(57)【要約】臨床試験における医療データを評価するための方法及びネットワークにおいて、複数の生体分子マーカと共に、患者試料を含んでいるバイオチップが、幾つかの箇所の医療現場で、各々、幾つかの箇所の医療試験装置によって試験される。各バイオチップの試料の各試験によって診断結果が得られ、これが、その試料を提供した患者の電子患者記録に入力される。引き続き、各患者毎に追加検査が実施され、追加検査の結果も、その患者の電子患者記録に入力される。追加結果は、診断試験の結果が、偽陽性、偽陰性、及び、適正のいずれであったかを表わすものである。追加データ及び全ての箇所の医療現場からのもとの診断結果が、試験結果及び追加データを利用して、選択された病状に関する測定プロトコルを自動的に考案するエキスパートシステムにアクセスした、遠隔サーバに電子的に伝送される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
臨床試験における医療データを評価するためのネットワークであって、
各々、複数の生体分子マーカを備えた患者試料を含む、各々複数の患者用の複数の使い捨てバイオチップと、
被試験バイオチップとして、前記バイオチップの少なくとも１つを受け取ると、前記被試験バイオチップ内の試料に対して診断試験を実施して、診断結果を求め、前記診断結果が医療現場のその箇所において入手できるようにし、前記診断結果及び前記被試験バイオチップにおける複数マーカの同定を含む、箇所の医療の生データを明確に示す、各々、複数箇所の医療現場における各々複数箇所の医療試験装置と、
各々、前記患者に関する複数の電子患者記録と、
各々、前記電子患者記録の少なくとも１つにアクセスし、各々、前記箇所の医療試験装置と通じており、各々、前記被試験バイオチップ内の前記試料を提供した検査を受ける患者としての前記患者に関する前記患者記録に、前記被試験バイオチップからの前記診断結果を入力し、更に、前記患者の電子患者記録に、診断データと前記検査を受ける患者からの患者病歴データから構成されるグループから選択された追加情報を入力するようになっている、前記診断結果と前記追加情報が臨床データをなす複数箇所の医療データ入力ステーションと、
遠隔サーバ及び前記遠隔サーバによるアクセスが可能な評価システムと、
医療試験装置の各箇所及び医療データステーションの各箇所と、前記遠隔サーバとの間にあって、前記箇所の医療生データ及び前記臨床データを前記遠隔サーバに伝送するための少なくとも１つのデータリンクが含まれており、
前記評価システムで、前記箇所の医療生データ及び臨床データの全てを使用して診断値を改善する新規のエキスパートルールが生成されることを特徴とするネットワーク。
【請求項２】
前記評価システムが、エキスパートルールに従って動作するエキスパート評価システムであることと、前記エキスパート評価システムが、前記新規のエキスパートルールを使用して、測定プロトコルを考案することを特徴とする請求項１項記載のネットワーク。
【請求項３】
前記エキスパートシステムが、選択された病状に関する前記測定プロトコルを考案することを特徴とする請求項２記載のネットワーク。
【請求項４】
前記エキスパート評価システムが、前記測定プロトコルを自動的に考案することを特徴とする請求項２記載のネットワーク。
【請求項５】
更に、前記遠隔サーバによるアクセスが可能な複数の測定プロトコルを含むメモリが含まれることと、医療試験装置の各ポイントが、前記データリンクを経て、前記メモリにアクセスし、前記診断試験を実施するための選択された測定プロトコルを得ることを特徴とする請求項２記載のネットワーク。
【請求項６】
前記測定プロトコルが、特定の病状に関するものであり、所定の数の前記生体分子マーカを用いることを特徴とする請求項５記載のネットワーク。
【請求項７】
前記バイオチップにおける各々の試料に、前記所定の数の生体分子マーカより多くの生体分子マーカが含まれていることと、各箇所の医療試験装置が、前記被試験バイオチップの試料内の前記生体分子マーカの全てを使用して、前記診断試験を実施し、増補試験データを取得することと、各箇所の医療試験装置が、前記箇所の医療の生データに前記増補試験データを含んでいることを特徴とする請求項６記載のネットワーク。
【請求項８】
前記診断結果を入力し、更に、前記追加情報を入力するための前記手段に、前記試験結果が偽陽性、偽陰性、及び、適正のいずれであったか、特徴づける患者病歴データを入力するための手段が含まれることを特徴とする請求項１記載のネットワーク。
【請求項９】
臨床試験における医療データを評価するための方法であって、
各々、複数の患者から複数の試料を得て、各々が、複数の生体分子マーカを含んでいる前記試料を、各々、複数の使い捨てバイオチップに保存するステップと、
複数箇所の医療現場に、各々、複数箇所の医療試験装置を設けるステップと、
前記箇所の医療試験装置に、各々、被試験バイオチップとして前記バイオチップが与えられると、各箇所の医療試験装置において、前記被試験バイオチップ内の前記試料に診断試験を実施し、診断結果を得るステップと、
前記診断結果がその箇所の医療現場で得られるようにするステップと、
各箇所の医療試験装置において、前記診断結果及び前記被試験バイオチップにおける前記複数マーカの同定を含む、箇所の医療生データを明確に示すステップと、
各々、前記電子患者に関する複数の電子患者記録を提供するステップと、
前記被試験バイオチップ内の前記試料を提供した検査を受ける患者としての前記患者に関する前記電子患者記録に、診断データと患者病歴データから構成されるグループから選択された追加情報と共に、被検査患者の電子患者記録に前記診断結果を入力し、前記診断結果と前記追加情報によって、臨床データが構成されるようにするステップと、
前記箇所の医療現場から遠隔の場所に遠隔サーバを設けるステップと、
全ての箇所の前記医療現場から前記遠隔サーバに医療の生データおよび臨床データを供給するステップと、
前記遠隔サーバにおいて、前記箇所の医療の生データの全てと前記臨床データの全てを使用して診断値を改善する新規のエキスパートルールを生成するステップを含む方法。
【請求項１０】
新規のルールを生成する前記ステップに、測定プロトコルを考案するための新規のルールを生成するステップを含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
新規のルールを生成する前記ステップに、選択された病状に関する測定プロトコルのための新規のルールを生成するステップを含むことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
新規のルールを生成する前記ステップに、前記測定プロトコルに関する新規のルールを自動的に生成するステップを含むことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記遠隔サーバからのアクセスが可能なメモリに、複数の測定プロトコルを記憶するステップが含まれることと、各箇所の医療試験装置において診断試験を実施する前記ステップに、医療試験装置の箇所と前記メモリの間のデータ通信を確立し、前記メモリから選択された測定プロトコルを得て、前記箇所の医療試験装置において前記診断試験の実施に用いられるようにするステップを含むことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
前記測定プロトコルの各々が、所定の数の前記生体分子マーカを用いることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
各試料毎に前記所定の数より多い生体分子マーカを設けるステップが含まれることと、診断試験を実施する前記ステップに、前記選択された測定プロトコルを使用して診断試験を実施するステップと、前記被試験バイオチップの前記試料に前記所定の数を超える追加生体分子マーカを用いて、増補試験データを取得し、前記箇所の医療の生データに前記増補試験データを含めるステップが含まれることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記検査を受ける患者の追加検査を実施して、前記検査結果が偽陽性、偽陰性、及び、適正のいずれであるかを示す追加情報を求める追加ステップが含まれることと、前記検査を受ける患者に関する電子患者記録に前記診断結果及び前記追加情報を入力する前記ステップに、前記患者病歴データの少なくとも一部として、前記電子患者記録に前記追加情報を入力するステップが含まれることを特徴とする請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療診断のためにバイオセンサアレイ（バイオチップ）からデータを読み取り、評価するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
周知の如く、人体内における特定蛋白質、抗体又はＤＮＡ断片等の特定の生体分子の存在は、ある病気と相関しており、そのため、これら生体分子の存在の同定に基づき医療診断が行われる。人体内におけるある特定濃度レベルの、特定の分子種の存在が特定の病状（病気）の有無と相関していることが分ると、その関連生体分子は、その病状の診断マーカと呼ばれる。大部分の病気に関し、病的反応連鎖は極めて複雑であり、更に別の病気の病態生理現象においてある役割を果たすことになる、多数の様々な生体分子が関与している。従って単一マーカは、必ずしも特定の病気の明確な診断を下すのに十分ではない。診断を下すことができるのは、幾つかの組み合わせたマーカを取り入れた評価プロトコルによる場合だけであることが多い。例えば濃度が第１のマーカに関して高く、第２のマーカに関して低く、第３のマーカがない場合、特定の病気を診断することが可能である。単一マーカ又は複数マーカの測定は、試験管内診断試験と呼ばれる。こうした診断試験用マーカの開発は、極めて、コスト及び時間を要し、こうした試験用エキスパートルールの開発は、一層コストと時間を要する。マーカ又は複数マーカルールの確立には、臨床検査又は臨床試験（ただ単に「臨床」と呼ばれることもある）として既知の手順が必要となる。臨床試験は、通常、数百〜数千人の、多数の患者における候補マーカの測定を含む。このデータから診断基準が設定されるが、これには、常にある程度のエラーが付き物である。エラーが許容範囲内か否かを判定し、かつ基準の改良又は修正によってエラーが減少するか否かを判定するため、患者の実際の追加検査によって、基準に従って「予測される」結果を遡及的に補正する必要がある。こうした臨床試験からの結果は、米国のＦＤＡのような国家機関によるこうした診断試験を承認する根拠になる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ＦＤＡのような国家保険機関によるマーカ又はルールの承認手続きを支援するのに十分な量のデータを収集するのに適した、新規の診断マーカ又は複数マーカ・エキスパートルールのための臨床測定及び診断データを取得する、費用効率がよく、臨床的に信頼できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記目的は、ネットワークにおける本発明の原理及び複数マーカを備えたバイオチップの診断試験が用いられる、データ収集及び診断試験方法により達成される。バイオチップは、承認マーカ以外に、「隠し」マーカを含み得るマーカ配列を備えるが、この「隠し」マーカは、承認マーカによる現在の診断を下すのには利用されない。検査を受ける各患者毎に、電子患者記録（ＥＰＲ）が作成されるが、これには、もしあれば、「隠し」マーカを含む、バイオチップの測定結果が記憶される。測定結果から得られる最終目標の診断決定もＥＰＲに記憶される。患者のＥＰＲへのこれらのエントリは、バイオチップからの測定結果と同じ記憶装置の同じデータ・ファイルに記憶することもできるし、ディジタルデータネットワークで接続された、物理的に分散したＥＰＲの独立したセグメントとして編成することもできる。中央データバンクは、臨床試験において登録される患者の個別ＥＰＲの記憶サイトとつながっており、個別ＥＰＲの全てからデータを収集する。バイオチップ測定に基づく診断が実際に正しかったか否かを表示する追加データがＥＰＲに入力される。中央データバンクは、あるアルゴリズムを用いて、中央データバンクに記憶された、又は中央データバンクによるアクセスが可能なデータに対する新しい仮説を試験し、新規の又は既存のマルチマーカ試験にとって最適な評価規則を識別するプロセッサと通じている。この評価規則は、ユーザインターフェイスに表示され、承認手続きに備えて、基礎的ＥＰＲ臨床試験データと共に文書化可能である。中央サーバとすることが可能な中央データバンクとＥＰＲの個別記憶サイト（又はＥＰＲデータエントリ用のサイト）との間のデータリンクは、インターネット又は電子メールを経て実現できる。
【０００５】
データ収集のため、各患者毎に、患者の試料が入った使い捨てバイオチップを既知の方法で得ることができる。更に患者の試料が入った使い捨てバイオチップを適切な測定装置に挿入し、既知の方法で、単一又は複数の測定を実施する。測定結果は、その箇所の医療試験装置で表示し、かつ試験装置のサイトに記憶し、或いは、そのいずれか一方を実施することもできるが、これは不可欠ではない。その生の医療データ（ＰＯＣデータ）は、更に、遠隔サーバのデータ評価サイトに送られる。遠隔サーバでのデータ評価は、ニューラルネットワークのようなエキスパートルールに従って動作するエキスパートシステムを利用して実施できる。こうして、評価結果（診断）が得られ、その箇所の医療現場に返送される。この評価結果は、その医療現場の箇所で表示される。
【０００６】
遠隔サーバと通じている多数の箇所の医療現場からデータ及び診断結果を収集し、組み合わせることで、大規模なデータバンクを構築することが可能であり、データ評価に用いられるエキスパートルールは、データバンクを用いて、エキスパートシステムにおける適切な学習手順によって改良及び／又は修正を施すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、現在入手可能なバイオセンサアレイ（バイオチップ）と電子患者記録（ＥＰＲ）を利用する。
【０００８】
新世代のバイオセンサアレイが開発され、医療診断市場において今まさに広く用いられようとしている。幾つかの異なる装置で複数マーカの複数測定を実施する代わりに、又は集中診断試験室で極めて高度なロボットを利用する代わりに、新世代のバイオセンサアレイは、完全自動化方式で、同じチップにおける数千迄の異なるマーカといった、多数のマーカを同時に測定することができ、更に人間との相互作用が必要になることもない。更にこうした測定は、正式な試験室環境外で実施される。同じチップ上で、殆ど全ての既知タイプの生体分子マーカ（例えば、ＤＮＡ断片、蛋白質、酵素、抗体等）を同時に測定できる。これらバイオチップは、特に、例えば病院のベッドサイド、医者の診療室又は患者の家庭でさえある、ある箇所の医療（ＰＯＣ）現場で診断を即座に実施するのに適する。こうしたバイオチップは、勿論、専門的な集中試験室でも利用できる。
【０００９】
医療関連システムでの、十分な資料による裏づけのある傾向は、電子患者記録、即ち特定の患者に関する医療関連の全情報が記憶される電子媒体の確立と利用が増加の一途をたどっていることである。こうした情報には、例えば診断、測定結果、Ｘ線像又は他の医療画像、施された治療措置の記録、外科的処置、予防接種、処方投薬等を含み得る。データは、通常データ又は情報が生成又は入力されたサイトである、分散した場所で記憶することができる。インターネットへのアクセスが増すにつれて、各患者に関連したデータへのアクセス権を調整する中央サーバを経て、ＥＰＲに関するこうした分散サイトを接続しようとする周知の傾向が生じている。
【００１０】
本発明では、こうしたバイオセンサアレイとＥＰＲを利用してデータを収集し、ＦＤＡのような規制当局の許可を得るため、臨床試験に照らして、エキスパートルールを最適化することができる。
【実施例１】
【００１１】
図１に示すように、本装置は、幾つかのマルチパラメータバイオチップに用いるバイオチップ測定装置を含む。該装置による既知の測定で、幾人かの患者（患者１、患者２、患者３等）の各々につき、バイオチップデータを含むＥＰＲセグメント１が生成される。
【００１２】
この装置は、診断データ及び／又は患者病歴データを含み、本明細書では総称して臨床データと呼ぶ医療診断データを入力するためのユーザインターフェイスも含む。ユーザインターフェイスは、電子接続を経て、各患者に、診断及び／又は患者病歴データを納めたＥＰＲセグメント２を生成する。
【００１３】
ＥＰＲセグメント１と２は、それらを記憶する、中央サーバのデータベースに電子的に伝送される。中央サーバは、統計解析を実施するアルゴリズムに従って、データベースの情報の評価と試験を行う装置も含んでいる。中央サーバは、選択された病状に関する測定プロトコルの場合のように、エキスパートルールを、中央サーバにおいて実施された評価及び試験の結果として表示する、ユーザインターフェイスに接続されている。ユーザインターフェイスは、バイオチップの試験感度及び特定性、そして必要なら測定プロトコルの承認を得るための文書化に関する情報も利用可能にする。
【００１４】
別の電子接続を経て、エキスパートルールを修正可能である。
【実施例２】
【００１５】
図２は、こうしたバイオセンサアレイ及びＥＰＲが本発明のネットワーク及び手順において用いられる方法を説明するための情報交換例を示す。５つの異なる生体分子マーカを用いた、子宮頸癌のようなある特定の病気に関する診断試験が承認され、この種の癌を患っている疑いのある女性を診断するため、医者の診療室における日々のルーチンとして、また、ある特定の年齢から、子宮頸癌を患う恐れのある女性に対するスクリーニングツールとして恒常的に実施されるものと仮定する。「子宮頸癌バイオチップ」は、従って５つのマーカに関する承認されたルーチンの一部である、全診断試験を実施するために利用できる。患者毎に、患者からの適正な試料の入った使い捨てバイオチップを取得し、医者の診療室等の、適合する箇所の医療試験装置に、患者の試料の入った使い捨てバイオチップが挿入される（図２のステップ１）。診断試験は、遠隔サーバとの通信リンクを経て、試験を実施するための測定プロトコルを要求する、その箇所の医療試験装置で実施される（図２のステップ２）。かかる要求がなされると、測定プロトコルのデータバンクから、遠隔サーバは適合した測定プロトコルを選択し、データリンクを経て、その箇所の医療試験装置に送り返す（図２のステップ３）。勿論、その箇所の医療試験装置で、測定プロトコルを十分な頻度で実施するなら、そのプロトコルを装置自体に記憶でき、その際、試験時に遠隔サーバとの通信を確立する必要はない。本明細書で用いる限りにおいて、「プロトコル」は手順を指定するだけではなく、その手順で検討されるマーカをも指定する。
【００１６】
「子宮頸癌バイオチップ」を用いて実施した診断試験の結果は、データ入力ステーションを経て、その箇所の医療現場でアクセス可能な患者のＥＰＲに入力され、記憶される。１００％正確であるとはっきりと言い切れる医療診断試験はないので、必ず、偽陽性結果又は偽陰性結果の可能性がある。偽陽性の場合、偽陽性診断の結果としての患者は、生検の実施といった、更なる評価のための臨床に委ねられることになる。生検分析により、実際に癌の不存在が明らかになると、これも、患者のＥＰＲに表示されることになる。偽陰性の場合、即ち存在する癌がバイオチップによって診断されない場合、数週間又は数ヶ月以内に、患者が、実際には、子宮頸癌であると診断される時が来ることになり、こうした診断が患者のＥＰＲに入力されることになる。従って、時間の経過に伴い、全てのＥＰＲには、「バイオチップ測定結果」のようなデータエントリと追加エントリ（ある形式の）である「子宮頸癌診断：陽性又は陰性」が含まれることになる。従って、全ＥＰＲには、バイオチップ測定結果の正確さの指標が含まれることになるが、これは、更にバイオチップデータの解析に用いられるプロトコルの有効性の指標でもある。従って、ＥＰＲ情報の自動評価は、検討下にある「子宮頸癌バイオチップ」試験の特定性及び感度に関する定量化出力データを生成することができる。
【００１７】
しかし、殆ど常に生じ得るように、医学の進歩に伴い、子宮頸癌について新規の、多分より感度の高い、又はより特定性の高いマーカが発見されると仮定しよう。これらの新規のマーカは、確立されたマーカに関する試験とは別に、増補するものとして、既存の承認されたバイオチップ試験に関して導入することができ、測定結果は、同時に得ることができる。これらの追加マーカを試料内に取り入れ、そのマーカに対する増補試験を実施しても、コストは殆ど増大しない。新しいデータは、承認されたプロトコルに基づき診断を下す際には含まれないが、それにも係らず、やはり、ＥＰＲに記憶される。そのデータは、測定され、最終診断結果と共に利用可能なので、感度又は特定性の向上に関する仮説は、承認されたプロトコルに関して上述のものと同じ方法で、遡及的に試験可能である。この仮説には、例えば追加マーカにより性能が向上するとか、あるマーカが、試験において、指示性の弱い承認マーカに取って代わるといったことが考えられる。データは、規制当局による、改良された試験に関する最終承認の根拠となる。こうした手順により、殆どコストを追加することなく、いずれにしても、承認手順に関し既に実行されている臨床手順を利用して、マルチマーカ試験の絶えざる改良が実現できる。従って、改良された診断マーカは、極めてコスト有効性の高い方法で開発できる。
【００１８】
これを図２のステップ４に示す。その箇所の医療試験装置で、承認マーカと前述の「隠し」マーカを利用し、測定を実施する。この測定結果として得たその箇所の生医療データを、遠隔サーバ、特に遠隔サーバにおける、又は遠隔サーバによるアクセスが可能なデータ評価エキスパートシステムに送る。ステップ６で、エキスパートシステムは、エキスパートルールを用いて、評価結果（診断）を入手し、診断結果は、その箇所の医療現場に送り返される。ステップ７で、診断結果をその箇所の医療装置に表示できる。しかし、表示結果は、この時点で、承認試験のためのものでしかなく、遠隔サーバのエキスパートシステムは、データの全体（即ち承認マーカ並びに「隠し」マーカに関連したデータ）を利用し、評価規則の調整又は修正を施すのに適した学習手順を実行することができる。
【００１９】
このシナリオを拡張し、新しい病気に関する診断試験でさえ、極めて高いコスト有効性で開発できる。例えば卵巣癌に関し、現時点では未承認の試験が存在するが、この病気を指示する幾つかのマーカが提案されているものと仮定する。これらマーカの測定は、「子宮頸癌バイオチップ」、即ち子宮頸塗抹標本に用いるのと同じ試料で実施できる。卵巣癌について提案されているマーカセットは、チップにおいて「隠し」マーカとして用いることができ、それに関連したデータは、測定して、各子宮頸癌試験の「背景」に自動的に記憶することが可能である。女性患者のうちの誰かが卵巣癌を患っている場合、これは、後になって診断されることになり、この診断が患者のＥＰＲに入力され、遡及的に「隠し」バイオチップ試験と相関付けられる。従って、多数の患者についてこうしたデータを収集することで、卵巣癌試験に関する最終的な規制当局の承認を得ることが可能になる。
【００２０】
ＥＰＲにおけるバイオチップ測定データと医療診断との自動化遡及的相関は、マルチパラメータバイオチップ試験を評価するエキスパートルールの漸進的及び自動的改良にも役立つ。５００人の患者から得たデータで開発されたエキスパートルールを、千人又は１万人の患者からのデータに基づき最適化することで改良できる。ブラウザは、例えばニューラルネットワークの方法で自己学習アルゴリズムを利用し、評価規則を改良することで、所定の時間間隔にわたり、人数の増大する患者からの、様々なＥＰＲの増大するデータベースを自動的に評価できる。
【００２１】
この評価手順の操作は、インターネットや電子メール等の、中央サーバとの電子データ交換で実施するのが望ましい。中央サーバは、ＥＰＲのデータバンクから必要なデータエントリを自動的に収集又は受信し、更に新規の各マルチパラメータ試験の感度及び特定性を評価する。この評価手順を集中化することで、バイオチップ評価のためのエキスパートシステムに関する新しい任意の仮説を迅速かつ柔軟に試験可能となる。かかる試験は、ＥＰＲからの記憶されている（「旧」）データを利用して実施され、絶えず更新され、数の増大するＥＰＲが利用可能となる。
【００２２】
勿論、患者をこうした臨床試験に登録し、こうした患者のＥＰＲデータを利用できるようにし、同時に、患者のＥＰＲデータの電子データ伝送を可能にするには、通常患者及び医師の全員の同意が保証されねばならない。
【００２３】
当該技術者による修正及び変更の提案は可能であるが、本明細書に基づいて付与される特許において、合理的かつ適正に当該技術に寄与することになる範囲内に含まれる、全ての変更及び修正を実施するというのが発明者の意図するところである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の方法と基本ステップ及びコンポーネントを示す（実施例１）。
【図２】本発明による典型的な情報交換手順のフローチャートである（実施例２）。
【符号の説明】
【００２５】
１  バイオチップ測定装置、２、１３  電子的データ接続、３  ＥＰＲセグメント、４  電子的データ接続、５  中央サーバ、６  データベース、７  ユーザインターフェイス、８、１０  電子的データ接続、９  ＥＰＲセグメント、１１  評価および試験アルゴリズム、１２  出力用ユーザインターフェイス、１４  エキスパートルール修正
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004527825.tif 000025
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