(57)【要約】電気投与量および電気投与量を得る方法および手順が開示される。この電気投与量は、計量薬剤粉体を構成し、投与量担持体を形成する装置部材へ移送される活性紛状物質あるいは乾燥紛状薬剤調合物を構成する電気粉体から形成されている。電気粉体から調製された電気投与量は、０．５〜５μｍの粒径を満たす５０％程度またはそれ以上の含有率で備える微粒子群（ＦＰＦ）として存在する。このような計量電気投与量の電気粉体によれば、０．１〜２５μＣ／ｇ程度に帯電させた後、質量当たりの絶対比電荷に関する静電特性がさらにもたらされるとともに、０．８ｇ／ｍｌ未満のタップ密度で０．１秒よりも大きい電荷消失率定数Ｑ５０が示される。電気投与量の多孔度は、１００−１００×（密度電気投与量／密度電気粉体）として算出された７５〜９９．９％の最適多孔度を得るために、電気投与量生成操作の間に投与量収容装置部材の機械的および／または電気的振動によって調節される。方法および電気投与量の処理手順は、工程２２０から２７０が厳密な制御の下に維持されるために必要なパラメーターを示すフローチャートによって、ある程度例示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉体吸入器の中で用いるための医薬用粉体を構成している電気投与量であって、投与量担持体を形成している装置部材の上へ計量され、０．５〜５μｍの間の粒径がその含有量の５０％程度以上を示す微粒子群（ＦＰＦ）を与える、１つ以上の賦形剤を備えたまたは備えない、活性粉状物質または乾燥粉状薬剤調合物を構成している電気粉体から調製されており、この投与量がさらに最適化された７５〜９９．９％の多孔度を示すことを特徴とする、電気投与量。
【請求項２】
計量電気投与量が、０．１〜２５μＣ／ｇ程度に帯電させた後に、質量当たりの絶対比電荷について静電特性をもたらす電気粉体を構成するとともに、０．８ｇ／ｍｌ未満のタップ密度で０．１秒よりも大きい電荷消失率定数Ｑ５０と０．５未満の水分活性ａＷとを示すことを特徴とする、請求項１に記載の電気投与量。
【請求項３】
計量電気投与量が、全体積を算出するためのレーザー三角法と電気投与量の質量を決定するためのＨＰＬＣまたは計量操作とによる分析の後で、１００−１００×（密度電気投与量／密度電気粉体）として百分率で算出された、７５〜９９．９％の値の電気投与量多孔度を示すことを特徴とする、請求項１に記載の電気投与量。
【請求項４】
計量電気投与量が、装置部材の機械的振動を用いることによって、７５〜９９．９％の値を有する多孔度に調節されることを特徴とする、請求項１に記載の電気投与量。
【請求項５】
計量電気投与量が、電界の周波数揺動を用いることによって、７５〜９９．９％の間の値を有する多孔度に調節されることを特徴とする、請求項１に記載の電気投与量。
【請求項６】
投与量担持体を形成している装置部材の上へ計量された電気投与量が、電気粉体がその上へ除けられる装置部材の表面領域に対して垂直である８００μｍより低い高度を有していることを特徴とする、請求項１に記載の電気投与量。
【請求項７】
乾燥粉体吸入装置を用いる経口吸入によって肺気道の深部または上部の中へ投与するための、電気粉体の計量電気投与量の調製方法であって、
電気粉体を形成する、１つ以上の賦形剤を備えたまたは備えない化学物質および生物学的物質の調製品である薬剤粉体を、コロナ効果、誘導効果あるいは摩擦効果によって帯電させる工程；
帯電した粒子を、電界法を用いて、投与量担持体を構成する装置部材へ向けて移送する工程；
帯電した粒子を、電界法を用いて投与量担持体の上へ堆積させる工程；
電界法を用いて、投与量担持体の上へ計量電気投与量の層を形成する工程
があることを特徴とする、計量電気投与量の調製方法。
【請求項８】
投与量の多孔度を調節するために、電界法を機械的振動および／または印加電気周波数と組み合わせるさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
計量電気投与量の層を、以下のいくつかのパラメーター、すなわち、投与量の高度、投与量の面積、投与量の脱凝塊度、投与量の質量、投与量の密度および投与量の多孔度のうち、少なくとも１つ以上に関して分析するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
分析結果を、投与量担持体での計量電気投与量が吸入装置によって投与されるための基本的要件に合致するかどうか決定するための所定の投与パラメーターと比較するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
計量電気投与量が７５〜９９．９％の最適化多孔度を有しているかどうかを検査するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
計量電気投与量粉体の多孔度を７５〜９９．９％の最適値へ調節するための投与操作の間に、投与量収容装置部材の機械的振動を利用するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
電気投与量粉体の多孔度を、７５〜９９．９％の間の最適値を得るＤＰ＝１００−１００×（密度電気投与量／密度電気粉体）として百分率で算出するように、電気投与量の質量を決定する全体積算出のためのレーザー三角法およびＨＰＬＣまたは計量操作とにより、計量電気投与量を分析するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
８００μｍよりも低い電気投与量高度を得るために、計量電気投与量を装置部材の表面領域の上へ調製するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
計量電気投与量の高度をレーザー三角測定器によって検査するさらなる工程を特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
電気投与量の多孔度を７５〜９９．９％の最適値へ調節するために、揺動電界を用いて予備計量電気投与量を付加的に調製するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
計量プロセスの間に、Ｖ低電界≦Ｖフィルター≦Ｖ装置部材の電圧範囲内でスイッチオンおよびスイッチオフされた制御電位のある少なくとも１つの活性電気フィルターを用い、０．０２ｍｍ２≦フィルター開口≦７５ｍｍ２の範囲にある活性電気フィルターの制御された開口部あたりの開口領域を用いて、電気投与量を調製するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
比電荷をμＣ／ｇ電気粉体で決定する電位計の中へ静電電荷を流し込むことによって、計量電気投与量の質量を測定するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１９】
対比分析法を用いて計量電気投与量の高度を測定し、かつ電気投与量の高度が８００μｍ未満であるかどうかを検査するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
レーザー三角法を用いて計量電気投与量の高度を測定し、かつ電気投与量の高度が８００μｍ未満であるかどうかを検査するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項２１】
画像分析法を用いて計量電気投与量の高度を測定し、かつ電気投与量の高度が８００μｍ未満であるかどうかを検査するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項２２】
電気投与量の高度が８００μｍ未満であることを確かめるために、画像分析法、レーザー三角法、対比分析法の組み合わせを用いて計量電気投与量の高度を測定するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項２３】
多孔度を変化させることで電気投与量の脱凝塊度を算出しかつ最適化するために、空気力学的粒度分布のためのアンダーセン・インパクターあるいは物理的粒度分布のためのモールバーン・マスターサイザーＳを使って電気投与量脱凝塊度を測定するさらなる工程を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項２４】
乾燥粉体吸入装置による投与のために使われる粉状の投与量を調製する手順であって、
電気粉体を形成する、１つ以上の賦形剤を備えたまたは備えない化学物質および生物学的物質の調製物である薬剤粉体が、投与量担持体を構成する装置部材の上へ計量され；
電界法を用いて投与量担持体の上に計量電気投与量の層が形成され；
得られた計量電気投与量の層が、少なくとも次のいくつかのパラメーター、すなわち、投与量の高度、投与量の面積、投与量の脱凝塊度、投与量の質量、投与量の密度および投与量の多孔度の１つ以上に関して分析され；
この分析の結果を、投与量担持体における粉状の調製計量電気投与量が吸入装置によって投与されるための基本的要件に合致するかどうかを決定するための所定の投与パラメーターと比較することを特徴とする、粉状の投与量を調製する手順。
【請求項２５】
電界法が、機械的振動数および／または印加電気周波数と組み合わされることを特徴とする、請求項２４に記載の手順。
【請求項２６】
装置部材の素材が、投与および計量の前に静電電荷をその表面から除去するためにイオン化空気によって処理された、絶縁性プラスチック素材であることを特徴とする、請求項２４に記載の手順。
【請求項２７】
装置部材の素材が、投与および計量の前に静電電荷をその表面から除去するためこの装置部材を湿潤空気中へ導入することによって処理された、絶縁性プラスチック素材であることを特徴とする、請求項２４に記載の手順。
【請求項２８】
装置部材の素材が、投与および計量の前に静電電荷をその表面から除去するためにイオン化空気と湿潤空気とを組み合わせることによって処理された、絶縁性プラスチック素材であることを特徴とする、請求項２４に記載の手順。
【請求項２９】
導電性素材が、前記装置部材を構成するプラスチック素材の中へ混合されることを特徴とする、請求項２４に記載の手順。
【請求項３０】
導電性素材が、前記装置部材を構成するプラスチック素材の上へ被覆されることを特徴とする、請求項２４に記載の手順。
【請求項３１】
前記装置部材の導電性素材とプラスチック素材との組み合わせが、１０３〜１０１２Ωの表面抵抗と１０３〜１０１２Ω・メートルの体積抵抗とを示す規格を有することを特徴とする、請求項２９または３０に記載の手順。
【請求項３２】
前記装置部材のために用いられた導電性素材が、銀粉、白金粉、金粉、ステンレス鋼粉、アンチモンを塗布された酸化スズ、アンチモンを塗布された酸化シリカのような任意の素材から得られ、あるいはＸを塗布されたシリカ、ここで、Ｘはエナメル質半導体、例えば、Ｇｅ、ＺｎＯ、ＧａＳｂ、または八面体半導体、例えば、ＳｎＳｅ、ＡｇＳｂＳｅ２、ＩｎＳｂまたは炭素であり、または、ＦＤＡにより承認されかつプラスチックの中へ組み込むことのできる他の任意の導電性素材であることを特徴とする、請求項２４に記載の手順。
【請求項３３】
前記装置部材は、その表面に薄い溶媒層、例えば水、二酸化炭素あるいは他の非毒性ＦＤＡ承認ずみ溶媒を施すことによって、消散性表面が一時的に与えられており、このような溶媒層には、温度差あるいは高湿度チャンバーを用いることと、投与および計量の後にこの装置部材からその溶媒を除去することとによって、適切な電気特性が付与されていることを特徴とする、請求項２４に記載の手順。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
この発明は、静電投与に関するものであり、さらに詳しくは、電気粉体を用いる電気投与量および、吸入装置によって肺の深部または上部へ吸入するための計量電気投与量の調製手順、ならびに調製方法に関するものである。
【０００２】
（発明の背景）
薬剤の投与は現在、薬剤部門において相異なるいくつかの方法で行われている。保健医療の範囲内では、医薬を粉体として、効果的に、迅速かつ患者に優しく投与するために、患者の気道および肺へそのような物質を直接投与する可能性にますます主眼が置かれている。
【０００３】
乾燥粉体吸入器ＤＰＩとは、粉体を経口吸入によって気道の深部または上部へ投与するように意図された装置をいう。肺の深部とは、活性物質を血液へ直接輸送することのできる肺の周辺部および肺胞をいう、と理解すべきである。肺の深部へ達する粒径は、０．５〜３μｍの範囲にあり、また肺の局所への送達に関しては、３〜５μｍの範囲にある。粒径がより大きいときには容易に口および喉の中に付着し、また粒径がより小さいときには呼気に伴って再び出ることがある。
【０００４】
吸入による薬剤粉体の肺深部への系統的な送達を成功させるには、満たさなければならない基準がいくつかある。これらのうち最も重要なものは、その薬剤粉体のきわめて高い脱凝塊度であるが、正確な用量もまたきわめて重要なものである。このことは、現在の乾燥粉体吸入器では、例えばいわゆるスペーサーのような特別な装置がなければ不可能である。
【０００５】
スペーサーによって、吸入を行なうことのできる容器の中で小さい粒子が均一に分散される。このスペーサーからの吸入を行なうと、空気中に自由に浮遊している微小粉体は、肺胞へ効果的に達するだろう。この方法には原理的に２つの欠点があり、第１には、肺へ放出された薬剤の量を前記スペーサーの壁面へ付着する制御されない粉体量として制御することの困難であり、第２には、比較的大きい空間が要求される装置の取り扱いの困難である。
【０００６】
吸入器のための粉体には、凝集する傾向、言い換えれば塊になる、すなわち小さい塊あるいはより大きい塊を形成する傾向があり、その後に脱凝塊化しなければならない。脱凝塊とは、電気的、機械的あるいは空気力学的エネルギーを導入することによって、凝集した粉体を粉砕すること、として定義される。脱凝塊は通常、投与の間に段階１として、またＤＰＩによる患者の吸気の間に最終段階２として実施される。
【０００７】
吸入装置には、できるだけ多くの活性物質を肺の中へ入れるために、吸入するときに投与された薬剤物質を脱凝塊する、患者の大なり小なりの正常吸気運動によって生じた力が普通に用いられる。このことはしばしば、患者の肺活量を検査させる高圧降下を用いる吸入器設計につながる。
【０００８】
先に説明されたいくつかの技術に伴う１つの主要な問題は、製造におけるライン制御の可能性がないために規制的要求に従うことが困難である、この種の技術による種々投与量の間での相対標準偏差（ＲＳＤ）を小さくすることでもある。
【０００９】
すでに分かっている肺胞へ達する物質の最適量として、投薬される粉状投与量は、０．５〜３μｍの間の粒径を有しているのが好ましい。さらに、吸気作用は気流速度を減少させ、それによって上気道における付着を少なくするために、穏やかに行なわれなければならない。
【００１０】
脱凝塊するための現在の技術には、進歩した機械的および空気力学的システムや、例えば米国特許第５，８２６，６３３号公報に認めることのできる電気的システムと機械的システムとの組み合わせが含まれる。さらに、例えば米国特許第５，７７５，３２０号公報、米国特許第５，７８５，０４９号公報および米国特許第５，７４０，７９４号公報に開示されたような、エアロゾル化薬剤を分散させるためのいくつかのシステムがある。さらにまた、われわれの国際特許出願公開ＷＯ  ００／０６２３６号公報およびＷＯ  ００／０６２３５号公報には、脱凝塊および区分化のための原理が開示されている。
【００１１】
電気粉体という用語は、吸入装置における静電投与に適するよう制御された静電特性を呈する、微粉化された薬剤粉体をいう。このような電気粉体によれば、優れた吸入薬性能を呈する、われわれの米国特許第６，０８９，２２７号公報、われわれのスウェーデン特許第９８０２６４８−７号公報、同第９８０２６４９−５号公報に開示されるように、静電的作動設備からのより良好な投与のための可能性がもたらされる。
【００１２】
この技術の状態には、投与のための付着用粉体に関するいくつかの解決法も開示されている。米国特許第６，０６３，１９４号公報には、１つ以上の堆積帯を備える静電チャックを使うとともに、付着した粒子の量を定量化するための視覚的検出器を使って、物質の上に粒子を付着させる粉体付着装置が開示されている。米国特許第５，７１４，００７号公報および米国特許第６，００７，６３０号公報には、薬剤粉体を物質の所定領域へ静電付着させる装置が開示されており、ここでの物質は、座薬、吸入薬、錠剤カプセルなどを製造するために用いられる。米国特許第５，６９９，６４９号公報および米国特許第５，９６０，６０９号公報には、製薬および薬物のための計量・包装用の方法および装置が示されており、ここでの方法には、マイクログラム量の微小粉体を分離性のカプセルおよび錠剤の形態に包装するために、静電写真技術が用いられる。
【００１３】
従来技術の装置では、充分に高い脱凝塊度は達成されることがなく、また、正確な投与量が開発されることがなく、さらに、用量適合状態になりかつ薬剤物質の肺付着効果が現れると、所望状態に多く残ることがしばしばある。このため、吸入装置の中へ入れられ、次いで与えられる正確な繰り返し投与量を保証するであろう予備製造型の高精度予備計量投与量についての要望がまだ存在する。従って前記活性乾燥粉体は、その期待効果が及ぶであろう患者の肺の内部におけるある箇所への投与を保証する微粒子群を保有しなければならない。
【００１４】
（発明の要約）
電気投与量およびこの電気投与量を調達する方法ならびに手順が開示されている。この電気投与量は、予備計量薬剤粉体を構成しているとともに、投与量担持体を形成する装置部材へ移送される活性紛状物質あるいは乾燥紛状薬剤調合物を構成する電気粉体から形成されている。電気粉体から調製された電気投与量は、０．５〜５μｍの粒径が５０％程度以上の含有率で備える微粒子群（ＦＰＦ）として存在する。このような計量電気投与量の電気粉体によれば、０．１〜２５μＣ／ｇ程度に帯電させた後に、質量当たりの絶対比電荷に関する静電特性がさらにもたらされるとともに、０．８ｇ／ｍｌ未満のタップ密度と０．５未満の水分活性ａｗで、０．１秒よりも大きい電荷消失率定数Ｑ５０が示される。
【００１５】
電気投与量の多孔度は、１００−１００×（密度電気投与量／密度電気粉体）として算出された７５〜９９．９％の最適多孔度を得るために、電気投与量生成操作の間に投与量収容装置部材の機械的および／または電気的振動によって調節される。乾燥粉体吸入器に利用するための所望の電気投与量を調達するために、いくつかのパラメーターは、処理の間において正確な制御の下に維持しなければならない。
【００１６】
この発明に係る電気投与量は独立請求項１と従属請求項２〜６とによって記載されている。さらにまた、電気投与量を調達する方法は独立請求項７によって記載されており、この方法のさらに別の実施形態は従属請求項８〜２３によって記載されている。また、電気投与量の製造手順は、独立請求項２４と従属請求項２５〜３３に記載されている。
【００１７】
この発明は、添付図面といっしょになされた以下の説明を参照することによって、そのさらに別の目的および利点とともに、最もよく理解することができる。
【００１８】
（説明）
図１の開始工程１００では、静電的に投与された電気粉体が粉状投与量分析工程１１０に持ち込まれる。次いで、工程１２０において投与パラメーターが決定され、工程１６０において最終的に電気投与量になる。ここで、電気粉体は、最適な静電投与特性のための一組の電気的規格に合致する１つ以上の賦形剤を備えた、あるいは備えない、調製活性物質として定義されている。比電荷は、この状況における質量単位当たりのクーロンで、電荷後のμＣ／ｇとして表されている。このような電気粉体は、誘導帯電、コロナ帯電あるいは摩擦帯電による帯電の後に、０．１〜２５μＣ／ｇ程度の絶対比電荷（０．１×１０−６〜２５×１０−６クーロン／グラムの負電荷あるいは正電荷）と、０．１秒より大きい放電率定数Ｑ５０とを示すべきである。Ｑ５０は、（例えば、ＤＥＫＡＴＩ  ＬＴＤから得られる３９３５型の電気的低圧インパクター（ＥＬＰＩ）におけるコロナ放電の後に）静電電荷の５０％が放電されるまでの時間として定義されている。さらにまたこの電気粉体は、５０％を超える微粒子割合と、５μｍ未満の粒径とを有し、さらに、０．５より小さく、好ましくは０．２と０．３との間の水分活性ａＷと、０．８ｇ／ｍｌ未満のタップ密度とを有している粉体からなっているべきである。
【００１９】
含水量は、弱く結合した水の量として定義されている。これは、例えばカール・フィッシャー滴定によって決定された全含水量と、その物質に特有の強く結合した水、例えば結晶水の量との差として算出される。水分活性ａＷは、無次元量であり、例えば、ＡｑｕａＬａｂ型シリーズ３ＴＥで測定することができる。タップ密度は、例えば、見掛け体積法についての英国薬局方に係る、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ（著作権登録）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得られたデュアルオートタップ（Ｄｕａｌ  Ａｕｔｏｔａｐ）を使うことで、測定することができる。水分活性およびタップ密度の双方は、化学分析の分野における当業者によく知られた数量である。
【００２０】
すべての測定は、５％未満の相対湿度のある空気雰囲気あるいは窒素雰囲気において、１８〜２５℃の範囲にある室温で行なわれる。絶対比電荷は、静電的帯電が行なわれ、次いで、例えばＤＥＫＡＴＩ  ＬＴＤから得られるキースレイ（Ｋｅｉｔｈｌｅｙ）電位計６５１２あるいは型式３９３５の電気的低圧インパクター（ＥＬＰＩ）電位計によりμＣ／ｇで測定された後に電気粉体が示す電荷である。
【００２１】
電気投与量はそれから、以下の規格を有する静電的に投与された電気粉体として規定される。Ｄｐ電気投与量＝１００−１００×（密度電気投与量／密度電気粉体）＞７５％として定義された多孔度であって、２５％より大きく、より好ましく５０％より大きく、最も好ましくは７５％より大きい最適化脱凝塊度を有し、かつ、以下でＵＳＰと称される、ＵＳＰ２４−ＮＦ１９補遺６０１のエアロゾル／物理的試験第２６７４〜２６８８ページの内容に係る用量均一性に合致し、さらに、前記吸入装置にわたる、２５％より小さく、より好ましくは１０％より小さく、最も好ましくは５％より小さい１ｋＰａ（１−（脱凝塊度（Ｑ１ｋＰａ）／脱凝塊度（Ｑ））×１００）へ減少した圧力降下を示している流体での脱凝塊度に比べて、ＵＳＰに従って測定された脱凝塊度の差を有している多孔度である。
【００２２】
この明細書で、活性物質を血液へ直接輸送することのできる肺の周辺部および肺胞として定義された肺の深部のために意図された粒子は、粒径が０．５〜３μｍの範囲にあるべきである。例えば喘息治療において治療が正常に行なわれる、肺の上部として定義された肺の局部における治療については、粒径は３〜５μｍの範囲にあるべきである。すべての粒径は、例を挙げると、例えば物理的寸法区分化のためのモールバーン・マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）あるいは空気力学的寸法区分化のためのアンダーセン・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）のようなレーザー回折器で測定された粒子の寸法として規定され、かつ、そうでなければ常に空気力学的粒径と称される。
【００２３】
活性物質とは、乾燥粉体吸入器（ＤＰＩ）から経口吸入によって気道の深部または上部へ投与するように意図された、１つ以上の賦形剤を備えたまたは備えない、薬理学的に活性な化学物質あるいは生物学的物質であり、ここで吸入された高分子は、以下の治療領域からのものであるかもしれない。インシュリンの速効中間体および遅効性糖尿病ペプチド、インターフェロン、インターロイキンおよび拮抗剤、抗体、免疫抑制のためのペプチド、神経成長因子、ワクチン、遺伝子療法、遺伝的に変性したウイルスおよび／またはバクテリア、副甲状腺ホルモン、骨粗鬆症ペプチド、肥満抑制ペプチド、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）およびＬＨＲＨ類似体、ソマトスタチン類似体、ヒトカルシトニン、コロニー刺激因子、エリトロポイエチン、成長ホルモン、勃起不全、抗妊娠ホルモン。
【００２４】
この活性物質は、薬理学的に活性な化学物質あるいは生物学的物質のバソプレシン、バソプレシン類似体、デスモプレシン、グルカゴン、コルチコトロピン、ゴナドトロピン、カルシトニン、インシュリンのＣペプチド、副甲状腺ホルモン、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、コルチコトロピン放出ホルモン、ソマトスタチン類似体、ゴナドトロピンアゴニスト類似体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、チロキシン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、インターロイキン、成長因子、ポリペプチドワクチン、酵素、エンドルフィン、グリコプロテイン、リポプロテインキナーゼ、細胞内受容体、転写因子、遺伝子転写活性化因子／抑制因子、神経伝達物質（天然物または合成物）、プロテオグリカン、その薬理学的効果を系統的に発揮する血液凝固カスケードの中に含まれたポリペプチド、または５０ｋＤａまでの分子量（ドルトン）を備えるかまたは蛋白質を構成する群から選ばれた他の任意のポリペプチド、多糖、脂質、核酸およびそれらの結合体またはロイプロリドおよびアルブテロールを構成する群から選ばれるたものあるいは例えばオピエートまたはニコチンおよびニコチン誘導体、またはスコポラミン、モルヒネ、アポモルヒネ類似体あるいは等価活性物質あるいは薬理学的に活性な喘息治療用化学物質、例えばブデソニド、サルブタノール、硫酸テルブタリン、サルメテロール、フルチカソン、フォルモテロールあるいはこれらの塩から選ぶこともできる。
【００２５】
この粉状投与量分析の第１工程１１０には、図２に示された工程２１０で分析される少なくとも５つの粉状投与量の組が含まれている。次いで、入力パラメーターの基準設定値が用いられるが、これらは、ＵＳＰによる流量ＱとＱ１ｋＰａとにおける高度、面積、質量、多孔度および投与量の脱凝塊度に関する最も重要な規格を決定する可能性を得る時間間隔にわたって充分に広がっている。きわめて重要なのは、投与量の多孔度を脱凝塊について最適な吸入性能を与える最適条件に調節することにより、電気粉体を電気投与量中へ調製することにおいて、機械的および／または電気的方法の積極的活用によって達成するために多孔度の調節が必要であるかどうか決定することである。次いで、電気投与量の多孔度が、測定値を百分率で作り出すＤＰ＝１００−１００×（密度電気投与量／密度電気粉体）として規定される。
【００２６】
次いで、投与量の高度が、工程２１０の粉体投与についての工程２２０で、例えば電子装置ＬＫ−２００１と粉体床の高度をμｍで与えるケーブルＬＫ−Ｃ２とを備えたキーエンス（Ｋｅｙｅｎｃｅ）ＬＫ０３１からのレーザー変位センサーを使って測定される。
【００２７】
工程２１０で試験された粉状電気投与量は次いで、投与量面積調査のための工程２３０へ運ばれ、そこで、装置部材上における粉状投与量の射出寸法が、例えばオリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）から得られた立体顕微鏡で測定されるとともに、１００μｍの解像度においてミリメートルで書き留められる。
【００２８】
マシンスクリプトは、図８における供給装置４５の内側での一連の動作を制御する１つのプログラムであり、この供給装置は、静電的に帯電された電気粉体が、適切な粒径を備えた特定電気粉体粒子を装置部材へ移送することのできる電界の中へ、制御された方法で供給される装置であり、順応性設定値を制御するために前記スクリプトに加えられる電気投与量の一組のパラメーターを有している。この静電投与装置４５は、絶対比電荷と、他の基本的パラメーター、例えば脱凝塊化された電気粉体の供給量との検査を前記マシンスクリプトによって行なうものでもある。投与量脱凝塊工程２４０は、凝集した電気粉体を、電気的、機械的あるいは空気力学的なエネルギーを導入することで粉砕する工程として規定されている。脱凝塊は、電気粉体の投与中における段階１として、また、ＤＰＩによる患者の電気投与量呼気動作の間における最終段階２として、行なわれる。脱凝塊度は、例えば物理的寸法区分化のためのエアロゾルの中と液体の中との両方における粒度分布を測定するために使われたレーザー回折器の１つの例としてのモールバーン・マスターサイザーあるいはＵＳＰに記載されたような空気力学的寸法区分化のためのアンダーセン・インパクターを使って測定される。
【００２９】
【表１】
2004516046.tif 000003
電気粉体の脱凝塊は静電供給装置４５の中で行なわれるが、ここで、電気粉体の脱凝塊と区分化とが行なわれることで、結果として大部分の粉状粒子が装置部材の上へ適量分取するための適正な寸法範囲０．５〜５μｍになる。この脱凝塊操作は、脱凝塊第１段あるいは電気粉体脱凝塊と称される。
【００３０】
電気投与量脱凝塊あるいは脱凝塊第２段は、マウスピースの中における投与量の脱凝塊に伴う、装置部材からの電気投与量の吸引のときに行なわれる。
【００３１】
脱凝塊第２段は、相異なる２つの気流値として測定され、それによって、第１気流値ＱはＵＳＰに係るものであり、かつ、第２気流値Ｑ１ｋＰａは吸入装置にわたる１ｋＰａの圧力降下におけるものである。これらの相異なる２つの気流値は、吸入エネルギーの増大によって脱凝塊第２段に大きい影響が及ぶかどうかを決定するためのものである。電気投与量規格に合致させるために、脱凝塊第２段と投与特性と脱凝塊第１段とを調節することによって、吸入エネルギーの影響を最小限にすることが重要である。
【００３２】
この電気投与量脱凝塊化は、使われるように意図されたＤＰＩの内側における構成および設定値と同一である手続におけるノズルと、ＤＰＩとともに使われるのと同じ装置部材とを備えたマウスピースを使って測定される。このマウスピースの端部における装置部材寄り部分は、滞留を最小限にするために、空気力学的に正確に構成されていなければならない。
【００３３】
ここで入力素材としての電気粉体粒径規格と、出力結果としての装置部材からの基準吸い出し後の粒径に関する高性能液体クロマトグラフィーＨＰＬＣの分析結果とを用いて、脱凝塊度が算出される。次いで、最初の電気粉体における３μｍおよび５μｍより小さい粉体量に対する、３μｍおよび５μｍでの脱凝塊化された電気投与量の百分率ＤＤ３μｍおよびＤＤ５μｍとして、電気投与量の脱凝塊度が算出される。この脱凝塊度が電気投与量規格に合致するためには、２５％より大きいものでなければならない。図１７および図１８には、３μｍおよび５μｍでの脱凝塊度の算出値が、粒度分布曲線の下方領域を初期分布および最終分布についてそれぞれ表示するグラフ的表現で、それぞれ示されている。点でプロットされた曲線は初期の電気粉体粒径分を示しており、正方形でプロットされた曲線は最終の電気投与量粒度分布を示している。
【００３４】
工程２５０における投与量の質量は、相異なる２つの方法で測定することができる。第１の選択肢は、モールバーン・マスターサイザーを使用することであり、ここでは、粉体はこの器具による分析の後にフィルターの上に堆積される。このフィルターは次いで、天秤、例えばメットラー・トレド（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）ＵＭＴ５超微量天秤を使うか、または化学分析器、例えばＵＶ６０００検出器あるいは他の適切な任意の検出器を備えたＨＰＬＣスペクトラ・システム（Ｓｐｅｃｔｒａ  ＳＹＳＴＥＭ）によって分析することができる。第２の選択肢であって最も好ましいことは、アンダーセン・インパクターを使って粉体質量を決定し、かつ、例えばＵＳＰに従ってＵＶ６０００検出器を備えたＨＰＬＣスペクトラ・システムを使って、空気力学的粒度分布と全質量との両方を分析することである。
【００３５】
前記電気投与量規格に合致するためには、質量は、ＵＳＰで規定された用量均一性に適合しなければならず、また、このことが電気粉体と前記マシンスクリプトを備えた静電投与装置とに関する適切な制御によって可能であるときに、いっそう好ましくは９５％より大きくて１０５％より小さい均一性に適合しなければならない。
【００３６】
このような分析による結果である、工程２２０における投与量の高度、工程２３０における投与量の面積、工程２４０における脱凝塊度および工程２５０における投与量の質量が、算出結果として書き留められる。
【００３７】
投与量の密度は、工程２５０から得られたマイクログラムによる投与量の質量を工程２２０から得られたミリメートルによる投与量の高度で割算し、さらに、工程２３０から得られたｍｍ２による投与量の面積で割算することで算出され、工程２６０におけるμｇ／ｍｍ３による投与量の密度として書き留められる。工程２６５における投与量の多孔度は、ここでは、電気粉体密度とともに百分率でＤＰ＝１００−１００×（密度電気投与量／密度電気粉体）として規定され、この例では１．４ｋｇ／ｄｍ３である。投与量の面積当たりの投与量の質量は、工程２７０において、工程２５０から得られたμｇによる投与量の質量を工程２３０から得られた投与量の面積で割算することで算出され、μｇ／ｍｍ２として書き留められる。これらの結果は次いで、表１に表された設定値と組み合わされて、以下の表２において結果として表されている。
【００３８】
このようにして、べての分析結果が、工程２８０としての分析報告に入力データーとともに書き留められるが、この工程は、投与パラメーターを決定する図１の工程１２０についての決定素材を形成している。算出されたこの例の結果によれば、工程２４０における脱凝塊度に関して高品質の投与量を得るためには、工程２６５で得られた投与量の多孔度がほぼ９８％でなければならない、ということが示される。
【００３９】
【表２】
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投与パラメーターを決定する工程１２０における判断はここで、工程１３０において試験用にいくつかの粉体用量を作成し、かつ、選択された設定値がその繰り返し工程に基づく工程１４０において正しくかつ検証されたことを立証するために用いられる。この粉状投与量分析の結果によって、電気投与量についての設定規格に基づくべきことが確かめられたら、それらの設定値は次の製造過程のために書き留められる。
【００４０】
一方、工程１３０の結果に係る粉体投与が電気投与量についての設定規格内にない場合、その結果は工程１４５において、新しい最適パラメーター設定用に投与と種々パラメーターとを決定する工程１２０へ戻される。図３における工程３１０としての電気投与量の決定用調製では、次いで電気投与量の調製のための新しい一連の試験を得るために、工程３００における電気粉体の規格と工程３２０における投与パラメーター群とを計算に入れる。電気投与量を最適化するためのきわめて有用な手段は、必要とされた試験の全数を減らすとともに所望の電気投与量についての最適調製計画を迅速に見つけるために、試験に関する統計計画法を用いることである。
【００４１】
図４には、投与量収容部としての消散性担持体領域すなわち導電性担持体領域１４と、１０１１Ωより大きい表面抵抗のある絶縁性素材１０、例えばプラスチックとを備えた装置部材の図解的断面が示されている。
【００４２】
図５には、消散性素材すなわち導電性素材１１に印加電圧１２によって規定された電位があり、かつ導電性素材が１０６オームより小さい表面抵抗のある素材であるか、あるいは消散性素材が、導電性素材と、１０６＜消散性素材＜１０１１オームの絶縁性素材の間の表面抵抗をもつ、別の素材を備えた壁として断面が示されている。
【００４３】
図６には、絶縁素材１０からなるおよそ１０〜３０００μｍの薄い層の下方すなわち裏側に配置された消散性素材領域すなわち導電性素材領域２４を備える装置部材の図解的断面が示されており、ここで消散性素材すなわち導電性素材には、印加電圧１２による設定電位がある。
【００４４】
図７には、分かれた２つの消散性素材すなわち導電性素材２２および２４と、絶縁性素材１０とを備える装置部材の図解的断面が示されており、ここで消散性素材すなわち導電性素材２４は、静電的に帯電された電気粉体を吸引する印加電圧１２を通して電気投与量の投与量収容部が形成されており、また導電性素材２２は、前記粉体を第２印加電圧１８を通して正しい位置へ案内する第２電界をもたらすための、導電性素材すなわち消散性素材である。
【００４５】
図５に類似したさらに別の例示的実施形態では、投与量担持体を形成している装置部材の素材は、静電電荷をその表面から除去するために、イオン化空気によって投与前に処理される絶縁性プラスチック素材から選ぶことができる。別の実施形態では、絶縁性プラスチック素材は、静電電荷をその表面から除去するために、前記装置部材を湿潤空気中へ導入することによって投与前に処理される。第３の実施形態では、装置部材の絶縁性プラスチック素材は、静電電荷をその表面から除去するために、イオン化空気と湿潤空気とを組み合わせたものによって投与前に処理される。
【００４６】
さらに別の実施形態では、装置部材には、その表面に薄い溶媒層、例えば水、二酸化炭素あるいは他の非毒性ＦＤＡ承認ずみ溶媒を施すことによって、消散性表面が一時的に与えられている。このような溶媒層には次いで、温度差あるいは高湿度チャンバーを用いることと、投与後に装置部材からその溶媒を除去することとによって、適切な電気特性が付与される。
【００４７】
図８には、投与および計量のための機構が図解例で示されており、ここで静電的に帯電された電気粉体のための供給装置４５は、Ｖ／ｍｍで測定され、かつ静電的に帯電した粉体を投与、計量あるいは測定の目的のために制御されたやり方で移送するように意図された別の印加電位４６によって作り出された、電界４８にさらされる。全電界は、相異なる２つの調節ずみ電位１２および４６によって、装置部材と電気粉体供給装置４５との間で作用する。供給装置４５と装置部材との間には、装置部材の一部を遮蔽して、装置部材が正しい位置に来るまで同部材が投与を受けないようにし、かつ、次いで装置部材の担持体部分に計量された静電的帯電ずみ電気粉体粒子４９の輸送を行なうようにするフィルター４４が設置されている。
【００４８】
図９には、装置部材１１を備えた投与および計量のための図解例が示されており、ここで装置部材は、粉体が静電的帯電ずみ電気粉体４５の供給装置と装置部材との間の印加電界によって投与され、装置部材が粉体を装置部材の担持体位置における正しい位置へ案内するため印加補償電位のある電気フィルター５２を利用する、消散性素材から作られている。このフィルターの電位は、正常電位とこの例における装置部材に印加された電位に比べてかなり低い電位との間で同フィルターに印加された電圧を切り替えることで、単純な方法で付着およびその解除を制御する可能性としても作用する。従って、静電的帯電粉状粒子４９の案内は、静電的帯電ずみ粉状粒子４９の供給装置における印加電圧と、装置部材１２に印加された電圧と、フィルター５２の電位との関数である。フィルター５２は絶縁性フィルター保持素材４４によって支持されている。
【００４９】
図１０には、装置部材１１を備えた投与および計量のための図解例が示されており、この装置部材は、静電的帯電ずみ電気粉体の供給装置４５と、粉体を装置部材１１の担持体部分での正しい位置へ案内するために印加補償電位５９のある電気フィルター５２を利用している装置部材との間における印加電圧によって、その上に適量分取された消散性素材の中にある。このフィルターの電位は、フィルター５２の電位を切り替えることで、単純な方法で付着およびその解除を制御する可能性も供給する。従って、静電的帯電粉状粒子４９の案内は、静電的帯電電気粉体の供給装置４５における印加電圧と、装置部材１１に印加された電圧と、フィルター５２の電位との関数である。フィルター５２は絶縁性フィルター保持素材４４によって支持されている。投与量は、電位計６６を使うことと高電圧発生機６７の前方における電圧６５を切り替えることとによって、投与および計量の操作の間に測定することが可能である。この投与および計量の操作の間に、機械的振動６４あるいは電気的周波数を利用し、例えば、図１１および図１２に係る電界と機械的移動とを制御するための可能性をもたらす切替ボックス６５を利用することにより、電気投与量の密度を制御することも可能である。
【００５０】
図１１には、電気粉体を装置部材１１で「踊らせ」、それによって図１６による最適な脱凝塊度のための最適多孔度を達成するために、あらかじめ選択された周波数での交流電界として印加された電界Ｅ１およびＥ２の一例が示されている。図１１には、全投与時間間隔Ｔを、電界が最大値Ｅ１になるときの時間間隔ｔ１と、電界が最小値Ｅ２になるときの他の時間間隔ｔ２とにどのように分けるかが示されており、ここで、時間間隔ｔ１と時間間隔ｔ２とは、それぞれｔ１＞１０−６秒、ｔ２＜２秒の範囲にある。
【００５１】
図１２には、全投与時間間隔Ｔと、時間間隔ｔ１の間における最大変位Ｄ１と、時間間隔ｔ２の間における無変位とのある機械的振動を備えた機構の一例が示されており、この機構では、適量分取された電気粉体粒子を装置部材１１で「踊らせ」、それによって印加電圧の制御手段により、多孔度が図１６に係る最適な脱凝塊のための最適状況の調節が制御されるが、ここで時間間隔ｔ１と時間間隔ｔ２とは、それぞれｔ１＞１０−６秒、ｔ２＜２秒の範囲にある。
【００５２】
図１３には、装置部材１１における粉状粒子の「樹形」構造が示されており、この構造によって、この装置部材から発達している粉体の鎖を表している投与量の多孔度の調節を受けない電気投与量の粒子の整列が示されている。電気粉体粒子７２は、極めて高多孔度となる粒子の「樹形」を形成している。電気投与量の多孔度はこの「樹形」構造の幅と高度と長さとを用いて、体積を算出するためその長さとともに算出され、次いで電気投与量の密度を求めるために電気投与量の質量をその体積で割算する。次いで、多孔度がＤＰ＝１００−１００×（密度電気投与量／密度電気粉体）として百分率で算出されるが、ここで電気粉体の密度はこの例では１．４ｋｇ／ｄｍ３である。
【００５３】
好ましい過程では、前記担持体は帯電粒子７２，８２あるいは９２を捕らえたとき、図１３〜図１５に示されるように、その収容面を下方へ向けるようにひっくり返される、ということに留意すべきである。しかしながらこの過程は、図６〜図１０に表されるように行なうこともできる。
【００５４】
図１４には、電気投与量の中間体として規定された「スポンジ」構造のある装置部材１１における電気投与量が示されており、ここで、いくつかの「樹形」構造８２は壊されて、その先端部と先端部とがつながれ、投与および計量の操作の間に電気的周波数あるいは機械的振動によって調節された密度を通して低い密度と少ない多孔度とを備える媒介物のある素材が形成されており、それによって、図１３の「樹形」構造に比べて低い多孔度が得られている。
【００５５】
図１５には、多孔度が適切な電気的周波数あるいは機械的振動で調節された後のもので、それにより「スポンジ」構造よりもはるかに小さい多孔度を示すなめらかなビロード布のような外観が得られる、担持体表面での粒子の「ビロード」構造９２を表している装置部材１１が示されている。
【００５６】
図１６には、投与量の多孔度調節の効果が示されているが、ここで、電気投与量の脱凝塊度が、Ａとして標示された範囲における多孔度を有し、かつ電気投与量が範囲Ａの内の多孔度における流れから独立していることを表している５μｍ未満の粒子と３μｍ未満の粒子との両方についての最適な脱凝塊を示す、相異なる多孔度で測定される。
【００５７】
Ｂで標示された範囲では、その脱凝塊が遷移領域にあり、かつ媒体流依存性と低い脱凝塊の程度とを示している。範囲Ｃでは、多孔度はより低く、また、その粉体は、投与量の脱凝塊において脱凝塊をするためにはかなり硬く、さらにその流体、すなわち前記脱凝塊第２段のエネルギー水準は強い依存性を示しており、しかも吸入用の一回投与量として適しておらず、最適化処理を受ける。ＤＤ５μｍは、５μｍとＵＳＰによる差圧における投与量の脱凝塊度であり、ＤＤ１ｋＰａは、ＵＳＰに係るものであるが、吸入器にわたる１ｋＰａの圧力降下である。
【００５８】
脱凝塊度の測定は、例えば図１９により、アンダーセン・インパクターを、マウスピースと電気投与量について意図されたＤＰＩに同一の機構の装置とともに使い、あるいはアンダーセン・インパクターの代わりに、物理的粒径を測定するためのモールバーン・マスターサイザーＳを使って行われる。粒子分布が測定されると、電気粉体粒度分布を知るために、脱凝塊度を算出することができる。
【００５９】
脱凝塊度は、相異なる２つの流量、ＵＳＰによる流量Ｑと、ＵＳＰによる吸入装置にわたる１ｋＰａの圧力降下での流量とで測定される。相異なる２つの流量での測定によって、意図されたＤＰＩにおける電気投与量が流れ従属性であるか流れ独立性であるかがわかるが、このことは患者にとって重要な様相でありえる。脱凝塊度の差が、１００−１００×（脱凝塊度（Ｑ１ｋＰａ）／脱凝塊度（Ｑ））として算出されたときに２５％よりも小さい場合には、その電気投与量は規格に合致しており、その結果が電気投与量の規格の外側にある場合には、工程３１０に戻ることで、電気投与量のさらに別の最適化を行わなければならない。
【００６０】
図１７には、３μｍでの脱凝塊度が、斜線領域を基準にして表された３μｍ下での初期入力電気粉体を使ってどのようにして算出されるかが示されている。電気投与量から脱凝塊された電気粉体の量が、ここで最終粉体を示している曲線の下方の暗黒領域によって表されている。第２領域の表面の算出値を第１領域の表面の算出値で割算し、次いで係数１００を掛算することによって、３μｍ未満の脱凝塊度が百分率で得られる。
【００６１】
図１８には、５μｍでの脱凝塊度が、斜線領域を基準にして表された５μｍ下での初期入力電気粉体を使ってどのようにして算出されるかが示されている。電気投与量から脱凝塊された電気粉体の量が、ここで最終粉体を示している曲線の下方の暗黒領域によって表されている。図１８における第２領域の表面の算出値を図１８における第１領域の表面の算出値で割算し、次いで係数１００を掛算することによって、５μｍ未満の脱凝塊度が百分率で得られる。
【００６２】
図１９には、脱凝塊度・質量測定機構７１の一例が示されているが、この機構は、粒度分布を決定するためにアンダーセン・インパクター７４を使うことで、マウスピース７８を介して装置部材７３から吸引された予備計量電気投与量から粒度および質量を決定するために使われる吸入器と同じものである。この脱凝塊機構にわたる全圧力降下は圧力ゲージ７５で測定され、また流量は流量計７６でリットル／分として測定される。吸引は汲上装置７７によって行うことができる。
【００６３】
この粒度分布の測定値はすべて、吸引装置にわたる相異なる２つの圧力降下で測定される。まず測定値のすべてがＵＳＰに従って得られ、次いで圧力だけが、箇所７９において吸入装置７１にわたって低圧１ｋＰａで、測定のために変えられる。
【００６４】
補足的な粒度分布もまた、この雰囲気に対する差圧として圧力ゲージ７９によって表された脱凝塊第２段機構７１にわたる１ｋＰａの圧力降下で測定され、次いで得られた流量が書き留められて、Ｑ１ｋＰａとされる。次いで流量Ｑ１ｋＰａで得られた粒度分布は、流量Ｑで得られた粒度分布と、ＵＳＰによる他のすべての設定値を用いて比べられる。吸入装置にわたる相異なる２つの圧力での脱凝塊第２段の試験結果は、その結果が電気投与量についての規格に合致しているかどうかということと、３μｍおよび５μｍについての脱凝塊度、ＤＤ３μｍ，１ｋＰａおよびＤＤ５μｍ，１ｋＰａが医薬品の規格内にあるかどうかということとを決定するために、図１６に従って比べられる。
【００６５】
このようにして、この発明の開示に係る方法および過程によれば、繰り返し投与のための投与量の標準偏差が小さくなる乾燥粉体吸入器において利用するための、きわめて良好に規定された電気投与量が得られるであろう。
【００６６】
この発明に、特許請求の範囲によって定義されたその範囲から逸脱することなくさまざまな改変と変更とを行うことができるということは、当業者にとって理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、電気粉体から電気投与量を作り出すための簡略化したフローチャートである。
【図２】
図２は、その電気投与量を調製するときの電気投与量分析を示すフローチャートである。
【図３】
図３は、その電気投与量の調製を示す概略フローチャートである。
【図４】
図４は、電界技術法による電気投与量の調製のための、導電性あるいは消散性シートから作られた投与量担持体の断面を示す。
【図５】
図５は、電界技術法による電気投与量の調製のための、導電性あるいは消散性素材から作られた投与量担持体の断面を示す。
【図６】
図６は、電界技術法による電気投与量の調製のための、絶縁性素材の内側に埋設された導電性素材からなるシートを含む、投与量担持体の断面を示している。
【図７】
図７は、電界技術法による電気投与量の調製のための、埋設された導電性素材からなるいくつかの別個のシートを含んでいる投与量担持体の断面を示している。
【図８】
図８は、電界技術手段による電気粉体の担持体への移送を示している。
【図９】
図９は、電界と集束手段とによって電気粉体を担持体へ移送する状態を示している。
【図１０】
図１０は、図９に係る粉体の移送に利用された制御回路構成を示している。
【図１１】
図１１は、粉体粒子を担持体へ移送する際に用いられた交流電界を時間の関数として示している。
【図１２】
図１２は、担持体表面の変位量を時間の関数としてマイクロメートルで示す。
【図１３】
図１３は、担持体表面での脱凝塊粒子の初期位置決めの、拡大図における「樹形」構造を示す。
【図１４】
図１４は、圧密操作後に担持体表面に位置決めされた粒子の、拡大図における「スポンジ」構造を示す。
【図１５】
図１５は、担持体表面での粒子の「ビロード」構造を示している。
【図１６】
図１６は、粒径が３マイクロメートルおよび５マイクロメートルの粒子についての投与量多孔度と脱凝塊度とを示すグラフである。
【図１７】
図１７は、初期電気粉体粒径からの３マイクロメートルまでの粒子についての脱凝塊度算出を示すグラフである。
【図１８】
図１８は、初期電気粉体粒径からの５マイクロメートルまでの粒子についての脱凝塊度算出を示すグラフである。
【図１９】
図１９は、粒度分布と質量との測定および脱凝塊度と流量とのさらに別の算出のために使われた測定機構を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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