(57)【要約】本発明は、塩基の存在下で第一級アミンのカルボン酸アミドをニトロシル化剤と反応させ、次いで加水分解してヒドロキシイミノ誘導体を得、次いで水素化を行い、必要ならばα−アミノ置換カルボン酸アミドの塩基または酸をその塩の１つに変換することを含む、α−アミノ置換カルボン酸アミド化合物および／またはその塩を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−アミノ置換カルボン酸アミド化合物および／またはその塩を調製する方法であって、塩基の存在下で第一級アミンのカルボン酸アミドをニトロシル化剤と反応させ、次いで加水分解してヒドロキシイミノ誘導体を得、次いで水素化を行い、必要ならばα−アミノ置換カルボン酸アミドの塩基または酸をその塩の１つに変換することを含む方法。
【請求項２】
前記第一級アミンのカルボン酸アミドが式Ｉの化合物である請求項１に記載の方法。
【化１】
2004516315.tif 000060
［上式で、
Ｅは、共役系または芳香族系であり、
Ｇは、不活性系である］
【請求項３】
前記第一級アミンのカルボン酸アミドが式Ｉの化合物
【化２】
2004516315.tif 000061
［上式で、
Ｅは、
Ｒ１−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｎ−（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１であり、
（ＣＲ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔＮ−ＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
Ｒ１−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｎ−［Ｃ≡Ｃ］ｏ−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｐ−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、
（ＣＲ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
【化３】
2004516315.tif 000062
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり、
ｒは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、Ｘ、ＹおよびＺの全てが異種原子であることはないという条件で、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
（Ｃ−Ｒ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
【化４】
2004516315.tif 000063
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＸおよびＹの全てが異種原子であることはないという条件で、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
（Ｃ−Ｒ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
および、
Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された０、１、２、３または４個の異種原子を有する単環または多環式の芳香環系であって、環の窒素原子が非置換または１個のＲ２置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換または１〜５個のＲ１置換基で置換されており、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであることができる、
からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ａ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＲ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＲ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＲ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＲ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
またはその塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一級アミンのカルボン酸アミドが式Ｉの化合物
【化５】
2004516315.tif 000064
［上式で、
ＥおよびＧは一緒になって、
【化６】
2004516315.tif 000065
（式中、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい）
からなる群から選択された構造式を形成する］
またはその塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロキシイミノ誘導体が式ＩＩの化合物である請求項１に記載の方法。
【化７】
2004516315.tif 000066
［上式で、
Ｅは、共役系または芳香族系であり、
Ｇは、不活性系である］
【請求項６】
前記ヒドロキシイミノ誘導体が式ＩＩの化合物
【化８】
2004516315.tif 000067
［上式で、
Ｅは、
Ｒ１−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｎ−（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１であり、
（ＣＲ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
Ｒ１−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｎ−［Ｃ≡Ｃ］ｏ−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｐ−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、
（ＣＲ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
【化９】
2004516315.tif 000068
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり、
ｒは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、Ｘ、ＹおよびＺの全てが異種原子であることはないという条件で、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
（Ｃ−Ｒ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
【化１０】
2004516315.tif 000069
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＸおよびＹの全てが異種原子であることはないという条件で、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
（Ｃ−Ｒ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
および、
Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された０、１、２、３または４個の異種原子を有する単環または多環式の芳香環系であって、環の窒素原子が非置換または１個のＲ２置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換または１〜５個のＲ１置換基で置換されており、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであることができる、
からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ａ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＲ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＲ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＲ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＲ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
またはその塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒドロキシイミノ誘導体が式ＩＩの化合物
【化１１】
2004516315.tif 000070
［上式において、
ＥおよびＧは一緒になって、
【化１２】
2004516315.tif 000071
（式中、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい）
からなる群から選択された構造式を形成する］
またはその塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記α−アミノ置換カルボキサミドが式ＩＩＩの化合物である請求項１に記載の方法。
【化１３】
2004516315.tif 000072
［上式で、
Ｅは、共役系または芳香族系であり、
Ｇは、不活性系である］
【請求項９】
前記α−アミノ置換カルボキサミドが式ＩＩＩの化合物
【化１４】
2004516315.tif 000073
［上式で、
Ｅは、
Ｒ１−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｎ−（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１であり、
（ＣＲ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
Ｒ１−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｎ−［Ｃ≡Ｃ］ｏ−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｐ−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、
（ＣＲ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
【化１５】
2004516315.tif 000074
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり、
ｒは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、Ｘ、ＹおよびＺの全てが異種原子であることはないという条件で、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
（Ｃ−Ｒ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
【化１６】
2004516315.tif 000075
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＸおよびＹの全てが異種原子であることはないという条件で、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
（Ｃ−Ｒ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
および、
Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された０、１、２、３または４個の異種原子を有する単環または多環式の芳香環系であって、環の窒素原子が非置換または１個のＲ２置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換または１〜５個のＲ１置換基で置換されており、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであることができる、
からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ａ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＲ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＲ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＲ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＲ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
またはその塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記α−アミノ置換カルボキサミドが式ＩＩＩの化合物
【化１７】
2004516315.tif 000076
［上式において、
ＥおよびＧは一緒になって、
【化１８】
2004516315.tif 000077
（式中、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい）
からなる群から選択された構造式を形成する］
またはその塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ニトロシル化剤がニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物またはその塩である請求項１から１０に記載の方法。
【化１９】
2004516315.tif 000078
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
【請求項１２】
請求項８に記載の式ＩＩＩの化合物
【化２０】
2004516315.tif 000079
［上式で、
Ｅは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された０、１、２、３または４個の異種原子を有する単環または多環式の芳香環系であって、環の窒素原子が非置換または１個のＲ２置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換または１〜５個のＲ１置換基で置換されており、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであることができる、
からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ａ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＲ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＲ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＲ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＲ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
およびその塩を調製する方法であって、
（１）式Ｉの化合物
【化２１】
2004516315.tif 000080
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味を持つ］
をニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物
【化２２】
2004516315.tif 000081
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
またはその塩と、強塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解して式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体
【化２３】
2004516315.tif 000082
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味を持つ］を得、
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば
（３）式ＩＩＩの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の式ＩＩＩの化合物
【化２４】
2004516315.tif 000083
［上式において、
ＥおよびＧは、一緒になって構造式
【化２５】
2004516315.tif 000084
（式中、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい）
を形成する］
およびその塩を調製する方法であって、
（１）式Ｉの化合物
【化２６】
2004516315.tif 000085
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味を持つ］
をニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物
【化２７】
2004516315.tif 000086
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
またはその塩と、強塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解して式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体
【化２８】
2004516315.tif 000087
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味を持つ］を得、
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば
（３）式ＩＩＩの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１４】
式ＩＩＩａの化合物
【化２９】
2004516315.tif 000088
［上式で、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
およびその塩を調製する請求項１３に記載の方法であって、
（１）式Ｉａの化合物
【化３０】
2004516315.tif 000089
［上式で、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立に、上に示した意味を持つ］
をニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物
【化３１】
2004516315.tif 000090
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
またはその塩と、強塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解して式ＩＩａのヒドロキシイミノ誘導体
【化３２】
2004516315.tif 000091
［上式で、ＲおよびＲ１は、上に示した意味を持つ］を得、
（２）次いで式ＩＩａの化合物を水素化し、必要ならば
（３）式ＩＩＩａの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記塩基が、有機リチウム試薬、有機リチウム試薬の組合せまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属と一緒になった組合せ、グリニャール試薬、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、水酸化物、およびアルキル−、アリール−、またはアリールアルキルアミンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１、１２、１３および１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基と前記第一級アミンのカルボン酸アミドの比が１．８：１〜５：１の範囲である請求項１、１２、１３および１４に記載の方法。
【請求項１７】
電気化学還元、ヒドリド錯体、ヒドラジン、または８族の金属からなる群から選択された金属触媒の補助による水素ガスまたは金属と酸の組合せを使用して、前記水素化を行う、請求項１、１２、１３および１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記水素化がエナンチオ選択的触媒または一方の鏡像異性体に富んだ触媒の存在下で水素ガスを使用して行なわれる、請求項１、１２、１３または１４に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩｂのヒドロキシイミノ誘導体
【化３３】
2004516315.tif 000092
［上式で、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
およびその塩。
【請求項２０】
ｎが２である、請求項１９に記載の式ＩＩｂのヒドロキシイミノ誘導体。
【請求項２１】
請求項１９に記載した式ＩＩｂの化合物の、生命科学薬品合成における中間体としての使用。
【請求項２２】
ＲおよびＲ１がＨである請求項２０に記載した式ＩＩｂの化合物の、ベナゼプリル合成における使用。
【請求項２３】
請求項１３に記載の式Ｉｂの化合物
【化３４】
2004516315.tif 000093
［上式で、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、２であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
の、求核置換反応における使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の式Ｉｂの化合物を塩基の存在下で式Ｖの化合物と反応させる、請求項２３に記載した式Ｉｂの化合物の、求核置換反応における使用。
Ｘ−Ｒ４                                        Ｖ
［上式で、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは官能基で改変された反応性ＯＨ基であり、
Ｒ４は、Ａ、ＣＯ−Ａ、ＣＨ２−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｏ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｏ−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｏ−ＮＡ２であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
【請求項２５】
式ＶＩａの化合物
【化３５】
2004516315.tif 000094
［上式で、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ａ、ＣＯ−Ａ、ＣＨ２−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｏ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｏ−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｏ−ＮＡ２であり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
およびその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、塩基の存在下で第一級アミンのカルボン酸アミドをニトロシル化剤と反応させ、次いで加水分解してヒドロキシイミノ誘導体を得、次いで水素化を行い、必要ならばα−アミノ置換カルボン酸アミドの塩基性基または酸性基をその塩の１つに変換することを含む、α−アミノ置換カルボン酸アミド化合物および／またはその塩を調製する一般的な方法に関する。
【０００２】
したがって、本発明は、式ＩＩＩのα−アミノ置換カルボン酸アミド化合物
【０００３】
【化３６】
2004516315.tif 000002
［上式で、
Ｅは、共役系または芳香族系であり、
Ｇは、不活性系である］
およびその塩を、式Ｉの対応する第一級アミンの非置換カルバミド
【０００４】
【化３７】
2004516315.tif 000003
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味をもつ］を塩基の存在下で直接ニトロシル化し、式ＩＩの中間体
【０００５】
【化３８】
2004516315.tif 000004
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味をもつ］を還元することによって調製する方法、ならびに式ＩＩｂの特別なヒドロキシイミノ誘導体、およびそれから派生する下記に示す式ＶＩａの生成物に関する。
【０００６】
α−アミノ置換カルボン酸アミドは、工業的有機合成、たとえばファインケミカル、色素、作物保護組成物、農業用化学薬品および／または医薬品などの生命科学薬品の調製における重要な中間体である。
【０００７】
本発明の特別な一態様によれば、下に示す式ＩＩＩｂの化合物は、アンジオテンシン変換酵素の阻害剤の調製における重要な中間体である。詳細には、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンはベナゼプリルの合成における中間体であり、ＥＰ７２３５２号で知られている。
【０００８】
非置換カルボン酸アミドはすぐにかつ容易に入手可能なので、第一級アミンのα−アミノ置換カルボン酸アミドを、それに対応する非置換カルボン酸アミドから調製すると有利である。
【０００９】
標準的な有機合成（これに関しては、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、またはＢｅｙｅｒ、Ｗａｌｔｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ［Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ］、Ｓ．Ｈｉｒｚｅｌ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの有機合成の標準的著作を参照）からは、塩基の存在下における、第一級アミンのカルバミド、特に上で定義した式Ｉのカルバミドのα位の、直接ニトロシル化によるＮ官能化において、前記カルバミドのα位のメチレン基がＣ＝Ｏ、Ｃ≡Ｎ、Ｎ＝Ｃ−あるいは芳香族炭素環または複素環によって活性化されていないかどうかは知られていない。
【００１０】
一方、酸の存在下における第一級アミンのカルバミドのα位のＮの官能化は当技術分野で周知である。
【００１１】
Ａ．ＤｅＢｒｕｙｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８５、４１、５５５３−５５５６２は、第二級アミンの活性化されていないカルバミドのニトロシル化反応を記載している。この反応はトルエン中、金属アルコラート、たとえばｔｅｒｔ−ブチル酸カリウムの存在下で行う。
【００１２】
周知の反応条件下で第一級アミンの活性化されていないカルバミドを亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって、オキシム化は起こらない。
【００１３】
加えて、現在のところ、本発明の特別な一態様として式Ｉｂの非置換カルバミドを以下に示すように直接ニトロシル化して、式ＩＩＩｂの特別な化合物を以下に示すように生成する方法は、知られていない。
【００１４】
一例では、Ｓ．Ｋ．Ｂｏｙｅｒｅｔら、ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８８、７１、３３７ｆ．は、１−テトラロンの臭素化、次いでオキシム化およびベックマン転位を行うことによって合成される３−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンをフタルイミドカリウムと反応させることによる、３−フタルイミド−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの合成を記載している。その後、周知の方法、たとえば２−アミノエタノールとの反応によってフタルアミド保護基の保護をはずすと、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる。
【００１５】
米国特許第４，８７３，２３５号でＷ．Ｈ．Ｐａｒｓｏｎｓらは、１−テトラロンを臭素化して合成される３−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを、次いでナトリウムアジドと反応させて３−アジド−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを形成する、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの合成を記載している。その後、たとえばシアノボロ水素化ナトリウムとの反応または適切な触媒上で水素の存在下でアジド基を水素化すると、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる。
【００１６】
下記に定義する式ＩＩＩｂの化合物、特に３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを調製するためのさらなる常法は、Ｈ．Ｕ．Ｂｌａｓｅｒ、Ｓ．Ｋ．Ｂｏｙｅｒ、Ｕ．Ｐｉｔｔｅｌｋｏｗ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９１、２，７２１
Ｊ．Ｌ．Ｓｔａｎｔｏｎ、Ｊ．Ｗ．Ｈ．Ｗａｔｔｈｅｙ、Ｍ．Ｎ．Ｄｅｓａｉ、Ｂ．Ｍ．Ｆｉｎｎ、Ｊ．Ｅ．Ｂａｂｉａｒｚ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２６、１５１１
Ｇ．Ｂ．Ｂｒｏｗｎ、Ｖ．Ｓ．Ｗｅｌｉｋｙ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５８、２３、１２５
Ｔｈ．Ｋ．Ｈａｎｓｅｎ、Ｈ．Ｔｈｏｅｇｅｒｓｅｎ、Ｂ．Ｓ．Ｈａｎｓｅ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７、７、２９５１
Ｊ．Ｄ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、ＩＩＩ、Ｋ．Ｋ．Ｅｎｇ、Ｊ．Ｌ．Ｋｅｌｌｅｒ、Ｒ．Ｍ．Ｐｕｒｉｃｋ、Ｆ．Ｗ．Ｈａｒｔｎｅｒ，ｊｒ．、Ｗ．Ｂ．Ｃｈｏｉ、Ｄ．Ａｓｋｉｎ、Ｒ．Ｐ．Ｖｏｌａｎｔｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４、３５、３２３９
に記載されている。
【００１７】
前述の公知の合成シーケンスは、一方では刺激性および催涙性が非常に高く環境を圧迫するハロゲン化誘導体を使用し、他方では多段階合成シーケンスであるので、経済的および生態学的な理由により、このシーケンスはさらに不利である。
【００１８】
したがって、本発明の目的は、第一級アミンのα−アミノ置換カルボン酸アミドを調製する単純な方法を開発することであった。
【００１９】
おどろくべきことに、本発明によれば強塩基の存在下で第一級アミンのカルボン酸アミドを直接ニトロシル化すると、ヒドロキシイミノ誘導体を中間体として得ることができ、このヒドロキシイミノ誘導体を還元して対応するα−アミノ置換カルバミドを形成することができることが分かった。
【００２０】
本発明による製法は、ヒドロキシイミノ誘導体の水素化反応、エナンチオ選択的触媒の存在下で容易に行うことができ、前記α−アミノ置換カルバミドの鏡像異性体を形成することができるので、さらに有利である。
【００２１】
上記で定義した式Ｉの化合物中のＥという項は、前記式Ｉの化合物の脱プロトン化によって生じた負電荷を安定させることができる共役系または芳香族系を意味する。
【００２２】
上に定義した式Ｉの化合物中のＧという項は、前記式Ｉの化合物の脱プロトン化によって生じた負電荷を安定させることができない非活性系を意味する。
【００２３】
したがって、本発明は一態様で、式ＩＩＩのα−アミノ置換カルボン酸アミド
【００２４】
【化３９】
2004516315.tif 000005
［上式で、
Ｅは、
Ｒ１−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｎ−（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１であり、
（ＣＲ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
Ｒ１−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｎ−［Ｃ≡Ｃ］ｏ−［（ＣＲ１）＝（ＣＲ１）］ｐ−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、
（ＣＲ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、Ｎａ２、−（ＣＨ２）ｔＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
【００２５】
【化４０】
2004516315.tif 000006
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり、
ｒは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、Ｘ、ＹおよびＺの全てが異種原子であることはないという条件で、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
（Ｃ−Ｒ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
【００２６】
【化４１】
2004516315.tif 000007
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＸおよびＹの全てが異種原子であることはないという条件で、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
（Ｃ−Ｒ１）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、ｔは１、２または３である）、
および、
Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された０、１、２、３または４個の異種原子を有する単環または多環式の芳香環系であって、環の窒素原子が非置換または１個のＲ２置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換または１〜５個のＲ１置換基で置換されており、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであることができる、
からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ａ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＲ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＲ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＲ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＲ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
またはその塩を調製する方法であって、
（１）式Ｉの化合物
【００２７】
【化４２】
2004516315.tif 000008
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味をもつ］
をニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物
【００２８】
【化４３】
2004516315.tif 000009
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
またはその塩と、強塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解して式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体
【００２９】
【化４４】
2004516315.tif 000010
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味をもつ］を得、
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば
（３）式ＩＩＩの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法を提供する。
【００３０】
したがって、本発明は別の態様で、式ＩＩＩのα−アミノ置換カルボン酸アミド
【００３１】
【化４５】
2004516315.tif 000011
［上式で、
ＥおよびＧは一緒になって、
【００３２】
【化４６】
2004516315.tif 000012
（式中、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい）
からなる群から選択された構造式を形成する］
およびその塩を調製する方法であって、
（１）式Ｉの化合物
【００３３】
【化４７】
2004516315.tif 000013
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味をもつ］
をニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物
【００３４】
【化４８】
2004516315.tif 000014
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
またはその塩と、強塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解して式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体
【００３５】
【化４９】
2004516315.tif 000015
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味をもつ］を得、
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば
（３）式ＩＩＩの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法を提供する。
【００３６】
使用した略記は以下の意味をもつ。
【００３７】
Ｂｕ        ｎ−ブチル
ｔ−Ｂｕ    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｅｔ        エチル
Ｍｅ        メチル
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｈ          時間
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＮ      亜硝酸イソプロピル
本発明による式ＩＩＩの化合物は、その分子構造上、キラルとなることができ、それゆえに様々な鏡像異性体の形で存在することができる。したがって、式ＩＩＩの化合物はラセミまたは光学活性な形で存在することができる。式ＩＩＩはこれらの形全てを含む。
【００３８】
当業者に周知の化学的、生化学的または物理的手段によって、立体異性の形を鏡像異性体に分離することができ、さらにはそのまま合成で使用することもできる。
【００３９】
したがって、式Ｉのラセミ体から、光学的に活性のある分解剤との反応によってジアステレオマーを形成することができる。式Ｉの基本的な化合物に適した分解剤は、たとえば、ＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、Ｎが適切に保護されたアミノ酸（たとえば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、様々な光学的に活性なカンファースルホン酸などの光学的に活性な酸である。光学的に活性な分解剤（たとえば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルロース三酢酸または、他の炭水化物の誘導体またはシリカゲルに固定化されたキラル誘導体化されたメタクリル酸ポリマー）を用いた鏡像異性体のクロマトグラフィーによる分割も有利である。このために適した溶出剤は、たとえばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル（たとえば８２：１５：３の比で）など水性またはアルコール性の溶媒混合物である。
【００４０】
上記または下記の式中、Ａは、アルキルであり１〜８、好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、加えてペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチルまたはオクチルも好ましい。
Ａは、優先的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。特に好ましいのはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４１】
上記または下記の式中、Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルである。
Ａｒは、優先的にはフェニル、好ましくは２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−プロピルフェニル、２−、３−または４−イソプロピルフェニル、２−、３−または４−ブチルフェニル、２−、３−または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、２−、３−または４−ペントキシフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジメトキシフェニルである。
Ａｒには、特にフェニルが好ましい。
【００４２】
上記または下記の式中、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキルは同様に、単環または二環式テルペン、好ましくはそれぞれの公知の立体異性形を含むｐ−メンタン、メントール、ピナン、ボルナンまたはショウノウ、あるいはアダマンチルである。ショウノウについては、Ｌ−ショウノウおよびＤ−ショウノウの両方を含む。
【００４３】
上記または下記の式中、フルオロアルキルは、優先的にはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチル、１−または２−モノフルオロエチル、１，１−、１，２−または２，２−ジフルオロエチル、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはヘプタフルオロプロピルである。特に好ましいのはトリフルオロメチルである。
【００４４】
上記または下記の式中、Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００４５】
上記または下記の式中、Ｈａｌ１は、好ましくはＦまたはＣｌである。
【００４６】
上記または下記の式中、ハロアルキルは、優先的にはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチル、１−または２−モノフルオロエチル、１，１−、１，２−または２，２−ジフルオロエチル、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはヘプタフルオロプロピル、モノ−、ジ−またはトリクロロメチル、１−または２−モノクロロエチル、１，１−、１，２−または２，２−ジクロロエチル、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリクロロエチル、ペンタクロロエチル、３，３，３−トリクロロプロピルあるいはヘプタクロロプロピル、モノ−、ジ−またはトリブロモメチル、１−または２−モノブロモエチル、１，１−、１，２−または２，２−ジブロモエチル、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリブロモエチル、ペンタブロモエチル、３，３，３−トリブロモプロピルまたはヘプタブロモプロピルである。特に好ましいのは、トリフルオロメチルである。
【００４７】
上記または下記の式中、ハロアルコキシは、優先的にはモノ−、ジ−またはトリフルオロメトキシ、１−または２−モノフルオロエトキシ、１，１−、１，２−または２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシまたはヘプタフルオロプロポキシ、モノ−、ジ−またはトリクロロメトキシ、１−または２−モノクロロエトキシ、１，１−、１，２−または２，２−ジクロロエトキシ、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシあるいはヘプタクロロプロポキシ、モノ−、ジ−またはトリブロモメトキシ、１−または２モノブロモエトキシ、１，１−、１，２−または２，２−ジブロモエトキシ、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリブロモエトキシ、ペンタブロモエトキシ、３，３，３−トリブロモプロポキシまたはヘプタブロモプロポキシである。特に好ましいのは、トリフルオロメトキシである。
【００４８】
上記または下記の式中、ハロアルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリフルオロメチルスルファニル、１−または２−モノフルオロエチルスルファニル、１，１−、１，２−または２，２−ジフルオロエチルスルファニル、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル、ペンタフルオロエチルスルファニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルファニルまたはヘプタフルオロプロピルスルファニル、モノ−、ジ−またはトリクロロメチルスルファニル、１−または２−モノクロロエチルスルファニル、１，１−、１，２−または２，２−ジクロロエチルスルファニル、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリクロロエチルスルファニル、ペンタクロロエチルスルファニル、３，３，３−トリクロロプロピルスルファニルまたはヘプタクロロプロピルスルファニル、モノ−、ジ−またはトリブロモメチルスルファニル、１−または２−モノブロモエチルスルファニル、１，１−、１，２−または２，２ジブロモエチルスルファニル、１，１，２−、１，２，２−または２，２，２−トリブロモエチルスルファニル、ペンタブロモエチルスルファニル、３，３，３−トリブロモプロピルスルファニルまたはヘプタブロモプロピルスルファニルである。特に好ましいのは、トリフルオロメチルスルファニルである。
【００４９】
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい。
【００５０】
Ｈｅｔは、好ましくは２−または３−フリル、２−または３−チオフェニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾ−ル−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾ−ル−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾ−ル−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾ−ル−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。複素環基も、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００５１】
したがって、Ｈｅｔは、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−または４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、３−または４−アゼパニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリニルでもよい。
【００５２】
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、Ａ、Ａｒ、シクロアルキル、フルオロアルキル、およびＨｅｔは上に定義したうちの１つの意味をもち、
ｓは、１、２または３、優先的には１である。
ｒは、２、３または４、優先的には２である。
Ｒは、優先的にはＨまたはＡであり、特に好ましいのはＨである。
【００５３】
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮからなる群から選択され、Ａ、Ａｒ、シクロアルキル、フルオロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオおよびＨｅｔは上記に定義した意味のうちの１つをもち、ｔは１、２または３、優先的には１である。
Ｒ１は、優先的にはＨまたはＡであり、特に好ましいのはＨである。
【００５４】
Ｒ２は独立に、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａからなる群から選択され、この中のＡは上に定義したうちの１つの意味をもつ。Ｒ２は優先的にはＨである。
【００５５】
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１からなる群から選択され、Ａ、ＡｒおよびＨａｌ１は、前に示した好ましい意味をもつ。Ｒ３は、優先的にはブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチル−ブト−１−イルオキシまたはイソプロポキシである。
【００５６】
Ｒ４は、Ａ、ＣＯ−Ａ、ＣＨ２−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｏ−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｏ−ＮＡ２からなる群から選択され、Ａｒ、ハロアルキルおよびＨｅｔは、先に示した好ましい意味をもち、ｏは、１、２、３、４、５、６または７、優先的には１である。Ｒ４は、優先的にはＡ、ＣＯ−ＡまたはＣＨ２−Ａｒであり、特に好ましいのはＡである。
【００５７】
Ｅは独立に、請求項２に定義した群から選択される。
Ｅは特に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された０、１、２、３または４個の異種原子を有する単環または多環式の芳香環系であって、環の窒素原子が非置換または１個のＲ２置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換または１〜５個のＲ１置換基で置換されており、Ｒ１およびＲ２は、上に示した意味をもつ。Ｅの特に好ましい単環または多環式の芳香環系は、ピリジン−２−イル、ナフタレン−１−イルおよびフェニルである。
【００５８】
Ｇは、Ｈ、Ａ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＲ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＲ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＲ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＲ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、Ｒ、Ａ、シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、上に示した意味をもつ。
Ｇは、特に好ましくはＨまたはシクロヘキシルである。
【００５９】
ＥおよびＧは一緒になって、
【００６０】
【化５０】
2004516315.tif 000016
からなる群から選択される構造式を形成し、式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、上で定義したうちの１つの意味をもち、ｎは、１、２または３である。
【００６１】
ＥおよびＧは特に、一緒になって構造式
【００６２】
【化５１】
2004516315.tif 000017
［上式で、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立に、上で定義したうちの１つの意味をもち、ｎは、１、２または３であり、特に好ましいＲおよびＲ１は、それぞれ独立にＨであり、ｎは２である］
を形成する。
【００６３】
別の態様では、本発明は式ＩＩＩの化合物
【００６４】
【化５２】
2004516315.tif 000018
［上式で、
Ｅは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された０、１、２、３または４個の異種原子を有する単環または多環式の芳香環系であって、環の窒素原子が非置換または１個のＲ２置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換または１〜５個のＲ１置換基で置換されており、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであることができる、
からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ａ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＲ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＲ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＲ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＲ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
またはその塩を調製する方法であって、
（１）式Ｉの化合物
【００６５】
【化５３】
2004516315.tif 000019
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味をもつ］
をニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物
【００６６】
【化５４】
2004516315.tif 000020
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
またはその塩と、強塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解して式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体
【００６７】
【化５５】
2004516315.tif 000021
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味をもつ］を得、
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば
（３）式ＩＩＩの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法を指向する。
【００６８】
好ましい態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【００６９】
【化５６】
2004516315.tif 000022
［上式で、
Ｅは、ピリジン−２−イル、ナフタレン−１−イルまたはフェニルであって、環の窒素原子が非置換または１個のＲ２置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換または１〜５個のＲ１置換基で置換されており、
Ｒ１は独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであってよく、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＣＯ−Ａであることができる、
からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ａ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＲ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＲ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＲ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＲ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＲ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
およびその塩を調製する方法であって、
（１）式Ｉの化合物
【００７０】
【化５７】
2004516315.tif 000023
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味を持つ］
をニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物
【００７１】
【化５８】
2004516315.tif 000024
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
またはその塩と、強塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解して式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体
【００７２】
【化５９】
2004516315.tif 000025
［上式で、ＥおよびＧは、上に示した意味を持つ］を得、
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば
（３）式ＩＩＩの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法を指向する。
【００７３】
したがって、ＥおよびＧが一緒になって環系を形成しない、特に好ましい式Ｉの化合物は、
【００７４】
【化６０】
2004516315.tif 000026
の群から選択された化合物である。
【００７５】
別の態様では、本発明は式ＩＩＩの化合物
【００７６】
【化６１】
2004516315.tif 000027
［上式で、
ＥおよびＧは、一緒になって構造式
【００７７】
【化６２】
2004516315.tif 000028
を形成し、式ＩＩＩｂの化合物
【００７８】
【化６３】
2004516315.tif 000029
（式中、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい）
を生じる］
およびその塩を調製する方法であって、
（１）式Ｉｂの化合物
【００７９】
【化６４】
2004516315.tif 000030
［上式で、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立に、上に示した意味を持つ］
をニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物
【００８０】
【化６５】
2004516315.tif 000031
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
またはその塩と、強塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解して式ＩＩｂのヒドロキシイミノ誘導体
【００８１】
【化６６】
2004516315.tif 000032
［上式で、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立に、上に示した意味を持つ］を得、
（２）次いで式ＩＩｂの化合物を水素化し、必要ならば
（３）式ＩＩＩｂの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法を指向する。
【００８２】
好ましい態様では、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物
【００８３】
【化６７】
2004516315.tif 000033
［上式で、ｎは２である］、すなわち式ＩＩＩａの化合物
【００８４】
【化６８】
2004516315.tif 000034
［上式で、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
およびその塩を調製する方法であって、
（１）式Ｉａの化合物
【００８５】
【化６９】
2004516315.tif 000035
［上式で、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立に、上に示した意味を持つ］
をニトロシルテトラフルオロホウ酸または式ＩＶの化合物
【００８６】
【化７０】
2004516315.tif 000036
［上式で、
Ｒ３は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２−ＡｒまたはＨａｌ１であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌ１は、ＦまたはＣｌである］
またはその塩と、強塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解して式ＩＩａのヒドロキシイミノ誘導体
【００８７】
【化７１】
2004516315.tif 000037
［上式で、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立に、上に示した意味を持つ］を得、
（２）次いで式ＩＩａの化合物を水素化し、必要ならば
（３）式ＩＩＩａの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法を指向する。
【００８８】
したがって、ＥおよびＧが一緒になって環系を形成する、特に好ましい式Ｉの化合物は、化合物１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
【００８９】
【化７２】
2004516315.tif 000038
である。
【００９０】
一般に、式Ｉ、ＩＶおよびＶの出発化合物は、周知であるかまたは市販されている。
【００９１】
しかし、周知ではない化合物は、それ自体で知られている方法によって調製することができる。
【００９２】
ｎが１である式Ｉｂの基質は、Ｓｉｃｋｅｒ，Ｄ．；Ｒａｂｅ，Ａ．；Ｚａｋｒｚｅｗｓｋｉ，Ａ．；Ｍａｎｎ，Ｇ．；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３２９；１０６３〜１０７０に従ってＰｔＯ２の存在下で２−ニトロ−トランス−ケイ皮酸を水素と溶媒の酢酸中で反応させることによって、または対応するエチルエステルをそこに記載の条件と同様の条件下で変換することによって、調製することができる。
【００９３】
ｎが２である式Ｉｂの基質（式Ｉａ）は、Ｎｉｅｄｕｚａｋ，Ｔｈａｄｄｅｕｓ  Ｒ．；Ｂｏｙｅｒ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｅ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６、２６；３４４３〜３４５２に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシムをポリリン酸と反応させることによって調製することができる。
【００９４】
ｎが３である式Ｉｂの基質は、Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ；Ｍｅｉｅｒ；Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１９５７、６０７、６７、８３に従って、６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−５−オンオキシムを反応させることによって調製することができる。
【００９５】
ｎが０である式Ｉｂの化合物は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｂａｎｄ  ＸＩ／２、５６０、４．Ａｕｆｌ．、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９５８に従って調製することができる。
【００９６】
式ＩＶの基質は、たいていは市販されており、塩酸の存在下で対応するアルコールを亜硝酸ナトリウムと反応させることによって調製することもできる。
【００９７】
好ましいニトロシル化剤は、亜硝酸ペンチル、亜硝酸３−メチル−１−ブト−イル、亜硝酸ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩化ニトロシル、テトラフルオロホウ酸ニトロシル、または最も好ましくは亜硝酸イソプロピルである。
【００９８】
本発明の第１段階、すなわちニトロシル化反応には、ヒドロキシイミノ誘導体の形成を妨害しないというという条件で、どのような溶媒を使用してもよい。極性非プロトン溶媒や非極性の非プロトン溶媒、およびそれらの組合せが許容できる。適当な非プロトン溶媒は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、ジアルキルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，３−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）またはジエチルエチルエーテルなどのエーテル、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）、ピリジン、または場合により上記の溶媒を互いに混合したものである。
【００９９】
前記ニトロシル化反応において特に好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよび１，３−ジオキサンである。
【０１００】
溶媒の適切な量は、通常、反応物１００グラムあたり溶媒約５〜約２５グラムの範囲である。
【０１０１】
本発明によるプロセスの第１段階であるニトロシル化反応における、適切な強塩基の非限定的な例は、各種の有機リチウム試薬、それらの組合せまたはそれらとアルカリ金属またはアルカリ土類金属、グリニャール試薬、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、およびアルキル−、アリール−、またはアリールアルキルアミンとの組合せである。
【０１０２】
有用な有機リチウム試薬の例は、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジメチルアミド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｓｅｃ−アミルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、４−ヘプチルリチウム、シクロプロピルリチウムまたはシクロヘキシルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−アミルリチウム、トリエチルメチルリチウム、フェニルリチウム、１−メチルシクロペンチルリチウムまたはアダマンチルリチウムである。
【０１０３】
上に明確にした有機リチウム試薬との組合せに適した塩基は、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、水素化リチウム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどのアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水酸化物、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エンまたは１，８−ジアザビシクロ−［２．２．２］−オクタンなどのアルキル−、アリール−またはアリールアルキルアミンである。前記塩基の定義に使用した「アルカリ金属」という用語においては、アルカリ金属であるリチウムは除外してある。
【０１０４】
好ましくは、塩基は有機リチウム試薬またはアルカリ金属アルコラートと組み合わせた有機リチウム試薬であり、より好ましくは、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、あるいはｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムとカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドの組合せである。
【０１０５】
さらにＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）またはテトラメチルピペリジンなどの錯体ビルダーの存在下で強塩基を用いて脱プロトン化を行うことができる。
【０１０６】
したがって、本発明はさらに、強塩基が、有機リチウム試薬、有機リチウム試薬の組合せあるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属と一緒になった組合せ、グリニャール試薬、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、水酸化物、およびアルキル−、アリール−、またはアリールアルキルアミンからなる群から選択されることを特徴とする、α位がアミノ置換されたカルボン酸アミドを調製する請求項１、１２、１３または１４に記載の方法を提供する。
【０１０７】
好ましくは、単一の強塩基またはその組合せと第一級アミノのカルバミドのモル比は約１．８：１〜約５：１の範囲であり、より好ましくは約２：１〜４：１である。
【０１０８】
好ましくは、塩基混合物では、有機リチウム試薬と非リチウム塩基のモル比は約１：１〜約４：１の範囲であり、より好ましくは約２：１〜３：１である。
【０１０９】
したがって、本発明は、前記塩基と前記第一級アミンのカルボン酸アミドの比が約１．８：１〜５：１の範囲内である、請求項１、１２、１３または１４に記載の方法に関する。
【０１１０】
一般に、ニトロシル化反応の試薬は任意の順序で溶媒に加えて混合することができる。
【０１１１】
ニトロシル化反応の反応時間は、使用する条件により、数時間から４日である。
【０１１２】
第一級アミンの非置換カルボキサミドに強塩基を加える間の反応温度は、−１５０°〜１０°Ｃ、好ましくは−３０°Ｃ〜−１０°Ｃである。ニトロシル化反応の反応温度は−３０°Ｃ〜−２０°Ｃ、好ましくは−１５０°Ｃ〜０°Ｃである。
【０１１３】
以下に明確にしたように、習慣的に作業を進める間に加水分解が起こり、粗ヒドロキシイミノ誘導体が形成される。たとえばクロマトグラフィーや結晶化を含む当業者に周知の従来方法によって、前記オキシムを精製することができる。
【０１１４】
ヒドロキシイミノ誘導体のα−アミノ置換カルボン酸アミドへの変換は、本発明に従って電気化学還元、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ジボラン、ＮａＡｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２Ｈ２などのヒドリド錯体またはそれらとルイス酸の組合せ、ヒドラジン、鉄または亜鉛などの金属と、硫酸、硝酸、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸などの酸との組合せ、または８族の金属からなる群から選択された金属触媒を用いて水素ガスを使用して行う。
適切なルイス酸は、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３またはＬｉＢｒである。
【０１１５】
したがって、本発明はさらに、前記水素化が電気化学還元、ヒドリド錯体、ヒドラジン、金属と酸の組合せ、あるいは８族の金属からなる群から選択された金属触媒を用いて水素ガスを使用して行なわれる、請求項１、１２、１３および１４に記載の方法を提供する。
【０１１６】
好ましくは、水素化は８族の金属からなる群から選択された金属触媒を用い、水素を使用して行われる。適切な触媒は、たとえばラネーニッケル、パラジウムまたは白金触媒である。パラジウムまたは白金触媒は、支持体、たとえばチャコール、炭酸カルシウム、硫酸バリウムまたは炭酸ストロンチウム担持の酸化白金などの酸化物の形で、または微粉砕された形で存在することができる。
【０１１７】
水素化は、好ましくは１〜２００バールの圧力、約−８０°〜＋１５０°の温度で行うことができる。この水素化は不活性溶媒、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、酢酸などカルボン酸、酢酸エチルなどのエステル、またはテトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテルの存在下で行う。溶媒混合物、たとえば水を含む混合物も使用することができる。穏やかな条件下、たとえば０〜５０°の温度で、約１〜５バールの圧力下で水素化を行うことが好ましい。
【０１１８】
加えて、エナンチオ選択的触媒または一方の鏡像異性体に富んだ触媒の存在下で水素ガスを使用して水素化反応を行い、式Ｉの鏡像異性体を形成することができる。特に好ましいのは、触媒がロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびパラジウムの群から選択された金属を含む遷移金属錯体であり、この金属がキラルジホスファンリガンドと複合していることである。
【０１１９】
以下のリガンドを例としてあげることができる。
【０１２０】
（Ｓ）−ＥｔＤｕｐｈｏｓ：
【０１２１】
【化７３】
2004516315.tif 000039
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ：
【０１２２】
【化７４】
2004516315.tif 000040
（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ：
【０１２３】
【化７５】
2004516315.tif 000041
［上式で、Ｔｏｌは
【０１２４】
【化７６】
2004516315.tif 000042
である］
（Ｓ，Ｓ）−Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ：
【０１２５】
【化７７】
2004516315.tif 000043
（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ：
【０１２６】
【化７８】
2004516315.tif 000044
（Ｓ，Ｓ）−Ｓｋｅｗｐｈｏｓ（ＢＤＰＰ）：
【０１２７】
【化７９】
2004516315.tif 000045
（Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ：
【０１２８】
【化８０】
2004516315.tif 000046
（Ｒ，Ｒ）−Ｎｏｒｐｈｏｓ：
【０１２９】
【化８１】
2004516315.tif 000047
（Ｓ，Ｒ）−ＢＰＰＦＯＨ：
【０１３０】
【化８２】
2004516315.tif 000048
（Ｓ，Ｒ）−ＰＦｃｔＢｕ：
【０１３１】
【化８３】
2004516315.tif 000049
触媒内のリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体の選択によっては、式Ｉの（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体を過剰に得る。
【０１３２】
キラルリガンドに使用される前駆体は、たとえばＲｈ（ＣＯＤ）２ＯＴｆ（ロジウムシクロオカトジエントリフレート）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、Ｉｒ（ＣＯＤ）２ＢＦ４または［Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ２］ｘなどの化合物である。
【０１３３】
エナンチオ選択的な水素化の反応時間は、使用する条件により、数分から１４日である。反応温度は０〜１５０°で、普通は２０〜１３０°である。
【０１３４】
通例では、触媒／基質の比は１：２０００〜１：５０、特に好ましくは１：１０００〜１：１００である。このとき反応時間は、たとえば３〜２０時間である。水素化は、１〜２００バールの水素、好ましくは３〜１００バールで行う。
【０１３５】
したがって、本発明はさらに、前記水素化がエナンチオ選択的または一方の鏡像異性体に富んだ触媒の存在下で水素ガスを使用して行なわれる、請求項１、１２、１３または１４に記載の方法を提供する。
【０１３６】
酸を使用してα−アミノ置換カルボン酸アミドの塩基を関連する酸付加塩に変換することができ、これは、たとえば等量の前記塩基および前記酸をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発乾固することによって行う。生理学的に許容される塩を与える酸がこの反応に特に適している。したがって、無機酸、たとえば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらには有機酸、特に脂肪酸、脂環式酸、芳香族脂肪酸、芳香族または複素環の１塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、またはラウリン硫酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸、たとえばピクリン酸は、式ＩＩＩの化合物の単離および／または精製に使用することができる。
【０１３７】
一方、塩基（たとえばナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム）を有するα−アミノ置換カルボン酸アミドは、対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、あるいは対応するアンモニウム塩に変換することができる。
【０１３８】
本明細書中に記載する方法は、従来のどの反応器中でも、またマイクロミキサー中で実施することができる。
【０１３９】
別の態様では、本発明は、式ＩＩｂのヒドロキシイミノ誘導体
【０１４０】
【化８４】
2004516315.tif 000050
［上式で、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
またはその塩を指向する。
【０１４１】
式ＩＩｂの化合物は生命科学薬品、特に医薬品または農業用化学薬品の生成において重要な中間体である。
【０１４２】
式ＩＩｂの化合物は、２つの異性体形、たとえば式ＩＶ−１およびＩＶ−２として存在することができる。したがって、一般式ＩＩｂはＩＩｂ−１およびＩＩｂ−２の両方を含む。
【０１４３】
【化８５】
2004516315.tif 000051
【０１４４】
【化８６】
2004516315.tif 000052
特に好ましいイミノ誘導体は式ＩＩｂの化合物であって、ｎが２（式ＩＩａの化合物）
【０１４５】
【化８７】
2004516315.tif 000053
であり、ＲおよびＲ１がそれぞれ独立に、請求項１９に示した意味をもつ化合物である。
【０１４６】
本発明はさらに、上に定義した式ＩＩＩｂの化合物の、生命科学薬品、特に医薬品または農業用化学薬品の合成の中間体としての使用に関する。したがって、本発明はまた、請求項１９に記載した式ＩＩｂの化合物の、生命科学薬品、特に医薬品または農業用化学薬品の合成の中間体としての使用に関する。
【０１４７】
したがって、本発明は特に、ｎが２であり、ＲおよびＲ１がそれぞれ独立にＨである式ＩＩＩｂの化合物の、ベナゼプリルの合成のための使用に関する。したがって、本発明はまた、ｎが２であり、ＲおよびＲ１がそれぞれ独立にＨである、請求項２０に記載した式ＩＩｂの化合物の、ベナゼプリルの合成のための使用に関する。
【０１４８】
別の態様では、本発明は、式Ｉｂの化合物、
【０１４９】
【化８８】
2004516315.tif 000054
［上式で、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｎは、２であり、
ｔは、１、２または３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
の求核置換反応における請求項１３に記載の使用を指向する。
【０１５０】
求核置換反応は、標準的な有機合成における周知の方法である（これに関しては、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、またはＢｅｙｅｒ、Ｗａｌｔｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ［Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ］、Ｓ．Ｈｉｒｚｅｌ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの有機合成の標準的な著作を参照）。
【０１５１】
特に、請求項２３に記載した式Ｉｂの化合物の、請求項２５に記載した式ＶＩａの化合物への変換は、塩基の存在下で、不活性溶媒たとえば極性非プロトン溶媒中で行う。求核置換反応における適切な塩基の非限定的な例は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化物、ナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドなどの金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウムなどの金属炭酸塩、リン酸カリウムなどのリン酸塩、カリウムフェノキシドまたはナトリウムフェノキシドなどアルカリ金属アリールオキシド、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミドでリチウムアミドを含む、またはトリエチルアミンおよびトリブチルアミンなどの第三級アミンを含む。
【０１５２】
本発明はさらに、請求項２３に記載した式Ｉｂの化合物
Ｘ−Ｒ４    Ｖ
［上式で、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは官能基で改変された反応性ＯＨ基であり、
Ｒ４は、Ａ、ＣＯ−Ａ、ＣＨ２−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｏ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｏ−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｏ−ＮＡ２であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
の、求核置換反応における使用を指向するもので、その反応において、塩基の存在下で請求項２３に記載した式Ｉｂの化合物を式Ｖの化合物と反応させ、式ＶＩａの化合物を形成する。
【０１５３】
【化８９】
2004516315.tif 000055
［上式で、
Ｒ、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に上記に示したうちの１つの意味をもち、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシ、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ、好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ−１−または２−ナフタレンスルホニルオキシなど、官能基で改変された反応性ＯＨ基である。Ｘは優先的にはＢｒまたはＩである。］
したがって、本発明はさらに、上述の求核置換反応の生成物としての式ＶＩａの化合物
【０１５４】
【化９０】
2004516315.tif 000056
［上式で、
Ｒは独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＡ２からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＡｒ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｏ−ＣＨｔ−Ａｒ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ａ、ＣＯ−Ａ、ＣＨ２−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｏ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｏ−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｏ−ＮＡ２であり、
ｒは、２、３または４であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｔは、１、２または３であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換またはＡ、ＯＡまたはＨａｌで一置換または二置換されたフェニルまたはナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的にまたは完全に不飽和な単環または二環式複素環基であり、１または２個のＮおよび／または１または２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで一置換または二置換されていてもよい］
またはその塩を指向する。
【０１５５】
特に好ましい式ＶＩａの化合物は、ＲおよびＲ１がそれぞれ独立にＨであり、Ｒ４が請求項２５に示したうちの１つの意味を有する化合物である。
【０１５６】
以下の実施例は例示を意図するが、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５７】
上記および下記で、全ての温度は℃で示してある。
【０１５８】
ＨＰＬＣアッセイ
【０１５９】
【表１】
2004516315.tif 000057
実施例１：
１．１：ニトロシル化反応
５ｇ（３１ｍｍｏｌ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（ＲＴ＝５．８５）を１２０ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。−７０°の温度で、３３．１ｇ（７７．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１５％）を３０分かけて加える。反応混合物を室温に達するまで置き、１２時間攪拌しながら放置する。その後、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル５．１５ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を加える。溶液を８０時間攪拌したあと、１５０ｇのブライン（１０％）に、１滴ずつ攪拌しながら加える。相を分離し、有機相を１００ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨで洗う。有機相を分離して除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。２．８ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン抽出物を反応混合液から単離して戻される［５３％、ＨＰＬＣ９４．７面積％］。一緒にしたｐＨ１３．０の水相を、１７５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４．０に調整し、１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。２．５ｇ（９ｍｍｏｌ）のオキシム、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２，３−ジオン−３−オキシムが得られる［３０．５％、ＨＰＬＣ７１．８面積％、ＲＴ＝３．５０、４．１０］。
【０１６０】
１．２：還元
５ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３−ジオン３−オキシムを５０ｍｌのメタノールに入れ、その後６．３ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の酢酸を加える。反応混合物を５０℃、５バールの水素圧力下で２１時間、１．１ｇのＰｄ触媒（チャコール上で５％、５０％の水を含む）の存在下で攪拌しながら放置する。反応混合液を濾過後、蒸発乾固して残渣を１６．５ｍｌの水に溶かす。９．５ｍｌのジクロロメタンを加え、ＮａＯＨ（３２％）でｐＨ値をｐＨ１２〜１４に調整する。相分離後、水層をそれぞれ５．５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して３．１２ｇの３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］−アゼピン−２−オンが得られる、収率６７．４％、ＨＰＬＣ９４．５面積％、ＲＴ＝２．４５。
【０１６１】
実施例２：
２．１：ニトロシル化反応
このニトロシル化反応も、以下の様々なパラメータのもとで、実施例１、パート１．１．に記載した反応と同じように行うことができる。
【０１６２】
【表２】
2004516315.tif 000058
２．２：還元
この還元も、以下の様々なパラメータのもとで、実施例１、パート１．２に記載した還元と同じように行うことができる。
【０１６３】
【表３】
2004516315.tif 000059
実施例３：
求核置換
２９．０１ｇ（０．２５３ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを２２７ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、４０ｇ（０．２４９ｍｏｌ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを少量ずつ、−１６°の温度で加える。同じ温度で、１４０．２２ｇ（０．５０ｍｏｌ）のｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中で３３％）を３０分かけて加える。その後、３−ブロモプロパン３４．２８ｇ（０．２７６ｍｏｌ）のＴＨＦ２１．８ｍｌ溶液を、−１６°の温度で加える。溶液を２３時間攪拌しながら室温に達させたのち、攪拌しながらおよび冷水で冷却しながら１５０ｇの水を１滴ずつ加える。生じた混合物を６２ｇの塩酸（３７％）で酸性化し、相を分離して有機相を蒸発乾固する。１５０ｍｌのジクロロメタンを残渣に加え、この懸濁液を濾過し、濾紙をさらなるジクロロメタン６０ｍｌで洗う。溶液を濃縮し、オーバーナイトで０°に冷却して沈殿した結晶を濾過する。この固体を９４．２ｇの２−プロパノールから再結晶化する。２３．３ｇ（０．１１５ｍｏｌ）の４，５−ジヒドロ−３−（２−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる［４６．１％、ＨＰＬＣ９８．４面積％］。
【０１６４】
実施例４：
ニトロシル化反応
４．３１ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを５０．３５ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、５．０１（３６．９ｍｍｏｌ）のインドリン−２−オンを−３°の温度で加え、濃い白色懸濁液が形成され、１８ｍｌのＴＨＦを加える。−８°に冷却後、２０．８３ｇのｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中で３３％）を１５分かけて加え、発熱反応を起こさせる。反応混合液を室温に達するまで置き、１４０分間攪拌しながら放置する。その後再び−７°の温度に冷却し、２−亜硝酸プロピル１．８４ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３．２６ｍｌ溶液を加える。溶液を９０分間攪拌しながら放置して室温にしたのち、再び−８°の温度に冷却し、さらに７．７３ｇのｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中で３３％）を上記のように加える。その後２−亜硝酸プロピル１．８ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２．９２ｍｌ溶液を上記のように加える。１８時間、室温でさらなる攪拌ののち、反応混合物を１３°の水５１．９３ｇに加える。相を分離し有機相を捨てる。ｐＨ１２．５の水相を、１３．７２ｇの３７％ＨＣｌでｐＨ３．５に調整し、３２３ｍｌの酢酸エチルを加える。水相を５５．５ｍｌの酢酸エチルで再抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。黄色固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗ったあと乾燥する。４．６５ｇ（２７．０ｍｏｌ）のオキシム、インドリン−２，３−ジオン−３−オキシムが得られる［７３．３％、ＨＰＬＣ９４．２面積％］。分析用試料（２ｇ）は、２２．１０ｇの水：エタノール１：１から再結晶化し、１．３３ｇのインドリン−２，３−ジオン−３−オキシムを得ることができる（ＨＰＬＣ９８．９２面積％、融点２１２．５°）。
【国際公開パンフレット】
2004516315.tif 000095
2004516315.tif 000096
2004516315.tif 000097
2004516315.tif 000098
2004516315.tif 000099
2004516315.tif 000100
2004516315.tif 000101
2004516315.tif 000102
2004516315.tif 000103
2004516315.tif 000104
2004516315.tif 000105
2004516315.tif 000106
2004516315.tif 000107
2004516315.tif 000108
2004516315.tif 000109
2004516315.tif 000110
2004516315.tif 000111
2004516315.tif 000112
2004516315.tif 000113
2004516315.tif 000114
2004516315.tif 000115
2004516315.tif 000116
2004516315.tif 000117
2004516315.tif 000118
2004516315.tif 000119
2004516315.tif 000120
2004516315.tif 000121
2004516315.tif 000122
2004516315.tif 000123
2004516315.tif 000124
2004516315.tif 000125
2004516315.tif 000126
2004516315.tif 000127
2004516315.tif 000128
2004516315.tif 000129
2004516315.tif 000130
2004516315.tif 000131
2004516315.tif 000132
2004516315.tif 000133
2004516315.tif 000134
2004516315.tif 000135
2004516315.tif 000136
2004516315.tif 000137
2004516315.tif 000138
2004516315.tif 000139
2004516315.tif 000140
2004516315.tif 000141
2004516315.tif 000142
2004516315.tif 000143
2004516315.tif 000144
2004516315.tif 000145
2004516315.tif 000146
2004516315.tif 000147
2004516315.tif 000148
2004516315.tif 000149
2004516315.tif 000150
2004516315.tif 000151
2004516315.tif 000152
2004516315.tif 000153
2004516315.tif 000154
2004516315.tif 000155
2004516315.tif 000156
2004516315.tif 000157
2004516315.tif 000158
2004516315.tif 000159
2004516315.tif 000160
2004516315.tif 000161
2004516315.tif 000162
2004516315.tif 000163
2004516315.tif 000164
2004516315.tif 000165
2004516315.tif 000166
2004516315.tif 000167
2004516315.tif 000168
2004516315.tif 000169
2004516315.tif 000170
2004516315.tif 000171
2004516315.tif 000172
2004516315.tif 000173
2004516315.tif 000174
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004516315.tif 000175
【国際調査報告】
2004516315.tif 000176
2004516315.tif 000177
2004516315.tif 000178
2004516315.tif 000179
2004516315.tif 000180
2004516315.tif 000181
2004516315.tif 000182
2004516315.tif 000183