(57)【要約】被検成分の濃度、特に組織内のグルコースなどの血液被検成分などの生体特性を測定するための方法並びに装置に関する。前記方法は、分光学的手法に、改良された機器に特化されたキャリブレーションモデルを組合わせて用いる。キャリブレーション段階においては、機器固有の特性を低減させるか又は排除するようにキャリブレーションモデルデータが変更されて、機器内の変動をモデリングしているキャリブレーションデータの組が生成される。予測段階においては、各機器からの最低限の数のスペクトル測定値を用いることによって、予測過程が各対象機器に対して個別に特化される。
2004501357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体標本の間接測定値に基づいて未知の特性レベルを測定するための定量分析機器であって、前記機器は、
（ａ）　複数の波長を生成するための赤外エネルギー源と、
（ｂ）　前記赤外エネルギーの波長を前記生体標本に指向させるための入力センサー要素と、前記生体標本から拡散的に反射された赤外エネルギーの少なくとも一部を収集する出力センサー要素と、前記入力センサー要素及び前記出力センサー要素は、前記生体標本と光学的に結合するように適合されていることと、
（ｃ）　前記出力センサー要素によって収集された前記波長の少なくとも一部の強度を測定するように構成されている、少なくとも１つの検出器と、
（ｄ）　機器固有の特性を低減させるように作成されたマスタキャリブレーション情報、前記機器からの基準測定値情報、及び前記機器からの間接測定値情報を有するメモリ装置と、
（ｅ）　前記マスタキャリブレーション情報、前記基準測定値情報、及び前記間接測定値情報を未知の特性レベルと共に処理して、前記未知の特性レベルの予測値を作成するための電子装置とを備える機器。
【請求項２】
複数の機器を使用して前記マスタキャリブレーション情報が作成される、請求項１に記載の機器。
【請求項３】
前記複数の機器のスペクトルは、機器固有の特性を低減させるように処理される、請求項２に記載の機器。
【請求項４】
各機器の前記スペクトルから各機器のスペクトルの一次結合の一部を減算することによって、機器固有の特性が低減された前記複数の機器のスペクトルが生成される、請求項３に記載の機器。
【請求項５】
前記処理の方法は、前記基準測定値情報を使用して、測定された前記強度から機器固有の特性を除去する、請求項１に記載の機器。
【請求項６】
前記処理の方法は、前記基準測定値と前記マスタキャリブレーション情報とを組み合わせて機器固有のモデルを作成する、請求項１に記載の機器。
【請求項７】
組織の間接測定値に基づいて未知の特性レベルを測定するための定量分析機器であって、前記機器は、
（ａ）　複数の波長を生成するための赤外エネルギー源と、
（ｂ）　赤外エネルギーの前記波長を前記組織に指向させるための入力センサー要素と、前記組織から拡散的に反射された赤外エネルギーの少なくとも一部を収集する出力センサー要素と、前記入力センサー要素及び前記出力センサー要素は、前記組織表面と光学的に結合するように適合されていることと、
（ｃ）　前記出力センサー要素によって収集された前記波長の少なくとも一部の強度を測定するように構成されている、少なくとも１つの検出器と、
（ｄ）　機器固有の特性を低減させるように作成されたマスタキャリブレーション情報、前記機器からの基準測定値情報、及び前記機器からの間接測定値情報を有するメモリ装置と、
（ｅ）　前記マスタキャリブレーション情報、前記基準測定値情報、及び前記間接測定値情報を未知の特性レベルと共に処理して、前記未知の特性レベルの予測値を作成するための電子装置とを備える機器。
【請求項８】
複数の機器を使用して前記マスタキャリブレーション情報が作成される、請求項７に記載の機器。
【請求項９】
前記複数の機器のスペクトルは、機器固有の特性を低減させるように処理される、請求項８に記載の機器。
【請求項１０】
各機器の前記スペクトルから各機器のスペクトルの一次結合の一部を減算することによって、機器固有の特性が低減された前記複数の機器のスペクトルが生成される、請求項９に記載の機器。
【請求項１１】
前記処理の方法は、前記基準測定値情報を使用して、測定された前記強度から機器固有の特性を除去する、請求項７に記載の機器。
【請求項１２】
前記処理の方法は、前記基準測定と前記マスタキャリブレーション情報とを組み合わせて機器固有のモデルを作成する、請求項７に記載の機器。
【請求項１３】
ヒト組織の生体特性を非侵襲的に測定するための定量分析機器であって、前記機器は、
（ａ）　複数の波長の赤外エネルギーの発生源と、
（ｂ）　赤外エネルギーの前記波長を前記組織に指向させるための入力要素と、前記組織から拡散的に反射された赤外エネルギーの少なくとも一部を収集する出力要素と、前記入力要素及び前記出力要素は、前記組織表面と光学的に結合するように適合されていることと、
（ｃ）　前記出力要素によって収集された前記波長の少なくとも一部の強度を測定するための、少なくとも１つの検出器と、
（ｄ）　前記測定された強度を処理して、前記生体特性の値を指示するための電子装置と、前記電子装置は前記電子装置内に組み込まれた処理方法を備えていることと、前記方法は機器固有のスペクトル特性を低減させるような方法で作成されたキャリブレーションデータを利用することと、前記方法は前記機器からの少なくとも１つの基準測定値を用いることとを備える機器。
【請求項１４】
複数の機器を使用して前記キャリブレーションデータを作成する、請求項１３に記載の機器。
【請求項１５】
前記複数の機器のスペクトルは、機器固有の特性を低減させるように処理される、請求項１４に記載の機器。
【請求項１６】
各機器の前記スペクトルから各機器のスペクトルの一次結合の一部を減算することによって、機器固有の特性が低減された前記複数の機器のスペクトルが生成される、請求項１５に記載の機器。
【請求項１７】
前記処理の方法は、前記基準測定値情報を使用して、測定された前記強度から機器固有の特性を除去する、請求項１３に記載の機器。
【請求項１８】
前記処理の方法は、前記基準測定値と前記マスタキャリブレーション情報とを組み合わせて、機器固有のモデルを作成する、請求項１３に記載の機器。
【請求項１９】
生体特性の直接測定値に代わる代替の間接測定値として、分光法を使用してスレーブ機器における前記生体特性の予測結果を生成するための方法であって、前記方法は、
（ａ）　少なくとも１つのマスタ機器からのキャリブレーションデータを使用することによって生成されたキャリブレーションモデルを使用するステップと、前記キャリブレーションデータは、機器固有の特性によるスペクトル変化を低減させるために変更されることと、
（ｂ）　前記スレーブ機器で行われた対象のスペクトル測定における未知量の前記生体特性を予測するために予測過程を使用するステップと、前記予測過程は、前記モデルと少なくとも１つの基準測定値とを併せて用いることとからなる方法。
【請求項２０】
前記基準測定値がスペクトル測定である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記基準測定値がスペクトル測定と直接測定との両方を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記直接測定値が血中の被検成分の測定である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記スペクトル測定が前記スレーブ機器上で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記キャリブレーションデータが、多数のマスタ機器で行われた一連のスペクトル測定値から得られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記キャリブレーションデータ内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータを変更することが、キャリブレーションデータが取得された全ての機器に対する平均間接測定値と平均直接測定値との計算を含み、その後、間接測定値のミーンセンター化と直接測定値のミーンセンター化とが行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記キャリブレーションデータ内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータを変更することが、特定の機器の各々の間接測定値から、前記特定の機器の最初のＳ個の間接測定値及び直接測定値の平均値を減算することを含み、前記Ｓが、前記キャリブレーションデータを生成する際に前記特定の機器で生成された間接測定値及び直接測定値の総数より小さい、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記キャリブレーションデータ内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータを変更することが、特定の機器の各々の間接測定値及び直接測定値から、前記特定の機器における、時間において最も近いＳ個の前記特定の機器の間接測定値及び直接測定値の平均を減算することを含み、前記Ｓが前記キャリブレーションデータの生成に使用された間接測定値の総数より小さい、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記キャリブレーションデータ内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータを変更することが、前記特定の機器の直接測定値及び間接測定値の交互から、特定の機器の直接測定値及び間接測定値の各々をラウンドロビン方式で減算することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
保存されたスペクトルライブラリを提供することをさらに含み、前記キャリブレーションデータ内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータを変更することが、前記多数の機器の各々からの前記一連のスペクトル測定値と、前記スペクトルライブラリに保存されている測定値との合致に基づいて、前記保存されたスペクトルライブラリからスペクトルデータの組合せを減算することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記キャリブレーションデータ内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータを変更することが、間接測定値からシミュレーションされたデータを減算することを含み、前記シミュレーションされたデータが、スペクトル特性の事前のモデリングから導出される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記予測過程が、前記モデル及び前記基準測定値を用いて直接測定の予測値を計算し、かつ直接測定の予測値と前記生体特性の直接測定値との差を用いて補正因子を推定する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記基準測定値が合致する測定値によって置き換えられる、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記合致する測定値が、スペクトルライブラリと対応する前記生体特性の値とを用いて得られる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象のスペクトル測定と前記のライブラリスペクトルとの間の差異の程度を計算することによって、前記合致する測定値が前記スペクトルライブラリから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
機器固有の影響を本質的に受けないキャリブレーションモデルを作成する方法であって、
（ａ）　多数の機器で一連の間接測定値を生成し、かつ前記間接測定値の少なくとも一部に対応する直接測定値を生成することと、
（ｂ）　各機器からの測定値の数に基づいて、各機器に対する平均間接測定値及び平均直接測定値を計算することと、
（ｃ）　各間接測定値から各機器の前記平均間接測定値を減算することによって、間接測定値をミーンセンター化し、かつ各機器の直接測定値から前記平均直接測定値を減算することによって前記直接測定値をミーンセンター化することと、
（ｄ）　前記ミーンセンター化された直接測定値及び間接測定値からキャリブレーションモデルを生成することとによって、モデルを作成することとからなる方法。
【請求項３６】
前記間接測定値がスペクトル測定値である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記測定値が単一の測定装置で生成され、それにより前記汎用キャリブレーションモデルが前記単一の測定装置で利用される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記直接測定値が所望の血液成分の測定値であり、被験者から血液を侵襲的に採取し、前記所望の血液成分について前記血液を分析することによって前記所望の血液成分を測定する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記所望の血液成分がグルコースである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
汎用キャリブレーションモデルを特定の機器に特化させるステップをさらに備える、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記特化ステップが、
（ａ）　前記特定の機器を使用して、直接測定値Ｇｒｅｆと、少なくとも１つの間接測定値Ｙｒｅｆを生成することと、
（ｂ）　ある物理的特性の粗予測値Ｐ０を得るために汎用キャリブレーションモデルとＹｒｅｆとを併せて用いることとを備える、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記特定の機器を使用して、複数の間接測定値Ｙｎｅｗを生成することと、
前記汎用キャリブレーションモデルとＹｎｅｗとを併せて用いて、特化されていない予測値Ｐｎｅｗを得ることと、
Ｐｎｅｗ、Ｐ０、及びＧｒｅｆの関数として前記機器に対する物理的特性値Ｇｎｅｗを予測することとを備える、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｇｎｅｗが、既知の目盛係数の関数である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記特化ステップが、
請求項２２に記載の方法に従って、前記特定の機器を用いて比較的高いレベルの前記物理的特性において一度Ｐ０及びＧｒｅｆを求め、さらに前記特定の機器を用いて比較的低いレベルの前記物理的特性において一度Ｐ０及びＧｒｅｆを求めることと、
前記高いレベル及び低いレベルにおけるＰ０及びＧｒｅｆに基づいて目盛係数を求めることとをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記測定値が単一の測定装置で生成され、それにより前記汎用キャリブレーションモデルが前記単一の測定装置で利用される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
生体特性の直接測定値に代わる代替の間接測定値として、分光法を使用してスレーブ機器における前記生体特性の予測結果を生成するための方法であって、前記方法は、
（ａ）　機器固有の特性によるスペクトル変化を低減させるような方法で処理された、変更されたキャリブレーションデータの組を用いるステップと、
（ｂ）　前記変更されたキャリブレーションデータと少なくとも１つの基準測定値とを組み合わせることによって生成された複合キャリブレーションデータの組を使用する多変量アルゴリズムの適用によってキャリブレーションモデルを生成するステップと、
（ｃ）　前記キャリブレーションモデルを利用して、対象のスペクトル測定における未知の量の前記生体特性を予測するステップとからなる方法。
【請求項４７】
前記キャリブレーションデータが、多数の機器からの一連のスペクトル測定値、及び前記生体特性に対応する直接測定値から得られる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記キャリブレーションデータの組内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータの組を変更することが、前記各機器からの多数の測定値に基づいて各機器に対する平均間接測定値及び平均直接測定値を計算することと、その後に各間接測定値から各機器の前記平均間接測定値を減算することによって前記間接測定値をミーンセンター化し、かつ各機器の各直接測定値から前記平均直接測定値を減算することによって前記直接測定値をミーンセンター化することとを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
機器の間接測定値の各々から、前記多数の機器のうちの特定の１つの機器からの最初のＳ個の間接測定値及び直接測定値の平均値を減算することによって、機器固有のスペクトル特性が低減された前記キャリブレーションデータが変更され、前記Ｓが、前記キャリブレーションデータの組を生成する際に前記特定の１つの機器で生成された間接測定値及び直接測定値の総数より小さい、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
特定の機器の各々の間接測定値及び直接測定値から、時間において最も近いＳ個の前記特定の機器の間接測定値及び直接測定値の平均を減算することによって、機器固有のスペクトル特性が低減された前記キャリブレーションデータが変更され、前記Ｓが前記キャリブレーションデータの組の生成に使用された間接測定値の総数より小さい、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
特定の機器の直接測定値及び間接測定値の交互から、前記特定の機器の直接測定値及び間接測定値の各々をラウンドロビン方式で減算することによって、機器固有のスペクトル特性が低減された前記キャリブレーションデータが変更される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
保存されたスペクトルライブラリを提供することをさらに含み、前記多数の機器の各々からの前記一連のスペクトル測定値と、前記スペクトルライブラリに保存されている測定値との合致に基づいて、前記保存されたスペクトルライブラリからスペクトルデータの組合せを減算することによって、機器固有のスペクトル特性が低減された前記キャリブレーションデータが変更される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記キャリブレーションデータの組内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータの組を変更することが、間接測定値からシミュレーションされたデータを減算することを含み、前記シミュレーションされたデータが、スペクトル特性の事前のモデリングから導出される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記複合キャリブレーションデータが、基準測定値を前記キャリブレーションデータと線形的に結合させることによって作成され、前記結合過程が基準スペクトルと基準被検成分の測定とを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
前記基準測定値が合致する測定によって置き換えられる、請求項４６に記載の方法。
【請求項５６】
前記合致する測定値が、スペクトルライブラリと対応する前記生体特性の値とを用いて得られる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記対象のスペクトル測定と前記のライブラリスペクトルとの間の差異の程度を計算することによって、前記合致する測定値が前記スペクトルライブラリから選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
マスタキャリブレーションデータを効率的に使用することによって、スレーブ機器で生体特性の測定値を予測する方法であって、前記方法は、
（ａ）　少なくとも１つのマスタ機器から得られたキャリブレーションデータを使用することと、前記キャリブレーションデータの組が機器固有の特性による変動を低減させるために変更されていることと、
（ｂ）　スレーブ機器を使用した少なくとも１つの間接測定値と対応する直接測定値とを得ることと、
（ｃ）　前記マスタキャリブレーションデータ及び前記スレーブの基準測定値を利用する予測過程を作成することと、
（ｄ）　前記スレーブ機器で得られた間接測定値における未知の特性の測定値を予測するために、前記予測過程を用いることとからなる方法。
【請求項５９】
前記少なくとも１つのマスタ機器の各々に対して、機器固有の特性による前記生体特性の前記直接測定値の変動を低減させるために、前記キャリブレーションデータの組が変更される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記少なくとも１つのマスタ機器の各々に対して、機器固有の特性による前記生体特性の前記間接直接測定値の変動を低減させるために、前記キャリブレーションデータの組が変更される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記スレーブ機器が、前記少なくとも１つのマスタ機器のうちの１つではない、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記キャリブレーションデータの組内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータの組を変更することが、前記各キャリブレーション機器からの多数の測定値に基づいて、各キャリブレーション機器に対する平均間接測定値及び平均直接測定値を計算することと、その後に各キャリブレーション機器の各直接測定値から前記平均直接測定値を減算することで、前記間接測定値をミーンセンター化することとを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
特定の機器の各々の間接測定値から、前記特定の機器からの最初のＳ個の間接測定値及び直接測定値の平均を減算することによって、機器固有のスペクトル特性が低減された前記キャリブレーションデータが変更され、前記Ｓが、前記キャリブレーションデータの組を生成する際に前記特定の機器で生成された間接測定値及び直接測定値の総数より小さい、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記特定の機器の各々の間接測定値及び直接測定値から、時間において最も近いＳ個の特定の機器の間接測定値及び直接測定値の平均を減算することによって、機器固有のスペクトル特性が低減された前記キャリブレーションデータが変更され、Ｓが前記キャリブレーションデータの組の生成に使用された間接測定値の総数より小さい、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記特定の機器の直接測定値及び間接測定値の交互から、特定の機器の直接測定値及び間接測定値の各々をラウンドロビン方式で減算することによって、機器固有のスペクトル特性が低減された前記キャリブレーションデータが変更される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
保存されたスペクトルライブラリを提供することをさらに含み、前記多数の機器の各々からの前記一連のスペクトル測定値と、前記スペクトルライブラリに保存されている測定値との合致に基づいて、前記保存されたスペクトルライブラリからスペクトルデータの組合せを減算することによって、機器固有のスペクトル特性が低減された前記キャリブレーションデータが変更される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
前記キャリブレーションデータの組内の機器固有のスペクトル特性を低減させるために前記キャリブレーションデータの組を変更することが、間接測定値からシミュレーションされたデータを減算することを含み、前記シミュレーションされたデータが、スペクトル特性の事前のモデリングから導出される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６８】
ヒト組織の生体特性を測定するための非侵襲的方法であって、前記方法は、
（ａ）　赤外吸収を測定するための機器を提供するステップと、前記機器は、入力要素に作動的に接続されている、複数の波長において赤外エネルギーを放射するエネルギー源を有し、前記機器はさらにスペクトル分析器に作動的に接続されている出力要素を有していることと、
（ｂ）　前記入力要素及び出力要素を前記ヒト組織に接続するステップと、
（ｃ）　前記入力要素を介して前記組織に赤外エネルギーの複数の波長を照射するステップと、その結果前記波長の少なくとも一部の減衰が生ずることと、
（ｄ）　少なくとも一部の吸収されなかった赤外エネルギーを前記出力要素によって収集し、続いて収集された赤外エネルギーの前記波長の強度を測定するステップと、
（ｅ）　少なくとも１つのマスタ機器で取得され、かつ機器間の差異を低減させるために変更されたキャリブレーション情報と、前記特定の機器からの少なくとも１つの基準測定値と、多変量処理方法とを利用することにより、測定された前記強度における生体特性を予測するステップとを備える方法。
【請求項６９】
変動値を予測する方法であって、
（ａ）　少なくとも１つのマスタ機器からの変動値の直接測定値と間接スペクトル測定値とのキャリブレーションデータの組を取得することと、前記キャリブレーションデータの組が機器固有の特性による変動を低減させるために変更されていることと、
（ｂ）　前記特定機器からの変動値の少なくとも１つの基準測定値によって、前記特定機器に対して特化された、前記変更されたキャリブレーションデータの組から機器固有のキャリブレーションモデルを作成することと、
（ｃ）　前記特定機器に対する前記変動値の少なくとも１つの間接測定値を得ることと、
（ｄ）　前記特定機器における前記変動値の測定値を予測するために、前記機器固有のキャリブレーションモデルと前記特定機器に対する前記変動値の前記少なくとも１つの間接測定値とを利用することとからなる方法。
【請求項７０】
前記基準測定値が、前記マスタ機器で測定されていない物理的標本から得られている、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記変動値が化学的又は生物学的な汚染物質である、請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、１９９９年１０月０８日に提出された米国特許出願第０９／４１５，４３２号「分光学的キャリブレーションモデルを特化させるための方法並びに装置（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌｓ）」の一部継続出願であり、前記出願は、１９９８年１０月１３日に出願された米国特許出願第０９／１７０，０２２号「多変量分析キャリブレーションモデル（Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ ）」の一部継続出願である。その内容はここに参照により援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は一般に、多変量キャリブレーション及び予測のための方法、並びに分光学的手法を利用した、選択された特性の非侵襲的な又は非破壊的な測定に対するこれらの応用に関する。本発明の特定の実施は、分光学的分析に利用される多変量キャリブレーション及び予測方法に関する。前記分析では、生体標本又は組織に少なくとも数種類の波長の赤外エネルギーを照射して、生体標本又は組織による特異的な吸収を測定し、測定によって得られたスペクトル情報にキャリブレーションモデルを適用することによって、標本又は組織の被検成分濃度若しくはその他の特性を求める。
【０００３】
（背景）
組織の特性、その他の生体標本、或いは組織又は血液中の被検成分濃度を求めるための正確かつ非侵襲的な方法に対するニーズや要求が、数多くの文献に記載されている。例えば、患者、特に糖尿病患者の血中グルコース濃度の正確な非侵襲的測定によって、治療が大幅に向上することがある。バーナースら（Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ． ）に付与された米国特許第５，３１９，７６４号は、糖尿病患者の血中グルコース濃度を頻回に監視する必要性を開示している。分析の頻度が高くなるにつれ、血中グルコース濃度の変動が発生する可能性が低下することがさらに認知されている。血中グルコース濃度の大きな変動は、糖尿病の症状や合併症と関連があり、その長期的な影響には、心臓病、動脈硬化、失明、卒中、高血圧、腎不全及び早世があり得る。後述するように、血中グルコースを非侵襲的に測定するための幾つかの方法が提唱されてきた。しかし、このような取り組みが行われてきたにもかかわらず、市販されている家庭用のグルコース監視システムのいずれにおいても、依然としてランセットによる採血が必要である。これは糖尿病患にとって大きな負担であると考えられるため、糖尿病患者管理システムが最も効果的に使用されることは稀である。
【０００４】
一般に、提唱されている種々の非侵襲的血中グルコース濃度測定方法は、定量的赤外分光法を分析の理論的基礎として利用している。この種の方法では一般に、吸収モード又は減衰総反射モードの赤外線照射を用いて、グルコース含有組織を測定する。赤外分光法では、種々の波長において物質が吸収する電磁放射（０．７〜２５マイクロメートル）を測定する。分子同士は互いに決まった位置を保っているわけではなく、平均距離だけ離れて前後に振動している。分子が適切なエネルギーを有する光を吸収すると、高い振動レベルに励起される。分子の励起状態への励起は、特定の離散エネルギーレベルでのみ発生し、離散エネルギーレベルは特定の分子に固有である。一次振動状態の多く、中赤外周波数領域（すなわち２．５〜２５μｍ）で発生する。しかし、この領域における血中の被検成分の非侵襲的測定は、赤外線が水によって吸収されるため、不可能とまではいかないが困難である。この問題は、中赤外周波数領域に比べ水による減衰が小さい短い波長の光を用いることで解決できる。一次振動状態の倍音は短い波長においても存在し、これによって短い波長での定量的分析が可能となる。
【０００５】
中赤外領域及び近赤外領域のいずれにおいても、グルコースが複数の波長において光を吸収することが知られている。しかし、組織及び血液には、同じ周波数の赤外線によって活性化される他の被検成分が含まれている。前述のように吸収帯が重複しているため、単一の周波数又は特定の周波数をグルコースの信頼性の高い非侵襲的測定に用いることはできない。したがって、グルコース測定のためのスペクトルデータの分析では、定量に要求される感度、精度、正確さ及び信頼性を達成するため、広いスペクトル範囲にわたって多くのスペクトル強度を評価する必要がある。吸収帯の重複に加え、血液及び組織中でグルコースは重量的に微量成分であることと、測定対象の物質の特性及び（又は）光学機器に固有の非線形性により、得られたスペクトルデータが非線形的になり得ることとにより、グルコースの測定がさらに複雑なものとなる。
【０００６】
グルコースの非侵襲的測定手法に共通する別の要素として、測定点における人体部分と、分析機器のセンサー要素との間に光学的なインターフェイスが必要とされる点が挙げられる。一般に、センサー要素は測定箇所に赤外エネルギーを照射するための入力要素又は入力手段を有している必要がある。センサー要素は、入力要素から照射された種々の波長において、透過又は反射されたエネルギーを測定するための出力要素又は出力手段をさらに有する必要がある。前記光学的インターフェイスによって、非侵襲的測定が多様化する。
【０００７】
ロビンソンら（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ）に付与された米国特許第４，９７５，５８１号は、既知の特性値を有する生体標本のスペクトルの組から経験的に導出された多変量モデルを併用することによって、赤外分光法を用いて生体標本の未知の特性値を測定する方法並びに装置を開示している。前述の特性は通常、グルコース等の被検成分の濃度であるが、標本の任意の化学的特性又は物理的特性であってもよい。ロビンソンらの方法では、キャリブレーション過程及び予測過程の２段階の過程が用いている。キャリブレーション過程においては、標本に含まれている、特性値が既知の種々の含有成分及び被検成分の関数として、少なくとも数種類の波長の赤外線の差別的減衰が存在するように、特性値が既知のキャリブレーション用標本と赤外線とを結合する。標本に光を通過させるか、又は光を標本から反射させることで、標本を赤外線に結合する。標本が赤外線を吸収すると、光の強度が変動するが、この変動は光の波長の関数となる。少なくとも数種類の波長における強度の変動は、特性値が既知の一連のキャリブレーション用標本から求められる。多変量アルゴリズムを用いて、元の強度変動又は変換された強度変動がキャリブレーション用標本の既知の特性と経験的に関連付けられて、多変量キャリブレーションモデルが導出される。予測過程においては、特性値が未知の標本に赤外線が結合されて、キャリブレーションモデルが未知の標本で測定された光の適切な波長の元の強度変動又は変換された強度変動に適用される。予測過程では、未知の標本の特性の推定値が得られる。ロビンソンらの開示は、ここに参照により援用される。
【０００８】
バーンズら（Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ． ）に付与された米国特許第５，３７９，７６４号は、グルコース濃度を分析するための分光学的方法を開示している。前記方法では、複数の波長の光を有する近赤外線を体の一部に照射して、その後体への吸収により影響を受けた、照射部位からの光を測定する。前記方法では、オフセットやドリフトを極力減少されるために得られたデータを事前に処理し、検出した影響を受けた輻射の大きさを表す数式を導出する。
【０００９】
ダウネら（Ｄａｅｈｎｅ ｅｔ ａｌ． ）に付与された米国特許第４，６５５，２２５号は、被験者の指や耳朶に近赤外周波数範囲の光エネルギーを非侵襲的に通過させる近赤外分光法の利用を開示している。また、組織の深層部から散乱的に反射された近赤外エネルギーの利用も検討している。被験者のグルコースを定量するために、２つの異なる波長において反応が得られる。一方の波長はバックグラウンドの吸収、もう一方の波長はグルコースによる吸収の測定に使用される。
【００１０】
カロ（Ｃａｒｏ）に付与された米国特許第５，３４８，００３号は、複数の波長の時間変調した電磁気エネルギーを照射光エネルギーとして使用することを開示している。得られた単位パス長あたりの光吸収の波長依存性がキャリブレーションモデルと比較され、媒体中の被検成分濃度を導出している。
【００１１】
ウーら（Ｗｕ ｅｔ ａｌ． ）に付与された米国特許第５，４５２，７２３号は、組織標本の分光分析法を開示している。前記方法では、拡散反射スペクトル測定と、蛍光などの選択された第二のスペクトルとを用いて、第二のスペクトルを反射スペクトルに調整する。ウーらは、この方法により標本間の変動が低減されると主張している。
【００１２】
ロビンソンにより開示された多変量分析を含めた上記で開示されている方法などのモデルの使用による意図された利点は、重要ではあるが費用と時間がかかる、或いは実施が困難な直接測定の代わりとして、安価で実施が容易な他の間接測定を利用し得るという点である。しかし、開示されているように、グルコース等の被検成分の直接測定の代用物や代替物として十分確実かつ正確である、先行技術によるモデリング法は存在しない。
【００１３】
本発明の特に重要な点は、多変量分析を用いている点である。多変量分析による測定は、２段階の過程で実施される。第一のキャリブレーション過程では、幅広い生理学条件及び機器条件下で、間接測定と直接測定（血液などの生体標本を侵襲的に採取するか取得して、血中グルコース濃度を測定するなど）とを同時に行い、得られたデータの組を用いてモデルを作成する。直接的（血中グルコース濃度）測定値と間接的（光学的）測定値の間には一般に□＝ｆ（ｙ１，ｙ２，．．．，ｙｑ）という関係が成立し、□は直接測定値（グルコース）の所望の推定値、ｆは何らかの関数（モデル）、ｙ１，ｙ２，．．．，ｙｑ（ｆの変数）はｑ個の波長における間接的（光学的）測定値又は変換された光学的測定値である。この第一の段階の目的は、有用な関数ｆを導出することである。第二の予測段階において、間接的（光学的）測定値の組｛ｙ１，ｙ２，．．．，ｙｑ｝においてこの関数が評価されて、将来、直接的測定すなわち侵襲的測定を行わずに光学的測定が行われた際に、直接測定値（血中グルコース濃度）の推定値が得られるようになる。
【００１４】
全ての被験者と全ての機器（すなわち測定を行うための機器）に適用可能なキャリブレーションモデルが存在すれば理想的である。ある機器で作成されたキャリブレーションをほかの機器に使用できる機能は、キャリブレーションの移行と呼ばれる。キャリブレーションデータの収集に用いる１つの機器（又は複数の機器）は、マスタ機器と呼ばれる。マスタ機器は、完全に異なる複数の機器か、或いは異なる条件又は状態を作り出すために変更を加えられた１つの機器（又は複数の機器）であり得る。マスタ機器は通常、スペクトルと直接基準値とからなるキャリブレーションデータの生成に用いられる。キャリブレーションデータは生データとして用いられることもあれば、複数の方法で処理されてキャリブレーション情報が生成されこともある。キャリブレーション情報は単純な生データ、キャリブレーションモデル、データの固有ベクトル分解、又はマスタキャリブレーションデータに含まれている情報の内容を表すその他の適切な形式のいずれでもよい。このキャリブレーション情報は後にスレーブ機器によって使用され、スレーブ機器が予想測定を行う。スレーブ機器はマスタキャリブレーション情報を使用する機器に過ぎない。実際には、スレーブ機器はマスタ機器の製品版である。スレーブ機器はマスタ機器と同じように製造されるが、製造工程における変動により測定可能な差異が生じる。製造上の変動に関わらず適用可能な単一のキャリブレーションモデルは、ユニバーサルモデルと呼ばれる。ユニバーサルモデル又はキャリブレーションは、適用や補正、又はその他の変更を行わなくても少なくとも１つのマスタ機器からスレーブ機器に移行することができる。文献では、ユニバーサルモデルはグローバルキャリブレーションモデルと呼ばれている。しかし、多くの用途において、被験者及び機器の変動により、ユニバーサルキャリブレーションモデルの開発が困難になる。被験者及び機器の変動は米国特許出願第０９／４１５，４３２号で特に採り上げられている。前記出願はここに参照により援用される。変動の規模と一般的な複雑さはスペクトルデータの標準偏差によって表現され得る。図１のグラフに、機器間の変動と機器内の変動との違いが示されている。この図を作成するために使用されたスペクトルデータは、６週間にわたって採取され、３つの異なる機器で１７５のバックグラウンド測定が行われた。機器間の変動は、経時的に得られたスペクトルデータの標準偏差となる。機器内の変動は、最初に機器によってスペクトルデータをミーンセンター（ｍｅａｎｃｅｎｔｅｒ）化し、次に標準偏差を計算することで算出された。複数の装置相互のスペクトル変化、すなわち機器間のスペクトル変化は、機器内の変動よりも概して大きく、スペクトルの形状も複雑である。機器間の変動は、装置同士の全ての変動とデータ収集期間における機器内の変動の両方のスペクトル変化を含む。機器内のスペクトル変化は、アライメントの変化、環境変化などによって発生する。機器間のスペクトル変化は、機器内の変動を合算した値よりも概して大きい。このため、複数の機器にわたって有効なユニバーサルキャリブレーションモデルを作成するのは困難である。
【００１５】
機器の変動に対処するためにさまざまな試みが行われてきたが、大きな成果は得られていない。例えば、シェンクら（Ｓｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ．）に付与された米国特許第４，８６６，６４４号は、マスタ機器とフィールド機器で測定された共通の標準標本の組の測定値に基づいて、各々のフィールド機器によって生成されたスペクトルの明示的修正（ｅｘｐｌｉｃｉｔ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ）を生成する方法を開示している。マガード（Ｍａｇｇａｒｄ ）に付与された米国特許第５，２４３，５４６号は、マスタ機器及びフィールド機器で測定した共通の標準標本の組の測定値に基づいて、各フィールド機器のキャリブレーションモデルに対する明示的修正を生成する方法を開示している。コワルスキーら（Ｋｏｗａｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ． ）に付与された米国特許第５，４５９，６７７号は、マスタ（「基準」）機器及びフィールド（「標的」）機器で測定された共通の標準標本の組の測定値に基づいて、各フィールド機器によって生成されたスペクトルに対する明示的修正（「移行係数」）を生成する方法を開示している。マサート（Ｍａｓｓａｒｔ ）に付与された米国特許第５，５５２，９９７号は、共通の標準標本の組の測定値と対象機器で測定した既知の基準値とに基づいて、バイアス、傾き、及び曲率の変更が可能な、各分析機器の明示的一変量キャリブレーションを生成し検証する方法を開示している。しかし、マサートはキャリブレーションの移行も多変量の体系も取り上げていない。ソディックソンら（Ｓｏｄｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）に付与された米国特許第５，７２４，２６８号は、最小二乗法や他の数学的推定手法を用いて、誤差の発生源を推定し、その明細を明らかにすることで、分光学的機器により発生したスペクトル誤差を推定、補償する方法を開示している。
【００１６】
近赤外分光計を用いるある機器から別の機器にキャリブレーションを移行するための方法は文献でも数多く取り上げられている。これらの方法は、（１）前処理、（２）ハイブリッドモデル、（３）波長選択、（４）変換の４つの一般的なカテゴリに分類される。一般に、各カテゴリに含まれる方法は特定の機器間の差異を補償するのに効果的であり得る。
【００１７】
前処理による方法は、アンダーソン（Ｇ． Ｅ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ）とカリバス（Ｊ． Ｈ． Ｋａｌｉｖａｓ ）による「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｃｒｕｓｔｅｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ａｐｐｌ． Ｓｐｅｃｔｒｏｓ． 、第５３（１０）巻、１２６８ページ（１９９９年）に記載されている。この方法では、プロクルステス（Ｐｒｏｃｒｕｓｔｅｓ）分析という統計学的手法が採用されており、特に翻訳と呼ばれる過程が重視されている。著者らは、キャリブレーションの移行を達成するために、「翻訳は、スペクトルの変換において重要なステップであり、多くの場合必要な全てであり得る」と結論付けている。この手法では、マスタ機器及びスレーブ機器で測定される共通の標本の組が必要となる。
【００１８】
「直交信号補正（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌ ｐｒｏｓｅｓｓｉｎｇ）」と呼ばれる別の前処理法が、ソブロムら（Ｊ． Ｓｊｏｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ． ）によって「Ａｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ Ｓｉｇｎａｌ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ Ｎｅａｒ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｐｅｃｔｒａ」、Ｃｈｅｍｏｍ ＆ Ｉｎｔｅｌｌ． Ｌａｂ． Ｓｙｓ．、第４４巻、２２９ページ（１９９８年）に記載されている。この方法もまた、共通の標本の組をマスタ機器とスレーブ機器との両方で測定する必要があり、他の既知のキャリブレーションの移行方法（区分的直接標準化やハイブリッドモデリング）と遜色ないレベルを示すと報告されている。
【００１９】
スウィレンガら（Ｈ． Ｓｗｉｅｒｅｎｇａ ｅｔ ａｌ． ）は、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ Ｔｏｗａｒｄ Ｍｏｄｅｌ Ｔｒａｎｓｆｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ＮＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ 」、Ａｐｐｌ． Ｓｐｅｃｔｒｏｓ． 、第５２（１）巻、７ページ（１９９８年）で導出スペクトルをキャリブレーション及び検証に用いる別の前処理法と区分的直接標準化（ＰＤＳ）とを比較している。導出スペクトルを用いる方法がＰＤＳと同じように効果的であった場合もあれば、ＰＤＳより劣っていた場合もあると報告されている。
【００２０】
ハイブリッドモデリングでは、両方の機器で測定された標本がキャリブレーションの生成に直接用いられる。この手法は、オズデミルら（Ｄ． Ｏｚｄｅｍｉｒ ｅｔ ａｌ． ）が「Ｈｙｂｒｉｄ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌｓ： Ａｎ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ 」、Ａｐｐｌ． Ｓｐｅｃｔｒｏｓ． 、第５２（４）巻、５９９ページ（１９９８年）で述べているように、キャリブレーションの移行問題に適用されてきた。部分最小二乗法（ＰＬＳ）などの多変量分析法を用いてキャリブレーションを生成する場合は効果的なモデルが生成され得るが、マスタ機器とスレーブ機器の両方で同数の標本を測定する必要があることが結果から繰り返し示された。
【００２１】
波長選択法は、対象とする被検成分に関連する情報のみを含む波長のみを特定し、これを用いることで、機器固有のデータのみを含む波長の採用を最低限に抑えようとする方法である。この方法は、キャリブレーションの移行上の問題に適用されてきた。スウィレンガら（Ｈ． Ｓｗｉｅｒｅｎｇａ ｅｔ ａｌ． ）は「Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＰＬＳ Ｍｏｄｅｌ Ｔｒａｎｓｆｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ Ｒｏｂｕｓｔ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ」、Ｃｈｅｍｏｍ． Ｉｎｔｅｌｌ． Ｌａｂ． Ｓｙｓｔ．、第１４巻、２３７ページ（１９９８年）で、波長選択によってＰＤＳと遜色のないキャリブレーションの移行が実現されると報告している。
【００２２】
直接標準化及び区分的直接標準化は、マスタ機器とスレーブ機器の両方で測定した多数の標準標本の測定値を利用するキャリブレーションの移行法である。これらの方法は、ワン（Ｙ−Ｄ．Ｗａｎｇ）とコワルスキー（Ｂ． Ｒ． Ｋｏｗａｌｓｋｉ）によって「Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｎｅａｒ−Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｓ 」、Ａｐｐｌ． Ｓｐｅｃｔｒｏｓ． 、第４６（５）巻、７６４ページ（１９９２年）や他の文献に記載されている。このような文献の例として、ワン（Ｙ−Ｄ． Ｗａｎｇ ）、リサート（Ｍ． Ｊ． Ｌｙｓａｇｈｔ ）、コワルスキー（Ｂ．Ｒ．Ｋｏｗａｌｓｋｉ）による「Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ 」、Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． 、第６４巻、５６２ページ（１９９２年）や、ワン（Ｚ． Ｗａｎｇ ）による、Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ 」、Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． 、第６７巻、２３７９ページ（１９９５年）などがある。
【００２３】
「光学的マッチング」と呼ばれる手法が、オスボーンら（Ｂ． Ｇ． Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．）によって「Ｏｐｔｉｃａｌ Ｍａｔｃｈｉｎｇ ｏｆ Ｎｅａｒ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｒｏｕｎｄ ａｎｄ Ｗｈｏｌｅ Ｗｈｅａｔ」、Ｊ． Ｎｅａｒ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃ． 、第７巻、１６７ページ（１９９９年）に報告されている。この方法でも、両方の機器で測定された移行のための一連の標本が必要となる。
【００２４】
有限インパルス応答フィルタを用いた方法が、サム（Ｓ． Ｔ． Ｓｕｍ ）とブラウン（Ｓ． Ｄ． Ｂｒｏｗｎ ）によって「Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｂｅｒ Ｏｐｔｉｃ Ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ Ｎｅａｒ−Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｓ」、Ａｐｐｌ． Ｓｐｅｃｔｒｏｓ． 、第５２（６）巻、８６９ページ（１９９８年）に、ブランケットら（Ｔ． Ｂ． Ｂｌａｎｋｅｔ ｅｔ ａｌ．）によって、Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ Ｎｅａｒ−Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｓ Ｗｉｔｈｏｕｔ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ」、Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． 、第６８巻、２９８７ページ（１９９６年）に報告されている。ＦＩＲフィルタリング法は一般に有用であるが、マスタ機器とスレーブ機器との間にバイアスが存在する場合はＰＤＳ法ほど有用ではないことがわかっている。
【００２５】
また、キャリブレーション期間後に発生するおそれのある種々の機器の変化の影響を受けないキャリブレーションモデルを作成しようと試みられてきたことに注目すべきである。スウィレンガら（Ｓｗｉｅｒｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．）は「Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ Ｒｏｂｕｓｔ Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌｓ」、Ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ 、第４９巻、１〜１７ページ（１９９９年）で、キャリブレーションの感度を評価し、感度を下げるために種々の前処理手法をキャリブレーションの組に適用するための方法を述べている。
【００２６】
「堅固な変数」を選択する方法によって、より堅固なキャリブレーションが生み出された。このキャリブレーションは、スウィレンガら（Ｓｗｉｅｒｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．）によって「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｏｂｕｓｔ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ Ｎｅａｒ Ｉｎｆｒａ−Ｒｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ 」、Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． Ａｃｔａ、第４１１巻、１２１〜１３５ページ（２０００年）に報告されている。この研究では、「堅固な変数」を選択することの有用性と、キャリブレーションセットに外部変動を含める方法とを比較している。
【００２７】
オズデミルら（Ｏｚｄｅｍｉｒ ｅｔ ａｌ．）は「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ Ｄｒｉｆｔ ｏｎ Ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ Ｍｕｌｔｉ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、第５２巻、１２０３〜１２０９ページ（１９９８年）で、シミュレーションでは、波長シフトしたスペクトルをキャリブレーションに含めることで、検証の組のスペクトルにおいて、波長シフトの影響をより受けにくいモデルを作成できるようになると報告している。
【００２８】
学界、産業界両方における定量分析面及び定性分析面における多くの問題に対し、近赤外分光法が応用されてきた。前述のように、特定の機器に対して有用なキャリブレーションモデルを作成するための種々の手法が提唱されてきた。この一例として、マーティン（Ｈ． Ｍａｒｔｅｎｓ）とナース（Ｔ． Ｎａｅｓ ）による「Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ 」、ウィリー  アンド  サンズ社（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ． ）刊（１９８９年）があるが、環境及び機器の全ての変化に対して同じ機器でこのキャリブレーションモデルを維持するための効果的な方法、又はキャリブレーションモデルを別の機器に適用するための効果的な方法は、広く受け入れられてはいない。
【００２９】
単一のキャリブレーションモデルを複数の機器に適用するニーズが、工程管理や品質管理などに限らず、さまざまな分野で生じている。１つの機器で作成されたキャリブレーションモデルを、別の（スレーブ）機器で収集されたデータに適用することは、機器間の違いにより多くのスペクトル効果（機器の応答、分解能、光度の精度など）が発生するため困難である。このような違いによって、スレーブ機器による予測に大きな誤差が発生することが多い。一般に、このような付加的な予測誤差は、バイアス、傾き、及び精度によるものであると分類される。バイアス誤差は固定誤差を表すものであり、スレーブ機器で作成した予測で多くみられる。傾き誤差は、グルコース濃度などの対象となる生物組織の特性の大きさに比例する。精度誤差は、バイアスや傾きに起因しない付加的な予測誤差として算出される。
【００３０】
一般に、特定の機器のためのキャリブレーションモデルを作成する作業は費用と時間がかかる。このため、複数の機器を使用する必要があるか、１つの機器を異なる環境で使用する必要があるか、又は１つの機器に異なるサンプリング用の周辺機器を付加して使用する必要がある用途では実用性に欠ける。必要最小限の手間で、ある（マスタ）機器から別の（スレーブ）機器（又は複数のスレーブ機器）にキャリブレーションを移行するための方法は、近赤外分光法を利用する種々の分野において有用となる。
【００３１】
したがって、直接測定の正確な代用として用いるのに十分堅固なモデルを採用している、血中グルコース濃度などの生物組織の特性を非侵襲的に測定するための方法並びに装置に対する需要が存在する。このようなモデルは装置及び被験者の変動の詳細を明らかにすることが望ましい。このような方法や装置はとりわけ、バイアス誤差、傾き誤差、精度誤差として現れる全ての過剰な予測誤差を排除するか、又は大幅に低減させるモデルを提供するべきである。商業的な成功を収めるためには、このようなモデルは、グルコース等の生体特性を正確に予測するために、モデルが適用される特定の機器及び（又は）被験者における広範なサンプリングを必要とすべきではないと本出願人らは考える。
【００３２】
本発明はこれらのニーズに応えると共に、血中グルコース濃度等の生体標本の特性を非侵襲的に測定するための方法に使用される、既存のモデル及びキャリブレーションに関連するその他の問題に対する解決を与えるものである。また、本発明は先行技術を超える利点を提供し、かつ先行技術にまつわる問題を解決する。
【００３３】
（発明の概要）
本発明は、多変量キャリブレーションモデルによって補正される必要がある干渉スペクトルの変動のレベルを低減させる方法に関する。本発明の重要な応用として、ヒト組織中の生体標本の被検成分の特性、特にグルコースの非侵襲的な測定が挙げられる。本発明は分光学的手法に、スペクトルデータを取得かつ処理するための改良されたプロトコールと方法を組み合わせて用いている。本発明の最も重要な部分は、機器内のスペクトル効果の明確な定義と、機器間のスペクトル効果の低減を可能にするプロトコールとデータ解析的な方法からなる。これにより得られた結果は、機器間のスペクトル変動が小さく、特定の機器に固有である予測方法、或いは特定の機器での使用に特化された（すなわち適合された）予測方法で使用できるようになる。この予測方法は、有効な予測結果を生成するために、その機器から取得した最低限の基準用標本を使用する。
【００３４】
血中グルコース濃度など、組織の特性の非侵襲的な測定を行なうための好ましい方法は、生物学的な標本、例えば被検成分を含有する組織による赤外吸収を測定するための装置を先ず提供することを含む。前記装置は、一般にエネルギー源、センサー要素及びスペクトル分析器３つの要素を含むことが望ましい。センサー要素は、入力要素と出力要素とを有する。入力要素は、赤外エネルギーを伝達するために、第一手段によってエネルギー源と作動的に接続されている。出力要素は、赤外エネルギーを伝達するために、第二手段によってスペクトル分析器と作動的に接続されている。
【００３５】
本発明の好ましい方法を実施するために、被検成分を含有する組織の領域が分析点として選択される。この領域は、指、耳朶、前腕の皮膚の表面やその他の皮膚の表面などであり得る。好ましい標本部位は前腕の裏側である。次に、入力要素と出力要素とを有するセンサー要素を皮膚と接触するように配置する。このように、入力要素と出力要素とは、被検成分を含有する組織又は皮膚と光学的に結合し得る。
【００３６】
被検成分を含有する組織のグルコース濃度等の生体特性を分析する場合、エネルギー源からの光エネルギーが第一手段を介して伝達され、赤外エネルギーが入力要素に伝達される。光エネルギーは入力要素から皮膚に伝達される。被検成分を含有している標本と接触している光エネルギーの一部は、標本内の様々な深さにおいて、種々の含有成分及びその中に含まれる被検成分によって特異的に吸収及び散乱される。多量の光エネルギーが出力要素に反射される。吸収されずに散乱された光エネルギーは、第二手段を介して伝達され、赤外エネルギーがスペクトル分析器に伝達される。下記に詳述するように、スペクトル分析器は、コンピュータ及び関連するメモリ装置を用いて、測定された強度とキャリブレーションモデルとを利用して、予測結果を生成することが望ましい。このとき、前記キャリブレーションモデルから、多変量アルゴリズムが導出される。
【００３７】
本発明が、組織内グルコースなど、標本の生体特性の直接測定に代わる、正確かつ堅固な代替の働きをする実現可能性は、間接測定（スペクトル）を介して直接測定（血中グルコース濃度など）を正確に予測する本発明の能力に依存する。本出願人らは、分光学的手段によるグルコースの非侵襲的予測においては、既知の多変量手法をスペクトルデータに適用しても、将来使用し得るのに十分正確な予測を生成する予測モデルが得られないことを発見した。有用な予測を得るためには、対象となる特定の被検成分や特性によるスペクトル成分を、妨害信号の複雑で変動するバックグラウンドから抽出しなければならない。妨害信号は機器間並びに機器内で変化するため、その発生源を「機器内の」ものと「機器間の」ものの２つに大別することができる。機器の製造時の差異から発生している妨害信号もある。機器間の変動による妨害信号の蓄積の正味効果により、ある機器（以下マスタ機器と呼ぶ）で作成されたキャリブレーションを用いて別の機器（以下スレーブ機器と呼ぶ）で予測結果を作成する場合に性能の劣化が発生する。この性能低下は、同一の機器、すなわちクローン機器を製造することで低減又は最小化できるが、たとえ同一の機器の製造が可能であるとしても、同一の機器の製造がコストの上昇を招く可能性がある。
【００３８】
本発明では、特化過程（ｔａｉｌｏｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ）によって、機器固有の効果が予測に与える影響を低減させるともに、同時に機器内のスペクトル効果を容易にモデリングできるようにする予測過程が存在する。この特化過程は、所与の機器に対する正確な予測が可能となるように、モデルを適用するために使用される。基本的な実験の結果、同じような方法で製造された複数の機器の間で、機器内のスペクトル効果が比較的一致していることが判明した。したがって、一組の機器で観察される機器内のスペクトル変化を使用して、この組に含まれていない個々の機器に後で使用するように特化したキャリブレーションを改良、すなわち強化することが可能である。これによって、所与の機器での使用に特化しているが、他の機器から得た機器内の情報を使用し、この所与の監視用機器の性能を向上させる予測過程が得られる。
【００３９】
機器間の分光学的変動を低減させつつ機器内の変動を維持するような方法で取得及び処理された分光学的データを、ここでは汎用キャリブレーションデータと呼ぶ。このような汎用データは、機器内の変動のライブラリを有しており、任意の特定の機器において時間の変化と共に観察される可能性のある変動を表す。有効であるためには、汎用キャリブレーションデータ内に現れる機器内のスペクトル変化が今後発生する機器内のスペクトル効果を表している必要がある。
【００４０】
機器内効果は種々の影響によって発生する。このような影響には、アライメントの変化、温度や湿度などの環境変化、電球の変化、光学フィルターの老朽化、温度による光学フィルターの変化、光学表面の質の変化、電球の老朽化、電源の変動による照射系の変化がある。また、温度変化、線形性変化、環境変化、又は応答変化による検出器（又は複数の検出器）の変化もある。さらに、電子部分の温度変化、線形性変化、環境変化、又は応答変化によるデータ取得系の変化もある。スループット、波長、サンプリング誤差、光学表面の質の変化又はスペクトル応答の変化などの機器と標本との間のインターフェイスの変化もある。環境変化、色収差、空間応答関数（ｓｐａｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ）、角度応答関数（ａｎｇｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ）による分光計の変化、並びに老朽化、振動、光学表面の質の変化、温度及び湿度、変調効率の変化、スループット、波長のドリフト、及びアポダイゼイション変化による部品の変化もある。上記の機器内で発生する変動は、光学機器で発生する全ての異なるタイプの変動の一部に過ぎない。汎用キャリブレーションデータが、使用する機器に関連する分光学的効果を含むことが望ましい。したがって、これらの機器内のスペクトル効果の表現を提供する適切な実験用プロトコールを使用することが重要である。
【００４１】
本発明の各々の予測実施形態において、直接測定の機器固有の予測子を導出するため、多変量手法が汎用キャリブレーションデータに適用される。各々の予測実施形態では、生データの又は変更された汎用キャリブレーションデータを、最大数個の基準スペクトルと併せて用いて、特化された予測方法を得る。この予測方法は、特定の機器に対する所望の間接測定の正確な予測子である。基準スペクトルは、特化された予測モデルの作成に使用される特定の機器から得られたスペクトル測定である。被検成分の基準値は、（直接的方法によって）被検成分濃度を定量し、特化された予測モデルの作成に使用することができる。出願人らは、上記の概念を取り入れた幾つかの実施形態を既に開発している。
【００４２】
ここに記載した特化された予測方法はそれぞれ、汎用キャリブレーションデータを利用している。汎用キャリブレーションデータは、種々のデータ取得方法及びデータ処理方法によって作成することが可能である。第一の好ましい処理方法においては、少なくとも１つの機器からの一連の間接測定値と、各間接測定値に対応する各機器の直接測定値とを得ることで汎用キャリブレーションデータが得られる。機器内の変動は種々の方法により補足可能である点は重要である。一例として、機器内の変動を発生させるような条件に機器を置くことで、１つの機器で複数の機器状態を観察できるようになる。例えば、電球の変化、電球電力の変化、機器の温度サイクルなどを変化させることで異なる機器内状態を作り出すことができる。また、別法として、複数の機器を使用して、異なる機器内状態を捕らえることが可能である。今後発生すると予想される機器内効果を適切に表す実験用の適切なプロトコールが必要である（対象となる機器に関連するものも含む）。次に、各機器について、その機器から得られた測定値の数に基づいて平均間接測定値と平均直接測定値とが算出される。各機器について、間接測定値から平均間接測定値を減算することによって、間接測定値がミーンセンター化される。各機器について、その機器の直接測定値から平均直接測定値を減算することによって、直接測定値がミーンセンター化される。つまり、機器固有の平均間接測定値及び機器固有の平均直接測定値は、機器固有の減数の役割を果たす。ミーンセンター化された測定値（間接、直接ともに）の組は、汎用キャリブレーションデータを包含している。
【００４３】
機器固有の減数によって汎用キャリブレーションデータを作成するための、他の関連する方法が多数存在する。例えば、間接測定値及び直接測定値に対する機器固有の減数がそれぞれ、各機器の間接測定値及び直接測定値の一次結合となることもある。
【００４４】
汎用キャリブレーションデータを作成する別の固有の方法においては、間接測定値に対する機器固有の減数は、各機器の最初のＳ個の間接測定の平均からなり、直接測定値に対する機器固有の減数は、各機器の最初のＳ個の直接測定値からなる。別法として、移動ウィンドウ基準（ｍｏｖｉｎｇ ｗｉｎｄｏｗ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ）手法を用いることも可能である。この場合、減数が、各機器における（時間的に）最も近いＳ個の間接測定値及び直接測定値の平均値であり、Ｓは特定の機器で生成された基準測定値の総数より小さい値である。Ｓの値は、乱雑音及び基準誤差による影響を無視するよう、特定の用途に合致するように選択することができる。
【００４５】
別の処理方法として、汎用キャリブレーションデータをラウンドロビン基準方式で作成することも可能である。この方法では、その機器について生成された基準測定値の交互から、各機器の基準データをラウンドロビン方式で減算する。
【００４６】
さらに別の処理方法として、スペクトルライブラリのデータの一部の一次結合を減算することで汎用キャリブレーションデータを作成して、機器間のスペクトル特性を最小限に抑える方法があり、これは多数の機器のスペクトルライブラリが存在する場合にとりわけ有用である。類似のスペクトルの一部の一次結合を減算することで、機器固有の特性を低減させることが可能となる。すなわち、所与の機器に対する機器固有の減数は、少なくとも１つの機器から得られたスペクトルの一次結合からなり、各機器は所与の機器とは異なっている。ある実施の形態では、所与の機器のスペクトルが、別の機器から得られた、類似に見えるスペクトルの組と照合される。別の実施の形態では、所与の機器のスペクトルが、別の機器から得られたスペクトルの組と照合される。このときの照合基準にはスループット、変調効率、波長軸、吸収応答、色収差、スペクトル応答、空間応答関数、角度応答関数などの測定可能なパラメータなどがある。
【００４７】
最後の処理方法では、機器固有のスペクトル特性を最低限に抑えるように、シミュレーションによって汎用キャリブレーションデータが作成される。この方法では、試験中の標本、光学系、サンプラーと組織との間のインターフェイスなど、スペクトル変動に影響する全ての要素について正確なモデリングとその後のシミュレーションが必要となる。汎用キャリブレーションデータを直接シミュレーションすることも、機器をシミュレーションすることも可能である。その後、シミュレーションされた機器のスペクトルを、前述の５つの処理方法のいずれかにより処理することができる。別の実施の形態として、シミュレーションされたデータを機器の実際のデータと併合して、シミュレーションデータと実際のデータとを合せた汎用キャリブレーションデータを作成することが可能である。
【００４８】
汎用キャリブレーションデータが作成されると、このデータを用いて、特定の機器に固有である、特化された予測過程が作成されて、特性の未来の予測に使用される。特化された予測過程は様々な方法によって得ることができる。
【００４９】
予測過程を所与の機器に特化させる方法のうち、最も分かりやすくかつ直接的なものは、直接特化と呼ばれる。この方法では、まず、汎用キャリブレーションデータを用いて、対象となる機器に対する機器内キャリブレーションモデルが作成される。ここではこのモデルを汎用モデルと呼ぶ。この汎用モデルは、意図的に汎用キャリブレーションデータ内に表されている機器内のスペクトル変化の影響を基本的に受けず、かつ対象となる機器に関連しない予測を作成する。その一方で、この汎用モデルは、対象となる機器の影響を適切に反映する予測を作成する。この汎用モデルは、対応する直接測定が存在する対象機器から得られる、少なくとも１つの間接測定に直接適用される。汎用モデルから得られた予測の平均が算出される。直接測定の平均と予測平均との差異が算出される。機器固有のこの差異が、対象の機器からの未来の間接測定に対して直接適用されるように、汎用モデルの未来の予測に加えられる。得られた合計値は、対象の機器からの未来の間接測定に対応する直接測定の正味の予測を含んでいる。特化過程において、単一の汎用モデルを多数の対象の機器に使用できる点は重要である。
【００５０】
特化された予測の第二の実施形態では、少なくとも２つの機器基準スペクトル、被検成分の基準値、及び汎用キャリブレーションデータの組合せを使用して、その特定の機器での使用に特化した予測モデルを作成する。キャリブレーションデータ及び基準スペクトルを結合する手法は、吸収装置内のデータの一次結合を使用する。キャリブレーションデータと基準データとの組合せは、組織立った方法、又は無作為な方法のいずれによっても得られる。出願人らの経験では、無作為な関連付けのほうが効率がよく、実施が容易であることがわかっている。このような複合データを作成する方法は、ロバスト化と呼ばれる。得られたキャリブレーションスペクトルは、その特定の機器からの基準スペクトルと、照射系、検出器、データ取得系、サンプラー又は分光計による変化による機器の変動、サンプリング手法に伴う変動、並びに対象の機器に関連する分光学的効果による分光学的変動の発生源を含むスペクトルデータを含む。複合キャリブレーションデータを処理して、キャリブレーションモデルを作成することが可能である。このようにして得られたモデルを、ここでは、複合キャリブレーションモデルと呼ぶ。得られた複合キャリブレーションモデルは特定の機器に特化しており、これを使用してその機器に対する被検成分の予測結果を作成することができる。いずれかの特化された予測過程の使用においては、基準スペクトル及び被検成分の基準値が使用される。この基準情報は、汎用キャリブレーションデータと併用されて、特定の機器で使用するための、特化された予測過程が生成される。一般に、機器の基準情報が使用されて、特定の機器で使用するための一般的な処理方法が特別に作成される。別の実施の形態では、機器の基準スペクトルの代わりに、機器に合致するスペクトル（又は合致するスペクトルの組）が用いられる。合致スペクトルは、別の機器のスペクトルであるか、又は予測が行われる機器に類似の方法でキャリブレーションモデルと相互作用する結合されたスペクトルである。使用時には、未知の機器が試験されて、少なくとも１つのスペクトルが得られる。得られたスペクトルを基準スペクトルとして使用して、予測結果が作成される。前述の２つの実施形態とは異なり、使用時に被検成分の基準値が使用されることも、必要されることもない。この方法の実施には、以下が必要とされる。
【００５１】
１．基準スペクトルを使用して、合致するスペクトルを特定するか、又は作成する。
２．基準スペクトルを、これと対応する合致スペクトルに置き換える。
３．未知の機器から被検成分の基準値が取得されないが、対応する合致スペクトルからの合致する被検成分値が、被検成分の基準値を以前に使用したときと同じ処理方法で使用される。
【００５２】
４．いずれかの特化された予測過程を使用する。
実際には、未知の機器から得られたスペクトルデータと、スペクトルライブラリ内に存在する、対応する特性基準値を有するスペクトルデータとが比較されて、最も合致するスペクトル（又は幾つかの合致するスペクトル）を特定する。合致スペクトルは、キャリブレーションモデルによって処理された際に類似しているように見える別の機器からのスペクトルである。
【００５３】
前述のように、キャリブレーションの移行のために既知の多変量分析手法を適用することは、費用がかかり複雑になるか、又は予測の質が低くなるという欠点を有する。前述の処理方法は、合致するスペクトルを用いることでこれらの既知の制約を克服している。したがって、各機器で測定した被検成分の実際の基準値がない場合でも、機器にこの方法を適合させることが可能である。合致スペクトルによる方法を、いずれかの特化された予測過程と併せて用いるためには、予測を行う機器と、少なくとも１つのライブラリスペクトルとの間に適切な合致が得られるように、大規模なスペクトルライブラリが必要となる。合致によるこの方法を実施するにあたり、出願人らは、マハラノビス距離やスペクトル残留計測法（ｓｐｅｃｔｒａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｍｅｔｒｉｃｓ ）などのパラメータを反映しているように、キャリブレーションモデルと最も合致しているスペクトルを見つけることで、合致スペクトルを特定している。他のスペクトル合致方法も、合致スペクトルの特定に適用できる可能性がある。
【００５４】
本発明を特徴付けるこれらの利点及び新規性の特徴、並びに他の様々な利点及び新規性の特徴は、本明細書に添付されており、かつ本明細書の一部を形成している特許請求の範囲に詳細に記載されている。しかし、本発明、本発明の利点、並びに本発明の利用により得られる目的をよりよく理解するために、図面を参照すべきである。これらの図面は本明細書の一部をなし、例示かつ詳述された本発明の好ましい実施の形態を記述を添付している。
【００５５】
図面では、全ての図面において、同一の番号は、複数の表示にわたって本発明の好ましい実施の形態における同一の部分や要素を示している。
（好ましい実施の形態の詳細）
本発明の好ましい実施の形態の詳細をここに開示する。しかし、開示されている実施の形態は、種々のシステムに実施され得る本発明の典型例に過ぎないという点を理解すべきである。したがって、ここに開示された詳細は限定的なものとして解釈されるではなく、むしろ特許請求の範囲の基礎として、かつ当業者が様々に本発明を実施する方法を示唆するための代表例を示す基礎として解釈される。
【００５６】
本発明は、分光学を用いて組織内の被検成分などの生体標本の特性又は性質を光学的に測定するための方法に関する。グルコースの非侵襲的監視のための好ましい実施の形態においては、標本は、屈折率や吸収性が異なる物質の複雑なマトリックスである。さらに、対象となる組織又は血液は極めて低濃度で存在しているため、多変量分析を使用して導出された数学的モデルを組み込む必要があることがわかっている。このキャリブレーションモデルを１つのマスタ機器（又は複数のマスタ機器）からスレーブ機器に容易に、かつ予測能力を損なうことなく移行させる能力はこれまで示されてこなかった。本発明は、実験プロトコールとデータ解析手法を改良することで、このような不都合を解決する。機器内の様々なスペクトル変化の取得が重視されているという意味で、試験プロトコールが改善されてきた。プロトコールの改良と同時に、キャリブレーションデータを変更し、対象とする生体特性の測定とは関連のない機器固有のスペクトル特性を低減させるデータ解析手法が出現している。これにより得られる変更されたキャリブレーションデータの組によって、機器内の変動が実際に存在する場合でも、うまく機能するモデルを作成することが可能になる。核となるこの概念を利用した予測手法にといては、モデルとともに非侵襲的測定に使用するための方法並びに装置の説明の後に下記で詳述する。
【００５７】
本発明は、分析のためのエネルギー源として、光学スペクトルの近赤外領域の光エネルギーを利用する。近赤外領域において組織中で格段に吸収が多いのは水であるが、これは、水が組織に多量に存在しており、かつ吸収係数が高いためである。組織の総吸収スペクトルは、水のスペクトルと非常に類似していることがわかっている。グルコースなどの含有物による光の吸収は０．１パーセントにも満たない。典型的な組織標本では、屈折率が連続していない箇所が多数存在するため、組織が光を顕著に反射することが知られている。水は、屈折率１．３３で組織内を満たしている。細胞の壁やその他の組織成分は、屈折率がほぼ１．５〜１．６である。このような屈折率の不連続性により散乱が発生する。このような屈折率の不連続性はよく見られるが、その程度は通常小さく、散乱は一般に前方方向に指向している。
【００５８】
この前方散乱は異方性と呼ばれ、平均散乱角の余弦として定義される。したがって、完全な後方散乱では、全ての散乱によって光子の移動方向が１８０°転換し、異方性因子は−１となる。同様に、完全な前方散乱においては、異方性因子は＋１となる。近赤外においては、組織の異方性因子は約０．９〜０．９５であり、前方散乱の度合いが非常に高い。例えば、異方性因子が０．９の場合、平均的な光の光子は標本を通過する際の最大散乱角度は２５°でしかない。
【００５９】
組織中の被検成分の分析においては、少なくとも２つの異なるモードでの測定が可能である。組織の断面を透過する光を測定するか、又は組織から反射、散乱、又は返された光を測定することができることは知られている。分光法においては、組織を光が透過する際に光の前方散乱が発生するため、透過のほうが好ましい分析法であると考えられている。しかし、特に長波長の近赤外線が透過できる程の厚さしかない体の部分を見つけることは困難である。したがって、本発明による好ましい測定方法は、標本からの光の反射を対象とする。この種の測定を行うための好ましい装置と方法は、ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）によって米国特許第５，８３０，１３２号に開示されている。この開示内容は、ここに参照のため援用される。
【００６０】
血液中の被検成分濃度など、生体特性を非侵襲的に測定するための装置の好ましい実施の形態においては、幾つかの要素と数学的モデルとが組み合わされる。この装置は一般に、エネルギー源、センサー要素、スペクトル分析器の３つの要素を有する。センサー要素は、入力要素と出力要素とを備えており、光ファイバーバンドルなど、入力及び出力の光エネルギーのためのレンズ系を有していることが望ましい。前記入力要素及び前記出力要素は、被検成分を含有している組織の共通する皮膚表面に接触している。別の実施の形態では、別法によるセンサー要素配置が使用され、前記入力要素及び前記出力要素は、被検成分を含有する組織の対向する表面に配置される。いずれの実施形態も、被検成分を含有する組織による赤外エネルギーの吸収を測定するように作用する。しかし、第一の実施形態では、組織中の被検成分の含有成分によって被検成分を含有する組織から反射された光エネルギーの量を測定する。これに対し、第二の実施形態では、被検成分を含有する組織を通過した光エネルギーの透過を測定する。いずれの実施の形態においても、エネルギー源からの光エネルギーの強度と比較することによって、様々な波長における吸収を測定することができる。
【００６１】
前記エネルギー源は、広帯域の赤外黒体光源であることが望ましい。前記エネルギー源から放出される光の波長は、１．０〜２．５μｍであることが望ましい。前記エネルギー源は、前記エネルギー源から前記入力要素に赤外エネルギーを伝達するための第一手段と作動的に接続されている。好ましい実施の形態においては、この第一手段は、前記エネルギー源を前記入力要素の近くに配置するか、又は光ファイバーケーブルを使用することによって、単に空気を介して光エネルギーを前記入力要素に伝達することを含むことが可能である。
【００６２】
前記センサー要素の前記入力要素は、光エネルギーを高エネルギー密度領域に集束させる、光学レンズ又は光ファイバーであることが望ましい。しかし、その他のビーム集束手段を光学レンズと併用して、照射領域を変えることができる。例えば、複数のレンズ系、テーパー付きファイバー、又は従来の光学ビーム成形装置を使用して、入力光エネルギーを変えることが可能である。
【００６３】
いずれの実施形態においても、被検成分を含有する組織に対して反射された光エネルギー又は透過した光エネルギーを受信するための出力センサが用いられている。分析方法に関して下記で述べるように、第一の実施形態は、反射された光エネルギーを受信する出力センサを有しているのに対し、第二の実施形態は、被検成分を含有する組織を透過した光を受信する出力センサを有している。前記入力要素と同様に、前記出力要素は光学レンズ又は光ファイバーであることが望ましい。複数のレンズ系、テーパー付きファイバー、又はその他のビーム収集手段など、その他の光収集手段を出力要素に使用して、光エネルギーをスペクトル分析器に指向させることが可能である。
【００６４】
赤外エネルギーを伝達するための第二手段は、前記出力要素と作動的に接続されている。赤外エネルギーを伝達するための第二手段を通過した光は、スペクトル分析器に送出される。好ましい実施の形態においては、前記出力要素との間の適切な接続は、前記出力要素から出て光ファイバー又は空気を介してスペクトル分析器に伝達される、反射された光エネルギー又は透過した光エネルギーの伝達を含む。鏡又は一連の鏡を使用して、直接この光エネルギーをスペクトル分析器に指向させることも可能である。好ましい実施の形態においては、鏡制御装置を設けて、鏡によって反射された光と乱反射した光とを分離する。この装置は、同時係属中で、かつ本発明の譲受人に譲渡された、１９９５年８月９日に提出された出願第０８／５１３，０９４号「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ 」で開示されている。これは現在は１９９７年６月１０日に発行された米国特許第５，６３６，６３３号であり、その開示内容が参照によりここに援用される。
【００６５】
本発明の好ましい方法を実施する際には、被検成分を含有する組織領域を分析点として選択する。好ましい標本部位は、前腕の裏側である。前記入力要素及び前記出力要素を有する前記センサー要素は、標本領域と接触するように配置される。
【００６６】
被検成分を含有する組織中のグルコース濃度などの生体特性の分析においては、赤外エネルギーを入力要素に伝達するため、エネルギー源からの光エネルギーが第一手段を介して伝達される。この光エネルギーは入力要素から皮膚表面に伝達される。皮膚表面と接触した光エネルギーは、体内の皮膚表面下に含まれている含有成分や被検成分（すなわち血管内の血液）によってそこで特異的に吸収される。好ましい実施の形態においては、吸収されなかった光エネルギーが反射されて出力要素に返される。吸収されなかった光エネルギーは、赤外エネルギーをスペクトル分析器に伝達するため、第二手段を介して伝達される。
【００６７】
好ましい実施の形態においては、最初に出力センサによって受信された光強度を測定することによって、組織内のグルコース濃度などの生体特性が求められる。組織内のグルコース濃度を予測するため、測定された強度とキャリブレーションモデルとが多変量アルゴリズムで用いられる。好ましい実施の形態では、キャリブレーションモデルは、キャリブレーション用標本内の既知の生体特性と、キャリブレーション用標本から得られた測定された強度変化とを経験的に関連付ける。本発明のスペクトル分析器は、周波数分散装置及びフォトダイオードアレイ検出器を有し、コンピュータを併用して、この種の装置から受信したデータを、コンピュータ内に保存されているモデルに適用して、被験者の対象となる生体特性を予測することが望ましい。
【００６８】
前述のように、前記コンピュータは多変量キャリブレーションモデルを保存しているメモリ装置を有している。前記多変量キャリブレーションモデルは、キャリブレーション用標本の組の中にあるグルコース濃度等の、既知の生体特性と、複数の波長においてキャリブレーション用標本からの測定済みの強度変動とを経験的に関連付ける。このモデルは、スペクトル及び直接基準値を含むキャリブレーションデータとして保存されることがある。また、メモリ装置は、予測過程で使用される基準測定の情報と間接測定の情報とを含むことも可能である。前述のように、このデータは生データの形で保存することも、生データ、キャリブレーションモデル、データの固有ベクトル分解など、データを表すその他の適切な処理済みのデータ形式としても保存できる。メモリ装置は任意の既知の装置であり得る。本発明は、生体特性の代用の予測子となる程度に十分正確であり、直接測定を劇的に低減させるか、又は排除できる予測手法を含む。
【００６９】
一般に、本発明による方法は、少なくとも１つのマスタ機器で作成したマスタキャリブレーションと機器固有のデータとを組み合わせて用い、特化された予測過程を生成する。得られた機器に特化された予測過程は、複数の機器によるスペクトル変動の選択された一部と、機器の基準スペクトルとを結合する。特化された予測過程は、機器固有のスペクトルデータの一部を組み込むことによって、機器に特化したものとして作られおり、モデルを適用する個々の機器で広範なキャリブレーション試験を行う必要はない。下記に記載する種々の実施の形態は、キャリブレーション段階及び予測段階の両方において、データ収集とデータ処理とを適用させる必要がある。
【００７０】
キャリブレーション段階においては、一般に前記方法では、試験において対象となる生体特性と関連のない機器固有のスペクトル特性を低減させるか、又は除去するように変更されたキャリブレーションデータを実現する必要がある。この結果得られる、変更されたキャリブレーションデータにより、機器間の分光学的変動が低減される一方で、生体特性に関連する分光学的変動の発生源は維持される。分光学的変動の既知の発生源には、照射系、検出器、データ取得系、サンプラー又は分光計による変化、サンプリング誤差による変動、対象の被検成分又は特性と関連する分光学的効果などがある。ここでは、このようなキャリブレーションデータを汎用キャリブレーションデータと呼ぶ。
【００７１】
予測段階においては、２つの一般的な実施の形態が採用される。第一の方法では、汎用キャリブレーションデータからモデルを作成し、続いて機器固有のデータを利用し、汎用モデルを用いることによってそのデータを基に機器固有の予測を作成する。第二の一般的な方法では、汎用キャリブレーションデータとあわせて、機器固有のデータを試験対象の個々の機器から取り込むことを含む。この結果得られた複合データを多変量分析に使用して、予測関数を生成する。汎用キャリブレーションデータと機器固有のデータとの組合せから生成された予測関数は、機器固有の複合キャリブレーションモデルとなる。
【００７２】
全ての実施の形態において、複数の機器の状態を表しており、少なくとも１つの機器からの分光学的変動を用いてモデルが作成される。このとき、予測過程が特定の機器に合わせて機器特化されたものとなるように、特化された予測方法は、その特定の機器からの少なくとも１つの基準スペクトル測定を使用する。これによって得られるキャリブレーションモデルは、他の機器からの変動を取り込み、所与の機器で将来使用できるようにキャリブレーションを拡張すなわち強化しているため、正確な予測子となることを出願人らは発見した。予測手順により所与の機器での使用に特化された方法が得られるが、予測の精度を向上させるために、その特定の機器からのスペクトル情報に加えて、その機器以外からの情報が用いられている。
【００７３】
本発明の実施において、１つの好適な方法の第一ステップは、本質的に機器固有の効果を含まない汎用キャリブレーションデータを生成することである。このステップは、種々の機器条件（異なる環境条件下で、一定期間にわたりスペクトルを記録するなど）及び機器状態（種々の電球でスペクトルを記録するなど）において、少なくとも１つの機器からのスペクトルを間接的に測定する装置を用いることで実現される。このような装置として、前述のロビンソンの米国特許第４，９７５，５８１号に開示されているものがある。
【００７４】
汎用キャリブレーションデータを生成する好ましい方法はミーンセンター化と呼ばれており、図２のフローチャートに示されている。ここで、Ｙｉｊｋを、ｉ番目の機器からのｊ番目のスペクトル内のｋ番目の波長のスペクトル測定（例えば、ｌｏｇ（強度））であるとする。機器固有の影響は次のように除去することができる。まず、各機器について平均スペクトルを求める。ｉ番目の機器に対するｋ番目の波長の平均スペクトルは次式で求められる。
【００７５】
【数１】
2004501357.tif 000003
上の式においてＪｉはｉ番目の機器からのスペクトルの数である。ｙｉｊｋ＝Ｙｉｊｋ−Ｍｉｋによって、適切な平均スペクトルが各観測スペクトルから除かれる。この過程は、機器によるスペクトルのミーンセンター化と呼ばれている。
【００７６】
各スペクトルに対応する、基準血中被検成分濃度Ｇｉｊの直接測定値も存在する。この被検成分濃度も、機器によってミーンセンターされて、ｇｉｊ＝Ｇｉｊ−Ｎｉとなる。前記式でＮｉはｉ番目の機器での平均被検成分濃度であり、下の式で定義される。
【００７７】
【数２】
2004501357.tif 000004
ミーンセンターされた被検成分値は、その機器に対する、被検成分１ｍｇ／ｄＬのスペクトル効果の相対的な大きさと等しい機器固有の因子（ｋ）によってスケーリングされ得る。このスケーリングにより、機器によって異なる（例えばパス長の違いなど）機器間の被検成分の信号が正規化され、ｉｎ　ｖｉｖｏの被検成分信号となる。過度の予測誤差に関しては、機器固有の因子ｋを使用することによって、傾き誤差による過度の予測誤差が最小化られ、同時にミーンセンター化によりバイアスによる過度の予測誤差がほぼ除去される。ミーンセンターされた処理の特定の例を引用して、本発明の実施の形態による特定の処理を示す。本発明の使用には、複数の処理手段による、汎用キャリブレーションデータの生成が含まれ得ることが確認されている。機器固有の分光学的変動は、各機器の基準スペクトルと基準被検成分値との一次結合の一部を減算することによって（吸収装置において、或いは他の任意のデータ空間において同様の演算をすることで）低減させることが可能である。この点においては、多変量キャリブレーションモデルの作成において、ミーンセンターされたスペクトル及びミーンセンターされた（おそらく偏媒された）被検成分濃度が使用される。
【００７８】
汎用キャリブレーションデータを作成した後、生体特性の未来の予測に使用するために、このデータを用いて特定の機器に特化された予測過程を生成する。これは、直接特化手法、又は別法である複合手法などの複数の方法で達成できる。
【００７９】
両方法に共通しているのはキャリブレーションモデルである。線形多変量キャリブレーションモデル（キャリブレーションモデルの特定のタイプ）は、□＝ｂ０＋ｂ１・ｙ１＋ｂ２・ｙ２＋．．．＋ｂｑ・ｙｑで表され、ｂｋはモデルのパラメータとなる。ミーンセンターされた間接データｙｉｊｋ又は他の汎用キャリブレーションデータ、及び直接データｇｉｊからの□の生成は、化学計測法の当業者によって日常的な手法であり、マーテンら（Ｈ． Ｍａｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ． ）による「Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ」、チチェスター（Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ）所在ジョン  ウィリー（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）刊（１９８９年）に記述されている。
【００８０】
この実施の形態において、汎用モデルを作成するために汎用キャリブレーションデータを使用することは、予測時に、アウトライアー（又は異常な）スペクトルを検知できる程の感度を保つうえで重要であると考えられている点に注意すべきである。スペクトルに対して本発明によるミーンセンター演算を行わない場合、マハラノビス距離やその他のアウトライアー検出手法は、付随する機器間の効果に大いに基づいている可能性があるため、異常な機器内効果に十分に対応できない。
【００８１】
汎用モデルを作成したら、そのモデルを特定の機器に特化させる（すなわち適用させる）必要がある。本実施の形態のために２つの直接特化法を述べる。第一の方法では、被検成分１ｍｇ／ｄＬのスペクトル効果の相対的な大きさに関する目盛係数ｋは、適切な精度で既知であると仮定している。第二の方法では、この目盛係数は未知であり、求める必要があると仮定している。
【００８２】
特化法１（ｋが既知）
１．スレーブ機器において１つ（又は数個）のスペクトル測定を行う。得られたスペクトル（複数のスペクトルを得た場合はそれらの平均スペクトル）をＹｒｅｆで表すと、Ｙｒｅｆ＝｛ｙｒ１，ｙｒ２，．．．，ｙｒｑ｝となる。これは、適合過程のために非常に精度の高いスペクトル測定を得るためである。
【００８３】
２．スペクトル（複数のスペクトル）の収集時とできるだけ近い時間に、被検成分の正確な基準測定値Ｇｒｅｆを機器から取得する。
３．少なくとも１つのマスタ機器とＹｒｅｆとを用いて作成した汎用モデルを使用して、被検成分の大まかな予測Ｐ０を算出する。Ｐ０は、汎用モデルを機器に適用する基礎として用いられる。上記のステップ１から３を完了したら、その後の被検成分のスペクトル測定を下記の方法によって求めることができる。
【００８４】
４．スレーブ機器で新たにスペクトルを測定し、Ｙｎｅｗ＝｛ｙｎ１，ｙｎ２，．．．，ｙｎｑ｝を得る。
５．少なくとも１つのマスタ機器から作成した汎用モデルをＹｎｅｗに適用して、適用されていない予測値Ｐｎｅｗを得る。
【００８５】
（その機器に適用された）被検成分の予測値は次式のようになる。
【００８６】
【数３】
2004501357.tif 000005
特化法２（ｋが未知）
この方式では、特化法１のステップ１から３が少なくとも２回実施される（対象機器で比較的低い被検成分レベルを１回測定し、対象機器で比較的高い被検成分レベルを１回測定する）。比較的低い被検成分レベルにおいて下記を得る。
【００８７】
【数４】
2004501357.tif 000006
比較的高い被検成分レベルにおいて下記を得る。
【００８８】
【数５】
2004501357.tif 000007
特化法１と同様に、汎用モデルをＹｎｅｗに適用して、補正されていない予測値Ｐｎｅｗを得る。（その機器に適用された）被検成分の予測値は次式のようになる。
【００８９】
【数６】
2004501357.tif 000008
この方法を変更して、対象となる機器ごとに２つ又は３つ以上の基準標本を含めることはわかりやすく（またおそらく好ましい）という点に留意されたい。
【００９０】
以上をまとめると、この第一の実施形態の提案されている予測方法は、機器間のスペクトルの変動、及び経時変化や空間の変化による機器内のスペクトル変化に適切に対応する汎用マスタキャリブレーションモデルの作成に関わる問題に対する解決策を提供する。提案されている上記方法を図３のフローチャートに示す。この方法は、機器内のスペクトル変化を適切に反映している汎用モデルを特定の機器に単純に適応させたものとなる。前述のように、この実施の形態を利用して、バイアス及び傾きによる含有成分の過剰な予測誤差を効果的に低減させることが可能である。この種の機器固有のモデルの作成は、スレーブ機器で光学データを徹底的に測定する必要がある機器固有のモデルの作成方法と比べて、効率面において大きく進歩している。
【００９１】
本発明による第二の予測手法は、図４のフローチャートに示す複合手法である。この複合手法では、スペクトルと基準被検成分値を含む２つ以上の基準測定値がスレーブ機器で生成され、これらのデータが少なくとも１つのマスタ機器からの汎用キャリブレーションデータに無作為に追加される。この過程は、次の式で表すことができる。
【００９２】
【数７】
2004501357.tif 000009
上記式において、ｙｒｅｆｉｊｋは機器ｉのｌ番目の基準スペクトルのｋ番目の要素であり、ｇｒｅｆｉｌは、機器ｉのｌ番目のグルコース基準値であり、無作為な値ｌは、ｉ、ｊの各組合せから選択されている。
【００９３】
次に、得られた複合データを多変量分析手法と併せて用いて、キャリブレーションモデルを作成する。このモデルは、モデルの作成前に行った基準スペクトル測定値と基準被検成分の測定値とが追加されたことで、機器に特化されたものとなっている。得られた機器に特化されたモデルを、基準測定値を生成したスレーブ機器で測定された他のスペクトルに適用する。当業者に知られている標準的な化学計測法に従うことで、得られたキャリブレーションモデルから予測を行うことができる。前述のように、この実施の形態を利用して、バイアス、傾き及び精度による含有成分の過剰な予測誤差を効果的に低減させることが可能である。
【００９４】
汎用キャリブレーションデータは、固定基準手法によって作成することも可能である。固定基準手法は、図５のフローチャートに示されている。特定の機器の各基準測定値から、その機器からの最初のＳ個のキャリブレーションスペクトル及び基準値の平均を減算することで、マスタキャリブレーションデータを変更するために、この手法を用いることができる。ただし、Ｓは特定の機器で生成された基準測定値の総数より小さい値である。これは、次の式によって表現される。
【００９５】
【数８】
2004501357.tif 000010
別法として、移動ウィンドウ基準手法を使用し得る。この手法では、その機器の各キャリブレーション測定値から、（時間的に）最も近いＳ個のキャリブレーションスペクトル及び基準値の平均値を減算して、マスタキャリブレーションデータを変更する。ただし、Ｓは特定の機器で生成した基準測定値の総数より小さい値である。これは、次の式によって表現される。
【００９６】
【数９】
2004501357.tif 000011
Ｓの値は、特定の応用分野の制約にあわせて、乱雑音や基準誤差を無視するように選択し得る。
【００９７】
別法として、ラウンドロビン基準方式で汎用キャリブレーションデータを生成することも可能である。この方法では、その機器で得られたその機器の基準測定値の交互から、その機器の基準データをラウンドロビン方式で減算する。ラウンドロビン基準方式は図６のフローチャートに示されている。これは、次の式によって表現される。
【００９８】
【数１０】
2004501357.tif 000012
汎用キャリブレーションデータを生成するために使用される最後の方法は、複数の機器で得たスペクトルや基準値を含む大規模なスペクトルライブラリが存在する場合に特に有用である。機器間のスペクトル特性を最小限に抑えるために、スペクトルライブラリのデータの一部の一次結合を減算することで、機器固有のスペクトル特性を低減させるか、又は除去するためにライブラリデータを変更することが可能である。この実施形態のこの方法は、図７のフローチャートに示されている。したがって、汎用キャリブレーションデータを作成するためにスペクトルライブラリのデータを変更する際に、所与の機器のスペクトルを、類似の機器のスペクトルを使用することによって変更する。ここで類似の機器のスペクトルとは、特定の機器から減算したときに、スペクトルの差異が、全機器の平均差異よりも小さいスペクトルを指す。この類似のスペクトルは別の機器からのスペクトルであってもよいし、複数の機器を併せて類似のスペクトルを作成してもよい。
【００９９】
付加的な実施の形態では、機器固有のスペクトル特性を最小限に抑えるような方法で機器のスペクトルがシミュレーションによって作成される。この手法では、標本スペクトルの正確なシミュレーションが要求され、シミュレーションには光学系やサンプラーのインターフェイスの非常に正確なモデリング、及びスペクトル変化に寄与する標本の光学的な特性などが含まれる。シミュレーションされたこのようなデータを生成し、これを測定したキャリブレーション後のデータから取り除いて、機器固有の特性を低減させることが可能である。この変更されたキャリブレーションモデルのデータは、特定の機器のデータと組み合わせて用いて、組織内グルコース等の被検成分の予測に使用できるように、モデルを特化させるために利用することができる。
【０１００】
汎用キャリブレーションデータを作成したら、このデータを、生体特性の未来の予測に使用できるように、特定の機器に特化された予測過程の作成に利用することができる。これは、複数の方法によって実現でき、その中には直接特化手法、別法である前述の複合手法などがある。
【０１０１】
前述のように、直接特化予測法、複合特化予測方法のいずれにおいても、基準スペクトルを合致するスペクトルによって置き換えることが可能である。図８及び図９のフローチャートに、直接特化による予測と、複合特化による予測のそれぞれにおける、合致スペクトルを求める方法を示す。この方法では、未知の機器を試験して、少なくとも１つの対象スペクトル又はスペクトルデータの組が取得される。しかし、スペクトルの測定値と併せて用いる被検成分や直接測定値は必要とされない。これに代わり、未知の機器から得たスペクトルデータが、対応する特性基準値を有するスペクトルライブラリ内のスペクトルデータと比較され、未知の機器の対象スペクトルに対応する、最も適した１つの基準スペクトル（又は複数のスペクトル）が決定される。この基準スペクトルは対象スペクトルと比較されて、合致のレベルが決定される。したがって、実際の被検成分基準値がなくても、この方法によって機器への特化を行うことができる。この方法では、大規模なスペクトルライブラリを利用することによって、対象スペクトルと、スペクトルライブラリ内の少なくとも１つ以上のスペクトルの項目との適切な合致が得られるようになる。
【０１０２】
直接特化予測法では、予測を行う機器で測定した実際の基準スペクトルと被検成分値に代わって、合致するスペクトル及び対応する被検成分基準値が使用される。下記の式では、この方法の減算過程と予測過程を定義している。
【０１０３】
【数１１】
2004501357.tif 000013
上記式において、Ｐｎｅｗは、汎用モデルを使用した、新しいスペクトルＹｎｅｗの粗予測値であり、ＰＳＩＭ０は、スペクトルライブラリで見つかった類似のスペクトルのＹＳＩＭの粗予測値、ＧＳＩＭｒｅｆは、スペクトルライブラリで見つかった類似のスペクトルに関する基準値である。
【０１０４】
この方法では、スペクトルライブラリ内で適切な合致を見つけることが必要となる。適切に合致する機器がない場合は、他の機器から得たスペクトルを結合することによって、合致スペクトルを作成することができる。実際には、合致スペクトル、すなわちスペクトルライブラリ内の機器のスペクトルと推論値との組合せが、スペクトル吸収の加重一次結合によって生成される。各ライブラリスペクトルに適用される種々の係数は、最も適した合致が得られるように調整され得る。他の機器のスペクトルの結合による合致スペクトルは、次の式で求めることができる。
【０１０５】
【数１２】
2004501357.tif 000014
上記式において、ｙＳＩＭＪＫは、スペクトルライブラリから選択されたＪ番目のスペクトルのＫ番目の要素であり、Ｇｊは、これと対応する基準値であり、係数ｃは、Ｙｎｅｗとのスペクトルの類似性を最適化するために選択された値である。
【０１０６】
得られた合致スペクトルと基準値は、１つの機器から得られた合致スペクトルと一貫した方法で使用することができる。前述のように、この実施の形態を利用して、バイアス及び傾きによる含有成分の過剰な予測誤差を効果的に低減させることが可能である。
【０１０７】
複合特化予測過程の使用においては、汎用キャリブレーションデータが、少なくとも１つの基準スペクトル及び基準値と組み合わされて、後のキャリブレーションモデルの生成に使用できるデータの組が作成される。複合特化過程で使用される基準スペクトルは、合致スペクトルで置き換えることが可能である。実際には、機器のライブラリから固定数の最も合致するスペクトルを、基準スペクトルとして使用し得る。別法として、所定のレベルの合致を満たす任意のスペクトルを、基準スペクトルとして使用することができる。実際には、合致のレベルは、対象スペクトルと合致すると考えられるスペクトルとの差異を最初に計算することによって決定される。次に、得られた差異スペクトルをキャリブレーションモデルと組み合わせて用い、マハラノビス距離やスペクトル残留計測法などのパラメータを求める。
【０１０８】
適切な合致スペクトルが見つかったら、これらのスペクトルは、予測が行われる実際の機器からの基準スペクトルを使用して、複合特化予測法と一貫した方法で用いることができる。前述のように、この実施の形態を利用して、バイアス、傾き及び精度による含有成分の過剰な予測誤差を効果的に低減させることが可能である。
【０１０９】
上記の利点は、対象用途に適用されたときに大きな恩恵を提供する。対象用途とは、単一機器が１人の被験者に接続される、家庭における血中グルコース濃度の非侵襲的モニターである。この方法は、簡単なキャリブレーションの移行方法と保守方法を提供する。本発明によって、特定のスレーブ装置にマスタキャリブレーションモデルをうまく移行させることで、キャリブレーションの移行が実現される。
【０１１０】
（方法例）
家庭でのグルコースモニターの好ましい実施の形態における技術を示すために、出願人らは、効果的な非侵襲的なグルコースモニターに必要なキャリブレーションの移行を適切な方法でシミュレーションした研究を行った。製造時には、非侵襲的グルコースモニターが大量生産されると想定される。この種のモニターは汎用キャリブレーションデータを有しており、このデータによって後に効果的な特化が可能になる。このモニターを購入した各々の患者について、使用前に最初の特化過程が行われる。この最初の特化過程の間に、患者は自身に合わせてモニターを効果的に特化させ、マスタ機器から自身が所有するスレーブ機器へのキャリブレーションの移行を実行する。グルコースの非侵襲的監視の好ましい使用に関し、出願人らは１９９９年１０月８日に提出された米国特許出願第０９／４１５，４３２号「分光学的キャリブレーションモデルを特化させるための方法並びに装置（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌｓ）」に開示されている手法と、本出願に開示されている手法とを用いた。マスタキャリブレーションの作成時に、患者から採取したスペクトルデータを処理して、患者間の差異を低減させた。さらに、マスタキャリブレーションデータを処理して、機器間の差異を低減させた。この結果、患者間及び機器間の差異が低減されたキャリブレーションデータが得られた。この手法の効果を示すために、家庭におけるグルコースの監視の好ましい応用のためのキャリブレーションの移行の方法論の効果を示す臨床試験が最近実施された。この臨床試験では、４０人の糖尿病被験者からキャリブレーションデータを採取した。被験者は７週間にわたって、同様の方法で組み立てられている３つの異なる機器で繰り返し測定を行った。このような長期にわたって被験者を観察する目的は、被験者内の自然な生理学的変動（グルコースの変動を含むが、これに限定されない）及びサンプリングの有意な変動のレベルを含むキャリブレーションデータを得ることにあった。また、この試験プロトコールは、機器による作用及び環境による作用を、汎用キャリブレーションデータに反映させるよう、分光計の作為的な摂動及びその局所的な環境を含んでいた。このような摂動は、期待される長期間の機器の作動条件を含むように慎重に選択された。特に、試験時に周囲の相対湿度を１０〜６０％（パーセント）に、外部温度は１８．３３３〜２６．６６７℃（華氏６５〜８０度）に変化させ、かつ１０を超える異なる電球が使用された。このような作業は、正確に機器内の変動を捕らえ、キャリブレーションの移行を容易にし、未来の有効な予測を可能にするキャリブレーションデータを作成する上で極めて重要である。
【０１１１】
大半の被験者についてスペクトルデータと基準データを週２回収集した。スペクトルデータ及び基準データの収集のための毎回の診察に来られなかった患者が数名いた。診察時に、各機器について、波数４２００〜７２００（３８９つの異なる波長が用いられた）からサンプリングした反射係数を用いて、１５分間にわたり４つの異なるスペクトル測定を前腕の裏側で行った。さらに、それぞれ機器の各データ収集期間に、各患者から血液を採取して、２つの毛細血管グルコース基準測定値を採取した。血液の採取は、スペクトルデータ取得の直前及び直後に実施した。時間軸の補間を用いて、適切な毛細血管グルコース基準値が各スペクトルに割り当てられた。
【０１１２】
スペクトルデータ及び毛細血管グルコース基準データは被験者及び機器によってミーンセンターされ、被験者間及び機器間の変動が小さい汎用キャリブレーションデータが作成された。開示されているこのキャリブレーションの移行法の有効性を試験するために、１１人の糖尿病被験者から付加的なスペクトルデータがその後の４週間にわたり採取された。キャリブレーションデータの採取の場合と同じく、１５分間にわたり４つの異なるスペクトル測定を前腕の裏側で行った。さらに、各々の機器の各データ収集期間に、各機器に関して、前述のプロトコールに従って、１１人の被験者の各々で毛細血管グルコース基準測定値を採取した。スペクトル及び基準データが１週間に４回（月曜日、火曜日、水曜日、木曜日）採取された。この方法によるキャリブレーションの移行の能力を効果的に示すために、１１人の患者から採取したスペクトルデータを検証用データと特化用データとに分割した。月曜日及び水曜日に採取したデータは特化に用い、それ以外のデータは検証に用いた。
【０１１３】
本方法論の効果を示すため対照条件が用いられた。対照試験では、スレーブ機器からのキャリブレーションを用いて、スレーブ機器で測定した検証用標本の濃度を測定した。対照条件では特に、スレーブデータを用いて特化されたスレーブキャリブレーションデータを使用し、その後スレーブ検証用データの予測を行った。この対照条件においては、全スペクトルデータは同一機器からのものである。これらの結果は、マスタ機器（又は複数のマスタ機器）でキャリブレーションデータを作成し、かつ特化されたデータをスレーブ機器から得て、かつスレーブ検証用データを基に予測を行った場合の結果と比較することができる。含められた試験では、直接特化及び複合特化によるキャリブレーション法を使用する。図１１から図１４に、ここで述べた種々のキャリブレーションの移行法の効果が示されている。前述のように、本発明によって、他の点では、多変量キャリブレーションモデルによって妨害スペクトル変動のレベルを補償する必要がある、機器間で発生する妨害スペクトル変動のレベルを低減させる方法が提供される。図１に、３つの異なる機器において検証期間に収集された、全ての安定したバックグラウンド標本スペクトルの標準偏差を示す。上のグラフは、機器間の差異を低減させるための手法の適用前のスペクトルデータ組の標準偏差を示し、下のグラフは機器間の差異を低減させるための手法の適用後のスペクトルデータ組の標準偏差を示す。この例で用いられた機器間の変動を低減する方法は、各機器のデータをミーンセンターする方法であった。この過程は図２に示されている。この方法によって、機器間のスペクトル効果が大幅に低減され、機器内のスペクトル効果を正確に定義することが可能になる。
【０１１４】
第一の実施形態の直接特化では、図３に示した前述の特化方法を用いてデータが処理された。マスタ機器からの汎用キャリブレーションデータを用いて、キャリブレーションモデルを作成した。キャリブレーションモデルは部分最小二乗法回帰によって作成された。図３に示すように、次にこのマスタキャリブレーションモデルを各々の被験者からのスペクトルを用いて特化させた。この結果得られた、機器及び被験者に特有のモデルを用いて、患者の検証用データを予測した。上記手順を、１１人の全患者に対して繰り返し行った。１つの機器に対する直接特化法の結果を図１１に示す。予測結果は対照条件による結果と非常に近く、本技術の有効性を効果的に示すものとなっている。
【０１１５】
第二の実施形態の複合特化では、図４に示した前述の複合特化法を用いてデータが処理された。マスタ機器からの汎用キャリブレーションデータと各患者に特化したスペクトルとを用いて、キャリブレーションモデルを作成した。この結果得られた、特化されたキャリブレーションモデルは部分最小二乗法回帰によって作成され、このモデルは機器及び患者に固有である。得られた機器及び被験者に特有のモデルを用いて、患者の検証用データを予測した。上記手順を、１１人の全患者に対して繰り返し行った。１つの機器に対する複合特化法の結果を図１２に示す。上記と同様に、予測結果は対照条件による結果と非常に近く、本技術の有効性を効果的に示すものとなっている。
【０１１６】
ここで述べるとおり、複数の機器を使用してキャリブレーションを作成し、そのキャリブレーションを、キャリブレーションの作成に使用しなかった別の機器に移行することが可能である。図１３に、第一の実施形態（直接特化）を用いて２つの（マスタ）機器で構成を行い、第３の（スレーブ）機器のスペクトルデータについて予測を行う場合の結果を示す。図１４に、第二の実施形態（複合特化）を用いて２つの（マスタ）機器でキャリブレーションを作成し、第３の（スレーブ）機器のスペクトルデータについて予測を行う場合の結果を示す。
【０１１７】
上記の例は、本発明の特定の実施の形態を示すためにのみ引用されている。本発明の利用には、多変量キャリブレーション及び予測のための方法、並びにこれらの、環境内に存在する選択された変動値の非侵襲的又は非破壊的なスペクトル測定への応用が含まれ得ることは検討される。血中グルコース（変動値）及び機器（環境）が本開示の中心であるが、血中アルコール濃度など他の変動値、及び状況に関する情報がそこから求められる物理的状況のスキャン用などの機器のキャリブレーションも検討される。例えば、ある地点の大気のスキャン（地球物理学的な環境）が情報を提供し、この情報によってスキャン用の機器を汚染物質に合わせてキャリブレーションすれば、スペクトルの多変量分析によってその地点（環境）の汚染物質の量（変動値）を決定し得る。この場合、汚染物質のレベルの予測は、特定の地点に合わせて特化される。別の例として、分光学的方法によって、化学反応炉（環境）中の特定の化学種（変動値）のレベルを予測する場合がある。反応炉内のスペクトルの変動がほかの反応炉と合致していれば、反応炉に固有の減数を使用することで汎用キャリブレーションデータを得ることができる。予測は、各炉に特化させることができる。
【０１１８】
本明細書に記載した、本発明の新しい特徴及び利点を上記で述べた。しかし、多くの点で、この開示は例示のみを目的としていることが理解される。本発明の範囲を逸脱することなく、形状、寸法、部品の配置を詳細に変更し得る。本発明の範囲は、当然のことながら特許請求の範囲の記載によって限定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】機器のスペクトル変化の典型例を示す図。
【図２】ミーンセンター化により汎用キャリブレーションデータを生成するための処理過程を示すフローチャート。
【図３】本発明の直接特化による予測過程の各ステップを示すフローチャート。
【図４】本発明の複合特化された予測過程の各ステップを示すフローチャート。
【図５】固定基準方法により汎用キャリブレーションデータを生成するための処理過程を示すフローチャート。
【図６】ラウンドロビン方法により汎用キャリブレーションデータを生成するための処理過程を示すフローチャート。
【図７】本発明の複合特化された予測過程の各ステップを示すフローチャート。
【図８】合致スペクトル方法と本発明の直接特化された予測過程とを併用するステップを示すフローチャート。
【図９】合致スペクトル方法と本発明の複合特化された予測過程とを併用するステップを示すフローチャート。
【図１０】汎用モデル係数のスペクトルを示す図。
【図１１】本発明による、直接特化を用いたキャリブレーションの移行の能力を示す図。
【図１２】本発明による、複合特化を用いたキャリブレーションの移行の能力を示す図。
【図１３】本発明による、直接特化と２つの機器のマスタキャリブレーションを用いたキャリブレーションの移行の能力を示す図。
【図１４】本発明による、複合特化と２つの機器のマスタキャリブレーションを用いたキャリブレーションの移行の能力を示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004501357.tif 000094
2004501357.tif 000095
【国際調査報告】
2004501357.tif 000096
2004501357.tif 000097