(57)【要約】雌の哺乳類における卵巣摘出の副作用または生殖器老化に伴う症状、特に尿失禁、ホットフラッシュ、および皮膚／体毛の変化の予防および／または治療用の薬物調製のための少なくとも１種のＧｎＲＨアナログの使用を開示している。ＧｎＲＨアナログは、酢酸デスロレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸ナファレリン、酢酸ブセレリン、酢酸トリプトレリン、酢酸ゴナドレリン、酢酸リュープロリド、ダナゾラム、セトロレリクス、またはそれらの混合物からなる群から選択されることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
雌の哺乳類における卵巣摘出の副作用または生殖器老化に関連する症状の治療および／または予防用の薬物を調製するための、少なくとも１種のＧｎＲＨアナログの使用。
【請求項２】
前記ＧｎＲＨアナログが、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質からなる群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
予防または治療される副作用または関連症状が、血管運動症状、特にホットフラッシュ、抑鬱および攻撃性などの気分変動、皮膚の変化、体毛の変化、尿失禁、またはそれらの組合せなどの臨床徴候である請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
予防または治療される副作用または関連症状が、尿失禁である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
予防または治療される副作用または関連症状が、ホットフラッシュなどの血管運動症状である請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記ＧｎＲＨアナログが、酢酸デスロレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸ナファレリン、酢酸ブセレリン、酢酸トリプトレリン、酢酸ゴナドレリン、酢酸リュープロリド、ダナゾラム、セトロレリクス、またはそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記薬物が、エストロゲン剤、部分エストロゲン剤、プロゲステロン剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される活性な物質をさらに含む請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
エストロゲン剤が、吉草酸エストラジオール、結合型ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、およびエストリオールから選択され、部分エストロゲン剤が、ラロキシフェン、セントクロマン、トレミフェン、およびタモキシフェンから選択され、プロゲステロン剤が、プロゲステロン、ヒドロキシゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、レボノゲストレル、ノルゲストレル、ゲストデン、およびドロスピレノンから選択されることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記薬物が、α−アドレナリン作動薬、βアドレナリン受容体遮断薬、コリン受容体遮断化合物、コリン受容体刺激薬、平滑筋弛緩薬、酸化窒素合成酵素の基質、および酸化窒素供与体、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される活性な物質をさらに含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬物が、異なる単位剤形、すなわち少なくとも１種のＧｎＲＨアナログについて少なくとも１種、および少なくとも１種のさらなる活性な物質について少なくとも１種の単位剤形を含む請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記薬物が、少なくとも１種のＧｎＲＨアナログに対する徐放性製剤である請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬物が、活性な化合物として、少なくとも１種のＧｎＲＨアナログのみを含む請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
雌の哺乳類が、閉経前または後のヒト女性、あるいは雌のイヌであることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
薬物が、皮下投与用製剤であることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
薬物が、非経口、経口、または直腸内投与用製剤であることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
薬物が、鼻腔内、経皮、または膣内投与用製剤であることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の薬物を必要とする個体に、それを投与することを含む、雌の哺乳類における卵巣摘出の副作用または生殖器老化に伴う症状の治療および／または予防のための方法。
【請求項１８】
薬物が、皮下に投与されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
薬物が、非経口的に、経口的に、または直腸内に投与されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
薬物が、経皮的に、膣内に、または鼻腔内に投与されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、哺乳類の雌、特に閉経後のヒト女性、および卵巣を摘出した雌イヌにおける、卵巣摘出の副作用または生殖器老化に伴う症状、特に尿失禁、ならびに気分変動、皮膚の変化、体毛の変化（ｈａｉｒ ｃｈａｎｇｅ）、血管運動症状（特にホットフラッシュ）の予防および治療のための薬剤組成物を提供する。こうした治療は、尿路感染症の予防にも結びつく。
【０００２】
【従来の技術】
生殖腺の内分泌活性が低下した場合、あるいは生殖腺が取り除かれた場合、ヒト女性とイヌは、同様の変化を示す。ヒト女性における生殖器老化に伴って、また、雌イヌにおける卵巣摘出後に、尿失禁、血管運動症状（特にホットフラッシュ）、気分の変動、皮膚および体毛の変化などの症状がいっそう起こるようになる。卵巣摘出後、ならびに生殖器老化の初期に、ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）およびＬＨ（黄体ホルモン）の血清濃度の非常な増大に伴って、対応するホルモンの変化が起こる。
【０００３】
１．尿失禁の概論
尿失禁は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ［１］によって、膀胱および／または尿道の括約筋機能障害の結果として起こる、尿の不随意損失（ｌｏｓｓ）の客観的証示と定義されている。
【０００４】
解剖学的条件が通常である場合、２つの異なる病態生理的機構が、尿失禁を引き起こす可能性がある：すなわち、尿道の通常の閉鎖機能に伴う膀胱の緊張の増大、あるいは充満期の間の通常の膀胱圧に伴う尿道の不十分な閉鎖機能である。
【０００５】
尿道の不十分な閉鎖機能は、雌イヌにおける卵巣摘出が原因の尿失禁とヒト女性における緊張性失禁の両方において、重大な要素となっている［２］［３］［４］。
【０００６】
２．雌イヌにおける卵巣の除去（卵巣摘出）
副作用
生殖腺切除は、副作用を引き起こす可能性がある。最も通常のものは尿失禁であり、これは、卵巣を摘出した雌イヌの５匹中１匹で起こる。持続的な体毛の喪失は、卵巣摘出後の体毛の寿命の短縮が原因であり、飼い主を悩ませる可能性がある。あまり通常ではないが、主に特定の種においては、「ベビー・コート（ｂａｂｙ−ｃｏａｔ）」をもたらす下毛の過剰成長が見られる。食欲の増進により、食物が制約なしに与えられる場合、肥満および外陰膿皮症が引き起こされる可能性がある。支配的な（ｄｏｍｉｎａｎｔ）雌イヌの場合、生殖腺切除は、攻撃性を増大させる可能性がある。
【０００７】
内分泌の原理
雌イヌは、１年に２回、約３週間の間発情する。雌イヌの単一の季節的発情周期は、発情休止期、発情前期、発情期、および発情後期の４期に分けられる。発情休止期の間、性ステロイドの血漿濃度は非常に低い。プロゲステロンの濃度は１ｎｇ／ｍｌ未満であり、エストロゲンの濃度は１０ｐｇ／ｍｌ未満である。発情休止期の最後に向けて、次の発情期が開始する前の約４週間の間、エストラジオール濃度のわずかな増大が測定される。発情前期で始まる発情期の開始時に、エストラジオールの内分泌は、卵胞の成長によってわずかに増加する。発情前期の最後に、２〜３日かけてエストラジオールの内分泌の急激な増大が起こり、４０〜９０ｐｇ／ｍｌの血清エストラジオールピークが得られる。発情前期の間、卵胞の成長は、パルス性のＦＳＨおよびＬＨ放出によって刺激され、最後のＬＨ−ピークの２４〜７２時間後に排卵が誘発される。雌イヌの、雄イヌの許容で特徴付けられる実際の発情期は、血清プロゲステロン濃度の増大によって支配され、それに対してエストロゲン濃度は１０ｐｇ／ｍｌ未満の基礎濃度に戻る。黄体は、プロゲステロンを、約３カ月間生成する。プロゲステロン生成は、雌イヌが妊娠しているか妊娠していないかに無関係である。黄体期は、発情後期と呼ばれる。黄体退行後、血清プロゲステロン濃度は、１ｎｇ／ｍｌ未満になり、雌イヌは卵巣休止期間、すなわち発情休止期になる。この期間の間、性腺刺激ホルモンＦＳＨとＬＨの平均濃度は、それぞれ約１１４ｎｇ／ｍｌ、１．１ｎｇ／ｍｌである［５］。
【０００８】
生殖腺切除に伴い、性ステロイドであるエストロゲンおよびプロゲステロンは、その源が除去されるので、以後、発情休止期の間に測定されるのと変わらない非常に低い血清濃度でしか測定されなくなる。フィードバック機構がもはや存在しないので、ＦＳＨとＬＨは制約されずに分泌され、それぞれ１０８６ｎｇ／ｍｌ、７．４ｎｇ／ｍｌの平均濃度が得られる［５］
【０００９】
内分泌変化と生殖腺切除の副作用との関係
今まで、卵巣摘出の副作用を、エストロゲン分泌の喪失から得られるものとして説明してきた。しかし、種々の知見は、この仮説に一致していない。性的に正常な雌イヌでは、内因性エストロゲン濃度は、年に１回または２回だけ、短期間のみ上昇する。数年間発情周期を抑制するためにデポー剤・ゲスターゲンで処置されている多くの雌イヌでは、内因性エストロゲン濃度は、永続的に基礎濃度に低下する。卵巣の活性が永続的に抑制されているこうした雌イヌでは、卵巣摘出後に見られる副作用のほとんど、特に尿失禁は起こらない。もし低エストロゲン濃度が、尿失禁が起こる原因であるならば、エストロゲンを用いた置換療法が成功すると考えられるが、実際は、これは、その場合の６５％でしか有効でない［６］。逆に、特に発情期でない性的に正常な雌イヌでは、尿失禁は起こらないと思われる。卵巣摘出が原因である、多くの失禁する雌イヌとは別に、チューリヒ大学、繁殖研究部門（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）の患者として診療を受けている、もっぱら発情期の間のみ失禁する数匹の無処置の雌イヌがいる。尿力学のデータは、発情期の間、エストロゲンの影響下で尿道の閉鎖圧がかなり低下することを示し、こうした知見を支持する。
【００１０】
雌イヌの尿失禁
尿失禁は、飼い主とイヌ両方にとって、卵巣摘出の最も通常かつ厄介な副作用である［３］。すべての雌イヌでは、生殖腺切除により、１年以内に尿道の閉鎖圧のかなりの低下が引き起こされる。雌イヌの２０％では、尿道の閉鎖圧は、臨界閾値７．５ｃｍ Ｈ２Ｏ未満に下落し、尿失禁が引き起こされる［３］。尿失禁はまた、医学的な結果をもたらす：すなわち、尿道の閉鎖機能の低下が原因で、尿路感染症を引き起こす細菌の上昇が促進される。さらに、尿による会陰部の継続的汚染が、皮膚の潰瘍化をもたらす可能性がある。
【００１１】
治療法は、尿道の閉鎖圧を向上することを目的とし、これは、保存的または外科的な方法によって実現できる。第１の選択は、１日につき２〜３回の、経口による、体重１ｋｇあたり１．５ｍｇの塩酸エフェドリンまたはフェニルプロパノールアミンなどのα−アドレナリン作動性物質である。こうした薬が８時間毎に与えられる場合、７４％で失禁しなくなることが実現し、少なくとも２４％は何らかの改善を示した。しかし、飼い主にとって、これほど頻繁に錠剤を投与することは常に可能とは限らない。下痢、嘔吐、不安、および神経質などの副作用も、まれにだが認められる。α−アドレナリン作動性物質は、緑内障、心臓不整脈、および進行性腎障害の場合に禁忌である。代替療法として、エストロゲンを使用することができ、これは、尿道のカテコールアミン受容体の反応性を向上する。しかし、単独で与えられた場合、２４％で有効であることが判明しており［３］、その有効性は、α−アドレナリン作動性物質の有効性より劣る。イヌにおけるエストロゲンでの代用は、骨髄抑制を引き起こす可能性があり、これは致命的となる可能性がある。エストロゲン療法のごく通常の副作用は、発情期様症状の再発、およびそれに伴う雄イヌに対する性的誘引である。こうした副作用は、フィトエストロゲンを用いた療法の後にも認められる可能性がある。
【００１２】
投薬を用いた治療法が、副作用を伴う、あるいは禁忌であり、飼い主にとってあまりに困難であり、上手くいかない場合、外科的または内視鏡的処置が考えられる。内視鏡制御下での、近位尿道の粘膜下へのコラーゲンの注射は、７５％の場合に成功であり、必要であれば繰り返すことができる。しかし、この治療法は、全身麻酔を必要とし、費用がかかり、かつ、その成功は、外科医の経験に依存する。より侵襲的、したがって費用がかかるものは、外科的な方法であり、イヌに対して適合されてきた［８］方法で、失禁するヒト女性に対する古典的な恥骨後尿道固定術である［７］。開腹後に全身麻酔で実施されるこの膣固定は、失禁を患うイヌの５３％に有効であるに過ぎない［９］。
【００１３】
３．ヒト女性における生殖器老化
発生
生殖機能が衰えることは、老化の進行の避けられない部分である［１０］。生殖器老化によってもたらされる劇的な内分泌変化は、ヒト女性の人生の後半に深く影響を与える生物学的、社会的、および文化的意味をもつ。
【００１４】
症状
ヒト女性は、一生のうちの生殖期から非生殖期への移行期の間、ホットフラッシュ、気分変動、および睡眠パターンの変化など、いくつかの症状を経験する可能性がある。更年期は、ヒト女性において骨粗鬆症の発生を引き起こす可能性のある加速度的な骨量減少を伴う。泌尿生殖器の感染症など、その後遺症に伴う膣の乾燥および性生活の障害が、更年期のよく知られている問題である。尿路感染症の発生率は、年齢を重ねたヒト女性において増大する。
【００１５】
内分泌変化と生殖器老化の症状との相関関係
更年期への切迫した移行期の第１の徴候のうちの一つとして、中年の定期的に月経のあるヒト女性では、血漿エストラジオールの量がいずれかに変化する前に、ＬＨパルスの頻度が低下し、ピークの幅が増す［１１］。こうした変化は、初期の卵胞期の間のＦＳＨ濃度の上昇を伴う［１２］［１３］［１４］。
【００１６】
したがって、ヒト女性の年一回の検査が、一生のうちの生殖期から非生殖期への移行期の間に示されるとき、一方では、血清ＦＳＨおよびＬＨの継続的な増加が見られるが、他方では、エストラジオールおよびエストロンの同時減少が認められる［１５］。ホットフラッシュおよび発汗などの生殖器老化の初期症状は、正常な周期のヒト女性で既に発生しており、高濃度のＦＳＨおよびＬＨと、低濃度のエストラジオールと著しく関係していた［１６］。これらの症状の悪化は、性腺刺激ホルモン濃度の変化と一致していた［１７］［１８］。
【００１７】
ヒト女性における尿失禁
尿失禁はまた、すべての年齢群のうちの多くのヒト女性が罹患している。失禁の罹患率は、９〜７４％であると推定されている［１９］［２０］［２１］［２２］［２３］［２４］［２５］。
【００１８】
今まで、尿失禁の原因は解明されていないが、いくつかの要因によって引き起こされる可能性が高い。種々の研究により、尿失禁のリスクと、年齢［２６］、出産回数［２０］、出産年齢［２５］、体格指数（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）［２３］［２５］、人種［２３］教育のレベル［２５］、小児期のおねしょの頻度［２５］、身体運動、または更年期のエストロゲン不足［１２］との相関関係が示されている。更年期の進行とともに、切迫、躊躇、頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）などの尿路下部症状の頻度は増すと思われる。［２７］
【００１９】
対応する年齢の、失禁しないヒト女性と失禁するヒト女性との尿道の平均最大閉鎖圧の差は、２０ｃｍ Ｈ２Ｏである。尿道の閉鎖機能は、年齢に依存して、失禁しないヒト女性と失禁するヒト女性において同様に低下するが、異なる初期値に基づいている［２８］［２９］［２］［３０］。
【００２０】
尿失禁は、尿路感染症、褥瘡性潰瘍（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｕｌｃｅｒ）、会陰部の発疹（ｐｅｒｉｎｅａｌ ｒａｓｈ）、および尿路性敗血症の素因になる。
【００２１】
４．ヒト女性における生殖器老化と雌イヌにおける卵巣摘出の副作用との比較
ヒト女性における生殖器老化に伴う症状は、雌イヌにおける卵巣摘出の副作用と驚くべき類似性をもつ。どちらの種にも、膣の乾燥、気分変動および行動の変化、ならびに尿失禁の発生率の増大が見られる。ヒト女性、ならびにイヌにおける尿失禁の特徴的特性は、尿道の閉鎖機能の低下である。雌イヌでは、卵巣摘出は、尿失禁の引き金であると証明されている。
【００２２】
今まで、雌イヌにおける卵巣摘出と尿失禁との病態生理的相関も、ヒト女性における尿失禁の原因も、解明されていない。しかし、どちらの種においても、保存的治療のために、同じ物質が推奨されているので、同様の機構が関与すると考えられる。
【００２３】
ヒト女性における生殖器老化、ならびに雌イヌの卵巣摘出後においては、ＦＳＨおよびＬＨの濃度が何倍も増大する。ＬＨ受容体は、生殖路［３１］［３２］に限らず、特に、膀胱［３３］および皮膚［３４］にも見られるので、ＦＳＨおよびＬＨ濃度の増大と、更年期または卵巣摘出後の臨床的変化には、相関関係がある可能性が高い。閉経後のヒト女性では、性腺刺激ホルモン濃度の増大によるＬＨ受容体の下方制御が原因で、膀胱におけるＬＨ受容体の数が減少する可能性が高い［３３］。受容体の下方制御はまた、例えば脳下垂体で、より高レベルで起こることが知られている。ＧｎＲＨ受容体のＧｎＲＨへの曝露が延長されると、受容体の変化を通して、ホルモンへの応答性が失われる［３５］。ＧｎＲＨへの感受性のこうした下方制御の結果、性腺刺激ホルモンの循環濃度が抑制される［３６］［３７］［３８］［３９］［４０］［４１］。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】
尿失禁の病態生理学の理解が近年進歩したにもかかわらず、首尾良く管理することは、今もって難題である。ヒト女性における尿失禁または雌イヌにおける尿失禁のための医療処置には、エストロゲンおよび／またはプロゲステロンの補充、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、コリン受容体遮断化合物、コリン受容体刺激薬、酸化窒素合成酵素の基質、酸化窒素供与体またはそれらの両方を用いた補充が含まれる。他の治療処置には、行動療法、神経刺激、注射療法、機械的装置［４２］［４３］、および手術が含まれる。
【００２５】
失禁のための、これまでに存在する医療処置は、満足のいく成功を収めていない、あるいは、重い副作用を示すために例えば緑内障、高血圧症、および心臓不整脈を患う患者には投与することができない。したがって、治療を受ける個体に対する逆効果が最小限である、雌の哺乳類における失禁の成功裡の治療または予防のための有効な薬剤組成物および薬物が大いに必要である。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
ここでは、驚いたことに、ある化合物、または生理活性のある性腺刺激ホルモンの濃度を調節する化合物を含むある薬剤組成物が、雌の哺乳類における尿失禁の治療または予防のための有効な薬物であることが判明した。
【００２７】
したがって、本発明の一目的は、雌の哺乳類における卵巣摘出の副作用または生殖器老化に伴う症状の治療および／または予防用の薬物の調製のために、少なくとも１種のＧｎＲＨアナログを使用することである。
【００２８】
用語ＧｎＲＨアナログは、本明細書では、ＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストを含む。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば標的細胞上のＧｎＲＨ受容体に結合し、それにより受容体の生理活性を抑えることによってＧｎＲＨの活性を抑制する、あるいは内因性ＧｎＲＨの生成／放出を減少させる化合物である。ＧｎＲＨアゴニストは、少なくとも１種の性腺刺激ホルモンすなわちＦＳＨおよび／またはＬＨの下方制御を引き起こす性腺刺激ホルモンの一時的な過剰産生を引き起こす化合物である。
【００２９】
用語ＧｎＲＨアナログは、例えばＧｎＲＨに対する抗体などの化合物、および特異的なアンチセンス遺伝子構成体の使用によりＧｎＲＨ生成を停止させる化合物を含む。
【００３０】
前記のＧｎＲＨアナログは、ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質からなる群から選択されることが好ましい。
【００３１】
本発明の範囲内では、副作用および症状は、血管運動症状（特にホットフラッシュ）、例えば抑鬱および攻撃性などの気分変動、皮膚の変化、体毛の変化、特に尿失禁を含む。
【００３２】
特定の治療のために、本発明の薬物は、エストロゲン剤、部分エストロゲン剤、プロゲステロン剤、αアドレナリン作動薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、コリン受容体遮断化合物、コリン受容体刺激薬、平滑筋弛緩薬、酸化窒素の基質、酸化窒素供与体、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる活性な化合物を含んでもよい。
【００３３】
第２のおよび／またはさらなる活性な化合物を含む薬物であってもよく、例えば徐放性剤形などのＧｎＲＨアナログのための第１の製剤と、１種または複数のさらなる活性な化合物を含む少なくとも１種のさらなる製剤とを含む、特定の投与単位の組合せであることが好ましく、したがって、前記第１の製剤と前記第２の製剤は、同時に、または異なる時期に、同じまたは異なる頻度で投与することができる。
【００３４】
別の態様では、本発明は、本発明の組成物または薬物を必要とする個体にそれらを投与することを含み、雌の哺乳類における卵巣摘出の副作用または生殖器老化に伴う症状、特に失禁の治療および／または予防のための方法に関する。
【００３５】
本明細書および添付の特許請求の範囲をさらに研究することにより、本発明の他の態様、目的、および利点が、当分野の技術者には明らかになるであろう。
【００３６】
【発明の実施の形態】
したがって、本発明は、卵巣摘出の副作用または生殖器老化に伴う症状、特に雌の哺乳類、特にヒト女性および雌イヌにおける尿失禁および血管運動症状を治療および／または予防するための薬物の調製のためのＧｎＲＨアナログの使用に関する。
【００３７】
前記の少なくとも１種のＧｎＲＨアナログの量は、ＦＳＨおよび／またはＬＨ放出のパルスおよび持続性（ｔｏｎｉｃ）パターンを変化させ、かつ／または該組成物が投与される雌の哺乳類におけるＦＳＨおよび／またはＬＨの循環血中濃度を低下させることによって、卵巣摘出の副作用または生殖器老化に伴う症状、特に尿失禁または血管運動症状を改善するのに有効であることが好ましい。
【００３８】
本発明の方法によって、卵巣摘出の副作用または生殖器老化に伴う症状、特に、雌の哺乳類、特にそれらの症状を発現しているヒト女性および雌イヌにおける尿失禁および血管運動症状を治療および予防することができる。
【００３９】
生殖器老化および卵巣摘出の副作用の状態が、ＦＳＨおよびＬＨのパルスパターンの変化および／またはＦＳＨおよび／またはＬＨ濃度の上昇によって生じるあるいは悪化するので、例えばデスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン、ブセレリン、トリプトレリン、リュープロリドまたはそれらの酢酸塩、あるいはそれらの組合せなど、前記のホルモンの合成を低下させる、あるいは放出を低下させる１種または複数の化合物が、卵巣摘出の副作用または生殖器老化に伴う症状を改善させるのに有用である。
【００４０】
ある種の場合では、前記のＧｎＲＨアナログと同時にエストロゲン剤が投与される場合に、追加の効果を実現することができ、また、症状の重さを軽減することができる。雌の哺乳類の場合、エストロゲンまたはプロゲスチンを投与してもよいし、エストロゲンをプロゲスチンと同時に投与してもよい。
【００４１】
他の場合では、前記の少なくとも１種のＧｎＲＨアナログが、エストロゲンまたはプロゲスチンとともに投与され、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、コリン受容体遮断化合物、コリン受容体刺激薬、平滑筋弛緩薬、酸化窒素の基質および／または酸化窒素供与体の受容体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物で補充される場合に、追加の効果を実現することができ、また、症状の重さを軽減することができる。
【００４２】
したがって、本発明の方法態様および本発明の薬物態様は、１種または複数のＧｎＲＨアナログ、および任意選択で１種または複数の例えばエストロゲン（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ社製プロギノバ（Ｐｒｏｇｙｎｏｖａ））またはプロゲスチン（例えばプロゲステロン、ノルゲストレル、プロリゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸クロルマジナオン）を、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、コリン受容体遮断化合物、コリン受容体刺激薬、平滑筋弛緩薬、酸化窒素の基質および／または酸化窒素供与体の受容体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、あるいは単独で使用する。
【００４３】
ＦＳＨおよびＬＨの血中濃度を低下させる典型的な物質の例は、
酢酸デスロレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸ナファレリン、酢酸ブセレリン、酢酸トリプトレリン、酢酸ゴナドレリン、酢酸リュープロリド、ダナゾラム（Ｄａｎａｚｏｌｕｍ）、およびセトロレリクスである。
【００４４】
量は、ＬＨ／ＦＳＨを下方制御することが知られている範囲とすることができ、したがって、その量は、例えば式、間隔、投与経路、および個体の応答性によって変わる。例えば酢酸デスロレリンは通常、雌イヌに、１カ月〜２年の間隔で、１〜１００ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇの量で投与される。この量は、イヌの大きさに応じて変わり、したがって、その量は通常、最低約０．１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは最低５ｍｇ／ｋｇである。
【００４５】
卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の濃度を低下させ、かつ／または性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の濃度または活性を減少または増大させる物質を、皮下または筋肉内インプラントによって選択的に投与することができる。
【００４６】
ＧｎＲＨアナログと同時に投与することができる第２のまたはさらなる活性な薬剤、またはそれらの組合せの例は、エストロゲン、部分エストロゲンアゴニスト（部分エストロゲン）、およびプロゲスチンである。
【００４７】
エストロゲンおよび／または部分エストロゲンおよび／またはプロゲスチン（もしあれば）は通常、内因性生成物を補充するために投与され、エストロゲンの量は、エストラジオール（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ社製プロギノバ（Ｐｒｏｇｙｎｏｖａ））の１日あたり約０．００５〜２ｍｇと生物学的に同等であり、部分エストロゲンの量は、例えばラロキシフェンの１日あたり約０．００２ｍｇ〜２００ｍｇと生物学的に同等であり、投与されるプロゲステロン剤の量は、注射されるプロゲステロンの５０〜３００ｍｇと生物学的に同等である。
【００４８】
エストロゲンは、例えばエストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオール半水和物、膣エストラジオール錠、膣エストラジオールクリーム、および／または膣エストラジオールリングとして投与することができる。
【００４９】
部分エストロゲンアゴニスト（部分エストロゲン）は、例えば、ラロキシフェン、タモキシフェン、ナフォキシジン、セントクロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）、およびトレミフェンである。
【００５０】
さらに、場合によっては、本薬剤には、
例えばフェニルプロパノールアミンおよびフェニレフリンなどのα−アドレナリン受容体アゴニスト；
例えばプロプラノロール、ベファキソロール（Ｂｅｆａｘｏｌｏｌ）、アセブトロール、アテノロール、およびビソプロロールなどのβ−受容体遮断薬；
例えばベンズトロピン、ビペリデン、およびプロパンテリンなどのコリン受容体遮断化合物；
例えばベタネコールおよびニトログリセリンなどのコリン刺激薬
が含まれる。
【００５１】
平滑筋弛緩薬と抗コリン作動薬の組合せも可能であり、例えばオキシブチニン、ジサイクロミン、およびフラボキサートを含むことができる。こうした平滑筋弛緩薬は、例えば抗コリン作動薬およびイミプラミンおよび／またはデシプラミンなどのα−アドレナリン作動薬と合わせてもよい。
【００５２】
前述のそれぞれのカテゴリーにおける化合物の他の多くの例は、よく知られており、上で述べた組合せにおいて、本発明で使用することができる。
【００５３】
ＧｎＲＨアナログは、通常の賦形剤、すなわち薬剤として許容される液体、半液体、または固体の有機または無機担体、特に例えば非経口または腸内投与に適した担体と混合して、単独で、または他の活性な物質と組み合わせて投与することができる。それと混合される混合物中の活性な化合物と悪いように反応しない担体が、非常に好ましいことは言うまでもない。薬剤として許容される適当な担体には、それだけには限らないが、水、塩類溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。
【００５４】
薬剤調製物は、滅菌することができ、滅菌することが好ましい。薬剤調製物は、望むなら、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を左右する塩類、緩衝液、着色剤、着香および／または芳香物質などの、活性な化合物と悪いように反応しない補助的薬剤と混合することができる。
【００５５】
非経口投与では、特に適当なものは、液剤、好ましくは油性または水性の液剤、ならびに懸濁剤、乳剤、または経皮パッチ、および膣ゲル剤を含めてインプラント、クリーム剤、および泡（ｆｏａｍ）である。アンプルは、便利な単位薬剤である。特に長期持続的効果のための別の適当な製剤は、マイクロカプセル化された薬物である。
【００５６】
腸内投与では、特に適当なものは、例えば、直腸内投与用座剤、経口投与用錠剤、糖衣錠、カプセル剤、すなわちタルクおよび／または炭水化物の担体または結合剤などを含むものなどの単位製剤であり、担体は、ラクトースおよび／またはトウロモロコシデンプンおよび／またはバレイショデンプン；例えば顆粒などの微粒子状固体；および例えばシロップおよびエリキシルなどの液体および半液体である（好ましくは、甘味をつけた賦形剤が使用される）ことが好ましい。活性な化合物が、例えばマイクロカプセル化、多層コーティングなどによる差次的に分解可能なコーティングで保護されるものを含めて、徐放性の組成物を調剤することができる。
【００５７】
経口投与に適したものは、特に、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、懸濁剤、および液剤である。
【００５８】
上で言及した通り、ＧｎＲＨアナログは、エストロゲンおよび／または部分エストロゲンおよび／またはプロゲステロン剤および／またはいずれかの他の任意の活性な薬剤との混合物として投与することができる、あるいは、別の単位製剤として第２のおよび／またはさらなる活性な化合物の単位剤形と同時に、または１日の間の同時または異なる時間に、あるいは異なる日に、同じまたは異なる間隔で投与することができる。
【００５９】
注射またはインプラントによる投与では、活性な薬剤は、活性な薬剤を持続的に送達する徐放性製剤として調剤されることが好ましい。こうした製剤は、１日に１回、週１回、１カ月に１回、半年に１回、１年に１回などの異なる頻度の投与用に、さらには、より長い間隔での投与用に設計することができ、したがって、現在、半年に１回ないし１年に１回の投与が好ましい。
【００６０】
ＧｎＲＨアナログについて、例えば半年ないし１年間隔での注射またはインプラントによる投与が選択される場合、第２のまたはさらなる活性な物質は、例えば錠剤の形で、より短い間隔で投与することができ、そうすることで、こうしたある物質の用量の調節、または、同じまたは異なる用量での異なる物質の連続投与が容易になり、例えば、自然に起こるホルモン変化により良く反応するようになる。第２のおよび／またはさらなる活性な物質の、こうした投与の頻度は、例えば１日に１回、週１回、１カ月に１回などが可能である。
【００６１】
哺乳類では、ヒトＦＳＨおよびＬＨ血漿濃度において、少なくとも１種のＧｎＲＨアナログが好ましく生成するのに適当な比は、それぞれ３ＩＵ／ｌ未満または６ＩＵ／ｌ未満である。
【００６２】
【実施例】
（実験の簡単な説明）
卵巣摘出後に尿失禁を患い、以前にエフェドリン、エストロゲン、フラボキサート、フェニルプロパノールアミン、またはコラーゲン沈着を用いた治療など、他の失禁治療に反応していないまたは耐容性がない１５匹の雌イヌを、最初に臨床的に検査し、その後、用量３．７５〜１２ｍｇのＧｎＲＨアナログを、徐放性の形で、肩甲骨の間に皮下的に埋め込んだ。さらに、限られた期間、これらのイヌを、体重１ｋｇあたり１．５ｍｇの用量のフェニルプロパノールアミンで、１日３回、経口的に治療した。併用治療により、１２匹の雌イヌの失禁は完全に解決し、１匹の雌イヌにおいては、失禁はそれほど重症ではなくなった。１５匹のうち２匹のイヌだけが、失禁における改善を示さなかったので、前記のイヌのうち１匹を、提案された最低限の用量未満の量を用いて治療した。
【００６３】
短時間作用性のフェニルプロパノールアミンを止めた後、８匹の雌イヌが失禁しないままであった。したがって、本発明に述べた通りの組成物を用いた治療だけで、失禁しなくなることが実現した。１５匹のイヌのうち７匹は、はるかに状態が改善したようであり、治療したイヌのうち１匹も、全身の状態が悪化しなかった。治療前に他のイヌに対して攻撃的であった３匹のイヌは、治療後、他のイヌに対する攻撃性が弱くなった。それぞれの結果を、表１により詳細に示す。
【００６４】
第２の進行中の研究では、依頼人に飼われていた、尿失禁を患う１６匹のイヌを、二重盲検のプラセボ−対照研究に登録した。この研究の初期段階では、イヌを、持続作用性のＧｎＲＨアナログ（酢酸リュープロリド）またはプラセボ（イヌの飼い主および調査者には、治療を隠した）を用いた治療にランダムに割り当て、フェニルプロパノールアミンを用いた短クールの治療を合わせて行った。薬物またはプラセボを用いた治療の５週間後、イヌを評価し、完全に失禁がなくならない場合は、研究のオープン・ラベル段階において、持続作用性のＧｎＲＨアナログ（酢酸リュープロリド）で治療した。今まで、１０匹のプラセボで治療したイヌのうち１匹だけが失禁しなくなったのに対し、試験のうち盲検部分の間に薬物で治療した３〜８匹のイヌは、。全体的にみると、今までのところ生じた結果では、持続作用性のＧｎＲＨアナログで治療した１５匹のイヌのうち６匹が、失禁しなくなり、残りの９匹のイヌは、短時間作用性のフェニルプロパノールアミンを止めた後に改善したことが示された。ＧｎＲＨアナログで治療した１５匹のうち１匹だけが、この薬物を用いた治療後に改善しなかったと考えられた。
【００６５】
飼い主が同じである２匹のコッカースパニエルが、卵巣摘出が原因で、下毛の過剰成長を示していた。これらのイヌのうち１匹は、以前にエストロゲン治療に耐容性がなかった。両方のイヌを、最初に臨床的に検査し、その後、用量５ｍｇのＧｎＲＨアナログ（デスロレリン）を、徐放性の形で、肩甲骨の間に皮下的に埋め込んだ。注射の５週間後、どちらのイヌにも、外皮の質の明らかな向上が見られ、注射の２１週間後、「ベビー・コート」の徴候はもはや認められなかった。
【００６６】
ヒトにおける使用では、切迫失禁およびホットフラッシュを患う更年期前後のあるヒト女性で、３．７５ｍｇ酢酸トリプトレリンでの治療後約４週間で、両方の症状がかなり改善したことが報告された。少なくとも６年間緊張性失禁を患う更年期の第２の女性を、単回投与の３．７５ｍｇ酢酸リュープロリドで治療した。この薬物での治療前の２４時間パッド試験では、失禁が原因で、１日１０〜１３０ｍｌの尿を失禁していることが示された。酢酸リュープロリドでの治療の２週間後に実施したパッド試験では、１日の尿失禁が、わずか１ｍｌに減少したことが示され、この患者は、この治療法の効果に非常に満足していると主張した。
【００６７】
前述の実施例は、一般的にあるいは具体的に述べた本発明の反応物および／または実施条件を、前述の実施例において使用されたものの代わりに用いることによって、同様の結果をもって繰り返すことができる。
【００６８】
先の記述から、当分野の技術者であれば、本発明の本質的特性を、その趣旨および範囲から外れることなく容易に確かめることができ、本発明を様々に変更および改変し、それを様々な使用法および条件に適合することができる。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
【参考文献】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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