(57)【要約】オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンがキノロンに共有結合した置換キノロン誘導体、そのキノロン誘導体の使用方法、ならびにそのキノロン誘導体を含有する医薬組成物が開示されている。また、これらの置換キノロン誘導体の合成法、特に、４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）アリールボロン酸と７−ハロ−キノロン誘導体との縮合による７−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アリール−３−キノリンカルボン酸の製法が開示されている。該キノロン誘導体は抗菌活性を所有し、細菌疾患の治療において多数のヒトおよび動物の病原体に対して有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2004518677.tif 000029
［式中、Ｙ１はＣＨまたはＮ；
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立して、ＣまたはＮ；
Ｌは、キノリン環の７位の炭素にもしくはキノリン環の１位のＮに結合した結合またはリンカー基であり、結合、ＮＲ７およびＮＲ８（ＣＲ９２）ｎＮＲ８よりなる群から選択され；
ｍは０または１；
ｎは０〜３；
Ｑは、
【化２】
2004518677.tif 000030
よりなる群から選択され；
Ｒ１は、不存在、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｙ２がＮである場合、不存在であるか、またはＹ２がＣである場合、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され、あるいはＹ２がＣである場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって５−または６−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成でき；
Ｒ３は、Ｙ３がＣである場合、ＨもしくはＦであるか、またはＹ３がＮである場合、Ｒ３は不存在であり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、アミノおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｙ４がＣである場合、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択されるか、またはＹ４がＮである場合、Ｒ６は不存在であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ８は独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または一緒になって４−ないし９−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ９は独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または一緒になって、所望によりＣ１−Ｃ２アルキル、ハロアルキルもしくはメトキシイミノで置換されていてもよい４−ないし９−員の複素環もしくはヘテロ二環を形成し；
Ｒ１０は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＣ（＝Ｚ）Ｒ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＭｅ、ＮＲ１２２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；および
ＺはＯまたはＳである］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｌが結合である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＬがＮＲ７またはＮＲ８（ＣＲ９２）ｎＮＲ８である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０であって、Ｌ−Ｑが、
【化３】
2004518677.tif 000031
［式中、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、Ｃ１−２アルキルもしくはＣ１−２ハロアルキルであるか、または一緒になってシクロプロピルもしくはメトキシイミノ基を形成する］
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｑがオキサゾリジノン基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｑがイソオキサゾリン基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｑがイソオキサゾリノン基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２がＮであって、Ｙ３およびＹ４がＣである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２およびＹ３がＮであって、Ｙ４がＣである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
構造式：
【化４】
2004518677.tif 000032
［ＹはＣＨまたはＮ；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨもしくはＦ；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、アミノおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ１０は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＣ（＝Ｚ）Ｒ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＭｅ、ＮＲ１２２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；および
ＺはＯまたはＳである］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
構造式：
【化５】
2004518677.tif 000033
を有する化合物、または医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
構造式：
【化６】
2004518677.tif 000034
を有する化合物、または医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
構造式：
【化７】
2004518677.tif 000035
を有する化合物、または医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
構造式：
【化８】
2004518677.tif 000036
［式中、Ｙ１はＣＨまたはＮ；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＦ；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、アミノおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ１０は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＣ（＝Ｚ）Ｒ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＭｅ、ＮＲ１２２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；および
ＺはＯまたはＳである］
を有する化合物、または医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
構造式：
【化９】
2004518677.tif 000037
［式中、Ｙ１はＣＨまたはＮ；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＦ；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、アミノ、およびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１０は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＣ（＝Ｚ）Ｒ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＭｅ、ＮＲ１２２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；および
ＺはＯまたはＳである］
を有する化合物または医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
構造式：
【化１０】
2004518677.tif 000038
を有する化合物または医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
該化合物が、オキサゾリジノンまたはイソオキサゾリン環のＣ５にてＳ配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
該化合物が、オキサゾリジノン環のＣ５にてＳ配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーである請求項１２記載の化合物。
【請求項２０】
２−メチルプロピル（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルバメート、（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、［（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  ３−ニトロベンゼンスルホネートおよびｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバメート
よりなる群から選択される化合物。
【請求項２１】
一般構造式：
【化１１】
2004518677.tif 000039
を有する化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２２】
一般構造式：
【化１２】
2004518677.tif 000040
［式中、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；Ｒ１０は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＣ（＝Ｚ）Ｒ１１よりなる群から選択され；Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＭｅ、ＮＲ１２２，Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；およびＺはＯまたはＳである］
を有するボロン酸、またはその塩もしくは水和物を製造する方法であって、
一般構造式：
【化１３】
2004518677.tif 000041
［式中、Ｘはハロゲンである］を有するハロアリールオキサゾリジノンと、アルカリ塩基（共役酸が約１０を超えるｐＫａを有する）およびアルキルボラートとを接触させることを含むことを特徴とする該方法。
【請求項２３】
該アルキルボラートがトリメチルボラートであることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
一般構造式：
【化１４】
2004518677.tif 000042
［式中、ＹはＣＨまたはＮ；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＦ；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、アミノおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ１０は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＣ（＝Ｚ）Ｒ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＭｅ、ＮＲ１２２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキル；および
ＺはＯまたはＳである］
を有する化合物またはその塩もしくは水和物を製造する方法であって、
パラジウム触媒の存在下、一般構造式：
【化１５】
2004518677.tif 000043
を有するボロン酸またはその塩もしくは水和物と、一般構造式：
【化１６】
2004518677.tif 000044
［式中、Ｘは、ハロゲン、ハロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアリールスルホニルまたはアリールスルホニルである］
を有するキノロンまたはその塩もしくは水和物とを接触させることを含むことを特徴とする該方法。
【請求項２５】
該パラジウム触媒がジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
医薬上許容される補助剤、希釈剤または担体と混合して請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
温血動物における微生物感染を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を該動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項２８】
該動物がヒトであることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
温血動物における微生物感染を治療する方法であって、医薬上許容される補助剤、希釈剤または担体と混合した請求項１の化合物を含む治療上有効量の組成物を該動物に投与することを含むことを特徴とする該方法。
【請求項３０】
該動物がヒトであることを特徴とする請求項２９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリン化合物がキノロンと化学結合した置換キノロン誘導体に関する。また、本発明は、薬理学的に活性なキノロン誘導体の製法およびその方法に用いた種々の中間体に関する。そのキノロン誘導体は、特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｅ．  ｆａｅｃａｌｉｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、例えば、Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、例えば、Ｍ．  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ；およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  例えば、Ｅ．  ｃｏｌｉ；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、例えば、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；細胞間微生物、例えば、ＣｈｌａｍｙｄｉａおよびＲｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ；ならびにＭｙｃｏｐｌａｓｍａ、例えば、Ｍ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを含めた多数のヒトまたは動物のグラム陽性ならびにグラム陰性病原体に対して有効な広範囲のスペクトルの抗菌剤として有用である。また、本発明は、キノロン誘導体を含む医薬組成物、キノロン誘導体を用いて細菌感染を治療する方法、およびキノロン誘導体の製法に関する。
【０００２】
発明の背景
現存する抗菌剤に対する細菌耐性の増加は主要な臨床的問題である。従って、細菌感染に罹り、通常の抗菌的処置に抵抗性である温血動物を治療する化合物、組成物および方法につき当該技術分野における要求が存在する。キノロンカルボン酸クラスの抗菌性化合物に対する耐性の発生および増加は、他の抗菌剤と同様には広がっていない。従って、新しいキノロンカルボン酸化合物は、耐性細菌と戦うのに有用であり得る。
【０００３】
一般式（ＩＩ）［式中、ＹはＣ−Ｒ５もしくはＮのいずれかであり、Ｒ１ないしＲ５は非常に広範囲の置換基を含む］により表される７−置換キノロンカルボン酸誘導体は、抗真菌剤および抗菌剤、ならびに関連化合物への合成中間体としてよく知られている。化合物（ＩＩ）の７−置換誘導体には、抗菌性のシノキサシン（米国特許第３，６６９，９６５号）；シプロフロキサシン（米国特許第４，５６３，４５９号および第４，６２０，００７号）；オフロキサシン（米国特許第４，３８２，８９２号）；ならびにレボフロキサシン（米国特許第４，９８５，５５７号、第５，０５３，４０７号および第５，１４２，０４６号）が含まれる。
【０００４】
【化１】
2004518677.tif 000002
【０００５】
また、一般構造式（ＩＩＩ）を有するオキサゾリジノンは、よく知られたクラスの経口的に活性な合成抗菌剤である。文献には、オキサゾリジノン（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１ないしＲ３には非常に広範囲の置換基が含まれる］に対する多数の参考文献が含まれる。フェニル環に１または２個の置換基を有するオキサゾリジノンは、例えば、米国特許第４，７０５，７９９号；第５，５２３，４０３号；および第５，６５４，４３５号に開示されている。オキサゾリジノン（ＩＩＩ）には、ＤｕＰ７２１として命名された抗菌剤が含まれ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３２，１６７３（１９８９）を参照されたし。
【０００６】
【化２】
2004518677.tif 000003
【０００７】
オキサゾリジノン環にアリールベンゼン置換基を有するオキサゾリジノン（ＩＩＩ）は、米国特許第４，９４８，８０１号および第５，１３０，３１６号に開示されている。３−［（ジ−または縮合−環置換）フェニル］−２−オキサゾリジノンは、米国特許第４，９７７，１７３号；第４，９２１，８６９号；第４，８０１，６００号；および第５，１６４，５１０号に開示されている。欧州特許出願第０６９７４１２号；第０６９４５４４号；第０６９４５４３号；および第０６９３４９１号ならびに国際特許公開番号ＷＯ９３／０９１０３は、抗菌剤として、５−ないし９−員の置換アリール−およびヘテロアリール−フェニルオキサゾリジノンを開示する。米国特許第５，２５４，５７７号は、抗菌剤として、アミノメチルオキソオキサゾリジニルアリールベンゼン誘導体を開示する。オキサゾリジノンを開示している他の参考文献には、米国特許第４，８０１，６００号および第４，９２１，８６９号が含まれる。前記の特許に開示されたいくつかのピリジン置換のフェニルオキサゾリジノン誘導体は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのごときグラム陽性細菌に対して有効である。しかしながら、該オキサゾリジノンは、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、ＰｒｏｔｅｕｓおよびＳｅｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｎｓｅｓのごときグラム陰性細菌に対して活性ではない。さらに、オキサゾリジノンは、その遊離アミノ形態はやや溶けにくいために注射溶液として投与できない。
【０００８】
一般構造式（ＩＶ）を有するイソオキサゾリノン誘導体は、抗菌剤としてＷＯ００／１０５６６に開示されている。また、単純なイソオキサゾリノンが、発芽前除草剤として用いられている。例えば、米国特許第４，０６５，４６３号は、２−メチル−４−（クロロ−ｍ−トリル）−３−イソオキサゾリン−５−オンを開示し、それは、雑草成長を防止するのに有用である。
【０００９】
【化３】
2004518677.tif 000004
【００１０】
一般構造式（Ｖ）を有するイソオキサゾリン誘導体が、抗菌剤として、ＷＯ９９／４１２４４、ＷＯ９８／０７７０８および米国特許第３，７６９，２９５号に開示されている。また、単純なイソオキサゾリンが、発芽前除草剤として用いられている。加えて、米国特許第４，２８３，４０３が、３−アリール−２−イソオキサゾリンを開示し、それは植物真菌病を防止するのに有用である。
【００１１】
【化４】
2004518677.tif 000005
【００１２】
キノロン、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンおよびイソオキサゾリンが知られているが、出願人は、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンにキノロンを共有結合させ、グラム陽性およびグラム陰性の細菌の双方に対する広範囲スペクトルの抗菌剤として得られたキノロン誘導体を用いることを開示する参考文献がないことを意識する。
【００１３】
本発明は、抗菌性オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリン化合物を置換キノロン化合物に共有結合させることにより製造される構造上新規な化合物に指向される。本発明の化合物は、キノロンの１または７位の連結基（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を介して、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンで置換されたキノリン構造を有する。
【００１４】
本発明の化合物は、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌に対して活性があり、従って、広範囲スペクトルの抗菌剤として有用である。本発明化合物は、驚くべきことに、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｅ．  ｆａｅｃａｌｉｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、例えば、Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、例えば、Ｍ．  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ；およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、例えば、Ｅ．  ｃｏｌｉ．を含めた多数のヒトおよび動物の病原体に対して有効である。他の例には、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、例えば、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；細胞間微生物、例えば、ＣｈｌａｍｙｄｉａおよびＲｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ；ならびにＭｙｃｏｐｌａｓｍａ、例えば、Ｍ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが含まれる。また、本発明の化合物は、細胞毒性抗癌剤として想定される。
【００１５】
単純なキノロン誘導体の合成は、当該技術分野においてよく知られている。しかしながら、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンに共有結合したキノロンの合成は容易ではない。かくして、本発明の化合物の合成方法も開示される。
【００１６】
発明の概要
本発明の一つの態様は、構造式（Ｉ）：
【００１７】
【化５】
2004518677.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｙ１はＣＨまたはＮ；
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立して、ＣまたはＮ；
Ｌは、キノリン環の７位の炭素にもしくはキノリン環の１位のＮに結合した結合またはリンカー基であり、結合、ＮＲ７およびＮＲ８（ＣＲ９２）ｎＮＲ８よりなる群から選択され；
ｍは０または１；
ｎは０〜３；
Ｑは、
【化６】
2004518677.tif 000007
よりなる群から選択され；
Ｒ１は、不存在、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｙ２がＮである場合、不存在であるか、またはＹ２がＣである場合、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され、あるいはＹ２がＣである場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって５−または６−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成でき；
Ｒ３は、Ｙ３がＣである場合、ＨもしくはＦであるか、またはＹ３がＮである場合、Ｒ３は不存在であり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、アミノおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｙ４がＣである場合、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択されるか、またはＹ４がＮである場合、Ｒ６は不存在であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ８は独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または一緒になって４−ないし９−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ９は独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または一緒になって、所望によりＣ１−Ｃ２アルキル、ハロアルキルもしくはメトキシイミノで置換されていてもよい４−ないし９−員の複素環もしくはヘテロ二環を形成し；
Ｒ１０は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＣ（＝Ｚ）Ｒ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＭｅ、ＮＲ１２２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；および
ＺはＯまたはＳである］
を有する置換キノロン誘導体またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを提供することにある。
【００１９】
本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２０】
本発明の一つの他の態様は、哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、医薬上有効量の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法を提供することにある。
【００２１】
本発明のもう一つの態様は、癌を治療する方法であって、医薬上有効量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法を提供することにある。
【００２２】
本発明のさらにもう一つの態様は、構造式（Ｉ）の化合物の製法を提供することにある。
【００２３】
好ましい具体例の詳細な記載
本明細書に用いた用語および語句は、当該技術分野において知られた意味および定義を有する。共通して用いたいくつかの語句を以下に詳細に記載する。
【００２４】
「アルキル」とは、炭素および水素だけを含む環状、分岐鎖または直鎖の化学基、例えば、メチル、ペンチルおよびアダマンチルをいう。アルキル基は、１以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルおよびベンジルで置換されいなくても置換されていてもよい。アルキル基は、１またはいくつかの位置で飽和されていても飽和されていなくてもよい（例えば、アルケニルまたはアルキニルサブユニットを含む）。典型的には、アルキル基は、１ないし約１２個の炭素原子、例えば、１ないし約１０個または１ないし約８個の炭素原子を含む。
【００２５】
「ヘテロアルキル」とは、炭素、水素および少なくとも１つのヘテロ原子を含む環状、分岐鎖または直鎖の化学基をいう。ヘテロアルキルには、二環系化合物が含まれる。該ヘテロ原子は、典型的には、窒素、酸素または硫黄である。ヘテロアルキル基は、１以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルおよびベンジルで置換されていなくても置換されていてもよい。該ヘテロアルキル基が窒素原子を含む場合、該窒素原子は第一級、第二級、第三級または第四級であり得るか、あるいはアミドまたはスルホンアミドのごとき種々の形態であり得る。ヘテロアルキル基は、１以上の不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）サブユニットであり得る。典型的には、ヘテロアルキル基は、１ないし約１２個の原子、例えば、１ないし約８個または１ないし約４個の炭素原子を含む。
【００２６】
「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する一価の芳香族炭素環基をいう。アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、メルカプトおよび他の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。典型的には、該アリール基は、置換された単環系化合物である。例えば、該アリール基は、置換されたフェニル環である。
【００２７】
「ヘテロアリール」とは、炭素原子を含み、該環内に少なくとも１つのへテロ原子を有する単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有する一価の芳香族基をいう。該ヘテロ原子は、好ましくは、窒素、酸素または硫黄である。ヘテロアリール基は、所望により、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、ヘテロアルキ、アルコキシ、ハロ、メルカプトおよび他の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。一つの具体例において、該ヘテロアリール基は置換されたピリジルである。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は本明細書に定義され、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含む。
【００２９】
「ハロアルキル」なる用語は、１以上のハロ置換基の、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはその組合せのいずれかで置換されたアルキル基と本明細書に定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、１以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【００３０】
「アルコキシ」および「アリールオキシ」なる用語は、−ＯＲ（ここに、Ｒは、各々、アルキルまたはアリールである）と定義される。
【００３１】
「ヒドロキシ」なる用語は、−ＯＨと定義される。
【００３２】
「アミノ」なる用語は、−ＮＲ２（ここに、各Ｒは独立して、アルキルまたは水素である）と定義される。
【００３３】
「アルキルカルボニル」なる用語は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここに、Ｒはアルキルである）と定義される。
【００３４】
「アルコキシカルボニル」なる用語は、ＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここに、Ｒはアルキルである）と定義される。
【００３５】
「アルキルスルホニル」なる用語は、Ｒ−ＳＯ３（ここに、Ｒはアルキルである）と定義される。
該キノロン環系は、以下の通り番号付けされる：
【００３６】
【化７】
2004518677.tif 000008
【００３７】
「生物学的に活性な化合物」または「生物活性化合物」とは、生物活性を示す本発明のキノロン誘導体をいう。例として、生物学的に活性な化合物は、酵素または受容体と、その各々の基質（群）または内因性リガンド（群）との間の相互作用を阻害できるか、または１０−３モル濃度以下の溶液濃度にて少なくとも約１５％微生物の細胞増殖を阻害できる（すなわち、阻害活性を有する）。例えば、生物学的に活性な化合物は、約１０−４Ｍ以下、好ましくは、１０−５Ｍ以下、より好ましくは、約１０−６Ｍ以下の溶液濃度でかかるプロセスを阻害できる。
【００３８】
本発明は、以下に定義される構造式（Ｉ）：
【００３９】
【化８】
2004518677.tif 000009
【００４０】
［式中、Ｙ１はＣＨまたはＮ；
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立して、ＣまたはＮ；
Ｌは、キノリン環の７位の炭素にもしくはキノリン環の１位のＮに結合した結合またはリンカー基であり、結合、ＮＲ７およびＮＲ８（ＣＲ９２）ｎＮＲ８よりなる群から選択され；
ｍは０または１；
ｎは０〜３；
Ｑは、
【化９】
2004518677.tif 000010
よりなる群から選択され；
Ｒ１は、不存在、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｙ２がＮである場合、不存在であるか、またはＹ２がＣである場合、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され、あるいはＹ２がＣである場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって５−または６−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成でき；
Ｒ３は、Ｙ３がＣである場合、ＨもしくはＦであるか、またはＹ３がＮである場合、Ｒ３は不存在であり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、アミノおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｙ４がＣである場合、Ｈ、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択されるか、またはＹ４がＮである場合、Ｒ６は不存在であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ８は独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または一緒になって４−ないし９−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ９は独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または一緒になって、所望によりＣ１−Ｃ２アルキル、ハロアルキルもしくはメトキシイミノで置換されていてもよい４−ないし９−員の複素環もしくはヘテロ二環を形成し；
Ｒ１０は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＣ（＝Ｚ）Ｒ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＭｅ、ＮＲ１２２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；および
ＺはＯまたはＳである］
で表されるキノロン−オキサゾリジノン、キノロン−イソオキサゾリノンおよびキノロン−イソオキサゾリンまたはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグに指向される。
【００４１】
本発明の化合物は、グラム陽性、グラム陰性および嫌気性細菌を含めた多数のヒトおよび動物病原体に対して、および哺乳動物における微生物感染を治療するのに有効な抗菌剤である。また、本化合物は、細胞毒性抗癌化合物として用いることができる。
【００４２】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｙ１がＣＨ；
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣ；
Ｌが結合またはＮＲ８（ＣＲ９２）ｎＮＲ８；
ｎが２；
Ｒ４がＨまたはＦ；
Ｒ４がＨ、メチル、アミノまたはＦ；
Ｒ５およびＲ６が独立して、Ｈ、メチル、ヒドロキシまたはハロ；
Ｒ１０が、Ｑがオキサゾリジノンまたはイソオキサゾリン基である場合、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシまたはＮＨＣ（Ｚ）Ｒ１１であるか、またはＱがイソオキサゾリン基である場合、アリールオキシ、ＮＨＣ（Ｚ）Ｒ１１であって；
ＺがＯであるものである。
【００４３】
好ましいＱは、オキサゾリジノン基である。好ましいＬ−Ｑ基（ここに、ｍは０である）は、
【００４４】
【化１０】
2004518677.tif 000011
【００４５】
［式中、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、Ｃ１−２アルキルもしくはＣ１−２ハロアルキルであるか、または一緒になってシクロプロピルもしくはメトキシイミノ基を形成する］
よりなる群から選択される。
【００４６】
また、式（Ｉ）の化合物は、オキサゾリジノンまたはイソオキサゾリン環の５位の炭素にてＳ配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーであるのが好ましい。
【００４７】
本発明の好ましい化合物には、（ＡｃはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である）：
【００４８】
【化１１】
2004518677.tif 000012
【００４９】
が含まれる。
【００５０】
また、医薬上活性なオキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン（Ｉ）の合成法およびその合成に用いた中間体化合物に指向される。本発明の置換キノロン誘導体は、以下の一般的な合成の反応図式により調製できる。
【００５１】
反応図式１は、本発明の７−オキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン化合物（Ｂ）の一つの一般的な合成法を示す。反応図式２は、本発明のオキサゾリジノン−置換キノロン化合物（３および６）の特定の合成例を示す。
【００５２】
【化１２】
2004518677.tif 000013
【００５３】
反応図式１において、好ましくは、フルオロ、クロロまたはトリフレート誘導体のごとき７位（化合物Ａ）にて脱離基（ＬＧ）を含む適当に置換されたキノロンが出発物質として用いられる。かかる化合物の特定の例は、化合物（１）、（４）および（５）により示される。化合物（１）、（４）および（５）は、多数の商業源から容易に入手可能であるか、あるいは化学文献で知られているか、または当業者により容易に調製できる。７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソヒドロキノリン−３−カルボン酸（１）は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから商業的に入手でき、その合成は、ドイツ特許ＤＥ３１４２８５４、ＤＥ３２４８５０５およびＤＥ３２４８５０７に記載されている。１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、Ｌｏｕｓｔｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから商業的に入手でき、その合成は、ドイツ特許ＤＥ３２４８５０７に記載されている。９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−λ］キノリン−６−カルボン酸は、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手でき、その合成は、日本国特許ＪＰ５７０８８１８２およびＪＰ５８０７２５８９ならびにＥＰ４７００５に記載されている。９−クロロ−１０−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−λ］キノリン−６−カルボン酸は、Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｈｅｎｇｄｉａｎ  Ｉｍｐ．  ＆  Ｅｘｐ．  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から商業的に入手でき、その合成は、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，３２，４９０７−１３（１９８４）およびＥＰ２０６２８３に記載されている。
【００５４】
一つの具体例において、適当に置換されたキノロン（１）、（４）または（５）は、置換基の求核置換反応がワンポット反応系列にて、各々の粗製のオキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−またはイソオキサゾリノン−置換キノロン（Ｉ）を供するように、十分に求核性の連結基Ｌで置換されたオキサゾリジノン、イソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノンで処理される。
【００５５】
オキサゾリジノン、イソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノン上のＬ基は、後記のごとき商業的に入手可能な試薬から標準的合成法により誘導できる。例えば、キノロン（１）、（４）または（５）がＮ−メチルピロリン−２−オン（ＮＭＰ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）中の５−（Ｓ）−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ピペラジノフェニル）オキサゾリジン−２−オンで処理される場合、各粗製のオキサゾリジノン−置換キノロン（３）または（６）は、中ないし高収率で形成される。次いで、化合物（３）および（６）は、当該技術分野においてよく知られたクロマトグラフィー技術に従い精製できる。
【００５６】
別法として、反応図式３は、炭素−炭素結合がキノロンフラグメントをフェニルオキサゾリジノンサブユニットに連結する場合の化合物の代表的な製法を概説する。
【００５７】
【化１３】
2004518677.tif 000014
【００５８】
キノロントリフレート７ａ，ｂ（Ｋｉｅｌｙら  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃ  Ｃｈｅｍ．  １９９１，２８，１５８１−１５８５）を、１，２−ジメトキシエタン、二塩基リン酸カリウム水溶液、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム  二塩化物またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのごとき適当なパラジウム触媒の存在下、適当な温度、好ましくは、還流にて、ボロン酸８と反応させて、各々の結合した生成物９ａ，ｂを生成する。化合物９ａ，ｂは共に抗菌化合物および合成中間体であることは当業者には明らかであろう。例えば、９ａ，ｂのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基は、例えば、トリフルオロ酢酸で除去して、アミノ中間体を得、それをさらに、後記の条件を使用して、例えば、アシル化して合成できる。加えて、１０または引き続いてのアシル化誘導体のエステル部分を酸性または塩基性条件下で加水分解して、対応するカルボン酸１１を得ることができる。さらに、Ｒ１＝Ｂｎである場合、炭素上のパラジウムのごとき適当な触媒の存在下での水素化分解も対応するカルボン酸１１を与える。
【００５９】
以下の反応図式４に示すように、本発明のイソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロンに誘導する合成手法は、前記の手法に密接に類似している。
【００６０】
【化１４】
2004518677.tif 000015
【００６１】
もう一つの具体例において、オキサゾリジノン、イソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノン環と、本発明のキノロン化合物（反応図式１）のキノロン環との間の連結基は結合である。これらの場合には、オキサゾリジノン、イソオキサゾリンおよびイソオキサゾリノンは、求核置換反応に引き続いて形成される。これを反応図式５に示す。
【００６２】
【化１５】
2004518677.tif 000016
【００６３】
例えば、キノロン（１）を前記のごとく、ＮＭＰおよびＮＭＭ中の１−アセチル−３−アミノ−２−（Ｓ）−オキシプロピルアミンで処理して、アミノアルコール中間体（１８）を得る。次いで、該アミノアルコール中間体（１８）をワンポット反応系列にて、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）での処理により、粗製のオキサゾリジノン−置換キノロン（１９）に変換する。  アミノアルコールのオキサゾリジノンへの変換を、公知の製法（例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３２，１６７３（１９８９）参照）により達成する。
【００６４】
もう一つの具体例において、該オキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換基は、該キノロン環系の１位の窒素に共有結合させる。反応図式６は、本発明の１−オキサゾリジノン置換キノロン化合物の合成を示す。
【００６５】
【化１６】
2004518677.tif 000017
【００６６】
略言すると、３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（２０）を２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド、トリエチルアミンおよび１，４−ジオキサンの存在下で２−（ジメチルアミノ）メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）酢酸エチル（２１）に変換する。化合物（２１）と５−（Ｓ）−アセトアミドメチル−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オンとの反応は化合物（２２）を供し、次いで、それをジアゾビシクロ［４．４．０］ウンデカ−２−エン（ＤＢＵ）および過剰のＮＭＰの存在下で加熱して、キノロン−オキサゾリジノン（２３）への環化を促す。キノロン−オキサゾリジノン（２３）をＮＭＰの存在下、１−メチルピペラジンでの処理により直接的に対応するＮ−メチルピペラジニル化合物（２４）に変換できる。塩化水素水溶液の存在下の化合物（２４）の加水分解は、酸アミン（２５）を与える。アミン（２５）のアシル化は、本発明のオキサゾリジノン−置換キノロン（２６）を供する。本発明のＮ１−イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロンを供する合成手法は、前記の手法に密接に類似している。
【００６７】
イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン中間体（１２）、（１４）および（１５）は、種々の合成で得ることができる。好ましい経路を反応図式７および８に示す。以下のものが代表例であり、開示された合成プロトコールの修飾は、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン中間体の調製につき可能であることは当業者には明らかであろう。
【００６８】
【化１７】
2004518677.tif 000018
【００６９】
反応図式７に示すように、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（２７）は、炭酸カリウムおよびピリジン（Ｐｙ）のごとき適当な溶媒の存在下、適当な温度（例えば、還流）にて、商業的に入手可能なＢＯＣ−保護ピペラジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）と反応させて、ピペラジニル中間体（２８）を得ることができる。エステルアルコール（２９）の形成は、Ｍａｈｍｏｏｄら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６３、ｐｇｓ．  ３３３３−３３３６（１９９８）に記載のごときジアゾ酢酸エチルとの化合物（２８）の縮合から生じる。ヒドロキシルアミンの添加に続いて、メタノール水溶液中で還流温度まで温めると、ピペラジニルアリールイソオキサゾリノン（３０）を得る。次いで、化合物（３０）をＮ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドアセテート／ＤＭＦとの反応により対応するメチルアセトアミド（３１）に変換する。次いで、ＢＯＣ基を酸、好ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸での処理により除去して、ピペラジニルアリールイソオキサゾリノン化合物（１２）を得る。
【００７０】
また、反応図式８に示すように、中間体（２８）は、ピリジンのごとき塩基の存在下、メタノール（ＭｅＯＨ）のごとき極性プロトン溶媒中の塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、オキシム（３２）を得ることができる。次いで、オキシム（３２）を、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中のＮ−クロロスクシンアミド（ＮＣＳ）により酸化して、塩化オキシミル（３３）を得ることができる。別法として、塩化オキシミル（３３）を系内にて形成でき、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のごとき適当な溶媒の存在下、アリル化合物で直接的に処理して、各々、化合物（３４）および（３５）を得る。次いで、ＢＯＣ保護基は、酸、好ましくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での反応により除去して、各々、ピペラジニルアリールイソオキサゾリノン化合物（１４）および（１５）を供する。
【００７１】
【化１８】
2004518677.tif 000019
【００７２】
また、キノロンと、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンとの他の組合せが可能である。一つの具体例は、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンの好ましいＣ−７キノロン置換基の側鎖、例えば、光学活性（アミノ）シクロアルキルアミノ  Ｃ−７置換基の側鎖アミノ基への共有結合を含む。
【００７３】
本発明のオキサゾリジノン−およびイソオキサゾリン−置換キノロン（Ｉ）は、少なくとも１つの不斉中心を含む。一つの不斉中心が存在する場合、その化合物は、２つの可能な光学異性体（（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー）のうちの一つ、または両者のラセミ体混合物として存在し得ることは当業者には明らかである。個々の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーの双方、ならびにその混合物は、本発明のオキサゾリジノン−およびイソオキサゾリン−置換キノロン（Ｉ）の範囲内にある。また、第二の不斉中心がオキサゾリジノン−およびイソオキサゾリン−置換キノロン（Ｉ）に存在する場合には、ラセミ体およびエナンチオマー的に富化した形態で得られたジアステレオマーは、本発明の化合物（Ｉ）の範囲内にある。
【００７４】
本発明の好ましい化合物は、例えば、Ｓ−オフロキサシンがＲ−オフロキサシンよりも１０ないし１００倍大きな効力を示すために、オキサゾリジノンまたはイソオキサゾリン環のＣ５位にて（Ｓ）配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーである。しかしながら、ラセミ体混合物も有用であるが、大量のラセミ体物質が純粋なＳ−エナンチオマーと同一の効果を生成するのに必要とされ得る。
【００７５】
所望ならば、エナンチオマーの混合物を当業者に知られた手段により分割する。光学的に純粋な物質を、化合物１５についての実施例４および６に記載され、反応図式２に示されるＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ  カラムのごときキラル相を用いるＨＰＬＣによりラセミ体混合物の分割により得ることができる。別法として、ラセミ体混合物の分割は、当業者に知られた方法を用いて塩形態の選択的結晶化により達成できる。例えば、「Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｍｉｘｔｕｒｅ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌ  １；Ａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，」Ｐａｕｌ  Ｎｅｗｍａｎ、Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｍｉｘｔｕｒｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ，  Ｍａｎｈａｔｔａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ、Ｒｉｖｅｒｄａｌｅ、Ｎ．  Ｙ．、１０４７１，１９７８参照。例えば、Ｒ、Ｓ−アミノメチル混合物（２５）の（＋）−酒石酸、あるいは（−）−酒石酸のごとき適当に光学活性な酸での処理は、ジアステレオマー塩の混合物を与え、それを分別結晶により分離して、ラセミ体混合物の一つのエナンチオマーを含む塩を得る。他の適当な光学活性の酸には、（−）−ジベンゾイル−酒石酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−および（−）−リンゴ酸、ならびに（＋）−カンファ−１０−スルホン酸が含まれる。ジアステレオマー塩と塩基との反応により、光学的に純粋な遊離アミノ化合物（２５）を得る。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を純粋な化合物として、またはいずれの物質も含む医薬組成物として、投与できる。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的な技術を使用して、式（Ｉ）の化合物と固体または液体の医薬上許容される担体、および所望により、医薬上許容される補助剤および賦形剤とを混和して調製できる。固体形態組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。固体担体は、少なくとも１つの物質であり得、それは希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤として機能し得る。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース系物質、低融解ワックス、カカオ脂等が含まれる。液体形態組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、本発明の化合物は、所望により、適当な慣用的な着色剤、矯味剤、安定化剤および増粘剤を含む水、水−プロピレングリコール、または水−ポリエチレングリコールに溶解できる。オキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン（Ｉ）は、単独で、または当業者に知られた他の抗菌剤および／または非−抗菌剤と組み合せて用いることができる。
【００７８】
医薬上許容されるとは、組成、処方、安定性、患者の許容性およびバイオアべイラビリティに関して、薬理学的／毒性学的な観点から、また物理的／化学的な観点から許容されるその特性および／または物質をいう。医薬上許容される水和物は、本発明の化合物を投与するのに有用な水和物を意味し、適当な水和物には、少なくとも１つの水分子と錯体を形成する化合物が含まれる。
【００７９】
医薬上許容される塩は、本発明の化合物を投与するのに有用な塩を意味する。適当な塩には、塩基性基が存在する場合の酸付加塩が含まれ、好ましいピペラジニル基で生じる。酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホネート、有機カルボン酸、例えば、アミノ酸および炭水化物酸、例えば、グルコン酸、ガラクツロン酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸、フマル酸塩等が含まれると当業者に認められている。これらの塩は、水和形態であり得る。
【００８０】
医薬上許容されるプロドラッグは、本発明の化合物を投与するのに有用なプロドラッグを意味する。適当なプロドラッグには、酸誘導体、例えば、アミド、エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル等が含まれる。また、オキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン（Ｉ）の窒素の適当なＮ−オキシドは、本発明の範囲内に含まれる。また、これらのプロドラッグは、水和形態であり得る。
【００８１】
本発明の使用に適当な化合物および医薬組成物には、有効量にて投与して、その意図された目的を達成するものが含まれる。より詳細には、「治療上有効量」とは、治療されるべき患者の発症を予防するか、または彼らに存在する症状を緩和するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書に供された詳細な開示に徴して当業者の技量内にある。
【００８２】
「治療上有効量」とは、所望の効果の達成を生じる化合物の量をいう。かかる化合物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０（５０％の集団に対する致死用量）およびＥＤ５０（５０％の集団に対する致死用量）を測定するための細胞培養または実験動物における標準的な医薬上の手法により決定できる。毒性および治療効果間の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０およびＥＤ５０の間の比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。かかるデータから得られたデータは、ヒトに用いた用量範囲を形成するのに用いることができる。かかる化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性のないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。その用量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存してこの範囲で変更できる。
【００８３】
ヒトならびに他の哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコを、本発明のオキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン（Ｉ）で治療できる。本発明のキノロン（Ｉ）は、前記の公知の抗菌剤と同様の方法および投与形態で投与できる。ヒトおよび温血動物における細菌感染を治療するまたはそれと戦うための治療上の使用において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬組成物は、抗菌的に有効または適当である治療を受けている動物における有効成分の濃度、すなわち、量または血中レベルを獲得および維持するための単位投与形態にて、固体および液体の投与形態で経口的におよび／または非経口的（ＩＶ、ＩＭ、ＳＱ）のごとき慣用的な手法により投与される。
【００８４】
一般的には、医薬組成物中の化合物（Ｉ）の量は、約０．５重量％ないし約９０重量％である。式（Ｉ）の抗菌的に有効な用量は、約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約３ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。該医薬組成物中の式（Ｉ）のオキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン化合物の量、投与されるべきその正確な単位投与形態、投与の頻度、および投与経路は、投与の特定の様式、用いられるべき特定の化合物、特定の化合物の効力、所望の濃度、患者の年齢、体重、性別および一般的な身体状態ならびに患者の要求、処置されるべき細菌感染の性質および重篤度等を含めた当業者に知られた多数の因子に依存して、広範囲に変化し、調整でき、それは感染疾患を治療する医師によく知られている。また、初期投与用量は、所望の血中レベルを迅速に達成するために上限レベルを超えて増加できるか、または初期用量は、最適より少なくでき、毎日用量は、特定の状態に依存して治療経過中に漸増できる。非経口（混合物、油中の懸濁剤）および経口（錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等）投与に適当な通常の医薬投与形態は、当業者に知られている。
【００８５】
本発明の化合物は、いずれかの適当な経路、例えば、経口、局所、口腔内、吸入、舌下、直腸、膣内、経尿道的、経鼻、局所、皮内、すなわち、経皮、または非経口的（静脈内、筋肉内、皮下および冠動脈内を含む）投与により投与できる。非経口投与は、針およびシリンジを用いて、またはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴＴＭのように高圧技術を用いて達成できる。
【００８６】
本発明の化合物または医薬組成物が、非経口的に、すなわち、注射、例えば、静脈内注射または他の非経口投与経路により投与されるならば、それは、一般的には、例えば、注射用水、および例えば、約３．５ないし約６のｐＨを有する適当な等張緩衝液を供する緩衝液のごとき医薬上許容される液体担体中に溶解された医薬上許容される量で式（Ｉ）に記載の化合物の可溶性塩（酸付加塩または塩基塩）として存在する。
【００８７】
適当な緩衝化剤には、例えば、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンが含まれる。式（Ｉ）の化合物は、一般的には、溶液の約１ないし約４００ｍｇ／ｍｌの範囲の医薬上許容される注射濃度を供するのに十分な量にて、担体に溶解される。得られた液体医薬組成物は、前記の抗菌的に有効な量の用量を得るように投与される。
【００８８】
ヒト使用では、式（Ｉ）の化合物は、単独で投与できるが、一般的には、意図された投与経路および標準的な医薬プラクティスに関して選択された医薬担体と混合して投与される。本発明に用いる医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の医薬上用いることができる製剤への加工を促す賦形剤および補助剤を含む１以上の生理学上許容される担体を用いて、通常の方法で処方できる。
【００８９】
医薬組成物は、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣製造、研和、懸濁化、カプセル化、閉じ込め（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥プロセスによる通常の方法で製造できる。適切な処方は、選定された投与経路に依存する。治療上有効量の本発明の化合物が経口投与される場合、該組成物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤またはエリキシル剤の形態となる。錠剤形態で投与される場合、該組成物は、ゼラチンまたはアジュバントのごとき固体担体を付加的に含有できる。錠剤、カプセル剤および散剤は、約５ないし約９５％の本発明の化合物、好ましくは、約２５ないし約９０％の本発明の化合物を含有する。液体形態にて投与される場合、水、鉱油、または動物または植物由来の油のごとき液体担体を添加できる。該組成物の液体形態は、さらに、生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液あるいはグリコールを含有できる。液体形態で投与される場合、該組成物は、約０．５ないし約９０重量％の本発明の化合物、好ましくは、約１ないし約５０重量％の本発明の化合物を含有する。
【００９０】
治療上有効量の本発明の化合物が静脈内、皮膚、または皮下注射により投与される場合、該組成物は、パイロジェン・フリーの、非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性等に十分に配慮したかかる非経口的に許容される溶液の調製は当業者の技量内にある。静脈内、皮膚、または皮下注射に好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性ビヒクルを含有する。
【００９１】
経口投与では、該化合物は、式（Ｉ）の化合物と、当該技術分野においてよく知られた医薬上許容される担体と組み合せて容易に処方できる。かかる担体は、この化合物が治療されるべき患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤等として処方されるのを可能とする。経口的に用いる医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物を固体賦形剤と共に添加し、所望により、得られた混合物を研磨し、次いで、錠剤または糖衣錠のコアを得るために所望ならば適当な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。適当な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース製剤が含まれる。所望ならば、崩壊剤を添加できる。
【００９２】
吸入投与では、本発明の化合物は、適当な高圧ガスを用いる加圧パックからのエアゾールスプレー提示またはネブライザーの形態で送達できる。加圧エアゾールの場合には、投与単位は、一定量を送達するためのバルブを設けることにより決定できる。インヘラーまたは吸入器中で用いる、化合物および乳糖またはデンプンのごとき適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方できる。
【００９３】
該化合物は、例えば、ボーラス注射または持続性点滴の注射による非経口投与用に処方できる。注射用処方は、添加した保存剤と共に、単一投与形態、例えば、アンプルまたは複数用量容器中で存在できる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のごとき形態で服用でき、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のごとき処方剤を含有できる。
【００９４】
非経口投与用の医薬処方には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適当な油性注射懸濁剤として調製できる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁剤は、該懸濁剤の粘度を増加できる物質を含有できる。また、所望により、該懸濁剤は、適当な安定剤または化合物の溶解性を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能とする剤を含有できる。あるいは、本組成物は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン・フリー水と構成されるための散剤形態であり得る。
【００９５】
また、本発明の化合物は、例えば、通常の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤のごとき直腸組成物に処方できる。また、従前に記載された処方に加えて、化合物は、デポ製剤として処方できる。かかる持続性の処方は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与できる。かくして、例えば、該化合物は、適当なポリマーまたは親水性の物質（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えば、溶けにくい塩として処方できる。
【００９６】
局所投与では、本化合物は、例えば、該化合物が液体である場合に、純粋形態で適用できる。しかしながら、固体、半固体または液体であり得る皮膚学的に許容される担体と組み合せた組成物として、該化合物を皮膚に投与することが望ましい。有用な固体担体には、限定されるものではないが、タルク、クレー、結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等のごとき細かく分かれた固体が含まれる。有用な液体担体には、限定されるものではないが、水、アルコール、グリコールおよび水−アルコール／グリコールブレンドが含まれ、ここに、本化合物は、所望により、界面活性剤の援助で、有効レベルにて溶解または分散できる。芳香剤のごときアジュバンドおよびさらなる抗菌剤を添加して、所与の使用につき特性を最適化できる。得られた液体組成物は、吸収パッドにより局所的に適用でき、包帯および他の包帯剤に染み込ませるように用い、ポンプ−タイプまたはエアゾールスプレー缶を用いて罹患した領域にスプレーできる。
【００９７】
獣医学的使用では、式（Ｉ）の化合物またはその非毒性セイル（ｓａｌｅ）は、通常の獣医学的プラクティスにより適当に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最適である投与法および投与経路を容易に決定できる。
【００９８】
一般的方法および定義
試薬は、商用源から購入され、さらなる精製なくして用いた。全ての温度は、摂氏温度で表される。溶媒ペアを用いる場合、用いた溶媒の比は、容積／容積（ｖ／ｖ）である。溶媒中の固体の溶解度が用いられる場合、固体−対−溶媒の比は、重量／容積（ｗｔ／ｖ）である。水分に敏感な試薬との反応は、窒素雰囲気下で行われた。溶液の濃縮は、減圧回転蒸発により行なった。ブラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液混合物をいう。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析および精製は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＧｏｌｄＲを用いて行ない；２２０ｎｍにて検出した。分析用ＨＰＬＣをＹＭＣ  ５  ミクロンＣ１８（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）逆相（ＲＰ）カラム（６分間の１００％の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液からアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の１００％の０．１％  ＴＦＡの勾配、流速２．０ｍＬ／分）で行なった。分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＥＭシリカゲル（ＳＧ）６０  Ｆ２５４プレート（２０×２０ｃｍ、厚さ２ｍｍ）を用いて行なった。ＮＭＲとは、核磁気共鳴分光学をいう。１Ｈ  ＮＭＲとは、プロトン核磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場へのｐｐｍで報告される。質量分析（ＭＳ）とは、ｍ／ｅまたは質量／荷電単位で表された質量分析をいい、電子衝撃（ＥＩ）技術を用いて得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋とは、親＋水素原子の陽イオンをいう。保持時間（Ｒｔ）は分で表され、ｘをいう。ＩＲとは、赤外分光学をいう。ＦＴＩＲとは、Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  ＩＲをいう。
【００９９】
以下の実施例において、以下の略語が用いられる：ミリモル（ｍｍｏｌ）、ミリリットル（ｍＬ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）およびエチルアルコール（ＥｔＯＨ）。
【０１００】
実施例
以下の実施例は、種々の化合物の製法および／または本発明の種々の工程を行う方法を記載し、単に例示として構成され、何ら前記の開示を限定するものではない。当業者ならば、試薬に関してならびに反応条件および手法に関して共に手順からの適当な変形を即座に認識するであろう。
【０１０１】
キノロン−７−イル結合したキノロン−オキサゾリジノンおよび関連アナログの合成についての一般的な手順
Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．４ｍＬ）および（所望により、さらなる共溶媒としてのＤＭＳＯ中の求核性結合した適当なオキサゾリジノン、またはアミノアルコールのごときオキサゾリジノン前駆体（１〜２ｍｍｏｌ）と、適当な７−置換キノロン（好ましくは、７−フルオロ、７−クロロまたは７−トリフレート誘導体）（１ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０−１３０℃にて、２４−９６時間（好ましくは、７−フルオロおよび７−クロロキノロンとの反応につき、各々、２４−４８時間および９６時間）撹拌する。混合物を室温（ｒ．ｔ．）まで冷却し、大部分の溶媒を真空下で除去した。残渣を水（７ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿させ、濾過し、過剰の水、ＴＨＦ（約４×１５ｍＬ）、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。所望により、得られた中間体アミノアルコール誘導体を適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）からの結晶化により、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）により精製する。アミノアルコール（１ｍｍｏｌ）を非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＮＭＰ）（２−５ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（１．１ｍｍｏｌ）を添加する。所望により、有機塩基を添加する（例えば、イミダゾール）（１．１ｍｍｏｌ）。混合物を２０−４０℃にて１−３時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）からの結晶化により、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）により精製する。所望により、カルボン酸の官能性を（例えば、２０−４０℃の４−８時間のポリエチレングリコールと、ＮＭＰ中のシアノリン酸ジエチル、４−ジメチルアミノピリジンとの）標準的なアルコールカップリング条件）下エステル化して、エステルプロドラッグ誘導体を得る。
【０１０２】
実施例１
【０１０３】
【化１９】
2004518677.tif 000020
【０１０４】
７−［４−［（５−（Ｓ）−アセトアミドメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−イル］−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物３）の調製
キノロン−７−結合したオキサゾリジノンの合成についての一般的な手順に従い、化合物３を、５−（Ｓ）−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ピペラジノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．３７２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（０．２８２ｇ、１ｍｍｏｌ）から調製した。反応は、１２０℃にて９６時間行なった。収量０．３６ｇ（６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋．  Ｒｔ  ４．６分間．
【０１０５】
実施例２
【０１０６】
【化２０】
2004518677.tif 000021
【０１０７】
１０−［４−［（５−（Ｓ）−アセトアミドメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−イル］−６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６）の調製。
キノロン−７−結合したオキサゾリジノンの合成についての一般的な手順に従い、化合物６を５−（Ｓ）−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ピペラジノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．３７２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（０．２８１ｇ、１ｍｍｏｌ）から調製した。反応は１１０℃にて２４時間行なった。収量０．４４４ｇ（７４％）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋．  Ｒｔ  ４．５分間．  キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分割は、好ましい（Ｓ）−配置異性体を供する。
【０１０８】
実施例３
【０１０９】
【化２１】
2004518677.tif 000022
【０１１０】
７−（４｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（化合物１１）の調製．
ベンジル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート（化合物７ａ）．
乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中の、Ｋｉｅｌｙ、Ｊ．  Ｓ．；Ｌａｂｏｒｄｅ、Ｅ．；Ｌｅｓｈｅｓｈｋｉ、Ｌ．  Ｅ．；Ｂｕｓｃｈ、Ｒ．  Ａ．  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １９９１，２８，１５８１−１５８５に記載のごとく調製された１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート（１．５１ｇ、５．７５モル）のスラリーを０℃まで冷却し、シリンジを介して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５ｍＬ、１４．８６モル）で処理した。得られた均質な琥珀色の冷却溶液を室温までゆっくり温め、２４時間撹拌した。ベンジルアルコール（２０ｍＬ、１９３．３モル）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。該溶液を１００ｍＬの水に注いだ後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ４０ｇカラムでクロマトグラフィーに付した。該カラムを調整し、ＣＨ２Ｃｌ２を負荷し、８５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および８００ｍＬの５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させた。画分７−１３（Ａ）および画分２７−２８（Ｂ）（約４５ｍＬカット）を合わせ、蒸発させたが、いずれも純粋ではなかった。不純な反応物Ａはベンジルアルコールを含み、それを窒素流中で除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、乾燥（ハウス真空、５５℃、１時間）させて、化合物７ａを白色固体（３６Ａ）として得、それは９９．０ｍｇ（３．５％）と秤量された。もう一つの６７ｍｇの７ａを濾液から得た。不純な画分ＢをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃから再結晶した。固体（３６Ｂ）を吸引濾過により集め、乾燥（ハウス真空、５５℃、１時間）させて、化合物７ａを灰色がかった白色固体として得、それは２８５ｍｇ（１０％）と秤量された。もう一つの２３５ｍｇの化合物７ａが母液中で得られた。これらの生成物のＥＳ−ＭＳは、有用な情報を提供しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳ）−ｄ６、ＴＭＳ）：δ  ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝  ８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、２Ｈ）．  ３６Ｂの１Ｈ  ＮＭＲは、３６Ａのものと同一であった。（３６Ａおよび３６Ｂの）ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６７（５％  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）；ＵＶ−−可視化
【０１１１】
［（５Ｓ）−３−（４−ブロノ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８）
２−メチルプロピル（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルバメートの調製。
１２Ｌの丸底フラスコ中の５００ｇ（４．５０モル）の３−フルオロアニリン  および２ＬのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、２Ｌの水中の４７３ｇ（３．４２モル、０．７６当量）のＫ２ＣＯ３の溶液を添加した。等温を可能とし、混合物を穏やかな還流にて温め、維持するように、攪拌しつつ、クロロギ酸イソブチル（６６３ｇ、４．８６モル、１．０８当量）をさらなる漏斗を介して３時間にわたり添加した。気体は、添加の終わり近くに激しく発生する。有機相を添加の完了１時間前にＧＣ分析用に採取し；０．５％未満の３−フルオロアニリンを残存させた。混合物を７２ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨの添加によりクエンチした。１５分間の攪拌後、混合物を１２０ｍＬの濃塩酸水溶液の添加によりｐＨを中性化した。層を分離し、水層を１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層に９８７ｇ（３．４５モル、０．７７当量）の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインおよび２．５Ｌの水を添加した。混合物を３９℃で等温とし、穏やかな加熱によりその温度を２時間保った。反応は有機層のＨＰＬＣ分析により完了を判断した。混合物を５００ｇの氷の添加により３２℃に冷却し、いずれの液体層にも溶解性でない固体（大部分はヒダントインで、部分的に臭素化ヒダントインである）を濾過により除去した。濾液層を分離し、その水層を５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を急速に攪拌しつつ３Ｌの水中の４１０ｇのＮａ２ＳＯ３の溶液に添加した。層を分離し、水層を３４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で蒸留し、ヘプタンで置き換え、一定量を維持した。得られた濃いスラリーを４°に２．５時間冷却した。固体を濾過により集め、ヘプタン（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、１０９７ｇ（８４％）の２−メチルプロピル（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルバメートを白色結晶性固体として得た。
【０１１２】
（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン．
２２Ｌの丸底フラスコ中の−１５℃に冷却した６．６５ＬのＴＨＦ中の１０５６ｇ（３．６４モル）の２−メチルプロピル（４−ブロモ−３フルオロフェニル）カルバメートの溶液に４２８ｇ（４．５５モル、１．２５当量）のリチウムｔ−アミレートの溶液を−１５ないし−１２°を維持しつつ、さらなる漏斗を介して１０分間にわたり添加した。別の５Ｌフラスコ中で、１．７５ＬのＴＨＦ中の４３８ｇ（４．３７モル、１．２０当量）の（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールの溶液を−２５℃に冷却し、ＴＨＦ（２６４５ｍＬ、４．２９モル、１．１８当量）中の２０％  ｔ−ＢｕＯＫ溶液で２５分間処理し、濃いが攪拌可能なスラリーを得た。これを１０°まで７５分間温め、次いで、そのカルバメート溶液を含む２２Ｌのフラスコに注いだ。得られたスラリーを−７°ないし７°に１．５時間温め、ＨＰＬＣにより反応の進行をモニターした。完了（各約２．５％の残存２−メチルプロピル（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルバメートおよび過剰添加生成物）に際して、１．０５  ＡｃＯＨおよび３．５Ｌの水よりなるクエンチ溶液を添加した。その層を分離した。水層を１ＬのＴＨＦで戻し抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。揮発性物質を除去し、酢酸で湿った白色固体を得た。この物質を１．６ＬのＥｔＯＡｃ中でスラリーとした。ヘキサン（４Ｌ）を１時間にわたり添加した。得られたスラリーを２°に１時間冷却し、濾過し、９１６ｇ（８７％）の（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを粗い白色結晶  として得た：ＴＬＣ  Ｒｆ＝  ０．００８（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  ＝  ２．５５分間；ｍｐ  １１４−−１２１°；［α］Ｄ＝  ＋５２．２°ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、１１．８Ｈｚ）、３．３９（ｄｄ、１Ｈ、３．８、１１．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  １５８．１（ｓ、ＪＣＦ＝２４１ｈｚ）、１５４．２（Ｓ）、１３９．７（ｓ、ＪＣＦ＝  １０ｈｚ）、１３３．３（Ｄ）、１１４．９（Ｄ）、１０５．９（ｄ、ＪＣＦ＝２９Ｈｚ）、１００．９（ｓ、ＪＣＦ＝２１Ｈｚ）、７３．３（ｄ）、６１．５（ｔ）、４５．９（ｔ）；元素分析  Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦＮＯ３として計算値：Ｃ、４１．４０；Ｈ、３．１３；Ｎ、４．８３：Ｂｒ、２７．５５；実測値：Ｃ、４１．１１；Ｈ、３．０６；Ｎ、４．８３；Ｂｒ、２６．９７．
【０１１３】
［（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  ３−ニトロベンゼンスルホネート．
２２Ｌの丸底フラスコの４．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の９０７ｇ（３．１３モル）の（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンのスラリーに、６５４ｍＬ（４．６９モル、１．５０当量）のトリエチルアミンを添加する。混合物を０℃に冷却し、温度を６℃未満の温度を保ちつつ、２ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の８３２ｇ（３４．７５モル、１．２０当量）のｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの溶液を添加した。混合物をＨＰＬＣ用に採取し、さらに５５ｇの固体ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを添加して、反応を完了まで駆動させた。塩酸（１Ｍ、４．５Ｌ）を該スラリーに添加した。固体を濾過により集め、水で洗浄した。濾液中の相を分離し、水層を２×５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、先に単離した固体、２ＬのＣＨ２Ｃｌ２および２Ｌのメタノールと合わせた。このスラリーを、メタノールの添加により容積を約５Ｌに保ちつつ、ロータリーエバポレーターで蒸留した。固体を濾過により集め、１ＬのＭｅＯＨで洗浄し、空気乾燥させて、１４１５ｇ（９５％）の［（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  ３−ニトロベンゼンスルホネートを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝  ０．１５（５０％  ＥｔＯＡｃ．  ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．６８分間；ｍｐ  １５３−１５６°；［α］Ｄ＝−７６．６°Ｃ＝１、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ、７．９Ｈｚ）、８．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、１１．４Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３，８９（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  １５７．３（ｓ、ＪＣＦ＝２４２ｈｚ）、１５２．４（Ｓ）、１４７．２（Ｓ）、１３８．３（Ｓ、ＪＣＦ＝１０ｈｚ）、１３５．４（Ｓ）、１３２．７（Ｄ）、１３２．６（Ｄ）、１３１．１（Ｄ）、１２８．２（Ｄ）、１２１．７（Ｄ）、１１４．２（Ｄ）、１０５．３（Ｄ、ＪＣＦ＝２９Ｈｚ）、１００．６（ｓ、ＪＣＦ＝２０Ｈｚ）、７０．４（ｔ）、６９．０（ｄ）、４４．８（ｔ）；元素分析  Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ７Ｓとして計算値：Ｃ、４０．４４；Ｈ、２．５５；Ｎ、５．８９；Ｂｒ、１６．８１；実測値：Ｃ、４０．２２；Ｈ、２．４５；Ｎ、５．８６；Ｂｒ、１６．６０．
【０１１４】
［（５Ｓ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル．
３回に分けて、該スルホネート［（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  ３−ニトロベンゼンスルホネート（１４００ｇ．、２．９５モル）をオートクレーブ中の１５ｍＬ／ｇの５：２．５：１の比の２９％ＮＨ４ＯＨ水溶液、ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨの溶媒混合物に懸濁させた。この系を密閉し、攪拌しつつ８０℃に３〜４時間加熱した。冷却に際して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、粗製アミンを固体として得た。固体を８．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９８５ｇ、４．４２モル、１．５当量）を固体として１５分間にわたって添加すると、激しくガスが発生した。混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、反応をＴＬＣにより完了させた。水（３Ｌ）を添加し、３０分間攪拌を続けた。混合物を濾過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２で集めた固体を洗浄した。濾液中の層を分離した。有機層を白色固体の、粗製の［（５Ｓ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルまで濃縮した。これを３ＬのＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、７０℃まで加熱し、溶解させた。室温までの冷却に際して、３Ｌのヘキサンを１時間にわたって添加した。得られたスラリーを０℃まで冷却した。固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、７６３ｇの［（５Ｓ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。第二の収量は、母液を１．２Ｌに濃縮し、０℃まで冷却することにより得、さらに５０ｇを得た。（合計８１３ｇ、７１％）：ＴＬＣ  Ｒｆ＝  ０．３１（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  ＝  ５．０２分間；ｍｐ  １４５−１４６°；［α］Ｄ＝＋３０．０°  ｃ＝１、ＭｅＯＨ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、８．５Ｈｚ）、５．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３，５３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（Ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １６０．２（Ｓ）、１５７．３（ｓ、ＪＣＦ＝２４２Ｈｚ）、１５４．０（Ｓ）、１３８．８（ｓ、ＪＣＦ＝９Ｈｚ）、１３３．５（ｄ）、１１４．４（ｄ）、１０６．８（ｄ、ＪＣＦ＝２８Ｈｚ）、１０３．３（ｓ、ＪＣＦ＝  ２１Ｈｚ）、８０．４（ｓ）、７２．１（ｄ）、４７．３（ｔ）、４３．２（ｔ）、２８．２（ｑ）；元素分析  Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＦＮ２Ｏ４として計算値：Ｃ、４６．２９；Ｈ、４．６６；Ｎ、７．２０；Ｂｒ、２０．５３；．実測値：Ｃ、４６．３２、Ｈ、４．５７；Ｎ、７．２１、Ｂｒ、２０．６３．
【０１１５】
［（５Ｓ）−３−（４−ブロノ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８）．
４０ｍＬのＴＨＦ中の２．００ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の［（５Ｓ）−３−（４−ブロモ−３フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、１．９４ｍＬ（１．４９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＮ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチレンジアミンを添加した。溶液を−５０°に冷却し、ＴＨＦ溶液中の４．８６ｍＬ（５．４５ｍｍｏｌ、１．０６当量）の１．１２Ｍ臭化エチルマグネシウムをシリンジを介して添加した。５分後、４５℃未満の温度を保ちつつ、ヘキサン溶液中の４．０６ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ、２．１０当量）の２．６６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムをシリンジにより滴下した。濃いスラリーを得、それをさらに１５分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（１．１７ｍＬ、１．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．００当量）をシリンジにより添加した。混合物を２０℃に９０分間温めた。次いで、それを２５ｍＬの４Ｍ塩酸に注ぎ、１５分間撹拌した。層を分離し、水層を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、ボロン酸の除去を完了した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、粗製の化合物８を油状物質として得た。
【０１１６】
ベンジル−７−［４−（（５Ｓ）−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート（化合物９ａ）．
１，２−ジメトキシタン（８ｍＬ）中の化合物７ａ（３６９ｍｇ、０．７６モル）および化合物８（２９８ｍｇ、０．８４モル）の混合物を脱気し、窒素で数回勢いよく流した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５６．３ｍｇ、０．０８モル）および２Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４（０．７７ｍＬ、１．５４モル）を添加した。混合物を脱気し、窒素で数回勢いよく流し、次いで、９０℃にて２２時間加熱した。室温まで冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ４０  グラムカラムのクロマトグラフィーに付した。カラムを３：３：４のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を負荷し、９００ｍＬの３：３：４のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘプタンおよび５００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶出させた。画分２３−４９（約２０ｍＬカット）を合わせ、蒸発させ、乾燥（高真空、ｒ．  ｔ．、１時間）して、２５７．１ｍｇ（５２％）の化合物９を黄褐色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ３５Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ７としてｍ／ｚ  ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）；δ  ８．６４（Ｓ、１Ｈ）、８．２４（Ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）．  ＴＬＣ：Ｒｆ＝  ０．１４（８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＵＶ−可視化．
【０１１７】
ベンジル−７−（４−｛（５Ｓ）−５−｛（アセチルアミノ）メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート（化合物１０ａ）．
０℃の５．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物９ａ（２５３ｍｇ、０．３９１モル）の溶液をシリンジを介してトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、３３．７モル）で処理した。得られた溶液を０℃にて３０分間、次いで、室温にて１．５時間撹拌した。減圧下の反応物の濃縮後、残渣を乾燥（高真空、ｒ．  ｔ．、２時間）させて、トリフルオロ酢酸塩として琥珀色の無定形固体（３７２ｍｇ、理論上）を得た。前記の塩を室温にて６．５ｍＬのピリジンに溶解させ、無水酢酸（１．５ｍＬ、１５．９モル）で処理した。室温にて１７時間撹拌後、反応物を０℃まで冷却し、１．５ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。反応物を０℃にて１０分間、次いで、室温にて２０分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物（８６３ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ  ４０  グラムカラムのクロマトグラフィーに付した。カラムをＥｔＯＡｃで調整し、ＥｔＯＡｃ（＋少量のＣＨ２Ｃｌ２）を負荷し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃ、５００ｍＬの２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２および５００ｍＬの５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させた。わずかに不純な画分４２−７０（約２０ｍＬカット）を合わせ、蒸発させ（２７１ｍｇ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ８  グラムカラムのクロマトグラフィーに再び付した。カラムを５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で調整し、負荷し、次いで溶出させた。画分７−４４（約７ｍＬカット）を合わせ、蒸発させ、乾燥（ハウス真空（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）、ｒ．  ｔ．、１６時間）して、２１８．５ｍｇ（９５％）の化合物１０ａをベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ３２Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ６としてｍ／ｚ  ５８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、＋２滴のＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）：δ  ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）．  ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ−視覚化
【０１１８】
７−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチル  アミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（化合物１１）．
無水エタノール中の化合物１０ａ（２１５ｍｇ、０．３６５モル）の溶液を３０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃで処理した。混合物を室温、４０  ｐｓｉ  Ｈ２にて、３時間水素添加器に入れた。ＴＬＣ分析は出発物質の存在を示したので、さらに３０ｍｇの触媒を添加し、反応物を４０  ｐｓｉ  Ｈ２にて、１６時間水素添加器に戻した。Ｅｌｉｔｅのパッドを通しての濾過によりその触媒を除去した後、フィルターケーキを無水アルコールで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、黄色を帯びた黒色残渣（１６０ｍｇ）を残した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ８ｇカラムでクロマトグラフィーに付した。カラムを濃縮し、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を負荷し、溶出させてたが、混合した画分だけが得られた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化した形態である固体を残した。固体（２２ｍｇ）のＴＬＣ分析は、結晶化が、生成物の純度を高めないことを明らかにした。従って、固体および母液を最小量のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、２つの５００μｍ分取用ＴＬＣプレートに負荷した。５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で一度溶出させた後、プレートを５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％  ＨＯＡｃで２度目に溶出させた。分離は完璧ではなかったが、所望のバンドのきれいな試料を単離し、金色固体として２１．８ｍｇ（１２％）の化合物１１を得た。この生成物を１２０℃にて分解させた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ３）６としてｍ／ｚ  ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．  高分解能ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ６＋Ｈとして、４９８．１４７６；実測値、４９８．１４７４．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋１滴のＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）：δ  ８．８９０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）．  ８．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、４  ８６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）．  ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％  ＨＯＡｃ）；ＵＶ−可視化）．
【０１１９】
７−［４−（（５Ｓ｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（化合物９ｂ）．
９ｍＬの１，２−ジメトキシタン中のＫｉｅｌｙ、Ｊ．  Ｓ．；Ｌａｂｏｒｄｅ、Ｅ，；Ｌｅｓｈｅｓｈｋｉ、Ｌ．  Ｅ．；Ｂｕｓｃｈ、Ｒ．  Ａ．  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １９９１，２８，１５８１−１５８５に記載されたごとく調製された化合物７ｂ（３８０ｍｇ、０．８９８モル）および化合物８（３５０ｍｇ、０．９８８モル）の懸濁液を窒素での排気およびフラッシュの繰り返しにより脱気した。２Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４（０．９ｍＬ、１．８モル）の添加はピペットを介して行い、続いて、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．０９３モル）を添加した。得られた混合物を脱気し、窒素下で２１時間還流した。暗茶色の均質溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。粗生成物（６８５ｍｇ）を４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムでクロマトグラフィーに付した。そのカラムを８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで調整し、ＥｔＯＡｃ（＋少量のＣＨ２Ｃｌ２）を負荷し、８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンに続いて５００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶出させた。画分３０−５２（２０ｍＬカット）を合わせ、蒸発させ、乾燥（ハウス真空、４５℃、３日間）させて化合物９ｂ（１７５．５ｍｇ、３３．５％）をクリーム色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ７として：ｍ／ｚ  ５８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ  ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）；３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．５８−３．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ、１２Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）．  ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ−視覚化．
【０１２０】
７−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（化合物１０ｂ）．
０℃の２ｍＬの塩化メチレン中の化合物９ｂ（９０ｍｇ、０．１５４モル）の溶液をシリンジを介してトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８モル）で処理した。得られた黄色溶液を０℃にて３０分間、次いで、室温にて１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を室温にて高真空下で２時間乾燥させて、エチル−７  ｛４０［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩（９４．９ｍｇ、定量）を粘着性の金色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）  Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５としてｍ／ｚ  ４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．  ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ＋  １％  ＮＨ４ＯＨ）；ＵＶ−視覚化。室温の２．５ｍＬのピリジン中のエチル−７  ｛４０［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩（９４．５ｍｇ、０．１５８モル）の溶液をシリンジを介して無水酢酸（６４０μＬ、６．７８モル）で作成した。得られた琥珀色溶液を窒素下室温にて１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。溶液を０℃に冷却し、０．６ｍＬのメタノールでクエンチした。窒素下で０℃にて１５分間、次いで、室温にて２０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（１１２．２ｍｇ）を１４×８０ｍｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム．のクロマトグラフィーに付した。カラムを５％  ４Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で調整し、負荷し、溶出させた。画分６−１２（５ｍＬカット）を合わせ、蒸発させ、高真空下、室温にて１６時間乾燥させて、１８６−１８７℃で融解する灰色がかった白色固体として化合物１０ｂ（４５．９ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２７Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６として：ｍ／ｚ  ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２１】
実施例４
キノロン−イソオキサゾリノンの合成：７−［２−アセトアミドメチル−２−ヒドロイソキサゾール−５−オン−４−イル］−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物１３）．
【０１２２】
【化２２】
2004518677.tif 000023
【０１２３】
化合物１３の合成は、後記のいくつかの工程を含む。
【０１２４】
４−（４−ホルミルフェニル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８）．
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロベンズアルデヒド  ２７（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、還流にて２４時間撹拌する。大部分の溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄させ、合わせた有機層を、順次、３％クエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をそれ自体用いることができ、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ勾配）により精製できる。
【０１２５】
エチル（２Ｅ）−２−（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピペラジニル｝  フェニル）−３−ヒドロキシプロポ−２−エノアート（化合物２９）．
合成は、Ｍａｈｍｏｏｄら、Ｊ  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６３、ｐｇｓ．  ３３３３−３３３６（１９９８）に記載された方法に類似する方法にて行なった。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下のジクロロメタン（６０ｍＬ）中のアルデヒド２７（１．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）および［Ｆｅ（Ｃｐ）（ＣＯ）２（ＴＨＦ）］ＢＦ４（０．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加（シリンジポンプ、約７時間）する。混合物を０℃にてさらに１２時間撹拌し、次いで、エチルエーテル（１００ｍＬ）を添加する。得られた懸濁液をシリカゲルのプラグを通して濾過し、溶媒を真空下で除去し、得られた化合物２７をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１２６】
４−［４−（５−オキソ−２−ヒドロイソキサゾール−４−イル）フェニル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３０）．
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中のヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１０ｍｍｏｌ）および化合物２９（４ｍｍｏｌ）を還流下、３時間加熱する。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残渣を水でトリチュレートする。その沈殿した化合物３０を濾過し、冷水で洗浄させ、真空下で乾燥させた。
【０１２７】
４−（４−｛２−［（アセチルアミノ）メチル］−５−オキソ−２−ヒドロイソキサゾール−４−イル｝  フェニル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３１）．
Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドアセテート（１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の化合物３０（２ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５時間撹拌し、次いで、氷水中に注いだ。約１８時間後に、沈殿した化合物３１を濾過し、真空下にて乾燥させる。
【０１２８】
Ｎ−｛［５−オキソ−４−（４−ピペラジニルフェニル）−２−ヒドロイソキサゾール−２−イル］メチル｝アセトアミド（化合物１２）．
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物３１（１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分間後、ジクロロメタンを真空下で除去し、生成物１２をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させる。
【０１２９】
７−［２−アセトアミドメチル−２−ヒドロイソキサゾール−５−オン−４−イル］−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物１３）．
Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２．０ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４ｍＬ）中の化合物１２（１．１ｍｍｏｌ）および３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０−１３０℃にて４８時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、大部分の溶媒を真空下除去する。残渣を水でトリチュレートし、得たれた沈殿を濾過し、順次、過剰の水、ＴＨＦおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。化合物１３は、分取用ＨＰＬＣにより精製する。
【０１３０】
実施例５
【０１３１】
【化２３】
2004518677.tif 000024
【０１３２】
キノロン−イソオキサゾリンの合成：７−（５−アセトアミドメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物１６、Ｒ１＝ＮＨＡｃ）．
化合物１６の合成は、後記のいくつかの工程を含む。
【０１３３】
４−［４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３２）．
ピリジン（２ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のアルデヒド２８（１０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１２〜１５時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）間に分配させる。有機層を２％クエン酸水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。溶媒を蒸発させ、化合物３２を真空下で乾燥させる。
【０１３４】
４−［４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３３）．
Ｎ−クロロスクシンイミド（１２ｍｍｏｌ）を、攪拌しつつ、０℃にてジクロロメタン（５０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中のアルドキソム（ａｌｄｏｘｉｏｍｅ）  ３２（１０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。混合物をこの温度にて３時間、次いで、室温にて１〜２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を氷水でトリチュレートし、沈殿した化合物３３を順次、氷水、３％冷クエン酸水溶液、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。
【０１３５】
４−（４−｛５−［（アセチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル｝  フェニル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３４）．
トリエチルアミン（７．５ｍｍｏｌ）を、攪拌しつつ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−アセチルアリルアミン（７．５ｍｍｏｌ）および化合物３３（５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下する。混合物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）間に分配させる。有機層を順次、２％クエン酸水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。溶媒を蒸発させ、化合物３４をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ＭｅＯＨ勾配）により精製する。
【０１３６】
Ｎ−｛［３−（４−ピペラジニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル］メチル｝アセトアミド（化合物１４）．
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物３４（１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分後、ジクロロメタンを真空下で除去し、化合物１４をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させる。
【０１３７】
７−（５−アセトアミドメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物１６）．
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）およびＮＭＭ（０．４ｍＬ）中の化合物１４（１．１ｍｍｏｌ）および３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０〜１３０℃にて４８時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、大部分の溶媒を真空下で除去する。残渣を水でトリチュレートし、得られた沈殿を濾過し、過剰の水、ＴＨＦ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。化合物１６を分取用ＨＰＬＣにより精製する。所望により、（該イソオキサゾリン基におけるラセミ中心から生じる）個々の５−（Ｒ）−および５−（Ｓ）−エナンチオマーに（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ  カラムのごとき）キラル相を用いてＨＰＬＣにより分割する。
【０１３８】
実施例６
【０１３９】
【化２４】
2004518677.tif 000025
【０１４０】
キノロン−イソオキサゾリンの合成：７−（５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物１７、Ｒ１０＝ＯＨ）．
化合物１７の合成は、後記のいくつかの工程を含む。
【０１４１】
４−（４−｛５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル｝フェニル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３５）．
トリエチルアミン（７．５ｍｍｏｌ）を、攪拌しつつ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアリルアルコール（７．５ｍｍｏｌ）および化合物３２（５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下する。得られた混合物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）間に分配させる。有機層を２％クエン酸水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。  溶媒を蒸発させ、化合物３５をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ＭｅＯＨ勾配）により精製する。
【０１４２】
３−（４−ピペラジニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イルメチロール（化合物１５）．
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物３５（１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分後、ジクロロメタンを真空下で除去し、化合物１５をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させる。
【０１４３】
７−（５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物１７）．
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）およびＮＭＭ（０．４ｍＬ）中の化合物１５（１．１ｍｍｏｌ）および３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０〜１３０℃にて４８時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、大部分の溶媒を真空下で除去する。残渣を水でトリチュレートし、得られた沈殿を濾過し、順次、過剰の水、ＴＨＦ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。化合物１７を分取用ＨＰＬＣにより精製する。所望により、（該イソオキサゾリン基におけるラセミ中心から生じる）個々の５−（Ｒ）−および５−（Ｓ）−エナンチオマーに（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ  カラムのごとき）キラル相を用いてＨＰＬＣにより分割する。
【０１４４】
実施例７
【０１４５】
【化２５】
2004518677.tif 000026
【０１４６】
７−［５−（Ｓ）−アセトアミドメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル］−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物１９）．
化合物１９を３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（０．２８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を用いる１−アセチル−３−アミノ−２−（Ｓ）−オキシプロピルアミン（２ｍｍｏｌ）からのキノロン−７−イル結合オキサゾリジノンの一般的な合成手順に従い調製する。第１の反応工程は、１２０〜１３０℃にて４８時間行なう。混合物を室温（ｒ．ｔ．）まで冷却し、大部分の溶媒を真空下で除去する。得られたアミノアルコール中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）により精製する。環化は、カルボニルジイミダゾール（１．１ｍｍｏｌ）の存在下、非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＮＭＰ）（２−５ｍＬ）に当該アミノアルコール（１ｍｍｏｌ）を溶解し、イミダゾール（１．０ｍｍｏｌ）を添加することにより行なう。混合物を２０〜４０℃にて１〜３時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）により精製する。
【０１４７】
実施例８〜１０
【０１４８】
【化２６】
2004518677.tif 000027
【０１４９】
Ｎ１−結合キノロン−オキサゾリジノン：３−カルボエトキシ−１−［４−（５−（Ｓ）−アセトアミドメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物２４、Ｒ１５＝Ｅｔ、Ｒ１６＝Ａｃ）、３−カルボキシ−１−［４−（５−（Ｓ）−アミノメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物２５、Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝Ｈ）および３−カルボキシ−１−［４−（５−（Ｓ）−アセトアミドメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物２６、Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝Ａｃ）．
前記化合物の合成は、後記の手順によりいくつかの工程において行なった。
【０１５０】
エチル（２Ｚ）−３−［（４−｛５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３−イル）｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−２−［（２、４，５−トリフルオロフェニル）カルボニル］プロポ−２−エノアート（化合物２２）．
トリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、攪拌しつつ、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノアクリル酸エチル  ２０（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をエチルエーテル（１００ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を水（２×１００ｍＬ）、２％クエン酸水溶液（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍＬ）、２．５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去して、エチル−２（ジメチルアミノ）メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アセテート２１を薄オレンジ色油状物質として得た（収量２．５５ｇ（８５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．［Ｍ＋Ｈ］＋．  Ｒｔ  ４．９分間．）。ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の化合物２１（０．３０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−（Ｓ）−アセトアミドメチル−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン（０．２６７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃にて１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をエチルエーテル（７５ｍＬ）に溶解させた。そのエーテル溶液を３％クエン酸水溶液（２×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去して、薄オレンジ色の濃い油状物質を得た。収量０．５０ｇ（９０％）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋．  Ｒｔ  ５．５分間．
【０１５１】
１−（４−｛５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３−イル）｝−２−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソヒドロキノリン−３−カルボキシレート（化合物２３）．
化合物２２（０．４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリジン−２−オン（４ｍＬ）中の３％ジアザビシクロ［４．４．０］ウンデカ−２−エンと共に８０℃にて３０分間加熱した。大部分の溶媒を高真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）間に分配させた。有機層を順次、水（３０ｍＬ）、３％クエン酸水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を過剰のエチルエーテルで洗浄して、化合物２３をオレンジ色結晶物質として得た。収量０．２７５ｇ（７２％）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．  Ｒｔ  ４．５分間．
【０１５２】
３−カルボエトキシ−１−［４−（５−（Ｓ）−アセトアミドメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物２４）および３−カルボキシ−１−［４−（５−（Ｓ）−アミノメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物２５）．
Ｎ−メチルピロリジン−２−オン中の化合物２３（０．０５ｇ、約０．１ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて１８時間加熱した。大部分の溶媒を高真空下で除去し、得られた粗製の化合物２４を密閉バイアル中で６Ｎ  ＨＣｌ水溶液と共に８０℃にて４時間加熱した。溶媒を真空下約２ｍＬまで蒸発させ、次いで、アミン２５を分取用ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．  Ｒｔ  ３．５分間．
【０１５３】
３−カルボキシ−１−［４−（５−（Ｓ）−アセトアミドメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（化合物２６）．
無水酢酸（０．０５ｍＬ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のポリ（ビニルピリジン）（０．１ｇ）を含むアミン２５（０．０１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。混合物を室温にて３０分間攪拌した。  上清を濾過し、分離した樹脂をＭｅＯＨ（２×３ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で蒸発させた。得られた固体を最小のＭｅＯＨから再結晶させて、化合物２６を白色結晶物質として得た。収量６．９ｍｇ（６４％）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．  Ｒｔ  ３．７分間．
【０１５４】
表１に示すように、実施例１、２および３の化合物は、強力な抗菌活性を示した。
【０１５５】
【表１】
2004518677.tif 000028
【０１５６】
本発明の化合物は、種々の細菌により惹起される感染障害の治療および予防に用いることができる。実施例には、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ；Ｅｎｔｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｅ．  ｆａｅｃａｌｉｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、例えば、Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、例えば、Ｍ．  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ；およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  例えば、Ｅ．  ｃｏｌｉ．を含めたグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌が含まれる。他の例には、  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、例えば、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；細胞間微生物、例えば、ＣｈｌａｍｙｄｉａおよびＲｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ；およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ、例えば、Ｍ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが含まれる。
【０１５７】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、種々の修飾および変形を本発明において成すことができることは当業者には明らかであろう。本発明の他の具体例は、本明細書に開示された本明細書の考えおよび本発明の実施から明らかであろう。明細書および実施例は単に例示として考えられることを意図し、本発明の本当の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示される。
【国際公開パンフレット】
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2004518677.tif 000046
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2004518677.tif 000048
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2004518677.tif 000053
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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