アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルおよび−ｎ−デシルを含み；さらに、飽和分枝鎖アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、および３，３−ジエチルヘキシルなどを含む。
【００３７】
本明細書においては、“Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ”という用語は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）（ここでＣ１−Ｃ１０アルキルは上記で定義されたものである）を意味する．
本明細書においては、“Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル”という用語は、１以上の−ＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（ここでＣ１−Ｃ１０アルキルは上記で定義されたものである）を意味する。Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、および５−ヒドロキシペンチルなどを非限定的に含む。
【００３８】
本明細書においては、“Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル”という用語は、１以上の−ＮＨ２基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（ここでＣ１−Ｃ１０アルキルは上記で定義されたものである）を意味する。Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキルの例は、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、および（ＣＨ２）５−ＮＨ２などを非限定的に含む。
【００３９】
本明細書においては、“Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル”という用語は、１以上の−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒまたは−Ｉ基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（ここでＣ１−Ｃ１０アルキルは上記で定義されたものである）を意味する。Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキルの例は、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモプロピル、２−ヨードプロピル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、および５−クロロペンチルなどを非限定的に含む。
【００４０】
本明細書においては、“Ｃ２−Ｃ１０アルケニル”という用語は、２〜１０炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の非環式炭化水素を意味する。典型的な直鎖および分枝鎖のＣ２−Ｃ１０アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、および−３−デセニルなどを含む。１つの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルケニルはＣ２−Ｃ１０アルケニルのサブクラスである。Ｃ２−Ｃ１０アルケニルの二重結合は、他の不飽和基と非共役または共役していても良い。−Ｃ２−Ｃ１０アルケニルは例えば、−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＯＨ、および−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシで非置換または置換されていても良い。
【００４１】
本明細書においては、特記しない限り、“Ｃ２−Ｃ１０アルキニル”という用語は、２〜１０炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖非環式炭化水素を意味する。典型的な直鎖および分枝鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、および−９−デシニルなどを含む。１つの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルキニルはＣ２−Ｃ１０アルキニルのサブクラスである。Ｃ２−Ｃ１０アルキニルの三重結合は、他の不飽和基と非共役または共役していても良い。Ｃ２−Ｃ１０アルキニルは、例えば、−アミノ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ１−Ｃ１０アルキルで非置換または置換されていても良い。
【００４２】
本明細書においては、“（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル”という用語は、炭素および水素原子からなり、３〜７炭素原子を有する、単環式または二環式飽和環を意味する。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、例えば、−アミノ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ１−Ｃ１０アルキルで、非置換または置換されていても良い。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンを非限定的に含む。
【００４３】
本明細書においては、“（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル”という用語は、炭素および水素原子からなり３〜７炭素原子を有する、単環式または二環式不飽和環を意味する。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニルは、例えば、−アミノ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ１−Ｃ１０アルキルで非置換または置換されていても良い。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニル、ならびに不飽和環式および二環式テルペンを非限定的に含む。
【００４４】
本明細書においては、“アリール”という用語は、炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の炭素原子の全ては炭素原子である。アリール基は、単環、二環または三環性化合物および５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式基などの１以上の環構造を有する化合物を含む。１つの実施形態において、アリール基は単環式環または二環式環である。典型的なアリール基は、フェニル、トリル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリルおよびナフチルを含む。炭素環式アリール基は、例えば、−アミノ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ１−Ｃ１０アルキルで非置換または置換されていても良い。
【００４５】
本明細書においては、“Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル”という用語は、１以上のアリール基（ここでアリールは上記で定義されたものである）で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（ここでＣ１−Ｃ１０アルキルは上記で定義されたものである）を意味する。Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキルの例は、−（ＣＨ２）フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２、−ＣＨ（フェニル）３、−（ＣＨ２）トリル、−（ＣＨ２）アントラセニル−（ＣＨ２）フルオレニル、−（ＣＨ２）インデニル、−（ＣＨ２）アズレニルおよび−（ＣＨ２）ナフチルなどを非限定的に含む。
【００４６】
本明細書においては、“Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルケニル”という用語は、１以上のアリール基（ここでアリールは上記で定義されたものである）で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル（ここでＣ２−Ｃ１０アルケニルは上記で定義されたものである）を意味する。
【００４７】
本明細書においては、“Ｃ２−Ｃ１０（アリール）アルキニル”という用語は、１以上のアリール基（ここでアリールは上記で定義されたものである）で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル（ここでＣ２−Ｃ１０アルキニルは上記で定義されたものである）を意味する。
【００４８】
本明細書においては、“３〜７員芳香族複素環”という用語は、３〜７個の環原子を含み、芳香族である複素環を意味する。３員複素環は最大３個のヘテロ原子を含むことができ、そして４〜７員複素環は最大４個のヘテロ原子含むことができる（ここで残りの原子は炭素原子である）。各ヘテロ原子は、独立して、四級化可能な窒素；酸素；リンならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合できる。典型的な３〜７員芳香族複素環は、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを非限定的に含む。
【００４９】
本明細書においては、“３〜７員非芳香族複素環”という用語は、３〜７個の環原子を含み、非芳香族である複素環を意味する。３員複素環は、最大３個のヘテロ原子を含むことができ、４〜７員複素環は最大４個のヘテロ原子を含むことができる（ここで、残りの原子は炭素原子である）。各ヘテロ原子は、独立して、四級化可能な窒素；酸素；リンならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合できる。典型的な３〜７員非芳香族複素環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルを非限定的に含む。
【００５０】
本明細書においては、“５〜７員芳香族複素環”という用語は、５〜７個の環原子を含み、芳香族である複素環を意味する。５〜７員複素環は、最大４個のヘテロ原子を含むことができる（ここで残りの原子は炭素原子である）。各ヘテロ原子は、独立して、四級化可能な窒素；酸素；リンならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合できる。典型的な５〜７員芳香族複素環は、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、フラザニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを非限定的に含む。
【００５１】
本明細書においては、“５〜７員非芳香族複素環”という用語は、５〜７個の環原子を含み、非芳香族である複素環を意味する。５〜７員複素環は、最大４個のヘテロ原子を含むことができる（ここで残りの原子は炭素原子である）。各ヘテロ原子は、独立して、四級化可能な窒素；酸素；リンならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合できる。典型的な５〜７員非芳香族複素環は、モルホリニル、ピラニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオフェニルを非限定的に含む。
【００５２】
本明細書においては、“非酸素含有５員非芳香族複素環”という用語は、５個の環原子を含み、非芳香族である複素環を意味する。５員複素環は最大４個のヘテロ原子を含むことができる（ここで残りの原子は、炭素原子である）。各ヘテロ原子は、独立して、四級化可能な窒素；酸素；リンならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合できる。
【００５３】
本明細書においては、“非酸素含有５員芳香族複素環”という用語は、５個の環原子を含み、芳香族である複素環を意味する。５員複素環は、最大４個のヘテロ原子を含むことができる（ここで残りの原子は炭素原子である）。各ヘテロ原子は、独立して、四級化可能な窒素；酸素；リンならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合できる。
【００５４】
”ハロゲン”の例は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。
【００５５】
本明細書においては、“Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル”という用語は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味する（ここでＣ１−Ｃ１０アルキルは上記で定義されたものであり、そしてここで該炭素原子の１つはＣ＝Ｏ基である）。Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキルの例は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＣＨＯおよび−（ＣＨ２）４ＣＨＯなどを非限定的に含む。
【００５６】
本明細書においては、ジテルペン化合物に関連して用いられる場合、“有効量”は、癌、腫瘍もしくは真菌感染の治療もしくは予防；癌細胞、腫瘍細胞もしくは真菌の増殖抑制；または例えば癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスによる細胞毒性発現に単独で、あるいは他の活性成分と組み合わせて有用な、ジテルペン化合物の量を言う。本明細書においては、他の活性成分に関して用いられる場合、“有効量”は、特定の疾患または症状の治療または予防に単独で、あるいはジテルペン化合物と組み合わせて有用な、他の活性成分の量を言う。
【００５７】
本明細書においては、“癌または腫瘍疾患の治療”という用語は、腫瘍サイズの縮小、癌もしくは腫瘍に関連する症状の１以上の緩和、または例えば非癌または非腫瘍細胞に対して癌または腫瘍細胞に選択性を有するアポトーシスによる細胞毒性発現を含む。癌または腫瘍疾患の治療”という用語はさらに、癌または腫瘍疾患の悪化の停止または遅延を含む。
【００５８】
本明細書においては、“薬学的に許容される塩”という用語は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む、酸または塩基から製造される塩のことを言う。−ＣＯＯＨ基を有するジテルペン化合物の薬学的に許容される適切な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の金属塩またはリジン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインの有機塩を非限定的に含む。窒素または硫黄原子を有する、ジテルペン化合物との適切な塩を形成させるために有用な酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸を非限定的に含む。塩の他の例は、当業界に公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). を参照のこと。
【００５９】
本明細書においては、“単離精製された”という用語は、天然に存在する供給源（例えば、植物または動物細胞（肝細胞を含む）；細胞培養；組織；細胞内および細胞外液（血液および血漿を含む）を含む、インビボの液体；ならびに痰、尿、汗、精液、月経液、および乳汁を含むエクスビボの液体）の(単数または複数の）他の成分から分離されるか、あるいは合成有機化学反応混合物から分離され、本発明の化合物と一緒に存在している他の分子から本発明の化合物を分離する１以上の精製ステップにより処理されることを意味する。分離精製された場合、本発明の化合物は少なくとも約９５％純粋である。１つの実施形態において、本発明の化合物は少なくとも約９８％純粋である。他の実施形態において、本発明の化合物は少なくとも約９９％純粋である。
【００６０】
第１の基が”１以上の”第２の基（単数または複数）で置換されている場合、第１の基の水素は第２の基により置換されている。１つの実施形態において、第１の基は１、２または３の第２の基で置換されている。他の実施形態において、第１の基は１または２の第２の基で置換されている。さらに他の実施形態において、第１の基は１の第２の基で置換されている。
【００６１】
本明細書においては、“患者”という用語は、好ましくは、チンパンジー、ヒヒ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットなどの脊椎動物を非限定的に含む動物を言い、１つの実施形態において哺乳動物を言い、そしてさらに特定の実施形態においてヒトを言う。
【００６２】
ジテルペン化合物は１以上のキラル中心を有することができ、したがって、ジアステレオマー、（＋）−もしくは（−）−エナンチオマー、ラセミ体、またはそれらの混合物の形で存在できる。
【００６３】
略語
ＩＢＸ                              ヨードキシベンゾエート
ＴＢＡＦ                          テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム
ＢＲＤＵ                            ブロモデオキシウリジン
ｉ．ｖ．                            静脈内
Ｒｐｍ                              １分間の回転数
ＡＴＣＣ                        アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
本明細書においては、ジテルペン化合物はその化学構造および／または化学名により定義される。ジテルペン化合物が化学構造および化学名の両方で呼ばれ、かつ化学構造が化学名と矛盾する場合、化合物の特定は化学構造により決められる。
【００６４】
本ジテルペン化合物は、その薬学的に許容される塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、多型体またはプロドラッグの形で存在できる。
【００６５】
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示するための以下の説明、図および実施例を参照することにより、さらに十分に理解することができる。
【００６６】
５．２  式Ｉ
上記のように、本発明は式（Ｉ）：
【化６】
2006515292.tif 000009
【００６７】
（式中、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１〜Ｒ１０、Ａ〜Ｅおよびハロゲンは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたものである）を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００６８】
式（Ｉ）のジテルペン化合物は、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者における癌または腫瘍疾患の治療または予防に有用である。式（Ｉ）のジテルペン化合物はまた、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制に有用である。式（Ｉ）のジテルペン化合物はまた、例えば、癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスによる細胞毒性発現に有用である。式（Ｉ）のジテルペン化合物はさらに、真菌感染の治療または予防に有用である。式（Ｉ）のジテルペン化合物はまた、真菌の増殖抑制に有用である。
【００６９】
１つの実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は、Ｑ１およびＱ２が＝Ｏであり、Ｑ３が−Ｏ−のものである。
【００７０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５およびＣＲ６のものである。
【００７１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は、ＡがＣＲ３であり、ＥがＣＲ６であり、そしてＲ３およびＲ６が水素のものである。
【００７２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は、ＤがＣＲ５であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルコキシであり、他の実施形態において、−ＯＣＨ３のものである。
【００７３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素のものである。
【００７４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、ＤがＣＲ５であり、そしてＲ５がＣ１−Ｃ６アルコキシのものである。
【００７５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、ＤがＣＲ５であり、そしてＲ５が−ＯＣＨ３のものである。
【００７６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において、−ＣＨ３のものである。
【００７７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキルであり、他の実施形態において、ヒドロキシメチルのものである。
【００７８】
他の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【００７９】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において、−ＣＨ３である。
【００８０】
他の実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【００８１】
他の実施形態において、−Ｑ３−Ｒ１０は−ＯＨである。
【００８２】
他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において−ＣＨ３である。
【００８３】
１つの実施形態において、Ｑ１およびＱ２およびＱ３は酸素である。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はＣ１−Ｃ１０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８およびＲ９はＨである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ６はＨである。他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、またはＣ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキルである。
【００８４】
１つの実施形態において、式（Ｉ）のジテルペン化合物は単離精製されたものである。
【００８５】
式（Ｉ）のジテルペン化合物およびその薬学的に許容される塩の具体例は：
【化７】
2006515292.tif 000010
2006515292.tif 000011
2006515292.tif 000012
2006515292.tif 000013
2006515292.tif 000014
2006515292.tif 000015
2006515292.tif 000016
2006515292.tif 000017
【００８６】
である。
【００８７】
化合物５０は、その対応するエナンチオマー化合物５０ａおよび５０ｂのラセミ体であり；化合物６６は、その対応するエナンチオマー化合物６６ａおよび６６ｂのラセミ体であり；化合物６７は、その対応するエナンチオマー化合物６７ａおよび６７ｂのラセミ体であり；化合物６８は、その対応するエナンチオマー化合物６８ａおよび６８ｂのラセミ体であり；そして化合物６９は、その対応するエナンチオマー化合物６９ａおよび６９ｂのラセミ体であることが理解されなければならない。
【００８８】
５．３  式ＩＩ
上記のように、本発明は式（ＩＩ）：
【化８】
2006515292.tif 000018
【００８９】
（式中、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１〜Ｒ１０、Ａ〜Ｅおよびハロゲンは、式（ＩＩ）に関して上記で定義されたものである）を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００９０】
式（ ＩＩ）のジテルペン化合物は、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者における癌または腫瘍疾患の治療または予防に有用である。式（ＩＩ）のジテルペン化合物はまた、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制に有用である。式（ＩＩ）のジテルペン化合物はまた、例えば、癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスによる細胞毒性発現に有用である。式（ＩＩ）のジテルペン化合物はさらに、真菌感染の治療または予防に有用である。式（ＩＩ）のジテルペン化合物はまた、真菌の増殖抑制に有用である。
【００９１】
１つの実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は、Ｑ１およびＱ２が＝Ｏであり、Ｑ３が−Ｏ−のものである。
【００９２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５およびＣＲ６のものである。
【００９３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は、ＡがＣＲ３であり、ＥがＣＲ６であり、そしてＲ３およびＲ６が水素のものである。
【００９４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は、ＤがＣＲ５であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルコキシであり、他の実施形態において、−ＯＣＨ３のものである。
【００９５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素のものである。
【００９６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、ＤがＣＲ５であり、そしてＲ５がＣ１−Ｃ６アルコキシのものである。
【００９７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、ＤがＣＲ５であり、そしてＲ５が−ＯＣＨ３のものである。
【００９８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において、−ＣＨ３のものである。
【００９９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキルであり、他の実施形態において、ヒドロキシメチルのものである。
【０１００】
他の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【０１０１】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において、−ＣＨ３である。
【０１０２】
他の実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【０１０３】
他の実施形態において、−Ｑ３−Ｒ１０は−ＯＨである。
【０１０４】
他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において−ＣＨ３である。
【０１０５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のジテルペン化合物は単離精製されたものである。
【０１０６】
５．４  式ＩＩＩ
上記のように、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2006515292.tif 000019
【０１０７】
（式中、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１〜Ｒ９、Ａ〜Ｅおよびハロゲンは、式（ＩＩＩ）に関して上記で定義されたものである）を有する新規化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０８】
式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者における癌または腫瘍疾患の治療または予防に有用である。式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物はまた、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制に有用である。式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物はまた、例えば、癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスによる細胞毒性発現に有用である。式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物はさらに、真菌感染の治療または予防に有用である。式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物はまた、真菌の増殖抑制に有用である。
【０１０９】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が＝Ｏのものである。
【０１１０】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５およびＣＲ６のものである。
【０１１１】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、ＡがＣＲ３であり、ＥがＣＲ６であり、そしてＲ３およびＲ６が水素のものである。
【０１１２】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、ＤがＣＲ５であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルコキシであり、他の実施形態において、−ＯＣＨ３のものである。
【０１１３】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素のものである。
【０１１４】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、ＤがＣＲ５であり、そしてＲ５がＣ１−Ｃ６アルコキシのものである。
【０１１５】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、ＤがＣＲ５であり、そしてＲ５が−ＯＣＨ３のものである。
【０１１６】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において、−ＣＨ３のものである。
【０１１７】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキルであり、他の実施形態において、ヒドロキシメチルのものである。
【０１１８】
他の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【０１１９】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において、−ＣＨ３である。
【０１２０】
他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において−ＣＨ３である。
【０１２１】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物は単離精製されたものである。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）のジテルペン化合物およびその薬学的に許容される塩の具体例は：
【化１０】
2006515292.tif 000020
2006515292.tif 000021
【０１２３】
である。
【０１２４】
化合物７０は、その対応するエナンチオマー化合物７０ａおよび７０ｂのラセミ体であることが理解されなければならない。
【０１２５】
５．５  式ＩＶ
上記のように、本発明は、式（ＩＶ）：
【化１１】
2006515292.tif 000022
【０１２６】
（式中、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１〜Ｒ９、Ａ〜Ｅおよびハロゲンは、式（ＩＶ）に関して上記で定義されたものである）を有する新規化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２７】
式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、癌または腫瘍疾患の治療または予防を必要とする患者における癌または腫瘍疾患の治療または予防に有用である。式（ＩＶ）のジテルペン化合物はまた、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制に有用である。式（ＩＶ）のジテルペン化合物はまた、例えば、癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスによる細胞毒性発現に有用である。式（ＩＶ）のジテルペン化合物はさらに、真菌感染の治療または予防に有用である。式（ＩＶ）のジテルペン化合物はまた、真菌の増殖抑制に有用である。
【０１２８】
１つの実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が＝Ｏのものである。
【０１２９】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５およびＣＲ６のものである。
【０１３０】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、ＡがＣＲ３であり、ＥがＣＲ６であり、そしてＲ３およびＲ６が水素のものである。
【０１３１】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、ＤがＣＲ５であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルコキシであり、他の実施形態において、−ＯＣＨ３のものである。
【０１３２】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素のものである。
【０１３３】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、ＤがＣＲ５であり、そしてＲ５がＣ１−Ｃ６アルコキシのものである。
【０１３４】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、ＤがＣＲ５であり、そしてＲ５が−ＯＣＨ３のものである。
【０１３５】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において、−ＣＨ３のものである。
【０１３６】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は、ＢがＣＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキルであり、他の実施形態において、ヒドロキシメチルのものである。
【０１３７】
他の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【０１３８】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において、−ＣＨ３である。
【０１３９】
他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、他の実施形態において−ＣＨ３である。
【０１４０】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のジテルペン化合物は単離精製されたものである。
【０１４１】
５．６  ジテルペン化合物の製造方法
本ジテルペン化合物は、以下のスキーム１〜７に示す以下の具体的な方法により、通常の有機合成を用いて得ることができる。
【０１４２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）のジテルペン化合物は、スキーム１の化合物１３で表されるような、テトラロン型前駆体から得ることができる。
【０１４３】
グリニャール試薬などの適切な有機金属試薬を用いるＲ７の求核付加(E. C. Ashby et al., J. Am. Chem. Soc., 89：1964 (1967))を行い、ついで脱水(C. Utermoehlen et al., J. Org. Chem., 52：5574 (1987))を行うことにより化合物14を得、これに、ルイス酸触媒作用の有無にかかわらず化合物15(S. Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc., 101：7001 (1979))などのジエンとディールス・アルダー型環状付加を行い、脱シリル化後に三環性中間体１６を得ることができる。化合物１７のａ，ｂ−不飽和は、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で化合物１６を処理し、ついで塩化フェニルセレン、過酸化水素およびｍ−クロロ過安息香酸で処理(M. Tius et al., J. Am. Chem. Soc., 114：5959 (1992))することにより導入できる。ついで、化合物１７を、例えば、三酸化クロム／硫酸またはＤＭＳＯ中のＩＢＸならびに酸素およびｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシドを用いて酸化し、化合物１８（エノール１９と平衡状態にある）を得ることができる(Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 123：3183 (2001)； Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. 40：207 (2001))。化合物１８ａ、１８ｂ、１９ａおよび１９ｂは、当業者に公知の簡単な有機変換反応を用いてさらに変換し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に構造が記載されているチオケトン、イミン、ヒドラゾン、ヒドラジン、およびアリールヒドラゾンを得ることができる。
【０１４４】
スキーム２に、下位式５ａ、５ｂ、６ａ、および６ｂのジテルペン化合物の合成を説明する。本経路は、アリール−またはヘテロアリール−置換プロパノール２６のＩＢＸ−ＤＭＳＯ酸化から３ステップ（スキーム３）で得ることができる化合物２１(Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc., 123：3183 (2001))を用い、ついで、アルデヒド２７を用いるウィッティヒ(Wittig)反応(B. Maryanoff et al., J. Am. Chem. Soc., 107：217,(1985)； A. Maercker, Organic Reactions, 14：270 (1965))、ＴＢＡＦなどを非限定的に含む試薬を用いる、得られた生成物２８の脱シリル化、およびジクロロメタンなどの溶媒中トリブロモホスフィンを用いる臭素化により、臭化物２１を得る。
【０１４５】
カルボニル含有化合物２０を、テトラヒドロフラン中のＮａＨまたはｎ−ブチルリチウムなどの試薬をもちいて中間体２１とカップリングさせ化合物２２を得ることができ(S. Welch et al., J. Am. Chem. Soc., 101：6768 (1979))、ついでこれを酢酸中で酢酸マンガンを用いて三環性中間体２３に環化することができる(B. Snider et al., J. Org. Chem., 50：3659 (1985))。化合物２４のａ，ｂ−不飽和は、化合物２３をリチウムジイソプロピルアミド、塩化フェニルセレン、過酸化水素およびｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより導入できる(M. Tius et al., J. Am. Chem. Soc., 114：5959 (1992))。例えば三酸化クロム／酢酸または酸素およびｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシドを用いる化合物２３および２４の酸化により、化合物６ａおよび６ｂをそれぞれ得る（それぞれ、化合物２５ａおよび２５ｂのエノール形と平衡状態にある）。公知の合成法を用いるＯ−アルキル化またはＯ−アシル化により、化合物５ａおよび５ｂを、それぞれ化合物２５ａおよび２５ｂから合成できる。
【０１４６】
１２−メトキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン酸（２９）は、ジテルペン化合物１１ａ、１１ｂ、１２ａ、および１２ｂ（スキーム４および５）の有用な出発物質である。スキーム４を参照して、化合物３０は、化合物２９をｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で処理し、ついでハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトン、エステルまたはエポキシドを用いるアルキル化により得ることができる。ついで、得られる化合物３０を、四酢酸鉛およびモノ過フタル酸で処理して、エポキシド３１を得ることができ(R. Cambie 及び T. Fullerton, Aust. J. Chem., 24：2611 (1971))、ついで、これをリチウムジエチルアミドおよびｎ−リチオエチレンジアミンで処理して、三環性化合物３２を得ることができる(R. Cambie 及び T. Fullerton, Aust. J. Chem., 24：2611 (1971))。ついで、化合物３２を三酸化クロムおよび硫酸などの試薬を用いて酸化し、ｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基性溶液を用いて得られたケトンからエノラートを形成させ、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤を用いてエノラートをクエンチして(B. Snider et al., J. Org. Chem., 50：3659 (1985) )、化合物３３を得ることができる。化合物３３を、エタノールおよび酢酸などの溶媒／酸混合物中でパラジウムなどの金属を用いて還元して、三環性ケトン３４(H. Thompson et al., J. Org. Chem., 41：2903 (1976))を得る。Ｒ５＝ＯＭｅである１１ａなどの化合物は、化合物３４をリチウムジイソプロピルアミドで処理し、ついで塩化フェニルセレン、過酸化水素およびｍ−クロロ過安息香酸で処理し、ついでさらに例えば三酸化クロム／酢酸または酸素およびｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシドを用いて酸化することにより得ることができる(M. Tius et al., J. Am. Chem. Soc., 114：5959 (1992))。三酸化クロム／酢酸ならびに酸素およびｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシドを用いる化合物３４の酸化により、Ｒ５＝ＯＣＨ３である１１ｂを得る。化合物１１ａおよび１１ｂ（Ｒ５＝ＯＭｅ）は、それぞれ、トリケト化合物１２ａおよび１２ｂと平衡状態にある。
【０１４７】
スキーム５に、ジテルペン化合物１１ａ、１１ｂ、１２ａ、および１２ｂの製造に有用な代替方法を示す。例えば、−ＯＣＨ３以外のＲ５官能基を有する化合物３５は、三塩化ホウ素などの試薬を用いて化合物２９を脱メチル化し、得られたフェノキシドを無水トリフルオロメタンスルホン酸または他の適切なトリフラート化試薬を用いて処理し、ついでボロナートまたはクプラートなどの有機金属試薬を用いてトリフラートと置換することにより得ることができる。化合物３５のジテルペン化合物１１ａ、１１ｂ、１２ａ、および１２ｂへの変換は、化合物２９から式１１ａ、１１ｂ（Ｒ５＝ＯＭｅ）および１２ａ、１２ｂ（Ｒ５＝ＯＭｅ）の化合物への変換に関して、スキーム４に記載のものと同一または同様な合成方法を用いて行うことができる(R. Cambie 及び T. Fullerton, Aust. J. Chem., 24：2611 (1971)； M. Tius et al., J. Am. Chem. Soc., 114：5959 (1992))。
【化１２】
2006515292.tif 000023
【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【０１４８】
化合物５０の合成
化合物５０は、スキーム６で説明するように合成できる。
【化１７】
2006515292.tif 000028
【０１４９】
化合物５０ａおよび化合物５０ｂは、スキーム７で説明するように合成できる。
【化１８】
2006515292.tif 000029
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【０１５０】
５．７  治療／予防のための投与および組成物
その活性のために、本ジテルペン化合物は獣医学および医学において、好都合に使用できる。例えば、本ジテルペン化合物は、癌または腫瘍疾患の治療または予防、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制、例えば癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスによる細胞毒性発現、真菌感染の治療もしくは予防、または真菌の増殖抑制に有用である。
【０１５１】
患者（例えば獣医用途のための動物、もしくは臨床用途のためのヒト）に投与する場合、または細胞もしくは組織に接触させる場合、ジテルペン化合物は単離精製されたものであることができる。
【０１５２】
ジテルペン化合物を含む本組成物は、上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜）からの吸収による、どのような便利な経路（例えば輸液またはボーラス注射による）でも投与でき、かつ他の活性成分とともに投与できる。投与は全身または局所投与であることができる。例えば、リポソーム中へのカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルなどの種々のデリバリーシステムが既知であり、ジテルペン化合物の投与に使用できる。特定の実施形態において、１以上のジテルペン化合物が患者に投与される。投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、経鼻、硬膜外、経口、舌下、経鼻、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入、または耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所を非限定的に含む。投与方法は医師の裁量に任すことができ、一部には疾患部位（癌または腫瘍または真菌感染の部位など）により決めることができる。
【０１５３】
特定の実施形態において、治療を必要とする部位に１以上のジテルペン化合物を局所に投与することが所望される場合がある。これは、例えば、限定としてではないが、術後創傷被覆と組み合わせた術中局所注入、局所投与、注射、カテーテル、座剤、対流、またはインプラント（ここで該インプラントは、シラスティック膜などの膜、もしくは繊維を含む有孔性、無孔性、もしくはゲル状の物質である）を用いて実施できる。１つの実施形態において、癌、腫瘍もしくは新生物または前腫瘍組織または真菌感染の部位（または以前の部位）に直接注射することにより投与できる。
【０１５４】
特定の実施形態において、脳室内注射および髄腔内注入を含む任意の適切な経路により１以上のジテルペン化合物を投与することが所望される場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに取り付けた脳室内カテーテルにより容易にすることができる。
【０１５５】
経肺投与はまた、吸入器またはネブライザーおよびエアゾール噴霧剤を加えた製剤の使用により、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺界面活性剤中の灌流により行うことができる。特定の実施形態において、本ジテルペン化合物は、通常の結合剤およびトリグリセリドなどの担体を用いて、座剤として製剤化できる。
【０１５６】
他の実施形態において、本ジテルペン化合物は、ベシクル中で、特にリポソーム中で送達できる（以下を参照のこと：Langer, Science 249：1527-1533 (1990)； Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)； Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327； 一般的には同書を参照されたい)。
【０１５７】
さらに他の実施形態において、本ジテルペン化合物は放出制御システム中で送達できる。１つの実施形態において、ポンプを使用できる(上記のLanger, ； Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14：201 (1987)； Buchwald et al., Surgery 88：507 (1980)； Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321：574 (1989)を参照のこと)。他の実施形態において、高分子材料を使用できる(以下を参照のこと：Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)； Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)； Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23：61 (1983)；以下もまた参照されたい：Levy et al., Science 228：190 (1985)； During et al., Ann. Neurol. 25：351 (1989)； Howard et al., J. Neurosurg. 71：105 (1989))。さらに他の実施形態において、放出制御システムをジテルペン化合物の標的の近傍に置くことにより、全身投与のごく一部しか必要としないことが可能である（例えば、以下参照のこと：Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 上記vol. 2, pp. 115-138 (1984))。Langerによる総説(Science 249：1527-1533 (1990))に詳しく説明されている他の放出制御システムも使用できる。
【０１５８】
本組成物は、患者に投与するために有用な形を提供するために、単離精製されたものであることができるジテルペン化合物の有効量とともに、薬学的に許容される担体の適切な量を含む。
【０１５９】
特定の実施形態において、“薬学的に許容される”という用語は、動物における使用のために、そしてより具体的にはヒトにおける使用のために、連邦政府または州政府の監督官庁に認可されているかあるいは米国薬局方または他の一般的に認められた薬局方に記載されていることを意味する。”担体”という用語は、ジテルペン化合物と共に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを言う。かかる医薬担体は、水およびオイルなどの液体であることができ、該オイルは、落花生油、大豆油、鉱油およびゴマ油などの、石油、動物、植物または合成起源のものを含む。医薬担体は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイダルシリカおよび尿素などであることができる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。患者に投与するとき、本ジテルペン化合物および薬学的に許容される担体は滅菌されていることができる。ジテルペン化合物を静脈内に投与する場合、水は有用な担体である。生理食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール溶液は、液体担体、特に注射用溶液のために使用することもできる。適切な医薬担体はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、ドライスキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水およびエタノールなどの賦形剤を含む。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を含むこともできる。
【０１６０】
本組成物は、溶液、サスペンジョン、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末剤、徐放性製剤、座剤、エマルジョン、エアゾール、スプレー、サスペンジョン、または使用のために適切な任意の他の形の剤形を取ることができる。１つの実施形態において、薬学的に許容される担体はカプセルである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照のこと）。適切な医薬担体の他の例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martin. に記載されている。
【０１６１】
１つの実施形態において、本ジテルペン化合物は、ヒトへの静脈内投与に適合させた医薬組成物として、常法に基づき製剤化される。一般的に、静脈内投与を対象としたジテルペン化合物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、本組成物はまた可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための組成物は、所望により、注射の部位で疼痛を緩和するために、リグノカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。一般的に、本成分は分離製剤かあるいは単位製剤中に混合されるかのいずれかで供給され、例えば、活性成分の量を示すアンプルまたは子袋などの容器に密封した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給される。本ジテルペン化合物が輸液で投与される場合、これは、例えば、滅菌した医薬品グレードの水または生理食塩水を含む輸液ボトルに分注することができる。本ジテルペン化合物が注射で投与される場合、滅菌注射用蒸留水または生理食塩水のアンプルを、投与の前に本成分を混合できるように提供できる。
【０１６２】
経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性サスペンジョン、顆粒剤、粉末剤、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形であることができる。経口投与組成物は、薬学的に味の良い製剤を提供するために、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーなどの風味剤；着色剤；および保存剤などの薬剤を所望により１以上含むことができる。その上、錠剤またはピルの場合、本組成物は、消化管における崩壊と吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続作用を提供するために、コーティングすることができる。浸透活性促進化合物を取り囲む選択的透過膜もまた、経口投与ジテルペン化合物に適切である。これらの最新のプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む周囲からの液体が促進化合物により吸収され、該化合物は膨潤してすきまから薬剤または薬剤組成物を追放する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇する特徴と比較して、実質的にゼロ次の送達プロフィールを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質もまた使用できる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、または炭酸マグネシウムなどの通常の担体を含むことができる。かかる担体は、医薬品グレードであることができる。
【０１６３】
ジテルペン化合物の有効量は、疾患または症状の性質によって決まり、標準的な臨床上の技術により決定することができる。さらに、所望により、インビトロまたはインビボアッセイを、適切な投与量範囲の特定に役立てることに使用できる。組成物中に用いられる正確な投与量はまた、投与経路および室病または疾患の重篤度によって決まり、医師の判断および各患者の環境にしたがって決定されるべきである。しかしながら、静脈内投与のの適切な有効量は、一般的に約１０マイクログラム〜約１グラム／体重（ｋｇ）の範囲であり、１つの実施形態において、約２０マイクログラム〜約５００マイクログラム、約４００マイクログラム〜約２ミリグラム、約１ミリグラム〜約５ミリグラム、約２ミリグラム〜約２０ミリグラム、約１０ミリグラム〜約６０ミリグラム、約５０ミリグラム〜約２００ミリグラム、約１００ミリグラム〜約５００ミリグラム、または約２００ミリグラム〜約８００ミリグラムのジテルペン化合物／体重（ｋｇ）の範囲である。本発明の特定の実施形態において、静脈内投与の有効量は、約１０〜約４０、約４０〜約６０、約６０〜約１００、または約１００〜約２００マイクログラム／体重（ｋｇ）の範囲である。他の実施形態において、静脈内投与の有効量は、約７５〜約１５０、約１５０〜約２５０、約２５０〜約３７５もしくは約３７５〜約５００または約４００〜約８００マイクログラム／体重（ｋｇ）の範囲である。本発明の特定の実施形態において、静脈内投与の有効量は、約０．５〜約２、約１〜約１０、約１０〜約４０、約４０〜約６０、約６０〜約１００、または約１００〜約２００ミリグラム／体重（ｋｇ）の範囲である。他の実施形態において、静脈内投与の有効量は、約７５〜約１５０、約１５０〜約２５０、約２５０〜約３７５または約３７５〜約５００ミリグラム／体重（ｋｇ）の範囲である。経鼻投与の適切な有効量は、一般的に、約０．０１ｐｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ／体重（ｋｇ）の範囲であり、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／体重（ｋｇ）の範囲である。座剤は、一般的に、約０．５％〜約１０重量％の範囲の有効量を含む。経口組成物は約１０％〜約９５％のジテルペン化合物を含むことができる。本発明の特定の実施形態において、経口投与の適切な有効量は、一般的に、約０．１マイクログラム〜約１０ミリグラム、約０．７５マイクログラム〜約１ミリグラム、約１〜約５００マイクログラム、約２００マイクログラム〜約２ミリグラム、約１ミリグラム〜約１０ミリグラム、約５ミリグラム〜約５０ミリグラム、約２０ミリグラム〜約２００ミリグラム、または約１００ミリグラム〜約８００ミリグラムのジテルペン化合物／体重（ｋｇ）の範囲である。特定の実施形態において、経口投与の有効量は、約１〜約１０、約１０〜約３０、約３０〜約９０、または約９０〜約１５０マイクログラム／体重（ｋｇ）の範囲である。他の実施形態において、経口投与は、約１５０〜約２５０、約２５０〜約３２５、約３２５〜約４５０または約４５０〜約１０００マイクログラム／体重（ｋｇ）の範囲である。他の実施形態において、経口投与は、約１５０〜約２５０、約２５０〜約３２５、約３２５〜約４５０または約４５０〜約１０００ミリグラム／体重（ｋｇ）の範囲である。有効量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムから導かれる用量反応曲線から外挿することができる。かかる動物モデルおよびシステムは当業界に公知である。１つの実施形態において、細胞培養またはインビトロ細胞培養におけるジテルペン化合物の有効性を試験するために、約０．１μＭ〜約１０μＭ、約０．２μＭ〜約１０μＭ、約０．５μＭ〜約５μＭ、または約０．２μＭ〜約５μＭの濃度が使用できる。
【０１６４】
本発明はまた、１以上のジテルペン化合物を含有する１以上の容器を含んでなる製剤パックまたはキットを提供する。所望により、かかる容器（単数または複数）に、１以上のジテルペン化合物の使用に関する使用説明書または、医薬品もしくは生物学的製剤の製造、使用または販売を管理する行政機関により指示されている形での注意書きを添付することができ、かかる注意書きはヒト投与に関する製造、使用または販売の、機関による承認を反映する。１つの実施形態において、例えば、癌の治療または予防のために投与する場合、本キットは、ジテルペン化合物の投与前、投与後、または一緒に投与するための、癌または腫瘍疾患の治療に有用な１以上の化学療法剤を含むこともできる。他の実施形態において、例えば、真菌感染の治療または予防のために投与する場合、本キットはジテルペン化合物の投与前、投与後、または一緒に投与するための１以上の他の抗真菌剤を含むことができる。かかる他の抗真菌剤は、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンホテリシンＢ、ポリオキシン、ニッコーマイシン、カルボキシアミド、芳香族炭水化物、カルボキシン、モルホリン、ステロール生合成阻害剤、および有機リン化合物を非限定的に含む。
【０１６５】
本ジテルペン化合物は、ヒトに使用する前に、所望される治療または予防活性に関してインビトロでアッセイし、ついでインビボでアッセイすることができる。例えば、特定のジテルペン化合物またはジテルペン化合物の組み合わせの投与が好ましいかどうかを決定するために、インビトロアッセイを行うことができる。
【０１６６】
１つの実施形態において、患者の組織サンプルを培養で増殖させ、ジテルペン化合物を接触させるかまたは他の方法で投与し、組織サンプルへのジテルペン化合物の効果を観察し、非接触組織と比較する。他の実施形態において、ジテルペン化合物を細胞培養の細胞と接触させるかまたは他の方法で投与する細胞培養モデルが用いられ、組織サンプルへのジテルペン化合物の効果を観察し、非接触組織と比較する。一般的に、非接触細胞と比較して、接触細胞の増殖または生存が低レベルであることは、ジテルペン化合物が癌または腫瘍疾患の治療または予防に有効であることを示す。動物モデルシステムを用いて、本ジテルペン化合物が有効で安全であることを示すこともできる。
【０１６７】
１つの実施形態において、感染患者からの真菌サンプルを培養で増殖させ、ジテルペン化合物を接触または他の方法で投与し、真菌の増殖に関するジテルペン化合物の効果を観察し、非接触組織と比較する。一般的に、非接触真菌と比較して、接触真菌の増殖または生存が低レベルであることは、ジテルペン化合物が真菌感染の治療または予防に有効であることを示す。動物モデルシステムを用いて、本ジテルペン化合物が有効で安全であることを示すこともできる。
【０１６８】
他の方法は、当業者に公知であり、本発明の範囲内である。
【０１６９】
５．８  癌および腫瘍細胞ならびに癌および腫瘍疾患の抑制
当該技術分野で公知または本明細書に記載の種々のアッセイを用い、本ジテルペン化合物がインビトロまたはインビボで腫瘍細胞増殖、細胞の形質転換または腫瘍形成を抑制することを示すこともできる。かかるアッセイには、癌細胞株の細胞または患者由来の細胞を使用することができる。当該技術分野で公知の多くのアッセイを、かかる生存および／または増殖を評価するために使用できる。例えば、細胞増殖は、（３Ｈ）−チミジン取り込みの測定、直接の細胞数測定、または癌原遺伝子（例えば、ｆｏｓ、ｍｙｃ）もしくは細胞周期マーカー（Ｒｂ、ｃｄc2、サイクリンＡ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、など）などの公知の遺伝子の転写、翻訳または活性の変化の測定によりアッセイできる。かかるタンパク質およびｍＲＮＡのレベルならびに活性は、当業界に公知のいずれの方法を用いても測定できる。例えば、タンパク質は、市販の抗体（例えば、多くの細胞周期マーカー抗体はSanta Cruz Inc.から市販されている）を用いるウエスタンブロット法または免疫沈降などの公知の免疫診断法により定量できる。ｍＲＮＡは、例えば、ノーザン解析、ＲＮアーゼプロテクション法、逆転写に関連するポリメラーゼ連鎖反応などを用いる、当業界に公知で常法の方法を用いて定量できる。細胞生存性は、当該技術分野で公知の、トリパンブルー染色または他の細胞死もしくは生存可能性マーカーを用いて評価できる。特定の実施形態において、細胞生存性を決定するために細胞ＡＴＰのレベルが測定される。分化は、例えば形態の変化に基づいて視覚的に評価できる。
【０１７０】
本発明は、以下を非限定的に含む、当該技術分野で公知の種々の技術を用いて、細胞周期および細胞増殖の分析を提供する。
【０１７１】
１例として、ブロモデオキシウリジン（ＢＲＤＵ）取り込みは、増殖細胞を特定するためのアッセイとして使用できる。ＢＲＤＵアッセイにより、新しく合成されたＤＮＡ中にＢＲＤＵが取り込まれることで、ＤＮＡ合成を行っている細胞集団が特定される。ついで新しく合成されたＤＮＡは、抗−ＢＲＤＵ抗体を用いて検出される(Hoshino et al., 1986, Int. J. Cancer 38, 369； Campana et al., 1988, J. Immunol. Meth. 107,79 を参照のこと)。
【０１７２】
細胞増殖はまた、（３Ｈ）−チミジン取り込みを用いて試験できる(例えば、Chen、J., 1996, Oncogene 13：1395-403； Jeoung, J., 1995, J. Biol. Chem. 270：18367-73 を参照のこと）。このアッセイによりＳ期のＤＮＡ合成の定量的解析が可能となる。このアッセイにおいて、ＤＮＡを合成している細胞は、新しく合成されたＤＮＡへ（３Ｈ）−チミジンを取り込む。ついで、シンチレーションカウンター（例えば、Beckman LS 3800液体シンチレーションカウンター）中で放射性同位体を計測するなどの、当業界における標準法で取り込みを測定できる。
【０１７３】
増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）の検出もまた、細胞増殖の測定に使用できる。ＰＣＮＡは３６キロダルトンのタンパク質であり、その発現は、増殖細胞中、特に細胞周期のＧ１初期およびＳ期において亢進しており、したがって増殖細胞に関するマーカーとして使用できる。抗ＰＣＮＡ抗体を用いる免疫染色により、陽性細胞を特定できる(Li et al., 1996, Curr. Biol. 6：189-199； Vassilev et al., 1995, J. Cell Sci. 108：1205-15 を参照のこと)。
【０１７４】
細胞増殖は、経時的に細胞集団のサンプルを計数することにより測定できる（例えば、毎日の細胞数計算）。血球計および光学顕微鏡を用いて、細胞数を計算できる（例えば、ＨｙＬｉｔｅ血球計，Hausser Scientific)。関心のある集団の増殖曲線を得るために、時間に対して細胞数をプロットできる。１つの実施形態において、この方法で計数する細胞は、まずトリパンブルー色素（Ｓｉｇｍａ）と混合するが、生細胞は色素を排出するため、集団の生存メンバーとして計数される。
【０１７５】
細胞のＤＮＡ含量および／または分裂指数は、例えば、細胞のＤＮＡ倍数性に基づいて測定できる。例えば、細胞周期のＧ１期における細胞は、一般に、２ＮのＤＮＡ倍数性を含む。ＤＮＡは複製されているが有糸分裂に移行していない細胞（例えばＳ期における細胞）は、２Ｎより大きく、最大４ＮまでのＤＮＡ含量の倍数性を示す。倍数性および細胞周期動力学は、ヨウ化プロピジウムアッセイを用いてさらに測定できる（例えば Turner, T., et al., 1998, Prostate 34：175-81 を参照のこと）。あるいはまた、ＤＮＡ倍数性は、コンピュータ化ミクロデンシトメトリー染色システムを用いて、ＤＮＡフォイルゲン染色（ＤＮＡに化学量論的に結合する）の定量により決定できる（例えば、Bacus, S., 1989, Am. J. Pathol.135：783-92 を参照のこと)。他の実施形態において、ＤＮＡ含量は染色体拡散標本の調製により分析できる(Zabalou, S., 1994, Hereditas.120：127-40； Pardue, 1994, Meth. Cell Biol. 44：333-351)。
【０１７６】
細胞周期タンパク質（例えば、ＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ、ＣｙｃＥ、ＣｙｃＤ、ｃｄc2、Ｃｄｋ４／６、Ｒｂ、ｐ２１、およびｐ２７）の発現は、細胞または細胞集団の増殖状態に関連する情報を提供する。例えば、抗増殖シグナル伝達経路の特定はｐ２１ｃｉｐ１の誘導により示すことができる。細胞におけるｐ２１発現レベルの上昇は、Ｇ１の細胞周期への移行の遅延をもたらす(Harper et al., 1993, Cell 75：805-816； Li et al., 1996, Curr. Biol. 6：189-199)。ｐ２１誘導は、市販されている特定の抗ｐ２１抗体（例えばＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ）を用いる免疫染色により特定できる。同様に、細胞周期タンパク質は、市販の抗体を用いるウエスタンブロット分析により試験できる。他の実施形態において、細胞周期の検出の前に細胞集団を同調する。細胞周期タンパク質はまた、対象とするタンパク質に対する抗体を用いて、ＦＡＣＳ（蛍光表示式細胞分取器）分析により検出できる。
【０１７７】
細胞周期の長さ、または細胞周期の速度の変化の検出はまた、ジテルペン化合物による細胞増殖抑制の測定に用いることができる。１つの実施形態において、細胞周期の長さは細胞集団（例えば、１以上のジテルペン化合物を接触させた細胞、または非接触細胞を用いて）の倍加時間により決定される。他の実施形態において、ＦＡＣＳ分析は細胞周期の各期の進行の分析またはＧ１、Ｓ、およびＧ２／Ｍ分画の精製に使用される(例えば、Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14：2137-47 を参照のこと)。
【０１７８】
細胞周期チェックポイント（単数または複数）の消失、および／または細胞周期チェックポイント（単数または複数）の誘導は、本明細書に記載の方法または当該技術分野で公知の任意の方法により試験できる。制限ではないが、細胞周期チェックポイントは、細胞分裂の異なるステップが特定の順序で起こることを確実にするメカニズムである。チェックポイント遺伝子は、それ以前の事象の完了の前に、それ以後の事象が起こることを可能にする変異により明らかにされる(Weinert, T., and Hartwell, L., 1993, Genetics, 134：63-80)。細胞周期チェックポイント遺伝子の誘導または阻害は、例えばウエスタンブロット分析により、あるいはたとえば免疫染色によりアッセイできる。細胞周期チェックポイントの消失はさらに、それ以前の特定の事象の存在無しにチェックポイントを細胞が通過することによりアッセイできる（例えば、ゲノムＤＮＡの完全な複製無しに有糸分裂に移行）。
【０１７９】
特定の細胞周期タンパク質の発現の効果に加えて、細胞周期に関与するタンパク質の活性および翻訳後修飾は、細胞の制御および増殖状態における不可欠な役割を果たすことができる。本発明は、当該技術分野で公知の任意の方法による、翻訳後修飾（例えばリン酸化）の検出に関与するアッセイを提供する。例えば、リン酸化チロシン残基を検出する抗体は市販されており、かかる修飾を受けたタンパク質を検出するウエスタンブロット分析に使用できる。他の例において、ミリスチン化などの修飾は、薄層クロマトグラフィーまたは逆相h.p.l.c.により検出できる(例えば、Glover, C., 1988, Biochem. J. 250：485-91； Paige, L., 1988, Biochem J.；250：485-91 を参照のこと)。
【０１８０】
シグナル伝達および細胞周期タンパク質ならびに／またはタンパク質複合体の活性は、しばしば、キナーゼ活性により介在される。本発明は、ヒストンＨ１アッセイなどのアッセイによるキナーゼ活性の分析を提供する(例えば、Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14：2137-47)。
【０１８１】
当業界に公知の方法を用いて、インビトロで培養細胞における細胞増殖を、本ジテルペン化合物が変化させることを示すこともできる。細胞培養モデルの具体例は、肺癌に対する原発性ラット肺腫瘍細胞(Swafford et al., 1997, Mol. Cell. Biol., 17：1366-1374)および大細胞未分化癌細胞株(Mabry et al., 1991, Cancer cells, 3：53-58)；結腸癌に対する結腸直腸細胞株(Park and Gazdar, 1996, J. Cell Biochem. Suppl. 24：131-141)；乳癌に対する複数の樹立された細胞株(Hambly et al., 1997, Brest Cancer Res. Treat. 43：247-258； Gierthy et al., 1997, Chemosphere 34：1495-1505； Prasad and Church, 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun. 232：14-19)；前立腺癌に対する多くの特徴の明らかな細胞モデル(Webber et al., 1996, Prostate, Part 1, 29：386-394； Part 2, 30：58-64； and Part 3, 30：136-142； Boulikas, 1997, Anticancer Res. 17：1471-1505)；泌尿生殖器癌に対する継代ヒト膀胱癌細胞株(Ribeiro et al., 1997, Int. J. Radiat. Biol. 72：11-20)；移行上皮癌の器官培養(Booth et al., 1997, Lab Invest. 76：843-857)およびラットプログレッションモデル(Vet et al., 1997, Biochim. Biophys Acta 1360：39-44)；ならびに白血病およびリンパ腫に対する樹立された細胞株(Drexler, 1994, Leuk. Res. 18：919-927, Tohyama, 1997, Int. J. Hematol. 65：309-317)を非限定的に含む。
【０１８２】
本ジテルペン化合物が、インビトロでの細胞の形質転換（または悪性表現型への進行）を、抑制することを示すこともできる。この実施形態において、形質転換細胞表現型を示す細胞を１以上のジテルペン化合物と接触させ、例えば、軟寒天中でのコロニー形成、より丸みを帯びた細胞形態、基質接着の緩み、接触阻止の消失、足場依存性の消失、プラスミノーゲンアクチベーターなどのプロテアーゼの放出、糖の輸送の増加、血清要求性の減少、または胎児性抗原の発現など(Luria et al., 1978, General Virology, 3d Ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 436-446) を非限定的に含む、形質転換表現型(インビボでの腫瘍形成能に関連するインビトロの性質のセット)に関連する性質の変化を検査する。
【０１８３】
侵襲性の消失または接着性の低下はまた、ジテルペン化合物の抗癌作用を示すために使用できる。例えば、転移癌形成の特徴は、前癌細胞または癌細胞が、原発腫瘍部位を離れ、第２の部位で新規増殖コロニーを定着させる能力を有することである。細胞が末梢部位に侵入する潜在能力は、癌の状態を反映する。侵襲性の消失は、例えば、Ｅ−カドヘリンを介した細胞間接着の誘導を含む、当該技術分野で公知の種々の技術により測定できる。かかるＥ−カドヘリンを介する接着は、表現型復帰および侵襲性の消失をもたらすことができる(Hordijk et al., 1997, Science 278： 1464-66)。
【０１８４】
侵襲性の消失はさらに、細胞移動の抑制により試験することができる。種々の２次元および３次元の細胞マトリックスが市販されている(Calbiochem-Novabiochem Corp. SanDiego, Calif.)。顕微鏡検査、微速度撮影もしくはビデオ撮影、または細胞移動の測定を可能にする当業界におけるいずれの方法を用いても、マトリックス間あるいはマトリックス中への細胞移動は試験できる。関連する実施形態において、侵襲性の消失は肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）への応答により試験される。ＨＧＦで誘発される細胞分散は、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞などの細胞の侵襲性と関連している。このアッセイは、ＨＧＦに応答する細胞分散活性を消失した細胞集団を特定する(Hordijk et al., 1997, Science 278：1464-66)。
【０１８５】
あるいはまた、侵襲性の消失は走化性チャンバーを通過する細胞移動により測定できる(Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc. Vancouver, BC)。かかるアッセイにおいて、化学誘引物質をチャンバーの一方（例えば、下部チャンバー）でインキュベートし、もう一方（例えば、上部チャンバー）とをさえぎるフィルター上に細胞をプレーティングする。細胞が上部チャンバーから下部チャンバーに通過していくためには、細胞はフィルター中の小さな孔を通って積極的に移動しなければならない。それにより、移動した細胞数のチェッカーボード分析を侵襲性と関連づけることができる(例えば、Ohnishi, T., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 193：518-25)。
【０１８６】
本ジテルペン化合物が、インビボで腫瘍形成を抑制することを示すこともできる。腫瘍形成および転移進展を含む増殖性疾患の多数の動物モデルが当該技術分野で公知である(Table 317-1, Chapter 317, ”Principals of Neoplasia,” in Harrison 's Principals of Internal Medicine, 13th Edition, Isselbacher et al., eds., McGraw-Hill, New York, p. 1814, and Lovejoy et al., 1997, J. Pathol. 181：130-135 を参照のこと)。具体例は、肺癌に対しては、ラットへの腫瘍小結節の移植(Wang et al., 1997, Ann. Thorac. Surg. 64：216-219)またはＮＫ細胞を減少させたSCIDマウスにおける肺癌転移の樹立(Yono and Sone, 1997, Gan To Kagaku Ryoho 24：489-494)；結腸癌に対しては、ヌードマウスにおけるヒト結腸癌細胞の結腸癌移植(Gutman and Fidler, 1995, World J. Surg. 19：226-234)、ヒト潰瘍性大腸炎のワタボシタマリン(Warren, 1996, Aliment. Pharmacol. Ther. 10 Supp 12：45-47)および腺腫性ポリポーシス腫瘍抑制遺伝子の変異を伴うマウスモデル(Polakis, 1997, Biochim. Biophys. Acta 1332：F127-F147)；乳癌に対しては、乳癌のトランスジェニックモデル(Dankort and Muller, 1996, Cancer Treat. Res. 83：71-88； Amundadittir et al., 1996, Brest Cancer Res. Treat. 39：119-135)およびラットにおける腫瘍の化学誘導(Russo and Russo, 1996, Brest Cancer Res. Treat. 39：7-20)；前立腺癌に対しては、化学誘導および遺伝子組み換えしたげっ歯類モデルおよびヒト異種移植片モデル(Royai et al., 1996, Semin. Oncol. 23：35-40)；泌尿生殖器癌に対しては、ラットおよびマウスにおける誘導された膀胱新生物(Oyasu, 1995, Food Chem. Toxicol 33：747-755)およびヌードラットへのヒト移行上皮癌の異種移植片(Jarrett et al., 1995, J. Endourol. 9：1-7)；そして造血器癌に対しては、動物における移植同種骨髄(Appelbaum, 1997, Leukemia 11 (Suppl. 4)：S15-S17)を含む。さらに、p53欠損マウスモデル(Donehower, 1996、Semin. Cancer Biol. 7：269-278)、Minマウス(Shoemaker et al., 1997, Biochem. Biophys. Acta, 1332：F25-F48)、およびラットの腫瘍に対する免疫反応(Frey, 1997, Methods, 12：173-188)を非限定的に含む、多くのタイプの癌に適用できる一般的な動物モデルが記載されている。
【０１８７】
例えば、ジテルペン化合物を試験動物（好ましくは、あるタイプの腫瘍を発症しやすい試験動物）に投与し、ついで試験動物における、ジテルペン化合物を投与していない対照と比較しての腫瘍形成の発生率の減少を試験することができる。あるいはまた、ジテルペン化合物を腫瘍を有する試験動物（例えば、癌、腫瘍あるいは形質転換細胞の導入または発癌物質の投与により誘導された腫瘍を有する動物）に投与し、ついでジテルペン化合物を投与していない対照と比較して、試験動物における腫瘍における腫瘍退縮を試験することができる。
【０１８８】
本ジテルペン化合物は、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制、および例えばインビボでの癌細胞または腫瘍細胞のアポトーシスによる細胞毒性発現に有用である。癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制、および例えばインビボでの癌細胞または腫瘍細胞のアポトーシスによる細胞毒性発現は、癌の治療、予防および増殖抑制に有用である。本ジテルペン化合物は、癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制、および例えばインビトロでの癌細胞または腫瘍細胞のアポトーシスによる細胞毒性発現に有用である。癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制、および例えばインビトロでの癌細胞または腫瘍細胞のアポトーシスによる細胞毒性発現は、ジテルペン化合物の有効性の適切な濃度範囲を決定するアッセイに有用である。
【０１８９】
５．８．１  癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシス誘導
理論にとらわれること無く、アポトーシスは、Ｆａｓおよび腫瘍壊死因子受容体などの細胞死受容体の照射および活性化を含む、広い範囲の刺激に反応して起こる、形態学的および生化学的に明確な細胞死の１つの形である。細胞の腫瘍性形質転換または癌性増殖は、該細胞のアポトーシスを誘導することができる。したがってアポトーシス障害は、癌および腫瘍の病因学における重要な因子である。
【０１９０】
アポトーシス細胞を記載するために使用できる形態学的基準は、クロマチンの縮合および凝縮、細胞質空胞化、細胞収縮、細胞密度の増加、細胞核断片化およびアポトーシス小体の形成を含む。
【０１９１】
理論にとらわれること無く、本ジテルペン化合物は癌細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導すると出願人は確信する。その上、理論にとらわれること無く、ジテルペン化合物は、非癌細胞または非腫瘍細胞と比較して、癌細胞または腫瘍細胞において選択的にアポトーシスを誘導すると出願人は確信する。１つの実施形態において、ジテルペン化合物は非癌細胞または非腫瘍細胞と比較して、癌細胞または腫瘍細胞において、少なくとも２倍の選択性を示すアポトーシスを誘導する。特定の実施形態において、ジテルペン化合物は非癌細胞または非腫瘍細胞と比較して、癌細胞または腫瘍細胞において少なくとも５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、１５０倍、２００倍または２５０倍の選択性を示すアポトーシスを誘導する。特定の実施形態において、ジテルペン化合物は非癌細胞または非腫瘍細胞と比較して、癌細胞および／または腫瘍細胞において最大限でも５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、１５０倍、２００倍または２５０倍の選択性を示すアポトーシスを誘導する。非癌細胞または非腫瘍細胞と比較して、癌細胞または腫瘍細胞における選択性がｎ倍であるとき、非癌細胞または非腫瘍細胞と比較して、癌細胞または腫瘍細胞において、ジテルペン化合物はアポトーシスをｎ倍誘導する。
【０１９２】
理論にとらわれること無く、癌細胞または腫瘍細胞における選択的なアポトーシス誘導は、患者における癌または腫瘍疾患の治療に有用である。
【０１９３】
５．８．２  化学療法または放射線療法と組み合わせた癌または腫瘍疾患の治療または予防
新生物、腫瘍、転移、または無制限の細胞増殖により特徴づけられる任意の疾病または疾患を非限定的に含む癌または腫瘍疾患は、ジテルペン化合物の有効量の投与により治療または予防できる。
【０１９４】
特定の実施形態において、癌または腫瘍疾患の本治療または予防方法は、ジテルペン化合物および、メトトレキセート、タクソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセルなどを非限定的に含む化学療法剤または抗癌剤などの他の活性成分の有効量を投与することを含む。他の実施形態において、他の化学療法剤または抗癌剤は、表１に記載したものを非限定的に含む。
【表１】
2006515292.tif 000031
2006515292.tif 000032
【０１９５】
他の実施形態において、癌または腫瘍疾患の治療または予防方法は、ジテルペン化合物の有効量および放射線治療または他の化学療法剤（１つの実施形態において、癌の治療に難治性でないことが見出された化学療法剤を用いて）の有効量を投与することを含む。本ジテルペン化合物は、癌の治療に外科手術が用いられた患者に投与することもできる。
【０１９６】
他の特定の実施形態において、本発明は化学療法および／または放射線治療を用いる治療に難治性であることが示された癌の治療または予防方法を提供する。
【０１９７】
特定の実施形態において、ジテルペン化合物は、化学療法または放射線治療と並行して投与される。他の特定の実施形態において、化学療法または放射線治療は、ジテルペン化合物の投与の前または後に投与され、ジテルペン化合物投与後、好ましくは、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、さらに好ましくは数ヶ月（例えば最大３ヶ月）後に投与される。
【０１９８】
ジテルペン化合物の投与と同時、前または後に投与される化学療法または放射線治療は、当該技術分野で公知のいずれの方法を用いても行うことができる。化学療法剤は一連のセッションで投与でき、上記の化学療法剤のいずれか１つまたは組み合わせを投与できる。放射線治療に関しては、治療または予防される癌のタイプにしたがって、任意の放射線治療プロトコールを使用できる。例えば、非限定的な例をあげれば、Ｘ線照射を与えることができ；特に、深部腫瘍に対しては、高エネルギー超高圧（１ＭｅＶのエネルギーより大きい照射）を使用することができ、そして皮膚癌に対しては電子ビームおよび慣用電圧Ｘ線照射を用いることができる。ラジウム、コバルトおよび他の元素の放射性同位体などのガンマ線を放射する放射性同位体もまた、組織を照射にさらすために投与することができる。
【０１９９】
さらに、化学療法または放射線治療が、例えば許容されないまたは耐えられない副作用をもたらすなど、治療を受ける患者にとって毒性が高すぎ、あるいは高すぎる可能性がある場合、本発明は、化学療法または放射線治療の代替療法としてジテルペン化合物を用いる癌または腫瘍疾患の治療または予防方法を提供する。ジテルペン化合物で治療している患者は、所望により、治療が許容されるかあるいは耐えられると確認されるかどうかによって決められる、外科手術、放射線治療、または化学療法などの他の癌治療で治療できる。
【０２００】
５．８．３  治療または予防可能な癌および腫瘍疾患
ジテルペン化合物の有効量の投与で治療または予防できる癌または腫瘍疾患および関連疾患ならびに、ジテルペン化合物の有効量の接触で、細胞の増殖を抑制できるかあるいは例えば細胞中でアポトーシスにより細胞毒性を誘導できる、癌細胞および腫瘍細胞は、表２に記載のものを非限定的に含む(かかる疾患の概説に関しては、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia を参照のこと）。
【表２】
2006515292.tif 000033
2006515292.tif 000034
【０２０１】
特定の実施形態において、癌、悪性腫瘍もしくは異常増殖性変化（化成および異形成など）、または増殖性疾患は、卵巣、乳房、結腸、肺、皮膚、膵臓、前立腺、膀胱、子宮頚または子宮において治療または予防される。他の特定の実施形態において、肉腫、メラノーマ、または白血病が治療または予防される。
【０２０２】
１つの実施形態において、本ジテルペン化合物は、ホルモン不応性前立腺癌などの前立腺癌、神経芽細胞腫、リンパ腫（好ましくは濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、乳癌（例えばエストロゲン受容体陽性乳癌）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵巣、リンパ腫（例えば非ホジキンリンパ腫）、肺癌（例えば小細胞肺癌）、または精巣癌（例えば胚細胞精巣癌）を含む癌の治療または予防に有用である。
【０２０３】
他の実施形態において、本ジテルペン化合物は、前立腺（１つの実施形態において、ホルモン不応性）、神経芽細胞腫、リンパ腫（１つの実施形態において、濾胞性またはびまん性大細胞型Ｂ細胞）、乳（１つの実施形態において、エストロゲン受容体陽性）、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、リンパ腫（１つの実施形態において、非ホジキン）、肺（１つの実施形態において、小細胞）、または精巣（１つの実施形態において、胚細胞）などの癌または新生物に由来する細胞の増殖抑制に有用である。
【０２０４】
本発明の他の実施形態において、本ジテルペン化合物は、表２または本明細書中の癌または新生物に由来する細胞の増殖抑制に有用である。
【０２０５】
５．９  真菌増殖の抑制および真菌感染症の治療および予防
本発明は、ジテルペン化合物の有効量を真菌感染の治療または予防を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の治療または予防方法を提供する。ジテルペン化合物の有効量を投与することにより治療または予防できる真菌感染症は、カンジダ（カンジダ・アルビカンス(C. albicans）、カンジダ・トロピカリス(C. tropicalis）、カンジダ・パラプシローシス(C.parapsilosis）、カンジダ・ステラトイデア（C. stellatoidea）、カンジダ・クルセイ(C. krusei）、カンジダ・パラクルセイ(C. parakrusei）、カンジダ・ルシタナ(C. lusitanae）、カンジダ・トロピカリス(C. pseudotropicalis）、カンジダ・ギリエルモンディ（C. guilliermondi）、カンジダ・ダブリニエシス(C. dubliniesis）、カンジダ・ファマタ(C. famata）またはカンジダ・グラブラータを含む)、アスペルギルス (アスペルギルス・フミガツス(A. fumigatus）、アスペルギルス・フラバス(A. flavus）、アスペルギルス・ニガー（A. niger）、アスペルギルス・ニダランス(A. nidulans）、アスペルギルス・テレウス(A. terreus）、アスペルギルス・シドウィ（A. sydowi）、アスペルギルス・フラバツス(A. flavatus）またはアスペルギルス・グラウカス(A. glaucus)を含む)、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシス感染症を非限定的に含む。
【０２０６】
特定の実施形態において、ヒトを含む動物におけるかかる真菌感染症は、全身、局所または粘膜感染であることができる。
【０２０７】
抗真菌活性の観点からすれば、ジテルペン化合物は、ヒトを含む動物における種々の真菌感染症の治療に有用である。かかる感染症は、気道感染症、消化管感染症、心血管感染症、尿路感染症、ＣＮＳ感染症、真菌により引き起こされるカンジダ症および粘膜カンジダ症および皮膚感染症、皮膚および皮膚粘膜カンジダ症、水虫、爪周囲炎、真菌性オムツかぶれ、カンジダ外陰炎、カンジダ性亀頭包皮炎および外耳炎などの、表在性、皮膚、皮下または全身性真菌感染症であることができる。ジテルペン化合物はまた、全身性または局所真菌感染症を予防する予防薬として使用できる。予防薬としての使用は、例えば、ＡＩＤＳ患者および移植治療を受けている患者などの免疫不全患者における予防または感染における選択的胃洗浄レジメンの一部として適切であることができる。
【０２０８】
本発明はさらに、ジテルペン化合物の有効量と真菌を接触させることを含んでなる真菌の増殖抑制方法を提供する。ジテルペン化合物により増殖を抑制することができる真菌は、カンジダ（カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・ステラトイデア、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラクルセイ、カンジダ・ルシタナ、カンジダ・プソイドトロピカリス、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・ダブリニエシス、カンジダ・ファマタまたはカンジダ・グラブラータを含む)、アスペルギルス(アスペルギルス・フミガツス、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・ニダランス、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・シドウィ、アスペルギルス・フラバツスまたはアスペルギルス・グラウカスを含む)、クリプトコッカス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、バシディオボルス、コニディオボルス、リゾプス、リゾムコール、ムコール、アブシディア、モルティエラ、クンニングアメラ、サクセネア、プソイドアレシェリア、ペシロマイセス、フザリウム、トリコフィトン、トリコスポロン ミクロスポルム、エピデルモフィトン、スキタリジウム、マラセチア、アクチノミセス、スポロスリックス、ペニシリウム、サッカロミセス、ニューモシスチスまたはスコプラリオプシスを含む。
【０２０９】
特定の実施形態において、本ジテルペン化合物は、インビトロまたはインビボで抗真菌剤として使用できる。特定の実施形態において、本ジテルペン化合物は、食物、医療機器または用具、衣類、家具および家庭用電気製品の中またはその表面などの、真菌の増殖が望ましくないところはどこでも、真菌の増殖を抑制するために使用できる。
【実施例】
【０２１０】
６．  実施例
以下の実施例により、本発明の非限定的な側面が例証される。
【０２１１】
６．１  植物細胞の作製と取り扱い
リナム・アルボレウム(Linum arboreum)の浮遊培養
リナム・アルボレウム（アマ科）の植物細胞培養物を、リナム・アルボレウムの苗条を用いて調製した。７０％エタノール中に１分間浸漬し、ついで次亜塩素酸ナトリウム溶液（濃度１５％）中に２５分間浸漬することにより苗条を滅菌した。滅菌した苗条をおおよそ５ｍｍの小片に刻み、カルス誘導固体培地(Gamborgs B5レシピ(Exp. Cell. Res. 50： 148 (1968)(2，４−ジクロロフェノキシ酢酸（２，４−Ｄ）（１ｍｇ／Ｌ）、カイネチン（０．１ｍｇ／Ｌ）、ショ糖（２％）を含む））上に置いた。持続的な微光下、２３℃でカルス誘導をインキュベートした。カルスの樹立後、該カルスを浮遊培養を開始するために用いた。
【０２１２】
浮遊培養物を樹立するために、Gamborgs B5レシピにしたがって、２，４−Ｄ（１ｍｇ／Ｌ）、カイネチン（０．１ｍｇ／Ｌ）、ココナツウォーター（１０％）＋３％ショ糖を含むように変更された液体培地Ｂ８８を含む１００ｍＬ三角フラスコ中に、樹立されたカルスの一部を置いた。液体培地を、１４日間隔で補充した。４ヶ月後、樹立された浮遊培養物を、１４または２１日置いた浮遊培養物の４０ｍＬを１００ｍＬの新鮮なＢ８８培地に移すことにより、ルーチンに２５０ｍＬ三角フラスコ中に維持した。培養物を、持続的な微光下、１４０ｒｐｍで振盪しながら、２５℃でインキュベートした。
【０２１３】
以下のいずれか１つのプロトコルにより、リナム・アルボレウム浮遊培養物中に、単離化合物の集積を誘導した。
【０２１４】
（１）７５０ｍＬの第２の代謝物産生培地Ｂ４９(Gamborgs B5、５％ショ糖、無ホルモン）をそれぞれが含む２Ｌ三角フラスコを、それぞれ、Ｂ８８培地で１４日培養した２６０ｍＬの浮遊培養物で植菌した。培養物を、微光条件下（おおよそ３０ルックス）、２５℃で２８日間インキュベートした。
【０２１５】
（２）Ｂ８８培地で培養０日の浮遊培養物の４０ｍＬアリコートを、１００ｍＬフラスコに移した。３日目に、５−アザシチジン（５−ＡＣ）の滅菌水溶液を、３ｘ１０−５Ｍの最終濃度で加え、得られた混合物を１１日間インキュベートした。この時点で、４０ｍＬの５−ＡＣ−処理培養物を２度継代培養し、ついで５００ｍＬフラスコ中の１９０ｍＬＢ４９産生培地に７０ｍＬの１４日浮遊培養物を植菌した。植菌後、培養物を微光条件下（おおよそ３０ルックス）、２５℃で７日間インキュベートし、濾過滅菌したメチルジャスモン酸（２５０μＭ最終濃度）および加熱滅菌したカンジダ・アルビカンス調製物（５０ｍｇ／Ｌ最終濃度）を加えた。カンジダ・アルビカンス調製物は、ＹＥＰＤ培地（酵母抽出物１％、酵母ペプトン２％、グルコース２％）でＡＴＣＣ２８５１６株の培養物を細胞濃度が最大に達するまで培養し、植物培養物に加える前に全酵母培養物を２度加熱滅菌した。培養物をさらに７日間インキュベートし、バイオマスを回収した。
【０２１６】
６．２  化合物４８および４９の単離
リナム・アルボレウムの植物細胞培養物の回収時に、培養物を遠心分離し、上澄み液をデカンテーションした。残ったバイオマスを凍結乾燥し、ついで抽出した。実施例１の培養方法（１）からのバイオマスを以下の単離手順に用いた。
【０２１７】
上記で得られたリナム・アルボレウムの６Ｌ培養物に相当する８１．８５ｇの乾燥バイオマスを、２つの３Ｌガラスビーカーに入れ、２Ｌのメタノールを各ビーカーに加え、室温で２０時間撹拌した。ついで混合物をフリットガラス濾過器を通過させて減圧下で濾過した。濾過後、絞りかすを２５０ｍＬずつのメタノールで２回洗浄し、ついで洗浄液を本体の濾液と合わせた。合わせた濾液および洗浄液を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で留去した。メタノール抽出物（Ｅ１１）の収量は２２．８ｇであった（図１Ａを参照のこと）。
【０２１８】
Ｅ１１抽出物を２Ｌの水に溶解し、ついで２ｘ１Ｌのブタノールと分配した。ブタノール層を分離し、合わせ、ついで溶媒がなくなるまで濃縮した。ブタノール抽出物（Ｅ１１Ｂ）の収量は７．６５ｇ（メタノール抽出物から３３．５％）であった。１５０ｍＬのＨＰ−２０を３６０ｍＬフリットガラスカラム（３．８ｘ３０ｃｍ）に入れ、１０％アセトニトリルで平衡化させた。おおよそ７．５ｇのＥ１１Ｂ抽出物をメタノール中に再溶解し、７０ｍＬのＨＰ−２０に吸着させた。ＨＰ−２０吸着抽出物をＨＰ−２０カラムの上部に乗せ、水−アセトニトリル勾配溶離液で溶出し、ついでメタノールおよびアセトンで溶出した。活性分画（Ａ４）はメタノールで溶出された。収量はおおよそ４２０ｍｇであった（メタノール抽出物から１．８％）。
【０２１９】
おおよそ１ｍｇのＡ４分画を、Gem5.met法（以下の実験方法を参照のこと）を用いてＨＰＬＣにより分画した。分画物を９６−ウェルプレートに回収した。
【０２２０】
Ａ４分画の残りの部分を、機械的撹拌下、２ｘ５０ｍＬのヘキサンで粉末化した。遠心分離後、可溶性物質を濃縮して溶媒を除去し、１９７ｍｇのヘキサン分画（Ｂ１）を得た。ヘキサン不溶性物質を２ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで粉末化した。遠心分離後、可溶性物質を濃縮して溶媒を除去し、４０ｍｇの酢酸エチル分画（Ｂ２）を得た。酢酸エチル不溶性物質から、１３５ｍｇのメタノール可溶性分画（Ｂ３）を得た。全フラクション（Ｂ１〜Ｂ３)をＨＰＬＣにより分析した。
【０２２１】
Ｂ１およびＢ２分画を、Ｇｅｍ８ｐ．ｍｅｔ法（以下の実験方法を参照のこと）を用いる分取逆相ＨＰＬＣにかけた。Ｂ１Ｃ６およびＢ２Ｃ５分画（Ｒｔ〜２５．８ｍｍのピーク）を合わせて４．３ｍｇの化合物４８を得た。Ｂ１Ｃ４分画（Ｒｔ〜１４．３分のピーク）から１．５ｍｇの化合物４９を得た。
【０２２２】
実験方法：
ＨＰＬＣ：Ｇｅｍ５．ｍｅｔ
カラム：Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８（１５０ｘ７．８ｍｍ，７μ）
流速：３ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２０５、２２０および２８０ｎｍ
溶媒系：
時間（分）        Ｈ２Ｏ（％）        ＡＣＮ（％）
０．０              ８０                ２０
５．０              ６０                ４０
３５．０              ０              １００
４２．０              ０              １００
４５．０            ８０                ２０
５５．０            ８０                ２０
ＨＰＬＣ：Ｇｅｍ８ｎ．ｍｅｔ
カラム：Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８（３００ｘ１９ｍｍ，７μ）
流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２０５、２２０および２７７ｎｍ
溶媒系：
時間（分）        Ｈ２Ｏ（％）          ＡＣＮ（％）
０．０              ８０                ２０
５．０              ５５                ４５
５０．０              ０              １００
６５．０              ０              １００
７０．０            ８０                ２０
８５．０            ８０                ２０
構造解析：
化合物４８の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの帰属は、その２Ｄ−ＮＭＲ実験に基づいて行った。マススペクトルは、Ｍ＋１イオンに相当するピークをｍ／ｚ３１３に示した。ＵＶスペクトルは、λ２１８、２３８（ｓｈ）、２７７および３２６ｎｍに極大吸収を示した。ＣＤＣｌ３中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４つのオレフィンプロトン[δ 8.01 (s), δ 7.39 (d, J=10 Hz), δ 6.94 (s), δ 6.29 (d, J=10 Hz)]、４つのメチル基[δ 2.29 (s), δ 1.69 (s), δ 1.60 (s), δ 1.57 (s)]、１つのメトキシ基[δ3.99 (s)]および１つの交換可能プロトン[δ 7.22 (s)]の存在を示した。ＣＤＣｌ３中で測定した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、１９個の炭素のシグナルを示した。多重度の情報はＤＥＰＴ実験より得た。δ 7.39のオレフィンプロトンは、ＣＯＳＹによりδ 6.29のシグナルと関連づけられた。結合定数（J=10 Hz）の大きさは、シス配置のものと一致した。ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＨＭＢＣを含む２Ｄ−ＮＭＲ実験を、全てのプロトンおよび炭素シグナルを帰属するために行った（表３）。ＨＭＢＣ実験で観察された１Ｈ−１３Ｃ相関を、図１Ｂにまとめる。
【０２２３】
化合物４９のマススペクトルはＭ＋１イオンに相当するピークをｍ／ｚ３２９に示した。ＵＶスペクトルは、λ２１６、２３８（ｓｈ）、２７７および３２７ｎｍに極大吸収を示した。ＣＤＣｌ３中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４つのオレフィンプロトン[δ 8.21 (s), δ 7.38 (d, J=10 Hz), δ 7.02 (s), δ6.30 (d, J=10 Hz)]、３つのメチル基[δ 1.70 (s), δ 1.60 (s), δ 1.58 (s)]、１つのメトキシ基[δ 4.04 (s)]、１つのメチレン基[δ 4.77]および１つの交換可能プロトン[δ 7.21(s)]の存在を示した。ＣＤＣｌ３中で測定した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、１９個の炭素のシグナルを示した。構造解析は、その１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを化合物４８と比較することにより行った。差異は芳香環に存在し、メチレン基がメチル基に置き換えられていた。ＮＭＲの帰属を表４にまとめる。
【表３】
2006515292.tif 000035
【表４】
2006515292.tif 000036
【０２２４】
６．３  化合物５０の合成
化合物５０をスキーム６で示すように合成した。以下にまとめる。  
テトラロン５１を臭化メチルマグネシウムで処理し、得られたアルコールを塩酸で脱離させ、アルケンを得た。アルケンをｍ−クロロ過安息香酸で処理し、得られたエポキシドを三フッ化ホウ素で処理してテトラロン５２を得た(Murphy et al. J. Org. Chem., 1960, 25, 1386； Kuehne. J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 1492； Taylor； Chiang. Tetrahedron Lett., 1977, 1827)。修正法(Shishido, K. et al. J. Org. Chem., 1994, 59, 406-414)を用いて、Robinson環化をテトラロン52に行い、得られたエノン５３をBirch還元で還元してケトン５４を得た。エノン５５を公知の方法(Grieco et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 5929-5936)で得、ついでエノンのメチル化で化合物56を得た。Rutledge(Cambie et al., P. S. Aust. J. Chem., 1998, 51, 931-940)にしたがって、ベンジル酸化のために酸化クロム（ＶＩ）を使用して、ケトン５６を得た。ケトン５６のカリウムエノラートを酸素で酸化し、生成した１，２−ジケトンをその場でエノール化して化合物５０を得た。
【０２２５】
化合物５２の合成
臭化メチルマグネシウム（１００ｍＬ；３Ｍ溶液；３００ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（４００ｍＬ）中の７−メトキシ−１−テラロン５１（２５ｇ；１４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を室温まで加熱し、３時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水（６０ｍＬ）を滴下し、ついで塩酸溶液（６０ｍＬの濃塩酸および３０ｍＬの水）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、ついで酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、これにｍ−クロロ過安息香酸（３８ｇ；７７％；１７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし減圧下で濃縮して４００ｍＬの最終容量にした。溶液を０℃に冷却し、これに三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．９ｍＬ；７．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層および水層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）で精製し、化合物５２（２０ｇ，７４％）を無色オイルで得た。  
NMR 1 H (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.46 (d, J=8 Hz, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.48 (q, J=8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.77 (m, 2H), 7.13 (d, J=8 Hz, 1H)。
【０２２６】
化合物５３の合成
水酸化カリウム（１．２７ｇ；２２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２２ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）溶液を−１５℃で撹拌しながら、メタノール（５ｍＬ）中の化合物５２（３．６ｇ；１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。−１５℃で３０分後、エチルビニルケトン（１．８７ｍＬ；１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−１５℃で１時間撹拌し、室温で１時間加熱し、最後に５０℃で２時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）で精製し、化合物５３（３．５ｇ，７２％）を黄白色固体で得た。)。  
NMR 1 H (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.52 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.3-3.1 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 6.72 (dd, J=9 Hz and 2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9 Hz, 1H)。
【０２２７】
化合物５４の合成
リチウム（９４８ｍｇ；１３６ｍｍｏｌ）の液体アンモニア（７５ｍＬ）溶液を、−７８℃で撹拌しながら、化合物５３（３．５ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１．３ｍＬ；１３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で１．５時間後、イソプレン（７ｍＬ；６８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に加熱してアンモニアを蒸発させた。塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）で精製し、化合物５４（１．６４ｇ，６６％）を白色固体で得た。  
NMR 1 H (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.12 (d, J=7 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.40-2.69 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.71 (dd, J=9 Hz and 2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2 Hz, 1H), 7.00(d, J=9 Hz, 1H)。
【０２２８】
化合物５５の合成
公知の方法(Grieco, et al. J. Org. Chem., 1998, 63, 5929-5936)を用いて、化合物５４を化合物５５に変換した。  
NMR 1 H (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.23 (d, J=7 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.97 (d, J=10 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=9 Hz and 2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2 Hz, 1H)、7.00 (d, J=9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=10 Hz, 1H)。
【０２２９】
化合物５６の合成
水素化カリウム（４９２ｍｇ；鉱油中に３０％分散；３．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）縣濁液に０℃で撹拌しながら、化合物５５（３１５ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で３０分後、蒸留したてのヨードメタン（０．７６５ｍＬ；１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）で精製し、化合物５６（２４０ｍｇ，５４％）を得た。  
NMR 1 H (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.18 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.14 (dd, J=11 Hz and 4 Hz, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.00 (d, J=10 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=9 Hz and 2 Hz, 1H), 6.91 (d, J =2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=10 Hz, 1H)。
【０２３０】
化合物５０の合成
化合物５６（２４０ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、酢酸が氷結する前に、酸化クロム（ＶＩ）（２２２ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ）の酢酸／水（１．２ｍＬ／０．３ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの短いパッドを通過させて濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（３００ｍｇ；２．６７ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（５．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に０℃で撹拌しながら加えた。得られた溶液を、酸素雰囲気（風船）下、０℃で１時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた反応混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの短いパッドを通過させて濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷エタノール（４ｍＬ）で粉末化し、濾過して化合物５０（１３０ｍｇ，４９％）を白色固体で得た。  
NMR 1 H (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.57 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.27 (d, J=10 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=9 Hz 及び 2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.37 (d, J=10 Hz, 1H), 8.20 (d, J=9 Hz, 1H).
NMR 13 C (75 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 202.6, 179.0, 164.2, 150.8, 150.6, 143.0, 133.6, 130.1, 128.6, 121.6, 113.8, 111.0, 56.0, 48.4, 42.1, 39.3, 26.7, 21.5.
MP： 167℃-168℃。
【０２３１】
化合物５０ａおよび化合物５０ｂの合成
化合物５０ａおよび化合物５０ｂを、スキーム７に示すように合成した。
【０２３２】
化合物６１の合成
Takahashi et al., Syn. Lett. 1999, 5, 6444-646； Corey, et al. J. Am. Chem Soc. 1997, 119, 9927-9928； 及び Rosales et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 1167-1170．  に記載されているようにして、化合物６１を合成した。  
ゲラニオール５７（１００ｍｏｌ％；５．０ｍｍｏｌｅ；８６８μＬ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、−４５℃で塩化メタンスルホニル（１３０ｍｏｌ％；６．５ｍｍｏｌｅ；５０２μＬ）およびトリエチルアミン（２００ｍｏｌ％；１０ｍｍｏｌｅ；１．４ｍＬ）を加えた。得られた溶液を−４５℃で４５分間撹拌し、ついで０℃に加温し、この時点で塩化リチウム（４００ｍｏｌ％，２０ｍｍｏｌｅ，８４８ｍｇ，固体で）または臭化リチウム（４００ｍｏｌ％，２０ｍｍｏｌｅ，１．７３７ｇ，８ｍＬのＴＨＦ溶液でカニューレを介して）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をヘキサン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去して、粗製ハロゲン化アリル５８および５９を得、これをさらに精製せずに次のステップに直接に用いた。  
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％；５０μｍｏｌ；５８ｍｇ）の、乾燥し脱気したてのＴＨＦの溶液に、ハロゲン化アリル５８または５９（１００ｍｏｌ％；１．０ｍｍｏｌｅ；５８：２１７ｍｇ；５９：１７３ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温（２０℃）で５分間撹拌し、ついで０℃に冷却した。塩化ｐ−メトキシベンジル塩化マグネシウム６０（１３０ｍｏｌ％；１．３ｍｍｏｌｅ；５．２ｍＬの０．２５ＭＴＨＦ溶液）をシリンジを介して加え、反応混合物を室温で撹拌した（２０℃，５８：５時間；５９：３時間）。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し留去した。粗製反応生成物をペンタンに溶解し、シリカゲルのパッドを通過させて濾過し、パッドをさらにＣＨＣｌ３で洗浄する。ＣＨＣｌ３濾液を留去し、得られた残渣を０〜２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６１（１６２ｍｇ；６３％）を得た。３．０ｍｍｏｌｅのハロゲン化アリル５８を用いる大規模での反応も行い、６１（５１７ｍｇ；６５％）を得た。  
ＭＨ＋／Ｚ Ｃ１８Ｈ２７Ｏ１としての計算値＝２５９．２１；ＬＲＭＳ実測値＝２５９．２７
1 H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.59 (s, 3H)； 1.64 (s, 3H)； 1.72 (s, 3H)； 1.99-2.13 (m, 4 H)； 2.26-2.34 (m, 2H)； 2.58-2.85 (m, 2H)； 3.80 (s, 3H)； 5.09-5.14 (m, 1H)； 5.17-5.22 (m, 1H)； 6.81-6.86 (m, 2H)； 7.08-7.26 (m, 2H)。
【０２３３】
ラセミエポキシド６３の合成
Ceruti, M. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 540-554. に記載されているようにしてラセミエポキシド６３を合成した。  
化合物６１（１００ｍｏｌ％；２．０ｍｍｏｌｅ；５１７ｍｇ）のＴＨＦ（５８ｍＬ）溶液に、０℃で溶液が乳白色になるまで水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；１１０ｍｏｌ％；２．２ｍｍｏｌｅ；３９２ｍｇ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。添加中に水を加えて、溶液の乳白色を維持した。ＮＢＳの添加終了後に、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、乳白色を維持するために水を継続的に加えた（加えた水の総量：２０ｍＬ）。飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し留去した。得られた残渣を、０〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗製ブロモヒドリン（４８７ｍｇ；６９％）を得た。  
1 H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.34 (s, 3H)； 1.34 (s, 3H)； 1.54 (s, 3H)； 1.76-1.84 (m, 1H)； 1.93-1.99 (m, 1H)； 2.12-2.16 (m, 2H)； 2.27-2.34 (m, 2H)； 2.59-2.65 (m, 2H)； 3.80 (s, 3H)； 3.92 (dd, J1=2.0 Hz, J2=11 Hz, 1H)； 5.24-5.29 (m, 1H)； 6.80-6.85 (m, 2H)； 7.08-7.26 (m, 2H).
Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｏｌ％；３．６ｍｍｏｌｅ；４９８ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）縣濁液に、用事調製した上記のブロモヒドリン（１００ｍｏｌ％；１．２ｍｍｏｌｅ；４２６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温（２０℃）で２．５時間撹拌した（反応をＴＬＣ分析によりモニターした）。水を加え、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し留去した。０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、得られた残渣を精製し、化合物６３（２６１ｍｇ；７９％）を得た。  
1 H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.28 (s, 3H)； 1.32 (s, 3H)； 1.59 (s, 3H)； 1.61-1.72 (m, 2 H)； 2.07-2.18 (m, 2H)； 2.30 (dd, J1=7.2 Hz, J2=15 Hz, 2H)； 2.60 (t, J=7.6 Hz, 2H)； 2.70 (t, J =6.4 Hz, 1H)； 3.79 (s, 3H)； 5.21-5.26 (m, 1H)； 6.80-6.84 (m, 2H)； 7.08-7.13 (m, 2H)。
【０２３４】
キラルジオール６２ｂの合成
Corey, et al. J. Am. Chem Soc. 1997, 119, 9927-9928； 及び Crispino, G. A. et al. Synthesis 1993, 777-779. に記載されているようにして、キラルジオール６２ｂを合成した。  
水：ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）の１：１溶液中の６１（１００ｍｏｌ％；１．９ｍｍｏｌｅ；５００ｍｇ）およびキラル触媒（Ｒエナンチオマーの合成に対して１，４−ビス（ジヒドロキニジンフタラジン）（（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ）、またはＳエナンチオマーの合成に対して１，４−ビス（ジヒドロキニーネフタラジン）（（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ）（５ｍｏｌ％；９６μｍｏｌ；７５．４ｍｇ）の混合物に、０℃で炭酸カリウム（３００ｍｏｌ％；５．８ｍｍｏｌｅ；８００ｍｇ）、フェリシアン化カリウム（３００ｍｏｌ％；５．８ｍｍｏｌｅ；１．９０ｇ）、メタンスルホンアミド（１００ｍｏｌ％；１．９ｍｍｏｌｅ；１８４ｍｇ）、およびオスミウム酸カリウム二水和物（１ｍｏｌ％、１９μｍｏｌｅ；７．１ｍｇ）を加えた。水：ｔｅｒｔ−ブタノールの１：１溶液をさらに１５ｍＬ加え、反応混合物を０℃で４．５時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温（２０℃）でさらに４５分間撹拌した。ロータリーエバポレーター（無加熱）で揮発物を留去し、ついでＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ＫＯＨ（１Ｍ；３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去した。粗製ジオール６２を、最初にＥｔ２Ｏ中でテトラオール（過剰酸化生成物）を沈殿させ、ついで０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６２ａ（１８４ｍｇ；３３％）および化合物６２ｂ（１２７ｍｇ；２２％）を得た。  
1 H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.16 (s, 3H)； 1.19 (s, 3H)； 1.38-1.46 (m, 1H)； 1.57 (s, 3H)； 2.05-2.09 (m, 1H)； 2.21-2.24 (m, 2H)； 2.30 (dd, J1=7.6 Hz, J2=15 Hz, 2H)； 2.56-2.63 (m, 2H)； 3.29 (dd, J1=2.0 Hz, J2=11 Hz, 1H)； 3.79 (s, 3H)； 5.21-5.26 (m, 1H)； 6.79-6.84 (m, 2H)； 7.07-7.11 (m, 2H)。
【０２３５】
キラルエポキシド６３ｂの合成
Corey, et al. J. Am. Chem Soc. 1997, 119, 9927-9928. に記載されているようにしてキラルエポキシド６３ａおよび６３ｂを合成した。  
以下の例は、６３ａの合成に関するものであるが、キラルジオール６２ａの代わりにキラルジオール６２ｂを使用するという条件下で、同一の手順を６３ｂの合成に用いた。キラルジオール６２ａ（１００ｍｏｌ％；０．６０ｍｍｏｌｅ；１７５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（８００ｍｏｌ％；４．８ｍｍｏｌｅ；３８８μＬ）および塩化メタンスルホニル（４８０ｍｏｌ％；２．８ｍｍｏｌｅ；２２３μＬ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、ついで室温（２０℃）でさらに３時間撹拌した。反応フラスコに窒素ガスを循環させることにより溶媒を留去した。メタノール（１２ｍＬ）を炭酸カリウム（１６６７ｍｏｌ％；１０ｍｍｏｌｅ；１．４４ｇ）と共に加え、得られた縣濁液を室温（２０℃）で１〜２時間撹拌した（ＴＬＣ分析によりモニターした）。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、硝酸銅（ＩＩ）希釈液（２ｘ２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し留去した。粗製エポキシド６３を０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６３ａ（１０５ｍｇ；２ステップを合計して６４％）および化合物６３ｂ（７０ｍｇ０．４０ｍｍｏｌｅの６２ｂを出発物質として２ステップで６４％）を得た。  
1 H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.27 (s, 3H)； 1.31 (s, 3H)； 1.58 (s, 3H)； 1.60-1.72 (m, 2H)； 2.09-2.28 (m, 2H)； 2.30-2.33 (m, 2H)； 2.57-2.62 (m, 2H)； 2.70 (t, J=6.4 Hz, 1H)； 3.79 (s, 3H)； 5.20-5.25 (m, 1H)； 6.79-6.84 (m, 2H)； 7.07-7.12 (m, 2H)。
【０２３６】
化合物６４ｂの合成
Corey, et al. J. Am. Chem Soc. 1997, 119, 9927-9928. に記載されているようにして、化合物６４ａおよび６４ｂを合成した。  
以下の例は化合物６４ａに関するものであるが、キラルエポキシド６３ａの代わりにキラルエポキシド６３ｂを用いるという条件下で、同一の手順を化合物６４ｂの合成に用いた。キラルエポキシド６３ａ（１００ｍｏｌ％；０．３８ｍｍｏｌｅ；１０５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、−７８℃で、−７８℃に冷却したメチルアルミニウムジクロリド（１２０ｍｏｌ％；０．４６ｍｍｏｌｅ；４６０μＬの１Ｍヘキサン溶液）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。トリエチルアミン（０．８０ｍＬ）および１：１ 水：メタノール（０．８０ｍＬ）を加え、得られた混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に加えて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）をもちいて洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去した。得られた残渣を、０〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６４ａ（５２ｍｇ；５０％）および６４ｂ（３８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅの６３ｂから出発して５６％）を得た。  
1 H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 0.91 (s, 3H)； 1.09 (s, 3H)； 1.22 (s, 3H)； 1.25-1.30 (m, 1H)； 1.44-1.62 (m, 1H)； 1.67-1.94 (m, 4H)； 2.25-2.32 (m, 1H)； 2.74-2.96 (m, 2H)； 3.29-3.34 (m, 1H)； 3.78 (s, 3H)； 6.68-6.69 (m, 1H)； 6.78-6.79 (m, 1H)； 6.95-6.98 (m, 1H)。
【０２３７】
化合物６５ｂの合成
Ley, S. V. et al.； Marsden S. P. Synthesis 1994, 639-666. に記載されているようにして、化合物６５ａおよび６５ｂを合成した。  
以下の例は、化合物６５ａの合成に関するものであるが、化合物６４ａの代わりに化合物６４ｂをもちいるという条件下で、同一の手順を化合物６５ｂの合成に用いた。モレキュラーシーブ４Ａ乾燥粉末（１２１ｍｇ）に、化合物６４ａ（１００ｍｏｌ％；０．１９ｍｍｏｌｅ；５２ｍｇ）の、ジクロロメタン（３ｍＬ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２００ｍｏｌ％；０．３８ｍｍｏｌｅ；４５ｍｇ）、およびテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（１０ｍｏｌ％；１９μｍｏｌｅ；７．０ｍｇ）溶液を加えた。反応混合物を室温（２０℃）で１〜２時間撹拌した（ＴＬＣ分析によりモニターした）。反応混合物をシリカゲルのパッドを通過させて濾過し、このパッドを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を捨て、このシリカゲルを１００％ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を留去して、化合物６５ａ（５２ｍｇ；９９％）および化合物６５ｂ（３６ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌｅの６４ｂから出発して９６％）を得た。  
1 H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 1.15 (s, 3H)； 1.18 (s, 3H)； 1.31 (s, 3H)； 1.77-1.84 (m, 2H)； 1.89-2.10 (m, 2H)； 2.41-2.50 (m, 1H)； 2.60-2.91 (m, 4H)； 3.78 (s, 3H)； 6.68-6.71 (m, 1H)； 6.78-6.79 (m, 1H)； 6.98-7.00 (m,1H). 
化合物６５ａおよび化合物６５ｂのエナンチオマー過剰率は、化合物６５ａ（Ｒエナンチオマー）に関しては２１．５７分９７％ｅｅであり、保持時間（Ｒｔ）が２１．５７分である化合物６５ｂ（Ｓエナンチオマー）に関しては９２％ｅｅであった。
【０２３８】
化合物５６ｂの合成
Poigny, S. et al., J. Org Chem. 1998, 63, 5890-5894； 及び Ito, Y. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 1011-1013. に記載されているようにして化合物５６ａおよび５６ｂを合成した。  
以下の例は、化合物５６ａの合成に関するものであるが、化合物６５ａの代わりに化合物６５ｂを使用するという条件下で、同一の手順を化合物５６ｂの合成に用いた。化合物６５ａ（１００ｍｏｌ％；０．２３ｍｍｏｌｅ；６４ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２００ｍｏｌ％；０．４６ｍｍｏｌｅ；８４μＬ）を加え、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。トリエチルアミン（２５０ｍｏｌ％；０．５８ｍｍｏｌｅ；８１μＬ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した（ＴＬＣ分析によりモニターした）。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ，）を加え、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）をもちいて抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去した。ケトン６５ａの、その対応するシリルエノールエーテルへの変換は、定量的であると推定され、該シリルエノールエーテルを次のステップにさらに精製せずに用いた。  
1 H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ (ppm) 0.00 (s, 9H)； 0.75 (s, 3H)； 0.87 (s, 3H)； 1.03 (s, 3H)； 1.41-1.45 (m, 2H)； 1.56-1.61 (m, 1H)； 1.92-1.98 (m, 1H)； 2.21-2.29 (m, 1H)； 2.51-2.67 (m, 2H)； 3.54 (s, 3H)； 4.51-4.54 (m, 1H)； 6.42-6.45 (m, 1H)； 6.56-6.57 (m, 1H)； 6.71-6.74 (m, 1H). 
上記のシリルエノールエーテル（１００ｍｏｌ％０．２３ｍｍｏｌｅ；８０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２００ｍｏｌ％；０．４７ｍｍｏｌｅ；１０５ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を還流条件下で１時間撹拌した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｏｌ％；０．２３ｍｍｏｌｅ；１０５ｍｇ）を加え、反応混合物を還流条件下で３０分間撹拌した。反応混合物を室温（２０℃）に冷却し、１１．５時間撹拌し、ついで還流条件下で１時間撹拌した。ついで反応混合物を室温（２０℃）に冷却し、濾過し留去した。粗製エノン５６ａを、０〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５６ａ（４０ｍｇ；６３％）および化合物５６ｂ（４０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌｅの６５ｂから出発して６５％）を得た。
【０２３９】
化合物５０ａおよび化合物５０ｂの合成
化合物５６から化合物５０を製造するために使用した上記の手順に従って、化合物５６ａおよび５６ｂから化合物５０ａおよび化合物５０ｂをそれぞれ製造した。化合物５０ａおよび化合物５０ｂのエナンチオマー過剰率は、キラルカラム（Chiralcel OD-RH,4.6x150 mm）を用いるＨＰＬＣ分析により測定した：移動層Ａ＝１００ｍＭＫＰＦ６水溶液（ｐＨ２）、移動層Ｂ＝１００％アセトニトリル、定組成の４０％アセトニトリル／６０％水、０．５ｍＬ／分で６０分間、カラム温度３０℃、ＰＤＡ検出器（２００〜６００ｎｍ）を用いるWaters Alliance HPLC System 2795で測定。化合物５０ａ（Ｒエナンチオマー）の保持時間（Ｒｔ）＝６７．２５分（９５％ｅｅ）。化合物５０ｂ（Ｓエナンチオマー）の保持時間（Ｒｔ）＝７０．９２分（９３％ｅｅ）。
【０２４０】
化合物６６、６７、６８および６９の合成
化合物５０の合成に用いた方法に従い、以下の条件下で化合物６６、６７、６８および６９を合成した：
化合物６６に関しては、ヨードメタンの代わりにヨウ化エチルを用いた；
化合物６７に関しては、ヨードメタンの代わりにヨウ化プロペニルを用いた；
化合物６８に関しては、ヨードメタンの代わりにヨウ化ベンジルを用いた；そして
化合物６９に関しては、エチルビニルケトンの代わりにＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（−ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３を用いた。
【０２４１】
化合物７０の合成
２倍量の酸化クロム（ＶＩ）を用い、対応する酸化を８０℃で行うという条件下で、化合物５０の合成に用いた方法にしたがって化合物７０を合成した。
【０２４２】
６．４  化合物４８は、選択的にアポトーシスを誘導する
種々の癌細胞における、化合物４８の選択的アポトーシス誘導能を以下に説明する。
【０２４３】
化学療法剤を含む広範囲の抗癌剤は、悪性細胞におけるアポトーシスをインビトロで誘導する。理論にとらわれること無く、アポトーシスは、カスパーゼと呼ばれるシステイン−プロテアーゼのユニークなファミリーの作用から主に引き起こされるタンパク質切断による活性化により発現される調整プロセスである。カスパーゼ活性化を引き起こす化合物４８の能力を示すために、種々の濃度の化合物４８で処理した細胞溶解物を調製した。特に、Ｈ１２９９非小細胞肺癌細胞、Ｃ３３Ａ子宮頚癌細胞、Ｍｒｃ−５正常肺線維芽細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション，Manassas, Va. USA)およびＨＭＥＣ正常乳房上皮細胞(Clonetics San Diego, Calif., USA)を、10％ウシ胎児血清(Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Mo. USA)を加えたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。細胞を回収し、培地中に０．６ｘ１０６細胞／ｍＬで浮遊させた。細胞浮遊液の４５μＬアリコートを、９６ウェルマイクロタイタープレート（PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, Mass. USA）の各ウェルに加えた。細胞を終夜、５％ＣＯ２、９５％加湿インキュベーター中、３７℃でインキュベートし、ついで種々の濃度の化合物４８を含む５μＬの１０％ジメチルスルホキシド(Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Mo. USA)溶液または５μＬの１０％ジメチルスルホキシド（溶媒対照）を加えた。プレートをさらに１６時間インキュベートした。細胞を溶解緩衝液(50 mM Hepes pH 7.4； 0.1％ Chaps； 10 mM EDTA； 10 mM DTT)中で溶解し、カスパーゼ活性アッセイのためにとっておいた。
【０２４４】
細胞溶解物中のカスパーゼ活性を示すために、５００μＬのＨＭＫ緩衝液(20mM pH7.5トリス-HCl；0.1M NaCl；12mM MgCl2；1mM DTT)中、３７℃で１時間、ウシ心臓由来のプロテインキナーゼＡ触媒サブユニット(Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Mo. USA)の２５０ユニットを用いて、０．３５μｇのＮ末端ビオチン化ＥＧＫＲＫＧＤＥＶＤＧＶＰＤＲＲＡＳＶペプチド(Phoenix Pharmaceuticals Inc, Belmont, Calif. USA)を、１ｍＣｉの３２Ｐ−γＡＴＰ(PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, Mass. USA)で標識化した。ついで反応物を、SephadexG-10Poly-Prepクロマトグラフィーカラム(Amersham Biosciences, Inc, Piscataway, N.J., USA)を用いて濾過した。ロータリーミキサーを用い、室温で１５分間、標識ペプチドを１．２５ｍＬのストレプトアビジンセファロースビード(Amersham Biosciences、Inc, Piscataway, N.J., USA)をカップリングさせた。ビードを６ｍＬの０．５ＭＮａＣｌ ＰＢＳ溶液で７回洗浄し、総量７．２５ｍＬの０．５ＭＮａＣｌ ＰＢＳ溶液中に再縣濁し、これに９ｍＬのＲＰＭＩ１６４０培地を加えた。ついで、９６ウェル０．４５μｍＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＨＶフィルタープレート(Millipore, Bedford, Mass USA)を２００μＬの０．５ＭＮａＣｌ ＰＢＳ溶液でまずぬらし、ついで４０μＬのビード縣濁液を各ウェルに加えた。各ウェルを２００μＬの０．５ＭＮａＣｌ ＰＢＳ溶液で５回洗浄した。各ウェルにおいて、各ウェルに、１２．５μＬの０．５ＭＮａＣｌ３０％グリセロール溶液とともに、５０μＬの細胞溶解物を加えた。プレートを、２２０ｒｐｍで振盪しながら３０℃で終夜インキュベートした。翌日、ビードを含むフィルタープレートおよび抽出物を、各ウェルに１００μＬのOptiphase SuperMix液体シンチラント液(PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, Mass. USA)を含む９６ウェルサンプルプレート(PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, Mass. USA)の上部に加え、室温で１０分間１５００ｒｐｍで遠心分離した。サンプルプレートの各ウェルにおける、１分間あたり（ｃｐｍ）の放射線カウント数を、液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, Mass. USA)を用いて測定した。カスパーゼカスケードを活性化する能力を、ジメチルスルホキシドのみで処理した細胞と比較して、ウェルにおけるｃｐｍのパーセントの増加で測定した。対照と比較して２倍（２００％）以上大きい数値は陽性と考えられ、化合物が細胞におけるカスパーゼ活性化を引き起こしたことを示した。
【０２４５】
図２に説明するように、１．６μＭの化合物４８で１６時間インキュベーションすることにより、癌細胞株Ｈ１２９９およびＣ３３Ａにおいてカスパーゼが活性化され、正常細胞株においてカスパーゼが活性化されないことが示された。これらの結果は、化合物４８が癌細胞において選択的にアポトーシスを誘導し、癌、特に肺癌または子宮頚癌の治療または予防に有用であることを示している。
【０２４６】
６．５  化合物４８は、癌細胞生存性に選択的に影響を及ぼす
細胞生存性に及ぼす化合物４８の効果を示すために、化合物４８処理後に、細胞ＡＴＰレベルを測定した。Ｈ１２９９非小細胞肺癌細胞、Ｃ３３Ａ子宮頚癌細胞、Ｍｒｃ−５正常肺線維芽細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション，Manassas, Va. USA)およびＨＭＥＣ正常乳房上皮細胞(Clonetics San Diego, Calif., USA)を、１０％ウシ胎児血清(Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Mo. USA)を加えたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。４つの細胞系を９６ウェルマイクロタイタープレート(PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, Mass. USA)に、４日の増殖後にコンフルエンスに達することが可能な集密度でプレーティングした。プレーティングの翌日、細胞を１０μＭのエトポシド、１００ｎＭのスタウロスポリンまたは１．６μＭの化合物４８のいずれかで処理した。各化合物の原液はジメチルスルホキシド(Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Mo. USA)に溶解して調製し、培地で希釈し、ついで細胞に加えた。細胞に対するジメチルスルホキシドの総量は１％であった。３日間のインキュベーション後、細胞内のＡＴＰレベルを、発光バイアライト(Vialight)検出システム(Bio-Whittaker, MD, USA)を用いて定量した。結果を未処理の対照細胞（１００とする）に対してプロットした。
【０２４７】
図３に説明するように、化合物４８は、正常細胞よりも、癌細胞におけるＡＴＰレベルにかなり大きな効果を有する。７２時間後、１．６μＭの化合物４８を用いる処理は、ＨＭＥＣおよびＭＲＣ−５株の細胞と比較して、癌細胞株Ｈ１２９９およびＣ３３Ａの細胞におけるＡＴＰレベルを低下させるのに明白に大きな効果を有していた。この効果の重要性を示すために対照化合物を試験した。抗癌剤エトポシドおよび化合物４８は、癌細胞（特に肺癌および子宮頚癌）に対して選択的に細胞毒性を示し、プロテインキナーゼ阻害剤スタウロスポリンはそうではなかった。これらの結果は、化合物４８が癌細胞に対して選択的に毒性を示し、癌（特に肺癌または子宮頚癌）の治療または予防に有用であることを示している。
【０２４８】
６．６  化合物５０の抗癌効果
６．６．１  癌細胞生存性に対する、化合物５０Ａおよび化合物５０Ｂのインビトロでの効果
化合物５０ａおよび５０ｂの細胞生存性に対する効果をそれぞれ示すために、細胞株を各化合物で処理する前後に、細胞ＡＴＰレベルを測定した。以下の細胞株を用いた：Ａ５４９ヒト非小細胞肺癌；Ｃ３３Ａヒト子宮頚癌；Ｈ１２９９ヒト非小細胞肺癌；Ｈｅｐ−３Ｂヒト肝細胞癌；ＭＩＡ−Ｐａｃａ−２ヒト膵臓癌；ＰＣ−３ヒト前立腺癌（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション, Manassas, Va., USA)；ＨＭＥＣ正常ヒト乳房上皮細胞；ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）正常ヒト臍静脈内皮細胞；およびＮＨＢＥ正常ヒト気管支上皮細胞(Cambrex Bio Science, Rockland, Me., USA)。全ての腫瘍細胞株は、１０％ウシ胎児血清(FBS, Hyclone, Logan, Vt., USA)、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２ｍＭＬ−グルタミン(Invitrogen, Carlsbad, Calif., USA)を加えたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。ＨＭＥＣ、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）およびＮＨＢＥ細胞株を、それぞれＭＥＧＭ、ＥＧＭ−２およびＢＥＧＭ培地中で培養した(Cambrex Bio Science, Rockland, Me., USA)。細胞株を、ウェルあたり２〜４ｘ１０３細胞の密度で９６ウェルマイクロタイタープレートにプレーティングした。１６時間後、細胞を種々の濃度の化合物５０ａまたは化合物５０ｂで処理した。化合物５０ａおよび化合物５０ｂの原液は、それぞれ、５ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド中に調製した。ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳおよび２％ＤＭＳＯ中に連続希釈液を調製し、ついで細胞に加えた。細胞培養物中の総ＤＭＳＯは１％であった。７２時間のインキュベーション後、バイアライトＨＳキット(Cambrex Bio Science, Rockland, Me., USA)を用いて細胞中のＡＴＰレベルを定量した。結果を未処理の対照細胞（数値を１００とする）に対してプロットした。最良適合Ｓ字型用量反応曲線（可変勾配）を用いてＩＣ５０を測定した。
【０２４９】
表５で説明するように、化合物５０ａおよび化合物５０ｂは、正常細胞株よりも癌細胞株において、細胞ＡＴＰレベルの減少に大きな効果を示した。これらの結果は、化合物５０ａおよび化合物５０ｂが癌細胞に対して選択毒性を有し、癌（特にＮＳＣＬ−ＬＣ癌、ＮＳＣＬ−副腎癌、肝臓癌、膵臓癌、子宮頚癌、前立腺癌または肺癌）の治療または予防に有用であることを示している。
【表５】
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【０２５０】
６．６．２  子宮頚腫瘍細胞の増殖に対する化合物５０のインビボでの効果
化合物５０のインビボでの抗腫瘍効果を示すために、Ｃ３３Ａヒト子宮頚癌細胞を注射したＣＢ１７ＳＣＩＤ／ＳＣＵＤ雌マウス(Charles River, Mass., USA)を用いた。得られたマウスは、子宮頚癌を有するヒトのモデルである。
【０２５１】
１０％不活性化ウシ胎児血清および１％ペニシリン−ストレプトマイシン−Ｌ−グルタミンを加えたＲＰＭＩ中、５％ＣＯ２、３７℃でＣ３３Ａヒト子宮頚癌細胞を培養し、１週間に２度継代した。細胞を７０％以下の集密度で増殖させ、ついでトリプシン(Bio-Whittaker, Maryland, USA)を用いて回収した。ついで細胞を遠心分離し、リン酸緩衝生理食塩溶液（ＰＢＳ）を用いて２度洗浄し、２ｘ１０６細胞／１００μｌでＰＢＳ中に再浮遊させた。トリパンブルーで染色することにより生存可能性を試験し、９５％以上の細胞生存性を示すフラスコのみをインビボ試験に用いた。
【０２５２】
Ｃ３３Ａ細胞を雌ＣＢ１７ＳＣＩＤ／ＳＣＩＤマウスの脇腹に皮下移植した。０日目に、各マウスに２ｘ１０６腫瘍細胞／１００μＬの浮遊液を摂取した。それぞれ１０匹のマウスの以下の６つの処理群を用いた：ビヒクルの静脈内（ｉ．ｖ．）注射で処理した陰性対照グループ、（ｂ）ビヒクルの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で処理した陰性対照グループ、（ｃ）シスプラチンのｉ．ｐ．注射で処理した陽性対照グループ、（ｄ）化合物５０のｉ．ｖ．注射注射で処理したグループ、（ｅ）化合物５０のｉ．ｐ．注射で処理したグループ、および（ｆ）化合物５０の皮下（ｓ．ｃ．）注射で処理したグループ。
【０２５３】
化合物５０処理グループに対してはＣ３３Ａ細胞移植１３日後に処理を開始し、シスプラチン処理グループに対しては１４日目に処理を開始した。化合物５０を、それぞれ１０、１５および３０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回５連続日、ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、およびｓ．ｃ．で投与した。２０％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ(Sigma, St. Louis, Mo., USA)、１０％エタノールおよび５％デキストロース(Abbot Laboratories, QC, Canada)のビヒクル溶液中の１．５ｍｇ／ｍＬの使用溶液として、化合物５０を調製した。陰性対照グループをビヒクル単独で処理した。陽性対照グループを、３．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、３日に１回１５日間処理した。シスプラチンを毎日の注射時にＰＢＳ中に製剤化し、ｉ．ｐ．投与した。
【０２５４】
マウスの体重を量り、腫瘍を１３日目及び処理開始後２〜３日ごとに測定した。最初の腫瘍移植後３６日間、観察を続けた。体重変化および算出した腫瘍容積の変化をプロットした（図４および５）。GraphPad Prism(GraphPad Software Inc., San Diego, Calif.)を用いて統計分析を行った。処理が腫瘍増殖に経時的に効果があるかどうか決定するために、二元配置分散分析を用いた。二元配置分散分析に続いて、腫瘍を測定した日ごとに比較して、２つのグループの平均腫瘍サイズ間の統計的差異を決定するために、Ｂｅｎｆｅｒｒｏｎｉ法を用いて事後テストを行った。ビヒクルをｉ．ｖ．注射した陰性対照における４匹のマウスと化合物５０をｉ．ｖ．処理したグループにおける２匹のマウスは、観察期間中に死んだ。したがって、これらのマウスから得られたデータは、全ての計算から除外し、両グループにおける総マウス数を、ビヒクルをｉ．ｖ．注射した陰性対照に関しては６に代え、化合物５０を用いてｉ．ｖ．処理したグループに関しては８に変えた。
【０２５５】
図４に示すように、化合物５０で処理したマウスは、有意な体重変化を示さず、一方、シスプラチンで処理した陽性対照グループは３４日目に１９％の体重減少を示した。
【０２５６】
図５に示すように、それぞれ１０または１５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回５日間ｉ．ｖ．またはｉ．ｐ．で化合物５０を投与した場合、ビヒクルのみでｉ．ｖ．処理したマウスと比較して、腫瘍増殖における有意の減少（ｐ＜０．００１）をもたらした。３６日目において、１０ｍｇ／ｋｇの化合物５０でｉ．ｖ．処理したマウスは、ビヒクルのみで処理したマウスよりも、有意に（ｐ＜０．０５）小さい平均腫瘍サイズを有していた。同様に、化合物５０でｉ．ｐ．処理したマウスは、３４日および３６日においてビヒクルで処理したマウスよりも有意に（ｐ＜０．０５）小さい平均腫瘍サイズを有していた。さらに、１日１回５日間３０ｍｇ／ｋｇの投与量で化合物５０をｓ．ｃ．投与した場合、ビヒクル単独でｓ．ｃ．処理したマウスと比較して腫瘍増殖における有意な減少（ｐ＜０．００１）をもたらした。化合物５０でｓ．ｃ．処理したマウスは、３４日（ｐ＜０．０１）および３６日（ｐ＜０．００１）において、ビヒクルで処理したマウスよりも、有意に小さい平均腫瘍サイズを有していた。
【０２５７】
図５に示すように、ヒト子宮頚癌に対して当業界で認められているモデルである、ＳＣＩＤマウスに移植したヒト子宮頚癌を、化合物５０は有意に減少させた。したがって、化合物５０は、癌細胞（特に子宮頚癌細胞）の増殖抑制に有用であり、患者における癌（特に子宮頚癌）の治療または予防に有用である。
【０２５８】
６．７  化合物５０の抗真菌生物活性
６．７．２  酵母サッカロミセス・セレビジエの増殖に対する化合物５０の効果
酵母サッカロミセス・セレビジエの増殖を化合物５０が抑制することを示すために、Ｗ３０３ａ株を、バクトイーストエキス（Bacto Yeast Extract）およびバクトペプトン（Bacto Peptone）(Becton Dickinson Microbiology Systems, Sparks, MD, USA)を含み、２％グルコース(Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo., USA)、２％ガラクトース(BDH Laboratory Supplies, Poole, England)、または２％グリセロール(EM Science, Gibbstown, N.J., USA)の異なる３種類の炭素源の１つを加えたＹＥＰ培地中で培養した。最初、酵母細胞を、３０℃で、１０ｍＬのＹＥＰグルコース含有培地中で培養した。翌日、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２％の上記の３つの炭素源の１つを加えた１００μＬのＹＥＰ培地に、５μＬの終夜培養物（５〜６ｘ１０３細胞）を加えた。これらの培養物に、化合物５０の希釈シリーズを加えた。化合物５０は、１０ｍＭの濃度で１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した原液として調製した。連続希釈液は蒸留水で調製した。各ウェルにおけるＤＭＳＯ最終濃度は０．５％．であった。酵母細胞を３０℃で増殖させ、TecanULTRAプレートリーダー（TECAN U.S. Inc., Research Triangle Park, N.C., USA）を用い、ＯＤ６００（６００ｎｍでの吸光度）を読み取り、細胞増殖をモニターした。図６に説明するように、化合物５０は、有意に、酵母サッカロミセス・セレビジエの増殖を用量依存的に抑制した。したがって、ジテルペン化合物の具体例である化合物５０は、真菌の増殖抑制または真菌感染の治療に有用である。
【０２５９】
真菌カンジダ・アルビカンスの増殖に対する化合物５０の効果
化合物５０が真菌カンジダ・アルビカンスの増殖を抑制することを示すために、バクトイーストエキスおよびバクトペプトン(Becton Dickinson Microbiology Systems, Sparks, MD, USA)を含み、２％グルコース (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo., USA)を加えたＹＥＰ培地中でＡＴＣＣ１０２３１株を培養した。最初、真菌細胞を、３０℃で１０ｍＬのＹＥＰグルコース含有培地中、終夜培養した。翌日、９６ウェルマイクロタイタープレート中の１００μＬのグルコース含有ＹＥＰ培地に、５μＬの終夜培養物（５〜６ｘ１０３細胞）を加えた。これらの培養物に、化合物５０の希釈シリーズを加えた。化合物５０は、１０ｍＭの濃度で１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した原液として調製した。連続希釈液は蒸留水で調製した。各ウェルにおけるＤＭＳＯ最終濃度は０．５％であった。酵母細胞を３０℃で増殖させ、Tecan ULTRAプレートリーダー(TECAN U.S. Inc., Research Triangle Park, N.C., USA)を用い、ＯＤ６００（６００ｎｍでの吸光度）を読み取り、細胞増殖をモニターした。図７に説明するように、化合物５０は、有意に、真菌カンジダ・アルビカンスの増殖を用量依存的に抑制した。したがって、ジテルペン化合物の具体例である化合物５０は、真菌の増殖抑制または真菌感染の治療に有用である。
【０２６０】
６．８  化合物６６、６７、６８、６９および７０の生物活性
６．８．１  癌細胞生存性に対する化合物６６、６７、６８、６９および７０のインビトロでの効果
細胞生存性に対する化合物６６、６７、６８、６９および７０の効果を示すために、各化合物で細胞株を処理する前後に細胞ＡＴＰレベルを測定した。選択した腫瘍細胞株は、Ｃ３３Ａヒト子宮頚癌およびＨ１２９９ヒト非小細胞肺癌（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション, Manassas, Va., USA)を含んだ。細胞株は、１０％ＦＢＳ(Hyclone, Logan, Vt., USA)、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２ｍＭＬ−グルタミン(Invitrogen, Carlsbad, Calif., USA)を加えたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。細胞株を、２〜４ｘ１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートにプレーティングした。１６時間後、細胞を、それぞれ種々の濃度の化合物６６、６７、６８、６９および７０で処理した。化合物６６、６７、６８、６９および７０の原液は、５ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド中に調製した。連続希釈液をＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳおよび２％ＤＭＳＯ中に調製し、ついで細胞に加えた。細胞に対する総ＤＭＳＯは１％であった。７２時間のインキュベーション後、細胞内のＡＴＰレベルを、バイアライトＨＳキット(Cambrex Bio Science, Rockland, Me., USA)を用いて定量した。結果を、未処理対照細胞（１００とする）に対してプロットした。最良適合Ｓ字型用量反応曲線（可変勾配）を用いてＩＣ５０を決定した。
【０２６１】
表６に説明するように、化合物６６、６７、６８、６９または７０を用いる処理により、癌細胞株における細胞ＡＴＰレベルは減少した。これらの結果は、化合物６６、６７、６８、６９および７０は癌細胞（特にＣ３３Ａヒト子宮頚癌細胞およびＨ１２９９ヒト非小細胞肺癌細胞）の増殖を抑制し、患者における癌（特にヒト子宮頚癌およびヒト非小細胞肺癌）の治療または予防に有用であることを示している。
【表６】
2006515292.tif 000038
【０２６２】
本発明は、実施例中に開示した特定の実施形態により制限されるものではなく、かかる実施形態は本発明のいくつかの側面を例示したものに過ぎず、機能的に同等な任意の実施形態は本発明の範囲内である。実際、本明細書に記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が当業者には明らかであり、それらは添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【０２６３】
多くの引用を記載したが、それらを参照として援用する。
【図面の簡単な説明】
【０２６４】
【図１Ａ】図１Ａは、リナム・アルボレウムの乾燥バイオマスからの化合物４８および４９の単離に関する単離スキームである。
【図１Ｂ】図１Ｂは化合物４８に関して観察された１Ｈ−１３Ｃ相関の要約である。
【図２】図２は、１．６μＭの化合物４８（１０−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，１，４ａ，７−テトラメチル−１Ｈ，４ａＨ−フェナントレン−２，９−ジオン）を用いる１６時間のインビトロ処理後の、異なる細胞株におけるカスパーゼ活性を描く棒グラフである。
【図３】図３は、化合物４８（１０−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，１，４ａ，７−テトラメチル−１Ｈ，４ａＨ−フェナントレン−２，９−ジオン）を用いる７２時間のインビトロ処理後の、異なる細胞型の細胞生存率を示す棒グラフである。
【図４】図４は、シスプラチンまたは化合物５０で処理後の、マウスの体重を描くグラフである。シスプラチンまたは化合物５０の投与時点は、グラフ上部の矢印で示してある。
【図５】図５は、シスプラチンまたは化合物５０で処理後の、マウスの腫瘍サイズを描くグラフである。シスプラチンまたは化合物５０の投与時点は、グラフ上部の矢印で示してある。
【図６】図６は、化合物５０で処理後の、サッカロミセス・セレビジエの増殖を描くグラフである。
【図７】図７は、化合物５０で処理後の、カンジダ・アルビカンスの増殖を描くグラフである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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