(57)【要約】本発明は、置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物及びその生理学的に許容し得る塩を一酸化窒素シンターゼのための阻害剤として使用する方法及びこれを医薬の製造に使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の一般式（Ｉ）
【化１】
2004529141.tif 000009
｛式中、それぞれ
Ｒ1は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＯＨ又はＯ  Ｒ7を示し、
Ｒ2は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6又はＯＨを示  し、
Ｒ3は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、ＣＨ2ＳＲ8、ＣＨ2ＯＲ8又はＨを示し、
Ｒ4はＨ、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -7−ヘテロシクリル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ5は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ6は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ7は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ8は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はＣ3 -8−シクロアルキル基を示す。｝
で表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用する方法。
【請求項２】
Ｒ1が置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＯＨ又はＯＲ7、好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基を示す、請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
Ｒ2が置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又はＨ、好ましくはＨを示す、請求項１又は２に記載の使用する方法。
【請求項４】
Ｒ3が置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又はＨ、好ましくはＨを示す、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項５】
Ｒ4がＨ、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項６】
Ｒ5は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項７】
Ｒ6は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール基を示す、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項８】
Ｒ7は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール基を示す、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項９】
Ｒ8は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１０】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物として、
２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン，
２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン，
７−メチル−イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン及び
２−ｔ−ブチル−７−メチル−イミダゾ［１，２ａ］−ピリジンより成る群から選ばれた化合物少なくとも１個がその塩基又は生理学的に許容し得る塩の形である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１１】
偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症の治療のための又は創傷治癒のための医薬を製造するために、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１２】
基Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、Ｃ1-4−アルキル基、Ｃ1-4−アルコキシ基、ＯＨ−基又はＮＯ2−基を意味する場合、基Ｒ3及びＲ4の両方が４−メトキシ−フェニル−基を意味する、一般式Ｉで表わされる化合物は除かれる、炎症の治療用医薬の製造に、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１３】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を偏頭痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１４】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を敗血症ショックの治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を神経変性疾患の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１６】
多発性硬化症の治療用医薬を製造するために使用する、請求項１５記載の使用する方法。
【請求項１７】
パーキンソン病の治療用医薬を製造するために使用する、請求項１５記載の使用する方法。
【請求項１８】
アルツハイマー病の治療用医薬を製造するために使用する、請求項１５記載の使用する方法。
【請求項１９】
ハンチングトン病の治療用医薬を製造するために使用する、請求項１５記載の使用する方法。
【請求項２０】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物（但し、基Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、Ｃ1-4−アルキル基、Ｃ1-4−アルコキシ基、ＯＨ−基又はＮＯ2−基を意味する場合、基Ｒ3及びＲ4の両方が４−メトキシ−フェニル−基を意味しない。）の少なくとも１個を炎症の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項２１】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を炎症性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項２２】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を脳性虚血の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項２３】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を糖尿病の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項２４】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を髄膜炎の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項２５】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を動脈硬化症の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項２６】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を創傷治癒の治療用医薬の製造に使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物及びその生理学的に許容し得る塩を一酸化窒素シンターゼのための阻害剤として使用する方法及びこれを医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）は多くの生理学的プロセス、特に平滑筋の神経伝達、弛緩及び増殖、血小板の付着及び凝集並びに組織損傷及び炎症を調節する。多数のシグナルファンクションに基づき、ＮＯは一連の疾患と結びつく（たとえば L. J. Ignarro,Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013  及び F. Murad.Angew. Chem.Int. Ed.(1999), 111, 1976-1989参照）。その際、これらの疾患の治療に影響を与えるのに、ＮＯの生理学的形成に関与する酵素、すなわちＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）が重要な役割を果たす。今まで、ＮＯシンターゼの３つの異なるイソ型、すなわち２つの構造型ｎＮＯＳ及びｅＮＯＳ並びに誘発可能型ｉＮＯＳが同定されている（A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49;  P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035) 。
【０００３】
ＮＯシンターゼの阻害はＮＯと関連する種々の疾患（A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49;  P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035) 、たとえば偏頭痛( L.L.Thomsen.J. Olesen. Clinical Neuroscience (1998), 5, 28-33; L.H.Lassen 等、The Lancet (199'9, 349, 401-402), 敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルハイマー病又はハッチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症に関する新規の治療上の手がかりを開示する。更にＮＯＳ阻害は創傷治癒に、腫瘍に及び羊膜形成(Angiogenese) に効果があり、そして微生物に対する非特異性免疫を生じせしめる（A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220）。
【０００４】
今までＮＯシンターゼを阻害する公知の有効物質は、Ｌ−ＮＭＭＡ及びＬ−ＮＡＭＥ────すなわち生体内でＮＯＳの形成下にＮＯ及びシトルリンから形成されるＬ−アルギニンの同族体────のほかに、特にＳ−メチル−Ｌ−シトルリン、アミノグアニジン、Ｓ−メチルグアニジン、Ｓ−メチルイソ尿素、７−ニトロインダゾール及び２−メルカプトエチルグアニジンである（A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって本発明の課題は一酸化窒素シンターゼに阻害剤として作用する医薬を提供することにある。特に、その医薬は偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒に適さねばならない。
【発明を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに本発明者は、下記の一般式Ｉで表される置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物が一酸化窒素シンターゼに阻害剤として作用し、そして特に偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒に適することを見出した。
【０００７】
したがって本発明の対象は少なくとも１個の一般式Ｉ
【０００８】
【化２】
2004529141.tif 000002
【０００９】
｛式中、それぞれ
Ｒ1は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＯＨ又はＯ  Ｒ7、好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル  基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6  、ＯＨ又はＯＲ7、特に好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換された  Ｃ1 -8−アルキル基を示し、
Ｒ2は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6又はＯＨ、好  ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又はＨ  、特に好ましくはＨを示し、
Ｒ3は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、ＣＨ2ＳＲ8、ＣＨ2ＯＲ8又はＨ、好ましくは置換されて  いないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又はＨ、特に好ましくはＨ  を示し、
Ｒ4はＨ、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -7−ヘテロシクリル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくはＨ、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ5は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ6は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ7は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ8は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はＣ3 -8−シクロアルキル基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す。｝
で表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用する方法である。
【００１０】
好ましいＣ1〜Ｃ8−アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、  ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチルより成る群から選ばれる。
【００１１】
好ましいＣ2〜Ｃ8−アルケニル基はエテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3）、ブテニル、ヘキセニル及びオクテニルより成る群から選ばれる。
【００１２】
好ましいＣ2〜Ｃ8−アルキニル基はエチニル、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）をブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびオクチニルより成る群から選ばれる。
【００１３】
“Ｃ1〜Ｃ8−アルキル基”、“Ｃ2〜Ｃ8−アルケニル基”又は“Ｃ2〜Ｃ8−アルキニル基”が１回以上置換されている場合、１個以上の水素基を好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（アルキル−アリール）2、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）2、Ｎ（ヘテロサイクリル）2、Ｎ（アルキル−ＯＨ）2、ＮＯ、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6−アルキル−アリール、
【００１４】
【化３】
2004529141.tif 000003
【００１５】
（ｍ＝１、２または３）、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロサイクリル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）2、ＳＯ−アルキル、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ3Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルより成る群から選ばれた置換基によって置換する。その際に多数回置換されたＣ1〜Ｃ8−アルキル基とはＣ1〜Ｃ8−アルキル基、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニル基又は“Ｃ2〜Ｃ8−アルキニル基の異なる原子または同じ原子に多数回、例えば二回または三回置換されている基を意味し、例えばＣＦ3または−ＣＨ2ＣＦ3の場合の様に同じ炭素原子にまたは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ2の場合の様に異なる原子に三回置換されている基を意味する。多数回置換は同じまたは異なる置換基で行なわれていてもよい。置換基それ自体がアルキル基である場合、これらはメチル、エチル、ＣＨ2−ＯＨまたはＣＦ3より成る群から選ばれるのが好ましい。
【００１６】
“Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル基”なる用語は、本発明の目的に関して、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換されていてもよい炭素原子数３〜８の環状炭化水素を意味する。この場合シクロアルキル基の一般式Ｉの基本骨格への結合はシクロアルキル基のあらゆる任意の環構成員を介して行うことができる。Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む群から選択される。特に有利なＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基はシクロヘキシルである。
【００１７】
“Ｃ3〜Ｃ7−ヘテロシクリル基”なる用語は、少なくとも１、場合によっては２、３、４または５個のヘテロ原子を有する３−、４−、５−、６−または７−員環有機残基を意味し、ただしヘテロ原子は互いに同じでも異なっていてもよく、環状残基は飽和または不飽和であるが芳香族でなくそして非置換であっても又は少なくとも１回置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の一般式Ｉの基本骨格への結合はシクロアルキル基のあらゆる任意の環構成員を介して行うことができる。ヘテロシクリル基は二−または多環式系の一部であってもよい。特に有利なヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および硫黄原子である。Ｃ3〜Ｃ7−ヘテロシクリル基はテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルを含む群から選択するのが好ましい。
【００１８】
“アリール基" なる用語は、本発明の範囲において、芳香族炭化水素を意味し、これは別の飽和、少なくとも一部不飽和または芳香族環系とも縮合されていてもよい。但し一般式Ｉで表わされる骨格へのアリール基の結合はアリール基のあらゆる任意の環成員を介して行うことができる。アリール基が１個より多くの置換基を有するかぎり、これらは同一か又は異なっていてよく、アリール基のあらゆる任意の可能な位置に存在し得る。アリール基は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたフェニル、アントラセニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルより成る群から選ばれるのが好ましい。特に好ましくは、アリール基はフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-メトキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル及び１- ナフチルより成る群から選ばれる。
【００１９】
“ヘテロアリール基" という言葉は、少なくとも1 個、場合によっては２、３、４または５個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員環芳香族残基を意味し、ただしヘテロ原子は同一か又は異なっていてよく、但し一般式Ｉで表わされる骨格への結合はヘテロアリール基のあらゆる任意の環成員を介して行うことができる。ヘテロアリール基が１個より多くの置換基を有するかぎり、これらのヘテロアリール置換基は同一か又は異なっていてよく、ヘテロアリール基のあらゆる任意の可能な位置に存在し得る。ヘテロ環は別の飽和された、少なくとも部分的に飽和された、置換されていないか又は芳香族の環系と縮合されていてよいい。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄より成る群から選ばれる。ヘテロアリール基は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピリミジニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルより成る群から選ばれるのが好ましい。特に好ましくはヘテロアリール基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、５−ヒドロキシメチレン−フラン−２−イル、５−ニトロ−フラン−２−イル、５−［１．３］−ジオキソラン−フラン−２−イル、５−カルボン酸−フラン−２−イル、チエン−２−イル（２−チオフェン）、チエン−３−イル（３−チオフェン）および５−カルボン酸−２−チオフェン（５−カルボン酸−チエン−２−イル）より成る群から選ばれる。
【００２０】
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7−ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基が１回以上置換されている場合、これらは環系の１個以上の水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（アルキル−アリール）2、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）2、Ｎ（ヘテロシクリル）2、Ｎ（アルキル−ＯＨ）2、ＮＯ、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6−アルキル−アリール、
【００２１】
【化４】
2004529141.tif 000004
【００２２】
（ｍ＝１、２または３）、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロシクリル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）2、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリール、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ3Ｈ、ＣＦ3、＝Ｏ、＝Ｓ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びより成る群から選ばれた置換基で1 回以上、たとえば２、３又は４回置換されていることを意味する（ただし置換基は場合によってはそれ自体が置換されていてもよい）。この際数回の置換は同じ置換基でまたは異なる置換基で行なわれる。この場合、“アリール基”はＦ、ＣＦ3、ＯＨおよびＯ−ＣＨ3より成る群から選ばれる置換基が特に好ましい。“ヘテロアリール基”はＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2エチルおよび［１，３］−ジオキソランより成る群から選ばれる置換基が特に好ましい。“シクロアルキル”はＣＯ2ＨおよびＣＯ2エチルなる置換基が特に好ましい。
【００２３】
２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び
２−ｔ−ブチル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンより成る群から選ばれた化合物の少なくとも１個をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で、好ましくは塩酸塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用するのが好ましい。
【００２４】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン化合物又はその生理学的に許容し得る塩が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、該化合物はラセミ化合物、その純粋の対掌体、その純粋なジアステレオマーの形で又は上記立体異性体の少なくとも２個からなる混合物の形であってもよい。同様に、一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン化合物はその対掌体又はジアステレオマーの混合物のい形であることもできる。これらの混合物は各立体異性体のそれぞれ２個以上をあらゆる任意の混合割合でを有していてよい。一般式Ｉで表わされるキラル置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン化合物を使用するのが好ましい。一般式Ｉで  表わされるキラル置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン化合物の製造を通常の、当業者に公知の方法にしたがって行うことができる。
【００２５】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる置換された化合物の製造は、一般式ＩＩ
【００２６】
【化５】
2004529141.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記一般式Ｉによる意味を有する。）
で表わされる２−アミノピリジンを好ましくは溶液の形で一般式ＩＩＩ
【００２８】
【化６】
2004529141.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ3及びＲ4は上記一般式Ｉによる意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。）
で表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物と水及びハロゲン化水素の離脱下に反応させることによって行われる。
【００３０】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる置換された化合物の製造方法は水及び（又は）ハロゲン化水素を好ましくは連続的に反応混合物から除去する条件下で実施するのが有利である。
【００３１】
ハロゲン化水素を好ましくは可溶性又は非可溶性有機又は無機塩基の添加によって結合させ、ついで反応混合物から除去することができる。
【００３２】
水を好ましくは共沸蒸留によって又は乾燥剤又は吸湿性物質の添加によって反応混合物から排除することができる。
【００３３】
上記方法にしたがって溶剤の添加又は無添加で１００℃より高い温度での本発明の使用される一般式Ｉで表わされる化合物の製造は、反応混合物から水を除くというもう一つの可能性を提示する。
【００３４】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる化合物の製造を、一般式ＩＩで表わされる置換された２−アミノピリジンと一般式ＩＩで表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物（式中、ＸはＢｒを意味する。）の反応を沸騰する無水エタノ−ル中で行うのが特に好ましい。
【００３５】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる化合物の製造を、一般式ＩＩで表わされる置換された２−アミノピリジンと一般式ＩＩで表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物（式中、ＸはＢｒ又はＣｌを意味する。）の反応を沸騰する無水ジ及び（又は）トリクロロメタン中で水分離器を付して行うのが特に好ましい。
【００３６】
一般式ＩＩで表わされる置換された２−アミノピリジンと一般式ＩＩＩで表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物は市場で入手できるか又は通常の、当業者に周知の方法で製造することができる。
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン化合物は、その製造に使用された方法によれば遊離塩基としても塩としても単離することができる。一般式Ｉで表わされる化合物の遊離塩基は、上述の本発明の方法に従って行なう反応、ついで場合により通常の、当業者に周知の方法による引き続きの慣用の後処理によって通常得られる。こうして得られるまたはその場で単離せずに生成される一般式Ｉで表わされる化合物それぞれの遊離塩基は、例えば無機または有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と反応させることによって相応する、生理学的に許容し得る塩に変えることができる。
【００３７】
一般式Ｉで表わされる化合物それぞれの対応する塩酸塩への移行は、好ましくは適当な有機溶剤、例えばブタン−２−オン（メチルエチルケトン）に溶解された遊離塩基としての一般式Ｉで表わされる化合物にトリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣＩ）を添加して得るこもできる。
【００３８】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン化合物は、本発明の製造処理後にそのラセミ化合物として又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形で得られる場合、これらの混合物は通常の、当業者に周知の方法で分離し、ついで場合により単離することができる。たとえばクロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、特にＭＰＬＣ−およびＨＰＬＣ法、並びに結晶分別法がある。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のＨＰＬＣによってまたはキラルな酸、例えば（＋）酒石酸、（−）酒石酸または（＋）１０−カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって互いに分離することができる。
【００３９】
本発明の別の対象は、上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン化合物少なくとも１個を一酸化窒素シンターゼに阻害剤として偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒用医薬の製造に使用することである。
【００４０】
本発明の別の対象は、上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン化合物（但し基Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、Ｃ1-4−アルキル基、Ｃ1-4−アルコキシ基、ＯＨ−基又はＮＯ2−基を意味する場合、基Ｒ3及びＲ4の両方が４−メトキシ−フェニル−基を意味しない。）の少なくとも１個を一酸化窒素シンターゼの阻害剤として炎症の治療用医薬を製造するために使用することである。
【００４１】
本発明の同様な対象は、上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン化合物少なくとも１個を偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒用医薬の製造に使用することである。
【００４２】
本発明の別の対象は、上記一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物（但し、基Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、Ｃ1-4−アルキル基、Ｃ1-4−アルコキシ基、ＯＨ−基又はＮＯ2−基を意味する場合、基Ｒ3及びＲ4の両方が４−メトキシ−フェニル−基を意味しない。）の少なくとも１個を炎症の治療用医薬を製造するために使用することにある。
【００４３】
対応する医薬は液状、半固形又は固形医薬形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、顆粒、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形にあるか又は多粒子形で、たとえばペレット又は顆粒の形にあり、そのままでも投与することができる。
【００４４】
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物少なくとも１個と共に、本発明の医薬はその他の通常の、当業者に周知の生理学的に許容し得る医薬助剤を含有する。これらは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれるのが好ましい。
【００４５】
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明の使用される一般式Ｉで表わされる化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の使用される一般式Ｉで表わされる化合物を徐々に遊離することもできる。
【００４６】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を明示したとみなす。
【００４７】
一般式Ｉで表わされる本発明のそれぞれの化合物の患者に投与すべき量は変化し、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、一般式Ｉで表わされる本発明の化合物少なくとも１個を体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。
【００４８】
分子薬理学試験：
次に、本発明の使用される一般式Ｉで表わされる本発明の化合物による一酸化窒素−シンターゼ阻害の測定のために使用されるアッセイを示す：
一酸化窒素−シンターゼ（ＮＯＳ）−アッセイ
このアッセイは、本発明の使用される一般式Ｉで表わされる本発明の化合物によるＮＯシンターゼの阻害率の測定を化合物の作用でＮＯＳ活性の測定によって行うことができる。この場合、ＮＯシンターゼを放射能標識されたアルギニン及び一般式I で表わされるそれぞれ化合物と共に適当な条件下で混合する。予め決められた時点でＮＯ形成反応を中止した後、未反応のアルギニンの量を直接的又は間接的に測定する。この量を一般式I で表わされる化合物の無添加の及びさもなければ同一の条件下でＮＯＳとアルギニンの混合物から残存するアルギニンの量と比較して、テストされる化合物によるＮＯシンターゼの阻害率が明らかとなる。このアッセイを次のように実施することができる：
（ａ）反応容器中でＮＯシンターゼを基質としての標識されたアルギニンと共にインキュベートする。
（ｂ）標識されたアルギニンを場合により酵素反応の生成物として生じる標識されたシト  ルリンから、シトルリン濃度が増加する時点で分離する。
（ｃ）それぞれ分離されたアルギニンの量を測定する。
【００４９】
この分離はフィルタープレート−膜を介して行われる。
【００５０】
このＮＯＳ−アッセイは、特にマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で"High Throughput Screening" （HTS)に適する。
【００５１】
ＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイ：一般的処理法
このＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイで、放射性アルギニンを基質として使用する。アッセイ容量を２５μＬ〜２５０μＬの範囲でマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）の種類に応じて選択することができる。使用される酵素源にしたがって、補因子及び補酵素を添加する。工程（ａ）によるこのマイクロタイタープレート中での仕込物のインキュベーション（アッセイ−ＭＴＰ）を室温で実施し、ついで使用された酵素活性（ユニット）に応じて５〜６０分に達する。インキュベーション（工程（ａ））の終了までプレートを細胞収集器中に置く。この収集器はフィルター床としてカチオン交換体膜を有するＭＴＰを備える（フィルターＭＴＰ）。アッセイＭＴＰのすべての仕込物をこのフィルターＭＴＰに移動させ、カチオン交換体−フィルター−プレート、すなわちホスフェート基を負荷したペーパーフィルターを介して吸引濾過する。ついでフィルターＭＴＰを緩衝液又は水で洗浄する。この前処理によって残存する基質アルギニンをカチオン交換体に結合させ、一方酵素により形成された放射性シトルリンは定量的に洗浄される。フィルターＭＴＰの乾燥及びシンチレーション液の添加後、結合したアルギニンをシンチレーション計数器で数える。阻害されなかったＮＯＳ反応は、僅かな放射能で再度光る。阻害された酵素反応は放射性アルギニンを変換しないことを意味する。すなわちフィルター上に高い放射能が見出される。
【００５２】
使用される材料
・アルギニン、Ｌ−［２，３，４3−Ｈ］−一塩酸塩：Best.-No. NET-1123, NEN 社
・無水ＣａＣｌ2：Best.-No.2388.1000: メルク社
・１，４−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）。Best.-No.708984:ロッシュ社
・Ｎａ2ＥＤＴＡ−二水和物：Best.-No.03680: ＦＬＵＫＡ社
・ＨＥＰＥＳ、Best.-No. H-3375: シグマ社
・ＮＡＤＰＨ、テトラナトリウム塩；Best.-No.1585363: ロッシュ社
・ＴＲＩＳ；BEST.-No.93349: ＦＬＵＫＡ社
酵素−調製緩衝液：ＥＤＴＡ１ｍＭを有するトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ：緩衝液のｐＨ値を４℃で７．４に調整する。
インキュベーション緩衝液（培地）：ＥＤＴＡ１ｍＭ、ＣａＣｌ2１．２５ｍＭ及びジチオスレイトール１ｍＭを有するＨＥＰＥＳ５０ｍＭ。
【００５３】
緩衝液のｐＨ値を２５℃で７．４に調整する。
洗浄培地：        Ｈ2Ｏ
酵素調製物
出発組織としてラット脳を使用する。動物を麻酔し、殺し、脳組織、すなわち小脳を採取し、ラット小脳１個あたり１ｍＬの酵素調製緩衝液（４℃）を添加し、ポリトロン（Polytron) ホモジナイザーを用いて１分間６０００Ｕ／分で崩壊させる。その後４℃で１５分間２００００ｇで遠心分離し、ついで上澄みをデカンテーションし、いくつかに分けて−８０℃で凍結させる（沈殿の除去）。
【００５４】
インキュベーション仕込物
≦２５０μＬの”Ｗｅｌｌ”容量を有する９６−ｗｅｌｌ  ＭＴＰを使用した場合、ピペットによる添加の順序は次の通りである：表１参照：
表１：
2004529141.tif 000007
*蛋白質測定は、O.H.Lowry 等；J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)に従う。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を明示したとみなす。
【００５５】
ピペットによる添加操作の終了後、蓋をこのＭＴＰ（アッセイ−ＭＴＰ）上に置く。使用される酵素の量及び活性に応じて５〜６０分間２５℃（室温（ＲＴ））でインキュベートする。
【００５６】
ついでアッセイ−ＭＴＰの内容物を９６−ｗｅｌｌ細胞収集器を用いて９６−ｗｅｌｌカチオン交換体ＭＴＰ（フィルターＭＴＰ）中に移し、吸引濾取する。ついで（タンクから）Ｈ2Ｏ２００ｍｌを用いて１回洗浄する。
【００５７】
ついでプレートを１時間６０℃で乾燥棚中で乾燥させる。ついでフィルターＭＴＰの底面を下から正確に“バックシール”を用いて封印する。その後、ｗｅｌｌ１個あたり３５μＬのシンチレターをピペットで添加する。更にプレートの上面を“トップシール”を用いて封印する。１時間の放置した後、プレートをβ−カウンターで計量する。
【００５８】
ＨＴＳ操作で、インキュベーション培地、ＮＡＤＰＨ溶液及び酵素溶液をピペット添加操作前に一緒にし、これによって時間のかかる３つの別個のピペット操作を行う必要がない。
【００５９】
シトルリン−アッセイ
このアッセイをたとえばD.S. Bredt及び S.H.Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. 米国（１９９０）, 87, 682-685)に記載されているように実施する。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を明示したとみなす。
【００６０】
以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明する。この説明は単に例示するだけであって、本発明全体の思想を減縮させるものでない。
【実施例】
【００６１】
例１：
２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−メチルピリジン１．５０ｇを分析用エタノ−ル３０ｍｌに溶解させ、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン３．１８ｇを添加し、反応混合物を２時間還流加熱し、一晩２０〜２５℃の温度で後攪拌する。後処理のために、反応混合物を減圧で完全に蒸発させて、残留物をジクロロメタン及び２モル塩酸水溶液中に取り、相分離する。強く濁った有機相に、２つの澄明な相が得られるまで、５％苛性ソーダ溶液を添加する。これらを分離し、水相を１回ジクロロメタンで抽出し、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物（２．９０ｇ）を２−ブタノン２３ｍｌ中に溶解させ、水１２０μｌ、ついでクロロトリメチルシラン１．６９ｍｌを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩の収量は２．６３ｇである。（理論上の計算量の６９％に相当する。）
例２：
２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−メチルピリジン１．５０ｇを分析用エタノ−ル５０ｍｌに溶解させ、１−クロロ−プロパン−２−オン２．５７ｇを添加し、反応混合物を２時間還流加熱し、一晩２０〜２５℃の温度で後攪拌する。後処理のために、反応混合物を減圧で完全に蒸発させて、残留物をジクロロメタン及び２モル塩酸水溶液中に取り、相分離する。水相を５％苛性ソーダ溶液で塩基性に調整し、２回エーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物（１．４４ｇ）を２−ブタノン１２ｍｌ中に溶解させ、水９７μｌ、ついでクロロトリメチルシラン１．３７ｍｌを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩の収量は１．６８ｇである。（理論上の計算量の６６％に相当する。）
例３：
７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−メチルピリジン１．５０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解させ、４５質量％クロロアセトアルデヒド水溶液４．８４ｇを添加し、反応混合物を一晩水分離器で還流加熱する。後処理のために、反応混合物に２モル塩酸及びジクロロメタンを添加し、相分離し、水相を５％苛性ソーダ溶液で塩基性に調整し、２回エーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物（１．４２ｇ）を２−ブタノン１２ｍｌ中に溶解させ、水１０６μｌ、ついでクロロトリメチルシラン１．５０ｍｌを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩の収量は１．５９ｇである。（理論上の計算量の６７％に相当する。）
例４：
２−ｔ−ブチル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−メチルピリジン１．５０ｇを分析用エタノ−ル３０ｍｌに溶解させ、１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン２．４８ｇを添加し、反応混合物を２時間還流加熱し、一晩２０〜２５℃の温度で後攪拌する。後処理のために、反応混合物を減圧で完全に蒸発させて、残留物をジクロロメタン及び２モル塩酸水溶液中に取り、相分離する。水相を５％苛性ソーダ溶液で塩基性に調整し、２回エーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物（１．８４ｇ）を２−ブタノン１４ｍｌ中に溶解させ、水８９μｌ、ついでクロロトリメチルシラン１．２６ｍｌを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。２−ｔ−ブチル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩の収量は２．１２ｇである。（理論上の計算量の６９％に相当する。）
分子薬理学試験：
例１〜４にしたがって製造された化合物を上記のようにＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイでテストする。例示化合物による一酸化窒素−シンターゼ阻害（１０μＭ）を下記表２に示す：
表２：
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年8月16日(2003.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の一般式（Ｉ）
【化１】
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｛式中、それぞれ
Ｒ1は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＯＨ又は  ＯＲ7を示し、
Ｒ2は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6又はＯＨを  示し、
Ｒ3は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、ＣＨ2ＳＲ8、ＣＨ2ＯＲ8又はＨを示し、
Ｒ4はＨ、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基を示し、
Ｒ5は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基を示し、
Ｒ6は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基を示し、
Ｒ7は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、Ｃ3 -8−シクロアルキル基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合されるＣ3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基、又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基を示し、
Ｒ8は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ2 -8−アルキニル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基、Ｃ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基又はＣ3 -8−シクロアルキル基を示す。｝
で表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用する方法。
【請求項２】
Ｒ1が置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＯＨ又はＯＲ7、好ましくは置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基を示す、請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
Ｒ2が置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又はＨ、好ましくはＨを示す、請求項１又は２に記載の使用する方法。
【請求項４】
Ｒ3が置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又はＨ、好ましくはＨを示す、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項５】
Ｒ4がＨ、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基又はＣ1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基を示す、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項６】
Ｒ5は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基を示す、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項７】
Ｒ6は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール残基を示す、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項８】
Ｒ7は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール残基を示す、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項９】
Ｒ8は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたＣ1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール−又はヘテロアリール残基を示す、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１０】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物として、
２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン，
２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン，
７−メチル−イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン及び
２−ｔ−ブチル−７−メチル−イミダゾ［１，２ａ］−ピリジンより成る群から選ばれた化合物少なくとも１個がその塩基又は生理学的に許容し得る塩の形である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１１】
偏頭痛、敗血症ショック、多発性硬化症、アルツハイマー病、炎症性苦痛、糖尿病、髄膜炎の治療のための又は創傷治癒のための医薬を製造するために使用する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１２】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を偏頭痛の治療用医薬の製造するために使用する方法。
【請求項１３】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を敗血症ショックの治療用医薬の製造するために使用する方法。
【請求項１４】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を多発性硬化症の治療用医薬の製造するために使用する方法。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個をアルツハイマー病の治療用医薬の製造するために使用する方法。
【請求項１６】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を炎症性苦痛の治療用医薬の製造するために使用する方法。
【請求項１７】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を糖尿病の治療用医薬の製造するために使用する方法。
【請求項１８】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を髄膜炎の治療用医薬の製造するために使用する方法。
【請求項１９】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたイミダゾ［１，２ａ］−ピリジン化合物の少なくとも１個を創傷治癒の治療用医薬の製造するために使用する方法。
【国際調査報告】
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