(57)【要約】黄斑変性の治療、予防および／または管理方法が開示されている。具体的な実施形態は、単独であるいは第２の活性薬剤および／または手術との併用での、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグの投与を包含する。本発明の方法での使用に好適な医薬組成物、単一単位剤形およびキットも開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
黄斑変性の治療、予防または管理方法において、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬または該阻害薬の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記患者に対して、治療上または予防上有効量の第２の活性薬剤を投与する段階をさらに有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の活性薬剤がステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、新血管形成調節剤、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症化合物または血管新生阻害化合物である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の活性薬剤がサリドマイド、ベルテポルフィン、プルリチン、血管形成阻害性ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2αまたはペントキシフィリン；あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記血管新生阻害化合物がサリドマイドである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記黄斑変性が、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性、加齢性黄斑変性、加齢性黄斑変性、脈絡膜新血管形成、網膜色素上皮剥離、網膜色素上皮の萎縮、ベスト病、卵黄様変性、シュタルガルト病、若年性黄斑ジストロフィー症、眼底黄点症、ベール病、ソルズビー病、ドイン病、蜂巣状ジストロフィー症または黄斑損傷状態である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記選択的サイトカイン阻害薬が立体異性体的に純粋なものである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
黄斑変性の治療、予防または管理方法において、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して、治療上または予防上有効量の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドまたは該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項９】
前記3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドがエナンチオマー的に純粋なものである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
黄斑変性の治療、予防または管理方法において、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して、治療上または予防上有効量のシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル-アミドまたは該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドがエナンチオマー的に純粋なものである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が下記式(I)のものである請求項１に記載の方法。
【化１】
2006509743.tif 000013
［式中、
ｎは１、２または３の値を有し；
R5は、未置換であるかそれぞれがニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；
R7は、(i)フェニルあるいはそれぞれニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルコキシおよびハロからなる群から他とは独立に選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)未置換であるかニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルコキシおよびハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチルおよび(iv)ベンジルオキシであり；
R12は、-OH、炭素原子数１〜12のアルコキシ、あるいは
【化２】
2006509743.tif 000014
であり；
R8は、水素または炭素原子数１〜10のアルキルであり；
R9は、水素、炭素原子数１〜10のアルキル、-COR10または-SO2R10であり；R10は水素、炭素原子数１〜10のアルキルまたはフェニルである。］
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋なものである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬が下記式(II)のものである請求項１に記載の方法。
【化３】
2006509743.tif 000015
［式中、
R1およびR2はそれぞれ、互いに独立に取った場合には、水素、低級アルキルであり；あるいは、R1およびR2がそのそれぞれが結合している描かれている炭素原子と一体となっている場合には、o-フェニレン、o-ナフチレンまたはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり、それらは未置換であるかそれぞれニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルコキシおよびハロからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており；
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルコキシ、炭素原子数１〜10のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子数３〜６のシクロアルコキシ、C4〜C6-シクロアルキリデンメチル、C3〜C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシおよびハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
R4′は、水素または炭素原子数１〜６のアルキルであり；
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-または-NHCO-であり；
ｎは０、１または２の値を有する。］
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋なものである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が下記式(III)のものである請求項１に記載の方法。
【化４】
2006509743.tif 000016
［式中、
*で示した炭素原子は、キラリティの中心を構成し；ＹはC=O、CH2、SO2またはCH2C=Oであり；
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ他とは独立に、水素、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまたは-NR8R9であり；あるいは隣接する炭素原子上のR1、R2、R3およびR4のうちのいずれか２個が描かれているフェニレン環と一体となってナフチリデンであり；
R5およびR6はそれぞれ他方とは独立に、水素、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、シアノまたは炭素原子数18個以下のシクロアルコキシであり；
R7は、ヒドロキシ、炭素原子１〜８個のアルキル、フェニル、ベンジルまたはNR8′R9′であり；
R8およびR9はそれぞれ他方と独立の場合は、水素、炭素原子１〜８個のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、あるいはR8およびR9のうちの一方が水素であって他方が-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8およびR9が一体となっている場合はテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは-CH2CH2X1CH2CH2-であり、X1は-O-、-S-または-NH-であり；
R8′およびR9′は他方と独立の場合は、水素、炭素原子１〜８個のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、あるいはR8′およびR9′のうちの一方が水素であって他方が-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8′およびR9′が一体となっている場合はテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは-CH2CH2X2CH2CH2-であり、X2は-O-、-S-または-NH-である。］
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋なものである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
黄斑変性の治療、予防または管理方法において、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して、該患者での黄斑変性の症状を軽減または回避するための外科的介入の前、途中または後に、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬または該阻害薬の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項１９】
前記外科的介入が光療法、レーザ療法、放射線療法、網膜色素上皮移植または窩移動である請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
選択的サイトカイン阻害薬または該阻害薬の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体、ならびに黄斑変性の症状を軽減または回避することができる第２の活性薬剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
前記第２の活性薬剤が、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、新血管形成調節剤、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症化合物または血管新生阻害化合物である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記第２の活性薬剤が、サリドマイド、ベルテポルフィン、プルリチン、血管形成阻害性ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2αまたはペントキシフィリンあるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1.技術分野
本願は、2002年10月31日出願の米国暫定特許出願60/422900号(その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる)の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、黄斑変性(MD)および関連症候群の治療、予防および管理方法であって、選択的サイトカイン阻害薬を単独であるいは公知の治療薬との併用で投与する段階を有する方法に関するものである。本発明はまた、医薬組成物および投与方法に関するものでもある。詳細には本発明は、外科的介入および／または他の標準的な黄斑変性療法と組み合わせた選択的サイトカイン阻害薬の使用を包含するものである。
【背景技術】
【０００３】
2. 発明の背景
2.1：黄斑変性の病理生物学
黄斑変性(MD)は、黄斑に損傷を与えることで中心視力を破壊する眼球疾患である。黄斑は、眼球の内側のほとんどの裏側にある神経細胞の薄層である網膜の一部である。網膜における神経細胞は、光を検出し、眼球が見ているものについての信号を脳に送る。黄斑は、眼球背後の網膜中央付近にあり、動物が目の前にあるものに焦点を合わせるのに用いる明瞭でシャープな中心視野を与える。網膜の残りの部分は、側部 (周囲)視力を与える。
【０００４】
MDには萎縮性(「乾性」)および滲出性(「湿性」)という２つの形態がある(Riordan-Eva, P., Eye, Current Medical Diagnosis and Treatment, 41 ed. 210-211 (2002))。患者の90％が乾性型であり、湿性型であるのは10％に過ぎない。しかしながら湿性型の患者は、視力の90％までを失い得る(DuBosar, R., J. of Ophthalmic Nursing and Technology, 18: 60-64 (1998))。
【０００５】
黄斑変性があると、脈絡膜新血管形成(CNVM)および／またはドルーゼのある眼球における網膜色素上皮(RPE)の地図状萎縮が存在するようになる(Bird, A. C., Surv. Ophthamol. 39: 367-74 (1995))。ドルーゼは、視神経網膜に対して外側に位置する眼底で白色様−黄色様斑点に囲まれている。MDの別の症状には、RPE剥離(PED)および黄斑下円板状瘢痕組織などがある(Algvere, P. V., Acta Ophthalmologica Scandinavica 80: 136-143 (2002))。
【０００６】
脈絡膜新血管形成は非常に多様な網膜疾患に関係する問題であるが、最も一般的にはMDに関連する。CNVMは、網膜層を通って成長する脈絡膜(網膜の真下にある血管豊富な組織層)に由来する異常血管を特徴とする。その新血管は非常に脆く、容易に破れて、血液および体液の網膜の層内への蓄積の原因となる。血管から漏れがあるに連れて、繊細な網膜 組織が乱されて、視力の悪化が起こる。それらの症状の重度は、CNVMの大きさおよびそれの黄斑への近さによって決まる。患者の症状は、視野のかすみや歪みなどの非常に軽度のものであったり、あるいは中央の盲点などの比較的重度のものである場合がある。
【０００７】
ドルーゼおよび恐らくは色素異常があるがCNVMや地図状萎縮はない患者は、加齢性黄斑症(ARM)があると診断される(同上の参考文献)。ARMおよびMDの組織病理学的に顕著な特徴は、RPE細胞基底部のブルッフ膜の内側部分に沈着した微細顆粒状物の連続層である(Sarks, J. P., et al., Eye 2 (Pt. 5): 552-77 (1988))。その基底沈着物は、継続的なRPE食細胞作用からの老廃物または光受容細胞外節物として蓄積されるものと考えられる。基底沈着物は、ブルッフ膜の肥厚および透過性低下を生じる。水透過性の低下は栄養素交換を障害し、水を捕捉し、軟ドルーゼおよびPEDの発生を促進し、最終的にRPE細胞の萎縮を生じるという仮説が立てられている(同上の参考文献)。しかしながら、ARMおよびMDの病因についての現在の全体的な理解は不完全なものである(Cour, M., et al., Drugs Aging 19: 101-133 (2002))。
【０００８】
人口が最も急速に増えている層である高齢者においてMDは非常に一般的であることから、MDは経済的および社会的に大きな問題となることになる。黄斑変性は60歳を超える人々において先進国で最も一般的な視力喪失の原因となっている。黄斑変性は170万人の米国人の中心視力を奪っており、さらに1100万人がその危険性がある(DuBosar, R., J. of Ophthalmic Nursing and Technology, 18: 60-64 (1998))。現在、治療法は知られていない(Rhoodhooft, J., Bull. Soc. belge Ophtalmol. 276: 83-92 (2000))。従って、MDの有効な治療が強く望まれている。
【０００９】
2.2：加齢性黄斑変性の治療
最近まで、レーザ光凝固がMDに一般的に用いられる唯一の治療であったが、それによって得られる結果はごくわずかなものである。レーザ光凝固は、強い光線を用いて網膜の小さい領域および黄斑下の異常血管を焼くという形態のレーザ手術である。その火傷は瘢痕組織を形成し、血管を閉じて、黄斑下での血管の漏れが生じないようにする。レーザ光凝固は、湿性MDの患者にのみ有効である。さらにレーザ光凝固は、それら患者の約13％のみに使える選択肢である(Joffe, L. et al., International Ophthalmology Clinics 36 (2): 99-116 (1996))。 レーザ光凝固は湿性MD治療するのではなく、むしろ中心視力の喪失の進行を遅らせたり予防するものである場合がある。しかしながら処置を行わないと、湿性MDからの視力喪失が進行して、その人の中心視力が残らなくなる場合がある。
【００１０】
レーザ手術の最も重大な欠点は、光に反応する黄斑の神経細胞の一部がレーザによって損傷を受けることで、若干の視力喪失が生じる点である。場合によっては、手術によって生じる視力喪失は、処置を行わない場合に生じる視力喪失と同程度の重度であるかそれより悪いものとなる。しかしながら一部の患者では、レーザ手術によって最初は視力が悪化するが、より重度の経時的な視力低下が予防される。
【００１１】
最近、ベルテポルフィンが湿性MDの治療に用いられている(Cour, M., et al., Drugs Aging 19: 101-133 (2002))。ベルテポルフィンは、注射によって投与される血管遮断性光反応性色素である。その色素は、視力低下を引き起こす血管に移動し、酸素存在下での眼球への非火傷性光線の照射によって活性化される。ベルテポルフィンは、主としてリポタンパク質によって血漿中で輸送される。活性化されたベルテポルフィンは、非常に反応性が高い短寿命の一重項酸素および活性酸素ラジカルを生じて、新血管内皮に局所的な損傷を生じる。それによって血管の閉塞が生じる。損傷を受けた内皮は、リポ−オキシゲナーゼ(ロイコトリエン)およびシクロ−オキシゲナーゼ(トロンボキサンなどのエイコサノイド類)経路を介して凝血促進因子および血管作用因子を放出して、血小板凝集、フィブリン凝塊形成および血管収縮を生じることが知られている。ベルテポルフィンは、新共血管構造(neocovasculature)などの新血管構造にやや優先的に蓄積するように思われる。しかしながら動物モデルでは、ベルテポルフィンは網膜でも蓄積することが示されている。従って、ベルテポルフィン投与によって網膜色素上皮および網膜の外側核層などの網膜構造が付随的に障害される可能性がある。
【００１２】
MD治療に関して現在検討されている別の戦略は、薬理的血管新生阻害療法である(Cour, M., et al., Drugs Aging 19 : 101-133 (2002))。しかしながら、血管新生阻害薬インターフェロン−αを用いた最初の臨床試験では、それがMD治療では効果がなく、高い割合で有害効果を生じることが明らかになった(Arch. Ophthalmol. 115 : 865-72 (1997))。
【００１３】
トリアムシノロンの硝子体内注射によって、サルでのレーザ誘発CNVMの進行が阻害されるが、無作為試験でのMD患者で１年間にわたって重度の視力喪失は予防されないことが報告されている(Gillies, M. C., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: S522 (2001))。血管形成阻害性ステロイド類(例：酢酸アネコルタブ(anecortave)、アルコン社(Alcon))および血管上皮増殖因子(VEGF)抗体またはそれの断片などの他の多くの血管新生阻害薬が、MD患者での使用に向けて様々な開発段階にある(Guyer, D. R., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: S522 (2001))。そのようなVEGF抗体の一つにrhuFabがある。MD治療用の別の新薬には、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、ミラバント(Miravant)および３年間眼球にステロイドを滲出させるRETISERTインプラント(Bausch & Lomb)などがある。
【００１４】
MDおよび関連する黄斑変性疾患の治療に向けた新規かつ有望な戦略が検討されているが、有効な治療法はまで得られていない。従って当業界においては、MDの有効な治療が現在も必要とされている。
【００１５】
2.3：選択的サイトカイン阻害薬
SeICID類(商標名；Celgene Corporation)または選択的サイトカイン阻害薬と称される化合物が、合成され、試験に供されている。これらの化合物はTNF-α産生を強力に阻害し、LPS誘発IL1βおよびIL12に対して示す阻害効果はあまり高くない(L. G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58 : (SupplI) 1107-1113 (1999))。
【００１６】
選択的サイトカイン阻害薬のさらなる特性決定から、それらが強力なPDE4阻害薬であることがわかる。PDE4は、ヒト骨髄細胞およびリンパ系細胞で認められる主要なホスホジエステラーゼイソ酵素の一種である。その酵素は、遍在する第２のメッセンジャーcAMPを分解し、それを低細胞内レベルに維持することで細胞活性を調節する上で非常に重要な役割を果たす(上記参考文献)。PDE4活性が阻害されると、cAMPレベルが上昇して、単球類ならびにリンパ球でのTNF-α産生阻害のようにLPS誘発サイトカイン類が調節される。
【発明の開示】
【００１７】
3.発明の要旨
本発明は、黄斑変性の治療および予防方法であって、処置を必要とする患者に対して、治療上もしくは予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法を包含する。本発明はさらに、MDの管理(例えば、寛解時間の延長)方法であって、そのような管理を必要とする患者に対して、治療上もしくは予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法を包含する。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、新血管形成調節剤、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症化合物もしくは血管新生阻害化合物またはそれらの組合せなど(これらに限定されるものではない)のMDを治療または予防する上で有用な別の治療薬との併用での選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグの使用を包含する。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態は、MDの治療、予防または管理方法であって、処置を必要とする患者に対して、外科的介入(例：レーザ光凝固療法および光力学的療法)など(それに限定されるものではない)のMDを治療または予防するのに使用される従来の治療法と併用して、有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法を包含する。
【００２０】
本発明はさらに、MDを治療、予防および／または管理するのに使用する上で好適な医薬組成物、単一の単位剤形およびキットであって、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含むものを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
4.発明の詳細な説明
本発明の第１の実施形態は、MDの治療および予防方法において、処置を必要とする患者(例：ヒトなどの哺乳動物)に対して、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有することを特徴とする方法を包含する。本発明はさらに、萎縮性(乾性)MD、滲出性(湿性)MD、加齢性黄斑変性(ARM)、脈絡膜新血管形成(CNVM)、網膜色素上皮剥離(PED)および網膜色素上皮の萎縮(RPE)など(これらに限定されるものではない)の特定の種類のMDおよび関連する症候群の治療または予防に関するものである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、黄斑変性(MD)という用語は、患者の年齢とは無関係にあらゆる形態の黄斑変性性疾患を含む。ただし、ある年齢群においては、いくつかの黄斑変性性疾患が比較的一般的である。それには、ベスト病または卵黄様変性(約７歳以下の患者で最も一般的)；シュタルガルト病、若年性黄斑ジストロフィー症または眼底黄点症(約５〜約20歳の患者で最も一般的)；ベール病、ソルズビー病、ドイン病または蜂巣状ジストロフィー症(約30〜約50歳の患者で最も一般的)；および加齢性黄斑変性(約60歳以上の患者で最も一般的)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
MDの原因には、遺伝、物理的外傷、糖尿病などの疾患ならびに細菌感染などの感染(例えば、特にはハンセン病およびENL)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、MDの管理方法において、そのような管理を必要とする患者に対して、予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有することを特徴とする方法を包含する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグならびに適宜の担体を含む医薬組成物を包含する。
【００２６】
さらに本発明は、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグならびに適宜の担体を含む単一の単位剤形をも包含する。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を含むキットを包含する。本発明はさらに、単一単位剤形を複数含むキットを包含する。本発明に包含されるキットはさらに、別の活性薬剤を含むことができる。ある具体的なキットは、MDを検出または診断する上で有用なアムスラー格子を有する。
【００２８】
理論に拘束されるものではないが、ある種の選択的サイトカイン阻害薬およびMDの症状を治療するのに用いることができる他の薬剤が、MDの治療または管理において相補的または相乗的に作用し得ると考えられている。従って本発明の１実施形態は、MDの治療、予防および／または管理方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグならびに治療上または予防上有効量の第２の活性薬剤を投与する段階を有することを特徴とする方法を包含する。
【００２９】
第２の活性薬剤の例には、ステロイド類、光増感剤、インテグリン類、酸化防止剤、インターフェロン類、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、新血管形成調節剤、抗VEGF抗体、プロスタグランジン類、抗生物質、フィトエストロゲン類、抗炎症化合物および血管新生阻害化合物などのMDの治療または予防に使用される従来の治療薬、ならびに例えば医師用卓上参考書2003に記載の他の治療薬などがあるが、これらに限定されるものではない。第２の活性薬剤の具体例には、ベルテポルフィン、プルリチン(purlytin)、血管形成阻害性ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2α、インテグリン、酸化防止剤およびペントキシフィリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本発明はまた、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグならびに第２の活性薬剤を含む医薬組成物、単一単位剤形およびキットを包含する。例えばキットは、本発明の化合物ならびにステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、新血管形成調節剤、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症化合物もしくは血管新生阻害化合物またはそれらの組合せ、あるいはMDの症状を緩和もしくは改善することができる他の薬剤を含むことができる。
【００３１】
特定の選択的サイトカイン阻害薬が、MDの治療に用いられる治療薬の投与に関連する有害効果を軽減または消去することで、比較的多量の薬剤を投与することが可能となるか、ないしは患者の服用遵守を高めることができると考えられている。その結果、本発明の別の実施形態は、MDを患う患者での第２の活性薬剤投与に関連する有害効果を回復、軽減または回避する方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有することを特徴とする方法を包含する。
【００３２】
本明細書の別の箇所で考察するように、MDの症状は、光もしくはレーザ療法、放射線療法、網膜色素上皮移植および窩移動など(これらに限定されるものではない)の外科的介入によって治療することができる。理論に拘束されるものではないが、そのような従来の療法および選択的サイトカイン阻害薬の併用が非常に有効となり得ると考えられている。従って本発明は、MDの治療、予防および／または管理方法において、外科的介入その他の従来の非薬物系療法の前、途中または後に、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを患者に投与する段階を有することを特徴とする方法を包含する。
【００３３】
4.1：選択的サイトカイン阻害薬
本発明で用いられる化合物には、選択的サイトカイン阻害活性を有するラセミ体、立体化学的に純粋および立体化学的に豊富な選択的サイトカイン阻害薬、立体化学的およびエナンチオマー的に純粋な化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物およびプロドラッグなどがある。本発明で用いられる好ましい化合物は、セルジーン社(Celgene Corporation, NJ)の公知の選択的サイトカイン阻害薬類(SelCID類(商標名))である。
【００３４】
本明細書で使用される場合で、別段の断りがない限り、「選択的サイトカイン阻害薬」および「SelCID(商標名)」という用語は、ペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖その他の巨大分子ではない小分子薬剤(例：小有機分子)を包含するものである。好ましい化合物は、TNF-α産生を阻害する。化合物はまた、LPS誘発IL1βおよびIL12に対してはごくわずかな阻害効果を有するものであることもできる。より好ましくは本発明の化合物は、強力なPDE4阻害薬である。
【００３５】
選択的サイトカイン阻害薬の具体例には、米国特許第5605914号および5463063号に開示の環状イミド類；米国特許第5728844号、5728845号、5968945号、6180644号および6518281号のシクロアルキルアミド類およびシクロアルキルニトリル類；米国特許第5801195号、5736570号、6046221号および6284780号のアリールアミド類(例えば、１実施形態はN-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3′，4′-ジメトキシフェニル)-プロパンアミドである)；米国特許第5703098号に開示のイミド／アミドエーテル類およびアルコール類(例えば、3-フタルイミド-3-(3′，4′-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)；米国特許第5658940号に開示のコハク酸イミド類およびマレイミド類(例えば、3-(3′，4′，5′，6′-テトラヒドロフタルイミド)-3-(3″，4″-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル)；米国特許第6214857号およびWO99/06041に開示のイミドおよびアミド置換アルカノヒドロキサム酸類；米国特許第6011050号および6020358号に開示の置換フェネチルスルホン類；米国特許第6429221号に開示の置換イミド類(例えば、2-フタルイミド-3-(3′，4′-ジメトキシフェニル)プロパン)；米国特許第6326388号に開示の置換1,3,4-オキサジアゾール類(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン)；米国特許第5929117号、6130226号、6262101号および6479554号に開示の置換スチレン類のシアノおよびカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル)；WO01134606に開示の２位においてα-(3,4-ジ置換フェニル)アルキル基で置換され、４位および／または５位において含窒素基で置換されたイソインドリン-1-オンおよびイソインドリン-1,3-ジオン；ならびにWO01/45702に開示のイミドおよびアミド置換アシルヒドロキサム酸類(例えば、(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ)プロパノエート)などがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で確認される各特許および特許出願の全内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３６】
別の選択的サイトカイン阻害薬は、代表的な実施形態に3-(1,3-ジオキソベンゾ-[f]イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミドおよび3-(1,3-ジオキソ-4-アザイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピオンアミドなどがある合成化合物群に属する。
【００３７】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、米国特許第5698579号および5877200号（これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の非ポリペプチド環状アミド類に属する。代表的な環状アミドには、下記式の化合物などがある。
【化１】
2006509743.tif 000002
【００３８】
式中、
ｎは１、２または３の値を有し；
R5は、未置換であるかそれぞれがニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；
R7は、(i)フェニルあるいはそれぞれニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルコキシおよびハロからなる群から他とは独立に選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)未置換であるかニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルコキシおよびハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチルおよび(iv)ベンジルオキシであり；
R12は、-OH、炭素原子数１〜12のアルコキシ、あるいは
【化２】
2006509743.tif 000003
【００３９】
であり；
R8は、水素または炭素原子数１〜10のアルキルであり；
R9は、水素、炭素原子数１〜10のアルキル、-COR10または-SO2R10であり；R10は水素、炭素原子数１〜10のアルキルまたはフェニルである。
【００４０】
この群の具体的な化合物には、
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-イル)プロピオン酸；
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル；および
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、WO99/06041（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のイミドおよびアミド置換アルカノヒドロキサム酸類などがある。そのような化合物の例には、下記のものおよびプロトン化され得る窒素原子を有するその化合物の酸付加塩などがあるが、それに限定されるものではない。
【化３】
2006509743.tif 000004
【００４２】
式中、
R1およびR2はそれぞれ、互いに独立に取った場合には、水素、低級アルキルであり；あるいは、R1およびR2がそのそれぞれが結合している描かれている炭素原子と一体となっている場合には、o-フェニレン、o-ナフチレンまたはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり、それらは未置換であるかそれぞれニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルコキシおよびハロからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており；
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜10のアルキル、炭素原子数１〜10のアルコキシ、炭素原子数１〜10のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子数３〜６のシクロアルコキシ、C4〜C6-シクロアルキリデンメチル、C3〜C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシおよびハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
R4′は、水素または炭素原子数１〜６のアルキルであり；
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-または-NHCO-であり；
ｎは０、１または２の値を有する。
【００４３】
本発明で使用される別の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3、4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；および
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本発明で用いられる別の選択的サイトカイン阻害薬には、オキソイソインジン基によってフェニル基上で置換された置換フェネチルスルホン類などがある。そのような化合物の例には、米国特許第6020358号（引用によって本明細書に組み込まれる）に開示のものなどがあり（それらに限定されるものではない）、それには下記のものなどがある。
【化４】
2006509743.tif 000005
【００４５】
式中、
*で示した炭素原子は、キラリティの中心を構成し；
ＹはC=O、CH2、SO2またはCH2C=Oであり；
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ他とは独立に、水素、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまたは-NR8R9であり；あるいは隣接する炭素原子上のR1、R2、R3およびR4のうちのいずれか２個が描かれているフェニレン環と一体となってナフチリデンであり；
R5およびR6はそれぞれ他方とは独立に、水素、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、シアノまたは炭素原子数18個以下のシクロアルコキシであり；
R7は、ヒドロキシ、炭素原子１〜８個のアルキル、フェニル、ベンジルまたはNR8′R9′であり；
R8およびR9はそれぞれ他方と独立の場合は、水素、炭素原子１〜８個のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、あるいはR8およびR9のうちの一方が水素であって他方が-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8およびR9が一体となっている場合はテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは-CH2CH2X1CH2CH2-であり、X1は-O-、-S-または-NH-であり；
R8′およびR9′は他方と独立の場合は、水素、炭素原子１〜８個のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、あるいはR8′およびR9′のうちの一方が水素であって他方が-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8′およびR9′が一体となっている場合はテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは-CH2CH2X2CH2CH2-であり、X2は-O-、-S-または-NH-である。
【００４６】
簡便のために上記化合物はフェネチルスルホン類として示されているが、それらはR7がNR8′R9′の場合にはスルホンアミドを含むことは明らかであろう。
【００４７】
そのような化合物の具体的な群は、ＹがC=OまたはCH2であるものである。
【００４８】
そのような化合物の別の具体的な群は、R1、R2、R3およびR4がそれぞれ他とは独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまたは-NR8R9であり；R8およびR9のそれぞれが他方とは独立で水素またはメチルであり；あるいはR8およびR9の一方が水素であり、他方が-COCH3であるものである。
【００４９】
特定の化合物は、R1、R2、R3およびR4のうちの一つが-NH2であり、R1、R2、R3およびR4のうちの残りが水素であるものである。
【００５０】
特定の化合物は、R1、R2、R3およびR4のうちの一つが-NHCOCH3であり、R1、R2、R3およびR4のうちの残りが水素であるものである。
【００５１】
特定の化合物は、R1、R2、R3およびR4のうちの一つが-N(CH3)2であり、R1、R2、R3およびR4のうちの残りが水素であるものである。
【００５２】
そのような化合物のさらに好ましい群は、R1、R2、R3およびR4のうちの一つがメチルであり、R1、R2、R3およびR4のうちの残りが水素であるものである。
【００５３】
特定の化合物は、R1、R2、R3およびR4のうちの一つがフッ素であり、R1、R2、R3およびR4のうちの残りが水素であるものである。
【００５４】
特定の化合物は、R5およびR6のそれぞれが他方とは独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキソキシであるものである。
【００５５】
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシおよびベンゾシクロアルコキシであるものである。
【００５６】
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がエトキシであるものである。
【００５７】
特定の化合物は、R7がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジルまたはNR8′R9′であり；R8′およびR9′がそれぞれ他方とは独立に水素またはメチルであるものである。
【００５８】
特定の化合物は、R7がメチル、エチル、フェニル、ベンジルまたはNR8′R9′であり；R8′およびR9′がそれぞれ他方とは独立に水素またはメチルであるものである。
【００５９】
特定の化合物は、R7がメチルであるものである。
【００６０】
特定の化合物は、R7がNR8′R9′であり；R8′およびR9′がそれぞれ他方とは独立に水素またはメチルであるものである。
【００６１】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、ミュラー（G. Muller）らに対する2002年12月30日出願の米国暫定特許出願第60／436975号（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載のフルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロイソインドリル化合物などがある。代表的なフルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロイソインドリル化合物には、下記式の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグなどがある。
【化５】
2006509743.tif 000006
【００６２】
式中、
Ｙは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-またはSO2であり；
Ｚは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-アルキル)または-CNであり；
R1およびR2はそれぞれ独立に、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキルまたは-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であり；R1およびR2のうちの少なくとも一方はCHF2であり；
R3は、-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジルであり；
R4およびR5はそれぞれ独立に、-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6であり；
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、-フェニル、-ベンジルまたは-アリールであり；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立に、-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-N R7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリルまたは(C0-4-アルキル)-トリアゾリルであり；あるいはX1、X2、X3およびX4のうちの２個が一体となって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成していても良く（例：X1とX2、X2とX3、X3とX4、X1とX3、X2とX4、またはX1とX4が芳香族であっても良い３、４、５、６または７員環を形成していることで、イソインドリル環とともに二環系を形成していても良い)；
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジルまたはアリールである。
【００６３】
本発明の好ましい化合物には、
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4ジフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオンアミド；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド；
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド；
3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸；
3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸；
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-ジメチルカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-；
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオンアミド；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオンアミド；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド；および
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
他の選択的サイトカイン阻害薬には、ミュラー（G. Muller）らに対する2003年３月12日出願の米国暫定特許出願第60／454155号（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載の7-アミド-置換イソインドリル化合物などがある。
【００６５】
代表的な7-アミド-置換イソインドリル化合物には、下記式の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ：
【化６】
2006509743.tif 000007
【００６６】
［式中、
Ｙは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-またはSO2であり；
ＸはHであり；
Ｚは、(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)-OH、(C1-4-アルキル)-O(C1-4-アルキル)、(C1-4アルキル)-SO2(C1-4アルキル)、(C0-4アルキル)-SO(C1-4アルキル)、(C0-4アルキル)-NH2、(C0-4アルキル)N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4アルキル)であり；
R1およびR2は独立にC1-8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり；
R3は、NR4R5、OHまたはO-(C1-8-アルキル)であり；
R4はHであり；
R5は、-OHまたは-OC(O)R6であり；
R6は、C1-8-アルキル、アミノ-(C1-8-アルキル)、(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールである。］あるいは下記式の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ：
【化７】
2006509743.tif 000008
【００６７】
［式中、
Ｙは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-またはSO2であり；
Ｘは、ハロゲン、-CN、-NR7R8、-NO2または-CF3であり；
Ｗは、
【化８】
2006509743.tif 000009
【００６８】
であり；
Ｚは、(C0-4アルキル)-SO2(C1-4アルキル)、-(C0-4アルキル)-CN、-(C0-4アルキル)-C(O)R3、C1-4アルキル、(C0-4アルキル)OH、(C0-4アルキル)O(C1-4アルキル)、(C0-4アルキル)SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)NH2、(C0-4-アルキル)N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)N(H)(OH)または(C0-4アルキル)NSO2(C1-4アルキル)であり；
Ｗは、-C3-6-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル),-(C0-8-アルキル)-(C3-6シクロアルキル)-NR7R8、(C0-8アルキル)-NR7R8、(C0-4アルキル)-CHR9-(C0-4アルキル)-NR7R8であり；
R1およびR2は独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1-4アルキル)シクロアルキルであり；
R3は、C1-8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1-8-アルキル)であり；
R4およびR5は独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、OHまたは-OC(O)R6であり；
R6は、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、アミノ-(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジルまたはアリールであり；
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか；あるいはそれらに連結している原子と一体となって３〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成していても良く；
R9は、C1-4-アルキル、(C0-4アルキル)アリール、(C0-4アルキル)-(C3-6シクロアルキル)、(C0-4アルキル)-複素環である。］などがある。
【００６９】
さらに別の選択的サイトカイン阻害薬には、ミュラー（G. Muller）らに対する2003年３月12日出願の米国暫定特許出願第60／454149号（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載のN-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物などがある。代表的なN-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物には、下記式の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグなどがある。
【化９】
2006509743.tif 000010
【００７０】
式中、
Ｙは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-またはSO2であり；
R1およびR2は独立に、C1-8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキルまたは(C1-8-アルキル)シクロアルキルであり；
Z1は、H、C1-6-アルキル、-NH2-NR3R4またはOR5であり；
Z2は、HまたはC(O)R5であり；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1-6-アルキル、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4アルキル)-N-(R8R9)、(C0-4アルキル)-NHC(O)-(R8)、(C0-4アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-O-R8、(C0-4アルキル)-イミダゾリル、(C0-4アルキル)-ピロリル、(C0-4アルキル)-オキサジアゾリル、(C0-4-アルキル)-トリアゾリルまたは(C0-4アルキル)-複素環であり；
R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、H、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールであり；
R6およびR7は独立に、HまたはC1-6-アルキルであり；
R8およびR9はそれぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-6-アルキル)-N(R4R5)、(C1-6-アルキル)-OR5、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノまたはC3-7ヘテロシクロアルキルである。
【００７１】
具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、
2-[1(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]イソインドリン-1-オン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(N,N-ジメチル-アミノスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]-5-ニトロ-イソインドリン-1,3-ジオン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アミノイソインドリン-1,3-ジオン；
2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-アセトアミドイソインドリン-1,3-ジオン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ベンゾ[e]イソインドリン-1,3-ジオン；
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-メトキシイソインドリン-1,3-ジオン；
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル-アミン；
2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；および
2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
別の選択的サイトカイン阻害薬には、2003年３月19日出願の米国特許出願第10／392195号；2003年３月20日出願の国際特許出願PCT／US03／0873；いずれも2003年１月７日出願のミュラー(G. Muller）らへの米国暫定特許出願第60／438450号および60／438448号；および2003年３月５日出願のミュラー(G. Muller）らへの米国暫定特許出願第60／452460号（これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のエナンチオマー的に純粋な化合物などがある。好ましい化合物には、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンのエナンチオマーおよび3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドのエナンチオマーなどがある。
【００７３】
本発明で使用される好ましい選択的サイトカイン阻害薬は、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドおよびシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドであり、これらはセルジーン社(Celgene Corp., Warren, NJ）から入手可能である。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは、下記の化学構造を有する。
【化１０】
2006509743.tif 000011
【００７４】
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドは、下記の化学構造を有する。
【化１１】
2006509743.tif 000012
【００７５】
本発明の化合物は市販されているか、本明細書に開示されている特許または特許刊行物に記載の方法に従って製造することができる。さらに、光学的に純粋な組成物を、公知の分割剤またはキラルカラムならびに他の標準的な合成有機化学的方法を用いて不斉合成または分割することができる。
【００７６】
本明細書で使用される場合で、別段の断りがない限り、「製薬上許容される塩」という用語は、その用語が言及する化合物の無毒性酸および塩基付加塩を包含する。許容される無毒性酸付加塩には、当業界で公知の有機および無機酸または塩基から誘導されるものなどがあり、それには例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン(embolic)酸、エナント酸などがある。
【００７７】
性質上酸性である化合物は、各種の製薬上許容される塩基と塩を形成することができる。そのような酸性化合物の製薬上許容される塩基付加塩を製造するのに用いることができる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわちアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、特にはカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩など（これらに限定されるものではない）の薬理的に許容されるカチオンを含む塩を形成するものである。好適な有機塩基には、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、リジンおよびプロカインなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書で使用される場合で、別段の断りがない限り、「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化その他の形態で反応してその化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なエステル、生体加水分解可能なカーバメート、生体加水分解可能なカーボネート、生体加水分解可能なウレイドおよび生体加水分解可能なホスフェート類縁体などの生体加水分解可能な部分を有する選択的サイトカイン阻害薬の誘導体などがあるが、これらに限定されるものではない。プロドラッグの他の例には、-NO、-NO2、-ONOまたは-ONO2部分を有する選択的サイトカイン阻害薬の誘導体などがある。プロドラッグは代表的には、文献(Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)およびDesign of Prodrugs (31. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985))に記載のものなどの公知の方法を用いて製造することができる。
【００７９】
本明細書で使用される場合で、別段の断りがない限り、「生体加水分解可能なアミド」、「生体加水分解可能なエステル」、「生体加水分解可能なカーバメート」、「生体加水分解可能なカーボネート」、「生体加水分解可能なウレイド」および「生体加水分解可能なホスフェート」という用語はそれぞれ、1)化合物の生理活性を妨害せず、取り込み、作用期間または作用開始などのin vivoでの有利な特性をその化合物に与えることができるか、あるいは2)生理的に不活性であるがin vivoで生理的に活性な化合物に変換される化合物のアミド、エステル、カーバメート、カーボネート、ウレイドまたはホスフェートを意味する。生体加水分解可能なエステルの例には、低級アルキルエステル類、低級アシルオキシアルキルエステル類(アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルおよびピバロイルオキシエチルエステルなど)、ラクトニルエステル類(フタリジルおよびチオフタリジルエステルなど)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル類(メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど)、アルコキシアルキルエステル類、コリンエステル類ならびにアシルアミノアルキルエステル類(アセトアミドメチルエステル)などがあるが、これらに限定されるものではない。生体加水分解可能なアミドの例には、低級アルキルアミド類、α-アミノ酸アミド類、アルコキシアシルアミド類およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミド類などがあるが、これらに限定されるものではない。生体加水分解可能なカーバメートの例には、低級アルキルアミン類、置換エチレンジアミン類、アミノ酸類、ヒドロキシアルキルアミン類、複素環およびヘテロ芳香族アミン類およびポリエーテルアミン類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
各種選択的サイトカイン阻害薬が１以上のキラル中心を有し、エナンチオマーのラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。本発明は、そのような化合物の立体化学的に純粋な形態の使用、ならびにそれらの形態の混合物の使用を包含するものである。例えば、選択的サイトカイン阻害薬のエナンチオマーを等量または等しくない量で含む混合物を、本発明の方法および組成物で用いることができる。本明細書に開示の具体的な化合物の精製された(R)または(S)エナンチオマーを、実質的に他方のエナンチオマーを含まずに用いることができる。
【００８１】
本明細書で使用される場合で、別段の断りがない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の１種類の立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２個のキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。代表的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の一つの立体異性体を約80重量％強およびその化合物の他の立体異性体を約20重量％未満含み、より好ましくはその化合物の一つの立体異性体を約90重量％強およびその化合物の他の立体異性体を約10重量％未満、さらに好ましくはその化合物の一つの立体異性体を約95重量％強およびその化合物の他の立体異性体を約5重量％未満、最も好ましくはその化合物の一つの立体異性体を約97重量％強およびその化合物の他の立体異性体を約3重量％未満含む。
【００８２】
本明細書で使用される場合で、別段の断りがない限り、「立体異性体的に豊富な」という用語は、ある化合物の一つの立体異性体を約60重量％超、好ましくはある化合物の一つの立体異性体を約70重量％超、より好ましくは約80重量％超含む組成物を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される場合で、別段の断りがない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、１個のキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。
【００８４】
同様に、「エナンチオマー的に豊富な」という用語は、１個のキラル中心を有する化合物の立体異性体的に豊富な組成物を意味する。
【００８５】
留意すべき点として、表示した構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、表示した構造の方を優先すべきである。さらに、ある構造またはある構造の一部の立体化学が、例えば太線や点線で示されていない場合、その構造またはその構造の一部は当該化合物の全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【００８６】
4.2：第２の活性薬剤
選択的サイトカイン阻害薬とともに、第２の活性薬剤を本発明の方法および組成物で用いることができる。好ましい実施形態では第２の活性薬剤は、黄斑損傷状態を阻害または改善したり、血管新生阻害効果または抗炎症効果を提供したり、あるいは患者の快適性を確保することができる。
【００８７】
第２の活性薬剤の例には、ステロイド類、光増感剤、インテグリン類、酸化防止剤、インターフェロン類、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、新血管形成の調節剤、抗VEGF抗体、プロスタグランジン類、抗生物質、フィトエストロゲン類、抗炎症化合物、血管新生阻害化合物、MDの症状を阻害もしくは改善することが知られている他の治療薬ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、プロドラッグおよび薬理活性代謝物などがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態では第２の活性薬剤は、ベルテポルフィン、プルリチン、血管形成阻害性ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2αまたはペントキシフィリンである。
【００８８】
光増感剤の例には、ベルテポルフィン、エチオプルプリン・スズおよびモテキサフィン（motexafin）ルテチウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。ベルテポルフィンを用いて、湿性MDを治療することができる（Cour, M., et al, Drugs Aging 19: 101-133 (2002))。ベルテポルフィンは、注射によって投与することができる血管遮断性光反応性色素である。
【００８９】
キサンチン誘導体の例には、ペントキシフィリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
抗VEGF抗体の例には、rhuFabなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
ステロイドの例には、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-1-メチルエチリデンビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
プロスタグランジンF2a誘導体の例には、ラタノプロスト(米国特許第6225348号（参照によって全内容が本明細書に組み込まれる）参照)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
抗生物質の例には、テトラサイクリンおよびそれの誘導体、リファマイシンおよびそれの誘導体、マクロリド類およびメトロニダゾール(米国特許第6218369号および6015803号（参照によって全内容が本明細書に組み込まれる）参照)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
フィトエストロゲン類の例には、ゲニステイン、ゲニスチン、6′-O-Malゲニスチン、6′-O-Acゲニスチン、ダイゼイン、ダイズイン、6′-O-Malダイズイン、6′-O-Acダイズイン、グリシテイン、グリシチン、6′-O-Malグリシチン、バイオチャニンA、ホルモノネチンおよびそれらの混合物(米国特許第6001368号（参照によって全内容が本明細書に組み込まれる）参照)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
抗炎症剤の例には、トリアムシノロン・アセトニドおよびデキサメタゾン(米国特許第5770589号（参照によって全内容が本明細書に組み込まれる）参照)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
血管新生阻害化合物の例には、サリドマイドおよび免調節化合物(IMiD類（商標名）、Celgene Corp., N. J.)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
インターフェロン類の例には、インターフェロン-2αなどがあるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態では、第２の活性薬剤はグルタチオンである(米国特許第5632984号（参照によって全内容が本明細書に組み込まれる）参照)。
【００９８】
成長ホルモンの例には、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)および形質転換成長因子b(TGF-b)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
神経栄養因子の例には、脳由来神経栄養因子(BDNF)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
新血管形成の調節剤の例には、プラスミノーゲン活性化因子2型(PAI-2)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
MDの治療に用いることができる別の薬剤には、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、ミラバント（Miravant）およびRETISERTインプラント(Bausch & Lomb)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
4.3：治療および予防方法
本発明は、各種MDの予防、治療および／または管理方法を包含する。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、「MDの予防」、「MDの治療」および「MDの管理」という用語には、MDに関連する１以上の症状の阻害またはそれの重度の軽減などが含まれるが、それに限定されるものではない。MDおよび関連する症候群に関連する症状には、眼底で白色様−黄色様斑点に囲まれているドルーゼ、黄斑下円板状瘢痕組織、脈絡膜新血管形成、網膜色素上皮剥離、網膜色素上皮の萎縮、脈絡膜(網膜の真下にある血管豊富な組織層)に由来する異常血管、視野のかすみや歪み、中央の盲点、色素異常、ブルッフ膜の内側部分に沈着した微細顆粒状物の連続層ならびにブルッフ膜の肥厚および透過性低下などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、「MDの治療」という用語は、MDの症状の発症後に、ある化合物または他の別の活性薬剤を投与することを指し、「予防」とは、特にはMDの危険がある患者に対して症状の発症前に投与することを指す。MDの危険がある患者の例には、60歳を超える高齢者、ならびに糖尿病およびハンセン病(例：ENL)など（それらに限定されるものではない）の疾患を患う患者などがあるが、これらに限定されるものではない。MDの家族歴のある患者も、予防法の好ましい候補者である。本明細書で使用される場合で、別段の断りがない限り、「MDの管理」という用語は、以前にMDを患ったことがある患者でのMDの再発を予防することおよび／またはMDを患ったことがある患者が寛解している期間を延長することを包含する。
【０１０５】
本発明は、多様な段階および疾患の具体的な種類の患者でのMDおよび関連する症候群の治療、予防および管理方法を包含し、その疾患には湿性MD、乾性MD、加齢性黄斑変性(ARM)、脈絡膜新血管形成(CNVM)、網膜色素上皮剥離(PED)および網膜色素上皮の萎縮(RPE)と称されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明はさらに、MD治療を過去に受けたことがあり、標準的な薬物および非薬物MD治療に応答しない患者、ならびにMD治療を受けたことがない患者の治療方法を包含する。MD患者は多様な臨床的発現および多様な臨床的結果を有することから、患者に提供される治療は、その患者の予後に応じて変わり得る。熟練の臨床関係者であれば、個々の患者を治療する上で効果的に用いることができる具体的な第２の薬剤および治療を、不必要な実験を行うことなく容易に決定することができよう。
【０１０６】
本発明に包含される方法は、１以上の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、MDを患っているかそれを患う可能性がある患者に投与する段階を有する。
【０１０７】
１実施形態において、選択的サイトカイン阻害薬の推奨される１日用量範囲は、単回の１日１回用量として投与した場合あるいは好ましくは１日を通じて複数回投与した場合に約1mg〜約10000mg／日である。より具体的には１日用量は、等分された用量で１日２回で投与される。具体的な１日用量範囲は、約1mg〜約5000mg／日、約10mg〜約2500mg／日、約100mg〜約800mg／日、約100mg〜約1200mg／日、あるいは約25mg〜約2500mg／日である。患者を管理する場合、療法は比較的低い用量、恐らくは約1mg〜約2500mgで開始して、必要であれば患者の全体的な応答に応じて単回投与または分割投与として約200mg〜約5000mg／日間で増量するべきである。特定の実施形態では、3-(3、4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを、１日２回の分割投与で、約400、800、1200、2500、5000または10000mg／日の量で投与する。その治療は、所望の治療効果が得られるまで約２〜約20週間、約４〜約16週間、約８〜約12週間続けるか、あるいは所望の効果を維持するために慢性的に続ける。
【０１０８】
4.3.1：第２の活性薬剤との併用療法
本発明の具体的な方法は、第２の活性薬剤または有効成分との併用で、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する。
【０１０９】
選択的サイトカイン阻害薬の例は、本明細書で開示されており(セクション4.1参照)、第２の活性薬剤の例も本明細書に開示されている(例えばセクション4.2参照)。
【０１１０】
選択的サイトカイン阻害薬および適宜の第２の活性薬剤の患者への投与は、同時にあるいは同一もしくは異なる投与経路によって順次行うことができる。特定の活性薬剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、その活性薬剤自体(例えば、血流に進入する前に分解することなく、それを経口投与可能であるか否か)および治療対象の疾患によって決まる。選択的サイトカイン阻害薬に好ましい投与経路は、経口投与または眼球投与である。本発明の第２の活性薬剤または有効成分に好ましい投与経路は、例えばPhysicians’ Desk Reference (57版、2003)で、当業者には公知である。
【０１１１】
１実施形態において第２の活性薬剤は、経口投与、静脈投与、筋肉投与、皮下投与、粘膜投与、局所投与または経皮投与され、約1〜約2500mg、約1mg〜約2000mg、約10mg〜約1500mg、約50mg〜約1000mg、約100mg〜約750mgまたは約250mg〜約500mgの量で１日１回または２回投与される。
【０１１２】
別の実施形態において第２の活性薬剤は、週１回、月１回、２ヶ月に１回または年１回投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療もしくは予防対象のMDの種類、MDの重度および段階、ならびに選択的サイトカイン阻害薬および患者に対して同時に投与される適宜の他薬剤の量によって決まり得るものである。特定の実施形態において第２の活性薬剤は、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、新血管形成調節剤、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症化合物または血管新生阻害化合物、あるはそれらの組合せである。
【０１１３】
4.3.2：外科的介入との併用
本発明は、MDの治療、予防および／または管理方法において、外科的介入との併用で（例えば、その介入の前、同時または後に）、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有することを特徴とする方法を包含する。外科的介入の例には、光もしくはレーザ療法、放射線療法、網膜色素上皮移植および窩移動などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
選択的サイトカイン阻害薬と外科的介入との併用は、ある種の患者において予想外の効果を有し得る特有の治療法を提供するものである。理論に束縛されるものではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、外科的介入と同時に投与すると、相加的または相乗的効果を提供し得ると考えられている。
【０１１５】
ある具体的な実施形態では本発明は、MDの治療、予防および／または管理方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、光またはレーザ療法と組み合わせて、有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有することを特徴とする方法を包含する。光またはレーザ療法の例には、レーザ光凝固療法または光力学的療法などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
選択的サイトカイン阻害薬は、外科的介入と同時または順次で投与することができる。１実施形態において選択的サイトカイン阻害薬は、光またはレーザ療法の前に投与される。別の実施形態において選択的サイトカイン阻害薬は、光またはレーザ療法後に投与される。１実施形態において選択的サイトカイン阻害薬は、光またはレーザ療法中に投与される。その化合物は、レーザ手術の少なくとも４週間前、２週間前、１週間前または直前に、あるいはその手術時または手術直後に、約12〜16週間にわたって投与することができる。
【０１１７】
4.3.3：周期療法
ある実施形態では、予防薬または治療薬を患者に対して周期的に投与する。周期療法では、ある期間にわたって第１の薬剤を投与し、次にその薬剤および／または第２の薬剤をある期間にわたって投与し、そしてその順次投与を繰り返すことができる。周期療法は、１以上の療法に対する耐性発生を低減し、それら療法のいずれかの副作用を回避もしくは低減し、ないしは治療の効力を改善することができる。
【０１１８】
具体的な実施形態では、予防薬または治療薬を、約６ヶ月、毎日約１回もしくは２回の周期で投与する。１周期は、治療薬もしくは予防薬の投与と少なくとも１〜３週間の休薬を有することができる。投与される周期の回数は、約１〜約12周期、約２〜約10周期、あるいは約２〜約８周期とすることができる。
【０１１９】
4.4：医薬組成物および単一単位剤形
個々の単一単位剤形の製造では、医薬組成物を用いることができる。本発明の医薬組成物および剤形は、選択的サイトカイン阻害薬あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物および剤形はさらに、１以上の賦形剤を含むことができる。
【０１２０】
本発明の医薬組成物および剤形は、１以上の別の活性薬剤を含むこともできる。従って本発明の医薬組成物および剤形は、本明細書に開示の活性薬剤(例：選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグならびに第２の活性薬剤)を含む。適宜の別の活性薬剤の例は、本明細書で開示されている(例えばセクション4.2参照)。
【０１２１】
本発明の単一単位剤形は、患者に対して経口投与、粘膜投与(例：経鼻投与、舌下投与、膣投与、口腔内投与または直腸投与)または非経口投与(例：皮下投与、静脈投与、ボラス注射、筋肉投与または動脈投与)、局所投与(例：点眼剤)、眼球投与、皮膚投与あるいは経皮投与するのに好適である。剤形の例には、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ剤；分散液；坐剤；粉剤；エアロゾル(例：経鼻噴霧剤または吸入剤)；点眼剤；ゲル；懸濁液(例：水系もしくは非水系懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液)、液剤およびエリキシル剤などの患者への経口もしくは粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；および再生して、患者への非経口投与に好適な液体剤形を与えることができる無菌固体(例：結晶固体もしくは非晶質固体)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
本発明の剤形の組成、形状および種類は代表的には、その用途に応じて変わるものである。例えば、疾患の急性治療で用いられる剤形は、同じ疾患の慢性治療で用いられる剤形と比べて、それが含む１以上の活性薬剤を多い量で含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに用いられる経口剤形より、それが含む１以上の活性薬剤を少ない量で含むことができる。本発明によって包含される具体的な製剤が互いに変わる上記および他のやり方は、当業者には容易に明らかになろう（例えばRemington′s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照）。
【０１２３】
代表的な医薬組成物および剤形は、１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬の当業者には公知であり、好適な賦形剤の例は本明細書に提供されているが、それらに限定されるものではない。医薬組成物または剤形への組み込みに特定の賦形剤が好適であるか否かは、患者にその剤形を投与する方法など（それに限定されるものではない）の公知の多様な要素によって決まる。例えば錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用には適さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性薬剤によっても決まり得るものである。例えば、乳糖などの一部の賦形剤によって、あるいは水に曝露された場合に、一部の活性薬剤の分解が促進される場合がある。１級または２級アミンを含む活性薬剤は、そのような分解促進を特に受けやすい。従って本発明は、乳糖その他の単糖類や二糖類を存在しているとしてもほとんど含まない医薬組成物および剤形を包含するものである。本明細書で使用される場合、「乳糖を含まない」という用語は、存在しているとしても、その存在する乳糖の量が、活性薬剤の分解速度を実質的に高めるだけのものではないことを意味している。
【０１２４】
本発明の乳糖を含まない組成物は、当業界で公知であり、例えば米国薬局方(USP)25-NF20(2002)に挙げられている賦形剤を含むことができる。通常、乳糖を含まない組成物は、製薬上適合性で製薬上許容される量にて、活性薬剤、結合剤／充填剤および潤滑剤を含む。好ましい乳糖を含まない製剤は、活性薬剤、微結晶セルロース、アルファデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２５】
本発明はさらに、水が一部の化合物の分解を促進し得ることから、活性薬剤を含む無水の医薬組成物および剤形を包含する。例えば、水を加えること（例：５％）は、長期保存をシミュレーションして、貯蔵寿命または経時的な製剤の安定性などの特性を求める手段として製薬業界では広く受け入れられている（例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80参照）。実際に、水および加熱は、一部の化合物の分解を促進する。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送および使用時に水分および／または湿気に遭遇することは一般的であることから、製剤に対する水の効果は非常に大きい意味を持ち得る。
【０１２６】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分もしくは低湿度条件を用いて製造することができる。製造、包装および／または貯蔵時に水分および／または湿気にかなり接触することが予想される場合、乳糖ならびに１級もしくは２級アミンを含む少なくとも１種類の活性薬剤を含む医薬組成物および剤形は、好ましくは無水のものである。
【０１２７】
無水の医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造および貯蔵すべきである。従って無水組成物は好ましくは、好適な製剤キットに入れることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装する。好適な包装の例には、気密密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器(例：バイアル)、ブリスタパックおよび帯片パックなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
本発明はさらに、活性薬剤が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含む医薬組成物および剤形を包含するものである。本明細書において「安定剤」と称されるそのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤または塩緩衝剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
賦形剤の量および種類と同様に、剤形中の活性薬剤の量および具体的な種類は、それを患者に投与すべき経路など（それに限定されるものではない）の要素に応じて変わり得る。しかしながら代表的な剤形は、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを約1〜約10000mgの量で含む。代表的な剤形は、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1200、2500、5000または10000mg含む。特定の実施形態では好ましい剤形は、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを約400、800または1200mgの量で含む。代表的な剤形は、第２の活性薬剤を約1〜約2500mg、約1mg〜約2000mg、約10mg〜約1500mg、約50mg〜約1000mg、約100mg〜約750mgまたは約250mg〜約500mgの量で含む。当然のことながら、第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療または管理されるMDの種類、ならびに選択的サイトカイン阻害薬および患者に対して同時に投与される適宜の別の活性薬剤の量によって決まる。
【０１３０】
4.4.1：経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤(例：咀嚼錠)、カプレット、カプセルおよび液体(例：香味シロップ)など（これらに限定されるものではない）の個別の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の活性薬剤を含み、当業者には公知の製薬方法によって製造することができる（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照)。
【０１３１】
代表的な経口剤形は、従来の医薬配合法に従って少なくとも１種類の賦形剤と活性薬剤を十分な混合物で組み合わせることで製造される。賦形剤は、投与に望まれる製造形態に応じて非常に多様な形態を取ることができる。例えば、経口液体もしくはエアロゾル剤形に好適な賦形剤には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤および着色剤などがあるが、これらに限定されるものではない。固体経口剤形(例：粉剤、錠剤、カプセルおよびカプレット)での使用に好適な賦形剤の例には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
投与が行いやすいことから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を代表するものであり、その場合には固体賦形剤を用いる。所望に応じて、錠剤は標準的な水系もしくは非水系法によってコーティングを施すことができる。そのような剤形は、いずれかの製薬方法によって製造することができる。概して、医薬組成物および剤形は、液体担体、微粉砕固体担体もしくはその両方と活性薬剤を均一かつ十分に混合し、次に取得物を必要に応じて所望の形態に成形することで製造される。
【０１３３】
例えば錠剤は、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、粉剤もしくは粒剤などの自由流動形態での活性薬剤を、適宜に賦形剤と混合して、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。
【０１３４】
経口剤形で用いることができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤および潤滑剤などがあるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物および剤形での使用に好適な結合剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプンその他のデンプン類、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸化合物、粉砕トラガカント、グアーガムなどの天然および合成ガム類、セルロースおよびそれの誘導体(例：エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例：No.2208、2906、2910)、微結晶セルロースおよびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
好適な形態の微結晶セルロースには、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから販売)およびそれらの混合物として販売されている材料などがあるが、これらに限定されるものではない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水もしくは低水分賦形剤または添加剤には、AVICEL-PH-103（商標名）およびデンプン1500LMなどがある。
【０１３６】
本明細書に開示の医薬組成物および剤形での使用に好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム(例：顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉砕セルロース、デキストレート類、カオリン、マニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファデンプンおよびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の医薬組成物中の結合剤または充填剤は代表的には、その医薬組成物または剤形の約50〜約99重量％存在する。
【０１３７】
本発明の組成物では崩壊剤を用いて、水系環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供する。含まれている崩壊剤が多すぎる錠剤は貯蔵中に崩壊し得るが、含まれる量が少なすぎるものは、所望の速度や所望の条件下では崩壊しない場合がある。従って、多すぎたり少なすぎることで活性薬剤の放出が悪い方向に変わることがない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体経口製剤を形成するべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に応じて変動するものであり、当業者には容易にわかるものである。代表的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量％の崩壊剤を含む。
【０１３８】
医薬組成物および剤形で使用可能な崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングルコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン類、アルファデンプン、他のデンプン、クレー類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類ならびにそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
医薬組成物および剤形で使用可能な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例：落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。別の潤滑剤には例えば、シロイド（syloid）シリカゲル(AEROSIL200；W. R. Grace Co., Baltimore, MDが製造)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa Co., Plano, TXが販売)、CAB-O-SIL(Cabot Co., Boston, MAによって販売されている火成二酸化ケイ素製品)およびそれらの混合物などがある。仮に使用するとすれば潤滑剤は、それが組み込まれている医薬組成物または剤形の約１重量％未満の量で用いられるのが普通である。
【０１４０】
好ましい固体経口剤形は、選択的サイトカイン阻害薬、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンを含む。
【０１４１】
4.4.2：遅延放出剤形
本発明の活性薬剤は、当業者には公知である徐放手段または投薬機器によって投与することができる。例としては、米国特許第3845770号；3916899号；3536809号；3598123号；および4008719号、5674533号、5059595号、5591767号、5120548号、5073543号、5639476号、5354556号および5733566号（それぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。そのような剤形を用いることで、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基材、ゲル類、浸透膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィアまたはそれらの組合せを用いて１以上の活性薬剤の遅延放出または徐放を提供することで、多様な割合での所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載のものなどの当業者には公知の好適な徐放製剤は、本発明の活性薬剤での使用について容易に選択することができる。従って本発明は、徐放用に作製された錠剤、カプセル、ジェルキャップおよびカプレットなど（それらに限定されるものではない）の経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
【０１４２】
徐放医薬品はいずれも、それの非徐放型によって得られるものに勝る薬物療法改善という共通の目標を有する。理想的には、医学的治療において至適に設計された徐放製剤の使用は、最少量の薬物を用いて最短時間で状態の治癒または管理を行うことを特徴とする。徐放製剤の利点には、薬剤の活性延長、投与回数の低減および患者の服用遵守向上などがある。さらに、徐放製剤を用いることで、作用開始時期または血中薬剤レベルなどの他の特徴に影響を与えることができ、従って副作用（例：有害効果）の発生に影響を与えることができる。
【０１４３】
ほとんどの徐放製剤は、所望の治療効果を迅速に生じる量の薬剤（活性薬剤）を最初に放出し、そして徐々におよび連続的に他の量の薬剤を放出して、長期間にわたってその治療もしくは予防効果レベルが維持されるように設計されている。身体でのその一定薬剤レベルを維持するためには、その薬剤は、身体から代謝および排泄される薬剤量に代わる速度で剤形から放出されなければならない。活性薬剤の徐放は、pH、温度、酵素、水その他の生理的条件もしくは化合物など（それらに限定されるものではない）の各種条件によって刺激され得る。
【０１４４】
4.4.3：非経口剤形
非経口剤形は、硝子体内投与、皮下投与、静脈投与(ボラス注射を含む)、筋肉投与および動脈投与など（それらに限定されるものではない）の各種経路によって患者に投与することができる。それらの投与は代表的には、汚染物に対する患者の自然防御を回避するものであることから、非経口剤形は好ましくは、無菌であるか患者への投与に先だって滅菌できるものである。非経口剤形の例には、注射用液剤、製薬上許容される注射用媒体中に溶解もしくは懸濁させて用いる乾燥品、注射用懸濁液および乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
本発明の非経口剤形を得るのに用いることができる好適な媒体は、当業者には公知である。例としては、注射用水USP；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液および乳酸添加リンゲル注射液など（これらに限定されるものではない）の水系媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなど（これらに限定されるものではない）の水混和性媒体；ならびにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなど（これらに限定されるものではない）の非水系媒体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
本明細書に開示の１以上の活性薬剤の溶解度を高める化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリンおよびそれの誘導体を用いて、選択的サイトカイン阻害薬およびそれの誘導体の溶解度を高めることができる（例えば、米国特許第5134127号（参照によって本明細書に組み込まれる）参照）。
【０１４７】
4.4.4：局所および粘膜剤形
本発明の局所および粘膜剤形には、点眼剤、噴霧剤、エアロゾル、液剤、乳濁液、懸濁液その他の当業者には公知の形態のものなどがあるが、これらに限定されるものではない（例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照）。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、含嗽薬または経口ゲルとして製剤することができる。
【０１４８】
本発明に包含される局所剤形および粘膜剤形を提供するのに用いることができる好適な賦形剤(例：担体および希釈剤)および他の材料は製薬業界の当業者には公知であり、所定の医薬組成物または剤形を塗布する特定の組織によって決まるものである。その点を念頭に置いて、代表的な賦形剤には、無毒性で製薬上許容される液剤、乳濁液またはゲルを形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、医薬組成物および剤形には保湿剤または湿潤剤を加えることもできる。そのような添加成分の例は当業界では公知である（例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18 th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)参照）。
【０１４９】
医薬組成物の剤形のpHを調節して、１以上の活性薬剤の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、それのイオン強度または毒性を調節して、送達を調節することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物または剤形に加えて、１以上の活性薬剤の親水性または親油性を有利に変えて、送達を改善することもできる。その点に関してステアリン酸塩は、製剤用の脂質媒体として、乳化剤もしくは界面活性剤として、そして送達促進剤もしくは浸透促進剤として働くことができる。活性薬剤の各種の塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調節することができる。
【０１５０】
4.4.5：キット
代表的には、本発明の活性薬剤は好ましくは、患者に対して、同時に投与したり、同じ投与経路で投与しない。従って本発明は、医師が使用する場合に、適切な量の活性薬剤の患者への投与を簡素化することができるキットを包含する。
【０１５１】
本発明の代表的なキットは、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグもしくは包接化合物の剤形を含む。本発明によって包含されるキットはさらに、１以上の別の活性薬剤またはそれらの組合せを有することができる。その別の活性薬剤の例は本明細書に開示されている(例えば、セクション4.2参照)。
【０１５２】
本発明のキットはさらに。活性薬剤を投与するのに用いられる機器を有することができる。そのような機器の例には、注射器、ドリップ袋、貼付剤および吸入器などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のキットはさらに、MDを検出または診断する上で有用なアムスラー格子を有することができる。
【０１５３】
本発明のキットはさらに、１以上の活性薬剤を投与するのに用いることができる製薬上許容される媒体を含むことができる。例えば、活性薬剤が、非経口投与用に再生しなければならない固体で提供される場合、そのキットは、活性薬剤を溶解させて非経口投与に好適な粒子を含まない無菌溶液を形成できる好適な媒体の密閉容器を有することができる。製薬上許容される媒体の例には、注射用水USP；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液および乳酸添加リンゲル注射液など（これらに限定されるものではない）の水系媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなど（これらに限定されるものではない）の水混和性媒体；ならびにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなど（これらに限定されるものではない）の非水系媒体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５４】
5：実施例
以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５５】
5.1：in vitro薬理試験
選択的サイトカイン阻害薬によって通常発揮される生理効果の一つは、TNF-α合成の低下である。具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、TNF-αmRNAの分解を促進する。TNF-αは、黄斑変性において病理的役割を果たし得る。
【０１５６】
具体的な実施形態では、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理的特性を、in vitro試験で決定する。試験によって、各種サイトカイン類の産生に対する化合物の効果を調べる。化合物によるヒトPBMCおよびヒト全血のLPS-刺激後のTNF-α産生の阻害をin vitroで調べる。in vitro試験では、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理活性プロファイルが、サリドマイドの50倍強力なものであることが示唆される。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理効果は、炎症サイトカインの発生の阻害薬としてのそれの作用に由来するものである可能性がある。
【０１５７】
5.2：MD患者での臨床試験
本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、黄斑変性患者に対して約20〜約1200mg／日の量で投与する。具体的な実施形態では、２群に分けた黄斑変性患者40名で臨床試験を行う。第１の群には、ベルテポルフィンを用いる光力学的療法による漏れている脈絡膜血管 (この疾患に特徴的)を閉じるための従来の治療を行う（Ophthalmol 1999 (117): 1329-1345）。第２の群には、ベルテポルフィンおよび(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン1,3-ジオンを約20mg／日の量で補助剤として用いて20週間にわたって同じ従来の療法を行う。
【０１５８】
新血管カスケードは、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4アセチルアミノイソインドリン1,3-ジオン投与を受けた群で十分に妨害されて、光力学的療法の効果が無限に延長される。しかしながら、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン1,3-ジオンを投与しない第１の群では、治療数週間後に切れた血管の再潅流が徐々に進む。光力学的療法を繰り返す必要がある漸進的な視力喪失がそれに続いて起こる。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン1,3-ジオンを、２日に１回、約1〜約200mg／日、好ましくは約10〜約50mg／日の量で、あるいはそれより大きい用量、通常は１日用量の約1.5〜2.5倍で投与する。その補助剤療法は、レーザ光凝固のような外科的介入など（それに限定されるものではない）のMDを治療または予防するのに用いられる他の従来の療法に適用可能である。
【０１６０】
本明細書に記載の本発明の実施形態は、本発明の範囲を説明することのみを目的としたものである。本明細書においては多くの参考文献を引用したが、それらの全内容は参照によって本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
2006509743.tif 000017