(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2006515840.tif 000093［式中、  Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、または−ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８を示し；  Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＮ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキルＮＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯＣ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮ（Ｒ８）Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＮＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＮＣＯＣ０−２アルキルＲ９または−Ｃ０−２アルキルＲ９を示し、但し、Ｒ２およびＲ３のうち１つは水素であり、他方は水素以外の置換基であり；  ｎは、０〜２の整数であり；  Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成し；  Ｒ６は式（ＩＩ）：【化２】2006515840.tif 000094（式中、  Ｔ１およびＴ２は独立して、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯを示し、但し、Ｔ１またはＴ２のうち１つがＮＨ、ＳまたはＯを示す場合、他方はＣＨ２を示し；  Ｍは、ＣＨ３、−ＯＨまたは＝Ｏを示し；  Ｖは、ＣＨまたはＮを示し；  Ｗは、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦを示し；  Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆまたは−ＣＨ３を示し；  Ｙは、ＣＨ３またはＣＦ３を示し；  Ｚは、−ＣＨ３またはＦを示す）から選択される基を示し；  Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−員の非芳香族複素環を形成し；  Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｃ１−４アルキルを示すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−員の芳香族または非芳香族複素環式基を形成し；  Ｒ９は、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員の非芳香族複素環を示し、その各々がＣ１−３アルキルまたはハロゲンから選択される０−２個の基で置換されていてもよい］で示される化合物、およびその医薬上許容される誘導体、それらの製法、それらを含有する医薬組成物、医学におけるそれらの使用、特に、トロンビン阻害剤が必要とされる臨床状態の改善における使用に関する。
2006515840.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006515840.tif 000087
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、または−ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８を示し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＮ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキルＮＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯＣ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮ（Ｒ８）Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＮＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＮＣＯＣ０−２アルキルＲ９または−Ｃ０−２アルキルＲ９を示し、但し、Ｒ２およびＲ３のうち１つは水素であり、他方は水素以外の置換基であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成し；
Ｒ６は：
【化２】
2006515840.tif 000088
（式中、
Ｔ１およびＴ２は独立して、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯを示し、但し、Ｔ１またはＴ２のうち１つがＮＨ、ＳまたはＯを示す場合、他方はＣＨ２を示し；
Ｍは、ＣＨ３、−ＯＨまたは＝Ｏを示し；
Ｖは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｗは、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦを示し；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆまたは−ＣＨ３を示し；
Ｙは、ＣＨ３またはＣＦ３を示し；
Ｚは、−ＣＨ３またはＦを示す）
から選択される基を示し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−員の非芳香族複素環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｃ１−４アルキルを示すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−員の非芳香族複素環を形成し；
Ｒ９は、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基を示し、その各々がＣ１−３アルキルまたはハロゲンから選択される０−２個の基で置換されていてもよい］
で示される化合物、およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が水素、メチル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８を示す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＮ、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮ（Ｒ８）Ｃ０−２アルキルＲ９または−Ｃ０−２アルキルＲ９を示し、但し、Ｒ２およびＲ３のうち１つが水素であり、他方が水素以外の置換基である請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素を示す請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が
【化３】
2006515840.tif 000089
から選択される基を示す請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、メチル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、または−ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８を示し；
Ｒ２が−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ベンジル、−ＣＨ２ＣＯ２−ベンジル、−ＣＨ２ＣＯ−モルホリン、または−ＣＨ２−チオフェンを示し；
Ｒ３が水素を示し；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成し；
Ｒ６が：
【化４】
2006515840.tif 000090
［式中、ＷはＨ、ＣｌまたはＦを示し；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆまたは−ＣＨ３を示し；
ＹはＣＨ３またはＣＦ３を示し；
Ｚは−ＣＨ３またはＦを示す］
から選択される基を示し；
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
治療において使用するための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６の何れか１項記載の化合物と医薬担体および／または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
トロンビン阻害剤による改善を受けやすい疾患に罹患している患者の治療のための医薬の製造のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とするトロンビン阻害剤による改善を受けやすい疾患に罹患している患者の治療法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化５】
2006515840.tif 000091
の化合物と式（ＩＩＩ）：
【化６】
2006515840.tif 000092
の化合物を反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なクラスの化学化合物、それらの製法、それらを含有する医薬組成物、および医学におけるそれらの使用、特に、トロンビン阻害剤が必要とされる臨床状態の改善における使用に関する。
【０００２】
発明の背景
トロンビンは、血漿中に存在するセリンプロテアーゼである。それは、トリプシン様セリンプロテアーゼクラスの酵素のメンバーであるＸａ因子によって、プロトロンビンからトロンビンに変換される。トロンビンは、可溶性血漿蛋白質、フィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換することによって、血液凝固のメカニズムにおいて中心的役割を果たす。不溶性フィブリンマトリックスは、主要な止血栓の安定化に必要とされる。多くの重要な病態は、止血異常に関係する。冠動脈脈管構造に関し、確立されたアテローム硬化性斑の破裂による異常な血栓形成が、急性心筋梗塞および不安定アンギナの主な原因である。血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による閉塞性冠血栓の治療はどちらも、しばしば、患部の脈管の急性血栓性再閉塞を伴い、それは即時の消散を必要とする。静脈脈管構造に関し、下肢または腹部に大きな外科手術を受けている患者は高い割合で、静脈構造において血栓形成が起こり、その結果、患部の下肢への血流が減少し、肺塞栓の素因となる可能性がある。散在性脈管内凝固障害は、一般に、敗血症性ショック、ある特定のウイルス感染および癌の間に両脈管系内で起こり、凝固因子の急速な消費、および広範囲に及ぶ臓器不全を導く脈管構造中に起こる生死に関わる血栓の形成をもたらす全身性凝固によって特徴付けられる。
【０００３】
トロンビンは、フィブリンが豊富な血凝塊の形成におけるその直接的な役割を越えて、脈管構造および血液内の多くの細胞性成分に対して意味深い生物調節的影響を有することが報告されている（Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)）。
【０００４】
トロンビンの阻害は、多くの病態に対する可能性のある治療に関係するとされてきた。トロンビン阻害剤は、急性管疾患、例えば、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定アンギナの一次および二次的予防、および心筋梗塞または心臓病に関連する前血栓性（prothrombotic）続発症の治療）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に関連する急性脈管閉塞、一過性虚血性発作、肺塞栓、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞の治療、血管狭窄（再狭窄）の予防、および心房性細動、例えば、発作に関連する血栓塞栓事象の予防において有用でありうる。トロンビン阻害剤はまた、イン・ビボおよびエクス・ビボの両方で、ならびに浮腫および炎症において、抗凝固剤としての有用性を有しうる。それらはまた、動脈血栓症または静脈血栓症に対して遺伝的に素因のある患者および血栓症に対する疾患関連素因（例えば、２型糖尿病）を有する患者における血栓症および合併症の予防にも有用でありうる。トロンビンは、肺線維芽細胞増殖に寄与し、かくして、トロンビン阻害剤はいくつかの肺線維症の治療に有用である可能があることが報告されている。トロンビン阻害剤は、また、凝固を抑制し、かくして、フィブリン沈着およびそれに不随する転移促進を防ぐことによって、腫瘍転移の治療に有用である。Ｘａ因子阻害剤もまた、ＦＸａが媒介となるプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１−４）の活性化を阻害することにより、抗炎症剤としての有用性を有する。Ｘａ因子阻害剤は、また、血小板活性化の抑制により、抗アテローム性動脈硬化剤としての有用性を有しうる。トロンビンは、神経突起収縮を誘導することができ、かくして、トロンビン阻害剤は、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患における可能性を有しうる。それらは、また、血栓溶解剤との併用も報告されており、かくして、低投与量の血栓溶解剤の使用が可能となる。トロンビン阻害剤は、また、全血の調製、貯蔵、分別または使用に関連して、抗凝固剤としての有用性も有しうる。
【０００５】
特許出願ＷＯ０２／１００８８６およびＷＯ０２／１００８３０（出典明示により、本明細書の一部とされる）は、（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドおよび（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドを包含するある特定のＦＸａ阻害剤を開示する。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006515840.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、または−ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８を示し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＮ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキルＮＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯＣ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮ（Ｒ８）Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＮＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＮＣＯＣ０−２アルキルＲ９または−Ｃ０−２アルキルＲ９を示し、但し、Ｒ２およびＲ３のうち１つは水素であり、他方は水素以外の置換基であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成し；
Ｒ６は：
【０００８】
【化２】
2006515840.tif 000004
【０００９】
（式中、
Ｔ１およびＴ２は独立して、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯを示し、但し、Ｔ１またはＴ２のうち１つがＮＨ、ＳまたはＯを示す場合、他方はＣＨ２を示し；
Ｍは、ＣＨ３、−ＯＨまたは＝Ｏを示し；
Ｖは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｗは、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦを示し；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆまたは−ＣＨ３を示し；
Ｙは、ＣＨ３またはＣＦ３を示し；
Ｚは、−ＣＨ３またはＦを示す）
から選択される基を示し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−員の非芳香族複素環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｃ１−４アルキルを示すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−員の非芳香族複素環を形成し；
Ｒ９は、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基を示し、その各々がＣ１−３アルキルまたはハロゲンから選択される０−２個の基で置換されていてもよい］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１０】
さらに、本発明の態様は：
本発明の化合物と医薬担体および／または賦形剤を一緒に含んでなる医薬組成物；
治療において使用するための本発明の化合物；
トロンビン阻害剤による改善を受けやすい疾患に罹患している患者の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用；
治療上有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とするトロンビン阻害剤による改善を受けやすい疾患に罹患している患者の治療法；
である。
【００１１】
本発明の化合物は、類似の既知の化合物よりも、トロンビンに対して驚くべき活性を示し、また、有効であり、作用持続時間が長く、好ましい経路による生物学的利用性が高く、または他のより望ましい特性を有するので、有益な特性を示す。
【００１２】
発明の詳細な記載
式（Ｉ）の化合物は、キラル（不斉）中心を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にある。好ましくは、「＊」印の位置にて、立体化学は、（Ｓ）−立体配置である、さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のうちいくつかが多形として存在し、それらは本発明に包含される。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2006515840.tif 000005
【００１４】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、または−ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８を示し；
Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ベンジル、−ＣＨ２ＣＯ２−ベンジル、−ＣＨ２ＣＯ−モルホリン、または−ＣＨ２−チオフェンを示し；
Ｒ３は水素を示し；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成し；
Ｒ６は：
【００１５】
【化４】
2006515840.tif 000006
【００１６】
（式中、
ＷはＨ、ＣｌまたはＦを示し；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆまたは−ＣＨ３を示し；
ＹはＣＨ３またはＣＦ３を示し；
Ｚは−ＣＨ３またはＦを示す）
から選択される基を示し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはメチルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、または−ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８を示す。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８を示す。最も好ましくは、Ｒ１は水素を示す。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＮ、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮ（Ｒ８）Ｃ０−２アルキルＲ９または−Ｃ０−２アルキルＲ９を示し、但し、Ｒ２およびＲ３のうち１つは水素であり、他方は水素以外の置換基である。より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９、または−Ｃ０−１アルキルＲ９を示し、但し、Ｒ２およびＲ３のうち１つは水素であり、他方は水素以外の置換基である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＮ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮ（Ｒ８）Ｃ０−２アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９または−Ｃ０−２アルキルＲ９を示す。より好ましくは、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＮ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮ（Ｒ８）Ｃ０−１アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９または−Ｃ０−２アルキルＲ９を示す。さらに好ましくは、Ｒ２は、−Ｃ２−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＮ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮ（Ｒ８）Ｃ０−１アルキルＲ９、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ０−２アルキルＲ９または−Ｃ０−２アルキルＲ９を示す。最も好ましくは、Ｒ２は、エチル、２−プロピル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ベンジル、−ＣＨ２ＣＯ２−ベンジル、−ＣＨ２ＣＯ−モルホリン（ここに、モルホリン基は、分子の残部とＮ−結合している）、または−ＣＨ２−チオフェンを示す。
【００２０】
別の好ましい態様において、Ｒ２は、ｓ−ブチル、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、
【化５】
2006515840.tif 000007
を示す。
【００２１】
別の好ましい態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、２−プロピル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ベンジル、−ＣＨ２ＣＯ２−ベンジル、−ＣＨ２ＣＯ−モルホリン、または−ＣＨ２−チオフェンを示す。
【００２２】
好ましくは、Ｒ３は水素を示す。
好ましくは、Ｔ１およびＴ２は独立して、ＣＨ２またはＯを示し、但し、Ｔ１またはＴ２のうち１つがＯを示す場合、他方はＣＨ２を示す。より好ましくは、Ｔ１はＣＨ２を示し、Ｔ２はＣＨ２またはＯを示す。
好ましくは、ＭはＣＨ３を示す。
【００２３】
好ましくは、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＣＨ３を示す。より好ましくは、ＸはＣｌまたはＢｒを示す。最も好ましくは、ＸはＣｌを示す。
好ましくは、ＷはＨまたはＣｌを示す。より好ましくは、ＷはＨを示す。
好ましくは、Ｙは−ＣＨ３を示す。
好ましくは、Ｚは−ＣＨ３を示す。
【００２４】
本発明の１の好ましい態様において、Ｒ６は：
【化６】
2006515840.tif 000008
から選択される基を示す。
【００２５】
本発明の別の好ましい態様において、Ｒ６は：
【化７】
2006515840.tif 000009
から選択される基を示す。
【００２６】
より好ましくは、Ｒ６は：
【化８】
2006515840.tif 000010
から選択される基を示す。
【００２７】
好ましくは、Ｒ９は、フェニル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニルまたはモルホリニルを示す。より好ましくは、Ｒ９は、フェニル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジルまたはモルホリニルを示す。最も好ましくは、Ｒ９は、フェニル、チエニルまたはモルホリニルを示す。
好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｃ１−４アルキルを示す。
【００２８】
本発明は、上記した好ましい基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「トロンビン阻害剤」なる語は、トロンビン阻害活性を有する化合物を意味する。好ましくは、トロンビン阻害剤は、下記のアッセイにしたがって測定した場合、２００未満、より好ましくは１００未満、さらに好ましくは５０未満、さらにより好ましくは２５未満、最も好ましくは１０未満のＫｉ（ｎＭ）値を有する。比較として、先行技術化合物（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドおよび（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドは、２００より大きいトロンビンＫｉ（ｎＭ）値を有する。本発明の好ましい態様において、トロンビン阻害剤は、「トロンビン−Ｘａ因子二重阻害剤」である。本発明の別の好ましい態様において、トロンビン阻害剤は、「選択的トロンビン阻害剤」である。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「トロンビン−Ｘａ因子二重阻害剤」なる語は、トロンビンとＸａ因子の両方に阻害活性を有する化合物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「選択的トロンビン阻害剤」なる語は、Ｘａ因子よりもトロンビンに対して選択的である化合物を意味する。
【００３１】
「アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖および分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）、プロピル（−Ｃ３Ｈ７）およびブチル（−Ｃ４Ｈ９）を包含する。
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「複素環式基」なる語は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい環を意味する。複素環は、芳香族であっても、非芳香族であってもよく、すなわち、飽和されていてもよく、あるいは部分的または完全に不飽和であってもよい。５員基の例は、チエニル、フラニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルを包含する。好ましい５員基は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルである。６員基の例は、ピリジル、ピペリジニルおよびモルホリニルを包含する。好ましい６員基は、ピリジルおよびモルホリニルを包含する。ある特定の複素環式基、例えば、チエニル、チアゾリルおよびピリジルは、分子の残部とＣ−結合している。他の複素環式基、例えば、ピペリジニルおよびモルホリニルは、分子の残部とＣ−結合していても、Ｎ−結合していてもよい。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、医薬上の使用に適当な化合物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、レシピエントへの投与時に、式（Ｉ）の化合物、あるいはその活性な代謝産物または残基を（直接または間接的に）提供することのできる式（Ｉ）の化合物のいずれかの医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、エステルまたはカルバメート、あるいはかかるプロドラッグの塩または溶媒和物を意味する。かかる誘導体は、過度の実験を用いることなく、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice（出典明示により、本明細書の一部とされる）の教示を参照して、当業者に明らかである。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩および溶媒和物である。
【００３４】
本発明の適当な塩は、有機および無機の両方の酸および塩基を包含する。医薬上許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸などの有機酸から形成される塩を包含する。医薬上許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第１級、第２級および第３級アミンの塩を包含する有機塩基との塩を包含する。特に好ましい医薬上許容される塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成される塩を包含する。
【００３５】
多くの有機化合物が、その中で有機化合物が反応したり、あるいはそこから有機化合物が沈殿または結晶化したりする溶媒と、複合体を形成できることは、有機化学の分野の技術者には明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。
医学における使用に適当な式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、その対イオンまたは関連する溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）の他の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製における中間体として有用なので、本発明の範囲内にある。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、体内で、例えば、血液中での加水分解によって、医学的効果を有するその活性な形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella, 「新規なデリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Prodrugs as Novel Delivery Systems）」, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、Edward B. Roche編, 「ドラッグデザインにおける生体可逆的担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、ならびにD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra 「改善された経口ドラッグデリバリー：プロドラッグの使用によって解決される溶解性制限（Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs）」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（各々、出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されている。
【００３７】
プロドラッグは、患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をイン・ビボで放出する、いずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、ルーチンな操作によって、またはイン・ビボで、修飾が開裂されて親化合物を生じるような方法で、官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシル、アミンまたはカルボン酸基がいずれかの基に結合しており、患者への投与時に開裂して、ヒドロキシル、アミンまたはカルボン酸基を形成する本発明の化合物を包含する。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は：
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
【００３９】
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−（５−クロロチエン−２−イル）エタンスルホンアミド；
（１Ｅ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
【００４０】
Ｎ２−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド；
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸ベンジル；
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−１−エニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸ベンジル；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−（チエン−２−イルメチル）エチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−（チエン−２−イルメチル）エチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
【００４１】
（Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−モルホリン−４−イル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−オキソプロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−１−エニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタンアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
エチル Ｎ−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシナート；
Ｎ−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−メチル １−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシナート；
Ｎ−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ２−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド；
Ｎ２−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド；
【００４２】
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロチエン−２−エタン］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸；
２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
【００４３】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−オキソエタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メチルオキシ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−オキソエタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
【００４４】
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド；
１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド；
１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド；
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド；
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド；
１−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
【００４５】
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（２−チエニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（２−チエニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−［（エチルチオ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（シアノメチル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
【００４６】
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）−４−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）ブタンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロペン−１−スルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
【００４７】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（４−モルホリニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（４−モルホリニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロペン−１−スルホンアミド；
【００４８】
Ｎ２−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝グリシンアミド；
Ｎ２−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝グリシンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体を包含する。
【００４９】
本発明の下記の好ましい態様において、実施例番号は、実験セクションにおける実施例番号に対応する。
好ましい態様において、本発明の化合物は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９である。より好ましい態様において、本発明の化合物は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０，２１、２２、２３、２４、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５４、５７、５８、５９、６０、６１、６３、６４、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８である。さらに好ましい態様において、本発明の化合物は、実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０，２１、２２、２３、２４、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３８、３９、４０、４５、４８、４９、５１、５２、５７、５９、６０、６３、６６、６８、７０、７１、７３、７５、７７、７８、７９、８０、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９６、９７、９８である。さらにより好ましい態様において、本発明の化合物は、実施例２、３、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、２０，２１、２２、２３、２４、２７、２８、２９、３３、３４、３５、３８、３９、４０、４８、４９、５７、５９，７７、７８、８４、８５、８６、８７、８８、９１、９８である。最も好ましい態様において、本発明の化合物は、実施例２、７、８、９、１０、１１、１４、１６、１７、１８、２１、２２、２３、３８、４０、７７、８４、８５、８７、９１、９８である。
【００５０】
本発明の別の好ましい態様において、本発明の化合物は、実施例２、３、１９、２０、２５、２８、３４、３５、３６、４１、４２、４７、５４、６１、９４、９６である。本発明の別の好ましい態様において、本発明の化合物は、実施例２、２０、３４、３５、３６、４１、４２、９４、９６である。
トロンビン阻害活性は、Ｎ−ｐ−トシル−ｇｌｙ−ｐｒｏ−ｌｙｓを発色基質として用いる発色アッセイにおいて、またはローダミン１１０、ビス−（ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニンアミド）を蛍光発生基質として用いる蛍光発生アッセイにおいて、ヒトα−トロンビン阻害能によって測定される。
Ｘａ因子阻害活性は、Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを発色基質として用いる発色アッセイにおいて、またはローダミン１１０、ビス−（ＣＢＺ−グリシルグリシル−Ｌ−アルギニンアミド）を蛍光発生基質として用いる蛍光発生アッセイにおいて、ヒトＸａ因子阻害能によって測定される。
【００５１】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例に記載されるＡＰＴＴアッセイによって示されるように、イン・ビトロで有効な抗凝固活性を示す。
かくして、式（Ｉ）の化合物は、トロンビン阻害剤の投与による改善を受けやすい臨床状態の治療において有用である。かかる状態は、急性管疾患、例えば、冠動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定アンギナ）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に関連する急性脈管閉塞、一過性虚血性発作、肺塞栓、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞、血管狭窄（再狭窄）の予防、および心房性細動、例えば、発作に関連する血栓塞栓事象の予防；浮腫およびＰＡＦ媒介性炎症疾患、例えば、成人呼吸ショック症候群、敗血症性ショックおよび再潅流損傷における虚血性発作の治療；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患；ウイルス感染；カサバッハ・メリット症候群；溶血性尿毒症症候群；関節炎；骨粗鬆症；例えば、透析、血液ろ過、バイパス、および血液製剤貯蔵における生体外用の抗凝固剤としての使用；および血栓形成のリスクを減らすためのプロテーゼ、人工バルブおよびカテーテルなどの侵襲性装置のコーティング中における生体外用の抗凝固剤としての使用を包含する。
【００５２】
したがって、本発明の１の態様は、医学療法において有用な、特に、ヒトを包含する哺乳動物において、トロンビン阻害剤が必要とされる臨床状態の改善において有用な式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される誘導体を提供する。
別の態様において、本発明は、トロンビン阻害剤による改善を受けやすい疾患に罹患しているヒトを包含する哺乳動物の治療および／または予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の態様において、本発明は、トロンビン阻害剤による改善を受けやすい疾患の治療および／または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５３】
好ましくは、トロンビン阻害剤による改善を受けやすい疾患は、急性管疾患の治療、例えば、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定アンギナの一次および二次的予防、および心筋梗塞または心臓病に関連する前血栓性続発症の治療）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に関連する急性脈管閉塞、一過性虚血性発作、肺塞栓、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞、血管狭窄（再狭窄）の予防、および心房性細動、例えば、発作に関連する血栓塞栓事象の予防から選択される。
より好ましくは、トロンビン阻害剤による改善を受けやすい疾患は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定アンギナの一次および二次的予防、および心筋梗塞または心臓病に関連する前血栓性続発症の治療）、肺塞栓、深部静脈血栓症、および心房性細動、例えば、発作に関連する血栓塞栓事象から選択される。
【００５４】
治療に対する本明細書中における言及は、症状の緩和はもちろん、予防的治療も包含する。
さらなる態様において、本発明は、医学、特にヒトの医学において有用な治療剤として有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
治療において使用する場合、本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与することも可能であるが、医薬処方として活性成分を提供することが好ましい。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、医薬上許容される担体および／または賦形剤と共に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を提供する。担体および／または賦形剤は、処方の他の成分と適合するという意味で「許容され」なければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならない。
したがって、本発明は、さらに、医薬上許容される担体および／または賦形剤と共に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬処方を提供する。担体および／または賦形剤は、処方の他の成分と適合するという意味で「許容され」なければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならない。
別の態様において、本発明は、医薬上許容される担体および／または賦形剤と共に、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる、治療に有用な、特に、トロンビン阻害剤による改善を受けやすい疾患に罹患しているヒトまたは動物対象の治療において有用な医薬組成物を提供する。
【００５６】
さらに、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体および／または賦形剤と共に混合することを特徴とする医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明にしたがって使用するための化合物は、経口、バッカル、非経口、局所、直腸、または経皮投与用に、または吸入もしくは吹送（口または鼻のいずれかを介して）による投与に適当な形態で処方されうる。
【００５７】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、医薬上許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、予め糊化させたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる常法によって調製された錠剤またはカプセルの形態をとってもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によって被覆されていてもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液体調製物は、医薬上許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸）を用いる常法によって調製されうる。該調製物は、また、バッファー塩、フレーバー、着色料、および甘味料を適宜含有していてもよい。
【００５８】
経口投与用調製物は、活性化合物の放出を制御するように適当に処方してもよい。
バッカル投与の場合、該組成物は、常法において処方された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
本発明の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用処方は、単位投与量形態において、例えば、アンプルまたは複数回投与用の容器中において、保存料を添加して提供されうる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製薬用添加剤（formulatory agent）を含有していてもよい。別法では、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、発熱物質不含の滅菌水で復元するための粉末形態であってもよい。
【００５９】
本発明の化合物は、吹送および吸入による局所投与用に処方されてもよい。局所投与用調製物の型の例は、吸入器または吹き入れ器において有用なスプレーおよびエーロゾル、または吸入器において有用な処方粉末を包含する。
外用粉末は、いずれかの適当な粉末基剤、例えば、ラクトース、タルクまたはデンプンの助けを借りて処方されうる。スプレー組成物は、加圧パック、例えば、定量吸入器から、適当なプロペラントを用いて送達される水性溶液または懸濁液として、あるいはエーロゾルとして処方されうる。
【００６０】
本発明の化合物は、また、例えば、ココア脂または他のグリセリドなどの通常の座剤基剤を含有する、座剤または停留浣腸などの直腸組成物に処方されうる。
先に記載された処方のほかに、該化合物は、また、デポー製剤として処方されうる。かかる長期作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下的、経皮的、または筋内に）によって、または筋内注射によって投与されうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョン）あるいはイオン交換樹脂と共に処方されてもよく、または乏溶性誘導体、例えば、乏溶性塩として処方されてもよい。
【００６１】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩についての概説は、Berge et al,J. Pharm. Sci.,1977,66,1-19を参照のこと。
典型的には、医薬上許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いることによって、容易に調製されうる。塩は、溶液から沈殿させてもよく、ろ過によって収集してもよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。
【００６２】
ヒト（約７０ｋｇ体重）に投与する場合、本発明の化合物の提案される投与量は、遊離塩基の重量で表した場合、単位投与量あたり、０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分である。該単位投与量は、例えば、１日に１〜４回投与されうる。投与量は、投与経路に依存する。患者の年齢および体重、ならびに治療されるべき病態の重篤度に依存して、慣用的に投与量を変更させる必要があることは、明らかであろう。正確な投与量および投与経路は、結局、かかりつけの内科医または獣医の判断による。
本発明の化合物を上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的影響は予想されない。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療剤と一緒に含む組み合わせを提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病態に対して活性のある第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で用いる場合と異なる場合がある。本発明の化合物は、他の抗血栓症薬、例えば、ＦＸａ阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタシクリン模倣物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化剤およびストレプトキナーゼ、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリンなど）、抗高血圧剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、ＰＤＥ阻害剤、アルドステロンブロッカー）、抗−アテローム性動脈硬化症／異常脂血症剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）および抗−不整脈剤と組み合わせて使用してもよい。
【００６４】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供され、かくして、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含んでなる医薬処方は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれかの好都合な経路により、分離した医薬処方または組み合わせた医薬処方において連続的または同時に投与すればよい。
投与が連続的である場合、トロンビン阻害剤または第２の治療剤のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、該組み合わせを同じ医薬組成物または異なる医薬組成物において投与すればよい。
【００６５】
同じ処方中での組み合わせの場合、２つの化合物が安定で、互いに適合性であり、処方の他の成分とも適合性でなければならないことは明らかであろう。別々に処方される場合、それらは、いずれかの好都合な処方において、便利には、かかる化合物について当該分野で知られているような方法において提供されうる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病態に対して活性のある第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で使用した場合と異なっていてもよい。当然のことながら、適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。治療において使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、治療されている病態の性質ならびに患者の年齢および状態によって変化し、結局、かかりつけの内科医または獣医の判断による。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体は、下記の製法によって調製されてもよく、該製法は、本発明のさらなる態様を構成する。下記において、別記しないかぎり、基は、式（Ｉ）の化合物について上記したとおりである。
【００６７】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物の調製のための製法（Ａ）が提供され、該製法は、式（ＩＩ）：
【化９】
2006515840.tif 000011
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2006515840.tif 000012
［式中、Ｔは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン化物、好ましくは塩化物を示す］
で示される化合物と反応させることを含む。該反応は、好都合には、塩基、例えば、ピリジンの存在下、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適当には室温にて行われる。
【００６８】
Ｒ１が水素である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化１１】
2006515840.tif 000013
［式中、Ｐ１は、適当なアミノ保護基、例えば、Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）またはＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）である］
で示される化合物から、標準条件下にて、該保護基の除去によって調製されうる。例えば、Ｐ１がＢｏｃを示す場合、該保護基の除去は、酸性条件下、例えば、ジオキサンなどの溶媒中でＨＣｌを用いて行ってもよい。例えば、Ｐ１がＣｂｚを示す場合、該保護基は、金属触媒、例えば、パラジウム／炭の存在下、常圧下で、水素と反応させることによって除去されうる。適当には、該反応は、アルコール性溶媒、例えば、エタノール中、適当には室温にて行われる。
【００６９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物：
【化１２】
2006515840.tif 000014
［式中、Ｌ１は、適当な脱離基、例えば、ヨウ化物である］
を、塩基、例えば、トリエチルアミンおよび／または４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中、高温にて、好ましくは還流下で反応させることによって調製されうる。
【００７０】
Ｒ２がＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３であり、Ｒ３が水素である式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2006515840.tif 000015
［式中、Ｐ２は、適当なアミノ保護基、例えば、Ｂｏｃである］
で示される化合物から、標準条件下での保護基の除去によって調製されうる。例えば、Ｐ２がＢｏｃを示す場合、該保護基の除去は、酸性条件下、例えば、ジオキサンなどの溶媒中でＨＣｌを用いて行ってもよい。
【００７１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2006515840.tif 000016
で示される化合物から、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、適当には室温にて、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムとの反応によって調製されうる。
【００７２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【化１５】
2006515840.tif 000017
で示される化合物から、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドの存在下、適当には室温にて、ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびモルホリンとの反応によって調製されうる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物が、標準的な保護基によって保護されていてもよい式（Ｉ）の他の化合物を前駆体として用いる相互変換によって調製されうることは、当業者に明らかであろう。例えば、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＯ２−ベンジルである式（Ｉ）の化合物は、例えば、酢酸中のＨＢｒとの、適当には室温での反応、次いで、所望により、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドの存在下、適当には室温にて、ＴＢＴＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および適当なアミンとの反応によって、Ｒ２に別の置換基、例えば、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８および−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ８）Ｃ０−２アルキル（Ｒ９）を有する式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
【００７４】
製法（Ｂ）によると、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｘ）：
【化１６】
2006515840.tif 000018
で示される化合物から、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドの存在下、適当には室温にて、ＴＢＴＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびモルホリンとの反応によって調製されうる。
【００７５】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化１７】
2006515840.tif 000019
［式中、Ｐ３は、適当なカルボキシル保護基、例えば、ｔ−ブチルまたはベンジルである］
で示される化合物から、標準条件下での該保護基の除去によって調製されうる。例えば、Ｐ３がｔ−ブチルを示す場合、該保護基の除去は、酸性条件下、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて行ってもよい。例えば、Ｐ３がベンジルを示す場合、該保護基は、金属触媒、例えば、パラジウム／炭の存在下、常圧にて、適当な溶媒、例えば、エタノール中、適当には室温にて、水素との反応によって除去されうる。
【００７６】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2006515840.tif 000020
［式中、Ｌ２は、潜在的な脱離基、例えば、ＳＭｅを示す］
で示される化合物から、ヨウ化メチルでの処理、次いで、適当な溶媒、例えば、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）中、Ｄｏｗｅｘ２  ｘ  ８  ４００メッシュＯＨ−樹脂を用いる閉環反応によって調製されうる。
【００７７】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１９】
2006515840.tif 000021
を、カップリング剤、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、および有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンを用いる処理によって、適当には室温にて反応させることによって調製されうる。
【００７８】
上記の種々の一般的方法は、所望の化合物の段階的生成におけるいずれかの段階での所望の基の導入に有用であり、当然のことながら、これらの一般的方法は、かかる多段製法において異なる方法で組み合わせることができる。多段製法における反応の順序は、もちろん、用いられる反応条件が、最終生成物において望まれる分子中の基に影響を及ぼさないように選択されるべきである。例えば、適当な保護基を用いる基−Ｒ１、−ＳＯ２Ｒ６または−ＮＲ４Ｒ５のいずれかへのカップリングが式（Ｉ）の化合物の調製における最終段階であることは、当業者に明らかであろう。したがって、本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物の調製における最終段階は、式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物：
【化２０】
2006515840.tif 000022
を反応させることによる、基−Ｒ１へのカップリングを含んでいてもよい。
【００７９】
適当には、Ｘがハロゲン原子、例えば、臭素などの脱離基である場合、該反応は、塩基、例えば、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で行われる。好ましくは、該反応は、適当な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド中、−７８℃〜＋５０℃の温度、好ましくは−７８℃〜＋２０℃の温度で行われる。
式（ＸＶ）の化合物は、Ｒ１が水素である上記の条件下で調製されうる。
【００８０】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の調製における最終段階は、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【化２１】
2006515840.tif 000023
とを反応させることによる基−ＮＲ４Ｒ５へのカップリングを含んでいてもよい。
【００８１】
適当には、該反応は、カップリング剤、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）および有機溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、適当には室温にて行ってもよい。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、Ｐ１が水素である式（Ｘ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを上記の条件下で反応させることによって調製されうる。
【００８２】
製法（Ｃ）によると、式（Ｉ）の化合物は、また、式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＸＸ）の化合物：
【化２２】
2006515840.tif 000024
とを、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適当な塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、適当には高温にて、好ましくは還流下で反応させ、次いで、適当には高温にて、好ましくは還流下で、強塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンで処理することによって調製されうる。
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、上記の条件下で調製されうる。
【００８３】
Ｒ２が−Ｃ１−２アルキルＲ９を示し、Ｒ９が少なくとも１つのＮ原子を含有する５員複素環式芳香族基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が−Ｃ１−２アルキルＣＯ２Ｈを示す式（Ｉ）の化合物から調製されうる。かくして、例えば、構造式（ＸＸＩ）を有する式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、
【化２３】
2006515840.tif 000025
［式中、Ｒ’は水素またはメチルを示し、Ｈ１はＯ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−メチルを示し、Ｈ２はＮまたはＮ−メチルを示す］
溶媒、例えば、氷酢酸中、高温にて、好ましくは７０℃〜８０℃にて、適当なビス求核試薬、例えば、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンと反応させることによって調製されうる。
【００８４】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２４】
2006515840.tif 000026
で示される化合物から、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、適当には室温、好ましくは５０〜７０℃にて、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によって調製されうる。
【００８５】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、Ｒ２が−Ｃ１−２アルキルＣＯ２Ｈを示す式（Ｉ）の化合物から、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドおよび適当な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、アンモニアとの反応によって調製されうる。
別法では、Ｒ２が−Ｃ１−２アルキルＲ９を示し、Ｒ９が少なくとも１個のＮ原子を含有する５員複素環式芳香族基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が−Ｃ１−２アルキルＣＯ２Ｈを示す式（ＩＶ）の化合物から、上記の方法を用い、次いで、標準条件下で保護基を除去し、次いで、上記のように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製されうる。
【００８６】
式（ＩＩＩ）：
【化２５】
2006515840.tif 000027
の化合物は、当該分野で既知であるか、または式（ＸＸＩＶ）：
【化２６】
2006515840.tif 000028
で示される化合物から、好ましくは高温、好ましくは１００〜１５０℃にて、塩素化剤、例えば、ＰＯＣｌ３で処理することによって調製されうる。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、当該分野で既知であるか、または式（ＸＸＶ）：
【化２７】
2006515840.tif 000029
で示される化合物から、適当な溶媒、例えば、水中、適当には高温にて、好ましくは還流下にて、亜硫酸ナトリウムで処理することによって調製されうる。式（ＸＸＶ）の化合物は、当該分野で既知であるか、または式（ＸＸＶＩ）：
【化２８】
2006515840.tif 000030
で示される化合物から、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、−２０℃〜室温、好ましくは０℃〜室温にて、適当な臭素化剤、例えば、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理することによって調製されうる。
【００８７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、また、式（ＸＸＶＩ）の化合物から、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、高温、適当には８０〜１２０℃にて、チオ酢酸の誘導体、例えば、チオ酢酸カリウムで処理し、次いで、適当な溶媒混合物、例えば、水およびクロロホルム中、０〜２０℃にて適当なオキシダント、例えば、塩素で処理することによって調製されうる。
【００８８】
Ｒ２が−Ｃ１−３アルキルＣＮを示す式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２が−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８を示す式（ＩＶ）の化合物から調製されうる。かくして、例えば、構造式（ＸＸＶＩＩ）：
【化２９】
2006515840.tif 000031
を有する式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化３０】
2006515840.tif 000032
の化合物から、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、０〜２０℃にて、適当な求電子試薬、例えば、無水トリフルオロ酢酸および適当な塩基、例えば、トリエチルアミンで処理することによって調製されうる。
【００８９】
例えば、式（ＸＸＩＸ）：
【化３１】
2006515840.tif 000033
の化合物によって示されるような式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＸＸＸ）：
【化３２】
2006515840.tif 000034
の化合物から、適当な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素の存在下、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適当には室温にて、適当な第２級アミンＮＨＲ１０Ｒ１１、例えば、ジメチルアミン、ピペリジンまたはモルホリンとの反応によって調製されうる。
【００９０】
例として、式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）：
【化３３】
2006515840.tif 000035
の化合物から、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適当な温度、例えば、０〜２０℃にて、適当なオキシダント混合物、例えば、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびＮ−メチルモルホリン酸化物との反応によって調製されうる。
【００９１】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化３４】
2006515840.tif 000036
の化合物から、適当な塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、−５０℃〜０℃、好ましくは−１５℃〜０℃にて、適当な活性化剤、例えば、クロロギ酸イソプロピルとの反応、次いで、好ましくは−１５℃〜０℃にて、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって調製されうる。
【００９２】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、Ｒ２がＣＨ２ＣＯ２ベンジルである式（ＩＶ）の化合物から、金属触媒、例えば、パラジウム／炭の存在下、常圧にて、適当な溶媒、例えば、酢酸中、適当には室温にて、水素と反応させることによるベンジル保護基の除去によって調製されうる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を防止するために、分子中の１以上の感受性基を保護する必要があり、および／または保護することが望ましいことは、当業者に明らかであろう。本発明に用いられる適当な保護基は、当業者似よく知られており、常法において使用されうる。例えば、”Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) or ”Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えば、酢酸エステルを包含しうる。
【００９４】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）の化合物は、既知の化合物であり、および／または当該分野でよく知られた製法によって調製できる。
限定するものではないが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）のある特定の化合物を包含する上記の製法において用いられる種々の中間体化合物は新規であり、したがって、本発明のさらなる態様を構成する。
【００９５】
本発明は、今回、付随の実施例によってさらに説明されるが、それらはいかなる方法においても、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書中に引用される全ての出版物は、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示により完全に示されているかの如く本明細書の一部とされるよう指示されているかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。
【実施例】
【００９６】
略語
９−ＢＢＮ  ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＡＳＴ    三フッ化ビス（２−メトキシエチル）硫黄
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＣＰＢＡ  ｍ−クロロ過安息香酸
ＳＰＥ      固相抽出カラム
ＴＢＡＦ    フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ    テトラフルオロホウ酸ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＰＡＰ    過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
【００９７】
一般的精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ法
分析ＨＰＬＣは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ  ＩＤ）上で、水中における０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中における９５％ＭｅＣＮおよび０．０５％ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）で、下記の溶出勾配：０−０．７分０％Ｂ、０．７−４．２分０→１００％Ｂ、４．２−５．３分１００％Ｂ、５．３−５．５分１００→０％Ｂを流速３ｍｌ／分（系１）を用いて溶出して行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを得るためのＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー負イオン化［（Ｍ−Ｈ）―分子イオンを得るためのＥＳ−ｖｅ］方法を用いるＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計で記録した。
【００９８】
１Ｈ  ｎｍｒスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。下記の略語を用いる。
ｔ    トリプレット
ｍ    マルチプレット
ｄ    ダブレット
ｓ    シングレット
ｂｒ  ブロード
【００９９】
ＢｉｏｔａｇｅＴＭ（登録商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されている装置（Ｆｌａｓｈ  ４０ｉまたはＦｌａｓｈ  １５０ｉのいずれか）およびＫＰＳｉｌを予めパックしたカートリッジを用いて行われる精製をいう。
マス・ディレクテッド（Mass directed）高速液体クロマトグラフィーは、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍｘ１０ｍｍ内径）上で、水中における０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）を、下記の勾配溶出条件：０−１．０分５％Ｂ、１．０−８．０分５→３０％Ｂ、８．０−８．９分３０％Ｂ、８．９−９．０分３０→９５％Ｂ、９．０−９．９分９５％Ｂ、９．９−１０分９５→０％Ｂで流速８ｍｌ分−１（系２）を用いて行った。Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクターを、目的の質量の検出において、ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計によって作動させた。
自動分取ＨＰＬＣは、下記の条件を用いた。
カラム：１０ｃｍｘ２１、２ｍｍ内径、５μｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速  ：４ｍＬ／分
温度  ：室温
溶媒  ：  Ａ：ＨＰＬＣ水＋０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配    ：時間          Ａ％    Ｂ％
０．００    ９５      ５
１．４５    ９５      ５
２０          １０    ９０
３０          １０    ９０
３２          ９５      ５
【０１００】
ＳＰＥ（固相抽出）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄによって販売されているカートリッジの使用をいう。
ＳＣＸ  ＳＰＥ（固相抽出）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄによって販売されている酸性イオン交換カートリッジの使用をいう。
【０１０１】
中間体
経路１
【化３５】
2006515840.tif 000037
中間体１ａ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニナート
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニン（１０ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．１３ｇ）を加え、次いで、ＨＯＢＴ（５．７２ｇ）およびトリエチルアミン（１９．７ｍｌ）を加えた。該混合物を１時間攪拌し、次いで、Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７ｇ）を加え、１８時間攪拌を続けた。該混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと水との間に分配した。分離した有機相を塩酸（１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して、標題化合物をオレンジ色の油状物として得、それを静置して結晶化した。
ＲＴ３．１１分，ＭＨ＋４１０
【０１０２】
中間体１ｂ）（２Ｓ）−２（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニル｝アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−アミノ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９６ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中混合物をＮ−ベンジルオキシカルボニルメチオニン（２．９８ｇ）で処理し、１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８５ｍｌ）を滴下し、透明溶液を得た。ＴＢＴＵ（３．３７ｇ）を２分にわたり徐々に加えた。反応混合物を氷浴中で５分間攪拌し、次いで、室温に温め、１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（７０ｍｌ）と共に、５分間勢い良く攪拌した。層を分離し、有機層を乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
ＲＴ３．５３分，ＭＨ＋４２５
【０１０３】
中間体１ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニル−Ｌ−イソロイシナート
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニン（２．８３ｇ）、イソロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．２４ｇ）、ＨＯＢＴ（１．３５ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ）を一緒に、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中０℃で攪拌した。該混合物にトリエチルアミン（２．７８ｍｌ）を加え、３．５時間攪拌を続け、その間、混合物を室温に温めた。該混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分配した。有機相をさらに５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％水性炭酸水素ナトリウム、１０％水性クエン酸およびブライン（各５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸発により、無色ゴム状物を得、それをさらに精製することなく用いた。
ＲＴ３．７２分，ＭＨ＋４５３
【０１０４】
中間体１ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニル−Ｌ−フェニルアラニナート
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニン（１４．１６ｇ）、Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１２．８８ｇ）、ＨＯＢＴ（６．７５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．６ｇ）およびトリエチルアミン（１３．９ｍｌ）を０℃にて、ＤＭＦ（６００ｍｌ）中で混合した。該混合物を３．５時間攪拌し、その間、該混合物を室温に温めた。該混合物を水（５００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）との間に分配した。有機相をさらに５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％水性炭酸水素ナトリウム、１０％水性クエン酸およびブライン（各３００ｍｌ）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。
ＲＴ３．７１分，ＭＨ＋４８７
【０１０５】
中間体１ｋ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ロイシナート
中間体１ｄ）のように、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニンおよびＬ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
ＲＴ３．５５分，ＭＨ＋４５３
中間体２ａ）（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１ａ）（１１．９ｇ）のアセトン（７５ｍｌ）中溶液をヨウ化メチル（１８ｍｌ）で処理し、室温で７２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮してオレンジ色の固体を得、それをアセトニトリル（２００ｍｌ）中に溶解した。Ｄｏｗｅｘ（ＯＨ−形態）樹脂（１９．４２ｇ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物をろ過し、樹脂を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、それをＢｉｏｔａｇｅＴＭ（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル３：２で溶出する）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６３
【０１０６】
中間体２ｂ）（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１ｂ）（４．５ｇ）のアセトン（３０ｍｌ）中溶液を５分にわたり、ヨードメタン（６．６ｍｌ）の滴下によって処理した。温度上昇はなかった。該反応物を室温にて、窒素下で１９時間攪拌し、次いで、蒸発させて、ヨウ化スルホニウムを粘性の黄色泡沫として得た（５．３９ｇ，ＲＴ２．４８分  Ｍ＋４３９）。次いで、ヨウ化スルホニウム（５．３５ｇ）の乾燥アセトニトリル（８０ｍｌ）中溶液をＤｏｗｅｘ（ＯＨ形態）樹脂（７．２ｇ）で処理し、室温で１９時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、樹脂をアセトニトリル（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、２ｘ５０ｇ  ＳＰＥ上で、［３：２］〜［２：１］シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出して精製して、標題化合物を薄黄色油として得、それを静置して固化させた。
ＲＴ３．３４分  Ｍ＋３７７
【０１０７】
中間体２ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトン（２５ｍｌ）中における中間体１ｃ）（４．２ｇ）をヨードメタン（５．８ｍｌ）と共に、室温で１８時間攪拌した。溶媒の蒸発により、スルホニウム塩を泡沫として得、それをさらに精製することなく用いた。これをアセトニトリル（８０ｍｌ）中で１８時間、Ｄｏｗｅｘ（ＯＨ形態）樹脂（７．５ｇ）と共に攪拌した。懸濁液をろ過し、樹脂をアセトニトリルで洗浄し、合わせたろ液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＴＭ  酢酸エチル：シクロヘキサン，１：３）によって精製して標題化合物を油として得、それを静置させると白色固体になった。
ＲＴ３．６０分，ＭＨ＋４０５，Ｍ＋ＮＨ４＋４２２
【０１０８】
中間体２ｄ）（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１ｄ）（１２．１５ｇ）のアセトン（７０ｍｌ）中溶液に、ヨードメタン（１５．６ｍｌ）を加えた。一晩攪拌後、溶媒を蒸発させて粗スルホニウム塩（１５．７ｇ）を泡沫として得、それを直接用いた。これをアセトニトリル（２００ｍｌ）中、Ｄｏｗｅｘ（ＯＨ形態）樹脂（１９．４ｇ）と共に１８時間攪拌した。該樹脂をろ過し、３滴のアセトニトリルで洗浄した。蒸発、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＴＭ  酢酸エチル：シクロヘキサン，１：８〜１：４）により、標題化合物を無色ゴム状物として得た。
ＲＴ  ３．６１分，ＭＨ＋４３９
【０１０９】
中間体２ｋ）（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２ｄ）のように、中間体１ｋ）から調製した。
ＲＴ３．４２分
中間体３ａ）（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸
中間体２ａ）（０．５ｇ）をＤＣＭ（７ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（４．７ｍｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して標題化合物を無色油状物として得、それをトルエンとの共沸後に結晶化した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３０７
【０１１０】
中間体３ｂ）（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸
中間体２ｂ）（１．５６ｇ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温、窒素下で２時間攪拌した。さらに２．５ｍｌ  ＴＦＡを加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル（２５ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）との間に分配した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。沈殿が形成し、ＤＣＭ（２５ｍｌ）を加えることによってそれを溶解した。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発乾固した。この油状物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）と混合し、濃厚な沈殿が形成し、それをろ過によって収集し、乾燥させて標題化合物を無色固体として得た。
ＲＴ２．７３分，ＭＨ＋３２１
【０１１１】
中間体３ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルペンタン酸
中間体２ｃ）（２．０５ｇ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中、室温にて、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えながら攪拌した。該混合物を２時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。さらなるＤＣＭを加え、蒸発させた。残留ＴＦＡを除去するために、該ゴム状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、水およびブラインで２回洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥および蒸発により、該酸を白色固体として得た。
ＲＴ３．０２分，ＭＨ＋３４９
中間体３ｄ）（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−フェニルプロパン酸
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中における中間体２ｄ）（８．８４ｇ）をＴＦＡ（２０ｍｌ）と一緒に３．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で数回洗浄した。乾燥および蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た。
ＲＴ３．０７分，ＭＨ＋３８３
【０１１２】
中間体４ａ）（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
中間体３ａ）（８４．５ｇ）をＤＭＦ（２ｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（１６１ｇ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２ｍｌ）およびモルホリン（４６ｍｌ）を加えた。該混合物を窒素下で２．５時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウムを加えた。該混合物を１５分間攪拌し、次いで、水と酢酸エチルとの間に分配した。分離した有機相を塩化リチウム（１０重量％）、次いで、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３７６
【０１１３】
中間体４ｂ）（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−モルホリン−４−イルカルボニルプロピル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
中間体３ｂ）（１．１４ｇ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液を窒素下、氷浴中で冷却した。モルホリン（０．６２ｍｌ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍｌ）を加えた。ＴＢＴＵ（２．２８ｇ）を５分にわたって徐々に加えた。薄黄色溶液を氷浴中で３０分間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍｌ）を加え、次いで、混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、０．５Ｎ炭酸ナトリウム溶液、１０％水性塩化リチウム溶液（２ｘ５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させてゴム状物を得、それを１０ｇのＳＰＥカラム上で、酢酸エチルで溶出させて精製して、標題化合物を無色泡沫として得た。
ＲＴ２．６７分，Ｍ＋３９０
【０１１４】
中間体４ｃ）（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、室温にて攪拌した中間体３ｃ）（１．８１ｇ）に、ＴＢＴＵ（３．３４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｍｌ）およびモルホリン（０．９５ｍｌ）を加えた。５時間後、反応を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍｌ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配した。水相をさらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を２Ｎ炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、塩化リチウム（１０％水性，２ｘ５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により、ゴム状物を得、それをジエチルエーテルを用いるトリチュレーションにおいて結晶化させた。固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。
ＲＴ２．９５分，ＭＨ＋４１８
【０１１５】
中間体４ｄ）（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
中間体４ｃ）のために用いられたのと類似のプロトコールにしたがって、中間体３ｄ）（７ｇ）、ＴＢＴＵ（１１．７５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３７ｍｌ）およびモルホリン（３．３４ｍｌ）をＤＭＦ（１４０ｍｌ）と共に１８時間攪拌した。中間体４ｃ）に関する後処理によってゴム状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＴＭ，ＤＣＭ、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ，２０：１）により精製して標題化合物を得た。
ＲＴ２．９６分，ＭＨ＋４５２
【０１１６】
中間体５ａ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン
中間体４ａ）（２０ｇ）、炭素上の１０％パラジウム（２ｇ）およびエタノール（１．３ｌ）の混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、標題化合物を薄白色の油状物として得た。
１H NMR (D4MeOH)：δ5.05 (1H,dd),3.59 (9H,m),3.37 (2H,m),2.42 (1H,m),1.75 (1H,m),1.30 (3H,d) ppm.
中間体５ｂ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］ピロリジン−２−オン
中間体４ｂ）（１．１４ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）中溶液を室温および常圧下、炭素上の１０％パラジウム（２００ｍｇの５０％含水触媒）の存在下で２４時間水素化した。該混合物をセライトでろ過し、エタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をトルエンと共沸させ、蒸発させて無色油状物を得た。
ＲＴ１．１４分，Ｍ＋２５６
【０１１７】
中間体５ｃ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］ピロリジン−２−オン
エタノール（２５ｍｌ）中における中間体４ｃ）（１．３ｇ）を常圧にて、炭素上の１０％パラジウム（２００ｍｇの５０％含水触媒）の存在下で１８時間水素化した。触媒をセライトでろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、標題化合物を得た。
ＲＴ１．８８分，ＭＨ＋２８４
中間体５ｄ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン
エタノール（３５ｍｌ）中における中間体４ｄ）（１．３５ｇ）を、炭素上の１０％パラジウム（２００ｍｇの５０％含水触媒）で１８時間水素化した。１８時間後、該混合物を新しい触媒（２００ｍｇの５０％含水触媒）で処理し、さらに１８時間水素化した。触媒をろ去し、ろ液を蒸発させ、トルエン中に再溶解し、蒸発させて（ｘ２）、標題化合物を得た。
ＲＴ１．８９分，ＭＨ＋３１８
【０１１８】
経路２
【化３６】
2006515840.tif 000038
【０１１９】
中間体６  ベンジル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニル−Ｏ−メチル−Ｌ−セリナート
（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（１．４０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を窒素下で氷浴中で冷却した。Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン（１．５７ｇ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１９ｍｌ）を加えた。５分間攪拌後、ＴＢＴＵ（２．０２ｇ）を５分にわたって徐々に加えた。反応混合物を冷浴中で１５分間攪拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）との間に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発乾固した。該油状物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／シクロヘキサンを用いるトリチュレーションによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。
ＲＴ３．２１分，Ｍ＋４４１
【０１２０】
中間体７  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−３−メトキシプロパン酸ベンジル
中間体６（１．６０ｇ）のアセトン（１７．５ｍｌ）中懸濁液を、ヨードメタン（２．３ｍｌ）を５分にわたって滴下することによって処理した。黄色溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで、さらなるヨードメタン（１．５ｍｌ）を加え、反応物を３時間攪拌し、蒸発させて黄色の泡沫を得た（２．２２ｇ，ＲＴ２．４２分，Ｍ＋４５５）。得られたヨウ化スルホニウム（１．１０ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）中溶液をＤｏｗｅｘ（ＯＨ形態）樹脂（２．６ｇ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。さらに１．５ｇの樹脂を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、樹脂をアセトニトリル（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色油状物として、異性体の約［２：１］混合物として得た。
ＲＴ３．０１分，Ｍ＋３９３
【０１２１】
中間体８  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−３−メトキシプロパン酸
中間体７（０．４４９ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を室温および常圧にて、炭素上の１０％パラジウム（３００ｍｇの５０％含水触媒）の存在下で１８時間、水素化した。該混合物をセライトでろ過し、エタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をトルエンおよびＤＣＭと共沸させ、蒸発させて、標題化合物を無色油状物として、異性体の約［２：１］混合物として得た。
ＲＴ２．２１分，Ｍ＋３０３
【０１２２】
中間体９ｅ）（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体８（０．３７７ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を窒素下で、氷浴中で冷却した。モルホリン（２１７μｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍｌ）を加えた。ＴＢＴＵ（０．８０ｇ）を５分にわたって徐々に加えた。該薄黄色溶液を氷浴中で３０分間攪拌し、次いで、室温で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）を加え、次いで、混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）との間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させてゴム状物を得、それをジエチルエーテルと混合し、標題化合物を無色固体としてろ過した。
ＲＴ２．２０分，Ｍ＋３７２
【０１２３】
中間体５ｅ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン塩酸塩
中間体９ｅ）（０．２１５ｇ）の乾燥ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中溶液をジオキサン（０．８８ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、該溶液を室温で４時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンと混合し、蒸発させて、無色泡沫を得た。
ＲＴ０．３８分，Ｍ＋２７２
【０１２４】
経路３
【化３７】
2006515840.tif 000039
【０１２５】
中間体９ｆ）（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸２（Ｓ）−エチル＊（３９２ｍｇ）、２−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルモルホリニルブタンアミド＊＊（２２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１当量）のアセトニトリル（５．５ｍＬ）中溶液を８０℃で４時間攪拌し、ＤＭＡＰ（１．０当量）を加えた。該混合物を次いで、８０℃で２４時間攪拌し、溶液を真空下で除去し、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーおよびアミノ−プロピルＳＰＥによって単離した。
ＲＴ２．４４分，ＭＨ＋３７０
＊  J.Med.Chem. 1994,2950-2957
＊＊  J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1975; 830-841
【０１２６】
中間体５ｆ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］ピロリジン−２−オン塩酸塩
中間体９ｆ）（０．２３ｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（６．０当量）を加え、混合物を４時間攪拌した。該溶液を真空下で還元して標題化合物を得た。該アミンは、次工程の直前に、ＳＣＸ  ＳＰＥカラム（２ｘ１０ｇ）上での保持、メタノールでの洗浄、次いで、メタノール性アンモニア（２Ｍ）での溶出による遊離アミンの回収および減圧下での溶媒除去によって、ＨＣｌ塩から遊離させた。
ＲＴ１．５３分，ＭＨ＋２７０
【０１２７】
【化３８】
2006515840.tif 000040
【０１２８】
中間体１１  ［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスレオニン（２．４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）およびモルホリン（１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物に、ＴＢＴＵ（１．１当量）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液および４０ｍＬ  ＤＣＭを加え、該混合物を１０分間勢い良く攪拌し、層を分離した。真空下における有機相の還元により、粗生成物を得、次いで、それをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  ３：１）によって精製して標題化合物を得た。
ＲＴ２．０４分，ＭＨ＋２８９
【０１２９】
中間体１２ｇ）［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシオキシ−１−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１１（１．１５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を暗所において、０℃で勢い良く攪拌した。これに、プロトン・スポンジ（１．３当量）、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．３当量）を加え、該混合物を８時間攪拌する間、室温に温めた。該溶液をろ過し、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で減圧した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
ＲＴ２．３１分，ＭＨ＋３０３
中間体１３ｇ）（３Ｒ）−３−メトキシ−１−モルホリン−４−イル−１−オキソブタン−２−アミンＨＣｌ塩
中間体５ｆ）と類似の方法において、中間体１２ｈ）から調製した。
ＲＴ０．４６分，ＭＨ＋２０３
【０１３０】
中間体９ｇ）（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体９ｆ）と類似の方法で、中間体１３ｇ）＋２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸２（Ｓ）−エチル＊から調製した。
ＲＴ２．３１分，ＭＨ＋３８６
＊  J.Med.Chem. 1994,2950-2957
中間体５ｇ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］ピロリジン−２−オン
中間体５ｆ）と類似の方法で、中間体９ｇ）から調製した。
ＲＴ１．３分，ＭＨ＋２８６
【０１３１】
中間体１２ｊ）（（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−チエン−２−イルメチル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−Ｌ−２−チエニルアラニン（３６０ｍｇ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）、ＴＢＴＵ（０．４７ｇ）およびモルホリン（０．１３ｍｌ）を加えた。該混合物を２時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し、真空下で蒸発させて標題化合物を得た。
ＲＴ２．７６分，ＭＨ＋３４１
【０１３２】
中間体１３ｊ）（２Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−１−オキソ−３−チエン−２−イルプロパン−２−アミン
中間体１２ｊ）（４７０ｍｇ）をＤＣＭ（７ｍｌ）中に溶解した。ジオキサン（２ｍｌ）中における４Ｍ  ＨＣｌを加え、該混合物を２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮＨ２−イオン交換カラム（メタノール、次いで、メタノール／アンモニアで溶出する）上で精製して、標題化合物を遊離塩基として得た。
ＲＴ１．４７分，ＭＨ＋２４１
【０１３３】
中間体９ｊ）（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−（チエン−２−イルメチル）エチル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１３ｊ）（３１６ｍｇ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸２（Ｓ）エチル＊（４２０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中でトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）と共に攪拌し、８５℃に加熱した。２時間後、ＤＭＡＰ（１６０ｍｇ）を加え、該混合物を９０℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。
ＲＴ２．７９分，ＭＨ＋４２４
＊  J.Med.Chem. 1994,2950-2957
【０１３４】
中間体５ｊ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−（チエン−２−イルメチル）エチル］ピロリジン−２−オン塩酸塩
中間体９ｊ）（１９０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。ジオキサン（０．６８ｍｌ）中における４Ｍ  ＨＣｌを加え、該混合物を２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を塩酸塩として得た。
ＲＴ１．７４分，ＭＨ＋３２４
【０１３５】
【化３９】
2006515840.tif 000041
【０１３６】
中間体１０  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルホニル−ブタノイルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ）ブタン酸ベンジル
Ｌ−Ｂｏｃ−メチオニン（３．７９ｇ）をＤＭＦ中、室温にて攪拌した。ＴＢＴＵ（９．７７ｇ）を加え、次いで、ジ−イソプロピルエチルアミン（７．９ｍｌ）および（３Ｓ）−３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸（３Ｓ）−ベンジル＊（塩酸塩として５ｇ）を加えた。３時間攪拌後、該混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍｌ）でクエンチし、次いで、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液、１０％水性塩化リチウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  １：１〜２：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．０２分，ＭＨ＋５２４
＊  Hilpert et al,J. Med. Chem.,1994,37,3889-3901
【０１３７】
中間体９ｈ）（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸ベンジル
中間体１０（６．０ｇ）をアセトン（３５ｍｌ）中で攪拌し、ヨードメタン（７．２ｍｌ）を室温で滴下した。一晩攪拌後、溶媒を真空下で蒸発させてヨウ化スルホニウムを得た。得られたスルホニウム塩（７．６ｇ）を単離せずに、アセトニトリル（１００ｍｌ）中で攪拌した。ＤＯＷＥＸ（ＯＨ形態）樹脂（８．３ｇ）を加え、該混合物を一晩攪拌した。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させて無色泡沫を得た。酢酸エチル／シクロヘキサンからの沈殿により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．８７分，ＭＨ＋４７６
【０１３８】
中間体５ｈ）（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸ベンジル塩酸塩
中間体９ｈ）（４ｇ）を、１，４−ジオキサンおよび４Ｍ  ＨＣｌの１−４−ジオキサン中混合物中で５時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発後、エーテル（３０ｍｌ）を加え、該混合物をトリチュレートし、次いで、溶媒を再蒸発させた。該エーテル処理を３回以上繰り返して、標題化合物を塩酸塩として得た。
ＲＴ１．９３分，ＭＨ＋３７６
【０１３９】
中間体１４  ２−（２−ブロモエチル）−５−クロロチオフェン
２−（５−クロロ−２−チエニル）−エタノール＊（１２．２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２１．４ｇ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、０℃にて、四臭化炭素（２７．５ｇ）を加えた。該反応物を５℃で１５分間、次いで、室温で２．５時間攪拌した。エーテルを加え、次いで、反応物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、８：１  シクロヘキサン：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
ＲＴ３．５０分
＊  Schick et al.,J.Amer. Chem. Soc.,70,1948,1646．
【０１４０】
中間体１５  塩化２−（５−クロロチエン−２−イル）エタンスルホニル
中間体１４（１４ｇ）のアセトン（１２５ｍｌ）中攪拌溶液に、亜硫酸ナトリウムの水溶液（１２５ｍｌのＨ２Ｏ中１０．５ｇ）を加えた。該反応物を１８時間熱還流し、次いで、濃縮して真珠光沢のピンク色の固体を得、それを真空下、５０℃で１８時間乾燥させた。ＰＯＣｌ３（９０ｍｌ）中における該塩の懸濁液を１５０℃で２．５時間加熱した。該反応物を濃縮し、ＤＣＭおよび水を得られた残渣に加えた。有機部を収集し、濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（７：３  石油エーテル：トルエン）によって精製して茶色油状物を得た。
ＲＴ３．３３分
【０１４１】
中間体１６  １−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン
２−（４−クロロフェニル）エタノール（１５ｇ，９５．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２２５ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（３１．２ｇ，１１９ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（３８．４ｇ，１１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌し、石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃，３６０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケークをジエチルエーテル／石油エーテル（１：１，２５０ｍｌ）の混合物で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を真空下で蒸留して標題化合物を無色油状物として得た。
ｂｐ１０４−１０５℃（０．２５ｍｂａｒ）；
１H NMR (CDCl3)δ3.12 (t,2H),3.53 (t,2H),7.13 (d,2H),7.28 (d,2H); 13C NMR (CDCl3)δ33.0,39.0,129.1 (2C),130.4 (2C),133.2,137.7.
【０１４２】
中間体１７  ２−（４−クロロフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム
中間体１６（１７．３ｇ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、亜硫酸ナトリウム（１３．５ｇ）の水（１７０ｍｌ）中溶液に加えた。該混合物を３時間熱還流し、次いで、蒸発乾固した。残留固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、水から再結晶化して標題化合物を得た。
中間体１８  塩化２−（４−クロロフェニル）エタンスルホニル
中間体１７（１３．７４ｇ）をトルエン（１８０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍｌ）の混合物中に懸濁した。塩化チオニル（４．４ｍｌ，６０．３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８５℃で３時間加熱した。該混合物を冷却し、次いで、セライトパッドでろ過した。ろ液を元の容量の半分まで濃縮し、次いで、トルエンを溶出液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。石油エーテルからの再結晶化により、標題化合物を無色針状結晶として得た。
ｍｐ８７．０−８７．５℃；
１H NMR (CDCl3)δ3.30-3.34 (2H,m),3.87-3.91 (2H,m),7.19 (2H,d),7.34 (2H,d);13C NMR (CDCl3)δ30.2,66.3,129.7,130.3,134.0,134.4
【０１４３】
中間体１９  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸エチル
メタンスルホン酸エチル（４．９７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を４２．０ｍｌおよびＴＨＦを２０ｍｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で滴下し、該溶液を３０分間攪拌した。２−アセチル−５−クロロチオフェン（６．７５ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液を１５分かけてこれに加え、温度を−７８℃で９０分間維持した。該反応物を１００ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、該混合物を２ｘ２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗油状物を得、それを１：３  エーテル：シクロヘキサンで溶出されるＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィー（４ｘ９０ｇ）によって精製した。標題化合物は無色油状物として得られた。
１H NMR (CDCl3)：δ6.79(1H,d),6.73(1H,d),4.26(2H,m),4.14(1H,s),3.32(1H,d),3.52(1H,d),1.8(3H,s),1.36(3H,t) ppm.
ＲＴ２．９２分，ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ２６７Ｍ＋ＮＨ４＋３０２
【０１４４】
中間体２０  ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸エチル
中間体１９と類似の方法で、メタンスルホン酸エチルおよび２−アセチル−４−クロロベンゼンから調製した。
ＲＴ２．８８分，Ｍ＋ＮＨ４＋２９６
【０１４５】
中間体２１  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−１−エン−１−スルホン酸エチル
中間体１９（１０．９ｇ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液を窒素下で０℃に冷却し、それに、メタンスルホン酸（１５．０ｍｌ）を滴下した。９０分間攪拌後、２００ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウムを加え、５０ｍｌの水および５０ｍｌのブラインを加えた。層を分離し、水層を１００ｍｌのＤＣＭで逆抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。該粗混合物を３０ｍｌのクロロホルム中の８００ｇのＢｉｏｔａｇｅＴＭカラム上に負荷し、シクロヘキサン中における１５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで溶出した。標題化合物は、不安定な２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−スルホン酸エチル異性体（Ｒｆ０．４５  １：１  エーテル：シクロヘキサン）と共に、白色結晶性固体（Ｒｆ０．５  １：１  エーテル：シクロヘキサン）として得られた。
１H NMR (CDCl3)：δ7.16(1H,d),6.92(1H,d),6.47(1H,d) 4.26(2H,q),2.50(3H,d),1.42(3H,t) ppm.
ＲＴ３．３４分，ＭＨ＋２６７Ｍ＋ＮＨ４＋２８４
【０１４６】
中間体２２  （１Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−プロプ−１−エン−１−スルホン酸エチル
中間体２１と類似の方法で、中間体２０およびメタンスルホン酸から調製した。
ＲＴ３．３１分，Ｍ＋ＮＨ４＋２７８
【０１４７】
中間体２３  塩化（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−１−エン−１−スルホニル
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．０３ｇ）を窒素下で、中間体２１（２．９ｇ）のアセトン（１８０ｍｌ）中溶液に加え、該溶液を１７時間熱還流した。該溶液を冷却し、減圧下で蒸発させて黄茶色の固体を得た。これをオキシ塩化リン（３０ｍｌ）中、室温で３．５時間攪拌し、その後、揮発性物質を蒸発させ、残渣をトルエンと共に２回、共蒸発させた。残渣を３０ｍｌクロロホルム中、クロロホルムで調整された２ｘ５０ｇシリカカラム上に負荷した。これらを４ｘ４０ｍｌのシクロヘキサンで洗浄し、２ｘ４０ｍｌの１：１  エーテル：シクロヘキサンで溶出した。溶出フラクションを蒸発させて標題化合物を黄色の結晶性固体として得た。
１H NMR (CDCl3)：δ7.31(1H,d),6.99(1H,d),6.96(1H,q),2.64(3H,d) ppm
ＴＨＦ中における２Ｍジメチルアミン０．１ｍｌで処理した試料のＬＣＭＳは、完全なジエｍチルスルホンアミドを与えた。
ＲＴ３．２２分，ＭＨ＋２６６
【０１４８】
中間体２４  塩化（１Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）プロプ−１−エン−１−スルホニル
類似の方法で、中間体２２から調製した。ジメチルアミンでの処理により、ジメチルスルホンアミドを得た。
ＭＨ＋２６０
【０１４９】
【化４０】
2006515840.tif 000042
【０１５０】
中間体２５  １−（２−ブロモ−１，１−ジフルオロエチル）−４−クロロベンゼン
１−（２−ブロモアセチル）−４−クロロベンゼン（４．０ｇ）を０℃にて、ＤＣＭ（３５ｍｌ）中で攪拌した。ＢＡＳＴ（５．０ｍｌ）をゆっくりと加え、該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に温め、さらに２時間攪拌し、次いで４０℃に４時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ  ４：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．４４分
【０１５１】
中間体２６  Ｓ−［２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］エタンチオアート
中間体１５（１．５ｇ）のＤＭＦ（２７ｍｌ）中溶液をチオ酢酸カリウム（１．３ｇ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）中溶液に加えた。次いで、該混合物を５０℃で１８時間攪拌した。ＤＣＭ（２００ｍｌ）を水（２００ｍｌ）と共に該混合物に加え、層を分離した。減圧下における有機層の蒸発により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．４１分
【０１５２】
中間体２７  塩化２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエタンスルホニル
塩素ガスを氷浴中の水（２５０ｍｌ）に通気して、黄緑色の溶液を得た。中間体２６（５３６ｍｇ）をクロロホルム溶液（３ｍｌ）として加えた。該反応物を１０分間、勢い良く攪拌し、次いで、室温に温め、さらに５分間攪拌した。窒素でパージした後、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機部を真空下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
生成物の性質を確認するために、試料をＴＨＦ中における過剰量のメチルアミンで処理して、予想されたスルホンアミドを得た。
ＲＴ２．８８分，Ｍ＋２７０
【０１５３】
中間体２８  ２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム
１−（２−ブロモエチル）−２，４−クロロベンゼン＊（６．８ｇ）を水：ジオキサンの４：１混合物（５０ｍｌ）中で、亜硫酸ナトリウム（３．３６ｇ）と混合し、１４０℃に一晩加熱した。さらに２５ｍｌのジオキサンを加え、さらに２４時間還流を続けた。次いで、該混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて標題化合物を得た。
ＲＴ３．６８分，［Ｍ−Ｎａ］＋２５３
＊  Sharafian et al.,J. Het. Chem. 1994,31,6,1421
【０１５４】
中間体２９  塩化２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンスルホニル
中間体２８のトルエン（９０ｍｌ）中懸濁液に、ＤＭＦ（０．５８ｍｌ）を加え、次いで、塩化チオニル（２ｍｌ）を５分にわたって加えた。４時間攪拌後、該混合物を冷却し、セライトでろ過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン）によって精製して標題化合物を得た。
【０１５５】
中間体３０  ４−クロロ−２−フルオロスチレン
カリウムｔ−ブトキシド（３．５５ｇ）の溶液をＴＨＦ（４０ｍｌ）中、０℃で攪拌した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．４ｇ）を加え、該混合物を０℃で１０分間、次いで、室温で１時間攪拌した。１０℃で冷却後、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（４．２ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）において、１０分にわたって加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。トルエン（２０ｍｌ）を加え、溶媒の容量を真空下で半分に減らした。石油エーテルの添加後、該混合物をろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：石油エーテル  ３：７）によって精製して標題化合物を得た。
ＲＴ３．５２分
【０１５６】
中間体３１  ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノール
９−ＢＢＮのＴＨＦ（５０ｍｌ）中０．５Ｍ溶液に、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中における中間体３０（３．２ｇ）を加えた。該混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、０℃に冷却した。１０Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍｌ）を加え、次いで、温度を＜１５℃に維持しながら過酸化水素（３０％，７．７ｍｌ）を加えた。該混合物を用心深く５０℃に２時間加熱し、次いで１０℃に冷却し、飽和水性亜硫酸ナトリウム（２１ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ：酢酸エチル  ９：１）によって精製して標題化合物を得た。
【０１５７】
中間体３２  １−（２−ブロモエチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン
中間体３１（２．８ｇ）および２，６−ルチジン（０．４４ｇ）のエーテル（４０ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（５．２ｇ）および四臭化炭素（６．４ｇ）（約１５℃に冷却しながら）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、石油エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過した。残渣を真空下で濃縮し、次いで、減圧下で蒸留して標題化合物を得た。
０．１９ｍｂａｒにて、ＢＰｔ８５−９５℃
【０１５８】
中間体３３  ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム
中間体３２から、中間体２８に関する手法にしたがって調製した。
ＲＴ３．４８分，［Ｍ−Ｎａ］＋２３７
中間体３４  塩化２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタンスルホニル
中間体３３から、中間体２９に関する手法にしたがって調製した。
【０１５９】
【化４１】
2006515840.tif 000043
【０１６０】
中間体３５）（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
中間体５ａ）（１４．９ｇ）の無水アセトニトリル（７５０ｍｌ）中溶液に、アセトニトリル（２５０ｍｌ）およびピリジン（１１ｍｌ）中における塩化（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）エテンスルホニル（１６．５ｇ）を加え、該混合物を室温で７２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムと１Ｎ  ＨＣｌとの間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と水との１：１混合物、およびブラインで洗浄した。有機層を単離し、乾燥させ（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
ＲＴ２．７１分，ＭＨ＋４４８
【０１６１】
【化４２】
2006515840.tif 000044
【０１６２】
中間体３６  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体５ａ）に関する製法にしたがって、中間体２ｋ）から調製した。
中間体３７  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３５に関する製法にしたがって、中間体３６および塩化（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）エテンスルホニルから調製した。
ＭＨ＋４７７
【０１６３】
中間体３８  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−メチルペンタン酸
中間体３ａ）に関する製法にしたがって、中間体３７から調製した。
ＲＴ３．２４分，ＭＨ＋４２１
中間体３９  （Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
中間体４ａ）に関する製法にしたがって、中間体３８およびモルホリンから調製した。
ＲＴ３．０７，ＭＨ＋４９０
【０１６４】
中間体４０  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−スルホン酸エチル
（ジエトキシホスホリル）メタンスルホン酸エチル（６０６ｍｇ）の溶液をＴＨＦ中、−７８℃で攪拌した。ｎ−ブチルリチウム（２．８ｍｍｏｌ）をヘキサン中の１．６Ｍ溶液として加え、該混合物を２０分間攪拌した。次いで、２−クロロ−５−トリフルオロアセチルチオフェンを１０ｍｌのＴＨＦ溶液として加えた。該混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、室温に温めた。酢酸エチルと水の間に分配後、有機部をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ５０：１〜１９：１）による精製により、標題化合物を得、それをその幾何異性体から分離して溶出させた。
ＲＴ３．５０分，ＭＨ＋３３８
【０１６５】
中間体４１  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−スルホン酸テトラｎ−ブチルアンモニウム
中間体４０（１０１ｍｇ）の溶液をアセトン中で攪拌し、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１１７ｍｇ）で処理した。該混合物を一晩熱還流し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させて標題化合物を得た。
ＲＴ３．５０分
中間体４２  塩化（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−スルホニル
中間体４１（５００ｍｇ）をオキシ塩化リン（３．６ｍｌ）で処理し、室温で５時間攪拌した。次いで、反応物を真空下で蒸発させ、真空下でトルエンと３回共沸させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
ＲＴ３．８３分，ＭＨ＋３１１
【０１６６】
【化４３】
2006515840.tif 000045
【０１６７】
中間体４３  ５−クロロ−２−（２−プロペン−１−イル）ピリジン
２，５−ジクロロピリジン（２．４ｇ）、アリルブチルスズ（６．０３ｍｌ）および二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４６ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中で混合し、７０℃に１．５時間加熱し、次いで、９０℃に２．５時間加熱した。次いで、該混合物を冷却し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルと水（＋５ｍｌ飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液）との間に分配し、セライトでろ過した。水相を酢酸エチルで再抽出し、次いで、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。
ＲＴ２．７２分，ＭＨ＋１５４
【０１６８】
中間体４４  ３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１，２−プロパンジオール
中間体４３（０．７ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（７．５ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン酸化物（１．１２ｇ）を加え、次いで、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液を０．５ｍｌ）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。水性メタ重亜硫酸ナトリウム（１０％溶液，５０ｍｌ）を加え（混合物は外部冷水浴で冷却した）、該混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（１ｘ１００ｍｌ，１ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機部をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて標題化合物を得た。
ＲＴ１．７４分
【０１６９】
中間体４５  ２−（５−クロロ−２−ピリジニル）エタノール
中間体４４（０．３３ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（０．７５ｇ）を７ｍｌ水溶液として加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、該混合物を水とジエチルエーテルとの間に分配した。有機部をブラインで洗浄し、次いで、約１０ｍｌに濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３２ｇ）を５分にわたって加えた。該混合物を室温で９０分間攪拌し、次いで、水およびジエチルエーテルで希釈し、該混合物を分配した。有機部をブラインで洗浄し、次いで、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製より、標題化合物を得た。
ＲＴ１．８３分，ＭＨ＋１５８
【０１７０】
中間体４６  ２−（２−ブロモエチル）−５−クロロピリジン
中間体４５（０．２５ｇ）を２０ｍｌの濃縮水性ＨＢｒ中に溶解し、該混合物を４時間熱還流した。次いで、該混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。減圧下での溶媒除去により、標題化合物を得た。
１H NMR (CDCl3)δ3.32 (t,2H),3.76 (t,2H),7.17 (d,1H),7.62 (dd,1H),8.53 (d,1H)
【０１７１】
中間体４７  ２−（５−クロロ−２−ピリジニル）エタンスルホン酸
中間体４６（２．５ｇ）をジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解し、亜硫酸ナトリウム（５０ｍｌ水中における１．９５ｇ）を加えた。該混合物を１．５時間熱還流した。次いで、該混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣を水とジエチルエーテルとの間に分配した。水層に、ギ酸アンモニウムバッファーを１５０ｍｌまで加えた。次いで、該混合物を１０ｇのＳｅｐ−Ｐａｋカラム（水：アセトニトリル  ５０：１〜４：１）上のクロマトグラフィーに付した。減圧下での溶媒除去により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．２０分，ＭＨ＋２２２
【０１７２】
中間体４８  塩化２−（５−クロロ−２−ピリジニル）エタンスルホニル
中間体４７（０．０９ｇ）をＰＯＣｌ３（０．４ｍｌ）中に懸濁した。五塩化リン（０．１２ｇ）を加え、該混合物を６０℃で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７３】
【化４４】
2006515840.tif 000046
【０１７４】
中間体４９  Ｓ−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メチル｝エタンチオアート
２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン（１．０ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、チオ酢酸カリウム（７７４ｍｇ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）中溶液に加えた。該反応物を１００℃で一晩攪拌し、次いで、半分の容量に濃縮した。ＤＣＭおよび水性ＬｉＣｌ溶液を加え、有機層を分離し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ  ８０：２０〜１００％ＤＣＭ）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．３０分，ＭＨ＋２７３
【０１７５】
中間体５０  塩化［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタンスルホニル
塩素ガスを０℃で水（２６０ｍｌ）に通気して、緑色の溶液を得た。中間体４９（６６０ｍｇ）をクロロホルム（６ｍｌ）中に懸濁し、塩素溶液に加えた。１０分間勢い良く攪拌後、１００ｍｌのクロロホルムを加え、該混合物を分配した。真空下での溶媒の蒸発により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．２９分
【０１７６】
中間体５１  １−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド
中間体５ｃ）（２５７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２３５μｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中、０℃で攪拌した。中間体５０（３００ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中において加え、該混合物を１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。
ＲＴ３．０５分，ＭＨ＋５４４
【０１７７】
類似の方法で下記の化合物を調製した。
中間体５２  １−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メチルオキシ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド
中間体５ｅ）および中間体５０から。
ＲＴ２．６９分，ＭＨ＋５３２
【０１７８】
【化４５】
2006515840.tif 000047
【０１７９】
中間体５２  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパノール
２−クロロ−５−（１−メチルエテニル）チオフェン（２．２９ｇ）をＴＨＦ溶液（１２ｍｌ）として、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ）のＴＨＦ（３８ｍｌ）中溶液に室温で加えた。次いで、該混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を次いで、０℃に冷却し、水性ＮａＯＨ（１０Ｎ，１．９ｍｌ）を加え、次いで、Ｈ２Ｏ２（３０重量％水溶液４．６ｍｌ）（ＨＡＺＡＲＤ）を１ｍｌずつ（温度を２０℃未満に維持しながら）注意深く加えた。次いで、反応混合物を２時間、用心深く５０℃に加熱し、次いで、０℃に冷却した。反応混合物を、水性Ｎａ２ＳＯ３（１５ｍｌ中１．８５ｇ）を注意深く添加することによってクエンチした。この段階で、過酸化物試験は陰性であった。酢酸エチル（３０ｍｌ）を該混合物に加え、次いで、それを分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。ＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  １：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．８８分
【０１８０】
中間体５３  ２−（２−ブロモ−１−メチルエチル）−５−クロロチオフェン
中間体５２（１．０ｇ）およびＰＰｈ３（１．６５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）中に溶解し、該混合物を不活性雰囲気下で０℃に冷却した。四臭化炭素（２．１ｇ）を徐々に加え、該混合物をさらに１５分間攪拌し、次いで、室温に温め、１８時間攪拌した。シクロヘキサン（３０ｍｌ）を反応混合物に加え、それを２０分間攪拌し、次いで、ろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、ＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．６３分
【０１８１】
中間体５４  塩化２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパンスルホニル
中間体５３（３．１７ｇ）をジオキサン（２５ｍｌ）中に溶解した。水（４０ｍｌ）中におけるＮａ２ＳＯ３（２２．２５ｇ）を加え、該混合物を１８時間熱還流した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗スルホン酸ナトリウムを得た。該物質を減圧下で乾燥させ、次いで、ＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）中に溶解し、１５０℃に２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機層を真空下で減少させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、次いで、ＤＣＭ）によって精製して標題化合物を得た。
ＲＴ３．４３分
【０１８２】
【化４６】
2006515840.tif 000048
【０１８３】
中間体５５  ５−クロロ−１−メチリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．０ｇ）をエーテル（１５ｍｌ）中に２０℃で懸濁した。カリウムｔ−ブトキシド（９５４ｍｇ）を加え、次いで、５−クロロ−１−インダノン（１．２９ｇ）を加えた。２４時間攪拌後、エーテル（２０ｍｌ）およびシクロヘキサン（５０ｍｌ）を加え、該混合物をろ過した。ろ液を真空下で減少させ、精製して（ＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィー，ＤＣＭ：シクロヘキサン  ２０：８０〜５０：５０）、標題化合物を得た。
１H NMR (CDCl3)δ2.78 (m,2H),2.97 (m,2H),5.05 (t,1H),5.43 (t,1H),7.16 (m,1H),7.24 (br.s,1H),7.40 (d,1H)
【０１８４】
中間体５６  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の中間体５５（５１０ｍｇ）に、９−ＢＢＮ（ヘキサン中の０．５Ｍ溶液８ｍｌ）を滴下した。該混合物を１８時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍｌ）を加えた。次いで、過酸化水素（３０％水溶液１．３ｍｌ）を加えた（温度を＜３０℃に維持しながら）。該混合物を室温に温め、次いで、５０℃に２時間加熱した。室温に冷却後、該混合物を亜硫酸ナトリウム（１５ｍｌ水中１．５ｇ）でクエンチし、２０分間攪拌した。酢酸エチルと水との間に分配し、次いで、真空下で有機溶媒を除去することにより、粗生成物を得た。ＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ４：１）により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．９８
【０１８５】
中間体５７  １−（ブロモメチル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
中間体５６（５１８ｍｇ）をＤＣＭ（１４ｍｌ）中で攪拌し、トリフェニルホスフィン（８０８ｍｇ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、四臭化炭素（１．０２ｇ）を滴下した。０℃で２０分間攪拌後、該混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、ＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ  ４：１）による精製により、標題化合物を得た。
１H NMR (CDCl3)δ2.00 (m,1H),2.40 (m,1H),2.88 (m,1H),2.95 (m,1H),3.47 (m,1H),3.55 (m,1H),3.70 (dd,1H),7.20 (m,3H)
【０１８６】
中間体５８  塩化（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホニル
中間体５７（５２２ｍｇ）をジオキサン（４．５ｍｌ）中で攪拌し、亜硫酸ナトリウム（６ｍｌ水中３５０ｍｇ）を加えた。次いで、該混合物を２０時間熱還流した。次いで、真空下で溶媒を除去して、粗スルホン酸ナトリウムを得、さらに精製することなく用いた。これをＰＯＣｌ３（２．８ｍｌ）中に溶解し、１４０℃に加熱した。３時間後、該混合物を冷却し、残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。有機層を除去し、真空下で溶媒を蒸発させた。ＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ４：１）による精製により、標題化合物を得、それを直接用いた。
【０１８７】
【化４７】
2006515840.tif 000049
【０１８８】
中間体５９  （６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール
２−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール（７００ｍｇ）を水と濃硫酸の３：１混合物（１５ｍｌ）中に溶解した。該混合物を勢い良く攪拌し、０−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２６５ｍｇ）を１０分にわたり徐々に加えた。１０分間攪拌を続け、次いで、９０分間、室温に温めた。次いで、１０分にわたって温度を５０℃に上げ、該混合物をさらに１５分間攪拌した。室温に冷却後、該混合物をＤＣＭ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、有機部を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を蒸発させた。ＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ２：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．６８分
【０１８９】
中間体６０  ３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
中間体５７の製法にしたがって、中間体５９から調製した。ＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ  ４：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．４０分
【０１９０】
中間体６１  塩化（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタンスルホニル
中間体６０（１６０ｍｇ）をジオキサン（３ｍｌ）中で攪拌した。亜硫酸ナトリウム（１０７ｍｇ）の水（４ｍｌ）中溶液を加え、該混合物を一晩熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジオキサンと共に２回共沸させて、粗スルホン酸ナトリウムを得た。該物質をＰＯＣｌ３（１ｍｌ）中、１４０℃で３時間攪拌し、次いで、冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。氷水（１０ｍｌ）を加え、該混合物をＤＣＭ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機部を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
ＲＴ３．３５分
【０１９１】
【化４８】
2006515840.tif 000050
【０１９２】
中間体６２  ４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−ヨードベンゼン
（５−クロロ−２−ヨードフェニル）メタノール（２．９ｇ）を乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）および塩化チオニル（３ｍｌ）中に溶解した。ピリジン（１滴）を加え、該混合物を一晩熱還流した。室温に冷却後、該混合物を用心深く水でクエンチし、次いで、水（４０ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）との間に分配した。有機部を分離し、溶媒を減圧下で除去した。ＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ  １００：０〜９０：１０）による精製により、標題化合物を得た。
１H NMR (CDCl3)δ4.62 (s,2H),7.02 (dd,1H),7.49 (d,1H),7.78 (d,1H)
【０１９３】
中間体６３  ｛［（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−ヨードベンゼン（１００ｍｇ）を不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中、室温で攪拌した。臭化イソプロピルマグネシウム（１．１５当量）をＴＨＦ溶液として加え、攪拌を２時間続けた。｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１．２当量）を加え、次いで、該混合物を一晩熱還流した。次いで、該混合物を酢酸エチルと飽和水性ＮａＣｌとの間に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発後、ＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン：酢酸エチル  ２５：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ４．０４ＭＨ＋２９９
【０１９４】
中間体６４  （５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）メタノール
中間体６３（１６０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した。ＴＢＡＦ（５％水を含有するＴＨＦ中における１Ｍ溶液１ｍｌ）を加え、該混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。ＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  １：２）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．３７分
【０１９５】
中間体６５  １−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン
中間体５７の製法にしたがって、中間体６４から調製した。ＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ  ３：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．１８分
中間体６６  塩化（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）メタンスルホニル
中間体６１の製法にしたがって、中間体６５から調製した。
ＲＴ３．２８分
【０１９６】
【化４９】
2006515840.tif 000051
【０１９７】
中間体１２ｋ）［２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸から、中間体１１に関する方法にしたがって調製した。
ＲＴ２．２３分，ＭＨ＋３２９
【０１９８】
また、同様の方法で下記の化合物を調製した。
中間体１２ｊ）［（１Ｒ）−１−［（エチルチオ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｓ−エチル−Ｌ−システインから。
ＲＴ２．６２分，ＭＨ＋３１９
中間体１２ｌ）［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（２Ｓ）−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）酢酸から。
ＲＴ２．７３分，ＭＨ＋３２１
【０１９９】
中間体１２ｍ）［（１Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンから。
ＲＴ２．８５分，ＭＨ＋３５３
中間体１２ｎ）［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−Ｌ−アラニンから。
ＲＴ２．２８分，ＭＨ＋３４２
中間体１２ｐ）［（１Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（２−チエニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（２Ｒ）−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（２−チエニル）酢酸から。
ＲＴ２．７５分，ＭＨ＋３２７
【０２００】
中間体１３ｋ）２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン
中間体１２ｋ）から、中間体５ｆ）に関する方法にしたがって調製した。
ＲＴ０．５４分，ＭＨ＋２２９
【０２０１】
また、下記の化合物を同様の方法で調製した。
中間体１３ｊ）（２Ｒ）−３−（エチルチオ）−１−（４−モルホリニル）−１−オキソ−２−プロパンアミン
中間体１２ｊ）から。
ＲＴ０．９４分，ＭＨ＋２１９
中間体１３ｌ）（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン
中間体１２ｌ）から。
ＲＴ１．１８分，ＭＨ＋２２１
中間体１３ｍ）（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリニル）−１−オキソ−２−プロパンアミン
中間体１２ｍ）から。
ＲＴ１．６６分，ＭＨ＋２５２
中間体１３ｎ）（２Ｓ）−１−（４−モルホリニル）−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−２−プロパンアミン
中間体１２ｎ）から。
ＲＴ０．６８分，ＭＨ＋２４２
中間体１３ｐ）（１Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（２−チエニル）エタンアミン
中間体１２ｐ）から。
ＲＴ０．９０分，ＭＨ＋２２７
【０２０２】
【化５０】
2006515840.tif 000052
【０２０３】
中間体６７  （２Ｓ）−４−クロロ−２−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ブタン酸エチル
（２Ｓ）−２−アミノ−４−クロロブタン酸エチル塩酸塩および中間体１５から、実施例１５の製法にしたがって調製した。
ＲＴ３．４５分，ＭＨ＋３７５
中間体６８  （２Ｓ）−２−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−４−ヨードブタン酸エチル
中間体６７（５７０ｍｇ）をアセトン（３ｍｌ）中に溶解し、該溶液にヨウ化ナトリウム（９００ｍｇ）を加えた。該混合物を８０℃に６時間加熱し、次いで冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（約１５％の出発物質と共に）。
ＲＴ３．４４分，ＭＨ＋４６５
【０２０４】
中間体９ｋ）  ｛（３Ｓ）−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体９ｆ）と類似の方法で、中間体１３ｋ）から調製した。
ＲＴ２．４０分，ＭＨ＋４１２
【０２０５】
また、下記の化合物を同様の方法で調製した。
中間体９ｌ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１３ｌ）から。
ＲＴ２．６４分，ＭＨ＋４０４
中間体９ｍ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１３ｍ）から。
ＲＴ２．７９分，ＭＨ＋４３６
中間体９ｎ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１３ｎ）から。
ＲＴ２．３０分，ＭＨ＋４２５
中間体９ｐ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（２−チエニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１３ｐ）から。
ＲＴ２．６０分，ＭＨ＋４１０
【０２０６】
中間体５ｋ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２−ピロリジノン塩酸塩
中間体５ｆ）に関する手法にしたがって、中間体９ｋ）から調製した。
ＲＴ１．０２分，ＭＨ＋３１２
【０２０７】
下記の化合物を類似の方法で調製した。
中間体５ｌ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−ピロリジノン塩酸塩
中間体９ｌ）から。
ＲＴ１．８３分，ＭＨ＋３０４
中間体５ｍ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−ピロリジノン塩酸塩
中間体９ｍ）から。
ＲＴ１．９７分，ＭＨ＋３３６
中間体５ｎ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−２−ピロリジノン塩酸塩
中間体９ｎ）から。
ＲＴ１．５０分，ＭＨ＋３２５
中間体５ｐ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（２−チエニル）エチル］−２−ピロリジノン塩酸塩
中間体９ｐ）から。
ＲＴ１．７０分，ＭＨ＋３１０
【０２０８】
【化５１】
2006515840.tif 000053
【０２０９】
中間体６９  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−４−（４−モルホリニル）−４−オキソブタン酸
中間体９ｈ）（５．０ｇ）を酢酸（７５ｍｌ）中に溶解し、常圧および常温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ，５０％ｗｔ  Ｈ２０）で２時間水素化した。該混合物をセライトでろ過し、それを酢酸で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、次いで、トルエン（５０ｍｌ）と共に３回共蒸発させて、標題化合物を得た。
ＲＴ２．１８分，ＭＨ＋３８６
【０２１０】
中間体７０  ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソプロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体６９（０．５ｇ）、ＴＢＴＵ（０．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ）を一緒に、乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中、室温で攪拌した。５分後、２Ｍメタノール性ＮＨ３（１ｍｌ）を加え、該混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、４ｇのＭＰ−カルボネートスカベンジャー樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ）を加え、該混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、該混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＳＰＥクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２０：１〜１０：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．０６分，ＭＨ＋３８５
【０２１１】
中間体７１  ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（シアノメチル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体７０（３５０ｍｇ）を不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中、０℃で攪拌した。トリエチルアミン（０．３８ｍｌ）を加え、次いで、無水トリフルオロ酢酸（０．１９ｍｌ）を滴下した。５分攪拌後、該混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。さらに一部のトリエチルアミン（０．１２７ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．０６４ｍｌ）を加え、１時間攪拌し続けた。次いで、該混合物を酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間に分配し、有機部を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧下で溶媒を蒸発させた。ＳＰＥクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．２８分，ＭＨ＋３６７
【０２１２】
中間体７２  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−４−（４−モルホリニル）−４−オキソブタンニトリル塩酸塩
中間体５ｅ）に関する手法にしたがって、中間体７１から調製した。これにより、標題化合物を、対応する第１級アミドとの７：３混合物として得た。
ＲＴ０．３８分，ＭＨ＋２６７（およびＭＨ＋２８５共溶出、アミド副産物を示す）。
【０２１３】
【化５２】
2006515840.tif 000054
【０２１４】
中間体７３  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−４−（４−モルホリニル）−４−オキソブタンアミド
実施例４６（８５０ｍｇ）およびＴＢＴＵ（１．１０５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、室温で攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ）を加え、次いで、メタノール中における２Ｍアンモニアを加え、該混合物を４時間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍｌ）でクエンチ後、該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間に分配した。水相をさらに、３ｘ酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、および水で連続的に洗浄した。真空下での有機溶媒の蒸発により、粗生成物を得、それをＳＰＥクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ５０：１〜１０：１）により精製して標題化合物を得た。
ＲＴ２．５１分，ＭＨ＋４９３
【０２１５】
中間体７４  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチルリデン］−４−（４−モルホリニル）−４−オキソブタンアミド
中間体７３（１００ｍｇ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍｌ）と共に攪拌し、６０℃に加熱した。ＤＭＦ（０．１ｍｌ）を加えて溶解を助けた。３時間後、溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。
ＲＴ２．３７分，ＭＨ＋５４８
【０２１６】
類似の方法で、下記の化合物を調製した。
中間体７５  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−［（１Ｚ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−４−（４−モルホリニル）−４−オキソブタンアミド
中間体７３およびジメチルアセトアミドジメチルアセタールから。（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−３−［｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−（４−モルホリニル）−４−オキソブタンアミドとの混合物として単離した。
ＲＴ２．３３分，ＭＨ＋５６２（＋ＲＴ２．４６分，ＭＨ＋５７６）
【０２１７】
【化５３】
2006515840.tif 000055
【０２１８】
中間体７６  ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−｛［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］アミノ｝−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソプロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体７０（５００ｍｇ）を０．３ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（３ｍｌ）を加えた。該反応物を室温で３時間攪拌し、次いで、４０℃に９０分間加熱した。減圧下での溶媒の蒸発により、標題化合物を得た。
ＲＴ１．９９分，ＭＨ＋４５４
【０２１９】
中間体７７  ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
実施例７９に関する手法にしたがって、中間体７６およびヒドロキシルアミン塩酸塩から調製した。ＳＰＥクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １５：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．３６分，ＭＨ＋４２４
【０２２０】
中間体７８  （３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−ピロリジノン塩酸塩
５ｅ）に関する手法にしたがって、中間体７７から調製した。
ＲＴ１．１０分，ＭＨ＋３２４
【０２２１】
【化５４】
2006515840.tif 000056
【０２２２】
中間体７９  メチル Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−（１−メチルエチル）−Ｌ−セリナート
１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル （２Ｓ）−１，２−アジリジンジカルボキシラート（２．０ｇ）をクロロホルム（３０ｍｌ）およびイソプロパノール（３５ｍｌ）の混合物中に溶解した。ＢＦ３エーテル化合物（６滴）を加え、得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、粗生成物をＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ６：１）により精製して、標題化合物を得た。
１H NMR(CDCl3)δ1.12 (m,6H),1.45 (s,9H),3.55 (m,1H),3.63 (dd,1H),3.76 (s,3H),3.83 (dd,1H),4.4 (m,1H),5.36 (broad d,1H)
【０２２３】
中間体８０  Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−（１−メチルエチル）−Ｌ−セリン
中間体７９（１．５ｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、水（７．５ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（３．４５ｍｌ）で処理した。得られた混合物を２時間攪拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１−２に酸性化した。該混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。
ＲＴ２．６２分，ＭＨ＋２４８
【０２２４】
中間体１２ｑ  ［（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体９ｅ）に類似の方法で、中間体８０およびモルホリンから調製した。
１H NMR (CDCl3)δ1.12 (t,6H),1.43 (s,9H),3.45 (t,1H),3.50-3.75 (m,9H),3.80 (br. d,1H),4.75 (m,1H)
中間体１３ｑ）（２Ｓ）−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−１−（４−モルホリニル）−１−オキソ−２−プロパンアミン
中間体５ｅ）に類似の方法で、中間体１２ｑ）から調製した。
ＲＴ１．０２分，ＭＨ＋２１７
中間体８１  ［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−３−（メチルチオ）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体６に類似の方法で、中間体１３ｑ）およびＢｏｃ−Ｌ−メチオニンから調製した。
ＲＴ２．７０分，ＭＨ＋４４８
【０２２５】
中間体９ｑ）  ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体７に類似の方法で、中間体８１から調製した。
ＲＴ２．４６分，ＭＨ＋４００
中間体５ｑ）  （３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−ピロリジノン
中間体５ｅ）に類似の方法で、中間体９ｑ）から調製した。ＳＣＸカラム（メタノール性アンモニアで溶出する）による精製により、標題化合物を遊離塩基として得た。
ＲＴ１．６３分，ＭＨ＋３００
【０２２６】
【化５５】
2006515840.tif 000057
【０２２７】
中間体１２ｒ）［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中におけるＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−エチルセリン（３．８９ｇ）を不活性雰囲気下、４℃に冷却した。モルホリン（２．６１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．２１ｍｌ）を加え、該混合物を５分間攪拌した。次いで、ＴＢＴＵ（９．６４ｇ）を１０分にわたって徐々に加えた。さらに１５分間攪拌後、該混合物を室温に温め、さらに１２時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（７５ｍｌ）で抽出し、水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＳＰＥクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．３６分，ＭＨ＋３０３
【０２２８】
中間体１２ｓ）［（１Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１２ｒ）に関する手法にしたがって、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−メチルホモセリンから調製した。
ＲＴ２．２６分，ＭＨ＋２０３
中間体１３ｒ）［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］アミン
中間体１２ｒ）から、中間体５ｆ）に関する手法にしたがって調製した。
ＲＴ０．３８分，ＭＨ＋２０３
中間体１３ｓ）（２Ｓ）−４−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニル）−１−オキソ−２−ブタンアミン
中間体１２ｓ）から、中間体５ｆ）に関する手法にしたがって、酢酸エチルを溶媒として用いて調製した。
ＲＴ０．４２分，ＭＨ＋２０３
【０２２９】
中間体８３  ［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−３−（メチルチオ）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体６に類似の方法で、中間体１３ｒ）およびＢｏｃ−Ｌ−メチオニンから調製した。
ＲＴ２．５６分，ＭＨ＋４３４
中間体８４  ［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−（メチルチオ）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体６に類似の方法で、中間体１３ｓ）およびＢｏｃ−Ｌ−メチオニンから調製した。
ＲＴ２．４６分，ＭＨ＋４３４
【０２３０】
中間体９ｒ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体７に類似の方法で、中間体８３から調製した。ＳＰＥクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製により、標題化合物を単一異性体として得た。
ＲＴ２．３５分，ＭＨ＋３８６
中間体９ｓ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体７に類似の方法で、中間体８４から調製した。ＳＰＥクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：ＭｅＯＨ  ５：１）による精製により、標題化合物を単一異性体として得た。
ＲＴ２．２６分，ＭＨ＋３８６
【０２３１】
中間体５ｒ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−ピロリジノン塩酸塩
中間体５ｅ）に類似の方法で、中間体９ｒ）から調製した。
ＲＴ１．２６分，ＭＨ＋２８６
中間体５ｓ）  （３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−ピロリジノン
中間体５ｆ）に類似の方法で、中間体９ｓ）から調製した。
ＲＴ０．９８分，ＭＨ＋２８６
【０２３２】
【化５６】
2006515840.tif 000058
【０２３３】
中間体１２ｔ）［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
Ｂｏｃ−３−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン（０．５ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中懸濁液に、０℃にて、モルホリン（０．２４５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４９ｍｌ）を加えた。次いで、ＴＢＴＵ（０．９ｇ）を１０分にわたって徐々に加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に温め、一晩攪拌した。次いで、粗生成物をＳＰＥクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ  １５：１）によって精製した。真空下で溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続洗浄した。真空下での溶媒の蒸発により、標題化合物を得た。
ＲＴ１．８２分，ＭＨ＋３３６
【０２３４】
類似の方法で、下記の化合物を調製した。
中間体１２ｕ）［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
Ｂｏｃ−３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンおよびモルホリンから。
ＲＴ１．９５分，ＭＨ＋３３６
【０２３５】
中間体１３ｔ）  ［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］アミン
酢酸エチル（１０ｍｌ）中における中間体１２ｔ）（０．５４ｇ）を室温で攪拌し、ジオキサン（２．４ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。さらに１０ｍｌのジオキサンおよび１５ｍｌのメタノールを加え、該混合物を一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を２０ｍｌのメタノール中に溶解し、ＳＣＸカラム（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出）によって精製した。真空下での溶媒の蒸発により、標題化合物を得た。
ＲＴ０．４２分，ＭＨ＋２３６
【０２３６】
類似の方法で、下記の化合物を調製した。
中間体１３ｕ）［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］アミン
中間体１２ｕ）から。
ＲＴ１．９５分，ＭＨ＋３３６
【０２３７】
中間体９ｔ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＣＭ（２ｍｌ）中における中間体１３ｔ）（８４ｍｇ）を粉末状の３Ａモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル（１００ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液で処理した。室温で４０分間攪拌後、酢酸（０．１２ｍｌ）を加え、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ）を加えた。４日間攪拌後、該混合物をＳＰＥクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール  ５：１）によって精製して、標題化合物を得た。
ＲＴ１．９２分，ＭＨ＋４１９
【０２３８】
類似の方法で、下記の化合物を調製した。
中間体９ｕ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１３ｕ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ベンジルエステルから。
ＲＴ１．９８分，ＭＨ＋４１９
【０２３９】
中間体５ｔ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−２−ピロリジノン二塩酸塩
中間体９ｔ）（１００ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ジオキサン（０．３６ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、真空下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
ＲＴ０．４２分，ＭＨ＋３１９
【０２４０】
類似の方法で、下記の化合物を調製した。
中間体５ｕ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］−２−ピロリジノン二塩酸塩
中間体９ｕ）から。
ＲＴ０．３８分，ＭＨ＋３１９
【０２４１】
【化５７】
2006515840.tif 000059
【０２４２】
中間体１２ｖ）［２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
３−ピリジルグリシン（０．５９ｇ）を室温で乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．６５ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中における二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０１ｇ）の溶液で処理した。次いで、該混合物を室温で１８時間攪拌した。さらに一部のトリエチルアミン（０．６５ｍｌ）を加え、次いで、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えた。２．５時間後、モルホリン（１．０ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（２．５ｇ）を５分にわたって徐々に加え、該混合物を３０分間攪拌し、次いで、室温に温め、１８時間攪拌した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。ＳＰＥクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．０９分，ＭＨ＋３２２
【０２４３】
中間体１３ｖ）２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）エタンアミン
５ｅ）に関する手法にしたがって、中間体１２ｖ）から調製した。
ＲＴ０．３８分，ＭＨ＋２２２
中間体９ｖ）｛（３Ｓ）−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体９ｔ）に関する手法にしたがって、中間体１３ｖ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ベンジルエステルから調製した。
ＲＴ２．１４分，ＭＨ＋４０５
【０２４４】
【化５８】
2006515840.tif 000060
【０２４５】
中間体８５  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−４−（４−モルホリニル）−４−オキソブタン酸
中間体９ｈ）（５．０ｇ）を氷酢酸（７５ｍｌ）中に溶解し、室温および常圧にて、１０％パラジウム／炭素（５０％ｗ／ｗ  Ｈ２Ｏの５００ｍｇ）で２時間、水素化した。該触媒をセライトによるろ過によって除去し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。
ＲＴ２．１８分，ＭＨ＋３８６
【０２４６】
中間体８６  ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体８５（１９３ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中、−１５℃で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（５５μｌ）を加え、次いで、クロロギ酸イソブチル（６６μｌ）を滴下した。−１５℃で１０分間、攪拌を続けた。乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）を加え、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ）の水（０．５ｍｌ）中溶液を加えた。さらに２０分間攪拌後、該混合物を室温に温め、さらに４５分間攪拌した。次いで、該混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、さらに、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部を１０％水性クエン酸溶液、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。真空下での有機部の蒸発により、粗生成物を得た。ＳＰＥクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２０：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．１１分，ＭＨ＋３７２
【０２４７】
中間体８７  ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソプロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体８６（９２８ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）および乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物中に溶解した。４−メチルモルホリン−オキシド（４３９ｍｇ）を加え、次いで、乾燥させた粉末状のモレキュラーシーブ（３Ａ，１．４ｇ）およびＴＰＡＰ（４４ｍｇ）を加えた。該混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をＳＰＥクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２０：１−１０：１）によって精製して標題化合物を得た。これをさらに特徴付けすることなく、中間体９ｗ）、９ｘ）および９ｙ）を調製するために用いた。
【０２４８】
中間体９ｗ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体８７（２６５ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（８ｍｌ）中に溶解した。ジメチルアミン（３８ｍｇ，０．４７ｍｌの２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、次いで、乾燥させたモレキュラーシーブ（３Ａ，０．４ｇ）を加えた。１時間攪拌後、氷酢酸（０．２ｍｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を加えた。さらに３時間攪拌後、該混合物をろ過し、溶媒を真空下で減少させた。残渣をメタノール中に溶解し、メタノール中における２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸイオン交換カートリッジによって精製して、標題化合物を得た。
ＲＴ１．８８分，ＭＨ＋３９９
【０２４９】
類似の方法で、下記の化合物を調製した。
中間体９ｘ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体８７およびピペリジンから。
ＲＴ１．９４分，ＭＨ＋４３９
中間体９ｙ）｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（４−モルホリニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体８７およびモルホリンから。
ＲＴ１．８８分，ＭＨ＋４４１
【０２５０】
中間体５ｗ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−ピロリジノン二塩酸塩
中間体９ｗ）（１７６ｍｇ）を乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解した。ジオキサン（４ｍｌ）中における４Ｍ  ＨＣｌを加え、該混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を新たなジオキサン（４ｍｌ）中に再溶解し、溶媒を再蒸発させて、標題化合物を得た。
ＲＴ０．３８分，ＭＨ＋３４１
【０２５１】
類似の方法で、下記の化合物を調製した。
中間体５ｘ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−２−ピロリジノン二塩酸塩
ＲＴ０．３８分，ＭＨ＋３３９
中間体５ｙ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−３−（４−モルホリニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−ピロリジノン二塩酸塩
ＲＴ０．３８分，ＭＨ＋２９９
【０２５２】
【化５９】
2006515840.tif 000061
【０２５３】
中間体８８  ［（１Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）ブタン酸から、中間体１１に関する手法にしたがって調製した。
ＲＴ２．１４分，ＭＨ＋３５１
中間体８９  （２Ｓ）−４−（メチルスルホニル）−１−（４−モルホリニル）−１−オキソ−２−ブタンアミン
中間体８８から、中間体５ｆ）に関する手法にしたがって調製した。
ＲＴ０．３９分，ＭＨ＋２５１
【０２５４】
中間体９０  ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
中間体８９から、中間体９ｆ）に関する手法にしたがって調製した。
ＲＴ２．２４分，ＭＨ＋４３３
中間体９１  （３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−ピロリジノン塩酸塩
中間体９０から、中間体５ｅ）に関する手法にしたがって調製した。
ＲＴ０．４８分，ＭＨ＋３３３
【０２５５】
【表１】
2006515840.tif 000062
【０２５６】
【表２】
2006515840.tif 000063
【０２５７】
【表３】
2006515840.tif 000064
【０２５８】
【表４】
2006515840.tif 000065
【０２５９】
【表５】
2006515840.tif 000066
【０２６０】
【表６】
2006515840.tif 000067
【０２６１】
【表７】
2006515840.tif 000068
【０２６２】
【表８】
2006515840.tif 000069
【０２６３】
【表９】
2006515840.tif 000070
【０２６４】
【表１０】
2006515840.tif 000071
【０２６５】
【表１１】
2006515840.tif 000072
【０２６６】
【表１２】
2006515840.tif 000073
【０２６７】
【表１３】
2006515840.tif 000074
【０２６８】
【表１４】
2006515840.tif 000075
【０２６９】
【表１５】
2006515840.tif 000076
【０２７０】
【表１６】
2006515840.tif 000077
【０２７１】
【表１７】
2006515840.tif 000078
【０２７２】
【表１８】
2006515840.tif 000079
【０２７３】
【表１９】
2006515840.tif 000080
【０２７４】
【表２０】
2006515840.tif 000081
【０２７５】
【表２１】
2006515840.tif 000082
【０２７６】
【表２２】
2006515840.tif 000083
【０２７７】
【表２３】
2006515840.tif 000084
【０２７８】
実施例
実施例１  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体３５（０．１ｇ）およびクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（１）（０．０１５ｇ）の酢酸（２ｍｌ）中溶液を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、６０−７０℃にて６５時間攪拌した。冷却した反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮して、茶色の油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチルで溶出）により部分的に精製して、所望の生成物の純粋ではない試料を得た。マス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣを用いるさらなる精製により、標題化合物を白色固体として得た。
ＲＴ２．７０分，ＭＨ＋４５０
【０２７９】
類似の方法で、下記の化合物を調製した。
実施例３７  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体３９から。
ＲＴ３．１６分，ＭＨ＋４９２
【０２８０】
実施例２  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド
中間体２３（１９０ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）中、０℃で攪拌した。次いで、中間体５ａ）（１２０ｍｇ）およびピリジン（１６６ｍｇ）を５ｍｌのアセトニトリル溶液として滴下し、該混合物を室温に温め、攪拌を一晩続けた。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムと２Ｎ  ＨＣｌ／ブラインとの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製、次いで、ＨＰＬＣによるさらなる精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．８０分，ＭＨ＋４６２
【０２８１】
実施例９  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド
中間体５ｆ）（６０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中、０℃にて溶解した。ピリジン（４４μｌ）および中間体２３（５６ｍｇ）を加えた。該反応物を１０分間攪拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  ３：１）によって精製して、標題化合物を得た。
ＲＴ３．０５，ＭＨ＋４９１
【０２８２】
実施例７  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド
中間体５ｂ）（３３ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）中、０℃で溶解した。ピリジン（２８μｌ）および中間体２３（３０ｍｇ）を加えた。１５分間攪拌後、該反応物を１時間攪拌した。該混合物を水（５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との間に分配した。１Ｎ  ＨＣｌおよびブライン（５ｍｌずつ）での洗浄後、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  ３：２）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．０２分，ＭＨ＋４７６
【０２８３】
実施例１０  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｃ）（１００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中、０℃で攪拌した。ピリジン（８６μｌ）および中間体１５（９６ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中において加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。１Ｎ  ＨＣｌおよびブライン（５ｍｌずつ）で洗浄後、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  １：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．２５分，ＭＨ＋４９２
【０２８４】
実施例１８  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド
中間体５ｇ）（３７ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中、０℃で攪拌した。ピリジン（２８μｌ）および中間体２３（３２ｍｇ）を加え、該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。真空下での溶媒の蒸発、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  １：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．９１分，ＭＨ＋５０６
【０２８５】
実施例１１  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド
中間体５ｃ）（６５ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）中、０℃で攪拌した。ピリジン（５６μｌ）および中間体２３（６０ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）中において加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。１Ｎ  ＨＣｌおよびブライン（５ｍｌずつ）での洗浄後、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  １：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．１７分，ＭＨ＋５０４
【０２８６】
類似の方法で、下記の化合物を調製した。
実施例５  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｂ）および中間体１５から。
ＲＴ３．１７分，ＭＨ＋４６５
実施例６  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｂ）および中間体１８から。
ＲＴ３．０１分，ＭＨ＋４５９
実施例４  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ａ）および中間体１８から。
ＲＴ
【０２８７】
実施例１３  Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−（５−クロロチエン−２−イル）エタンスルホンアミド
中間体５ｄ）および中間体１５から。
ＲＴ３．２８分，ＭＨ＋５２７
実施例１４  （１Ｅ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−１−エン−１−スルホンアミド
中間体５ｄ）および中間体２３から。
ＲＴ３．２０分，ＭＨ＋５３９
実施例２５  ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ａ）および中間体３４から。
ＲＴ２．７８分，ＭＨ＋４６２
【０２８８】
実施例４２  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ａ）および中間体２９から。
ＲＴ２．９１分，ＭＨ＋４７８
実施例４３  ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ａ）および塩化２−（４−フルオロフェニル）エタンスルホニルから。
ＲＴ２．５９分，ＭＨ＋４２８
実施例４４  ２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ａ）および塩化２−（４−メチルフェニル）エタンスルホニルから。
ＲＴ
【０２８９】
実施例３  （１Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド
中間体５ａ）および中間体２４から。
ＲＴ２．８４分，ＭＨ＋４５５
実施例１２  ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｃ）および塩化２−（４−ブロモフェニル）エタンスルホニルから。
ＲＴ３．１９分，ＭＨ＋５３０／５３２
実施例２６  ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｂ）および塩化２−（４−ブロモフェニル）エタンスルホニルから。
ＲＴ２．９２，ＭＨ＋５０２／５０４
【０２９０】
実施例３３  ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ａ）および塩化２−（４−ブロモフェニル）エタンスルホニルから。
ＲＴ２．８０，ＭＨ＋４８８／４９０
実施例４１  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド
中間体５ａ）および中間体４２から。
ＲＴ３．０９分，ＭＨ＋５１６
【０２９１】
実施例１６  （１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロプ−１−エン−１−スルホンアミド
中間体５ｅ）（５０ｍｇ、塩酸塩として）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）中、０℃にて攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μｌ）を加え、攪拌を１０分間続けた。次いで、ピリジン（４０μｌ）を加え、次いで、中間体２３（５０ｍｇ）を加え、０℃で１５分間、次いで、室温で一晩、攪拌を続けた。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）との間に分配した。次いで、有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  １：２）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．８０分，ＭＨ＋４９２
【０２９２】
実施例１５  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｅ）（１００ｍｇ）の溶液をアセトニトリル（４ｍｌ）中、０℃で攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ）を加え、次いで、ＤＭＡＰ（７．９ｍｇ）および中間体１５（１００ｍｇ）を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、次いで、室温に温め、さらに９０分間攪拌した。次いで、該混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．７６分，ＭＨ＋４８０
【０２９３】
実施例２７  ２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド  および
実施例２８  （Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
中間体５ａ）（７９ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中で攪拌した。ＤＭＡＰ（７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）を加え、次いで、該混合物を０℃に冷却し、中間体２７（７７ｍｇ）を１ｍｌのアセトニトリル溶液として加えた。１０分後、該混合物を室温に温め、一晩攪拌した。残渣をクロロホルムと２Ｎ  ＨＣｌとの間に分配し、有機層をイオン交換カラムに通し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。さらにＨＰＬＣによる精製により、実施例２７および実施例２８を得た。
実施例２７  ＲＴ２．８３分，ＭＨ＋４８０
実施例２８  ＲＴ２．７５分，ＭＨ＋４６０
【０２９４】
下記の化合物を同様に調製した。
実施例２９および２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド  および
実施例３０  （Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
中間体５ｃ）および中間体２７から、ＨＰＬＣ精製によって調製した。
Ｅｘ２９  ＲＴ３．１９分，ＭＨ＋５２２
Ｅｘ３０  ＲＴ３．１３分，ＭＨ＋５０２
【０２９５】
実施例２１  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エタン］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸ベンジル
中間体５ｈ）（３．１１ｇ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中で攪拌し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（４．６ｍｌ）を加え、次いで、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ）を加え、次いで、中間体１５（２．０３ｇ）のアセトニトリル中溶液を滴下した。０℃で４５分間、および室温で１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（８０ｍｌ）との間に分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  ２：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．２４分，ＭＨ＋５８４
【０２９６】
実施例１７  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｇ）（５４ｍｇ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中で攪拌し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）を加え、次いでＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加え、次いで、中間体１５（４５ｍｇ）のアセトニトリル中溶液を滴下した。該混合物を０℃で１時間および室温で１時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  ２：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．８８分，ＭＨ＋４９４
【０２９７】
下記の化合物を類似の方法で調製した。
実施例２３  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−（チエン−２−イルメチル）エチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｊ）および中間体１５から。
ＲＴ３．１１分，ＭＨ＋５３２
実施例２４  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−（チエン−２−イルメチル）エチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｊ）および中間体１８から。
ＲＴ３．１３分，ＭＨ＋５２６
実施例８  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｆ）および中間体１５から。
ＲＴ３．０６分，ＭＨ＋４７８
【０２９８】
実施例４５  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
中間体５ｆ）および中間体１８から。
ＲＴ３．０１分，ＭＨ＋４７１
【０２９９】
実施例２２  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−１−エニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸ベンジル
中間体５ｈ）（１００ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（１．５ｍｌ）中、０℃で攪拌した。ピリジン（７６ｍｇ）を加え、次いで、中間体２３（６９ｍｇ）のアセトニトリル中溶液を滴下した。該混合物を０℃で２０分間、次いで、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間に分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン  １：１〜２：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．２８分，ＭＨ＋５９６
【０３００】
【化６０】
2006515840.tif 000085
【０３０１】
実施例４６  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロチエン−２−エタン］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸
実施例２１（１００ｍｇ）に、０℃にて、酢酸（２ｍｌ）中における４５％ｗ／ｖ  ＨＢｒを加えた。該混合物を１５分間攪拌し、次いで、室温に温めた。１時間（全出発材料が溶解した）後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。次いで、水相を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で除去して標題化合物を得た。
ＲＴ２．６６分，ＭＨ＋４９４
【０３０２】
実施例３１  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−モルホリン−４−イル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−オキソプロピル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中における実施例４６（１００ｍｇ）に、ＴＢＴＵ（１１４ｍｇ）を加え、該混合物を室温で攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（６３μｌ）を加え、次いで、ＤＭＦ（１ｍｌ）中におけるモルホリン（３１μｌ）を加えた。２時間攪拌後、該混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
ＲＴ２．６４分，ＭＨ＋５６３
【０３０３】
下記の実施例を類似の方法で調製した。
実施例３２  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エタン］スルホニル｝アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタンアミド
実施例４６＋ジメチルアミンから。
ＲＴ２．６１分，ＭＨ＋５２０
【０３０４】
【化６１】
2006515840.tif 000086
【０３０５】
実施例１９  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
実施例１（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、室温で、炭酸カリウム（６４ｍｇ）、次いで、ヨウ化メチル（９７ｍｇ）を加えた。該混合物を１８時間攪拌した。該混合物を２Ｍメタノール性ＮａＯＨ（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の添加によってクエンチした。該混合物を疎水性フリットによって収集し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＲＴ３．０２分，ＭＨ＋４６４
【０３０６】
下記の化合物を類似の方法で調製した。
実施例２０  Ｎ２−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド
実施例１＋２−ブロモアセトアミド
ＲＴ２．６２分，ＭＨ＋５０７
実施例３４  エチル Ｎ−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシナート
実施例１＋２−ブロモ酢酸エチル
ＲＴ３．１９分，ＭＨ＋５３６
実施例３５  メチル Ｎ−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシナート
実施例１＋ブロモ酢酸メチルから。
ＲＴ３．０８分，ＭＨ＋５２２
実施例３８  ２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エタンスルホンアミド
実施例１０＋ヨウ化メチルから。
ＲＴ３．２７分，ＭＨ＋５０６
【０３０７】
実施例  ３９  Ｎ２−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリ
ン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド
実施例１０＋Ｎ−メチル ２−ブロモアセトアミドから。
ＲＴ３．０７分，ＭＨ＋５６３
実施例４０  Ｎ２−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシンアミド
実施例１０＋Ｎ，Ｎ−ジメチル ２−クロロアセトアミドから。
ＲＴ３．０７分，Ｍ＋５７７
【０３０８】
実施例３６  Ｎ−｛［２−（５−クロロチエン−２−イル）エチル］スルホニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝グリシン
実施例３５（６０ｍｇ）を１：１  ＴＨＦ：メタノール（２ｍｌ）中で攪拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。次いで、反応物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層の濃縮により、標題化合物を異性体の混合物として得た。
ＲＴ２．８８および２．９４分，どちらもＭＨ＋５０８
【０３０９】
実施例４７  ２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ａ）（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中、０℃にて、ピリジン（０．５ｍｌ）と共に攪拌した。中間体４８のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を加え、該混合物を攪拌し、室温に一晩温めた。次いで、該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ  ９７．５：２．５〜９０：１０）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．３５分，ＭＨ＋４４５
【０３１０】
下記の化合物を類似の方法で調製した。
実施例４８  ２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｃ）および中間体４８から。
ＲＴ２．８４分，ＭＨ＋４８７
実施例４９  ２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｒ）および中間体４８から。
ＲＴ２．６５分，ＭＨ＋４８９
実施例５０  ２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｅ）および中間体４８から。
ＲＴ２．３５分，ＭＨ＋４７５
【０３１１】
実施例５１  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−オキソエタンスルホンアミド
中間体５１（３９５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（３．６ｍｌ）を加えた。該反応物を４０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を次いで、ＤＣＭと水との間に分配し、有機層を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＲＴ２．９９分，ＭＨ＋５００
【０３１２】
下記の化合物を類似の方法で調製した。
実施例５２  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メチルオキシ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−オキソエタンスルホンアミド
中間体５２から。
ＲＴ２．６１分，ＭＨ＋４８８
【０３１３】
実施例５３  ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例５１（１５０ｍｇ）の乾燥エタノール（０．２ｍｌ）中溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ）を加え、反応温度１０℃未満に維持した。次いで、該反応物を０℃で２時間攪拌した。該反応物を水の添加によりクエンチし、クロロホルムで分配した。有機層の真空下での蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０：５０  シクロヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を異性体混合物として得た。
ＲＴ２．９２，２．９７  ＭＨ＋５０２
【０３１４】
実施例５４  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ａ）および中間体５４から調製した。
ＲＴ２．８１，ＭＨ＋４６４
実施例５４のキラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，９：１  ＥｔＯＨ：シクロヘプタン，１ｍｌ／分，２１５ｎｍにて）により、２つの異性体を得た。
【０３１５】
実施例５５  （２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド  および  実施例５６  （２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド
保持時間  実施例５５：２０．２分、実施例５６：９．４分
【０３１６】
実施例５７  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ｃ）および中間体５４から調製した。
ＲＴ３．１９，ＭＨ＋５０６
実施例５８  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ｅ）および中間体５４から調製した。
ＲＴ２．８３，ＭＨ＋４９４
【０３１７】
実施例５９  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ｒ）および中間体５４から調製した。
ＲＴ２．９５，ＭＨ＋５０８
実施例６０  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体７８および中間体５４から調製した。
ＲＴ２．９２  ＭＨ＋５４６
【０３１８】
実施例６１  １−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド
中間体５ａ）（６６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）をアセトニトリル中、０℃で攪拌した。中間体５８（８６ｍｇ）を加え、該混合物を室温に温め、さらに３時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ＲＴ２．９０，ＭＨ＋４７０
【０３１９】
下記の化合物を類似の方法で調製した。
実施例６２  １−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド
中間体５８および中間体５ｅ）から。
ＲＴ２．９０，ＭＨ＋５００
実施例６３  １−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド
中間体５８および中間体５ｃ）から。
ＲＴ３．３５，ＭＨ＋５１２
実施例６４  １−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ａ）および中間体６１から。
ＲＴ２．８０，２．８４（ジアステレオマー）ＭＨ＋４７２
【０３２０】
実施例６５  １−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ｅ）および中間体６１から調製した。
ＲＴ２．８２，２．８６（ジアステレオマー）ＭＨ＋５０２
実施例６６  １−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ａ）および中間体６６から調製した。
ＲＴ２．６２分，ＭＨ＋４７２
実施例６７  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例１７に関する手法にしたがって、中間体５ｋ）および中間体１５から調製した。
ＲＴ２．８４分，ＭＨ＋５２０
【０３２１】
実施例６８  １−［（１Ｒ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝メタンスルホンアミド
実施例６２のキラルＨＰＬＣ分割（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５ｃｍカラム，ヘプタン：イソプロパノール  ７：３，流速１ｍｌ／分で溶出する）によって単離した。
ＲＴ１６．６分
【０３２２】
下記の化合物を実施例６７に類似の方法で調製した。
実施例６９  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｌ）および中間体１５から。
ＲＴ３．０７分，ＭＨ＋５１２
実施例７０  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｍ）および中間体１５から。
ＲＴ３．１７分，ＭＨ＋５４４
【０３２３】
実施例７１  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｎ）および中間体１５から、次いで、ＳＣＸカラム（メタノール性アンモニアを溶出液とする）による精製によって調製した。
ＲＴ２．８８分，ＭＨ＋５３３
実施例７２  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｎ）および中間体１８から、次いで、ＳＣＸカラム（メタノール性アンモニアを溶出液とする）によるさらなる精製によって調製した。
ＲＴ２．９０分，ＭＨ＋５２７
【０３２４】
実施例７３  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（２−チエニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｐ）および中間体１５から。
ＲＴ３．０３分，ＭＨ＋５１８
実施例７４  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（２−チエニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｐ）および中間体１８から。
ＲＴ３．０６分，ＭＨ＋５１２
【０３２５】
実施例７５  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−［（エチルチオ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体１３ｊ）（４２ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１０８ｍｇ）を加え、次いで、中間体６８を加えた。次いで、該混合物を５時間熱還流した。次いで、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ）を加え、該混合物を２４時間熱還流した。室温に冷却後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：２〜１：４）によって精製して標題化合物を得た。
ＲＴ３．０７分，ＭＨ＋５１０
【０３２６】
実施例７６  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（シアノメチル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体７２（８０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ）を加えた。ＤＭＡＰ（１２ｍｇ）を加え、該混合物を０℃に冷却した。中間体１５（７４ｍｇ）を１ｍｌのアセトニトリル溶液として加え、攪拌を３０分間続け、次いで、室温に温め、さらに２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ）を含有するＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（０．０７ｍｌ）を加え、該混合物を９０分間攪拌し、室温に温めた。溶媒を再び、減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ＳＰＥクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  １：２）による精製により、部分的に精製された生成物を得、それを再結晶化して標題化合物を得た。
ＲＴ２．７８分，ＭＨ＋４７５
【０３２７】
実施例７７  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体７４（１１０ｍｇ）をジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を塩酸ヒドロキシルアミン（１７ｍｇ）と５Ｎ  ＮａＯＨ（０．０５ｍｌ）の７０％酢酸（１ｍｌ）中混合物に加えた。次いで、該混合物を７０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間に分配した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄し、真空下で蒸発させた。マス・ディレクテッド・オートプレップ（Autoprep）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．８９分，ＭＨ＋５１８
【０３２８】
下記の化合物を類似の方法で調製した。
実施例７８  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド  および  実施例７９  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体７５から、マス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣによる精製を用いて調製した。
実施例７８
ＲＴ２．８５分，ＭＨ＋５３２
実施例７９
ＲＴ２．９９分，ＭＨ＋５４６
【０３２９】
実施例８０  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド  および  実施例８１  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
氷酢酸（３ｍｌ）中における中間体７４（１４４ｍｇ）に、メチルヒドラジン（１６μｌ）を加えた。次いで、該混合物を７０℃に２時間、次いで、８０℃で３時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、ＤＣＭと２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液との間に分配した。有機層を真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（オートプレップ）による精製により、２つの標題化合物を得た。
実施例８０
ＲＴ２．５６分，ＭＨ＋５３１
実施例８１
ＲＴ２．６０分，ＭＨ＋５３１
【０３３０】
実施例８２  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体７８および中間体１８から調製した。
ＲＴ２．８５分，ＭＨ＋５２６
【０３３１】
実施例８３  （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）−４−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）ブタンアミド
実施例４６（Ｒ８４４６／１４３／２）（８０ｍｇ）およびＴＢＴＵ（９１ｍｇ）を一緒に、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中、室温で攪拌した。ＤＩＰＥＡ（５０μｌ）を加え、次いで、Ｎ−ベンジルメチルアミン（３４ｍｇ）を加えた。該混合物を３時間攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。水および酢酸エチルを加え、該混合物を分配し、有機相を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。ＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール  ５０：１）による精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ３．０６分，ＭＨ＋５９７
【０３３２】
実施例８４  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例１５に類似の方法で、中間体５ｑ）および中間体１５から調製した。
ＲＴ２．９７分，ＭＨ＋５０４
実施例８５  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例１５に類似の方法で、中間体５ｒ）および中間体１５から調製した。
ＲＴ２．８５分，ＭＨ＋４９４
【０３３３】
実施例８６  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例１６に類似の方法で、中間体５ｒ）および中間体１８から調製した。
ＲＴ２．８７分，ＭＨ＋４８８
実施例８７  （１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（エチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロペン−１−スルホンアミド
実施例１６に類似の方法で、中間体５ｒ）および中間体２３から調製した。
ＲＴ２．９１分，ＭＨ＋５０６
実施例８８  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例１５に類似の方法で、中間体５ｓ）および中間体１５から調製した。
ＲＴ２．７８分，ＭＨ＋４９４
【０３３４】
実施例８９  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ｅ）および中間体１８から調製した。
ＲＴ２．７６分，ＭＨ＋４７４
実施例９０  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ｔ）および中間体１５から調製した。
ＲＴ２．３４分，ＭＨ＋５２７
実施例９１  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
実施例１５に関する手法にしたがって、中間体５ｕ）および中間体１５から調製した。
ＲＴ２．４６分，ＭＨ＋５２７
【０３３５】
実施例  ９２  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体９ｖ）（８６ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（０．３５ｍｌ）中における４Ｍ  ＨＣＬで処理した。該混合物を２４時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。粗生成物を乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１４７ｍｌ）で処理し、該混合物を０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（３ｍｇ）を加え、次いで、中間体１５（７４ｍｇ）を加えた。３０分間攪拌後、該混合物を室温に温めた。反応混合物を直接、ＳＰＥクロマトグラフィー（４０：１  酢酸エチル：ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物をピリジルグリシン異性体の約１：１混合物として得た。
ＲＴ２．６７分，ＭＨ＋５１３
【０３３６】
実施例９３  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｗ）（５６ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ）を加えた。次いで、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）を加え、該混合物を０℃に冷却した。中間体１５（３３ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（０．５ｍｌ）中において添加した。攪拌を２時間続け、室温に温めた。粗生成物をまず、ＳＣＸカラム（２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する）、次いで、マス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
ＲＴ２．１９分，ＭＨ＋５０７
【０３３７】
下記の化合物を類似の方法で調製した。
実施例９４  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｘ）および中間体１５から。
ＲＴ２．２８分，ＭＨ＋５４７
実施例９５  ２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（４−モルホリニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体５ｙ）および中間体１５から。
ＲＴ２．２１分，ＭＨ＋５４９
実施例９６  （１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（４−モルホリニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−プロペン−１−スルホンアミド
中間体５ｙ）および中間体２３から。
ＲＴ２．２６分，ＭＨ＋５６０
【０３３８】
実施例９７  Ｎ２−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝グリシンアミド
実施例１９に関する手法にしたがって、実施例１５および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから調製した。ＳＰＥクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．７５分，ＭＨ＋５６５
【０３３９】
実施例９８  Ｎ２−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝グリシンアミド
実施例１９に関する手法にしたがって、実施例１５および２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドから調製した。ＳＰＥクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。
ＲＴ２．６８分，ＭＨ＋５５１
【０３４０】
実施例９９  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
中間体９１および中間体１８から、実施例１５に関する手法にしたがって調製した。
ＲＴ２．６８分，ＭＨ＋５３６
【０３４１】
生物学的アッセイ
Ｉ．トロンビン阻害活性
トロンビン阻害のためのイン・ビトロアッセイ
（Ａ）発色アッセイ
実施例２は、発色基質としてＮ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリドを用いる発色アッセイにおけるそのヒトトロンビン阻害能によってイン・ビトロで決定されるそのトロンビン阻害活性について試験された。該化合物は、適当な濃度のジメチルスルホキシド中の１０ｍＭストック溶液から希釈された。アッセイは、室温にて、ヒトトロンビン（最終濃度１ｎＭ）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％ＰＥＧ、ｐＨ７．４からなるバッファーを用いて行われた。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、基質（最終濃度１００μＭ）を加えた。該反応は３０分後、大豆トリプシン阻害剤またはＨ−Ｄ−ＰＨＥ−ＰＲＯ−ＡＲＧ−クロロメチルケトンの添加によって終止させた。ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬ３４０またはＴｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて、４０５ｎＭでの吸光度をモニターした。ＩＣ５０値を得るために、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅＲ（登録商標）およびＸＬｆｉｔＲを用いてデータを分析した。
【０３４２】
（Ｂ）蛍光発生アッセイ
本発明の化合物（実施例１、３−４６）は、ローダミン１１０、ビス−（ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニンアミド）を蛍光発生基質として用いる蛍光発生アッセイにおけるそのヒトトロンビン阻害能によってイン・ビトロで決定されるそのトロンビン阻害活性について試験された。化合物は、適当な濃度のジメチルスルホキシド中の１０ｍＭストック溶液から希釈された。アッセイは、室温にて、ヒトトロンビン（最終濃度０．２ｎＭ）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％ＰＥＧ、ｐＨ７．４からなるバッファーを用いて行われた。化合物および酵素を１５分間プレインイキュベートした後、基質（最終濃度１０μＭ）を添加した。反応は３時間後、Ｈ−Ｄ−ＰＨＥ−ＰＲＯ−ＡＲＧ−クロロメチルケトンの添加によって終止させた。ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光計を用いて、励起４８５ｎＭ／発光５３５ｎＭでの蛍光をモニターした。ＩＣ５０値を得るために、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅＲおよびＸＬｆｉｔＲを用いてデータを分析した。
【０３４３】
実施例１−５４、５７−５９の全てが、トロンビン阻害活性を示した。実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９は全て、トロンビン阻害Ｋｉ（ｎＭ）値が２００未満である。実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５４、５７、５８、５９、６０、６１、６３、６４、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８は全て、トロンビン阻害Ｋｉ（ｎＭ）値が１００未満である。実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３８、３９、４０、４５、４８、４９、５１、５２、５７、５９、６０、６３、６６、６８、７０、７１、７３、７５、７７、７８、７９、８０、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９６、９７、９８は全て、トロンビン阻害Ｋｉ（ｎＭ）値が５０未満である。実施例２、３、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２７、２８、２９、３３、３４、３５、３８、３９、４０、４８、４９、５７、５９、７７、７８、８４、８５、８６、８７、８８、９１、９８は全て、トロンビン阻害Ｋｉ（ｎＭ）値が２５未満である。実施例２、７、８、９、１０、１１、１４、１６、１７、１８、２１、２２、２３、３８、４０、７７、８４、８５、８７、９１、９８は全て、トロンビン阻害Ｋｉ（ｎＭ）値が１０未満である。
【０３４４】
ＩＩ．Ｘａ因子阻害活性
（Ａ）発色アッセイ
実施例２は、Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを発色基質として用いる発色アッセイにおけるそのヒトＸａ因子阻害能によってイン・ビトロで決定されるそのＸａ因子阻害活性について試験された。化合物は、適当な濃度のジメチルスルホキシド中における１０ｍＭストック溶液から希釈された。アッセイは、室温にて、ヒトＸａ因子（最終濃度０．００１５Ｕ．ｍｌ−１）を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４からなるバッファーを用いて行われた。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、基質（最終濃度２００μＭ）を加えた。該反応は３０分後、大豆トリプシン阻害剤またはＨ−Ｄ−ＰＨＥ−ＰＲＯ−ＡＲＧ−クロロメチルケトンの添加によって終止させた。ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬ３４０またはＴｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて、４０５ｎＭでの吸光度をモニターした。ＩＣ５０値を得るために、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅＲおよびＸＬｆｉｔＲを用いてデータを分析した。
【０３４５】
（Ｂ）蛍光発生アッセイ
本発明の化合物（実施例１、３−４６）は、ローダミン１１０、ビス−（ＣＢＺ−グリシルグリシル−Ｌ−バリル−アルギニンアミド）を蛍光発生基質として用いる蛍光発生アッセイにおけるそのヒトＸａ因子阻害能によってイン・ビトロで決定されるそのＸａ因子阻害活性について試験された。化合物は、適当な濃度のジメチルスルホキシド中の１０ｍＭストック溶液から希釈された。アッセイは、室温にて、ヒトＸａ因子（最終濃度０．０００３Ｕ．ｍｌ−１）を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４からなるバッファーを用いて行われた。化合物および酵素を１５分間プレインイキュベートした後、基質（最終濃度１０μＭ）を添加した。反応は３時間後、Ｈ−Ｄ−ＰＨＥ−ＰＲＯ−ＡＲＧ−クロロメチルケトンの添加によって終止させた。ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光計を用いて、４８５ｎＭ励起／５３５ｎＭ発光での蛍光をモニターした。ＩＣ５０値を得るために、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅＲおよびＸＬｆｉｔＲを用いてデータを分析した。
【０３４６】
Ｘａ因子阻害活性に対するトロンビン阻害活性の比率は、Ｘａ因子Ｋｉ（ｎＭ）／トロンビンＫｉ（ｎｍ）として計算できる。実施例２、２０、３４、３５、３６、４１、４２、９４、９６は全て、阻害活性比０−２を有する。実施例３、１９、２５、２８、４７、５４、６１は、阻害活性比２−５を有する。実施例７、２７、９５は、阻害活性比５−１０を有する。実施例１、４、１６、３３、４３、４４、６４、６６、６９、９２は、阻害活性比１０−２５を有する。実施例５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、２１、２２、２３、２４、２６、２９、３０、３１、３２、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９３、９７、９８、９９は、２５より大きい阻害活性比を有する。
【０３４７】
先行技術化合物（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドおよび（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドの阻害活性比は、０．０４未満である。
【０３４８】
活性化部分プロトロンビン時間（ａＰＴＴ）の測定法
血液をクエン酸ナトリウム溶液（比率９：１）中に収集して、最終濃度を０．３８％クエン酸にする。クエン酸処理した血液試料を４℃にて、１２００ｘｇで２０分間遠心分離することによって血漿を得、使用するまで−２０℃で保管した。ＡＰＴＴ分析は、４人の別個のドナー（２人が男性、２人が女性）からプールした血漿を用いて行う。
ａＰＴＴ試験は、ＢＣＳコアギュレーション・アナライザー（Dade Behring）を用いて行う。アッセイのために、試験化合物を０．０３〜１００μＭの濃度範囲（血漿中１０％ＤＭＳＯを含有する１００μＭストックから作成する）で含有する５０μｌの血漿を、５０μｌのアクチン活性化セファロプラスチン試薬（脱水したウサギ脳から抽出された； Dade Behring）および５０μｌの０．０２５Ｍ塩化カルシウム（Dade Behring）と合わせる。該試薬の添加において、４０５ｎＭの吸光度をモニターし、クロット形成までの時間を決定する（ヒト血漿の正常範囲は２４−３２秒である）。結果は、クロット形成までの時間を５０％延ばすのに必要な濃度として表される。
【０３４９】
試験された全実施例（実施例１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５７、５８、５９、６０、６１、６３、６７、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９）は、３０μＭ未満の１．５ｘＡＰＴＴ値を有した。実施例１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３３、３７、３８、３９、４０、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５７、５８、５９、６０、６７、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９は、１０μＭ未満の１．５ｘＡＰＴＴ値を有した。実施例７、１１、１４、１５、２０、２２、２３、２８、３２、３８、３９、４０、４８、４９、５０、５１、５８、５９、７１、７７、７８、８０、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９３、９４、９６、９８は、２μＭ未満の１．５ｘＡＰＴＴ値を有した。
【国際調査報告】
2006515840.tif 000095
2006515840.tif 000096
2006515840.tif 000097
2006515840.tif 000098