(57)【要約】【化１】2004501081.tif 000031式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、（ａ）式（ＩＩ）の化合物と式Ｒ１ＮＣＯを有するイソシアネートを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する反応工程；（ｂ）必要に応じて、式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（ＩＶ）のアミドを形成する工程；（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＶ）のアミドと式（Ｖ）の化合物を強塩基存在下で反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成する工程；（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を環化させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、を包含する、調製プロセスを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2004501081.tif 000021
を有する化合物の調製プロセスであって、
（ａ）以下の式：
【化２】
2004501081.tif 000022
を有する化合物と式Ｒ１ＮＣＯを有するイソシアネートとを反応させて、以下の式：
【化３】
2004501081.tif 000023
を有する化合物を生成する工程、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を必要に応じて加水分解して以下の式：
【化４】
2004501081.tif 000024
を有するアミドを形成する工程、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＶ）のアミドと下式：
【化５】
2004501081.tif 000025
を有する化合物を強塩基存在下で反応させて、式：
【化６】
2004501081.tif 000026
を有する化合物を生成する工程、
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を環化させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（式中、ＲはＨまたはＣｌであり；Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＸ、ＺｎＲＡ、およびＡｌ（ＲＡ）２からなる群から選択され、ＲＡはアルキルであり；Ｘはハロであり；Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；そしてＬは脱離基である）
を包含する、調製プロセス。
【請求項２】
ＲがＣｌである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｍが、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、およびＭｇＸからなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキルまたはアリールである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ１が、ｔ−ブチル、フェニルまたは４−クロロフェニルである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記任意の工程（ｂ）が行なわれず、工程（ａ）から生成される前記化合物が工程（ｃ）を行う前に単離されない、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ジアルキルホスフェート、ジアリールホスフェート、およびＲＢＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＲＢは、アルキルまたはアリールである）からなる群から選択される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、メシラート、トシラート、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、トリフラート、および−ＯＰ（ＯＣ２Ｈ５）２から選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記環化反応が、式（ＶＩ）の化合物を脱水剤で処理することによって行なわれて、式：
【化７】
2004501081.tif 000027
を有するイミンを形成し、そして該イミンが式（Ｉ）の化合物を形成するために加水分解される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記脱水剤が、Ｐ２Ｏ５、Ｐ２Ｏ３、Ｐ２Ｏ３Ｃｌ４、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｃ６Ｈ５Ｐ（Ｏ）Ｃｌ２、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＣＯＣｌ２、Ｈ２ＳＯ４、超酸、および超酸の無水物から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記脱水剤での処理が、ルイス酸または超酸からなる群から選択される添加剤の存在下で行なわれる、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記添加剤が、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＢｒ３、ＺｎＢｒ２、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、
【化８】
2004501081.tif 000028
、ＦＳＯ３Ｈ、およびＨＦ／ＢＦ３からなる群から選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記脱水剤が、Ｐ２Ｏ５、Ｐ２Ｏ３Ｃｌ４，ＰＢｒ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｃ６Ｈ５Ｐ（Ｏ）Ｃｌ２、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、および（ＣＦ３ＣＦ２ＳＯ２）２Ｏからなる群から選択され、そして前記添加剤がＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、およびＣＦ３ＳＯ３Ｈからなる群から選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
ＲがＨであり、Ｍが、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、およびＭｇＸからなる群から選択され、そしてＲ１が、ｔ−ブチル、フェニルまたは４−クロロフェニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記任意の工程（ｂ）が行なわれず、工程（ａ）で生成される前記化合物が工程（ｃ）を行う前に単離されない、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ジアルキルホスフェート、ジアリールホスフェート、およびＲＢＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＲＢは、アルキルまたはアリールである）からなる群から選択される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、メシラート、トシラート、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、トリフラート、および−ＯＰ（ＯＣ２Ｈ５）２から選択される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
式：
【化９】
2004501081.tif 000029
を有する化合物を調製するプロセスであって、
式：
【化１０】
2004501081.tif 000030
を有する化合物とＣＯ２およびプロトン化剤とを反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、式中、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＸ、ＺｎＲＡ、およびＡｌ（ＲＡ）２（ＲＡはアルキルであり、Ｘはハロである）からなる群から選択される工程を含有するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は抗ヒスタミン薬である三環式化合物の調製において有用な中間体を調製するための改良されたプロセスを提供する。特に、本発明の化合物は、米国特許第４，２８２，２３３号および同第５，１５１，４２３号に開示されるような抗ヒスタミン薬、特にロラタジンおよびアザタジンの調製において有用である。
【０００２】
１９９８年１０月１日に公開されたＰＣＴ公報　ＷＯ９８／４２６７６号では、三環式中間体を調製するための以下のプロセスが開示されている。
【０００３】
【化１１】
2004501081.tif 000002
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素またはハロから独立して選択され、Ｒ５およびＲ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲ５およびＲ６は両方が水素ではなく、Ｒ７はＣｌまたはＢｒである。本プロセスは一酸化炭素、つまり有毒なガスをアミド化合物２を調製するために高圧下で使用しなければならないこと、そして高価なパラジウム触媒を使用しなければならないということを含む所望でない面をいくつか有している。本発明は、これらの所望でない面を避ける、三環式ケトンを調製する効率的なプロセスを提供する。
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、以下の式：
【０００５】
【化１２】
2004501081.tif 000003
を有する化合物の調製プロセスであって、
（ａ）以下の式：
【０００６】
【化１３】
2004501081.tif 000004
を有する化合物と式Ｒ１ＮＣＯを有するイソシアネートとを反応させて、以下の式：
【０００７】
【化１４】
2004501081.tif 000005
を有する化合物を生成する工程、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を必要に応じて加水分解して以下の式：
【０００８】
【化１５】
2004501081.tif 000006
を有するアミドを形成する工程、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＶ）のアミドと下式：
【０００９】
【化１６】
2004501081.tif 000007
を有する化合物を強塩基存在下で反応させて、式：
【００１０】
【化１７】
2004501081.tif 000008
を有する化合物を生成する工程、
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を環化させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（式中、ＲはＨまたはＣｌであり；Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＸ、ＺｎＲＡ、およびＡｌ（ＲＡ）２からなる群から選択され、ＲＡはアルキルであり；Ｘはハロであり；Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；そしてＬは脱離基である）
を包含する、調製プロセスを提供する。
【００１１】
本発明はさらに、下式：
【００１２】
【化１８】
2004501081.tif 000009
を有する化合物を調製するためのプロセスであって、式：
【００１３】
【化１９】
2004501081.tif 000010
を有する化合物とＣＯ２およびプロトン化剤とを反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＸ、ＺｎＲＡ、およびＡｌ（ＲＡ）２（ＲＡはアルキルであり、Ｘはハロである）からなる群から選択される工程を含有する、プロセスを提供する。
【００１４】
（詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖であって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、またはＣＦ３から選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換されるものを意味する。
「アルコキシ」は式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。
「ハロ」とはフッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカル、またはヨウ素ラジカルをいう。
「アリール」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、またはＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換された、フェニルまたはポリ芳香環（例えば、ナフチル）を意味する。
「アラルキル」は、式−Ｒ−アリール（Ｒはアルキルである）を有する基を意味する；
「ヘテロアリール」は１または２個の窒素原子を有する５員環または６員環の芳香環（例えば、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、またはピロリル）であって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、またはＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されるものを意味する。
「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−ヘテロアリール（Ｒはアルキル）を有する基を意味する；
「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子の非芳香族炭素環式環であって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、またはＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されたものを意味する；
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ−シクロアルキル（Ｒはアルキル）を有する基を意味する；
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有して、環の残りは炭素原子である３員環から６員環の非芳香環であって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、またはＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されるものを意味する；
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ−へテロシクロアルキル（Ｒはアルキル）を有する基を意味する。
【００１５】
Ｒは好ましくはＣｌである。
【００１６】
Ｍは好ましくはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、およびＭｇＸから選択される。
【００１７】
Ｒ１は好ましくはアルキルまたはアリールである。Ｒ１はもっとも好ましくはｔ−ブチル、フェニルまたは４−クロロフェニルである。
【００１８】
適切な脱離基（Ｌ）の例としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ジアルキルホスフェート、ジアリールホスフェート、およびＲＢＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＲＢはアルキルまたはアリール）を含むが、これに限定されない。Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、メシラート、トシラート、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、トリフラート、および−ＯＰ（ＯＣ２Ｈ５）２から選択される。
【００１９】
特定の置換基、溶媒、および試薬は、本明細書では次の略式名称によってあらわす；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；およびフェニル（Ｐｈ）。
【００２０】
本発明のプロセスにより調製される式（Ｉ）の化合物は米国特許第５，１５１，４２３号に記載される手順における中間体として有用であって、ピペリジニル環がＮ−置換された所望の化合物が得られる。これらの手順を用いて、式（Ｉ）の化合物を下記式：
【００２１】
【化２０】
2004501081.tif 000011
（式中、Ｌ１はＣｌまたはＢｒ）の置換されたピペリジンと反応させて、式：
【００２２】
【化２１】
2004501081.tif 000012
の化合物が得られ得る。
この化合物は、対応するピペリジリデンに変換され、窒素は脱保護化されて、そしてその化合物はピペリジル体に還元される。次いで、ピペリジニル窒素は、種々の化合物（例えば、エステルまたは塩化アシルなどのアシル化合物）と反応して、所望のアミドを形成し得る。
【００２３】
本発明により生成される式（ＶＩＩＩ）の化合物を使用して、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）、次いで、酸塩化物（例えば、ピバロイルクロライドまたはクロロ蟻酸エステル（例えばＣ２Ｈ５ＯＣＯＣｌ）とを、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で約−３０〜０℃の温度で反応させると混合の無水物を得て、そしてこの混合無水物と式ＮＨ２Ｒ１のアミンとを−３０〜０℃で反応させて式（ＩＶ）のアミドを形成することによって、式（ＩＶ）のアミドを調製し得る。
【００２４】
当業者は、式（ＩＩＩ）によって表された化合物が下式：
【００２５】
【化２２】
2004501081.tif 000013
に示されるような共鳴を示すことを理解する。
本明細書中で使用される場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、これらの共鳴構造およびこれらの構造の共鳴混成体の両方を示すことを意図される。
【００２６】
式（ＩＩ）の出発化合物は、当業者には公知であるか、または従来の方法を使用して当業者によって容易に調製され得る。好ましくは、式（ＩＩ）の出発化合物はインサイチュで２−ハロ−３−メチルピリジン（例えば、２−ブロモ−３−メチルピリジン）から調製される。例えば、ＭがＬｉ、Ｎａ、またはＫである場合、式（ＩＩ）の化合物は、２−ブロモ−３−メチルピリジンをアルキルまたはアリールリチウム、ナトリウム、カリウム化合物、好ましくは、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムまたはカリウムと反応させることで調製し得る。ＭがＭｇＸである場合、式（ＩＩ）の化合物は、２−ブロモ−３−メチルピリジンをアルキルグリニャールあるいはアリールグリニャールと反応させることで調製し得る。ＭがＺｎＲＡまたはＡｌ（ＲＡ）２である場合、式（ＩＩ）の化合物は２−ブロモ−３−メチルピリジンをＺｎ（ＲＡ）２またはＡｌ（ＲＡ）３と反応させることで調製し得る。
【００２７】
本発明のプロセスの工程（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ１ＮＣＯを有するイソシアネートと反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する。好ましくは、工程（ａ）において使用されるイソシアネートの量は１．０〜２．０当量、さらに好ましくは１．０〜１．５当量、最も好ましくは１．０〜１．１当量である。工程（ａ）の反応は、好ましくは有機溶媒中で行なわれ、さらに好ましくは非プロトン性有機溶媒中で行なわれる。適切な溶媒の例としては、ＴＨＦ、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、およびそれらの混合物を含むが、これに限定されない。ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、およびＴＨＦとエチレングリコールジメチルエーテルの混合物が特に好ましい。工程（ａ）は、好ましくは、−１１０〜−４０℃で、さらに好ましくは−９０〜−６０℃で、最も好ましくは−８０〜−７０℃の温度で行なわれる。
【００２８】
必要に応じて、式（ＩＩＩ）の化合物を、加水分解して式（ＩＶ）のアミドを形成してもよい（工程（ｂ））。必要に応じた加水分解は、好ましくは工程（ａ）からの反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチすることによって行なわれる。あるいは、希ＨＣｌまたは希硫酸を塩化アンモニウムのかわりに使用することもできる。加水分解は、好ましくは−２０〜２０℃で、さらに好ましくは−１０〜１０℃で、最も好ましくは０〜５℃の温度で行なわれる。
【００２９】
工程（ｃ）において、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＶ）のアミドは、強塩基存在下で、式（Ｖ）の化合物と反応して式（ＶＩ）の化合物を生成する。強塩基の例としては、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、およびナトリウムアミドを含むが、これに限定されない。強塩基は、好ましくはブチルリチウムまたはＬＤＡである。好ましくは、工程（ｃ）で使用される強塩基の量は２．０〜２．５当量、さらに好ましくは、２．０〜２．２当量、最も好ましくは２．０〜２．０５当量である。工程（ｃ）で使用される化合物（Ｖ）の量は、好ましくは１．０〜１．５当量、さらに好ましくは１．０〜１．２当量、最も好ましくは１．０〜１．１当量である。工程（ｃ）は好ましくは−８０〜２０℃、さらに好ましくは−６０〜−１０℃、最も好ましくは−４０〜−３０℃の温度で行なわれる。
【００３０】
特に好ましい実施形態では、工程（ｂ）は行なわれず、そして工程（ａ）で生成される生成物は工程（ｃ）を行なう前に単離されず、すなわち、工程（ａ）および（ｃ）はワンポットプロセスとして行なわれる。
【００３１】
工程（ｄ）では、式（ＶＩ）の化合物は、環化されて式（Ｉ）の化合物が得られる。環化は有機溶媒中で行なわれるのが好ましく、非プロトン性有機溶媒中で行なわれるのが好ましい。非プロトン性有機溶媒は、ジクロロエタン、塩化メチレン、ベンゼン、およびハロゲン化芳香族溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼン）から選択するのが好ましい。
【００３２】
好ましくは、環化は式（ＶＩ）の化合物を脱水剤と反応させて式：
【００３３】
【化２３】
2004501081.tif 000014
を有するイミンを生成させ、式（ＶＩＩ）のイミンを加水分解して式（Ｉ）の化合物を生成することにより行なわれる。脱水剤は好ましくはＰ２Ｏ５、Ｐ２Ｏ３、Ｐ２Ｏ３Ｃｌ４、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｃ６Ｈ５Ｐ（Ｏ）Ｃｌ２（フェニルホスホン酸ジクロライド）、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＣＯＣｌ２、Ｈ２ＳＯ４、超酸、および超酸の無水物からなる群から選択される。さらに好ましくは、脱水剤はＰ２Ｏ５、Ｐ２Ｏ３Ｃｌ４、ＰＢｒ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｃ６Ｈ５Ｐ（Ｏ）Ｃｌ２、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、および（ＣＦ３ＣＦ２ＳＯ２）２Ｏから選択される。
【００３４】
化合物（ＶＩ）と脱水剤との反応は、好ましくは１０〜１２０℃の温度で、さらに好ましくは１５〜９０℃で、最も好ましくは２０〜９０℃で行なわれる。反応時間は、１〜６０時間の範囲であり、好ましくは２〜４０時間、最も好ましくは５〜３５時間である。
【００３５】
式（ＶＩ）の化合物の反応混合物および脱水剤と、ルイス酸または超酸からなる群から選択される添加剤とを接触させることによってイミンを形成することが特に好ましい。ルイス酸の例としては、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＢｒ３、ＺｎＢｒ２、ＴｉＣｌ４、およびＳｎＣｌ４を含む。前述のルイス酸のうち、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、およびＺｎＢｒ２は特に好ましい。超酸の例としてはＣＦ３ＳＯ３Ｈ、
【００３６】
【化２４】
2004501081.tif 000015
、およびＨＦ／ＢＦ３を含む。前述の超酸のうち、ＣＦ３ＳＯ３Ｈが特に好ましい。ルイス酸または超酸による接触は、脱水剤を式（ＶＩ）の化合物と接触させる前、同時、あるいは接触後に加えることで達成され得る。脱水剤と、ルイス酸または超酸の特に好ましい組み合わせとしては、Ｐ２Ｏ５／ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＰＣｌ５／ＡｌＣｌ３、ＰＣｌ５／ＦｅＣｌ３、ＰＯＣｌ３／ＺｎＣｌ２、およびＰＯＣｌ３／ＺｎＢｒ２を含む。
【００３７】
無水物以外の脱水剤が使用される場合、脱水剤は１．０〜２０当量の範囲の量で使用されることが好ましく、さらに好ましくは１．０〜１０当量、最も好ましくは１．０〜８．０当量である。脱水剤が超酸の無水物である場合、０．５〜１０当量の範囲の量で使用することが好ましく、さらに好ましくは１．０〜５．０当量、最も好ましくは１．２〜２．０当量である。脱水剤に加えてルイス酸が使用される場合、ルイス酸は１〜２０当量の範囲の量で使用することが好ましく、さらに好ましくは１．５〜１０当量、最も好ましくは２〜５当量である。脱水剤に加えて超酸が使用される場合、超酸は０．５〜１０当量の範囲の量で使用するのが好ましく、さらに好ましくは１〜５当量、最も好ましくは２〜４当量である。
【００３８】
式（ＶＩＩ）のイミンは、水を、使用される式（ＶＩ）の化合物の量に対して１〜１０容積の範囲の量で添加することによって加水分解することが好ましく、さらに好ましくは１．５〜７容積、最も好ましくは２〜５容積である。加水分解は、２０〜１２０℃の温度で行なうことが好ましく、さらに好ましくは３０〜１００℃、最も好ましくは４０〜８０℃である。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物へと変換するプロセスは、式（ＩＩ）の化合物をＣＯ２およびプロトン化剤と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することによって行なわれる。反応は−１１０〜０℃の温度で行なわれるのが好ましく、さらに好ましくは−８０〜−２０℃、最も好ましくは−６０〜−４０℃である。プロトン化剤は好ましくは水または酸である。ＣＯ２は、ドライアイスまたはガスとしての形態が好ましい。使用されるＣＯ２の量は、好ましくは、１〜１０当量、さらに好ましくは１〜５当量、最も好ましくは１〜２当量である。最も好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒中でＣＯ２と反応させて、その反応混合物を、水でクエンチすることによってプロトン化する。
【００４０】
イソシアネート（Ｒ１ＮＣＯ）および前述のプロセスで使用された式（Ｖ）の化合物は、化合物が公知であるか、または公知の方法を用いて当業者によって容易に調製され得る。
【００４１】
他に言及されない限り、種々のプロセス工程で生成された化合物は、所望であれば、当該分野で周知の技術によって、反応混合物から分離し、そして単離および精製し得ることを、当業者は、理解する。例えば、分離は、析出、クロマトグラフィー（例えば、カラム）、相分離（抽出）および蒸留によって達成され得る。次いで、所望の生成物は、乾燥され、そして再結晶によって精製され得る。
【００４２】
次に示す実施例によって前記発明を説明するが、これらの実施例は発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。発明の範囲内の代替試薬および類似プロセスは、当業者に明らかである。
【００４３】
（実施例）
（実施例１）
【００４４】
【化２５】
2004501081.tif 000016
−５５℃の、２−ブロモ−３−メチルピリジン（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１１．０ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌｅ）を少しずつ加えた。５分後、フェニルイソシアネート（２９．０ｍｍｏｌｅ、３．１ｍＬ）を少しずつ加えた。この混合物を−５５℃で１０分間攪拌して、次にｎ−ブチルリチウムを２当量目（２．５Ｍヘキサン溶液、１１．０ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌｅ）少しずつ加えた。この混合物を−５５℃で１０分間攪拌して、その後に３−クロロベンジルクロライド（３．６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌｅ）を少しずつ加えた。温度を２５℃まで昇温させて、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。生成物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機溶液中の生成物収量はＨＰＬＣによって測定された（１．８ｇ、２０％）。粗生成物をまた、１Ｈ　ＮＭＲによって分析して、生成物の標準サンプルと比較した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３９（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【００４５】
（実施例２）
【００４６】
【化２６】
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−５０℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１２．０ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（２．５ｍｌ）に加えた。−５０℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液に、２−ブロモ−３−メチルピリジン（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を５分間かけて少しずつ加えた。１５分後、５分間以上かけてフェニルイソシアネート（３１．８ｍｍｏｌｅ、３．５ｍｌ）を滴下すると、温度は−４５℃まで上がった。この混合物を−１０℃まで昇温させて、塩化アンモニウムの飽和水溶液５０ｍｌでクエンチした。生成物は、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。次に、粗生成物を、シリカゲルでの濾過によって精製して、ｍ．ｐ．６６−６７℃の白色固体５．１ｇ（８８％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３（ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６３．５，１４６．７，１４５．２，１４１．２，１３８．０，１３６．１，１２８．９，１２５．９，１２３．９，１１９．６，２０．８。
【００４７】
（実施例３）
【００４８】
【化２７】
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−４０℃の、式１の化合物（２０ｇ、９２．４５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、２．５Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶液（７４ｍｌ、１９０ｍｍｏｌｅ）を少しずつ加えた。５分後、得られたジアニオン溶液を３−クロロベンジルクロライド（１２．５ｍｌ、９７．０ｍｍｏｌｅ）でクエンチした。この混合物を０℃まで昇温させ、そして、１時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２００ｍｌ）でクエンチした。相を分離して、そして、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。溶媒を濃縮して、イソプロピルアルコール（６０ｍｌ）で結晶化すると、Ｍｐ．８０−８１℃のカップリング生成物が２７．０ｇ（８６．１％）得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３９（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６４．０９，１４７．６３，１４６．７２，１４４．６３，１４１．９１，１４０．１６，１３８．９７，１３４．９８，１３０．５５，１３０．０５，１２９．８２，１２８．０３，１２７．１６，１２７．０３，１２５．１７，１２０．８４，３８．３０，３６．７７。ＩＲ：２９３０（ｓ），１６９０（ｍ）ｃｍ−１。
【００４９】
（実施例４）
【００５０】
【化２８】
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式２の化合物（１５ｇ、４３．７ｍｍｏｌｅ）を、２５℃で、クロロベンゼン（４５ｍｌ）に溶解した。五塩化リン（１１．８ｇ、５６．９ｍｍｏｌｅ）を加えて、この混合物を３５℃で２時間攪拌した。得られた濃い懸濁液を１０℃まで冷却して、温度を３０℃よりも下に維持しながら、塩化鉄（ＩＩＩ）（１０．６ｇ、６５．６ｍｍｏｌｅ）を少しずつ加えた。溶液をゆっくりと８５℃まで加熱して、窒素気流下で一晩攪拌した。反応混合物を２５℃まで冷却して、ブライン（６０ｇ／２５０ｍｌ）に注いだ。生成物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。相分離後、有機層をブライン（４５ｇ／２００ｍｌ）で２度洗浄した。その後、有機溶液をろ過して、アセトン（１５ｍｌ）で希釈した。４８％の臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ　ａｃｉｃ）水溶液（８ｍｌ）を加えて、この混合物を２５℃で１６時間攪拌した。生成物を塩としてろ過して、そして真空オーブン中で５０℃で乾燥すると、８．３ｇ（５９％）（ｍ．ｐ．２６１−２６３℃）の生成物が得られた。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ　８．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８６．１，１４７．２，１４５．４，１４５．１，１４３．９，１４１．８，１３９．３，１３４．３，１３３．７，１３０．１，１２９．５，１２７．６，３２．７，３２．０。
【００５１】
（実施例５）
【００５２】
【化２９】
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−５５℃の、２−ブロモ−３−メチルピリジン（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１１．０ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。１０分後、ドライアイスのペレット（ＣＯ２）１２ｇをこの混合物に加えた。その後、温度を２５℃まで上げた。水（２５０ｍｌ）で反応をクエンチして、酢酸エチルで抽出した。水層のｐＨを、３Ｎ塩酸で５と６の間にまで中和して、乾燥するまで濃縮した。粗生成物（３．６ｇ）をＮＭＲによって分析した。１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１７４．９，１５５．０，１４４．８，１４１．９，１３１．２，１２５．１，１８．６。
【００５３】
本発明は、上の具体的な実施例と関連して記載されるが、その多くの代替物、改変および変形は、当業者にとって明らかである。これら全ての代替物、改変および変形は、本発明の精神および範囲内であることを意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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