(57)【要約】生物における欠損、例えば骨欠損又は抜歯創を塞ぐための生体適合性のインプラントであって、複数の無機又は合成の顆粒と合成ポリマー基材を含む開放多孔質の足場材料及び/又は複合基材と、更に前記足場材料又は複合基材の表面の一部に内部連結可能に固着されている生分解性の膜とを有し、そうして該足場材料又は複合基材とが単独の１つの物体を形成する生体適合性のインプラントが記載されている。一実施態様ではインプラントは生分解性である。
2006515767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物における欠損、例えば骨欠損又は抜歯創の治療のための、軟部組織及び／又は上皮細胞のイングロースに不透性の少なくとも１つの領域を有する生体適合性のインプラントであって、前記インプラントは開放系多孔質の足場材料及び該足場材料の少なくとも一部を覆い、かつ該材料に固着されている膜から構成され、その足場材料と膜とが単独の１つの物体をなすことを特徴とする生体適合性のインプラント。
【請求項２】
生分解性でもある、請求項１記載の生体適合性のインプラント。
【請求項３】
足場材料が、合成の生体適合性で生分解性の材料、例えば生体ポリマー、生体ガラス、生体セラミック、より有利には硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、例えばリン酸一カルシウム一水和物、リン酸一カルシウム無水物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸四カルシウム、オルトリン酸カルシウムリン酸塩、ピロリン酸カルシウム、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、アパタイト、例えばヒドロキシアパタイト、又はポリマー、例えばポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、又はコポリマー、そのターポリマー又はこれらのポリマーのブレンド、又はこれらの生体適合性で生分解性の材料の組合せ物から構成される、請求項１又は２記載の生体適合性のインプラント。
【請求項４】
足場材料が、充実顆粒、多孔質顆粒、中空顆粒、顆粒中に少なくとも１つの開口部を有する中空顆粒、又はその混合物からなる群から選択される融合された生体適合性で生分解性の顆粒から構成され、該顆粒が約１００μｍ〜約２０００μｍ、有利には５００μｍ〜１０００μｍの相当直径を有し、かつ有利には規則的な形状、例えば球形を有し、前記顆粒の大部分がポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン又はそのコポリマー、ターポリマー又はこれらのポリマーのブレンドからなる群から選択されるポリマーの少なくとも１層の生体適合性で生分解性の層で被覆されており、かつ前記ポリマー被覆が１μｍ〜３００μｍ、有利には約５μｍ〜約３０μｍの厚さを有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項５】
足場材料が、約１０μｍ〜約２０００μｍ、有利には約１００μｍ〜約５００μｍの寸法を有する内部連結された細孔を有する開放系多孔質構成を有する、請求項１から４までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項６】
膜が、ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン又はそのコポリマー、ターポリマー又はこれらのポリマーのブレンドからなる群から選択される合成の生体適合性で生分解性のポリマーから構成される、請求項１から５までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項７】
生分解性の膜が、ポリマー皮膜、ポリマーテキスタイル、ポリマーフリース、融合されたポリマー粒子の層又はその組合せ物であり、その際、該膜は軟部組織及び／又は上皮細胞のイングロースに不透性の少なくとも１つの領域を形成し、そして約１０μｍ〜約３０００μｍ、有利には約５０μｍ〜約１０００μｍの厚さを有する、請求項１から６までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項８】
生分解性の膜が、約５００μｍ未満の寸法、有利には約１μｍ〜２００μｍの寸法を有する融合されたポリマー粒子、例えば微小球、ペレット又は顆粒から構成される、請求項１から７までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項９】
膜が、流動体及び／又は分子を膜を通して輸送可能であるが、軟部組織及び／又は上皮細胞がインプラント中にイングロースすることに対するバリヤを形成する構成を有する、請求項１から８までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項１０】
膜の少なくとも一部分が多孔質の構成を有し、該多孔度は約１μｍ〜５００μｍ、有利には５μｍ〜５０μｍの範囲の寸法を有する細孔によって形成される、請求項１から９までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項１１】
膜が少なくとも２層から構成され、その際、１層は軟部組織及び／又は上皮細胞が足場材料中にイングロースすることに対するバリヤ機能を有し、かつ周囲の生物と接触する向きにある第２層は創傷を閉じる傾向にある軟部組織の安定化及び固定を可能にする、請求項１から１０までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項１２】
膜が少なくとも１層の非孔質層を有する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項１３】
足場材料及び／又は膜が空所を含み、そこには少なくとも１種の空気又はガス、ポリマー、液体、ゲル又は固体粒子が少なくとも部分的に充填されている、請求項１から１２までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項１４】
更に、足場材料及び／又は顆粒及び／又は顆粒もしくはインプラントに施与された被覆及び／又は膜中に導入され、かつ／又は足場材料及び／又は膜中に及び／又は前記顆粒間のマクロ細孔内に加えられた微小球中に封入されている少なくとも１種の生物学的に有効な物質を含有する、請求項１から１３までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項１５】
更に、足場材料及び／又は膜中に導入された可塑剤などの少なくとも１種の添加剤を含有する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項１６】
生体適合性のインプラントの露出表面が足場材料中への細胞成長を可能にする、請求項１から１５までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項１７】
生体適合性のインプラントに細胞が播種されている、請求項１から１６までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項１８】
生物における欠損、例えば骨欠損又は抜歯創の治療用の生体適合性のインプラントの製造方法であって、開放系多孔質の足場材料と、有利にはポリマー皮膜、ポリマーフリース、融合されたポリマー粒子の層又はその組合せ物からなる少なくとも１種の膜とを一緒に融合又は接合させ、こうしてインプラントの表面に、軟部組織及び／又は上皮細胞のイングロースに対して不透性の少なくとも１つの領域を作成することを特徴とする方法。
【請求項１９】
インプラントが生分解性でもある、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
開放系多孔質の足場材料と膜とを、それらを少なくとも約３秒間、一般に約１５秒間〜約１８０秒間の時間間隔にわたって圧縮ＣＯ２雰囲気にすることによって一緒に融合させ、その際、ＣＯ２雰囲気が、約１０℃〜約１００℃、有利には約２０℃〜約３７℃の温度で約２０バール〜約２００バール、有利には約５０バールの圧力を有する、請求項１８又は１９記載の方法。
【請求項２１】
開放系多孔質の足場材料と膜とを、これらを少なくとも約１０秒、一般に約３０秒〜約５分間の時間間隔にわたって、約５０℃〜約２２０℃、有利には約８０℃〜約８５℃の高められた温度で熱処理することによって一緒に融合する、請求項１８又は１９記載の方法。
【請求項２２】
足場材料と膜とを一緒に融合した後に、その膜に、有利には赤外ランプなどへの露出によって、約１００℃〜約２２０℃、有利には１２０℃〜１４０℃の温度で、約５秒〜約１２０℃、有利には約２０秒〜６０秒間の時間間隔にわたって最終的な熱処理を行う、請求項１８から２１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
開放系多孔質の足場材料が、合成の生体適合性で生分解性の材料、例えば生体ポリマー、生体ガラス、生体セラミック、より有利には硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、例えばリン酸一カルシウム一水和物、リン酸一カルシウム無水物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸四カルシウム、オルトリン酸カルシウムリン酸塩、ピロリン酸カルシウム、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、アパタイト、例えばヒドロキシアパタイト、又はポリマー、例えばポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン又は、そのコポリマー、ターポリマー又はこれらのポリマーのブレンド、又は生体適合性で生分解性の材料の組合せ物から構成され、前記の開放系多孔質の足場材料が、約１０μｍ〜約２０００μｍ、有利には約１００μｍ〜約５００μｍの寸法を有する内部連結された細孔による開放系多孔質の構成を有し、かつ前記膜がポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン又は、そのコポリマー、ターポリマー又はこれらのポリマーのブレンドからなる群から選択される合成の生体適合性で生分解性のポリマーから構成され、該膜は有利にはポリマー皮膜、ポリマーテキスタイル、ポリマーフリース、融合されたポリマー粒子の層又はその組合せ物の形状であり、かつ前記膜は軟部組織及び／又は内皮細胞がインプラント中にイングロースすることに対して不透性の少なくとも１つの領域を形成する、請求項１８から２２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
足場材料が、充実顆粒、多孔質顆粒、中空顆粒、顆粒中に少なくとも１つの開口部を有する中空顆粒又はその混合物からなる群から選択される融合された生体適合性で生分解性の顆粒からなり、該顆粒が約１００μｍ〜約２０００μｍ、有利には５００μｍ〜１０００μｍの相当直径を有し、かつ有利には規則的な形状、例えば球形を有し、かつ前記顆粒の大部分が約１μｍ〜約３００μｍ、有利には約５μｍ〜約３０μｍの厚さを有する少なくとも１層の生体適合性で生分解性のポリマー層で被覆されている、請求項１８から２３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
軟部組織及び／又は内皮細胞がイングロースすることに不透性の少なくとも１つの領域を有する、生物における欠損、例えば骨欠損又は抜歯創の治療用の生体適合性のインプラントであって、該インプラントが複合基材とその複合基材の少なくとも一部を覆い、かつ該基材に固着されている膜とから構成され、そうして、その複合基材と膜とは単独の１つの物体を形成し、前記複合基材は、合成ポリマー基材によって一緒に結合又は保持されている複数の無機又は合成の顆粒を含有することを特徴とする生体適合性のインプラント。
【請求項２６】
生分解性でもある、請求項２５記載の生体適合性のインプラント。
【請求項２７】
無機又は合成の顆粒が少なくとも１種の生体ポリマー、生体ガラス、生体セラミック、より有利には硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、例えばリン酸一カルシウム一水和物、リン酸一カルシウム無水物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸四カルシウム、オルトリン酸カルシウムリン酸塩、ピロリン酸カルシウム、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、アパタイト、例えばヒドロキシアパタイト、又はポリマー、例えばポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、又はコポリマー、そのターポリマー又はこれらのポリマーのブレンド、又はこれらの生体適合性で生分解性の材料の組合せ物から構成される、請求項２５又は２６記載の生体適合性のインプラント。
【請求項２８】
無機又は合成の顆粒が、充実顆粒、多孔質顆粒、中空顆粒、顆粒中に少なくとも１つの開口部を有する中空顆粒又はその混合物からなる群から選択され、該顆粒は約１００μｍ〜約２０００μｍ、有利には５００μｍ〜１０００μｍの相当直径を有する、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項２９】
合成のポリマー基材が、ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン又はそのコポリマー、ターポリマー又はこれらのポリマーのブレンドから構成される、請求項２５から２８までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項３０】
複合基材が、約１０μｍ〜約２０００μｍ、有利には約１００μｍ〜約５００μｍの寸法を有する内部連結された細孔による開放系多孔質の構成を有する、請求項２５から２９までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項３１】
複合基材は、少なくとも１種の空気又はガス、ポリマー、液体、ゲル又は固体粒子で少なくとも部分的に充填された隣接する顆粒間の空所を含む、請求項２５から３０までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項３２】
複合基材が、生物学的に有効な物質で少なくとも充填されている隣接する顆粒間の空所を含む、請求項２５から３１までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項３３】
生分解性の膜が、ポリマー皮膜、ポリマーテキスタイル、ポリマーフリース、融合されたポリマー粒子の層又はその組合せ物であり、その際、該膜は軟部組織及び／又は上皮細胞のイングロースに不透性の少なくとも１つの領域を形成し、そして約１０μｍ〜約３０００μｍ、有利には約５０μｍ〜約１０００μｍの厚さを有する、請求項２５から３２までのいずれか１項記載の生体適合性のインプラント。
【請求項３４】
生物における欠損、例えば骨欠損又は抜歯創の治療用の生体適合性のインプラントの製造方法であって、複数の無機又は合成の顆粒と合成ポリマー基材とを含有する複合基材と、有利にはポリマー皮膜、ポリマーフリース、融合されたポリマー粒子の層又はその組合せ物からなる少なくとも１種の膜とを一緒に融合又は接合させ、こうしてインプラントの表面に、軟部組織及び／又は上皮細胞のイングロースに対して不透性の少なくとも１つの領域を作成することを特徴とする方法。
【請求項３５】
インプラントが生分解性でもある、請求項３４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物における欠損、例えば骨欠損又は抜歯創の治療のための生分解性で生体適合性のインプラントに関する。
【０００２】
発明の概論及び背景
骨欠損は、修復箇所に自己移植片、同種移植片又は異種移植片を移植することによって治療することができる。しかしながらこれらの生物学的インプラントは多くの欠点、なかでも、例えばドナー組織の不足、細菌汚染及びウイルス汚染などがある。生体適合性の合成インプラントは多くの適応症にとっての安全で効果的な代替物となりうる。
【０００３】
歯科治療において、例えば抜歯は細菌汚染されうる開放創を残す。更に、そこに歯が無いため歯槽骨が改変され、萎縮するという問題が知られている。そのような萎縮は続いて、後の再形成にとって多くの問題を引き起こすことがある。前記の過程を回避するために、抜歯部位に、その抜歯槽内に合うように構成し、寸法あわせをした生体適合性で生分解性の開放系多孔質のインプラントを移植することが提案されている。残念なことに、骨組織再生の過程は成長の早い軟部組織と上皮細胞とに競合し、これらは、骨伝導性の足場材料が存在する場合でさえも十分な骨成長が誘導される前に骨修復部位を塞ぐ傾向にある。
【０００４】
この問題を克服するために、先行技術から、インプラント上に適用して、競合的細胞を排除し、かつ微視的物質の移行を避けるバリヤ材料を使用することが知られている。この方法は骨組織誘導再生法として知られており、これには軟部組織と上皮細胞のイングロースを防ぐバリヤ膜の外科的な配置及び挿入が必要となる。通常は、最初の外科的手法の後に、炎症及び感染が後に起こるのを避けるために前記の膜を除去する必要がある。また後の除去作業を必要性を避ける生分解性の膜も知られている。それにもかかわらず、これらの膜は取り扱いと移植が困難である。外科的方法は時間を消費し、患者には厄介なものであり、そしてかなりの高い費用を要求する。
【０００５】
ＷＯ００／３５５１０号における、膜を外科的に配置する公知の先行技術の治療の欠点を回避するために、軟部組織に対して不透性の領域を有する骨形成性の骨移植片を提供することが提案されている。骨形成性の骨移植片は、ブタ又はウシの骨由来の凝集性の骨粒子材料からなる。不透性領域は骨形成性の骨移植片の表面の一部の多孔度を低減させることによって得られる。これは、例えば凝集性の骨材料の表面領域の一部を加熱し、凝集性の骨材料の表面領域の一部を架橋させること、及び／又は１種以上の生体適合性材料をその凝集性の骨材料の表面領域の一部に施与して、そこに微孔性層を付与することと、これらの方法の組合せによって達成される。前記の処理によって、不透性の領域は不可分に相互連結された骨形成性の骨移植片の一体部分として形成され、単一の統合された統一体を形成するので、これは別個のバリヤ膜材料と組み合わされた骨移植片とは区別される。
【０００６】
ＷＯ００／３５５１０号の骨形成性の骨移植片は、外科的にバリヤ膜を配置することと組み合わせても又は組み合わせなくても従来技術の骨移植片の欠点を回避するものであるが、これらはまた複数の欠点がある。骨粒子用の基材は通常、全ての天然に存在する不適物を伴って有機的に得られる天然のブタ又はウシの骨である。生物の骨から骨粒子を得るには、有機不純物及び遺伝子不純物を回避するために慎重な精製工程が必要となる。その製造方法はまた、所望の多孔性を得るために必要な程度にまで無機物質含量を低減させることの保証として脱塩化手順が必要となることもある。この手順は、時間を消費し、煩わしく、そして相当の装置的かつ骨の折れる労力を必要とする。従って得られる生成物はかなり希少であり、高価である。更には、骨粒子からなる骨移植片の分解は非常に遅く、むしろ宿主の骨組織に取り込まれてしまう。
【０００７】
先行技術の問題は歯科的問題と関連して記載されているが、一方で当業者によって、インプラントは他の骨格部のための治療としても使用されることが認識されているはずである。例えば骨格の一部が腫瘍によって侵襲された場合に、腫瘍によって侵襲された領域を除去し、そしてインプラントと置き換えることができる。先行技術から公知のインプラントをそこで用いた場合に、歯科治療に関連して記載された問題と同様の問題が生ずる。
【０００８】
発明の課題及び要約
本発明の課題は、従来技術の骨移植片及び骨伝導性の足場材料の欠点を克服することである。成長の早い軟部組織及び内皮細胞が移植部位に確実にイングロースしない、生物における欠損、例えば骨欠損又は抜歯創の治療のための、生体適合性で、場合により生分解性のインプラントを提供すべきである。バリヤ膜の外科的配置とその後の除去は回避されることとなる。一実施態様では、再生骨組織のイングロースが可能で、制御可能な開放系の内部連結されたマクロ孔質を有する、生体適合性で、かつ場合により生分解性のインプラントが提供される。もう一つの実施態様では、充実又は多孔質の有機ポリマー基材によって一緒に結合された無機粒子又は無機顆粒を含む複合基材から構成される生体適合性で、かつ場合により生分解性のインプラントが提供される。両者の実施態様では、更に軟部組織及び／又は上皮細胞のイングロースに対して不透性の領域を与える膜被覆が提供される。
【０００９】
本発明の更なる課題は、組み立て、成形して、簡単に望み通りに欠損に類似のインプラントにして、インプラントと空洞の側壁との間の中空空間を回避することができる、生分解性で、生体適合性のインプラントを提供することである。生分解性で、生体適合性のインプラントは再現的に得られる基材から構成されることとなる。一実施態様では、該基材は合成性であって、生体適合性のインプラントを簡単に製造可能にする。
【００１０】
本発明による生体適合性のインプラントは、有利には、合成の生体適合性で生分解性の材料から製造される。本発明においては、合成の生体適合性で生分解性の材料は、脊椎動物の組織から得られるものではない任意の生体適合性で生分解性の材料として定義される。
【００１１】
本発明においては、以下の生体適合性で生分解性の材料：
−  海洋の非脊椎動物の組織から得ることができるキチン及びキトサン、
−  鶏冠から得ることができるか又は微生物発酵によって得ることができるヒアルロン酸、多糖類、
−  生物工学的方法によって製造できるポリ（アミノ酸）及びポリペプチド、
−  植物、非脊椎動物から得られるか又は生物工学的方法によって得られる任意の多糖類
が合成材料として考慮される。かかる多糖類のための例としては、アルギン酸塩を挙げることができる。
【００１２】
本発明の一実施態様によれば、生物における空洞、例えば骨欠損又は抜歯創を塞ぐための移植可能な生体適合性のインプラントであって、例えば合成の生体適合性で生分解性の顆粒から製造される開放系多孔質の足場材料から構成され、かつ更に生分解性で生体適合性の膜から構成され、その膜が足場材料の一表面部分に、その足場材料と膜とが単独の１つの物体を形成するように固着されているインプラントが提案される。用語“開放系多孔質の足場材料”とは、充実又は多孔質の顆粒から構成される顆粒領域とその顆粒領域の隣接する顆粒間の空間又は間隙から構成される開放系多孔質領域とが規定されるように結合又は接合された顆粒の構造基材を示す。開放系多孔質領域は、少なくとも最初は空気又はガスで満たされているか、又は少なくとも部分的に液体、固体粒子、ゲルなどで満たされていてよい。
【００１３】
足場材料又は複合基材は、顆粒型生体材料を融合させることによって得ることができる。合成の生体適合性で生分解性の材料からの顆粒は当業界では公知である。これらの顆粒は、比較的簡単な方法で得ることができ、そして再現的な形状、多孔性及び寸法において任意の所望の量で形成することができる。時間を費やす費用のかかる精製法及び脱塩法は必要ない。不透性領域は生分解性の膜によって形成される。かかる膜の例には、外科的に適用されるバリヤ膜が含まれる。これらの膜は必要なバリヤ機能及び生体適合性を有する。該膜を足場材料又は複合基材の露出表面に隣接配置させる。こうして内部連結された足場材料又は複合基材と膜とは単独の１つの物体を形成するので、膜を有さない足場材料又は複合材料と同様に取り扱うことができる。膜の形状は、理想的には、足場材料又は複合基材の露出表面の形状に合致している。こうして、足場材料又は複合基材を空洞に挿入した後に膜の位置合わせを行う必要が無くなる。外科的配置とバリヤ膜の後の除去は必要ない。
【００１４】
本発明による生分解性で生体適合性のインプラントは足場材料又は複合基材とバリヤ膜とから成る。両者の構成成分は互いに区別されるものであるが、これらは実際には互いに不可分に連結されている。生分解性で生体適合性のインプラントは骨欠損又は抜歯創に簡単に挿入することができる。足場材料又は複合基材の露出表面の頂部にある膜は、成長の早い軟部組織及び上皮細胞が移植部位にイングロースすることに対して安全なバリヤを提供する。生分解性で生体適合性のインプラントの製造のためのプロセス工程は比較的簡易であり、そして医師又は現場の助手によって達成することができる。更に、生分解性で生体適合性のインプラントの標準的な形状は円錐体、立方体、円筒体などとして製造場所で製造でき、次いでこれを医師によって必要に応じて適応させることができる。これらの標準的な生分解性で生体適合性のインプラントは、生分解性で生体適合性のインプラントの表面の少なくとも１領域を覆う膜を有してよい。製造方法は遂行が簡単かつ迅速であり、比較的低いコストで得られ、このことは患者にとって付加的な利点となる。
【００１５】
生体適合性の足場材料又は複合基材は、合成の生体適合性で生分解性の材料、例えば生体ポリマー、生体ガラス、生体セラミック、より有利には硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、例えばリン酸一カルシウム一水和物、リン酸一カルシウム無水物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸四カルシウム、オルトリン酸カルシウムリン酸塩、ピロリン酸カルシウム、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、アパタイト、例えばヒドロキシアパタイト、又はポリマー、例えばポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、又はコポリマー、そのターポリマー又はこれらのポリマーのブレンド、又はこれらの生体適合性で生分解性の材料の組合せ物から製造される顆粒を一緒に融合させることによって形成させることができる。
【００１６】
本発明の選択的な実施態様では、合成の生体適合性で生分解性の顆粒は、充実顆粒である他に、多孔質又は中空であってよい。中空及び／又は多孔質の顆粒を使用することで移植材料の量が減り、そしてより良好な現場での統合が可能となる。更なる有利な実施態様では、顆粒は内部の中空空間を囲う壁部に少なくとも１つの開口部を有してよく、その壁部における開口部は壁部にある微視孔より大きく、有利には微視的寸法である。
【００１７】
中空の生体適合性で生分解性の顆粒にその顆粒壁部で開口部を設けることによって、生体適合性で生分解性のインプラントの足場材料又は複合基材に組織がイングロースする可能性が高まる。顆粒壁部にある１つの開口部を有する穴部は、生体適合性材料、水及び接着剤からなるスラリーから作成できる（Wintermantel et al. 1996）。そのスラリー滴を加熱平板に落とす。スラリー滴中の水が沸騰し、その液滴から瞬間的に蒸発して、滴壁中に蒸発窪み（evaporation crater）が残る。その液滴が冷却されると、顆粒壁中に開口部を有する中空顆粒が形成される。
【００１８】
合成の生体適合性で生分解性の顆粒であって、約１００μｍ〜約２０００μｍ、有利には５００μｍ〜１０００μｍの相当直径を有する顆粒を選択することが好ましい。選択される相当直径の顆粒は取り扱いが簡単で、更なる加工がしやすい。相当直径という用語は合成の生体適合性で生分解性の顆粒が不規則な形状であってよいことを示すが、規則的な形状で提供されることが好ましい。一般的に球形を有することが好ましい。その均質構造のため、球形の顆粒材料はより良く取り扱うことができ、そして知られた空洞容量を塞ぐのに必要な量の顆粒材料を簡単に見積もることが可能となる。
【００１９】
一実施態様では、顆粒の大部分が有利には、ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン又はそのコポリマー、ターポリマー又はこれらのポリマーのブレンドからなる群から好ましくは選択されるポリマーの少なくとも１層の生体適合性で生分解性の層で被覆されている。
【００２０】
合成顆粒の生体適合性で生分解性の被覆層は１μｍ〜３００μｍ、有利には約５μｍ〜約３０μｍの厚さを有する。被覆された顆粒から製造されるインプラントの機械的安定性は厚さと被覆の均一性に依存する。被覆厚さが不十分だと、顆粒は互いに必要な程度でくっつくことができない。他方で、多量の被覆材料にすると、分解の間のインプラント付近のｐＨ値が低くなることがある。従って、生体適合性の被覆の最適な厚さは、インプラントの安定性と分解される材料の量との両方を満足させるようもたらされる。顆粒の有利な被覆厚さはまた、足場材料の全質量に対して約４％〜約２０％の質量分率の被覆材料として表現することもでき、これには可塑剤又は生物学的に有効な物質などの添加剤が加えられてよい。生体適合性の被覆は生分解性ポリマーから製造される。従って、特定の時間及び規定の時間の後に、その被覆された顆粒材料は分解するか、又は空洞内に残留物なく分解又は再吸収又は溶解されうることが保証される。
【００２１】
合成の生体適合性で生分解性の顆粒は、有利には流動層装置中で、所望の生体適合性のポリマーで噴霧被覆又は浸漬被覆されてよい。両者の方法は、所望の特性を有する生体適合性で生分解性の顆粒をもたらす。流動層装置における噴霧被覆法が好ましいのは、実質的に同じポリマーで被覆された生体適合性で生分解性の多数の顆粒を非常に迅速にかつ経済的に製造することが可能だからである。その技術はよく知られており、その技術により被覆層の厚さ、そして互いに区別される複数の被覆層を有する生体適合性で生分解性の顆粒を製造することが可能となる。流動層装置での被覆は均一かつ連続的な被覆をもたらし、これにより顆粒又はそれから製造されるインプラントの細菌に対するバリヤ性が与えられる。その被覆法の間に、顆粒は互いに付着せず、従って不均一性の高いサイズ分布と被覆厚さをもたらしうる不所望な凝集体の形成が避けられる。被覆された顆粒は、可能性のある更なる加工に必要なその優れた自由流動特性を保つ。被覆の均一性のため、少量の被覆材料、特にＰＬＧＡが更なるインプラントの圧密のために必要とされるに過ぎない。こうして、分解の間に環境内に酸性産物が多量に放出されることによる炎症又は組織壊死の危険性はかなり低減される。可塑剤又は生物学的に有効な物質などの添加剤を被覆皮膜に導入することは、流動層装置中で被覆を行うことによって良好に制御することができる。こうして、各顆粒に同量の生物学的に有効な物質が加えられる。被覆厚さは前記方法で良好に制御される。従って、導入された生物学的に有効な物質の放出でさえ予想でき、そして良好に制御される。
【００２２】
合成の生体適合性で生分解性の顆粒の被覆は種々の平均厚さの１層又は複層の層から構成されよい。最も外部の被覆層は少なくとも生分解性材料から製造される。本発明の実施態様は、特定の目的のために幾つかの被覆を有する生体適合性で生分解性の顆粒を提供することができる。最も外部の生分解性の被覆は、一定の所望の分解性の遅延に応じて選択することができる。こうして、下にある被覆層は一定の所望の時間が経過した後に露出されるに過ぎない。例えば、これにより生体活性物質の遅延性輸送が可能となる。このように、合成の生体適合性で生分解性の顆粒を、生分解性で特定の効果を表す種々の被覆で被覆してよい。
【００２３】
幾つかの場合には、更に未被覆の合成の生体適合性の顆粒を含有する生体適合性で生分解性の足場材料又は複合基材を提供することが好ましい場合がある。被覆された合成顆粒及び未被覆の合成顆粒は、これらが有利な製造方法によって安全に一緒に融合され、依然として必要な安定性を有するように完全に混合される。生体適合性で生分解性のインプラントの製造のために被覆された顆粒と未被覆の顆粒との混合物を提供することによって、分解せねばならない被覆材料の量は更に減らすことができる。
【００２４】
生体適合性で生分解性のインプラントの足場材料又は複合基材は１種類のみの合成の生体適合性で生分解性の顆粒だけからなってよい。本発明の有利な実施態様では、生体適合性で生分解性のインプラントは２種類又はそれ以上の被覆された顆粒から製造される。用語“異なる”には、種々の寸法を有する合成の顆粒が含まれる。被覆された顆粒は、互いに区別されるものであり、そして異なる生体適合性の材料からなってよく、かつ／又は互いに区別されるポリマー被覆から構成されていてよい。このように、インプラントを、骨空洞又は抜歯創のために理想的に適合するようにだけでなく、更なる特定の要求、例えばインプラントの安定性、再吸収性、動力学及び／又は溶解性に従って“設計”することができる。
【００２５】
生体適合性のインプラントの足場材料又は複合基材は、約０μｍ超〜１０μｍの平均直径を有する微視孔を有する被覆された顆粒から製造してよい。被覆された顆粒の融合によって、微孔質は保たれ、かつ／又は顆粒間のマクロ細孔は約１０μｍ超〜約２０００μｍ、有利には約１００μｍ〜約５００μｍの平均直径を有して形成される。足場材料を含有する粒子間のマクロ細孔は、単純には空気又はガスで満たされた空所であってよいと解されるべきである。また本発明の範囲内では、空所の幾つか又は全てが少なくとも部分的に液体、ゲル又は固体（例えば複数の粒子、例えば微粉末）で満たされている。その液体、ゲル又は固体には、１種以上の生物学的に有効な剤が含まれていてよい。その液体、ゲル又は固体は、生理液又はあらゆる種類の液体と接触し溶解するので、更に空所が作成される。また本発明の範囲内では、（例えば空所の幾つか又は全てを満たし、充実基材を生成するように充実顆粒間に十分なポリマーを用いることによって）存在するのであれば殆どマクロ細孔を含まない付形された複合物から構成されるインプラントが製造される。
【００２６】
未被覆の合成の生体適合性で生分解性の顆粒のみが微視孔を有することに留意すべきである。顆粒は被覆されると、微視孔は外側からもはや実質的に認識できない。生体セラミックからなり、非常に密に焼結された顆粒は決して多数の微視孔を有さない。生分解性のインプラントの顆粒材料及び／又は足場材料の多孔度は一様なより大きな表面積を提供する。更に、細孔を、例えば抗生物質、成長因子など生物学的に有効な物質で満たしてよい。このように、生体適合性で生分解性のインプラントは、空洞又は抜歯創に移植される場合には、空洞を満たすだけでなく、生物学的に有効な物質の制御放出も可能にする。例えば、細孔内の物質は、細菌増殖などが阻害され、骨形成が促進され、又は骨創傷箇所での痛みが軽減されるように選択することができる。
【００２７】
合成の顆粒とその被覆のための生体適合性で生分解性の材料の特定の選択によって、骨芽細胞様の細胞の成長及び増殖は、インプラントの分解の間に持続でき、最終的には新生骨組織によって置き換えられる。該インプラントは、一定の場合には、治療されるべき骨欠損を取り巻く骨組織の侵食を防ぐこともできる。
【００２８】
生分解性の膜は、有利にはポリマー皮膜、ポリマーテキスタイル、ポリマーフリース又は内部連結された融合ポリマー粒子層又はその組合せであり、該膜は足場材料に固着され、こうして軟部組織及び上皮細胞に対する少なくとも１層の不透性層を形成する。膜厚は、有利には約１０μｍ〜約３０００μｍ、好ましくは約５０μｍ〜約１０００μｍである。分解の期間及びポリマー膜の再吸収が骨組織の再生に必要な期間に適合することを確かめるために、厚さは生分解性ポリマーの種類に応じて選択できる。
【００２９】
本発明の一実施態様では、その膜は、有利には、ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン又はそのコポリマー、ターポリマー又はこれらのポリマーのブレンドから成る群から選択される合成の生体適合性で生分解性のポリマーから製造される。
【００３０】
該膜は、約５００μｍ未満の寸法、有利には約１μｍ〜２００μｍの寸法を有するポリマー粒子と一緒に、例えば微小球、ペレット又は顆粒とを融合させることによって形成することができる。
【００３１】
膜形成のためのポリマーペレットの融合は、１μｍ〜５００μｍ、有利には５μｍ〜５０μｍの範囲の寸法で膜中に細孔の形成をもたらすことができる。細孔の寸法は、ポリマー粒子の寸法に依存する。粒子の寸法は、膜は多孔質なことがあり、液体を輸送できるが、インプラント内部に増殖する軟部組織及び／又は上皮細胞に対してバリヤを形成するように選択される。多孔性は、インプラントの血管新生を促進し、そうして移植部位の修復を促進することができる。
【００３２】
本発明の更なる実施態様では膜は少なくとも２層を有し、その際、１層は軟部組織及び／又は上皮細胞が足場材料中にイングロースすることに対するバリヤ機能を有し、そして周囲の生物と接触する向きにある第２層は創傷を閉じる傾向にある軟部組織の安定化及び固定、例えば抜歯創の場合の歯肉弁の安定化を担う。
【００３３】
生分解性で生体適合性のインプラントの選択的な実施態様では、少なくとも１層の膜は非孔質である。非孔質層の膜は、液体の輸送及び微視的材料、例えば微生物が膜を介して移行するのを防ぐものである。こうして予防的抗菌手段を省くことができる。
【００３４】
本発明の更なる実施態様では、生物学的に有効な物質は、合成顆粒及び／又は該顆粒に施与される被覆及び／又はインプラントの膜被覆中に導入され、かつ／又は顆粒上及び／又はインプラントそれ自体に及び／又は顆粒間のマクロ細孔内に被覆層を形成する。こうして、生物学的に有効な物質の制御輸送が可能となる。生物学的に有効な物質の量は、例えば被覆法の制御によって簡単に規定することができる。生物学的に有効な物質を、浸水された被覆層又は被覆領域に導入するか、又は顆粒材料それ自体中に導入することによって、生物学的に有効な物質の制御された遅延放出を達成できる。生物学的に有効な物質はまた生分解性の微小球中に封入して、足場材料又は複合基材及び／又は膜の製造のための顆粒に添加してよい。
【００３５】
生体適合性で生分解性のインプラントは組織工学用途に使用することができる。従って、細胞は前記インプラント上で成長できる。本発明のもう一つの実施態様では、生体適合性で生分解性のインプラントに細胞を播種してよい。
【００３６】
また本発明は、生物における欠損、例えば骨欠損又は抜歯創の治療のための生体適合性のインプラントの製造のための達成が容易な方法を示唆している。該方法は、合成の生体適合性で生分解性の顆粒をポリマー結合を介して成形型内で融合して、足場材料又は複合基材を形成することを含む。生分解性のポリマー皮膜、生分解性のフリース、生分解性のテキスタイル、生分解性のポリマー顆粒、又はその組合せを成形型内で足場材料又は複合基材の頂部に添加し、そしてポリマー結合を介して足場材料又は複合基材に固着させる。従って膜はインプラントの一部に生成され、軟部組織及び／又は上皮細胞のイングロースに対して不透性の少なくとも一領域を形作る。
【００３７】
合成顆粒の結合は、それらを少なくとも約３秒間、一般には約１５秒〜約１８０秒間の時間間隔にわたり約２０バール〜約２００バール、有利には約５０バールの圧力で、かつ約１０℃〜約１００℃、有利には約２０℃〜約３７℃の温度で圧縮ＣＯ２雰囲気に置くことによって達成される。生分解性のポリマー皮膜、生分解性のフリース、生分解性のテキスタイル、生分解性の融合ポリマー粒子又はその組合せの結合は、足場材料の結合法と同様に実施してよく、又は第二の別個の工程で実施してもよい。第二の結合工程が必要であれば、生分解性のポリマー被膜、生分解性のフリース、生分解性のテキスタイル、生分解性の融合ポリマー粒子又はその組合せを互いに、かつ足場材料の表面と成形型内で、成形型の内容物を少なくとも約３秒、一般に約１５秒〜約１８０秒の時間間隔にわたって、約２０バール〜約２００バールの圧力で、かつ約１０℃〜約１００℃、より有利には約２０℃〜約３７℃の温度で圧縮ＣＯ２雰囲気に置くことによって結合させる。
【００３８】
ＣＯ２雰囲気は、ポリマー被覆された顆粒とポリマー皮膜又はバリヤ膜のポリマー顆粒に関しては軽い溶剤として作用する。足場材料及びバリヤ膜の互いの結合が強化され、そしてポリマーバリヤ膜と足場材料の表面との結合が保証される。製造された生体適合性で生分解性の足場材料は、有利には互いに融合された合成顆粒間にマクロ細孔を有する。そのマクロ細孔は相互連結されていてよく、そして約１０μｍ〜約２０００μｍ、有利には約１００μｍ〜約５００μｍの平均寸法を有する。そのマクロ細孔は、組織が足場材料中にイングロースするのを促進する役割を担い、こうして治療箇所のより迅速な再生が可能となる。
【００３９】
選択的な製造方法では、合成顆粒は、膜と一緒に生分解性のポリマー皮膜、生分解性のフリース、生分解性のテキスタイル、生分解性の融合ポリマー粒子又はその組合せの形で成形型内で、これらの材料を少なくとも約１０秒、一般に約３０秒〜約５分の時間間隔にわたり約５０℃〜約２２０℃、有利には約８０℃〜約８５℃の高められた温度で熱処理することによって融合されて、足場材料となる。
【００４０】
可塑剤などの添加剤を足場材料及び／又は複合基材の顆粒のポリマー被覆及び／又は膜材料中に導入する場合に、ポリマー材料のガラス転移温度を下げることができる。従って、足場材料又は複合基材と膜との融合のための加工温度は室温と同じ程度に又はそれ未満にさえも下げることができる。
【００４１】
膜の多孔度は、有利には赤外ランプなどにさらして、約１００℃〜約２２０℃、有利には１２０℃〜１４０℃の温度で、約１秒〜約１２０秒、有利には約２０秒〜６０秒の時間間隔にわたって膜の最終的な熱処理を行うことによって低減できる。この付加的な熱処理工程によって、多孔度を全く有さないバリヤ膜を製造することが可能となる。
【００４２】
本発明による生体適合性で生分解性のインプラントのための有利な使用分野は、抜歯後の歯根などのための一時的な代替物としての用途である。個々の合成のポリマー被覆された顆粒を合致された足場材料に融合させ、バリヤ膜を付加することは、既製の生体適合性で生分解性の粒子から現場で非常に簡単にかつ非常に迅速に達成することができる。
【００４３】
生体適合性のインプラントは、合成の生体適合性の材料の被覆顆粒から製造される。これらはまた未被覆の顆粒を含有してもよい。顆粒は、有利には所望の形状に相当する空洞を有する成形型中で一緒に融合させる。バリヤ膜を形成し、そして生体適合性のインプラントの足場材料と、ＣＯ２工程又は熱処理によって成形型内で結合させる。成形型から取り出した後に、生体適合性のインプラントは仕上げを行う必要がなく、骨空洞又は抜歯創中に直接的に挿入することができる。しかしながらそのインプラントの比較的高い安定性のために、該インプラントに更に、例えば必要が生ずるのであれば、インプラントの部分を切除することによって仕上げを行ってもよい。
【００４４】
生物学的に有効な物質、例えば成長因子を生体適合性で生分解性のインプラントに導入することは、装填された微小球と合成の生体適合性の被覆顆粒及び／又は被覆粒子とを混合することによって非常に簡単に達成することもできる。このことによって、非無菌条件下に被覆顆粒及び／又は被覆粒子を製造し、引き続き滅菌することができるが、成長因子を有する微小球は無菌条件下に製造してよい。被覆顆粒と微小球との混合は、生体適合性のインプラントの製造の直前に行われる。その結合は、有利には気体ＣＯ２雰囲気中で、約２０℃〜約３７℃の低温で、かつ約２０バール〜約２００バール、好ましくは約３０バール〜約４０バールの圧力で達成される。これらの条件下、そして低温下に、成長因子は分解又は改変の僅少の危険性があるだけで簡単に取り扱うことができる。
【００４５】
そのインプラントの製造は熱処理によって達成することもできる。しかしながら、方法パラメーター、例えば温度を慎重に選択し、生物学的に有効な物質の如何なる分解又は改変も避けねばならない。
【００４６】
図面の簡単な説明
本発明の更なる利点は、本発明の例示的実施態様の記載から、以下に説明する付属の図面を参照して明らかになるはずである：
図１は本発明による生体適合性のインプラントの概略図である；
図２ａ及び２ｂは非孔質膜を有する生体適合性のインプラントの電子顕微鏡による断面図である；
図３は融合ポリマー粒子から形成される非孔質膜の電子顕微鏡による断面図である；
図４ａはマクロ孔質膜を有する生体適合性のインプラントの電子顕微鏡による断面図である；
図４ｂはマクロ孔質膜の電子顕微鏡による上部平面図である；
図５ａ及び５ｂはマクロ孔質膜を有する生体適合性のインプラントの電子顕微鏡による断面図である；
図６は、膜が足場材料を寸法的に超過した場合の本発明による予備成形された生体適合性のインプラントの概略図である。
【００４７】
本発明の詳細な説明
図１は本発明による生体適合性のインプラントの概略図である。より特定すれば、その図は、抜歯により歯槽骨中に残った抜歯創に移植するための、生体適合性で生分解性のインプラント１を示している。生分解性で生体適合性のインプラント１は抜歯後の歯根に従って成形される。該インプラントは、合成の生体適合性で生分解性の材料、例えばリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）の顆粒２から製造される。顆粒２は一般に、規則的な形状、有利には球形状を有する。これらの顆粒は充実又は中空であって、顆粒壁に開口部を有してよい。顆粒２の少なくとも一部分に生体適合性で生分解性のポリマーの被覆が施される。その被覆は、例えばポリラクチドであり、これは顆粒２を殻のように完全に囲う。その被覆の厚さは１μｍ〜約３００μｍ、有利には約５μｍ〜約２０μｍである。被覆顆粒及び未被覆の顆粒を一緒に融合して、内部連結された顆粒の足場材料３を形成させる。内部連結は、隣接した被覆顆粒２のポリマー被覆のポリマー結合によって達成される。
【００４８】
移植後に露出される足場材料３の上部表面を、生体適合性で生分解性のポリマー、例えばポリラクチドから構成されるバリヤ膜４で覆う。バリヤ膜４は足場材料３の表面に内部連結可能に固着させ、そうして足場材料３と膜４とは単独の１つの物体を形成する。
【００４９】
図６では、その図は本発明による予備成形された生分解性で生体適合性のインプラント１を示し、これは図１に示した例示的実施態様を参照して説明されたインプラントと同様である。しかしながら、被覆顆粒２から構成される開放系多孔質の足場材料３の１つより多い露出表面が膜４によって覆われている。その膜４は足場材料を寸法的に超過し、骨と生分解性で生体適合性のインプラントとの間の界面での軟部組織及び／又は上皮細胞のイングロースを防ぐ。
【００５０】
顆粒用の合成基材：
顆粒の製造のために有利な材料には、生体セラミック、例えばリン酸カルシウム及び硫酸カルシウム、生体ガラス及びその混合物が含まれる。カルシウムを基礎とするセラミックには、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、リン酸一カルシウム無水物（ＭＣＰＡ、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２）、リン酸四カルシウム（ＴｅｔＣＰ、Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、オルトリン酸カルシウムリン酸塩（ＯＣＰ、Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）、ピロリン酸カルシウム（ＣａＰ、Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）、リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰ、ＣａＨＰＯ４）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、及びアパタイト、例えばヒドロキシアパタイト（ＨＡ、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）が含まれる。リン酸カルシウムセラミックはその優れた生体適合性について知られており、従って種々の生物医学的な用途に使用され、なかでもＨＡ及びＴＣＰは整形外科及び上顎顔面用途において、そして骨欠損の治療のために最も使用される生体セラミックである。それらの骨の無機成分との近いイオン的類似性、特定の療法の要求に適合できる再吸収動力学、そして生体活性特性は先行技術において以前から述べられている。ＨＡは通常は、非生分解性であると考えられているが、幾つかの再吸収挙動がインビボ研究で報告されている（Oonishi et al. 1999）。β−ＴＣＰは一般に生分解性であると考慮され、そしてＨＡより分解が早いことが知られている。インビボでのＴＣＰの再吸収後に、新生骨組織は再吸収された材料に置き換わることが報告されている。
【００５１】
β−ＴＣＰ顆粒の製造：
β−ＴＣＰ粉末顆粒から、例えば整粒化経路によって製造される。７０ｇのβ−ＴＣＰ粉末（purum p.a.  ＞９６％、Ｆｌｕｋａ、ＣＨ）を１ｇのデキストリン（Relatin Dextrin K51）を乳鉢中で混合する。２０ｍｌの脱イオン水を粉末混合物に連続的に撹拌しながら緩慢に添加する。得られたペーストを、多口（φ：８００μｍ）ノズル（Cyclo, ＸＹＣＧ型、Probst Technik, CH）を通して押出し、そしてペレット丸め装置（Prost Technik, CH）中で約３分間整粒して、約３５０〜約１０００μｍの平均直径を有する顆粒を得る。得られた５００〜１０００μｍの直径を有するβ−ＴＣＰ顆粒を次いで焼成し、そして炉（Nabertherm, CH）中で４時間にわたり１１５０℃の温度で焼結させる。
【００５２】
高剪断力ミキサ及び流動床造粒などの他の方法を使用して、丸形顆粒を製造してもよい。
【００５３】
生体適合性で生分解性のポリマーによる顆粒の被覆：
一方、多数の生体適合性で生分解性のポリマーが先行技術から知られており、なかでも、ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリ（リンゴ酸）、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン又はそのコポリマー、ターポリマー又はこれらのポリマーのブレンドである。生体適合性と生分解性について公知のポリ−ラクチド−コ−グリコライド（ＰＬＧＡ）を参照して本発明を例としてのみ説明する。このために、ＰＬＧＡをジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶かした溶液をまず製造する。ポリマーの濃度は、１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に約０．１〜０．２ｇのＰＬＧＡであった。β−ＴＣＰ顆粒をＰＬＧＡ溶液中に浸漬させる。得られる混合物を常に撹拌させると、溶剤が蒸発して、薄いポリマー被膜がβ−ＴＣＰ顆粒の表面上に堆積する。凝集した顆粒を次いで研究用ミキサを用いて分離し、そして篩別してよい。溶剤の抽出を真空下（１００ミリバール）に３６時間にわたって実施する。
【００５４】
非常に均一なβ−ＴＣＰ被覆が得られる遙かに経済的な被覆法は流動床装置中での噴霧被覆法である。この被覆法は当業界ではよく知られており、所望の均一な被覆成果が得られることが判明している。
【００５５】
種々の被覆溶液を選択し、そして被覆時間を変更することによって、種々の厚さを有する種々の被覆層をβ−ＴＣＰ顆粒に施与できることは当業者には明らかである。この被覆には、生物学的に有効な物質による別個の被覆としての被覆又は、ポリマー塗料中に混合又は溶解された前記物質での被覆が含まれる。
【００５６】
生体適合性で生分解性のインプラントのための足場材料又は複合基材の製造：
β−ＴＣＰ−ＰＬＧＡ製の生分解性で生体適合性のインプラントを、少なくとも１層のＰＬＧＡ層で被覆されたβ−ＴＣＰ顆粒から製造する。種々のインプラントの製造方法、なかでも熱処理、溶剤適用、圧縮ＣＯ２の使用、化学結合、圧力印加による機械的融合及びこれらの方法を合わせたものを使用して、ポリマー被覆された顆粒を融合させてよい。
【００５７】
方法Ａ
高温での熱処理を適用する融合法によって、生体適合性で生分解性のインプラントの足場材料を以下のように製造できる：
７００ｍｇのＰＬＧＡ被覆されたβ−ＴＣＰ顆粒を所望の形状を有するポリシロキサン成形型中に注入し、そして約８０〜約１００℃の温度にまで加熱する。これらの顆粒を成形型中で軽く圧縮し、そして少なくとも約５秒間にわたり８０℃〜約１００℃に保持する。一般に、工程時間は、約１０秒〜約５分間、有利には約１分間〜約３分間である。
【００５８】
方法Ｂ
圧縮ＣＯ２を用いる方法を適用した被覆顆粒の融合は以下のように実施できる：
所望の形状を有するポリシロキサン成形型に７００ｍｇのＰＬＧＡ被覆されたβ−ＴＣＰ顆粒を充填した後に、その成形型を室温で高圧容器中に置く。容器を閉じた後に、約５０バールの圧力に達するまでＣＯ２を容器中に導入する。圧力を１秒間に約２バールの傾斜で高める。最大圧力に達したら、少なくとも約３秒間それを保持する。一般に、圧力を約３秒間〜約１８０秒にわたって、有利には３０秒未満で保持する。次いでＣＯ２圧力を、外部大気圧と平衡に達するまで１秒間あたり約０．５バールの速度で減圧する。全行程を、有利には室温又は約２４℃〜約３７℃の僅かに高められた温度で実施する。こうしてインプラントは約５５％の多孔度を有し、そして平均孔径は約２８０μｍとなる。
【００５９】
β−ＴＣＰ顆粒はＰＬＧＡで均一に被覆されているので、これらの顆粒はＣＯ２処理の間に一緒に融合することができる。ＣＯ２は被覆のための溶剤として作用する。これにより、工程温度未満のポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）の低下がもたらされる。ガス圧力とＴｇの低下を組み合わせることによって、これらの顆粒はポリマー結合のみによって融合させることができる。このように、顆粒基材の均一な被覆は被覆顆粒の融合のための必須の前提条件であることは明らかである。このインプラントは融合された顆粒間に間隙性空間を有する。間隙性空間の寸法は、被覆の厚さ、インプラントの圧縮、そして被覆顆粒の寸法に依存している。このように、顆粒の融合の間に成形空洞に中程度の付加的な圧力を印加することで間隙性空間は減少し、そしてその制御は可能である。より大きな間隙性空間を有する足場材料は、新生組織のイングロースのための空間を提供するのに望ましいことがある。
【００６０】
生物学的に有効な物質が加えられた生体適合性で生分解性のインプラントの足場材料又は複合基材の製造：
合成顆粒の融合のために圧縮ＣＯ２を用いる方法Ｂが有利であるのは、その方法により、生物学的に有効な物質、例えばインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）が加えられた、例えばＰＬＧＡ微小球を含む生体適合性で生分解性の足場材料又は複合基材を製造できるからである。
【００６１】
ＩＧＦ−１が加えられた生体適合性で生分解性のインプラントの製造は以下のように実施できる：
ＩＧＦ−１が加えられた２５ｍｇのＰＬＧＡ微小球をポリシロキサン成形型中で９５０ｍｇの被覆顆粒と小さなスパチュラを用いて混合した。この実験のために使用された顆粒をＰＬＧＡで被覆して、顆粒と微小球との間に材料相容性界面を得た。足場材料又は複合基材を通して均一な微小球分布とするために、生体材料を満たしたポリシロキサン成形型をボルテックス装置（レベル３、Vortex Genie 2, Bender & Hobein, CH）を用いて２０秒間振動させた。
【００６２】
成形型の底部に微小球が分離するのを避けるために、該成形型を上下逆転させ、そして振動を繰り返した。次いで、足場材料又は複合基材の圧密を３０バールの圧縮ＣＯ２雰囲気下に６０秒間で達成した。
【００６３】
バリヤ膜の製造及び足場材料又は複合基材の露出表面への固着：
バリヤ膜はポリマー皮膜、ポリマーフリース、ポリマーテキスタイル、融合ポリマー粒子層又はその組合せから製造できる。
【００６４】
実施例１：
ポリマー皮膜の製造のために、ＰＬＧＡを使用できる。ポリマー粉末をまず２枚の平板間で１００ｋＮの負荷をかけて１４０℃で１０分間圧縮させる。この方法により、約２００μｍの厚さを有するポリマー皮膜が得られる。この皮膜を約１０ｍｍ×１０ｍｍの小片に切断する。
【００６５】
足場材料又は複合基材は方法Ａに従って製造する。簡単には、成形型を、ＰＬＧＡ被覆されたβ−ＴＣＰ顆粒で充填する。熱処理の間に、顆粒を成形型内で軽く圧縮する。約１分間〜３分間の後に、１片のポリマー皮膜を足場材料又は複合基材の露出表面へ置く。足場材料又は複合基材の高められた温度のために、その皮膜は展延性になり、そして簡単な操作で、足場材料又は複合基材の全表面を覆うことができる。ポリマー皮膜は足場材料又は複合基材の被覆顆粒のポリマー被覆と結合する。成形型が冷却された後に、インプラントを成形型から取り出すことができる。該インプラントに、非孔質表面を有するバリヤ膜が付与される。これを図２ａ及び２ｂの断面図において示すが、そこでは大きな顆粒は足場材料又は複合基材に属し、そして滑らかな皮膜は非孔質のバリヤ膜を表す。図２ｂでの拡大図でさえも、膜の表面に細孔は確認されない。
【００６６】
実施例２：
ポリマー顆粒はＰＬＧＡ粉末から製造する。その粉末を２枚の平板間で１００ｋｇ／ｍ２の圧力で１３０℃で約４０分間圧縮する。冷却した後に、約５００μｍの厚さを有する一枚板が得られる。その一枚板を小片に切断し、これらを遠心分離ミル中で粉砕する。粉砕後に、約１００μｍ〜約２００μｍの寸法を有するポリマー顆粒が得られる。
【００６７】
足場材料又は複合基材を実施例１の方法に従って製造する。次いで成形型を赤外ランプ下に置き、ポリマーバリヤ膜の表面部分を約１３０℃で加熱させる。約３０秒間の熱処理の後に、成形型とインプラントとを冷却させる。インプラントを成形型から取り出す。そのインプラントに、図３の電子顕微鏡による断面図において示したように非孔質のバリヤ膜が付与される。
【００６８】
実施例３：
足場材料又は複合基材及びポリマー粒子は実施例２と同様に製造する。約５０ｍｇ〜１００ｍｇのポリマー粒子を成形型中に足場材料又は複合基材の露出表面上で注入する。約１分〜約３分間にわたり８０℃〜１００℃にした後に、ポリマー顆粒は互いに結合し、そして足場材料又は複合基材の表面を有する。成形型を冷却させ、そして生分解性で生体適合性のインプラントを取り出す。この方法で、有利な実施態様ではマクロ孔質の表面に固着されたバリヤ膜を有する生分解性で生体適合性のインプラントが得られる。この実施態様における細孔は、約１００μｍ〜約５００μｍの範囲の寸法を有する。これは、図４ａの断面図において明示しているが、そこでは大きい方の顆粒は足場材料の一部であり、一方で小さい方の粒子はバリヤ膜の一部である。図４ｂの上部平面図は、バリヤ膜の露出表面の多孔度を示している。
【００６９】
実施例４：
ポリマー微小球はＰＬＧＡ粉末から製造する。その微小球はエマルジョン／溶剤抽出法を用いて製造する。そのために、まずエチルアセテート中に溶かしたポリマー溶液（６．２５％ｗ／ｗ）を製造する。この溶液を撹拌されたＰＶＡ溶液（０．４％ｗ／ｗ）中に滴加導入し、結果、エマルジョンが形成する。該エマルジョンを８００ｍｌの水中に注ぎ、そして約５時間の間撹拌する。得られた溶液を濾過する。得られた微小球を真空下で約１２時間乾燥させる。得られた微小球は約４０μｍ〜約１００μｍの範囲の寸法を有する。
【００７０】
足場材料又は複合基材は前記の実施例１〜３の熱処理によって製造する。約５０ｍｇ〜１００ｍｇのポリマー微小球を成形型中に足場材料又は複合基材の露出表面上で注入する。約１分〜約３分間にわたり８０℃〜１００℃にした後に、ポリマー微小球は互いに、かつ足場材料又は複合基材の表面と結合する。その成形型を冷却させ、そしてインプラントを成形型から取り出す。この方法で、一実施態様では微孔質の表面に固着されたバリヤ膜を有する生分解性で生体適合性のインプラントが得られる。この実施態様における細孔は、約５μｍ〜約３０μｍの範囲の寸法を有する。これは図５ａ及び５ｂの断面図で示されている。図５ａにおいて、大きな顆粒は足場材料の一部であり、一方で小さい方の微小球は微孔質バリヤ膜の一部である。
【００７１】
本発明による生体適合性のインプラントは、骨欠損の形状に応じて成形された生体適合性の足場材料又は複合基材と、軟部組織及び上皮細胞のイングロースを妨げる生体適合性のバリヤ膜との組合せ物である。バリヤ膜は足場材料又は複合基材の露出表面に内部連結的に固着され、結果として生体適合性のインプラントは単独の１つの物体を形成する。最終的な生体適合性のインプラント上のバリヤ膜は足場材料又は複合基材の露出表面の形状に合致している。足場材料又は複合基材上に膜を位置合わせする必要がない。バリヤ膜を固定するか、又は引き続き膜を除去するという更なる手術を必要としない。幾つかの実施態様では、生分解性で生体適合性のインプラントの足場材料又は複合基材とバリヤ膜とは有利には生分解性である。このように、これらは治療箇所から除去する必要がなく、完全に生物によって再吸収される。
【００７２】
本発明による生体適合性のインプラントは製造が容易かつ廉価である。その製造は現場で、例えば医師又は助手によって達成できる。本発明は歯科用途の生体適合性のインプラントを参照して記載しているが、当業者によれば、該生体適合性のインプラントは他の骨格部の骨欠損の修復のためにも使用できると認識されるはずである。例えば骨格の一部が腫瘍によって侵襲された場合に、その腫瘍によって侵襲された領域を除去し、そして本発明による生分解性で生体適合性のインプラントによって置き換えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は本発明による生体適合性のインプラントの概略図である
【図２ａ】図２ａは非孔質膜を有する生体適合性のインプラントの電子顕微鏡による断面図である
【図２ｂ】図２ｂは非孔質膜を有する生体適合性のインプラントの電子顕微鏡による断面図である
【図３】図３は融合ポリマー粒子から形成される非孔質膜の電子顕微鏡による断面図である
【図４ａ】図４ａはマクロ孔質膜を有する生体適合性のインプラントの電子顕微鏡による断面図である
【図４ｂ】図４ｂはマクロ孔質膜の電子顕微鏡による上部平面図である
【図５ａ】図５ａはマクロ孔質膜を有する生体適合性のインプラントの電子顕微鏡による断面図である
【図５ｂ】５ｂはマクロ孔質膜を有する生体適合性のインプラントの電子顕微鏡による断面図である
【図６】図６は、膜が足場材料を寸法的に超過した場合の本発明による予備成形された生体適合性のインプラントの概略図である
【符号の説明】
【００７４】
１  生分解性で生体適合性のインプラント、  ２  顆粒、  ３  足場材料、  ４  膜
【図１】
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2006515767.tif 000004
【図３】
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2006515767.tif 000007
【図６】
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【国際調査報告】
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