(57)【要約】本発明は、臭化水素酸塩として商業的に入手可能な、抗片頭痛薬、（Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルフォニルエチル）−３−Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（エレトリプタン）の改善された製造方法及びそれにより得られる中間体及び二量体を含まない生成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004516290.tif 000008
の製造方法であって、以下の式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2004516290.tif 000009
を加水分解することを含む前記方法。
【請求項２】
塩基性条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記加水分解はメタノール／水中の炭酸カリウムを用いて行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2004516290.tif 000010
の触媒還元により得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記還元は好適な触媒の存在下で水素又は水素源を用いて行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記還元は１〜１５の気圧で水素を用いて行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記還元は蟻酸アンモニウム又は蟻酸である水素源を用いて行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒は炭素上パラジウム、Ｒａｎｅｙニッケル、酸化プラチナ、ロジウム又はルテニウムである、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒は５％  ｗ／ｗ  炭素上パラジウムである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記触媒還元は酸の存在下で行われる、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸はメタンスルフォン酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
触媒還元により得られる式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の化合物への加水分解の前に冷水性テトラヒドロフランでスラリー化される、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物は以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2004516290.tif 000011
をパラジウム触媒、トリアリールフォスフィン及び塩基の存在下でフェニルビニルスルフォンで処理することにより得られる、請求項４〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物は（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールのＮ−アセチル化により得られる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
得られた式（Ｉ）の化合物は適切な酸での処理により医薬として許容される酸添加塩に変換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記変換は式（Ｉ）の化合物の単離なしにｉｎ  ｓｉｔｕで行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
上記酸は臭化水素酸であり、及び得られる塩は臭化水素酸塩である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
以下の式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2004516290.tif 000012
【請求項１９】
以下の：
【化６】
2004516290.tif 000013
を実質的に含まないエレトリプタン。
【請求項２０】
以下の：
【化７】
2004516290.tif 000014
を実質的に含まない、エレトリプタンの医薬として許容される酸付加塩。
【請求項２１】
臭化水素酸塩である、請求項２０に記載のエレトリプタンの医薬として許容される酸付加塩。
【請求項２２】
以下の：
【化８】
2004516290.tif 000015
を実質的に含まないエレトリプタン又はその医薬として許容される酸付加塩及び好適な担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬として許容される酸付加塩は臭化水素酸塩である、請求項２２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、臭化水素酸塩として商業的に入手可能な、抗片頭痛薬、（Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルフォニルエチル）−３−Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（エレトリプタン）：
【化９】
2004516290.tif 000002
の改良製造方法及びそれにより得られる中間体及び二量体を含まない生成物に関する。
【０００２】
欧州特許第０５９２４３８号は（Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルフォニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールの触媒的還元によるエレトリプタンの調製を示し、その化合物は（ｉ）Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の存在下で塩化Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリン酸を５−ブロモインドールと反応させ、（ｉｉ）生ずる（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピローリジン−２−イルカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドールを還元して（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを得、及び（ｉｉｉ）パラジウム触媒、トリアリールフォスフィン及び塩基の存在下で同じものをフェニルビニルスルフォンと反応させることにより調製される。
【０００３】
上記完全なシーケンスは以下のように示されうる：
【化１０】
2004516290.tif 000003
【０００４】
【化１１】
2004516290.tif 000004
【０００５】
上記シーケンスは妥当な収率で式（Ｉ）のエレトリプタンを産生するが、（Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルフォニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルプローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール前駆体は、不純な形態で再結晶させようとするとき及び／又は触媒還元の前に乾燥させるとき、二量体化しやすい：
【０００６】
【化１２】
2004516290.tif 000005
【０００７】
ということがわかった。
【０００８】
この二量体不純物の形成がエレトリプタンの収率を減少させるのみでなく、おそらく、より重要には、それは、正規の認可に必要とされる厳しい標準に適合する十分な純度の臭化水素酸塩を提供するために、費用のかかる及び時間のかかる前記二量体の除去を必要とする。
【０００９】
この困難さの結果として、私たちは二量体化しやすい前駆体の使用を避けるエレトリプタンの代替の経路を今般開発した。特に、本発明に係る方法は、（Ｒ）−１−アセチル−５−（２−ベンゼンスルフォニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールの加水分解によるエレトリプタンの調製を含み、その化合物は（ｉ）（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールのＮ−アセチル化、（ｉｉ）生ずる（Ｒ）−１−アセチル−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールをパラジウム触媒、トリアリールフォスフィン及び塩基の存在下でフェニルビニルスルフォンと反応させ、（Ｒ）−１−アセチル−５−（２−ベンゼンスルフォニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを得、及び（ｉｉｉ）同じものを触媒的に還元することにより便利に調製されうる。
【００１０】
上記完全なシーケンスは以下のように示されうる：
【化１３】
2004516290.tif 000006
【００１１】
【化１４】
2004516290.tif 000007
【００１２】
この方法の使用により、所望されない二量体の形成を避けること及びそれによりそれに続く二量体不純物を除去するのに必要とされる費用のかかる及び時間のかかる精製段階なしに、よい収率で高い純度のエレトリプタンを得ることが可能である。
【００１３】
したがって、本発明にしたがって、典型的に塩基性条件、より特にはメタノール／水中の炭酸カリウム下で、式（ＩＩ）の化合物の加水分解を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。
【００１４】
本発明の他の局面にしたがって、上記方法において使用される式（ＩＩ）の化合物は、典型的に好適な触媒の存在下で水素又は水素源を用いることにより、式（ＩＩＩ）の化合物の触媒還元により得られうる。
【００１５】
上記還元は典型的に１〜１５気圧で水素を用いて又は蟻酸アンモニウム又は蟻酸の如き水素源を用いて行われる。好適な触媒は炭素上パラジウム、例えば、５％  ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ、Ｒａｎｅｙニッケル、酸化プラチナ、ロジウム又はルテニウムを含む。上記還元は酸、例えば、メタンスルフォン酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸の存在下で行われる。そのようにして得られた式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の化合物への加水分解の前に冷水性テトラヒドロフランで便利にスラリー化される。
【００１６】
本発明は特に今までのところ示されたことのない上記式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００１７】
本発明のさらに他の局面にしたがって、上記方法において使用される式（ＩＩＩ）の化合物は米国特許第５，６０７，９５１号の実施例（５７）中に示される方法にしたがって式（ＩＶ）の化合物をパラジウム触媒、トリアリールフォスフィン及び塩基の存在下でフェニルビニルスルフォンで処理することにより得られうる。
【００１８】
本発明のさらにさらなる局面にしたがって、上記方法において使用される式（ＩＶ）の化合物はまた上記米国特許第５，６０７，９５１号の実施例（５７）中に示される方法にしたがって、（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールのＮ−アセチル化により得られうる。
【００１９】
本発明に係る方法により得られるエレトリプタンは適切な酸で処理することにより医薬として許容される酸付加塩に変換されうる；前記変換は式（Ｉ）の化合物の単離なしにｉｎ  ｓｉｔｕで便利に行われうる。特に好ましい塩は臭化水素酸での処理により得られる臭化水素酸塩である。
【００２０】
したがって、本発明にしたがって、二量体を含まないエレトリプタン及びその医薬として許容される塩、特に臭化水素酸塩、及び同じものを含む医薬組成物も提供される。
【００２１】
実施例
本発明に係る方法は（Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルフォニルエチル）−３−Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｉ）及びその臭化水素酸塩の調製の以下の実施例により例示されうる：
【００２２】
（ａ）（Ｒ）−１−アセチル−５−（２−ベンゼンスルフォニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（ＩＩ）の調製
【００２３】
アセトン（２．０Ｌ）中の上記米国特許第５，６０７，９５１号の実施例（５７）中に示される方法により調製される式（ＩＩＩ）の化合物（２００ｇ）の溶液に、水（０．５Ｌ）を添加した。メタンスルフォン酸（４３．２ｇ、０．９５当量）を一滴ずつ添加し、そして生ずる溶液を５分間攪拌し、５％  ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ触媒（８９．０ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｅｙ  Ｔｙｐｅ  ５８、５０％湿潤）を添加した。上記溶液を室温で２００ｐｓｉ水素で１８時間水素化した。
【００２４】
上記触媒をろ過により除去し、そして上記ろ過物をはがしアセトンを含まないスラリーを得た。これに４０％水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を続いて水（１．５Ｌ）を一滴ずつ添加した。生ずるスラリーを２０分間攪拌し、そしてさらに４０％水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。激しく攪拌しながら２時間粒状化した後、上記懸濁物をろ過し、そして３０分間吸引して乾燥させ、ベージュ色の湿った固体を得、それを
【００２５】
（ｉ）４５℃で乾燥させ、所望の生成物を得た（１９３．０ｇ、収率９５％）又は
【００２６】
（ｉｉ）テトラヒドロフラン（１．６Ｌ）中に取り、そこに１０分間にわたり水（総量で１．５Ｌ）を添加した。生ずる懸濁物を激しく１８時間攪拌し、ろ過し、そして３０分間吸引して乾燥させ、所望の生成物をベージュ色の湿った固体として得た（訂正された重さ１２９．０ｇ、収率６７％）。
【００２７】
どちらの形態も段階（ｂ）において直接使用されうる：
【００２８】
（ｂ）（Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルフォニルエチル）−３−Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｉ）の調製
アセトン（１Ｌ）及びメタノール（０．１Ｌ）中の段階（ａ）（ｉ）又は（ｉｉ）からの式（ＩＩ）の化合物（９５．９ｇ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４６．８ｇ、１．５当量）を添加し、そして生ずる混合物を２４時間攪拌した。これに木炭（５０ｇ）、続いて１時間後に無水物ＭｇＳＯ４（３００ｇ）を添加した。生ずる懸濁物を１時間攪拌し、ろ過した。上記ろ過物をはがし、湿った固体を得、それを４５℃でｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、所望の生成物を得た（７９．３ｇ、９１．８％）。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物が医薬として許容される酸付加塩に変換されるべきである場合には、式（Ｉ）の化合物の単離は適切な酸、例えば、臭化水素酸での加水分解により得られる上記溶液を直接処理し、臭化水素酸塩を得ることにより避けられうる：
【００３０】
（ｃ）（Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルフォニルエチル）−３−Ｎ−メチルピローリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｉ）の調製及びそのｉｎ  ｓｉｔｕ臭化水素化
アセトン（１Ｌ）及びメタノール（０．１Ｌ）中の段階（ａ）（ｉ）又は（ｉｉ）からの式（ＩＩ）の化合物（９５．９ｇ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４６．８ｇ、１．５当量）を添加し、そして生ずる混合物を２４時間攪拌した。これに木炭（５０ｇ）を、続いて１時間後に無水物ＭｇＳＯ４（３００ｇ）を添加した。生ずる懸濁物を１時間攪拌し、そしてろ過した。
【００３１】
上記ろ過物をメタノールを除去するために共沸蒸留により部分的に濃縮し、そして上記容積をアセトンで０．４５Ｌに再調節した。アセトン（５０ｍＬ）中の４８％  ｗ／ｖ  ＨＢｒ（３３．２ｇ、０．９５当量）の溶液を一滴ずつ添加し、そして生ずる懸濁物を７２時間攪拌した。これをろ過し、３０分間吸引して乾燥させ、そして４５℃でｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、所望の生成物をわずかにベージュ色の結晶として得た（７１．８ｇ、６８．５％）。
【００３２】
本発明の好ましい態様においては、いくつかの段階は取扱いを減らす及びプロセス時間を加速させるために「入れ子式にはまり込ませ」うる。例えば、段階（ａ）（ｉｉ）において示されるように、加水分解の前の式（ＩＩ）の化合物の乾燥は水性テトラヒドロフラン中にスラリー化された湿った材料を用いることにより避けられうる。そのようにして、段階（ｃ）において示されるように、塩への変換の前の式（Ｉ）の化合物の単離はｉｎ  ｓｉｔｕで上記塩を形成することにより避けられうる。
【国際公開パンフレット】
2004516290.tif 000016
2004516290.tif 000017
2004516290.tif 000018
2004516290.tif 000019
2004516290.tif 000020
2004516290.tif 000021
2004516290.tif 000022
2004516290.tif 000023
2004516290.tif 000024
2004516290.tif 000025
2004516290.tif 000026
2004516290.tif 000027
2004516290.tif 000028
2004516290.tif 000029
【国際調査報告】
2004516290.tif 000030
2004516290.tif 000031
2004516290.tif 000032