(57)【要約】新規なクラスのベンズ［ｇ］インドール化合物ならびに炎症性疾患（たとえば、敗血性ショック）の治療のためのｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害する化合物の使用を開示する。
2004518657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004518657.tif 000084
（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれ；
ここで、
（ａ）は、Ｃ２−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
（ｂ）は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である；または
（ｃ）は、−（Ｌ）−Ｒ８０基であり、ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり（−（Ｌ）−における原子の組合せは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）イオウのみ、（ｉｉ）酸素のみ、（ｉｖ）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素およびイオウのみ、および（ｖｉ）炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる）、Ｒ８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である；
Ｒ２は、水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ３は−（Ｌ３）−Ｚであり、ここで−（Ｌ３）−は、
【化２】
2004518657.tif 000085
から選ばれる結合または２価の基から選ばれる２価の連結基であり、Ｚは、式
【化３】
2004518657.tif 000086
【化４】
2004518657.tif 000087
（ここでＸは、酸素またはイオウであり、Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ；
Ｒ４は、水素、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４ｂまたは−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌｈ）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化５】
2004518657.tif 000088
で示され、ここで、Ｒ４ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ４ｂは水素、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ７−Ｃ１４）アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシアルキルおよびハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか；または
Ｒ４は、−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式：
【化６】
2004518657.tif 000089
で示され、ここでＲ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３から選ばれ、ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；
Ｒ５は、水素および非妨害性置換基から選ばれ；および
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、非妨害性置換基から選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−Ｓ−（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＳＯ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４に関して、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌｈ）−、または酸リンカー−（Ｌａ）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌｃ）−が式：
【化７】
2004518657.tif 000090
［ここで、Ｑ２は、基−（ＣＨ２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選ばれ、各Ｒ４０は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルカリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、アラルキルおよびハロから選ばれる］
で示される基から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４に関して、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌｈ）−、または酸リンカー−（Ｌａ）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌｃ）−が、
【化８】
2004518657.tif 000091
［式中、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選ばれる］
から独立して選ばれる２価の基である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であって、ここで（酸性基）が、
−ＣＯＯＨ
−５−テトラゾリル、
−ＳＯ３Ｈ、
【化９】
2004518657.tif 000092
【化１０】
2004518657.tif 000093
［式中、Ｒ８０は金属またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ８１は有機置換基または−ＣＦ３である］
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３に関して、Ｚが式：
【化１１】
2004518657.tif 000094
で示される基であり、連結基−（Ｌ３）−が結合であり、およびＲａが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３に関して、Ｚが式：
【化１２】
2004518657.tif 000095
で示される基であり、連結基−（Ｌ３）−が結合であり、およびＲａが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３に関して、Ｚが式：
【化１３】
2004518657.tif 000096
で示される基であり、連結基−（Ｌ３）−が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３に関して、Ｚが式：
【化１４】
2004518657.tif 000097
で示される基であり、連結基−（Ｌ３）−が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９に関して、非妨害性置換基が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ７−Ｃ１２）アルカリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルコキシアルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルコキシアルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルコキシアミノ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルコキシアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルチオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニル（ここで、ｎは１〜８であり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールである）から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３に関して、２価の連結基−（Ｌ３）−が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−（Ｌｃ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であり、（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）が
【化１５】
2004518657.tif 000098
であり、Ｒ４ａが独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ４ｂが独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）で示される基であり、（アシルアミノ酸基）が
【化１６】
2004518657.tif 000099
であり、Ｒ４ｃがＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールから選ばれ；ＮＲ４ｄが、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が−（Ｌａ）−（酸性基）であり、（酸性基）が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＮａおよび−ＣＯＯＫから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
炎症性疾患に苦しむヒトの治療方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、以下から選ばれる、治療有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法：
２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−４−イル］オキシ］酢酸・メチルエステル・ヘミ水和物；
２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−４−イル］オキシ］酢酸；
２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−４−イル］オキシ］酢酸・メチルエステル；
２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−４−イル］オキシ］酢酸；
２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−［３−（４−フルオロフェニル）ベンジル］−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−４−イル］オキシ］酢酸・メチルエステル；および
２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−［３−（４−フルオロフェニル）ベンジル］−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−４−イル］オキシ］酢酸。
【請求項１６】
式（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）または（Ｃ６）で示されるベンゾ［ｆ］インドール化合物：
【化１７】
2004518657.tif 000100
【化１８】
2004518657.tif 000101
【請求項１７】
請求項１に記載のベンゾ［ｆ］インドール化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項１８】
ｓＰＬＡ２を治療有効量の請求項１に記載のベンゾ［ｆ］インドール化合物と接触させることを含むｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害する方法。
【請求項１９】
炎症性疾患の病理学的作用を軽減するための、ヒトを含む哺乳動物を治療するための方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載のベンゾ［ｆ］インドール化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
炎症性疾患の治療および／または改善に有用な請求項１に記載の化合物または治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２１】
ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用な請求項１に記載の化合物または治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２２】
炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、治療有効量の請求項１に記載のｓＰＬＡ２インヒビター化合物またはその混合物を含む医薬組成物の使用。
【請求項２３】
治療有効量の一般式（Ｉ）：
【化１９】
2004518657.tif 000102
［式中、Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれ；
ここで、
（ａ）は、Ｃ２−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
（ｂ）は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である；または
（ｃ）は、−（Ｌ）−Ｒ８０基であり、ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり（−（Ｌ）−における原子の組合せは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）イオウのみ、（ｉｉ）酸素のみ、（ｉｖ）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素およびイオウのみ、および（ｖｉ）炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる）、Ｒ８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である；
Ｒ２は、水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ３は−（Ｌ３）−Ｚであり、ここで−（Ｌ３）−は、
【化２０】
2004518657.tif 000103
から選ばれる結合または２価の基から選ばれる２価の連結基であり、Ｚは、式
【化２１】
2004518657.tif 000104
（ここでＸは、酸素またはイオウであり、Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ；
Ｒ４は、水素、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４ｂまたは−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌｈ）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化２２】
2004518657.tif 000105
で示され、ここで、Ｒ４ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ４ｂは水素、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ７−Ｃ１４）アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシアルキルおよびハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか；または
Ｒ４は、−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式：
【化２３】
2004518657.tif 000106
で示され、ここでＲ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３から選ばれ、ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；
Ｒ５は、水素および非妨害性置換基から選ばれ；および
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、非妨害性置換基から選ばれる］
で示されるベンゾ［ｆ］インドール化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造方法。
【請求項２４】
治療有効量の式（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）または（Ｃ９）または（Ｃ１０）
【化２４】
2004518657.tif 000107
（Ｃ１）
【化２５】
2004518657.tif 000108
（Ｃ２）
【化２６】
2004518657.tif 000109
（Ｃ３）
【化２７】
2004518657.tif 000110
（Ｃ４）
【化２８】
2004518657.tif 000111
（Ｃ５）
【化２９】
2004518657.tif 000112
（Ｃ６）
【化３０】
2004518657.tif 000113
（Ｃ７）
【化３１】
2004518657.tif 000114
（Ｃ８）
【化３２】
2004518657.tif 000115
（Ｃ９）または
【化３３】
2004518657.tif 000116
（Ｃ１０）
で示されるベンズ［ｆ］インドール化合物を投与することを含む炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患に有用な新規なベンゾ［ｆ］インドール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト非膵臓性分泌型ホスホリパーゼＡ２（以下、「ｓＰＬＡ２」と呼ぶ）の構造および物理的な性質が、以下の２つの刊行物において十分に記載されている（Ｓｅｉｌｈａｍｅｒ，ＪｅｆｆｒｅｙＪ．；Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ，Ｗａｌｄｅｍａｒ；ＶａｄａｓＰｅｔｅｒ，Ｐｌａｎｔ，Ｓｈｅｌｌｅｙ；Ｍｉｌｌｅｒ；ＪｕｄｙＡ．；Ｋｌｏｓｓ，Ｊｅａｎ；およびＪｏｈｎｓｏｎ，ＬｏｒｉｎＫ．による「ＣｌｏｎｉｎｇａｎｄＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２ＰｒｅｓｅｎｔｉｎＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｃＳｙｎｏｖｉａｌＦｌｕｉｄ」，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２６４，Ｎｏ．１０，４月５日発行，ｐｐ．５３３５―５３３８，１９８９；並びに、Ｋｒａｍｅｒ，ＲｕｔｈＭ．；Ｈｅｓｓｉｏｎ，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ；Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｂｅｒｉｔ；Ｈａｙｅｓ，Ｇｒｅｔｃｈｅｎ；ＭｃＧｒａｙ，Ｐａｕｌａ；Ｃｈｏｗ，Ｅ．Ｐｉｎｇｃｈａｎｇ；Ｔｉｚａｒｄ，Ｒｉｃｈａｒｄ；およびＰｅｐｉｎｓｋｙ，Ｒ．Ｂｌａｋｅによる「ＳｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａＨｕｍａｎＮｏｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２」，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２６４，Ｎｏ．１０，４月５日発行，ｐｐ．５７６８―５７７５，１９８９（これらは全体を参考文献として本発明に援用される））。
【０００３】
ｓＰＬＡ２は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードの律速酵素であると考えられている。従って、ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸（たとえば、アラキドン酸）の遊離を阻害する化合物を開発することが重要である。該化合物は、敗血症または関節リウマチなどのｓＰＬＡ２の過剰産生によって誘発されたりおよび／または維持される病気の一般的な治療において価値があるであろう。
ｓＰＬＡ２誘発性疾患の治療のための新規な化合物を開発することが望まれる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、炎症性疾患の治療または予防に有用な、一般式（Ｉ）：
【化１】
2004518657.tif 000003
（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれ；
ここで、
（ａ）は、Ｃ２−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
（ｂ）は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である；または
（ｃ）は、−（Ｌ）−Ｒ８０基であり、ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり（−（Ｌ）−における原子の組合せは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）イオウのみ、（ｉｉ）酸素のみ、（ｉｖ）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素およびイオウのみ、および（ｖｉ）炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる）、Ｒ８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である；
Ｒ２は、水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ３は−（Ｌ３）−Ｚであり、ここで−（Ｌ３）−は、
【化２】
2004518657.tif 000004
から選ばれる結合または２価の基から選ばれる２価の連結基であり、Ｚは、式
【化３】
2004518657.tif 000005
（ここでＸは、酸素またはイオウであり、Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ；
Ｒ４は、水素、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４ｂまたは−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌｈ）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化４】
2004518657.tif 000006
で示され、ここで、Ｒ４ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ４ｂは水素、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ７−Ｃ１４）アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシアルキルおよびハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか；または
Ｒ４は、−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式：
【化５】
2004518657.tif 000007
で示され、ここでＲ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３から選ばれ、ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；
Ｒ５は、水素および非妨害性置換基から選ばれ；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、非妨害性置換基から選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【０００５】
本発明は、哺乳動物ｓＰＬＡ２のインヒビターとして強力で選択的な効果を有する式（Ｉ）で示される新規なベンゾ［ｆ］インドール化合物を提供する。
本発明はさらに、炎症性疾患の治療および／または予防に有用な式（Ｉ）で示される新規なベンゾ［ｆ］インドール化合物の使用に関する。
本発明はさらに、哺乳類のｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための式（Ｉ）で示される新規なベンゾ［ｆ］インドール化合物の使用に関する。
本発明はさらに、本発明のベンゾ［ｆ］インドール化合物のいずれかを含有する医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、敗血症の治療または予防のための式（Ｉ）で示される化合物および担体または希釈剤を含む製剤の使用に関する。
本発明は、炎症性疾患の治療用医薬の製造のための治療有効量の式（Ｉ）で示されるｓＰＬＡ２インヒビター化合物およびその混合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０００６】
Ｉ．定義：
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜四肢動物が含まれる。
用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎（ｅｎｔｅｒａｐａｔｈｒｉｃｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性（Ｒｅａｃｔｉｖｅ）関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症（ｐｏｌｙｍｙａｌｇｉｎｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、関節細胞性動脈炎（ｊｏｉｎｔｃｅｌｌａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風（ｐｓｅｕｄｏｇｏｕｔ）、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｍｉｔｉｓ）、外上顆炎（テニス肘（ｔｅｎｎｉｓｅｌｂｏｗ））、手根管症候群、反復的使用過多損傷（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｕｓｅｉｎｊｕｒｙ）（タイピング（ｔｙｐｉｎｇ））、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患（チャーコおよび関節（ｃｈａｒｃｏａｎｄｊｏｉｎｔ））、関節血症（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉｓ（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉｃ））、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス（ｓｕｒｃｏｉｌｏｓｉｓ）、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病（Ｂｅｈａｔ’ｓＤｉｓｅａｓｅ）、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、ならびに、式（Ｉ）で示される化合物を治療上有効な量で、ｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸遊離を阻害するに十分な量で、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防することを含む、関連する疾患を意味する。
【０００７】
本明細書に用いられる用語「ベンゾ［ｆ］インドール」または「ベンゾ［ｆ］インドール核」は、式（Ｘ）：
【化６】
2004518657.tif 000008
を有する核（番号付けされた位置を有する）を意味する。
【０００８】
本発明のベンゾ［ｆ］インドール化合物には、以下の特定の定義を有する用語を用いる。
【０００９】
それ自体または他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に定義しない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどの直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。
単独でまたは他の用語を組み合わせて用いられる用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の１価の指定された範囲の数の炭素原子を有する炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンチルおよび種々のブテニル異性体などの基に代表される。
用語、「ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）」は、炭素及び水素のみを含有する有機基を意味する。
用語、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１０】
用語、ヘテロ環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する、５〜１４環原子のヘテロ環式核から導かれる基を意味する。典型的なヘテロ環式基は、ピロリル、ピロロジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、カルバゾリル、ノルハルマニル（ｎｏｒｈａｒｍａｎｙｌ）、アザベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ（１．２−Ａ）ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル（ｏｘａｃａｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、１，３−ジオキサニル（ｄｉｏｘａｎｙｌ）、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニル、ペンタメチレンスルファジル（ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｓｕｌｆａｄｙｌ）、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、１，４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
【００１１】
用語、「炭素環式基」は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、（水素以外の）環形成原子が炭素原子のみである５〜１４員の有機核から導かれる基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、スピロ［５，５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル（ｓｔｉｌｂｅｎｙｌ）、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌｅｎｙｌ）およびアントラセニル、ビフェニル、ジベンジルイル（ｄｉｂｅｎｚｙｌｙｌ）および以下の式（ａ）：
【化７】
2004518657.tif 000009
（式中、ｎ’は１〜８の数である）
により表される関連のジベンジルイル同族体である。
【００１２】
用語、「非妨害性置換基（ｎｏｎ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｉｎｇｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」とは、ベンゾ［ｆ］インドール核の１、２、３、４、５、６、７および／または８位、ならびに他の核置換基上での置換に適した基（式Ｉに関して後述するように）、ならびに上で定義したヘテロ環式基および炭素環式基上での置換に適した基を意味する。例示的な非妨害性基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ７−Ｃ１２）アルカリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルコキシアルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルコキシアルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルコキシアミノ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルコキシアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルチオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、ｎは１〜８、Ｒは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表す。
【００１３】
用語、「有機置換基」とは、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたは他の元素を有する、または有さない、炭素および水素からなる一価の基を意味する。例示的な有機置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ７−Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ７−Ｃ１４）アルカリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基である。
用語「置換基」は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で置換された有機の基である。
【００１４】
本明細書において用いられる「基（ｇｒｏｕｐ）」、「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）」または「フラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔ）」は同義であり、分子の結合または他のフラグメントに結合可能な分子の機能的集団またはフラグメントを表することを意図する。たとえば、アセトアミド基は、アセトアミドフラグメントまたはラジカルを示す。ベンゾ［ｆ］インドール核に結合していない基、ラジカルまたはフラグメントの構造は、連結する結合のみとして最初の線を示すように引かれている。即ち、以下の基
【化８】
2004518657.tif 000010
は、特に記載しない限り、プロパンアミドではなくアセトアミドラジカルを示している。
【００１５】
用語「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基」は次式で示される：
【化９】
2004518657.tif 000011
［式中、Ｒ４ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ；およびＲ４ｂは、水素、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ７−Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ７−Ｃ１４）アルカリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシアルキルから選ばれる有機置換基およびそれらのハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換された基である］
で示される。
【００１６】
語句、「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー」とは、−（Ｌｈ）−で表される二価の連結基を意味し、これはベンゾ［ｆ］インドール核の４位を
【化１０】
2004518657.tif 000012
で表される関係で連結する機能を有する。
【００１７】
語句、「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長」とは、ベンゾ［ｆ］インドール核の４位をＮ−ヒドロキシ官能性アミド基とつなぐ、最も短い鎖の連結基−（Ｌｈ）−における原子数（水素を除く）を意味する。−（Ｌｈ）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数として数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（Ｌｈ）−の長さの計算において２個の原子として数える。例示的なＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基は、式：
【化１１】
2004518657.tif 000013
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、５、７および２の酸リンカー長を有する］
により表される。
【００１８】
用語「（酸性基）」とは、適切な連結基（以下、「酸リンカー」と称する）を介して４位でベンゾ［ｆ］インドール核に結合している場合にプロトンドナーとして働く、水素結合しうる有機基を意味する。（酸性基）の例は、以下の式：
−５−テトラゾリル、
−ＳＯ３Ｈ、
【化１２】
2004518657.tif 000014
【化１３】
2004518657.tif 000015
［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ８０は金属または（Ｃ１−Ｃ８）であり、Ｒ８１は有機置換基または−ＣＦ３である］
である。
【００１９】
語句、「酸リンカー」とは、−（Ｌａ）−で表される二価の連結基を意味し、これはベンゾ［ｆ］インドール核の４位を酸性基に一般的な関係：
【化１４】
2004518657.tif 000016
で表される関係で結合する機能を有する。
【００２０】
語句、「酸リンカー長」とは、ベンゾ［ｆ］インドール核の４位を酸性基とつなぐ、連結基−（Ｌａ）−の最も短い鎖における原子数（水素を除く）を意味する。−（Ｌａ）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数として数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（Ｌａ）−の長さの計算において２個の原子として数える。例示的な酸リンカー基は、式：
【化１５】
2004518657.tif 000017
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、５、７および２の酸リンカー長を有する］
により表される。
【００２１】
用語「アシルアミノ酸基」は次式で示される：
【化１６】
2004518657.tif 000018
［式中、Ｒ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３から選ばれ；およびＮＲ４ｄは、そのアミノ酸のアミの基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である］。典型なアミノ酸は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体から選ばれる。アミノ酸の定義に含まれるものとしては、ｌ−プロリン、ｄ−プロリンおよびそれらの誘導体が考えられる。また、アミノ酸の定義に含まれるものとしてペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体も考えられる。
【００２２】
用語「アミノ酸残基」は、アミノ末端の窒素原子に結合したアミノ基の部分を意味する。アミノ末端から水素をのぞいたアミノ酸である。さらに、本明細書において、窒素原子で結合したアミノ酸アラニンは以下のように示される：
【化１７】
2004518657.tif 000019
用語「アシルアミノ酸リンカー」は、−（Ｌｃ）−で示される２価のリンカー基を意味し、アシルアミノ酸基をベンゾ［ｆ］インドール核の４位に連結する機能を有し、一般には以下のような関係にある：
【化１８】
2004518657.tif 000020
【００２３】
用語「アシルアミノ酸リンカー長」は、ベンゾ［ｆ］インドール核の４位とアシルアミノ酸基とを連結するリンカー基−（Ｌｃ）−の最も短い鎖の（水素を除く）原子の数を意味する。−（Ｌｃ）−における炭素環の存在は、その炭素環の計算された直径に近い原子の数として数える。即ち、−（Ｌｃ）−の長さを計算する際、酸リンカーにおけるベンゼンまたはシクロヘキサン環は２原子として数える。「アシルアミノ酸リンカー基」の例としては、以下のものが含まれる：
【化１９】
2004518657.tif 000021
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ酸リンカー長５、７および２を有する］。
【００２４】
用語、「アミン」には、第１級、第２級および第３級アミンが含まれる。
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜化四肢動物が含まれる。
用語、「１個または２個の炭素原子のアルキレン鎖」は、二価の基、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−を意味する。
【００２５】
用語、「１〜１０個の水素ではない原子を含有する基」は、ベンゾ［ｆ］インドール核の２位に置換基を形成する比較的小さい基を意味し、この基は水素以外の原子のみを含有していてもよいし、あるいは水素以外の原子および水素以外の原子の置換されていない結合価を満たすために必要とされる水素原子を含んでいてよい［たとえば、（ｉ）４個を超
えない水素以外の原子を含有し、水素が存在しない基（たとえば、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３；ならびに（ｉｉ）４個未満の水素以外の基を含有す
る水素原子を有する基（たとえば、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５および−ＣＨ＝ＣＨ２）］。
【００２６】
用語、「オキシムアミド」は、基、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
用語、「チオ−オキシムアミド」は、基、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２を意味する。
用語、「スピロ［５．５］ウンデカニル」は、式：
【化２０】
2004518657.tif 000022
により表される基を意味する。
【００２７】
ＩＩ．本発明のベンゾ［ｆ］インドール化合物：
本発明は、ｓＰＬＡ２インヒビターとして有用な、炎症性疾患にともなう炎症の治療および／または予防のための新規なクラスのベンゾ［ｆ］インドール化合物を提供する。本発明のクラスのベンゾ［ｆ］インドール化合物のサブクラスとしては、ベンゾ［ｆ］インドールオキシ酸誘導体、ベンゾ［ｆ］インドール−３−オキシムアミドオキシ酸誘導体、ベンゾ［ｆ］インドール−３−アセトアミドオキシ酸誘導体、ベンゾ［ｆ］インドール−３−グリオキシルアミド−Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、ベンゾ［ｆ］インドール−３−オキシムアミド−Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、ベンゾ［ｆ］インドール−３−アセトアミドヒドロキシ官能性アミド誘導体、ベンゾ［ｆ］インドール−３−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体、ベンゾ［ｆ］インドール−３−オキシムアミドアシルアミノ酸誘導体、ベンゾ［ｆ］インドール−３−アセトアミドアシルアミノ酸誘導体が挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化２１】
2004518657.tif 000023
（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれ；
ここで、
（ａ）は、Ｃ２−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
（ｂ）は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である；または
（ｃ）は、−（Ｌ）−Ｒ８０基であり、ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり（−（Ｌ）−における原子の組合せは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）イオウのみ、（ｉｉ）酸素のみ、（ｉｖ）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素およびイオウのみ、および（ｖｉ）炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる）、Ｒ８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である；
Ｒ２は、水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ３は−（Ｌ３）−Ｚであり、ここで−（Ｌ３）−は、
【化２２】
2004518657.tif 000024
から選ばれる結合または２価の基から選ばれる２価の連結基であり、Ｚは、式
【化２３】
2004518657.tif 000025
（ここでＸは、酸素またはイオウであり、Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ；
Ｒ４は、水素、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４ｂまたは−（Ｌａ）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌｈ）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化２４】
2004518657.tif 000026
で示され、ここで、Ｒ４ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ４ｂは水素、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ７−Ｃ１４）アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシアルキルおよびハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか；または
Ｒ４は、−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式：
【化２５】
2004518657.tif 000027
で示され、ここでＲ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３から選ばれ、ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；
Ｒ５は、水素および非妨害性置換基から選ばれ；
Ｒ６は、複数または単数の独立して選ばれる非妨害性置換基である］
で示され、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブグループ：
好ましいＲ１置換基：
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ１についての二価の連結基：−（Ｌ１）−が以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）：
【化２６】
2004518657.tif 000028
［式中、Ｑ１は、結合または二価の基：（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）のいずれかであり、各Ｒ１０は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである］
のいずれか１つによって示される基である。
【００３０】
Ｒ１の連結基：−（Ｌ１）−として特に好ましいのは、炭素数が１または２であるアルキレン鎖、いわゆる−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２−ＣＨ２）−である。
【００３１】
Ｒ１１ａとして好ましい基は、（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナンイル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレンイル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニルおよびビベンジリル、ならびに式（ａ）：
【化２７】
2004518657.tif 000029
［式中、ｎ´は１〜８の数である］
によって示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる、置換または無置換の基である。
【００３２】
Ｒ１について、組み合わせの基：−（Ｌ１）−Ｒ１１ａが
【化２８】
2004518657.tif 000030
［式中、Ｒ１２ａは独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｓ−（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）および（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルから選ばれる基であり；ｔは、０〜５の数であり；およびｕは、０〜４の数である］
の群から選ばれたり、および基：−（Ｌ１）−Ｒ１１ａ（ここで、−（Ｌ１）は原子数が１〜８の二価の連結基であって、Ｒ１１ａは（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である）である化合物が、特に好ましい。
【００３３】
Ｒ１１ａとして、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１２ａが好ましく、ここで、ｍは１〜６の整数であって、Ｒ１２ａは式：
【化２９】
2004518657.tif 000031
［式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑおよびｔは独立して、０〜２の整数であり；Ｒ１３およびＲ１４は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ；αは、酸素原子またはイオウ原子であり；Ｌ５は、結合、−（ＣＨ２）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣ−、−Ｏ−または−Ｓ−であって、ｖは０〜２の整数であり；βは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；γは、酸素原子またはイオウ原子であり；ｂは、０〜３の整数であり；ｄは、０〜４の整数であり；ｆ、ｐおよびｗは独立して、０〜５の整数であり；ｒは、０〜７の整数であり；およびｕは、０〜４の整数である］
によって示される（ｄ）基、または少なくとも１つの置換基（該置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリールおよびハロゲンから選ばれる）で置換された（ｄ）の一員の（ｅ）である。
【００３４】
好ましいＲ２置換基：
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｓ−（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−ＳＯ３から選ばれることが好ましい。特に好ましいＲ２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ３から選ばれる。
【００３５】
好ましいＲ３置換基：
好ましいＲ３のサブグループは、−（Ｌ３）−Ｚであって、−（Ｌ３）−は結合または式：
【化３０】
2004518657.tif 000032
から選ばれる二価の基から選ばれる二価の連結基であり、Ｚは、式
【化３１】
2004518657.tif 000033
【化３２】
2004518657.tif 000034
（ここでＸは酸素またはイオウであり、Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）
で示されるグリオキシルアミド、アセトアミド、オキシムアミドまたはオキシムチオアミ基から選ばれる。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Ｘが酸素である化合物である。
他の式（Ｉ）で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Ｚが、
【化３３】
2004518657.tif 000035
で示されるグリオキシルアミド（グリオキサミド）基である化合物である。
他の式（Ｉ）で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Ｚが、
【化３４】
2004518657.tif 000036
で示されるアミド基である化合物である。
【００３７】
他の好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ｚが、式：
【化３５】
2004518657.tif 000037
［式中、ＲａおよびＲａ´は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ８）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれ；およびＲ３ａは、水素、ＮＨ２、メチルまたはエチル、フェニル、ベンジルである］
で示されるアセトアミド基である化合物である。
Ｒ３基にとって、連結基−（Ｌ３）−が、結合であるのが最も好ましい。
【００３８】
好ましいＲ４置換基：
Ｒ４の好ましいサブグループは、水素、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４ｂまたは−（Ｌａ）−（酸性基）であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか；または−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌｈ）−は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；および、ここで、Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基は、式：
【化３６】
2004518657.tif 000038
［式中、Ｒ４ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ；およびＲ４ｂは、水素、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ７−Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ７−Ｃ１４）アルカリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシアルキルから選ばれる有機置換基およびそれらのハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換された基である］
で示される；
あるいは、Ｒ４は基：−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）−であり、ここで、「アシルアミノ酸基」は、式：
【化３７】
2004518657.tif 000039
［式中、Ｒ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３から選ばれ；およびＮＲ４ｄは、そのアミノ酸のアミの基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である］
で示される。Ｒ４の最も好ましいサブグループは、水素、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４ｂまたは−（Ｌａ）−（酸性基）であり、ここで−（Ｌａ）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物の他の好ましいサブクラスは、−（Ｌａ）−が、
【化３８】
2004518657.tif 000040
から選ばれる酸リンカーである化合物である。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブグループは、Ｒ４が−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）−で示される基である化合物であり、ここで、−（Ｌｃ）−は２または３のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーであり、「アシルアミノ酸基」は、式：
【化３９】
2004518657.tif 000041
［式中、Ｒ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３から選ばれ；およびＮＲ４ｄは、そのアミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；ここでアミノ酸残基は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびその誘導体から選ばれるアミノ酸に由来する］
で示される。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ４が２または３のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であり、Ｒ４に関してＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌｈ）−は式：
【化４０】
2004518657.tif 000042
［ここで、Ｑ２は、基−（ＣＨ２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選ばれ、各Ｒ４０は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよびハロから選ばれる］
で示される基から選ばれる。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物の最も好ましいサブクラスは、Ｒ４に関して、酸リンカー−（Ｌａ）−、またはＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−（Ｌｈ）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌｃ）−が、以下の特定の基：
【化４１】
2004518657.tif 000043
［式中、Ｒ４０は水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである］
から選ばれる化合物である。
【００４３】
本発明の最も好ましい化合物は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【化４２】
2004518657.tif 000044
ＩＩ
【化４３】
2004518657.tif 000045
ＩＩＩ、および
【化４４】
2004518657.tif 000046
ＩＶ
［式中、Ｒ１は前記と同意義；
Ｒ２は前記と同意義；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記と同意義；
Ｌ３は、結合が好ましい；
Ｌａ´、Ｌｈ´、Ｌｃはそれぞれ―ＯＣＨ２が好ましい；および
Ｚは、式：
【化４５】
2004518657.tif 000047
【化４６】
2004518657.tif 000048
（ここでＸは、酸素またはイオウであり、ＲａおよびＲａ´は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルカリールから選ばれる）
で示されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドもしくはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジド基から選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である。
【００４４】
好ましい本発明化合物は、式：（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）または（Ｃ９）または（Ｃ１０）で示される化合物である。
【化４７】
2004518657.tif 000049
（Ｃ１）
【化４８】
2004518657.tif 000050
（Ｃ２）
【化４９】
2004518657.tif 000051
（Ｃ３）
【化５０】
2004518657.tif 000052
（Ｃ４）
【化５１】
2004518657.tif 000053
（Ｃ５）
【化５２】
2004518657.tif 000054
（Ｃ６）
【化５３】
2004518657.tif 000055
（Ｃ７）
【化５４】
2004518657.tif 000056
（Ｃ８）
【化５５】
2004518657.tif 000057
（Ｃ９）または
【化５６】
2004518657.tif 000058
（Ｃ１０）
【００４５】
炎症性疾患に悩むヒトの処置のための本発明の化合物を例示する、最も好ましい化合物（およびその製薬的に許容しうる塩、溶媒和物およびプロドラッグのすべて）は、以下からからなる群から選択される化合物の製薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグである：
２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸エチルエステル；
２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸ベンジルエステル；および
２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸。
【００４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示されるベンゾ［ｆ］インドール化合物の塩は、本発明の別の態様である。
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合には、親化合物よりも水に可溶であり、かつ生理学的に適当である様々な塩を形成することができる。代表的な医薬的に許容しうる塩としては、たとえばアルカリおよびアルカリ土類（たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）の塩を含むが、これらに限定されない。塩は通常、溶液中で該酸を塩基を用いて処理するか、または該酸をイオン交換樹脂に曝露させることによって、該遊離の酸から製造する。
【００４７】
医薬的に許容しうる塩の定義には、本発明の化合物の比較的に非毒性である無機塩基および有機塩基の付加塩を含む。このものとしては、たとえば本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性の窒素性の塩基から誘導される、アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む（たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらによる「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６：１―１９（１９７７）を参照）。その上、本発明の化合物の塩基性の基は、適当な有機酸または無機酸と反応して、たとえば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート（ｍａｌｓｅａｔｅ）、マンデル酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩）、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレール酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩などの塩を形成することができる。
【００４８】
本発明のある化合物は、１つ以上のキラル中心を有しうる。従って、このものは光学的に活性な形態で存在しうる。同様に、該化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合には、該化合物のシス−およびトランス−異性体の可能性がある。該Ｒ−およびＳ−異性体、ならびにその混合物（このものは、ラセミ混合物、ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む）は、本発明によって包含される。別の不斉炭素原子が、置換基（たとえば、アルキル基）に存在することができる。該異性体の全て、ならびにその混合物は、本発明に含まれると意図する。特定の立体異性体を所望する場合には、そのものは、不斉中心を含んだり、および既に分割された出発物質を用いた立体特異的な反応を用いることによるか、あるいは立体異性体の混合物を得る方法と続く周知の方法による分割法によって、当該分野でよく知られる方法によって製造することができる。たとえば、ラセミ混合物は、いくつかの他の化合物の単一のエナンチオマーと反応させることができる。このことにより、該ラセミ体はジアステレオマーとジアステレオマーの混合物に変わる。それらは異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、通常の方法（たとえば、結晶化）によって分離することができる。
【００４９】
プロドラッグとは、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によったりまたは生理学的な条件下でインビボで医薬的に活性である本発明の化合物を形成する、本発明の化合物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸および塩基の誘導体形態の両方で活性を有するが、その酸誘導体が哺乳生物における溶解度、組織適合性または遅い遊離の利点を与えることが多い（たとえば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．によるＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，７―９，２１―２４頁，エルゼビア、アムステルダム，１９８５を参照）。プロドラッグとしては、当該分野の当業者にとって良く知られる誘導体を含み、たとえばエステル（これは、親の酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって製造される）、またはアミド（これは、親の酸性化合物を適当なアミンと反応させることによって製造される）を含む。本発明の化合物上にぶら下がっている酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステルが、好ましいプロドラッグである。たとえば、二重エステルタイプのプロドラッグ（たとえば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アシルオキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を製造することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００５０】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（このものは、アルドリッチ社（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる；品番号２５，０９９−６）と反応（たとえば、ジメチルムアミドなどの媒質中で）させることによって製造することができる。
【００５１】
モルホリニルエチルステルのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を、４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩（このものは、アルドリッチ社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる；品番号Ｃ４，２２０−３）と反応（たとえば、ジメチルホルムアミドなどの媒質中で）させることによって製造することができる。
【００５２】
ＩＩＩ．ベンゾ［ｆ］インドール−３−グリオキシルアミド化合物の製造方法：
ベンゾ［ｆ］インドール化合物は、本発明化合物であり、本発明の他の化合物を製造するための中間体または出発物質としても有用である。ベンゾ［ｆ］インドール−３−アミド化合物は、以下の反応式１の手順にしたがって製造する：
反応式１
【化５７】
2004518657.tif 000059
【００５３】
反応式１は、３―アミノ―１―メトキシナフタレン（１）（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＵＳＡから入手可能）を出発物質とする、本発明のベンゾ［ｆ］インドール３―グリオキシルアミド化合物を製造するためのプロトコルを示す。示したように、出発物質（１）を塩化ピバロイルおよび無機のおよび有機塩基から選択される塩基と反応させてる。弱塩基が特に好ましい。弱い無機塩基がより特に好ましい。最も好ましいのは、炭酸水素ナトリウムである。反応は、室温で１〜４時間、アセトン等の適当な溶媒中で行う。反応混合物の濃縮、結晶化および好ましくは水での洗浄による精製により、生成物を得る。さらに、精製を行ってもよいが、生成物を約４０〜６０℃にて、真空下（約１０ｍｍＨｇ）で乾燥して、次工程に適当な物質（２）を得てもよい。生成物（２）は、２位で金属化、即ち、Ｎ−ブチルリチウムでリチウム化して、例えば中間体の金属化された化学種を形成する。この金属化した生成物（示していない２―リチオ誘導体）に２―エチルオキシランを加え、水性の処理で求核開環反応でアルコール（３）を形成する。過剰の金属化剤、例えば、リチウム化剤が必要である。完全な金属化またはリチウム化、１位での−ＮＨプロトンのための調整を引き起こすために必要であり、リチウム化および求核置換は、ＴＨＦまたは他の適当な溶媒中で、約−３０℃〜０℃の温度で行う。（３）からの（４）の製造は、ａ）アミド（３）の遊離アミンへの加水分解；ｂ）中間体の遊離アミンの再アシル化（この時点で無水トリフルオロ酢酸およびピリジンを用いてトリフルオロアセチル基として）の２工程が起こる。この反応過程はアミンとアルコールの両方のアシル化をもたらす。次いで、形成したエステルは、メタノール中で、塩基、例えば炭酸カリウムで加水分解して、化合物（４）を得る。生成物（４）を水性処理によって単離した後、減圧濃縮する。反応は、本質的に後述の実施例に記載したように行う。塩化クロム酸ピリジニウムの使用によって、アルコール（４）を対応のケトンに酸化する。好ましい反応溶媒は塩化メチレンである。当業者は、（４）から（５）への酸化にその他のアルコール酸化法もまた利用できることを理解する（ＪｅｒｒｙＭａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ参照）。得られた混合物を約８０℃にて、約１〜６時間、好ましくは約３〜５時間加熱して化合物（５）を得る。有機溶媒好ましくはジエチルエーテルでの抽出処理、次いで、濃縮および適当な溶媒または溶媒系から結晶化することにより化合物（５）を単離することができる化合物（５）は環状エナミン形成反応によって環化して化合物（６）を形成する。これは、塩基、例えば、メタノール中の水酸化リチウムの使用によって起こさせて、炭素原子のケトンのカルボニル基を攻撃する求核窒素原子を生じさせる。これにより、環状カルビノール中間体を得られる。この環状カルビノール中間体は次の水素原子のａｂｓｔｒａｃｔｉｏｎｏｆａ水素原子ｅｌｉｍｉｎａｔｅｓａｍｏｌｅｃｕｌｅｏｆ水ｔｏｆｏｒｍ化合物（６）。いずれかの中間体または生成物の形成の詳細なメカニズムは本発明にとっては重要ではない。次いで、化合物（６）を求電子基との反応によって窒素で置換して、Ｒ１を導入する。これは、塩基触媒の脱プロトン化次いで、ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅでの求核攻撃によって行う。この反応に適した求電子試薬は、前記Ｒ１基を組み込むのに必要な試薬であり、ハロゲン化物、スルホン酸塩としてのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルキルアリール基または他の脱離基などが挙げられる。例えば、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中での化合物（６）と水素化ナトリウムまたは適当な塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミドなどを含む）との反応に続き、臭化ベンジルなどの付加を行い、化合物（７）の化合物を得る。
【００５４】
ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、三臭化ホウ素またはナトリウムチオエトキシドと反応させることによって、化合物（７）を脱メチル化する。脱メチル化を完全に行うための三臭化ホウ素の典型的な十分量は、約１．０〜２．０当量である。脱メチル化反応の温度は、約−１２℃〜約１０℃である。メチルアルコールまたは他の適当なプロトン性溶媒とともに攪拌することにより処理を完了させる。メチルアルコール中で攪拌を行った後、例えば、重炭酸ナトリウムなどの塩基で中和する。次いで、これを当業者に周知の方法によって有機相を抽出および精製する。この生成物（８）は、ケトとエノール形態の互変異性体でありうるが、核磁気共鳴解析は、ケト五編異性体として単離された生成物を示す。この生成物（８）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、わずかに過剰の炭酸セシウム（（７）に基いて約１．０５モル当量）または他の弱塩基および置換された酢酸ハロゲン化物、例えばブロモ酢酸ベンジルまたはブロモ酢酸メチルを加えて、化合物（９）を得る。化合物（９）は、室温にて約１〜３０時間後に得られるが、約１〜６時間後が好ましい。水性抽出およびクロマトグラフィーによって、化合物（９）を単離する。
【００５５】
塩化メチレンなどの適当な溶媒中、式（９）で示される化合物を約０〜１０℃にて約１時間、塩化オキサリルと反応させる。次いで、これをアンモニア（アンモニアで飽和したＴＨＦ溶液）と反応させて、式（１０）で示される化合物を得る。
【００５６】
水酸化カリウムまたはリチウムなどで鹸化生成物（１０）または他の塩基性化反応生成物を酸性化させることによって、必要に応じて遊離酸（１１）を得る。大部分の無機強酸が、上述の酸性化に適している。しかし、希ＨＣｌの使用が好ましい。もし可溶性であれば、有機相に遊離酸（１１）を抽出し、通例の実験法により乾燥するか、または水性相から水を除去することにより乾燥してもよい。別法として、鹸化反応生成物（（１０）と水酸化ナトリウムの反応）（これは、それ自体が本発明の化合物である）を単離してもよい。
【００５７】
４位におけるアシルアミノ酸基またはＮ−ヒドロキシ官能性アミド基誘導体への３−グリオキシルアミド中間体の変換を、たとえば下記反応式１ａに示す。
反応式１ｂ
【化５８】
2004518657.tif 000060
反応式１ｂにしたがって、当業者に周知または一般的参考テキストに見出される手順によって、オキシ酢酸エステル（１０）を遊離酸（１１）またはエステルもしくはアミドなどの誘導体へ変換することができる。たとえば、Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ニューヨーク，１９８５；およびＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ニューヨーク，Ｎ．Ｙ．，１９８９）を参照。酸末端を保護したアミノ酸（文献において知られる保護基を用いるが、メチルエステルが好ましい）との塩基触媒縮合により、酸（１１）を４位にて官能性をもたせ、アシルアミノ酸誘導体（１２）にする。該反応は、カップリング試薬（たとえば、ＨＯＢＴ／ＥＤＣＩ、ＢＯＰ／コリジン）または当業者に周知の他のアミド結合形成カップリング試薬を用いて達成される。
【００５８】
Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基は、たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩または置換ヒドロキシルアミン塩酸塩などとの反応により、酸（１１）またはその酸塩を経て導入し、式（１３）で示されるＮ−ヒドロキシ官能性アミド化合物を脱保護および／または水性処理によって得てもよい。たとえば、過剰の２，４，６−コリジン（コリジン）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（カップリング触媒、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１２１９（１９７５）参照）の存在下で、周囲温度にて、式（１１）の酸化合物をο−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンと反応させて、約１〜１０時間後にο−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）置換Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体（表示せず）を得る。シリルまたは他の保護基は、周知の方法、たとえばトリフルオロ酢酸の使用により除去し、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド化合物（１３）（式中、Ｒ４ａがヒドロキシであり、Ｒ４ｂが水素である）を得る。
【００５９】
典型的には、縮合またはカップリングはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは水性混合物などの溶媒中で行う。一般に、プロトン性溶媒が本発明の目的にとって好ましい。反応は、たとえば、弱有機または無機塩基などの塩基によって触媒される。コリジンなどの有機の塩基が好ましい。また反応は、ヒドロキシ官能性アミド、置換ヒドロキシルアミンまたはその誘導体のラセミ化を妨害するまたは減少させる試薬の存在下で行うのが好ましい。特に好ましい試薬は、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。反応が完了したら、混合物を減圧濃縮する。得られる生成物混合物をクロマトグラフィーに付すか、またはたとえば音波処理により結晶化して、目的化合物を得る。
【００６０】
以下の反応式２に示すように、ベンズ［ｆ］インドール−３−アセトアミドｓＰＬＡ２インヒビター誘導体である化合物（８）は、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬で、化合物（８）の３位におけるリチウム化を行い、次いで、リチウム化された中間体を酸化エチレンなどで処理して反応を停止し、加水分解を行うことによって、最終アルコール誘導体（１４）を得る。
【００６１】
反応式２
【化５９】
2004518657.tif 000061
それ自体が本発明の化合物である得られたアルコール中間体（１４）を、酸化反応によって酸に変換したり、またはさらにエステル（１５）ヘ変換することができる。中間体の酸を経るアルコール中間体（１４）からエステル化合物への変換は、たとえば緩衝化したｔ−ブタノール中で過塩素酸ナトリウムを用いてアルコールを酸化し、続いて初期の酸からエステル（１５）ヘのエステル化によって達成することができる。これらの変換の方法は当業者にとって周知であり、本明細書に開示した一般的な参考書に見出すことができる。エステル（１５）を、アセトアミド誘導体（１６）または他の置換アセトアミド化合物に変換することができる。たとえば、ベンゼンもしくは他の適当な溶媒または溶媒混合液中で酢酸メチル（１５）をメチルクロロアルミニウムアミドと反応させることにより、アセトアミド（化合物１６）を得る（ＬｅｖｉｎＪ．Ｉ．；Ｔｕｒｏｓ，Ｅ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．によるＡｎａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｐｒｏｃｅｄｕｒｅｆｏｒｔｈｅａｌｕｍｉｎｉｕｍ―ｍｅｄｉａｔｅｄｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｅｓｔｅｒｓｔｏａｍｉｄｅｓ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９８２，１２，９８９―９９３を参照）。
【００６２】
同様に、Ｎ−置換メチルクロロアルミニウムアミドを使用することにより、対応する置換アセトアミド（上記のＷｅｉｎｒｅｂの文献を参照）を得る。別法として、最終アルコール（１５）を、酸（アルコール酸化生成物）を介して、酸ハライド（すなわち、塩化物）に変換することができる。次いで、酸ハライドをアンモニア化して、使用したアミンに応じたアセトアミドまたは置換アセトアミドを形成する。
【００６３】
グリオキシルアミド化合物（反応式１ｂ）について前述したように、上記の３−置換ベンズ［ｆ］インドールアセトアミド化合物は、対応する４−置換Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド（１９）または４−置換アシルアミノ酸化合物（２０）に変換することができる。たとえば、化合物（１６）の４位におけるメトキシ基を前述のように脱メチル化し、ＤＭＦ中でブロモメチル酢酸塩および炭酸セシウムと反応させて、４位におけるオキシ酢酸エステル基を形成してもよい（化合物（１７））。さらに、（１７）のオキシ酢酸エステル基を酸（１８）にする。前述したように、酸（１８）をＮ−ヒドロキシ官能性アミド基またはＮ−アシルアミノ酸基に変換する。
【００６４】
本発明の置換ベンズ［ｆ］インドール−３−オキシムアミド化合物は、以下の反応式３に示す手順にしたがって製造することができる。
反応式３
【化６０】
2004518657.tif 000062
オキシム官能基を導入するために、式（１０）の化合物を、たとえばＴＨＦ／メタノール混合液中で約１〜８時間または該反応が十分に完結したと考えるまで、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（ＲがＨである場合）とともに加熱する。本発明の化合物である反応生成物化合物（２１）は、クロマトグラフィーまたは他の周知の実験室的方法によって単離する。置換されたオキシム（たとえば、Ｒはメチル、エチル、フェニルまたは他の非妨害性置換基である）は、上記の通り、対応する置換されたヒドロキシルアミン・塩酸塩または遊離の塩基をグリオキシルアミド（たとえば、化合物１０）と反応させることによって製造することができる。
【００６５】
同様に、酸化合物（１１）のエステル（すなわち、メチルエステル）またはその酸塩を、上記の方法によって対応するオキシムまたは３位で置換されたオキシム官能基に変換することができる。たとえば化合物（２１）において、置換ベンズ［ｆ］インドール核の４位でのエステル官能基は、水酸化リチウムまたは他の周知のエステル加水分解法を用いた加水分解反応によって酸に変換することができ、式（２２）で示される化合物を得ることができる。たとえば、Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ニューヨーク，１９８５；およびＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ニューヨーク，Ｎ．Ｙ．，１９８９を参照。
【００６６】
さらに、上記の通り製造したオキシム化合物は、４位の遊離酸、エステルまたは酸塩の官能基を介して、４位でＮ−ヒドロキシ官能性アミドに変換することができる。たとえば、反応式３は、遊離酸化合物（２２）のＮ−ヒドロキシアミド官能性アミド化合物（２３）への変換を示す。
同様に、化合物（２２）およびその類縁体を、上記の方法によってアシルアミノ酸化合物（２４）および対応する同族体ヘ変換することができる。
【００６７】
ＩＶ．本発明化合物の使用法：
本明細書に記載するベンゾ［ｆ］インドール化合物は、主に哺乳動物（ヒトを含む）ｓＰＬＡ２の直接的な阻害によって、および、アラキドン酸に対する拮抗薬としておよびアラキドン酸カスケード（たとえば、５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなど）におけるアラキドン酸の下流の他の活性薬物として作用しないことによって、それらの有利な治療的な作用を与えると考える。
【００６８】
ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための本発明の方法は、哺乳動物のｓＰＬ
Ａ２を、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）または（ＩＶ）に対応するベンゾ［ｆ］インドール化合物（これは、その塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と接触させることを含む。
【００６９】
本発明の別の態様は、炎症性疾患（たとえば、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎ならびに関連疾患を治療するための方法であって、哺乳動物（ヒトを含む）に治療有効量の本発明のベンゾ［ｆ］インドール化合物を投与することを含む。
【００７０】
上記の通り、本発明化合物は、アラキドン酸などのｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用である。用語「阻害すること」とは、本発明の化合物によって、ｓＰＬＡ２開始性の脂肪酸の遊離の防止または治療的に有意な低下を意味する。用語「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合可能でなければならず、レシピエントにとって有害でないことを意味する。
【００７１】
当然に、治療または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的な用量は、特定の周囲の環境（たとえば、投与する化合物、投与経路および治療中の病気を含む）によって決定されるであろう。典型的な用量は、本発明の活性化合物の約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇである非毒性の用量レベルを含むであろう。
【００７２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量剤形であることが好ましい。単位用量剤形は、１つのカプセル剤または錠剤のそのものであるか、またはこれらのいずれかの適当な数であることが可能である。単位用量の組成物における有効成分の量は、関与している特定の治療に従って、約０．１〜約１０００ｍｇ以上にまで変えたり、または調節することができる。当然のことながら、患者の年齢および症状に応じて、用量について日常的変更を行うことが必要である。用量はまた、投与の経路にも従属する。
【００７３】
化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内などの様々な経路によって投与することができる。
本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明のベンゾ［ｆ］インドール化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に組み合わせる（たとえば、混合する）ことによって製造する。本発明の医薬製剤は、周知であり、容易に入手することができる成分を用いる周知の方法によって製造される。
【００７４】
本発明の組成物を製造する場合に、有効成分は通常、担体と混合するか、担体によって希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の素材の容器の形態である担体に封入する。担体が希釈剤となる場合には、そのものは固体、半固体もしくは液体（これは、ビヒクルとなる）であったり、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（これは、固体として、あるいは液体媒質中で）もしくは軟膏（たとえば、活性化合物の１０重量％までを含有する）の形態をとる。本発明の化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。
【００７５】
医薬製剤について、当業界で知られるいずれかの適当な担体を使用することができる。このような製剤において、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物である。たとえば、静脈内注射の場合には、本発明化合物を４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中で濃度が２ｍｇ／ｍＬで溶解することができる。固体剤形の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤を含む。固体の担体は、芳香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質としても働く１つ以上の物質である。
【００７６】
経口投与のための錠剤は、適当な賦形剤（たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム）を崩壊剤（たとえば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸）および／または結合剤（たとえば、ゼラチンまたはアカシア）および滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）と一緒に含む。経口投与用の好ましい錠剤製剤は、それらを必要とする患者の口中で迅速に溶解する製剤である。
【００７７】
散剤では、担体は細かく分割した固体であって、細かく分割した有効成分と混合される。錠剤では、有効成分を必要な結合性質を有する担体と適当な比率で混合して、所望する形およびサイズに打錠する。散剤および錠剤は、約１〜約９９重量％の本発明の新規な化合物である有効成分のを含むのが好ましい。適当な固体担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよびカカオバターが挙げられる。
【００７８】
減菌した液体剤形の製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
有効成分を、医薬的に許容しうる担体（たとえば、減菌水もしくは減菌有機溶媒またはその両方の混合液）に溶解したり、または懸濁することができる。有効成分はまた、適当な有機溶媒（たとえば、プロピレングリコール水溶液）に溶解することができることが多い。他の組成物は、デンプン水溶液、カルボキシメチルセルロース溶液または適当な油に、細かく分割した有効成分を分散させることによって製造することができる。
【００７９】
以下の医薬製剤例１〜８は単なる例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。「有効成分」とは、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）または（ＩＶ）に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを意味する。
【００８０】
製剤例１
硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表１】
2004518657.tif 000063
【００８１】
製剤例２
錠剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表２】
2004518657.tif 000064
【００８２】
成分を混合し、圧縮して各々、６６５ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００８３】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。
【表３】
2004518657.tif 000065
【００８４】
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス鋼の容器に入れ、残りのプロペラントを用いて希釈する。次いで、バルブユニットを容器に備える。
【００８５】
製剤例４
各々有効成分の６０ｍｇを含有する錠剤を以下の通り製造する。
【表４】
2004518657.tif 000066
【００８６】
有効成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過して、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物を１４番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過する。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過する。次いで、予め６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合し、錠剤機を用いて圧縮して各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００８７】
製剤例５
各々有効成分の８０ｍｇを含有するカプセル剤を以下の通り、製造する。
【表５】
2004518657.tif 000067
【００８８】
予め４５番メッシュのＵ，Ｓ．ふるいを通して濾過した有効成分、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、このものを２００ｍｇ量の硬カプセルに充填する。
【００８９】
製剤例６
各々、有効成分の２２５ｍｇを含有する坐剤を以下の通り製造する。
【表６】
2004518657.tif 000068
【００９０】
有効成分を６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過し、このものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を名目上２ｇ容量の坐剤の型に注ぎ、冷却する。
【００９１】
製剤例７
５ｍＬの用量当たり、各々有効成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する。
【表７】
2004518657.tif 000069
【００９２】
有効成分を予め４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料および着色剤を一部の水を用いて希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要な量を得る。
【００９３】
製剤例８
静脈用製剤を、以下の通り製造することができる。
【表８】
2004518657.tif 000070
上記の成分の溶液は通常、毎分１ｍＬの速度で被験者に静脈内投与する。
【００９４】
アッセイ
以下の色素生産性アッセイ法は、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２のインヒビターを同定し、および評価するのに使用した。本明細書に記載のアッセイは、９６ウェルプレートを用いる大容量のスクリーニングに適用されている。このアッセイ法についての一般的な記載は、文献：「ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＨｕｍａｎＳｙｎｏｖｉａｌＦｌｕｉｄＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２ｏｎＳｈｏｒｔＣｈａｉｎＰｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ―ＭｉｘｅｄＭｉｃｅｌｌｅｓ：ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａＳｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃＡｓｓａｙＳｕｉｔａｂｌｅｆｏｒａＭｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅＲｅａｄｅｒ」，ＬａｕｒｅＪ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，ＬｏｒｉＬ．ＨｕｇｈｅｓおよびＥｄｗａｒｄＡＤｅｎｎｉｓによるＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０４，１９０―１９７頁，１９９２（これは、本明細書の一部を構成する）に見出される。
【００９５】
試薬：
反応緩衝液
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ                              （１．４７ｇ／Ｌ）
ＫＣｌ                                          （７．４５５ｇ／Ｌ）
ウシ血清アルブミン（脂肪酸なし）                （１ｇ／Ｌ）
（シグマＡ−７０３０、シグマ（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）
（セントルイスＭＯ、米国）社の製品）
トリスＨＣｌ                                    （３．９４ｇ／Ｌ）
ｐＨ  ７．５（ＮａＯＨを用いて調節）
【００９６】
酵素緩衝液
０．０５  ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ、ｐＨ  ４．５
０．２  ＨＣｌ
酢酸を用いてｐＨを４．５に調節する。
ＤＴＮＢ  −  ５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸
【００９７】
ラセミのジヘプタノイルチオ−ＰＣ
ラセミの１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ビス−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン
トリトンＸ−１００（登録商標）（１０μＭと等しい反応緩衝液中で６．２４９ｍｇ／ｍＬで製造する）
【００９８】
反応混合物
濃度１００ｍｇ／ｍＬでクロロホルム中に供給された、測定された量のラセミのジヘプタノイルチオＰＣを乾固して、１０ミルモルのトリトンＸ−１００（登録商標）非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液を溶液に加え、次いで、ＤＴＮＢを加えて、反応混合物を得る。
このようにして得られた反応混合物は、ｐＨ７．５の緩衝水溶液中に、１ｍＭのジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｎｍのトリトンＸ−１００（登録商標）界面活性剤および０．１２ｍｍのＤＴＭＢを含む。
【００９９】
アッセイ手順：
１．全てのウェルに反応混合物０．２ｍＬを加える。
２．適当なウェルに、試験化合物（または溶媒ブランク）１０μＬを加えて、２０秒間混合する。
３．ｓＰＬＡ２５０ナノグラム（１０μＬ）を適当なウェルに加える。
４．４０℃にて３０分間、プレートをインキュベートする。
５．自動プレート読み取り機を用いて４０５ｎｍにおけるウェルの吸光度を読み取る。
【０１００】
試験を３回行った。代表的には、化合物を最終濃度５μｇ／ｍＬで試験した。４０５ｎｍで測定したときに、阻害されていないコントロール反応液と比較して４０％以上の阻害を示した場合に、化合物は活性であるとみなした。４０５ｎｍにおける着色の発生の消失は、阻害の証拠となる。活性であると最初に分かった化合物について再度アッセイして、それらの活性を確認した。十分に活性である場合には、ＩＣ５０値を測定した。代表的には、ＩＣ５０値（たとえば、下記表Ｉを参照）は、反応液中の最終濃度が４５μｇ／ｍＬ〜０．３５μｇ／ｍＬの範囲となるように試験化合物を連続的に２倍に希釈することによって測定した。より強いインヒビターは、より大きい希釈を有意に必要とした。全ての場合において、阻害されていないコントロール反応液と比較して、インヒビターを含有する酵素反応液によって得られる４０５ｎｍで測定した阻害％を測定した。各々の試料を３回滴定し、結果の値をプロット作成およびＩＣ５０値の算出のために平均化した。ＩＣ５０値は、ログ濃度と１０〜９０％阻害の範囲の阻害値とをプロットすることによって決定した。
【０１０１】
結果
2004518657.tif 000071
【０１０２】
本発明は、ある特定の実施態様によって上記に例示するが、これらの特定の実施例は特許請求の範囲に記載する通り、本発明の範囲を限定すると意図するものではない。
【０１０３】
実験
以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て、満足の行くＮＭＲおよびＩＲスペクトルを示した。また、これらは正確な質量スペクトル値を有していた。
【実施例】
【０１０４】
実施例１
２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸エチルエステルの製造
【化６１】
2004518657.tif 000072
Ａ．Ｎ−（４―メトキシナフタレン−２−イル）―２，２―ジメチルプロピオンアミドの製造
アセトン（２００ｍＬ）中、２−カルボメトキシ−３−ヒドロキシナフタレン（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３８ｇ，０．７１３ｍｏｌ）およびヨードメタン（１２６ｇ，０．８９０ｍｏｌ）の混合物を２４時間還流する。追加のヨードメタン（８０．０ｇ，０．５６５ｍｏｌ）を加え、混合物を８時間還流し、次いで、室温にて５６時間攪拌する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して、７０ｇ（９１％）の標記生成物をコハク色油状物で得る。融点１６９―１７０℃．１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳＦＤ＋ｍ／ｅ２５７（ｐ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ―１）３４５０，３０００，１６７８，１５３１．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１６Ｈ１９ＮＯ２：Ｃ，７４．６８；Ｈ，７．４４；Ｎ，５．４４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．７６；Ｈ，７．６８；Ｎ，５．５８．
【０１０５】
【化６２】
2004518657.tif 000073
Ｂ．Ｎ−［３―（２―ヒドロキシブチル）―４―メトキシナフタレン−２−イル］―２，２―ジメチルプロピオンアミドの製造
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１３．５ｇ，０．３５６ｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の２−カルボメトキシ−３−メトキシナフタレン（７０．０ｇ，０．３２４ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴下する。混合物を室温にて３時間攪拌し、ヘキサンで希釈し、反応物に５Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１３ｍＬ）を注意深く加えて反応を停止する。次いで、得られる混合物を２時間攪拌し、濾過する。濾液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して、５６．８ｇ（９３％）の標記化合物を濃厚なコハク色油状物で得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１．７６（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ―ｍ／ｅ３２８（ｐ―１）．ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ―１）３４００（ｂ），３００９，１６６７，１５３１．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ２７ＮＯ３：Ｃ，７２．９２；Ｈ，８．２６；Ｎ，４．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．７２；Ｈ，８．２９；Ｎ，４．４０．
【０１０６】
【化６３】
2004518657.tif 000074
Ｃ．２，２，２―トリフルオロ―Ｎ−［３―（２―ヒドロキシブチル）―４―メトキシナフタレン−２−イル］アセトアミドの製造
塩化メチレン中の２−ヒドロキシメチル−３−メトキシナフタレン（３４．０ｇ、０．１８１ｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２３．１ｇ、０．１９９ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。過ルテニウム酸テトラヒドロプロピルアンモニウム（１．２７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの頂部に還流冷却器を取り付ける。冷却浴を取り外し、１５分以内に混合物の還流を開始する。室温まで冷却後、混合物さらに２時間を攪拌する。混合物をシリカゲル（およそ５００ｃｍ３）で濾過し、次いで、エーテルで繰り返し洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮して、３１．１ｇ（９２％）の標記化合物を明黄褐色固体で得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６３（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｓ，１Ｈ），１．７６（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ―ｍ／ｅ３４１（ｐ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ―１）３４６５（ｂ），１７０１，１５７６，１１８２．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１７Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３：Ｃ，５９．８２；Ｈ，５．３２；Ｎ，４．１０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．６４；Ｈ，５．１３；Ｎ，４．０２．
【０１０７】
【化６４】
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Ｄ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ２，２，２―トリフルオロ―Ｎ−［４―メトキシ―３―（２―オキソブチル）―ナフタレン−２−イル］アセトアミドの製造
−２０℃に冷却した無水エタノール（３００ｍＬ）中のナトリウム（３．１ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の３−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（２２．６ｇ、０．１２１ｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（４３．０ｇ、０．３３３ｍｏｌ）の溶液を、温度を−２０℃以下に維持しながら加える。混合物を注意深く１０℃まで温めるとガスの発生が観察される。混合物を２０℃以下の温度にて４時間攪拌する。混合物を室温まで温め、１８時間攪拌する。混合物に水（１０００ｍＬ）を加えると黄色沈澱が得られる。吸引濾過により回収して、２７．１ｇ（７５％）の標記生成物（構造化学は未知）を得、これをヘキサンから再結晶する：ｍｐ９５−９７℃（分解）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ―ｍ／ｅ３３８（ｐ―１）．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）３２６８，１７０６，１１６６．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１７Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３：Ｃ，６０．１８；Ｈ，４．７５；Ｎ，４．１３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．９２；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．０５．
【０１０８】
【化６５】
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Ｅ．２―エチル―４―メトキシ―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドールの製造
トルエン（３００ｍＬ）中の３−（３−メトキシナフト−２−イル）−２−アジド−２−プロピオン酸エチルエステル（１２．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流する。溶液を室温まで冷却し、得られる沈澱を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、８．９ｇ（８２％）の標記化合物を結晶固体で得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する：ｍｐ２１７−２１９℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ―ｍ／ｅ２２６（ｐ＋１）．ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ―１）３４７２，３００９，１４１８，１３１４．Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１５Ｈ１５ＮＯ：Ｃ，７９．９７；Ｈ，６．７１；Ｎ，６．２２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７９．８４；Ｈ，６．８２；Ｎ，６．１２．
【０１０９】
【化６６】
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Ｆ．１―ベンジル―２―エチル―４―メトキシ―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドールの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム／鉱物油（０．１８ｇ、予めヘキサンで洗浄する）の懸濁液に、２−カルボエトキシ−４−メトキシ四環系（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．５１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温にて１８時間攪拌する。追加の少量の６０％水素化ナトリウム懸濁液および臭化ベンジルを加え、得られる混合物を〜４０℃にて４時間加熱する。水を加え、得られる沈澱を吸引濾過により集める。この物質を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）に付し、０．２０ｇの標記化合物を得る。母液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン）に付し、追加の０．４１ｇ（４６％ｔｏｔａｌ）の標記化合物を黄色固体で得るクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン／ヘキサン）化合物．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ３１６（ｐ＋１）．
【０１１０】
【化６７】
2004518657.tif 000078
Ｇ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ１―ベンジル―２―エチル―１，９−ジｈｙｄｒｏベンゾ［ｆ］インドール―４−オンの製造
水（２０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−２−カルボエトキシ−４−メトキシ四環系（０．８１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム（０．６７ｇ、１７ｍｍｏｌ）で室温にて６４時間処理する。混合物を濾過し、減圧濃縮する。残渣を水でスラリー化し、濃塩酸で酸性化し、得られる沈澱を吸引濾過により集める。固体を水で洗浄し、乾燥して、０．４７ｇ（６３％）の標記化合物をベージュ色固体で得る：ｍｐ２５７−２５９℃（分解）。δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ３０２（ｐ＋１）．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）２９６２，１６１８，１２９０．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ１９ＮＯ：Ｃ，８３．６９；Ｈ，６．３５；Ｎ，４．６５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８２．７０；Ｈ，６．４０；Ｎ，４．７８．
【０１１１】
【化６８】
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ｈ．（１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イルオキシ）酢酸エチルエステルの製造
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ベンジル−２−カルボキシ−４−メトキシ四環系（３．００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１．４Ｍメチルリチウムエーテル（３１．１ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）で室温にて滴下処理する。１８時間攪拌した後、混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、水性塩酸で酸性化する。混合物をエーテルで３回抽出する。合わせたエーテル抽出物を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮しする。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン）に付し、０．７４ｇ（２５％）の標記化合物を白色結晶固体で得る：ｍｐ１８９−１９１℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ３８８（ｐ＋１）．
【０１１２】
【化６９】
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Ｉ．２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸エチルエステルの製造
１：１＝酢酸エチル／エタノール（５０ｍＬ）中の２−アセチル−１−ベンジル−４−メトキシ四環系（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ）の混合物を室温にて４０ｐｓｉ圧で１８時間水素添加する。クロロホルム（３ｍＬ）を加え、さらに混合物を１８時間水素添加する。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで完全に洗浄する。合わせた洗液を減圧濃縮して、０．４７ｇ（７０％）の標記化合物をオフホワイト固体で得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｂｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４５９（ｐ＋１）．
【０１１３】
実施例２．２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸ベンジルエステルの製造
【化７０】
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Ａ．（１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イルオキシ）酢酸ベンジルエステルの製造
１Ｍ水性水酸化リチウム溶液（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−ベンジル−１Ｈ−四環系−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステル・ヘミ水和物（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃にて２時間、室温にて１８時間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、水性塩酸で酸性化する。得られる沈澱を吸引濾過により集める、水で洗浄し、乾燥して、４．０ｍｇ（５３％）の標記生成物を黄色固体で得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ４５０（ｐ＋１）．
【０１１４】
【化７１】
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Ｂ．２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸ベンジルエステルの製造
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−カルボキシ−４−メトキシ四環系（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を１．４Ｍメチルリチウムエーテル（５．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で室温にて処理する。１時間攪拌した後、追加の１．４Ｍメチルリチウムエーテル（１．４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、混合物に飽和水性塩化アンモニウム溶液を加える。混合物をエーテルで抽出し、有機層を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカゲルパッドで濾過する。２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンでパッドを完全に洗浄し、濾液減圧濃縮する。残渣を再結晶（酢酸エチル）に付し、０．１７ｇ（７１％）の標記生成物を黄色結晶で得る：ｍｐ２５８−２６０℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ＋ｍ／ｅ５２１（ｐ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ―１）３４５８，１７５７，１６９５，１６４０．
【０１１５】
実施例３．２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸の製造
【化７２】
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２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸の製造
２―［［３―（２―アミノ―１，２−ジオキソエチル）―１―ベンジル―２―エチル―１Ｈ―ベンゾ［ｆ］インドール―４−イル］オキシ］酢酸ベンジルエステル（２９ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ），１０％パラジウム―ｏＮ−炭素（３０ｍｇ）を水素化ナトリウム／鉱物油の６０％分散液（１．６０ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理する。３０分間攪拌した後、ブロモメチルシクロヘキサン（５．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５日間攪拌する。追加の６０％水素化ナトリウム分散液およびブロモメチルシクロヘキサン（およそ０．２当量）を加え、得られる混合物を２日間攪拌する。水（６００ｍＬ）を加え、得られる白色沈澱を吸引濾過により集める、水で１回洗浄し、乾燥して、１０．９ｇ（９０％）の標記化合物をオフホワイト固体で得る。ヘキサンから再結晶して分析用サンプルを調製する：ｍｐ１４８−１５０℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＴＯＦＭＳＥＳ＋Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ５に関する計算値：ｍ／ｚ＝４３１．１６０７（ｐ＋１）．Ｆｏｕｎｄ：４３１．１６０５．
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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