(57)【要約】下記の段階からなるラセミ体チオクト酸の合成方法：ａ）有機溶媒中で、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルを、下記の一般式［化１］を有する第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩よりなる群から選択される相間移動触媒用化合物の存在下にアルカリ性二硫化物の水溶液と反応させる段階からなる、ラセミ体チオクト酸の合成方法であって、前記式において、Ａはリン化窒素であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４よりなる群から選択され、また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は１〜２０の炭素原子を有し、線状または分枝したアルキルラジカルよりなる群から選択され、前記置換基は同一または互いに異なり、または前記置換基のただ一つは式−（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ５を有するアリルアルキルラジカルよりなる群から選択され、その際にｎ＝１〜１６であり；ｂ）前記反応に続いてラセミ体チオクト酸エステルの加水分解が行なわれること。【化１】2004511475.tif 000005
2004511475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）　有機溶媒中で、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルを、下記の一般式［化１］
【化１】
2004511475.tif 000004
を有する第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩よりなる群から選択される相間移動触媒用化合物の存在下にアルカリ性二硫化物の水溶液と反応させる段階からなる、ラセミ体チオクト酸の合成方法であって、
前記式において、
Ａはリン化窒素であり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４よりなる群から選択され、
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は１〜２０の炭素原子を有する、線状または分枝したアルキルラジカルよりなる群から選択され、前記置換基は同一または互いに異なり、または前記置換基のただ一つは式−（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ５を有するアリルアルキルラジカルよりなる群から選択され、その際にｎ＝１〜１６であり；
ｂ）　前記反応に続いてラセミ体チオクト酸エステルの加水分解が行なわれることを特徴とする、前記合成方法。
【請求項２】
前記６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルが線状または分枝したＣ１〜Ｃ６エステルであり、また、該ハロゲン置換体は同一または互いに異なり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩよりなる群から選択される請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
前記６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルが線状または分枝したＣ１〜Ｃ３エステルであり、また、該ハロゲン置換体は同一または互いに異なり、ＣｌまたはＢｒである請求項２に記載の合成方法。
【請求項４】
前記６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルが６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のメチルエステルまたはエチルエステルである請求項３に記載の合成方法。
【請求項５】
段階ａ）で起こる反応において、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルの量は該有機溶媒に対して５〜６０重量％の範囲内にある請求項１に記載の合成方法。
【請求項６】
前記エステルの量が該有機溶媒に対して１０〜４０重量％の範囲内にある請求項５に記載の合成方法。
【請求項７】
前記エステルの量が該有機溶媒に対して１５〜３０重量％の範囲内にある請求項６に記載の合成方法。
【請求項８】
段階ａ）で起こる反応において使用される有機溶媒は水と混合しない溶媒であり、線状もしくは分枝した脂肪族Ｃ５〜Ｃ１０炭化水素、またはハロゲン、ニトロもしくはニトリル基よりなる群から選択される置換基を有する芳香族Ｃ５〜Ｃ１０炭化水素；脂肪族もしくは芳香族カルボキシル酸エステル；線状もしくは環状エステル；線状もしくは環状Ｃ４〜Ｃ１０ケトン；二硫化炭素；四塩化炭素よりなる群から選択される請求項１に記載の合成方法。
【請求項９】
前記溶媒がベンゼンまたはトルエンである請求項８に記載の合成方法。
【請求項１０】
前記アルカリ性二硫化物が二硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２）または二硫化カリウム（Ｋ２Ｓ２）またはそれらの混合物である請求項１に記載の合成方法。
【請求項１１】
前記アルカリ性二硫化物が二硫化ナトリウムである請求項１０に記載の合成方法。
【請求項１２】
段階ａ）で起こる反応において、アルカリ性二硫化物／６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルのモル比は０．８〜１．２の範囲内にある請求項１に記載の合成方法。
【請求項１３】
前記モル比が０．９〜１．１の範囲内にある請求項１２に記載の合成方法。
【請求項１４】
前記モル比が０．９５〜１．０の範囲内にある請求項１３に記載の合成方法。
【請求項１５】
前記第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩が、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルホスホニウムブロマイド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド（ＡＬＩＱＵＡＴ（登録商標）３３６）、メチル−（Ｃ８−Ｃ１０）−トリアルキルアンモニウムクロライド（ＡＤＯＧＥＮ（登録商標）４６４）およびテトラブチルアンモニウム硫化水素塩よりなる群から選択される請求項１に記載の合成方法。
【請求項１６】
前記第４級塩がテトラブチルアンモニウムブロマイドまたはテトラブチルアンモニウム硫化水素塩である請求項１５に記載の合成方法。
【請求項１７】
前記第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩が６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルに対して０．５〜１０モル％の範囲内の量で存在する請求項１に記載の合成方法。
【請求項１８】
前記第４級塩が６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルに対して１〜５モル％の範囲内の量で存在する請求項１７に記載の合成方法。
【請求項１９】
前記第４級塩が６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルに対して２〜４モル％の範囲内の量で存在する請求項１８に記載の合成方法。
【請求項２０】
段階ａ）において起こる前記反応の温度が２０〜１３０℃の範囲内にある請求項１に記載の合成方法。
【請求項２１】
前記温度が６０〜１００℃の範囲内にある請求項２０に記載の合成方法。
【請求項２２】
前記温度が８０〜９０℃の範囲内にある請求項２１に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、相関移動触媒を用いてラセミ体チオクト酸を合成する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
前記背景技術は、二硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２）と６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルとの反応によりラセミ体チオクト酸を合成する方法を記述している。該二硫化ナトリウムは硫黄（Ｓ）と硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ）から同様に得られる。前記方法の特徴は低収率にある（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．　７９巻、１９５７、６４８６頁を参照せよ。）。それゆえに６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルから出発して高収率でラセミ体チオクト酸を合成する方法を提供することが求められた。
【０００３】
（発明の概要）
現在では６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルから出発してラセミ体チオクト酸を合成する新規な方法が明らかになった。その方法によれば，低収率および低品質などのような、従来の技術の特徴である欠点が解消できる。まったく予想外であり驚くべきことには、本願出願人は、相関移動触媒をよりどころにして、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルから出発してラセミ体チオクト酸を合成する新規な方法を発見した。その方法により高収率で純粋な生成物が得られる。
【０００４】
（発明の詳細な記述）
従って本発明の目的の一つは、
有機溶媒中で、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルを、下記の一般式［化２］
【化２】
2004511475.tif 000003
を有する第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩よりなる群から選択される相間移動触媒用化合物の存在下にアルカリ性二硫化物の水溶液と反応させる段階からなる、ラセミ体チオクト酸の合成方法であって、
前記式において、
Ａはリン化窒素であり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４よりなる群から選択され、
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は１〜２０の炭素原子を有する、線状または分枝した、アルキルラジカルよりなる群から選択され、前記置換基は同一または互いに異なり、または前記置換基のただ一つは式−（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ５を有するアリルアルキルラジカルよりなる群から選択され、その際にｎ＝１〜１６であり；
ｂ）　前記反応に続いてラセミ体チオクト酸エステルの加水分解が行なわれることを特徴とする、前記合成方法である。
【０００５】
本発明によれば、前記６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルが線状または分枝したＣ１〜Ｃ６エステルであり、また、該ハロゲン置換体は同一または互いに異なり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩよりなる群から選択される。
【０００６】
前記６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルは好ましくは線状または分枝したＣ１〜Ｃ３エステルであり、また、該ハロゲン置換体は同一または互いに異なり、ＣｌまたはＢｒである。
【０００７】
さらに好ましくは、前記６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルは６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のメチルエステルまたはエチルエステルである。
【０００８】
本発明によれば、段階ａ）で起こる反応において、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルの量は該有機溶媒に対して５〜６０重量％の範囲内にあり、好ましくは該有機溶媒に対して１０〜４０重量％の範囲内にあり、さらに好ましくは該有機溶媒に対して１５〜３０重量％の範囲内にある。
【０００９】
段階ａ）で起こる反応において使用される有機溶媒は水と混合しない溶媒であり、線状もしくは分枝した脂肪族Ｃ５〜Ｃ１０炭化水素、またはハロゲン、ニトロもしくはニトリル基よりなる群から選択される置換基を有する芳香族Ｃ５〜Ｃ１０炭化水素；脂肪族もしくは芳香族カルボキシル酸エステル；線状もしくは環状エステル；線状もしくは環状Ｃ４〜Ｃ１０ケトン；二硫化炭素；四塩化炭素よりなる群から選択される。該溶媒は好ましくはベンゼンまたはトルエンである。
【００１０】
本発明によれば、ラセミ体チオクト酸の合成方法は、水と混和せず、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルを含む有機相に向かって、対応するアルカリ性二硫化物を含む水溶液から、二硫化物イオンが相関移動することからなる。該アルカリ性二硫化物の水溶液は水中で硫黄（Ｓ）と対応するアルカリ性硫化物を反応させることにより調製される。
【００１１】
好ましいアルカリ性二硫化物は二硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２）および二硫化カリウム（Ｋ２Ｓ２）またはそれらの混合物であり、さらに好ましくは二硫化ナトリウムである。
【００１２】
本発明によれば、ラセミ体チオクト酸の合成方法の段階ａ）において起こる反応では、アルカリ性二硫化物／６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルのモル比は０．８〜１．２の範囲内にあり、好ましくは０．９〜１．１の範囲内、さらに好ましくは０．９５〜１．０の範囲内にある。
【００１３】
本発明の目的であるチオクト酸の合成方法に使用される相関移動触媒用化合物は、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルホスホニウムブロマイド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド（ＡＬＩＱＵＡＴ（登録商標）３３６）、メチル−（Ｃ８−Ｃ１０）−トリアルキルアンモニウムクロライド（ＡＤＯＧＥＮ（登録商標）４６４）およびテトラブチルアンモニウム硫化水素塩よりなる群から選択され；より好ましくはテトラブチルアンモニウムブロマイドおよびテトラブチルアンモニウム硫化水素塩である。
【００１４】
本発明で記述される合成方法によれば、段階ａ）で起こる反応において、相関移動触媒用化合物、すなわち、第４級塩は、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルに対して、０．５〜１０モル％の範囲内の量、好ましくは１〜５モル％の範囲内の量、さらに好ましくは２〜４モル％の範囲内の量だけ存在する。
【００１５】
段階ａ）において起こる反応の温度は２０〜１３０℃の範囲内、好ましくは６０〜１００℃の範囲内、さらに好ましくは８０〜９０℃の範囲内にある。
【００１６】
段階ｂ）、つまり、ラセミ体チオクト酸エステルの加水分解は、アルコールおよびポリオール、エーテルおよびヒドロキシエーテル、ケトンおよびヒドロキシケトンのような有機溶媒の存在下における、アルカリ／アルカリ土類金属水酸化物による加水分解である。これらの溶媒は５０：５０〜９５：５の容積比、０〜１００℃の温度で水と混和する。該有機溶媒に対する該エステルの濃度は５〜５０％　ｗ／ｖの範囲内であり、また、エステル／水酸化物のモル比は０．５〜１の範囲内にある。フリーのラセミ体チオクト酸は、１〜２０重量％に希釈された無機物水溶液または水溶性有機酸で処理して得られる。
【００１７】
反応生成物および中間生成物は１Ｈ−ＮＭＲ、質量（Ｍａｓｓ）、ＨＰＬＣ分析および電位差滴定に特徴がある。
【００１８】
以下は本発明を限定することなく開示する実施例である。
【００１９】
実施例１−ラセミ体チオクト酸エチルエステルの合成
６０重量％硫化ナトリウム１６．９１ｇ（０．１３モル）、硫黄３．５７ｇ（１．１モル）および水６５ｍｌから構成される混合物が８５℃で３０分間加熱される。濾過により不溶部分が除かれた後で、該溶液は、３時間かけて、６，８−ジクロロオクタン酸エチル２９．８ｇ（０．１２３モル）、テトラブチルアンモニウムブロマイド１．４ｇ（０．００３モル）およびトルエン６６ｍｌから構成される溶液に添加され、８２℃で保持される。該混合物は１時間（９０℃で）還流され、３０℃まで冷却され、該有機相は分離され、次いで水１３ｍｌで洗浄される。その全体が真空下に濃縮され、結果としてチオクト酸エチルエステル２５．８ｇが得られる（収率＝９０％）。
【００２０】
最終生成物の特性は１Ｈ−ＮＭＲ、質量分析による。
・　１Ｈ−ＮＭＲ−δ（３００　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１．２（３Ｈ，ｔ）；　１．４（２Ｈ，ｍ）；　１．６５（４Ｈ，ｍ）；　１．８５（１Ｈ，ｔｄ）；　２．２５（２Ｈ，ｔ）；　２．４（１Ｈ，ｔｄ）；　３．１（２Ｈ，ｍ）；　３．５（１Ｈ，ｍ）；　４．１（２Ｈ，ｑ）。
・　質量分析（ＥＩ）：２３４（Ｍ＋）；　１８９（−ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）。
【００２１】
実施例２−チオクト酸エステルの加水分解
９０重量％水酸化カリウム９．８８ｇ（０．１５２モル）、メタノール７４ｍｌおよび水１３．５ｍｌから構成される溶液に、チオクト酸エチルエステル２５．８ｇ（０．１１モル）が添加される。得られる混合物は５０℃で２時間加熱され、３０℃まで冷却され、次いでトルエン２２０ｍｌが添加される。その全体を１０重量％リン酸で酸性化し、温度を３０〜４０℃の範囲内に保持する。該有機相は分離され、３回水洗される。水洗は毎回１０重量％塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌを用いて行なわれる。該有機相は真空下に溶媒を蒸発させて濃縮され、次いで得られる残渣は８〜１０時間かけて０〜５℃に冷却される。ワックス状の固体が濾過され、結果として粗製のチオクト酸１８．２ｇが得られる（収率＝８０．３％）。該粗製の生成物はトルエン６ｍｌ中で攪拌下に分散・精製され、続いてシクロヘキサン／酢酸エチルから結晶化される。チオクト酸１４．６ｇが得られる。全収率は６４％である。
【００２２】
このようにして得られたチオクト酸の特徴は下記のとおりである。
融点：６０−６２℃
力価＞９９％（ＨＰＬＣ、電位差滴定）
ＨＰＬＣ純度＞９９％
【国際公開パンフレット】
2004511475.tif 000006
2004511475.tif 000007
2004511475.tif 000008
2004511475.tif 000009
2004511475.tif 000010
2004511475.tif 000011
2004511475.tif 000012
2004511475.tif 000013
2004511475.tif 000014
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004511475.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月4日(2002.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）　有機溶媒中で、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルを、下記の一般式［化１］
【化１】
2004511475.tif 000016
を有する第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩よりなる群から選択される相間移動触媒用化合物の存在下にアルカリ性二硫化物の水溶液と反応させる段階からなる、ラセミ体チオクト酸の合成方法であって、
前記式において、
Ａはリン化窒素であり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４よりなる群から選択され、
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は１〜２０の炭素原子を有する、線状または分枝したアルキルラジカルよりなる群から選択され、前記置換基は同一または互いに異なり、または前記置換基のただ一つは式−（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ５を有するアリルアルキルラジカルよりなる群から選択され、その際にｎ＝１〜１６であり；
ｂ）　前記反応に続いてラセミ体チオクト酸エステルの加水分解が行なわれること；
その際に段階ａ）で起こる反応において、アルカリ性二硫化物／６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルのモル比は０．８〜１．２の範囲内にあり、前記第４級アンモニウムまたはホスホニウム塩は、該６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルに対して０．５〜１０モル％の範囲内の量だけ存在することを特徴とする、前記合成方法。
【請求項２】
前記６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルが線状または分枝したＣ１〜Ｃ６エステルであり、また、該ハロゲン置換体は同一または互いに異なり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩよりなる群から選択される請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
前記６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルが線状または分枝したＣ１〜Ｃ３エステルであり、また、該ハロゲン置換体は同一または互いに異なり、ＣｌまたはＢｒである請求項２に記載の合成方法。
【請求項４】
前記６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルが６，８−ジ−ハロ−オクタン酸のメチルエステルまたはエチルエステルである請求項３に記載の合成方法。
【請求項５】
段階ａ）で起こる反応において、６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルの量は該有機溶媒に対して５〜６０重量％の範囲内にある請求項１に記載の合成方法。
【請求項６】
前記エステルの量が該有機溶媒に対して１０〜４０重量％の範囲内にある請求項５に記載の合成方法。
【請求項７】
前記エステルの量が該有機溶媒に対して１５〜３０重量％の範囲内にある請求項６に記載の合成方法。
【請求項８】
段階ａ）で起こる反応において使用される有機溶媒は水と混合しない溶媒であり、線状もしくは分枝した脂肪族Ｃ５〜Ｃ１０炭化水素、またはハロゲン、ニトロもしくはニトリル基よりなる群から選択される置換基を有する芳香族Ｃ５〜Ｃ１０炭化水素；脂肪族もしくは芳香族カルボキシル酸エステル；線状もしくは環状エステル；線状もしくは環状Ｃ４〜Ｃ１０ケトン；二硫化炭素；四塩化炭素よりなる群から選択される請求項１に記載の合成方法。
【請求項９】
前記溶媒がベンゼンまたはトルエンである請求項８に記載の合成方法。
【請求項１０】
前記アルカリ性二硫化物が二硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２）または二硫化カリウム（Ｋ２Ｓ２）またはそれらの混合物である請求項１に記載の合成方法。
【請求項１１】
前記アルカリ性二硫化物が二硫化ナトリウムである請求項１０に記載の合成方法。
【請求項１２】
アルカリ性二硫化物／６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルのモル比は０．９〜１．１の範囲内にある請求項１に記載の合成方法。
【請求項１３】
前記モル比が０．９５〜１．０の範囲内にある請求項１２に記載の合成方法。
【請求項１４】
前記第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩が、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルホスホニウムブロマイド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド（ＡＬＩＱＵＡＴ（登録商標）３３６）、メチル−（Ｃ８−Ｃ１０）−トリアルキルアンモニウムクロライド（ＡＤＯＧＥＮ（登録商標）４６４）およびテトラブチルアンモニウム硫化水素塩よりなる群から選択される請求項１に記載の合成方法。
【請求項１５】
前記第４級塩がテトラブチルアンモニウムブロマイドまたはテトラブチルアンモニウム硫化水素塩である請求項１４に記載の合成方法。
【請求項１６】
前記第４級塩が６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルに対して１〜５モル％の範囲内の量で存在する請求項１に記載の合成方法。
【請求項１７】
前記第４級塩が６，８−ジ−ハロ−オクタン酸アルキルエステルに対して２〜４モル％の範囲内の量で存在する請求項１６に記載の合成方法。
【請求項１８】
段階ａ）において起こる前記反応の温度が２０〜１３０℃の範囲内にある請求項１に記載の合成方法。
【請求項１９】
前記温度が６０〜１００℃の範囲内にある請求項１８に記載の合成方法。
【請求項２０】
前記温度が８０〜９０℃の範囲内にある請求項１９に記載の合成方法。
【国際調査報告】
2004511475.tif 000017
2004511475.tif 000018
2004511475.tif 000019