(57)【要約】本発明はスルホンアミド、それを含んでなる医薬組成物およびウロテンシンＩＩのアンタゴニストとしてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004529169.tif 000021
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＣ１−６アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＣ１−６アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）の１、２、３、４または５つにより置換されているか、または置換されていない、フェニル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピリジニル、オキサゾリル、インドイル、トリアジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、オキサジアゾイル、ピラゾイル、トリアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイルまたはピラジニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
ｎは０、１または２である：
ただし、ｎが１である場合、Ｒ１はフェニル以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＮＯ２の１、２、３、４または５つにより置換されているか、または置換されていない、チエニルまたはフラニルであり；Ｒ２が水素、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ９が水素またはＣ１−６アルキルであり；ＸがＯであり；ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、メトキシの１、２、３または４つにより置換されているか、または置換されていないチエニルであり；Ｒ２がハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ９が水素またはＣ１−６アルキルであり；ＸがＯであり；ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−２，５−ジクロロ−４−メチル−チオフェン−３−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［４−メチル−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［４−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−（２，５−ジメチル−４−エトキシカルボニル）−フラン−３−スルホンアミド；
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
２，４−ジエトキシ−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；または
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−メチル−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；または
２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗することによるウロテンシン−ＩＩの不均衡に付随する症状の治療方法であって、該治療を必要とする患者に請求項１の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
疾患が、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患、狭心症、心筋虚血、心不整脈、本態性高血圧および肺高血圧、腎臓病、急性腎不全および慢性腎不全、末期腎不全、末梢血管疾患、男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性／虚血性四肢疾患、虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症、肺線維症、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害、アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機づけ、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患である請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明はスルホンアミド、それを含んでなる医薬組成物およびウロテンシンＩＩアンタゴニストとしてのその使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
心血管恒常性の総合的な制御は、直接ニューロン制御および全身性神経ホルモン活性化の両方の組み合わせにより行われる。結果として生じる収縮および弛緩因子の両方の放出は、通常、厳密な規制下にあるが、この現状における異常は、病理学的結果を伴う心血行動態機能不全の原因となり得る。
この神経液性軸を含む主な哺乳類の血管作用因子、すなわち、アンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−１、ノルエピネフリンは、すべて特定のＧ−蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−ＩＩは、この神経液性軸の新規なメンバーを意味する。
【０００３】
魚類において、このペプチドは、多様な末端器官系および組織において有意な血行動態的および内分泌的作用を有する：
・平滑筋収縮
胃腸管および尿生殖路から由来の平滑筋調製物を含む、血管および血管以外の組織の両方での平滑筋収縮。外因性ペプチドの全身性投与による昇圧および降圧活性の両方が記載されている。
・浸透調節：
経上皮イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ−）輸送のモジュレーションを含む作用。利尿作用が記載されているが、かかる作用は直接腎血管作用（高ＧＦＲ）に対して二次的であると仮定とする。
・代謝作用：
魚類において、ウロテンシン−ＩＩはプロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂質溶解作用を示す（トリアシルグリセロールリパーゼを活性化することにより、非エステル遊離脂肪酸の移行が生じる）。
（Pearson, et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021;  Conlon, et. al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226.）
【０００４】
ヒトウロテンシン−ＩＩに関する研究において、これは：
・非常に強力かつ効果的な血管収縮剤であり；
・ウォッシュアウトに対して非常に耐性がある持続性収縮活性を示し；
・心能力（心筋収縮能）に対する有害な影響を有する；
ことが見出された。
ヒトウロテンシン−ＩＩは、ラット単離大動脈における収縮活性に関して評価され、これまでに同定された最も強力な収縮アゴニストであることが示された。
【０００５】
ヒトウロテンシン−ＩＩのインビトロ薬理特性およびインビボ血行動態的特性に基いて、これは、過度または異常な血管収縮および心筋機能不全により特徴付けられる心血管疾患において病理学的役割を果たす（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282; Douglas & Ohlstein (2001). Trends Cardiovasc. Med., 10: in press）。ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗する化合物は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、ＣＯＰＤ、線維症（例えば、肺線維症）、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、喘息、（Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: 131; 10-12）神経性炎症および 代謝性血管障害の治療において有用であり得、これらすべての疾患は、異常な血管収縮および／または心筋機能不全により特徴付けられる。
【０００６】
Ｕ−ＩＩおよびＧＰＲ１４は、哺乳類のＣＮＳ内で発現されるので（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282）、また、これらは、依存症、統合失調症、認識障害／アルツハイマー病（Gartlon J. Psychopharmacology (Berl) 2001 June; 155(4):426-33）、衝動、不安症、ストレス、鬱病、痛み、片頭痛、神経筋機能障害、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害および誘因動機づけ（Clark et al.Brain Research 923 (2001) 120-127）の治療に有用であり得る。
【０００７】
機能的Ｕ−ＩＩ受容体は、黄紋筋肉腫細胞系において発現され、したがって、腫瘍学的兆候を有する。また、ウロテンシンは、種々の代謝疾患、例えば糖尿病（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999）および、種々の胃腸障害、骨、軟骨および関節障害（例えば、関節炎および骨粗鬆症）；および尿生殖器障害の原因であり得る。したがって、これらの化合物は、胃液逆流、胃運動性および潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁の予防（治療）に有用であり得る。
【０００８】
（発明の概要）
一の態様において、本発明は、スルホンアミドおよびそれを含んでなる医薬組成物を提供する。
第２の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩのアンタゴニストおよびウロテンシンＩＩの阻害剤としてのスルホンアミドの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩの不均衡に付随する症状を治療するためのスルホンアミドの使用を提供する。
【０００９】
さらに別の態様において、本発明は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、腎臓病（急性腎不全および慢性腎不全／末期腎不全）、加えて、末梢血管疾患（男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症（例えば、肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害／アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機づけ、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患を治療するためのスルホンアミドの使用を提供する。
【００１０】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独、または、１つまたはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、Ａ−ＩＩ受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシンおよび二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα１−アドレノセプターアンタゴニストから選択される。
本発明の他の態様および利点は、以下の好ましい具体例の詳細な記載においてさらに記載する。
【００１１】
（発明の詳細な記載）
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2004529169.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＣ１−６アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＣ１−６アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）のいずれか１、２、３、４または５つにより置換されているか、または置換されていない、フェニル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピリジニル、オキサゾリル、インドイル、トリアジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、オキサジアゾイル、ピラゾイル、トリアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイルまたはピラジニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
ｎは０、１または２である：
ただし、ｎが１である場合、Ｒ１はフェニル以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、すべての直鎖および分枝鎖異性体を含む。その代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語は、それぞれ、フッ素、塩素、臭素ならびにヨウ素およびフルオロ、クロロ、ブロモならびにヨウドを含む。
【００１３】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在していてもよい。これらすべての化合物およびこれらのジアステレオマーは、本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＮＯ２のいずれか１、２、３、４または５つにより置換されているか、または置換されていない、フェニル、チエニルまたはフラニルである。
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＦ３、またはＣ１−４アルキルであり；より好ましくは、ハロゲンまたはＣＦ３である。
好ましくは、Ｒ３は水素である。
好ましくは、Ｒ４は水素である。
好ましくは、Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルである。
好ましくは、ＸはＯである。
好ましくは、ｎは１である。
【００１５】
（Ｓ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−２，５−ジクロロ−４−メチル−チオフェン−３−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［４−メチル−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［４−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
【００１６】
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−（２，５−ジメチル−４−エトキシカルボニル）−フラン−３−スルホンアミド；
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
２，４−ジエトキシ−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；または
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−メチル−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
が好ましい化合物である。
【００１７】
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；または
２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
がより好ましい化合物である。
【００１８】
式（Ｉ）で示される化合物はスキーム１に概説するように調製することができる。
【化２】
2004529169.tif 000003
【００１９】
例えば、アニソール１を酸媒介脱メチル化してフェノール２を得た。ニトロ基を水素化してアニリン３を得、ついで、これをそのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート４として保護した。４を種々のアルコールでミツノブ条件を用いてアルキル化し、ついで、窒素保護基を除去してアニリン６を得た。続いて、アニリンをスルホニル化して標的化合物７を得た。
【００２０】
Ｎ−非置換側鎖を含有するアナログはスキーム２に従って調製することができる。
【化３】
2004529169.tif 000004
【００２１】
Ｎ−非置換側鎖を含有するアナログを対応するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体８から調製した。かくして、保護基をジオキサン中の４Ｎの塩化水素で除去してアミン９を得た。二級アミンを、選択的に、そのｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとして保護して１０を得た。１０をスルホニル化し、ついで、保護基を除去して標的化合物１１を得た。
【００２２】
Ｒ２がＣＦ３である化合物は以下のように調製することができる。
【化４】
2004529169.tif 000005
【００２３】
例えば、アニリン１２を酸化してニトロベンゼン１３を得た。フッ化アリールを種々のアルコールで置換してエーテル１４を得た。ニトロ基を水素化してアニリン１５を得、ついで、これを種々の塩化スルホニルでスルホニル化して標的化合物１６を得た。
【００２４】
【化５】
2004529169.tif 000006
【００２５】
例えば、アニリン１７を２，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−塩化スルホニルでスルホニル化してスルホンアミド１８を得た。１８を種々のアルコールで処理して所望の化合物１９を得た。
【００２６】
代替窒素保護基（複数でも可）の使用を含む、適当な操作を行って、残りの式（Ｉ）で示される化合物の合成を、上記と同様の方法により、実験節に記載されている方法に従って行った。
【００２７】
標題化合物の合成に用いられる多くの置換されていてもよい塩化ベンゼンスルホニルは市販されておらず、スキーム５、６および７に記載のように調製した。２，４−ジブロモ−５−メトキシベンゼンスルホニルクロライドはＷＯ９８３８１８２に記載のように調製し、２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−塩化スルホニルは、J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 401に記載のように調製した。
【００２８】
【化６】
2004529169.tif 000007
置換ベンゼン２０をクロロスルホン酸で処理して所望の塩化スルホニル２１を得た（式中、ＲはＲ１の記載と同意義である）。
条件：ａ）クロロスルホン酸、ジクロロメタン、０℃〜外界温度
【００２９】
【化７】
2004529169.tif 000008
チオフェン２２を塩素化して所望の塩化スルホニル２３を得た。
【００３０】
【化８】
2004529169.tif 000009
チオフェン２４をクロロスルホン酸で処理して所望の塩化スルホニル２５を得た。
【００３１】
ヒトおよび他の哺乳類の治療に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、これらは、通常、標準的な製薬手法に従って、医薬組成物として処方される。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、指定の疾患を治療するための標準的な方法、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与により投与することができる。
【００３２】
経口で投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般的に、液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の、フレーバー剤または着色剤を含む、該化合物または塩の懸濁液または溶液から構成されるだろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するために慣用的に用いられるいずれの医薬担体も用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、でんぷん、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化が適当であり、例えば、上記した担体をハードゼラチンカプセル殻において用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために慣用的に用られるいずれの医薬担体が考えられ、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油をソフトゼラチンカプセル殻に組み入れる。
【００３３】
典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有してもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与してもよい、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、または慣用的な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアロゾルの形態であってもよい。
【００３４】
典型的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えば、重合体グリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植物ワックスもしくは油またはその合成アナログを含む。
典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【００３５】
好ましくは、組成物は、患者が単回用量を自身で投与することができるように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル剤形である。
各々の経口投与に対する単位投与量は、適当には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、および各々の非経口投与に対する単位投与量は、適当には、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩を含有する。各々の鼻腔内投与に対する単位投与量は、適当には、一人当たり１〜４００ｍｇ、好ましくは、１０〜２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には、０．０１〜１．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。
【００３６】
経口投与に関する一日の投与計画は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。非経口投与に関する一日の投与計画は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。鼻腔内投与または経口吸入に関する一日の投与計画は、適当には、約１０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／人である。活性成分は所望の活性を示すのに十分なように一日に１〜６回投与してもよい。
【００３７】
これらのスルホンアミドアナログは、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、腎臓病（急性腎不全および慢性腎不全／末期腎不全）、加えて、末梢血管疾患（男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症（例えば、肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害／アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患の治療に用いることができる。
【００３８】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独または１つもしくはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、Ａ−ＩＩ受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、および二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα１−アドレノセプターアンタゴニストからなる群から選択される。
本発明の化合物を本明細書に従って投与した場合、許容できない毒性効果は考えられない。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性を以下の試験により測定する。
【００４０】
放射性リガンド結合
安定なクローンヒトおよびラットＧＰＲ−１４（２０μｇ／アッセイ）を含有するＨＥＫ−２９３細胞膜を、２００ｐＭ［１２５Ｉ］ｈ−Ｕ−ＩＩ（２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ−１）と一緒に、ＤＭＳＯ中の増加する濃度の試験化合物（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の存在下、２００μｌ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２）の最終インキュベーション容量でインキュベートした。インキュベーションを室温で３０分間行い、ついで、ＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターでＧＦ／Ｂフィルターにより濾過した。１２５Ｉ標識Ｕ−ＩＩ結合を、ガンマ計数により定量した。非特異的結合を、１００ｎＭの未標識ヒトＵ−ＩＩの存在下での１２５Ｉ Ｕ−ＩＩ結合により測定した。データの分析は非線型最小二乗適合により行った。
【００４１】
Ｃａ２＋−移行：
マイクロタイタープレートを基礎とするＣａ２＋−動員ＦＬＩＰＲアッセイ（Molecular Devices、Sunnyvale、CA）を用いて（安定した）組換えＧＰＲ−１４を発現するＨＥＫ−２９３を活性化するリガンドの機能を同定した。トランスフェクションした翌日、ポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルの黒色／透明プレートにて細胞を培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、Ｆｌｕｏ３ＡＭ−充填細胞を、種々の濃度（１０ｎＭ〜３０μＭ）の試験化合物、ついでｈ−Ｕ−ＩＩに曝した。アッセイを開始した後、蛍光を、１分間毎秒、ついでさらに１分間３秒毎に読み取った。５０％での阻害濃度（ＩＣ５０）を種々の試験化合物に対して計算した。
【００４２】
リン酸イノシトールアッセイ：
Ｔ１５０フラスコ中のＨＥＫ−２９３−ＧＰＲ１４細胞を、イノシトール不含ダルベッコ修飾イーグル培地１ｍｌあたり、１μＣｉのｍｙｏ−［３Ｈ］イノシトールで、一晩予備標識化した。標識化した後、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で２度洗浄し、ついで、３７℃で１０分間、１０ｍＭのＬｉＣｌ含有ＤＰＢＳ中でインキュベートした。３つの異なる濃度（０．３、１および１０μＭ）の試験化合物の存在下および非存在下で、増加する濃度（１ｐＭ〜１μＭ）のｈ−Ｕ−ＩＩを添加することにより実験を開始し、インキュベーションを３７℃でさらに５分間続け、その後、反応を、１０％（最終濃度）のトリクロロ酢酸を添加することにより停止させ、遠心分離に付した。上清を１００μｌの１Ｍのトリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）塩基で中和し、リン酸イノシトールをＡＧ１−Ｘ８カラム（０．８ｍｌパック、１００〜２００メッシュ）でホルメート相に分離した。一リン酸イノシトールを８ｍｌの２００ｍＭのギ酸アンモニウムで溶出した。合した二リン酸イノシトールおよびトリスリン酸イノシトールを、４ｍｌの１Ｍのギ酸アンモニウム／０．１Ｍのギ酸で溶出した。溶出フラクションを、ベータシンチレーション計数器で計数した。対照曲線からのシフトに基づいて、ＫＢを計算した。
本発明の化合物の活性（放射性リガンド結合アッセイ）は、Ｋｉ＝５０ｎＭ〜１００００ｎＭ（実施例１４Ｋｉ＝５９０ｎＭ）の範囲であった。
【００４３】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
【００４４】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド
【化９】
2004529169.tif 000010
ａ）２−クロロ−５−ニトロフェノール
２−クロロ−５−ニトロアニソール（３１０ｇ、１．７ｍｏｌ）を４８％のＨＢｒ（１．５Ｌ）およびＡｃＯＨ（１．２Ｌ）の混合物中に溶解し、３日間加熱還流した。暗色溶液を室温に冷却し、氷水（１０Ｌ）に注ぎ、３時間静置した。得られたくすんだ黄色固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した（２３０ｇ、７９％）：融点１１５〜１１７℃。
【００４５】
ｂ）２−クロロ−５−アミノフェノール
酢酸エチル（５００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（１１４ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液を５％のＰｔ／Ｃ（５１０ｍｇ、０．５重量％）で処理し、混合物を水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で６時間振盪した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、残渣を酢酸エチルでよく洗浄した。酢酸エチルを蒸発させて固体（９５ｇ、１００％粗収率）を得、これを次の工程に直接用いた。
【００４６】
ｃ）４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２−クロロ−５−アミノフェノール（９５ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４４ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を６時間加熱還流し、この時点で室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテル（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸（２×１０００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、合した有機物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。得られた褐色固体をヘキサンでトリチュレートして、減圧下で乾燥して、１２５ｇ（７８％）の標題化合物を得た：融点１０３〜１０６℃。
【００４７】
ｄ）４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）アニリン
ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｇ、０．２３ｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−オール（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８９ｇ、０．３４ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤＩＡＤ（６７ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）を１時間にわたって滴下漏斗を用いて加えた。得られた溶液を外界温度にゆっくりと加温し、１６時間維持した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を６ＮのＨＣｌ（６５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、この時点で水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過して酸化トリフェニルホスフィンを除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）およびクロロホルム（５×１Ｌ）で洗浄し、さらに副生成物を除去した。ついで、水層をＮａＯＨペレットで塩基性化し、エーテル（２×１Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して４０ｇ（８０％）の標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋２２７。
【００４８】
ｅ）（Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチル−３−ピロリジンイルオキシ）−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド
１，２−ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）アニリン（１０３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−塩化スルホニル（１５０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、振盪器で外界温度に１８時間維持し、この時点で溶液を蒸発させ、固体を０．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させた。ＤＭＳＯ中の生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して８５ｍｇ（３６％）の標題化合物を得た：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋５２１。
【００４９】
実施例７ａ
２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−塩化スルホニル
【化１０】
2004529169.tif 000011
塩化スルフニル（５００ｍｇ）中の２，５−ジクロロチオフェン−３−塩化スルホニル（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）および一塩化硫黄（１０ｍｇ）の混合物を３０分間６０℃に加熱し、この時点で塩化スルフニル（５００ｍｇ）中の三塩化アルミニウム（１０ｍｇ）の混合物を滴下した。反応物をさらに３時間６０℃に加熱し、この時点で外界温度に冷却した。冷水（２０ｍＬ）を加え、反応物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、濃縮して黄褐色固体（４２０ｍｇ、３３％）を得た。
【００５０】
実施例８ａ
２，５−ジクロロ−４−メチルチオフェン−３−塩化スルホニル
【化１１】
2004529169.tif 000012
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−メチルチオフェン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の冷（１０℃）溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化スルフニル（８．６ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を３０分間１０℃に、ついで、外界温度に１６時間維持した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に再び溶解し、−１０℃に冷却した。冷溶液にクロロスルホン酸（２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間−１０℃に、ついで、１６時間外界温度に維持し、この時点で氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、濃縮して褐色油（３．３ｇ、２５％）を得た。
【００５１】
実施例２〜８を、適当な出発物質に変更して、実施例１に示すように調製した。
【表１】
2004529169.tif 000013
【００５２】
【表２】
2004529169.tif 000014
【００５３】
実施例９〜１１
２−クロロ−５−アミノフェノールの代わりに５−アミノ−ｏ−クレゾールを、２，４，５−トリメトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに種々の塩化スルホニルを用いて、実施例９〜１１を１ｃ〜１ｅに記載の方法に従って調製した。
【００５４】
【表３】
2004529169.tif 000015
【００５５】
実施例１２
【化１２】
2004529169.tif 000016
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド
ａ）２，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド
（Ｒ）−３−（１−メチル−３−ピロリジンイル）−４−クロロアニリン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解した。２，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−塩化スルホニル（８４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５００ｍｇ、６３％）により精製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１。
【００５６】
ｂ）オキシ塩化リン（ＩＩＩ）（３００ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を５時間加熱還流し、この時点で反応混合物を濃縮した。一部の残渣（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中で１６時間撹拌し、この時点で反応物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（６．３ｍｇ、１．４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９。
【００５７】
実施例１３および１４を、適当な出発物質に変更して実施例１２の記載のように調製した。
【表４】
2004529169.tif 000017
【００５８】
実施例１５
【化１３】
2004529169.tif 000018
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド塩酸塩
ａ）２−フルオロ−４−ニトロベンゾトリフルオライド
トリフルオロ酢酸（１４０ｍｌ）中の４−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（２５．０ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加熱還流し、ついで、３５分にわたって５０％の過酸化水素（６６．７ｍｌ、１．１８ｍｏｌ、８．４当量）を滴下して処理した。反応物を１．５時間加熱還流し、ついで、外界温度に冷却した。氷水（１Ｌ）中に注ぎ、ついで、一晩撹拌した。分離した油を回収し（水相をデカンテーションして）、ついで、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈した。エーテル溶液を１０％のＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）水溶液で洗浄し、ついで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて橙褐色油を得た。蒸留（１４トール、８８〜９０℃）し、黄色液体（１５．０ｇ、５１％）として生成物を得た。
【００５９】
ｂ）２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−ニトロベンゾトリフルオライド
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ニトロベンゾトリフルオライド（１２．４ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−オール（６．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、ついで、５分にわたって６０％の塩化ナトリウム（４．７ｇ、０．１２ｍｏｌ、２当量）を滴下してゆっくりと処理した。氷浴を除去することなしに、反応物を室温に戻し、４８時間撹拌した。水（５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）でクエンチし、ついで、ジエチルエーテル（５×１００ｍｌ）中に抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、１時間脱色炭で処理した。セライトを通して濾過した。濾液をシリカ（３５ｇ）で処理し、蒸発させてシリカ担持粗生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色油として生成物（１％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中、Ｒｆ＝約０．３）（７．８５ｇ、４６％）を得た。
【００６０】
ｃ）３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
酢酸エチル（５０ｍｌ）中の２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−ニトロベンゾトリフルオライド（７．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持プラチナ（２００ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉの水素圧力下に３時間付した。スラリーを無水硫酸マグネシウム（５ｇ）で処理し、ついで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄し、ついで、濾液を減圧下で蒸発させ、油を得た。この油をジクロロメタン（５０ｍｌ）に関して２度蒸発させて酢酸エチルを除去した。透明の淡褐色油を得、これを静置して固体化させた（６．９ｇ、９９％）：ＬＣＭＳ２４９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００６１】
ｄ）４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド塩酸塩
無水クロロホルム（５ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ニートの４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−塩化スルホニル（３１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油性残渣を塩化メチレンに溶解し、１％の水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、ついで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した溶液を蒸発させて油を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１％のメタノール／酢酸エチルから５％のメタノール／酢酸エチルに勾配）により精製して、無色の油として遊離塩基を得た。これを塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の１Ｎの塩化水素で処理した。減圧下で蒸発させて１２５ｍｇ（２２％）の標題化合物を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋５５３。
【００６２】
実施例１６〜２０
（Ｒ）−３−（１−メチル−３−ピロリジンイル）−４−クロロアニリンの代わりに３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを、２，４，５−トリメトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに種々の塩化スルホニルを用いて、実施例１６〜２０を１ｅに記載の方法に従って調製した。
【表５】
2004529169.tif 000019
【００６３】
実施例２１
本発明の化合物を組み入れて用いる医薬処方は、種々の形態で、多くの賦形剤と一緒に調製することができる。かかる処方の例を以下に示す。
【表６】
2004529169.tif 000020
【００６４】
錠剤の調製：
工程１：適当なミキサー／ブレンダー中で成分番号１、２、３および４を混合する。
工程２：工程１からの混合物に、各々の添加後に注意して撹拌しながら、十分な水を滴下する。塊が湿った顆粒に変換できる粘度になるまで、かかる水の添加および混合を行う。
工程３：湿った塊を、第８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて、振動式造粒器に通すことにより顆粒に変換する。
工程４：ついで、湿った顆粒を、乾燥するまでオーブン中で華氏１４０度（６０℃）で乾燥する。
工程５：乾燥顆粒を成分番号５で滑沢化する。
工程６：滑沢化顆粒を適当な錠剤プレスで圧搾する。
【００６５】
吸入処方
式（Ｉ）で示される化合物（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を、計量吸入器からエアロゾル化しで、使用当たりの所望の薬剤量をデリバリーする。
【００６６】
非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式（Ｉ）で示される化合物を、加熱しながらポリエチレングリコールに溶解することにより調製される。ついで、溶液を欧州薬局方の注射用水（１００ｍｌまで）で希釈する。ついで、溶液を０．２２ミクロンの膜フィルターを通して滅菌濾過し、滅菌容器中に密封する。
【００６７】
上記した明細書および実施例は、本発明の化合物の製造方法および使用方法を完全に開示する。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、特許請求の範囲内のすべての修飾を包含する。本明細に示した雑誌、特許および他の刊行物に対する種々の引用文献は、出典明示して本明細書に組み入れる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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