(57)【要約】本発明は、幻覚誘発性ドラッグ、好ましくはフェンシクリジン（ＰＣＰ）に対する中毒に苦しむ哺乳動物の中毒関連行動を変化させる方法を提供する。この方法は、ガンマビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）又は製薬上許容できるこれらの塩、又はこれらのエナンチオマー若しくはラセミ混合物の効果的な量を哺乳動物に投与することを含み、効果的な量は、ＰＣＰの渇望又は使用に関連した行動を減少させ、抑制又は除去するのに十分な量である。
2004512301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＣＰ中毒に苦しむ哺乳動物の中毒関連行動を変化させる方法であって、ガンマビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）又は製薬上許容できるそれらの塩、又はそれらのエナンチオマー若しくはラセミ混合物の効果的な量を、前記哺乳動物に投与することを含み、前記効果的な量が、ＰＣＰの渇望又は使用に関連する行動を減少させ、抑制し又は除去するのに十分な量であることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記濫用薬物の渇望に関係する行動の除去が、ＧＶＧに対する嫌悪反応又は欲求反応の不存在下で起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＧＶＧが、約１５ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記中毒関連行動が、条件付けられた場所嗜好である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記哺乳動物が、霊長類である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ＰＣＰ中毒に苦しむ哺乳動物の中毒関連行動を変化させる方法であって、ガンマビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）又は製薬上許容できるそれらの塩、又はそれらのエナンチオマー若しくはラセミ混合物の効果的な量を、前記哺乳動物に投与することを含み、前記効果的な量が、前記哺乳動物の食物の報酬／誘因効果を変えることなく、ＰＣＰの報酬／誘因効果を減少させることを特徴とする、方法。
【請求項７】
前記濫用ドラッグの報酬／誘因が、前記哺乳動物の運動機能を変えることなく減少される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記哺乳動物が、霊長類である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
ＰＣＰ中毒の効果を改善する方法であって、ガンマビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）若しくは製薬上許容できるそれらの塩、又はエナンチオマー又はそれらのラセミ混合物の効果的な量を哺乳動物に投与することを含み、前記効果的な量は、ＰＣＰ依存性質を減少するのに十分な量であることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
前記ＧＶＧが、約１５ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＣＰ依存性質が、ＧＶＧに対する嫌悪反応又は欲求反応の不存在下で減少する、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＣＰ依存性質が、前記哺乳動物の運動機能を変化することなく減少する、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物が霊長類である、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
ＰＣＰ中毒に苦しむ哺乳動物の中毒関連行動を変化させる方法であって、中枢神経系ＧＡＢＡレベルを上げる効果的な量の組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記効果的な量が、ＰＣＰの渇望又は使用に関係する行動を減少させ、抑制し又は除去するのに十分な量であることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
前記組成物が、ＧＶＧ、ガバペンチン、バルプロ酸、プロガビド、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、フェンガビン、セチルＧＡＢＡ、トピラメート、チアガビン、アカンプロセート若しくは製薬上許容できるそれらの塩、又はそれらのエナンチオマー若しくはラセミ混合物からなる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＣＰの渇望又は使用に関連する行動の除去が、前記組成物に対する嫌悪反応又は欲求反応の不存在下で起こる、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記中毒関連行動が、条件付けられた場所嗜好である、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、約５００ｍｇ〜２ｇ／日の量で投与されるガバペンチンからなる、請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、約５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与されるバルプロ酸からなる、請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、約５０ｍｇ〜１ｇ／日の量で投与されるトピラメートからなる、請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、約２５０ｍｇ〜２ｇ／日の量で投与されるプロガビドからなる、請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、約２５０ｍｇ〜４ｇ／日の量で投与されるフェンガビンからなる、請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、約５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与されるガンマヒドロキシ酪酸からなる、請求項１４記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物が、霊長類である、請求項１４記載の方法。
【請求項２５】
ＰＣＰ中毒に苦しんでいる哺乳動物の中毒関連行動を変える方法であって、中枢神経系ＧＡＢＡレベルを増加させる組成物の効果的な量を哺乳動物に投与することを含み、前記効果的な量は、前記哺乳動物の食物の報酬／誘因効果を変えることなく、ＰＣＰの報酬／誘因効果を減衰させることを特徴とする、方法。
【請求項２６】
前記組成物が、ＧＶＧ、ガバペンチン、バルプロ酸、プロガビド、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、フェンガビン、セチルＧＡＢＡ、トピラメート、チアガビン、アカンプロセート若しくは製薬上許容できるそれらの塩、又はそれらのエナンチオマー若しくはラセミ混合物からなる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記ＰＣＰの報酬／誘因効果が、前記哺乳動物の運動機能での変化なく減衰される、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記哺乳動物が、霊長類である、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
ＰＣＰ中毒の効果を改善する方法であって、中枢神経系のＧＡＢＡレベルを増加させる組成物の効果的な量を哺乳動物に投与する工程を含み、前記効果的な量が、ＰＣＰ依存性質を減少させるのに十分な量であることを特徴とする、方法。
【請求項３０】
前記組成物が、ＧＶＧ、ガバペンチン、バルプロ酸、プロガビド、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、フェンガビン、セチルＧＡＢＡ、トピラメート、チアガビン、アカンプロセート若しくは製薬上許容できるそれらの塩、又はそれらのエナンチオマー若しくはラセミ混合物からなる、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が、約５００ｍｇ〜２ｇ／日の量で投与されるガバペンチンからなる、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、約５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与されるバルプロ酸からなる、請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、約５０ｍｇ〜１ｇ／日の量で投与されるトピラメートからなる、請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、約２５０ｍｇ〜２ｇ／日の量で投与されるプロガビドからなる、請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、約２５０ｍｇ〜４ｇ／日の量で投与されるフェンガビンからなる、請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が、約５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与されるガンマヒドロキシ酪酸からなる、請求項２９記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＣＰ依存特性が、前記組成物に対する嫌悪反応又は欲求反応の不存在下で減少される、請求項２９記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＣＰ依存性質が、前記哺乳動物の運動機能における変化なく減少される、請求項２９記載の方法。
【請求項３９】
前記哺乳動物が、ヒヒである、請求項２９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】
本発明は、米国エネルギー省から与えられた、契約番号ＤＥ−ＡＣ０２−９８ＣＨ１０８８６の国庫補助で行われた。政府が本発明の所定の権利を有する。
（発明の背景）
本発明は、薬物中毒の治療及び薬物中毒に関連した行動の改良のためのＧＡＢＡトランスアミナーゼの不可逆的阻害剤の使用に関する。特に、本発明は、フェンシクリジン中毒の治療及びフェンシクリジン中毒に関連した行動の改良に関する。
フェンシクリジンは、ＰＣＰとしてよく知られており、非合法の合成ドラッグである。天然原料由来のコカイン及びＴＨＣとは異なり、ＰＣＰは工業用化学薬品から作られる。
ＰＣＰは、１９５０年代に静脈麻酔薬として発展した。ＰＣＰをヒトに使用することは、１９６５年に中止された。麻酔作用から回復する間に、患者がしばしば興奮したり、妄想や理性を失ったことが分かったからである。ＰＣＰは実験室で不法に製造され、「エンジェルダスト」、「オゾン」、「ワック」、「ロケット燃料」等の名前で、路上で売られる。「キラージョイント」及び「クリスタルスーパーグラス」は、マリファナと組み合わせたＰＣＴを参考にして名づけられた。ＰＣＰに対する様々な通り名は、ＰＣＰの異様な不安定な作用を反映している。
ＰＣＰは、水又はアルコールに直ちに溶解する白い結晶性パウダーである。ＰＣＰは特有の苦い化学薬品的な味を有する。ＰＣＰは、色素と容易に混合でき、錠剤、カプセルや着色パウダーなどの様々な種類で、誘発されたドラッグマーケットに出現する。ＰＣＰは、３つの方法、即ち、鼻で吸引、喫煙、又は摂取のうち、通常１つの方法で使用される。喫煙の場合、ＰＣＰは、しばしばミント、パセリ、オレガノ又はマリファナ等の葉材料に適用される。
ＰＣＰは、知性をコントロールし、本能を抑える脳の部分である、新皮質の機能を妨害する。このドラッグは、痛み受容器を塞ぐので、暴力的なＰＣＰ症状の発現によって、自傷による怪我を発生させることがある。ＰＣＰの作用は多様であるが、使用者は、距離感や疎外感をしばしば報告する。時間と身体の動きが遅くなる。筋肉の協調が悪化し、感覚が鈍くなる。言葉が妨げられ、つじつまが合わない。慢性的な使用の後期には、使用者はしばしば偏執傾向と暴力的な行動を示し、幻覚を経験する。大量の投与によって、痙攣及び昏睡状態、また心臓及び肺の機能不全を起こすことがある。
【０００２】
ＰＣＰは中毒になる。身体的、心理学的の両方でＰＣＰに依存する証拠がある。ＰＣＰの使用によって、心理学的依存、渇望、及び強迫的にＰＣＰを要求する行動がしばしば起こる。
多くのＰＣＰ使用者は、ＰＣＰの有害な心理学的作用のため、又は過量のため、緊急治療室に運ばれる。病院又は留置台で、ＰＣＰ使用者は、しばしば興奮したり自殺的になり、自分自身及び他人にとって非常に危険である。
投与量を控えて少なくした場合、ＰＣＰの生理学的作用として、呼吸数のわずかな増加と、血圧及び脈拍数のもっと明白な上昇がある。呼吸が浅くなり、顔面紅潮と大量の発汗が起こる。四肢の広汎性知覚麻痺と筋肉の協調不能も起こることがある。心理学的作用として、アルコール中毒に関連する作用と同様に、身体の認識における明確な変化が挙げられる。青年期でのＰＣＰの使用は、学習過程と同様、正常な発育及び発達に関するホルモンに干渉することがある。
高用量のＰＣＰでは、血圧、脈拍数及び記録（ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が落下する。これにより、吐き気、嘔吐、視力障害、目の上下のちらつき、よだれ、バランスの喪失、めまいが伴うことがある。高用量のＰＣＰは、発作、昏睡及び死を引き起こすかもしれない。高用量での心理学的作用として、錯覚及び幻覚が挙げられる。ＰＣＰは、精神分裂病の症状の全部、例えば妄想、偏執症、混乱した思考、ある環境からの距離感、緊張病を模倣する作用を生じさせる。言葉がしばしば乏しくなり、不明瞭になる。
【０００３】
長期間ＰＣＰを使用する人は、記憶喪失、言葉及び思考の困難さ、うつ及び体重減少を報告する。これらの症状は、ＰＣＰの使用を持続した後、一年まで続くことがありうる。気分の混乱も報告されている。ＰＣＰは、鎮静作用、及びアルコールやベンゾジアゼピンのような他の中枢神経系抑制剤との相互作用を有し、昏睡又は偶発的な過量が引き起こされる。
ニコチン、コカイン及びＰＣＰなどの中毒を起こすドラッグは、前脳の終脳中心（ｍｅｓｏｔｅｌｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ）の報酬／強化回路網でドーパミン（ＤＡ）を高め、おそらく、ドラッグ使用者の「ハイ」を構成する、高められた脳の報酬を生ずる。また、ドーパミン（ＤＡ）システムの機能の変化は、ドラッグの欲求と、中毒の回復におけるドラッグ摂取（ｄｒａｇ−ｔａｋｉｎｇ）習慣の再発とにかかわっている。例えば、コカインは、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）に結合して、シナプス前方末端へのＤＡ再摂取を防ぐことによってこれらのＤＡシステムに作用する。ドラッグ中毒になる中毒傾向は、中枢神経系（ＣＮＳ）報酬／強化経路での再摂取の封鎖に関連する。
【０００４】
今のところ、食品医薬品庁（ＦＤＡ）によって承認された、ＰＣＰの中毒の治療のための薬物療法は無い。しかしながら、ＰＣＰを使用することによる有害な健康への影響を治療するための薬物療法はある。一般的に、ＰＣＰの濫用を治療するのに使用される２つのタイプの薬物療法がある。それらは、ジアゼパム（バリウム（Ｖａｌｉｕｍ）（登録商標）として良く知られている）等の抗不安薬物療法である。抗不安薬物療法は、ＰＣＰ使用者が妄想症状、幻覚を経験したり、偏執性を感じるときに施される。しかしながら、このような薬物療法は、中毒自体に対峙するときに症状を治療するだけである。
従って、中枢神経系でのＰＣＰの薬理学的作用を変えることにより、患者の渇望を取り除くことができる、ＰＣＰ中毒の治療における要望がある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
（発明の概要）
本発明は、このような先行技術の要求に向けられており、薬物中毒の治療、及び哺乳動物、例えば、フェンシクリジン（ＰＣＰ）中毒で苦しむ霊長類の中毒関連行動を、ガンマビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）を含む医薬組成物及び薬剤の効果的な量を哺乳動物に投与することによって変化させる方法を提供する。ＧＶＧの量は、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｇ／ｋｇ、好ましくは約１００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１５０ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇである。
別の態様において、本発明は、ＰＣＰの中毒に苦しむ哺乳動物の中毒関連行動を変えるための、ＧＶＧ又は製薬的に許容できるそれらの塩の効果的な量を哺乳動物へ投与することを含む方法を提供し、その効果的な量は、前記哺乳動物の食物の報酬／誘因効果を変えることなくＰＣＰの報酬／誘因効果を減少させる。
ＧＶＧの量は、約１５ｍｇ／ｋｇ〜２ｇ／ｋｇ、好ましくは約１５ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１５０ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇである。
本発明の結果から、ＰＣＰ中毒を弱めて中毒関連行動を変える方法により、医薬組成物又は薬剤に基づく方法がそれ自体の中毒なしで提供され、更にまた、中毒及び中毒患者の中毒行動を減じるのに高い効果がある。本発明の方法に有効な医薬組成物又は薬剤は、ＰＣＰ中毒者が経験する渇望を抑制し又は排除する。更に、ＧＶＧに対する嫌悪又は欲求反応の不存在下で、ＰＣＰ中毒に関連する行動の減少が起こる。更に、ＰＣＰの依存に関連する行動性質が、霊長類の運動機能に変化なく、減少し、排除される。
【０００６】
また、別の態様において、本発明は、ＧＶＧ又は製薬上許容できるそれらの塩又はそれらのエナンチオマー若しくはラセミ混合物の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、ＰＣＰの中毒に苦しむ哺乳動物の中毒関連行動を変える方法を含み、その効果的な量は、ＰＣＰの渇望又は使用に関連する行動を減少させ、抑制し又は排除するのに十分な量である。
本発明の別の典型的な態様において、この方法は、中枢神経系ＧＡＢＡレベルを上げる組成物又は薬剤の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、ＰＣＰ中毒に苦しむ哺乳動物の中毒関連行動を変えることを含み、その効果的な量は、ＰＣＰの渇望又は使用に関連する行動を減少させ、抑制し又は排除するのに十分な量である。
本発明が先行技術を超えて提供する他の改良は、本発明の好ましい態様を述べた以下の説明の結果として認められよう。この説明は、本発明の範囲を何ら制限する意図はなく、むしろ本発明の好ましい態様の有用例を提供するにすぎない。本発明の範囲を、追録したクレームに示す。
【０００７】
【発明の実施の形態】
（発明の詳細な内容）
本発明は、ＰＣＰ中毒を治療し、霊長類、例えば哺乳動物のＰＣＰ中毒関連行動を変える、非常に有効な方法を提供する。
ここで使用される、中毒関連行動とは、強迫的なＰＣＰの使用から生じる行動を意味し、薬物の明らかな依存が特徴である。徴候を示す行動は、（ｉ）ＰＣＰの抗し難い関与、（ｉｉ）その供給の確保、及び（ｉｉｉ）使用中止後の再発の高確率、である。
ここで、ＰＣＰ中毒とは、他のドラッグの濫用に対する中毒と組んだＰＣＰ中毒を含むと定義される。濫用ドラッグは、覚せい剤、麻薬性鎮痛薬、アルコール及びニコチン等のアルカロイド又はそれらの組合せに限定されない。また、濫用ドラッグには、バルビツレート、クロルジアゼポキシド、又はエタノールやメタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール等のＣＮＳ抑制薬が含まれる。
強迫的なドラッグの使用には、３つの独立した構成要素、耐性、精神的依存、及び身体的依存が含まれる。耐性は、同じ程度の効果を達成するために、数回使用した後にドラッグの投与量を増やす要求を作りだす。身体的依存は、繰り返されたドラッグ投与によって作りだされる適応状態であり、ドラッグ投与が停止された場合に強度の身体的障害によって身体的依存自体が明らかになる。精神的依存は、ドラックに対する強度の欲求、渇望又は使用が特徴の状態であり、ドラッグの効果は、使用者の感触がいい感じになるのに必要であるということである。ここに参照によって全ての説明が組み込まれる、フェルドマン、Ｒ．Ｓ．及びクエンザー、Ｌ．Ｆの「神経心理医薬学の基礎」（Ｆｅｌｄｍａｎ、Ｒ．Ｓ． ａｎｄ Ｑｕｅｎｚｅｒ， Ｌ．Ｆ．“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍｏｃｏｌｇｙ”） ４１８−４２２ （シナウルアソシエーツ社（Ｓｉｎａｕｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．）（１９８４）を参照されたい。先の定義に基づいて、ここで使用される「依存性質」は、脅迫的なドラッグの使用に関連する全ての性質、ホストの生化学的な組成物、ホストの身体的及び心理的特性によって影響され得る全ての性質を含む。
ここで使用される、ＰＣＰの報酬／誘因（ｒｅｗａｒｄｉｎｇ／ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ） 効果は、無快感症を生んだり後天的な反応の確率を上げる刺激（この場合、ドラッグ）に関連している。これは強化（ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ）と同義である。実験動物に関して、刺激は、報酬を評価すると信じられているパラダイムを使用することによって報いるものと考えられている。これは、嫌悪反応としても知られるように、動物が刺激を忌避する場合のように、欲求反応（ａｐｐｅｔｉｔｉｖｅ ｒｅｓｅｐｏｎｓｅ）又は撤回反応（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｒｅｓｐｏｎｃｅ）として知られている、接近反応（ａｐｐｒｏａｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、刺激が生じさせるかどうかを評価することによって行われる。条件付けられた場所嗜好（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（ＣＰＰ）は、接近（欲求）又は撤回（嫌悪）反応を評価するパラダイムである。ＣＰＰは、報酬薬物が接近行動を生み出すことを推論しうる。実際、報酬の１つの定義とは、接近行動を導き出す刺激である。更に、報酬の結果は、報酬に関連した刺激の誘因特性を高めるであろう。
【０００８】
また、報酬は、報酬の送達が特定の反応に付随するかどうかを決めることによって、評価され、同じような状況、即ち強化パラダイムで反応が再発するであろう確率を上げることができる。例えば、一定の回数でドラッグ注射されるラットがバーを押すのは、強化の一例である。報酬を評価する更に別の方法は、中立的環境の興奮剤との複数の組合せを通して、興奮剤（例えばドラッグ）が、先の中立的環境の興奮剤がドラッグに関連する最初のみの作用効果を導き出させる場合の決定による。これは、条件付けの強化である。ＣＰＰは、条件付けの強化の形であると考えられる。
ドラッグの誘因動機の重要性を、条件付けられた場所嗜好（ＣＰＰ）を使用して評価できる。動物が生理食塩水を前もって受け取る環境と比較して、ドラッグを前もって受け取る環境を好むかどうかを決定するのに、ドラッグフリーの状態で動物をテストする。ＣＰＰパラダイムでは、動物は１つの別個の環境でドラッグを与えられ、それとはまた別の環境で適切なビヒクルを与えられる。ＣＰＰパラダイムは、実験動物にドラッグの誘因動機付け効果を評価するのに広く使用される（ヴァンデルコーイ（Ｖａｎ Ｄｅｒ Ｋｏｏｙ）、１９９５）。条件付けするかドラッグと組み合わせた後、その動物が、ドラッグフリーの状態で、前もってドラッグに関連した環境を一貫して選択する場合、ドラッグの欲求の重要性が脳にコード化され、ドラッグフリー状態で影響を受けやすいことが推論される。ＣＰＰは、ビヒクル注射されたコントロールの動物におけるドラッグ関連興奮剤の存在下で費やされた増加した持続時間に反映される。
ヒトレベルでの渇望が、ドラッグ摂取に関連した先の感覚上の刺激によってしばしば引き起こされるので、ＣＰＰのようなパラダイムの条件付けは、実験動物における渇望をモデル化するのに使用できるだろう。
【０００９】
ここで使用される、濫用されたドラッグ又は濫用されたドラッグの組合せの渇望は、哺乳動物に以前に使用されたドラッグを自己投与する欲求である。哺乳動物は、禁断症状を防ぐのに、濫用した薬物を必ずしも必要としない。
ＰＣＰの中毒障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）の終脳中心（ｍｅｓｏｔｅｌｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ）ドーパミン（ＤＡ）増強／報酬経路でその薬理学的作用と関連している。これらの経路でのドーパミン作動性伝達は、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって調節される。
ＰＣＰは、シナプス前方のモノアミンの再取り込みを抑制する。中間皮質辺縁系（ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃｏｌｉｍｂｉｃ）ＤＡシステムのドーパミン作動性ニューロンは、その細胞体が腹側被蓋領域（ｖｅｎｔａｌ ｔｅｇｍｅｎｔａｌ ａｒｅａ）（ＶＴＡ）内に存在し、側坐核（ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ）（ＮＡｃｃ）に主に突き出しており、ＰＣＰ強化に影響を与えることが明らかである。ＶＴＡ内の報酬センターの電気的刺激は、ＮＡｃｃの細胞外ＤＡを増加させるが、ＮＡｃｃの６−ヒドロキシドーパミン障害は、ＰＣＰ自己投与を破壊する。インビボでの微小透析研究では、ＮＡｃｃの細胞外ＤＡを増加するＰＣＰの能力が確認された。
ＮＡｃｃのγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）活性化ニューロン及び腹側淡蒼球（ｖｅｎｔｒａｌ ｐａｌｌｉｄｕｍ）が、ＶＴＡのＤＡニューロンの上に突き出す。薬理学的及び電気生理学的研究によって、これらの突起が抑制するものであることが示される。ＶＴＡ−ＤＡニューロンの抑制は、ＧＡＢＡＢレセプター刺激の結果のようである。更に、ＶＴＡへのバクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）の微量注入は、これらのレセプターサブタイプを経由して作用し、ＮＡｃｃ中のＤＡ濃度を減少させることができる。総合すれば、ＧＡＢＡの薬理学的な操作は、ＶＴＡ−ＤＡニューロンの調整を通じてＮＡｃｃにおけるＤＡのレベルに影響を与えるであろうことが明らかである。
【００１０】
ガンマビニルＧＡＢＡ
ガンマビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）は、ＧＡＢＡ活性化抑制を増強することが知られている、ＧＡＢＡ−トランスアミナーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）の選択的及び不可逆性の抑制剤である。ＧＶＧは、Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２又はヘキスト・マリオン・ルセルからＶＩＧＡＢＡＴＲＩＮ（登録商標）として入手可能な４−アミノ−５−ヘキサン酸であり、オハイオ州シンシナティのマリオン・メレル・ダウから入手できる。ＧＶＧは、レセプターや再取り込み複合体（ｒｅｕｐｔａｋｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）に結合しないが、ＧＡＢＡ−トランスアミナーゼ、即ち通常ＧＡＶＡを異化する酵素を、選択的にかつ不可逆的に抑制することによって、内在性細胞内ＧＡＢＡレベルを増加させる。
ここで使用されるＧＶＧは、Ｓ（＋）−ガンマ−ビニルＧＡＢＡとＲ（−）−ガンマビニルＧＡＶＡとの等しい量を含むラセミ化合物又は混合物を含む。このＧＶＧのラセミ化合物は、アベンティスファーマＡＧからＳＡＢＲＩＬ（登録商標）として入手できる。
ＧＶＧは、不斉炭素原子を含み、従ってエナンチオマーとして存在できる。本発明は、ＧＶＧのラセミ化合物又はラセミ混合物を含むＧＶＧの鏡像異性の形を採用する。幾つかのケースにおいて、本発明の方法の他のエナンチオマー又はラセミ化合物又はラセミ混合物と比較する場合、特定のエナンチオマーを使用することに利点、即ちより大きな効力があり、このような利点は、当業者によって直ちに決められる。例えば、エナンチオマーＳ（＋）−ガンマ−ビニルＧＡＢＡは、エナンチオマーＲ（−）−ガンマ−ビニルＧＡＢＡよりも内在性細胞内ＧＡＢＡレベルを増加させるのにより効果的である。
異なるエナンチオマーは、キラルの出発材料から合成することができ、ラセミ化合物は、化学技術分野で周知の従来の手順、例えばキラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別再結晶等によって分析できる。
【００１１】
ガンマビニルＧＡＢＡの投与
生きている哺乳動物（インビボ）において、ＧＶＧ又は製薬上許容できるそれらの塩を、制御放出輸送システムも含む非経口的又は経腸的なルートで全身的に投与できる。例えば、ＧＶＧは、好ましい輸送ルートである、静脈内又は腹腔内（ｉ．ｐ．）に簡単に投与され得る。静脈内又は腹腔内投与は、当該技術に熟練した者に理解される好適な製薬キャリア（ビヒクル）又は賦形剤にＧＶＧを混合することによって行うことができる。
また、経口又は経腸での使用が考えられ、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形状を、ＧＶＧ又は製薬上許容できるこれらの塩を提供するのに使用することができる。
ここで使用される製薬上許容できる塩には、化合物の毒性を実質的に増加させない、これらの塩の形の酸及び塩基が含まれる。いくつかの好適な塩の例として、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸等の無機酸の塩や、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
【００１２】
ここで使用される効果的な量は、哺乳動物の中毒関連行動を変える特定の結果を達成するのに効果的な量である。その量は、ドラッグの休止又は撤回に起因する１つ以上の症状又は状態を減少するか軽減するであろう量である。しかしながら、本発明は特定の投与量に限定されるものではないことが強調されるべきである。
哺乳動物には、例えば、ヒト、ヒヒ及び他の霊長類や、イヌやネコなどのペット動物、ラットやマウスなどの実験動物、及びウマ、ヒツジ、ウシ等の家畜が挙げられる。
好ましくは、ＧＶＧは、殆ど又は全く副作用のない量で投与される。例えば、ＰＣＰ中毒を治療するために、ＧＶＧは約１５ｍｇ／ｋｇ〜２ｇ／ｋｇ、好ましくは約１００ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１５０ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ又は約７５ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
【００１３】
ＰＣＰは細胞外ＮＡｃｃＤＡを増加させるという知識及びＧＡＢＡは同じ核のＤＡを抑制するという事実に基づき、ＧＶＧが細胞外ＤＡのＰＣＰ誘発変化を弱めることができることを示した。例えば、ＧＶＧは、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）で評価される霊長類（ヒヒ）の脳の新線条体（ｎｅｏｓｔｒｉａｔａｌ）シナプスＤＡでのＰＣＰ誘発増加を有意に弱めた。
これらの知見は、ＧＡＢＡ活性化神経伝達物質システム、即ちＤＡ終脳中心の報酬／強化システムに機能的に連結されたものから区別されるシステムをターゲットとする薬理学的戦略のＰＣＰ中毒における可能性ある治療有用性を示唆する。しかしながら、直接ＧＡＢＡアゴニストのＧＡＢＡレセプター複合体をターゲットにするよりも、ＧＶＧのこの新規なアプローチは、レセプター自体に直接作用するＧＡＢＡアゴニストに関連する中毒障害が無く、内在性ＧＡＢＡレベルを上げる、不可逆的酵素抑制剤の延長された効果をうまく利用している。
【００１４】
ＧＶＧは本実施例に使用されるが、ＧＡＢＡ活性化システムを増強し又はＣＮＳ中の細胞外内在性ＧＡＢＡレベルを上げることが知られている、他の組成物又は薬剤を使用することは、当業者に理解されているであろう。このような組成物又は薬剤には、ＣＮＳ中のＧＡＢＡの生成又は放出を高めるドラッグが含まれる。これらのドラッグには、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、バルプロ酸、プロガビド（ｐｒｏｇａｂｉｄｅ）、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、フェニガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、セチルＧＡＢＡ、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、アカンプロサート（ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ）（ホモ−カルシウム−アセチルタウリン）若しくは製薬上許容できるこれらの塩、又はこれらのエナンチオマー若しくはラセミ混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、ガバペンチン、パルプロ酸、プロガビド、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、フェニガビン、セチルＧＡＢＡ、トピラメート、チアガビン、アカンプロサートのエナンチオマーの形を包含し、それらのラセミ化合物又はラセミ混合物を含む。
【００１５】
前述したように、幾つかの場合に利点、即ち、本発明の方法で他のエナンチオマー又はラセミ化合物又はラセミ混合物と比較した場合に、特にエナンチオマーを使用することに対して、大きい効力があり、このような利点は、また当業者によって直ちに確定される。
本発明は、ＧＡＢＡのプロドラッグ又はＧＡＢＡをドラッグの化学構造の部分として含むドラッグを含む組成物又は薬剤を包含する。これらのプロドラッグは、代謝的、酵素学的又は非酵素学的に生体内変化されて又は開裂されてＣＮＳでＧＡＢＡになったときに薬理学的に活性になる。ＧＡＢＡのプロドラッグの例は、プロガビドであり、血液脳関門を通過して、内在性ＣＮＳ　ＧＡＢＡレベルを上げる。
前述したように、ガンマビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）は、ＧＡＢＡ活性化抑制剤を増強することが知られている、ＧＡＢＡトランスアミナ−ゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）の選択的及び不可逆的抑制剤である。また、ＣＮＳのＧＡＢＡ再摂取を抑制する他の組成物又は薬剤は、本発明によって包含される。ＧＡＢＡ再摂取抑制剤の例は、チアガビンである。
【００１６】
本発明の方法は、ＧＡＢＡ活性化システムを増強し、又はＣＮＳの細胞外内在性ＧＡＢＡレベルを上げるのに有用である。ここで使用される、内在性ＣＮＳ　ＧＡＢＡレベルの向上又は増加は、哺乳動物内の、インビボの通常レベルを実質的に超える、増加した又は再調整したＧＡＢＡレベルとして規定される。好ましくは、内在性ＧＡＢＡレベルは、少なくとも、１０〜６００％通常レベルを超えるまで、増強される。
前述したように、ここで使用される効果的な量は、哺乳動物の中毒関連行動を変える特定の結果を達成するのに効果的な量である。ＰＣＰの休止又は退薬から起こる１以上の症状又は状態を減少させ又は軽減するであろう量である。しかしながら、本発明は、どんな特定の投与量にも制限されないことが強調されるべきである。
例えば、哺乳動物に投与されるガバペンチンの効果的な量は、約５００ｍｇ〜２ｇ／日である。ガバペンチンは、米国のパーケ−デイビス（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）のＮＥＵＲＯＴＯＮＩＮ（登録商標）として入手可能である。
哺乳動物に投与されるバルプロ酸の効果的な量は、例えば、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。バルプロ酸は、米国のアボットからＤＥＰＡＫＥＮＥ（登録商標）として入手可能である。
好ましくは、哺乳動物に投与されるトピラメートの効果的な量は、例えば、約５０ｍｇ〜１ｇ／日である。トピラメートは、米国のマクニールからＴＯＰＡＭＡＸ（登録商標）として入手可能である。哺乳動物に投与されるプロガビドの効果的な量は、好ましくは、約２５０ｍｇ〜２ｇ／日である。プロガビドは、フランスのシンセラボからＧＡＢＲＥＮＥ（登録商標）として入手可能である。プロガビドの化学式は、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２である。
哺乳動物に投与されるフェンガビンの効果的な量は、好ましくは、約２５０ｍｇ〜４ｇ／日の量である。フェンガビンは、フランスのシンセラボからＳＬ　７９２２９として入手可能である。フェンガビンの化学式は、Ｃ１７Ｈ１７Ｃ１２ＮＯである。
好ましくは、哺乳動物に投与されるガンマヒドロキシ酪酸の効果的な量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。ガンマヒドロキシ酪酸は、シグマケミカルから入手可能である。ガンマヒドロキシ酪酸の化学式は、Ｃ４Ｈ７Ｏ３Ｎａである。
本発明の詳細は、ここで以下に述べられる実施例の形態で述べた。本発明の全範囲を添付のクレームに示した。
【００１７】
【実施例】
例１
自由に動くラットの前頭葉前部皮質（ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ）（ＰＦＣ） 及び側坐核のＰＣＰ誘導細胞外ＤＡ濃度上での増加した内在性ＧＡＢＡ活性の効果を調べた。
全ての動物を、ＩＡＣＵＣ承認プロトコルの下で、かつＮＩＨガイドラインの厳守をもって、使用した。成長した雄のスプラグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３００ｇ、タコニック（Ｔａｃｏｎｉｃ）ファーム）を、１２：１２の明／暗条件下で動物管理設備に収容し、６グループ（ｎ＝３〜６）にし、調査の前少なくとも４日間、麻酔及びシリコン処理したガイドカニューレを右のＮＡｃｃ（２．０ｍｍ前方及びブルグマ（ｂｒｅｇｍ）へ１．０ｍｍ側方、及び皮質表面へ７．０ｍｍ腹側）と前頭葉前部皮質（ＰＦＣ） に定位に移植した。微小透析プローブ（２．０ｍｍ、バイオアナリティカルシステム、ＢＡＳ、ウエストラファイエット、インジアナ）をガイドカニューレに配置し、人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ、１５５．０ｍＭ　ＮＡ−、１．１ｍＭ　Ｃａ２−、２．９ｍＭ　Ｋ−、１３２．７６ｍＭ　Ｃｌ−、及び０．８３ｍＭ　Ｍｇ２−）をＣＭＡ／１００微量注入ポンプ（ＢＡＳ）を使用して、流速２．０μｌ／分でプローブを通して投与した。
【００１８】
動物をボールに置き、プローブを挿入してＡＣＳＦで一晩流した。調査の日に、３つのサンプルの最小限を注入し、ベースライン安定性を測定した。サンプルを２０分集め、オンライン（ＣＭＡ／１６０、ＢＡＳ）で注入した。これらの３つの安定したサンプルの平均ドーパミン濃度を、コントロール（１００％）として規定し、次の処理の値をすべて、そのコントロールのパーセンテージに変換した。安定したベースラインを確立し、ＰＣＰを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で投与した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムは、ＢＡＳ逆相カラム（３．０μＣ−１８）、６５０ｍＶにセットした二重／ガラスの炭素電極を有するＢＡＳ　ＬＣ−４Ｃ電気化学トランスデューサー、市販のソフトウエアパッケージ（クロモグラフバイオアナリティカルシステム）を使用するオンラインのデータ分析するコンピューター、及び二重のペンチャート記録計からなる。移動相（流速１．０ｍｌ／分）は、７．０％メタノール、５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム、１．０ｍＭオクチル硫酸ナトリウム及び０．１ｍｍ　ＥＤＮＡ、ｐＨ４．０からなる。ＤＡを７．５分で溶出した。
ガンマビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）、即ちＧＡＢＡトランスアミナーゼの不可逆的抑制剤を、ＰＣＰ（７ｍｇ／ｋｇ）より前に、２．５時間腹腔内注射で投与した。全ての調査で、実験の前の夜に動物を微小透析ボールに置き、人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を、流速２．０μｌ／分で微小透析プローブを通じて灌流した。各調査の終りに、動物を犠牲にして、脳を取り除き、プローブ配置検査用に切断した。
細胞外ＤＡのレベルは、立体的（ｓｔｅｒｅｏａｘｉｃａｌｌｙ）に移植されたプローブを連続して使用するＮＡｃｃから試料を取った。その結果を図１（ＰＣＰコントロール、ｎ＝６；１５０ｍｇ／ｋｇ　ＧＶＧ、ｎ＝３；３００ｍｇ／ｋｇ　ＧＶＧ、ｎ＝４及び５００ｍｇ／ｋｇ　ＧＶＧ、ｎ＝４）及びＰＦＣ（ＰＣＰコントロール、ｎ＝５；３００ｍｇ／ｋｇ　ＧＶＧ、ｎ＝５）に示す。ＰＣＰ単独は、ＰＦＣのベースラインを超えてＤＡ濃度４０７％、ＮＡｃｃで１１７％増加させた。ＧＶＧ投与は、ＮＡｃｃのＰＣＰに対するＤＡの応答を依存的に減少させ、１５０ｍｇ／ｋｇ後では有意な抑制はなく、次の３００ｍｇ／ｋｇは６２％減弱（ｐ＜０．０１、Ｔ＝４．９７）及び次の５００ｍｇ／ｋｇは６７％減弱（ｐ＜０．００１、Ｔ＝６．０２）であった。ＰＦＣ　ＤＡ活性は、ＧＶＧ前処理（ｐ＜０．００１、Ｔ＝３．５４）後、６７％減弱し、ＮＭＤＡアンタゴニスト誘導ＤＡ放出における皮質ＧＡＢＡ活性化活性の関与を示唆した。このデータは、病理生理学のＮＭＤＡアンタゴニストモデルで意図される薬理学的治療のターゲットとしてＧＡＢＡ活性化システムを示す。
【００１９】
例２
これらの知見を、細胞外ＤＡ濃度での変化（インビボ微量透析）から、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）によって測定されたシナプス濃度での変化へ広げようとして、１１Ｃ−ラクロピリド（ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）、ＧＶＧ及びＰＣＰを使用する研究を霊長類で行なった。ＰＥＴ研究は、４匹のパピオアヌビス（Ｐａｐｉｏ　ａｎｕｂｉｓ）ヒヒで行われた。全てのケースにおいて、３００ｍｇ／ｋｇ　ＧＶＧの事前の静脈投与は、シナプスのドーパミンでの増加、次のＰＣＰ投与（１ｍｇ／ｋｇ）の結果として、１１Ｃ−ラクロピリド結合の減少を防いだ。この例の結果は、ＧＶＧがＰＣＰ攻撃によって生じたＮａｃｃＤＡの上昇を効果的に減弱させることを示す。
従って、ＧＡＢＡ活性化システムを選択的にターゲットにするドラッグは、ＰＣＰ中毒の治療における利益を受けることができる。より具体的には、ＧＶＧ誘導ＧＡＢＡ−Ｔ抑制は、細胞外脳ＧＡＢＡレベルで増加を生み出し、ＰＣＰ中毒の治療に効果的なドラッグ及び新規な戦略を示す。
本発明の好ましい態様であると現在信じられることを説明したが、別の及び更なる態様は本発明の精神から離れることなくなされることは、当業者に理解されるであろうし、ここで述べたクレームの真の範囲に入るような、全てのこのような更なる変更及び変化を含むつもりである。
【００２０】
リファレンス
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【図面の簡単な説明】
【図１】
側座核（ＮＡｃｃ）及び前頭葉前部皮質（ＰＦＣ）におけるＰＣＰ誘導ＤＡ放出でのＧＶＧの効果を示した図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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