(57)【要約】抗菌活性を有する組成物を開示する。さらに詳しくは、細菌の耐性株に対して活性を示す、オキサゾリジノン化合物、スバクタムおよびアンピシリン活性剤の混合物を開示する。また、細菌感染を治療するためにオキサゾリジノン化合物、スルバクタムおよびアンピシリンを用いる方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌有効量のオキサゾリジノン化合物、抗菌有効量のアンピシリンおよび抗菌増強量のスルバクタムを含むことを特徴とする抗菌活性を有する組成物。
【請求項２】
該オキサゾリジノン化合物が、式：
【化１】
2004501965.tif 000015
［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ１１、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１またはＳ（Ｏ）ＮＲ１１であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは：
水素；
所望により、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシルオキシおよび−ＣＨ２−フェニルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；
アミノ；
Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ；
Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ；および
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；
よりなる群から選択され；
Ｒ１は各出現において水素であり、ただし、ＸがＯである場合、Ｒ１は独立してＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒおよびｍが１または２である（ＣＨ２）ｍＲ１０よりなる群から選択され；
Ｒ２は各出現において独立してＨ、ＦおよびＣｌよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨであり、ただし、ＸがＯであってＲ１がＣＨ３である場合、Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲおよびＮ（Ｒ１１）２よりなる群から選択され；および
Ｒ１１は、各出現において、独立して、Ｈ、ｐ−トルエンスルホニル、ならびにＣｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ８ジアルキルアミノよりなる群から選択される１以上の置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から選択される］
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該オキサゾリジノン化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（リネゾリド）、
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（エペレゾリド）、
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド、および
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド
よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
オキサゾリジノン化合物がリネゾリドである請求項１記載の組成物。
【請求項５】
医薬上許容される担体がマンニトール、とうもろこし澱粉、コロイドシリカ、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムよりなる群から選択される１以上の不活性な賦形剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項６】
該組成物が少なくとも５０重量％のポリオレフィンを含む容器によって囲まれた請求項１記載の組成物。
【請求項７】
該抗菌活性が、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）、糖ペプチド中等度Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、およびバンコマイシン中等度Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＶＩＳＡ）よりなる群から選択される細菌の耐性株に対して効果的である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
抗菌有効量のオキサゾリジノン化合物、抗菌有効量のアンピシリン、および抗菌増強量のスルバクタムを治療を必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする患者において細菌感染を治療する方法。
【請求項９】
該オキサゾリジノン化合物、該スルバクタム、および該アンピシリンのうちのいずれか２つを単一医薬組成物にて投与する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該オキサゾリジノン化合物、該スルバクタム、および該アンピシリンの全てを単一医薬組成物にて投与する請求項８記載の方法。
【請求項１１】
該患者が温血哺乳動物である請求項８記載の方法。
【請求項１２】
該患者がヒト、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ヒツジおよびブタよりなる群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１３】
該患者がヒトである請求項８記載の方法。
【請求項１４】
さらに、
ａ）該オキサゾリジノン化合物、該スルバクタム、および該アンピシリンを混合して、治療上効果的な混合物を得；
ｂ）該混合物を医薬上許容される担体に配合して組成物を形成させ；次いで、
ｃ）治療を必要とする患者に該組成物を投与する；
工程を含む請求項８記載の方法。
【請求項１５】
該オキサゾリジノン化合物が、式：
【化２】
2004501965.tif 000016
［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ１１、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１またはＳ（Ｏ）ＮＲ１１であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは：
水素；
所望により、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシルオキシおよび−ＣＨ２−フェニルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；
アミノ；
Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ；
Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ；および
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；
よりなる群から選択され；
Ｒ１は各出現において水素であり、ただし、ＸがＯである場合、Ｒ１は独立してＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒおよびｍが１または２である（ＣＨ２）ｍＲ１０よりなる群から選択され；
Ｒ２は各出現において独立してＨ、ＦおよびＣｌよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨであり、ただし、ＸがＯであってＲ１がＣＨ３である場合、Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲおよびＮ（Ｒ１１）２よりなる群から選択され；および
Ｒ１１は、各出現において、独立して、Ｈ、ｐ−トルエンスルホニル、ならびにＣｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ８ジアルキルアミノよりなる群から選択される１以上の置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から選択される］
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩である請求項８記載の方法。
【請求項１６】
該オキサゾリジノン化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（リネゾリド）、
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（エペレゾリド）、
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド、および
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド
よりなる群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１７】
該オキサゾリジノン化合物がリネゾリドである請求項８記載の方法。
【請求項１８】
投与されるリネゾリドの量が約１２時間にわたって約２００ｍｇないし約９００ｍｇである請求項８記載の方法。
【請求項１９】
投与されるアンピシリンおよびスルバクタムの組み合わせた合計量が、ほぼ４時間ないし８時間ごとに投与される約３．１グラムないし約６．２グラムである請求項８記載の方法。
【請求項２０】
該治療が７日ないし６０日間行われる請求項８記載の方法。
【請求項２１】
オキサゾリジノン化合物、スルバクタムおよびアンピシリンが経口または静脈内投与される請求項８記載の方法。
【請求項２２】
治療が毎日２または３回施される請求項８記載の方法。
【請求項２３】
該抗菌活性が、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）、糖ペプチド中等度Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、およびバンコマイシン中等度Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＶＩＳＡ）よりなる群から選択される細菌の耐性株に対して効果的である請求項８記載の方法。
【請求項２４】
該細菌感染が、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎、皮膚および皮膚組織感染、肺炎、菌血症、腹腔内感染、尿生殖路感染、膿瘍、壊死性感染よりなる群から選択される疾患である請求項８記載の方法。
【請求項２５】
該患者が、好中球減少症の疾患を有する請求項８記載の方法。
【請求項２６】
該患者が白血病またはリンパ腫の疾患を有する請求項８記載の方法。
【請求項２７】
細菌感染の予防または治療用医薬を製造するための、抗菌有効量のオキサゾリジノン化合物、抗菌有効量のアンピシリン、および抗菌増強量のスルバクタムを含む組成物の使用。
【請求項２８】
該オキサゾリジノン化合物が、式：
【化３】
2004501965.tif 000017
［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ１１、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１またはＳ（Ｏ）ＮＲ１１であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは：
水素；
所望により、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシルオキシおよび−ＣＨ２−フェニルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；
アミノ；
Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ；
Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ；および
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；
よりなる群から選択され；
Ｒ１は各出現において水素であり、ただし、ＸがＯである場合、Ｒ１は独立してＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒおよびｍが１または２である（ＣＨ２）ｍＲ１０よりなる群から選択され；
Ｒ２は各出現において独立してＨ、ＦおよびＣｌよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨであり、ただし、ＸがＯであってＲ１がＣＨ３である場合、Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲおよびＮ（Ｒ１１）２よりなる群から選択され；および
Ｒ１１は、各出現において、独立して、Ｈ、ｐ−トルエンスルホニル、ならびにＣｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ８ジアルキルアミノよりなる群から選択される１以上の置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から選択される］
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩である請求項２７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、その各開示を引用により各々本明細書に一体化させる、２０００年６月３０日に出願された米国特許出願第６０／２１５，４１８号、２０００年９月１５日に出願された米国特許出願第６０／２３２，７７３号、および２００１年３月２８日に出願された米国特許出願第６０／２７９，３０６号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は抗菌活性を有する組成物、および細菌感染を治療する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、細菌感染を有する患者を治療するにおける、オキサゾリジノン化合物、スルバクタムおよびアンピシリンの使用に関する。
【０００３】
関連技術の記載
アミノグリコシド、オキサゾリジノンおよびβ−ラクタムを含めた多くのクラスの化合物が、感染病、特に細菌感染の治療につき記載されてきた。これらの抗菌剤の使用は普及するにつれ、細菌の新しい耐性株の出現が顕著となる。新しい耐性株、例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）、糖ペプチド中等度Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、およびバンコマイシン中等度Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＶＩＳＡ）は、公知の抗菌剤に対する感受性が低下しており、効果的な治療手段を開発するための継続的必要性を生じさせている。
【０００４】
オキサゾリジノンはグラム陽性微生物に対して良好な活性を有することで知られている。特に、オキサゾリジノン化合物は、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉによって誘導された感染を含めた、耐性細菌剤によって引き起こされた尿管感染を治療するにおいて有利な特徴が証明されている。
【０００５】
β−ラクタム、Ｄ−（−）−α−アミノベンジルペニシリン（アンピシリン）は、ウシにおいて乳房炎の治療用の有用な栄養補給物として、および家禽およびヒトにおいて抗菌治療剤として有用であると記載されてきた。もう１つのβ−ラクタム化合物、ペニシラン酸、１，１−ジオキシド（スルバクタム）は、アンピシリンを含めたいくつかのβ−ラクタム抗生物質の有効性を増強するものとして記載されきた。スルバクタムと組み合わせたアンピシリン活性剤の相乗的抗菌活性がＤｒｕｇｓ ３３， ５７７−６０９ （１９８７）およびＪ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １７， ３８９−３９６ （１９８６）に報告されている。
【０００６】
オキサゾリジノンおよびβ−ラクタム化合物の知られた活性にもかかわらず、さらなる抗菌性組成物に対して継続的な要望が存在する。有益な組成物は、感染剤の耐性株によって引き起こされた細菌感染を治療する方法を提供するであろう。
【０００７】
発明の概要
１つの態様において、本発明は、オキサゾリジノン化合物、スルバクタムおよびアンピシリン活性剤を含有する組成物に関する。該組成物は広いスペクトルの抗菌剤に対して抗菌活性を示す。
【０００８】
もう１つの態様において、本発明は、オキサゾリジノン、スルバクタムおよびアンピシリン活性剤を投与することを特徴とする細菌感染を治療する方法に関する。該方法は、抗菌有効量のオキサゾリジノンおよびアンピシリンならびに抗菌増強量のスルバクタムを別々にまたは混合して投与することを含む。
【０００９】
本発明のさらにもう１つの態様は、細菌感染の予防または治療用医薬を製造するための、抗菌有効量のオキサゾリジノン、抗菌有効量のアンピシリン、および抗菌増強量のスルバクタムを含む組成物の使用に関する。
【００１０】
本発明のこれらおよび他の態様、効果および特徴は、本発明の以下の詳細な記載から明らかとなるであろう。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明は、細菌感染を治療するのに有用な有効量の活性化合物の投与、さらに詳しくは、極端に耐性の細菌微生物によって引き起こされた細菌感染を治療するのに有用な有効量の活性剤の投与に関する。本発明の治療は、例えば、限定されるものではないが、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、糖ペプチド、マクロライド、キノロン、ステプトグラミンおよびリポペプチドのごとき種々の抗生物質に対して感受性または耐性であるブドウ球菌、腸球菌および連鎖球菌を含めた、細菌の種々の極端に耐性の株の単離体に対して抗菌活性を呈する。
【００１２】
スルバクタムおよびアンピシリンと組み合わせて用いる場合、オキサゾリジノン、例えばリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）の増強活性は、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＧＩＳＡおよびＶＩＳＡのごとき細菌の極端に耐性の株を含めた細菌の耐性株を処置するにおいて驚くべき効果的な相乗活性を提供する。
【００１３】
本明細書中で用いる用語「抗菌有効量」とは、細菌、例えば、ブドウ球菌、腸球菌および連鎖球菌の特に耐性の株によって引き起こされた感染の存在するいずれの兆候の発生を防止し、またはそれを軽減するのに効果的な量をいう。
【００１４】
本明細書中で用いる用語「抗菌増強量」とは、所望の抗菌剤と組み合わせて用いる場合に、典型的には相加効果を超える相乗効果を供するのに十分な量をいう。「抗菌有効量」および「抗菌増強量」の決定は、特に、本明細書中に提供される詳細な開示に徴して、当業者の能力の十分に範囲内にある。
【００１５】
従前に報告されていない努力において、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｋａｌａｍａｚｏｏ， Ｍｉｃｈｉｇａｎ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）の科学者は、リネゾリド単独の抗菌活性およびアンピシリンと組み合わせたリネゾリドの活性の間に認識できない差を観察した。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ， Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ， Ｎｏ．１２５２参照。リネゾリドおよびアンピシリンの間の相乗効果の不存在に徴すれば、リネゾリドはスルバクタムおよびアンピシリンの組合せで相乗的な活性を示すのは驚くべき結果である。
【００１６】
本発明に適したオキサゾリジノンは、典型的には、グラム陽性抗菌剤である。本発明で有用なある種のオキサゾリジノン化合物は、その開示の全体を共に引用してここに一体化させる米国特許第５，６８８，７９２号および米国特許第５，８８０，１１８号に記載されている。適当なオキサゾリジノン化合物は、式：
【００１７】
【化４】
2004501965.tif 000002
【００１８】
［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ１１、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１またはＳ（Ｏ）ＮＲ１１であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは：
水素；
所望により、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシルオキシおよび−ＣＨ２−フェニルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；
アミノ；
Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ；
Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ；および
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；
よりなる群から選択され；
Ｒ１は各出現において水素であり、ただし、ＸがＯである場合、Ｒ１は独立してＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒおよびｍが１または２である（ＣＨ２）ｍＲ１０よりなる群から選択され；
Ｒ２は各出現において独立してＨ、ＦおよびＣｌよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨであり、ただし、ＸがＯであってＲ１がＣＨ３である場合、Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲおよびＮ（Ｒ１１）２よりなる群から選択され；および
Ｒ１１は、各出現において、独立して、Ｈ、ｐ−トルエンスルホニル、ならびにＣｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ８ジアルキルアミノよりなる群から選択される１以上の置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から選択される］
またはその医薬上許容される塩である。
【００１９】
種々の炭化水素−含有基の炭素含有量は、該基における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−Ｃｊは、包括的に整数「ｉ」ないし整数「ｊ」に存在する炭素原子の数を定義する。かくして、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、包括的に、１ないし４個の炭素原子のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルをいう。Ｃ１−Ｃ８アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、およびその異性体形をいう。
【００２０】
本明細書中で用いる用語「医薬上許容される塩」とは、親化合物の有機および無機酸付加塩をいう。本発明に有用な塩の例は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチル硫酸塩、フマル酸塩等を含む。
構造式：
【００２１】
【化５】
2004501965.tif 000003
【００２２】
を有する１つの適当なオキサゾリジノン化合物は、ＩＵＰＡＣ名称（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリニル］メチル］アセトアミドを有する。該化合物はリネゾリドとして通常は知られており、特に効果的な抗菌活性を示している。
【００２３】
該リネゾリド化合物は、例えば、米国特許第５，６８８，７９２号に記載された一般的方法を含めたいずれの適当な方法に準じても調製することができる。簡単に述べれば、ヘテロアリール置換基、例えば、オキサジンまたはチアジン基を、好ましくは、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルのごとき有機溶媒中にて、適当な塩基の存在下で機能性化ニトロベンゼンと反応させる。該ニトロ基は、水素化によって、または適当な還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて還元して、アニロ（ａｎｉｌｏ）化合物が得られる。該アニロ化合物をそのベンジルまたはメチルウレタン誘導体に変換し、リチウム試薬で脱プロトン化して、適当なリチウム化中間体が得られ、これを酪酸（−）−（Ｒ）−クリシジルで処理して粗製オキサゾリジノン化合物が得られる。リネゾリド化合物を調製するための適当な方法は、米国特許第５，６８８，７９２号の実施例５により具体的に記載されている。
【００２４】
式：
【００２５】
【化６】
2004501965.tif 000004
【００２６】
を有するもう１つのオキサゾリジノンはＩＵＰＡＣ名称（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５―オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを有する。より通常にはエペレゾリド（ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ）として知られている、該化合物は、本発明の組成物に配合することができる好ましい化合物である。エペレゾリド化合物は、いずれかの適当な方法によって調製することができる。
【００２７】
エペレゾリドを含めたオキサゾリジノンを調製する有利な方法は、ここに引用してその全開示を一体化させる米国特許第５，８３７，８７０号に記載されている。一般に、該方法は、ジヒドロキシ化合物またはグリシドール出発物質を用いてカルバメートまたはトリフルオロアセトアミドから５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコールを供することを含む。該ヒドロキシメチル置換オキサゾリジンアルコールは、５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミンのごとき対応するアミノ化合物に変換され、これをアシル化して、有用な抗菌性５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン化合物が形成される。エペレゾリド化合物を調製する適当な方法は米国特許第５，８３７，８７０号の実施例８により詳細に記載されている。
【００２８】
本発明で用いるのに適したさらにもう１つの化合物は、ＩＵＰＡＣ名称（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド Ｓ，Ｓ−ジオキシドを有する構造式：
【００２９】
【化７】
2004501965.tif 000005
【００３０】
で表される化合物である。該化合物を調製するための方法は、ここに引用してその全開示を一体化させる米国特許第５，９６８，９６２号の実施例５１により詳細に記載されている。
【００３１】
本発明で適したもう１つの化合物は、ＩＵＰＡＣ名称（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド Ｓ，Ｓジオキシドを有する構造式：
【００３２】
【化８】
2004501965.tif 000006
【００３３】
を有する。該化合物および該化合物を調製するための方法は、ここに引用してその全開示を一体化させる米国特許第５，８８０，１１８号に記載されている。
【００３４】
本発明によると、同様の構造、または前記したいずれかのオキサゾリジノン基としての物理化学的特性を有するオキサゾリジノン化合物は、スルバクタムおよびアンピシリンとで相乗的活性を示すと予測される。そのようなオキサゾリジノン化合物を同定するには、テストすべき化合物をリネゾリド、エペレゾリド、または本発明の方法における一般的オキサゾリジノン構造のいずれかの化合物と置き換え、いずれかの適当な方法によって抗菌活性につき分析することができる。
【００３５】
リネゾリドおよびエペラゾリドは、ここに引用してその各開示を一体化させる、米国特許第５，６８８，７９２号および第５，８３７，８７０号ならびに１９９９年５月２０日に公開された国際公開ＷＯ９９／２４３９３に記載された方法によって調製することができる。加えて、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド Ｓ，Ｓ−ジオキソドは、その全開示をここに引用して一体化させる、米国特許第５，９６８，９６２号に記載された方法、または２０００年８月３日に公開された、国際公開ＷＯ００／４４７４１の方法に従って調製することができる。ここに引用して一体化させる米国特許第５，８８０，１１８に記載された一般的な方法も、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロー２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド Ｓ，Ｓジオキソドを調製するのに有用である。
【００３６】
リネゾリドは少なくとも２つの結晶形態で存在できる。本発明の組成物に配合されるリネゾリドは結晶形態ＩＩを有するのが好ましい。リネゾリドの結晶形態ＩＩは以下の表におけるごとく粉末Ｘ−線回折パターンを有する：
【００３７】
【表１】
2004501965.tif 000007
【００３８】
該形態ＩＩの結晶の赤外（ＩＲ）スペクトル（鉱油マル）は以下の通りである：３３６４、１７４８、１６７５、１５３７、１５１７、１４４５、１４１０、１４０１、１３５８、１３２９、１２８７、１２７４、１２５３、１２３７、１２２１、１１４５、１１３０、１１２３、１１１６、１０７８、１０６６、１０４９、９０７、８５２および７５８ｃｍ−１。
【００３９】
結晶形態ＩＩは、高エナンチオマー純度、好ましくは少なくとも９８％エナンチオマー純度のリネゾリド化合物から調製される。リネゾリドが９９％純度を超えるのがより好ましく、リネゾリドは少なくとも９９．５％純度であるのがさらにより好ましい。
【００４０】
リネゾリドの結晶形態ＩＩは、リネゾリドの溶液から、または固体から調製することができる。リネゾリド出発物質、固体または溶液を適当な溶媒と混合する。適当な溶媒の例は水；アセトニトリル；クロロホルム；塩化メチレン；Ｒ２１がＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｒ２１−ＯＨの溶媒；Ｒ２２がＣ１−Ｃ６アルキルであって、Ｒ２１が前記定義に同じである式Ｒ２１−ＣＯ−Ｒ２２の溶媒；およびＲ２１が前記定義に同じである１、２または３個のＲ２１基で置換されたフェニル；およびＲ２１がＣ１−Ｃ６アルキルであって、Ｒ２２が前記定義に同じである式Ｒ２１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２の溶媒である。該溶媒は酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、またはメチル−ｔ−ブチルエーテルであるのが好ましい。溶媒は酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、プロパノールまたはイソプロパノールであるのがより好ましい。最も好ましい溶媒は酢酸エチルである。
【００４１】
リネゾリド形態ＩＩ結晶が形成され、形態Ｉのごとき他の固体形態の結晶が消失するまで、溶媒中のリネゾリドの混合物を８０℃未満の温度で攪拌する。該リネゾリドを溶媒の沸点近くの温度にて酢酸エチルに溶解させるのが好ましい。混合物を約７０℃の温度まで冷却する。混合物に式ＩＩの結晶を種結晶として与え、結晶化を促進することができる。形態ＩＩ結晶を調製する好ましい方法において、固体生成物を冷却し、固体が形態ＩＩ結晶のみからなるようになるまで、約４５℃および約６０℃の間の温度で攪拌する。スラリーを約５５℃の温度に維持するのが最も好ましい。好ましくは、リネゾリドおよび溶媒を少なくとも１０分間混合して、所望の混合物が得られる。より好ましくは、リネゾリドおよび溶媒は少なくとも２０分間、またはさらにより好ましくは少なくとも３０分間混合する。時間および温度は選択した溶媒に応じて変化するであろう。酢酸エチルでは、６０分未満混合するのが好ましい。結晶性スリラーはさらに冷却して収率を改良することができ、固体形態ＩＩ生成物は単離することができる。結晶化を促進するのに用いることができる他の手段は、限定されるものではないが、冷却、蒸発または蒸留による溶液の濃縮、または他の溶媒の添加を含む。形成された結晶はいずれかの方法によって単離することができる。結晶を単離するための種々の方法は当業者が容易に利用することができる。
【００４２】
アンピシリン（すなわち、α−アミノベンジルペニシリン）化合物：
【００４３】
【化９】
2004501965.tif 000008
【００４４】
は本発明で用いるのに適しており、従前より抗菌剤として記載されてきたものである。さらに詳しくは、アンピシリン化合物は、ここに引用してその各々の開示を一体化させる、少なくとも米国特許第２，９８５，６４８号および第３，１４４，４４５号；および英国特許第９０２，７０３号に記載されている。該方法は、少なくとも、好ましくは中性塩としての６−アミノペニシラン酸とアシル化ベンジル基の酸塩化物誘導体との反応を含めたいずれかの適当な方法によって調製することができる。第一級アミノ基を除去し、しかる後、温和な条件下で水素化してアンピシリン化合物が得られる。
【００４５】
構造式：
【００４６】
【化１０】
2004501965.tif 000009
【００４７】
を有するスルバクタム、またはペニシラン酸１，１−ジオキシドは、例えば、アンピシリンを含めたβ−ラクタム抗生物質剤の効力を増強する剤として記載されてきた。抗菌活性を増強するためのペニシラン酸１，１−ジオキシド化合物の使用は、ここに引用してその開示を一体化させる米国特許第４，２３４，５７９号に記載されている。
【００４８】
本発明の方法および組成物は、例えば、Ｓｔａｐｈ．　ａｕｒｅｕｓ　耐性株を含めた細菌感染の耐性株に対して特に効果的である。さらに詳しくは、本発明の方法および組成物は、ＭＲＳＡまたはＶＩＳＡによって引き起こされる病気を治療するのに有用であり得る。本発明の組成物によって治療できる疾患の例は、限定されるものではないが、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎、皮膚および皮膚組織感染、肺炎、菌血症、腹腔内感染、尿生殖路感染、膿瘍、壊死性感染等を含む。該疾患はより具体的には、糖尿病性下肢感染、褥瘡性潰瘍、熱傷後感染、動物またはヒト咬創感染、相乗的壊死性壊疽、壊死性筋膜炎、腸内バリアーの出血に関連する腹腔内感染、腸内バリアーの出血に関連する骨盤内感染、嚥下性肺炎および術後創感染を含む。
【００４９】
本発明によって示される相乗的活性の１つの利点は、比較的少量の活性剤を用いて高レベルの抗菌活性を得ることができることである。典型的には、特別の注意を払って、好中球減少症、すなわち、白血球細胞、主に、好中球の減少によって特徴付けられる疾患を有する患者に不必要な薬物または活性物質を導入するのを避ける。本発明は、本発明で用いる個々の抗菌成分と比較した場合よりも比較的少量の活性剤を用いて高レベルの抗菌活性が達成されるのを可能とする。この利点は，白血病またはリンパ腫に罹った患者のごとき好中球減少症を有する患者で特に有利で有り得る。
【００５０】
加えて、スルバクタムおよびアンピシリンとをオキサゾリジノン化合物、特にリネゾリドとの組み合わせ使用は、新しい広いスペクトルの抗菌活性を提供する。該方法および組成物は、グラム陰性の好気性菌および嫌気性菌を含めた、広いスペクトルのグラム陽性およびグラム陰性感染剤に対して抗菌活性を示す。さらに、本発明は、グラム陽性感染を治療する困難性、特に、単一の抗菌剤による微生物の排除に対して局所的条件が不都合である身体の領域に浸透させる困難性のより迅速かつ完全な排除を可能とする。
【００５１】
組成物は、本発明の方法に従って投与することができる。該方法は、オキサゾリジノン、スルバクタムおよびアンピシリン活性剤を単独または一緒に投与することを含む抗菌感染の治療を提供する。活性剤は、治療活性を有する混合物を供するために混合することができるが、必ずしも必要ではない。
【００５２】
別法として、活性剤は別々に投与することができるが、あるいは３種の活性剤のうち、２つを組み合わせて、第３の活性剤とは別々に投与することもできる。
【００５３】
活性剤を医薬上許容される担体に配合して、活性剤の投与を容易とすることができる。本明細書中で用いる用語「医薬上許容される」とは、薬理学的／毒物学的観点から患者に対して、組成物、処方、安定性、患者の認容性および生物学的利用性に関する物理的／化学的観点から薬剤製造化学者に許容される特性および／または物質をいう。
【００５４】
いずれの慣用的な医薬製剤も用いることができる。医薬組成物は、一般に、不活性な医薬担体および有効用量の活性物質を含むであろう。本発明に適した投与形態の例は、素錠または被覆錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤および活性剤を送達するのに有用な媒体である。一般に、本発明の組成物は経口または非経口投与することができる。好ましい医薬上許容される担体は、１以上の不活性な賦形剤、例えば、マンニトール、トウモロコシシデンプン、コロイドシリカ、ホビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む経口投与形態である。
【００５５】
静脈内（「ＩＶ」）投与のための水溶液は、バッグ、ボトル、バイアル、大容量非経口投与薬（ｌａｒｇｅ ｖｏｌｕｍｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、小容量非経口投与薬（ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、プレフィルシリンジまたはカセットのごとき適当な容器に入れることができる。本明細書で用いる用語「ボトル」とは、典型的には充填容量、すなわち少なくとも２０ｍＬの、使用されない製品に含まれた液体の量を有するより大きなボトルをいう。本明細書で用いられる用語「バイアル」とは、例えば、１ｍＬ、２ｍＬ、５ｍＬのユニット中に、２０ｍＬ未満の充填容量を要するより小さなボトルの形状の容器をいう。容器は、バッグ、ボトル、バイアルまたはプレフィルシリンジであるのが好ましい。より好ましい容器はバッグまたはボトルである。最も好ましい容器はバッグである。そのように使用する場合、バッグはＩＶ溶液の２５ｍＬないし２，０００ｍＬを保持する十分な能力を有するのが好ましい。バッグでは、溶液の１００ｍＬ、２００ｍＬまたは３００ｍＬ分の量が各バッグで好ましい。しかしながら、より大きなおよび／またはより小さな容量も許容される。
【００５６】
静脈内投与される溶液は滅菌液体として患者に投与される。ＩＶ溶液を滅菌する多数の方法があるが、ＩＶ溶液は最終的に湿式加熱滅菌または蒸気滅菌によって滅菌されるのが好ましい。用語「湿式加熱滅菌する」を用いる場合、それは蒸気滅菌をいい、それを含む。
【００５７】
溶液を最終的に湿式加熱滅菌するために、溶液を輸送し、溶液投与の間溶液を保持する容器として適した容器に溶液を入れる。従って、容器は、滅菌、輸送または投与の間に、医薬上許容される成分、例えば、オキサゾリジノン化合物との反応を回避するように選択される。
【００５８】
少なくとも５０％ポリオレフィンを含む容器は、特に、リネゾリド溶液の貯蔵においてかなりの利点を提供する。ポリオレフィン−タイフ゜の容器の１つの好ましい利点は、最終的湿式加熱滅菌の間および後におけるリネゾリドの喪失が最小化されることである。それは、主な容器−溶液接触表面物質がポリオレフィンである場合に特に有利である。容器の残りはポリオレフィンまたは他の物質で作成することができる。容器−溶液接触表面は、約５０％ないし約１００％ポリオレフィンで作成されるのが好ましい。より好ましい容器−溶液接触表面は約７０％ないし約９０％ポリオレフィンを有する。なお、さらに好ましい容器−溶液接触表面は約７０％ないし約８５％ポリオレフィンを含む。
【００５９】
ポリオレフィンは、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソプレンおよびポリペンテンおよびコポリマーおよびその混合物を含む。ポリオレフィンはポリエチレンまたはポリプロピレンであるのが好ましい。好ましいポリオレフィンは、ポリプロピレン、またはポリプロピレンおよびポリエチレンの混合物である。
【００６０】
本発明の方法および組成物は、ヒトならびに、たとえば、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ヒツジおよびブタのごとき哺乳動物を治療するのに用いることができる。
【００６１】
組成物の治療様式、たとえば、投与の用量および頻度は、例えば、用いるオキサゾリジノン化合物、治療すべき感染、治療すべき疾患の重症度、特定の患者の年齢、体重、一般的身体の状態を含めた種々の因子に依存し、当業者によく知られているごとく個々のものを採用することができ、患者の血液中の抗菌性オキサゾリジノンの血中レベルまたは濃度および／または治療すべき特定の疾患に対する患者の応答を測定することによってより正確に決定することができる。
【００６２】
典型的には、抗菌性オキサゾリジノンは、感染の場所，病気の重症度、患者のサイズおよび年齢に応じて、一日に２回または３回投与することができる。小児科の患者では、成人の用量は子供のサイズに基づき子供については適切に減少させる。オキサゾリジノンは幼児、特に約５才以下の年齢を有する子供では、身体から非常に迅速に排出される。従って、約５歳以下の年齢の患者は、適切に調整された用量の１日３回の投与を必要とするであろう。また、毎日２回の投与によく応答しない患者は、一日３回の投与を必要とするであろう。一般に、毎日２回の投与が好ましい。
【００６３】
投与すべき活性剤の量が、治療的処置を施す当業者に利用できるいずれかの方法によって容易に決定することができる。本発明を実施するにおいて、読者をガイドするために一般に、約２００ｍｇないし約９００ｍｇの量のオキサゾリジノン、典型的には１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ）患者に投与する。好ましくは、オキサゾリジノンの量は、１２時間ごとに約５００ｍｇないし約７００ｍｇである。本発明のアンピシリン／スルバクタム成分の合計薬物濃度は約３．１ｍｇないし６．３ｇｍであり、好ましくは、４ないし８時間毎に投与する。成人患者の治療のコースは、約７日ないし約６０日継続することができる。
【００６４】
治療に対する患者の応答は標準的な臨床、放射線学、生物学的および他の実験施設的調査によって追跡することができる。特に、血清殺菌アッセイを行って、阻害剤または殺傷力化を得て、患者に対する具体的用量を決定するのを助けることができる。典型的には、治療は約１４日ないし約２８日継続する。幼児では、特に、５歳以下の子供では、好ましい用量は毎日２回の約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６５】
もう１つの態様において、該量の活性剤を、治療的使用に適した医薬の製造用の組成物に配合することができる。活性剤、オキサゾリジノン、アンピシリンおよびスルバクタムうちの少なくとも２つを、前記したごとく感染を予防または治療するために医薬上許容される担体に配合することができる。
【００６６】
さらに、技巧をこらすことなく、当業者であれば、これまでの記載を用いて本発明を最大限に実施することができると考える。以下の詳細な実施例は、種々の化合物の調製方法および／または本発明の種々の方法を実施する方法を記載し、単に例示的なものと解釈されるべきであり、断じてこれまでの開示を制限するものではない。当業者であれば、反応体に関し、反応および技術に関する手法から適当な変形を認識するであろう。
【００６７】
実施例
リネゾリドとスルバクタムおよびアンピシリンとでの相乗的活性
細菌単離体はヒト感染体から得た。該単離体を液体窒素フリーザー中で凍結して維持し、５％ヒツジ血液を補足したトリプティカーゼソイアーガ（ＴＳＡ）プレート上に置いた。質的対象株Ｓｔａｐｈ．  ａｕｒｅｅｓ２９２１３は、もともと、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＲＯＣＫＶＩＬＬＥ， ＭＤ．）から獲得した。
【００６８】
抗生物質粉末は、以下の入手源から得た；リネゾリド（ＬＺＤ）はＰｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋａｌａｍａｚｏｏ， Ｍｉｃｈｉｇａｎ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）から入手し；アンピシリン（ＡＢＰＣ）およびスルバクタム（ＳＢＴ）、またはアンピシリン／スルバクタム（Ｓ／Ａ）はＰｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｕ．Ｓ．Ａ）から入手し；テイコプラニン（ＴＥＩＣ）はＡｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ． （Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）から入手し；バンコマイシン（ＶＣＭ）およびオキサシリン（ＭＰＩＰＣ）はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）から入手し；アルべカシン（ＡＢＫ）は、Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ Ｃｏ．（Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）から入手し；セフチゾキシム（ＣＺＸ）は、Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｃｏ．（Ｏｓａｋａ， Ｊａｐａｎ）から入手し；およびイミペネム（ＩＭＰ）はＢａｎｙｕ Ｃｏ．（Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）から入手した。
【００６９】
ＭＩＣは、ＮＣＣＬＳによって推奨された寒天希釈方法またはミクロブロス希釈方法によって測定した。相乗性は、寒天希釈チェッカー−ボード法によって評価した。各別々の薬物についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）測定した。分別阻止濃度（ＦＩＣ）値は、薬物Ａ（例えば、スルバクタム／アンピシリン）および薬物Ｂ（例えば、リネゾリドまたはアルべカシン）の組合せのＭＩＣ／薬物ＡまたはＢ単独のＭＩＣによって計算した。ＦＩＣ指数は以下の式：
【００７０】
【数１】
2004501965.tif 000010
【００７１】
に従って決定した。
ＦＩＣ指数は以下のごとく解釈された：相乗性はＦＩＣ指数≦０．５として、拮抗性はＦＩＣ指数≧２として、相加性はＦＩＣ指数＞０．５ないし≦１．０としておよび差なしはＦＩＣ指数＞１ないし≦２として定義された。テストした４８のＭＲＳＡ株についてのＭＩＣおよびＦＩＣ指数値を以下の表１に報告する。
【００７２】
【表２】
2004501965.tif 000011
【００７３】
【表３】
2004501965.tif 000012
【００７４】
合計して、世界中の５つの異なる国からの１０のＶＲＳＡ（ＧＩＳＡに等しい）、１０の日本の大学病院からの３３のＭＲＳＡ株、および順天堂大学、細菌学学科、東京からの５つのＭＲＳＡ型の株を含めた４８のＭＲＳＡ株をテストした。リネゾリトおよびスルバクタム／アンピシリンのＭＩＣ５０は、各々、２および３２であった。４８株のイン・ビトロ感受性のまとめを表２に示す。
【００７５】
【表４】
2004501965.tif 000013
【００７６】
１０のＶＲＳＡ株において、該組み合わせは相乗性（４株）または相加性（６株）のいずれかを呈した。
【００７７】
３８のＭＲＳＡ株に対しては該組合せは１０株では相乗性を２８株では相加性を示した。該組み合わせのＦＩＣ指数を表３に示す。
【００７８】
【表５】
2004501965.tif 000014
【００７９】
データによって証明されるごとく、リネゾリドは、ＶＲＳＡ株を含めた全てのテストしたＭＲＳＡ単離体につきある感受性範囲のＭＩＣを有した。リネゾリドとアンピシリン／スルバクタムとの組み合わせは、４８のＭＲＳＡ株のうち４６に対して相乗的または相加的効果のいずれかを呈した。拮抗性は観察されなかった。
【００８０】
加えて、時間−殺傷曲線実験は２つの株（ヘテロ−ＶＲＳＡ　Ｍｕ３およびＶＲＳＡ　Ｍｕ５０）について行った。種々の濃度の抗生物質を含むまたは含まない４ｍＬのトルプティカーゼ−ソイブロス（ＴＳＢ）を含有する試験管に、一晩培養細胞を接種し（ほぼ１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終接種物）、振盪しつつ３７℃にてインキュベートした。試料を１、１．５、３、６および２４時間に採取し、０．９％ＮａＣｌで希釈し、Ｈ１寒天上に置き、生細胞の数を数えるために一晩インキュベートした。
【００８１】
２つの株に対するリネゾリドおよびスルバクタム／アンピシリン単独およびその組合せの時間−殺傷実験は、リネゾリドおよびスルバクタム／アンピシリンの組合せが、２４時間のインキュベーションの時点で細菌殺傷において優位に増加したことを示した。リネゾリドおよびアンピシリン／スルバクタムの組合せは、双方の株に対してサブ−ＭＩＣ細胞殺傷効果を呈した。
【００８２】
従って、スルバクタムおよびアンピシリンと組み合わせたリネゾリドは、微生物の極端に耐性の株、例えば、バンコマイシン−難治性ＭＲＳＡ感染の治療で有望な活性を提供する。該組合せは、糖ペプチドに対して低下した感受性を持つＭＲＳＡによって引き起こされた感染を含めたＭＲＳＡ感染の治療で有用であり得る。
【００８３】
これまでの詳細な記載は理解の明瞭性のためだけに書かれ、それから不必要な限定は理解されるべきではなく、本発明の範囲内の修飾は当業者に明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
2004501965.tif 000018
2004501965.tif 000019
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2004501965.tif 000054
2004501965.tif 000055
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004501965.tif 000056
【国際調査報告】
2004501965.tif 000057