(57)【要約】本発明は、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）として知られるヒト・セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ（ＳＳＡＯ）を含む、ＳＳＡＯとして一般に知られる銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤として機能するヒドラジノ化合物に関する。これらのＳＳＡＯ阻害剤は、非制限的に、多くの炎症性症状及び疾患（特に、慢性炎症性症状、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎）、炭水化物代謝、及び脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患、並びに血管疾患を含む、症状及び疾患を治療するための医薬としての治療的用途をもつ。本化合物は、一般式（Ｉ）又は式（ＩＩ）｛式中、Ｒ１〜Ｒ８、及びＸは本明細書中に定義するものである。｝を有し、又はその医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅含有アミン・オキシダーゼの阻害用医薬組成物の製造における、ラセミ体又は異性体としての以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）：
【化１】
2004501962.tif 000033
｛式中、
Ｒ１は、水素、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり；
Ｒ２は、水素、又は場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されたシクロアルキル又は場合により置換されたアラルキルであり；
Ｒ３−Ｒ６は、同一であっても相違してもよく、水素、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１とＲ２は、場合により置換された複素環を表すことができ；
Ｒ２とＲ３は、場合により置換された複素環を表すことができ；
Ｒ３とＲ５は、飽和の、場合により置換された炭素環を表すことができ；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイル又はアラルキルであり；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアラルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｘは、クロリド、ブロミド、ヨージド又はＲ２−スルフェート（ここで、Ｒ２は先に定義した意味をもつ）である。｝
により表されるヒドラジノ化合物の、又はその医薬として許容される溶媒和物、水和物、又は塩の使用。
【請求項２】
炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞機能の異常に関連する疾患又は血管疾患の治療用医薬組成物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
式中、ｎが１である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
式中、Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
式中、Ｒ２が、アルキル、ニトロ、メトキシ、又はハロゲンにより場合により置換されたベンジルである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項６】
式中、Ｒ２は、メチル、ニトロ、メトキシ、又は塩素によりパラ位で置換されたベンジルである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
式中、Ｒ６が、アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより場合により置換されたフェニルであり、そしてＲ５は水素である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項８】
前記フェニルが、メチル、ニトロ、メトキシ、又は塩素によりパラ位で置換されている、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
式中、ｎが１であり、そしてＲ３とＲ５は一緒になってシクロヘキサン環を形成する、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項１０】
式中、ｎが１であり、そしてＲ２とＲ３は、それらがそれに付着するところの原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロイソキノリン、又はピラゾリジン基であって場合によりアルキル、ニトロ、メトキシ、又はハロゲンにより置換されたものを形成し、そしてＲ４が水素である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項１１】
式中、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから成る群から選ばれる場合により置換された複素環式環を形成する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
式中、ｎが１であり、そしてＲ３及び／又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくはメチル基である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項１３】
前記炎症性疾患又は症状が、結合組織の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項１４】
前記結合組織の炎症性疾患又は症状が、強直性脊椎炎、Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ症候群、乾癬性関節炎、骨関節炎又は変性関節疾患、リウマチ様関節炎、Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ症候群、Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリトマトーデス、円板状エリトマトーデス、全身性硬化症、エオシン好性筋膜炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、血管炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ肉芽腫症、混合結合組織疾患、並びに若年性リウマチ様関節炎から成る群から選ばれる、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記炎症性疾患又は症状が、胃腸炎症疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項１６】
前記胃腸炎症性疾患又は症状が、Ｃｒｏｈｎ’ｓ病、潰瘍性結腸炎、過敏腸症候群（痙縮性結腸）、肝臓の線維性症状、口腔粘膜の炎症（口内炎）、及び再発性アフタ性口内炎から成る群から選ばれる、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記炎症性疾患又は症状が、中枢神経系の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項１８】
前記中枢神経系の炎症性疾患又は症状が、多発性硬化症、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷から成る群から選ばれる、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記炎症性疾患又は症状が、肺の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項２０】
前記の肺の炎症性疾患又は症状が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び成人呼吸困難症候群から成る群から選ばれる、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記炎症性疾患又は症状が、皮膚の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項２２】
前記の皮膚の炎症性疾患又は症状が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、バラ色粃糠（ひこう）疹、扁平苔癬、及び毛孔性紅色ひこう疹から成る群から選ばれる、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記の炭水化物代謝に関連する疾患が、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、網膜症、腎障害、ネフローゼ症候群、多発神経障害、モノニューロパシー、自律神経障害、足潰瘍、関節障害、及び高い感染リスクから成る群から選ばれる、請求項２に記載の使用。
【請求項２４】
前記の脂肪細胞分化又は機能又は平滑筋細胞の機能に関連する疾患が、アテローム性動脈硬化症及び肥満から成る群から選ばれる、請求項２に記載の使用。
【請求項２５】
前記の血管疾患が、アテローム性の動脈硬化症、非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎（Ｂｕｅｒｇｅｒ’ｓ病）、並びにＲａｙｎａｕｄ’ｓ病及び兆候から成る群から選ばれる、請求項２に記載の使用。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の：
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロゲンマレエート、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロクロリド、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，１−ジメチルヒドラジニウム・ヨージド、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１，２−ジフェニルエタノール・ヒドロゲンマレエート、
２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニルエタノール・ヒドロゲンマレエート、
２−（１−メチルヒドラジノ）−２−フェニルエタノール・ヒドロゲンマレエート、
１−〔２−メトキシ−２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕−１−メチルヒドラジン・ヒドロゲンフマレート、
２−アミノ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−メタノール・ヒドロクロリド、
２−（１−メチルヒドラジノ）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エタノール・ヒドロゲンフマレート、
から成る群から選ばれ、又はその医薬として許容される塩である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項２７】
銅含有アミン・オキシダーゼを、阻害有効量の、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物と、接触させることを含む、上記アミン・オキシダーゼの阻害方法。
【請求項２８】
前記接触が、インビトロにおいて生じる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記接触が、インビボにおいて生じる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞機能の異常に関連する疾患、又は血管疾患の治療又は予防が必要な動物に、有効量の、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物を投与することを含む、上記疾患又は症状の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、製薬化学の分野にあり、そしてヒドラジノ化合物、並びに銅含有アミン・オキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．４．３．６）及びそれとほぼ同一の酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、非制限的に、炎症性症状及び疾患、含む疾患を治療するための医薬としての治療用途を有する。特に、慢性炎症性症状又は疾患、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚疾患、並びに炭水化物代謝関連疾患、及び脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞の機能の異常が、上記化合物により治療されうる。
【０００２】
本発明の背景
ＶＡＰ−１は、それを、他の炎症関連接着分子と区別するいくつかのユニークな特性をもつヒト内皮細胞接着分子であり、それらは以下のように記載されている。ＶＡＰ−１は、ユニークな、かつ、制限された発現パターンをもち、そして血管内皮へのリンパ球の結合を仲介する（Ｓａｌｍｉ， Ｍ．， ａｎｄ Ｊａｌｋａｎｅｎ， Ｓ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７ ： １４０７−１４０９ （１９９２））。炎症は、血管内皮細胞の表面へのＶＡＰ−１のアップレギュレーションを誘導し、白血球が皮膚、消化管、及び炎症滑膜に侵入することを仲介する。（Ｓａｌｍｉ， Ｍ．， ａｎｄ Ｊａｌｋａｎｅｎ， Ｓ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７ ： １４０７−１４０９ （１９９２）； Ｓａｌｍｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ １７８ ： ２２５５−２２６０ （１９９３）； Ａｒｖｉｌｌｏｍｉ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２６ ： ８２５−８３３ （１９９６）； Ｓａｌｍｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９９ ： ２１６５−２１７２ （１９９７））。ＶＡＰ−１の最も興味深い特徴の中の１つは、モノアミン・オキシダーゼ活性を有する触媒細胞外ドメインである（Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８ ： １７−２７ （１９９８））。
【０００３】
ヒトＶＡＰ−１  ｃＤＮＡのクローニング及びシークエンシングは、それが、銅含有アミン・オキシダーゼといわれる一連の酵素（Ｅ．Ｃ．１．４．３．６）にホモロジーをもつトランスメンブラン・タンパク質をコードしていることを明らかにした。酵素アッセイは、ＶＡＰ−１が、上記タンパク質の細胞外ドメイン内に存在するモノアミン・オキシダーゼ（ＭＡＯ）活性を有することを示している（Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８ ： １７−２７ （１９９８））。したがって、ＶＡＰ−１は、外酵素（ｅｃｔｏ−ｅｎｚｙｍｅ）である。ＶＡＰ−１  ＭＡＯ活性の分析は、ＶＡＰ−１が、セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ（ＳＳＡＯ）といわれる一連の膜結合ＭＡＯに属することを示した。これらは、アミノ酸配列、補因子、基質特異性、及び特定阻害剤に対する感受性により、広く分布するミトコンドリアＭＡＯ−Ａ及びＢフラボプロテインから区別される。しかしながら、特定の基質及び阻害剤は、ＳＳＡＯ活性とＭＡＯ活性の両者に共通している。哺乳動物のＳＳＡＯは、食事性の又は生体異物の基質として内因的に生成され又は吸収されるさまざまなモノアミンを代謝することができる。それらは、第１脂肪族又は芳香族モノアミン、例えば、メチルアミン又はベンジルアミンに対して主に作用する（Ｌｙｌｅｓ， Ｇ．Ａ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２８ ： ２５９−２７４ （１９９６））。したがって、血管内皮細胞表面上に配置されたＶＡＰ−１は、以下の反応経路：
ＲＮＨ２＋Ｏ２＋Ｈ２Ｏ  →  ＲＣＨＯ＋Ｈ２Ｏ２＋ＮＨ３にしたがって、循環第１モノアミンに対して作用することができる。
【０００４】
ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯの生理学的基質は、明確に同定されていないが、メチルアミンは、ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯの良好な基質である。メチルアミンは、クレアチニン、サルコシン、及びアドレナリンの分解のための各種ヒト生化学経路の生成物であり、そしてさまざまな哺乳動物の組織及び血液中に存在している。それは、食事性前駆体の消化管細菌分解によりその食事から誘導されることもできる。血中メチルアミン濃度は、特定の生理学的及び病理学的状況、例えば、糖尿病において増加されうる。他の潜在的な生理学的基質は、アミノアセトンである。
【０００５】
ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性は、白血球の表面上に発現されたＶＡＰ−１リガンド上に提示されたアミン基質との直接的相互作用を含む新規メカニズムによる内皮細胞への白血球接着の経路に直接関係していると提唱されている（Ｓａｌｍｉ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， （２００１））。この刊行物は、内皮への白血球の接着の過程におけるＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性の直接の関係について記載している。したがって、ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性の阻害は、炎症領域内での白血球接着を低下させ、そしてそれにより炎症した領域内への白血球の移動を低減し、そしてそれゆえに炎症過程自体を低減することが期待されうる。
【０００６】
ヒトの臨床組織サンプルにおいては、ＶＡＰ−１の発現は、炎症の部位において誘導される。ＶＡＰ−１の上記上昇レベルは、血液中に存在するモノアミンに対するＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ細胞外ドメインの作用から生成するＨ２Ｏ２の高められた生産を導くことができる。内皮細胞の局在化した環境内でのＨ２Ｏ２のこのような生成は、他の細胞事件を開始させることができる。Ｈ２Ｏ２は、他の接着分子をアップレギュレートすることができる知られたシグナリング分子であり、そして上記の高められた接着分子の発現は、その内でＶＡＰ−１が発現されているところの領域内に白血球の輸送を強化することを導くことができる。
【０００７】
ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ反応の他の生成物は、同じく炎症過程に寄与する生物学的効果を有することができるともいえる。したがって、ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性をもつ生成物は、特異的ＳＳＡＯ阻害剤によりブロックされることができるであろう炎症過程の上昇に関係しているかもしれない。
【０００８】
ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯは、ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯの循環性アミン基質の上昇レベルに関連する多くの他の病理学的症状に関係しうる。このような基質の酸化物脱アミノ化は、血管損傷を導く細胞に損傷を与えることができる内皮細胞の局所環境における毒性アルデヒド及び酸素基のレベルの上昇を導くであろう。メチルアミンとアミノアセトンの上昇レベルは、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病をもつ患者において報告されており、そして後期に見られる血管炎、例えば、網膜炎、神経障害、及び腎臓炎が、ＳＳＡＯ活性をもつ特異的阻害剤により治療されうることも提唱されている。
【０００９】
Ｔａｋａｈａｓｈｉ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １０１ （１２） ： １１５４−１１５６ （１９８１）は、Ｎ−（イソプロピリデンアミノ）−エフェドリン（又はＲ，Ｓ−（＋）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）メチルヒドラゾン−２−プロパノン）を含む、多数のＮ−アルキルアミノエフェドリンの合成を報告している：
【化２】
2004501962.tif 000002
【００１０】
上記のヒドラゾン化合物は、気管支筋系に対するそれらの効果を評価するために合成され、そして有意な活性を示さないことが判明した。
【００１１】
Ｇｒｉｆａｎｔｉｎｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｆａｒｍａｃｏ， Ｅｄ． Ｓｃｉ． ２３ （３） ： １９７−２０３ （１９６８）は、抗うつ特性とモノアミン・オキシダーゼ阻害特性をもつ、Ｎ−アミノ−１−エフェドリンとＮ−アミノ−ｄ−シュードエフェドリンのいくつかのアルキル−及びアシル−誘導体の合成について報告している。開示された化合物の中には、以下の構造：
【化３】
2004501962.tif 000003
をもつ、ヒドラゾン・エリスロ−（β−ヒドロキシ−α−メチルフェネチル）メチルヒドラゾン・シクロヘキサノンがある。
【００１２】
ＶＡＰ−１活性を調節する特異的ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ阻害剤の開発は、慢性炎症性症状又は疾患、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎、並びに（糖尿病及び糖尿病からの合併症を含む）炭水化物代謝に関連する疾患の治療のために有用であろう。さらに、脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞機能の異常（特に、アテローム性動脈硬化症）、及びさまざまな血管疾患は、ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ阻害剤による治療のために好適である。
【００１３】
本発明の要約
本発明は、血管接着タンパク質−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ−１（ＶＡＰ−１））として知られるヒト・セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ（ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ （ＳＳＡＯ））を含む、ＳＳＡＯとして知られる一連の銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤としての、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物の使用に広く関する。ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ阻害剤として、本発明に係る化合物は、ＳＳＡＯ活性を通じて調節される白血球接着事件及びＶＡＰ−１  ＳＳＡＯの他の機能を防ぐように働くことができる。それゆえ、本発明に係る化合物は、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎の如き症状を含む、結合組織、皮膚、及び胃腸、中枢神経系、及び肺系の、多くの炎症性症状及び疾患を治療するために有用である。本化合物は、炭水化物代謝（例えば、糖尿病）、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞の機能（例えば、アテローム性動脈硬化症及び肥満）、並びにさまざまな血管疾患（例えば、アテローム性及び非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病、及び末梢動脈閉塞症）に関連する疾患を治療するためにも有用である。
【００１４】
本発明のさらなる局面は、１以上の医薬として許容される担体又は希釈剤と混合されて、有効量の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する、ＳＳＡＯ活性の低下に応答性の障害を治療するために有用な医薬組成物を提供することである。
【００１５】
態様の詳細な説明
本発明の１の局面は、銅含有アミン・オキシダーゼを阻害するための医薬組成物の製造のための、以下に定義する一般式（Ｉ）又は式（ＩＩ）をもつヒドラジノ化合物の特定群を使用することである。
【００１６】
本発明の他の局面は、炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患、又は血管疾患の治療用医薬組成物の製造のための、以下に定義する一般式（Ｉ）又は式（ＩＩ）をもつヒドラジノ化合物の特定群を使用することである。
【００１７】
本発明のさらなる局面は、銅含有アミン・オキシダーゼの阻害方法であって、上記アミン・オキシダーゼを、有効量のラセミ体又は光学的に純粋な形態における以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）：
【化４】
2004501962.tif 000004
｛式中、
Ｒ１は、水素、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり；
Ｒ２は、水素、又は場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されたシクロアルキル又は場合により置換されたアラルキルであり；
Ｒ３−Ｒ６は、同一であっても相違してもよく、水素、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１とＲ２は、場合により置換された複素環を表すことができ；
Ｒ２とＲ３は、場合により置換された複素環を表すことができ；
Ｒ３とＲ５は、飽和の、場合により置換された炭素環を表すことができ；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイル又はアラルキルであり；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアラルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｘは、クロリド、ブロミド、ヨージド又はＲ２−スルフェート（ここで、Ｒ２は先に定義した意味をもつ）である。｝
により表されるヒドラジノ化合物、又はその医薬として許容される溶媒和物、水和物、又は塩と接触させることを含む前記方法に関する。
【００１８】
１の態様においては、上記接触は、インビトロにおいて生じる。他の態様においては、上記接触はインビボにおいて生じる。
【００１９】
本発明は、炎症性疾患又は症状の治療又は予防方法であって、ラセミ体又は異性体としての以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）：
【化５】
2004501962.tif 000005
｛式中、
Ｒ１は、水素、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり；
Ｒ２は、水素、又は場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されたシクロアルキル又は場合により置換されたアラルキルであり；
Ｒ３−Ｒ６は、同一であっても相違してもよく、水素、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１とＲ２は、場合により置換された複素環を表すことができ；
Ｒ２とＲ３は、場合により置換された複素環を表すことができ；
Ｒ３とＲ５は、飽和の、場合により置換された炭素環を表すことができ；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイル又はアラルキルであり；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアラルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｘは、クロリド、ブロミド、ヨージド又はＲ２−スルフェート（ここで、Ｒ２は先に定義した意味をもつ）である。｝
により表されるヒドラジノ化合物、又はその医薬として許容される溶媒和物、水和物、又は塩を使用する前記方法にも関する。
【００２０】
１の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物は、結合組織の炎症性疾患又は症状を治療又は予防するために使用される。特に、上記化合物は、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、及び骨関節炎の如き症状又は疾患を治療するために使用されうる。
【００２１】
他の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物は、胃腸炎症性疾患又は症状、特にＣｒｏｈｎ’ｓ病、潰瘍性結腸炎、及び過敏腸症候群のようなものを治療するために使用される。
【００２２】
さらに他の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物は、中枢神経系の炎症性疾患又は症状であって、多発性硬化症、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷を含むものを治療するために使用される。
【００２３】
他の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物は、肺の炎症性疾患又は症状を治療又は予防するために使用される。特に、上記化合物は、喘息、及び成人呼吸困難症候群の如き症状又は疾患を治療又は予防するために使用されうる。
【００２４】
他の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物は、慢性の炎症性皮膚症状、特に乾癬、扁平苔癬、アレルギー性病変及びバラ色粃糠（ひこう）疹、の如き慢性皮膚症状を治療又は予防するために使用される。
【００２５】
さらに他の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物は、炭水化物代謝及びその合併症に関連する疾患、例えば、糖尿病及び糖尿病からの合併症、微小血管及び巨大血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、ニューロパシー、例えば、多発神経障害、モノニューロパシー、及び自律神経障害に関連する疾患を治療又は予防するために使用される。
【００２６】
さらに他の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物は、脂肪細胞の分化又は機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症又は肥満を治療又は予防するために使用される。
他の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物は、平滑筋細胞機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防するために使用される。
【００２７】
他の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のヒドラジノ化合物は、血管疾患、例えば、アテローム性及び非アテローム性動脈硬化症、虚血性心臓病、及びＲａｙｎａｕｄ’ｓ病及び兆候を治療又は予防するために使用される。
【００２８】
好ましい化合物は、式中、ｎが１である式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物である。同じく好ましいものは、式中、Ｒ１が水素であり、そして／又はＲ２が水素、又はＣ１−Ｃ４アルキル、又はベンジルであって、その中のいくつかが場合により置換されることができる化合物である。Ｒ２のベンジル基のための好ましい置換基は、低級アルキル、特にメチル、及びニトロ、低級アルコキシ、特にメトキシ及びハロゲン、特に塩素である。置換されたベンジル基の特に好ましい態様は、ｐ−トルイル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びｐ−クロロベンジルである。Ｒ２の好適な価は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びｐ−クロロベンジルを含む。１の態様によれば、アルキルは、３〜９の、好ましくは３〜６の炭素原子を含むシクロアルキルにより置換されうる。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、特にｎが１であるとき、式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５、及びＲ６が同一であっても相違してもよく、水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、又は場合により置換されたフェニルである化合物をも含む。Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５、及びＲ６のための好ましい置換基は、水素、及び場合により置換されたフェニルである。好ましい置換フェニル基は、低級アルキル、特にメチル、アルコキシ、例えばメトキシ、又はハロゲン、例えば、塩素又はフッ素により置換されたものである。特に好ましい置換されたフェニル基は、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−フルオロフェニル、及びｐ−クロロフェニルを含む。
【００３０】
好ましい態様によれば、Ｒ５とＲ６の中の１は水素であり、そして他は場合により置換されたフェニルであり、そしてｎは好ましくは１である。好ましい式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の他の群は、式中、ｎが１であり、そしてＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３が、一緒になって、場合により置換された５〜１２員の複素環式環、好ましくは、５〜７員の単環又はさらなる環がそれに縮合された環（すなわち、環系）である。上記５〜７員環は、スピロ又は縮合されたものであることができる。上記環は、複素環式又は炭素環式環であり、そして上記環は飽和であり又は２重結合を含みうる。上記環又は環系は不飽和又は飽和であることができ、ここで、上記置換基は低級アルキル、特にメチル、ニトロ、低級アルコキシ、特にメトキシ、及びハロゲン、特に塩素であることができる。
【００３１】
１の態様によれば、ｎは１であり、そしてＲ３とＲ５は一緒になって、飽和炭素環式基を形成し、これは、先に複素環に関して定義したように置換されうる。好適な環は、シクロペンタン、シクロヘキサン、４−メチル−シクロヘキサン、シクロヘプタン又はアダマンタン環系に包含される環を含む。
【００３２】
置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、及びＲ５の中の２が環を形成する場合、２つの残った置換基は水素であることが好ましい。ｎ＞１であるとき、Ｒ２とＲ３、又はＲ３とＲ５は、環を形成するとき、典型的には、隣接炭素原子上に存在する。好ましくは、ｎ＞１であるとき、上記分子内に水素以外の多くとも１のＲ３基及び／又はＲ４基が存在し、この基は好ましくは、Ｒ２を担持する炭素に隣接する。
【００３３】
Ｒ１とＲ２は一緒になって、好ましくは飽和の複素環、例えば、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、及び１，２，３，４−テトラヒドロフタラジンである。
他の態様によれば、ｎは１であり、そして置換基Ｒ２とＲ３により形成される複素環式環は、５〜６員の窒素含有飽和環である。上記環は、非置換又は置換であることができる。好ましい態様によれば、上記置換基はアルキル又はアルコキシである。他の態様によれば、５〜６員の窒素含有環は、他の環と縮合して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又は２，３−ジヒドロインドール構造を形成することができる。特に好ましい態様として、ピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを挙げることができる。
【００３４】
Ｒ２とＲ３が一緒になって複素環式環が形成される場合、Ｒ４が水素であることが好ましい。
【００３５】
好ましい化合物の亜群は、ラセミ体又は異性体としての以下の式（Ｉａ）又は式（ＩＩａ）：
【化６】
2004501962.tif 000006
｛式中、
ｎ＝１であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は場合により置換されたフェニルであり；又は
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ３とＲ５は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４とＲ６は、独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｘは、クロリド、ブロミド、ヨージドである。｝
により表されるヒドラジノ化合物の、又はその医薬として許容される溶媒和物、水和物、又は塩の使用。
飽和環を形成する。｝を有し、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。
【００３６】
本発明に係る、及び本発明において有用な化合物の例は：
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロゲンマレエート、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロクロリド、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，１−ジメチルヒドラジニウム・ヨージド、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１，２−ジフェニルエタノール・ヒドロゲンマレエート、
２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニルエタノール・ヒドロゲンマレエート、
２−（１−メチルヒドラジノ）−２−フェニルエタノール・ヒドロゲンマレエート、
１−〔２−メトキシ−２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕−１−メチルヒドラジン・ヒドロゲンフマレート、
２−アミノ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−メタノール・ヒドロクロリド、
２−（１−メチルヒドラジノ）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エタノール・ヒドロゲンフマレート、
又は医薬として許容されるその塩を含む。
【００３７】
Ｃ１−Ｃ４アルキルは、それ自身に又はアルコキシ又はアルカノイルの一部として直鎖又は分枝アルキルであり、そしてそれゆえ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソブチルを含みうる。
【００３８】
用語「アラルキル」とは、本明細書中に使用するとき、アルキルに付着されたアリールであって、上記アルキルは、１〜６炭素原子の鎖であり、そして次に直鎖又は分枝でありうる。好ましくは、上記鎖は、１〜３炭素原子を含む。「アリール」は、その環部分内に６〜１２炭素、好ましくはその環部分内に６〜１０炭素を含有する単環式又は２環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであることができる。好ましいアリール基はフェニルであり、これは置換又は非置換でありうる。好ましい置換基は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、特にメチル、又はハロゲン又は低級アルコキシ、例えば、メトキシ、又はニトロである。特に好ましい態様としては、ベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−クロロベンジル、２−フェニルエチル、及び３−フェニルプロピルが挙げられる。
【００３９】
用語「（Ｃ２−Ｃ５）−アルカノイル」とは、本明細書中に使用するとき、それにアルキル基、例えば、上記Ｃ１−Ｃ４アルキル基の中のいずれかが付着されるところのカルボニル成分をいう。例えば、この用語は、非制限的に、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチル−プロパノイルを含む。
【００４０】
用語「複素環式環」は、本明細書中に使用するとき、安定した５−〜７−員の単環又は２環の又は安定した７−〜１２−員の２環の複素環式環系を表し、その中のいずれの環も、飽和又は不飽和であることができ、そして炭素原子と、Ｎ，Ｏ、及びＳから成る群から選ばれる１〜３個の複素原子から成り、ここで窒素と硫黄の複素原子は場合により酸化されることができ、そして窒素の複素原子は、場合により４級化されることができ、そして先に定義した複素環の中のいずれかがベンゼン環に縮合されているような２環基を含む。特に有用なのは、１の酸素又は硫黄、１〜３の窒素原子、又は１〜２の窒素原子とともに１の酸素又は硫黄を含む環である。複素環式環は、いずれかの複素原子又は炭素原子に付着されることができ、これは、安定した構造の生成をもたらす。
【００４１】
このような複素環式基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペリジン、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロールイル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾールイル、ピラゾリジニル、イミダゾールイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾールイル、オキサゾリジニル、イソキサゾールイル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾールイル、チアゾリジニル、イソチアゾールイル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドールイル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、ベンズイミダゾールイル、チアジアゾールイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾールイル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、ベンゾ〔２，３−ｃ〕１，２，５−オキサジアゾールイル、ベンゾキサゾールイル、フリール、テトラヒドロフリール、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルフォリニル・スルホキシド、チアモルフォリニル・スルホン、及びオキサジアゾールイルを含む。モルフォリノは、モルフォリニルと同じである。
【００４２】
好ましい複素環式環は、飽和複素環式環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ピラゾリジン、テトラヒドロピリダジンである。
【００４３】
用語「複素アリール」は、本明細書中に使用するとき、５〜１４環原子；環アレイ内に共有された６，１０、又は１４ＩＩ電子をもち；そして炭素原子と、１，２又は３の酸素、窒素又は硫黄の複素原子を含有する基をいい（ここで、複素アリール基の例は：チエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ナフト〔２，３−ｂ〕チエニル、チアントレニル、フリール、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾールイル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、２Ｈ−ピロールイル、ピロールイル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドールイル、３Ｈ−インドールイル、インドールイル、インダゾールイル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフキリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾールイル、カルバゾールイル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾールイル、フェノチアジニル、イソキサゾールイル、フラザニル、及びフェノキサジニル基である。）。
【００４４】
代表的な基は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリール、３−フリール、１−チエニル、２−チエニルを含む。
【００４５】
用語「複素アロイル」とは、本明細書中に使用するとき、先に定義した複素アリールに付着されたカルボニル成分をいう。
用語「アロイル」とは、本明細書中に使用するとき、アリール基に付着されたカルボニル成分をいう。
【００４６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素をいい、塩素が好ましい。
【００４７】
用語「置換された」とは、本明細書中に、特に提供されない限り、得られる化合物が安定である限り、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルから成る群から独立に選ばれる１以上の基をいう。好ましい任意的置換基は：ハロ、アル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、及びＣ１−６アルキルを含む。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中に、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、３〜９炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。典型的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルである。
【００４９】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、１以上の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素により置換された上記アルキル基のいずれかをいい、フッ素及び塩素が好ましく、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及び２−クロロエチルをいう。
【００５０】
本明細書中に開示する化合物のいくつかは、１以上の不斉中心をもつことができ、そしてそれゆえエナンチオマー、ジアステレオマー、その他の立体異性形態を生じうる。本発明は、ラセミ混合物、その分割形態及び混合物、並びに当業者に周知の方法に従って分割されうる個々のエナンチオマーをも包含すると理解される。本明細書中に記載する化合物が、オレフィン２重結合又は他の幾何不斉中心を含むとき、そして別段の定めなき限り、Ｅ及びＺの両者の幾何異性体を含むと意図される。
【００５１】
本明細書中に使用するとき、用語「立体異性体」とは、空間におけるそれらの原子の配向においてのみ相違する個々の分子の全ての異性体に関する一般用語である。それは、互いの像を鏡に写さない２以上のキラル中心をもつ化合物のエナンチオマー及び異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【００５２】
用語「不斉中心」又は「キラル中心」は、４つの異なる群がそれに付着するところの炭素原子をいう。
用語「エナンチオマー」又は「エナンチオマーの」とは、その鏡像上に、重ね合わせることができず、そしてそれゆえ、光学的に活性である分子をいい、ここで、このエナンチオマーは、１の方向に偏光面を回転させ、そしてその鏡像は他の方向に偏光面を回転させる。
【００５３】
用語「ラセミ」とは、等部のエナンチオマーの混合物をいい、そして光学的に不活性である。
用語「分割（離）（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」とは、１の分子の２つのエナンチオマー形態の中の１の分離又は濃縮又は消費をいう。句「エナンチオマー過剰」とは、１のエナンチオマーがその鏡像分子よりも高い濃度で存在するような混合物をいう。
【００５４】
いずれかの構成成分又は式（Ｉ）式（ＩＩ）内で２回以上変化が発生したとき、その発生に関するその定義は、それぞれの他の発生におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は変化の組合せは、このような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容しうる。
【００５５】
本発明の化合物は、以下の経路の中の１により製造されうる。
【００５６】
化合物（Ｉ）、Ｎ−ニトロソ誘導体又はオキサジアジン（Ｖ）のいずれかを介してアミノ・アルコールから出発して合成した。ニトロソ化合物（ＩＶ）を、亜硝酸ナトリウムを使用することにより（Ａ．Ａ． Ｐｏｔｅｋｈｉｎ， Ａ．Ｏ． Ｓａｆｒｏｎｏｖ， Ｚｈｕｒ． Ｏｒｇ． Ｋｈｉｍ．， １９８１， １７， ３７９−３８６ ； Ｈ． Ｔａｋａｈａｓｈｉ， Ｔ． Ｓｅｎｄａ， Ｋ． Ｈｉｇａｓｈｉｙａｍａ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １９９１， ３９， ８３６−８４２ ； Ｊ−Ｋ． Ｓｈｅｎ， Ｈ． Ｋａｔａｙａｍａ， Ｎ． Ｔａｋａｔｓｕ， Ｉ． Ｓｈｉｒｏ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ， １， １９９３， ２０８７−２０９７）又はＮ−ニトロソ化の他の周知方法を使用することにより（Ｍ．Ａ． Ｚｏｌｆｉｇａｌ， Ｍ．Ｈ． Ｚｅｂａｒｊａｄｉａｎ， Ｇ． Ｃｈｅｈａｒｄｏｌｉ， Ｈ． Ｋｅｙｐｏｕｒ， Ｓ． Ｓａｌｅｈｚａｄｅｈ， Ｍ． Ｓｈａｍｓｉｐｕｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ６６， ３６１９−３６２０）、弱酸性水性溶液中のアミノ・アルコール（ＩＩＩ ）から得た。ニトロソ化合物（ＩＶ）の還元を、水素化アルミニウム・リチウムを用いることによりテトラヒドロフラン中で（Ｈ． Ｔａｋａｈａｓｈｉ， Ｔ． Ｓｅｎｄａ， Ｋ． Ｈｉｇａｓｈｉｙａｍａ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １９９１， ３９， ８３６−８４２）又は亜鉛粉を用いることにより水性酢酸中で（Ｄ．Ｌ． Ｔｒｅｐａｒｉｅｒ， Ｖ． Ｓｐｒａｎｃｍａｎｉｓ， Ｋ．Ｇ． Ｗｉｇｇｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６４， ２９， ６６８−６７２）行った。
【００５７】
アミノ・アルコール（ＩＩＩ ）とオキサジリジン（ＶＩ）（Ｅ． Ｓｃｈｍｉｔｚ， Ｓ． Ｓｃｈｒａｍｍ， Ｃｓ． Ｓｚａｅｎｔａｙ， Ｚｓ． Ｋａｒｄｏｓ， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， １０４３−１０４６）から得た、オキサジアジン（Ｖ）｛Ｒ９とＲ１０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり又は一緒になって５〜７員の飽和炭素環を表すことができる。｝の酸加水分解は、ヒドラジノ・アルコール（Ｉ）を与えた。化合物（ＩＩ）は、アルキル・ハロゲニド又はスルフェートを用いることによるアセトン又はアセトニトリル中のヒドラジノ・アルコール（Ｉ）の４級化により得た。化合物（Ｉ）（Ｒ２＝Ｈ）は、対応オキシラン誘導体のヒドラジン分解により製造した。オキシラン環の開環に際して形成された部分異性体を、結晶分別によるか又はクロマトグラフィーにより分離した（Ｍ． Ｋｉｍ， Ｊ．Ｄ． Ｗｈｉｔｅ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７７， ９９， １１７２−１１８０ ； Ｔ． Ｏｋａｗａｒａ， Ｓ． Ｅｈａｒａ， Ｈ． Ｋａｇｏｔａｎｉ， Ｙ． Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｍ． Ｅｔｏ， Ｋ． Ｈａｒａｎｏ， Ｔ． Ｙａｍａｓａｋｉ， Ｍ． Ｆｕｒｕｋａｗａ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ６１， ４１２５−４１２９ ； Ｔ． Ｔａｇｕｃｈｉ， Ｊ． Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ， Ｔ． Ｍａｔｓｕｏ， Ｍ． Ｋｏｊｉｍａ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６４， ２９， １０９７−１１０３）。
【００５８】
【化７】
2004501962.tif 000007
【００５９】
Ｒ３≠Ｒ４、かつ、Ｒ５≠Ｒ６の場合、アミン・アルコール（ＩＩＩ ）を、単一ジアステレオマーとして使用した。化合物（Ｉ）と（ＩＩ）のエナンチオマーの合成は、エナンチオマーとして純粋なアミノ・アルコール（ＩＩＩ ）又はエポキシド（ＶＩＩ ）から出発した。転移は、顕著なラセミ化を伴わずに生じた。
【００６０】
本発明の化合物（Ｉ）は、酸付加塩の形態において有用である。表現「医薬として許容される酸付加塩」とは、式（Ｉ）と式（ＩＩ）の塩基性化合物の非毒性の有機及び無機酸付加塩に適用されると意図される。好適な塩を形成する例示的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸を含む。好適な塩を形成する例示的な有機酸は、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、及びサリチル酸を含む。
【００６１】
本発明は、ＶＡＰ−１がＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性を選択的に阻害することによる役割をもつところの疾患の治療方法であって、その治療の必要な動物に、治療的有効量の、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）により表される化合物群から選ばれる化合物を、投与することを含み、ここで、１以上の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物が、１以上の非毒性の、医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤、及び／又はアジュバント、そして所望により他の活性成分とともに、投与される、前記方法を提供する。
【００６２】
本発明の化合物は、炎症性症状及び疾患であって、非制限的に、結合組織炎症症状又は疾患、例えば、強直性脊椎炎、Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ症候群、乾癬性関節炎、骨関節炎又は変性関節疾患、リウマチ様関節炎、Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ症候群、Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ症候群、再発性軟骨炎、全身性エリトマトーデス、円板状エリトマトーデス、全身性硬化症、エオシン好性筋膜炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、血管炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、Ｗｅｇｎｅｒ’ｓ肉芽腫症、混合結合組織疾患、並びに若年性リウマチ様関節炎；胃腸炎症症状及び疾患、例えば、Ｃｒｏｈｎ’ｓ病、潰瘍性結腸炎、過敏腸症候群（痙縮性結腸）、肝臓の線維性症状、口腔粘膜の炎症（口内炎）、及び再発性アフタ性口内炎；中枢神経系の炎症症状及び疾患、例えば、多発性硬化症、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷；肺の炎症性症状及び疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び成人呼吸困難症候群；並びに皮膚の炎症性症状及び疾患、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、バラ色粃糠（ひこう）疹、扁平苔癬、及び毛孔性紅色ひこう疹を含むものを治療するために使用されうる。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、炭水化物代謝に関連する疾患及びその合併症、例えば、糖尿病及び糖尿病の合併症であって、非制限的に、微細血管及び巨大血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、網膜症、腎障害及びネフローゼ症候群、ニューロパシー、例えば、多発神経障害、モノニューロパシー、及び自律神経障害、及び足潰瘍及び関節障害、並びに高い感染リスクを含むもの；脂肪細胞の分化又は機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症及び肥満；並びに血管疾患、例えば、アテローム性の及び非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病であって、心筋梗塞、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎（Ｂｕｅｒｇｅｒ’ｓ病）、及びＲａｙｎａｕｄ’ｓ病及び兆候を含むものを治療するために使用されうる。
【００６４】
特に、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療するために使用されうる。ＶＡＰ−１は、脂肪細胞、平滑筋細胞、内皮細胞上に発現され、そして炎症に関連することが知られている。アテローム性動脈硬化斑は、堆積した細胞内及び細胞外脂質、平滑筋細胞、結合組織、及びグリコサミノグリカンから成る。アテローム性動脈硬化症の最初に検出されうる病変は、（循環から内膜の内皮下層内に単球として移動したマクロファージである、脂肪含有泡細胞から成る）脂肪線条（ｆａｔｔｙ  ｓｔｒｅａｋ）であり、これはその後、（結合組織と細胞内及び細胞外脂質により取り囲まれた内膜の平滑筋細胞から成る）線維性斑に発達する。
【００６５】
用語「炎症を治療する」とは、炎症の症状又は疾患の予防、改善、防止又は治癒を包含しうる、目的をもって患者に本発明の化合物を投与することを包含すると意図される。このような治療は、炎症性の症状又は疾患を完全に改善することを必ずしも必要としない。さらに、このような治療は、当業者に知られた炎症性症状を低減するための他の伝統的な処置とともに使用されることもできる。
【００６６】
本発明の化合物は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１．０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与範囲内の有効量で投与されうる。本発明の化合物は、単一日用量において投与されることができ、又は合計日用量は、一日当り２，３又は４回の分割された投与量で投与されることもできる。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験しうる動物に、投与されうる。このような動物の中の第一のものは、ヒトである。但し、本発明はそのように限定されるべきではない。
本発明の医薬組成物は、それらの意図される目的を活性化するためのいずれかの手段により、投与されうる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉中、腹膜内、又は皮膚内注射によるか、又は経皮、バッカル、又は眼経路によることができる。二者択一的に又は同時に、投与は、経口経路によることができる。特に好ましいのは、経口投与である。投与量は、受容者の年齢、健康状態、及び体重、もしあれば、同時処置の種類、処置の頻度、及び所望の効果の性質に依存するであろう。
【００６８】
薬理学的に活性な化合物に加えて、上記化合物の医薬製剤は、医薬として使用されうる製剤中への上記活性化合物の加工処理を容易にする賦形剤及び補助剤を含む、好適な医薬として許容される担体を含有しうる。本発明の医薬製剤は、それ自体知られたやり方で、例えば、慣用の混合、顆粒化、糖衣剤化、溶解、又は凍結乾燥プロセスにより、製造される。したがって、経口用の医薬製剤は、上記活性化合物を固体賦形剤と併合し、場合により得られた混合物を粉砕し、そして所望により又は必要により、錠剤又は糖衣剤のコアを得るために、好適な補助剤を添加した後に、上記顆粒の混合物を加工することにより得られる。
【００６９】
好適な賦形剤は、特に、増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製品及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸３カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びにバインダー、例えば、デンプン・ペーストであって、例えば、メイズ・デンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテト・デンプンを使用したもの、ゼラチン、トラガカント、メチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニル・ピロリドンである。所望により、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、そしてまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニル・ピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを、添加することができる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレン・グリコールである。糖衣剤コアには、所望により、胃液に対して抵抗性である好適なコーティングが提供される。このためには、濃縮糖溶液であって場合によりアラビア・ガム、タルク、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、及び／又は２酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含みうるものが使用されうる。胃液に耐性のコーティングを作るためには、好適なセルロース調製品、例えば、アセチルセルロース・フタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレートの溶液が使用される。徐放性及び遅延放出性配合品は、特別な賦形剤、例えば、メタクリル酸−エチルアクリレート・コポリマー、メタクリル酸−エチルアクリレート・コポリマー、メタクリル酸−メチル・アクリレート・コポリマー、及びメタクリル酸−メチル・メタクリレート・コポリマーとともに使用されうる。染料又は顔料は、例えば、活性化合物投与量を識別し、又はその組合せを特徴付けるために、上記錠剤又は糖衣剤コーティングに、添加されることができる。
【００７０】
経口的に使用されうる他の医薬製剤は、ゼラチンから作られた押し込み適合カプセル、並びにゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールから作られた柔らかい密封されたカプセルを含む。この押し込み適合カプセルは、増量剤、例えば、ラクトース、バインダー、例えば、デンプン、及び／又は潤滑剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、そして場合により、安定化剤と混合されうる顆粒の形態で上記活性化合物を含有しうる。柔らかいカプセル内では、上記活性化合物は、好ましくは、好適な液体、例えば、脂肪油又は液体パラフィン中に溶解又は懸濁される。さらに安定化剤が添加されうる。
【００７１】
非経口投与のために好適な配合品は、水溶性形態、例えば、水溶性塩及びアルカリ溶液中の上記活性化合物の水性溶液を含む。特に好ましい塩は、マレエート、フマレート、スクシネート、Ｓ，Ｓ−タートレート、又はＲ，Ｒタートレートである。さらに、適当な油状注射懸濁液として、上記活性化合物は投与されうる。
【００７２】
好適な親油性溶媒又は媒体は、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレン・グリコール−４００（上記化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である。）を含む。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えば、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、ソルビトール、及び／又はデキストランを含有しうる。場合により、上記懸濁液は、安定化剤をも含有しうる。
【００７３】
本発明に係る方法及び組成物の以下の実施例は、説明のためのものであり何ら限定するものではない。当業者が通常経験し、そして当業者に自明であるさまざまな症状及びパラメーターの他の好適な修正及び改良は、本発明の本質及び範囲内にある。
【００７４】
実施例１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロゲンマレエート（１）
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（１．３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷浴上激しく撹拌しながらＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロクロリド（２．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、そして次にＡｃＯＨ（０．３０ｇ，５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、８時間室温で撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させて、油状生成物としてＮ−ニトロソ誘導体１．８６ｇを得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【００７５】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−ニトロソ−１−フェニル−１−プロパノール（１．８６ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４の撹拌懸濁液（０．７３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）に滴下し、そしてこの混合物を、３時間撹拌し、そして再還流した。過剰のＬｉＡｌＨ４を、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を用いて分解し、得られた沈殿を濾別し、そしてＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で洗浄した。併合濾液を乾燥させ（吸湿性Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。半固体残渣を、ＥｔＯＨとＥｔ２Ｏの混合物中の当量のマレイン酸で処理して、結晶ヒドロゲンマレエート塩を得、これを濾別し、そして再結晶化した。
【化８】
2004501962.tif 000008
【００７６】
実施例２
（１Ｒ＊ ，２Ｓ＊ ）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロクロリド（２）
エーテル（２０ｍｌ）中の１−オキサ−２−アザスピロ〔２．５〕オクタン（０．６０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール（０．８６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、３０分間室温で撹拌し、次に蒸発乾固させた。５％塩酸（３０ｍｌ）を上記残渣に添加し、そして上記混合物を１時間周囲温度で撹拌した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（２×３０ｍｌ）、氷冷下Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。併合ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、そして蒸発させて、固体残渣を得、これをメタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、そして２２％エタノール性塩化水素（２ｍｌ）とジエチル・エーテルを用いて、結晶性塩酸塩に変換した。結晶を濾別し、そしてメタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。
【化９】
2004501962.tif 000009
【００７７】
実施例３
（１Ｒ＊ ，２Ｓ＊ ）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロクロリド（２）
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中の亜鉛粉末の氷冷及び撹拌懸濁液（２．６２ｇ，４０ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（１８ｍｌ）中の、（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロクロリドから出発して実施例１に従って調製した、１．９４ｇ，１０ｍｍｏｌの）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１−メチルヒドラジノ）−Ｎ−ニトロソ−１−フェニル−１−プロパノールの溶液を、４５分間の期間にわたり滴下した。上記添加の間、上記反応混合物の温度を、外部冷却により２０〜２５℃に維持した。上記添加の完了後、上記混合物を１時間５０℃で撹拌し、次に吸引濾過し、そして亜鉛残渣を、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）とＡｃＯＨ（５ｍｌ）の混合物により洗浄した。上記併合濾液及び洗浄液を真空下約１０ｍｌに濃縮した。氷冷溶液を、ＮａＯＨ溶液により塩基性にし、そしてＥｔ２Ｏで抽出した（４×５０ｍｌ）。併合エーテル様抽出物を、乾燥蒸発させて、黄色油を得、これをメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして２２％エタノール性塩化水素（２ｍｌ）とジエチル・エーテルを用いて結晶性塩酸塩に変換した。結晶を濾別し、そしてメタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ，Ｄ２Ｏ）：実施例２参照。
【００７８】
実施例４
（１Ｒ＊ ，２Ｓ＊ ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，１−ジメチルヒドラジニウム・ヨージド（４）
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中の、（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール・ヒドロクロリドから出発して実施例１に従って調製した、１．０５ｇ，５．８ｍｍｏｌの）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの溶液に、ＭｅＩ（１ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間、密封したフラスコ内に室温で静置した。分離した結晶を濾別し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして再結晶化した。
【化１０】
2004501962.tif 000010
【００７９】
実施例５
（１Ｒ＊ ，２Ｓ＊ ）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１，２−ジフェニルエタノール・ヒドロゲンマレエート（５）
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（１．３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷浴上激しく撹拌しながらＨ２Ｏ（３０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１−メチルアミノ）−１，２−ジフェニルエタノール（２．２７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、そして次にＡｃＯＨ（０．９０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。上記混合物を８時間室温で撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させて、２．０４ｇの結晶性Ｎ−ニトロソ誘導体を得、これを次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。
【００８０】
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１−メチルアミノ）−Ｎ−ニトロソ−１，２−ジフェニルエタノール（２．０４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中ＬｉＡｌＨ４の撹拌及び氷冷懸濁液（０．６１ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加し、そして上記混合物を３時間周囲温度で撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４をＨ２Ｏ（１．２ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を用いて分解し、得られた沈殿物を濾別し、そしてＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で洗浄した。併合濾液を乾燥させ（吸湿性Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。油状生成物を、ＥｔＯＨとＥｔ２Ｏの混合物中当量のマレイン酸で処理して、結晶性ヒドロゲンマレエート塩を得、これを濾別し、そして再結晶化した。
【化１１】
2004501962.tif 000011
【００８１】
実施例６
２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニルエタノール・ヒドロゲンマレエート（６）及び２−（１−メチルヒドラジノ）−２−フェニルエタノール・ヒドロゲンマレエート（６ａ）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のヒドラジン・ヒドレート（１２．５ｇ，０．２５ｍｌ）の撹拌溶液に、スチレン・オキシド（３．００ｇ，２５ｍｍｏｌ）を滴下した。発熱反応は、上記混合物が還流するまでもっていた。添加が完了した後、上記混合物を１０分間６０℃に保った。溶媒を蒸発させ、そして油状残渣をＥｔＯＨに溶解し、そして当量のマレイン酸で処理した。２−（１−メチルヒドラジノ）−１−フェニルエタノール・ヒドロゲンマレエートの分離した結晶を濾別し、そしてＥｔＯＨから再結晶化した。
【化１２】
2004501962.tif 000012
上記濾液をＥｔ２Ｏで処理して、結晶性２−（１−メチルヒドラジノ）−２−フェニルエタノール・ヒドロゲンマレエートを得、これを濾別し、そしてＥｔＯＨとＥｔ２Ｏの混合物から２回再結晶化した。
【化１３】
2004501962.tif 000013
【００８２】
実施例７
１−〔２−メトキシ−２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕−１−メチルヒドラジン・ヒドロゲンフマレート（７）
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２．８１ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷浴上激しく撹拌しながらＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中の２−メチルアミノ−１−（ｍ−メトキシフェニル）−１−エタノール・ヒドロクロリド（４．３９ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、そして次にＡｃＯＨ（２．１０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。上記混合物を３時間０℃で撹拌し、１２時間冷蔵庫内に保管し、次に当量のＨ２Ｏで希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性にし、そしてＥｔ２Ｏで抽出した（３×５０ｍｌ）。併合エーテル様抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させて、３．５３ｇの黄色粘性油を得、これを次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。
【００８３】
５５％ナトリウム・ヒドリド懸濁液（２．００ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ヘキサンで洗浄し、そしてＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁させた。ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の２−メチルアミノ−Ｎ−ニトロソ−１−（ｍ−メトキシフェニル）−１−エタノールの溶液（３．００ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２フラッシングにより脱気し、そして撹拌しながら上記ＮａＨ懸濁液に滴下し、そして１時間の期間にわたり０℃で連続Ｎ２フラッシングを行った。撹拌を０℃で２時間続け、次にＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＭｅＩ（３．４０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌溶液に滴下した。上記混合物を放置して室温まで温め、そして過剰のＮａＨをＭｅＯＨの添加により分解した。上記溶液を蒸発乾固させ、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解させ、そしてＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した。併合エーテル様抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍｌで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させて、２．７０ｇの濃黄色油を得、これを次のステップにおいて、さらに精製せずに使用した。
【００８４】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮ−メチル−２−メトキシ−２−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ−ニトロソ−エチルアミンの溶液（２．７０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１．８０ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）の撹拌及び氷冷懸濁液に滴下した。この混合物を３時間０℃で撹拌し、次に放置して室温まで温めた。過剰のＬｉＡｌＨ４を、Ｈ２Ｏ（３．６ｍｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物を用いて分解し、得られた沈殿物を濾別し、そしてＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で洗浄した。併合濾液を乾燥させ（吸湿性Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。油状残渣をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、そして温ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解した当量のフマル酸と混合した。冷却後、塩を分離し、濾別し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。
【化１４】
2004501962.tif 000014
【００８５】
実施例８
２−アミノ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−メタノール・ヒドロクロリド（８）
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中のＮａＮＯ２の溶液（１．３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、氷冷浴上激しく撹拌しながらＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中の６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−メタノール（２．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、そして次にＡｃＯＨ（０．９０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。上記混合物を８時間室温で撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させて、２．３７ｇの結晶性Ｎ−ニトロソ誘導体を得、これをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【００８６】
６，７−ジメトキシ−２−ニトロソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−メタノール（２．３７ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２．４６ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１５ｍｌ）の撹拌懸濁液に、１時間の期間にわたり氷酢酸（３．００ｇ，５０ｍｍｏｌ）を滴下した。上記添加の間、上記反応混合物の温度を、外部冷却により２０〜３０℃に保った。その後、上記反応混合物を１時間６０℃において撹拌し、そして過剰の亜鉛粉末を吸引濾過し、そしてＨ２Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄した。併合濾液と洗浄液を水性ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、そしてＣＨＣｌ３で抽出した（４×５０ｍｌ）。併合有機相を乾燥させ（吸湿性Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。固体残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして２２％エタノール性塩化水素（２ｍｌ）とジエチル・エーテルを用いてその結晶性塩酸塩に変換した。結晶を濾別し、そしてメタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。
【化１５】
2004501962.tif 000015
【００８７】
実施例９
２−（１−メチルヒドラジノ）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エタノール・ヒドロゲンフマレート（９）
（実施例１に従って２−メチルアミノ−１−（ｐ−メトキシフェニル）エタノールから調製した、１．１５ｇ，５．５ｍｍｏｌの）２−メチルアミノ−Ｎ−ニトロソ−１−（ｐ−メトキシフェニル）エタノールを、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０．４２ｇ，１１ｍｍｏｌ）の撹拌及び氷冷懸濁液に少量ずつ添加し、そして上記混合物を２時間周囲温度で撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を、Ｈ２Ｏ（０．８ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を用いて分解し、得られた沈殿物を濾別し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍｌ）。併合濾液と洗浄液を乾燥させ（吸湿性Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。油状生成物を、ＥｔＯＨとＥｔ２Ｏの混合物中の当量のフマル酸で処理して、結晶性フマル酸塩を得、これを濾別し、そして再結晶化した。
【化１６】
2004501962.tif 000016
【００８８】
【表１】
2004501962.tif 000017
【００８９】
【表２】
2004501962.tif 000018
【００９０】
【表３】
2004501962.tif 000019
【００９１】
【表４】
2004501962.tif 000020
【００９２】
【表５】
2004501962.tif 000021
【００９３】
【表６】
2004501962.tif 000022
【００９４】
【表７】
2004501962.tif 000023
【００９５】
【表８】
2004501962.tif 000024
【００９６】
【表９】
2004501962.tif 000025
【００９７】
【表１０】
2004501962.tif 000026
【００９８】
【表１１】
2004501962.tif 000027
【００９９】
【表１２】
2004501962.tif 000028
【０１００】
【表１３】
2004501962.tif 000029
【０１０１】
【表１４】
2004501962.tif 000030
【０１０２】
【表１５】
2004501962.tif 000031
【０１０３】
ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性のインビトロ阻害
ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性を、モノアミン・オキシダーゼ及び関連酵素に関して本質的に記載されたカップル化比色計測法を用いて計測した（Ｈｏｌｔ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２４４ ： ３８４−３９２ （１９９７））。チャイニーズ・ハムスター・オバリー（ＣＨＯ）細胞内で発現された組換えヒトＶＡＰ−１  ＳＳＡＯを、活性計測のためのＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ源として使用した。天然ＣＨＯ細胞は、ＳＳＡＯ活性をほとんどもっていない。上記細胞及びそれらのカルチャーは、先に記載されている（Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８ ： １７−２７ （１９９８））。細胞溶解産物を、２５ｍｌ溶解バッファー（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅ  ｐＨ７．２、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％  ＮＰ４０）中に約３．６×１０８細胞を懸濁させ、そして回転テーブル上、４℃で一夜インキュベートすることにより調製した。この溶解産物を、室温で５分間１８，０００ｇで遠心分離することにより清澄化し、そしてこの上清を、上記アッセイにおいて直接使用した。ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯアッセイを、以下のように９６ウェル・マイクロタイター・プレート内で行った。各ウェルに、必要により、所定量の阻害剤を添加した。阻害剤の量は、各アッセイにおいて変化したが、一般に、１ｎＭ〜５０ｍＭの間の最終濃度にあった。対照は、阻害剤を欠いていた。阻害剤は、水中２０：ｌの全体容量にあった。次に、以下の試薬を添加した。２００μｌの全体反応容量に対し０．２Ｍリン酸カリウム・バッファーｐＨ７．６、１ｍＭ  ２，４−ジクロロフェノール、５００μＭ  ４−アミノアンチピリン、及び４Ｕ／ｍｌホースラディシュ・ペルオキシダーゼを含有する新たに調製した発色溶液４５μｌ、並びに０．６Ａ４９０／時の変化を引き起こす、ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯを含有する一定量のＣＨＯ細胞溶解産物。
【０１０４】
これは、上記アッセイの線形応答範囲内にあった。このプレートを３７℃で３０分間インキュベートし、そしてバックグラウンド吸光度を、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩマルチラベル・カウンターを用いて４９０ｎｍにおいて計測した。上記酵素反応を開始させるために、２０μｌの１０ｍＭベンジルアミン（最終濃度＝１ｍＭ）を添加し、そして上記プレートを３７℃で１時間インキュベートした。ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性を反映する、吸光度の上昇を、４９０ｎｍにおいて計測した。阻害を、バックグラウンド吸収について補正した後、対照に比較したパーセント阻害として表し、そしてＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて計算した。
【０１０５】
実施例１１
ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性対全ラットＭＡＯ活性の比較
ラットＭＡＯを、１４ｍｌ  ＫＣｌ−ＥＤＴＡ溶液中で２〜３回１ｇの肝サンプルを濯いで血液を全て除去することによりラット肝から調製した。次に１ｇの肝サンプルを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジェナイザー（設定１１，０００ｒｐｍ ，４×１０秒）を用いて４ｍｌ氷冷リン酸カリウム・バッファー（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）中でホモジェナイズした。４℃で１０分間５００ｇにおいて遠心分離した後、上清を注意して吸引し、そして４℃で１５分間１２，３００ｇで遠心分離した。上清を捨て、そして沈殿したミトコンドリアを４ｍｌの新鮮ホスフェート・バッファー中に再懸濁させ、そして先に記載したように遠心分離した。上記ミトコンドリアを４ｍｌホスフェート・バッファー中に懸濁させ、そしてＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジェナイザー（設定１１，０００ｒｐｍ ，２×１０秒）を用いてホモジェナイズした。ミトコンドリア・プレパレートを、アリコートし、そして−７０℃で保存した。
【０１０６】
全ＭＡＯ活性を、ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯと類似のやり方で計測した。但し、２，４−ジクロロフェノールを、１ｍＭバニラ酸（ｖａｎｉｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）により置き替えた。各ウェルに、必要により所定量の阻害剤を添加した。各アッセイにおいて阻害剤の量は変化したが、一般に、１０ｎＭ〜８００μＭの間の最終濃度にあった。阻害剤は、水中２０：ｌの合計容量にあった。次に以下の試薬を添加した。３００μｌの全体反応容量のための０．２Ｍリン酸カリウム・バッファーｐＨ７．６、５０μｌの新たに調製した発色溶液（上記のもの）、及び５０μｌのＭＡＯ調製物。上記プレートを、３７℃で３０分間インキュベートし、そしてバックグラウンド吸収を、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩマルチラベル・カウンターを用いて４９０ｎｍにおいて計測した。上記酵素反応を開始させるために、２０μｌの５ｍＭチラミン（最終濃度０．５ｍＭ）を添加し、そして上記プレートを、３７℃で１時間インキュベートした。ＭＡＯ活性を反映する、吸光度の上昇を４９０ｎｍにおいて計測した。阻害を、バックグラウンド吸収について補正した後、対照と比較したパーセント阻害として表し、そしてＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて計算した。０．５μＭにおけるクロルジリン（ｃｌｏｒｇｙｌｉｎｅ）とパルジリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）（それぞれ、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの阻害剤）を、ＭＡＯ阻害のポジティブ・コントロールとして、いくつかのウェルに添加した。
【０１０７】
ラットＭＡＯ上のＶＡＰ−１  ＳＳＡＯについての特異性をもって、ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性を阻害する実施例１〜９の化合物の能力を、表３中に示す。結果は、本発明に係る化合物が、ヒトＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性の特異的阻害剤であることを示している。それゆえ、本発明に係る化合物は、ヒト接着分子ＶＡＰ−１のＳＳＡＯ活性が一定の役割を演じているところの疾患及び症状の治療において、治療的利用性を有すると推定される。
【０１０８】
【表１６】
2004501962.tif 000032
【０１０９】
実施例１２
マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の抑制文献中のモデル：
マウスのコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は、自己免疫関節炎の基礎メカニズムの研究のために、そして潜在的な抗関節炎剤の効力の評価において（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ ａｎｄ Ｊｏｏｓｔｅｎ， １９９９ ｉｎ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ （Ｍｏｒｇａｎ ＤＷ ａｎｄ Ｍａｒｓｈａｌｌ ＬＡ ｅｄｓ）ｐｐ ５１−７５， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｂａｓｅｌ）しばしば使用されるモデルである。さまざまなメカニズムを通じて作用する化合物は、上記モデルにおいて有効であることが証明されており、そしてそれらは、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン４と１０、リューコトリエン合成阻害剤、及び抗−ＴＮＦ抗体を含む（Ｊｏｏｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｏｌ． １５９ ： ４０９４−４１０２． １９９７ ； ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ ａｎｄ Ｊｏｏｓｔｅｎ， １９９９ ｉｎ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ （Ｍｏｒｇａｎ ＤＷ ａｎｄ Ｍａｒｓｈａｌｌ ＬＡ ｅｄｓ）ｐｐ ５１−７５， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｂａｓｅｌ））。
【０１１０】
使用したモデルの説明
本試験を１４匹のマウスから成る群を用いて行い、統計的に有効な結果を得た。関節炎誘導のために、ＤＢＡ／１マウス（雄、１０〜１２週齢、体重約２５ｇ）を、背中に４回皮下注射することによりフロイント完全アジュバント中に乳化したウシＩＩ型コラーゲン（１００μｇ）で免疫感作させた。２１回目に、動物を、ＰＢＳ中に希釈した１００μｇ  ＩＩ型コラーゲンの腹腔内注射でブーストした。この系統は、ウシＩＩ型コラーゲンにより誘導されたＣＩＡに高く感受性である。２回目の免疫感作後に、多発性関節炎が、１〜２週間で顕出し始め、３８日目には約８０％の疾患発症率であった（Ｊｏｏｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５９ ： ４０９４−４１０２， １９９７）。関節炎の顕出を、２１日目以降から格付けした。動物を、２回のブースター後であるが、関節炎の開始前（２３日目）から開始して２．５週間、処理した。実施例の化合物（９）による腹腔薬物療法（１０ｍｇｋｇ−１１日２回）を、２３日目に開始し、そして３７日目まで続けた。
【０１１１】
結果：
累積等級における低下（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓテスト後のＤｕｎｎ’ｓテストによる、ｐ＜０．０５）が検出された。
結果を図１に示す。
【０１１２】
これまで、本発明を十分に説明してきたが、当業者は、本発明の範囲又はそのいずれの態様に影響を及ぼさずに、条件、配合、その他のパラメーターの広くかつ均等の範囲内で、本発明を実施しうるということを理解するであろう。本明細書中に引用する特許及び刊行物の全てを、全体として本明細書中に援用する。
【図１】
2004501962.tif 000034
【国際公開パンフレット】
2004501962.tif 000035
2004501962.tif 000036
2004501962.tif 000037
2004501962.tif 000038
2004501962.tif 000039
2004501962.tif 000040
2004501962.tif 000041
2004501962.tif 000042
2004501962.tif 000043
2004501962.tif 000044
2004501962.tif 000045
2004501962.tif 000046
2004501962.tif 000047
2004501962.tif 000048
2004501962.tif 000049
2004501962.tif 000050
2004501962.tif 000051
2004501962.tif 000052
2004501962.tif 000053
2004501962.tif 000054
2004501962.tif 000055
2004501962.tif 000056
2004501962.tif 000057
2004501962.tif 000058
2004501962.tif 000059
2004501962.tif 000060
2004501962.tif 000061
2004501962.tif 000062
2004501962.tif 000063
2004501962.tif 000064
2004501962.tif 000065
2004501962.tif 000066
2004501962.tif 000067
2004501962.tif 000068
2004501962.tif 000069
2004501962.tif 000070
2004501962.tif 000071
2004501962.tif 000072
2004501962.tif 000073
2004501962.tif 000074
2004501962.tif 000075
2004501962.tif 000076
2004501962.tif 000077
2004501962.tif 000078
2004501962.tif 000079
2004501962.tif 000080
2004501962.tif 000081
2004501962.tif 000082
2004501962.tif 000083
2004501962.tif 000084
2004501962.tif 000085
2004501962.tif 000086
2004501962.tif 000087
2004501962.tif 000088
2004501962.tif 000089
2004501962.tif 000090
2004501962.tif 000091
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004501962.tif 000092
【国際調査報告】
2004501962.tif 000093
2004501962.tif 000094
2004501962.tif 000095
2004501962.tif 000096
2004501962.tif 000097
2004501962.tif 000098