(57)【要約】本発明の１つの態様は多剤耐性癌を有する被験体を治療する方法である。本方法は、特定の構造式によって表される化合物の効果的な量を被験体に投与することを含む：Yは共有結合であるか、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であるか、または、Yは、Yが結合している両方の>C=Z基と共に、置換もしくは非置換の芳香族基である。R1〜R4は独立して、-H、脂肪族基、置換された脂肪族基、アリール基、または置換されたアリール基であるか、あるいは、結合している炭素および窒素と一緒になったR1およびR3、および／または、結合している炭素および窒素と一緒になったR2およびR4は、芳香族環に対して任意に融合した非芳香族の複素環状環を形成する。好ましくは、R1およびR2は同じであり、かつ、R3およびR4は同じである。R5〜R6は独立して、-H、脂肪族基、置換された脂肪族基、アリール基、または置換されたアリール基である。Ｚは=Oまたは=Sである。
2006515626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2006515626.tif 000067
式中：Yは共有結合であるか、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であるか、またはYは、それが結合している両方の>C=Z基と共に、置換もしくは非置換の芳香族基であり；
R1〜R4は独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、または置換アリール基であるか、あるいは結合している炭素および窒素と一緒になったR1およびR3、および／または結合している炭素および窒素と一緒になったR2およびR4は、芳香族環に対して任意に融合した非芳香族の複素環状環を形成し；
R5〜R6は独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、または置換アリール基であり；
Zは=Oまたは=Sである、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、多剤耐性癌を有する被験体の治療方法。
【請求項２】
R1およびR2が同一であり、R3およびR4が同一である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Yが、それが結合している両方の>C=Z基と共に置換または非置換のアリーレン基である請求項２記載の方法。
【請求項４】
化合物が、以下の構造式：
【化２】
2006515626.tif 000068
式中、環Aは置換または非置換であり、Xは-CH-または-N-である、
により表される請求項３記載の方法。
【請求項５】
Yが、共有結合、置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基、あるいはフェニレン基である請求項２記載の方法。
【請求項６】
Yが、共有結合、-C(R7R8)-、-(CH2CH2)-、トランス-(CH=CH)-、シス-(CH=CH)-、-(CC)-または1,4-フェニレン基である請求項５記載の方法。
【請求項７】
化合物が以下の構造式：
【化３】
2006515626.tif 000069
式中、Y'は共有結合または-C(R7R8)-であり、R7およびR8は各々独立して、-H、脂肪族基または置換脂肪族基であるか、またはR7は-Hであり、かつR8は置換または非置換の脂肪族基であるか、またはR7およびR8は共に、C2〜C6の置換または非置換のアルキレン基である、
により表される請求項２記載の方法。
【請求項８】
以下の構造式：
【化４】
2006515626.tif 000070
式中、Y'は共有結合または-C(R7R8)-であり、
R1およびR2は各々置換または非置換のアリール基であり、
R3およびR4は各々置換または非置換の脂肪族基であり、
R7は-Hであり、
R8は、-H、脂肪族基または置換脂肪族基である、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、多剤耐性癌を有する被験体の治療方法。
【請求項９】
R1およびR2が同一であり、R3およびR4が同一である請求項１記載の方法。
【請求項１０】
R1およびR2がそれぞれ置換または非置換のフェニル基であり、R3およびR4がそれぞれメチルまたはエチルである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
R1およびR2がそれぞれ置換または非置換のフェニル基であり、R3およびR4がそれぞれメチルまたはエチルである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
R1により表されるフェニル基およびR2により表わされるフェニル基が、-OH、-Br、-Cl、-Iおよび-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRdH-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、非芳香族複素環基、置換非芳香族複素環基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、ここでRa-Rdは各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基であるか、あるいは一緒になって-N(RaRd)は置換または非置換複素環基を形成する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
化合物が以下の構造式：
【化５】
2006515626.tif 000071
式中、Y''は共有結合または-CH2-であり；
R1およびR2は各々置換または非置換の脂肪族基である、
により表される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
R1およびR2が共に、少なくとも１つのアルキル基で任意に置換C3〜C8シクロアルキル基である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
R3およびR4が共に、置換または非置換アルキル基である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
R1およびR2が共に、シクロプロピルまたは1-メチルシクロプロピルである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
以下の構造式：
【化６】
2006515626.tif 000072
式中：
R1およびR2は共にフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にフェニルであり；R3およびR4は共にエチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に4-シアノフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7は-Hであり；R8はメチルである；
R1およびR2は共に4-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はメチルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共に4-シアノフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2,5-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2,5-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はメチルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共に3-シアノフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に3-フルオロフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に4-クロロフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はメチルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共に2-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はメチルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共に3-メトキシフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2,3-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2,3-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はメチルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共に2,5-ジフルオロフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2,5-ジフルオロフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2,5-ジクロロフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2,5-ジメチルフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2,5-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2,5-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はメチルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共にシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にシクロプロピルであり；R3およびR4は共にエチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はメチルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共に1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；Y'は結合である；
R1およびR2は共に1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はメチルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共に1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はエチルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共に1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7はn-プロピルであり；R8は-Hである；
R1およびR2は共に1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共にメチルである；
R1およびR2は共に1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にエチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に1-メチルシクロプロピルであり；R3はメチルであり；R4はエチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に2-フェニルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共に1-フェニルシクロプロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にシクロブチルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にシクロペンチルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にシクロヘキシルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にシクロヘキシルであり；R3およびR4は共にフェニルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にメチルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にメチルであり；R3およびR4は共にt-ブチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にメチルであり；R3およびR4は共にフェニルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にt-ブチルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2はエチルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである；
R1およびR2は共にn-プロピルであり；R3およびR4は共にメチルであり；R7およびR8は共に-Hである、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、多剤耐性癌を有する被験体の治療方法。
【請求項１８】
以下の構造式：
【化７】
2006515626.tif 000073
式中：Yは共有結合であるか、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であるか、またはYは、それが結合している両方の>C=Z基と共に、置換もしくは非置換の芳香族基であり；
R1〜R4は独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、または置換アリール基であるか、あるいは結合している炭素および窒素と一緒になったR1およびR3、および／または結合している炭素および窒素と一緒になったR2およびR4は、芳香族環に対して任意に融合した非芳香族の複素環状環を形成し；
R5〜R6は独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、または置換アリール基であり；
Zは=Oまたは=Sである；
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含み、被験体はタキソールまたはタキソールのアナログ以外の第２の抗癌剤を任意に同時投与される、多剤耐性癌を有するマウス以外の被験体の治療方法。
【請求項１９】
R1およびR2が同一であり、R3およびR4が同一である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Yが、それが結合している両方の>C=Z基と共に置換または非置換のアリーレン基である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
化合物が、以下の構造式：
【化８】
2006515626.tif 000074
式中、環Aは置換または非置換であり、Xは-CH-または-N-である、
により表される請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Yが、共有結合、置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基、あるいはフェニレン基である請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
Yが、共有結合、-C(R7R8)-、-(CH2CH2)-、トランス-(CH=CH)-、シス-(CH=CH)-、-(CC)-または1,4-フェニレン基である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
化合物が以下の構造式：
【化９】
2006515626.tif 000075
式中、Y'は共有結合または-C(R7R8)-であり、R7およびR8は各々独立して、-H、脂肪族基または置換脂肪族基であるか、またはR7は-Hであり、かつR8は置換または非置換の脂肪族基であるか、またはR7およびR8は共に、C2〜C6の置換または非置換のアルキレン基である、
により表される請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
化合物が以下の構造式：
【化１０】
2006515626.tif 000076
式中、Y'は共有結合または-C(R7R8)-であり、
R1およびR2は各々置換または非置換のアリール基であり、
R3およびR4は各々置換または非置換の脂肪族基であり、
R7は-Hであり、
R8は、-H、脂肪族基または置換脂肪族基である、
により表される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
R1およびR2が同一であり、R3およびR4が同一である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
R3およびR4が各々アルキル基であり、R8は-Hまたはメチルである請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
R1およびR2は各々置換または非置換フェニルであり、R3およびR4は各々メチルまたはエチルである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
R1により表されるフェニル基およびR2により表わされるフェニル基が、-OH、-Br、-Cl、-Iおよび-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRdH-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、非芳香族複素環基、置換非芳香族複素環基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、ここでRa-Rdは各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基であるか、あるいは一緒になって-N(RaRd)は置換または非置換複素環基を形成する、請求項１１記載の方法。
【請求項３０】
化合物が以下の構造式：
【化１１】
2006515626.tif 000077
式中、Y''は共有結合または-CH2-であり；
R1およびR2は各々置換または非置換の脂肪族基である、
により表される請求項１４記載の方法。
【請求項３１】
R1およびR2が共に、少なくとも１つのアルキル基で任意に置換C3〜C8シクロアルキル基である請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
R3およびR4が共に、置換または非置換アルキル基である請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
R1およびR2が共に、シクロプロピルまたは1-メチルシクロプロピルである請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
化合物が：
【化１２】
2006515626.tif 000078
である請求項１記載の方法。
【請求項３５】
化合物が：
【化１３】
2006515626.tif 000079
である請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連分野
本出願は米国仮特許出願第60／440,406号（2003年1月15日出願）の利益を主張する。上記出願の全教示は参考として本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
現在では、多くの薬物を癌の治療において使用するために利用することができる。しかしながら、多くの場合、癌は抗癌治療に効果を現さない、その成長および拡大を遅くするだけである。従って、新しい抗癌剤が依然として求められている。
【０００３】
腫瘍が当初、寸法において減少することによって、または、たとえ寛解状態に入ることによって抗癌治療に対して効果を現すときでさえ、腫瘍は、多くの場合、その薬物に対する耐性を発達させる。薬物耐性腫瘍は、抗癌薬の投与において投薬量を増大しても、表面的には寛解状態に入った後でのその成長の再開および／または再出現によって特徴づけられる。
【０００４】
このため、癌専門医は、多くの場合、抗癌薬を組合せて患者に投与する。癌性の腫瘍は、それぞれが異なる作用様式を有する多数の異なる薬物に直面したとき、耐性を発達させる可能性はあまりない。しかしながら、残念なことに、多くの腫瘍は、数多くの異なる抗癌薬で同時に治療されたときでさえ、耐性を発達させる。この段階に達している癌は「多剤耐性癌」と呼ばれるか、または、単に「MDR癌」と呼ばれる。患者の癌が多剤耐性になってしまうと、疾患のさらなる進行を停止または遅延させるためにできることはほとんどない。従って、多剤耐性癌を治療するために使用することができる新しい薬物が緊急に求められている。
【０００５】
発明の要旨
今回、ある種のビス［チオヒドラジドアミド］化合物が、多剤耐性になった癌細胞を含む様々な癌細胞に対して著しく細胞傷害性があることが見出された。例えば、化合物（1）は、多剤耐性細胞株のMES-SA／DX5、HL-60／TX1000およびBowes／OV2に対して、それぞれ、0.005μM、0.05μMおよび0.01μMのIC50を有した（実施例15を参照のこと）。抗癌薬のタキソールおよびビンクリスチンに対するIC50はこれら同じ細胞株について2桁〜3桁大きかった（実施例15を参照のこと）。化合物（1）の構造を下記に示す：
【化１】
2006515626.tif 000003
また、ビス［チオヒドラジドアミド］化合物（2）〜（18）に対するIC50はMES-SA／DX5に対して0.05μM〜0.005μMに及んだ（実施例16を参照のこと）。化合物（2）〜化合物（18）の構造が図1に示される。そのうえ、ビス［チオヒドラジドアミド］化合物（16）で治療されたヌードマウスにおける多剤耐性MES-SA／DX5腫瘍のサイズが、ビヒクルでのみ治療されたマウスにおける腫瘍と比較して著しく減少した（実施例17を参照のこと）。化合物（16）の構造を下記に示す：
【化２】
2006515626.tif 000004
開示された化合物は他の抗癌剤（例えば、エポチロンDなど）の抗癌活性を高めることもまた見出された（実施例18）。これらの結果に基づいて、多剤耐性になっている癌を含めて、癌を有する被検体を治療する方法が本明細書中に開示される。
【０００６】
本発明の1つの実施形態は、多剤耐性癌を有する被検体を治療する方法である。この方法は、下記の構造式（I）によって表される化合物の効果的な量を被検体に投与することを含む：
【化３】
2006515626.tif 000005
【０００７】
Yは共有結合であるか、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であるか、または、Yは、Yが結合している両方の>C=Z基と共に、置換もしくは非置換の芳香族基である。好ましくは、Yは共有結合または-C（R7R8）-である。
【０００８】
R1〜R4は独立して、-H、脂肪族基、置換された脂肪族基、アリール基、または置換されたアリール基であるか、あるいは、結合している炭素および窒素と一緒になったR1およびR3、および／または、結合している炭素および窒素と一緒になったR2およびR4は、芳香族環に対して任意に融合した非芳香族の複素環状環を形成する。好ましくは、R1およびR2は同じであり、かつ、R3およびR4は同じである。
【０００９】
R5〜R6は独立して、-H、脂肪族基、置換された脂肪族基、アリール基、または置換されたアリール基である。好ましくは、R5〜R6は同じである。
【００１０】
R7およびR8はそれぞれが独立して、-H、脂肪族基または置換された脂肪族基であり、あるいは、R7が-Hであり、かつ、R8が置換または非置換のアリール基であり、あるいは、R7およびR8は共に、C2〜C6の置換または非置換のアルキレン基である。
【００１１】
Zは=Oまたは=Sである。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、癌を有する被検体を治療する方法である。この方法は、構造式（I）によって表される化合物の効果的な量を被検体に投与することを含む。構造式（I）によって表される化合物は、単独療法として、（すなわち、被検体に投与される唯一の抗癌薬として）投与される。任意に、第2の抗癌剤がタキソールまたはタキソールのアナログでないならば、その第2の抗癌剤が被検体に同時投与される。被検体がマウスであるとき、化合物は下記以外のものである：
【化４】
2006515626.tif 000006
従って、この方法は、マウス以外の被検体に関して一般的に使用される。好ましくは、被検体はヒト被検体である。
【００１３】
開示された方法は、多くの場合、多剤耐性になっている癌を含む様々な癌を治療するために使用することができる。従って、開示された方法は、多くの場合、他の薬物治療法が失敗しているか、または、既に効果的でない場合のいずれでも癌を治療するために使用することができる。本発明の方法において使用される化合物は、比較的非毒性があるので、最小限の副作用を引き起こすが、比較的大きい用量で使用することができる。
【００１４】
発明の詳細な説明
第1の好ましい実施形態において、構造式（I）におけるYは、Yが結合している両方の>C=Z基と共に、置換または非置換のアリーレン基であり、この化合物は下記の構造式（II）によって表される：
【化５】
2006515626.tif 000007
【００１５】
構造式（II）におけるR1〜R6は、構造式（I）において記載される通りである。Arは置換または非置換のアリーレン基である。好ましくは、Arは窒素含有ヘテロアリーレン基である。例が下記に記載される：
【化６】
2006515626.tif 000008
環Aは置換または非置換である。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、構造式（I）におけるYは、共有結合、置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基、あるいはフェニレン基である。好ましくは、Yは、共有結合、-C（R7R8）-、-（CH2CH2）-、トランス-（CH=CH）-、シス-（CH=CH）-、-（CC）-または1,4-フェニレン基である。R7およびR8は、構造式（I）について記載される通りである。さらにより好ましくは、Yは共有結合または-C（R7R8）-である。
【００１７】
より好ましい実施形態において、構造式（I）におけるYは共有結合または-C（R7R8）-であり、本発明の方法において使用される化合物は下記の構造式（III）によって表される：
【化７】
2006515626.tif 000009
R1〜R6は、構造式（I）について記載される通りである。Y'は共有結合または-C（R7R8）-であり、この場合、R7およびR8は同じまたは異なることができ、i）それぞれが独立して、-H、脂肪族基または置換された脂肪族基（好ましくはアルキル、より好ましくはメチル）であり；あるいは、ii）R7が-Hであり、かつ、R8が置換または非置換の脂肪族基（好ましくはアルキル、より好ましくはメチル）、あるいは置換または非置換のアリール基（好ましくは、チエニル、置換チエニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル）であり；あるいは、iii）R7およびR8は共に、C2〜C6の置換または非置換のアルキレン基（好ましくは、プロピレンまたはブチレン）である。
【００１８】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される化合物は下記の構造式（IV）によって表される：
【化８】
2006515626.tif 000010
【００１９】
構造式（IV）によって表される化合物において、Y'は共有結合または-C（R7R8）-であり、R1〜R4およびR7〜R8は、構造式（I）について記載される通りである。
【００２０】
構造式（IV）によって表される化合物の第1の例において、R1およびR2はそれぞれが置換または非置換のアリール基であり、R3およびR4はそれぞれが置換または非置換の脂肪族基であり、R7は-Hであり、R8は、-H、脂肪族基または置換された脂肪族基である。好ましくは、構造式（IV）によって表される化合物において、R1およびR2はそれぞれが置換または非置換のアリール基であり、R3およびR4はそれぞれがアルキル基であり、R7は-Hであり、R8は-Hまたはメチルである。さらにより好ましくは、構造式（IV）によって表される化合物において、R1およびR2はそれぞれが置換または非置換のフェニル基であり、R3およびR4はそれぞれがメチルまたはエチルであり、R7は-Hであり、R8は-Hまたはメチルである。R1およびR2によって表されるアリール基に対する好適な置換基、ならびに、R3、R4およびR5によって表される脂肪族基に対する好適な置換基は、アリール基および脂肪族基について下記において記載される通りである。
【００２１】
構造式（IV）によって表される化合物の第2の例において、R1およびR2はともにフェニルまたは置換されたフェニルであり、R3およびR4はともに、メチル、エチル、フェニルまたはチエニルであり、R7およびR8は、構造式（IV）によって表される化合物の第1の例において記載される通りである。R1およびR2がともにフェニルまたは置換されたフェニルであり、かつ、R3およびR4がともに、メチル、エチル、フェニルまたはチエニルであるとき、好ましくは、R7およびR8は共に、プロピレンまたはブチレンである。
【００２２】
構造式（IV）によって表される化合物の第3の例において、R1およびR2はともに脂肪族基または置換された脂肪族基（好ましくは置換または非置換のアルキル基、これには、置換または非置換のシクロアルキル基（例えば、置換または非置換のシクロプロピル基など）が含まれる）であり、R3およびR4はともにアリール基または置換されたアリール基であり、R7およびR8は、構造式（IV）によって表される化合物の第1の例において記載される通りである。
【００２３】
構造式（IV）によって表される化合物の別の例において、R1およびR2はともに置換または非置換の脂肪族基であり、R3およびR4はともに低級アルキル基または置換された低級アルキル基であり、R7およびR8は、構造式（IV）によって表される化合物の第1の例において記載される通りであり、好ましくは、R1およびR2はともに置換または非置換のアルキル基（より好ましくは置換または非置換のシクロアルキル基）であり、R3およびR4はともに、-H、メチルまたはエチルであり、R7は-Hであり、R8は-Hまたはメチルである。
【００２４】
構造式（IV）によって表される化合物のさらに別の例において、R1およびR2はともにC3〜C8シクロアルキルまたは置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、R3およびR4はともに、メチル、エチル、フェニルまたはチエニルであり、R7およびR8は、構造式（IV）によって表される化合物の第1の例において記載される通りである（好ましくは、R7およびR8は、1）ともにメチルであり、あるいは、2）共に、プロピレンまたはブチレンであり；あるいは、3）R7が-Hであり、R8が、低級アルキル、チエニル、フェニルまたはベンジルである）。
【００２５】
構造式（IV）によって表される化合物のさらに別の例において、R1およびR2はともに低級アルキル基または置換された低級アルキル基であり、R3およびR4はともに、メチル、エチルまたはフェニルであり、R7およびR8は、構造式（IV）によって表される化合物の第1の例において記載される通りである。
【００２６】
下記は、構造式（IV）によって表される化合物の具体的な例である：R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がエチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、かつ、R7およびR8がともにメチルである；R1およびR2がともに2-チエニルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、かつ、R7およびR8がともにメチルである；R1およびR2がともに4-シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がベンジルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がエチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がn-ブチルである；R1およびR2がともに2,5-ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がiso-プロピルである；R1およびR2がともに3-ニトロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに4-クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8が3-チエニルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、かつ、R7およびR8が共に、プロピレンである；R1およびR2がともに2,3-ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに2-クロロ-5-メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに2,5-ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに2,5-ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに2,6-ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに2,5-ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに2,5-ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに2,5-ジエトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、かつ、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が-Hである；R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、Y'が結合である；R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、かつ、R8が-Hである；R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がエチルであり、かつ、R8が-Hである；R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がn-プロピルであり、かつ、R8が-Hである；R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともにメチルである；R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、R4がエチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともに2-メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともに2-フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともに1-フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt-ブチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにt-ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにn-プロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに-Hである。これらの例におけるYは、好ましくは-C（R7R8）-である。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される化合物は下記の構造式（V）によって表される：
【化９】
2006515626.tif 000011
構造式（V）におけるR1〜R4は、構造式（I）において記載される通りである。Y''は共有結合または-CH2-である。
【００２８】
構造式（V）によって表される化合物の第1の例において、R3およびR4はともに置換または非置換の脂肪族基であり、好ましくは、ともに置換または非置換のアルキル基であり、より好ましくは、ともにメチル基またはエチル基である。構造式（V）におけるR3およびR4がともに置換または非置換の脂肪族基であるとき、1）R1およびR2は、好ましくは、ともに置換または非置換の脂肪族基（例えば、置換または非置換のアルキル基、好ましくは、C3〜C8の置換または非置換のシクロアルキル基、例えば、置換または非置換のシクロプロピル基など）であり；あるいは、2）R1およびR2は、好ましくは、ともに置換または非置換のアリール基（例えば、置換または非置換のヘテロアリール基、あるいは置換または非置換のフェニル基）であり；あるいは、3）R1は好ましくは置換または非置換の脂肪族基（好ましくは、置換または非置換のシクロアルキル基、例えば、置換または非置換のシクロプロピル基など）であり、R2は好ましくは置換または非置換のアリール基（例えば、置換または非置換のヘテロアリール基、あるいは置換または非置換のフェニル基）である。
【００２９】
構造式（V）によって表される化合物の第2の例において、R3およびR4はともに置換または非置換のヘテロアリール基である。構造式（V）におけるR3およびR4がともに置換または非置換のヘテロアリール基であるとき、1）R1およびR2は、好ましくは、ともに置換または非置換のフェニル基であり；あるいは、2）R1およびR2は、好ましくは、ともに置換または非置換のヘテロアリール基であり；あるいは、3）R1およびR2は、好ましくは、ともに置換または非置換の脂肪族基（好ましくは、置換または非置換のアルキル基、より好ましくは、置換または非置換のシクロアルキル基、例えば、置換または非置換のシクロプロピル基など）であり；あるいは、4）R1は好ましくは置換または非置換の脂肪族基（好ましくは、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル基）であり、R2は好ましくは置換または非置換のアリール基（例えば、置換または非置換のヘテロアリール基、あるいは置換または非置換のフェニル基）である。
【００３０】
構造式（V）によって表される化合物の第3の例において、R3およびR4はともに置換または非置換のフェニル基である。構造式（V）におけるR3およびR4がともに置換または非置換のフェニル基であるとき、1）R1およびR2は、好ましくは、ともに置換または非置換のフェニル基であり；あるいは、2）R1およびR2は、好ましくは、ともに置換または非置換のヘテロアリール基であり；あるいは、3）R1およびR2はともに置換または非置換の脂肪族基（好ましくは、置換または非置換のアルキル基、より好ましくは、C3〜C8の置換または非置換の環状脂肪族基、例えば、置換または非置換のシクロプロピル基など）であり；あるいは、4）R1は置換または非置換の脂肪族基（好ましくは、置換または非置換のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基など）であり、R2は置換または非置換のアリール基（例えば、置換または非置換のヘテロアリール基、あるいは置換または非置換のフェニル基）である。
【００３１】
構造式（V）によって表される化合物の第4の例において、R1およびR2はともに置換または非置換のアリール基（例えば、置換または非置換のヘテロアリール基、あるいは置換または非置換のフェニル基）である。より好ましくは、R3およびR4はともにメチルである。
【００３２】
構造式（V）によって表される化合物の第5の例において、R1およびR2はともに置換または非置換の脂肪族基であり、好ましくは、ともに置換または非置換のアルキル基であり、これには、少なくとも1つのアルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）で任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル基が含まれる。構造式（V）におけるR1およびR2がともに脂肪族基または置換された脂肪族基であるとき、R3およびR4は、好ましくは、ともに、1）置換または非置換のアリール基（例えば、置換または非置換のヘテロアリール基、あるいは置換または非置換のフェニル基）であり；あるいは、2）置換または非置換の脂肪族基（好ましくは、置換または非置換のアルキル基）である。
【００３３】
構造式（V）によって表される化合物の第6の例において、R1およびR2はともに置換または非置換のシクロアルキル基であり、好ましくは、ともに置換または非置換のシクロプロピル基であり、R3およびR4は、構造式（I）について記載される通りである。
【００３４】
構造式（V）によって表される化合物の第7の例において、R1は置換または非置換の脂肪族基であり、R2は置換または非置換のアリール基であり、R3およびR4は、構造式（I）について記載される通りである。
【００３５】
下記は、構造式（V）によって表される化合物の具体的な例である：R1およびR2がともにフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにo-CH3-フェニルである；R1およびR2がともにo-CH3C（O）O-フェニルであり、かつ、R3およびR4がともにフェニルである；R1およびR2がともにフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにエチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにn-プロピルである；R1およびR2がともにp-シアノフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにp-ニトロフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに2,5-ジメトキシフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにn-ブチルである；R1およびR2がともにp-クロロフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに3-ニトロフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに3-シアノフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに3-フルオロフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに2-フラニルであり、かつ、R3およびR4がともにフェニルである；R1およびR2がともに2-メトキシフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに3-メトキシフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに2,3-ジメトキシフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに2-メトキシ-5-クロロフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにエチルである；R1およびR2がともに2,5-ジフルオロフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに2,5-ジクロロフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに2,5-ジメチルフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに2-メトキシ-5-クロロフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに3,6-ジメトキシフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、かつ、R3およびR4がともに2-エチルフェニルである；R1およびR2がともに2-メチル-5-ピリジルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；あるいは、R1がフェニルであり、R2が2,5-ジメチルフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにメチルであり、かつ、R3およびR4がともにp-CF3-フェニルである；R1およびR2がともにメチルであり、かつ、R3およびR4がともにo-CH3-フェニルである；R1およびR2がともに-CH2）3COOHであり、かつ、R3およびR4がともにフェニルである；R1およびR2がともに、下記の構造式：
【化１０】
2006515626.tif 000012
によって表され、かつ、R3およびR4がともにフェニルである；R1およびR2がともにn-ブチルであり、かつ、R3およびR4がともにフェニルである；R1およびR2がともにn-ペンチルであり、R3およびR4がともにフェニルである；R1およびR2がともにメチルであり、かつ、R3およびR4がともに2-ピリジルである；R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、かつ、R3およびR4がともにフェニルである；R1およびR2がともにメチルであり、かつ、R3およびR4がともに2-エチルフェニルである；R1およびR2がともにメチルであり、かつ、R3およびR4がともに2,6-ジクロロフェニルである；R1〜R4がすべてメチルである；R1およびR2がともにメチルであり、かつ、R3およびR4がともにt-ブチルである；R1およびR2がともにエチルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにt-ブチルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにシクロプロピルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにシクロプロピルであり、かつ、R3およびR4がともにエチルである；R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに2-メチルシクロプロピルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに1-フェニルシクロプロピルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともに2-フェニルシクロプロピルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにシクロブチルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1およびR2がともにシクロペンチルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである；R1がシクロプロピルであり、R2がフェニルであり、かつ、R3およびR4がともにメチルである。これらの例において、Y''は好ましくは-CH2-である。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される化合物は下記の構造式（VI）によって表される：
【化１１】
2006515626.tif 000013
構造式（VI）におけるR1〜R6は、構造式（I）について記載される通りである。Y''は共有結合または-CH2-である。
【００３７】
構造式（VI）によって表される化合物の1つの例において、R5およびR6はともにアルキル基（好ましくはメチル）またはフェニル基である。R5およびR6がともにアルキル基またはフェニル基であるとき、R1およびR2は、好ましくは、ともにフェニルまたは置換されたフェニルであり、R3およびR4は、好ましくは、ともにアルキル基である。
【００３８】
構造式（VI）によって表される化合物の第2の例において、R5およびR6はともにアルキル基（好ましくはメチル）またはフェニル基である。R5およびR6がともにアルキル基またはフェニル基であるとき、R1およびR2は、好ましくは、ともにアルキルまたは置換されたアルキルであり、R3およびR4は、好ましくは、ともにフェニルまたは置換されたフェニルである。あるいは、R5およびR6がともにアルキル基またはフェニル基であるとき、R1およびR2は、好ましくは、ともにアルキル基または置換されたアルキル基であり、R3およびR4は、好ましくは、ともにアルキルまたは置換されたアルキルである。
【００３９】
下記は本発明の化合物のより具体的な例である：R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R5およびR6がともにメチルであり、かつ、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R5およびR6がともにn-ヘキシルであり、かつ、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R5およびR6がともにメチルであり、かつ、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R5およびR6がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともに-Hであり、R5およびR6がともにフェニルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに4-クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R5およびR6がともにメチルであり、かつ、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R5およびR6がともにメチルであり、かつ、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R5およびR6がともにn-ヘキシルであり、かつ、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R5およびR6がともにメチルであり、かつ、R7およびR8がともに-Hである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R5およびR6がともにメチルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともに-Hであり、R5およびR6がともにフェニルであり、R7が-Hであり、かつ、R8がメチルである；R1およびR2がともに4-クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R5およびR6がともにメチルであり、かつ、R7およびR8がともに-Hである。
【００４０】
構造式（I）〜構造式（VI）において、R1およびR2は同じまたは異なり、かつ／あるいは、R3およびR4は同じまたは異なり、かつ／あるいは、R5およびR6は同じまたは異なる。好ましくは、R1およびR2は同じであり、R3およびR4は同じであり、R5およびR6は同じである。
【００４１】
「直鎖ヒドロカルビル基」は、1つまたは複数（好ましくは1つ）の内部メチレン基が任意に連結基で置き換えられるアルキレン基（すなわち、-（CH2）x-）である。xは正の整数（例えば、1〜約10）であり、好ましくは1〜約6であり、より好ましくは1または2である。「連結基」は、直鎖ヒドロカルビル基においてメチレンに取って代わる官能基を示す。好適な連結基の例には、ケトン（-C（O）-）、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（-O-）、チオエーテル（-S-）またはアミン［-N（Ra）-］（式中、Raは下記において定義される）が含まれる。好ましい連結基は-C（R7R8）-（式中、R7およびR8は上記において定義される）である。アルキレン基およびヒドロカルビル基に対する好適な置換基は、開示された化合物の抗癌活性を実質的に妨害しない置換基である。R7およびR8は、YまたはY'によって表されるアルキレン基またはヒドロカルビル基に対する好ましい置換基である。
【００４２】
脂肪族基は、完全に飽和しているか、1つもしくは複数の不飽和ユニットを含有する直鎖または分枝状または環状の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝状の脂肪族基は1個〜約20個の炭素原子（好ましくは1個〜約10個の炭素原子）を有し、環状の脂肪族基は3個〜約10個の炭素原子（好ましくは3個〜約8個の炭素原子）を有する。脂肪族基は、好ましくは、直鎖または分枝状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル）、あるいは3個〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。C1〜C20の直鎖アルキル基もしくは分枝状アルキル基またはC3〜C8の環状アルキル基はまた、「低級アルキル」基として示される。
【００４３】
芳香族基には、炭素環芳香族基（例えば、フェニル、ナフチルおよびアントラシルなど）およびヘテロアリール基（例えば、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリルおよびテトラゾールなど）が含まれる。
【００４４】
芳香族基にはまた、炭素環芳香族環またはヘテロアリール環が1つまたは複数の他のヘテロアリール環に縮合している縮合多環芳香族環系が含まれる。例には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが含まれる。
【００４５】
用語「アリーレン」は、2つの他の結合によって分子の残り部分に結合しているアリール基を示す。例として、1,4-フェニレン基の構造を下記に示す：
【化１２】
2006515626.tif 000014
アリーレン基に対する置換基は、アリール基について下記に記載される通りである。
【００４６】
非芳香族複素環状環は、1つまたは複数のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素またはイオウなど）を環内に含む非芳香族の炭素環状環である。環は、5員、6員、7員または8員であり得る。例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびチアゾリジニルが含まれる。
【００４７】
脂肪族基（アルキレン基を含む）、非芳香族複素環基、ベンジル型基またはアリール基（炭素環およびヘテロアリール）における好適な置換基は、開示された化合物の抗癌活性を実質的に妨害しない置換基である。置換基は、抗癌活性が、その置換基を有しない化合物と比較して、その置換基を有する化合物において約50％を越えて低下したとき、抗癌活性を実質的に妨害する。好適な置換基の例には、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N（RaRb）、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON（RaRb）、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON（RaRb）、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON（RaRb）、-C（=NH）-NH2、-C（=NH）-NHRa、-C（=NH）-N（RaRb）、-C（=NRc）-NH2、-C（=NRc）-NHRa、-C（=NRc）-N（RaRb）、-NH-C（=NH）-NH2、-NH-C（=NH）-NHRa、-NH-C（=NH）-N（RaRb）、-NH-C（=NRc）-NH2、-NH-C（=NRc）-NHRa、-NH-C（=NRc）-N（RaRb）、-NRdH-C（=NH）-NH2、-NRd-C（=NH）-NHRa、-NRd-C（=NH）-N（RaRb）、-NRd-C（=NRc）-NH2、-NRd-C（=NRc）-NHRa、-NRd-C（=NRc）-N（RaRb）、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SOkRa（kは、0、1または2である）および-NH-C（=NH）-NH2が含まれる。Ra〜Rdはそれぞれが独立して、脂肪族基、置換された脂肪族基、ベンジル基、置換されたベンジル基、アリール基または置換されたアリール基であり、好ましくは、アルキル基、ベンジル型基またはアリール基である。また、-N（RaRb）は共に、置換または非置換の非芳香族複素環基を形成することもできる。非芳香族複素環基、ベンジル型基またはアリール基はまた、置換基として、脂肪族基または置換された脂肪族基を有することができる。置換された脂肪族基はまた、置換基として、非芳香族複素環状環基、置換された非芳香族複素環状環基、ベンジル基、置換されたベンジル基、アリール基または置換されたアリール基を有することができる。置換された脂肪族基、非芳香族複素環基、置換されたアリール基または置換されたベンジル基は、2つ以上の置換基を有することができる。Ra〜Rdおよび一緒になった-N（RaRb）によって表される基に対する好ましい置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが含まれる。
【００４８】
シクロアルキル基（R1およびR2によって表されるシクロアルキル基を含む）に対する好ましい置換基はアルキル基であり、例えば、メチル基またはエチル基などである。
【００４９】
本発明にはまた、本明細書中に記載される化合物の医薬的に許容され得る塩が含まれる。十分に酸性の官能基、または十分に塩基性の官能基、または両方の官能基を有する本明細書中に開示される化合物は、それに従って、数多くの有機塩基もしくは無機塩基ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成させるために一般的に用いられる酸は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸など、ならびに、有機酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などである。そのような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸酸、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩およびマンデル酸塩などが含まれる。
【００５０】
塩基付加塩には、無機塩基に由来する塩、例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などが含まれる。従って、本発明の塩を調製する際に有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよび炭酸カリウムなどが含まれる。
【００５１】
「被検体」は哺乳動物であり、好ましくはヒトであり、しかし、また、獣医学的治療を必要としている任意の動物、例えば、連れ合い動物（例えば、イヌおよびネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタおよびウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウスおよびモルモットなど）であり得る。
【００５２】
上述されたように、本発明は、癌を有する被検体を治療することに向けられている。「癌を有する被検体を治療すること」は、下記の1つまたは複数を部分的または実質的に達成することを包含する：癌の成長または拡大を停止させること、癌の程度を低下させること（例えば、腫瘍のサイズを低下させること、または、罹患部位の数を減少させること）、癌の成長速度を阻害すること、および、癌に関連する臨床的症状または指標（例えば、組織成分または血清成分など）を改善するか、または向上させること。
【００５３】
本発明の方法によって治療または防止され得る癌には、ヒトの肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状癌腫、乳頭状腺癌、嚢胞線癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌腫、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、稀突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、例えば、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）、慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）、ならびに真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症、および重鎖病が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
白血病の他の例には、急性白血病および／または慢性白血病、例えば、リンパ性白血病（例えば、p388（マウス）細胞株によって例示されるようなもの）、大顆粒性リンパ性白血病、およびリンパ芽球性白血病；Ｔ細胞白血病、例えば、Ｔ細胞白血病（例えば、CEM細胞株、Jurkat細胞株およびHSB-2細胞株（急性）、YAC-1細胞株（マウス）によって例示されるようなもの）、Ｔリンパ性白血病、およびＴリンパ芽球性白血病；Ｂ細胞白血病（例えば、SB細胞株（急性）によって例示されるようなもの）、およびＢリンパ性白血病；混合型白血病、例えば、Ｂ細胞Ｔ細胞白血病およびＢリンパ性Ｔリンパ性白血病；骨髄性白血病、例えば、顆粒球性白血病、骨髄性白血病（例えば、HL-60（前骨髄球）細胞株によって例示されるもの）、および骨髄性白血病（例えば、K562細胞株（慢性）によって例示されるもの）；好中球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病（例えば、THP-1細胞株（急性）によって例示されるもの）；骨髄単球性白血病；ネーゲリ型骨髄性白血病；および非リンパ性白血病が含まれる。白血病の他の例が、The Chemotherapy Sourcebook（Micheal C. Perry編、Williams & Williams （1992））の第60章、および、Holland Frie Cancer Medicine（第5版、Bast他編、B.C. Decker Inc. （2000））の第36節に記載される。前記参考文献の全教示は参考として本明細書中に組み込まれる。
【００５５】
1つの実施形態において、開示された方法は、多発性骨髄腫などの非充実性腫瘍を有する被検体を治療する際に特に効果的であると考えられる。別の実施形態において、開示された方法は、（例えば、Jurkat細胞株およびCEM細胞株によって例示されるような）Ｔ白血病；（例えば、SB細胞株によって例示されるような）Ｂ白血病；（例えば、HL-60細胞株によって例示されるような）前骨髄球；（例えば、MES-SA細胞株によって例示されるような）子宮肉腫；（例えば、THP-1（急性）細胞株によって例示されるような）単球性白血病；および（例えば、U937細胞株によって例示されるような）リンパ腫に対して特に効果的であると考えられ、最も好ましくは、この発明のこの実施形態では、化合物（1）が用いられる。
【００５６】
開示された方法は、癌が「多剤耐性」になっている被検体を治療することにおいて特に効果的である。当初は抗癌薬に対して効果を現した癌は、その抗癌薬が、癌を有する被検体を治療する際にもはや効果的でないとき、その抗癌薬に対して耐性になっている。例えば、多くの腫瘍は、寸法において減少することによって、または、寛解状態にさえ入ることによって抗癌薬による治療に対して当初は効果を現すが、結局はその薬物に対する耐性を発達させる。薬物耐性の腫瘍は、増大した投薬量の抗癌薬の投与にもかかわらず、表面的には寛解状態に入った後でのその成長の再開および／または再出現によって特徴づけられる。2つ以上の抗癌薬に対する耐性を発達させた癌は「多剤耐性」であると言われる。例えば、癌が3つ以上の抗癌薬に対して耐性になることは一般的であり、多くの場合には5つ以上の抗癌薬に対して耐性になり、そして時には10個以上の抗癌薬に対して耐性になる。
【００５７】
「効果的な量」は、癌を有する被検体に化合物が投与されたとき、有益な臨床的結果が達成される化合物の量である。「有益な臨床的結果」には、治療がない場合と比較して、腫瘍量の減少、転移の減少、癌に関連する症状の重篤度の軽減、および／または被検体の寿命の増大が含まれる。被検体に投与される化合物の正確な量は、疾患または状態のタイプおよび重篤度に依存し、また、被検体の特性、例えば、全身的な健康状態、年齢、性別、体重、および薬物に対する耐性などに依存する。被検体に投与される化合物の正確な量はまた、癌の程度、重篤度およびタイプにも依存する。当業者は、これらの要因および他の要因に依存して、適切な投薬量を決定することができる。開示された化合物の効果的な量は、典型的には、1日あたり約1mg／mm2〜1日あたり約10グラム／mm2の範囲であり、好ましくは、1日あたり約10mg／mm2〜1日あたり約5グラム／mm2の範囲である。
【００５８】
開示された化合物は任意の好適な経路によって投与され、これには、例えば、カプセル、懸濁物または錠剤で経口投与されるか、あるいは、非経口投与によって投与されることが含まれる。非経口投与には、例えば、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射または腹腔内注射などによる全身的な投与が含まれ得る。本発明の化合物はまた、治療される癌のタイプに依存して、経口投与（例えば、食事性）、局所投与、吸入（例えば、気管支内、鼻内、経口吸入または鼻内滴剤など）、または直腸投与によって投与することができる。経口投与または非経口投与は好ましい投与様式である。
【００５９】
開示された化合物は、癌を治療するための医薬組成物の一部としての許容され得る医薬用キャリアと一緒に被検体に投与することができる。投与される化合物の配合は、選択された投与経路に従って変化する（例えば、溶液、エマルション、カプセル）。好適な医薬用キャリアは、化合物と相互作用しない不活性な成分を含有することができる。標準的な医薬品配合技術を用いることができ、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company、Easton、PA）に記載される医薬品配合技術などを用いることができる。非経口投与のための好適な医薬用キャリアには、例えば、滅菌水、生理学的な生理的食塩水、静菌性の生理的食塩水（約0.9%mg／mlのベンジルアルコールを含有する生理的食塩水）、リン酸塩緩衝化生理的食塩水、ハンクス溶液、およびリンゲル-乳酸塩などが含まれる。（ハードゼラチンまたはシクロデキストランのコーティングなどでの）組成物をカプセル化するための様々な方法がこの分野では知られている（Baker他、"Controlled Release of Biological Active Agents"、John Wiley and Sons、1986）。
【００６０】
場合により、開示された化合物は、例えば、下記のような他の抗癌剤と同時投与することができる：アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロンアセタート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ、アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトラート；ドロモスタノロンプロピオナート；ダウゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンII（組換えインターロイキンII（すなわち、rIL2）を含む）；インターフェロンα-2a；インターフェロンα-2b；インターフェロンα-n1；インターフェロンα-n3；インターフェロンβ-Ia；インターフェロンγ-Ib；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチドアセタート；レトロゾール；ロイプロリドアセタート；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロールアセタート；メレンゲストロールアセタート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン���酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；トロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンシトラート；トレストロンアセタート；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロナート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシナート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビンタルタラート；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩。
【００６１】
他の抗癌薬には、20-epi-1,25-ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背側形成形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌腫；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス制御剤；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR／ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン類；ベンゾイルスタウロスポリン；β-ラクタム誘導体；β-アレチン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトテシン誘導体；カナリポクスIL-2；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン（chlorln）類；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；cis-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コムブレタスタチンA4；コムブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベスシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；クラシンA；シクロペンタントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンB；ジドクス；ジエチルノルスペミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；9-ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エスタラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテ��サフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；へレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イダラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；4-イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-Nトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチン；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミンアナログ；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド7；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチン；ミスマッチ二本鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチン；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン；モノホスホリル脂質A＋ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子1に基づく治療；マスタード系抗癌剤；ミカペロキシドB；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド類；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセタート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金トリアミン錯体；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAに基づく免疫調節剤；プロテインキナーゼC阻害剤；微細藻類のプロテインキナーゼC阻害剤；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；デメチル化レテリプチン；レニウムRe186エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1ミメティクス；セムスチン；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラム；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン1；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティクス；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン類；UBC阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベクターシステム；赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラメルが含まれるが、これらに限定されない。好ましいさらなる抗癌薬は5-フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【００６２】
使用され得る治療用抗体の例には、下記が含まれるが、それらに限定されない：HERCEPTIN（登録商標）（トラツズマブ）（Genetech、CA）、これは、転移性乳癌の患者を治療するためのヒト化抗HER2モノクローナル抗体である；REOPRO（登録商標）（アブシキシマブ）（Centocor）、これは、凝固形成を防止するための血小板上の抗糖タンパク質IIb／IIIa受容体である；ZENAPAX（登録商標）（ダクリズマブ）（Roche Pharmaceuticals、スイス）、これは、急性の腎臓同種移植片拒絶を防止するための免疫抑制性のヒト化抗CD25モノクローナル抗体である；PANOREXTM、これはマウス抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗体である（Glaxo Wellcome／Centocor）；BEC2、これはマウス抗イディオタイプ（GD3エピトープ）IgG抗体である（ImClone Systems）；IMC-C225、これはキメラな抗EGFR IgG抗体である（ImClone Systems）；VITAXINTM、これはヒト化抗αVβ3インテグリン抗体である（Applied Molecular Evolution／MedImmune）；Campath 1H／LDP-03、これはヒト化抗CD52IgG1抗体である（Leukosite）；Smart M195、これはヒト化抗CD33IgG抗体である（Protein Design Lab／Kanebo）；RITUXANTM、これはキメラな抗CD20IgG1抗体である（IDEC Pharm／Genentech、Roche／Zettyaku））；LYMPHOCIDETM、これはヒト化抗CD22IgG抗体である（Immunomedics）；LYMPHOCIDETMY-90（Immunomedics）；Lymphoscan（Tc-99m標識；放射線造影；Immunomedics）；Nuvion（CD3に対して；Protein Design Labs）；CM3はヒト化抗ICAM3抗体である（ICOS Pharm）；IDEC-114は霊長類化抗CD80抗体である（IDEC Pharm／Mitsubishi）；ZEVALINTMは、放射能標識されたマウス抗CD20抗体である（IDEC／Schering AG）；IDEC-131はヒト化抗CD40L抗体である（IDEC／Eisai）；IDEC-151は霊長類化抗CD4抗体である（IDEC）；IDEC-152は霊長類化抗CD23抗体である（IDEC／Seikagaku）；SMART抗CD3はヒト化CD3 IgGである（Protein Design Lab）；5G1.1はヒト化抗補体因子5（C5）抗体である（Alexion Pharm）；D2E7はヒト化TNF-α抗体である（CAT／BASF）；CDP870はヒト化TNF-αFabフラグメントである（Celltech）；IDEC-151は霊長類化抗CD4 IgG1抗体である（IDEC Pharm／SmithKline Beecham）；MDX-CD4はヒト抗CD4 IgG抗体である（Medarex／Eisai／Genmab）;CD20-ストレプトダビジン（＋ビオチン＋イットリウム90；NeoRx）；CDP571はヒト化抗TNF-αIgG4抗体である（Celltech）；LDP-02はヒト化抗α4β7抗体である（LeukoSite／Genentech）；OrthoClone OKT4Aはヒト化抗CD4 IgG抗体である（Ortho Biotech）；ANTOVATMはヒト化抗CD40L IgG抗体である（Biogen）；ANTEGRENTMはヒト化抗VLA-4 IgG抗体である（Elan）；および、CAT-152はヒト抗TGF-β2抗体である（Cambridge Ab Tech）。
【００６３】
本発明の方法および組成物において使用され得る化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物またはホルモンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物における、Ｔ細胞悪性腫瘍を治療または防止するために有用なアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホナート類（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）またはトリアゼン類（デカルバジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物における、Ｔ細胞悪性腫瘍を治療または防止するために有用な代謝拮抗剤の例には、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物における、Ｔ細胞悪性腫瘍を治療または防止するために有用な天然産物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、L-アスパラギナーゼ）または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンα）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明の方法および組成物における、癌を治療または防止するために有用なアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブチル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホナート類（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン類（デカルバジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物における、癌を治療または防止するために有用な代謝拮抗剤の例には、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）またはピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物における、癌を治療または防止するために有用な天然産物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）、酵素（例えば、L-アスパラギナーゼ）または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンα）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物における、癌を治療または防止するために有用なホルモンおよびアンタゴニストの例には、アドレノコルチコステロイド類（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン類（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、メゲストロールアセタート、メドロキシプロゲステロンアセタート）、エストロゲン類（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン類（例えば、テストステロンプロピオナート、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）が含まれるが、これらに限定されない。癌を治療または防止するために本発明の方法および組成物において使用され得る他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【００６５】
本明細書中に開示される化合物は、安定化された微小管のためにG2期〜M期において細胞を停止させることによって作用する抗癌剤と同時投与されたときに特に効果的であると考えられる。従って、開示された方法では、好ましくは、この機構によって作用する抗癌薬を同時投与することが含まれる。しかしながら、タキソールおよびタキソールのアナログは、多剤耐性癌が治療中でない限り、本発明から除かれる。安定化された微小管のためにG2期〜M期において細胞を停止させることによって作用する抗癌剤の例には、下記の販売されている薬物および開発中の薬物が含まれるが、それらに限定されない；エルブロゾール（これはまたR-55104として知られている）、ドラスタチン10（これはまたDLS-10およびNSC-376128として知られている）、ミボブリンイセチオナート（これはまたCI-980として知られている）、ビンクリスチン、NSC-639829、ジスコデルモリド（これはまたNVP-XX-A-296として知られている）、ABT-751（Abbott、これはまたE-7010として知られている）、アルトリルチン類（これはまたアルトリルチンAおよびアルトリルチンCとして知られている）、スポンギスタチン類（例えば、スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8およびスポンギスタチン9など）、セマドチン塩酸塩（これはまたLU-103793およびNSC-D-669356として知られている）、エポチロン類（例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC（これはまたデスオキシエポチロンAまたはdEpoAとして知られている）、エポチロンD（これはまた、KOS-862、dEpoBおよびデスオキシエポチロンBと呼ばれる）、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザエポチロンB、21-アミノエポチロンB（これはまたBMS-310705として知られている）、21-ヒドロキシエポチロンD（これはまたデスオキシエポチロンFまたはdEpoFとして知られている）、26-フルオロエポチロンなど）、オーリスタチンPE（これはまたNSC-654663として知られている）、ソブリドチン（これはまたTZT-1027として知られている）、LS-4559-P（Pharmacia、これはまたLS-4577として知られている）、LS-4578（Pharmacia、これはまたLS-477-Pとして知られている）、LS-4477（Pharmacia）、LS-4559（Pharmacia）、RPR-112378（Aventis）、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358（Daiichi）、FR-182877（Fujisawa、これはまたWS-9885Bとして知られている）、GS-164（Takeda）、GS-198（Takeda）、KAR-2（ハンガリー科学アカデミー）、BSF-223651（BASF、これはまたILX-651およびLU-223651として知られている）、SAH-49960（Lilly／Novartis）、SDZ-268970（Lilly／Novartis）、AM-97（Armad／Kyowa Hakko）、AM-132（Armad）、AM-138（Armad／Kyowa Hakko）、IDN-5005（Indena）、クリプトフィシン52（これはまたLY-355703として知られている）、AC-7739（Ajinomoto、これはまたAVE-8063AおよびCS-39.HCｌとして知られている）、AC-7700（Ajinomoto、これはまたAVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCｌおよびRPR-258062Aとして知られている）、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン（これはまたNSC-106969として知られている）、T-138067（Tularik、これはまたT-67、TL-138067およびTI-138067として知られている）、COBRA-1（Parker Hughes Institute、これはまたDDE-261およびWHI-261として知られている）、H10（Kansas州立大学）、H16（Kansas州立大学）、オンコシジンA1（これはまたBTO-956およびDIMEとして知られている）、DDE-313（Parker Hughes Institute）、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2（Parker Hughes Institute）、SPA-1（Parker Hughes Institute、これはまたSPIKET-Pとして知られている）、3-IAABU（Cytoskelton／Mt. Sinai School of Medicine、これはまたMF-569として知られている）、ナルコシン（これはまたNSC-5366として知られている）、ナスカピン、D-24851（Asta Medica）、A-105972（Abbott）、ヘミアステルリン、3-BAABU（Cytoskelton／Mt. Sinai School of Medicine、これはまたMF-191として知られている）、TMPN（Arizona州立大学）、バナドセンアセチルアセトナート、T-138026（Tularik）、モンサトロール、イナノシン（これはまたNSC-698666として知られている）、3-IAABE（Cytoskelton／Mt. Sinai School of Medicine）、A-204197（Abbott）、T-607（Tularik、これはまたT-900607として知られている）、RPR-115781（Aventis）、エロイテロビン類（例えば、デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンAおよびZ-エロイテロビンなど）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンB、D-64131（Asta Medica）、D-68144（Asta Medica）、ジアゾナミドA、A-293620（Abbott）、NPI-2350（Nereus）、タッカロノリドA、TUB-245（Aventis）、A-259754（Abbott）、ジオゾスタチン、（-）-フェニルアヒスチン（これはまたNSCL-96F037として知られている）、D-68838（Asta Medica）、D-68836（Asta Medica）、ミオセベリンB、D-43411（Zentaris、これはまたD-81862として知られている）、A-289099（Abbott）、A-318315（Abbott）、HTI-286（これはまたSPA-110トリフルオロ酢酸塩として知られている）（Wyeth）、D-82317（Zentaris）、D-82313（Zentaris）、SC-12983（NCI）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、BPR-0Y-007（National Health Research Institutes）、およびSSR-250411（Sanofi）。
【００６６】
タキソールは、「パクリタキセル」とも呼ばれるが、微小管形成を阻害することによって作用する広く知られている抗癌薬である。タキソールの多くのアナログが知られており、これには、「ドセタキソール」とも呼ばれるタキソテレが含まれる。他のタキソールアナログが同時係属中の米国特許出願第10／193,075号および同第10／193,639号に開示される（これらはともに発明の名称が「タキソールエンハンサー化合物」であり、ともに2002年7月10日に出願された）（それらの教示はすべてが参考として本明細書中に組み込まれる）。「タキソールアナログ」は、基本タキサン骨格を有し、かつ、安定化された微小管のためにG2期〜M期において細胞を停止させる能力を有する化合物を意味することが本明細書中では定義される。基本タキサン骨格が下記の構造式（VII）で下記に示される。
【００６７】
【化１３】
2006515626.tif 000015
【００６８】
二重結合が、構造式（VII）によって表されるタキサン骨格においてシクロヘキサン環から省略されている。基本タキサン骨格は0個または1個の二重結合を一方または両方のシクロヘキサン環に含み得ることを理解しなければならない。また、広範囲の様々な置換基により、タキサン骨格は、生物学的活性に悪影響を及ぼすことなく修飾され得る。多数の原子もまた、構造的変化がタキソールアナログの間で一般的に生じる部位を示すために、構造式（VII）から省略されている。例えば、単純に酸素原子によるタキサン骨格上の置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは他の酸素保有置換基がその部位において一般的に見出されることを示す。タキサン骨格におけるこれらの置換および他の置換もまた、微小管形成を強化および安定化する能力を失うことなく行われ得ることを理解しなければならない。
【００６９】
開示された化合物は、実施例1〜実施例14に記載される方法に従って、また、同時係属中の米国特許出願第10／193,076号（発明の名称：タキソールエンハンサーの合成、2002年7月10日出願）に記載される方法に従って調製することができる。この出願の教示はすべてが参考として本明細書中に組み込まれる。
【００７０】
開示された化合物の効力を示すデータが実施例15〜実施例18に提供される。開示された化合物についての他の抗癌データが同時係属中の米国特許出願第10／193,075号および同第10／193,639号に提供される（これらはともに発明の名称が「タキソールエンハンサー化合物」であり、ともに2002年7月10日に出願された）（それらの教示はすべてが参考として本明細書中に組み込まれる）。
【００７１】
本発明は下記の実施例によって例示されるが、下記の実施例は決して限定であることが意図されない。
【実施例】
【００７２】
実施例１
【化１４】
2006515626.tif 000016
【００７３】
チオ安息香酸N-メチルヒドラジドを先行技術（Acta Chem. Scand.、1961、1087〜1096）をわずかに改変することによって88％の収率で調製した；1HNMR(CDC13)δ3.3(s,3H),6.0(s,2H),7.3-7.4(m,5H)；ESMS、計算値（C8H10N2S）：166.1；実測値：167.1 （M+H）+。
【００７４】
実施例２
【００７５】
【化１５】
2006515626.tif 000017
【００７６】
チオシクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジドの調製
フェニルヒドラジン（5.4g、50mmol）を250mのL丸底フラスコにおいて乾燥ジクロロメタン（50mL）に溶解した。その後、ジtert-ブチルジカルボナート（10.9g、50mmol）を0℃での撹拌とともに加えた。その後、得られた溶液を、3時間、還流下で撹拌した。揮発性成分を減圧下で除くことにより、無色の固体を得た。この固体をヘキサンで洗浄して、真空乾燥した。10g（96％の収率）の生成物を無色の固体として得た。これは、さらに精製することなく、次の工程において使用することができる。2.5g（12mmol）のこの物質を乾燥ピリジン（5mL）に溶解した。その後、シクロヘキサンカルボニルクロリド（2.0mL、15mmol）を0℃でゆっくり加えた。赤色溶液を0℃で半時間撹拌し、得られた黄色懸濁物をrtで3時間撹拌し、その後、氷-H2O（100mL）に注いだ。沈殿物の生成物をろ過によって集め、H2Oで徹底的に洗浄した。EtOH／H2Oからの1回の再結晶の後、3.63g（95％）のN-フェニル-N-シクロヘキシル-N'-tert-ブトキシカルボニルヒドラジドが白色粉末として得られた；mp 141〜143℃；1HNMR(CDC13)δ0.9-2.3(m,11H),1.4(s,9H),6.9(br,1H),7.4(m,5H)ppm。
【００７７】
N-フェニル-N-シクロヘキシル-N'-tert-ブトキシカルボニルヒドラジド（1.1g、3.46mmol）を含むジクロロメタン（6mL）における溶液にトリフルオロ酢酸（6mL）を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で半時間撹拌した。その後、揮発性成分を減圧下で除いて、放置したときに固体になったシロップを得た。この物質を冷2N NaOH（5mL）と0℃で数分間しばらく混合した。その後、固体生成物をろ過によって集め、ヘキサンから再結晶して、シクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジド（0.6g、80％の収率）を白色粉末として得た；1HNMR(DMSO-d6)δ0.8-3.2(m,1H),5.3(s,2H),7.0-7.7(m,5H);ESMS、計算値（C13H18N2O）：218.3；実測値：241.1 （M+Na）+。
【００７８】
シクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジド（0.25g、1.15mmol）およびLawesson試薬（0.46g、1.15mmol）の混合物を、乾燥トルエン（20mL）中で、1時間、還流下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、ベンゼンで事前に洗浄されたシリカゲル（5g）の短いカラムでろ過した。ベンゼンを除くことにより、粗生成物を固体として得、粗生成物を、ヘキサン／EtOAｃ（4:1v／v）を溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。0.15g（60％）のチオシクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジドが灰白色固体として得られた。1HNMR(CDCl3)δ0.8-2.4(m,11H),5.65(br,1H),7.1-7.6(m,5H)；ESMS、計算値（C13H18N2S）：234.1；実測値：235.1 （M+H）+。
【００７９】
実施例３
【化１６】
2006515626.tif 000018
【００８０】
2,5-ジメトキシチオ安息香酸N-メチルヒドラジンの調製：DCC（4.5g、21.8mmol）を、2,5-ジメトキシ安息香酸（3.6g、20mol）、メチルヒドラジン（1.2ml、23mmol）およびDMAP（30mg、触媒）を含む、氷浴で冷却されたCH2Cl2（60ml）での溶液に一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。このスラリーを-20℃で1時間冷却して、ろ過した。CH2Cl2溶液をエバポレーションし、残渣を真空乾燥した。得られた粗生成物をトルエン（50ml）に溶解した。この溶液にLawesson試薬（5.8g、14mmol）を加えた。混合物を40分間還流して、室温に冷却し、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン（hexanes）における25％〜35％の酢酸エチル）に供して、2,5-ジメトキシチオ安息香酸N-メチルヒドラジド（3.7g、収率：82％）を灰白色固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ6.88-6.80(m,3H),5.46(s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.28(s,3H)。
【００８１】
実施例４
【００８２】
【化１７】
2006515626.tif 000019
【００８３】
N-マロニル-ビス［N'-メチル-N'-（チオベンゾイル）ヒドラジド］の調製：チオ安息香酸N-メチルヒドラジド（0.166g、10mmol）、HOBtH2O（0.15g、11mmol）およびマロン酸（0.052g、5mmol）を含むDMF（2mL）における撹拌された溶液に、0℃で、DCC（0.22g、10.7mmol）を加えた。得られた懸濁物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で3時間撹拌した。沈殿物をろ過して除き、EtOAcで洗浄した（15mLで3回）。ろ液および洗浄液を一緒にして、H2O（20mLで2回）、5％クエン酸（20mL）、H2O（20mL）、飽和NaHCO3（20mL）およびブラインで順次洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除いて、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物を温EtOAcで洗浄した。0.16g（80％の収率）の純粋な生成物を黄色粉末として得た。Rf0.3（ヘキサン／EtOACc 1:1 v／v）；1H NMR(CDC13)δ3.1-3.8(m,6H),3.4(s,2H),7.1-7.45(m,10H),9.5-10.5(m,1H)ppm；ESMS、計算値（C19H20N4O2S2）：400.1；実測値：399.1 （M-H）+。
【００８４】
N-（2-メチルマロニル-ビス{N'-メチル-N'-［（2,5-ジメトキシ）チオベンゾイル］ヒドラジド］の調製：
【００８５】
【化１８】
2006515626.tif 000020
【００８６】
DCC（4g、19mmol）を、2,5-ジメトキシ安息香酸N-メチルヒドラジド（3.7g、16.4mmol）および2-メチルマロン酸（2g、17mmol）を含むDMF（20ml）における溶液に0℃で撹拌下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。このスラリーを-20℃で1時間冷却して、ろ過した。ろ液をEtOAc（300ml）で希釈して、水で洗浄し（50mlで3回）、Na2SO4で乾燥した。このEtOAc溶液を最少体積に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；1:4〜2:1、酢酸エチル：ヘキサン）に供して、表題化合物（3.5g、80％）を黄色粉末として得た。1H NMR(CDC13)δ10.12-9.14(2H),7.12-6.81(m,6H),4.01-3.78(m,6H),3.75-3.22(m,6H),2.82-2.62(m,1H),1.12-0.11(m,3H)；ESMS、計算値（C24H30N4O6S2）：534.16；実測値：535.1 （M+H）+。
【００８７】
2-メチルマロニル-ビス（2-アミノ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-チオン）の調製
【００８８】
【化１９】
2006515626.tif 000021
【００８９】
2-カルボキシベンズアルデヒド（150mg、1mmol）およびカルバジン酸（132mg、1mmol）を、40mlのメタノール中で、室温で4時間撹拌した。この溶液にPd／C（60mg、50％のH2Oを含有する）を加え、反応液をH2雰囲気下に3時間置いた。反応混合物をろ過し、溶媒をエバポレーションした。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサンにおける20％〜50％のEtOAc）に供して、50mgの生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.71-7.45(m,4H),4.78(s.2H),1.61(s,9H)。得られた生成物をCF3COOH（5ml）に溶解して、30分間撹拌した。CF3COOHをエバポレーションし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；EtOAcにおける50％〜0％のヘキサン）に供して、2-アミノ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン（26mg）を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.85-7.39(m,4H),4.54(s,2H).MS:149(M+H).；MS：149 （M+H）。上記条件のもとでの続くLawessonチオール化および2-メチルマロン酸とのDCCカップリングにより、2-メチルマロニル-ビス（2-アミノ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-チオン）を黄色粉末として得た。1H NMR(CDCl3)δ10.35(s,2H),8.21-7.51(m,8H),5.15(s,4H),1.62(s,3H)；ESMS、計算値（C20H18N4O2S2）：410.09；実測値：411.1 （M+H）。
【００９０】
実施例５
【００９１】
【化２０】
2006515626.tif 000022
【００９２】
N-マロニル-ビス［N'-メチル-N'-（チオベンゾイル）ヒドラジド］の調製：チオ安息香酸N-メチルヒドラジン（10g）の0℃で撹拌された溶液にトリエチルアミン（8.5mL）およびマロニルジクロリド（3.05mL）を続けて加えた。反応混合物を10分間撹拌して、水で洗浄し（50mLで3回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。塩化メチレン（35mL）からの再結晶による精製により、生成物を明黄色結晶として得た（9.0g、75％）。これは実施例6で得られた生成物と同一であった。
【００９３】
実施例６
【００９４】
【化２１】
2006515626.tif 000023
【００９５】
N-マロニル-ビス［N'-メチル-N'-（チオベンゾイル）ヒドラジド］の調製：チオ安息香酸N-メチルヒドラジド（1.66g、10mmol）およびマロン酸ジフェニル（1.30g、5.08mmol）を含む乾燥THF（100mL）における撹拌された溶液を、72時間、加熱還流した。その後、揮発性成分を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘキサンおよびEtOAcの混合物を溶出液（4:1（v／v）から1:1（v／v）へのグラジエント）として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。1.07g（51％の収率）の純粋な生成物N-マロニル-ビス［N'-メチル-N'-（チオベンゾイル）ヒドラジド］を黄色粉末として得た。物理的性質は、実施例5で得られた物理的性質と同一であった。
【００９６】
実施例７
【００９７】
【化２２】
2006515626.tif 000024
【００９８】
チオ安息香酸N-メチルヒドラジド（1.0g、6mmol）、モノ-tert-ブチルマロネート（1.0mL、6mmol）、HOBt.H2O（0.98g、7.2mmol）およびDCC（1.34g、6.5mmol）を含むDMF（5mL）におけるスラリーを0℃で3時間撹拌し、次いで室温で3時間撹拌した。沈殿物をろ過して除き、EtOAcで洗浄した（20mLで3回）。ろ液および洗浄液を一緒にして、H2O（20mLで2回）、5％クエン酸（20mL）、H2O（20mL）、飽和NaHCO3（20mL）およびブライン（20mL）で順次洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除いて、粗生成物を固体として得て、粗生成物をEt2Oで洗浄した。0.94g（51％の収率）の純粋な生成物N'-メチル-N'-チオベンゾイル-ヒドラジノカルボニル）酢酸tert-ブチルエステルを黄色粉末として得た。1H NMR(CDC13)δ1.6-1.7(ds,9H),3.1-4.1(m,5H),7.3-7.7(m,5H),9.7-10.3(ds,1H)ppm；ESMS、計算値（C15H20N2O3S）：308；実測値：307 （M-H）+。
【００９９】
N'-メチル-N'-チオベンゾイル-ヒドラジノカルボニル）酢酸tert-ブチルエステル（0.19g、0.6mmol）およびTFA（0.12mL、1.6mmol）を含む乾燥DCM（10mL）における溶液を10℃〜15℃で12時間撹拌した（反応がTLCによってモニターされた）。揮発性成分を減圧下でエバポレーションした（5℃未満の浴温度）。真空乾燥後、DMF（3mL）を加え、その後、DCC（0.13g、0.6mmol）、HOBtH2O（93mg、0.7mmol）およびチオ-2,5-ジメトキシ安息香酸N-メチルヒドラジド（0.13g、0.57mmol）を加えた。得られた溶液を0℃で半時間撹拌し、次いで室温で3時間撹拌した。沈殿物をろ過して除き、EtOAcで洗浄した（10mLで3回）。ろ液および洗浄液を一緒にして、H2O（10mLで2回）、5％クエン酸（10mL）、H2O（10mL）、飽和NaHCO3（20mL）およびブライン（20mL）で順次洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除いて、粗生成物をオイルとして得た。粗生成物をSGC（4:1のヘキサン／EAから2:1のEtOAc／ヘキサン）によって精製した。0.14g（53％の収率）の純粋な生成物を黄色粉末として得た。1H NMR(CDC13)δ3.1-3.9(m,18H),6.7-7.4(m,9H)ppm;ESMS、計算値（C21H24N4O4S2）：460.1；実測値：461.1 （M+H）+。
【０１００】
実施例８
【０１０１】
【化２３】
2006515626.tif 000025
【０１０２】
N-マロニル-ビス［N'-フェニル-N'-（チオアセチル）ヒドラジド］の調製
【０１０３】
【化２４】
2006515626.tif 000026
【０１０４】
フェニルヒドラジン（30mL）およびマロン酸エチルの混合物を（キシレン（150mL）中で）、一晩、加熱還流した。反応液を室温に冷却した。沈殿物をろ過によって集め、エタノールで洗浄して、N-マロニル-ビス（N'-フェニルヒドラジド）を白色固体として得た（14g）。このヒドラジド（3.4g）を無水酢酸（30mL）に懸濁して、氷浴で冷却した。これに過塩素酸（57％水溶液、3mL）を滴下して加えた。反応混合物は、最初は透明な溶液になったが、その後素早く固化した。室温で1時間放置した後、エーテル（50mL）を加えた。得られたスラリーをろ過し、エーテル（00mLで2回）で洗浄して、過塩素酸塩を白色固体として得た（5.7g）。この塩をアセトンに入れて、室温で撹拌されたNa2S（水において0.6M、90mL）に5分かけてスラリーとして加えた。30分後、反応液をHCl（c）で酸性化して、黄色スラリーを得た。固体をろ過によって集め、水（20Ml）およびエーテル（25mLで2回）で洗浄して、N-マロニル-ビス［N'-フェニル-N'-（チオアセチル）ヒドラジド］を灰白色固体として得た（3.6g）。1H NMR(DMSO-d6):δ11.5(m,2H);7.5(m,10H);3.2(m,2H);2.6(s,3H);2.5(s,3H)；ESMS、計算値（400.1）；実測値：423.1 （M+Na）。
【０１０５】
実施例９
【０１０６】
【化２５】
2006515626.tif 000027
【０１０７】
N-マロニル-ビス［N-メチル-N'-フェニル-N'-（チオアセチル）ヒドラジド］の調製
N-マロニル-ビス［N'-フェニル-N'-（チオアセチル）ヒドラジド］（180mg、0.34mmol）、MeOH（22uL）およびトリフェニルホスフィン（200mg、0.64mmol）を含む乾燥THF（10mL）における撹拌された溶液に、DEAD（0.12mL）を含むTHF（3mL）における溶液を滴下して加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で12時間撹拌した。揮発性成分を除去した後、粗生成物をSGC（3:1のヘキサン／EtOAc）によって精製して、98mg（52％の収率）の表題化合物をシロップとして得た。1H NMR(CDC13)δ3.3-4.5(m,8H),7.1-7.8(m,20H)ppm；ESMS、計算値（C31H28N4O2S2）：552；実測値：551 （M-H）+。
【０１０８】
実施例１０
【０１０９】
【化２６】
2006515626.tif 000028
【０１１０】
N-マロニル-ビス［N'-フェニル-N'-（チオアセチル）ヒドラジド］出発物質（0.1g、0.25mmol）およびLawesson試薬（0.15g、0.37mmol）の、乾燥ベンゼン（20mL）における撹拌された混合物を、1時間、加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルの層でろ過し、THFで洗浄した（15mLで2回）。ろ液および洗浄液を一緒にして、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（4:1のヘキサン／EtOAcから2:1のヘキサン／EtOAcまで）により、N-ビスチオマロニル-ビス［N'-フェニル-N'-（チオアセチル）ヒドラジド］を透明なシロップとして得た（16mg、15％）。1H NMR(CDCL3)δ3.80-3.95(m,8H),7.02-7.30 9m,10H)；ESMS、計算値（C19H20N4S4）：432.06；実測値：433.0 （M+H）+。
【０１１１】
実施例１１
【０１１２】
【化２７】
2006515626.tif 000029
【０１１３】
シクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジド（0.1g、0.45mmol）を含む乾燥ベンゼン（5mL）における撹拌された溶液にP2S5（0.2g、0.45mmol）を加えた。得られた懸濁物を、3時間、加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をベンゼン（5mL）で希釈して、シリカゲル（2g）の短いカラムでろ過し、ベンゼンおよび2:1のヘキサン／EtOAcで洗浄した（それぞれ15mL）。ろ液および洗浄液を一緒にし、濃縮して、固体を得た。ヘキサンからの再結晶により、中間体のチオシクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジドを灰白色固体として得た；1H NMR(CDC13)δ0.8-2.4(m,11H),5.65(br,1H),7.1-7.6(m,5H);ESMS、計算値（C13H18N2S）：234.1；実測値：235.1 （M+H）+。
【０１１４】
実施例１２
【０１１５】
【化２８】
2006515626.tif 000030
【０１１６】
シクロプロピルブロミド（4.8g、40mmol）を、マグネシウム粉末（1.1g、45mmol）を含有する50mlの無水THF溶液に加え、30分間撹拌し、さらに30分間還流した。冷却後、透明な反応液を0℃で二硫化炭素（4ml、67mmol）に加え、rtで30分間撹拌した。その後、得られた混合物を0℃でメチルヒドラジン（8ml、150mmol）に加え、さらに2時間撹拌した。この溶液に水（40ml）を加え、EtOAcで抽出した（60mlで2回）。有機溶液を最少体積に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1:1の酢酸エチル：ヘキサン；酢酸エチル）に供して、チオシクロプロピルカルボン酸N1-メチルヒドラジドを得た（2.8g、55％）。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.21(br.,2H),3.62(s,3H),1.91(m,1H),1.25(m,2H),0.98(m,2H)；ESMS、計算値（C5H10N2S）：130.1；実測値：131.1 （M+H）+。TEA（2.2g、22mmol）を含有するこのヒドラジドEtOAc溶液（2.8g、22mmol、40ml）に、0℃でマロニルクロリドEtOAc溶液（1.6g、11mmol、4ml）を加え、反応混合物をrtで20分間撹拌した。20mlの水を加えて、反応を停止させ、EtOAc層を水で2回連続して洗浄した（20mlで2回）。EtOAc溶液を最少体積に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：1:1〜1:2のヘキサン：酢酸エチル）に供して、SBR-11-5685を得た（2.1g、収率：60％）（2.1g、収率：60％）。1H NMR(300MHz,CDC13):δ10.01-8.95(m,2H),3.78-3.41(m,6H),2.34-0.82(m,10H)；ESMS、計算値（C13H20N4O2S2）：328.1；実測値：327 （M-H）+。
【０１１７】
実施例１３
2-メチルマロニル-ビス（2-アミノ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-チオン）の調製
【０１１８】
【化２９】
2006515626.tif 000031
【０１１９】
2-カルボキシベンズアルデヒド（150mg、1mmol）およびカルバジン酸（132mg、1mmol）を、40mlのメタノール中で、室温で4時間撹拌した。この溶液にPd／C（60mg、50％のH2Oを含有する）を加え、反応液をH2雰囲気下に3時間置いた。反応混合物をろ過し、溶媒をエバポレーションした。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサンにおける20％〜50％の酢酸エチル）に供して、50mgの生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.71-7.45(m,4H),4.78(s,2H),1.61(s,9H)。得られた生成物を CF3COOH（5ml）に溶解して、30分間撹拌した。CF3COOHをエバポレーションし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；EtOAcにおける50％〜0％のヘキサン）に供して、2-アミノ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン（26mg）を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDC13):δ7.85-7.39(m,4H),4.54(s,2H).MS:149(M+H)；MS：149 （M+H）。上記条件のもとでの続くLawessonチオール化および2-メチルマロン酸とのDCCカップリングにより、2-メチルマロニル-ビス（2-アミノ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-チオン）を黄色粉末として得た。1H NMR(CDC13)δ10.35(s,2H),8.21-7.51(m,8H),5.15(s,4H),1.62(s,3H);ESMS、計算値（C20H18N4O2S2）：410.09；実測値：411.1 （M+H）。
【０１２０】
実施例１４
下記に示される化合物は上記の手順によって調製された、分析データがこれらの化合物について示される。
【０１２１】
【化３０】
2006515626.tif 000032
【０１２２】
【化３１】
2006515626.tif 000033
【０１２３】
【化３２】
2006515626.tif 000034
【０１２４】
【化３３】
2006515626.tif 000035
【０１２５】
【化３４】
2006515626.tif 000036
【０１２６】
【化３５】
2006515626.tif 000037
【０１２７】
【化３６】
2006515626.tif 000038
【０１２８】
【化３７】
2006515626.tif 000039
【０１２９】
【化３８】
2006515626.tif 000040
【０１３０】
【化３９】
2006515626.tif 000041
【０１３１】
【化４０】
2006515626.tif 000042
【０１３２】
【化４１】
2006515626.tif 000043
【０１３３】
【化４２】
2006515626.tif 000044
【０１３４】
【化４３】
2006515626.tif 000045
【０１３５】
【化４４】
2006515626.tif 000046
【０１３６】
【化４５】
2006515626.tif 000047
【０１３７】
【化４６】
2006515626.tif 000048
【０１３８】
【化４７】
2006515626.tif 000049
【０１３９】
【化４８】
2006515626.tif 000050
【０１４０】
【化４９】
2006515626.tif 000051
【０１４１】
【化５０】
2006515626.tif 000052
【０１４２】
【化５１】
2006515626.tif 000053
【０１４３】
【化５２】
2006515626.tif 000054
【０１４４】
【化５３】
2006515626.tif 000055
【０１４５】
【化５４】
2006515626.tif 000056
【０１４６】
【化５５】
2006515626.tif 000057
【０１４７】
【化５６】
2006515626.tif 000058
【０１４８】
【化５７】
2006515626.tif 000059
【０１４９】
【化５８】
2006515626.tif 000060
【０１５０】
実施例１５
化合物（1）は多剤耐性特異的抗癌活性をインビトロで示す。
【０１５１】
【化５９】
2006515626.tif 000061
【０１５２】
化合物のインビトロ活性がヒト癌細胞株の選択された一群において評価された。3対の腫瘍細胞株（非耐性／耐性）が、多剤耐性を克服することができる新規な強力な抗腫瘍化合物を同定するために使用された。
【０１５３】
HL-60は骨髄性白血病のモデルであり、ATCC（ATCC CCL-240）から得られた。また、HL60／TX1000が、タキソールの徐々に高くなる濃度でHL-60を継代培養することによってインビトロで単離された。HL60／TX1000細胞は、抗PGP抗体を用いたウエスタンブロットおよび免疫蛍光標識によって明らかにされるように、mdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質（PCP）を過剰発現する。この細胞は、タキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシドおよびドキソルビシンに対して交差耐性がある。
【０１５４】
MES-SAは子宮肉腫のモデルであり、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンC、タキソールおよびブレオマイシンを含む数多くの化学療法剤に対して感受性であり、しかし、ビンブラスチンおよびシスプラチンに対しては耐性がある。MES-SA／DX5が、増大する濃度のドキソルビシンの存在下で樹立された。この細胞は高レベルのmdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を発現し、タキソール、エトポシド、マイトマイシンC、コルヒチン、ビンブラスチン、ダクチノマイシン、5-フルオロウラシル、メトトレキサートおよびその他を含む15を越える化学療法剤に対して交差耐性を示す。MES-SAおよびMES-SA／DX5はともにATCCから購入された（それぞれ、ATCC CRL-1976およびATCC CRL-1977）。
【０１５５】
Bowesは黒色腫細胞株であり、Bowes／OV2はビンクリスチン耐性のBowes黒色腫細胞株である。
【０１５６】
これらの細胞株は、10％のFCS、100ユニット／mlのペニシリン、100ug／mlのストレプトマイシンおよび2mMのL-グルタミンが補充されたRPMI1640（GIBCO）において維持された。細胞は3日目毎に分割され、実験前日に2x105細胞／mlの濃度に希釈された。すべての実験が対数増殖中の細胞培養に対して行われた。細胞密度は、特別な場合を除きすべての実験において2.5x104細胞／mlであった。
【０１５７】
化合物（1）、タキソール（陽性対照）およびビンクリスチン（陽性対照）のストック溶液が、化合物を100％DMSOに1mMの濃度で溶解することによって調製された。最終濃度は、ストック溶液を組織培養培地に直接希釈することによって得られた。細胞は様々な濃度の化合物と72時間インキュベーションされ、IC50がMTS（すなわち、3-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イル）-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイによって測定された。IC50は、50％の腫瘍細胞成長を阻害するために要求される化合物の濃度である。結果が表1に示される。
【０１５８】
表1−抗癌剤および化合物（1）による多剤耐性腫瘍細胞株の成長阻害
【表１】
2006515626.tif 000062
【０１５９】
表1におけるデータから認められ得るように、タキソールおよびビンクリスチンは通常の癌細胞株（MES-SA、HL-60、Bowes）に対して著しく大きい抗癌活性（IC50：0.002uM〜0.005uM）を明らかにした。しかしながら、これらの抗癌薬は、MDR細胞株（MES-SA／DX5、HL-60／TX1000、Bowes／OV2）に対してあまり有意に効果的ではなかった（IC50：5uM）。他方で、化合物（1）は、驚くべきことに、3つすべてのMDR細胞株に対して、より大きい抗癌活性を示した。特異性は、MES-SA／DX5、HL-60／TX1000およびBowes／OV2に対してそれぞれ、10（＝0.05／0.005）、8（＝0.4／0.05）および20（＝0.2／0.01）であった。
【０１６０】
実施例１６
化合物（2）〜化合物（18）はインビトロで多剤耐性MES-SA／DX5に対して大きい抗癌活性を明らかにする
実施例15に記載されるプロトコルが、MDR子宮肉腫細胞株であるMES-SA／DX5の癌細胞成長の阻害活性を調べるために化合物（2）〜化合物（18）を試験するために使用された。結果が下記の表2に示される。
【０１６１】
表2−化合物（2）〜化合物（18）による多剤耐性腫瘍細胞株MES-SA／DX5の成長阻害
【０１６２】
【表２】
2006515626.tif 000063
【０１６３】
表2におけるデータから認められ得るように、化合物（2）〜化合物（18）は多剤耐性（MDR）腫瘍細胞株MES-SA／DX5に対して著しい抗癌活性（IC50：0.05uM〜0.005uM）を明らかにし、一方、タキソールはこの同じMDR細胞株に対して非常に弱い抗癌活性（IC50：5uM）を示した。
【０１６４】
実施例１７−化合物（16）はヌードマウスにおいて多剤耐性ヒト子宮肉腫MES／SA-DX5腫瘍に対して抗癌活性を明らかにする
【０１６５】
【化６０】
2006515626.tif 000064
【０１６６】
手順
補充された培地を、50％DMEM／ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、50％RPMI1640、10％FBS／ウシ胎児血清（ハイブリドーマ試験済；滅菌ろ過済）、1％L-グルタミン、1％ペニシリン−ストレプトマイシン、1％MEMピルビン酸ナトリウムおよび1％MEM非必須アミノ酸から調製した。FBSはSigma Chemical Co.から得られ、他の成分はInvitrogen Life Technologies（米国）から得られた。補充された培地は37℃に加温され、50mlの培地が175cm2の組織培養フラスコに加えられた。
【０１６７】
アッセイで使用された細胞は、American Type Culture Collectionから得られた多剤耐性のMES-SA／DX-5ヒト子宮肉腫細胞であった。液体窒素で凍結された細胞ストックに由来する1バイアルのMES-SA／DX-5細胞を取り出した。細胞の凍結バイアルを直ちに37℃の湯浴に入れ、解凍するまで穏やかにゆすった。凍結バイアルを70％エタノールで拭き、細胞を直ちに、補充された培地を含有する175cm2の組織培養フラスコにピペットで入れた。細胞を一晩インキュベーションし、翌日、培地を除き、新鮮な補充された培地と交換した。フラスコは、細胞が約90％コンフルエンスになるまでインキュベーションされた。これにはおよそ5日〜7日を要した。
【０１６８】
フラスコを10mlの滅菌された室温のリン酸塩緩衝化生理的食塩水（PBS）で洗浄した。細胞を、5mlの加温されたトリプシン−EDTA（Invitrogen）を細胞のフラスコに加えることによってトリプシン処理した。その後、細胞を、細胞がフラスコの表面から離れ始めるまで37℃で2分間〜3分間インキュベーションした。等体積の補充された培地（5ml）をフラスコに加えた。すべての細胞を50mlのチューブに集め、1000RPMで5分間、20℃で遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを10mlの補充された培地に再懸濁して、細胞を計数した。フラスコあたり100万個〜300万個の細胞を5個〜7個の組織培養フラスコ（175cm2）に播種した。各フラスコは50mlの補充された培地を含有した。フラスコは、約90％コンフルエンスになるまでインキュベーションされた。細胞の継代培養が、十分な細胞が腫瘍移植できるように成長するまで繰り返された。
【０１６９】
細胞をトリプシン処理し、遠心分離するための上記手順が続けられた。上清を吸引し、細胞ペレットを10mlの滅菌PBSに再懸濁して、細胞を計数した。細胞を遠心分離し、その後、腫瘍移植のために必要とされる正確な数の細胞を注入するために、適切な体積の無菌PBSで再懸濁した。500万個の細胞を0.1ml／マウスで注入するために、1億個の細胞が、1mlあたり5000万個の細胞の最終濃度に2.0mlの滅菌PBSを用いて懸濁された。
【０１７０】
500万個のMES-SA／DX5細胞がメスCB.17／SCIDマウス（6週齢〜7週齢）の腋腹（側方側）に皮下注入された。このマウスはTaconic（Germantown、NY）から得られた（学名：C.B-Igh-1bIcrTac-Prkdcscid）。CB.17／SCID（FOX CHASE SCID）は、常染色体劣性のscid（重症複合免疫不全）遺伝子についてモホ接合性であり、かつ、V（D）Jの組換えでの欠陥のためにＴ細胞およびＢ細胞の両方を有しない。従って、このマウスは様々な外来の組織移植片を容易に受け入れる。これらの腫瘍は、摘出され、単一細胞懸濁物として調製される前に約200mm3〜300mm3のサイズに達するまで成長することが可能であった。これらの細胞は、その後、組織培養フラスコに播種された。細胞は、腫瘍細胞が集められる前に、インビトロでの2回の継代培養を経た。
【０１７１】
マウス（CD-1 nu／nu）をCharles River Laboratoriesから得た：学名：Crl:CD-1-nuBR、6週齢〜8週齢。マウスは、実験手法において使用される前の1週間、順応させられた。
【０１７２】
MES-SA／DX5腫瘍細胞懸濁物の移植がメスCD-1 nu／nuマウスの横腋腹に行われた。500万個の腫瘍細胞が、0.1mLのPBSで、27G（1／2インチ）のニードルを使用して注入された。MES-SA／DX5腫瘍は移植後の2週間〜3週間の後に発達した。
【０１７３】
化合物のストック溶液が、化合物を細胞培養規格のDMSO（ジメチルスルホキシド）に所望の濃度で溶解することによって調製された。DMSOにおけるこのストック溶液は、すべての粉末が溶解するまで、超音波水浴において超音波処理された。
【０１７４】
配合溶媒は下記のように調製された：水における20％のCremophore RH40（BASF corp.から得られるポリオキシル40水素化ひまし油）を、液化し、透明になるまで、最初に100％のCremophore RH40を水浴において50℃〜60℃で加熱することによって調製した。10mlの100％Cremophore RH40を、40mlの滅菌水を含有する円錐型遠心分離チューブに小分けした（Cremophore RH40の1:5の希釈）。この20％Cremophore RH40溶液を、再び透明になるまで再加熱し、チューブを数回ひっくり返すことによって混合した。この20％Cremophore RH40溶液は室温で貯蔵され、3ヶ月間まで保存された。
【０１７５】
化合物投与のための投薬用溶液の調製：化合物のストック溶液が20％Cremophore RH40溶液で1:10に希釈された：1）化合物（16）の10mg／mlの投薬用溶液の2.0mlを、100mg／mlの化合物ストック溶液を1.8mlの20％Cremophore RH40水溶液で希釈することによって調製した。投薬用溶液に対する最終的な配合は、10％のDMSO、18％のCremophore RH40および72％の水であった。
【０１７６】
投薬用溶液（投薬体積：0.01ml／グラム＝10ml／kg）が、MES-SA／DX5ヒト肉腫腫瘍を有するマウスに皮下注入された。
【０１７７】
プロトコル
群          化合物            （用量）
1          ビヒクルのみ
2          化合物（16）        （15mg／kg）
投薬スケジュール：1週間に3回（月曜日、水曜日、金曜日）を3週間にわたって。5匹のマウスが各群のために使用された。
【０１７８】
結果
図2には、MES／SA-DX5の腫瘍成長を阻害することに対する化合物（16）の効果が示される。図2から理解され得るように、化合物（16）は、体重抑制および行動変化などの何らかの明白な毒性を伴うことなく、腫瘍成長を著しく阻害する。
【０１７９】
実施例１８  化合物（1）とエポチロンDとの混合治療はヌードマウスにおいてヒト乳癌腫MDA-435に対して抗癌活性を明らかにした
手順
補充された培地を、50％DMEM／ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、50％RPMI1640、10％FBS／ウシ胎児血清（ハイブリドーマ試験済；滅菌ろ過済）、1％L-グルタミン、1％ペニシリン−ストレプトマイシン、1％MEMピルビン酸ナトリウムおよび1％MEM非必須アミノ酸から調製した。FBSはSigma Chemical Co.から得られ、他の成分はInvitrogen Life Technologies（米国）から得られた。補充された培地は37℃に加温され、50mlの培地が175cm2の組織培養フラスコに加えられた。
【０１８０】
アッセイで使用された細胞は、American Type Culture Collectionから得られたMDA-435ヒト乳癌腫であった。液体窒素で凍結された細胞ストックに由来する1バイアルのMDA-435細胞を取り出した。細胞の凍結バイアルを直ちに37℃の湯浴に入れ、解凍するまで穏やかにゆすった。凍結バイアルを70％エタノールで拭き、細胞を直ちに、補充された培地を含有する175cm2の組織培養フラスコにピペットで入れた。細胞を一晩インキュベーションし、翌日、培地を除き、新鮮な補充された培地と交換した。フラスコは、フラスコが約90％コンフルエンスになるまでインキュベーションされた。これにはおよそ5日〜7日を要した。
【０１８１】
フラスコを10mlの滅菌された室温のリン酸塩緩衝化生理的食塩水（PBS）で洗浄した。細胞を、5mlの加温されたトリプシン−EDTA（Invitrogen）を細胞のフラスコに加えることによってトリプシン処理した。その後、細胞を、細胞がフラスコの表面から離れ始めるまで37℃で2分間〜3分間インキュベーションした。等体積の補充された培地（5ml）をフラスコに加えた。すべての細胞を50mlのチューブに集め、1000RPMで5分間、20℃で遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを10mlの補充された培地に再懸濁して、細胞を計数した。フラスコあたり100万個〜300万個の細胞を5個〜7個の組織培養フラスコ（175cm2）に播種した。各フラスコは50mlの補充された培地を含有した。フラスコは、約90％コンフルエンスになるまでインキュベーションされた。細胞の継代培養が、十分な細胞が腫瘍移植のために成長するまで繰り返された。
【０１８２】
細胞をトリプシン処理し、遠心分離するための上記手順が続けられた。上清を吸引し、細胞ペレットを10mlの滅菌PBSに再懸濁して、細胞を計数した。細胞を遠心分離し、その後、腫瘍移植のために必要とされる正確な数の細胞を注入するために、適切な体積の無菌PBSで再懸濁した。MDA-435の場合、500万個の細胞を0.1ml／マウスで注入するために、1億個の細胞が、1mlあたり5000万個の細胞の最終濃度に2.0mlの滅菌PBSを用いて懸濁された。
【０１８３】
マウス（CD-1 nu／nu）をCharles River Laboratoriesから得た：学名：Crl:CD-1-nuBR、6週齢〜8週齢。マウスは、実験手法において使用される前の1週間、順応させられた。
【０１８４】
MDA-435腫瘍細胞懸濁物の移植がメスCD-1 nu／nuマウスの脂肪体に行われた。この脂肪体はマウスの前腹部内臓に存在する。腫瘍細胞が、寛骨（骨盤）および大腿骨の接合部における腹腔の右側四分円に位置する脂肪体の中に皮下移植された。500万個のMDA-435細胞が、0.1mLのPBSで、27G（1／2インチ）のニードルを使用して注入された。MDA-435腫瘍は移植後の2週間〜3週間で発達した。
【０１８５】
化合物のストック溶液が、化合物を細胞培養規格のDMSO（ジメチルスルホキシド）に所望の濃度で溶解することによって調製された。DMSOにおけるこのストック溶液は、すべての粉末が溶解するまで、超音波水浴において超音波処理された。
【０１８６】
配合溶媒は下記のように調製された：水における20％のCremophore RH40（BASF corp.から得られるポリオキシル40水素化ひまし油）を、液化し、透明になるまで、最初に100％のCremophore RH40を水浴において50℃〜60℃で加熱することによって調製した。10mlの100％Cremophore RH40を、40mlの滅菌水を含有する円錐型遠心分離チューブに小分けした（Cremophore RH40の1:5の希釈）。この20％Cremophore RH40溶液を、再び透明になるまで再加熱し、チューブを数回ひっくり返すことによって混合した。この20％Cremophore RH40溶液は室温で貯蔵され、3ヶ月間まで保存された。
【０１８７】
化合物投与のための投薬用溶液の調製：化合物のストック溶液が20％Cremophore RH40溶液で1:10に希釈された：1）化合物（1）の10mg／mlの投薬用溶液の2.0mlを、100mg／mlの化合物ストック溶液を1.8mlの20％Cremophore RH40水溶液で希釈することによって調製した；そして、2）1mg／mlのエポチロンDおよび5mg／mlの化合物（1）の2.0mlを含む投薬用溶液を、0.1mlの化合物（1）のDMSOストック溶液（50mg／ml）および0.1mlのエポチロンDのDMSOストック溶液（10mg／ml）を混合し、1.8mlの20％Cremophore RH40水溶液で希釈することによって調製した。投薬用溶液に対する最終的な配合は、10％のDMSO、18％のCremophore RH40および72％の水であった。
【０１８８】
投薬用溶液（投薬体積：0.01ml／グラム＝10ml／kg）が、MDA-435ヒト乳腫瘍を有するマウスに静脈内注射された。
【０１８９】
プロトコル
群          化合物            （用量）
1          ビヒクルのみ
2          エポチロンD      （5mg／kg）
3          エポチロンD      （5mg／kg）＋化合物（1）（50mg／ml）
投薬スケジュール：1週間に3回（月曜日、水曜日、金曜日）を3週間にわたって。5匹のマウスが各群のために使用された。
【０１９０】
結果
図3には、エポチロンDの抗腫瘍活性を高めることに対する化合物（1）の効果が示される。図3から理解され得るように、化合物（1）はヌードマウスにおいてヒト乳腫瘍MDA-435に対するエポチロンDの抗腫瘍活性を著しく高めた。図4には、MDA-435ヒト乳腫瘍を有するヌードマウスの体重変化に対するエポチロンDの治療効果と、化合物（1）およびエポチロンDの組合せの治療効果とが示される。図4から理解され得るように、化合物（1）は、毒性を増大させることなく、エポチロンDの抗腫瘍活性を高めた。
【０１９１】
実施例19：化合物（1）はインビトロで抗白血病活性を有する
化合物のインビトロ活性がヒト白血病細胞株の選択された一群において測定された。CEM（Ｔ細胞白血病）、Jurkat（Ｔ細胞白血病）、K562（慢性骨髄球）、THP-1（単球）、SB（Ｂ細胞白血病）、U937（リンパ腫）がATCCから購入された。H2白血病細胞株は、Harvard Medical Schoolからの譲渡であった。
【０１９２】
これらの細胞株は、10％のFCS、100ユニット／mlのペニシリン、100ug／mlのストレプトマイシンおよび2mMのL-グルタミンが補充されたRPMI1640（GIBCO）において維持された。細胞は3日目毎に分割され、実験前日に2x105細胞／mlの濃度に希釈された。すべての実験が対数増殖中の細胞培養に対して行われた。細胞密度はすべての実験において2.5x104細胞／mlであった。
【０１９３】
化合物（1）が、化合物を100％DMSOに10mMの濃度で溶解することによって調製された。10μM、1μM、0.1μM、0.01μMおよび0.001μMの最終濃度が、ストック溶液を組織培養培地に直接希釈することによって得られた。細胞は様々な濃度の化合物と72時間インキュベーションされ、IC50がMTS（すなわち、3-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イル）-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイによって測定された。IC50は、50％の腫瘍細胞成長を阻害するために要求される化合物の濃度である。表3には、ビンクリスチンおよびタキソールに対する化合物（1）のインビトロでのIC50（μM）細胞傷害性の結果が示される。
【０１９４】
表3−ビンクリスチンおよびタキソールに対する化合物（1）のインビトロ細胞傷害性（IC50、μM）
【０１９５】
【表３】
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【０１９６】
実施例２０：化合物1はヒトＴ細胞白血病の成長（CEM細胞株）を阻害する
ヒトＴ細胞白血病細胞株CEMをAmerican Type Culture Collectionから得た。8週齢のメスSCIDマウスをCharles River Laboratories（Wilmington、MA）から購入した。FITCコンジュゲート化抗ヒトHLA-A,B,CをBD ParMingen（カタログ＃32294X）から得た。ACK溶解緩衝液をBio Whittakerから得た。
【０１９７】
CEM細胞（100μlの生理的食塩水において1x106細胞）を、尾静脈を介してメスSCIDマウスに静脈内移植した。ビヒクルおよび化合物（1）（25mg／kg）が、1日に2回、合計で3週間にわたって腹腔内投与された。3週間の治療の後、血液が33日目にマウスの眼窩後洞から採取された。赤血球が、ACK溶解緩衝液を用いて部分溶解された。細胞は、4℃で1時間、FITCコンジュゲート化抗ヒトHLA-A,B,C抗体で染色された。FACS分析が、血液中のCEM細胞を量を定量するために行われた。白血球がFACS分析のためにゲート制御された。結果は、約37.7％、4.6％および1.07％のCEM細胞が、ビヒクル治療群、化合物（1）治療群および非治療群から得られた白血球においてそれぞれ検出されたことを示した（表4）。
【０１９８】
表4  33日目におけるCEM細胞定量のまとめ
【０１９９】
【表４】
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【０２００】
本発明は、その好ましい実施形態を参照して具体的に示され、かつ記載されている一方で、形態および細部における様々な変化が、添付されている請求項によって包含される発明の範囲から逸脱することなく、本発明においてなされ得ることが当業者によって理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
【図１】図１は、開示された方法により例示される化合物（2）〜化合物（18）の構造の列挙である（図1A〜図1D）。
【図２】図２は、ビヒクル（黒丸）または化合物（16）（黒ひし形）で治療された後の経時的なヌードマウス（CD-1 nu／nu）における平均腫瘍サイズを示すグラフである。腫瘍サイズはmm3の単位であり、時間は治療開始後の日数である。腫瘍は多剤耐性のヒト子宮肉腫MES-SA／DX5に由来する。
【図３】図３は、ビヒクル（黒丸）、エポチロンD（5mg／kg）（黒ひし形）、そして、化合物（1）（50mg／kg）およびエポチロン（5mg／kg）（白丸）で治療されたヌードマウス（CD-1 nu／nu）における（日数での）経時的な平均腫瘍体積（ミリリットル単位）を示すグラフである。腫瘍をヒト乳腫瘍細胞株MDA-435から生じさせた。
【図４】図４は、ビヒクル（黒丸）、エポチロンD（5mg／kg）（黒ひし形）、そして、化合物（1）（50mg／kg）およびエポチロン（5mg／kg）（白丸）で治療された後の経時的なヌードマウス（CD-1 nu／nu）における平均パーセント体重変化を示すグラフである。マウスは、ヒト乳腫瘍細胞株MDA-435から生じた腫瘍について治療されていた。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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