(57)【要約】一般式（Ｉ）の新規なベンゾジアゼピン誘導体を記載する。この新規な化合物はヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｅ１ヘリカーゼ酵素の阻害剤であり、従って、ＨＶＰ媒介疾患のための治療薬として用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004501904.tif 000055
〔式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、独立してＨもしくは低級アルキルであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってオキソであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２ａまたはＲ２ｂは、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、独立してＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈまたは低級アルキルであって、
Ｒ８は、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2004501904.tif 000056
〔式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６およびＲ７は、前記定義に同じであって、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオもしくはハロゲンであり、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールもしくは場合により置換されたヘテロ環を形成する〕
によって定義される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004501904.tif 000057
〔式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、前記定義に同じであり、
ここで、Ｘは、ｎが０および３の間の整数である（ＣＨ２−）ｎ、−Ｓ−、−Ｏ−またはＮＲ２３−（式中、Ｒ２３は、Ｈもしくは低級アルキルである）であり、
Ｙは、ｎが０および３の間の整数である−（ＣＨ２−）ｎであり、Ｘが、ｎが０および３の間の整数である（ＣＨ２−）ｎである場合、Ｙは、Ｓ、Ｏまたは−ＮＲ２３（式中、Ｒ２３は、前記定義に同じである）であり、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２２は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンである〕
によって定義される請求項１または２記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチルであって、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６およびＲ７が水素である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
表１：
【表１】
2004501904.tif 000058
2004501904.tif 000059
2004501904.tif 000060
2004501904.tif 000061
2004501904.tif 000062
2004501904.tif 000063
2004501904.tif 000064
2004501904.tif 000065
2004501904.tif 000066
2004501904.tif 000067
2004501904.tif 000068
2004501904.tif 000069
2004501904.tif 000070
2004501904.tif 000071
2004501904.tif 000072
から選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
治療上有効物質として使用される請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＨＰＶ媒介疾患の治療または予防に用いられる請求項６記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
治療上不活性な担体と共に、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む薬剤。
【請求項９】
ＨＰＶ媒介疾患の治療または予防に用いられる請求項８記載の薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式（ＩＶ）：
【化４】
2004501904.tif 000073
〔式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記定義に同じであって、Ｈａｌはハロゲン原子である〕
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2004501904.tif 000074
〔式中、Ｒ１は前記定義に同じである〕
で示されるジアミンとカップリングさせることを特徴とする方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）：
【化６】
2004501904.tif 000075
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびｈａｌは前記定義に同じである〕
で示される化合物。
【請求項１２】
式（Ｖ）：
【化７】
2004501904.tif 000076
〔式中、Ｒ１は前記定義に同じである〕
で示される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2004501904.tif 000077
〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記定義に同じであって、Ｒ２３は低級アルキルである〕
で示されるリン酸エステルを式（ＶＩＩ）：
【化９】
2004501904.tif 000078
〔式中、Ｒ８は前記定義に同じである〕
で示されるアルデヒドとカップリングさせることを特徴とする方法。
【請求項１４】
式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2004501904.tif 000079
〔式中、Ｒ８は前記定義に同じである〕
で示される化合物。
【請求項１５】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2004501904.tif 000080
〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記定義に同じであって、Ｒ２３は低級アルキルである〕
で示される化合物。
【請求項１６】
式（ＩＸ）：
【化１２】
2004501904.tif 000081
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２３およびＨａｌは前記定義に同じである〕
で示される化合物。
【請求項１７】
式（Ｘ）：
【化１３】
2004501904.tif 000082
〔式中、Ｒ２３は前記定義に同じである〕
で示される化合物。
【請求項１８】
請求項１０もしくは１３記載の方法に従って、またはそれと同等な方法に従って製造された請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
薬剤の製造方法であって、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容される塩を、治療上不活性な担体と共にガレン製剤投与形態にすることを特徴とする方法。
【請求項２０】
ＨＰＶ媒介疾患の治療または予防のための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
ＨＰＶ媒介疾患の治療または予防のための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩を含有する薬剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
被検体においてＨＰＶ媒介疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容される塩を被検体に投与することを特徴とする方法。
【請求項２３】
ＨＰＶ媒介疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
以上の記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾジアゼピン誘導体、その製造方法、医薬組成物およびそのような化合物の医薬における使用に関する。特に、該化合物は、ウイルス複製に関与するヒト・パピローマウイルスＥ１ヘリカーゼ酵素の阻害剤である。従って、本発明の化合物は、ＨＰＶ媒介プロセスの優れた治療剤として用いることができる。
【０００２】
ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）は皮膚および粘膜上皮細胞の過剰増殖病巣（疣贅）を誘導する非被覆ＤＮＡウイルスである（Ｐ Ｈｏｗｌｅｙ−Ｉｎ Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ 第２版、第５８章、１６２５−１６７６頁、Ｆｉｅｌｄｓら編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ ＮＹ １９９０参照）。性器ＨＰＶ感染は最も普通の性感染病の１つである（Ｍａｗ ＲＤ、Ｒｅｉｔａｓ ＭおよびＲｏｙ Ｍ、Ｉｎｔ Ｊ ＳＴＤ＋ＡＩＤＳ９，５７１−５７８， （１９９８）参照）。目に見える性器疣贅は米国において性的行動をとる成人の１％に存在し、少なくとも１５％が不顕感染していると見積もられる（Ｋｏｕｔｓｋｙ Ｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ．１０２， ３−８ （１９９７））。良性外部疣贅（尖圭コンジローム）はＨＰＶ遺伝子６型および１１型によって引き起こされる（Ｈａｎｄｓｆｉｅｌｄ Ｈ． Ｈ． Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ．１０２， １６−２７ （１９９７））。
【０００３】
Ｅ１ヘリカーゼは唯一知られたＨＰＶ酵素であり、ＤＮＡウイルス複製に必須である。Ｅ１蛋白質は、ＡＴＰａｓｅおよびＡＴＰ−依存性ＤＮＡヘリカーゼ触媒活性を保有することが示されている。それは六畳体ヘリカーゼとして機能すると提示されており、配列相同性によりヘリカーゼスーパーファミリーＩＩＩのメンバーとして分類されている（他のメンバー：ＳＶ４０ＴＡｇ、パルボウイルスＮＳ１）。この酵素のＡＴＰａｓｅまたはヘリカーゼ機能の阻害は、ＨＰＶ  ＤＮＡ複製の阻害をもたらすと予測される。
【０００４】
本発明の目的は、ヘリカーゼ酵素のＡＴＰａｓｅ活性の優れた阻害剤であり、従って、抗ウイルス薬物として効果を有すると考えられる新規な化合物を提供することにある。
【０００５】
この目的は、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１４】
2004501904.tif 000002
【０００７】
〔式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、独立してＨもしくは低級アルキルであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってオキソであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２ａまたはＲ２ｂは、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立してＨまたは低級アルキルであり
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールまたは場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈまたは低級アルキルであって、
Ｒ８は、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルである〕
によって定義される式Ｉで示される新規な化合物で達成され得る。
【０００８】
アルキルおよびアルコキシと組み合わせて用いられる用語「低級」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖状または分岐状アルキル鎖を定義する。アルケニルおよびアルキニルと組み合わせて用いられる用語「低級」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖状または分岐状アルケニルまたはアルキニル鎖を定義する。
【０００９】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６およびＲ７における低級アルキルは、従って、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００１０】
Ｒ１における低級アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００１１】
Ｒ１における低級アルケニルは、従って、好ましくは、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ｉ−プロペニルおよびブテニルならびにその異性体である。
【００１２】
Ｒ１における低級アルキニルは、従って、好ましくは、エチニル、プロピニルおよびその異性体ならびにブチニルおよびその異性体である。
【００１３】
Ｒ１についての好ましい定義は、メチルである。
【００１４】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６およびＲ７についての好ましい定義は、水素である。
【００１５】
アルキル鎖の適切な置換基は、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンのうちの１つ以上から選択され得る。
【００１６】
ＮＨ基がある上記の全ての場合において、遊離水素は、好ましくは、低級アルキルで置換されていてもよい。その例はアルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ、シクロアルキル（低級アルキル）アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニル（低級アルキル）アミノである。
【００１７】
シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む、場合により置換されたシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチルあるいは場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式のヘテロ環またはフェニルを例とする炭素環にベンズ縮合することもできるアダマンチルの意味を有する。
【００１８】
用語アリールは、場合により置換されたフェニルおよびナフチルを示し、共に場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式のヘテロ環またはシクロヘキシルもしくはシクロペンチルを例とする炭素環に場合によりベンズ縮合する。
【００１９】
用語ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式炭素環またはヘテロ環にベンズ縮合することもできる。
【００２０】
適切なヘテロ環の例はオキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、ピロリジノニル、（Ｎ−オキシド）−ピリジニル、ピロール、１，２，４−トリアゾリルを例とするトリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、イミダゾリル、１，２，３−チアジアゾリルを例とするチアジアゾリル、およびベンゾチアゾリルである。
【００２１】
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルについての適切な置換基は、アルキルについて指名したものから選択することができるが、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルは選択肢に加えるべき置換基である。
【００２２】
用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２３】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合した２つの炭素原子と一緒になって、好ましくは、場合により置換されたアリールを形成し、より好ましくは、場合により置換されたフェニルを形成する。
【００２４】
Ｒ８は、好ましくは、場合により置換されたアリール、より好ましくは場合により置換されたフェニルを表す。
【００２５】
側鎖に存在するいずれの官能（すなわち、反応性）基は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ、１９９１に記載されるような、それ自体公知の基である保護基で保護することができる。例えば、アミノ基を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ホルミル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフルオロアセチル、２−（ビフェニルイル）イソプロポキシカルボニルもしくはイソボルニルオキシカルボニル基によって、またはフタルイミド基の形態にて保護することができ；またヒドロキシル基を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、４−メトキシベンジルまたはベンジルによって保護することができ；またカルボキシル基は、エステル、例えば、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態で保護することができる。保護基を、最終化合物中に保持してもよいか、または当該分野で知られた技術によって場合によっては除去することができる。
【００２６】
本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含むことができ、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生成し得る。さらに、本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、これは（Ｅ）または（Ｚ）立体配置を有することができる。また、各キラル中心はＲまたはＳ立体配置をとることができる。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は本発明に含まれる。
【００２７】
酸性である式（Ｉ）の化合物はアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウム等のような塩基と；例えば、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン等の有機塩基と、薬学的に許容される塩を形成することができる。塩基性である式（Ｉ）の化合物は無機酸、例えば塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などと、また有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。そのような塩の形成および単離は、当該分野で知られた方法に従って行うことができる。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（ＩＩ）：
【００２９】
【化１５】
2004501904.tif 000003
【００３０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６およびＲ７は前記定義に同じであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンであり、
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ環を形成する〕
を有するものである。
【００３１】
Ｒ１についての好ましい定義は、メチルである。
【００３２】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６およびＲ７についての好ましい定義は、水素である。
【００３３】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００３４】
【化１６】
2004501904.tif 000004
【００３５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は前記したとおりであり、
ここで、Ｘは、ｎが０および３の間の整数である−（ＣＨ２−）ｎ、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ２３−（式中、Ｒ２３は、Ｈもしくは低級アルキルである）であり、
Ｙは、ｎが０および３の間の整数である−（ＣＨ２−）ｎであり、Ｘが、ｎが０および３の間の整数である−（ＣＨ２−）ｎである場合、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ２３−（式中、Ｒ２３は、前記したとおりである）であり、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２２は独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンである〕
を有するものである。
【００３６】
Ｒ１についての好ましい定義は、メチルである。
【００３７】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６およびＲ７についての好ましい定義は、水素である。
【００３８】
式Ｉの化合物の例を、下の表Ａに記す。
【００３９】
【表２】
2004501904.tif 000005
2004501904.tif 000006
2004501904.tif 000007
2004501904.tif 000008
2004501904.tif 000009
2004501904.tif 000010
2004501904.tif 000011
2004501904.tif 000012
2004501904.tif 000013
2004501904.tif 000014
2004501904.tif 000015
2004501904.tif 000016
2004501904.tif 000017
2004501904.tif 000018
2004501904.tif 000019
【００４０】
本発明によって提供されるベンゾジアゼピンは、ヒト・パピローマウイルスＥ１ヘリカーゼ酵素のＡＴＰａｓｅ活性の優れた阻害剤である。それらは、従って、ＨＰＶ媒介疾患の処置において治療上有効な物質であり、従って、単独または他の治療上有効な薬剤と組み合わせて、医薬として用いることができる。
【００４１】
本発明によって提供されるベンゾジアゼピンは、特に、手掌いぼ、足底いぼおよび扁平いぼを含めた体のいずれかの部分の皮膚いぼ、外部および内部（尿管内、膣および頸部）いぼを含めた肛門性器いぼ（尖圭コンジローム）、全てのグレードのＣＩＮ（頸部上皮内新形成）およびＳＩＬ（扁平細胞上皮内病巣）、再発性咽頭乳頭腫症（咽頭いぼ）、疣贅様表皮発育異常症、病巣上皮過形成（ヘック病）、口腔および鼻腔に影響するいぼまたは上皮内新形成ならびに結膜いぼのごときＨＰＶ疾病状態を攻撃するのに有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【００４３】
【化１７】
2004501904.tif 000020
【００４４】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記したとおりであって、Ｈａｌはハロゲン原子である〕
で示される化合物を式（Ｖ）：
【００４５】
【化１８】
2004501904.tif 000021
【００４６】
〔式中、Ｒ１は前記したとおりである〕
で示されるジアミンとカップリングさせることによって合成することができる。
【００４７】
該反応は、当業者に知られた慣用的な方法にて、またはＳｔｅｒｎｂａｃｈらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９６３）、３０１３頁に示された方法を適用して、適切には溶媒であるピリジン中、高温で行うことができる。
【００４８】
式ＩＶおよびＶの化合物は、公知技術で知られていない新しい中間体であり、従って、本発明の対象でもある。
【００４９】
式ＩＶの化合物は、当業者に知られた方法に従い、式（ＶＩ）：
【００５０】
【化１９】
2004501904.tif 000022
【００５１】
〔式中、Ｒ４およびＲ５は前記の通りであって、Ｈａｌはハロゲン原子である〕
で示されるケトンと式（ＶＩＩ）：
【００５２】
【化２０】
2004501904.tif 000023
【００５３】
〔式中、Ｒ８は前記の通りである〕
で示されるアルデヒドとの縮合によって入手できる。
【００５４】
別法として、本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【００５５】
【化２１】
2004501904.tif 000024
【００５６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記の通りであり、ここに、Ｒ２３は低級アルキルである〕
で示されるリン酸エステルと式（ＶＩＩ）：
【００５７】
【化２２】
2004501904.tif 000025
【００５８】
〔式中、Ｒ８は前記の通りである〕
で示されるアルデヒドとのカップリングによって合成することができる。
【００５９】
該反応は、当業者に知られた慣用的方法により、またはＢｕｚａｓおよびＦｉｎｅｔのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７６， ２４３３頁に示された方法を適用して、適切にはテトラヒドロフラン中、アルカリ金属水素化物存在下で行うことができる。
【００６０】
式ＶＩＩＩのリン酸エステルは、式（ＩＸ）：
【００６１】
【化２３】
2004501904.tif 000026
【００６２】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２３およびＨａｌは前記の通りである〕
で示される化合物と式（Ｖ）：
【００６３】
【化２４】
2004501904.tif 000027
【００６４】
〔式中、Ｒ１は前記の通りである〕
で示されるジアミンとの反応によって入手することができる。
【００６５】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの中間体は公知技術で知られておらず、従って、本発明の対象でもある。
【００６６】
式ＩＸの化合物自体は、式（Ｘ）：
【００６７】
【化２５】
2004501904.tif 000028
【００６８】
〔式中、Ｒ２３は前記の通りである〕
で示される化合物と共に変換させることにより、式ＶＩのケトンから出発して合成することができる。このプロセスは、Ｋｉｍら， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ｉ １９９７，１３６１頁に示された方法を適用し、当業者に知られた方法を用いて行うことができる。
【００６９】
公知の化合物である出発物質に関しては、それらの幾つかは一般の販売業者から購入することができる。公知の他の出発物質およびそれらの類似化合物は、当該分野でよく知られた方法によって合成することができる。
【００７０】
Ｅ１  ＡＴＰａｓｅ活性をアッセイするために、以下の通り、ＨＰＶ  Ｅ１酵素を調製し、精製した。
【００７１】
このアッセイで用いるＨＰＶ（１１）Ｅ１を、バキュロウイルス発現系を用い、ＳＦ９細胞からのマルトース結合蛋白質（ＭＢＰ）融合蛋白質として発現させる。５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２０ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、６００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０％グリセロールおよび３つの「完全な」プロテアーゼ阻害剤錠剤／５０ｍｌ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍカタログ番号１ ６９７ ４９８）を含有する４ＯＣにおける緩衝液にこれらの細胞の凍結ペレットを直接添加することによって、ペレットを解凍する。次いで、１８０００ｒｐｍで３０分間の遠心分離する前に、細胞懸濁液を１０秒間３回音波処理して、細胞残屑を除去する。次いで、透明化された抽出物をＤＥ５２イオン交換カラムに通し、これを、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、６００ｍＭ  ＮａＣｌおよび２０％グリセロールを含有する緩衝液で洗浄する。次いで、カラムのフロースルーに洗浄緩衝液の最初の１０ｍｌを合わせたものを、ＭＢＰ標識蛋白質を結合するアミロースアフィニティーカラムに通過させる。このカラムを３カラムベッド容量の洗浄緩衝液で洗浄した後に１０ｍＭマルトースを含有する洗浄緩衝液で溶出させる。次いで、精製されたＨＰＶ（１１）Ｅ１を含有する溶出した蛋白質ピークを、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび２０％グリセロールを含有する２Ｌの緩衝液で一晩透析する。透析された物質をアッセイで用いる。
【００７２】
Ｅ１  ＡＴＰａｓｅ活性は次のように測定することができる。
【００７３】
標準的な反応は、最終容量１００μｌ中に５０ｍＭ  ＭＯＰｓ  ＫＯＨ  ｐＨ７．０、５００μＭ  ＭｇＣｌ２、２０μＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、４０μｌの適切に希釈された酵素抽出物および１０μｌの阻害剤を含有する。該ＡＴＰは反応当たり０．１μＣｉ〔γ３３Ｐ〕ＡＴＰを含有する。酵素希釈物は５０ｍＭ  ＭＯＰｓ  ＫＯＨ  ｐＨ７．０および１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含有する。阻害剤をニートなＤＭＳＯ中で希釈して、ある範囲の濃度とする。反応試験管を３７℃（一次の反応速度を生じる）にて１時間インキュベートし、その後、８５℃にて２分間加熱不活化することによって反応を停止させる。次いで、５００μｌの１５％活性炭ＰＢＳを各反応に添加する。用いた活性炭は１００−４００メッシュの未処理粉末（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｃ−５２６０）であり；アッセイで用いるに先立って、これをＰＢＳ中で数回洗浄し、重力下で沈降させ、懸濁液中に依然として存在するいずれの微細な粒子も各洗浄後にデカントされる。反応液を氷上に１時間放置し、その後、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して活性炭をペレット化する。活性炭ペレットは未転化〔γ３３Ｐ〕ＡＴＰを含有し、いずれの遊離した無機３３Ｐ、反応生成物、も上清に残る。次いで、３００μｌの上清に存在する放射能の量をシンチレーション分光測定によって測定する。
【００７４】
結果は以下のように計算することができる。
【００７５】
各阻害剤濃度における阻害の程度は、熱不活化酵素を含有する反応に存在する遊離の無機３３Ｐの量を表す測定されたブランク値を差し引いた後の、対照反応（１００％）に対する百分率で表される。次いで、対照反応のパーセンテージに対するｌｏｇ１０阻害剤濃度の用量応答曲線から、ＩＣ５０値（酵素活性を５０％だけ阻害するテスト化合物の濃度）を計算する。
【００７６】
前記アッセイでテストした本発明の好ましい化合物は、約５０μＭまでのＩＣ５０値を有する。
【００７７】
本発明の幾つかの化合物についてのＩＣ５０値の具体的例を以下の表Ｂに記載する。
【００７８】
【表３】
2004501904.tif 000029
2004501904.tif 000030
2004501904.tif 000031
【００７９】
本発明の化合物ならびにその薬学的に使用できる酸付加塩は、例えば、医薬製剤の形態で薬剤として用いることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の剤型にて経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐薬の剤型で経直腸にて、あるいは例えば、注射溶液の剤型で非経口にて、あるいは例えば、クリーム、ゲルまたは溶液の剤型で局所にて行うことができる。
【００８０】
本発明の化合物ならびにその薬学的に使用できる酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用のそのような賦形剤として用いることができる。
【００８１】
ソフトゼラチンカプセル用の適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【００８２】
溶液およびシロップの製造用の適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【００８３】
注射溶液用の適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００８４】
坐薬用の適切な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００８５】
局所ゲル用の適切な賦形剤は、例えば、キサンタンおよびトラガカントのような天然ガム、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースのような半合成セルロース誘導体、カルボマー、ケイ酸塩のようなクレー、および安息香酸またはパラベンのような防腐剤である。
【００８６】
局所クリーム用の適切な賦形剤は、例えば、油およびワックス、界面活性剤のような乳化剤、およびポリオキサマーのようなポリマー、および防腐剤である。
【００８７】
さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、フレーバー剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらはさらに他の治療上価値のある物質を含有することもできる。
【００８８】
用量は広い制限内で変化させることができ、もちろん、各特定の場合における個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与の場合には、式Ｉの化合物の個人当たり１日約１０〜１０００ｍｇの用量が適切であるが、必要であれば前記した上限を超えることもできる。
【００８９】
以下の実施例は本発明を説明する。
【００９０】
実施例１
（Ｅ）−５−（３，４−ジフオロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
４３ｍｇ（０．１４ミリモル）の（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液に、８．３ｍｇ（０．２１ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）を添加した。５分後、１９．９ｍｇ（０．１４ミリモル）の３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを添加し、混合物を２．７５時間撹拌した。３％メタノール／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液０．０５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させると赤色ガム状物が残り、これを酢酸エチル−石油エーテルから再結晶して（４０−６０℃）、１４ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジフルオロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．５５−７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ： ｍ／ｅ ２９８ （Ｍ＋）
【００９１】
出発物質は以下のように合成した。
ｉ）２．３４ｇ（１１．９ミリモル）のジエチルホスホノ酢酸のトルエン溶液に、０℃で４．８２ｇ（４７．７ミリモル）のトリエチルアミン、続いて１．９４ｇ（１７．９ミリモル）のクロロトリメチルシランを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、１．１３ｇ（１１．９ミリモル）の塩化マグネシウムを添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物に２．０ｇ（１４．３ミリモル）の２−フルオロ塩化ベンゾイルを添加し、混合物を７２時間撹拌した。混合物を２００ｍｌの水および２５０ｍｌ、１００ｍｌのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機部分を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。３〜５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２．１ｇ（６４％）の〔２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７４．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【００９２】
ｉｉ）１００ｍｌのピリジン中に１０．４５ｇ（３８．１ミリモル）の〔２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル〕ホスホン酸ジエチルエステルおよび１４．１ｇ（１９０ミリモル）のＮ−メチルエチレンジアミンを含む混合物を９５℃にて１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を２００ｍｌの水および２×１００ｍｌのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機部分を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３．１４ｇ（２６％）の（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを淡茶色油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１１．０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【００９３】
（実施例１に記載したように合成した）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル、および適切なアルデヒドから出発し、実施例１に記載したのと同様な手法で、表１に示す化合物を合成した。
【００９４】
【表４】
2004501904.tif 000032
2004501904.tif 000033
2004501904.tif 000034
2004501904.tif 000035
【００９５】
実施例２１
（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−〔２−（２−フェニルエチル）スチリル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
実施例１と同様の方法にて、（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−〔２−（２−フェニルエチル）スチリル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを淡黄色油状物として合成した、ＭＳ：ｍ／ｅ　３６７．３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【００９６】
アルデヒド出発物質は以下のように合成した。
３ｇ（１３．２ミリモル）の２−フェネチル安息香酸、３．８ｇ（１９．８ミリモル）の１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．７ｇ（２０．０ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、３ｍｌ（２３ミリモル）のＮ−エチルモルホリンおよび１．９４ｇ（１９．９ミリモル）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からなる混合物を５０ｍｌのジクロロメタン中で室温にて２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、順に、飽和クエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェネチルベンズアミドを無色油状物として得た。この油１ｇ（３．７ミリモル）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液を２．２ｍｌ添加した。溶液を０℃にて２５分間撹拌し、次いで、飽和硫酸水素カリウム水溶液およびエーテルを添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−フェネチルベンズアルデヒドを無色油状物として得、これをさらに精製することなく直接用いた。
【００９７】
２−フェネチル安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えることによって、実施例２１と同様にして表２に示した化合物を合成した。
【００９８】
【表５】
2004501904.tif 000036
【００９９】
実施例２６
（Ｅ，Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−〔２−（スチリルチオ）スチリル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
実施例２１と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−〔２−（スチリルチオ）スチリル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンが黄色ガム状物として得られた、ＭＳ（ＥＳ）４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
カルボン酸出発物質は以下のように合成した
窒素雰囲気下、室温で１．２８ｇ（６．４９ミリモル）の臭化シンナミルのエタノール８ｍｌ溶液に、５．３ｍｌの１０％水酸化ナトリウム水溶液中に１ｇ（６．４９ミリモル）のチオサリチル酸を含む溶液を添加した。溶液を室温にて１６時間撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水に溶解させ、濃塩酸を添加した。得られた固体を濾取し、乾燥した。１．７ｇの２−スチリルスルファニル安息香酸を白色固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７０Ｍ＋。
【０１０１】
臭化シンナミルを適切な臭化物で置き換えることによって、実施例２６と同様にして、表３に示す化合物を合成した。
【０１０２】
【表６】
2004501904.tif 000037
【０１０３】
適切な酸塩化物、および３，４−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例１と同様にして、表４に示した化合物を合成した。
【０１０４】
【表７】
2004501904.tif 000038
2004501904.tif 000039
2004501904.tif 000040
【０１０５】
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドと置き換え、Ｎ−メチルエチレンジアミンをエチレンジアミンで置き換え、適切な酸塩化物を用い、実施例１と同様にして、表５に示した化合物を合成した。
【０１０６】
【表８】
2004501904.tif 000041
【０１０７】
実施例４１
（Ｅ）−８−ブロモ−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
１２２ｍｇ（０．３１ミリモル）の（８−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを含む２．５ｍｌのテトラヒドロフランに、２６ｍｇ（０．５５ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。５分後、５７ｍｇ（０．３３ミリモル）の３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを添加し、混合物を６時間撹拌した。１％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１０ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させて赤色ガム状物が残り、これをアセトン−石油エーテルで再結晶して（４０−６０℃）７７ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジフルオロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０８（Ｍ＋）。
【０１０８】
出発物質は以下のように合成した。
２−フルオロ安息香酸を２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸で置き換えることによって、実施例１で合成した（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして、（８−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを合成した。
【０１０９】
（実施例４１に記載したように合成した）（８−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル、および適切なアルデヒドから出発し、実施例４１に記載したのと同様の方法で、表６に示した化合物も合成した。
【０１１０】
【表９】
2004501904.tif 000042
【０１１１】
実施例４５
（Ｅ）−９−クロロ−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
９１ｍｇ（０．２７５ミリモル）の（９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルのテトラフラン２ｍｌ溶液に、１９ｍｇ（０．４８ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。１０分後、５０ｍｇ（０．２９ミリモル）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を１８時間撹拌した。１％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１０ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させて、９０ｍｇの（Ｅ）−９−クロロ−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５２．７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１１２】
出発物質は以下のように合成した：
（９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルは、２−フルオロ安息香酸を２−フルオロ−３−クロロ安息香酸で置き換え、Ｎ−メチルエチレンジアミンをエチレンジアミンで置き換えることによって、実施例１で合成した（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして合成した。
【０１１３】
実施例４６
（Ｅ）−５−〔４−（３−ブロモフェニル）−３−ピリジル〕−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
９５ｍｇ（０．２８９ミリモル）の（７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを含む２ｍｌのテトラヒドロフランに、２０ｍｇ（０．５１ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。５分後、８０ｍｇ（０．３０ミリモル）の３−ホルミル−４−（３−ブロモフェニル）ピリジンを添加し、混合物を１８時間撹拌した。１％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１０ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、１０ｍｇの（Ｅ）−５−〔４−（３−ブロモフェニル）−３−ピリジル〕−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色で固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３７．８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１１４】
出発物質は以下のように合成した：
（７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを、２−フルオロ安息香酸を２，５−ジフルオロ安息香酸で置き換えることによって、実施例１で合成した（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルと同様に合成した。
【０１１５】
実施例４７
（Ｅ）−５−（２−ベンジルチオ−５−ニトロスチリル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
実施例４６に記載したのと同様にして、（７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例４６に記載したように合成）、および２−ベンジルチオ−５−ニトロベンズアルデヒドで出発し、（Ｅ）−５−（２−ベンジルチオ−５−ニトロスチリル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た、ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１１６】
実施例４８
（Ｅ）−８−クロロ−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンニ塩酸塩
２１０ｍｇ（０．６０９ミリモル）の（８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを含む４ｍｌのテトラヒドロフランに、３６ｍｇ（０．９１ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。１０分後、１１２ｍｇ（０．６４ミリモル）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を１８時間撹拌した。２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン−石油エーテル（４０−６０℃）から再結晶して、４０ｍｇの（Ｅ）−８−クロロ−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンニ塩酸塩を黄色針状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋）。
【０１１７】
出発物質は以下のように合成した：
（８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルは、２−フルオロ安息香酸を４−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えることによって、実施例１に記載した（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして合成した。
【０１１８】
実施例４８に記載したのと同様にして、（８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例４８に記載したように合成した）、および適切なアルデヒドから出発し、表７に示した化合物も合成した。
【０１１９】
【表１０】
2004501904.tif 000043
【０１２０】
実施例５３
（Ｅ）−５−（２−ベンジルシオスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
３ｍｌのテトラヒドロフラン中に５６ｍｇの２−フルオロベンズアルデヒド（０．４５ミリモル）および５６ｍｇ（０．４５ミリモル）のベンジルメルカプタンを含む混合物に、２２ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。１．２時間後、（実施例１に記載したように合成した）１１２ｍｇ（０．３６ミリモル）の（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル、続いて、２５ｍｇ（０．６３ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。混合物を１．３時間撹拌した。混合物を２０ｍｌの水および５ｍｌのジクロロメタンに分配させた。有機部分を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。０〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．２５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させて赤色ガム状物が残り、これを、凍結乾燥して、７５ｍｇの（Ｅ）−５−（２−ベンジルチオスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色粉末として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８５〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１２１】
実施例１に記載したのと同様に、（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例１に記載したように合成したもの）、および実施例５３に記載したのと同様に合成した適切なアルデヒドから出発し、表８に示した化合物も合成した。
【０１２２】
【表１１】
2004501904.tif 000044
2004501904.tif 000045
2004501904.tif 000046
【０１２３】
実施例６６
（Ｅ）−５−〔２−クロロ−６−（４−クロロベンジルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
２−フルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドで置き換え、ベンジルメルカプタンを４−クロロベンジルメルカプタンで置き換えることによって、実施例５３に記載したのと同様に、（Ｅ）−５−〔２−クロロ−６−（４−クロロベンジルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ　４５２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１２４】
実施例６７
２−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン二塩酸塩
（実施例１に記載したように合成した）１４５ｍｇ（０．４７ミリモル）の（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルのテトラヒドロフラン３ｍｌの溶液に、３３ｍｇ（０．８２ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。５分後、１３３ｍｇ（０．４９ミリモル）の２−（ベンジルメチルアミノ）−５−ニトロベンズアルデヒドを添加し、混合物を０．７時間撹拌した。２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．２５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させて、２２８ｍｇの２−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１２５】
出発物質は以下のように合成した：
ジメチルホルムアミド中に３００ｍｇ（１．６２ミリモル）の２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド、１９６ｍｇ（１．６２ミリモル）のＮ−ベンジルメチルアミンおよび２６８ｍｇ（１．９４ミリモル）の炭酸カリウムを含む混合物を８０℃にて５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水および酢酸エチルに分配させた（２回）。合わせた有機層を蒸発させ、２５％酢酸エチル／石油エーテル（４０−６０℃）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２９０ｍｇの２−（ベンジルメチルアミノ）−５−ニトロベンズアルデヒドが黄色油状物として得られ、これは放置すると固化した；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７０．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１２６】
実施例６８
（Ｅ）−４′−〔２−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕フェニルチオ〕アセトアニリド二塩酸塩
２．５ｍｌのジメチルホルムアミド中に５６ｍｇの２−フルオロベンズアルデヒド（０．４５ミリモル）および７５ｍｇ（０．４５ミリモル）の４−アセトアミドチオフェノールを含む混合物に、６２ｍｇの炭酸カリウムを添加した。混合物を６５℃にて０．７５時間加熱し、次いで冷却した。混合物に、１１２ｍｇ（０．３６ミリモル）の（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例１に記載したように合成）を添加し、続いて、２５ｍｇ（０．６３ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。混合物を１時間撹拌した。１〜６％メタノール／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させると２０ｍｇの赤色ガム状物が残り、これをメタノール／アセトン／石油エーテル（４０−６０℃）から再結晶して、２ｍｇの（Ｅ）−４′−〔２−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕フェニルチオ〕アセトアニリド二塩酸塩を暗赤色粉末として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１２７】
実施例１に記載したのと同様にして、（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例１に記載したように合成したもの）、および実施例６８と同様に合成した適切なアルデヒドから出発し、表９に示した化合物も合成した。
【０１２８】
【表１２】
2004501904.tif 000047
【０１２９】
実施例７５
（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−〔２−〔（２−ナフチル）メトキシ）スチリル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
３ｍｌのテトラヒドロフラン中に５５ｍｇ（０．４５ミリモル）の２−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび９９ｍｇ（０．４５ミリモル）の２−ブロモメチルナフタレンを含む混合物に、１２４ｍｇ（０．９０ミリモル）の炭酸カリウムを添加した。混合物を６５℃にて１８時間加熱し、その後、１１２ｍｇ（０．３６ミリモル）の（１−メチル−１，２，３，４−テトロヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例１に記載したように合成）を添加し、続いて、２５ｍｇ（０．６３ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。混合物を１８時間撹拌した。２％メタノール／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって混合物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール／酢酸エチル／エーテルから再結晶して、６３ｍｇの（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−〔２−〔（２−ナフチル）メトキシ）スチリル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｅ／ｚ  ４１９〔Ｍ＋Ｓ〕＋。
【０１３０】
実施例７５に記載したのと同様に、（１−メチル−１，２，３，４−テトロヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例１に記載したように合成した）、および実施例７５と同様に合成した適切なアルデヒドから出発し、表１０に示した化合物も合成した。
【０１３１】
【表１３】
2004501904.tif 000048
2004501904.tif 000049
【０１３２】
実施例８２
（Ｅ）−４−ベンジルチオ−３−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕アニリン二塩酸塩
８ｍｌのテトラヒドロフランおよび８ｍｌのエタノール中の２１５ｍｇ（０．５０ミリモル）の（実施例１５に記載したように合成した）（Ｅ）−５−（２−ベンジルチオ−５−ニトロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩に、３８０ｍｇ（０．９０ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）および０．４８ｍｌの濃塩酸を添加した。混合物を６０℃にて７時間加熱した。溶液を半分の容量まで減らし、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１００ｍｌおよび５０ｍｌのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．３０ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール／エーテルから再結晶して、４６ｍｇの（Ｅ）−４−ベンジルチオ−３−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕アニリン二塩酸塩を暗赤色結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４００〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１３３】
実施例８３
（Ｅ）−３−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−４−（３−フェニルプロピルチオ）アニリン塩酸塩
実施例８２と同様にして、（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−〔５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピルチオ）スチリル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（実施例７５に記載されたように合成）から、（Ｅ）−３−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−４−（３−フェニルプロピルチオ）アニリン塩酸塩を暗赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２８．０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１３４】
実施例８４
（Ｅ）−２−アセトアミド−４′−ベンジルチオ−３′−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕アセトアニリド二塩酸塩
５ｍｌのジメチルホルムアミド中に５８ｍｇ（０．１１４ミリモル）の（実施例８２に記載されたように合成した）（Ｅ）−４−ベンジルチオ−３−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕アニリン二塩酸塩、２０ｍｇ（０．１７１ミリモル）のＮ−アセチルグリシンおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを含む混合物に、４４ｍｇ（０．２２８ミリモル）の１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去し、５〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１０ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、１０ｍｇの（Ｅ）−２−アセトアミド−４′−ベンジルチオ−３′−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕アセトアニリド二塩酸塩を黄色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋）。
【０１３５】
実施例８５
（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−〔３−〔（２−ピリジル）メトキシ〕スチリル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
４ｍｌのテトラヒドロフラン中に７４ｍｇ（０．２６６ミリモル）の（Ｅ）−３−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕フェノールおよび２９ｍｇ（０．２６６ミリモル）の２−ピリジルメタノールを含む混合物に、ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン１３４ｍｇ（０．４０ミリモル）、続いて、９１ｍｇ（０．４０ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを添加した。１９時間後、さらに１３４ｍｇ（０．４０ミリモル）のポリマー担持トリフェニルホスフィンを添加し、混合物を７２時間撹拌した。混合物を濾過し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥して、２６ｍｇの（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−〔３−〔（２−ピリジル）メトキシ〕スチリル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
実施例１と同様にして、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを２−ヒドロキシベンズアルデヒドと置き換え、出発物質である（Ｅ）−３−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕フェノールを合成した。
【０１３６】
実施例８５に記載したのと同様にして、（Ｅ）−３−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕フェノールおよび適切なアルコールから出発し、表１１に示した化合物も合成した。
【０１３７】
【表１４】
2004501904.tif 000050
2004501904.tif 000051
【０１３８】
実施例９４
（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェノキシ）スチリル〕−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
２．５ｍｌのジメチルホルムアミド中に５６ｍｇ（０．４５ミリモル）の２−フルオロベンズアルデヒドおよび６４ｍｇ（５０ミリモル）の４−クロロフェノールを含む混合物に、７５ｍｇ（０．５４ミリモル）の炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を９５℃にて１８時間加熱した。周囲温度にて、混合物に、１１８ｍｇ（０．３６ミリモル）の（８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル、続いて、２５ｍｇ（０．６３ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を１２ｍｌの水および３×４ｍｌのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機部分を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させると赤色ガム状物が得られ、これをアセトン／酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶して、１７ｍｇの（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェノキシ）スチリル〕−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５２（Ｍ＋）。
【０１３９】
出発物質（８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルは、２−フルオロ安息香酸を２，４−ジフルオロ安息香酸で置き換えることによって、実施例１に記載したように、（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして合成した。
【０１４０】
実施例９５
（Ｅ）−５−〔３−クロロ−２−（３，４−ジクロロベンジルチオ）スチリル〕−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
３ｍｌのテトラヒドロフラン中に７１ｍｇ（０．４５ミリモル）の３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドおよび９６ｍｇ（０．４５ミリモル）の３，４−ジクロロベンジルメルカプタンを含む混合物に、２２ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。３時間後、（実施例９４に記載したように合成した）１１８ｍｇ（０．３６ミリモル）の（８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを、続いて、２５ｍｇ（０．６３ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。混合物を１時間撹拌した。酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させて１１３ｍｇのオレンジ色ガム状物を得、これをメタノール／アセトン／石油エーテル（４０−６０℃）から再結晶して、４４ｍｇの（Ｅ）−５−〔３−クロロ−２−（３，４−ジクロロベンジルチオ）スチリル〕−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０２（Ｍ）＋。
【０１４１】
実施例９６
（Ｅ）−５−（２−ベンジルチオスチリル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
３，４−ジクロロベンジルメルカプタンをベンジルメルカプタンで、および３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを２−フルオロベンズアルデヒドで置き換えることによって、実施例９５に記載したのと同様にして、（Ｅ）−５−（２−ベンジルチオスチリル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ５０４（Ｍ＋）。
【０１４２】
実施例９７
（Ｅ）−５−（２−ベンジルチオ−５−ニトロスチリル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを（実施例９４に記載したように合成した）（８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルで、および３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを２−ベンジルチオ−５−ニトロベンゾアルデヒドで置き換えることによって、実施例１と同様にして、（Ｅ）−５−（２−ベンジルチオ−５−ニトロスチリル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例９８
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
１００ｍｇ（０．２４ミリモル）の〔８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを含む２ｍｌのテトラヒドロフランに、１７ｍｇ（０．４２ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。１０分後、４４ｍｇ（０．２５ミリモル）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を３時間撹拌した。１％メタノール／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１０ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させて赤色ガム状物が残り、これを酢酸エチルから再結晶して、２５ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３６（Ｍ＋）。
【０１４４】
出発物質は以下のように合成した：
（実施例４１に記載したように合成した）３００ｍｇ（０．７７ミリモル）の（８−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを含むジオキサン１ｍｌに、１２３ｍｇ（０．８１ミリモル）の３−メトキシフェニルボロン酸、７．８ｍｇ（０．０２８ミリモル）のトリシクロヘキシルホスフィン、１０．５ｍｇ（０．０１２ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および１４１ｍｇのフッ化セシウムを添加した。混合物を８０℃にて６時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を蒸発させ、アセトン−石油エーテル（４０−６０℃）（１：２）で溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製して、２１７ｍｇの〔８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを黄色ガム状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４１７（Ｍ＋）。
【０１４５】
実施例９９
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
１０５ｍｇ（０．２５ミリモル）の（１−メチル−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを含むテトラヒドロフラン２ｍｌに、１８ｍｇ（０．４２ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。１０分後、１１２ｍｇ（０．６４ミリモル）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を１８時間撹拌した。２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（５０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン／石油エーテル（４０−６０℃）から再結晶して、４０ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋）。
【０１４６】
出発物質を以下のように合成した：
（実施例４８に記載したように合成した）２８６ｍｇ（０．８３ミリモル）の（８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを含む１ｍｌのジオキサンに、１０６ｍｇ（０．８７ミリモル）のフェニルボロン酸、８．４ｍｇ（０．０３ミリモル）のトリシクロヘキシルホスフィン、１１．５ｍｇ（０．０１３ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および１５２ｍｇのフッ化セシウムを添加した。混合物を８０℃にて１４時間加熱した。アセトン−石油エーテル（４０−６０℃）（１：２）で溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって混合物を精製して、２２７ｍｇの（１−メチル−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを黄色油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１４７】
実施例１００
（Ｅ）−５−［２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル］−２，３−ジヒドロ−８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
（実施例９８に記載したように合成した）１１２ｍｇ（０．２７ミリモル）の〔８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを含む２ｍｌのテトラヒドロフランに、１９ｍｇ（０．４７ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。１０分後、７０ｍｇ（０．２８ミリモル）の２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドを添加し、混合物を３時間撹拌した。１％メタノール／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１０ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させてオレンジ色のガム状物が得られ、これを酢酸エチルから再結晶して、１０ｍｇの（Ｅ）−５−［２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル］−２，３−ジヒドロ−８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１０（Ｍ＋）。
【０１４８】
実施例１０１
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−（３−チエニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
１０５ｍｇ（０．２７ミリモル）の（１−メチル−８−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを含む２ｍｌのテトラヒドロフランに、１９ｍｇ（０．４７ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。１０分後、４９ｍｇ（０．２８ミリモル）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を３時間撹拌した。１％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトンから再結晶して、７５ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−（３−チエニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た；ＭＳ：４１２（Ｍ＋）。
【０１４９】
出発物質は以下のように合成した：
３００ｍｇ（０．７７ミリモル）の（８−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例４１に記載したように合成）を含む２ｍｌのジオキサンに、１１６ｍｇ（０．８１ミリモル）のチオフェン−３−ボロン酸、８ｍｇ（０．０２８ミリモル）のトリシクロヘキシルホスフィン、１０．８ｍｇ（０．０１２ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および１４０ｍｇのフッ化セシウムを添加した。混合物を８０℃にて６時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を蒸発させ、アセトン−石油エーテル（４０−６０℃）（１：３）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、１８５ｍｇの（１−メチル−８−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを黄色ガム状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１５０】
実施例１０２
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−９−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
（８−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを、（実施例４５に記載されたように合成した）（９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルで置き換え、およびチオフェン−３−ボロン酸をフェニルボロン酸で置き換えることによって、実施例１０１と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−９−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色泡状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９３．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１５１】
実施例１０３
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−９−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
（８−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを、（実施例４５に記載したように合成した）（９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルで置き換え、およびチオフェン−３−ボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸で置き換えることによって、実施例１０１と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−９−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色泡状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２３．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１５２】
実施例１０４
（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１ーメチル−８−（３−チエニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
１０５ｍｇ（０．２７ミリモル）の（１−メチル−８−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例１０１に記載したように合成）を含む２ｍｌのテトラヒドロフランに、１９ｍｇ（０．４７ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。１０分後、７０ｍｇ（０．２８ミリモル）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を３時間撹拌した。１％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  ＩＳＴ予備充填カラム）によって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１５ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶して、３２ｍｇの（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−（３−チエニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４８６（Ｍ＋）。
【０１５３】
実施例１０５
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−ビニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
（実施例４１に記載したように合成した）１２３ｍｇ（０．３２ミリモル）の（８−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを含む２ｍｌのジオキサンに、１２０ｍｇ（０．３８ミリモル）のビニルトリブチルスタンナン、続いて、１１．１ｍｇ（０．０１６ミリモル）のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）を添加した。混合物を８０℃にて１８時間加熱した。混合物に、周囲温度にて２２ｍｇ（０．５５ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。５分後、５７ｍｇ（０．３３ミリモル）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を除去し、１〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１０ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン／石油エーテル（４０−６０℃）で溶解させた。溶媒を除去して、２５ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−ビニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：３５７（Ｍ＋）。
【０１５４】
実施例１０６
（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ〕スチリル〕−８−（２−フリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
（実施例４１に記載したように合成した）１２３ｍｇ（０．３２ミリモル）の（８−ブロモー１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンー５−イリデンメチル）ホスホン酸ジエチルエステルを含む２ｍｌのジオキサンに、１３５ｍｇ（０．３８ミリモル）の２−（トリブチルスタンニル）フラン、続いて１１．１ｍｇ（０．０１６ミリモル）のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）を添加した。混合物を８０℃にて１８時間加熱した。周囲温度にて、混合物に５５ｍｇ（１．３７ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を添加した。５分後、８２ｍｇ（０．３３ミリモル）の２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドを添加し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を除去し、２４〜４０％アセトン／石油エーテル（４０−６０℃）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液０．１０ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン／石油エーテル（４０−６０℃）で溶解させた。溶媒を除去し、残渣をアセトン／石油エーテル（４０−６０℃）から再結晶して、６３ｍｇの（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ〕スチリル〕−８−（２−フリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋）。
【０１５５】
実施例１０７
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピン−２−オン
６５ｍｇ（０．１４ミリモル）の（Ｅ）−Ｎ−〔〔Ｎ−〔２―〔３−（３，４−ジクロロフェニル〕アクリロイル〕フェニル〕−Ｎ−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドを、塩化水素で飽和させた５ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を５ｍｌのメタノールに溶解させ、４０ｍｇ（０．０４ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。２時間後、室温にて、溶媒を蒸発によって除去し、残渣を溶出のために酢酸エチル／ペトロール２：１を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー精製した。３３ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピン−２−オンを淡黄色泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４４．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１５６】
出発物質は以下のように合成した：
ｉ）４０４ｍｇ（２ミリモル）の臭化ブロモアセチルを、撹拌下の氷冷した２９８ｍｇ（２ミリモル）の２′−（メチルアミノ）アセトフェノンのジクロロメタン５ｍｌ溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、２ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、撹拌をさらに１５分間継続した。得られた溶液を２Ｍ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、２．１ｇの２′−アセチル−２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアニリドを粘性ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ： ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ３．１６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．５２ （２Ｈ， ｑ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｔ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄｔ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄｄ）
【０１５７】
ｉｉ）２．０５ｇ（７．５９ミリモル）の２′−アセチル−２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアニリドおよび２ｇ（３０．７７ミリモル）のアジ化ナトリウムを、室温にて、４時間、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中で撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、溶出のための酢酸エチル／ペトロール５：３を用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。９１０ｍｇの２′−アセチル−２−アジド−Ｎ−メチルアセトアニリドを無色ガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２３３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１５８】
ｉｉｉ）１．８ｇ（７．７６ミリモル）の２′−アセチル−２−アジド−Ｎ−メチルアセトアニリドおよび２ｇ（９．１７ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを、５０ｍｌの酢酸エチル中にて、２５０ｍｇの１０％パラジウム炭素で４５分間水素化した。混合物を濾過し、蒸発乾固し、５ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、室温にて２４時間放置した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジエチルエーテル／ペトロール（１：１）で粉砕し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、酢酸エチル／ペトロール（５５：４５）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、１７１ｍｇのＮ−〔〔Ｎ−（２−アセチルフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドをガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１５９】
ｉｖ）５滴の３Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、３ｍｌのメタノール中に１６０ｍｇ（０．５２ミリモル）のＮ−〔〔Ｎ−（２−アセチルフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドおよび１００ｍｇ（０．５７ミリモル）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを含む混合物に添加した。室温で１時間後、溶媒を蒸発によって除去し、溶出のために酢酸エチル／ペトロール（５５：４５）を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。６５ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−〔〔Ｎ−〔２−〔３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル〕フェニル〕−Ｎ−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドを黄色ガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４６３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６０】
実施例１０８
（Ｅ）−１，３−ジヒドロ−５−スチリル−２Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピン−２−オン
２′−（メチルアミノ）アセトフェノンを２′−アミノアセトフェノンで、および３，４−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例１０７と同様にして、（Ｅ）−１，３−ジヒドロ−５−スチリル−２Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピン−２−オンをオフホワイト色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６３．４〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６１】
実施例１０９
（Ｅ）−５−（２，３−ジクロロスチリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
２′−（メチルアミノ）アセトフェノンを２′−アミノアセトフェノンで、および３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２，３−ジクロロベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例１０７と同様にして、（Ｅ）−５−（２，３−ジクロロスチリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを淡黄色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３１．１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６２】
実施例１１０
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
２′−（メチルアミノ）アセトフェノンを２′−アミノアセトフェノンで置き換える以外は実施例１０７と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンをオフホワイト色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３１．１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６３】
実施例１１１
（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例１０７と同様にして、（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９１．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６４】
実施例１１２
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩
１．３ｇ（４．４１ミリモル）の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）プロペノンを、５ｍｌのエチレンジアミンおよび１０ｍｌのピリジンの混合液中で１７時間還流した。溶媒を蒸発によって除去し、溶出のためのジクロロメタン／メタノール（９２：８）を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を酢酸エチルおよび２Ｍ塩酸の混合物に添加し、固体を濾取し、エタノール／アセトンから再結晶して、３５ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１６．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６５】
出発物質は以下のように合成した：
０．２ｍｌの３Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、２０ｍｌのエタノール中に１．３８ｇ（１０ミリモル）の２−フルオロアセトフェノンおよび１．７５ｇ（１０ミリモル）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを含む溶液に添加した。３０分後、固体を濾取し、エタノールおよびペトロールで洗浄して、１．４９ｇの（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）プロペノンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） ７．０８−７．５８ （８Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．８５ （１Ｈ， ｄｔ）
【０１６６】
実施例１１３
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをＮ−メチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３１〔Ｍ；Ｈ〕＋。
【０１６７】
実施例１１４
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−８−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
２−フルオロアセトフェノンを２−フルオロ−４−（ＲＳ）−ピラニルオキシアセトフェノンで、およびエチレンジアミンをＮ−メチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−８−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを暗赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３１．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６８】
実施例１１５
（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−８−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
２−フルオロアセトフェノンを２−フルオロ−４−（ＲＳ）−ピラニルオキシアセトフェノンで、エチレンジアミンをＮ−メチルエチレンジアミンで、および３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−８−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを黄色泡状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ５０５．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１６９】
実施例１１６
（Ｅ）−〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−フルオロアセトフェノンを（３−アセチル−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで、およびエチレンジアミンをＮ−メチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔブチルを淡褐色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４６．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７０】
該（３−アセチル−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル出発物質は以下のように合成した。
１．１９ｇ（７．７７ミリモル）の１−（５−アミノー２−フルオロフェニル）エタノンの乾燥テトラヒドロフラン１８ｍｌ溶液に、室温にて、窒素雰囲気下で、１．８６ｇ（８．５４モル）のｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加した。溶液を室温にて２８時間撹拌し、続いて、４５℃にて１７時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で溶液を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、溶出のための酢酸エチル／ペトロール４：１を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。１．４５ｇの（３−アセチル−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７１〔Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ〕＋。
【０１７１】
実施例１１７
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをＮ−エチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例１１８
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをＮ−プロピルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７３】
実施例１１９
（Ｅ）−１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをＮ−ベンジルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０６．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７４】
実施例１２０
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−エタノール二塩酸塩
エチレンジアミンを２−（２−アミノエチルアミノ）エタノールで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−エタノール二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３６０．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７５】
実施例１２１
（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをＮ−メチルエチレンジアミンで、および３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０５〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７６】
実施例１２２
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをＮ−メチルエチレンジアミンで、および２−フルオロアセトフェノンを２−フルオロ−６−トリフルオロメチルアセトフェノンで置き換える以外は実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を淡オレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９８．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７７】
実施例１２３
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
１．４７５ｇ（５ミリモル）の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）プロペノンおよび１．１ｇ（５．４５ミリモル）のＮ−〔２−（イソプロピルアミノ）エチル〕ピバルアミドの混合物を１０ｍｌのピリジン中で６時間還流した。蒸発によって溶媒を除去し、残渣を水および酢酸エチルに溶解させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させ、エタノールで粉砕し、濾過した。蒸発の後、濾液を、溶出用に酢酸エチル／ペトロール（１：４）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、次いで、ジクロロメタン／メタノール（４９：１）を用いて再度クロマトグラフィー精製して、２６ｍｇの黄色ガム状物が得られ、これを、５０ｍｇ（０．２６ミリモル）の４−トルエンスルホン酸のアセトニトリル５ｍｌ溶液に添加し、３０秒間還流した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を５ｍｌのメタノールに溶解させ、５０ｍｇ（０．５ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。１分間還流した後、溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルに溶解させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、残渣を、溶出用の酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解させ、蒸発乾固し、小容量の酢酸エチルに再度溶解させ、結晶化させた。７ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１７８】
出発物質は以下のように合成した。
６．５４ｇ（３０ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを含む３０ｍｌのテトラヒドロフランを、５．１ｇ（５０ミリモル）のＮ−イソプロピルエチレンジアミンのテトラヒドロフラン１００ｍｌ氷冷溶液に撹拌下で３０分間にわたって滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルおよび水に溶解させ、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、溶出用にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（１２０：１５：３：２）を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。３．６ｇのＮ−〔２−（イソプロピルアミノ）エチル〕ピバルアミドを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ）， ２．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８ （２Ｈ， ｑ）， ４．９２ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）
【０１７９】
実施例１２４
（Ｅ）−１−アセチル−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
５０ｍｇ（０．１５８ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピンを、８０℃まで加熱することによって、０．１ｍｌの無水酢酸および１ｍｌのピリジンの混合液に溶解させた。混合物を３０分間冷却し、次いで、蒸発乾固し、残渣を水および酢酸エチルに溶解させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、残渣を、溶出用に酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解させ、蒸発乾固し、残渣を小容量のアセトンに溶解させ、結晶化した。１２ｍｇの（Ｅ）−１−アセチル−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５８．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８０】
実施例１２５
（Ｅ）−１−ベンゾイル−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
無水酢酸を無水安息香酸で置き換える以外は実施例１２４と同様にして、（Ｅ）−１−ベンゾイル−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２０．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８１】
実施例１２６
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
１１７ｍｇ（０．３ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、７０ｍｇ（０．３２ミリモル）の臭化４−ニトロベンジルおよび１２７ｍｇ（１．２ミリモル）の炭酸ナトリウムの混合物を、３ｍｌのエタノール中にて、７０℃にて１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し，有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用に酢酸エチル／ペトロール（３：１）、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）および酢酸エチル／ペトロール（９：１）を用いてシリカゲル上で残渣を３回クロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素のメタノール溶液に溶解させ、蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、１２ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５１．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８２】
実施例１２７
（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル二塩酸塩
臭化４−ニトロベンジルを４−（ブロモメチル）安息香酸メチルで置き換える以外は実施例１２６と同様にして、（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４６５〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８３】
実施例１２８
（Ｅ）−３−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩
臭化４−ニトロベンジルを３−（ブロモメチル）安息香酸メチルで置き換える以外は実施例１２６と同様にして、（Ｅ）−３−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４６５．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８４】
実施例１２９
（Ｅ）−２−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩
臭化４−ニトロベンジルを２−（ブロモメチル）安息香酸メチルで置き換える以外は実施例１２６と同様にして、（Ｅ）−２−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４６５．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８５】
実施例１３０
（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩
臭化４−ニトロベンジルを４−（ブロモメチル）安息香酸メチルで置き換え、かつ３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例１２６と同様にして、（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３９．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８６】
実施例１３１
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−〔（２−ナフチル）メチル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
臭化４−ニトロベンジルを２−（ブロモメチル）ナフタレンで置き換える以外は実施例１２６と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−〔（２−ナフチル）メチル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８７】
実施例１３２
（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸二塩酸塩
０．４ｍｌの１Ｍ水酸化カリウム溶液を、８０ｍｇ（０．１７ミリモル）の（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチルのメタノール８ｍｌ溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで、室温で３日間放置した。さらに０．２ｍｌの１Ｍ水酸化カリウム溶液を添加し、続いて、６０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水に溶解させた。水相を分離し、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、溶出用にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（１２０：１５：３：２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を１０ｍｌのアセトンおよび０．２ｍｌの濃塩酸の混合物に溶解させ、蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。５５ｍｇの（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸二塩酸塩を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８８】
実施例１３３
（Ｅ）−３−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチルを（Ｅ）−３−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチルで置き換える以外は実施例１３２と同様にして、（Ｅ）−３−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を暗赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１８９】
実施例１３４
（Ｅ）−２−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチルを（Ｅ）−２−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチルで置き換える以外は実施例１３２と同様にして、（Ｅ）−２−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５１．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９０】
実施例１３５
（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチルを（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩で置き換える以外は実施例１３２と同様にして、（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−（４−クロロフェニルチオ）スチリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ５２５．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９１】
実施例１３６
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキシアミド
３２ｍｇ（０．１ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−１，４−ジアゼピンおよび１０ｍｇ（０．１４ミリモル）のイソシアン酸エチルの溶液を８５℃にて４８時間加熱し、さらに１０ｍｇのイソシアン酸エチルを６時間後に添加し、再度３０時間後に添加した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を溶出用にジクロロメタン／メタノール（１９：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物をジエチルエーテルから再結晶した。１６ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキシアミドをオフホワイト色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８７．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９２】
実施例１３７
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−酢酸
０．５ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、１１３ｍｇ（０．２８ミリモル）の（Ｅ）−２−〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕酢酸エチルのエタノール３ｍｌ溶液に添加し、混合物を室温で１．５時間放置した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を酢酸で酸性にすると、赤色ガム状物が分離した。該ガムを小容量のエタノールに溶解し，酢酸エチルで希釈し，水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して８８ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−酢酸を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７４．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９３】
臭化４−ニトロベンジルをブロモ酢酸エチルで置き換える以外は実施例１２６と同様にして出発物質を合成し、（Ｅ）−２−〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕酢酸エチルをオレンジ色ガム状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０２．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９４】
実施例１３８
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド二塩酸塩
３３ｍｇ（０．０８８ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−酢酸、３０ｍｇ（０．１５７ミリモル）の１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１６ｍｇ（０．１０５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１４ｍｇ（０．１８７ミリモル）の２−メトキシエチルアミンの混合物を３ｍｌのジクロロメタン中で３時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用にジクロロメタン／メタノール（９４：６）、ジクロロメタン／メタノール（９２：８）および酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いてシリカゲル上で３回、残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解し、蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。５ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３１．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９５】
実施例１３９
（Ｅ）−６−（３，４−ジクロロスチリル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル
１００ｍｇ（２．５ミリモル）の６０％水素化ナトリウム鉱油分散を、室温にて、窒素雰囲気下、７２８ｍｇ（２．２ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの無水ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に添加し、３０分間撹拌した。混合物を−２０℃まで冷却し、４３１ｍｇ（２．５ミリモル）のクロロリン酸ジエチルを添加し、−１０℃にて撹拌をさらに３０分間継続し、その後、−７８℃にて、窒素雰囲気下、１．６５ｍｌ（３．３ミリモル）の２Ｍリチウムジイソプロピルアミドを、３７５ｍｇ（３．３２ミリモル）のイソシアノ酢酸エチルの無水テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に添加することによって調整した溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、−３０℃まで加温し、１８０ｍｇ（３ミリモル）の酢酸を添加し、続いて水および酢酸エチルを添加した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用に酢酸エチル／メタノール（４９：１）を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を１ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌのジエチルエーテルに溶解させ、結晶化した。１１６ｍｇの（Ｅ）−６−（３，４−ジクロロスチリル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルを淡褐色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２５．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９６】
実施例１４０
（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕安息香酸酢酸塩
２．２ｍｌの２Ｍ水酸化カリウム溶液を、７７０ｍｇ（２．４１ミリモル）の（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕安息香酸メチルのメタノール２２ｍｌ溶液に添加した。温度を６０℃まで上昇させ、溶液を３時間撹拌した。２ｍｌの２Ｍ水酸化カリウム溶液をさらに添加し、溶液をさらに１６時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕安息香酸酢酸塩を赤色油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０７．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９７】
出発物質は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドをメチル４−ホルミルベンゾエートで置き換えて実施例１と同様に合成した。
【０１９８】
実施例１４１
（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド塩酸塩
５０ｍｇ（０．１６４ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−酢酸、３８ｍｇ（０．１９９ミリモル）の１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２７ｍｇ（０．１９９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および０．０２１ｍｌ（０．１４５ミリモル）の４−メトキシベンジルアミンの混合物を、５ｍｌのジクロロメタン中にて、室温にて３時間撹拌し、次いで、４℃にて５４時間放置した。溶液をジクロロメタンで希釈し、引き続いて、クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。順次溶出用にジクロロメタン／メタノール（９８：２）、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）およびジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて残渣をシリカゲル上で２回クロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素のエーテル溶液に溶解し、蒸発乾固した。９ｍｇの（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド塩酸塩を赤色油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２６．３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０１９９】
実施例１４２
（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド塩酸塩
４−メトキシベンジルアミンを３−メトキシベンジルアミンで置き換える以外は実施例１４１と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド塩酸塩を赤色油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２６．１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２００】
実施例１４３
（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ベンズアミド塩酸塩
４−メトキシベンジルアミンを２−メトキシベンジルアミンで置き換える以外は実施例１４１と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ベンズアミド塩酸塩を赤色油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２６．０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０１】
実施例１４４
（Ｅ）−〔２−〔４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド〕エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを〔２−（４−ホルミルベンゾイルアミノ）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換える以外は実施例１と同様にして、（Ｅ）−〔２−〔４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド〕エチル〕〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色ガラス状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４９．１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０２】
出発物質は以下のように合成した。
【０２０３】
１００ｍｇ（０．６７ミリモル）の４−カルボキシベンズアルデヒド、１５３ｍｇ（０．７９８ミリモル）の１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１０６ｍｇ（０．６７ミリモル）のＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、５ｍｌのジクロロメタン中にて、室温で１６時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、次いで、順に、クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。１８４ｍｇの〔２−（４−ホルミルベンゾイルアミノ）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１６〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。
【０２０４】
４−カルボキシベンズアルデヒドおよび適切なアミンから出発し，実施例１４４に記載したのと同様に、表１２に示した化合物も合成した。
【０２０５】
【表１５】
2004501904.tif 000052
2004501904.tif 000053
2004501904.tif 000054
【０２０６】
実施例１５３
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド〕塩酸塩
塩化水素の飽和ジエチルエーテル溶液数滴を、１５ｍｇ（０．０３３ミリモル）の（Ｅ）−〔２−〔４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド〕エチル〕〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌し、得られた固体を濾取し、メタノールに溶解させ、蒸発させた。８ｍｇのＮ−（２−アミノエチル）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド〕塩酸塩を暗赤色ガム状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４９．０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０７】
実施例１５４
（Ｅ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド塩酸塩
（Ｅ）−〔３−〔４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド〕プロピル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、実施例１５３と同様にして、（Ｅ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド塩酸塩を暗赤色ガラス状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３６３．３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０８】
実施例１５５
（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド塩酸塩
（Ｅ）−〔４−〔４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド〕ブチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発し、実施例１５３と同様にして、（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド塩酸塩を赤色ガラス状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７７．３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０９】
実施例１５６
４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド塩酸塩
（Ｅ）−〔４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド〕酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、実施例１５３と同様にして、４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ビニル〕ベンズアミド塩酸塩を暗赤色ガラス状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０６．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１０】
実施例１５７
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−オール塩酸塩
７４ｍｇ（０．１７ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−８−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（実施例１１４において合成）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、３３ｍｇ（０．１７ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、溶液を室温にて１時間撹拌した。さらに３３ｍｇ（０．１７ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、溶液をさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水および酢酸エチルに分配させた。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用に最初にジクロロメタン／メタノール（９５：５）を、および次にジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素のエーテル溶液に溶解させ、蒸発乾固した。トリチュレーションの後、８ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−オール塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４７．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１１】
実施例１５８
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−（２−テニルオキシ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
（実施例１５７に記載したように合成した）５０ｍｇ（０．１４ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−オールの乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌの撹拌中の溶液に、０．０１４ｍｌ（０．１４ミリモル）のチオフェン−２−メタノールおよび０．０５３ｍｌ（０．２１ミリモル）のトリブチルホスフィンを添加した。窒素雰囲気下で溶液を０℃まで冷却し、３７ｍｇ（０．２１ミリモル）の１，１´−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を添加した。混合物を室温まで加温し、次いで、１６時間撹拌した。０．０５３ｍｌ（０．２１ミリモル）のトリブチルホスフィンおよび３７ｍｇ（０．２１ミリモル）の１，１´−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、次いで、溶出用にジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。４．２ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−（２−テニルオキシ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをオレンジ色ガム状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４２．８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１２】
実施例１５９
（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ〕メチル〕安息香酸メチル二酢酸塩
チオフェン−２−メタノールを４−ヒドロキシメチル安息香酸で置き換え、実施例１５８と同様にして、３０ｍｇの（Ｅ）−４−〔〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ〕メチル〕安息香酸メチル二酢酸塩を暗赤色ガム状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９５．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１３】
実施例１６０
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−アミン塩酸塩
１１ｍｇ（０．０２５ミリモル）の（Ｅ）−〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのアセトニトリル０．５ｍｌおよびアニソール一滴の溶液に、一滴のトリフルオロ酢酸を添加した。溶液を２０分間撹拌し，減圧下で濃縮し、残渣をブラインおよびジクロロメタンに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、塩化水素の酢酸エチル溶液に再溶解させ、溶媒を除去して、７．９ｍｇの（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−アミン塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４６．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１４】
実施例１６１
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−アセトアミド塩酸塩
４３ｍｇ（０．１２５ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−アミン塩酸塩のジクロロメタン３ｍｌ溶液に、０．０５ｍｌ（０．６２６ミリモル）のピリジンおよび０．０２ｍｌ（０．１５ミリモル）の無水酢酸を添加した。溶液を４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をブラインおよびジクロロメタンに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶出用に最初にジクロロメタン／メタノール（９８：２）を、および次にジクロロメタン／メタノール（９７：３）を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に再溶解させ、溶媒を除去して、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−アセトアミド塩酸塩を暗赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８８．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１５】
実施例１６２
（Ｅ）−Ｎ−〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル〕メタンスルホンアミド
１００ｍｇ（０．２１９ミリモル）の（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−アミン塩酸塩のジクロロメタン３ｍｌ溶液に、０．０７３ｍｌ（０．９ミリモル）のピリジンおよび０．０１８ｍｌ（０．２３１ミリモル）の塩化メタンスルホニルを添加した。溶液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をブラインおよびジクロロメタンに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し、蒸発させた。溶出用に最初にジクロロメタン／メタノール（９８：２）をおよび次にジクロロメタン／メタノール（９７：３）を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。（Ｅ）−Ｎ−〔５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル〕メタンスルホンアミドを茶色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２４．１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１６】
実施例１６３
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−８−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
チオフェン−３−ボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸で置き換えることによって、実施例１０１と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−８−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７３．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１７】
実施例１６４
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−（２−チエニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
チオフェン−３−ボロン酸をチオフェン−２−ボロン酸で置き換えることによって、実施例１０１と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−（２−チエニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４１３．１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１８】
実施例１６５
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−アミン塩酸塩
（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−８−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩から、実施例８３と同様にして、（Ｅ）−５−（３，４−ジクロロスチリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−アミン塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４６．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１９】
実施例１６６
（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−〔４−（３−ブロモフェニル）−３−ピリジル〕ビニル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル
４−（ブロモメチル）安息香酸メチルおよび４−（３−ブロモフェニル）−２−ホルミルピリジンを用い、実施例１２６と同様にして、（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−〔４−（３−ブロモフェニル）−３−ピリジル〕ビニル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチルを淡黄色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ５８８．１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２０】
実施例１６７
（Ｅ）−４−〔〔５−（２−ベンジルチオ−５−ニトロスチリル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチル
４−（ブロモメチル）安息香酸メチル、および２−ベンジルチオ−５−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例１２６と同様にして、（Ｅ）−４−〔〔５−（２−ベンジルチオ−５−ニトロスチリル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチルを淡黄色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ５９８．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２１】
実施例１６８
（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−〔４−（３−ブロモフェニル）−３−ピリジル〕ビニル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−〔４−（３−ブロモフェニル）−３−ピリジル〕ビニル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸メチルから、実施例１３２と同様にして、（Ｅ）−４−〔〔５−〔２−〔４−（３−ブロモフェニル）−３−ピリジル〕ビニル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ５７４．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２２】
実施例１６９
（Ｅ）−９−（３，４−ジクロロスチリル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｈ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン
２−フルオロアセトフェノンを１−（６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）エタノンで置き換えることによって、実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−９−（３，４−ジクロロスチリル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｈ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンを赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７４．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２３】
実施例１７０
（Ｅ）−９−（３，４−ジクロロスチリル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｈ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン
２−フルオロアセトフェノンを１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）エタノンで置き換えることによって、実施例１１２と同様にして、（Ｅ）−９−（３，４−ジクロロスチリル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｈ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンを赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９０．９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２４】
実施例１７１
（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシスチリル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを４−メトキシベンズアルデヒドで置き換えることによって、実施例１と同様にして、（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシスチリル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩を暗赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９３．２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２５】
実施例１７２
（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−フェノキシスチリル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを４−フェノキシベンズアルデヒドで置き換え、実施例１と同様にして、（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−フェノキシスチリル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５５．３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２６】
実施例１７３
（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−スチリル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
３，４−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えること以外は実施例１０７と同様にして、（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−スチリル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６３．０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２７】
本明細書中、「特徴とする」は「含むまたはよりなる」を意味し、「特徴としている」は「含んでいるまたはよりなっている」を意味する。
【０２２８】
具体的形で表現した、または開示した機能を発揮させるための手段、もしくは開示した結果を達成するための方法という観点で表現した、これまでの記載、請求の範囲もしくは添付の図面に開示した特徴は、個別に、またはそのような特徴のいずれかを組み合わせて、本発明をあらゆる形で実現するのに適切に利用することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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