(57)【要約】パロキセチン無水物又は薬理学的に許容し得るそれらの塩類を親油性及び／又は半親油性担体と共に含む薬剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水パロキセチン又は薬理学的に許容し得るそれらの塩類を親油性及び／又は半親油性担体類と共に含む薬剤。
【請求項２】
前記薬理学的に許容し得る塩が、無水塩酸パラキセチンである請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記担体類が、室温で半固体状又は液体状である請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
前記親油性担体類が、植物油類、動物油類、合成油類、シリコーン油類、パラフィン油類及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項５】
前記半親油性担体類が、共界面活性剤類である請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項６】
前記薬剤が、硬又は軟ゼラチンカプセルの形態で存在する請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項７】
無水パロキセチン又は薬理学的に許容し得るそれらの塩類を親油性及び／又は半親油性担体類に懸濁し、前記懸濁液を薬用瓶、プラスチック製小容器又は硬ゼラチン若しくは軟ゼラチンカプセル類中に充填することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
パロキセチン、すなわち（−）−トランス−（４’フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンは、米国特許ＵＳ−Ａ−３，９１２，７４３及びＵＳ−Ａ−４，００７，１９６に記述され、抗うつ薬として用いられている。このパロキセチンが投与される通常の形態は、塩酸塩である。一般の医薬的な使用として及び医薬配合物として、半水和物（１／２Ｈ２Ｏ）が通常の形態である。
【０００２】
ＥＰ−Ｂ−０ ２２３ ４０３は、無水物及び半水和物の両方を記述する。ＷＯ−Ａ−９６／９６／２４５９５で記述されているように、有機溶媒和物、特に２−プロパノールを含むものも知られている。
【０００３】
上記ＥＰ−Ｂ−０ ２２３ ４０３は、半水和物を急激に乾燥することにより無水物を製造する方法を記述する。しかし、半水和物への再水和（ｒｅｈｙｄｒａｔａｔｉｏｎ）が非常に速く起こる。
【０００４】
ＷＯ−Ａ−９８／３１３６５は、半水和物又は溶媒和物としての昜流動性かつ昜溶解形態の製造方法を記述する。ＷＯ−Ａ−９５／１５１５５による味を保護した（ｔａｓｔｅ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）パロキセチンの製造方法は、メタクリル酸とメチルメタクリル酸との共重合体を有する遊離塩基の複合体の使用に基づいている。
【０００５】
徐放形態の製造方法は、塩化パロキセチンの使用について言及するＷＯ−Ａ−９６／３１１９７に記述されている。パロキセチンの具体例は、明確には述べられていないが、無水塩酸パロキセチンが用いられる場合であっても、かなりの水分量を既に含む遅延物質として用いられている補助剤により及び用いられる溶解処理により、ＷＯ−Ａ−９６／３１１９７に記述される方法に従って半水和物又は高水和物だけが形成され得る。
【０００６】
特定の薬理的及び治療作用を得るための５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）摂取阻害剤（とりわけパロキセチン）の他の活性成分との組み合わせは、ＷＯ−Ａ−９６／４１６３２３、ＧＢ−Ａ−２ ３０３ ３０３、ＷＯ−Ａ−９７／３１６２９、ＵＳ−Ａ−５，７７６，９６９、ＷＯ−Ａ−９８／４４９２４、ＥＰ−Ａ−０ ７１４ ６６３及びＷＯ−Ａ−９８／１１８９７に記述されている。記述された適用例とその非無水的（ｎｏｎ−ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）な製法は、パロキセチン半水和物の使用又はその後の組成物を示唆する。
【０００７】
ＷＯ−Ａ−９７／０３６７０は、パロキセチンの徐放形態を記述し、そこにおいて、遊離塩基又は半水和物の使用が明瞭に述べられている。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−５，８７２，１３２から、無水塩酸パロキセチンの４つの異なる形態が知られており、Ｃ形だけが権利として要求されている。さらに、第７段落、第９−３９行目において、経口剤形がこの形態からどのように製造され得るのかが一般的な形で記述されている。
【０００９】
しかし、現在まで、パラオキセチン又はその無水物として薬理学的に許容し得る塩類を含む薬剤は見出されていない。これはおそらくこれらの無水物形が水に溶解し、処理し及び容器に入れる間に既に半水和物を再形成するという事実による。
【００１０】
驚くことに、もし活性成分が親油性及び又は半親油性担体と共に用いられれば、無水パロキセチン又は安定した形で薬理学的に許容し得るそれらの塩を、半水和物に変換させることなしに薬剤に含められることが今や見出されている。許容し得る塩類として、例えば、硫酸塩、メチル硫酸塩、リン酸塩又は炭酸塩を使用することができる。好ましく用いられる薬理学的に許容し得る塩は、無水塩酸パロキセチンである。
【００１１】
好ましくは、前記担体類は、室温で半固体状又は液体状である。適切な親油性担体類は、植物油類、動物油類、合成油類、シリコーン油類又はそれらの混合物である。パラフィン油も親油性担体として適切である。好ましい半親油性担体類は、共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）である。共界面活性剤は、レンプ・レクシコン・ケミエ（Ｒｏｍｐｐ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第１０版、ゲオルグ・シーメ・ベルラーク（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に、特にアルキルポリグルコシド類及び脂肪酸Ｎ−グルカミド類（ｇｌｕｃａｍｉｄｅｓ）が記述されている。好ましくは、前記親油性及び半親油性担体が一緒に用いられる。適切な担体類は、例えば、杏仁油、カルナウバろう、レシチン、ピーナッツ油、蜜ろう、コーン油、モノジグリセリド、ヒマワリ油及びラウロイルモノグリセリドを含有する。
【００１２】
本発明による薬剤は、とりわけ、薬用瓶類、プラスチック製小容器類、及び硬又は軟ゼラチンカプセル類の形態、特に管状形態で、並びに澱粉カプセル類で存在する。
【００１３】
特に無水パラキセチンを軟ゼラチンカプセルへ含ませることは、軟ゼラチンがカプセル化工程の間に非常に大量の水を含むので、驚くべきことであった。しかし、半水和物への変換が起こらないことが実験により確認された。しかしながら、カプセルコートの製造ではグリセロールの使用は避けるべきである。
【００１４】
半水和物の欠如試験は、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマス−ティクス、４２（１９８８）、１３５−１４３頁において、Ｐ．Ｃ．バクスターらによって記述されているように、赤外線分光器又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により非常に簡単に実施することができる。
【００１５】
本発明は、無水パロキセチン又はその薬理学的に許容し得るそれらの塩を親油性及び／又は半親油性担体に懸濁し、その懸濁液を薬用瓶、プラスチック製小容器又は硬ゼラチン若しくは軟ゼラチンカプセルに充填する本発明による製剤の製造方法にも関する。
【００１６】
以下の実施例によりさらに本発明が説明される。
【００１７】
実施例１：プラスチック製小容器
混合物を下記の
杏仁油                       ９６．５％
カルナウバろう                ２．０％
シクラマートナトリウム        ０．４％
レシチン                      ０．６％
レモンフレーバー              ０．５％
から調製する。
上記混合物１，９８０ｍｇ当り、パロキセチン塩基２０ｍｇを添加する。その後、全配合物を公知の方法でプラスチック製小容器に２ｇずつ充填する。
この配合物を一定間隔で安定性を調べるために試験した。化学的又は物理的変化は検知されなかった。
【００１８】
実施例２：澱粉カプセル
溶解物を下記の
ピーナッツ油                 ７５．０％
蜜ろう                        ５．０％
コーン油モノジグリセリド     １５．０％
ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８    ５．０％
から調製する。
まだ温かいうちに溶解物中に、前記混合物２７７．２ｍｇ当りに無水塩酸パロキセチン２２．８ｍｇを添加する。最終的な混合物を適切な温度で  加工成形された澱粉カプセル中に計量して供給する。単位用量当り、全混合物３００ｍｇを含む。
この配合物を一定間隔で安定性を調べるために試験した。化学的又は物理的変化は検知されなかった。
【００１９】
実施例３：管状カプセル
混合物を、下記の
ヒマワリ油                   ８４．３％
ラウロイルモノグリセリド     １５．０％
アスパルテーム                ０．４％
ペパーミントフレーバー        ０．３％
から強く加熱しながら調製する。この全混合物３７７．２ｍｇ当り、無水塩酸パロキセチン２２．８ｍｇを添加する。その後、さらに全混合物を公知の方法で管状カプセル中に入れる。
この配合物を一定間隔で安定性を調べるために試験した。化学的又は物理的変化は検知されなかった。
【００２０】
実施例４：軟ゼラチンカプセル
冷却下で、混合物を下記の
低粘度シリコーン油           ９９．７％
高分散したケイ酸              ０．３％
の全混合物２０７．２ｍｇ当り、無水塩酸パロキセチン２２．８ｍｇを添加する。その後、この最終的な混合物をさらに公知の方法で軟ゼラチンカプセル中に入れる。都合よくするために、グリセロールをカプセルコートには添加しない。
【国際公開パンフレット】
2004527447.tif 000002
2004527447.tif 000003
2004527447.tif 000004
2004527447.tif 000005
2004527447.tif 000006
2004527447.tif 000007
2004527447.tif 000008
2004527447.tif 000009
2004527447.tif 000010
【国際調査報告】
2004527447.tif 000011
2004527447.tif 000012
2004527447.tif 000013
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