(57)【要約】本発明は、減じられた輸血の必要性およびより高いヘモグロビンレベルとなるようにＥＰＯおよび抗−腫瘍壊死因子化合物の組み合わせを用いて悪性腫瘍を有する貧血および非貧血被験者を処置する方法を提供する。本発明は、化学療法レジメンの過程中に貧血を成功裡に予防または処置しうるようなＥＰＯおよび抗−腫瘍壊死因子化合物の組み合わせを用いて悪性腫瘍を有する貧血および非貧血被験者を処置する方法を提供する。本発明は、患者がより良好な生活の質を示し、疲労徴候からの緩和を示し、そし身体的行動および安寧性における改良を示すようなＥＰＯおよび抗−腫瘍壊死因子化合物の組み合わせを用いて悪性腫瘍を有する貧血および非貧血被験者を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
いずれかの順序でまたは同時に、
ａ）治療量の少なくとも１種の抗−ＴＮＦアルファ化合物を投与し、そして
ｂ）治療量のエリスロポエチンを投与する
段階を含んでなる、患者の処置方法。
【請求項２】
患者が少なくとも１つの悪性腫瘍を有する請求項１の方法。
【請求項３】
１種だけの抗−ＴＮＦアルファ化合物を投与する請求項１の方法。
【請求項４】
２種またはそれ以上の抗−ＴＮＦアルファ化合物を投与する請求項１の方法。
【請求項５】
抗−腫瘍壊死因子化合物が循環している活性ＴＮＦαを、ＴＮＦαｍＲＮＡ転写の減少、ＴＮＦαｍＲＮＡ分解の増加、ＴＮＦαｍＲＮＡ翻訳の抑制、ＴＮＦα蛋白質の細胞分泌の減少、および循環するＴＮＦα蛋白質の減少よりなる群から選択される機構により減少させる請求項１の方法。
【請求項６】
抗−腫瘍壊死因子化合物がサリドマイド、ペントキシフィリン、インフリキシマブ、グルココルチコイド類、およびエタネルセプトよりなる群から選択される請求項１の方法。
【請求項７】
いずれかの順序でまたは同時に、
ａ）治療量の少なくとも１種の抗−ＴＮＦアルファ化合物を投与し、
ｂ）治療量のエリスロポエチンを投与し、そして
ｃ）治療量の抗−腫瘍剤を投与する
段階を含んでなる、悪性腫瘍を有する患者の処置方法。
【請求項８】
１種だけの抗−ＴＮＦアルファ化合物を投与する請求項７の方法。
【請求項９】
２種またはそれ以上の抗−ＴＮＦアルファ化合物を投与する請求項７の方法。
【請求項１０】
抗−腫瘍壊死因子化合物が循環している活性ＴＮＦαを、ＴＮＦαｍＲＮＡ転写の減少、ＴＮＦαｍＲＮＡ分解の増加、ＴＮＦαｍＲＮＡ翻訳の抑制、ＴＮＦα蛋白質の細胞分泌の減少、および循環するＴＮＦα蛋白質の減少よりなる群から選択される機構により減少させる請求項７の方法。
【請求項１１】
抗−腫瘍壊死因子化合物がサリドマイド、ペントキシフィリン、インフリキシマブ、グルココルチコイド類、およびエタネルセプトよりなる群から選択される請求項７の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
エリスロポエチン（ＥＰＯ）は骨髄中の赤血球生成を刺激する組織低酸素症に応答して腎臓により製造される糖蛋白質ホルモンである。エリスロポエチンに関する遺伝子は特許文献１に記載されているようにクローン化されそしてチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で発現された。組み換えヒトエリスロポエチン（ｒ−ＨｕＥＰＯ、エポエチンアルファ（Ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｐｈａ））はヒト尿エリスロポエチンのものと同一のアミノ酸配列を有し、そしてこれら二種は化学的、物理的および免疫学的試験において区別できない。
【０００２】
組み換えヒトエリスロポエチンは、成熟赤血球へと分化することのできる細胞の数を増加させる作用を持ち、その分化を誘発し、そして発生中の赤芽球におけるヘモグロビンの合成を増加させる（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
今までの臨床試験では、エポエチンアルファは正常被験者並びに種々の貧血症状のある被験者において評価された。ヘモグロビン合成増加を支援するために適切な鉄供給が得られる条件下では、エポエチンアルファは正常人志願者で活発な血液学的応答を誘発する。試験の大部分は、慢性腎不全および癌における貧血の処置でのエポエチンアルファの安全性および有効性を試験した。
【０００４】
他の試験は、慢性関節リューマチ、早産、エイズ、骨髄移植、骨髄線維症、鎌状赤血球貧血に関連する貧血の処置のための、手術前の自己供血の促進剤として、並びに外科手術時の補助剤（ｐｅｒｉｓｕｒｇｉｃａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔ）としてのエポイチンアルファを評価した。
【０００５】
エポエチンアルファは多くの国で慢性腎不全（透析および前透析）における貧血、ジドブジン処置したＨＩＶ陽性患者（ＵＳ）における貧血、白金をベースとした化学療法を受けている癌患者における貧血の処置用に、自己前供血（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｄｏｎａｔｉｏｎ）の促進剤として、並びに整形外科手術を受ける患者における異種輸血の必要可能性を減ずるための外科手術時の補助剤として、販売が認可されている。
【０００６】
エポエチンアルファが癌患者における貧血を、腎臓患者で有効であると示されたものより数倍高い薬用量で、補正しうることを示すための臨床実験が過去数年にわたり集められた。貧血は、疾患自体、同時に投与される化学療法剤の影響、または両者の組み合わせから生じうる。症状はしばしば慢性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ）の特性を帯びる。ＡＣＤは、骨髄の赤血球発育不全、赤血球の幾分短縮された循環寿命および減じられた鉄の骨髄再利用に関連する。エリスロポエチンレベルを測定すると、それらは正常範囲内であるが貧血の度合いにしては不適切に低いことが見出される。従って、患者は鈍いエリスロポエチン応答を有する。化学療法を受けている貧血のある癌患者の約５０−６０％が毎週３回の１５０ＩＵ／ｋｇの薬用量で１２週間の期間にわたり与えられるエポエチンアルファ療法に対して少なくとも２ｇ／ｄＬのヘモグロビン上昇で応答した（非特許文献３）。その後のオープン−ラベル薬用量滴定試験では、３００ＩＵ／ｋｇまでの薬用量が時には必要であり、これらの患者におけるエポエチンアルファの効果に対するかなりの耐性を示した。広範囲の非骨髄性悪性腫瘍のある７，０００人の患者に登録された三種の大規模試験では、生活の質の改良はヘモグロビンのベースラインからの変動と相互関連していた。（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。しかしながら、それらのベースラインレベルを越えるヘモグロビンにおける増加を経験しなかった患者は、エネルギーレベル、運動レベル、および全体的な生活の質において改良を示さなかった。各試験で、患者の約３５％はそれらのへモグロビンにおけるベースラインからの２ｇ／ｄｌの増加がなかった。進行性疾患患者はエポエチンアルファに対して良好に応答しないが、この進行性疾患患者の割合（約２０％）は３５％の全体的非応答率を説明しない。癌に罹っている患者におけるエリスロポエチンに対する全体的応答を改良する余地がある。
【０００７】
癌に関連する貧血の患者においては、増加したヘモグロビンレベルに伴い生活の質の度合いが改良する。それでも患者の１／３はエリスロポエチン処置に応答しない。応答者では、生活の質の度合いは有意に改良するが、健康な被験者で見られるものには達しない。ＴＮＦは、貧血、疲労、並びに食欲不振および悪液質を包含する癌療法を悪化させる過程の多くに関係する。癌に関係する疲労は、癌およびその処置の最も多発するやっかいな徴候として現われた。（非特許文献７）。それは、患者の診断法、処置および疾患状態によるが、癌患者の７５％−１００％により報告されている。癌に関連する疲労は多要素から成る問題である。しかしながら、癌に関連する貧血のエリスロポエチンを用いる処置が、生活の質を改良しそして癌に関連する疲労を緩和するための安全で且つ有効な療法として出現した。従って、同時にＥＰＯを用いるＴＮＦの調整は、ヘモグロビンレベルを増加させ、貧血を緩和し、そして癌患者における生活の質の度合いを増加させるためのＥＰＯの有効性を増加させるはずである。
【０００８】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、多くの疾患で見られる病理学的変化に関係した炎症性サイトカイン群の一部である。ＴＮＦは、多くの障害における疲労、無力症、食欲不振および悪液質に関与する原因として関係してきた。上昇したＴＮＦレベルはある試験では透析後疲労と関連しており（非特許文献８）そして別のものでは過度の日中の眠気障害のある患者で見られた（非特許文献９）。サリドマイドの使用に関連するＴＮＦ抑制がＨＩＶ疾患の食欲不振および悪液質を処置するために利用さていた（非特許文献１０）。一部の炎症性サイトカイン類、および特にＴＮＦの「悪液質誘発（ｐｒｏｃａｃｈｅｔｉｃ）」特性が最近検討された（非特許文献１１）。癌患者における循環しているＴＮＦレベルの増加の証明は論争中のままであり、そして単一分子はまだ癌関連悪液質のメディエーターとして同定されていない。それでも、ＴＮＦは重要な候補である。無力症の広範囲にわたる再調査がこの所感を反映している。（非特許文献１２）。
【０００９】
多くの前臨床および臨床試験は、ＴＮＦが赤血球生成の負の調整剤として作用しうることを示した。ネズミモデルでは、ＴＮＦ介在貧血をなくす能力に関する相反するデータがある（非特許文献１３、非特許文献１４）。ヒト試験では、血液透析患者における循環するＴＮＦレベルとエポエチンアルファ薬用量増加の必要性との間（非特許文献１５）並びに患者の骨髄中のＴＮＦの局部的生成と慢性関節リューマチに副次的な慢性疾患の貧血との間（非特許文献１６）に関連性がある。ある試験ではモノクローン抗体を用いるＴＮＦ遮断が慢性関節リューマチ患者の貧血における改良をもたらす。（非特許文献１７）。
【００１０】
癌および疲労に罹っている患者に関する増強ＥＰＯ処置の満たされていない要望は、ＥＰＯおよび抗−腫瘍壊死因子アルファ剤の組み合わせを用いる患者の処置方法を記載している本発明により満たされた。
【特許文献１】
米国特許第４，７０３，００８号明細書
【非特許文献１】
ＳＢ．クランツ（Ｋｒａｎｔｚ）、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、（１９９１）、７７：４１９−４３４
【非特許文献２】
ＢＳ．ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）、Ｍ．メーソン−ガルシア（Ｍａｓｏｎ−Ｇａｒｃｉａ）、ザ・ファセブ・ジャーナル（Ｔｈｅ  Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、（１９９１）、５：２９５８−２９６４
【非特許文献３】
ＲＩ．アベルス（Ａｂｅｌｓ）、ＫＭ．ラルホルト（Ｌａｒｈｏｌｔ）、ＫＤ．クランツ（Ｋｒａｎｔｚ）、およびＥＣ．ブリアント（Ｂｒｙａｎｔ）、プロシーディングス・オブ・ザ・ベイジン・シンポジウム（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）、アルファ・メディカル・プレス（Ａｌｐｈａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）、デイトン、オハイオ、（１９９１）、１２１−１４１
【非特許文献４】
Ｊ．グラスピー（Ｇｌａｓｐｙ）、Ｒ．ブコフスキー（Ｂｕｋｏｗｓｋｉ）、Ｄ．ステインベルグ（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｕｇ）他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、（１９９７）、１５：１２１８−３４
【非特許文献５】
ＧＤ．デメトリ（Ｄｅｍｅｔｒｉ）、Ｍ．クリス（Ｋｒｉｓ）、Ｊ．ウェード（Ｗａｄｅ）他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、（１９９８）、１６：３４１２−２５
【非特許文献６】
ＪＬ．ガブリラブ（Ｇａｂｒｉｌｏｖｅ）、ＬＨアインホルン（Ｅｉｎｈｏｒｎ）、ＲＢ．リビングストン（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ）他、アメリカン・ソサイエティ・オブ・クリニカル・オンコロジー・アニュアル・ミーティング（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ）、（１９９９）、要約２２１６
【非特許文献７】
ＲＫ．ポルテノイ（Ｐｏｒｔｅｎｏｙ）、ＬＭ．イトリ（Ｉｔｒｉ）、ジ・オンコロジスト（Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ）、（１９９９）、４：１−１０
【非特許文献８】
ＡＷ．ドレイスバック（Ｄｒｅｉｓｂａｃｈ）、Ｔ．ヘンドリクソン（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ）、ＬＡ．ビーズホルド（Ｂｅｅｚｈｏｌｄ）他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｒｔｉｆ．Ｏｒｇａｎｓ、（１９９８）、２１：８３−６
【非特許文献９】
ＡＮ．ゴンザス（Ｖｇｏｎｔｚａｓ）、ＤＡ．パパニコラオウ（Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ）、ＥＯ．ビクスラー（Ｂｉｘｌｅｒ）他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、（１９９７）、８２：１３１３−６
【非特許文献１０】
ＰＡＪ．ハスレット（Ｈａｓｌｅｔｔ．）、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ、（１９９８）、２５（６）：５３−７
【非特許文献１１】
ＪＭ．アルギレス（Ａｒｇｉｌｅｓ）、ＦＪ．ロペス−ソリアノ（Ｌｏｐｅｚ−Ｓｏｒｉａｎｏ）、Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ、（１９９９）、１９：２２３−４８
【非特許文献１２】
ＤＤ．フォン・ホッフ（Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ）、キャンサー・セラピューティックス（Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、（１９９８）、１：１８４−９７
【非特許文献１３】
Ｕ．クリボン（Ｃｌｉｂｏｎ）、Ｌ．ボーンワルド（Ｂｏｎｅｗａｌｄ）、Ｊ．カロ（Ｃａｒｏ）他、Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、（１９９０）、１８：４５８−４１
【非特許文献１４】
ＣＳ．ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＣＡ．クック（Ｃｏｏｋ）、Ｐ．フルマンスキー（Ｆｕｒｍａｎｓｋｉ）、Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、（１９９０）、１８：１０９−１３
【非特許文献１５】
Ｍ．ゴイエチェア（Ｇｏｉｅｃｈｅａ）、Ｊ．ナルチン（Ｎａｒｔｉｎ）、Ｐ．デ・セクエラ（ｄｅ  Ｓｅｑｕｅｒａ）他、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ、（１９９８）、５４：１３３７−４３
【非特許文献１６】
Ｍ．ジョンゲン−ラブレンシック（Ｊｏｎｇｅｎ−Ｌａｂｒｅｎｃｉｃ），ＨＲ．ピーターズ（Ｐｅｅｔｅｒｓ）、Ａ．ウォグナム（Ｗｏｇｎｕｍ）他、Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、（１９９７）、２４：１５０４−９
【非特許文献１７】
Ｄ．ダビス（Ｄａｖｉｓ）、ＰＪ．クルレス（Ｃｈｒｌｅｓ）、Ａ．ポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）他、Ｂｒ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、（１９９７）、３６：９５０−６
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、いずれかの順序でまたは同時に、治療量の少なくとも１種の抗−腫瘍壊死因子化合物および治療量のエリスロポエチンを投与する段階を含んでなる、患者の処置方法を提供する。本発明はさらに、いずれかの順序でまたは同時に、治療量の少なくとも１種の抗−腫瘍壊死因子化合物、治療量のエリスロポエチンおよび治療量の抗−腫瘍剤を投与する段階を含んでなる、悪性腫瘍を有する患者の処置方法も提供する。
【００１２】
本発明の方法は、患者において輸血必要性の減少およびより高いヘモグロビンレベルをもたらす。さらに、本発明は本発明の方法を使用した化学療法療法の過程中に貧血を成功に予防または処置できることも提供する。本発明の方法は、より高い生活の質を示し、身体的行動および安寧性における改良を示す患者をもたらす。
発明の詳細な記述
ここで定義される用語エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、造血幹細胞からの赤血球の末端分化を特異的に刺激しそしてヘモグロビンの生成を刺激する分子をさす。例えば、本発明の範囲を限定するものでないが、ＥＰＯ分子は小さい有機もしくは無機分子、合成もしくは天然アミノ酸ペプチド類、組み換えもしくは天然発現系統からの精製された蛋白質、または合成もしくは天然核酸配列、或いは上記の化学的誘導体を包含しうる。ＥＰＯの一般的に好ましい形態は、エプレックス（ＥＰＲＥＸ）（Ｒ）またはエリポ（ＥＲＹＰＯ）（Ｒ）の登録商標で販売されている精製された組み換えＥＰＯである。エポエチンアルファ（エプレックス（Ｒ）、エリポ（Ｒ））は、４，０００または１０，０００ＩＵのエポエチンアルファ（組み換えヒトエリスロポエチン）および２．５ｍｇ／ｍＬのヒト血清アルブミンを０．４ｍＬ（４，０００ＩＵ注射器）または１．０ｍＬ（１０，０００ＩＵ注射器）の燐酸塩緩衝液中に含有する予め充填された１回使用注射器の中で供給される殺菌性の透明無色水溶液である。
【００１３】
用語「エリスロポエチン」は、ヒトエリスロポエチンの生物学的活性を有する蛋白質、並びにエリスロポエチン類似体、エリスロポエチンアイソフォーム、エリスロポエチン擬似体、エリスロポエチン断片、ハイブリッドエリスロポエチン蛋白質、エリスロポエチン受容体作用物質、腎臓エリスロポエチン、脳エリスロポエチン、上記のもののオリゴマー類および多量体、上記のものの同族体、並びに上記のもののムテイン類（ｍｕｔｅｉｎｓ）を包含し、その生物学的活性と無関係であり、且つ天然産出、組み換え、合成、トランスジェニック、および遺伝子活性化方法を包含するがそれらに限定されない合成または製造方法とも関係ない。
【００１４】
用語「抗−腫瘍壊死因子化合物」は、循環している活性ＴＮＦαの量を減ずる薬品生成物をさす。化合物はこれを、細胞ＴＮＦαｍＲＮＡ転写の量を減ずることにより、ＴＮＦα蛋白質へのｍＲＮＡ翻訳を減ずることにより、またはＴＮＦαの細胞分泌を減ずることにより、得ることができる。イミュネックス・コーポ（Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）のロイ・Ａ・ブラック（Ｒｏｙ  Ａ．Ｂｌａｃｋ）他は、細胞表面からＴＮＦを放出する酵素を抑制する化合物を発見した（ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３７０、２１８（１９９４））。ＴＮＦ−αプロテアーゼ酵素抑制剤と称するこの化合物は可溶性ＴＮＦの製造を抑制する。クリアランス比を高めるかまたは循環中の機能性ＴＮＦαの量を減ずることにより、他の適当な抗−ＴＮＦα化合物が作用できた。好ましい抗−ＴＮＦα化合物は、サリドマイド、ペントキシフィリン、インフリキシマブ、グルココルチコイド類、およびエタネルセプトである。これらの剤はＴＮＦ合成の異なる時点でＴＮＦα抑制剤として作用する理由からＴＮＦの調整を最大にするためにそして薬理学的活性を最大にするために、抗−ＴＮＦα化合物を組み合わせて投与することができる。ペントキシフィリンはＴＮＦ−α遺伝子転写を抑制するが（ドハーティー（Ｄｏｈｅｒｔｙ）他、サージェリー（Ｓｕｒｇｅｒｙ）（セントルイス）、１１０：１９２、１９９１）、サリドマイドはＴＮＦ−αのｍＲＮＡ分解を促進し（モレイラ（Ｍｏｒｅｉｒａ）他、１９９３）そして例えばデキサメタソンの如きグルココルチコイド類はＴＮＦ−αのｍＲＮＡ翻訳を抑制する（ハン（Ｈａｎ）他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９０）１７２：３９１）。インフリキマブおよびエタネルセプトは循環している活性ＴＮＦαの量を減ずることにより作用する。
【００１５】
ペノキシフィリン（ペントキシル（ＰＥＮＴＯＸＩＬ）ＴＭ、トレンタル（Ｔｒｅｎｔａｌ））は１日３回４００ｍｇの標準的薬用量で、循環するＴＮＦαを減少させる。ペントキシフィリンはＴＮＦ−α遺伝子転写を抑制する（ドハーティー他、サージェリー（セントルイス）、１１０：１９２、１９９１）。
【００１６】
例えばデキサメタソンの如きグルココルチコイド類はＴＮＦ−αのｍＲＮＡ翻訳を抑制する。デキサメタソンは経口的に、筋肉内に、または静脈内に、８−４０ｍｇ（小児薬用量：０．２５−０．５ｍｇ／ｋｇ）の薬用量範囲内で投与される。静脈内に与えられる場合には、急速な投与は全身的興奮の感覚、咽頭刺痛もしくは火傷、または急性の一時的な肛門周囲および／または直腸疼痛を引き起こしうるため、デキサメタソンは１０−１５分間にわたり与えるべきである。メチルプレドニソロンも経口的に、筋肉内に、または静脈内に、６−１２時間毎に４０−５００ｍｇで変動する薬用量およびスケジュールで２０回の薬用量まで投与される。
【００１７】
サリドマイド（Ｎ−フタリドグルタリミド）はＴＮＦ−αのｍＲＮＡ分解を促進させることにより作用できる（シャノン（Ｓｈａｎｎｏｎ）他（１９９０）アメリカン・ソサイエティ・フォー・マイクロバイオロジー・アニュアル・ミーティング要約（Ａｍｅｒ．  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ａｎｎ．  Ｍｔｇ．  Ａｂｓ．）、Ｕ−５３）。サリドマイドは経口投与により７０ｋｇの体重の成人に対して２４時間当たり約３０ｍｇ〜１５００ｍｇ、好ましくは２４時間当たり約２００〜５００ｍｇ、の範囲内で与えられる。
【００１８】
レミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）ＴＭ（インフリキシマブ）は、循環しているＴＮＦαの生物学的活性を遮断するモノクローナル抗体である。インフリキシマブはＴＮＦαと同じ受容体を利用する関連サイトカインであるＴＮＦβ（リンフォトキシンα）を中和しない。レミケードは、静脈注射用の殺菌性の白色の凍結乾燥粉末状で供給される。１０ｍＬの注射用殺菌水（ＵＳＰ）を用いる再構成後に、生ずるｐＨは約７．２である。各１回使用瓶は、１００ｍｇのインフリキシマブ、５００ｍｇのスクロース、０．５ｍｇのポリソルベート８０、２．２ｍｇの一塩基性燐酸ナトリウムおよび６．１ｍｇの二塩基性燐酸ナトリウムを含有する。防腐剤は存在しない。１、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇの１回静脈注射試験からのデータは、投与される薬用量および最大血清濃度（Ｃｍａｘ）および濃度−時間曲線下面積の間の直接的線状関係を示す。定常状態における分布の量（Ｖｄ）、クリアランスおよび平均滞在時間は投与される薬用量に依存しない。インフリキシマブは長い末期半減期を有しそして主として血管区画内に分布される。５ｍｇ／ｋｇの推奨薬用量の１回注射が、１１８μｇ／ｍＬの中位Ｃｍａｘ、３．０リットルの中位Ｖｄおよび９．５日の末期半減期を生じた。
【００１９】
エンブレル（ＥＮＢＲＥＬ）ＴＭ（エタネルセプト）は、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に結合されたヒト７５キロダルトン（ｐ７５）腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）の細胞外リガンド−結合部分よりなる二量体融合蛋白質である。エタネルセプトのＦｃ成分はＣＨ２領域、ＣＨ３領域およびヒンジ領域を含有するが、ＩｇＧ１のＣＨ１領域を含有しない。エタネルセプトは組み換えＤＮＡ技術によりチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）哺乳動物細胞発現系で製造される。それは９３４個のアミノ酸よりなり、そして約１５０キロダルトンの見かけ分子量を有する。エンブレルＴＭは殺菌性の白色の防腐剤を含まない凍結乾燥粉末状で供給され、１ｍＬの供給された注射用殺菌性静細菌水（ＵＳＰ）（０．９％のベンジルアルコールを含有する）を用いる再構成後に非経口投与用になる。再構成後に、エンブレルＴＭの溶液は透明無色であり、７．４±０．３のｐＨを有する。エンブレルＴＭの各１回使用瓶は、２５ｍｇのエタネルセプト、４０ｍｇのマンニトール、１０ｍｇのスクロース、および１．２ｍｇのトロメタミンを含有する。エンブレルＴＭは１回皮下（ＳＣ）注射として投与される。
【００２０】
広範囲の悪性腫瘍を本発明の方法に従い処置できることは当業者には容易に明らかである。
【００２１】
そのような腫瘍は、固形腫瘍、血液学的腫瘍、肉腫、癌腫、新生物、並びに乳房、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、白血病、結腸、直腸、結直腸、胃、胃腸、卵巣、肺、脾臓、および前立腺の腫瘍を包含するが、それらに限定されない。
【００２２】
広範囲の非白金性および白金含有性の抗−腫瘍剤が本発明の方法における使用に適することは当業者に容易に明らかである。白金含有性の抗−腫瘍剤はシスプラチンおよびシス−ジクロロジアミン白金を包含するが、それらに限定されない。白金を含有しない抗−腫瘍剤はシクロホスファミド、フルオロウラシル、エピルビシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびエトポシドを包含するが、それらに限定されない。
【００２３】
生活の質は普通、悪性腫瘍により、例えば根底にある疾患、療法の効果および癌の転移の心理的心配によって、影響を受ける。疲労は癌患者において最も頻繁に報告される徴候でありそして彼らの生活の質を有意に損なう（ＭＬ．ウィニンガム（Ｗｉｎｎｉｎｇｈａｍ）、ＬＭ．ネイル（Ｎａｉｌ）、Ｍ．バルトン・ブルク（Ｂａｒｔｏｎ  Ｂｕｒｋｅ）他、オンコル・ナーシング・フォーラム（Ｏｎｃｏｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｆｏｒｕｍ）（１９９４）２１：２３−２４）。貧血は疲労および生活の質の減少の原因となる。ＥＰＯ＋抗−腫瘍剤の組み合わせ療法を用いる貧血の早期関与および／または処置が、疲労（ＦＡＣＴ  Ａｎ）および生活の質（ＥＣＯＧパフォーマンススコア、癌線形アナログスケール、ＳＦ３６）に与える影響は化学療法中のＥＰＯ＋抗−ＴＮＦαの同時使用で軽減されうる。
【００２４】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、発明をそれらに限定するものではない。
【実施例１】
【００２５】
エポエチンアルファおよびエタネルセプトの無作為化対照試験
試験設定の概観
試験は二重盲検無作為化プラセボ対照試験であろう。適格性に関する最初の評価後に、貧血に関して処置される癌患者を１：１無作為化で指定してエポエチンアルファ＋プラセボ（療法Ａ）またはエポエチンアルファ＋エタネルセプト（療法Ｂ）のいずれかを受けさせられるであろう。４週間の処置後に輸血なしで１ｇ／ｄｌのヘモグロビンにおける増加を得ない患者は５−８週中に増加した薬用量のエポエチンアルファを受けさせられるであろう。９週までにベースラインから２ｇ／ｄｌのヘモグロビンにおける増加を得ない療法Ａ（エポエチンアルファ＋プラセボ）の患者は療法Ｂと８週のオープンラベル延長段階で交差されるであろう。９週までにベースラインから２ｇ／ｄｌのヘモグロビンにおける増加を得ない療法Ｂの患者は試験から除去される。応答する患者は彼らの指定された処置を続けそして隠蔽は１６週間にわたり保たれるであろう。
【００２６】
全ての患者は少なくとも１回の化学療法過程を受けそして試験登録後に最低８週間の追加化学療法を受けるように設定されるべきである。生活の質（ＱｏＬ）、実行機能（ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、および体重の測定は試験登録時並びに９および１７週または試験からの除去時に得られるであろう。血液学的パラメーターは２週間に１回測定されるであろう。全ての測定はその後の化学療法前３日以内に行なうべきである。腫瘍応答の評価は登録時に行なわれその後の評価は９および１７週にまたは試験からの除去時に行なわれる。
試験集団
全般的考察
この試験において被験者を登録するための具体的な包含および除外条件を以下の章に記載する。これらの包含／除外基準の例外は稀に起きるはずでありそしてオルト・バイオテク（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）医学モニターに先立って論じるべきである。除外が同意されそして被験者が関与を許可される場合には、医学モニターが除外を認めるサイトに確認を送るであろう。この確認形式または文書はサイトおよび責任者の両方において症例報告フォーム（ＣＲＦｓ）と共に保有されるべきである。
包含基準
被験者は試験登録の前に下記の基準を満たすべきである：
・病歴学的に証明された乳癌または肺癌
・＜１クールのこれまでの化学療法
・試験登録時に進行性疾患の証拠のないこと
・＞８ｇ／ｄｌおよび＜１２ｇ／ｄｌのヘモグロビンによる貧血関連処置（試験登録前に化学療法を開始していなければならない）
・＞１８歳
・充分な鉄（＞２０％のトランスフェリン飽和および＞１００ｎｇ／ｍｌの血清フェリチン）
・被指名者の試験者により測定した０−１のＥＣＯＧ行動状態（付録Ｘ参照）
・少なくとも６ヶ月の余命
・少なくとも８週間の化学療法を受けるように計画されたこと
・インフォームドコンセントを理解しそして署名すること
除外基準
下記の基準のいずれかに合致する被験者は試験への関与から除外されるであろう：
・＞１クールのこれまでの化学療法過程
・試験登録３０日以内の生物学的応答改変剤またはサイトカイン類の使用
・慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、またはエタネルセプトが主要療法でありうるいずれかの疾患の診断
・試験登録３０日以内の慢性感染症
・試験登録時の活性感染症
・試験登録７日以内の急性感染症
・脳転移
・管理されていない発作
・管理されない高血圧症
・試験登録２ヶ月以内の輸血
・鉄不足症または他の栄養性貧血
・急性溶血性貧血
・出血
・哺乳動物細胞誘発生成物に対する既知の過敏症
・ヒトアルブミンに対する既知の過敏症
・試験登録８週以内のエポエチンアルファまたは研究用エリスロポエチンを用いるこれまでの処置
・癌以外の有意な医学的疾患
・試験登録５年以内の皮膚の基底細胞癌種以外の二次的悪性腫瘍
・抗嘔吐剤用の場合による使用または投薬用の予備処置以外のコルチコステロイド類の使用
・進行したまたはほとんど管理されていない真性糖尿病
・妊娠または授乳中の女性
無作為化および盲検
概観
処置に対する患者の指定における偏りを避けるため、被験者の属性が群を越えて均一に均衡される確率を増加させるため、および処置群を越える比較の有効性を高めるために、無作為化が使用されるであろう。試験者および患者は、観察者の偏りまたはプラセボ効果（例えば、ＱｏＬ最終点）を受ける比較の有効性を高めるためにエタネルセプトおよびプラセボの正体に関しては隠蔽されるであろう。ＥＰＯは全ての患者にオープンラベル方法で与えられるであろう。患者は各処置療法に対して無作為に指定されるであろう。
過程
無作為化前段階（ベースライン）
断らない限り、下記の評価および過程を無作為化前１４日以内に行なうべきである。全ての臨床検査並びにＱｏＬおよび認識測定は無作為化後の最初の化学療法過程の開始前に行なうべきである。
・患者の人口統計学
・試験者または被指名者により評価されるＥＣＯＧ行動状態
・ＮＣＩ  ＲＥＣＩＳＴ基準を用いる無作為化１４日以内の腫瘍評価
・化学療法、放射線照射および手術歴
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・無作為化３日以内のヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験：フェリチン、全鉄結合能力（ＴＩＢＣ）、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・葉酸ＲＢＣおよびビタミンＢ１２レベル
・ＢＵＮ、クレアチニン
・ＡＳＴ、ＡＬＴ、全ビリルビン
・血清ＴＮＦαおよび抗−ＴＮＦαレベル
・化学療法投薬前３日以内のＦＡＣＴ−Ａｎ、線形アナログスケール評価（ＬＡＳＡ）、ＣＬＯＸおよびＥＸＩＴ２５
・輸血歴
・署名したインフォームドコンセント
被験者はコンピューターで作成した無作為化スケジュールに基づき処置群に指定されるであろう。無作為化は置き換えブロックを用いることにより均衡化されそして癌の中心およびタイプにより層別化されるであろう。この無作為化コードに基づき、試験薬品が包装されそして各被験者用にラベルが付けられるであろう。［被験者番号］［投薬コード番号］は試験薬品ラベルに予め印刷されそして被験者が試験を適格化するにつれて順次指定されそして処置に対して無作為化されるであろう。
【００２７】
隠蔽を保つために、エタネルセプトまたはプラセボ容器は各々の部分に使用指示および他の情報が付いた二部の剥ぎ取り式ラベルを有するであろう。ラベルの剥ぎ取り部分は試験薬品（例えば活性薬またはプラセボ）を同定する隠蔽領域を含有しておりそして薬品が投与される時に除去されそして被験者のＣＲＦに付けられるであろう。ラベルの第二部分は試験薬品容器に固定されたままでありそして含まれた薬品の同定以外の全ての同定情報を含むであろう。試験薬品は外観は同一でありそして同一容器の中に包装されるであろう。
【００２８】
正常な環境下では、隠蔽部は破られてはならない。被験者の処置状態を知ることにより特別な緊急処置が指示されるであろう場合にのみ隠蔽部は破られるべきである。そのような場合には、試験者は責任者と接触しなければならない。試験者が責任者と接触できない場合には、試験者は緊急時に被験者のＣＲＦに付けられたラベルの隠蔽領域を露呈することにより処置の同定を判断することができる。試験者による個別コードの破壊は通常は試験からの被験者の除外をもたらすであろう。非隠蔽に関する日付、時間、および理由はＣＲＦ（試験完了情報）の適切な頁に文書化すべきでありそして責任者はできる限りすぐに情報を受けるべきである。
【００２９】
無作為化スケジュールは全ての被験者が試験の二重盲検段階を完了するまで試験被験者、両親または後見人、試験者および臨床スタッフ、またはサイト管理者に示されないであろう。
【００３０】
ＥＰＯだけに無作為化された非応答患者の交差を可能にするために、試験者は試験責任者に９週のヘモグロビン結果を電話するであろう。患者が非応答者である場合には、試験責任者は患者の処置指定の試験者に知らせるであろう。ＥＰＯ＋ＥＴＡＮ（療法Ｂ）に応答しない患者は試験外評価（Ｏｆｆ  Ｓｔｕｄｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）過程に進むであろう。ＥＰＯ＋プラセボ（療法Ａ）で処置された非応答患者はオープンラベル延長段階で追加の８週間にわたりＥＰＯ＋ＥＴＡＮで処理されるであろう。その後に応答するＥＰＯ＋ＥＴＡＮで処置した非応答患者は抗−腫瘍壊死因子とＥＰＯの相乗活性を示す。ＥＰＯまたはＥＰＯ＋ＥＴＡＮで処置された患者の応答の比較が、組み合わせ療法の相乗活性をさらに示すであろう。
二重−盲検処置段階
この段階中に患者は試験関連の試験結果に対してＱｏＬおよび認識測定の各組の完了前に隠蔽されたままであるべきである。処置医師はその受診に関して形式が完了したらすぐに研究室結果を提供することができる。
【００３１】
３週毎の化学療法を受けている患者に関して、評価は化学療法の最終投薬の終了後少なくとも３日で完了すべきである。４週毎の化学療法を受けている患者に関して、評価は計画された化学療法過程前の３日以内に完了すべきである。
【００３２】
３週
・試験者または被指名者により評価されたＥＣＯＧ行動状態
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験：フェリチン、全鉄結合能力（ＴＩＢＣ）、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・血清ＴＮＦαおよび抗−ＴＮＦαレベル
・輸血歴
５週
・試験者または被指名者により評価されたＥＣＯＧ行動状態
・化学療法、放射線照射および手術歴
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験：フェリチン、全鉄結合能力（ＴＩＢＣ）、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・血清ＴＦＮαおよび抗−ＴＦＮαレベル
・輸血歴
９週
この評価は療法Ｂに対する非応答者に関する試験外評価として機能するであろう
・試験者または被指名者により評価されたＥＣＯＧ行動状態
・ＮＣＩ  ＲＥＣＩＳＴ基準（付録Ｘ参照）を用いる１４日以内の腫瘍評価
・化学療法、放射線照射および手術歴
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験：フェリチン、全鉄結合能力（ＴＩＢＣ）、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・葉酸ＲＢＣおよびビタミンＢ１２レベル
・ＢＵＮ、クレアチニン
・ＡＳＴ、ＡＬＴ、全ビリルビン
・血清ＴＦＮαおよび抗−ＴＦＮαレベル
・化学療法投薬前３日以内のＦＡＣＴ−Ａｎ、線形アナログスケール評価（ＬＡＳＡ）、ＣＬＯＸおよびＥＸＩＴ２５
・輸血歴
両方の療法に対する応答患者は彼らの指定された処置を続けそして１７週までずっと以下の通りに評価されるであろう。
【００３３】
１３週
・試験者または被指名者により評価されたＥＣＯＧ行動状態
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験：フェリチン、全鉄結合能力（ＴＩＢＣ）、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・血清ＴＦＮαおよび抗−ＴＦＮαレベル
・輸血歴
・応答の測定：６０，０００Ｕ／週に対するこれまでの非応答者は試験外評価に進む
１７週
・試験外評価への進行
療法Ａに関するオープンラベル延長段階
１３週
・試験者または被指名者により評価されたＥＣＯＧ行動状態
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験：フェリチン、全鉄結合能力（ＴＩＢＣ）、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・血清ＴＦＮαおよび抗−ＴＦＮαレベル
・輸血歴
１７週
・試験外評価への進行
試験外評価
・試験者または被指名者により評価されたＥＣＯＧ行動状態
・ＮＣＩ  ＲＥＣＩＳＴ基準（付録Ｘ参照）を用いる１４日以内の腫瘍評価
・化学療法、放射線照射および手術歴
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験：フェリチン、全鉄結合能力（ＴＩＢＣ）、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・ＢＵＮ、クレアチニン
・ＡＳＴ、ＡＬＴ、全ビリルビン
・血清ＴＦＮαおよび抗−ＴＦＮαレベル
・化学療法投薬前３日以内のＦＡＣＴ−Ａｎ、線形アナログスケール評価（ＬＡＳＡ）、ＣＬＯＸおよびＥＸＩＴ２５
・輸血歴
薬用量および投与
療法Ａ（ＥＰＯ＋プラセボ）
化学療法の時機に関係なく、ＥＰＯはＳＣで与えられる１週あたり４０，０００Ｕの薬用量で開始されるであろう。第５週投薬前の評価時にヘモグロビンがベースライン値より少なくとも１ｇ／ｄｌだけ増加しない場合には、ＥＰＯの薬用量は５−８週にわたり１週当たり６０，０００Ｕに増加されるであろう。ヘモグロビンが第９週評価時にベースラインより少なくとも２ｇ／ｄｌだけ増加する場合には、患者は応答者とみなされるであろう。応答者は１６週まで５−８週中に与えられるＥＰＯの薬用量を受け続けるであろう。非応答者は８週オープンラベル延長でＥＰＯ＋ＥＴＡＮを受ける機会を与えられるであろう。
【００３４】
プラセボ注射は１ｍｌＳＣの薬用量で、ＥＰＯ部位とは別の部位で、毎週１および４日目に与えられるであろう（１日目はＥＰＯおよびプラセボが一緒に与えられる日として数えられる）。患者は９週評価の前に８週中に２薬用量のプラセボを受けなければならない。応答者はプラセボを隠蔽方法で１６週まで受け続けるであろう。試験外評価の前に、２回のプラセボ注射を１６週で与えられるであろう。非応答者は８週オープンラベル延長でＥＰＯ＋ＥＴＡＮを受ける機会を与えられるであろう。
療法Ｂ（ＥＰＯ＋ＥＴＡＮ）
化学療法の時機に関係なく、ＥＰＯはＳＣで与えられる１週あたり４０，０００Ｕの薬用量で開始されるであろう。第５週投薬前の評価時にヘモグロビンがベースライン値より少なくとも１ｇ／ｄｌだけ増加しない場合には、ＥＰＯの薬用量を５−８週にわたり１週当たり６０，０００Ｕに増加されるであろう。ヘモグロビンが第９週評価時にベースラインより少なくとも２ｇ／ｄｌだけ増加する場合には、患者は応答者とみなされるであろう。応答者は１６週まで５−８週中に与えられるＥＰＯの薬用量を受け続けるであろう。非応答者は９週で試験外評価に進むであろう。
【００３５】
ＥＴＡＮ注射は２５ｍｇ（１ｍｌ）ＳＣの薬用量で、ＥＰＯ部位とは別の部位で、毎週１および４日目に与えられるであろう（１日目はＥＰＯおよびＥＴＡＮが一緒に与えられる日として数えられる）。患者は９週評価の前に８週中に２薬用量のＥＴＡＮを受けなければならない。応答者はＥＴＡＮを１６週まで受け続けるであろう。試験外評価の前に、２回のＥＴＡＮ注射を１６週で与えられるであろう。非応答者は９週で試験外評価に進むであろう。
療法Ａに対する非応答者のためのオープンラベル段階
ＥＰＯに対する耐性の克服におけるＥＴＡＮの有効性を評価するために、療法Ａにおける非応答者である患者に関して９週でプラセボがＥＴＡＮで置換されるであろう。これらの患者では９−１６週中にＥＰＯおよびＥＴＡＮの下記の薬用量が与えられるであろう：
（１）８週における６０，０００Ｕ／週のＥＰＯ薬用量での患者は、その薬用量を９−１２週にわたり続けるであろう。ＥＴＡＮは２５ｍｇＳＣの薬用量で、ＥＰＯ部位とは別の部位で、毎週１および４日目に与えられるであろう（１日目はＥＰＯおよびプラセボが一緒に与えられる日として数えられる）。ＥＴＡＮは９週のＥＰＯ薬用量の日に開始されそして１２週中に２薬用量が与えられるまで続けられるであろう。１３週における評価が９週よりヘモグロビンにおける少なくとも１ｇ／ｄｌの増加またはベースライン値より２ｇ／ｄｌの増加を示す場合には、患者は応答者と考えられそして１６週までずっと続けられるであろう。ＥＴＡＮは１６週中に２薬用量が与えられるまで続けるべきである。患者は次に試験外評価に進むであろう。患者が１３週で非応答者である場合には、患者は次に試験外評価に進むであろう。
（２）８週における４０，０００Ｕ／週のＥＰＯ薬用量での患者は、その薬用量を９−１２週にわたり続けるであろう。ＥＴＡＮは２５ｍｇＳＣの薬用量で、ＥＰＯ部位とは別の部位で、毎週１および４日目に与えられるであろう（１日目はＥＰＯおよびプラセボが一緒に与えられる日として数えられる）。ＥＴＡＮは９週のＥＰＯ薬用量の日に開始されそして１２週中に２薬用量が与えられるまで続けられるであろう。１３週における評価が９週よりヘモグロビンにおける少なくとも１ｇ／ｄｌの増加またはベースライン値より２ｇ／ｄｌの増加を示す場合には、患者は応答者と考えられそして１６週まで続けられるであろう。ＥＴＡＮは１６週中に２薬用量が与えられるまで続けるべきである。患者は次に試験外評価に進むであろう。患者が１３週で非応答者である場合には、ＥＰＯ薬用量が６０，０００Ｕ／週に増加されそして患者は試験を１６週まで続けるであろう。ＥＴＡＮは１６週中に２薬用量のＥＰＯが与えられるまで続けるべきである。患者は次に試験外評価に進むであろう。
ＥＰＯの薬用量調節
２回の連続評価でヘモグロビンが＞１３ｇ／ｄｌである場合にはヘモグロビンが１２ｇ／ｄｌに下がるまでＥＰＯは与えてはならい。ＥＰＯは次に停止前に与えられた最終的薬用量の７５％で再び始められる。ヘモグロビンが２週間の期間で＞１．３ｇ／ｄｌだけ増加する場合には、ＥＰＯは前の薬用量の７５％で続けられるべきである。
セプシスに罹る患者
全ての試験投薬は、試験中にセプシスに罹る患者では停止すべきである。試験完了／早期除去フォームに記入して、そして直ちに試験責任者に知らせるべきである。
ＥＰＯの投与
４０，０００Ｕ／ｍｌのエポエチンアルファを室温にしそして標準的技術に従うＳＣ注射による投与の直前にプラスチック注射器の中に吸引すべきである。ＥＰＯおよびＥＴＡＮ／プラセボは同時に各週の１日目に与えられるが、別の部位で投与されるべきである。ＥＰＯの各瓶は１回だけ使用すべきである。１部位当たりの最大注射量は２ｍｌである。
ＥＴＡＮの投与
試験投薬（ＥＴＡＮ／プラセボ）は１ｍｌの供給される注射用殺菌性静細菌水（ＵＳＰ）（０．９％ベンジルアルコール）で再構成すべきである。希釈剤は瓶の中にゆっくり注入すべきである。幾らかの発泡が起きるかもしれない。過度の発泡を避けるために、激しく振ったりまたは撹拌したりしない。普通は５分間以内である溶解が起きるまで、静かに揺らす。溶液は透明無色であるはずである。薬品は次にプラスチック注射器の中に吸引されそして再構成後にできるだけ速やかにＳＣ投与すべきである。新たな注射は古い部位から少なくとも１インチ離れて行なわれるべきであり、皮膚が敏感であったり、傷ついたり、硬かったりまたは赤い領域の中では行なってはならない。試験薬品の注射の前に、二部の瓶ラベルの第二部が被験者の症例報告に被験者のイニシャルおよび番号並びに試験薬品投与日の記入後に添付される。試験薬品の各瓶は１回だけ使用すべきである。
鉄
鉄不足症がＥＰＯの使用中に起きそして未処置のままである場合にはＥＰＯの効果を制限するかもしれない。鉄不足症の研究室での証拠が試験中に現れる場合には、患者に１日当たり１５０−２００ｍｇの元素状鉄が与えられるべきである。適切な鉄補充調剤は処置する医師の判断の余地がある。
同時療法
患者は記録医師により必要であると判断される場合には圧縮赤血球を輸血されてもよい。ヘモグロビンレベルは、型および交差適合試料が出された時に得られるべきである。輸血前ヘモグロビン値は、使用されるユニットの数および輸血された全量と共に、症例報告フォームの中に報告されるべきである。
【００３６】
試験中に投与される全ての同時療法剤が症例報告フォームに記録されるであろう。アンドロゲンまたは鉄以外の造血剤（葉酸塩、Ｂ１２）は試験中に禁止される。予備投薬または抗−嘔吐剤としての臨時使用以外のコルチコステロイド類の使用は試験中に禁止される。
【００３７】
責任者は禁止された療法剤が投与される場合には前もって（またはその後にできるだけ速やかに）知らされるべきである。
効果の評価
この試験で評価される主要なエンドポイントは以下の通りである：
１．９週までに応答を得る各療法における患者の割合の比較
２．各療法における応答者のベースライン、９週、および試験外での、そして全ての患者の分析を処置するための計画を用いるＱｏＬ測定に対するスコアの変化の比較
３．ＥＰＯ＋ＥＴＡＮ群（療法Ｂ）と交差する時に１３週および１７週において応答を示す療法Ａにおける非応答者の割合
４．有意な体重損失があった各療法における患者の割合の比較。
効果および疾患状態評価基準
◆応答はベースライン値と比べてヘモグロビン中の２ｇ／ｄｌもしくはそれ以上の増加として定義される。
◆有意な体重増加は０．９０より少ないベースラインの体重により割り算された試験外体重として定義されるであろう。
◆疾患状態は国立癌研究所により発行されたＲＥＣＩＳＴ基準の最新版に従い定義されるであろう。
【００３８】
下記の測定ツールがこの試験で使用されるであろう：
・線形アナログスケール評価
・Ｆａｃｔ−Ａｎ
・ＣＬＯＸ：アン・エクゼキューティブ・クロック・ドローイング・タスク（Ａｎ  Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｃｌｏｃｋ  Ｄｒａｗｉｎｇ  Ｔａｓｋ）
・ＥＸＩＴ２５：ジ・エクゼキューティブ・インタビュー（Ｔｈｅ  Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）
【国際公開パンフレット】
2004537569.tif 000002
2004537569.tif 000003
2004537569.tif 000004
2004537569.tif 000005
2004537569.tif 000006
2004537569.tif 000007
2004537569.tif 000008
2004537569.tif 000009
2004537569.tif 000010
2004537569.tif 000011
2004537569.tif 000012
2004537569.tif 000013
2004537569.tif 000014
2004537569.tif 000015
2004537569.tif 000016
2004537569.tif 000017
2004537569.tif 000018
2004537569.tif 000019
2004537569.tif 000020
2004537569.tif 000021
2004537569.tif 000022
2004537569.tif 000023
2004537569.tif 000024
2004537569.tif 000025
2004537569.tif 000026
2004537569.tif 000027
2004537569.tif 000028
2004537569.tif 000029
【国際調査報告】
2004537569.tif 000030
2004537569.tif 000031
2004537569.tif 000032