(57)【要約】本発明は、メラノコルチンレセプターのアゴニスト、例えばMC4レセプターのアゴニストとしての、一般式(Ｉ)の新規の化合物、並びに、それらの任意の光学又は幾何異性体又は互変異性体、又はそれらの製薬的に許容可能な塩に関する。例えば、本化合物は、肥満症の治療に使用され得る。
2006515574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2006515574.tif 000167
[上式中、
Ａは、-ＮＲ２Ｒ３又はグアニジニルで、最後がＣ１−６-アルキルで置換されていてもよいものであり、ここで、
Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＮ、Ｃ１−６-アルキレン-ＯＨ、Ｃ１−６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｚ１はＣ１−６-アルキレンであり；
ｅは０又は１から選択される整数であり；
Ｒ１３は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで；それぞれは、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４はＣ１−６-アルキレンであり；
Ｒ２３はアリールであり；及び
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６-アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、ヘテロアリール、又はＣ１−６-アルコキシであり、ここで
Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、又は(Ｚ３)ｇ-Ｒ２２)であり、ここで
Ｚ３はＣ１−６-アルキレンであり；
ｇは０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して、水素、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＦ３、又はシクロアルキルであり；及び
Ｚ２はＣ１−６-アルキレンであり；
ｆは０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ａは、１、２、３、４又は５から選択される整数であり；
Ｅは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-ＮＲ４Ｒ５、-ＣＯ-Ｒ６、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び-Ｌ１-Ｑ１からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、-ＣＯ-Ｒ２４、又はアリールであり、ここで
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６-アルキル又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｌ１は、直接結合、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、又は-ＮＲ２５-であり、ここで
Ｒ２５は、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｑ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ２６Ｒ２７、-ＣＯ-Ｒ２８、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２９、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、及びＣ３−７-シクロアルコキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ２６及びＲ２７は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又は-ＣＯ-Ｒ３０であり、ここで
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｒ２８は、Ｃ１−６-アルキル又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ２９は、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ１−６-アルキル、又は-Ｎ(Ｃ１−６-アルキル)２であり；又は
Ｑ１はＬ３-Ｒ３１であり、ここで
Ｌ３は、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)−、又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ２-であり；及び
Ｒ３１は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
Ｇ１は、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ＣＯ-Ｒ３２、又は-ＳＯ２-Ｒ３３であり、ここで
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ３３は、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ１−６-アルキル、又は-Ｎ(Ｃ１−６-アルキル)２であり；
Ｇ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、又は-Ｌ２-Ｑ２からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ＣＯ-Ｒ３４、又は-ＳＯ２-Ｒ３５であり、ここで
Ｒ３４は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ３５は、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ１−６-アルキル、又は-Ｎ(Ｃ１−６-アルキル)２であり；
Ｌ２は、直接結合、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、又は-ＮＲ３６-であり、ここで
Ｒ３６は、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｑ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、-ＮＲ３７Ｒ３８、-ＣＯ-Ｒ３９、-Ｏ-Ｒ４０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７-シクロアルキル、又はＣ３−７-シクロアルコキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３７及びＲ３８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又は-ＣＯ-Ｒ４１であり、ここで
Ｒ４１は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｒ３９は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ４０は、Ｃ１−６-アルキル又はトリフルオロメチルであり；
ｃは、０、１又は２から選択される整数であり；
ｄは、０又は１から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである]
の化合物、並びに、それらの任意の光学又は幾何異性体又は互変異性体、又はそれらの製薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ａが-ＮＲ２Ｒ３であり、ここでＲ２及びＲ３が請求項１に記載されているものである化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＮ、Ｃ１−６-アルキレン-ＯＨ、Ｃ１−６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり
ここで
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ１、ｅ、Ｒ１３及びＲ１４が、請求項１に記載されているものである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ１、ｅ、Ｒ１３及びＲ１４が、請求項１に記載されているものである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＮ、Ｃ１−６-アルキレン-ＯＨ、Ｃ１−６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｚ１、ｅ、Ｒ１３及びＲ１４が、請求項１に記載されているものである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
ｅが１であり；
Ｚ１が-ＣＨ２-である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１３が、シクロアルキル又はアリールであり；それぞれが、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４及びＲ２３が請求項１に記載されているものである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１３が、Ｃ３−７-シクロアルキル又はＣ６−１３-アリールであり；それぞれが、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４及びＲ２３が請求項１に記載されているものである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１３が、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；それぞれが、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４及びＲ２３が請求項１に記載されているものである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３が、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４及びＲ２３が請求項１に記載されているものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２３がＣ６−１３-アリールである、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２３がフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２及びＲ３が互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１４が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６-アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、Ｃ５−１４-ヘテロアリール、又はＣ１−６-アルコキシであり、ここで
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ２、ｆ及びＲ２１が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１５及びＲ１６が水素である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり、ここで
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ２、ｆ及びＲ２１が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、Ｃ５−６-ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、又はＣ５−６-ヘテロアリールであり、ここで
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ２、ｆ及びＲ２１が、請求項１に記載されているものである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、ピペリジニル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、又はピリジニルであり、ここで
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ２、ｆ及びＲ２１が、請求項１に記載されているものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１７及びＲ１８が互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、又は(Ｚ３)ｇ-Ｒ２２)であり、ここで
Ｚ３が-ＣＨ２-であり；
ｇが１であり；
Ｒ２２が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２２が、Ｃ３−１２-シクロアルキル、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール又はＣ５−１４-ヘテロアリールである、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２２が、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ５−６-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール又はＣ５−６-ヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２２がＣ５−６-ヘテロシクリルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１７及びＲ１８が水素である、請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１９及びＲ２０が互いに独立して、水素、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＦ３、又はＣ３−７-シクロアルキルである、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１９及びＲ２０が水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｆが１であり；
Ｚ２が-ＣＨ２-であり；
Ｒ２１が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２１が、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項１ないし２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２１が、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル又はＣ５−１４-ヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２１が、Ｃ５−６-ヘテロシクリル又はＣ５−６-ヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２１が、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、又はピリジニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＲ１５Ｒ１６、又はＣ１−６-アルコキシであり、ここで
Ｒ１５及びＲ１６が、請求項１に記載されているものである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１５及びＲ１６が水素である、請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２及びＲ３が互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルである、請求項１ないし３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが、Ｃ１−６-アルキルで置換されていてもよいグアニジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ａが１である、請求項１ないし３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａが-ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、ａが４又は５である、請求項１ないし３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
-(ＣＨ２)ａ-Ａ基における炭素と窒素原子の合計が少なくとも４である、請求項１ないし３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
-(ＣＨ２)ａ-Ａ基における炭素と窒素原子の合計が少なくとも５である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ａが４である、請求項１ないし４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
ａが５である、請求項１ないし４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、Ｃ３−６-アルキル、Ｃ３−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、Ｃ３−６-アルキレン-ＣＮ、Ｃ３−６-アルキレン-ＯＨ、Ｃ３−６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｒ３が、Ｃ３−６-アルキル、Ｃ３−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ１、ｅ及びＲ１３が、それぞれの場合において請求項１に記載されているものであり、
Ｒ１４が、Ｃ２−６-アルキル、Ｃ２−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、ヘテロアリール、Ｃ２−６-アルコキシ、又は-Ｎ(Ｒ４２)(Ｒ４３)であり、ここで
Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、又は(Ｚ３)ｇ-Ｒ２２)であり、ここで
Ｚ３がＣ１−６-アルキレンであり；
ｇが０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２２が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して、水素、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＦ３、又はシクロアルキルであり；及び
Ｚ２がＣ１−６-アルキレンであり；
ｆが０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２１が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４２及びＲ４３は互いに独立して、Ｃ１−６-アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２及びＲ３が互いに独立して、Ｃ３−６-アルキル、Ｃ３−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ１、ｅ及びＲ１３が、それぞれの場合において請求項１に記載されているものであり、
Ｒ１４が、Ｃ２−６-アルキル、Ｃ２−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、ヘテロアリール、Ｃ２−６-アルコキシ、又は-Ｎ(Ｒ４２)(Ｒ４３)であり、ここで
Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、又は(Ｚ３)ｇ-Ｒ２２)であり、ここで
Ｚ３がＣ１−６-アルキレンであり；
ｇが０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２２が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して、水素、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＦ３、又はシクロアルキルであり；及び
Ｚ２がＣ１−６-アルキレンであり；
ｆが０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２１が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４２及びＲ４３は互いに独立して、Ｃ１−６-アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項４３又は４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２及びＲ３が互いに独立して、Ｃ３−６-アルキル、Ｃ３−６-アルキレン-ＣＮ、Ｃ３−６-アルキレン-ＯＨ、Ｃ３−６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｚ１、ｅ及びＲ１３が、請求項１に記載されているものであり、
Ｒ１４が、Ｃ２−６-アルキル、Ｃ２−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、ヘテロアリール、Ｃ２−６-アルコキシ、又は-Ｎ(Ｒ４２)(Ｒ４３)であり、ここで
Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、又は(Ｚ３)ｇ-Ｒ２２)であり、ここで
Ｚ３がＣ１−６-アルキレンであり；
ｇが０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２２が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して、水素、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＦ３、又はシクロアルキルであり；及び
Ｚ２がＣ１−６-アルキレンであり；
ｆが０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２１が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４２及びＲ４３は互いに独立して、Ｃ１−６-アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４７】
ｅが１であり；
Ｚ１が-ＣＨ２-である、請求項４３ないし４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１３が、シクロアルキル又はアリールであり；それぞれが、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４及びＲ２３が請求項１に記載されているものである、請求項４３ないし４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１３が、Ｃ３−７-シクロアルキル又はＣ６−１３-アリールであり；それぞれが、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４及びＲ２３が請求項１に記載されているものである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１３が、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；それぞれが、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４及びＲ２３が請求項１に記載されているものである、請求項４３ないし４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１３が、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４及びＲ２３が請求項１に記載されているものである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２３がＣ６−１３-アリールである、請求項４３ないし５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２３がフェニルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２及びＲ３が互いに独立して、Ｃ３−６-アルキル、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１４が、請求項４３に記載されているものである、請求項４３ないし５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１４が、Ｃ２−６-アルキル、Ｃ２−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、Ｃ５−１４-ヘテロアリール、Ｃ２−６-アルコキシ、又は-Ｎ(Ｒ４２)(Ｒ４３)であり、ここで
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ２、ｆ、Ｒ２１、Ｒ４２及びＲ４３が、請求項４３に記載されているものである、請求項４３ないし５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１５及びＲ１６が水素である、請求項４３ないし５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１４が、Ｃ２−６-アルキル、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ(ＲＣ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり、ここで
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ２、ｆ及びＲ２１が、請求項４３に記載されているものである、請求項４３ないし５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１４が、Ｃ２−６-アルキル、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、Ｃ５−６-ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、又はＣ５−６-ヘテロアリールであり、ここで
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ２、ｆ及びＲ２１が、請求項４３に記載されているものである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１４が、Ｃ２−６-アルキル、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、ピペリジニル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、又はピリジニルであり、ここで
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ２、ｆ及びＲ２１が、請求項４３に記載されているものである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１７及びＲ１８が互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、又は(Ｚ３)ｇ-Ｒ２２)であり、ここで
Ｚ３が-ＣＨ２-であり；
ｇが１であり；
Ｒ２２が、請求項４３に記載されているものである、請求項４３ないし５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２２が、Ｃ３−１２-シクロアルキル、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール又はＣ５−１４-ヘテロアリールである、請求項４３ないし６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２２が、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ５−６-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール又はＣ５−６-ヘテロアリールである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２２がＣ５−６-ヘテロシクリルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１７及びＲ１８が水素である、請求項４３ないし６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１９及びＲ２０が互いに独立して、水素、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＦ３、又はＣ３−７-シクロアルキルである、請求項４３ないし６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１９及びＲ２０が水素である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
ｆが１であり；
Ｚ２が-ＣＨ２-であり；
Ｒ２１が、請求項４３に記載されているものである、請求項４３ないし６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２１が、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項４３ないし６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２１が、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル又はＣ５−１４-ヘテロアリールである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ２１が、Ｃ５−６-ヘテロシクリル又はＣ５−６-ヘテロアリールである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ２１が、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、又はピリジニルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６-アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、又はＣ１−６-アルコキシであり、ここで
Ｒ１５及びＲ１６が、請求項４３に記載されているものである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１５及びＲ１６が水素である、請求項４３ないし７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２及びＲ３が互いに独立して、Ｃ３−６-アルキルである、請求項４３ないし７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
ａが１である、請求項４３ないし７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｅが、Ｃ３−１２-シクロアルキル、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール、又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-ＮＲ４Ｒ５、-ＣＯ-Ｒ６、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び-Ｌ１-Ｑ１からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１及びＱ１が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｅが、アリール又はヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-ＮＲ４Ｒ５、-ＣＯ-Ｒ６、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び-Ｌ１-Ｑ１からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１及びＱ１が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｅが、Ｃ６−１３-アリール又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-ＮＲ４Ｒ５、-ＣＯ-Ｒ６、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び-Ｌ１-Ｑ１からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１及びＱ１が、請求項１に記載されているものである、請求項７６又は７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｅが、Ｃ６−１３-アリール又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、-ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、及び-Ｌ１-Ｑ１からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１及びＱ１が、請求項１に記載されているものである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ４及びＲ５が互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はアリールである、請求項１ないし７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ４及びＲ５が互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ６−１３-アリールである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ４及びＲ５が互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はフェニルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｌ１が、直接結合、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｏ-、又は-Ｏ-ＣＨ２-である、請求項１ないし８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｌ１が直接結合である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｌ１が-ＣＨ２-である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｌ１が-Ｏ-である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｑ１が、Ｃ３−１２-シクロアルキル、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール、又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ２６Ｒ２７、-ＣＯ-Ｒ２８、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２９、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、及びＣ３−７-シクロアルコキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｑ１が、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ５−６-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール、又はＣ５−６-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ２６Ｒ２７、-ＣＯ-Ｒ２８、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２９、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、及びＣ３−７-シクロアルコキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、請求項１に記載されているものである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｑ１が、Ｃ３−７-シクロアルキル又はＣ６−１３-アリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ２６Ｒ２７、-ＣＯ-Ｒ２８、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２９、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、及びＣ３−７-シクロアルコキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、請求項１に記載されているものである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｑ１が、Ｃ５−６-シクロアルキル又はＣ６−１０-アリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ２６Ｒ２７、-ＣＯ-Ｒ２８、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２９、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、及びＣ３−７-シクロアルコキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、請求項１に記載されているものである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ２６Ｒ２７、-ＣＯ-Ｒ２８、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２９、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、及びＣ３−７-シクロアルコキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル又はフェニルであり、ここで、
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、請求項１に記載されているものである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ２６及びＲ２７が互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルである、請求項１ないし９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ２６及びＲ２７が互いに独立して、水素又はメチルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ２８がメチルである、請求項１ないし９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ２９がＣ１−６-アルキルである、請求項１ないし９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ２９がメチルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｑ１がＬ３-Ｒ３１であり、ここで
Ｌ３が、-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)−、又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ２-であり；及び
Ｒ３１が請求項１に記載されているものである、請求項１ないし８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ３１が、Ｃ６−１３-アリール又はＣ３−１０-ヘテロアリールである、請求項１ないし９７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ３１が、Ｃ６−１０-アリール又はＣ５−６-ヘテロアリールである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ３１がフェニルである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
ｂが１である、請求項１ないし１００のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
ｃが１である、請求項１ないし１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
ｄが０である、請求項１ないし１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｇ２が、Ｃ３−１２-シクロアルキル、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール、又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、又は-Ｌ２-Ｑ２からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ２及びＱ２が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｇ２が、アリール又はヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、又は-Ｌ２-Ｑ２からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ２及びＱ２が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｇ２が、Ｃ６−１３-アリール又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、又は-Ｌ２-Ｑ２からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ２及びＱ２が、請求項１に記載されているものである、請求項１０４又は１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｇ２が、Ｃ６−１０-アリール又はＣ５−１０-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、又は-Ｌ２-Ｑ２からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ２及びＱ２が、請求項１に記載されているものである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ９及びＲ１０が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ６−１３-アリール、Ｃ５−１４-ヘテロアリール、-ＣＯ-Ｒ３４、又は-ＳＯ２-Ｒ３５であり、ここで
Ｒ３４及びＲ３５が、請求項１に記載されているものである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ３４が、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ３５が、Ｃ１−６-アルキルである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ９及びＲ１０が水素である、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｌ２が、直接結合、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、又は-ＮＲ３６-であり、ここで
Ｒ３６が、水素又はメチルである、請求項１ないし１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｌ２が、直接結合、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-又は-Ｏ-ＣＨ２-である、請求項１ないし１１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｑ２が、Ｃ３−１２-シクロアルキル、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール、又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、-ＮＲ３７Ｒ３８、-ＣＯ-Ｒ３９、-Ｏ-Ｒ４０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７-シクロアルキル、又はＣ３−７-シクロアルコキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０が、請求項１に記載されているものである、請求項１ないし１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｑ２が、Ｃ３−１２-シクロアルキル、Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール、又はＣ５−１４-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、-ＮＲ３７Ｒ３８、-ＣＯ-Ｒ３９、-Ｏ-Ｒ４０、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０が、請求項１に記載されているものである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｑ２が、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ５−６-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール、又はＣ５−６-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、-ＮＲ３７Ｒ３８、-ＣＯ-Ｒ３９、-Ｏ-Ｒ４０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７-シクロアルキル、又はＣ３−７-シクロアルコキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０が、請求項１に記載されているものである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｑ２が、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ５−６-ヘテロシクリル、Ｃ６−１３-アリール、又はＣ５−６-ヘテロアリールであり；それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、-ＮＲ３７Ｒ３８、-ＣＯ-Ｒ３９、-Ｏ-Ｒ４０、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０が、請求項１に記載されているものである、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ３７及びＲ３８が互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルである、請求項１ないし１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ３７及びＲ３８が互いに独立して、水素又はメチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ３９が水素又はＣ１−６-アルキルである、請求項１ないし１１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ３９が水素又はメチルである、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ４０がトリフルオロメチルである、請求項１ないし１２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルである、請求項１ないし１２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ１が水素である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
化合物が、
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1,3-ビス-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-ベンゾイル-ベンジル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(9H-フルオレン-2-イルメチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-4'-[2-(4-アミノ-ブチル)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-2-カルボン酸メチル,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-ベンゾイル-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-クロロ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-メチル-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-4'-[2-(4-アミノ-ブチル)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-2-カルボニトリル, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-[4-(3-トリフルオロメチル-シクロヘキシルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-シクロヘキシル-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-(4-メチルアミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-エトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-プロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-イソプロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-ピロール-1-イル-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-シクロプロピルメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-(4-イソプロピルアミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-m-トリルオキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-[4-(4-ジメチルアミノ-フェノキシ)-ベンジル]-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジル]-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-1-[4-(3-アセチル-フェノキシ)-ベンジル]-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-[4-(4-エタンスルホニル-フェノキシ)-ベンジル]-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-3-[4-(4-アセチル-フェノキシ)-ベンジル]-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-3-[4-(3-アセチル-フェノキシ)-ベンジル]-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-エトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(3-ニトロ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-プロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(4-ジメチルアミノ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-3-{4-[5-(4-アミノ-ブチル)-4-ビフェニル-4-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル]-フェノキシ}-ベンズアルデヒド,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-イソプロポキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-ブチル]-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-プロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-3-アミノ-N-(1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミド,
(S,S)-3-アミノ-N-(1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド,
(S,S)-3-アミノ-N-[5-(4-エトキシ-ベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-3-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミド,
(S,S)-3-アミノ-N-[5-(4-エトキシ-ベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-N-ピペリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド, 
(S,S)-6-{[ビス-(3H-イミダゾール-4-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3-(4-エトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-3-アミノ-N-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-N-[5-(4-エトキシ-ベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-3-メチル-ブチラミド,
(S,S)-1-[4-(4-アセチル-フェノキシ)-ベンジル]-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(3-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-{4-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-ブチル}-3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-6-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ブチル}-ピペラジン-2,5-ジオン,
(2R,2'S,5'S)-2-アミノ-N-[5-(4-エトキシ-ベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド,
(S,S)-2-(3-アミノ-プロピルアミノ)-N-[1-[4-(メチル-フェニル-アミノ)-ベンジル]-3,6-ジオキソ-5-(4-プロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-アセタミド,
N-[4-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イル)-ブチル]-アセタミド,
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン,
N-[4-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イル)-ブチル]-グアニジンヒドロクロリド,
(3S,6S)-6-[4-(3-アミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-ブチル]-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
{4-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イル]-ブチルアミノ}-アセトニトリル,
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド,
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-[(シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-[(エチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-6-[(ピペリジン-4-イルメチル-ピリジン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
3-アミノ-N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド, 
4-{[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-(ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル,
4-{[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-((R,S)-ピペリジン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル,
ピペリジン-4-カルボン酸((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミド,
(R,S)-ピペリジン-3-カルボン酸((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミド,
4-アミノ-N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミド, 
(3S,6S)-6-{[(3-アミノ-プロピル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
1H-イミダゾール-4-カルボン酸[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-ピペリジン-4-イルメチル-アミド,
2-アミノ-N-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド,
3-アミノ-N-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-N-ピペリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド,
N-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-2-ピペリジン-4-イル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド,
(R,S)-2,5-ジアミノ-ペンタン酸 [(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-ピペリジン-4-イルメチル-アミド,
(3S,6S)-6-{[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
3-アミノ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-N-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-プロピオンアミド, 
ピペリジン-3-カルボン酸[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-ピペリジン-4-イルメチル-アミド,
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-{[ビス-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(3S,6S)-6-{[(3-アミノ-プロピル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(3S,6S)-6-{[(3-ヒドロキシ-プロピル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
3-アミノ-N-[(2S,5S)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-5-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-N-ピペリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド, 
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-2-(R,S)-モルホリン-2-イル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド,
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-6-[(ピペリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-メチル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(3S,6S)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-6-[(ピペリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-メチル]-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-2-シクロプロピルアミノ-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド,
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ)-アセタミド, 
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-2-イミダゾール-1-イル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド,
2-[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-アセタミド,
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-2-ピリジン-3-イル-アセタミド,
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-ニコチンアミド,
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-2-ピロリジン-1-イル-アセタミド,
3-アミノ-N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピリジン-3-イルメチル-プロピオンアミド,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(3-クロロ-4-メトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(6-クロロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(4-o-トリルオキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-[4-(3-クロロ-フェノキシ)-ベンジル]-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-[4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-ベンジル]-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン(exp15)
(S,S)-カルボン酸4-[2-(4-アミノ-ブチル)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニルエステルベンジルエステル, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-[4-(メチル-フェニル-アミノ)-ベンジル]-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-ベンジル-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(3-メチル-4-フェノキシ-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(3-メトキシ-4-フェノキシ-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-3-(4-アミノ-ブチル)-4-ビフェニル-4-イルメチル-1-メチル-6-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(5-アミノ-フェニル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-1-イルメチル-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ビフェニル-4-イルメチル-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(5-アミノ-ペンチル)-3-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(5-アミノ-ペンチル)-1,3-ビス-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(5-アミノ-ペンチル)-1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-ナフタレン-1-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(5-アミノ-ペンチル)-1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン, 
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-1-イルメチル-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン,
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(9H-フルオレン-3-イルメチル)-3-ナフタレン-1-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン, 又は
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-ナフタレン-1-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン,
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２５】
化合物がMC4レセプターのアゴニストである、請求項１ないし１２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
化合物がMC4レセプターに対して選択的である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１２８】
医薬を調製するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２９】
MC4レセプターの活性を増加させるための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３０】
IGTから２型糖尿病への進行を遅延化又は防止するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３１】
IGTから２型糖尿病への進行を遅延化又は防止する医薬を調製するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３２】
インシュリンを必要としない２型糖尿病からインシュリンを必要とする２型糖尿病への進行を遅延化又は防止するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３３】
インシュリンを必要としない２型糖尿病からインシュリンを必要とする２型糖尿病への進行を遅延化又は防止する医薬を調製するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３４】
食欲調節のための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３５】
MC4レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３６】
MC4レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３７】
食欲調節用の医薬を調製するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３８】
治療される病状が、過体重又は肥満症に関連した病気又は病状である、請求項１３５又は１３６に記載の使用。
【請求項１３９】
治療される病状が、それを必要とする患者における過体重又は肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、異脂肪血症、冠動脈心疾患、胆嚢病、骨関節炎、癌、性的機能障害、及び時期尚早の死の危険性から選択される病気又は病状である、請求項１３５又は１３６に記載の使用。
【請求項１４０】
病気が過体重又は肥満症である、請求項１３９に記載の使用。
【請求項１４１】
病気が２型糖尿病である、請求項１３９に記載の使用。
【請求項１４２】
それを必要とする患者が肥満である、請求項１４１に記載の使用。
【請求項１４３】
病気が異脂肪血症である、請求項１３９に記載の使用。
【請求項１４４】
それを必要とする患者が肥満である、請求項１４３に記載の使用。
【請求項１４５】
病状が性的機能障害である、請求項１３９に記載の使用。
【請求項１４６】
被験者の体重を低減させるための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４７】
被験者の体重を低減させる医薬を調製するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４８】
被験者が哺乳動物である、請求項１４６又は１４７に記載の使用。
【請求項１４９】
被験者がヒトである、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１５０】
食欲を抑制させ、又は満腹誘導させるための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５１】
食欲を抑制させ、又は満腹誘導させる医薬を調製するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５２】
過食症又は大食い等の摂食障害を治療するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５３】
過食症又は大食い等の摂食障害を治療する医薬を調製するための、請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５４】
MC4レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項１５５】
高血糖の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項１５６】
IGTの治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項１５７】
Ｘ症候群の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１５８】
２型糖尿病の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１５９】
１型糖尿病の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６０】
異脂肪血症又は高脂血症の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６１】
性的機能障害の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６２】
患者の体重を低減させる方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６３】
食欲を抑制させ、又は満腹誘導させる方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６４】
過食症又は大食い等の摂食障害の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６５】
過体重又は肥満症に関連した病気又は病状の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６６】
過体重又は肥満症の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６７】
化合物の治療的有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項１５５ないし１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
投与計画に、さらなる抗糖尿病剤を用いた治療も含まれる、請求項１５５ないし１６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
投与計画に、さらなる抗高脂血症剤を用いた治療も含まれる、請求項１５５ないし１６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
投与計画に、さらなる抗肥満剤を用いた治療も含まれる、請求項１５５ないし１６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
投与計画に、さらなる降圧剤を用いた治療も含まれる、請求項１５５ないし１７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７２】
化合物がMC1レセプターのアゴニストである、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７３】
化合物がMC1レセプターに対して選択的である、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
請求項１７２又は１７３に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１７５】
MC1レセプターの活性を増加させるための、請求項１ないし１２３又は１７２又は１７３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７６】
MC1レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項１ないし１２３又は１７２又は１７３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７７】
MC1レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項１ないし１２３又は１７２又は１７３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７８】
皮膚の色素沈着を増加させ、紫外線(UVR)から皮膚を保護し、UVRの効果を阻害し、局所的な皮膚刺激から皮膚を保護し、皮膚における炎症反応を調節し、局所刺激後に皮膚で生成する炎症誘発性サイトカインの作用に機能的に拮抗し、免疫反応を調節し、接触性皮膚炎を防止し、又は慢性的な炎症反応を阻害させるための、請求項１ないし１２３又は１７２又は１７３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７９】
皮膚の色素沈着を増加させ、紫外線(UVR)から皮膚を保護し、UVRの効果を阻害し、局所的な皮膚刺激から皮膚を保護し、皮膚における炎症反応を調節し、局所刺激後に皮膚で生成する炎症誘発性サイトカインの作用に機能的に拮抗し、免疫反応を調節し、接触性皮膚炎を防止し、又は慢性的な炎症反応を阻害する医薬を調製するための、請求項１ないし１２３又は１７２又は１７３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８０】
MC1レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は１７２又は１７３のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１８１】
皮膚の色素沈着を増加させ、紫外線(UVR)から皮膚を保護し、UVRの効果を阻害し、局所的な皮膚刺激から皮膚を保護し、皮膚における炎症反応を調節し、局所刺激後に皮膚で生成する炎症誘発性サイトカインの作用に機能的に拮抗し、免疫反応を調節し、接触性皮膚炎を防止し、又は慢性的な炎症反応を阻害する方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は１７２又は１７３のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１８２】
化合物の治療的有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項１８０又は１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
化合物がMC2レセプターのアゴニストである、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８４】
化合物がMC2レセプターに対して選択的である、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８５】
請求項１８３又は１８４に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１８６】
MC2レセプターの活性を増加させるための、請求項１ないし１２３又は１８３又は１８４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８７】
MC2レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項１ないし１２３又は１８３又は１８４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８８】
MC2レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項１ないし１２３又は１８３又は１８４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８９】
糖質コルチコイドの生成を調節するための、請求項１ないし１２３又は１８３又は１８４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９０】
糖質コルチコイドの生成を調節する医薬を調製するための、請求項１ないし１２３又は１８３又は１８４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９１】
MC2レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は１８３又は１８４のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１９２】
糖質コルチコイドの生成を調節する方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は１８３又は１８４のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１９３】
化合物の治療的有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項１９１又は１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
化合物がMC3レセプターのアゴニストである、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９５】
化合物がMC3レセプターに対して選択的である、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９６】
請求項１９４又は１９５に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１９７】
MC3レセプターの活性を増加させるための、請求項１ないし１２３又は１９４又は１９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９８】
MC3レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項１ないし１２３又は１９４又は１９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９９】
MC3レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項１ないし１２３又は１９４又は１９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２００】
治療される病状が高血圧である、請求項１９８又は１９９に記載の使用。
【請求項２０１】
治療される病状が過体重又は肥満症である、請求項１９８又は１９９に記載の使用。
【請求項２０２】
治療される病状が性的機能障害である、請求項１９８又は１９９に記載の使用。
【請求項２０３】
血圧及び心拍数を低減し、又はナトリウム利尿を誘発させるための、請求項１ないし１２３又は１９４又は１９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０４】
血圧及び心拍数を低減し、又はナトリウム利尿を誘発させる医薬を調製するための、請求項１ないし１２３又は１９４又は１９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０５】
MC3レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は１９４又は１９５のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２０６】
高血圧の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は１９４又は１９５のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２０７】
過体重又は肥満症の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は１９４又は１９５のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２０８】
性的機能障害の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は１９４又は１９５のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２０９】
化合物の治療的有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項２０５ないし２０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１０】
化合物がMC5レセプターのアゴニストである、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１１】
化合物がMC5レセプターに対して選択的である、請求項２１０に記載の化合物。
【請求項２１２】
請求項２１０又は２１１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２１３】
MC5レセプターの活性を増加させるための、請求項１ないし１２３又は２１０又は２１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１４】
MC5レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項１ないし１２３又は２１０又は２１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１５】
MC5レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項１ないし１２３又は２１０又は２１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１６】
治療される病状が高血圧である、請求項２１４又は２１５に記載の使用。
【請求項２１７】
外分泌腺の分泌を調節し、アルドステロンの分泌を調節し、ストレス誘発性警告物質を抑制し、又は外分泌腺、心臓及び精巣の機能を刺激させるための、請求項１ないし１２３又は２１０又は２１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１８】
外分泌腺の分泌を調節し、アルドステロンの分泌を調節し、ストレス誘発性警告物質を抑制し、又は外分泌腺、心臓及び精巣の機能を刺激させる医薬を調製するための、請求項１ないし１２３又は２１０又は２１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１９】
MC5レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は２１０又は２１１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２２０】
高血圧の治療方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は２１０又は２１１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２２１】
外分泌腺の分泌を調節し、アルドステロンの分泌を調節し、ストレス誘発性警告物質を抑制し、又は外分泌腺、心臓及び精巣の機能を刺激する方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３又は２１０又は２１１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２２２】
化合物の治療的有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項２１９ないし２２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２３】
化合物がMC3レセプター及びMC4レセプターのアゴニストである、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２４】
化合物がMC3及びMC4レセプターに対して選択的である、請求項２２３に記載の化合物。
【請求項２２５】
請求項２２３又は２２４に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２２６】
MC3レセプターの活性を増加させるための、請求項２２３又は２２４に記載の化合物の使用。
【請求項２２７】
MC4レセプターの活性を増加させるための、請求項２２３又は２２４に記載の化合物の使用。
【請求項２２８】
MC3レセプターの活性を増加させ、MC4レセプターの活性を増加させるための、請求項２２６又は２２７に記載の使用。
【請求項２２９】
MC3レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項２２３又は２２４に記載の化合物の使用。
【請求項２３０】
MC4レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項２２３又は２２４に記載の化合物の使用。
【請求項２３１】
MC3レセプターの活性化及びMC4レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項２２３又は２２４に記載の化合物の使用。
【請求項２３２】
MC3レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項２２３又は２２４に記載の化合物の使用。
【請求項２３３】
MC4レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項２２３又は２２４に記載の化合物の使用。
【請求項２３４】
MC3レセプターの活性化及びMC4レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項２２３又は２２４に記載の化合物の使用。
【請求項２３５】
治療される病状が過体重又は肥満症である、請求項２２９ないし２３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３６】
治療される病状が性的機能障害である、請求項２２９ないし２３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３７】
MC3レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項２２３又は２２４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２３８】
MC4レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項２２３又は２２４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２３９】
MC3レセプターの活性化及びMC4レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項２２３又は２２４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２４０】
過体重又は肥満症の治療方法において、治療的有効量の請求項２２３又は２２４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２４１】
性的機能障害の治療方法において、治療的有効量の請求項２２３又は２２４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２４２】
化合物の治療的有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項２３７ないし２４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４３】
化合物がMC3レセプター及びMC5レセプターのアゴニストである、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４４】
化合物がMC3及びMC5レセプターに対して選択的である、請求項２４３に記載の化合物。
【請求項２４５】
請求項２４３又は２４４に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２４６】
MC3レセプターの活性を増加させるための、請求項２４３又は２４４に記載の化合物の使用。
【請求項２４７】
MC5レセプターの活性を増加させるための、請求項２４３又は２４４に記載の化合物の使用。
【請求項２４８】
MC3レセプターの活性を増加させ、MC5レセプターの活性を増加させるための、請求項２４６又は２４７に記載の使用。
【請求項２４９】
MC3レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項２４３又は２４４に記載の化合物の使用。
【請求項２５０】
MC5レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項２４３又は２４４に記載の化合物の使用。
【請求項２５１】
MC3レセプターの活性化及びMC5レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、請求項２４３又は２４４に記載の化合物の使用。
【請求項２５２】
MC3レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項２４３又は２４４に記載の化合物の使用。
【請求項２５３】
MC5レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項２４３又は２４４に記載の化合物の使用。
【請求項２５４】
MC3レセプターの活性化及びMC5レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、請求項２４３又は２４４に記載の化合物の使用。
【請求項２５５】
治療される病状が高血圧である、請求項２４９ないし２５４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５６】
MC3レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項２４３又は２４４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２５７】
MC5レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項２４３又は２４４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２５８】
MC3レセプターの活性化及びMC5レセプターの活性化により改善される病状の治療方法において、治療的有効量の請求項２４３又は２４４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２５９】
高血圧の治療方法において、治療的有効量の請求項２４３又は２４４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２６０】
化合物の治療的有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項２５６ないし２５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６１】
解熱活性を増加させるための、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６２】
解熱活性を増加させる医薬を調製するための、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６３】
解熱活性を増加させる方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２６４】
化合物の治療的有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６５】
脂肪分解を誘発させるための、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６６】
脂肪分解を誘発させる医薬を調製するための、請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６７】
脂肪分解を誘発させる方法において、治療的有効量の請求項１ないし１２３のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２６８】
化合物の治療的有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項２６７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、新規の化合物、それらを含有する医薬組成物、食欲調節用もしくは肥満症及び肥満症に関連した病気の治療用の医薬を調製するための該化合物の使用、並びに肥満症を治療、従って肥満症に関連した病気及び病状、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、特に２型糖尿病(NIDDM(インシュリン非依存性の真性糖尿病))、耐糖能障害(IGT)、異脂肪血症、冠動脈心疾患、胆嚢病、骨関節炎、及び多様な種類の癌、例えば子宮内膜、乳房、前立腺及び大腸の癌、及び時期尚早の死の危険性、並びに他の病状、例えばメラノコルチンレセプターの活性化により状態が改善される病気及び疾患を治療するための方法に関する。
【０００２】
(発明の背景)
肥満症は、多くの非常に一般的な病気、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、２型糖尿病(インシュリン非依存性の真性糖尿病(NIDDM))、異脂肪血症、冠動脈心疾患、及び骨関節炎、及び種々の悪性腫瘍の発症における危険因子であることがよく知られている。また、運動量が減少し、生活の質が低下することによって、かなりの問題が生じるおそれもある。肥満症の発生率、それによってこの病気は、全先進工業国において増加している。今日まで、いくつかの薬理学的治療、すなわちシブトラミン(Sibutramine)(セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性を介して作用、Abbott)及びオルリスタット(Orlistat)(腸から取り込まれる脂肪を低減、Roche Pharm)のみが有用であるとされている。しかしながら、重症で命に関わるような、一般的な病気における危険因子として、肥満症の重大な影響を低減させるためにも、肥満症の治療に有用な製薬用化合物は、未だ必要とされている。
【０００３】
肥満症なる用語は、過度の脂肪組織を意味する。ここにおいて、肥満症は、健康危機を付与する程の過度の体脂肪蓄積であるとみなされる。正常及び肥満の個人との差異は近似しているが、肥満症により付与される健康危機は、おそらく体脂肪蓄積の増加に連動している。しかしながら、本発明において、２５を超える肥満度指数(BMI＝体重(キログラム)を身長(メートル)の２乗で割ったもの)の個人は、肥満であるとみなされる。
軽い肥満症でさえ、時期尚早の死、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、胆嚢病、及びある種の癌になる危険性が増加する。西側先進工業国において、肥満症の罹患率は過去数十年の間にかなり増加している。肥満症及びそれによる健康への結果における罹患率が高いため、その治療は、高い環境衛生優先度とすべきである。
エネルギー摂取がエネルギー消費に勝る場合、過度のカロリーが脂肪組織に蓄積され、この正味の正バランス状態が長期間になると、結果として肥満症になる、すなわち体重バランスに２つの要素があるが、そのどちらの側(摂取及び消費)の異常も、肥満症に至らしめるおそれがある。
【０００４】
プロ-オピオメラノコルチン(POMC)は、メラノサイト刺激ホルモン(α-MSH)及びアドレノコルチコトロピン(ACTH)を含む、β-エンドルフィン及びメラノコルチンペプチドの前駆体である。POMCは、視床下部のニューロン及び下垂体、メラノサイトを含むいくつかの末梢及び中枢組織で発現する。POMC前駆体は、発現部位に応じ、多様なメラノコルチンペプチドの発現に帰する種々の組織において、多様なプロセシングを受ける。下垂体前葉において、主にACTHが生成されるが、中葉及び視床下部ニューロンにおける主要ペプチドは、α-MSH、β-MSH、デスアセチル-α-MSH及びβ-エンドルフィンである。ACTH及びα-MSHを含むメラノコルチンペプチドは、ラットの脳室内に注射した場合、食欲抑制活性を有することが実証されている(Vergoniら, European Journal of Pharmacology 179, 347-355(1990))。
【０００５】
５つのメラノコルチンレセプターサブタイプのファミリーが同定されている(MC1,MC2、MC3、MC4及びMC5とも称されるメラノコルチンレセプター１-５)。MC1、MC2及びMC5は主として末梢組織で発現するが、これに対しMC3及びMC4は主として中枢で発現する。MC4レセプターは体重の調節に関与していることが示されており、MC4ノックアウトマウスと同様の摂食行動により、肥満症が発症する(Huzarら, Cell 88, 131-141(1997))。さらに、脳内における、内因的に生じたMC3及びMC4アンタゴニスト(アグーチ遺伝子関連ペプチド、AGRP)の過剰発現、又はアグーチ(MC1、MC3及びMC4アンタゴニスト)の異所中枢的発現のいずれの研究でも、これら２つのアンタゴニストの過剰発現により、肥満症の発症に至ることが示されている(Kleibigら, PNAS 92, 4728-4732(1995))。さらに、AGRPのＣ末端フラグメントを脳室内に注射することで摂食が増え、食物摂取におけるα-MSHの阻害効果に拮抗するようになる。
【０００６】
ヒトにおいて、おそらくMC4レセプターのフレームシフト変異による肥満症を有するいくつかのケースのファミリーが記載されている(例えば、Yeoら, Nature Genetics 20, 111-112(1998), Vaisseら, Nature Genetics 20, 113-114)。
まとめると、MC4アゴニストは摂食障害剤として提供されており、肥満症又は肥満症関連病の治療、及びMC4レセプターの活性化により改善される他の病気、疾患又は病状の治療に有用である。
MC4アンタゴニストは、悪液質(cachaxia)、摂食障害の治療、虚弱で高齢の患者における萎縮(waisting)の治療に有用であろう。さらに、MC4アンタゴニストは、慢性的な痛み、ニューロパシー及び神経性炎症の治療に使用されてもよい。
【０００７】
(発明の要約)
本発明は、次の一般式(Ｉ)：
【化１】
2006515574.tif 000003
[上式中、
Ａは、-ＮＲ２Ｒ３又はグアニジニルで、最後がＣ１−６-アルキルで置換されていてもよいものであり、ここで、
Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＮ、Ｃ１−６-アルキレン-ＯＨ、Ｃ１−６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｚ１はＣ１−６-アルキレンであり；
ｅは０又は１から選択される整数であり；
Ｒ１３は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで；それぞれは、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４はＣ１−６-アルキレンであり；
Ｒ２３はアリールであり；及び
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６-アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、ヘテロシクリル、(Ｚ２)ｒ-Ｒ２１、ヘテロアリール、又はＣ１−６-アルコキシであり、ここで
Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、又は(Ｚ３)ｇ-Ｒ２２)であり、ここで
Ｚ３はＣ１−６-アルキレンであり；
ｇは０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して、水素、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＦ３、又はシクロアルキルであり；及び
Ｚ２はＣ１−６-アルキレンであり；
ｆは０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ａは、１、２、３、４又は５から選択される整数であり；
Ｅは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-ＮＲ４Ｒ５、-ＣＯ-Ｒ６、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び-Ｌ１-Ｑ１かならる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、-ＣＯ-Ｒ２４、又はアリールであり、ここで
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６-アルキル又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｌ１は、直接結合、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、又は-ＮＲ２５-であり、ここで
Ｒ２５は、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｑ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ２６Ｒ２７、-ＣＯ-Ｒ２８、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２９、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、及びＣ３−７-シクロアルコキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ２６及びＲ２７は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又は-ＣＯ-Ｒ３０であり、ここで
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｒ２８は、Ｃ１−６-アルキル又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ２９は、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ１−６-アルキル、又は-Ｎ(Ｃ１−６-アルキル)２であり；又は
Ｑ１はＬ３-Ｒ３１であり、ここで
Ｌ３は、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)−、又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ２-であり；及び
Ｒ３１は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
Ｇ１は、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ＣＯ-Ｒ３２、又は-ＳＯ２-Ｒ３３であり、ここで
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ３３は、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ１−６-アルキル、又は-Ｎ(Ｃ１−６-アルキル)２であり；
Ｇ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、又は-Ｌ２-Ｑ２からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ＣＯ-Ｒ３４、又は-ＳＯ２-Ｒ３５であり、ここで
Ｒ３４は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ３５は、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ１−６-アルキル、又は-Ｎ(Ｃ１−６-アルキル)２であり；
Ｌ２は、直接結合、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、又は-ＮＲ３６-であり、ここで
Ｒ３６は、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｑ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、-ＮＲ３７Ｒ３８、-ＣＯ-Ｒ３９、-Ｏ-Ｒ４０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７-シクロアルキル、又はＣ３−７-シクロアルコキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３７及びＲ３８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又は-ＣＯ-Ｒ４１であり、ここで
Ｒ４１は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｒ３９は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ４０は、Ｃ１−６-アルキル又はトリフルオロメチルであり；
ｃは、０、１又は２から選択される整数であり；
ｄは、０又は１から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである]
の新規の化合物、並びに、それらの任意の光学又は幾何異性体又は互変異性体、又はそれらの製薬的に許容可能な塩に関する。
【０００８】
本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物、食欲調節用もしくは肥満症及び肥満症に関連した病気の治療用の医薬を調製するための本発明の化合物の使用、並びに肥満症を治療、従って肥満症に関連した病気及び病状、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、特に２型糖尿病(NIDDM(インシュリン非依存性の真性糖尿病))、耐糖能障害、異脂肪血症、冠動脈心疾患、胆嚢病、骨関節炎、及び多様な種類の癌、例えば子宮内膜、乳房、前立腺及び大腸の癌、及び時期尚早の死の危険性、並びに他の病状、例えばMC4レセプターの活性化により状態が改善される病気及び疾患を治療するための方法に関する。
【０００９】
また本発明は、皮膚の色素沈着を増加させ、紫外線(UVR)から皮膚を保護し、UVRの効果を阻害し、局所的な皮膚刺激(例えば、細菌性リポ多糖類)から皮膚を保護し、皮膚における炎症反応を調節し、局所刺激後に皮膚で生成される炎症誘発性サイトカインの作用に機能的に拮抗し、免疫反応を調節し、接触性皮膚炎を防止し、慢性的な炎症反応を阻害する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１０】
また本発明は、糖質コルチコイドの生成を調節するための、本発明の化合物の使用に関する。
また本発明は、血圧及び心拍数を低減し、ナトリウム利尿を誘発させるための、本発明の化合物の使用に関する。
また本発明は、外分泌腺の分泌を調節し、アルドステロンの分泌を調節し、よって血圧及びナトリウム利尿を調節し、ストレス誘発性警告物質を抑制し、外分泌腺、心臓及び精巣の機能を刺激するための、本発明の化合物の使用に関する。
また本発明は、性的機能障害を治療するための、本発明の化合物の使用に関する。
また本発明は、解熱活性を増加させるための、本発明の化合物の使用に関する。
また本発明は、脂肪分解を誘発させるための、本発明の化合物の使用に関する。
また本発明は、慢性的な痛みを治療するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１１】
略語
aq.             水性
Boc             tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz             ベンジルオキシカルボニル
CDI             N,N'-カルボニルジイミダゾール
conc.           濃縮した
DCM             ジクロロメタン
DIC             N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA           N,N'-ジイソプロピル-エチル-アミン
DMF             N,N'-ジメチルホルムアミド
equi.           当量
FMOC/fmoc       9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
h               時間／数時間
HOBt            1-ヒドロキシベンゾトリアゾールモノヒドラート
iNo.            中間生成物番号
LCMS            質量分析と連結させた液体クロマトグラフィー
min.            分
NMP             N-メチルピロリドン
TBDPS           tert-ブチルジフェニルシリル
TBTU           2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウ                  ムテトラフルオロボラート
TFA             トリフルオロ酢酸
TBDPS           tert-ブチルジフェニルシリル
THF             テトラヒドロフラン
org.            有機
Rt又はRｔ       保持時間
RT              室温
sat.            飽和
【００１２】
(定義)
上述した構造式及び本明細書中、以下の用語は表示した意味を有する：
「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩからなる群から選択される原子を示す。
この構造における接頭辞：Ｃｘ−ｙ-アルキル、Ｃｘ−ｙ-アルケニル、Ｃｘ−ｙ-アルキニル、Ｃｘ−ｙ-シクロアリル、又はＣｘ−ｙ-シクロアルキル-Ｃｘ−ｙ-アルケニル、の使用は、ｘ〜ｙの炭素原子を有する、命名された種類の基を示す。
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、単独で又は組合せで、１〜１０の炭素原子を有し、直鎖状又は分枝状鎖で飽和した、一価の炭化水素基、例えばＣ１−８-アルキルを称する。典型的には、Ｃ１−８-アルキル基には、限定されるものではないが、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、４-メチルブチル、ネオペンチル、Ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、１,２-ジメチルプロピル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル等が含まれる。ここで使用される場合、「Ｃ１−８-アルキル」なる用語には、第２級Ｃ３−６-アルキル、及び第３級Ｃ４−６-アルキルも含まれる。
ここで使用される場合「Ｃ１−６-アルキル」なる用語は、単独で又は組合せで、１〜６の炭素原子を有し、直鎖状又は分枝状鎖で、飽和した一価の炭化水素基を表す。「Ｃ１−６-アルキル」の代表例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ｎ-ヘキシル、イソヘキシル等が含まれる。同様に、「Ｃ１−１８-アルキル」なる用語は、１〜１８の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の炭素鎖を表す。
【００１３】
ここで使用される場合、「アルキレン」なる用語は、単独又は組合せで、１〜１０の炭素原子を有し、直鎖状又は分枝状鎖で、飽和した二価の炭化水素基、例えばＣ１−８-アルキレンを称する。ここで使用される場合、「アルキレン」の実施例には、限定されるものではないが、メチレン、エチレン等が含まれる。
ここで使用される場合、「アルコキシ」なる用語は、、単独又は組合せで、例えばＣ１−８-アルキル付与Ｃ１−８-アルコキシ等の、Ｒａが上述したアルキルである、一価の基ＲａＯ-を称する。典型的なＣ１−８-アルコキシ基には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキトキシ等が含まれる。
ここで使用される場合、「Ｃ１−６-アルコキシ」なる用語は、、単独又は組合せで、Ｃ１−６-アルキルが上述したものである一価の基Ｃ１−６-アルキル-Ｏ-を称する。典型的例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキトキシ等である。
【００１４】
ここで使用される場合、「シクロアルキル」なる用語は、単独で又は組合せで、３〜１２の炭素原子を有する非芳香族の一価の炭化水素基で、一又は複数の程度の不飽和を有していてもよいもの、例えばＣ３−８-シクロアルキルを称する。このような環は、一又は複数のベンゼン環、又は一又は複数の他のシクロアルキル環(類)と縮合していてもよい。典型的なＣ３−８-シクロアルキル基には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル等が含まれる。
ここで使用される場合、「Ｃ３−６-シクロアルキル」なる用語は、３〜６の炭素原子を有する、非芳香族で一価の炭化水素基を表す。代表例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。
ここで使用される場合、「複素環の」又は「ヘテロシクリル」なる用語は、単独で又は組合せで、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮから選択される、例えばＮ、Ｏ又はＳから選択される一又は複数のヘテロ原子置換基を有する一又は複数の程度の不飽和を有する、例えばＣ３−１０-ヘテロシクリル、中でもＣ３−８-ヘテロシクリル等の、例えば３〜１３員の原子を有する複素環を称する。このような環は、一又は複数の他の「複素」環(類)又はシクロアルキル環(類)と縮合していてもよい。Ｃ３−１０-ヘテロシクリル、中でもＣ３−８-ヘテロシクリル基の代表例には、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル等が含まれる。
【００１５】
ここで使用される場合、「アリール」なる用語は、単独で又は組合せで、例えば６〜１３員の原子を有する芳香族環系基又は炭素環式芳香族環基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル、５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-イル等を称する。またアリールは、上述にて列挙された炭素環式系の部分的に水素化された誘導体を含む。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、１,４-ジヒドロナフチル等である。
ここで使用される場合、「アリールオキシ」なる用語は、アリールが上述したものである、基アリール-Ｏ-を示す。
【００１６】
ここで使用される場合、「ヘテロアリール」なる用語は、単独で又は組合せで、窒素、酸素及び硫黄ヘテロ原子から選択される一又は複数のヘテロ原子を有し、例えば７〜１８員の原子を有する芳香族環系基、又は例えば５〜７員の原子を有する芳香族環基を称し、ここでＮ-オキシド及び一酸化硫黄及び二酸化硫黄は、許容可能な複素環式芳香族置換基であり；例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,３,５-トリアジニル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,２,５-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル(purinyl)、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル(naphthyridinyl)、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル、１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル等である。またヘテロアリールは、上述にて列挙された複素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、２,３-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【００１７】
ここで使用される場合、「ヒドロキシアルキル」なる用語は、単独で又は組合せで、一又は複数のヒドロキシル基で置換された、Ｃ１−６-アルキル等の、上述したアルキル基を表す。Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル基の例は、２-ヒドロキシメチル、２-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシプロピル、３-ヒドロキシプロピル、２,３-ジヒドロキシプロピル等である。
ここで使用される場合、「置換されていてもよい」なる用語は、当該基が、一又は複数の特定の置換基で置換されるか、又は未置換であることを意味する。当該基が一以上の置換基で置換される場合、置換基は同一又は異なっていてよい。
上述にて定義したある種の用語は、構造式において一以上存在してよく、このような各用語の存在は、互いに独立して定義される。
【００１８】
MC1レセプターのアゴニストである本発明の化合物に関してここで称される場合、MC1レセプターを「選択的」又は「選択」とは、化合物がMC2、MC3、MC4及びMC5である、他のMCレセプターに結合せず、活性化もさせないことを意味する。同様に、化合物がMC2レセプターの選択的アゴニストであるということは、該化合物がMC1、MC3、MC4及びMC5である、他のMCレセプターに結合せず、活性化もさせないことを意味する。同様に、化合物がMC3レセプターの選択的アゴニストであるということは、該化合物がMC1、MC2、MC4及びMC5である、他のMCレセプターに結合せず、活性化もさせないことを意味する。同様に、化合物がMC4レセプターの選択的アゴニストであるということは、該化合物がMC1、MC2、MC3及びMC5である、他のMCレセプターに結合せず、活性化もさせないことを意味する。同様に、化合物がMC5レセプターの選択的アゴニストであるということは、該化合物がMC1、MC2、MC3及びMC4である、他のMCレセプターに結合せず、活性化もさせないことを意味する。また本発明の化合物は、２つのレセプター、例えばMC3及びMC4レセプターに対して選択的であるとも言われており、これは、化合物が、このケースにおいてはMC1、MC2及びMC5である他のMCレセプターに結合せず、活性化もさせないことを意味する。
【００１９】
ここで使用される場合、本発明の化合物の「治療的有効量」とは、与えられた病気及びその合併症の臨床症状を治癒、軽減又は部分的に抑制させるのに十分な量であることを意味する。このことを達成させるのに適した量が「治療的有効量」であると定義される。各目的における有効量は、病気又は傷害の重症度、及び体重、及び患者の一般的状態に依存する。適切な用量の決定は、価値のあるマトリックスを構築し、マトリックスの種々の点でテストすることにより、常套的な実験を使用して達成されるであろう。
【００２０】
ここで使用される場合、「治療」及び「治療する」なる用語は、病気又は疾患等の病状に抗することを目的として、患者を管理又は世話することを意味する。この用語には、症状又は合併症を軽減、又は病気、疾患又は病状の進行を遅延化、又は症状及び合併症を軽減又は解放、及び／又は病気、疾患又は病状を治癒又は除去、並びに病状を防止するための活性化合物の投与等、患者が被っている病状に対する全ての治療を含むことを意図しており、ここで防止とは、病気、病状又は疾患に抗することを目的として、患者を管理又は世話することと理解され、症状又は合併症の発症を防止する活性化合物を投与することが含まれる。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００２１】
(発明の記載)
本発明の目的は、食欲の調節、及び／又は肥満症又は肥満症に関連した病気、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、特に２型糖尿病(NIDDM(インシュリン非依存性の真性糖尿病))、異脂肪血症、冠動脈心疾患、胆嚢病、骨関節炎、及び多様な種類の癌、例えば子宮内膜、乳房、前立腺及び大腸の癌、及び時期尚早の死の危険性、並びに他の病状、例えばMC4レセプターの活性化により状態が改善される病気及び疾患を治療するのに有効な、新規の化合物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、肥満症、又は上述した肥満症に関連した病気、並びに他の病状、例えばMC4レセプターの活性化により状態が改善される病気及び疾患に有効な、本発明の新規の化合物を含有する医薬組成物を提供することにある。
さらなる目的は、以下の記述により明らかになるであろう。
【００２２】
一態様において、本発明は、次の式(Ｉ)：
【化２】
2006515574.tif 000004
[上式中、
Ａは、-ＮＲ２Ｒ３又はグアニジニルで、最後がＣ１−６-アルキルで置換されていてもよいものであり、ここで、
Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＮ、Ｃ１−６-アルキレン-ＯＨ、Ｃ１−６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)、(Ｚ１)ｅ-Ｒ１３、又は-ＣＯ-Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｚ１はＣ１−６-アルキレンであり；
ｅは０又は１から選択される整数であり；
Ｒ１３は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで；それぞれは、Ｃ１−６-アルキル、アミノ、及び-ＣＯ-Ｏ-Ｚ４-Ｒ２３からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｚ４はＣ１−６-アルキレンであり；
Ｒ２３はアリールであり；及び
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６-アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ１−６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)-Ｎ(Ｒ１９)(Ｒ２０)、ヘテロシクリル、(Ｚ２)f-Ｒ２１、ヘテロアリール、又はＣ１−６-アルコキシであり、ここで
Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立して、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキレン-ＮＨ２、又は(Ｚ３)ｇ-Ｒ２２)であり、ここで
Ｚ３はＣ１−６-アルキレンであり；
ｇは０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して、水素、Ｃ２−６-アルキレン-ＮＨ２、Ｃ１−６-アルキレン-ＣＦ３、又はシクロアルキルであり；及び
Ｚ２はＣ１−６-アルキレンであり；
ｆは０又は１から選択される整数であり；
Ｒ２１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ａは、１、２、３、４又は５から選択される整数であり；
Ｅは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-ＮＲ４Ｒ５、-ＣＯ-Ｒ６、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び-Ｌ１-Ｑ１かならる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、-ＣＯ-Ｒ２４、又はアリールであり、ここで
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６-アルキル又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｌ１は、直接結合、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、又は-ＮＲ２５-であり、ここで
Ｒ２５は、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｑ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ２６Ｒ２７、-ＣＯ-Ｒ２８、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２９、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、及びＣ３−７-シクロアルコキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ２６及びＲ２７は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又は-ＣＯ-Ｒ３０であり、ここで
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｒ２８は、Ｃ１−６-アルキル又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ２９は、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ１−６-アルキル、又は-Ｎ(Ｃ１−６-アルキル)２であり；又は
Ｑ１はＬ３-Ｒ３１であり、ここで
Ｌ３は、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)−、又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ２-であり；及び
Ｒ３１は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
Ｇ１は、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ＣＯ-Ｒ３２、又は-ＳＯ２-Ｒ３３であり、ここで
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ３３は、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ１−６-アルキル、又は-Ｎ(Ｃ１−６-アルキル)２であり；
Ｇ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ３−７-シクロアルコキシ、又は-Ｌ２-Ｑ２からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ＣＯ-Ｒ３４、又は-ＳＯ２-Ｒ３５であり、ここで
Ｒ３４は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ３５は、Ｃ１−６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ１−６-アルキル、又は-Ｎ(Ｃ１−６-アルキル)２であり；
Ｌ２は、直接結合、-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、又は-ＮＲ３６-であり、ここで
Ｒ３６は、水素又はＣ１−６-アルキルであり；
Ｑ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで；それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、-ＮＲ３７Ｒ３８、-ＣＯ-Ｒ３９、-Ｏ-Ｒ４０、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７-シクロアルキル、又はＣ３−７-シクロアルコキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３７及びＲ３８は互いに独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、又は-ＣＯ-Ｒ４１であり、ここで
Ｒ４１は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；
Ｒ３９は、水素、Ｃ１−６-アルキル、又はＣ１−６-アルコキシであり；及び
Ｒ４０は、Ｃ１−６-アルキル又はトリフルオロメチルであり；
ｃは、０、１又は２から選択される整数であり；
ｄは、０又は１から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである]
の化合物、並びに、それらの任意の光学又は幾何異性体又は互変異性体、又はそれらの製薬的に許容可能な塩に関する。
本発明の化合物のさらなる実施態様は、添付した特許請求の範囲により明らかになる。
【００２３】
本発明の化合物は、一又は複数の不斉中心を有していてよく、分離して、立体異性体(光学異性体)、純粋な又は部分的に精製された立体異性体又はそれらのラセミ混合物が、本発明の範囲に含まれることを意図している。
これらの混合物又はそれらの製薬的に許容可能な塩を含む、一般式(Ｉ)の化合物のジアステレオマー、エナンチオマー及び互変異性体も、本発明の範囲に入る。
【００２４】
本発明の一実施態様において、化合物は、MC4レセプター等のメラノコルチンレセプターのアゴニストである。
本発明の一実施態様において、化合物は、MC4レセプター等のメラノコルチンレセプターのアゴニスト合成における中間生成物である。
さらなる実施態様において、化合物は、MC4レセプターに対して選択的である。
【００２５】
一実施態様において、本発明は、一又は複数の製薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、活性成分として、少なくとも一の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
一実施態様において、本発明は、単位用量形態で、一又は複数の製薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、活性成分として、少なくとも一の本発明の化合物を、約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.1mg〜約500mg、特に約0.5mg〜約200mg含有する。
【００２６】
一実施態様において、本発明は、MC4レセプターの活性を増加させるための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、IGTから２型糖尿病への進行を遅延化又は防止するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、IGTから２型糖尿病への進行を遅延化又は防止する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、インシュリンを必要としない２型糖尿病からインシュリンを必要とする２型糖尿病への進行を遅延化又は防止するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、インシュリンを必要としない２型糖尿病からインシュリンを必要とする２型糖尿病への進行を遅延化又は防止する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００２７】
一実施態様において、本発明は、MC4レセプターの活性化により改善される病状を治療するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、MC4レセプターの活性化により改善される病状を治療する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、食欲調節のための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、過体重又は肥満症に関連した病状を治療するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、食欲調節用の医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、過体重又は肥満症に関連した病状を治療する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００２８】
一実施態様において、本発明は、過体重又は肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、異脂肪血症、冠動脈心疾患、胆嚢病、骨関節炎、癌、性的機能障害、及び時期尚早の死の危険性から選択される病気又は病状を治療するための、それを必要とする患者における、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、過体重又は肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、異脂肪血症、冠動脈心疾患、胆嚢病、骨関節炎、癌、性的機能障害、及び時期尚早の死の危険性から選択される病気又は病状を治療する医薬を調製するための、それを必要とする患者における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２９】
一実施態様において、本発明は、過体重又は肥満症を治療するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、過体重又は肥満症を治療する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、２型糖尿病、例えば肥満患者を治療するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、２型糖尿病、例えば肥満患者を治療する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、異脂肪血症、例えば肥満患者を治療するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、異脂肪血症、例えば肥満患者を治療する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、性的機能障害を治療するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、性的機能障害を治療する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３０】
一実施態様において、本発明は、患者の体重を低減させるための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、患者の体重を低減させる医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、食欲を抑制させ、又は満腹誘導させるための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、食欲を抑制させ、又は満腹誘導させる医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、過食症又は大食い等の摂食障害を治療するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施態様において、本発明は、過食症又は大食い等の摂食障害を治療する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３１】
一態様において、本発明は、メラノコルチンMC4レセプターに関する疾患を治療するための方法に関し、該方法は、有効量の式(Ｉ)の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、肥満症を治療するための方法に関し、該方法は、有効量の式(Ｉ)の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩、又は先の特許請求の範囲にある組成物のいずれか一つである組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
さらなる他の態様において、本発明は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病を治療するための方法に関し、該方法は。有効量の式(Ｉ)の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩、又は先の特許請求の範囲にある組成物のいずれか一つである組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００３２】
他の態様において、本発明は、医薬を調製するための、式(Ｉ)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の使用に関する。
さらに本発明は、メラノコルチンMC4レセプターに関する疾患を治療する医薬を調製するための、式(Ｉ)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の使用に関する。
特に本発明は、メラノコルチンMC4アゴニスト活性を有する医薬を調製するための、式(Ｉ)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の使用に関する。
さらに本発明は、肥満症を治療する医薬を調製するための、式(Ｉ)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の使用に関する。
さらに本発明は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病を治療する医薬を調製するための、式(Ｉ)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の使用に関する。このような治療には、とりわけ、IGTから２型糖尿病への進行を遅延化又は防止する、並びにインシュリンを必要としない２型糖尿病からインシュリンを必要とする２型糖尿病への進行を遅延化又は防止する目的での治療が含まれる。
【００３３】
さらに本発明は、肥満症又は肥満症に関連した合併症、及び過度の食物消費、及び他の摂食障害、及び肥満症に関連した特定の合併症、例えば高血圧、異脂肪血症、真性糖尿病、冠動脈心疾患、鬱血性心不全、脳卒中、胆石、骨関節炎、睡眠時無呼吸、癌、女性の健康／生殖(この範囲は、精神病理学的肥満症、例えばボディ・イメージ及び大食いであると述べられている)を治療する医薬を調製するための、式(Ｉ)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【００３４】
さらに式(Ｉ)の化合物は、耽溺、並びに精神医学的疾患(例えば、鬱病、不安症、動機づけ欠陥、認知疾患、記憶喪失、及び当業者に知られている他の精神医学的疾患)、並びに陰茎勃起の刺激、及び男性及び女性における性欲活性の改善、摂食障害の治療、及び神経保護効果を可能とすること、並びに他の分泌に関連するもの、子宮内での胎児成長、血中グルコースレベル、皮脂及びフェロモン分泌、女性における子宮出血、プロラクチン、成長ホルモン及びFSH分泌、卵巣重量、精子形成、チロシン放出、アルドステロンの合成及び放出、胎盤の発育、神経成長、脳血流量、ナトリウム利尿(natruresis)、血管緊張、心拍数、血圧、神経障害、疼痛知覚、体温、炎症、皮膚の暗色化、メラニン-生成の刺激に有用であり得る。
【００３５】
また本発明は、一又は複数の製薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、活性剤として本発明での任意の使用に適した少なくとも一の化合物を、好ましくは薬理学的有効量、さらに好ましくは治療的有効量で含有する、医薬組成物を提供する。
本発明の使用又は方法において、本発明の化合物は、任意の適切な割合で、一又は複数のさらなる活性物質と組合せて投与してもよい。このようなさらなる活性剤は、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、降圧剤、及び糖尿病の結果又は糖尿病に関連する合併症を治療するための薬剤から選択され得る。
適切な抗糖尿病剤には、インシュリン、GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)誘導体、例えば参照としてここに取り込まれる国際公開第98/08871号(Novo Nordisk A/S)に開示されているもの、並びに経口用活性血糖降下剤が含まれる。
【００３６】
適切な経口用活性血糖降下剤には、イミダゾリン類、スルホニル尿素、ビグアニド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インシュリンセンシタイザー、α-グルコシダーゼインヒビター、膵臓β-細胞のＡＴＰ-依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばカリウムチャンネルオープナー、例えば参照としてここに取り込まれる国際公開第97/26265号、国際公開第99/03861号及び国際公開第00/37474号(Novo Nordisk A/S)に開示されているもの、カリウムチャンネルオープナー、例えばオルミチグリニド(ormitiglinide)、カリウムチャンネルブロッカー、例えばナテグリニド(nateglinide)又はBTS-67582、グルカゴンアンタゴニスト、例えば参照としてここに取り込まれる国際公開第99/01423号及び国際公開第00/39088号(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、GLP-1アゴニスト、例えば参照としてここに取り込まれる00/42026号(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、DPP-IV(ジペプチジル-ペプチダーゼ-ＩＶ)インヒビター、PTPアーゼ(プロテインチロシンホスファターゼ)インヒビター、グルコキナーゼアクチベータ、例えばHoffmann La Rocheの国際公開第02/08209号に記載されているもの、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与している肝酵素のインヒビター、グルコース取り込みのモジュレータ、GSK-3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３)インヒビター、脂質代謝を調節する化合物、例えば抗高脂血症剤及び抗高脂血薬、食糧摂取量を低下させる化合物、及びPPAR(ペルオキシソーム拡散-活性化レセプター)及びRXR(レチノイドＸレセプター)アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268又はLG-1069が含まれる。
【００３７】
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、インシュリン又はインシュリン類似体と組合せて投与されてよい。
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド(glipizide)、グリメピリド(glimepiride)、グリカジド(glicazide)又はグリブリド(glyburide)と組合せて投与されてよい。
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与されてよい。
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、メグリチニド(meglitinide)、例えばレパグリニド(repaglinide)又はセナグリニド(senaglinide)／ナテグリニドと組合せて投与されてよい。
【００３８】
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、チアゾリジンジオンインシュリンセンシタイザー、例えばトログリタゾン(troglitazone)、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロジグリタゾン(rosiglitazone)、イサグリタゾン(isaglitazone)、ダーグリタゾン(darglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、CS-011/Cl-1037又はT174、又は参照としてここに取り込まれる国際公開第97/41097号(DRF-2344)、国際公開第97/41119号、国際公開第97/41120号、国際公開第00/41121号及び国際公開第98/45292号(Dr. Reddy's Research Foundation)に開示されている化合物と組合せて投与されてよい。
【００３９】
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、インシュリンセンシタイザー、例えばGI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、又は参照としてここに取り込まれる国際公開第99/19313号(NN622/DRF-2725)、国際公開第00/50414号、国際公開第00/63191号、国際公開第00/63192号、国際公開第00/63193号(Dr. Reddy's Research Foundation)及び国際公開第00/23425号、国際公開第00/23415号、国際公開第00/23451号、国際公開第00/23445号、国際公開第00/23417号、国際公開第00/23416号、国際公開第00/63153号、国際公開第00/63196号、国際公開第00/63209号、国際公開第00/63190号、及び国際公開第00/63189号(Novo Nordisk A/S)と組合せて投与されてよい。
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、α-グルコシダーゼインヒビター、例えばボグリボース(voglibose)、エミグリタート(emiglitate)、ミグリトール又はアカルボース(acarbose)と組合せて投与されてよい。
【００４０】
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、例えば国際公開第97/09040号(Novo Nordisk A/S)に記載されている化合物と組合せて投与されてよい。
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、グルコキナーゼアクチベータと組合せて投与されてよい。
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、膵臓β-細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582又はレパグリニドと組合せて投与されてよい。
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、ナテグリニドと組合せて投与されてよい。
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、抗高脂血症剤又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール又はデキストロサイロキシンと組合せて投与されてよい。
【００４１】
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、一以上の上述した化合物を組合せて、例えばメトホルミンとスルホニル尿素、例えばグリブリド；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミン及びトログリタゾン；インシュリンとスルホニル尿素；インシュリンとメトホルミン；インシュリン、メトホルミン及びスルホニル尿素；インシュリンとトログリタゾン；インシュリンとロバスタチンを組合せて投与されてよい。
本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、一又は複数の抗肥満剤又は食欲調節剤と組合せて投与されてよい。
このような薬剤は、CART(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、NPY(神経ペプチドＹ)アンタゴニスト、オレキシン(orexin)アンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アドレナリン作動性アゴニスト、例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY37726７又はAZ-40140、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイト集中ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取インヒビター(フルオキセチン、セロキサート(seroxat)又はシタロプラム)、セロトニン及びノルエピネフリン再摂取インヒビター、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチン又は胎盤ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン(thyreotropin)放出ホルモン)アゴニスト、UCP2又は3(脱共役タンパク質2又は3)モジュレータ、レプチンアゴニスト、DA(ドーパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、PPARモジュレータ、RXRモジュレータ、TRβアゴニスト、アドレナリンCNS刺激剤、AGRP(アグーチ関連タンパク質)インヒビター、H3ヒスタミンアンタゴニスト、例えば参照としてここに取り込まれる国際公開第00/42023号、国際公開第00/63208号及び国際公開第00/64884号に開示されているもの、エキセンジン(exendin)-４、GLP-1アゴニスト、及び毛様神経栄養因子からなる群から選択され得る。さらに、抗肥満剤は、ブプロピオン(抗鬱剤)、トピラマート(抗痙攣剤)、エコピパン(ecopipam)(ドーパミンD1/D5アンタゴニスト)、ナルトレキソン(オピオイドアンタゴニスト)、及びペプチドYY３−３６(Batterhamら, Nature 418, 650-654(2002))である。
【００４２】
一実施態様において、抗肥満剤はレプチンである。
一実施態様において、抗肥満剤はYY３−３６である。
一実施態様において、抗肥満剤はセロトニン及びノルエピネフリン再摂取インヒビター、例えばシブトラミンである。
一実施態様において、抗肥満剤はリパーゼインヒビター、例えばオルリスタットである。
一実施態様において、抗肥満剤はアドレナリンCNS刺激剤、例えばデキサアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドール、フェンジメトラジン(phendimetrazine)、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
【００４３】
さらに、本発明の使用及び方法の一実施態様において、関連する化合物は、一又は複数の降圧剤と組合せて投与されてよい。降圧剤の例は、β-ブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ACE(アンジオテンシン変換酵素)インヒビター、例えばベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベパラミル、及びα-ブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラジシン及びテラゾシンである。さらに、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19ｔｈ Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.を参照することができる。
食餌療法及び／又は運動、一又は複数の上述した化合物、場合によっては一又は複数の他の活性物質と、本発明の化合物との任意の適切な組合せは、本発明の範囲に入ると考えられると理解すべきである。
本発明の他の実施態様は、添付した特許請求の範囲により明らかになる。
【００４４】
医薬組成物
一態様において、本発明の化合物は、製薬的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、活性成分として、少なくとも一の本発明の化合物を含有する医薬組成物もその範囲に含む。
場合によっては、本発明の医薬組成物は、一又は複数の化合物と組合せて、式(Ｉ)の化合物を含有してよい。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えばRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 19版, 1995に記載されたような、従来からの技術により調製されてよい。組成物は従来からの形態、例えばカプセル、錠剤、エアゾール、溶剤、懸濁液又は局所適用用のもの等であってよい。
【００４５】
典型的な組成物には、担体又は希釈液であってもよく、又は担体で希釈されていてもよい製薬的に許容可能な賦形剤と共に、式(Ｉ)の化合物又はその製薬的に許容可能な酸付加塩を含み、又はカプセル、小袋、紙又は他の容器の形態であってよい担体内に包含されてもよい。組成物の作製において、医薬組成物を調製するための従来の技術が使用され得る。例えば、活性化合物を、一般的に、担体と混合するか、又は担体で希釈するか、又はアンプル、カプセル、小袋、紙、又は他の容器の形態であってもよい担体内に包含する。担体が希釈剤となる場合、それは、ビヒクル、賦形剤、又は活性化合物用の媒体として作用する固体状、半固体状又は液状の物質であってよい。活性化合物は、例えば小袋等の粒状固体容器に吸着させることができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩水、アルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油、ピーナッツ油、オリブ油、ゼラチン、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン類、脂肪酸モノグリセリド類及びジグリセリド類、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。同様に、担体又は希釈剤には、従来技術で公知の任意の持続放出性物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルの単独物、又はロウとの混合物が含まれ得る。処方物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、防腐剤、甘味剤又は香料が、さらに含まれてもよい。本発明の処方物は、当該技術でよく知られている手順を使用することにより、患者に投与された後に、活性成分が素早く、持続的に、又は遅延させて放出されるように処方されてよい。
【００４６】
医薬組成物は、滅菌し、所望するならば、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー及び／又は着色物質等で、活性化合物と有害な反応を起こさないものと混合することもできる。
【００４７】
投与経路は、適切な又は所望する作用部位に活性化合物を効果的に移送させる任意の経路、例えば経口、鼻孔、肺、頬、皮下、皮内、経皮、又は非経口、例えば直腸、デポー(depot)、皮下、静脈内、尿道内、筋内、鼻孔内、眼用の溶剤又は軟膏であってよく、経口経路が好ましい。
固体状担体が経口投与に使用されるならば、調製物は、パウダー又はペレット形態の硬質ゼラチンカプセルに錠剤化又は配されていてもよく、トローチ又は薬用キャンデーの形態にすることもできる。液状担体が使用されるならば、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射用の液体、例えば水性又は非水性の液状懸濁液又は溶剤の形態であってよい。
【００４８】
経鼻投与用として、調製物は、液状担体、特に水性担体、例えばエアゾール適用用のものに溶解又は懸濁させて式(Ｉ)の化合物を含有していてもよい。担体は、添加剤、例えば可溶化剤、特にプロピレングリコール、界面活性剤、吸収促進剤、例えばレシチン(ホスファチジルコリン)又はシクロデキストリン、又は防腐剤、例えばパラベン類を含んでいてよい。
非経口投与用として特に適しているのは、注射可能な溶剤又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油に溶解した活性化合物を伴う水溶液である。
【００４９】
タルク、及び／又は炭水化物担体又はバインダー等を有する錠剤、糖衣錠又はカプセルが、経口適用用として特に好ましい。錠剤、糖衣錠又はカプセル用の好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ、及び／又はポテトスターチが含まれる。甘味のあるビヒクルを使用可能であるケースにおいては、シロップ又はエリキシル剤を使用することもできる。
従来からの錠剤化技術で調製され得る典型的な錠剤は、次のものを含有していてもよい：
コア：
活性化合物(遊離化合物又はその塩)                          250mg
コロイド状二酸化ケイ素(エアロジル)(登録商標)                1.5mg
セルロース微小結晶(Avicel)(登録商標)                       70mg
変性セルロースガム(Ac-Di-Sol)(登録商標)                     7.5mg
ステアリン酸マグネシウム                                     適量
コーティング：
HPMC                                                     約9mg
*Mywacett9-40T                                           約0.9mg
*皮膜コーティングのための可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド
【００５０】
本発明の化合物は、肥満症を治療、予防、除去、軽減又は改善することが必要とされる哺乳動物、特にヒトに投与され得る。このような哺乳動物には、家畜、例えば家庭用ペット、及び家畜ではない動物、例えば野生種の双方の動物が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物は、広範囲の用量で効果的である。例えば、成人ヒトの治療においては、１日当たり約０．０５〜１０００ｍｇ、例えば約０．１〜約５００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの用量で使用されてよい。患者への投与計画の選択において、病状が用量を低減するコントロール下にある場合、しばしば高い用量で始める必要がある。正確な用量は投与方式、所望する治療、治療される患者への投与形態、治療される患者の体重、及び担当する内科医及び獣医の好み及び経験に依存するであろう。例えば、１日当たり１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で使用されてよい。
一般的に本発明の化合物は、単位用量当たり、製薬的に許容可能な担体と共に、約０．０５〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する単位用量で分配されている。
通常、経口、鼻孔、肺又は経皮投与に適した投与形態は、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの、製薬的に許容可能な担体又は希釈液と混合された式(Ｉ)の化合物を含有している。
ここで記載された任意の新規の特徴又は特徴を組合せたものは、この発明の範囲内であると考えられる。
【実施例】
【００５２】
HPLC-MS(方法Ａ)：
次の機器を使用する：
・Sciex API 100 Single 四重極質量分析計
・Perkin Elmer Series 200 ４重ポンプ
・Perkin Elmer Series 200 オートサンプラー
・Applied Biosystems 785A UV検出器
・Sedex 55 蒸発光散乱検出器
Valcoアクチュエーターを具備するValcoカラムスイッチを、ポンプの時間調節事象により制御した。
機器制御及びデータ収集は、Macintosh Power PC7200コンピュータで動作するSciexSample制御ソフトウェアによりなされる。
HPLCポンプを：
Ａ：アセトニトリル
Ｂ：水
Ｃ：水中に０．５％のTFA
Ｄ：０．０２Ｍの酢酸アンモニウム
を含む４つの溶離液リザーバに接続する。
【００５３】
サンプルに対する必要条件は、それらが、許容可能な溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、水、及びそれらの混合物において、分析される化合物を約５００μｇ／ｍｌ含有していることである(高濃度の強い溶出溶媒では、低濃度のアセトニトリルでのクロマトグラフィーで干渉が生じる)。
分析は、０．０５％のTFA又は０．００２Ｍの酢酸アンモニウムにおいてアセトニトリル勾配と共に溶離されるカラムに２０μlのサンプル溶液を注入することによって、室温で実施される。
カラムからの溶離液をフロー分裂T-連結器に通し、これがAPI100スペクトロメーターのAPIインターフェイスに７５μｍの溶融シリカキャピラリーを、約１ｍ、約２０μｌ／分(１／５０)で通過した。  
残余の１．４８ｍｌ／分(４９／５０)を、UV検出器及びELS検出器に通す。
LC-分析中、検出データを質量分析計、UV検出器及びELS検出器から、同時に収集する。
種々の方法で使用されるLC条件、検出器の設定及び質量分析器の設定を以下の表に与える。
【表１】
2006515574.tif 000005
【００５４】
HPLC-MS(方法Ｂ)：
この方法は、次の条件及び設定を使用する以外は、HPLC-MS(方法Ａ)と同一である：
【表２】
2006515574.tif 000006
【００５５】
HPLC-MS(方法Ｃ)：
次の機器を使用する：
・Hewlett Packard series 1100 G1312A Binポンプ
・Hewlett Packard series 1100 カラムコンパートメント
・Hewlett Packard series 1100 G13 15A DADダイオードアレイ検出器
・Hewlett Packard series 1100 MSD
機器をHP Chemstationソフトウェアで制御する。
HPLCポンプを：
Ａ：水中に０．０１％のTFA
Ｂ：アセトニトリルに０．０１％のTFA
を含む２つの溶離液リザーバに接続する。
アセトニトリル勾配を用いて溶離されるカラムに、適量(好ましくは１μｌ)のサンプルを注入することによって、分析を４０℃で実施する。
使用されるHPLC条件、検出器の設定及び質量分析器の設定を以下の表に与える。
【表３】
2006515574.tif 000007
【００５６】
HPLC-MS(方法Ｄ)：
次の機器を使用する：
・Hewlett Packard series 1100 G1312A Binポンプ
・Hewlett Packard series 1100 G13 15A DADダイオードアレイ検出器
・Sciex 3000トリプルクアドロ極質量分析計
・Gilson 215 マイクロインジェクター
・Sedex 55蒸発光散乱検出器
ポンプ及び検出器は、Macintosh G3コンピュータで動作する、MassChrom1.1.1ソフトウェアにより制御される。Gilson Unipoint Version 1.90はオートインジェクターを制御する。
HPLCポンプを：
Ａ：水中に０．０１％のTFA
Ｂ：アセトニトリルに０．０１％のTFA
を含む２つの溶離液リザーバに接続する。
アセトニトリル勾配を用いて溶離されるカラムに、適量(好ましくは１０μｌ)のサンプルを注入することによって、分析を室温で実施する。カラムからの溶離液をＵＶ検出器に通し、フロー分裂させ、これをAPI3000スペクトロメーターのAPI Turboイオンスプレーインターフェイスに約３０μｌ／分(１／５０)で通した。残余の１．４８ｍｌ／分(４９／５０)をELS検出器に通す。
使用されるHPLC条件、検出器の設定及び質量分析器の設定を以下の表に与える。
【表４】
2006515574.tif 000008
【００５７】
一般的手順
一般的手順(Ａ)−複数の実施例を平行して合成するのに適した固相合成
工程Ａ：
適切な反応容器において、Wang-linker(1mmol/g)が充填された50mgのポリスチレン樹脂に、1000μlのDCMに溶解させた、4当量のDIPEA、1当量のDMAP、9当量のFmoc保護されたアミノ酸を添加。
500μlのDCMに4当量のDICが入ったものを添加し、容器を12時間し、ついで1800μlのDCMで樹脂を６回洗浄する。
【００５８】
工程Ｂ：
DMFとピペリジンの1:1混合物1500μlを樹脂に添加し、30分し、1800μlのDMFで６回洗浄する。
工程Ｃ：
100μlのHOAc及び1000μlのNMPに5当量のアルデヒドが入ったものを樹脂に添加し、容器を12時間振盪する。液相を除去し、1:1のMeOH/DCMに0.5MのNaCNBH３が入ったものを1500μl添加する。容器をさらに12時間振盪する。1800μlのMeＯＨで2回、1700μlのDCM、100μlのDIPEAで2回、1800μlのDCMで2回、樹脂を洗浄する。
【００５９】
工程Ｄ：
500μlに4当量のDICが入ったもの及び1000μlのTHFに8当量のBoc-保護されたアミノ酸が入ったものを樹脂に添加し、30分振盪する。50μlのDIPEAを添加し、さらに12時間振盪する。吸引により液相を除去し、手順を繰り返す。その後、樹脂を、1800μlのDMFで１回、1800μlのDCMで10回洗浄する。1:1のTFA/DCM1500μlを用い、生成物を樹脂から切り離す。真空で溶媒を蒸発させた後、残留した油を1mlのトルエンに溶解させ、60℃で1時間加熱する。溶媒を、再度真空で除去し、サンプルをHPLCで分析する。
【００６０】
一般的手順(Ｂ)  溶液相合成
工程Ａ：
10mmolのアミノ酸メチルエステルヒドロクロリド、1当量のアルデヒド、及び1当量のDIPEAを100mlのTHFに懸濁させ、得られた混合物を一晩攪拌する。ついで、2.9当量のNaCNBH３、10mlのMeOH及び5mlのHOAｃを添加し、3時間攪拌する。真空で溶媒を除去し、残留した油を100mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を１ＭのNaOH100mlで、1回洗浄する。水相を100mlの酢酸エチルで1回抽出し、組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物を次の工程で使用する。
【００６１】
工程Ｂ：
18.4mmolの Boc-保護されたアミノ酸を、50mlのTHF、0.5当量に溶解させる。DICを添加し、反応混合物を20分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物を50mlのTHFに添加し、２時間攪拌する。別の0.25当量のDICを添加し、20分後、2mlのDIPEAを添加する。溶媒を3時間攪拌した後に除去し、残留物を100mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を100mlの1M HCl及び100mlの飽和したNaHCO３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を酢酸エチル/ヘプタンを用いたシリカにおいて精製する。
【００６２】
工程Ｃ：
工程Ｂからの精製された生成物を100mlのDCMに溶解させ、100mlのTFAを添加する。溶媒を2時間後に除去する。残留した油を100mlのトルエンに溶解させ、溶媒を、再度、真空で除去する。油を100 mlのDCMに溶解させ、1mlのDIPEAを添加する。溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC１８逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【００６３】
一般的手順 (Ｃ)−複数の実施例を平行して合成するのに適した固相合成
工程Ａ：
ポリスチレンにおけるリンカーを、500mlのテトラヒドロフラン(THF)において、 11.3 g (4当量)のカルボニルジイミダゾール(CDI)と共に、 20gのヒドロキシメチルポリスチレン(0.87mmol/g充填)を、17時間攪拌することにより調製する。樹脂をジシクロメタンで洗浄し、500mlのN-メチルピロリドン(NMP)に溶解させる。5.3ml (4当量)のアミノプロパノールを添加し、混合物を一晩攪拌する。樹脂を、メタノールで1回、ジクロロメタンで1回洗浄する。洗浄工程を2回繰り返す(3x(1xMeOH, 1xCH２Cl２))。樹脂をジエチルエーテルで1回洗浄し、真空で乾燥させる。
【００６４】
工程Ｂ：
適切な反応容器において、工程Ａの50mgのポリスチレン樹脂に、2000μlのTHFに9当量のfmoc保護されたアミノ酸と1当量のDMAPが溶解したものを添加する。4当量のDICを添加し、17時間容器を振盪し、ついで3000μlのNMPで、樹脂を2回洗浄する。
工程Ｃ：
1000μlのNMPと1000μlのピペリジンを添加し、混合物を30分する。3000μlのNMPで、樹脂を5回洗浄する。
工程Ｄ:
100μlのHOAc、及び1500μlのNMPに5当量のアルデヒドが入ったものを添加し、混合物を6時間振盪する。吸引により液相を除去し、1:1:のMeOH/DCMに、2000μlの0.5M NaCNBH３が入ったものを添加する。一晩振盪し、 3000μlのMeOHで2回、3000μlのDCM+100μlのDIPEAで2回、3000μlのDCMで2回洗浄する。
【００６５】
工程Ｅ:
4当量のDICと1500μlのTHFに8当量のBoc-保護されたアミノ酸が入ったものを添加する。樹脂を30分振盪し、50μlのDIPEAを添加する。さらに4時間振盪し、吸引より液相を除去する。4当量のDICと、1500μlのTHFに8当量のBoc-保護されたアミノ酸が入ったものを、再度添加する。樹脂を30分振盪し、50μlのDIPEAを添加する。一晩し、3000μlのNMPで2回、3000μlのDCMで5回洗浄する。1000μlのDCMと1000μlのTFAを添加し、30分する。3000μlのDCMで5回、3000μlのMeOHで2回、樹脂を洗浄する。エタノールにおいて1時間、1000μlのDCMと1000μlの33% MeNH２を用い、生成物を樹脂から切り離す。溶媒を窒素流で除去し、サンプルをMeOHに溶解させ、HPLC-MSで分析する。
【００６６】
一般的手順(Ｄ)ジケトピペラジンにおけるミツノブ反応
工程Ａ：
工程Ｃのアシル化のために、Boc-Tyr(t-bu)-OHを使用する一般的手順Ｂに従い、中間生成物を合成する。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物(14mmol)を100mlのDCMに溶解させ、2当量で6.1mlのBoc-無水物、及び1当量で2.4 mlのDIPEAを添加する。溶媒を真空で除去し、生成物をシリカにおいて精製する。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物(1mmol)を10mlのTHFに溶解させ、1当量で0.3gのトリフェニルホスフィン、及び1当量のアルコールを添加する。ついで、1当量で160μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、生成物を逆相又はシリカで精製する。
工程Ｄ：
工程Ｃの生成物(0.5mmol)を、25mlのDCM及び25mlのTFAに溶解させる。30分後に溶媒を除去し、溶媒を真空で除去する。生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【００６７】
一般的手順(Ｅ): エステル法
工程Ａ：
THF(80ml)に、アルデヒド(10.3mmol)とω-N保護されたアミノ酸メチルエステルヒドロクロリド(10mmol)が入ったものに、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(11mmol)を室温で添加し、混合物を一晩攪拌する。飽和した炭酸カリウム水溶液(100ml)添加し、混合物を1時間攪拌する。相分離させ、水相を酢酸エチル(3x100ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ジクロロメタン)により生成物を生成した。
一般的手順Ｅ、工程Ａに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化３】
2006515574.tif 000009
【表５】
2006515574.tif 000010
【００６８】
工程Ｂ：
1:1のMeOH/THF(60ml)に、ω-N保護されたアミノ酸メチルエステルヒドロクロリド(10mmol)が入ったものに、水(30ml)に水酸化リチウム水和物(40mmol)が入ったものを、室温で添加し、混合物を一晩攪拌する。混合物を水(100ml)で希釈し、飽和した重硫酸カリウム水溶液(200ml)で酸性化する。沈殿物を濾過して収集し、水(3x50ml)で洗浄し、60℃で乾燥させたところ、遊離の酸生成物が得られる。
一般的手順Ｅ、工程Ｂに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化４】
2006515574.tif 000011
【表６】
2006515574.tif 000012
【００６９】
工程Ｃ：
THF(150ml)に、一般的手順Ｅ、工程Ｂの生成物(10mmol)、アミノ酸メチルエステル(10mmol)、TBTU(10.4mmol)、及びHOBt(10.2mmol)が入ったものに、N-エチルジイソプロピルアミン(35mmol)を添加し、混合物を、室温で一晩攪拌する。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル(150ml)で希釈する。有機相を飽和した炭酸ナトリウム水溶液(3x)と水(2x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/酢酸エチル 1:1→酢酸エチル/MeOH 49:1)により生成物を生成した。
一般的手順Ｅ、工程Ｃに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化５】
2006515574.tif 000013
【表７】
2006515574.tif 000014
【００７０】
工程Ｄ：
トルエン/n-ブタノール/氷酢酸 5:5:1(200ml)に、一般的手順Ｅ、工程Cの生成物(5mmol)が入ったものを加熱し、24時間還流し、真空で濃縮し、酢酸エチル(200ml)で希釈する。有機相を飽和した炭酸ナトリウム水溶液(2x)と水(1x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/酢酸エチル 3:1→1:3)により生成物を生成した。
一般的手順Ｅ、工程Ｄに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化６】
2006515574.tif 000015
【表８】
2006515574.tif 000016
【００７１】
工程Ｅ：
ジクロロメタン(180ml)に、一般的手順Ｅ、工程ＤのN-Boc保護された生成物(20mmol)が入ったものに、トリフルオロ酢酸(180mmol)を滴下し、混合物を一晩攪拌する。黄色溶液を飽和した炭酸ナトリウム水溶液(190mmol)に滴下し、混合物を、別に30分攪拌する。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)により、式(Ia)の最終生成物が得られる。表１(実施例１〜８)を参照のこと。
【００７２】
工程Ｆ：
THF(50ml)に、一般的手順Ｆ、工程ＣのO-TBDPS-保護された生成物(3.08mmol)が入ったものに、N-エチルジイソプロピルアミン(6mmol)、続いてBoc無水物(3.5mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌する。有機相を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(2x40ml)で抽出する。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/石油エーテル 3:1 → 酢酸エチル)により、Boc-保護された中間生成物を生成させる。
THF(20ml)に、N-Boc-O-TBDPS-保護された中間生成物(2mmol)が入ったものに、室温で、テトラブチルアンモニウムフロリド(THFに1N、8mmol)、続いて氷酢酸(0.5ml)を添加し、混合物を2時間攪拌する。水(30ml)を添加し、水相を酢酸エチル(3x50ml)で抽出し、組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタン/MeOH 25:1)により、粗フェノール中間生成物が得られる。
ジクロロメタンに、粗フェノール(0.5mmol)、対応するボロン酸(1.5mmol)、酢酸銅(II)(0.5mmol)、及び分子ふるい(4Å、粉末状、500 mg)が入ったものに、室温、アルゴン下で、トリエチルアミン(2.5mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 50:1 → 30:1)により、生成物が得られる。
一般的手順Ｅ、工程Ｆに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化７】
2006515574.tif 000017
【表９】
2006515574.tif 000018
N-Boc-脱保護は、手順Ｅ、工程Ｅに従い達成され、式(Ib)の最終生成物が得られる。表III、実施例９〜１０を参照のこと。
【００７３】
工程Ｇ: 
MeOH(150ml)に、一般的手順Ｅ、工程ＤのN-Cbz-保護された化合物(20mmol)が入ったものを、50℃で90分、 Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。濾過により触媒を除去し、濾液を真空で濃縮する。粉末化(ジクロロメタン/エーテル/石油エーテル)及び高真空下での乾燥により、一般式(Id)の最終生成物が得られる。表VI、実施例２１〜２５を参照のこと。
【００７４】
一般的手順(Ｆ): 無水物法
工程Ａ：
THF(150ml)にN-Boc-保護されたアミノ酸(20mmol)が入ったものに、室温で、 N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(10mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。混合物を真空で濃縮し、残留物を粉末化する(石油エーテル)。濾過により沈殿物を収集し、石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
一般的手順Ｆ、工程Ｆに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化８】
2006515574.tif 000019
【表１０】
2006515574.tif 000020
【００７５】
工程Ｂ：
THF(60ml)に、一般的手順Ｅ、工程Ａの中間生成物(2mmol)と一般的手順 Ｇ、工程Ａの中間生成物(4mmol)が入ったものに、N-エチルジイソプロピルアミン(4.8mmol)を添加し、混合物を加熱して、5時間還流し、ついで、室温で一晩攪拌する。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル(100ml)で希釈する。有機相を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル 3:1 → 2:1)により生成物を生成した。
一般的手順Ｆ、工程Ｂに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化９】
2006515574.tif 000021
【表１１】
2006515574.tif 000022
【００７６】
工程Ｃ：
ジクロロメタン(50ml)に、一般的手順Ｆ、工程Ｂの生成物又は一般的手順Ｇ、工程Ｂの生成物(2mmol)が入ったものに、TFA(4.5ml)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌する。混合物を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(250ml)で中和し、水相をジクロロメタン(4x150ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させたところ、式(Ic)の最終生成物が得られる。表IV、実施例１１〜２０を参照のこと。
【００７７】
一般的手順(Ｇ): 酸フッ化物法
工程Ａ：
ジクロロメタン(30ml)に、N-Boc-保護されたアミノ酸(12mmol)が入ったものに、15℃でピリジン(12mmol)を添加し、続いてフッ化シアヌル(60mmol)をゆっくりと添加する。混合物を-15℃で1時間攪拌し、氷水(60ml)とジクロロメタン(100ml)で希釈し、沈殿物を濾過により除去する。相分離させ、水相をジクロロメタン(30ml)で抽出する。組合せられた有機相を氷水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、20℃の真空で蒸発させたところ、粗酸フッ化物が得られる。
一般的手順Ｇ、工程Ａに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化１０】
2006515574.tif 000023
【表１２】
2006515574.tif 000024
【００７８】
工程Ｂ：
ジクロロメタン(90ml)に、N-エチルジイソプロピルアミン(9mmol)と一般的手順Ｅ、工程Ａ(4.5mmol)の生成物が入ったものに、一般的手順Ｇ、工程Ｄの生成物(6.75mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で30分、室温で2時間攪拌し、一晩加熱する。混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、有機相を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル 1:2)により、生成物を生成した。
一般的手順Ｇ、工程Ｂに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化１１】
2006515574.tif 000025
【表１３】
2006515574.tif 000026
【００７９】
工程Ｃ：
THF(120ml)に、アルデヒド(12mmol)と一般的手順Ｅ、工程Ｅ-Ｇの生成物(3mmol)が入ったものに、p-トルエンスルホン酸水和物(3.6mmol)とトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(12.5mmol)を添加し、混合物を室温で48時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)を添加し、混合物を別に30分攪拌し、ついでエーテル(3x100ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)及び粉末化(エーテル/石油エーテル)により、生成物を生成した。
一般的手順Ｇ、工程Ｃに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化１２】
2006515574.tif 000027
【表１４】
2006515574.tif 000028
【００８０】
工程Ｄ：
THF(100ml)に、アルデヒド(4mmol)と一般的手順Ｅ、工程Ｅ-Ｇ(4mmol)が入ったものに、p-トルエンスルホン酸水和物(4mmol)とトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(8.3mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)を添加し、混合物を別に30分攪拌し、ついでエーテル(4x100ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)により生成物を生成した。
一般的手順Ｇ、工程Ｄに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化１３】
2006515574.tif 000029
【表１５】
2006515574.tif 000030
【００８１】
工程Ｅ：遊離のカルボン酸を使用するアシル化
THF(15ml)に、一般的手順Ｅ、工程ＥないしＧの生成物(0.6mmol)、対応するカルボン酸(0.6mmol)、TBTU (0.615mmol)及びHOBt (0.615mmol)が入ったものに、N-エチルジイソプロピルアミン(2.1mmol)を室温で添加し、混合物を一晩攪拌する。混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 49:1 → 19:1)により、生成物が得られた。
一般的手順Ｇ、工程Ｅに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化１４】
2006515574.tif 000031
【表１６】
2006515574.tif 000032
【００８２】
工程Ｆ：酸塩化物を使用するアシル化
ジクロロメタン(20ml)に、一般的手順Ｅ、工程ＥないしＧ、又は一般的手順Ｇ、工程 Ｃの生成物(0.7mmol)、及び対応する酸塩化物(0.77mmol)が入ったものに、 N-エチルジイソプロピルアミン(2.1mmol)を室温で添加し、混合物を一晩攪拌する。混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 49:1 → 19:1)により、生成物が得られた。
一般的手順Ｇ、工程Ｆに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化１５】
2006515574.tif 000033
【表１７】
2006515574.tif 000034
【００８３】
工程Ｇ：Cbz-脱保護
MeOH(150ml)に、一般的手順Ｇ、工程ＣからのN-Cbz-保護された生成物(3mmol)が入ったものを、50℃で90分、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。濾過により触媒を除去し、濾液を真空で濃縮する。HPLC(ZorbaxSB-C18 (5μｍ)カラム、水/MeCN + 0.1%のギ酸の勾配、254nmと230nmで検出)により精製し、凍結乾燥したところ、生成物が産出した。
一般的手順Ｇ、工程Ｇに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化１６】
2006515574.tif 000035
【表１８】
2006515574.tif 000036
【００８４】
工程Ｈ：Cbz-脱保護
MeOH(150ml)に、一般的手順Ｇ、工程ＤないしＦからのN-Cbz-保護された生成物(3mmol)が入ったものを、50℃で90分、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。濾過により触媒を除去し、濾液を真空で濃縮する。粉末化(ジクロロメタン/エーテル/石油エーテル)させ、高真空で乾燥させたところ、生成物が産出した。
一般的手順Ｇ、工程Ｈに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化１７】
2006515574.tif 000037
【表１９】
2006515574.tif 000038
【００８５】
工程Ｉ：Boc-脱保護
ジクロロメタン(18ml)に、一般的手順Ｇ、工程ＣからのN-Boc-保護された生成物(2mmol)が入ったものに、トリフルオロ酢酸(18mmol)を滴下し、混合物を一晩攪拌する。黄色溶液を飽和した炭酸ナトリウム水溶液(19mmol)に滴下し、混合物を別に30分攪拌する。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮する。HPLC(ZorbaxSB-C18 (5μｍ)カラム、水/MeCN + 0.1%のギ酸の勾配、254nmと230nmで検出)により精製し、凍結乾燥したところ、生成物が産出した。
一般的手順Ｇ、工程Ｉに従い調製された、以下の式の中間生成化合物の例を次に示す。
【化１８】
2006515574.tif 000039
【表２０】
2006515574.tif 000040
【００８６】
工程Ｊ：Boc-脱保護
ジクロロメタン(18ml)に、一般的手順Ｇ、工程ＤないしＦからのN-Boc-保護された生成物(2mmol)が入ったものに、トリフルオロ酢酸(18mmol)を滴下し、混合物を一晩攪拌する。黄色溶液を飽和した炭酸ナトリウム水溶液(19mmol)に滴下し、混合物を別に30分攪拌する。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮する。HPLC(ZorbaxSB-C18 (5μｍ)カラム、水/MeCN + 0.1%のギ酸の勾配、254nmと230nmで検出)により精製し、凍結乾燥したところ、生成物が産出した。
一般的手順Ｇ、工程Ｊに従い調製された中間生成化合物：
【化１９】
2006515574.tif 000041
【表２１】
2006515574.tif 000042
【００８７】
本発明の化合物の実施例を以下に示す。これらの実施例は、本発明の目的を例証するために提供されるものであって、添付された特許請求の範囲にて定義される、本発明の範囲を制限するものではないと解釈される。
【００８８】
実施例１ないし８
一般的手順Ｅ、工程Ｅに従い調製された一般式(Ia)の中間生成化合物を表Iに示し、一般的手順Ｅ、工程Ｅに従い調製された一般式(Ia)の化合物を表IIに示す。
【化２０】
2006515574.tif 000043
一般的手順Ｅ、工程Ｅにおいて、出発化合物として使用される中間生成物の番号を、 i No下に記載する。
【表２２】
2006515574.tif 000044
【表２３】
2006515574.tif 000045
【００８９】
実施例９ないし１０
一般的手順Ｅ、工程Ｅに従い調製された一般式(Ib)の化合物を表IIIに示す。
【化２１】
2006515574.tif 000046
一般的手順Ｅ、工程Ｅにおいて、出発化合物として使用される中間生成物の番号を、 i No下に記載する。
【表２４】
2006515574.tif 000047
【００９０】
実施例１１ないし２０
一般的手順Ｆ、工程Ｃに従い調製された一般式(Ic)の中間生成化合物を表IVに示し、一般的手順Ｆ、工程Ｃに従い調製された一般式(Ic)の化合物を表Vに示す。
【化２２】
2006515574.tif 000048
一般的手順Ｆ、工程Ｃにおいて、出発化合物として使用される中間生成物の番号を、 i No下に記載する。
【表２５】
2006515574.tif 000049
【表２６】
2006515574.tif 000050
【００９１】
実施例２１ないし２５
一般的手順Ｅ、工程Ｇに従い調製された一般式(Id)の化合物を表VIに示す。
【化２３】
2006515574.tif 000051
一般的手順Ｅ、工程Ｇにおいて、出発化合物として使用される中間生成物の番号を、 i No下に記載する。
【表２７】
2006515574.tif 000052
【００９２】
実施例２６及び２７
第１の構築ブロック(工程Ａ)Fmoc-D-Lys(Boc)-OH、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH又はFmoc L-Arg(Pbf)-OHを使用し、一般的手順Ａに従い、ACT 440XT MOSロボットにて、一般式(Ie)の化合物を合成する。ベンズアルデヒド、2-ナフチルアルデヒド、ビフェニル-4-カルバルデヒド、又は4-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒドを第２の構築ブロック(工程Ｃ)として使用する。第３の構築ブロック(工程Ｄ)を、Boc-D-Phe-OH、Boc-β-(2-ナフチル)-L-Ala-OH、Boc-D-Ser(Bzl)-OH、Boc-β-(2-ナフチル)-D-Ala-OH、Boc-L-Phe-OH、又はBoc-L-Ser(Bzl)-OHにより転換させる。24のランダムサンプルをHPLC-MS方法Ｂを使用して分析する。
前記手順に従い調製された一般式(Ie)の化合物の例を表VIIに示す。
【化２４】
2006515574.tif 000053
【表２８】
2006515574.tif 000054
立体位置3及び6＝それぞれジケトピペラジン環系の3及び6位での、絶対立体化学
【００９３】
実施例２８(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化２５】
2006515574.tif 000055
工程Ａ:
30mmolで8.9gのH-Lys(Boc)-OMeヒドロクロリド、1当量で5.5gのビフェニル-4-カルバルデヒド、及び1当量で5.1mlのDIPEAを、300mlのTHFに懸濁させ、得られた混合物を一晩攪拌する。ついで、2.9当量で5.4gのNaCNBH３、30mlのMeOH、及び5mlのHOAcを添加し、混合物を7時間攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留した油を300mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を300mlの1M NaOHで1回洗浄する。水相を300mlの酢酸エチルで1回抽出し、組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物を次の工程に使用する。
【００９４】
工程Ｂ：
20.0mmolで6.3gのBoc-1-Nal-OHを、50mlのTHFに溶解させ、0.5当量で1.6mlのDICを添加し、得られた混合物を20分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物10mmolを、100mlのTHFに添加し、一晩攪拌する。別に0.25当量で0.7mlのDICを添加し、10分後、1mlのDIPEAを添加する。溶媒を3時間攪拌した後に除去し、残留物を100mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を100mlの1M HCl、100mlの1M NaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)を用いたシリカにおいて精製する。
【００９５】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を50mlのDCMに溶解させ、50mlのTFAを添加する。溶媒を1時間後に除去する。残留した油を50mlのDCMに溶解させ、1mlのDIPEAを添加する。別の1mlのDIPEAを1時間後、再度さらに90分後に添加する。溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
水中に0.1NのHClが入ったものから、生成物を凍結乾燥させる。
１H NMR (400.13MHz, DMSO-d６): δ 0.69 (m, 3H)、1.22 (m, 3H)、2.43 (m, 2H)、3.47 (m, 1H)、3.61 (m, 2H)、4.10 (m, 1H)、4.45 (m, 1H)、4.94 (1H)、7.30 (m, 2H)、7.47(m, 7H)、7.65 (m, 2H)、7.88 (m, 1H)、7.93 (m, 2H)、7.98 (m, 1H)、8.23 (m, 1H)、8.39 (m, 1H); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 492 (M+1), 983 (2M+1); Rt = 3.43分
【００９６】
実施例２９(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化２６】
2006515574.tif 000056
工程Ａ：
実施例２８、工程Ａの中間生成物を使用する。
【００９７】
工程Ｂ：
20.0mmolで7.5gのBoc-1-Tyr(bzl)-OHを50mlのTHFに溶解させ、0.5当量で1.6mlのDICを添加し、得られた混合物を40分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物10mmolを、50mlのTHFに添加する。6時間後、1.7mlのDIPEAを添加し、一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を100mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を100mlの1M HClで2回、100mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)を用いたシリカにおいて精製する。
【００９８】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を100mlのDCMに溶解させ、100mlのTFAを添加する。溶媒を30分後に、真空で除去する。残留した油を100mlのDCMに溶解させ、3mlのDIPEAを添加する。1時間後、溶媒を真空で除去し、油を100mlのDCM及び3mlのDIPEAに溶解させる。2時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 548 (M+1); Rt = 3.23分。
【００９９】
実施例３０(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1,3-ビス-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化２７】
2006515574.tif 000057
工程Ａ：
実施例２８、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１００】
工程Ｂ：
20.0mmolで6.8gのBoc-p-フェニル-Phe-OHを50mlのTHFに溶解させ、0.5当量で1.6mlのDICを添加し、得られた混合物を30分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物10mmolを、50mlのTHFに添加する。4.5時間後、1.7mlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を100mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を100mlの1M HClで2回、100mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)を用いたシリカにおいて精製する。
【０１０１】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を80mlのDCMに溶解させ、80mlのTFAを添加する。溶媒を70分後に、真空で除去する。残留した油を100mlのDCMに溶解させ、1.8mlのDIPEAを添加する。1時間後、1mlのDIPEAを添加する。3時間後、溶媒を真空で除去する。油を、再度100mlのDCMに溶解させ、2mlのDIPEAを添加する。1.5時間攪拌した後に、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 518 (M+1); Rt = 3.14分。
【０１０２】
実施例３１
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化２８】
2006515574.tif 000058
工程Ａ：
磁石式攪拌機を具備する500mlのフラスコにおいて、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸(5.00g、15.85mmol)を、100mlのテトラヒドロフランに溶解させる。O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(6.31g、16.64mmol)、1-ヒドロキシベゾトリアゾール(2.43g、15.85mmol)、及びN-エチルジイソプロピルアミン(3.80ml、22.19mmol)を添加し、混合物を30分攪拌し、その後 20mlのメタノールを添加する。室温で一晩攪拌した後、透明な黄色の溶液が得られる。粗混合物になるまで蒸発させ、これを150mlの酢酸エチルに溶解させ、25mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)、25mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、25mlの水、及び25mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。真空で濃縮すると、粗油が付与され、これをフラッシュクロマトグラフィー(150gのSiO２、ヘプタン:酢酸エチル (8:2))で精製したところ、黄色の結晶性油として、5.52g(定量的収量)の(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸メチルエステルが生成される。
HPLC-MS: Rt = 6.57分、(M+1) = 330、ELSによる領域% = 100
【０１０３】
工程Ｂ：
磁石式攪拌機を具備する500mlのフラスコにおいて、(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸メチルエステル(5.52g、理論的には15.85mmol)を、20ml の酢酸エチルに溶解させる。酢酸エチルに80mlの2.8M塩化水素が入ったものを、攪拌した溶液に添加し、反応体を、窒素下にて2.5時間攪拌する。透明な混合物を真空で濃縮すると、固形物が付与され、これを酢酸エチルに溶解させ、10分攪拌して濾過する。固形物を、真空にて40℃で乾燥させたところ、白色固形物として、3.91g(93%)の(2S)-2-アミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリドが得られる。
HPLC-MS: Rt = 3.70分、(M+1) = 230、ELSによる領域% = 100
【０１０４】
工程Ｃ：
磁石式攪拌機を具備する250mlのフラスコにおいて、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(4.87g、10.39mmol)を、60mlのジメチルホルムアミドに溶解させる。 1-ヒドロキシベゾトリアゾール(1.59g、10.39mmol)及びN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド (1.99g、10.39mmol)を添加し、混合物を30分攪拌し、その後、(2S)-2-アミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸メチルエステル(2.76g、10.39mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン(3.6ml、20.78mmol)を添加する。3日間攪拌すると、透明なオレンジ色の溶液が得られる。反応体を200mlの酢酸エチルに添加し、25mlの水及び25mlの炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物(飽和)で洗浄する。水相を100mlの酢酸エチルで抽出する。ついで、組合せられた有機相を、50mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)、50mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。(2S)-2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ]-(2S)-3-(2-ナフチル)プロピオン酸メチルエステルのこの溶液を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用する。
HPLC-MS: Rt = 7.73分、(M+1) = 680、ELSによる領域% = 99
【０１０５】
工程Ｄ：
(2S)-2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ]-(2S)-3-(2-ナフチル)プロピオン酸メチルエステル(250mlの酢酸エチルにおいて、理論的には10.39mmol)に、酢酸エチルに250mlの2.8M塩化水素が入ったものを添加する。反応体を、窒素下にて2時間攪拌する。真空で濃縮したところ、オレンジ色の油として、5.86g(92%)の(2S)-2-[2-アミノ-6-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ]-(2S)-3-(2-ナフチル)プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリドが生成される。
HPLC-MS: Rt = 5.43分、(M+1) = 580、ELSによる領域% = 74
【０１０６】
工程Ｅ：
5mlのテトラヒドロフランと5mlのメタノールとの混合物に、2S)-2-[2-アミノ-6-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ]-(2S)-3-(2-ナフチル)プロピオン酸メチルエステル(0.50g、0.81mmol)が入った溶液に、 テトラヒドロフランに、酢酸ナトリウム(0.27g、3.24mmol)、4-フェノキシベンズアルデヒド(0.14ml、0.81mmol)、分子ふるい(4Å)、及び1.0Mのシアノホウ化水素ナトリウム(0.81ml、0.81mmol)が入ったものを添加する。一晩攪拌し、ついで、Hyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過する。真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される固形物として、(2S)-2-[6-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フェノキシベンジルアミノ)ヘキサノイルアミノ]-(2S)-3-(2-ナフチル)-プロピオン酸メチルエステル(理論的には0.81mmol)が生成される。
HPLC-MS: Rt = 7.53分、(M+1) = 762、ELSによる領域% = 100
【０１０７】
工程Ｆ：
濃縮器を具備する250mlのフラスコにおいて、15mlのトルエン、15mlの1-ブタノール及び3mlの酢酸に、(2S)-2-[6-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フェノキシベンジルアミノ)-ヘキサノイルアミノ]-(2S)-3-(2-ナフチル)プロピオン酸メチルエステル(理論的には0.81mmol)が入った溶液を、100℃で12時間攪拌する。真空で濃縮し、100mlのジクロロメタンに溶解させ、20mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、20mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)、20mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮したところ、油として、{(2S,5S)-4-[5-(2-ナフチル)メチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)ピペラジン-2-イル]ブチル}カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イルメチル)エステル(理論的には0.81mmol)が生成される。さらなる精製をすることなく使用される。
HPLC-MS: Rt = 8.28分、(M+1) = 730、ELSによる領域% = 100
【０１０８】
工程Ｇ：
10mlのジクロロメタンに、{(2S,5S)-4-[5-(2-ナフチル)メチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)ピペラジン-2-イル]ブチル}カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イルメチル)エステル(理論的には0.81mmol)が入った溶液に、10mlのトリス(2-アミノエチル)アミンを添加する。窒素下で2時間攪拌する。反応体を100mlのジクロロメタンに添加し、30mlの塩水、3x50mlのホスファート緩衝水溶液(pH 6.6)、50mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、粗油が生成され、これを前段階HPLC(水中に20-40%のCH３CNが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。得られた純粋なフラクションを組合せ、1Nの水性塩化水素1mlを添加する。化合物を凍結乾燥させたところ、塩酸塩として、60.1mg(14%)の表題の化合物が得られる。
HPLC (A1): Rt = 33.22分、100 % (214nm); HPLC (B1): Rt = 35.14分、100 % (214nm)；HPLC-MS: Rt = 4.83分、(M+1) = 508、ELSによる領域% = 100
【０１０９】
実施例３２(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化２９】
2006515574.tif 000059
工程Ａ：
実施例２８、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１１０】
工程Ｂ：
10.0mmolで3.21gのBoc-β-(3-ベンゾチエニル)-Ala-OHを30mlのTHFに溶解させ、0.5当量で775μlのDICを添加し、得られた混合物を30分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物5mmolを、30mlのTHFに添加する。2.5時間後、855μlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を100mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を50mlの1M HClで2回、50mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(1:2)を用いたシリカにおいて精製する。
【０１１１】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を50mlのDCMに溶解させ、50mlのTFAを添加する。溶媒を40分後に、真空で除去する。残留した油を50mlのDCMに溶解させ、2.0mlのDIPEAを添加する。3時間後、溶媒を真空で除去する。油を、再度50mlのDCMに溶解させ、1.5mlのDIPEAを添加する。1.5時間攪拌した後に、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z =  498 (M+1); Rt = 2.86分。
【０１１２】
実施例３３(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-ベンゾイル-ベンジル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化３０】
2006515574.tif 000060
工程Ａ：
実施例２８、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１１３】
工程Ｂ：
10.0mmolで3.7gのBoc-p-Bz-Phe-OHを30mlのTHFに溶解させ、0.5当量で775μlのDICを添加し、得られた混合物を30分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物5mmolを、30mlのTHFに添加する。2.5時間後、855μlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を70mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を50mlの1M HClで2回、50mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)を用いたシリカにおいて精製する。
【０１１４】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を50mlのDCMに溶解させ、50mlのTFAを添加する。溶媒を45分後に、真空で除去する。残留した油を50mlのDCMに溶解させ、3.0mlのDIPEAを添加する。2.3時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS (方法Ｃ): m/z = 546 (M+1); Rt = 2.98分。
【０１１５】
実施例３４
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン
【化３１】
2006515574.tif 000061
4-フェノキシベンズアルデヒドの代わりに、4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルバルデヒドを使用し、実施例３１に記載されたようにして、35mgの表題の化合物を合成する。表題の化合物を、移動相として、水中に70%のアセトニトリルが入ったもの/0.1Mの塩化水素を使用し、Sep-Pak(登録商標)により精製する。移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC (A): Rt = 32.92分、90%(214nm); HPLC (B): Rt = 34.51分、89 % (214nm);HPLC-MS: Rt = 4.67分、(M+1) = 522、ELSによる領域% = 97
【０１１６】
実施例３５
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化３２】
2006515574.tif 000062
4-フェノキシベンズアルデヒドの代わりに、4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドを使用し、実施例３１に記載されたようにして、24mgの表題の化合物を合成する。表題の化合物を、移動相として、水中に70%のアセトニトリルが入ったもの/0.1Mの塩化水素を使用し、Sep-Pak(登録商標)により精製する。移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC (A1): Rt = 38.26分、94%(214nm); HPLC (B1): Rt = 40.39分、94%(214nm);HPLC-MS: Rt = 5.22分、 (M+1) = 560、ELSによる領域% = 100
【０１１７】
実施例３６
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン
【化３３】
2006515574.tif 000063
4-フェノキシベンズアルデヒドの代わりに、4'-クロロ-ビフェニル-4-カルバルデヒドを使用し、実施例３１に記載されたようにして、35mgの表題の化合物を合成する。表題の化合物を、移動相として、水中に70%のアセトニトリルが入ったもの/0.1Mの塩化水素を使用し、Sep-Pak(登録商標)により精製する。移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC (A1): Rt = 38.93分、87%(214nm); HPLC (B1): Rt = 38.64分、90%(214nm);
HPLC-MS: Rt = 4.88分、 (M+1) = 526、ELSによる領域% = 70
【０１１８】
実施例３７
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(9H-フルオレン-2-イルメチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化３４】
2006515574.tif 000064
4-フェノキシベンズアルデヒドの代わりに、9H-フルオレン-カルバルデヒドを使用し、実施例３１に記載されたようにして、16.6mgの表題の化合物を合成する。表題の化合物を、前段階HPLC(水中に25-45%のアセトニトリルが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。得られた純粋なフラクションを組合せ、1Nの水性塩化水素を添加する。移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC (A1): Rt = 33.34分、98%(214nm); HPLC (B1): Rt = 35.38分、98%(214nm);
HPLC-MS: Rt = 4.93分、(M+1) = 504、ELSによる領域% = 66
【０１１９】
実施例３８
(S,S)-4'-[2-(4-アミノ-ブチル)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-2-カルボン酸メチル
【化３５】
2006515574.tif 000065
4-フェノキシベンズアルデヒドの代わりに、9H-フルオレン-カルバルデヒドを使用し、実施例３１に記載されたようにして、10.5mgの表題の化合物を合成する。表題の化合物を、前段階HPLC(水中に23-43%のアセトニトリルが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。得られた純粋なフラクションを組合せ、1Nの水性塩化水素を添加する。移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC (A1): Rt = 33.03分、100%(214nm); HPLC (B1): Rt = 34.98分、100%(214nm);
HPLC-MS: Rt = 4.42分、(M+1) = 550、ELSによる領域% = 100
【０１２０】
実施例３９(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-ベンゾイル-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化３６】
2006515574.tif 000066
工程Ａ:
20mmolで5.9gのH-Lys(Boc)-OMeヒドロクロリド、1当量で3.6mlの4-フェノキシベンズアルデヒド、及び1当量で3.5mlのDIPEAを、200mlのTHFに懸濁させ、得られた混合物を一晩攪拌する。ついで、2.9当量で3.7gのNaCNBH３、20mlのMeOH、及び10mlのHOAcを添加し、混合物を3時間攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留した油を200mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を100mlの1M NaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物を次の工程に使用する。
【０１２１】
工程Ｂ：
5.0mmolで1.9gのBoc-p-Bz-Phe-OHを、15mlのTHFに溶解させ、0.5当量で390μlのDICを添加し、得られた混合物を30分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物2.5mmolを、15mlのTHFに添加する。2.5時間後、430μlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を40mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を30mlの1M HClで2回、30mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)を用いたシリカにおいて精製する。
【０１２２】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を30mlのDCMに溶解させ、30mlのTFAを添加する。溶媒を30分後に、真空で除去する。残留した油を30mlのDCMに溶解させ、2.0mlのDIPEAを添加する。2時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 562 (M+1); Rt = 3.02分
【０１２３】
実施例４０(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化３７】
2006515574.tif 000067
工程Ａ：
実施例３９、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１２４】
工程Ｂ：
5.0mmolで1.5gのBoc-p-メトキシ-Phe-OHを15mlのTHFに溶解させ、0.5当量で390μlのDICを添加し、得られた混合物を30分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物2.5mmolを、15mlのTHFに添加する。3.5時間後、430μlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を40mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を25mlの1M HClで2回、25mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)を用いたシリカにおいて精製する。
【０１２５】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を30mlのDCMに溶解させ、30mlのTFAを添加する。溶媒を30分後に、真空で除去する。残留した油を30mlのDCMに溶解させ、2.0mlのDIPEAを添加する。2.3時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 488 (M+1); Rt = 2.92分
【０１２６】
実施例４１(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-クロロ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化３８】
2006515574.tif 000068
工程Ａ：
実施例３９、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１２７】
工程Ｂ：
5.0mmolで1.5gのBoc-p-クロロ-Phe-OHを15mlのTHFに溶解させ、0.5当量で390μlのDICを添加し、得られた混合物を30分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物2.5mmolを、15mlのTHFに添加する。2.5時間後、430μlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を40mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を25mlの1M HClで2回、25mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)を用いたシリカにおいて精製する。
【０１２８】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を25mlのDCMに溶解させ、25mlのTFAを添加する。溶媒を30分後に、真空で除去する。残留した油を40mlのDCMに溶解させ、2.0mlのDIPEAを添加する。1.5時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 492 (M+1); Rt = 2.75分
【０１２９】
実施例４２(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-メチル-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化３９】
2006515574.tif 000069
工程Ａ：
実施例３９、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１３０】
工程Ｂ：
5.0mmolで1.4gのBoc-p-クロロ-Phe-OHを15mlのTHFに溶解させ、0.5当量で390μlのDICを添加し、得られた混合物を30分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物2.5mmolを、15mlのTHFに添加する。2時間後、430μlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を40mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を25mlの1M HClで2回、25mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)を用いたシリカにおいて精製する。
【０１３１】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を25mlのDCMに溶解させ、25mlのTFAを添加する。溶媒を30分後に、真空で除去する。残留した油を25mlのDCMに溶解させ、2.0mlのDIPEAを添加する。1時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 472 (M+1); Rt = 2.80分
【０１３２】
実施例４３
(S,S)-4'-[2-(4-アミノ-ブチル)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-2-カルボニトリル
【化４０】
2006515574.tif 000070
4-フェノキシベンズアルデヒドの代わりに、 4'-ホルミル-ビフェニル-2-カルボニトリルを使用し、実施例３１に記載されたようにして、26mgの表題の化合物を合成する。表題の化合物を、前段階HPLC(水中に23-43%のアセトニトリルが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。得られた純粋なフラクションを組合せ、1Nの水性塩化水素を添加する。移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC-MS: Rt = 4.32分、(M+1) = 517、ELSによる領域% = 100
【０１３３】
実施例４４
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化４１】
2006515574.tif 000071
工程Ａ：
THF(120ml)にH-Lys(Boc)-OMe HCl(3.0g、10mmol)が入った溶液に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.23g、10mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.76ml、10mmol)を添加し、混合物を室温で5時間攪拌する。ついで、メタノール(10ml)、酢酸(4.8ml)及びシアノホウ化水素ナトリウム(1.9g、30mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。ついで、混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150ml)に溶解させ、濾過する。濾液を1Nの水酸化ナトリウム(75ml)で洗浄する。水相を酢酸エチル(75ml)で抽出し、組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させたところ、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される粗生成物が得られる。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 367(M+1); Rt = 2.23分
【０１３４】
工程Ｂ：
THF(30ml)にBoc-β-2-ナフチル-Ala-OH(4.4g、14mmol)が入った溶液に、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(1.1ml、7.1mmol)を添加し、 混合物を室温で30分攪拌する。THF(20ml)に工程Ａからの粗生成物(2.60g、7.1mmol)が入った溶液を添加し、混合物を室温で7時間攪拌する。ついで、トリエチルアミン(2.0ml、14mmol)を添加し、一晩攪拌し続ける。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(75ml)に溶解させ、続いて1NのHCl(50ml)、及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させる。シリカにおけるカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン(1:3〜1:1)により、収率2.4g(50%)で中間生成物が産出された。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 686(M+23); Rt = 5.14分
【０１３５】
工程Ｃ:
トリフェニルホスフィン(356mg、1.4mmol)とシクロヘキサノール(136mg、1.4mmol)を、窒素下、室温で攪拌しつつ、THF(20ml)に工程Ｂからの生成物(300mg、0.45mmol)が入った溶液に添加する。氷浴で冷却しつつ、温度を30℃以下で維持すると同時に、THF(5ml)にアゾジカルボン酸ジエチル(214ml、1.4mmol)が入った溶液を30分の間に滴下する。約3日間、室温で攪拌した後、混合物を所定の乾燥度まで蒸発させ、酢酸エチル/ヘプタン(1:3)を用いたシリカにおいて精製することにより、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される粗生成物が生成される。
【０１３６】
工程Ｄ：
工程Ｃからの生成物(50mg、0.067mmol)をDCM(10ml)に溶解させ、TFA(5ml)を添加する。溶液を室温で2時間攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエン(10ml)に溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留物をDCM(10ml)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μl、0.57mmol)を添加する。一晩攪拌した後に、混合物を真空で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。生成物を1NのHClとメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、25mgの表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 514(M+1); Rt = 3.3分
【０１３７】
実施例４５
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-[4-(3-トリフルオロメチル-シクロヘキシルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化４２】
2006515574.tif 000072
工程Ａ：
トリフェニルホスフィン(356mg、1.4mmol)と3-トリフルオロメチルシクロヘキサノール(235mg、1.4mmol)を、窒素下、室温で攪拌しつつ、THF(20ml)に実施例４４からの生成物(312mg、0.456mmol)が入った溶液に添加する。氷浴で冷却しつつ、温度を30℃以下で維持すると同時に、THF(5ml)にアゾジカルボン酸ジエチル(214ml、1.4mmol)が入った溶液を30分の間に滴下する。約2日間、室温で攪拌した後、混合物を所定の乾燥度まで蒸発させ、酢酸エチル/ヘプタン(1:4)を用いたシリカにおいて精製することにより、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される400mgの生成物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 836(M+23); Rt = 6.5分
【０１３８】
工程Ｂ：
工程Ａからの生成物(202mg、0.24mmol)をDCM(15ml)に溶解させ、TFA(15ml)を添加する。溶液を室温で6時間攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエン(10ml)に溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留物をDCM(20ml)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(83μl、0.48mmol)を添加する。一晩攪拌した後に、混合物を真空で蒸発させ、残留物を、水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。生成物を1NのHClとメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、100mgの表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 582(M+1); Rt = 3.4分。
【０１３９】
実施例４６
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-シクロヘキシル-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化４３】
2006515574.tif 000073
工程Ａ：
THF(40ml)にH-Lys(Boc)-OMe HCl(1.04g、3.5mmol)が入った溶液に、4-シクロヘキシルベンズアルデヒド(0.67g、3.5mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、3mmol)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌する。ついで、メタノール(3.4ml)、酢酸(1.6ml)及びシアノホウ化水素ナトリウム(0.65g、10mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。ついで、混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150ml)に溶解させ、飽和した塩化ナトリウム水溶液(30ml)と1Nの水酸化ナトリウム(30ml)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させたところ、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される粗生成物が得られる。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 433(M+1); Rt = 3.7分
【０１４０】
工程Ｂ：
THF(15ml)にBoc-β-2-ナフチル-Ala-OH(1.8g、5.6mmol)が入った溶液に、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(0.35ml、2.8mmol)を添加し、 混合物を室温で30分攪拌する。THF(15ml)に工程Ａからの粗生成物(1.20g、2.8mmol)が入った溶液を添加し、混合物を室温で7時間攪拌する。ついで、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン(0.72ml、5.6mmol)を添加し、一晩攪拌し続ける。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(75ml)に溶解させ、続いて1NのHCl(50ml)、及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させる。酢酸エチル/ヘプタン(1:3〜1:1)を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより、収率420mg(20%)で中間生成物が産出された。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 752(M+23)、730(M+1); Rt = 6.7分
【０１４１】
工程Ｃ:
工程Ｂからの生成物をDCM(30ml)に溶解させ、続いてTFA(10ml)を添加する。溶液を室温で2時間攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエン(30ml)に溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留した油をDCM(20ml)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.98ml、0.56mmol)を添加する。一晩攪拌した後に、混合物を真空で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。生成物を1NのHClとメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、150mgの表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 498(M+1); Rt = 3.4分
【０１４２】
実施例４７
(S,S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化４４】
2006515574.tif 000074
工程Ａ：
0.123g(0.25mmol)の(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン(実施例１１)を、1mlのテトラヒドロフラン、0.288ml(3.8mmol)の37%ホルマリン溶液、及び0.045mlの酢酸と混合する。混合物を30分攪拌する。0.027g(0.425mmol)のシアノホウ化水素ナトリウム、続いて1mlのテトラヒドロフラン、及び1mlのメタノールを添加する。混合物を24時間攪拌し、50mlの37%塩酸水溶液に注ぐ。濾過後、得られた濾液を冷却し、pH=14になるまで水酸化ナトリウムで処理する。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させたところ、54mgの生成物が得られる。
HPLC-MS(方法Ｂ): m/z = 520(M+1); Rt = 4.43分
【０１４３】
実施例４８
(S,S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-(4-メチルアミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化４５】
2006515574.tif 000075
工程Ａ：
0.295g(0.60mmol)の(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン(実施例１１からの生成物)を、11mlのジクロロメタン及び0.185ml(1.32mmol)のトリエチルアミンと混合する。5mlのジクロロメタンに0.133g(0.60mmol)の2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドが入った溶液を添加する。混合物を30分攪拌する。 25mlのジクロロメタンを添加した後、混合物を、1Mの塩酸水溶液(4x40ml)、水(50ml)、及び炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄する。有機相が産出され、Na２SO４で乾燥させた後、濾過及び蒸発させたところ、0.385g(0.57mmol)の(S,S)-N-[4-(1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イル)-ブチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドが生成される。
【０１４４】
工程Ｂ：
工程Ａで得られた0.169g(0.250mmol)スルホンアミドを、0.021g(0.150mmol)の炭酸カリウム、0.6mlのジメチルホルムアミド、及び0.036ml(0.575mmol)のヨウ化メチルと混合する。混合物を22時間攪拌する。ヨウ化メチルを蒸発させる。
【０１４５】
工程Ｃ：
工程Ｂで得れた懸濁液を、0.069g(0.50mmol)の炭酸カリウム、0.30mlのジメチルホルムアミド、及び0.070ml(1.0mmol)の2-メルカプトエタノールで処理し、4時間攪拌する。混合物を、40mlの酢酸エチルと20mlの0.2M水酸化ナトリウム水溶液との間で分配する。有機相を、0.2Mの水酸化ナトリウム水溶液(2x20ml)と水(30ml)で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び蒸発させたところ、0.141gの硬くて黄色の残留物が産出された。これを1.5mlのジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチル/メタノール/NH３水溶液(10:10:1;NH３水溶液=25%のアンモニア水)を用い、シリカゲルカラム(30mlの"Kieselgel 60"、230-400メッシュ、Macherey-Nagel GmbH & Co. KG)を通して溶離させる。溶離液を10mlのフラクションとして収集する。一フラクション(シリカゲル-TLCにおけるメタノール/NH３水溶液 95:5で、Rf = 0.33)を蒸発させたところ、9mgの生成物が得られる。
１H NMR(400MHz, CDCl３): δ 1.05-1.45 ppm(m, 6H)、2.36 ppm(s, 3H)と重なり合って2.33 ppm(mｃ, 2H)、3.23 ppm(dd, J = 13.7 Hz 及び 8.6 Hz, 1H)、3.53 ppm(dd, J = 13.7 Hz 及び 3.6 Hz, 1H)、3.82 ppm(dd, J = 7.2 Hz 及び 3.3 Hz, 1H)、4.03 ppm(d, J = 14.8 Hz, 1H)、4.43ppm(dd, J = 8.6 Hz 及び 3.6 Hz, 1H)、5.34 ppm(d, J = 14.8 Hz, 1H)、6.03 ppm(broad s, 1H)、7.30-7.57 ppm(m, 12H)、7.70 ppm(s, 1H)、7.80-7.85 ppm(m, 3H); HPLC-MS(方法Ｂ): m/z = 506(M+1); Rt = 4.38分。
【０１４６】
実施例４９(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-エトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化４６】
2006515574.tif 000076
工程Ａ：
実施例３９、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１４７】
工程Ｂ：
5.0mmolで1.6gのBoc-Tyr(Et)-OHを15mlのTHFに溶解させ、0.5当量で390μlのDICを添加し、得られた混合物を35分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物2.5mmolを、15mlのTHFに添加する。4時間後、430μlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を60mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を30mlの1M HClで2回、30mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)を用いたシリカにおいて精製する。
【０１４８】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を30mlのDCMに溶解させ、30mlのTFAを添加する。溶媒を30分後に、真空で除去する。残留した油を30mlのDCMに溶解させ、2.0mlのDIPEAを添加する。1.5時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 502(M+1); Rt = 2.81分
【０１４９】
実施例５０(一般的手順(Ｄ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-プロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化４７】
2006515574.tif 000077
工程Ａ：
50mmolで16.9gのBoc-Tyr(t-bu)-OHを150mlのTHFに溶解させ、0.5当量で3.9mlのDICを添加する。混合物を30分攪拌し、100mlのTHFに、25mmolで10.7gの実施例２８、工程Ａの中間生成物が入ったものを添加する。2時間後、4.2mlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、油を250mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を150mlの1M HClで2回、150mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残留した油を、酢酸エチル：ヘプタン 2:3を用いたシリカにおいて精製する。
純粋な生成物を、100mlのDCMと100mlのTFAに溶解させる。15分後に溶媒を除去し、油を150mlのDCMに溶解させ、5mlのDIPEAを添加し、混合物を室温で攪拌する。30分後、別に5mlのDIPEAを、再度3時間、及び5時間後にも添加する。6時間後、溶媒を真空で除去し、次の工程では、精製しないで使用する。
【０１５０】
工程Ｂ：
工程Ａの生成物(14mmol)を100mlのDCMに溶解させ、2当量で6.1mlのBoc-無水物、及び1当量で2.45mlのDIPEAを添加する。溶媒を真空で除去し、生成物を酢酸エチルを用いたシリカにおいて精製する。
【０１５１】
工程Ｃ：
1mmolで0.6gの工程Ｂの生成物を50mlのTHFに溶解させる。1当量で0.3gのトリフェニルホスフィン、及び1当量で75μlの１-プロパノールを添加する。1当量で160μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加して、反応を開始させる。混合物を室温で一晩攪拌する。生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【０１５２】
工程Ｄ：
0.5mmolで0.3gの工程Ｃの生成物を、25mlのDCM及び25mlのTFAに溶解させる。20分後に溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 500(M+1); Rt = 3.00分
【０１５３】
実施例５１(一般的手順(Ｄ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-イソプロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化４８】
2006515574.tif 000078
工程Ａ及びＢ：
実施例５０の中間生成物を使用する。
【０１５４】
工程Ｃ：
0.5mmolで0.3gの工程Ｂの生成物を5mlのTHFに溶解させる。1.5当量で0.2gのトリフェニルホスフィン、及び1.5当量で58μlの２-プロパノールを添加する。1.5当量で120μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加して、反応を開始させる。混合物を室温で一晩攪拌する。生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【０１５５】
工程Ｄ：
0.5mmolで0.3gの工程Ｃの生成物を、25mlのDCM及び25mlのTFAに溶解させる。20分後に溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 500(M+1); Rt = 2.91分
【０１５６】
実施例５２(一般的手順(Ｂ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-ピロール-1-イル-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化４９】
2006515574.tif 000079
工程Ａ：
実施例３９、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１５７】
工程Ｂ：
5.0mmolで1.7gのBoc-4-(1-ピロリル)-Phe-OHを15mlのTHFに溶解させ、0.5当量で390μlのDICを添加し、得られた混合物を40分攪拌する。ついで、工程Ａの粗生成物2.5mmolを、15mlのTHFに添加する。4時間後、430μlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を50mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を30mlの1M HClで2回、30mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)を用いたシリカにおいて精製する。
【０１５８】
工程Ｃ：
工程Ｂで精製された生成物を25mlのDCMに溶解させ、25mlのTFAを添加する。溶媒を15分後に、真空で除去する。残留した油を40mlのDCMに溶解させ、2.0mlのDIPEAを添加する。40分後、溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 523(M+1); Rt = 3.15分
【０１５９】
実施例５３(一般的手順(Ｄ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-シクロプロピルメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化５０】
2006515574.tif 000080
工程Ａ及びＢ：
実施例５０の中間生成物を使用する。
【０１６０】
工程Ｃ：
0.5mmolで0.3gの工程Ｂの生成物を4mlのTHFに溶解させる。1mlのTHFに1.5当量で0.2gのトリフェニルホスフィンが入ったもの、及び1.5当量で61μlのシクロプロピルメタノールを添加する。1.5当量で120μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加して、反応を開始させる。混合物を室温で一晩攪拌する。生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【０１６１】
工程Ｄ：
0.4mmolで0.2gの工程Ｃの生成物を、20mlのDCM及び20mlのTFAに溶解させる。15分後に溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 512(M+1); Rt = 3.22分
【０１６２】
実施例５４(一般的手順(Ｄ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化５１】
2006515574.tif 000081
工程Ａ及びＢ：
実施例５０の中間生成物を使用する。
【０１６３】
工程Ｃ：
0.5mmolで0.3gの工程Ｂの生成物を5mlのTHFに溶解させる。1mlのTHFに1.5当量で0.2gのトリフェニルホスフィンが入ったもの、及び1.5当量で85mgのシクロヘキサノールを添加する。1.5当量で120μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加して、反応を開始させる。混合物を室温で一晩攪拌する。生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【０１６４】
工程Ｄ
0.2mmolで0.1gの工程Ｃの生成物を、10mlのDCM及び10mlのTFAに溶解させる。30分後に溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 540(M+1); Rt = 3.56分
【０１６５】
実施例５５
(S,S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-(4-イソプロピルアミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化５２】
2006515574.tif 000082
工程Ａ：
0.143g(0.29mmol)の(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン(実施例１１)を、1.5mlのジクロロメタン、0.107ml(1.45mmol)のアセトン、0.045mlの酢酸、及び0.1gの硫酸ナトリウムと混合する。混合物を5時間攪拌する。ジクロロメタンとアセトンを、真空で蒸発させる。
【０１６６】
工程Ｂ：
工程Ａで得られた残留物に、1.5mlのテトラヒドロフランと0.4mlのメタノールに、0.031g(0.493mmol)のシアノホウ化水素ナトリウムが入った溶液、続いて1.0mlのジクロロメタンを添加する。混合物を2時間攪拌する。液体を蒸発させる。残留物を、1mlのテトラヒドロフラン、13mlの37%塩酸水溶液で処理する。得られた懸濁液を濾過し、濾液を、pH=14になるまで、固体状及び水溶液状の水酸化ナトリウムで処理する。濾過、及び水を用いた洗浄により、0.065gの粗生成物が生成される。これを２mlのメタノールに溶解させ、1mlの水を滴下する。氷冷却した後、得られた沈殿物を濾過により収集し、メタノール/水(1:1)で洗浄したところ、15mgの生成物が得られる。
１H NMR(400MHz, CDCl３): δ 1.02 ppm(s, 6H)、1.22-1.81 ppm(m, 6H)、2.40 ppm(mｃ, 2H)、2.74 ppm(mｃ, 1H)、3.21 ppm(dd, J = 14 Hz 及び 9 Hz, 1H)、3.56 ppm(d, J = 14 Hz, 1H)、3.85ppm(mｃ, 1H)、4.05 ppm(d, J = 15 Hz, 1H)、4.43 ppm(mｃ, 1H)、5.35 ppm(d, J = 15 Hz, 1H)、5.90(s, 1H)、7.30-7.58 ppm(m, 12H)、7.70(s, 1H)、7.78-7.85 ppm(m, 3H); HPLC-MS(方法Ｂ): m/z = 534(M+1); Rt = 5.10分
【０１６７】
実施例５６
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化５３】
2006515574.tif 000083
工程Ａ：
実施例５０、工程Ｂの中間生成物を使用する。
【０１６８】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、フェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.8-1.7(6H, m)、2.7-3.2(4H, m)、3.65(1H, d)、4.05(1H, d)、4.80(1H, s)、5.05(1H, d)、6.8-7.5(18H, m)、7.8-8.1(2H, bs)
LCMS: 534(M+); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 534(M+1); Rt = 3.22分
【０１６９】
実施例５７
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-m-トリルオキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化５４】
2006515574.tif 000084
工程Ａ：
実施例５６、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１７０】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、3-メチルフェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.9-1.7(6H, m)、2.30(3H, s)、2.7-3.2(4H, m)、3.6-3.7(1H, m)、4.05(1H, d)、42-4.3(1H, m)、5.10(1H, d)、6.6-7.5(17H, m)、7.8-8.1(2H, bs)
LCMS: 548(M+); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 548(M+1); Rt = 3.40分
【０１７１】
実施例５８
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化５５】
2006515574.tif 000085
工程Ａ：
実施例５６、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１７２】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、4-メトキシフェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、 トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 564(M+1); Rt = 3.44分
【０１７３】
実施例５９
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-[4-(4-ジメチルアミノ-フェノキシ)-ベンジル]-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン
【化５６】
2006515574.tif 000086
工程Ａ:
THFに、実施例４４の工程Ｂで得られた化合物(140mg、0.21mmol)、4-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(104mg、0.63mmol)、酢酸銅(II)(76mg、0.42mmol)、トリエチルアミン(146μl 1.05mmol)及び粉状の分子ふるい(4Å)が入ったスラリーを、室温で約2日間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。酢酸エチル/ヘプタン(1:2)を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより、生成物を残留物から単離し、次の工程で直接使用する。
【０１７４】
工程Ｂ:
DCM(10ml)に、工程Ａの生成物及びTFA(3ml)が入った溶液を、室温で一晩攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエンに溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留した油をDCMに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、2.8mmol)を添加する。一晩攪拌した後、混合物を真空で蒸発させ、残留物を前段階 LC-MSで精製する。生成物を、1NのHCl及びメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、30mgの表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 551(M+1); Rt = 2.2分
【０１７５】
実施例６０
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジル]-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン
【化５７】
2006515574.tif 000087
工程Ａ:
THFに、実施例４４の工程Ｂで得られた化合物(140mg、0.21mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸(96mg、0.63mmol)、酢酸銅(II)(76mg、0.42mmol)、トリエチルアミン(146μl 1.05mmol)及び粉状の分子ふるい(4Å)が入ったスラリーを、室温で約2日間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。酢酸エチル/ヘプタン(1:2)を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより、生成物を残留物から単離し、次の工程で直接使用する。
【０１７６】
工程Ｂ:
DCM(10ml)に、工程Ａの生成物及びTFA(3ml)が入った溶液を、室温で一晩攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエンに溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留した油をDCMに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、2.8mmol)を添加する。一晩攪拌した後、混合物を真空で蒸発させ、残留物を前段階 LC-MSで精製する。生成物を、1NのHCl及びメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、85mgの表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法): m/z = 538(M+1); Rt = 3.2分
【０１７７】
実施例６１
(S,S)-1-[4-(3-アセチル-フェノキシ)-ベンジル]-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化５８】
2006515574.tif 000088
工程Ａ:
THFに、実施例４４の工程Ｂで得られた化合物(140mg、0.21mmol)、3-アセチルフェニルボロン酸(103mg、0.63mmol)、酢酸銅(II)(76mg、0.42mmol)、トリエチルアミン(146μl 1.05mmol)及び粉状の分子ふるい(4Å)が入ったスラリーを、室温で約2日間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。酢酸エチル/ヘプタン(1:2)を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより、生成物を残留物から単離し、次の工程で直接使用する。
【０１７８】
工程Ｂ:
DCM(10ml)に、工程Ａの生成物及びTFA(3ml)が入った溶液を、室温で一晩攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエンに溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留した油をDCMに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、2.8mmol)を添加する。一晩攪拌した後、混合物を真空で蒸発させ、残留物を前段階 LC-MSで精製する。生成物を、1NのHCl及びメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、85mgの表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法): m/z = 550(M+1); Rt = 2.8分
【０１７９】
実施例６２
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-[4-(4-エタンスルホニル-フェノキシ)-ベンジル]-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン
【化５９】
2006515574.tif 000089
工程Ａ:
THFに、実施例４４の工程Ｂで得られた化合物(140mg、0.21mmol)、4-(エチルスルホニル)フェニルボロン酸(135mg、0.63mmol)、酢酸銅(II)(76mg、0.42mmol)、トリエチルアミン(146μl 1.05mmol)及び粉状の分子ふるい(4Å)が入ったスラリーを、室温で約2日間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。酢酸エチル/ヘプタン(1:2)を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより、生成物を残留物から単離し、次の工程で直接使用する。
【０１８０】
工程Ｂ:
DCM(10ml)に、工程Ａの生成物及びTFA(3ml)が入った溶液を、室温で一晩攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエンに溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留した油をDCMに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、2.8mmol)を添加する。一晩攪拌した後、混合物を真空で蒸発させ、残留物を前段階 LC-MSで精製する。生成物を、1NのHCl及びメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、50mgの表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 600(M+1); Rt = 2.9分
【０１８１】
実施例６３
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６０】
2006515574.tif 000090
工程Ａ：
実施例５６、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１８２】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、4-クロロフェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、 トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.9-1.7(6H, m)、2.7-3.2(4H, m)、3.6-3.7(1H, m)、4.05(1H, d)、4.3-4.4(1H, m)、5.10(1H, d)、6.7-7.5(17H, m)、7.7-7.9(2H, bs)
LCMS: 568(M+); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 568(M+1); Rt = 3.72分
【０１８３】
実施例６４
(S,S)-3-[4-(4-アセチル-フェノキシ)-ベンジル]-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６１】
2006515574.tif 000091
工程Ａ：
実施例５６、工程Ａの中間生成物を使用する。
【０１８４】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、4-アセチルフェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、 トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.9-1.7(6H, m)、2.50(3H, s)、2.7-3.2(4H, m)、3.6-3.7(1H, m)、4.05(1H, d)、4.3-4.4(1H, m)、5.05(1H, d)、6.8-7.9(17H, m)、7.9-8.1(2H, bs)
LCMS: 576(M+); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 568(M+1); Rt = 3.72分
【０１８５】
実施例６５
(S,S)-3-[4-(3-アセチル-フェノキシ)-ベンジル]-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６２】
2006515574.tif 000092
工程Ａ：
実施例５０、工程Ｂの中間生成物を使用する。
【０１８６】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、3-アセチルフェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.9-1.7(6H, m)、2.50(3H, s)、2.7-3.3(4H, m)、3.6-3.7(1H, m)、4.0(1H, d)、4.3(1H, bs)、5.05(1H, d)、6.8-7.6(17H, m)、7.8-8.0(2H, bs)
LCMS: 576(M+); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 576(M+1); Rt = 3.31分
【０１８７】
実施例６６(一般的手順(Ｄ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６３】
2006515574.tif 000093
工程Ａ及びＢ：
実施例５０の中間生成物を使用する。
【０１８８】
工程Ｃ：
0.5mmolで0.3gの工程Ｂの生成物を5mlのTHFに溶解させる。1.5当量で0.2gのトリフェニルホスフィン、及び1.5当量で31μlのメタノールを添加する。1.5当量で120μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加して、反応を開始させる。混合物を室温で一晩攪拌する。生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【０１８９】
工程Ｄ
0.4mmolで0.2gの工程Ｃの生成物を、10mlのDCM及び10mlのTFAに溶解させる。15分後に溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 472(M+1); Rt = 2.61分
【０１９０】
実施例６７(一般的手順(Ｄ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(4-エトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６４】
2006515574.tif 000094
工程Ａ及びＢ：
実施例５０の中間生成物を使用する。
【０１９１】
工程Ｃ：
0.5mmolで0.3gの工程Ｂの生成物を5mlのTHFに溶解させる。1mlのTHFに1.5当量で0.2gのトリフェニルホスフィンが入ったもの、及び1.5当量で44μlのエタノールを添加する。1.5当量で120μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加して、反応を開始させる。混合物を室温で一晩攪拌する。生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【０１９２】
工程Ｄ
0.4mmolで0.2gの工程Ｃの生成物を、10mlのDCM及び10mlのTFAに溶解させる。20分後に溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 486(M+1); Rt = 2.75分
【０１９３】
実施例６８
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６５】
2006515574.tif 000095
工程Ａ：
実施例５０、工程Ｂの中間生成物を使用する。
【０１９４】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.9-1.7(6H, m)、2.8-3.2(4H, m)、3.6-3.7(1H, m)、4.0(1H, d)、4.3-4.4(1H, m)、5.05(1H, d)、6.7-7.5(17H, m)、7.8-8.0(2H, bs).
LCMS: 618(M+); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 618(M+1); Rt = 3.93分
【０１９５】
実施例６９
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６６】
2006515574.tif 000096
工程Ａ：
実施例５０、工程Ｂの中間生成物を使用する。
【０１９６】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、4-フルオロフェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.7-1.7(6H, m)、2.7-3.2(4H, m)、3.6-3.7(1H, m)、4.0(1H, d)、4.2-4.3(1H, m)、5.05(1H, d)、6.7-7.5(17H, m)、7.8-8.0(2H, bs)
【０１９７】
実施例７０
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(3-ニトロ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６７】
2006515574.tif 000097
工程Ａ：
実施例５０、工程Ｂの中間生成物を使用する。
【０１９８】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、3-ニトロフェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.7-1.7(6H, m)、2.7-3.3(4H, m)、3.6-3.7(1H, d)、4.0(1H, d)、4.3-4.4(1H, m)、5.1(1H, d)、6.9-7.9(17H, m)、7.9-8.1(2H, bs).
LCMS: 579(M+); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 579(M+1); Rt = 3.45分
【０１９９】
実施例７１(一般的手順(Ｄ))
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-プロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６８】
2006515574.tif 000098
工程Ａ：
45mmolで15.5gのBoc-Tyr(t-bu)-OHを100mlのTHFに溶解させ、0.5当量で3.5mlのDICを添加する。混合物を30分攪拌し、40mlのTHFに、22mmolで9.9gの実施例３９、工程Ａの中間生成物が入ったものを添加する。2.5時間後、2.8mlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、油を200mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を130mlの1M HClで2回、130mlの飽和したNaHCO３で2回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残留した油を、酢酸エチル：ヘプタン 2:3を用いたシリカにおいて精製する。
純粋な生成物を、100mlのDCMと100mlのTFAに溶解させる。20分後に溶媒を除去し、油を100mlのDCMに溶解させ、5mlのDIPEAを添加し、混合物を室温で攪拌する。45分後、別に5mlのDIPEAを、再度2時間にも添加する。3時間後、溶媒を真空で除去し、粗生成物を次の工程で使用する。
【０２００】
工程Ｂ：
工程Ａの生成物(13mmol)を100mlのDCMに溶解させ、2当量で5.5mlのBoc-無水物、及び1当量で2.2mlのDIPEAを添加する。2時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を酢酸エチルを用いたシリカにおいて精製する。
【０２０１】
工程Ｃ：
1mmolで0.6gの工程Ｂの生成物を50mlのTHFに溶解させる。1当量で0.3gのトリフェニルホスフィン、及び1当量で75μlの１-プロパノールを添加する。1当量で160μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加して、反応を開始させる。混合物を室温で一晩攪拌する。生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【０２０２】
工程Ｄ：
0.5mmolで0.3gの工程Ｃの生成物を、25mlのDCM及び25mlのTFAに溶解させる。20分後に溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 516(M+1); Rt = 2.90分
【０２０３】
実施例７２
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化６９】
2006515574.tif 000099
工程Ａ：
実施例５０、工程Ｂの中間生成物を使用する。
【０２０４】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、ピリジン-3-ボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.7-1.7(6H, m)、2.7-3.3(4H, m)、3.6-3.7(1H, d)、3.95(1H, d)、4.4-4.5(1H, m)、5.2(1H, d)、7.0-8.5(19H, m)
LCMS: 535(M+); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 535(M+1); Rt = 2.69分
【０２０５】
実施例７３
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(4-ジメチルアミノ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化７０】
2006515574.tif 000100
工程Ａ：
実施例５０、工程Ｂの中間生成物を使用する。
【０２０６】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、4-ジメチルアミノフェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(CDCl３): δ 0.7-1.7(6H, m)、2.7-3.3(4H, m)、3.05(6H, s)、3.6-3.7(1H, d)、4.0(1H, d)、4.3-4.4(1H, m)、5.1(1H, d)、6.8-7.5(17H, m)、7.8-8.0(2H, bs)
LCMS: 577(M+); HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 577(M+1); Rt = 2.46分
【０２０７】
実施例７４
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化７１】
2006515574.tif 000101
工程Ａ：
THF(15ml)にH-Lys(Boc)-OMe HCl(0.47g、1.57mmol)が入った溶液に、6-フェニルニコチンアルデヒド(289mg、1.58mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml、1.73mmol)を添加し、混合物を、粉状の分子ふるい(4Å)の存在下、室温で一晩攪拌する。ついで、メタノール(1.6ml)、酢酸(0.8ml)及びシアノホウ化水素ナトリウム(0.30g、4.7mmol)を添加し、混合物を室温で5時間攪拌する。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解させ、濾過する。濾液を1Nの水酸化ナトリウム(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させたところ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される、645mg(97%)の粗生成物が得られる。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 428(M+1); Rt = 2.8分
【０２０８】
工程Ｂ：
THF(8ml)にBoc-β-2-ナフチル-Ala-OH(693mg、2.2mmol)が入った溶液に、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(1.1ml、7.1mmol)を添加し、 混合物を室温で35分攪拌する。THF(10ml)に工程Ａからの粗生成物が入った溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。ついで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38ml、2.2mmol)を添加し、一晩攪拌し続ける。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50ml)に溶解させ、続いて1NのHCl(30ml)、及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させる。酢酸エチル/ヘプタン(1:2)を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより、収率0.61g(55%)で中間生成物が産出された。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 725(M+1); Rt = 5.4分
【０２０９】
工程Ｃ:
DCM(20ml)に、工程Ｂの生成物(534mg、0.74mmol)とTFA(10ml)が入った溶液を、室温で2時間攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエン(10ml)に溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留物をDCM(20ml)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml、2.3mmol)を添加する。一晩攪拌した後に、混合物を真空で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。生成物を1NのHClとメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、200mgの表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 493(M+1); Rt = 2.5分
【０２１０】
実施例７５
(S,S)-3-{4-[5-(4-アミノ-ブチル)-4-ビフェニル-4-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル]-フェノキシ}-ベンズアルデヒド
【化７２】
2006515574.tif 000102
工程Ａ：
実施例５０、工程Ｂの中間生成物を使用する。
【０２１１】
工程Ｂ：
ジクロロメタンに、工程Ａの生成物、 Cu(OAc)２(1当量)、3-ホルミルフェニルボロン酸(2当量)、ピリジン(5当量)及び粉砕分子ふるい(4Å)が入った混合物を、空気雰囲気下、72時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。500mgの化合物当たり、3mlのトリフルオロ酢酸、及び20mlのジクロロメタンを添加し、Boc保護基を除去し、逆相HPLC(水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸 溶離液)により精製した後、表題の化合物が生成される。
１H NMR(DMSO-d６): δ 0.7-1.7(6H, m)、2.7-3.3(4H, m)、3.6-3.7(1H, d)、4.0(1H, d)、4.35(1H, s)、5.1(1H, d)、6.7-7.5(17H, m)、7.9-8.1(2H, bs)、9.9(1H, s)
LCMS: 562(M+);
【０２１２】
実施例７６
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化７３】
2006515574.tif 000103
工程Ａ：
THF(150ml)にH-Lys(Boc)-OMe HCl(5.0g、16.7mmol)が入った溶液に、4-ブロモベンズアルデヒド(3.1g、16.7mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0ml、16.7mmol)を添加し、混合物を、粉状の分子ふるい(4Å)の存在下、室温で4時間攪拌する。ついで、メタノール(17ml)、酢酸(8.0ml)及びシアノホウ化水素ナトリウム(3.1g、50mmol)を添加し、混合物を室温で2日間攪拌する。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解させ、濾過する。濾液を1Nの水酸化ナトリウム(75ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空で蒸発させたところ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される粗生成物が得られる。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 429/431(M+1); Rt = 2.8分
【０２１３】
工程Ｂ：
THF(100ml)にBoc-β-2-ナフチル-Ala-OH(8.52g、27mmol)が入った溶液に、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(2.1ml、13.5mmol)を添加し、 混合物を室温で30分攪拌する。THF(100ml)に工程Ａからの粗生成物(5.7g、13.5mmol)が入った溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。ついで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0ml、27mmol)を添加し、一晩攪拌し続ける。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解させ、続いて1NのHCl(50ml)、及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させる。酢酸エチル/ヘプタン(1:2)を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより、収率0.30g(3%)で中間生成物が産出された。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 748/750(M+23); Rt = 6.1分
【０２１４】
工程Ｃ:
DCM(20ml)に、工程Ｂの生成物とTFA(10ml)が入った溶液を、室温で2時間攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエン(20ml)に溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留物をDCM(20ml)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.8ml、4.6mmol)を添加する。一晩攪拌した後に、混合物を真空で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製し、産出させる。生成物を1NのHClとメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、123mg(60%)の表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 494/496(M+1); Rt = 2.7分
【０２１５】
実施例７７
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-3-(4-イソプロポキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化７４】
2006515574.tif 000104
工程Ａ及びＢ：
実施例７１、工程Ｂの中間生成物を使用する。
【０２１６】
工程Ｃ：
0.5mmolで0.3gの工程Ｂの生成物を5mlのTHFに溶解させる。1.5当量で0.2gのトリフェニルホスフィン及び1.5当量で58μlの２-プロパノールを添加する。1.5当量で120μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加して、反応を開始させる。混合物を室温で6時間攪拌する。生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【０２１７】
工程Ｄ：
0.3mmolで0.2gの工程Ｃの生成物を、15mlのDCM及び15mlのTFAに溶解させる。20分後に溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 516(M+1); Rt = 2.90分
【０２１８】
実施例７８
(S,S)-6-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-ブチル]-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-プロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化７５】
2006515574.tif 000105
工程Ａ：
1.35g(2.6mmol)の実施例７１のものを、40mlのアセトニトリルに溶解させる。0.6g(1当量)の2-(Boc-アミノ)-エチルブロミド、0.2g(0.5当量)のヨウ化カリウム、及び1.15mlの1,8-ジアザビシクロ[5.4]ウンデセ-7-エン(DBU)を添加する。混合物を4日間攪拌し、ついで溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
【０２１９】
工程Ｂ：
0.7g(1.1mmol)の工程Ａの生成物を、30mlのジクロロメタン及び30mlのTFAに溶解させる。20分後に溶媒を真空で除去し、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 559(M+1); Rt = 2.62分
【０２２０】
実施例７９
(S,S)-3-アミノ-N-(1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミド
【化７６】
2006515574.tif 000106
工程Ａ：
100mlのテトラヒドロフランに、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシ カルボニルアミノ)-プロピオン酸(5.00g、11.72mmol)が入った溶液に、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.59g、23.44mmol)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド(2.36g、12.31mmol)、及びN-エチルジイソプロピルアミン(2.81ml、16.41mmol)を添加する。30分攪拌し、ついで20mlのメタノールを添加する。一晩攪拌すると、透明な黄色の混合物が得られる。混合物を真空で濃縮し、150mlの酢酸エチルに溶解させ、25mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)、25mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、25mlの水、及び25mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。真空で濃縮したところ、無色の結晶性油として、4.80g(93%)の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルが得られる。
HPLC-MS: Rt = 6.80分、(M+1) = 441、ELSによる領域% = 95
【０２２１】
工程Ｂ：
磁石式攪拌機を具備する250mlのフラスコにおいて、20mlの酢酸エチルに、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(4.80g、10.90mmol)を溶解させる。攪拌した溶液に、酢酸エチルに80mlの2.8M 塩化水素が入ったものを添加し、反応体を窒素下で2時間攪拌する。真空で濃縮すると、白色固形物が付与され、これを酢酸エチルに溶解し、攪拌して濾過する。固形物を、40℃、真空で乾燥させたところ、白色固形物として、3.00g(73%)の((S)-2-アミノ-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリドが得られる。
HPLC-MS: Rt = 4.43分、(M+1) = 341、ELSによる領域% = 94
【０２２２】
工程Ｃ：
40mlのテトラヒドロフランと40mlメタノールの混合物に、((S)-2-アミノ-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド(2.98g、7.91mmol)を溶解させる。酢酸ナトリウム(2.59g、31.6mmol)、ビフェニル-4-カルバルデヒド(1.44g、7.91mmol)、分子ふるい(4Å)、及びシアノホウ化水素ナトリウム(8.7ml、8.7mmol)を添加する。窒素下で一晩攪拌する。Hyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過すると、透明溶液が付与され、これを真空で濃縮し、100mlの酢酸エチルに溶解させ、 25mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、 25mlの水、25mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過する。酢酸エチルに、5mlの2.8M 塩化水素を添加すると、結果として白色固形物の沈殿物が得られ、これを濾過して単離し、乾燥させたところ、4.01g(93%)の(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルメチル)アミノ]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリドが生成される。
【０２２３】
工程Ｄ：
30mlのテトラヒドロフランに、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸(4.65g、14.7mmol)が入った溶液に、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド(1.41g、7.37mmol)を添加する。30分攪拌し、ついで、(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルメチル)アミノ]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド(4.00g、7.37mmol)と、N-エチルジイソプロピルアミン(2.52ml、14.7mmol)を添加する。3日間攪拌する。混合物を真空で濃縮し、100mlの酢酸エチル及び25mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)に溶解させ、混合して分離させる。水相を50mlの酢酸エチルで抽出し、組合せられた有機相を、25mlの水、25mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。真空で濃縮すると、7.62gの黄色の泡が付与され、これをLC-MSで分析したところ、16%の(2S)-2-[ビフェニル-4-イルメチル-(2S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオニル)アミノ]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルのみが表示される。粗生成物を50mlのテトラヒドロフランに溶解させ、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸(2.32g、7.37mmol)、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(3.44g、7.37mmol)、及びN-エチルジイソプロピルアミン(1.26ml、7.37mmol)を添加する。 一晩攪拌し、真空で濃縮させる。150mlのジクロロメタンに溶解させ、Hyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過する。透明な濾液を50mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)、50mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、50mlの水、及び50mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。フラッシュクロマトグラフィー(400gのSiO２、(ヘプタン:酢酸エチル(1:1))で精製したところ、1.25g(21%)の(2S)-2-[ビフェニル-4-イルメチル-(2S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)-プロピオニル)アミノ]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルが得られる。
HPLC-MS: Rt = 8.83分、(M+1) = 804、ELSによる領域% = 45
【０２２４】
工程Ｅ：
20mlのジクロロメタンに、(2S)-2-[ビフェニル-4-イルメチル-(2S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオニル)アミノ]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(1.20g、1.49mmol)が入った溶液に、20mlのトリフルオロ酢酸を添加する。2時間攪拌し、溶媒を真空で除去する。ジクロロメタンから2回揮散させたところ、黄色の泡として、1.26g(理論的には1.49mmol)の(2S)-2-[((2S)-2-アミノ-3-(2-ナフチル)プロピオニル)ビフェニル-4-イルメチルアミノ]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸が生成される。
HPLC-MS: Rt = 6.93分、(M+1) = 705、ELSによる領域% = 40
【０２２５】
工程Ｆ：
20mlのジクロロメタンに、(2S)-2-[((2S)-2-アミノ-3-(2-ナフチル)プロピオニル)ビフェニル-4-イルメチルアミノ]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸が入った溶液に、2mlのN-エチルジイソプロピルアミンを添加する。4時間攪拌し、ついで80mlのジクロロメタンを添加し、混合物を、20mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)、20mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、20mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮したところ、黄色の泡として、1.02g(理論的には1.49mmol)の((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-(2-ナフチル)メチル-3,6-ジオキソピペラジン-2-イルメチル)カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステルが生成される。
HPLC-MS: Rt = 7.90分、(M+1) = 672、ELSによる領域% = 96
【０２２６】
工程Ｇ：
10mlのジクロロメタンに、((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-(2-ナフチル)メチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(理論的には1.49mmol)が入った溶液に、10mlのトリス(2-アミノエチル)アミンを添加する。窒素下で2時間攪拌する。混合物を30mlのジクロロメタン及び30mlの塩水に添加し、混合して分離させる。水相を20のジクロロメタンで2回抽出し、組合せられた有機相を、30mlの水性リン酸バッファー(pH: 6.6)で3回、20mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮したところ、黄色の泡として、0.50g(74%)の(3S,6S)-6-アミノメチル-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(2-ナフチル)メチルピペラジン-2,5-ジオンが生成される。
HPLC-MS: Rt = 4.86分、(M+1) = 450、ELSによる領域% = 100
【０２２７】
工程Ｈ：
5mlのテトラヒドロフラン及び5mlのメタノールに、(3S,6S)-6-アミノメチル-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-(2-ナフチル)メチルピペラジン-2,5-ジオン(0.15g、0.33mmol)が入った溶液に、テトラヒドロフランに、酢酸ナトリウム(0.11g、1.32mmol)、4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.070g、0.33mmol)、分子ふるい(4Å)、及び1.0Mのシアノホウ化水素ナトリウム(0.33ml、0.33mmol)が入ったものを添加する。一晩攪拌し、ついでHyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過する。真空で濃縮し、50mlのジクロロメタンに溶解させ、10mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、10mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮したところ、オレンジの油として、0.21g(100%)の4-{[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-(2-ナフチル)メチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが生成される。
HPLC-MS: Rt = 5.57分、(M+1) = 647、ELSによる領域% = 87
【０２２８】
工程Ｉ：
5mlのジクロロメタンに、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.034g、0.16mmol)が入った溶液に、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(0.021g、0.16mmol)とN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド(0.030g、0.16mmol)を添加する。30分攪拌し、4-{[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-(2-ナフチル)メチル-3,6-ジオキソピペラジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.10g、0.16mmol)と、N-エチルジイソプロピルアミン(0.035ml、0.20mmol)を添加する。一晩攪拌すると、透明な黄色溶液が得られる。混合物を10mlのジクロロメタン及び5mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)に添加し、混合して分離させる。水相を5mlのジクロロメタンで抽出し、組合せられた有機相を、5mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、 5mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮したところ、黄色の油として、0.15g(理論的には0.16mmol)の4-{[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-(2-ナフチル)メチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルが生成される。
HPLC-MS: Rt = 8.20分、(M+1) = 847、ELSによる領域% = 89
【０２２９】
工程Ｊ：
5mlのジクロロメタンに、4-{[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-(2-ナフチル)メチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが入った溶液に、5mlのトリフルオロ酢酸を添加する。2時間攪拌し、真空で蒸発させ、ジクロロメタンから2回揮散させる。前段階HPLC(水中に20-40%のアセトニトリルが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。得られた純粋なフラクションを組合せ、1mlの1N 水性塩化水素を添加する。化合物を凍結乾燥させたところ、塩酸塩として、55mg(52%)の表題の化合物が得られる。
HPLC(A): Rt = 30.17分、99%(214nm); HPLC(B): Rt = 32.87分、99%(214nm);HPLC-MS:Rt = 4.30分、(M+1) = 646、ELSによる領域% = 100
【０２３０】
実施例８０
(S,S)-3-アミノ-N-(1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド
【化７７】
2006515574.tif 000107
4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりにピリジン-4-カルバルデヒド、及び3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸の代わりに3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を使用し、(S,S)-3-アミノ-N-(1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミドにおいて記載されたようにして、21.5mgの表題の化合物を合成する。表題の化合物を、前段階HPLC(水中に20-40%のアセトニトリルが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。組合せた純粋なフラクションに、1mlの1M水性塩化水素を添加し、移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC(A1): Rt = 28.77分、100%(214nm); HPLC(B1): Rt = 30.66分、100%(214nm);HPLC-MS: Rt = 4.23分、(M+1) = 612、ELSによる領域% = 100
【０２３１】
実施例８１
(S,S)-3-アミノ-N-[5-(4-エトキシ-ベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-3-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミド
【化７８】
2006515574.tif 000108
ビフェニル-4-カルブルデヒド(carbldehyde)の代わりに4-フェノキシベンズアルデヒド、及び(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸の代わりに(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-エトキシフェニル)プロピオン酸を使用し、(S,S)-3-アミノ-N-(1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミドにおいて記載されたようにして、55mgの表題の化合物を合成する。表題の化合物を、前段階HPLC(水中に23-43%のアセトニトリルが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。組合せた純粋なフラクションに、1mlの1M水性塩化水素を添加し、移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC(A1): Rt = 29.14分、99%(214nm); HPLC(B1): Rt = 31.59分、100%(214nm);HPLC-MS: Rt = 4.37分、(M+1) = 656、ELSによる領域% = 100
【０２３２】
実施例８２
(S,S)-3-アミノ-N-[5-(4-エトキシ-ベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-N-ピペリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド
【化７９】
2006515574.tif 000109
ビフェニル-4-カルバルデヒドの代わりに4-フェノキシベンズアルデヒド、及び(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸の代わりに(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-エトキシフェニル)プロピオン酸を使用し、(S,S)-3-アミノ-N-(1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミドにおいて記載されたようにして、55mgの表題の化合物を合成する。表題の化合物を、前段階HPLC(水中に23-43%のアセトニトリルが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。組合せた純粋なフラクションに、1mlの1M水性塩化水素を添加し、移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC(A1): Rt = 29.14分、99%(214nm); HPLC(B1): Rt = 31.59分、100%(214nm);HPLC-MS: Rt = 4.37分、(M+1) = 656、ELSによる領域% = 100
【０２３３】
実施例８３
(S,S)-6-{[ビス-(3H-イミダゾール-4-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3-(4-エトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化８０】
2006515574.tif 000110
工程Ａ：
(S)-2-アミノ-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルの代わりに(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを使用し、(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルメチル)アミノ]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステルにおいて記載されたようにして、6.27gの(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-フェノキシベンジルアミノ)プロピオン酸メチルエステルを合成する。
HPLC-MS: Rt = 4.87分、(M+1) = 401、ELSによる領域% = 99
【０２３４】
工程Ｂ：
10mlのジクロロメタンに、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-エトキシフェニル)プロピオン酸が入った溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(5.70g、15.0mmol)、1-ヒドロキシベゾトリアゾール(2.04g、15.0mmol)、及びN-エチルジイソプロピルアミン(2.57ml、15.0mmol)を添加する。20分攪拌し、その後、10mlのジクロロメタンに(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-フェノキシベンジルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(3.00g、7.49mmol)が入った溶液を添加する。一晩攪拌すると、黄色のスラリーが得られる。混合物を100mlのジクロロメタンで希釈し、 20mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)、20mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、 20mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。真空で濃縮すると、粗油が付与され、これをフラッシュクロマトグラフィー(100gのSiO２、ヘプタン:酢酸エチル (7:3))で精製したところ、無色油として、6.08g(理論的には7.49mmol)の(2S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[[(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-エトキシフェニル)プロピオニル]-(4-フェノキシベンジル)アミノ]プロピオン酸メチルエステルが産出された。
【０２３５】
工程Ｃ：
(2S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[[(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-エトキシフェニル)プロピオニル]-(4-フェノキシベンジル)アミノ]プロピオン酸メチルエステル(6.08g、理論的には7.49mmol)を、100mlのジクロロメタン及び100mlのトリフルオロ酢酸に溶解させる。2時間攪拌し、真空で濃縮し、ジクロロメタンから2回揮散させると、オレンジ色の油が得られる。100mlのジクロロメタンに溶解させ、10mlのN-エチルジイソプロピルアミンを添加し、得られた混合物を2時間攪拌する。100mlのジクロロメタン、及び20mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)で希釈し、混合して分離させる。水相を100mlのジクロロメタンで抽出し、 組合せられた有機相を20mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。真空で濃縮したところ、黄色の油として、5.19g(理論的には7.49mmol)の(3S,6S)-(6-アミノメチル-3-(4-エトキシベンジル)-1-(4-フェノキシベンジル)ピペラジン-2,5-ジオンが生成される。
HPLC-MS: Rt = 4.80分、(M+1) = 460、ELSによる領域% = 89
【０２３６】
工程Ｄ：
10mlのテトラヒドロフラン及び10mlのメタノールに、3S,6S)-(6-アミノメチル-3-(4-エトキシベンジル)-1-(4-フェノキシベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(0.24g、0.35mmol)が入った溶液に、 4(5)-イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.10g、1.1mmol)、分子ふるい(4Å)、酢酸(42μl、0.20mmol)、及びシアノホウ化水素ナトリウム(1.1ml、1.1mmol)を添加する。5日間攪拌する。Hyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過し、真空で濃縮し、前段階HPLC(水中に25-45%アセトニトリルが入ったもの /0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。得られた純粋なフラクションを組合せ、2mlの1N水性塩化水素を添加する。化合物を凍結乾燥したところ、塩化水素塩として、132mg(52%)の表題の化合物が得られる。
HPLC(A1): Rt = 29.27分、99%(214nm); HPLC(B1): Rt = 31.47分、98%(214nm);HPLC-MS: Rt = 4.40分、(M+1) = 620、ELSによる領域% = 100
【０２３７】
実施例８４
(S,S)-3-アミノ-N-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-N-[5-(4-エトキシ-ベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-3-メチル-ブチラミド
【化８１】
2006515574.tif 000111
ビフェニル-4-カルバルデヒドの代わりに4-フェノキシベンズアルデヒド、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ナフチル)プロピオン酸の代わりに(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-エトキシフェニル)プロピオン酸、及び4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバミン酸-tert-ブチルエステルを使用し、(S,S)-3-アミノ-N-(1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミドにおいて記載されたようにして、2.4mgの表題の化合物を合成する。
表題の化合物を、前段階HPLC(水中に23-43%のアセトニトリルが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。組合せた純粋なフラクションに、1mlの1M水性塩化水素を添加し、移動相を凍結乾燥により除去する。
HPLC(h8): Rt = 9.09分、84%(214nm); HPLC-MS: Rt = 4.60分、(M+1) = 630、ELSによる領域% = 100
【０２３８】
実施例８５
(S,S)-1-[4-(4-アセチル-フェノキシ)-ベンジル]-6-(4-アミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化８２】
2006515574.tif 000112
工程Ａ：
DCM(50ml)に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.44g、20mmol)、トリエチルアミン(3.37ml、24.2mmol)、及び触媒量の4-ジメチルアミノピリジンが入った溶液に、DCM(25ml)にtert-ブチルジメチルシリルクロリドが入った溶液を、0℃で30分、滴下する。混合物を室温に達するまで放置し、一晩攪拌する。混合物を真空で蒸発させ、 残留物を酢酸エチル/ヘプタン(1:4)を用いるシリカにおいて精製したところ、次の工程で使用される生成物が得られる。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 237(M+1); Rt = 5.5分
【０２３９】
工程Ｂ：
THF(80ml)にH-Lys(Boc)-OMe HCl(3.0g、11.3mmol)が入った溶液に、工程Ａの保護されたアルデヒド(2.66g、16.7mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0ml、11.3mmol)を添加し、混合物を粉状の分子ふるい(4Å)の存在下、室温で一晩攪拌する。ついで、メタノール(10ml)、酢酸(4.8ml)及びシアノホウ化水素ナトリウム(2.1g、34mmol)を添加し、混合物を室温で7時間攪拌する。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(80ml)に溶解させ、濾過する。濾液を1Nの水酸化ナトリウム(60ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空で蒸発させたところ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される、粗生成物(5.97g)が得られる。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 481(M+1); Rt = 3.6分
【０２４０】
工程Ｃ：
THF(15ml)にBoc-β-2-ナフチル-Ala-OH(2.0g、6.35mmol)が入った溶液に、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(0.49ml、3.17mmol)を添加し、 混合物を室温で30分攪拌する。THFに工程Ａからの粗生成物(1.52g、3.1mmol)が入った溶液を添加し、混合物を室温で4時間攪拌する。ついで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1ml、6.4mmolを添加し、一晩攪拌し続ける。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50ml)に溶解させ、続いて1NのHCl(30ml)、及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させる。酢酸エチル/ヘプタン(1:2)を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより、収率1.10gで中間生成物が産出された。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 800(M+23); Rt = 7.0分
【０２４１】
工程Ｄ:
DCM(25ml)に、工程Ｃの生成物(1.1g、1.45mmol)とTFA(10ml)が入った溶液を、室温で2時間攪拌する。真空で蒸発させた後、残留物をトルエン(20ml)に溶解させ、溶媒を、再度真空で除去する。残留物をDCM(25ml)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0ml、5.8mmol)を添加する。一晩攪拌した後に、混合物を真空で蒸発させ、残留物を、酢酸エチルに溶解させ、1NのHCl(20ml)と共に、室温で5時間攪拌する。真空で蒸発させた後、生成物を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製したところ、364mgの閉環した脱保護生成物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 432(M+1); Rt = 1.8分
【０２４２】
工程Ｅ：
DCMに、ジ-tert-ブチルジカルボナート(203mg、0.93mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(161μl、0.93mmol)が入った溶液に、工程Ｄの生成物の溶液を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルを用いたシリカにおいて精製したところ、365mgの、次の工程で使用されるBoc-保護された生成物が得られる。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 554(M+23); Rt = 3.8分
【０２４３】
工程Ｆ：
THFに、工程Ｅの生成物(115mg、0.216mmol)、4-アセチルフェニルボロン酸(177mg、1.08mmol)、酢酸銅(II)(196mg、1.08mmol)、トリエチルアミン(150μl、1.05mmol)及び粉状の分子ふるい(4Å)が入ったスラリーを、室温で約2日間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。酢酸エチル/ヘプタン(1:2)を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより、生成物を残留物から単離し、次の工程で直接使用する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 672(M+23)、550(M-100 +1); Rt = 4.7分
【０２４４】
工程Ｇ:
工程ＦのBoc-保護された生成物(100mg、0.15mmol)を、DCM(10ml)にTFA(3ml)が入ったものと共に、室温で1時間攪拌する。真空で蒸発させた後、残留した油を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10g)で精製する。生成物を1NのHCl及びメタノールの混合物に溶解させ、真空で蒸発させたところ、塩酸塩として、364mgの表題の化合物が生成される。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 550(M+1); Rt = 2.8分
【０２４５】
実施例８６
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-[4-(3-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-ベンジル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化８３】
2006515574.tif 000113
工程Ａ：
288mgの実施例７５のboc-保護された生成物を10mlのエタノールに溶解させ、17mgのホウ化水素ナトリウムを添加する。数時間後(TLCコントロール)、生成物が形成され、溶媒を真空で除去する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルを用いたシリカにおいて精製する。
【０２４６】
工程Ｂ：
72mgの工程Ａの生成物を10mlのジクロロメタンに溶解させ、1mlのトリフルオロ酢酸を添加する。混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留物をC18逆相カラムで精製する。
１H NMR(CDCl３): δ 0.7-1.7(6H, m)、2.7-3.3(4H, m)、3.6-3.7(1H, m)、3.85(1H, d)、4.3-4.4(1H, m)、4.5(2H, s)、5.25(1H, d)、6.7-7.6(17H, m)、7.8-8.1(2H, bs)
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 564(M+1); Rt = 2.96分
【０２４７】
実施例８７
(S,S)-6-{4-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-ブチル}-3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化８４】
2006515574.tif 000114
工程Ａ：
一般的手順Ｃ、工程Ａの生成樹脂を使用する。0.18gのこの樹脂に、順次、1.6mlの1,2-ジクロロプロパン/テトラヒドロフラン(1:1)に0.468mmolのBoc-Lys(Fmoc)-OHが入った溶液、0.045ml(0.288mmol)のジイソプロピルカルボジイミド、及び0.2mlの1,2-ジクロロプロパンに0.036mmolの4-ジメチルアミノピリジンが入った溶液を添加する。混合物を15時間振盪する。液体を濾過し、樹脂をジメチルホルムアミド(2x2ml)、テトラヒドロフラン(2x2ml)、及びジクロロメタン(2x2ml)で洗浄する。
【０２４８】
工程Ｂ：
工程Ａで得られた樹脂を、2.5mlのトリフルオロ酢酸/-ジクロロメタンの1:1混合物と共に、1時間振盪する。液体を濾過し、樹脂を、テトラヒドロフラン(2x2ml)、テトラヒドロフラン/エチルジイソプロピルアミン 3:1(3x2ml)、メタノール(2ml)、及びテトラヒドロフラン(2ml)で洗浄する。
【０２４９】
工程Ｃ：
工程Ｂで得られた樹脂に、 1.7mlの1-メチル-2-ピロリドンに0.36mmolの4-フェノキシベンズアルデヒドが入った溶液、及び0.1mlの酢酸を添加する。混合物を3時間振盪する。液体を濾過する。樹脂を、1.7mlのジクロロメタン/メタノール 1:1に0.9mmolのシアノホウ化水素ナトリウムが入った溶液と共に1時間振盪する。液体を濾過する。樹脂を、メタノール(2x2ml)、ジクロロメタン/メタノール 1:1(2ml)、ジクロロメタン/エチルジイソプロピルアミン 19:1(2x2ml)、及びテトラヒドロフラン(2x2.5ml)で洗浄する。
【０２５０】
工程Ｄ：
工程Ｃで得られた樹脂に、 1.6mlの1,2-ジクロロプロパン/テトラヒドロフラン 1:1に0.468mmolのBoc-Tyr(Me)-OHが入った溶液、続いて、0.2mlの1,2-ジクロロプロパンに0.288mmolのジイソプロピルカルボジイミドが入った溶液を添加する。混合物を30分振盪する。0.043ml(0.252mmol)のエチルジイソプロピルアミンを添加し、14時間振盪し続ける。液体を濾過し、樹脂を、テトラヒドロフラン(2x2.5ml)で洗浄する。同量のBoc-Tyr(Me)-OH及び上述したようなジイソプロピルカルボジイミドを添加し、混合物を45分振盪する。0.043ml(0.252mmol)のエチルジイソプロピルアミンを添加し、7時間振盪し続ける。液体を濾過し、ジメチルホルムアミド(2x2ml)及びテトラヒドロフラン(2x3ml)で洗浄する。
【０２５１】
工程Ｅ：
工程Ｄで得られた樹脂を、1.5mlのジメチルホルムアミドと0.5mlのピペリジンとの混合物と共に、30分振盪する。液体を濾過し、樹脂をジメチルホルムアミド(2x2ml)とテトラヒドロフラン(2x3ml)で洗浄する。
【０２５２】
工程Ｆ：
工程Ｅで得られた樹脂に、1.8mlの1-メチル-2-ピロリドン/テトラヒドロフラン 17:1に0.36mmolのイミダゾール-2-カルバルデヒドが入った懸濁液、続いて0.1mlの酢酸を添加する。混合物を2.5時間振盪する。液体を濾過し、樹脂をジクロロメタン(4x2ml)で洗浄する。1.7mlのジクロロメタン/メタノール 1:1に0.90mmolのシアノホウ化水素ナトリウムが入った溶液、及び0.05mlの酢酸を添加し、混合物を1時間振盪する。液体を濾過し、樹脂を、メタノール(2x2ml)、ジクロロメタン/メタノール 1:1(2ml)、テトラヒドロフラン(2x3ml)、ジクロロメタン/エチルジイソプロピルアミン 8:1(2x1.8ml)、及びジクロロメタン(5x2ml)で洗浄する。
【０２５３】
工程Ｇ：
工程Ｆで得られた樹脂を、2.5mlのジクロロメタン/トリフルオロ酢酸 1:1と共に、30分振盪する。液体を濾過し、樹脂を、ジクロロメタン(2x2ml)、テトラヒドロフラン(2x2.5ml)、及びメタノール(2x2.5ml)で洗浄する。
【０２５４】
工程Ｈ：
工程Ｇで得られた樹脂に、2.0mlのジクロロメタン、及びメタノールに1.0mlの40%メチルアミンが入ったものを添加する。混合物を3.5時間振盪する。混合物を濾過し、濾液を収集する。樹脂を、3.5mlのジクロロメタン/メタノール 6:1で洗浄し、洗浄濾液を収集する。双方の濾液を混合し、蒸発させたところ、残留物が得られる。
【０２５５】
工程Ｉ：
工程Ｈで得られた残留物を、4.8mlの水、3.2mlのアセトニトリル、及び0.8mlの1M塩酸水溶液の混合物に溶解させ、HPLCで精製する。希釈した塩酸水溶液を添加し、凍結乾燥させたところ、12.2mgの生成物が得られる。
HPLC-MS(方法Ｂ): m/z = 568(M+1); Rt = 4.67分
【０２５６】
実施例８８
(S,S)-3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-6-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ブチル}-ピペラジン-2,5-ジオン
【化８５】
2006515574.tif 000115
工程Ａ-Ｈ：
実施例８７、工程Ａ-Ｈに記載された同様の手順を実施する。工程Ｆにおいて、ピリジン-2-カルバルデヒド溶液を、イミダゾール-2-カルバルデヒド懸濁液の代わりに使用する。
【０２５７】
工程Ｉ：
工程Ｈで得られた残留物を、4.8mlの水、3.2mlのアセトニトリル、及び0.8mlの1M塩酸水溶液の混合物に溶解させ、HPLCで精製する。希釈した塩酸水溶液を添加し、凍結乾燥させたところ、20.6mgの生成物が得られる。
HPLC-MS(方法Ｂ): m/z = 579(M+1); Rt = 4.97分
【０２５８】
実施例８９
(2R,2'S,5'S)-2-アミノ-N-[5-(4-エトキシ-ベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
【化８６】
2006515574.tif 000116
工程Ａ：
1mlのジクロロメタンに、(1R)-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルボキシエチル)イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.35mmol)が入った溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.13、0.35mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.048g、0.35mmol)、及びN-エチルジイソプロピルアミン(120μl、0.70mmol)を添加する。20分攪拌し、その後、1mlのジクロロメタンに、(S3S,6S)-(6-アミノメチル-3-(4-エトキシベンジル)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(0.24g、0.35mmol)が入った溶液を添加する。一晩攪拌すると、黄色溶液が得られる。15mlのジクロロメタンで希釈し、 2.5mlの硫酸水素ナトリウム水溶液(10%)、2.5mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、 2.5mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。真空で濃縮したところ、黄色の油として、0.33g(理論的には0.35mmol)の4-(2-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-(1R)-{[(2S,5S)-5-(4-エトキシベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)ピペラジン-2-イルメチル]カルバモイル}エチル)イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが産出された。
HPLC-MS: Rt = 6.53分、(M+1) = 797、ELSによる領域% = 70
【０２５９】
工程Ｂ：
5mlのジクロロメタンに、-(1R)-{[(2S,5S)-5-(4-エトキシベンジル)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)ピペラジン-2-イルメチル]カルバモイル}エチル)イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(理論的には0.35mmol)が入った溶液に、5mlのトリフルオロ酢酸を添加する。2時間攪拌し、真空で濃縮し、前段階HPLC(水中に23-43%のアセトニトリルが入ったもの/0.1%のトリフルオロ酢酸、40分)で精製する。組合せられた純粋なフラクションに、2mlの1M水性塩化水素を添加し、移動相を凍結乾燥により除去したところ、88.1mgの表題の化合物が生成される。
HPLC(A1): Rt = 29.68分、100%(214nm); HPLC(B1): Rt = 31.84分、100%(214nm);HPLC-MS: Rt = 4.33分、(M+1) = 597、ELSによる領域% = 100
【０２６０】
実施例９０
(S,S)-2-(3-アミノ-プロピルアミノ)-N-[1-[4-(メチル-フェニル-アミノ)-ベンジル]-3,6-ジオキソ-5-(4-プロポキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-アセタミド
【化８７】
2006515574.tif 000117
工程Ａ：
0.5g(2.0mmol)のH-Dap(Boc)-OMeヒドロクロリドと、0.4gの4-(メチル-フェニルアミノ)-ベンズアルデヒドを20mlのTHFに溶解させる。340μlのDIPEAを添加し、混合物を一晩攪拌する。0.4gのNaCNBH３、2mlのメタノール及び1mlのHOAcを添加し、混合物を5時間攪拌する。溶媒を真空で除去し、残留した油を75mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を50mlの1N NaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、粗物質を次の工程で使用する。
【０２６１】
工程Ｂ：
1.4g(3.9mmol)のBoc-Tyr(tBu)-OHを20mlのTHFに溶解させる。300μlのジイソプロピルカルボジイミドを添加し、混合物を1時間攪拌する。工程Ａの粗生成物を10mlのTHFに添加する。2.5時間後、320μlのDIPEAを添加し、反応体を一晩攪拌する。別に320μlのDIPEA を添加し、1時間後、溶媒を真空で除去する。残留した油を50mlの酢酸エチルに溶解させる。有機相を50mlの1N HClで2回、50mlの飽和した炭酸水素ナトリウムで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残留した油を酢酸エチル/ヘプタン 2:3を使用したシリカにおいて精製する。
【０２６２】
工程Ｃ：
0.5g(0.8mmol)の工程Ｂの生成物を、 15mlのジクロロメタンと15mlのTFAに溶解させる。溶媒を除去し、30分後、残留した油を、25mlのジクロロメタン及び2mlのDIPEAに溶解させる。45分後、溶媒を除去し、油を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10 g)で精製する。
【０２６３】
工程Ｄ：
0.3g(0.7mmol)の工程Ｃの生成物を、15mlのジクロロメタンに溶解させる。290μlのBoc-無水物と115μlのDIPEAを添加する。混合物を一晩攪拌する。 溶媒を真空で除去し、油を酢酸エチルを用いたシリカにおいて精製する。
【０２６４】
工程Ｅ：
0.2g(0.4mmol)の工程Ｄの生成物を5mlのTHFに溶解させる。0.14g(1.5当量)のトリフェニルホスフィンと41μlの1-プロパノールを添加する。87μlのアザジカルボン酸ジエチルを添加し、混合物を一晩攪拌する。0.10g(1当量)のトリフェニルホスフィン、28μlの1-プロパノール、及び58μlのアザジカルボン酸ジエチルを再度添加し、反応体を二晩攪拌する。溶媒を真空で除去し、油を、アセトニトリル及び水中に0.1%のTFAが入ったものを用いたC18逆相カラム(Sep-Pak, Waters, 10 g)で精製する。
【０２６５】
工程Ｆ：
0.22g(0.4mmol)の工程Ｅの生成物を、10mlのジクロロメタン及び10mlのTFAに溶解させる。25分後、溶媒を真空で除去する。
HPLC-MS(方法Ｃ): m/z = 601(M+1); Rt = 2.77分
【０２６６】
実施例９１ないし１０２
第１の構築ブロック(工程Ｂ)として、 Fmoc-L-Lys(Boc)-OHを使用し、一般的手順Ｃに従い、小さなシェーカーにおいて、一般式(If)の化合物を合成する。 3-フェノキシベンズアルデヒド、ビフェニル-4-カルバルデヒド、ベンズアルデヒド、又は4-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒドを、第２の構築ブロック(工程Ｄ)として使用する。第３の構築ブロック(工程Ｅ)を Boc-β-(2-ナフチル)-L-Ala-OH、Boc-L-Tyr(bz)-OH、Boc-L-Trp(Boc)-OH、Boc-β-(1-ナフチル)-L-Ala-OH、Boc-L-Bip-OH、又はBoc-L-Phe-OHにより転換させ、サンプルをHPLC-MS方法Ｄを使用して分析する。
前記手順に従い調製された、一般式(If)の化合物の例を、表VIIIに示す。
【化８８】
2006515574.tif 000118
【表２９】
2006515574.tif 000119
立体位置3及び6＝それぞれジケトピペラジン環系の3及び6位での、絶対立体化学
【０２６７】
実施例１０３
N-[4-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イル)-ブチル]-アセタミド
【化８９】
2006515574.tif 000120
ジクロロメタン(5ml)に、一般的手順Ｅ、工程Ｇの対応する生成物(196mg、0.4mmol)と無水酢酸(0.042ml、0.44mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.8mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 30:1 → 20:1)により生成物が得られた(188mg、88%)。ESI-MS:(M+H)＋ = 534
【０２６８】
実施例１０４
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン
【化９０】
2006515574.tif 000121
MeOH(10ml)に、一般的手順Ｅ、工程Ｇの対応する生成物(245mg、0.5mmol)とホルムアルデヒド(水中に37%, 0.67ml、8.9mmol)が入ったものに、一部のホウ化水素ナトリウム(151mg、4mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物をジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1 + 1%の濃アンモニア水)で精製したところ、生成物(72mg、28%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 520
【０２６９】
実施例１０５
N-[4-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イル)-ブチル]-グアニジンヒドロクロリド
【化９１】
2006515574.tif 000122
DMF(5ml)に、一般的手順Ｅ、工程Ｇの対応する生成物(196mg、0.4mmol)が入ったものに、ピラゾール-1-カルボキシアミジンヒドロクロリド(60mg、0.41mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。エーテルを添加し、白色沈殿物を濾過により収集する。沈殿物をエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下で乾燥させたところ、生成物(186mg、82%)が得られる。ESI-MS:(M+Cl)− = 570
【０２７０】
実施例１０６
(3S,6S)-6-[4-(3-アミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-ブチル]-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化９２】
2006515574.tif 000123
工程１：
DMF(1ml)に、一般的手順Ｅ、工程Ｇの対応する生成物(100mg、0.2mmol)と2-クロロ-3-ニトロ-ピリジン(40mg、0.25mmol)が入ったものに、 N-エチルジイソプロピルアミン(0.07ml、0.4mmol)を添加し、混合物を室温で72時間攪拌する。混合物を氷水(50ml)で希釈し、沈殿物を濾過により収集する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 30:1)により、対応する3-ニトロピリジル中間生成物が得られた(90mg、73%)。ESI-MS:(M+H)＋ = 630
【０２７１】
工程２：
3-ニトロピリジル中間生成物(0.14mmol)を、ラネーニッケル(100mg)の存在下、室温で1時間、MeOH(15ml)において水素化する(50psi)。濾過により触媒を除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物をエーテル(10ml)に溶解させ、HCl(イソプロパノールに6-7N)を添加することにより、生成物を沈殿させたところ、生成物(38%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 600
【０２７２】
実施例１０７
{4-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イル]-ブチルアミノ}-アセトニトリル
【化９３】
2006515574.tif 000124
EtOH(1.5ml)に、一般的手順Ｅ、工程Ｇの対応する生成物(150mg、0.295mmol)とクロロアセトニトリル(0.02ml、0.313mmol)が入ったものを加熱し、3時間還流する。クロロアセトニトリル(0.01ml)を添加し、混合物を、別に2時間加熱する。混合物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)で精製したところ、生成物が得られた(80mg、50%)。ESI-MS:(M+H)＋ = 547
【０２７３】
実施例１０８
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド
【化９４】
2006515574.tif 000125
工程１：
一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(300mg、0.44mmol)、及び無水酢酸(0.085ml、0.90mmol)に、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.25ml)を添加し、混合物を4時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタン(3x50ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)で精製したところ、アシル化された中間生成物(300mg、94%)が得られた。ESI-MS:(M+H)＋ = 723
【０２７４】
工程２：
MeOH(30ml)にアシル化された中間生成物(290mg、0.40mmol)が入ったものを、50℃で1時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(112mg、47%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 589
【０２７５】
実施例１０９
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-[(シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化９５】
2006515574.tif 000126
工程１：
THF(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(300mg、0.44mmol)、及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.12ml、0.99mmol)が入ったものに、氷酢酸(0.06mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(240mg、1.076mmol)を添加し、混合物を3日間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 30:1)で精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(260mg、76%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 777
【０２７６】
工程２：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(250mg、0.322mmol)が入ったものを、50℃で1時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(125mg、60%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 643
【０２７７】
実施例１１０
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-[(エチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化９６】
2006515574.tif 000127
工程１：
THF(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(300mg、0.44mmol)、及びアセトアルデヒド(100mg、2.27mmol)が入ったものに、氷酢酸(0.06mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(240mg、1.076mmol)を添加し、混合物を3日間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 30:1)で精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(180mg、58%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 709
【０２７８】
工程２：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(250mg、0.322mmol)が入ったものを、50℃で1時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(56mg、41%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 575
【０２７９】
実施例１１１
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-6-[(ピペリジン-4-イルメチル-ピリジン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化９７】
2006515574.tif 000128
工程１：
THF(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(300mg、0.44mmol)、及び4-ピリジルカルバルデヒド(100mg、0.934mmol)が入ったものに、氷酢酸(0.06mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(240mg、1.076mmol)を添加し、混合物を3日間攪拌する。他の一部の 4-ピリジンカルボキシアルデヒド(100mg、0.934mmol)、氷酢酸(0.06ml)、及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(240mg、1.076mmol)を添加し、混合物を別に2日間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を30分攪拌し、ついで酢酸エチル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)で精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(260mg、76%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 772
【０２８０】
工程２：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(230mg、0.298mmol)が入ったものを、50℃で2時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン /MeOH 10:1 → 5:1)により、生成物(85mg、45%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 638
【０２８１】
実施例１１２
3-アミノ-N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド
【化９８】
2006515574.tif 000129
工程１：
THF(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(240mg、0.353mmol)、3-N-Cbz-アミノプロピオン酸(240mg、1.075mmol)、HOBt(140mg、1.034mmol)、及びTBTU(340mg、1.06mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.148mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)で精製したところ、ビス-Cbz-保護された中間生成物(287mg、92%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 886
【０２８２】
工程２：
MeOH(40ml)にCbz-保護された中間生成物(272mg、0.308mmol)が入ったものを、50℃で2時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(115mg、60%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 618
【０２８３】
実施例１１３
4-{[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-(ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【化９９】
2006515574.tif 000130
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(300mg、0.441mmol)、N-Boc-ピペリジン-4-イルカルボン酸(125mg、0.545mmol)、HOBT(70mg、0.517mmol)、及びTBTU(170mg、0.529mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.57mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)で精製したところ、ビス-保護された中間生成物(120mg、31%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 892
【０２８４】
工程２：
ジクロロメタン(5ml)にビス-保護された中間生成物(270mg、0.303mmol)が入ったものに、室温でTFA(0.5ml)を添加し、混合物を2.5時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x80ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー((アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 20:1 → 10:1)により、生成物(185mg、77%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 792
【０２８５】
実施例１１４
4-{[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-((RS)-ピペリジン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【化１００】
2006515574.tif 000131
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(300mg、0.441mmol)、N-Boc-ピペリジン-3-イルカルボン酸(125mg、0.545mmol)、HOBT(70mg、0.517mmol)、及びTBTU(170mg、0.529mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.57mmol)を添加し、混合物を3日間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)で精製したところ、ビス-保護された中間生成物(184mg、47%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 892
【０２８６】
工程２：
ジクロロメタン(5ml)にビス-保護された中間生成物(176mg、0.197mmol)が入ったものに、室温でTFA(0.5ml)を添加し、混合物を3時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x80ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、Cbz-保護された生成物(88mg、56%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 792
【０２８７】
実施例１１５
ピペリジン-4-カルボン酸((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミド
【化１０１】
2006515574.tif 000132
MeOH(30ml)に、実施例１１３のCbz-保護された前駆物質(170mg、0.215mmol)が入ったものを、50℃で1.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(110mg、78%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 658
【０２８８】
実施例１１６
(RS)-ピペリジン-3-カルボン酸((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミド
【化１０２】
2006515574.tif 000133
MeOH(20ml)に、実施例１１４のCbz-保護された前駆物質(77mg、0.097mmol)が入ったものを、50℃で1.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(44mg、69%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 658
【０２８９】
実施例１１７
4-アミノ-N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-ブチラミド
【化１０３】
2006515574.tif 000134
工程１：
THF(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(240mg、0.353mmol)、4-N-Cbz-アミノ酪酸(240mg、1.012mmol)、HOBt(140mg、1.034mmol)、及びTBTU(340mg、1.034mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.57mmol)を添加し、混合物を加熱して、6時間還流する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)で精製したところ、ビス-Cbz-保護された中間生成物(160mg、50%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 900
【０２９０】
工程２：
MeOH(30ml)にビス-Cbz-保護された中間生成物(160mg、0.178mmol)が入ったものを、50℃で1.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(80mg、71%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 632
【０２９１】
実施例１１８
(3S,6S)-6-{[(3-アミノ-プロピル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化１０４】
2006515574.tif 000135
工程１：
THF(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(400mg、0.588mmol)、及び3-N-Cbz-プロピオンアルデヒド(250mg、1.146mmol)が入ったものに、氷酢酸(0.06ml)を添加し、混合物を1時間攪拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(300mg、1.345mmol)を添加し、混合物を3日間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 30:1)で精製したところ、ビス-Cbz-保護された中間生成物(450mg、88%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 872
【０２９２】
工程２：
MeOH(40ml)にCbz-保護された中間生成物(440mg、0.505mmol)が入ったものを、50℃で1.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(154mg、51%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 604
【０２９３】
実施例１１９
1H-イミダゾール-4-カルボン酸[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-ピペリジン-4-イルメチル-アミド
【化１０５】
2006515574.tif 000136
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(225mg、0.323mmol)、4-イミダゾール-酢酸(170mg、1.046mmol)、HOBT(140mg、1.034mmol)、及びTBTU(340mg、1.06mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.4ml、2.296mmol)を添加し、混合物を6時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を30分攪拌し、ついで酢酸エチル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 20:1 → 8:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(100mg、38%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 805
【０２９４】
工程２：
MeOH(20ml)にCbz-保護された中間生成物(100mg、0.124mmol)が入ったものを、50℃で１時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(46mg、55%)が得られた。ESI-MS:(M+H)＋ = 671
【０２９５】
実施例１２０
2-アミノ-N-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド
【化１０６】
2006515574.tif 000137
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(225mg、0.323mmol)、N-Cbz-グリシン(220mg、1.052mmol)、HOBT(140mg、1.034mmol)、及びTBTU(340mg、1.06mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.148mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(184mg、64%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 888
【０２９６】
工程２：
MeOH(25ml)にCbz-保護された中間生成物(176mg、0.198mmol)が入ったものを、50℃で１.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(50mg、41%)が得られた。ESI-MS:(M+H)＋ = 620
【０２９７】
実施例１２１
3-アミノ-N-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-N-ピペリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド
【化１０７】
2006515574.tif 000138
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(246mg、0.353mmol)、3-N-Cbz-アミノプロピオン酸(236mg、1.06mmol)、HOBT(140mg、1.03mmol)、及びTBTU(340mg、1.06mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.14mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 19:1)により精製したところ、ビス-Cbz-保護された中間生成物(280mg、88%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 902
【０２９８】
工程２：
MeOH(20ml)にCbz-保護された中間生成物(280mg、0.31mmol)が入ったものを、50℃で2時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮したところ、生成物(180mg、92%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 634
【０２９９】
実施例１２２
N-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-2-ピペリジン-4-イル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド
【化１０８】
2006515574.tif 000139
工程１：
THF(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(225mg、0.323mmol)、N-Boc-ピペリジン-4-イル-酢酸(270mg、1.054mmol)、HOBT(140mg、1.03mmol)、及びTBTU(340mg、1.06mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.14mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)により精製したところ、ビス-保護された中間生成物(162mg、54%)が得られる。(M+HCOO)− = 966
【０３００】
工程２：
ジクロロメタン(5ml)にビス-保護された中間生成物(162mg、0.176mmol)が入ったものに、室温でTFA(0.36ml)を添加し、混合物を2.5時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、Cbz-保護された粗中間生成物(135mg、93%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 822
【０３０１】
工程３：
MeOH(25ml)にCbz-保護された粗中間生成物(135mg、0.164mmol)が入ったものを、50℃で1.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮したところ、生成物(48mg、42%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 688
【０３０２】
実施例１２３
(RS)-2,5-ジアミノ-ペンタン酸[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-ピペリジン-4-イルメチル-アミド
【化１０９】
2006515574.tif 000140
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(209mg、0.300mmol)、N,N'-ジ-Cbz-DL-オルニチン(420mg、1.049mmol)、HOBT(140mg、1.03mmol)、及びTBTU(340mg、1.06mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.14mmol)を添加し、混合物を20時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(175mg、54%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 1078
【０３０３】
工程２：
MeOH(25ml)にCbz-保護された中間生成物(160mg、0.148mmol)が入ったものを、50℃で110分、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮したところ、生成物(75mg、75%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 677
【０３０４】
実施例１２４
(3S,6S)-6-{[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-3-ナフタレン-2-イルメチル-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化１１０】
2006515574.tif 000141
工程１：
DMF(2.5ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(712mg、1.023mmol)及び1,3-ジブロモプロパン(0.5ml、4.904mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.25ml、1.435mmol)を添加し、混合物を50℃で6時間加熱し、ついで室温で一晩攪拌する。混合物を水(50ml)で希釈し、エーテル(3x80ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)により精製したところ、中間生成臭化物(495mg、59%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 818
【０３０５】
工程２：
中間生成臭化物(585mg、0.715mmol)にジメチルアミン(15THFに2N、10ml、20mmol)を添加し、混合物を室温で20時間攪拌する。形成された沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 40:1)により、Cbz-保護された中間生成物(432mg、77%)が生成される。ESI-MS:(M+H)＋ = 783
【０３０６】
工程３：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(432mg、0.552mmol)が入ったものを、50℃で１時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮したところ、生成物(333mg、93%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 648
【０３０７】
実施例１２５
3-アミノ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-N-[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-プロピオンアミド
【化１１１】
2006515574.tif 000142
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(238mg、0.341mmol)、3-N-Boc-プロピオン酸(200mg、1.06mmol)、HOBT(140mg、1.03mmol)、及びTBTU(340mg、1.06mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.14mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)により精製したところ、ビス-保護された中間生成物(252mg、85%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 902
【０３０８】
工程２：
ホルムアルデヒド(水中に37%, 0.5ml)と、MeOH(25ml)に、ビス-保護された中間生成物(243mg、0.28mmol)が入ったものを、50℃で１時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 30:1)により、脱保護されたアルキル化中間生成物(171mg、70%)が生成される。ESI-MS:(M+H)＋ = 748
【０３０９】
工程３：
ジクロロメタン(5ml)にBoc-保護された中間生成物(81mg、0.108mmol)が入ったものに、0℃でTFA(0.17ml)を添加し、混合物を4時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、粉末化(エーテル/石油エーテル)させたところ、生成物(30mg、42%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 648
【０３１０】
実施例１２６
ピペリジン-3-カルボン酸[(2S,5S)-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-ピペリジン-4-イルメチル-アミド
【化１１２】
2006515574.tif 000143
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(323mg、0.441mmol)、N-Cbz-ピリジン-3-イルカルボン酸(370mg、1.405mmol)、及びTBTU(450mg、1.400mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.3ml、1.718mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、ついで加熱して8時間還流する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1)により精製したところ、２のジアステレオ異性体であるビス-Cbz-保護された中間生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/MeOH 100:0 → 50:1)により、２のジアステレオ異性体(23%及び16%)が生成される。ESI-MS:(M+H)＋ = 942
【０３１１】
工程２：
２のCbz-保護されたジアステレオ異性体を別々に提出し、50℃で2時間、Pd/C(10%)の存在下、MeOH(20ml)において50psiで水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮したところ、生成物(41%及び35%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 674
【０３１２】
実施例１２７
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-6-{[ビス-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化１１３】
2006515574.tif 000144
THF(10ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｇの対応する生成物(171mg、0.266mmol)及びホルムアルデヒド(水中に37%、0.1ml、1.232mmol)が入ったものに、室温でトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(200mg、0.944mmol)を添加し、混合物を3日間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分攪拌し、ついで酢酸エチル(3x80ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 30:1 → 20:1)で精製したところ、生成物(54mg、30%)が生成される。ESI-MS:(M+H)＋ = 672
【０３１３】
実施例１２８
(3S,6S)-6-{[(3-アミノ-プロピル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化１１４】
2006515574.tif 000145
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(543mg、0.760mmol)及び3-N-Cbz-プロピオンアルデヒド(480mg、2.320mmol)が入ったものに、p-トルエンスルホン酸水和物(144mg、0.760mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(600mg、2.690mmol)を添加し、混合物を6時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を30分攪拌し、ついで酢酸エチル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 33:1)で精製したところ、ビス-Cbz-保護された中間生成物(690mg、収量)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 906
【０３１４】
工程２：
MeOH(30ml)にビス-Cbz-保護された中間生成物(690mg、0.760mmol)が入ったものを、50℃で4時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物をHPLC(ZorbaxSB-C18(5μm)カラム、水／MeCN+0.1%のギ酸の勾配、254nm及び230nmで検出)で精製したところ、生成物(470mg、97%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 638
【０３１５】
実施例１２９
(3S,6S)-6-{[(3-ヒドロキシ-プロピル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化１１５】
2006515574.tif 000146
工程１：
DMF(2ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(225mg、0.315mmol)及び3-ブロモ-プロパノール(0.1ml、1.073mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.148mmol)を添加し、混合物120℃まで3時間加熱する。 3-ブロモ-プロパノール(0.1ml、1.073mmol)を添加し、混合物を120℃まで、さらに3時間加熱する。水(50ml)を添加し、水相をエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 30:1 → 20:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(70mg、29%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 773
【０３１６】
工程２：
MeOH(25ml)にCbz-保護された中間生成物(70mg、0.091mmol)が入ったものを、50℃で１.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。粉末化(ジクロロメタン/エーテル)させたところ、生成物(29mg、50%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 639
【０３１７】
実施例１３０
3-アミノ-N-[(2S,5S)-3,6-ジオキソ-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-5-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-2-イルメチル]-N-ピペリジン-4-イルメチル-プロピオンアミド
【化１１６】
2006515574.tif 000147
工程１：
THF(30ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(460mg、0.644mmol)、3-N-Cbz-アミノプロピオン酸(425mg、1.904mmol)、HOBT(283mg、1.841mmol)、及びTBTU(614mg、1.891mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.47ml、2.689mmol)を添加し、混合物を4日間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 49:1 → 19:1)により精製したところ、ビス-Cbz-保護された中間生成物(400mg、67%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 920
【０３１８】
工程２：
MeOH(40ml)にCbz-保護された中間生成物(266mg、0.0.289mmol)が入ったものを、50℃で75分、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。粉末化(ジクロロメタン/-エーテル)させたところ、生成物(120mg、64%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 652
【０３１９】
実施例１３１
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-2-(RS)-モルホリン-2-イル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド
【化１１７】
2006515574.tif 000148
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(237mg、0.349mmol)、N-Cbz-2カルボキシモルホリン(300mg、1.074mmol)、HOBT(130mg、0.960mmol)、及びTBTU(320mg、0.997mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.139mmol)を添加し、混合物を20時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を30分攪拌し、ついでエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 30:1 → 20:1)により精製したところ、ビス-Cbz-保護された中間生成物(198mg、60%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 942
【０３２０】
工程２：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(189mg、0.201mmol)が入ったものを、50℃で1.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。粉末化(ジクロロメタン/-エーテル)させたところ、生成物(126mg、93%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 674
【０３２１】
実施例１３２
(3S,6S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-6-[(ピペリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-メチル]-ピペラジン-2,5-ジオン
【化１１８】
2006515574.tif 000149
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(238mg、0.35mmol)及び3-ピリジルカルバルデヒド(120mg、1.12mmol)が入ったものに、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(250mg、1.121mmol)を添加し、混合物を20時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を30分攪拌し、ついで酢酸エチル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1 → 15:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(257mg、95%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 772
【０３２２】
工程２：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(260mg、0.32mmol)が入ったものを、50℃で2時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮したところ、生成物(180mg、75%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 638
【０３２３】
実施例１３３
(3S,6S)-1-(4-フェノキシ-ベンジル)-6-[(ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-メチル]-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
【化１１９】
2006515574.tif 000150
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(250mg、0.25mmol)及び3-ピリジルカルバルデヒド(120mg、1.12mmol)が入ったものに、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(250mg、1.12mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を30分攪拌し、ついで酢酸エチル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 30:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(230mg、81%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 806
【０３２４】
工程２：
MeOH(50ml)にCbz-保護された中間生成物(220mg、0.273mmol)が入ったものを、50℃で1時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。粉末化(ジクロロメタン/-エーテル)させたところ、生成物(173mg、94%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 672
【０３２５】
実施例１３４
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-2-シクロプロピルアミノ-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド
【化１２０】
2006515574.tif 000151
工程１：
ジクロロメタン(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(570mg、0.837mmol)及び臭化ブロモアセチル(0.075ml、0.862mmol)が入ったものに、0℃でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.148mmol)を添加し、混合物を0℃で30分攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x80ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)により精製したところ、中間生成臭化物(580mg、86%)が生成される。ESI-MS:(M+H)＋ = 801
【０３２６】
工程２：
THF(5ml)に、中間生成臭化物(285mg、0.355mmol)及びシクロプロピルアミン(150mg、2.627mmol)が入ったものを、室温で3日間攪拌する。混合物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 40:1 → 20:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(260mg、94%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 778
【０３２７】
工程３：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(250mg、0.321mmol)が入ったものを、50℃で2時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮したところ、生成物(1350mg、65%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 644
【０３２８】
実施例１３５
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ)-アセタミド
【化１２１】
2006515574.tif 000152
工程１：
ジクロロメタン(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(570mg、0.837mmol)及び臭化ブロモアセチル(0.075ml、0.862mmol)が入ったものに、0℃でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.148mmol)を添加し、混合物を0℃で30分攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x80ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)により精製したところ、中間生成臭化物(580mg、86%)が生成される。ESI-MS:(M+H)＋ = 801
【０３２９】
工程２：
THF(5ml)に、中間生成臭化物(285mg、0.355mmol)及び2,2,2-トリフルオロエチルアミン(300mg、3.028mmol)が入ったものを、室温で3日間攪拌する。混合物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1 → 15:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(290mg、99%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 820
【０３３０】
工程３：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(280mg、0.341mmol)が入ったものを、50℃で2時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮したところ、生成物(1710mg、73%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 686
【０３３１】
実施例１３６
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-2-イミダゾール-1-イル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセタミド
【化１２２】
2006515574.tif 000153
工程１：
ジクロロメタン(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(570mg、0.837mmol)及び臭化ブロモアセチル(0.075ml、0.862mmol)が入ったものに、0℃でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.148mmol)を添加し、混合物を0℃で30分攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x80ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)により精製したところ、中間生成臭化物(580mg、86%)が生成される。ESI-MS:(M+H)＋ = 801
【０３３２】
工程２：
THF(10ml)に、中間生成臭化物(306mg、0.382mmol)及びイミダゾール(100mg、1.469mmol)が入ったものを加熱し、3時間還流する。水(50ml)を添加し、水相を酢酸エチル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 30:1 → 20:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(180mg、60%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 789
【０３３３】
工程３：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(181mg、0.217mmol)が入ったものを、50℃で1時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)で粉末化したところ、生成物(123mg、87%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 655
【０３３４】
実施例１３７
2-[((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル-アミノ]-アセタミド
【化１２３】
2006515574.tif 000154
工程１：
DMF(10ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(680mg、1.0mmol)及び2-ブロモアセタミド(155mg、1.1mmol)が入ったものに、重炭酸ナトリウム(233mg、2.2mmol)を添加し、混合物を80℃で5時間攪拌する。反応混合物を氷冷水(200ml)に注ぎ、白色沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄したところ、中間生成物(730mg、99%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 738
【０３３５】
工程２：
MeOH(50ml)にCbz-保護された中間生成物(730mg、0.989mmol)が入ったものを、50℃で25分、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去する。濾液を真空で濃縮し、エーテルで洗浄したところ、生成物(400mg、67%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 604
【０３３６】
実施例１３８
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-2-ピリジン-3-イル-アセタミド
【化１２４】
2006515574.tif 000155
工程１：
THF(15ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(238mg、0.349mmol)、3-ピリジル酢酸(150mg、1.094mmol)、HOBT(130mg、0.960mmol)、及びTBTU(320mg、0.997mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.25ml、1.424mmol)を添加し、混合物を加熱して、5時間還流する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を10分攪拌し、ついで酢酸エチル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1 → 10:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(257mg、92%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 800
【０３３７】
工程２：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(247mg、0.309mmol)が入ったものを、50℃で1.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/-エーテル)させたところ、生成物(158mg、77%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 666
【０３３８】
実施例１３９
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-ニコチンアミド
【化１２５】
2006515574.tif 000156
工程１：
ジクロロメタン(10ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(238mg、0.349mmol)及びニコチン酸塩化物(100mg、0.545mmol)が入ったものに、0℃でN-エチルジイソプロピルアミン(0.25ml、1.424mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を10分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/MeOH 20:1 → 15:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(257mg、93%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 786
【０３３９】
工程２：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(247mg、0.314mmol)が入ったものを、50℃で1.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/-エーテル)させたところ、生成物(150mg、73%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 652
【０３４０】
実施例１４０
N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-2-ピロリジン-1-イル-アセタミド
【化１２６】
2006515574.tif 000157
工程１：
ジクロロメタン(20ml)に、一般的手順Ｇ、工程Ｄの対応するCbz-保護された生成物(570mg、0.837mmol)及び臭化ブロモアセチル(0.075ml、0.862mmol)が入ったものに、0℃でN-エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.148mmol)を添加し、混合物を0℃で30分攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分攪拌し、ついでジクロロメタン(3x80ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を粉末化(ジクロロメタン/エーテル)により精製したところ、中間生成臭化物(580mg、86%)が生成される。ESI-MS:(M+H)＋ = 801
【０３４１】
工程２：
THF(10ml)に、中間生成臭化物(323mg、0.382mmol)及びピロリジン(100mg、1.406mmol)が入ったものを、室温で1時間攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相を酢酸エチル(3x80ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 10:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(200mg、66%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 792
【０３４２】
工程３：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(190mg、0.240mmol)が入ったものを、50℃で1時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮したところ、生成物(160mg、量的)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 658
【０３４３】
実施例１４１
3-アミノ-N-((2S,5S)-1-ビフェニル-4-イルメチル-5-ナフタレン-2-イルメチル-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イルメチル)-N-ピリジン-3-イルメチル-プロピオンアミド
【化１２７】
2006515574.tif 000158
工程１：
一般的手順Ｅ、工程Ｅの対応する生成物(1.0g、2.224mmol)、3-ピリジルカルバルデヒド(300mg、2.801mmol)、及び微量のp-トルエンスルホン酸を加熱し、2時間還流する。沈殿物を濾過により収集し、高真空下で乾燥させる(1.080g、90%)。
【０３４４】
工程２：
MeOH(30ml)にシッフ塩基(270mg、0.501mmol)が入ったものを、50℃で2時間、ラネーニッケル(130mg)の存在下で水素化する(50psi)。濾過により触媒を除去し、濾液を真空で濃縮する。粉末化(ジクロロメタン/エーテル)により、中間生成物(216mg、80%)が産出された。ESI-MS:(M+H)＋ = 541
【０３４５】
工程３：
THF(15ml)に、前の工程(220mg、0.407mmol)の中間生成物、3-N-Cbz-プロピオン酸(280mg、1.254mmol)、HOBT(160mg、1.182mmol)、及びTBTU(370mg、1.152mmol)が入ったものに、室温でN-エチルジイソプロピルアミン(0.3ml、1.709mmol)を添加し、混合物を1日攪拌する。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を添加し、混合物を10分攪拌し、ついでエーテル(3x70ml)で抽出する。組合せられた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アルミナ(活性度II-III)、ジクロロメタン/MeOH 30:1)により精製したところ、Cbz-保護された中間生成物(115mg、38%)得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 746
【０３４６】
工程４：
MeOH(30ml)にCbz-保護された中間生成物(110mg、0.140mmol)が入ったものを、50℃で1.5時間、Pd/C(10%)の存在下で水素化する(50psi)。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残留物を粉末化(ジクロロメタン/-エーテル)させたところ、生成物(75mg、88%)が得られる。ESI-MS:(M+H)＋ = 612
【０３４７】
実施例１４２ないし１４８
一般式(Ig)の一般的手順Ｃに従い調製された活性化合物を、表IXに示す。
【化１２８】
2006515574.tif 000159
【表３０】
2006515574.tif 000160
【０３４８】
生物学的方法
メラノコルチンレセプター１(MC1)結合アッセイ
MC1レセプター結合アッセイを、MC1レセプターを安定して発現するHEK293細胞膜において実施する。該アッセイは、全容量250μlの25μlの125NDP-α-MSH(最終濃度≒33pM)、25μlの試験化合物/対照及び200μlの細胞膜(35μg/ml)で実施する。Greinerマクロタイタープレート中でサンプルを30℃で90分インキュベートし、0.5%のPEIで60分かけて予め湿らせておいたGF/Bフィルターで分離し、濾過によって未結合の放射性リガンドから結合リガンドを分離する前に、NaCl(0.9%)で2-3回洗浄する。濾過後、フィルターを、氷冷した0.9%のNaClで10回洗浄する。そのフィルターを50℃で30分乾燥させ、シールし、30μlのMicroscint 0(Packard、カタログ番号6013616)を各ウェルに加えて、プレートをTopcounter 1分/ウェルで計数する。
ウィンドウズプログラムGraphPad Prism, GraphPadソフトウェア, USAを使用し、結合曲線の非線形回帰分析により、データを分析する。
【０３４９】
メラノコルチンレセプター１、３及び５(MC1、MC3及びMC5)のcAMP機能アッセイ
MC1、MC3及びMC5レセプターのcAMPアッセイを、それぞれMC1、MC3及びMC5レセプターを安定して発現する細胞において実施する。PCRにより、cDNAからレセプターをクローニングし、pcDNA 3 発現ベクターに挿入した。安定したクローンを1mg/mlのG418を使用して選択した。
約80-90%の集密度の細胞をPBSで3回洗浄し、ヴェルセン(Versene)を用いてプレートから取り上げ、PBSで希釈する。1300rpmで2分遠心分離し、上清を除去する。その細胞を刺激バッファーで2回洗浄し、最終濃度が1x10６細胞/mlになるまで、刺激バッファーに再懸濁させる。(7ml/96ウェルプレートを使用)。50μlの細胞懸濁液を、50μlの試験化合物又は参照化合物(全てH２Oで希釈)を含むフラッシュプレート(FlashPlate)に添加する。低速度で振盪するプレート振盪器でプレートを室温(RT)で30分インキュベートする。100μlのDetection Mixpro ウェル(検出混合物= 11mlの検出用バッファー+100μl(〜2μCi) cAMP [125I] トレーサー)を用い、反応を停止させる。ついで、プレートをプラスチックでシールし、30分振盪し、一晩(又は2時間)放置し、Topcounter 1分/ウェルで計数する。一般に、キット-プロトコル(Flash Plate(登録商標)cAMPアッセイ(NENTM Life Science Products カタログ番号SMP004))に記載されたアッセイ手順に従うが、cAMP標準物質はH２Oで希釈し、刺激バッファーでは希釈しない。
【０３５０】
メラノコルチンレセプター４(MC4)結合アッセイ
ヒトMC4レセプターを発現する組換えSF9細胞に対するインビトロでの125NDP-α-MSHの結合(濾過アッセイ)
該アッセイは、5mlのミニソーブバイアル(Sarstedt No. 55.526)又は96ウェルフィルタープレート、Millipore MADVN 6550中で、ヒトMC4レセプターを発現するSF9細胞(Professer Wikberg, Uppsala, Swedenから得る)を使用して実施する。アッセイまで、SF9細胞を-80℃で保持し、さらなる準備をすることなく、この細胞懸濁液を希釈して、アッセイを直接実行する。懸濁液を最大10%の特異的結合が得られるように、約50-100倍希釈する。アッセイは全容量200μlで実施する；50μlの細胞懸濁液、50μlの125NDP-α-MSH(最終濃度≒79pM)、50μlの試験ペプチド、及び50μlの結合バッファーpH7を混合して、25℃で2時間インキュベートする。(結合バッファー;25mMのHEPES pH 7.0、1mMのCaCl2、1mMのMgSO4、1mMのEGTA、0.02%のバシトラシン、及び0.2%のBSA)。ペプチド類をH２Oに溶解させ、結合バッファーで希釈する。放射性リガンド及び膜を結合バッファーで希釈する。5mlの氷冷した0.9%NaClで希釈してインキュベーションを停止し、続いて0.5%のポリエチレンイミンで1時間前処理されたWhatman GF/Cフィルターを通して急速濾過する。フィルターを3x5mlの氷冷NaClで洗浄する。フィルターに保持されている放射能を、Cobra II自動ガンマカウンターを使用して計数する。
ウィンドウズプログラムGraphPad Prism, GraphPadソフトウェア, USAを使用し、結合曲線の非線形回帰分析により、データを分析する。
【０３５１】
メラノコルチンレセプター４(MC4)cAMPアッセイ
MC4レセプターを発現するBHK細胞を、潜在的MC4アゴニストで刺激し、cAMPの刺激度を、フラッシュプレート(Flash Plate)(登録商標)cAMPアッセイ(NENTM Life Science Products カタログ番号SMP004)を使用して測定する。
MC4レセプター発現BHK細胞を、BHK570/KZ10-20-48中にcDNAコード化MC4レセプターを形質移入し、MC4レセプターを発現する安定したクローンを選択することにより作製した。MC4レセプターを発現するCHO細胞株に加えて、MC4レセプターcDNAをEuroscreenから購入する。その細胞をDMEM、10%のFCS、1mg/mlのG418、250nMのMTX、及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン中で成長させる。
約80-90%の集密度の細胞をPBSで3回洗浄し、ヴェルセンを用いてプレートから取り上げ、PBSで希釈する。1300rpmで2分遠心分離し、上清を除去する。細胞を刺激バッファーで2回洗浄し、最終濃度が0.75x10６細胞/mlになるまで、刺激バッファーに再懸濁させる。(7ml/96ウェルプレートを使用)。50μlの細胞懸濁液を、50μlの試験化合物又は参照化合物(全てH２Oで希釈)を含むフラッシュプレートに添加する。混合物を5分振盪し、室温で25分放置する。100μlのDetection Mixpro ウェル(検出混合物=11mlの検出用バッファー+100μl(〜2μCi) cAMP [125I] トレーサー)を用い、反応を停止させる。ついで、プレートをプラスチックでシールし、30分振盪し、一晩(又は2時間)放置し、Topcounter 2分/ウェルで計数する。一般に、キット-プロトコル(Flash Plate(登録商標)cAMPアッセイ(NENTM Life Science Products カタログ番号SMP004))に記載されたアッセイ手順に従うが、cAMP標準物質はH２Oで希釈し、刺激バッファーでは希釈しない。
EC５０値を、ウィンドウズプログラム GraphPad Prism, GraphPad ソフトウェア, USAを使用し、用量応答曲線の非線形回帰分析により算出する。全ての結果はnMで表す。
【０３５２】
薬理学的方法
アッセイ(I) 食餌管理されたラットモデルを使用する、MC4類似体での食欲に対する効果を試験するための実験プロトコル
M&B Breeding and Research Centre A/S, DenmarkからのTAC:SPRD @molラット又はWistarラットを実験に使用する。実験開始時、ラットの体重は200-250gである。ラットは実験開始の少なくとも10-14日前に体重180-200gで到着する。化合物の各用量を８匹のラットの群で試験する。８匹のラットのビヒクル群を、各一連の試験に含める。
【０３５３】
動物の到着時、それらを個別に収容する。食餌及び水に自由にアクセスできる4-7日の慣らし期間の後、スケジュール化した食餌投与を開始する。ラットは、毎日08 amから01 pmの間、食餌することができる。残りの期間は、水のみへのアクセスが可能である。実験を開始する前の８日間、この食餌投与スケジュールを維持する。この期間、動物には、少なくとも3回、生理食塩水が、関連した方法(腹腔(ip), 経口(po), 皮下(sc))で取り扱い投与される。実験はラットのホームケージで実施する。投薬直前に、ラットを、体重による異なる処置群(n=8)にランダム化する。腹腔(ip), 経口(po), 皮下(sc)のいずれかで1ml/kg溶液を08 amに体重に応じて投与する。投与時間を、各群に対して記録する。投与後に、食料と水にアクセスできるホームゲージにラットを戻す。3時間の間一時間毎に、食物消費を個々に記録する。実験セッションの終わりに、動物を安楽死させる。
個々のデータを、マクロソフトエクセルシートに記録する。異常値のためのGrubbs統計評価検定を使用して異常値を除外した後、GraphPad Prismプログラムを使用し、結果を図で提供する。
【０３５４】
【表３１】
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【０３５５】
【表３２】
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【０３５６】
薬剤：
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン(実施例２３) 1mg/kg腹腔内
【化１２９】
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【表３３】
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【０３５７】
薬剤：
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン(実施例２３) 3mg/kg腹腔内
【表３４】
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【０３５８】
薬剤：
(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチルピペラジン-2,5-ジオン(実施例２３) 10mg/kg腹腔内
【表３５】
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これらの結果を図１に図示する。
【図面の簡単な説明】
【０３５９】
【図１】図１は、アッセイ１に記載されたようにして食餌管理された(8時間-13時間)メスのSPRDラットモデルにおける食物摂取に対する効果を示す。08.00時に、ビヒクル、シブトラミン(3mg/kg)、及び(S,S)-6-(4-アミノ-ブチル)-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン-2,5-ジオン(実施例１１)(1、3又は10mg/kg)をラットに腹腔内投与する。ラットは、投与直後から食物及び水を入手可能であり、食物摂取を、投与から投与3時間で、毎時測定する。バーは経時的な累積した食餌摂取を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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