(57)【要約】本発明の化合物は、てんかん、失神発作、運動機能低下症、頭部障害、神経変性障害、鬱病、不安、パニック、疼痛、関節炎、神経病理学的障害、睡眠障害、内臓痛障害、及び胃腸障害の治療において有用な二環式又は三環式アミノ酸である。この方法において有用な最終生成物及び中間体の調製法が含まれている。1種又は複数のこれらの化合物を含有する医薬組成物も含まれている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I-XXVのいずれかの化合物：
【化１】
2004527544.tif 000123
(式中、R1及びR2は、各々独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の炭素原子1-6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニル及びベンジルであり、但し、式(XVII)のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、R1及びR2は同時に水素ではない。)；又はそれらの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物；又はそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
R1及びR2は両方ともメチルを表わす、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
下記から選択される、請求項1又は2記載の化合物、又はそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
((1R,5S)-3-アミノメチル-1,5-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)酢酸；
((1S,5R)-3-アミノメチル-1,5-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)-酢酸；
((1R,5S)-3-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-ル)-酢酸；
((1S,5R)-3-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-ル)-酢酸；
((1S,2S,5R)-2-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-ル)-酢酸；
((1R,2S,5S)-2-アミノメチル-6,6-dジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-ル)-酢酸；
((1S,2R,5R)-2-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-ル)-酢酸；
((1R,2R,5S)-2-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-ル)-酢酸；
((1R,5R,6S)-6-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル)-酢酸；
((1S,5S,6S)-6-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル)酢酸；
((1R,5R,6R)-6-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル)-酢酸；
((1S,5S,6R)-6-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル)酢酸；
cis-((1S,2R,4S,5R)-3-アミノメチル-2,4-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)酢酸；
trans-((1S,2R,4S,5R)-3-アミノメチル-2,4-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)酢酸；
((1S,5R,6S,7R)-3-アミノメチル-6,7-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)酢酸；
((1S,5R,6R,7S)-3-アミノメチル-6,7-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)酢酸；
((1R,2S,5S)-7-アミノメチル-3,3-ジメチル-トリシクロ[3.3.0.0]オクチ-7-ル)-酢酸；
((1R,6R,7S)-7-アミノメチル-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル)酢酸；
((1S,6S,7S)-7-アミノメチル-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル)-酢酸；
((1R,6R,7R)-7-アミノメチル-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル)-酢酸；
((1S,6S,7R)-7-アミノメチル-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル)-酢酸；
((1R,7R,8S)-8-アミノメチル-ビシクロ[5.2.0]ノニ-8-ル)-酢酸；
((1S,7S,8S)-8-アミノメチル-ビシクロ[5.2.0]ノニ-8-ル)-酢酸；
((1R,7R,8R)-8-アミノメチル-ビシクロ[5.2.0]ノニ-8-ル)-酢酸；及び
((1S,7S,8R)-8-アミノメチル-ビシクロ[5.2.0]ノニ-8-ル)-酢酸。
【請求項４】
下記から選択される、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、又はそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸；
[(1S,5S,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸；
[(1RS,5RS,6RS)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸；
[(1RS,6RS,7SR)-7-(アミノメチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸；及び
[(1RS,6RS,7RS)-7-(アミノメチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸。
【請求項５】
下記から選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、又はそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物を治療有効量、及び医薬として許容できる担体を含有する、医薬組成物。
【請求項７】
医薬品としての請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物を治療有効量、その治療を必要とする哺乳類へ投与することを含む、てんかん、失神発作、運動機能低下症、頭部障害、神経変性障害、鬱病、不安、パニック、疼痛、過敏性大腸症候群、睡眠障害、変型性関節症、慢性関節リウマチ、神経病理学的障害、内臓痛、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に関連した疼痛から選択された疾患の治療方法。
【請求項９】
疾患がニューロパチー疼痛である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
てんかん、失神発作、運動機能低下症、頭部障害、神経変性障害、鬱病、不安、パニック、疼痛、過敏性大腸症候群、睡眠障害、変型性関節症、慢性関節リウマチ、神経病理学的障害、内臓痛、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に関連した疼痛から選択された疾患の治療のための医薬品製造における、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
疾患がニューロパチー疼痛である、請求項10記載の使用。
【請求項１２】
請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物の調製法であり：
(i) 対応するイソシアナート／炭素原子1〜6個のアルキルのカルボン酸エステル誘導体を酸処理する工程；
(ii)対応する環式ラクタムを加水分解する工程；
(iii)対応するニトロ／酸誘導体を還元する工程であり、これは任意に不飽和であることができる工程；又は、
(iv)対応するニトロ／ベンジル又はジフェニルメチルエステル誘導体を還元する工程であり、これは任意に不飽和であることができる工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、医薬品として有用な新規環式アミノ誘導体、それらの生成法、それらを含有する医薬組成物、及び下記の状態の治療のためのそれらの使用法に関する。これは、前述の化合物の生成における中間体として有用な二環式及び三環式ケトンにも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ガバペンチン(Neurontin(商標))は、てんかんの治療において有用であり、及び最近神経因性疼痛の治療の可能性があることがわかってきた抗痙攣薬である。これは、下記構造式の1-(アミノメチル)-シクロヘキシル酢酸である：
【０００３】
【化１】
2004527544.tif 000002
【０００４】
ガバペンチンは、下記式の一連の化合物のひとつである：
【０００５】
【化２】
2004527544.tif 000003
【０００６】
(式中、R1は、水素又は低級アルキルラジカルであり、及びnは、4、5、又は6である。)。これらの化合物は、米国特許出願第4024175号及びその分割出願第4087544号に開示されている。それらの開示された用途は下記である：チオセミカルバジドが誘導した痙攣に対する保護；カルジアゾール痙攣に対する保護；脳疾患、てんかん、失神発作、運動機能低下、及び頭部外傷；並びに、脳機能の改善。これらの化合物は、老人患者に有用である。前述のふたつの特許の開示は、本願明細書に参照として組入れられている。
【０００７】
国際公開公報99/21824号も本願明細書に参照として組入れられているが、これは、てんかん、失神発作、神経変性障害、鬱病、不安、パニック、疼痛、神経病理学的疾患、過敏性大腸症候群(IBS)、及び炎症のような胃腸管疾患、特に関節炎の治療において有用である、更なる環式アミノ酸を開示している。開示された化合物は、下記式のもの及びそれらの塩を含む：
【０００８】
【化３】
2004527544.tif 000004
【０００９】
(式中、Rは、水素又は低級アルキルであり；及び、R1からR8は、各々独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の炭素1〜6個のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CH2CO2R15、-OR15(式中、R15は、直鎖又は分枝鎖の1〜6個の炭素のアルキル、フェニル又はベンジルである。)から選択され、R1からR8は、同時に水素ではない。)。
【００１０】
国際特許公開公報第0128978号は、米国特許出願第60/160725号に対応しているが、これは下記式の一連の新規二環式アミノ酸、それらの医薬として許容できる塩、及びそれらのプロドラッグを開示しており：
【００１１】
【化４】
2004527544.tif 000005
【００１２】
(式中、nは、1〜4の整数である。)、そこには立体中心があり、各中心は独立してR又はSであり、好ましい化合物は前記式I-IVのものである(式中、nは2〜4の整数である。)。これらの化合物は、てんかん、失神発作、運動機能低下、頭部障害、神経変性障害、鬱病、不安、パニック、疼痛、神経病理学的疾患、及び睡眠障害を含む、様々な障害の治療に有用であることが明らかにされている。この特許において開示されたある種の化合物は、[3H]ガバペンチン及びブタ脳組織由来のα2δサブユニットを使用する放射性リガンド結合アッセイにおいて測定した場合、高い活性を有する(Gee N.S.、Brown J.P.、Dissanayake V.U.K.、Offord J.、Thurlow R.、Woodruff G.N.、J. Biol. Chem.、271:5879-5776 (1996))。いくつかの化合物の結果を、下記表に示す：
【００１３】
【表１】
2004527544.tif 000006
【００１４】
欧州特許出願第01400214.1号は、内臓痛、及び胃腸管疾患を予防及び治療するための、前記式IからIVの化合物の使用を開示している。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
前記化合物のある種のアナログ、例えばシクロペンタン環への3-又は4-員環の縮合により1-(アミノメチル)-シクロペンタン酢酸に由来し、かつ1個又は複数の置換基により置換されているものは、同様の高い活性を示す。同じくビシクロ[3.2.0]ヘプタン、ビシクロ[4.2.0]オクタン及びビシクロ[5.2.0]ノナンを基にしたアミノ酸で、アミノ部分及びカルボキシル部分が4-員環の原子の1個に結合されているものも、高い活性を示す。
【００１６】
本発明は、てんかん、失神発作、運動機能低下、頭部障害、神経変性障害、鬱病、不安、パニック、疼痛、睡眠障害、変形性関節症、慢性関節リウマチ、及び神経病理学的障害を含む様々な障害の治療に有用な、二環式アミノ酸アナログ及びそれらの誘導体、プロドラッグ、並びに医薬として許容できる塩及び溶媒和物を提供する。提供された化合物は、内臓痛、胃-食道逆流のような大腸機能障害、消化不良、過敏性大腸症候群及び機能的腹部疼痛症候群、及びクローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎のような炎症性大腸疾患、並びに他の型の月経困難、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に関連した内臓痛の治療においても有用であろう。これらは、月経前症候群の治療に使用することもできる。これらは、下記一般式のいずれかの化合物である：
【００１７】
【化５】
2004527544.tif 000007
【００１８】
(式中、R1及びR2は、各々独立して、H、直鎖又は分枝鎖の炭素原子1-6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニル及びベンジルであり、但し、式(XVII)のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、R1及びR2は同時に水素ではない。)。
【００１９】
適当な化合物(それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む)は、下記のものである：(1R,5S)-3-アミノメチル-1,5-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)-酢酸；((1S,5R)-3-アミノメチル-1,5-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)-酢酸；((1R,5S)-3-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-ル)-酢酸；((1S,5R)-3-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-ル)-酢酸；((1S,2S,5R)-2-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-ル)-酢酸；((1R,2S,5S)-2-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-ル)-酢酸；((1S,2R,5R)-2-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-ル)-酢酸；((1R,2R,5S)-2-アミノメチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-ル)-酢酸；((1R,5R,6S)-6-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル)-酢酸；((1S,5S,6S)-6-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル)-酢酸；((1R,5R,6R)-6-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル)-酢酸；((1S,5S,6R)-6-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル)-酢酸；cis-((1S,2R,4S,5R)-3-アミノメチル-2,4-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)酢酸；trans-((1S,2R,4S,5R)-3-アミノメチル-2,4-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)-酢酸；((1S,5R,6S,7R)-3-アミノメチル-6,7-ジメチル]-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)酢酸；((1S,5R,6R,7S)-3-アミノメチル-6,7-ジメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-3-ル)酢酸；((1R,2S,5S)-7-アミノメチル-3,3-ジメチル-トリシクロ[3.3.0.0]オクチ-7-ル)-酢酸；((1R,6R,7S)-7-アミノメチル-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル)-酢酸；((1S,6S,7S)-7-アミノメチル-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル)-酢酸；((1R,6R,7R)-7-アミノメチル-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル)-酢酸；((1S,6S,7R)-7-アミノメチル-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル)-酢酸；((1R,7R,8S)-8-アミノメチル-ビシクロ[5.2.0]ノニ-8-ル)-酢酸；((1S,7S,8S)-8-アミノメチル-ビシクロ[5.2.0]ノニ-8-ル)-酢酸；((1R,7R,8R)-8-アミノメチル-ビシクロ[5.2.0]ノニ-8-ル)-酢酸；及び、((1S,7S,8R)-8-アミノメチル-ビシクロ[5.2.0]ノニ-8-ル)-酢酸。
【００２０】
好ましい化合物(それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む)は、下記のものである：[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3 .2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸；[(1S,5S,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸；[(1RS,5RS,6RS)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸；[(1RS,6RS,7SR)-7-(アミノメチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸；及び、[(1RS,6RS,7RS)-7-(アミノメチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸。
特に好ましい化合物(それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む)は、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸である。
【００２１】
本化合物は、非溶媒和型に加え、水和型を含む溶媒和型で存在することができる。一般に、同位体交換(例えば、D20、d6-アセトン、d6-DMSO)を含むことができる、水和型を含む溶媒和型は、非溶媒和型と同等であり、かつ本発明の範囲内に包含される。
【００２２】
ある種の本発明の化合物は、1個又は複数のキラル中心を有し、かつ各中心は、R(D)又はS(L)の立体配置で存在することができる。本発明は、全てのエナンチオマー及びエピマー型に加え、それらの適当な混合物を含む。ジアステレオマー又はcis型及びtrans型異性体の分離は、例えば本発明の化合物又はそれらの適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別晶出、クロマトグラフィー又はH.P.L.C.などの、通常の技術により実現することができる。本発明の化合物の個々のエナンチオマーも、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適当なキラル支持体を使用する対応するラセミ体のH.P.L.C.のような、分割により、もしくは適当ならば対応するラセミ体の適当な光学活性のある酸又は塩基との適宜反応により形成されたジアステレオマー塩の分別晶出により、調製することができる。
【００２３】
本発明は更に、本発明の化合物の適当な同位体変種又はそれらの医薬として許容できる塩も全て含む。本発明の化合物の同位体変種又はそれらの医薬として許容できる塩は、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量は通常自然に認められる原子質量とは異なるような原子により置換されているものとして定義される。本発明の化合物及びそれらの医薬として許容できる塩に組込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素及び塩素の同位体、例えば各々、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Clなどを含む。本発明の化合物のある種の同位体変種及びそれらの医薬として許容できる塩、例えば3H又は14Cのような放射性同位元素が組込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。トリチウム化した、すなわち3H同位体及び炭素-14、すなわち14C同位体は、それらの調製が容易でありかつ検出可能性があるので特に好ましい。更に、重水素、すなわち2Hのような同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば増大したin vivo半減期又は減少した必要用量の結果、ある種の治療的利点をもたらすことがあり、従って一部の状況においては好ましい。本発明の化合物の同位体変種及びそれらの医薬として許容できる塩は、例証的方法によるような、一般的常法によるかもしくは適当な試薬の適当な同位体変種を用いる下記の「実施例及び調製」に説明されたような調製により、調製することができる。
【００２４】
アミノ酸は両性であるので、薬学的に相溶性の塩は、適当な無毒の無機又は有機の酸又は塩基の塩であることができる。適当な酸付加塩は、塩酸／塩素、臭化水素酸／臭素、ヨウ化水素酸／ヨウ素、硫酸、硫酸水素、硝酸、リン酸、リン化水素、酢酸、フマル酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸水素／炭酸、ショウノウスルホン酸(カムシラート)、D及びL-乳酸、D及びL-酒石酸、エタンジスルホン酸(エジシレート)、メシラート、マロン酸、オロト酸、グルコヘプタン酸(グルセプタート)、メチル硫酸、ステアリン酸、グルクロン酸、2-ナフタレンスルホン酸(ナプシラート)、トルエンスルホン酸、(ヒドロキシベンゾイル)安息香酸(ヒベンザート)、ニコチン酸、イセチオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、サッカリン酸、安息香酸、エタンスルホン酸(エシラート)及びメチレンビスヒドロキシナフタン酸(パモエート)の塩である。適当な塩基性塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成され、例として、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ジオールアミン、オラミン、アルギニン、グリシン、トロメタミン、ベンザチン、リシン、メグルミン及びジエチルアミンの塩がある。第四級アンモニウムイオンとの塩、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンとの塩も、調製することができる。本発明の化合物は、双性イオンとして形成することもできる。
【００２５】
本発明の化合物の適当な塩は、塩酸塩である。適当な塩の検証については、Bergeら、J. Pharm Sci、66:1-19 (1977)を参照のこと。
同じく、本発明の化合物の範囲に、それらの多形も含まれる。
【００２６】
前記化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。経口投与された薬物の有効性は、粘膜上皮を横切る薬物の効率的輸送及び腸-肝臓循環におけるその安定性によって左右される。非経口投与後に有効であるが経口的には効果が低下する、又は血漿半減期が余りにも短いとみなされるような薬物は、プロドラッグ型に化学的に修飾することができる。プロドラッグとは、化学的に修飾されかつその作用部位において生物学的に不活性であるが、1種又は複数の酵素的もしくはその他のin vivo処理により生体活性親型に分解又は修飾されるような薬物である。この化学的に修飾された薬物、又はプロドラッグは、その親とは異なる薬物動態学特性を有さなければならず、粘膜上皮を横切るより容易な吸収、より良い塩形成及び／又は溶解度、改善された全身安定性(例えば増大した血漿半減期)が可能になる。これらの化学修飾は、
(1)例えばエステラーゼ又はリパーゼにより切断することができるエステル又はアミド誘導体。エステル誘導体について、エステルは、公知の手段により薬物分子のカルボン酸部分から誘導される。アミド誘導体について、アミドは、公知の手段により薬物分子のカルボン酸部分又はアミン部分から誘導される。
(2)特異的又は非特異的プロテイナーゼにより認めることができるペプチド。ペプチドは、公知の手段による薬物分子のアミン又はカルボン酸部分とのアミド結合形成を介して、薬物分子に結合することができる。
(3)プロドラッグ型又は修飾されたプロドラッグ型の膜選択を通じて作用部位に蓄積する誘導体。
(4)1から3のいずれかの組合せ。
【００２７】
更に当業者には、例えば、H Bundgaard(Elsevier)、1985年の「Design of Prodrugs」に説明されているような、「前駆-部分」として当業者に公知のある種の部分は、同じく「プロドラッグ」を形成するために、本発明の化合物に適当な官能基が存在する場合には、そのような官能基上に配置することができることは理解されるであろう。更に本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。本発明の化合物の全ての保護された誘導体、及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
「軟(soft)」第四級塩の調製によりある種の薬物の経口吸収が増大することを示す研究がある。この第四級塩は、例えばR-N+(CH3)3のような通常の第四級塩とは異なり、加水分解時に活性薬物を放出することができるので、「軟」第四級塩と称されている。「軟」第四級塩は、塩基性薬物又はその塩と比較して、有用な物理的特性を有する。水への溶解度は、塩酸塩のような他の塩と比べて増大するが、より重要なことは、小腸からの薬物の吸収が増大することである。増大した吸収は、恐らく、「軟」第四級塩は、界面活性剤特性を有し、かつ胆汁酸などと共にミセル及びイオン化されないイオン対の形成が可能であり、このことが小腸上皮のより効果的な浸透を可能にするという事実に起因するであろう。吸収後、このプロドラッグは迅速に加水分解され、活性親薬物を放出する。
【００２９】
アミノアシル-グルコール酸及び-乳酸エステルは、アミノ酸のプロドラッグとして公知である(Wermuth C.G.、Chemistry and Industry、1980:433-435)。アミノ酸のカルボニル基は、公知の手段によりエステル化することができる。プロドラッグ及び軟薬物は、当該技術分野において公知である(Palomino E.、Drugs of the Future、15(4):361-368 (1990))。最後のふたつの引用文献は、本願明細書に参照として組入れられている。
【００３０】
本発明は同じく、神経変性障害の症状を治療又は緩和する物質としての本化合物の治療的使用にも関連している。このような神経変性障害は、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症を含む。本発明は更に、急性脳傷害と称される神経変性障害の治療も対象としている。これらは、下記を含むが、これらに限定されるものではない：卒中、頭部外傷、及び仮死。卒中は、脳血管疾患と称せられ、脳血管障害(CVA)とも称され、かつ急性血栓塞栓性卒中を含む。卒中は、病巣性及び全身性の両虚血を含む。更に、一過性脳虚血性発作及び脳虚血に随伴する他の脳血管の問題点も含まれる。これらの血管障害は、特に頸動脈内膜切除術を受けた患者、もしくは一般に他の脳血管又は血管手術手技を受けた患者、もしくは脳血管造影などを含む診断的血管処置を受けた患者において生じることがある。別の事象は、頭部外傷、脊髄損傷、又は全身の酸素欠乏症、低酸素症、低血糖症、低血圧からの損傷、更には塞栓(embole)、過剰灌流及び低酸素症の処置時に見られる同様の損傷である。本発明は、例えば心臓バイパス手術中の広範な事象、頭蓋内出血の事象、周産期仮死、心停止、及びてんかん状態においても有用であろう。
【００３１】
熟練した医師は、本発明の方法による投与に関して、対象が、例えば卒中について易罹患性であるか又はリスクにあるかどうかに加え、卒中を罹患しているような適当な状況を決定することができるであろう。
【００３２】
本発明の化合物は、急性及び慢性疼痛の治療にも有用である。急性疼痛は、通常短期間(short-lived)であり、かつ交感神経系の機能亢進に関連している。例として抜歯後のような術後疼痛は、偏頭痛、頭痛、三叉神経痛、及び異痛がある。慢性疼痛は、通常3〜6ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ体因性疼痛及び心因性疼痛を含む。慢性疼痛の例は、筋骨格障害に関連した疼痛、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、セロネガティブ(非リウマチ様)関節病理、非関節性のリウマチ及び関節周辺障害、並びに癌、末梢ニューロパシー及びヘルペス後神経痛に関連した疼痛を含む。他の疼痛は、侵害受容性である。更に別の疼痛は、末梢感覚神経の損傷又は感染症により引き起こされる。これは、末梢神経外傷による疼痛、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、叢捻除、神経腫、四肢切断、及び脈管炎を含むが、これらに限定されるものではない。ニューロパシー疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全のウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、又はビタミン欠乏症による神経の損傷によっても引き起こされる。ニューロパシー疼痛は、例えば、糖尿病疼痛のような、神経損傷により引き起こされた疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。生体に原因が無く生じる心因性疼痛は、腰痛、非定型顔面痛、及び慢性頭痛がある。他の種類の疼痛は以下である：炎症性疼痛、変形性関節症疼痛、三叉神経痛、癌の疼痛、糖尿病性ニューロパシー、下肢静止不能症候群、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、カウザルギー、腕神経叢捻除、後頭部神経痛、痛風、幻覚肢、火傷、並びに神経痛、ニューロパシー及び特発性疼痛症候群の他の型。
【００３３】
本発明の化合物は、鬱病の治療において有用であることも予想される。鬱病は、器質性疾患の結果であるか、人格喪失に関連したストレスに続発するか、又は起源は特発性であることができる。鬱病の一部の形では家族発症の強い傾向があり、このことは少なくとも一部の鬱病型に関する機械的原因を示唆している。鬱病の診断は、主に患者の気分変動の定量により行われる。これらの気分の評価は、一般に医師により行われるか、もしくは神経生理学者により「Hamilton Depression Rating Scale」又は「Brief Psychiatric Rating Scale」のようなバリデーションされた等級化スケールを用い、定量化される。多くのその他のスケールが、不眠症、集中困難、活動力喪失、無気力感、及び罪悪感などの鬱病患者の気分の変化の程度を定量及び測定するために開発されている。鬱病診断に加え全ての精神医学診断の標準は、米国精神医学会が発行したDSM-IV-Rマニュアルと称される「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders」(第4版)(1994年)に集められている。
【００３４】
本発明の化合物は、内臓痛、及び胃腸障害の治療にも有用であると予想される。内臓は、腹腔の器官を包含している。これらの器官は、生殖器、脾臓及び消化系の一部を含む。内臓に関連した疼痛は、消化性内臓痛と非-消化性内臓痛に分けることができる。通常遭遇する胃腸(GI)障害は、機能性腸障害(FBD)及び炎症性腸疾患(IBD)を含む。これらのGI障害は、現在は中程度にしか制御されない広範な疾患状態を含み、これは、FBDについては、胃-食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)及び機能性腹部疼痛症候群(FAPS)を含み、かつIBDについては、クローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎を含み、これらは全ていつも内臓痛を生じる。最近これらの病理において、特に過敏性腸症候群及び消化不良において、内臓痛閾値が低下していることが示されており、これは内臓過敏を示している。内臓痛の別の型は、月経困難、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に関連した疼痛を含む。
【００３５】
2、3種の薬物は、GI障害-関連した過敏症に選択的に作用することがわかっている(Farthing M.J.、Drugs、56:11-21 (1998))。疼痛の利用可能な治療はふたつの大きい範疇に分けられる：(1)非ステロイド系抗-炎症薬、これは軽度の疼痛の治療に使用されるが、その治療的用途はGI有害作用により制限される(胃びらん、消化性潰瘍形成、十二指腸及び結腸の炎症)；(2)モルヒネ及び関連するオピオイド、これは中程度から重度の疼痛の治療に使用されるが、その治療的用途は、便秘、呼吸抑制、耐性、及び乱用の可能性を含む望ましくない副作用により制限される。
【００３６】
本発明化合物は更に、標準の薬理学的手法により明らかにされるように、不安及びパニックの治療に有用であると予想される。
従って、本発明の更なる局面に従い、式(I)-(XXV)から選択された化合物の医薬品としての使用が提供される。
【００３７】
更に別の局面として、てんかん、失神発作、運動機能低下症、頭部障害、神経変性障害、鬱病、不安、パニック、疼痛、過敏性大腸症候群、睡眠障害、変形性関節症、慢性関節リウマチ、神経病理学的障害、内臓痛、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に関連した疼痛から選択された疾患の治療のための医薬品製造における、式(I)-(XXV)から選択された化合物の使用が提供される。
【００３８】
別の局面として、式(I)-(XXV)から選択された化合物を治療有効量、そのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、てんかん、失神発作、運動機能低下症、頭部障害、神経変性障害、鬱病、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、変形性関節症、慢性関節リウマチ、神経病理学的障害、内臓痛、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に関連した疼痛から選択された疾患を治療する方法が提供される。
【００３９】
本発明の化合物の生体活性は、[3H]ガバペンチン及びブタ脳組織由来のα2δサブユニットの放射性リガンドの結合アッセイにおいて測定することができる(Gee N.S.、Brown J.P.、Dissanayake V.U.K.、Offord J.、Thurlow R.、Woodruff G.N.、ADVANCEADVANCE J. Biol. Chem.、271:5879-5776 (1996))。結果は、μM又はnMのα2δ結合アフィニティーに関して説明される。
【００４０】
本発明の化合物は、1種又は複数の他の薬理学的活性物質と組合せて、個別に、同時に又は逐次投与することができる。特に疼痛の治療に関する適当な物質は、以下を含む：
(i)オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコカイン、オキシコドン、ヘドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン；
【００４１】
(ii)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メファナム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、及びそれらの医薬として許容できる塩；
【００４２】
(iii)バルビツレート系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール(butabital)、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、セアミラル、チオペンタール及びそれらの医薬として許容できる塩；
【００４３】
(iv)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、及びそれらの医薬として許容できる塩；
【００４４】
(v)鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロロフェニラミン、クロルサイクリジン及びそれらの医薬として許容できる塩；
【００４５】
(vi)その他の鎮静剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタクワロン、ジクロラルフェナゾン、及びそれらの医薬として許容できる塩；
【００４６】
(vii)骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリン、及びそれらの医薬として許容できる塩；
【００４７】
(viii)NMDA受容体タンタゴニスト、例えばデキストロメトロファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)及びその代謝産物デキストロファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、及びcis-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸及びそれらの医薬として許容できる塩；
【００４８】
(ix)α-アドレナリン作用性化合物、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、及び4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ-2-ル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン；
【００４９】
(x)三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、及びノルトリプチリン；
【００５０】
(xi)鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン及びバルプロエート；
【００５１】
(xii)セロトニン再取込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、及びセルトラリン；
【００５２】
(xiii)混合型セロトニン-ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、ミルナシプラン、ベンラファキシン、及びデュロキセチン；
【００５３】
(xiv)ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えばレボキセチン；
【００５４】
(XV)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNk-3、NK-2及びNK-1、例えばアンタゴニスト(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]-ジアゾシノ[2,1-g][1,7]ナフトリジン-6-13-ジオン(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)、及び3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-2-フェニル-ピペリジン(2S,3S)；
【００５５】
(xvi)ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、トロプシムクロリド(tropsimchloride)、及びダリフェナシン；
(xvii)PDEV阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル及びCialis(商標)；
(xviii)COX-2阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ；
【００５６】
(xix)非選択的COX阻害薬(好ましくはGI保護を伴う)、例えば、ニトロフルビプロフェン(HCT-1026)；
(xx)コールター(coal-tar)鎮痛薬、特に、パラセタモール；
【００５７】
(xxi)精神遮断薬、例えば、ドロペリドール；
(xxii)バニロイド受容体アゴニスト、例えば、レシニフェラトキシン(resinferatoxin)；
【００５８】
(xxiii)β-アドレナリン作用性化合物、例えば、プロプラノロール；
(xxiv)局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
(xxv)コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
(xxvi)セロトニン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト；
(xxvii)コリン作用性(ニコチン作用性)鎮痛薬；及び、
(xxviii)その他の物質、例えばTramadol(商標)。
【００５９】
本発明の化合物と他の治療的物質の組合せは、個別に、逐次又は同時に投与することができる。従って本発明は、式(I)-(XXV)の化合物、先に列記したような1種又は複数の他の治療的物質、及び適当な容器を備えるキットに及ぶ。
【００６０】
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、投与の意図された経路及び標準の薬学的実践に関して選択された適当な医薬用賦形剤(複数)、希釈剤(複数)又は担体と混合して投与されるであろう。適当ならば、佐剤を添加することができる。佐剤は、保存剤、酸化防止剤、矯味矯臭剤又は着色剤である。本発明の化合物は、即時型-、遅延型-、修飾型-、徐放型-、パルス型又は制御型-放出であることができる。
【００６１】
本発明の化合物は、例えば下記の経路で投与することができるが、これらに限定されるものではない：錠剤、カプセル剤、反復-及びナノ-顆粒剤、ゲル剤、フィルム(粘膜-接着剤を含む)、散剤、オブラート(ovules)、エリキシル剤、トローチ剤(液体-充填型を含む)、チューインガム、液剤、懸濁剤及び噴霧剤の形状で、経口、頬腔又は舌下。本発明の化合物は、Liang及びChenによりAshley Publications、2001年に説明されたような、浸透圧調節剤形として、又は高エネルギー分散剤の形状内で又は被覆された粒剤もしくは急速溶解性、急速崩壊性の剤形としてとして投与することもできる。本発明の化合物は、凍結乾燥又は噴霧乾燥して、結晶質又は非晶質製品として投与してもよい。適当な本発明の化合物の処方は、望ましいならば、米国特許第6,106,864号に開示されたような、親水性又は疎水性マトリックス、イオン交換樹脂複合体、被覆された又はされない形状及び他の種類であることができる。このような医薬組成物、例えば錠剤は、微晶質セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、マンニトールなどの賦形剤、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、及びある種の複合シリカなどの崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、トリグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ベントナイトスクロース、ソルビトール、ゼラチン及びアラビアゴムなどの顆粒結合剤を含有することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、PEG及びタルクなどの滑沢剤、又はラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を、固形組成物へ添加することができる。加えて、糖質、リン脂質及びタンパク質などのポリマーも、含むことができる。
【００６２】
急速分散又は溶解の用量処方(FDDF)は、下記成分を含有することができる：アスパルテーム、アセスルファームカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香料、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール又はキシリトール。本願明細書においてFDDFを説明するために使用される用語「分散」又は「溶解」は、使用される薬物の溶解度に応じて決まり、すなわち、薬物が不溶性の場合に、急速分散型剤形を調製することができ、かつ薬物が可溶性である場合は、急速溶解型剤形を調製することができる。
【００６３】
錠剤のような固形剤形は、例えば、直打法又は湿式、環式又は溶融顆粒、溶融凝結及び押出法などの、標準の方法で製造される。単層又は複層であることができる錠剤のコアは、当該技術分野において公知の適当な被膜により被覆することができる。
【００６４】
同様の種類の固形組成物は、ゼラチン、デンプン又はHPMCカプセルのような、カプセル中の充填剤としても使用することができる。これに関する好ましい賦形剤は、乳糖、デンプン、セルロース、ミルクシュガー又は高分子量ポリエチレングリコールルを含む。液体組成物も、ゼラチンカプセルのような軟又は硬カプセル中の充填剤として使用することができる。水性及び油性の懸濁剤、液剤、シロップ剤及び／又はエリキシル剤に関して、本発明の化合物は、様々な甘味剤又は矯味矯臭剤、着色剤又は色素と共に、乳化剤及び／又は懸濁化剤と共に、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、グリセリン、油分、ヒドロコロイド剤及びそれらの組合せのような希釈剤と共に一緒にすることができる。更に、これらの化合物及び賦形剤を含有する処方は、使用前に水又は他の適当なビヒクルにより構成するための乾燥製品として示すことができる。
【００６５】
液体調製物は、例えば、水、又はプロピレングリコール水溶液のような、溶液、懸濁液及び乳液を含む。非経口注射剤のためには、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。経口用途に適した水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、かつ望ましいならば、適当な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を添加することにより調製することができる。経口用途に適した水性懸濁剤は、天然又は合成ゴムのような粘性物質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤を伴う水中に、細分された活性成分を分散することにより作製することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、注射により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、腸内、又は腹腔内、動脈内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、脊髄内、又は皮下に投与することもでき、もしくはこれらは点滴、無針の注射筒又はインプラント注入法により投与することもできる。このような非経口投与について、これらは、当該技術分野において公知の他の物質、例えば血液と等張の溶液を作成するのに十分な塩又はブドウ糖のような糖質を含むことができる、無菌の水溶液、懸濁液又は乳液(又はミセルを含むことができるようなシステム)の形状で最も良く使用される。この水溶液は、必要ならば、適当に(好ましくはpH3〜9)緩衝される。一部の非経口投与の形について、これらは、モノ-又はジグリセリドを含む不揮発性油、及びオレイン酸を含む脂肪酸のような、無菌の非水性システムの形状で使用することができる。例えば凍結乾燥のような無菌状態下での適当な非経口処方の調製は、当業者に周知の標準の薬学技術により容易に実現される。あるいは、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル(例えば、無菌のパイロジェン非含有の水)により構成するために粉末の形状であることもできる。
【００６７】
同じく、本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入により投与することができる。これらは都合の良いことに、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例として1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134A(商標))又は1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227FA(商標))など、二酸化炭素、更に過フッ素化された炭化水素、例えばPerflubron(商標)又は他の適当な気体のような適当な噴射剤を使用する又は使用しないで、乾燥粉末吸入器又は加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かい霧を作成するために電磁流体力学を用いるアトマイザー)もしくはネブライザーで代表されるエアゾールスプレーから、乾燥粉末の形状で送達される(単独で、例えば乳糖との乾燥配合物、又は例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれか)。加圧したエアゾールの場合、用量単位は、測定した量を送達するバルブを提供することにより決定され得る。加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えばエタノールの混合物(任意に、水性エタノール)又は分散、可溶化、もしくは放出延長に適した物質、及び溶媒のような噴射剤を用い、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができ、これは追加的にトリオレイン酸ソルビタンのような滑沢剤を含むことができる。吸入装置又は粉吹き器において使用するためのカプセル剤、ブリスター及びカートリッジ(例えば、ゼラチン又はHPMCで製造される)は、本発明の化合物、乳糖又はデンプンのような適当な粉末基剤及びL-ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような性能改質剤の粉末混合物を含有するように処方することができる。
【００６８】
吸入のための乾燥粉末処方又は懸濁剤処方の使用前に、本発明の化合物は、吸入による送達に適当なサイズに微小化される(典型的には5μm未満と考えられる)。微小化は、例えば螺旋ジェットミル装置、液床ジェットミル装置、超臨界流結晶化のような広範な方法により、又は噴霧乾燥により行うことができる。
【００６９】
細かい霧を形成するために電磁流体力学を使用するアトマイザーにおける使用に適した液剤処方は、本発明の化合物を、1回の作動につき1μg〜10mg含有することができ、かつこの作動容量は、1〜100μlを変動することができる。典型的処方は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含有しても良い。別の溶媒は、プロピレングリコールの代わりに、例えばグリセロール又はポリエチレングリコールを使用することができる。
【００７０】
あるいは、本発明の化合物は、例えば、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、泡剤、フィルム、皮膚用貼付剤、カシェ剤、インプラント、綿入り滅菌ガーゼ、繊維、絆創膏、微小乳液、及びそれらの組合せの形状で、表皮、粘膜へ外用で、真皮へ、経皮的に投与することができる。このような塗布に関して、本発明の化合物は、例えば、1種又は複数の下記との混合物中に懸濁又は溶解することができる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化したワックス、合成のモノ-又はジグリセリドを含む不揮発油、並びにオレイン酸を含む脂肪酸、水、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、パラフィン油、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セチルアリール(cetearyl)アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、エタノールのようなアルコール。あるいは、透過性増強剤を使用することができる。下記も使用することができる：ナノ粒子(ニノソーム又はリポソームなど)の形状又は懸濁もしくは溶解したポリマー、糖質、タンパク質、リン脂質。加えて、これらは、イオントフォレシス、電気穿孔、フォノフォレシス(phonophoresis)及びソノフォレシスを用い、送達することができる。
【００７１】
あるいは、本発明の化合物は、例えば坐剤又は膣剤の形状で、経直腸的に投与することができる。これらは経膣経路で投与することもできる。例えば、これらの組成物は、薬物の、適当な非-刺激性の賦形剤、例えばココアバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールなどとの混合により調製することができ、これは常温では固形物であるが、洞内で液化及び／又は溶解し、薬物を放出する。
【００７２】
本発明の化合物は更に、眼内経路により投与することができる。眼内用途に関して、これらの化合物は、等張、調節されたpH、滅菌した生理食塩水中に微小化された懸濁液として、又は好ましくは等張、調節されたpH、滅菌生理食塩水中に処方される。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース)、又はヘテロ多糖ポリマー(例えばゲランガム)などのポリマーを添加することができる。あるいは、これらは、ペトロラタム又は鉱油のような軟膏に処方、生分解性(例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン)又は非生物分解性(例えばシリコン)のインプラント、カシェ剤、液滴(drop)、レンズに混入、又はニオソームもしくはリポソームのような粒状もしくはベシクル状システムにより送達することができる。処方は、任意に塩化ベンザルコニウムのような保存剤と組合せることができる。加えて、これらはイオントフォレシスを用いて送達される。これらは、例えば液滴であるが、それに限定されないものを用い耳に投与されてもよい。
【００７３】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組合せて使用することができる。シクロデキストリンは、薬物分子と封入型及び非封入型複合体を形成することがわかっている。薬物-シクロデキストリン複合体の処方は、薬物分子の溶解度、解離速度、味の遮蔽、バイオベイラビリティ及び／又は安定性を変更することができる。薬物-シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形及び投与経路において有用である。薬物との直接の複合体形成の代わりに、シクロデキストリンは賦形添加剤、例えば担体、希釈剤又は溶解剤として使用することができる。α-、β-及びγ-シクロデキストリンが最も一般的に使用され、かつ適当な例は、国際公開公報第A-91/11172号、国際公開公報第A-94/02518号及び国際公開公報第A-98/55148号に開示されている。
【００７４】
用語「投与された」は、ウイルス又は非ウイルス技術による送達を含む。ウイルス型送達機序は、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、及びバキュロウイルスベクターを含むが、これらに限定されるものではない。非-ウイルス型送達機序は、脂質媒介したトランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン、カチオン性表面両親媒性(cationic facial amphiphiles)(CFA)及びそれらの組合せを含む。このような送達機序の経路は、粘膜、鼻腔、経口、非経口、胃腸管、外用又は舌下経路を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形状において、調製物は、活性成分を適量含有する単位剤形に小さく分割される。この単位剤形は、包装された調製物であることができ、この包装は、個別の量の調製物、例えば一塊りの錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の散剤である。更に単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自身であるか、もしくはこれは適当な数で包装された形であることができる。単位用量調製物中の活性成分の量は、具体的用途及び活性成分の効能によって、0.1mg〜1gを変動又は調節することができる。医療用途において、この薬物は、例えば、100又は300mgのカプセル剤で、1日3回投与される。治療的用途において、本発明の医薬的方法において利用されるこの化合物は、初回量約0.01mg〜約100mg/kg/日で投与される。一日量の範囲約0.01mg〜約100mg/kgが好ましい。しかし用量は、患者の必要要件、治療される状態の重症度、及び利用される化合物に応じて、変動することができる。特定の状況における適当な用量設定は、当業者の範囲内である。一般に治療は、その化合物の適量よりも少ない、比較的低い用量で開始される。その後、用量は、その状況下で最適な作用に到達するまで、漸増される。簡便化のために、望ましいならば、総一日量を分割し、一日のうちに一部ずつ投与することができる。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、望ましいならば、1種又は複数の他の相溶性治療薬を含有することもできる。特にこの組成物は、疼痛の治療に有用な1種又は複数の化合物、すなわち前掲のもののいずれかと組合せることができる。従って本発明は、式(I)-(XXV)から選択された化合物、1種又は複数の他の薬学的活性のある物質及び1種又は複数の医薬として許容できる担体を含有する医薬組成物を説明する。
【００７７】
一般的方法
前記化合物は、下記のケトン(1)-(12)から合成することができる(式中、R1及びR2は、先に示したものと同じ意味を有する。)：
【００７８】
【化６】
2004527544.tif 000008
【００７９】
前記式(1)から(6)の中間体は、新規であると考えられ、及び本発明の更なる局面を構成している。本発明において特に適当な中間体ケトンは、下記から選択される：
【００８０】
【化７】
2004527544.tif 000009
【化８】
2004527544.tif 000010
【００８１】
前記ケトンを合成する様々な方法を以下に示す：
A.ケトン1-12の合成
(1) (1)型ケトンの合成
【００８２】
【化９】
2004527544.tif 000011
例えば：
【化１０】
2004527544.tif 000012
【００８３】
(a)公知のジエステル(13)を、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中の水素化リチウムアルミニウムにより、温度0℃〜還流温度で、ジオール(14)に還元する工程。
【００８４】
(b)ジオール(14)を、ピリジン中のメチルスルホニルクロリド又はジクロロメタン中のトリエチルアミンに、-60℃〜40℃で添加し、式(15)のジメシラートを生成する工程。
(c)ジメシラート(15)を、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの溶媒中の水素化リチウムアルミニウム溶液に、温度0℃〜還流温度で添加し、式(16)のアルケンを生成する工程。
【００８５】
(d)前記アルケン(16)を：
・四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリルの混合物に添加し、これに水、過ヨウ素酸ナトリウム及び塩化ルテニウム(III)を添加し、かつ温度-40℃〜80℃で攪拌し、式(17)のカルボン酸を生成する工程；もしくは
・テトラブチルアンモニウムブロミドなどの相転移触媒の存在下、水及びジクロロメタン中の過マンガン酸カリウムの混合物へ添加し、(17)を生成する工程。
【００８６】
(e)カルボン酸(17)を、メタノールのようなアルコール及び硫酸又は塩酸のような濃酸の混合物へ、室温から還流温度の温度で添加し、式(18)のジエステルを生成する工程。
(f)前記ジエステル(18)を、テトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドのような強塩基に還流温度で添加し、ケトン(19)を生じる工程。
【００８７】
(g)前記ケトン(19)を、ジメチルスルホキシド及び水の混合物に、温度100〜180℃で添加し、式(20)のケトンを生成する工程。
【００８８】
(2) (4)及び(5)型ケトンの合成
【００８９】
【化１１】
2004527544.tif 000013
例えば：
【化１２】
2004527544.tif 000014
【００９０】
(a)B.D. Kramer、P.D.Bartlettの論文(J Am. Chem. Soc.、94:3934 (1972))に記されている公知のアルケン(21)を、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、ジシアミルボラン、テキシルボラン又は9-BBNのような有機ボランと、温度0℃から室温で混合する工程。得られる有機ボランは、濃水酸化ナトリウム及び過酸化水素の溶液と混合され、式(22)のアルコールを生じる。
【００９１】
(b)アルコール(22)を、ジクロロメタン又はアセトンのような溶媒中、例えば三酸化クロム、ニクロム酸ピリジニウム又はクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤により酸化し、式(23)のケトンを生じる工程。
ケトン(25)のために、前掲のB.D. Kramer、P.D.Bartlettの論文を参照し、出発材料が公知のアルケン(24)である以外は、同様の方法を用いることができる。
【００９２】
(3) (3)型ケトンの合成
【００９３】
【化１３】
2004527544.tif 000015
例えば：
【化１４】
2004527544.tif 000016
【００９４】
(a)米国特許出願第60/160725号を参照し、公知のケトン(27)を、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基に、引き続きヨウ化メチルのようなメチル化剤に、温度-100℃〜室温で添加し、式(28)のケトンを生じる。
【００９５】
(b)前記式(46)のケトンを、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基の存在下で、ヨウ化メチルのようなメチル化剤により、温度-100℃〜室温で更にメチル化し、式(29)のケトンを生成する。
【００９６】
(4) (9)及び(10)型ケトンの合成
【００９７】
【化１５】
2004527544.tif 000017
【００９８】
これらのケトンは、公知の化合物であり、L.Y.Chen、L.Ghosez、Tetrahedron Letters、31:4467 (1990)；C. Houge、A.M.Frisque-Hesbain、A. Mockel、L. Ghosez、J.P.Declercq、G.Germain、M.Van Meerssche、J. Am. Chem. Soc.、104:2920 (1982)を参照のこと。
これらのケトンは更に、一般式(76)の公知の不飽和ケトンから、酢酸エチルのような適当な溶媒中でのPd/Cのような適当な触媒を用いる水素添加により還元的に調製することもできる。
【００９９】
【化１６】
2004527544.tif 000018
【０１００】
(5) (2)型ケトンの合成
【０１０１】
【化１７】
2004527544.tif 000019
例えば：
【化１８】
2004527544.tif 000020
【０１０２】
(a)W. Vonder Saal、R.Reinhardt、H.M. Seidenspinner、J. Stawitz、H. Quast、Liebigs Ann. Chem.、703(1989)；Z. Cekovic, R. Matovic.、J. Serb. Chem. Soc.、53:595 (1988)を参照し、公知のカルバメート(30)を、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの溶媒中で水素化リチウムアルミニウム用い、温度0℃〜還流温度で還元し、ジオール(31)を生じる。
【０１０３】
(b)ジオール(31)を、ピリジン中の塩化メチルスルホニル又はジクロロメタン中のトリエチルアミンに、温度-60℃〜40℃で添加し、式(32)のジメシラートを生成する。
(c)ジメシラート(32)を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムに、温度0℃〜還流温度で添加し、構造(33)のジシアニドを生じる。
(d)ジシアニド(33)を、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの濃溶液に、温度50℃〜還流温度で添加し、二酸(34)を生じる。
【０１０４】
(e)二酸(34)を：
・1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-ン(DBU)、トリエチルアミン又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-ン(DBN)などの塩基が添加されかつ温度-40℃〜110℃で攪拌されている、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又は1,4-ジオキサンから選択された溶媒中のヨードメタンの混合物へ添加するか；又は、
・メタノール及び硫酸又は塩酸のような濃酸の混合物へ、温度範囲0℃〜100℃で添加するか；又は
・ベンゼン又はトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタン及びメタノールへ、温度-40℃〜100℃で添加するか；又は
・ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンなどの溶媒中のジアゾメタンへ、温度-40℃〜40℃で添加することにより、
ジエステル(35)へとエステル化される。
【０１０５】
(f)ジエステル(35)は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、水素化ナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドのような強塩基に、還流温度で添加され、ケトン(36)を生じる。
(g)前記ケトン(36)は、ジメチルスルホキシド及び水の混合物へ、温度100〜180℃で添加し、式(37)のケトンを生成する。
【０１０６】
(6) 7及び8型のケトンの合成
【０１０７】
【化１９】
2004527544.tif 000021
【０１０８】
この型のケトンは、S-W. Park、J-H. Son、S-G.Kim、K.H.Ahn、Tetrahedron: Asymmetry、10:1903 (1999)を参照し、ルテニウム錯体を用いて作成することができる。
例えば：
【０１０９】
【化２０】
2004527544.tif 000022
【０１１０】
公知のアルケン(38)は、H.Nishiyama、Y.Itoh、H.Matsumoto、S.B.Park、K.Itoh、J. Am. Chem. Soc.、116:2223 (1994)を参照し、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの溶媒中で、Cl2Ru(pybox-ip)(CH2=CH2)のようなルテニウム触媒と共に、温度0℃〜室温で攪拌し、構造(39)のケトンを生じる。
【０１１１】
【化２１】
2004527544.tif 000023
【０１１２】
(a)公知のアルコール(40)は、M.Asami、Bull. Chem. Soc. Jpn.、63:721 (1990)；T.Sato、Y.Gotoh、Y.Wakabayashi、T.Fujisawa、Tetrahedron Letters、24:4123 (1983)を参照し、トルエン又はベンゼンなどの溶媒中で、ジイオドメタン及びジメチル亜鉛もしくはジエチル亜鉛のようなアルキル亜鉛又は亜鉛-銅対と、温度-60℃〜還流温度で混合し、式(41)のアルコールを生じる。
【０１１３】
(b)式(41)のアルコールは、ジクロロメタン又はアセトンなどの溶媒中で、三酸化クロム、二クロム酸ピリジニウム又はクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤に添加し、式(42)のケトンを生じる。
【０１１４】
(7) (6)型ケトンの合成
【０１１５】
【化２２】
2004527544.tif 000024
例えば：
【化２３】
2004527544.tif 000025
公知のケトン(43)は、W.A.Wilczak、D.I.Schuster、Tetrahedron Letters、27:5331 (1986)；D.I. Schuster、J.Eriksen、J. Org. Chem、44:4254 (1979)を参照し、トルエン又はベンゼンのような溶媒中、ジクロロメタン及びジメチル亜鉛もしくはジエチル亜鉛のようなアルキル亜鉛又は亜鉛-銅対カップルと、温度-60℃〜還流温度で混合し、構造(44)のケトンを生じる。
【０１１６】
(8) (11)及び(12)型のケトンの合成
【０１１７】
【化２４】
2004527544.tif 000026
【０１１８】
(11)の調製は、下記参考文献において認めることができる：
・Ogino, Toshio、ビシクロ[4.2.0]オクタノ-7-ンの調製。新潟大学教育学部教養(Kiyo)自然科学編、15:26-33 (1973)。
・Marko, Istvan；Ronsmans, Bruno；Hesbain-Frisque, Anne Marie；Dumas, Stephane；Ghosez, Leon；Ernst, Beat；Greuter, Hans、ケテン及びケテンイミニウム塩のオレフィンへの分子内[2+2]付加環化、J. Am. Chem. Soc.、107(7):2192-4 (1985)。
【０１１９】
・Chen, Lian Yong；Ghosez, Leon、ケテンイミニウム塩のオレフィン系二重結合への分子内[2+2]付加環化のためのキラル側の研究、新規シクロブタノン不斉合成。Tetrahedron Lett.、31(31):4467-70 (1990)。
(12)の調製は、前掲のMarkoらの論文に見ることができる。
【０１２０】
B.本発明のケトン出発材料からアミノ酸への転換
前記ケトンを、ケトン(1)(式中R1＝R2＝メチル)について以下に例証した、下記一般的方法AからEのひとつを用い、アミノ酸に転換することができる。
【０１２１】
【化２５】
2004527544.tif 000027
【０１２２】
(a)ケトン(20)を、塩基の存在下での、ホスホノ酢酸トリエチルなどのホスホノ酢酸トリアルキルとの反応により、不飽和エステル(45a)へ転換する。適当な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム-又はナトリウム-又はカリウム-ヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム、又はカリウムtert-ブトキシドである。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジメチルスルホキシドなどの、極性非プロトン性有機溶媒中で、温度範囲-78℃〜100℃で行うことができる。
【０１２３】
(b)ニトロメタンを、不飽和エステル(45a)へ、塩基及び極性非プロトン性有機溶媒の存在下で、温度-20℃〜100℃で添加し、Michael付加反応により、ニトロエステル(45b)を生じる。適当な塩基は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルグアニジン、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノネ-5-ン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-ン、ナトリウム又はカリウムのアルコキシド、例えばカリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はフッ化カリウムである。適当な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラクロロメタンである。
【０１２４】
(c)ニトロエステル(45b)の還元及び得られるアミノ基のエステル基との反応による閉環は、環式ラクタム(45c)を生じる。水素化は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、1,4-ジオキサン、クロロホルム、又はジエチルエーテルなどの溶媒中、ラネーニッケル、チャコールに担持されたパラジウムもしくはロジウム触媒のような触媒、又は他のニッケルもしくはパラジウム含有触媒の存在下、温度範囲20℃〜80℃であってよい。
(d)例えば、水性塩酸を濃度0.01M〜12Mで使用し、任意に1,4-ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下での、環式ラクタム(45c)の加水分解は、アミノ酸(46)を生成する。
【０１２５】
【化２６】
2004527544.tif 000028
【０１２６】
(a)ケトン(20)を、トルエン、ベンゼン、キシレン又はn-ヘプタンから選択された有機溶媒中、シアノ酢酸アルキル、例えばシアノ酢酸エチルで縮合し、これに酢酸及びβ-アラニン又は酢酸アンモニウム、又はピペリジンを添加した。この混合物を、温度0℃〜150℃で攪拌しながら、例えばDean-Starkトラップ又は活性化された分子篩の使用により水を除去し、式(47)のシアノエステルを生成する。
【０１２７】
(b)シアノエステル(47)は、水及びエタノール又はメタノール中でのシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムによる処理により、ジシアニド(48)に転換する。この混合物を還流し、かつ水を、例えばDean-Starkトラップの使用により除去する。
(c)ジシアニド(48)のシアノメチル基を、気体塩酸で飽和したトルエン又はベンゼン中の、エタノールとの反応により、エトキシカルボニルメチル基に転換する。反応温度は、-30℃〜40℃であることができる。
【０１２８】
(d)残留するシアノエステル(49)のシアノ基は、メタノール、エタノール又は酢酸エチル中における、ニッケル、パラジウム、白金又はロジウムなどの触媒を用いる水素化により、温度15℃〜60℃で、還元され、その後閉環し、ラクタム(50)を生じる。
(e)ラクタム(50)の、例えば水性塩酸を濃度0.01M〜12Mで用い、任意に1,4-ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下での加水分解は、アミノ酸(51)を生成する。
【０１２９】
【化２７】
2004527544.tif 000029
【０１３０】
(a)シアノエステル(47)を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、n-ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル、又はtert-ブチルメチルエーテルなどの無水溶媒中の、塩化、臭化又はヨウ化ベンジルマグネシウムの混合物に、温度-100℃〜110℃で添加し、式(52)のシアノエステルを生じる。
(b)シアノエステル(52)のシアノ基を、エチレングリコール、2-メトキシエチルエーテル、1,4-ジオキサン又はジエチレングリコールなどの溶媒中において、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化セシウムなどの塩基を用い除去する。この混合物を、温度25℃〜250℃で攪拌し、式(53)のカルボン酸を生成する。
【０１３１】
(c)酸(53)のカルボン酸基は、1-6炭素原子エステルのそのアルキルへの、例えばそのメチルエステル(54)への転換により、保護される。この目的のために、酸(53)は：
・1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-ン(DBU)、トリエチルアミン又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-ン(DBN)などの塩基が添加され、かつ温度-40℃〜100℃で攪拌されている、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又は1,4-ジオキサンから選択された溶媒中のヨードメタンの混合物に添加するか；又は
・メタノール及び硫酸又は塩酸などの濃酸の混合物へ、温度0℃〜100℃で添加するか；又は
・ベンゼン又はトルエン中の、トリメチルシリルジアゾメタン及びメタノールへ、温度-40℃〜100℃で添加するか；又は
・ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンなどの溶媒中のジアゾメタンへ、温度-40℃〜40℃で添加することができる。
【０１３２】
(d)得られるエステル(54)のフェニル基は、水が添加された、四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリルの混合物中の過ヨウ素酸ナトリウム及び塩化ルテニウム(III)による処理により酸化され、カルボン酸基となる。この混合物を、温度-40℃〜80℃で攪拌し、カルボン酸(55)を生じる。
(e)酸(55)のカルボン酸基は：
・ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)が添加され、かつ温度0℃〜150℃で攪拌された、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンから選択された塩基及びトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はn-ヘプタンから選択された溶媒の混合物に添加し、式(26)のイソシアナートを生成するか；又は
・テトラヒドロフラン又はアセトン又はジエチルエーテルを溶媒とするクロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基に、温度-40℃〜78℃で添加し、その後水を溶媒とするアジ化ナトリウム及びテトラヒドロフラン又はアセトンを添加し、その後トルエン又はベンゼンを添加し、かつ還流することにより、
イソシアナートに転換される。
【０１３３】
(f)化合物(56)のイソシアナート基及びエステル基は、例えば水性塩酸の濃度0.01M〜12Mで、任意に1,4-ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下で、同時にアミノ基及びカルボン酸基に加水分解され、アミノ酸(57)を生成する。
【０１３４】
【化２８】
2004527544.tif 000030
【０１３５】
(a)酸(53)のカルボン酸基を保護する第一工程として、これはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)の0.01モル％〜10モル％が添加された、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン又はtert-ブチルメチルエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中の、例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルとの、温度-40℃〜110℃での反応により、その塩化物(58)へ転換される。
【０１３６】
(b)塩化物(58)は、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)又はトリエチルアミンが添加されている、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、又はtert-ブチルメチルエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中での反応により、そのtert-ブチルエステルに転換される。この反応混合物は、温度-40℃〜110℃で攪拌され、式(59)のエステルを生成する。
【０１３７】
(c)エステル(59)のフェニル基は、水が添加された、四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリル混合物中における、過ヨウ素酸ナトリウム及び塩化ルテニウム(III)との反応により、カルボン酸基に酸化される。この反応混合物は、温度-40℃〜80℃で攪拌され、式(60)のカルボン酸を生成する。
【０１３８】
(d)酸(60)のカルボキシル基は：
・1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-ン(DBU)、トリエチルアミン又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-ン(DBN)などの塩基が添加された、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又は1,4-ジオキサンから選択された溶媒中のヨードメタンの混合物へ添加し、温度-40℃〜110℃で攪拌し、式(61)のエステルを生成するか；又は
・メタノール及び硫酸又は塩酸のような濃酸との混合物へ、温度範囲0℃〜100℃で添加するか；又は
・ベンゼン又はトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタン及びメタノールに、温度-40℃〜100℃で添加するか；又は
【０１３９】
・ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンなどの溶媒中のジアゾメタンに、温度-40℃〜40℃で添加することにより、
エステル基へ転換される。
(e)tert-ブトキシ基は、ジエステル(61)から、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又はtert-ブチルメチルエーテルなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸との反応により除去される。この反応混合物は、温度-40℃〜110℃で攪拌され、式(62)のカルボン酸を生じる。
【０１４０】
(f)酸(62)のエステル基は：
・ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)が添加され、かつ温度0℃〜150℃で攪拌されている、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンから選択された塩基及びトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はn-ヘプタンから選択された溶媒の混合物へ添加するか；又は
・テトラヒドロフラン又はアセトン又はジエチルエーテルを溶媒とする、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基へ、温度-40〜78℃で添加し、その後水及びテトラヒドロフラン又はアセトン中のアジ化ナトリウムを添加し、トルエン又はベンゼンを添加し、かつ還流し、
イソシアナート(63)へ転換される。
(g)化合物(63)のイソシアナート基及びエステル基の、1,4-ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在又は非存在下での、例えば水性塩酸の濃度0.01M〜12Mによる、同時加水分解は、アミノ酸(64)を生じる。
【０１４１】
【化２９】
2004527544.tif 000031
【０１４２】
(a)シアノエステル(47)は、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンn-ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル又はtert-ブチルメチルエーテルなどの無水有機溶媒中で、アリルマグネシウム塩化物もしくは臭化物又は2-ブテニル塩化マグネシウム及びジメチル亜鉛などのジアルキル亜鉛又はヨウ化銅(I)もしくはシアン化銅(I)などの銅(I)塩と、温度-100℃〜110℃で反応され、式(65)の不飽和付加物を生じる。
【０１４３】
(b)付加物(65)のシアノ基は、メチレングリコール、2-メトキシエチルエーテル、1,4-ジオキサン又はジエチレングリコールから選択された有機溶媒中の、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化セシウムなどの塩基との反応により取り除かれる。この反応混合物は、温度25℃〜250℃で攪拌され、式(66)のカルボン酸を生じる。
【０１４４】
(c)酸(66)のカルボン酸基は：
・1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-ン(DBU)、トリエチルアミン又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-ン(DBN)などの塩基が添加されかつ温度-40℃〜110℃で攪拌された、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又は1,4-ジオキサンから選択された溶媒中のヨードメタンの混合物へ添加され、式(67)のエステルを生成する；又は
・メタノール及び硫酸又は塩酸のような濃酸の混合物へ、温度範囲0℃〜100℃で添加するか；又は
・ベンゼン又はトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタン及びメタノールへ、温度-40℃〜100℃で添加するか；又は
・ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンなどの溶媒中のジアゾメタンへ、温度-40℃〜40℃で添加することにより
エステル基に転換される。
【０１４５】
(d)エステル(67)中の不飽和基は、水が添加された、四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリルの混合物中において、過ヨウ化ナトリウム及び塩化ルテニウム(III)により酸化される。この混合物は、温度-40℃〜80℃で攪拌され、式(68)のカルボン酸を生じる。
(e)カルボン酸(68)は、方法Cにより、アミノ酸(69)へ転換される。
(9)型ケトンについて下記に例示されるように、前記ケトンは、下記一般的方法FからGのひとつを用い、アミノ酸へ転換される。
【０１４６】
【化３０】
2004527544.tif 000032
【０１４７】
(a)ケトンは、前述の方法に従い、ニトロエステル(70)に転換される。
(b)ニトロエステル(70)は、水酸化ナトリウム水溶液などの適当な塩基で加水分解され、ニトロ酸(71)が生じ、これは、エタノールのような適当な溶媒中の例えばパラジウム／炭素触媒上のH2のような、適当な水素化により還元され、アミノ酸(72)を生じる。
【０１４８】
【化３１】
2004527544.tif 000033
【０１４９】
(a)不飽和エステル(73)(Rは、ベンジル又はジフェニルメチルである。)は、前記一般的方法のいずれかに従い、ケトンから調製することができる。
(b)ニトロエステル(74)は、適当な溶媒中における触媒的水素化による還元により、アミノ酸(75)に転換される。
【０１５０】
あるいは本発明の化合物は、方法H及びIに従う、(8)型ケトンの公知の不飽和変種から変更することができる：
【化３２】
2004527544.tif 000034
(a)ケトン(76)は、前記一般的方法に従い、不飽和ニトロエステル(78)に転換される。
(b)ニトロエステル(78)は、水酸化ナトリウム水溶液などの適当な塩基で加水分解され、ニトロ酸(79)が生じ、これは、エタノールのような適当な溶媒中の例えばパラジウム／炭素触媒上のH2の、適当な水素化により還元され、アミノ酸(80)を生じる。
【０１５１】
【化３３】
2004527544.tif 000035
【０１５２】
(a)不飽和ニトロエステル(82)は、前記一般的方法に従い、ケトン(76)から調製される。
(b)ニトロエステル(82)は、適当な溶媒中での、適当な触媒的水素化により還元され、アミノ酸(83)を生じる。
【０１５３】
本発明の化合物の医薬として許容できる塩は、本発明の化合物の溶液及び望ましい酸又は塩基の適宜混合により、容易に調製することができる。この塩は、溶液から沈殿することができ、かつろ過により収集されるか、又は溶媒の蒸発により回収される。
【０１５４】
前記一般的方法を参照し、保護基が存在する場合、これらは一般に同様の性質の他の保護基と相互交換することができ、例えば酸基がエチル基で保護されると説明される場合、これはいずれか適当なアルキル基、適当にはC1-6アルキル基と容易に相互交換することができることは、当業者に容易に理解されるであろう。
本発明の化合物を提供するために、本願明細書において先に説明された一般的方法の特定の工程は、記載されていない他の方法と適当に組合せることができることは、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１５５】
従ってまとめると本発明は以下を提供する：
(i)式I-XXVの化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物、多形又はプロドラッグ；
(ii)式I-XXVの化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物、多形又はプロドラッグの調製法；
【０１５６】
(iii)式I-XXVの化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物、多形又はプロドラッグを、医薬として許容できる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含有する医薬組成物；
(iv)医薬品として使用するための、式I-XXVの化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ又は組成物；
(v)前述の状態のいずれかを治療する医薬品を製造するための、式I-XXVの化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ又は組成物の使用；
【０１５７】
(vi)前述の状態のいずれかを治療する医薬品を製造するための、式I-XXVの化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ又は組成物の使用；
(vii)前述の状態のいずれかを治療する哺乳類の治療法であり、式I-XXVの化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ又は組成物の有効量で該哺乳類を治療することを含む方法；
(viii)式(Ia)、(4a)-(7a)、(70)、(71)、(73)、(74)、(77)-(79)、(81)又は(82)の新規中間体；
【０１５８】
(ix)前述の状態のいずれかを治療する方法であり、式I-XXVの化合物及び更なる鎮痛剤の組合せを、そのような治療が必要な患者に、同時、個別又は逐次のいずれかで投与することを含む、方法；
(x)前述の状態のいずれかを治療する医薬品を製造するための、式I-XXVの化合物及び更なる治療薬の組合せの使用；並びに
(xi)前述の状態のいずれかの治療において同時、個別又は逐次に使用するための組合せ調製物としての、式I-XXVの化合物及び更なる治療薬を含有する製品。
本発明は、下記の限定しない実施例及び中間体により例証される。
【０１５９】
実施例I
塩酸[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０１６０】
【化３４】
2004527544.tif 000036
【０１６１】
調製9のイソシアナート(約9.33mmol)及び6N塩酸(30ml)を、18時間還流した。この混合物を冷却し、水(60ml)で希釈し、かつジクロロメタン(2x50ml)で抽出した。その水相を、減圧下で濃縮し、黄色固形物を得、これを酢酸エチル及びアセトニトリルで洗浄し、表題化合物を白色固形物として0.92g得た。
【化３５】
2004527544.tif 000037
LCMS(Prodigy ODS3(3μ) 150mmx4.6mmidカラム、20-100％アセトニトリル＋0.1％ギ酸)保持時間＝4.34分、純度100％
[α]D(c＝0.127メタノール中)＝-12.4°
微量分析：実測値：C, 54.64；H, 8.19；N, 6.42、C10H17NO2HClは、C, 54.67；H, 8.26；N, 6.38％を必要とする。
融点(Perkin Elmer DSC7)：198℃
【０１６２】
あるいは：
実施例1A
塩酸[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
(いずれか1:1 IPA:H2O又は) 1:1 MeCN:H2O (40m1；2Oml/g)中の調製32のニトロ酸(2.0g；9.4mmol)を、10％Pd/C(0.2g；0.1g/g)を用い、50℃及び60psi(414kPa)で18時間水素添加した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、フィルターパッドを1:1 IPA: H2O又は1:1 MeCN:H2O(20m1)で洗浄した。一緒にしたろ液及び洗浄液を、真空下で濃縮し、更なるIPA又はMeCNと共に乾燥するよう共沸し(azeotroped dry)、表題化合物を白色晶質固形物(1.52g)として得た。
【０１６３】
実施例1B
塩酸[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
調製33のラクタム(4.70g, 28.44mmol)及び塩酸(6N溶液57ml)を一緒にし、6時間還流した。混合物を冷却し、その後水(60ml)で希釈した。水相を、ジクロロメタン(2x100ml)で洗浄し、ろ過し、その後減圧下で乾燥した。得られた乳白色の固形物を、酢酸エチルで摩砕し、アセトニトリル:水1:1を用いて再結晶し、表題化合物(4.51g)を得た。
【０１６４】
実施例1C
[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸(両性イオン)
実施例1のアミノ酸塩酸塩(2.2g)を、H2O 7.25m1 (3.3ml/g)に溶解した。この溶液を、最初NaOH水溶液約1.6mlで、最後は0.1N NaOH水溶液数滴でpH7.5に調節した。沈殿した両性イオンを、8℃で8時間攪拌し、かつスラリーをろ過し、かつ残渣を氷冷水(6ml)で洗浄した。水で湿らせたろ過ケーキを、IPA(15ml)でスラリーとし、かつ10分間還流した。周囲温度に冷却後、このスラリーをろ過し、かつ残渣をIPA(5ml)で洗浄した。ろ過ケーキを、IPA(15ml)で再度スラリーとし、還流し、周囲温度に冷却した。このスラリーをろ過し、かつ残渣をIPA(5ml)で洗浄し、真空下40℃で、一定質量となるまで乾燥し、晶質固形物(1.4g)として表題化合物を得た。
融点(Perkin Elmer DSC7):208℃。
【０１６５】
実施例2
塩酸[(1S,5S,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０１６６】
【化３６】
2004527544.tif 000038
【０１６７】
調製12のイソシアナート(約11.0mmol)及び6N塩酸(30ml)を、16時間還流した。この混合物を冷却し、水(100ml)で希釈し、かつジクロロメタン(2x50ml)で抽出した。水相を減圧下で濃縮し、黄色固形物を得、及び酢酸エチル及びアセトニトリルで洗浄し、表題化合物0.94gを白色固形物として得た。
【化３７】
2004527544.tif 000039
LCMS (Prodigy ODS3(3μ) 150mmx4.6mmidカラム、20〜100％アセトニトリル＋0.1％ギ酸)、保持時間＝4.34分、純度100％、
[α]D(c＝0.35メタノール中)＝+13.0°。
【０１６８】
実施例3
塩酸[(1RS,5RS,6RS)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル酢酸
【０１６９】
【化３８】
2004527544.tif 000040
【０１７０】
調製17のイソシアナート(約2.79mmol)及び6N塩酸(15ml)を、18時間還流した。この混合物を冷却させ、水(60ml)で希釈し、かつジクロロメタン(3x50ml)で希釈した。水相を減圧下で濃縮し、黄色固形物を得、これを酢酸エチル及びアセトニトリルで洗浄し、表題化合物0.45gを白色固形物として得た。
【化３９】
2004527544.tif 000041
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 150mmx4.6mmidカラム、20〜100％アセトニトリル＋0.1％ギ酸)、保持時間＝4.27分、純度99.8％。
【０１７１】
実施例4
塩酸[(1RS,6RS,7SR)-7-(アミノメチル)ビシクロ[4,2,0]オクチ-7-ル]酢酸
【０１７２】
【化４０】
2004527544.tif 000042
【０１７３】
調製22のラクタム(3.20g, 17.9mmol)を、1,4-ジオキサン(15ml)及び6N HCl(50ml)中で、還流温度で加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(2x30ml)で洗浄した。水相を収集し、かつ溶媒を真空除去した。残渣を、酢酸エチルで摩砕し、かつ得られた固形物をろ過により収集し、かつ真空下で乾燥し、表題化合物2.74gを白色固形物として得た。
【化４１】
2004527544.tif 000043
【０１７４】
実施例5
塩酸[(1RS,6RS,7RS)-7-(アミノメチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸
【０１７５】
【化４２】
2004527544.tif 000044
【０１７６】
ジフェニルホスホリルアジド(0.43ml, 1.98mmol)を、トルエン(15ml)中のトリエチルアミン(0.28ml, 2.03mmol)及び調製29の酸(0.47g, ほぼ1.96mmol)の攪拌溶液に、室温、窒素下で添加した。この混合物を16時間攪拌し、その後35℃で1時間温めた。この混合物を冷却し、酢酸エチル(60ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x100ml)、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。この溶媒を、減圧下で除去し、かつ得られた黄色油状物を6N HCl(20ml)中で還流温度で加熱した。18時間後、この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(2x60ml)及びジエチルエーテル(60ml)で洗浄した。水相を収集し、かつ溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルで摩砕し、得られた固形物をろ過により収集し、真空下で乾燥し、表題化合物0.304gを白色固形物として得た。
【化４３】
2004527544.tif 000045
【０１７７】
調製1
(1RS,5RS)-ビシクロ[3.2.0]ヘプタノ-6-ン
【０１７８】
【化４４】
2004527544.tif 000046
【０１７９】
パラジウム(1g, チャコール上10％w/w)を、酢酸エチル(100ml)中のビシクロ[3.2.0]ヘプテ-2-ン-6-オン(12ml, 111.3mmol)の溶液に添加し、かつこの混合物を、30℃及び483kPa(70p.s.i.)で6時間水素化した。この反応混合物をろ過し、かつ溶媒を減圧下で蒸発し、表題化合物12.1gを無色の油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  1777
【化４５】
2004527544.tif 000047
【０１８０】
調製1A
(1R,5R)-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-ン
【０１８１】
【化４６】
2004527544.tif 000048
【０１８２】
EtOAc(375mL)中の(1S,5R)-ビシクロ[3.2.0]ヘプテ-2-ン-6-オン(50.0g；462mmol)の溶液を、50％湿分5％Pd/C(5.0g)を用い、60psi(414kPa)で8時間、周囲温度で水素化した。この反応混合物をセライトを通してろ過し、かつろ液を真空下で濃縮し、表題化合物41.3gを無色の油状物として得た。
【化４７】
2004527544.tif 000049
【０１８３】
調製2
(2E/Z)-(1RS,5RS)-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-リデン(シアノ)エタン酸エチル
【０１８４】
【化４８】
2004527544.tif 000050
【０１８５】
調製1のケトン(22.4g, 204.1mmol)、シアノ酢酸エチル(21.7ml, 204.1mmol)、酢酸アンモニウム(15.7g, 204.1mmol)及び氷酢酸(11.7ml, 204.1mmol)を、Dean-Starkトラップを用い、トルエン(220ml)中で還流した。8時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル(300ml)で希釈し、水(3x150ml)、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2, ヘプタン/酢酸エチル, 95:5〜7:3)、表題化合物の異性体6:4混合物30gを黄色固形物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  2225, 1725, 1640。
【化４９】
2004527544.tif 000051
【０１８６】
調製3
[(1RS,5RS,6RS)-6-ベンジルビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル](シアノ)酢酸エチル
【０１８７】
【化５０】
2004527544.tif 000052
【０１８８】
THF(60ml)中の調製2のシアノエステル(10.0g, 48.7mmol)を、THF(100ml)中の塩化ベンジルマグネシウム(エーテル中の1M溶液78ml、78mmol)に、-78℃で、アルゴン下で1時間かけて添加した。この温度で2時間攪拌後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(40ml)の添加により反応停止した。この混合物を室温に温め、希塩酸(150ml)を添加した。水相を、酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で蒸発させ、ジアステレオマー混合物として及び黄色油状物として、表題化合物を得、これは粗の状態で次工程に使用した。
νmax(フィルム)/cm-1  1741。
LRMS(APCI)：m/z [M-H] 296。
【０１８９】
調製4
[(1RS,5RS,6SR)-6-ベンジルビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０１９０】
【化５１】
2004527544.tif 000053
【０１９１】
調製3のジアステレオマーシアノ-エステル(20.3g, 68.4mmol)及び水酸化カリウム(23.0g, 410.4mmol)の混合物を、エチレングリコール(350ml)中で160℃で38時間加熱した。これ以降、混合物を冷却し、かつ希塩酸(300ml)を慎重に添加した。混合物を、酢酸エチル(3x200ml)で抽出し、かつ一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2, ヘプタン/酢酸エチル, 8:2)、ラセミ体のジアステレオマーの表題化合物14.6gを白色固形物として得た。
νmax(フィルム)/cm-13344, 1704。
【化５２】
2004527544.tif 000054
【０１９２】
調製5
[(1R,5R,6S)-6-ベンジルビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０１９３】
【化５３】
2004527544.tif 000055
【０１９４】
(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン(6.67g, 55mmol)を、酢酸エチル中に溶解した調製4のラセミ体の酸(24g, 98.2mmol)の攪拌溶液に添加した。酸塩は、この溶液から白色固形物として沈積した。これを、酢酸エチルで3回再結晶し、酸塩8.5gを得た。更に残渣を再結晶し、酸塩の8.5gの追加バッチを得た。塩の最初のバッチを、ジクロロメタンに吸収させ、希塩酸、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物5.0gを白色固形物として得た。
HPLC [キラルセルOD 250x4.6mmカラム (移動相：90％ヘキサン、10％IPA cont. 0.5％TFA)]：保持時間＝5.1分(94％ ee)
[α]D(c＝1.13クロロホルム中)＝-20.2°。
塩の第二のバッチを、ジクロロメタンに吸収させ、希塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、更に86％ eeの酸5gを得た。
【０１９５】
下記を同様に調製した：
調製6
[(1S,5S,6R)-6-ベンジルビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０１９６】
【化５４】
2004527544.tif 000056
【０１９７】
(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンの添加により生成した塩の再結晶による。
HPLC [キラルセル OD 250x4.6mmカラム (移動相：90％ヘキサン, 10％IPA cont. 0.5％TFA)]：保持時間＝4.2分(95％ ee)。
[α]D(c=1.0クロロホルム中)＝+17.3°
【０１９８】
調製7
メチル[(1R,5R,6S)-6-ベンジルビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０１９９】
【化５５】
2004527544.tif 000057
【０２００】
トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の2M溶液17.7ml, 35.4mmol)を、トルエン(90ml)及びメタノール(22.5ml)の混合物中の調製5の酸(7.85g, 32.1mmol)の攪拌溶液に、アルゴン下0℃で滴下した。この混合物を、室温に温め、4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、かつ残渣を酢酸エチル(150ml)を吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム(150ml)、希塩酸(100ml)、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、9:1)、表題化合物7.0gを無色油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  1736。
【化５６】
2004527544.tif 000058
【０２０１】
調製8
[(1R,5R,6S)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０２０２】
【化５７】
2004527544.tif 000059
【０２０３】
調製7のエステル(7.0g, 27.1mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(81.1g, 379.3mmol)を、酢酸エチル(100ml)、アセトニトリル(100ml)及び水(150ml)中で一緒に5分間攪拌した。混合物を、0℃に冷却し、塩化ルテニウム(III)水和物(0.11g, 0.54mmol)を、反応混合物に添加した。この反応液を室温に温め、かつ24時間攪拌した。ジエチルエーテル(150ml)を添加し、かつ混合物を、40分間攪拌した。希塩酸(200ml)を、混合物に添加し、その後酢酸エチルで抽出した(3x100ml)。一緒にした有機画分を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を黄色油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  1733, 1715。
【化５８】
2004527544.tif 000060
【０２０４】
調製9
[(1R,5R,6S)-6-(イソシアナトメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸メチル
【０２０５】
【化５９】
2004527544.tif 000061
【０２０６】
ジフェニルホスホリルアジド(8.45ml, 39.2mmol)を、トルエン(80ml)中のトリエチルアミン(5.6ml, 40.4mmol)及び調製8の酸(8.78g, 38.8mmol)の攪拌している溶液に、窒素下室温で添加した。この混合物を3時間攪拌し、その後35℃で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(150ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物8.7gを黄色油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  2265, 2171, 1733。
【０２０７】
調製10
[(1S,5S,6R)-6-ベンジルビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸メチル
【０２０８】
【化６０】
2004527544.tif 000062
【０２０９】
トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の2M溶液5.7ml、11.4mmol)を、トルエン(30ml)及びメタノール(7.5ml)の混合物中の調製6の酸(2.77g, 11.3mmol)の攪拌している溶液に、アルゴン下0℃で滴下した。この混合物を室温に温め、4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、かつ残渣を酢酸エチル(100ml)に吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)、希塩酸(100ml)、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を、減圧下で乾燥した。残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、9:1)、表題化合物2.84gを無色の油状物として得た。
【化６１】
2004527544.tif 000063
【０２１０】
調製11
[(1S,5S,6R)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０２１１】
【化６２】
2004527544.tif 000064
【０２１２】
調製10のエステル(7.0g, 27.1mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(81.1g, 379.3mmol)を、酢酸エチル(100ml)、アセトニトリル(100ml)及び水(150ml)と共に5分間攪拌した。この混合物を0℃に冷却し、かつ塩酸ルテニウム(III)水和物(0.11g, 0.54mmol)を、反応混合物に添加した。反応液を室温に温め、かつ24時間攪拌した。ジエチルエーテル(150ml)を添加し、かつ混合物を40分間攪拌した。希塩酸(200ml)を混合物に添加し、その後酢酸エチルで抽出した(3x100ml)。一緒にした有機画分を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を黄色油状物として得た。
【化６３】
2004527544.tif 000065
【０２１３】
調製12
[(1S,5S,6R)-6-(イソシアナトメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸メチル
【０２１４】
【化６４】
2004527544.tif 000066
【０２１５】
ジフェニルホスホリルアジド(2.4ml, 11.1mmol)を、トルエン(30ml)中のトリエチルアミン(1.6ml, 11.4mmol)及び調製11の酸(ほぼ11.0mmol)の攪拌溶液に、窒素下室温で添加した。この混合物を、2時間還流した。この混合物を冷却し、酢酸エチル(150ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x150ml)、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  2265, 2151, 1734。
【０２１６】
調製13
[(1RS,5RS,6SR)-6-ベンジルビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸tert-ブチル
【０２１７】
【化６５】
2004527544.tif 000067
【０２１８】
オキサリルクロリド(0.92ml, 10.5mmol)を、ジクロロメタン(30ml)中の調製4の酸(2.34g, 9.58mmol)の攪拌溶液に、アルゴン下0℃で滴下した。ジメチルホルムアミド(0.3ml)を慎重に添加し、かつこの混合物を室温に温め、かつ更に4時間攪拌した。溶媒を、真空除去し、かつ残渣を、ジクロロメタン(20ml)で希釈した。ジクロロメタン(20ml)を溶媒とする2-メチルプロパノ-1-オール(10ml)を、この反応混合物へアルゴン下で慎重に添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン(2.5ml, 14.4mmol)を添加した。この混合物を17時間攪拌し、その後酢酸エチルに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x200ml)で洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、かつ残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、95:5)、表題化合物(2.40g)を黄色油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  1727。
【化６６】
2004527544.tif 000068
【０２１９】
調製14
[(1RS,5RS,6SR)-6-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０２２０】
【化６７】
2004527544.tif 000069
【０２２１】
調製13のエステル(2.4g, 7.99mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(23.93g, 111.8mmol)を、酢酸エチル(24ml)、アセトニトリル(24ml)及び水(36ml)と一緒に5分間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、かつこの反応混合物に塩化ルテニウム(III)水和物(0.033g, 0.16mmol)を添加した。この反応液を室温に温め、24時間攪拌した。ジエチルエーテル(60ml)を添加し、この混合物を40分間攪拌した。この混合物へ希塩酸(150ml)を添加し、その後これを酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物(1.78g, 83％)を黄色油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  1728, 1714。
【化６８】
2004527544.tif 000070
【０２２２】
調製15
[(1RS,5RS,6SR)-6-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸メチルエステル
【０２２３】
【化６９】
2004527544.tif 000071
【０２２４】
トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の2M溶液4.3ml、8.6mmol)を、トルエン(24ml)及びメタノール(6ml)の混合物中の調製14の酸(1.78g, 6.63mmol)の攪拌している溶液に、アルゴン下0℃で滴下した。この混合物を、室温に温め、24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、かつ残渣を酢酸エチル(100ml)に吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)、希塩酸(100ml)、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を黄色油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  1732。
LRMS (APCI): m/z [M-OtBu]209。
【０２２５】
調製16
[(1RS,5RS,6RS)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０２２６】
【化７０】
2004527544.tif 000072
【０２２７】
トリフルオロ酢酸(5ml)を、ジクロロメタン(15ml)中の調製15のエステル(ほぼ6.63mmol)の攪拌している溶液に0℃で滴下した。この混合物を室温に温め、かつ更に17時間攪拌した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、中性pHに達するまで洗浄し、かつジクロロメタン(50ml)で抽出した。その後、希塩酸によりpH4に再度酸性化した。その後、この混合物を、ジクロロメタン(2x50ml)で抽出した。一緒にした有機画分を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で除去した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し(SiO2, 8:2から6:4ヘプタン/酢酸エチル)、表題化合物0.63gを無色の油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  3200, 1738, 1705。
【化７１】
2004527544.tif 000073
【０２２８】
調製17
[(1RS,5RS,6RS)-6-(イソシアナトメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸メチル
【０２２９】
【化７２】
2004527544.tif 000074
【０２３０】
ジフェニルホスホリルアジド(0.61ml, 2.82mmol)、トリエチルアミン(0.40ml, 2.90mmol)、及び調製16の酸(0.63g, 2.79mmol)を、トルエン(15ml)中で6時間還流した。この混合物を冷却し、酢酸エチル(60ml)で希釈した。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色油状物として得た。
Rf(ヘプタン-酢酸エチル、9:1) 0.36。
νmax(フィルム)/cm-1  2259, 2171, 1736。
【０２３１】
調製18
(1RS,6SR)-8,8-ジクロロビシクロ[4.2.0]オクタノ-7-ン
【０２３２】
【化７３】
2004527544.tif 000075
【０２３３】
硫酸銅(II)(2.0g, 8.0mmol)を、水(75ml)に溶解し、亜鉛粉(30g)に添加した。この混合物を2時間攪拌した。この混合物をろ過し、かつ固形物を収集し、2回アセトンで洗浄し、減圧下で100℃で24時間乾燥した。活性化された亜鉛の一部(8.0g)を、ジエチルエーテル(180ml)を溶媒とするシクロヘキセン(10ml, 98.9mmol)の溶液に加えた。ジエチルエーテル(20ml)中のトリクロロアセチルクロリド(10.48ml, 93.96mmol)を、この混合物を還流温度に維持するような速度で添加した。添加が完了した後、混合物を4時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(50ml)で希釈し、かつ慎重に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を2N HClで酸性とし、かつ有機相を分離した。エーテル抽出物を、水、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を収集し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:ヘプタン1:9)により精製し、表題化合物8.62gを透明な油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  2939, 1802。
【化７４】
2004527544.tif 000076
【０２３４】
調製19
(1RS,6RS)-ビシクロ[4.2.0]オクタノ-7-ン
【０２３５】
【化７５】
2004527544.tif 000077
【０２３６】
(1RS,6SR)-8,8-ジクロロビシクロ[4.2.0]オクタノ-7-ン(調製18) (8.60g, 44.6mmol)を、酢酸(100ml)中、亜鉛粉(29.0g, 446mmol)と共に還流加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(200ml)で希釈し、かつ2N NaOH(2x100ml)で洗浄し、その後飽和NaHCO3水溶液(4x100ml)で洗浄した。エーテル相を収集し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で除去し、表題化合物4.79gを透明な油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  2930, 1776。
【化７６】
2004527544.tif 000078
【０２３７】
調製20
(2Z/E)-(1RS,6RS)-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-リデンエタン酸エチル
【０２３８】
【化７７】
2004527544.tif 000079
【０２３９】
水素化ナトリウム(油中60％分散, 1.46g, 36.6mmol)を、無水テトラヒドロフラン(150ml)中に懸濁し、0℃に冷却した。ホスホノ酢酸トリエチル(7.65ml, 38.5mmol)を添加し、かつこの混合物を0℃で15分間攪拌した。THF(20ml)中の(1RS,6RS)-ビシクロ[4.2.0]オクタノ-7-ン(調製19) (4.78g, 38.5mmol)の溶液をその後添加し、かつ混合物を0℃で攪拌した。1時間後、この混合物を室温に温め、酢酸エチル(200ml)で希釈し、2N HCl(2x150ml)で洗浄した。有機相を収集し、乾燥し(MgSO4)、及び溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:ヘプタン3:20)により精製し、表題化合物5.49gを透明な油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  2929, 1715, 1186。
【化７８】
2004527544.tif 000080
【０２４０】
調製21
[(1RS,6RS,7SR)-7-(ニトロメチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル酢酸エチル
【０２４１】
【化７９】
2004527544.tif 000081
【０２４２】
テトラヒドロフラン(50ml)中で(2Z/E)-(1RS,6RS)-ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-リデンエタン酸エステル(調製20) (5.47g, 28.2mmol)を、ニトロメタン(3.05ml, 56.4mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(THE中1M, 42ml, 42.0mmol)と共に、60℃に加熱した。18時間後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、2N HCl (2x100ml)で、かつその後ブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を真空除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(シリカ、EtOAc:ヘプタン1:9)、表題化合物4.73gを透明な油状物として得た。
νmax(フィルム)/cm-1  1182, 1547, 1731, 2936。
【化８０】
2004527544.tif 000082
【０２４３】
調製22
(1S,6S,7R)-スピロ[ビシクロ[4.2.0]オクタン-7,3'-ピロリジン]-5'-オン
【０２４４】
【化８１】
2004527544.tif 000083
【０２４５】
[(1RS,6RS,7SR)-7-(ニトロメチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸エチル(調製21) (4.70g, 18.4mmol)を、メタノール(150ml)中で、ラネーニッケル触媒上で、483kPa(70psi)の水素ガス大気中、30℃で振盪した。4時間後、触媒をセライトを通すろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物3.23gを透明な油状物として得、これは静置する間に固化した。
νmax(フィルム)/cm-1  2919, 1712, 1677。
【化８２】
2004527544.tif 000084
【０２４６】
調製23
(2E/Z)-(1RS,6RS)-ビシクロ[4,2,0]オクチ-7-リデン(シアノ)エタン酸エチル
【０２４７】
【化８３】
2004527544.tif 000085
【０２４８】
調製19のケトン(2.85g, 23.0mmol)、シアノ酢酸エチル(2.45ml, 23.0mmol)、酢酸アンモニウム(1.77g, 23.0mmol)及び氷酢酸(1.32ml)を、トルエン(40ml)中でDean-Starkトラップを用いて還流した。6時間後、この混合物を冷却し、酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(50ml)、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル4:1)、シアノ-エステル混合物2.76gを、黄色固形物として得た。
【化８４】
2004527544.tif 000086
【０２４９】
調製24
[(1RS,6RS,7RS]-7-ベンジルビシクロ[4.2.0]オクト-7-イル](シアノ)酢酸エチル
【０２５０】
【化８５】
2004527544.tif 000087
【０２５１】
THF(60ml)中の調製23のシアノエステル(2.75g, 12.5mmol)を、THF(20ml)中の塩化ベンジルマグネシウム(エーテル中1M溶液20ml、20mmol)の攪拌している溶液に、アルゴン下-78℃で1時間かけて添加した。この温度で2時間攪拌した後、この混合物への、飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)の添加により反応停止した。この混合物を室温に温め、希塩酸(30ml)を添加した。水相を、酢酸エチル(3x40ml)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で除去し、ジアステレオマーシアノ-エステルの混合物を得た。この残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル4:1)、ジアステレオマーシアノ-エステル混合物3.53gを、透明な油状物として得た。
Rf(ヘプタン-酢酸エチル、4:1)＝0.30
νmax(フィルム)/cm-1  2247, 1740。
【０２５２】
調製25
[(1RS,6RS,7SR)-7-ベンジルビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸
【０２５３】
【化８６】
2004527544.tif 000088
【０２５４】
調製24のジアステレオマーシアノ-エステル(3.52g, 11.3mmol)及び水酸化カリウム(3.8g, 67.9mmol)の混合物を、エチレングリコール(75ml)中で160℃で72時間加熱した。この時点以降、混合物を冷却し、かつ溶液がpH試験紙で酸性となるまで、希塩酸を慎重に添加した。この混合物を、酢酸エチル(3x100ml)で抽出し、かつ一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2、酢酸エチル:ヘプタン1:4)、ラセミ体のジアステレオマーの酸2.11gを黄色油状物として得た。
【化８７】
2004527544.tif 000089
【０２５５】
調製26
[(1RS,6RS,7SR)-7-ベンジルビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸tert-ブチル
【０２５６】
【化８８】
2004527544.tif 000090
【０２５７】
塩化オキサリル(0.67ml, 7.62mmol)を、ジクロロメタン(25ml)中の調製25の酸(1.79g, 6.93mmol)の攪拌している溶液へ、窒素下で0℃で滴下した。ジメチルホルムアミド(0.25ml)を慎重に滴下し、かつ混合物を室温に温め、かつ更に4時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、かつ残渣をジクロロメタン(20ml)で希釈した。ジクロロメタン(20ml)中の2-メチルプロパン-1-オール(9ml)を、この反応混合物へ、アルゴン下で慎重に添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン(1.8ml, 10.4mmol)を添加した。この混合物を18時間攪拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を添加した。この混合物を、酢酸エチル(3x50ml)で抽出し、かつ一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧除去し、かつ残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル98:2)、エステル(2.42g)を得た。
【化８９】
2004527544.tif 000091
【０２５８】
調製27
[(1RS,6RS,7SR)-7-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸
【０２５９】
【化９０】
2004527544.tif 000092
【０２６０】
酸
調製26のエステル(6.93mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(20.75g, 97.02mmol)を、酢酸エチル(20ml)、アセトニトリル(20ml)及び水(30ml)と共に5分間攪拌した。この混合物を0℃に冷却し、塩化ルテニウム(III)水和物(0.03g, 0.14mmol)を、この反応混合物に添加した。この反応液を室温に温め、かつ24時間攪拌した。ジエチルエーテル(100ml)を添加し、かつ混合物を40分間攪拌した。希塩酸(150 ml)を、この混合物に添加し、その後これを酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で蒸発させ、酸0.64gを得た。
【化９１】
2004527544.tif 000093
【０２６１】
調製28
[(1RS,6RS,7SR)-6-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸メチルエステル
【０２６２】
【化９２】
2004527544.tif 000094
【０２６３】
トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の2M溶液1.2ml、2.4mmol)を、トルエン(10ml)及びメタノール(2.5ml)の混合物中の調製27の酸(0.64g, 2.28mmol)の攪拌している溶液にアルゴン下0℃で滴下した。この混合物を室温に温め、16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、かつ残渣を酢酸エチル(150ml)に吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)、希塩酸(100ml)、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、エステル0.65gを黄色油状物として得た。
【化９３】
2004527544.tif 000095
【０２６４】
調製29
[(1RS,6RS,7SR)-7-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ビシクロ[4.2.0]オクチ-7-ル]酢酸
【０２６５】
【化９４】
2004527544.tif 000096
【０２６６】
トリフルオロ酢酸(3ml)を、ジクロロメタン(9ml)中の調製28のエステル(0.65g, 2.19mmol)の攪拌している溶液に、0℃で滴下した。この混合物を室温に温め、更に16時間攪拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後酢酸エチル(50ml)で抽出した。水相を、希塩酸でpH4に酸性とし、その後酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ溶媒を減圧下で除去した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し(SiO2、6:4ヘプタン/酢酸エチル)、酸0.47gを黄色油状物として得た。
【化９５】
2004527544.tif 000097
【０２６７】
調製30
(2E)-(1R,5R)-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-リデン酢酸エチル／(2Z)-(1R,5R)-ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-リデン酢酸エチル
【０２６８】
【化９６】
2004527544.tif 000098
【０２６９】
THF(25mL)を溶媒とするホスホノ酢酸トリエチル(53.4g；238.3mmol)の溶液に、THF(75mL)中の60％水素化ナトリウム分散液(9.53g；238.3mmol)の懸濁液を、温度5〜15℃に維持しながら添加した。THF(150ml)中の(1R,5R)-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-オン(調製1A) (25g, 226.9mmol)の溶液を、温度5〜15℃に維持しながら添加した。この反応混合物を、周囲温度で30分間攪拌し、その後水(100ml)を添加した。これらの相を分離し、かつ表題化合物を含有する有機相を、次工程で直接用いた。
【化９７】
2004527544.tif 000099
【０２７０】
調製31
(1R,5R,6S)-[6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸エチル
【０２７１】
【化９８】
2004527544.tif 000100
【０２７２】
調製30の化合物のTHF溶液(総容量225mL中化合物40.9g)を、THF(270ml)で希釈した。TBAF.3H2O (93.1g；295.0mmol)及びMeNO2(453.9mmol)を添加し、かつこの溶液を還流温度で4時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。トルエン(330mL)を添加し、かつ二相混合物を、水(165mL)、2M水性HCl(165mL＋100mL)で、その後更に水(165mL)で洗浄した。生成物を含有するトルエン相を、MgSO4上で乾燥し、かつ減圧下で濃縮し、表題化合物を赤／褐色油状物として得た(90％(2工程を上回る))。
【化９９】
2004527544.tif 000101
【０２７３】
調製32
(1R,5R,6S)-[6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプチ-6-ル]酢酸
【０２７４】
【化１００】
2004527544.tif 000102
【０２７５】
THF(1.0L)を溶媒とする調製31のニトロエステル(200g；828.9mmol)の溶液を、2M水性NaOH (1.04L；2.08mol)と一緒にし、かつ周囲温度で18時間攪拌した。二相混合物をトルエン(500mL)で希釈し、これらの相を分離した。水相を、濃HCl水溶液でpH1〜3に調節し、CH2Cl2(1.0L＋600mL)で抽出した。一緒にした生成物を含有するCH2Cl2相を、減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得、これを固形物(163.4g)とした。
【化１０１】
2004527544.tif 000103
【０２７６】
調製33
(1RS,5RS,6SR)-スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6,3'-ピロリジン]-5'-オン
【０２７７】
【化１０２】
2004527544.tif 000104
【０２７８】
調製31のニトロエステル(13.0g, 53.9mmol)を、メタノール(125ml)中、ニッケルスポンジ触媒上で25℃で、水素ガス大気345kPa(50psi)下で振盪した。24時間後、触媒をArbocelを通すろ過により取り除き、かつ溶媒を減圧下で蒸発させた。その後残渣をクロマトグラフィーにかけ(SiO2、酢酸エチル)、ラクタム(4.76g)を得た。
【化１０３】
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微量分析：実測値：C, 72.48；H, 9.15；N, 8.43。C10H15NOは、C, 72.69；H, 9.15；N, 8.48％を必要とする。
[α]D-28.4°(25℃)
【０２７９】
医薬組成物実施例
下記実施例において、活性化合物は、式I-XXVの化合物及び／又はそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体のいずれかであることができる。
【０２８０】
(i)錠剤組成物
下記組成物A及びBは、成分(a)から(c)及び(a)から(d)の、ポビドン溶液との湿式顆粒化、その後のステアリン酸マグネシウムの添加及び打錠により調製することができる。
【０２８１】
組成物A
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【０２８２】
組成物B
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【０２８３】
組成物C
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【０２８４】
下記組成物D及びEは、混合した成分の直接圧縮により調製することができる。処方Eにおいて使用した乳糖は、直接圧縮型である。
組成物D
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【０２８５】
組成物E
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【０２８６】
組成物F
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この組成物は、成分(a)から(c)のポビドン溶液による湿式顆粒化、その後のステアリン酸マグネシウムの添加及び打錠により調製することができる。
【０２８７】
組成物G(腸溶コーティング錠)
組成物Cの腸溶コーティング錠を、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチル-フタル酸セルロース、又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステル(Eudragit L)のようなアニオン性ポリマーのような腸溶ポリマー25mg/錠で、前記錠剤をコーティングすることにより調製することができる。Eudragit Lを除き、これらのポリマーは、適用又は貯蔵時の被膜亀裂を防ぐために、10％(使用したポリマーの質量％)の可塑剤も含まなければならない。適当な可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンを含む。
【０２８８】
組成物H(腸溶コーティング徐放型錠)
組成物Fの腸溶コーティング錠を、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチル-フタル酸セルロース、又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステル(Eudragit L)のようなアニオン性ポリマーのような腸溶ポリマー50mg/錠で、前記錠剤をコーティングすることにより調製することができる。Eudragit Lを除き、これらのポリマーは、適用又は貯蔵時の被膜亀裂を防ぐために、10％(使用したポリマーの質量％)の可塑剤も含まなければならない。適当な可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンを含む。
【０２８９】
(ii)カプセル剤組成物
組成物A
カプセル剤は、前記組成物Dの成分を混合し、得られた混合物を2部品の硬質ゼラチンカプセルに充填することにより、調製することができる。組成物B(下記)を同様の方法で調製することができる：
組成物B
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【０２９０】
組成物C
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カプセル剤は、Macrogol 4000 BPを溶融し、溶融体中に活性成分を分散し、かつそれを2部品の硬質ゼラチンカプセルに充填することにより、調製することができる。
【０２９１】
組成物D
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カプセル剤は、活性成分をレシチン及び落花生油に分散し、かつこの分散体を軟質弾性ゼラチンカプセルに充填することにより、調製することができる。
【０２９２】
組成物E（制御型カプセル剤）
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制御型カプセル剤処方は、混合した成分(a)から(c)を押出機を用いて押出し、その後押出物を球体化(spheronising)及び乾燥することにより、調製することができる。この乾燥したペレットを、放出制御膜(d)でコーティングし、かつ2部品の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２９３】
組成物F（腸溶カプセル剤）
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腸溶カプセル剤組成物は、混合した成分(a)から(c)を押出機を用いて押出し、その後押出物を球体化及び乾燥することにより、調製することができる。この乾燥したペレットを、可塑剤(e)を含有する腸溶膜(d)でコーティングし、かつ2部品の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２９４】
組成物G（腸溶-放出制御型カプセル剤）
組成物Eの腸溶カプセル剤を、制御型ペレットを、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチル-フタル酸セルロース、又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステル(Eudragit L)のようなアニオン性ポリマーのような腸溶ポリマー50mg/カプセルでコーティングすることにより調製することができる。Eudragit Lを除き、これらのポリマーは、適用又は貯蔵時の被膜亀裂を防ぐために、10％(使用したポリマーの質量％)の可塑剤も含まなければならない。適当な可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンを含む。
【０２９５】
(iii)静脈内注射剤組成物
2004527544.tif 000117
【０２９６】
活性成分を、ほとんどの場合、リン酸緩衝液に35〜40℃で溶解し、その後容量を合わせ、滅菌した微孔質フィルターを通し、滅菌した10mlガラスバイアル(1型)へとろ過し、これを滅菌した栓及びオーバーシールにより密封する。
【０２９７】
(iv)筋肉内注射剤組成物
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【０２９８】
活性成分をグリコフロールに溶解する。その後ベンジルアルコールを添加し、溶解し、かつ水を添加して3mlとする。次にこの混合物を、滅菌した微孔質フィルターを通してろ過し、滅菌した3mlガラスバイアル(1型)中に密封する。
【０２９９】
(v)シロップ剤組成物
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【０３００】
安息香酸ナトリウムを、精製水の一部に溶解し、かつソルビトール溶液を添加する。活性成分を添加し、溶解する。得られる溶液を、グリセロールと混合し、その後精製水により必要容量とする。
【０３０１】
(vi)坐剤組成物
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【０３０２】
Witepsol H15の1/5を、蒸気ジャケット付き皿で最高45℃で溶融する。活性成分を、200lm篩を通して振り落とし、滑らかな分散体が実現されるまで、カッターを装着したSilversonを用い、混合しながら溶融した基剤に添加する。この混合物を45℃に維持し、残余のWitepsol H15をこの懸濁液に添加し、これを均質混合物となるまで攪拌する。その後全懸濁物を、250lmステンレス鋼製篩を通過させ、攪拌しながら40℃に冷却する。温度38〜40℃で、この混合物のアリコート2.02gを、適当なプラスチック型に充填し、坐剤を室温に冷却する。
【０３０３】
(vii)膣剤組成物
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前記成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮し膣剤を調製する。
【０３０４】
(viii)経皮組成物
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【０３０５】
活性成分及び米薬局方アルコールを、ヒドロキシエチルセルロースと共にゲル化し、表面積10cm2の経皮用装置に封入する。
【０３０６】
生物学的データ
実施例1及び4の化合物を、本願明細書に説明した放射性リガンド結合アッセイにより試験し、各々、結合アフィニティー46.8及び600nMを有することが分かった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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