(57)【要約】本発明は、吸入によって薬学的に活性な物質を投与するための、安定な医薬エアゾール製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤、エアゾール噴射剤、極性のフッ素化された分子、および賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項２】
肺または鼻を介して投与するための、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
薬剤が、抗アレルギー薬、気管支拡張剤、気管支収縮剤、肺呼吸器界面活性剤、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエン阻害剤、ロイコトリエン・アンタゴニスト、抗コリン作動薬、肥満細胞阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍薬、麻酔薬、抗結核薬、造影剤、心血管薬、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス薬、たんぱく質、ペプチド、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１または２に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項４】
薬剤が、ブデソニド、フォルモテロール、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニドとフォルモテロール）、Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）、３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］プロパンスルホンアミド、テルブタリン、サルブタモール塩基および硫酸塩、フェノテロール、または３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から３に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項５】
噴射剤がフッ素化された分子である、請求項１から４の何れか１つに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項６】
噴射剤がＨＦＡ １３４ａまたはＨＦＡ２２７またはＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７の混合物である、請求項１から５の何れか１つに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項７】
極性のフッ素化された分子が室温で液体である、請求項１から６に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項８】
極性のフッ素化された分子が、
ｎ−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル；
パーフルオロ ｎ−ドデカン酸エチル；
Ｆｌｕｏｒｉｎｅｒｔ （ＦＣ−７５）；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル；
パーフルオロデカン酸メチル；
２Ｈ−パーフルオロ−５，８，１１−トリメチル−３，６，９，１２−テトラフルオロプロピル エーテル；
Ｆｌｕｏｒａｄ （ＦＣ−４３０）；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，３，３−テトラフルオロプロピル　エーテル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール；
Ｆｏｍｂｌｉｎ （ＭＦ ４０２）、Ｆｏｍｂｌｉｎ （ＺＤＯＬ）；
パーフルオロヘプタン酸無水物；
パーフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン酸メチル；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミド；
１１Ｈ−パーフルオロウンデカン酸エチル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−パーフルオロ−１，２−ノナンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロノナン−１−オール；
Ａｆｌｕｎｏｘ （６０６，１４０６，２５０７，６００８，１４０１３）；
ヘプタフルオロ酪酸アリール；
アリール ヘプタフルオロイソプロピル エーテル；
アリール １，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル エーテル；
パーフルオロヘプタン酸アリール；
パーフルオロオクタン酸アリール；
アリール １Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクチル エーテル；
パーフルオロペンタン酸アリール；
４−アミノ−２，２−ジフルオロ酪酸；
２−アミノ−３−フルオロ酪酸；
４−アミノ−２−フルオロ酪酸；
２−アミノ−４−イミノヘプタフルオロペンタ−２−エン；
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；
１，１−ビス（ジエチルアミノ）テトラフルオロ−１−プロペン；
ビス（ヘプタフルオロイソプロピル）ケトン；
ビス（ヘキサフルオロイソプロピル）マレイン酸エステル；
ビス（ヘキサフルオロイソプロピル）イタコン酸エステル；
ビス［２−ヨード−３−（パーフルオロオクチル）プロピルアジピン酸エステル；
ビス（パーフルオロオクチル）イタコン酸エステル；
ビス（パーフルオロオクチル）マレイン酸エステル；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）イタコン酸エステル；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）マレイン酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−２，５−ビス（トリフルオロメチル）−３，６−ジオキサウンデカフルオロノナノール；
３，３−ビス（トリフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピオン酸；
２，２−ビス（トリフルオロメチル）プロピオン酸；
ｎ−ブチル １，１，２，２−テトラフルオロエチル エーテル；
ｎ−ブチル トリフルオロ酢酸エステル；
ｔｅｒｔ−ブチル トリフルオロ酢酸エステル；
１，１，１，５，５，６，６，７，７，７−デカフルオロ−２，４−ヘプタンジオン；
１Ｈ，１Ｈ，６Ｈ−デカフルオロヘキサン−１−オール；
２Ｈ，３Ｈ−デカフルオロペンタン；
ジエチル ジフルオロマレイン酸エステル；
２，２−ジフルオロエタノール；
２，２−ジフルオロエチル 酢酸エステル；
２，２−ジフルオロエチルアミン；
ＤＬ−４，４−ジフルオログルタミン酸；
２，２−ジフルオロマロンアミド；
ジフルオロメチル ２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル エーテル；
ジフルオロメチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
ジフルオロメチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
１，３−ジフルオロ−２−プロパノール；
ジメチル ヘキサフルオログルタル酸エステル；
ジメチル オクタフルオロアジピン酸エステル；
ジメチル パーフルオロアゼライン酸エステル；
ジメチル パーフルオロ−１，１０−デカンジカルボン酸エステル；
ジメチル パーフルオロセバシン酸エステル；
ジメチル パーフルオロスベリン酸エステル；
ジメチル テトラフルオロコハク酸エステル；
ジメチル ２，２，２−トリフルオロプロピオニル カルビノール；
４−エトキシ−１，１，２−トリフルオロブタ−１−エン；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル；
エトキシメチレン−３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル；
４−フルオロ−３−メチル−２−ペンテン酸エチル；
２−フルオロプロピオン酸エチル；
ヘプタフルオロ酪酸エチル；
ヘプタフルオロブチリル酢酸エチル；
３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル；
２−メチル−３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル；
ペンタフルオロプロピオン酸エチル；
パーフルオロヘプタン酸エチル；
ＣｎＦ２ｎ＋１ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３［ｎ＝４〜１６］（ＣＦ鎖中および二重結合で、いくつかのＨ置換があってもよい）のような化合物を全て含む、パーフルオロ−ｎ−ドデカン酸エチル；
パーフルオロ−ｎ−ドデカン酸エチル；
７Ｈ−パーフルオロヘプタン酸エチル；
パーフルオロノナン酸エチル；
９Ｈ−パーフルオロノナン酸エチル；
パーフルオロオクタン酸エチル；
パーフルオロペンタン酸エチル；
５Ｈ−パーフルオロペンタン酸エチル；
１１Ｈ−パーフルオロウンデカン酸エチル；
エチル １，１，２，２−テトラフルオロエチル エーテル；
４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル；
３−（トリフルオロメチル）クロトン酸エチル；
４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）クロトン酸エチル；
Ｆｌｕｏｒｉｎｅｒｔ （ＦＣ４０， ＦＣ４３０， ＦＣ７０， ＦＣ７１， ＦＣ７２， ＦＣ７７， ＦＣ８４， ＦＣ８７， ＦＣ１０４， ＦＣ６００１， ＦＣ６００３）；
ＤＬ−２−フルオロ−３−アラニン；
２−フルオロエタノール；
Ｄ−エリスロ−４−フルオログルタミン酸；
２−フルオロエチル メタクリル酸エステル；
ＤＬ−４−フルオログルタミン酸；
Ｌ−エリスロ−４−フルオログルタミン酸；
Ｄ−スレオ−４−フルオログルタミン酸；
ＤＬ−スレオ−４−フルオログルタミン酸；
Ｌ−スレオ−４−フルオログルタミン酸；
ＤＬ−エリスロ−４−フルオログルタミン（ｆｌｕｔａｍｉｎｅ）；
Ｌ−エリスロ−４−フルオログルタミン；
ＤＬ−スレオ−４−フルオログルタミン；
ＤＬ−エリスロ−４−フルオロイソグルタミン；
Ｌ−エリスロ−４−フルオロイソグルタミン；
ＤＬ−スレオ−４−フルオロイソグルタミン；
３−フルオロ−ＤＬ−ノルロイシン；
Ｆｌｕｔｅｃ （ＰＰ１， ＰＰ２， ＰＰ３， ＰＰ９， ＰＰ１０， ＰＰ１１， ＰＰ２５， ＰＰ５０）；
Ｆｏｍｂｌｉｎ （Ｍ， Ｙ （Ｌ−Ｖａｃ）， Ｙ （Ｈ−Ｖａｃ）， Ｚ１５， ＭＦ４０２， ＺＤＯＬ）；
Ｇａｌｄｅｎ （ＨＴ７０， ＨＴ８５， ＨＴ９０， ＨＴ１００， ＨＴ１１０， ＨＴ１３５， ＨＴ２００， ＨＴ２３０， ＨＴ２５０， ＨＴ２７０）；
１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブタン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチル 酢酸エステル；
ヘプタフルオロブチルアミド；
ヘプタフルオロ酪酸；
ヘプタフルオロ酪酸無水物；
４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロヘキサン酸；
４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロヘキサン−１−オール；
４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロヘキサ−２−エン−１−オール；
ヘプタフルオロイソプロピル メチル エーテル；
１，１，１，３，５，５，５−ヘプタフルオロペンタン−２，４−ジオン；
ヘプタフルオロペンタ−２−オール；
２−ヘプタフルオロプロポキシ−２，３，３，３−テトラフルオロプロパン−１−オール；
ヘプタフルオロプロピル メチル エーテル；
ヘプタフルオロプロピル １，２，２，２−テトラフルオロエチル エーテル；
ヘプタフルオロプロピル トリフルオロビニル エーテル；
２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブタン−１−オール；
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン−１−オール；
２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル ジフルオロメチル エーテル；
２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル メタクリル酸エステル；
ヘキサフルオログルタルアミド；
ヘキサフルオログルタル酸；
ヘキサフルオロイソプロパノール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル アクリル酸エステル；
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル イタコン酸エステル；
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル マレイン酸エステル；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル メタクリル酸エステル；
ヘキサフルオロイソプロピル メチル エーテル；
ヘキサフルオロイソプロピルウレタン−Ｎ−エチル メタクリル酸エステル；
ヘキサフルオロロイシン；
ヘキサフルオロ−２−メチルイソプロパノール；
ヘキサフルオロ−１，５−ペンタンジオール；
３，３，４，５，５，５−ヘキサフルオロペンタン−２−オール；
１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル エチル エーテル；
１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル メチル エーテル；
４，４，４，６，６，６−ヘキサフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ヘキサン−１−オール；
４，５，５，６，６，６−ヘキサフルオロ−４−（トリフルオロメチル） ヘキサ−２−エン酸；
４，５，５，６，６，６−ヘキサフルオロ−４−（トリフルオロメチル） ヘキサ−２−エン−１−オール；
ヘキサフルオロ−ＤＬ−バリン；
イソプロピル トリフルオロ酢酸エステル；
Ｎ−メチルビス（ヘプタフルオロブチルアミド）；
ヘプタフルオロ酪酸メチル；
メチル ヘプタフルオロプロピル ケトン；
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロ酪酸メチル；
メチル ２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペナ−４−エン酸（ｐｅｎｅｎｏａｔｅ）エステル；
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミド；
メチル ノナフルオロブチル エーテル；
メチル ノナフルオロブチル ケトン；
２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンタン酸メチル；
ペンタフルオロブタ−３−エン酸メチル；
ペンタフルオロプロピオン酸メチル；
ペンタフルオロプロピオニル酢酸メチル；
パーフルオロデカン酸メチル；
パーフルオロドデカン酸メチル；
パーフルオロヘプタン酸メチル；
７Ｈ−パーフルオロヘプタン酸メチル；
パーフルオロヘキサデカン酸メチル；
パーフルオロ（２−メチル−３−オキサヘキサン酸）メチル；
パーフルオロノナン酸メチル；
パーフルオロオクタデカン酸メチル；
パーフルオロペンタデカン酸メチル；
パーフルオロテトラデカン酸メチル；
パーフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン酸メチル；
パーフルオロトリデカン酸メチル；
パーフルオロウンデカン酸メチル；
２，３，３，３−テトラフルオロプロピオン酸メチル；
トリフルオロ酢酸メチル；
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸メチル；
２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタノール；
４，４，４，−トリフルオロクロトン酸メチル；
２−（トリフルオロメチル）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチル；
トリフルオロプロペン酸メチル；
トリフルオロピルビン酸メチル；
（ノナフルオロ−ｎ−ブチル）エポキシド；
２−（ノナフルオロブチル）エチル アクリル酸エステル；
２−（ノナフルオロブチル）エチル メタクリル酸エステル；
６−（ノナフルオロブチル）ヘキサノール；
３−（ノナフルオロブチル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（ノナフルオロ−ｎ−ブチル）プロパ−２−エノール；
３−（ノナフルオロ−ｎ−ブチル）−１，２−プロペノキシド；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ノナフルオロヘキサン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ−ノナフルオロペンタン−１−オール；
２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１，６−ヘキサンジオール；
２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロヘキサン １，６−ジアクリル酸エステル；
２，２，３，３，４，４，５，５，−オクタフルオロヘキサン １，６−ジアメタクリル酸エステル；
３，３，４，４，５，５，６，６−オクタフルオロ−１，８−オクタンジオール；
１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ−オクタフルオロペンタ−１−オール；
２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１，６−ヘキサンジオール；
１，１，１，２，２−ペンタフルオロブタン−２−オール；
１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−６，６−ジメチル−３，５−ヘプタジオン；
６−（ペンタフルオロエチル）ヘキサン−１−オール；
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１−オール；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール；
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物；
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド メチル ヘミアセタール；
ペンタフルオロプロピオンアミド；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル アクリル酸エステル；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル メタクリル酸エステル；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル １，１，２，２−テトラフルオロエチル エーテル；
１Ｈ，１Ｈ，１０Ｈ，１０Ｈ−パーフルオロ−１，１０−デカンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデカンチオール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデシル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデシル メタクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−ｎ−デシル）プロパ−２−エノール；
３−（パーフルオロ−ｎ−デシル）−１，２−プロペノキシド；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロ−（３，７−ジメチルオクタン−１−オール）；
２Ｈ−パーフルオロ−（５，８−ジメチル−３，６，９−トリオキサドデカン）；
１Ｈ，１Ｈ，１２Ｈ，１２Ｈ−パーフルオロ−１，１２−ドデカンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロドデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデシル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデシル メタクリル酸エステル；
７Ｈ−パーフルオロヘプタナール；
７Ｈ−パーフルオロ−１，１−ヘプタンジオール；
パーフルオロヘプタン酸無水物；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロヘプタン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−パーフルオロヘプタン−１−オール；
パーフルオロヘプトキシ ポリ（プロピルオキシ） アクリル酸エステル；
パーフルオロヘプトキシ ポリ（プロピルオキシ） メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−パーフルオロヘプチル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロヘキサデカン−１−オール；
３−パーフルオロヘキシ−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
２−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）アセトアルデヒド ジメチルアセタール；
３−パーフルオロヘキシル−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−パーフルオロヘキシル−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
３−（パーフルオロヘキシル）プロパン−１−オール；
３−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）プロパ−２−エノール；
３−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）−１，２−プロペノキシド；
１１−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）ウンデカノール；
１１−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）ウンデカ−１０−エノール；
６−（パーフルオロイソプロピル）ヘキサン−１−オール；
３−（パーフルオロ−３−メチルブチル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−３−メチルブチル）−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロ−９−メチルデカン−１−オール；
２−（パーフルオロ−９−メチルデシル）エチル アクリル酸エステル；
２Ｈ−パーフルオロ−５−メチル−３，６−ジオキサノナン；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロ−１１−メチルドデカン−１−オール；
パーフルオロ−（２−メチルヘプタ−３−エン−５−オン）；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロ−５−メチルヘキサン−１−オール；
２−（パーフルオロ−５−メチルヘキシル）エチル アクリル酸エステル；
２−（パーフルオロ−５−メチルヘキシル）エチル メタクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−５−メチルヘキシル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−５−メチルヘキシル）−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，−パーフルオロ−７−メチルオクタン−１−オール；
２−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）エチル アクリル酸エステル；
２−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）エチル メタクリル酸エステル；
６−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）ヘキサノール；
３−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−パーフルオロ−１，２−ノナンジオール；
１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ，９Ｈ−パーフルオロ−１，９−ノナンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロノナン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−パーフルオロノナン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−パーフルオロノナ−１−エン；
１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−パーフルオロノニル アクリル酸エステル；
１Ｈ，２Ｈ，９Ｈ−パーフルオロノニル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクタデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，８Ｈ，８Ｈ−パーフルオロ−１，８−オクタンジオール；
ｎ−パーフルオロオクタン酸アンモニウム塩；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，８Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
パーフルオロオクトキシ−ポリ（イソブトキシ）−２−クロロプロポキシ−１，２−プロピル ジアクリル酸エステル；
２−（パーフルオロ−ｎ−オクチル）アセトアルデヒド；
２−（パーフルオロ−ｎ−オクチル）アセトアルデヒド ジエチル 酢酸エステル；
パーフルオロオクチル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル；
６−（パーフルオロオクチル）ヘキサノール；
３−（パーフルオロオクチル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（パーフルオロオクチル）−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル；
モノ−パーフルオロオクチル マレイン酸エステル；
パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル；
３−（パーフルオロオクチル）プロパノール；
３−（パーフルオロオクチル）プロパ−２−エノール；
１１−（パーフルオロ−ｎ−オクチル）ウンデカ−１０−エン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−パーフルオロペンチル−１，５−ジメタクリル酸エステル；
パーフルオロポリエーテル（直鎖）＆ＰＦＯ−ＸＲ７５；
パーフルオロセバシン酸；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロテトラデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，１３Ｈ−パーフルオロトリデカン−１−オール；
パーフルオロ−２−トリフルオロメチル−４−オキサノナン；
パーフルオロ−（３，５，５−トリメチルヘキサン）酸；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロ（３，５，５−トリメチルヘキサン−１−オール）；
２Ｈ−パーフルオロ−（５，８，１１−トリメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン）；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−パーフルオロ−１，２，−ウンデカンジオール；
パーフルオロウンデカン酸；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロウンデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ−パーフルオロウンデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ−パーフルオロウンデシル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ−パーフルオロウンデシル メタクリル酸エステル；
ポリパーフルオロエチレングリコール ジアクリル酸エステル；
ポリパーフルオロエチレングリコール ジメタクリル酸エステル；
ヘプタフルオロ酪酸ナトリウム；
ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム；
２，２，３，３−テトラフルオロ−１，４−ブタン ジアクリル酸エステル；
２，２，３，３−テトラフルオロ−１，４−ブタン ジメタクリル酸エステル；
１，１，３，３−テトラフルオロジメチル エーテル；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，３，３−テトラフルオロプロピル エーテル；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
１，２，２，２−テトラフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル；
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（ヘプタフルオロプロポキシ）ペンタン酸；
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（ヘプタフルオロプロポキシ）ペンタン−１−オール；
テトラフルオロコハク酸；
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ペンタン−１−オール；
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オール；
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンタ−２−エン−１−オール；
Ｎ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−システイニル）グリシン メチル エステル；
ＤＬ−３，３，３−トリフルオロ−２−アラニン；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール；
１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン；
４，４，４−トリフルオロブタン−２−オン；
４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オール；
１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
４，４，４−トリフルオロクロトンアミド；
４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメトキシブタノール；
２，２，２−トリフルオロエタノール；
２，２，２−トリフルオロエチル 酪酸エステル；
１，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル；
１，１，１−トリフルオロ−２，４−ヘキサンジオン；
β−トリフルオロメチルクロトン酸；
ＤＬ−２−（トリフルオロメチル）ロイシン；
ＤＬ−２−（トリフルオロメチル）ノルロイシン；
ＤＬ−２−（トリフルオロメチル）ノルバリン；
２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オール；
６，６，６−トリフルオロノルロイシン；
５，５，５−トリフルオロノルバリン；
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−プロピル 酢酸エステル；
４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オール；
２−アリール ヘキサフルオロイソ（ｓｉｏ）プロパノール；
ジフルオロ酢酸ブチル；
ｎ−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル；
ｔｅｒｔ−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミド；
２，２−ジフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル；
１−（エトキシ）ノナフルオロブタン；
３−フルオロプロパン−１−オール；
３Ｈ−ヘプタフルオロ−２，２，４，４−テトラヒドロキシ ペンタン；
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロ−１，５−ペンチル ジアクリル酸エステル；
１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル ２，２，２−トリフルオロ エチル エーテル；
２，２−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸メチル；
２−メトキシテトラフルオロプロピオン酸メチル；
パーフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン酸メチル；
３，３，３−トリフルオロ−ＤＬ−酪酸メチル；
３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オン；
ペンタフルオロジメチル エーテル；
ペンタフルオロエチル メチル エーテル；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル トリフルオロメチル エーテル；
２−（パーフルオロアルキル）エタノール；
パーフルオロアリール フルオロ硫酸エステル；
フッ化 パーフルオロ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタメチル−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘネコサノイル（ｈｅｎｅｌｃｏｓａｎｏｙｌ）；
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル；
２Ｈ−パーフルオロ−５，８，１１，１４，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン；
パーフルオロポリエーテル ジニトリル；
ポリフルオロポリエチレンアクリレート；
ポリフルオロポリエチレンメタクリレート；
２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル；
パーフルオロデカリン；
臭化パーフルオロオクチル；
臭化ジ−クロロ−オクチル；または
１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロ−１−ペンタノール；
から選択される、請求項１から６に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項９】
賦形剤がＰＥＧ コポリマーである、請求項１から８の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１０】
賦形剤がＰＥＧ−リン脂質である、請求項１から９の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１１】
賦形剤が、
Ａｃｒｙｌｉｄｏｎｅ １００５；
Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ１６０；
メトキシ ＰＥＧ アミン；
メトキシ ＰＥＧ カルボキシメチル；
４−アーム ＰＥＧ；
コール酸；
ＭＹＲＪ ５２ Ｐ；
ＡＰＧ−８１０−ＸＬ、ＡＰＧ−１０１４−ＸＬ；
Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ２１５、Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ６００；
Ｂｒｉｊ ５２；
キサンガム；
サリチル酸；
Ｄ−ラクトース 一水和物；
α−ラクトース 一水和物；
卵レシチン；
カラギーナン；
Ｓｏｋａｌａｎ ＣＯ５；
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００；
ポリ（ＤＬ−ラクチド コ グリコリド）；
Ｇａｎｔｒｅｚ Ｓ−９７ ＢＦ、Ｇａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１１９、Ｇａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１６９；
ミリスチン酸；
ポリ（ラクチド ＥＯ ラクチド），；
ポリ（メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド）；
ラクトース；
カルボキシメチル セルロース ナトリウム塩；
１−Ｏ−ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ＡＯＴ ＤＩ−ＣＦ４Ｈ；
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩 （ＡＯＴ）；
Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００；
Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ１０、Ｃｒｏｄｅｓｔａ ＳＬ ４０；
ＡＰＧ ３３９９；
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００， メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００；
Ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド；
Ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシド；
α−シクロデキストリン；
β−シクロデキストリン水和物、β−シクロデキストリン；
γ−シクロデキストリン水和物、γ−シクロデキストリン；
γ−シクロデキストリン水和物；
デオキシコール酸；
タウロコール酸；
Ｄ−マンニトール；
ポリ （メタクリル酸メチル）；
Ｍｏｎｔａｎｏｖ ２０２、Ｍｏｎｔａｎｏｖ ６８ ＥＣ；
ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラノシド；
Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ−１２０、Ｇｌｕｃａｔｅ ＳＳ、Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＳＳＥ−２０；
Ｇｌｕｃａｍ ＤＯＥ−１２０、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ１０、Ｇｌｕｃａｍ Ｅ２０、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ２０ ジステアレート、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ２０；
Ｇｌｕｃｑｕａｔ １２５；
Ｂｒｉｊ ３０、Ｂｒｉｊ ９６；
Ｃｒｏｄａｓｉｎｉｃ ＬＳ ３０；
Ｃｒｏｓｓｅｎｔｉａｌ Ｌ９９；
コポリマー ＶＣ ７１３、コポリマー ９５８；
Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ６５０ ＥＣ；
α−トコフェロール；
ＰＶＰ Ｋ３０， Ｋ２５ および Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−２９／３２；
ＰＥＧ ６００ および １０００；
３−アーム ポリ （エチレングリコール）；
ラクトースをベースにした化合物（例えばポリ（ラクチド − コ グリコリド）；
ラクチトール；
ラクトース；
セルロースをベースにした化合物（例えばカルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）；
脂肪酸（例えばヒマシ油）；
ＰＥＧ およびその誘導体（例えばＳｔａｒＰＥＧ）：
糖化合物 （例えばＢｅｒｏｌ ＡＧ６２０２， Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅ， Ｍｏｎｔａｎｏｖ ６８， Ｍｏｎｔａｎｏｖ ２０２， Ｇｒｉｌｌｏｔｅｎ ＬＳＥ８７， Ｃｒｏｄｅｓｔａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅ などの、アルキルポリグルコシド、メチルグルコシド、スクロースエステル）；
ポリ（エチレンオキシド）化合物 （例えばヒドロキシ末端 ３−アーム ポリエチレンオキシド、ヒドロキシ末端 ８−アーム ポリエチレンオキシド、カルボキシ末端 ８−アーム ポリエチレンオキシド、４−アーム Ｓｔａｒポリエチレンオキシド、ポリ（メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド）、ポリ（ｔ−ブチル メタクリル酸エステル − β−エチレンオキシド）、ポリ（ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド トリブロック コポリマー）、Ω−ジアクリロニル末端 ポリ（ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド）トリブロック コポリマー、ポリ（ラクトン − β−エチレンオキシド − β−ラクトン）トリブロック コポリマー、ポリ（エチレンオキシド − β−カプロタクタム）、ＰＥＯ−ＰＰＯ コポリマーとして知られるポリ（エチレンオキシド − β−プロピレンオキシド）、ＰＭＭＡ−ＰＥＯ コポリマーとして知られるポリ（メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド））；
さらに、
クエン酸；
セバシン酸ジブチル；
エデト酸；
グリセリル モノオレイン酸エステル；
グリセリル モノステアリン酸エステル；
Ｇｌｙｃｏｆｉｎｏｌ；
Ｃｒｏｄａｍｏｌ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅ；
マルチトール；
マルトデキストリン；
トリグリセリド；
ポリメタクリレート；
ポリオキシ（ｏｓｙ）エチレン アルキル エーテル；
クエン酸ナトリウム二水和物；
ソルビトール；
Ｍｉｒｊ および Ｂｒｉｊ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅ；
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅ；
Ａｃｒｙｌｉｄｏｎｅ １００５；
フッ素化の度合いが異なるフッ素化ＡＯＴ；
コール酸；
コポリマー ９５８、コポリマー ＶＣ７１３；
Ｃｒｏｓｓｅｎｔｉａｌ Ｌ９９、Ｃｒｏｄａｓｉｎｉｃ ＬＳ３０；
ＡＯＴ ナトリウム塩；
Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００Ｈ；
サリチル酸；
Ｓｏｋａｌａｎ ＣＯ５；
ポリ （ラクチド コグリコシド）；
ポリ（エチレン − β−メタクリル酸メチル）；
ポリ（エチレン − β−２−ビニルピリジン）；
ポリ（エチレン − β−４−ビニルピリジン）；
ポリ（メタクリル酸メチル − β−アクリル酸ナトリウム）；
ポリ（メタクリル酸メチル − β−メタクリル酸ナトリウム）；
ＰＥＧ誘導体化合物（アミノ酸−ＰＥＧ、カルボキシル−ＰＥＧ コポリマー、メトキシ ＰＥＧ アミン、メトキシ ＰＥＧ カルボキシメチル、枝分かれ ＰＥＧ ４−アーム、ＳｔａｒＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ トリブロック コポリマー）；
糖枝分かれシクロデキストリン誘導体；
ＰＥＯ シクロデキストリン誘導体；および
デンドリマー−ＰＥＯ−デンドリマー トリブロック−コポリマー；
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００；
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００；
Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ １２０；
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００；
Ａｃｒｙｌｉｄｏｎｅ １００５；
Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ１６０；
メトキシ ＰＥＧ アミン；
メトキシ ＰＥＧ カルボキシメチル；
４−アーム ＰＥＧ；
コール酸；
ＭＹＲＪ ５２ Ｐ；
ＡＰＧ−８１０−ＸＬ、ＡＰＧ−１０１４−ＸＬ；
Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ２１５、Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ６００；
Ｂｒｉｊ ５２；
キサンガム；
サリチル酸；
Ｄ−ラクトース 一水和物；
α−ラクトース 一水和物；
卵レシチン；
カラギーナン；
Ｓｏｋａｌａｎ ＣＯ５；
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００；
ポリ （ＤＬ−ラクチド − コ グリコシド）；
Ｇａｎｔｒｅｚ Ｓ−９７ ＢＦ、Ｇａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１１９、Ｇａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１６９；
ミリスチン酸；
ポリ （ラクチド ＥＯ ラクチド）；
ポリ （メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド）；
ラクトース；
カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩；
１−Ｏ−ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ＡＯＴ ＤＩ−ＣＦ４Ｈ；
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩（ＡＯＴ）；
Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００；
Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ１０、Ｃｒｏｄｅｓｔａ ＳＬ ４０；
ＡＰＧ ３３９９；
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００；
Ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド；
Ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシド；
α−シクロデキストリン；
β−シクロデキストリン水和物；
β−シクロデキストリン；
γ−シクロデキストリン水和物；
γ−シクロデキストリン；
γ−シクロデキストリン水和物；
デオキシコール酸；
タウロコール酸；
Ｄ−マンニトール；
ポリ （メタクリル酸メチル）；
Ｍｏｎｔａｎｏｖ ２０２、Ｍｏｎｔａｎｏｖ ６８ ＥＣ、
ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラノシド；
Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ−１２０、Ｇｌｕｃａｔｅ ＳＳ、Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＳＳＥ−２０；
Ｇｌｕｃａｍ ＤＯＥ−１２０、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ１０、Ｇｌｕｃａｍ Ｅ２０、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ２０ ジステアレート、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ２０， Ｇｌｕｃｑｕａｔ １２５；
Ｂｒｉｊ ３０、Ｂｒｉｊ ９６；
Ｃｒｏｄａｓｉｎｉｃ ＬＳ ３０、Ｃｒｏｓｓｅｎｔｉａｌ Ｌ９９；
コポリマー ＶＣ ７１３、コポリマー ９５８；
Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ６５０ ＥＣ；
α−トコフェロール；
ＰＶＰ Ｋ３０， Ｋ２５ および Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−２９／３２；
ＰＥＧ ６００ および ＰＥＧ １０００；
３−アーム ポリ （エチルレングリコール）
から選択される、請求項１から１０の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１２】
医薬エアゾール製剤の堆積およびクリーム化を減少させ、かつその中に分散した薬剤粒子を有するハイドロフルオロアルカン噴射剤を含む、微細で安定な懸濁液を得るために、賦形剤と組み合わせた極性のフッ素化された分子の使用。
【請求項１３】
請求項１から１１の何れかに記載の製剤を含むエアゾール缶。
【請求項１４】
金属で作られた請求項１３に記載の缶。
【請求項１５】
缶の内側の表面がフルオロポリマーでコートされた、請求項１３または１４に記載のエアゾール缶。
【請求項１６】
治療に使用するための、請求項１から１１の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１７】
喘息、鼻炎、またはＣＯＰＤの処置に使用するための、請求項１から１１の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１８】
治療が必要な患者に、治療に効果的な量の請求項１から１１の何れかに記載の医薬エアゾール製剤を、投与することを含む、該患者の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な物質を吸入によって投与するための、医薬エアゾール製剤に関する。
加圧計量用量吸入器（ｐＭＤＩ）は、当業界で既知である。懸濁液製剤を含むｐＭＤＩに関して長く残っている問題は、懸濁液のクリーム化、薬剤懸濁液の粒子が粗くなること、薬剤の凝集、および投薬装置への接着を含む。
【０００２】
現在、驚くべきことに、これらの問題が、適切な賦形剤と組み合わせた、極性のフッ素化された分子を含む、新規の医薬製剤で克服し得ることが見出された。本発明の製剤は、エアゾール薬剤懸濁液の性質を改善し、すなわち相の分離時間（クリーム化または沈降）を延長し、微細な懸濁液を生産し、缶の壁への粒子の接着を減らし、粒子の凝集を妨げる。
【０００３】
従って、第１の態様において、本発明は、薬剤、エアゾール噴射剤、極性のフッ素化された分子、および極性のフッ素化された分子に可溶な賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。
【０００４】
本発明の製剤において用い得る適切な薬剤は、吸入経路を介して投与しうる全ての薬剤、例えばステロイド、ペプチド、オリゴヌクレオチド、小さな有機分子などを含み、特にｐＭＤＩを介して投与される薬剤である。該薬剤は、呼吸器疾患を処置するための薬剤に制限されず、また鼻への送達および噴霧送達による投与に適切な薬剤を含む。
【０００５】
より好ましい具体的態様において、本発明は、噴射剤もしくは噴射剤の混合物中にフッ素化された分子と賦形剤を含む、１個またはそれ以上の生物活性がある分子の肺または鼻への送達のための、また局所もしくは全身の投与のための、適切な分散液を提供する。
【０００６】
生物活性がある薬剤は、何れかの治療薬または診断薬から選択され得る。例えば、生物活性がある薬剤は、抗アレルギー薬、気管支拡張剤、気管支収縮剤、肺呼吸器界面活性剤、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエン阻害剤、ロイコトリエン・アンタゴニスト、抗コリン作動薬、肥満細胞阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍薬、麻酔薬、抗結核薬、造影剤、心血管薬、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス薬、たんぱく質、ペプチドおよびそれらの組み合わせから選択される群であり得る。
【０００７】
本発明に従って処方し得る特定の薬剤の例は、モメタゾン、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）およびその塩、サルメテロール（ｓａｌｅｍｅｔｅｒｏｌ）、プロピオン酸フルチオカゾン、ベクロメタゾン、フマル酸フォルモテロール二水和物、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニドおよびフォルモテロール）、Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）、３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］プロパンスルホンアミド、テルブタリン、硫酸テルブタリン、サルブタモール塩基および硫酸サルブタモール、フェノテロール、３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミド塩酸塩を含む。上記の化合物は、全て遊離塩基の形態で、または当業界で既知の薬学的に許容される塩の形態であり得る。
【０００８】
適切なエアゾール噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）、または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｐ２２７）を含む、ハイドロフルオロアルカン噴射剤などの当業界で既知の噴射剤を含む。より好ましい噴射剤は、Ｐ１３４ａ、Ｐ２２７、またはＰ１３４ａとＰ２２７の混合物を含み、特にこれら２つの密度調整（ｄｅｎｓｉｔｙ−ｍａｔｃｈｅｄ）混合物である。
【０００９】
適切な極性のフッ素化した分子は、Ａｐｏｌｌｏ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ や、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍなどの会社から市販されている分子を含む。より好ましくは、極性のフッ素化された分子は、薬学的に許容され、そして毒性がなくかつ非刺激性である。適切な極性のフッ素化された分子は、十分な量の噴射剤中でミセル化可能でなければならず、かつ賦形剤を溶解し得るものでなければならない。フッ素化された分子は、固体も可能であるが、より好ましくは室温で液体である。より好ましくは、極性のフッ素化した分子は、直鎖であり、より好ましくは炭素鎖が短い。最も好ましくは、極性のフッ素化した分子は、酸素の官能基を有する。すなわちフッ素化したアルコール、エーテル、カルボン酸、エステル、アルデヒド、ケトン、アミン、およびそれらの混合物、および酸素原子をベースとした官能基を伴う他の何れかのフッ素化された化合物を含む、酸素原子を含む基を有する。
【００１０】
極性のフッ素化された分子の適切な例は：
ｎ−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル；
パーフルオロ ｎ−ドデカン酸エチル；
Ｆｌｕｏｒｉｎｅｒｔ （ＦＣ−７５）；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル；
パーフルオロ デカン酸メチル；
２Ｈ−パーフルオロ−５，８，１１−トリメチル−３，６，９，１２−テトラフルオロプロピルエーテル；
Ｆｌｕｏｒａｄ （ＦＣ−４３０）；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，３，３−テトラフルオロプロピル　エーテル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール；
Ｆｏｍｂｌｉｎ （ＭＦ ４０２）、Ｆｏｍｂｌｉｎ （ＺＤＯＬ）；
パーフルオロヘプタン酸無水物；
パーフルオロ ２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン酸メチル；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミド；
１１Ｈ−パーフルオロウンデカン酸エチル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−パーフルオロ−１，２−ノナンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロノナン−１−オール；
【００１１】
Ａｆｌｕｎｏｘ （６０６，１４０６，２５０７，６００８，１４０１３）；
ヘプタフルオロ酪酸アリール；
アリール ヘプタフルオロイソプロピル エーテル；
アリール １，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル エーテル；
パーフルオロヘプタン酸アリール；
パーフルオロオクタン酸アリール；
アリール １Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクチル エーテル；
パーフルオロペンタン酸アリール；
４−アミノ−２，２−ジフルオロ酪酸；
２−アミノ−３−フルオロ酪酸；
４−アミノ−２−フルオロ酪酸；
２−アミノ−４−イミノヘプタフルオロペンタ−２−エン；
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；
１，１−ビス（ジエチルアミノ）テトラフルオロ−１−プロペン；
ビス（ヘプタフルオロイソプロピル）ケトン；
ビス（ヘキサフルオロイソプロピル）マレイン酸エステル；
ビス（ヘキサフルオロイソプロピル）イタコン酸エステル；
ビス［２−ヨード−３−（パーフルオロオクチル）プロピルアジピン酸エステル；
【００１２】
ビス（パーフルオロオクチル）イタコン酸エステル；
ビス（パーフルオロオクチル）マレイン酸エステル；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）イタコン酸エステル；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）マレイン酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−２，５−ビス（トリフルオロメチル）−３，６−ジオキサウンデカフルオロノナノール；
３，３−ビス（トリフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピオン酸；
２，２−ビス（トリフルオロメチル）プロピオン酸；
ｎ−ブチル １，１，２，２−テトラフルオロエチル エーテル；
ｎ−ブチル トリフルオロ酢酸エステル；
ｔｅｒｔ−ブチル トリフルオロ酢酸エステル；
１，１，１，５，５，６，６，７，７，７−デカフルオロ−２，４−ヘプタンジオン；
【００１３】
１Ｈ，１Ｈ，６Ｈ−デカフルオロヘキサン−１−オール；
２Ｈ，３Ｈ−デカフルオロペンタン；
ジエチル ジフルオロマレイン酸エステル；
２，２−ジフルオロエタノール；
２，２−ジフルオロエチル 酢酸エステル；
２，２−ジフルオロエチルアミン；
ＤＬ−４，４−ジフルオログルタミン酸；
２，２−ジフルオロマロンアミド；
ジフルオロメチル ２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル エーテル；
ジフルオロメチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
ジフルオロメチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
１，３−ジフルオロ−２−プロパノール；
ジメチル ヘキサフルオログルタル酸エステル；
ジメチル オクタフルオロアジピン酸エステル；
ジメチル パーフルオロアゼライン酸エステル；
ジメチル パーフルオロ−１，１０−デカンジカルボン酸エステル；
ジメチル パーフルオロセバシン酸エステル；
ジメチル パーフルオロスベリン酸エステル；
ジメチル テトラフルオロコハク酸エステル；
ジメチル ２，２，２−トリフルオロプロピオニル カルビノール；
【００１４】
４−エトキシ−１，１，２−トリフルオロブタ−１−エン；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル；
エトキシメチレン−３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル；
４−フルオロ−３−メチル−２−ペンテン酸エチル；
２−フルオロプロピオン酸エチル；
ヘプタフルオロ酪酸エチル；
ヘプタフルオロブチリル酢酸エチル；
３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル；
２−メチル−３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル；
ペンタフルオロプロピオン酸エチル；
パーフルオロヘプタン酸エチル；
ＣｎＦ２ｎ＋１ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３［ｎ＝４〜１６］（ＣＦ鎖中および二重結合で、いくつかのＨ置換があってもよい）のような化合物を全て含む、パーフルオロ−ｎ−ドデカン酸エチル；
パーフルオロ−ｎ−ドデカン酸エチル；
７Ｈ−パーフルオロヘプタン酸エチル；
【００１５】
パーフルオロノナン酸エチル；
９Ｈ−パーフルオロノナン酸エチル；
パーフルオロオクタン酸エチル；
パーフルオロペンタン酸エチル；
５Ｈ−パーフルオロペンタン酸エチル；
１１Ｈ−パーフルオロウンデカン酸エチル；
エチル １，１，２，２−テトラフルオロエチル エーテル；
４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル；
３−（トリフルオロメチル）クロトン酸エチル；
４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）クロトン酸エチル；
Ｆｌｕｏｒｉｎｅｒｔ （ＦＣ４０， ＦＣ４３０， ＦＣ７０， ＦＣ７１， ＦＣ７２， ＦＣ７７， ＦＣ８４， ＦＣ８７， ＦＣ１０４， ＦＣ６００１， ＦＣ６００３）；
ＤＬ−２−フルオロ−３−アラニン；
２−フルオロエタノール；
【００１６】
Ｄ−エリスロ−４−フルオログルタミン酸；
２−フルオロエチル メタクリル酸エステル；
ＤＬ−４−フルオログルタミン酸；
Ｌ−エリスロ−４−フルオログルタミン酸；
Ｄ−スレオ−４−フルオログルタミン酸；
ＤＬ−スレオ−４−フルオログルタミン酸；
Ｌ−スレオ−４−フルオログルタミン酸；
ＤＬ−エリスロ−４−フルオログルタミン（ｆｌｕｔａｍｉｎｅ）；
Ｌ−エリスロ−４−フルオログルタミン；
ＤＬ−スレオ−４−フルオログルタミン；
ＤＬ−エリスロ−４−フルオロイソグルタミン；
Ｌ−エリスロ−４−フルオロイソグルタミン；
ＤＬ−スレオ−４−フルオロイソグルタミン；
３−フルオロ−ＤＬ−ノルロイシン；
Ｆｌｕｔｅｃ （ＰＰ１， ＰＰ２， ＰＰ３， ＰＰ９， ＰＰ１０， ＰＰ１１， ＰＰ２５， ＰＰ５０）；
Ｆｏｍｂｌｉｎ （Ｍ， Ｙ （Ｌ−Ｖａｃ）， Ｙ （Ｈ−Ｖａｃ）， Ｚ１５， ＭＦ４０２， ＺＤＯＬ）；
Ｇａｌｄｅｎ （ＨＴ７０， ＨＴ８５， ＨＴ９０， ＨＴ１００， ＨＴ１１０， ＨＴ１３５， ＨＴ２００， ＨＴ２３０， ＨＴ２５０， ＨＴ２７０）；
【００１７】
１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブタン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチル 酢酸エステル；
ヘプタフルオロブチルアミド；
ヘプタフルオロ酪酸；
ヘプタフルオロ酪酸無水物；
４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロヘキサン酸；
４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロヘキサン−１−オール；
４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロヘキサ−２−エン−１−オール；
ヘプタフルオロイソプロピル メチル エーテル；
１，１，１，３，５，５，５−ヘプタフルオロペンタン−２，４−ジオン；
【００１８】
ヘプタフルオロペンタ−２−オール；
２−ヘプタフルオロプロポキシ−２，３，３，３−テトラフルオロプロパン−１−オール；
ヘプタフルオロプロピル メチル エーテル；
ヘプタフルオロプロピル １，２，２，２−テトラフルオロエチル エーテル；
ヘプタフルオロプロピル トリフルオロビニル エーテル；
２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブタン−１−オール；
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン−１−オール；
２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル ジフルオロメチル エーテル；
２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル メタクリル酸エステル；
【００１９】
ヘキサフルオログルタルアミド；
ヘキサフルオログルタル酸；
ヘキサフルオロイソプロパノール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル アクリル酸エステル；
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル イタコン酸エステル；
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル マレイン酸エステル；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル メタクリル酸エステル；
ヘキサフルオロイソプロピル メチル エーテル；
ヘキサフルオロイソプロピルウレタン−Ｎ−エチル メタクリル酸エステル；
ヘキサフルオロロイシン；
【００２０】
ヘキサフルオロ−２−メチルイソプロパノール；
ヘキサフルオロ−１，５−ペンタンジオール；
３，３，４，５，５，５−ヘキサフルオロペンタン−２−オール；
１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル エチル エーテル；
１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル メチル エーテル；
４，４，４，６，６，６−ヘキサフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ヘキサン−１−オール；
４，５，５，６，６，６−ヘキサフルオロ−４−（トリフルオロメチル） ヘキサ−２−エン酸；
４，５，５，６，６，６−ヘキサフルオロ−４−（トリフルオロメチル） ヘキサ−２−エン−１−オール；
【００２１】
ヘキサフルオロ−ＤＬ−バリン；
イソプロピル トリフルオロ酢酸エステル；
Ｎ−メチルビス（ヘプタフルオロブチルアミド）；
ヘプタフルオロ酪酸メチル；
メチル ヘプタフルオロプロピル ケトン；
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロ酪酸メチル；
メチル ２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペナ−４−エン酸（ｐｅｎｅｎｏａｔｅ）エステル；
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミド；
メチル ノナフルオロブチル エーテル；
メチル ノナフルオロブチル ケトン；
【００２２】
２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンタン酸メチル；
ペンタフルオロブタ−３−エン酸メチル；
ペンタフルオロプロピオン酸メチル；
ペンタフルオロプロピオニル酢酸メチル；
パーフルオロデカン酸メチル；
パーフルオロドデカン酸メチル；
パーフルオロヘプタン酸メチル；
７Ｈ−パーフルオロヘプタン酸メチル；
パーフルオロヘキサデカン酸メチル；
パーフルオロ（２−メチル−３−オキサヘキサン酸）メチル；
パーフルオロノナン酸メチル；
パーフルオロオクタデカン酸メチル；
パーフルオロペンタデカン酸メチル；
パーフルオロテトラデカン酸メチル；
パーフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン酸メチル；
パーフルオロトリデカン酸メチル；
パーフルオロウンデカン酸メチル；
２，３，３，３−テトラフルオロプロピオン酸メチル；
トリフルオロ酢酸メチル；
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸メチル；
【００２３】
２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタノール；
４，４，４，−トリフルオロクロトン酸メチル；
２−（トリフルオロメチル）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチル；
トリフルオロプロペン酸メチル；
トリフルオロピルビン酸メチル；
（ノナフルオロ−ｎ−ブチル）エポキシド；
２−（ノナフルオロブチル）エチル アクリル酸エステル；
２−（ノナフルオロブチル）エチル メタクリル酸エステル；
６−（ノナフルオロブチル）ヘキサノール；
３−（ノナフルオロブチル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（ノナフルオロ−ｎ−ブチル）プロパ−２−エノール；
３−（ノナフルオロ−ｎ−ブチル）１，２−プロペノキシド；
【００２４】
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ノナフルオロヘキサン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ−ノナフルオロペンタン−１−オール；
２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１，６−ヘキサンジオール；
２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロヘキサン １，６−ジアクリル酸エステル；
２，２，３，３，４，４，５，５，−オクタフルオロヘキサン １，６−ジアメタクリル酸エステル；
３，３，４，４，５，５，６，６−オクタフルオロ−１，８−オクタンジオール；
１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ−オクタフルオロペンタ−１−オール；
２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１，６−ヘキサンジオール；
１，１，１，２，２−ペンタフルオロブタン−２−オール；
１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−６，６−ジメチル−３，５−ヘプタジオン；
【００２５】
６−（ペンタフルオロエチル）ヘキサン−１−オール；
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１−オール；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール；
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物；
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド メチル ヘミアセタール；
ペンタフルオロプロピオンアミド；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル アクリル酸エステル；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル メタクリル酸エステル；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル １，１，２，２−テトラフルオロエチル エーテル；
【００２６】
１Ｈ，１Ｈ，１０Ｈ，１０Ｈ−パーフルオロ−１，１０−デカンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデカンチオール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデシル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデシル メタクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−ｎ−デシル）プロパ−２−エノール；
３−（パーフルオロ−ｎ−デシル）−１，２−プロペノキシド；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロ−（３，７−ジメチルオクタン−１−オール）；
【００２７】
２Ｈ−パーフルオロ−（５，８−ジメチル−３，６，９−トリオキサドデカン）；
１Ｈ，１Ｈ，１２Ｈ，１２Ｈ−パーフルオロ−１，１２−ドデカンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロドデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデシル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデシル メタクリル酸エステル；
７Ｈ−パーフルオロヘプタナール；
７Ｈ−パーフルオロ−１，１−ヘプタンジオール；
パーフルオロヘプタン酸無水物；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロヘプタン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−パーフルオロヘプタン−１−オール；
【００２８】
パーフルオロヘプトキシ ポリ（プロピルオキシ） アクリル酸エステル；
パーフルオロヘプトキシ ポリ（プロピルオキシ） メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−パーフルオロヘプチル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロヘキサデカン−１−オール；
３−パーフルオロヘキシ−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
２−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）アセトアルデヒド ジメチルアセタール；
３−パーフルオロヘキシル−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−パーフルオロヘキシル−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
３−（パーフルオロヘキシル）プロパン−１−オール；
３−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）プロパ−２−エノール；
３−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）−１，２−プロペノキシド；
１１−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）ウンデカノール；
１１−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）ウンデカ−１０−エノール；
６−（パーフルオロイソプロピル）ヘキサン−１−オール；
【００２９】
３−（パーフルオロ−３−メチルブチル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−３−メチルブチル）−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロ−９−メチルデカン−１−オール；
２−（パーフルオロ−９−メチルデシル）エチル アクリル酸エステル；
２Ｈ−パーフルオロ−５−メチル−３，６−ジオキサノナン；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロ−１１−メチルドデカン−１−オール；
パーフルオロ−（２−メチルヘプタ−３−エン−５−オン）；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロ−５−メチルヘキサン−１−オール；
２−（パーフルオロ−５−メチルヘキシル）エチル アクリル酸エステル；
２−（パーフルオロ−５−メチルヘキシル）エチル メタクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−５−メチルヘキシル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−５−メチルヘキシル）−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
【００３０】
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，−パーフルオロ−７−メチルオクタン−１−オール；
２−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）エチル アクリル酸エステル；
２−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）エチル メタクリル酸エステル；
６−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）ヘキサノール；
３−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（パーフルオロ−７−メチルオクチル）−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−パーフルオロ−１，２−ノナンジオール；
１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ，９Ｈ−パーフルオロ−１，９−ノナンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロノナン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−パーフルオロノナン−１−オール；
【００３１】
１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−パーフルオロノナ−１−エン；
１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−パーフルオロノニル アクリル酸エステル；
１Ｈ，２Ｈ，９Ｈ−パーフルオロノニル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクタデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，８Ｈ，８Ｈ−パーフルオロ−１，８−オクタンジオール；
ｎ−パーフルオロオクタン酸アンモニウム塩；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，８Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
【００３２】
パーフルオロオクトキシ−ポリ（イソブトキシ）−２−クロロプロポキシ−１，２−プロピル ジアクリル酸エステル；
２−（パーフルオロ−ｎ−オクチル）アセトアルデヒド；
２−（パーフルオロ−ｎ−オクチル）アセトアルデヒド ジエチル 酢酸エステル；
パーフルオロオクチル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル；
６−（パーフルオロオクチル）ヘキサノール；
３−（パーフルオロオクチル）−２−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル；
３−（パーフルオロオクチル）−２−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル；
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル；
モノ−パーフルオロオクチル マレイン酸エステル；
パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル；
３−（パーフルオロオクチル）プロパノール；
３−（パーフルオロオクチル）プロパ−２−エノール；
１１−（パーフルオロ−ｎ−オクチル）ウンデカ−１０−エン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−パーフルオロペンチル １，５−ジメタクリル酸エステル；
パーフルオロポリエーテル（直鎖）＆ＰＦＯ−ＸＲ７５；
パーフルオロセバシン酸；
【００３３】
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロテトラデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，１３Ｈ−パーフルオロトリデカン−１−オール；
パーフルオロ−２−トリフルオロメチル−４−オキサノナン；
パーフルオロ−（３，５，５−トリメチルヘキサン）酸；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロ（３，５，５−トリメチルヘキサン−１−オール）；
２Ｈ−パーフルオロ−（５，８，１１−トリメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン）；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−パーフルオロ−１，２，−ウンデカンジオール；
パーフルオロウンデカン酸；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロウンデカン−１−オール；
１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ−パーフルオロウンデカン−１−オール；
【００３４】
１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ−パーフルオロウンデシル アクリル酸エステル；
１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ−パーフルオロウンデシル メタクリル酸エステル；
ポリパーフルオロエチレングリコール ジアクリル酸エステル；
ポリパーフルオロエチレングリコール ジメタクリル酸エステル；
ヘプタフルオロ酪酸ナトリウム；
ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム；
２，２，３，３−テトラフルオロ−１，４−ブタン ジアクリル酸エステル；
２，２，３，３−テトラフルオロ−１，４−ブタン ジメタクリル酸エステル；
１，１，３，３−テトラフルオロジメチル エーテル；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，３，３−テトラフルオロプロピル エーテル；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
１，２，２，２−テトラフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル；
【００３５】
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（ヘプタフルオロプロポキシ）ペンタン酸；
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（ヘプタフルオロプロポキシ）ペンタン−１−オール；
テトラフルオロコハク酸；
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ペンタン−１−オール；
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オール；
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンタ−２−エン−１−オール；
Ｎ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−システイニル）グリシン メチル エステル；
ＤＬ−３，３，３−トリフルオロ−２−アラニン；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール；
１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン；
４，４，４−トリフルオロブタン−２−オン；
【００３６】
４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オール；
１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
４，４，４−トリフルオロクロトンアミド；
４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメトキシブタノール；
２，２，２−トリフルオロエタノール；
２，２，２−トリフルオロエチル 酪酸エステル；
１，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル；
１，１，１−トリフルオロ−２，４−ヘキサンジオン；
β−トリフルオロメチルクロトン酸；
【００３７】
ＤＬ−２−（トリフルオロメチル）ロイシン；
ＤＬ−２−（トリフルオロメチル）ノルロイシン；
ＤＬ−２−（トリフルオロメチル）ノルバリン；
２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オール；
６，６，６−トリフルオロノルロイシン；
５，５，５−トリフルオロノルバリン；
【００３８】
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−プロピル 酢酸エステル；
４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オール；
２−アリール ヘキサフルオロイソ（ｓｉｏ）プロパノール；
ジフルオロ酢酸ブチル；
ｎ−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル；
ｔｅｒｔ−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミド；
２，２−ジフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル；
１−（エトキシ）ノナフルオロブタン；
３−フルオロプロパン−１−オール；
【００３９】
３Ｈ−ヘプタフルオロ−２，２，４，４−テトラヒドロキシ ペンタン；
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロ−１，５−ペンチル ジアクリル酸エステル；
１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル ２，２，２−トリフルオロ エチル エーテル；
２，２−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸メチル；
２−メトキシテトラフルオロプロピオン酸メチル；
パーフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン酸メチル；
３，３，３−トリフルオロ−ＤＬ−酪酸メチル；
３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オン；
ペンタフルオロジメチル エーテル；
ペンタフルオロエチル メチル エーテル；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル トリフルオロメチル エーテル；
【００４０】
２−（パーフルオロアルキル）エタノール；
パーフルオロアリール フルオロ硫酸エステル；
フッ化 パーフルオロ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタメチル−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘネコサノイル（ｈｅｎｅｌｃｏｓａｎｏｙｌ）；
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル；
２Ｈ−パーフルオロ−５，８，１１，１４，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン；
パーフルオロポリエーテル ジニトリル；
ポリフルオロポリエチレンアクリレート；
ポリフルオロポリエチレンメタクリレート；
２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル；
パーフルオロデカリン；
臭化パーフルオロオクチル；
臭化ジ−クロロ−オクチル；
１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロ−１−ペンタノール；
を含む。
【００４１】
より好ましいフッ素化した極性分子は、
ｎ−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル；
パーフルオロ ｎ−ドデカン酸エチル；
Ｆｌｕｏｒｉｎｅｒｔ （ＦＣ−７５）；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル；
パーフルオロデカン酸メチル；
２Ｈ−パーフルオロ−５，８，１１−トリメチル ３，６，９，１２−テトラフルオロプロピル エーテル；
Ｆｌｕｏｒａｄ （ＦＣ−４３０）；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，３，３−テトラフルオロプロピル エーテル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール；
Ｆｏｍｂｌｉｎ （ＭＦ ４０２）、Ｆｏｍｂｌｉｎ （ＺＤＯＬ）；
パーフルオロヘプタン酸無水物；
パーフルオロ ２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン酸メチル；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミド；
１１Ｈ−パーフルオロウンデカン酸エチル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−パーフルオロ−１，２−ノナンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロノナン−１−オール；または
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテルである。
【００４２】
より好ましいフッ素化した分子は、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール、および１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテルである。
【００４３】
本製剤に使用するための賦形剤は、界面活性剤または高分子およびそれらの組み合わせであり得、コポリマーが特に好まれる。賦形剤は、極性のフッ素化した分子に可溶であるか、またはミセル化し得るかの何れかであり得る。適切な賦形剤は：
Ａｃｒｙｌｉｄｏｎｅ １００５；
Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ１６０；
メトキシ ＰＥＧ アミン；
メトキシ ＰＥＧ カルボキシメチル；
４−アーム ＰＥＧ；
コール酸；
ＭＹＲＪ ５２ Ｐ；
ＡＰＧ−８１０−ＸＬ、ＡＰＧ−１０１４−ＸＬ；
Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ２１５、Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ６００；
Ｂｒｉｊ ５２；
キサンガム；
サリチル酸；
Ｄ−ラクトース 一水和物；
α−ラクトース 一水和物；
卵レシチン；
カラギーナン；
Ｓｏｋａｌａｎ ＣＯ５；
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００；
【００４４】
ポリ（ＤＬ−ラクチド コ グリコリド）；
Ｇａｎｔｒｅｚ Ｓ−９７ ＢＦ、Ｇａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１１９、Ｇａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１６９；
ミリスチン酸；
ポリ（ラクチド ＥＯ ラクチド），；
ポリ（メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド）；
ラクトース；
カルボキシメチル セルロース ナトリウム塩；
１−Ｏ−ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ＡＯＴ ＤＩ−ＣＦ４Ｈ；
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩 （ＡＯＴ）；
Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００；
Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ１０、Ｃｒｏｄｅｓｔａ ＳＬ ４０；
ＡＰＧ ３３９９；
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００， メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００；
【００４５】
Ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド；
Ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシド；
α−シクロデキストリン；
β−シクロデキストリン水和物、β−シクロデキストリン；
γ−シクロデキストリン水和物、γ−シクロデキストリン；
γ−シクロデキストリン水和物；
【００４６】
デオキシコール酸；
タウロコール酸；
Ｄ−マンニトール；
ポリ （メタクリル酸メチル）；
Ｍｏｎｔａｎｏｖ ２０２、Ｍｏｎｔａｎｏｖ ６８ ＥＣ；
ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラノシド；
Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ−１２０、Ｇｌｕｃａｔｅ ＳＳ、Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＳＳＥ−２０；
Ｇｌｕｃａｍ ＤＯＥ−１２０、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ１０、Ｇｌｕｃａｍ Ｅ２０、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ２０ ジステアレート、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ２０；
Ｇｌｕｃｑｕａｔ １２５；
Ｂｒｉｊ ３０、Ｂｒｉｊ ９６；
Ｃｒｏｄａｓｉｎｉｃ ＬＳ ３０；
Ｃｒｏｓｓｅｎｔｉａｌ Ｌ９９；
コポリマー ＶＣ ７１３、コポリマー ９５８；
Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ６５０ ＥＣ；
α−トコフェロール；
ＰＶＰ Ｋ３０， Ｋ２５ および Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−２９／３２；
ＰＥＧ ６００ および １０００；
【００４７】
３−アーム ポリ （エチレングリコール）；
ラクトースをベースにした化合物（例えばポリ（ラクチド − コ グリコリド）；
ラクチトール；
ラクトース；
セルロースをベースにした化合物（例えばカルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）；
脂肪酸（例えばヒマシ油）；
ＰＥＧ およびその誘導体（例えばＳｔａｒＰＥＧ）：
糖化合物 （例えばＢｅｒｏｌ ＡＧ６２０２， Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅ， Ｍｏｎｔａｎｏｖ ６８， Ｍｏｎｔａｎｏｖ ２０２， Ｇｒｉｌｌｏｔｅｎ ＬＳＥ８７， Ｃｒｏｄｅｓｔａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅなどの、アルキルポリグルコシド、メチルグルコシド、スクロースエステル）；
ポリ（エチレンオキシド）化合物 （例えばヒドロキシ末端 ３−アーム ポリエチレンオキシド、ヒドロキシ末端 ８−アーム ポリエチレンオキシド、カルボキシ末端 ８−アーム ポリエチレンオキシド、４−アーム Ｓｔａｒポリエチレンオキシド、ポリ（メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド）、ポリ（ｔ−ブチル メタクリル酸エステル − β−エチレンオキシド）、ポリ（ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド トリブロック コポリマー）、Ω−ジアクリロニル末端 ポリ（ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド）トリブロック コポリマー、ポリ（ラクトン − β−エチレンオキシド − β−ラクトン）トリブロック コポリマー、ポリ（エチレンオキシド − β−カプロタクタム）、ＰＥＯ−ＰＰＯ コポリマーとして知られるポリ（エチレンオキシド − β−プロピレンオキシド）、ＰＭＭＡ−ＰＥＯ コポリマーとして知られるポリ（メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド））；
を含む。
【００４８】
さらなる例は、
クエン酸；
セバシン酸ジブチル；
エデト酸；
グリセリル モノオレイン酸エステル；
グリセリル モノステアリン酸エステル；
Ｇｌｙｃｏｆｉｎｏｌ；
Ｃｒｏｄａｍｏｌ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅ；
マルチトール；
マルトデキストリン；
トリグリセリド；
ポリメタクリレート；
ポリオキシエチレン アルキル エーテル；
クエン酸ナトリウム二水和物；
【００４９】
ソルビトール；
Ｍｉｒｊ および Ｂｒｉｊ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅ；
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒａｎｇｅ；
Ａｃｒｙｌｉｄｏｎｅ １００５；
フッ素化の度合いが異なるフッ素化ＡＯＴ；
コール酸；
コポリマー ９５８、コポリマー ＶＣ７１３；
Ｃｒｏｓｓｅｎｔｉａｌ Ｌ９９、Ｃｒｏｄａｓｉｎｉｃ ＬＳ３０；
ＡＯＴ ナトリウム塩；
Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００Ｈ；
サリチル酸；
Ｓｏｋａｌａｎ ＣＯ５；
【００５０】
ポリ （ラクチド − コ グリコシド）；
ポリ（エチレン − β−メタクリル酸メチル）；
ポリ（エチレン − β−２−ビニルピリジン）；
ポリ（エチレン − β−４−ビニルピリジン）；
ポリ（メタクリル酸メチル − β−アクリル酸ナトリウム）；
ポリ（メタクリル酸メチル − β−メタクリル酸ナトリウム）；
ＰＥＧ誘導体化合物（アミノ酸−ＰＥＧ、カルボキシル−ＰＥＧ コポリマー、メトキシ ＰＥＧ アミン、メトキシ ＰＥＧ カルボキシメチル、枝分かれ ＰＥＧ ４−アーム、ＳｔａｒＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ トリブロック コポリマーなど）；
糖枝分かれシクロデキストリン誘導体；
ＰＥＯ シクロデキストリン誘導体；および
デンドリマー−ＰＥＯ−デンドリマー トリブロック−コポリマー；
を含む。
【００５１】
より好ましくは、賦形剤はＰＥＧをベースとした化合物である。より好ましい賦形剤は、
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００；
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００；
Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ １２０；
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００；
Ａｃｒｙｌｉｄｏｎｅ １００５；
Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ１６０；
メトキシ ＰＥＧ アミン；
【００５２】
メトキシ ＰＥＧ カルボキシメチル；
４−アーム ＰＥＧ；
コール酸；
ＭＹＲＪ ５２ Ｐ；
ＡＰＧ−８１０−ＸＬ、ＡＰＧ−１０１４−ＸＬ；
Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ２１５、Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ６００；
Ｂｒｉｊ ５２；
キサンガム；
サリチル酸；
Ｄ−ラクトース 一水和物；
α−ラクトース 一水和物；
卵レシチン；
カラギーナン；
Ｓｏｋａｌａｎ ＣＯ５；
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００；
【００５３】
ポリ （ＤＬ−ラクチド − コ グリコシド）；
Ｇａｎｔｒｅｚ Ｓ−９７ ＢＦ、Ｇａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１１９、Ｇａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１６９；
ミリスチン酸；
ポリ （ラクチド ＥＯ ラクチド）；
ポリ （メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド）；
ラクトース；
カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩；
１−Ｏ−ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ＡＯＴ ＤＩ−ＣＦ４Ｈ；
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩（ＡＯＴ）；
Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００；
Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ１０、Ｃｒｏｄｅｓｔａ ＳＬ ４０；
ＡＰＧ ３３９９；
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００；
【００５４】
Ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド；
Ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシド；
α−シクロデキストリン；
β−シクロデキストリン水和物；
β−シクロデキストリン；
γ−シクロデキストリン水和物；
γ−シクロデキストリン；
γ−シクロデキストリン水和物；
デオキシコール酸；
タウロコール酸；
Ｄ−マンニトール；
ポリ （メタクリル酸メチル）；
Ｍｏｎｔａｎｏｖ ２０２、Ｍｏｎｔａｎｏｖ ６８ ＥＣ、
【００５５】
ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラノシド；
Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ−１２０、Ｇｌｕｃａｔｅ ＳＳ、Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＳＳＥ−２０；
Ｇｌｕｃａｍ ＤＯＥ−１２０、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ１０、Ｇｌｕｃａｍ Ｅ２０、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ２０ ジステアレート、Ｇｌｕｃａｍ Ｐ２０， Ｇｌｕｃｑｕａｔ １２５；
Ｂｒｉｊ ３０、Ｂｒｉｊ ９６；
Ｃｒｏｄａｓｉｎｉｃ ＬＳ ３０、Ｃｒｏｓｓｅｎｔｉａｌ Ｌ９９；
コポリマー ＶＣ ７１３、コポリマー ９５８；
Ｇｌｕｃｏｐｏｎ ６５０ ＥＣ；
α−トコフェロール；
ＰＶＰ Ｋ３０， Ｋ２５ および Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−２９／３２；
ＰＥＧ ６００ および ＰＥＧ １０００；
３−アーム ポリ （エチルレングリコール）
を含む。
【００５６】
最も好ましくは、賦形剤が、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ １２０ または メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００である。
【００５７】
フッ素化された分子と本明細書中に記載された賦形剤の品質（ｇｒａｄｅ）は、単に例示であり、本発明の範囲を制限しない。より好ましくは、フッ素化された分子と賦形剤は、薬学的に許容される品質のものであればよい。
【００５８】
他の成分、例えば他の共溶媒、安定化剤、界面活性剤、潤滑剤、賦形剤、保存料、緩衝剤、抗酸化剤、甘味料、水分保持剤、バルク化剤、および風味マスク剤は、所望により本発明の製剤に含まれ得る。
【００５９】
本発明の製剤は、例えばフッ素化された分子を賦形剤と混合し、次いでその混合物に薬剤粉末を加えることによって製造され得る。次いで噴射剤を薬剤のスラリーに加え、次いで何れかの既知の方法によって、例えば加圧下（加圧しつつ噴射剤を添加する）で、もしくは冷却充填（沸点以下で噴射剤を添加する）によって、鼻へのもしくは肺への薬剤の送達に適した特定のｐＭＤＩ中に、アリコートに分けて、得られた製剤を分配する。薬学的に活性な成分は、望ましい粒子サイズ分布もしくは特定の表面の性質を得るために、加工され得る。例えば薬学的に活性な成分は、混合する前に慣用の方法によって微細化され得るか、または薬学的に活性な成分の混合物は、慣用の方法によって、混合した後に微細化され得る。
【００６０】
適切には、フッ素化された極性の分子の濃度は、０．０００１から５５％ｗ／ｗ、より好ましくは０．１から２５％ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．３から１５％ｗ／ｗである。賦形剤の濃度は、適切には０．００１％から１％であり、より好ましくは０．０１から１％である。
【００６１】
本発明の製剤に使用するためのｐＭＤＩ装置は、より好ましくは適切な計量バルブで閉じられた金属製の缶、例えばアルミニウム製の缶を含む。プラスチック製の缶およびガラス製の缶もまた用いられ得る。適切な缶は、フルオロポリマーでコートされた缶などのコートされた缶であり、当業界で既知の計量バルブを有する。
【００６２】
本発明の医薬製剤は、局所または全身の疾患の処置に有用であり、そして例えば呼吸管の上部または下部を介して投与され得る。このように、本発明はまた、治療に使用するための、本明細書中に記載の医薬エアゾール製剤；呼吸管を介した疾患の処置のための薬剤を製造するための医薬エアゾール製剤の使用；および治療上効果的な量の本発明の医薬エアゾール製剤を、治療が必要な患者に投与することを含む、該患者の処置方法を提供する。呼吸管の炎症性疾患、例えば喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、歯槽骨炎、気管支梢炎、および気管支炎は、本発明の医薬エアゾール製剤を用いて処置し得る。
【００６３】
本発明の医薬製剤はまた、多くの他の非呼吸器疾患、例えば癌、痛みの制御、麻酔、感染症、ワクチン接種等のために、全身に送達するのに有用である。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、医薬エアゾール製剤の堆積およびクリーム化を減少させ、かつ薬剤粒子をその中に分散させたハイドロフルオロアルカン噴射剤を含む、非常に微細で安定な懸濁液を容易に得るために、賦形剤と組み合わせた、極性のフッ素化された分子の使用を提供する。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書中に記載の医薬エアゾールを提供する。さらに、本発明は、治療上効果的な量の本明細書中に記載の医薬エアゾール製剤を、治療が必要な患者に投与することを含む、該患者の処置方法を提供する。特に、本発明は、喘息、鼻炎およびＣＯＰＤを処置する方法を提供する。
【００６６】
本発明を以下の実施例に表すが、以下の実施例に制限されることはない。
実施例の章
一連の試験は、新規の製剤の組み合わせを選択して行った。適切なフッ素化された化合物を選択するために、該化合物の噴射剤 ＨＦＡ １３４ａ および ＨＦＡ ２２７ における可溶性とミセル化可能性を試験した（これらは製剤中で適切な役割を果たすために、フッ素化された添加剤に前もって必要である）。次に、選択された賦形剤の可溶性をフッ素化された液体の一つ（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール （４ＨＰＦＯＨと略す））で試験した。最後に、９個の賦形剤 （メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００、Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ １２０、コール酸、ＡＰＧ ３３９９、ＡＯＴ ＤＩ−ＨＣＦ６、１−Ｏ−ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシド、４−アーム ＰＥＧ、および Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００）を、フッ素化された液体中で、噴射剤にミセル化し得るかを試験した。
この試験の結果を、以下の章で報告する。接着の写真は、図中に示す。
【００６７】
２．１ 噴射剤中のフッ素化された分子のミセル化可能性および可溶性
新規エアゾール製剤中で有用なフッ素化された化合物であるためには、求められる濃度で、より好ましくは完全に噴射剤中でミセル化しなければならないか、または溶解しなければならない。このことはまた、噴射剤の混合物にも、完全にミセル化することを包含する。
【００６８】
フッ素化された化合物は、透明なＰＥＴバイアル中に量りとった。バイアルをクリンプし、次いで望ましい全重量に達するまで噴射剤の一つを加圧しつつ満たした。
【００６９】
ＨＦＡ ２２７ および ＨＦＡ １３４ａ 中におけるミセル化可能性および可溶性を表１にリストにする。かっこ中の値は、試験を行った濃度を示す。従って、下記の濃度の溶液は、単相である。引用された濃度は、上限ではない。より高い濃度であっても、フッ素化された化合物がミセル化する、もしくは溶解することは、間違い無く可能である。Ｆｌｕｏｒａｄ 化合物（Ｃ＝９．０９％ｗ／ｗ）の場合において、液体は９．０９％ｗ／ｗ で不溶となることが見出された。しかし、このことは、より低い濃度でミセル化することが可能であることを除外するものではない。従って、本発明の目的には、いまだ有用である。
【００７０】
【表１】
2004502719.tif 000002
【００７１】
【表２】
2004502719.tif 000003
【００７２】
下記の表に記載していない 化合物リストに挙げられた分子は、他の化合物に比例した溶解性を示さない。従って、これらの化合物は、この実施例の章に含まれていない。しかし、これらの化合物は、より低い濃度で、本発明の範囲内で用いられ得、可能な系として除外し得ない。
【００７３】
２．２ ４ＨＰＦＯＨ中の選択された賦形剤の可溶性
二番目の試験は、４ＨＰＦＯＨ中の幾つかの賦形剤の可溶性（または液体試料の場合はミセル化可能性）を評価するために行った。
【００７４】
ねじ式のプラスチックのふたを有するガラスバイアル中に、賦形剤を量りとった。４ＨＰＦＯＨを、求められる濃度で加え、そしてバイアルをテフロンテープとねじ式のふたで封じた。賦形剤の溶解を促進するために、試料を超音波破砕し、かつ加熱した。次いでバイアルを冷却した。次にその可溶性を評価するために観察した（表２の結果参照）。
【００７５】
２．３ フッ素化された系中の賦形剤の範囲の可溶性
適切な賦形剤のリストを決定するために行った最後の試験は、ミセル化し得るもしくは溶解し得るフッ素化された液体中の、前述の賦形剤の幾つかの可溶性を評価することであった。メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００、Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ １２０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、コール酸、ＡＰＧ ３３９９、ＤＩ−ＨＣＦ６、１−Ｏ−ｎ−オクチル β Ｄ−グルコピラノシド、および４−アーム ＰＥＧを、この目的のために選択した。
【００７６】
賦形剤を量りとり、フッ素化された液体を加え、テフロンテープとねじ式のふたでバイアルを封をすることによって、可溶性を決定した。それから、溶解を速めるため、試料を加熱し、超音波破砕し、そして冷却した。冷却した試料で視覚的な観察を行った。溶液の濃度は、別記しない限り１％ｗ／ｗであった。従って、不溶と記録された化合物は、１％ｗ／ｗでは事実上溶けないが、より低い可溶性を有し得る。１％ｗ／ｗの制限の選択は任意である。
【００７７】
可溶性の観察は、下記の表３、４、および５にリストにしている。溶解する化合物は、新規の製剤において、賦形剤として用い得る。例えばメトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００ の場合において、５つのフッ素化された分子を、少なくとも１％ｗ／ｗの濃度で、賦形剤と組み合わせて用い得、そしてより低い濃度で、他の３つのフッ素化された分子を用い得る。
【００７８】
【表３】
2004502719.tif 000004
【００７９】
【表４】
2004502719.tif 000005
【００８０】
【表５】
2004502719.tif 000006
【００８１】
【表６】
2004502719.tif 000007
【００８２】
【表７】
2004502719.tif 000008
【００８３】
【表８】
2004502719.tif 000009
これらの結果から、新規製剤を製造する、適切な賦形剤の組み合わせを工夫することが可能である。
【００８４】
３ 選択された実施例
３．１ 実施例およびコントロールのリスト
少なくとも２９個の新規製剤を、上記の表の結果から考慮し得る。そして、より多くの製剤が化合物の上記のリストから製造し得る。下記の組み合わせを特に評価した。
【表９】
2004502719.tif 000010
【００８５】
コントロール試料の範囲は、新規の製剤と直接比較するために製造した。
【表１０】
2004502719.tif 000011
用いた全ての薬剤を微細化した。
【００８６】
３．２ 試料調整
接着およびクリーム化試験のための試料は、継ぎ目のないバルブに合った透明なＰＥＴバイアル中で調整した。賦形剤とフッ素化した分子を混合し、そして薬剤をバイアル中に量りとった。次にフッ素化した分子と賦形剤の混合物を薬剤に加えた。一旦継ぎ目のないバルブを手で閉め、噴射剤を望ましい重量まで加圧しながらバルブを通して輸送した。試料を少なくとも１５分間超音波破砕し、そして観察する前に、１２時間までの時間、平衡にするために放置した。次に、試料を評価し、標準的な研究室の条件下に保った。
【００８７】
大きさを測定する試料を、同様の方法で１２ｍｌのアルミニウム缶中に調整した。次にこの缶に穴をあけ、そして内容物を測定セル中に輸送した。
実施例５から１１は、６個の異なる濃度で調整し成分の濃度の影響を調べた。
【００８８】
３．３ 試料濃度
実施例の濃度を下記に示す。
実施例１
ブデソニド： ０．１２５ ％ｗ／ｗ
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００： ０．３２０ ％ｗ／ｗ
４ＨＰＦＯＨ： ３１．７ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： １００ ％ｗ／ｗ まで
【００８９】
実施例２
ブデソニド： ０．１７４ ％ｗ／ｗ
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００： ０．２８６ ％ｗ／ｗ
４ＨＰＦＯＨ： ２８．４ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ １３４ａ： １００ ％ｗ／ｗ まで
【００９０】
実施例３
フマル酸フォルモテロール二水和物： ０．１５４％ｗ／ｗ
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００： ０．３２０ ％ｗ／ｗ
４ＨＰＦＯＨ： ３２．２ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： １００ ％ｗ／ｗ まで
【００９１】
実施例４
フマル酸フォルモテロール二水和物： ０．２２０ ％ｗ／ｗ
メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ５０００： ０．３１７ ％ｗ／ｗ
４ＨＰＦＯＨ： ３１．５ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ １３４ａ： １００ ％ｗ／ｗ まで
【００９２】
実施例５
６個の懸濁液を調製した。
【表１１】
2004502719.tif 000012
【００９３】
実施例６
６個の懸濁液を調製した。
【表１２】
2004502719.tif 000013
【００９４】
実施例７
６個の懸濁液を調製した。
【表１３】
2004502719.tif 000014
【００９５】
実施例８
６個の懸濁液を調製した。
【表１４】
2004502719.tif 000015
【００９６】
実施例９
６個の懸濁液を調製した。
【表１５】
2004502719.tif 000016
【００９７】
実施例１０
６個の懸濁液を調製した。
【表１６】
2004502719.tif 000017
【００９８】
実施例１１
６個の懸濁液を調製した。
【表１７】
2004502719.tif 000018
【００９９】
コントロール１
フマル酸フォルモテロール二水和物： ０．０１６７ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： １００ ％ｗ／ｗ まで
コントロール ２
フマル酸フォルモテロール二水和物： ０．０１６７ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ １３４ａ： １００ ％ｗ／ｗ まで
【０１００】
コントロール３
フマル酸フォルモテロール二水和物： ０．０１６７ ％ｗ／ｗ
ＰＥＧ １０００： ０．１ ％ｗ／ｗ
ＰＶＰ Ｋ２５： ０．００１ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： ２５ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ １３４ａ： １００ ％ｗ／ｗ まで
コントロール４
硫酸テルブタリン： ０．３００ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： １００ ％ｗ／ｗ まで
【０１０１】
コントロール５
硫酸テルブタリン： ０．３ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ １３４ａ： １００ ％ｗ／ｗ まで
コントロール６
硫酸テルブタリン： ０．２９９ ％ｗ／ｗ
ＰＥＧ ６００： ０．０３ ％ｗ／ｗ
ＰＶＰ Ｋ３０： ０．００５ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： １００ ％ｗ／ｗ まで
【０１０２】
コントロール７
ブデソニド： ０．２６０ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： １００ ％ｗ／ｗ まで
コントロール８
ブデソニド： ０．２５９ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ １３４ａ： １００ ％ｗ／ｗ まで
【０１０３】
コントロール９
ブデソニド： ０．２５９ ％ｗ／ｗ
ＰＥＧ １０００： ０．３ ％ｗ／ｗ
ＰＶＰ Ｋ２５： ０．００１ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： １００ ％ｗ／ｗ まで
コントロール１０
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミド： ０．４２７ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： １００ ％ｗ／ｗ まで
【０１０４】
コントロール１１
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミド： ０．４２８ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ １３４ａ： １００ ％ｗ／ｗ まで
コントロール １２
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミド： ０．４２８ ％ｗ／ｗ
ＰＥＧ ６００： ０．３ ％ｗ／ｗ
ＰＶＰ Ｋ３０： ０．００２５ ％ｗ／ｗ
ＨＦＡ ２２７： １００ ％ｗ／ｗ まで
【０１０５】
４ 実施例の評価
新規の製剤は、薬剤の缶の壁への接着を減らし、相分離時間を減少し、かつ懸濁液を最後に分散された状態に保つのに、特に有用である。従って、３個の試験、すなわち缶壁接着評価、クリーム化評価もしくは沈澱速度評価、および分散物の大きさの測定を行った。その結果をコントロール試料の性質と比較した。
【０１０６】
さらなる試験は、フッ素化された液体（選択した実施例では４ＨＰＦＯＨ）中の薬剤の溶解度を定量するためと、４ＨＰＦＯＨ中の薬剤の分解をチェックするために行った。
【０１０７】
４．１ 薬剤の接着の程度の評価
薬剤の缶壁への接着の評価は、視覚的に行い、デジタルカメラで記録した。ＰＥＴバイアル中に調製した試料を、二日保存した後観察した。各試料を振盪し、クリーム化した層もしくは沈澱した層を、再度分散させる。この段階で、ＨＦＡ ２２７ で調製した試料はクリーム化する傾向を示し、かつ幾らかの薬剤の接着が見られ、一方 ＨＦＡ １３４ａ で調製した試料は沈澱する傾向があり、そのためヘッドスペースにほとんど接着しなかったことが重要である。ＰＥＴバイアルは、黒い背景に並べて置き、そして幾つかの場合において、写真を撮る前に置き得る。薬剤の接着のレベルは、バイアルを横切るリング上に見られる。リングがない場合は、接着はないことを意味する。接着の写真は、調製した試料の範囲で、図として見出される。コントロール試料は、参照写真で試料を図として対照した。
【０１０８】
写真は、新規製剤の利点の大きな証拠である。薬剤の接着には２つのタイプが挙げられる。第１に、ヘッドスペースへの接着があり、粒子がヘッドスペース領域全体に広がっている（例えばコントロール６）。第２に、噴射ガス界面への接着であり、リング状接着と述べる（例えば実施例７．４）。全てのコントロールにおいて、両タイプの接着が存在している。しかしながら、新規の製剤においては、実施例５．６、７．２、１０．２，および１０．６以外の全ての場合で、第１番目の接着が現れなかった。これらの場合においてさえ、その程度は非常に制限されている。リング状接着は、幾つかの実施例で存在したが、非常にぼんやりとしている（例えば実施例７．２および７．４）。
【０１０９】
ＨＦＡ １３４ａ で調製した試料は、平均的に ＨＦＡ ２２７ で調製した試料よりもよかった。上記のように、これは密度の違いに大きく依存する。もし粒子が界面になく、液体で濡れたままであれば、ヘッドスペースでの接着は起こる可能性は低く、そして乾燥したリングまたは表面のコーティングを形成しない。
【０１１０】
ＨＦＡ １３４ａ 試料において、新規の製剤がミルク状懸濁液の形成を示すこと、すなわち粗くなる傾向がある（例えばコントロール２および３における粒状物を参照のこと）コントロールに比べて、微細な懸濁液の形成を示すこともまた、興味深い。さらに、新規の製剤は、実施例の大部分がミルク状態が見られるため、コントロールより安定である。これらの試料におけるクリーム化時間は、バイアルをセットし、写真を撮影するために要する時間（〜数分）よりも長い。これは、コントロールの多くでは、なかった事象であった。
【０１１１】
ブデソニドの実施例１、２、５、６、７は、コントロール７、８、９（ブデソニド試料）と比較しなければならない。全ての実施例において、新規の製剤は、薬剤の缶の壁への接着量を劇的に減少させる。実施例５．６および実施例７．２を除く全ての場合において、缶の壁上には薬剤が視覚的に存在しなかった。缶の壁上に粒子の小さいリングが見られた例があったが、これでさえコントロールと比べて最小であった。
【０１１２】
フマル酸フォルモテロール二水和物の実施例３、４、８、１１は、コントロール１、２、３と比較しなければならない。硫酸テルブタリンの実施例９は、コントロール４、５、６と比較しなければならない。３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］プロパンスルホンアミドの実施例１０は、コントロール１０、１１、１２と比較しなければならない。全てのこれらの系は、それぞれのコントロール試料に対して、ブデソニドで記載した結果と同様に、劇的に改善された結果を示した。
【０１１３】
４．２ 新規製剤の相分離速度の評価
新規製剤の相分離速度は、視覚的に、そして ＯＳＣＡＲ（光学的濁度測定：Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ） 装置で評価した。ＯＳＣＡＲ 装置は、時間の関数として、２つの異なる高さで試料の濁度を記録する。試料は、そのままで、すなわち透明なＰＥＴバイアル中で測定し得る。
【０１１４】
選択された試料の写真を規則的な間隔で撮影し、ゆっくりとした相分離速度の証拠を提供する。ＨＦＡ ２２７ 中で調整した試料はクリーム化し、一方 ＨＦＡ １３４ａ 中で調整した試料は沈殿した。これは粒子と噴射剤の間の密度の差による。
【０１１５】
安定化剤を添加しない薬剤の懸濁液は、完全に不安定化するのに数秒から数分かかる。しかし、新規製剤は、相の分離にかなり長い時間かかる。分離した固相を形成するには、平均で数時間かかる。これは、他のＨＦＡ製剤の結果に対して、かなりの改善であり、そしてこの新規製剤の主な利点の一つである。
【０１１６】
実施例１、２、３、４を ＯＳＣＡＲ 装置で測定した。４つの全ての場合において、検出し得るクリーム化の開始は、半時間を超えた。実施例４においては、３時間を越えている。これは、他の製剤、特にクリーム化が数分以内に起こるコントロール試料で、通常観測される時間の尺度を超えている。
【０１１７】
他の実施例は、視覚的に測定した。全ての試料で振盪した直後と振盪した１時間後で、写真を記録した。“振盪後”とタイトルをつけた写真が、一連の第１番目のバイアルを振盪した１分から１分半後に撮影した写真である。この系は１時間で安定になり、そしてその制限、幾つかの例では数日を越えて、そのよい状態を保った。しかし、コントロール試料は、安定性がかなり低く、振盪した後平均で半時間以内でクリーム化した。不安定性のレベルは、添加剤の濃度に依存した。全ての懸濁液は、調べた範囲の濃度で、改善された安定な性質を有した。
【０１１８】
４．３ 新規製剤の微細性の評価
選択された新規製剤は、そのまま Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘ で大きさを測定され、凝集が存在しないことが示された。Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘ は、Ｍａｌｖｅｒｎ によって開発されたレーザー光回折サイズ測定装置である。圧力セル・アセンブリは、噴射剤中で懸濁液の大きさを測定することが可能となるよう適用された。クリーム化および接着の章に記載したように、継ぎ目のないバルブに合った１２ｍｌのアルミニウム缶中に、試料を調整した。次に内容物を移す目的でデザインした穴あけ器で、これらの缶に穴をあけ、その内容物を測定チャンバーに移した。４個の薬剤、フマル酸フォルモテロール二水和物、ブデソニド、硫酸テルブタリン、および３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］プロパンスルホンアミドを調べた。全ての薬剤を微細化した。これらの薬剤は、ＨＦＡ ２２７ 中で、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００ と ４ＨＰＦＯＨ と共に処方した。さらに、ＨＦＡ ２２７中で、Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ−１２０ と１，１，２，２−テトラフルオロエチル−２，２，２−トリフルオロエチル エーテルを伴ったフマル酸フォルモテロール二水和物 の大きさを測定した。これらの結果を、ＨＦＡ製剤（参照）中の同じ薬剤の大きさの測定結果と比較した。下記の表に大きさの測定結果を要約した。
【０１１９】
フマル酸フォルモテロール二水和物試料
新規製剤の２つの実施例において、フマル酸フォルモテロール二水和物の大きさを測定した。１番目の製剤は、ＨＦＡ ２２７中、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００ と ４ＨＰＦＯＨ との組み合わせをベースとしている。２番目の製剤は、ＨＦＡ ２２７中、Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＤＯＥ−１２０ と １，１，２，２−テトラフルオロエチル−２，２，２−トリフルオロエチル エーテル との組み合わせをベースとしている。参照として用いたＨＦＡ製剤は、ＨＦＡ １３４ａ と ＨＦＡ ２２７ の混合物中、ＰＥＧ １０００ と ＰＶＰ Ｋ２５ の混合物との組み合わせをベースとした。大きさの測定方法は、Ｍｉｅ 理論を用いて行った。Ｍｉｅ 理論に必要な回折指標は、知られた（１番目の新規製剤）か、または純粋な噴射剤の値から近似された（２番目の新規製剤）。実験した濃度は、表６．１に、大きさの測定の結果を表６．２にリストにした。
【０１２０】
【表１８】
2004502719.tif 000019
【０１２１】
【表１９】
2004502719.tif 000020
単位は、μｍで表されている。
スパン＝［Ｄ（ｖ，０．９）− Ｄ（ｖ，０．１）］／ Ｄ（ｖ，０．５）
【０１２２】
大きさの測定の結果は、新規製剤中で処方された、微細化されたＦＦＤが、ＨＦＡ製剤（参照）中より狭いサイズ分布を有し、かつ粒子の平均の大きさもより小さいことを示している。これは、新規製剤において、粒子がクラスターとしてではなく、個々の粒子として存在するためである。さらに、新規製剤は単分散（ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ）である。これは、ｐＭＤＩの作動においても幾らか影響があるであろう。そして、バルブ通過後の用量がより精密であることも期待される。微細に分散した懸濁液は、効果的な懸濁化剤の良好な指標である。懸濁液は、添加された賦形剤によって、良くかつ真に安定化される。
【０１２３】
ブデソニド試料
２個のブデソニド製剤の大きさを測定した。新規の製剤は、ＨＦＡ ２２７ 中、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００ と ４ＨＰＦＯＨ との組み合わせをベースとした。参照試料を、ＨＦＡ ２２７ 中、ＰＥＧ １０００ と ＰＶＰ Ｋ２５ の混合物と共に調整した。大きさの測定方法は、Ｍｉｅ 理論を用いて行った。Ｍｉｅ 理論に必要な回折指標は、知られた（新規製剤）か、または純粋な噴射剤の値から近似された（参照製剤）。実験の濃度を表７．１に、大きさの測定結果を表７．２にリストにしている。
【０１２４】
【表２０】
2004502719.tif 000021
【０１２５】
【表２１】
2004502719.tif 000022
単位はμｍで表されている。
スパン＝［Ｄ（ｖ，０．９）− Ｄ（ｖ，０．１）］／ Ｄ（ｖ，０．５）
【０１２６】
ＦＦＤに関して、大きさの測定結果は、新規の製剤中で処方された、微細化されたブデソニドが、参照製剤中よりも、より狭いサイズ分布を有し、そして粒子の平均サイズもより小さく、サイズ分布は単分散であることを示している。
【０１２７】
硫酸テルブタリン試料
２個の硫酸テルブタリン試料の大きさを測定した。新規製剤は、ＨＦＡ ２２７ 中、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００ と ４ＨＰＦＯＨ との組み合わせをベースとした。参照試料を、ＨＦＡ ２２７ 中、ＰＥＧ ６００ と ＰＶＰ Ｋ３０ の混合物と共に調整した。大きさの測定データのモデル化は、Ｍｉｅ 理論を用いて行った。Ｍｉｅ 理論に必要な回折指標は、知られた（新規製剤）か、または純粋な噴射剤の値から近似された（参照製剤）。実験の濃度は、表８．１に、大きさの測定結果は、表８．２にリストにしている。
【０１２８】
【表２２】
2004502719.tif 000023
【０１２９】
【表２３】
2004502719.tif 000024
単位はμｍで表されている。
スパン＝ ［Ｄ（ｖ，０．９）− Ｄ（ｖ，０．１）］／ Ｄ（ｖ，０．５）
【０１３０】
ＦＦＤおよびブデソニドに関して、大きさの測定結果は、新規製剤中で処方された、微細化された硫酸テルブタリンが、参照製剤より狭いサイズ分布を有し、そして各粒子の平均サイズはより小さく、かつ粒子分布が単分散であることを示している。
【０１３１】
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］プロパンスルホンアミド試料
２個の３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］プロパンスルホンアミド試料の大きさを測定した。新規製剤は、ＨＦＡ ２２７ 中、メトキシ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ ＭＷ ２０００ と ４ＨＰＦＯＨ との組み合わせをベースとした。参照試料は、ＨＦＡ ２２７ 中、ＰＥＧ ６００ と ＰＶＰ Ｋ３０ の混合物と共に調整した。大きさの測定データのモデル化は、Ｍｉｅ 理論を用いて行った。Ｍｉｅ 理論に必要な回折指標は、知られた（新規製剤）か、または純粋な噴射剤の値から近似された（参照製剤）。実験の濃度を表９．１に、大きさの測定結果を表９．２にリストにしている。
【０１３２】
【表２４】
2004502719.tif 000025
【０１３３】
【表２５】
2004502719.tif 000026
単位は、μｍで表されている。
スパン＝［Ｄ（ｖ，０．９）− Ｄ（ｖ，０．１）］／ Ｄ（ｖ，０．５）
【０１３４】
ＦＦＤ、ブデソニド、および硫酸テルブタリンに関して、大きさの測定結果は、新規の製剤中で処方された、微細化された３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］プロパンスルホンアミドが、参照製剤より狭いサイズ分布を有し、そして粒子の平均サイズがより小さいことを示している。この場合において、サイズ分布は２つのピークを有するが、９０μｍを中心とするピークは、溶媒の回折指標の虚数部分の近似があるためであり、試料を表したのではないであろう。高いスパンの値をもたらしているのは、この肩ピークである。この結果にもかかわらず、サイズ分布は、参照製剤中よりも狭く小さい。
【０１３５】
４．４ さらなる試験：新規製剤中の薬剤化合物の可溶性
本発明は、ｐＭＤＩ懸濁液の製剤に関するが、溶液の製剤の可能性を除外しない。大部分の薬剤化合物がフッ素化された系に不溶であるが、幾つかの例において、薬剤を溶解することが可能である。可溶性試験は、４ＨＰＦＯＨ中で、４個の異なる薬剤：フマル酸フォルモテロール二水和物、ブデソニド、硫酸テルブタリン、および３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］−プロパンスルホンアミドにおいて行った。
【０１３６】
薬剤の懸濁液は、封をしたガラスバイアルに重量で調整した。次に、該懸濁液を平衡に達するまで数日以上放置した。該懸濁液は、始めに、光学的に、この場合においては ＵＶ−ｖｉｓ 分光測定によって、溶解の可能性を評価した。次に、溶液を０．２μｍのＰＴＦＥフィルターでろ過し、そして２８０ｎｍと３５０ｎｍの間で、ＵＶ−ｖｉｓ 分光測定によって調べた。飽和レベルに達するために、懸濁液の範囲を調整した。換算曲線は、濃度の関数として、吸光度をプロットすることによってひいた。換算プロットの傾きが変化する湾曲点を可溶性の限界とした。実験は、各薬剤で少なくとも３回行った。
【０１３７】
フマル酸フォルモテロール二水和物、硫酸テルブタリン、および３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］−プロパンスルホンアミドは、４ＨＰＦＯＨに不溶である。相当する薬剤の懸濁液は、任意にＣ＝０．１ ｐｐｍ（ｗ／ｗ）で観察した。この濃度では、粒子は溶液のバルクに見られた。従って、それぞれの溶解度は、０．１ ｐｐｍ（ｗ／ｗ）以下であった。すなわち、該化合物は、不溶と考えられる。しかし、ブデソニドは、４ＨＰＦＯＨに可溶である。ＵＶ−ｖｉｓ 分光測定によって測定されたその溶解度の限界は、０．２１９％ｗ／ｗ と ０．２４６％ｗ／ｗ の間である。
【０１３８】
４．５ さらなる試験：新規製剤における薬剤化合物の安定性
４ＨＰＦＯＨ中のフマル酸フォルモテロール二水和物およびブデソニドの安定性を試験し、エタノール中における安定性と比較した。
４個の溶液：４ＨＰＦＯＨ中のフォルモテロール、エタノール中のフォルモテロール、４ＨＰＦＯＨ中のブデソニド、およびエタノール中のブデソニドは、テフロンテープで封をしたガラスバイアル中に調整した。フォルモテロールの濃度は、４ＨＰＦＯＨ中で ０．７９２％ｗ／ｗ であり、エタノール中で １．３６５％ｗ／ｗ であった。ブデソニドの濃度は、４ＨＰＦＯＨ中で ０．９３１５％ｗ／ｗ であり、エタノール中で １．２１５％ｗ／ｗ であった。
【０１３９】
３週間保存した後、０．０１％過剰のフォルモテロール溶液中の全不純物レベルは、エタノール溶液において０．７８２％であり、４ＨＰＦＯＨ中において ０．２４５％であった。ブデソニドの場合では、不純物のレベルは、エタノール中で ０．２３％ｗ／ｗ であり、４ＨＰＦＯＨ中で ０．１４％ｗ／ｗ であった。
【０１４０】
不純物は、純粋な溶媒中における、薬剤分子の分解に由来する。従って、全不純物レベルは、フッ素化された系において、エタノールより３倍以下低い。従って、薬剤化合物は、新規製剤中で、他の共溶媒を用いるｐＭＤＩ製剤中より安定である。これは、本新規製剤の明らかな他の利点である。
（図面の説明）
図１−５８は、下記の実施例およびコントロールで調製した試料の接着の写真を示す。
【表２６】
2004502719.tif 000027
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２】図２は、実施例２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３】図３は、実施例２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４】図４は、実施例４で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５】図５は、実施例５．１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図６】図６は、実施例５．２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図７】図７は、実施例５．３で調整した試料の接着の写真を示す。
【図８】図８は、実施例５．４で調整した試料の接着の写真を示す。
【図９】図９は、実施例５．５で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１０】図１０は、実施例５．６で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１１】図１１は、実施例６．１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１２】図１２は、実施例６．２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１３】図１３は、実施例６．３で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１４】図１４は、実施例６．４で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１５】図１５は、実施例６．５で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１６】図１６は、実施例６．６で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１７】図１７は、実施例７．１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１８】図１８は、実施例７．２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１９】図１９は、実施例７．３で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２０】図２０は、実施例７．４で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２１】図２１は、実施例７．５で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２２】図２２は、実施例７．６で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２３】図２３は、実施例８．１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２４】図２４は、実施例８．２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２５】図２５は、実施例８．３で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２６】図２６は、実施例８．４で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２７】図２７は、実施例８．５で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２８】図２８は、実施例８．６で調整した試料の接着の写真を示す。
【図２９】図２９は、実施例９．１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３０】図３０は、実施例９．２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３１】図３１は、実施例９．３で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３２】図３２は、実施例９．４で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３３】図３３は、実施例９．５で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３４】図３４は、実施例９．６で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３５】図３５は実施例１０．１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３６】図３６は実施例１０．２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３７】図３７は実施例１０．５で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３８】図３８は実施例１０．６で調整した試料の接着の写真を示す。
【図３９】図３９は実施例１０．７で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４０】図４０は実施例１０．８で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４１】図４１は実施例１１．１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４２】図４２は実施例１１．２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４３】図４３は実施例１１．３で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４４】図４４は実施例１１．４で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４５】図４５は実施例１１．５で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４６】図４６は実施例１１．６で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４７】図４７はコントロール１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４８】図４８はコントロール２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図４９】図４９はコントロール３で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５０】図５０はコントロール４で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５１】図５１はコントロール５で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５２】図５２はコントロール６で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５３】図５３はコントロール７で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５４】図５４はコントロール８で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５５】図５５はコントロール９で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５６】図５６は、コントロール１０で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５７】図５７は、コントロール１１で調整した試料の接着の写真を示す。
【図５８】図５８は、コントロール１２で調整した試料の接着の写真を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年7月8日(2002.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤、エアゾール噴射剤、室温で液体である極性のフッ素化された分子、および賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項２】
肺または鼻を介して投与するための、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
薬剤が、抗アレルギー薬、気管支拡張剤、気管支収縮剤、肺呼吸器界面活性剤、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエン阻害剤、ロイコトリエン・アンタゴニスト、抗コリン作動薬、肥満細胞阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍薬、麻酔薬、抗結核薬、造影剤、心血管薬、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス薬、たんぱく質、ペプチド、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１または２に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項４】
薬剤が、ブデソニド、フォルモテロール、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニドとフォルモテロール）、Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）、３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ）エチル］プロパンスルホンアミド、テルブタリン、サルブタモール塩基および硫酸塩、フェノテロール、または３−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］エチル］プロパンスルホンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から３に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項５】
噴射剤がフッ素化された分子である、請求項１から４の何れか１つに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項６】
噴射剤がＨＦＡ １３４ａまたはＨＦＡ２２７またはＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７の混合物である、請求項１から５の何れか１つに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項７】
極性のフッ素化された分子が、
ｎ−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル；
パーフルオロ ｎ−ドデカン酸エチル；
Ｆｌｕｏｒｉｎｅｒｔ （ＦＣ−７５）；
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル；
パーフルオロデカン酸メチル；
２Ｈ−パーフルオロ−５，８，１１−トリメチル ３，６，９，１２−テトラフルオロプロピルエーテル；
Ｆｌｕｏｒａｄ （ＦＣ−４３０）；
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，３，３−テトラフルオロプロピルエーテル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール；
Ｆｏｍｂｌｉｎ （ＭＦ ４０２）、Ｆｏｍｂｌｉｎ （ＺＤＯＬ）；
パーフルオロヘプタン酸無水物；
パーフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン酸メチル；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミド；
１１Ｈ−パーフルオロウンデカン酸エチル；
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−パーフルオロ−１，２−ノナンジオール；
１Ｈ，１Ｈ−パーフルオロノナン−１−オール；または
１，１，２，２−テトラフルオロエチル ２，２，２−トリフルオロエチル エーテル；
から選択される、請求項１から６に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項８】
賦形剤がＰＥＧ コポリマーである、請求項１から７の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項９】
賦形剤がＰＥＧ−リン脂質である、請求項１から８の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１０】
賦形剤がＰＥＧをベースとした、請求項１から９の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１１】
医薬エアゾール製剤の堆積およびクリーム化を減少させ、かつその中に分散した薬剤粒子を有するハイドロフルオロアルカン噴射剤を含む、微細で安定な懸濁液を得るために、賦形剤と組み合わせた極性のフッ素化された分子の使用。
【請求項１２】
請求項１から１０の何れかに記載の製剤を含むエアゾール缶。
【請求項１３】
金属で作られた請求項１２に記載の缶。
【請求項１４】
缶の内側の表面がフルオロポリマーでコートされた、請求項１２または１３に記載のエアゾール缶。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項１から１０の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１６】
喘息、鼻炎、またはＣＯＰＤの処置に使用するための、請求項１から１０の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１７】
治療が必要な患者に、治療に効果的な量の 請求項１から１０の何れかに記載の医薬エアゾール製剤を、投与することを含む、該患者の処置方法。
【国際調査報告】
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