(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は、グルコキナーゼアクチベーターである薬理学的剤を提供し、したがって、グルコキナーゼ介在性病状の処置に使用され得る。したがって、Ｑが式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）であり、Ｒが式（ＩＶ）または（Ｖ）または（ＶＩ）であり、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３が明細書中で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物は、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防または処置のために使用され得る。【化１】2006509774.tif 000040
2006509774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006509774.tif 000025
〔式中、
（ｉ）Ｑは、
【化２】
2006509774.tif 000026
ラジカルであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロゲンであるか；あるいは
Ｑは、
【化３】
2006509774.tif 000027
ラジカルであり、ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；Ｙは、ＣＨまたは窒素であり；そして
Ｒは、式
【化４】
2006509774.tif 000028
［式中、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。］
で示されるラジカルである。〕
で示される化合物
またはその光学異性体；または医薬上許容されるそれらの塩；あるいは
（ｉｉ）
〔式中、
Ｑは、
【化５】
2006509774.tif 000029
ラジカルであり、ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；そして
Ｒは、式
【化６】
2006509774.tif 000030
［式中、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。］
で示されるラジカルである。〕
で示される化合物
またはその光学異性体；または医薬上許容されるそれらの塩；あるいは
（ｉｉｉ）
〔式中、
Ｑは、
【化７】
2006509774.tif 000031
ラジカルであり、ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；そして
Ｒは、式
【化８】
2006509774.tif 000032
［式中、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで、
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。
ただし、（１）ｎが０である場合、Ｒ５およびＲ６はハロゲンでないものとし；または（２）ｎが０である場合、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７（Ｒ７は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ｍは０であり、Ｗは結合であり、そしてＲ１０はＣ１−３アルキルである。）であるものとする。］
で示されるラジカルである。〕
で示される化合物
またはその光学異性体；または医薬上許容されるそれらの塩；あるいは
（ｉｖ）
〔式中、
Ｑは、
【化９】
2006509774.tif 000033
ラジカルであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロゲンであり；そして
Ｒは、式
【化１０】
2006509774.tif 000034
［式中、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり、ここで、
Ｒ１４は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１５は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１５およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。
ただし、（１）Ｒ１２およびＲ１３の両方が、水素、ハロゲン、シアノもしくはこれらの組合せであることはないものとし；（２）ｎが０である場合、Ｒ１２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷは結合である。）でないものとし；（３）ｎが０である場合、Ｒ１２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、Ｒ８およびＲ９は水素であり、ｍは１であり、そしてＷは結合である。）でないものとし；（４）ｎが０である場合、Ｒ１２はＲ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷはＯである。）でないものとし；あるいは（５）ｎが０である場合、Ｒ１２はＲ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷは結合である。）でないものとする。］
で示されるラジカルである。〕
で示される化合物
またはその光学異性体；または医薬上許容されるそれらの塩。
【請求項２】
式
【化１１】
2006509774.tif 000035
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。〕
で示される請求項１に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
請求項２に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４】
式
【化１２】
2006509774.tif 000036
〔式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
Ｙは、ＣＨまたは窒素であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。〕
で示される請求項１に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
請求項４に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項６】
式
【化１３】
2006509774.tif 000037
〔式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。〕
で示される請求項１に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
請求項６に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項８】
式
【化１４】
2006509774.tif 000038
〔式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。
ただし、（１）ｎが０である場合、Ｒ５およびＲ６はハロゲンでないものとし；または（２）ｎが０である場合、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ｍは０であり、Ｗは結合であり、そしてＲ１０はＣ１−３アルキルである。）であるものとする。〕
で示される請求項１に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
請求項８に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１０】
式
【化１５】
2006509774.tif 000039
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１４は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１５は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１５およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。
ただし、（１）Ｒ１２およびＲ１３の両方が、水素、ハロゲン、シアノもしくはこれらの組合せであることはないものとし；（２）ｎが０である場合、Ｒ１２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷは結合である。）でないものとし；（３）ｎが０である場合、Ｒ１２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、Ｒ８およびＲ９は水素であり、ｍは１であり、そしてＷは結合である。）でないものとし；（４）ｎが０である場合、Ｒ１２はＲ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷはＯである。）でないものとし；あるいは（５）ｎが０である場合、Ｒ１２はＲ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷは結合である。）でないものとする。〕
で示される請求項１に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
請求項１０に記載の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１２】
哺乳類におけるグルコキナーゼ活性を活性化する方法であって、それを必要としている哺乳類に、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
哺乳類におけるグルコキナーゼ活性に関連する病状を予防および／または処置する方法であって、それを必要としている哺乳類に、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
インスリン、インスリン誘導体またはミメティクス、インスリン分泌促進剤；インスリン分泌増強スルホニルウレアレセプターリガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリンセンシタイザー；ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼインヒビター；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティクス；ＤＰＰＩＶインヒビター；ＰＴＰ−１Ｂインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター；スクアレンシンターゼインヒビター；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸またはアスピリンの治療上有効量と組み合わせて上記化合物を投与することを含んでなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置方法であって、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
１またはそれ以上の医薬上許容される担体とともに、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
インスリン、インスリン誘導体またはミメティクス；インスリン分泌促進剤；インスリン分泌増強スルホニルウレアレセプターリガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリンセンシタイザー；ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼインヒビター；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティクス；ＤＰＰＩＶインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター；スクアレンシンターゼインヒビター；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸またはアスピリンの治療上有効量と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬として使用するための請求項１に記載の式１の化合物。
【請求項２０】
グルコキナーゼ活性に関連する病状の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式１の化合物の使用。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
グルコキナーゼ活性に関連する病状の処置用医薬の製造のための、請求項１６または１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
グルコキナーゼ活性に関連する病状が、耐糖能異常、２型糖尿病、インスリン抵抗症、異常脂質血症、代謝性症候群Ｘおよび肥満から選択される、請求項２０または２２のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チアゾール誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびかかる化合物を用いるグルコキナーゼ介在性病状、特に、耐糖能異常（impaired glucose tolerance）および２型糖尿病の処置方法に関する。
【０００２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2006509774.tif 000003
〔式中、
（ｉ）Ｑは、
【化２】
2006509774.tif 000004
ラジカルであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロゲンであるか；あるいは
Ｑは、
【化３】
2006509774.tif 000005
ラジカルであり、ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；Ｙは、ＣＨまたは窒素であり；そして
Ｒは、式
【化４】
2006509774.tif 000006
［式中、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。］
で示されるラジカルである。〕
で示される化合物
またはその光学異性体；または医薬上許容されるそれらの塩；あるいは
【０００３】
（ｉｉ）
〔式中、
Ｑは、
【化５】
2006509774.tif 000007
ラジカルであり、ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；そして
Ｒは、式
【化６】
2006509774.tif 000008
［式中、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。］
で示されるラジカルである。〕
で示される化合物
またはその光学異性体；または医薬上許容されるそれらの塩；あるいは
【０００４】
（ｉｉｉ）
〔式中、
Ｑは、
【化７】
2006509774.tif 000009
ラジカルであり、ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；そして
Ｒは、式
【化８】
2006509774.tif 000010
［式中、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで、
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。
ただし、（１）ｎが０である場合、Ｒ５およびＲ６はハロゲンでないものとし；または（２）ｎが０である場合、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７（Ｒ７は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ｍは０であり、Ｗは結合であり、そしてＲ１０はＣ１−３アルキルである。）であるものとする。］
で示されるラジカルである。〕
で示される化合物
またはその光学異性体；または医薬上許容されるそれらの塩；あるいは
【０００５】
（ｉｖ）
〔式中、
Ｑは、
【化９】
2006509774.tif 000011
ラジカルであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロゲンであり；そして
Ｒは、式
【化１０】
2006509774.tif 000012
［式中、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり、ここで、
Ｒ１４は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１５は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１５およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。
ただし、（１）Ｒ１２およびＲ１３の両方が、水素、ハロゲン、シアノもしくはこれらの組合せであることはないものとし；（２）ｎが０である場合、Ｒ１２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷは結合である。）でないものとし；（３）ｎが０である場合、Ｒ１２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、Ｒ８およびＲ９は水素であり、ｍは１であり、そしてＷは結合である。）でないものとし；（４）ｎが０である場合、Ｒ１２はＲ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷはＯである。）でないものとし；あるいは（５）ｎが０である場合、Ｒ１２はＲ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷは結合である。）でないものとする。］
で示されるラジカルである。〕
で示される化合物
またはその光学異性体；または医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
【０００６】
本発明の化合物は、グルコキナーゼアクチベーターである薬理学的剤を提供し、したがって、グルコキナーゼ介在性病状の処置に使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防ならびに処置のために使用され得る。
【０００７】
本発明の化合物を説明するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々にまたはより大きな群（たとえば、或る基の結合位置がその基内の特定の原子に限定され、結合位置が特定の原子にて矢印により定義されている。）の一部として特定の例において限定されない限り、本明細書を通して使用されているように当該用語に適用される。
【０００８】
「所望により置換されていてもよいアルキル」なる用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例示的な非置換アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどが挙げられる。置換アルキル基としては、以下：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、ヘテロシクリル（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含む）などの１またはそれ以上、たとえば２または３の基により置換されたアルキル基が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０００９】
「低級アルキル」なる用語は、１〜７、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する上記のような所望により置換されていてもよいアルキル基を意味する。
【００１０】
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１１】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも２つの炭素原子を有し、そしてさらに、その結合位置に炭素−炭素二重結合を含む上記アルキル基のいずれかを意味する。２〜４個の炭素原子を有する基が好適である。
【００１２】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも２つの炭素原子を有し、そしてさらに、その結合位置に炭素−炭素三重結合を含む上記アルキル基のいずれかを意味する。２〜４個の炭素原子を有する基が好適である。
【００１３】
「アルキレン」なる用語は、単結合により結合している４〜６個の炭素原子の直鎖架橋、たとえば−（ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは４〜６である。）を意味し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルであり得る。）から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子により割り込まれていてもよいか、あるいはアルキレンは、アルキル、シクロアルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
「シクロアルキル」なる用語は、所望により置換されていてもよい３〜１２個の炭素原子の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を意味し、これらはそれぞれ、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、または当該シクロアルキルは１またはそれ以上の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどにより置換されていてもよい。
【００１５】
例示的な単環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００１６】
例示的な二環式炭化水素基としては、ボルニル、インジル（indyl）、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２.１.１］ヘキシル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチルなどが挙げられる。
【００１７】
例示的な三環式炭化水素基としてはアダマンチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
「アルカノイル」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルカノイルオキシ」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる用語は、それぞれ、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を意味する。
【００１８】
「アルカノイルアミノ」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アルキルチオ」なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
「トリアルキルシリル」なる用語は、（アルキル）３Ｓｉ−を意味する。
「トリアルキルシリルオキシ］なる用語は、（アルキル）３ＳｉＯ−を意味する。
「アルキルチオノ」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
「アルキルスルホニル」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「アルコキシカルボニル」なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルコキシカルボニルオキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００１９】
「カルバモイル」なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
【００２０】
「スルファモイル」なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００２１】
「スルホンアミド」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
【００２２】
「スルホニル」なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
【００２３】
「アリール」なる用語は、環内に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、たとえばフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、これらはそれぞれ、所望により１〜４個の置換基、たとえば所望により置換されていてもよいアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどにより置換されていてもよい。
【００２４】
「単環性アリール」なる用語は、アリールで記載した所望により置換されていてもよいフェニルを意味する。
「アラルキル」なる用語は、アルキル基を介して直接的に結合したアリール基、たとえばベンジルを意味する。
「アラルカノイル」なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アラルキルチオ」なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
「アラルコキシ」なる用語は、アルコキシ基を介して直接的に結合したアリール基を意味する。
「アリールスルホニル」なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「アリールチオ」なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
「アロイル」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００２５】
「アロイルオキシ」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アロイルアミノ」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アリールオキシカルボニル」なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００２６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」なる用語は、所望により置換されていてもよい、完全飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環状基を意味し、たとえば４〜７員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１５員の三環式環系であり、これは、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、また、所望により酸化されていてもよい。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。
【００２７】
例示的な単環式複素環基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルなどが挙げられる。
【００２８】
例示的な二環式複素環基としては、インドリル、ジヒドロイドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル（benzoxazinyl）、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル（benzothiazinyl）、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル（chromonyl）、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２,３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどが挙げられる。
【００２９】
例示的な三環式複素環基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクリル」なる用語は、置換複素環基を含む。置換複素環基は、以下：
（ａ）  アルキル；
（ｂ）  ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）  ハロ；
（ｄ）  オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）  所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）  アルコキシ；
（ｇ）  シクロアルキル；
（ｈ）  カルボキシ；
（ｉ）  ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）  アルコキシカルボニル、たとえば非置換低級アルコキシカルボニル；
（ｋ）  メルカプト；
（ｌ）  ニトロ；
（ｍ）  シアノ；
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）  アリール；
（ｐ）  アルカノイルオキシ；
（ｑ）  アロイルオキシ；
（ｒ）  アリールチオ；
（ｓ）  アリールオキシ；
（ｔ）  アルキルチオ；
（ｕ）  ホルミル；
（ｖ）  カルバモイル；
（ｗ）  アラルキル；および
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール
からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換された複素環基を意味する。
【００３１】
「ヘテロシクロオキシ」なる用語は、酸素架橋を介して結合した複素環基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、上記のような非芳香族複素環基を意味する。
「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族ヘテロ環、たとえば、所望により、たとえば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されていてもよい単環式または二環式アリール、たとえばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどを意味する。
【００３２】
「ヘテロアリールスルホニル」なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「ヘテロアロイル」なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロアロイルアミノ」なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
「ヘテロアラルキル」なる用語は、アルキル基を介して結合したヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアラルカノイル」なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロアラルカノイルアミノ」なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【００３３】
「アシル」なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
「アシルアミノ」なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
【００３４】
本発明の化合物の医薬上許容される塩とは、酸で形成された塩、すなわち酸付加塩、たとえば鉱物酸、有機カルボキシル酸および有機スルホン酸、たとえば、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸の塩を指す。
【００３５】
同様に、本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、塩基で形成された塩、すなわちカチオン塩（cationic salt）、たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ならびにアンモニウム塩、たとえばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩およびアミノ酸との塩が挙げられる。ただし、酸性基が構造の一部を構成するものとする。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）のチアゾール誘導体、それらを含む医薬組成物、当該化合物の製造方法、および本発明の化合物またはその医薬組成物の治療上有効量の投与によるグルコキナーゼ介在性病状の処置方法を提供する。
【００３７】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化１１】
2006509774.tif 000013
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。〕
を有するか、
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００３８】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
式（Ｉａ）の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩が好適である。
【００３９】
他の好適な化合物は、式（Ｉａ）
〔式中、
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０であり；
Ｒ６が水素またはハロゲンであり；
Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７が−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗが結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１が水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、
最も好ましくはＷが結合であり；
Ｒ１０が水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍが０または１〜５の整数である。〕
の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４０】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化１２】
2006509774.tif 000014
〔式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
Ｙは、ＣＨまたは窒素であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。〕
を有するか、
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４１】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
式（Ｉｂ）の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩が好適である。
【００４２】
他の好適な化合物は、式（Ｉｂ）
〔式中、
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０であり；
Ｒ６が水素またはハロゲン、好ましくは水素であり；
Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７が−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗが結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１が水素または低級アルキルであり、
最も好ましくはＷが結合であり；
Ｒ１０が水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍが０または１〜５の整数である。〕
の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４３】
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化１３】
2006509774.tif 000015
〔式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。〕
を有するか、
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４４】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
式（Ｉｃ）の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩が好適である。
【００４５】
他の好適な化合物は、式（Ｉｃ）
〔式中、
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０であり；
Ｒ６が水素またはハロゲン、好ましくは水素であり；
Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７が−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗが結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１が水素または低級アルキルであり、
最も好ましくはＷが結合であり；
Ｒ１０が水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍが０または１〜５の整数である。〕
の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４６】
他の好適な化合物は、Ｒ３が水素またはアルコキシである、上で記載したような好適な式（Ｉｃ）の化合物である。
【００４７】
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化１４】
2006509774.tif 000016
〔式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アシル、スルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、スルホンアミドまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。
ただし、（１）ｎが０である場合、Ｒ５およびＲ６はハロゲンでないものとし；または（２）ｎが０である場合、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ｍは０であり、Ｗは結合であり、そしてＲ１０はＣ１−３アルキルである。）であるものとする。〕
を有するか、
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４８】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
式（Ｉｄ）の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩が好適である。
【００４９】
他の好適な化合物は、式（Ｉｄ）
〔式中、
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０であり；
Ｒ６が水素またはハロゲン、最も好ましくは水素であり；
Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７が−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗが結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１が水素または低級アルキルであり、
最も好ましくはＷが結合であり；
Ｒ１０が水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍが、０または１〜５の整数である。〕
の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５０】
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化１５】
2006509774.tif 000017
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり、ここで
Ｒ１４は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ここで
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１５は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１５およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数である。
ただし、（１）Ｒ１２およびＲ１３の両方が、水素、ハロゲン、シアノもしくはこれらの組合せであることはないものとし；（２）ｎが０である場合、Ｒ１２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷは結合である。）でないものとし；（３）ｎが０である場合、Ｒ１２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、Ｒ８およびＲ９は水素であり、ｍは１であり、そしてＷは結合である。）でないものとし；（４）ｎが０である場合、Ｒ１２はＲ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷはＯである。）でないものとし；あるいは（５）ｎが０である場合、Ｒ１２はＲ１４（ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１５であり、ｍは０であり、そしてＷは結合である。）でないものとする。〕
を有するか、
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５１】
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０である、
式（Ｉｅ）の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩が好適である。
【００５２】
他の好適な化合物は、式（Ｉｅ）
〔式中、
Ｒ４がシクロペンチルであり；
ｎが０であり；
Ｒ６が水素またはハロゲン、好ましくは水素であり；
Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで
Ｒ７が−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｗ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｗが結合、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１１であり、ここで
Ｒ１１が水素または低級アルキルであり、
最も好ましくはＷが結合であり；
Ｒ１０が水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となったアルキレンであり、５〜７員環を形成し；
ｍが０または１〜５の整数である。〕
の化合物
またはその光学異性体；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５３】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１またはそれ以上の不斉中心を有し得る。得られるジアステレオ異性体、光学異性体、すなわちエナンチオマー、および幾何異性体、ならびにこれらの混合物は、本発明に包含される。アミドまたはスルホンアミド基に隣接する炭素原子の置換基がＲ−立体配置を有する本発明の化合物が好適である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、式
【化１６】
2006509774.tif 000018
〔式中、Ｑ'は上で定義したＱを表すか、またはＱ'はＱに変換可能な基である。〕
で示されるアミンまたはその酸付加塩を、式
【化１７】
2006509774.tif 000019
〔式中、Ｒ'は上で定義したＲを表すか、またはＲ'はＲに変換可能な基であり、そしてＬｇ１は脱離基、たとえば塩素である。〕
で示される化合物と、塩基、たとえばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはピリジン、および有機溶媒、たとえばジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下でカップリングすることにより製造され得る。反応は、周囲温度、好ましくは−４℃〜約３０℃の範囲の温度で行われ得る。式（ＩＩ）のアミンおよび式（ＩＩＩ）の化合物は商品として入手可能であるか、あるいはそれらは、本明細書の実施例において記載した方法もしくはそれらの変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いて製造され得る。
【００５５】
たとえば、スキーム１において示したように、式（ＩＩＩａ）〔Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは本明細書において定義した意義を有する。〕のスルホニルクロライドを、式（ＩＩａ）〔Ｒ１およびＲ２は本明細書において定義したとおりである。〕のアミンと、塩基、たとえばピリジンの存在下でカップリングさせ、式（ＩＶ）のスルホンアミドを得てもよい。次いで、式（ＩＶ）のスルホンアミドを、塩基、たとえば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、好ましくはＬＤＡで処理し、続いて、式（Ｖ）〔Ｒ４は上で定義した意義を有し、そしてＬｇ２は脱離基、たとえば塩素、臭素またはヨウ素を表す。〕のアルキル化剤で処理し、式（Ｉａ）の化合物を得てもよい。アルキル化工程は、好ましくは、極性有機溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）または１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）またはこれらの溶媒の混合物中で行われる。
【化１８】
2006509774.tif 000020
【００５６】
同様に、スキーム２において示したように、式（ＩＩＩｂ）〔Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは本明細書において定義した意義を有する。〕の酸クロライドを、式（ＩＩａ）〔Ｒ１およびＲ２は本明細書において定義したとおりである。〕のアミンと、塩基、たとえばピリジンの存在下でカップリングし、式（Ｉｅ）のアミドを得てもよい。式（ＩＩＩｂ）の酸クロライドを、スキーム２において示したように、または当分野において周知の方法を用いて製造され得る。たとえば、式（ＶＩ）〔式中、Ｒ１６は低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。〕のエステルを、塩基、たとえば水素化ナトリウム、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳ、好ましくはＬＤＡで処理し、続いて式（Ｖ）〔式中、Ｒ４は本明細書において定義した意義を有し、そしてＬｇ２は脱離基、たとえば塩素、臭素またはヨウ素を表す。〕のアルキル化剤で処理し、式（ＶＩＩ）の化合物を得てもよい。アルキル化工程は、好ましくは極性有機溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰもしくはＤＭＰＵ、またはこれらの溶媒の混合物中で行われる。次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を、たとえば、水性塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムおよび有機溶媒、たとえばＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノールの存在下で加水分解してもよい。次いで、得られたカルボン酸を、塩素化剤、たとえば塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理し、式（ＩＩＩｂ）の酸クロライドを得てもよい。
【化１９】
2006509774.tif 000021
【００５７】
酸クロライドに加えて、カルボン酸の他の活性化誘導体、たとえば、酸ブロマイドおよび酸フルオライド、混合酸無水物、低級アルキルエステル、およびその活性化エステル、カップリング試薬で形成された付加体、たとえば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートなどを用いてもよい。混合酸無水物は、好ましくは、ピバリン酸、またはカルボン酸の低級アルキルヘミエステル、たとえばエチルもしくはイソブチルアナログに由来するものである。活性化エステルとしては、たとえば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルが挙げられる。カルボン酸は、本明細書において記載した方法もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いてこれらの活性化誘導体に変換され得る。
【００５８】
上記の方法は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行われ得る。
【００５９】
本明細書に記載した方法で本発明の化合物に変換される出発化合物および中間体において、存在する官能基、たとえばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、所望により、有機合成化学においてありふれた慣用的保護基で保護されていてもよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、分子骨格が破壊されることなく、または望ましくない副反応が起こることなく、穏和な条件下で遊離のアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に変換され得るものである。
【００６０】
保護基を導入する目的は、所望の化学的変換を行うために用いる条件下での、反応成分との不所望の反応から官能基を保護することである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に知られており、そして保護されるべき官能基（ヒドロキシル基、アミノ基など）の性質、置換基が部分である分子の構造および安定性、ならびに反応条件に依存する。
【００６１】
これらの条件を満たす周知の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、たとえば、McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); および Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999) において記載されている。
【００６２】
上記の反応は、それぞれ、希釈剤（好ましくは、たとえば試薬に対して不活性であり、そして触媒、縮合剤または他の剤の溶媒である。）の存在下または不存在下で、および／または不活性雰囲気、低温、室温（ＲＴ）または高温にて、好ましくは使用する溶媒の沸点またはその付近で、そして大気圧または加圧下で、標準的方法にしたがって行われる。好適な溶媒、触媒および反応条件は、添付の例示的実施例において示されている。
【００６３】
本発明は、さらに、本発明の方法の任意の変形を含む。当該変形において、任意の段階で得られる中間生成物は、出発物質として使用され、そして残りの工程が行われるか、あるいは出発物質が反応条件下にてインサイチュウ（in situ）で形成されるか、あるいは反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な対掌体の形態で使用される。
【００６４】
本発明の化合物および中間体は、また、一般に自体公知の方法にしたがって互いに変換され得る。
【００６５】
本発明は、また、任意の新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法に関する。
【００６６】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、可能性のある異性体の１つまたはその混合物、たとえば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはこれらの混合物の形態であり得る。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００６７】
得られる異性体の如何なる混合物も、構成物の物理化学的相違に基づいて、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００６８】
得られる最終生成物または中間体の任意のラセミ体は、既知の方法、たとえば光学活性酸または塩基で得られるジアステレオマー塩の分離、ならびに光学活性酸性または塩基性化合物の遊離により、光学対掌体に分割され得る。特に、チアゾリル部分は、本発明の化合物を、たとえば光学的に活性な酸、たとえば酒石酸、酒石酸ジベンゾイル、酒石酸ジアセチル、酒石酸ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別晶出により、それらの光学対掌体に分割するために使用され得る。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、たとえばキラル吸着材を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割され得る。
【００６９】
最後に、本発明の化合物は、遊離の形態で、塩形成基が存在するならばその塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００７０】
酸性基を含む本発明の化合物は、医薬上許容される塩基で塩に変換され得る。かかる塩としては、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基とのアンモニウム塩、たとえば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アミノ酸、たとえばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、たとえば低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を用いて形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離の化合物に変換してもよい。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００７１】
塩基性基、特にチアゾリル部分を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ医薬上許容される塩に変換され得る。これらは、たとえば、無機酸、たとえば鉱物酸、たとえば、硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸、または有機カルボン酸、たとえば（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンカルボン酸（これらは、たとえば、非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されている。）、たとえば、酢酸、たとえば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、たとえばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸もしくはフマル酸、たとえばヒドロキシカルボン酸、たとえばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、たとえばアミノ酸、たとえば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、または有機スルホン酸、たとえば（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸、たとえば、メタンスルホン酸；またはアリールスルホン酸（これらは非置換であるか、もしくはたとえばハロゲンにより置換されている。）で形成される。塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸で形成された塩が好適である。
【００７２】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後に、何らかの化学的または生理学的プロセス（たとえば、生理学的ｐＨに曝された後に、または酵素作用を介して、プロドラッグが親化合物に変換される。）を介してインビボで親化合物を放出する当該化合物の誘導体である。例示的なプロドラッグ誘導体は、たとえば、遊離カルボン酸のエステル、ならびにチオール、アルコールまたはフェノール類のＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体（ここで、アシルとは本明細書において定義した意義を有する。）である。親カルボン酸に生理学的条件下で加溶媒分解により変換可能な医薬上許容されるエステル誘導体、たとえば、当分野において慣用的に使用される低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、たとえばω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステルなどが好適である。
【００７３】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の間の密接な関係の観点から、この文脈において化合物という場合は常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。ただし、このようなことが当該状況下で可能または適当であることを条件とする。
【００７４】
化合物（それらの塩を含む）は、また、それらの水和物の形態でも得られ、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、グルコキナーゼを活性化するための、ヒトを含む哺乳類への、経腸、たとえば経口もしくは経直腸、経皮および非経腸投与に適し、そしてグルコキナーゼ活性に関連する病状の処置に適したものである。かかる病状としては、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満が挙げられる。当該医薬組成物は、単独で、または１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて、本発明の薬理学的活性化合物の治療上有効量を含んでなる。
【００７６】
本発明の薬理学的活性化合物は、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と連係的または混合して治療上有効量を含んでなる医薬組成物の製造において有用である。希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；滑沢剤、たとえば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また、錠剤のために、結合剤、たとえば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により、崩壊剤、たとえばスターチ、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩；または発泡性混合物；および／または吸収剤；着色剤；着香剤および甘味料とともに活性成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルが好適である。
【００７７】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、そして坐剤は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。かかる組成物は、滅菌され、そして／またはアジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解推進剤（solution promoter）、浸透圧調節用塩および／または緩衝化剤を含有してもよい。さらに、それらは、また、他の治療上価値のある物質を含有し得る。当該組成物は、それぞれ、慣用的混合、造粒またはコーティング法にしたがって製造され、そして約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００７８】
経皮適用に適した製剤は、担体とともに本発明の化合物の治療上有効量を含む。有利な担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容できる溶媒が挙げられる。特徴的には、経皮デバイス（transdermal device）は、裏当て部分（backing member）、所望により担体と共に化合物を含有するリザーバー、所望により予め定められた制御速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚へ送達する速度制御バリアーおよび当該デバイスを皮膚に固定する手段を含むバンデージ（bandage）の形態である。
【００７９】
医薬製剤は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて、たとえば当分野において報告されているそれぞれの治療上有効量で、上で定義した本発明の化合物の治療上有効量を含有する。かかる治療剤としては、インスリン、インスリン誘導体およびミメティクス；インスリン分泌促進薬、たとえばスルホニルウレア、たとえば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール（Amaryl）；インスリン分泌増強スルホニルウレアレセプターリガンド、たとえばメグリチニド、たとえば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター）リガンド、たとえばＭＣＣ−５５５、ＭＫ７６７、Ｌ−１６５０４１、ＧＷ７２８２またはチアゾリジンジオン、たとえばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン；インスリンセンシタイザー、たとえばプロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター、たとえばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）インヒビター、たとえばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５またはＲＸＲリガンド、たとえばＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコースコトランスポーターインヒビター、たとえばＴ−１０９５、グリコーゲンホスホリラーゼＡインヒビター、たとえばＢＡＹ Ｒ３４０１；ビグアナイド、たとえばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼインヒビター、たとえばアカルボース；ＧＬＰ−１（グリコーゲン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１アナログ、たとえばエキセンディン−４、およびＧＬＰ−１ミメティクス；ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）インヒビター、たとえばＬＡＦ２３７；脂質低下剤、たとえば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼインヒビター、たとえば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン（velostatin）、フルバスタチン、ダルバスタチン（dalvastatin）、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチンおよびリバスタチン、スクアレンシンターゼインヒビターまたはＦＸＲ（ファルネソイドＸレセプター）およびＬＸＲ（肝Ｘレセプター）リガンド、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸およびアスピリン、抗−肥満剤、たとえばオルリスタット（orlistat）、抗−高血圧剤、強心剤および脂質低下剤、たとえば、ループ利尿薬、たとえばエタクリル酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、たとえばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプのインヒビター、たとえばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター；ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、たとえばオマパトリラート、サムパトリラート（sampatrilat）およびファシドトリル（fasidotril）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、たとえばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン��テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリンレセプターブロッカー、たとえばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、たとえばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、たとえばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルが挙げられる。他の特異的抗糖尿病化合物は、Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33) により、図１〜７において記載されており、これらを出典明示により本願の一部とする。本発明の化合物は、他の活性成分と同時、前または後に、同時に個別的にまたは別の経路でまたは同一の医薬製剤中で一緒に投与され得る。
【００８０】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性成分の構造は、標準的概説書「ザ・メルク・インデックス（The Merck Index）」の現行版またはデーターベース、たとえばパテンツ・インターナショナル（Patents International）（たとえばIMS World Publications）から入手され得る。これらの対応する内容を、出典明示により本願の一部とする。
【００８１】
したがって、追加的態様において、本発明は、１またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて本発明の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物に関する。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗−肥満剤、抗−高血圧剤または強心剤から選択される、最も好ましくは上記の抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される、別の治療剤の治療上有効量と組み合わせて本発明の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物に関する。
【００８３】
医薬として使用するための上記の医薬組成物。
【００８４】
グルコキナーゼ活性に関連する病状、好ましくは耐糖能異常、１型または２型糖尿病、インスリン抵抗症、異常脂質血症、代謝性症候群Ｘ（metabolic syndrom X）および肥満、好ましくは２型糖尿病、耐糖能異常および肥満の処置用医薬の製造のための上記の医薬組成物または組合せ剤の使用。
【００８５】
グルコキナーゼ活性に関連する病状、好ましくは耐糖能異常、１型または２型糖尿病、インスリン抵抗症、異常脂質血症、代謝性症候群Ｘおよび肥満の処置のための、上記の医薬組成物。
【００８６】
約５０〜７０ｋｇの哺乳類のための単位用量は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、有利には約５〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢、および個々の状態、投与の形態および関係する化合物に依存する。
【００８７】
本発明の化合物は、グルコキナーゼアクチベーターであり、したがって、本明細書において記載したようなグルコキナーゼ活性に関連する病状、たとえば、耐糖能異常、２型糖尿病、インスリン抵抗症、異常脂質血症、代謝性症候群Ｘおよび肥満の処置に使用され得る。
【００８８】
したがって、追加的実施態様において、本発明は、以下のものに関する；
−  医薬として使用するための本発明の化合物。
−  グルコキナーゼ活性に関連する病状の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用。
−  医薬上許容される希釈剤または担体とともに遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含むグルコキナーゼ活性に関連する病状において使用するための医薬組成物。
−  グルコキナーゼ活性に関連する病状の予防および／または処置方法であって、本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【００８９】
前記にしたがって、本発明は、さらなる局面において、以下のものを提供する：
−  たとえば、少なくとも１つの他の治療剤（好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗−肥満剤、抗−高血圧剤または強心剤から選択される）を含んでなる少なくとも１つの医薬組成物と同時的または逐次的に使用するための、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含んでなる、本明細書において定義したいずれかの方法において使用するための治療用組合せ剤、たとえばキット、パーツのキット。当該キットは、その投与のための指示書を含んでいてもよい。
−  構成要素（ｉ）と（ｉｉ）の２つの個別のユニットの形態の、
（ｉ）本発明の医薬組成物、（ｉｉ）抗糖尿病剤、抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤もしくは脂質低下剤、または医薬上許容されるそれらの塩から選択される化合物を含んでなる医薬組成物
を含んでなるパーツのキット
−  遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の治療上有効量の式Ｉの化合物、および第２の医薬物質（当該第２の医薬物質は抗糖尿病剤、抗−肥満剤、抗高血圧剤、強心剤または脂質低下剤、たとえば上で示したものである。）の共投与、たとえば同時的投与または逐次的投与を含んでなる、上で定義した方法。
【００９０】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要としている哺乳類に投与される。
【００９１】
好ましくは、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性の活性化に応答する疾患の処置に使用される。
【００９２】
好ましくは、グルコキナーゼ活性に関連する病状は、耐糖能異常、１型または２型糖尿病、インスリン抵抗症、異常脂質血症、代謝性症候群Ｘおよび肥満、最も好ましくは２型糖尿病、耐糖能異常および肥満から選択される。
【００９３】
抗糖尿病剤、抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤の治療上有効量と組み合わせた前記化合物の投与を含んでなる本発明の方法または使用。
【００９４】
本明細書において記載した医薬組成物の形態で前記化合物を投与することを含んでなる本発明の方法または使用。
【００９５】
本明細書を通して、および特許請求の範囲において使用されているように、「処置」なる用語は、当業者既知のすべての種々の形態または様式の処置を包含し、そして特に予防的、治癒的、進行遅延および緩和的処置を含む。
【００９６】
上記の特性は、有利には哺乳類、たとえば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびそれらの調製物を用いるインビトロおよびインビボ試験において示される。当該化合物は、溶液、たとえば、好ましくは水溶液の形態にてインビトロで、および経腸的、非経腸的に、有利には経静脈的に、たとえば、懸濁液または水溶液としてインビボで適用され得る。インビトロの用量は、約１０−２モル濃度から１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療上有効量は、投与経路に依存して、約０.１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００９７】
本発明の化合物の活性は、以下の方法または当分野において十分に記載された方法により評価され得る：
インビトロのグルコキナーゼ活性は、ＧＫＲＰ（ＧＫの６８,０００Ｄａプロテインインヒビター）の不存在下または存在下での本発明の化合物による組換えＧＳＴ−ＧＫの活性化を測定することにより決定され得る。これらのアッセイにおいて、グルコース−６−リン酸の形成は、チオＮＡＤＨの形成と直結している。ＧＳＴ−ＧＫは、グルコースおよびＭｇ−ＡＴＰの反応を触媒し、グルコース−６−リン酸およびＡＤＰが生成する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）は、チオニコチンアミド（チオＮＡＤ）をチオＮＡＤＨに還元する。当該アッセイは、４０５ｎＭでのＮＡＤＨの形成を測定する。
【００９８】
基本的なＧＫアッセイ構成要素は以下のとおりである：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７.１）、２５ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＡＴＰ（Sigma A-5394）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ チオＮＡＤ（Sigma T-7375）、８０単位／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨ（Sigma G-5885）、１０ｍＭ グルコースおよび８.７ｍｇ／ｍＬ ＧＳＴ−ＧＫ（１１０ｎＭ）。ＧＫＲＰによるＧＫ阻害の反転を評価するために、２０μＭ フルクトース−１−リン酸（Ｆ−６−Ｐ）および２５μｇ／ｍＬの組換えＧＫＲＰ（３７０ｎＭ）をこれらのアッセイ構成要素に添加する。１μＭのＦ−１−Ｐを、ＧＫ／ＧＫＲＰアッセイにおける対照として使用する。Ｆ−１−Ｐは、ＧＫＲＰによるＧＳＴ−ＧＫの阻害を反転させる。
【００９９】
アッセイを標準、９６−ウェル、丸底プレート中で行い、そして総アッセイ容積を２５μＬとする。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に連続希釈し、そして１００％ＤＭＳＯ中の０.５μＬの希釈化合物をアッセイプレートに添加する。アッセイ試薬（２４.５μＬ）を、Ｚｙｍａｒｋロボティックプラットフォームを用いて添加する。ＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、チオＮＡＤ、Ｇ６ＰＤＨ、Ｆ−６−Ｐ、グルコース、ＧＫＲＰおよびＧＳＴ−ＧＫを含有するバッファー（５μＬ）を、Ｚｙｍａｒｋ ８−チャネルハンドピペットを用いて添加する。次いで、反応を、Zymark Reagent Addition Station/Reagent Addition Moduleを用いてＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＤＴＴおよびＡＴＰを含有するバッファー（１９.５μＬ）を添加することにより開始させる。次いで、プレートを、Ｚｙｍａｒｋ ＸＰアームを介してＴｈｅｒｍｏｍａｘプレートリーダーに送り、そして室温にて４０５ｎＭで３分かけて動力学的に読み取る。単位を、１分あたりのミリ−吸光度（ｍＯＤ／分）として表す。
【０１００】
ラット肝細胞におけるグルコキナーゼ活性は以下のように測定され得る：
肝細胞を、過去に記載された一夜絶食させた雄性ハーラン スプラグ ドーレイ（Harlen Sprague-Dawley）ラット（Charles River Laboratories, Raleigh, NC）の肝臓のコラゲナーゼ灌流により単離する（Berry et al., J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506-520 (1969)を参照）。細胞を、５％ウシ胎児血清（FBS）含有グルコース−フリーダルベッコ修飾イーグル培地（DMEM, Gibco BRL）で３回（各１００ｍＬ）洗浄し、そしてグルコース−フリーのＤＭＥＭ／５％ＦＢＳ中に懸濁させる。細胞をコラーゲン被覆２４−ウェルプレート（Becton Dickinson）中に、ウイリアム培地Ｅ（Sigma）１ｍＬ中３×１０５細胞／ウェルの密度で播種し、そして５％ＣＯ２／９５％空気中で３７℃にてインキュベートする。細胞の付着後（約４時間）、培地を５ｍＭグルコースおよび１０ｎＭデキサメタゾン（Sigma）含有血清フリーＤＭＥＭに置換し、そして細胞を、使用前に１６〜２０時間さらに培養する。
【０１０１】
グルコースリン酸化の割合を［２−３Ｈ］グルコースからの３Ｈ２Ｏの放出により測定する。培養された肝細胞からの培地を除去し、そして細胞を、５ｍＭグルコースおよび化合物（１、１０および３０μＭ）またはＤＭＳＯ含有新鮮血清フリーＤＭＥＭ（１５０μＬ）中で３７℃にて３時間プレインキュベートする。ＤＭＳＯの最終濃度は０.２％である。次いで、培地を除去し、そして化合物またはＤＭＳＯ含有ＤＭＥＭ／５ｍＭグルコースの新鮮混合物（１５０μＬ）、および１μＣｉの［２−３Ｈ］グルコース（ＮＥＮ）を添加する。グルコースリン酸化の刺激についての陽性対照として、細胞を、ＤＭＳＯ含有血清フリーＤＭＥＭ／５ｍＭグルコース培地中で３時間プレインキュベートし、次いで、０.５ｍＭフルクトース／ＤＭＳＯ含有標識グルコース培地（Ｆ−１−Ｐの前駆体、ＢＤＨからのＡｎａｌａＲ（登録商標））中で１時間インキュベートする。プレートあたり１ウェルに２００μＬの適当な培地＋標識グルコース（１５０μＬのかわりに）を入れ、このうち５０μＬを直ちに除去し、そして１０μＬの１Ｎ ＨＣｌを含有する１.２ｍＬ微量遠心管（Costar）に入れて、すべての条件を４回繰り返し（quadruplicate）にて試験する。この試料を、バックグラウンド３Ｈ２Ｏ放出（交換値）を測定するための０分時点として使用する。標識グルコース培地の添加後、肝細胞を、ゆっくりと動く揺動機で３７℃にて１時間インキュベートする。
【０１０２】
インキュベーションの終了後、５０μＬの培養培地を、１０μＬの１Ｎ ＨＣｌを含有する微量遠心管に回収し、そして３Ｈ２Ｏを測定する。この管を、キャップをせずに放置し、そして各々を、１.５ｍＬの脱イオン水を含有する２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアル（Wheaton）中に入れる。このバイアルをしっかりとキャップし、そしてドライインキュベーター中で３７℃にて２日間インキュベートする（反応混合物からの３Ｈ２Ｏは、バイアル中の水で平衡化する）。標準曲線を、交換を補正するために［３Ｈ］Ｈ２Ｏ（ＮＥＮ）を用いて作成する。標識された水の連続希釈液の５０μＬのアリコートを、１０μＬの１Ｎ ＨＣｌに添加し、そして試料について記載したように交換を行う（典型的には、約９０％の交換が観察される）。次いで、微量遠心管を、バイアルからのあらゆる水の除去を最小にするために注意深くバイアルから除去し、そして１８ｍＬのシンチレーションカクテル（Ready Safe, Beckman Coulter）を各バイアルに添加する。水中の［２−３Ｈ］グルコースから回収された３Ｈ−標識を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｏｄｅｌ ＬＳ５００シンチレーションカウンターを用いて測定し、そして測定数（０−時点を引く）を３Ｈ２Ｏの回収について補正する。１０６細胞あたりの脱トリチウム化されたグルコースの量（ナノモル／時間で表す）を計算し、そして結果を、ＤＭＳＯ対照に対する増加パーセントとして表す。
【０１０３】
本発明の化合物は、高親和性、高選択性、改善された有効性ならびに優れた経口バイオアベイラビリティー、薬物動態学的プロフィールおよび安全性を示す。
【０１０４】
本発明の化合物は、特に、低血糖症の深刻なリスクなしに糖尿病またはＩＧＴを処置するのに有用であり、そして患者における、とりわけ２型糖尿病またはＩＧＴを有する個体における心血管疾患のリスクを減少させる可能性を有する。したがって、我々の化合物は、特に、糖尿病における、ＩＧＴ患者におけるような糖尿病予防における使用のための、長期処置に使用するのに適している。我々の化合物は、低血糖または脂肪分増加の深刻なリスクなしに、空腹時血漿グルコースレベル、食後血漿グルコースレベル、血清トリグリセリドレベル、ヘモグロビンＡ１ｃレベルの強力な制御を示す。さらに、それらは長時間の作用、長期の忍容性、安全性およびより低い糖血症ピークならびに血漿インスリンレベルのより良い日内制御を示す。我々の化合物は、単剤療法よりさらに大きい効果を提供するより高い効力の肝グルコース代謝、肝臓におけるグルコース利用および膵島からのグルコース−誘導性インスリン分泌を議論するための利点を有する。
【０１０５】
以下の実施例は本発明を説明することを意図するものであり、そして本発明に対する限定として解釈されるべきではない。特記しない限り、すべての蒸発を、減圧下、好ましくは約５０ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇで行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準的な分析方法、たとえば、微量分析、融点（m.p.）および分光学的特徴、たとえば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用した略語は、当分野において慣用的なものである。
【０１０６】
実施例１
３−シクロペンチル−２−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【化２０】
2006509774.tif 000022
Ａ.  ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸 メチルエステル
２４ｍＬのＴＨＦおよび７.５ｍＬのメチダチオン（ＤＭＴＰ）中のジイソプロピルアミン（２５ｍｍｏｌ、３.６ｍｌ）の溶液に、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（２５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ）を添加し、そして混合物を１５分間撹拌する。次いで、２４ｍＬのＴＨＦおよび７.５ｍＬのＤＭＴＰ中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸 メチルエステル（２４ｍｍｏｌ、５.４７ｇ）を３０分間かけて滴下し、そして反応液をさらに９０分間撹拌する。次いで、１０ｍＬのＴＨＦ中のシクロペンチルメチルヨーダイド（２８.９ｍｍｏｌ、６.０８ｇ）を滴下し、そして反応液を−７８℃にて１時間撹拌し、その後、室温まで昇温させる。１２時間後、反応液を水でクエンチし、蒸発させ、次いで、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびブラインで分離し、そして有機溶液を乾燥し、そして蒸発させるとオイルを得る。粗製物質をシリカのクロマトグラフ（溶出液：ヘキサン中５％→２５％ＥｔＯＡｃ）に付すと、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸 メチルエステルを得る。
【０１０７】
Ｂ.  ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸
標題Ａ化合物、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸 メチルエステル（１７.４ｍｍｏｌ、５.４ｇ）を、油浴中で６０℃に加温しながらメタノール（ＭｅＯＨ）中１Ｎ水性ＮａＯＨを用いる標準的条件下で加水分解する。溶媒を蒸発により除去し、そして水性残渣を水性６Ｎ ＨＣｌで酸性化する。得られた固体を濾過により回収し、そして水で洗浄し、そして真空中で乾燥すると、白色の固体として３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸を得る。
【０１０８】
Ｃ.  ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
標題Ｂ化合物、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（３.４４ｍｍｏｌ、１.０２ｇ）を、触媒量のＤＭＦを用いて、塩化チオニル（５ｍＬ）中に懸濁させ、そして１２時間撹拌する。混合物を蒸発させ、次いでトルエンで希釈し、そして再び蒸発させると、オイルを得、これを４ｍＬのＤＣＭで希釈し、そして１０ｍＬのピリジン中の２−アミノチアゾール（３.８ｍｍｏｌ、０.４ｇ）に０℃にて添加し、次いで、室温まで加温しながら１２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび０.１Ｎ ＨＣｌで希釈し、そして有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、そしてオイルまで蒸発させる。シリカのクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中５％→２５％ＥｔＯＡｃ）により、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを得る。
1H NMR δ 11.7 (s, 1H), 7.86 (d, J=8, 2H), 7.55 (d, J=3.5, 1H), 7.53 (d, J=8, 2H), 7.10 (d, J=3.5, 1H), 3.81 (t, J=7.5, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.1-2.2 (m, 11H).
【０１０９】
Ｄ.  ３−シクロペンチル−２−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
標題Ｃ化合物、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（０.５８ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）を、１５ｍＬのＴＨＦに溶かし、そして−７８℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ（１.２ｍｍｏｌ、１.２ｍＬの１.０Ｍ溶液）を添加し、そして混合物を−７８℃にて１時間撹拌する。臭化ベンジル（０.６ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）を添加し、そして混合物を−７８℃にてさらに２時間撹拌する。反応混合物を水性飽和塩化アンモニア溶液でクエンチし、溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃおよびブラインで分液する。有機溶液を乾燥し、そしてオイルまで蒸発させる。シリカのクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを得る：
1H NMR δ 11.8 (s, 1H), 7.86 (d, J=8, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.05-7.32 (m, 6H) 3.8 (t, J=7.5, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.0-1.9 (m, 8H);e/z (ES) 469 (M+1, 100%).
【０１１０】
実施例２
２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタンスルホン酸 チアゾール−２−イルアミド
【化２１】
2006509774.tif 000023
Ａ.  （４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホン酸、ナトリウム塩
１８０ｍＬの水および２０ｍＬのＤＭＦ中の１−クロロメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（４８.８ｍｍｏｌ、１０ｇ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ３（０.１１６ｍｍｏｌ、１４.６ｇ）を添加し、そして混合物を４０℃にて１２時間撹拌する。反応液を蒸発させ、そして得られた固体をエタノールでトリチュレートすると、粗（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホン酸、ナトリウム塩を得、これを次の工程においてそのまま使用する。
【０１１１】
Ｂ.  （４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホニルクロライド
標題Ａ化合物、（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホン酸、ナトリウム塩に、２００ｍＬのクロロホルム中のＰＣｌ５（１０ｇ）を添加し、そして混合物を４８時間撹拌する。固体を濾取し、クロロホルムを蒸発により除去し、そして残渣をヘキサンでトリチュレートし、そして固体を濾過により回収すると、（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドを得る。
【０１１２】
Ｃ.  Ｃ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−メタンスルホンアミド
５ｍＬのピリジン中の標題Ｂ化合物、（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホニルクロライド（１.８６ｍｍｏｌ、０.５ｇ）の溶液に、２−アミノチアゾール（２.５ｍｍｏｌ、０.２５ｇ）を添加し、そして混合物を４８時間撹拌する。反応混合物を水性１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、そして生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、乾燥させ、そして濃縮すると、Ｃ−（４−メタン−スルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−メタンスルホンアミドを得る。
【０１１３】
Ｄ.  ２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタンスルホン酸 チアゾール−２−イルアミド
７ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＤＭＰＵ中のジイソプロピルアミン（１.０ｍｍｏｌ、０.１０ｇ）の溶液に、０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（０.６１ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ）を添加し、そして反応混合物を１５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。標題Ｃ化合物、Ｃ−（４−メタン−スルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−メタンスルホンアミド（０.６９３ｍｍｏｌ、０.２３ｇ）を添加し、そして反応混合物を０℃まで昇温させる。１時間後、反応液を−７８℃まで再び冷却し、シクロペンチルメチルヨーダイド（０.７２ｍｍｏｌ、０.１５ｇ）を添加し、そして反応液を室温まで３時間かけて昇温させる。反応混合物を水性１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、乾燥させ、そして蒸発させると、橙色のオイルを得る。シリカのクロマトグラフィーにより、２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタンスルホン酸 チアゾール−２−イルアミドを得る：
1H NMR δ 11.6 (br s, 1H), 7.84 (d, J=8, 2H), 7.58 (d, J=8, 2H), 6.67 (d, J=4.5, 1H), 6.39 (d, J=4.5, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.04-2.2 (m, 1H), 1.12-1.61 (m, 10H);e/z (ES) 415 (M+1, 100%).
【０１１４】
実施例３
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化２２】
2006509774.tif 000024
Ａ.  ５−メトキシ−チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン
１０ｍＬの酢酸中の６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（４０.３ｍｍｏｌ、５.０ｇ）の溶液を、１００ｍＬの酢酸中のチオシアン酸カリウム（２０５ｍｍｏｌ、２０ｇ）の溶液に０℃にてゆっくりと添加し、続いて、５ｍＬの酢酸中の臭素（４８.８ｍｍｏｌ、２.５ｍｌ）の溶液を添加する。反応液を０℃にて２時間撹拌し、次いで室温まで昇温させる。得られる固体を濾過により回収し、そして酢酸で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分液する。不溶性物質を濾過により除去し、そして有機層を乾燥させ、そして蒸発させると、黄褐色の固体として５−メトキシ−チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イルアミンを得る。
【０１１５】
Ｂ.  ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
３ｍＬのピリジン中の標題Ａ化合物、５−メトキシ−チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（１.２２ｍｍｏｌ、２２２ｍｇ）の溶液に、０℃にて、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルクロライド（１.０２ｍｍｏｌ、実施例１の標題Ｃ化合物の製造について記載したように製造する）を添加する。反応液を室温まで１２時間かけて昇温させ、次いで蒸発させ、そして残渣をＭＴＢＥおよび水性０.１Ｎ ＨＣｌの間で分液する。有機溶液を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し、そしてオイルまで蒸発させる。シリカのクロマトグラフィーにより３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを得る；
1H NMR δ 9.7 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.38 (d, J=8, 2H), 6.83 (d, J=8, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.63 (t, J=7.5, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.1-1.9 (m, 10H);e/z (ES) 460 (M+1, 100%).
【国際調査報告】
2006509774.tif 000041
2006509774.tif 000042
2006509774.tif 000043
2006509774.tif 000044
2006509774.tif 000045
2006509774.tif 000046