(57)【要約】本発明は、ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャンネル修飾因子を用いて、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害、特に尿量の減少があるか、および／またはない、疼痛性および非疼痛性の過活動膀胱を処置する方法に関する。本発明の実施形態によれば、下部尿路障害を処置するための方法は、治療上有効な量の活性因子をその必要がある個体に投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下部尿路障害を処置するための方法であって、治療上有効な量の活性因子をその必要がある個体に投与する工程を包含し、該活性因子はナトリウムチャネル修飾因子またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または誘導体であり、該ナトリウムチャネル修飾因子は、トルペリゾンでもビンポセチンでもなく、該下部尿管障害がＯＡＢウェットである場合、該ナトリウムチャネル修飾因子はセミカルバゾンでもチオセミカルバゾンでもない、方法。
【請求項２】
前記下部尿管障害が、過活動膀胱、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大および痙攣性膀胱からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性因子が、薬学的処方物内に含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬学処方物が、単位投薬処方物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記活性因子が、必要に応じて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記活性因子が下部尿路障害の症状の抑制が所望される活性の開始の前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記活性因子が、下部尿路障害の症状の抑制が所望される活性の開始の約０〜約３時間前に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記処方物が、徐放性の投薬処方物である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記処方物が、遅延放出性の投薬処方物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記処方物が、持続放出性の投薬処方物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記処方物が、持続放出性の投薬処方物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記持続放出性の投薬処方物が、約６時間から約８時間の時間にわたって薬物放出を提供する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記活性因子が、経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記活性因子が、経口的に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬学的処方物が、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液、シロップ、顆粒、ビーズ、粉末およびペレットからなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性因子が、経粘膜的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記活性因子が、舌下に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記活性因子が、口腔内に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性因子が、鼻腔内に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記活性因子が、経尿道的に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記活性因子が、直腸内に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記活性因子が、吸入によって投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記活性因子が、局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記活性因子が、経皮的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記活性因子が、非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記活性因子が、クモ膜下腔内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記下部尿路障害が疼痛性の下部尿路障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記下部尿路障害が非疼痛性の下部尿路障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記非疼痛性の下部尿路障害が、非疼痛性の過活動膀胱である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記下部尿路障害が、過活動膀胱、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大および痙攣性膀胱からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記ナトリウムチャンル修飾因子が：
ａ．ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子、もしくはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；または
ｂ．活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子もしくはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体、
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子が：
ａ．Ｎａｖ１．８チャネルと相互作用する化合物、もしくはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；または
ｂ．Ｎａｖ１．９チャネルと相互作用する化合物もしくはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体、
である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ナトリウムチャンル修飾因子が、ラルフィナミドまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ナトリウムチャンル修飾因子が、アンブロキソールまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ナトリウムチャンル修飾因子が、カルバマゼピンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ナトリウムチャンル修飾因子が、トピラメートまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記ナトリウムチャンル修飾因子が、シパトリジンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記ナトリウムチャンル修飾因子が、ロシガモンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記ナトリウムチャンル修飾因子が、メキシレチンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記ナトリウムチャンル修飾因子が、ラモトリジンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記薬学的処方物がさらなる活性因子をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４２】
前記さらなる活性因子が：抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ベンラファキシン、モノアミン再取り込み阻害薬、鎮痙薬、抗コリン作用薬、ガバペンチン、プレガバリン、置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体、５−ＨＴ３アンタゴニスト、５−ＨＴ４アンタゴニスト、β３アドレナリン作用性アゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、一酸化窒素供与体およびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
過活動膀胱を処置するための方法であって、治療上有効な量の活性因子をその必要がある個体に投与する工程を包含し、該因子はナトリウムチャネル修飾因子またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体であり、該ナトリウムチャネル修飾因子は、トルペリゾンでもビンポセチンでもなく、該ナトリウムチャネル修飾因子が、トルペリゾンでもビンポセチンでもなく、そして該ナトリウムチャネル修飾因子が、トルペリゾンでもビンポセチンでもなく、そして該下部尿管障害がＯＡＢウェットである場合、該ナトリウムチャネル修飾因子はセミカルバゾンでもチオセミカルバゾンでもない、方法。
【請求項４４】
過活動膀胱を処置するため、かつ経粘膜薬物投与に適した処置のための薬学的組成物であって、治療上有効な量のナトリウムチャネル修飾因子、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは活性代謝物、および口腔内、舌下、経鼻的、直腸内または吸入による経粘膜薬物送達に適切なキャリアを含み、該ナトリウムチャネル修飾因子は、トルペリゾンでもビンポセチンでもなく、そして前記下部尿管障害がＯＡＢウェットである場合、該ナトリウムチャネル修飾因子はセミカルバゾンでもチオセミカルバゾンでもない、薬学的組成物。
【請求項４５】
過活動膀胱の処置において使用する患者のための包装キットであって：ナトリウムチャネル修飾因子の薬学的処方物と；保管の間および投与の前に該薬学的処方物を収納する容器と；過活動膀胱を処置するのに有効な方式で薬物投与を実行するための説明書とを備え、該ナトリウムチャネル修飾因子が、トルペリゾンでもビンポセチンでもなく、そして下部尿管障害がＯＡＢウェットである場合、該ナトリウムチャネル修飾因子はセミカルバゾンでもチオセミカルバゾンでもない、包装キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害、特に疼痛性および非疼痛性の過活動膀胱を処置するための、ナトリウムチャネル調節因子、詳細にはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル調節因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル調節因子を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
下部尿路障害は、毎年米国において百万人という男女の生活の質に影響する。下部尿路の障害としては、過活動膀胱、前立腺炎、および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、および脊髄損傷患者においては、痙性膀胱が挙げられる。
【０００３】
過活動膀胱は、米国では１７００万〜２０００万の人に影響すると見積もられる処置可能な医学的状態である。過活動膀胱に対する現在の処置としては、投薬、食餌の変更、膀胱トレーニングプログラム、電気的刺激および外科手術が挙げられる。現在のところ、抗ムスカリン作用薬（抗コリン作用薬の一般的クラスのサブタイプである）が、過活動膀胱の処置のために用いられる一次治療である。この処置は、有効性が限定されており、そして口渇、ドライアイ、膣乾燥、動悸、眠気および便秘のような、ある個体にとっては許容することが困難であることが判明している副作用を被る。
【０００４】
近年では、ＯＡＢは、尿の明白な減少のない尿意促迫および尿の減少を伴う尿意促迫に分けることができるということが当業者には理解されている。例えば、近年の研究では、米国の集団のうちある社会集団に基づいたサンプルの生活の質に対する全てのＯＡＢ症候群の影響を評価した（Ｌｉｂｅｒｍａｎら（２００１）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５７：１０４４〜１０５０）。この研究によって、尿の明白な減少のないＯＡＢに罹患している個体群は、コントロールに比較して生活の質が損なわれていることが実証された。さらに、尿意促迫のみを有する個体は、コントロールに比較して生活の質が損なわれている。
【０００５】
前立腺炎および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）は、成人男性集団の約２〜９％に影響すると示唆されている他の下部尿路障害である（Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｍ  Ｍら（１９９８）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１５９：１２２４〜１２２８）。現在のところ、前立腺炎および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）に対する確立された処置はない。多くの場合、抗生物質が処方されるが、有効性は乏しいことが証明されている。ＣＯＸ−２選択性インヒビターおよびα−アドレナリンブロッカーが、処置について示唆されているが、その有効性は確立されていない。ある程度の症状の緩和を提供するために、熱い座浴および抗コリン薬も使用されている。
【０００６】
間質性膀胱炎は、若齢および中年の女性に主に影響するが男性および小児にも影響し得る、病因が未知の別の下部尿路障害である。間質性膀胱炎のための過去の処置としては、抗ヒスタミン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｎｔｏｓａｎｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）、ジメチルスルホキシド、ステロイド、三環系抗うつ薬、および麻薬アンタゴニストの投与が挙げられているが、これらの方法は一般に成功していない（Ｓａｎｔ，Ｇ．Ｒ．（１９８９）Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｙｓｔｉｔｉｓ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ａｎｎａｌ  ３：１７１〜１９６）。
【０００７】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）は、４０歳を超える男性では極めて一般的な前立腺の非悪性の拡大である。ＢＰＨに対する侵襲性の処置としては、前立腺の経尿道切除術、前立腺の経尿道切開、前立腺のバルーン拡張、前立腺ステント、マイクロ波療法、レーザー前立腺摘除術、経直腸高強度集束超音波治療（ｔｒａｎｓｒｅｃｔａｌ  ｈｉｇｈ−ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）および前立腺の経尿道ニードルアブレーションが挙げられる。しかし、これらの処置のうちのいくつかの使用を介して、逆行性射精、インポテンス、術後尿路感染およびある程度の尿失禁を含む合併症が生じ得る。ＢＰＨに対する非侵襲性の処置としては、アンドロゲン枯渇療法、ならびに５α−リダクターゼインヒビターおよびα−アドレナリンブロッカーの使用が挙げられる。しかし、これらの処置は、ある患者では効果がほとんどないか中程度であることが証明されている。
【０００８】
下部尿路障害は特に、脊髄損傷を被っている個体では問題である。脊髄損傷後に、膀胱は一般に、以下の２つの方法のうちの１つに影響される：１）膀胱が尿で満たされて、反射が自動的に膀胱を空にするように誘引する、「痙攣性（ｓｐａｓｔｉｃ）」もしくは「反射性（ｒｅｆｌｅｘ）」膀胱；または２）膀胱筋の反射がないか、または遅い「弛緩性（ｆｌａｃｃｉｄ）」もしくは「非反射性（ｎｏｎ−ｒｅｆｌｅｘ）」膀胱。これらの障害についての処置の選択肢としては一般に、間欠的カテーテル法、留置カテーテル法またはコンドームカテーテル法が挙げられるが、これらの方法は、侵襲性であり、不都合であることが多い。尿路括約筋も、脊椎損傷で影響を受けるかもしれず、これによって、膀胱が収縮した場合に、尿路括約筋が弛緩することができなくなる（「協調障害（ｄｙｓｓｙｎｅｒｇｉａ）」）。協調障害の伝統的な処置としては、有効性または外科手術においていくらか矛盾している治療が挙げられる。
【０００９】
下部尿路障害に対する既存の治療および処置は、上記のような限界をともなっているので、従って新規の治療および処置が望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害、特に尿の減少を伴うか、そして／または伴わない、疼痛性および非疼痛性の過活動膀胱を処置するための組成物および方法が提供される。本発明の組成物は、ナトリウムチャネル調節因子、特にテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル調節因子、および／または活性依存性ナトリウムチャネル調節因子、ならびに薬学的に受容可能な、薬理学的に活性な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物および誘導体を含有する。本発明における使用のためのＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル調節因子としては、Ｎａｖ１．８および／またはＮａｖ１．９チャネルを調節するか、またはそれらと相互作用する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
この組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害の処置の必要な患者に治療的に有効な量で投与される。下部尿路障害に関連する疼痛性および非疼痛性の症状の処置のために有効な量が送達される限り、この組成物は任意の投与手段によって投与され得ることが理解される。この組成物は、例えば、徐放性、持続性または必要に応じた投与のために処方され得る。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
（概要および定義）
本発明は、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害を処置するための組成物および方法を提供するが、このような障害としては尿の減少が有るか、および／または尿の減少がない過活動膀胱、頻尿、尿意促迫および夜間多尿症のような障害が挙げられる。この組成物は、治療的に有効な用量のナトリウムチャネル調節因子、詳細には、テトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル調節因子、および／または活性依存性ナトリウムチャネル調節因子を含む。この方法は、多数のナトリウムチャネル調節因子、詳細には、テトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル調節因子、および／または活性依存性ナトリウムチャネル調節因子を含む、例えば、種々の組成物および処方物を投与する工程によって達成される。
【００１３】
本明細書中に示される本発明の多くの改変および他の実施形態は、これらの発明が属する当業者に思い当たるものであり、前述の説明および添付の図面に提示される教示の利点を有する。従って、本発明は開示された特定の実施形態に限定されるべきではないこと、ならびに改変および他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に包含されることを意図することが理解されるべきである。本明細書中においては特定の用語を使用しているが、それらは、一般的かつ記述的な意味でのみ用いられており、限定を目的とはしない。
【００１４】
本明細書および添付の実施形態において用いられる場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「この、その（ｔｈｅ）」とは、文脈が明確に他を示すのでない限り、複数の参照物を含むことが注意されるべきである。従って、例えば、「活性因子（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」または「薬学的に活性な因子（ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」とは、単独の活性因子と同じく２つ以上の異なる活性因子の組み合わせを含み、「キャリア（ａ  ｃａｒｒｉｅｒ）」という言及は、２つ以上のキャリアの混合物および単独のキャリアを含む、などとなる。
【００１５】
「非疼痛性（ｎｏｎ−ｐａｉｎｆｕｌ）」とは、患者が、疼痛が生じることも疼痛につながることもないと主観的に述べる、軽度のまたは全身的な不快感を含む感覚または症状を意図する。
【００１６】
「疼痛性（ｐａｉｎｆｕｌ）」とは、患者が、疼痛が生じるか、または疼痛につながると主観的に述べる、感覚または症状を意図する。
【００１７】
「下部尿路（ｌｏｗｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ）」とは、腎臓を除く尿路系の全ての部分を意図する。「下部尿路障害（ｌｏｗｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、限定はしないが、過活動膀胱、前立腺炎、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、および脊髄損傷患者においては痙性膀胱を含む下部尿路に関与する任意の障害を意図する。「非疼痛性下部尿路障害（ｎｏｎ−ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｏｗｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、患者が、疼痛が生じることも疼痛につながることもないと主観的に述べる、軽度のまたは全身的な不快感を含む感覚または症状に関与する任意の下部尿路障害を意図する。「疼痛性下部尿路障害（ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｏｗｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、患者が、疼痛が生じるかまたは疼痛につながると主観的に述べる、感覚または症状に関与する任意の下部尿路障害を意図する。
【００１８】
「膀胱障害（ｂｌａｄｄｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、尿路膀胱に関与する任意の状態を意図する。「非疼痛性膀胱障害（ｎｏｎ−ｐａｉｎｆｕｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、患者が、疼痛が生じることも疼痛につながることもないと主観的に述べる、軽度のまたは全身的な不快感を含む感覚または症状に関与する任意の膀胱障害を意図する。「疼痛性膀胱障害（ｐａｉｎｆｕｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、患者が、疼痛が生じるかまたは疼痛につながると主観的に述べる、感覚または症状に関与する任意の膀胱障害を意図する。
【００１９】
「過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）」とは、完全性でも偶発性でもよく、随意の制御の損失が部分的から全体におよび、尿の減少（失禁）は有無のいずれでもよい、排尿頻度または排泄の欲求の増大によって特徴付けられる下部尿路障害の任意の形態を意図する。「疼痛性過活動膀胱（ｐａｉｎｆｕｌ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）」とは、患者が、疼痛が生じるか疼痛につながると主観的に述べる、感覚または症状に関与する、上記のような任意の形態の過活動膀胱を意図する。「非疼痛性過活動膀胱（ｎｏｎ−ｐａｉｎｆｕｌ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）」とは、患者が、疼痛が生じることも疼痛につながることもないと主観的に述べる、軽度のまたは全身的な不快感を含む感覚または症状に関与する、上に定義される、任意の形態の過活動膀胱を意図する。非疼痛性症候群としては、尿意促迫、尿失禁、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、頻尿および夜間多尿症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書において使用される「ＯＡＢウェット（ＯＡＢ  ｗｅｔ）」とは、尿失禁を有する患者における過活動膀胱を記載するが、本明細書において使用される「ＯＡＢドライ（ＯＡＢ  ｄｒｙ）」とは、尿失禁のない患者における過活動膀胱を指す。
【００２１】
「尿意促迫（ｕｒｉｎａｒｙ  ｕｒｇｅｎｃｙ）」とは、排尿を先送りする機会がほとんどないかまたは全くない、突然の強力な排尿の律動を意図する。「尿失禁（ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）」とは、排尿を含む、排泄機能を制御することができないこと（尿失禁）を意味する。「切迫尿失禁（ｕｒｇｅ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）」または「尿の切迫尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｕｒｇｅ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）」とは、急激かつ強力な排泄の欲求を伴う尿の不随意的な減少を意図する。「緊張性尿失禁（ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）」または「尿の緊急性尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）」とは、人が咳をしたり、くしゃみをしたり、笑ったり、運動したり、重いものを持ち上げたりまたは膀胱に圧力をかける何かをしたときに尿を漏らす医学的状態を意図する。「頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）」とは、患者が望むよりも排尿が頻繁であることを意図する。個体が正常に排尿することを予想する１日の回数には人の間でかなりのばらつきがあるので、「患者が望むよりも高頻度（ｍｏｒｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｔｈａｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｄｅｓｉｒｅｓ」とはさらに、患者の病歴上のベースラインよりも１日あたりの回数が多いとして規定される。「病歴上のベースライン（ｈｉｓｔoｒｉｃａｌ  ｂａｓｅｌｉｎｅ）」とはさらに、正常なまたは所望の期間の間に１日あたり患者が排尿する回数の中央値として規定される。「ｎｏｃｔｕｒｉａ（夜間多尿症）」とは、睡眠から覚醒していて患者が望むよりも高頻度に排尿することを意図する。
【００２２】
「神経因性膀胱（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｂｌａｄｄｅｒ）」または、「神経因性過活動膀胱（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）」とは、限定はされないが、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害または脊髄病変を包含する、障害に起因する神経障害の結果として生じる、本明細書においてさらに記載されるような過活動膀胱を意図する。
【００２３】
「不安定膀胱（ｄｅｔｒｕｓｏｒ  ｈｙｐｅｒｒｅｆｌｅｘｉａ）」とは、患者がある種類の神経学的障害を有する、阻害されていない排尿筋によって特徴付けられる状態を意図する。「排尿筋不安定性（ｄｅｔｒｕｓｏｒ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）」または「不安定な排尿筋（ｕｎｓｔａｂｌｅ  ｄｅｔｒｕｓｏｒ）」とは、神経学的異常のない状態を意図する。
【００２４】
「前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ）」とは、慢性細菌性前立腺炎および慢性非細菌性前立腺炎を含む、前立腺の炎症に関連する任意のタイプの障害を意図する。「非疼痛性前立腺炎（ｎｏｎ−ｐａｉｎｆｕｌ  ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ）」とは、患者が、疼痛が生じることも疼痛につながることもないと主観的に述べる、軽度のまたは全身的な不快感を含む感覚または症状に関与する前立腺炎を意図する。「疼痛性前立腺炎（ｐａｉｎｆｕｌ  ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ）」とは、患者が、疼痛が生じるか疼痛につながると主観的に述べる、感覚または症状に関与する前立腺炎を意図する。
【００２５】
「慢性細菌性前立腺炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ）」とは、その従来の意味で使用されており、前立腺の炎症、ならびに尿および前立腺分泌物の陽性細菌培養を含む、症状に関連する障害を指す。「慢性非細菌性前立腺炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｏｎ−ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ）」とは、その従来の意味で使用され、前立腺の炎症、ならびに尿および前立腺分泌物の陰性細菌培養を含む、症状に関連する障害を指す。「慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）」とは、その従来の意味で使用されており、前立腺の炎症のない、上に定義されるような慢性非細菌性前立腺の疼痛性の症状に一般的に関連する障害を指す。「間質性膀胱炎（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」とは、その従来の意味で使用されており、刺激性排尿症状、頻尿、尿意促迫、夜間多尿症、ならびに排尿に関連し、排尿によって軽減される恥骨上または骨盤の疼痛を含む症状をともなう障害を指す。
【００２６】
「良性前立腺肥大（ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）」とは、その従来の意味で使用され、前立腺の良性の肥大をともなう障害を指す。
【００２７】
「痙性膀胱（ｓｐａｓｔｉｃ  ｂｌａｄｄｅｒ）」または「反射性膀胱（ｒｅｆｌｅｘ  ｂｌａｄｄｅｒ）」とは、その従来の意味で使用され、膀胱が空になることが予測できない脊髄損傷後の状態を指す。
【００２８】
「弛緩性膀胱（ｆｌａｃｃｉｄ  ｂｌａｄｄｅｒ）」または「非反射性膀胱（ｎｏｎ−ｒｅｆｌｅｘ  ｂｌａｄｄｅｒ）」とは、その従来の意味で使用され、膀胱筋の反射が存在しないかまたは遅い、脊髄損傷後の状態を指す。
【００２９】
「共同運動障害（ｄｙｓｓｙｎｅｒｇｉａ）」とは、その従来の意味で使用され、膀胱が収縮する場合、尿路括約筋が弛緩できないことによって患者が特徴付けられる脊髄損傷後の状態を指す。
【００３０】
用語「活性因子（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」および「薬理学的に活性な因子（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」は、本明細書において相互変換可能に使用され、所望の効果、すなわちこの場合、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害（例えば、尿の減少があるかおよび／またはない、疼痛性および非疼痛性の過活動膀胱）の処置を誘導する化合物を指す。本明細書における主な活性因子は、ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルと相互作用する化合物であり、これには限定されないが、ナトリウムチャネル調節因子、特にテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル調節因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル調節因子が挙げられ、これには、Ｎａｖ１．８および／またはＮａｖ１．９チャネルを調節するか、またはそれらと相互作用する化合物が挙げられる。さらに、ナトリウムチャネル調節因子、特にテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル調節因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル調節因子が、１つ以上のさらなる活性因子とともに投与される併用療法も、本発明の範囲内である。このような併用療法は、異なる活性因子を単独の組成物中で投与することによって、異なる活性因子を異なる組成物中で同時投与することによって、または異なる活性因子の連続した投与によって行なわれてもよい。それらの化合物、または所望の効果を誘導すると特に言及されたクラスの化合物の、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体が含まれる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「ナトリウムチャネル調節因子（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」という用語は、チャネルの細孔自体と相互作用する（例えば、結合事象）因子、またはチャネル複合体上の部位と相互作用することによってこのチャネルのアロステリック調節因子として作用し得る（例えば、結合事象）因子、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または誘導体が薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【００３２】
本明細書において用いる場合、ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子という用語は、ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルおよび／またはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル（例えば、結合事象）と会合する任意のタンパク質と相互作用して、このチャネルの開口、閉鎖、遮断、上方制御発現または下方制御発現のような生理学的効果を生じるが、アンチセンス技術でもノックアウト技術でもない因子を包含することを意図する。「ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルおよび／またはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルと会合する任意のタンパク質と相互作用する因子」としては、アミノ酸化合物、ペプチド、非ペプチド、ペプチド模倣物、低分子量有機化合物、およびＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル（例えば、結合事象）またはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル（例えば、結合事象）と会合するタンパク質（例えばアンカータンパク質）を調節するかまたはそれらと相互作用する、他の化合物、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物および他の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。「ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルおよび／またはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルと会合する任意のタンパク質と相互作用する因子）」としてはまた、アミノ酸化合物、ペプチド、非ペプチド、ペプチド模倣物、低分子量有機化合物、ならびにＮａｖ１．８および／もしくはＮａｖ１．９チャネル（例えば、結合事象）またはＮａｖ１．８および／もしくはＮａｖ１．９チャネル（例えば、結合事象）と会合するタンパク質（例えばアンカータンパク質）を調節するかまたはそれと相互作用する他の化合物、そしてそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物および他の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体が薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることが、理解される。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子」または「頻度依存性ナトリウムチャネル修飾因子」という用語は、Ｈｉｌｌｅ  Ｂ．（１９９２）Ｉｏｎｉｃ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．第二版、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｍａｓｓ．，３９０〜４２２頁に記載されているように、活性化されているかまたは開口されているナトリウムチャネルの活性を優先的に調節して、開口チャネルの活性を調節することによってか、またはチャネルの不活性化状態の活性を調節することによってかのいずれかで、その効果を示す因子を意図する。他に示さない限り、「活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子」という用語は、チャネルの細孔自体（例えば、結合事象）と相互作用する因子、またはチャネル複合体（例えば、結合事象）上の部位と相互作用することによってこのチャネルのアロステリック修飾因子として作用し得る因子、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物または誘導体が薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることが、理解される。
【００３４】
「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）」という用語は、従来の意味で用いて、ペプチドの生物学的活性を模倣するが、化学的性質においてもはやペプチドではない分子を指し、この分子としては、アミノ酸の間のアミド結合を欠く分子、ならびにニセのペプチド（ｐｓｅｕｄｏ−ｐｅｐｔｉｄｅ）、半ペプチド（ｓｅｍｉ−ｐｅｐｔｉｄｅ）およびペプトイドが挙げられる。本発明によるペプチド模倣物は、ペプチド模倣物が基づくペプチド中の活性基の三次元的配置を綿密に模倣する、反応性化学部分の空間的配置を提供する。この類似の活性部位の幾何の結果として、ペプチド模倣物は、生物学的な系に対するペプチドの生物学的活性に類似の影響を有する。
【００３５】
本明細書において用いる場合、「抗コリン作用性因子」という用語は、任意のアセチルコリン受容体アンタゴニストをいい、これには、ニコチン性および／またはムスカリン性のアセチルコリン受容体のアンタゴニストが挙げられる。本明細書において用いる場合、「抗ニコチン性因子」という用語は、任意のニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストを意図する。本明細書において用いる場合、「抗ムスカリン性因子」という用語は、任意のムスカリン作用性アセチルコリン受容体アンタゴニストを意図する。他に示さない限り、「抗コリン作用性因子」、「抗ニコチン性因子」および「抗ムスカリン性因子」という用語は、本明細書にさらに開示されるような、抗コリン作用因子、抗ニコチン性因子および抗ムスカリン性因子、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物または誘導体が、薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【００３６】
「β３アドレナリン作用性アゴニスト」という用語は、その従来の意味で用いて、β３アドレナリン作用性受容体をアゴナイズする化合物を指す。他に示さない限り、「β３アドレナリンアゴニスト」とは、本明細書にさらに開示されるようなβ３アドレナリン作用性アゴニスト因子、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物または誘導体が、薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【００３７】
「鎮痙薬」（「抗痙攣薬」としても公知）という用語は、その従来の意味で用いて、筋肉、特に平滑筋の痙攣を軽減するかまたは予防する化合物を指す。他に示さない限り、用語「鎮痙薬」とは、本明細書にさらに開示されるような鎮痙剤、ならびにそれらの塩、エナンチオマー、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物および誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物または誘導体が、薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【００３８】
「ニューロキニン受容体アンタゴニスト」という用語は、その従来の意味で用いて、ニューロキニン受容体をアンタゴナイズする化合物を指す。他に示さない限り、用語「ニューロキニン受容体アンタゴニスト」とは、本明細書にさらに開示されるようなニューロキニン受容体アンタゴニスト因子、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物または誘導体が薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【００３９】
「ブラジキニン受容体アンタゴニスト」という用語は、その従来の意味で用いて、ブラジキニン受容体をアンタゴナイズする化合物を指す。他に示さない限り、用語「ブラジキニン受容体アンタゴニスト」とは、本明細書にさらに開示されるようなブラジキニン受容体アンタゴニスト因子、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物または誘導体が、薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【００４０】
「一酸化窒素供与体（ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｄｏｎｏｒ）」という用語は、その従来の意味で用いて、患者に投与された場合、遊離一酸化窒素を放出する化合物を指す。他に示さない限り、「一酸化窒素供与体」という用語は、本明細書にさらに開示されるような一酸化窒素供与体因子、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物または誘導体が、薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【００４１】
本明細書において用いる場合、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおいて、疼痛性もしくは非疼痛性の症状を軽減するか、または下部尿路障害、特に疼痛性もしくは非疼痛性の過活動膀胱、ならびに尿の減少を伴うか、および／もしくは伴わない過活動膀胱に関連する不快感を減少させることをいう。
【００４２】
薬物または薬理学的に活性な因子の「有効な」量または「治療上有効な量」とは、毒性ではないが、所望の効果（すなわち、上記で説明されるような、疼痛性および非疼痛性の症状の軽減、または下部尿路障害、特に疼痛性もしくは非疼痛性の過活動膀胱に関連する不快感の減少）を得るのに十分な量の薬物または因子を意味する。
【００４３】
「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な酸付加塩」の詳述におけるような、「薬学的に受容可能な」とは、生物学的にも他の点でも所望されなくはない物質を意味する、すなわちこの物質は、所望されない生物学的効果を生じることも、その物質が含まれる組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することもなく、患者に投与される薬学的組成物中に組み込まれ得る。「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）とは、「薬理学的に活性な」誘導体または代謝産物における場合、親の化合物と同じタイプの薬理学的活性を有する誘導体または代謝産物をいう。活性因子の誘導体（例えば、塩またはアナログ）を指すために「薬理学的に受容可能な」という用語を用いる場合、この化合物もまた薬理学的に活性である、すなわち、哺乳動物、特にヒトにおいて、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害、例えば、尿の減少を伴うか、および／もしくは伴わない過活動膀胱を処置するのに治療上有効であることが理解されるべきである。
【００４４】
「継続、連続、持続（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ）」投薬とは、選択された活性因子の慢性投与を意味する。
【００４５】
「必要に応じた」投薬とは、「必要に応じた（ｐｒｏ  ｒｅ  ｎａｔａ）」、「必要に応じた（ｐｒｎ）」投薬および「必要時（ｏｎ  ｄｅｍａｎｄ）」投薬または投与としても公知であるが、下部尿路障害、例えば、尿の減少を伴うか、および／もしくは伴わない過活動膀胱の疼痛性もしくは非疼痛性の症状の抑制が所望される活性の開始の前のいつかの時点での単回用量の活性因子の投与を意味する。投与は、このような活性の直前であってもよく、直前とは、処方次第で、このような活性の約０分前、約１０分前、約２０分前、約３０分前、約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前、または約１０時間前が挙げられる。
【００４６】
「短時間」とは、薬物投与後、最大で約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、または約１０分以下を含む任意の時間を意図する。
【００４７】
「急速消失（ｒａｐｉｄ−ｏｆｆｓｅｔ）」とは、薬物投与後、最大で約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、または約１０分以下を含む任意の時間を意図する。
【００４８】
「徐放性」という用語は、薬物の放出が即時的ではない任意の薬物を含有する処方物を指すことを意図する。すなわち、「徐放性」の処方物により、経口投与は吸収プールへのこの薬物の即時的な放出を生じない。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）に規定されるとおり、「非即時型の放出」と交換可能に用いられる。
【００４９】
「吸収プール」とは、特定の吸収部位に投与された薬物の溶液を表し、そしてｋｒ、ｋａおよびｋｅはそれぞれ、１）この処方物からの薬物の放出；２）吸収；および３）排出：の一次速度定数である。即時放出投薬形態については、薬物放出の速度定数ｋｒは、吸収速度定数ｋａよりもかなり大きい。徐放性処方物については、逆も真であり、すなわちｋｒ＜＜＜ｋａであり、その結果この投薬形態からの薬物の放出の速度は、標的領域へのこの薬物の送達の律速段階である。「徐放性」という用語は、本明細書において用いる場合、持続放出処方物、遅延放出処方物および周期（パルス）放出処方物を含む（しかしこれらに限定されない）、任意の非即時型の放出処方物を包含する。
【００５０】
「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」という用語は、その従来の意味で用いて、長時間にわたって薬物を徐々に放出し、好ましくは、必須ではないが、薬物投与後長時間（例えば、約７２時間まで、約６６時間まで、約６０時間まで、約５４時間まで、約４８時間まで、約４２時間まで、約３６時間まで、約３０時間まで、約２４時間まで、約１８時間まで、約１２時間まで、約１０時間まで、約８時間まで、約７時間まで、約６時間まで、約５時間まで、約４時間まで、約３時間まで、約２時間まで、または約１時間まで）にわたって、実質的に一定の薬物の血液レベルを生じる、薬物処方物を指す。
【００５１】
「遅延放出」という用語は、その従来の意味で用いて、薬物投与後ある程度の遅延の後に薬物の放出を開始し、そして好ましくは、必須ではないが、約１０分まで、約２０分まで、約３０分まで、約１時間まで、約２時間まで、約３時間まで、約４時間まで、約５時間まで、約６時間まで、約７時間まで、約８時間まで、約９時間まで、約１０時間まで、約１１時間までまたは約１２時間までの遅延を包含する、薬物処方物を指す。
【００５２】
「周期性（パルス）放出（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」という用語は、その従来の意味で用いて、薬物投与後、この薬物の拍動性（周期性）の血漿プロフィールを生じるような方法でこの薬物を放出する、薬物処方物を指す。「即時放出」という用語は、その従来の意味で用いて、薬物投与後、直ちにこの薬物を放出する、薬物処方物を指す。
【００５３】
「即時放出」という用語は、その従来の意味で用いて、薬物投与後、直ちにこの薬物を放出する、薬物処方物を指す。
【００５４】
「経皮的な」薬物送達という用語とは、皮膚または粘膜組織を通じた血流中への薬物の通過による送達を意味する。
【００５５】
「局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、その従来の意味で用いて、皮膚または粘膜への、局所的な薬物または薬理学的に活性な因子の送達を意味する。
【００５６】
「経口投与」という用語とは、その従来の意味で用いて、胃および消化管を通じた口および経口摂取を通じた、薬物の送達を意味する。
【００５７】
「吸入投与」という用語は、その従来の意味で用いて、肺の壁を通じた薬物の吸入および通過の間の、鼻または口を通じた通過による、薬物のエアロゾル型の送達を意味する。
【００５８】
「膀胱内投与」という用語は、その従来の意味で用いて、膀胱への直接の薬物送達を意味する。
【００５９】
「非経口的」薬物送達という用語とは、消化管（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃａｎａｌ）も消化管（ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｔｒａｃｔ）も最初に通過する必要なく、血流に薬物を通過させることによる送達を意味する。非経口的な薬物送達は、「皮下」であってもよく、これは皮膚の下における投与による薬物の送達をいう。非経口的薬物送達の別の形態は、「筋肉内」であって、これは筋組織への投与による薬物の送達をいう。非経口的薬物送達の別の形態は、「皮内」であって、これは皮膚内への投与による薬物の送達をいう。非経口的薬物送達のさらなる形態は、「静脈内」であって、これは静脈内への投与による薬物の送達をいう。非経口的薬物送達のさらなる形態は、「動脈内」であって、これは動脈内への投与による薬物の送達をいう。非経口的薬物送達の別の形態は、「経皮」であって、これは皮膚を通じた血流への薬物の通過による薬物の送達をいう。
【００６０】
非経口的薬物送達のさらに別の形態は、「経粘膜」であって、これは薬物が粘膜組織を通過して、個体の血流にはいるような、個体の粘膜表面への薬物の投与をいう。経粘膜的な薬物送達は、「口腔内」であっても、または「経口腔内」であってもよく、これは個体の口腔粘膜を通じた血流への通過による薬物の送達をいう。本明細書における経粘膜的な薬物送達の別の形態は、「舌の（ｌｉｎｇｕａｌ）」薬物送達であり、これは個体の舌の粘膜を通じた血流への薬物の通過による薬物の送達をいう。本明細書における経粘膜的な薬物送達の別の形態は、「舌下」薬物送達であり、これは個体の舌下粘膜を通じた血流への薬物の通過による薬物の送達をいう。別の形態の経粘膜的な薬物送達は、「鼻の（ｎａｓａｌ）」または「鼻腔内」薬物送達であり、これは個体の鼻粘膜を通じた血流への薬物の送達をいう。本明細書における経粘膜的な薬物送達の別の形態は、「直腸の（ｒｅｃｔａｌ）」または「経直腸」薬物送達であり、これは個体の直腸の粘膜を通じた血流への薬物の通過による薬物の送達をいう。経粘膜的な薬物送達の別の形態は、「尿道の（ｕｒｅｔｈｒａｌ）」または「経尿道」送達であり、これは尿道の壁にこの薬物が接触して通過するような尿道への薬物の送達をいう。経粘膜的な薬物送達のさらなる形態は、「膣の（ｖａｇｉｎａｌ）」または「経膣」送達であり、これは個体の膣の粘膜を通じた血流への薬物の通過による薬物の送達をいう。経粘膜的な薬物送達のさらなる形態は、「膣周囲の（ｐｅｒｉｖａｇｉｎａｌ）」送達であり、これは膣陰唇組織を通じた血流への薬物の送達をいう。
【００６１】
本発明の方法を行なうために、選択した活性因子は、疼痛性または非疼痛性の下部尿路障害、例えば、疼痛性または非疼痛性の過活動膀胱、ならびに尿の減少があるか、および／もしくはない過活動膀胱に罹患している患者に投与される。治療上有効な量の活性因子は、経口的に、静脈内に、皮下に、経粘膜的に（口腔内、舌下、経尿道および直腸を含む）、局所的に、経皮的に、吸入によって、膀胱内に投与してもよいし、または任意の他の投与経路を用いて投与してもよい。
【００６２】
（下部尿路障害）
下部尿路障害は、毎年米国において数百万人の男女の生活の質に影響する。腎臓は血液を濾過して尿を生成するが、下部尿路は、この廃液の貯蔵および排出に関連しており、腎臓以外の尿路の他の全ての部分を含む。一般に、下部尿路は、尿管、膀胱および尿道を包含する。下部尿路の障害としては、疼痛性および非疼痛性の過活動膀胱、前立腺炎および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、そして脊髄損傷患者においては、痙攣性膀胱が挙げられる。
【００６３】
過活動膀胱は、米国では１７００万〜２０００万の人に影響すると見積もられる治療可能な医学的状態である。過活動膀胱の症状としては、頻尿、尿意促迫、夜間多尿症（排尿の必要性による夜間睡眠の障害）および排尿の突然かつ停止できない必要性に起因する切迫尿失禁（尿の偶発性の減少）が挙げられる。尿の減少が咳、くしゃみ、運動などの身体的活動に関連している腹圧性尿失禁とは対照的に、切迫性尿失禁は一般に過活動性の排尿筋（収縮して膀胱を空にさせる膀胱の平滑筋）に関連している。
【００６４】
過活動膀胱には単独の病因はない。神経性の過活動膀胱（または、神経性膀胱）は、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害または脊髄病変のような障害に起因する神経学的障害の結果として生じる。これらの場合、排尿筋の過活動性は、排尿筋反射亢進と呼ばれる。対照的に、非神経性過活動膀胱は、膀胱結石、筋疾患、尿路感染または薬物副作用を含む非神経性異常から生じ得る。
【００６５】
排尿（排尿の作用）の極端な複雑性のため、過活動膀胱を生じる正確な機構は不明である。過活動膀胱は、炎症性状態、ホルモン不均衡および前立腺肥大を含む種々の要因から起こる膀胱の感覚神経の過敏性から生じ得る。脊髄の仙骨部に対する挫滅外傷、または脊髄に入る後根線維に対する損傷を生じる疾患のいずれかに由来する感覚神経線維の破壊も、過活動膀胱をもたらし得る。さらに、伝達されたシグナルの妨害を生じる脊髄または脳幹に対する損傷が、排尿の異常を生じ得る。従って、末梢機構および中枢機構の両方が、過活動膀胱の活動の変化の媒介に関与し得る。
【００６６】
中枢もしくは末梢の機構、またはその両方の機構が、過活動膀胱に関与するか否かに関して不確実であるにもかかわらず、提唱された多くの機構は、非疼痛性の内臓感覚を媒介するニューロンおよび経路に関わっている。疼痛は、有害または不快な感覚の知覚であり、種々の提唱された機構を通じて生じ得る。これらの機構としては、組織傷害（侵害性疼痛）に関するか、または糖尿病のような疾患、外傷もしくは毒性用量の薬物から生じる神経損傷（神経性疼痛）を通じた情報を提供する、特定の感覚受容器の活性化が挙げられる（例えば、Ａ．Ｉ．ＢａｓｂａｕｍおよびＴ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎ．Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第４版；Ｂｅｎｅｖｅｎｔｏら（２００２）Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ８２：６０１〜１２を参照のこと）。侵害受容は、疼痛に対して生じ得るが、侵害受容器を活性化する全ての刺激が疼痛として受け取られるわけではない（Ａ．Ｉ．ＢａｓｂａｕｍおよびＴ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎ．Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第４版）。膀胱からの体性感覚情報は、後根神経節（ＤＲＧ）を介して脊髄に入り、二次または三次のニューロンを介して脳幹および視床に投射する、侵害性のＡδ線維およびＣ線維によって中継される（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５９：１８〜２４；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５９：４３〜５０；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．，Ｓｔｅｅｒｓ，Ｗ．Ｄ．Ｂｒａｄｉｎｇ，Ａ．，Ｂｌｏｋ，Ｂ．，Ｆｒｙ，Ｃ．，ｄｅ  Ｇｒｏａｔ，Ｗ．Ｃ．，Ｋａｋｉｚａｋｉ，Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．，およびＴｈｏｒ，Ｋ．Ｂ．，「Ｂａｓｉｃ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｉｎ：Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ（第２巻）Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．，およびＷｅｉｎ，Ａ（編）Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ，ＵＫ．，（２００２））。感覚求心性ニューロンの多数の異なるサブタイプは、下部尿路からの神経伝達に関与し得る。これらは、小径、中径、大径、有髄、無髄、仙髄、腰部、ペプチド作用性、非ペプチド作用性、ＩＢ４陽性、ＩＢ４陰性、Ｃ線維、Ａδ線維、高閾値ニューロンまたは低閾値のニューロンに分類され得るが、これらに限定されない。ＤＲＧへの侵害性入力は、脊髄視床路、脊髄網様体路、脊髄中脳路、頚髄路、およびいくつかの場合には、後柱／内側毛帯路を含むいくつかの上行性経路に沿って脳に運ばれると考えられる（Ａ．Ｉ．ＢａｓｂａｕｍおよびＴ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎ．Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第４版）。完全には理解されていない中枢の機構が、全てではないが、いくつかの侵害性情報を疼痛性の感覚知覚に変換すると考えられる（Ａ．Ｉ．ＢａｓｂａｕｍおよびＴ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ  Ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎ．Ｉｎ  Ｐｒ���ｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第４版）。多くの化合物が膀胱または他の骨盤内臓器官の疼痛に関与する障害の処置として探索されてきたが、過活動膀胱のような膀胱障害に伴う非疼痛性の感覚症状の処置を対象とする研究は、ほとんどなかった。
【００６７】
本発明の化合物は、疼痛性および非疼痛性の両方の過活動膀胱の処置において有用である。過活動膀胱のための現行の処置としては、投薬、食餌の改変、膀胱トレーニングプログラム、電気的刺激および外科手術が挙げられる。現在のところ、抗ムスカリン性因子（抗コリン作用性因子の一般的クラスのサブタイプである）が、過活動膀胱の処置のために用いられる主な医薬である。この処置は、有効性が限定されており、そして口渇、ドライアイ、膣乾燥、動悸、眠気および便秘のような、一部個体にとっては耐容することが困難であることが判明している副作用を被る。従って、本発明の化合物は、疼痛性過活動膀胱および非疼痛性過活動膀胱の両方のための新規な処置のための既存の要件を満たす。
【００６８】
過活動膀胱（またはＯＡＢ）は、失禁の有無を伴って発生する。近年では、ＯＡＢの主な症状は、尿の証明可能な減少のない尿意逼迫であるということが当業者には理解されている。例えば、近年の研究では、米国の集団のうちある社会集団のサンプルのクオリティーオブライフに対する全てのＯＡＢ症候群の影響を評価した（Ｌｉｂｅｒｍａｎら（２００１）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５７：１０４４〜１０５０）。この研究によって、尿の証明可能な減少のないＯＡＢに罹患している個体群はコントロールに比較してクオリティーオブライフが障害されていることが実証された。さらに、尿意逼迫のみを有する個体は、コントロールに比較してクオリティーオブライフが障害されている。
【００６９】
尿意逼迫は、現在、ＯＡＢの主な症状であると考えられるが、現在までこれは臨床研究では定量的方法で評価されていない。しかし、ＯＡＢのこの新規な理解に対応してＯＡＢウェット（ＯＡＢ  Ｗｅｔ）（尿失禁を伴う）およびＯＡＢドライ（ＯＡＢ  Ｄｒｙ）（尿失禁を伴わない）という用語が、これらの異なる患者集団を述べるために提唱される（例えば、ＷＯ０３／０５１３５４を参照のこと）。ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライの有病率は、男女で同様であると報告されており、米国での有病率は１６．６％である（Ｓｔｅｗａｒｔら「Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＮＯＢＬＥ  Ｐｒｏｇｒａｍ」、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ，Ｊｕｌｙ  ２００１，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）。詳細には、本発明の化合物は、ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライの処置に有用である。
【００７０】
前立腺炎および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）は、成人男性集団の約２〜９％に影響すると示唆されている他の下部尿路障害である（Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｍ  Ｍら（１９９８）「Ｈｏｗ  ｃｏｍｍｏｎ  ｉｓ  ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ？  Ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ｖｉｓｉｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，１５９：１２２４〜１２２８）。前立腺炎は前立腺の炎症に関連しており、慢性の細菌性前立腺炎および慢性の非細菌性前立腺炎に小分類できる。慢性細菌性前立腺炎は、細菌感染から生じると考えられ、そして一般に前立腺の炎症、前立腺液中の白血球の存在および／または疼痛のような症状に関連する。慢性の非細菌性前立腺炎とは、明確な尿路感染がなく、尿および前立腺分泌物の細菌培養が陰性であるにもかかわらず、前立腺分泌の過剰な炎症性細胞によって特徴付けられる、疫学が未知である炎症性かつ疼痛性の状態である。慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）（慢性の骨盤疼痛症候群）とは、前立腺の炎症のない、慢性の非細菌性の前立腺炎の疼痛性症状を伴う状態である。
【００７１】
本発明の化合物は、前立腺炎および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）の処置に有用である。現在、前立腺炎および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）の確立された処置はない。抗生物質がしばしば処方されるが、有効性は乏しいことが証明されている。ＣＯＸ−２選択性阻害薬（インヒビター）およびαアドレナリン遮断薬（ブロッカー）が、処置について示唆されているが、その有効性は確立されていない。腰湯の浴槽および抗コリン薬を使用した場合もある程度の症状の緩和が得られている。従って、本発明の化合物は、前立腺炎および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）の新規な処置のための既存の要件を満たす。
【００７２】
間質性膀胱炎症は、若齢および中年の女性に主に影響するが男性および小児にも影響し得る、疫学が未知の別の下部尿路障害である。間質性膀胱炎の症状としては、刺激性排尿症候群、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症、ならびに排尿に関連し、排尿によって軽減される恥骨上または骨盤の疼痛を挙ることができる。多くの間質性膀胱炎の患者は、頭痛、ならびに胃腸および皮膚の問題も被っている。ある極端な場合には、間質性膀胱炎は潰瘍または膀胱の瘢痕も伴っているかもしれない。
【００７３】
本発明の化合物は、間質性膀胱炎の処置に有用である。間質性膀胱炎のための過去の処置としては、抗ヒスタミン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｎｔｏｓａｎｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）、ジメチルスルホキシド、ステロイド、三環系抗うつ薬、および麻薬拮抗薬の投与が挙げられているが、これらの方法は一般に成功していない（Ｓａｎｔ，Ｇ．Ｒ．（１９８９）Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｙｓｔｉｔｉｓ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ａｎｎａｌ  ３：１７１〜１９６）。従って、本発明の化合物は、間質性膀胱炎の新規な処置のための既存の要件を満たす。
【００７４】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）は、４０歳を超える男性では極めて一般的な前立腺の非悪性の肥大である。ＢＰＨは、前立腺の腺要素および基質成分の両方の過剰な細胞増殖に起因すると考えられる。ＢＰＨの症状としては、頻尿、急迫性尿失禁、夜間多尿症、ならびに尿の力および流速の低下が挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物は、ＢＰＨの処置に有用である。ＢＰＨの侵襲性の処置としては、前立腺の経尿道切除術、前立腺の経尿道切開、前立腺のバルーン拡張、前立腺ステント、マイクロ波療法、レーザー前立腺摘除術、経直腸高強度集束超音波治療（ｔｒａｎｓｒｅｃｔａｌ  ｈｉｇｈ−ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）および前立腺の経尿道ニードルアブレーションが挙げられる。しかし、これらの処置のうちのいくつかの使用では、逆行性射精、インポテンス、術後尿路感染およびある程度の尿失禁を含む合併症が生じ得る。ＢＰＨの非侵襲性の処置としては、アンドロゲン枯渇療法、ならびに５αリダクターゼ阻害薬（インヒビター）およびαアドレナリン遮断薬（ブロッカー）の使用が挙げられる。しかし、これらの処置は、ある患者では効果が極わずかであるか中程度であることが証明されている。従って、本発明の化合物は、ＢＰＨの新規の処置のための既存の必要性を満たす。
【００７６】
本発明の化合物はまた、脊髄損傷した患者において下部尿路障害を処置するために有用である。脊髄損傷後、腎臓は尿を生成し続け、そして尿は尿管および尿道を通じて流れ続け得る。なぜなら、それらは、平滑筋に対する膀胱の共同障害が存在する状態を除いて、不随意性の神経および筋肉の制御の対象であるからである。対照的に、膀胱および平滑筋はまた随意の神経および筋肉の制御を受けやすく、このことは、脊髄を通る脳からの下行性の入力は、膀胱および括約筋を駆動して膀胱を完全に空にさせるということを意味する。脊髄損傷後に、このような下行性の入力は、崩壊され得、その結果個体はもはや、その膀胱および括約筋の随意的な制御を有さないかもしれない。脊髄損傷はまた、脳に上る感覚シグナルを破壊し得、これによってこのような個体の膀胱が満ちたとき、排尿の切迫感を感じることができないようにする。
【００７７】
脊髄損傷後、膀胱は一般に、２つの方法のうちの１つで影響される。第一は、膀胱が尿で満たされて、反射が自動的に膀胱を空にするように誘引する、「痙攣性（ｓｐａｓｔｉｃ）」または「反射性（ｒｅｆｌｅｘ）」膀胱と呼ばれる状態である。これは、通常、損傷がＴ１２レベルより上である場合に生じる。痙攣性膀胱の個体は、膀胱がいつ空になるか、または空になったかどうかを決定することができない。第二は、膀胱筋の反射がないか、または遅い「弛緩性（ｆｌａｃｃｉｄ）」または「非反射性（ｎｏｎ−ｒｅｆｌｅｘ）」膀胱である。これは、通常、損傷がＴ１２／Ｌ１レベルより下である場合に生じる。弛緩性膀胱の個体は、過剰に膨張したか、または伸展した膀胱、そして尿管を通じた腎臓への尿の「逆流（ｒｅｆｌｕｘ）」を経験するかもしれない。これらの障害についての処置の選択肢としては一般に、間欠的なカテーテル法、留置カテーテル法またはコンドームカテーテル法が挙げられるが、これらの方法は、侵襲性であり、不都合であることが多い。従って、本発明の化合物は、痙攣性膀胱および弛緩性膀胱の新規な処置のための既存の要件を満たす。
【００７８】
尿路括約筋も、脊椎損傷で影響を受けるかもしれず、これによって、（「共同障害（ｄｙｓｓｙｎｅｒｇｉａ）」）として公知の状態が生じる。共同障害は、膀胱収縮に対する応答の能動的収縮を含む、膀胱が収縮したときに、尿路括約筋が弛緩することができないことに関係しており、尿管を通じて尿が流れることを妨げ、膀胱が完全に空にならないようにし、そして腎臓への尿の「逆流」を生じる。共同障害の伝統的な処置としては、有効性または外科手術においていくらか矛盾している医療が挙げられる。従って、本発明の化合物は、共同障害の新規な処置のための既存の要件を満たす。
【００７９】
（末梢効果対中枢効果）
哺乳動物の神経系は、中枢神経系（脳および脊髄を含む、ＣＮＳ）、および末梢神経系（交感神経系、副交感神経、感覚神経、運動神経、ならびに脳および脊髄以外の腸神経を含む、ＰＮＳ）を含む。本発明による活性因子が中枢的に作用する（すなわち、ＣＮＳにおけるニューロンに対する作用を介してその効果を発揮する）ことを意図する場合、この活性因子は、ＣＮＳ中に直接投与されるか、または血液脳関門を迂回もしくは通過できなければならない。血液脳関門は、毛細血管壁構造であり、血液中に存在する選択されたカテゴリーの物質の全てを効率的にスクリーニングして、それらがＣＮＳに通過することを妨げる。血液脳関門を構成している脳毛細管の固有の形態学的特徴は、１）ＣＮＳの血液脳関門領域内で脳毛細管の全ての内皮を完全に固定する、上皮様の高い抵抗性の密着結合；および２）末梢器官の内皮には豊富である、乏しい飲作用または経内皮チャネル：である。血液脳関門の固有の特徴に起因して、身体の他の組織に容易に接近する多くの親水性薬物およびペプチドは、脳への進入を禁じられるか、その進入速度が極めて遅い。
【００８０】
血液脳関門は、脳への活性因子の直接注入によって、または嗅覚ニューロンによる活性因子の取り込みおよび逆行性輸送のために適切な処方物の経鼻投与もしくは吸入によって効率的に迂回され得る。
【００８１】
ＣＮＳへの直接投与のための最も一般的な手順は、脳室系またはクモ膜下腔へのカテーテルの埋め込みである。あるいは、活性因子は、血液脳関門をその輸送が横切ることを増強するように修飾され得る。これは一般に、液体中の薬物のある程度の可溶性、または当業者に公知の他の適切な修飾を必要とする。例えば、活性因子は、短縮されても、誘導体化されても、潜在性にされても（親水性薬物から脂溶性薬物へ変換）、親油性部分もしくは血液脳関門を横切って能動的に輸送される物質に結合されても、または当業者に公知の標準的な手段を用いて改変されてもよい。例えば、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：３１４〜３３０（１９８６）および米国特許第４，８０１，５７５号を参照のこと。
【００８２】
本発明による活性因子が排他的に末梢で作用する（すなわち、ＰＮＳのニューロンに対して、または標的組織上に直接、作用を介してその効果を発揮する）ことを意図する場合、本発明の化合物が血液脳関門を通過しないように、その化合物を修飾することが所望され得る。従って、血液脳関門透過性の原理を用いて、末梢標的に対する選択的力価を有する活性因子を設計することができる。一般に、脂質不溶性薬物は、血液脳関門を通過せず、ＣＮＳに対する効果を生じない。神経系に対して作用する塩基性の薬物は、薬物の四級化により選択性の末梢効果を生じるように変更してもよく、これによってその脂溶性を低下させ、ＣＮＳへの移行が実質的に不可能になる。例えば、荷電された抗ムスカリン作用薬である臭化メトスコポラミンは、末梢性効果を有するが、未荷電の抗ムスカリン作用薬であるスコポラミンは中枢的に作用する。当業者は、本発明の活性因子を選択して、周知の標準的な化学合成技術を用いて、四級アミン、硫酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩またはスルホニウムのような脂質不浸透性官能基を付加して修飾し、血液脳関門を横切る輸送を妨げることができる。このような修飾は、本発明の活性因子が血液脳関門に浸透できないように修飾できる唯一の方法では決してない；他の周知の薬学的技術が存在して、本発明の範囲内におさまるとみなされる。
【００８３】
（因子）
本発明に有用な化合物としては、本明細書のいずれかで規定されているような任意の活性因子が挙げられる。このような活性因子としては、例えば、ナトリウムチャネル修飾因子が挙げられ、これにはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子が挙げられる。本発明における使用のためのＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子としては、限定はしないが、Ｎａｖ１．８および／またはＮａｖ１．９チャネルを修飾するかまたはそれと相互作用する化合物が挙げられる。
【００８４】
電位開口型ナトリウムチャネルはまた、電位依存性ナトリウムチャネルとしても公知であるが、細胞外環境から細胞内への制御されたナトリウム流入を可能にする、膜貫通タンパク質である。電圧開口型ナトリウムチャネルの開口および閉鎖（開閉）は、電場内で動く荷電アミノ酸を含む、タンパク質の電圧感受性領域によって制御される。これらの荷電された基の動きによって、チャネルの構造の構造的な変化がもたらされ、これによって、伝導（開放／活性化された）状態または非伝導（閉鎖／不活性化された）状態が生じる。
【００８５】
電圧開口型ナトリウムチャネルは、種々の組織に存在して、動物のいくつかの生命過程に関与する。電圧依存性ナトリウムチャネルを通じて媒介される細胞へのナトリウムの流入の変化は、種々のヒトの障害、例えば、てんかん、疼痛、麻酔、神経保護作用、不整脈および片頭痛に関わっている（例えば、米国特許第６，４７９，４９８号を参照のこと）。
【００８６】
少なくとも９つの別個の電圧開口型ナトリウムチャネルが哺乳動物において同定されている（Ａ．Ｉ．Ｇｏｌｄｉｎ（２００１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６３：８７１〜９４）。ほとんどの電圧開口型ナトリウムチャネルはテトロドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）であるが、テトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネルも同定されている。これらのＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルのうちの２つである、Ｎａｖ１．８およびＮａｖ１．９は、後根神経節（ＤＲＧ）のニューロンを含む感覚ニューロンに特異的であると考えられる。アンチセンスおよびノックアウト技術によって、疼痛性の膀胱障害におけるＴＴＸ−Ｒナトリウムチャンルについての可能性のある役割が示唆されている（例えば、Ｎ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａら（２００１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：８６９０〜６；Ｎ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａら（２００１）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５７：１１６〜７を参照のこと）。
【００８７】
活性依存性の様式でナトリウムチャネルを調節する化合物が記載されているが、このことは、これらの化合物が、Ｈｉｌｌｅ  Ｂ．（１９９２）Ｉｏｎｉｃ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．第二版、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｍａｓｓ．，３９０〜４２２頁に記載されるように、活性化されるかまたは開口されているナトリウムチャネルの活性を優先的に調節して、開口チャネルの活性を調節することによって、もしくはチャネルの不活性化状態の活性を調節することによってその効果を示すということを意味する。一般的には、この活性依存性ナトリウムチャネル調節は、ニューロンの持続性の脱分極および／または作用電位の反復性の発火を正常には生じる条件下で、神経伝達物質の放出を変更する。活性依存性の様式でナトリウムチャネルを調節する化合物としては、ナトリウムチャネル細孔自体と相互作用する因子、ならびにチャネル複合体上の部位と相互作用することによってこのチャネルのアロステリック修飾因子として作用する因子を挙げることができる。
【００８８】
いくつかのナトリウムチャネル修飾因子は、ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルを選択的に調節し得るが、その他もナトリウムチャネルに対して非選択的に作用し得る。同様に、いくつかの活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子は、ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルを選択的に調節し得るが、その他もナトリウムチャネルに対して、または非ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルに対して非選択的に作用し得る。
【００８９】
本発明の実施において有用な因子としては、限定はしないが、（＋）−２（Ｓ）−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロピオンアミドとしても公知であり、以下の構造で示されるラルフィナミド（Ｒａｌｆｉｎａｍｉｄｅ）（ＮＷ−１０２９）（ＵＳ５２３６９５７およびＵＳ５３９１５７７に開示されるような）のようなプロピオンアミドが挙げられる：
【００９０】
【化１】
2006515327.tif 000002
本発明はまた、ラルフィナミドの任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミドおよび誘導体を包含することが理解されるが、これには：
ａ．２（Ｓ）−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロピオンアミドメタンスルホネートとしても公知であり、以下の構造：
【００９１】
【化２】
2006515327.tif 000003
によって示される、サフィナミド（Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）（ＵＳ５２３６９５７およびＵＳ５３９１５７７に開示されるような）
ｂ．ＵＳ５２３６９５７に開示されるようなラルフィナミドおよびサルフィナミドに加えて、他のＮ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキシアミド誘導体；
ｃ．ＵＳ５３９１５７７に開示されるようなラルフィナミドおよびサルフィナミドに加えて、他のＮ−フェニルアルキル置換αアミノカルボキシアミド誘導体；
ｄ．以下の構造式：
【００９２】
【化３】
2006515327.tif 000004
を有する因子を含む、米国特許第６，３０３，８１９号に開示されるような置換２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
ｎがゼロ、１、２または３であり；
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４およびＲ５の各々が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである化合物；ならびに
ｅ．以下の構造式：
【００９３】
【化４】
2006515327.tif 000005
を有する因子を含む、米国特許第５，９４５，４５４号に開示されるような２−（４−置換）−ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド誘導体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
ｎがゼロ、１、２または３であり；
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；
ＲおよびＲ１の各々が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである誘導体；
但し、Ｘが−Ｓ−であり、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である場合、ｎがゼロでない、
が挙げられる。
【００９４】
本発明はまた、任意の前述の化合物の任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミドおよび誘導体を包含することがさらに理解される。
【００９５】
本発明の実施において有用なさらなる因子としては、限定はしないが、アリールジアジンおよびアリールトリアジン、例えば：
ａ．４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン−４−アミンとしても公知であり、以下の構造式：
【００９６】
【化５】
2006515327.tif 000006
によって示される、シパトリジン（Ｓｉｐａｔｒｉｇｉｎｅ）（ＢＷ−６１９Ｃ；ＵＳ５６８４００５に開示される）
ｂ．６−（２，３−ジクロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンとしても公知であり、以下の構造式：
【００９７】
【化６】
2006515327.tif 000007
によって示される、ラモトリジン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）（ＵＳ  ４６０２０１７に開示される）：
ｃ．３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン−２，６−ジアミンとしても公知であり、以下の構造式：
【００９８】
【化７】
2006515327.tif 000008
によって示される、ＧＷ−２７３２９３（ＵＳ  ６５９９９０５に開示される）：
ｄ．５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（フルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても公知であり、以下の構造式：
【００９９】
【化８】
2006515327.tif 000009
によって示される、４０３０Ｗ９２（ＵＳ  ６１２４３０８に開示される）：が挙げられる。本発明はまた、上述の因子の任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミドおよび誘導体を包含することが理解される。
【０１００】
本発明の実施において有用なさらなる因子としては、限定はしないが、ジベンザゼピン、例えば：
ａ．５Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１０１】
【化９】
2006515327.tif 000010
によって示される、カルバマゼピン（ＵＳ  ２９４８７１８に開示される）：
ｂ．１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１０２】
【化１０】
2006515327.tif 000011
によって示される、オキシカルバゼピン（ＵＳ  ３６４２７７５に開示される）：
ｃ．（±）−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１０３】
【化１１】
2006515327.tif 000012
によって示される、リカルバゼピン（Ｌｉｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）（ＤＥ  ２０１１０４５に開示される）：
ｄ．酢酸５−カルバモイル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０（Ｓ）−イルエステルとしても公知であり、以下の構造式：
【０１０４】
【化１２】
2006515327.tif 000013
によって示される、ＢＩＡ−２−０９３（ＵＳ  ５７５３６４６に開示される）；および
ｅ．（±）−５，１０−イミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボキサミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１０５】
【化１３】
2006515327.tif 000014
によって示される、ＡＤＣＩ（ＵＳ  ５１９６４１５に開示される）、が挙げられる。本発明はまた、上述の因子の任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミドおよび誘導体を包含することが理解される。
【０１０６】
本発明の実施において有用なさらなる因子としては、限定はしないが、ヒダントイン、例えば：
ａ．それぞれ５，５−ジフェニルヒダントインナトリウム塩および５，５−ジフェニル−２，４−イミダゾリジンジオン塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１０７】
【化１４】
2006515327.tif 000015
によって示される、フェニトインナトリウム（ＵＳ  ２４０９７５４に開示される）およびＯＲＯＳ（登録商標）フェニトイン（ＵＳ４２６０７６９に開示される）：ならびに
ｂ．３−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジフェニルヒダントインリン酸エステル二ナトリウム塩および５，５−ジフェニル−３−［（ホスホンオキシ）メチル］−２，４−イミダゾリジンジオン二ナトリウム塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１０８】
【化１５】
2006515327.tif 000016
によって示される、ホスフェニトインナトリウム（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）（ＵＳ  ４２６０７６９に開示される）およびホスフェニトインナトリウム（ｐｈｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）：が挙げられる。
【０１０９】
本発明はまた、上述の因子の任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミドおよび誘導体を包含することが理解される。
【０１１０】
本発明の実施において有用なさらなる因子としては、限定はしないが、３および４原子の間隔のフェニルアミン、例えば：
ａ．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−ピロリジジンアセトアミド塩酸塩；Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−アセトアミド塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１１１】
【化１６】
2006515327.tif 000017
によって示される、ピルジカイニド塩酸塩およびそのアナログ（ＵＳ  ４５６４６２４に開示される）：
ｂ．２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１１２】
【化１７】
2006515327.tif 000018
によって示される、トカイニド（ＤＥ２２３５７４５に開示される）：
ｃ．Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミドモノアセテートとしても公知であり、以下の構造式：
【０１１３】
【化１８】
2006515327.tif 000019
によって示される、フレカイニド（ＵＳ  ３９００４８１に開示される）：
ｄ．１−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２−プロパンアミン塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１１４】
【化１９】
2006515327.tif 000020
によって示される、メキシレチン塩酸塩（ＵＳ  ３９５４８７２に開示される）；
ｅ．（−）−（Ｓ）−Ｎ−（ｎ−プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸２，６−キシリジド塩酸塩一水和物；（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−プロピルピペリジン−２−カルボキサミド塩酸塩一水和物；（−）−（Ｓ）−１−プロピル−２’，６’−ピペコロキシリジド塩酸塩一水和物としても公知であり、以下の構造式：
【０１１５】
【化２０】
2006515327.tif 000021
によって示される、ロピバカイン塩酸塩（ＰＣＴ公開番号ＷＯ８５／００５９９に開示される）：
ｆ．２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１１６】
【化２１】
2006515327.tif 000022
によって示される、リドカイン（ＵＳ  ２４４１４９８に開示される）：
ｇ．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−２−ピペリジンカルボキサミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１１７】
【化２２】
2006515327.tif 000023
によって示される、メピバカイン（ＵＳ  ２７９９６７９に開示される）：
ｈ．１−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１１８】
【化２３】
2006515327.tif 000024
によって示される、ブピバカイン（ＵＳ  ２９５５１１１に開示される）：
ｉ．Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−（プロピルアミノ）プロパンアミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１１９】
【化２４】
2006515327.tif 000025
によって示される、プリロカイン（ＵＳ  ３１６０６６２に開示される）；
ｊ．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−２−ピペリジンカルボキサミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１２０】
【化２５】
2006515327.tif 000026
によって示される、エチドカイン（ＵＳ  ３８１２１４７に開示される）；
ｋ．４−（ブチルアミノ）安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステルとしても公知であり、以下の構造式：
【０１２１】
【化２６】
2006515327.tif 000027
によって示される、テトラカイン（ＵＳ  １８８９６４５に開示される）：
ｌ．２−ブトキシ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−エチル］−４−キノリンカルボキサミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１２２】
【化２７】
2006515327.tif 000028
によって示される、ジブカイン（ＵＳ  １８２５６２３に開示される）：
ｍ．２，６−ジメチル−Ｎ−（５−メチルリソザキソール−３−イル）ベンズアミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１２３】
【化２８】
2006515327.tif 000029
によって示される、ソレトリド；ならびに
ｎ．３（Ｓ）−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１２４】
【化２９】
2006515327.tif 000030
によって示される、ＲＳ−１３２９４３（ＵＳ  ６１１０９３７に開示される）：が挙げられる。
【０１２５】
本発明はまた、上述の因子の任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミドおよび誘導体を包含することが理解される。
【０１２６】
本発明の実施において有用なさらなる因子としては、限定はしないが、抗痙攣薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）、例えば：
ａ．（５Ｒ＊）−５−［（αＳ＊）−ｏ−クロロ−α−ヒドロキシベンジル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンとしても公知であり、以下の構造式：
【０１２７】
【化３０】
2006515327.tif 000031
によって示される、ロシガモン（ＵＳ  ３８５５３２０に開示される）：
ｂ．３−（スルファモイルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１２８】
【化３１】
2006515327.tif 000032
によって示される、ゾニサミド（ＵＳ  ４１７２８９６に開示される）：
ｃ．２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−Ｏ−スルファモイル−β−Ｄ−フルクトピラノース；２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートとしても公知であり、以下の構造式：
【０１２９】
【化３２】
2006515327.tif 000033
によって示される、トピラメート（ＵＳ  ４５１３００６に開示される）：
ｄ．１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１３０】
【化３３】
2006515327.tif 000034
によって示される、ルフィナミド（ＵＳ  ４７８９６８０に開示される）；
ｅ．４−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１３１】
【化３４】
2006515327.tif 000035
によって示される、ＢＷ−５３４Ｕ８７（ＵＳ  ５１６６２０９に開示される）：
ｆ．４−（４−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステルとしても公知であり、以下の構造式：
【０１３２】
【化３５】
2006515327.tif 000036
によって示される、ＡＷＤ−１４０−１９０（ＵＳ  ５５０２０５１に開示される）：
ｇ．エルロサミド（ｅｒｌｏｓａｍｉｄｅ）および２（Ｒ）−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１３３】
【化３６】
2006515327.tif 000037
によって示される、ハルコセライド（ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）（ＵＳ  ５７７３４７５に開示される）：
ｈ．３，５−ジメチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１３４】
【化３７】
2006515327.tif 000038
によって示される、メマンチン塩酸塩（ＵＳ  ３３９１１４２に開示される）：
ｉ．２−フェニル−１，３−プロパンジオールジカルバメートとしても公知であり、以下の構造式：
【０１３５】
【化３８】
2006515327.tif 000039
によって示される、フェルバメート（ＵＳ  ２８８４４４４に開示される）；
ｊ．２−プロピルペンタン酸ナトリウム塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１３６】
【化３９】
2006515327.tif 000040
によって示される、バルプロエート、が挙げられる。
【０１３７】
本発明はまた、上述の因子の任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミドおよび誘導体を包含することが理解される。
【０１３８】
本発明の実施において有用なさらなる因子としては、限定はしないが、ペプチド毒素および／または殺虫剤、例えば：
ａ．Ｗｅｓｔら（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１：１５３８８〜１５３９３に開示されるようなＣｏｎｕｓ  ｓｔｅｒｃｕｓｍｕｓｃａｒｕｍ由来のμ−コノトキシン  ＳｍＩＩＩＡ；
ｂ．Ｔａｎら（２００１）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０：３５２〜３５７に開示のような毒素；
ｃ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎら（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１：１４７３４〜１４７４７に開示のような、タランチュラ毒液の毒素ＰｒｏＴｘ−ＩおよびＰｒｏＴｘ−ＩＩ；
ｄ．サソリの神経毒ＢｍＫ  ＩＴ２；
ｅ．パシフィック・シガトキシン（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｃｉｇｕａｔｏｘｉｎ）−１（Ｐ−ＣＴＸ−１）；
ｆ．メチル（Ｓ）−Ｎ−［７−クロロ−２，３，４ａ，５−テトラヒドロ−４ａ−（メトキシカルボニル）インデノ［１，２−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−２−イルカルボニル−４’−（トリフルオロメトキシ）カルバニレートとしても公知であり、以下の構造式：
【０１３９】
【化４０】
2006515327.tif 000041
によって示される、インドキサカルブ（ＷＯ  ９２１１２４９に開示される）；
ｇ．インドキサカルブのＤＣＪＷ代謝物；
ｈ．メチル３−（４−クロロフェニル）−１−［Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−２−ピラゾール−４−カルボキシレートとしても公知であり、以下の構造式：
【０１４０】
【化４１】
2006515327.tif 000042
によって示される、ＲＨ−３４２１（Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２２：４４３〜４５３，２００１に開示される）；
ｉ．（Ｓ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレートとしても公知であり、以下の構造式：
【０１４１】
【化４２】
2006515327.tif 000043
によって示される、デルタメトリン（ＤＥ  ２４３９１７７に開示される）；
ｊ．シクロヘキサ（ｃｙｃｌｏｎｅｘ）−１−エン−１，２−ジカルボキシミドメチル（１ＲＳ，３ＲＳ；１ＲＳ，３ＳＲ）−２，２−ジメチル−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）シクロプロパンカルボキシレートとしても公知であり、以下の構造式：
【０１４２】
【化４３】
2006515327.tif 000044
によって示される、テトラメトリン（ＵＳ  ３２６８３９８に開示される）、が挙げられる。
【０１４３】
本発明はまた、上述の因子の任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミドおよび誘導体を包含することが理解される。
【０１４４】
本発明の実施において有用なさらなる因子としては、限定はしないが：
ａ．（４Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｓ）−オクタヒドロ−１２−（ヒドロキシメチル）−２−イミノ−５，９：７，１０ａ−ジメタノ−１０ａＨ−［１，３］ジオキソシノ［６，５−ｄ］ピリミジン−４，７，１０，１１，１２−ペントールとしても公知であり、以下の構造式：
【０１４５】
【化４４】
2006515327.tif 000045
によって示される、テトロドトキシン；
ｂ．４−［［２−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）メチル］アミノ］シクロヘキサノールとしても公知であり、以下の構造式：
【０１４６】
【化４５】
2006515327.tif 000046
によって示される、アンブロキソール（ＵＳ  ３５３６７１３に開示される）；
ｃ．４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］ピリミジン塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１４７】
【化４６】
2006515327.tif 000047
によって示される、エネカジン塩酸塩（ＵＳ６１９１１４９に開示される）；
ｄ．４−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン−１０−イル］プロピル］−１−ピペラジンエタノール二塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１４８】
【化４７】
2006515327.tif 000048
によって示される、フルフェナジン塩酸塩（ＵＳ３０５８９７９に開示される）；
ｅ．３，４，５−トリメトキシ安息香酸２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルブチルエステルマレエートとしても公知であり、以下の構造式：
【０１４９】
【化４８】
2006515327.tif 000049
によって示される、マレイン酸トリメブチン（ＦＲ  １３４４４５５に開示される）：
ｆ．２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール；６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール−２−アミンとしても公知であり、以下の構造式：
【０１５０】
【化４９】
2006515327.tif 000050
によって示される、リルゾール（ＥＰ  ００５０５５１号に開示される）：
ｇ．１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−ピペリジノ−２−シラプロパン塩酸塩；１−［（４−フルオロベンジル）ジメチルシリルメチル］ピペリジン塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１５１】
【化５０】
2006515327.tif 000051
によって示される、塩酸シルペリゾン（ＵＳ  ５１９８４４６に開示される）；
ｈ．（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アセトアミドとしても公知であり、以下の構造式：
【０１５２】
【化５１】
2006515327.tif 000052
によって示される、ＲＳＤ−９２１（ＵＳ  ５５０６２５７に開示される）；
ｉ．（２Ｒ，６Ｓ）−３−［２（Ｓ）−ベンジルオキシプロピル］−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−１０−オール塩酸塩としても公知であり、以下の構造式：
【０１５３】
【化５２】
2006515327.tif 000053
によって示される、塩酸クロベネチン（ＵＳ  ６４５５５３８に開示される）：
ｊ．３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリンとしても公知であり、以下の構造式：
【０１５４】
【化５３】
2006515327.tif 000054
によって示される、ＤＬ−０１７（ＵＳ  ５３４０８１４に開示される）：
ｋ．１−（４−アミノ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−３−［４−［４−（４−フルオロベンジル）−フェニル］ピペラジン−１−イル］プロパン−２（Ｓ）−オールジメタンスルホネートとしても公知であり、以下の構造式：
【０１５５】
【化５４】
2006515327.tif 000055
によって示される、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（ＵＳ  ６４０７０９９に開示される）；
ｌ．３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンとしても公知であり、以下の構造式：
【０１５６】
【化５５】
2006515327.tif 000056
によって示される、アミトリプチリン（ＵＳ  ３２０５２６４に開示される）：
ｍ．Ｏｄａら（２０００）Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．９１：１２１３〜１２２０に開示される化合物；
ｎ．４−アミノ安息香酸エチルエステルとしても公知であり、以下の構造式：
【０１５７】
【化５６】
2006515327.tif 000057
によって示される、ベンゾカイン；
ｏ．Ｌｉｕら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１８９２５〜１８９３３；に開示されるような、ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルに対するアネキシンＩＩ軽鎖またはＦＨＦ１Ｂの結合を阻害する化合物；
ｐ．エチル［２−メルカプトベンゾアト（２−）−Ｏ，Ｓ］第二水銀塩（１−）ナトリウムとしても公知であり、以下の構造式：
【０１５８】
【化５７】
2006515327.tif 000058
によって示される、チメロサール（ＵＳ  １６７２６１５に開示される）：
ｑ．（３α，１４β，１６α）−１４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキシエブルナメニン−１４−カルボン酸メチルエステルとしても公知であり、以下の構造式：
【０１５９】
【化５８】
2006515327.tif 000059
によって示される、ビンカミン：
ｒ．１（Ｒ）−（６−メトキシ−４−キノリニル）−１−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］メタノールとしても公知であり、以下の構造式：
【０１６０】
【化５９】
2006515327.tif 000060
によって示される、キニジン：が挙げられる。
【０１６１】
本発明はまた、上述の因子の任意の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミドおよび誘導体を包含することが理解される。
【０１６２】
本発明において有用な他の因子としては、限定はしないが、ナトリウムチャネルと相互作用するかまたはそれを調節する他の化合物が挙げられ、これには合成ペプチド、ペプチド模倣物、または上記に特に列挙された化合物と同じもしくは関連の種由来の同じシリーズもしくは毒素のメンバーが挙げられる。本発明における使用を意図しないナトリウムチャネル修飾因子は、トレペリゾンおよびビンポセチンである。さらに、下部尿路障害がＯＡＢウェットである場合、本発明における使用を意図しないナトリウムチャネル修飾因子は、例えば、米国特許出願第２００３０２２５０８０号に特許請求されるようなセミカルバゾンおよびチオセミカルバゾンである。
【０１６３】
ＴＴＸ−ＲナトリウムチャネルまたはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネルと関連するタンパク質に対する親和性を有し、本発明において有用である他の因子の同定は、Ｓｔａｌｌｃｕｐ，ＷＢ（１９７９）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８６：５２５〜４０に開示されるナトリウム流動のような機能的なＴＴＸ−Ｒチャネル活性を測定する方法、またはＷｅｉｓｅｒおよびＷｉｌｓｏｎ（２００２）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：４３３〜４３８に開示されるような電気生理学的アプローチによって決定できる。ナトリウムチャネルの活性依存性調節を示し、本発明において有用である他の因子の同定は、Ｌｉら（１９９９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５５：１３４〜１４１に開示されるような方法によって決定できる。
【０１６４】
１つ以上のさらなる活性因子が、ナトリウムチャネル修飾因子、特にテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子とともに、同時にまたは連続して投与され得る。さらなる活性因子は必須ではないが一般的に、過活動膀胱を処置するのに有効である因子であるか、および／またはナトリウムチャネル修飾因子、特にテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子の効果を増強する因子である。適切な二次因子としては、限定はしないが、例えば、抗痙攣薬（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｉｄｉｃｓ）、三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ベンラファキシン、モノアミン再取り込み阻害薬（選択性セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）およびセロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）を含む）、鎮痙薬（ｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃｓ）、抗コリン作用薬（特に抗ムスカリン様作用薬）、ガバペンチン、プレガバリン、置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体が挙げられ、トレモドール、５−ＨＴ３アンタゴニスト、５−ＨＴ４アンタゴニスト、β３アドレナリン作用性アゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、一酸化窒素供与体、および／またはナトリウムチャネル修飾因子、特にテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子の作用を阻害しない任意の因子が挙げられる。
【０１６５】
さらなる活性因子として使用できる抗痙攣薬としては、例えば、アリベンドール（Ａｌｉｂｅｎｄｏｌ）、アンブセタミド、アミノプロマジン、アポアトロピン、メチル硫酸ベボニウム、ビエタミベリン、ブタベリン、臭化ブトロピウム、臭化Ｎ−ブチルスコポラアンモニウム、カロベリン、臭化シメトロピウム、シンナメドリン、クレボプリド、臭化水素酸コニイン、塩酸コニイン、シクロニウムヨージド、ジフェメリン、ジイソプロミン、酪酸ジオキサフェチル、臭化ジポニウム、ドロフェニン、臭化エンペロニウム、エタベリン、フェクレミン、フェナラミド、フェノベリン、フェンピプラン、臭化フェンピベリニウム、臭化フェントニウム、フラボキサート、フロプロピオン、グルコン酸、グアイアクタミン、ヒドラミトラジン、ヒメクロモン、レイオピロール（Ｌｅｉｏｐｙｒｒｏｌｅ）、メベベリン、モクサベリン（Ｍｏｘａｖｅｒｉｎｅ）、ナフィベリン（Ｎａｆｉｖｅｒｉｎｅ）、オクタミルアミン、オクタベリン、ペンタピペリド、塩酸フェナマシド、フロログルシノール、臭化ピナベリウム、ピペリレート、塩酸ピポキソラン、プラミベリン、臭化プリフィニウム、プロペリジン、プロピバン、プロピロマジン、プロザピン、ラセフェミン、ロシベリン、スパスモリトール（Ｓｐａｓｍｏｌｙｔｏｌ）、スチロニウムヨージド、スルトロポニウム、チエモニウムヨージド、臭化チキジウム、チロプラミド、トレピブトン、トリクロミル（ｔｒｉｃｒｏｍｙｌ）、トリフォリウム、トリメブチン、Ｎ，Ｎ−１トリメチル−３，３−ジフェニル−プロピルアミン、トロペンジール（Ｔｒｏｐｅｎｚｉｌｅ）、塩化トロスピウムおよび臭化キセニトロピウム（Ｘｅｎｙｔｒｏｐｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ）を挙げられ得る。
【０１６６】
鎮痙薬（ｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃｓ）は、特に平滑筋の筋痙攣を緩和、防止または軽減する化合物である。一般的に、鎮痙薬は、内臓障害の処置において有効性を有するとみなされている（例えば、Ｔａｋｅｄａら（２０００）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９３：９３９〜４５を参照のこと）。
【０１６７】
任意の鎮痙剤がまた、本発明におけるさらなる活性因子として有用である。鎮痙剤として同定されており、本発明におけるさらなる活性剤として有用である化合物としては、限定はしないが：
ａ．米国特許第５，８９７，８７５号に開示されるようなα−α−ジフェニル酢酸−４−（Ｎ−メチル−ピペリジル）エステル；
ｂ．米国特許第５，７８３，４１６号に開示されるような、ヒトおよびブタの鎮痙ポリペプチドのグルコシル化型およびその改変体；
ｃ．米国特許第４，９６５，２５９号に開示されるようなジオキサゾシン誘導体；
ｄ．米国特許第４，６０８，３７７号に開示されるような四級６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］−チエピン−１１−Ｎ−アルキルノルスコピンエーテル；
ｅ．米国特許第４，５９４，１９０号に開示されるような、ジベンゾ［１，４］ジアゼピノン、ピリド−［１，４］ベンゾジアゼピノン，ピリド［１，５］ベンゾジアゼピノンの四級塩；
ｆ．米国特許第４，５５８，０５４号に開示されるようなエンド−８，８−ジアルキル−８−アゾニアビシクロ（３．２．１）オクタン−６，７−エキソ−エポキシ−３−アルキル−カルボン酸塩；
ｇ．米国特許第４，３７０，３１７号に開示されるような膵臓鎮痙ポリペプチド；
ｈ．米国特許第４，２０３，９８３号に開示されるようなトリアジノン；
ｉ．米国特許第４，１８５，１２４号に開示されるような２−（４−ビフェニリル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノアルキル）プロピオンアミド；
ｊ．米国特許第４，１６６，８５２号に開示されるようなピペラジノ−ピリミジン；
ｋ．米国特許第４，１６３，０６０号に開示されるようなアラルキルアミノカルボン酸；
ｌ．米国特許第４，０３４，１０３号に開示されるようなアラルキルアミノスルホン；
ｍ．米国特許第６，２０７，８５２号に開示されるような平滑筋鎮痙剤；および
ｎ．パパベリン、が挙げられる。
【０１６８】
鎮痙活性を有しており、従って本発明におけるさらなる活性因子として有用であるさらなる化合物の同定は、米国特許第６，２０７，８５２号；Ｎｏｒｏｎｈａ−Ｂｌｏｂら（１９９１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６：５６２〜５６７；および／またはＫａｃｈｕｒら（１９８８）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４７：８６７〜８７２に記載されるような膀胱小片の収縮性研究を行なうことによって決定できる。
【０１６９】
アセチルコリンは、全ての動物の神経系における化学的な神経伝達物質である。「コリン作用性神経伝達（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）」とは、アセチルコリンに関与しており、運動性、消化、心拍数、「戦いまたは飛行（ｆｉｇｈｔ  ｏｒ  ｆｌｉｇｈｔ）」応答、ならびに学習および記憶のような多様な機能の制御に関与している神経伝達をいう（Ｓａｌｖａｔｅｒｒａ（２０００年２月）Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ．Ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，ｈｔｔｐ：ｗｗｗ／ｅｌｓ．ｎｅｔ）。アセチルコリンの受容体は、１）ニコチン（ニコチン結合）；または２）抗ムスカリン（ムスカリン結合）：に優先的に結合する、植物アルカロイドに基づいて２つの一般的なカテゴリーに分類される（例えば、Ｓａｌｖａｔｅｒｒａ，Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（前出）を参照のこと）。
【０１７０】
アセチルコリン受容体の２つの一般的なカテゴリーは、薬理学的および電気生理学的な特性における相違に基づいてサブクラスにさらに分類され得る。ニコチン受容体は、以下のサブクラスを同定するために用いられる種々のサブユニットからなる、リガンド開口型イオンチャネルである：１）筋のニコチン性アセチルコリン受容体；２）ヘビ毒αブンガロトキシンに結合しない神経のニコチン性アセチルコリン受容体；および３）ヘビ毒αブンガロトキシンに結合しない神経ニコチン性アセチルコリン受容体（Ｄａｎｉら（１９９９年７月）Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，ｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｅｌｓ．ｎｅｔ；Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ（２００１年１０月）Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，ｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｅｌｓ．ｎｅｔ）。対照的に、ムスカリン受容体は、Ｍ１〜Ｍ５と表示される５つのサブクラスに分類可能であり、そして特定のＧタンパク質と優先的に結合する（Ｍ１、Ｍ３およびＭ５はＧｑと；Ｍ２およびＭ４はＧｉ／Ｇｏと）（Ｎａｔｈａｎｓｏｎ（１９９９年７月）Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，ｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｅｌｓ．ｎｅｔ）。一般に、ムスカリン受容体は、平滑筋機能に関与している（例えば、Ａｐｐｅｌｌ（２００２）Ｃｌｅｖｅ．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．６９：７６１〜９；Ｄｉｏｕｆら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２５３５〜９；Ｃｒａｎｄａｌｌ（２００１）Ｊ．Ｗｏｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｅｎｄ．Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄ．１０：７３５〜４３；Ｃｈａｐｐｌｅ（２０００）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５５：３３〜４６を参照のこと）。
【０１７１】
任意の抗コリン作用薬、特に任意の抗ムスカリン作用薬は、本発明におけるさらなる活性因子として有用である。抗ムスカリン性薬として同定されており、本発明におけるさらなる活性因子として有用な化合物としては、限定はしないが：
ａ．ダリフェナシン（Ｄａｒｙｏｎ（登録商標））；
ｂ．ＹＭ−９０５（コハク酸ソリフェナシン）；
ｃ．オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ（登録商標））；
ｄ．Ｓ−オキシブチニン；
ｅ．Ｎ−デスエチル−オキシブチニン；
ｆ．トルテロジン（Ｄｅｔｒｏｌ（登録商標））；
ｇ．トロスピウム（Ｕｒａｐｌｅｘ（登録商標）、Ｓｐａｓｍｅｘ（登録商標））；
ｈ．プロピベリン（Ｄｅｔｒｕｎｏｒｍ（登録商標））；
ｉ．臭化プロパンテリン（Ｐｒｏ−Ｂａｎｔｈｉｎｅ（登録商標））；
ｊ．硫酸ヒヨスチアミン（Ｌｅｖｓｉｎ（登録商標）、Ｃｙｓｔｏｓｐａｚ（登録商標））；
ｋ．塩酸ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））；
ｌ．塩酸フラボキセート（Ｕｒｉｓｐａｓ（登録商標））；
ｍ．ｄ，ｌ（ラセミ）４−ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレート；
ｎ．（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンＬ−酒石酸水素；
ｏ．（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートモノコハク酸；
ｐ．α（＋）−４−（ジメチルアミノ）−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノールプロプリオネート；
ｑ．１−メチル−４−ピペリジニルジフェニルプロポキシアセテート；
ｒ．３”−ヒドロキシスピロ［１”Ｈ，５”Ｈ−ノルトロパン−８，１’−ピロリジニウムベンジレート；
ｓ．Ｄｉｏｕｆら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２５３５〜９に開示されるような４アミノ−ピペリジン含有化合物；
ｔ．ピレンゼピン（ｐｉｒｅｎｚｉｐｉｎｅ）；
ｕ．メトクトラミン；
ｖ．４−ジフェニルアセトキシ−Ｎ−メチルピペリジンメチオジド；
ｗ．トロピカミド；
ｘ．（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−（２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
ｙ．ＰＮＵ−２００５７７（（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン）；および
ｚ．ＮＳ−２１、
が挙げられる。
抗ムスカリン作用活性を有し、従って本発明におけるさらなる活性因子として有用であるさらなる化合物の同定は、Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ（２００２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．９０：２６０〜７に記載されるようなムスカリン受容体結合特性研究、またはＭｏｄｉｒｉら（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５９：９６３〜８に記載されるような膀胱内圧測定研究を行なうことによって決定できる。
【０１７２】
アドレナリン作用性受容体は、２つの主なカテコールアミンホルモンおよび神経伝達物質：ノルアドレナリンおよびアドレナリンについての細胞表面受容体である（Ｍａｌｂｏｎら（２０００年２月）Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，ｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｅｌｓ．ｎｅｔ）。アドレナリン作用性受容体は、血圧制御、心筋および平滑筋の収縮性、肺機能、代謝および中枢神経系活性を含む、重要な生理学的プロセスに関わっている（例えば、Ｍａｌｂｏｎら、Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（前出）を参照のこと）。２つのクラスのアドレナリン作用性受容体である、３つの主なファミリー（α１、α２およびβ）にさらに小分類され得るαおよびβが同定されており、これらの各々には異なるアゴニストおよび分子クローニング技術に対する結合特性に基づいて、少なくとも３つのサブタイプ（α１Ａ、ＢおよびＤ；α２Ａ、ＢおよびＣ；ならびにβ１、β２およびβ３）がある。（例えば、Ｍａｌｂｏｎら、Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，（前出）を参照のこと）。β３アドレナリン作用性受容体が排尿筋において発現されること、およびこの排尿筋がβ３アゴニストで弛緩すること（Ｔａｋｅｄａ，Ｍら（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８８：１３６７〜１３７３）、そして一般にはβ３アドレナリン作用性受容体は膀胱機能に関与していること（例えば、Ｔａｋｅｄａら（２００２）Ｎｅｕｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．２１：５５８〜６５；Ｔａｋｅｄａら（２０００）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９３：９３９〜４５）が示されている。
【０１７３】
本発明において有用な他の因子としては、任意のβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト因子が挙げられる。β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト因子として同定されており、本発明において有用である化合物としては、限定はしないが：
ａ．米国特許第６，０６９，１７６号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／１５５４９号に開示され、三菱ウェルファーマ（株）（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．）から入手可能な、ＴＴ−１３８およびフェニルエタノールアミン化合物；
ｂ．米国特許第６，４９５，５４６号および同第６，３９１，９１５号に開示され、そして藤沢薬品工業（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手可能なＦＲ−１４９１７４およびプロパノールアミン誘導体；
ｃ．キッセイ薬品工業（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手可能なＫＵＣ−７４８３；
ｄ．Ｔａｎａｋａら（２００３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：１０５〜１２に開示されるような２−２−クロロ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ）エチル）フェノキシ酢酸のような４’−ヒドロキシノルエフェドリン；
ｅ．２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物、例えば、ＢＲＬ３５１３５（１９８８年の日本国特許公開番号２６７４４および欧州特許公開番号２３３８５に開示されるような（Ｒ＊Ｒ＊）−（．＋−．）−［４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ（ｙｄｒｏｘｙ）シエチルアミノ］プロピル］フェノキシ］酢酸メチルエステルヒドロキシブロミド塩）、およびＳＲ５８６１１Ａ（１９８９年の日本公開特許公報第６６１５２号および欧州特許公開公報第２５５４１５号に開示される（ＲＳ）−Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩）；
ｆ．Ｉｉｚｕｋａら（１９９８）Ｊ．Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｒｅｓ．３４：１３９〜４９に開示される、ＧＳ３３２（ナトリウム（２Ｒ）−［３−［３−［２−（３クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］アセテート）；
ｇ．Ｔｓｕｊｉｉら（１９９８）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．６３：７２３〜８に開示され、Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅから入手可能な、ＢＲＬ−３７，３４４（４−［−［（２−ヒドロキシ−（３−クロロフェニル）エチル）−アミノ］プロピル］フェノキシアセテート）；
ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉら（１９９２）Ｊｐｎ  Ｃｉｒｃ．Ｊ．５６：９３６〜４２に開示されており、Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅから入手可能である、ＢＲＬ−２６８３０Ａ；
ｉ．Ｔａｖｅｒｎｉｅｒら（１９９２）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６３：１０８３〜９０に記載されており、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙから入手可能な、ＣＧＰ  １２１７７（４−［３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンズイミダゾール−２−オン）（β３アドレナリン作用性受容体についてのアゴニストとして作用することが報告されているβ１／β２アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト）；
ｊ．Ｂｅｒｌａｎら（１９９４）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６８：１４４４〜５１に開示されるＣＬ  ３１６２４３（Ｒ，Ｒ，−５−［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボキシレート）；
ｋ．米国特許出願第２００３００１８０６１号に開示されるβ３アドレナリン作用活性を有する化合物；
ｌ．Ｈｏｗｅ（１９９３）Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １８：５２９に開示されており、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＩＣＩ  Ｌａｂｓから入手可能である、ＩＣＩ２１５，００１  ＨＣｌ（（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノエトキシ］フェノキシ酢酸塩酸塩；
ｍ．Ｈｏｗｅ（１９９３）Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １８：５２９に開示されており、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＩＣＩ  Ｌａｂｓから入手可能である、ＺＤ  ７１１４ＨＣｌ（ＩＣＩ  Ｄ７１１４；（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノエトキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）フェノキシアセトアミドＨＣｌ）；
ｎ．Ｂｌｉｎら（１９９４）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４：１０９４に開示されている、ピンドロール（１−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２プロパノール）；
ｏ．Ｗａｌｔｅｒら（１９８４）Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２７：１５９およびＫａｌｋｍａｎ（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７３：１２１に開示される、（Ｓ）−（−）−ピンドロール（（Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール）；
ｐ．Ｍａｎａｒａら（１９９５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．６：２５３およびＭａｎａｒａら（１９９６）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１７：４３５に開示されており、Ｓａｎｏｆｉ−Ｍｉｄｙから入手可能である、ＳＲ  ５９２３０Ａ  ＨＣｌ（１−（２−エチルフェノキシ）−３−［［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］アミノ］−（２Ｓ）−２−プロパノール塩酸塩）；ならびに
ｑ．Ｇａｕｔｈｉｅｒら（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９０：６８７〜６９３に開示され、Ｓａｎｏｆｉ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手可能な、ＳＲ  ５８６１１（Ｎ［２ｓ）７−カルボ−エトキシメトキシ−１，２，３，４−テトラ−ヒドロナフト］−（２ｒ）−２−ヒドロキシ−２（３−クロロフェニル）エタミン塩酸塩）が挙げられる。
β３アドレナリン作用活性を有しており、従って本発明に有用であるさらなる化合物の同定は、Ｚｉｌｂｅｒｆａｒｂら（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：８０１〜８０７；Ｔａｋｅｄａら（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８８：１３６７〜１３７３；およびＧａｕｔｈｉｅｒら（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９０：６８７〜６９３に記載のように、放射性リガンド結合アッセイ、および／または収縮性研究を行うことによって決定できる。
【０１７４】
タキキニン（ＴＫ）は、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含む構造的に関連するペプチドのファミリーである。ニューロンは、末梢におけるＴＫの主な供給源である。ＴＫの重要な一般的効果は、ニューロン刺激であるが、他の効果としては内皮細胞依存性血管拡張、血漿タンパク質血管外遊走、肥満細胞補充および脱顆粒および炎症性細胞の刺激が挙げられる（Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．（１９９１）Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：１〜２４を参照のこと）。一般的に、タキキニン受容体は、膀胱の機能に関与している（例えば、Ｋａｍｏら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０１：２３５〜４０およびＯｍｈｕｒａら（１９９７）Ｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．５９：２２１〜５を参照のこと）。
【０１７５】
サブスタンスＰは、ＮＫ１と呼ばれるニューロキニン受容体サブタイプを活性化する。サブスタンスＰは、感覚神経末端に存在するウンデカペプチドである。サブスタンスＰは、Ｃ線維活性化の後、血管拡張、血漿血管外遊走および肥満細胞の脱顆粒を含む、末梢において炎症および疼痛を生じる複数の作用を有することが公知である（Ｌｅｖｅｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．ら（１９９３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３：２２７３）。
【０１７６】
ニューロキニンＡは、サブスタンスＰと感覚ニューロンにおいて共存して、また炎症および疼痛も生じるペプチドである。ニューロキニンＡは、ＮＫ２と呼ばれる特異的なニューロキニン受容体を活性化する（Ｅｄｍｏｎｄｓ−Ａｌｔ、Ｓら（１９９２）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５０；ＰＬ１０１）。尿路では、ＴＫは、ヒトの膀胱ならびにヒトの尿道および尿管におけるＮＫ２受容体のみを通じて作用する強力な収縮因子である（Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．（１９９１）Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：１〜２４）。
【０１７７】
本発明において有用な他の因子としては、任意のニューロキニン受容体アンタゴニストが挙げられる。ＮＫ１受容体に作用する、本発明における使用に適切なニューロキニン受容体アンタゴニストとしては、限定はしないが：１−イミノ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル）−７，７−ジフェニル−４−ペルヒドロイソインドロン（３ａＲ，７ａＲ）（「ＲＰ６７５８０」）；２Ｓ，３Ｓ−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（「ＣＰ９６，３４５」）；および（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン）（「ＴＡＫ−６３７」）が挙げられる。ＮＫ２受容体に作用する、本発明における使用に適切なニューロキニン受容体アンタゴニストとしては、限定はしないが：（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルベンズアミド（「ＳＲ  ４８９６８」）；Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ（「ＭＥＮ  １０，６２７」）；およびｃｙｃ（Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ）（「Ｌ６５９，８７７」）が挙げられる。ニューロキニン受容体アンタゴニスト活性を有しており、従って本発明において有用であるさらなる化合物の同定は、Ｈｏｐｋｉｎｓら（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１８０：１１１０〜１１１７；およびＡｈａｒｏｎｙら（１９９４）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：９〜１９に記載される結合アッセイ研究を行なうことによって決定できる。
【０１７８】
ブラジキニン受容体は一般に、ブラジキニン１（Ｂ１）およびブラジキニン２（Ｂ２）サブタイプに分けられる。ブラジキニンによって生じる、急性の末梢性の疼痛および炎症が、Ｂ２サブタイプによって媒介されるが、慢性炎症の設定におけるブラジキニン誘導性疼痛はＢ１サブタイプを介して媒介されることが研究によって、示されている（Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｍ．Ｎ．ら（１９９３）Ｐａｉｎ  ５３：１９１〜９７）；Ｄｒａｙ，Ａら（１９９３）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：９９〜１０４）。一般に、ブラジキニン受容体は、膀胱機能に関与している（例えば、Ｍｅｉｎｉら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８８：１７７〜８２およびＢｅｌｉｃｈａｒｄら（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：２１３〜９を参照のこと）。
【０１７９】
本発明において有用な他の因子としては、任意のブラジキニン受容体アンタゴニストが挙げられる。Ｂ１受容体に作用する、本発明における使用に適切なブラジキニン受容体アンタゴニストとしては、限定はしないが：ｄｅｓ−ａｒｇ１０ＨＯＥ１４０（Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能）およびｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（ＤＡＢＫ）が挙げられる。Ｂ２受容体に作用する、本発明における使用に適切なブラジキニン受容体アンタゴニストとしては、限定はしないが：Ｄ−Ｐｈｅ７−ＢＫ；Ｄ−Ａｒｇ−（Ｈｙｐ３−Ｔｈｉ５，８−Ｄ−Ｐｈｅ７）−ＢＫ（「ＮＰＣ３４９」）；Ｄ−Ａｒｇ−（Ｈｙｐ３−Ｄ−Ｐｈｅ７）−ＢＫ（「ＮＰＣ５６７」）；Ｄ−Ａｒｇ−（Ｈｙｐ３−Ｔｈｉ５−Ｄ−Ｔｉｃ７−Ｏｉｃ８）−ＢＫ（「ＨＯＥ１４０」）；Ｈ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−ｃ（Ｄａｂ−ＤＴｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ）ｃ（７γ−１０α）（「ＭＥＮ１１２７０」）；Ｈ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＴｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ（「Ｉｃａｔｉｂａｎｔ」）；（Ｅ）−３−（６−アセトアミド−３−ピリジル）−Ｎ−［Ｎ−２，４−ジクロロ−３−［（２−メチル−８−キノリニル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル］アクリルアミド（「ＦＲ１７３５６７」）；およびＷＩＮ６４３３８、が挙げられる。これらの化合物は、Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｍ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ（前出）；Ｄｒａｙ，Ａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（前出）；およびＭｅｉｎｉら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８８：１７７〜８２にさらに詳細に記載されている。ブラジキニン受容体アンタゴニスト活性を有しており、従って本発明において有用であるさらなる化合物の同定は、Ｍａｎｎｉｎｇら（１９８６）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２３７：５０４および米国特許第５，６８６，５６５号に記載されるような結合アッセイ研究を行なうことによって決定できる。
【０１８０】
一酸化窒素供与体は、特にその鎮痙活性のために本発明に含まれ得る。一酸化窒素（ＮＯ）は、血管拡張および正常な血管緊張の調節を含む、多くの生理学的過程の分子媒介物として重要な役割を果たす。ＮＯの作用は、内因性の局所血管拡張機構に関与する。ＮＯは、公知の最小の生物学的に活性な分子であり、広い範囲の生理学的プロセスの媒介物である（Ｎａｔｈａｎ（１９９４）Ｃｅｌｌ  ７８：９１５〜９１８；Ｔｈｏｍａｓ（１９９７）ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｆｏｃｕｓ  ３：Ａｒｔｉｃｌｅ  ３）。ＮＯはまた、アンジオテンシンＩＩの少なくとも１０倍の血管収縮力を有する、最も強力な哺乳動物の血管収縮因子であるエンドセリン−１の公知の生理学的アンタゴニストである（Ｙａｎａｇｉｓａｗａら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：４１１〜４１５；Ｋａｓｕｙａら（１９９３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７９：８９２〜８９８；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら（１９９１）Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ２８：６７３〜６７９）。ＮＯの生物学的半減期は、極めて短い（Ｍｏｒｒｉｓら（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６６：Ｅ８２９〜Ｅ８３９；Ｎａｔｈａｎ（１９９４）Ｃｅｌｌ  ７８：９１５〜９１８）。ＮＯは、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の生物学的効果を完全に説明し、血管拡張に影響するｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼの作用を通じて作用すると考えられる極めて強力な血管拡張因子である（Ｈｅｎｒｙら（１９９３）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．７：１１２４〜１１３４；Ｎａｔｈａｎ（１９９２）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．６：３０５１〜３０６４；Ｐａｌｍｅｒら（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２７：５２４〜５２６；Ｓｎｙｄｅｒら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ２６６：６８〜７７）。
【０１８１】
内皮細胞内では、ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）として公知の酵素がＮＯへのＬ−アルギニンの変換を触媒して、ＮＯが拡散性の第二メッセンジャーとして作用し、隣接する平滑筋細胞における応答を媒介する。ＮＯは連続して形成されて、収縮を阻害して、基本的な冠動脈の緊張を制御する基本的な条件下で血管内皮によって放出され、そして種々のアゴニスト（例えば、アセチルコリン）および他の内皮依存性血管拡張因子に応答して内皮中で生成される。従って、ＮＯＳ活性の調節および得られたＮＯのレベルは、血管緊張を制御する重要な分子標的である（Ｍｕｒａｍａｔｓｕら（１９９４）Ｃｏｒｏｎ．Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓ．５：８１５〜８２０）。
【０１８２】
本発明において有用な他の因子としては、任意の一酸化窒素供与体因子が挙げられる。本発明の実施に適切な一酸化窒素供与体としては、限定はしないが：
ａ．ニトログリセリン；
ｂ．ニトロプルシド・ナトリウム；
ｃ．ＦＫ４０９（ＮＯＲ−３）；
ｄ．ＦＲ  １４４４２０（ＮＯＲ−４）；
ｅ．３−モルホリノシドノンイミン；
ｆ．リンシドミン・クロロハイドレート（Ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）（「ＳＩＮ−１」）；
ｇ．Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシルアミン（「ＳＮＡＰ」）；
ｈ．ＡＺＤ３５８２（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能な、ＣＩＮＯＤリード化合物）；
ｉ．ＮＣＸ４０１６（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｊ．ＮＣＸ７０１（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｋ．ＮＣＸ１０２２（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｌ．ＨＣＴ１０２６（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｍ．ＮＣＸ１０１５（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｎ．ＮＣＸ９５０（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｏ．ＮＣＸ１０００（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｐ．ＮＣＸ１０２０（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｑ．ＡＺＤ４７１７（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｒ．ＮＣＸ１５１０／ＮＣＸ１５１２（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｓ．ＮＣＸ２２１６（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｔ．ＮＣＸ４０４０（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）；
ｕ．米国特許第５，１５５，１３７号に開示される一酸化窒素供与体；
ｖ．米国特許第５，３６６，９９７号に開示される一酸化窒素供与体；
ｗ．米国特許第５，４０５，９１９号に開示される一酸化窒素供与体；
ｘ．米国特許第５，６５０，４４２号に開示される一酸化窒素供与体；
ｙ．米国特許第５，７００，８３０号に開示される一酸化窒素供与体；
ｚ．米国特許第５，６３２，９８１号に開示される一酸化窒素供与体；
ａａ．米国特許第６，２９０，９８１号に開示される一酸化窒素供与体；
ｂｂ．米国特許第５，６９１，４２３号に開示される一酸化窒素供与体；
ｃｃ．米国特許第５，７２１，３６５号に開示される一酸化窒素供与体；
ｄｄ．米国特許第５，７１４，５１１号に開示される一酸化窒素供与体；
ｅｅ．米国特許第６，５１１，９１１号に開示される一酸化窒素供与体；
ｆｆ．米国特許第５，８１４，６６６号に開示される一酸化窒素供与体、が挙げられる。
一酸化窒素供与体活性を有し、従って本発明において有用であるさらなる化合物の同定は、遊離プロフィールによって決定可能であり、そして／または米国特許第６，４５１，３３７号および同第６，３５８，５３６号、ならびにＭｏｏｎ（２００２）ＩＢＪＵ  Ｉｎｔ．８９：９４２〜９およびＦａｔｈｉａｎ−Ｓａｂｅｔら（２００１）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６５：１７２４〜９に記載される、血管攣縮研究によって導かれ得る。
【０１８３】
ガパペンチン（ニューロンチンまたは１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）はいくつかのカルシウムチャンネルサブユニットに高い結合親和性を有する抗痙攣薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）であり、以下の構造式：
【０１８４】
【化６０】
2006515327.tif 000061
で示される。
【０１８５】
ガバペンチンは、以下の構造式：
【０１８６】
【化６１】
2006515327.tif 000062
の一連の化合物のうちの１つであり、ここでＲ１は水素または低級アルキルラジカルであり、ｎは４、５または６である。ガバペンチンは攣縮を処置するＧＡＢＡ模倣化合物としてもともと開発されたが、ガバペンチンは直接のＧＡＢＡ作用は有さず、ＧＡＢＡ取り込みも代謝もブロックしない（概説については、Ｒｏｓｅら（２００２）Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ５７：４５１〜４６２を参照のこと）。しかし、ガバペンチンは、他の抗痙攣薬に抵抗性である患者における部分発作の防止のための有効な処置であることが見出されている（Ｃｈａｄｗｉｃｋ（１９９１）Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｉｎ  Ｐｅｄｌｅｙ  Ｔ  Ａ，Ｍｅｌｄｒｕｍ  Ｂ  Ｓ（編），Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２１１〜２２２頁）。ガバペンチンおよび関連の薬物であるプレガバリンは、カルシウムチャネルのα２δサブユニットと相互作用する（Ｇｅｅら（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：５７６８〜５７７６）。
【０１８７】
公知の抗痙攣性効果に加えて、ガバペンチンはホルマリンおよびカラギナンによって誘導される痛覚の強直期をブロックし、そして機械的な痛覚過敏および機械的な／熱的な異痛症の神経障害性疼痛モデルにおいて阻害性効果を発揮することが示されている（Ｒｏｓｅら（２００２）Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ５７：４５１〜４６２）。二重盲検プラシーボコントロール試験によって、ガバペンチンは糖尿病性末梢神経障害と関連する疼痛症状、疱疹後神経痛および神経障害性疼痛について有効な処置であることが示されている（例えば、Ｂａｃｋｏｎｊａら（１９９８）ＪＡＭＡ  ２８０：１８３１〜１８３６；Ｍｅｌｌｅｇｅｒｓら（２００１）Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ  １７：２８４〜９５を参照のこと）。
【０１８８】
プレガバリン、（Ｓ）−（３−アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸または（Ｓ）−イソブチルＧＡＢＡは、その抗痙攣薬としての使用が研究されている別のＧＡＢＡアナログである（Ｂｒｙａｎｓら（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１８３８〜１８４５）。プレガバリンは、カルシウムチャネルのα２δサブユニットにガバペンチンよりもさらに高い結合親和性を保有することが示されている（Ｂｒｙａｎｓら（１９９９）Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９：１４９〜１７７）。
【０１８９】
本発明における使用に適切な置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体は、構造式Ｉ：
【０１９０】
【化６２】
2006515327.tif 000063
ならびにそのエナンチオマーおよび混合物、または、その薬理学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物によって示され、ここで：
Ｒ１およびＲ１’は独立して水素、脂肪族基、アリール基、アリールアルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＯＲ７または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ３は水素、または脂肪族基であるか；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、脂肪族基、アリール基もしくはアリールアルキル基であり；
Ｒ６は、水素、脂肪族基、アリール基、もしくはアリールアルキル基であり；
Ｒ７は、水素、脂肪族基、アリール基、もしくはアリールアルキル基である。
【０１９１】
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。Ｒ２がＯＨである場合、Ｒ１’が水素であり、Ｒ１が、好ましくはフェニル環のメタ位で置換されているＯＣＨ３であることが好ましい。
【０１９２】
式Ｉのさらなる実施形態では、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ１’は水素であり、そしてＲ１が、フェニル環のメタ位で置換されている−ＯＲ６であり、そしてＲ６は、脂肪族基、例えば、アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１’が水素であり、そしてＲ１が、フェニル環のメタ位で置換されている−ＯＲ６であり、そしてＲ６は、アルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素またはアルキル基であってもよい。
【０１９３】
１実施形態では、本発明における使用に適切な置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体は、構造式ＩＩ：
【０１９４】
【化６３】
2006515327.tif 000064
ならびにそのエナンチオマーおよび混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物によって示される。
【０１９５】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーの混合物であり、シクロヘキシル環のＣ−１およびＣ−２炭素は、それぞれ（１Ｒ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ）であり、Ｃ−１およびＣ−２に対する置換はシス配向である。
【０１９６】
特定の実施形態では、（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーの混合物はラセミ混合物である。すなわち、式ＩＩの化合物は、以下：
【０１９７】
【化６４】
2006515327.tif 000065
に示されるような（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーの５０：５０混合物である。
【０１９８】
言い換えれば、式ＩＩの化合物は、一般にはトラマドールと呼ばれる（＋／−）シス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールの５０：５０混合物である。この化合物は、薬学的に受容可能な塩の形態であってもよい。代表的には、トラマドールは塩酸塩の形態で投与される。塩酸トラマドールは、例えば、商品名ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）としても公知である。
【０１９９】
塩酸塩の形態のトラマドールは、鎮痛薬として広範に用いられる。トラマドールは、オピオイド受容体に親和性が低い中枢作用性の鎮痛薬である。他のオピオイドと対照的に、トラマドールの鎮痛作用は、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンによってごく部分的に阻害され、これによってさらなる非オピオイド性作用機序の存在が示唆される。ノルアドレナリンおよびセロトニン（５−ＨＴ）再取り込みが阻害されるモノアミン作用性活性は、脊髄レベルで侵害性の衝撃をブロックすることによってトラマドールの鎮痛作用に有意に寄与することが見出されている。
【０２００】
さらなる実施形態では、投与される化合物は、上記のトラマドールの（＋）シスエナンチオマーである。
【０２０１】
別の実施形態では、置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体は、以下の構造式ＩＩＩ：
【０２０２】
【化６５】
2006515327.tif 000066
ならびにそのエナンチオマーおよび混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物によって示され、ここでこのアミノメチル基の窒素はＮ−オキシドの形態である。
【０２０３】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーの混合物であり、ここで、シクロヘキシル環のＣ−１炭素およびＣ−２炭素は、それぞれ（１Ｒ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ）であり、そしてＣ−１およびＣ−２上の置換基は、シス配向である。
【０２０４】
特定の実施形態では、（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーの混合物はラセミ混合物である。すなわち、式ＩＩＩの化合物は、以下：
【０２０５】
【化６６】
2006515327.tif 000067
に示されるような（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーの５０：５０混合物である。
【０２０６】
言い換えれば、式ＩＩＩの化合物は、（＋／−）シス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールのＮ−オキシドの５０：５０混合物である。
【０２０７】
さらなる実施形態では、Ｎ−オキシドは主に上記のような（＋）シスエナンチオマーである。
【０２０８】
１実施形態では、本発明における使用に適切な置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体は、以下の構造式ＩＶ：
【０２０９】
【化６７】
2006515327.tif 000068
ならびにそのエナンチオマーおよび混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物によって示され、ここで：
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはアルキル基である。
【０２１０】
特定の実施形態では、式ＩＶの化合物は、（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーの混合物であり、ここでシクロヘキシル環のＣ−１炭素およびＣ−２炭素は、それぞれ（１Ｒ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ）であり、そしてＣ−１およびＣ−２に対する置換はシス配向である。
【０２１１】
特定の実施形態では、（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーの混合物はラセミ混合物である。すなわち、構造式ＩＶの化合物は、以下：
【０２１２】
【化６８】
2006515327.tif 000069
に示されるような（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーの５０：５０混合物である。
【０２１３】
さらなる実施形態では、構造式ＩＶの化合物は主に、上記のような（＋）シスのエナンチオマーである。
【０２１４】
特定の実施形態では、Ｒ１０は水素である。Ｒ１０が水素であるさらなる実施形態では、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはアルキル基、例えばメチル基である。Ｒ１０が水素であり、Ｒ８およびＲ９がメチル基であり、そして式ＩＶが（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーのラセミ混合物である場合、この化合物はＯ−デスメチルトラマドールと呼ばれ得る。上記のような特定の（＋）および（−）のエナンチオマーは、（＋）Ｏ−デスメチルトラマドールおよび（−）Ｏ−デスメチルトラマドールと呼ばれ得る。
【０２１５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は水素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がメチル基である。Ｒ１０が水素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がメチル基であり、そして式ＩＶが（＋）シスおよび（−）シスのエナンチオマーのラセミ混合物である場合、この化合物は、Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノデスメチル−トラマドールと呼ばれ得る。上記のような特定の（＋）および（−）のエナンチオマーは、（＋）Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールおよび（−）Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールと呼んでもよい。
【０２１６】
さらなる別の実施形態では、この置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体は、構造式Ｖ：
【０２１７】
【化６９】
2006515327.tif 000070
およびそのエナンチオマーおよび混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物によって示され、ここで：
Ｒ１１は−ＯＨであり；
Ｒ１２は水素であるか、またはＲ１１およびＲ１２が一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１３は：
【０２１８】
【化７０】
2006515327.tif 000071
からなる群より選択されるアリール基であり：
ここでＲ１４は水素またはアルキル基であり；
Ｒ１５は水素、−ＮＨ２、ＮＨＲ２０または−ＯＲ２０であり；
Ｒ１６は水素、−ＣＯＲ２０、−ＯＲ２０またはハロゲンであり；
Ｒ１７は水素、アルキル基、−Ｏ−アルケニル、フェニル基であるかまたはＲ１６およびＲ１７は、−ＣＨ＝ＣＲ２１−ＣＲ２２＋ＣＨ−であり、芳香族環を形成し；
Ｒ１８は水素、−ＣＯＲ２３、−ＯＲ２４またはハロゲンであり；
Ｒ１９は水素、ハロゲン、アルキル基、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、またはアリール基であり；
Ｒ２０は以下：ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル基、アルケニル基、−ＯＨまたは−ＮＨ２、のうちの１つ以上によって必要に応じて置換されるフェニル基であり；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素または−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２３は以下：ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル基、およびアルケニル基、−ＯＨまたは−ＮＨ２、のうちの１つ以上によって必要に応じて置換されるフェニル基であり；
Ｒ２４は水素、−ＣＯ−アルキル（好ましくはメチル）またはフェニル基であって、このフェニル基は、以下：ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル基、およびアルケニル基、−ＯＨまたは−ＮＨ２、のうちの１つ以上によって必要に応じて置換され；
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、水素、アルキル基であるか、またはＣＨ２−ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ２７は以下：水素、−ＮＯ２、アルキル基、およびアルケニル基、−ＯＨまたは−ＮＨ２、のうちの１つ以上によって必要に応じて置換されるフェニル基である。
【０２１９】
構造式Ｖの特定の実施形態では、Ｒ１１は−ＯＨであり、Ｒ１２はＨであり、そしてＲ１３は：
【０２２０】
【化７１】
2006515327.tif 000072
であり、ここで：
Ｒ２４は水素または−ＣＯＣＨ３であり；
Ｒ１９はハロゲン、アルキル基、−Ｏ−アルキルまたは−ＮＯ２である。
【０２２１】
Ｒ１９が−Ｏ−アルキルである場合、このアルキル基はメチル基であることが好ましい。
【０２２２】
Ｒ１９が−Ｏ−アルキルである場合、このアルキル基は１つ以上のハロゲンで置換されることが好ましい。例えば、置換されたアルキル基は−ＣＦ３である。
【０２２３】
式Ｖに従う置換されたアミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体はさらに、参考として本明細書に援用される、米国特許第６，４５５，５８５号および公開ＰＣＴ出願ＷＯ０１／４９６５０に記載される。
【０２２４】
本発明におけるさらなる活性因子として使用され得る５−ＨＴ３アンタゴニストとしては、限定はしないが：
ａ．オンダンセトロン［１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（参照、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版、第６９７９項）；
ｂ．グラニセトロン［エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサミド：（参照、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版、第４５５７項）；
ｃ．ドラセトロン［１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２α，６α，８α，９αβ）−オクタヒドロ−３−オキソ−２，６メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イルエステル］（参照、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版、第３４７１項）；
ｄ．トロピセトロンとしても公知のインドール−３−イル−カルボン酸−エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］−オクト−３−イル−エステル（参照、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版、第９９１４項）；
ｅ．４，５，６，７−テトラヒドロ−５−［（１−メチル−インドール−３イル）カルボニル］ベンズイミダゾール（ラモセトロン、米国特許第５，３４４，９２７号も参照のこと）；
ｆ．（＋）−１０−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６−オン（ファベセトロン、欧州特許第０  ３６１  ３１７号も参照のこと）；
ｇ．［Ｎ−（１−エチル−２−イミダゾリン−２−イル−メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド（また、リントプリド−Ｃｈｅｍ．−Ａｂｓｔｒ．−Ｎｏ．１０７４２９−６３−０を参照のこと）；および
ｈ．２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（アロセトロン、欧州特許第０  ３０６  ３２３号も参照のこと）、が挙げられる。
【０２２５】
本発明においてさらなる活性因子として使用され得る５−ＨＴ４アゴニストとしては、限定はしないが、Ｍｏｎｇｅら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１３２０〜１３２５に開示されるような、２−ピペラジニルベンゾチアゾール誘導体および２−ピペラジニルベンゾキサゾール誘導体が挙げられる。
【０２２６】
（処方物）
本発明の処方物としては、限定はしないが、持続性処方物、随時（ａｓ  ｎｅｅｄｅｄ）処方物、短時間作用性処方物、急速消失性（ｏｆｆｓｅｔ）処方物、徐放性処方物、持続放出性処方物、遅延放出性処方物および周期的放出性処方物が挙げられ得る。
【０２２７】
本発明の組成物は、ナトリウムチャネル修飾因子、特にテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル修飾因子、および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子を含む。本発明における使用のためのＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子としては、限定はしないがＮａｖ．１．８チャネルと相互作用する化合物および／またはＮａｖ１．９チャネルと相互作用する化合物が挙げられる。この組成物は、正常および脊髄障害患者において、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害を処置することが必要な患者に対して、その処置に治療上有効な量で投与される。この組成物は、下部尿路障害に関連する疼痛性および非疼痛性の症状の処置に有効な量が送達される限り、任意の投与手段で投与されてもよいことが理解される。
【０２２８】
上記の活性因子のうちのいずれもが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、誘導体などの形態で投与されてもよいが、これはこの塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体が本発明の方法において薬理学的に適切（すなわち有効）である場合に限る。この活性因子の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知であり、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）によって記載される標準的な手順を用いて調製されてもよい。例えば、酸付加塩は、従来の方法論を用いて遊離の塩基から調製され、適切な酸との反応に関与する。酸付加塩を調製するのに適切な酸としては、有機酸と無機酸の両方が挙げられ、有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などであり、無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などである。酸付加塩は、適切な塩基での処理によって遊離の塩基に再変換され得る。本明細書の活性因子の特に好ましい酸付加塩は、有機酸で調製した塩である。逆に、活性因子上に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、薬理学的に受容可能な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなど）を用いて同様の方式で調製される。
【０２２９】
エステルの調製は、この薬物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基（水酸基）および／またはカルボキシル基の官能化に関与する。このエステルは代表的には、遊離のアルコール基のアシル置換誘導体（すなわち、式ＲＣＯＯＨのカルボン酸（Ｒがアルキルであり、好ましくは低級アルキルである）に由来する部分）である。エステルは必要に応じて、従来の水素化分解または加水分解手順を用いることによって、遊離の酸に再変換されてもよい。アミドおよびプロドラッグはまた、当業者に公知であるかまたは関連文献に記載されている技術を用いて調製され得る。例えば、アミドは、適切なアミン反応物質を用いてエステルから調製されてもよいし、またはアンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって無水物もしくは酸塩化物から調製されてもよい。プロドラッグは、代表的には、個体の代謝系によって修飾されるまで治療上不活性である化合物を生じる部分の共有結合によって調製される。
【０２３０】
この活性因子の他の塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体は、合成有機化学の当業者に公知の標準的技術を用いて調製されてもよく、または関連文献を参照して推論され得る。さらに、キラル活性因子は、異性体として純粋な形態であってもよいし、異性体のラセミ混合物として投与されてもよい。
【０２３１】
（薬学的組成物および投薬形態）
適切な組成物および投薬形態としては、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ジェルカプセル（ジェルキャップ）、トローチ、分散物、懸濁液、溶液、シロップ、経皮パッチ、ゲル、粉末、マグマ（ｍａｇｍａ）、ロゼンジ、クリーム、ペースト、硬膏剤、ローション、ディスク、坐剤、経鼻投与または経口投与のための液体スプレー、吸入のための乾燥粉末またはエアロゾル化処方物、膀胱内投与のための組成物および処方物などが挙げられる。さらに、当業者は、これらの組成物および投薬形態を含む適切な処方物（本明細書においていずれかに記載されるような処方物を含む）を容易に推測し得る。
【０２３２】
（経口投薬形態）
経口投薬形態としては、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁物および／またはシロップが挙げられ、そしてこれはカプセル化されてもされなくてもよいが、複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットも含んでもよい。このような投薬形態は、薬学的処方物の分野の当業者にとって公知であり、かつ関連テキスト（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出））に記載される従来の方法を用いて調製される。錠剤およびカプセルは、最も便利な経口投薬形態を呈し、この場合、固体の薬学的キャリアが使用される。
【０２３３】
錠剤は、標準的な錠剤処理手順および装置を用いて製造され得る。錠剤を形成するための１方法は、活性因子（単数または複数）を含む粉末化組成物、結晶組成物または顆粒組成物を、単独でか、または１つ以上のキャリア、添加物などと組み合わせて、直接圧縮することによる。直接の圧縮の代わりに、錠剤は、湿式顆粒形成プロセスまたは乾式顆粒形成プロセスを用いて調製され得る。錠剤はまた、湿っているかそうでなければ取り扱いやすい物質で開始して、圧縮されるのではなく成型されてもよい；しかし、圧縮および顆粒形成技術が好ましい。
【０２３４】
次いで、この活性因子（単数または複数）に加えて、本発明の方法を用いて経口投与のために調製された錠剤は一般に、他の物質（例えば、結合剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定化剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、矯味矯臭剤など）を含む。結合剤を用いて、錠剤に対して付着特性を付与して、これによって圧縮後に錠剤が完全性を保持することを確実にする。適切な結合物質としては、限定はしないが、デンプン（コーンスターチおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成のガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）およびＶｅｅｇｕｍが挙げられる。希釈剤は、代表的には、実際的なサイズの錠剤が最終的に得られるように、かさを増大するために必要である。適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉末の糖が挙げられる。潤滑剤を用いて、錠剤製造を促進する；適切な潤滑剤の例としては、例えば、植物油、例えば、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油およびカカオの油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸が挙げられる。ステアリン酸塩は、もし存在すれば、好ましくは約２重量％以下の薬物含有コアを示す。崩壊剤を用いて錠剤の崩壊を促進し、これは一般的には、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋されたポリマーである。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、滑石、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースのような物質、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールのような可溶性物質が挙げられる。安定化剤を用いて、例えば、酸化反応を含む、薬物分解反応を阻害または遅延させる。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両親媒性または非イオン性の界面活性剤であってもよい。
【０２３５】
投薬形態はまた、カプセルであってもよく、この場合、この活性因子を含む組成物は、液体または固体の形態（顆粒、ビーズ、粉末またはペレットのような微粒子を含む）でカプセル化されてもよい。適切なカプセルは、硬質または軟質のいずれであってもよく、そして一般にはゼラチン、デンプンまたはセルロース系物質で作製され、ゼラチンカプセルが好ましい。２片の硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、ゼラチンバンドなどを用いて密閉される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）（これは、カプセル化された薬剤を調製するための物質および方法を記載する）を参照のこと）。活性因子含有組成物がカプセル内に液体形態で存在する場合、液体キャリアは活性因子（単数または複数）を溶解するのに必要である。このキャリアは、カプセル物質および薬学的組成物の全ての成分と適合性でなければならず、そして摂取に適切でなければならない。
【０２３６】
固体投薬形態は、錠剤、カプセル、カプレットまたは微粒子のいずれかであり、必要に応じて、遅延放出を得るためにコーティングされてもよい。遅延放出コーティングを有する投薬形態は、標準的なコーティング手順および装置を用いて製造されてもよい。このような手順は、当業者に公知であり、関連テキストにおいて記載される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）を参照のこと）。一般には、固体投薬形態の調製後、遅延放出コーティング組成物は、コーティングパン、エアレス噴霧技術、流動床コーティング装置などを用いて適用される。遅延放出コーティング組成物は、ポリマー物質、例えば、酪酸フタル酸セルロース、フタル酸水素セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、それらのアクリル酸、メタクリル酸および／またはエステルから形成されたポリマーおよびコポリマーを含む。
【０２３７】
徐放性投薬形態によって、長時間にわたって薬物放出が得られ、これは、遅延放出であってもなくてもよい。一般には、当業者に理解されるように、徐放性投薬形態は、徐々に生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｓｉｂｌｅ）（加水分解性）の物質（例えば不溶性プラスチック、親水性ポリマーもしくは脂肪化合物）のマトリックス内に薬物を分散することによって、またはこのような物質を用いて固体の薬物含有投薬物をコーティングすることによって、処方される。不溶性プラスチックマトリックスは、例えば、ポリ塩化ビニルまたはポリエチレンから構成されてもよい。徐放性コーティングまたはマトリックスセルロース系ポリマーを得るために有用な親水性ポリマーとしては、限定はしないが：セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、ヘキサヒドロフタル酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；好ましくはアクリル酸から形成される、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステルなど、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルと、好ましくはアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳの商品名で販売）とのコポリマー；ビニルポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、フタル酸ポリ酢酸ビニル、クロトン酸酢酸ビニルコポリマーおよびエチレン−酢酸ビニルコポリマー）；ゼインおよびシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、アンモニア化シェラック、シェラック−アセチルアルコールおよびステアリン酸シェラックｎ−ブチルが挙げられる。徐放性マトリックス物質としての使用のための脂肪化合物としては、限定はしないが、ワックス、一般的に（例えば、カルナバワックス）およびトリステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０２３８】
（経粘膜組成物および投薬形態）
本組成物は、経口的に投与されてもよいが、他の方式の投与も適切である。例えば、有利には経粘膜投与を使用してもよい。経粘膜投与は、粘膜組織に対する適用に適切な任意の型の処方物または投薬単位を用いて行なわれる。例えば、選択された活性因子は、接着性の錠剤またはパッチとして口腔内粘膜に投与してもよいし、舌下に固体投薬形態を置くことによって舌下に投与してもよいし、舌の上に固体投薬形態を置くことによって舌側に投与してもよいし、液滴または経鼻スプレーとして鼻に投与してもよいし、エアロゾル処方物、非エアロゾル液体処方物、または乾燥粉末の吸入によって投与してもよいし、直腸の中または近位においてもよいし（「経直腸」処方物）、または坐剤、軟膏などとして尿道に投与してもよい。
【０２３９】
好ましい口腔内投薬形態は代表的には、治療上有効な量の活性因子、および口腔内粘膜に対してこの投薬形態を接着するように働き得る生体侵食性（加水分解性）ポリマーキャリアを含む。口腔内投薬単位は、薬物送達が本質的に全体にわたって得られる所定の期間にわたって侵食するように製造される。この期間は代表的には、約１時間〜約７２時間の範囲である。好ましい口腔内送達は好ましくは、約２時間〜約２４時間の期間にわたって生じる。短期間使用のための口腔内薬物送達は好ましくは、約２時間から約８時間の期間にわたって、さらに好ましくは約３時間から約４時間の期間にわたって生じるべきである。必要に応じて、口腔内薬物送達は好ましくは、約１時間〜約１２時間、さらに好ましくは約２時間から約８時間の期間、最も好ましくは約３時間から約６時間の期間にわたって生じる。持続放出性口腔内薬物送達は好ましくは、約６時間〜約７２時間、より好ましくは、約１２時間から約４８時間、最も好ましくは約２４時間から約４８時間の期間にわたって生じる。口腔内薬物送達は、当業者に理解されるように、経口薬物投与によって生じる不利な点（例えば、緩徐な吸収、胃腸管に存在する液体によるこの活性因子の分解、および／または肝臓における初回通過不活性化）を回避する。
【０２４０】
口腔内投薬単位における活性因子の「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は当然ながら、その因子の力価に依存し、意図される投薬量は、それによって、処置を受けている特定の個体、特定の適応などに依存する。口腔内投薬単位は一般に、約１．０重量％〜約６０重量％の活性因子、好ましくは約１重量％〜約３０重量％という量の活性因子を含む。生分解性（加水分解性）のポリマーキャリアに関して、所望の薬物放出プロフィールが損なわれず、このキャリアが、投与されるナトリウムチャネル修飾因子、特にテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子と適合性である限り、実質上任意のこのようなキャリア、および口腔内投薬単位の任意の他の成分が用いられ得ることが理解される。一般的に、ポリマーキャリアは、口腔内粘膜の湿潤表面に固着する、親水性（水溶性および水膨張性）ポリマーを含む。本明細書において有用なポリマーキャリアの例としては、アクリル酸ポリマー、およびコポリマー（例えば、「カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手できるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）がこのようなポリマーの１つ）として公知のコポリマー）が挙げられる。他の適切なポリマーとしては、限定はしないが：加水分解されたポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド（例えば、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＳｅｎｔｒｙ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）水溶性樹脂）；ポリアクリレート（例えば、ＧＡＦから入手できるＧａｎｔｒｅｚ（登録商標））；ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；グアーガム；ペクチン；デンプン；およびセルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、これもＤｏｗから入手可能なＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、Ａｌｄｅｒｍａｎの米国特許第４，７０４，２８５号を参照のこと）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースなどが挙げられる。
【０２４１】
他の成分も、本明細書に記載の口腔内投薬形態に組み込んでもよい。さらなる成分としては、限定はしないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色料、防腐剤などが挙げられる。用いることができる崩壊剤の例としては、限定はしないが、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン（例えば、ＧＡＦから入手可能な、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ））、架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、クロスカルメロース（例えば、ＦＭＣから入手可能なＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標））、アルギン酸およびカルボキシメチルスターチナトリウム（例えば、Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｄｅｌｌ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から入手可能なＥｘｐｌｏｔａ（登録商標））、メチルセルロース、寒天ベントナイトおよびアルギン酸が挙げられる。適切な希釈剤は、一般に、圧縮技術を用いて調製される薬学的組成物において有用であるもの（例えば、リン酸二カルシウム二水和物（例えば、Ｓｔａｕｆｆｅｒから入手可能な、Ｄｉ−Ｔａｂ（登録商標））、デキストリンとの同時結晶化によって処理されている糖（例えば、Ａｍｓｔａｒから入手可能な、Ｄｉ−Ｐａｋ（登録商標）のような同時結晶化されたスクロースおよびデキストリン）、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末の糖）である。結合剤は、使用される場合、結合を増強するものである。このような結合剤の例としては、限定はしないが、デンプン、ゼラチンおよび糖、例えば、スクロース、デキストロース、糖蜜（ｍｏｌａｓｓｅｓ）およびラクトースが挙げられる。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸塩およびステアリン酸であり、そして最適の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０２４２】
舌下および舌の投薬形態としては、錠剤、クリーム、軟膏、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、ペースト、および活性成分が崩壊性マトリックス中に混合されている任意の他の固体投薬形態が挙げられる。舌下または舌の送達のための、この錠剤、クリーム、軟膏またはペーストは、治療上有効な量の選択された活性因子、および舌下または舌の薬物投与のために適切な、１つ以上の従来の非毒性キャリアを含む。本発明の舌下および舌の投薬形態は、従来のプロセスを用いて製造され得る。舌下および舌の投薬単位は、迅速に分解するように製造される。この投薬単位の完全な分解のための期間は代表的には、約１０秒〜約３０分の範囲であり、最適には５分未満である。
【０２４３】
他の成分も本明細書に記載の舌下および舌の投薬形態に組み込まれ得る。さらなる成分としては、限定はしないが結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤などが挙げられる。用いられ得る結合剤の例としては、水、エタノール、ポリビニルピロリドン；デンプン溶液ゼラチン溶液などが挙げられる。適切な崩壊剤としては、乾燥デンプン、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトースなどが挙げられる。湿潤剤は、使用される場合、これには、グリセリン、デンプンなどが挙げられる。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸塩およびポリエチレングリコールである。舌下および舌の投薬形態に組み込まれ得るさらなる成分は公知であるか、または当業者には明白である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）を参照のこと）。
【０２４４】
経尿道投与のためには、この処方物は、活性因子および１つ以上の選択されたキャリアまたは賦形剤、例えば、水、シリコーン、ワックス、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｊｅｌｌｙ）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、プロピレングリコール（「ＰＧ」）、リポソーム、糖（例えば、マンニトールおよびラクトース）および／または種々の他の物質を含む尿道投薬形態を含み、ポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体が特に好ましい。
【０２４５】
投与される特定の活性因子に依存して、尿道投薬形態に経尿道浸透増強因子を組み込むことが所望され得る。適切な経尿道浸透増強因子の例としては、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、ジシクロメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＥＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン（特に１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣａｌｉｆからＡｚｏｎｅ（登録商標）の商品名で入手可能））、ＳＥＰＡ（登録商標）（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ  Ｃｏ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓから入手可能）、上で考察したような界面活性剤（例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（登録商標）およびＴＷＥＥＮ−８０（登録商標）を含む）、ならびに低級アルカノール（例えば、エタノール）が挙げられる。
【０２４６】
経尿道薬物投与は、米国特許第５，２４２，３９１号、同第５，４７４，５３５号、同第５，６８６，０９３号および同第５，７７３，０２０号に説明されるとおり、種々の尿道投薬形態を用いて多数の異なる方法で行なうことができる。例えば、薬物は、可塑性のチューブ、スクイーズボトル、ポンプまたはエアロゾルスプレーから尿道中に導入されてもよい。この薬物はまた、尿道において吸着されるか、融解されるかまたは生分解される、コーティング、ペレットまたは坐剤に含まれてもよい。特定の実施形態では、この薬物は、陰茎挿入物の外面上のコーティングに含まれる。必須ではないが、この薬物は尿道に少なくとも約３ｃｍ、そして好ましくは尿道に少なくとも約７ｃｍから送達されるのが好ましい。一般に、尿道へ少なくとも約３ｃｍから約８ｃｍの送達によって、本発明と関連した有効な結果が得られる。
【０２４７】
ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体を含む尿道坐剤処方物は、当業者には明らかであり、そして該当の文献および薬学的なテキストに記載されているとおり、従来の技術（例えば、圧縮成型、熱成型など）を用いて簡便に処方されてもよい（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）を参照のこと）。これは、薬学的組成物を尿道坐剤の形態に調製する代表的な方法を開示している。ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体は好ましくは、約２００〜約２，５００ｇ／モルの範囲、さらに好ましくは、約１，０００〜約２，０００ｇ／モルの範囲の分子量を有する。適切なポリエチレングリコール誘導体としては、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコールモノステアレート）、ポリエチレングリコールソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート）などが挙げられる。特定の活性因子次第では、ＰＥＧまたは他の経尿道ビヒクルにおいて活性因子の溶解度を増大させるのに有効な１つ以上の可溶化因子を尿道坐剤が含むことも好ましいかもしれない。
【０２４８】
この活性因子の徐放性または持続放出を提供する尿道投薬形態中にこの活性因子を送達することが所望され得る。このような場合、この投薬形態は、生体適合性、生体分解性の物質、代表的には生分解性ポリマーを含む。このようなポリマーの例としては、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、アルブミン、ゼラチンおよびデンプンが挙げられる。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／４００５４に説明されるように、これらおよび他のポリマーを用いて、徐放性および持続放出性の薬物砲術を可能にして、これによって必要な投薬頻度を最小にする、生分解性の微小粒子を得ることができる。
【０２４９】
尿道投薬形態は好ましくは、約２〜約２０ｍｍのという長さ、好ましくは約５〜１０ｍｍという長さ、そして約５ｍｍ未満の幅、好ましくは約２ｍｍ未満の幅の坐剤を含む。坐剤の重量は代表的には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。しかし、この坐剤のサイズは、薬物の力価、処方物の性質および他の要因に依存して、変化してもよいということが当業者には理解される。
【０２５０】
経尿道薬物送達は、イオン泳動、エレクトロポレーションまたは光泳動法（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）のような「能動的な（ａｃｔｉｖｅ）」送達機構を包含し得る。この方法で薬物を送達するための装置および方法は、当該分野では周知である。イオン泳動補助薬物送達（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃａｌｌｙ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）は、例えば、上記のＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／４００５４に記載される。要するに、この活性因子は、外部電極から、尿道プローブ内に含まれるかまたはそれに固定された第二の電極に流された電流によって、尿道壁を通じて駆動される。
【０２５１】
好ましい経直腸投薬形態としては、直腸坐剤、クリーム、軟膏および液体処方物（浣腸）が挙げられる。経直腸送達のためのこの坐剤、クリーム、軟膏または液体処方物は、治療上有効な量の選択されたホスホジエステラーゼインヒビター、および経直腸薬物投与に適切な１つ以上の従来の非毒性キャリアを含む。本発明の経直腸投薬形態は、従来のプロセスを用いて製造され得る。経直腸投薬単位は、急速にまたは数時間にわたって分解されるように製造され得る。完全な分解のための期間は好ましくは、約１０分から約６時間の範囲であり、最適には、約３時間未満である。
【０２５２】
他の成分も、本明細書に記載の経直腸投薬形態に組み込まれてもよい。このさらなる成分としては、限定はしないが、硬化剤、抗酸化剤、防腐剤などが挙げられる。用いられ得る硬化剤の例としては、例えば、パラフィン、白蝋および黄蝋が挙げられる。好ましい抗酸化剤は、用いられる場合、亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２５３】
好ましい膣または膣周囲投薬形態としては、膣坐剤、クリーム、軟膏、液体処方物、ペッサリー、タンポン、ジェル、ペースト、泡状物またはスプレーが挙げられる。この膣または膣周囲送達のための坐剤、クリーム、軟膏、液体処方物、ペッサリー、タンポン、ジェル、ペースト、泡状物またはスプレーは、治療上有効な量の選択された活性因子、および膣または膣周囲の薬物投与に適切な１つ以上の従来の非毒性のキャリアを含む。本発明の膣または膣周囲の形態は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）に開示されるような従来のプロセスを用いて製造できる（米国特許第６，５１５，１９８号；同第６，５００，８２２号；同第６，４１７，１８６号；同第６，４１６，７７９号；同第６，３７６，５００号；同第６，３５５，６４１号；同第６，２５８，８１９号；同第６，１７２，０６２号；および同第６，０８６，９０９号に適合されるような薬物処方物も参照のこと）。膣または膣周囲の投薬単位は、急速にまたは数時間にわたって分解されるように製造され得る。完全な分解のための期間は、好ましくは、約１０分から約６時間の範囲であり、最適には、約３時間未満である。
【０２５４】
他の成分も、本明細書に記載の膣または膣周囲投薬形態に組み込まれてもよい。このさらなる成分としては、限定はしないが、硬化剤、抗酸化剤、防腐剤などが挙げられる。用いられ得る硬化剤の例としては、例えば、パラフィン、白蝋および黄蝋が挙げられる。好ましい抗酸化剤は、用いられる場合、亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２５５】
この活性因子はまた、経鼻的にまたは吸入によって投与され得る。経鼻投与のための組成物は一般には、スプレーとして、または液滴の形態での投与のための液体処方物であるが、経鼻投与のための粉末処方物（例えば、吸入剤）も公知であり、経鼻ジェル、クリーム、ペーストまたは軟膏も同様である。液体処方物のためには、活性因子は溶液、例えば、水または等張性の生理食塩水中に処方されてもよく、緩衝化されてももしくは緩衝化されなくてもよく、または懸濁剤として処方されてもよい。好ましくは、このような溶液または懸濁液は、鼻の分泌物に対して等張性であり、ほぼ同じｐＨ、例えば、約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４、または約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０という範囲である。緩衝液は、生理学的に適合性でなければならず、そして単に一例としてはリン酸緩衝液が挙げられる。さらに、小滴、液滴およびスプレーの生成のためには、点滴器、スクイーズボトル、ならびに手動および電力の経鼻ポンプディスペンサーを含む、当該分野における種々のデバイスが利用可能である。活性因子含有鼻腔内キャリアとしてはまた、鼻腔粘膜表面との所望される持続性の接触に依存して、例えば約１０〜約６５００ｃｐｓ以上の粘稠性を有する、鼻腔のジェル、クリーム、ペーストまたは軟膏が挙げられる。このようなキャリア粘稠性処方物は、単なる例として、アルキルセルロースおよび／または当該分野で周知の高い粘稠性の他の生体適合性キャリアに基づき得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）を参照のこと）。他の成分（例えば、当該分野で公知の防腐剤、着色剤、潤滑剤または粘稠性鉱物または植物油、香料、天然または合成の植物抽出物（例えば、芳香族オイル）および保湿剤および増粘剤（例えば、グリセロール））も、この処方物にさらなる粘稠性、湿度保持および優れた質感および匂いを提供するために含んでもよい。
【０２５６】
吸入のための処方物は、エアロゾル（活性因子がキャリア（噴霧剤）に溶解されている溶液エアロゾル、または活性因子がキャリアおよび任意の溶媒の全体にわたって懸濁もしくは分散されている分散エアロゾルのいずれか）として調製されてもよい。吸入のための非エアロゾエル処方物は、液体、代表的には水性懸濁液の形態をとってもよいが、水溶液も同様に用いることができる。このような場合、キャリアは代表的には、この処方物が通常の体液に対して等張性であるような濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。キャリアに加えて、液体処方物は、水および／または賦形剤を含んでもよく、これには抗菌防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールおよびそれらの組み合わせ）、緩衝化剤（例えば、クエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミテートおよびそれらの組み合わせ）、および／または懸濁剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガガント、Ｖｅｅｇｕｍおよびそれらの組み合わせ）が挙げられる。吸入のための非エアロゾル処方物はまた、乾燥粉末処方物（特に吸入剤）を含んでもよく、ここでこの粉末は約０．１μｍ〜約５０μｍ、好ましくは約１μｍ〜約２５μｍという平均粒子サイズを有する。
【０２５７】
（局所処方物）
局所処方物は、体表に対する塗布に適切な任意の形態であってもよく、そして例えば、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、溶液、ペーストなどを含んでもよく、そして／またはリポソーム、ミセルおよび／またはマイクロスフェアを含むように調製されてもよい。本明細書において好ましい局所処方物は、軟膏、クリームおよびジェルである。
【０２５８】
軟膏は薬学的処方物の当該分野で周知のとおり、代表的にはペトロラタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）または他の石油誘導体に基づく半固体調製物である。用いられる特定の軟膏基剤は、当業者によって理解されるとおり、最適の薬物送達を提供し、好ましくは、同様に他の所望の特徴（例えば、柔軟化など）を提供するものである。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）に説明されるとおり、軟膏基剤は、４つのクラス：脂肪性基剤；乳化可能基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤、に分類できる。脂肪性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体の炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても公知の乳化可能軟膏基剤は、水をほとんどまたは全く含まず、そして例えば、ヒドロキシステアリン硫酸、無水ラノリンおよび親水性ペトロラタムを含む。エマルジョン軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれでもよく、そして例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリンおよびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）を参照のこと）。
【０２５９】
クリームも当該分野で周知であり、水中油型または油中水型のいずれかの、粘稠性の液体または半固体のエマルジョンである。クリーム基剤は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤および水相を含む。油相はまた、「内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ）」相とも呼ばれるが、一般にはペトロラタムおよび脂肪アルコール、例えばセチルまたはステアリルアルコールからなる。水相は一般に、必須ではないが、体積で油相を超えており、一般には保湿剤を含む。クリーム処方物の乳化剤は一般に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両親媒性の界面活性剤である。
【０２６０】
薬学的処方物の分野の研究者に明らかであるとおり、ゲルは半固体の懸濁型の系である。単層のゲルは、キャリアの液体全体にわたって実質的に均一に分布された有機高分子を含む。これらの有機高分子は、代表的には水性であるが、また好ましくはアルコールおよび必要に応じてオイルも含む、好ましい「有機高分子（ｏｒｇａｎｉｃ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」、すなわち、ゲル化剤は、架橋されたアクリル酸ポリマー（例えば、「カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）」ファミリーのポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の商標で市販されているカルボキシポリアルキレン））である。また好ましいのは、親水性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコール）；セルロース系ポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロース）；ガム（例えば、トラガカントガムおよびキサンタンガム）；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンである。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤が添加されてもよく、またはゲル化剤は、倍散、機械的混合、および／または撹拌によって分散されてもよい。
【０２６１】
当業者に公知の種々の添加物が、局所処方物に含まれてもよい。例えば、可溶化剤が特定の活性因子を可溶化するために用いられ得る。皮膚または粘膜組織を通じた異常に低速の浸透を有する薬物のためには、処方物中に浸透増強因子を含むことが所望され得る；適切な増強因子は、本明細書のいずれかに記載される。
【０２６２】
（経皮投与）
本発明の化合物はまた、皮膚に対して薬物送達デバイスを固定するように機能する、重層構造（代表的には、経皮「パッチ（ｐａｔｃｈ）」と呼ばれる）内に因子が含まれる、従来の経皮薬物送達系を用いて皮膚または粘膜の組織を通じて投与され得る。経皮薬物送達は、受動的拡散を含んでもよいし、または電気的輸送（例えば、イオン泳動）を用いて促進されてもよい。代表的な経皮「パッチ」では、薬物組成物は、上部の裏打ち層の下にある、層または「リザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）」に含まれる。重層構造は、単独のリザーバを含んでもよいし、または複数のリザーバを含んでもよい。「モノリシック（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）」系とも呼ばれる１タイプのパッチでは、このリザーバは、薬物送達の間に皮膚にこの系を固定するように働く、薬学的に受容可能な接触固定物質のポリマーマトリックスから構成される。適切な皮膚接触固定物質の例としては、限定はしないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙げられる。あるいは、薬物含有リザーバおよび皮膚接触固定剤は、隔てられた別個の層であり、このリザーバの下に接着層があり、リザーバは、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであってもよいし、または液体もしくはヒドロゲルリサーバであってもよいし、またはいくつかの他の形態をとってもよい。
【０２６３】
デバイスの上面として機能する、これらの層における裏打ち層は、重層構造の主な構造的要素として機能して、そのデバイスにかなりの可塑性を与える。裏打ち物質のために選択される物質は、活性因子および存在する任意の他の物質に対して実質的に不浸透性であるように、選択されるべきであり、裏打ちは好ましくは可塑性の弾性物質のシートまたはフィルムから作製される。裏打ち層に適切であるポリマーの例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどが挙げられる。
【０２６４】
貯蔵中および使用前に、重層構造は、剥離ライナーを備える。使用の直前に、このライナーをデバイスから外してその底部表面、薬物リザーバまたは離れた接触固定相のいずれかを曝し、これによってこの系は皮膚に固定され得る。この剥離ライナーは、薬物／ビヒクル不浸透性の物質から作製されるべきである。
【０２６５】
経皮薬物送達系は、皮膚浸透増強因子をさらに含んでもよい。すなわち、いくつかの薬物に対する皮膚の固有の浸透性は、破壊されていない皮膚の合理的にサイズ決めされた領域を通じてこの薬物の治療レベルが通過することを可能にするのには低すぎるかもしれないので、皮膚浸透増強因子とこのような薬物とを同時投与する必要がある。適切な増強因子は当該分野で周知であり、例えば、経粘膜組成物中に上記の増強因子を含む。
【０２６６】
（非経口投与）
非経口投与は、用いられる場合、一般には注射によって特徴付けられ、注射には、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内（ＩＶ）注射および皮下注射が挙げられる。注射用処方物は、従来の形態で、液体の溶液または懸濁液；注射前の液体中の溶液または懸濁液に適切な固体形態として、またはエマルジョンとして調製され得る。好ましくは、無菌注射用懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて当該分野で公知の技術に従って処方される。無菌注射処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。なかでも、使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁培地として従来どおり使用される。非経口投与のためのさらに近年改訂されたアプローチは、徐放性の放出または持続放出の系の使用を包含する（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと）。
【０２６７】
（膀胱内投与）
膀胱内投与は、使用される場合、一般には膀胱への直接投与によって特徴付けられ、本明細書においていずれかに記載されるような方法を包含し得る。膀胱内投与の他の方法は、米国特許第６，２０７，１８０号および同第６，０３９，９６７号に記載される方法、ならびに当業者に公知である他の方法を包含し得る。
【０２６８】
（クモ膜下投与）
クモ膜下投与は、用いられる場合、クモ膜下腔（ここでは流体が脊髄の周りに流れる）への直接投与によって特徴付けられる。
【０２６９】
クモ膜下投与のために利用される１つの一般的システムは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＰＴ  Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ処置システムである。ＡＰＴ  Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌは、クモ膜下腔へ薬剤を直接送達するために腹部の皮膚下に外科的に配置される小型のポンプを使用する。この薬剤は、カテーテルと呼ばれる小径のチューブを通して送達され、これもまた外科的に配置される。次いでこの薬剤は、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害の処置に関連する感覚および運動のシグナルを伝達するのに関与する、脊髄中の細胞に直接投与され得る。
【０２７０】
クモ膜下投与に通常利用されるＭｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能な別のシステムは、完全に移植可能でプログラム可能なＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍである。ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍは、２つの部分（カテーテルおよびポンプ）を有し、その両方が手術手順の間に身体に置かれる。カテーテルは小径の軟性チューブである。一端がポンプのカテーテルポートに接続され、他端がクモ膜下腔に配置される。ポンプは約１インチ（２．５ｃｍ）厚、３インチ（８．５ｃｍ）径で、重量約６オンス（２０５ｇ）の丸い金属デバイスであり、所定量の薬剤を貯蔵してクモ膜下腔に直接放出する。これは軽量の医療用等級の金属のチタンから形成される。このリザーバは薬剤を保持するポンプの内側の空隙である。この充填ポートは、ポンプの隆起した中央部分であって、これを通してポンプは再充填される。医師または看護士は、患者の皮膚およびこの充填ポートを通してニードルを挿入してポンプを充填する。いくつかのポンプは側方カテーテルアクセスポートを有し、それによって医師が他の薬剤または滅菌溶液を、ポンプを迂回してカテーテルに直接注射することが可能になる。
【０２７１】
ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）ポンプは制御された量の薬剤を、カテーテルを通して、最も有効である脊髄の周囲のクモ膜下腔に自動的に送達する。医師によって指示される正確な投薬量、速度およびタイミングは、ポンプのメモリーを制御する外部コンピューター様デバイスであるプログラマーを用いてポンプに入力される。患者の処方に関する情報は、ポンプのメモリーに記憶される。医師はプログラマーを用いることによってこの情報を容易に再検討し得る。プログラマーは無線信号によってポンプと連絡し、この信号はこのポンプが任意の所定の時点でどのように作動しているかを医師に伝えることを可能にする。医師はまた、薬剤の投薬量を変化するようにこのプログラマーを使用し得る。
【０２７２】
クモ膜下投与の方法は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能な上記の方法、および当業者に公知の他の方法を包含し得る。
【０２７３】
（さらなる投薬処方物および薬物送達システム）
従来の薬物送達アプローチと比較して、いくつかの徐放性の技術は、高分子および合成低分子の両方の薬剤に依存して、それらが身体に受動的に吸収されるのではなく能動的に吸収されることを可能にする。例えば、ＸｅｎｏＰｏｒｔ  Ｉｎｃ．は、既存の分子を取得し、それらを再操作して、１）薬物の短い半減期を長くするように；２）吸収の乏しさを克服するように；そして／または３）標的組織に対する薬物の分布の乏しさに対処するように、薬理学的特性が改善されている新しい化学物質（固有の分子）を作製する技術を利用する。薬物の短時間の半減期を長くする技術としては、長時間にわたって薬物を放出する緩徐な切断速度を有するか、または経口の持続送達系の使用を可能にする小腸および大腸における輸送に関与するプロドラッグ、ならびに能動的な輸送系に関与する薬物の使用が挙げられる。このような徐放性の処方物、錠剤、投薬形態および薬物送達系、ならびに本発明での使用に適切な処方物、錠剤、投薬形態および薬物送達系の例は、Ｘｅｎｏｐｏｒｔ  Ｉｎｃ．に対する以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ特許出願に記載されている：ＵＳ２００３０１５８２５４；ＵＳ２００３０１５８０８９；ＵＳ２００３００１７９６４；ＵＳ２００３１３０２４６；ＷＯ０２１００１７２；ＷＯ０２１００３９２；ＷＯ０２１００３４７；ＷＯ０２１００３４４；ＷＯ０２４２４１４；ＷＯ０２２８８８１；ＷＯ０２２８８８２；ＷＯ０２４４３２４；ＷＯ０２３２３７６；ＷＯ０２２８８８３；およびＷＯ０２２８４１１。いくつかの他の徐放性の技術は、Ｄｅｐｏｍｅｄ  Ｉｎｃ．によって開発されたような胃での保持を促進または増強する方法に依存する。多くの薬物が胃および小腸の上部に最もよく吸収されるので、Ｄｅｐｏｍｅｄは、食後または摂食様式の間に胃で膨張して、その結果未消化の食物のように処置される錠剤を開発している。従ってこれらの錠剤は、６時間、８時間またはそれ以上、胃に安全かつ中性に留まって、胃腸の上部に所望の速度および時間で薬物を送達する。この領域における特定の技術としては：１）胃液中で緩徐に侵食して、ほぼ一定の速度で薬物を送達する錠剤（高度に不溶性の薬物に特に有用）；２）異なる特徴を有する薬物を組み合わせて単一の錠剤にする二層式の錠剤（例えば、両方の持続放出のための、侵食層における高度に不溶性の薬物および拡散層における可溶性薬物）；ならびに３）所望の期間にわたって同時にまたは連続してのいずれかで薬物を送達し得る組み合わせ錠剤（即効性薬物の最初のバーストに続く別の薬物の緩徐送達および持続送達を含む）が挙げられる。本発明での使用に適切であり、食後または摂食様式の間の胃での保持に依存する、このような徐放性処方物の例としては、Ｄｅｐｏｍｅｄ  Ｉｎｃ．に対する以下の米国特許の錠剤、投薬形態および薬物送達系が挙げられる：米国特許第６，４８８，９６２号；米国特許第６，４５１，８０８号；米国特許第号６，３４０，４７５号；米国特許第５，９７２，３８９号；米国特許第５，５８２，８３７号；および米国特許第５，００７，７９０号。本発明での使用に適切であり、食後または摂食様式の間の胃での保持に依存する、このような徐放性処方物の例としては、Ｄ���ｐｏｍｅｄ  Ｉｎｃ．に対する以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴの特許出願の錠剤、投薬形態および薬物送達系が挙げられる：ＵＳ２００３０１４７９５２；ＵＳ２００３０１０４０６２；ＵＳ２００３０１０４０５３；ＵＳ２００３０１０４０５２；ＵＳ２００３００９１６３０；ＵＳ２００３００４４４６６；ＵＳ２００３００３９６８８；ＵＳ２００２００５１８２０；ＷＯ０３３５０４０；ＷＯ０３３５０３９；ＷＯ０１５６５４４；ＷＯ０１３２２１７；ＷＯ９８５５１０７；ＷＯ９７４７２８５；およびＷＯ９３１８７５５。
【０２７４】
他の徐放性システムとしては：１）経口送達のための浸透圧技術；２）パッチを介する経皮送達；３）静脈内注射を介するリポソーム送達；４）インプラントを介する長期送達のための浸透圧技術；および５）数日から１ヶ月の期間にわたって薬剤を送達するように設計されたデポー技術、に基づいてＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発されたシステムが挙げられる。ＡＬＺＡ経口送達システムとしては、溶解度の劣る薬物および高度に溶解性の薬物の両方について２４時間まで、正確な徐放性の薬物送達を提供する浸透圧を使用するシステム、ならびに高い薬物負荷要件を満たす高い薬物用量を送達するシステムが挙げられる。ＡＬＺＡ制御型経皮送達システムは、薬物吸収を改善して一定量の薬物を経時的に血流に送達する単一の適用を用いて、１週間の間、インタクトな皮膚を通して薬物送達を提供する。ＡＬＺＡリポソーム送達システムは、その特有のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コーティングが理由で免疫系による認識を避ける脂質のナノ粒子を含み、それによって身体の疾患特異的領域に対する薬物の正確な送達が可能になる。ＡＬＺＡはまた、全身治療または組織特異的治療のために１年間にわたって小さな薬物、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡおよび他の生体活性高分子の連続的な送達を可能にする浸透圧駆動システムを開発している。最終的に、ＡＬＺＡデポー注射療法は、高分子の安定化および固有の送達プロフィールのための非水性ポリマー溶液を用いて、生物製剤因子および低分子を数日から１ヶ月の期間にわたって送達するように設計されている。
【０２７５】
本発明での使用に適切である徐放性処方物、錠剤、投薬形態および薬物送達システムの例は、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対する以下の米国特許に記載されている：米国特許第４，３６７，７４１号；米国特許第４，４０２，６９５号；米国特許第４，４１８，０３８号；米国特許第４，４３４，１５３号；米国特許第４，４３９，１９９号；米国特許第４，４５０，１９８号；米国特許第４，４５５，１４２号；米国特許第４，４５５，１４４号；米国特許第４，４８４，９２３号；米国特許第４，４８６，１９３号；米国特許第４，４８９，１９７号；米国特許第４，５１１，３５３号；米国特許第４，５１９，８０１号；米国特許第４，５２６，５７８号；米国特許第４，５２６，９３３号；米国特許第４，５３４，７５７号；米国特許第４，５５３，９７３号；米国特許第４，５５９，２２２号；米国特許第４，５６４，３６４号；米国特許第４，５７８，０７５号；米国特許第４，５８８，５８０号；米国特許第４，６１０，６８６号；米国特許第４，６１８，４８７号；米国特許第４，６２７，８５１号；米国特許第４，６２９，４４９号；米国特許第４，６４２，２３３号；米国特許第４，６４９，０４３号；米国特許第４，６５０，４８４号；米国特許第４，６５９，５５８号；米国特許第４，６６１，１０５号；米国特許第４，６６２，８８０号；米国特許第４，６７５，１７４号；米国特許第４，６８１，５８３号；米国特許第４，６８４，５２４号；米国特許第４，６９２，３３６号；米国特許第４，６９３，８９５号；米国特許第４，７０４，１１９号；米国特許第４，７０５，５１５号；米国特許第４，７１７，５６６号；米国特許第４，７２１，６１３号；米国特許第４，７２３，９５７号；米国特許第４，７２５，２７２号；米国特許第４，７２８，４９８号；米国特許第４，７４３，２４８号；米国特許第４，７４７，８４７号；米国特許第４，７５１，０７１号；米国特許第４，７５３，８０２号；米国特許第４，７５５，１８０号；米国特許第４，７５６，３１４号；米国特許第４，７６４，３８０号；米国特許第４，７７３，９０７号；米国特許第４，７７７，０４９号；米国特許第４，７８１，９２４号；米国特許第４，７８６，５０３号；米国特許第４，７８８，０６２号；米国特許第４，８１０，５０２号；米国特許第４，８１２，３１３号；米国特許第４，８１６，２５８号；米国特許第４，８２４，６７５号；米国特許第４，８３４，９７９号；米国特許第４，８３７，０２７号；米国特許第４，８４２，８６７号；米国特許第４，８４６，８２６号；米国特許第４，８４７，０９３号；米国特許第４，８４９，２２６号；米国特許第４，８５１，２２９号；米国特許第４，８５１，２３１号；米国特許第４，８５１，２３２号；米国特許第４，８５３，２２９号；米国特許第４，８５７，３３０号；米国特許第４，８５９，４７０号；米国特許第４，８６３，４５６号；米国特許第４，８６３，７４４号；米国特許第４，８６５，５９８号；米国特許第４，８６７，９６９号；米国特許第４，８７１，５４８号；米国特許第４，８７２，８７３号；米国特許第４，８７４，３８８号；米国特許第４，８７６，０９３号；米国特許第４，８９２，７７８号；米国特許第４，���０２，５１４号；米国特許第４，９０４，４７４号；米国特許第４，９１３，９０３号；米国特許第４，９１５，９４９号；米国特許第４，９１５，９５２号；米国特許第４，９１７，８９５号；米国特許第４，９３１，２８５号；米国特許第４，９４６，６８５号；米国特許第４，９４８，５９２号；米国特許第４，９５４，３４４号；米国特許第４，９５７，４９４号；米国特許第４，９６０，４１６号；米国特許第４，９６１，９３１号；米国特許第４，９６１，９３２号；米国特許第４，９６３，１４１号；米国特許第４，９６６，７６９号；米国特許第４，９７１，７９０号；米国特許第４，９７６，９６６号；米国特許第４，９８６，９８７号；米国特許第５，００６，３４６号；米国特許第５，０１７，３８１号；米国特許第５，０１９，３９７号；米国特許第５，０２３，０７６号；米国特許第５，０２３，０８８号；米国特許第５，０２４，８４２号；米国特許第５，０２８，４３４号；米国特許第５，０３０，４５４号；米国特許第５，０７１，６５６号；米国特許第５，０７７，０５４号；米国特許第５，０８２，６６８号；米国特許第５，１０４，３９０号；米国特許第５，１１０，５９７号；米国特許第５，１２２，１２８号；米国特許第５，１２５，８９４号；米国特許第５，１４１，７５０号；米国特許第５，１４１，７５２号；米国特許第５，１５６，８５０号；米国特許第５，１６０，７４３号；米国特許第５，１６０，７４４号；米国特許第５，１６９，３８２号；米国特許第５，１７１，５７６号；米国特許第５，１７６，６６５号；米国特許第５，１８５，１５８号；米国特許第５，１９０，７６５号；米国特許第５，１９８，２２３号；米国特許第５，１９８，２２９号；米国特許第５，２００，１９５；米国特許第５，２００，１９６号；米国特許第５，２０４，１１６号；米国特許第５，２０８，０３７号；米国特許第５，２０９，７４６号；米国特許第５，２２１，２５４号；米国特許第５，２２１，２７８号；米国特許第５，２２９，１３３号；米国特許第５，２３２，４３８号；米国特許第５，２３２，７０５号；米国特許第５，２３６，６８９号；米国特許第５，２３６，７１４号；米国特許第５，２４０，７１３号；米国特許第５，２４６，７１０号；米国特許第５，２４６，７１１号；米国特許第５，２５２，３３８号；米国特許第５，２５４，３４９号；米国特許第５，２６６，３３２号；米国特許第５，２７３，７５２号；米国特許第５，２８４，６６０号；米国特許第５，２８６，４９１号；米国特許第５，３０８，３４８号；米国特許第５，３１８，５５８号；米国特許第５，３２０，８５０号；米国特許第５，３２２，５０２号；米国特許第５，３２６，５７１号；米国特許第５，３３０，７６２号；米国特許第５，３３８，５５０号；米国特許第５，３４０，５９０号；米国特許第５，３４２，６２３号；米国特許第５，３４４，６５６号；米国特許第５，３４８，７４６号；米国特許第５，３５８，７２１号；米国特許第５，３６４，６３０号；米国特許第５，３７６，３７７号；米国特許第５，３９１，３８１号；米国特許第５，４０２，７７７号；米国特許第５，４０３，２７５号；米国特許第５，４１１，７４０号；米国特許第５，４１７，６７���号；米国特許第５，４１７，６７６号；米国特許第５，４１７，６８２号；米国特許第５，４２３，７３９号；米国特許第５，４２４，２８９号；米国特許第５，４３１，９１９号；米国特許第５，４４３，４４２号；米国特許第５，４４３，４５９号；米国特許第５，４４３，４６１号；米国特許第５，４５６，６７９号；米国特許第５，４６０，８２６号；米国特許第５，４６２，７４１号；米国特許第５，４６２，７４５号；米国特許第５，４８９，２８１号；米国特許第５，４９９，９７９号；米国特許第５，５００，２２２号；米国特許第５，５１２，２９３号；米国特許第５，５１２，２９９号；米国特許第５，５２９，７８７号；米国特許第５，５３１，７３６号；米国特許第５，５３２，００３号；米国特許第５，５３３，９７１号；米国特許第５，５３４，２６３号；米国特許第５，５４０，９１２号；米国特許第５，５４３，１５６号；米国特許第５，５７１，５２５号；米国特許第５，５７３，５０３号；米国特許第５，５９１，１２４号；米国特許第５，５９３，６９５号；米国特許第５，５９５，７５９号；米国特許第５，６０３，９５４号；米国特許第５，６０７，６９６号；米国特許第５，６０９，８８５号；米国特許第５，６１４，２１１号；米国特許第５，６１４，５７８号；米国特許第５，６２０，７０５号；米国特許第５，６２０，７０８号；米国特許第５，６２２，５３０号；米国特許第５，６２２，９４４号；米国特許第５，６３３，０１１号；米国特許第５，６３９，４７７号；米国特許第５，６６０，８６１号；米国特許第５，６６７，８０４号；米国特許第５，６６７，８０５号；米国特許第５，６７４，８９５号；米国特許第５，６８８，５１８号；米国特許第５，６９８，２２４号；米国特許第５，７０２，７２５号；米国特許第５，７０２，７２７号；米国特許第５，７０７，６６３号；米国特許第５，７１３，８５２号；米国特許第５，７１８，７００号；米国特許第５，７３６，５８０号；米国特許第５，７７０，２２７号；米国特許第５，７８０，０５８号；米国特許第５，７８３，２１３号；米国特許第５，７８５，９９４号；米国特許第５，７９５，５９１号；米国特許第５，８１１，４６５号；米国特許第５，８１７，６２４号；米国特許第５，８２４，３４０号；米国特許第５，８３０，５０１号；米国特許第５，８３０，５０２号；米国特許第５，８４０，７５４号；米国特許第５，８５８，４０７号；米国特許第５，８６１，４３９号；米国特許第５，８６３，５５８号；米国特許第５，８７６，７５０号；米国特許第５，８８３，１３５号；米国特許第５，８９７，８７８号；米国特許第５，９０４，９３４号；米国特許第５，９０４，９３５号；米国特許第５，９０６，８３２号；米国特許第５，９１２，２６８号；米国特許第５，９１４，１３１号；米国特許第５，９１６，５８２号；米国特許第５，９３２，５４７号；米国特許第５，９３８，６５４号；米国特許第５，９４１，８４４号；米国特許第５，９５５，１０３号；米国特許第５，９７２，３６９号；米国特許第５，９７２，３７０号；米国特許第５，９７２，３７９号；米国特許第５，９８０，９４３号；米国特許第５，９８１，４８９号；米国特許第５，９８３，１３０号；米国���許第５，９８９，５９０号；米国特許第５，９９５，８６９号；米国特許第５，９９７，９０２；米国特許第６，００１，３９０号；米国特許第６，００４，３０９号；米国特許第６，００４，５７８号；米国特許第６，００８，１８７号；米国特許第６，０２０，０００号；米国特許第６，０３４，１０１号；米国特許第６，０３６，９７３号；米国特許第６，０３９，９７７号；米国特許第６，０５７，３７４号；米国特許第６，０６６，６１９号；米国特許第６，０６８，８５０号；米国特許第６，０７７，５３８号；米国特許第６，０８３，１９０号；米国特許第６，０９６，３３９号；米国特許第６，１０６，８４５号；米国特許第６，１１０，４９９号；米国特許第６，１２０，７９８号；米国特許第６，１２０，８０３号；米国特許第６，１２４，２６１号；米国特許第６，１３０，２００号；米国特許第６，１４６，６６２号；米国特許第６，１５３，６７８号；米国特許第６，１７４，５４７号；米国特許第６，１８３，４６６号；米国特許第６，２０３，８１７号；米国特許第６，２１０，７１２号；米国特許第６，２１０，７１３号；米国特許第６，２２４，９０７号；米国特許第６，２３５，７１２号；米国特許第６，２４５，３５７号；米国特許第６，２６２，１１５号；米国特許第６，２６４，９９０号；米国特許第６，２６７，９８４号；米国特許第６，２８７，５９８号；米国特許第６，２８９，２４１号；米国特許第６，３３１，３１１号；米国特許第６，３３３，０５０号；米国特許第６，３４２，２４９号；米国特許第６，３４６，２７０号；米国特許第６，３６５，１８３号；米国特許第６，３６８，６２６号；米国特許第６，３８７，４０３号；米国特許第６，４１９，９５２号；米国特許第６，４４０，４５７号；米国特許第６，４６８，９６１号；米国特許第６，４９１，６８３号；米国特許第６，５１２，０１０号；米国特許第６，５１４，５３０号；米国特許第６，５３４，０８９号；米国特許第６，５４４，２５２号；米国特許第６，５４８，０８３号；米国特許第６，５５１，６１３号；米国特許第６，５７２，８７９；および米国特許第６，５９６，３１４号。
【０２７６】
本発明での使用に適切な徐放性の処方物、錠剤、投薬形態および薬物送達システムの他の例は、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対する、以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ出願に記載されている：ＵＳ２００１００５１１８３；ＷＯ０００４８８６；ＷＯ００１３６６３；ＷＯ００１３６７４；ＷＯ００２５７５３；ＷＯ００２５７９０；ＷＯ００３５４１９；ＷＯ００３８６５０；ＷＯ００４０２１８；ＷＯ００４５７９０；ＷＯ００６６１２６；ＷＯ００７４６５０；ＷＯ０１１９３３７；ＷＯ０１１９３５２；ＷＯ０１２１２１１；ＷＯ０１３７８１５；ＷＯ０１４１７４２；ＷＯ０１４３７２１；ＷＯ０１５６５４３；ＷＯ３０４１６８４；ＷＯ０３０４１６８５；ＷＯ０３０４１７５７；ＷＯ０３０４５３５２；ＷＯ０３０５１３４１；ＷＯ０３０５３４００；ＷＯ０３０５３４０１；ＷＯ９０００４１６；ＷＯ９００４９６５；ＷＯ９１１３６１３；ＷＯ９１１６８８４；ＷＯ９２０４０１１；ＷＯ９２１１８４３；ＷＯ９２１２６９２；ＷＯ９２１３５２１；ＷＯ９２１７２３９；ＷＯ９２１８１０２；ＷＯ９３０００７１；ＷＯ９３０５８４３；ＷＯ９３０６８１９；ＷＯ９３１４８１３；ＷＯ９３１９７３９；ＷＯ９３２０１２７；ＷＯ９３２０１３４；ＷＯ９４０７５６２；ＷＯ９４０８５７２；ＷＯ９４１６６９９；ＷＯ９４２１２６２；ＷＯ９４２７５８７；ＷＯ９４２７５８９；ＷＯ９５０３８２３；ＷＯ９５１９１７４；ＷＯ９５２９６６５；ＷＯ９６０００６５；ＷＯ９６１３２４８；ＷＯ９６２５９２２；ＷＯ９６３７２０２；ＷＯ９６４００４９；ＷＯ９６４００５０；ＷＯ９６４０１３９；ＷＯ９６４０３６４；ＷＯ９６４０３６５；ＷＯ９７０３６３４；ＷＯ９８００１５８；ＷＯ９８０２１６９；ＷＯ９８１４１６８；ＷＯ９８１６２５０；ＷＯ９８１７３１５；ＷＯ９８２７９６２；ＷＯ９８２７９６３；ＷＯ９８４３６１１；ＷＯ９９０７３４２；ＷＯ９９１２５２６；ＷＯ９９１２５２７；ＷＯ９９１８１５９；ＷＯ９９２９２９７；ＷＯ９９２９３４８；ＷＯ９９３２０９６；ＷＯ９９３２１５３；ＷＯ９９４８４９４；ＷＯ９９５６７３０；ＷＯ９９５８１１５；およびＷＯ９９６２４９６。
【０２７７】
Ａｎｄｒｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎもまた、本発明における使用に適切な薬物送達技術を開発しており、これには、１）ペレット化脈動性送達システム（ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｄ  ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）（「ＰＰＤＳ」）；２）単一組成物浸透圧錠剤システム（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ）（「ＳＣＯＴ」）；３）溶解度調節ヒドロゲルシステム（「ＳＭＨＳ」）；４）遅延型脈動性ヒドロゲルシステム（ｄｅｌａｙｅｄ  ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｓｙｓｔｅｍ）（「ＤＰＨＳ」）；５）安定化ペレット送達システム（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｐｅｌｌｅｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）（「ＳＰＤＳ」）；６）顆粒化調節ヒドロゲルシステム（ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｓｙｓｔｅｍ）（「ＧＭＨＳ」）；７）ペレット化錠剤システム（ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｄ  ｔａｂｌｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ）（「ＰＥＬＴＡＢ」）；８）多孔性錠剤システム（ｐｏｒｏｕｓ  ｔａｂｌｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ）（「ＰＯＲＴＡＢ」）；および９）安定化錠剤送達システム（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｔａｂｌｅｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）（「ＳＴＤＳ」）が挙げられる。ＰＰＤＳは、マイクロカプセル化された薬物の放出速度を制御する特定のポリマーおよび因子でコーティングされているペレットを用い、脈動性放出を要する薬物での使用のために設計されている。ＳＣＯＴは、種々の浸透圧調節因子およびポリマーコーティングを利用してゼロオーダーの薬物放出を提供する。ＳＭＨＳは、ヒドロゲルベースの投薬システムを利用し、これによって他の持続放出ヒドロゲル処方物で通常観察される「初回バースト効果（ｉｎｉｔｉａｌ  ｂｕｒｓｔ  ｅｆｆｅｃｔ）」を回避して、製造のコストを増やす特別なコーティングも構造も用いる必要のない持続放出を提供する。ＤＰＨＳは、遅延型脈動を達成するための選択されたヒドロゲルポリマーの結合によって達成される、急速放出の後の初回のゼロ程度の薬物放出によって特徴付けられるヒドロゲルマトリックス産物での使用のために設計される。ＳＰＤＳは、薬物のペレット状コアおよび防御ポリマーの外層を組み込んでおり、不安定な薬物のために特に設計されているが、ＧＭＨＳは、薬物とともにヒドロゲルおよび結合ポリマーを組み込み、そして錠剤型に圧縮される顆粒を形成する。ＰＥＬＴＡＢは、水不溶性ポリマーを用いることによって徐放性を得て、別個の薬物結晶またはペレットをコーティングして、胃腸における体液の作用に抵抗することができるようにし、次いでこれらのコーティングされたペレットを錠剤に圧縮する。ＰＯＲＴＡＢでは、浸透圧性のコアを連続的なポリマーコーティングおよび水溶性成分とともに組み込み、これがコアを膨張させて微小細孔チャネルを作製し、これを通じて薬物が放出されることによって徐放性が得られる。最後に、ＳＴＤＳは、二重層コーティング技術を備え、これによってオメプラゾールコアから腸溶性コーティング層を隔てるコーティング層を用いる必要がなくなる。
【０２７８】
本発明での使用に適切である、徐放性の処方物、錠剤、投薬形態および薬物送達系の例はＡｎｄｒｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対する以下の米国特許に記載される：米国特許第５，３９７，５７４号；米国特許第５，４１９，９１７号；米国特許第５，４５８，８８７号；米国特許第５，４５８，８８８号；米国特許第５，４７２，７０８号；米国特許第５，５０８，０４０号；米国特許第５，５５８，８７９号；米国特許第５，５６７，４４１号；米国特許第５，６５４，００５号；米国特許第５，７２８，４０２号；米国特許第５，７３６，１５９号；米国特許第５，８３０，５０３号；米国特許第５，８３４，０２３号；米国特許第５，８３７，３７９号；米国特許第５，９１６，５９５号；米国特許第５，９２２，３５２号；米国特許第６，０９９，８５９号；米国特許第６，０９９，８６２号；米国特許第６，１０３，２６３号；米国特許第６，１０６，８６２号；米国特許第６，１５６，３４２号；米国特許第６，１７７，１０２号；米国特許第６，１９７，３４７号；米国特許第６，２１０，７１６号；米国特許第６，２３８，７０３号；米国特許第６，２７０，８０５号；米国特許第６，２８４，２７５号；米国特許第６，４８５，７４８号；米国特許第６，４９５，１６２号；米国特許第６，５２４，６２０号；米国特許第６，５４４，５５６号；米国特許第６，５８９，５５３号；米国特許第６，６０２，５２２；および米国特許第６，６１０，３２６号。
【０２７９】
本発明での使用に適切である、徐放性の処方物、錠剤、投薬形態および薬物送達系の例はＡｎｄｒｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対する以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴの特許出願に記載される：ＵＳ２００１００２４６５９；ＵＳ２００２０１１５７１８；ＵＳ２００２０１５６０６６；ＷＯ０００４８８３；ＷＯ０００９０９１；ＷＯ００１２０９７；ＷＯ００２７３７０；ＷＯ００５００１０；ＷＯ０１３２１６１；ＷＯ０１３４１２３；ＷＯ０２３６０７７；ＷＯ０２３６１００；ＷＯ０２０６２２９９；ＷＯ０２０６２８２４；ＷＯ０２０６５９９１；ＷＯ０２０６９８８８；ＷＯ０２０７４２８５；ＷＯ０３０００１７７；ＷＯ９５２１６０７；ＷＯ９６２９９９２；ＷＯ９６３３７００；ＷＯ９６４００８０；ＷＯ９７４８３８６；ＷＯ９８３３４８８；ＷＯ９８３３４８９；ＷＯ９９３０６９２；ＷＯ９９４７１２５；およびＷＯ９９６１００５。
【０２８０】
薬物送達アプローチのいくつかの他の例は、タンパク質、ペプチドおよび低分子の非経口的、系粘膜的および局所的送達を提供する、非経口薬物送達に集中している。例えば、Ａｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．によって市販されているＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）薬物送達システムは、生分解性抱合糸に用いられるのと同様で、生体適合性キャリアに溶解されている生分解性のポリマーを含む。これらの製剤は、製造の時点で液体送達系に混合されてもよいし、または産物に応じて、後に使用の時点で医師によって加えられてもよい。小径のゲージのニードルを通じた皮下または筋肉内への液体産物の注射、またはカニューレを通じた接近可能な組織部位への配置によって、キャリアが組織液中の水で置換され、引き続き沈殿によるポリマーから固体フィルムまたはインプラントへの形成が生じる。次いで、このインプラント内にカプセル化されている薬物は徐放性の方式で遊離され、それにつれてポリマーマトリックスが数日から数ヶ月におよぶ期間にわたって生物分解する。このような薬物送達システムの例としては、Ａｔｒｉｘ’ｓ  Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）、Ａｔｒｉｄｏｘ（登録商標）／Ｄｏｘｉｒｏｂｅ（登録商標）、Ａｔｒｉｓｏｒｂ（登録商標）ＦｒｅｅＦｌｏｗＴＭ／Ａｔｒｉｓｏｒｂ（登録商標）−Ｄ  ＦｒｅｅＦｌｏｗ、骨増殖産物、およびＡｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．に対する以下の公開されたＵＳ特許出願およびＰＣＴの特許出願に記載されるその他のものなどが挙げられる：ＵＳ  ＲＥ３７９５０；米国特許第６，６３０，１５５号；米国特許第６，５６６，１４４号；米国特許第６，６１０，２５２号；米国特許第６，５６５，８７４号；米国特許第６，５２８，０８０号；米国特許第６，４６１，６３１号；米国特許第６，３９５，２９３号；米国特許第６，２６１，５８３号；米国特許第６，１４３，３１４号；米国特許第６，１２０，７８９号；米国特許第６，０７１，５３０号；米国特許第５，９９０，１９４号；米国特許第５，９４５，１１５号；米国特許第５，８８８，５３３号；米国特許第５，７９２，４６９号；米国特許第５，７８０，０４４号；米国特許第５，７５９，５６３号；米国特許第５，７４４，１５３号；米国特許第５，７３９，１７６号；米国特許第５，７３６，１５２号；米国特許第５，７３３，９５０号；米国特許第５，７０２，７１６号；米国特許第５，６８１，８７３号；米国特許第５，６６０，８４９号；米国特許第５，５９９，５５２号；米国特許第５，４８７，８９７号；米国特許第５，３６８，８５９号；米国特許第５，３４０，８４９号；米国特許第５，３２４，５１９号；米国特許第５，２７８，２０２号；米国特許第５，２７８，２０１号；ＵＳ２００２０１１４７３７，ＵＳ２００３０１９５４８９；ＵＳ２００３０１３３９６４；ＵＳ２００１００４２３１７；ＵＳ２００２００９０３９８；ＵＳ２００２０００１６０８；およびＵＳ２００１０４２３１７。
【０２８１】
Ａｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．はまた、数分から数時間の期間にわたる薬物の非経口的経粘膜送達の技術を市販している。例えば、Ａｔｒｉｘ’ｓ  ＢＥＭＡＴＭ（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｍｕｃｏ−Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｄｉｓｃ）薬物送達システムは、局所送達または全身送達のための予め形成された生分解性ディスクを備える。このような薬物送達システムの例としては、米国特許第６，２４５，３４５号に記載されるようなシステムが挙げられる。
【０２８２】
Ａｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．から市販されている他の薬物送達システムは、局所的な薬物送達に集中する。例えば、ＳＭＰＴＭ（Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）によって、高度に水溶性の薬物の局所送達が可能になる。この製品は、薬物の微小粒子懸濁液と溶解された薬物との組み合わせによって、制御された量の溶解された薬物が皮膚の上皮層に浸透することを可能にする。このＳＭＰＴＭシステムは、１）この製品が皮膚表面に対して塗布される；２）毛包の付近の製品が皮膚細孔に集中する；３）この薬物が皮脂に容易に分配する；そして４）この薬物がこの領域全体に拡散する、という段階で作用する。対照的にＭＣＡ（登録商標）（Ｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）は、持続性の薬物送達を提供する耐水性局所ゲルである。ＭＣＡ（登録商標）は、湿性または乾性のいずれかの表面に頑強なフィルムを形成し、ここで、１）この製品は皮膚または粘膜表面に塗布され；２）この製品は頑強な湿度耐性フィルムを形成し；そして３）この固着したフィルムによって数時間から数日の期間にわたる薬物の持続放出が得られる。さらに別の製品であるＢＣＰＴＭ（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）は、非細胞毒性ゲルまたは液体を提供し、これを創傷治癒のための防御フィルムとして与える。これらのシステムの例としては、Ｏｒａｊｅｌ（登録商標）−Ｕｌｔｒａ  Ｍｏｕｔｈ  Ｓｏｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ならびに、Ａｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．に対する以下の公開された米国の特許および出願に記載されるシステムが挙げられる：米国特許第６，５３７，５６５号；米国特許第６，４３２，４１５号；米国特許第６，３５５，６５７号；米国特許第５，９６２，００６号；米国特許第５，７２５，４９１号；米国特許第５，７２２，９５０号；米国特許第５，７１７，０３０号；米国特許第５，７０７，６４７号；米国特許第５，６３２，７２７；およびＵＳ２００１００３３８５３。
【０２８３】
（投薬および投与）
上述の投薬形態および組成物のいずれかの活性因子の濃度は、大いに変化してもよく、そして組成物または投薬形態のタイプ、投与の対応する形態、特定の活性因子の性質および活性、ならびに意図する薬物放出プロフィールを含む種々の要因に依存する。好ましい投薬形態は、単位用量の活性因子、すなわち、単回の治療有効量を含む。クリーム、軟膏などについて、「単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）」は、適用される処方物の特定の量で単位用量を提供する活性因子濃度を要する。任意の特定の活性因子の単位用量は、当然ながら、活性因子および投与の様式に依存する。ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子について、経口投与のための単位用量は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの範囲、代表的には約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲であり；局所投与については、適切な単位用量はそれより少なくてもよい。あるいは、ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子について、経口投与のための単位用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約ｍｇ８，５００、約９，０００ｍｇ、または約９，５００ｍｇよりも多い。薬学的処方物の分野の当業者は、ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子について適切な単位用量、ならびに本発明の投薬形態へ組み込まれ得る他のタイプの因子について適切な単位用量を容易に推定し得る。
【０２８４】
ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子について、経粘膜投与、局所投与、経皮投与、膀胱内投与および非経口投与のための単位用量は、約１ｎｇ〜約１０，０００ｍｇの範囲であり、代表的には約１００ｎｇ〜約５，０００ｍｇの範囲である。あるいは、ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子について、経粘膜、局所、経皮、膀胱内および非経口投与のための単位用量は、約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約ｍｇ８，５００、約９，０００ｍｇ、または約９，５００ｍｇよりも大きい。薬学的処方物の分野の当業者は、ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子について適切な単位用量、ならびに本発明の投薬形態へ組み込まれ得る他のタイプの因子について適切な単位用量を容易に推定し得る。
【０２８５】
ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子について、クモ膜下投与のための単位用量は、約１ｆｇ〜約１ｎｇの範囲であり、代表的には約１００ｆｇ〜約１ｎｇの範囲である。あるいは、ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子について、クモ膜下投与のための単位用量は、約１ｆｇ、約５ｆｇ、約１０ｆｇ、約２０ｆｇ、約３０ｆｇ、約４０ｆｇ、約５０ｆｇ、約１００ｆｇ、約２００ｆｇ、約３００ｆｇ、約４００ｆｇ、約５００ｆｇ、約１ｐｇ、約５ｐｇ、約１０ｐｇ、約２０ｐｇ、約３０ｐｇ、約４０ｐｇ、約５０ｐｇ、約１００ｐｇ、約２００ｐｇ、約３００ｐｇ、約４００ｐｇ、約５００ｐｇ、約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、または約５００μｇよりも大きい。薬学的処方物の分野の当業者は、ナトリウムチャネル修飾因子、特にＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子について適切な単位用量、ならびに本発明の投薬形態へ組み込まれ得る他のタイプの因子について適切な単位用量を容易に推定し得る。
【０２８６】
個体に投与される、治療上有効な量の特定の活性因子は、当然ながら、特定の活性因子の濃度、組成物または投薬形態、投与の選択された様式、処置されている個体の年齢および全身状態、個体の状態の重篤度、ならびに処方医に公知の他の要因を含む多数の要因に依存する。
【０２８７】
好ましい実施形態では、薬物投与は、必要に応じて行なわれ、慢性的な薬物投与は含まない。即時放出型の投薬形態では、必要時の投与は、過活動膀胱の症状の抑制が所望される活性の開始の直前の薬物投与を包含し得るが、これは一般には、このような活性の約０分〜約１０時間前の範囲であり、好ましくはこのような活性の約０分〜約５時間前の範囲であり、最も好ましくはこのような活性の約０分〜約３時間前の範囲である。持続放出型の投薬形態では、単独用量によって、処方物次第で、約１時間〜約７２時間の範囲、代表的には約８時間〜約４８時間の範囲の長期間にわたって治療上の有効性を得られ得る。すなわち、この放出期間は、特定の持続放出性ポリマーの選択および相対的な量によって変化し得る。しかし、必要に応じて、薬物投与は、継続中の投薬レジメンの状況内で、すなわち、毎週１回、毎週２回、毎日などで行なわれてもよい。
【０２８８】
（包装されたキット）
別の実施形態では、投与されるべき薬学的処方物、すなわち疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害（例えば、疼痛性および非疼痛性の過活動膀胱）の処置のための選択された、治療有効量の活性因子を含む薬学的処方物、貯蔵の間および使用の前にこの処方物を収納するための、好ましくは密閉された容器、ならびに疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害（例えば、疼痛性および非疼痛性の過活動膀胱）を処置するのに有効な様式で薬物投与を行なうための指示書を備える包装されたキットが提供される。この指示書は代表的には、包装挿入物および／または表示上の書面の指示である。処方物のタイプおよび意図される投与形態に依存して、このキットは処方物を投与するためのデバイスを備え得る。この処方物は、本明細書に記載されるような任意の適切な処方物であり得る。例えば、この処方物は、単位投薬量の選択された活性因子を含む経口投薬形態であり得る。このキットは、同じ因子の異なる投薬量の複数の処方物を含み得る。このキットはまた、異なる活性因子の複数の処方物を含み得る。
【０２８９】
（保険金請求）
一般に、所定の医学的処置または薬物治療の適用範囲についての保険金請求の処理は、医学的処置または薬物治療が行なわれる請求の領域に対して保険証書を発行している保険会社または任意の他の団体の告知に関与する。次いでこの決定によって、行なわれる医学的処置または薬物治療が、この保険証書の条件下でカバーされるか否かを決める。カバーされる場合、次いでこの請求が処理されるが、この請求とは支払い、償還または免責金額の申請を含み得る。
【０２９０】
本発明は、下部尿路障害の処置において用いられる、ナトリウムチャネル修飾因子、詳細にはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／もしくは活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子ナトリウム、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは活性代謝物についての保険証書のもとで、保険金請求を処理するための方法を包含する。この方法は、１）ナトリウムチャネル修飾因子、詳細にはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／もしくは活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは活性代謝物を用いる下部尿路障害の処置が行なわれるという告知の受領か、または下部尿路障害を処置するためのこのようなナトリウムチャネル修飾因子についての処方の告知の受領；２）ナトリウムチャネル修飾因子、詳細にはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／もしくは活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは活性代謝物を用いるこのような処置がこのような保険証書のもとでカバーされるか否かを決定すること；ならびに３）ナトリウムチャネル修飾因子、詳細にはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／もしくは活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子ナトリウム、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは活性代謝物を用いる処置についてのこのような請求であって、支払い、償還または免責金額に対する申請を含む請求を処理すること、含む。
【０２９１】
本発明はまた、ナトリウムチャネル修飾因子、詳細にはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／もしくは活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子ならびに二次因子が下部尿路障害の処置において用いられる、上記の保険金請求を処理するための方法を包含する。二次因子としては、抗痙攣痙薬、三環系抗うつ薬、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌaｆｘｉｎｅ）、モノアミン再取り込みインヒビター、鎮痙薬、抗コリン作用薬、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体、５−ＨＴ３アンタゴニスト、５−ＨＴ４アンタゴニスト、β３アドレナリンアゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、一酸化窒素供与体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは活性代謝物を挙げることができる。さらに、本発明による保険金請求を処理するための方法では、ナトリウムチャネル修飾因子、詳細にはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／もしくは活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子、ならびにこのような二次因子またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは活性代謝物が連続して、同じ組成物中で同時に、または異なる組成物中で同時に投与される場合を包含する。本発明による保険金請求を処理するための方法はまた、ナトリウムチャネル修飾因子、詳細にはＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子および／もしくは活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子、ならびに上記の二次因子のうちの１つ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは活性代謝物が、下部尿路障害の処置のために別々にまたは連続して処方されている場合のための請求の処理を包含する。
【０２９２】
本明細書に記載される本発明の多くの改変および他の実施形態は、これらの発明が属する当業者に思い当たるものであり、前述の説明および添付の図面において提示される教示の利点を有する。従って、本発明は開示される特定の実施形態には限定されないこと、ならびに改変および他の実施形態を添付の実施形態の範囲内に包含することを意図することが理解されるべきである。特定の用語が本明細書において使用されるが、それらは一般的な意味および記述的な意味でのみ用いられるものであり、限定の目的ではない。
【０２９３】
本明細書に言及される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【実施例】
【０２９４】
ナトリウムチャネル修飾因子を投与することによって疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害を処置するための方法。
【０２９５】
本発明は、以下の実施例にさらに記載されているが、この実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例は、尿路障害の十分認められたモデルに対するナトリウムチャネル修飾因子の投与の効果を例示する。これらの結果によって、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害の処置のためのナトリウムチャネル修飾因子の有効性が実証されることが期待される。
【０２９６】
これらの方法は、Ｓａｓａｋｉら（２００２）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６８：１２５９〜６４に記載されるような、膀胱内に投与された酢酸を用いる膀胱に関与する尿路障害の十分認められたモデルの使用を包含する。これらの方法はまた、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａおよびｄｅ  Ｇｒｏａｔ（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：４６４４〜４６５３に記載されるような、膀胱感覚ニューロンから記録されるナトリウムチャネル電流の試験に関与する尿路障害の十分認められたモデルの使用を包含する。
【０２９７】
（実施例１−希酢酸モデル）
（目的および原理）
本研究の目的は、過活動膀胱を含む下部尿路障害の現在用いられるモデルである、希酢酸の持続注入後にみられる膀胱容量の減少を逆転する能力に対して、ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子または頻度依存性ナトリウムチャネル修飾因子の効果を決定することであった。
【０２９８】
（材料および方法）
動物の準備：雌性ラット（２５０〜２７５ｇの体重）をウレタン（１．２ｇ／ｋｇ）で麻酔して、生理食塩水を充填したカテーテル（ＰＥ−５０）を、静脈内（ｉ．ｖ．；生理食塩水ビヒクル）薬物投与については頸静脈に、十二指腸内（ｉ．ｄ．；蒸留水または１０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０含有生理食塩水をビヒクルとして）薬物投与については近位十二指腸に挿入した。中央下部の腹部切開を介して、張り出し先端（ｆｌａｒｅｄ−ｔｉｐｐｅｄ）ＰＥ  ５０カテーテルを、膀胱充填および圧力記録のために膀胱ドームに挿入して、結紮によって固定した。腹腔を生理食塩水で湿らせて、薄いプラスチックシートでカバーすることによって閉じて、膀胱を空にする目的で膀胱に対する接近を維持した。細い銀またはステンレス鋼のワイア電極を、筋電図（ＥＭＧ）用に外尿道括約筋（ＥＵＳ）に経皮的に挿入した。
【０２９９】
実験デザイン：生理食塩水を６０分以上にわたって膀胱充填カテーテルを介して０．０５５ｍｌ／分の速度で連続して注入して、下部尿路活動（連続的な膀胱内圧測定；ＣＭＧ）のベースラインを得た。コントロールの期間の後、０．２５％の酢酸溶液を含む生理食塩水を同じ流速で膀胱に注入して、膀胱の刺激を誘導した。ＡＡ注入の３０分後、３回のビヒクル注射を２０分の間隔で行なって、ビヒクルの効果がもしあれば、それを決定した。引き続き、漸増用量（２〜５）のＮａ＋チャネル遮断化合物を、３０分または６０分の間隔で、ハーフ・ログ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）の漸増量で、静脈内または十二指腸内に投与して、累積的な用量応答相関を得た。コントロールの生理食塩水膀胱内圧測定期間の終わり、三番目のビヒクル、および各々の引き続く処置の２０〜５０分後に、インフュージョンポンプを停止して、インフュージョンカテーテルを介した流体の廃棄によって膀胱を空にして、単独の充填膀胱内圧測定を同じ流速で行なって、刺激プロトコールおよび引き続く静脈内または十二指腸内の薬物投与によって生じる膀胱容量の変化を決定した。
【０３００】
（データ分析）
ダン（Ｄｕｎｎ）の多重比較検定を用いて反復測定（Ｆｒｉｅｄｍａｎ  Ｔｅｓｔ）についてノンパラメトリックＡＮＯＶＡによってデータを解析した。全ての比較は、最終ビヒクル測定（ＡＡ／Ｖｅｈ３）または最低用量の薬物から行った。Ｐ＜０．０５０を有意とみなした。
【０３０１】
（結果および結論）
十二指腸内のアンブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）（ｎ＝５；３０〜３００ｍｇ／ｋｇ）、ラルフィナミド（ｒａｌｆｉｎａｍｉｄｅ）（ｎ＝７；３〜３０ｍｇ／ｋｇ）、カルバマゼピン（ｎ＝８；１０〜１００ｍｇ／ｋｇ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（ｎ＝７；１０〜１００ｍｇ／ｋｇ）、シパトリジン（ｓｉｐａｔｒｉｇｉｎｅ）（ｎ＝７；１０〜１００ｍｇ／ｋｇ）、ロシガモン（ｌｏｓｉｇａｍｏｎｅ）（ｎ＝４；１０〜３００ｍｇ／ｋｇ）、メキシリチン（ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ）（ｎ＝４；１０〜３０ｍｇ／ｋｇ）および静脈内リドカイン（ｎ＝５、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって、連続的な刺激の間のラットにおける充填膀胱内圧を測定した場合、用量依存性の、統計学的に有意な膀胱容量の増大が得られた（表１を参照のこと）。対照的に、十二指腸内のビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）（ｎ＝６；３〜１００ｍｇ／ｋｇ）も静脈内のトルペリゾン（ｔｏｌｐｅｒｉｓｏｎｅ）（ｎ＝４；３〜１０ｍｇ／ｋｇ）も、連続的な刺激の間のラットにおける充填膀胱内圧を測定した場合、膀胱の容量に対して統計学的に有意な効果は示さなかった（表１を参照のこと）。
【０３０２】
アンブロキソールについては、膀胱の容量の酢酸誘導性の低下において、容量依存性でかつ統計学的に有意な逆転があった（図１；ＡＮＯＶＡによって、Ｐ＝０．００１４）。試験後の分析によって、３００ｍｇ／ｋｇの用量で膀胱容量減少の統計学的に有意な逆転が明らかになった（Ｐ＜０．０１）。
【０３０３】
ラルフィナミドについては、膀胱の容量の酢酸誘導性の低下において、容量依存性でかつ統計学的に有意な逆転があった（図２；ＡＮＯＶＡによって、Ｐ＝０．０２７２）。試験後の分析によって、３０ｍｇ／ｋｇの用量で膀胱容量減少の統計学的に有意な逆転が明らかになった（Ｐ＜０．０５）。
【０３０４】
カルバマゼピンについては、膀胱の容量の酢酸誘導性の低下において、容量依存性でかつ統計学的に有意な逆転があった（図３；ＡＮＯＶＡによって、Ｐ＝０．０２３９）。試験後の分析によって、１００ｍｇ／ｋｇの用量で膀胱容量減少の統計学的に有意な逆転が明らかになった（Ｐ＜０．０５）。
【０３０５】
トピラメートについては、膀胱の容量の酢酸誘導性の低下において、容量依存性でかつ統計学的に有意な逆転があった（図４；ＡＮＯＶＡによって、Ｐ＝０．００１５）。試験後の分析によって、１００ｍｇ／ｋｇの用量で膀胱容量減少の統計学的に有意な逆転が明らかになった（Ｐ＜０．０１）。
【０３０６】
シパトリジンについては、膀胱の容量の酢酸誘導性の低下において、容量依存性でかつ統計学的に有意な逆転があった（図５；ＡＮＯＶＡによって、Ｐ＝０．０００８）。試験後の分析によって、３０ｍｇ／ｋｇの用量（Ｐ＜０．０５）および１００ｍｇ／ｋｇの用量（Ｐ＜０．０１）で膀胱容量減少の統計学的に有意な逆転が明らかになった。
【０３０７】
ロシガモンについては、膀胱の容量の酢酸誘導性の低下において、容量依存性でかつ統計学的に有意な逆転があった（図６；ＡＮＯＶＡによって、Ｐ＝０．０１１５）。試験後の分析によって、３００ｍｇ／ｋｇの用量で膀胱容量減少の統計学的に有意な逆転が明らかになった（Ｐ＜０．０５）。
【０３０８】
メキシレチンについては、膀胱の容量の酢酸誘導性の低下において、容量依存性でかつ統計学的に有意な逆転があった（図７；ＡＮＯＶＡによって、Ｐ＝０．０４１７）。試験後の分析によって、３０ｍｇ／ｋｇの用量（Ｐ＜０．０５）で膀胱容量減少の統計学的に有意な逆転が明らかになった。
【０３０９】
リドカインについては、膀胱の容量の酢酸誘導性の低下において、容量依存性でかつ統計学的に有意な逆転があった（図８；ＡＮＯＶＡによって、Ｐ＝０．０３１３）。
【０３１０】
ビンポセチン（図９）も静脈内のトルペリゾン（図１０）も、連続的な刺激の間のラットにおける充填膀胱内圧を測定した場合、膀胱の容量に対して統計学的に有意な効果は示さなかった。
【０３１１】
ナトリウムチャネル修飾因子として最初に同定された因子が膀胱容量において酢酸刺激誘導性減少の劇的な逆転を生じる能力は、過活動膀胱を含む疼痛性および非疼痛性の哺乳動物型の下部尿路障害において有効性を強力に示す。
【０３１２】
【表１】
2006515327.tif 000073
（実施例２−膀胱感覚ニューロンナトリウムチャネル電流モデル）
（目的および原理）
本研究の目的は、過活動膀胱を含む下部尿路障害の通常用いられるモデルである、膀胱求心性ニューロンにおけるナトリウム電流を調節する能力に対して、ＴＴＸ−Ｒナトリウムチャネル修飾因子または頻度依存性ナトリウムチャネル修飾因子の効果を決定することであった。
【０３１３】
（方法）
膀胱求心性ニューロンの標識：成体雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜３００ｇ）をペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）麻酔で深く麻酔して、イソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ）麻酔で維持した。腹部中央切開を腹部の皮膚および筋肉を通じて行って、膀胱を露出した。蛍光色素Ｄｉ−Ｉ（５μｌ、各々が２５ｍｇ／ｍｌＤｉ−ＩをＤＭＳＯに含有）またはＦａｓｔ  Ｂｌｕｅ（４％ｗ／ｖ）の５つの注射を膀胱平滑筋壁に対して行なって、膀胱を支配する一次求心性線維を標識した。この領域を滅菌生理食塩水でリンスして、色素の非特異的広がりを排して、切開を閉鎖した。５〜１２日間ラットを回復させて、細胞体の遠位端から後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンへ蛍光色素を輸送させる。蛍光光学を用いてインビトロで標識されたニューロンを同定した。
【０３１４】
ニューロン培養：Ｄｉ−Ｉ注射したラットをペントバルビタール麻酔で安楽死させた。腰部（Ｌ６）および仙骨（Ｓ１）のＤＲＧを脊柱から切り出して、０．３％のコラゲナーゼＢを含むダルベッコ改変イーグルス培地（ＤＭＥＭ）に３７℃で６０分間入れた。この細胞溶液を、０．２５％トリプシンを含むカルシウム／マグネシウムのないダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水に交換して、さらに３７℃で３０分間消化した。新鮮ＤＭＥＭ中での洗浄後、神経節を、先端熱加工したパスツールピペットを用いる一連の倍散によって分離した。ポリリジン処理ガラススライドの上にＤＲＧ細胞を置いた。１０％  ＦＢＳ、ＮＧＦおよび１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンを補充した１ｍｌ  ＤＭＥＭ中に、カバーガラスあたり０．５ＤＲＧの密度で細胞をプレートした。ラットの関わる全ての実験手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに承認されたプロトコールのもとで行なった。試薬濃度、インキュベーション時間などのわずかな変動はあってもよく、同様の結果が得られると期待される。
【０３１５】
ほとんどの実験では、記録の前にＦＩＴＣ標識したレクチンＢＳＩ−Ｂ４（ＩＢ４、１０ｍｇ／ｍｌ）を含む培養培地中において３７℃で５分間ニューロンをインキュベートした。カバーガラスを細胞外記録溶液で１分間洗浄した後に、蛍光光学を装備した倒立顕微鏡のステージに装着した記録チャンバに置いた。
【０３１６】
電気生理学：ニューロンの電気生理学的評価をプレートの４〜４８時間内に行なった。細胞全体のパッチ・クランプ記録を色素標識ＤＲＧニューロンから得た。（ｍＭ単位で）１４０のＮａＣｌ，３のＫＣｌ、１のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、０．１のＣｄＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳおよび１０のグルコースからなる細胞外記録溶液（ｐＨ７．４、２９５〜３２０ｍｏｓＭ）中で記録を得た。パッチ・クランプ電極は、ホウケイ酸ガラスから引き出して、２〜６  ＭＯｈｍの先端抵抗まで先端熱加工した。内部ピペット記録溶液（ｐＨ７．３、２９０〜３００ｍｏｓＭ）は、（ｍＭ単位で）１４０のＣｓＣｌ、１０のＮａＣｌ，１のＥＧＴＡおよび１０のＨＥＰＥＳから構成された。ＴＴＸ−感受性ナトリウム電流をブロックするためにテトロドトキシン（ＴＴＸ，０．３μＭ）を細胞外溶液に含めた。溶液に用いる試薬の濃度およびタイプの変動はあってもよく、同様の結果が得られると予想される。
【０３１７】
ナトリウム電流は、標準的な電気生理学的プロトコールを用いてＤＲＧニューロンから記録した。ニューロンは代表的には、−５０ｍＶで電圧クランプした。電流はパッチ・クランプ増幅器を用いて記録して、取得のために３〜１０ＫＨｚでデジタル化した。ニューロンの入力抵抗および膜電気容量は、−５０ｍＶの保持電位からの電圧パルスに対する電流応答の振幅および反応速度論から決定した。一連の抵抗は全ての記録について７５〜９５％補償した。漏出電流は、標準的なＰ／４プロトコールを用いてオンラインで相殺した。薬物適用の間に５秒または３０秒ごとに、−９０、−７０または−５０ｍＶ〜０ｍＶの分極段階を与えて、ナトリウム電流に対する薬物の効果を決定した。全ての細胞タイプについて、ベースラインの応答を最低１０分間記録して、応答の反応速度論が安定であることを確認した。ウオッシュアウト期間または回復期間を通常、薬物適用期間のあとに設けた。実験の間、反応速度論の長期または不可逆的な変化を示す応答は不安定であるとみなして、分析には用いなかった。全てのデータの取得および分析は、標準的な細胞電気生理学的ソフトウェアを用いて行なった。電気生理学的プロトコールの詳細には変動があってもよく、同様の結果が得られると予想される。
【０３１８】
因子がアンブロキソール、ラルフィナミド、トピラメート、またはシパトリジンのいずれかである条件については、細胞を記録チャンバ中で０．５〜２ｍｌ／分の速度で細胞外溶液を用いて絶えず灌流して、因子を、槽を通して個々の細胞に与えた。これらの因子は代表的には、２〜１０分間、または定常状態の薬物効果が達成されるまで与えた。これらの条件では、ＴＴＸ−Ｒナトリウム電流のみを膀胱求心性ニューロンから記録した。なぜなら、ＴＴＸ（３００ｎＭ）を含む細胞外溶液において全ての記録を行なったからである。各々の細胞に対する薬物濃度の累積的な増大から、累積的な濃度応答曲線を得た。
【０３１９】
ラモトリジンを含む条件については、記録チャンバ中で約１ｍｌ／分の速度で細胞外溶液を用いて細胞を絶えず灌流させた。ラモトリジンは、定常状態の薬物効果が達成されるまで個々の細胞に対して槽を通じて与えた。
【０３２０】
全てのデータを平均±ＳＥＭで表す。
【０３２１】
（結果および結論）
膀胱求心性ニューロンをインビトロＤＲＧ培養物中で、Ｄｉ−ＩまたはＦａｓｔ  Ｂｌｕｅ陽性ニューロンとして同定した。
【０３２２】
図１１Ａは、アンブロキソールの槽への投与の前（コントロール）および間（１０および１００μＭ）に記録した代表的な内向きのＴＴＸ−Ｒナトリウム電流を示す。同様の膀胱求心性ニューロンにおいて記録したこの応答および他の応答の反応速度論は、Ｎａｖ１．８サブタイプの電流に似ていた。これは、Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎら（２００２）Ｊ．ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，８７：７６１〜７７５に記載されている「持続性（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ）（Ｎａｖ１．９）」ナトリウム電流とは対照的な「緩徐（ｓｌｏｗ）（Ｎａｖ１．８）」である。このニューロンは、−５０ｍＶ保持電位で電圧クランプされて、０ｍＶへの４５ｍｓｅｃの脱分極パルスが５秒ごとに伝達された。コントロールの応答をアンブロキソール適用の前に記録した。１０μＭアンブロキソールの２分の適用後に引き続く記録を行ない、そして１００μＭのアンブロキソールのさらなる適用後に同じニューロンから別の記録を行なった。
【０３２３】
図１１Ｂは、３つの膀胱求心性ニューロンにおいてアンブロキソールがＴＴＸ−Ｒナトリウム電流の濃度依存性可逆性ブロックを生じたことを示す。１５μＭという推定ＩＣ５０濃度で生じたブロックは、アンブロキソールによるＴＴＸ−Ｒ電流の選択的なブロックを一致する（ＷｅｉｓｅｒおよびＷｉｌｓｏｎ（２００２）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：４３３〜４３８）。応答が薬物の存在下で定常状態に達したとき、ピークの内向き電流振幅を測定した。応答振幅を正規化して、平均＋ＳＥＭを提示する。アンブロキソール（２〜３分の適用）によって、電流振幅の濃度依存性の低下が生じた。このブロックは、２〜５分の洗浄期間の間に応答の振幅が回復したので、可逆性であった。
【０３２４】
図１２は、ラルフィナミド（１００μＭ）の槽への添加の前（コントロール）および間に記録した代表的な内向きのＴＴＸ−Ｒナトリウム電流を示す。このニューロンは、−５０ｍＶ保持電位で電圧クランプされて、０ｍＶへの４５ｍｓｅｃの脱分極パルスが３０秒ごとに伝達された。コントロールの応答をラルフィナミド適用の前に記録した。１００μＭラルフィナミドの２分の適用後に引き続く記録を行なった。ラルフィナミドは、電流をブロックし、これは膀胱求心性ニューロンの興奮性を低下する能力の指標である。この効果は、１００μＭのラルフィナミドがコントロールの３６±６％までピーク電流をブロックした３つのニューロンで確認された。
【０３２５】
図１３は、トピラメート（３０μＭ）の槽への添加の前（コントロール）および間に記録した代表的な内向きのＴＴＸ−Ｒナトリウム電流を示す。このニューロンは、−７０ｍＶ保持電位で電圧クランプされて、＋１０ｍＶへの脱分極パルスが３０秒ごとに伝達された。コントロールの応答をトピラメート適用の前に記録した。３０μＭのトピラメートの７分の適用後に引き続く記録を行なった。トピラメートは、電流をブロックし、これは膀胱求心性ニューロンの興奮性を低下する能力の指標である。
【０３２６】
図１４Ａは、シパトリジン（１００μＭ）の槽への添加の前（コントロール）および間に記録した代表的な内向きのＴＴＸ−Ｒナトリウム電流を示す。このニューロンは、−７０ｍＶ保持電位で電圧クランプされて、＋１０ｍＶへの脱分極パルスが１０秒ごとに伝達された。コントロールの応答をシパトリジン適用の前に記録した。１００μＭのシパトリジンの６分の適用後に引き続く記録を行なった。シパトリジンは、電流をブロックし、これは膀胱求心性ニューロンの興奮性を低下する能力の指標である。
【０３２７】
図１４Ｂは、２〜５つの別個の膀胱求心性ニューロンに対するシパトリジンの併用効果を示す濃度応答バーチャートのまとめを示す。応答が薬物の存在下で定常状態に達したとき、ピークの内向き電流振幅を測定した。応答振幅を正規化して、平均＋ＳＥＭを提示する。薬物を与える前にコントロール応答を記録した。シパトリジンは、電流振幅の濃度依存性の低下を生じた。
【０３２８】
図１５は、膀胱ＤＲＧニューロンにおいて記録されたピーク活性依存性ナトリウム電流に対するラモトリジン（１００μＭ）の頻度依存性の効果を示す。ナトリウム電流の緩徐な活性化は、０．２Ｈｚの周波数で送達された−５０〜０ｍＶの脱分極工程からなった。高速の活性化は、１７Ｈｚの周波数で送達された同じ工程の脱分極からなった。図１Ａは、緩徐および高速の刺激の両方のプロトコールのもとでのラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）に対する代表的な応答を示す。ピーク電流振幅は、膀胱ＤＲＧナトリウム電流の頻度依存性の修飾と一致して、高速の刺激条件下でさらに大きい程度まで減少された。図１５Ｂは、３つのニューロンから得たまとめのデータを示す。コントロール条件下で、および１００μＭのラモトリジンの適用の間にデータを得た。平均のピークナトリウム電流振幅（コントロール振幅の％として表す）は、頻度依存性の様式で膀胱ＤＲＧナトリウム電流の調節と一致して、高速の刺激条件下ではさらに大きい程度まで低下する。
【０３２９】
本実施例は、過活動膀胱を含む疼痛性および非疼痛性の、哺乳動物型の下部尿路障害におけるナトリウムチャネル修飾因子の有効性を示す。
【図面の簡単な説明】
【０３３０】
【図１】図１は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。アンブロキソールを、十二指腸内に漸増用量で投与した。アンブロキソールは、用量依存性の様式で、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を部分的に回復し得たことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図２】図２は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。ラルフィナミド（Ｒａｌｆｉｎａｍｉｄｅ）を、十二指腸内に漸増用量で投与した。ラルフィナミドは、用量依存性の様式で、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を部分的に回復し得たことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図３】図３は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。カルバマゼピンを、十二指腸内に漸増用量で投与した。カルバマゼピンは、用量依存性の様式で、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を部分的に回復し得たことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図４】図４は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）を、十二指腸内に漸増用量で投与した。トピラメートは、用量依存性の様式で、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を部分的に回復し得たことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図５】図５は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。シパトリジン（Ｓｉｐａｔｒｉｇｉｎｅ）を、十二指腸内に漸増用量で投与した。シパトリジンは、用量依存性の様式で、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を部分的に回復し得たことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図６】図６は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。ロシガモンを、十二指腸内に漸増用量で投与した。ロシガモンは、用量依存性の様式で、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を部分的に回復し得たことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図７】図７は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。メキシレチンを、十二指腸内に漸増用量で投与した。メキシレチンは、用量依存性の様式で、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を部分的に回復し得たことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図８】図８は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。リドカインを、静脈内に漸増用量で投与した。リドカインは、用量依存性の様式で、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を部分的に回復し得たことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図９】図９は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。ビンポセチンを、十二指腸内に漸増用量で投与した。ビンポセチンは、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を有意に回復し得なかったことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図１０】図１０は、持続的な膀胱内希酢酸注入によって生じる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残りの群）の膀胱の容量を示す。トルペリゾンを、静脈内に漸増用量で投与した。トルペリゾンは、酢酸によって生じる膀胱容量の低下を有意に回復し得なかったことに注目のこと。各々の個体からの応答を、それぞれの刺激後ビヒクルコントロール値に対して正規化して、そのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
【図１１】図１１Ａは、アンブロキソールの浴への適用の前および間の標識された膀胱求心性ニューロンから記録した代表的なＴＴＸ−Ｒナトリウム電流を示す。図１１Ｂは、アンブロキソールの適用２〜３分後の電流振幅における可逆性の濃度依存性の減少を示す。
【図１２】図１２は、ラルフィナミドの浴適用の前および間の標識された膀胱求心性ニューロンから記録した代表的な内向きのＴＴＸ−Ｒナトリウム電流を示す。
【図１３】図１３は、トピラメートの浴への適用の前および間の標識された膀胱求心性ニューロンから記録した代表的な内向きのＴＴＸ−Ｒナトリウム電流を示す。
【図１４】図１４Ａは、シパトリジン（ｓｉｐａｔｒｉｇｉｎｅ）の浴への適用の前および間の標識された膀胱求心性ニューロンから記録した代表的な内向きのＴＴＸ−Ｒナトリウム電流を示す。図１４Ｂは、２〜５個の別個の膀胱求心性ニューロンにおけるシパトリジンの併用効果を示す概要バーチャートを示す。
【図１５】図１５Ａは、ナトリウム電流の緩徐刺激および高速刺激の両方の下でのラモトリジンに対する代表的な応答を示す。図１５Ｂは、コントロール条件下で、かつ１００μＭのラモトリジンの適用の間の３つのニューロンから得た概要データを示す。
【図１】
2006515327.tif 000074
【図２】
2006515327.tif 000075
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2006515327.tif 000081
【図９】
2006515327.tif 000082
【図１０】
2006515327.tif 000083
【図１１】
2006515327.tif 000084
【図１２】
2006515327.tif 000085
【図１３】
2006515327.tif 000086
【図１４】
2006515327.tif 000087
【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年9月14日(2005.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下部尿路障害の症状を処置するための方法であって、治療上有効な量のナトリウムチャネル修飾因子をその必要がある個体に投与する工程を包含し、該ナトリウムチャネル修飾因子は、α−アミノカルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体または代謝物である、方法。
【請求項２】
前記α−アミノカルボキサミドが、以下：
ａ．ラルフィナミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｂ．サルフィナミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｃ．２−（４−ベンジルチオベンジル）アミノプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｄ．２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｅ．２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｆ．２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジル］アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；および
ｇ．２−［Ｎ−４−ベンジルオキシベンジル−Ｎ−メチル−アミノ］−プロパンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体、
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
下部尿路障害の症状を処置するための方法であって、治療上有効な量のナトリウムチャネル修飾因子をその必要がある個体に投与する工程を包含し、該ナトリウムチャネル修飾因子は、以下：
ａ．アンブロキソールまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｂ．カルバマゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｃ．トピラメートまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｄ．シパトリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｅ．メキシレチンまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；および
ｆ．ラモトリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体、
からなる群より選択される、方法。
【請求項４】
前記下部尿管障害が、過活動膀胱、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大または痙攣性膀胱である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記下部尿管障害が、過活動膀胱である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記症状が、尿意逼迫、尿失禁、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、頻尿または夜間多尿症である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記下部尿管障害が、ＯＡＢウェットである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記下部尿管障害が、ＯＡＢドライである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記下部尿管障害が、間質性膀胱炎であり、そして前記症状が、尿意逼迫、頻尿、夜間多尿症、刺激性排尿、排尿に関連して排尿によって軽減される恥骨上の疼痛、または排尿に関連して排尿によって軽減される骨盤の疼痛である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記下部尿管障害が、良性前立腺肥大であり、そして前記症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症、または尿の流速の低下である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記ナトリウムチャネル修飾因子が、経口的、経粘膜的、舌下、口腔内、鼻腔内、経尿道的、直腸内、吸入、局所的、経皮的、非経口的、またはくも膜下腔内で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記ナトリウムチャネル修飾因子が、さらなる活性因子と同時に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記さらなる活性因子が：抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ベンラファキシン、モノアミン再取り込み阻害薬、鎮痙薬、抗コリン作用薬、ガバペンチン、プレガバリン、置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体、５−ＨＴ３アンタゴニスト、５−ＨＴ４アンタゴニスト、β３アドレナリン作用性アゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、一酸化窒素供与体およびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
下部尿路障害の症状を処置するための薬学処方物であって、治療上有効な量のナトリウムチャネル修飾因子を含有し、該ナトリウムチャネル修飾因子は、α−アミノカルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体または代謝物である、薬学処方物。
【請求項１５】
前記α−アミノカルボキサミドが、以下：
ａ．ラルフィナミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｂ．サルフィナミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｃ．２−（４−ベンジルチオベンジル）アミノプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｄ．２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｅ．２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｆ．２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジル］アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；および
ｇ．２−［Ｎ−４−ベンジルオキシベンジル−Ｎ−メチル−アミノ］−プロパンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体、
からなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学処方物。
【請求項１６】
下部尿路障害の症状を処置するための薬学処方物であって、治療上有効な量のナトリウムチャネル修飾因子を含有し、該ナトリウムチャネル修飾因子は、以下：
ａ．アンブロキソールまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｂ．カルバマゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｃ．トピラメートまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｄ．シパトリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
ｅ．メキシレチンまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；および
ｆ．ラモトリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体、
からなる群より選択される、薬学処方物。
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月24日(2006.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下部尿路障害の症状を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）のナトリウムチャネル修飾因子：
【化１】
2006515327.tif 000089
、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体または代謝物の使用であって、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル環、チエニル環もしくはピリジル環であるか；または非置換フェニル環もしくは１〜４個の置換基によって置換されたフェニル環であり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｍ−基または−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基であり、ここで、ｍは、１〜４の整数であり、ｐとｑとのうちの一方は、０であり、そして他方は、１もしくは１〜４の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−であり、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはヒドロキシもしくはフェニル環によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており；
Ｒ’３は、水素であるか；またはＲ３およびＲ’３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ここで、Ｒが、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである場合、Ａは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基であり、ここで、ｐおよびｑは、両方０であり、そしてＸは、上記で定義されたとおりである、
使用。
【請求項２】
前記ナトリウムチャネル修飾因子が、以下：
（ａ）ラルフィナミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；あるいは
（ｂ）サルフィナミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ナトリウムチャネル修飾因子が、以下：
（ａ）２−（４−ベンジルチオベンジル）アミノプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体；
（ｂ）２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体；
（ｃ）２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体；
（ｄ）２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジル］アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体；あるいは
（ｅ）（Ｓ）−Ｎ−［４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体、
である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記下部尿管障害が、過活動膀胱、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大または痙攣性膀胱である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記下部尿管障害が、過活動膀胱である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記症状が、尿意逼迫、尿失禁、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、頻尿または夜間多尿症である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記下部尿管障害が、ＯＡＢウェットである、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記下部尿管障害が、ＯＡＢドライである、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
前記下部尿管障害が、間質性膀胱炎であり、そして前記症状が、尿意逼迫、頻尿、夜間多尿症、刺激性排尿、排尿に関連して排尿によって軽減される恥骨上の疼痛、または排尿に関連して排尿によって軽減される骨盤の疼痛である、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
前記下部尿管障害が、良性前立腺肥大であり、そして前記症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症、または尿の流速の低下である、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
前記ナトリウムチャネル修飾因子が、経口的、経粘膜的、舌下、口腔内、鼻腔内、経尿道的、直腸内、吸入、局所的、経皮的、非経口的、またはくも膜下腔内で投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記ナトリウムチャネル修飾因子が、さらなる活性因子と同時に投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記さらなる活性因子が：抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ベンラファキシン、モノアミン再取り込み阻害薬、鎮痙薬、抗コリン作用薬、ガバペンチン、プレガバリン、置換アミノメチル−フェニル−シクロヘキサン誘導体、５−ＨＴ３アンタゴニスト、５−ＨＴ４アンタゴニスト、β３アドレナリン作用性アゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、一酸化窒素供与体およびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
下部尿路障害の症状を処置するための薬学処方物であって、式（Ｉ）の、治療上有効な量のナトリウムチャネル修飾因子：
【化２】
2006515327.tif 000090
、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体または代謝物の使用であって、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル環、チエニル環もしくはピリジル環であるか；または非置換フェニル環もしくは１〜４個の置換基によって置換されたフェニル環であり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｍ−基または−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基であり、ここで、ｍは、１〜４の整数であり、ｐとｑとのうちの一方は、０であり、そして他方は、１もしくは１〜４の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−であり、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはヒドロキシもしくはフェニル環によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており；
Ｒ’３は、水素であるか；またはＲ３およびＲ’３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ここで、Ｒが、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである場合、Ａは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基であり、ここで、ｐおよびｑは、両方０であり、そしてＸは、上記で定義されたとおりである、
薬学処方物。
【請求項１５】
前記ナトリウムチャネル修飾因子が、以下：
（ａ）ラルフィナミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；あるいは
（ｂ）サルフィナミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物または誘導体；
である、請求項１４に記載の薬学処方物。
【請求項１６】
前記ナトリウムチャネル修飾因子が、以下：
（ａ）２−（４−ベンジルチオベンジル）アミノプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体；
（ｂ）２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体；
（ｃ）２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体；
（ｄ）２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジル］アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体；あるいは
（ｅ）（Ｓ）−Ｎ−［４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノプロピオンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、または誘導体、
である、請求項１４に記載の薬学処方物。
【国際調査報告】
2006515327.tif 000091
2006515327.tif 000092
2006515327.tif 000093
2006515327.tif 000094
2006515327.tif 000095