(57)【要約】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、ｑ、Ｒ３およびＲ４は明細書中に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを記載する。それらの製造方法、および医薬としての、特にヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる医薬としてのそれらの使用も記載する。【化１】2004502763.tif 000051
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
【化１】
2004502763.tif 000050
［式中：
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
ｐは、０〜４であり；Ｒ１は同一でも異なってもよく；
Ｒ２は、スルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
ｑは、０〜２であり；Ｒ２は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ＝１〜５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ３は炭素において１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり；Ｒ４は１個以上のＭで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＺから選択される基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において１個以上のＭで置換されていてもよい複素環式環を形成し；この複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＱから選択される基で置換されていてもよく；
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｂは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素であるか、または１個以上のＤで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ｒは１〜２であり；
Ｄは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；Ｄは炭素において１個以上のＶで置換されていてもよく；
Ｍは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され；Ｍは炭素において１個以上のＰで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＴから選択される基で置換されていてもよく；
Ｐ、ＸおよびＶは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルアァモイル、Ｎ−エチルスルアァモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルアァモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルアァモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルカルボニルモイルから選択され；そして
Ｇ、Ｑ、ＴおよびＺは、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；Ｇ、ＱおよびＴは独立して、炭素において１個以上のＸで置換されていてもよい］。
【請求項２】
ｐが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項３】
Ｒ２が、スルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
Ｂが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｂは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅが、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｒは２であり；
Ｄが、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）から選択され；Ｄは炭素においてＶから選択される基で置換されていてもよく；
Ｖが、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され；そして
Ｇが、Ｃ１−４アルキルから選択される、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項４】
ｑが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項５】
Ｒ３が、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ４は１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において１個以上のＭで置換されていてもよい複素環式環を形成し；この複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＱから選択される基で置換されていてもよく；
Ｍが、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基から選択され；Ｍは炭素においてＰから選択される基で置換されていてもよく；
ＰおよびＸが、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され；そして
Ｑが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択され；Ｇは炭素において１個以上のＸで置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項６】
ｐが０であり；
Ｒ２が、スルファモイル、メシル、エチルスルホニル、２−エトキシエチルスルホニル、プロピルスルホニル、３−イソプロピルアミノプロピルスルホニル、４−イソプロピルアミノブチルスルホニル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−エチルチオエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−モルホリノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリド−２−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イミダゾール−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソプロピルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メシルエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−［２−（１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ピリド−２−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリド−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−２−［（５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−エトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）スルファモイル、Ｎ−（ペンチル）スルファモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）スルファモイル、Ｎ−（アリル）スルファモイルまたはＮ−（２−プロピニル）スルファモイルであり；
ｑが１であり、Ｒ２が式（Ｉ）のアニリンのアミノ基に対してパラにあり；そして
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、イソブチルアミノ、エチルアミノ、２−フルオロエチルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、テトラヒドロフル−２−イルメチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、シアノメチルアミノ、ピリド−３−イルメチルアミノ、ブトキシカルボニルメチルアミノ、２−（メトキシカルボニル）エチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、２−プロピニルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−イミダゾール−４−イルエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２，２−ジメチルジオキソラン−４−イルメチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ビス−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、３，５−ジメチルピペリジノ、ピペリジノ、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル、４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルを形成している、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項７】
下記のものから選択される式（Ｉ）の化合物：
５−シアノ−４−ｎ−ブチルアミノ−２−（４−メシルアニリノ）ピリミジン；
５−シアノ−４−エチルアミノ−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
５−シアノ−４−エチルアミノ−２−｛４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
５−シアノ−４−シクロプロピルアミノ−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
５−シアノ−４−シクロプロピルアミノ−２−｛４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
５−シアノ−４−シクロプロピルアミノ−２−［４−（エチルスルホニル）アニリノ］ピリミジン；
５−シアノ−４−シクロプロピルアミノ−２−（４−メシルアニリノ）ピリミジン；
５−シアノ−４−エチルアミノ−２−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；
５−シアノ−４−シクロプロピルアミノ−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；および
５−シアノ−４−（エチルアミノ）−２−（４−エチルスルホニルアニリノ）ピリミジン；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１０】
ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１１】
細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用をそうした処置が必要なヒトなどの温血動物において生じさせる方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる際に使用する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性をもち、したがってそれらの抗細胞増殖（たとえば抗癌）活性のため有用であり、したがって人体または動物体の処置方法に有用な、ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。本発明は、それらのピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗細胞増殖作用を生じさせる際に使用する医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質ファミリーが、細胞周期において中心的役割をもつ。サイクリンの合成と分解は緊密に制御され、それらの発現レベルは細胞周期中に変動する。サイクリンはサイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）に結合し、この結合が細胞内でのＣＤＫ（たとえばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活性に必須である。これらの各因子が連結してＣＤＫ活性を調節する詳細な様式は厳密にはほとんど分かっていないが、両者のバランスは細胞が細胞周期を続行するか否かを支配する。
【０００３】
近年集中して行われた癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子に関する研究から、細胞周期への進入の調節が腫瘍における有糸分裂の鍵となる制御点として確認された。さらに、ＣＤＫは多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流にあると思われる。サイクリンのアップレギュレーションおよび／または内因性阻害物質の欠失によるＣＤＫ活性調節異常が、有糸分裂シグナリング経路と腫瘍細胞増殖の間の重要な軸であると思われる。
【０００４】
したがって、細胞周期キナーゼの阻害薬、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（これらはそれぞれＳ−期、Ｇ１−Ｓ期およびＧ１−Ｓ期において作動する）の阻害薬は細胞増殖、たとえば哺乳動物癌細胞増殖の選択的阻害薬として有用であると認識されている。
【０００５】
本発明は、特定のピリミジン化合物がＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する選択性を示して細胞周期キナーゼの作用を予想外に阻害し、したがって抗細胞増殖特性をもつという知見に基づく。そのような特性は、異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾病状態、たとえば癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に有用であると期待される。
【０００６】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する：
【０００７】
【化２】
2004502763.tif 000002
【０００８】
式中：
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
ｐは、０〜４であり；Ｒ１の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ２は、スルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
ｑは、０〜２であり；Ｒ２の意義は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ＝１〜５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ３は炭素において１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり；Ｒ４は１個以上のＭで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＺから選択される基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において１個以上のＭで置換されていてもよい複素環式環を形成し；この複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＱから選択される基で置換されていてもよく；
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｂは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素であるか、または１個以上のＤで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ｒは１〜２であり；
Ｄは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；Ｄは炭素において１個以上のＶで置換されていてもよく；
Ｍは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され；Ｍは炭素において１個以上のＰで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＴから選択される基で置換されていてもよく；
Ｐ、ＸおよびＶは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルアァモイル、Ｎ−エチルスルアァモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルアァモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルアァモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルカルボニルモイルから選択され；そして
Ｇ、Ｑ、ＴおよびＺは、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；Ｇ、ＱおよびＴは独立して、炭素において１個以上のＸで置換されていてもよい。
【０００９】
本明細書において、用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定される。たとえば”Ｃ１−６アルキル”にはＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”は分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めが他の基にも適用される。たとえば”フェニルＣ１−６アルキル”にはフェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【００１０】
任意置換基が”１個以上の”基から選択される場合、この定義には特定された基のうちの１つから選択されるすべての置換基または特定された基のうち２以上から選択される置換基が含まれると理解すべきである。
【００１１】
”複素環式基”は、飽和、部分飽和または不飽和の単環式または２環式環であって、４〜１２個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒素原子はＣ１−６アルキル基をもつこともでき、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および／または環硫黄原子は酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成していてもよい。用語”複素環式基”の例および適切な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。好ましくは”複素環式基”は飽和、部分飽和または不飽和の単環式または２環式環であって、５または６個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。他の態様において、好ましくは”複素環式基”は飽和、部分飽和または不飽和単環式環であって、５または６個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。より好ましくは”複素環式基”はテトラヒドロフリル、ピリジル、ピロリジノニル、モルホリノ、イミダゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。特に、”複素環式基”はテトラヒドロフリルまたはモルホリノである。本発明の他の態様において、特に”複素環式基”はモルホリノ、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ジオキサニルおよびジオキソラニルである。
【００１２】
”Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環式環を形成している”場合、この”複素環式環”は飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式または２環式環であって、４〜１２個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素原子であり、これにＲ３とＲ４が結合し、他の原子はすべて炭素原子であるか、あるいはそれらは炭素原子、および窒素、硫黄または酸素から選択される１〜３個の異種原子であり、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒素原子はＣ１−６アルキル基をもつこともでき、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および／または環硫黄原子は酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成していてもよい。Ｒ３とＲ４はがそれらの結合している窒素原子と一緒に”複素環式環”を形成している場合、この窒素原子は第四級化していないこと、すなわち中性化合物が形成されることは理解されるであろう。用語”複素環式基”の例および適切な意義は、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルである。好ましくは”複素環式基”はモルホリノである。本発明の他の態様において、好ましくは”複素環式基”はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イルである。
【００１３】
”ヘテロサイクリル”は、飽和単環式または２環式環であって、４〜１２個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語”ヘテロサイクリル”の例は、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−ピロリドンおよび４−チアゾリドンである。本発明の１態様において、”ヘテロサイクリル”は飽和単環式環であって、５または６個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。本発明の他の態様において、”ヘテロサイクリル”はテトラヒドロフリルである。
【００１４】
”Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例はアセトキシである。”Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例には、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。”Ｃ１−６アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。”Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）”の例には、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｒ（ｒは１〜２である）”の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”Ｃ１−６アルカノイル”の例には、Ｃ１−４アルカノイル、プロピオニルおよびアセチル含まれる。”Ｃ１−６アルキルアミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。”Ｃ２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。”Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。”Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。”Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。”Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル） ２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。”Ｃ３−８シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。”（複素環式基）Ｃ１−６アルキル”の例には、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピルおよび２−ピリミド−２−イルエチルが含まれる。”Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル”の例は、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルプロピルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００１５】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１６】
ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形で式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【００１７】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化合物中の任意のカルボキシ基において形成できる。
【００１８】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、たとえばインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える無機エステル、たとえばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生成）、ジアルキルカルバモイル、ならびにＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノおよびピペラジン−１−イルが含まれる。
【００１９】
ある式（Ｉ）の化合物はキラル中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）をもつ可能性があり、本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると解すべきである。
【００２０】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性をもついずれかおよびすべての互変異性体形の式（Ｉ）の化合物に関する。
ある式（Ｉ）の化合物は溶媒和した形および溶媒和しない形、たとえば水和形として存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて包含すると解すべきである。
【００２１】
したがって他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する：
【００２２】
【化３】
2004502763.tif 000003
【００２３】
式中：
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
ｐは、０〜４であり；Ｒ１の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ２は、スルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
ｑは、０〜２であり；Ｒ２の意義は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ＝１〜５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；これらのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルは１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；これらのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルは１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において１個以上のＭで置換されていてもよい複素環式環を形成し；この複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＱから選択される基で置換されていてもよく；
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルから選択され；これらのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素であるか、または１個以上のＤで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ｒは１〜２であり；
Ｄは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；Ｄは炭素においてＶから選択される基で置換されていてもよく；
Ｍは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され；Ｍは炭素においてＰから選択される基で置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＴから選択される基で置換されていてもよく；
ＰおよびＶは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルアァモイル、Ｎ−エチルスルアァモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルアァモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルアァモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルカルボニルモイルから選択され；そして
Ｇ、ＱおよびＴは、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑの好ましい意義は下記のものである。そのような意義は定義、特許請求の範囲、または前記および後記の態様のいずれについても適宜使用できる。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１はハロまたはＣ１−２アルキルである。
より好ましくは、Ｒ１はフルオロ、クロロまたはメチルである。
特に、Ｒ１はフルオロまたはクロロである。
【００２６】
好ましくは、ｐは０〜２である；その際、Ｒ１の意義は同一でも異なってもよい。
より好ましくは、ｐは０または１である。
【００２７】
本発明の１態様において、好ましくはｐは０である。
本発明の他の態様において、好ましくはｐは１である。
本発明の他の態様において、好ましくはｐは２である；その際、Ｒ１の意義は同一でも異なってもよい。
【００２８】
好ましくはｐが１である場合、Ｒ１は式（Ｉ）のアニリン中のアミノ基に対してメタにある。
好ましくは、Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルから選択され；これらのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素であり；
Ｄは、独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノから選択され；
Ｇは、Ｃ１−４アルキルである。
【００２９】
より好ましくは、Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
Ｂは、Ｃ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルから選択され；これらのＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素であり；
Ｄは、独立してヒドロキシまたはＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される。
【００３０】
特に、Ｒ２はスルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピル）スルファモイルまたはＮ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイルから選択される。
【００３１】
本発明の他の態様において、好ましくはＲ２はスルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｂは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｒは２であり；
Ｄは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）から選択され；Ｄは炭素においてＶから選択される基で置換されていてもよく；
Ｖは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され；そして
Ｇは、Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００３２】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ２はスルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
Ｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、ペンチル、アリル、２−プロピニル、ピロリジン−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、２−モルホリノエチル、２−１，３，４−トリアゾール−２−イルエチル、２−ピペリジノエチル、２−ピリド−２−イルエチル、２−ピリド−４−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、３−モルホリノプロピル、３−ピペリジノプロピルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルから選択され；Ｂは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｒは２であり；
Ｄは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、エチルチオおよびメシルから選択され；Ｄは炭素においてＶから選択される基で置換されていてもよく；
Ｖは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され；そして
Ｇは、エチルから選択される。
【００３３】
本発明の他の態様において、特にＲ２は下記のものである：スルファモイル、メシル、エチルスルホニル、２−エトキシエチルスルホニル、プロピルスルホニル、３−イソプロピルアミノプロピルスルホニル、４−イソプロピルアミノブチルスルホニル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−エチルチオエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−モルホリノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリド−２−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イミダゾール−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソプロピルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メシルエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−［２−（１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ピリド−２−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリド−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−２−［（５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−エトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）スルファモイル、Ｎ−（ペンチル）スルファモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）スルファモイル、Ｎ−（アリル）スルファモイルまたはＮ−（２−プロピニル）スルファモイル。
【００３４】
好ましくはＥは−ＮＨＳＯ２−である。
本発明の他の態様において、好ましくはＥは−ＮＨＳＯ２−、−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−または−ＳＯ２−である。
【００３５】
好ましくは、ｑは０または１である。
本発明の１態様において、好ましくはｑは０である。
本発明の他の態様において、好ましくはｑは１である。
【００３６】
本発明の他の態様において、好ましくはｑは２である；その際、Ｒ２の意義は同一でも異なってもよい。
好ましくは、ｐ＋ｑ＝１または２である。
【００３７】
より好ましくは、ｐ＋ｑ＝１である。
好ましくはｑが１である場合、Ｒ２は式（Ｉ）のアニリン中のアミノ基に対してメタまたはパラにある。
【００３８】
好ましくはｑが１である場合、Ｒ２は式（Ｉ）のアニリン中のアミノ基に対してパラにある。
好ましくは、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；これらのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルは１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；これらのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルは１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において１個以上のＭで置換されていてもよい複素環式環を形成し；この複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＱから選択される基で置換されていてもよい。
【００３９】
より好ましくは、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；このＣ１−６アルキルは１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；これらのＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルは１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に複素環式環を形成し；
Ｍは、独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは複素環式基から選択される。
【００４０】
特に、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり；これらのＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルは１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒にモルホリノを形成し；
Ｍは、独立してフルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、エトキシカルボニルまたはモルホリノから選択される。
【００４１】
より具体的には、Ｒ３とＲ４はそれらが結合している窒素と一緒にモルホリノ、イソブチルアミノ、エチルアミノ、２−フルオロエチルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、（Ｎ−メチル）アリルアミノ、（Ｎ−メチル）エトキシカルボニルメチルアミノ、（Ｎ−メチル）−２−シアノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、（Ｎ−メチル）−２−メトキシエチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−シアノエチル）アミノまたは３−モルホリノプロピルアミノを形成する。
【００４２】
本発明の他の態様において、好ましくはＲ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ４は１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において１個以上のＭで置換されていてもよい複素環式環を形成し；この複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＱから選択される基で置換されていてもよく；
Ｍは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基から選択され；Ｍは炭素においてＰから選択される基で置換されていてもよく；
ＰおよびＸは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され；そして
Ｑは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択され；Ｇは炭素において１個以上のＸで置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ３は、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ３は１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ４は１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において１個以上のＭで置換されていてもよいモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イルを形成し；ピペラジン−１−イルは窒素においてＱから選択される基で置換されていてもよく；
Ｍは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピル、テトラヒドロフリル、ピリジル、イミダゾリル、ジオキソラニルまたはモルホリノから選択され；Ｍは炭素においてＰから選択される基で置換されていてもよく；
ＰおよびＸは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され；そして
Ｑは、メチル、エチル、イソプロピル、エチルスルホニルまたはエトキシカルボニルから選択され；Ｇは炭素において１個以上のＸで置換されていてもよい。
【００４４】
特に、Ｒ３とＲ４はそれらが結合している窒素と一緒に下記の基を形成する：イソブチルアミノ、エチルアミノ、２−フルオロエチルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、テトラヒドロフル−２−イルメチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、シアノメチルアミノ、ピリド−３−イルメチルアミノ、ブトキシカルボニルメチルアミノ、２−（メトキシカルボニル）エチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、２−プロピニルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−イミダゾール−４−イルエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２，２−ジメチルジオキソラン−４−イルメチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ビス−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、３，５−ジメチルピペリジノ、ピペリジノ、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル、４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イル。
【００４５】
したがって本発明の１態様においては、下記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
ｐは０であり；
Ｒ２は、スルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
Ｂは、Ｃ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルから選択され；これらのＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素であり；
Ｄは、独立してヒドロキシまたはＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；このＣ１−６アルキルは１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；これらのＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルは１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に複素環式環を形成し；
Ｍは、独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは複素環式基から選択される。
【００４６】
したがって本発明の他の態様においては、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピル）スルファモイルまたはＮ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイルであり；
ｑは１であり；
Ｒ３とＲ４はそれらが結合している窒素と一緒にモルホリノ、イソブチルアミノ、エチルアミノ、２−フルオロエチルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、（Ｎ−メチル）アリルアミノ、（Ｎ−メチル）エトキシカルボニルメチルアミノ、（Ｎ−メチル）−２−シアノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、（Ｎ−メチル）−２−メトキシエチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−シアノエチル）アミノまたは３−モルホリノプロピルアミノを形成する。
【００４７】
したがって本発明の他の態様においては、式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
ｐは０であり；
本発明の他の態様において、好ましくはＲ２はスルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｂは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｒは２であり；
Ｄは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）から選択され；Ｄは炭素においてＶから選択される基で置換されていてもよく；
Ｖは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され；
Ｇは、Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ４は１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において１個以上のＭで置換されていてもよい複素環式環を形成し；この複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＱから選択される基で置換されていてもよく；
Ｍは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基から選択され；Ｍは炭素においてＰから選択される基で置換されていてもよく；
ＰおよびＸは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｑは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択され；Ｇは炭素において１個以上のＸで置換されていてもよい。
【００４８】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり；
Ｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、ペンチル、アリル、２−プロピニル、ピロリジン−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、２−モルホリノエチル、２−１，３，４−トリアゾール−２−イルエチル、２−ピペリジノエチル、２−ピリド−２−イルエチル、２−ピリド−４−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、３−モルホリノプロピル、３−ピペリジノプロピルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルから選択され；Ｂは炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｒは２であり；
Ｄは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、エチルチオおよびメシルから選択され；Ｄは炭素においてＶから選択される基で置換されていてもよく；
Ｖは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され；
Ｇは、エチルから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ３は１個以上のＭで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４は、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ４は１個以上のＭで置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において１個以上のＭで置換されていてもよいモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イルを形成し；ピペラジン−１−イルは窒素においてＱから選択される基で置換されていてもよく；
Ｍは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピル、テトラヒドロフリル、ピリジル、イミダゾリル、ジオキソラニルまたはモルホリノから選択され；Ｍは炭素においてＰから選択される基で置換されていてもよく；
ＰおよびＸは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され；そして
Ｑは、メチル、エチル、イソプロピル、エチルスルホニルまたはエトキシカルボニルから選択され；Ｇは炭素において１個以上のＸで置換されていてもよい。
【００４９】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
ｐは０であり；
Ｒ２は、スルファモイル、メシル、エチルスルホニル、２−エトキシエチルスルホニル、プロピルスルホニル、３−イソプロピルアミノプロピルスルホニル、４−イソプロピルアミノブチルスルホニル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−エチルチオエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−モルホリノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリド−２−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イミダゾール−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソプロピルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メシルエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−［２−（１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ピリド−２−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリド−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−２−［（５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−エトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）スルファモイル、Ｎ−（ペンチル）スルファモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）スルファモイル、Ｎ−（アリル）スルファモイルまたはＮ−（２−プロピニル）スルファモイルであり；
ｑは１であり、Ｒ２は式（Ｉ）のアニリンのアミノ基に対してパラにあり；そして
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、イソブチルアミノ、エチルアミノ、２−フルオロエチルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、テトラヒドロフル−２−イルメチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、シアノメチルアミノ、ピリド−３−イルメチルアミノ、ブトキシカルボニルメチルアミノ、２−（メトキシカルボニル）エチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、２−プロピニルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−イミダゾール−４−イルエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２，２−ジメチルジオキソラン−４−イルメチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ビス−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、３，５−ジメチルピペリジノ、ピペリジノ、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル、４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルを形成している。
【００５０】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は実施例１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００５１】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物はいずれかの実施例に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００５２】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は実施例２４、３８、５８、５９、６０、６３、６７、７３、９５または１２６に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００５３】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑは式（Ｉ）に定めたものである）を提供する：
ａ）式（ｉｉ）のピリミジン：
【００５４】
【化４】
2004502763.tif 000004
【００５５】
（式中のＬは置換可能な基である）と式（ＩＩＩ）のアニリン：
【００５６】
【化５】
2004502763.tif 000005
【００５７】
を反応させる；
ｂ）式（ＩＶ）のピリミジン：
【００５８】
【化６】
2004502763.tif 000006
【００５９】
（式中のＬは置換可能な基である）と式（Ｖ）のアミン：
Ｒ３Ｒ４ＮＨ
（Ｖ）
を反応させる；または
ｃ）式（ＶＩ）の化合物：
【００６０】
【化７】
2004502763.tif 000007
【００６１】
と式（ＶＩＩ）の化合物：
【００６２】
【化８】
2004502763.tif 000008
【００６３】
（式中のＴはＯまたはＳであり；Ｒａは同一でも異なってもよく、Ｃ１−６アルキルから選択される）を反応させる；
ｄ）式（Ｉ）においてＲ２がスルファモイルまたは基Ｂ−Ｅ−であり、Ｅが−ＮＨＳＯ２−である化合物については、式（ＶＩＩＩ）のピリミジン：
【００６４】
【化９】
2004502763.tif 000009
【００６５】
（式中のＸは置換可能な基である）と式（ＩＸ）のアミン：
Ｂ−ＮＨ２
（ＩＸ）
を反応させる；
ｅ）式（Ｘ）の化合物：
【００６６】
【化１０】
2004502763.tif 000010
【００６７】
（式中のＲｂは水素またはｔ−ブチルである）を式（Ｉ）の化合物に変換する；
次いで必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【００６８】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適した基はたとえばハロゲノ、（置換されていてもよい）アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００６９】
Ｘは置換可能な基であり、Ｘに適した基はたとえばハロゲノ基、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモ基である。好ましいＸはフルオロである。
好ましくは、ＴはＳである。
【００７０】
前記反応についての具体的な反応条件は下記のとおりである：
ａ）およびｂ）：式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のアニリン、式（ＩＶ）のピリミジンと式（Ｖ）のアミンは、下記の条件で互いに反応させることができる：
ｉ）適切な溶媒、たとえばケトン類（アセトンなど）またはアルコール類（エタノールまたはブタノールなど）または芳香族炭化水素（トルエンまたはＮ−メチルピロリジンなど）の存在下で、所望により適切な酸、たとえば無機酸（塩酸または硫酸など）または有機酸（酢酸またはギ酸など）（または適切なルイス酸）の存在下に、０℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度で；あるいは
ｉｉ）標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で（たとえばＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１８， ７２１５； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１９， ８４５１；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６２， １５６８ ａｎｄ ６０６６参照）、たとえば酢酸パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえば芳香族溶媒（トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）中において、適切な塩基、たとえば無機塩基（炭酸セシウムなど）または有機塩基（カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて、適切な配位子、たとえば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下に２５〜８０℃の温度で。
【００７１】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のピリミジンならびに式（ＩＩＩ）のアニリンおよび式（Ｖ）のアミンは市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【００７２】
ｃ）式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を適切な溶媒、たとえばＮ−メチルピロリジノンまたはブタノール中、１００〜２００℃、好ましくは１５０〜１７０℃の温度で互いに反応させる。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえばナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。
【００７３】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物を、塩基、たとえば無機塩基（炭酸セシウムなど）の存在下で、不活性溶媒、たとえばトルエンまたはテトラヒドロフランの存在下に、または有機塩基、たとえば過剰の（ＩＸ）の存在下に、２５〜８０℃の温度で、互いに反応させることができる。
【００７４】
式（ＶＩＩＩ）においてＸがフルオロである化合物は、下記の反応経路に従って製造できる：
【００７５】
【化１１】
2004502763.tif 000011
【００７６】
式（ＶＩＩＩａ）および（ＩＸ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
ｅ）式（Ｘ）の化合物を標準条件下で、たとえば無水トリフルオロ酢酸（Ｒｂは水素）または塩化チオニルの存在下に２５〜１００℃の温度で、式（Ｉ）の化合物に変換できる。
【００７７】
式（Ｘ）の化合物は、反応経路１または反応経路２に従って製造できる：
【００７８】
【化１２】
2004502763.tif 000012
【００７９】
【化１３】
2004502763.tif 000013
【００８０】
これらの式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール、たとえばフェニルである。
式（Ｘａ）および（Ｘｃ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【００８１】
本発明化合物の種々の環置換基のうちのあるものは、前記プロセスの前または直後に標準的芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能基修飾法により形成でき、したがって本発明の方法態様に含まれることは自明であろう。そのような反応および修飾法には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および条件は当技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸によるニトロ基導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基導入；たとえばハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基導入；ならびにハロゲノ基導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００８２】
本明細書に述べる反応のうちのあるものにおいては化合物中の感受性基を保護することが必要／望ましいことも理解されるであろう。保護することが必要／望ましい例および適切な保護方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準的方法に従って使用できる（説明についてはＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１参照）。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べるある反応においてはその基を保護することが望ましいであろう。
【００８３】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アルコキシカルボニル基（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル）、またはアロイル基（たとえばベンゾイル）である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム）を用いる加水分解により除去できる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウム触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）を用いる処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基はたとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンを用いる処理により除去できる。
【００８４】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アロイル基（たとえばベンゾイル）、またはアリールメチル基（たとえばベンジル）である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム）を用いる加水分解により除去できる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００８５】
カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基（水酸化ナトリウムなど）を用いる加水分解により除去でき；あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸（トリフルオロ酢酸など）を用いる処理により除去でき；あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００８６】
保護基は任意の好都合な合成段階で、化学技術分野で周知の常法により除去できる。
前記のように、本発明に定める化合物は抗細胞増殖活性、たとえば抗癌活性をもち、これは本発明化合物のＣＤＫ阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえば下記の方法で評価できる：
アッセイ法
下記の略号を用いる：
ＨＥＰＥＳはＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である；
ＤＴＴはジチオトレイトールである；
ＰＭＳＦはフェニルメチルスルホニルフルオリドである。
【００８７】
基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）中への［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の取込みを測定するためのＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ−Ａｍｅｒｓｈａｍから入手）を用いる９６ウェル方式インビトロキナーゼアッセイ法により、本発明化合物を試験した。各ウェルに被験化合物（ＤＭＳＯに希釈し、水で濃度を調整）を入れ、対照ウェルには阻害薬対照としてのロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）または陽性対照としてのＤＭＳＯを入れた。
【００８８】
各ウェルに、２５μｌのインキュベーション緩衝液に希釈した約０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥ部分精製酵素（量は酵素活性による）、次いで２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（インキュベーション緩衝液中に０．５μｇ ＧＳＴ−Ｒｂおよび０．２μＭ ＡＴＰおよび０．１４μＣｉ ［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を含有）を添加し、得られた混合物を穏やかに振とうし、次いで室温で６０分間インキュベートした。
【００８９】
次いで各ウェルに下記のものを含有する停止溶液１５０μＬを添加した：（０．８ｍｇ／ウェルのプロテインＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから入手）、６１ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５：０．０５％ナトリウムアジド含有。
【００９０】
プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓプレート封止剤でシールし、２時間放置し、次いで２５００ｒｐｍ， １１２４ｘｇで５分間遠心した。プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔでウェル当たり３０秒間読み取った。
【００９１】
酵素および基質ミックスの希釈に用いたインキュベーション緩衝液は、下記のものを含有していた：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５， １０ｍＭ ＭｎＣｌ２， １ｍＭ ＤＴＴ， １００μＭバナジン酸ナトリウム，１００μＭ ＮａＦ， １０ｍＭグリセロリン酸ナトリウム，ＢＳＡ （１ｍｇ／ｍｌ 最終）。
【００９２】
試験基質
このアッセイには網膜芽細胞腫タンパク質の一部のみ（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８７ Ｍａｒ１３；２３５ （４７９４）：１３９４−１３９９； Ｌｅｅ Ｗ．Ｈ．， Ｂｏｏｋｓｔｅｉｎ Ｒ．， Ｈｏｎｇ Ｆ．， Ｙｏｕｎｇ Ｌ．Ｊ．， Ｓｈｅｗ Ｊ．Ｙ．， Ｌｅｅ Ｅ．Ｙ．）を、ＧＳＴタグに融合させて用いた。アミノ酸３７９〜９２８をコードする網膜芽細胞腫遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミドＡＴＣＣ ｐＬＲｂＲＮＬから得たもの）のＰＣＲを実施し、この配列をｐＧＥＸ ２Ｔ融合ベクター（Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｂ． ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｋ．Ｓ． Ｇｅｎｅ ６７， ３１ （１９８８）；誘導発現のためのｔａｃプロモーター、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）宿主において用いるための内部ｌａｃ　Ｉｑ遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコード領域を含む；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈから入手）中へクローニングし、これをアミノ酸７９２〜９２８の増幅に用いた。この配列を再びｐＧＥＸ ２Ｔ中へクローニングした。
【００９３】
こうして得た網膜芽細胞腫７９２〜９２８配列を、標準的誘導発現法により大腸菌（ＢＬ２１ （ＤＥ３） ｐＬｙｓＳ細胞）において発現させ、下記に従って精製した：
大腸菌ペーストを１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５， １２０ｍＭ ＮａＣｌ， １ｍＭ ＥＤＴＡ， ０．５％ｖ／ｖ ＮＰ−４０， １ｍＭ ＰＭＳＦ， １μｇ／ｍｌロイペプチン，１μｇ／ｍｌアプロチニンおよび１μｇ／ｍペプスタチン）に再懸濁し、ホモジェネート１００ｍｌ当たり４５秒ずつ２回、超音波処理した。遠心後、上清を１０ｍｌのグルタチオンＳｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，英国ハーツ）に乗せ、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５， １０ｍＭ ＭｇＣｌ２， １ｍＭ ＤＴＴ， １ｍＭ ＰＭＳＦ， １μｇ／ｍｌロイペプチン，１μｇ／ｍｌアプロチニンおよび１μｇ／ｍペプスタチン）で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中５０ｍＭ還元グルタチオンで溶離した。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２−９２７）含有画分をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一夜透析した。最終生成物をドデカ硫酸ナトリウム（ＳＤＳ） ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）により、８−１６％ Ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｎｏｖｅｘ，米国サンディエゴ）を用いて分析した。
【００９４】
ＣＤＫ２およびサイクリンＥ
ＣＤＫ２およびサイクリンＥのオープンリーディングフレームを、ＨｅＬａ細胞および活性Ｔ細胞ｍＲＮＡを鋳型として用いる逆転写酵素−ＰＣＲにより単離し、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより入手；１９９５カタログ番号：Ｖ１３９２−２０）中へクローニングした。次いで昆虫ＳＦ２１細胞系（ヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ Ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）の幼虫Ｆａｌｌ Ａｒｍｙ ＷｏｒｍＫ卵巣組織に由来する細胞−市販品）においてＣＤＫ２およびサイクリンＥを二重発現させた［標準ウイルスＢａｃｕｌｏｇｏｌｄ同時感染法を使用］。
【００９５】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の調製例
以下の例は、各ウイルスにつきサイクリンＥとＣＤＫ２の二重感染ＭＯＩ　３のＳＦ２１細胞（ＴＣ１００ ＋ １０％ ＦＢＳ（ＴＣＳ中）におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２産生の詳細を示す。
【００９６】
ローラーボトル培養で増殖させたＳＦ２１細胞２．３３×１０６個／ｍｌを用い、１０個の５００ｍｌのローラーボトルに０．２×１０Ｅ６個／ｍｌを接種した。ローラーボトルを２８℃のローラーリグ上でインキュベートした。
【００９７】
３日（７２時間）後、細胞を計数すると、２ボトルからの平均が１．８６×１０Ｅ６個／ｍｌ（９９％生存）であることが認められた。次いで培養物に各ウイルスにつきＭＯＩ　３で二重ウイルス感染させた。
【００９８】
ウイルスを培養物に添加する前に互いに混和し、培養物を２８℃のローラーリグに戻した。
感染の２日（４８時間）後、５Ｌの培養物を収穫した。収穫時の全細胞数は１．５８×１０Ｅ６個／ｍｌ（９９％生存）であった。細胞を２５０ｍｌずつのロットでＨｅｒａｅｕｓ Ｏｍｎｉｆｕｇｅ ２．０ ＲＳにより２５００ｒｐｍ、３０分、４℃で遠心した。上清を廃棄した。
【００９９】
Ｃｄｋ２およびサイクリンＥの部分同時精製
Ｓｆ２１細胞を細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．２， １０ｍＭ ＭｇＣｌ２， １ｍＭ ＤＴＴ， １０ｍＭグリセロホスフェート，０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム，０．１ｍＭ ＮａＦ， １ｍＭ ＰＭＳＦ， １μｇ／ｍｌロイペプチンおよび１μｇ／ｍｌアプロチニン）に再懸濁し、１０ｍｌのＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで２分間ホモジナイズした。遠心後、上清をＰｏｒｏｓ ＨＱ／Ｍ １．４／１００アニオン交換カラム（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，英国ハートフォード）に乗せた。Ｃｄｋ２およびサイクリンＥが０〜１Ｍ　ＮａＣｌ勾配（プロテアーゼ阻害薬を除いた細胞溶解緩衝液中で実施）の始めに２０カラム体積にわたって同時溶出した。抗Ｃｄｋ２抗体および抗サイクリンＥ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，米国カリフォルニア）の両方を用いるウェスタンブロットにより同時溶出を検査した。
【０１００】
同様にして、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害を評価するように設計したアッセイ法を構築できる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ寄託Ｎｏ． Ｘ６２０７１）をサイクリンＡまたはサイクリンＥ（ＥＭＢＬ寄託Ｎｏ． Ｍ７３８１２参照）と一緒に用いる。そのようなアッセイ法の詳細はＰＣＴ　ＷＯ９９／２１８４５に記載されており、それの関連Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎセクションを本明細書に援用する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って異なる可能性はあるが、一般に式（Ｉ）の化合物がもつ活性はＩＣ５０濃度または２５０μＭ〜１ｎＭの用量で証明できる。
【０１０２】
前記のインビトロアッセイ法で試験した場合、実施例１のＣＤＫ２阻害活性はＩＣ５０＝０．１４８μＭと測定された。
本発明化合物のインビボ活性は標準法により、たとえば抗細胞増殖の測定および細胞毒性の評価により評価できる。
【０１０３】
細胞増殖の阻害は、タンパク質を染色し、したがってタンパク質（すなわち細胞）の量を推定できるスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で細胞をウェル内において染色することにより測定できる（Ｂｏｙｄ， Ｍ．Ｒ．（１９８９），ＮＣＩ臨床前抗腫瘍薬発見スクリーニング法の状況，Ｐｒｉｎ． Ｐｒａｃ Ｏｎｃｏｌ １０：１−１２参照）。細胞増殖の測定について以下に詳細を示す：
細胞を９６ウェルプレート内の体積１００　ｌの適宜な培地に接種した；培地は
ＭＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１ＢおよびＳＫ−ＵＴ−１についてはダルベッコ改変イーグル培地であった。細胞を一夜付着させ、次いで最大濃度１％ ＤＭＳＯ （ｖ／ｖ）中、種々の濃度の阻害化合物を添加した。対照プレートをアッセイして投与前の細胞値を求めた。細胞を３７℃（５％ ＣＯ２）で３日間インキュベートした。
【０１０４】
３日目の終わりにＴＣＡを最終濃度１６％ （ｖ／ｖ）でプレートに添加した。次いでプレートを４℃で１時間インキュベートし、上清を除去し、プレートを水道水で洗浄した。乾燥後、１００　ｌのＳＲＢ色素（１％酢酸中０．４％ ＳＲＢ）を３７℃で３０分間添加した。過剰のＳＲＢを除去し、プレートを１％酢酸中で洗浄した。タンパク質に結合したＳＲＢを１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．５に溶解し、室温で３０分間振とうした。５４０ｎｍで光学濃度を読み取り、阻害薬濃度−対−吸収の半対数プロットから、増殖を５０％阻害した阻害薬濃度を判定した。細胞を実験開始時に接種した際に得た光学濃度より低下させた化合物濃度が毒性値であった。
【０１０５】
ＳＲＢアッセイ法で試験した場合、本発明化合物の一般的なＩＣ５０値は１ｍＭ〜１ｎＭである。
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物が提供される。
【０１０６】
組成物は経口投与に適した剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入を含む）に適した剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってよい。
【０１０７】
一般に本発明組成物は常法により、一般的賦形剤を用いて調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、温血動物に普通は５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体表面積）、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与され、これが普通は療法有効量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、たとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの一日量を用いる。しかし一日量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量は各患者を処置する医師により決定される。
【０１０８】
本発明の他の態様によれば、人体または動物体を療法処置する方法に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１０９】
本発明者らは、本発明に定める化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害薬（抗細胞増殖薬）であることを見いだした。この特性はそれらのＣＤＫ阻害特性から生じると考えられる。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素のみにより仲介されるまたは一部がＣＤＫ酵素により仲介される疾病または病的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発明化合物は、その処置を必要とする温血動物においてＣＤＫ阻害作用を生じさせるのに使用できる。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞増殖の処置方法を提供する。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素のみにより仲介されるかまたは一部がＣＤＫ酵素により仲介される増殖の阻害作用を生じさせるのに使用できる。ＣＤＫは多数の一般的なヒト癌、たとえば白血病、ならびに胸部癌、肺癌、結腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌および卵巣癌に関与することが指摘されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌特性をもつと期待される。したがって本発明化合物はこれらの癌に対する抗癌活性をもつと期待される。さらに、本発明化合物は、広範な白血病、悪性リンパ腫、ならびに肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における充実性腫瘍、たとえば癌および肉腫に対する活性をもつと期待される。特にそのような本発明化合物は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、そのような本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、ＣＤＫに関連する原発性および再発性充実性腫瘍、特に増殖および拡散をＣＤＫに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待される。これにはたとえば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部および皮膚の特定の腫瘍が含まれる。
【０１１０】
さらに、本発明化合物は広範な他の疾病状態にある他の細胞増殖性疾患、たとえば白血病、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患に対する活性をもつと期待される。
【０１１１】
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；ならびにヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１１２】
本発明の他の態様によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置、特に癌の処置に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１１３】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた化合物を動物に投与することを含む方法が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１１４】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１１５】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１１６】
特に、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１１７】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１１８】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１１９】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において、癌を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１２０】
必須なＳ−期開始活性の阻害、たとえばＣＤＫ２開始の阻害により細胞がＤＮＡ合成に進入するのを阻止することは、身体の正常細胞を周期特異的医薬の毒性から保護するのにも有用となりうる。ＣＤＫ２または４の阻害により、正常細胞が細胞周期に進入するのを阻止し、これによりＳ−期、Ｇ２期または有糸分裂に作用する細胞特異的医薬の毒性を制限できる。そのような保護により、これらの薬剤に普通は伴う脱毛を防ぐことができる。
【０１２１】
したがって本発明の他の態様によれば、細胞保護薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２２】
したがって本発明の他の態様によれば、悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛の阻止に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２３】
脱毛を生じることが知られている悪性状態処置用医薬の例には、下記のものが含まれる：アルキル化剤、たとえばイホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）およびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）およびシタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）；ツルニチニチソウアルカロイドおよび類似体、たとえばビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂａｌｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；タキサン類、たとえばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）およびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；トポイソメラーゼ阻害薬、たとえばイリノテカン（ｉｒｉｎｔｏｔｅｃａｎ）およびトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；細胞毒性抗生物質、たとえばドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、アクチノマイシン−Ｄおよびマイトマイシン、ならびに他の薬剤、たとえばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびトレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）。
【０１２４】
本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、１個以上の上記医薬と併用できる。その場合、式（Ｉ）の化合物を全身的または非全身的に投与できる。特に、式（Ｉ）の化合物を非全身的に、たとえば局所投与により投与できる。
【０１２５】
したがって本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、１以上の悪性状態を医薬により処置する際の脱毛を阻止する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１２６】
本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、１以上の悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、有効量の該医薬と同時、逐次または別個に動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１２７】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において１以上の悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１２８】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに脱毛を生じることが知られている悪性状態処置用医薬を含むキットが提供される。
【０１２９】
本発明の他の態様によれば、下記を含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；
ｂ）第２単位剤形の、脱毛を生じることが知られている悪性状態処置用医薬；および
ｃ）第１単位剤形および第２単位剤形を収容するための容器部材。
【０１３０】
本発明の他の態様によれば、悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止するのに使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１３１】
本発明の他の態様においては、脱毛を阻止するための併用療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、悪性状態を処置するための有効量の医薬と同時、逐次または別個にヒトなどの温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１３２】
前記のように、個々の細胞増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な投与量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの単位用量が考慮される。
【０１３３】
前記に定めたＣＤＫ阻害活性を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明化合物のほかに１以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような組合わせ療法は、個々の処置要素を同時、逐次または別個に実施することにより達成できる。癌医療の分野では癌患者それぞれを異なる療法形態の併用により処置することが普通に行われる。癌医療において前記に定めた細胞周期阻害処置のほかに行われる組合わせ療法の他の要素（１以上）は、外科処置、放射線療法または化学療法である。そのような化学療法は３つの主カテゴリーの療法薬にわたる：
（ｉ）前記に定めたものと同一または異なる機序で作用する他の細胞周期阻害薬；
（ｉｉ）細胞毒性薬剤、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））；プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ））；アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））；抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ））；ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（たとえば酢酸ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））；テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬（たとえばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）；抗侵襲薬（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬：マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）など、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能の阻害薬）；および 増殖因子機能の阻害薬（そのような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる）；ならびに
（ｉｉｉ）癌医療に用いられる増殖阻害薬／抗腫瘍薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬（たとえば葉酸拮抗薬メトトレキセートなど、フルオロピリミジン類５−フルオロウラシルなど、プリンおよびアデノシン類似体シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類：ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）およびイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）など）；白金誘導体（たとえばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ（ｔｈｉｔｅｐａ））；有糸分裂阻害薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド：ビンクリスチンなど、およびタキソイド類：タキソール（ｔａｘｏｌ）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）など）；トポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン：エトポシドおよびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、トポテカン）；
本発明のこの態様によれば、前記に定めた式（Ｉ）の化合物および癌の組合わせ療法について上記に定めた他の抗腫瘍性物質を含む医薬製品が提供される。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩は、療法薬としての使用のほか、新規療法薬探索の一部として実験動物（たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス）において細胞周期活性の阻害効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および規格化する際に、薬理学的道具としても有用である。
【０１３５】
前記の他の医薬組成物、方法、使用および医薬製造の態様において、本明細書に記載する本発明化合物の別の好ましい態様も適用される。
実施例
本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではない。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示される；操作を室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下に（６００〜４０００パスカル；４．３〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で実施された；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された；
（ｉｖ）一般に反応経過をＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量分析データを示した；
（ｖｉ）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも慎重なプロセス開発により得られるものではない；より多量の材料が必要な場合には調製を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、別途指示しない限り３００ＭＨｚでペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として用いて測定した主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示される；
（ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる；
（ｉｘ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）で示される；
（ｘ）質量分析は７０ｅＶの電子エネルギーにより化学イオン化（ＣＩ）方式で直接照射プローブを用いて実施された；指示した場合、イオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行った；ｍ／ｚ値を示す；一般に親質量を示すイオンのみを報告する；別途記載しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）別途記載しない限り、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった；
（ｘｉｉ）合成を前記の例の記載と同様と記載した場合、使用量は先の例で用いたものと等しいｍＭ比である；
（ｘｖｉ）以下の略号を用いた：
ＴＨＦ　　　テトラヒドロフラン；
ＳＭ　　　　出発物質；
ＮＭＰ　　　Ｎ−メチルピロリジノン；
ＤＣＭ　　　ジクロロメタン；および
ＤＭＳＯ　　ジメチルスルホキシド。
【０１３６】
実施例１
５−シアノ−４−モルホリノ−２−［４−［Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
２−ブタノール（２ｍｌ）中の２−クロロ−５−シアノ−４−モルホリノピリミジン（方法５５； ４２５ｍｇ， １．９０ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイル］アニリン（方法１； ５１４ｍｇ， １．９０ｍｍｏｌ）および１Ｍエーテル性塩化水素 （１８９　ｌ， ３．７９ｍｍｏｌ）を９５℃に１５時間加熱した。混合物を放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／メタノール性アンモニア（１００：０）から（９２：８）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、生成物をメタノールから再結晶して表題化合物を得た（１６４ｍｇ， １９％）． ＮＭＲ： ０．８９ （ｄ， ６Ｈ）， １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６８−３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ｍ／ｚ： ４６０。
【０１３７】
実施例２〜１１
実施例１の方法に従い、４−［Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイル］アニリン（方法１）および適宜な４−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１３８】
【表１】
2004502763.tif 000014
【０１３９】
【表２】
2004502763.tif 000015
【０１４０】
実施例１２
５−シアノ−４−（３−モルホリノプロピルアミノ）−２−［４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
２−ブタノール（３ｍｌ）中の２−クロロ−５−シアノ−４−（３−モルホリノプロピルアミノ）ピリミジン（方法６６； ５２５ｍｇ， １．８７ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリン（方法２； ４３０ｍｇ， １．６８ｍｍｏｌ）および１Ｍエーテル性塩化水素（１．８７ｍｌ， １．８７ｍｍｏｌ）を９０℃に３時間加熱した。混合物を放冷し、生じた沈殿を濾過により採集し、酢酸エチルで洗浄した。粗製固体をＤＣＭ／メタノール性アンモニア（１００：０）から（９７：３） まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、生成物をメタノールから再結晶して表題化合物を得た （１１１ ｍｇ）． ＮＭＲ： １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８−２．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｂｒｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ５０２。
【０１４１】
実施例１３〜１９
実施例１２の方法に従い、４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリン（方法２）および適宜な４−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１４２】
【表３】
2004502763.tif 000016
【０１４３】
実施例２０〜２８
実施例１２の方法に従い、４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリン（方法５）および適宜な４−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１４４】
【表４】
2004502763.tif 000017
【０１４５】
【表５】
2004502763.tif 000018
【０１４６】
実施例２９〜３４
実施例１２の方法に従い、４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリン（方法４）および適宜な４−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１４７】
【表６】
2004502763.tif 000019
【０１４８】
実施例３５〜３９
実施例１２の方法に従い、４−ｎ−ブチルアミノ−２−クロロ−５−シアノピリミジン（方法６０）および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【０１４９】
【表７】
2004502763.tif 000020
【０１５０】
実施例３９〜４０
実施例１２の方法に従い、２−クロロ−５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン（方法９５）および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【０１５１】
【表８】
2004502763.tif 000021
【０１５２】
実施例４１〜４２
実施例１２の方法に従い、２−クロロ−５−シアノ−４−エチルアミノピリミジン（方法５６）および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【０１５３】
【表９】
2004502763.tif 000022
【０１５４】
実施例４３
５−シアノ−４−ブチルアミノ−２−［４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
塩化チオニル（１ｍｌ）中の４−ブチルアミノ−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−［４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン（方法６７； ２００ｍｇ， ０．４０ｍｍｏｌ）を９０℃で１２時間加熱した。混合物を放冷し、次いでシリカ上へ蒸発させた。残留物をＤＣＭ／メタノール（１００：０）から（９７：３）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物をメタノールから再結晶して表題化合物を得た（３３ ｍｇ）． ＮＭＲ： ０．９０ （ｔ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｂｒｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ４３１。
【０１５５】
実施例４４〜５４
実施例４３の方法に従い、適宜な４−置換アミノピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１５６】
【表１０】
2004502763.tif 000023
【０１５７】
【表１１】
2004502763.tif 000024
【０１５８】
実施例５５〜５６
実施例１の方法に従い、２−クロロ−５−シアノ−４−モルホリノピリミジン（方法５５）を適宜なアニリンで処理して、下記の化合物を得た。
【０１５９】
【表１２】
2004502763.tif 000025
【０１６０】
実施例５７
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
４−［４−（２−アセトキシエチルピペラジン−１−イル）］−５−シアノ−２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン（方法１１９； ２９０ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、３５％アンモニア（１．５ ｍｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ／メタノール（９８：２）から（９５：５）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た（１９ ｍｇ） ＮＭＲ： １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （２Ｈ）， ２．５５ （ｂｒｔ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｑ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （２Ｈ）， ３．５０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｂｒｔ， ４Ｈ）， ４．４２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ４７６。
【０１６１】
実施例５８
５−シアノ−４−シクロプロピルアミノ−２−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
２−クロロ−５−シアノ−４−シクロプロピルアミノピリミジン（方法９６； ２９５ｍｇ， １．２８ｍｍｏｌ）を熱２−ブタノール（３ｍｌ）に溶解した。２−ブタノール（３ｍｌ）中における４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリン（方法５； ２０７ｍｇ， ０．９０ｍｍｏｌ）の熱溶液を添加し、反応物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性成分を蒸発させて固体を得た。この固体残留物を熱酢酸エチルで摩砕処理し、冷却し、生じた固体を濾過により採集して表題化合物を得た（２７０ｍｇ， ７７％）． ＮＭＲ： ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｂｒｓ， １Ｈ） ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ３８９。
【０１６２】
実施例５９〜７２
実施例５８の方法に従い、２−クロロ−５−シアノ−４−シクロプロピルアミノピリミジン（方法９６）および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【０１６３】
【表１３】
2004502763.tif 000026
【０１６４】
【表１４】
2004502763.tif 000027
【０１６５】
実施例７３
５−シアノ−４−エチルアミノ−２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
ＮＭＰ （１ｍｌ）中の５−シアノ−４−エチルアミノ−２−［（４−フルオロスルホニル）アニリノ］ピリミジン（方法１１１； ５０ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピルアミン（２８ｍｇ， ０．３１ｍｍｏｌ）およびポリマー支持させた４−（ジメチルアミノ）ピリジン（Ａｒｇｏｎｏｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃにより提供； １．４５ｍｍｏｌ／ｌ） （２１８ｍｇ， ０．３１ｍｍｏｌ） を１００℃に１８時間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理した。生じた固体を逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ｘｔｅｒｒａ １９ｘ５０ｍｍカラム） （水中０．１％ギ酸０〜９５％の勾配）により精製して表題化合物を得た（１６ｍｇ， ２６％）． ＮＭＲ： １．１８ （ｔ， ３Ｈ）， １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ｍ／ｚ： ３９１。
【０１６６】
実施例７４〜１００
実施例７３の方法に従い、５−シアノ−４−エチルアミノ−２−［４−（フルオロスルホニル）アニリノ］ピリミジン（方法１１１）を適宜なアミンで処理して、下記の化合物を得た。
【０１６７】
【表１５】
2004502763.tif 000028
【０１６８】
【表１６】
2004502763.tif 000029
【０１６９】
実施例１０１
５−シアノ−４−ｎ−ブチルアミノ−２−［４−［Ｎ−（エチルチオエチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
１−ブタノール（６ｍｌ）中の５−シアノ−４−ブチルアミノ−２−［（４−フルオロスルホニル）アニリノ］ピリミジン（方法１１２； ２００ｍｇ， ０．５７ｍｍｏｌ）、２−（エチルチオ）エチルアミン（４８０ｍｇ， ４．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８ｍｇ， ０．５７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７ｍｇ， ０．０６ｍｍｏｌ）を９５℃で２４時間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。生じた固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た（１３０ｍｇ）． ＮＭＲ： ０．９０ （ｔ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｑ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８０−８．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ：４３４。
【０１７０】
実施例１０２〜１０８
実施例１０１の方法を用い、５−シアノ−４−ブチルアミノ−２−［４−（フルオロスルホニル）アニリノ］ピリミジン（方法１１２）および適宜なアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【０１７１】
【表１７】
2004502763.tif 000030
【０１７２】
実施例１０９
５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−［４−［Ｎ−（２−イミダゾ−４−イルエチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
２−ブタノール（６ｍｌ）中の５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−［（４−フルオロスルホニル）アニリノ］ピリミジン（方法１１３； ２００ｍｇ， ０．５３ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（４６６ｍｇ， ４．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５４ｍｇ， ０．５３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７ｍｇ， ０．０５ｍｍｏｌ）を９５℃で４８時間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。生じた固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た（８０ｍｇ）． ＮＭＲ： ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ：４６６。
【０１７３】
実施例１１０〜１１４
実施例１０９の方法を用い、５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−［（４−フルオロスルホニル）アニリノ］ピリミジン（方法１１３）および適宜なアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【０１７４】
【表１８】
2004502763.tif 000031
【０１７５】
実施例１１５
５−シアノ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
２−ブタノール（６ｍｌ）中の２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン（方法１１５； １７９ｍｇ， ０．６８ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリン（方法４； １４９ｍｇ， ０．６１ｍｍｏｌ）を５０℃で５時間、加熱撹拌した。次いで３−アミノ−１，２−プロパンジオール（３０９ｍｇ， ３．４ｍｍｏｌ）を添加し、温度を９０℃に高め、反応物をこの温度でさらに１８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、生じた固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た（１０４ｍｇ， ３９％）． ＮＭＲ： １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， １Ｈ）， ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ：４３６。
【０１７６】
実施例１１６〜１２９
実施例１１５の方法を用い、２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン（方法１１５）、適宜なアニリノスルホンアミド／スルホン（ＳＭ欄を参照）および適宜なアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【０１７７】
【表１９】
2004502763.tif 000032
【０１７８】
【表２０】
2004502763.tif 000033
【０１７９】
実施例１３０
５−シアノ−４−エチルアミノ−２−［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スルファモイル］アニリン（方法１１８； ２００ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解した。１Ｍエーテル性塩化水素（１．２８ｍｌ， １．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を穏やかに加温して溶液を得た。揮発性成分を部分蒸発させて約１．５ｍｌの体積にした。２−ブタノール（５ｍｌ）を添加し、混濁した溶液を５０℃に加温した。２−クロロ−５−シアノ−４−エチルアミノピリミジン（方法５６； ２３３ｍｇ， １．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次いで反応物を９０℃に２０時間加熱した。高温の上清を固体残留物からデカントし、溶液を放冷した。生じた沈殿を濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、水（約３５ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を２ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１０に調整し、酢酸エチル（３回，１５ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥させ、揮発性成分を蒸発させ、残留物をシリカ上、ＤＣＭ／メタノール性アンモニア（１００：０）から（８５：１５） まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た（３０ｍｇ， １０％）． ＮＭＲ ： １．１５ （ｔ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｑｕｉｎ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ） ７．３６ （ｂｒｔ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｔ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ） １０．１６ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ４６０。
【０１８０】
実施例１３１〜１３２
実施例１３０の方法を用い、４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スルファモイル］アニリン（方法１１８）および適宜なピリミジン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【０１８１】
【表２１】
2004502763.tif 000034
【０１８２】
出発物質の製造
前記実施例の出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法で容易に製造される。たとえば前記反応に用いる若干の出発物質の製造について下記の反応を示すが、これらは限定ではない。
【０１８３】
方法１
４−［Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイル］アニリン
ｎ−ブタノール（１５ｍｌ）中のフッ化スルファニル（６．５ｇ， ３７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−１，３−プロパンジアミン（５．７１ｍｌ， ４０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６９ｍｌ， ４０．８ｍｍｏｌ）を１０時間加熱還流した。混合物を放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／メタノール性アンモニア（１００：０）から（９０：１０）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を透明な油として得た。これは放置すると結晶化した（８．８１ｇ， ８８％）． ＮＭＲ： ０．８９ （ｄ， ６Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ： ２７２。
【０１８４】
方法２〜９
方法１の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【０１８５】
【表２２】
2004502763.tif 000035
【０１８６】
方法１０
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中におけるトリエチルアミン（２．４ｍｌ， １７．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（１．５ｇ， １６．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷／水浴内で冷却した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．２ｇ， １４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。溶液を１時間撹拌し、冷却浴を取り除き、混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、次いでブラインで洗浄した。揮発性成分を蒸発させて表題化合物を得た（３．８ｇ）． Ｍ／ｚ： ２４５。
【０１８７】
方法１１〜１４
方法１０の方法を用い、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび適宜な市販アミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【０１８８】
【表２３】
2004502763.tif 000036
【０１８９】
方法１５
Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）ベンゼンスルホンアミド
４−ニトロ−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）ベンゼンスルホンアミド（方法１４； １ｇ， ３．０６ ｍｍｏｌ）を窒素下に周囲温度で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１２２ｍｇ， ３．０５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（２１０μｌ， ３．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間後、水素化ナトリウム（＜３０ｍｇ）を追加し、反応物を１５分間撹拌し、次いで一夜放置した。揮発性成分を蒸発により除去し、水（２０ｍｌ）を添加し、溶液を酢酸エチル（２回，３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、揮発性成分を蒸発させて表題化合物を得た（８３０ ｍｇ）． ＮＭＲ： １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ： ３４２。
【０１９０】
方法１６
４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）スルファモイル］アニリン
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（方法１０； ３．８ｇ）を、エタノール（１００ｍｌ）中、カーボン上１０％パラジウム（４００ｍｇ）、圧力３バールで水素化することにより還元した。触媒を濾過により除去し、揮発性成分を蒸発させて表題化合物を得た（３．２ｇ）． Ｍ／ｚ： ２４５。
【０１９１】
方法１７〜２０
方法１６の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【０１９２】
【表２４】
2004502763.tif 000037
【０１９３】
方法２１
１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルフィド］フェニル
４−ニトロチオフェノール（１．９ｇ， １２．２６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で窒素下に撹拌し、冷却（氷／水浴）した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液，４００ｍｇ， １０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２．８ｇ， ９．９３ ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に１．５時間加熱し、室温に冷却し、周囲温度に一夜放置した。揮発性成分を蒸発により除去し、水（２０ ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ ＋ ２５ ｍｌ）中へ抽出した。有機層を合わせて水（２０ ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性成分を蒸発させた。得られたガムをイソヘキサンで２回摩砕処理した。溶媒をデカントし、表題化合物を固体として得た（３．８ｇ）． ＮＭＲ： １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０６ （ｄ， ２Ｈ）。
【０１９４】
方法２２
方法２１の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【０１９５】
【表２５】
2004502763.tif 000038
【０１９６】
方法２３
１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルホニル］フェニル
水（３ｍｌ）および氷酢酸（１２．５ ｍｌ）中における酸化クロム（ＶＩ）（３．５ｇ， ３５．０ ｍｍｏｌ）の溶液を、９０〜１００℃に加熱した氷酢酸（１７．５ ｍｌ）中における１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルフィドフェニル（方法２１； ３．５ｇ， ９．８３ ｍｍｏｌ）の溶液に１５〜２０分かけて添加した。次いで混合物を１００℃に３．５時間加熱した。反応物を冷却し、砕氷（２５０ｇ）に注いだ。固体を濾過により採集し、水で洗浄した。固体をメタノールとの共沸３回により乾燥させて、表題化合物を得た（３．４ｇ）． Ｍ／ｚ： ３８９。
【０１９７】
方法２４
１−ニトロ−４−［３−（フタルイミド）プロピルスルホニル］フェニル
１−ニトロ−４−［３−（フタルイミド）プロピルスルフィド］フェニル（方法２２； ６００ｍｇ）をＤＣＭ （２０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）に溶解した。３−クロロ過安息香酸（７０％； １．４ｇ）を少量ずつ１０分かけて添加した。７５分後、ＤＣＭ （１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および水（１０ ｍｌ）を添加し、溶液を２０分間撹拌した後、飽和ナトリウムを追加し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、表題化合物を得た（７９５ｍｇ）． ＮＭＲ： １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ８．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄ， ２Ｈ）。
【０１９８】
方法２５
１−ニトロ−４−（４−アミノブチルスルホニル）フェニル
１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルホニル］フェニル（方法２３； ３ｇ， ７．７３ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中で９０℃で加熱した。水和ヒドラジン（０．７６ｍｌ， １５．７ ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間加熱し、次いで冷却し、周囲温度に一夜放置した。生じた固体を濾過により分離し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせて蒸発させ、表題化合物を得た（２．３ｇ）． Ｍ／ｚ： ２５９。
【０１９９】
方法２６
４−（３−アミノプロピル−スルホニル）−１−ニトロフェニル
方法２５の方法を用いて方法２４から表題化合物を製造した。
【０２００】
方法２７
１−ニトロ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル］フェニル
１−ニトロ−４−（４−アミノブチルスルホニル）フェニル（方法２５； ２ｇ， ７．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中で撹拌し、アセトン（２．３ｍｌ）を添加した。ナトリウムシアノボロヒドリド（７３０ｍｇ， １１．６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分かけて添加し、反応物を２．５時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を添加し、有機溶媒を蒸発により除去し、水を追加し、溶液を酢酸エチル（１３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２５ｍｌ）およびブラインで洗浄した。揮発性成分を蒸発させ、残留物を中性アルミナ（活性ＩＩ）上、ＤＣＭからメタノール：ＤＣＭ （３：９７）まで極性を高めるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た （１．２６ｇ）． ｍ／ｚ： ３０１。
【０２０１】
方法２８
方法２７の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【０２０２】
【表２６】
2004502763.tif 000039
【０２０３】
方法２９
４−［４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル］アニリン
１−ニトロ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル］フェニル（方法２７； １．２ｇ， ４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）および１Ｍ塩酸（６ｍｌ）に溶解し、１気圧、カーボン上１０％パラジウム（４００ｍｇ）、１気圧で４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、揮発性成分を蒸発させ、表題化合物を泡状物として得た。Ｍ／ｚ： ２７１。
【０２０４】
方法３０
方法２９の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【０２０５】
【表２７】
2004502763.tif 000040
【０２０６】
方法３１
２，４−ジクロロ−５−クロロホルミルピリミジン
５−カルボキシ−２，４−ジヒドロキシピリミジン（１９．０ｇ， ０．１２ｍｏｌ）、五塩化リン（８３．５ｇ， ０．４０ｍｏｌ）および塩化ホスホリル（２８．３ｍｌ， ０．３０ｍｏｌ）を１１４℃で５時間加熱した。得られた溶液を一夜冷却し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を真空蒸留により精製し、表題化合物を透明な油として得た（１７．８５ｇ， ７０％）． Ｍ／ｚ： ２１１。
【０２０７】
方法３２
５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロ−４−モルホリノピリミジン
乾燥ＴＨＦ （５ｍｌ）中における２，４−ジクロロ−５−クロロホルミルピリミジン（方法３１； ５００ｍｇ， ２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中のｔ−ブチルアミン（２５０　ｌ， ２．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３０　ｌ， ２．３６ｍｍｏｌ）を、−１０℃より低い温度を維持するように徐々に添加した。得られた混合物を−１０℃で２時間撹拌し、周囲温度に高め、さらに３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ （１ｍｌ）中のモルホリン（２０８　ｌ， ２．３６ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（３３０　ｌ， ２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（５７０ｍｇ， ７８％）． ＮＭＲ： １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， ３．５２−３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０−３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ２９９。
【０２０８】
方法３３〜５４
方法３２の方法を用い、２，４−ジクロロ−５−クロロホルミルピリミジン（方法３１）、ｔ−ブチルアミンおよびアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【０２０９】
【表２８】
2004502763.tif 000041
【０２１０】
【表２９】
2004502763.tif 000042
【０２１１】
方法５５
２−クロロ−５−シアノ−４−モルホリノピリミジン
塩化チオニル（４ｍｌ）中の５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロ−４−モルホリノピリミジン（方法３２； ５６０ｍｇ， １．８８ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性成分を蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させ、表題化合物を褐色固体として得た（４２５ｍｇ）． ＮＭＲ： ３．６６−３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５−３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ２２５， ２２７。
【０２１２】
方法５６
２−クロロ−５−シアノ−４−エチルアミノピリミジン
トルエン（２ｍｌ）中の５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロ−４−モルホリノピリミジン（方法３４； ２５５ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２４０　ｌ， ３．２９ｍｍｏｌ）を９０℃で１５時間加熱した。混合物を室温にまで放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／メタノール（１００：０）から（９７：３）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（８６ｍｇ）． ＮＭＲ： １．１２ （ｔ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
【０２１３】
方法５７〜６６
方法５６の方法を用いて適宜なピリミジン出発物質から下記の化合物を製造した。
【０２１４】
【表３０】
2004502763.tif 000043
【０２１５】
方法６７
４−ｎ−ブチルアミノ−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−［４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
２−ブタノール（２ｍｌ）中の４−ｎ−ブチルアミノ−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロピリミジン（方法３７； ２８２ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリン（方法２； ２４１ｍｇ， ０．９５ｍｍｏｌ）および１Ｍエーテル性塩化水素（９９３　ｌ， １．０ｍｍｏｌ）を９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／メタノール（１００：０）から（９５：５） まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（３７２ｍｇ）． Ｍ／ｚ： ５０５。
【０２１６】
方法６８〜７８
下記の例はすべて方法６７の方法を用いて４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリン（方法２）および適宜なピリミジンから製造された。
【０２１７】
【表３１】
2004502763.tif 000044
【０２１８】
方法７９
５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２，４−ジクロロピリミジン
乾燥ＴＨＦ （５０ｍｌ）中における２，４−ジクロロ−５−クロロホルミルピリミジン（方法３１； ９．８ｇ， ４６．３ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔ−ブチルアミン（５．２ｍｌ， ４９．３ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（６．９ｍｌ， ４９．５ｍｍｏｌ）を、−１０℃より低い温度を維持するように徐々に添加した。得られた混合物を−１０℃で２時間撹拌し、周囲温度に高め、さらに３０分間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させると粘稠な油が得られ、次いで高真空下で蒸発させ、表題化合物を固体として得た（１０．４８ｇ， ９０％）． ＮＭＲ： １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ６．１９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ２４８。
【０２１９】
方法８０
５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
乾燥ＴＨＦ （３ｍｌ）中におけるトリエチルアミン（２１０μｌ， １．５ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１９５ ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ （２ｍｌ）中における５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２，４−ジクロロピリミジン（Ｍｅｔｈｏｄ ７９； ３７２ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。生じた沈殿を濾過により除去し、フィルターパッドを乾燥エーテル（５ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発させて表題化合物を得た；Ｍ／ｚ： ３４２ （１ｘＣｌ）。
【０２２０】
方法８１〜９４
方法８０の方法を用いて５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２，４−ジクロロピリミジン（方法７９）および適宜なアミンから下記の誘導体を製造した。
【０２２１】
【表３２】
2004502763.tif 000045
【０２２２】
方法９５
２−クロロ−５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン
塩化チオニル（１００ｍｌ）中における５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン（方法４３； ８．５ｇ， ０．０２７ｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流した。塩化チオニルを蒸発により除去し、生じたガムをイソヘキサン／酢酸エチル（９５／５）で摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させて表題化合物を得た；ＮＭＲ： ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｂｒｔ， １Ｈ）； ｍ／ｚ：２３６。
【０２２３】
方法９６
２−クロロ−５−シアノ−４−シクロプロピルアミノピリミジン
５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロ−４−シクロプロピルアミノピリミジン（方法４６； ２．４０ｇ， ８．９２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）と共に８０〜９０℃で４〜６時間加熱した。塩化チオニルを蒸発により除去し、残留物をエーテル／酢酸エチルで摩砕処理して表題化合物を得た（２．００ｇ）。これをさらに精製せずに用いた。
【０２２４】
方法９７〜１１０
方法９６の方法を用いて適宜なピリミジン出発物質から下記の化合物を製造した。最終生成物を解析せずにそのまま後続反応に用いた。
【０２２５】
【表３３】
2004502763.tif 000046
【０２２６】
方法１１１
５−シアノ−４−エチルアミノ−２−［４−（フルオロスルホニル）アニリノ］ピリミジン
２−ブタノール（１２０ｍｌ）中の２−クロロ−５−シアノ−４−エチルアミノピリミジン（方法５６； ６．３５ｇ， ３４．８８ｍｍｏｌ）およびフッ化スルファニリル（６．１１ｇ， ３４．８８ｍｍｏｌ）を９５℃で４時間加熱し、次いで周囲温度で４８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物を得た（１０．４６ｇ， ９３％）． ＮＭＲ： １．２０ （ｔ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ３２１。
【０２２７】
方法１１２〜１１３
方法１１１の方法を用いて適宜なピリミジン出発物質から下記の化合物を製造した。
【０２２８】
【表３４】
2004502763.tif 000047
【０２２９】
方法１１４
５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン
水素化ナトリウム（１０５ｍｇ， ２．６３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ （１０ｍｌ）中における４−クロロフェノール（３３８ｍｇ， ２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。発泡が止んだ後、この溶液を乾燥ＴＨＦ （１５ｍｌ）中における５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２，４−ジクロロピリミジン（方法７９； ６８０ｍｇ， ２．７４ ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、生じた固体をジエチルエーテルに懸濁した。不溶分を濾過により除去し、濾液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。揮発性成分を蒸発により除去して表題化合物を得た（８８０ｍｇ， ９９％）． Ｍ／ｚ： ３３９。
【０２３０】
方法１１５
２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ） −５−シアノピリミジン
塩化チオニル（５ｍｌ， ６９ｍｍｏｌ）中における５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン（方法１１４； ２００ｍｇ， ０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱還流（９５（Ｃ）した。塩化チオニルを蒸発により除去して表題化合物を得た（２１０ｍｇ）． ＮＭＲ： ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）。
【０２３１】
方法１１６
４−［Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）スルファモイル］ニトロベンゼン
Ｐ−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．０６ｇ， ３０ｍｍｏｌ）を、水（６０ｍｌ）中における水酸化ナトリウム（１．３２ｇ， ３３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少量ずつ添加した。エピブロモヒドリン（４．５ｇ， ３３ｍｍｏｌ）を速やかに滴加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ （２回，３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性成分を蒸発により除去した。得られた黄色の油をシリカ上、ＤＣＭ／メタノール（１００：０）から（９９：１）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（２．５ｇ， ３２％）； ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ： ２５７。
【０２３２】
方法１１７
４−［Ｎ−２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スルファモイル］ニトロベンゼン
１−プロパノール（７５ｍｌ）中の４−［Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）スルファモイル］ニトロベンゼン（方法１１６， １ｇ， ３．８８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３４ｇ， ４ｍｍｏｌ）を、２０時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた黄色の油をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、真空乾燥させて表題化合物を得た；１．２ｇ （９０％）． ＮＭＲ ： １．２６ − １．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０ − ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ： ３４４．。
【０２３３】
方法１１８
４−［Ｎ−２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スルファモイル］アニリン
ギ酸アンモニウム（１．１ｇ， １７．４６ｍｍｏｌ）、続いてエタノール中におけるカーボン上１０％パラジウム触媒（０．７ｇ）のスラリーを、エタノール（１００ｍｌ）中における４−［Ｎ−２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スルファモイル］ニトロベンゼン（方法１１７； １．２ｇ， ３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ添加した。混合物を窒素下で２時間加熱還流した。混合物を冷却し、ケイソウ土で濾過することにより触媒を除去した。フィルターパッドをエタノールで洗浄し、濾液を合わせて蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させ、表題化合物を淡緑色固体として得た（０．９３ｇ， ８５％）；ＮＭＲ ： １．３ − １．５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０−２．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ： ３１４．。
【０２３４】
方法１１９
４−［４−（２−アセトキシエチルピペラジン−１−イル）］−５−シアノ−２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
塩化チオニル（１．５ｍｌ）を４−［４−（２−アセトキシエチルピペラジン−１−イル）］−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン（方法１２０； ５７０ ｍｇ）に添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た（２９０ｍｇ）． Ｍ／ｚ ５１８。
【０２３５】
方法１２０
４−［４−（２−アセトキシエチルピペラジン−１−イル）］−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−４−［４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）］− ２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン（方法１２１； １ｇ）をピリジン（５ｍｌ）に室温で溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（約５ｍｇ）を添加し、続いて無水酢酸（０．２９ｍｌ， ３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、水を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ （２回，２０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させるとガム（４００ｍｇ）が得られた。この残留物をＤＣＭ （１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３００μｌ， ４．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（１００μｌ， １．１５ ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで揮発性成分を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁し、不溶分を濾過により除去し、濾液を蒸発させて表題化合物を油として得た（５７０ ｍｇ）。これをさらに精製せずに用いた。
【０２３６】
方法１２１
５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−４−［４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）］− ２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン
２−ブタノール（５ｍｌ）中の５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（方法８０， １．５ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリン（方法４； ３３０ｍｇ， １．３５ｍｍｏｌ）を９５℃で５分間加熱した。１Ｍエーテル性塩化水素（１．５ｍｌ， １．５ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃で２時間加熱を続けた。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た（１ｇ）． Ｍ／ｚ ５５０。
【０２３７】
実施例１３３
ヒトにおいて治療または予防に用いる式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を以下に示す。
【０２３８】
【表３５】
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【０２３９】
【表３６】
2004502763.tif 000049
【０２４０】
注釈
上記配合物は医薬技術分野で周知の常法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）を常法により、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施して腸溶コーティングしてもよい。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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