(57)【要約】以下の工程：ａ）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸をギ酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること：ｂ）このようにして得られた化合物をｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること：ｃ）このようにして得られた化合物を、次に酸で処理して、所望の化合物を得ること：を含む、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドの新規合成方法をここに記載する。本発明の方法は、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドを毒性があって有害な試薬を使用することなく高収率かつ高純度で得ることを可能にしている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程：
ａ）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸をギ酸と反応させて、下記式：
【化１】
2004511468.tif 000020
の化合物を得ること：
ｂ）このようにして得られた化合物をｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて、下記式：
【化２】
2004511468.tif 000021
の化合物を得ること：
ｃ）このようにして得られた化合物を、次に酸で処理し、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドを得ること：
を含む、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドの製造方法。
【請求項２】
工程（ａ）をトルエン中で行なうことを特徴とする請求項１記載に方法。
【請求項３】
工程（ａ）を無水酢酸の存在下で行なうことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）を３０から７０℃の温度、好ましくは約５０℃で行なうことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）を酢酸エチル中で行なうことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）をトリエチルアミンおよび／またはクロロギ酸エチルの存在下で行なうことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）を−２０から＋１０℃の間の温度、好ましくは約−２℃で行なうことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｃ）をジオキサンおよび塩酸中で行なうことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｃ）を１０から４０℃の間の温度、好ましくは約２５℃で行なうことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドを水素化し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドを得ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ｌ−フェニルアミンをホルムアルデヒド、好ましくはパラホルムアルデヒドと反応させて、（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を得ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法を含むことを特徴とする、抗ウィルス活性を有する化合物およびその水溶性の塩の合成方法。
【請求項１３】
抗ウィルス活性を有する前記化合物がネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）とサキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
下記式：
【化３】
2004511468.tif 000022
の化合物。
【請求項１５】
下記式：
【化４】
2004511468.tif 000023
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、構造式が下記：
【０００２】
【化５】
2004511468.tif 000002
で示され、高い薬理学的活性を有する化合物の調製における重要な中間体であって、特にＨＩＶに起因する感染症の治療と予防に使用される（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドの新規な製造方法に関する。
【０００３】
これらの抗ウィルス薬の大多数において（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドはそのまま直接には使用されず、あらかじめ水素化して、構造式が下記：
【０００４】
【化６】
2004511468.tif 000003
で示され、そして当業者には自明であるイソキノリンの窒素上の適当な置換の後に薬理学的に活性な誘導体に変換される、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドとされる。
【０００５】
米国特許ＵＳ−５，１９６，４３８は、構造式が下記：
【０００６】
【化７】
2004511468.tif 000004
で示され、そしてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドから誘導されたデカヒドロイソキノリン残基の存在が即座に確認できる抗ウィルス活性を有する薬理学的に活性な化合物について、実際、記述しており、そのうちでも最も興味深い誘導体は、その構造式が、下記：
【０００７】
【化８】
2004511468.tif 000005
で示され、サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）という商標名で知られている。
【０００８】
サキナビル中に存在するデカヒドロイソキノリン残基をやはり含んでいる非常に重要な別の抗ウィルス薬はネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）であり、その構造式は下記：
【０００９】
【化９】
2004511468.tif 000006
で示され、そしてその製造は米国特許ＵＳ−５，４８４，９２６およびＵＳ−５，９５２，３４３の実施例に記載されており、その内容はＵＳ−５，１９６，４３８の内容と同様に本明細書に組み込まれる。
【００１０】
ネルフィナビルおよびサキナビルはどちらも通常対応する水溶性塩、特に関連のメシレート塩の形態で使用される。
【００１１】
欧州特許出願ＥＰ−５３３０００−Ａ１は、式ＩＶ：
【００１２】
【化１０】
2004511468.tif 000007
［式中、Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル］で示される化合物を、硫酸の存在下、酢酸中でホルムアルデヒドと反応させて、次にこれをＺ基の除去により所望の化合物に変換される下記化合物Ｖ：
【００１３】
【化１１】
2004511468.tif 000008
を与える、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドの製造方法について記述している。しかし、この方法は中程度の収率を特徴とするため産業上の利点は少ない。
【００１４】
米国特許ＵＳ−５，５８７，４８１、欧州特許出願ＥＰ−７５１１２８−Ａ１、および国際特許出願ＷＯ００／００４９４は、下記式：
【００１５】
【化１２】
2004511468.tif 000009
の（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸をホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンと反応させ、以下の式：
【００１６】
【化１３】
2004511468.tif 000010
に示す対応するＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）を得る、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドの合成方法について記述している。
【００１７】
このＮＣＡをその後ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、次に水素化して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドを得る。
【００１８】
しかしＵＳ−５，５８７，４８１、ＥＰ−７５１１２８−Ａ１、およびＷＯ００／００４９４に記載の方法は、例えば毒性があって非常に有害な化合物であるホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンを使用するという本質的な難点がある。
【００１９】
そのため、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドを高収率かつ高光学純度で合成でき、毒性があって使用の難しい試薬を使用しない方法は産業上の利益がある。
【００２０】
対象の中間体を有害な試薬を使用せず高収率かつ高光学純度で製造できる新しい合成方法が見い出され、これが本発明の主題（ｓｕｂｊｅｃｔ）を構成している。この合成方法は、以下の工程：
ａ）下記式：
【００２１】
【化１４】
2004511468.tif 000011
の化合物、すなわち、（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸をギ酸と反応させ、下記式：
【００２２】
【化１５】
2004511468.tif 000012
の化合物を得ること：
ｂ）このようにして得られた化合物をｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、下記式：
【００２３】
【化１６】
2004511468.tif 000013
の化合物を得ること：
ｃ）このようにして得られた化合物を次に酸で処理し、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドを得ること：
からなる。
【００２４】
（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドを次に、当業者に公知の方法、例えば本明細書に組み込まれるべきＥＰ−５３３０００−Ａ１、ＵＳ−５，５８７，４８１、ＥＰ−７５１１２８−Ａ１およびＷＯ００／００４９４に記載された方法に従い水素化して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドを得ることができる。
【００２５】
本発明の第二の課題（ｓｕｂｊｅｃｔ）はさらに、上記の合成工程を含むことを特徴とする、例えばネルフィナビルやサキナビルのような抗ウィルス活性を有する化合物およびその水溶性塩の合成方法によって表される。本発明のもう１つの課題（ｓｕｂｊｅｃｔ）は最後に本方法で使用される以下の中間体：
【００２６】
【化１７】
2004511468.tif 000014
によって表される。
【００２７】
工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は同様の反応において産業上公知の条件で実施され得る。限定する訳ではないが、本発明の好ましい実施態様に従い、工程（ａ）は通常無水酢酸の存在下、トルエン中で、３０から７０℃の温度、好ましくは約５０℃で行なわれる。ｔ−ブチルアミンとの反応である工程（ｂ）は酢酸エチル中、可能であればトリエチルアミンとクロロギ酸エチルの存在下、−２０から＋１０℃の間、好ましくは約−２℃の温度で行なわれる。最後に工程（ｃ）は好ましくはジオキサンおよび塩酸中、通常は３６％で、１０から４０℃の間、好ましくは約２５℃の温度で行なわれる。
【００２８】
本発明を限定するものではなく純粋に説明したものとして捉えられるべき実施例から明らかなように、本方法の出発物質として使用される（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸は、これまた本明細書に組み込まれるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１，３１２，１９８３のＰｉｃｔｅｔ　Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応における実施例で記載されているように、以下の式：
【００２９】
【化１８】
2004511468.tif 000015
のｌ−フェニルアラニンとホルムアルデヒド（好ましくはパラホルムアルデヒドの形態）の反応によって得られる。
【００３０】
【実施例】
実施例１
（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の合成
【００３１】
【化１９】
2004511468.tif 000016
【００３２】
適当な反応器にｌ−フェニルアラニン１．３２ｋｇと４８％のＨＢｒ１．３８ｋｇを充填し、３０分間攪拌後、ホルムアルデヒド２．３ｋｇを約２０℃で添加する。これを６５℃に加熱し、９時間攪拌する。次にこれを０℃から５℃に冷却し、ゆっくり２時間攪拌する。これを多孔性のダイヤフラムで濾過し、４８％のＨＢｒ０．６ｋｇとＨ２Ｏ１．８ｋｇの混合物で洗浄する。湿潤した生成物をＨ２Ｏ５．３ｋｇ中に添加し、３０％のＮａＯＨ１．７ｋｇでｐＨを８から９（Ｔ＜２５℃）に調整する。次に、濃ＨＣｌでｐＨ６から７に酸性化する。これを５から１０℃に冷却し、１時間攪拌し、多孔性のダイヤフラムで濾過し、水でよく洗浄する。これを真空下、約７０℃の乾燥器内で乾燥する。表題化合物１．２３ｋｇ（収率：理論値の８６．９％）が、純度（ＨＰＬＣ）９６．００％で得られる。
【００３３】
実施例２
【００３４】
【化２０】
2004511468.tif 000017
【００３５】
９５−９７％のＨＣＯＯＨ４．５ｋｇを適当な反応器に充填する。これを約５℃に冷却し、実施例１で得られた生成物１．２３ｋｇを１０℃以下でゆっくり添加する。これを３０分間攪拌し、無水酢酸０．８６ｋｇを１０℃以下でゆっくり添加し、次に温度を２０℃まで上昇させ、２時間攪拌する。真空下、４０℃で残存物が得られるまで蒸留する。これを酢酸エチル０．３ｋｇに吸収させ、次に残存物が得られるまで蒸留する。Ｈ２Ｏ３．７ｋｇを添加し、３０分間攪拌し続け、生成物を「ｇｉｎ」にさせる。これを５℃に冷却し、２時間攪拌し、ダイヤフラムで濾過する。次に、真空下、＞７℃の乾燥器内で乾燥する。生成物１．３９ｋｇ（収率：論理値の９７．６％）が純度（ＨＰＬＣ）９７％で得られる。
【００３６】
実施例２ａ
実施例１で得られた生成物５０ｇとトルエン（Ｋ．Ｆ．０．０６％）２５０ｍｌを室温で５００ｍｌフラスコに充填する。混合物を０℃／５℃に冷却し、その温度を維持しながら、５０℃で３０分間、９８％のギ酸（１９．５ｇ）と無水酢酸（４３．３ｇ）の混合物を加熱することにより調製した混合物を注入する。注入完了後、温度を２０℃／２５℃まで自発的に上昇させ、約２時間後、混合物を真空下残存物が得られるまで最高３５℃の温度までで濃縮する。残存物をトルエン（１００ｍｌ）に吸収させ、再び残存物が得られるまで濃縮する。この操作をもう一度繰り返す。最後に残存物をトルエン（２００ｍｌ）に吸収させ、「ｇｉｎとなった（ｇｉｎｎｅｄ）」生成物が得られるまで３０℃で３０分間攪拌する。これを０℃／５℃に冷却し、６０分間攪拌する。これを濾過し、パネルをトルエン（５０ｍｌ、２回）で洗浄する。これを真空下、５５℃で乾燥する。生成物５４ｇ（フェニルアラニンに基づく収率１．０８）をＨＰＬＣ純度９８．４％で得る。
【００３７】
実施例３
【００３８】
【化２１】
2004511468.tif 000018
【００３９】
適当な反応器に実施例２（または２ａ）で得られた生成物１．３９ｋｇと酢酸エチル７．５ｋｇを充填する。次にトリエチルアミン０．８９ｋｇを２０℃でゆっくり注入する。これを室温で３０分間攪拌し、次に酢酸エチル２．５ｋｇとクロロギ酸エチル１．１ｋｇを（−２℃で）添加する。これを３０分間攪拌し、ｔ−ブチルアミン０．７４ｋｇを−２℃でゆっくり注入する。これを３０分間攪拌し、さらにクロロギ酸エチル０．２５ｋｇを−２℃でゆっくり添加する。これを２０分間攪拌し、さらにｔ−ブチルアミン０．１５ｋｇを−２℃でゆっくり添加する。温度を２０℃まで上昇させ、添加の終了から２時間攪拌する。次にＨ２Ｏ２ｋｇを添加し、これを３０分間攪拌し、これを傾瀉して放置し、層を分離させる。５％ＮａＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ２．８ｋｇを有機層に添加する。これを３０分間攪拌し、傾瀉して放置し、層を分離する。Ｈ２Ｏ２ｋｇを添加し、再び３０分間攪拌し、傾瀉して放置し、層を分離する。これを赤橙色の油状残存物（ＨＰＬＣ純度約９０％９５％）が得られるまで真空下４０℃で蒸留する。
【００４０】
実施例４
【００４１】
【化２２】
2004511468.tif 000019
【００４２】
ジオキサン１．４ｋｇとＨ２Ｏ１．４ｋｇを実施例３で得られた生成物に添加する。３６％のＨＣｌ３．３ｋｇを２０℃以下でゆっくり添加し、これを２５℃に加熱し２４時間攪拌する。残存物が得られるまで真空下４０℃で蒸留し、Ｈ２Ｏ１３ｋｇ（およびアセトン１．１ｋｇ）を添加する。これを生成物が溶解するまで約３０分間攪拌し、カーボン０．１４ｋｇを添加する。これを３０分間攪拌し、セライトパネルで濾過する。次に３０％の水酸化ナトリウム５ｋｇを室温でゆっくり注入し、ｐＨを９から１０にする。これを３０分間攪拌し、１０℃に１時間冷却し、多孔性のダイヤフラムで濾過する。次にこれを真空下、４０℃の乾燥器内で乾燥する。（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド１ｋｇ（収率：理論値の６３％）がＨＰＬＣ純度９６％で得られる。
【国際公開パンフレット】
2004511468.tif 000024
2004511468.tif 000025
2004511468.tif 000026
2004511468.tif 000027
2004511468.tif 000028
2004511468.tif 000029
2004511468.tif 000030
2004511468.tif 000031
2004511468.tif 000032
2004511468.tif 000033
2004511468.tif 000034
2004511468.tif 000035
2004511468.tif 000036
【国際調査報告】
2004511468.tif 000037
2004511468.tif 000038