(57)【要約】本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療のための、複素環式アミン、およびフェニルアザシクロアルカン化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩の方法および使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）に罹っている患者におけるＲＬＳを治療する方法であって、有効量の、複素環式アミン、置換フェニルアザシクロアルカンおよびそのいずれかの化合物の医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物の投与を含むことを特徴とする該方法。
【請求項２】
該化合物が複素環式アミンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
該化合物が、式Ｉ：
【化１】
2004512367.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルケニルまたはＣ３−５アルキニル、
ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル−もしくはフェニル−置換されたＣ１−６アルキル、または
ｄ）Ｒ１およびＲ２が一緒になって、Ｃ３−７環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および／または不飽和を含むことができ；
Ｘは、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）アルコキシ、
ｆ）シアノ、
ｇ）カルボキサミド、
ｈ）カルボキシル、または
ｉ）カルボアルコキシル；
Ａは、
ａ）ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３もしくはＣ−ＮＨＣＮ；
ｂ）ＳＯ２、または
ｃ）Ｎ；
Ｂは、
ａ）ＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ−ハロゲンもしくはＣ＝Ｏ、または
ｂ）Ｎ、ＮＨもしくはＮ−ＣＨ３；
ｃ）Ｏ
ｎは０または１；および
Ｄは、
ａ）ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲンもしくはＣ＝Ｏ、
ｂ）Ｏ、
ｃ）Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３である］
で表される複素環式アミンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＤがＮまたはＮＨであって、ｎが０であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ａが、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３またはＣ−ＮＨＣＮであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項６】
Ａが、ＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項７】
化合物の用量が約０．１ないし５０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項８】
ＡがＣ＝Ｏであって、該化合物が（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項９】
該化合物が、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン （Ｚ）−２−ブテンジオアート（１：１）であることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物の用量が、約１ないし５０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物の用量が、約４ないし１０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
ＡがＣ＝Ｓであって、該化合物が（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項１３】
該化合物が、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン マレイン酸塩であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
化合物の用量が０．１ないし５０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
化合物の用量が０．４ないし１０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
該化合物が、置換フェニルアザシクロアルカンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該化合物が、式ＩＩ：
【化２】
2004512367.tif 000017
［式中、ｎは０〜３；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ（但し、同時には一方だけがＨである）、−ＯＨ（但し、Ｒ４は水素以外である）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−もしくは４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯｘＣＨ３（ここに、ｘは０〜２である）、ＳＯｘＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｘＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ＝ＮＯＲ４、ＣＯＣＯＯＲ４、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ４）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、フェニル（２、３または４位にて）、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン；
Ｒ３は水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ここに、ｍは１〜８である）、ＣＨ２ＳＣＨ３、または包括的に、その窒素およびそれに隣接する炭素原子のうちの一つと結合して環状構造を形成するＣ４−Ｃ８アルキル；
Ｒ４は独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ここに、ｍは１〜８である）；
Ｒ５は、フェニル、（ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルで置換された）フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであって；
但し、Ｒ１が２−ＣＮまたは４−ＣＮ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−Ｐｒであって、ｎが１または３である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである］
で表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１８】
化合物の用量が、１０ないし１００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がＣＮであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２がＨであって、Ｒ３がｎ−プロピルであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が−ＯＳＯ２ＣＦ３であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３であって、ｎが２であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２がＨであって、Ｒ３がＣ１−８アルキルであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
ｎが２であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が３−ＯＨ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−プロピルであって、Ｒ４がＣ１−８アルキルであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２６】
ｎは０であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
該化合物が、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル−１−プロピルピペリジンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
該化合物が、３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩であることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
化合物の用量が、１０ないし１００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
化合物の用量が、２０ないし３０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
該化合物が、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩であることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
用いられた該化合物が、（３Ｓ）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（２Ｅ）−２−ブテンジオアート（１：１）であることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）に罹っているか、あるいはその疾患に罹患性である患者におけるＲＬＳの治療および管理用の医薬を製造するための、式Ｉで表される複素環式アミンおよび式ＩＩで表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項３４】
該化合物が、（５Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン （Ｚ）−２−ブテンジオアート（１：１）である請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
該化合物が、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン マレイン酸塩である請求項３３記載の使用。
【請求項３６】
該化合物が、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル−１−プロピルピペリジン 塩酸塩である請求項３３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、下肢静止不能症候群（Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療のための、複素環式アミンおよび置換フェニルアザシクロアルカン、ならびにその医薬上許容される塩の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）は、知覚障害、睡眠障害、大部分の場合には、睡眠中の周期的四肢運動（ＰＬＭＳ）を伴う神経感覚運動性（ｎｅｕｒｏｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ）疾患である。
【０００３】
ＲＬＳには、２つの形態：特発性形態および尿毒症性形態が存在するようである。この文書では、両形態をＲＬＳという。ＲＬＳは、（１）通常、知覚障害／異常錯感覚と関連する下肢運動の欲求、（２）運動不隠（ｍｏｔｏｒ ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）、（３）活動による少なくとも部分的または一時的な安心（ｒｅｌｉｅｆ）を伴う安静時（すなわち、横たわる、座る）の症状の悪化または排他性、および（４）夕方または夜間の症状の悪化により特徴付けられる。ＲＬＳは、米国特許第６，００１，８６１号および第６，１１４，３２６号（それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に引用された参考文献に十分に記載されている。国際的ＲＬＳ研究グループにより、これらの４つの最小の基準は、既に臨床診断を可能としている。ＲＬＳは、ある意味で、睡眠障害と考えられ、人はムズムズする（ｃｒｅｅｐｉｎｇ）、刺痛（ｔｉｎｇｌｉｎｇ）、プリング（ｐｕｌｌｉｎｇ）または苦痛と言及される下肢における不快な感覚を経験する。一方または双方の下肢が影響を受けかねない。その感覚は、ＲＬＳの人が、机につく、車の乗車、または映画鑑賞のごとき、長時間一休みするかまたは座る場合に生じる。ＲＬＳ症状は、休養および活動低下の期間中悪化する。晩および夜間の時間は、ＲＬＳ患者にはより厄介となる傾向にある。
【０００４】
ＲＬＳにおける感覚および運動性の症状の結果、しばしば、長期の睡眠潜時を伴う重篤な睡眠障害、徐波睡眠の低下または不存在、睡眠効率の減少を伴う総睡眠の減少を生じる。ＲＬＳ患者は、しばしば、夜間の終わりに向けてか、または朝の時間に最も眠る。夜間にほとんど眠らないので、ＲＬＳの人々は、時々または常に一日中眠気を感じ得る。ほとんど全てのＰＬＳ患者は、睡眠（ＰＬＭＳ）中および目覚めている間も周期的四肢運動（ＰＬＭ）を示す。ＰＬＭおよび関連するパラメータの数は、ＲＬＳの重篤度についてのマーカーであると考えられる。というのは、ＰＬＭが頻繁に、夜間の覚醒および目覚めと関連付けられ、覚醒状態の間に存在するならば、患者が睡眠に入るを妨げかねない。従って、通常、睡眠ポリグラフィーを行なうことは、薬物治療の効力を評価するのに必要である。
【０００５】
睡眠および覚醒の間の双方における問題の結果として、ＲＬＳの人々は、彼らの仕事、社会生活およびレクリエーション活動で困難を有しかねない。ＲＬＳはかなり一般的であり、常に悲惨である。過去に、それを「クレイジー・レッグズ（Ｃｒａｚｙ Ｌｅｇｓ）」と呼ぶ人もいた。ＲＬＳ感覚は、プリング（ｐｕｌｌｉｎｇ）、ドローイング（ｄｒａｗｉｎｇ）、這う（ｃｒａｗｌｉｎｇ）、虫のよう（ｗｏｒｍｙ）、うんざり（ｂｏｒｉｎｇ）、刺痛（ｔｉｎｇｌｉｎｇ）、ピンおよび針、針のあるおよび時々痛い感覚と記載され、それらは下肢を動かすためのどうしようもない衝動を通常伴う。突然の筋肉の動きも生じ得る。
【０００６】
種々の薬剤がＲＬＳを治療するために用いられてきた。ドイツのＲｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより製造されたＲｅｓｔｅｘＲと呼ばれるレボドパ−ベースの製品の使用の報告が存在するが、この適応につき米国内で最近承認された物質はない。
【０００７】
何年もにわたり、いくつかの処置がＲＬＳにつき提唱されてきている。典型的には、処置は４つのカテゴリー：抗痙攣薬、ベンゾジアゼピン系薬剤、オピオイド系薬剤およびドーパン作動性薬剤に分類される。
【０００８】
抗痙攣薬．　いくつかの抗痙攣薬が、ＲＬＳの治療における使用につき試験された。抗痙攣薬は、感覚障害（不快な感覚）および運動するための衝動を減少させることにより作用するようである。これらの薬物は、全てではなく、いくらかの顕著な日中の症状を持つ患者、特に、それらのＲＬＳに関連する痛み症候群を持つ人々に特に有効である。ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）は、ＲＬＳの症状を治療する裏付けが示された抗痙攣剤である。ガバペンチンの可能性のある副作用には、めまい、眠気、倦怠感、食欲亢進および不安定性（ｕｎｓｔｅａｄｉｎｅｓｓ）が含まれる。ガバペンチンの鎮静特性は、自動車を含めた重機を操作する能力を損ないかねない。
【０００９】
ベンゾジアセピン系薬剤．　クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、ニトラゼパム、ロラゼパムおよびテマゼパムを含めたいくつかのベンゾジアセピン系薬剤が、ＲＬＳを治療するのに用いられてきており、時々、夜間睡眠の質を改善する。ベンゾジアセピン系薬剤は中枢神経系抑制剤であり、それはＲＬＳ感覚または四肢運動を十分には抑制しないが、患者がその問題にも拘らずより多くの睡眠を得るのを可能とする。このグループ内のいくらかの薬物は、日中に眠気を生じさせる。
【００１０】
オピオイド系薬剤は、いくらかの人々、特に、ＲＬＳの重篤でかつ過酷な症状を持つ者のＲＬＳおよびＰＬＭＳを抑制することができる麻薬性鎮痛（痛み止め）薬および緩和（ｒｅｌａｘｉｎｇ）薬である。このカテゴリーの医薬のいくつかの例には、コデイン、プロポキシフェン（ＤａｒｖｏｎまたはＤａｒｖｏｃｅｔ）、オキシコドン（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ、Ｔｙｌｏｘ、Ｒｏｘｉｐｒｉｎ）、ペンタゾシン（Ｔａｌｗｉｎ）、ヒドロコドン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）およびメタドンが含まれる。
【００１１】
オピオイド系薬剤の治療上の作用は、ＥｋｂｏｍによるＲＬＳの原記載中に言及された。最近、この効果は、オープン臨床試験においてさらに文書化されている。Ｔｒｚｅｐａｃｚ ＰＴ、Ｖｉｏｌｅｔｔｅ ＥＪ、Ｓａｔｅｉａ ＭＪ（１９８４）． 下肢静止不能症候群の３名の患者におけるオピオイド系薬剤に対する反応．Ａｍ Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ； １４１： ９９３−９９、およびＨｅｎｉｎｇ ＷＡ 、ならびに下肢静止不能症候群における睡眠中の周期的運動；オピオイドでの処置．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ； ３６： １３６３−１３６６（１９８６）参照。これらの研究において、ＲＬＳは、オピオイド受容体アンタゴニストのナロキソンにより可逆性であると判明した。オピオイド系薬剤は、ＲＬＳおよびＰＬＭＳの強力な抑制物質であるが、それらは乱用のリスクおよび嗜癖限界の危険性をもたらす。副作用および有害反応には、めまい、鎮静作用、吐き気、嘔吐、便秘、幻覚および頭痛が含まれる。重篤な場合には、しかしながら、および特に、血液透析を受けるものにおいて、麻薬は代替治療薬となり得る。
【００１２】
ドーパミン作動薬は、いくらかの注目すべき結果を生じた。ドーパミン作動薬は、パーキンソン病を治療するために通常用いられる薬物であり、いくらかの場合にＲＬＳのいくらかの人々につきいくらかの短期間の緩和を提供するようである。ＲＬＳは、パーキンソン病の形態ではないが、それは区別される神経疾患である。いくつかの研究が、１０：１の割合で末梢カルボキシラーゼ阻害剤と共に与えられるＬ−ドーパがＲＬＳを治療するのに有効であることを示している。例えば、以下の文献：Ｂｒｏｄｅｕｒ Ｃ、Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ Ｊ、Ｍａｒｉｎｉｅｒ Ｒ、Ｇｏｄｂｏｕｔ Ｒ．、「Ｌ−ドーパでのＲＬＳおよびＰＭＳの治療：二重盲検比較試験」， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ； ３５： １８４５−１８４８（１９８８）． Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ Ｊ、Ｇｏｄｂｏｕｔ Ｒ、Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｇ、Ｂｅｄａｒｄ Ｍ． Ａ．，「睡眠に関する下肢静止不能症候群と周期的運動：生理病理学およびＬ−ドーパでの治療」， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ； ９： ４５６−４６３（１９８６）． Ｖｏｎ Ｓｃｈｅｅｌｅ Ｃ， 「下肢静止不能におけるレボトパ」， Ｌａｎｃｅｔ ；２： ４２６−４２７（１９８６）． Ａｋｐｉｎａｒ Ｓ．，「ドーパミン作動薬での下肢静止不能症候群治療」， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ； １０： ６９−７９（１９８７）を参照されたし。
【００１３】
また、二重盲検デザインの睡眠ポリグラフフィー（ＰＳＧ）記録を用いる比較試験は、夜間に２回投与されたＬ−ドーパが、就寝時に生じるＲＬＳおよび夜間を通じたＰＬＭＳの有意な低下を生じさせることを示した。Ｂｒｏｄｅｕｒ Ｃ、Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ Ｊ， Ｍａｒｉｎｉｅｒ Ｒ、Ｇｏｄｂｏｕｔ Ｒ．，「ＲＬＳおよびＰＭＳのＬ−ドーパでの治療：二重盲検比較試験」， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ； ３５： １８４５−１８４８（１９８８）。大部分の場合、脱炭酸酵素阻害剤カルビドーパ １０ｍｇと組み合せたＬ−ドーパ １００ｍｇは、完全にＲＬＳを抑制するが、ＰＬＭＳのリバウンド（増強）は、しばしば夜間の最終部分で観察される。Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ Ｊ、Ｇｏｄｂｏｕｔ Ｒ、Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｇ、Ｂｅｄａｒｄ Ｍ． Ａ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ； ９： ４５６−４６３（１９８６）。Ｌ−ドーパで処置された患者においてしばしば見られる２つの主要な副作用は：１）患者が夜間に単に処置される場合の日中の症状のリバウンド；および２）就寝時のＬ−ドーパの単回投与は、１／３の夜間のＰＬＭＳを減少させるが、Ｌ―ドーパがもはや有効でない場合の最後の１／３の夜間においてこれらの運動のリバウンドを誘導する。同上。同様に、同一試験は、Ｌ−ドーパ処置が夜間の中央にて反復される場合、重篤なケースの患者は、日中の新たな感覚異常および落ち着かなさ（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）を経験するかもしれないことを示した。
【００１４】
また、Ｄ２受容体アゴニストのブロモクリプチンが、ＲＬＳ治療に用いられた。Ｗａｌｔｅｒｓ， ＡＳ； Ｈｅｎｉｎｇ、ＷＡ； Ｃｈｏｋｒｏｖｅｒｔｙ、Ｓ； Ｇｉｄｒｏ−Ｆｒａｎｃｋ、Ｓ． 下肢静止不能症候群に関するブロモクリプチンおよびプラセボの二重盲検無作為交叉試験． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ； １９８８ ２４： ４５５−４５８。７．５ｍｇの用量が睡眠の１ないし３時間前に投与された後、６名中５名の患者がプラセボに比較して落ち着かなさおよび感覚異常により良好な主観的な改善を報告した。報告された副作用は、１名の患者での鼻づまりおよびめまいであった。
【００１５】
低用量のＬ−ドーパと組み合せたドーパンＤ１／Ｄ２アゴニストのペルゴリド（半減期７〜１６時間）は、Ｌ−ドーパ単独では応答しない患者において臨床的な改善に導くことができるが、起立性低血圧および胃腸不調のごときいくつかの重要な副作用を引き起こしかねない。
【００１６】
インターネットＲＬＳサイト、ｈｔｔｐ：／／ ｗｗｗ．ｒｌｓ．ｏｒｇは、以下の通り、ドーパミン作動性薬物処置につき言及する。注記：インターネットサイトは、いつでも更新でき、以下の引用文は１９９９年３月にコピーされた。「ＲＬＳについての初期のおよび第一線の処置はドーパミン作動性剤を用い、それは、身体が自然に産生し、神経系における細胞間のメッセージ送達を調節する化学物質のドーパンミンのレベルを増強することにより中枢神経系において作用する」。しかし、次いで、そのサイトは、「最もよく用いられたドーパミン作動薬はカルビドーパ−レボドパ（ＳｉｎｅｍｅｔＲ ＤｕＰｏｎｔ−Ｍｅｒｃｋ）である。ＳｉｎｅｍｅｔＲを用いることに対する利点は、この薬物が最も長期間利用可能であり、それは最も費用のかからないドーパンミン作動剤であるということである。しかしながら、ＳｉｎｅｍｅｔＲは、一つの非常に重要な不利益：ＲＬＳの治療のためにこの薬物を服用する人々の８５％までが増強（ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）として知られる現象を生じさせる、を有する。」というこの警告を提供する。そのサイトは、増強のもう一つの記載を提供する。「増強で何が引き起こされるのか：通常用量のＳｉｎｅｍｅｔＲはあなたの症状からの軽減を獲得させ、あなたは夜間に眠ることができるが、感覚、運動の要求および落ち着きなさは（午後または朝の間でさえ）日中の早期に（増大した強さで頻繁に）生じるであろう。これが起こったならば、あなたはこれらの日中の症状を治療するためにあなたのＳｉｎｅｍｅｔＲ用量を増加させたくなるが、それは間違ったアプローチになるであろう。もし増強が発生したなら、あなたのＳｉｎｅｍｅｔＲ用量の増加は、あなたの症状を改善するよりむしろただ悪化させるであろう。増強を発生するＲＬＳを持つ大部分の人々はもう一つの治療に切り替えなければならない。」
【００１７】
「ＳｉｎｅｍｅｔＲは、多数の人々によく作用し、最小の副作用（主として胃腸の不快、吐き気、嘔吐および頭痛）を有するが、この薬物をＲＬＳの治療のために服用する全ての人が、増強を発生する可能性を明確に理解することが必要である。あなたが理解すべき他の１つの配慮は、蛋白質がＳｉｎｅｍｅｔＲの吸収に干渉するために、あなたはこの治療を受ける直前に高タンパクの食事を摂取することを回避するべきであるということである。」
【００１８】
インターネット・サイトは続き、他の可能な処置を説明する。
「より新しい薬物のメシル酸ペルゴリド（ＰｅｒｍａｘＲ）は、ＲＬＳを治療するのに大きな見込みを示している。最近の研究は、この医薬がＳｉｎｅｍｅｔＲと同様に有効であり、増強の発生に対して非常に小さな可能性を有することが示された（ＰｅｒｍａｘＲでは１０％−対−ＳｉｎｅｍｅｔＲでは８０％）。ＰｅｒｍａｘＲの不利益は、ＳｉｎｅｍｅｔＲより高価であり、医者はこの薬の処方にそれほど精通していないので、長期に用いられないことである。主要な副作用は、めまい、吐き気および鼻づまりである。
【００１９】
「メシル酸ブロモクリプチン（ＰａｒｌｏｄｅｌＲ）は、ＲＬＳを治療するために用いるもう一つのドーパン作動剤である。個々の患者は良好な結果を報告しているが、ブロモクリプチンの有効性に関する試験結果は入り混じっている。」
【００２０】
「ＰｅｒｍａｘＲおよびＰａｒｌｏｄｅｌＲは共にドーパミン受容体アゴニストであり、それらがドーパミン結合部位で作用することを意味するが、ＳｉｎｅｍｅｔＲはドーパミンの体内の通常の産生を増強する。他の研究は、ＰａｒｍａｘＲ（ペルゴリド）で処置された患者が、その薬物に対する寛容性を生じるであろうことを示唆する。」
【００２１】
「前記の全ての可能な療法で問題を考えると、ＲＬＳについての最適な有効な療法は存在しないと言ってもよいであろう。そのインターネットを参照し、前記コメントを見るＲＬＳ患者は、鉄サプリメント、メラトニン、ＰｒｏｚａｃＲ、ＳｉｎｅｍｅｔＲ、ＫｌｏｎｏｐｉｎＲ、クロナゼパム、前記の全ての薬物および薬物カテゴリー、および就寝前の脚または足に対する電気刺激さえのごとき可能な処置に圧倒されるであろう。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｌｓ．ｏｒｇ参照。インターネット上で、ＲＬＳについての良好な治療体制がなく、医学書籍が１５種の異なる治療法またはプロトコールをリストするが、それらには非常に有効であるものはないという示唆を見出すことができる。ＲＬＳの苦しみからの以下の引用はインタネットＲＬＳサイトに掲示されている。「私は、私の脚に虫が這いゆっくり動くように感じる。私は感覚を治すために私の脚を小刻みに動かす必要がある。時々、晩に、私はドライブするか、映画で正に座っているか、ＴＶを見ている時に、私は私の脚を動かして置きたい。私は、ハンマーでそれらをまさに叩きたい。」ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｌｓ．ｏｒｇ。
【００２２】
現在、医師は、カルビドパのごときドーパ脱炭酸酵素阻害剤（ＤＤＣＩ）と組み合せてレボドパを用いるという誘惑にかられるかもしれない。レボドパでの比較試験は、睡眠ポリグラフィー試験によって確認されたＲＬＳの自覚症状および睡眠の質に対する有益な影響を証明した。通常の放出処方が夜間中治療上の範囲をしばしば維持しないので、持続性放出処方が試みられる。多数のＲＬＳ患者がレボドパに対して優れた応答を示すが、比較的短い作用および症状の増強期間がレボドパ治療の限定因子となり得るという証拠が増加している。
【００２３】
ごく最近の特許文献は新しい治療が利用可能で、かつ有用であるが、それらはまだ広く処方されていない。ＲＬＳについての治療剤として、それ自体またはレボトパと組み合せてのカルベゴリン、合成エルゴリン誘導体およびドーパミンアゴニストの使用を開示する米国特許第６，１１４，３２６号を参照されたし。米国特許第６，００１，８６１号において、ＲＬＳを治療するためのドーパミンＤ３／Ｄ２アゴニストのプラミペキソールの使用が開示されている。
【００２４】
増強が前記され、それは治療前より、晩におけるＲＬＳ症状の早期の開始、日中の症状の出現、他の体部位（すなわち、腕）の関与、または症状の重篤度の増加を含む。増強の問題を考えると、ＲＬＳに対する代替的な治療オプションが、特に、重篤なＲＬＳの患者で主として注目される。ＲＬＳの可能な処置に対する変更先の選定は、いずれかを処置している医師につき問題であり、可能な公知の処置は、重要な不利益を示す。ここに、発明者らは、ＲＬＳを治療するために用い得る新しい化合物を示す。
【００２５】
発明の概要
本発明は、複素環式アミン、置換フェニルアザシクロアルカンおよびその医薬上許容される塩での下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）に罹っている患者におけるＲＬＳの治療方法を提供する。また、本発明は、ＲＬＳ治療用の医薬を製造するための複素環式アミン、置換フェニルアザシクロアルカンおよびその医薬上許容される塩の使用について提供される。
【００２６】
一つの態様において、本発明は、構造式Ｉ：
【００２７】
【化３】
2004512367.tif 000002
【００２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルケニルまたはＣ３−５アルキニル、
ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル−もしくはフェニル−置換されたＣ１−６アルキル、または
ｄ）Ｒ１およびＲ２が一緒になって、Ｃ３−７環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および／または不飽和を含むことができ；
Ｘは、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）アルコキシ、または
ｆ）シアノ、
ｇ）カルボキサミド、
ｈ）カルボキシル、または
ｉ）カルボアルコキシル；
Ａは、
ａ）ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３もしくはＣ−ＮＨＣＮ；
ｂ）ＳＯ２、または
ｃ）Ｎ；
Ｂは、
ａ）ＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ−ハロゲンもしくはＣ＝Ｏ、
ｂ）Ｎ、ＮＨもしくはＮ−ＣＨ３、または
ｃ）Ｏ
ｎは０または１；および
Ｄは、
ａ）ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲンもしくはＣ＝Ｏ、
ｂ）Ｏ、
ｃ）Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３である］
で表される複素環式アミンまたはその医薬上許容される塩の投与を含むことを特徴とする、ＲＬＳに罹っているおよび治療を必要とする患者におけるＲＬＳの治療方法、あるいはＲＬＳ治療用の医薬を製造するための構造式Ｉで表される複素環式アミンまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００２９】
本発明の好ましい式Ｉの化合物には、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンおよびそのいずれの当該化合物の医薬上許容される塩も含まれる。
【００３０】
もう一つの態様において、本発明は、構造式ＩＩ：
【００３１】
【化４】
2004512367.tif 000003
【００３２】
［式中、ｎは０〜３；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ（但し、同時には一方だけがＨである）、−ＯＨ（但し、Ｒ４は水素以外である）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−もしくは４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯｘＣＨ３（ここに、ｘは０〜２である）、ＳＯｘＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｘＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ＝ＮＯＲ４、ＣＯＣＯＯＲ４、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ４）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、フェニル（２、３または４位にて）、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン；
Ｒ３は水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ここに、ｍは１〜８である）、ＣＨ２ＳＣＨ３、または包括的に、その窒素およびそれに隣接する炭素原子のうちの一つと結合して環状構造を形成するＣ４−Ｃ８アルキル；
Ｒ４は独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ここに、ｍは１〜８である）；
Ｒ５は、フェニル、（ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルで置換された）フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであって；
但し、Ｒ１が２−ＣＮまたは４−ＣＮ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−Ｐｒであって、ｎが１または３である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである］
で表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩の投与を含むことを特徴とする、ＲＬＳに罹っているおよび治療を必要とする患者におけるＲＬＳの治療方法、あるいはＲＬＳ治療用の医薬を製造するための構造式ＩＩで表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３３】
本発明に用いる式ＩＩの好ましい化合物には、Ｒ１がＣＮである化合物；Ｒ２がＨであって、Ｒ３がｎ−プロピルである化合物；Ｒ１が−ＯＳＯ２ＣＦ３である化合物；Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３である化合物；Ｒ２がＨであって、Ｒ３がＣ１−８アルキルである化合物；ｎが２である化合物；Ｒ１が３−ＯＨ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−プロピルであって、Ｒ４がＣ１−８アルキルである化合物；ならびにｎが０である化合物が含まれる。
【００３４】
式ＩＩの特に好ましい化合物には、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン塩酸塩、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン臭化水素酸塩、および（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（２Ｅ）−２−ブテンジオアート（１：１）が含まれる。
【００３５】
本発明は、ＲＬＳの治療のための、またはＲＬＳ治療用の医薬を製造するためのドーパミン受容体活性を有する２つのクラスの化合物の使用を提供する。
【００３６】
本発明におけるＲＬＳを治療するのに有用な化合物の一つのクラスは、米国特許第５，２７３，９７５号および第５，４３６，２４０号に一般的にまたは特に開示されたそれらの化合物あるいはその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、一般的には、複素環式アミンといわれ、それは構造上、式Ｉ：
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルケニルまたはＣ３−５アルキニル、
ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル−もしくはフェニル−置換されたＣ１−６アルキル、または
ｄ）Ｒ１およびＲ２が一緒になって、Ｃ３−７環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および／または不飽和を含むことができ；
Ｘは、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）アルコキシ、
ｆ）シアノ、
ｇ）カルボキサミド、
ｈ）カルボキシル、または
ｉ）カルボアルコキシル；
Ａは、
ａ）ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３もしくはＣ−ＮＨＣＮ；
ｂ）ＳＯ２、または
ｃ）Ｎ；
Ｂは、
ａ）ＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ−ハロゲンもしくはＣ＝Ｏ、または
ｂ）Ｎ、ＮＨもしくはＮ−ＣＨ３；
ｃ）Ｏ
ｎは０または１；および
Ｄは、
ａ）ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲンもしくはＣ＝Ｏ、
ｂ）Ｏ、
ｃ）Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３である］
により表される。
【００３７】
本発明に用いる例示的な好ましい式Ｉの化合物には、ＤがＮまたはＮＨであって、ｎが０である化合物；ＡがＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３またはＣ−ＮＨＣＮである化合物；およびＡがＣＨまたはＣ＝Ｏである化合物が含まれる。
【００３８】
本発明における式Ｉの特に好ましい化合物は、式Ｉａ、
【００３９】
【化５】
2004512367.tif 000004
【００４０】
で表される化合物である。
【００４１】
式Ｉａで表される化合物の名称は、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン（倒置されていないＣＡＳ名称）または（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアにより作成）である。
【００４２】
本発明の式Ｉのもう一つの特に適当な化合物は、式Ｉａの化合物のマレイン酸であり、式Ｉｂ：
【００４３】
【化６】
2004512367.tif 000005
【００４４】
により表される。
【００４５】
式Ｉｂで表される化合物の名称は、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｚ）−２−ブテンジオアート（１：１）または（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン マレイン酸塩である。
【００４６】
前記の一般式Ｉ内のもう一つの群の化合物は、ＡがＣ＝Ｓである複素環式アミン化合物から選択され；最も好ましくは、以下の式Ｉｃで表され、式ＶＩＩＩの化合物としても本明細書に参照される化合物の（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンおよびその医薬上許容される塩である。
【００４７】
【化７】
2004512367.tif 000006
【００４８】
医薬上許容される塩として、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＩＸ）が存在することが好ましい。医薬上許容される塩は、それらがより水溶性およびより結晶性であるので、対応する遊離アミンを超えて好ましい。医薬上許容される塩には、無機酸および有機酸の双方の塩が含まれる。好ましい医薬上許容される塩には、以下の酸、塩酸、臭化水素酸塩、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸　ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（ここに、ｎ１は０ないし４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（ここに、ｎは前記に同じ）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、φ−ＣＯＯＨの塩が含まれる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、３３， ２０１−２１７（１９８６）を参照されたし。（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンは、マレイン酸として存在し、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン マレイン酸塩であることがより好ましい。そのマレイン酸塩は、式Ｉまたは式ＩＸとして以下に示される。
【００４９】
【化８】
2004512367.tif 000007
【００５０】
複素環式アミン、それらの製法、およびそれらからの医薬の製造方法は、米国特許第５，２７３，９７５号および第５，４３６，２４０号（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に開示されている。米国特許第５，２７３，９７５号は、一般的に、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンを開示および特許請求するが、それは本化合物の例を含まず、特にそれを言及もしていない。（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＶＩＩＩ）は、好ましくは、対応する非チオアナログ（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダオ（４，５，１−ｉｊ）キノリン−（２Ｈ）−オン（ＶＩＩ）から製造される。（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダオ（４，５，１−ｉｊ）キノリン−（２Ｈ）−オン（ＶＩＩ）の好ましい製法を、調製例１および実施例１〜６に示し、反応図式Ａに図式的に示す。（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダオ（４，５，１−ｉｊ）キノリン−（２Ｈ）−オン（ＶＩＩ）の（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＶＩＩＩ）への好ましい変換方法を実施例７に示す。（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５、１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＶＩＩＩ）の（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン マレイン酸塩（ＩＸ）への好ましい変換方法を実施例８に示す。
【００５１】
本発明に有用な他のクラスの化合物は、米国特許第５，５９４，０２４号および第５，４６２，９４７号（双方をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に一般的にまたは特に開示されたそれらの化合物、またはその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、一般的には置換フェニルアザシクロアルカンといい、構造上、式ＩＩ
［式中、ｎは０〜３；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ（但し、同時には一方だけがＨである）、−ＯＨ（但し、Ｒ４は水素以外である）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−もしくは４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯｘＣＨ３（ここに、ｘは０〜２である）、ＳＯｘＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｘＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ＝ＮＯＲ４、ＣＯＣＯＯＲ４、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ４）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、フェニル（２、３または４位にて）、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン；
Ｒ３は水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ここに、ｍは１〜８である）、ＣＨ２ＳＣＨ３、または包括的に、その窒素およびそれに隣接する炭素原子のうちの一つと結合して環状構造を形成するＣ４−Ｃ８アルキル；
Ｒ４は独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ここに、ｍは１〜８である）；
Ｒ５は、フェニル、（ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルで置換された）フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであって；
但し、Ｒ１が２−ＣＮまたは４−ＣＮ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−Ｐｒであって、ｎが１または３である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである］
により表される。
【００５２】
また、本発明に有用なのは、前記の式ＩＩの化合物の医薬上許容される塩である。
【００５３】
本発明に用いる式ＩＩの好ましい化合物には：
該Ｒ１がＣＮである化合物；Ｒ２がＨであって、Ｒ３がｎ−プロピルである化合物；該Ｒ１が−ＯＳＯ２ＣＦ３である化合物；Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３である化合物；Ｒ２がＨであって、Ｒ３がＣ１−８アルキルである化合物；該ｎが２である化合物；Ｒ１が３−ＯＨ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がｎ−プロピルであって、Ｒ４がＣ１−８アルキルである化合物；ならびにｎが０である化合物が含まれる。
【００５４】
本発明の特に適当な式ＩＩの化合物は、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩（倒置していないＣＡＳ名称）もしくはＯＳＵ６１６２または（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩（ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアにより作成）であり、それは式ＩＩａ：
【００５５】
【化９】
2004512367.tif 000008
【００５６】
により表される。
【００５７】
本発明のもう一つの特に適当な式ＩＩの化合物は、（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩（倒置していないＣＡＳ名称）または（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩（ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアにより作成）であり、それは式ＩＩｂ：
【００５８】
【化１０】
2004512367.tif 000009
【００５９】
により表される。
【００６０】
本発明のさらにもう一つの特に適当な式ＩＩの化合物は、（３Ｓ）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（２Ｅ）−２−ブテンジオアート（１：１）（倒置していないＣＡＳ名称）または（Ｓ）−ＯＳＵ６１６２であり、それは式ＩＩｃ：
【００６１】
【化１１】
2004512367.tif 000010
【００６２】
により表される。
【００６３】
その置換フェニルアザシクロアルカン、それらの製法、およびそれらからの医薬の製造方法は、米国特許第５，４６２，９４７号および第５，５９４，０２４号（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に開示されている。
【００６４】
複素環式アミンおよび置換フェニルアザシクロアルカンの通常の医薬製剤を用いることができ、それは、例えば、実質的に不活性医薬担体および有効用量の活性物質よりなる；例えば、素錠または被覆錠、カプセル剤、ロゼンジ、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、経皮パッチ等。錠剤が好ましい。
【００６５】
式Ｉの化合物の有効用量範囲は、約０．１ないし５０ｍｇ／日である。より詳細には、式Ｉ（ＡはＣ＝Ｏである）の化合物についての有効用量範囲は、１ないし５０ｍｇ／日であり、しばしば、投与当りおよび１日当り１ｍｇを超えて、好ましくは、４ないし１０ｍｇ／日の間にて患者に投与されるであろう。式Ｉ（ＡはＣ＝Ｓである）の化合物では、その有効用量範囲は、０．４ないし１０ｍｇ／日であり、しばしば、投与当りおよび１日当り０．４ｍｇを超えて、好ましくは、１．６ないし１０ｍｇ／日の間にて患者に投与されるであろう。
【００６６】
式ＩＩの化合物の有効用量範囲は、約１０ないし１００ｍｇ／日であり、しばしば、投与当りおよび１日当り１０ｍｇを超えて、好ましくは１５ないし４０ｍｇ／日、最も好ましくは２０ないし３０ｍｇ／日にて患者に投与されるであろう。
【００６７】
複素環式アミン化合物および置換フェニルアザシクロアルカンについての前記の用量レベルはｍｇ／日で表すが、典型的には、それらは１日１または２回で与えてもよく、驚くべきことに、それらはこれらの投与において、毎日の基本量より少なく投与してもよい。薬物が１日１回または１日２回にて投与されるるが、それらは１週間に３回、１週間に２回または１週間に１回にてさえいくらかの患者に単に投与できる。毎日用量未満では、薬物の錠剤サイズまたは投与量が変更でき、患者当りの投与されたｍｇの薬物は、実際には前記に示唆されたｍｇ／日用量であり得る。毎日または少ない頻度のスケジュールで与えられた場合、本明細書に言及された毎日用量は、投与のその日についてだけ与えられるであろう。
【００６８】
より軽い形態の疾患を持つ患者は、ほとんど薬物を必要としないと期待されるであろう。より重篤な形態の疾患を持つ患者および他のドーパミン作動性薬剤で処置した者は、より多くの薬物を必要とすると期待される。患者が認容できない副作用を経験する場合には、用量は、最大の治療効果を達成するように力価を判定すべきである。用量は、徐々に増加させるべきであろう。複素環式アミン化合物およびフェニルアザシクロアルカンについての正確な用量は、患者に投与されるべきＣＮＳ薬物の用量を決定する以前に、疾患の状態の進行、患者の体重および年齢、Ｌ−ドーパまたはレボドパのごとき他の薬物が投与されたのか、また、どの程度投与されたかのごとき因子、ならびに医師により典型的に評価される他の因子を評価して、治療している医師により決定されるであろう。
【００６９】
定義および約束
後記の定義および説明は、本明細書および特許請求の範囲の双方を含むこの全文書を通して用いられた用語に関してである。
【００７０】
定義
クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、（支持体、溶出剤）として表される化合物の精製／分離をいう。適当な画分をプールし、濃縮して（複数の）所望の化合物を得ることと理解される。
ＣＭＲとは、Ｃ−１３磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、ＴＭＳからの低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告される。
ＩＲとは、赤外分光学をいう。
【００７１】
ＨＰＬＣとは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
ＭＳとは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位として表された質量分析法をいう。［Ｍ＋Ｈ］＋とは、親＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは、電子衝撃法をいう。ＣＩとは、化学イオン化法をいう。ＦＡＢとは、高速原子衝撃法をいう。
ＮＭＲとは、核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告される。
【００７２】
医薬上許容されるとは、組成、処方、安定性、患者の許容性およびバイオアべイラビリティに関して、薬理学的／毒性学的な観点から患者に許容され、また物理的／化学的な観点から製薬化学者に許容されるその特性および／または物質をいう。
ＲＬＳは、下肢静止不能症候群を意味する。
セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
溶媒中の固体の溶解度、その固体−対−溶媒の比は、重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
用いた溶媒ペア、溶媒の比は、容量／容量である（ｖ／ｖ）。
温度は摂氏温度である。
ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーをいう。
−φとは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）をいう。
［α］Ｄ２５とは、ナトリウムＤ線（５８９Ａ）での２５°の平面偏光の回転角（比旋光度）をいう。
【００７３】
実施例
さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、前記の記載を用いて、十分に本発明を実施できる。以下の詳細な実施例および反応図式Ａは、種々の化合物の製法および／または本発明の種々の工程を行う方法を記載し、単に例示として構成され、何ら前記の開示を限定するものではい。当業者ならば、反応物に関してならびに反応の条件および手法に関して共に手順からの適当な変形を即時に認識するであろう。
【００７４】
調製例１　塩酸（Ｒ）−ナプロキセン
Ｒ−ナプロキセン（Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．、７２（１）、１４２−５（１９９４）、２６０ｇ）、塩化メチレン（３．３３ｋｇ）およびＤＭＦ（８．２ｍｌ）を反応器に添加する。塩化オキサリル（１９１．８ｇ）をこの混合物にゆっくり添加する。その塩化オキサリルの添加後、スラリーを５ないし１０°にて撹拌し、次いで、２０〜２５°までゆっくり温める。得られた混合物を濃縮して、塩化メチレンを除去し、分岐オクタンを濃縮物に添加し、混合物を再度濃縮する。より分岐したオクタンを濃縮物に添加し、混合物を０°に冷却し、攪拌して結晶化させる。その結晶性スラリーを濾過し、結晶ケーキをオクタンで洗浄し、２０〜２５°にて乾燥させて、表題化合物を得る。
【００７５】
第一収量からの濾液を濃縮し、分岐オクタンを添加し、混合物を冷却し、攪拌して、表題の化合物の第二収量を得る。スラリーを濾過し、結晶ケーキを分岐オクタンで洗浄し、２０〜２５°にて乾燥させる。
【００７６】
実施例１　１−ベンジル−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９、８３７−４９（１９８２）、１．０ｇ、５．８ミリモル）の混合物を０°まで冷却し、反応温度を０°に維持しつつ、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（１．９８ Ｍ、３．２ｍｌ、６．３ミリモル）で処理する。得られた混合物を０°にて１０分間撹拌する。次いで、臭化ベンジル（０．７３ｍｌ、６．１ミリモル）を、反応温度を０°に維持しつつ添加する。１時間後、反応物を水からメチル ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で分配させ、続いて水で数回洗浄する。ＭＴＢＥ相を減圧下濃縮する。濃縮物を０°に冷却し、濾過し、０°のＭＴＢＥで２回洗浄する。生成物を窒素パージ、減圧下５０°で乾燥させて、表題の化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）１５３．７８、１３６．４４、１２８．６９、１２７．６７、１２７．６０、１２６．７３、１２５．８６、１２２．９０、１２２．７８、１２１．２８、１１６．９２、１１６．１７、１０８．３６、４４．９５および４２．３７ δ．
【００７７】
実施例２　（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ）
１−ベンジル−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ、実施例１、２４０ｇ）、アセトニトリル（１．０８６ｋｇ）、水（２２７ｍｌ）およびホウフッ化水素酸（４８．５％、１３．４ｇ）を混合し、０ないし５°まで冷却する。ジブロマンチン（Ｄｉｂｒｏｍａｎｔｉｎ）（１６３．５ｇ）をアセトニトリル中でスラリーとし、反応混合物に添加する。反応を０ないし５°にて約３時間行なう。反応が完了した後、メチル ｔ−ブチルエーテルをポットの反応温度を１０°未満に保ちつつ、約４５分間にわたり添加する。そのスラリーを−１０ないし−１５°に冷却し、１時間撹拌し、次いで濾過する。生成物を予め冷却したメチル ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、４０°の窒素で乾燥させて、表題の化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５６．０、１３７．８、１３０．５、１２９．６、１２９．３、１２９．１、１２６．６、１２３．６、１２２．５、１１９．６、１１０．４、６９．９、４９．６、４７．７、４６．９および４３．８ δ．
【００７８】
実施例３　（５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジル−５−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−イル
（２Ｒ）−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノエート（ＩＶＡ）および（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−イル（２Ｒ）−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノエート（ＩＶＢ）
（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ、実施例２、１４３ｇ）、塩化メチレン（３，１３６ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１００．２ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（４９７ｍｇ）を反応器に添加し、混合物を０ないし５°まで冷却する。塩化メチレン（６９４ｍｌ）に溶解した塩化（Ｒ）−ナプロキセン（調製例１、１１８．５ｇ）を約１時間わたり反応器に添加し、混合物を０ないし５°で撹拌して、反応を完了させる。必要ならば、さらに塩化ナプロキセンを添加して、反応を完了させる。水で希釈した炭酸カリウム溶液を混合物に添加する。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた塩化メチレン相を水で洗浄する。洗浄した混合物を真空蒸留により濃縮し、酢酸エチルでの溶媒交換を行なう。濃縮物を−１０°まで冷却し、攪拌する。結晶性スラリーを濾過し、結晶ケーキを予め冷却したメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃で乾燥させて、固体形態の表題の化合物の（５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジル−５−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−イル（２Ｒ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノエート（ＩＶＡ）を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．２、１５７．８、１５３．４、１３６．１、１３４．６、１３３．７、１２９．２、１２８．８、１２７．８、１２７．８、１２７．６、１２７．２、１２５．９、１２５．９、１２５．６、１２１．５、１２１．４、１１９．１、１１３．２、１０９．０、１０５、１０５．６、６９．２、５５． ３、４５．４、４５．２、４２．５、４１．７および１８．３．
【００７９】
実施例４　（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシ−６−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ）
（５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジル−５−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−イル（２Ｒ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノエート（ＩＶＡ、実施例３、１１０ｇ）をアセトニトリル（１，２９７ｇ）中でスラリーとする。水性メチルアミン（４０重量％、３２７ｇ）を添加後、反応を約３０°にて約１２時間行なう。反応が完了した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルを添加する。希塩酸を添加し、表題の化合物の水溶性塩を調製する。副生成物（Ｒ−ナプロキセンメチルアミド不純物）は水に不溶性であり、酢酸エチル相に留まる。さらに、所望の生成物の最小損失にて、抽出および洗浄をその（ナプロキセンアセトアミド）不純物の良好な分離のために行なう。次いで、水酸化ナトリウム溶液をその水相に添加し、表題の化合物の塩酸塩を遊離塩基に変換する。遊離塩基は、水にほとんど溶けず、酢酸エチルで抽出する。生成物混合物を濃縮し、溶媒を酢酸エチルで交換して、水を除去する。結晶化は分岐鎖オクタンを添加し、混合物を冷却することにより行なう。得られたスラリーを濾過し、洗浄し、５０°で乾燥させて、表題の化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５３．７、１３６．３、１２８．７、１２７．８、１２７．７、１２５．７、１２１．３、１１９．９、１１８．６、１０７．５、６６．２、６０．１、４５．１、４２．６および３４．０．
【００８０】
実施例５　（７ａＳ，８ａＲ）−４−ベンジル−８−メチル−７，７ａ，８，８ａ−テトラヒドロアジレノ［２，３−ｃ］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−オン（ＶＩ）
（５Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシ−６−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ、実施例４、７０ｇ）およびＴＨＦ（１，３８９ｇ）を濃縮して、水に対するｎ−ブチルリチウムの反応性のための用心として蒸留によりいずれの水分も除去する。混合物を約−１０°まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムを添加して、出発物質のリチウム塩を調製し、ｎ−ブタン副生成物は発熱反応で形成する。塩化ベンゼンスルホニルをゆっくり添加し、発熱反応においてベンゼンスルホン酸塩を調製する。反応混合物を２０〜２５°まで温め、反応を完了する。炭酸カリウム水溶液を添加し、ベンゼンスルホン酸を除去し、混合物を攪拌して、結晶化させる。水を添加して、結晶化を完了し、スラリーを撹拌し、冷却し、濾過する。結晶ケーキを水に続けて分岐鎖オクタンで洗浄し、４０ないし５０°にて乾燥させ、表題の化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５４．１、１３６．３、１２８．６、１２７．９、１２７．６、１２４．３、１２０．７、１１９．７、１０７．４、４６．７、４４．９、４０．７、３８．１および３７．６．
【００８１】
実施例６　（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＶＩＩ）
（７ａＳ，８ａＲ）−４−ベンジル−８−メチル−７，７ａ，８，８ａ−テトラヒドロアジレノ［２，３−ｃ］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−オン（ＶＩ、実施例５、４０ｇ）ｔ−アミルアルコール（４２．４ｇ）および無水アンモニア（１、２００ｇ）の混合物を−３３°にてリチウムで処理する。リチウム添加を完了した後、反応混合物は、黄色スラリーから紺色の混合物に変化する。この紺色混合物を３０−６０分間撹拌し、次いで、水を添加しクエンチする。その冷却水をコンデンサーから除去し、アンモニアを蒸発させる。残渣をメタノールに溶解する。次いで、この混合物を乾燥まで濃縮して、表題の化合物を得、それを単離なくして直接的に次の工程を行なう。
【００８２】
実施例７　（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＶＩＩＩ）
【００８３】
【化１２】
2004512367.tif 000011
【００８４】
ピリジン（３００ｍＬ）中の（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＶＩＩ、実施例６、１５．０ｇ、７３．８ミリモル）および四十硫化リン（３６．１ｇ、８１．２ミリモル）の混合物を窒素下１２５°の油浴中で加熱する。反応物を５時間撹拌する。混合物を２０〜２５°まで冷却し、ピリジンを減圧下除去する。水酸化ナトリウム（２．２ Ｎ、２００ｍＬ）を添加し、激しい反応が起こる。さらに、溶液が形成されるまで、水酸化ナトリウム（１Ｎ）を添加する。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレン（２．５Ｌ、複数回に分け）で抽出する。有機相を二酸化ケイ素（４０ｇ）に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、２２５ｇ；メタノール／塩化メチレン、３．５−５．０／９６．５−９５）を介して精製する。適当な画分をプールし、濃縮する。物質をメタノール／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を得る。ｍｐ＝２１０−２１３°；ＩＲ（ドリフト）２９４０、２９０７、２８８４、１４８３、１４５８、１３９１、１３６６、１３５４、１２５４、１２３９、１２２９、８９５、７６２、７３４および６３０ｃｍ−１；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１２、７．０３、７．００、４．３０、３．９６、３．３０−３．５０、３．１５、２．８８および２．５７；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋）、１９０、１８９、１８７、１８６、１６４、１６３、１５５、１４５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｓ（ＭＨ＋）として計算値＝２２０．０９０８、実測値＝２２０．０９０４．
【００８５】
実施例８　（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン マレイン酸塩（ＩＸ）
【００８６】
【化１３】
2004512367.tif 000012
【００８７】
最小量のメタノール（約１ｍＬ）中のマレイン酸（０．３１７ｇ、２．３６ミリモル）の溶液を塩化メチレン中の５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン（ＶＩＩＩ、実施例７、０．４９３ｇ、２．２５ミリモル）の混合物に添加する。得られた固体を濾過により集めて、表題の化合物を得る；ｍｐ＝１９５−１９６°；［α］２５Ｄ＝−６０°（ｃ ０．９３、メタノール）；ＩＲ（ドリフト）３１４０、３１１２、３０６０、２９６９、１６２７、１６１９、１５６８、１４８１、１４５５、１３９８、１３８９、１３６１、１２２０、８６８および７４７ｃｍ−１；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２０−７．３０、７．１０−７．２０、６．２６、４．４９、４．３１、４．０５−４．２０、３．２８および２．８３；ＣＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ３ＯＤ）δ １７０．４、１６９．４、１３６．６、１３１．１、１３０．９、１２５．１、１２２．１、１１６．２、１０９．６、５３．９、４３．１、３１．９および２７．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２０．１（ＭＨ＋）．
【００８８】
【化１４】
2004512367.tif 000013
【００８９】
【化１５】
2004512367.tif 000014
【００９０】
【化１６】
2004512367.tif 000015
【国際公開パンフレット】
2004512367.tif 000018
2004512367.tif 000019
2004512367.tif 000020
2004512367.tif 000021
2004512367.tif 000022
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004512367.tif 000048
【国際調査報告】
2004512367.tif 000049
2004512367.tif 000050
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