(57)【要約】本発明は、必要に応じて官能基の導入が選択可能である、２’，３’−ジデオキシおよび２’−または３’−デオキシリボ−ヌクレオシド類似体ならびに後続の官能基操作によって得られるさらなる誘導体などの入手可能な前駆体から、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドへの有効な合成経路である。簡単に言うと、本発明は、適切に置換されているリボヌクレオシドから出発して、β−Ｄおよびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを、２段階、場合によっては３段階［段階（１）：ハロアセチル化および特にブロモアセチル化などのハロアセチル化；段階（２）：還元的除去；および場合によっては、段階（３）：脱保護］で調製する方法を開示する。段階（１）のハロアシル化は、２’−アシル−３’−ハロヌクレオシド、３’−アシル−２’−ハロヌクレオシド、またはそれらの混合物を生成することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）下記式（Ｉ）：
【化１】
2004527504.tif 000146
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）の化合物、下記式（ＩＩ＊）の化合物、または下記式（ＩＩ）の化合物と下記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物：
【化２】
2004527504.tif 000147
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ）の化合物、上記式（ＩＩ＊）の化合物、または上記式（ＩＩ）の化合物と上記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004527504.tif 000148
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化４】
2004527504.tif 000149
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法。
【請求項２】
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイルを含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（１）下記式（Ｉ）：
【化５】
2004527504.tif 000150
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物、下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化６】
2004527504.tif 000151
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物、上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化７】
2004527504.tif 000152
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化８】
2004527504.tif 000153
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み、および
段階（３）において、適する塩基が、ナトリウムメトキシドである、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（１）下記式（Ｉ）：
【化９】
2004527504.tif 000154
の化合物を、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、アセトニトリルの酢酸エチルに対する比率は、１：４である）を含む適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物、下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化１０】
2004527504.tif 000155
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物、上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化１１】
2004527504.tif 000156
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化１２】
2004527504.tif 000157
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（１）下記式（Ｉ）：
【化１３】
2004527504.tif 000158
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）の化合物または下記式（ＩＩ＊）の化合物：
【化１４】
2004527504.tif 000159
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ）の化合物または上記式（ＩＩ＊）の化合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2004527504.tif 000160
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化１６】
2004527504.tif 000161
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイルを含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（１）下記式（Ｉ）：
【化１７】
2004527504.tif 000162
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物または下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物：
【化１８】
2004527504.tif 000163
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物または上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物：
【化１９】
2004527504.tif 000164
を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化２０】
2004527504.tif 000165
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；ならびに
段階（３）において、適する塩基が、ナトリウムメトキシドである、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（１）下記式（Ｉ）：
【化２１】
2004527504.tif 000166
の化合物を、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、アセトニトリルの酢酸エチルに対する比率は、１：４である）を含む適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物または下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物：
【化２２】
2004527504.tif 000167
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物または上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化２３】
2004527504.tif 000168
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化２４】
2004527504.tif 000169
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（１）下記式（Ｉ）：
【化２５】
2004527504.tif 000170
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）の化合物と下記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物：
【化２６】
2004527504.tif 000171
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ）の化合物と上記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【化２７】
2004527504.tif 000172
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化２８】
2004527504.tif 000173
を生成する段階
の化合物を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイルを含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（１）下記式（Ｉ）：
【化２９】
2004527504.tif 000174
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化３０】
2004527504.tif 000175
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化３１】
2004527504.tif 000176
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化３２】
2004527504.tif 000177
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み、および
段階（３）において、適する塩基が、ナトリウムメトキシドである、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
（１）下記式（Ｉ）：
【化３３】
2004527504.tif 000178
の化合物を、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、アセトニトリルの酢酸エチルに対する比率は、１：４である）を含む適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化３４】
2004527504.tif 000179
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化３５】
2004527504.tif 000180
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化３６】
2004527504.tif 000181
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（１）下記式（Ｉ）：
【化３７】
2004527504.tif 000182
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）の化合物、下記式（ＩＩ＊）の化合物、または下記式（ＩＩ）の化合物と下記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物：
【化３８】
2004527504.tif 000183
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；および
（２）上記式（ＩＩ）の化合物、上記式（ＩＩ＊）の化合物、または上記式（ＩＩ）の化合物と上記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【化３９】
2004527504.tif 000184
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法。
【請求項２０】
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイルを含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；ならびに
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択される、
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（１）下記式（Ｉ）：
【化４０】
2004527504.tif 000185
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物、下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化４１】
2004527504.tif 000186
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物、上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化４２】
2004527504.tif 000187
の化合物を生成する段階、
を含む、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；ならびに
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択される、
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；および
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含む、
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
（１）下記式（Ｉ）：
【化４３】
2004527504.tif 000188
の化合物を、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、アセトニトリルの酢酸エチルに対する比率は、１：４である）を含む適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物、下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化４４】
2004527504.tif 000189
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物、上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化４５】
2004527504.tif 000190
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
下記式（ＩＩ）または（ＩＩ＊）：
【化４６】
2004527504.tif 000191
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２−またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択され；
Ｒ３は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；および
Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２６】
下記式（ＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩ＊−ａ）：
【化４７】
2004527504.tif 000192
の請求項２５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２７】
下記式（ＩＩＩ）：
【化４８】
2004527504.tif 000193
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２−またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ２は、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２８】
下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化４９】
2004527504.tif 000194
の請求項２７に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２９】
（１）下記式（ＩＶ）：
【化５０】
2004527504.tif 000195
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩＶであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＶＩ）の化合物、下記式（ＶＩ＊）の化合物、または下記式（ＶＩ）の化合物と下記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物：
【化５１】
2004527504.tif 000196
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ）の化合物、上記式（ＶＩ＊）の化合物、または上記式（ＶＩ）の化合物と上記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ）：
【化５２】
2004527504.tif 000197
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、アミン塩基の存在下で、活性化剤と接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化５３】
2004527504.tif 000198
（式中、ＬＧは、前記活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【化５４】
2004527504.tif 000199
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化５５】
2004527504.tif 000200
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法。
【請求項３０】
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、
臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、
臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル
を含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；
段階（３ａ）において、活性化剤が、
塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニル
から成る群より選択され；
段階（３ａ）において、アミン塩基が、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
から成る群より選択され；
段階（３ａ）において、脱離基ＬＧが、
メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリル
から成る群より選択され；
段階（３ｂ）において、アミノ化剤が、
ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウム
から成る群より選択され；ならびに
段階（４）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
（１）下記式（Ｖ）：
【化５６】
2004527504.tif 000201
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物、下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化５７】
2004527504.tif 000202
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物、上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【化５８】
2004527504.tif 000203
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、
ｉ）ハロゲン化アリールスルホニル、
ｉｉ）ハロゲン化アルキルスルホニル、および
ｉｉｉ）塩化リンの存在下での１，２，４−トリアゾール
から成る群より選択された活性化剤と、アミン塩基の存在下で接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化５９】
2004527504.tif 000204
（式中、ＬＧは、前記活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化６０】
2004527504.tif 000205
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化６１】
2004527504.tif 000206
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；
段階（３ａ）において、活性化剤が、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニルから成る群より選択され；
段階（３ａ）において、アミン塩基が、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、
テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、および
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
から成る群より選択され；
段階（３ａ）において、脱離基ＬＧが、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリルから成る群より選択され；
段階（３ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウムの群より選択され；ならびに
段階（４）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである一つの溶媒を含み；
段階（２）において、還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（３ａ）において、活性化剤が、トリアゾール／オキシ塩化リンであり；
段階（３ａ）において、アミン塩基が、トリエチルアミンであり；
段階（３ａ）において、脱離基ＬＧが、トリアゾリルであり；
段階（３ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３であり；および
段階（４）において、適する塩基が、ナトリウムメトキシドである、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（１）下記式（Ｖ）：
【化６２】
2004527504.tif 000207
の化合物を、アセトニトリル中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物、下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化６３】
2004527504.tif 000208
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物、上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【化６４】
2004527504.tif 000209
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、トリエチルアミンの存在下で、１，２，４−トリアゾール／オキシ塩化リンと接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化６５】
2004527504.tif 000210
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をＮＨ３と接触させて、式（ＩＩＩ−ａ）
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化６６】
2004527504.tif 000211
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
（１）下記式（Ｖ）：
【化６７】
2004527504.tif 000212
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩＶであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＶＩ）の化合物と下記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物：
【化６８】
2004527504.tif 000213
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ）の化合物と上記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ）：
【化６９】
2004527504.tif 000214
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、アミン塩基の存在下で、活性化剤と接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化７０】
2004527504.tif 000215
（式中、ＬＧは、前記活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【化７１】
2004527504.tif 000216
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化７２】
2004527504.tif 000217
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、
臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、
臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル
を含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；
段階（３ａ）において、活性化剤が、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニル
から成る群より選択され；
段階（３ａ）において、アミン塩基が、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
から成る群より選択され；
段階（３ａ）において、脱離基ＬＧが、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリルから成る群より選択され；
段階（３ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウムから成る群より選択され；ならびに
段階（４）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
（１）下記式（Ｖ）：
【化７３】
2004527504.tif 000218
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化７４】
2004527504.tif 000219
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【化７５】
2004527504.tif 000220
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、
ｉ）ハロゲン化アリールスルホニル、
ｉｉ）ハロゲン化アルキルスルホニル、および
ｉｉｉ）塩化リンの存在下での１，２，４−トリアゾール
から成る群より選択された活性化剤と、アミン塩基の存在下で接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化７６】
2004527504.tif 000221
（式中、ＬＧは、活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化７７】
2004527504.tif 000222
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化７８】
2004527504.tif 000223
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；
段階（３ａ）において、活性化剤が、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニルから成る群より選択され；
段階（３ａ）において、アミン塩基が、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、
テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、および
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
から成る群より選択され；
段階（３ａ）において、脱離基ＬＧが、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリルから成る群より選択され；
段階（３ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウムの群より選択され；ならびに
段階（４）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである一つの溶媒を含み；
段階（２）において、還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（３ａ）において、活性化剤が、トリアゾール／オキシ塩化リンであり；
段階（３ａ）において、アミン塩基が、トリエチルアミンであり；
段階（３ａ）において、脱離基ＬＧが、トリアゾリルであり；
段階（３ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３であり；および
段階（４）において、適する塩基が、ナトリウムメトキシドである、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
（１）下記式（Ｖ）：
【化７９】
2004527504.tif 000224
の化合物を、アセトニトリル中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化８０】
2004527504.tif 000225
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【化８１】
2004527504.tif 000226
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、トリエチルアミンの存在下で、１，２，４−トリアゾール／オキシ塩化リンと接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化８２】
2004527504.tif 000227
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をＮＨ３と接触させて、式（ＩＩＩ−ａ）
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【化８３】
2004527504.tif 000228
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
（１）下記式（Ｖ）：
【化８４】
2004527504.tif 000229
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩＶであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＶＩ）の化合物、下記式（ＶＩ＊）の化合物、または下記式（ＶＩ）の化合物と下記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物：
【化８５】
2004527504.tif 000230
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ）の化合物、上記式（ＶＩ＊）の化合物、または上記式（ＶＩ）の化合物と上記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ）：
【化８６】
2004527504.tif 000231
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、アミン塩基の存在下で、活性化剤と接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化８７】
2004527504.tif 000232
（式中、ＬＧは、活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【化８８】
2004527504.tif 000233
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法。
【請求項４２】
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、
臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、
臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル
を含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；
段階（３ａ）において、活性化剤が、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニルから成る群より選択され；
段階（３ａ）において、アミン塩基が、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
から成る群より選択され；
段階（３ａ）において、脱離基ＬＧが、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリルから成る群より選択され；
段階（３ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウムから成る群より選択される、
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
（１）下記式（Ｖ）：
【化８９】
2004527504.tif 000234
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物、下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化９０】
2004527504.tif 000235
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物、上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【化９１】
2004527504.tif 000236
の化合物を生成する段階、
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、
ｉ）ハロゲン化アリールスルホニル、
ｉｉ）ハロゲン化アルキルスルホニル、および
ｉｉｉ）塩化リンの存在下での１，２，４−トリアゾール
から成る群より選択された活性化剤と、アミン塩基の存在下で接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化９２】
2004527504.tif 000237
（式中、ＬＧは、活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化９３】
2004527504.tif 000238
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３ａ）において、活性化剤が、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニルから成る群より選択され；
段階（３ａ）において、アミン塩基が、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、
テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、および
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、
から成る群より選択され；
段階（３ａ）において、脱離基ＬＧが、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリルから成る群より選択され；ならびに
段階（３ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウムから成る群より選択される、
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである一つの溶媒を含み；
段階（２）において、還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（３ａ）において、活性化剤が、トリアゾール／オキシ塩化リンであり；
段階（３ａ）において、アミン塩基が、トリエチルアミンであり；
段階（３ａ）において、脱離基ＬＧが、トリアゾリルであり；および
段階（３ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３である、
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
（１）下記式（Ｖ）：
【化９４】
2004527504.tif 000239
の化合物を、アセトニトリル中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物、下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【化９５】
2004527504.tif 000240
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物、上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【化９６】
2004527504.tif 000241
の化合物を生成する段階、
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、トリエチルアミンの存在下で、１，２，４−トリアゾール／オキシ塩化リンと接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化９７】
2004527504.tif 000242
の化合物を生成する段階；および
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をＮＨ３と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化９８】
2004527504.tif 000243
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
下記式（ＶＩ）または（ＶＩ＊）：
【化９９】
2004527504.tif 000244
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２−またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択され；
Ｒ３は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩＶであり；および
Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項４８】
下記式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ＊−ａ）：
【化１００】
2004527504.tif 000245
の請求項４７に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項４９】
下記式（ＶＩＩ）：
【化１０１】
2004527504.tif 000246
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２−またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ２は、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項５０】
下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【化１０２】
2004527504.tif 000247
の請求項４９に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項５１】
ａ）下記構造（１）：
【化１０３】
2004527504.tif 000248
（式中、
Ｂは、ピリミジンまたはプリンであり；および
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である）
の化合物を、式Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、または
Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）フェニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１：
（これらの式中、
Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、および
各Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキル、アリールまたはフェニルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルで活性化して、下記構造（２）：
【化１０４】
2004527504.tif 000249
（式中、
Ｒ’は、Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、または−フェニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１であり；および
少なくとも一つのＲは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、且つ、少なくとも一つのＲは、式−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１のアシルである）
の化合物を生成する段階；およびその後、
ｂ）上記構造（２）の化合物を還元剤で還元して、下記構造（３）：
【化１０５】
2004527504.tif 000250
の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを生成する段階；
ｃ）必要な場合には、場合によっては上記ヌクレオシドを脱保護する段階
を含む、β−Ｄおよびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを調製するための方法。
【請求項５２】
Ｂが、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロシトシンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＹがＯである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドが、Ｄ４ＦＣである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドが、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドが、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドをβ−Ｄまたはβ−Ｌ−２’−または３’−デオキシリボ核酸に還元する段階をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
異なる核酸塩基を有するβ−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシド転化させる段階をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドが、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロウリジンであり、これをβ−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジンに転化させる、請求項５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス薬および化学療法薬として有用な、β−Ｄおよびβ−Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−ヌクレオシド（「Ｄ４」ヌクレオシド）、特に、β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（β−Ｄ−Ｄ４ＦＣ）を合成するための新規方法である。
【０００２】
本出願は、米国特許仮出願第６０／２７２，４３４号および同第６０／２７２，４４１号（ともに、２００１年３月１日出願）の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
１９８１年、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫系を深刻な危険にさらす疾病として特定された。１９８３年、ＡＩＤＳの病因が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であることが判明した。逆転写は、レトロウイルス複製に共通の特徴である。ウイルス複製は、ウイルスＲＮＡゲノムの逆転写によりウイルス配列のＤＮＡコピーを生ずるために、ウイルスにコードされた逆転写酵素を必要とする。従って、逆転写は、レトロウイルス感染症の化学療法の臨床関連ターゲットである。何故なら、ウイルスにコードされた逆転写酵素の阻害は、ウイルス複製を中断させることとなるからである。
【０００４】
ヒト免疫系の進行性破壊をもたらし、結果としてＡＩＤＳを発症させるレトロウイルスであるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療には、多数の化合物が有効である。ＨＩＶ逆転写酵素の阻害による有効な治療は、ヌクレオシド系阻害剤と非ヌクレオシド系阻害剤の両方について知られている。ＡＩＤＳの治療におけるヌクレオシド系ＨＩＶ阻害剤。１９８５年、合成ヌクレオシド３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）は、ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害することが報告された。それ以来、３’−アジドグアノシン（ＡＺＧ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン（ＦＤＤＴ）および２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）を含む多数の他の合成ヌクレオシドが、ＨＩＶに対して有効であると証明された。細胞キナーゼによる５’−三リン酸塩への細胞リン酸化後に、これらの合成ヌクレオシドをウイルスＤＮＡの生長連鎖に組み込み、３’−ヒドロキシル基の不在に起因して連鎖を停止させる。これらは、ウイルス酵素逆転写酵素も阻害する。
【０００５】
様々な合成ヌクレオシドが、インビボまたはインビトロでのＨＩＶの複製の阻害に成功したことによって、多数の研究者が、ヌクレオシドの３’位の炭素原子がヘテロ原子に置換されているヌクレオシドを設計し、試験するようになった。Ｎｏｒｂｅｃｋらは、（±）−１−［（２β，４β）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ジオキソラニル］チミン（（±）−ジオキソラン−Ｔと呼ばれる）が、ＨＩＶに対してわずかな活性（ＡＴＨ８細胞において２０μＭのＥＣ５０）を示し、且つ、濃度２００μＭで未感染対照細胞に対して毒性でないこをと開示した。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３０（４６），６２４６，（１９８９）。ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．に譲渡された欧州特許出願公開第０３３７７１３号および米国特許第５，０４１，４４９号は、抗ウイルス活性を示すラセミ２−置換−４−置換−１，３−ジオキソランを開示している。
【０００６】
米国特許第５，０４７，４０７号および欧州特許出願公開第０３８２５２６号（これらも、ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．に譲渡されたものである）は、抗ウイルス活性を有するラセミ２−置換−５−置換−１，３−オキサチオランヌクレオシドを開示しており、また、具体的には、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランのラセミ混合物（以後、ＢＣＨ−１８９と呼ぶ）が、ＨＩＶに対してＡＺＴとほぼ同じ活性を有し、毒性がほとんどないことを報告している。ＢＣＨ−１８９は、３６週より長期間、ＡＺＴでの治療を受けている患者からのＡＺＴ抵抗性ＨＩＶ分離株の複写をインビトロで阻害することもわかっている。ＨＩＶに対して非常に効力があり、毒性をほとんど示さない、３ＴＣとして知られているＢＣＨ−１８９のβ−異性体の（−）−エナンチオマーは、ＡＺＴと併用で、米国食料医薬品局からヒトにおけるＨＩＶの治療の認可を受けている。
【０００７】
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」）が強力なＨＩＶ活性を有することも開示されている。Ｓｃｈｉｎａｚｉら，「ｃｉｓ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンのラセミ体およびエナンチオマーによるヒト免疫不全ウイルスの選択的阻害（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ｂｙ  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，３−Ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］Ｃｙｔｏｓｉｎｅ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９２、１１月，２４２３−２４３１ページ。米国特許第５，２１０，０８５号、同第５，２０４，４６６号、国際公開公報第９１／１１１８６号および国際公開公報９２／１４７４３号も参照のこと。
【０００８】
多数の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドは、強力な抗ＨＩＶ−１活性を有することが示されている。２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−チミジン（「Ｄ４Ｔ」；１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エノ−フラノシル）チミンとも呼ばれる）は、現在、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ．により、商品名Ｓｔａｖｕｄｉｎｅで、ＨＩＶの治療用に販売されている。試験されてきた他のＤ４ヌクレオシドには、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−シチジン（「Ｄ４Ｃ」）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ウリジン（「Ｄ４Ｕ」）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−アデノシン（「Ｄ４Ａ」）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−イノシン（「Ｄ４Ｉ」）、および２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−グアノシン（「Ｄ４Ｇ」）が挙げられる。
【０００９】
他の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドは、ＨＩＶおよび／またはＨＢＶに対して有効であると報告されている。Ｓｔａｒｒｅｔｔ，Ｊｒ．らは、米国特許第４，９０４，７７０号および同第５，１３０，４２１号において、およびＳｋｏｎｅｚｎｙらは、米国特許第５，５３９，０９９号において、ＨＩＶに対する抗ウイルス薬として有用な下記式：
【００１０】
【化１】
2004527504.tif 000002
（式中、
ＸおよびＺは、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｙは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、式ＣｎＣＨ２ｎＡを有する非置換およびハロ置換アルキル、ならびに式（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−ＣＨＡを有するアルケニル（これらの式中、ｍは、０、１、２または３であり；ｎは、１、２または３であり；およびＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである）から選択され；ならびに
Ｒ４は、ＮＨ２またはＯＨである）
の化合物を調製するための方法を開示している。
【００１１】
Ｂｅｌｉｃａらは、米国特許第４，９００，８２８号において、２，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）などの２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを調製するために用いられる下記式：
【００１２】
【化２】
2004527504.tif 000003
（式中、
Ｒは、低級アルキル、アリールまたはアラルキルで場合によっては置換されている置換または非置換２−アセトキシ−２−メチル−プロパノイル、２−アセトキシプロパノイルまたは２−アセトキシベンゾイルであり；
Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ニトロまたはアルコキシで場合によっては置換されている置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキルである）
の化合物を調製する方法を開示している。Ｍａｎｃｈａｎｄ  Ｐ．Ｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，３４７３も参照のこと。
【００１３】
特に、下記の構造：
【００１４】
【化３】
2004527504.tif 000004
を有するβ−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン、すなわちβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣは、インビトロで強力な抗ＨＩＶ活性を示し、また、認可されているすべての抗ＨＩＶ薬との交差耐性を示さない。Ｓｃｈｉｎａｚｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，８５９−８６７を参照のこと。
【００１５】
ヒトおよび他の宿主動物におけるＨＩＶおよびＨＢＶを治療するための下記式：
【００１６】
【化４】
2004527504.tif 000005
（式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２であり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルまたは一、二もしくは三リン酸塩である）
の化合物についての方法および組成物を開示しているＳｃｈｉｎａｚｉらの米国特許第５，７０３，０５８号も参照のこと。
【００１７】
米国特許第６，２３２，３００号、および国際公開公報第９６／２２７７８号として発行された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／００９６５は、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣを用いてＨＩＶを治療するための方法を開示している。米国特許第５，７０３，０５８号は、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フロオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン、９−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル）−グアニン（カルボビル）、９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロビル）、インターフェロン、３’−デオキシ−３’−アジド−チミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、（−）−２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラ−ウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）または２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（Ｄ４Ｔ）と併用で、またはそれらの代わりに有効量のβ−Ｌ−Ｄ４ＦＣを投与することを含む、ＨＩＶおよびＨＢＶ感染症を治療するための方法を開示している。米国特許第５，９０５，０７０号は、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フロオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン、９−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル）−グアニン（カルボビル）、９−［（２−ヒドロキシエチル）メチル］グアニン（アシクロビル）、インターフェロン、３’−デオキシ−３’−アジド−チミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、（−）−２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラ−ウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）または２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（Ｄ４Ｔ）と併用で、またはそれらの代わりに有効量のβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣを投与することを含む、ＨＩＶおよびＨＢＶ感染症を治療するための方法を開示している。
【００１８】
味の素株式会社によって出願された欧州特許出願公開第０  ４０９  ２２７  Ａ２号は、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣ（実施例２）およびＢ型肝炎を治療するためのその使用を開示している。Ｓｔｉｃｈｔｉｎｇ  Ｒｅｇａ  Ｖ．Ｚ．Ｗ．によって出願されたオランダ特許第８９０１２５８号は、ＨＩＶおよびＢ型肝炎（「ＨＢＶ」）の治療に使用するための５−ハロゲノ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン誘導体を広く開示している。
【００１９】
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシド、および特に、β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（「β−Ｄ−Ｄ４ＦＣ」）は、強力な抗ヒト免疫不全ウイルス薬として重要であるため、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシド、および特に、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣを合成するための商業または工業規模での方法が必要とされている。加えて、天然および非天然Ｄ４ヌクレオシドは、２’，３’−ジデオキシおよび２’または３’−デオキシリボヌクレオシド類似体ならびに後続の官能基操作によって得られるさらなる誘導体を含む（しかし、これらに限定されない）非常に様々な他のヌクレオシド類似体を調製するための合成中間体として役立つ。２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドの重要性を考えると、これらの化合物の容易で有効で一般的な合成経路が有ることが望ましい。２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを合成するための方法は、幾つか存在するが、プリン塩基、ピリジン塩基、ヘテロ芳香族化合物または複素環化合物を用いてこれらの化合物の両エナンチオマー形を有効に生成する能力を有するものはない。
【００２０】
β−Ｄ−Ｄ４ＦＣまたはそのエナンチオマー、β−Ｌ−Ｄ４ＦＣの調合物のための合成は、幾つか報告されている。Ｓｃｈｉｎａｚｉ  Ｒ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，８５９−８６７；Ｃｈｅｎ  Ｓ．，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８（１９９８）３２４５−３２５０；Ｄｏｙｌｅ，Ｔ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，３４４９−３４５２；Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６２，１７５７−１７５９；およびＬｉｎｅらの米国特許第５，５６１，１２０号を参照のこと。
【００２１】
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドの最も古い合成の一つは、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−チミジン（Ｄ４Ｔ）を調製するために発表された方法である。Ｄ４Ｔを生成するために最初に報告された方法は、２’−デオキシヌクレオシドの３’−Ｏ−スルホニルエステルの塩基促進除去を含む。この合成経路は、ピリミジンヌクレオシドに限られ、プリンヌクレオシドの生成に用いることはできない。Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３１，２０５；Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７，３２，８１７；およびＨｏｒｗｉｔｚら，Ｊ．Ｐ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，８６，１８９６。
【００２２】
一部の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドは、ハロゲン化アセトキシイソブチリルとの反応、その後の、クロムイオンでの２’，３’−アセトキシ−２’，３’−ハロゲノ誘導体の還元的除去によって、対応するリボヌクレオシドから直接得られている。米国特許第３，８１７，９８２号（１９７４）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９７４，８１，６３９４２；Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ａ．Ｆ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３，９５，４０２５；Ｊａｉｎ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３９，３０；Ｃｌａｓｓｏｎ，Ｂ．ら，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｃｔ  Ｂ  １９８２，３２，２５１；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８４，２５，３６７。この方法の変形では、ジメチルホルムアミド中の亜鉛を酢酸クロムの代わりに用いることができる。Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８４，３５，３６７。この反応は、困難であり、結果として幾つかの生成物を生じる。従って、２’，３’−不飽和化合物を得るためには有効な経路ではない（Ｊａｉｎ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３９，３０）。
【００２３】
Ｃｈｕの米国特許第５，４５５，３３９号は、
（ｉ）下記一般構造：
【００２４】
【化５】
2004527504.tif 000006
（式中、
Ｂは、Ｃ１〜Ｃ１５の窒素、酸素または硫黄複素環であり、
Ｙは、適する酸素保護基であり、
Ｒは、各々、Ｃ（Ｓ）ＳＲ’（この式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキルもしくはシアノアルキル基である）であるか、または両方のＲは、共に、＞Ｃ＝Ｓである）
のヌクレオシド誘導体を調製する段階；
（ｉｉ）２’および３’ヒドロキシルを活性化させて、２’，３’−チオカルボネートを生成する段階；およびその後、
（ｉｉｉ）そのヌクレオシド誘導体を脱酸素かして、対応する２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドにする段階
を含む、キサントゲン酸ジアルキル中間体経由で２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを調製するための方法を記載している。
【００２５】
Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｆ．ＳｃｈｉｎａｚｉおよびＤｅｎｎｉｓ  Ｃ．Ｌｉｏｔｔａの米国特許第５，７０３，０５８号、同第５，９０５，０７０号および同６，２３２，３００号ならびに国際公開公報第９６／２２７７８号として発行された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／００９６５は、［５−カルボキサミドまたは５−フルオロ］−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ピリミジンヌクレオシドおよび［５−カルボキサミドまたは５−フルオロ］−３’−修飾ピリミジンヌクレオシドを記載している。前記’０７０特許の実施例３は、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを調製するための方法を提供している。この特許は、その手順を多種多様な塩基に適応させることができ、また、その手順を用いて、β−Ｄまたはβ−Ｌ異性体のいずれかを望みどおりに提供できると述べている。この方法を下に図示する：
【００２６】
【化６】
2004527504.tif 000007
（図式中、ＭＭＰＰは、モノペルオキシフタル酸マグネシウムであり、Ｒは、ｔ−ブチルジフェニルシリルであり、およびＳＴＩＰＰは、２，４，６−トリイソプロピルフェニルである）。
【００２７】
ＰＣＴ国際公開公報第９９／４３６９１号は、ウイルス感染症の治療に有用である２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドを記載している。前記ＰＣＴの図式９、１０および１１は、β−Ｌ−２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを調製するための方法を記載している。前記ＰＣＴ公報は、２’，３’−不飽和Ｌ−ヌクレオシドの合成を、容易に入手可能なヌクレオシド類似体から出発する除去反応によって予め果たしておくと述べており、これは、非常に長い修飾手順を要する。ルイス酸の存在下、カップリング条件下では２’，３’−不飽和糖部分が不安定であるとため、２’，３’−不飽和プリンヌクレオシドを直接縮合によって合成する例は、チオフェニル中間体を用いるピリミジン類似体の一事例を除き、ほとんどない（Ａｂｄｅｌ−Ｍｅｄｉｅｄ，Ａ．Ｗ．−Ｓ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，３１３；Ｓｕｊｉｎｏ，Ｋ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，６１３３）。２’，３’−不飽和糖部分とは対照的に、複素環との縮合中、グリコシル結合の安定性が強化されている２’−フルオロ−２’，３’−不飽和糖は、直接カップリング反応に、より適する。下に図示する（図式中、Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基であり、Ｒは、酸素保護基である）ように、（Ｒ）−２’−フルオロブテノリド（Ｌ−グリセルアルデヒドアセトニドから調製されたもの）が、２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドの調製における重要な前駆体として用いられた。前記アセトニドから、ＴＨＦ中、α−フルオロホスホノ酢酸トリエチルおよびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下でのホーナー−エモンズ反応によって、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物が得られた（Ｔｈｅｎａｐｐａｎ，Ａ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４６３９；Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｔ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９２，４０，３１８９；Ｐａｔｒｉｃｈ，Ｔ．Ｂ．，ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，１２１０）。Ｅ異性体とＺと異性体をを分離することが困難なため、これらの混合物を続いて酸性条件下での環化反応に付して、所望のラクトンおよび非環化ジオールを得た。得られた混合物をシリルラクトンに転化させ、ＣＨ２Ｃｌ２中、７８℃でＤＩＢＡ１−Ｈとの反応に付して、ラクトールを得た。このラクトールを無水酢酸で処理して、重要な酢酸塩中間体を生じ、これをＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ条件下でシリル化６−クロロプリンと縮合させて、保護ヌクレオシドのアノマー混合物を生じた。ＴＨＦ中、ＴＢＡＦでその保護ヌクレオシドを処理することによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することができる遊離ヌクレオシドの混合物を得た。そのアデニン類似体は、６−クロロプリジンをスチールボンベ内、９０℃で、エタノールおよびＭａＯＭｅで処理することによって得られる。同じ条件下でそのアデニン類似体をさらに処理することによって、イノシン類似体を生じた。
【００２８】
【化７】
2004527504.tif 000008
β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、またはそのエナンチオマー、β−Ｌ−Ｄ４ＦＣを合成するための上記方法は、毒性のおよび／または取扱困難な試薬、線形または逐次的反応段階およびクロマトグラフまたは精製段階を併用する合成経路を開示している。その結果、これらの合成によって、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣの充分な合成はもたらされない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
従って、本発明のもう一つの目的は、容易であり、且つ、有効である２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを生成するための方法を提供することである。
【００３０】
本発明の目的は、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、および特に、β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの高収率製造法を提供することである。
【００３１】
本発明の目的は、望ましくない副生成物をほとんど生成しない、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、および特に、β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの製造法を提供することである。
【００３２】
本発明のもう一つの目的は、商業生産に適用できる、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、および特に、β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの製造法を提供することである。
【００３３】
本発明の特定の目的は、シトシンまたは５−フルオロシトシンなどの、プリンまたはピリジン塩基の保護を必要としない、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、および特に、β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの製造法を提供することである。
【００３４】
本発明の特定の目的は、クロマトグラフィーによる精製を必要としない、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、および特に、β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの製造法を提供することである。
【００３５】
本発明の特定の目的は、毒性金属の使用を必要としない、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、および特に、β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの製造法を提供することである。
【００３６】
本発明のさらなる目的は、２’，３’−ジデオキシならびに２’および３’−デオキシリボヌクレオシド類似体、ならびに後続の官能基操作によって得られる追加の誘導体を含む（しかし、それらに限定されない）非常に様々な他のヌクレオシド類似体を調製するための合成中間体として用いることができる、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを調製するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本発明は、必要に応じて官能基の導入が選択可能である、入手可能な前駆体からの２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドへの有効な合成経路である。本発明は、高収率の有効な商業プロセスを提供し、グラム、多グラム、キログラムまたは多キログラム規模で行うことができ、安定な中間体を生じる。本発明は、全収率を向上させるために、クロマトグラフを用いない分離をさらに提供する。加えて、本発明によって製造されるＤ４化合物は、２’，３’−ジデオキシおよび２’または３’−デオキシリボヌクレオシド類似体ならびに後続の官能基操作によって得られるさらなる誘導体を含む（しかし、これらに限定されない）様々な他のヌクレオシド類似体を調製するための合成中間体として用いることもできる。
【００３８】
簡単に言うと、本発明は、適切に置換されているリボヌクレオシドから出発して、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを、二段階、場合によっていは三段階：
段階（１）ハロアセチル化、および特に、ブロモアセチル化などのハロアシル化；
段階（２）還元的除去；および場合によっては、
段階（３）脱保護
で調製するための方法を開示する。段階（１）のハロアシル化は、２’−アシル−３’−ハロヌクレオシド、３’−アシル−２’−ハロヌクレオシド、またはそれらの混合物を生成することができる。
【００３９】
ａ）下記構造（１）：
【００４０】
【化８】
2004527504.tif 000009
（式中、
Ｂは、５−フルオロシトシン、５−フルオロウラシル、シトシン、ウラシル、チミジン、アデニン、グアニンまたはイノシンを含む（しかし、これらに限定されない）ピリミジンまたはプリンであり、およびさらにいっそう好ましくは、５−フルオロシトシンまたは５−フルオロウラシルであり；ならびに
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である）
の化合物を、式Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、またはＸ−Ｃ（＝Ｏ）フェニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１
（これらの式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、および
各Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキル、アリールまたはフェニルから独自に選択される）のハロゲン化アシルで活性化して、下記構造（２）：
【００４１】
【化９】
2004527504.tif 000010
（式中、
Ｒ’は、Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、または−フェニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１であり；および
少なくとも一つのＲは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、且つ、少なくとも一つのＲは、式−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１のアシルである）
の化合物を生成する段階；およびその後、
ｂ）上記構造（２）の化合物を還元剤で還元して、下記構造（３）：
【００４２】
【化１０】
2004527504.tif 000011
の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを生成する段階；
ｃ）必要な場合には、場合によっては上記ヌクレオシドを脱保護する段階
を含む、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを調製するための方法を提供する。
【００４３】
本発明の一つの実施態様において、構造（３）のヌクレオシドは、例えば、この技術分野において知られている方法による塩基修飾または糖修飾によって、場合によってはさらに誘導される。
【００４４】
一つの実施態様において、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドは、異なる核酸塩基を有するβ−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドに転化させることができる。例えば、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロウリジンを誘導して、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジンを生成することができる。類似して、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ウリジンをさらに誘導して、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−シチジンを生成することができる。あるいは、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを還元して、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシおよび２’−または３’−デヒドロリボ−ヌクレオシド類似体を生成することができる。例えば、水素還元は、１０％パラジウム／炭素を用いてエタノール中で行うことができる。あるいは、当業者に知られている化学法も用い、Ｄ４ヌクレオシドを修飾して、２’、３’もしくは５’−置換ヌクレオシドまたはそれらを組み合わせたものを生成することができる。非限定的な例として、Ｔｏｗｎｓｅｎｄら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋは、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを四酸化オスミウムで酸化することによって、リボヌクレオシドが生じることを教示している。Ｋｕｚｕｈａｒａ，Ｈ．らの米国特許第５，１４４，０１８号（１９９２）の教示を用い、妥当なヒドロキシルを活性化し、置換することによって、さらなる官能基を２’または３’ヒドロキシル経由で導入することができる。
【００４５】
一つの特定の実施態様において、本発明は、望ましくない副生成物をほとんど生成しない新規で短時間で高収率の三段階β−Ｄ−Ｄ４ＦＣ合成を提供する。
【００４６】
本発明の合成は、５−フルオロシトシンの保護、クロマトグラフィーによる精製または毒性金属の使用を必要としない。故に、本発明の方法は、グラム、キログラムまたは多キログラムの商業規模で実行が可能である。
【００４７】
本発明の一つの具体的実施態様において、
（１）下記式（Ｉ）：
【００４８】
【化１１】
2004527504.tif 000012
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）であり；
Ｒ２は、各出現時に、アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ＊）：
【００４９】
【化１２】
2004527504.tif 000013
（式中、
Ｒ３は、Ｘであり；および
Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１である）
の化合物、または上記式（ＩＩ）および（ＩＩ＊）の化合物を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ）もしく（ＩＩ＊）の化合物、または上記式（ＩＩ）および（ＩＩ＊）の化合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【００５０】
【化１３】
2004527504.tif 000014
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【００５１】
【化１４】
2004527504.tif 000015
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００５２】
従って、本発明は、５−フルオロシチジンから出発してβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣを、二段階、場合によっては三段階：
段階（１）ハロアセチル化、および特に、ブロモアセチル化などのハロアシル化；
段階（２）還元的除去；および場合によっては、
段階（３）脱保護
で調製するための方法を開示する。段階（１）のハロアシル化は、２’−アシル−３’−ハロヌクレオシド、３’−アシル−２’−ハロヌクレオシド、またはそれらの混合物を生成することができる。本発明の方法は、シチジンの第一アミン基を保護する必要がない。先行文献は、清浄で高収率の反応には、シチジンの第一アミン基の保護が必要であることを示唆している。Ｍａｎｃｈａｎｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，３４７３を参照のこと。段階（１）における極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものの使用は、不純物プロフィールを改善し、反応速度の変更を可能ならしめ、および／または中間生成物（複数を含む）の取扱いを容易にする。
【００５３】
あるいは、もう一つの具体的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｖ）：
【００５４】
【化１５】
2004527504.tif 000016
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）であり；
Ｒ２は、各出現時に、アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピルなどの低級アルキルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＶＩ）の化合物、下記式（ＶＩ＊）の化合物、または下記式（ＶＩ）の化合物と下記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物：
【００５５】
【化１６】
2004527504.tif 000017
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ）の化合物、上記式（ＶＩ＊）の化合物、または上記式（ＶＩ）の化合物と上記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【００５６】
【化１７】
2004527504.tif 000018
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、アミン塩基の存在下で、活性化剤と接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
【００５７】
【化１８】
2004527504.tif 000019
（式中、ＬＧは、前記活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【００５８】
【化１９】
2004527504.tif 000020
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【００５９】
【化２０】
2004527504.tif 000021
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を開示する。
【００６０】
従って、本発明は、５−フルオロシチジンから出発して、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣを調製するための方法：
段階（１）ハロアセチル化、および特に、ブロモアセチル化などのハロアシル化；
段階（２）還元的除去；
段階（３−ａ，ｂ）シチジンの生成；および
段階（３−ｃ）脱保護
を開示する。段階（１）のハロアシル化は、２’−アシル−３’−ハロヌクレオシド、３’−アシル−２’−ハロヌクレオシド、またはそれらの混合物を生成することができる。
【００６１】
本発明の手順は、各段階後の中間体を単離または精製する必要なく、後続の反応に直接用いることができるので、合理化された方法が可能となる。例えば、５−フルオロシチジンからのβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣの製造において、段階（１）は、適する非プロトン性溶媒中の溶液として段階（２）へと場合によっては持ち越される。類似して、段階（２）の生成物（複数を含む）は、適する溶媒中の溶液として段階（３）へと場合によっては持ち越される。段階（３）において用いられる条件（適する溶媒中、触媒量の塩基）によって、最終生成物β−Ｄ−Ｄ４ＦＣの容易な単離が可能となる。触媒量の塩基の使用は、この塩基が段階（３）に用いられる適する溶媒に溶解可能であるため、生成物の単離を容易にする。生成物β−Ｄ−Ｄ４ＦＣは、その適する溶媒を除去すると、溶液から沈殿および／または晶出する。第二の結晶化（再結晶）を行うことによって、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣの純度を向上させることができる。
【００６２】
あるいは、５−フルオロシチジンからのβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣの製造において、段階（１）は、適する非プロトン性溶媒中の溶液として段階（２）へと場合によっては持ち越される。類似して、段階（２）および（３−ａ、ｂ）の生成物は、適する溶媒中の溶液として段階（３−ｃ）へと場合によっては持ち越される。段階（３−ｃ）で用いられる条件（適する溶媒中、触媒量の塩基）によって、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣの最終生成物の簡単な単離が可能になる。触媒量の塩基に使用は、この塩基が段階（３−ｃ）に用いられる適する溶媒に溶解可能であるため、生成物の単離を容易にする。生成物β−Ｄ−Ｄ４ＦＣは、その適する溶媒を除去すると、溶液から沈殿および／または晶出する。第二の結晶化（再結晶）を行うことによって、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣの純度を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
本発明は、必要に応じて官能基の導入が選択可能である、入手可能な前駆体からの２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドへの有効な合成経路である。本発明は、高収率の有効な商業プロセスを提供し、グラム、多グラム、キログラムまたは多キログラム規模で行うことができ、安定な中間体を生じる。本発明は、全収率を向上させるために、クロマトグラフを用いない分離をさらに提供する。加えて、本発明によって製造されるＤ４化合物は、２’，３’−ジデオキシおよび２’または３’−デオキシリボヌクレオシド類似体ならびに後続の官能基操作によって得られるさらなる誘導体を含む（しかし、これらに限定されない）様々な他のヌクレオシド類似体を調製するための合成中間体として用いることもできる。
【００６４】
簡単に言うと、本発明は、適切に置換されているリボヌクレオシドから出発して、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを、二段階、場合によっていは三段階：
段階（１）ハロアセチル化、および特に、ブロモアセチル化などのハロアシル化；
段階（２）還元的除去；および場合によっては、
段階（３）脱保護
で調製するための方法を開示する。段階（１）のハロアシル化は、２’−アシル−３’−ハロヌクレオシド、３’−アシル−２’−ハロヌクレオシド、またはそれらの混合物を生成することができる。
【００６５】
ａ）下記構造（１）：
【００６６】
【化２１】
2004527504.tif 000022
（式中、
Ｂは、５−フルオロシトシン、５−フルオロウラシル、シトシン、ウラシル、チミジン、アデニン、グアニンまたはイノシンを含む（しかし、これらに限定されない）ピリミジンまたはプリンであり、およびさらにいっそう好ましくは、５−フルオロシトシンまたは５−フルオロウラシルであり；ならびに
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である）
の化合物を、式Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、またはＸ−Ｃ（＝Ｏ）フェニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１（これらの式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、および  各Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキル、アリールまたはフェニルから独自に選択される）のハロゲン化アシルで活性化して、下記構造（２）：
【００６７】
【化２２】
2004527504.tif 000023
（式中、
Ｒ’は、Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、または−フェニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１であり；および
少なくとも一つのＲは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、且つ、少なくとも一つのＲは、式−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１のアシルである）
の化合物を生成する段階；およびその後、
ｂ）上記構造（２）の化合物を還元剤で還元して、下記構造（３）：
【００６８】
【化２３】
2004527504.tif 000024
の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを生成する段階；
ｃ）必要な場合には、場合によっては上記ヌクレオシドを脱保護する段階
を含む、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを調製するための方法を提供する。
【００６９】
本発明の一つの実施態様において、構造（３）のヌクレオシドは、例えば、この技術分野において知られている方法による塩基修飾または糖修飾によって、場合によってはさらに誘導され、その後、必要な場合には、場合によってはそのヌクレオシドは、脱保護される。
【００７０】
一つの実施態様において、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドは、異なる核酸塩基を有するβ−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドに転化させることができる。例えば、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロウリジンを誘導して、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジンを生成することができる。類似して、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ウリジンをさらに誘導して、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−シチジンを生成することができる。あるいは、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを還元して、β−Ｄまたはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシおよび２’−または３’−デヒドロリボ−ヌクレオシド類似体を生成することができる。例えば、水素還元は、１０％パラジウム／炭素を用いてエタノール中で行うことができる。あるいは、当業者に知られている化学法も用い、Ｄ４ヌクレオシドを修飾して、２’、３’もしくは５’−置換ヌクレオシドまたはそれらを組み合わせたものを生成することができる。非限定的な具体例として、Ｔｏｗｎｓｅｎｄら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋは、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを四酸化オスミウムで酸化することによって、リボヌクレオシドが生じることを教示している。Ｋｕｚｕｈａｒａ，Ｈ．らの米国特許第５，１４４，０１８号（１９９２）の教示を用い、妥当なヒドロキシルを活性化し、置換することによって、さらなる官能基を２’または３’ヒドロキシル経由で導入することができる。
【００７１】
一つの特定の実施態様において、本発明は、望ましくない副生成物をほとんど生成しない新規で短時間で高収率の三段階β−Ｄ−Ｄ４ＦＣ合成を提供する。
【００７２】
本発明の合成は、５−フルオロシトシンの保護、クロマトグラフィーによる精製または毒性金属の使用を必要としない。従って、本発明の方法は、グラム、キログラムまたは多キログラムの商業規模で実行が可能である。
【００７３】
本発明の一つの具体的実施態様において、
（１）下記式（Ｉ）：
【００７４】
【化２４】
2004527504.tif 000025
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）であり；
Ｒ２は、各出現時に、アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ＊）：
【００７５】
【化２５】
2004527504.tif 000026
（式中、
Ｒ３は、Ｘであり；および
Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１である）
の化合物、または上記式（ＩＩ）および（ＩＩ＊）の化合物を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ＊）の化合物、または上記式（ＩＩ）および（ＩＩ＊）の化合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【００７６】
【化２６】
2004527504.tif 000027
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【００７７】
【化２７】
2004527504.tif 000028
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００７８】
従って、本発明は、５−フルオロシチジンから出発してβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣを、二段階、場合によっては三段階：
段階（１）ハロアセチル化、および特に、ブロモアセチル化などのハロアシル化；
段階（２）還元的除去；および場合によっては、
段階（３）脱保護
で調製するための方法を開示する。段階（１）のハロアシル化は、２’−アシル−３’−ハロヌクレオシド、３’−アシル−２’−ハロヌクレオシド、またはそれらの混合物を生成することができる。本発明の方法は、シチジンの第一アミン基を保護する必要がない。先行文献は、清浄で高収率の反応には、シチジンの第一アミン基の保護が必要であることを示唆している。Ｍａｎｃｈａｎｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，３４７３を参照のこと。段階（１）における極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものの使用は、不純物プロフィールを改善し、反応速度の変更を可能ならしめ、および／または中間生成物（複数を含む）の取扱いを容易にする。
【００７９】
あるいは、もう一つの具体的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｖ）：
【００８０】
【化２８】
2004527504.tif 000029
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）であり；
Ｒ２は、各出現時に、アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピルなどの低級アルキルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＶＩ）の化合物、下記式（ＶＩ＊）の化合物、または下記式（ＶＩ）の化合物と下記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物：
【００８１】
【化２９】
2004527504.tif 000030
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ）の化合物、上記式（ＶＩ＊）の化合物、または上記式（ＶＩ）の化合物と上記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【００８２】
【化３０】
2004527504.tif 000031
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、アミン塩基の存在下で、活性化剤と接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
【００８３】
【化３１】
2004527504.tif 000032
（式中、ＬＧは、前記活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【００８４】
【化３２】
2004527504.tif 000033
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【００８５】
【化３３】
2004527504.tif 000034
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を開示する。
【００８６】
従って、本発明は、５−フルオロシチジンからβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣを調製するための方法：
段階（１）ハロアセチル化、および特に、ブロモアセチル化などのハロアシル化；
段階（２）還元的除去；
段階（３−ａ，ｂ）シチジンの生成；および
段階（３−ｃ）脱保護
を開示する。段階（１）のハロアシル化は、２’−アシル−３’−ハロヌクレオシド、３’−アシル−２’−ハロヌクレオシド、またはそれらの混合物を生成することができる。
【００８７】
本発明の手順は、各段階後の中間体を単離または精製する必要なく、後続の反応に直接用いることができるので、合理化された方法が可能となる。例えば、５−フルオロシチジンからのβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣの製造において、段階（１）は、適する非プロトン性溶媒中の溶液として段階（２）へと場合によっては持ち越される。類似して、段階（２）の生成物は、適する溶媒中の溶液として段階（３）へと場合によっては持ち越される。段階（３）において用いられる条件（適する溶媒中、触媒量の塩基）によって、最終生成物β−Ｄ−Ｄ４ＦＣの容易な単離が可能となる。触媒量の塩基の使用は、この塩基が段階（３）に用いられる適する溶媒に溶解可能であるため、生成物の単離を容易にする。生成物β−Ｄ−Ｄ４ＦＣは、その適する溶媒を除去すると、溶液から沈殿および／または晶出する。第二の結晶化（再結晶）を行うことによって、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣの純度を向上させることができる。
【００８８】
あるいは、５−フルオロシチジンからのβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣの製造において、段階（１）は、適する非プロトン性溶媒中の溶液として段階（２）へと場合によっては持ち越される。類似して、段階（２）および（３−ａ、ｂ）の生成物は、適する溶媒中の溶液として段階（３−ｃ）へと場合によっては持ち越される。段階（３−ｃ）で用いられる条件（適する溶媒中、触媒量の塩基）によって、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣの最終生成物の簡単な単離が可能になる。触媒量の塩基に使用は、この塩基が段階（３−ｃ）に用いられる適する溶媒に溶解可能であるため、生成物の単離を容易にする。生成物β−Ｄ−Ｄ４ＦＣは、その適する溶媒を除去すると、溶液から沈殿および／または晶出する。第二の結晶化（再結晶）を行うことによって、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣの純度を向上させることができる。
【００８９】
第一原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【００９０】
【化３４】
2004527504.tif 000035
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）の化合物、下記式（ＩＩ＊）の化合物、または下記式（ＩＩ）の化合物と下記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物：
【００９１】
【化３５】
2004527504.tif 000036
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ）の化合物、上記式（ＩＩ＊）の化合物、または上記式（ＩＩ）の化合物と上記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【００９２】
【化３６】
2004527504.tif 000037
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【００９３】
【化３７】
2004527504.tif 000038
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００９４】
第二原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【００９５】
【化３８】
2004527504.tif 000039
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）の化合物または下記式（ＩＩ＊）：
【００９６】
【化３９】
2004527504.tif 000040
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
の化合物を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ）の化合物または上記式（ＩＩ＊）の化合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【００９７】
【化４０】
2004527504.tif 000041
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【００９８】
【化４１】
2004527504.tif 000042
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００９９】
別の第二原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１００】
【化４２】
2004527504.tif 000043
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）の化合物と下記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物：
【０１０１】
【化４３】
2004527504.tif 000044
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ）の化合物と上記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【０１０２】
【化４４】
2004527504.tif 000045
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１０３】
【化４５】
2004527504.tif 000046
を生成する段階
の化合物を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１０４】
第三原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１０５】
【化４６】
2004527504.tif 000047
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物、下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１０６】
【化４７】
2004527504.tif 000048
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物、上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１０７】
【化４８】
2004527504.tif 000049
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１０８】
【化４９】
2004527504.tif 000050
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１０９】
一つの副次的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１１０】
【化５０】
2004527504.tif 000051
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物または下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物：
【０１１１】
【化５１】
2004527504.tif 000052
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物または上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物：
【０１１２】
【化５２】
2004527504.tif 000053
を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１１３】
【化５３】
2004527504.tif 000054
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１１４】
もう一つの副次的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１１５】
【化５４】
2004527504.tif 000055
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１１６】
【化５５】
2004527504.tif 000056
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１１７】
【化５６】
2004527504.tif 000057
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１１８】
【化５７】
2004527504.tif 000058
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１１９】
特定の副次的実施態様では、
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
第一、第二または第三原理実施態様において式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１２０】
さらにいっそう特定的な副次的実施態様では、
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み、および
段階（３）において、適する塩基が、ナトリウムメトキシドである、
第一原理実施態様において式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１２１】
第四原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１２２】
【化５８】
2004527504.tif 000059
の化合物を、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、アセトニトリルの酢酸エチルに対する比率は、１：４である）を含む適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物、下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１２３】
【化５９】
2004527504.tif 000060
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物、上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１２４】
【化６０】
2004527504.tif 000061
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１２５】
【化６１】
2004527504.tif 000062
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１２６】
一つの副次的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１２７】
【化６２】
2004527504.tif 000063
の化合物を、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、アセトニトリルの酢酸エチルに対する比率は、１：４である）を含む適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物または下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物：
【０１２８】
【化６３】
2004527504.tif 000064
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物または上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１２９】
【化６４】
2004527504.tif 000065
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１３０】
【化６５】
2004527504.tif 000066
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１３１】
もう一つの副次的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１３２】
【化６６】
2004527504.tif 000067
の化合物を、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、アセトニトリルの酢酸エチルに対する比率は、１：４である）を含む適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１３３】
【化６７】
2004527504.tif 000068
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１３４】
【化６８】
2004527504.tif 000069
の化合物を生成する段階；および
（３）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１３５】
【化６９】
2004527504.tif 000070
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１３６】
第五原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１３７】
【化７０】
2004527504.tif 000071
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＩＩ）の化合物、下記式（ＩＩ＊）の化合物、または下記式（ＩＩ）の化合物と下記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物：
【０１３８】
【化７１】
2004527504.tif 000072
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ）の化合物、上記式（ＩＩ＊）の化合物、または上記式（ＩＩ）の化合物と上記式（ＩＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【０１３９】
【化７２】
2004527504.tif 000073
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１４０】
第六の実施態様において、本発明は、
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、
臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、
臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル
を含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；ならびに
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択される、
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１４１】
第七原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１４２】
【化７３】
2004527504.tif 000074
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物、下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１４３】
【化７４】
2004527504.tif 000075
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物、上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１４４】
【化７５】
2004527504.tif 000076
の化合物を生成する段階、
を含む、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１４５】
一つの副次的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１４６】
【化７６】
2004527504.tif 000077
の化合物を、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、アセトニトリルの酢酸エチルに対する比率は、１：４である）を含む適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＩＩ−ａ）の化合物、下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＩＩ−ａ）の化合物と下記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１４７】
【化７７】
2004527504.tif 000078
を生成する段階；
（２）上記式（ＩＩ−ａ）の化合物、上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＩＩ−ａ）の化合物と上記式（ＩＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１４８】
【化７８】
2004527504.tif 000079
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１４９】
特定の副次的実施態様では、
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
第五、第六または第七原理実施態様において式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１５０】
さらにいっそう特定的な副次的実施態様では、
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（２）において、適する還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、適する酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み、および
段階（３）において、適する塩基が、ナトリウムメトキシドである、
第一原理実施態様において式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１５１】
第八原理実施態様において、本発明は、下記式（ＩＩ）または（ＩＩ＊）：
【０１５２】
【化７９】
2004527504.tif 000080
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２−またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択され；
Ｒ３は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；および
Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
の化合物またはその医薬適合性の塩を規定する。
【０１５３】
第九原理実施態様において、本発明は、下記式（ＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩ＊−ａ）：
【０１５４】
【化８０】
2004527504.tif 000081
の化合物またはその医薬適合性の塩を規定する。
【０１５５】
第十原理実施態様において、本発明は、下記式（ＩＩＩ）：
【０１５６】
【化８１】
2004527504.tif 000082
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２−またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
の化合物またはその医薬適合性の塩を規定する。
【０１５７】
第十一原理実施態様において、本発明は、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１５８】
【化８２】
2004527504.tif 000083
の化合物またはその医薬適合性の塩を規定する。
【０１５９】
第十二原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｖ）：
【０１６０】
【化８３】
2004527504.tif 000084
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩＶであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＶＩ）の化合物、下記式（ＶＩ＊）の化合物、または下記式（ＶＩ）の化合物と下記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物：
【０１６１】
【化８４】
2004527504.tif 000085
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ）の化合物、上記式（ＶＩ＊）の化合物、または上記式（ＶＩ）の化合物と上記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ）：
【０１６２】
【化８５】
2004527504.tif 000086
の化合物を生成する段階；
（３ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を、アミン塩基の存在下で、活性化剤と接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
【０１６３】
【化８６】
2004527504.tif 000087
（式中、ＬＧは、前記活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【０１６４】
【化８７】
2004527504.tif 000088
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１６５】
【化８８】
2004527504.tif 000089
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１６６】
一つの副次的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｖ）：
【０１６７】
【化８９】
2004527504.tif 000090
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＶＩ）の化合物と下記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物：
【０１６８】
【化９０】
2004527504.tif 000091
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ）の化合物と上記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ）：
【０１６９】
【化９１】
2004527504.tif 000092
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、アミン塩基の存在下で、活性化剤と接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
【０１７０】
【化９２】
2004527504.tif 000093
（式中、ＬＧは、前記活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【０１７１】
【化９３】
2004527504.tif 000094
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１７２】
【化９４】
2004527504.tif 000095
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１７３】
第十三原理実施態様において、本発明は、
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、
臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、
臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル
を含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、活性化剤が、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニルから成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、アミン塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンから成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、脱離基ＬＧが、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリルから成る群より選択され；
段階（３−ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウムから成る群より選択され；ならびに
段階（３−ｃ）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６−アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６−アルコキシドから成る群より選択される、
式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１７４】
第十四原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１７５】
【化９５】
2004527504.tif 000096
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物、下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１７６】
【化９６】
2004527504.tif 000097
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物、上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【０１７７】
【化９７】
2004527504.tif 000098
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、
ｉ）ハロゲン化アリールスルホニル、
ｉｉ）ハロゲン化アルキルスルホニル、および
ｉｉｉ）塩化リンの存在下での１，２，４−トリアゾール
から成る群より選択された活性化剤と、アミン塩基の存在下で接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０１７８】
【化９８】
2004527504.tif 000099
（式中、ＬＧは、前記活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１７９】
【化９９】
2004527504.tif 000100
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１８０】
【化１００】
2004527504.tif 000101
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１８１】
一つの副次的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｖ）：
【０１８２】
【化１０１】
2004527504.tif 000102
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１８３】
【化１０２】
2004527504.tif 000103
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【０１８４】
【化１０３】
2004527504.tif 000104
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、
ｉ）ハロゲン化アリールスルホニル、
ｉｉ）ハロゲン化アルキルスルホニル、および
ｉｉｉ）塩化リンの存在下での１，２，４−トリアゾール
から成る群より選択された活性化剤と、アミン塩基の存在下で接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０１８５】
【化１０４】
2004527504.tif 000105
（式中、ＬＧは、活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０１８６】
【化１０５】
2004527504.tif 000106
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を適する塩基と接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１８７】
【化１０６】
2004527504.tif 000107
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１８８】
特定の副次的実施態様では、
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、活性化剤が、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニルから成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、アミン塩基が、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、
テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、および
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
から成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、脱離基ＬＧが、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリルから成る群より選択され；
段階（３−ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウムの群より選択され；ならびに
段階（３−ｃ）において、適する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、水酸化アンモニウム、およびアンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドから成る群より選択される、
第十二、第十三または第十四原理実施態様において式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１８９】
さらにいっそう特定的な副次的実施態様では、
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである一つの溶媒を含み；
段階（２）において、還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（３−ａ）において、活性化剤が、トリアゾール／オキシ塩化リンであり；
段階（３−ａ）において、アミン塩基が、トリエチルアミンであり；
段階（３−ａ）において、脱離基ＬＧが、トリアゾリルであり；
段階（３−ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３であり；および
段階（３−ｃ）において、適する塩基が、ナトリウムメトキシドである、
第十二、第十三または第十四原理実施態様において式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１９０】
第十五原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０１９１】
【化１０７】
2004527504.tif 000108
の化合物を、アセトニトリル中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物、下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１９２】
【化１０８】
2004527504.tif 000109
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物、上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【０１９３】
【化１０９】
2004527504.tif 000110
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、トリエチルアミンの存在下で、１，２，４−トリアゾール／オキシ塩化リンと接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０１９４】
【化１１０】
2004527504.tif 000111
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をＮＨ３と接触させて、式（ＩＩＩ−ａ）
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０１９５】
【化１１１】
2004527504.tif 000112
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１９６】
一つの副次的実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｖ）：
【０１９７】
【化１１２】
2004527504.tif 000113
の化合物を、アセトニトリル中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０１９８】
【化１１３】
2004527504.tif 000114
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【０１９９】
【化１１４】
2004527504.tif 000115
の化合物を生成する段階；
（３ａ）式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を、トリエチルアミンの存在下で、１，２，４−トリアゾール／オキシ塩化リンと接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０２００】
【化１１５】
2004527504.tif 000116
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をＮＨ３と接触させて、式（ＩＩＩ−ａ）
の化合物を生成する段階；および
（４）上記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物をナトリウムメトキシドと接触させて、下記式（ＩＶ）：
【０２０１】
【化１１６】
2004527504.tif 000117
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０２０２】
第十六原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｖ）：
【０２０３】
【化１１７】
2004527504.tif 000118
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ：
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
のハロゲン化アシルと接触させて、下記式（ＶＩ）の化合物、下記式（ＶＩ＊）の化合物、または下記式（ＶＩ）の化合物と下記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物：
【０２０４】
【化１１８】
2004527504.tif 000119
（式中、Ｒ３は、Ｘであり；Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ）の化合物、上記式（ＶＩ＊）の化合物、または上記式（ＶＩ）の化合物と上記式（ＶＩ＊）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ）：
【０２０５】
【化１１９】
2004527504.tif 000120
の化合物を生成する段階；
（３ａ）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、アミン塩基の存在下で、活性化剤と接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
【０２０６】
【化１２０】
2004527504.tif 000121
（式中、ＬＧは、活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【０２０７】
【化１２１】
2004527504.tif 000122
（式中、
Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２）フェニル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各出現時に、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０２０８】
第十七原理実施態様において、本発明は、
段階（１）において、式Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルが、
臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、
臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または
臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル
を含み；
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、活性化剤が、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニルから成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、アミン塩基が、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
から成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、脱離基ＬＧが、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリルから成る群より選択され；
段階（３−ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウムから成る群より選択される、
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０２０９】
第十八原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｖ）：
【０２１０】
【化１２２】
2004527504.tif 000123
の化合物を、適する極性非プロトン性溶媒中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物、下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０２１１】
【化１２３】
2004527504.tif 000124
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物、上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤と接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【０２１２】
【化１２４】
2004527504.tif 000125
の化合物を生成する段階、
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、
ｉ）ハロゲン化アリールスルホニル、
ｉｉ）ハロゲン化アルキルスルホニル、および
ｉｉｉ）塩化リンの存在下での１，２，４−トリアゾール
から成る群より選択された活性化剤と、アミン塩基の存在下で接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０２１３】
【化１２５】
2004527504.tif 000126
（式中、ＬＧは、活性化剤由来の脱離基である）
の化合物を生成する段階；
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をアミノ化剤と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０２１４】
【化１２６】
2004527504.tif 000127
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０２１５】
特定の副次的実施態様にでは、
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、一つの極性非プロトン性溶媒または二つ以上の極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから成る群より選択され；
段階（２）において、還元剤が、Ｆｅ、Ｚｎ−ＣｕカップルおよびＺｎから成る群より選択され；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４から成る群より選択され；
段階（２）において、適する極性溶媒が、一つの極性溶媒または二つ以上の極性溶媒を組み合わせたものを含み、且つ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および２−メトキシエチルエーテルから成る群より選択され；ならびに
段階（３−ａ）において、活性化剤が、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリアゾール／オキシ塩化リンおよびトリアゾール／クロロリン酸ジフェニルから成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、アミン塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンから成る群より選択され；
段階（３−ａ）において、脱離基ＬＧが、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、およびトリアゾリルから成る群より選択され；ならびに
段階（３−ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３、水酸化アンモニウム、および炭酸アンモニウムから成る群より選択される、
第十六、第十七または第十八原理実施態様において式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０２１６】
さらにいっそう特定的な副次的実施態様では、
段階（１）において、適する極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである一つの溶媒を含み；
段階（２）において、還元剤が、Ｚｎ−Ｃｕカップルであり；
段階（２）において、酸性触媒が、存在する時には、酢酸であり；
段階（２）において、適する極性溶媒が、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものを含み；
段階（３−ａ）において、活性化剤が、トリアゾール／オキシ塩化リンであり；
段階（３−ａ）において、アミン塩基が、トリエチルアミンであり；
段階（３−ａ）において、脱離基ＬＧが、トリアゾリルであり；および
段階（３−ｂ）において、アミノ化剤が、ＮＨ３である、
第十六、第十七または第十八原理実施態様において式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０２１７】
第十九原理実施態様において、本発明は、
（１）下記式（Ｖ）：
【０２１８】
【化１２７】
2004527504.tif 000128
の化合物を、アセトニトリル中で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルと接触させて、下記式（ＶＩ−ａ）の化合物、下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または下記式（ＶＩ−ａ）の化合物と下記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物：
【０２１９】
【化１２８】
2004527504.tif 000129
を生成する段階；
（２）上記式（ＶＩ−ａ）の化合物、上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物、または上記式（ＶＩ−ａ）の化合物と上記式（ＶＩ＊−ａ）の化合物の混合物を、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたもの（この場合、メタノールの酢酸エチルに対する比率は、１：２〜１：４の範囲内である）を含む適する極性溶媒中、場合によっては酢酸の存在下で、Ｚｎ−Ｃｕカップルと接触させて、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【０２２０】
【化１２９】
2004527504.tif 000130
の化合物を生成する段階、
（３ａ）上記式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を、トリエチルアミンの存在下で、１，２，４−トリアゾール／オキシ塩化リンと接触させて、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０２２１】
【化１３０】
2004527504.tif 000131
の化合物を生成する段階；および
（３ｂ）上記式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物をＮＨ３と接触させて、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【０２２２】
【化１３１】
2004527504.tif 000132
の化合物を生成する段階
を含む、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０２２３】
第二十原理実施態様において、本発明は、下記式（ＶＩ）または（ＶＩ＊）：
【０２２４】
【化１３２】
2004527504.tif 000133
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２−またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択され；
Ｒ３は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；および
Ｒ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）
の化合物またはその医薬適合性の塩を規定する。
【０２２５】
第二十一原理実施態様において、本発明は、下記式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ＊−ａ）：
【０２２６】
【化１３３】
2004527504.tif 000134
の化合物またはその医薬適合性の塩を規定する。
【０２２７】
第二十二原理実施態様において、本発明は、下記式（ＶＩＩ）：
【０２２８】
【化１３４】
2004527504.tif 000135
（式中、
Ｑは、Ｒ１ＣＨ２−またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ２は、メチル、エチルおよびプロピルから独自に選択される）
の化合物またはその医薬適合性の塩を規定する。
【０２２９】
第二十三原理実施態様において、本発明は、下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【０２３０】
【化１３５】
2004527504.tif 000136
の化合物またはその医薬適合性の塩を規定する。
【０２３１】
本発明は、ＨＩＶの増殖または複製を阻害するための薬剤として有用であるβ−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの調製に有用である。
【０２３２】
本発明の方法は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）逆転写酵素阻害剤として有用であるβ−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの調製にも有用である。こうしたＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は、ＨＩＶを含有する、またはＨＩＶに暴露したと予想されるエクスビボサンプルにおけるＨＩＶの阻害に有用である。それ故、こうしたＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を用いて、ＨＩＶを含有する、またはＨＩＶを含有する疑いがある、またはＨＩＶに暴露した疑いがある体液サンプル（例えば、体液または精液サンプル）中に存在するＨＩＶを阻害することができる。こうしたＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は、例えば製剤研究プログラムにおいて、ウイルス複製および／またはＨＩＶ逆転写酵素を阻害する薬剤の能力を判定する試験またはアッセイで用いるための標準または参照化合物としても有用である。それ故、こうしたＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は、そうしたアッセイにおける対照または参照化合物として、および品質管理標準物質として用いることができる。
【０２３３】
Ｉ．立体異性および多形
本発明の化合物は、少なくとも二つのキラル中心を有し、光学活性形およびラセミ形で存在することができ、単離することができる。一部の化合物は、多形で存在することができる。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を有する、本発明の化合物のラセミ形、光学活性形、多形、キラル形、ジアステレオマー形もしくは立体異性体形、またはそれらの混合物を包含する。本発明の一定の化合物が、不斉置換炭素原子を含有し、光学活性形またはラセミ形で単離できることは、ご理解いただけよう。光学活性形は、例えば、再結晶法による、光学活性出発原料からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフ分離による、または酵素的分割によるラセミ形の分割によって、調製することができる。特異的立体化学または異性体形を特に指示されていない限り、構造のすべてのキラル形、ジアステレオマー形、ラセミ形およびすべての幾何異性体形を意図している。
【０２３４】
化合物の光学活性形は、再結晶法による、光学活性出発原料からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフ分離によるラセミ形の分割によるものを含む、この技術分野において知られているあらゆる方法を用いて調製することができる。
【０２３５】
光学活性材料を得るための方法の例には、少なくとも次のものが挙げられる。
【０２３６】
ｉ）結晶の物理的分離−個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手操作で分離する手法。この手法は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち、材料が凝集塊であり、結晶が視覚的にはっきりと識別される場合に、用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化−個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶化する手法であって、ラセミ体が固体状態の凝集塊である場合にのみ可能である。
【０２３７】
ｉｉｉ）酵素的分割−エナンチオマーによって酵素との反応速度が異なることから、ラセミ体を部分または完全分離する手法。
【０２３８】
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも一つの段階に酵素反応を用いて、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたは濃縮された合成前駆体を得る合成手法。
【０２３９】
ｖ）化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル助剤を用いて達成することができる、生成物に不斉（すなわち、キラリティー）を生じさせる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成手法。
【０２４０】
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物をエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させ、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化させる手法。その後、得られたジアステレオマーは、今やさらにはっきりしたそれらの構造の違いにより、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、後にキラル助剤を除去して、所望のエナンチオマーを得る。
【０２４１】
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換−ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが溶液中で優勢になる、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの選択結晶化によって、原則的にはすべての材料を所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに最終的に転化させるように、平衡が摂動される手法。その後、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから遊離させる。
【０２４２】
ｖｉｉｉ）動的分割−この手法は、動的条件下でキラル、非ラセミ試薬または触媒とエナンチオマーの反応速度が一様でないことから、ラセミ体の一部または完全分割（または一部分割されている化合物のさらなる分割）を達成することを指す。
【０２４３】
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成−所望のエナンチオマーを非キラル出発原料から得る手法であって、合成過程にわたって、立体化学的完全性がないか、もっぱら最小限で妥協される。
【０２４４】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との相互作用の違いによって、ラセミ体のエナンチオマーを液体移動相中で分離する手法（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相が、キラル材料製であってもよいし、または移動相が、異なる相互作用を生じさせるように、さらなるキラル材料を含んでいてもよい。
【０２４５】
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸収層を備えるカラムとの気体移動相中での相互作用の違いによって、エナンチオマーを分離する手法；
ｘｉｉ）キラル溶剤での溶離−一つのエナンチオマーの特定のキラル溶剤への選択的溶解性によって、エナンチオマーを分離する手法；
ｘｉｉｉ）キラル膜を越える輸送−ラセミ体を薄膜遮断層と接触させる手法。前記遮断層は、典型的には二つの混和性液体（一方が、ラセミ体を含有する）を分かつものであり、濃度差または圧差などの駆動力によって、膜遮断層を越える選択的輸送が生じる。分離は、ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させる膜の非ラセミキラル特性の結果として生ずる。
【０２４６】
キラルクロマトグラフィー（擬似移動床式クロマトグラフィーを含む）を一つの実施態様において用いる。多種多様なキラル固定相が、市販されている。
【０２４７】
ＩＩ．定義
以下の用語および略記が、本明細書中では用いられ、以下のように定義される。
【０２４８】
略記：
本明細書中で用いられる場合、「ｒｔ」は、室温を意味する。
【０２４９】
本明細書中で用いられる場合、「ｈ」は、時間を意味する。
【０２５０】
本明細書中で用いられる場合、「ＤＭＡＣ」は、ジメチルアセトアミドを意味する。
【０２５１】
本明細書中で用いられる場合、「ＤＭＩ」は、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを意味する。
【０２５２】
本明細書中で用いられる場合、「ＤＭＰＵ」は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンを意味する。
【０２５３】
本明細書中で用いられる場合、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。
【０２５４】
本明細書中で用いられる場合、「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
【０２５５】
本明細書中で用いられる場合、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。
【０２５６】
本明細書中で用いられる場合、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを意味する。
【０２５７】
本明細書中で用いられる場合、「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリジノンを意味する。
【０２５８】
本明細書中で用いられる場合、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０２５９】
本明細書中で用いられる場合、用語「〜が実質的にない」、「〜が実質的に不在である」または「単離された」は、そのヌクレオシドの指定されたエナンチオマーを少なくとも９５重量％、好ましくは９９重量％から１００重量％含むヌクレオシド組成を指す。好ましい実施態様において、本方法は、反対の立体配置のエナンチオマーが実質的にない化合物を生成する。
【０２６０】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、特に別様に指定されていない限り、飽和直鎖、分枝鎖または環状第一級、第二級または第三級炭化水素、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０の炭化水素を指し、具体的には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルが挙げられる。この用語は、置換アルキル基、非置換アルキル基の両方を包含する。アルキル基が置換されうる部分は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸塩、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホン酸塩から成る群より選択され、これらは、非保護であるか、または必要に応じて、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されているように保護されている。本明細書に、前記文献は参照して組み込まれる。
【０２６１】
本明細書中で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、特に別様に指定されていない
限り、Ｃ１〜Ｃ４飽和直鎖、分枝鎖、または適するならば環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指し、置換形、非置換形の両方を包含する。本出願中、特に別様に述べられていない限り、アルキルが適する部分である時は、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが適する部分である時には、非置換アルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【０２６２】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリール」は、特に別様に指定されていない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを指す。この用語は、置換部分、非置換部分の両方を包含する。アリール基は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホン酸塩から成る群より選択された一つ以上の部分で置換されていてもよく、これらは、非保護であるか、または必要に応じて、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されているように保護されている。
【０２６３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アラルキル」は、特に別様に指定されていない限り、上で定義したようなアルキル基によってその分子に結合している、上で定義したようなアリール基を指す。本明細書中で用いられる場合、用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、特に別様に指定されていない限り、上で定義したようなアリール基によってその分子に結合している、上で定義したようなアルキル基を指す。これらの基、各々において、アルキル基は、上に記載したように場合によっては置換されていてもよい。また、アリール基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバミン酸塩、ホスホン酸、ホスホン酸塩、または本化合物の生理活性を阻害しない他のあらゆる実行可能な官能基から成る群より選択された一つ以上の部分で場合によっては置換されていてもよく、これらは、非置換であるか、または必要に応じて、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されているように保護されている。本明細書に、前記文献は参照して組み込まれる。具体的には、フェニル；ナフチル；フェニルメチル；フェニルエチル；３，４，５−トリヒドロキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；３，４，５−トリエトキシ−フェニル；４−クロロフェニル；４−メチルフェニル；３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル；４−フルオロフェニル；４−クロロ−１−ナフチル；２−メチル−１−ナフチルメチル；２−ナルチルメチル；４−クロロフェニルメチル；４−ｔ−ブチルフェニル；４−ｔ−ブチルフェニルメチルおよびこれらに類するものが、用語「アリール」の範囲に包含される。
【０２６４】
用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【０２６５】
用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」は、１または２個のアルキル置換基またはアリール置換基をそれぞれ有するアミノ基を指す。
【０２６６】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル第一アミン」は、有機化学当業者によく知られている意味を有するためのものである。Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミンの例は、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミンおよびヘキシルアミンであり、分枝鎖アルキル基、直鎖アルキル基の両方を包含する。
【０２６７】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロ」には、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードが挙げられる。
【０２６８】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素およびリンを指す。
【０２６９】
用語「アシル」は、カルボン酸エステルを指し、前記エステル基の非カルボニル部分は、直鎖、分枝鎖または環状アルキルまたは低級アルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルを含む）、アラルキル（ベンジル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルを含む）、アリール（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシで場合によっては置換されているフェニルを含む）、アルキルまたはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（メタンスルホニルを含む）、一、二もしくは三リン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル）またはジフェニルメチルシリルから選択される。前記エステル中のアリール基は、場合によってはフェニル基を含む。用語「低級アシル」は、非カルボン酸部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【０２７０】
本明細書中で用いられる場合、特に別様に指定されていない限り、用語「保護された」は、さらなる反応を防ぐため、または他の目的のために、酸素原子、窒素原子またはリン原子に付加される基を指す。多種多様な酸素および窒素保護基が、有機合成当業者に知られている。
【０２７１】
本明細書中で用いられる場合、用語「置換されている」は、指定原子上の水素１個以上が、指示されている基から選択されたもので置換されていることを意味するが、但し、前記指定原子の規定原子価を超えないこと、および置換によって安定な化合物が生じることを条件とする。
【０２７２】
用語「プリン塩基」または「ピリミジン塩基」には、アデニン、Ｎ６−アルキル−プリン、Ｎ６−アシルプリン（この場合、アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロ−シトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザ−シトシンを含む）、２−および／または４−メルカプト−ピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジル−ピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミド−ピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロ−ピリミジン、Ｃ５−アミノ−ピリミジン、Ｎ２−アルキル−プリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザ−ウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロ−ピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、６位においてアミノ基またはカルボニル基を含む置換基で場合によっては置換されている２−（Ｂｒ、Ｆｌ、ＣｌまたはＩ）−プリン、および２位においてアミノ基またはカルボニル基を含む置換基で場合によっては置換されている６−（Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）−プリンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基上の酸素官能基および窒素官能基は、必要に応じて、または望みどおりに保護することができる。適する保護基は、当業者によく知られており、トリメチルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、アルキル基、およびアセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル基が挙げられる。
【０２７３】
これらのプリン塩基およびピリミジン塩基は、アルキル基または芳香族環で置換されていてもよく、これらは、単結合もしくは二重結合によって結合されているか、または前記複素環環構造と縮合している。プリン塩基およびピリミジン塩基は、利用可能なあらゆる原子によって糖部分に結合することができ、前記原子には、環窒素および環炭素（Ｃ−ヌクレオシドを生成する）が挙げられる。
【０２７４】
用語「医薬適合性の塩またはプロドラッグ」は、患者への投与によって活性化合物を生じる化合物のあらゆる医薬適合形（エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連する基の塩など）を記述するために、本明細書を通して用いられている。医薬適合性の塩には、医薬適合性の無機または有機塩基および酸から誘導されたものが挙げられる。適する塩には、製薬技術分野においてよく知られている数ある酸の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが挙げられる。医薬適合性プロドラッグは、宿主体内で代謝される、例えば、加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能基部分上に生体不安定性保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成することができる化合物が挙げられる。
【０２７５】
化合物が、安定な非毒性び酸性または塩基性塩を生成するために充分に塩基性または酸性である場合には、医薬適合性の塩としての化合物の投与が適切でありうる。医薬適合性の塩には、医薬適合性無機または有機塩基および医薬適合性無機または有機酸から誘導されたものが挙げられる。適する塩には、製薬技術分野においてよく知られている数ある酸の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが挙げられる。詳細には、医薬適合性の塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを生成する酸を用いて生成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適する無機塩を生成することもできる。
【０２７６】
医薬適合性の塩は、この技術分野においてよく知られている標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの充分に塩基性の化合物を適する酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを生じることによって、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を製造することもできる。
【０２７７】
本明細書中に記載されているどのヌクレオシドも、ヌクレオチドプロドラッグとして投与して、活性、バイオアベイラビリティ、安定性を向上させることができ、またはヌクレオシドの特性を別様に変化させることができる。多数のヌクレオチドプロドラッグ配位子が知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二または酸リン酸塩のアルキル化、アシル化または他の親油性修飾は、ヌクレオチドの安定性を向上させる。リン酸塩部分上の水素１個以上を置換することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、炭水化物（糖を含む）、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。多くのものが、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７に記載されている。これらの中のいずれかを開示されているヌクレオシドと併用して所望の効果を達成することができる。
【０２７８】
活性ヌクレオシドは、下記参考文献に開示されているような５’−リンエーテル脂質または５’−エーテル脂質として提供することもできる：Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ  Ｅ．Ｋ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｃ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ．１９９０．「感染性ＨＩＶ−１の生産を阻害し、欠陥ウイルス形成を誘導する新規膜相互作用性エーテル脂質類似体（Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ＨＩＶ−１  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｖｉｒｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ．Ｖｉｒｕｓｅｓ．６：４９１−５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ  Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ．１９９１．「抗ＨＩＶ作用のための新規エーテル脂質ヌクレオシド複合体の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１４０８．１４１４；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ  Ｗｉｊｋ，ａｎｄ  Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ．１９９２．「３’−デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール、３，−デオキシチミジンの脂質プロドラッグによるＣＥＭおよびＨＴ４−６Ｃ細胞における１型人免疫不全ウイルス複製の大いに向上した抑制（Ｇｒｅａｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＥＭ  ａｎｄ  ＨＴ４−６Ｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  ３，−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６．２０２５．２０２９；Ｈｏｓｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ，ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，１９９０．「アジドチミジンのリン脂質類似体および他の抗ウイルス性ヌクレオシドの合成および抗レトロウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｒｅｔｏｒｏｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１２７。
【０２７９】
ヌクレオシド、好ましくはヌクレオシドの５’−ＯＨ位に共有結合組み込みが可能な適する親油性置換基を開示している米国特許の非限定例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｂｉｎら）；および同第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日、Ｂａｓａｖａら）が挙げられる。これらの特許は、すべて、本明細書に参照として取り入れる。本発明のヌクレオシドに結合させることができる親油性置換基、または親油性調合物を開示している外国特許出願には、国際公開公報第８９／０２７３３号、同第９０／００５５５号、同第９１／１６９２０号、同第９１／１８９１４号、同第９３／００９１０号、同第９４／２６２７３号、同第９６／１５１３２号、欧州特許第０３５０２８７号、同第９３９１７０５４．４号、および国際公開公報第９１／１９７２１号が挙げられる。
【０２８０】
ＩＩＩ．工程段階の詳細な説明
本発明は、少なくとも多グラム規模、キログラム規模、多キログラム規模、または工業規模で実施されることを考慮している。本明細書中で用いられる場合、「多グラム規模」は、好ましくは、少なくとも一つの出発原料が、１０グラム以上、さらに好ましくは少なくとも５０グラム以上、さらにいっそう好ましくは少なくとも１００グラム以上で存在する規模である。本明細書中で用いられる場合、「多キログラム規模」は、１キログラムより多い出発原料を少なくとも一つ用いる規模を意味するものとする。本明細書中で用いられる場合、「工業規模」は、実験室規模ではなく、臨床試験または消費者への販売のために充分な製品を供給するに足る規模を意味するものとする。
【０２８１】
本明細書で特許請求されている合成方法の反応は、有機合成当業者が容易に選択できる適する溶媒中で行われ、一般に、前記溶媒は、反応が行われる温度で、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度にわたりうる温度で、出発原料（反応体）、中間体または生成物と実質的に非反応性であるあらゆる溶媒である。一つの溶媒中、または二つ以上の溶媒を組み合わせたものの中で、所定の反応を行うことができる。特定の反応段階に依存して、当業者が、特定の反応段階に適する溶媒を選択することができる。
【０２８２】
適するエーテル溶媒には、限定でなはく、例として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、またはｔ−ブチルメチルエーテルを挙げることができる。
【０２８３】
適するエステル溶媒には、限定でなはく、例として、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸ｎ−アミル、酢酸ｉ−アミル、酢酸ｓ−アミル、酢酸ｔ−アミル、酢酸２，２−ジメチルプロピル、酢酸２−メチルブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ｎ−ブチル、酪酸エチル、酪酸ｉ−プロピル、イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、イソ酪酸ｉ−ブチル、吉草酸メチル、吉草酸エチル、イソ吉草酸メチル、イソ吉草酸エチル、ピバル酸メチルまたはピバル酸エチルを挙げることができる。
【０２８４】
適する極性非プロトン性溶媒には、限定でなはく、例として、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、ＮＭＰ、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホルアミドを挙げることができる。
【０２８５】
適する極性溶媒には、限定でなはく、例として、適する極性非プロトン性溶媒、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−または３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロールを挙げることができる。
【０２８６】
適するハロゲン化溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラヒドロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロ−テトラフルオロエタンおよびヘキサフルオロエタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８７】
本明細書中で用いられる場合、用語「適する還元剤」または「還元剤」は、３’−Ｏ−アシル−２’−ハロ−２’−デオキシシチジンおよび／または２’−Ｏ−アシル−３’−ハロ−３’−デオキシシチジン（ここで、−Ｏ−アシルは、本明細書中で定義しているような−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１である）と反応して、−Ｏ−アシルおよびハロ基を除去し、式の２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシシチジン生成するあらゆる物質を指す。還元剤の例には、金属Ｚｎもしくは金属Ｆｅ、またはＺｎ−Ｃｕなどの活性化金属が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８８】
本明細書中で用いられる場合、用語「適する酸性触媒」または「酸性触媒」は、還元剤の存在下で、３−Ｏ−アシル−２’−ハロ−２’−デオキシシチジンまたは２−Ｏ−アシル−３’−ハロ−３’−デオキシシチジンの還元的除去を触媒して、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドを生成する、無機酸または有機酸（カルボン酸、アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸など）などのあらゆる酸性物質を指す。無機酸の例には、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸および硫酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例には、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸およびカプロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
本明細書中で用いられる場合、用語「適する塩基」または「塩基」は、式（ＩＩＩ）の化合物の５’−Ｏ−アシル基を切断して、式（ＩＶ）の化合物の遊離５’−ヒドロキシ基を生成する塩基として作用するあらゆる物質を指す。適する塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化アンモニウム、アンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミン、および塩基性樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ６アルキル第一アミンの例には、プロピルアミン、ブチルアミンおよびペンチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「塩基性樹脂」の例には、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）１Ｘ２−２００イオン交換樹脂、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）１Ｘ２−４００イオン交換樹脂、およびＤｏｗｅｘ（登録商標）１Ｘ４−５０イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。Ｄｏｗｅｘ（登録商標）は、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの登録商標である。
【０２９０】
本明細書中で用いられる場合、用語「アンモニウムアルコキシド」は、アルコールに溶解したアンモニアの溶液を指す。アンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドの例には、アンモニウムメトキシド（メタノール中のＮＨ３）、アンモニウムエトキシド（エタノール中のＮＨ３）、アンモニウムプロポキシド（プロパノール中のＮＨ３）、およびアンモニウムブトキシド（ブタノール中のＮＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
本明細書中で用いられる場合、「アミン塩基」は、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロウリジン化合物（ＶＩＩ）からの化合物（ＶＩＩＩ）の生成を促進するあらゆる窒素含有化合物を指す。アミン塩基の例には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］−オクタン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］−ノン−５−エンおよび窒素含有芳香族化合物（ピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジンなど）などの第三アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９２】
本明細書中で用いられる場合、「活性化剤」は、ウリジン環の４位のオキソ基を適する脱離基「ＬＧ」に転化させ、次に、アミノ化剤によって置換して、５−フルオロ−シチジン環を生成することによって、（ＶＩＩ）の５−フルオロ−ウリジン環から５−フルオロ−シチジンへの転化を可能ならしめるあらゆる物質を指す。活性化剤の例には、当業者に知られている物質に加えて、ハロゲン化アリールスルホニル、ハロゲン化アルキルスルホニル、および塩化リンの存在下での１，２，４−トリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン化アリールスルホニル」または「ハロゲン化アルキルスルホニル」は、アミン塩基の存在下で、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロウリジン化合物（ＶＩＩ）のオキソと反応して、「ＬＧ」がアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成するアリールまたはアルキル置換スルホニル含有化合物を指す。ハロゲン化アリールスルホニルまたはハロゲン化アルキルスルホニルの例には、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、および塩化ｐ−トルエン−スルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
本明細書中で用いられる場合、「塩化リン」は、脱離基「ＬＧ」がトリアゾリル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミン塩基および１，２，４−トリアゾールの存在下で生成するリン含有化合物を指す。塩化リン化合物の例には、オキシ塩化リンおよびクロロリン酸ジフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
脱離基「ＬＧ」が、どの活性化剤がその工程で用いられるかに依存することは、当業者にはご理解いただけよう。例えば、塩化メタンスルホニルが活性化剤である時には、メタンスルホニルオキシが脱離基となる。本明細書中で開示する脱離基の例には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロ−メタン−スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよび１，２，４−トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
本明細書中で用いられる場合、「アミノ化剤」は、化合物（ＶＩＩＩ）と反応して、シチジン（ＩＶ）を生成するあらゆる窒素含有化合物を指す。適するアミノ化剤の例には、ＮＨ３、水酸化アンモニウムおよび炭酸アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９７】
置換基および／または可変項の組み合わせは、そうした組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物から単離して有用な純度にすることに耐える充分な強さがある化合物を本明細書中では意味する。
【０２９８】
段階１−活性化材料の調製
この方法のための重要な出発原料は、適切に置換されているβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−ヌクレオシド（１）：
【０２９９】
【化１３６】
2004527504.tif 000137
（式中、
Ｂは、５−フルオロシトシン、５−フルオロウラシル、シトシン、ウラシル、チミジン、アデニン、グアニンまたはイノシンを含む（しかし、これらに限定されない）ピリミジン塩基またはプリン塩基であり、およびさらに好ましくは５−フルオロシトシンまたは５−フルオロウラシルであり；ならびに
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である）
である。
【０３００】
β−Ｄ−またはβ−Ｌ−ヌクレオシドは、購入することができ、または標準的な糖修飾および／またはカップリング法を含むいずれかの既知手段によって調製することができる。一つの実施態様において、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−ヌクレオシドは、購入する。
【０３０１】
β−Ｄ−またはβ−Ｌ−ヌクレオシド（１）の活性化は、相溶性溶媒中、適する温度で、式Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、またはＸ−Ｃ（＝Ｏ）フェニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１［これらの式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、および各Ｒ１は、独自に、水素、低級アルキル、アルキル、アリールまたはフェニルである］のハロゲン化アシルを用いて、ハロアシル化生成物（２）を生成することによって達成することができる：
【０３０２】
【化１３７】
2004527504.tif 000138
（式中、
Ｒ’は、Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、または−フェニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１であり；および
少なくとも一つのＲは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、且つ、少なくとも一つのＲは、式−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１のアシルである）。
【０３０３】
この反応は、分解を促進することなく、また過度の副生成物伴うことなく許容可能な速度で反応を進行させる温度で遂行することができる。好ましい温度は、約０℃から８５℃、さらにいっそう好ましくは約３５℃から６０℃である。
【０３０４】
適切な溶媒には、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどのアルキル溶媒、ベンゼン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジチアン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはそれらのあらゆる組み合わせを含む（しかし、これらに限定されない）あらゆる極性非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはアセトニトリルである。
【０３０５】
段階２−活性化材料の還元
ハロアシル化生成物（２）の還元は、適する溶媒中、適する温度で、いずれかの適する還元剤を用い、場合によっては酸性触媒を用いて、構造（３）の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを生成することにより、達成することができる。
【０３０６】
【化１３８】
2004527504.tif 000139
【０３０７】
適する還元剤は、ハロアシル化生成物（２）を還元脱ハロゲン化して、構造（３）の２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−ヌクレオシドを生成することができるあらゆる試薬を包含する。還元剤の例には、金属亜鉛もしくは金属鉄、またはＺｎ−Ｃｕなどの活性化金属が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３０８】
適する酸性触媒には、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸および塩酸が挙げられる（しかし、これらに限定されない）が、最も好ましくは酢酸である。
【０３０９】
この反応は、分解を促進することなく、また過度の副生成物伴うことなく許容可能な速度で反応を進行させる温度で遂行することができる。好ましい温度は、約２０℃から４０℃、さらにいっそう好ましくは約２５℃から３５℃である。
【０３１０】
適切な溶媒には、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール、アセトン、酢酸エチル、ジチアン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはそれらのあらゆる組み合わせを含む（しかし、これらに限定されない）あらゆる極性プロトン性または非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくは、メタノールと酢酸エチルを組み合わせたものである。
【０３１１】
段階３−塩基の任意修飾および／または脱保護
本発明の一つの実施態様において、構造（３）のヌクレオシドは、例えば、この技術分野において既知の方法によって塩基または糖を修飾し、および必要な場合には、その後、場合によってはそのヌクレオシドを脱保護することにより、場合によってはさらに誘導される。
【０３１２】
一つの実施態様において、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドは、異なる核酸塩基を有するβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドに転化させることができる。例えば、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロウリジンを誘導して、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジンを生成することができる。同様に、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ウリジンをさらに誘導して、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−シチジンを生成することができる。あるいは、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドを還元して、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシおよび２’−または３’−デオキシリボ−ヌクレオシド類似体を生成することができる。例えば、水素還元は、エタノール中で、１０％パラジウム／炭素を用いて行うことができる。あるいは、当業者に知られている化学作用も用い、Ｄ４ヌクレオシドを修飾して、２’、３’もしくは５’−置換ヌクレオシド、またはそれらを組み合わせたものを生成することができる。非限定的な具体例として、Ｔｏｗｎｓｅｎｄら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，Ｖｏｌｕｍ  １，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）は、四塩化オスミウムでの２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドの酸化によって、リボヌクレオシドが生じることを教示している。Ｋｕｚｕｈａｒａ，Ｈ．ら、米国特許第５，１４４，０１８号（１９９２）の教示を用い、妥当なドロキシルを活性化し、置換することによって、２’または３’ヒドロキシル経由でさらなる官能基を導入することができる。
【０３１３】
５−フルオロシチジンからの一般的方法
本発明の一つの特定の実施態様において、本発明の方法は、限定でなはく、例として、図式１を参照することによってさらに理解することができる。図式１は、式（ＩＩ）から式（ＩＶ）（これらの式中、Ｑは、２−（Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）フェニル−１−イル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は、メチル、エチルまたはプロピルから独自に選択され；Ｒ３は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；ならびにＲ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）の化合物を合成するための一般的合成法を提供している。
【０３１４】
有機合成当業者は、本明細書中に記載されているまたは例示されている方法に従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ＊）および（ＩＩＩ）の化合物の類似体を調製することができることは、ご理解いただけよう。本発明の目的は、ＨＩＶの増殖または複製を阻害する抗ウイルス薬として有用なβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣを合成するための新規の、改善された方法を提供することである。
【０３１５】
【化１３９】
2004527504.tif 000140
【０３１６】
段階（１）：シチジン（Ｉ）のハロアシル化。
【０３１７】
ここで用いられる場合の用語「ハロアシル化」は、ハロゲン化アシルＱＣ（＝Ｏ）Ｘをシチジン（Ｉ）と反応させて、３’−Ｏ−アシル−２’−ハロ−２’−デオキシシチジン（ＩＩ＊）および／または２’−Ｏ−アシル−３’−ハロ−３’−デオキシシチジン（ＩＩ）（これらの式中、−Ｏ−アシルは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１である）を生成することを意味する。一つの例は、フルオロシチジン（Ｉ）を（ＡｃＯ）（Ｍｅ）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｂｒでブロモアセチル化して、３’−Ｏ−アセチル−２’−ブロモ−２’−デオキシシチジン（ＩＩ＊−ａ）および２’−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシシチジン（ＩＩ−ａ）を生成することである。（図式２参照）
段階（１）は、一つ以上の適する非プロトン性溶媒中で、式（Ｉ）のシチジンを式Ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルと反応させて、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ＊）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ＊）の化合物の混合物を生成することによって行われる。一般的なガイダンスとしては、式（Ｉ）のシチジンを反応容器に充填し、続いて、適する極性非プロトン性溶媒（複数を含む）を添加する。その後、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルなどの、式Ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｘの適するハロゲン化アシルを反応容器に充填する。反応が完了した後、反応温度を約−１０℃から約２５℃の範囲に冷却する。その後、水酸化アルカリ水溶液、炭酸アルカリ水溶液または重炭酸アルカリ水溶液などの塩基水溶液を添加することによって、反応を停止させる。反応を停止させている間、反応混合物のｐＨを綿密にモニターして、塩基水溶液の添加完了時にｐＨが７と１１の間になるようにしなければならない。その後、中間体（ＩＩ）および／または（ＩＩ＊）を、ハロゲン化炭化水素溶媒またはエステル溶媒などの有機溶媒に抽出する。中間体（ＩＩ）および／または（ＩＩ＊）を抽出するために好ましい有機溶媒は、エステル溶媒である。場合によっては、中間体（ＩＩ）および／または（ＩＩ＊）を固体として単離せずに、溶液流として次に段階に持ち越すことができる。
【０３１８】
反応は、ＨＰＬＣによってモニターして、化合物（Ｉ）についての出発原料のピークが、５面積％未満に達し、および／または生成物のピークが７０面積％より高きに達した時、完了と考える。用いられるハロゲン化アシルの量および反応温度に依存して、反応時間は、約４時間から約４８時間にわたる。
【０３１９】
適する極性非プロトン性溶媒には、アルキルニトリル、エステル、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ジアルキルホルムアミド、または二つ以上の適する極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものが挙げられる。段階（１）に好ましい適する極性非プロトン性溶媒には、アセトニトリル、酢酸エチルおよび塩化メチレン挙げられるが、これらに限定されない。二つ以上の極性非プロトン性溶媒、好ましくは酢酸エチルとアセトニトリルを組み合わせたものは、さらに好ましい。段階（１）に好ましい酢酸エチル対アセトニトリル比は、２０：１〜１：１の間である。さらに好ましい酢酸エチル対アセトニトリル比は、１０：１〜２：１の間である。最も好ましい比は、４：１（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ）である。
【０３２０】
適するハロゲン化アシルは、塩化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、ヨウ化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、塩化２−メチル−２−（１−オキソプロポキシ）−プロパノイル、臭化２−メチル−２−（１−オキソプロポキシ）−プロパノイル、ヨウ化２−メチル−２−（１−オキソプロポキシ）−プロパノイル、２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステル酪酸、２−ブロモ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステル酪酸、２−ヨード−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステル酪酸、２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステルペンタン酸、２−ブロモ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステルペンタン酸、２−ヨード−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステルペンタン酸、塩化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、ヨウ化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、塩化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、ヨウ化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、塩化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル、またはヨウ化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに好ましい適するハロゲン化アシルには、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイルが挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい適するハロゲン化アシルは、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルである。
【０３２１】
適するハロゲン化アシルの好ましい量は、出発原料５−フルオロシチジン１モルを基準にして約２．０から約８．０当量である。段階（１）のためのハロゲン化アシルのさらに好ましい量は、約３．０から約５．０当量である。
【０３２２】
適するハロゲン化アシルは、反応容器に、約０．５時間から約４時間で添加することが好ましい。段階（１）のためのハロゲン化アシルのさらに好ましい添加時間は、約０．５時間から約３時間、最も好ましい添加時間は、約１時間である。
【０３２３】
段階（１）の適するハロゲン化アシルの添加のために適する温度範囲は、約０℃から約６０℃である。段階（１）の適するハロゲン化アシルの添加のために好ましい適する温度範囲は、約１０℃から約４０℃であり、最も好ましい適する温度範囲は、約２５℃から約４０℃である。
【０３２４】
好ましい塩基水溶液は、ＮａＯＨ、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムの水溶液である。
【０３２５】
この反応についての好ましいｐＨ範囲は、塩基水溶液の添加が完了した時点で約７．５〜約１０である。最も好ましいｐＨ範囲は、約８〜約９の範囲である。
【０３２６】
その特定のシチジンおよびハロゲン化アシルによっては、テトラハロアンモニウム塩の存在がこの反応を促進しうることは、理解される。
【０３２７】
当業者が、温度、ハロゲン化アシルおよび適する極性非プロトン性溶媒に依存して、段階（１）の好ましい反応時間を決定できることは、理解される。一般に、好ましい条件下での反応時間は、約１５時間から約２４時間である。
【０３２８】
段階（１）における反応の進行は、以下の方法を用い、ＨＰＬＣによってモニターした。
【０３２９】
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（内径）
移動相：Ａ：ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル
Ｂ：ＨＰＬＣ等級の水
傾斜：ｔ＝０分      Ａ  ９７％    Ｂ  ３％
ｔ＝１０分    Ａ  ９７％    Ｂ  ３％
ｔ＝２５分    Ａ  ５０％    Ｂ  ５０％
ｔ＝３０分    Ａ  ５０％    Ｂ  ５０％
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：５マイクロリットル
停止時間：３０分
後時間：５分
オーブン温度：４０℃
検出装置：ＵＶ（２２０ｎｍ）
サンプル調製：２５ｍｇのサンプル（乾燥固体重量）を適する溶媒に溶解し、濃度を約１ｍｇ／ｍＬにする。確実に適正な定量ができるように、そのサンプル濃度を調整する。
【０３３０】
同じＨＰＬＣ法を用いて、段階（２）および段階（３）における反応の進行もモニターする。
【０３３１】
段階（２）：還元脱ハロゲン化
この段階は、一つ以上の適する極性溶媒中、場合によっては適する酸性触媒の存在下で、適する還元剤を段階（１）からの中間体（ＩＩ）および／または（ＩＩ＊）に添加して、式（ＩＩＩ）の化合物を生成することを含む。一般的なガイダンスとしては、段階（１）からの化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩ＊）、または化合物（ＩＩ）および／または（ＩＩ＊）の混合物を反応容器に（溶液または固体として）充填し、続いて適する極性溶媒を室温で添加する。その後、Ｚｎ−Ｃｕ活性化金属などの適する還元剤をその容器に添加する。還元的除去を促進することができる条件は、無機酸または有機酸などの酸性触媒の添加を含む。好ましくは、酸性触媒を、約０．５時間から約１時間かけて、化合物（ＩＩ）および／または（ＩＩ＊）の溶液と還元剤のよく攪拌した混合物に充填する。
【０３３２】
反応は、ＨＰＬＣ（段階（１）におけるＨＰＬＣ条件を参照のこと）によってモニターし、（ＩＩ）および／または（ＩＩ＊）についての出発原料のピークが５面積％未満になった時、完了とみなす。用いられる還元剤および反応時間に依存して、約０．２時間から約４８時間で完了に達しうる。好ましい条件下では、約４時間から約１２時間で反応が完了する。
【０３３３】
その後、過剰でありうる還元剤、例えば、Ｚｎ−Ｃｕ活性化金属を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去する。その後、粗製生成物（ＩＩＩ）を酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルなどのエステル溶媒に溶解する。金属錯体生成剤をその粗製生成物溶液に添加する。金属錯体生成剤は、金属塩とで固体を生成し、これは、濾過によって除去することができる。その後、化合物（ＩＩＩ）を含有する濾液をアンモニア水およびＥＤＴＡ水溶液などの水溶液で洗浄する。溶媒を除去することによって、化合物２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン（ＩＩＩ）を得ることができる。その後、残留物をアルコール溶媒に溶解して、溶液を生成し、これを段階（３）で用いる。好ましいアルコール溶媒は、メタノールまたはエタノールである。最も好ましいアルコール溶媒は、メタノールである。
【０３３４】
段階（２）に適する極性溶媒は、ジアルキル−ホルムアミド、ジアルキルアセトアミド、アルコール、アルキルニトリル、エーテル、エステル、または二つ以上の適する極性溶媒を組み合わせたものである。好ましい適する極性溶媒は、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、または二つ以上の適する極性溶媒を組み合わせたものである。最も好ましい溶媒は、酢酸エチルおよびメタノールから成る溶媒である。段階（２）に好ましい酢酸エチル対メタノール比は、４：１〜１：１の間である。最も好ましい比は、４：１〜２：１である。
【０３３５】
還元剤には、ＺｎもしくはＦｅ、またはＺｎ−Ｃｕカップルなどの活性化金属が挙げられるが、これらに限定されない。段階（２）に好ましい適する還元剤は、ＺｎおよびＺｎ−Ｃｕカップルである。最も好ましい適する還元剤は、Ｚｎ−Ｃｕカップルである。Ｚｎ−Ｃｕカップルを用いる時、ＺｎとＣｕのモル比は、９９：１〜１：１の間でありうる。好ましいモル比は、９９：１〜１０：１の間である。最も好ましいモル比は、９９：１〜２５：１の間である。還元剤の好ましい量は、１．２から２０当量である。最も好ましい量は、１．５から３．０当量である。
【０３３６】
段階（２）に好ましい適する酸性触媒には、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸および塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい適する酸は、酢酸である。
【０３３７】
段階（２）に適する酸性触媒の好ましい量は、化合物（ＩＩ）および／または（ＩＩ＊）１モルあたり０．０５から２．０当量である。適する酸性触媒の最も好ましい量は、０．０５から０．５当量である。
【０３３８】
段階（２）に好ましい温度は、約２０℃から約４０℃である。最も好ましい温度は、２５℃から３５℃である。
【０３３９】
適する金属錯体生成剤には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび硫化ナトリウムが挙げられる。好ましい金属錯体生成剤は、炭酸カリウムである。
【０３４０】
段階３：脱保護
この段階は、適する塩基を、適する溶媒中の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシド（ＩＩＩ）に添加して、式（ＩＶ）の化合物を生成することを含む。一般的なガイダンスとしては、適する溶媒中の化合物（ＩＩＩ）を反応容器に充填し、続いて２０℃から５０℃で、適する塩基を添加する。
【０３４１】
反応は、ＨＰＬＣ（段階（１）におけるＨＰＬＣ条件を参照のこと）によってモニターし、（ＩＩＩ）についての出発原料のピークが５面積％未満になった時、完了とみなす。用いられる塩基および溶媒に依存して、反応は、通常、約１時間から約４８時間で完了する。好ましい条件を用いると、通常、約４時間から約１８時間で反応は完了する。
【０３４２】
段階（３）のための溶媒には、アルコール、アルコール水溶液またはエーテル水溶液が挙げられる。段階（３）に好ましい溶媒には、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール水溶液、エチルアルコール水溶液、ＴＨＦ水溶液、メチルアルコール−ＴＨＦ、または上記溶媒二つ以上を組み合わせたものが挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい溶媒は、メチルアルコールである。
【０３４３】
化合物（ＩＶ）は、溶媒を除去し、続いてメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒を用いて結晶させることによって得ることができる。あるいは、また、さらに好ましくは、化合物（ＩＶ）は、溶媒を一部除去して沈殿または結晶させることによって得られる。濾過によって得られたその粗製生成物、化合物（ＩＶ）を、その後、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中で（再）結晶させる。
【０３４４】
段階（３）における脱保護に適する塩基には、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、アルカリアルコキシド、塩基性樹脂、水酸化アンモニウム、アンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、およびＣ３〜Ｃ６アルキル第一アミンが挙げられる。段階（３）に好ましい適する塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化アンモニウム、アンモニウムメトキシド、アンモニウムエトキシド、およびアンモニウムプロポキシドが挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい塩基は、ナトリウムメトキシド、水酸化アンモニウムおよびアンモニウムメトキシドである。
【０３４５】
塩基の好ましい量は、式（ＩＩＩ）の化合物の０．０２から２０当量である。さらに好ましい量は、０．０５から１．２当量である。最も好ましい量は、０．０５当量である。
【０３４６】
最も好ましい反応温度は、約２５℃から約３５℃である。
【０３４７】
当業者が、温度、適する塩基および溶媒に依存して段階（１）の好ましい反応時間を決定できることは、理解される。一般に、好ましい条件下での反応時間は、４時間から１８時間である。
【０３４８】
図式２に示す方法は、本発明の例示を意味するものであり、本発明の範囲を制限すると解釈されるような意味を持たない。本発明の反応によって、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ＊−ｂ）および（ＩＩＩ−ｂ）などの他の副生成物も生じるうることは、当業者には理解される。
【０３４９】
【化１４０】
2004527504.tif 000141
【０３５０】
５−フルオロウリジンからの一般的方法
本発明のもう一つの特別な実施態様における本発明の方法は、限定ではなく、例として、図式３を参照することによってさらに理解することができる。図式３は、式（ＩＩ）から式（ＩＶ）（これらの式中、Ｑは、２−Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−フェニル−１−イル−、Ｒ１ＣＨ２−、またはＲ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２）２−であり；Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は、メチル、エチルまたはプロピルから独自に選択され；Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；ならびにＲ４は、Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である）の化合物を合成するための一般的な合成方法を提供する。
【０３５１】
有機合成当業者が、本明細書中に記載または例示されている方法に従って、式（ＩＩ）、（ＩＩ＊）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の類似体を調製できることは、ご理解いただけよう。本発明の目的は、ＨＩＶの増殖または複製を阻害する抗ウイルス薬として有用なβ−Ｄ−Ｄ４ＦＣを合成するための新規の、改善された方法を提供することである。
【０３５２】
【化１４１】
2004527504.tif 000142
【０３５３】
段階（１）：ウリジン（Ｖ）のハロアシル化
ここで用いられる場合の用語「ハロアシル化」は、ハロゲン化アシルＱＣ（＝Ｏ）Ｘをウリジン（Ｖ）と反応させて、３’−Ｏ−アシル−２’−ハロ−２’−デオキシウリジン（ＶＩ＊）および／または２’−Ｏ−アシル−３’−ハロ−３’−デオキシウリジン（ＶＩ）（これらの式中、−Ｏ−アシルは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１である）を生成することを指す。一つの例は、フルオロウリジン（Ｖ）を（ＡｃＯ）（Ｍｅ）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｂｒでブロモアセチル化して、３’−Ｏ−アセチル−２’−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＶＩ＊−ａ）および２’−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシウリジン（ＶＩ−ａ）を生成することである。（図式２参照）
段階（１）は、一つ以上の適する非プロトン性溶媒中で、式（Ｖ）のウリジンを式Ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アシルと反応させて、式（ＶＩ）の化合物、式（ＶＩ＊）の化合物、または式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩ＊）の化合物の混合物を生成することによって行われる。一般的なガイダンスとしては、式（Ｖ）のシチジンを反応容器に充填し、続いて、適する極性非プロトン性溶媒（複数を含む）を添加する。その後、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルなどの、式Ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｘの適するハロゲン化アシルを反応容器に充填する。反応が完了した後、反応温度を約−１０℃から約２５℃の範囲に冷却する。その後、水酸化アルカリ水溶液、炭酸アルカリ水溶液または重炭酸アルカリ水溶液などの塩基水溶液を添加することによって、反応を停止させる。反応を停止させている間、反応混合物のｐＨを綿密にモニターして、塩基水溶液の添加完了時にｐＨが７と１１の間になるようにしなければならない。その後、中間体（ＶＩ）および／または（ＶＩ＊）を、ハロゲン化炭化水素溶媒またはエステル溶媒などの有機溶媒に抽出する。中間体（ＶＩ）および／または（ＶＩ＊）を抽出するために好ましい有機溶媒は、エステル溶媒である。
【０３５４】
反応は、ＨＰＬＣによってモニターして、化合物（Ｖ）についての出発原料のピークが、５面積％未満に達し、および／または生成物のピークが７０面積％より高きに達した時、完了とみなす。用いられるハロゲン化アシルの量および反応温度に依存して、反応時間は、約４時間から約４８時間にわたる。
【０３５５】
適する極性非プロトン性溶媒には、アルキルニトリル、エステル、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ジアルキルホルムアミド、または二つ以上の適する極性非プロトン性溶媒を組み合わせたものが挙げられる。段階（１）に好ましい適する極性非プロトン性溶媒には、アセトニトリルおよび塩化メチレン挙げられる。最も好ましい溶媒は、アセトニトリルである。
【０３５６】
適するハロゲン化アシルは、塩化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、ヨウ化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル、塩化２−メチル−２−（１−オキソプロポキシ）−プロパノイル、臭化２−メチル−２−（１−オキソプロポキシ）−プロパノイル、ヨウ化２−メチル−２−（１−オキソプロポキシ）−プロパノイル、２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステル酪酸、２−ブロモ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステル酪酸、２−ヨード−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステル酪酸、２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステルペンタン酸、２−ブロモ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステルペンタン酸、２−ヨード−１，１−ジメチル−２−オキソエチルエステルペンタン酸、塩化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、ヨウ化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、塩化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、ヨウ化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、塩化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイル、またはヨウ化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに好ましい適するハロゲン化アシルには、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオイル、臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ブタノイル、臭化２−（アセトキシ）−２−エチル−ブタノイル、または臭化２−（アセトキシ）−２−メチル−ペンタノイルが挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい適するハロゲン化アシルは、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルである。
【０３５７】
ハロゲン化アシルの好ましい量は、出発原料５−フルオロウリジン１モルを基準にして約２．０から約８．０当量である。段階（１）のためのハロゲン化アシルのさらに好ましい量は、約３．０から約５．０当量である。
【０３５８】
ハロゲン化アシルは、反応容器に、約０．５時間から約４時間で添加することが好ましい。段階（１）のためのハロゲン化アシルのさらに好ましい添加時間は、約０．５時間から約３時間であり、最も好ましい添加時間は、約１時間である。
【０３５９】
段階（１）のハロゲン化アシルの添加に適する温度範囲は、約０℃から約６０℃である。段階（１）のハロゲン化アシルの添加に好ましい適する温度範囲は、約１０℃から約８５℃であり、最も好ましい温度範囲は、約３５℃から約６０℃である。
【０３６０】
好ましい塩基水溶液は、ＮａＯＨ、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムの水溶液である。
【０３６１】
この反応についての好ましいｐＨ範囲は、塩基水溶液の添加が完了した時点で約７．５〜約１０である。最も好ましいｐＨ範囲は、約８〜約９の範囲である。
【０３６２】
その特定のウリジンおよびハロゲン化アシルによっては、テトラハロアンモニウム塩の存在がこの反応を促進しうることは、理解される。
【０３６３】
当業者が、温度、ハロゲン化アシルおよび適する極性非プロトン性溶媒に依存して、段階（１）の好ましい反応時間を決定できることは、理解される。一般に、好ましい条件下での反応時間は、約１５時間から約２４時間である。
【０３６４】
段階（２）：還元脱ハロゲン化
この段階は、一つ以上の適する極性溶媒中、場合によっては酸性触媒の存在下で、還元剤を段階（１）からの中間体（ＶＩ）および／または（ＶＩ＊）に添加して、式（ＶＩＩ）の化合物を生成することを含む。一般的なガイダンスとしては、段階（１）からの化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩ＊）、または化合物（ＶＩ）および／または（ＶＩ＊）の混合物を反応容器に（溶液または固体として）充填し、続いて適する極性溶媒を室温で添加する。その後、Ｚｎ−Ｃｕ活性化金属などの適する還元剤をその容器に添加する。還元的除去を促進することができる条件は、無機酸または有機酸などの酸性触媒の添加を含む。好ましくは、酸性触媒は、約０．５時間から約１時間かけて、化合物（ＶＩ）および／または（ＶＩ＊）の溶液と還元剤のよく攪拌した混合物に充填する。
【０３６５】
反応は、ＨＰＬＣ（段階（１）におけるＨＰＬＣ条件を参照のこと）によってモニターし、（ＶＩ）および／または（ＶＩ＊）についての出発原料のピークが５面積％未満になった時、完了とみなす。用いられる還元剤および反応時間に依存して、約０．２時間から約４８時間で完了に達しうる。好ましい条件下では、約４時間から約１２時間で反応が完了する。
【０３６６】
その後、過剰でありうる還元剤、例えば、Ｚｎ−Ｃｕ活性化金属を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去する。その後、粗製生成物（ＶＩＩ）を酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルなどのエステル溶媒に溶解する。金属錯体生成剤をその粗製生成物溶液に添加する。金属錯体生成剤は、金属塩とで固体を生成し、これは、濾過によって除去することができる。その後、化合物（ＶＩＩ）を含有する濾液をアンモニア水およびＥＤＴＡ水溶液などの水溶液で洗浄する。溶媒を除去することによって、化合物２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロウリジン（ＶＩＩ）を得ることができる。
【０３６７】
段階（２）に適する極性溶媒は、ジアルキル−ホルムアミド、ジアルキルアセトアミド、アルコール、アルキルニトリル、エーテル、エステル、または二つ以上の適する極性溶媒を組み合わせたものである。好ましい適する極性溶媒は、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、または二つ以上の適する極性溶媒を組み合わせたものである。最も好ましい溶媒は、酢酸エチルおよびメタノールから成る溶媒である。段階（２）に好ましい酢酸エチル対メタノール比は、４：１〜１：１の間である。最も好ましい比は、４：１〜２：１である。
【０３６８】
還元剤には、ＺｎもしくはＦｅなどの金属、またはＺｎ−Ｃｕカップルなどの活性化金属が挙げられるが、これらに限定されない。段階（２）に好ましい還元剤は、ＺｎおよびＺｎ−Ｃｕカップルである。最も好ましい還元剤は、Ｚｎ−Ｃｕカップルである。Ｚｎ−Ｃｕカップルを用いる時、ＺｎとＣｕのモル比は、９９：１〜１：１の間でありうる。好ましいモル比は、９９：１〜１０：１の間である。最も好ましいモル比は、９９：１〜２５：１の間である。還元剤の好ましい量は、１．２から２０当量である。最も好ましい量は、１．５から３．０当量である。
【０３６９】
段階（２）に好ましい酸性触媒には、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸および塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい酸は、酢酸である。
【０３７０】
段階（２）の酸性触媒の好ましい量は、化合物（ＶＩ）および／または（ＶＩ＊）１モルあたり０．０５から２．０当量である。酸性触媒の最も好ましい量は、０．０５から０．５当量である。
【０３７１】
段階（２）に好ましい温度は、約２０℃から約４０℃である。最も好ましい温度は、２５℃から３５℃である。
【０３７２】
適する金属錯体生成剤には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび硫化ナトリウムが挙げられる。好ましい金属錯体生成剤は、炭酸カリウムである。
【０３７３】
段階（３−ａ，ｂ）：シチジン生成
この段階では、化合物（ＶＩＩ）の５−フルオロ−ウリジン部分の４位のオキソ基を、先ず、適する脱離基に転化させ（段階（３−ａ））、続いてアミノ分解反応を行って（段階（３−ｂ））、５−フルオロシチジン（ＩＩＩ）を生成する。
【０３７４】
段階（３−ａ）。この段階は、段階（２）からの中間体（ＶＩＩ）を、適する溶媒中、適するアミン塩基の存在下で、適する活性化剤に添加して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成することを含む。一般的なガイダンスとしては、反応容器内で、適する溶媒中、適するアミン塩基の存在下で、適する活性化剤を調製する。この調製の一部が、化合物（ＶＩＩ）を添加する前に、溶液の処理、例えば、濾過を含みうることは、理解される。化合物（ＶＩＩ）を反応容器に添加し、反応混合物を、式（ＶＩＩＩ）の中間体を生成するために充分な時間、熟成させる。その反応混合物を段階（３−ｂ）に持ち越す。
【０３７５】
段階（３−ａ）に適する溶媒には、ハロゲン化炭化水素、エーテルまたはニトリルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）が、この場合、ニトリルが好ましく、アセトニトリルが最も好ましい。
【０３７６】
段階（３−ａ）に適するアミン塩基は、第三アミンであり、その例には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］−オクタン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］−ノン−５−エンが挙げられる。トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］−オクタン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデク−７−エン、テトラメチルエチレンジアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジンが好ましい。さらに好ましいアミン塩基は、トリアルキルアミンであり、この場合、トリエチルアミンが好ましい。
【０３７７】
段階（３−ａ）に適する活性化剤は、塩化アリールスルホニル、塩化アルキルスルホニル、および塩化リンを伴う１，２，４−トリアゾールであり、この場合、塩化リンを伴う１，２，４−トリアゾールが好ましい。塩化リンには、オキシ塩化リン、クロロリン酸ジアリールおよびクロロリン酸ジアルキルが挙げられる。好ましい塩化リンは、オキシ塩化リンまたはクロロリン酸ジアリールである。最も好ましい塩化リンは、オキシ塩化リンまたはクロロリン酸ジフェニルである。
【０３７８】
段階（３−ａ）の一般例では、容器に適する溶媒中の１，２，４−トリアゾール、および適するアミン塩基を充填し、続いて塩化リンを添加する。好ましい温度は、−４０℃から４０℃であり、最も好ましい温度は、−１０℃から５℃である。塩化リンを添加した後、その混合物を、室温で、好ましくは１５分から４時間、最も好ましくは０．５０時間から１時間攪拌し、その後、反応混合物を濾過する。濾過した後、濾液に化合物（ＶＩＩ）を添加し、その反応混合物を室温で攪拌する。用いられる塩化リンおよび１，２，４−トリアゾールの量に依存して、反応時間は、１時間から４８時間にわたる。塩化リンの好ましい量は、化合物（ＶＩＩ）１モルを基準にして２から８当量である。塩化リンのさらに好ましい量は、３．０から５．０当量である。１，２，４−トリアゾールおよび塩基の量は、塩化リンの量およびその塩化リン中の塩素数（ｎ）に依存する。１，２，４−トリアゾールおよび塩基の好ましい量は、塩化リン１モルを基準にして１．０〜ｎから１．２〜ｎ当量である。１，２，４−トリアゾールおよび塩基の最も好ましい量は、１．０〜ｎから１．０５〜ｎ当量である。
【０３７９】
段階（３−ｂ）。この段階は、アミノ化剤を段階（３−ａ）からの溶液に添加して、式（ＩＩＩ）の化合物を生成することを含む。好ましいアミノ化剤は、アンモニアガス、水酸化アンモニウムおよびアンモニウム塩（炭酸アンモニウムなど）などのアンモニア源であり、この場合、アンモニアガスおよび水酸化アンモニウムがさらに好ましい。
【０３８０】
その後、適するアンモニア源からのアンモニアを、０℃から４０℃、好ましくは１０℃から２５℃の温度で、上記溶液に直接導入する。アンモニアの好ましい量は、出発原料１モルを基準にして２．０から３０．０当量である。アンモニアの最も好ましい量は、２．０から１０．０当量である。用いられるアンモニアの量に依存して、反応時間は、３０分から２４時間にわたる。
【０３８１】
生成物は、溶媒の除去、続いてのクロマトグラフィー、またはエステル、エーテル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素などの溶媒中、好ましくはエステル中、最も好ましくは酢酸エチル中での再結晶によって得られる。
【０３８２】
段階３−ｃ：脱保護
この段階は、適する塩基を、適する溶媒中の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシド（ＩＩＩ）に添加して、式（ＩＩＩ）の化合物を生成することを含む。一般的なガイダンスとしては、適する溶媒中の化合物（ＩＩＩ）を反応容器に充填し、続いて２０℃から５０℃で、適する塩基を添加する。
【０３８３】
反応は、ＨＰＬＣ（段階（１）におけるＨＰＬＣ条件を参照のこと）によってモニターし、（ＩＩＩ）についての出発原料のピークが５面積％未満に達した時、完了とみなす。用いられる塩基および溶媒に依存して、反応は、通常、約１時間から約４８時間で完了する。好ましい条件を用いると、通常、約４時間から約１８時間で反応は完了する。
【０３８４】
段階（３−ｃ）のための溶媒には、アルコール、アルコール水溶液またはエーテル水溶液が挙げられる。段階（３−ｃ）のために好ましい溶媒には、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール水溶液、エチルアルコール水溶液、ＴＨＦ水溶液、メチルアルコール−ＴＨＦ、または上記溶媒二つ以上を組み合わせたものが挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい溶媒は、メチルアルコールである。
【０３８５】
化合物（ＩＩＩ）は、溶媒を除去し、続いてメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒を用いて結晶させることによって得ることができる。あるいは、また、さらに好ましくは、化合物（ＩＩＩ）は、溶媒を一部除去して沈殿させるまたは結晶させることによって得られる。濾過によって得られたその粗製生成物、化合物（ＩＩＩ）を、その後、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中で（再）結晶させる。
【０３８６】
段階（３−ｃ）における脱保護に適する塩基には、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、アルカリアルコキシド、塩基性樹脂、水酸化アンモニウム、アンモニウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、およびＣ３〜Ｃ６アルキル第一アミンが挙げられる。段階（３−ｃ）に好ましい適する塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化アンモニウム、アンモニウムメトキシド、アンモニウムエトキシド、およびアンモニウムプロポキシドが挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい塩基は、ナトリウムメトキシド、水酸化アンモニウムおよびアンモニウムメトキシドである。
【０３８７】
塩基の好ましい量は、式（ＩＩＩ）の化合物の０．０２から２０当量である。さらに好ましい量は、０．０５から１．２当量である。最も好ましい量は、０．０５当量である。
【０３８８】
最も好ましい反応温度は、約２５℃から約３５℃である。
【０３８９】
当業者が、温度、適する塩基および溶媒に依存して段階（３−ｃ）の好ましい反応時間を決定できることは、理解される。一般に、好ましい条件下での反応時間は、４時間から１８時間である。
【０３９０】
図式４に示す方法は、本発明の例示を意味するものであり、本発明の範囲を制限すると解釈されるような意味を持たない。本発明の反応によって、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩ＊−ｂ）、（ＶＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ｂ）などの他の副生成物も生じるうることは、当業者には理解される。
【０３９１】
【化１４２】
2004527504.tif 000143
2004527504.tif 000144
2004527504.tif 000145
【０３９２】
ＨＰＬＣ条件：
段階（１）、（２）、（３）および（４）における反応の進行は、以下の方法を用い、ＨＰＬＣによってモニターした：
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（内径）
移動相：Ａ：１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４  ｐＨ３．６  バッファ
Ｂ：ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル
傾斜：ｔ＝０分    Ａ  ８３％    Ｂ  １７％
ｔ＝２３分  Ａ  ２０％    Ｂ  ８０％
ｔ＝３０分  Ａ  ８３％    Ｂ  １７％
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：５マイクロリットル
停止時間：３０分
後時間：５分
オーブン温度：４０℃
検出装置：ＵＶ（２２０ｎｍ）
サンプル調製：２５ｍｇのサンプル（乾燥固体重量）を適する溶媒に溶解し、濃度を約１ｍｇ／ｍＬにする。確実に適正な定量ができるように、そのサンプル濃度を調整する。
【０３９３】
ＨＰＬＣ保持時間：
（ＶＩ−ａ）／（ＶＩ＊−ａ）：１４．５分  （ＶＩ−ｂ）／（ＶＩ＊−ｂ）：１０．５分
（ＶＩＩ−ａ）：１０．０分  （ＶＩＩ−ｂ）：５．７分
（ＩＩＩ−ａ）：７．９分    （ＩＩＩ−ｂ）：４．３分
（ＩＩＩ−ａ）：２．６分
以下の作業例によって、本発明の方法をさらに理解することができる。これらの実施例は、例示のためのものであり、本発明の範囲を制限する意味は持たない。本合成法の一般的な範囲を逸脱することなく、本明細書中に記載されている特定の溶媒、試薬または反応条件の代わりに、同等の、類似のまたは適する溶媒、試薬または反応条件を用いることができる。
【０３９４】
実施例
融点は、Ｍｅｏ−ｔｅｍｐ  ＩＩ実験装置を用いて判定し、補正していない。核磁気共鳴スペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ２５０およびＡＭＸ４００  ４００ＭＨｚスペクトロメータを用いて記録した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、シグナルは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｓ（広い一重線）、ｄｄ（二重の二重線）、およびｍ（多重線）として記載される。ＵＶスペクトルは、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ  ６５０分光光度計を用いて得た。旋光度は、Ｊａｓｃｏ  ＤＩＰ−３７０  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒを用いて測定した。質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｉｎｃ．のＡｕｔｏｓｐｅｃ  Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ二重収束形セクタ（ＥＢＥ）ＭＳスペクトロメータを用いて測定した。赤外線スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ５１０  ＦＴ−ＩＲスペクトロメータを用いて記録した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｐｓｓ，ＧＡが行った。Ａｎａｌｔｅｃｈ，２００ｍｍシリカゲルＧＦプレートでの薄層クロマトグラフィーを用いて、すべての反応をモニターした。乾燥１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびＴＨＦは、４Ａのモレキュラーシーブで乾燥させることによって得た。
【実施例１】
【０３９５】
ハロゲン化アシルとして臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルを用い、溶媒としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮを用いる５−フルオロシチジンからの５’−Ｏ−（α−アセトキシイソブチリル）−３’−Ｏ−アセチル−２’−ブロモ−２’−デオキシ−５−フルオロシチジン（ＩＩ＊−ａ）および５’−Ｏ−（α−アセトキシ−イソブチリル）−２’−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシ−５−フルオロシチジン（ＩＩ−ａ）の調製。
【０３９６】
段階（１）。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の５−フルオロシチジン（（Ｉ）、２６．１ｇ、０．１ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、室温で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル（８４．４ｇ、０．４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。氷−水浴内でその混合物を約４℃に冷却した。混合物が、約８．０のｐＨに達するまで、ＫＨＣＯ３水溶液（〜１０％）を添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで１回抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄した。濃縮することによって、主生成物（（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ））ならびに副生成物（（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ＊−ｂ））を比率１２．６：１で固体として生じた（４３．６ｇ、８８％）。
【０３９７】
その生成物混合物の分析サンプルをＨＰＬＣによって分離した。化合物（ＩＩ−ａ）と化合物（ＩＩ＊−ａ）の混合物を非晶質の固体として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５８（６Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、４．３０−４．８０（４Ｈ，ｍ）、５．３３および５．４５（１Ｈ，ｓ）、５．８６および５．９８（１Ｈ，ｓ）、７．９８および８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−７６．４７（ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−７６．４７（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，［Ｍ＋Ｈ］＋，４９６。副生成物（式（ＩＩ−ｂ）化合物および（ＩＩ＊−ｂ）の化合物）の混合物を非晶質の固体として単離した。（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ）についてのＨＰＬＣ保持時間は、２５．８分であり、（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ＊−ｂ）については２２．５分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．１４（３Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、４．３０−４．７０（４Ｈ，ｍ）、５．３９および５．４８（１Ｈ，ｓ）、５．８６および５．９８（１Ｈ，ｓ）、７．９６および８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−７６．４７（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，［Ｍ＋Ｈ］＋，４１０。
【実施例２】
【０３９８】
ハロゲン化アシルとして臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルを用い、溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いる５−フルオロ−シチジンからの（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ）の調製。
【０３９９】
段階（１）。ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の５−フルオロシチジン（（Ｉ）、５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ３下、室温で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル（１６．７ｇ、０．０８ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、その後、氷−水浴内で約４℃に冷却した。混合物が、約８．０のｐＨに達するまで、ＫＨＣＯ３水溶液（〜１０％）を添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄した。濃縮することによって、主生成物（（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ））ならびに副生成物（（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ＊−ｂ））を比率８．７：１で固体として生じた（６．８ｇ、６９％）。
【実施例３】
【０４００】
Ｅｔ４ＮＢｒの存在下、ハロゲン化アシルとして臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルを用い、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いる５−フルオロ−シチジンからの（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ）の調製。
【０４０１】
段階（１）。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−フロロシチジン（（Ｉ）、２．６１ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＥｔ４ＮＢｒ（６．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、室温で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル（９．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物を氷−水浴内で約４℃に冷却した。混合物が、約８．０のｐＨに達するまで、ＫＨＣＯ３水溶液（〜１０％）を添加した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄した。濃縮することによって、主生成物（（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ））ならびに副生成物（（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ＊−ｂ））を比率４．３：１で固体として生じた（４．１７ｇ、８４％）。
【実施例４】
【０４０２】
５０℃、Ｅｔ４ＮＢｒの存在下で、ハロゲン化アシルとして臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルを用い、溶媒としてＥｔＯＡｃを用いる５−フルオロ−シチジンからの（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ）の調製。
【０４０３】
段階（１）。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の５−フロロシチジン（（Ｉ）、２．６１ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＥｔ４ＮＢｒ（６．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、５０℃で、臭化α−アセトキシ−イソブチリル（６．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を５０℃で２２時間攪拌した。その混合物を氷−水浴内で約４℃に冷却した。混合物が、約８．０のｐＨに達するまで、ＫＨＣＯ３水溶液（〜１０％）を添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで１回抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄した。濃縮することによって、主生成物（（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ））ならびに副生成物（（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ＊−ｂ））を比率２．３：１で固体として生じた（３．４３ｇ、６９％）。
【実施例５】
【０４０４】
５０℃で、ハロゲン化アシルとして臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルを用い、溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いる５−フルオロ−シチジンからの（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ）の調製。
【０４０５】
段階（１）。ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の５−フロロシチジン（（Ｉ）、２．６１ｇ、０．０１ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、５０℃で、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル（８．４ｇ、０．０４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を５０℃で６時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、その後、氷−水浴内で約４℃に冷却した。混合物が、約８．０のｐＨに達するまで、ＫＨＣＯ３水溶液（〜１０％）を添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄した。濃縮することによって、主生成物（（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ））ならびに副生成物（（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ＊−ｂ））を比率９．３：１で固体として生じた（３．２ｇ、６６％）。
【実施例６】
【０４０６】
ハロゲン化アシルとして臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルを用い、溶媒としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮを用いる、５−フルオロ−シチジンからのキログラム規模の反応での（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ）の調製。
【０４０７】
段階（１）。５０Ｌの反応器を１０分間、Ｎ２でパージした。この反応器に、５−フルオロシチジン（（Ｉ）、１．４０ｋｇ、５．３６ｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１０．８Ｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２．６６Ｌ）を充填して、スラリーを生成した。そのスラリーを２０℃に冷却し、激しく攪拌しながら、臭化２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル（４．５１ｋｇ、２１．４４ｍｏｌ）を、温度が３５℃を越えないように、１時間かけて添加した。添加した後、得られた反応混合物を室温で２０時間攪拌した。ＨＰＬＣは、転化が９９％を越えていることを示した。その混合物を約４℃に冷却した。水（１６．１Ｌ）中のＫＨＣＯ３（３．２２ｋｇ、３２．２ｍｏｌ）の溶液を添加した。添加した後、混合物を１５分間激しく攪拌し、その後、有機相と水性相を分離した。水性相を酢酸エチル（５．６４Ｌ）で１回抽出し、併せた有機溶液をブライン（７．６Ｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、生成物（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ）対生成物（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ＊−ｂ）の比率１２：１で、溶液収率８６％を呈した。
【実施例７】
【０４０８】
還元剤としてＺｎ−Ｃｕを用い、溶媒としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる５’−Ｏ−（α−アセトキシイソブチリル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＩＩＩ−ａ）の調製。
【０４０９】
段階（２）。Ｎ２（ガス）雰囲気下、実施例１、段階（１）からの生成物の混合物（４３．６ｇ、０．０８８ｍｏｌ）を、酢酸エチル（３００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。下に記載するとおり調製したＺｎ−Ｃｕカップル還元剤を添加した。激しく攪拌しながら、酢酸（２．４ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）を一滴ずつ導入した。得られた反応混合物を室温でさらに７時間攪拌した。過剰のＺｎ−Ｃｕカップルを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液に、水２０ｍＬ中のＫ２ＣＯ３（１８．２ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液を添加した。白色の固体を濾過によって除去した。濾液をアンモニア水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去することによって、主生成物（ＩＩＩ−ａ）と副生成物（式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物）の混合物を比率２０：１で得た（２４．４ｇ、７８％）。
【０４１０】
Ｚｎ−Ｃｕカップル還元剤の調製：亜鉛粉末（１４．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、反応容器に充填した。水１０ｍＬ中のＣｕＳＯ４・Ｈ４Ｏ（２．８４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。添加した後、その混合物を室温でさらに０．２５時間攪拌した。Ｚｎ−Ｃｕカップルを濾過によって回収し、その後、水およびＭｅＯＨで洗浄した。そのウェットケーキを、上に記載したように、直ちに用いた。
【０４１１】
ＨＰＬＣ分離によって、（ＩＩＩ−ａ）の分析サンプルを白色の固体として得た。（ＩＩＩ−ａ）についてのＨＰＬＣ保持時間は、２２．０分である：融点２４７℃から２４９℃：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３および２．７Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５および３．６Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｍ）、５．９４（１Ｈ，ｍ）、６．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｂｒ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１６７．７（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ、負モード）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−，３５４。Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ６について計算した分析値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，５．１１６；Ｎ，１１．８３。実測値：Ｃ，５０．６３；Ｈ，５．１２；Ｎ，１１．６５。副生成物は、非晶質の固体、１８．２分のＨＰＬＣ保持時間を有する式（ＩＩＩ−ｂ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．２０（３Ｈ，ｓ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１および２．８Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１および３．４Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ，ｍ）、５．９６（１Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１６７．３（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ、負モード）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−，２６８。
【実施例８】
【０４１２】
還元剤としてＺｎ−Ｃｕカップルを用い、溶媒としてＤＭＦを用いる（ＩＩＩ−ａ）の調製。
【０４１３】
段階（２）。段階（１）の生成物混合物（８．９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をＮ２下、ＤＭＦ溶媒（１００ｍＬ）に溶解した。実施例７に記載したような方法で調製したＺｎ−Ｃｕカップル（６ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加した。激しく攪拌しながら、酢酸（０．８ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）を一滴ずつ導入した。得られた反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した。過剰のＺｎ−Ｃｕカップルを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液に、水５ｍＬ中のＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を添加した。白色の固体を濾過によって除去した。濾液をアンモニア水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去することによって、主生成物（ＩＩＩ−ａ）と副生成物（式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物）の混合物を比率２０：１で得た（５．３ｇ、８５％）。
【実施例９】
【０４１４】
還元剤としてＺｎ−Ｃｕカップルを用い、溶媒としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる５’−Ｏ−（α−アセトキシイソブチリル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＩＩＩ−ａ）の調製。
【０４１５】
段階（２）。段階（１）の生成物の混合物（２．７９ｇ、０．００５６ｍｏｌ）を、酢酸エチル（２１ｍＬ）とＭｅＯＨ（７ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。実施例７に記載したような方法で調製したＺｎ−Ｃｕカップル還元剤（１．８ｇ、０．０２８ｍｏｌ）をＮ２下で添加した。激しく攪拌しながら、酢酸（０．３１ｍＬ、０．００５６ｍｏｌ）を一滴ずつ導入した。得られた反応混合物を室温でさらに５時間攪拌した。過剰のＺｎ−Ｃｕカップルを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液に、水２ｍＬ中のＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液を添加した。白色の固体を濾過によって除去した。濾液をアンモニア水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去することによって、主生成物（ＩＩＩ−ａ）と副生成物（式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物）の混合物を比率２０：１で得た（１．６７ｇ、８４％）。
【実施例１０】
【０４１６】
還元剤としてＺｎ−Ｃｕカップルを用い、溶媒としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる、キログラム規模での５’−Ｏ−（α−アセトキシイソブチリル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＩＩＩ−ａ）の調製。
【０４１７】
段階（２）。Ｎ２でパージした５０Ｌの反応器に、調製したてのＺｎ−Ｃｕカップルを充填した。Ｚｎ−Ｃｕカップルの調製については、下記参照。メタノール（７．４Ｌ）および実施例６、段階（１）からの生成物混合物（２２Ｌ、２．６１ｍｏｌ）をその容器に充填した。その後、激しく攪拌しながら、ＡｃＯＨ（０．１４Ｌ、２．８ｍｏｌ）を２５分かけてその容器に添加した。温度は、ゆっくりと３１℃に上昇した。ＡｃＯＨを添加した後、ＨＰＬＣ分析が出発原料の消失を示すまで（〜３時間）、その混合物を室温で攪拌した。過剰のＺｎ−Ｃｕをセライト床に通す濾過によって除去し、そのケーキを３．８５ＬのＭｅＯＨで洗浄した。減圧下、３０℃未満の温度で、濾液からメタノールを除去して、ＥｔＯＡｃ中の生成物混合物（２０Ｌ、ＭｅＯＨ  １（ｖ／ｖ）％未満）を得た。１５分間、激しく攪拌しながら、水１．１Ｌ中のＫ２ＣＯ３（１．１６ｋｇ、８．４ｍｏｌ）の溶液をそのＥｔＯＡｃ溶液に添加し、その１５分の攪拌時間の間に、白色の固体が生成された。その白色の固体をセライト床に通す濾過によって除去し、その後、６．３３ＬのＥｔＯＡｃですすいだ。その後、濾液を１０ＮのＮＨ４ＯＨ（３．３３Ｌ）で洗浄し、続いてブライン（３．０３Ｌｘ２）で洗浄した。減圧下、３０℃未満の温度でＥｔＯＡｃ溶媒を除去し、そのＥｔＯＡｃの代わりにＭｅＯＨを添加した。生成物溶液の最終量は、ＥｔＯＡｃを１容積％未満含むＭｅＯＨ  １２Ｌであった。ＨＰＬＣ分析は、溶液収率６７％を示した。
【０４１８】
Ｚｎ−Ｃｕカップルの調製：１２Ｌの容器を１５分間、Ｎ２でパージした。水（６．３Ｌ）およびＺｎ粉末（０．９１ｋｇ、１４．０ｍｏｌ）をこの容器に充填した。水０．６９Ｌ中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．１７ｋｇ、０．７９ｍｏｌ）の溶液を１５分以内に容器に添加した。得られた黒色の懸濁液を室温で１５分間攪拌し、その後、固体を濾過によって回収した。そのケーキを全量８．２５Ｌの水で３回、その後、全量８．２５Ｌのメタノールで３回洗浄し、直ちに用いた。
【実施例１１】
【０４１９】
塩基としてＮａＯＭｅを用いる２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジン（ＩＶ）の調製。
【０４２０】
段階（３）。実施例７の生成物（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）（２４．５ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、２５重量％のＮａＯＭｅ溶液（０．８ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を導入した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮して、元の量の半分にした。白色の固体を濾過によって回収した（１３．０ｇ、８３％）。（ＩＶ−ａ）についてのＨＰＬＣ保持時間は、８．３分である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．７５（２Ｈ，ｍ）；４．８５（１Ｈ，ｍ）；５．９０（１Ｈ，ｍ）；６．３２（１Ｈ，ｍ）；６．９２（１Ｈ，ｍ）；８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）−１６８．９０（ｄ，Ｊ＝０．０１６）；融点１７５〜１７６℃；ＭＳ（ＥＳＩ、負モード）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−，２２６．２。Ｃ９Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３について計算した分析値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，４．４５；Ｎ，１８．５０。実測値：Ｃ，４７．６６；Ｈ，４．３２；Ｎ，１８．５０。
【実施例１２】
【０４２１】
塩基としてＮＨ３を用いる（ＩＶ）の調製。
【０４２２】
段階（３）。生成物（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）（２．８５ｇ、０．００８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ溶液（２５ｍＬ、ＭｅＯＨ中、〜３６重量％ＮＨ３）に溶解し、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨでスラリー化した。白色の固体を濾過によって回収した（１．３７ｇ、７５％）。
【実施例１３】
【０４２３】
塩基としてＤｏｗｅｘ（登録商標）ＯＨイオン交換樹脂を用いる（ＩＶ）の調製。
【０４２４】
段階（３）。生成物（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）（４．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。下に記載するとおり調製したＤｏｗｅｘ（登録商標）ＯＨイオン交換樹脂（４．８ｇ）をこの溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＯＨイオン交換樹脂を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで完全に洗浄した。その後、そのＭｅＯＨ溶液を減圧下で濃縮して、〜２０ｍＬの量にした。白色の固体を濾過によって回収した（１．６５ｇ、５４％）。
【０４２５】
Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＯＨイオン交換樹脂の調製：Ｄｏｗｅｘ（登録商標）１Ｘ２−２００イオン交換樹脂（２０ｇ）を５０重量％ＮａＯＨ溶液２０ｍＬに懸濁させ、その懸濁液を室温で３０分間攪拌した。樹脂を濾過によって回収し、その後、ＭｅＯＨで洗浄した。
【実施例１４】
【０４２６】
塩基としてＮａＯＭｅを用いる、（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）からのキログラム規模での（ＩＶ）の調製。
【０４２７】
段階（３）。実施例１０の段階２からのＭｅＯＨ中の生成物（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の溶液（２４Ｌ、７．０８ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１１０ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）中、２５重量％のＭｅＯＮａを、５０Ｌの反応器に充填した。その溶液を室温で１２時間攪拌し、その後、減圧下、３０℃未満の温度で濃縮して、１２Ｌの量にした。得られた生成物スラリーを０℃から５℃に冷却し、２時間攪拌した。その後、生成物を濾過によって回収した（１．４６ｋｇ、９１％）。
【実施例１５】
【０４２８】
ハロゲン化アシルとして臭化α−アセトキシイソブチリルを用い、溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いる５−フルオロウリジンからの５’−Ｏ−（α−アセトキシイソブチリル）−３’−Ｏ−アセチル−２’−ブロモ−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ＩＩ＊−ａ）および５’−Ｏ−（α−アセトキシ−イソブチリル）−２’−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ＩＩ−ａ）の調製。
【０４２９】
段階（１）。ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の５−フルオロウリジン（（Ｉ）、０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、室温で、臭化α−アセトキシイソブチリル（１．６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を加熱して、１時間還流させた。その混合物を氷−水浴内で約４℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（４０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出して、そのＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することによって、主生成物（（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ＊−ａ））ならびに副生成物（（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ＊−ｂ））を比率５：１で固体として生じた（７８０ｍｇ、８３％）。その混合物を直接段階（２）で用いた。
【０４３０】
前記生成物混合物の分析サンプルをＨＰＬＣによって分離した。化合物（ＩＩ−ａ）と化合物（ＩＩ＊−ａ）の混合物を非晶質の固体として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４９（６Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、４．２５−４．９０（４Ｈ，ｍ）、５．３４および５．４８（１Ｈ，ｓ）、５．７９および５．９０（１Ｈ，ｓ）、７．９６および８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−８０．７（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，［Ｍ＋Ｈ］＋，４９７。
【０４３１】
副生成物（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ＊−ｂ）の混合物を非晶質の固体として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、４．２０−４．７０（４Ｈ，ｍ）、５．３８および５．４２（１Ｈ，ｓ）、５．９０および５．９９（１Ｈ，ｓ）、７．９９および８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−８０．７（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，［Ｍ＋Ｈ］＋，４１１。
【実施例１６】
【０４３２】
臭化テトラエチルアンモニウムの存在下で、ハロゲン化アシルとして臭化α−アセトキシイソブチリルを用い、溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いる５−フルオロウリジンからの（ＶＩ−ａ）および（ＶＩ＊−ａ）の調製。
【０４３３】
段階（１）。ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の５−フルオロウリジン（（Ｖ）、１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および臭化テトラエチルアンモニウム（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、室温で、臭化α−アセトキシイソブチリル（２．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を室温で４日間攪拌した。その混合物を氷−水浴内で約４℃に冷却した。混合物のｐＨが〜８．０になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出して、そのＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することによって、主生成物（（ＶＩ−ａ）および（ＶＩ＊−ａ））ならびに副生成物（（ＶＩ−ｂ）および（ＶＩ＊−ｂ））を比率３．６：１で非晶質の固体として生じた（２．３６ｇ、９５．３％）。
【実施例１７】
【０４３４】
臭化テトラエチルアンモニウムの存在下で、ハロゲン化アシルとして臭化α−アセトキシイソブチリルを用い、溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いる５−フルオロウリジンからの（ＶＩ＊−ａ）および（ＶＩ−ａ）の調製。
【０４３５】
段階（１）。ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の５−フルオロウリジン（（Ｖ）、１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および臭化テトラエチルアンモニウム（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、室温で、臭化α−アセトキシイソブチリル（２．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を、一晩、４５℃で加熱した。その混合物を氷−水浴内で約４℃に冷却した。混合物のｐＨが〜８．０になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出して、そのＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することによって、主生成物（（ＶＩ−ａ）および（ＶＩ＊−ａ））ならびに副生成物（（ＶＩ−ｂ）および（ＶＩ＊−ｂ））を比率３．９：１で非晶質の固体として生じた（２．３４ｇ、９４．５％）。
【実施例１８】
【０４３６】
ハロゲン化アシルとして臭化α−アセトキシイソブチリルを用い、溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いる５−フルオロウリジンからの（ＶＩ＊−ａ）および（ＶＩ−ａ）の調製。
【０４３７】
段階（１）。ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の５−フルオロウリジン（（Ｖ）、１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、室温で、臭化α−アセトキシイソブチリル（２．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を、一晩、４５℃で加熱した。その混合物を氷−水浴内で約４℃に冷却した。混合物のｐＨが〜８．０になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出して、そのＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することによって、主生成物（（ＶＩ−ａ）および（ＶＩ＊−ａ））ならびに副生成物（（ＶＩ−ｂ）および（ＶＩ＊−ｂ））を比率２．４：１で非晶質の固体として生じた（２．４ｇ、９９％）。
【実施例１９】
【０４３８】
ハロゲン化アシルとして臭化α−アセトキシイソブチリルを用い、溶媒としてＣＨ３ＣＮおよびＥｔＯＡｃを用いる５−フルオロウリジンからの（ＶＩ＊−ａ）および（ＶＩ−ａ）の調製。
【０４３９】
段階（１）。ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の５−フルオロウリジン（（Ｖ）、０．６７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、室温で、臭化α−アセトキシイソブチリル（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、得られた反応混合物を、一晩、４５℃で加熱した。その混合物を氷−水浴内で約４℃に冷却した。混合物のｐＨが〜８．０になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出して、そのＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することによって、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ＊−ａ）と（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩ＊−ｂ）の混合物を比率１：１で非晶質の固体として生じた（１．２ｇ、９７％）。
【実施例２０】
【０４４０】
還元剤としてＺｎを用い、溶媒としてＤＭＦを用いる５’−Ｏ−（α−アセトキシイソブチリル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（ＶＩＩ−ａ）の調製。
【０４４１】
段階（２）。Ｎ２（ガス）雰囲気下、実施例１、段階（１）からの生成物混合物（２．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｚｎ（１０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。激しく攪拌しながら、酢酸（２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ導入した。得られた反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。過剰のＺｎを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１０ＭのＮＨ４ＯＨおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することによって、生成物を非晶質の固体として生じた（１．３４ｇ、７６％）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶させて、白色の固体を生じることによって、分析サンプルを得た；［α］Ｄ−４５．５（ｃ，０．８３，ＣＨＣｌ３，２５℃）；融点１５４〜１５６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）、２．０２（３Ｈ，ｓ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．０Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．０Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｍ）、５．８８（１Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．３５（１Ｈ，ｂｒ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１６３．７（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（相対強度％）３７９（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１００。Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ７について計算した分析値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，４．８１９；Ｎ，７．８６。実測値：Ｃ，５０．６４；Ｈ，４．７７；Ｎ，７．８０。
【実施例２１】
【０４４２】
還元剤としてＺｎを用い、溶媒としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いる５’−Ｏ−（α−アセトキシイソブチリル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（ＶＩＩ−ａ）の調製。
【０４４３】
段階（２）。Ｎ２（ガス）雰囲気下、実施例１、段階（１）からの生成物の混合物（２．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｚｎ（０．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。激しく攪拌しながら、酢酸（０．１４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ導入した。得られた反応混合物を室温で５時間攪拌した。過剰のＺｎを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１０ＭのＮＨ４ＯＨおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することによって、生成物を非晶質の固体として生じた（１．５３ｇ、８７％）。
【実施例２２】
【０４４４】
５’−Ｏ−（α−アセトキシイソブチリル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＩＩＩ−ａ）の調製。
【０４４５】
段階（３−ａ）。０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（１．０６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．４３ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、その混合物を室温で４時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を、実施例６、段階２からの化合物（ＶＩＩ−ａ）および（ＶＩＩ−ｂ）（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と混合した。その溶液を室温で４時間攪拌し、その後、氷−水浴内で冷却した。
【０４４６】
段階（３−ｂ）。その混合物中で過剰のＮＨ３（ガス）を０．５時間ゆっくりとバブリングした。混合物を濃縮して、残留物を水（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の間で分配し、そのＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することによって、（ＩＩＩ−ａ）を主生成物として得た。クロマトグラフ分離（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付して、白色の固体を生じることによって、（ＩＩＩ−ａ）の分析サンプルを得た（３００ｍｇ、６０％）：融点２４７〜２４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３および２．７Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５および３．６Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｍ）、５．９４（１Ｈ，ｍ）、６．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｂｒ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１６７．７（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ、負モード）ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−，３５４。Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ６について計算した分析値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，５．１１６；Ｎ，１１．８３。実測値：Ｃ，５０．６３；Ｈ，５．１２；Ｎ，１１．６５。
【実施例２３】
【０４４７】
塩基としてＮａＯＭｅを用いる（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ａ）からの２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジン（ＩＩＩ）の調製。
【０４４８】
段階（３−ｃ）。化合物（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ａ）（２４．５ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に２５重量％のＮａＯＭｅ溶液（０．８ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を導入した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮して元の量の半分にした。白色の固体を濾過によって回収した（１３．０ｇ、８３％）：融点１７５〜１７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．７５（２Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、５．９０（１Ｈ，ｍ）、６．３２（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）−１６８．９０（ｄ，Ｊ＝０．０１６）；ＭＳ（ＥＳＩ、負モード）ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−，２２６．２。Ｃ９Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３について計算した分析値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，４．４５；Ｎ，１８．５０。実測値：Ｃ，４７．６６；Ｈ，４．３２；Ｎ，１８．５０。
【実施例２４】
【０４４９】
塩基としてＮＨ３を用いる（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ａ）からの（ＩＩＩ）の調製。
【０４５０】
段階（３−ｃ）。生成物（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ａ）（２．８５ｇ、０．００８ｍｏｌ）をＭｅＯＨアンモニア飽和溶液（２５ｍＬ、ＭｅＯＨ中、〜３６重量％のＮＨ３）に溶解し、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨでスラリー化した。白色の固体を濾過によって回収した（１．３７ｇ、７５％）。
【実施例２５】
【０４５１】
塩基としてＤｏｗｅｘ−ＯＨを用いる（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ａ）からの（ＩＩＩ）の調製。
【０４５２】
段階（３−ｃ）。生成物（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ａ）（４．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液にＤｏｗｅｘ−ＯＨ（４．８ｇ）（この調製法は、下に記載する）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。Ｄｏｗｅｘ樹脂を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで完全に洗浄した。その後、そのＭｅＯＨ溶液を減圧下で濃縮して〜２０ｍＬの量にした。白色の固体を濾過によって回収した（１．６５ｇ、５４％）。
【０４５３】
Ｄｏｗｅｘ−ＯＨ樹脂の調製：Ｃｏｗｅｘ−Ｃｌ樹脂（２０ｇ）を５０重量％のＮａＯＨ溶液２０ｍＬに懸濁させ、その懸濁液を室温で３０分間攪拌した。樹脂を濾過によって回収し、その後、ＭｅＯＨで洗浄した。
【０４５４】
特定の実施形態について本発明を説明したが、これらの実施形態の詳細は、制限とみなさないでいただきたい。例えば、本開示は、β−Ｄ−Ｄ４ＦＣを例示的モデル反応として用いているが、あらゆるβ−Ｄまたはβ−Ｌ  Ｄ４またはＤ２ヌクレオシドを本発明によって製造することができ、この特定の実施態様に限定されないことは、ご理解いただきたい。本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な同等の変化および変更をなすことができ、また、そうした同等の実施態様が本発明の一部であることは、理解される。本発明は、本発明の精神または本質的な特性を逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。それに応じて、本発明の範囲をさらに示すように添付の特許請求の範囲を参照されたい。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004527504.tif 000431
【国際調査報告】
2004527504.tif 000432
2004527504.tif 000433
2004527504.tif 000434
2004527504.tif 000435
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