(57)【要約】本発明はプラバスタチンまたはその薬学的に利用できる塩とキャリアとを含んだ安定した薬剤組成物に関する。この薬剤組成物はその分散水がｐＨ６.８からｐＨ８.５に調整されている。本発明はそのような薬剤組成物の製造方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投薬用の安定した薬剤組成物であって、
効果量のプラバスタチンまたはその薬学的に利用できる塩とキャリアとを含んでおり、該キャリアは少なくとも１種の賦形剤と少なくとも１種の滑沢剤とを含んでおり、本薬剤組成物の分散水をｐＨ６.５からｐＨ８.５の範囲とする薬剤組成物。
【請求項２】
賦形剤は水溶性、水分散性またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
水溶性賦形剤は炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、水素添加燐酸カルシウム、三塩基燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮性糖類、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マニトール、デキストレート類、デキストリン、デキストローズ、マルトデキストリンまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
水分散性賦形剤はセルロース、セルロース系誘導体、スターチ、スターチ誘導体、クレー類、クレー鉱物類あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項５】
賦形剤は炭酸カルシウムであることを特徴とする請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項６】
賦形剤は本薬剤組成物の５重量％から９５重量％であることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項７】
賦形剤は本薬剤組成物の１５重量％から８０重量％であることを特徴とする請求項６記載の薬剤組成物。
【請求項８】
滑沢剤はステアリルフマール酸ナトリウム、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、カルニューバワックス、二酸化ケイ素、水素添加植物油あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項９】
滑沢剤はステアリルフマール酸ナトリウムであることを特徴とする請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
滑沢剤は本薬剤組成物の０.１重量％から１５重量％であることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
滑沢剤は本薬剤組成物の０.２重量％から１０重量％であることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
結合剤、膨化剤、界面活性剤あるいはそれらの混合物である補助剤をさらに含んでいることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
結合剤はコーンスターチ、ポリビニルアルコール、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、改質コーンスターチ、糖類、ゴム類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
結合剤は本薬剤組成物の０.１重量％から１０重量％であることを特徴とする請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
膨化剤はクロスカルメロースナトリウム、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルスターチ、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリアクリリンカリウム、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
膨化剤は本薬剤組成物の１重量％から１０重量％であることを特徴とする請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、ポリソルベート類、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
界面活性剤は本薬剤組成物の１重量％から５重量％含まれていることを特徴とする請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
円滑剤、接着防止剤、着色剤またはそれらの混合物をさらに含んでいることを特徴とする請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
本薬剤組成物の投薬形態はペレット形態、ビーズ形態、顆粒形態、錠剤形態またはカプセル形態であることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
錠剤形態は水溶性ポリマーの急速水溶性被膜で被膜されていることを特徴とする請求項２０記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
カプセル形態のカプセルはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはスターチであることを特徴とする請求項２０記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
効果量のプラバスタチンまたはその薬学的に利用できる塩とキャリアとを含んだ安定した経口投薬用薬剤組成物の乾燥製造方法であって、該キャリアは少なくとも１種の賦形剤と少なくとも１種の滑沢剤とを含んでおり、前記薬剤組成物の分散水をｐＨ６.５からｐＨ８.５とすることを特徴とする乾燥製造法。
【請求項２４】
直接固化工程または乾燥顆粒化工程を含んでいることを特徴とする請求項２３記載の製造法。
【請求項２５】
乾燥顆粒化工程はスラグ固化法またはローラ固化法で提供されることを特徴とする請求項２４記載の製造法。
【請求項２６】
賦形剤は水溶性賦形剤、水分散性賦形剤またはそれらの混合賦形剤であることを特徴とする請求項２３記載の製造法。
【請求項２７】
水溶性賦形剤は炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、水素燐酸カルシウム、三塩基燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮固化糖類、ラクトース、スクロース、ソルビタール、マンニトール、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、マルトデキシトリン、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項２６記載の製造法。
【請求項２８】
水分散性賦形剤はセルロース、セルロース系誘導物、スターチ、スターチ誘導物、クレー類、クレー系鉱物、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項２６記載の製造法。
【請求項２９】
賦形剤は炭酸カルシウムであることを特徴とする請求項２６記載の製造法。
【請求項３０】
賦形剤は薬剤組成物の５重量％から９５重量％であることを特徴とする請求項２３記載の製造法。
【請求項３１】
賦形剤は薬剤組成物の１５重量％から８０重量％であることを特徴とする請求項３０記載の製造法。
【請求項３２】
滑沢剤はステアリルフマール酸ナトリウム、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、カルニューバワックス、二酸化ケイ素、水素添加植物油あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項２３記載の製造法。
【請求項３３】
滑沢剤はステアリルフマール酸ナトリウムであることを特徴とする請求項３２記載の製造法。
【請求項３４】
滑沢剤は薬剤組成物の０.１重量％から１５重量％であることを特徴とする請求項２３記載の製造法。
【請求項３５】
滑沢剤は薬剤組成物の０.２重量％から１０重量％であることを特徴とする請求項３４記載の製造法。
【請求項３６】
結合剤、膨化剤、界面活性剤あるいはそれらの混合物である補助剤をさらに含んでいることを特徴とする請求項２３記載の製造法。
【請求項３７】
結合剤はコーンスターチ、ポリビニルアルコール、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、改質コーンスターチ、糖類、ゴム類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項３６記載の製造法。
【請求項３８】
結合剤は薬剤組成物の０.１重量％から１０重量％であることを特徴とする請求項３６記載の製造法。
【請求項３９】
膨化剤はクロスカルメロースナトリウム、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルスターチ、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリアクリリンカリウム、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項３６記載の製造法。
【請求項４０】
膨化剤は本薬剤組成物の１重量％から１０重量％であることを特徴とする請求項３６記載の製造法。
【請求項４１】
界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、ポリソルベート類、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項３６記載の製造法。
【請求項４２】
界面活性剤は薬剤組成物の１重量％から５重量％含まれていることを特徴とする請求項３６記載の製造法。
【請求項４３】
円滑剤、接着防止剤、着色剤またはそれらの混合物をさらに含んでいることを特徴とする請求項３６記載の製造法。
【請求項４４】
薬剤組成物の投薬形態はペレット形態、ビーズ形態、顆粒形態、錠剤形態またはカプセル形態であることを特徴とする請求項２３記載の製造法。
【請求項４５】
錠剤形態は水溶性ポリマーの急速水溶性被膜で被膜されていることを特徴とする請求項４４記載の製造法。
【請求項４６】
カプセル形態のカプセルはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはスターチであることを特徴とする請求項４４記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプラバスタチンまたはその薬学的に利用可能な塩およびキャリアを含んだ安定した薬剤組成物に関する。この組成物は組成物の分散水をｐＨ６.５からｐＨ８.５にしている。本発明はまたその薬剤組成物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プラバスタチンは化学的に（＋）-（３Ｒ,５Ｒ）-３,５-ジヒドロキシ-７-［（１Ｓ,２Ｓ,６Ｓ,８Ｓ,８aＲ）-６-ヒドロキシ-２-メチル-８-［（Ｓ）-２-メチルブチリルオキシ］-１,２,６,７,８,８a-ヘキサヒドロ-１-ナフチル］ヘプタノエートとして知られ、その薬学的に利用可能な塩と共に米国特許第４３４６２２７号において解説されている。
【０００３】
プラバスタチンはＨＭＧ-ＣoＡリダクターゼ抑制剤であり、新規コレステロール合成を抑制し、低濃度リポプロテインのリセプタ仲介異化作用を増大させることで血漿コレステロールレベルを低下させる。この薬剤は肝細胞組織の選択性を発揮し、肝臓内でのコレステロールの合成を抑制し、非肝（周囲）細胞でのコレステロール合成における不都合な影響を排除する。心臓血管疾病率および全死亡率に対するその効能はその薬剤を高コレステロール、種々なリスクファクタまたは冠動脈性心臓疾患を患う患者に対して現在使用されているＨＭＧ-ＣoＡリダクターゼ抑制剤の有効な代替物としている。
【０００４】
薬剤の治療効果はその薬剤組成に大きく依存する。生理化学特性と生物薬理特性は安定した生物利用可能な薬剤組成物の製造に大きく関与する。
【０００５】
プラバスタチンナトリウムは比較的極性であって親水性である。その物質は熱、光および湿気に弱い。また低ｐＨ環境に対して敏感であり、胃内でのごときｐＨ３以下では非常に不安定で、水酸基酸は劣化してラクトンや、主として３-α-ヒドロキシ-イソプラバスタチンである不活性異性体を形成する（トリスカリ他、臨床薬理学会誌、１９９５年版、３５：１４２）。プラバスタチンの酸不安定性はその生物利用性を低下させ、経口投与後にプラバスタチンを劣化させる。
【０００６】
従来文献は酸敏感性によるプラバスタチンの不都合な吸収性に関連する問題を緩和する種々な対処法を紹介する。
【０００７】
従来技術で紹介された対処法の１つは、塩基性であってｐＨをアルカリ性とする薬品の使用である。例えば、ＥＰ３３６２９８は、薬物、充填剤、結合剤、膨化剤、滑沢剤および、少なくともｐＨ９、好適にはｐＨ１０程度とする塩基化剤を含んだプラバスタチンの安定した薬剤組成物を解説する。その発明の本質は薬物の低ｐＨに対する敏感性に対抗させるためにアルカリ性環境を維持させることである。そのような対処法は薬物の安定性向上には適しているが、ＨＭＧ-ＣoＡリダクターゼ抑制剤による長期治療においては薬剤組成物の溶解部位で発生する局部アルカリ性環境により胃粘膜の天然酸性マントルが破損される虞がある。
【０００８】
プラバスタチンの安定性を高めるための従来技術による他の技術にはシクロデキストリンのごとき薬品との複合化による“封入化合物”の製造が含まれる。ＷＯ９９/４９８９６は安定剤としてβ-シクロデキストリンを含有することを特徴とするプラバスタチンナトリウムの組成物を紹介する。シクロデキストリンは薬物分子を包囲し、酸環境への露出を妨害する。その明細書で述べられているように、β-シクロデキストリンの量はプラバスタチンナトリウム１００重量部に対して５０から５０００重量部の範囲で使用されるのが有効である。それ以下であると薬物の安定性は不充分となり、高湿、高温状態で劣化する。専門家であれば理解するであろうが、望ましい安定性はそのように達成されても薬物の放出性は犠牲になる。
【０００９】
さらに他の技術が胃でのプラバスタチン放出を妨害するための保護コーティング剤の使用に関して紹介されている。米国特許５２２５２０２はプラバスタチンの腸溶被膜化薬剤組成物を錠剤形態、ビーズ形態、ペレット形態あるいは粒子形態で開示している。それらは中和化されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートと、３以下の低ｐＨ環境において保護する可塑剤とで被膜されており、ｐＨ４.５以上で治療薬剤を放出する。薬剤製造専門家には知られていることであるが、フタレートポリマーは加水分解されやすい。また劣化作用によってポリマーは変質し、使用被膜の最終的な溶解性と物理特性に大きな影響を及ぼしかねない。さらに時間の経過と共に、腸溶被膜化は酸性物を発生させ、薬剤内でプラバスタチンを劣化させよう。加えて腸溶被膜化は追加的処理であり、製造工程数を増加させて製品の製造コストを押し上げる。
【００１０】
前述したようにプラバスタチンの安定性、吸収性および生物利用性を高める手段に関したいくつかの薬剤組成物が従来技術文献に解説されている。しかしながら、それらのいずれも短所を有している。
【００１１】
前述したように有効な薬剤組成物の条件の１つは安定性であり、薬剤組成物製造時から体内吸収時までに活性成分の劣化を招かないことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それらの問題に対処すべく、本発明の主たる目的は長期保存しても安定しており、望む治療効果を提供し、以下で解説する諸問題を回避することができるプラバスタチン薬剤組成物の製造方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の１目的は向上した安定性と生物利用性を提供するプラバスタチン薬剤組成物の提供である。特に本発明は安定した経口投薬に適した、適量のプラバスタチンまたはその薬剤利用できる塩およびキャリアを含んだ薬剤組成物の提供である。このキャリアは少なくとも１種の賦形剤と少なくとも１種の滑沢剤とを含んでおり、その薬剤組成物の分散水に６.５から８.５のｐＨを与えるものである。
【００１４】
本発明の別な特徴によれば本発明はビーズ形態、ペレット形態、顆粒形態、錠剤形態およびカプセル形態にて安定したプラバスタチン投薬物が提供される。この投薬物はプラバスタチンまたはその薬学的に利用できる塩とキャリアを含んでいる。このキャリアは、不活性賦形剤、結合剤、円滑剤、抗付着剤等の薬学的に利用できる補助剤を含んでいる。また、固形投与形態の薬剤組成物はオプションで急速水溶性ポリマー膜により被膜処理できる。
【００１５】
本発明は薬物の安定性を阻害しない処理技術と補助剤の使用によるプラバスタチンまたはその薬学的に利用できる塩の増強安定性と向上生物利用性とを提供する薬剤組成物に関する。
【００１６】
薬剤組成物の投薬形態化技術に関しては２つの方法が知られている。すなわち湿潤顆粒法と乾燥処理法であり、乾燥処理法には乾燥顆粒法（固化法またはスラグ化法）および直接プレス法が含まれる。比較実験ではプラバスタチンの湿潤顆粒法は投薬形態物の安定性に悪影響を及ぼすことが発見された。一方、乾燥処理法は安定性を格段に向上させた。
【００１７】
本発明はまた経口投与用の安定した薬剤組成物を製造するための乾燥処理法をも提供する。この方法は適量プラバスタチンまたはその薬学的に利用できる塩とキャリアを混合するステップを含んでいる。このキャリアは少なくとも１種の賦形剤と少なくとも１種の滑沢剤とを含んでおり、薬剤組成物の分散水に６.５から８.５のｐＨを与える。
【００１８】
本発明の開発段階でプラバスタチンを含有した種々な形態の薬剤組成物が形状化されて製造されてそれらの安定性が個別に試験された。この水酸基酸化合物（プラバスタチン）は酸性環境内でラクトン形態に劣化しやすいので、薬剤形態の構造的一体性を安定させることが必要であった。様々な組み合わせの補助剤を使用した比較実験でステアリルフマール酸ナトリウムの使用が安定性に貢献することが発見された。全関連物質量とラクトン形態化はステアリルフマール酸ナトリウムが滑沢剤として使用されると大きく低減した。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明によれば薬剤組成物は水溶性及び/又は水分散性賦形剤を顆粒状基質または充填剤として含有することができる。本発明に利用できる水溶性賦形剤の例にはラクトース、スクロース、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、燐化水素カルシウム、三塩基燐酸カルシウム、圧縮性糖類、硫酸カルシウム、ソルビトール、マンニトールおよび他のポリオール類、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン等々が含まれる。水中で簡単に分散する水不溶性薬剤賦形剤である水分散性賦形剤には、微小結晶性セルロース、粉末セルロース等のセルロース系補助剤、コーンスターチ、ゼラチン状スターチのごときスターチ類、カオリン、ベントナイト、アタプルガイト等のクレー類またはクレー鉱物類が含まれる。
【００２０】
本発明の１好適実施例においては薬剤組成物は賦形剤として炭酸カルシウムを含む。
【００２１】
薬物に対する賦形剤の使用量は、賦形剤の特性、生物化学的特徴、投薬形態物の全重量および他の補助剤の種類によって変動する。しかし、賦形剤は薬剤組成物の全重量の約５重量％から約９５重量％、好適には約１５重量％から約８０重量％で存在することができる。
【００２２】
本発明によれば薬剤組成物は滑沢剤を含んでおり、金属製製造工具への接着が防止され、粉末ブレンドの流動性が確保される。本発明の薬剤組成物に適した滑沢剤は薬剤組成物の安定性や実効性に悪影響を及ぼさないものであればどのようなものでも構わない。滑沢剤は薬剤保管期間を短縮さたり、他の成分に悪影響を及ぼさないものから選択されなければならない。その例にはステアリルフマール酸ナトリウム、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、スエアリン酸マグネシウム、タルク、カルニューバワックス、ステアリン酸亜鉛、二酸化ケイ素、水素添加植物油等がある。
【００２３】
本発明の１好適実施例では薬剤組成物は滑沢剤としてステアリルフマール酸ナトリウムを含有する。
【００２４】
本発明の薬剤組成物は全重量の約０.１％から約１５％、好適には約０.２％から約１０％の滑沢剤を含有する。
【００２５】
本発明の投与形態物は結合剤、膨化剤、界面活性剤、円滑剤、接着防止剤、着色剤その他の補助剤もオプションで含有できる。本発明はそれら補助剤の種類に限定を受けない。但しそれら補助剤は純度が高く、毒性が低いものでなければならない。使用する補助剤の種類や混入量は専門家が適宜決定する要素である。
【００２６】
薬剤組成物は粉末ブレンドを固化のために結合剤を含有できる。結合剤は薬学的に利用できる非毒性の水溶性及び/又は結合特性を示す水不溶性の物質であればどのようなものでも構わない。例えばコーンスターチ、ポリビニルアルコール、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、変質コーンスターチ、糖類、ゴム類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が利用できる。
【００２７】
結合剤の使用量は最良の固化度を有した顆粒または錠剤を形成させるに充分な量である。結合剤は薬剤組成物の約０.１重量％から約１０重量％、好適には約０.２５重量％から約７.５重量％含むことができる。
【００２８】
本発明によれば薬剤組成物は膨化剤を含有できる。適当な膨化剤はスターチ、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルスターチ、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリアクリリンポタシウム等である。膨化剤は薬剤組成物の約１重量％から約１０重量％、好適には約２重量％から約７重量％含まれる。
【００２９】
本発明によれば薬剤組成物は界面活性剤を含有して薬剤の湿潤性と溶解性を向上させることができる。界面活性剤は一般的に利用されるもので構わず、硫酸ラウリルナトリウム、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体類（ポロキサマー）、ポリソルビン酸塩類（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０等）である。
【００３０】
本発明の薬剤組成物は界面活性剤をその重量の約１重量％から約５重量％、好適には約１.５重量％から約３.５重量％含むことができる。
【００３１】
それら含有成分に加えてコロイド状二酸化ケイ素等の円滑剤、タルク等の抗接着剤および酸化鉄等の着色剤をキャリアに含有させることもできる。
【００３２】
本発明は特定の補助剤に限定されない。補助剤の選択や使用量の決定は従来の当該技術範囲である。補助剤の使用量は薬剤組成物の分散水のｐＨを６.５から８.５程度とすべきである。
【００３３】
本発明によれば薬剤組成物はペレット形態、ビーズ形態、顆粒形態、錠剤形態およびカプセル状態で提供できる。
【００３４】
本発明の薬剤組成物はオプションで急速水溶解性膜で被膜処理できる。そのような被膜ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等である。本発明の固体形態の薬剤組成物はその約１重量％から約１０重量％、好適には約１重量％から約４重量％の被膜物で被膜処理できる。
【００３５】
本発明のカプセル形態の薬剤組成物ではカプセルは硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンでよい。スターチまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースがカプセルとして利用できる。
【００３６】
異なる薬剤組成による薬剤の安定性が加速安定試験法で研究された。そのような研究ではサンプルは高温高湿条件で保存された（４０℃、７５％ＲＨ）。所定の時間が経過した後に、サンプルの薬物量および全関連物質は高性能液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）で分析された。
【００３７】
本発明によれば薬剤組成物はプラバスタチンナトリウムを少なくとも１種の賦形剤と少なくとも１種の滑沢剤を含んだキャリアとブレンドし、オプションで接着防止剤や円滑剤を加えて製造される。ブレンド物は錠剤状に成型してもカプセル内に充填してもよい。
【００３８】
あるいは薬剤組成物は前記成分を少量の滑沢剤とのみブレンドして製造することもできる。ブレンド物はロール固化成型されて顆粒状となる。顆粒はカプセルに充填されたり、さらに固化されて錠剤とされる。
【００３９】
丸薬形態やビーズ形態である本発明の実施例においては、それら投与薬は高シェーア顆粒化技術または流動床技術に基く押出し技術および球状化技術が使用される。独立ペレットはドロップおよびトローチ成型機を使用して産業規模で製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものである。
【００４１】
実施例１
本実施例は表１の組成を有した滑沢剤としてのステアリルフマール酸ナトリウムを使用して乾燥加工処理技術により製造した錠剤形態の薬剤組成物を説明する。
【００４２】
表１
2004527518.tif 000002
プラバスタチンナトリウム、ラクトース、炭酸カルシウム、マルトデキストリンおよびステアリルフマール酸ナトリウムはブレンドされ、３５５μｍメッシュ（英国基準ＢＳＳ第４４番）で篩にかけられた。ブレンド物は直接的に錠剤化された。
【００４３】
固化錠剤はアルミニウム包装体に包装され、４０℃、７５％ＲＨで保存された。安定性表示分析法が実施されて薬物量と全関連物質が判定された。試験結果を表２に示す。
【００４４】
表２
2004527518.tif 000003
結果は３ヶ月後であっても分析物内に大きな変化はなかった。
【００４５】
実施例２
本実施例は膨化剤としてクロスカルメロースナトリウムを使用した錠剤形態の薬剤組成物に関する。薬剤組成は表３に示されている。
【００４６】
表３
2004527518.tif 000004
錠剤は実施例１と同様に製造されて包装された。錠剤は実施例１と同様に安定性実験され、その結果は表４に示されている。
【００４７】
表４
2004527518.tif 000005
結果は３ヶ月後でも目立った変化を示さなかった。
【００４８】
実施例３
この実施例は表５で示される組成を有した乾燥処理法にて製造された組成物を説明する。
【００４９】
表５
2004527518.tif 000006
プラバスタチンナトリウム、ラクトースおよびステアリルフマール酸ナトリウムはブレンドされ、３５５μｍメッシュ（英国基準ＢＳＳ第４４号）で篩にかけられた。ブレンド物は直接的に錠剤に加工された。
【００５０】
固化された錠剤は高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製ボトルに入れられた。ボトルは密封されて４０℃、７５％ＲＨで保管された。安定性表示分析法が使用されて薬物量と全関連物質が調べられた。結果は表６に示されている。
【００５１】
表６
2004527518.tif 000007
結果は３ヶ月経過後でさえも大きな変化を示さなかった。
【００５２】
以上、本発明を好適実施例により解説してきたが、本発明スコープ内でのそれらの変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【国際公開パンフレット】
2004527518.tif 000008
2004527518.tif 000009
2004527518.tif 000010
2004527518.tif 000011
2004527518.tif 000012
2004527518.tif 000013
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2004527518.tif 000017
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2004527518.tif 000019
2004527518.tif 000020
2004527518.tif 000021
2004527518.tif 000022
2004527518.tif 000023
2004527518.tif 000024
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004527518.tif 000025
【国際調査報告】
2004527518.tif 000026