(57)【要約】本発明は、置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド−又はイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミン化合物及びその生理学的に許容し得る塩を一酸化窒素シンターゼのための阻害剤として使用する方法及びこれを医薬の製造に使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の一般式（Ｉ）
【化１】
2004531512.tif 000008
｛式中、それぞれ
Ｒ1 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 Ｒ6 、ＯＨ又はＯＲ7 
を示し、
Ｒ2 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 Ｒ6 、ＯＨ又はＯ
Ｒ7 を示し、
Ｒ3 はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 又はＳＯ2 ＯＲ8 を示し、
Ｒ4 はＨ、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換  されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていな
いか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基
、Ｃ3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリ
ール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シク
ロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -7−ヘテロシクリル基、
Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置
換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ5 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ3 -7−ヘテロシ
クリル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロア
リール基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少
なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ6 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アル
キレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリ
ール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ7 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アル
キレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリ
ール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ8 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレ
ン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール
−又はヘテロアリール基を示す。｝
で表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用する方法。
【請求項２】
Ｒ1 が置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 Ｒ6 、ＯＨ又はＯＲ7 、好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基を示す、請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
Ｒ2 が置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又はＨ、好ましくはＨを示す、請求項１又は２に記載の使用する方法。
【請求項４】
Ｒ3 がＨ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ8 、好ましくはＨを示す、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項５】
Ｒ4 が置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項６】
Ｒ5 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項７】
Ｒ6 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項８】
Ｒ7 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項９】
Ｒ8 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１０】
一般式Ｉで表わされる化合物が、７−メチル−２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル−アミン又は対応する生理学的に許容し得る塩、好ましくは対応する塩酸塩である、請求項１記載の使用する方法。
【請求項１１】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミン化合物（但し、基Ｒ3 はＨを示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ7 は請求項１記載の意味を有する。）の製造方法において、
少なくとも１個の一般式ＩＩ
【化２】
2004531512.tif 000009
（式中、基Ｒ1 及びＲ2 は請求項１記載の意味を有する。）
で表わされる置換された２−アミノピリジンを溶剤中で又は溶剤混合物中で少なくとも１個の一般式ＩＩＩ
【化３】
2004531512.tif 000010
（式中、Ｒ4 は請求項１記載の意味を有する。）
で表わされるアルデヒド及び少なくとも１個のアルカリ金属シアン化物とマイクロ波の照射下に反応させ、得られた一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＨを示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ7 は請求項１記載の意味を有する。）を必要に応じて、通常の、当業者に周知の方法で精製し、場合により単離することを特徴とする、上記一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法。
【請求項１２】
マイクロ波の照射が１００〜１２００ワット、好ましくは１００〜２５０ワットの電力で行われる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
照射を８５０〜２２５０ＭＨｚの範囲、好ましくは９１５±２５ＭＨｚ、２４５０±１３ＭＨｚ、５８００±７５ＭＨｚ又は２２１２５±１２５ＭＨｚの範囲の周波数のマイクロ波で行う、請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１４】
反応成分の反応を溶剤又は溶剤混合物の、高くても沸騰温度までの温度で行う、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
反応を溶剤又は溶剤混合物の還流下に行う、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１１記載の一般式ＩＩで表わされる置換された２−アミノピリジン、請求項１１記載の一般式ＩＩＩで表わされるアルデヒド及びアルカリ金属シアン化物を等モル量で相互に反応させる、請求項１１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
請求項１１記載の一般式ＩＩで表わされるアルデヒドを亜硫酸水素塩付加物の形で使用する、請求項１１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
アルカリ金属シアン化物としてシアン化カリウム、シアン化ナトリウム又はこれらの混合物、好ましくはシアン化カリウムを使用する、請求項１１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
溶剤として水又は水を主体とする溶剤混合物を使用する、請求項１１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
高められた圧で、好ましくは３バールまでの圧で行われる、請求項１１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド化合物（但し、基Ｒ3 はＣ（＝Ｏ）Ｒ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は請求項１記載の意味を有する。）の製造方法において、一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＨを示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ7 は請求項１記載の意味を有する。）の少なくとも１個を一般式Ｒ8 −（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ，Ｒ8 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ又はＲ8 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8 （但し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、基Ｒ8 それぞれは請求項１記載の意味を有する。）の少なくとも１個と反応させて、請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＣ（＝Ｏ）Ｒ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は請求項１記載の意味を有する。）とし、ついでこれを必要に応じて、通常の、当業者に周知の方法で精製し、場合により単離することを特徴とする、上記一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法。
【請求項２２】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド化合物（但し、基Ｒ3 はＳＯ2 ＯＲ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は請求項１記載の意味を有する。）の製造方法において、一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＨを示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ7 は請求項１記載の意味を有する。）の少なくとも１個を一般式Ｒ8 −ＳＯ2 −ＯＨ，Ｒ8 −ＳＯ2 −Ｘ又はＲ8 −ＳＯ2 −Ｏ−ＳＯ2 −Ｒ8 （但し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、基Ｒ8 それぞれは請求項１記載の意味を有する。）の少なくとも１個と反応させて、請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＳＯ2 ＯＲ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は請求項１記載の意味を有する。）とし、ついでこれを必要に応じて、通常の、当業者に周知の方法で精製し、場合により単離することを特徴とする、上記一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法。
【請求項２３】
反応を非極性溶剤、極性プロトン性溶剤又は極性非プロトン性溶剤又は上記の溶剤の混合物中で行う、請求項２１又は２２記載の方法。
【請求項２４】
０〜３００℃、好ましくは１０〜２５０℃の温度で実施する、請求項２１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
一般式Ｒ8 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8 で表わされる化合物の過剰との反応を非プロトン性溶剤中で２５〜２５０℃の温度で行う、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
一般式Ｒ8 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8 で表わされる化合物の過剰との反応を溶剤の不在下でマイクロ波照射下で行う、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
偏頭痛の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項２８】
敗血症ショックの治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項２９】
神経変性疾患の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項３０】
多発性硬化症の治療用医薬の製造に使用する、請求項２９記載の使用する方法。
【請求項３１】
パーキンソン病の治療用医薬の製造に使用する、請求項２９記載の使用する方法。
【請求項３２】
アルツハイマー病の治療用医薬の製造に使用する、請求項２９記載の使用する方法。
【請求項３３】
ハンチングトン病の治療用医薬の製造に使用する、請求項２９記載の使用する方法。
【請求項３４】
炎症の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項３５】
炎症性苦痛の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項３６】
脳性虚血の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項３７】
糖尿病の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項３８】
髄膜炎の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項３９】
動脈硬化症の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項４０】
真菌性疾患の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項４１】
創傷治癒の治療用医薬の製造に使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項４２】
偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症又は真菌性疾患の治療のための又は創傷治癒のための医薬を製造するために、請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物少なくとも１個を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド−又はイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミン化合物及びその生理学的に許容し得る塩を一酸化窒素シンターゼのための阻害剤として使用する方法及びこれを医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）は多くの生理学的プロセス、特に平滑筋の神経伝達、弛緩及び増殖、血小板の付着及び凝集並びに組織損傷及び炎症を調節する。多数のシグナルファンクションに基づき、ＮＯは一連の疾患と結びつく（たとえば L. J. Ignarro,Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013  及び F. Murad.Angew. Chem.Int. Ed.(1999), 111, 1976-1989参照）。その際、これらの疾患の治療に影響を与えるのに、ＮＯの生理学的形成に関与する酵素、すなわちＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）が重要な役割を果たす。今まで、ＮＯシンターゼの３つの異なるイソ型、すなわち２つの構造型ｎＮＯＳ及びｅＮＯＳ並びに誘発可能型ｉＮＯＳが同定されている（A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49;  P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035) 。
【０００３】
ＮＯシンターゼの阻害はＮＯと関連する種々の疾患（A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49;  P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035) 、たとえば偏頭痛( L.L.Thomsen.J. Olesen. Clinical Neuroscience (1998), 5, 28-33; L.H.Lassen 等、The Lancet (199'9, 349, 401-402), 敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルハイマー病又はハッチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症に関する新規の治療上の手がかりを開示する。更にＮＯＳ阻害は創傷治癒に、腫瘍に及び羊膜形成(Angiogenese) に効果があり、そして微生物に対する非特異性免疫を生じせしめる（A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220）。
【０００４】
今までＮＯシンターゼを阻害する公知の有効物質は、Ｌ−ＮＭＭＡ及びＬ−ＮＡＭＥ────すなわち生体内でＮＯＳの形成下にＮＯ及びシトルリンから形成されるＬ−アルギニンの同族体────のほかに、特にＳ−メチル−Ｌ−シトルリン、アミノグアニジン、Ｓ−メチルグアニジン、Ｓ−メチルイソ尿素、７−ニトロインダゾール及び２−メルカプトエチルグアニジンである（A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって本発明の課題は一酸化窒素シンターゼに阻害剤として作用する医薬を提供することにある。特に、その医薬は偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症又は真菌性疾患の治療に又は創傷治癒に適さねばならない。
【発明を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに本発明者は、下記の一般式（Ｉ）で表される置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物が一酸化窒素シンターゼに阻害剤として作用し、そして特に偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症又は真菌性疾患の治療に又は創傷治癒に適することを見出した。
【０００７】
したがって本発明の対象は少なくとも１個の一般式Ｉ
【０００８】
【化４】
2004531512.tif 000002
【０００９】
｛式中、それぞれ
Ｒ1 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 Ｒ6 、ＯＨ又はＯＲ7 
を示し、
Ｒ2 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 Ｒ6 、ＯＨ又はＯ
Ｒ7 を示し、
Ｒ3 はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 又はＳＯ2 ＯＲ8 を示し、
Ｒ4 はＨ、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換
されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていな
いか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基
、Ｃ3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリ
ール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シク
ロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -7−ヘテロシクリル基、
Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置
換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ5 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ3 -7−ヘテロシ
クリル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロア
リール基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少
なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ6 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アル
キレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリ
ール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ7 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アル
キレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリ
ール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ8 は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換され
ていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか
又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ
1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていない
か又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレ
ン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール
−又はヘテロアリール基を示す。｝
で表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド−又はイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミン化合物をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用する方法である。
【００１０】
好ましいＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチルより成る群から選ばれる。
【００１１】
好ましいＣ2 〜Ｃ8 −アルケニル基はエテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3 、−Ｃ（＝ＣＨ2 ）−ＣＨ3 ）、ブテニル、ヘキセニル及びオクテニルより成る群から選ばれる。
【００１２】
好ましいＣ2 〜Ｃ8 −アルキニル基はエチニル、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3 ）をブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびオクチニルより成る群から選ばれる。
【００１３】
“Ｃ1 〜Ｃ8 −アルキル基”、“Ｃ2 〜Ｃ8 −アルケニル基”又は“Ｃ2 〜Ｃ8 −アルキニル基”が１回以上置換されている場合、１個以上の水素基を好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）2 、Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）2 、Ｎ（ヘテロサイクリル）2 、Ｎ（アルキル−ＯＨ）2 、ＮＯ、ＮＯ2 、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、
【００１４】
【化５】
2004531512.tif 000003
【００１５】
（ｍ＝１、２または３）、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロサイクリル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル、ＣＯ2 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）2 、ＳＯ−アルキル、ＳＯ2 −アルキル、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＳＯ3 Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルより成る群から選ばれた置換基によって置換する。その際に多数回置換されたＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ8 −アルケニル基又はＣ2 〜Ｃ8 −アルキニル基とはそれぞれの基の異なる原子または同じ原子に多数回、例えば二回または三回置換されていてもよく、例えばＣＦ3 または−ＣＨ2 ＣＦ3 の場合の様に同じＣ−原子にまたは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ2 の場合の様に異なる原子に三回置換されている基を意味する。多数回置換は同じまたは異なる置換基で行なわれていてもよい。置換基それ自体がアルキル基である場合、これらはメチル、エチル、ＣＨ2 −ＯＨまたはＣＦ3 より成る群から選ばれるのが好ましい。
【００１６】
“Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基”なる用語は、本発明の目的に関して、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換されていてもよい炭素原子数３〜８の環状炭化水素を意味する。この場合シクロアルキル基の一般式Ｉの基本骨格への結合はシクロアルキル基のあらゆる任意の環構成員を介して行うことができる。Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む群から選択される。特に有利なＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基はシクロヘキシルである。
【００１７】
“Ｃ3 〜Ｃ7 −ヘテロシクリル基”なる用語は、少なくとも１、場合によっては２、３、４または５個のヘテロ原子を有する３−、４−、５−、６−または７−員環有機残基を意味し、ただしヘテロ原子は互いに同じでも異なっていてもよく、環状残基は飽和または不飽和であるが芳香族でなくそして非置換であっても又は少なくとも１回置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の一般式Ｉの基本骨格への結合はシクロアルキル基のあらゆる任意の環構成員を介して行うことができる。ヘテロシクリル基は二−または多環式系の一部であってもよい。特に有利なヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および硫黄原子である。Ｃ3 〜Ｃ7 −ヘテロシクリル基はテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルを含む群から選択するのが好ましい。
【００１８】
“アリール基" なる用語は、本発明の範囲において、芳香族炭化水素を意味し、これは別の飽和、少なくとも一部不飽和または芳香族環系とも縮合されていてもよい。但し一般式Ｉで表わされる骨格へのアリール基の結合はアリール基のあらゆる任意の環成員を介して行うことができる。アリール基が１個より多くの置換基を有するかぎり、これらは同一か又は異なっていてよく、アリール基のあらゆる任意の可能な位置に存在し得る。アリール基は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたフェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルより成る群から選ばれるのが好ましい。特に好ましくは、アリール基はフェニル、アントラセニル、3-ヒドロキシフェニル、3-メトキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル及び１- ナフチルより成る群から選ばれる。
【００１９】
“ヘテロアリール基" という言葉は、少なくとも1 個、場合によっては２、３、４または５個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員環芳香族残基を意味し、ただしヘテロ原子は同一か又は異なっていてよく、但し一般式Ｉで表わされる骨格への結合はヘテロアリール基のあらゆる任意の環成員を介して行うことができる。ヘテロアリール基が１個より多くの置換基を有するかぎり、これらのヘテロアリール置換基は同一か又は異なっていてよく、ヘテロアリール基のあらゆる任意の可能な位置に存在し得る。ヘテロ環は別の飽和された、少なくとも部分的に飽和された、置換されていないか又は芳香族の環系と縮合されていてよいい。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄より成る群から選ばれる。ヘテロアリール基は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピリミジニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルより成る群から選ばれるのが好ましい。特に好ましくはヘテロアリール基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、５−ヒドロキシメチレン−フラン−２−イル、５−ニトロ−フラン−２−イル、５−［１．３］−ジオキソラン−フラン−２−イル、５−カルボン酸−フラン−２−イル、チエン−２−イル（２−チオフェン）、チエン−３−イル（３−チオフェン）および５−カルボン酸−２−チオフェン（５−カルボン酸−チエン−２−イル）より成る群から選ばれる。
【００２０】
Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ7 −ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基が１回以上置換されている場合、これらは環系の１個以上の水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）2 、Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）2 、Ｎ（ヘテロシクリル）2 、Ｎ（アルキル−ＯＨ）2 、ＮＯ、ＮＯ2 、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、
【００２１】
【化６】
2004531512.tif 000004
【００２２】
（ｍ＝１、２または３）、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロシクリル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル、ＣＯ2 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）2 、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、ＳＯ2 −アルキル、ＳＯ2 −アリール、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＳＯ3 Ｈ、ＣＦ3 、＝Ｏ、＝Ｓ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びより成る群から選ばれた置換基で1 回以上、たとえば２、３又は４回置換されていることを意味する（ただし置換基は場合によってはそれ自体が置換されていてもよい）。この際数回の置換は同じ置換基でまたは異なる置換基で行なわれる。この場合、“アリール基”はＦ、ＣＦ3 、ＯＨおよびＯ−ＣＨ3 より成る群から選ばれる置換基が特に好ましい。“ヘテロアリール基”はＯＨ、Ｏ−ＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＨ、ＮＯ2 、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 エチルおよび［１，３］−ジオキソランより成る群から選ばれる置換基が特に好ましい。“シクロアルキル基”はＣＯ2 ＨおよびＣＯ2 エチルなる置換基が特に好ましい。
【００２３】
化合物：７−メチル−２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル−アミン又はその生理学的に許容し得る塩、好ましくは対応する塩酸塩を一酸化窒素シンターゼの阻害剤として使用するのが特に好ましい。
【００２４】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド及び−アミン化合物又はその生理学的に許容し得る塩が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、該化合物はラセミ化合物、その純粋の対掌体、その純粋なジアステレオマーの形で又は上記立体異性体の少なくとも２個からなる混合物の形であってもよい。同様に、一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド及び−アミン化合物はその対掌体又はジアステレオマーの混合物のい形であることもできる。これらの混合物は各立体異性体のそれぞれ２個以上をあらゆる任意の混合割合でを有していてよい。一般式Ｉで表わされるキラル置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物を使用するのが好ましい。
【００２５】
本発明の別の対象は、上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミン化合物（但し、基Ｒ3 はＨを示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ7 は上記一般式Ｉにおける意味を有する。）の製造方法において、
少なくとも１個の一般式ＩＩ
【００２６】
【化７】
2004531512.tif 000005
【００２７】
（式中、基Ｒ1 及びＲ2 は上記一般式Ｉにおける意味を有する。）
で表わされる置換された２−アミノピリジンを溶液の形で少なくとも１個の一般式ＩＩＩ
【００２８】
【化８】
2004531512.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ4 は上記一般式Ｉにおける意味を有する。）
で表わされるアルデヒド及び少なくとも１個のアルカリ金属シアン化物少なくとも１個とマイクロ波の照射下に反応させ、得られた一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＨを示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ7 は上記一般式Ｉにおける意味を有する。）を必要に応じて、通常の、当業者に周知の方法で精製し、場合により単離することを特徴とする、上記一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法である。
【００３０】
マイクロ波が照射される電力及び照射されるマイクロ波の周波数は広い範囲を変化することができる。
【００３１】
マイクロ波を１００〜１２００ワット、好ましくは１００〜２５０ワットの電力で照射するのが好ましい。
【００３２】
照射されるマイクロ波の周波数は好ましくは８５０〜２２２５０ＭＨｚの範囲、好ましくは９１５±２５ＭＨｚ、２４５０±１３ＭＨｚ、５８００±７５ＭＨｚ又は２２１２５±１２５ＭＨｚの範囲にある。
【００３３】
本発明の方法を実施するための反応時間は、多数のパラメーター、たとえば一般式ＩＩ又はＩＩＩで表わされる化合物それぞれの種類、溶剤の種類又は反応温度にしたがって変化してよい。それぞれの最適反応時間は当業者によって簡単な予備試験で決定することができる。
【００３４】
本発明の方法の好ましい実施態様において、反応を使用される溶剤又は溶剤混合物の、高くても沸騰温度までの温度で行う。反応を溶剤又は溶剤混合物の還流下に行うのが特に好ましい。
【００３５】
マイクロ波の照射が開始される時点並びにマイクロ波照射の期間も同様に変化させることができる。本発明の方法の好ましい実施態様において、先ず少なくとも１個の一般式ＩＩで表わされる置換された２−アミノピリジン及び少なくとも１個の一般式ＩＩＩで表わされるアルデヒドをマイクロ波の照射下に相互に反応させ、得られた反応混合物を冷却し、ついで少なくとも１個のアルカリ金属シアン化物と場合により高められた温度下で反応させる。あるいは先ずすべての反応成分を溶剤又は溶剤混合物に添加後、マイクロ波の照射を開始することも可能である。
【００３６】
本発明の方法の好ましい実施態様において、一般式ＩＩで表わされる置換された２−アミノピリジン、一般式ＩＩＩで表わされるアルデヒド及びアルカリ金属シアン化物を等モル量で相互に反応させる。
【００３７】
上記般式ＩＩで表わされるアルデヒドを純粋な形でも、その付加化合物の形でも、特にその亜硫酸水素塩付加物の形で使用することができる。
【００３８】
アルカリ金属シアン化物として本発明の方法において好ましくはシアン化カリウム、シアン化ナトリウム又はこれらの混合物、特に好ましくはシアン化カリウムを使用する。
【００３９】
上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミン化合物（但し、基Ｒ3 はＨを示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は一般式Ｉにおける意味を有する。）の製造方法は、非極性溶剤中でも、極性溶剤中でも実施することができる。その際極性溶剤はプロトン性溶剤でも、非プロトン性溶剤でもあることができる。上記溶剤の混合物でも使用することができる。
【００４０】
本発明の方法で溶剤として水又は水を主体とする溶剤混合物を使用するのが好ましい。本発明の方法は常圧でも、減圧又は高められた圧でも有利に実施することができる。高められた圧、特に好ましくは３バールまでの圧で有利に実施することができる。
【００４１】
一般式ＩＩで表わされる置換された２−アミノピリジン及び一般式ＩＩＩで表わされるアルデヒドは一般に市場で入手できるか又は通常の、当業者に周知の方法で製造することができる。
【００４２】
本発明の別の対象は、上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド化合物（但し、基Ｒ3 はＣ（＝Ｏ）Ｒ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は一般式Ｉにおける意味を有する。）の製造方法であって、その際一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＨを示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ7 は一般式Ｉにおける意味を有する。）の少なくとも１個を一般式Ｒ8 −（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ，Ｒ8 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ又はＲ8 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8 （但し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、基Ｒ8 それぞれは一般式Ｉにおける意味を有する。）の少なくとも１個と反応させて、一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＣ（＝Ｏ）Ｒ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は一般式Ｉにおける意味を有する。）とし、ついでこれを必要に応じて、通常の、当業者に周知の方法で精製し、場合により単離する。
【００４３】
同様に本発明の対象は、上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド化合物（但し、基Ｒ3 はＳＯ2 ＯＲ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は一般式Ｉにおける意味を有する。）の製造方法であって、その際一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＨを示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ7 は一般式Ｉにおける意味を有する。）の少なくとも１個を一般式Ｒ8 −ＳＯ2 −ＯＨ，Ｒ8 −ＳＯ2 −Ｘ又はＲ8 −ＳＯ2 −Ｏ−ＳＯ2 −Ｒ8 （但し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、基Ｒ8 それぞれは一般式Ｉにおける意味を有する。）の少なくとも１個と反応させて、一般式Ｉで表わされる化合物（但し、基Ｒ3 はＳＯ2 ＯＲ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は一般式Ｉにおける意味を有する。）とし、ついでこれを必要に応じて、通常の、当業者に周知の方法で精製し、場合により単離する。
【００４４】
一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド化合物（但し、基Ｒ3 はＣ（＝Ｏ）Ｒ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は一般式Ｉにおける意味を有する。）の本発明の製造方法は溶剤又は溶剤混合物中でも、溶剤無添加でも実施することができる。
【００４５】
溶剤として好ましくは非極性溶剤、極性プロトン性溶剤又は極性非プロトン性溶剤を使用することができる。
【００４６】
温度は広い範囲を変化することができる。温度は好ましくは０〜３００℃、特に好ましくは５〜２５０℃の温度である。
【００４７】
上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド化合物（但し、基Ｒ3 はＣ（＝Ｏ）Ｒ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は一般式Ｉにおける意味を有する。）の製造方法において、一般式Ｒ8 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8 の過剰との反応を非プロトン性溶剤中で２５〜２５０℃の温度で行うのが特に好ましい。
【００４８】
上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド化合物（但し、基Ｒ3 はＣ（＝Ｏ）Ｒ8 を示し、基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は一般式Ｉにおける意味を有する。）の製造方法において、一般式Ｒ8 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8 の過剰との反応を溶剤の不在下でマイクロ波の照射下に行うのが同様に特に好ましい。
【００４９】
本発明の方法によれば、置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド及び−アミン化合物を大きい収量でかつ短い反応時間内で製造することができる。更に本発明の方法によって得られた化合物は高い純度の点で優れているので、本発明の方法はコンビネーション化学によるサブスタンツライブラリーの製造に最適である。
【００５０】
本発明の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド及び−アミン化合物は、その製造に使用された方法によれば遊離の塩基としても塩としても単離することができる。一般式Ｉで表わされるイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物それぞれの遊離塩基は、上述の本発明の方法に従って行なう反応、ついで場合により通常の、当業者に周知の方法による引き続きの慣用の後処理によって通常得られる。こうして得られるまたはその場で単離せずに生成される一般式Ｉで表わされるイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物それぞれの遊離塩基は、例えば無機または有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と反応させることによって相応する、生理学的に許容し得る塩に変えることができる。
一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物それぞれの対応する塩酸塩への移行は、好ましくは適当な有機溶剤、例えばブタン−２−オン（メチルエチルケトン）に溶解された遊離塩基としての一般式Ｉで表わされる化合物にトリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣＩ）を添加して得るこもできる。
【００５１】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド及び−アミン化合物は、本発明の製造処理後にそのラセミ化合物として又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形で得られる場合、これらの混合物は通常の、当業者に周知の方法で分離し、ついで場合により単離することができる。たとえばクロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、特にＭＰＬＣ−およびＨＰＬＣ法、並びに結晶分別法がある。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のＨＰＬＣによってまたはキラルな酸、例えば（＋）酒石酸、（−）酒石酸または（＋）１０−カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって互いに分離することができる。
【００５２】
本発明の別の対象は、少なくとも１個の上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物を一酸化窒素シンターゼに阻害剤として偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症、真菌性疾患の治療に又は創傷治癒用医薬の製造に使用するである。
【００５３】
本発明の同様な対象は、少なくとも１個の上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物を偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症、真菌性疾患の予防に又は創傷治癒用医薬の製造に使用することである。
【００５４】
対応する医薬は液状、半固形又は固形医薬形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、顆粒、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形にあるか又は多粒子形で、たとえばペレット又は顆粒の形にあり、そのままでも投与することができる。
【００５５】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物少なくとも１個と共に、本発明の医薬はその他の通常の、当業者に周知の生理学的に許容し得る医薬助剤を含有する。これらは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれるのが好ましい。
【００５６】
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明の使用される一般式Ｉで表わされる化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の使用される一般式Ｉで表わされる化合物を徐々に遊離することもできる。
【００５７】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を開示したとみなす。
【００５８】
本発明の一般式Ｉで表わされるイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物それぞれの患者に投与すべき量は変化し、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、本発明の一般式Ｉで表わされるイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン−３−イル−アミド又は−アミン化合物少なくとも１個を体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。
【００５９】
分子薬理学試験：
次に、本発明の使用される一般式Ｉで表わされる本発明の化合物による一酸化窒素−シンターゼ阻害の測定のために使用されるアッセイを示す：
一酸化窒素−シンターゼ（ＮＯＳ）−アッセイ
このアッセイは、本発明の使用される一般式Ｉで表わされる本発明の化合物によるＮＯシンターゼの阻害率の測定を化合物の作用でＮＯＳ活性の測定によって行うことができる。この場合、ＮＯシンターゼを放射能標識されたアルギニン及び一般式I で表わされるそれぞれ化合物と共に適当な条件下で混合する。予め決められた時点でＮＯ形成反応を中止した後、未反応のアルギニンの量を直接的又は間接的に測定する。この量を一般式I で表わされる化合物の無添加の及びさもなければ同一の条件下でＮＯＳとアルギニンの混合物から残存するアルギニンの量と比較して、テストされる化合物によるＮＯシンターゼの阻害率が明らかとなる。このアッセイを次のように実施することができる：
（ａ）反応容器中でＮＯシンターゼを基質としての標識されたアルギニンと共にインキュベートする。
（ｂ）標識されたアルギニンを場合により酵素反応の生成物として生じる標識されたシト  ルリンから、シトルリン濃度が増加する時点で分離する。
（ｃ）それぞれ分離されたアルギニンの量を測定する。
【００６０】
この分離はフィルタープレート−膜を介して行われる。
【００６１】
このＮＯＳ−アッセイは、特にマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で"High Throughput Screening" （HTS)に適する。
【００６２】
ＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイ：一般的処理法
このＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイで、放射性アルギニンを基質として使用する。アッセイ容量を２５μＬ〜２５０μＬの範囲でマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）の種類に応じて選択することができる。使用される酵素源にしたがって、補因子及び補酵素を添加する。工程（ａ）によるこのマイクロタイタープレート中での仕込物のインキュベーション（アッセイ−ＭＴＰ）を室温で実施し、ついで使用された酵素活性（ユニット）に応じて５〜６０分に達する。インキュベーション（工程（ａ））の終了までプレートを細胞収集器中に置く。この収集器はフィルター床としてカチオン交換体膜を有するＭＴＰを備える（フィルターＭＴＰ）。アッセイＭＴＰのすべての仕込物をこのフィルターＭＴＰに移動させ、カチオン交換体−フィルター−プレート、すなわちホスフェート基を負荷したペーパーフィルターを介して吸引濾過する。ついでフィルターＭＴＰを緩衝液又は水で洗浄する。この前処理によって残存する基質アルギニンをカチオン交換体に結合させ、一方酵素により形成された放射性シトルリンは定量的に洗浄される。フィルターＭＴＰの乾燥及びシンチレーション液の添加後、結合したアルギニンをシンチレーション計数器で数える。阻害されなかったＮＯＳ反応は、僅かな放射能で再度光る。阻害された酵素反応は放射性アルギニンを変換しないことを意味する。すなわちフィルター上に高い放射能が見出される。
【００６３】
使用される材料
・アルギニン、Ｌ−［２，３，４3 −Ｈ］−一塩酸塩：Best.-No. NET-1123, NEN 社
・無水ＣａＣｌ2 ：Best.-No.2388.1000: メルク社
・１，４−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）。Best.-No.708984:ロッシュ社
・Ｎａ2 ＥＤＴＡ−二水和物：Best.-No.03680: ＦＬＵＫＡ社
・ＨＥＰＥＳ、Best.-No. H-3375: シグマ社
・ＮＡＤＰＨ、テトラナトリウム塩；Best.-No.1585363: ロッシュ社
・ＴＲＩＳ；BEST.-No.93349: ＦＬＵＫＡ社
酵素−調製緩衝液：ＥＤＴＡ１ｍＭを有するトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ：緩衝液のｐＨ値を４℃で７．４に調整する。
インキュベーション緩衝液（培地）：ＥＤＴＡ１ｍＭ、ＣａＣｌ2 １．２５ｍＭ及びジチオスレイトール１ｍＭを有するＨＥＰＥＳ５０ｍＭ。
【００６４】
緩衝液のｐＨ値を２５℃で７．４に調整する。
洗浄培地：        Ｈ2 Ｏ
酵素調製物
出発組織としてラット脳を使用する。動物を麻酔し、殺し、脳組織、すなわち小脳を採取し、ラット小脳１個あたり１ｍＬの酵素調製緩衝液（４℃）を添加し、ポリトロン（Polytron) ホモジナイザーを用いて１分間６０００Ｕ／分で崩壊させる。その後４℃で１５分間２００００ｇで遠心分離し、ついで上澄みをデカンテーションし、いくつかに分けて−８０℃で凍結させる（沈殿の除去）。
【００６５】
インキュベーション仕込物
≦２５０μＬの”Ｗｅｌｌ”容量を有する９６−ｗｅｌｌ  ＭＴＰを使用した場合、ピペットによる添加の順序は次の通りである：表１参照：
表１：
2004531512.tif 000007
* 蛋白質測定は、O.H.Lowry 等；J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)に従う。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を開示したとみなす。
【００６６】
ピペットによる添加操作の終了後、蓋をこのＭＴＰ（アッセイ−ＭＴＰ）上に置く。使用される酵素の量及び活性に応じて５〜６０分間２５℃（室温（ＲＴ））でインキュベートする。
【００６７】
ついでアッセイ−ＭＴＰの内容物を９６−ｗｅｌｌ細胞収集器を用いて９６−ｗｅｌｌカチオン交換体ＭＴＰ（フィルターＭＴＰ）中に移し、吸引濾取する。ついで（タンクから）Ｈ2 Ｏ２００ｍｌを用いて１回洗浄する。
【００６８】
ついでプレートを１時間６０℃で乾燥棚中で乾燥させる。ついでフィルターＭＴＰの底面を下から正確に“バックシール”を用いて封印する。その後、ｗｅｌｌ１個あたり３５μＬのシンチレターをピペットで添加する。更にプレートの上面を“トップシール”を用いて封印する。１時間の放置した後、プレートをβ−カウンターで計量する。
【００６９】
ＨＴＳ操作で、インキュベーション培地、ＮＡＤＰＨ溶液及び酵素溶液をピペット添加操作前に一緒にし、これによって時間のかかる３つの別個のピペット操作を行う必要がない。
【００７０】
シトルリン−アッセイ
このアッセイをたとえばD.S. Bredt及び S.H.Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. 米国（１９９０）, 87, 682-685)に記載されているように実施する。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を開示したとみなす。
【００７１】
以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明する。この説明は単に例示するだけであって、本発明全体の思想を減縮させるものでない。
【実施例】
【００７２】
共通の処理工程Ｉ：
三首フラスコ中で、一般式ＩＩで表わされる置換された２−アミノピリジンを水中に予め入れ、一般式ＩＩＩで表わされるアルデヒドの亜硫酸水素塩付加物の等モル量を添加し、２時間マイクロ波の照射下に還流加熱する。反応混合物を２０〜２５℃の温度に冷却し、等モル量のシアン化カリウム水溶液を添加する。ついで反応混合物を先ず３時間２０〜２５℃の温度で、ついで５０℃で一晩攪拌する。
【００７３】
後処理のために、反応混合物を場合により予め濾過する。ついで濾液をジクロロメタン及びジエチルエーテルで抽出し、一緒にされた抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を２−ブタノン中に溶解させ、半分のモル当量の水、ついで１．１当量のクロロトリメチルシランを添加し、ついで一晩攪拌することによって沈殿させる。
【００７４】
共通の処理工程ＩＩ：
共通の処理工程Ｉにしたがって製造された第一アミンにテフロン容器中で２０当量のアセトアンヒドリドを添加する。容器を密閉し、温度が１００℃を超えないように５〜６０分間８００ワットでマイクロ波中で処理する。２０〜２５℃に冷却した後、反応混合物を氷冷却された約５％炭酸カリウム溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウム及び（又は）炭酸カリウムを介して乾燥させ、蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ついで共通の処理工程Ｉにしたがって対応する塩酸塩を沈殿させる。
【００７５】
例１：
７−メチル−２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアミン
２−アミノ−４−メチルピリジン２．９ｇを水２０ｍｌに予め入れ、チオフェン−３−カルボアルデヒドの亜硫酸水素塩付加物５．０ｇを添加し、マイクロ波の照射下に２時間還流加熱する。
【００７６】
２０〜２５℃の温度に冷却した後、水にシアン化カリウム１．７４ｇを有する溶液を添加し、反応混合物を先ず３時間、２０〜２５℃の温度で、ついで一晩５０℃で攪拌する。７−メチル−２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアミンの沈殿固体を濾過し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄する。得られた粗生成物（３．４７ｇ）を２−ブタノン２８ｍｌ中に溶解させ、水１５０μｌ、ついでクロロトリメチルシラン２．１ｍｌを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。７−メチル−２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアミン塩酸塩の収量は３．７７ｇである。（理論上の計算量の５３％に相当する。）
分子薬理学試験：
例１にしたがって製造された化合物を上記のようにＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイでテストする。例１の本発明の化合物による一酸化窒素−シンターゼ阻害（１０μＭ）は８９％である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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