(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：【化１】2004502773.tif 000073ここで：Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、Ｓ０２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換の複素環式芳香族からなる群から選択され；および、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨおよびＯＭｅからなる群から選択され；ここで、前記それぞれの基のＲ’は、独立してＯＨ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリールアルケニル、および置換または非置換の複素環式芳香族からなる群から選択され、並びに、前記基Ｒｌ、Ｒ２またはＲ３は、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記Ｒ’基のそれぞれは、同じか若しくは異なっていてもよく、または前記２つのＲ’基は、これらが結合された窒素原子と共に、５−１４員の複素環を形成してもよい。これらの化合物は、哺乳類癌細胞株の範囲に対して活性を示す。また、新規および既知のバリオリン化合物、新規中間体と共に、新規合成経路が開示される。また、既知のバリオリン化合物の新規抗腫瘍活性が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
その窒素原子が四級化されているそれらの誘導体、および
それらの塩およびエステル：
【化１−１】
2004502773.tif 000063
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換の複素環式芳香族からなる群から選択され；および
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨおよびＯＭｅからなる群から選択され；
ここで、前記それぞれの基のＲ’は、独立してＯＨ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリールアルケニル、および置換または非置換の複素環式芳香族からなる群から選択され、並びに、
前記基Ｒｌ、Ｒ２またはＲ３は、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記Ｒ’基のそれぞれは、同じか若しくは異なっていてもよく、または前記２つのＲ’基は、これらが結合された窒素原子と共に、５−１４員の複素環を形成してもよく；
前記アリール基、並びに前記アラルキル基およびアリールアルケニル基のアリール部分は、炭素環または２以上の縮合環内に６〜１４の炭素原子を有する環状炭素アリール基であり；
前記アラルキル基は、上記記載の通りアリール基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
前記アリールアルケニル基は、上記記載の通りアリール基によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
前記複素環式芳香族基は、１つの環または２以上の縮合環内に５〜１４環原子を有する複素環式芳香族基であり、該環の少なくとも一つの環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、また上記記載の通りアリール基と縮合した複素環式の芳香族のような基であり；
前記アリール基および複素環式芳香族基、並びに前記アラルキル基アリールアルケニル基のアリール部分の置換基は、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ１２アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルカノイル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択される化合物であり；
以下の化合物を除く：
Ｒ１はアミノ、チオメチル、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３は水素であり；または、
Ｒ１およびＲ２はアミノであり、Ｒ３はヒドロキシである化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１はＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキルからなる群から選択され、
前記それぞれの基のＲ’は、独立してＯＨ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、アリール（これは、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択される基で置換されてもよい）、アラルキルまたはアリールアルケニル（このアリール部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択される基で任意に置換されてもよい）からなる群から選択され、並びに前記基Ｒｌは、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記Ｒ’基のそれぞれは、同じか若しくは異なっていてもよく、または前記２つのＲ’基は、これらが結合した窒素原子と共に、５−１２員の複素環を形成している化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２およびＮＨＳＯ２Ｒ’からなる群から選択され、前記それぞれの基のＲ’は、独立してＣｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６ハロアルキル、アリール（これは、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンからから選択される基で置換されていてもよい）、アラルキル（このアリール部分は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい）、アラルケニル（このアリール部分は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、並びに前記基Ｒｌは、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記２つのＲ’基は、これらが結合した窒素原子と共に、５−１０員の複素環を形成してもよい化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルチオ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルフィニル、アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルカノイルアミノ、アリールアミノ（ここで、前記アリール部分は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されてもよい）、ベンジルアミノ（ここで、前記ベンジル部分のフェニル部位は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）、シンナモイルアミノまたはジシンナモイルアミノ（ここで、前記それぞれのシンナモイル部分のフェニル部位は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されてもよい）からなる群から選択されるか、または前記分子の残りの部分にその窒素原子を介して結合された５−７員の窒素含有複素環である化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、メトキシ、チオメチル、メチルスルフィニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ジアセチルアミノ、シンナモイルアミノ、ジシンナモイルアミノ、ｐ−メトキシベンジルアミノおよびピペリジノから選択される化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、アミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ジアセチルアミノ、シンナモイルアミノ、ジシンナモイルアミノおよびｐ−メトキシベンジルアミノから選択される化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、およびＣｌ−Ｃ１２ハロアルキルからなる群から選択され、
前記それぞれの基Ｒ’は、独立してＯＨ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、アリール（これは、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい）、アラルキルまたはアリールアルケニル（このアリール部分は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、並びに前記基Ｒ２は、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記Ｒ’基のそれぞれは、同じか若しくは異なっていてもよく、または前記２つのＲ’基は、結合された窒素原子と共に、５−１２員の複素環を形成している化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２およびＮＨＳＯ２Ｒからなる群から選択され、前記それぞれの基のＲ’は、独立してＣｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６ハロアルキル、アリール（これは、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される基で置換されてもよい）、アラルキル（この基のアリール部分は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される基で置換されてもよい）、アラルケニル（この基のアリール部分は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される基で置換されてもよい）からなる群から選択され、並びに前記基Ｒ２は、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記２つのＲ’基は、こららが結合した窒素原子と共に、５−１０員の複素環を形成してもよい化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルチオ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルフィニル、アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルカノイルアミノ、アリールアミノ（ここで、前記アリール部分は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）、ベンジルアミノ（ここで、前記ベンジル部分のフェニル部位は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）、シンナモイルアミノまたはジシンナモイルアミノ（ここで、前記それぞれのシンナモイル部分のフェニル部位は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、または前記分子の残りの部分にその窒素原子を介して結合された５−７員の窒素含有複素環である化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、チオメチル、メチルスルフィニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、シンナモイルアミノおよびｐ−メトキシベンジルアミノから選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、アミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノおよびｐ−メトキシベンジルアミノから選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３は、Ｈである化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の以下の化合物：
Ｎ’−ビスアセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ビスアセチル−Ｎ−アセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ビスアセチル−Ｎ−ビスアセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−アセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−アセチル−Ｎ−アセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ビスシンナモイルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ビスシンナモイル−Ｎ−シンナモイルデオキシバリオリン；
Ｎ’−メタンスルホニルデオキシバリオリン；
Ｎ’−トリフルオロアセチルデオキシバリオリン；
２’−メトキシデオキシバリオリン；
２’−ピペリジニルデオキシバリオリン；
Ｎ’−エチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ブチル−Ｎ’−メチルデオキシバリオリン；および、
Ｎ’−ベンジルデオキシバリオリン
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物、
その窒素原子が四級化されているそれらの誘導体、および
それらの塩およびエステルを製造するための方法であって：
【化１−２】
2004502773.tif 000064
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニルおよび置換または非置換の複素環式芳香族化合物からなる群から選択され；および
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨおよびＯＭｅからなる群から選択され；
ここで、前記それぞれの基のＲ’は、独立してＯＨ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリールアルケニル、および置換または非置換の複素環式芳香族化合物からなる群から選択され、並びに、
前記基Ｒｌ、Ｒ２またはＲ３は、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記Ｒ’基のそれぞれは、同じか若しくは異なっていてもよく、または前記２つのＲ’基は、結合された窒素原子と共に、５−１４員の複素環を形成してもよく；
前記アリール基、並びに前記アラルキル基およびアリールアルケニル基のアリール部分は、炭素環または２以上の縮合環内に６〜１４炭素原子を有する環状炭素アリール基であり；
前記アラルキル基は、上記記載の通りアリール基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
前記アリールアルケニル基は、上記記載の通りアリール基によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
前記複素環式芳香族化合物基は、１つの環または２以上の縮合環内に５〜１４環原子を有する複素環式の芳香族基であり、該環の少なくとも一つの環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、また上記記載の通りアリール基と縮合した複素環式の芳香族のような基であり；
前記アリール基および複素環式芳香族基の置換基、並びに前記アラルキル基およびアリールアルケニル基のアリール部分の置換基は、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ１２アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルカノイル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される化合物であり；
前記方法は、式（ＩＩ）の中間体の製造を含み、
【化２】
2004502773.tif 000065
ここで：
Ｒｌａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３によって表される基のいずれかを表し、反応性官能基である全てのこのような基は保護されており；並びに、
ＹｌおよびＹ２は、除去されて、縮合した三環のピリドピロロピリミジン環構造を製造することが可能な基である方法。
【請求項１５】
Ｙｌは、ヒドロキシ基である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｙ２は、塩素原子である請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒｌａ＝Ｒ２ａである請求項１４〜請求項１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルチオ基である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１４〜請求項１８のいずれか一項に記載の方法であって、さらに式（ＩＩ）の中間体を環状化して式（ＩＩＩ）の中間体を形成することを含む方法：
【化３】
2004502773.tif 000066
ここで、Ｒｌａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、請求項１４で定義したとおりである。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記方法は、酸触媒される方法。
【請求項２１】
請求項１９または請求項２０に記載の方法であって、請求項１５によるときは、前記方法は、式ＲａＲｂＲｃＳｉＨのトリアルキルシラン（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、同じか若しくは異なっていてもよく、それぞれがＣｌ−Ｃ１２アルキル基または請求項１で定義したアリール基を表す）と前記式（ＩＩ）の中間体との反応を含む方法。
【請求項２２】
請求項１５〜請求項１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）：
【化４】
2004502773.tif 000067
（ここで、Ｒ３ａおよびＹ２は、請求項２１で定義したとおりであり、Ｍは金属である）、
の中間体化合物と、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2004502773.tif 000068
（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、請求項２１で定義したとおりである）
との反応によって製造される方法。
【請求項２３】
請求項１７に記載の方法であって、請求項１５によるときは、前記式（ＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）：
【化６】
2004502773.tif 000069
（ここで、Ｒｌａは、請求項１４で定義したとおりであり、Ｍは金属である）、
の中間体化合物と、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
2004502773.tif 000070
（ここで、Ｒ３ａおよびＹ２は、請求項１４で定義したとおりであり、Ｚは、脱離基である）
との反応によって製造される方法。
【請求項２４】
請求項１４に記載の方法であって、以下の工程を含む方法：
ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、請求項２３で定義された式（ＶＩ）の化合物に転化すること：
【化８】
2004502773.tif 000071
ここで、Ｒｌａは、上記定義したとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子である。
ｂ）式Ｌ１−ＣＯ−Ｌ２の化合物（ここで、Ｌ１およびＬ２は、同じか若しくは異なっていてもよく、それぞれが、脱離基を表す）と式（ＶＩ）の化合物を反応させて、請求項２２で定義された式（Ｖ）の化合物を得ること；
ｃ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を反応させて請求項１４で定義された式（ＩＩ）の化合物を形成すること；
ｄ）式（ＩＩ）の化合物を環状化させて、請求項１９で定義された式（ＩＩＩ）の化合物を形成すること；
ｅ）必要に応じて、Ｒｌａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａによって表された前記基のいずれかを、それぞれＲｌ、Ｒ２およびＲ３によって表された前記基のいずれかに転化すること。
【請求項２５】
請求項１４に記載の方法であって、以下の工程を含む方法：
ａ）請求項２４で定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物を、請求項２３で定義された式（ＶＩ）の化合物に転化すること；
ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物を反応させて、請求項１４で定義された式（ＩＩ）の化合物を製造すること；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物を環状化させて、請求項１９で定義された式（ＩＩＩ）の化合物を形成すること；
ｄ）必要に応じて、Ｒｌａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａによって表された前記基のいずれかを、それぞれＲｌ、Ｒ２およびＲ３によって表された前記基のいずれかに転化すること。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アミノ基であり、且つＲ３は、請求項１で定義されたものである）を製造するための方法であって、前記方法は以下の工程を含む方法：
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルスルフィニルであり、Ｒ３ａは、請求項１９で定義されたものである）を、ＮＨ２Ｐｒｏｔの化合物（ここで、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基である）で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、保護されたアミノであり、Ｒ３ａは、請求項１９で定義されたものである）を得ること、および
ｂ）前記アミノ保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＲｌおよびＲ２は、アミノ基であり、且つＲ３ａは、請求項１で定義されたものである）を得ること。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１は、メチルチオまたはアミノ基であり、Ｒ２は、アミノ基であり、且つＲ３は、請求項１で定義された通りである）を、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルチオであり、且つＲ３ａは、請求項１９で定義された通りである）から製造するための方法であって、前記工程は、以下の工程を含む方法：
ａ）任意に、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルチオである）を、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルスルフィニルである）に酸化すること；および、
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルチオまたはメチルスルフィニルである）を、アジ化ナトリウムおよびアンモニアから選択される薬剤で処理すること。
【請求項２８】
薬理学的に活性な化合物の有効な量をキャリアまたはその稀釈剤と共に含む医薬組成物であって、前記薬理学的に活性な化合物は、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物である医薬組成物。
【請求項２９】
薬剤として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
癌の治療または予防に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
癌の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
哺乳類における癌の治療または予防のための方法であって、このような治療が必要な哺乳類に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３３】
卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌およびメラノーマから選択される癌の治療または予防に使用するための、請求項１４で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項３４】
卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌およびメラノーマから選択される癌の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１４で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３５】
哺乳類における卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌およびメラノーマ癌から選択される癌の治療または予防のための方法であって、このような治療が必要な哺乳類に、請求項１４に記載の化合物の有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３６】
式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
2004502773.tif 000072
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｙ１およびＹ２は、請求項１４で定義した通りである。
【請求項３７】
請求項３６に記載の化合物であって、Ｙ１は、ヒドロキシ基である化合物。
【請求項３８】
請求項３６または請求項３７に記載の化合物であって、Ｙ２は塩素原子である化合物。
【請求項３９】
請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ１ａ＝Ｒ２ａである化合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、メチルチオ基である化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍性化合物に、特にバリオリンＢ（ｖａｒｉｏｌｉｎ Ｂ）およびデオキシバリオリンＢ（ｄｅｏｘｙｖａｒｉｏｌｉｎ Ｂ）の新規抗腫瘍性類似体に関する。また、本発明は、合成方法、特に本発明の新規化合物および既知の化合物バリオリンＢおよびデオキシバリオリンＢの両者を製造するための合成方法に関し、このような合成方法の一部を形成する新規化合物を含む。加えて、本発明は、既知のバリオリン化合物の新規な、以前に開示されていない効能に関する。
【０００２】
【発明の背景】
バリオリンは、まれでアクセス困難な、南極スポンジＫｉｒｋｐａｔｒｉｃｋａ ｖａｒｉａｌｏｓａから単離される海洋性アルカロイドの新規クラスであり、バリオリンＢ（１）が典型例である。バリオリンは、全てがピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン核（２）を含み、バリオリンＢ（１）およびバリオリンＤ（３）のように、複素環式芳香環またはＣ５で結合したエステル基のいずれかを伴う。
【０００３】
【化１０】
2004502773.tif 000002
バリオリンは、抗腫瘍活性およびその他の有用な性質を有することが開示されている。これら化合物および関連化合物の完全な構造、並びに抗腫瘍活性は、Ｎ． Ｂ． Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９４，５０，３９８７−９２およびＧ． Ｔｒｉｍｕｒｔｕｌｕ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９４，５０，３９９３−４０００に記載されている。しかし、これらの文書に記載されているバリオリンは、今まで限られた範囲の抗腫瘍活性を示すだけであった。
【０００４】
天然の物質の有用性は限られており、その結果、代わりの合成方法を探索することとなり、天然の化合物および関連類似体が探し出された。
【０００５】
関連するデオキシバリオリンＢ（４）を製造するための合成方法は、Ｍ． Ａｌｖａｒｅｚ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２００１，４２，３１５−３１７に記載されている（これは、本出願の出願日前に公開されたが、優先日後である）。
【０００６】
【化１１】
2004502773.tif 000003
この参照文献に記載されたデオキシバリオリンＢへの経路は、少なくとも１４工程を含み、縮合三環ピリドピロロピリミジン核が７−アザインドールから構築され、次いで、ヘテロアリールカップリング反応を使用して四級芳香環を導入して、中間体（５）を得る。誘導体スルホン基（６）をアミノ基に置換してデオキシバリオリンＢ（４）を得た：
【０００７】
【化１２】
2004502773.tif 000004
しかし、上記したように、この合成は、長く且つ複雑である。さらに、バリオリンＢ（またはいずれかの天然のバリオリン）の合成方法は、報告されていない。
【０００８】
したがって、デオキシバリオリンＢ自体、並びにその誘導体を上記記載の方法よりも少ない工程で合成することができる方法を提供することは望ましい。
【０００９】
また、バリオリンＢ自体、並びにその誘導体を合成することができる方法を提供することは望ましい。
【００１０】
天然のバリオリンＢに匹敵するか、または優れた抗腫瘍活性を有する新規化合物を提供することは、さらに望ましい。
【００１１】
本発明の合成方法は、バリオリンＢ（１）を調製するための最初の方法を提供し、デオキシバリオリンＢ（４）並びに（５）および（６）などの中間体への、短期、迅速な移行機構を提供する。これらの中間体は、バリオリンの縮合三環ピリドピロロピリミジン核を含む新規な抗腫瘍化合物の調製に使用した。
【００１２】
【発明の要旨】
本発明に従って、バリオリンＢ、デオキシバリオリンＢおよび類似化合物を製造するための新規な合成方法は、これらの化合物の隠された対称要素を利用して開発された。この新しいアプローチは、Ｃ５に複素環式芳香環を有する縮合三環ピリドピロロピリミジン核からなる核バリオリン骨格の構築を、従来の合成技術より少ない工程で可能にする。
【００１３】
したがって、単純なモノ複素環式芳香族分子を、潜在的に抗腫瘍治療活性を有する多くの新規のおよび既知のバリオリン誘導体に変質させることが可能である。
【００１４】
従って、第一の側面において本発明は、式（Ｉ）の化合物、
その窒素原子が四級化されているそれらの誘導体、および
それらの塩およびエステルを提供する：
【００１５】
【化１３】
2004502773.tif 000005
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換の複素環式芳香族からなる群から選択され；および
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨおよびＯＭｅからなる群から選択され；
ここで、前記それぞれの基のＲ’は、独立してＯＨ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリールアルケニル、および置換または非置換の複素環式芳香族からなる群から選択され、並びに、
前記基Ｒｌ、Ｒ２またはＲ３は、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記Ｒ’基のそれぞれは、同じか若しくは異なっていてもよく、または前記２つのＲ’基は、これらが結合された窒素原子と共に、５−１４員の複素環を形成してもよく；
前記アリール基、並びに前記アラルキル基およびアリールアルケニル基のアリール部分は、炭素環または２以上の縮合環内に６〜１４の炭素原子を有する環状炭素アリール基であり；
前記アラルキル基は、上記記載の通りアリール基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
前記アリールアルケニル基は、上記記載の通りアリール基によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
前記複素環式芳香族基は、１つの環または２以上の縮合環内に５〜１４環原子を有する複素環式芳香族基であり、該環の少なくとも一つの環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、また上記記載の通りアリール基と縮合した複素環式芳香族のような基であり；
前記アリール基および複素環式芳香族基、並びに前記アラルキル基アリールアルケニル基のアリール部分の置換基は、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ１２アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルカノイル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択される化合物であり；
以下の化合物を除く：
Ｒ１はアミノ、チオメチル、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３は水素であり；または、
Ｒ１およびＲ２はアミノであり、Ｒ３はヒドロキシである化合物。
【００１６】
また、本発明は、上記記載の式（Ｉ）の新規バリオリン誘導体および従来技術に記載されたものなどの既知のバリオリン誘導体の両者を製造するための合成方法を提供する。
【００１７】
したがって、第二の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
前記窒素原子が四級化されているそれらの誘導体、および
それらの塩およびエステルとを製造するため方法を提供する：
【００１８】
【化１４】
2004502773.tif 000006
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニルおよび置換または非置換の複素環式芳香族化合物からなる群から選択され；および
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨおよびＯＭｅからなる群から選択され；
ここで、前記それぞれの基のＲ’は、独立してＯＨ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリールアルケニル、および置換または非置換の複素環式芳香族化合物からなる群から選択され、並びに、
前記基Ｒｌ、Ｒ２またはＲ３は、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記Ｒ’基のそれぞれは、同じか若しくは異なっていてもよく、または前記２つのＲ’基は、結合された窒素原子と共に、５−１４員の複素環を形成してもよく；
前記アリール基、並びに前記アラルキル基およびアリールアルケニル基のアリール部分は、炭素環または２以上の縮合環内に６〜１４炭素原子を有する環状炭素アリール基であり；
前記アラルキル基は、上記記載の通りアリール基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
前記アリールアルケニル基は、上記記載の通りアリール基によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
前記複素環式芳香族化合物基は、１つの環または２以上の縮合環内に５〜１４環原子を有する複素環式の芳香族基であり、該環の少なくとも一つの環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、また上記記載の通りアリール基と縮合した複素環式の芳香族のような基であり；
前記アリール基および複素環式芳香族基の置換基、並びに前記アラルキル基およびアリールアルケニル基のアリール部分の置換基は、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ１２アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルカノイル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される化合物であり；
前記方法は、式（ＩＩ）の中間体の製造を含み、
【００１９】
【化１５】
2004502773.tif 000007
　ここで：
Ｒｌａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３によって表される基のいずれかを表し、反応性官能基である全てのこのような基は保護されており；並びに、
ＹｌおよびＹ２は、除去されて、縮合した三環のピリドピロロピリミジン環構造を製造することが可能な基である方法である。
【００２０】
後述するように、式（Ｉ）の新化合物は、哺乳類の癌細胞系に対して生物学的活性を示す。これらの化合物の抗腫瘍活性は、白血病、肺癌、大腸癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、肉腫およびメラノーマを含む。さらに、式（１）の既知の化合物は、広範な癌に対して以前に開示されていない活性を示す。
【００２１】
したがって、第三の側面において、本発明は、哺乳類における癌の治療または予防のための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に本発明の新規化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
さらに、第四の側面において、本発明は、哺乳類における卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌およびメラノーマから選択される癌の治療または予防のための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、本発明の新規化合物または従来技術のバリオリン化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
さらなる側面において、本発明はさらに、詳細を後に記載したある好ましい化合物および中間化合物、特に上記式（ＩＩ）の化合物の合成工程を提供する。
【００２４】
【好ましい態様の詳細な説明】
本出願において使用される定義として、アルキル基は、直鎖または分枝鎖の基であってもよく、好ましくは、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子、最も好ましくは、１、２、３または４炭素原子を有する。メチル、エチルおよびプロピル（イソプロピルを含む）は、本発明の化合物において特に好適なアルキル基である。ここで使用するものとして、アルキルの用語は、修正されない限り、環状および非環状の基をいう。ただし、環状基は少なくとも３つの炭素環構成メンバを含むであろう。
【００２５】
ハロアルキル基は、一以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）で置換された上記定義したとおりのアルキル基（シクロアルキル基を含む）であり、好ましくは１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子、および最も好ましくは１、２、３または４炭素原子を有する。１、２または３つのハロゲン原子（これらは、同じでも異なっていてもよい）で置換されたメチル基、エチル基およびイソプロピル基を含むプロピル基、特にフルオロメチル、フルオロクロロメチル、トリフロロメチルおよびトリクロロメチルは、本発明の化合物における特に好ましいハロアルキル基である。
【００２６】
本発明の化合物におけるアルケニル基およびアルキニル基は、一以上の不飽和結合と、２〜約１２炭素原子、より好ましくは、２〜約８炭素原子、さらに好ましくは、２〜約６炭素原子、さらに好ましくは２、３または４炭素原子とを有する。本願明細書において使用されるアルケニルおよびアルキニルの用語は、環状および非環状の基をいうが、直鎖状または枝分れの非環状の基が、一般にはより好ましい。
【００２７】
本発明の化合物における好ましいアルコキシ基は、一以上の酸素結合（しかし、好ましくは一つのみ）と、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子、および最も好ましくは１、２、３または４炭素原子とを有する基を含む。
【００２８】
本発明の化合物におけるアルキルチオ基は、一以上のチオエーテル結合（しかし、好ましくは一つのみ）と、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子とを有する。１、２、３または４炭素原子を有するアルキルチオ基は、特に好ましい。
【００２９】
本発明の化合物におけるアルキルスルフィニル基は、一以上のスルホキシド（ＳＯ）基と、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子とを有する基を含む。１、２、３または４炭素原子を有するアルキルスルフィニル基は、特に好ましい。
【００３０】
本発明の化合物におけるアルキルスルホニル基は、一以上のスルホニル（ＳＯ２）基と、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子とを有する基を含む。１、２、３または４炭素原子を有するアルキルスルホニル基は、特に好ましい。
【００３１】
本発明の化合物におけるアルカノイル基は、一以上のカルボニル（ＣＯ）基と、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子（カルボニル炭素を含む）とを有する基を含む。１、２、３または４炭素原子を有するアルカノイル基、特にホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基およびイソブチリル基は、特に好ましい。
【００３２】
本発明の化合物におけるアルキルアミノ基は、一以上のＮＨ結合（しかし、好ましくは一つのみ）と、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子とを有する。１、２、３または４炭素原子を有するアルキルアミノ基、特にメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基およびブチルアミン基は、特に好ましい。
【００３３】
本発明の化合物におけるジアルキルアミノ基は、２つのアルキル基に結合した一以上の窒素原子（しかし、好ましくは一つのみ）を有し、該アルキル基のそれぞれは、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子であってもよい。アルキル基は、同じものでもよく、または異なっていてもよい。各アルキル基が１、２、３または４炭素原子を有するジアルキルアミノ基、特にジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチルエチルアミノ基、Ｎ−エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基およびＮ−メチルブチルアミノ基は、特にある好ましい。
【００３４】
本発明の化合物におけるアルキルアミノ基は、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子を有するアルキル基に結合された１つのＮＨ−ＣＯ−結合を有する。１、２、３または４炭素原子を有するアルキルアミノ基、特にホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピノイルアミノ基およびブチリルアミノ基を有するアルキルアミノ基は、特に好ましい。
【００３５】
本発明の化合物におけるジアルキルアミノ基は、上記記載の通り２つのアルカノイル基に結合された１つの窒素原子を有し、該アルカノイル基のそれぞれは、同じものでもよく、または異なっていてもよく、且つ１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子を有していてもよい。、２、３または４炭素原子を有するジアルキルアミノ基、特にジホルミルアミノ基、ホルミルアセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基、ジプロピオニルアミノ基およびジブチリルアミノ基が、特に好ましい。ジアセチルアミノ基は、特に好ましい。
【００３６】
本発明の化合物におけるアルキルスルホニルアミノ基は、１〜約１２炭素原子、より好ましくは、１〜約８炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６炭素原子を有するアルキル基に結合された１つのＮＨ−ＳＯ２−結合を有する。１、２、３または４炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、特にメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基およびブタンスルホニルアミノ基は、特に好まれる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、好ましくはＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、Ｓ０２Ｒ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキルからなる群から選択され、
前記それぞれの基のＲ’は、独立してＯＨ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択される基で任意に置換されていてもよい）、アラルキルまたはアリールアルケニル（このアリール部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択される基で任意に置換されていてもよい）からなる群から選択され、並びに前記基Ｒｌは、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、Ｒ’基のそれぞれは同じか若しくは異なっていてもよく、または前記２つのＲ’基は、これらが結合した窒素原子と共に、５−１２員の複素環を形成している。
【００３８】
より好ましくは、Ｒ１は、ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２およびＮＨＳＯ２Ｒからなる群から選択され、前記それぞれの基のＲ’は、独立してＣｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６ハロアルキル、アリール（これは、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンからから選択される基で置換されていてもよい）、アラルキル（このアリール部分は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい）、アラルケニル（このアリール部分は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、並びに前記基Ｒｌは、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記２つのＲ’基は、これらが結合した窒素原子と共に、５−１０員の複素環を形成してもよい。
【００３９】
さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルキルチオ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルフィニル、アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルカノイルアミノ、アリールアミノ（ここで、前記アリール部分は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）、ベンジルアミノ（ここで、前記ベンジル部分のフェニル部位は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）、シンナモイルアミノまたはジシンナモイルアミノ（ここで、前記若しくはそれぞれのシンナモイル部分のフェニル部位は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、または前記分子の残りの部分にその窒素原子を介して結合された５−７員の窒素含有複素環である化合物。
【００４０】
さらに好ましくは、Ｒ１は、メトキシ、チオメチル、メチルスルフィニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ジアセチルアミノ、シンナモイルアミノ、ジシンナモイルアミノ、ｐ−メトキシベンジルアミノおよびピペリジノから選択される。
【００４１】
もっとも好ましくは、Ｒ１は、アミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ジアセチルアミノ、シンナモイルアミノ、ジシンナモイルアミノおよびｐ−メトキシベンジルアミノから選択される。
【００４２】
Ｒ２は、好ましくはＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、Ｓ０２Ｒ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、およびＣｌ−Ｃ１２ハロアルキルからなる群から選択され、
前記それぞれの基のＲ’は、独立してＯＨ、Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、Ｃｌ−Ｃ１２ハロアルキル、アリール（これは、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい）、アラルキルまたはアリールアルケニル（このアリール部分は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、並びに前記基Ｒ２は、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記Ｒ’基のそれぞれは同じか若しくは異なっていてもよく、または前記２つのＲ’基は、結合された窒素原子と共に、５−１２員の複素環を形成している。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ２は、ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２およびＮＨＳＯ２Ｒからなる群から選択され、前記それぞれの基のＲ’は、独立してＣｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６ハロアルキル、アリール（これは、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンからから選択される基で置換されていてもよい）、アラルキル（この基のアリール部分は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、並びに前記基Ｒ２は、式Ｎ（Ｒ’）２またはＮ（ＣＯＲ’）２の基であり、前記２つのＲ’基は、こららが結合した窒素原子と共に、５−１０員の複素環を形成してもよい。
【００４４】
さらに好ましくは、Ｒ２は、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルキルチオ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルフィニル、アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミノ、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルカノイルアミノ、アリールアミノ（ここで、前記アリール部分は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）、ベンジルアミノ（ここで、前記ベンジル部分のフェニル部位は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）、シンナモイルアミノまたはジシンナモイルアミノ（ここで、前記若しくはそれぞれのシンナモイル部分のフェニル部位は、任意にＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）らなる群から選択されるか、または前記分子の残りの部分にその窒素原子を介して結合された５−７員の窒素含有複素環である化合物。
【００４５】
さらに好ましくは、Ｒ２は、チオメチル、メチルスルフィニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、シンナモイルアミノおよびｐ−メトキシベンジルアミノから選択される。もっとも好ましくは、Ｒ２は、アミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノおよびｐ−メトキシベンジルアミノから選択される。
【００４６】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【００４７】
当業者であれば容易に理解するので、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の好ましい定義は、種々の方法で組み合わされてもよく、このような上記好ましい定義の組合せによって包含される化合物は、本発明の一部であるとみなされる。
【００４８】
これらの定義のうち２つを併用することが好ましく、３つ全ての好適な定義の併用は、特に好ましい。
【００４９】
以下の化合物がもっとも好ましい：
Ｎ’−ビスアセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ビスアセチル−Ｎ−アセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ビスアセチル−Ｎ−ビスアセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−アセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−アセチル−Ｎ−アセチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ビスシンナモイルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ビスシンナモイル−Ｎ−シンナモイルデオキシバリオリン；
Ｎ’−メタンスルホニルデオキシバリオリン；
Ｎ’−トリフルオロアセチルデオキシバリオリン；
２’−メトキシデオキシバリオリン；
２’−ピペリジニルデオキシバリオリン；
Ｎ’−エチルデオキシバリオリン；
Ｎ’−ブチル−Ｎ’−メチルデオキシバリオリン；および、
Ｎ’−ベンジルデオキシバリオリン。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性基を含み、したがって、塩を形成してもよいこのような塩の性質は、本発明において重要ではなく、化合物が治療目的に使用されるときは、塩は薬学的に許容可能である、すなわち生物学的な活性について、より生物学的に活性であるか、または遊離塩基化合物よりも過度に中毒性が少なく且つ毒性について、より毒性が低いか、または遊離塩基化合物より過度に有毒でない化合物を提供する。これは、当業者にとって直ちに明らかな簡単な試験によって容易に確認することができる。しかし、化合物がその他の目的（たとえば、他の化合物の調製における間体として）に使用されるときは、この制限でさえ、適用しない。適切な塩の例は、塩酸塩、水素酸塩、硫酸エステルおよびリン酸塩などの無機の酸性塩；酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩およびコハク酸塩などの有機の酸性塩；並びにメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸エンおよびｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩を含む。好ましい塩は、塩酸塩、水素酸塩、酒石酸塩およびコハク酸塩を含む。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、カルボキシ基を含み、してしたがって、エステルを形成してもよい。このようなエステルの性質は、本発明において重要ではなく、化合物が治療目的に使用されるときは、エステルは薬学的に許容可能である、すなわち生物学的な活性について、より生物学的に活性であるか、または遊離酸化合物よりも過度に中毒性が少なく且つ毒性についてより毒性が低いか、または遊離酸化合物より過度に有毒でない化合物を提供する。エステル基は、生理的に除去可能であること、すなわちエステルがｉｎ ｖｉｖｏで容易に遊離酸に変換されることができることが好ましい。これは、当業者に直ちに明らかな簡単な試験によって容易に確認することができる。
【００５２】
本発明の化合物は、少なくとも４つの３級アミン基を含み、その一以上（しかし、好ましくは一つのみ）が、４級化されて４級アンモニウム塩を形成してもよい。この場合、対イオンも存在しており；適切な対イオンの例は、塩に関して上記定義されている。窒素原子を４級化するための手順は、当業者に直ちに明らかである。４級アンモニウム種を形成するための３級アミノ基に結合した基は、Ｃｌ−Ｃ６アルキル基（最も好ましくはメチル基）であることが好ましい。
【００５３】
既知のバリオリン化合物を含む式（Ｉ）のバリオリン誘導体は、本発明の一部を形成する新規の方法によって製造される。
【００５４】
本発明の方法の要素は、以下の式（ＩＩ）の中間体の形成を含む：
【００５５】
【化１６】
2004502773.tif 000008
式（ＩＩ）の中間体において、Ｒｌａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３によって表される基のいずれかを表し、反応性官能基である全てのこのような基は保護されており；並びに、
ＹｌおよびＹ２は、除去されて、縮合した三環のピリドピロロピリミジン環構造を製造することが可能な基である。式（ＩＩ）の中間体は、新規化合物であり、本発明の一部の形成もする。
【００５６】
反応性官能基が保護された基Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａを形成するために、当業者に既知のどんな保護基が使用されてもよい。この点に関しては、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１に参考文献がある。
【００５７】
除去されて縮合三環ピリドピロロピリミジン環構造を製造することができるどのような基も、基Ｙ１およびＹ２として使用されてもよい。好ましくは、基Ｙ１は、ヒドロキシ基または酢酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどの不安定なエステル基、より好ましくはヒドロキシ基である。好ましくは、基Ｙ２は、ハロゲン原子、より好ましくは、塩素原子である。
【００５８】
式（ＩＩ）の中間体は対称性であること、すなわちＲ１ａおよびＲ２ａは同じものであることが好ましく：以下に記載したとおり、これにより、２当量の試薬を前駆体に添加することによって中間体を作製することができ；その結果により合成が短くなる。より好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、両方ともメチルチオ基である。
【００５９】
式（ＩＩ）の中間体は、多くの方法によって作製することができる。１つの好ましい方法は、式（ＩＶ）：
【００６０】
【化１７】
2004502773.tif 000009
（ここで、Ｒ３ａおよびＹ２は、上記定義したとおりであり、Ｍは金属である）、
の中間体化合物を、式（Ｖ）の化合物：
【００６１】
【化１８】
2004502773.tif 000010
（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、上記定義したとおりである）
と反応することによって製造される方法。
【００６２】
上記式（ＩＶ）の化合物において、金属原子Ｍの性質は特に重要ではなく、化合物が十分に反応して式（Ｖ）の化合物への付加を受けることを提供する。適切な金属化された種の例は、ＭがＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇまたはＺｎであるものを含み；二価金属イオンで金属化された種の場合、ハロゲンなどのさらなる対イオンが存在していてもよく、または化合物は、ジオルガノメタリックな（ｄｉｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ）種の形態であってもよい。我々は、ＭがＬｉであることを好む。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物は、典型的にはｉｎ ｓｉｔｕにおいて、対応するハロ化合物を金属化することによって製造される。適切な試薬は、当業者に既知であり、例としては、金属自体またはアルキル金属誘導体などの他のより活性な金属化化合物を含む。アルキルリチウム誘導体が好ましく、ブチリルリチウムが特に好ましい。
【００６４】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００６５】
【化１９】
2004502773.tif 000011
（ここで、Ｒｌａは、請求項１４で定義したとおりであり、Ｍは金属である）、
の中間体化合物を、式Ｌ１−ＣＯ−Ｌ２の化合物（ここで、Ｌ１およびＬ２は、同じか若しくは異なっていてもよく、それぞれが、脱離基を表す）と反応させることによって製造される。
【００６６】
式（ＶＩ）の化合物において、金属原子Ｍの性質は特に重要ではなく、該化合物が十分に反応して式Ｌ１−ＣＯ−Ｌ２の化合物への付加を受けることを提供する。適切な金属化種の例は、上記式（ＩＶ）の化合物に関して定義され、且つ例示されたものを含む。我々は、ＭがＬｉであることを好む。
【００６７】
式（ＶＩ）の化合物は、典型的にはｉｎ ｓｉｔｕにおいて、対応するハロ化合物、すなわち式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００６８】
【化２０】
2004502773.tif 000012
（ここで、Ｒｌａは、上記定義したとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、このましくは臭素またはヨウ素である）
を金属化することによって製造される。
【００６９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、Ｒｌａは、メチルチオであり、Ｘは、塩素である化合物は、商業的に入手可能である。対応する化合物であって、Ｘが他のハロゲン元素である化合物は、文献に記載されたとおり、対応する塩素化合物から調製することができる。Ｍａｊｅｅｄ， Ａ． Ｊ． ； Ａｎｔｏｎｓｅｎ． ０． ； Ｂｅｎｎｅｃｈｅ， Ｔ． ； Ｕｎｄｈｅｉｍ， Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９，４５，９９３および以下の参考例を参照。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を金属化して式（ＶＩ）の化合物を製造するための適切な試薬および手順は、当業者に既知である。例には、金属自体またはアルキル金属誘導体などの他のより活性な金属化化合物を含む。アルキルリチウム誘導体は好ましく、ブチルリチウムは、特に好ましい。
【００７１】
式Ｌ１−ＣＯ−Ｌ２の化合物において、Ｌ１とＬ２は、同じものでもよくまたは異なっていてもよく、それぞれが、脱離基を表し、その正確な性質は特に重要でない。適切な脱離基の限定されない例は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）アミノ、を含むジ（ＣＩ−Ｃ６アルキル）アミノ、窒素含有の複素環式エステル（特にイミダゾール）または上記Ｙ１に関して定義したものなどの不安定なエステル基を含む。炭酸ジエチルは、式Ｌ１−ＣＯ−Ｌ２の化合物の特に好ましい例である。
【００７２】
別の好ましい態様において、式（ＩＩ）の化合物は、上記記載の式（ＶＩ）の中間化合物を、式（ＶＩＩ）：
【００７３】
【化２１】
2004502773.tif 000013
（ここで、Ｒ３ａおよびＹ２は、上記記載の通りあり、Ｚは、脱離基である）
の中間化合物と反応させることによって製造される。
【００７４】
式（ＶＩＩ）の化合物において、基Ｚは、脱離基であり、その例は、Ｙ１、Ｌ１およびＬ２に関して上記定義されている。２当量の金属化された式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物に手際よく添加することができるので、Ｚは、ハロゲン原子、特に塩素であることが特に好ましい。
【００７５】
基Ｙ１およびＹ２の除去において、式（ＩＩ）の中間体を、好ましくは環化して式（ＩＩＩ）：
【００７６】
【化２２】
2004502773.tif 000014
（ここで、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、上記記載の通りある）
の中間体を製造する
基Ｙ１およびＹ２の除去は、好ましくは式（ＩＩ）の中間体を式ＲａＲｂＲｃＳｉＨ（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、同じものでもよく、または異なっていてもよく、それぞれが、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を表す）のトリアルキルシランと反応させることによって行われる。好ましくは、トリエチルシランが該試薬として使用される。
【００７７】
反応は、好ましくは酸の存在下で実行され、該酸の正確な性質は、特に重要ではない。ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの強い有機酸が好ましく、トリフルオロ酢酸が特に好ましい。
【００７８】
次いで、式（ＩＩＩ）の中間化合物を、官能基相互転換によって、式（Ｉ）の化合物（この一般的な性質は、当業者に既知である）に変換してもよい。例として、本発明の方法によって調製される既知の化合物デオキシバリオリンＢ（４）のアミン基は、スキームＩで示し、且つ以下に例示した様々な官能性を持たせた誘導体に容易に転化されるであろう。
【００７９】
スキームＩ
【００８０】
【化２３】
2004502773.tif 000015
別のアプローチにおいて、類似体のさらなる基は、バリオリンのＣ５芳香族複素環に官能性を持たせることによって作製されてもよい。これは、スキームＩＩで示す通り、スルホン（６）またはスルホキシド（２２）に対する酸化に続く求核置換反応によって、中間体（５）から容易に到達することができる。
【００８１】
スキームＩＩ
【００８２】
【化２４】
2004502773.tif 000016
２つの特に重要な相互転換は、バリオリンでは以前に示されていなかった。
【００８３】
したがって、第四の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アミノ基であり、且つＲ３は、上記定義されたものである）を製造するための方法であって、前記工程は以下の工程を含む方法を提供する：
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルスルフィニルであり、Ｒ３ａは、上記定義されたものである）を、ＮＨ２Ｐｒｏｔの化合物（ここで、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基である）で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、保護されたアミノであり、Ｒ３ａは、上記定義されたものである）を得ること、および
ｂ）前記アミノ保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＲｌおよびＲ２は、アミノ基であり、且つＲ３ａは、上記定義されたものである）を得ること。
【００８４】
アミノ保護基の性質は、特に重要ではない。適切な保護基の例には、その付加およびその除去が、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１に作製されており、これには、参照文献が作製されている。
【００８５】
保護基は、置換または非置換のベンジル基若しくはフタルイミド基、特にｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基であることが好まれる。該基は、従来のどのような経路（酸性条件（特に強い有機酸、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸）の下で、酸化条件、たとえばジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の下で、または還元条件、たとえば水素およびパラジウム触媒と共になど）によって除去されてもよい。このような方法の好ましい態様は、以下のスキームＩＩＩにおいて例示され、該例示において、ジスルホキシド（２０）のデオキシバリオリンＢ（４）への変換は、ビス−アミン（２９）を経た２工程でなされる。
【００８６】
スキームＩＩＩ
【００８７】
【化２５】
2004502773.tif 000017
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１は、メチルチオまたはアミノ基であり、Ｒ２は、アミノ基であり、且つＲ３は、請求項１で定義されたものである）を、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルチオであり、且つＲ３ａは、請求項１９で定義されたものである）から製造するための方法であって、前記工程は、以下の工程を含む方法：
ａ）任意に、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルチオである）を、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルスルフィニルである）に酸化すること；および、
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲｌａおよびＲ２ａは、メチルチオまたはメチルスルフィニルである）を、アジ化ナトリウムおよびアンモニアから選択される薬剤で処理すること。
【００８８】
上記方法の任意の酸化反応工程ａ）を達成するために、チオエーテルをスルホキシドに酸化することでことができるどのような酸化剤が使用されてもよい。適切な酸化剤の限定されない例は、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ｔ−ＢｕＯＣＩ、過ホウ酸ナトリウム、および過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはモノペルオキシフタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）などの過酸を含み、これらのうち、過酸は好ましく、ｍＣＰＢＡは特に好ましい。
【００８９】
このような方法の態様は、以下のスキームＩＶに例示されており、該例示において、中間体（１９）は、スルホキシド中間体（２０）を経た一段階でデオキシバリオリンＢ （４）に転化される：
スキームＩＶ
【００９０】
【化２６】
2004502773.tif 000018
核バリオリン骨格を構築するために使用した新規方法は、単純なモノ複素環式芳香族の出発物質（７）からわずか５工程でデオキシバリオリンＢ （４）の合成を完成することを可能にする。この合成は、従来技術に記載されているデオキシバリオリンＢの筋道より有意に短い。
【００９１】
このような方法の別の態様（以下のスキームＶにおいて例示される）において、ジチオエーテル中間体（１９）は、アンモニア水処理による単一工程でチオデオキシバリオリン（５）に転化される：
スキームＶ
【００９２】
【化２７】
2004502773.tif 000019
本発明の方法の特に好ましい態様は、以下のスキームＶＩに例示される。正確な条件は、実施例、プロセス実施例および参考例に、より詳細に記載されている。
【００９３】
本発明の新規合成アプローチは、（１３）に記載の通り、単純なモノ複素環式芳香族の出発物質（７）から４工程だけで、Ｃ５で複素環式芳香環を有する縮合ピリドピロロピリミジン核からなる核バリオリン骨格の構築を可能にする。
【００９４】
スキームＶＩ
【００９５】
【化２８】
2004502773.tif 000020
次いで、下記のスキームＶＩＩにおいて例示したとおり、直接の官能基操作により、さらなる４工程で、中間体（１３）を既知の化合物バリオリンＢ （１）に転化することができる：
スキームＶＩＩ
【００９６】
【化２９】
2004502773.tif 000021
市販の開始物質（７）からのこの短い８工程の道筋は、バリオリンＢを調製するための最初に報告された合成方法を表す。
【００９７】
下記のスキームＶＩＩＩに例示され、実施例、プロセス実施例および参考例において、より詳細に記載したとおり、同様の方法は、デオキシバリオリンＢおよび関連する類似体の合成に有用な、重要な中間体（１９）への迅速なアクセスを提供する。
【００９８】
スキームＶＩＩＩ
【００９９】
【化３０】
2004502773.tif 000022
バリオリンＢまたはデオキシバリオリンＢへの上記記載の経路は、簡単に修飾してその他の誘導体を形成することができる。特に、本発明は、本発明の一部である新規方法によって調製される中間体から作製することができる新規化合物を提供する。
【０１００】
したがって、本発明によれば、我々は、現在バリオリンＢ（１）、デオキシバリオリンＢ（４）、および（５）などの関連する中間体の製造のための合成経路、したがってバリオリン類似体の製造のための合成経路を提供する。本発明の合成経路は、それぞれ所望の生成物に到達するための多くの変換工程を含む。それぞれの工程は、それ自体本発明による方法である。本発明は、例示される経路に限定されず、たとえば変換工程の程度を適切に変更することにより、別の経路が提供されてもよい。
【０１０１】
より詳細には、本発明の特に好ましい態様に従ったバリオリンＢの合成は、以下の８工程を含む。
【０１０２】
（ａ）市販の４−クロロ−２−チオメチルピリミジン（７）をヨウ化化合物（８）に転化すること、
（ｂ）（８）を炭酸ジエチルと反応して対称ケトン（９）得ること、
（ｃ）（９）をピリジン誘導体（１１）のリチウムか形態の溶液に添加してトリアシルアルコール（１２）を形成すること、
（ｄ）トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を組み合わせて使用して、トリアシルアルコール（１２）を連続して脱酸素化および環状化すること、
（ｅ）中間体（１３）をｍＣＰＢＡでジスルホキシド（１４）に酸化すること、
（ｆ）（１４）をｐ−メトキシベンジルアミンで処理してビス−アミン（１５）を得ること、
（ｇ）エタンチオールさんナトリウムを使用して（１５）のメトキシ基をアルコール（１６）変換すること、
（ｈ）（１６）のｐ−メトキシベンジル保護基ナトリウムをトリフリック酸（トリフルオロメタンスルホン酸）で除去してバリオリンにＢ（１）を得ること。
【０１０３】
この合成は、以下のスキームＩＸに例示した。使用した方法のさらなる詳細は、実施例、プロセス実施例および参考例に記載した。
【０１０４】
スキームＩＸ
【０１０５】
【化３１】
2004502773.tif 000023
もう一つの好ましい修飾形態において、出発物質（７）は、以下のさらなる５工程を介してデオキシバリオリンＢに変換される。
【０１０６】
（ａ）市販の４−クロロ−２−チオメチルピリミジン（７）をヨウ化化合物（８）に転化すること、
（ｂ）（８）をピリジン誘導体（１１）反応してトリアシルアルコール（１８）を得ること、
（ｃ）トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を組み合わせて使用して、トリアシルアルコール（１８）を連続して脱酸素化および環状化すること、
（ｄ）ジチオエーテル（１９）をｍＣＰＢＡでジスルホキシド（２０）に酸化すること、
（ｅ）（２０）をアンモニア水で処理してデオキシバリオリンＢを得ること。
【０１０７】
この合成は、以下のスキームＸに例示されている。使用した方法のさらなる詳細は、実施例、プロセス実施例および参考例に記載した。
【０１０８】
スキームＸ
【０１０９】
【化３２】
2004502773.tif 000024
当業者であれば容易に理解するであろうが、本願明細書に記載した反応スキームは、種々の方法で、修飾および／または結合されてもよく、したがって、生じた化合物は本発明の一部であると想定されるべきである。特に、開始物質および／または試薬、並びに反応は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のその他の適切な置換基に変更することができる。
【０１１０】
医薬組成物
医薬組成物の例は、適切な組成物または経口、局所的もしくは非経口的な投与による、いずれの固体（タブレット、ピル、カプセル、顆粒、その他）または液体（溶液、懸濁液または乳剤）をも含み、これらは純粋化合物でもよく、またはあらゆるキャリアまたはその他薬理学的に活性な化合物と併用して含んでいてもよい。これらの組成物は、非経口的に投与されるときは、滅菌を必要としてもよい。
【０１１１】
化合物の正確な用量は、特定の製剤、適用の型式および特定の位置、および治療される宿主および腫瘍によって変化するだろう。加齢、体重、性、接触、投与時間、排出速度、宿主の条件、併用薬剤、反応感受性および疾患の重篤度のようなその他の因子が考慮されるべきである。投与は、連続的または周期的に最大許容用量の範囲内で行うことができる。
【０１１２】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注入、経口製剤、腹腔内および静脈の投与など、どのような適切な方法でなされてもよい。
【０１１３】
細胞毒性活性
本発明の化合物は、以下に記載されたプロトコールに従って試験された。スルホロダミンＢ（ＳＲＢ）反応を使用するアッセイ比色型を、細胞増殖および生存度の定量測定に用いた：Ｐ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， １９９０，８２，１１０７−１１１２を参照のこと。この形態のアッセイは、直径９ｍｍの９６ウェル細胞培養マイクロプレートを使用する（Ｆａｉｒｃｌｏｔｈ， Ｇ． Ｔ．； Ｓｔｅｗａｒｔ， Ｄ． ａｎｄ Ｃｌｅｍｅｎｔ， Ｊ． Ｊ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８３，１１，２０１−２０５ ； Ｍｏｓｍａｎｎ， Ｔ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８３，６５，５５−６３．）。
【０１１４】
種々のヒトの癌タイプに由来する大部分の細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得られる。細胞は、０．１ｇ／ｌペニシリンおよび０．１ｇ／ｌ硫酸ストレプトマイシンを補った１０％ＦＢＳ ＲＰＭＩ１６４０において維持し、次いで３７℃、５％のＣＯ２および湿度９８％でインキューベートする。実験では、トリプシンを使用してサブコンフルエント培養液から細胞を回収し、プレーティングの前に新鮮な培地に再懸濁した。
【０１１５】
細胞を９６ウェルミクロタイタープレートに、ウェルにつき１９５μｌの培地の一定分量で５×１０３細胞にまいて、薬剤フリーの培地において１８時間培養することによってプレート表面に接着させた。その後に、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ（０．２％のＰＳバッファ）に溶解した１０〜１０−８μｇ／ｍｌの範囲で、サンプルを５μｌの一定分量とする。４８時間暴露した後、抗腫瘍効果をＳＲＢ法によって測定する：５０μｌの冷却５０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加することによって細胞を固定して、４℃で６０分インキューベートする。プレートを脱イオン水で洗浄して乾燥する。１００μｌのＳＲＢ溶液（０．４％ｗ／ｖの１％酢酸溶液）をそれぞれのマイクロタイタウェルに添加して、室温で１０分間インキューベートする。非結合ＳＲＢを１％酢酸で洗浄することによって除去する。プレートを空気乾燥して、結合したステインをトリス緩衝液で可溶化する。光学濃度を、オートメーション化された分光光度プレートリーダーにより４９０ｎｍの単一の波長で読み込む。
【０１１６】
三ウェルのデータの平均＋／−ＳＤの値を算出する。細胞反応の一部のパラメータを算出することができる：ＧＩ＝成長阻害、ＴＧＩ＝総成長阻害（細胞静止効果）およびＬＣ＝細胞死滅（細胞毒性）。
【０１１７】
結果は、下記の表１および２に示している。
【０１１８】
化合物（１）、（４）、（５）および（６）は、それ自身本発明の一部でないにもかかわらず、表に開示された結果は、これらの化合物で以前に開示されていない抗腫瘍活性を示している。
【０１１９】
本出願は、ＧＢ出願、２０００年７月１１日に出願の第００１７０５５．５号および２０００年１２月１５日に出願の第００３０６８９．４号の優先権を主張する。両文書の内容は、その中に開示された範囲を（それは本願明細書において明確に再現されていないが）本願明細書に援用するものとする。
【０１２０】
【表１】
2004502773.tif 000025
【０１２１】
【表２−１】
2004502773.tif 000026
【０１２２】
【表２−２】
2004502773.tif 000027
【０１２３】
【実施例】
本発明の化合物および中間体の生成工程を下記の実施例に記述する。「プロセス実施例」では、本発明による公知の化合物を製造するための処理工程を記載する。「参考例」では、本発明の一部をなさない中間体の製造を記載する。
【０１２４】
一般的実験の詳細
特に指定しない限り、全ての反応は、予め乾燥させたガラス容器内にて不活性雰囲気下で行われた。全ての有機抽出物は、水又はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。融点は、Ｋｏｆｌｅｒ ホットステージ装置で測定し、修正していない。
【０１２５】
実施例１：化合物１３
【化３３】
2004502773.tif 000028
トリアリルアルコール１２（１００ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）（下記実施例１６の記載と同様に調製）とトリフルオロ酢酸（３７μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた橙色の溶液を、ゴム製のセプタムが取り付けられた、トリエチルシラン（０．３０ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を含むＹｏｕｎｇチューブに移した。強力なアルゴン流下において、セプタムをテフロン（Ｒ）のネジ蓋に換え、この密閉した反応槽を１００℃で４３時間加熱した。冷却後、槽を開け、内容物をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）を用いて希釈した。溶液を５％ ＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ）を用いて中和し、該相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて繰り返し抽出し、有機抽出物を標準的な手順に従って処理した。粗成物の精製を、勾配溶出剤（４８乃至７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより実施し、以下の溶出順序で得た：
（１）バリオリン核構造１３を黄色の固体（４１ｍｇ，４７％）：
Ｍｐ：１９２−１９４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．６５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１，１４．９，５５．６，１０１．９，１０２．５，１０８．５，１１０．８，１１７．７，１３５．９，１３８．６，１４３．５，１４４．３，１５４．２，１５５．６，１５９．６，１６１．１，１７１．２；ＨＲＭＳ：についての計算値Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３２Ｓ２（Ｍ＋） ３６９．０７１８，実測値３６９．０７２０；
および（２）非環化エーテル１３ａを粘りけのある粘性物質（２８ｍｇ，２８％）：
【化３４】
2004502773.tif 000029
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０（×２），５６．２，７１．８，１０３．５，１０６．４，１１２．９，１２０．８，１５０．７，１５２．５，１５７．１，１５８．０，１６６．０，１６７．１，１６７．３，１７２．１，１７２．４；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６３５ＣｌＮ５Ｏ２３２Ｓ２（Ｍ＋）についての計算値４２１．０４３４，実測値４２１．０４４４。
【０１２６】
実施例２：化合物１４および１５
【化３５】
2004502773.tif 000030
ビス−硫化物１３（３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、大気条件下でＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中に溶解させ、−４０℃の槽で冷却した。この溶液に、ＣＨＣｌ３（１０ｍｇ／ｍＬ）中の、クロロペル安息香酸の予め冷却した（−４０℃）溶液を、ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消滅を示すまで、滴下添加した（約２当量のｍ−ＣＰＢＡを使用した）。溶液を室温まで加温し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて中和した。これをＣＨ２Ｃｌ２を用いて繰り返し抽出し、通常の処理の後、黄色の固体を得た。これは大部分がジアステレオマーのビス−スルホキシドの混合物であった。粗製の混合物をさらに精製することなく用いたが、ビス−スルホキシド１４は、以下の分光学的特徴を有した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（ジアステレオマーのほとんどのシグナルは一致したが、これらは２以上の化合物を示すため、これらは全てマルチプレットとした）δ３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．７９−８．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
粗製の酸化した物質を、過剰のｐ−メトキシベンジルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）とともに８５℃で１５時間加熱した。粗製の赤色のペーストを、勾配溶出（２．５−４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。黄色の分画を、勾配溶出（５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２乃至１００％ ＥｔＯＡｃ）を使用して再びクロマトグラフィにかけ、ビス−アミン１５を黄色の固体で得た。（４３ｍｇ，２段階にわたり７８％）。
【０１２８】
Ｍｐ：７４−７７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４４．３，４４．９，５５．３（２×ＣＨ３），５５．５，１０１．３，１０１．６，１０１．８，１１１．４，１１２．２，１１４．０（×２），１２８．５，１２８．８，１３０．５，１３１．４，１３７．５，１４１．５，１４１．９，１４４．７，１４８．７，１５４．６（ｂｒ），１５８．７，１５８．９，１５９．４，１６０．９，１６２．６；ＨＲＭＳ：についての計算値Ｃ３１Ｈ２９Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋） ５４７．２３３２，実測値５４７。２３３４。
【０１２９】
実施例３：化合物１６
【化３６】
2004502773.tif 000031
ＮａＨ（６０％，６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、石油エーテルを用いて３回洗浄し、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に懸濁させた。撹拌した懸濁液を氷で冷却し、エタンチオール（０．１４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ガスの発生が静まった後、透明な溶液を室温で１０分撹拌した。ＮａＳＥｔ溶液（１．１ｍＬ）の一部を、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のビス−アミン１５（４０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を５０℃で７時間撹拌した。冷却後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）を用いて抽出した。有機抽出物を水で３回洗浄してＤＭＦを除去し、次いで通常通りに処理した。黄色の固体生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出剤として使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、アルコール１６を黄色の固体で得た（３４ｍｇ，８７％）。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｍ，１Ｈ），１５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４４．３，４５．２，５５．３（２×ＣＨ３），１００．３，１００．５，１０６．９，１０７．５，１１１．４，１１４．１（２×Ｃ），１２８．８，１２９．２，１３０．２（２×Ｃ），１３７．５，１４２．８，１４３．８，１４５．４，１４９．７，１５８．６，１５８．９，１５９．０，１５９．５，１５９．８，１６０．０；ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ２７Ｎ７Ｏ３についての計算値（Ｍ＋） ５３３．２１７５，実測値５３３．２１８５。
【０１３１】
実施例４：化合物１９
【化３７】
2004502773.tif 000032
ルコール１８（下記実施例１７に記載のとおりに調製）（１．０４ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３．４ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（０．８１ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。冷却後、赤色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。茶色の混合物を１時間室温で撹拌し、層が分離された。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、合体した有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。赤色の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン１：４乃至酢酸エチル：ヘキサン１：３を溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ピリドピロロピリミジン１９（０．３ｇ，３３％）を薄い黄色の固体で得た。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６および１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５および４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
実施例５：化合物２０および２９
【化３８】
2004502773.tif 000033
ビス−硫化物１９からビス−スルホキシド２０への酸化を、上記実施例２における記載と同様の手順により行った。
【０１３４】
ｐ−メトキシベンジルアミン（２ｍＬ）およびビス−スルフィニルデオキシバリオリン２０（３０ｍｇ，８．１×１０−５ ｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間撹拌し、減圧で蒸発させた。赤色の残渣を ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ’，Ｎ−ビス（ｐ−メトキシベンジル）デオキシバリオリン２９（２１ｍｇ，４９％）を黄色の油状物で得た。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．２および１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例６：化合物２８ａ
【化３９】
2004502773.tif 000034
ピペリジン（０．０４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のスルフィニルデオキシバリオリン２２（７ｍｇ，２．１×１０−５ｍｏｌ）（下記プロセス実施例５に記載のとおりに調製）に添加した。黄色の溶液を７０℃で一晩撹拌し、減圧で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３％）を溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ピペリジニルデオキシバリオリン２８ａ（５．６ｍｇ，７８％）を黄色の油状物で得た。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８および１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．７３（ｂｒｓ，６Ｈ）。ＭＳ（電子スプレーイオン化，ＥＳＩ） ３４６（Ｍ＋１）。
【０１３８】
実施例７：化合物２８ｂ
【化４０】
2004502773.tif 000035
エチルアミン（０．３４ｍＬ，ＭｅＯＨ中に２Ｍ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のスルフィニルデオキシバリオリン２２（下記プロセス実施例５に記載のとおりに調製）（１１ｍｇ，３．４×１０−５ ｍｏｌ）の溶液に添加した。黄色の溶液を７０℃で一晩撹拌し、減圧で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４％）を溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ’−エチルデオキシバリオリン２８ｂ（５．５ｍｇ，５３％）を黄色の油状物で得た。
【０１３９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８および４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。（ＥＳＩ） ３０６（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例８：化合物２８ｃ
【化４１】
2004502773.tif 000036
ブチルメチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のスルフィニルデオキシバリオリン２２（下記プロセス実施例５に記載のとおりに調製）（８ｍｇ，２．４×１０−５ｍｏｌ）の溶液に添加した。黄色の溶液を７０℃で一晩撹拌し、減圧で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ’−ブチルメチルデオキシバリオリン２８ｃ（２ｍｇ，６２％ 回収された出発物質に基づく）を黄色の油状物で得た。
【０１４１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．０５（ｂｒｓ，３Ｈ）。（ＥＳＩ） ３４８（Ｍ＋１）。
【０１４２】
実施例９：化合物２８ｄ
【化４２】
2004502773.tif 000037
ベンジルアミン（０．０５０ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のスルフィニルデオキシバリオリン２２（４ｍｇ，１．２×１０−５ｍｏｌ）の溶液に添加した。黄色の溶液を７０℃で一晩撹拌し、減圧で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ’−ベンジルデオキシバリオリン２８ｄ（２．１ｍｇ，４７％）を黄色の油状物で得た。
【０１４３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３１（ｍ，８Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。（ＥＳＩ） ３６８（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例１０：化合物２７
【化４３】
2004502773.tif 000038
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のスルホニルデオキシバリオリン６（下記プロセス実施例５に記載のとおりに調製）（５．８ｍｇ，１．７×１０−５ｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの溶液に０℃で添加した。黄色の溶液を２４℃で４時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液および酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、メトキシデオキシバリオリン２７（２．６ｍｇ，５３％）を黄色の固体で得た。
【０１４５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．６および１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１および４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳＩ） ２９３（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例１１：化合物２６
【化４４】
2004502773.tif 000039
無水トリフルオロ酢酸（６μＬ，４．３×１０−５ ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のデオキシバリオリン４（４ｍｇ，１．４×１０−５ ｍｏｌ）の溶液に添加した。黄色の溶液を２４℃で一晩撹拌し、減圧で蒸発させた。黄色の残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ’−トリフルオロアセチルデオキシバリオリン２６（０．９ｍｇ，４３％ 回収した出発物質に基づく）を黄色の油状物で得た。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．６および１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３および４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。（ＥＳＩ） ３７４（Ｍ＋１）。
【０１４８】
実施例１２：化合物２５
【化４５】
2004502773.tif 000040
塩化メタンスルホニル（５．５μＬ，５×１０−５ ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のデオキシバリオリン４（下記プロセス実施例２又は４に記載のとおりに調製）（５ｍｇ，１．８×１０−５ ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５μＬ，３．６×１０−５ ｍｏｌ）の溶液に添加した。黄色の溶液を２４℃で一晩撹拌し、減圧で蒸発させた。黄色の残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ’−メタンスルホニルデオキシバリオリン２５（１．５ｍｇ，４６％ 回収した出発物質に基づく）を黄色の油状物で得た。
【０１４９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３および４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
実施例１３：化合物２４ａおよび２４ｂ
【化４６】
2004502773.tif 000041
塩化シンナモイル（９μＬ，５．４×１０−５ ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のデオキシバリオリン４（５ｍｇ，１．８×１０−５ ｍｏｌ）（下記プロセス実施例２又は４に記載のとおりに調製）およびＥｔ３Ｎ（１２μＬ，５．４×１０−５ ｍｏｌ）の溶液に添加した。直ちに、ＤＭＡＰ（１ｍｇ，０．９×１０−５ｍｏｌ）を一度に添加し、黄色の溶液を２４℃で一晩撹拌し、減圧で蒸発させた。黄色の残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ’−ビスシンナモイルデオキシバリオリン２４ａ（１．１ｍｇ，２１％ 回収した出発物質に基づく）、およびＮ’−ビスシンナモイル−Ｎ−シンナモイルデオキシバリオリン２４ｂ（０．６ｍｇ，９％ 回収した出発物質に基づく）を黄色の油状物で得た。
【０１５１】
【化４７】
2004502773.tif 000042
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．４および１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．３２（ｍ，１４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）。（ＥＳＩ） ５６０（Ｍ＋Ｎａ），５３８（Ｍ＋１）。
【０１５２】
【化４８】
2004502773.tif 000043
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８２（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．４および１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．６および１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３および４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３１（ｍ，１６Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ）。（ＥＳＩ） ６６８（Ｍ＋１），６９０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５３】
実施例１４：化合物２３ａ、２３ｂ、および２３ｃ
【化４９】
2004502773.tif 000044
塩化アセチル（３．５μＬ，４．８×１０−５ ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のデオキシバリオリン４（９ｍｇ，３．２×１０−５ｍｏｌ）（下記プロセス実施例２又は４に記載のとおりに調製）およびＥｔ３Ｎ（９μＬ，６．５×１０−５ ｍｏｌ）の溶液に添加した。橙色のスラリを２４℃で一晩撹拌し、減圧で蒸発させた。黄色の残渣を中に溶解させ ＤＣＭ（５ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ’−ビスアセチルデオキシバリオリン２３ａ（１ｍｇ，２６％ 回収した出発物質に基づく）、Ｎ’−ビスアセチル−Ｎ−アセチルデオキシバリオリン２３ｂ（１ｍｇ，２３％ 回収した出発物質に基づく）、およびＮ’−ビスアセチル−Ｎ−ビスアセチルデオキシバリオリン２３ｃ（０．５ｍｇ，１０％ 回収した出発物質に基づく）を黄色の油状物で得た。
【０１５４】
【化５０】
2004502773.tif 000045
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９および１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）。（ＥＳＩ） ３８４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５５】
【化５１】
2004502773.tif 000046
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３および４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。（ＥＳＩ） ４２６（Ｍ＋Ｎａ），４０４（Ｍ＋１）。
【０１５６】
【化５２】
2004502773.tif 000047
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．６および１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３および４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１２Ｈ）。（ＥＳＩ） ４６８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５７】
実施例１５：化合物２３ｄおよび２３ｅ
【化５３】
2004502773.tif 000048
塩化アセチル（１．５Ｌ，１．８×１０−５ ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のデオキシバリオリン４（下記プロセス実施例２又は４に記載のとおりに調製）（５ｍｇ，１．８×１０−５ ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４μＬ，２．７×１０−５ ｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。橙色のスラリを、温度を非常にゆっくりと室温にまで昇温させながら一晩撹拌し、その後減圧で蒸発させた。黄色の残渣を中に溶解させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ’−アセチル−Ｎ−アセチルデオキシバリオリン２３ｄ（１ｍｇ，２６％）およびＮ’−アセチルデオキシバリオリン２３ｅ（０．５ｍｇ，１０％）を黄色の油状物で得た。
【０１５８】
【化５４】
2004502773.tif 000049
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳＩ） ３４２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５９】
【化５５】
2004502773.tif 000050
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．４および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３および４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳＩ） ３８４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６０】
実施例１６：化合物１２
【化５６】
2004502773.tif 000051
２−クロロ−４−メトキシピリジン（１１）（参考例３）（０．６３３ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を新たに蒸留したＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解させ、反応物を−９０℃未満に冷却した。撹拌した溶液に、ヘキサン（１．６Ｍ，２．９ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉを、温度を−９７℃未満に保ちながら１７分にわたって添加した。次いで橙色の溶液を−７８℃で１時間撹拌すると溶液は赤葡萄酒色になった。この反応混合物を−９０℃未満に再び冷却し、溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のケトン（９）（１．１４ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を、温度を−９０℃未満に維持しながら１１分にわたって添加した。暗色の混合物を−７８℃で３．５時間撹拌し、次いでメタノールを用いてクエンチし、室温にまで加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とともに振とうさせ、酢酸エチルを用いて抽出し（×３）、標準的な処理に供した。粗製の混合物を、勾配溶出剤（７０乃至７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、トリアリルアルコール１２をクリーム状の固体で得た（１．３２ｇ，７６％）。
【０１６１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４９（ｓ，６Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１，５５．８，７８．０，１０７．１，１１３．７，１２４．８，１４９．８，１５２．３，１５７．２，１６５．９，１７１．０，１７１．１；ＩＲ（ＣＤＣｌ３溶液）：３３４４ ｃｍ−１；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６３５ＣｌＮ５Ｏ２３２Ｓ２（Ｍ＋）の計算値 ４２１．０４３４，実測値４２１．０４４８。
【０１６２】
実施例１７：化合物１８
【化５７】
2004502773.tif 000052
ＢｕＬｉ（６．９ｍＬ，ヘキサン中に２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイオドピリミジン８（参考例１）（４．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液に−１００℃で滴下添加した。黒色の溶液を同温度で３０分撹拌した。ＴＨＦ（７ｍＬ）中の塩化２−クロロニコチノイル１７（１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の、予め−７８℃に冷却した溶液を、カニューレを介して添加した。非常に赤い混合物を３時間−９５℃で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をジエチルエーテルを用いて抽出した（３×１００ｍＬ）。合体した有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。赤色の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン １：３．５乃至酢酸エチル：ヘキサン １：１．５を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、アルコール１８（１．３ｇ，５８％）を薄い橙色の固体で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ，２Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７および１．５，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．９，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８および４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ）。
【０１６３】
プロセス実施例１：化合物１（バリオリン）（本化合物は、本発明の一部をなさない）
【化５８】
2004502773.tif 000053
アルコール１６（上記実施例３に記載のとおりに調製）（３３ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を、大気条件下にてきれいなトリフルオロメタンスルホン酸（０．４ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを密閉し、深紅色の溶液を５時間室温に曝した。フラスコを氷で冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を滴下添加した。濃縮したアンモニア水（２ｍＬ）を添加することにより明るい黄色の沈殿物を得た。懸濁液を、５０％ ＭｅＯＨ／水を用いて均衡化された逆相シリカを含んだクロマトグラフィカラムの頂部に装填した。黄色の懸濁液を、２０％ ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ）とともにカラムに装填した。この溶出溶媒系の極性を８０％ ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ）に減少し、次いで０．１％ ＴＦＡを含む８５％ ＭｅＯＨ／水まで減少すると、黄色の生成物が溶出し始めた。明るい黄色の分画を合わせて、真空下で濃縮し、バリオリンＢをトリフオロ酢酸塩として得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いて濃縮アンモニア水（１−２ｍＬ）を添加して遊離塩基を加えた。減圧下で溶媒を除去し、続いて一晩乾燥（３５℃，０．０３ ｍｍ Ｈｇ）させて、全ての点において天然の物質と同一のバリオリンＢ（１）（１０ｍｇ，５５％）を得た。
【０１６４】
プロセス実施例２：化合物４（デオキシバリオリン）（本化合物は本発明の一部をなさない）
【化５９】
2004502773.tif 000054
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、ｍＣＰＢＡ（オールドリッチ ７０％）（９８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を予めＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジチオエーテル１９（実施例４）（６１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−３０℃）に滴下添加した。黄色の溶液を１５分０℃で撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を用いて洗浄した。合体した水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の残渣を、密閉したチューブ内にジオキサン（４ｍＬ）とともに注ぎ、アンモニア溶液 ３２％（８ｍＬ）を添加した。茶色の混合物を１４時間８５℃で撹拌した。得られた黄色の混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（１１ｍＬ）を添加し、溶液を乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させた。黄色の固体を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、デオキシバリオリン４（１４ｍｇ，２９％，２工程）を黄色の固体で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４。６および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１および４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。（ＥＳＩ） ２７８（Ｍ＋１）。
【０１６５】
プロセス実施例３：化合物５（チオデオキシバリオリン）（本化合物は本発明の一部をなさない）
【化６０】
2004502773.tif 000055
アンモニア溶液３２％（３ｍＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中のジチオエーテル１９（実施例４）（１２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この茶色の混合物を１４時間８５℃で密閉したチューブの中で撹拌した。得られた黄色の混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、溶液を乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させた。黄色の固体を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、チオデオキシバリオリン５（８ｍｇ，７３％）を黄色の固体で得た。
【０１６６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１および４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳＩ） ３０９（Ｍ＋１）。
【０１６７】
プロセス実施例４：化合物４（デオキシバリオリン）（本化合物は本発明の一部をなさない）
【化６１】
2004502773.tif 000056
Ｎ’，Ｎ−ビス（ｐ−メトキシベンジル） デオキシバリオリン２９（実施例５）（１５ｍｇ，２．９×１０−５ｍｏｌ）を、きれいなトリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍＬ）を用いて処理し、１７時間２４℃で撹拌した。この黒色の溶液を減圧で蒸発させ、黒色のスラリをＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を用いて洗浄した。水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。茶色の残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、デオキシバリオリン４（１．５ｍｇ，１９％）を黄色の固体で得た。
【０１６８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１ ａｎｄ ４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。（ＥＳＩ） ２７８（Ｍ＋１）。
【０１６９】
プロセス実施例５：化合物６および２２（これらの化合物は本発明の一部をなさない）
【化６２】
2004502773.tif 000057
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（オールドリッチ ７０％）（７０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＮａ２ＳＯ４上で予め乾燥させ、ＤＣＭ（７ｍＬ）中のチオデオキシバリオリン５（３９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。黄色の溶液を２時間２４℃で撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を用いて洗浄した。水相を合わせてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）乃至ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、スルフィニルデオキシバリオリン２２（１５ｍｇ，３５％）を黄色の油状物で、及びスルホニルデオキシバリオリン６（２５ｍｇ，５８％）を黄色の固体で得た。
【０１７０】
【化６３】
2004502773.tif 000058
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．６および１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳＩ） ３２５（Ｍ＋１）。
【０１７１】
【化６４】
2004502773.tif 000059
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８および１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
参考例１：化合物８
【化６５】
2004502773.tif 000060
イオドピリミジン８を、文献：Ｍａｊｅｅｄ， Ａ． Ｊ．；Ａｎｔｏｎｓｅｎ， Ｏ．；Ｂｅｎｎｅｃｈｅ， Ｔ．；Ｕｎｄｈｅｉｍ， Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９， ４５，９９３に記載の実験手順に従って調製した。
【０１７３】
参考例２：化合物９
【化６６】
2004502773.tif 000061
ヘキサン中の、予め冷却したｎ−ＢｕＬｉの（−９７℃）溶液（１．５５ Ｍ，１０．０ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留したＴＨＦ（４７ｍＬ）中の４−イオド−２−メチルチオピリミジン（８）（３．９０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−９７℃で２１分にわたりゆっくりと添加した（メタノール／液体Ｎ２ 槽）。温度が−９７℃を超えないように注意を払った。添加が完了した後、暗色の混合物を３０分−９７℃で撹拌し、次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の炭酸ジエチル（０．９４ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）の予め冷却した（−９７℃）溶液を約３分間にわたり添加した。１５分後、−９７℃で、反応槽を−３５℃にまで、次いで室温まで２時間に亘り加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液と共に振とうし、ＥｔＯＡｃ（×３）を用いて抽出した。通常の処理後、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（１６０℃，０．０３ｍｍ Ｈｇ）における減圧蒸留により粗製物質を部分的に精製した。さらなる精製を、勾配溶出剤（２５、３０、次いで５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより達成し、純粋なケトン９を黄色の固体で得た（１．１４ｇ，５３％）。
【０１７４】
Ｍｐ：１０６−１０７ Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５１（ｓ，６Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２，１１４．９，１５８．８，１５９．２，１７３．２，１９０．７；ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｃ）：１６９５ ｃｍ−１；ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ３２Ｓ２（Ｍ＋）についての計算値 ２７８．０２９６，実測値２７８．０２８９。
【０１７５】
参考例３：化合物１１
【化６７】
2004502773.tif 000062
４−メトキシ−２−ピリドン（１０）（０．８０５ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）、および新たに蒸留したＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を還流にまで１５時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去し、得られた粘性のある油状物を氷で冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて注意深く中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（×３）用いて抽出し、抽出物を通常の方法で処理して茶色の油状物を得た。この物質を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ 装置（１００℃，０．０７ｍｍＨｇ）における減圧蒸留により一部を精製した。蒸留物を石油エーテルを用いて粉砕し、白色の沈殿物を濾過除去した。濾液を濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより最終的な精製を行い、２−クロロ−４−メトキシピリジン（１１）を無色の油状物で得た（０．５８６ｇ，６３％）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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