(57)【要約】患者において頚管熟化を誘導する方法であって、この方法は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターとをこの患者に対して投与する工程を包含する。
2004529176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において頸管熟化を誘導する方法であって、該方法は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターとを前記患者に対して投与する工程を有する方法。
【請求項２】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、患者の子宮頸管に局所投与される請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＰＤＥインヒビターが全身投与される、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
ＰＤＥインヒビターと、プロスタグランジンもしくはそのアゴニストとの、一方または両方が経口投与される請求項３記載の方法。
【請求項５】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとが同時投与される請求項１乃至請求項４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、膣円蓋に、または膣円蓋を通じて子宮頸管中に投与される請求項２記載の方法。
【請求項７】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、針のない注射器を用いて投与される請求項６記載の方法。
【請求項８】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、プロスタグランジンＥ２またはそのアナログ、ジノプロストン、ゲメプロスト、ミソプロストール、アルプロスタジル、リマプロスト、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ２３８４８、ＡＨ１３２０５、１９−ヒドロキシＰＧＥ１、１９−ヒドロキシＰＧＥ２のうちのいずれか１つのプロスタグランジンＥである請求項１乃至請求項７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
ＰＤＥインヒビターが、ＩＶ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型のＰＤＥのいずれかについて選択性である請求項１乃至請求項８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
ＰＤＥインヒビターが、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ロリプラム（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン）、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒｏ−２０−１７２４（４−［３−ブトキシ−４−メトキシベンジル］−２−イミダゾリジノン）、テオフェリン、カフェイン、デンブフィリン（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン）、ＣＰＤ  ８４０、ＲＰ  ７３４０１、ＲＳ  ３３７９３のうちのいずれか１つである請求項１乃至請求項８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
患者において頸管熟化を誘導するための医薬の製造におけるプロスタグランジンまたはそのアゴニストの使用方法であって、前記患者にＰＤＥインヒビターを投与する使用方法。
【請求項１２】
患者において頸管熟化を誘導するための医薬の製造におけるＰＤＥインヒビターの使用方法であって、前記患者にプロスタグランジンまたはそのアゴニストを投与する使用方法。
【請求項１３】
患者において頸管熟化を誘導するための医薬の製造において、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとを併用する使用方法。
【請求項１４】
ＰＤＥインヒビターが、ＩＶ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型のＰＤＥのいずれかについて選択性である請求項１１乃至請求項１４のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１５】
ＰＤＥインヒビターが、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ロリプラム（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン）、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒｏ−２０−１７２４（４−［３−ブトキシ−４−メトキシベンジル］−２−イミダゾリジノン）、テオフェリン、カフェイン、デンブフィリン（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン）、ＣＰＤ  ８４０、ＲＰ  ７３４０１、ＲＳ  ３３７９３のうちのいずれか１つである請求項１１乃至請求項１４のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１６】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、プロスタグランジンＥ２またはそのアナログ、ジノプロストン、ゲメプロスト、ミソプロストール、アルプロスタジル、リマプロスト、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ２３８４８、ＡＨ１３２０５、１９−ヒドロキシＰＧＥ１、１９−ヒドロキシＰＧＥ２のうちのいずれか１つのプロスタグランジンＥである請求項１１乃至請求項１５のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１７】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストを子宮頸管に局所投与する請求項１１乃至請求項１６のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１８】
ＰＤＥインヒビターを全身投与する請求項１１乃至請求項１７のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１９】
ＰＤＥインヒビターと、プロスタグランジンまたはそのアゴニストとの、一方または両方を経口投与する請求項１８に記載の使用方法。
【請求項２０】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとを同時投与する請求項１１乃至請求項１９のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項２１】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、膣円蓋に、または膣円蓋を通じて子宮頸管中に投与される請求項１１乃至請求項２０のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項２２】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、針のない注射器を用いて投与される請求項１１乃至請求項２１のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項２３】
頸管熟化を誘導するための医薬の製造においてＰＤＥインヒビターを使用する使用方法。
【請求項２４】
頸管熟化を誘導するための治療システムであって、該システムはプロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターとを有するシステム。
【請求項２５】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストを、子宮頸管への局所投与用の調製物中に含有させた請求項２４に記載の治療システム。
【請求項２６】
ＰＤＥインヒビターを全身投与用の調製物中に含有させた請求項２４または請求項２５に記載の治療システム。
【請求項２７】
ＰＤＥインヒビターを経口送達用の調製物中に含有させた請求項２６に記載の治療システム。
【請求項２８】
システムは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの投与のための針のない注射器を有する請求項２４乃至請求項２７のいずれか１つに記載の治療システム。
【請求項２９】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、プロスタグランジンＥ２またはそのアナログ、ジノプロストン、ゲメプロスト、ミソプロストール、アルプロスタジル、リマプロスト、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ２３８４８、ＡＨ１３２０５、１９−ヒドロキシＰＧＥ１、１９−ヒドロキシＰＧＥ２のうちのいずれか１つのプロスタグランジンＥである請求項２４乃至請求項２８のいずれか１つに記載の治療システム。
【請求項３０】
ＰＤＥインヒビターは、ＩＶ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型のＰＤＥのいずれかについて選択性である請求項２４乃至請求項２９のいずれか１つに記載の治療システム。
【請求項３１】
ＰＤＥインヒビターは、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ロリプラム（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン）、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒｏ−２０−１７２４（４−［３−ブトキシ−４−メトキシベンジル］−２−イミダゾリジノン）、テオフェリン、カフェイン、デンブフィリン（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン）、ＣＰＤ  ８４０、ＲＰ  ７３４０１、またはＲＳ  ３３７９３のうちのいずれか１つである請求項２４乃至請求項２９のいずれか１つに記載の治療システム。
【請求項３２】
子宮頸管に対する送達のために適合されたＰＤＥインヒビターの処方物。
【請求項３３】
ＰＤＥインヒビターを用いる注射のために充填された針のない注射器。
【請求項３４】
針のない注射器中への挿入のためのバイアルであり、かつニードルレス注射器による送達のための薬剤を含有するバイアルであって、該薬剤がＰＤＥインヒビターであるバイアル。
【請求項３５】
子宮頸管にＰＤＥインヒビターを送達する使用のためのニードルレス注射器を準備する方法であって、該方法は、前記注射器に前記ＰＤＥインヒビターを充填する工程を包含する方法。
【請求項３６】
ＰＤＥインヒビターと、針のない注射器の使用のために適切なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３７】
ここにおいて記載されるような頸管熟化を誘導する全ての新規な方法。
【請求項３８】
ここにおいて記載されるような頸管熟化を誘導するための全ての新規な治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療システムおよび方法に関し、そして詳細には、頸管熟化を誘導するための治療システムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮頸管（ｃｅｒｖｉｘ）は、子宮の頸部において、感染の進入に対する障壁としてだけでなく、強固な障壁として機能する。この器官は、比較的小さい筋肉を有しており、器官の強度の大部分はコラーゲンに由来する。正常な容易な分娩では、子宮頸管は、新生児の頭部が通過できるように軟らかく伸張（ｅｆａｃｅ）しなければならない。これが子宮のわずかな収縮性のみで達成され得る場合、引き続く収縮によって母体および小児にとって極微の外傷で新生児を分娩できる。
【０００３】
プロスタグランジンおよびケモカインのような生物学的に活性な因子は、以下を含む多数の理由のために頸管熟化を補助するため、子宮頸管または膣円蓋に送達される。：この理由は、（ａ）陣痛誘発のため、（ｂ）陣痛の間の不都合な子宮頸管を軟化するため、（ｃ）妊娠の医療的終了を補助するため、（ｄ）子宮の手術を補助するため、（ｅ）正常な分娩を加速し、かつ付随する危険性および不快感を減弱するため、等である。
【発明の開示】
【０００４】
頸部熟化を誘導する既存の方法の欠点のうちの１つは、過剰な量の頸管熟化因子、特にプロスタグランジンが、投与され、これが所望されない結果をもたらし得るということである。例えば、子宮頸管を熟化させるために用いたプロスタグランジンゲルは、膣円蓋に対する投与によって、子宮筋を刺激して過剰に収縮させ、そして過剰な状況では、子宮破裂が生じ得る（Ｍａｙｍｏｎら（１９９１）Ａｍ  Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６５，３６８〜２７０）。
【０００５】
したがって、以前の方法に伴って見出される潜在的な有害効果を減弱するために、より少量の頸管熟化剤を用いる、具体的には、用いるプロスタグランジンを少量にする頸管熟化の誘導の改良方法を見出すことが所望される。
【０００６】
本発明者らは、ここで、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターを、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと併用して使用することによって、頸管熟化を有用な程度まで誘導するのに必要なプロスタグランジンまたはそのアゴニストの量を減弱するという、所望される効果が達成されるはずであるということを提唱する。本発明者らは、予期せぬことに、プロスタグランジンとホスホジエステラーゼインヒビターは、ヒト単球におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ−１４（ＭＭＰ−１４）の発現に対して、相乗作用効果をもたらすということを発見した。ＭＭＰ−１４は、本明細書の実施例において詳細に説明されるとおり、頸管熟化の代用のマーカーとなると考えられ得る。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、プロスタグランジンが、単球におけるホスホジエステラーゼ活性の増大をもたらすことを発見した。この活性の増大は、プロスタグランジンによる刺激の効果を減弱する、直接の負のフィードバックであると考えられる。
【０００７】
子宮頸管におけるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）についての主要なレセプター（ヒヒにみられるような）は、ＥＰ２、およびＥＰ４のサブタイプである；しかし、他のレセプターのサブタイプ（すなわち、ＥＰ１、およびＥＰ３）が存在する。ＥＰ２およびＥＰ４のレセプターは、アデニルシクラーゼと結合して、メッセンジャーシステムとしてｃＡＭＰの上昇に役立つ。組織におけるｃＡＭＰのレベルは、合成によって、また、ＰＤＥによる代謝によって、その両方で管理される。ＰＤＥは、特定のインヒビターによってブロックされ得る。ＰＤＥインヒビターの投与は、ＥＰ２（およびＥＰ４）に対するプロスタグランジンの効果を増強し、これが、アデニルシクラーゼに連結されないで他のセカンドメッセンジャーを使用するＥＰ１／ＥＰ３によって媒介される子宮筋の収縮効果を回避する、と本発明者らは考えている。ただし、この考えはいかなる理論によっても束縛されることはない。つまり、本発明者らは、以下のように考えている：この効果はＰＤＥインヒビターに特異的であり、すなわち、プロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ）が、そのＥＰ２およびＥＰ４のレセプターに対して作用する効果とは、ｃＡＭＰを刺激することであり、ＰＤＥインヒビターの投与は、相乗作用的効果をもたらす。前記のように、プロスタグランジン使用の副作用は、過剰な子宮筋収縮であるが、これに関与するレセプターはＥＰ１である。子宮筋に到達するいずれのプロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ）も、ＰＤＥインヒビターとは相乗作用しない。なぜならＥＰ１およびＥＰ３レセプターは、シグナル伝達においてｃＡＭＰを使用しないからである。
【０００８】
本発明の第１の局面は、患者において頸管熟化を誘導する方法を提供する。この方法は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと共に、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターをこの患者に投与する工程を包含する。
【０００９】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとは、任意の順序で投与されてよい。好ましくは、ＰＤＥインヒビターは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの投与の前に投与される。特に好ましいのは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの投与の前に、ＰＤＥインヒビターが子宮頸管に奏効し得るように、それらが投与される場合である；しかし、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとは、例えば、同じ組成物中で実質的に同時に投与されてもよい。
【００１０】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが子宮頸管に局所的に投与される場合が、好ましい。ただし、以下にさらに詳細に記載されるように、それはまた経口的に投与されてもよい。プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、当該分野で公知のように、ゲルもしくはクリームとして、または膣坐薬もしくは膣剤において投与され得る。プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、ニードルレス（針のない）注射器を用いて子宮頸管に投与される場合が特に好ましい。生物学的に活性な因子（プロスタグランジンを含む）の子宮頸管への、ニードルレス注射器を用いる投与の詳細は、本発明者らの同時係属中のＰＣＴ特許出願番号ＧＢ０２／００５５７に記載されており、参考として本明細書に援用される。
【００１１】
この送達は、子宮頸管に対して直接であってもよいし、または膣円蓋（膣における襞であり、ここに子宮頸管が位置する）を介してもよい。従って、ニードルレス注射器の末端は、膣円蓋に位置してもよく、送達は、子宮頸管中へ膣円蓋における送達であっても、または膣円蓋を通した送達であってもよい。
【００１２】
代表的には、注射は、子宮頸管を目指すが、異なる角度から目指してもよい。
【００１３】
好ましくは、注射の部位は、子宮頸部の管腔中に、またはその子宮頸管の外部に存在する領域の任意の部分中に「中心を外れ（ｏｆｆ−ｃｅｎｔｒｅ）」てである。
【００１４】
ニードルレス注射器は、任意の適切な人工のニードルレス注射器であってもよく、そして好都合なことには液体注射器であっても、または粉末注射器（パウダーインジェクター）であってもよい。つまり、適切なニードルレス液体注射器としては、Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫによって製造された注射器、ならびにＷＯ９３／０３７７９、ＷＯ９５／０３８４４、ＷＯ９６／２８２０２、ＷＯ９７／３７７０５、およびＷＯ００／１０６３０に記載された注射器が挙げられ、その全てが参考として本明細書に援用される。
【００１５】
適切なニードルレス粉末注射器としては、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫによって製造された注射器、ならびにＷＯ９４／２４２６３、ＷＯ９６／１２５１３、ＷＯ９６／２００２２、ＷＯ９６／２５１９０、ＷＯ９７／３４６５２、ＷＯ９８／１３４７０、ＷＯ９９／０１１６８、ＷＯ９９／０１１６９、ＷＯ００／５４８２７、およびＷＯ００／６２８４６に記載される注射器が挙げられ、その全てが参考として本明細書に援用される。
【００１６】
ニードルレス注射器は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの送達が、膣の壁に対して又は子宮頸管の入り口に対してではなく、子宮頸管に対してであるように、「屈曲した（ｂｅｎｔ）」構成を有する。つまり、ニードルレス注射器は、この目的について適合され得、そしてそのデバイスの形状は、膣を通じた通過が容易であるように配置され得、ただしその注射器からの出口（すなわち、出口開口部）は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、この子宮頸管上の所望の部位に効率的に送達されるように角度を付けられる。ＷＯ９６／２５１９０に記載された注射器のタイプが特に適切であり得る；しかし、ＷＯ９６／２５１９０の図１〜４に示される約９０°の内部角度ではなく、ヘッドからシャフトへの内部角度は、２０〜９０°、好ましくは３５°と８５°の間、例えば、６５°である場合が、より適切であり得る。
【００１７】
ＷＯ００／５４８２７の図１６Ｂに示される出口開口部を含むヘッドの配列はまた、本発明における使用のために特に適切であり得る。同様に、ＷＯ００／６２８４６の図５に示される配列（ここでは、出口の平面はノズルの縦軸に垂直ではなく、角度がある）は、本発明における使用に特に適切であり得る。
【００１８】
ＰＤＥインヒビターは、任意の適切な経路によって投与され得る。ＰＤＥインヒビターは、多くの異なる投与経路を用いて、例えば、ゲルとしての塗布による投与、または坐剤もしくはペッサリー（膣坐薬）もしくは膣剤を用いて、ＰＤＥの阻害の所望の部位（例えば、子宮頸管）に到達され得る。代表的には、１つの実施形態において、ＰＤＥインヒビターは、全身に投与される。全身投与の適切な形態としては、経口が挙げられる。多くのＰＤＥインヒビターは経口的に利用可能であり、そのためＰＤＥインヒビターを経口的に投与することは好都合であり得る。
【００１９】
ＰＤＥインヒビターを局所投与することもまた好都合である。従って、ＰＤＥインヒビターは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの投与に関して上記されたように、例えば、ゲルもしくはクリーム、または膣坐薬、またはニードルレス注射器を用いて、子宮頸管に局所送達され得る。本発明の好ましい実施形態において、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとは、同時送達のために同じ処方物中に合わせられ得る。従って、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとは、ゲルもしくはクリームまたは膣坐薬中に合わせられてもよいし、あるいはニードルレス注射器中に合わせられて（または、ニードルレス注射器における使用のために一緒に処方されるか、もしくはニードルレス注射器における使用のためにバイアル中に一緒に処方されて）、患者に一緒に投与されてもよい。
【００２０】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、任意の適切なプロスタグランジンまたはそのアゴニストであり得る。「プロスタグランジンまたはアゴニスト」とは、プロスタグランジンレセプター上でプロスタグランジンアゴニストとして作用する任意の化合物であると、本発明者らは、意図する。このプロスタグランジンアゴニストは、プロスタノイドである必要はない。代表的には、このアゴニストは、ＥＰ２レセプターまたはＥＰ４レセプターに結合するものである。プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、女性に適切に投与された場合、頸管熟化を誘導するのに適切であるものであることが好ましい。このプロスタグランジンは、ＰＧＥまたはＰＧＩであることが好ましい。好ましくは、このプロスタグランジンは、ＰＧＦでもそのアゴニストでもない。このプロスタグランジンまたはそのアゴニストは、ＰＧＥ２またはその合成アナログであることが好ましい。合成アナログとしては、メチル基の付加によって、１５位もしくは１６位で改変されたアナログ、または、ヒドロキシルが１５位から１６位に移動されたアナログが挙げられる。プロスタグランジンのアナログの好ましい例としては、ブタプロスト（Ｂｕｔａｐｒｏｓｔ）（ＥＰ２レセプターアゴニスト）、および１１−デオキシＰＧＥ１（ＥＰ４レセプターアゴニスト）が挙げられる。疑義を回避するために述べるが、「プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）」という用語には、天然に存在するプロスタグランジン、および合成プロスタグランジンアナログを包含する。
【００２１】
適切なプロスタグランジンまたはそのアゴニストとしては、ジノプロストン（欧州においてはＦｅｒｒｉｎｇが、ＵＳＡにおいてはＦｏｒｅｓｔがＰｒｏｐｅｓｓとして販売；ＰｈａｒｍａｃｉａがＰｒｏｓｔｉｎ  Ｅ２として販売）、ゲメプロスト（Ｆａｒｉｌｌｏｎが販売）、ミソプロストール（ＳｅａｒｌｅおよびＰｈａｒｍａｃｉａがＣｙｔｏｔｅｃとして販売）、アルプロスタジル（ＰｈａｒｍａｃｉａがＣａｖｅｒｊｅｃｔとして、ＳｃｈｗａｒｚがＶｉｒｉｄａｌとして、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａがＭＵＳＥとして販売）やリマプロストが挙げられる。
【００２２】
ミソプロストールは、ＰＧＥアナログであり、ＥＰ２およびＥＰ３のアゴニスト効果を有する。その化学構造は、（±）メチル１１α、１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−エノアートである。
【００２３】
プロスタグランジンアゴニストとして作用する非プロスタノイド化合物の例は、ＡＨ２３８４８、ＥＰ４レセプターアゴニストである。
【００２４】
本発明の実施において有用であり得るＥＰ２アゴニストとしては、ＡＨ１３２０５が挙げられる。プロスタグランジンアゴニストは、本明細書において参考として援用されるＥＰ１０９７９２２、およびＥＰ１１１４８１６に記載される。
【００２５】
本明細書において参考として援用される米国特許第４，１２７，６１２号に記載される１−アルコール−１９−ヒドロキシプロスタグランジンアナログも有用であり得る。
【００２６】
プロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）であることが好ましい。プロスタグランジンおよびそのアゴニスト（ＰＥＧ２を含む）は、例えば、ＰｒｏｓｔｉｎＥ２として、ＰｈａｒｍａｃｉａおよびＵｐｊｏｈｎから市販されている。
【００２７】
ＰＤＥインヒビターは、任意の適切なＰＤＥインヒビターであり得る。好ましくは、ＰＤＥインヒビターは、ｃＡＭＰの分解において活性であるＰＤＥを阻害するものである。ｃＡＭＰの分解において活性であることが公知のＰＤＥは、ＩＶ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩ型のＰＤＥである。好ましくは、ＰＤＥインヒビターは、ＩＶ、またはＶＩＩ、またはＶＩＩＩ型について選択性である。「選択性（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）」とは、このインヒビターが、ＰＤＥインヒビターの特定の型を阻害し、それが別の型よりも強力に選択性であることを、本発明者らは、意図する。代表的には、選択性のインヒビターは、別のＰＤＥの型よりも選択されたＰＤＥ型について約５〜５０倍強力なインヒビターである。選択性のインヒビターは、別のＰＤＥ型よりも選択されたＰＤＥ型（例えば、ＩＶ型）についての１００倍、または２００倍、または３００倍、または５００倍、または１０００倍強力なインヒビターであり得る。代表的には、選択性のインヒビターは、テオフィリンのような非選択性であると考えられるインヒビターよりも、選択されたＰＤＥ型についての５〜５０倍（または１００、２００、３００、５００、または１０００倍さえ）強力なインヒビターである。従って、テオフィリンは、ロリプラムよりも効果が３０分の１低い。
【００２８】
非特異的なＰＤＥインヒビターとしては、カフェイン、テオフィリン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、およびペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）が挙げられるが、カフェインは、その他のものほど活性ではなく、そのため好適度も低い。ＩＢＭＸについてのＩＣ５０値は、２〜５０μＭである。
【００２９】
特定の（または選択性の）ＩＶ型ＰＤＥインヒビターとしては、ロリプラム（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン）、およびＲｏ−２０−１７２４（４−［３−ブトキシ−４−メトキシベンジル］−２−イミダゾリジノン）が挙げられる。ロリプラムについてのＩＣ５０は、８００ｎＭであり、Ｒｏ−２０−１７２４についてのＩＣ５０は、２μＭである。
【００３０】
ＣＰ８０６３３（Ｈａｎｉｆｉｎら（１９９６）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０７，５１〜５６）、ＣＰ１０２９９５、およびＣＰ７６５９３はまた、全て強力なＩＶ型インヒビターである（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ，Ｇｒｏｔｏｎ，ＣＴから入手可能）。
【００３１】
別の適切なＩＶ型ＰＤＥ選択性のインヒビターは、デンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン）である。
【００３２】
本明細書において参考として援用される米国特許第６，１２７，３７８号は、本発明の方法における使用に適切であり得る、選択性のＰＤＥインヒビター（主にはＩＶ型）として記載される、６位において置換されたフェナントリジンを開示する。
【００３３】
ＰＤＥインヒビターがＩＶ型ＰＤＥ選択性のインヒビターである場合が特に好ましい。好ましくは、ＩＶ選択性インヒビターは、別のＰＤＥ型よりもＩＶ型ＰＤＥについての少なくとも２倍強力なインヒビターである。より好ましくは、ＩＶ型選択性インヒビターは、別のＰＤＥ型よりもＩＶ型ＰＤＥについての少なくとも５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、または１０００倍強力なインヒビターである。
【００３４】
好ましくは、選択性阻害は、ＩＣ５０レベルの比較によって決定される（Ｄｏｕｓａ（１９９９）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，２９〜６２）。
【００３５】
他の高親和性のＩＶ型選択性ＰＤＥインヒビターとしては、ＣＰＤ８４０、ＲＰ７３４０１、およびＲＳ３３７９３が挙げられる（Ｄｏｕｓａ，１９９９）。高親和性のＩＶ型選択性ＰＤＥインヒビターは、約１ｎＭのＫｉを有するが、より親和性の低いインヒビターは、約１μＭのＫｉを有する。
【００３６】
ＩＶ型ＰＤＥ選択性インヒビターに関する、以下：Ｄｏｕｓａ（１９９９）；Ｍｕｅｌｌｅｒら（１９９６，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１７：２９４〜２９８）；ＰａｌｆｒｅｙｍａｎおよびＳｏｕｎｅｓｓ（１９９６，Ｐｒｏｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３３：１〜５２）；ＳｔａｆｆｏｒｄおよびＦｅｌｄｍａｎ（１９９６，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３１巻）第７１〜８０頁；Eｄ．Ｂｒｉｓｔｏｌ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＵＳＡ）；およびＴｅｉｘｅｉｒａら（１９９７，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１８：１６４〜１７１）における開示は、参考として本明細書において援用される。
【００３７】
代表的には、先行技術の方法を用いて、約１ｍｇのプロスタグランジン（代表的にはＰＧＥ２）を、膣ゲルに投与して、頸管熟化を誘導する。プロスタグランジン（例えば、ＰＥＧ２）のこの量は、本発明によるＰＤＥインヒビターと併用して用いた場合、ゲル中で５００μｇ、または２００μｇ、または１００μｇ、または５０μｇ、または２０μｇ、または１０μｇまで低下してもよいと考えられる。プロスタグランジン（例えば、ＰＥＧ２）のこの量は、ニードルレス注射器を用いて、かつ本発明によるＰＤＥインヒビターと併用して投与される場合、なおさらに、おそらく２５μｇまたは１０μｇ以下にさえ低下されてもよいと考えられる。従って、所望のレベルの頸管熟化の誘導を達成しながら、かなり低用量のプロスタグランジンまたはそのアゴニストを用いることができる。投与されるプロスタグランジンまたはそのアゴニストの量を減量することによって、望ましくない副作用のリスクが低下すると考えられる。
【００３８】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターとの組み合わせは、異なる方法で投与され得ることが理解される。簡便な方法の１つは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターとを、一緒に局所的に、同じゲルまたは異なるゲル中において投与することである。別の簡便な方法は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストをゲルとして子宮頸管に投与し、かつ、ＰＤＥインヒビターを経口的に投与することである。なおさらに簡便な方法は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストを、ニードルレス注射器を用いて子宮頸管に投与し、かつ、ＰＤＥインヒビターを経口的に投与することである。なおさらなる併用投与の方法は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターの両方について、一緒にまたは別々にのいずれかで、ニードルレス注射器を用いることである。なさらなる方法は、ＰＤＥインヒビターを、坐剤として、かつプロスタグランジンまたはそのアゴニストを、膣ゲルもしくは膣剤として投与することである。
【００３９】
本発明のさらなる実施形態において、プロスタグランジンまたはそのアゴニストを経口的に投与する。本実施形態においては、ＰＤＥインヒビターを経口的に投与する場合もまた特に好ましい。
【００４０】
本実施形態においては、プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、代謝を減弱するように改変されたプロスタグランジンアナログであることが特に好ましい。
【００４１】
このようなアナログとしては、メチル基の付加によって１５位または１６位で改変された合成アナログが挙げられる。
【００４２】
従って、本発明の１つの方法は、代謝を減弱するように改変され、かつ経口的に利用可能な（例えば、ミソプロストール）プロスタグランジンアナログの経口投与、およびＰＤＥインヒビター、代表的にはロリプラムのようなＩＶ型ＰＤＥについて選択性のインヒビターの経口投与を利用する。経口投与の利点は、膣内送達よりもかなり侵襲度が低いことである。
【００４３】
本発明者らは、ＰＤＥインヒビターと、経口的に利用可能なプロスタグランジンまたはそのアゴニストとの併用によって、ＰＤＥインヒビターの非存在下においてよりも、必要とされる経口プロスタグランジンまたはそのアゴニストが低用量になることが示されると考えている。このことは、経口プロスタグランジンによって生じる、例えば、筋痙攣のような副作用を軽減する利点を有すると、本発明者らは考えている。
【００４４】
代表的には、経口投与されるミソプロストールの用量は、２０〜２００μｇ、例えば、５０μｇ、または１００μｇ、または１５０μｇである。
【００４５】
ミソプロストールは、ＥＰ２レセプターアゴニストおよびＥＰ３レセプターアゴニストの両方であり、望ましくない子宮収縮をも生じさせる。本発明者らは、ミソプロストールは、ＰＤＥインヒビターの存在下で、特定の頸管熟化剤として、より有効であると考える。
【００４６】
上記に記載のように、ミソプロストールは、ＰＤＥインヒビターと併用して、ＰＤＥインヒビターの非存在下においてよりも低用量で、経口的に用いられ得る。ミソプロストールはまた、ＰＤＥインヒビターの経口投与と一緒に子宮頸管に直接適用することによって用いられ得る。子宮頸管熟化に対するミソプロストールの効果は、子宮頸管に対するその直接投与に比べて、経口的に投与した場合、より弱くなると考えられる。
【００４７】
代表的には、ＩＶ型のＰＤＥ選択性インヒビターが経口的に投与される場合、約１〜３０ｍｇが用いられる。従ってロリプラムまたはデンブフィリンの代表的な経口用量は、１ｍｇ、または５ｍｇ、または１０ｍｇ、または３０ｍｇである。非選択性ＰＤＥインヒビター（例えば、テオフィリン）を用い、かつそれを経口投与する場合、その用量は、５ｍｇ〜５０ｍｇ（例えば、５ｍｇ、または１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇ、または、４０ｍｇ、または５０ｍｇ）である。
【００４８】
ＰＤＥインヒビターが局所的に（例えば、ゲル中で）投与される場合、１０μｇ〜２ｍｇの用量の選択性ＩＶ型ＰＤＥ（例えば、ロリプラムまたはデンブフィリン）が用いられ得る。代表的には、この用量は、５０μｇ、１００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、または２ｍｇであり得る。非選択性ＰＤＥインヒビター（例えば、テオフィリン）が用いられる場合、局所投与される（例えば、ゲル中の）用量は、３０μｇ〜５ｍｇであり得る。
【００４９】
本発明の第２の局面は、患者において頸管熟化を誘導するための医薬の製造における、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの使用を提供する。ここで、この患者はＰＤＥインヒビターを投与される。つまり、この患者は、プロスタグランジンもしくはそのアゴニストの投与の前に、既にＰＤＥインヒビターを既に投与されていてもよいし、またはプロスタグランジンもしくはそのアゴニストと同時にＰＤＥインヒビターを投与されるか、またはプロスタグランジンもしくはそのアゴニストの投与後にＰＤＥインヒビターを投与されてもよい。
【００５０】
本発明の第３の局面は、患者において頸管熟化を誘導するための医薬の製造における、ＰＤＥインヒビターの使用である。ここで、この患者はプロスタグランジンまたはそのアゴニストを投与される。従って、この患者は、ＰＤＥインヒビターの投与の前に、既にプロスタグランジンもしくはそのアゴニストを投与されていてもよいし、またはＰＤＥインヒビターと同時にプロスタグランジンもしくはそのアゴニストを投与されるか、またはＰＤＥインヒビターの投与後にプロスタグランジンもしくはそのアゴニストを投与されてもよい。
【００５１】
本発明の第４の局面は、患者において頸管熟化を誘導するための医薬の製造における、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとの併用の使用を提供する。従って、プロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターとは、この患者への投与の前に同じ医薬中に合わされてもよい。
【００５２】
本発明の第２、第３、および第４の局面に関する、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥインヒビター、投与経路、用量などについての優先度は、本発明の第１の局面に関するものと同じである。
【００５３】
本発明の第５の局面は、頸管熟化を誘導するための医薬の製造における、ＰＤＥインヒビターの使用を提供する。本発明の以前には、頸管熟化を誘導する状況において、ＰＤＥインヒビターが用いられ得るということを誰も示唆しなかった。ＰＤＥインヒビター、投与経路、用量などについての優先度は、本発明の第１の局面に関する優先度と同じである。
【００５４】
本発明の第６の局面は、頸管熟化を誘導するための治療システムを提供する。このシステムは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターとを含む。この治療システムはまた、「パーツのキット（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）」と呼ばれてもよい。
【００５５】
好ましくは、この治療システムは、本発明の第１の局面に規定されたように、好ましいプロスタグランジンまたはそのアゴニストを含む。なお好ましくは、この治療システムは、本発明の第１の局面において規定されたとおり、好ましいＰＤＥインヒビターを含む。この治療システムまたはパーツのキットは、適切には、同時投与または別々の時点での投与のいずれかについて、併用して使用するために適切な処方物中にパッケージされかつ存在する、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとの両方を含み得る。従って、例えば、プロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターとが子宮頸管に同時に局所投与される１実施形態では、この治療システムは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターとの組み合わせを含む、ゲル、またはクリーム、またはペッサリー（膣坐薬）、またはニードルレス注射器を含み得る。あるいは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターとが特定の処置レジメンで別々に投与される別の実施形態において、プロスタグランジンおよびＰＤＥインヒビターは、別々にパッケージングされるか、または処方される。例えば、プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、ニードルレス注射器を用いる投与のために、または膣坐薬もしくはクリームもしくはゲル中に処方され得る。そしてＰＤＥインヒビターは、経口投与のような全身投与のためにパッケージングされるか、または処方される。
【００５６】
プロスタグランジンもしくはそのアゴニスト単独の処方、またはＰＤＥインヒビター単独の処方、またはそれらの組み合わせの処方は、単位投薬形態中に都合よく存在し得、そして薬学の当該分野において周知の任意の方法によって調製され得る。このような方法としては、本発明において用いられる活性成分と、１つ以上の補助成分を構成するキャリアとの会合を行う工程を包含する。概して、この処方物は、活性成分と、液体キャリアもしくは微細に分割された固体キャリア、またはその両方との会合を均一にかつ緊密に行うことによって、また、必要であればその産物を成形することによって、調製される。
【００５７】
経口投与（例えば、ＰＤＥインヒビターの、または適切なプロスタグランジンもしくはそのアゴニストの経口投与）に適切な本発明に関連する処方物は、予め決定された量の活性成分を各々が含む、カプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）、カプセル（ｃａｃｈｅｔ）、もしくは錠剤のような別個の単位として；粉末もしくは顆粒として；水溶液もしくは非水性溶液中の溶液もしくは懸濁物として；または水中油型液体エマルジョン、もしくは油中水型液体エマルジョンとして、与えられ得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして与えられてもよい。
【００５８】
圧縮または成形（モールディング）を、必要に応じて１つ以上の補助成分とともに行うことによって、錠剤が作製され得る。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤（例えば、ポピドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、錠剤分解物質（例えば、グリコールデンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤、または分散剤とともに混合した活性成分を、適切な機械中で、粉末または顆粒などの自由流動形態に圧縮することによって調製され得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈物を用いて湿潤化された粉末化化合物の混合物を適切な機械混合物中で成形することによって作製され得る。錠剤は、必要に応じてコーティングされても、または折り線を入れられてもよく、そして、所望の放出プロフィールをもたらすように、例えば、種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その錠剤中の活性成分の緩徐な放出または制御された放出をもたらすように処方されてもよい。
【００５９】
好ましい単位投薬処方物とは、活性成分の毎日の用量もしくは単位、毎日の用量以下の用量、またはその適切な一部を含有する処方物である。
【００６０】
上記に詳細に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、該当の処方物のタイプを考慮して、当該分野において都合の良い他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適切な薬剤は、香味料を含んでもよいことが理解されるべきである。
【００６１】
例えば、膣または子宮頸管への局所投与のために、分散剤、あるいは経皮的もしくは経粘膜的もしくは経上皮的な移入、または浸透の増大を可能にさせる薬剤（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）と合わせて、プロスタグランジンもしくはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとの一方または両方を処方することが好都合であり得る。適切な薬剤は、プロスタグランジンもしくはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとの少なくとも一方に適合可能である薬剤である（例えば、その溶媒である）。
【００６２】
代表的には、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとを含む組成物が、本発明の実施において用いられる。好ましくは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、本発明の第１の局面において好ましいものである。また好ましくは、ＰＤＥインヒビターも、本発明の第１の局面において好ましいものである。
【００６３】
この組成物は代表的には、医薬における使用のためにパッケージングされ、かつ与えられる。この組成物は、ヒトまたは獣医学の医薬において使用され得る；好ましくは、この組成物は、ヒトの医薬において用いられる。
【００６４】
代表的には、この組成物はさらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む。従って、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥインヒビター、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物（または処方物（命名するとすれば））が、本発明の実施において代表的に用いられる。このキャリアは、本発明の組成物と適合可能であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味で「受容可能（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」でなければならない。代表的には、このキャリアは、水または生理食塩水であり、これは滅菌かつパイロジェンフリー（発熱物質なし）である。しかし、ニードルレス注射器のための処方物に必要で、かつニードルレス注射器による送達に必要であり得る他の薬学的キャリアもまた存在してもよい。同様に、薬学的組成物は、ゲル、クリーム、坐剤、またはペッサリー（膣坐薬）の形態をとってもよい。
【００６５】
本発明の第７の局面は、子宮頸管への送達に適合したＰＤＥインヒビターの処方物を提供する。上述のとおり、本発明の以前には、子宮頸管へＰＤＥインヒビターを送達する理由は存在せず、そのためＰＤＥインヒビターを、子宮頸管への送達に適合するように処方する理由も存在しなかった。本発明は、経膣的に子宮頸管への送達のために、ゲル、または、クリーム、またはペッサリー（膣坐薬）、または坐剤中にＰＤＥインヒビターの処方物を含む。ＰＤＥインヒビターが、ゲル、例えば、メチルセルロースゲル（例えば、０．５％〜２％の間のメチルセルロースを含むメチルセルロースゲル）として処方される場合が特に好ましい。このようなゲルはまた、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの単独またはＰＤＥインヒビターと併用しての投与に適切である。
【００６６】
同様に、本発明以前には、ＰＤＥインヒビターの投与のためのニードルレス注射器の使用を示唆した者は誰もいなかった。本発明の第８の局面は、ＰＤＥインヒビターを用いて注射用に充填されたニードルレス注射器を提供する。このニードルレス注射器は、当該分野で公知のように、液体注射器であっても、粉末注射器（パウダーインジェクター）であってもよい。
【００６７】
本発明の第９の局面は、ニードルレス注射器中に入れるためのバイアルであって、かつニードルレス注射器による送達のための薬剤を含有するバイアルを提供する。ここでこの薬剤はＰＤＥインヒビターである。
【００６８】
「バイアル」という用語は、本文脈において他に示さない限り、「カートリッジ」、「カプセル」、などと交換可能である。詳細には、この用語は、ＷＯ９４／２４２６３に記載の破壊可能（ｂｕｒｓｔａｂｌｅ）膜、およびＷＯ９６／１２５１３に記載の軟性壁（ｓｏｆｔ−ｗａｌｌｅｄ）カプセルを包含する。
【００６９】
特定のニードルレス注射器（例えば、ＷＯ９３／０３７７９、ＷＯ９５／０３８４４、ＷＯ００／１０６３０、ＷＯ９４／２４２６３、ＷＯ９６／２００２２、およびＷＯ９６／２５１９０に記載の注射器）は、「注射される（ｉｎｊｅｃｔｅｄ）」べき薬剤を含む予め装填されたバイアルを受容するように設計される。従って、本発明のこの局面のバイアルとしては、子宮頸管上で生物学的に活性な薬剤（例えば、上記の薬剤）、詳細には子宮頸管熟化剤を用いて予め装填されたバイアルが挙げられる。従って、このバイアルは、適切なニードルレス注射器中に適合するように正しい大きさと形状を有するバイアルである。また、このバイアルは、その目的に関して適切な材料から作製される。適切には、このバイアルは、単位投薬量の生物学的に活性な薬剤を含む。適切には、液体のニードルレス注射器において用いられる場合、このバイアルは、約２００μｌ（例えば、５０μｌ〜５００μｌ）を含む。代表的な単位投薬量は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストについて１０〜２００μｇであり、そしてＰＤＥインヒビターについては２００μｇ〜６．０ｍｇである。
【００７０】
特定のニードルレス液体注射器を用いる使用に適切なバイアル、ならびにこのバイアルを製造および充填する方法は、ＷＯ００／１５２８１、ＷＯ９７／３６７８５、ＷＯ９７／２２３７５、ＷＯ９６／１９２５２、ＷＯ９６／１５８２１、ＷＯ９８／１２１２１、およびＷＯ９８／１３０８６に記載され、その全てが本明細書において参考として援用される。
【００７１】
特定のニードルレス粉末注射器を用いる使用に適切なバイアル、ならびにこのバイアルを製造および充填する方法は、ＷＯ００／５４８２７、ＷＯ００／６２８４６、ＵＳ５，７８０，１００、ＷＯ９８／２１３６４、ＷＯ９９／０１１６９、ＷＯ９６／２００２２、ＷＯ９６／１２５１３、およびＷＯ９４／２４２６３に記載される。
【００７２】
本発明の第１０の局面は、子宮頸管に対してＰＤＥインヒビターを送達する使用のためのニードルレス注射器を準備する方法を提供する。この方法は、ＰＤＥインヒビターを用いてこの注射器を充填する工程を包含する。代表的には、ＰＤＥインヒビターは、本発明の第１２の局面に従ってバイアルに充填される。次いで、このバイアルを注射器に充填する。あるいは、この注射器は、送達されるべきＰＤＥインヒビターのリザーバーを有し、この場合、ＰＤＥインヒビターは、このリザーバーに充填される。
【００７３】
本発明の第１１の局面は、ＰＤＥインヒビター、およびニードルレス注射器における使用に適切なキャリアを含む薬学的処方物を提供する。
【００７４】
代表的には、この薬学的処方物は、粉末注射器における使用のためであり、そしてこの処方物は、約０．１〜２５ｇ／ｃｍ３の間の密度であり、かつ０．１〜２５０マイクロメートルの間の大きさの粒子（この粒子は前述のＰＤＥインヒビターを含む）を含む。
【００７５】
ニードルレス注射器およびバイアル、ならびにそこでの使用のための処方物の使用のさらなる詳細は、例えば、上記のＷｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ、およびＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔの特許出願において見出され得る。
【００７６】
本発明の方法、治療システム、組成物、および処方物などは、（ａ）陣痛誘発のため、（ｂ）陣痛の間の不都合な子宮頸管を軟化するため、（ｃ）妊娠の医療的終了を補助するため、（ｄ）子宮の手術を補助するため、（ｅ）正常な分娩を加速し、かつ付随する危険性および不快感を減弱するためといった理由を含む多数の理由について、頸管熟化を誘導、または補助するために用いられ得るものである。従って、この方法、治療システム、組成物、および処方物などは、出産時の陣痛誘発（すなわち、通常の出生の時）に用いられ得るが、これらはまた、早産の分娩の誘発のためにも、病的妊娠と関連するか、または子宮内胎児死亡に関連した分娩の誘発にも用いられてもよい。これらは、機能障害の子宮頸管を熟化させるために、すなわち、完了の前に拡張を停止するときに用いられてもよい。この方法、治療システム、および組成物はまた、中絶（流産、堕胎）（例えば、妊娠初期の中絶または妊娠後期の中絶における）の誘発の前に予備的な子宮頸管の熟化のために、ならびにＤ＆Ｃのような外科的手順または診断手順を補助するためにも、妊娠していない雌性または妊娠している雌性の頸管熟化の誘導のためにも用いてもよい。頸管熟化はまた、インビトロの受精による処置の目的で、雌性において誘導され得る。
【００７７】
この方法または治療システムを用いる女性、またはこの組成物を投与する雌性は、好ましくはヒトの雌性であるが、この雌性は、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、などのような任意の哺乳動物であり得る。この方法は、ヒツジに対して特に有用であり得る。ここでは、インビトロの受精および胚移入手順は、現在、腹腔鏡を有し、これによって、倫理的かつ動物の管理上の懸念が生じる。この問題は子宮頸管を突き通せないということである。頸管熟化剤の広範な注射によって非常に迅速な応答が生じ、これによってインビトロ受精のより広範な使用が可能になると考えられる。
【００７８】
本発明は、ここで以下の図面および実施例を参考として詳細に記載される。
【００７９】
図１は、プロスタグランジンおよびＰＤＥインヒビターが、マトリックスメタロプロテイナーゼ１４（ＭＭＰ−１４）の発現を増大するように相乗作用的に作用することを示す。
【００８０】
図２は、プロスタグランジンが、ＩＶ型ＰＤＥの発現を増大すること、およびプロスタグランジンにＰＤＥインヒビターを加えると、ＩＶ型ＰＤＥの発現をさらに増大することを示す。
【００８１】
実施例１：プロスタグランジンおよびＰＤＥインヒビターは、相乗作用的に作用して、子宮熟化に関する代用のマーカーであるＭＭＰ−１４の発現を増大する。
【００８２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ１４（ＭＭＰ−１４またはＭＴ１−ＭＭＰ）は、単球を含む、種々の細胞表面において生じた表面活性ＭＭＰである。この酵素の重要性は、それがプロ−ＭＭＰをタンパク分解性に切断してＭＭＰを活性化し得るということである。ＭＭＰ−１４は、プロ−ＭＭＰ−２からＭＭＰ−２への切断において特に優れている。ＭＭＰ−２は、プロコラゲナーゼからコラゲナーゼへの転換に関与しており、そしてコＭＭＰ−１４（ｃｏ  ＭＭＰ−１４）は、コラゲナーゼの産生に関与し、頸管熟化の代用マーカーであると考えられ得る。さらに、ＭＭＰの産生によって、浸潤性免疫細胞（例えば、単球）は、子宮頸管に、より良好に浸透するように補助される。
【００８３】
実験方法
Ｕ９３７（ヒト単球細胞株）細胞を、１０％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）培地中で増殖させた。１フラスコあたり２×１０６個の細胞を、プロスタグランジンＥ２（１０−６モル）を用いて、またはロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）（４×１０−６モル）を用いて、２０時間処理した。
【００８４】
インキュベーション（２０時間）後、細胞をペレット化し、Ｔｒｉ−ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，ＵＫ）を用いて、ｍＲＮＡを抽出した。クロロホルムの添加、およびその後のイソプロパノール沈殿によって、総ＲＮＡを得た。逆転写酵素（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、およびランダムヘキサマー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＲＮＡを逆転写した。Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ＭＭＰ−１４についてのプローブおよびプライマーを設計した。このプローブおよびプライマーは、以下のとおりであった：
フォワードプライマー：
ＣＣＣ  ＣＡＧ  ＧＣＧ  ＡＣＴ  ＧＣＴ  ＣＴＡ  ＣＴ
リバースプライマー：
ＴＣＧ  ＧＧＡ  ＣＧＡ  ＴＧＧ  ＧＡＡ  ＣＡＧ
Ｔａｑｍａｎプローブ：
ＣＣＡ  ＧＣＧ  ＴＴＣ  ＣＣＴ  ＧＣＴ  ＧＧＡ  ＣＡＡ  ＧＧ
【００８５】
このプローブにおいてＦＡＭ／ＴＡＭＲＡ色素を用いて、Ｔａｑｍａｎ７７００機中で、テンプレートを４０サイクルで増幅させた。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｋｉｔは、同じ反応チューブ中の内部コントロールとして、リボソーム（１８Ｓ）ＲＮＡ（ＶＩＣ／ＴＡＭＲＡ色素を用いる）を増幅して検出するために用いた。４０サイクル後、ＦＡＭおよび１８Ｓ（ＶＩＣ）についてのＣｔ（シグナルが出現するサイクル数に関連する）を記録して、式２−ΔΔＣｔを用いて、絶対的相対的量を得た。ここで、Δは、各試行に含まれた標準的対象物に関するＦＡＭシグナルとＶＩＣシグナルとの間の差異を示す。
【００８６】
結果
結果を図１に示す。ＰＧＥ（１μＭ）とロリプラム（４μＭ）との併用は、ＭＭＰ−１４発現を誘導するのには、ＰＧＥ単独またはロリプラム単独のいずれよりもかなり良好である。ＰＧＥおよびロリプラムは、相乗作用的に作用すると考えられる。
【００８７】
実施例２：プロスタグランジンは、ＩＶ型ＰＤＥの発現を増大する
ホスホジエステラーゼＩＶ−ｂのｍＲＮＡを、本質的に上記の実施例１に記載のとおり測定した。数時間のインキュベーション後に、ｍＲＮＡを抽出した。ＰＧＥの濃度は、１×１０−６Ｍであり、そして１９−ヒドロキシＰＧＥ２の濃度は、５×１０−６Ｍであった。ＰＤＥ  ＩＶ  ｂのｍＲＮＡの定量のために、以下のプライマーおよびＴａｑｍａｎプローブを用いた。
フォワード
ＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＡＣＣＧＧＡＡＴＣＡ
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プローブ
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【００８８】
図２は、プロスタグランジンが、単球中でＩＶ型ＰＤＥの発現を増大することと、プロスタグランジンにＰＤＥインヒビターを加えると、ＩＶ型ＰＤＥの発現がさらに増大することを示す。ＰＤＥ活性の増大は、ＰＧＥおよび１９−ヒドロキシＰＧＥの適用の両方に伴う。これは、刺激の効果を減少するための直接の負のフィードバックである。ＰＧＥに加えて、ホスホジエステラーゼインヒビターを用いると、ＰＤＥ  ｍＲＮＡをなおさらに増大するが、ついで、合成されたＰＤＥは、このインヒビターの存在によって無効にされる。
【００８９】
この観察によって、ＰＤＥインヒビターの存在は、ＰＧＥの効力を（ｃＡＭＰを破壊するＰＤＥをブロックすることによって）増強するはずであることが示され、そしてプロスタグランジンがそのままでは、女性における頸管熟化においていつも有効であるわけではない理由が説明され得る。
【００９０】
実施例３：直腸坐剤
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【００９１】
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５の１／５を、蒸気ジャケットパン中で、最大４５℃で融解する。この活性成分を２００μｍシーブを通してより分けて、滑らかな分散が得られるまで、カッティングヘッドを装着されたシルバーソン（ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）を用いて、混合しながら、溶融した基剤に添加した。この混合物を４５℃に維持して、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５を、この懸濁物に添加し、均一な混合を確実にするよう撹拌する。この懸濁物全体を、継続的に撹拌しながら、２５０μｍのステンレス鋼スクリーンに通して、４０℃に冷却させる。３８℃〜４０℃の温度で、適切なプラスチック型に２．０２ｇの混合物を充填する。この坐剤を室温まで冷却させる。
【００９２】
５ｍｇまたは１０ｍｇのロリプラムを含む、直腸坐剤が、作製され得る。この直腸坐剤を、プロスタグランジンも投与される患者において用いる。
【００９３】
実施例４：ペッサリー（膣坐薬）
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【００９４】
上記の成分を直接混合して、得られた混合物の直接圧縮によってペッサリーを調製する。
【００９５】
このペッサリーはまた、１０〜２００μｇの間の単位用量で、プロスチンＥ２（Ｐｒｏｓｔｉｎ  Ｅ２）またはミソプロストールのようなプロスタグランジンを含んでもよい。
【００９６】
実施例５：ＰＤＥインヒビターのゲル処方物
１％メチルセルロース、およびＲｏ−２０−１７２４（２ｍｇ／ｍｌの濃度）を含有する水中で、メチルセルロースゲルを調製する。
【００９７】
実施例６：ＰＤＥインヒビターおよびプロスタグランジンのゲル処方物
０．５％メチルセルロース、ロリプラム（０．１〜２ｍｇ／ｍｌの濃度）、およびプロスチンＥ２（１０〜２００μｇ／ｍｌの濃度）を含有する水中で、メチルセルロースゲルを調製する。
【００９８】
実施例７：ＰＤＥインヒビターおよびプロスタグランジンのゲル処方物
２％メチルセルロース、ロリプラム（０．１〜２ｍｇ／ｍｌの濃度）、およびミソプロストール（１０〜２００μｇ／ｍｌの濃度）を含有する水中で、メチルセルロースゲルを調製する。
【００９９】
実施例８：局所処置および経口処置の併用
頸管熟化の必要な雌性に、１０ｍｇのロリプラムを経口的に投与し、続いて１時間後に、２％メチルセルロースゲルに含有される２００μｇのＰＧＥ２の子宮頸管への投与を行う。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】マトリックスメタロプロテイナーゼ１４（ＭＭＰ−１４）の発現の増大を示すグラフである。
【図２】ホスホジエステラーゼＩＶ−ｂのｍＲＮＡの発現を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年2月10日(2003.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において頸管熟化を誘導する方法であって、該方法は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターとを前記患者に対して投与する工程を有する方法。
【請求項２】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、患者の子宮頸管に局所投与される請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＰＤＥインヒビターが全身投与される、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
ＰＤＥインヒビターと、プロスタグランジンもしくはそのアゴニストとの、一方または両方が経口投与される請求項３記載の方法。
【請求項５】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとが同時投与される請求項１乃至請求項４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、膣円蓋に、または膣円蓋を通じて子宮頸管中に投与される請求項２記載の方法。
【請求項７】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、針のない注射器を用いて投与される請求項６記載の方法。
【請求項８】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、プロスタグランジンＥ２またはそのアナログ、ジノプロストン、ゲメプロスト、ミソプロストール、アルプロスタジル、リマプロスト、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ２３８４８、ＡＨ１３２０５、１９−ヒドロキシＰＧＥ１、１９−ヒドロキシＰＧＥ２のうちのいずれか１つのプロスタグランジンＥである請求項１乃至請求項７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
ＰＤＥインヒビターが、ＩＶ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型のＰＤＥのいずれかについて選択性である請求項１乃至請求項８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
ＰＤＥインヒビターが、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ロリプラム（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン）、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒｏ−２０−１７２４（４−［３−ブトキシ−４−メトキシベンジル］−２−イミダゾリジノン）、テオフェリン、カフェイン、デンブフィリン（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン）、ＣＰＤ  ８４０、ＲＰ  ７３４０１、ＲＳ  ３３７９３のうちのいずれか１つである請求項１乃至請求項８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
患者において頸管熟化を誘導するための医薬の製造におけるプロスタグランジンまたはそのアゴニストの使用方法であって、前記患者にＰＤＥインヒビターを投与する使用方法。
【請求項１２】
患者において頸管熟化を誘導するための医薬の製造におけるＰＤＥインヒビターの使用方法であって、前記患者にプロスタグランジンまたはそのアゴニストを投与する使用方法。
【請求項１３】
患者において頸管熟化を誘導するための医薬の製造において、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとを併用する使用方法。
【請求項１４】
ＰＤＥインヒビターが、ＩＶ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型のＰＤＥのいずれかについて選択性である請求項１１乃至請求項１３のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１５】
ＰＤＥインヒビターが、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ロリプラム（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン）、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒｏ−２０−１７２４（４−［３−ブトキシ−４−メトキシベンジル］−２−イミダゾリジノン）、テオフェリン、カフェイン、デンブフィリン（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン）、ＣＰＤ  ８４０、ＲＰ  ７３４０１、ＲＳ  ３３７９３のうちのいずれか１つである請求項１１乃至請求項１４のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１６】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、プロスタグランジンＥ２またはそのアナログ、ジノプロストン、ゲメプロスト、ミソプロストール、アルプロスタジル、リマプロスト、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ２３８４８、ＡＨ１３２０５、１９−ヒドロキシＰＧＥ１、１９−ヒドロキシＰＧＥ２のうちのいずれか１つのプロスタグランジンＥである請求項１１乃至請求項１５のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１７】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストを子宮頸管に局所投与する請求項１１乃至請求項１６のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１８】
ＰＤＥインヒビターを全身投与する請求項１１乃至請求項１７のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１９】
ＰＤＥインヒビターと、プロスタグランジンまたはそのアゴニストとの、一方または両方を経口投与する請求項１８に記載の使用方法。
【請求項２０】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥインヒビターとを同時投与する請求項１１乃至請求項１９のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項２１】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、膣円蓋に、または膣円蓋を通じて子宮頸管中に投与される請求項１１乃至請求項２０のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項２２】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、針のない注射器を用いて投与される請求項１１乃至請求項２１のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項２３】
頸管熟化を誘導するための医薬の製造においてＰＤＥインヒビターを使用する使用方法。
【請求項２４】
頸管熟化を誘導するための治療システムであって、該システムはプロスタグランジンまたはそのアゴニストとＰＤＥインヒビターとを有するシステム。
【請求項２５】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストを、子宮頸管への局所投与用の調製物中に含有させた請求項２４に記載の治療システム。
【請求項２６】
ＰＤＥインヒビターを全身投与用の調製物中に含有させた請求項２４または請求項２５に記載の治療システム。
【請求項２７】
ＰＤＥインヒビターを経口送達用の調製物中に含有させた請求項２６に記載の治療システム。
【請求項２８】
システムは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの投与のための針のない注射器を有する請求項２４乃至請求項２７のいずれか１つに記載の治療システム。
【請求項２９】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストが、プロスタグランジンＥ２またはそのアナログ、ジノプロストン、ゲメプロスト、ミソプロストール、アルプロスタジル、リマプロスト、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ２３８４８、ＡＨ１３２０５、１９−ヒドロキシＰＧＥ１、１９−ヒドロキシＰＧＥ２のうちのいずれか１つのプロスタグランジンＥである請求項２４乃至請求項２８のいずれか１つに記載の治療システム。
【請求項３０】
ＰＤＥインヒビターは、ＩＶ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型のＰＤＥのいずれかについて選択性である請求項２４乃至請求項２９のいずれか１つに記載の治療システム。
【請求項３１】
ＰＤＥインヒビターは、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ロリプラム（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン）、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒｏ−２０−１７２４（４−［３−ブトキシ−４−メトキシベンジル］−２−イミダゾリジノン）、テオフェリン、カフェイン、デンブフィリン（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン）、ＣＰＤ  ８４０、ＲＰ  ７３４０１、またはＲＳ  ３３７９３のうちのいずれか１つである請求項２４乃至請求項２９のいずれか１つに記載の治療システム。
【国際調査報告】
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