(57)【要約】選択的ＭＭＰ−１３阻害剤である、式：【化１】2004518733.tif 000081の二環式ピリミジンまたはその薬学的に受容される塩であって、式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４としては、水素、ハロゲン、アルキル、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｍアリールが挙げられ；および、Ｘとしては、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＮＨ、ＯＲＮＲ５が挙げられる。上記式の化合物またはその薬学的に受容される塩は、癌または関節炎の治療に有用である。
2004518733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004518733.tif 000073
の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
上記式中：
「−−−」は、存在しないか、または結合であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＮＨ、またはＮＲ５であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｏ）ｎ置換アルキル、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、またはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ５、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ置換シクロアルキル、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０〜２−（ＣＨ２）ｎ−置換アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ炭素環、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５であり；
ｍは、０〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ５およびＲ６を有する窒素原子、および場合によって、独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、（ここで、Ｒ２は上記で定義した通りである）；そして、
ｎは、０または１であり；但しＲ２およびＲ４が両方とも、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されることはない。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2004518733.tif 000074
〔式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＮＨ、またはＮＲ５であり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｏ）ｎ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、またはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル．置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ５、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ置換シクロアルキル、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０〜２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０〜２−（ＣＨ２）ｎ−置換アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ炭素環、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５であり；ｍは、０〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ５およびＲ６を有する窒素原子、および場合によって、独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、（ここで、Ｒ２は上記で定義した通りである）；そして、
ｎは、０または１であり；但しＲ２およびＲ４が両方とも、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されることはない〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩、または式ＩＩＩ：
【化３】
2004518733.tif 000075
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｏ）ｎ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、またはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ５、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ置換シクロアルキル、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換複素環、（ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−置換アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ炭素環、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５であり；ｍは、０〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ５およびＲ６を有する窒素原子、および場合によって、独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、（ここで、Ｒ２は上記で定義した通りである）；そして、
ｎは、０または１である；但しＲ２およびＲ４が両方とも、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されることはない〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項３】
以下の群：
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボチオ酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボチオ酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−２−（３−フェニル−プロピオニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−アリル）−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；および、
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
より選択される請求項１に記載の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
2004518733.tif 000076
の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
上記式中：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｏ）ｎ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、またはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ５、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ置換シクロアルキル、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−置換アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ炭素環、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５であり；ｍは、０〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ５およびＲ６を有する窒素原子、および場合によって、独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、（ここで、Ｒ２は、上記で定義した通りである）；そして、
ｎは、０または１であり；但しＲ２およびＲ４が両方とも、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されることはない。
【請求項５】
以下の群：
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；および、
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド
より選択される、請求項１に記載の式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項６】
式Ｖ：
【化５】
2004518733.tif 000077
〔式中、Ｒ１は、水素、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｏ）ｎ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリールであり、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５，（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換複素環であり；
ｍは、０〜６であり；
ｎは、０または１である〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩；または、式ＶＩ：
【化６】
2004518733.tif 000078
〔式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＮＨ、またはＮＲ５であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｏ）ｎ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、またはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ５、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ置換シクロアルキル、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−置換アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ炭素環、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５であり；ｍは、０〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ５およびＲ６を有する窒素原子、および場合によって、独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、（ここで、Ｒ２は上記で定義した通りである）；そして、
ｎは、０または１であり；但しＲ２およびＲ４が両方とも、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されることはないものとする〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩；または、式ＶＩＩ：
【化７】
2004518733.tif 000079
〔式中：「−−−」は、存在しないか、または結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｏ）ｎ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、またはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ５、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ置換シクロアルキル、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−置換アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ炭素環、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５であり；ｍは、０〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ５およびＲ６を有する窒素原子、および必要に応じて、独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、（ここで、Ｒ２は上記で定義した通りである）；そして、
ｎは、０または１であり；但しＲ２およびＲ４が両方とも、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されることはない〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項７】
以下の群：
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−１−メチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル２，３−ジヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル塩酸塩；
６−ベンジル−１，５，７−トリオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−１λ４−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸ベンジルエステル；
６−ベンジル−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；および、
６−ベンジル−３−エトキシ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式ＶＩＩＩ：
【化８】
2004518733.tif 000080
の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
上記式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯであり、
Ｒ２は、（ＣＯ２）（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、またはＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ここでＲ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、または（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環であり、ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０〜６の整数であり；そして、
Ｒ５は、式Ｉに関して上記で定義した通りである。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩であって、
式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、またはＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ここでＲ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、または（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環であり、ここでｎは、０または１であり、そして、ｍは、０〜６の整数である、上記化合物またはその薬学的に受容できる塩；または
式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、またはＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここで、ｍは１であり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；および、
Ｒ４は、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、または（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環であり、ここで、ｎは０であり、ｍは１である、上記化合物またはその薬学的に受容できる塩；または、
式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１であり、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；そして、
Ｒ４は、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、または（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環であり、ここで、ｎは０であり、ｍは１である、上記化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩であって、以下の群：
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
６−ベンジル−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−８−メチル−２−フェニルエチニル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−８−メチル−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−８−メチル−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（４−フェニル−ブタ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（６−フェニル−ヘキサ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（７−フェニル−ヘプタ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
（４−｛２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−フェニル）−酢酸；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
［３−（８−メチル−５，７−ジオキソ−２−フェニルエチニル−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル）−フェニル］−酢酸；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル｝−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−クロロ−４−（２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル）−安息香酸；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
４−｛２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
（３−｛２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−フェニル）−酢酸；
（４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−フェニル）−酢酸；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−６−［４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；および、
２−［３−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
より選択される化合物またはその薬学的に受容できる塩、または、以下の群：
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンゾイル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
５，７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メチル−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（チアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩；
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩；
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸トリフルオロ−酢酸塩；
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル二塩酸塩；
８−メチル−６−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−チアゾール−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド塩酸塩；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル；
６−ブタ−２−イニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−（３−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（４−スルファモイル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（１−フェニル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェニルメタンスルホニル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（５−シアノ−ペンチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（Ｅ）−ブタ−２−エニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（Ｅ）−ペンタ−２−エニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ｓｅｃ−ブチル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（１−エチル−プロピル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ペンタ−２−イニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−６−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；および、
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（４−スルファモイル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
６−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
６−（３−メトキシ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
６−（３−メトキシ−ベンジル｝−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メチルスルファニル−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（４−ピリジルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド塩酸塩；
６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド；
６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンゾイル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド；
６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；および、
６−ベンジル−８−ヒドロキシメチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
より選択される化合物またはその薬学的に受容できる塩、または以下の群：
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
４−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル；
６−ベンジル−３−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；および、
６−ベンジル−３−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
より選択される化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項１１】
以下の群：
６−ベンゾイル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（４−クロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ピリジン−４−イルメチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸；
４−（８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イル−メチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および、
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項１２】
以下の群：
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；および、
６−（４−イソプロピルスルファモイル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩；または、以下の群：
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−６−（１−フェニルエチル）５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェニルメタンスルホニル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−（５−シアノ−ペンチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−（Ｅ）−ブタ−２−エニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（Ｅ）−ペンタ−２−エニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−ｓｅｃ−ブチル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−６−（２−メチルアリル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−（１−エチル−プロピル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ペンタ−２−イニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−６−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−｛２−［１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−エチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；および、
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル］｝−カルバミン酸メチル
より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項１３】
ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療するための医薬製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
【請求項１４】
ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患の治療のための医薬製造における、請求項２、４、６および８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
【請求項１５】
癌を治療するための医薬製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または、
リウマチ様関節炎を治療するための医薬造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または、
変形性関節症の治療のための医薬製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または、
心不全を治療するための医薬製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または、
炎症を治療するための医薬製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、そしてそのために心疾患、多発性硬化症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症のような組織破壊の結果起こる疾患を治療するために有用である二環式ピリミジン誘導体群に関する。
【０００２】
【発明の背景】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（時にはＭＭＰとも称される）は、ほとんどの哺乳類において見出される天然に存在する酵素である。ＭＭＰの過剰発現および活性化、またはＭＭＰとＭＭＰの阻害剤との間の平衡異常は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の因子として示唆されている。
【０００３】
ストロメライシン−１およびゼラチナーゼＡは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーの構成員である。その他の構成員としては、線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、およびその他の新しく発見された膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼ（Ｓａｔｏ Ｈ．， Ｔａｋｉｎｏ Ｔ．， Ｏｋａｄａ Ｙ．， Ｃａｏ Ｊ． Ｓｈｉｎａｇａｗａ Ａ．， Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｅ， ａｎｄ Ｓｅｉｋｉ Ｍ．， Ｎａｔｕｒｅ， １９９４；３７０：６１−６５）がある。これらの酵素は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全に導く新生膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）増殖、および腫瘍転移のような疾患を包含する、結合組織の破壊の結果起こる多くの疾患に関係があるとされてきた。これらの疾患およびその他の疾患を予防および治療する方法は、現在、メタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、それによって疾患状態を起こす結合組織の破壊を削除および／または除去することによるものであると認められている。
【０００４】
典型的には、マトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒亜鉛は、阻害剤設計の焦点である。亜鉛キレート化基を導入することによる基質の改変は、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール−含有ペプチドのような有効な阻害剤を生じさせた。ペプチドヒドロキサメートおよびＭＭＰの天然の内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）は、癌および炎症の動物モデルを治療するために良好に使用されている。ＭＭＰ阻害剤はまた、うっ血性心不全およびその他の心臓血管疾患を予防および治療するためにも使用されている。米国特許第５，９４８，７８０号。
【０００５】
公知のＭＭＰ阻害剤の使用にあたっての主たる制約は、それらにいずれかの特定の酵素に対する特異性が欠如していることである。最近のデータは、特異的ＭＭＰ酵素がいくつかの疾患に関連し、その他のものには効果を有しないことを示している。ＭＭＰは、一般に、それらの基質特異性を基にして類別され、そして実際にコラゲナーゼサブファミリーＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３は、選択的に天然間質コラーゲンを開裂し、その結果、そのような間質コラーゲン組織に連結される疾患にのみ関連する。このことは、ＭＭＰ−１３のみが乳癌において過剰発現され、一方ＭＭＰ−１のみが乳頭癌において過剰発現されるとの最近の発見によって証明された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．． ２０００：１２２：９６４８−９６５４参照）。
【０００６】
少数のＭＭＰ−１３の選択的阻害剤が報告されている。ＷＡＹ−１７０５２３と命名された化合物が、上述のＣｈｅｎ等（２０００年）によって報告されており、少数のその他の化合物が、申し立てによるとＭＭＰ−１３の選択的阻害剤としてＰＣＴ国際特許出願ＷＯ０１／６３２４４Ａ１に報告されている。さらに、米国特許第６，００８，２４３号には、ＭＭＰ−１３の阻害剤が開示されている。しかしながら、ＭＭＰ−１３の選択的または非選択的阻害剤は、いずれの哺乳類におけるいずれの疾患の治療用にも承認も市販もされていない。したがって、有効で選択的なＭＭＰ阻害剤であり、そしてそれらを関連する疾患状態の予防および治療において臨床的に使用するために吟味できるものとするための受容できる毒性／効力の治療係数を有する、新規な低分子量化合物を発見することは、引き続き必要である。本発明の目的は、二環式ピリミジンであることを特徴とする選択的ＭＭＰ−１３阻害剤化合物群を提供することである。
【０００７】
【発明の要約】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤、特にＭＭＰ−１３の阻害剤である二環式ピリミジン化合物群を提供する。本発明は、より特定には、式Ｉ：
【化９】
2004518733.tif 000003
で定義される化合物またはその薬学的に受容できる塩に関するもので、
ここで式中：「−−−」は、存在しないか、または結合であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＮＨ、またはＮＲ５であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｏ）ｎ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、またはハロゲンであり；
【０００８】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ５、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ置換シクロアルキル、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＨ（Ｃ１〜６アルキル）−アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０〜２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０〜２−（ＣＨ２）ｎ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ炭素環、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、または、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５であり；
【０００９】
ｍは、０〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員環［この環は炭素原子、Ｒ５およびＲ６を有する窒素原子、および場合によって、独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含む］（式中、Ｒ２は上記で定義した通りである）を形成する、および；
ｎは、０または１であり；但しＲ２およびＲ４が両方とも、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されることはないものとする。
【００１０】
好ましい化合物は、式Ｉで示され、式中、ＸはＳ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義した通りである。
好ましい化合物は、式Ｉで示され、式中、Ｒ２およびＲ４はＨではない。
より好ましい化合物は、式Ｉで示され、式中、Ｒ３はＨまたはフルオロであり、Ｒ２およびＲ４はいずれもＨではない。
さらに好ましくは、Ｒ２がＣＯ２アリールまたはＣＯ２ヘテロアリールに等しい式Ｉの化合物であり、ここでアリールおよびヘテロアリールは未置換でも置換されていてもよい。
【００１１】
好ましくは、式ＩＩ：
【化１０】
2004518733.tif 000004
で示される化合物群であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは上記で定義した通りである。好ましくは、式中、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がＣＯ２ＣＨ２アリール、ＣＯ２ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＯＮＨＣＨ２アリール、またはＣＯＮＨＣＨ２ヘテロアリールである化合物であり、ここで該アリールおよびヘテロアリール基は、未置換または置換されており、Ｒ３はＨまたはフルオロである。また、好ましくはアミドであり、すなわち、式中、Ｒ２が（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である化合物である。
【００１２】
さらに好ましくは、式ＩＩＩ：
【化１１】
2004518733.tif 000005
で示される化合物群であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義した通りである。特に好ましい化合物は、Ｒ２がＣＯ２ＣＨ２アリール、ＣＯ２ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＯＮＨＣＨ２アリール、またはＣＯＮＨＣＨ２ヘテロアリールである化合物であり、ここで該アリールおよびヘテロアリール基は、未置換または置換されており、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ２アリール、ＣＨ２置換アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、またはＣＨ２置換ヘテロアリールである。
【００１３】
より好ましくは、以下の群より選択される式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボチオ酸ベンジルアミド；および、
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボチオ酸４−メトキシ−ベンジルアミド。
【００１４】
また、より好ましくは、以下に示される式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
６−ベンジル−２−（３−フェニル−プロピオニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩。
【００１５】
また、より好ましくは、以下の群より選択される式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−アリル）−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン：
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；および、
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン。
【００１６】
さらに他の好ましくは、式ＩＶ：
【化１２】
2004518733.tif 000006
で示される化合物群であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義した通りである。
【００１７】
より好ましくは、以下の群より選択される式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル；および、
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル。
【００１８】
また、より好ましくは、以下の群より選択される式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；および、
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド。
【００１９】
他の好ましい本発明の化合物は、式Ｖ：
【化１３】
2004518733.tif 000007
で示され、式中、
Ｒ１は、水素、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、または、（Ｏ）ｎ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、ＣＯ２（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ置換アリールであり、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｍ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリールである。式Ｖの好ましい化合物は、ｍが０または１である上記化合物である。
【００２０】
また、好ましくは、式ＶＩ：
【化１４】
2004518733.tif 000008
で示される２，３−ジヒドロ化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＸは上記で定義した通りである。
【００２１】
より好ましくは、以下の群より選択される、式ＶＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−１−メチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド：および、
６−（４−メトキシ−ベンジル）−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド。
【００２２】
また、より好ましくは、以下の群より選択される式ＶＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル２，３−ジヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル塩酸塩；
６−ベンジル−１，５，７−トリオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−１λ４−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸ベンジルエステル；および、
６−ベンジル−１，８−ジメチル−５，７−ジオキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルエステル。
【００２３】
また、より好ましくは、６−ベンジル−３−エトキシ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンで示される式ＶＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【００２４】
また、式ＶＩＩ：
【化１５】
2004518733.tif 000009
で示されるスルホキシドおよびスルホンも好ましく、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義した通りである。
【００２５】
好ましくは、式ＶＩＩＩ：
【化１６】
2004518733.tif 000010
で示される式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨＯであり；
Ｒ２は、（ＣＯ２）（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、またはＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ここでＲ５は水素またはメチルであり；
【００２６】
Ｒ３は水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）０〜２−（ＣＨ２）ｎアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）０〜２−（ＣＨ２）ｎ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、または（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環であり、式中、
ｎは０または１であり；
ｍは、０〜６の整数であり；および、
Ｒ５は、式Ｉに関して上記で定義した通りである。
【００２７】
より好ましくは、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩であり、式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、またはＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ここでＲ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、または（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環であり、ここで：
ｎは、０または１であり、
ｍは、０〜６の整数である。
【００２８】
さらにより好ましくは、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩であり、式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、またはＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ここで：
ｍは１であり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；および、
Ｒ４は、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、または（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環であり、ここでｎは０であり、ｍは１である。
【００２９】
また、さらにより好ましくは、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩であり、式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ここでｍは１であり、Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり：および、
Ｒ４は、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、または（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環であり、ここでｎは０であり、ｍは１である。
【００３０】
さらにより好ましくは、以下の群より選択される式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
【００３１】
６−ベンジル−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−８−メチル−２−フェニルエチニル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
【００３２】
４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−８−メチル−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
【００３３】
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ベンジル−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
【００３４】
６−ベンジル−８−メチル−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
【００３５】
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（４−フェニル−ブタ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（６−フェニル−ヘキサ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（７−フェニル−ヘプタ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
（４−｛２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−フェニル）−酢酸；
【００３６】
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
［３−（８−メチル−５，７−ジオキソ−２−フェニルエチニル−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル）−フェニル］−酢酸：
６−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
【００３７】
４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
４−［８−メチル−５，７−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−クロロ−４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸；
【００３８】
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
４−｛２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
（３−｛２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−フェニル）−酢酸；
（４−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−フェニル）−酢酸；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
【００３９】
２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
８−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−６−［４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン：および、
２−［３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−プロパ−１−イニル］−８−メチル−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン。
【００４０】
また、さらにより好ましくは、以下の群より選択される式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンゾイル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
【００４１】
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
５，７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
【００４２】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸−２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メチルベンジルアミド；
【００４３】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（チアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
【００４４】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−アミド；
【００４５】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルアミド；
【００４６】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メチルベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
【００４７】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸：
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩；
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
【００４８】
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩；
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸トリフルオロ−酢酸塩；
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル二塩化水素化物；
【００４９】
８−メチル−６−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−チアゾール−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド塩酸塩；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メチル安息香酸メチルエステル；
【００５０】
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
【００５１】
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル；
【００５２】
６−ブタ−２−イニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−（３−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
【００５３】
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（４−スルファモイル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（１−フェニル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェニルメタンスルホニル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
【００５４】
６−（５−シアノ−ペンチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（Ｅ）−ブタ−２−エニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（Ｅ）−ペンタ−２−エニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ｓｅｃ−ブチル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
【００５５】
６−（１−エチル−プロピル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ペンタ−２−イニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−６−（３−メチルブタ−２−エニル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
【００５６】
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
【００５７】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
【００５８】
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メチルベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【００５９】
６−（４−メトキシ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（４−スルファモイル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
【００６０】
６−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
６−（３−メトキシ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
【００６１】
６−（３−メトキシ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メチルスルファニル−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド；
【００６２】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（４−ピリジルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド塩酸塩；
６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド；
６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
【００６３】
６−ベンゾイル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド；
６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；および、
６−ベンジル−８−ヒドロキシメチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド。
【００６４】
また、さらにより好ましくは、以下の群より選択される式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
４−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル；
【００６５】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル：
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；および、
６−ベンジル−３−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル。
【００６６】
また、好ましくは、以下の群より選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である：
６−ベンゾイル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（４−クロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−ピリジン−４−イルメチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
８−メチルチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸；
４−（８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イル−メチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および、
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン。
【００６７】
また、好ましくは、以下の群より選択される式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に受容できる塩、またはそれらの互変異性体である：
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００６８】
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００６９】
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００７０】
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００７１】
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００７２】
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００７３】
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００７４】
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００７５】
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００７６】
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００７７】
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ −ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００７８】
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００７９】
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００８０】
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００８１】
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００８２】
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００８３】
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００８４】
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【００８５】
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル｝−アミド；
【００８６】
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００８７】
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００８８】
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００８９】
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９０】
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９１】
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９２】
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９３】
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９４】
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９５】
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９６】
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９７】
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド：
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９８】
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００９９】
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸｛６−メチルピリジン−３−イルメチル｝−アミド；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３，４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【０１００】
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチルピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；および、
６−（４−イソプロピルスルファモイル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド。
【０１０１】
また、好ましくは、以下の群より選択される式Ｉの化合物である：
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−６−（１−フェニルエチル）５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェニルメタンスルホニル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−（５−シアノ−ペンチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−（Ｅ）−ブタ−２−エニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（Ｅ）−ペンタ−２−エニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
【０１０２】
６−ｓｅｃ−ブチル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−６−（２−メチルアリル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−（１−エチル−プロピル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ペンタ−２−イニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−６−（３−メチルブタ−２−エニル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
【０１０３】
６−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−｛２−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−エチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；および、
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル］｝−カルバミン酸メチルエステル。
【０１０４】
本発明のさらなる実施形態は、ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療するための薬剤製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また、好ましくは、ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療するための薬剤製造における、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
好ましくは、癌を治療するための薬剤製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
【０１０５】
また、好ましくは、リウマチ様関節炎を治療するための薬剤製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また、好ましくは、変形性関節症を治療するための薬剤製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また、好ましくは、心不全を治療するための薬剤製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また、好ましくは、炎症を治療するための薬剤製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
【０１０６】
本発明のさらなる実施形態は、キャリアー、添加物、または希釈剤と混合された式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物である。好ましい組成物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物を含む。
本発明の他の実施形態は、動物において、ＭＭＰ−１３を阻害する方法であり、当該方法は、ＭＭＰ−１３を阻害する量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を動物に投与することを含む。
【０１０７】
さらなる実施形態は、ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療する方法であり、当該方法は、このような疾患に罹った患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の有効量を投与することを含む。
本発明に係る好ましい治療方法は、癌、特に乳癌、炎症および心不全から選択される疾患に罹った患者を治療することである。本発明の好ましい様態に従って治療され得るその他の疾患としては、リウマチ様関節炎および変形性関節症が挙げられる。
【０１０８】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ：
【化１７】
2004518733.tif 000011
の化合物またはその薬学的に受容できる塩の調製方法であり、式中：
「−−−」は、存在しないか、または結合であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＮＨ、またはＮＲ５であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｏ）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｏ）ｎ置換アルキル、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、またはハロゲンであり；
【０１０９】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ５、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ置換シクロアルキル、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換複素環、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｎ−置換アリール、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ炭素環、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ置換炭素環、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−置換アリール、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５であり；ｍは、０〜６の整数であり；
【０１１０】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員環［この環は炭素原子、Ｒ５およびＲ６を有する窒素原子、および場合によって、独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含む］（式中、Ｒ２は上記で定義した通りである）を形成する；および、
ｎは、０または１であり；但しＲ２およびＲ４が両方とも、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されることはない、
【０１１１】
当該方法は、以下の工程：
必要に応じて、カップリング剤、三級有機アミン、酸触媒、塩基触媒、酸ハロゲン化物、および酸無水物からなる群より選択される１〜３の薬剤の存在下で、
式（Ａ）：
【化１８】
2004518733.tif 000012
の化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義した通りである；および、
【０１１２】
Ｌは、基ＫまたはＱであり、ここでＫはハロゲン、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３またはＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、および、
Ｑは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍ、Ｃ（＝Ｏ）−ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ハロゲン）３、またはＣ≡Ｎであり、
ここでＲ７は、ペンタフルオロフェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり、ここでＲ４は、上記で定義した通りであり、またはＳ（Ｏ）ｎＲ４であり、ここでＲ４は上記で定義した通りであり；
【０１１３】
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、またはテトラゾール−１−イルを形成することができる：および、Ｍは、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンである］と、溶媒とを接触させること、および、Ｌが基Ｑの場合、式（Ｂ）：Ｄ−Ｒ２［式中、Ｒ３は上記で定義した通りであり、ＤはＨＯ、ＨＮ（Ｒ５）、ＭＯ、またはＭＮ（Ｒ５）であり；
ここで、Ｒ５およびｍは上記で定義した通りである］の化合物と接触させること、を含み、
または、当該方法は、以下の工程：
必要に応じて、カップリング触媒の存在下で、上記で定義した式（Ａ）の化合物と、溶媒とを接触させること、および、
Ｌが基Ｋの場合、式（Ｃ）：Ｇ≡Ｃ−Ｒ２の化合物［式中、Ｒ３は上記で定義した通りであり、Ｇは水素またはハロゲンである］と接触させること、を含む。
【０１１４】
好ましくは、ＹがＯであり、ＸがＳである本発明の方法であり；または、
好ましくは、ＹがＯであり、ＸはＳであり、Ｒ２がＣ２〜Ｃ１０アルキニルである本発明の方法であり；または、
好ましくは、Ｒ３が（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、または（ＣＯ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ここでｎおよびｍは上記で定義した通りであり、
ＹはＯであり、ＸはＳである本発明の方法であり；または、
また、好ましくは、Ｒ２がＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ＹはＯであり、ＸはＳである本発明の方法である。
【０１１５】
さらに好ましくは、ＬがＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍ、またはＣ（＝Ｏ）−ハロゲンである上述した本発明の方法の実施形態のいずれかであり；または、
またさらに好ましくは、Ｌがハロゲンである上述した本発明の方法の実施形態のいずれかであり：または、
またさらに好ましくは、ＧがＨである上述した本発明の方法の実施形態のいずれかである。
【０１１６】
【発明の詳述】
本発明により提供される化合物は、式Ｉで定義される化合物である。式Ｉにおいて、Ｒ１〜Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を含む。これらは、１〜６個の炭素原子を有する直線状および分岐状炭素鎖である。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。当該アルキル基は、必要に応じて、例えば、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノのような基で置換されてもよい。
【０１１７】
用語「ハロゲン（ｈａｌｏ）」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０１１８】
ＮＲ４Ｒ５基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルアミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノ、および３−カルボキシプロピオニルアミノが挙げられる。Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜７個の炭素原子と、窒素、置換窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１、２、または３個のヘテロ原子とを有する環を形成することができる。このような環状ＮＲ４Ｒ５基の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎａｌ）、モルホリニル等が挙げられる。
【０１１９】
「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。本発明の化合物は、Ｎ−ハロゲン基を含む化合物を含まないことは、認められるべきである。
【０１２０】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子と１個の二重結合とを有する直線状および分岐状炭化水素基を意味し、例えばエテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル３−ヘキセン−１−イル等が挙げられる。
【０１２１】
「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子と１個の三重結合とを有する直線状および分岐状炭化水素基を意味し、例えばエチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、１−ヘキシン−１−イル、７，７−ジメチル−１−オクチン−１−イル等が挙げられる。
【０１２２】
「シクロアルキル」は、単環または多環ヒドロカルビル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル（ｎｏｒｐｉｎａｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルである。このような基は、ヒドロキシ、ケト等のような基で置換されてもよい。置換シクロアルキルの例としては、４−カルボキシシクロヘキシル、４−オキソ−シクロヘキシル、４−（カルボキシメチル）−シクロブチル、３−メチルシクロペンチル、および３−（カルボキシメチル）シクロペンチルが挙げられる。また、炭素原子を１〜３ヘテロ原子で置換した環も挙げられる。このような基は、「複素環」または「複素環式」と呼ばれ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するシクロアルキル基をも意味し、例えば、オキシラニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルが挙げられる。ここで基Ｒ２は、式Ｉに関して上記で定義した通りであるが、但しＲ２が官能基「ＮＲ５Ｒ６」を含む場合、基Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子とは一緒になって３〜７員環を形成しない。
【０１２３】
「アルコキシ」は、酸素と結合した上述のアルキル基を意味し、その例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。加えて、アルコキシは、ポリエーテルを意味し、例えば−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３等が挙げられる。
【０１２４】
「アルカノイル」基は、カルボニルを連結させたアルキル、すなわち、Ｃ１〜Ｃ５−Ｃ（Ｏ）−である。このような基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルが挙げられる。
【０１２５】
「アシル」は、カルボニル基と結合したアルキルまたはアリール（Ａｒ）基、すなわち、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。例えば、アシルとしては、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルが挙げられ、例えば置換アルカノイルであり、ここで該アルキル部分は、ＮＲ４Ｒ５またはカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）基またはヘテロ環式基で置換されてもよい。典型的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル等が挙げられる。
【０１２６】
上述のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、必要に応じて、好ましくは、ＮＲ４Ｒ５、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、チオＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル、シクロアルキル、および、窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５または６員環の炭素環または複素環から選択される１〜３個の基で置換される。「置換窒素」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＰｈを有する窒素［ここでｎは、１、２、または３である］を意味する。ペルハロゲン（ｐｅｒｈａｌｏ）およびポリハロゲン（ｐｏｌｙｈａｌｏ）置換も包含される。
【０１２７】
置換アルキル基の例としては、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニル（ｍｅｔｈａｎｙｌ）スルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピリジル−４−メチル（Ｐｙ−４−ｍｅ）、３−（ピリジル−４−チオ）プロピル、および２−（４−メチルピペラジニル）エチルが挙げられる。
【０１２８】
置換アルキニル基の例としては、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニル等が挙げられる。
【０１２９】
典型的な置換アルコキシ基としては、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ等が挙げられる。
【０１３０】
さらに、置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例としては、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、３−（３−メトキシフェニル）−プロピン−１−イル、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロピン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリミジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル等が挙げられる。
【０１３１】
用語「Ａｒ」および「アリール」は、未置換および置換芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、４〜１０個の環原子を有し、そのうち１〜４個の原子は、独立してＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される。好ましいヘテロアリール基は、５または６員環の芳香環中に１または２個のヘテロ原子を有する。単−および二環式芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に包含される。典型的なアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。典型的な置換アリール基としては、３，４−ジフルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、３−メトキシフェニル、および７−フルオロ−１−ナフチルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基としては、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、およびイミダゾリルが挙げられる。典型的な置換ヘテロアリール基としては、３−メトキシ−イソチアゾリル、３−メトキシピリジン−４−イル、４−エチルベンゾチエニル、４−チオピリジル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、ｌ−メチルピラゾール−４−イル、および２−メチルピリジン−３−イルが挙げられる。
【０１３２】
好ましいＡｒ基は、独立して、フェニル、および、アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、チオ、チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）０−６ＣＯ２Ｒ７、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、式−ＮＲ４Ｒ５のアミノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、およびＴ（ＣＨ２）ｍＱＲ４またはＴ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ４［ここでｍは１〜６であり、ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ４、Ｎ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｒ６Ｙ、またはＣＲ４Ｒ５であり、ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ（Ｏ）Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ６Ｙである］（ここでＲ４〜Ｒ６は上述の通りであり、Ｒ７は水素、アルキル、または置換アルキル、例えば、メチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチル等である）から選択された１、２、または３個の基によって置換されたフェニル、である。該アルキルおよびアルコキシ基は、上記で定義した通り置換されてもよい。例えば典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は、３−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、およびビフェニルである。
【０１３３】
好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４，−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、および２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニルが挙げられる。
【０１３４】
好ましいヘテロアリール基は、上述のように炭素原子が置換フェニルで置換されてもよく、さらに、環窒素原子が（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、またはベンジルで置換されてもよい（すなわち、環窒素原子の水素（ＮＨ基）を置換することによる）。
【０１３５】
用語「置換された（置換）」は、特に他の定義がない限り、以下から選択される１〜３個の置換基を含む：
Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フェニル；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファニル；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｒ４（ここでＲ４は、式Ｉに関して上記で定義した通りである）；ＮＲ４Ｒ５、ここでＲ４およびＲ５は式Ｉについて上記で定義した通りであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和環（炭素原子と、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子とを含む）、ここで該環は、必要に応じて、炭素原子が１オキソ（すなわち＝Ｏ）基で置換されてもよい；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ここでＲ４およびＲ５はすぐ前で述べた通りであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和環（炭素原子と、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子とを含む）、ここで該環は、必要に応じて、炭素原子が１オキソ（すなわち＝Ｏ）基で置換されてもよい；
【０１３６】
ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＯ２Ｈ；ＣＨＯ；ＳＨ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル；ハロ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ここでＲ４およびＲ５は式Ｉについて上述した通りであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和環（炭素原子と、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子とを含む）、ここで該環は、必要に応じて、炭素原子が１オキソ（すなわち＝Ｏ）基で置換されてもよい；ＯＣＦ３；および、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、ここでｍは、式Ｉに関して上記で定義した通りである。
【０１３７】
用句「三級有機アミン」は、三置換窒素基を意味し、ここで３個の置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルから選択され、または、ここでその置換基のうち２個は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子と炭素原子とを含む５または６員環の単環式複素環を形成することができ、第三の置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびベンジルから選択され、または、ここで３個の置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、７〜１２員の二環式複素環（１または２個の窒素原子および炭素原子、ならびに、必要に応じて、２個の窒素原子が存在する場合はＣ＝Ｎ二重結合を含む）を形成することができる。三級有機アミンの説明に役立つ実例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（「ＴＥＤ」）、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンがある。
【０１３８】
用語「カップリング剤」としては、いずれかの試薬、または２、３、または４種の試薬の組み合わせのいずれかが挙げられ、これらはカルボン酸またはその薬学的に受容できる塩と、アルコールまたはアミンとののカップリングを促進し、それぞれカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るのに便利に用いられる。該カップリング剤は、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；および、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる教本Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１））で説明されている。カップリング剤の説明に役立つ実例としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ」）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣ」）、アゾジカルボン酸ジエチルと組み合わせたトリフェニルホスフィン、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（「ＢＯＰ−Ｃｌ」）、ＰＯＣｌ３、Ｔｉ（Ｃｌ）４、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＡＣ」）が挙げられる。
【０１３９】
用句「酸触媒」は、プロトン性またはルイス酸のいずれかを意味し、これらはカルボン酸またはその薬学的に受容できる塩、亜硝酸化合物（ｎｉｔｒｉｔｅ）、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物と、アルコールまたはアミンとのカップリングを触媒し、それぞれカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るのに従来用いられている。該酸触媒は、Ｒｅｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ． Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）：および、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる教本Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１））で説明されている。説明に役立つ実例としては、無水塩酸、塩酸、酢酸中の臭化水素、塩化亜鉛、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェノール、硫酸、メタンスルホン酸、硫酸マグネシウム、Ａｍｂｅｒｉｙｓｔ−１５樹脂、シリカゲル等が挙げられる。
【０１４０】
亜硝酸化合物を酸触媒の存在下でアルコールまたはアミンと接触させてもよく、それぞれ得られた中間体イミデートまたはアミジンを水と接触させて、それぞれカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得ることができるは、認められるべきである。
【０１４１】
用句「塩基触媒」は、カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物と、アルコールまたはアミンとのカップリングを触媒し、それぞれカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るのに従来用いられるいずれかの塩基を意味する。塩基触媒は、Ｒｅｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；および、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる教本Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１））で説明されている。説明に役立つ実例としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、三級有機アミン、チタンテトライソプロポキシド、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、塩基性アルミナ等が挙げられる。
【０１４２】
用句「酸ハロゲン化物」は、カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩と、アルコールまたはアミンとのカップリングを触媒し、それぞれカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るのに従来用いられるカルボン酸ハロゲン化物またはスルホン酸ハロゲン化物のいずれかを意味する。酸ハロゲン化物は、Ｒｅｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ． Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；および、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる教本Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１））で説明されている。説明に役立つ実例としては、塩化アセチル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、２，２−ジメチルアセチル臭化物、パラ−トルエンスルホニル塩化物、ペンタフルオロ−ベンゾイル塩化物等が挙げられる。
【０１４３】
用句「酸無水物」は、カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩と、アルコールまたはアミンとのカップリングを触媒し、それぞれカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るのに従来用いられるカルボン酸無水物またはスルホン酸無水物のいずれかを意味する。酸無水物は、Ｒｅｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；および、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる教本Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１））で説明されている。説明に役立つ実例としては、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ペンタフルオロ−安息香酸無水物、トリフルオロアセチルオキシカルボニルメチルのような混合無水物（ｍｉｘｅｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）等が挙げられる。
【０１４４】
用語「ハロゲン化物（ｈａｌｉｄｅ）」としては、フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物が挙げられる。
【０１４５】
用句「カップリング触媒」は、ハロゲン化アリール、アリールトリフルオロメタンスルホン酸塩、ヘテロハロゲン化アリール、もしくはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホン酸塩、またはそれらの活性化誘導体、例えばアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、アリールスタンナン、ヘテロアリールスタンナン、アリールマグネシウムハロゲン化物、ヘテロアリールマグネシウムハロゲン化物、アリールリチウム、またはヘテロアリールリチウムと、末端のアルキンとのカップリングを触媒し、アリールアルキンまたはヘテロアリールアルキンを得るのに従来用いられる金属触媒のいずれか、好ましくは遷移金属触媒を意味する。カップリング触媒は、Ｒｅｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；および、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる教本Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１））で説明されている。カップリング触媒の説明に役立つ実例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、Ｈｅｃｋ反応触媒、鈴木反応触媒、Ｓｔｉｌｌｅ反応触媒等が挙げられる。
【０１４６】
用語「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義である用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的または開放的であり、そして付加的な、列挙されない要素または方法工程をこの用語に続いて記載される本発明の範囲から除外しない。
【０１４７】
用句「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、閉鎖的であり、この用句に続く本発明の説明において特定されないいずれの要素、工程または成分をも排除する。
用句「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、それに続く本発明の範囲を、特定された要素、工程または成分、および発明の基本的で新規な特徴に実質的に悪影響を及ぼさないそれらのさらに別の要素、工程または成分、に限定する。
【０１４８】
用語「患者」は、哺乳類を意味する。好ましい患者としては、ヒト、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
用語「動物」は、哺乳類を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
【０１４９】
用句「治療上有効量」および「有効量」は、他に指示しない限り同義であり、治療されている状態、疾患または障害を改善するために十分である本発明の化合物の量を意味する。治療上有効量ならびに、剤形、投与経路、および投与の頻度を包含する治療の必要な患者への本発明の化合物の有効投与に関連するその他の因子の決定は、治療されている患者および状態、特定の患者の状態の重篤性、使用している特定の化合物、使用している特定の投与経路、投与の頻度、および使用している特定の製剤を包含する遭遇する条件の明細に依存するであろう。患者に対する治療上有効な治療養生法の決定は、医師または獣医師における通常の熟練の水準内である。
【０１５０】
用句「混合した」または「混合物の」は、不均一または均一混合物のいずれかを含むそのように混合された成分を意味する。好ましいのは均一混合物である。
用句「医薬製剤」および「製剤」は、他に指示しない限り同義であって、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤ一によって取り困まれている（このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している）カプセル剤を提供するキャリヤ一としてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジが包含される。医薬製剤を以下に十分に説明する。
【０１５１】
用句「抗癌有効量」は、特定の患者または患者母集団において治療されている癌を阻害し、停止させまたはその退行を引き起こすために十分な本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗癌有効量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定の癌および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【０１５２】
用句「抗関節炎有効量」は、特定の患者または患者母集団において治療されている関節炎を阻害し、停止させまたはその退行を引き起こすために十分な本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗関節炎有効量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定の関節炎および患者について米国食品医薬局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【０１５３】
用句「ＭＭＰ−１３阻害量」は、特定の動物または動物母集団において、その触媒ドメインを包含しているその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）を包含する酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３を阻害するために十分な、本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、ＭＭＰ−１３阻害量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定のＭＭＰ−１３酵素および患者について米国食品医薬局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【０１５４】
マトリックスメタロプロテイナーゼが下記の酵素を包含することは、認められるべきである：
ＭＭＰ−１、間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、または線維芽細胞−型コラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａ型ＩＶコラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−３、ストロメライシンまたはストロメライシン−１としても公知である；
ＭＭＰ−７、マトリライシンまたはＰＵＭＰ−１としても公知である；
ＭＭＰ−８、コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼまたは多形核−型（「ＰＭＮ−型」）コラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａ型ＩＶコラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−１０、ストロメライシン−２としても公知である；
ＭＭＰ−１１、ストロメライシン−３としても公知である；
ＭＭＰ−１２、メタロエラスターゼとしても公知である；
ＭＭＰ−１３、コラゲナーゼ−３としても公知である；
ＭＭＰ−１４、膜−型（「ＭＴ」）１−ＭＭＰまたはＭＴｌ−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１５、ＭＴ２−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１６、ＭＴ３−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１７、ＭＴ４−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１８；および、
ＭＭＰ−１９。
その他の公知のＭＭＰとしては、ＭＭＰ−２６（マトリライシン−２）が挙げられる。
【０１５５】
本発明の一つの様態は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である化合物である。ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、本発明で使用するとき、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４のような少なくとも１種の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素に対するかまたは、腫瘍壊死因子アルファコンバターゼ（「ＴＡＣＥ」）に対するよりもＭＭＰ−１３またはその切頭形に対してインビトロで≧５倍有効である化合物である。本発明の好ましい様態は、ＭＭＰ−１に対して選択的ＭＭＰ−１３の阻害剤である化合物である。
【０１５６】
本発明のその他の様態は、いずれか他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの少なくとも１種に対するよりもＭＭＰ−１３に対して≧１０、≧２０、≧５０、≧１００、または≧１０００倍有効である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【０１５７】
本発明のさらに別の様態は、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に対して、またはＴＡＣＥおよび１、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に対して、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【０１５８】
水素または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基でのみ置換されたチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびオキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンのような本発明の式Ｉの化合物は、ＭＭＰ−１３の有効的または選択的阻害剤ではない可能性があるので、本発明の化合物から除外されることは、認められるべきである。
【０１５９】
適当な剤形、用量および投与経路の決定が製剤および医療技術における通常の熟練の水準内であることは、認められるべきであり、これを以下に説明する。
【０１６０】
用語「ＩＣ５０」は、受容体または酵素のような生物学的標的の活性を５０％阻害するために必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
【０１６１】
用句「触媒ドメイン」は、ＭＭＰ酵素の触媒亜鉛カチオンを含むドメインを意味し、ここでＭＭＰ酵素は、２つ以上のドメインを含有する。触媒ドメインは、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１３ＣＤの触媒活性の少なくともいくらかを保有するその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）を包含する。例えば、ＭＭＰ−１３がその構成員であるコラゲナーゼは、シグナルペプチドドメイン、プロペプチドドメイン、触媒ドメインおよびヘモペキシン−様ドメインを含有するであることが報告された（Ｙｅ Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ， Ｈｕｐｅ Ｄ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９６；３：４０７−４１８）。
【０１６２】
用句「ＭＭＰ−１３を阻害する方法」は、全長ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１３の触媒ドメインを含有する形ならびにＭＭＰ−１３の触媒ドメイン単独を包含する触媒活性を保有するその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）、および少なくともいくらか触媒活性を保有するＭＭＰ−１３の触媒ドメインの切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）、を阻害する方法を包含する。
【０１６３】
ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害活性が各々の全長酵素に対する阻害剤活性を予言するものであることが先に示された（Ｙｅ Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．， １９９６，上記）ことは、認められるべきである。
【０１６４】
本発明において使用すべき化合物は溶媒和していない形、ならびに水和形を包含する溶媒和形で存在することができる。一般に、水和形を包含する溶媒和形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。いくつかの本発明の化合物は１またはそれ以上のキラル中心を有することができ、こうして個々のエナンチオマーおよび混合物として存在することができる。本発明は、全てのラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ならびに幾何異性体および位置異性体を考慮する。
【０１６５】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、さらに、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の酸付加塩および／または塩基塩、溶媒和物およびＮ−オキシドを包含する塩（但しこれらに限定されないが）を含むいずれもの薬学的に受容できる製剤を形成することができる。本発明はまた、薬学的に受容できるキャリアー、希釈剤、または添加物を加えた式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を含む医薬製剤をも提供する。これらの形の全て本発明の方法において使用することができる。
【０１６６】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導される非毒性の塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩がある。このような塩としてはこの結果、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アミノ酸の塩例えばアルギニン塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩もまた期待される；例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ，”Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７；６６：１−１９参照。
【０１６７】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を一般的な方法で、塩を生成させるための十分量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させ、そして遊離塩基を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離塩基は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離塩基と同等である。
【０１６８】
薬学的に受容できる塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成させられる。カチオンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである；例えば、上記のＢｅｒｇｅ等を参照。
【０１６９】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を一般的な方法で塩を生成させるための十分量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形は、塩形を酸と接触させ、そして遊離酸を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離酸形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離酸と同等である。
【０１７０】
本発明の化合物は、製剤化して、経皮および直腸内投与を包含する種々の経口剤形および非経口剤形で投与することができる。必要とされるすべては、ＭＭＰ阻害剤が疾患に罹患している哺乳類に、疾患および／またはそのような疾患に関連する症状における改善を引き起こすために必要とされる量である有効量で投与されることである。下記の剤形が活性成分として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩または溶媒和物を含むことができることは、当業者には理解されるであろう。
【０１７１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を、化学系の文献、例を挙げると、例えばＲｅｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｉｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）； Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる教本Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１））；または、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ａｌａｎ Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｐｅｒｅａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．， Ｌｏｎｄｏｎ， （１９８５） で見出される方法で有機化学の当業者により調製することができる。あるいは、当業者は、広く利用可能なデータベース、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， ＯｈｉｏまたはＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ（以前は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ）， Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ， Ｇｅｒｍａｎｙで利用可能なデータ−ベースを検索することにより、本発明の化合物を調製するのに有用な方法を化学系の文献中に見出すことができる。
【０１７２】
本発明の化合物の調製は、商業的な供給源から購入できる出発原料、試薬、溶媒および触媒を用いることができ、または、それらは参考文献または供給源の方法を適用することにより容易に調製することができる。本発明の化合物の調製に有用な出発原料、試薬、溶媒および触媒の商業的な供給源としては、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、および、その他の子会社、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＢＡＣＨＥＭ， ＢＡＣＨＥＭ Ａ．Ｇ．， ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍが挙げられる。
【０１７３】
Ｒｅｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆． Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによる教本Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１））；および、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ａｌａｎ Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．， Ｌｏｎｄｏｎ，（１９８５）は、参照により本発明に加入する。
【０１７４】
本発明の化合物を有機化学の当業者に周知の方法により調製する。式Ｉの化合物は、市販の出発原料または標準的な有機合成技術で容易に調製される反応物を用いて調製される。本発明の式Ｉの化合物の典型的な合成は、下記のスキーム１に示される。スキーム１の第一工程は、置換（Ｒ４）尿素またはチオ尿素（１）と、置換または未置換（Ｒ１）マロン酸またはエステル（２）とを、それぞれ無水酢酸（マロン酸と共に）またはアルカリアルコキシド（マロン酸エステルと共に）の存在下で反応させて、ピリミジントリオン（３）を得ること、を含む。還流しながら１〜２時間ピリミジントリオン（３）とオキシ塩化リンとを反応させることによって、クロロピリミジンジオン（４）を得る。クロロピリミジンジオン（４）と過量の硫化水素ナトリウムとをジメチルホルムアミド中で４０℃〜４５℃で反応させ、続いて、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと４０℃〜５０℃で反応させて、チオ置換ピリミジンジオン（５）を得る。触媒性のパラ−トルエンスルホン酸の存在下で、キシレンを還流してメタノールを共沸により除去しながらチオ置換ピリミジンジオン（５）を環化し、式Ｉ（６）のチアゾロピリミジン（ここでＲ２およびＲ３はいずれもＨである）を得る。（６）をリチウムヘキサメチルジシラザンで−７０℃〜−８０℃で脱プロトン化し、クロロホルメートと反応させることによって、構造（７）のエステル（式Ｉ、ここでＲ２は（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５である）を調製する。アミドまたはチオアミド（式Ｉ、ここでＲ２は、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６である）は、ジチオチアゾロピリミジン（ｌｉｔｈｉｏｔｈｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）と、それぞれイソシアネートおよびイソチオシアネートとを反応させることによって得られる。
【０１７５】
【化１９】
2004518733.tif 000013
【０１７６】
本発明の式Ｉの化合物（式中、ＸはＯまたはＮＨである）は、ＸがＳである本化合物に関して上述したのと本質的に同じ方法論に従って調製することができる。一般的な方法をスキーム１ａで説明する。クロロピリミジンジオン（４）を、２−ヒドロキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＸがＯの本発明の化合物に対して）または２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＸがＮＨの本発明の化合物に対して）と反応させる。これらの反応は、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で実行され、相当するエーテルアセタール（Ｘ＝Ｏ）またはアミンアセタール（Ｘ＝ＮＨ）（化合物５ａ）を得ることができる。エーテルアセタールおよびアミンアセタールは、キシレンを還流して（メタノールを共沸により除去しながら）パラ−トルエンスルホン酸と反応させることによって容易に環化を受け、式Ｉの相当するオキサゾロピリミジン（Ｘ＝Ｏ、化合物６ａ）またはイミダゾピリミジン（化合物６ａにおいてＸ＝ＮＨ）を得ることができる。
【０１７７】
次に、これら化合物は、スキーム１で上述したように２および３位で誘導体化することができ、例えばスキーム１ｂで説明される。環化化合物（６ａ）（式中、Ｘ＝Ｏ）は、塩基の存在下でベンジルクロロホルメートと反応させ、２位でアシル化を引き起こすことができる。１−アミノ基は標準的な方法によりさらに誘導体化、例えば、アルキル化またはアシル化され、６ｃのような本発明の化合物を得ることができる。
【０１７８】
【化２０】
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【０１７９】
【化２１】
2004518733.tif 000015
【０１８０】
本発明の式Ｉの化合物を製造する代わりの方法をスキーム２で説明する。６−クロロピリミジン−２，４−ジオン（１）を、硫化水素ナトリウムおよびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させ、続いて１−（トリメチルシリル）ヨウ化物（ＴＭＳＩ）で処理し、主要な中間体、すなわち５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン（２）を得ることができる。この未置換チアゾロピリミジンは、一般的に、例えばトリエチルアミンまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、容易にアルキル化剤（例えばアルキルハロゲン化物，アリールアルキルハロゲン化物およびヘテロアリールアルキルハロゲン化物）と反応し（ここでＬは、ハロのような優れた脱離基である）、６位でアルキル化をもたらし、式Ｉの６−アルキル、６−アリールアルキル、および６−ヘテロアリールアルキル（Ｒ４）チアゾロピリミジン（３、ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素である）を得ることができる。これら化合物は、特に、２−置換チアゾロピリミジン（ここで式ＩのＲ２は水素以外である）を得るための中間体として有用である。例えば、化合物（３）は、スキーム１で上述した一般的な方法により容易に本発明のエステルおよびアミドに変換することができる。
【０１８１】
【化２２】
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【０１８２】
様々な式Ｉの化合物を調製するのに用いることができる中間体の調製方法を下記のスキーム３に示す。
【０１８３】
【化２３】
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【０１８４】
スキーム３において、式（Ｉ）の化合物はＮａＳＨと反応させられ、中間体のチオール誘導体を得ることができ、該誘導体は２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させられ、続いて、得られたチオエーテルを酸触媒により閉環し、式（２）の化合物を得ることができる。リチウムヘキサメチルジシラザン（「ＬｉＨＭＤＳ」）を用いて式（２）の化合物を脱プロトン化し、得られたアニオンをメチルクロロホルメートで急冷し、式（４）の化合物を得る。
【０１８５】
あるいは、スキーム３において、上述の中間体チオール誘導体は、メチルブロモ酢酸塩と反応させ、得られたチオエーテルをジメチルホルムアミドジメチルアセタールで縮合し、環化して、式（４）の化合物を得てもよい。
【０１８６】
またあるいは、スキーム３において、式（１）の化合物をメチルチオグリコレートと反応させ、上述のチオール誘導体とメチルブロモ酢酸塩との反応により得られたのと同じ中間体を得ることもできる。このようにして形成された中間体は、再び上述したようにジメチルホルムアミドと反応させ、式（４）の化合物を得ることもできる。
【０１８７】
式（４）の化合物は、式中、Ｒ２がＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ４がベンジルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨである式Ｉの化合物である。式（４）の化合物は、有機化学における当業者が周知の通常の手段により、独立して、Ｒ２に例えばエステル、アミドまたはアルキンを含み、Ｒ４に例えばアリールメチル、置換アリールメチル、ヘテロアリールメチルまたは置換ヘテロアリールメチル含み、Ｒ１にＣＨＯまたはＣＨ２ＯＨを含む式Ｉの化合物に変換することができる。例えば、式（４）の化合物は、スキーム４の方法２で下記に示すように、Ｒ２がアミドの式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１８８】
【化２４】
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【０１８９】
スキーム４の方法２において、式（４）の化合物は、水中で水酸化リチウムとけん化され、得られたカルボン酸誘導体は、式ＲＮＨ２（ここでＲはＲ５またはＲ２と定義することができる（但しＲ２はハロゲンではない））のアミンとカップリングさせられ、式（８）のアミドを得ることができる。カップリングは、多くの異なる方法で達成することができる。このような方法のうち２種は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＡＣ」）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢＴ」）のようなカップリング剤を２種の反応物と共に用いるか、または、初めに中間体カルボン酸誘導体反応物を触媒的な量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）の存在下で塩化オキサリルと反応させ、続いて、得られた酸塩化物とＲＮＨ２とをピリジンの存在下で反応させることによる。
【０１９０】
あるいは、スキーム４において、Ｒ２がアミド、エステル、またはアルコールである式Ｉの化合物を方法１で示すように調製することができる。スキーム４の方法１において、式（５）の化合物は、ＬｉＨＭＤＳで脱プロトン化され、得られた中間体アニオンを、イソシアネート（ＲＮＣＯ）、アルデヒド（ＲＣＨＯ）またはクロロホルメート（ＲＯＣ（Ｏ）Ｃｌ）（ここでＲは上記で定義した通りである）のような求電子体と反応させ、それぞれ式（６）のアミド、アルコール、またはエステルを得ることができる。
【０１９１】
あるいは、スキーム３で説明された方法に従って調製された式（４）の化合物は、スキーム５において下記で説明するように、Ｒ２がアミドであり、Ｒ４がアリールメチル、置換アリールメチル、ヘテロアリールメチル、置換ヘテロアリールメチル、およびさらに、アルケニルメチル、置換アルケニルメチルアルキニルメチル、または置換アルキニルメチルである式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１９２】
【化２５】
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【０１９３】
スキーム５、方法１において、式（４）の化合物は、アルミニウム塩化物と反応させることによって脱ベンジル化され、脱メチル化され、式（９）の化合物を得ることができる。式（９）の化合物は、式ＲＮＨ２のアミン（ここでＲは上記で定義した通りである）と反応させ、続いて上述のＥＤＡＣ方法を行うことができ、式（１０）の化合物を得ることができる。式（１０）の化合物は、式Ｒ４ａＣＨ２Ｌの化合物（ここでＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、アセトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、またはトリフルオロアセチルのような脱離基であり、Ｒ４ａＣＨ２は、Ｒ４に関して上記で定義した群集合の部分集合であり、ここでピリミジン環の窒素原子Ｎ−６に結合するＲ４における炭素原子は、ＣＨ２基である）と炭酸セシウムのような塩基の存在下で反応させることができ、式（１１）の化合物を得ることができる。
【０１９４】
あるいは、スキーム５の方法２において、ピリミジン環の置換基Ｒ２およびＲ４の機能化の順番は、スキーム５の方法１で上述した順番と逆であってもよい。
【０１９５】
スキーム５の方法２において、式（１２）の化合物を式Ｒ４ａＣＨ２Ｌの化合物（ここでＲ４ａおよびＬＸは上記で定義した通りである）と反応させ、まずＲ４において基Ｒ４ａＣＨ２を含む中間体を得ることができ、続いて、ＺがＨの場合、スキーム４の方法１に関して説明された方法に従ってＲ２においてアミドに変換することができ、または、ＺがＣＯＯＨの場合、スキーム５の方法１に関して上述された方法に従って（式（９）の化合物を式（１０）の化合物に変換することについて）、Ｒ２においてアミドに変換することができる。
【０１９６】
いくつかの本発明の化合物を合成する際、不必要な副反応を回避するようにヒドロキシ、アミノ、およびカルボン酸基のような反応性官能基を保護することが望ましい。合成有機化学における保護基の使用はよく確立されており、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓが“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｐｕｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｐｒｅｓｓ、第３版）で十分に説明している。一般的なアミノ保護基の例としては、ホルミルおよびアセチルのようなアシル基、ならびに、ベンジルのようなアリールアルキル基が挙げられる。典型的なヒドロキシ保護基としては、メチルおよびエチルのようなエーテル形成基、ならびに、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔＢＯＣ）のようなアシル基が挙げられる。一般的に、カルボン酸は、エステル、例えば２，２，２−トリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルで保護される。これら保護基は、必要に応じた標準的な方法で容易に開裂される。
【０１９７】
式Ｉのスルホキシドおよびスルホン（ここでＸはＳＯまたはＳＯ２である）は、相当する硫化物を、過酢酸またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤の１または２種の同等物で酸化することによって調製することができる。
以下の詳細な実施例において、典型的な本発明の式Ｉの化合物の合成をさらに説明する。実施例は、単に代表的なものであって、いずれの局面においても本発明を限定するものとは解釈されない。本明細書において引用された全ての参考文献は参照により本明細書に加入する。
【０１９８】
実施例１
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
１−ベンジル−ピリミジン−２，４，６−トリオン
工程Ａ：新しくカットしたナトリウム金属（１５．９ｇ，６９０ｍｍｏｌ）を１００％エタノールに溶解し、マロン酸ジエチル（５３ｍＬ，３４９ｍｍｏｌ）とベンジルウレア（５０．３３ｇ，３３５ｍｍｏｌ）とを加え、その混合物を加熱して還流した。適切な還流下で熱を下げ、エタノール（１００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を適切なエタノール還流下で３日間撹拌し、次に、冷却した。水（３００ｍＬ）、続いて２ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）を加え、その混合物全体を０℃に冷却した。得られた固体をろ過により回収し、水で洗浄し、風乾した。合計６４．５２ｇ（８８％）の２種の生成物を得た。
Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に対する
計算値：Ｃ，６０．５５；Ｈ，４．６２；Ｎ，１２．８４
実測値：Ｃ，６０．６５；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．６０
【０１９９】
３−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
工程Ｂ：オキシ塩化リン（２４０ｍＬ）を、１−ベンジル−ピリミジン−２，４，６−トリオン（４７．４８ｇ，２１７ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）の混合物に約０．７５時間かけて少しずつ加えた。添加が完了したら、その反応混合物を加熱して１時間還流し、続いていくらか冷却し、続いてオキシ塩化リンをロータリーエバポレーターで除去し、得られた茶色の油を氷に加え、氷をゆっくり融解させた。得られた沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、ヘキサン中でスラリー化し、ろ過により回収し、テトラヒドロフラン中で処理し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮し、得られた固体をろ過により回収した。生成物を、２回分で合計で３８．６１ｇ（７５．２％）得た。
Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２に対する
計算値：Ｃ，５５．８３；Ｈ，３．８３；Ｎ，１１．８４
実測値：Ｃ，５５．７６；Ｈ，３．７８；Ｎ，１１．６２
【０２００】
３−ベンジル−６−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
工程Ｃ：粉末状の硫化水素ナトリウム水和物（４．７２ｇ，８４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（４．７２ｇ，２０ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を４５℃に約０．２５時間温め、続いてブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１１ｍＬ，９３ｍｍｏｌ）を約０．５時間かけて少しずつ加えた。その反応混合物を４５℃で３日間撹拌し、次に酢酸エチル（４００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）とで分画した。その層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その溶液をろ過し、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、その固体をろ過により回収した。その固体を塩化メチレンに溶解し、濃縮し、粉砕し（１：１，ヘキサン／酢酸エチル）、ろ過し、その固体を塩化メチレンに溶解し、濃縮し、粉砕し（１：１，ヘキサン／酢酸エチル）、再びろ過し、１．１２８ｇの生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いて母液を処理することにより、追加の１．７６ｇを得た。合計収率は４４．８％である。
Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する
計算値：Ｃ，５５．８９；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．６９
実測値：Ｃ，５５．７９；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．６３
【０２０１】
６−ベンジル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
工程Ｄ：３−ベンジル−６−（２，２−ジメチルオキシ−エチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．３４ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）のキシレン溶液に１００ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸を加えた。得られた溶液を５時間還流し、同時にデーン−スタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いてメタノールを除去した。次に、その反応を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１．０１ｇ，１００％）。Ｒｆ＝０．２６（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．５５（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，ｄ＝４．６Ｈｚ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ），ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋＋１）。
【０２０２】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
工程Ｅ：ジイソプロピルアミンのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，０．１５ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた、得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、に−７８℃冷却した。６−ベンジル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（５２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。純粋なベンジルクロロホルメート（０．０４１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間後にＮＨ４Ｃｌを加えることによってその反応を−７８℃に急冷した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物を黄色がかった固体として得た（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで粉砕した後に白色になった；０．０１４ｇ，１８％）。Ｒｆ＝０．５４（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．１８（ｍ，１０Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ），ｍ／ｚ３９２．０（Ｍ＋＋１）。
【０２０３】
実施例２
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
１−ベンジル−５−メチルピリミジン−２，４，６−トリオン
工程Ａ：ナトリウム金属（７．６８ｇ，３３４ｍｍｏｌ）を１００％エタノール（５００ｍＬ）に溶解し、ベンジルウレア（２５．１２ｇ，１６８ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルマロン酸塩（２９ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を適切なエタノール還流下で一晩加熱した。その反応混合物を濃縮し、エタノールを除去し、水（２００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（３５０ｍＬ）とを加え、油を分離した。その油は結晶化せず、クロマトグラフィーで精製できなかった。その油をエタノール／ナトリウムエトキシド（４００ｍＬ／７．４ｇ，３２２ｍｍｏｌ）で適切なエタノール還流下で一晩処理し、結晶化しない油が得られたところで完了させた。この材料を次の工程に直接用いた。
【０２０４】
３−ベンジル−６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
工程Ｂ：上記で得られた粗ピリミジンジオンをテトラヒドロフラン（約１０ｍＬ）中で処理し、水（５ｍＬ）を加え、濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、オキシ塩化リン（１１０ｍＬ）を約４５分間かけて少しずつ加えた。次に、その混合物を２時間還流しながら加熱し、室温で一晩撹拌し、続いてオキシ塩化リンをロータリーエバポレーターで除去した。砕いた氷（約３００ｇ）を加え、その混合物をゆっくり室温に温め、得られた薄黒い油を放置して固化した。その固体をろ過により回収し、水で洗浄し、テトラヒドロフラン中で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、茶色の固体に濃縮した。その固体をヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で粉末化し、ろ過により回収し、ヘキサンで洗浄した。生成物を、４部；合計で１４ｇ（２工程で３３．２％）得た。
【０２０５】
３−ベンジル−６−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−５−メチル−Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
工程Ｃ：例えば１の工程Ｃの方法を用いて、工程Ｂからの３−ベンジル−６−クロロ−５−メチル１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）、硫化水素ナトリウム水和物（５．０６ｇ，９０．４ｍｍｏｌ）、およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１３ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）から始めて、３−ベンジル−６−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−５−メチルＨ−ピリミジン−２，４−ジオンを２回分で；合計で２．５７ｇ（３８％）を得た。
Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓに対する
計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．３３
実測値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，５．５０；Ｎ，８．７８
【０２０６】
６−ベンジル−８−メチルチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
工程Ｄ：チオエーテルアセタール、３−ベンジル−６−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−５−メチルＨ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．９５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を例えば１の方法に従って処理した。工程Ｄにより、生成物、６−ベンジル−８−メチルチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．６２２ｇ）を薄い黄褐色の固体として得た（８０．８％）。
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓに対する
計算値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．２９
実測値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，４．５１；Ｎ，１０．１９
【０２０７】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
工程Ｅ：工程Ｄからの６−ベンジル−８−メチルチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．２６２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中で処理し、リチウムヘキサメチルジシラザン（１．３ｍＬ，テトラヒドロフラン中で１Ｍ，１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、その反応を３分間進行させ、続いてベンジルクロロホルメート（０．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（４ｍＬ）を加え、その反応混合物をフラスコ中の氷が溶解するまで温めた。その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（６：４，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで処理し、生成物を、２回分で０．１５８ｇ（４０．５％）で得た。
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する
計算値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，４．３１；Ｎ，６．６３
実測値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．８９
【０２０８】
実施例３
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル塩酸塩
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ａ：実施例１の工程Ｄからの生成物（０．５１８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、実施例２の工程Ｅの方法に従って、ベンジルクロロホルメートの代わりにメチルクロロホルメート（３．０ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を用いて、反応させ、生成物６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０８４ｇ）を得た。追加の０．２６ｇの純粋でない生成物も得られた（合計収率は５４．２％）。
Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する
計算値：Ｃ，５６．９５；Ｈ，３．８２；Ｎ，８．８６
実測値：Ｃ，５６．８７；Ｈ，３．７５；Ｎ，８．６１
【０２０９】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルも以下の方法に従って得ることができる。
【０２１０】
工程Ａ−１：実施例１の工程Ｂからの生成物、すなわち３−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２３．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、メチルチオグリコレート（１１ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を５５℃で１時間加熱し、続いてトリエチルアミン（１５ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃に２時間加熱し、続いて３日間室温で撹拌した。さらなるメチルチオグリコレート（４．３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃で１時間加熱した。揮発成分をロータリーエバポレーターで８０℃で除去した。その残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離した。有機層を１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。水性の洗浄物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で逆抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、有機物を合わせ、濃縮して黄色の固体を得た。ヘキサン／酢酸エチルで粉砕し、ろ過により回収することによって、３−（１−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステルを、１８．６ｇ，（６１％）得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３０７（１００），２７５（４０）。
【０２１１】
工程Ａ−２：３−（１−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル（６．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を５０℃で滴下して加え、その混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、続いて、全ての溶媒が沸騰して除かれるまでロータリーエバポレーターで（減圧しないで）７０℃で加熱した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、続いてその反応混合物を濃縮して粘性の油にした。その油をヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を通してろ過し、生成物、６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを、２．９４ｇ（４６％）で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３１７（１００），２５９（１０）。
【０２１２】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
工程Ｂ：実施例３の工程Ａからの生成物、すなわち６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２２６ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で処理し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）とを室温で加え、その溶液はオレンジ色に変わった。容積が約２５ｍＬに達するまで水を加え、白濁は生じなかった。その反応混合物を約１０分間放置し、続いて、酢酸エチル（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、および１ＮのＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。その層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。その固体を、ヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、不溶性部分をろ過により回収した（０．０９３ｇ）（４４％）。これを次の工程に直接用いた。
【０２１３】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル塩酸塩
工程Ｃ：実施例３の工程Ｂからの生成物、すなわち６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．０８４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−ピリジンメタノール（０．０８２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１４ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を、室温で撹拌し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０５９ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を０℃に冷却した。その反応混合物をゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮して乾燥し、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで処理し、生成物含有分画を合わせ、濃縮し、粉砕した。ジシクロヘキシル尿素を存在させた。その固体をテトラヒドロフラン（約３ｍＬ）中で処理し、エーテル（１Ｍ，１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）中でＨＣｌガスを加え、沈殿物が形成された。その混合物を濃縮して乾燥し、テトラヒドロフラン（約７ｍＬ）を加え、不溶性部分をろ過により回収し、テトラヒドロフランで洗浄し、風乾した。その生成物、６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル塩酸塩を薄黄色の固体として得た（０．０３９６ｇ），（３３％）。
Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ  ＨＣｌに対する
計算値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，３．７５；Ｎ，９．７７
実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，３．９２；Ｎ，９．６０
【０２１４】
実施例４
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
実施例１の工程Ｄからの生成物、すなわち６−ベンジル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（５５０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（３．０ｍＬ，１．０Ｍ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。純粋なベンジルイソシアネート（０．３４ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによって急冷した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物を黄色がかった固体として得た（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで粉砕した後白色になった；０．１２３ｇ，１５％）。Ｒｆ＝０．３５（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（ｄ８−ＴＨＦ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ），ｍ／ｚ３９２．４（Ｍ＋＋１）。
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ１に対する
計算値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，４．３８；Ｎ，１０．７３
実測値：Ｃ，６３．９５；Ｈ，４．４６；Ｎ，１０．７２
【０２１５】
実施例５
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
実施例１の工程Ｄからの生成物、すなわち６−ベンジル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（７２０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン（３．９１ｍＬ，１．０Ｍ，３．９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。純粋なヒドロシンナムアルデヒド（０．５ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによって急冷した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物を黄色がかった油として得た（４５０ｍｇ，４５％）。Ｒｆ＝０．６０（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（ｄ８−ＴＨＦ）−７．４７（ｄ，１１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ），ｍ／ｚ３９３．０（Ｍ＋＋１）。
【０２１６】
実施例６
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド
実施例１の工程Ｄからの生成物、すなわち６−ベンジル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（３８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン（２．２ｍＬ，１．０Ｍ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。純粋な４−ビフェニルイソシアネート（５０７ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによって急冷した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た。０．４００ｇ（６０％）。Ｒｆ＝０．８０（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．９０（ｍ，１０Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ＋），ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例７
６−ベンジル−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
実施例１の工程Ｄからの生成物、すなわち６−ベンジル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（４９０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン（２．６６ｍＬ，１．０Ｍ，２．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ベンズアルデヒド（０．３９ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによって急冷した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物を黄色がかった油として得た（２００ｍｇ，２９％）。Ｒｆ＝０．３１（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（ｄ８−ＴＨＦ）δ７．４７（ｄ，１０Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ），ｍ／ｚ３６５．０（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例８
６−ベンジル−２−（３−フェニル−プロピオニル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（２３０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に活性化ＭｎＯ２（１０当量）を加えた。その反応を３０分間還流し、同時にデーン−スタークトラップを用いて水を除去した。次に、その反応を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た（１９０ｍｇ，８３％）。Ｒｆ＝０．３０（２：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）・８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．５５（ｍ，１０Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ＋），ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋＋１）。
【０２１９】
実施例９
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
実施例３の工程Ｂからの生成物、すなわち６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．２８０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルピリジン（０．１４９ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１３０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（約３ｍＬ）を０℃で撹拌し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２０４ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を最小限に加熱して、濃縮して乾燥し、酢酸エチル（約４００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液との間で分画した。その層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物を、溶離液としてテトラヒドロフランを用いてシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を通してろ過した。生成物が濃縮された分画をテトラヒドロフラン中で処理し、ジエチルエーテル中で過量の水素塩化物ガスで処理する。その混合物を濃縮して乾燥し、ジエチルエーテルを加え、不溶性材料をろ過により回収した。その固体をテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾燥し、生成物を０．０５５ｇ得た。
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ１  ＨＣｌ  Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，４．３３；Ｎ，１２．４６
実測値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，４．１９；Ｎ，１２．０８
【０２２０】
実施例１０
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド
実施例２の工程Ｄからの生成物、すなわちベンジル−８−メチルチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．２７６ｇ（粗）、１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中で処理し、その溶液を−７０℃に冷却した。１Ｍリチウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−６９℃で３分間撹拌し、続いて純粋な３−フルオロベンジルイソシアネート（０．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を−７０℃で１２分間撹拌した。その反応を塩化アンモニウム溶液で冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液との間で分画した。その層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、オレンジ色の油を得た。その油を、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）のクロマトグラフィーで、溶離液として７：３、続いてヘキサン／酢酸エチル（２：１）、続いて酢酸エチルを用いて処理した。その生成物を濃縮した分画を濃縮し、再びクロマトグラフィーで、溶離液として７：３のヘキサン／酢酸エチルを用いて処理した。ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕して生成物を０．００８５ｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｂｄ，１Ｈ），６．４７（ｂｔ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
実施例１１
６−ベンゾイル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル−スルファニル）アセトアルデヒドジメチルアセタール
工程Ａ：６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に４０℃で懸濁した。熱源を取り除き、粉末状の硫化水素ナトリウム（１７．３ｇ，３０８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。温度を４０℃で３０分間維持し、続いてブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（３６ｍＬ，３０８ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を撹拌し、４０℃に１８時間加熱した。反応時間の終わりに、ジメチルホルムアミドを減圧蒸留により除去した。その残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１時間粉末化した。得られた固体をろ過により単離した。その固体を、水（１００ｍＬ）で粉末化し、ろ過し、水でリンスした。その固体を減圧下で５０℃で１８時間乾燥し、５．９０ｇ（３７％）の（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル−スルファニル）−アセトアルデヒドジメチルアセタールを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），３．３１（ｄ，３Ｈ），３．２７（ｄ，３Ｈ），３．１８（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２３１，１９９，１４３。
【０２２２】
チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
工程Ｂ：（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル−スルファニル）アセトアルデヒドジメチルアセタール（５．９０ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化トリメチルシリル（７．２ｍＬ，５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４時間還流した。その混合物を冷却し（氷浴）、ろ過により単離した。その固体を冷アセトニトリルで２回リンスし、続いて、４０℃で減圧乾燥し、４．０８ｇ（９６％）のチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６９。
【０２２３】
６−ベンゾイル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
工程Ｃ：チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．５０６ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）、続いてベンゾイル塩化物（０．５２ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２２時間撹拌した。その反応をろ過し、単離された固体を酢酸エチルでリンスした。合わせたろ過液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油にした。その油を粉砕した（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル、１７：３）で精製し、３３６ｍｇ（４１％）の生成物を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ，９：２）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｑ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７３，１８９，１６９。
Ｃ１３Ｈ８Ｎ２Ｏ３Ｓに対する
計算値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，２．９６；Ｎ，１０．２９
実測値：Ｃ，５７．３９；Ｈ，２．６２；Ｎ，１０．０９
【０２２４】
６−ベンゾイル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
工程Ｄ：リチウムヘキサメチルジシラザン（１．７ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），１．７ｍｍｏｌ）を、６−ベンゾイル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．３１９ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に窒素下で−７２℃で加えた。３分後、ベンジルイソシアネート（０．４９ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応を室温に温めた。その反応をＥｔＯＡｃと水との間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてガラス状にした。その残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で粉末化し、得られた固体を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘキサン：ＴＨＦ（１：１）を用いて溶離させて処理した。単離した生成物を、ジエチルエーテルで粉末化し、８１ｍｇ（１８％）の６−ベンゾイル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミドを得た：ｍｐ２０４〜２０７℃（ｄｅｃ．）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ，９：２）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｔ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｔ，２Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｚ４０４，３２３，３００，２７１，２５７，２３１。
Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓに対する
計算値：Ｃ，６２．２１；Ｈ，３．７３；Ｎ，１０．３６
実測値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，３．８２；Ｎ，９．９３
【０２２５】
実施例１２
６−（３，４−ジクロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
６−（３，４−ジクロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
工程Ａ：チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（１．０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．９ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１５分間撹拌した。その混合物に、３，４−ジクロロベンジルクロリド（１．２ｍＬ，８．９ｍＬ）を加え、その反応を室温で２０時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧蒸留により６０℃で除去した。その残留物を、ＥｔＯＡｃで粉末化した。ろ過液を蒸発させ、得られた固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１９：１）で溶離させて精製し、１．２５２ｇ（６４％）の６−（３，４−ジクロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ，１９：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ）。４．９９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３１，３２９，３２７。
【０２２６】
６−（３，４−ジクロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
工程Ｂ：リチウムヘキサメチルジシラザン（０．７ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．７ｍｍｏｌ）を、６−（３，４−ジクロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．２３３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に窒素下で−７２℃で加えた。３分後、ベンジルイソシアネート（０．２５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応を室温に温めた。その反応に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層を除去し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油にした。その残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で粉末化した。得られたろ過液を蒸発させ、発泡体を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離させて処理した。単離した生成物を、ジエチルエーテルで粉末化し、減圧下で４５℃で乾燥し、１８ｍｇ（５．６％）の６−（３，４−ジクロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミドを得た：ｍｐ２１６〜２１７℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｔ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６３，４６２，４６０，３２９，３２７，２３３。
Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する
計算値：Ｃ，５４．７９；Ｈ，３．２８；Ｎ，９．１３
実測値：Ｃ，５４．７１；Ｈ，３．０６；Ｎ，８．９３
【０２２７】
実施例１３
６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
６−（４−クロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
工程Ａ：チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．５０５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．４７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２０分間撹拌した。その混合物に、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−クロロベンジルクロリド（０．７２５ｇ，４．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で２３時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧蒸留により６０℃で除去した。その残留物を、ＥｔＯＡｃで粉末化した。ろ過液を蒸発させ、得られた固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離させて精製し、４３７ｍｇ（５０％）の６−（４−クロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンを得た：ｍｐ１５２〜１５３．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ１７：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．７．３０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９６，２９５，２９４，２９３。
Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓに対する
計算値：Ｃ，５３．３４；Ｈ，３．１０；Ｎ，９．５７
実測値：Ｃ，５３．２２；Ｈ，３．３１；Ｎ，９．３１
【０２２８】
６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
工程Ｂ：リチウムヘキサメチルジシラザン（０．９６ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．９６ｍｍｏｌ）を、６−（３，４−ジクロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．１８８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に窒素下で−７２℃で加えた。３分後、ベンジルイソシアネート（０．２８ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応を室温に温めた。その反応に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層を除去し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、発泡体を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離させて処理した。単離した生成物をジエチルエーテルで２回粉砕し、減圧下で乾燥し、１０８ｍｇ（３９％）の６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミドを得た：ｍｐ＞２２０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｔ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，９Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２８，４２６，２９５，２９３，２３３。
Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する
計算値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，３．７９；Ｎ，９．８７
実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，３．３７；Ｎ，９．３４
【０２２９】
実施例１４
６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド
リチウムヘキサメチルジシラザン（０．９６ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．９６ｍｍｏｌ）を、６−（４−クロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．１８８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に窒素下で−７２℃で加えた。３分後、３，４−ジクロロベンジルイソシアネート（０．３３ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応を室温に温めた。その反応に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層を除去し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油にした。その残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で粉末化した。得られたろ過液を蒸発させ、泡状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離させて処理した。単離した生成物を、ジエチルエーテルで粉末化し、減圧下で４５℃で乾燥し、７７ｍｇ（２４％）の６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミドを得た：ｍｐ２１８〜２１９℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ１７：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｔ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９７，４９５，４９３，３０３，３０１，２９５，２９３。
Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３Ｓに対する
計算値：Ｃ，５０．９８；Ｈ，２．８５；Ｎ，８．４９
実測値：Ｃ，５１．２９；Ｈ，２．８６；Ｎ，８．３５
【０２３０】
実施例１５
６−（４−ピリジルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド塩酸塩
６−（４−ピリジルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７，ジオン
工程Ａ：チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．５０５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．３９ｇ，９．７ｍｍｏｌ，６０％の油分散液）を２０分間かけて少しずつ加えた。１時間を超えたところで、４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（０．９２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で９０分間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧蒸留により６０℃で除去した。その残留物を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で１６時間粉末化した。その混合物をろ過した。ろ過液を蒸発させ、得られた固体を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ（２：１）で溶離させて精製した。２７７ｍｇ（３３％）の所望の生成物を回収した：ｍｐ１７４〜１７６℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２４（ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ，２：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ２６０。
Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．２Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，５４．８３；Ｈ，３．６０；Ｎ，１５．９８
実測値：Ｃ，５５．１０；Ｈ，３．６０；Ｎ，１５．７７
【０２３１】
６−（４−ピリジルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
工程Ｂ：リチウムヘキサメチルジシラザン（０．５９ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．５９ｍｍｏｌ）を、６−（４−ピリジルメチル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．１００ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に窒素下で−７２℃で加えた。３分後、ベンジルイソシアネート（０．１２ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応を室温に温めた。その反応に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層を除去し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油にした。これをシリカゲルのクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ（２：１）で溶離させて処理し、７５ｍｇ（４９％）の生成物を得た。この材料を他のロットと合わせ、同じ方法でクロマトグラフィーで処理し、その後塩酸塩に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｔ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，７Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ）。
【０２３２】
６−（４−ピリジルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド塩酸塩
工程Ｃ：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の工程Ｂからの生成物（０．１１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ，１Ｍ）中で無水塩酸と混合した。その懸濁液を室温で１６時間撹拌した。得られた固体をろ過により単離し、水（０．５ｍＬ）で３０分間粉末化した。その固体を単離し、減圧下で室温で２２時間乾燥し、９５．２ｍｇ（７７％）の塩酸塩一水化物を得た：ｍｐ＞２１０℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｔ，１Ｈ），８．７２（ｄ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９４，３９３，２６０。
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，５３．７５；Ｈ，４．２９；Ｎ，１２．５４
実測値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，４．２４；Ｎ，１２．５１
【０２３３】
実施例１６
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
リチウムヘキサメチルジシラザン（０．６７ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．６７ｍｍｏｌ）を、６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．１２２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に窒素下で−７０℃で加えた。３分後、ベンジルイソシアネート（０．２０ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応を室温に温めた。水を加え、その混合物を一晩撹拌した。その反応に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。その層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油にした。この材料を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離させて処理した。単離した生成物を、ジエチルエーテルで粉末化し、減圧下で室温で１６時間乾燥し、６２ｍｇ（３４％）の６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミドを得た。ｍｐ１７６〜１７８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ，９：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，８Ｈ），６．１０（ｔ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４，５７（ｄ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０６，２７３。
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓに対する
計算値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，４．７２；Ｎ，１０．３６
実測値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，４．７６；Ｎ，１０．１５
【０２３４】
実施例１７
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
リチウムヘキサメチルジシラザン（０．８３ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．８３ｍｍｏｌ）を、６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．１５０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液に窒素下で−７３℃で加えた。３分間後、４−メトキシベンジルイソシアネート（０．２７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応を室温に温めた。その反応に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層を除去し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油にした。この材料を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離させて処理した。単離した生成物を、ジエチルエーテルで粉末化し、減圧下で室温で１６時間乾燥し、１０８ｍｇ（４５％）の６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルアミドを得た：ｍｐ１６０〜１６２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１））；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ＵＨ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３６，２７３，１２１。
Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓに対する
計算値：Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．６５
実測値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，４．８７；Ｎ，９．５１
【０２３５】
実施例１８
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（０．６５ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．６５ｍｍｏｌ）を、６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．１７８ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に窒素下で−７３℃で加えた。この溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン（０．７２ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。３分後、３，４−ジクロロベンジルイソシアネート（０．３０ｍＬ，０．２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０分間撹拌し、続いて５％ＡｃＯＨ（ＥｔＯＨ中）を加え、その反応を室温に温めた。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水との間で分画した。水層を除去し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、固体を得た。その残留物を、ジエチルエーテルで一晩粉末化した。得られた固体を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離させて処理した。単離した生成物を、ジエチルエーテルで粉末化し、減圧下で室温で３．５時間乾燥し、９４ｍｇ（３０％）の６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミドを得た：ｍｐ１８０〜１８２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｔ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７４，２７３。
Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する
計算値：Ｃ，５５．７０；Ｈ，３．６１；Ｎ，８．８６
実測値：Ｃ，５５．６１；Ｈ，３．７９；Ｎ，８．５６
【０２３６】
実施例１９
６−ベンジル−３−メチル−Ｉ−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
３−ベンジル−６−（２−オキソプロピルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
工程Ａ：粉末状の硫化水素ナトリウム水和物（２．３６ｇ，４２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の３−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を４５℃に約１０分間温め、続いてクロロアセトン（４．０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その溶液をろ過し、濃縮し、黄色の油を得た。その油を、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）のクロマトグラフィーで、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）を用いて処理した。生成物を開環形態およびアミノ形態（ａｍｉｎａｌ ｆｏｒｍ）の混合物として数部得た。その混合物を次の工程に直接用いた。
【０２３７】
６−ベンジル−３−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
工程Ｂ：３−ベンジル−６−（２−オキソプロピルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの開環形態およびアミノ形態（０．７４６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、キシレン（３５ｍＬ）、および触媒的な量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、デーン−スタークトラップを用いて水を除去しながら還流した。その反応混合物を一晩還流し、濃縮して乾燥し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液との間で分画した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、薄い茶色の固体を得た。その固体をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物を黄褐色の固体として、０．２２０ｇを得た。シリカゲルで母液をろ過することにより追加の０．２５８ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓに対する
計算値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．２９
実測値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，４．４３；Ｎ，１０．１１
【０２３８】
６−ベンジル−３−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
工程Ｃ：工程Ｂからの生成物、６−ベンジル−３−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．２２０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を実施例２の工程Ｅの方法に従って反応させ、生成物を２回分で０．２０９ｇ（６３．７％）得た。
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する
計算値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．８９
実測値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，４．４７；Ｎ，６．７８
【０２３９】
実施例２０
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
２，３−ジヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル
工程Ａ：ベンジルアクリレート（１０ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）と水（７ｍＬ）中の溶液に、モルホリンＮ−オキシド（８．６ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を加えた。四酸化オスミウム（３ｍＬ、第３ブタノール中の２．５％溶液）を加え、氷浴で冷却することにより発熱反応を和らげた。その反応を１時間で完了させた。他のベンジルアクリレート（１０ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）およびモルホリンＮ−オキシド（８．６ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で撹拌した。その反応をＴＬＣで完了させた際に、ナトリウム亜硫酸塩（１０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０．５時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その溶液をろ過し、濃縮し、蒸留し（１５０℃、１ｍｍＨｇ）、１８．０９ｇの生成物を無色の油としてを得た。これを次の工程に直接用いた。
【０２４０】
２，２−ジオキソ−２ｌ６−［１，２］オキサチオラン−４−カルボン酸ベンジルエステル
工程Ｂ：四塩化炭素（２０ｍＬ）中の、工程Ａからの生成物、すなわち２，３−ジヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル（１．００ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．３９ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）で処理した。還流しながら窒素ガスをその溶液に曝露した。その反応を約０．５時間で完了させた。アセトニトリル（１０ｍＬ）、塩化ルテニウム三水和物（１０ｍｇ）、ナトリウムメタ過ヨウ素酸塩（１．６４ｇ）、および水（１０ｍＬ）を加え、その混合物を０．５時間撹拌した。その反応混合物を水とエーテルとで希釈し、エーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲルのパッドを通してろ過することにより、生成物を固体として得た；１．１６３ｇ。
Ｃ１０Ｈ１０Ｏ６Ｓに対する
計算値：Ｃ，４７．０４；Ｈ，３．９６
実測値：Ｃ，４６．５１；Ｈ，３．９０
【０２４１】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
工程Ｃ：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．０８３ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）を、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ（テトラヒドロフラン中），５．６ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）で５分間処理した。次に、２，２−ジオキソ−２ｌ６−［１，２］オキサチオラン−４−カルボン酸ベンジルエステル（１．８９５ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）を１部加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。高真空下で乾燥することにより発泡体を得た。発泡体をジメチルホルムアミドに溶解し、硫化水素ナトリウム（１．２９ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加え、発熱を起こした。その反応混合物を２時間撹拌し、続いて１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、４０％酢酸エチル（ヘキサン中）、次に７０％酢酸エチル（ヘキサン中）を用いて処理し、生成物を得た；０．６５６ｇ。
Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する
計算値：Ｃ，６３．９５；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．１０
実測値：Ｃ，６３．７０；Ｈ，４．７０；Ｎ，６．８２
【０２４２】
実施例２１
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル塩酸塩
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
工程Ａ：テトラヒドロフラン（４８ｍＬ）、メタノール（１４ｍＬ）および水（１４ｍＬ）の混合物中の、６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．６８ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（０．３７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎの塩酸溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得て、その油はジクロロメタン／エチルエーテルで結晶化した。その混合物全体を濃縮して乾燥し、エチルエーテルで粉末化し、その固体をろ過により回収した；０．８３３ｇ。母液から追加の０．６３２ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ４に対する
計算値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，３．９７；Ｎ，９．２１
実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，４．０９；Ｎ，８．７５
【０２４３】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル塩酸塩
工程Ｂ：６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（．３０５ｇ，１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルピリジン（０．１６０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２２４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、およびその混合物を室温で５日間撹拌した。その反応混合物を濃縮して乾燥し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。いくつかの材料は両方の層に不溶であり、ろ過により回収した。この固体をジエチルエーテル（１Ｍ）中でＨＣｌガスで処理し、不溶性材料をろ過により回収した；０．１２９ｇ。
Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ・５Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，５４．４８；Ｈ，４．３４；Ｎ，９．５３
実測値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，４．３１；Ｎ，９．３５
【０２４４】
実施例２２
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（．３０４ｇ，１ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルピリジン（０．１１５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１４０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の溶液に、１−［３−ジメチルアミノ］プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２０１ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を室温で５日間撹拌した。その反応混合物を濃縮して乾燥し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色の油を得た。その油をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、得られた固体をろ過により回収した；０．１９８ｇ。
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ・５Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，４．７５；Ｎ，１３．８９
実測値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，４．７１；Ｎ，１３．９７
【０２４５】
実施例２３
６−ベンジル−１，５，７−トリオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−１λ４−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン１５０ｍＬ中の６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．５５ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）、４Åの分子ふるい（３ｇ）の混合物を０℃で撹拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（２．５３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を０、２および１４時間で３回に分けて加えた。２０時間後、その反応をろ過し、濃縮し、酢酸エチル中で処理した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その混合物をろ過し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中の５％アセトンで溶離させて処理し、表題の化合物を得た（１．６９ｇ，６４％）。
Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓに対する
計算値：Ｃ，６１．４５；Ｈ，４．４２；Ｎ，６．８３
実測値：Ｃ，６１．３１；Ｈ，４．４４；Ｎ，６．６９
【０２４６】
実施例２４
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボチオ酸ベンジルアミド
リチウムヘキサメチルジシラザン（０．８ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．８ｍｍｏｌ）を、６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．１３６ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に窒素下で−６８℃で加えた。３分後、ベンジルイソチオシアネート（０．２０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応を室温に温めた。その反応に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。その層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、オレンジ色の蒸発させて油にした。この材料を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶離させて２回処理し、生成物を黄色の固体として得た；０．０４５ｇ。
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ２に対する
計算値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，４．５４；Ｎ，９．９７
実測値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，４．４８；Ｎ，９．５１
【０２４７】
実施例２５
６−ベンジル−３−エトキシ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン３−ベンジル−６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
工程Ａ：２−ヒドロキシアセトアルデヒドジエチルアセタールのナトリウムアルコキシドの溶液を、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．７４ｇ（６０％（ミネラルオイル中），４３．５ｍｍｏｌ））および２−ヒドロキシアセトアルデヒドジエチルアセタール（５．４ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）から室温で調製した。アルコキシド溶液を５０℃に温め、続いて３−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（４．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で一晩加熱し、続いて１１０℃で一晩加熱した。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の他のアルコキシド［２．７０ｇのアルコールおよび０．９７ｇの水素化ナトリウム（６０％、ミネラルオイル中）から］を加え、その反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得た。その油を、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を通して、溶離液としてテトラヒドロフランを用いてろ過し、次に、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を通して、溶離液として酢酸エチルを用いて再びろ過した。数部の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．２２−７．４４（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。
この材料を次の工程に直接用いた。
【０２４８】
６−ベンジル−３−エトキシ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
工程Ｂ：３−ベンジル−６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３．１４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、キシレン（７０ｍＬ）、および触媒的な量のｐ−トルエンスルホン酸水和物の混合物を、デーン−スタークトラップを用いて加熱して還流した。４時間後、出発原料は残っていなかった。その反応混合物を濃縮して乾燥し、油／ガムを酢酸エチル（２００ｍＬ）中で処理し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、茶色の油／ガムになるまで濃縮した。酢酸エチルを添加すると、少量の沈殿物が形成され、これを回収した；０．０３６ｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，２Ｈ），４．６−４．８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）。
【０２４９】
実施例２６
６−ベンジル−３−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ａ：粉末状の硫化水素ナトリウム水和物（４．３５ｇ，７８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（４．７２ｇ，２０ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を４４℃に温め、続いて純粋なメチル２−クロロアセトアセテート（１０ｍ１，８２ｍｍｏｌ）を約１０分間にわたり少しずつ加えた。その反応混合物を０．５時間５０℃で撹拌し、続いて、酢酸エチル（４５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を水（２×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その溶液をろ過し、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で粉末化し、およびその固体をろ過により回収し、２．１７ｇ。母液からさらなる生成物を得た、０．６８ｇ，（４１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｗ／ｚ（％）：３４９．１（１００），３１７．１（５０）。
【０２５０】
工程Ｂ：実施例２６の工程Ａからの生成物（０．８３７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、触媒的な量のパラ−トルエンスルホン酸水和物の存在下で、トルエン（５０ｍＬ）中で加熱し、デーン−スタークトラップを用いてメタノールを共沸により除去しながら還流した。その反応混合物を９時間還流し、続いて濃縮して油を得た。その油をシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を通して、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１２：１，ｖ／ｖ）を用いてろ過した。その生成物、６−ベンジル−３−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として０．１４２ｇ（１８％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３３１．１（１００）。
【０２５１】
実施例２７
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例２の工程Ｅの方法を用いて、６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．２７２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で処理し、リチウムヘキサメチルジシラザン（１．５ｍＬ，テトラヒドロフラン中で１Ｍ，１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、その反応を３分間進行させ、続いて２，４−ジクロロベンジルイソシアネート（０．５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応を−７８℃で１５分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液を加え、その反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分画した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（６５：３５，ｖ／ｖ）を用いて処理し、ヘキサン／酢酸エチルで粉砕して、生成物６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミドを白色固体として、１００ｍｇ（２１％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４７６．１（６０）、４７４．１（８０）２７３．１（１００）。
【０２５２】
実施例２８
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メチルベンジルアミド
実施例２の工程Ｅの方法を用いて、６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．２７２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で処理し、リチウムヘキサメチルジシラザン（１．５ｍＬ，テトラヒドロフラン中で１Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた、反応を３分間進行させ、続いて３−メチルベンジルイソシアネート（０．３５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液を加え、その反応混合物を、酢酸エチルとブラインとの間で分画した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（６５：３５，ｖ／ｖ）を用いて処理し、ヘキサン／酢酸エチルで粉砕し、生成物６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メチルベンジルアミドを、白色固体として１２０ｍｇ（２９％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４２０．１（１００），２７３．１（７５）。
【０２５３】
実施例２９
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−アリル）−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
実施例２の工程Ｅの方法を用いて、６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．４０７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中で処理し、テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラザン（３．２ｍＬ，１Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）を−７２℃で加え、反応を３分間進行させ、続いてトランス−シンナムアルデヒド（０．５ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７２℃で１５分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を加え、その反応混合物をゆっくり室温に温め、次に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（７０：３０，ｖ／ｖ）を用いて処理し、生成物６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−アリル）−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンを、２４．８ｍｇ（４．１％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４０５．１（１００）。
【０２５４】
実施例３０
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
方法１：実施例２の工程Ｅの方法を用いて、６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．４０７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中で処理し、リチウムヘキサメチルジシラザン（１．８ｍＬ，テトラヒドロフラン中で１Ｍ，１．８ｍｍｏｌ）を−７２℃で加え、反応を３分間進行させ、続いて４−フルオロベンテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のジルイソシアネート（０．３３６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７２℃で１４分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加え、その反応混合物を反応フラスコ中の氷が融解するまでゆっくり温めた。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（７０：３０，ｖ／ｖ）を用いて処理し、続いてクロマトグラフィーで、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）を用いて２回処理し、生成物６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド５０ｍｇを２回分で得た（７．９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４２４．１（１００），２７３．１（５０）。
【０２５５】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（カルボジイミドカップリングにより調製された）
方法２：実施例３３の工程Ｂの生成物（下記参照）、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）（下記参照）を、ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に溶解した。４−フルオロベンジルアミン（８４ｍｇ，６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。結果物をエチルエーテルで粉末化し、ろ過により回収した；０．１８２ｇ（８６％）。
【０２５６】
実施例３１
６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
実施例２の工程Ｅの方法を用いて、６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（１．０８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で処理し、リチウムヘキサメチルジシラザン（６．０ｍＬ，テトラヒドロフラン中で１Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を、２分間かけて−７０℃で加え、その反応を２分間進行させ、続いてフェニルプロパルギルアルデヒド（０．８２２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７０℃で１３分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液を加え、その反応混合物を反応フラスコ中の氷が溶解するまでゆっくり温め、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルで、溶離液として塩化メチレン、続いてヘキサン／酢酸エチル（７０：３０，ｖ／ｖ）を用いてろ過し、生成物６−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−８−メチルチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンを、２回分で４１９ｍｇ（２６％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４０３．２（１００），３８７．２（２５）。
【０２５７】
実施例３２
６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
工程Ａ：実施例２の工程Ｅの方法を用いて、実施例１の工程Ｄの生成物、すなわち６−ベンジル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（３．５６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中で処理し、リチウムヘキサメチルジシラザン（２１ｍＬ，テトラヒドロフラン中で１Ｍ，６．０ｍｍｏｌ）を７分間かけて−７３℃〜−７０℃で加え、反応を１分間進行させ、続いてテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−メトキシベンジルイソシアネート（５．０６ｇ，３１ｍｍｏｌ）をできる限り迅速に加え、−６０℃未満の温度を保ち、反応物を−７０℃で１６分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液を加え、続いてその反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルにより、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（７０：３０，ｖ／ｖ）を用いてろ過し、生成物を混合物として、２回分で１．０４４ｇ（１８％）を得た。その生成物はエチルエーテルにより粉砕することにより精製することができ、次の工程に直接用いられた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４２２．１（１００），２５９．１（６５）。
【０２５８】
工程Ｂ：工程Ａからの生成物（０．５２３ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）中で処理し、オキシ塩化リン（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。続いてその反応混合物をロータリーエバポレーターで（減圧しないで）９０℃で３時間加熱し、続いて濃縮した。得られた薄黒い油を酢酸エチル（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液／塩化ナトリウム（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を通してろ過し、生成物６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシカルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドを０．０８３ｇ（１４．９％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４５０．１（１００）．２８７．１（８０）。
【０２５９】
実施例３３および３３ａ
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（実施例３３）
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３３ａ）
工程Ａ；実施例３の工程Ｅの方法を用いて、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（５５４ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で−７３℃で、リチウムヘキサメチルジシラザン（３．０５ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），３．０５ｍｍｏｌ）で処理した。３分後、メチルクロロホルメートを加えた。２０分間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、その反応を室温に温めた。水層を除去し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、油になるまで減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離させて、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（実施例３３ａ）（５３％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３３１（１００），２７３（２０）。
【０２６０】
また、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルも下記の工程Ａ−１の方法に従って調製することができる。
【０２６１】
工程Ａ−１：実施例２の工程Ｂからの生成物、すなわち３−ベンジル−６−クロロ−５−メチル１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５．０２，２０ｍｍｏｌ）を、例えば３の工程Ａ−１方法に従って、トリエチルアミンの代わりに炭酸セシウムを用いて反応させ、（１−ベンジル−５−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステルを３．１６５ｇ（４９％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３２１（１００），２８９（９０）。
【０２６２】
工程Ａ−２：上記の工程Ａ−１からの１−ベンジル−５−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル、０．３２０ｇ，１ｍｍｏｌ）を、実施例３の工程Ａ−２の方法に従って反応させ、ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（実施例３３ａ）、０．２０３ｇ（６１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３３１（１００）。
【０２６３】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
工程Ｂ：工程Ａからの生成物（３５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、メタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とを加えた。その溶液に、水中（１０ｍＬ）の水酸化リチウム水和物（１３４ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間後、室温で、その反応をＥｔＯＡｃおよび水を含む分液漏斗に注いだ。塩酸（１Ｍのものを１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、油になるまで減圧下で蒸発させた。その材料を、ジエチルエーテルで粉末化し、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸を得た（実施例３３）（８６％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３１７（５０），２７３（１００）。
【０２６４】
実施例３４
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミド
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。を順番に加えた５−アミノメチルインドール（４３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）。その混合物を室温で２．５時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、その残留物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分画した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離させた。得られた固体を、ジエチルエーテルで粉末化し、減圧下で乾燥し、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミドを得た（４６％）；ｍｐ１８９〜１９１；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４４５（２０），２７３（２０），１３０（１００）。
【０２６５】
実施例３５
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（チアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
Ｃ−チアゾール−４−イル−メチルアミン
工程Ａ：Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ， Ｔ．Ｐ．， Ｄｏｍａｇａｉａ， Ｊ．Ｍ．， Ｐｅｔｅｒｓｏｎ， Ｐ．， Ｂｏｎｇｅｒｓ， Ｓ．， Ｎｉｃｈｏｌｓ， Ｊ．Ｂ．；Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７：２４：１５０９の方法を用いて、２工程で、Ｃ−チアゾール−４−イル−メチルアミンを４−クロロメチル−チアゾールから製造した。
【０２６６】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（チアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
工程Ｂ：６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（３３３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。４−アミノメチルチアゾール（１３８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、その残留物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分画した。有機層を水で２回、１０％炭酸ナトリウムで２回、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで結晶化し、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（チアゾール−４−イルメチル）−アミドを得た（６０％収率）。その材料をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）中、１ＭのＨＣｌで処理した。ろ過して、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（チアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を得た（９１％）。ＭＳ（ＡＰＣ１＋），ｍ／ｚ（％）：４１３（１００），２７３（１０）。
【０２６７】
実施例３６
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．３２ｍｍｏｌ，前の工程の開始のエステル量に基づく）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルピリジン（５４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０度に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をゆっくり室温に温め、次に室温で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで１００ｍＬに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（７０〜２３０メッシュ）で、溶離液として酢酸エチルを用いて処理した。生成物含有分画を濃縮し、エーテル中、ＨＣｌガスで処理し、生成物を白色固体として、２回分で０．０７４ｇ（５２％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４０７．１（１００），２７３．１（３０）。
【０２６８】
実施例３７および３７ａ
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（実施例３７）；および、
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩（実施例３７ａ）
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に溶解した。２−メトキシ−４−アミノメチルピリジン（７３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３日間室温で撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画した。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで（７０〜２３０メッシュ）、溶離液として酢酸エチルを用いて処理した。生成物含有分画を濃縮し、その残留物をエチルエーテル／酢酸エチルで粉末化し、６−ベンジル３−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミドを、４１．７ｍｇ（１９％）得た（実施例３７）。母液を、エチルエーテル中、ＨＣｌガスで処理することにより、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩を、４５ｍｇ（１９％）得た（実施例３７ａ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４３７．２（１００），２７３．１（７０）。
【０２６９】
実施例３８
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル）−アミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。Ｃ−イミダゾ［２，１，ｂ］チアゾール−６−イル−メチルアミン（１２２ｍｇ，６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３日間室温で撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで６０℃で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１，ｖ／ｖ）（２００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで（７０〜２３０メッシュ）、溶離液として酢酸エチルを用いて処理した。生成物含有分画を濃縮し、その残留物をエチルエーテル／酢酸エチル／テトラヒドロフランで粉末化し、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル）−アミドを、１４３ｍｇ（６３％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ（％）：４５２．１（１００），２７３．１（７０）。
【０２７０】
実施例３９
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解した（４．５ｍＬ）。Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミン（５６ｍｇ，５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３日間室温で撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで５８℃で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで（７０〜２３０メッシュ）、溶離液として酢酸エチルを用いて処理した。生成物含有分画を濃縮し、その残留物をエチルエーテルで粉末化し、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミドを、１３３ｍｇ（６５％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４１０．２（１００），２７３．１（８０）。
【０２７１】
実施例４０
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し。プロパルギルアミン（４６ｍｇ，８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびｔ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３日間室温で撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離した。有機層を１０％クエン酸で洗浄し、溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、エチルエーテル／酢酸エチルで粉末化し、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミドを、４９ｍｇ（２８％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３５４．２（１５），２７３．２（２０）。
【０２７２】
実施例４１
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１３４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解した（６ｍＬ）。２−メチル−６−アミノメチルピリジン（５５ｍｇ，４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで５８℃で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）とで洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミドを、１１９ｍｇ（６７％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／２（％）：４２１．２（１００）。
【０２７３】
実施例４２
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−アミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１６４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解した（６ｍＬ）。Ｃ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−メチルアミン塩酸塩（１０４ｍｇ，５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで５８℃で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄したおよびブライン（５０ｍＬ）、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、エチルエーテル／酢酸エチルで粉末化し、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−アミドを、１６９ｍｇ（７０％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４６４．２（１００）。
【０２７４】
実施例４３
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。３，４−ジフルオロベンジルアミン（５０ｍｇ，３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５ｍｇ，０，３３ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミドを、１０５ｍｇ（７２％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４４２．１（１００），２７３．１（１００）。
【０２７５】
実施例４４および４４ａ
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド（実施例４４）
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩（実施例４４ａ）
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。を加えた３−アミノメチルピリジン（７４ｍｇ，６９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた油を放置すると結晶化し始めた。油／固体を酢酸エチル中で処理し、ろ過し、濃縮して乾燥し、ヘキサン／酢酸エチルで粉末化した。得られた固体、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド（実施例４４）をろ過により回収した；１４０ｍｇ（７０％）。濃縮した母液からの油をテトラヒドロフラン中で処理し、エチルエーテル中でＨＣｌガスで処理し、塩酸塩３５ｍｇを得た（実施例４４ａ）（７．９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４０７．２（１００），２７３．１（５０）。
【０２７６】
実施例４５
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
工程Ａ：実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。４−アミノメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（１１３ｍｇ，５３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた油を放置してゆっくり結晶化した。これを次の工程に直接用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５１３．３（１）、４５７．３（１５），４１３．３（４０）。
【０２７７】
工程Ｂ：実施例４５の工程Ａの生成物（２３０ｍｇ，４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で処理し、ＨＣｌガスを約２分間曝露し、フラスコに栓をして室温で一晩放置した。その反応混合物を発泡体になるまで濃縮し、エチルエーテルを加え、得られた固体をろ過により回収した。その固体は非常に吸湿性であり、放置して固化することによりガムを得た；６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩、１１６ｍｇ（５６％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４１３．３（１００）。
【０２７８】
実施例４６
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に溶解した。３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミン（８０ｍｇ，５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３日間室温で撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、その層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を通して、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（７：３，ｖ／ｖ）を用いてろ過した。生成物含有分画を濃縮し、その残留物をエチルエーテルで粉末化した。得られた固体、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルアミド５３ｍｇ（２３％）をろ過により回収した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４５４．２（８０），２７３．２（１００）。
【０２７９】
実施例４７
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩
工程Ａ：実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１８３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を０℃に冷却し、２滴のジメチルホルムアミドを加え、続いて塩化オキサリル（０．２ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素ガス雰囲気下で０℃で１０分間撹拌した。次に、その反応混合物を室温に温め、１０分間撹拌し、続いて、加熱しないで濃縮し、油／固体にした。この材料を次の工程に直接用いた。
【０２８０】
工程Ｂ：実施例４７の工程Ａからの生成物（１４６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下でピリジン（３ｍＬ）中の２−アミノメチルピリジン（６８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌し、続いて水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得た。その油に水を加え、デカントした。その油をテトラヒドロフラン中で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。水での洗浄および乾燥の工程を２回以上繰り返し、ピリジンを除去した。得られた茶色の固体をシリカゲルによるクロマトグラフィーで（７０〜２３０メッシュ）、溶離液として酢酸エチルを用いて処理した。生成物含有分画を濃縮し、その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、オフホワイト色の固体を得た。その固体をテトラヒドロフラン中で処理し、エチルエーテル中でＨＣｌガスで処理した。得られた固体６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩７３ｍｇ（４４％）をろ過により回収した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４０７．１（１００），３３１．１（５０）。
【０２８１】
実施例４８
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解した（４ｍＬ）。４−メチルベンジルアミン（６１ｍｇ，５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画した。その層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミドを１４１ｍｇ（６７％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４２０．２（１００）。
【０２８２】
実施例４９
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。４−トリフルオロメチルベンジルアミン（８８ｍｇ，５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画した。その層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミドを、１５４ｍｇ（６５％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４７４．２（１００），３７１．３（３０）。
【０２８３】
実施例５０
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ，５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画した。その層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミドを、１７０ｍｇ（７７％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４４０．１（１００），４４２．１（５０）。
【０２８４】
実施例５１
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。４−トリフルオロメトキシベンジルアミン（９６ｍｇ，５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画した。その層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミドを、１９１ｍｇ（８０％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４９０．２（１００），２７３．２（５０）。
【０２８５】
実施例５２
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
Ｃ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−メチルアミン
工程Ａ：Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ ＴＰ， Ｄｏｍａｇａｌａ ＪＭ， Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｐ， Ｂｏｎｇｅｒｓ Ｓ， Ｎｉｃｈｏｌｓ ＪＢ；Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７， ２４， １５０９の方法を用いて、Ｃ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−メチルアミンを４−クロロメチル−２−メチル−チアゾールから２工程で製造した。
【０２８６】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
工程Ｂ：６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸を、Ｃ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−メチルアミンを用いて実施例３５の工程Ｂと同様に処理した。遊離塩基を酢酸エチルで結晶化した。実施例３５の工程Ｂで製造されたＨＣｌ塩により、６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド塩酸塩（４５％）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４２７（１００），１６９（２５）。
【０２８７】
実施例５３
８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
実施例２の工程Ｄの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（１．００ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５ｍＬ）に溶解した。塩化アルミニウム（２．００ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を還流しながら１６時間加熱した。温かい混合物を氷上に注ぎ、氷が溶解するまで撹拌した。得られた黄色の固体をろ過し、水でリンスした。その固体を、ジエチルエーテルで粉末化し、続いて減圧下で５０℃で１６時間乾燥し、８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンを得た（８３％）。ｍｐ＞２３０℃．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：１８３（１００），１４０（２０）。
【０２８８】
実施例５４
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
実施例３の工程Ａからの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）をベンゼン（１１５ｍＬ）に溶解した。塩化アルミニウム（６．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を、還流しながら２１時間加熱した。温かい混合物を氷上に注ぎ、氷が溶解するまで撹拌した。その固体をろ過した。その固体を水に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１．１当量）を加えた。その混合物を９０分間撹拌し、続いてろ過した。ろ過液を１Ｍ塩酸（１．１当量）で処理した。得られた固体を単離し、減圧下で５０℃で乾燥し、８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸を得た（９９％）。ｍｐ＞２０５℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：２２７（２５），１８３（１００），１３９（２０）。
【０２８９】
実施例５５
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
工程Ａ：実施例５４の生成物（１０．０ｇ，４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解した。その溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．０８ｇ，４５ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．２ｇ，５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メトキシベンジルアミン（５．９ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２２時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で６０℃で除去した。その残留物を水中で３０分間撹拌し、続いてろ過した。得られた固体を１０％炭酸ナトリウム水溶液で３０分間撹拌した。その混合物をろ過し、水でリンスし、続いて４５℃で１６時間減圧乾燥し、８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドを得た（７７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）；３４６（１００），３０３（３０），２７７（４５）。
【０２９０】
４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｂ：ピリジン（１２５ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（１２５ｍＬ，１．３１モル）との溶液に、４−メチルベンゾイル塩化物（１７１ｍＬ，１．２９モル）を加えた。反応物を室温で８８時間撹拌し、続いて水（３２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３２５ｍＬ）とに注いだ。その層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を、０．５ＭのＨＣｌ（３×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた、粗エステルを得た。その材料をヘキサン（２５０ｍＬ）に溶解し、追加のヘキサンで溶離させてシリカゲルを通過させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０２９１】
４−ブロモメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｃ：実施例５５の工程Ｂからの生成物（５０．０ｇ，０．２６モル）を四塩化炭素（２５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６．３ｇ，０．２６モル）、続いてベンゾイルペルオキシド（０．６ｇ，０．００２６モル）を加えた。その混合物を還流しながら４時間加熱した。冷却した反応をろ過し、その固体をヘキサンでリンスした。合わせたろ過液を、ナトリウム重亜硫酸塩水溶液、０．５Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ヘキサンで溶離させてシリカゲルを通過させた。溶媒を減圧下で除去し、４−ブロモメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（７２％）。材料はメタノールで結晶化できた；ｍｐ４６〜４８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０２９２】
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル］−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｄ：実施例５５の工程Ａからの生成物（１０．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に懸濁した。続いて炭酸セシウム（９．５５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて実施例５５の工程Ｃの生成物、すなわち４−ブロモメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．８６ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、ジメチルホルムアミドを減圧下で７０℃で除去した。その残留物をテトラヒドロフランと混合し、シリカゲルの上のセライトのパッドを通して、追加のテトラヒドロフランで溶離させて、ろ過した。ろ過液を油になるまで減圧下で蒸発させた。その材料を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（１９：１）で溶離させて精製し、４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５３６（３５），４８０（１００），３１７（８０）。
【０２９３】
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸
工程Ｅ：実施例５５の工程Ｄからの生成物（１２．２ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で４０℃で除去した。得られた油をテトラヒドロフラン中で結晶化した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。その固体を、ジエチルエーテルで粉末化し、続いて４５℃で減圧乾燥し、４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸を得た（８０％）；ｍｐ＞２１０℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４８０（１０），３１７（１００）。
【０２９４】
実施例５６
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩
エタノール（１２０ｍＬ）中に懸濁した実施例５５の工程Ｅの生成物（１．０５ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム（２．２３ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間後、水（２ｍＬ）を加え、溶液を完了させた。その溶液をろ過し、ろ過液を白色蒸発させ、固体を得た。その材料を、エタノール（１０ｍＬ）で粉末化し、ジエチルエーテルで２回リンスした。その固体を５５℃で１８時間減圧乾燥し、４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩を得た（９５％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）；４８０（２０），３１７（１００）。
【０２９５】
実施例５７
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸
２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩
実施例５５の工程Ｅの生成物を、実施例５５の工程Ａの方法と同様に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールを用いて処理した。粗生成物を酢酸エチル／テトラヒドロフランに溶解し、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、遊離塩基になるまで蒸発させた。その材料をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（１．２当量）で処理した。得られた固体をろ過し、でジエチルエーテルでリンスし、続いて減圧乾燥し、４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩を得た（６７％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５５１（１００），３１７（３０）。
【０２９６】
実施例５８
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
工程Ａ；８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸を、実施例５５の工程Ａと同様にして、４−フルオロ−ベンジルアミンを用いて処理し、８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを得た（９９％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３３４（１００），２９１（５０），２６５（９５）。
【０２９７】
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｂ：工程Ａの生成物を、実施例５５の工程Ｄと同様にして、処理し、４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（６３％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５２４（３５），４６８（１００），３１７（５５）。
【０２９８】
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸
工程Ｃ：工程Ｂからの生成物を、実施例５５の工程Ｅと同様にして処理し、４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸を得た（９３％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４６８（１００），３１７（５０）。
【０２９９】
実施例５９
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸を、実施例５６と同様にして処理し、４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩を得た（８５％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４６８（３０），３１７（１００）。
【０３００】
実施例６０
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸を、実施例５７と同様にしてＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールで処理した。粗化合物を酢酸エチルに溶解し、水と１０％炭酸ナトリウム水溶液とで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離させて処理し、４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルを得た（３０％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５３９（１００），３８８（１５），３１７（２０）。
【０３０１】
実施例６１
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩
実施例６０の生成物をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（１．２当量）で処理する。得られた固体をろ過し、でジエチルエーテルでリンスし、続いて減圧乾燥し、４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩を得た（４１％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５３９（１００），３８８（２０），３１７（４０）。
【０３０２】
実施例６２
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸トリフルオロ−酢酸塩
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
工程Ａ：８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸を、実施例５５の工程Ａと同様にして、Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミンを用いて処理し、８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドを得た（８２％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３１７（１００），２７４（５０），２４８（９５）。
【０３０３】
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｂ：工程Ａの生成物を、実施例５５の工程Ｄと同様にして、処理し、４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４７％）；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ（％）：５０７（１００），４５１（３５），３１７（３５），１４７（４０）。
【０３０４】
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸トリフルオロ−酢酸塩
工程Ｃ：工程Ｂからの生成物を、実施例５５の工程Ｅと同様にして処理した。ジエチルエーテル、酢酸エチルで粉砕し、再びジエチルエーテルで粉砕することにより、４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸トリフルオロ−酢酸塩を得た（９３％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４５１（４０），３１７（１００），１３５（３０）。
【０３０５】
実施例６３
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル二塩化水素化物
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸トリフルオロ−酢酸塩を実施例５７と同様にして処理した。粗生成物を水に溶解し、ｐＨ８まで炭酸水素ナトリウムを加えた。水層を酢酸エチルと酢酸エチル／テトラヒドロフランとで抽出した。合わせた有機層を水、１０％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、続いて発泡体になるまで蒸発させた。その材料をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、テトラヒドロフランで溶離させて処理し、遊離塩基を得た。発泡体をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（２．０６当量）で処理し、４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル二塩化水素化物を得た（９３％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５２２（１００），３８８（２０），３１７（４０），１３５（２０）。
【０３０６】
実施例６４
８−メチル−６−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、２−メチル−４−ブロモメチル−チアゾールで処理した。粗生成物を、クロマトグラフィーシリカゲルで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（９：１）で溶離させて処理し、８−メチル−６−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを得た（３７％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４４５（１００），２９４（８０）。
【０３０７】
実施例６５
２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、４−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステルで処理した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（９：１）で溶離させて処理し、続いてジエチルエーテルで粉末化し、２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステルを得た（８６％）；ｍｐ１７６〜１７８℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５１８（４０），５１６（１００），３６７（２０），３６５（５０）。
【０３０８】
実施例６６
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−［（２−トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
工程Ａ：８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、５−クロロメチル−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールで処理した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（１９：１）で溶離させて処理し、８−メチル−５，７−ジオキソ−６−［（２−トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを得た（５０％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１１Ｈ），７．ｌ６（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｍ，６Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
工程Ｂ：実施例６６の工程Ａからの生成物（２９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸に懸濁した（５．０ｍＬ）。トリエチルシランを混合物が無色になるまで滴下して加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をジエチルエーテルで２回粉砕した。材料を室温で減圧乾燥し、８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを得た（５３％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４１６（３５），３７３（２５），３０６（３０），２６５（９５），２２２（１００），２０９（２０）。
【０３１０】
実施例６７
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−チアゾール−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド塩酸塩
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、４−クロロメチル−チアゾールで処理した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（５：１）で溶離させて処理した。得られた遊離塩基をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテル（１．２当量）中の１ＭのＨＣｌで処理し、３０分間撹拌した。その固体をろ過により単離し、減圧下で室温で乾燥し、８−メチル−５，７−ジオキソ−６−チアゾール−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド塩酸塩を得た（４４％）；ｍｐ１８３〜１８５℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）。ｍ／ｚ（％）：４３１（１００），２８０（２０）。
【０３１１】
実施例６８
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、４−ブロモメチル−２−メチル−安息香酸メチルエステルで処理した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（９：１）で溶離させて処理し、続いてジエチルエーテルで粉末化し、４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステルを得た（７５％）；ｍｐ１７９〜１８０℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４９６（１００），３４５（１５）。
【０３１２】
実施例６９
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、４−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルで処理した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（１９：１）で溶離させて処理し、続いてジエチルエーテルで結晶化し、室温で減圧乾燥し、４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを得た（７５％）；ｍｐ１９１〜１９３℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５１２（１００），３６１（１０）。
【０３１３】
実施例７０
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、４−フルオロベンジル臭化物で処理した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（２：１）で溶離させて処理した。単離した遊離塩基をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を得た（４８％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４２５（１００），２９１（４０），２５７（２０）。
【０３１４】
実施例７１
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、４−ブロモベンジル臭化物で処理した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（２：１）で溶離させて処理した。単離した遊離塩基をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を得た（４８％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４８７（１００），４８５（１００）。
【０３１５】
実施例７２
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、４−クロロベンジル臭化物で処理した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（２：１）で溶離させて処理した。単離した遊離塩基をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を得た（６５％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４４１（１００），３０７（２０）。
【０３１６】
実施例７３
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドを、実施例５５の工程Ｄと同様にして、１−（４−ブロモメチルフェニル）−１−モルホリン−イルメタノンで処理した。粗生成物を、酢酸エチルで粉末化し、遊離塩基を得た。単離した遊離塩基をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を得た（５６％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５２０（８０），３９２（１００），３３６（７０），２９２（８０）。
【０３１７】
実施例７４
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて（５−ブロモメチル−イソオキサゾール−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル（７１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで（７０〜２３０メッシュ）、溶離液として１：１，ｖ／ｖ、続いて１／２，ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルを用いて処理し、生成物｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル］−カルバミン酸メチルエステルを、５８ｍｇ（４０％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４８８．１（１００），２６５．２（９８）。
【０３１８】
実施例７５
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
工程Ａ：８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１９６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて（４−ブロモメチル−フェニル）−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（２８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３日間かけて室温で撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液との間で分画し、水層を逆抽出し、有機層を合わせ、有機層を１０％クエン酸、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（７０〜２３０メッシュ）で、溶離液として２：１，ｖ／ｖ、続いて１：１，ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルを用いて処理し、生成物を得て、これを次の工程に直接用いた；１８６ｍｇ（４２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：６７８．３（１０），２４３．２（１００）。
【０３１９】
工程Ｂ：工程Ａからの生成物（１８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中で処理し、室温で、３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して乾燥し、水を加え、白色の沈殿物が形成され、これをろ過により回収し、エチルエーテルとヘキサンとで洗浄し、生成物８−メチル−５，７−ジオキソ−６−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、８０ｍｇ（６５％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４９２．２（６０）。
【０３２０】
実施例７６
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−（４−ブロモメチル−フェニル）−１−モルホリノ−４−イルメタノン（１２８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４日間室温で撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド）を、１４３ｍｇ（５９％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５３７．２（５０），３８６．２（１００）。
【０３２１】
実施例７７
６−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（クロロメチル）−６−フルオロ−キノリン（８８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４日間室温で撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物６−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、１４３ｍｇ（６４％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４９３．２（５０），３４２．２（１００）。
【０３２２】
実施例７８
２−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロメチル−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１１７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４日間室温で撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物２−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを、３０ｍｇ（１３％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５１４．２（１００），３６３．２（５０）。
【０３２３】
実施例７９
６−ブタ−２−イニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ブロモ−２−ブチン（６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５日間室温で撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物６−ブタ−２−イニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、１２５ｍｇ（７２％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３８６．２（１００）。
【０３２４】
実施例８０
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（３７７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３６５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて６−ブロモメチル−クロメン−２−オン（２７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１３日間室温で撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液との間で分画し、層分離し、有機層を１０％クエン酸とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物を、ヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、続いてシリカゲルの短いパッド（７０〜２３０メッシュ）のクロマトグラフィーで、続いてヘキサン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで処理し、生成物８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを、７８ｍｇ（１４％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４９２．３（１００），３４１．１（８０）。
【０３２５】
実施例８１
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
実施例６２の工程Ａからの生成物、すなわち８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、続いて４−メチルスルホニルベンジルクロリド（１０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル層に生成物は存在しなかった。その生成物は両方の相において不溶性であった。その不溶性材料をろ過により回収し、減圧下で乾燥した。その固体をエーテル性ＨＣｌ中で撹拌し、生成物６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を、０．０８２ｇ（３２％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４８５．１（１００），３５１．０（５０）。
【０３２６】
実施例８２
６−（３−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
実施例６２の工程Ａからの生成物、すなわち８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−シアノベンジル臭化物（９８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物を１５１ｍｇ（７０％）得た。その固体の一部をエーテル性ＨＣｌ中で撹拌し、生成物６−（３−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を、０．０８２ｇ得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４３２．１（１００），２９８．１（５０）。
【０３２７】
実施例８３
６−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
実施例６２の工程Ａからの生成物、すなわち８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロエチル−４−クロロフェニルスルホン（１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その固体をエーテル性ＨＣｌ中で２時間撹拌し、生成物６−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を、１５６ｍｇ（５７％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：５１９．１（４０），５２１．１（２０）。
【０３２８】
実施例８４
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（４−スルファモイル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
実施例６２の工程Ａからの生成物、すなわち８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−ブロモメチルベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その固体をエーテル性ＨＣｌ中で１時間撹拌し、生成物８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（４−スルファモイル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を、１４５ｍｇ（５６％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４８６．１（１００），３５２．０（９０）。
【０３２９】
実施例８５
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
実施例６２の工程Ａからの生成物、すなわち８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−シアノベンジル臭化物（９８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、薄い茶色の固体を得た。その固体をエーテル性ＨＣｌ中で１時間撹拌し、生成物を６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩、０．１０２ｇ得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ（％）：４３２．１（１００），２９８．０（３０）。
【０３３０】
実施例８６
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
８ｍＬのねじ蓋付きバイアルに、８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（０．０３３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液、３−クロロ−１−フェニル−プロパン−１−オン（０．０３９ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、無水炭酸セシウム（０．０７５ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）とのジメチルホルムアミド（０．５７５ｍＬ）溶液を加えた。バイアルの蓋を閉め、その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。逆相ＨＰＬＣ（溶離液はアセトニトリル中の３％ｎ−プロパノールおよび水中の３％ｎ−プロパノール；Ｃ−１８カラム）により精製を行った。０．０２８ｇ（６０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］４）４６６．５。
【０３３１】
実施例８７
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（１−フェニル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．４。
【０３３２】
実施例８８
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェニルメタンスルホニル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋５１６．５。
【０３３３】
実施例８９
６−（５−シアノ−ペンチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．４。
【０３３４】
実施例９０
６−（Ｅ）−ブタ−２−エニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．４。
【０３３５】
実施例９１
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（Ｅ）−ペンタ−２−エニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４０２．４。
【０３３６】
実施例９２
６−ｓｅｃ−ブチル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３９０．４。
【０３３７】
実施例９３
８−メチル−６−（２−メチル−アリル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．４。
【０３３８】
実施例９４
６−（１−エチル−プロピル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４０４．４。
【０３３９】
実施例９５
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ペンタ−２−イニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４００．４。
【０３４０】
実施例９６
６−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）５０２．５。
【０３４１】
実施例９７
８−メチル−６−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４０２．４。
【０３４２】
実施例９８
６−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．５。
【０３４３】
実施例９９
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル３−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４８４．４。
【０３４４】
実施例１００
６−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４８１．５。
【０３４５】
実施例１０１
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例８６の方法に従って反応を行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４５４．４。
【０３４６】
実施例１０２
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
リチウムヘキサメチルジシラザン（０．９ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中），０．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−（３，４−ジクロロベンジル）−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例１２、工程Ａ，０．２００ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で−７２℃で加えた。３分後、１−イソシアナトメチル−４−メトキシ−ベンゼン（０．２２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応を室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）をその反応に加え、水層を除去し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離させて処理した。単離した生成物を、ジエチルエーテルで粉末化し、減圧下で乾燥し、４５．２ｍｇ（１５％）の６−（３，４−ジクロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドを得た：ｍｐ２０６〜２０７℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４９３（１５），４９２（８０），４９０（１００），３２９（４０），３２６（５５），２６３（３０），１２１（３０）。
【０３４７】
実施例１０３
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
工程Ａ：８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（４．５５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に窒素雰囲気下で懸濁した。炭酸セシウム（８．９６ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（５．９６ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を、ジエチルエーテルで粉末化し、８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステルを得た（９１％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）。ｍ／ｚ（％）：３３１（１００），６６１（１５）。
【０３４８】
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
工程Ｂ：実施例１０２と同様の反応を行い、４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステルを得た（２３％）；ｍｐ１６３〜１６５℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４９４（１００），３３１（５０），１２１（４０）。
【０３４９】
実施例１０４
４−（８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０３の工程Ａと同様の反応を、４−ブロモメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて行った。４−（８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離した（９０％）：ｍｐ１６３〜１６５℃．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３７３（９０），３１７（１００）。
【０３５０】
実施例１０５
４−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステルを、実施例１０２と同様にして、１−フルオロ−３−イソシアナトメチル−ベンゼンを用いて処理した。得られた固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ（１９：１）で溶離させて精製し、４−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステルを得た（３６％）：ｍｐ２０９〜２１１℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４８２（１００），３３１（７５）。
【０３５１】
実施例１０６
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステルを、実施例１０２と同様にして、１−フルオロ−４−イソシアナトメチル−ベンゼンを用いて処理した。得られた固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（２４：１）で溶離させて精製し、４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステルを得た（３０％）：ｍｐ＞２１５℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４８２（１００），３３１（７０）。
【０３５２】
実施例１０７
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
工程Ａ：実施例５３の生成物、すなわち８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン−２−カルボン酸を、実施例１０３の工程Ａの方法に従って４−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させ、６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸を得た（３６％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：２９８（１００）。
【０３５３】
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
工程Ｂ：６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸を、実施例１０２と同様にして、１−フルオロ−４−イソシアナトメチル−ベンゼンを用いて処理した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：テトラヒドロフラン（１９：ｌ）で溶離させて処理した。続いて、その生成物をジエチルエーテルで粉末化し、室温で減圧乾燥し、６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを得た（２５％）：ｍｐ＞２２０℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４４９（１００），２９８（８５）。
【０３５４】
実施例１０８
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン
実施例５３からの生成物、すなわち８−メチル−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（５８６ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、４−モルホリノスルホニルベンジル臭化物（１．０３１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１０５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（９ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドをロータリーエバポレーターで６０℃で除去した。その残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画し、層分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄褐色の固体を得た。ヘキサン／酢酸エチルで粉砕し、ろ過することによって、黄褐色の固体として生成物８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンを、１．１９５ｇ（８８％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４２２．１（１００），１８３．１（２５）。
【０３５５】
実施例１０９
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。３−メトキシベンジルアミン（６４ｍｇ，５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画した。その層を分離し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液，およびブラインで洗浄した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、ジエチルエーテル／ヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、生成物６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミドを、１６４ｍｇ（７５％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４３６（１００），２７３（９０）。
【０３５６】
実施例１１０
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
実施例３３の工程Ｂの生成物、すなわち６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。テトラヒドロフルフリルアミン（５１ｍｇ，５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１３日間室温で撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分画した。その層を分離し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液，およびブラインで洗浄した。その層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、生成物６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミドを、１４７ｍｇ（７３％）得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４００（１００），２７３（５０）。
【０３５７】
実施例１１１
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：４８９．５。
【０３５８】
実施例１１２
６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
（１−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：３−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２３．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、メチルチオグリコレート（１１ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を５５℃で約１時間加熱した。次に、トリエチルアミン（１５ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃に２時間加熱した。続いてその混合物を３日間室温で撹拌し、その際、さらなるメチルチオグリコレート（４．３ｍＬ，４４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃で１時間加熱した。揮発成分をロータリーエバポレーターで除去し（８０℃で）、その残留物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分画した。その層を分離し、有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層をろ過し、濃縮した。水性の洗浄物を再び酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、第一の酢酸エチルの洗浄物（ｗａｓｈ）と合わせた。その溶液を黄色の固体になるまで濃縮した。その固体を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で粉末化し、得られた固体をろ過により回収した；収率１８．６。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３０７．１（１００），２７５．０（４０）。
【０３５９】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ｂ：純粋なジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を、迅速に撹拌し、（１−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル（６．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に５０℃で滴下して加えた。その溶液を５０℃で０．５時間撹拌し、続いて、溶媒が沸騰して取り除かれるまで７０℃でロータリーエバポレーターで加熱した（減圧しないで）。さらなるテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、その反応混合物を濃縮して茶色の油を得た。その油を、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）の、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたろ過により精製した；収率２．９４ｇ（４６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３１７．１（１００），２５９．０（１０）。
【０３６０】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
工程Ｃ：６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．８７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中で処理し、その溶液を０℃に冷却した。水酸化リチウム水和物（０．４９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の水  （１０ｍＬ）溶液を３分間かけて滴下して加えた。その溶液を０℃で１２分間撹拌し、続いて、酢酸エチル（３５０ｍＬ）と１０％クエン酸溶液（２５ｍＬ）とを含む分液漏斗に注いだ。その層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。有機層を加熱しないでロータリーで濃縮した。その残留物を、ジエチルエーテルで粉末化し、その固体をろ過により回収した；収率２．９９６ｇ（８１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）；３０３．０（２０），２５９．０（１００）。
【０３６１】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
工程Ｄ：６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２．２５ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０２ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（０．９５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）と混合し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３日間室温で撹拌した。揮発成分を槽温度が６５℃でロータリーエバポレーターで除去し、得られた残留物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水との間で分画した。有機層を水（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体にし、これを、ヘキサン／ジエチルエーテルで粉末化した。不溶性部分をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した；収率２．５９９ｇ（８５％）。ＭＳ（ＡＰＣ１＋），ｍ／ｚ（％）：４１０．０（１００），２５９．０（２０）。
【０３６２】
６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
工程Ｅ：６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（２．０９ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）中で処理し、オキシ塩化リン（１．２ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を滴下して５分間かけて加えた。その反応混合物を、室温で０．５時間、続いて７５℃で１．５時間撹拌した。マススペクトル分析によれば出発原料は残っていなかった。その反応混合物を室温に冷却し、迅速に撹拌した水（１５０ｍＬ）に滴下して加えた。黄色の固体を沈殿させ、ろ過により回収した。その固体を酢酸エチル／テトラヒドロフラン中で処理し、その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、固体を得た。その固体を、ヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、回収した。その固体を酢酸エチル中でスラリー化し、回収し、０．６６５ｇの６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを得た。シリカゲルで、溶離液としてジクロロメタン／テトラヒドロヒドロフラン（９５／５）を用いてろ過することにより、追加の１．６ｇの材料を数部得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：４３８．０（１００），２８７．０（２５）。
【０３６３】
実施例１１３
６−ベンジル−８−ヒドロキシメチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例１１２の工程Ｅで調製されたアルデヒド、すなわち６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（０．３１ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の一部を、水素化硼素ナトリウム（０．２１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中で処理し、その混合物を室温で撹拌した。０．５時間後、出発原料は残っていなかった。その反応を１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）を加えることによって急冷した。ブライン（５０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色の油を得た。その油を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、溶離液として酢酸エチル、続いてテトラヒドロフランを用いて処理し、０．０２４ｇ（６．５％）の６−ベンジル−８−ヒドロキシメチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−），ｍ／ｚ（％）：４３８．０（５０）。２８７．０（１００）。
【０３６４】
実施例１１４
６−（３，４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ −ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
工程Ａ：８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（３．６１ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．１５ｇ）と２−メトキシ−４−アミノメチルピリジンとを加え、続いて１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０５ｇ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で６０℃で除去した。その残留物を水中で撹拌し、水をデカントした。その残留物を再び水で撹拌し、得られた固体をろ過した。その固体を炭酸水素ナトリウム水溶液で撹拌し、ろ過し、風乾し、８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル−アミドを得た（５９％収率）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）：３４７（２０），１７４（１００），１３５（２０），１２８（６５）。
【０３６５】
工程Ｂ：６−（３，４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
工程（Ａ）の生成物、すなわち８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、炭酸セシウム（２０４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，４−ジフルオロベンジル臭化物（０．０８ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）。１７時間後、ＤＭＦを減圧下で７０℃で除去した。その残留物をＴＨＦと混合し、シリカゲル上のセライトのパッドを通して、追加のＴＨＦで溶離させてろ過した。ろ過液を減圧下で蒸発させて油にした。その材料をシリカゲルのクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ（９：１）で溶離させて精製し、６−（３，４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミドを得た（３０％収率）。その残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｍ，０．２ｍＬ）で処理した。得られた固体をろ過により単離し、減圧下で５５℃で乾燥し、６−（３，４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ（％）；４７３（１００），３０９（３０）。
【０３６６】
本発明の式Ｉの化合物は、様々なＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するそれらの能力に関して標準的な分析で評価された。
本発明の化合物の生物活性を評価するのに用いられた分析は周知であり、ＭＭＰ阻害剤の研究や臨床的な状況におけるそれらの使用における熟練者により日常的に用いられる。
当該分析において、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトリド（ｔｈｉｏｐｅｐｔｏｌｉｄｅ）基質の加水分解を減少させるような量が測定される。このような分析は、Ｙｅ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９２；３Ｉ（４５）：１１２３１−１１２３５で詳細に説明されており、これらは参照により本明細書に加入する。
【０３６７】
チオペプトリド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下では、中性ｐＨで、または、中性未満のｐＨで実質的には分解も加水分解も示さない。一般に分析に利用される典型的なチオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬ分析混合物は、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（「ＨＥＰＥＳ」，ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＣａＣｌ２、１００μＭのチオペプトリド基質、および１ｎＭの５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含み得る。チオペプトリド基質濃度は例えば１０〜８００μＭの範囲で変えることができ、ＫｍおよびＫｃａｔ値を得ることができる。４０５ｎｍでの吸光度の変化をサーモマックスマイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｘ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡ）で室温（２２℃）でモニターする。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ誘導生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェンオキシドに関してはＥ４１２＝１３６００Ｍ−１ｃｍ−１に基づく。分析は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物と共に、または、含まないで実行され、加水分解の量は、試験化合物の阻害活性の測定値と比較される。
【０３６８】
数種の代表的な化合物は、様々なマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するそれらの能力に関して評価された。下記の表１は、様々な分類の化合物の阻害活性を示す。表１において、ＭＭＰ−１ＦＬとは、全長間質コラゲナーゼを意味し；ＭＭＰ−２ＦＬは全長ゼラチナーゼＡを意味し；ＭＭＰ−３ＣＤはストロメライシン−１の触媒ドメインを意味し；ＭＭＰ−７ＦＬは全長マトリライシンを意味し；ＭＭＰ−９ＦＬは全長ゼラチナーゼＢを意味し；ＭＭＰ−１３ＣＤはコラゲナーゼ３の触媒ドメインを意味し；および、ＭＭＰ−１４ＣＤはＭＭＰ−１４の触媒ドメインを意味する。試験化合物は、それらそれぞれのＩＣ５０値、それぞれの酵素の触媒活性の５０％阻害を引き起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度を決定するために様々な濃度で評価された。
【０３６９】
ＭＭＰ−３ＣＤに用いられた分析緩衝液は、上述のＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）よりむしろ、５０ｍＭのＮ−モルホリノエタンスルホン酸塩（「ＭＥＳ」）（ｐＨ６．０）であったことは、認められるべきである。
【０３７０】
【表１】
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【０３７１】
【表２】
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【０３７２】
【表３】
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【０３７３】
【表４】
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【０３７４】
【表５】
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【０３７５】
【表６】
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【０３７６】
【表７】
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【０３７７】
【表８】
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【０３７８】
【表９】
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【０３７９】
【表１０】
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【０３８０】
【表１１】
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【０３８１】
【表１２】
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【０３８２】
【表１３】
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【０３８３】
【表１４】
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【０３８４】
【表１５】
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【０３８５】
【表１６】
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【０３８６】
【表１７】
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【０３８７】
【表１８】
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【０３８８】
【表１９】
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【０３８９】
【表２０】
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【０３９０】
【表２１】
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【０３９１】
【表２２】
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【０３９２】
【表２３】
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【０３９３】
【表２４】
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【０３９４】
【表２５】
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【０３９５】
【表２６】
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【０３９６】
【表２７】
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【０３９７】
【表２８】
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【０３９８】
【表２９】
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【０３９９】
【表３０】
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【０４００】
【表３１】
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【０４０１】
【表３２】
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【０４０２】
【表３３】
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【０４０３】
【表３４】
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【０４０４】
【表３５】
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【０４０５】
【表３６】
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【０４０６】
【表３７】
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【０４０７】
【表３８】
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【０４０８】
【表３９】
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【０４０９】
【表４０】
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【０４１０】
【表４１】
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【０４１１】
【表４２】
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【０４１２】
【表４３】
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【０４１３】
【表４４】
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【０４１４】
【表４５】
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【０４１５】
【表４６】
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【０４１６】
【表４７】
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【０４１７】
【表４８】
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【０４１８】
【表４９】
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【０４１９】
【表５０】
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【０４２０】
【表５１】
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【０４２１】
さらに、実施例１１１および１１４の化合物によるＭＭＰ−１３ＣＤのＩＣ５０阻害は、それぞれ０．１７μＭおよび０．０１５５μＭである。
上述のデータにより、本発明の式Ｉの化合物がＭＭＰ酵素の有効な阻害剤であり、それらの選択的なＭＭＰ−１３阻害により特に有用であることが立証される。この有用で選択的な阻害活性により、本発明の化合物は特にＭＭＰ酵素が介在する疾患、特にＭＭＰ−１３が介在する疾患を治療するのに有用である。
ＭＭＰ酵素が介在する疾患を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の哺乳類への投与は、好ましくは、必ずではないが、本化合物またはその塩を薬学的な剤形で投与することにより達成される。
【０４２２】
本発明の化合物は、種々の経口剤形および非経口剤形で調製および投与することができる。従って、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内への注射によって投与することができる。また、本発明の化合物は、例えば鼻腔内への吸入によって投与することができる。加えて、本発明の化合物は、経皮投与することができる。下記の剤形は、活性成分として、式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩のいずれかを含み得ることは、当業者に明白である。一般的に、活性化合物は、製剤の重量に対して約５％〜約９５％の濃度で存在する。
【０４２３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に受容できるキャリアーは、固体または液体のいずれかが可能である。固体状の製剤としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体キャリアーは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材としても作用し得る１またはそれ以上の物質であってもよい。
粉剤において、キャリアーは、細粒化した活性成分と混合された細粒化した固体である。
錠剤において、活性成分は、適切な比率で必要な結合特性を有するキャリアーと混合され、所望の形状および大きさに固められる。
【０４２４】
粉剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％〜約７０％の活性化合物を含む。適切なキャリアーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等である。用語「製剤」とは、カプセルを提供するキャリアーとしてのカプセル化材を伴う活性化合物の製剤（活性成分が、他のキャリアーを伴いまたは伴わないで、キャリアーで包囲されることによりカプセルに合併される）を含むことが意図されている。同様に、カシェ剤およびロゼンジが挙げられる。錠剤、粉剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適切な固体剤形として用いることができる。
【０４２５】
坐薬を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点ワックスを初めに融解させ、例えば撹拌により活性成分をそこに均一に分散させる。次に、融解均質混合物を便利な大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、それにより固化する。
【０４２６】
液状製剤としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水またはプロピレングリコール水溶液が挙げられる。非経口の注射に関しては、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中で溶液に製剤化することができる。
経口での使用に適切な水溶液は、水に活性成分を溶解し、必要に応じて適切な着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。
【０４２７】
経口での使用に適切な水性懸濁液は、粘性材料、例えば天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびその他の周知の懸濁化剤と共に、細粒化した活性成分を水に分散させることによって製造することができる。
また、使用前に簡単に経口投与用の液状製剤に変換させることを意図した固体状の製剤も挙げられる。
【０４２８】
このような液状形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝液、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。
【０４２９】
医薬製剤は、好ましくは単位供与量形態である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位供与量形態は、パッケージされた製剤でもよく、該パッケージは、個別的な量の製剤、例えばパックされた錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤を含む。また、単位供与量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジそのものでもよく、または、適切な数のこれらパッケージされた形態のいずれかであってもよい。
【０４３０】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に従って、１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇの範囲で変更または調節することができる。本組成物は、必要に応じて、その他の適合可能な治療薬を含んでいてもよい。
【０４３１】
アテローム斑断裂（ｒｕｐｔｕｒｅ）、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周疾患、角膜の潰瘍形成、癌転移、腫瘍血管新生、関節炎、または結合組織の破壊による他の自己免疫または炎症性障害の治療のためのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する薬剤としての治療剤の使用において、本発明の薬学的な方法で用いられる化合物は、１またはそれ以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するのに有効な用量で投与される。１日約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初回投与量が有効であり得る。約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲の一日量が好ましい。しかしながら、投与量は、患者が必要とすること、治療されている状態の重篤性、および用いられる化合物に応じて変えることができる。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、その分野の技術的範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適な用量より少ない投与量で開始される。その後、その環境下での最適な効果に達するまで投与量を少量ずつ増す。
【０４３２】
便宜上、トータルの１日投与量を、必要に応じて分割し、１日の間に少しずつ投与してもよい。典型的な投与量は、予防または制御される特定の疾患を治療するのに有効な量であるように、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、理想的には約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである。
以下の実施例で、本発明で提供される典型的な製剤を説明する。
【０４３３】
製剤例１
錠剤製剤
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【０４３４】
実施例３の二環式ピリミジン、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水中に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストは混合粉剤を顆粒化するのに用いられる。湿った顆粒はＮｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、８０℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑化させ、錠剤に押し固める。このような錠剤は、アテローム性動脈硬化症および関節炎を治療するために１日１〜４回ヒトに投与することができる。
【０４３５】
製剤例２
経口用溶液のための製剤
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【０４３６】
ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に加え、実施例４の二環式ピリミジンをそこに溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバーおよび染料を加え、溶解する。体積を蒸留水で１００ｍＬに調節する。シロップ１ミリリットルあたり、４ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０４３７】
製剤例３
非経経口用溶液
注射用の７００ｍＬのプロピレングリコールと２００ｍＬの水との溶液に、２０ｇの実施例１７の化合物を懸濁する。懸濁が完了した後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調節し、体積を注射用の水で１０００ｍＬにする。製剤を滅菌し、５．０ｍＬのアンプル（それぞれ２．０ｍＬ含む）に充填し、窒素下で密閉する。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、式Ｉの化合物は多発性硬化症を治療するための薬剤として有用である。これらはまた、アテローム斑断裂（ｒｕｐｔｕｒｅ）、再狭窄、歯周疾患、角膜の潰瘍形成の治療、やけど、圧迫性潰瘍、創傷治癒、心不全、癌転移、腫瘍血管新生、関節炎、および白血球による組織浸潤によるその他の炎症性障害の治療のための薬剤として有用である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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