(57)【要約】【化１】2004518748.tif 000136本発明は、式（Ｉ）の置換イソキサゾリン誘導体：式中、Ｘ＝ＣＨ？２＃１９１、Ｎ−Ｒ７、ＳもしくはＯ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はある種の特定の置換基であり、Ｐｉｒは場合によっては置換されるピペリジルもしくはピペラジル基であり、そしてＲ３は、それで環系がＰｉｒ基に結合されかつＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有してよい最大６原子長の部分的にもしくは完全に水素化された炭化水素鎖を包含する、場合によっては置換される芳香族の同素環もしくは複素環の環系を表し；それらの製造方法、それらを含んで成る製薬学的組成物、ならびに、とりわけうつおよび／もしくは不安ならびに体重の障害の治療のための医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、付加的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性とともにセロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤活性を有することが示され、かつ、鎮静であることを伴わずに強い抗うつ活性を示す。本発明の化合物はまた、不安障害および体重の障害を伴う患者を治療するのにも適する。本発明はまた、有効性および／もしくは作用の開始を改良するための、抗うつ薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬との、抗うつ薬活性および／もしくは抗不安活性および／もしくは体重制御活性を有する置換イソキサゾリン誘導体の新規組合せ剤にも関する。
2004518748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004518748.tif 000131
の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体異性体およびそのＮ−オキシドの形態［式中：
ＸはＣＨ２、Ｎ−Ｒ７、ＳもしくはＯであり；
Ｒ７は水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノおよびジアルキルアミノカルボニルの群から選択され、フェニルおよびアルキル基は１個もしくはそれ以上のハロ原子で場合によっては置換され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、相互と独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ＯＳＯ２Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３、フェニル、フェニルアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシならびにモノおよびジアルキルアミノアルキルオキシの群から選択され、アルキルおよびアリール基は１個もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはハロ原子もしくはアミノ基で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の群から選択される二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成してよく；
ａおよびｂは非対称中心であり；
（ＣＨ２）ｍはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、ｍは１から４までの範囲にわたる整数であり；
Ｐｉｒは式（ＩＩａ）、（ＩＩＢもしくは（ＩＩｃ）
【化２】
2004518748.tif 000132
のいずれか１つの場合によっては置換される基であり、
式中：
各Ｒ８は水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルの群から相互に独立に選択され；
ｎは１から５までの範囲にわたる整数であり；
Ｒ９は、水素、アルキルおよびホルミルの群から選択され；かつ、
Ｒ３は、それで前記環系がＰｉｒ基に結合されかつＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有してよい１ないし６原子長の場合によっては置換されかつ部分的もしくは完全に水素化された炭化水素鎖と一緒になって、場合によっては置換される芳香族の同素環もしくは複素環の環系を表す］。
【請求項２】
Ｒ３が式（ＩＩＩ）
【化３】
2004518748.tif 000133
［式中：
ｄは単結合である一方、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＮＨ−および−ＳＨ−の群から選択される二価の基であるか；または、ｄは二重結合である一方、Ｚは式＝ＣＨ−もしくは＝Ｃ（アルキル）の三価の基であり；
Ａはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリルおよびイソキサゾリルの群から選択される５もしくは６員の芳香族の同素環もしくは複素環であり；
ｐは０から４までの範囲にわたる整数であり；
ｑは０から７までの範囲にわたる整数であり；
Ｒ４は水素、アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ハロおよびシアノの群から選択され、アルキルおよびアリール基は１個もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはハロ原子もしくはアミノ基で場合によっては置換され；
Ｒ５はＲ４に等しいか；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（−アルキル）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−の群から選択される二価の基−Ｒ４−Ｒ５−を形成してよく；
各Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、フェニル、アルキルオキシ、フェニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノおよびジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジアルキルアミノカルボニル、モノおよびジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルキルアミノアルキルオキシの群から相互に独立に選択され、アルキルおよびアリール基は１個もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはハロ原子もしくはアミノ基で場合によっては置換されるか；または
２個のビシナル基Ｒ６は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選択される二価の基−Ｒ６−Ｒ６−を形成してよく；ならびに
Ｒ１０は水素、アルキル、フェニルアルキルおよびフェニルの群から選択される］
のいずれか１つの基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ＝ＯもしくはＮＨ；Ｒ１およびＲ２双方がアルキルオキシであり；ｍ＝１；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基であり、式中Ｒ８が水素でありかつｎ＝４；Ｒ３が式（ＩＩＩｂ）の基であり、式中Ｚは＝ＣＨ−であり、ｄが二重結合であり、Ａがフェニル環であり、Ｒ４がアルキルでありかつＲ１０が水素であることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
医薬としての使用のための請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項５】
インビボで分解されて、請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物を生じる化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項５記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項５記載の化合物、および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る、請求項６記載の製薬学的組成物の作成方法。
【請求項８】
うつ、不安および体重障害を治療するための医薬の製造のための、請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項５記載の化合物の使用。
【請求項９】
製薬学的に許容できる担体、ならびに有効成分として治療上有効な量の請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項５記載の化合物、ならびに抗うつ薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１０】
うつ、不安および体重障害の治療における有効性および／もしくは作用の開始を改良するための医薬の製造のための、請求項９記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１１】
治療が、請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項５記載の化合物、ならびに抗うつ薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物の同時もしくは連続の投与を含んで成る、うつ、不安および体重障害の治療のための医薬の製造のための、請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項５記載の化合物の使用。
【請求項１２】
治療が、抗うつ薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物、ならびに請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項５記載の化合物の同時もしくは連続の投与を含んで成る、うつ、不安および体重障害の治療のための医薬の製造のための、抗うつ薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物の使用。
【請求項１３】
うつ、不安および体重障害の治療における有効性および／もしくは作用の開始を改良するための、請求項９記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１４】
請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項５記載の化合物、ならびに抗うつ薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される化合物、ならびに製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る、請求項９記載の製薬学的組成物の作成方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）の化合物が式（Ｖ）もしくは式（ＶＩＩ）の化合物と反応されることを特徴とする、請求項１−３のいずれか１つ記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
一般式（ＩＶ）
【化４】
2004518748.tif 000134
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは式（Ｉ）でのとおり定義され、また、Ｌは３，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−３−酢酸を除外する脱離基である］
の化合物。
【請求項１７】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化５】
2004518748.tif 000135
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、Ｒ８およびｎは式（Ｉ）でのとおり定義される］
の化合物。
【請求項１８】
ＬがＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４（ＣＨ３）、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＩの群から選択されることを特徴とする、請求項１６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗うつ薬活性および／もしくは抗不安活性および／もしくは体重制御活性を有する置換イソキサゾリン誘導体、それらの製造方法、それらを含んで成る製薬学的組成物、ならびにとりわけ、うつ、不安、うつおよび／もしくは不安に関連するストレス関連障害、ならびに神経性食欲不振および食欲異常亢進を包含する体重の障害の治療のための医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明はまた、抗うつ薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬との、抗うつ薬活性および／もしくは抗不安活性および／もしくは体重制御活性を有する置換イソキサゾリン誘導体の新規組合せ剤にも関する。
【０００３】
抗うつ薬活性を示すテトラヒドロナフタレンおよびインダン誘導体は欧州特許第ＥＰ−３６１  ５７７  Ｂ１号明細書から既知である。これらの化合物は、付加的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を伴う典型的なモノアミン再取込み遮断薬であり、また、それらは鎮静であることを伴わずに抗うつ薬活性を示す。
【０００４】
従来技術による化合物に関連する問題は、該化合物が悪心、興奮、増大された心拍数および低下された性機能のようなかなりの副作用を引き起こすことである。さらに、それは応答が開始する前に長時間、とりわけ３〜４週間を必要とする。
【０００５】
本発明の目的は、抗うつ薬および／もしくは抗不安および／もしくは体重制御活性を有する新規化合物誘導体、とりわけ前述の欠点を表さない化合物を提供することである。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
2004518748.tif 000003
【０００８】
の新規イソキサゾリン誘導体、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体異性体およびそれらのＮ−オキシドの形態に関し、式中：
ＸはＣＨ２、Ｎ−Ｒ７、ＳもしくはＯであり；
Ｒ７は水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノおよびジアルキルアミノカルボニルの群から選択され、フェニルおよびアルキル基は１個もしくはそれ以上のハロ原子で場合によっては置換され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、相互と独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ＯＳＯ２Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３、フェニル、フェニルアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシならびにモノおよびジアルキルアミノアルキルオキシの群から選択され、アルキルおよびアリール基は１個もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはハロ原子もしくはアミノ基で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の群から選択される二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成してよく；
ａおよびｂは非対称中心であり；
（ＣＨ２）ｍはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、ｍは１から４までの範囲にわたる整数であり；
Ｐｉｒは式（ＩＩａ）、（ＩＩＢもしくは（ＩＩｃ）
【０００９】
【化７】
2004518748.tif 000004
【００１０】
のいずれか１つの場合によっては置換される基であり、
式中：
各Ｒ８は水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルの群から相互に独立に選択され；
ｎは１から５までの範囲にわたる整数であり；
Ｒ９は、水素、アルキルおよびホルミルの群から選択され；かつ、
Ｒ３は、それで前記環系がＰｉｒ基に結合されかつＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有してよい１ないし６原子長の場合によっては置換されかつ部分的もしくは完全に水素化された炭化水素鎖と一緒になって、場合によっては置換される芳香族の同素環もしくは複素環の環系を表す。
【００１１】
より具体的には、本発明は、Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）
【００１２】
【化８】
2004518748.tif 000005
【００１３】
のいずれか１つの基である式（Ｉ）の化合物に関し、
式中：
ｄは単結合である一方、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＮＨ−および−ＳＨ−の群から選択される二価の基であるか；または、ｄは二重結合である一方、Ｚは式＝ＣＨ−もしくは＝Ｃ（アルキル）−の三価の基であり；
Ａはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリルおよびイソキサゾリルの群から選択される５もしくは６員の芳香族の同素環もしくは複素環であり；
ｐは０から４までの範囲にわたる整数であり；
ｑは０から７までの範囲にわたる整数であり；
Ｒ４は水素、アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ハロおよびシアノの群から選択され、アルキルおよびアリール基は１個もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはハロ原子もしくはアミノ基で場合によっては置換され；
Ｒ５はＲ４に等しいか；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（−アルキル）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−の群から選択される二価の基−Ｒ４−Ｒ５−を形成してよく；
各Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、フェニル、アルキルオキシ、フェニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノおよびジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジアルキルアミノカルボニル、モノおよびジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルキルアミノアルキルオキシの群から相互に独立に選択され、アルキルおよびアリール基は１個もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはハロ原子もしくはアミノ基で場合によっては置換されるか；または
２個のビシナル基Ｒ６は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選択される二価の基−Ｒ６−Ｒ６−を形成してよく；ならびに
Ｒ１０は水素、アルキル、フェニルアルキルおよびフェニルの群から選択される。
【００１４】
好ましくは、本発明は、Ｘ＝ＯもしくはＮＨ；Ｒ１およびＲ２双方がアルキルオキシであり；ｍ＝１；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基であり、式中Ｒ８が水素でありかつｎ＝４；Ｒ３が式（ＩＩＩｂ）の基であり、式中Ｚは＝ＣＨ−であり、ｄが二重結合であり、Ａがフェニル環であり、Ｒ４がアルキルでありかつＲ１０が水素である化合物に関する。
【００１５】
より好ましくは、本発明は、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１およびＲ２双方がメトキシであり；ｍ＝１；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基であり、式中Ｒ８が水素でありかつｎ＝４；Ｒ３が式（ＩＩＩｂ）の基であり、式中Ｚが＝ＣＨ−であり、ｄが二重結合であり、Ａがフェニル環であり、Ｒ４がメチルでありかつＲ１０が水素である化合物に関する。
【００１６】
本出願の枠組みにおいて、アルキルは、１から６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義するか；もしくは、アルキルは３から６個までの炭素原子を有する環状飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを定義する。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する包括的なものである。１個もしくはそれ以上のハロ原子で場合によっては置換されているアルキル基は、例えばポリハロアルキル基、例えばジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルである。
【００１７】
製薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んで成ることを定義される。前記塩は、塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロ水素酸、とりわけ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸で処理することにより得ることができる。
【００１８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療上有効な非毒性の金属もしくはアミン付加塩の形態に転化してもよい。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、とりわけリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んで成る。
【００１９】
逆に、前記塩の形態は適切な塩基もしくは酸での処理により遊離の形態に転化することができる。
【００２０】
本出願の枠組みで使用されるところの付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が形成することが可能である溶媒和物も含んで成る。こうした溶媒和物は例えば水和物およびアルコール和物である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの形態は、１もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、とりわけピペラジニル基の１個もしくはそれ以上の窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味している。
【００２２】
下で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が所有してよい全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示し、前記混合物は基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−配置を有してよく；二価の環状（部分的）飽和基上の置換基はｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−いずれかの配置を有してよい。二重結合を包含する化合物は前記二重結合でＥもしくはＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図している。
【００２３】
ＣＡＳの命名法の協約に従い、既知の絶対配置の２個のステレオジェン中心が１分子中に存在する場合、ＲもしくはＳ記述子が、最小の番号を付けられたキラル中心（参照中心）に（カーン−インゴルド−プレログの配列規則（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｒｕｌｅ）に基づき）割り当てられる。第二のステレオジェン中心の配置は相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を使用して示し、ここでＲ＊は常に参照中心として指定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同一のキラリティーをもつ中心を示し、また、［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、分子中の最小の番号を付けられたキラル中心がＳ配置を有しかつ第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として指定することができる。「α」および「β」を使用する場合は：最小の環番号を有する環系中の非対称炭素原子上の最高の優先度の置換基の位置は、自由裁量で常に、該環系により決定される中間面の「α」位置にある。参照原子上の最高の優先度の置換基の位置に関して該環系中の他の非対称炭素原子上の最高の優先度の置換基の位置（式（Ｉ）の化合物中の水素原子）は、それが該環系により決定される中間面の同一側にある場合は「α」、もしくはそれが該環系により決定される中間面の他方の側にある場合は「β」と呼称される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物および中間体のいくつかは、それらの構造中に、式（Ｉ）中でそれぞれａおよびｂと示される最低２個のステレオジェン中心を有する。三環系の合成について従われる合成経路により、それら２個の非対称中心ａおよびｂの配置は、中心ａの相対配置がＳ＊でありかつ中心ｂのものがＲ＊であるように予め決められる。
【００２５】
本発明はまた、インビボで分解されて本発明の化合物を生じる、本発明の薬理学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んで成る。プロドラッグは、通常（しかし常にではなく）、それらが分解される化合物よりも標的受容体でより低い効力のものである。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難もしくは無効にする化学的もしくは物理的特性を有する場合にとりわけ有用である。例えば、所望の化合物は不十分にのみ可溶性であるかもしれないか、それは粘膜上皮を横切って不十分に輸送されるかもしれないか、もしくはそれは望ましくなく短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグに関するさらなる考察は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ら、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８５、ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ、１９８５、２９、ｐｐ．４５５−４７３に見出されるかもしれない。
【００２６】
本発明の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグの形態は、一般に、エステル化もしくはアミデート化される酸基を有する式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体異性体およびそれらのＮ−オキシドの形態であることができる。式−ＣＯＯＲｘの基（式中ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基の１つ：
【００２７】
【化９】
2004518748.tif 000006
【００２８】
である）がこうしたエステル化された酸基に包含される。
【００２９】
アミデート化された基は、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基（式中ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、かつ、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルである）を包含する。
【００３０】
アミノ基を有する本発明の化合物は、マンニッヒ塩基を形成するようにケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化してよい。この塩基は水性溶液中で一次反応速度論を伴い加水分解することができる。
【００３１】
下述される方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されるかもしれず、それらは、技術既知の分割手順に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化してよい。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば選択的もしくは分別結晶により分離し、そして鏡像異性体がアルカリによりそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体異性体はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体から生じられてもよいが、但し該反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００３２】
本発明の化合物は、驚くべきことに、付加的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性とともに選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤活性を有することが示されており、また、鎮静であることなく強い抗うつ薬および／もしくは抗不安活性および／もしくは体重制御活性を示す。また、それらの選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤ならびにα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を鑑み、本発明の化合物はまた、該活性の一方単独もしくは前記活性の組合せのいずれかが治療的使用のものであってよい疾患における治療および／もしくは予防にも適する。とりわけ、本発明の化合物は、以下の疾患における治療および／もしくは予防に適するかもしれない：
・・とりわけ、大うつ障害、分娩後発症の精神病的特徴、緊張性の特徴、憂うつ性の特徴、異型の特徴を伴うもしくは伴わない、ならびに再発性のエピソードの症例では季節的パターン、気分変調障害、双極性障害Ｉ、双極性障害ＩＩ、循環気質障害、再発性の短期抑うつ障害、混合型情動障害、別の方法で特定されない双極性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、別の方法で特定されない気分障害、季節性情動障害および月経前不快気分障害を伴うもしくは伴わないうつを包含する気分障害。
・パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特異的恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後心的ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害、全身の医学的状態による不安障害、物質誘発性不安障害および別の方法で特定されない不安障害を包含する不安障害。
・急性ストレス反応、適応障害（短期抑うつ反応、持続性抑うつ反応、混合型不安および抑うつ反応、他の情動の優勢な混乱を伴う適応障害、行為の優勢な混乱を伴う適応障害、情動および行為の混合型混乱を伴う適応障害、他の特定される優勢な症状を伴う適応障害）ならびに重症のストレスに対する他の反応を包含するうつおよび／もしくは不安に関連するストレス関連障害。
・別の方法で特定されない痴呆、健忘障害および認識障害、とりわけ、変性性障害、傷害、外傷、感染症、血管障害、トキシン、低酸素症、ビタミン欠乏もしくは内分泌障害により引き起こされる痴呆、またはアルコールもしくはチアミン欠乏の他の原因により引き起こされる健忘障害、単純疱疹脳炎および他の辺縁系脳炎による両側性側頭葉損傷、低酸素症／低血糖症／重症の痙攣および外科手術、変性性障害、血管障害もしくは第ＩＩＩ脳室周囲の病態に二次的な神経喪失。
・他の医学的状態から生じる認識の欠陥による認識障害。
・妄想性人格障害、分裂病質人格障害、分裂型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ）人格障害、反社会的人格障害、境界型人格障害、劇的人格障害、自己愛性人格障害、回避的人格障害、依存性人格障害、強迫型人格障害および別の方法で特定されない人格障害を包含する人格障害。
・躁型、うつ型、混合型の分裂情動障害、妄想性、解体性、緊張性、未分化型および残存性分裂病、分裂病様障害、分裂情動障害、妄想型障害、短期の精神病性障害、共同型（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに別の方法で特定されない精神病性障害を包含する、多様な原因から生じる分裂情動型障害。
・運動不能症、無動性強直症候群、ジスキネジーおよび医薬誘発性振戦麻痺、ジル・ド・ラ・ツレット症候群およびその症状、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チックならびにジストニー。
・注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）。
・パーキンソン病、薬物誘発性振戦麻痺、脳炎後振戦麻痺、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、皮質基底核変性症、振戦麻痺−ＡＬＳ痴呆複合体および大脳基底核石灰化。
・抑圧気分を伴う早発もしくは晩発を伴うアルツハイマー型の痴呆。
・情動不安および激昂を包含する痴呆および精神的遅延者における挙動混乱および行為障害。
・錐体外路系運動障害。
・ダウン症。
・静座不能。
・神経性食思不振、異型性神経性食思不振、神経性食欲異常亢進、異型性神経性食欲異常亢進、他の心理学的混乱に関連する過食、他の心理学的混乱に関連する嘔吐および特定されない摂食障害を包含する摂食障害。
・ＡＩＤＳ関連痴呆
を包含する中枢神経系の障害。
・ニューロパシー疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、および歯科手術を包含する外科手術後の術後疼痛を包含する慢性疼痛状態。これらの適応症はまた、急性疼痛、骨格筋疼痛、腰痛、上肢疼痛、線維筋痛症および筋膜疼痛症候群、口腔筋膜疼痛、腹痛、幻肢痛、疼痛性チックおよび異型性顔面痛、神経根損傷およびクモ膜炎、老人性疼痛、中枢痛ならびに炎症性疼痛も包含してよい。
・アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ピック病、多発性硬化症およびＡＬＳのような脱髄性障害、他のニューロパシーならびに神経痛を包含する神経変性性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、卒中ならびに頭部外傷。
・・とりわけ、物質が、アルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静睡眠薬、ベンゾジアゼピン、ならびに／もしくはとりわけ上の物質からの離脱およびアルコール離脱錯乱を治療するのに有用な他の物質である、身体依存を伴うもしくは伴わない物質依存もしくは濫用。
・とりわけアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される気分障害。
・とりわけアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される不安障害、ならびに不安を伴う適応障害
を包含する嗜癖障害。
・禁煙。
・肥満を包含する体重制御。
・・一次睡眠障害としての睡眠異常および／もしくは錯眠、別の精神障害に関係する睡眠障害、全身の医学的状態による睡眠障害ならびに物質誘発性睡眠障害。
・概日リズム障害。
・睡眠の質の向上
を包含する睡眠障害および混乱。
・性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性交痛障害、全身の医学的状態による性機能不全、物質誘発性の性機能不全および別の方法で特定されない性機能不全を包含する性機能不全。
【００３３】
本発明は、従って、医薬としての使用のための、上で定義されたところの式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体異性体、それらのＮ−オキシドの形態、ならびにそれらのプロドラッグにもまた関する。さらに、本発明はまた、うつ、不安および体重障害、もしくはより一般的には上で挙げられた疾患のいずれか１つを治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態、ならびにそのプロドラッグの使用にも関する。
【００３４】
本発明の化合物は、有効性および／もしくは作用の開始を改良するために、現在利用可能もしくは開発中であるか、または将来利用可能になるであろう抗うつ薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬と組合せで、上に列挙された疾患におけるアドオン治療および／もしくは予防としてもまた適するかもしれない。これは、抗うつ薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬が有効であることが示されているげっ歯類モデルで評価する。例えば、化合物を、ストレス誘発性高体温の減弱に関して、抗うつ薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬と組合せで評価する。
【００３５】
本発明は、従って、本発明の化合物ならびに抗うつ薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物を含んで成る製薬学的組成物、ならびに、うつおよび／もしくは不安の治療における有効性および／もしくは作用の開始を改良するための医薬の製造のためのこうした組成物の使用にもまた関する。
【００３６】
インビトロの受容体および神経伝達物質輸送体の結合、ならびにシグナル伝達研究を使用して、本化合物のα２−アドレナリン受容体拮抗作用活性およびセロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤活性を評価することができる。中枢浸透、ならびにα２−アドレナリン受容体およびセロトニン輸送体を封鎖する効力の指標として、それぞれ、エクスビボのα２−アドレナリン受容体およびセロトニン輸送体の占有を使用することができる。インビボのα２−アドレナリン受容体拮抗作用の指標として、ラットにおける静脈内メデトミジン投与前の該化合物の皮下注入もしくは経口投与後のラットで観察される正向反射喪失の復帰を使用することができる（メデトミジン試験）。セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害活性の指標として、ラットにおける皮下ｐ−クロロアンフェタミン投与前の該化合物の皮下注入もしくは経口投与後に観察されるラットにおける頭部攣縮および興奮の阻害を使用することができる（ｐＣＡ試験）。
【００３７】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の本発明の化合物を含んで成る組成物にも関する。本発明の化合物もしくはそれらのいずれかの下位群を、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。適切な組成物として、薬物を全身に投与するために通常使用される全部の組成物を引用してよい。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、有効量の、場合によっては付加塩の形態の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口で、直腸で、経皮で、非経口注入による、もしくは吸入による投与に適する単位投与剤形で望ましい。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口の液体製剤の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいずれか；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を使用してよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、その場合は固体の製薬学的担体を明らかに使用する。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合は適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用してよい。使用直前に液体の形態の製剤に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は、小さい比率のいずれかの性質の適する添加物（この添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を導入しない）と場合によっては組み合わせられた、浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成る。前記添加物は、皮膚への投与を助長するかもしれず、かつ／もしくは所望の組成物の製造に役立つかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与してよい。
【００３８】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位投与剤形で処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位投与剤形は、均一の投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに、所望の治療効果を生じさせるよう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位投与剤形の例は、錠剤（割線付き錠剤もしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、およびそれらの分離された倍数である。
【００３９】
本発明の化合物は一般に段階の連続により製造することができ、そのそれぞれは当業者に既知である。
【００４０】
とりわけ、式（ＩＩａ）のＰｉｒ基をもつ式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体上での式（Ｖ）の置換ピペラジンとの求核置換反応により製造することができる。これらの反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下、もしくは塩基を伴わなくても、この後者の場合は過剰の式（Ｖ）の試薬を使用して、ジオキサン、メチルイソブチルケトンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中で実施してよい。便宜的反応温度は１００℃と１５０℃との間の範囲にわたる。
【００４１】
【化１０】
2004518748.tif 000007
【００４２】
化合物（ＶＩ）において、Ｌはいずれかの適する反応性の脱離基、とりわけクロロ、ブロモもしくはヨードのようなハロ、またはメチルスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを表す。
【００４３】
式（ＩＩａ）のＰｉｒ基をもつ式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＶ）の中間体を最初に式（ＶＩＩ）の置換ピペラジンと反応させ、その後Ｒ３基を該分子に導入する２段階反応スキームによっても製造することができる。反応条件は、式（ＶＩ）の化合物について上述されたものに類似である。
【００４４】
【化１１】
2004518748.tif 000008
【００４５】
化合物（ＩＶ）において、Ｌはいずれかの適する反応性の脱離基、とりわけクロロ、ブロモもしくはヨードのようなハロ、またはメチルスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを表す。
【００４６】
中間体化合物（ＶＩＩ）において、窒素官能基の１つを例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基により保護してもまたよい。
【００４７】
【化１２】
2004518748.tif 000009
【００４８】
化合物（ＩＸ）において、Ｌはいずれかの適する反応性の脱離基、とりわけクロロ、ブロモもしくはヨードのようなハロ、またはメチルスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを表す。また、Ｒ３−ＣＨＯを化合物（ＩＸ）として使用してもよい。
【００４９】
式（ＩＩａ）のＰｉｒ基をもつ式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（Ｘ）の酸と反応させ、次いでその後中間体（ＸＩ）のカルボニル官能基を還元する２段階反応スキームによっても製造することができる。段階１の反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中で、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合試薬を使用する当業者に既知の方法のいずれかを使用して、もしくは式（Ｘ）のカルボン酸のその対応する酸塩化物への前変換により、実施してよい。段階２に示される反応は、適する溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化アルミニウムのような適する還元剤を使用して実施することができる。一般に、これらの反応は、−２０℃と室温との間の範囲にわたる温度で実施する。
【００５０】
【化１３】
2004518748.tif 000010
【００５１】
中間体化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）において、Ａ基は、その１個もしくはそれ以上の炭素原子が酸素、窒素およびイオウの群から選択される１個もしくはそれ以上の原子により置換されてよく、それで該環系が上で定義されたＰｉｒ基に結合される、最大５原子長の部分的にもしくは完全に水素化された炭化水素鎖を包含する場合によっては置換される芳香族の同素環もしくは複素環の環系を表す。
【００５２】
置換基Ｒ１およびＲ２は、脱メチル化、アシル化、エステル化、アミノ化およびアミデート化のような当該技術分野で公知の方法により相互に変更もしくは相互転化してよい。
【００５３】
出発原料、および中間体のいくつかは、商業的に入手可能であるか、もしくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造してよいかのいずれかである化合物である。例えば、Ｘ＝Ｏの式（ＩＶ）の中間体は、以下の反応スキーム（スキーム１）に従って製造してよい：
【００５４】
【化１４】
2004518748.tif 000011
【００５５】
中間体化合物（ＸＩＶ）において、Ｌはいずれかの適する反応性の脱離基、とりわけクロロ、ブロモもしくはヨードのようなハロ、またはメチルスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを表す。さらに、中間体化合物（ＸＩＶ）中のＡｌｋは、いずれかのＣ１−６アルキル基、とりわけエチル基を表し、そしてｍは式（Ｉ）でのとおりに定義される。
【００５６】
Ｘ＝ＮＨの式（ＩＶ）の中間体は、上の段階１に従って同等の様式でもまた製造してよいが、但し、中間体化合物（ＸＩＩＩ）が、好ましくは例えばＣＯＣＦ３基で保護されたアミン基をもつそのアミン類似物（ＸＶＩ）により置換される。アルキル化段階は、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムもしくはカリウムのような強塩基、および１８−クラウン−６もしくは１５−クラウン−５のようなクラウンエーテルの添加の存在下で実施してよい。便宜的反応温度は室温と６０℃との間の範囲にわたる。
【００５７】
【化１５】
2004518748.tif 000012
【００５８】
【化１６】
2004518748.tif 000013
【００５９】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、反応不活性溶媒、例えばエタノール中、ＮａＨＣＯ３もしくはピリジンの存在下に塩酸ヒドロキシルアミンを使用するような技術既知の技術を使用して、式（ＸＶＩＩＩ）のオキシムに転化される。中間体（ＸＶＩＩＩ）はそのニトリルオキシドに酸化され、そしてインシトゥで分子内環状付加にかけて、式（ＸＩＸ）の化合物を生じる。この酸化は、室温でジクロロメタンのような不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下で、次亜塩素酸ナトリウム溶液を使用して実施することができる。酸化はまた、クロラミン−Ｔ（Ｎ−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩）を使用し、還流エタノールのような溶媒中で攪拌かつ加熱しても実施することができる。この段階で、式（Ｉ）の２個の立体中心ａおよびｂが形成される。
【００６０】
【化１７】
2004518748.tif 000014
【００６１】
式（ＸＸ）の化合物の製造は、当該技術分野で既知の手順を使用して、例えば一般に室温で、水、アルコール、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合物のような適する溶媒中、適する還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムの存在下での式（ＸＩＸ）のカルボニル化合物の還元により達成することができる。
【００６２】
【化１８】
2004518748.tif 000015
【００６３】
式（ＩＶ）の中間体は、標準的技術を使用して式（ＸＸ）の中間体から製造することができる。従って、０℃と室温との間の範囲にわたる反応温度での反応不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下での塩化メタンスルホニルもしくは塩化４−メチルベンゼンスルホニルとの反応は、対応するスルホニルオキシ誘導体中間体（ＩＶ）を生じる。対応するハロ誘導体もまた、例えば、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、テトラクロロメタンの存在下にトリフェニルホスフィンで式（ＸＸ）の中間体を処理し、混合物を攪拌かつ還流して製造することができる。
【００６４】
【化１９】
2004518748.tif 000016
【００６５】
前述および以下の反応において、反応生成物を反応媒体から単離し、そして必要な場合は抽出、結晶化およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で公知の方法論に従ってさらに精製してよいことが明らかである。１種以上の鏡像異性体で存在する反応生成物を既知技術、とりわけ調製的ＨＰＬＣのような調製的クロマトグラフィーによりそれらの混合物から単離してよいことがさらに明らかである。典型的には、中間体化合物（ＩＶ）および式（Ｉ）の最終化合物はそれらの鏡像異性体に分離してよい。
【００６６】
Ｘ＝ＣＨ２の本発明の化合物は、式（Ｖ）の中間体化合物を最初に塩基の存在もしくは非存在下でかつクロロホルム、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのような不活性反応溶媒中、そして室温と８０℃との間の範囲にわたる反応温度で、標準的技術を使用して式（ＸＸ）のジハロ誘導体でＮ−アルキル化し、式（ＸＸＩ）の中間体を生じる、以下の反応スキーム（スキーム２）に従って製造してよい。式（ＸＸＩＩ）のアルデヒドを、トルエンのような非プロトン性溶媒中でｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、ディーン−シュターク水分離装置のような標準的装置を使用する水の除去を伴い還流温度で攪拌かつ加熱して、式（ＸＸＩＶ）のイミンを生じた。式（ＸＸＩ）の中間体での式（ＸＸＩＶ）の中間体化合物のＣ−アルキル化は、−７８℃と０℃との間の範囲にわたる低温で、不活性雰囲気下かつテトラヒドロフランのような無水不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム誘導体の存在下に達成することができ、式（ＸＸＶ）の中間体を生じる。式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物は、一般に室温でのエタノールのような低級アルキルアルコールのような溶媒中、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下でのヒドロキシルアミンとの式（ＸＸＶ）の化合物の反応により製造してよい。最後に、式（ＸＸＶＩ）のオキシム誘導体のそのニトリルオキシドへの酸化、および式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を生じるその後のインシトゥ環状付加を、式（ＸＩＸ）の化合物を生じるために式（ＸＶＩＩＩ）の中間体について上述されたもののような類似の標準的技術により達成してよい。
【００６７】
【化２０】
2004518748.tif 000017
【００６８】
上に開示された反応段階を特定の反応生成物に適合させてよいことが明らかである。開示された反応段階は、溶液中でもしくは固相反応としてを包含する当業者に既知のいずれかの方法で実施してよく、後者はその間に反応生成物が樹脂素材に結合され、そして最終切断段階において樹脂素材から遊離される。こうした態様および適応の例は、実施例によってさらに本出願において開示されている。
【００６９】
化合物３，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−３−酢酸（Ｒ１およびＲ２のそれぞれがＨであり、ｍ＝０、Ｘ＝ＣＨ２ならびにＬ＝ＣＯＯＨの式（ＩＶ））、ならびに抗炎症薬、鎮痛薬および解熱薬化合物の合成のための中間体としてＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７（１６），２７３３−２７４２（１９９７）に開示されており、そして特許の保護から除外される。
【００７０】
以下の実施例はそれに制限することなく本発明を具体的に説明する。
実験の部
本出願で使用される式（Ｉ）の化合物の炭素環の番号付け系統は以下のとおりである：
【００７１】
【化２１】
2004518748.tif 000018
【００７２】
いくつかの化合物の、その中のステレオジェン炭素原子（１個もしくは複数）の絶対的立体化学配置は実験的に決定されなかった。それらの場合には、実際の立体化学配置へのさらなる言及なしに、最初に単離された立体異性体を「Ａ」、および第二のものを「Ｂ」と呼称する。しかしながら、前記「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えばＸ線回折のような技術既知の方法を使用して当業者により明白に特徴づけすることができる。式（Ｉ）中のステレオジェン中心ａおよびｂは、それぞれ環番号３ａおよび３を有する。
【００７３】
下で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義し、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義する。
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１．ａ
中間体１の製造
【００７４】
【化２２】
2004518748.tif 000019
【００７５】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ブテン酸メチルエステル（０．１６４７ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０．０８２３ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１６４７ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濾過しそして濾液を乾固まで蒸発させた。残渣を１０％水性ＮａＯＨ溶液中で洗浄し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、その後乾燥した。２０ｇの中間体１（８７％）を生じた。
実施例Ａ１．ｂ
中間体２の製造
【００７６】
【化２３】
2004518748.tif 000020
【００７７】
ヒドロキシルアミン（０．０４５ｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ）中の中間体１（０．０４１ｍｏｌ）の溶液に添加した。ピリジン（５７ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後水中に注ぎかつ濃ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。１１．７ｇ（９６％、粗収率）を生じた。サンプル（２ｇ）をシリカゲルでの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、その後乾燥した。０．９ｇの中間体２を生じた。
実施例Ａ１．ｃ
中間体３の製造
【００７８】
【化２４】
2004518748.tif 000021
【００７９】
５％ＮａＯＣｌ（１３０ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍｌ）中の中間体２（０．０３７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノン  １００／０および９５／５）により精製した。所望の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。５．８ｇを生じた。（５４％、さらなる精製なしに次の反応段階で使用された）。サンプル（２ｇ）をＥｔＯＡｃから再結晶した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。１．７ｇの中間体３を生じた。
実施例Ａ１．ｄ
中間体４の製造
【００８０】
【化２５】
2004518748.tif 000022
【００８１】
ＮａＢＨ４（０．０４３ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）中の中間体３（０．０１７ｍｏｌ）の溶液に一部分ずつ添加し、攪拌しかつ氷浴上で冷却した。生じる反応混合物を室温で２時間攪拌した。３０分間攪拌しつつ２−プロパノンを添加した。反応混合物を水で洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）およびシリカゲルでの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。サンプル（１．８ｇ）をジエチルエーテルで処理し、その後乾燥した。１．２ｇの中間体４（５９％）を生じた。
実施例Ａ１．ｅ
中間体５の製造
【００８２】
【化２６】
2004518748.tif 000023
【００８３】
Ｅｔ３Ｎ（０．０１６ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の中間体４（Ａ３に従って製造された）（０．０１０９ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０１２ｍｏｌ）を添加し、そして生じる反応混合物を３０分間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。３．５ｇの中間体５を生じた（８２％、さらなる精製なしに次の反応段階で使用された）。
実施例Ａ１．ｆ
中間体６の製造
【００８４】
【化２７】
2004518748.tif 000024
【００８５】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＢＢｒ３（０．０４３６８ｍｏｌ）を−７８℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体５（Ａ１．ｅに従って製造された）（０．００８７３ｍｏｌ）の攪拌された溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を−４０℃に温まらせ、そして攪拌を−４０℃で２時間継続した。その後、混合物を氷水中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）、その後ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９．５／０．５ないし９０／１０）により精製した。２個の生成物画分群を収集しかつそれらの溶媒を蒸発させた。０．７５０ｇの中間体６を生じた（２６％）。
実施例Ａ１．ｇ
中間体７の製造
【００８６】
【化２８】
2004518748.tif 000025
【００８７】
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の中間体５（Ａ１ｄに従って製造された）（０．０４２２ｍｏｌ）およびピペラジン（０．１２６７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水で洗浄しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。１３ｇの中間体７（ＮＭＲ：８５％）を生じた。
実施例Ａ１．ｈ
中間体８の製造
【００８８】
【化２９】
2004518748.tif 000026
【００８９】
中間体５（Ａ１．ｅに従って製造された）（２００ｇ、０．５８ｍｏｌ）を、固定相キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）−ＡＤ（２０００ｇ、充填圧：４５ｂａｒ、検出器レンジ：２．５６、波長：２４０ｎｍ、温度：３０℃；注入溶液：８．４Ｌ  ＣＨ３ＣＮ中２００ｇ；その後１９．６Ｌのメタノール（＋２％エタノール）を添加し、その後濾過した；注入容量：７００ｍｌ；溶離液：ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ７０／３０  ｖ／ｖ）を用いるカラムＬＣ１１０−２でのキラルカラムクロマトグラフィーにより、その鏡像異性体に分離した。２個の生成物画分群を収集しかつそれらの溶媒を蒸発させた。９５ｇの中間体８を生じた。実施例Ａ１．ｉ
中間体９の製造
【００９０】
【化３０】
2004518748.tif 000027
【００９１】
ジオキサン（５００ｍｌ）中の中間体８（Ａ１．ｈに従って製造された）（０．０７２８ｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（０．０８７ｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させかつＣＨ２Ｃｌ２を添加した。Ｈ２ＯおよびＮａＯＨ（５０％）もまた添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。中間体９を生じた。
実施例Ａ１．ｊ
中間体１０の製造
【００９２】
【化３１】
2004518748.tif 000028
【００９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の中間体９（０．００３１８ｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１８９ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＮａＯＨ（５０％）を添加しそして混合物を抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  １００／０；９５／５）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。１４．３２ｇの中間体１０を生じた（５９％）。
実施例Ａ１．ｋ
中間体１１の製造
【００９４】
【化３２】
2004518748.tif 000029
【００９５】
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の中間体１０（０．００５９９ｍｏｌ）、１−クロロ−２−プロパノン（０．００５９９ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０１１９９ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。（定量的収量）の中間体１１を生じた。
実施例Ａ１．ｌ
中間体１２の製造
【００９６】
【化３３】
2004518748.tif 000030
【００９７】
Ｎ２雰囲気下の反応。無水ＣＨ２Ｃｌ２中の３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸（０．００４３ｍｏｌ）および１，１’−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］（０．００４７ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体７（Ａ１．ｇに従って製造された）（０．００４３ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして生じる反応溶液を室温で±２４時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。０．４ｇの中間体１２（２２％）を生じた。
実施例Ａ１．ｍ
中間体１３の製造
【００９８】
【化３４】
2004518748.tif 000031
【００９９】
臭化エテニルトリフェニルホスホニウム（０．００２５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体７（Ａ１．ｇに従って製造された）（０．００３ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。２．２ｇの中間体１３を生じ、さらなる精製なしに次の反応段階で使用された。
実施例Ａ１．ｎ
中間体１４の製造
【０１００】
【化３５】
2004518748.tif 000032
【０１０１】
Ｎ２流下室温の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−ヨード−２−メチルプロペン酸（０．００９ｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］（０．００９９ｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、その後中間体７（Ａ１．ｇに従って製造された）（０．００９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣（白色泡状物）をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。３．８２ｇの中間体１４（白色固形物、８１％）を生じた。
実施例Ａ１．ｏ
中間体１５の製造
【０１０２】
【化３６】
2004518748.tif 000033
【０１０３】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦの溶液（０．００８４８ｍｏｌ）をＮ２流下−２０℃で攪拌かつ還流した。ＡｌＣｌ３（０．００９３ｍｏｌ）を一部分で添加し、そして生じる混合物を−２０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１４（実施例Ａ１．ｎに従って製造された）（０．００７７ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして生じる混合物を−２０℃で１時間攪拌した。２０％飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を−１０℃で一滴ずつ添加し、そして反応混合物を室温に温まらせた。Ｈ２Ｏを懸濁物に添加しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで処理しかつ乾燥した。３．７３ｇの中間体１５（白色固形物、９４％）を生じた。
実施例Ａ１．ｐ
中間体１６の製造
【０１０４】
【化３７】
2004518748.tif 000034
【０１０５】
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ）中の中間体７（Ａ１．ｇに従って製造された）（０．０１５ｍｏｌ）、１−クロロ−２−プロパノン（０．０１５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０３０ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。４．７９ｇの中間体１６（８２％）を生じた。
実施例Ａ１．ｑ
中間体１７の製造
【０１０６】
【化３８】
2004518748.tif 000035
【０１０７】
ＮａＢＨ４（０．０１２８ｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（４０．５ｍｌ）中の中間体１６（Ａ１．ｐに従って製造された）（０．００５１ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３．２ｍｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後１０％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）により精製した。所望の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。１．６ｇの中間体１７（８０％）を生じた。
実施例Ａ１．ｒ
中間体１８の製造
【０１０８】
【化３９】
2004518748.tif 000036
【０１０９】
中間体７（Ａ１．ｇに従って製造された）（０．０３ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（０．２７ｍｌ）を添加した。オキシランメタノール（０．２７ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を週末にわたって６０℃で攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣ（（１）溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５、その後（２）溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）により精製した。生成物画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。７．５ｇ（６１％）の純粋な中間体１８および３．５ｇの出発原料／標的化合物  １／１混合物を生じた。
実施例Ａ１．ｓ
中間体１９の製造
【０１１０】
【化４０】
2004518748.tif 000037
【０１１１】
中間体１８（Ａ１．ｒに従って製造された）（０．００１２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。ＨａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（適量）中の過ヨウ素酸ナトリウム塩（０．００２４ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして生じる反応混合物を２時間活発に攪拌した。混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた。分離された有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。０．４３０ｇの中間体１９を生じた（定量的収量；さらなる精製なしに次の反応段階で使用された）。
実施例Ａ２．ａ
中間体２０の製造
【０１１２】
【化４１】
2004518748.tif 000038
【０１１３】
Ｎ２雰囲気下の反応。ＤＭＦ（３７５ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−アセトアミド（０．１８６９ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３７５ｍｌ）中のＮａＨ（０．２０５５ｍｏｌ）に一滴ずつ添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−ブテン酸メチルエステル（０．２８０３ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その後、１８−クラウン−６（触媒量）を添加した。生じる反応混合物を６０℃で２時間、その後室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で洗浄しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  ９０／１０、１００／０およびＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノン  ９６／４、９０／１０および８０／２０を用いる）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。４４．３７ｇの中間体２０を生じた（７５％、さらなる精製なしに次の反応段階で使用された）。
実施例Ａ２．ｂ
中間体２１の製造
【０１１４】
【化４２】
2004518748.tif 000039
【０１１５】
ヒドロキシルアミン（０．１６９ｍｏｌ）およびピリジン（０．２１１ｍｏｌ）を、エタノール（４５０ｍｌ）中の中間体２０（Ａ２．ａに従って製造された）（０．１４０７ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして生じる反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を１０％クエン酸溶液で洗浄し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。４５．７６ｇの中間体２１を生じた（９８％、さらなる精製なしに次の反応段階で使用された）。
実施例Ａ２．ｃ
中間体２２の製造
【０１１６】
【化４３】
2004518748.tif 000040
【０１１７】
エタノール（５００ｍｌ）中の中間体２１（Ａ２．ｂに従って製造された）（０．０６５８ｍｏｌ）およびＮ−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩（０．０６５８ｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌かつ還流した。混合物を真空中で濃縮し、ディカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、そして濾液を水および塩水で洗浄し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノン  １００／０、９６／４、９０／１０および８０／２０）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（シロップ状物）をヘキサンから結晶化し、その後ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥した。１２．３２ｇの中間体２２（５７％）を生じた。
実施例Ａ２．ｄ
中間体２３の製造
【０１１８】
【化４４】
2004518748.tif 000041
【０１１９】
ＮａＢＨ４（０．０２８９ｍｏｌ）をＴＨＦ（８１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６．８ｍｌ）中の中間体２２（Ａ２．ｃに従って製造された）（０．０１１６ｍｏｌ）の混合物に一部分ずつ添加し、氷浴上で攪拌かつ冷却した。生じる反応混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その後ＥｔＯＡｃから再結晶した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。０．９ｇの中間体２３（３８％）を生じた。
実施例Ａ２．ｅ
中間体２４の製造
【０１２０】
【化４５】
2004518748.tif 000042
【０１２１】
テトラクロロメタン（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体２３（Ａ２．ｄに従って製造された）（０．００１４６８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００１９０９ｍｏｌ）の混合物を３時間攪拌かつ還流した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  ９０／１０、その後１００／０）により精製した。所望の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。２．６ｇの中間体２４（７９％）を生じた。
実施例Ａ３．ａ
中間体２５の製造
【０１２２】
【化４６】
2004518748.tif 000043
【０１２３】
１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（０．０２ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（６０ｍｌ）中の１，４−ジクロロ−２−ブテン（０．０２５ｍｏｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後２４時間攪拌かつ還流した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。２．２ｇの中間体２５（４０％）を生じた。
実施例Ａ３．ｂ
中間体２６の製造
【０１２４】
【化４７】
2004518748.tif 000044
【０１２５】
反応はＮ２流下で実施した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（０．０５７９ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（触媒量）の混合物を冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．０５７９ｍｏｌ）の混合物を一部分ずつ添加した。反応を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体２５（Ａ３．ａに従って製造された）（０．０３８６ｍｏｌ）の混合物を一部分ずつ添加した。混合物を室温で３日間攪拌し、そしてその後ＮＨ４Ｃｌ（１０％）で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１および９８／２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。５．５ｇの中間体２６（２３％）を生じた。
実施例Ａ３．ｃ
中間体２７の製造
【０１２６】
【化４８】
2004518748.tif 000045
【０１２７】
該反応はＮ２流下で実施した。ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の中間体２６（Ａ２．ｂに従って製造された）（０．０２ｍｏｌ）の混合物および１８−クラウン−６（触媒量）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（０．０３ｍｏｌ）の混合物に一部分ずつ添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、無水トリフルオロ酢酸（０．０２２ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（２０％）の溶液で処理し、そしてその後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１および９８／２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。５．３ｇの中間体２７（５８％）を生じた。
実施例Ａ３．ｄ
中間体２８の製造
【０１２８】
【化４９】
2004518748.tif 000046
【０１２９】
無水エタノール（６０ｍｌ）中の中間体２７（Ａ３．ｃに従って製造された）（０．０１１５ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０１２６ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０２３ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、濾過分離しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。５．８ｇの中間体２８（９５％）を生じた。
実施例Ａ３．ｅ
中間体２９の製造
【０１３０】
【化５０】
2004518748.tif 000047
【０１３１】
１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．０２７２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体２８（Ａ３．ｄに従って製造された）（０．０１０９ｍｏｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．０２７２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液でクエンチし、その後抽出しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。の中間体２９を生じた。
実施例Ａ３．ｆ
中間体３０の製造
【０１３２】
【化５１】
2004518748.tif 000048
【０１３３】
Ｈ２Ｏ（１７．５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）中の中間体２９（Ａ３．ｅに従って製造された）（０．０１０９ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０１１９ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＮａＯＨ（２Ｎ）溶液で処理し、そしてその後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。２．０７ｇの中間体３０（４５％）を生じた。
実施例Ａ３．ｇ
中間体３１の製造
【０１３４】
【化５２】
2004518748.tif 000049
【０１３５】
トリフルオロ酢酸（７．９ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｌ）中の中間体３０（０．００４７ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、冷却しかつ５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。混合物を抽出しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。１．６ｇの化合物３１（１００％）を生じた。
実施例Ａ４．ａ
中間体３２の製造
【０１３６】
【化５３】
2004518748.tif 000050
【０１３７】
１，４−ジクロロ−２−ブテン（０．０３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中の１−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（０．０２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０２５ｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。固形物を濾過分離し、より多量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして有機溶液を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／２−プロパノン）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。３．４ｇの中間体３２（４３％）を生じた。
実施例Ａ４．ｂ
中間体３３の製造
【０１３８】
【化５４】
2004518748.tif 000051
【０１３９】
トルエン（７５ｍｌ）中のＮＳ（０．０５４６ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０９８３ｍｏｌ）の溶液を、ディーン−シュタークの水分離装置を使用して２４時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留（０．５ｍｍＨｇでのｂｐ：７５℃）により精製した。８．１ｇの中間体３３（７２％）を生じた。
実施例Ａ４．ｃ
中間体３４の製造
【０１４０】
【化５５】
2004518748.tif 000052
【０１４１】
Ｎ２雰囲気下での反応。ｎ−ＢｕＬｉ（０．０１４ｍｏｌ）を、−７８℃で攪拌された無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体３３（Ａ４．ａに従って製造された）（０．０１２５ｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を−１０℃で３時間攪拌した。無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体３２（Ａ４．ｂに従って製造された）（０．００８３ｍｏｌ）の溶液を−１０℃で一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ（１０％）でクエンチしかつ有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせられた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。５．６ｇの中間体３４（１００％）を生じた。
実施例Ａ４．ｄ
中間体３５の製造
【０１４２】
【化５６】
2004518748.tif 000053
【０１４３】
ＮａＨＣＯ３（０．０１５ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．０１２５ｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍｌ）中の中間体３４（Ａ４．ｃに従って製造された）（０．００８３ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして固形物を濾過分離しかつＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、かつ１０％Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／２−プロパノン）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．９ｇの中間体３５（２４％）を生じた。
実施例Ａ５．ａ
化合物３６の製造
【０１４４】
【化５７】
2004518748.tif 000054
【０１４５】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のＡ（０．０２９ｍｏｌ）および中間体５（Ａ１．ｅに従って製造された）（０．００５８ｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２−９７／３）により精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。３．３ｇの中間体３６を生じた。
実施例Ａ５．ｂ
化合物３７の製造
【０１４６】
【化５８】
2004518748.tif 000055
【０１４７】
トリフルオロ酢酸（１１．７ｍｌ）をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中の中間体３６（Ａ５．ｆに従って製造された）（０．００７１ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、そして生じる反応混合物を±１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、その後５０％ＮａＯＨでさらにアルカリ性化した。この混合物を抽出し、そして抽出物の溶媒を蒸発させた。２．５ｇの中間体３７を生じた（定量的収量；さらなる精製なしに次の反応段階で使用された）。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１．ａ
化合物１の製造
【０１４８】
【化５９】
2004518748.tif 000056
【０１４９】
中間体５（Ａ１．ｅに従って製造された）（０．０２９１ｍｏｌ）および１−（３−フェニル−２−プロペニル）−ピペラジン（０．０５８２ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。粗反応混合物を水で洗浄しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）およびシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ８０／２０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。この画分を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤでのキラルカラムクロマトグラフィー（溶離液：Ｃ２Ｈ５ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０）によりその光学的鏡像異性体に分離した。（Ｂ）−鏡像異性体の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解しかつ塩酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。２．４７ｇの化合物１を生じた。
実施例Ｂ１．ｂ
化合物２の製造
【０１５０】
【化６０】
2004518748.tif 000057
【０１５１】
中間体５（Ａ１．ｅに従って製造された）（０．００４４ｍｏｌ）および（３−フェニル−２−プロペニル）−ピペラジン（０．００８７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を、シリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）、その後シリカゲルでの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ）をジエチルエーテルで処理し、その後乾燥した。１．２ｇの化合物２（６０％）を生じた。
実施例Ｂ１．ｃ
化合物３の製造
【０１５２】
【化６１】
2004518748.tif 000058
【０１５３】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の中間体６（０．００２２７ｍｏｌ）、（Ｅ）１−（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（０．００２７３ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００４５５ｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）、次いでＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９．５／０．５ないし９８／２）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．１７ｇの化合物３を生じた。
実施例Ｂ１．ｄ
化合物４の製造
【０１５４】
【化６２】
2004518748.tif 000059
【０１５５】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体８（Ａ１．ｈに従って製造された）（０．００５８ｍｏｌ）および
【０１５６】
【化６３】
2004518748.tif 000060
【０１５７】
（０．０１１６ｍｏｌ）の混合物を８時間攪拌かつ還流し、その後室温で一夜攪拌し、その後１８時間攪拌かつ還流した。混合物をＨ２Ｏで処理しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機物の溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７／３）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで処理し、その後乾燥した。０．９ｇの化合物４（３３％）を生じた。
実施例Ｂ１．ｅ
化合物５の製造
【０１５８】
【化６４】
2004518748.tif 000061
【０１５９】
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の中間体１０（Ａ１．ｉに従って製造された）（０．００２９ｍｏｌ）、
【０１６０】
【化６５】
2004518748.tif 000062
【０１６１】
（０．００５８ｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．４８ｇ）および（ＡｃＯ）３ＢＨＮａ（０．４ｇ）の混合物を一夜攪拌かつ還流した。混合物をＨ２Ｏで処理しかつ抽出した。分離された有機層の溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７／３）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで処理し、その後乾燥した。１．０７ｇの化合物５（８２％）を生じた。
実施例Ｂ１．ｆ
化合物６の製造
【０１６２】
【化６６】
2004518748.tif 000063
【０１６３】
クロロホルム（１０ｍｌ）中の化合物３（実施例Ｂ１に従って製造された）（０．０００２０ｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０００２４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００６１ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をクロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）上でのＣＣ−ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３；その後９９／１）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．０２２ｇの化合物６を生じた。
実施例Ｂ１．ｇ
化合物７の製造
【０１６４】
【化６７】
2004518748.tif 000064
【０１６５】
化合物８の製造
【０１６６】
【化６８】
2004518748.tif 000065
【０１６７】
化合物２（実施例Ｂ１．ｂに従って製造された）（０．００２２ｍｏｌ）を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤでのキラルカラムクロマトグラフィー（溶離液：Ｃ２Ｈ５ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０）によりその光学的鏡像異性体に分離かつ精製した。２個の画分群を収集しかつそれらの溶媒を蒸発させた。±１．５ｇの画分１（ＬＣＩ純度：＞９９．５％）および±１．５ｇの画分２（ＬＣＩ純度：＞９９．５％）を生じた。画分１は、一夜攪拌するヘキサンでの処理により結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。１．０８ｇの化合物、化合物７（油脂固形物）を生じた。画分２は、一夜攪拌するＥｔＯＡｃでの処理により結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。０．５４ｇの８（油脂固形物）を生じた。
実施例Ｂ２．ａ
化合物９の製造
【０１６８】
【化６９】
2004518748.tif 000066
【０１６９】
１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中の中間体２４（Ａ２．ｅに従って製造された）（０．００２２ｍｏｌ）、１−（２−ナフタレニルメチル）−ピペラジン（０．００４４ｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）の混合物を一夜攪拌かつ還流した。反応混合物を水で洗浄し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残渣を、シリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）、その後ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９６／４）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで処理し、濾過分離しかつ乾燥した。０．３ｇの化合物９（３０％）を生じた。
実施例Ｂ２．ｂ
化合物１０の製造
【０１７０】
【化７０】
2004518748.tif 000067
【０１７１】
Ｎ２雰囲気下での反応。無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物９（Ｂ２．ａに従って製造された）（０．００１２ｍｏｌ）の溶液および１８−クラウン−６（触媒量）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（０．００１８ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。塩化アセチル（０．００１３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌで処理しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）、その後ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９８／２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．２６ｇの化合物１０（５２％）を生じた。
実施例Ｂ３ａ
化合物１１の製造
【０１７２】
【化７１】
2004518748.tif 000068
【０１７３】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体３１（Ａ３．ｇに従って製造された）（０．００４５ｍｏｌ）、（Ｅ）−（３−クロロ−２−メチル−１−プロペニル）−ベンゼン（０．００３７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．００３７ｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、そしてその後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９８／２）により再度精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで処理した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。０．３４ｇの化合物１１（２０％）を生じた。
実施例Ｂ３．ｂ
化合物１２の製造
【０１７４】
【化７２】
2004518748.tif 000069
【０１７５】
化合物１３の製造
【０１７６】
【化７３】
2004518748.tif 000070
【０１７７】
化合物１１（Ｂ３．ａに従って製造された）（０．００６０５ｍｏｌ）をキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪでの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  ２０／２４／５６）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。画分ＡおよびＢを生じた。画分Ａは、ＲＰ  ＢＤＳ  Ｃ１８での高速液体クロマトグラフィー（溶離液：（Ｈ２Ｏ中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ（９０／１０））／ＭｅＯＨ  ７０／３０）により精製した。純粋な画分を収集しかつ有機溶媒を蒸発させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン中で攪拌し、そして沈殿物を濾過分離した。０．６９ｇの化合物１２を生じた。画分Ｂは、ＲＰ  ＢＤＳ  Ｃ１８での高速液体クロマトグラフィー（溶離液：（Ｈ２Ｏ中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ（９０／１０））／ＭｅＯＨ  ７０／３０）により精製した。純粋な画分を収集しかつ有機溶媒を蒸発させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン中で攪拌しかつ沈殿物を濾過分離した。０．６７ｇの化合物１３を生じた。
実施例４
化合物１４の製造
【０１７８】
【化７４】
2004518748.tif 000071
【０１７９】
クェスト（Ｑｕｅｓｔ）２１０合成機（アルゴノート  テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、米国サンカルロス）を使用して固相で実施される反応。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００３６ｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の
【０１８０】
【化７５】
2004518748.tif 000072
【０１８１】
（０．０００６ｍｏｌ）の懸濁物に添加した。１−（２−クロロフェニルメチル）ピペラジン（０．００１２ｍｏｌ）を添加し、そして生じる反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。その後、各反応容器を濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．１０２ｇの化合物１４を生じた。
実施例Ｂ５．ａ
化合物１５の製造
【０１８２】
【化７６】
2004518748.tif 000073
【０１８３】
ＭＩＫ（１５ｍｌ）中の中間体７（Ａ１．ｇに従って製造された）（０．００３６ｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ナフタレン（０．００５５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．００５５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で±２４時間攪拌した。粗反応混合物を水で洗浄し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの高速液体クロマトグラフィー（２回）（（Ｉ）溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５；（ＩＩ）溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９８／２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．２ｇの化合物１５（１１％）を生じた。
実施例Ｂ５．ｂ
化合物１６の製造
【０１８４】
【化７７】
2004518748.tif 000074
【０１８５】
化合物１７の製造
【０１８６】
【化７８】
2004518748.tif 000075
【０１８７】
化合物１５（Ｂ５．ａに従って製造された）（０．０１０６ｍｏｌ）をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／Ｃ２Ｈ５ＯＨ勾配  ３７／７０ないし０／１００；カラム：キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＤ  １０００Å  ２０μｍ  ディアセル（ＤＩＡＣＥＬ））によりその鏡像異性体に分離した。２個の純粋な画分を収集しかつそれらの溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＯＨに溶解しかつ塩酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。２．０８ｇの化合物１６（３６％）および２．１９ｇの化合物１７（３８％）を生じた。
実施例Ｂ６
化合物１８の製造
【０１８８】
【化７９】
2004518748.tif 000076
【０１８９】
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の中間体７（Ａ１．ｇに従って製造された）（０．００４５ｍｏｌ）、２−メチル−３−（３−チエニル）−２−プロペナール（０．００６７５ｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００６７５ｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２滴）の混合物を室温で一夜攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）、その後ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１ないし９８／２）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．９６５ｇの化合物１８（４６％；３％の（Ｚ）異性体もまた含有する！）を生じた。
実施例Ｂ７
化合物１９の製造
【０１９０】
【化８０】
2004518748.tif 000077
【０１９１】
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の中間体１０（Ａ１．ｊに従って製造された）（０．００３ｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（０．００４５ｍｏｌ）および（ＡｃＯ）３ＢＨＮａ（０．００４５ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌かつ還流した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから沈殿させた。１．１８０ｇの化合物１９（５７％）を生じた。
実施例Ｂ８
化合物２０の製造
【０１９２】
【化８１】
2004518748.tif 000078
【０１９３】
無水ＣＨ３ＯＨ（８ｍｌ）中の
【０１９４】
【化８２】
2004518748.tif 000079
【０１９５】
（０．０００３６ｍｏｌ）、２−メチルベンズアルデヒド（０．００１０８ｍｏｌ）およびＣＨ３ＯＨ中３０％ＮａＯＣＨ３（０．００１０８ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間攪拌した（クェスト（Ｑｕｅｓｔ）２１０合成機（アルゴノート  テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、米国サンカルロス）を使用して固相で実施される反応）。混合物を濾過しかつ濾液をＨＰＬＣ精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９８／２）。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．０３２ｇの化合物２０を生じた。
実施例Ｂ９
化合物２１の製造
【０１９６】
【化８３】
2004518748.tif 000080
【０１９７】
Ｎ２雰囲気下での反応。溶液１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（０．８ｍｌ）を−２０℃で攪拌した。ＡｌＣｌ３（０．０００９ｍｏｌ）を一部分で添加した。生じる溶液を−２０℃で１０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１２（Ａ１．ｌに従って製造された）（０．０００８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして生じる反応混合物を−２０℃で１時間攪拌した。その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を慎重に添加した。反応混合物を水で洗浄し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルで処理した。残渣（０．１３ｇ）をＣＣ−ＴＬＣクロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．０９ｇの化合物２１（３０％）を生じた。
実施例Ｂ１０
化合物２２の製造
【０１９８】
【化８４】
2004518748.tif 000081
【０１９９】
Ｎ２流下での反応。無水ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体１３（Ａ１．ｍに従って製造された）（０．００１ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。ＣＨ３ＯＨ中３０％ＮａＯＣＨ３（０．００２ｍｏｌ）を添加した。５−インダンカルボキシアルデヒド（０．００２ｍｏｌ）を添加し、そして生じる反応混合物を１６時間攪拌かつ還流した。反応混合物を室温に冷却させた。２０％ＮＨ４Ｃｌを添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーおよびＣＣ−ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．０３５ｇの化合物２２（７．２％、淡褐色固形物）を生じた。
実施例Ｂ１１
化合物２３の製造
【０２００】
【化８５】
2004518748.tif 000082
【０２０１】
トルエン（２０ｍｌ）中の中間体１５（Ａ１．ｏに従って製造された）（０．００１３６ｍｏｌ）、２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（０．００２７ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００１３ｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。反応混合物を１６時間攪拌し、そして室温に冷まさせた。Ｈ２Ｏを添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を収集し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。生じる残渣をクロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）でのＣＣ−ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．０４４ｇの化合物２３（淡褐色固形物、７％）を生じた。
実施例Ｂ１２
化合物２４の製造
【０２０２】
【化８６】
2004518748.tif 000083
【０２０３】
Ｎ２雰囲気下の反応。２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（０．００６２ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の塩化（ｐ−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウム（０．００６２ｍｏｌ）の攪拌された溶液に一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１１（Ａ１．ｋに従って製造された）（０．００５１４ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。水を添加し、そしてこの混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）、その後ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）により精製して（Ｅ）／（Ｚ）異性体を分離した。２個の生成物画分群を収集しかつそれらの溶媒を蒸発させた。０．６５１ｇの化合物２４（２６％、（Ｅ））を生じた。
実施例Ｂ１３
化合物２５の製造
【０２０４】
【化８７】
2004518748.tif 000084
【０２０５】
樹脂
【０２０６】
【化８８】
2004518748.tif 000085
【０２０７】
（０．００１６ｍｏｌ；１．５ｍｍｏｌｅ／ｇ）をＴＨＦに懸濁した。１．６Ｍ  ＢｕＬｉ（０．００１５ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１５分間攪拌した。混合物を濾過し、そして濾過残渣（樹脂）を無水ＴＨＦで洗浄した（３回）。樹脂をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁した。中間体１９（Ａ１．ｓに従って製造された）（０．０００４ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１００℃で一夜攪拌した。混合物を冷却し、濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．１６８ｇの化合物２５を生じた。
実施例Ｂ１４
化合物２６の製造
【０２０８】
【化８９】
2004518748.tif 000086
【０２０９】
ＨＯＡｃ（５０ｍｌ）中の中間体１６（Ａ１．ｐに従って製造された）（０．００２５ｍｏｌ）、ベンゼンアミン（０．００２８ｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．００２８ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。水性ＮＨ４ＯＨ溶液を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）、その後シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９８／２）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．１８１ｇの化合物２６（１５％）を生じた。
実施例Ｂ１５
化合物２７の製造
【０２１０】
【化９０】
2004518748.tif 000087
【０２１１】
【０２１２】
【化９１】
2004518748.tif 000088
【０２１３】
（０．００１８ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１７（実施例Ａ１．ｑに従って製造された）（０．００１２ｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（０．００１８ｍｏｌ）およびＰＰｈ３，ｐｏｌ．（０．００２４ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨで洗浄しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ２／１およびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）、その後シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。０．２９ｇの化合物２７（５０％）を生じた。
実施例１６
化合物２８の製造
【０２１４】
【化９２】
2004518748.tif 000089
【０２１５】
ＮａＣｌＯ（４％）（０．００５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体３５（Ａ４．ｄに従って製造された）（０．００２ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．００４ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２４時間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（１０％）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、その後ディカライトを通して濾過しかつ濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解しかつ塩酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過分離し、２−プロパノンおよびジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥した。０．１５ｇの化合物２８（１５％）を生じた。
実施例Ｂ１７
化合物２９の製造
【０２１６】
【化９３】
2004518748.tif 000090
【０２１７】
ジオキサン（４０ｍｌ）中の中間体３７（Ａ５．ｇに従って製造された）（０．００６ｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ナフタレン（０．００３ｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間、その後室温で一夜攪拌した。反応混合物を１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液で処理し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルでの短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５および９０／１０、ならびにＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１．４９ｇ）をジエチルエーテルで処理し、その後乾燥した。０．８ｇの化合物２９（５３％）を生じた。
【０２１８】
以下の表（表１−５）に、上の実施例のいずれか１つに従って製造した多数の化合物を示す。全部の化合物はそれらの薬理学的活性についてもまた試験した。
【０２１９】
【表１】
2004518748.tif 000091
【０２２０】
【表２】
2004518748.tif 000092
【０２２１】
【表３】
2004518748.tif 000093
【０２２２】
【表４】
2004518748.tif 000094
【０２２３】
【表５】
2004518748.tif 000095
【０２２４】
【表６】
2004518748.tif 000096
【０２２５】
【表７】
2004518748.tif 000097
【０２２６】
【表８】
2004518748.tif 000098
【０２２７】
【表９】
2004518748.tif 000099
【０２２８】
【表１０】
2004518748.tif 000100
【０２２９】
【表１１】
2004518748.tif 000101
【０２３０】
【表１２】
2004518748.tif 000102
【０２３１】
【表１３】
2004518748.tif 000103
【０２３２】
【表１４】
2004518748.tif 000104
【０２３３】
【表１５】
2004518748.tif 000105
【０２３４】
【表１６】
2004518748.tif 000106
【０２３５】
【表１７】
2004518748.tif 000107
【０２３６】
【表１８】
2004518748.tif 000108
【０２３７】
【表１９】
2004518748.tif 000109
【０２３８】
【表２０】
2004518748.tif 000110
【０２３９】
【表２１】
2004518748.tif 000111
【０２４０】
【表２２】
2004518748.tif 000112
【０２４１】
【表２３】
2004518748.tif 000113
【０２４２】
【表２４】
2004518748.tif 000114
【０２４３】
【表２５】
2004518748.tif 000115
【０２４４】
【表２６】
2004518748.tif 000116
【０２４５】
【表２７】
2004518748.tif 000117
【０２４６】
【表２８】
2004518748.tif 000118
【０２４７】
【表２９】
2004518748.tif 000119
【０２４８】
【表３０】
2004518748.tif 000120
【０２４９】
【表３１】
2004518748.tif 000121
【０２５０】
【表３２】
2004518748.tif 000122
【０２５１】
【表３３】
2004518748.tif 000123
【０２５２】
【表３４】
2004518748.tif 000124
【０２５３】
【表３５】
2004518748.tif 000125
【０２５４】
【表３６】
2004518748.tif 000126
【０２５５】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ１：α２−アドレナリン作動性受容体サブタイプおよび５−ＨＴ輸送体に対する結合実験
全般
ｈα２−受容体および５−ＨＴ輸送体との式（Ｉ）の化合物の相互作用をインビトロ放射リガンド結合実験で評価した。一般に、特定の受容体もしくは輸送体に対する高結合親和性をもつ低濃度の放射リガンドを、特定の受容体もしくは輸送体が濃縮された組織調節物のサンプル、または緩衝媒体中のクローン化されたヒト受容体を発現する細胞の調製物とともにインキュベートする。インキュベーションの間に、放射リガンドが受容体もしくは輸送体に結合する。結合の平衡に達する場合に、受容体に結合された放射活性を結合されない放射活性から分離し、そして受容体もしくは輸送体に結合された活性を計数する。受容体との試験化合物の相互作用を競争結合実験で評価する。多様な濃度の試験化合物を、受容体もしくは輸送体調製物および放射リガンドを含有するインキュベーション混合物に添加する。試験化合物は、その結合親和性およびその濃度に比例して放射リガンドの結合を阻害する。ｈα２Ａ、ｈα２Ｂおよびｈα２Ｃ受容体結合に使用された放射リガンドは［３Ｈ］−ラウルウォルシンであり、また、ｈ５−ＨＴ輸送体については［３Ｈ］パロキセチンであった。
細胞培養および膜調製。
【０２５６】
ヒトアドレナリン作動性α２Ａ、α２Ｂもしくはα２Ｃ受容体ｃＤＮＡで安定トランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ライフ  テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベルギー・メーレルベーク）および抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシン、１１０μｇ／ｍｌピルビン酸および１００μｇ／ｍｌ  Ｌ−グルタミン）で補充された、ダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／栄養混合物ハムＦ１２（比１：１）（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、ベルギー・ゲント）中で培養した。収集１日前に細胞を５ｍＭ酪酸ナトリウムで誘導した。８０〜９０％のコンフルエンスに際して、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理的食塩水中で細胞を掻き取り、そして１５００×ｇで１０分間の遠心分離により収集した。細胞を、ウルトラトゥラックス（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）ホモジェナイザーを使用してトリス−ＨＣｌ  ５０ｍＭ中でホモジェナイズし、そして２３，５００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁および再ホモジェナイズにより１回洗浄し、そして最終的なペレットをトリス−ＨＣｌに再懸濁し、１ｍｌのアリコートに分割しかつ−７０℃で保存した。
α２−アドレナリン作動性受容体サブタイプに対する結合実験
膜を融解しかつインキュベーション緩衝液（グリシルグリシン２５ｍＭ、ｐＨ８．０）中で再ホモジェナイズした。５００μｌの総容量中で、２〜１０μｇのタンパク質を［３Ｈ］ラウルウォルシン（ＮＥＴ−７２２）（ニュー  イングランド  ニュークリア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）、米国）（１ｎＭ最終濃度）とともに、競争体を伴いもしくは伴わずに２５℃で６０分間インキュベートし、次いでフィルターメイト（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）１９６収穫器（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、コネチカット州メリデン）を使用してＧＦ／Ｂフィルターで迅速に濾過した。フィルターは氷冷すすぎ緩衝液（トリス−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．４）で徹底的にすすいだ。フィルターに結合された放射活性を、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、コネチカット州メリデン）でのシンチレーション計数により測定し、そして結果を１分あたりカウント（ｃｐｍ）として表した。非特異的結合は、ｈα２Ａおよびｈα２Ｂ受容体について１μＭのオキシメタゾリン、ならびにｈα２Ｃ受容体について１μＭのスピロキサトリンの存在下で測定した。
５−ＨＴ輸送体に対する結合実験
ヒト血小板膜（オセアニックス  バイオサイエンシーズ  コーポレーション（Ｏｃｅａｎｉｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、米国メリーランド州ハノーバー）を融解し、緩衝液（トリス−ＨＣｌ  ５０ｍＭ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭ  ＫＣｌ）で希釈し、そしてウルトラトゥラックス（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）ホモジェナイザーで短く（最大３ｓ）ホモジェナイズした。２５０μＬの総容量中で、５０〜１００μｇのタンパク質を［３Ｈ］パロキセチン（ＮＥＴ−８６９）（ニュー  イングランド  ニュークリア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）、米国）（０．５ｎＭ最終濃度）とともに、競争体を伴いもしくは伴わずに２５℃で６０分間インキュベートした。インキュベーションは、フィルターメイト（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）１９６収穫器（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、コネチカット州メリデン）を使用する、０．１％ポリエチレンアミンで予め湿らされたＧＦ／Ｂフィルターでのインキュベーション混合物の迅速な濾過により停止した。フィルターを氷冷緩衝液で徹底的にすすぎ、そして、フィルター上の放射活性をトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）液体シンチレーション計数器（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、コネチカット州メリデン）で計数した。データはｃｐｍとして表した。イミプラミン（１μＭ最終濃度で）を使用して非特異的結合を測定した。
データ分析および結果
化合物の存在下でのアッセイからのデータは、試験化合物の非存在下で測定された総結合のパーセンテージとして計算した。試験化合物の濃度の対数値に対して総結合のパーセントをプロットする阻害曲線が自動的に生成され、そして非直線回帰を使用してＳ字状阻害曲線を当てはめた。試験化合物のｐＩＣ５０値を個々の曲線から生じさせた。
【０２５７】
式（Ｉ）の全化合物は、１０−６Ｍと１０−９Ｍとの間の範囲にわたる試験濃度で、少なくともｈα２Ａ部位（しかししばしばｈα２Ｂおよびｈα２Ｃ部位でもまた）、ならびに同時に５０％（ｐＩＣ５０）以上の５−ＨＴ輸送体部位で、濃度依存性の様式で阻害を生じさせた。式（Ｉ）の多様な態様の大部分を包含する選択された数の化合物について、インビトロ試験の結果を表６に示す。
【０２５８】
【表３７】
2004518748.tif 000127
【０２５９】
【表３８】
2004518748.tif 000128
【０２６０】
【表３９】
2004518748.tif 000129
【０２６１】
【表４０】
2004518748.tif 000130
【０２６２】
実施例Ｃ２：α２−アドレナリン受容体拮抗作用およびセロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害活性についてのインビボ実験。
Ａ．メデトミジン試験
メデトミジン（０．１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）誘発性の正向反射喪失の開始および終了を、一夜飢えさせたウィガ（Ｗｉｇａ）雄性ラット（２００〜２５０ｇ）で記録した。正向反射喪失の強度を評価した。すなわち、０＝正常挙動、１＝わずかな運動失調、２＝顕著な運動失調、３＝＜５分の期間の正向反射喪失、４＝＞５分の期間の正向反射喪失。標準的条件下で、試験化合物もしくは溶媒をメデトミジンの１時間前に投与した（ｓ．ｃ．もしくはｐ．ｏ．）。薬物誘発性の拮抗作用の基準：（１）正向反射喪失の拮抗作用：持続期間＝０分（１．４％偽陽性対照；ｎ＝７４）（２）運動失調の復帰：得点＜２（０％偽陽性）。薬物誘発性の増強の基準：１２０分より長い期間にわたる正向反射喪失（０％偽陽性）。中枢に作用するα２−アドレナリン受容体アンタゴニストもしくは行動刺激薬は正向反射喪失に拮抗し；鎮静化合物は延長をもたらすかもしれない。
【０２６３】
以下の観察を行った。すなわち、正向反射喪失の開始（分）、正向反射喪失の終了（分）および正向反射喪失の強度（得点０〜４）。観察はそれぞれｓ．ｃ．（溶液）もしくはｐ．ｏ．（懸濁物）投与後１時間に実施した。開始用量は１０ｍｇ／ｋｇであった（参考文献：Ｂｅｒｇｅｒ，Ｕ．Ｖ．，Ｇｒｚａｎｎａ，Ｒ．，Ｍｏｌｌｉｖｅｒ，Ｍ．Ｅ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１０３，１１１−１１５（１９８９）、Ｆｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．，Ｐｅｒｒｙ，Ｋ．Ｗ．，Ｍｏｌｌｏｙ，Ｂ．Ｂ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３，１１９−１２４（１９７５）およびＬａｓｓｅｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７，１５１−１５３（１９７８））。
Ｂ．ｐＣＡ試験
雄性ウィガ（Ｗｉｇａ）ラットを使用した（体重：２００±２０ｇ）。試験化合物もしくは溶媒の投与１時間後に、ｐＣＡの溶液を皮下に注入した（５ｍｇ／ｋｇ；１０ｍｌ／ｋｇ）。ｐＣＡ注入４５分後に頭部攣縮（ＨＴＷ）を計数し、また、興奮（ＥＸＣ）を３個の連続する５分の間隔にわたって評価した（ｐＣＡ投与後４５、５０および５５分に開始する）。得点は、強度尺度、すなわち、０＝非存在もしくは疑わしい、１＝存在、２＝顕著、３＝最大、に従って、訓練された観察者により与えられた。統計学的分析のため、１５分の観察時間の間に計数された頭部攣縮を累積した。他の現象については、３個の５分間隔の中央値を使用した。
【０２６４】
標準的観察はｓ．ｃ．もしくはｐ．ｏ．投与後１時間に実施した。開始用量は一般に１０ｍｇ／ｋｇであった。用量は当初２匹の動物に投与した。双方の動物が観察の最低１種について活性を示す場合は、化合物を活性とみなし、そして試験を４倍より低い用量で反復した。活性が２匹の動物のうち１匹のみで見出された場合は１匹の追加の動物を試験した。活性がこの追加の動物で見出された場合は、該化合物もまた活性であるとみなし、そして試験を４倍より低い用量で反復した。全部の他の場合には、化合物を該特定の時間経路用量で不活性とみなした（参考文献：Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｐ．Ａ．Ｊ．，Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ，Ｃ．Ｊ．Ｅ．，Ａｗｏｕｔｅｒｓ，Ｆ．，Ｓｃｈｅｌｌｅｋｅｎｓ，Ｋ．Ｈ．Ｌ．，Ｍｅｇｅｎｓ，Ａ．Ａ．Ｈ．Ｐ．，Ｍｅｅｒｔ，Ｔ．ＦＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２４４，６８５−６９３（１９８８））。
結果
本発明の多数の化合物が、１０ｍｇ／ｋｇ未満もしくはそれに等しい、メデトミジン試験およびｐＣＡ試験の双方での中枢活性（最小有効用量）を示した。
実施例Ｃ３：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ｈα２Ａアドレナリン受容体を発現するＣＨＯ細胞系の膜を融解し、そして２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で再ホモジェナイズした。インキュベーション媒体は：９６孔プレートのウェルあたり、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５、１μＭ  ＧＤＰ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２５ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳおよび１０μｇのタンパク質よりなった。アンタゴニストおよび参照アゴニストノルアドレナリン（３μＭ）を、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの２０分前に添加した。インキュベーション（２０分、３７℃）を、ＧＦ／Ｂフィルターを通る迅速な濾過により終了させ、そして結合を液体シンチレーション計数により定量した。
結果
ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価された本発明の全化合物は、１０μＭまでのｈα２Ａ受容体への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の有意の増大を示さなかった。該アッセイで評価された全化合物は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のノルアドレナリン誘発性の増大を阻害し、それによりこの受容体でのそれらの拮抗性の性質を示すことが可能であった。
【国際公開パンフレット】
2004518748.tif 000137
2004518748.tif 000138
2004518748.tif 000139
2004518748.tif 000140
2004518748.tif 000141
2004518748.tif 000142
2004518748.tif 000143
2004518748.tif 000144
2004518748.tif 000145
2004518748.tif 000146
2004518748.tif 000147
2004518748.tif 000148
2004518748.tif 000149
2004518748.tif 000150
2004518748.tif 000151
2004518748.tif 000152
2004518748.tif 000153
2004518748.tif 000154
2004518748.tif 000155
2004518748.tif 000156
2004518748.tif 000157
2004518748.tif 000158
2004518748.tif 000159
2004518748.tif 000160
2004518748.tif 000161
2004518748.tif 000162
2004518748.tif 000163
2004518748.tif 000164
2004518748.tif 000165
2004518748.tif 000166
2004518748.tif 000167
2004518748.tif 000168
2004518748.tif 000169
2004518748.tif 000170
2004518748.tif 000171
2004518748.tif 000172
2004518748.tif 000173
2004518748.tif 000174
2004518748.tif 000175
2004518748.tif 000176
2004518748.tif 000177
2004518748.tif 000178
2004518748.tif 000179
2004518748.tif 000180
2004518748.tif 000181
2004518748.tif 000182
2004518748.tif 000183
2004518748.tif 000184
2004518748.tif 000185
2004518748.tif 000186
2004518748.tif 000187
2004518748.tif 000188
2004518748.tif 000189
2004518748.tif 000190
2004518748.tif 000191
2004518748.tif 000192
2004518748.tif 000193
2004518748.tif 000194
2004518748.tif 000195
2004518748.tif 000196
2004518748.tif 000197
2004518748.tif 000198
2004518748.tif 000199
2004518748.tif 000200
2004518748.tif 000201
2004518748.tif 000202
2004518748.tif 000203
2004518748.tif 000204
2004518748.tif 000205
2004518748.tif 000206
2004518748.tif 000207
2004518748.tif 000208
2004518748.tif 000209
2004518748.tif 000210
2004518748.tif 000211
2004518748.tif 000212
2004518748.tif 000213
2004518748.tif 000214
2004518748.tif 000215
2004518748.tif 000216
2004518748.tif 000217
2004518748.tif 000218
2004518748.tif 000219
2004518748.tif 000220
2004518748.tif 000221
2004518748.tif 000222
2004518748.tif 000223
2004518748.tif 000224
2004518748.tif 000225
2004518748.tif 000226
2004518748.tif 000227
2004518748.tif 000228
2004518748.tif 000229
2004518748.tif 000230
2004518748.tif 000231
2004518748.tif 000232
2004518748.tif 000233
2004518748.tif 000234
【国際調査報告】
2004518748.tif 000235
2004518748.tif 000236