(57)【要約】本発明は、（2R）-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}キノリン2.5塩酸塩の新規な塩および水和物の結晶形態を提供する。
2004527552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン2.5塩酸塩で表される化合物
【請求項２】
放射線源に銅を用いて測定した場合、以下の２θ値：6.0, 9.1, 10.8, 11.6, 12.0, 13.1, 13.6, 24.1および26.2±0.2°にピークのあるＸ線回折パターンを有する結晶 (2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン2.5塩酸塩「II型」。
【請求項３】
放射線源に銅を用いて測定した場合、以下の２θ値：8.2, 10.4, 11.9, 17.2および23.0±0.2°にピークのあるＸ線回折パターンを有する結晶 (2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン 2.5塩酸塩「III型」。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の化合物、1種以上の製薬キャリア、希釈剤または賦形剤、および場合により治療薬物を含有する医薬製剤。
【請求項５】
薬物耐性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１、２または3に記載の化合物を耐性調節量で、薬物耐性疾患に対する治療薬物の有効量と同時投与することを含む方法。
【請求項６】
該疾患が癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
治療薬物が癌化学療法剤である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
多剤耐性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１、２または３に記載の化合物を多剤耐性調節量で、薬物耐性疾患に対する治療薬物の有効量と同時投与することを含む方法。
【請求項９】
治療薬物が癌化学療法剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
薬学的に活性な薬物の脳へのバイオアベイラビリティを上昇させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、該薬物の治療上有効な量および請求項１、２または３に記載の化合物を該薬物を血液脳関門障壁を通過させて脳に入れるために十分な量で同時投与することを含む方法。
【請求項１１】
薬物の経口バイオアベイラビリティを上昇させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、該薬物の治療上有効な量および請求項１、２または３に記載の化合物を該薬物を胃腸管を横切って輸送させて血流に入れるために十分な量で、投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
特定の型の薬物療法（癌の化学療法およびマラリア薬物療法を含む）が面している問題の中でも、とりわけ、治療レジメに対する耐性の現象がある。耐性とは、例えば、特定の薬物に対して最初は良好に反応する癌性の腫瘍が、後に薬物に対して耐性になることを意味する。薬物耐性は、疾患が治療薬物に対して反応しない場合の状況に与えられた名称である。薬物耐性は、本質的（疾患が薬物に対して決して反応しないことを意味する）または後天性（疾患が、以前には反応性であった薬物に対する反応を停止することを意味する）のいずれかであり得る。多剤耐性は１より多くの機能的および／または構造的に関連していない薬物に対する疾患の交差耐性により特徴付けられる、特定の型の薬物耐性である。癌の分野における多剤耐性は、KuzmichおよびTew,「Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs」、特に第VII章「The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR)」、 Medical Research Reviews, 第11巻、No. 2、185-217頁、特に208-213頁 (1991）ならびにGeorges, SharomおよびLing, 「Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy」、Advances in Pharmacology, 第21巻、185-220頁 (1990)に、より詳細に議論されている。
【０００２】
薬物耐性および多剤耐性の治療は、代表的には、疾患の治療に適した薬物と、この疾患の治療に適した薬物を治療薬剤として機能し始めさせる、および／または機能し続けさせるよう、種々のメカニズムを介して働く化合物との同時投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第5,654,304 (’304)号（本明細書中に参照して組み込む）は、既存の癌化学療法の有効性を上昇させる際に有用であり、多剤耐性の治療に有用である一連の10,11-(場合により置換されている)メタノジベンゾスベラン誘導体を開示する。（2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン３塩酸塩は’304号に開示されており、これは現在、医薬薬剤として開発中である。ＷＯ00/75121号は、(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン３塩酸塩のＩ型である結晶形態を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
患者への投与のために処方するのに好都合であり、厳密な医薬品要件および規格を満たすために純粋であり、非常に結晶性が良い、(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリンの新規な塩および結晶形態に対する必要性が存在しつづけている。このような化合物は簡単に形成され、好ましいバルク特性を有することが好ましい。好ましいバルク特性の例は、乾燥時間、ろ過性、溶解性、固有溶解速度（intrinsic dissolution rate）、熱安定性および吸湿性である。また、部分的には、溶媒の機能としての患者に対する溶媒毒性の可能性により、結晶格子中の有機溶媒のレベルの減少も好ましい。さらに、このような化合物の製造プロセスは、商業的スケールで都合よく行なわれることを必要とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、今回、驚くべきことに、かつ予期し得ないことに、 (2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリンの１種の塩、および２種のその新規な結晶形態である、(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン 2.5塩酸塩およびそのII型およびIII型結晶形態を見出した。2.5塩ならびにII型およびIII型は、３塩酸塩および結晶を超える多数の利点を示す。2.5塩ならびにII型およびIII型は、３塩酸塩および結晶体と比較して、広範な相対湿度にわたり水の吸着が少なく、熱力学的に３塩酸塩および結晶体より安定であり、３塩酸塩および結晶体と同じくらい容易には有機溶媒を取り込まないので製剤および分析的開発に利点を示す。
【０００６】
本発明は、新規組成の物質、(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン2.5塩酸塩を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、（2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン2.5塩酸塩（「II型」）の新規な水和型結晶形態を提供し、これは放射線源に銅を用いた場合、6.0, 9.1, 10.8, 11.6, 12.0, 13.1, 13.6, 24.1および26.2±0.2°（２θ）にピークのあるＸ線回折パターンを有する。
【０００８】
本発明はさらに、(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン2.5塩酸塩（「II型」）の新規な水和結晶形態を提供し、これは以下の化学シフトに等方性ピークを有する固体状態13C NMRスペクトルを有する。29.9, 50.1, 55.3, 62.0, 66.5, 72.0, 75.8, 104.8, 107.5, 108.2, 109.1, 110.2, 112.0, 118.4, 119.5, 120.1, 123.1, 128.7, 131.1, 133.0, 134.8, 136.4, 136.9, 139.9, 140.0, 142.3, 144.5, 146.6, 149.0, 144.2, 153.0および153.6 ppm。
【０００９】
本発明はさらに、(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン2.5塩酸塩（「III型」）の新規な水和型結晶形態を提供し、これは放射線源に銅を用いて得た場合、以下のピーク、8.2, 10.4, 11.9, 17.2および23.0±0.2°（２θ）を有するＸ線回折パターンを有する。
【００１０】
本発明はさらに、(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン2.5塩酸塩（「III型」）の新規な水和結晶形態を提供し、これは以下の化学シフトに等方性ピークを有する固体状態13C NMRスペクトルを有する。30.3, 50.4, 59.1, 63.2, 72.8, 77.2, 109.1, 110.2, 112.2, 112.8, 118.7, 119.5, 119.9, 121.0, 122.2, 123.0, 128.9, 130.6, 132.7, 134.0, 136.4, 140.0, 141.0, 141.8, 142.5, 143.3, 146.1, 153.1, 153.8および154.7 ppm。
【００１１】
本発明はさらに、薬物耐性疾患の治療方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする哺乳動物に、2.5塩酸の塩（II型またはIII型）を耐性調節量で、薬物耐性疾患に対する治療薬物の有効量と同時投与することを含む。
【００１２】
本発明はさらに、多剤耐性疾患の治療方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする哺乳動物に、2.5塩酸塩（II型またはIII型）を多剤耐性調節量で、薬物耐性疾患に対する治療薬物の有効量と共に同時投与することを含む。
【００１３】
本発明はさらに、薬物の脳へのバイオアベイラビリティを上昇させる方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の該薬物、および該薬物を血液脳関門を通過させて脳に入れるために十分な量の2.5塩酸塩（II型またはIII型）とを、同時投与することを含む。
【００１４】
本発明はさらに、薬物の経口バイオアベイラビリティを上昇させる方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の該薬物および該薬物を胃腸管を輸送させて血流に入れるために十分な量の2.5塩酸塩（II型またはIII型）を、投与することを含む。
【００１５】
定義および一般的なパラメーター
以下の定義を、本明細書中で本発明を記載するために用いる種々の用語の意味および範囲を例示し、定義するために記載する。
【００１６】
一般的に、形容詞的な意味として使用する場合、用語「薬学的（製薬上）」は、生存生物に対して実質的に非毒性であることを意味する。例えば、本明細書中で使用する用語「薬学的な塩」は生存生物に対して実質的に非毒性である式Ｉの化合物の塩を意味する。例えば、Berge, S. M, Bighley, L. D.およびMonkhouse, D. C.,「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci., 66: 1，1977を参照のこと。代表的な薬学的な塩としては、式Ｉの化合物の無機的または有機的な酸または塩基との反応により製造される塩が挙げられる。そのような塩は、それぞれ、酸付加塩または塩基付加塩として公知である。これらの薬学的な塩は、しばしば、それらが由来する化合物と比較して高い溶解性特性を有し、従って、液体または乳濁液として製剤化しやすいことが多い。
【００１７】
用語「癌治療剤」は、抗癌治療効果を有する化合物を意味する。このような化合物は、アントラサイクリン群抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、ドキソルビシンまたはアクラシノマイシンＡ（acrasinomycin A））、アクチノマイシン群抗生物質（例えば、アクチノマイシンＣまたはＤ）、クロモマイシン（chromomycin）群抗生物質（例えば、ミトラマイシンまたはトヨマイシン）、ビンコアルカロイド（vincoalkaloids）（例えば、ビンクリスチンまたはビンブラスチン）、メイタンシン（meitansins）、ポドフィロトキシン誘導体（例えば、VP16-213）、ホモハリントニン（homoharintonin）、アングウィンディン（angwindin）、ブルセアンチン（bruceantin）、ネオカルシノスタチン（neocarcinostatin）、アンスロマイシン（anthromycin）、マイトマイシンＣおよびシスプラチンのような非代謝拮抗物質である。さらなる癌治療剤を医学文献中に見出すことができる。例えば、第XIII章、「Chemotherapy of Neoplastic Diseases」、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、第７版、1240-1306頁 (1985)。
【００１８】
用語「バイオアベイラビリティ」は、薬物または他の物質が哺乳動物内の標的組織に対して利用可能になる程度および速度を意味する。
【００１９】
用語「同時投与（coadministering）」は、疾患治療薬物および2.5塩（II型またはIII型）が哺乳動物に与えられることを意味する。薬物および2.5塩（II型またはIII型）は同時または異なる時点で哺乳動物に与えられる。
【００２０】
用語「薬物耐性」は、疾患が治療薬物に応答しない状況を意味する。薬物耐性は本質的（疾患が薬物に対して決して反応しないことを意味する）または後天性（疾患が、先には反応性であった薬物に対する反応を停止することを意味する）のいずれかであり得る。
【００２１】
「多剤耐性」は、１つ以上の機能的および／または構造的に関連していない薬物に対する疾患の交差耐性により特徴付けられる、特定の型の薬物耐性を意味する。多剤耐性は本質的であるか、または後天性のいずれかであり得る。
【００２２】
本明細書中で用いる用語および略語は、特に記載しない限り、通常の意味を有する。例えば、「℃」は摂氏温度を意味し、「N」は規定（normal）または規定度を意味し、「mmol」はミリモルを意味し、「g」はグラムを意味し、「ｄ」は密度を意味し、「min」は分を意味し、「mL」はミリリットルを意味し、「M」は重量モル濃度を意味し、「HPLC」は高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「mm」はミリメートルを意味し、「cm」はセンチメートルを意味し、「nm」はナノメートルを意味し、「tr」は保持時間を意味する。
【００２３】
IIおよびIII型は先行技術の化合物のＩ型を超える顕著な利点を示す。例えば、IIおよびIII型はより好ましい水分吸着特性（すなわち、広範な相対湿度にわたり水の吸着が少ないのでより平坦な水分吸着プロフィール）を有し、IIおよびIII型は熱力学的にＩ型よりも安定であり、II型は周囲温度／相対湿度で有機溶媒中および固体状態で最も安定であり、III型は水性の酸性媒体中で最も安定であり、IIおよびIII型はＩ型と同程度に容易には有機溶媒を取り込まず、そのためにＩ型格子から残留有機溶媒を取り除くために必要とされる冗長な加湿工程の必要性を排除し、IIおよびIII型の結晶形態は、バルクおよび薬学的処理のためにはＩ型よりも優れている。IIおよびIII型は明らかに異なる形態を有し、これはＩ型の棒状（rod-shaped）結晶よりも簡単にろ過されることが示されている。
【００２４】
有機化合物の結晶形態を特徴付けるために多数の方法が利用可能である。これらの方法の中でも、示差走査熱量測定、固体状態NMR分析、赤外分光法および粉末Ｘ線回折がある。特に、粉末Ｘ線回折パターンは化合物の異なる結晶形態を区別するために非常に有用である。
【００２５】
粉末Ｘ線回折分析は以下のようにして容易に行なうことができる。瑪瑙乳鉢および乳棒を用いてサンプルを軽くすりつぶした後、サンプルを粉末Ｘ線回折測定用のサンプルホルダーにロードする。粉末Ｘ線回折パターンは、CuKα線源(λ=1.54056Å)を備えたSiemens D5000粉末Ｘ線回折装置を用いて側定する。IIおよびIII型は、それぞれ表１および２に示されるような代表的なXRDパターンを有し、以下の２θ値（θはＸ線ビームの入射角である）に、代表的な相対強度（I/I0）を有するピークを伴う。測定の誤差は+/-0.2°（２θ）である。５％以上のI/I0を有するＸ線ピークが表１および２に報告されている。カットオフ（cutoff）は自由裁量で選択した。
【００２６】
【表１】
2004527552.tif 000003
【００２７】
【表２】
2004527552.tif 000004
【００２８】
任意の所定の結晶形態に関して、多数の因子（特定の結晶形態から生じる優先方位および粒子サイズの影響を含む）に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは、結晶学の分野において周知である。好ましい配向および／または粒子サイズの影響が存在する場合、ピーク強度（すなわち、I/I0値）は変化するが、多形の特徴的なピークの位置は変化しない。例えば、米国薬局方＃２３、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８、１８４３−１８４４頁（１９９５）を参照のこと。優先方位の影響は、これらの影響を最小化する様式（例えば、非常によく粉砕したサンプルの使用）で製造されているサンプルを用いてかなり減少させることができる。
【００２９】
II型は、放射線源に銅を用いて測定した場合、以下の２θ値にピークのあるＸ線回折パターンを有すると特徴付けることができる。6.0, 9.1, 10.8, 11.6, 12.0, 13.1, 13.6, 24.1および26.2 ±0.2°。
【００３０】
III型は、放射線源に銅を用いて測定した場合、以下の２θ値にピークのあるＸ線回折パターンを有すると特徴付けることができる。8.2, 10.4, 11.9, 17.2および23.0±0.2°。
【００３１】
さらに、当業者であれば理解するように、II型およびIII型はまた、固体状態NMRスペクトルにより特徴付けることができる。高出力（high-power）プロトンデカップリング、交差分極（CP）およびマジック角度回転法（MAS）を約7.0kHzで用いて、炭素周波数（100.580 MHz）で作動するVarian Unity 400 MHz分光計を用いて固体状態13C NMRスペクトルを得た。捕捉収集パラメーターは以下の通りであった。90°プロトンr.f. パルス幅 4.0 μs、接触時間 1.0 ms、パルス繰返し時間 ５s、分光幅50 kHzおよび捕捉時間 50 ms。化学シフト（百万分の１で表す）は、サンプル置換によりヘキサメチルベンゼンのメチル基（δ＝17.3ppm）を基準とする。FryeおよびMaciel（Frye J. S. and Maciel G. E., J. Magn. Reson., 1982, 48, 125）に記載されるようにKBrの79Brシグナルのサイドバンドを最適化することによりマジック角を調節した。
【００３２】
II型は、以下の化学シフトにおける等方性ピークからなる固体状態13C NMRスペクトルを有する。29.9, 50.1, 55.3, 62.0, 66.5, 72.0, 75.8, 104.8, 107.5, 108.2, 109.1, 110.2, 112.0, 118.4, 119.5, 120.1, 123.1, 128.7, 131.1, 133.0, 134.8, 136.4, 136.9, 139.9, 140.0, 142.3, 144.5, 146.6, 149.0, 144.2, 153.0および153.6 ppm。
【００３３】
III型は、以下の化学シフトにおける等方性ピークからなる固体状態13C NMRスペクトルを有する。30.3, 50.4, 59.1, 63.2, 72.8, 77.2, 109.1, 110.2, 112.2, 112.8, 118.7, 119.5, 119.9, 121.0, 122.2, 123.0, 128.9, 130.6, 132.7, 134.0, 136.4, 140.0, 141.0, 141.8, 142.5, 143.3, 146.1, 153.1, 153.8および154.7 ppm。
【００３４】
【表３】
2004527552.tif 000005
【００３５】
さらに、当業者であれば認識するように、II型およびIII型はまた、本発明において塩化物陰イオンのモル比により特徴付けることができる。Dionex Anion AMMS-1マイクロメンブレンサプレッサーを備えたDionex HPIC-AS4を用いるイオンクロマトグラフィーにより測定を分析することができる。無水塩化ナトリウムの標準ストック溶液（16.5 mg/100 ml）を用いると、標準濃度範囲は50〜150％の塩化物陰イオンを形成する。サンプルの精製水溶液（１mg/ml）を調製した。10〜15分間、超音波処理をし、不溶物が見られる場合はろ過を行なう。代表的なサンプル濃度（0.1mg/ml）を用いる。HPLC分析条件は2 ml/分、室温で780秒の実行時間で行なった。塩化物陰イオンの適切な保持時間は約115秒である。以下のデータ分析により陰イオンのモル％を計算した。標準ピーク対標準ピーク濃度の最小二乗検量線（μg/ml）。
【数１】
2004527552.tif 000006
サンプル溶液中の陰イオン濃度（μg/mL）の測定は観察ピーク領域および検量線から計算した。
【数２】
2004527552.tif 000007
【００３６】
【表４】
2004527552.tif 000008
【００３７】
II型またはIII型が形成される正確な条件は実験的に決定することができ、多数の方法が可能であり、これらは実際に適していること見出されている。従って、例えば、II型は制御された条件下でのIII型のスラリー変換により製造することができる。本発明の方法は、水和状態または結晶状態にかかわらず、(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン３塩酸塩を利用し得ることが理解される。特に、(2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン３塩酸塩から製造することができる。当業者であれば、結晶化を誘発するために溶液にIIまたはIII型の「種」を添加することが有利でありうることを知っている。IIまたはIII型は、（所望であれば冷却後に）結晶溶液からろ過により単離し、洗浄し、乾燥させることができる。所望であれば、以下に記載の方法に類似の結晶条件を用いて、IIまたはIII型をさらに結晶化することができる。
【００３８】
本発明をさらに、以下の実施例および製造例により例示する。これらの実施例および製造例は単なる例示であり、いかなる様式においても本発明の限定を意図するものではない。(2R)-アンチ-1-[4-(10,11-ジフルオロメタノ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-キノリン-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール３塩酸塩は、当該分野において記載されている多数の異なる方法により製造され得る。例えば、WO00/75121および米国特許第5,654,304号を参照のこと。
【実施例】
【００３９】
実施例１
III型
(2R)-アンチ-1-[4-(10,11-ジフルオロメタノ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-キノリン-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール３塩酸塩（502 mg）を3A EtOH（10 mL）に懸濁する。加熱還流し、H2O（5 mL）を加えて固体を溶解する。熱源を取り除き、EtOAc (75 mL)を暖かい溶液に加える。減圧ろ過により単離し、EtOAc（2 mL）で洗浄し、空気流下でブフナー漏斗中で風乾する。収率＝415 mg。
【００４０】
実施例２
III型
(2R)-アンチ-1-[4-(10,11-ジフルオロメタノ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-キノリン-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール３塩酸塩（1.53 g）を8:1 IPA/H2O（15 mL）中に懸濁し、懸濁液を10〜15分間加熱還流して固体を溶解し、溶液を室温まで冷却してIII型を析出させる。懸濁液を一晩（約16時間）スラリー化させ、その後、減圧ろ過により固体生成物を単離し、IPA（10mL）で洗浄する。収率＝1.14g。
【００４１】
実施例３
II型
(2R)-アンチ-1-[4-(10,11-ジフルオロメタノ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-キノリン-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール３塩酸塩（7.52g）を6:1 （v/v） tert-ブタノール／水 (75 mL）に懸濁し、30分間加熱還流して固体を溶解する。熱源を取り除き、溶液を室温までゆっくりと冷却させる。０℃で２時間後、濃い結晶のスラリーが観察され、固体を減圧ろ過により回収し、酢酸エチル（50mL）で洗浄し、約６時間風乾し、次いで70℃の対流式オーブン中で65時間,乾燥させる。収率＝5.33g。
【００４２】
実施例４
II型
（2R)-アンチ-1-[4-(10,11-ジフルオロメタノ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-キノリン-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール３塩酸塩（506 mg）を20:1 IPA/H2O（13mL）に懸濁し、加熱還流して固体を溶解する。室温まで冷却させると、この間に油状固体粒子が溶液から析出し始める。固体生成物を24時間スラリー化させ、次いで減圧ろ過により単離し、IPA（5mL）で洗浄し、風乾する。収率＝310 mg。
【００４３】
実施例５
II型
対流式オーブン中でIII型を50〜70℃で乾燥させる。
【００４４】
本発明はさらに、薬物耐性疾患の治療方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする哺乳動物に、2.5塩（II型またはIII型）を耐性調節量で、薬物耐性疾患に対する治療薬物の有効量と同時投与することを含む。好ましくは、疾患は癌である。好ましくは、治療薬物は癌化学療法剤である。
【００４５】
本発明はさらに、多剤耐性疾患の治療方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする哺乳動物に、2.5塩（II型またはIII型）を多剤耐性調節量で、薬物耐性疾患に対する治療薬物の有効量と同時投与することを含む。好ましくは、治療薬物は癌化学療法剤である。
【００４６】
本発明はさらに、薬学的活性剤の脳へのバイオアベイラビリティを上昇させる方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする哺乳動物に、該薬物の治療上有効な量および2.5塩（II型またはIII型）を該薬物が血液脳関門を通過して脳に入るために十分な量で、同時投与することを含む。好ましい活性薬剤はHIVプロテアーゼ阻害剤である。本発明により意図されるこのようなプロテアーゼ阻害剤の例は、NELFINAVIR（メシレート塩として750 mgで１日３回投与されることが好ましい。米国特許第5,484,926号。これは本明細書中に参照して組み込む。）、RITONAVIR（600mgで１日２回投与されることが好ましい。米国特許第5,484,801号。これは本明細書中に参照して組み込む。）、SAQUINAVIR（メシレート塩として1,200mgで１日３回投与されることが好ましい。米国特許第5,196,438号。これは本明細書中に参照して組み込む。）、INDINAVIR（硫酸塩として800mgで１日３回投与されることが好ましい。米国特許第5,413,999号。これは本明細書中に参照して組み込む。）およびAMPRENAVIR（1,200 mgで１日２回投与されることが好ましい。米国特許第5,585,397号。これは本明細書中に参照して組み込む。）。当業者であれば、このリストは完全に網羅するものではないことを認識するであろう。さらに、当業者であれば、プロテアーゼインヒビターの患者への投与が好ましいことから変わり得ることを認識するであろう。
【００４７】
本発明はさらに、薬物耐性疾患の治療用医薬の製造のために、治療薬物またはその製薬上許容される塩の有効量と組み合わせての、2.5塩（式IIまたは式III）の使用を提供する。好ましくは、疾患は癌である。好ましくは、治療薬物は癌化学治療剤である。
【００４８】
本発明はさらに、多剤耐性疾患の治療用医薬の製造のための、2.5塩（II型またはIII型）の治療薬物またはその製薬上許容される塩の有効量と組み合わせての使用を提供する。好ましくは、治療薬剤は癌化学療法である。
【００４９】
本発明はさらに、医薬活性剤の脳へのバイオアベイラビリティを上昇させる医薬の製造用の、医薬活性剤とまたはその製薬上許容される塩との組み合わせての、2.5塩（II型またはIII型）の使用を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に該薬物の治療上有効な量と、該薬物が血液脳関門を通り脳に入ることを十分可能にする2.5塩（II型またはIII型）とを同時投与することを含む。好ましくは、活性薬剤はHIVプロテアーゼインヒビターである。
【００５０】
好ましくは、本発明は、2.5塩（II型またはIII型）、１種以上の製薬キャリア、希釈剤または賦形剤および場合により治療薬物を含む医薬製剤に関する。
【００５１】
薬剤として用いる場合、通常、2.5塩（II型またはIII型）は医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、種々の経路により投与することができる（経口、経直腸、経皮及び鼻内をふくむ）。このような組成物は、製薬分野で周知の方法により製造され、2.5塩（II型またはIII型）を含む。
【００５２】
用語「実質的に純粋な」は、IIまたはIII型の結晶相の純度を意味する。実際には、本発明者らは少量の他の結晶形態はIIまたはIII型の有利な特性に悪影響を及ぼさないことを見出した。本発明に従うと、実施的に純粋とは、全結晶性物質の90％より高い、好ましくは95％より高いIIまたはIII型を意味する。
【００５３】
また、本発明は、製薬上許容されるキャリアと共に、2.5塩（II型またはIII型、本明細書中以下、「活性成分」と称する）を含有する医薬組成物を含む。本発明の製剤を製造する際、通常、活性成分は賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、あるいはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るそのようなキャリア内に封入されている。賦形剤が希釈剤として働く場合、固体または半固体であり得、これは活性成分に対するビヒクル、キャリアまたは媒体として機能する。それゆえ、組成物は錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、乳剤、エアロゾル、例えば10重量％以下の活性化合物を含有する軟膏、錠剤、ゼラチンの軟および硬カプセル、坐剤および滅菌パッケージの散剤の形態であり得る。
【００５４】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。さらに、製剤は、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤（例えば、メチル-およびプロピルヒドロキシベンゾエート）、甘味料、および香料を含み得る。本発明の組成物は、当該分野において公知の方法を用いることにより、患者への投与後の、活性成分の即時、徐放または遅延型放出を提供するように処方され得る。
【００５５】
好ましくは、組成物は単位投薬形態で製剤化され、各投薬は約５〜約100mg、通常、約10〜約30mgの各活性成分を含有する。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被検体および他の哺乳動物に対する単位投薬として適した、物理的に別個のユニットを意味し、各ユニットは、所望の治療効果を生じるように計算された規定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤とともに含む。好ましくは、2.5塩（II型またはIII型）は、医薬組成物の約20重量％を超えず、より好ましくは約15重量％を超えずに使用される（残りは薬学的に不活性なキャリアである）。
【００５６】
2.5塩（II型またはIII型）は、広範な投薬範囲にわたり有効であり、通常、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（処置される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、患者個人の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む）を考慮に入れて医師により決定されることが理解される。
【００５７】
錠剤のような組成物を製造するためには、活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する、固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であるという場合、それは活性成分が組成物中に均一に分散し、結果としてその組成物が、等しく有効な単位投薬形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に簡単にさらに分割し得ることを意味する。次いで、この固体予備製剤を、本発明の活性成分を、例えば、0.1〜約500mg含有する上記のタイプの単位投薬形態にさらに分ける。
【００５８】
本発明の錠剤または丸剤はコーティングまたは配合することにより、長期作用の利点をもたらす投薬形態を提供する。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬と外部投薬成分とを含み得、後者は前者を覆う皮膜の形態である。2つの成分は胃の中での分解に抵抗するように働く腸溶層により分離されており、該層は内部成分がインタクトなままで十二指腸まで通過するか、または放出が遅延されるようにする。このような腸溶層またはコーティングには種々の材料（多数のポリマー酸、ポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物を含む）が使用され得る。
【００５９】
吸入（inhalationまたはinsufflation）用の組成物としては、液剤、懸濁剤および散剤が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような適切な製薬上許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は局所的または全身的な効果のため、経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは、製薬上許容される溶媒中の組成物を、不活性ガスを用いて噴霧することができる。噴霧溶液は、噴霧装置から直接吹き込まれるか、または噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。液剤、懸濁剤または散剤組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、適切な様式で製剤を送達するデバイスから投与され得る。
【００６０】
本発明の方法に用いる別の好ましい製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて、制御された量で、本発明の化合物の連続的または非連続的な注入を提供することができる。製薬薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第5,023,252号（1991年6月11日発行）を参照のこと（これは本明細書中に参照して組み込む）。このようなパッチは製薬薬剤の連続的、周期的、または要求時送達のために構築され得る。
【００６１】
しばしば、医薬組成物を脳に、直接的または間接的のいずれかで導入することが望ましいか、または必要である。通常、直接法は、血液脳関門を迂回するための患者の脳質系への薬物送達カテーテルの配置を伴う。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の送達のために使用されるこのような埋め込み送達系の１つは、米国特許第5,011,472号に記載されている（これは本明細書中に参照して組み込む）。
【００６２】
一般的に好ましい間接法は、通常、親水性薬物を脂質溶解性薬物に変換することにより薬物潜伏化を提供する組成物の処方を伴う。一般的に、潜伏化は、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよび第１アミン基を保護することにより達成されて薬物をより脂質溶解性にし、血液脳関門を通る移動をしやすくする。あるいは、親水性薬物の送達が、高張性溶液の動脈内注入（一過的に血液脳関門を開かせることができる）により増強され得る。
【００６３】
本発明で用いるための他の適切な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 第17版（1985）に見出され得る。
【００６４】
上記のように、2.5塩（II型またはIII型）は、上記の種々の薬物送達システムでの使用に適している。さらに、本発明の化合物のインビボ血清半減期を増強するために、カプセル化するか、コロイドとして製造したリポソームの内腔に導入するか、または化合物の長期化した血清半減期を提供する他の従来的な技術が用いられ得る。例えば、Szokaら、米国特許第4,235,871号、同第4,501,728号および同第4,837,028号（これらは各々、本明細書中に参照して組み込まれる）に記載されるように、リポソームを製造するために種々の方法が利用可能である。
【００６５】
患者に投与される2.5塩（II型またはIII型）の量は、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与様式などに応じて変化する。治療用の適用では、すでに癌に罹患している患者に、少なくとも部分的には疾患の症状のさらなる発生およびその完了を停止させるために組成物を十分な量で投与する。これを達成するために十分な量は、「治療上有効な用量」として定義する。この使用に有効な量は、患者における疾患状態の程度または重篤度、患者の年齢、体重および全体的な状態などのような因子に応じて係り付けの医師の判断に依存する。好ましくは、治療物質としての使用のために、2.5塩（II型またはIII型）は、約１〜約500mg/kg/日の範囲の用量で投与される。
【００６６】
本発明は、II型またはIII型を製造するプロセスを提供し、これは (2R)-アンチ-5-{3-[4-(10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベラ-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}キノリン３塩酸塩を水および水混和性溶媒の溶液から、IIまたはIII型を生じる条件下で結晶化する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】II型の代表的なXRDパターンを示す。
【図２】III型の代表的なXRDパターンを示す。
【図３】II型の代表的な固体状態13C NMRスペクトルである。
【図４】III型の代表的な固体状態13C NMRスペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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