(57)【要約】式（Ｉ）のピペリジジン及びその医薬上許容しうる塩を記載する。式（Ｉ）の化合物は、脳血管障害、例えば卒中、脳虚血、中枢神経系疾患、うつ病、精神的外傷、低血糖、神経変性疾患、不安、片頭痛、痙攣、パーキンソン病、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴力障害、精神病、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、オピオイド耐性又は禁断症状、疼痛、特に慢性の疼痛、神経障害性疼痛もしくは外科的な疼痛又は尿失禁の治療に有用なＮＭＤＡ受容体チャネル複合体の拮抗薬である。
2004516295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004516295.tif 000100
〔式中、Ｒ１は、独立してアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル及びハロゲンから選ばれ；
ｇは、０〜３の整数であり；
ｈは、０又は１の整数であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、アルコキシ又は置換されたアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、アルコキシ又は置換されたアルコキシであり；
Ｖは、（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｍ−Ｃ＝Ｏであり、ここで、ｎは１〜４の整数であり、そしてｍは０〜４の整数であり；
Ｂは、（ｉ） 式
【化２】
2004516295.tif 000101
の１−アザ−２−シクロブタノン−３，４−ジイル；
（ｉｉ） 炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５−員芳香族、非芳香族ジヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ複素環式環二価基；
（ｉｉｉ） 炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ置換された、非芳香族テトラヒドロ複素環式環二価基；
（ｉｖ） 炭素原子及び１又は２個ヘテロ原子（これらのヘテロ原子は窒素である）を有する６−員芳香族、非芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ複素環式環二価基；及び
（ｖ） 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは酸素である）を有する６−員非芳香族オキソ置換されたヘキサヒドロ複素環式環二価基
からなる群より選ばれる、１〜３個のヘテロ原子（これらは、Ｎ、Ｏ又はＳである）を含有する４−、５−又は６−員の炭素結合された、置換された又は非置換のヘテロシクレンであり、ここで、
基Ｖ及び、基（Ｘ１）ｄを有するフェニルに結合したヘテロシクレン環の原子は、炭素原子であり、そしてさらに、Ｂが硫黄を含有する非芳香族ヘテロ環である場合、この硫黄は、さらに
【化３】
2004516295.tif 000102
を含むことができ；
Ｘ１は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル又はＣ（Ｏ）−アルキルであり；
ｄは、０〜２の整数であり；
Ｅは、水素であり；そして
ＹはＯＨであるか；又は
Ｅ及びＹは、それらが結合したフェニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する縮合９−又は１０−員の二環式環を形成し、ここで、Ｅは二環式環の２又は３個の原子を含有するリンカー基であり、そしてＹは二環式環の１個の原子を含有する水素結合供与基である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｂが、
【化４】
2004516295.tif 000103
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒから選ばれ、ここで、Ｒは水素又はアルキルである）からなる群より選ばれるヘテロシクレンであり；
Ｘ１は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そして一つのＸ１は、Ｖに対してオルトであり、Ｅに対してパラであり；そして
Ｒ２は、水素又はＯＨであり；
Ｖは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；そして
ｈは１である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩ
【化５】
2004516295.tif 000104
（式中、Ｂが、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ置換された非芳香族テトラヒドロ複素環式環二価基であり、それがオキサゾリジノンである場合、このオキサゾリジノンが、
【化６】
2004516295.tif 000105
から選ばれる）
の請求項１記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化７】
2004516295.tif 000106
（式中、Ｅ及びＹは、それらが結合したフェニレンと一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する９−又は１０−員二環式環を形成し、ここで、Ｅは二環式環の２又は３個の原子を含有するリンカー基であり；そして、Ｙは、二環式環の１個の原子を含有する水素結合供与基である）の請求項１記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項５】
Ｙが、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−及び−Ｎ（ＯＨ）−から選ばれ、そして
Ｅは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から選ばれるか；又は
Ｙが、＝Ｃ（ＯＨ）−から選ばれ；そして
Ｅは、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ（Ｏ）−Ｎ＝及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝から選ばれる、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
−Ｅ−Ｙ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ −Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ） −Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｎ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−からなる群より選ばれる、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶ
【化８】
2004516295.tif 000107
〔式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＣＨ２から選ばれ、そして
Ｂは、
【化９】
2004516295.tif 000108
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒから選ばれ、ここで、Ｒは水素又はアルキルである）からなる群から選ばれ；そして
Ｚは、Ｏ又はＳから選ばれる〕
の請求項６記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩酸塩；
（＋）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（−）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−チオン；
６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］オキサゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］イソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−［５−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−（５−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸；
５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
４−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンゼンスルフィニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−（５−｛４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
４−クロロ−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［５−（４−フェニル−４−ヒドロキシ）ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；及び
６−（５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
からなる群より選ばれる請求項４記載の化合物。
【請求項９】
（＋）−６−｛５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オンと称する請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
（−）−６−｛５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オンと称する請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
下記式Ｖ〜ＸＶ
【化１０】
2004516295.tif 000109
【化１１】
2004516295.tif 000110
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素、アルキル又は置換されたアルキルであり；そして
＊は、Ｒ、Ｓ又はそれらの混合物を示すキラル中心を意味する）
のいずれかの請求項１記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項１２】
式Ｉ〜ＸＶの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を、希釈剤、担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
（＋）−６−｛５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オン；及び
（−）−６−｛５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オン
からなる群より選ばれる化合物の治療上有効な量を含む請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉ〜ＸＶの化合物又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物における、該疾患の治療方法。
【請求項１５】
疾患が、卒中、脳虚血、中枢神経系障害、うつ病、精神的外傷、低血糖、パーキンソン病を含む神経変性障害、不安、片頭痛、痙攣、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴力障害、精神病、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、オピオイド耐性又は禁断症状、慢性の疼痛、神経障害性疼痛又は外科的な疼痛を包む疼痛及び尿失禁から選ばれる、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、ＮＭＤＡ受容体の拮抗作用に反応性の疾病及び疾患の治療に有用なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬としてのピペリジン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景】
内因性の興奮性神経伝達物質グルタメートの生理的及び病態生理学的な効果の多くは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体での作用が介在している。神経末端又はグリア細胞からグルタメートが過剰放出されることで、ポストシナプスの細胞においてＮＭＤＡ受容体が過度に刺激されると、カルシウムイオンチャネルを通して大量のカルシウムイオンが神経細胞へ流入して神経細胞が死に至る。これらの現象は、例えば発作、低血糖症、心停止又は急性の身体的外傷といったような虚血性又は低酸素性条件下で生じる。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、生体内で、グルタミン酸（又はＮＭＤＡ）認識部位、チャネル遮断結合部位、及びストリキニーネに反応しないグリシン結合部位を含む少なくとも３つの結合ドメインからなる、ＮＭＤＡ受容体チャネル複合体を細胞壁に形成する。生理学的には、これらの部位の少なくとも１つを遮断すると、ＮＭＤＡ受容体のチャネル通路が封鎖されてカルシウムイオンが細胞に流入するのが妨げられる。従って、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、虚血性又は低酸素性条件下でカルシウムイオン流入により誘発される中枢神経系への損傷を最小限に抑えるため治療上有用である。
【０００４】
機能性ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１Ａを含む８つのスプライシング変種を有する「ＮＲ１」と称する少なくとも１つのサブユニットと、「ＮＲ２Ａ」、「ＮＲ２Ｂ」、「ＮＲ２Ｃ」及び「ＮＲ２Ｄ」と称する１つ（又はそれ以上）のサブユニットとの組合せからなる。その組合せは、それぞれ、ＮＲ１／２Ａ、ＮＲ１／２Ｂ、ＮＲ１／２Ｃ及びＮＲ１／２Ｄで示される。異なるＮＲ２サブユニットでは、発生及び解剖学的分布が異なる。このため、選択的に１つのＮＲ１／ＮＲ２の組合せと拮抗する薬剤は、複数のＮＲ１／ＮＲ２の組合せを中和する拮抗薬に伴う精神異常発現性の又は不快な副作用なしに治療作用を有すると考えられている。
【０００５】
サブタイプ選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、例えば、電気生理学アッセイにおける化合物のスクリーニングといったような医薬分野でよく知られた方法によって確認することができる。このような電気生理学アッセイでは、組換え型ＮＲ１及びＮＲ２受容体の異なるサブユニットの組合せをアフリカツメガエル卵細胞において発現させ、そして可能性のある薬剤を異なる濃度で投与する。一定濃度の興奮性アミノ酸、例えばグルタミン酸又はグリシンを同時投与することよってＮＭＤＡに基づく電流が活性化される。電流の変化対薬剤の濃度変化を記録することによって、興奮性アミノ酸による電流の活性化を中和する薬剤の能力を測定する。
【０００６】
近年では、化合物のスクリーニングにより、多くのＮＭＤＡ受容体拮抗薬が確認されており、動物及び臨床的なヒト研究で使用され、様々な疾患の治療でこのような拮抗薬を用いるコンセプトの根拠が示されている。ＮＭＤＡ受容体の遮断に反応することが知られている疾患には、急性の脳虚血（例えば、発作又は脳外傷）、筋痙攣、痙攣性疾患、慢性及び神経障害性の疼痛を包含する疼痛、不安症及び慢性神経変性疾患、例えばパーキンソン病が含まれる。また、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、オピエート無痛覚症に対する耐性を防止するため、又は耽溺薬からの禁断症状を抑制するのを助けるために使用することができる。実際、神経伝達物質による過剰興奮は、様々な状態でのニューロン損失の原因となる。さらなる状態としては、脳血管障害、例えば血栓塞栓性又は出血性発作といったような様々な状態に至る脳虚血又は脳梗塞、脳血管攣縮、低血糖症、心停止、てんかん重積状態、周産期、仮死無酸素症、例えば溺死に近い状態、肺手術及び脳外傷、並びにラチリスム、アルツハイマー病及びハンチントン病が含まれる。サブタイプ選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬を用いた治療に対して改善可能な他の状態には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん症及び精神分裂症が含まれる。
【０００７】
例えば、研究から、ＮＭＤＡ受容体において拮抗薬として作用する化合物が、パーキンソン病にかかっている患者に有益な薬理効果をもたらすことがわかった。パーキンソン病では、黒質におけるドーパミンニューロンの損失が生じる。このドーパミン損失の二期症候は、特定の脳グルタミン酸作動経路の機能亢進である。このグルタミン酸経路の機能亢進は、パーキンソン病のいくつかの病態生理学的な態様、並びにドーパミン作用薬、例えばＬ−ＤＯＰＡ、ペルゴリド、ロピニロール又はプラミペキソールによる疾病の長期的な治療に伴ういくつかの副作用に介在していると考えられる。ヒトの臨床研究では、ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬はパーキンソン病、又はドーパミン作用薬を用いたパーキンソン病の治療に伴う副作用の治療に有益な効果を有することがわかった。
【０００８】
疼痛は、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用に反応することがわかっている状態のもう一つの例である。例えば、以前の研究では、痛みの刺激を伝達する求心性神経によるＮＭＤＡ受容体の刺激作用は、痛覚過敏の及び神経障害性の疼痛状態に含まれることがわかっている。動物研究から、ＮＭＤＡ受容体において拮抗薬として作用する化合物は、痛覚過敏の及び神経障害性の疼痛状態の治療に有益な効果を有することがわかっている。
【０００９】
しかし、ＮＭＤＡ拮抗薬の使用は、上記のコンセプトの根拠を示すことに成功しているが、これらの拮抗薬について臨床研究における適切な薬剤プロフィールを示すのは、あってもごく僅かである。多数のＮＭＤＡ受容体拮抗薬が合成され、試験されているが、これも同様である。
【００１０】
例えば米国特許第５，７１４，５０２号；同第６，１２４，３１７号；同第６，１２４，３２３号及び同第６，１３０，２３４号には、以下に示したピペリジンベースのＮＭＤＡ受容体拮抗薬が記載されている。
【００１１】
米国特許第５，７１４，５０２号は、式
【化１２】
2004516295.tif 000003
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、各場合、互いに独立して非置換の又は一置換〜二置換されたフェニル基であり、これらの置換基は、Ａ、ＯＡ、６〜１０個のＣ原子を有するアリールオキシ、７〜１１個のＣ原子を有するアラルキルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（直接隣接する位置に、又はフェニル環上でお互いにメタもしくはパラ位に結合する）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＲ３、ＮＡＲ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＳＯ２ＮＨＲ３（Ｒ３＝ＳＯ２Ａを除く）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２（Ｒ３＝ＳＯ２Ａを除く）又はＲ３であることができ、
Ｒ３は、ＣＯＨ、アルキル部分に１〜７個のＣ原子を有するＣＯ−アルキル、アルキル及びアリール部分に８〜１２個のＣ原子を有するＣＯ−アルキルアリール、アリール部分に７〜１３個のＣ原子を有するＣＯ−アリール、又はＳＯ２Ａであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキル基であり、
ｎは、１又は２であり、
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである〕
のピペリジン及びその生理学上許容しうる塩を提供する。また、その発明は、これらの新規な化合物の製造及び精神薬理学的活性物質としてのそれらの使用に関する。
【００１２】
米国特許第６，１２４，３１７号は、式
【化１３】
2004516295.tif 000004
〔式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、独立してアリール又はヘテロアリール基であり、いずれも独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラルキル、アミノ、低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ１は、独立して水素、アルキル又はヒドロキシであり；
各Ｒ２は、独立して水素、アルキル又はヒドロキシであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３（式中、Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有する水素又は低級アルキル基である）であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３ であり、
ｍは０、１又は２であり；そして
ｎは０、１、２、３、４又は５であるが、
但し、ｍが０である場合、Ｘは−ＣＨ２−であるか、又はｍが１である場合、Ｒ１はＨであり、Ｘは−ＣＨ２−であり、すなわちＹは−ＣＨ２−ではないか又は少なくとも一つのＲ２は水素でなく、そしてさらにＹが−Ｃ＝Ｃ−である場合、ＸはＯでない〕
の２−置換ピペリジンＮＭＤＡ受容体拮抗薬又はその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００１３】
米国特許第６，１２４，３２３号は、式
【化１４】
2004516295.tif 000005
〔式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、独立してアリール又はヘテロアリール基であり、いずれも独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アルデヒドオキシム、低級アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノカルボニルメチル、ヒドラジノカルボニルメチル、アセトアミド、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基によって置換されていてもよく；
ｚは、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、−（ＣＨＲ３）ｍ−、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４（式中、各Ｒ３は、独立して水素、ヒドロキシ又は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、Ｒ４は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、そしてｍは０、１又は２であるが、但し、ｚが二重結合である場合、ＸはＯ又はＮＲ４ではない）であり、
Ｒ１は、水素で又はヒドロキシであり；
各Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ又は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり；
各Ｒ１は、独立して水素、アルキル又はヒドロキシであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４又は単結合であり；そして
ｚが単結合である場合、Ｒ５は水素又はヒドロキシであるが、好ましくは、但し：
（ｉ） Ｒ２は、Ａｒ２に対してα位においてヒドロキシであることはできない；（ｉｉ） Ｘが単結合であり、ｚが二重結合である、又はＲ５がヒドロキシであり、そしてＡｒ２がフェニルである場合、ＹがＯであることはできない；（ｉｉｉ） ＹがＯであり、ｎが３又は４であり、Ｒ２が水素のみであり、ｚが単結合であり、Ｒ１及びＲ５が水素であり、そしてＡｒ２がフェニル又はハロゲン、メトキシもしくはトリフルオロメチル置換されたフェニルである場合、×は、メチレン又はエチレンであることはできない；（ｉｖ） Ｘが−（ＣＨＲ３）ｍであり、ｍが２であり、そしてＲ３が水素のみである場合、Ａｒ１は、置換されたイミダゾリルであることはできない；（ｖ） ＹがＯであり、ｎが２、３又は４であり、Ｒ２が水素又はヒドロキシであり、ｚが単結合であり、Ｒ１及びＲ５が水素であり、そしてＡｒ２が、フェニル又は、ＮＯ２、ＣＮ、１−イミダゾイル又は１，２，４−トリアゾール−１−イル置換されたフェニルである場合、Ｘは、メチレン、ヒドロキシメチレン又はＯであることはできない；（ｖｉ） ＹがＯ又はＳであり、Ｒ１及びＲ５は水素であり、そしてＲ２はヒドロキシである場合、Ｘはメチレン又は単結合ではない；又は（ｖｉｉ）Ｙが単結合であり、Ｒ２は水素のみであり、そしてＡｒ２はフェニルである場合、Ｒ１又はＲ５のいずれかはヒドロキシでなければならない〕
の４−置換ピペリジンに基づくＮＭＤＡ受容体拮抗薬又はその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００１４】
米国特許第６，１３０，２３４号は、式
【化１５】
2004516295.tif 000006
〔式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、独立してアリール又はヘテロアリール基であり、いずれも、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルグアニジン基、低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基によって置換されていてもよく；
ｚは、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、−（ＣＨＲ２）ｍ−、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３（式中、各Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ又は低級アルキル基であり、ｍは０、１又は２であり、そしてＲ３は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であるが、但し、ｚが二重結合である場合、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３ではない）であり、
Ｒ１は水素又はヒドロキシであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｑは、−ＣＨ＝ＣＨ又は−Ｃ≡Ｃ−であり；そして、
ｚが単結合である場合、Ｒ４は水素又はヒドロキシであるが、但し、（ｉ） ｎが０である場合、ｚは二重結合であり、Ｒ４は存在しない；（ｉｉ） ｎが１又は２であり、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−であり、ｚが二重結合である又は、Ｒ４がヒドロキシである場合、Ａｒ１はハロゲンによって置換されるアリールである；そして（ｉｉｉ） Ｒ４がヒドロキシである場合、Ｒ２はヒドロキシ又は低級アルコキシではない〕
のピペリジンに基づくＮＭＤＡ受容体拮抗薬又はその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００１５】
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の臨床的な有用性を示す際の上記の問題点は、経口的に投薬した時に拮抗薬のＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択性及び／又は生物活性が欠如することがである。本発明以前では、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の薬剤の多くの種類は、静脈内（ＩＶ）に投与されるＮＭＤＡ受容体サブタイプ非選択的拮抗薬であり、それは望ましくない副作用の原因、また効能欠如の原因となっている。ＮＭＤＡ受容体の拮抗作用に反応する疾病を治療する医薬についての必要性が満たされていないので、サブタイプ選択的であり、しかも経口的に有効なＮＭＤＡ受容体拮抗薬の探索が続いている。
【００１６】
一連の新規なピペリジンがサブタイプ選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であり、経口的に投薬した時に生体内で有効であることを発見した。本発明を実施するには、投薬の必要な患者に本発明化合物の治療上有効な量を１日１〜６回投与する必要がある。後述のように、本発明化合物の剤形及び量、投与経路、並びに治療の必要な患者の確定は、医薬及び医学分野の通常の技術範囲内にある。
【００１７】
【発明の概要】
式Ｉ
【化１６】
2004516295.tif 000007
〔式中、Ｒ１は、独立してアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル及びハロゲンから選ばれ；
ｇは、０〜３の整数であり；
Ｚは、（ＣＨ２）ｈ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨＯＨ又はＣ（Ｍｅ）ＯＨであり；
ｈは、０又は１の整数であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、アルコキシ又は置換されたアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、アルコキシ又は置換されたアルコキシであり；
Ｖは、（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｍ−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎは、１〜４の整数であり、そしてｍは０〜４の整数である）であり；
【００１８】
Ｂは、（ｉ） 式
【化１７】
2004516295.tif 000008
の１−アザ−２−シクロブタノン−３，４−ジイル；
（ｉｉ） 炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５−員芳香族、非芳香族ジヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ複素環式環二価基；
（ｉｉｉ） 炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ置換された、非芳香族テトラヒドロ複素環式環二価基；
（ｉｖ） 炭素原子及び１又は２個ヘテロ原子（これらのヘテロ原子は窒素である）を有する６−員芳香族、非芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ複素環式環二価基；及び
（ｖ） 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは酸素である）を有する６−員非芳香族オキソ置換されたヘキサヒドロ複素環式環二価基
からなる群より選ばれる、１〜３個のヘテロ原子（これらは、Ｎ、Ｏ又はＳである）を含有する４−、５−又は６−員の炭素結合された、置換された又は非置換のヘテロシクレンであり、その際、
【００１９】
基Ｖ及び基（Ｘ１）ｄを有するフェニルに結合したヘテロシクレン環の原子は、炭素原子であり、そしてさらに、Ｂが硫黄を含有する非芳香族ヘテロ環である場合、前記硫黄は、さらに
【化１８】
2004516295.tif 000009
からなることができ；
【００２０】
Ｘ１は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル又はＣ（Ｏ）−アルキルであり；
ｄは、０〜２の整数であり；
Ｅは、水素であり；そして
ＹはＯＨであるか；又は
Ｅ及びＹは、それらが結合したフェニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する縮合９又は１０−員二環式環を形成し、その際、Ｅは二環式環の２又は３個の原子を含有するリンカー基であり、そしてＹは二環式環の１個の原子を含有する水素結合供与基である〕
のピペリジン及びその医薬上許容しうる塩が記載されている。
【００２１】
好ましいのは、Ｂが、
【化１９】
2004516295.tif 000010
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒから選ばれ、Ｒは水素又はアルキルである）からなる群より選ばれるヘテロシクレンであり；
Ｘ１は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そして一つのＸ１は、Ｖに対してオルトであり、Ｅに対してパラであり；そして
Ｒ２は、水素又はＯＨであり；
Ｒ３は、水素又はＯＨであり；
Ｖは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｚは、（ＣＨ２）ｈであり；そして
ｈは１である、
式Ｉの化合物である。
【００２２】
式ＩＩ
【化２０】
2004516295.tif 000011
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｂ、Ｘ１及びｄは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；そして
Ｂが、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ置換された非芳香族テトラヒドロ複素環式環二価基であり、それがオキサゾリジノンである場合、オキサゾリジノンが、
【化２１】
2004516295.tif 000012
から選ばれる）の化合物及びその医薬上許容しうる塩が好ましい。
【００２３】
また、式ＩＩＩ
【化２２】
2004516295.tif 000013
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｂ、Ｘ１及びｄは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；そして
Ｅ及びＹは、それらが結合したフェニレンと一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する９−又は１０−員二環式環を形成し、その際、Ｅは二環式環の２又は３個の原子を含有するリンカー基であり；そしてＹは、二環式の１個の原子を含有する水素結合供与基である）の化合物及びその医薬上許容しうる塩が好ましい。
【００２４】
より好ましいのは、Ｙが、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−及び−Ｎ（ＯＨ）−から選ばれ、そして
Ｅは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から選ばれるか；又は
Ｙが＝Ｃ（ＯＨ）−から選ばれ；そして
Ｅは、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ（Ｏ）−Ｎ＝及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝から選ばれる、式ＩＩＩの化合物である。
【００２５】
より好ましいのは、−Ｅ−Ｙ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ） −Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｎ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選ばれる、式ＩＩＩの化合物である。
【００２６】
また、式ＩＶ
【化２３】
2004516295.tif 000014
〔式中、Ｒ１、ｇ、ｈ、Ｒ２、Ｖ、Ｂ、Ｘ１及びｄは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；そして
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＣＨ２から選ばれ、そして
【００２７】
Ｂは、
【化２４】
2004516295.tif 000015
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒから選ばれ、ここで、Ｒは水素又はアルキルである）からなる群から選ばれ；そして
Ｚは、Ｏ又はＳから選ばれる〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩が好ましい。
【００２８】
より好ましいのは、
６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩酸塩；
（＋）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（−）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−チオン；
６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］オキサゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
【００２９】
５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］イソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−［５−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−（５−｛２−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［ ４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
【００３０】
５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸；
５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
４−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンゼンスルフィニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
【００３１】
６−（５−｛４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
４−クロロ−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［５−（４−フェニル−４−ヒドロキシ）ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；及び
６−（５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
からなる群より選ばれる式ＩＶの化合物である。
【００３２】
より好ましいのは、（−）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オンと称する式ＩＶの化合物である。
【００３３】
なおより好ましいのは、（＋）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オンと称する式ＩＶの化合物である。
【００３４】
好ましいのは、式Ｖ
【化２５】
2004516295.tif 000016
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルであり；そして
＊はＲ、Ｓ又はそれらの混合物を示すキラル中心のことである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００３５】
好ましいのは、式ＶＩ
【化２６】
2004516295.tif 000017
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルであり；そして
＊はＲ、Ｓ又はそれらの混合物を示すキラル中心のことである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００３６】
好ましいのは、式ＶＩＩ
【化２７】
2004516295.tif 000018
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００３７】
好ましいのは、式ＶＩＩＩ
【化２８】
2004516295.tif 000019
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは独立して水素又はアルキルである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００３８】
好ましいのは、式ＩＸ
【化２９】
2004516295.tif 000020
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００３９】
好ましいのは、式Ｘ
【化３０】
2004516295.tif 000021
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルであり；そして
＊はＲ、Ｓ又はそれらの混合物を示すキラル中心のことである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００４０】
好ましいのは、式ＸＩ
【化３１】
2004516295.tif 000022
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルであり；そして
＊はＲ、Ｓ又はそれらの混合物を示すキラル中心のことである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００４１】
好ましいのは、式ＸＩＩ
【化３２】
2004516295.tif 000023
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００４２】
好ましいのは、式ＸＩＩＩ
【化３３】
2004516295.tif 000024
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００４３】
好ましいのは、式ＸＩＶ
【化３４】
2004516295.tif 000025
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；
Ｒは水素又はアルキルであり；そして
＊はＲ、Ｓ又はそれらの混合物を示すキラル中心のことである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００４４】
好ましいのは、式ＸＶ
【化３５】
2004516295.tif 000026
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、式Ｉについて上記で定義された通りであり；
Ｒは水素又は置換されたアルキルであり；そして
＊はＲ、Ｓ又はそれらの混合物を示すキラル中心のことである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００４５】
また、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効量を、希釈剤、担体又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は式ＩＩ又は式ＩＶの化合物の治療上有効量を、希釈剤、担体又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４６】
より好ましい実施態様において、本発明は、
（＋）−６−｛５−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オン；
（−）−６−｛５−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オン；
又はその医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる化合物の治療上有効な量を希釈剤、担体又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４７】
また、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与することからなる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物における、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００４８】
好ましい実施態様において、本発明は、疾患が、卒中、脳虚血、中枢神経系障害、うつ病、損傷、低血糖、神経変性障害、不安、片頭痛、痙攣、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴力障害、精神病、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、オピオイド耐性又は禁断症状、慢性の疼痛、神経障害性疼痛又は外科的な疼痛を包含する疼痛及び尿失禁から選ばれる、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与することからなる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体のサブタイプ選択的な遮断に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００４９】
より好ましい実施態様において、本発明は、疾患が疼痛である、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与することからなる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００５０】
別のより好ましい実施態様において、本発明は、疾患がパーキンソン病である、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与することからなる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００５１】
さらにより好ましい実施態様において、本発明は、式ＩＩ又は式ＩＶの化合物を投与することからなる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００５２】
さらにより好ましい実施態様において、本発明は、（＋）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オン；
（−）−６−｛４−５−［４−（フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オン；
又はその医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる化合物を投与することからなる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００５３】
別のより好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与することからなり、ドーパミン作用薬を投与することをさらに含む、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００５４】
別のより好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与することからなり、ドーパミン作用薬を投与することをさらに含み、その際、前記ドーパミン作用薬がＬ−ＤＯＰＡであり、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療方法を提供する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、単位剤形において式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を投与することからなる疾患の治療方法を提供する。
【００５５】
また、本発明は、
６−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［２−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］アセトアミド；
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］チオアセトアミド；
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］チオアセトアミド；
１−クロロ−３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］プロパン−２−オール；
１−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
２−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝イソインドール−１，３−ジオン；
２−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］イソインドール−１，３−ジオン；
１−アミノ−３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］プロパン−２−オールビス−塩酸塩；
１−アミノ−３−［４−ベンジルピペリジン−１−イル］プロパン−２−オールビス−塩酸塩；
【００５６】
｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ベンジルエステル；
［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル；
｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ベンジルエステル；
｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［４−ベンジルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ベンジルエステル；
｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン；
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボン酸；
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボン酸［ ３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］アミド；
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボン酸［３−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］アミド；
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボチオ酸［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］アミド；
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボチオ酸［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド；
６−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［２−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
【００５７】
６−［２−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］アセトアミド；
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］チオアセトアミド；及び
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］チオアセトアミド
からなる群より選ばれる化合物を提供する。
【００５８】
また、本発明は、
１） 前駆体ハロゲン化アルキルをアミノ化し；
２） 工程１の生成物を環化し；
３） 所望の式Ｉの化合物を回収し；そして
４） 所望により、医薬上許容しうる塩に変換する
の工程からなる式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩の製造方法を提供する。
【００５９】
また、本発明は、
１） 前駆体の不飽和側鎖を化合物にハロゲン化し；
２） 工程１の生成物を環化し；
３） 所望の式Ｉの化合物を回収し；そして
４） 所望により、医薬上許容しうる塩に変換する
の工程からなる式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩の製造方法を提供する。
【００６０】
【発明の詳述】
上記の通り、本発明の一態様は、式Ｉ
【化３６】
2004516295.tif 000027
（式中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｂ、Ｘ１、ｄ、Ｅ、Ｙ及びｄは、上記で定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００６１】
特許を含めて本明細書中に引用されたすべての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
以下の定義は、本明細書及び特許請求の範囲に用いられた用語に適用される。
「患者」の用語は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
好ましい患者は、ヒト、ネコ及びイヌである。
用語「ＩＣ５０」は、受容体又は酵素の活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度のことである。
「Ｌ−ＤＯＰＡ」の用語は、３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシンのことである。
【００６３】
「（Ｘ１）ｄ」の用語（ここで、ｄは０〜２の整数である）は、基Ｘ１が付いたフェニレン上で基Ｘ１が０〜２個存在することを意味する。基Ｘ１は、独立して同じか又は異なる。置換されたフェニレンの例は、以下：ｄが０の場合、
【化３７】
2004516295.tif 000028
であり、ｄが１の場合、
【化３８】
2004516295.tif 000029
であり、そして、ｄが２の場合、
【化３９】
2004516295.tif 000030
である。
【００６４】
同様に「（Ｒ１）ｇ」の用語（ここで、ｇは０〜３の整数である）は、（Ｒ１）ｇが付いているフェニル上で（Ｒ１）ｇが０〜３個存在することを意味する。基Ｒ１は、独立して同じか又は異なる。置換されたフェニルの例は、以下：ｇが０の場合、
【化４０】
2004516295.tif 000031
であり、ｇが１の場合、
【化４１】
2004516295.tif 000032
であり、ｇが２の場合、
【化４２】
2004516295.tif 000033
であり、そして、ｇが３の場合、
【化４３】
2004516295.tif 000034
である。
【００６５】
「からなる」の用語は、「包含する」、「含有する」又は「特徴とする」の用語と同義であり、包括的、すなわち無制限であり、そして記載された本発明の範囲から追加の記載されてない要素又は方法の工程が排除されることはない。
「から構成される」の用語は、限定的であり、記載された本発明の説明において特定されてないすべての要素、工程又は成分は排除される。
【００６６】
「から本質的に構成される」の用語は、特定された要素又は工程及び本発明の基本的な新規特性に具体的に影響を及ぼさないさらなる要素又は工程に、本発明の範囲を限定する。
「濾過助剤」の用語は、小さい微粒子からなる濾過剤のことである。濾過助剤の例としては、キーゼルグール及びＣＥＬＩＴＥ（Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｌｏｍｐｏｃ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ケイソウ土濾過助剤が包含される。
【００６７】
「アルキル」の用語は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の非置換の又は置換された炭化水素基のことである。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。非置換アルキル基の典型的な例には、メチル（すなわち、ＣＨ３−）、エチル、１−プロピル及び２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル−１−ペンチル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、５−メチル−１−ヘキシル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチル、４−オクチル、６−メチル−１−ヘプチル、５，５−ジメチルヘキシル、１−ノニル、２−ノニル、１−デシル、２−デシル、１−ウンデシル、２−ウンデシル、１−ドデシル及び５−ドデシルが包含される。置換されたアルキル基は、後述する。
【００６８】
「アルケニル」の用語は、２〜１２個の炭素原子及び１つ又は２つの不飽和部位を有する直鎖状又は分枝状の非置換又は置換された炭化水素基のことである。好ましい基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。非置換アルケニル基の例には、エテニル［すなわち、ＣＨ２＝Ｃ（Ｈ）−］、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、２−ペンテン−１−イル、１−ペンテン−３−イル、１−ペンテン−５−イル、１−ヘキセン−１−イル、１−ヘキセン−４−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１−イル、２−オクテン−３−イル、５−ノネン−２−イル、４−ウンデセン−４−イル及び５−ドデセン−２−イルが包含される。置換されたアルケニル基は、下記で定義された通りである。
【００６９】
「アルコキシ」の用語は、酸素原子を通して結合された１〜１２個の炭素原子の直鎖状又は分枝状の置換された又は非置換のアルキル基のことである。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが、好ましい。非置換のアルコキシ基の例には、メトキシ（すなわち、ＣＨ３−Ｏ−）、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、オクチルオキシ及び７，７−ジメチルオクチルオキシが包含される。置換されたアルコキシ基は、下記で定義された通りである。
【００７０】
「アリール」の用語は、６又は１０個の炭素原子を有する非置換の又は置換された芳香族炭素環のことである。非置換のアリール基の例には、フェニル（すなわち、Ｃ６Ｈ５−）、１−ナフチル及び２−ナフチルが包含される。置換されたアリール基は、下記で定義された通りである。
【００７１】
「アラルキル」の用語は、アルキレン基（ここで、アルキレンは下記で定義された通りである）を通して結合された６又は１０個の炭素原子（すなわちアリール基）を有する非置換の又は置換された芳香族炭素環のことである。非置換のアラルキル基の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−メチル−３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、３−（１−ナフチル）−プロピル、４−（１−ナフチル）−ブチル、４−（２−ナフチル）−ブチル、４−フェニルヘプチル、及び１２−（２−ヒドロキシフェニル）−ドデカ−３−イルが包含される。置換されたアラルキル基は、下記で定義された通りである。
【００７２】
「アルキレン」の用語は、１〜１２個の炭素原子の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖二価基を意味する。好ましい基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。アルキレン基の例には、メチレン（すなわち−ＣＨ２−）、１，２−エチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチル−ヘキサン−１，６−ジイル及びドデカン−１，１２−ジイルが包含される。
【００７３】
「シクロアルキル」の用語は、３〜７個の炭素原子を有する非置換の又は置換された飽和炭素環のことである。非置換のシクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが含まれる。置換されたシクロアルキルは、下記で定義された通りである。
【００７４】
上で議論したように、基アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、アラルキル及びシクロアルキルは、置換されていてもよい。これらの置換された基は、それぞれ「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」、「置換されたアルコキシ」、「置換されたアリール」、「置換されたアラルキル」及び「置換されたシクロアルキル」と称する。
【００７５】
基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換のシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＣ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、（ここで、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基のことであり、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）は１〜６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖二価基のことであり、そして非置換のシクロアルキルは上記で定義された通りである）から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。さらに、置換されたアルキル、置換されたアルケニル（飽和炭素上でのみ）、置換されたアルコキシ、置換されたアラルキル（飽和炭素原子上でのみ）及び置換されたシクロアルキルにおける３つの置換基のうちの１つは、オキソであることができる。これらの置換された基の例を下に示す。
【００７６】
置換されたアルキル基の例には、ＨＯＣＨ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）４ＳＣＨ３、（ＣＨ２）８ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ［ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３］ＣＨ３、ＣＦ２ＯＨ、及びＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２が包含される。
置換されたアルケニル基の例には、２−フルオロ−エテン−１−イル［すなわちＣＨ（Ｆ）＝Ｃ（Ｈ）−］、メチルプロペノエート−２−イル、及び５−イソ−ブトキシ−１−ペンテン−５−イルが包含される。
【００７７】
置換されたアルコキシ基の例には、フルオロメトキシ（すなわち、ＦＣＨ２−Ｏ−）、２−エトキシカルボニル−エトキシ、４−アミノカルボニル−オキシブチル、及び８−チオ−ノニルオキシ［すなわち、ＣＨ３ＣＨ（ＳＨ）−（ＣＨ２）７−Ｏ−］が包含される。
【００７８】
置換されたアリール基の例には、２−フルオロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、５，６−ジクロロ−ナフト−１−イル、及び８−（ジメチルアミノメチル）−ナフト−２−イルが包含される。
【００７９】
置換されたアラルキル基の例には、４−フルオロフェニルメチル、２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−エチル、３−（２−カルボキシフェニル）−プロピル、４−フェニル−４−ヒドロキシ−ブチル、４−（２−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）−ブチル、ベンゾイル、及び１２−（２−ヒドロキシフェニル）−ドデカ−３−イルが包含される。
置換されたシクロアルキル基の例には、３−メチルシクロペンチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル及び１−メトキシ−シクロヘプチルが包含される。
【００８０】
「ヘテロ原子」の用語には、窒素、酸素及び硫黄が包含される。ヘテロ原子が非芳香族環に組み込まれる場合、ヘテロ原子は、さらに
【化４４】
2004516295.tif 000035
を包含する。
【００８１】
「オキソ」の用語は、＝Ｏのことである。
「オキソ−置換された」の用語は、オキソ基で置換された炭素原子を含むすべての基のことである。オキソ基で置換された炭素原子は、式Ｃ＝Ｏのカルボニル基を形成する。
【００８２】
「０〜３個のヘテロ原子を含む縮合された９−又は１０−員の二環式環」の用語は、２つの環構造が２個及び２個の原子しか共有しない基を意味する。０個のヘテロ原子を含む縮合された二環式基の例には、
【化４５】
2004516295.tif 000036
が包含される。
【００８３】
「ハロゲン」の用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素のことである。
「アミノアルキル」の用語は、アルキレン基（ここで、アルキレンは上記で定義された通りである）を通して結合されたＨ２Ｎ基のことである。アミノアルキル基の例には、アミノメチル（すなわちＨ２Ｎ−ＣＨ２−）、３−アミノプロピル及び１−アミノ−１，１−ジメチルエチルが包含される。
【００８４】
「アルキルアミノアルキル」の用語は、Ｎ（Ｈ）基を通して結合され、次にアルキレン基を通して結合されたアルキル基（ここで、アルキル及びアルキレンは、上記で定義された通りである）のことである。アルキルアミノアルキル基の例には、メチルアミノメチル（すなわちＣＨ３ＮＨＣＨ２−）、３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−プロピル、及び６−（ヘキシルアミノ）−ヘキシルが包含される。
【００８５】
「ヒドロキシアルキル」の用語は、アルキレン基（ここで、アルキレンは上記で定義された通りである）を通して結合されたＯＨ基のことである。ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルが包含される。
【００８６】
「（アミノカルボニル）−アルキル」の用語は、アルキレン基（ここで、アルキレンは、上記で定義された通りである）を通して結合されたＣ（Ｏ）ＮＨ２基のことである。（アミノカルボニル）−アルキル基の例には、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−ＣＨ２−及びＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３が包含される。
【００８７】
「（アルキルチオ）−アルキル−」の用語は、硫黄原子を通して結合され、次にアルキレン基を通して結合されたアルキル基（ここで、アルキル及びアルキレンは、上記で定義された通りである）のことである。（アルキルチオ）−アルキル基の例には、ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−及びＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−が包含される。
【００８８】
「カルボキシアルキル」の用語は、アルキレン基（ここで、アルキレンは上記で定義された通りである）を通して結合されたＣＯ２Ｈ基のことである。カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル及び２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチルが包含される。
「アミノ」の用語は、−ＮＨ２基のことである。
【００８９】
「ハロアルキル」の用語は、アルキレン基を通して結合されたハロゲン（ここで、ハロゲン及びアルキレンは、上記で定義された通りである）のことである。ハロアルキルの例には、トリフロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及び２，２，２−トリクロロエチルが包含される。
【００９０】
「Ｃ（Ｏ）−アルキル」の用語は、カルボニル炭素原子を通して結合された上記で定義されたアルキル基のことである。Ｃ（Ｏ）−アルキル基の例には、アセチル（すなわち、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、２，２−ジメチルプロピオニル及びドデカノイルが包含される。
【００９１】
「ヘテロシクレン」の用語は、
（ｉ） 式
【化４６】
2004516295.tif 000037
の１−アザ−２−シクロブタノン−３，４−ジイル；
（ｉｉ） 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族、非芳香族ジヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ環；
（ｉｉｉ） 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ−置換された、非芳香族テトラヒドロ環；
（ｉｖ） 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は窒素である）を有する６−員の芳香族、非芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ環；及び
（ｖ） 炭素原子、並びに１又は２個のヘテロ原子（これらは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは酸素である）を有する６−員非芳香族のオキソ置換されたヘキサヒドロ環
（ここで、ヘテロシクレンの基原子は炭素原子であり、さらにＢが硫黄を含む非芳香族ヘテロシクレンである場合、前記硫黄はさらに
【化４７】
2004516295.tif 000038
からなることができる）
からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子（これらはＮ、Ｏ又はＳである）を含有し、４−、５−又は６−員の炭素結合された、非置換の又は例えばアルキル、カルボン酸もしくはエステルで置換された複素環式二価基の環のことである。
【００９２】
５−及び６−員のヘテロシクレンの例には、
１） １個のヘテロ原子を有する５−員の複素環式環、例えば、以下の環：
【化４８】
2004516295.tif 000039
〔式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）である〕；
【００９３】
２） ２個のヘテロ原子を有する５−員の置換された又は非置換の複素環式環、例えば、以下の環：
【化４９】
2004516295.tif 000040
（式中、Ｘ及びＲは、上記で定義された通りである）；
【００９４】
３） ３個のヘテロ原子を有する５−員の複素環式環、例えば以下の環：
【化５０】
2004516295.tif 000041
（式中、Ｘ及びＲは、上記で定義された通りである）；
【００９５】
４） １〜３個の窒素原子を有する６−員の芳香族複素環式環、例えば、以下の環：
【化５１】
2004516295.tif 000042
【００９６】
５） １又は２個の窒素原子を有する６−員の非芳香族テトラヒドロ複素環式環、例えば、以下の環：
【化５２】
2004516295.tif 000043
（式中、Ｒは独立して水素又はアルキルである）；
【００９７】
６） １又は２個の窒素原子を有する６−員の非芳香族ヘキサヒドロ複素環式環、例えば、以下の環：
【化５３】
2004516295.tif 000044
（式中、Ｒは独立して水素又はアルキルである）；
【００９８】
７） １又は２個のヘテロ原子、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒを有する５−員のオキソ−置換された複素環式非芳香族テトラヒドロ環、例えば、以下の環：
【化５４】
2004516295.tif 000045
（式中、Ｘ及びＲは、上記で定義された通りである）；
【００９９】
８） １又は２個の窒素原子並びにＯ及びＳから選ばれた０又は１個のヘテロ原子を有する６−員のオキソ−置換されたヘキサヒドロ非芳香族複素環式環、例えば、以下の環：
【化５５】
2004516295.tif 000046
（式中、Ｒ及びＸは、上記で定義された通りである）
が包含される。
上記環は、「ヘテロシクレン」の用語によって上記された全ての可能な異性体又は環を表しているわけではないことを認識すべきである。
【０１００】
また、式Ｉの化合物は、キラル中心を有することができ、この場合、その全ての立体異性体は、それぞれ単独で、そしてラセミ混合物及び／又はジアステレオ異性体の混合物として包含されることも認識すべきである。
式Ｉの化合物のいくつかは、さらに非毒性の医薬上許容しうる酸付加塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。これらの形態の全ては、本発明の範囲内にある。
【０１０１】
例えば、式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩には無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等から誘導された塩、並びに、有機酸、例えば脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導された塩が包含される。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、等が含まれる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．， 等，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７； ６６： １−１９を参照）。
【０１０２】
本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、本発明化合物の遊離塩基形態を、慣用の方法で塩を製造するのに十分な量、通常１モル当量の所望の酸と接触させることによって製造する。
医薬上許容しうる塩基性塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンを用いて形成する。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカイン（例えば、Ｂｅｒｇｅ， ｓｕｐｒａ．， １９７７参照）である。
【０１０３】
本発明の酸性化合物の塩基性塩は、本発明化合物の遊離酸形態を慣用の方法で塩を製造するのに十分な量、通常１モル当量の所望の塩基と接触させることによって製造する。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態だけでなく水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれるものとする。
本発明の化合物は、有機化学及び医薬化学の分野において当業者によく知られている多くの方法によって製造することができる。
【０１０４】
有機化学及び医薬化学の分野では、電子的に検索可能な文献、反応、及び試薬データベース、並びに様々な市販の出発物質が熟練技術者に提供されていることは知られている。例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｓｅｒｖｉｃｅ （Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， Ｏｈｉｏ）； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａｌａｎ Ｒ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｔｄ．， １９８５， 第４巻及び第５巻； 並びに Ｔｈｅ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔａｌｏｇ （Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）のデータベースを参照のこと。
【０１０５】
光学上純粋なΔ２−イソオキサゾリン誘導体（すなわち、１つ鏡像異性体のみ又は実質的に１つ鏡像異性体のみから構成されるキラルΔ２−イソオキサゾリン誘導体）の製造例については、Ｙａｎｇ， Ｋ−Ｓ， 等． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０００； ４１：１４５３−１４５６ 又は Ｓｈｉｍｉｚｕ， Ｍ． 等 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９６：４５５−４５６を参照のこと。
【０１０６】
上記のように、本発明化合物のいくつかは、キラル中心を有する。医薬及び有機化学分野の当業者は、従来の分割技術及び／又は不斉合成によって本発明のキラル化合物を製造できることを認識すべきである。
【０１０７】
また、本発明の化合物を合成するため、化学反応の際に、反応性官能基を反応条件に対して実質的に不活性にする保護基を用いて、出発物質、反応中間体又は反応生成物中に存在する反応性官能基を保護することができることを認識すべきである。（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｇｒｅｅｎ ＴＷ ａｎｄ Ｗｕｔｓ ＰＧ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ １９９１参照）。したがって、例えば、適当なアミノ、ヒドロキシル及び関連がある反応性の他の基を保護するには、以下のような保護基：カルボキシルアシル基、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、β−ヨードエトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；並びにトリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル及びベンジルのような基をすべて利用することができる。保護基は、該当する合成反応が終了した後、当業者に知られている操作によって除去することができる。例えば、ＢＯＣ基は、酸加水分解によって、トリチル基は水素化分解によって、ＴＢＤＭＳはフッ化物イオンを用いた処理によって、そしてＴＣＥＣは亜鉛を用いた処理によって除去することができる。有機合成における保護基の使用は、当業者によく知られている。
【０１０８】
本発明の化合物の製造に必要な試薬、溶媒及び出発物質は、多くの市販供給源から購入することができるか、又は有機化学分野の通常の当業者に知られている多くの方法によって容易に製造することができることを認識すべきである。さらに、本発明化合物を製造するのに使用される反応は、溶媒、試薬、触媒、温度、時間、雰囲気及び圧力を含む広く様々な条件下で実施することができる。
【０１０９】
本発明化合物を製造するには、多くの異なる方法を用いることができる。しかし、化合物、医薬組成物、並びに特定の疾患及び疾病を治療する方法を含む本発明を実施するには、化合物をどのように製造するかは重要ではない。それにもかかわらず、本発明化合物を製造する新規な方法により、合成もしくは精製の容易さ、製造コスト、又は操作時間を改善することができることは有益である。上で議論したように、本発明は、本発明化合物を製造する新規な方法を提供する。
【０１１０】
例えば、本発明の化合物を製造する一つの方法を、下記スキーム１で述べる。
【化５６】
2004516295.tif 000047
【０１１１】
スキーム１中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｂ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、上記で定義された通りであり、そしてＬは脱離基であり、Ｖが（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｍ−Ｃ＝Ｏ（式中、ｍは、０でない）である場合、Ｌは、例えばハロゲン、ＣＨ３ＣＯ２−、ＣＦ３ＣＯ２−、ＣＦ３ＳＯ３−、ｐ−トルイル−ＳＯ３−等であり；そしてＶがＣ＝Ｏである場合、Ｌは、例えばハロゲン、ヒドロキシであり、それは、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等、ベンゾトリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ＣＨ３ＣＯ２−等との反応によって式Ａの化合物による置換のため活性化された中間体を形成することができる。
【０１１２】
スキーム１では、式Ａ（式中、Ｒ１、ｇ及びＲ２は、上記で定義された通りである）の化合物を、式Ｂ（式中、Ｌは、式Ａの化合物によって置換される脱離基である）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る。好ましい方法では、式Ａの化合物を非プロトン性の極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン等中に溶解又は懸濁し、そして場合により１〜２モル当量の非求核性塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等を加え、続いて式Ｂの化合物を、物質そのままで（すなわち固体又は液体形態の物質それ自体のみ）、又は非プロトン性の極性溶媒（例えば、上記の非プロトン性の極性溶媒）の溶液として、所望の反応温度を維持する添加量で添加し、混合物を空気中又は不活性雰囲気、例えば窒素もしくはアルゴン下で撹拌して式Ｉの化合物を得る。別の好ましい方法では、式Ａの化合物を、非プロトン性の無極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ヘキサン等に溶解又は懸濁し、そして約１モル当量の強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）等を加え、続いて式Ｂの化合物を、物質そのままで又は無極性の非プロトン性溶媒（例えば上記の無極性の非プロトン性溶媒）の溶液として所望の反応温度を維持する添加量で添加し、そして混合物を撹拌して式Ｉの化合物を得る。さらに別の好ましい方法では、式Ｂ（式中、Ｌ−Ｖ−は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−）の化合物を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等中に溶解又は懸濁し、そして約１モル当量カップリング剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−ＣＩ）等、続いて式Ａの化合物を、物質そのままで又は非プロトン性溶媒（例えば、上記の非プロトン性溶媒）の溶液として所望の反応温度を維持する添加量で添加し、混合物を撹拌して式Ｉの化合物を得る。スキーム１では、式Ａの化合物対式Ｂの化合物の好ましいモル比は、約１：１である。
【０１１３】
本発明の化合物を製造する別の方法を、下記スキーム２で述べる。
【化５７】
2004516295.tif 000048
【０１１４】
スキーム２中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｂ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、上記で定義された通りであり、そしてＰＧ１及びＰＧ２は、脱保護してそれぞれ式Ｉの化合物の基Ｅ及びＹを得ることができる保護基である。ＰＧ１の具体的な例は、水素（ＥがＨである場合）、−Ｏ−ベンジル、−Ｓ−ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨ−（４−メトキシベンジル）−ＮＨ−ＢＯＣ、−ＮＨ−ＣＢＺ、−Ｏ−ＴＢＤＭＳ、−ＣＨ２−ハロ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ハロ、−ＣＯ２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ−ＣＨ２）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ等である。ＰＧ２の具体的な例は、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨ−（４−メトキシベンジル）、−ＮＨ−ＢＯＣ、−ＮＨ−ＣＢＺ、ＣＯ２Ｍｅ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−ＴＢＤＭＳ等である。
【０１１５】
スキーム２では、式Ｃの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を得る。好ましい方法において、式Ｃ（式中、ＰＧ１及び／又はＰＧ２は、−Ｏ−ベンジル、−Ｓ−ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨ−ＣＢＺ等である）の化合物を、適切な溶媒、例えば酢酸、エタノール、ＴＨＦ、ジクロロメタン等中に溶解又は懸濁し、そして脱保護試薬、例えば水素ガス及び適切な水素化触媒、例えば炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、炭素上の白金、スポンジニッケル等の混合物、圧力下で、三臭化リン、塩酸、四塩化チタン等と、所望の反応温度を維持する添加量で反応させて、式Ｉの化合物を得る。実施例１、３、４ａ、４ｂ、５及び９は、スキーム２に記載される化学反応の代表例である。
【０１１６】
本発明の化合物を製造する別の方法を、下記スキーム３で述べる。
【化５８】
2004516295.tif 000049
【０１１７】
スキーム３中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｂ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、上記で定義された通りであり、そしてＵは−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）又は−Ｃ≡Ｃ−である。
スキーム３では、式Ｄの化合物を、３−又は４−員環化試薬と反応させて式Ｉ（式中、Ｂは、それぞれ５−又は６−員ヘテロシクレンである）の化合物を得る。好ましい方法では、式Ｄの化合物を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトン、ＤＭＦ等中に溶解又は懸濁し、そしてアルドキシム、例えばアセトアルドキシム［すなわち、ＣＨ３Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ］とラジカル生成剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等、又は４−員環化試薬、例えばＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＥＤＧ（式中、ＥＤＧは、電子供与基、例えば−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＭｅ等である）との反応によって製造された３−員環化試薬、例えばアルキルアジド、アルキルジアゾメタン、アセトニトリルオキシドと反応させて式Ｉの化合物を得る。実施例２は、スキーム３に記載された化学反応の代表例である。
【０１１８】
本発明の化合物を製造する別の方法を、下記スキーム４で述べる。
【化５９】
2004516295.tif 000050
【０１１９】
スキーム４中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、上記で定義された通りであり、Ｂはオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、チアゾール又はジヒドロチアゾールであり、そしてＴはＣ＝Ｏ又はＣ（Ｈ）ＯＨである。
【０１２０】
スキーム４では、式Ｅの化合物を、環化条件下で試薬及び／又は触媒と反応させて式Ｉの化合物を得る。好ましい方法では、式Ｄの化合物を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等中に溶解し、脱水試薬、例えば無水硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウム、活性化３オングストロームモレキュラーシーブ、トリメトキシメタン、塩化オキサリル、ＰＣｌ５、五酸化リン等を加え、そして、場合により酸触媒、例えばトリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸等を加え、混合物を撹拌して式Ｉ（式中、Ｂは、オキサゾール又はジヒドロオキサゾールである）の化合物を得る。別の好ましい方法では、式Ｄの化合物を非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、等中に溶解し、そして硫化試薬（すなわち硫黄原子を導入する試薬）、例えばＰ２Ｓ５、［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチアン−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（すなわちＬａｗｅｓｓｏｎ試薬）等を加え、混合物を撹拌して式Ｉ（式中、Ｂはチアゾール又はジヒドロチアゾールである）の化合物を得る。実施例６（ａ）−６（ｆ）及び８は、スキーム４に記載された化学反応の代表例である
【０１２１】
本発明の化合物を製造する別の方法を、下記スキーム５で述べる。
【化６０】
2004516295.tif 000051
【０１２２】
スキーム５中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、上記で定義された通りであり、Ｂはオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、チアゾール又はジヒドロチアゾールであり、そして、ＴはＣ＝Ｏ又はＣ（Ｈ）ＯＨである。
スキーム５では、式Ｆの化合物を環化条件下で試薬及び／又は触媒と反応させて式Ｉの化合物を得る。好ましい方法は、上でスキーム４に記載した通りである。実施例７（ａ）及び７（ｂ）は、スキーム５に記載された化学反応の代表例である。
【０１２３】
本発明の化合物を製造する別の方法を、下記スキーム６で述べる。
【化６１】
2004516295.tif 000052
【０１２４】
スキーム６中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｂ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、上記で定義された通りである。
スキーム６では、式Ｉの化合物を試薬と反応させて種々の式Ｉの化合物を得る。好ましい方法では、式Ｉ（式中、Ｖは（ＣＨ２）ｍＣ＝Ｏである）の化合物を、適切な非プロトン性の無極性溶媒、例えばＴＨＦ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ヘキサン等中に溶解又は懸濁し、そして還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）等を所望の反応温度を維持する添加量で加え、混合物を撹拌して式Ｉ（式中、Ｖは（ＣＨ２）ｎである）の化合物を得る。
【０１２５】
本発明の化合物を製造する別の方法を、下記スキーム７で述べる。
【化６２】
2004516295.tif 000053
【０１２６】
スキーム７中、Ｒ１、ｇ、Ｚ、ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ１、ｄ、Ｅ及びＹは、上記で定義された通りであり、Ｂは、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール（すなわちイソキサゾリン）、ジヒドロチアゾリン又はオキサゾールであり；ＪはＣ（Ｈ）＝ＣＨ２又はＣ≡Ｃ−Ｈであり、そしてＫはＣ（Ｃｌ）＝Ｎ−ＯＨである。
【０１２７】
スキーム７では、式Ｇの化合物を、［３＋２］環化条件下で、式Ｈの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る。好ましい方法では、式Ｇの化合物及び式Ｈの化合物を、溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等中で溶解又は懸濁し、そして、場合により非求核性塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等を加え、混合物を撹拌して式Ｉの化合物を得る。実施例１０〜１６は、スキーム７に記載された化学反応の代表例である。
以下、本発明化合物の製造の実施例について説明する。
【０１２８】
実施例１
６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化６３】
2004516295.tif 000054
【０１２９】
工程１：２５０ｍＬのＭｅＣＮ中の３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ，０．０５９８ｍｏｌ）、臭化ベンジル（７．２０ｍＬ，０．０５９８ｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（１８．２０ｇ，０．１３１６ｍｏｌ）の混合物を、激しく撹拌しながら６０℃で５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り、橙色沈澱を除去した。濾液を再濃縮し、油状物を得、これを放置して結晶化させて、１（１５．３８ｇ，１００％）を得た：ＴＬＣ Ｒｆ０．５８（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。
【０１３０】
工程２：３０ｍＬのイソプロパノール中の式１（３．０ｇ，０．０１１７ｍｏｌ）の化合物の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８１２ｍｇ，０．０１１７ｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム（２．４７ｇ，０．０２３４ｍｏｌ）を加えた。添加を終了した後、反応混合物を４０℃で３０分間激しく撹拌し（全ての出発物質を溶解した）そして濃縮した。残留物を水中に取り、水性混合物をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機洗浄液を合わせ、飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色固形物を得、これをさらに精製することなく用いて２（２．６３ｇ，８２％）を得た；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５５（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
工程３：式２の化合物（２．６３ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ，１．２９ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下室温で４時間撹拌し、濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、完全に混合した後、水性層を捨て、有機層を飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗クロロオキシムを１：１（ｖ／ｖ）の水／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬ中に取り、アクリル酸メチル（１．１８ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸水素ナトリウム（２．４６ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３：２のヘキサン／酢酸エチル）によって精製し黄色油状物として３（３．１９ｇ，９３％）を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
工程４：窒素下で０℃に冷やした３０ｍＬの無水ＴＨＦ中の式３の化合物（３．１０ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロヘキサン中の１．０モル（１．０Ｍ）ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤｉＢＡＩＨ）溶液２６．１０ｍＬ（２６．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた（注：泡立った）。添加が終了した後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨをゆっくりと添加して急冷した。反応混合物を飽和水性酒石酸ナトリウムカリウムとＥｔＯＡｃとの間で分配し３０分間撹拌した。有機層を除去し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の橙色油状物を得、これをさらに精製することなく用いて４（９７％、２．７６ｇ）を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１３（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
工程５：３０ｍＬのＭｅＣＮ中のトリフェニルホスフィン（３．４２ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で四臭化炭素（４．２９ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）、続いて式４の化合物（２．１３ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、さらに２．５７ｇ（９．７４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び３．２２ｇ（９．７４ｍｍｏｌ）の四臭化炭素を加え、撹拌を１５分間続けた。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（４：１のヘキサン／酢酸エチル〜３：２のヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、黄色の結晶質固形物として５（１．５７ｇ，６２％）を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５４（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１及び３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程６：ＭｅＣＮ３０ｍＬ中の４−ベンジルピペリジン（６）（０．５６ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）、式５の化合物（１．１６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（１．３５ｇ，９．７８ｍｍｏｌ））の混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ）し、黄色油状物として７（１．３６ｇ，９５％）を得、これを放置して結晶化させた：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての分析：計算値：Ｃ， ７１．７３； Ｈ， ６．４３； Ｎ， ８．６５：実測値：Ｃ， ７１．７０； Ｈ， ６．５９； Ｎ， ８．４１。
【０１３５】
工程７：１：１（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ ５０ｍＬ中の式７の化合物（４１０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及び２０％Ｃ上Ｐｄ触媒５０ｍｇの混合物を４７．８ｐｓｉの水素圧力下で１１時間水素化した。触媒を濾過（ＣＥＬＩＴＥ）し、濾液を濃縮し、褐色のガラス質の固形物として８を得た；（３０７ｍｇ（１００％）：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
工程８：無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の式８の化合物（３３０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール（２１８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取りだした。有機層を、水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（ＣＨＣｌ３中３％のＭｅＯＨからＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨ）し、油状物として６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１７６ｍｇ，５０％）を得、これを放置して結晶化させた：（５０％，１７６ｍｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（９：１ ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２ ［ Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３についての分析：計算値：Ｃ， ７０．５７； Ｈ， ６．４４； Ｎ， １０．７３：実測値：Ｃ， ７０．０４； Ｈ， ６．５２； Ｎ， １０．６３。
【０１３７】
実施例２
６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化６４】
2004516295.tif 000055
【０１３８】
工程１：氷酢酸２２０ｍＬ中のベンゾオキサゾリノン（２０ｇ，０．１４８ｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，２６．３６ｇ，０．１４８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６３時間撹拌し、その後に１５００ｍＬの水へ注いだ。沈殿した生成物を集めて水で完全に洗浄し、ＥｔＯＨから再結晶して６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（９）（２５．０９ｇ，７９％）を得た：理論値：Ｃ， ３９．２８； Ｈ， １．８８； Ｎ， ６．５４； Ｂｒ， ３７．３３：実測値：Ｃ， ３９．３６； Ｈ， ２．０２； Ｎ， ６．３６； Ｂｒ， ３７．４３。 融点１９２〜１９４。
【０１３９】
工程２：無水ＴＨＦ ２５０ｍＬ中の４−ベンジルピペリジン（６）（２５ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）及び臭化プロパルギル（１０．４０ｇ，０．０７ｍｏｌ、トルエン中８０重量％溶液）の混合物を窒素下で１９時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホルム中に取った。有機層を１．０Ｎの水性ＮａＯＨで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１：１ ヘキサン／酢酸エチルから３：２ ヘキサン／酢酸エチル）し、オレンジ色油状物として１０（８０％、１１．９０ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｍ＋１＝２１４、ＴＬＣ（０．３４、１：１のヘキサン／酢酸エチル；ヨード染色）。
【０１４０】
工程３：無水ＤＭＦ ７０ｍＬ中の式１０の化合物（７．４４ｇ，０．０３４９ｍｏｌ）及び式８の化合物（８．１９ｇ，０．０３８ｍｏｌ）ヨウ化銅（Ｉ）（２４５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、乾燥トリエチルアミン（１４．５ｍＬ，０．１０４８ｍｏｌ）並びにジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を激しく撹拌しながら窒素下８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトン中に取り数時間冷凍した。沈殿した生成物を集めてアセトンで洗浄し、黄褐色固形物として１１（３９％、４．６７ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｍ＋１＝３４７、Ｍ−１＝３４５。融点（ＭＰ）２３５〜２３６℃（分解）、ＴＬＣ（０．４４，ＥｔＯＡｃ）。
【０１４１】
工程４：２滴のピリジンを含有する無水ＤＭＦ７．０ｍＬ中のＮ−ブロモスクシンイミド（９１０ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でアセトアルドキシム（０．３２ｍＬ，５．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が終了（５分）した後、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、式１１の化合物（７００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。加熱を２４時間続け、反応混合物を濃縮した。残留物を少量のアセトン中に放置し、時間をかけて未反応の式１１の化合物２１２ｍｇを沈殿させ、そして濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロロホルム中に取った。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ）し、オレンジ色油状物として６−［ ５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得、これを放置して凝固させた、１００ｍｇ（１２％）、ＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｍ＋１＝４０４、Ｍ−１＝４０２。理論値：Ｃ， ７１．４４； Ｈ， ６．２５； Ｎ， １０．４１：実測値：Ｃ， ６８．８１； Ｈ， ６．２０； Ｎ， １０．０７。ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１：１の水／アセトニトル、イソクラチック）保持時間（室温）＝１５．３４分（９３．８％）。
【０１４２】
実施例３
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩酸塩
【化６５】
2004516295.tif 000056
【０１４３】
工程１：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の式５のブロミド（２．８４ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）及び式１２のアミン（１．６７ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１２０ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（１５０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に一夜（約１２時間）加温した。周囲温度に冷ました後、反応溶媒を減圧下で除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。均質な有機層を形成するには加温が必要であった。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して黄色残留物として式１３のアミンを得た。クロマトグラフィ（シリカ、１：９９〜５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、淡黄色固形物として式１３のアミン（２．３６ｇ，６５％）を得た。
【０１４４】
工程２：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の式１３のアミン（１．２５ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を、５０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）のＨ２下で４時間振盪し、次に減圧下でセライトを通して丸底フラスコ中に素早く濾過した。フラスコをセプタムでキャップし、窒素でパージした。透明な溶液に、炭酸ジ−２−ピリジルエステル（５９０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８００μｌ，５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一夜（約１２時間）還流させた。ＲＦ（ＴＬＣ：１：９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ＝０．２２）における変化は見られなかったが、出発物質を生成物と区別するニンヒドリンを用いて緑色から赤色への変色が観察された。溶媒を減圧下で除去し、黄色残留物を得た。クロマトグラフィ（シリカゲル、１：９９〜５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して黄色生成物を得た。色のついた生成物をＭｅＯＨ中に取り、溶液を１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性化した。この溶液を２００ｍＬのＥｔ２Ｏに滴加した。得られた懸濁液を簡単に超音波処理し、次いで、濾過により固形物を集め、白色固形物として（±）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩酸塩（７２８ｍｇ，６６％）を得た。
【０１４５】
実施例４（ａ）及び４（ｂ）
４（ａ）：（＋）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
【化６６】
2004516295.tif 000057
【０１４６】
工程１：トルエン（１５０ｍＬ）中の洗浄された（ヘプタン）ＮａＨ（１．４５ｇ，３６．３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、Ｎ２下、室温で（１Ｒ）−スルタム１４（５．２０ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、ＣｕＩＣｌ（２３９ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、続いてアクリロイルクロリド（４．３８ｇ，４．８４ｍｍｏｌ，３．９３ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で急冷し、溶媒を除去した。混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、シリカゲルの「プラグ」（〜２０ｇ）を通過させ、ＥｔＯＡｃを除去した。生成物をクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、白色固形物としての化合物１５を得た（３．９２ｇ，６０％）。スペクトルデータについてはＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０； ５５：４５８５を参照のこと。
Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／Ｃ７）−０．６２
Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）−０．５０
【０１４７】
工程２：オキシム１５（３．８６ｇ，１４．２０ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１．９０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、生成物をＥｔＯＡｃ中に取り、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去した後、物質をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００：１００ｍＬ）中に取り、スルタム（ＩＩａ，３．８２ｇ，１４．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．７８，４５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。得られた粗物質を再結晶（ＥｔＯＡｃ）により精製し、非常に淡い黄色の「ふわふわした」結晶として化合物１６を得た（５．１７ｇ、３つの結晶収穫物から６８％）。
（１Ｒ）−ｓｕｌｔａｍ −［ａ］Ｄ２３ ＝ ＋２２４°（ｃ＝０．３０， ＭｅＣＮ） からの生成物
ｍ／ｚ ５４０．０ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ２７６１， １６９８， １５１９， １３３８， １２７３， ８４９， ７３７ ｃｍ−１
δＨ １．００ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．２２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．４０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．９２ （３Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．１０ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ， Ｊ ８．０， １３．６ Ｈｚ）， ２．２０ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ， Ｊ ３．６， １３．６ Ｈｚ）， ３．４８ （１Ｈ， ｄ， ＣＨＨＳＯ２， Ｊ １４．０ Ｈｚ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ １１．２， １７．２ Ｈｚ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄ， ＣＨＨＳＯ２， Ｊ １３．６ Ｈｚ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＮ， Ｊ ６．８， １７．２ Ｈｚ）， ５．２６ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２）， ５．７６ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＮ， Ｊ ６．８， １１．２ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄｄ， 芳香性の（ａｒｏｍ．） Ｊ １．６， ８．４ Ｈｚ）， ７．３２−７．４８ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ． ａｒｏｍ．， Ｊ ７．６ Ｈｚ）。
【０１４８】
工程３：実施例１、工程４のようにして化合物１６をＤｉＢＡｌＨ還元し、クロマトグラフィ（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ７）により精製して１７（２．１９ｇ，７１％）を得た。
【０１４９】
工程４：実施例１、工程５のようにして化合物１７をブロム化して１８を得た。
工程５：実施例１、工程６のようにして化合物１８をカップリングさせて１９を得た：［α］Ｄ２４＝＋５７°（ｃ＝０．４２、ＣＨ２Ｃｌ２）。
工程６：実施例１，７のようにして化合物１９を還元して２０を得た。
【０１５０】
工程７：実施例１、工程８のようにして化合物２０のベンゾオキサゾール−２−オンを環形成して（＋）−６−｛５−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得た：［α］Ｄ２４＝＋１０２°（ｃ＝０．３１、ＭｅＯＨ）。
【０１５１】
実施例４（ｂ）：（−）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化６７】
2004516295.tif 000058
【０１５２】
工程１：化合物２２は、（１Ｒ）−スルタムの代わりに（１Ｓ）−スルタム（２１）を用いた他は、実施例４ａ、工程１と同様の方法で製造した。
工程２：化合物２３は、実施例４ａ、工程２と同様の方法で製造した：［α］Ｄ２３＝−２２４°（ｃ＝０．２７、ＭｅＣＮ）。
工程３：実施例１、工程４のようにして化合物２３をＤｉＢＡｌＨ還元して２４を得た。
工程４：実施例１、工程５のようにして化合物２４をブロム化して２５を得た。
【０１５３】
工程５：実施例１、工程６のようにして化合物２５をカップリングして２６を得た：［α］Ｄ２４＝−６９°（ｃ＝０．４６、ＣＨ２Ｃｌ２）。
工程６：実施例１、工程７のようにして化合物２６を還元して２７を得た。
工程７：実施例１、工程８のようにして化合物２７のベンゾオキサゾール−２−オンの環形成により、（−）−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得た：［α］Ｄ２３＝−１０５°（ｃ＝０．４４、ＭｅＯＨ）。
【０１５４】
実施例５
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化６８】
2004516295.tif 000059
【０１５５】
工程１：ブチルリチウム（１６．０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を、０℃でＴＨＦ ３００ｍＬ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．５０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。１時間撹拌した後、２（７．７２ｇ，３０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をＥｔＯＡｃ中に取り、ヘプタンで磨砕し、固形物を濾過した（×５）。次に、濾液をクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色油状物（３．０４ｇ，４０％）として２８を得た。
ｍ／ｚ ２５４．０９ （Ｍ−Ｈ−）
νｍａｘ １６０１， １５８５， １５１４， １３４５ ｃｍ−１
δＨ ５．２６ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｏ）， ５．４５ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ＝， Ｊ １０．４ Ｈｚ）， ５．８２ （１Ｈ， ｄ． ＣＨ＝， Ｊ １７．６ Ｈｚ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄｄ， ｄｄ， ＣＨ＝， Ｊ １０． ８， １７．６ Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．６， ８．４ Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．３４ （１Ｈ． ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．３９ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．４８ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．４ Ｈｚ）。
【０１５６】
工程２：化合物２８（１．５０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（８８８ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９８８ｍｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０／５ｍＬ）中で撹拌した。１時間後、エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテートのさらなるアリコート（８８８ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌攪拌を続けた。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。クロマトグラフィ（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し黄色油状物として２９を得、これを放置して凝固させた（１．９１ｇ，８８％）。
ｍ／ｚ ３７１．１５ （ＭＨ＋）
νｍａｘ １７２２， １６０９， １５９３， １５１９，１２５１ ｃｍ−１
δＨ １．３９ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ． Ｊ ８．０， １８．０ Ｈｚ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ １２．０， １７．６ Ｈｚ）， ４．３７ （２Ｈ， ｑ， ＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｏ）， ５．８０ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ， Ｊ ８．０， １１．６ Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２， ８．０ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．３２−７．４７ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ． ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）。
【０１５７】
工程３：ＤｉＢＡｌＨ（１２．９０ｍＬ，１２．９０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２９（１．９１ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、ＤｉＢＡｌＨのさらなるアリコート（６．５０ｍＬ，６．５０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。固形物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ中に取り、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。物質をクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、麦色の油状物として３０を得た（６６ｍｇ，３９％）。
ｍ／ｚ ３２９．２１ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３９０， １６０９， １５１９， １３５２ ｃｍ−１
δＨ １．８４ （１Ｈ， ｔ， ＯＨ， ６．０ Ｈｚ）， ２．９３ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ ７．２， １７．２ Ｈｚ）， ３．５４ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ １１．２， １７．２ Ｈｚ）， ４．４３ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２ＯＨ， Ｊ ６．０ Ｈｚ）， ５．２６ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２Ｏ， Ｊ ３．６ Ｈｚ）， ５．６５ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ， Ｊ ７．２， １１．２ Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２， ８．０ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２ Ｈｚ）， ７．３２−７．４８ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）。
【０１５８】
工程４：トリフェニルホスフィン（７９９ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．０１ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３０（６６７ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油状物として３１を得た（７１９ｍｇ，９０％）。
ｍ／ｚ ３９３．１１／３９１．１１ （ＭＨ＋）
νｍａｘ １６０８， １５１９， １３５０ ｃｍ−１
δＨ ３．００ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ ７．２， １７．２ Ｈｚ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ １１．２， １７．２ Ｈｚ）， ４．１８ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｂｒ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｏ）， ５．６８ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ， Ｊ ７．６， １１．２ Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．３２−７．４７ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ． ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）。
【０１５９】
工程５：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物３１（７．１５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１２）（５０４ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（５０７ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を撹拌し、１６時間加熱還流した。次に、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物は、クロマトグラフィ（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油状物として３２を得た（６６２ｍｇ，７２％）。
ｍ／ｚ ５０４．２６ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ２９０２， １６０８， １５０９， ８５０ ｃｍ−１
δＨ １．８９ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．４５ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， １．６０ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．９７ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．４７ （２Ｈ， ｄ， ＡｒＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ２．６７ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ２．８０ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ， Ｊ １０．８Ｈｚ）， ２．９０ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ ７．２， １７．２ Ｈｚ）， ３．２１ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ２Ｎ， Ｊ １４．０， ２２．０ Ｈｚ）， ３．４９ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ  １１．２， １７．２ Ｈｚ）， ５．２２ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ２Ｏ， Ｊ １２．０， １６．０ Ｈｚ）， ５．５９ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ， Ｊ ７．２， １１．２ Ｈｚ）， ６．９５ （３Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．０６ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．３１−７．４７ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）。
【０１６０】
工程６：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物３２（５９５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を、５０ｐｓｉ、３０℃で１時間水素化（２つのバッチ中）に付した。「濾過助剤」を通して濾過により触媒を除去し、溶媒を除いて橙色のガラスとして３３を得た（４９０ｍｇ，９０％）。
ｍ／ｚ ３８３．１８ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３７０， ２９２３， １５０９， １２１９ ｃｍ−１
δＨ １．２５ （２Ｈ， ｂｍ， アルキル）， １．６０ （４Ｈ， ｍ， アルキル， ＮＨ２）， １．９８ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．４８ （２Ｈ， ｄ， ＡｒＣＨ２， Ｊ ６．８ Ｈｚ）， ２．８３ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ ８．８， １７．６ Ｈｚ）， ３．２３ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｎ）， ３．３２ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ １０．８， １７．２ Ｈｚ）， ３．６７ （１Ｈ， ｂｓ， ＯＨ）， ５．４２ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ， Ｊ ８．８， １０．８ Ｈｚ）， ６．７０ （２Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ６．７３ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ６．９６ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．０６ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）。
【０１６１】
工程７：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３３（４９０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３１１ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。化合物は、クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％ＭｅＯＨ）によって精製し、繰り返し（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、黄色泡状物として６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得た（２２０ｍｇ，４２％）。
ｍ／ｚ ４１０．２０ （ＭＨ＋）
νｍａｘ １７７６， １５０９， １２１９ ｃｍ−１
δＨ １．２６ （２Ｈ， ｂｍ， アルキル）， １．４３−１．６５ （３Ｈ， ｍ， アルキル）， １．９８ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．４８ （２Ｈ， ｄ， ＡｒＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ２．７５ （１Ｈ， ｄ， ＣＨＨ， Ｊ １１．６ Ｈｚ）， ２．８４ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ Ｊ １０．８ Ｈｚ）， ２．９６ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ ８．０， １７．６ Ｈｚ）， ３．２３ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｎ）， ３．２４ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｎ）， ３．４４ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ １０． ８， １７．２ Ｈｚ）， ５．５８ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ， Ｊ ８．０， １０．８ Ｈｚ）， ６．９３−７．１６ （６Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．２０ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．９９ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０１６２】
実施例６
６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化６９】
2004516295.tif 000060
【０１６３】
工程１：０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（１２）（１０．０ｇ，５１．７４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．２１ｍＬ，５１．７４４ｍｍｏｌ）、続いてベンジル−２−ブロモ酢酸（８．２０ｍＬ，５１．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は、２０時間撹拌しながら室温に加温させ、次いで、さらに６．５時間３０℃に加熱した。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、黄色ガム質を得た。これをシリカゲル上へ吸着させ、カラムクロマトグラフィ［ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１０）］にかけ、無色の油状物として３４（５．０７ｇ，２９％）を得た：
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ３４２ （ＭＨ＋， １００％）
δＨ １．３６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８）， １．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ３．６ Ｈｚ）， １．３６ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ ３．６ Ｈｚ）， １．５０ （１Ｈ， ｍ）， １．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １２．４ Ｈｚ）， ２．１０ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ ２．４， １２ Ｈｚ）， ２．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８Ｈｚ）， ２．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ３．２０ （２Ｈ， ｓ， Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ）， ５．１４ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ ２ および ５．２ Ｈｚ）， ７．３２−７．３５ （５Ｈ， ｍ）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．７３分；６９．５％；（３ｍＬ／分で２．５分かけてＨ２Ｏ中の５〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、１００％のＭｅＣＮで０．５分保持した；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ５μ，５０×４．６ｍｍ）。
【０１６４】
工程２：メタノール（６０ｍＬ）中の３４（５．０７ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に活性炭上の５％パラジウム（２．５０ｇ，５０ｗｇｔ％）を加え、４８ｐｓｉ／２５℃で１５時間水素化した。次に、反応混合物をセライトを通して濾過し、触媒をメタノール（３×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮乾固し、淡黄色固形物を得た。固形物をカラムクロマトグラフィ［ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）］にかけ、無色の固形物として３５（１．７０，４６．６％）を得た：
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ２５２ （ＭＨ＋， １００％） および ２６６ （［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋， ５０％）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ２５０ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）
νｍａｘ （ＫＢｒ） １６０８ （Ｃ＝Ｏ）， １５０２ｓ， １３７９ｓ ｃｍ−１
δＨ １．７１ （１Ｈ， ｍ）， １．７８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ６．４ Ｈｚ）， ２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ４．８ Ｈｚ）， ３．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １２．０ Ｈｚ）， ４．１ （１Ｈ， ｓ， ＯＨ）， ６．９５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８．６ Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ ２．０， ５．６ Ｈｚ）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．３６分；１００％；（３ｍＬ／分で２．５分かけてＨ２Ｏ中の５〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、１００％のＭｅＣＮで０．５分保持した；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ５μ，５０×４．６ｍｍ）。
【０１６５】
工程３：窒素下０℃で、１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中三塩化アルミニウム（４９．３４ｇ，３７０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、クロロアセチルクロリド（３３．４３ｇ，２３．５８ｍＬ，２９６．０４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。１時間後、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２−ベンゾオキサリノン（３６）（２０．０ｇ，１４８．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分かけて加えた。得られた懸濁液を、０℃で２．５時間撹拌し、次いで５０℃に２０時間加熱した。次に、混合物を圧砕した氷上へ注ぎ、３０分間撹拌し、得られた混合物を濾過した。残留物を真空下、６０℃で３日間乾燥し、淡褐色の固形物として３７を得た（１３．７０ｇ，４３％）。
δＨ （ｄ６−Ｍｅ２ＳＯ） ５．１６ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｃｌ）， ７．２３ （ｌＨ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ） ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．５， ８．０ Ｈｚ） ７．８８ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）
ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ）＝１．５３分；７９．７１％；（３ｍＬ／分で２．５分かけてＨ２Ｏ中の５〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％のトリフルオロ酢酸）、１００％ＭｅＣＮで０．５分保持；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ５μ、５０×４．６ｍｍ。
【０１６６】
工程４：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３７（６．００ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアジ化ナトリウム（１．８５ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＤＭＦを減圧下で除去して、固形物を得、これを水でよく洗浄し、濾過して乾燥し、褐色の固形物として３８を得た（４．５ｇ，７３％）。
ｍ／ｚ ２１７．０９ （Ｍ−Ｈ−）
νｍａｘ ３４０５， ２９２１， ２１３５， １７７０， １６６０， １６０６， １４４２， １２６８， １２４０，１１９０， ９２０ ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ） ４．８６ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．１ Ｈｚ）， ７．７９−７．８２ （１Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．８３ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．） ＮＨは検出されず。
【０１６７】
工程５：メタノール（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（６滴）中の３８（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（５％，１５ｍｇ）の溶液を、２５℃、１０ｐｓｉで２５分間水素化した。「濾過助剤」を通して濾過により触媒を除去し、溶媒を除去し、淡褐色の固形物として３９（８５ｍｇ，８１％）を得た。
ｍ／ｚ １９２．９７ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３７４， ２９６７， １７６７， １６９５， １６２３， １４９５， １４１９， １２６８， １１４９ ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ） ４．５６ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ， Ｊ ８．３ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．ｌ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ８．３４ （３Ｈ， ｓ， ＮＨ３＋）， １２．３４ （１Ｈ， ｓ． ＮＨ）。
【０１６８】
工程６：ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３５（２．４３ｇ，９．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．３７ｇ，１９．３６ｍｍｏｌ）、続いてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＢＴＵ）（３．６７ｇ，９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、３９（１．８６ｇ，９．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで溶液を洗浄した。分配の際に沈澱が形成され、これを濾過して乾燥した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固した。得られた褐色油状物及び濾過した固形物を合わせ、シリカゲル上へ吸着させ、カラムクロマトグラフィ［ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６０分かけて０〜５％ＭｅＯＨ）］黄褐色固形物として４０（０．４９３ｇ，１２％）を得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３４０１ｗ， ３０７９ｗ， １７７７ｓ， １６７５ｗ， １６２１ｓ， １５１０ｍ， １４５１ｍ， １２７０ｓ， ９４７ｍ， ８４４ｓ
ＮＭＲ δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．４５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， １．７０ （３Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ５．５ Ｈｚ）， ２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７ （４Ｈ， ｍ）， ３．９３ （２Ｈ， ｓ）， ４．４１ （４Ｈ， ｓ）， ４．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ５．６ Ｈｚ）， ７．１２−７．１７ （２Ｈ， ｔ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．８Ｈｚ）， ７．２１ （３Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．８７−７．９７ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ８．８５ （１Ｈ， ｂｒｓ， アミド ＮＨ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ４２６ （ＭＨ＋， １００％）， ２５１ （酸＋， ２５％）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ４２４ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１６９】
工程７：分取ＨＰＬＣ（３０分かけて１０〜１００％ＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）、２０ｍＬ／分で５分間１００％で保持、ＹＭＣ−パックＯＤＳ−Ａ、５ミクロン、１００×３０ｍｍ、２５４ｎｍ）によって精製し、黄色固形物として６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．０３１ｇ，６％）を得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３４２０ｂｒ， ３１２４ｂｒ， ２９２１ｍｓ， １６１３ｗ， １５１ｌｗ， １４６６ｓ （Ｃ（Ｓ）ＮＨ）， １３３３ｍｓ （ＮＣ（Ｓ）Ｎ），１１９０ｓ， ８０７ｗｓ
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ４２１ （ＭＨ＋， １００％）， ２４８ （１０％）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ４１９ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）， ２４６ （１０％）
ＮＭＲ δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２３ （２Ｈ， ｍ）， １．５１ （１Ｈ， ｍ）， １．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １２．２ Ｈｚ）， ２．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ １１．０ Ｈｚ）， ２．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ３．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １０．０ Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｓ） ７．１５ （４Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）， ７．２５ （３Ｈ， ｔ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．３ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．３ Ｈｚ）， ８．０ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．９４分、９７．４８％（２０分で２０％〜１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、１．５ｍＬ／分で１分間１００％ＡＣＮで保持、４０℃液体クロマトグラフィ−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ（３）、３ミクロン、１５０×４．６ｍｍ、２５０ｎｍ。
【０１７０】
実施例７
６−｛２−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
【化７０】
2004516295.tif 000061
【０１７１】
工程１：実施例６、工程３に記載された方法に従って２−ヒドロキシベンゾチアゾールを、クロロアセチルクロリド及び三塩化アルミニウムで処理して６−（２−クロロエタノイル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを得た：
δＨ （ｄ６−Ｍｅ２ＳＯ） ５．１４ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｃｌ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ９．０， ２．０ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．５ Ｈｚ） および １２．３４ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ２２８および ２２６ （それぞれ ［Ｍ−Ｈ］−， ２５ および ５５％）。
【０１７２】
工程２：実施例６、工程４に記載された方法に従って、６−（２−クロロエタノイル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンをアジ化ナトリウムで処理して６−（２−アジドエタノイル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（６．９５ｇ，９６％）を得た：
ｍ／ｚ ２３３．０８ （Ｍ−Ｈ−）
νｍａｘ ３４４１， ２１１７， １６７６， １５９５， １３９９， １３４３， １２６９， １２１４， １０６７ ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ） ４．８４ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．３ Ｈｚ）， ７．８５−７．８８ （１Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ＮＨ は検出されず； および
【０１７３】
工程３：メタノール（４０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）中の６−（２−アジドエタノイル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（０．５ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（５％，０．１７ｇ）を２０ｐｓｉ及び２５℃で１時間水素化した。「濾過助剤」を通して濾過により触媒を除去し、溶媒を除去して淡褐色の固形物として６−（２−アミノエタノイル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩を得た（０．５ｇ，９６％）。
ｍ／ｚ ２０９．０４ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３４０５， ２９５８， １６８１， １６４２， １５９１， １２２２， １１７９， ８１４ ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ） ４．５３ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．３１（１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．９４−７．９７ （１Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ８．４３ （３Ｈ， ｓ， ＮＨ３＋）， １２．６１ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）。
【０１７４】
工程４：実施例６、工程６に記載された方法に従って６−（２−アミノエタノイル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩を３５とカップリングさせて２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−６−イル）エチル］アセトアミドを得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３４０４ｍ， ３３４６ｍ， ４０４７， １７０８ｓ （ケトン Ｃ＝Ｏ）， １６８１ｓ および １６５３ｓ （２×アミド Ｃ＝Ｏ）， １５９６ｍ， １５０８ｍ， １２１８ｍ および ８４１ｓ ｃｍ−１
ＮＭＲδＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．４０−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．８０ （３Ｈ， ｍ）， ２．９７−２．９９ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １１ Ｈｚ， ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ）， ３．９８ ［２Ｈ， ｓ， Ｃ（Ｏ） ＣＨ２Ｎ］， ４．７３ ［２Ｈ， ｄ， Ｊ ５ Ｈｚ， Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ］， ７．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．２１−７．２４ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ８ および １ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １ Ｈｚ）， ８．９０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．５７ （１Ｈ， ｂｒｓ） および １２．４３ （１Ｈ， ｂｒｓ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ４４２ （ＭＨ＋， １００％）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ４４０ （［Ｍ−Ｈ］−， ５０％） および ４１３ （１００）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．９８分；９７．２４％；（１ｍＬ／分で１５分かけてＨ２Ｏ中２０〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、５分間１００％のＭｅＣＮで保持；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ ＩＩＩ ５μ、２５０×４．６ｍｍ、４０℃）。
【０１７５】
工程５：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−６−イル）エチル］アセトアミド（０．５０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）（０．６９ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を２４時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮乾固した。次に、物質を、カラムクロマトグラフィ［シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（６０分かけて０〜５０％ＥｔＯＡｃ）］にかけてオフホワイトの固形物として６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（０．０８７ｇ，１８％）を得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） ２９１８ｍｓ， ２８５２ｍ， １６８１ｓ （ケトン Ｃ＝Ｏ）， １５９９ｍ， １５０７ｓ， １４５４ｍｓ， １２１４ｍ， １２１４ｍｓ， ８０４ｍｓ
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ４４０ （ＭＨ＋， １００％）， ２４９ （１０％）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ４３８ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）， ２４７ （１０％）
ＮＭＲ δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．１８−１．２６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ８．８， １１．７ Ｈｚ）， １．４８ （１Ｈ， ｍ）， １．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １２．９ Ｈｚ）， ２．０９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ２．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ３．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ９．５ Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｓ）， ７．０６−７．１８ （４Ｈ， ｍ）， ７．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．０， ８．３ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， １２．０ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．４９分；９８．０２３％、（１２分で２０％〜１００％、１．５ｍＬ／分で１分間１００％ＡＣＮで保持、４０度、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ （３）、３ミクロン、１５０×４．６ｍｍ、２５０ｎｍ）。
【０１７６】
実施例８
５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−チオン
【化７１】
2004516295.tif 000062
【０１７７】
工程１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ベンジルピペリジン（６）（２．００ｇ，１１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．５９ｍＬ，１１．４１ｍｍｏｌ）、続いてベンジル−２−ブロモアセテート（１．８１ｍＬ，１１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、白色沈殿が観察された。反応混合物を室温に加温させた。４５分後、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固し、淡黄色油状物として（４−ベンジルピペリジン−１−イル）酢酸ベンジルエステル（３．６９ｇ，１００％）を得た：
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ３２４ （ＭＨ＋， １００％）
δＨ １．３６ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ ３．２， ８．８ Ｈｚ）， １．４２ （１Ｈ， Ｍ） １．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １３．２）， ２．１０ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ ２， ９．６ Ｈｚ）， ２．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８ Ｈｚ）， ２．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １１．６ Ｈｚ）， ３．２１ （２Ｈ， ｓ， Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ）， ５．１４ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ６．０ Ｈｚ）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．６４分；６８．１％；（３ｍＬ／分で２．５分かけてＨ２Ｏ中５〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）０．５分間１００％ＭｅＣＮで保持；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ ＩＩＩ ５μ、５０×４．６ｍｍ）。
【０１７８】
工程２：実施例６、工程２に記載された方法に従って（４−ベンジルピペリジン−１−イル）酢酸ベンジルエステルを水素化分解して白色固形物として（４−ベンジルピペリジン−１−イル）酢酸（２．６６ｇ，１００％）を得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） １６２６ （Ｃ＝Ｏ）， １４０３ｓ ｃｍ−１
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ２３４ （ＭＨ＋， １００％）
δＨ １．７５−１．８５ （５Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ５．６ Ｈｚ）， ２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ５．６ Ｈｚ）， ３．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １１．６ Ｈｚ）， ４．０ （１Ｈ， ｓ， ＯＨ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ７．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ７．２ Ｈｚ）
（高速液体クロマトグラフィ）ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．２５分；１００％；（３ｍＬ／分で２．５分かけてＨ２Ｏ中５〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、０．５分間１００％ＭｅＣＮで保持；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ ＩＩＩ ５μ、５０×４．６ｍｍ）。
【０１７９】
工程３：ジメチルホルムアミド（１５０ｃｍ３）中の１，２−フェニレンジアミン（１０．００ｇ，０．０９２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，１４．９９ｇ，０．０９２ｍｏｌ）を加えた。２２時間後、反応混合物を蒸発させ、次いで酢酸エチル中でスラリー化した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、残留物を真空下で乾燥させて白色固形物として１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（１２．１０ｇ，９８％）を得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） １７５５ （Ｃ＝Ｏ） ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ６．９１ （４Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， １０．５５ （２Ｈ， ｂｒｓ， ２×ＮＨ）。
【０１８０】
工程４：０℃の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（２２．７６ｇ，１７０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーにクロロアセチルクロリド（１５．４２ｇ，１３６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、基質（９．１６ｇ，６８．２９ｍｍｏｌ）を３つに分けて追加の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）と共に加えた。赤褐色の色が観察された。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。次に、混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を濾過した。残留物をエタノールで洗浄して白色固形物（１７．００ｇ）を得た。粗生成物をＤＭＦ（７０ｍＬ）中に溶解し、 ８０℃に加熱し、エタノール（７０ｍＬ）を加え、周囲温度に冷まし、次いでさらに０℃に冷やすことによって物質を再結晶した。得られた沈澱を濾過により集め、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、淡褐色の固形物として５−（２−クロロエタノイル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（８．０９ｇ，５６％）を得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） １７４７ （Ｃ＝Ｏ）， １６８７ｓ， １６３６ｓ， １４７３ｓ， １３９８ｓ， １３２１ｓ， １２６７ｓ， １２０２ｓ，１１５７ｓ および １０１１ｓ ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ５．１２ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｃｌ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．６８ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．５， １．５ Ｈｚ）， １０．９６ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．） および １１．１１ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）。
【０１８１】
工程５：実施例６、工程４に記載された方法に従って５−（２−クロロエタノイル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オンをアジ化ナトリウムで処理して６−（２−アジドエタノイル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（５．７５ｇ，９３％）を得た：
νｍａｘ ３４１５， ２１０６， １７２３， １６８１， １４７６， １２６８ ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ） ４．８４ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．３Ｈｚ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．５， ８．１ Ｈｚ）， １０．９０−１１．１５ （２Ｈ， ｍ， ＮＨ×２）。
【０１８２】
工程６：メタノール（１５０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中の６−（２−アジドエタノイル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（０．３ｇ，５％）を、２５ｐｓｉ及び２７℃で１時間水素化した「濾過助剤」を通して濾過により触媒を除去し、溶媒を除去し、褐色の固形物として６−（２−アミノエタノイル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（１．０１ｇ，９６％）を得た：
ｍ／ｚ １９２．１０ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３１８３， １６８１， １６２５， １４７５， １２７６， １１７８ ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ） ４．５４ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ５．４ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．１ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．７１ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．５， ８．１ Ｈｚ）， ８．３４ （３Ｈ， ｓ， ＮＨ３＋）， １１．０８ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， １１．２４ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）。
【０１８３】
工程７：実施例６、工程６に記載された方法に従って６−（２−アミノエタノイル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩を（４−ベンジルピペリジン−１−イル）酢酸と縮合させて５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンを得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３４３１ｂｒ， １７３０ｓ （ケトン Ｃ＝Ｏ）， １６９１ｓ， １６８１ｓ， １６４５ｓ， １５２８ｓ， １３６５ｓ， １２８８ｓ， １２３２ｓ， ８１５ｓ および ７５０ｓ ｃｍ−１
ＮＭＲδＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２８−１．３４ （２Ｈ， ｍ）， １．４９−１．５７ （３Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．８７−２．９４ （４Ｈ， ｍ）， ４．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ５．５ Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．１６−７．２０ （３Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｓ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ８．５ および １．５ Ｈｚ）， ７．９８ （ｂｒｓ， １Ｈ， アミド ＮＨ）， １０．９４ および １１．１１ （それぞれ １Ｈ， ｓ， ２×ＮＨ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ４０７ （ＭＨ＋， ６０％） および １６９ （１００）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．７４分；９６．１１％；（１．５ｍＬ／分で１２分かけてＨ２Ｏ中２０〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、１分間１００％ＭｅＣＮで保持；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ ＩＩＩ ３μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃）。
【０１８４】
工程８：実施例６、工程７に記載された方法に従って、５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−チオン））をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理して、５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−チオンを得た。分取ＨＰＬＣ（３０分かけて１０〜１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、２０ｍＬ／分で５分間１００％で保持、ＹＭＣ−パックＯＤＳ−Ａ、５ミクロン、１００×３０ｍｍ、２５４ｎｍ）によって精製した。黄色固形物（０．０３１ｇ，６％）。
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３４２０ｂｒ， ３１２４ｂｒ， ２９２１ｍｓ， １６１３ｗ， １５１１ｗ， １４６６ｓ （Ｃ（Ｓ）ＮＨ）， １３３３ｍｓ （ＮＣ（Ｓ）Ｎ），１１９０ｓ， ８０７ｗｓ
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ４２１ （ＭＨ＋， １００％）， ２４８ （１０％）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ４１９ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）， ２４６ （１０％）
ＮＭＲ δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２３ （ ２Ｈ， ｍ）， １．５１ （１Ｈ， ｍ）， １．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １２．２ Ｈｚ）， ２．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ １１．０ Ｈｚ）， ２．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ３．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １０．０ Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｓ） ７．１５ （４Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）， ７．２５ （３Ｈ， ｔ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．３ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．３ Ｈｚ）， ８．０ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．９４分、９７．４８％、（２０分で２０〜１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、１．５ｍＬ／分で１分間１００％ＡＣＮで保持、４０℃、液体クロマトグラフィ−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ（３）、１５０×４．６ｍｍ、３ミクロン、２５０ｎｍ。
【０１８５】
実施例９
６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］オキサゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
【化７２】
2004516295.tif 000063
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３４３６ｂｒ， １６８２ （アミド Ｃ＝Ｏ）， １５０８ｓ， １４６８ｓ， １３４６ｓ， １２７０ｓ， １１７５ｓ， １１３６ｓ， １０８７ｓ， ９８９ｓ， ９４７ｓ， ８２２ｓ， および ７８３ｓ ｃｍ−１
ＮＭＲδＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．４０−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．７９ （３Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．５８ （２Ｈ， ｍ）， ４．５９ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ９ Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９ および １．５ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｓ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ） および ９．９５ （１Ｈ， ｂｒｓ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ４２２ （［Ｍ−Ｈ］− １００％）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝４．５５分；９６．８６％；（１．５ｍＬ／分で７分かけてＨ２Ｏ中２０〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、１分間１００％ＭｅＣＮで保持；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ ＩＩＩ ５μ、２５０×４．６ｍｍ、４０℃）。
【０１８６】
実施例１０
６−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化７３】
2004516295.tif 000064
【０１８７】
工程１：実施例６、工程６に記載された方法に従って（４−ベンジルピペリジン−１−イル）酢酸を３９とカップリングさせて２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］アセトアミドを得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３３８０ｗ， ３０９１ｗ， ３０２３ｍ， ２９１１ｗ， １７７３ｓ， １６７６ｗ， １６４８ｓ， １６１６ｍ， １５２８ｍ， １４５０ｍ， １４２４ｍ， １３５３ｗ， １２６６ｓ， ９２３ｍ， ９１２ｍ， および ７４８ｍ ｃｍ−１
ＮＭＲ δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．１７−１．３３ （２Ｈ， ｍ）， １．５０−１．５７ （３Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８７−２．８９ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４ （２Ｈ， ｓ）， ３．２９ （２Ｈ， ｓ）， ４．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ５．５ Ｈｚ）， ７．１６−７．２１ （４Ｈ， ｍ）， ７．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８ Ｈｚ）， ７．８４−７．８７ （２Ｈ， ｍ）， および ８．０１ （１Ｈ， ｂｒｓ， アミド ＮＨ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ４０８ （ＭＨ＋， １００％）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ４０６ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．３０分、９６．０５％、（１．５ｍＬ／分で２０分かけてＨ２Ｏ中２０〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、３分間１００％ＭｅＣＮで保持；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ ＩＩＩ ３μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃）。
【０１８８】
工程２：６−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを実施例９、工程１に記載された方法に従って２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［ ２−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］アセトアミドから製造した：
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３４３５ｂｒ， １７８３ｓ， １７６６ｓ， １４９５ｍ， １４８５ｍ， １３１１ｍ， １２８６ｍ， １２８ｍ， １０５３ｍ， ９６８ｗ， および ７５３ｗ ｃｍ−１
ＮＭＲ δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２０−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．２５−１．７０ （３Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９０−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．８５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．２６ （４Ｈ， ｍ）， ７．４８−７．６３ （３Ｈ， ｍ） および１１．８２ （１Ｈ， ｂｒｓ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ３９０ （ＭＨ＋， １８％） および １６９ （１００）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．２６分；９５．６１％；（１．５ｍＬ／分で２０分かけてＨ２Ｏ中２０〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、３分間１００％ＭｅＣＮで保持；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ ＩＩＩ ３μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃）。
【０１８９】
実施例１１
５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【化７４】
2004516295.tif 000065
【０１９０】
工程１：実施例６、工程３に記載された方法に従って５−（２−クロロエタノイル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを製造した：
δＨ （ｄ６−Ｍｅ２ＳＯ） ３．５７ （２Ｈ， ｓ， ＡｒＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）， ５．０８ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｃｌ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ） および １０．８２ （１Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ２１０ および ２０８ （それぞれ ［Ｍ−Ｈ］−， ３５ および １００％）。
【０１９１】
工程２：実施例６、工程４に記載された方法に従って５−（２−クロロエタノイル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンをアジ化ナトリウムで処理して、６−（２−アジドエタノイル）−１，３−ジヒドロインドール−２−１（６．５８ｇ，９１％）を得た：
ｍ／ｚ ２１５．０８ （Ｍ−Ｈ−）
νｍａｘ ３２２９， ２１２２， １７１５， １６７９， １６１５， １２３６，１１２３， ８２４ ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ） ３．５７ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２ＣＯ）， ４．７９ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｎ３）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．１ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．８３ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．３ Ｈｚ）， １０．７８ （ｌＨ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０１９２】
工程３：実施例６、工程５に記載された方法に従って６−（２−アジドエタノイル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを還元して６−（２−アミノエタノイル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩（２．９６ｇ，６３％）を得た：
ｍ／ｚ １９１．０５ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３４０１， ３２０５， １６８７， １６１９， １４９３， １４２３， １３１２， １２４７ ｃｍ−１
δＨ （ＤＭＳＯ） ３．５８ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２ＣＯ）， ４．４９ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ５．４ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．３ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．３Ｈｚ）， ８．３５ （３Ｈ， ｓ， ＮＨ３＋）， １０．９５ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）。
【０１９３】
工程４：実施例６、工程６に記載された方法に従って６−（２−アミノエタノイル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩を（４−ベンジルピペリジン−１−イル）酢酸と縮合して２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ −［２−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル］アセトアミドを得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３３５２ｂｒ， ３１７３ｂｒ， ２９１８ｍ， １７１７ｓ （ケトン Ｃ＝Ｏ）， １６７９ｓ， １６４９ｓ， １６２１ｓ， １５２３ｓ， １３６１ｓ， １２５２ｓ， １１０ｌｓ
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ４０６ （ＭＨ＋， １００％）， １６９ （２５％）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−） ４０４ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）
ＮＭＲ δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．３１ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ ３．０， １２．４ Ｈｚ）， １．５１ （１Ｈ． ｍ）， １．５４−１．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １２．４ Ｈｚ）， ２．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １１．６ Ｈｚ）， ２．９２ （２Ｈ， ｓ）， ３．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ９．２ Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｓ）， ４．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ６ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ）， ７．１８ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６ （２Ｈ， ｔ， ａｒｏｍ．， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．４ Ｈｚ） ７．９５ （１Ｈ， ｔ， ａｒｏｍ．， Ｊ ５．６）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝４．００分；９７．４９％、（１２分で２０〜１００％ＡＣＮ、１．５ｍＬ／分で１分間１００％アセトニトリル（ＡＣＮ）で保持；４０℃、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ（３） ３ミクロン、１５０×４．６ｍｍ、２５０ｎｍ）。
【０１９４】
工程５：実施例９、工程１に記載された方法に従って５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−を２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル］アセトアミドを製造した。
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３４３９ｂｒ， １６９７ｓ， １６２４ｍ， １４８５ｍ， １２３９ｍ， １１１２ｍ， １０５０ｍ および ８１５ｍ ｃｍ−１
ＮＭＲ δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １．１５−１．１８ （２Ｈ， ｍ）， １．２０−１．４６ （３Ｈ， ｍ）， ２．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ １１ Ｈｚ）， ２．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ）， ３．５４ （２Ｈ， ｓ）， ３．６３ （２Ｈ， ｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ）， ７．１３−７．１８ （３Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｓ） および １０．５３ （１Ｈ， ｓ． アミド ＮＨ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ３８８ （ＭＨ＋， １００％）
ｍ／ｚ （ＡＰＣｌ−） ３８６ （［Ｍ−Ｈ］−，ｌ００％）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝４．４０分；９９．４０％；（１．５ｍＬ／分で１２分かけてＨ２Ｏ中２０〜１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、１分間１００％ＭｅＣＮで保持；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ ＩＩＩ ３μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃）。
【０１９５】
実施例１２
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化７５】
2004516295.tif 000066
【化７６】
2004516295.tif 000067
【０１９６】
工程１：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１２）（２０．０ｇ，８７．１ｍｍｏｌ）、エピクロロヒドリン（８．０６ｇ，８７．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．８０ｇ，８７．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で９６時間撹拌した。溶媒を除去し、物質をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、橙色固形物として４１（１６．６９ｇ，６７％）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ 特に１．２２−１．３５ （２Ｈ， ｍ）， １．４７−１．５３ （ｌＨ， ｍ）， １．６２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １３ および ２．５ Ｈｚ）， １．９５ および ２．２４ （それぞれ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ １１．５， ２．５ および ２．５ Ｈｚ）， ２．４２−２．４４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２Ｐｈ）， ２．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ）， ２．８０ および ２．９４ （それぞれ １Ｈ， ｄ， Ｊ １１．５ Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ５ Ｈｚ， ＣＨ２Ｃｌ）， ３．８７−３．９３ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＨ）， ６．９３−６．９９ および７．０６−７．１０ （それぞれ ２Ｈ， ｍ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ２８６ （ＭＨ＋， １００％） および ２５０ （［Ｍ−Ｃｌ］＋， ６０）。
【０１９７】
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物４１（１６．６９ｇ，５８．４６ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（１０．８１ｇ，５８．４６ｍｍｏｌ）を１００℃に２時間加熱した。溶媒を除去し、物質をＥｔＯＡｃ中に取り、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ブラインで洗浄して蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって部分的に精製し、白色固形物として４２及びフタルイミド１：１の混合物（１３．９１ｇ，４４％）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δＨ １．１６−１．３０ （２Ｈ， ｍ）， １．４３−１．５１ （３Ｈ， ｍ）， １．８８ および ２．２０ （それぞれ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ １１．５ および ２．５ Ｈｚ）， ２．３３−２．４３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ）， ２．７８ および ２．８９ （それぞれ １Ｈ， ｄ， Ｊ ４．５ Ｈｚ）， ３．６３−３．８２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４−４．０２ （１Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ １１ Ｈｚ）， ７．０５−７．０８ （２Ｈ． ｍ）， ７．６９−７．７９ （２Ｈ， ｍ） および ７．８４−７．８９ （２Ｈ， ｍ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ２６７ （ＭＨ＋， １００％）。
【０１９８】
工程３：エタノール（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の化合物４２（１３．９１ｇ，２５．６ｍｍｏｌ−純粋でない混合物）及びヒドラジン水和物（３．８４ｇ，７６．８９ｍｍｏｌ）を還流条件下で３時間加熱し、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を水性１０％塩酸で酸性化した。沈澱を濾過し、パッドを水で洗浄した。濾液を濃縮し、黄色固形物として４３（１３．５ｇ，＞１００％、湿っている）を得、これを真空下で部分的に乾燥させた：
ＮＭＲ δＨ （ＭｅＯＨ−ｄ４） 特に１．５５−１．６９ （２Ｈ， ｍ）， １．８５−１．９２ （３Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ６．５ Ｈｚ）， ２．８６−３．２４ （６Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．６８ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．３６ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８．５ Ｈｚ） および ７．１８−７．２４ （２Ｈ， ｍ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ２６７ （ＭＨ＋， １００％）。
【０１９９】
工程４：クロロギ酸ベンジル（４．２６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン−水（１００−１０ｍＬ）中の４３（５．９２ｇ，１７．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸ソーダ（２１．４５ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を除去し、物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、透明な油状物としての４４（２．１０ｇ，３０％）を得、これを放置して凝固させた：
ｍ／ｚ ４０１．２１ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３３９， ２９２４， １７１６， １５０９， １２２０ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δＨ １．２５ （３Ｈ， ｍ， アルキル）， １．６０ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．８２ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．２２ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．２８ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ２．４９ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ２．７２ （１Ｈ， ｄ， ＣＨＨ， Ｊ １２．０ Ｈｚ）， ２．９３ （１Ｈ， ｄ， ＣＨＨ， Ｊ １２．０ Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨ）， ３．４１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨ）， ３．７０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯ）， ５．１０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｏ）， ５．２０ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）， ６．９８ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．０７ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．３２ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）。
【０２００】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホネート（１．９４ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４４（２．１０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１．１２ｇ，１０．５０ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）溶液に加えた。１５分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いてブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて透明な油状物として４５（２．８０ｇ，定量的）を得た：
ｍ／ｚ ５１５．２９ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３５０， １７２１， １５１０， １２５５， １２２２ ｃｍ−１。
【０２０１】
工程６：化合物４５（２．７０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（１００ｍｇ）の存在下、５０ｐｓｉ及び３０℃で８時間水素化した。「濾過助剤」を通して混合物を濾過し、溶媒を除去して透明なガム質として４６（１．８３ｇ，９２％）を得た：
ｍ／ｚ ３８１．３１ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３８２， ２９２８， １５１０， １０３０， ８３７ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δＨ ０．０８ （６Ｈ， ｓ， Ｓｉ（ＣＨ３）２）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ， ｔＢｕ）， １．２５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．４５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， １．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．０２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．２５ （２Ｈ， ｂｓ， ＮＨ２）， ２．４７ （４Ｈ， ｍ， ２×ＣＨ２）， ２．８８ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ４．４ Ｈｚ）， ２．８９ （２Ｈ， ｂｔ， ＣＨ２， Ｊ １２．０ Ｈｚ）， ３．８１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯ）。
【０２０２】
工程７：メチル４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（４７）（１１．０１ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１１．２１ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中で、室温で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦを除去し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＭのＮａＯＨ、１０％ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて褐色の固形物として４８（７．５２ｇ，５９％）を得た：
ｍ／ｚ １９１．９８ （Ｍ−Ｈ）−
νｍａｘ ３４０２， １７４６， １７０８， １２９０ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ３．８５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．６ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．６， ８．４ Ｈｚ）， １２．０７ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０２０３】
工程８：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１００−１０ｍＬ）中の化合物４８（８．０ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．４９ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）を還流条件下で４時間加熱した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．７５ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、さらに３時間加熱を続けた。溶媒を除去し、固形物を１０％ＨＣｌ中でスラリー化し次いで濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて褐色の固形物として４９（７．４０ｇ，定量的）を得た：
ｍ／ｚ １７７ （Ｍ−Ｈ）−
νｍａｘ ３４３１， ３１２０， １７６９， １６８５， １６１９， １４２７， １２９６ ｃｍ−１
ＮＭＲδＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．１７ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２， ８．４ Ｈｚ）， １２．０２ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）， １３．８９ （１Ｈ， ｂｓ， ＯＨ）。
【０２０４】
工程９：化合物４９褐色の泡状物として（９８０ｍｇ，６９％）：
ｍ／ｚ ５４２．２７ （ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ ０．１２ （３Ｈ， ｓ， ＳｉＣＨ３）， ０．１３ （３Ｈ， ｓ， ＳｉＣＨ３）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ， ＳｉｔＢｕ）， １．６６ （１Ｈ， ｂｓ， アルキル）， １．８０ （２Ｈ， ｂｓ， アルキル）， ２．４０ （２Ｈ， ｂｓ， アルキル）， ２．５７ （２Ｈ， ｍ アルキル）， ２．７９ （１Ｈ， ｂｓ， アルキル）， ２．９６ （１Ｈ， ｂｓ， アルキル）， ３．３１ （１Ｈ， ｂｓ， アルキル）， ３．５３ （２Ｈ， ｂｓ， アルキル）， ３．６６ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， ４．２０ （１Ｈ， ｂｓ， ＣＨＯ）， ６．９６−７．１２ （５Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）． ７．５８ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０２０５】
工程１０：ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物５０（９８０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３６６ｍｇ，９０６μｍｏｌ）を還流条件下で１時間加熱した。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（７３２ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加え、加熱を１．５時間続けた。溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインでよく洗浄し、乾燥させた。生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として６−［５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１９４ｍｇ，２５％）を得た：
ｍ／ｚ ４２６．１８ （ＭＨ＋）
νｍａｘ １７７３， １５０９ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ １．２５ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．５６ （３Ｈ， ｍ， アルキル）， １．９７ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ２， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ２．５６ （４Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．８９ （２Ｈ， ｂｍ， アルキル）， ４．１１ （１Ｈ， １， ＣＨＳ， Ｊ ６．４ Ｈｚ）， ４．３５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２Ｎ）， ６．９６ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．０６ （３Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．０， ８．０ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２ Ｈｚ）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．８１分、９９．１０％（１．５ｍＬ／分で７分かけてＨ２Ｏ中ＭｅＣＮ ２０〜１００％（いずれも＋０．１％ギ酸；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ ＩＩＩ、３μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃）。
【０２０６】
実施例１３
６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化７７】
2004516295.tif 000068
【０２０７】
工程１：実施例１２、工程１に記載された方法に従って、アミン６をエピクロロヒドリンで処理して透明な無色の油状物として粗１−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（２９．０３ｇ，＞１００％）を得た：
νｍａｘ （ｎｅａｔ） ３３００ （ｂｒｓ， ＯＨ）， ２９２１ｓ， １６０３ｍ， １４９４ｍ， １４５３ｓ， １０９１ｓ， １０５８ｓ， ７４７ｓ
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ １．２４−１．３０ （２Ｈ， ｍ）， １．５０−１．６０ （１Ｈ， ｍ）， １．６１−１．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．９３， ２．２４ （それぞれ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ １１． ５ および ２ Ｈｚ）， ２．３６−２．４６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ＣＨ２Ｎ）， ２．７８， ２．９２ （それぞれ １Ｈ， ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， ＣＨ２Ｐｈ）， ３．５３−３．５５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２Ｃｌ）， ３．８６−３．９２ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＨ）， ７．０９−７．２９ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ２７０ および ２６８ （それぞれ ＭＨ＋， ４０ および １００％） および ２３２ （［Ｍ−Ｃｌ］＋， ４０）。
【０２０８】
工程２：実施例１２、工程２に記載された方法に従って１−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オールをカリウムフタルイミドで処理して白色固形物として２−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］イソインドール−１，３−ジオン（３２．４４ｇ，８６％）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ １．１３−１．３５ （２Ｈ， ｍ）， １．４５−１．４９ （１Ｈ， ｍ）， １．５０−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．８７ および ２．１９ （それぞれ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ １１．５， １１．５ および ２ Ｈｚ）， ２．３１−２．４５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）， ２．７６ および ２．８６ （それぞれ １Ｈ， ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ）， ３．６８ および ３．７９ （それぞれ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ １３．５ および ４．５ Ｈｚ， ＣＨ２Ｎ）， ３．９６− ４．０３ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＨ）， ７．１０−７．２８ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．６８−７．７５， および７．８２−７．８６ （それぞれ ２Ｈ， ｍ， フタルイミド）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ３７９ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２０９】
工程３：実施例１２、工程３に記載された方法に従って２−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−イソインドール−１，３−ジオンをヒドラジン水化物で処理して黄色の吸湿性固形物として１−アミノ−３−［４−ベンジルピペリジン−１−イル］プロパン−２−オールビス塩酸塩（２４．３２ｇ）を得た：
νｍａｘ （ＫＢｒ） ３４１８ｂｒ， ２９３４ｂｒ， １７１２ｍ， １６０３ｍ， １４９４ｍ， １４５４ｍ， １０６６ｍ， ９４５ｍ および ７４８ｍ
ＮＭＲδＨ （ＣＤ３ＯＤ） １．５９−１．６２ （２Ｈ， ｍ）， １．８６−１．９３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ６．５ Ｈｚ）， ２．９０−３．３１ （６Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．６４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．４０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＨ）， ７．１７−７．２０ （２Ｈ， ｍ） および ７．２２−７．２６ （２Ｈ， ｍ）
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ２４９ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２１０】
工程４：１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１，２５ｍＬ）中の１−アミノ−３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（２．００ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に固体水酸化ナトリウム（０．２８ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウムを完全に溶解して、ジベンジルジカーボネート（１．９６ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、黄色のガム質を得た。これをＥｔＯＡｃ中に再溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和ブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮乾燥して黄色油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィ［シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３０分かけて０〜２０％ＭｅＯＨ）］にかけ、橙色固形物として［ ３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．６４ｇ，６９％）を得た：
ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋） ３８３ （ＭＨ＋， １００％）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ １．２−１．３ （２Ｈ， ｍ）， １．５ （１Ｈ， ｍ）， １．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １３．１Ｈｚ）， １．８５ （ｌＨ， ｔ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ２．２０ （ｌＨ， ｔ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ２．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８ Ｈｚ）， ２．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ７．０ Ｈｚ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ２．９０ （ｌＨ， ｄ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ３．６ Ｈｚ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ３．４ Ｈｚ）， ５．１０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｏ）， ５．２５ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｔ， ａｒｏｍ．， Ｊ ７．６ Ｈｚ）， ７．２５−７．３５ （７Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．６２分；７１．１％；（３ｍＬ／分で２．５分かけてＨ２Ｏ中５−１００％ＭｅＣＮ（いずれも＋０．１％トリフルオロ酢酸）、０．５分間１００％ＭｅＣＮで保持；Ｐｒｏｄｉｔｙ ＯＤＳ ＩＩＩ、５μ、５０×４．６ｍｍ）。
【０２１１】
工程５：実施例１２、工程５に記載された方法に従って［ ３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホネートで処理して、黄色油状物として｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［４−ベンジルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ベンジルエステルを得た：
ｍ／ｚ ４９７．４２ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３５３， ２９２７， １７２６， １２５３， １１００， ８３６ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ ０．０５ （６Ｈ， ｓ， Ｓｉ（ＣＨ３）２）， ０．８６ （９Ｈ． ｓ． ＳｉｔＢｕ）， １．２５ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．４５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， １．６０ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．９０ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．３３ （２Ｈ， ｄ， ２×ＣＨ， Ｊ ６．０ Ｈｚ）， ２．４８ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ２．８３ （２Ｈ， ｂｄ， ＣＨ２， Ｊ １０．４ Ｈｚ）， ３．２７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．８２ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯ）， ５．１０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｏ）， ５．８５ （１Ｈ， ｂｍ， ＮＨ）， ７．１１ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．１８ （１Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．２８−７．３７ （５Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）。
【０２１２】
工程６：実施例１２、工程６に記載された方法に従って｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［４−ベンジルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ベンジルエステルを水素化して白色半固形物として｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［ ４−ベンジルピペリジン１−イル］−プロピルアミンを得た：
ｍ／ｚ ３６３．１９ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ２９２７， １２５２， １０７５， ８３６， ７７０ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ ０．０７５ （３Ｈ， ｓ， ＳｉＣＨ３）， ０．０８ （３Ｈ， ｓ， ＳｉＣＨ３）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ， ＳｉｔＢｕ）， １．２８ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， １．６３ （５Ｈ， ｍ， アルキル， ＮＨ２）， １．９２ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．３０ （２Ｈ， ｄ， ２×ＣＨ）， ２．５１ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ６．８ Ｈｚ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ， Ｊ ５．２， １２．８ Ｈｚ）， ２．７８ （０．５Ｈ， ｄ， ０．５×ＣＨ， Ｊ ４．４ Ｈｚ）， ２．８２ （２．５Ｈ， ｍ， アルキル）， ３．７３ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯ）， ７．１４ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．２０ （１Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．２６ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）。
【０２１３】
工程７：化合物４９（２７１ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５７４ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９１ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次に｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［４−（ベンジル）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（５４８ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。溶媒を除去し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。粗物質をクロマトグラフィ（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、褐色の泡状物として２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボン酸［ ３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）プロピル］アミド（７８６ｍｇ，９９％）を得た：
ｍ／ｚ ５４２．２２ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３７６， ２９２９， １７８１， １６４０， １４９４， ８４０ ｃｍ−１。
【０２１４】
工程８：ジオキサン（５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボン酸［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］アミド（６８６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（５３０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を還流条件下で２時間加熱した。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、緑色ガム質として２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボチオ酸［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］アミド（５５９ｍｇ，７９％）を得た：
ｍ／ｚ ５４０．３３ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３２１８， １７７１， １５９５， １４９５， １２５５， １１０８ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ回転異性体により脂肪族は有用性に乏しい， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （ｌＨ， ｄ， ａｒｏｍ．， ７．２ Ｈｚ）， ７．２１−７．２９ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．７４ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）。
【０２１５】
工程９：テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１．２４μｍｏｌ，１．２４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボチオ酸［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］アミド（３３６ｍｇ，６２３μｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）の混合物に加えた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、固形の黄色泡状物として２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボチオ酸［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル｝アミド（２８０ｍｇ，定量的）を得た：
ｍ／ｚ ４２６．２９ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３０６， ２９２４， １７７０， １６６０， １２６４， １０５９ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ 多少のＴＢＡＦが残存しているため、脂肪族は不明瞭； ２．５２ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ２．８０ （１Ｈ， ｄ， ＣＨＨ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ２．９９ （１Ｈ， ｄ， ＣＨＨ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ３．２５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．８３ （１Ｈ， ｍ， ＯＨ）， ４．０７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ． ， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ７．２８ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．６ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０２１６】
工程１０：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボチオ酸［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド（２４０ｍｇ，５６５μｍｏｌ）及びＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１３４ｍｇ，５６５μｍｏｌ）を還流条件下で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。クロマトグラフィ（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して黄色泡状物（９１ｍｇ）として生成物を得、これを、次にクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって再精製してオフホワイトの固形物として６−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５２ｍｇ，２３％）を得た：
ｍ／ｚ ４０８．２１ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３２６１， １７７７， １４９４， １４４７， １２７３ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ １．３１ （４Ｈ， ｍ， アルキル）， １．６０ （３Ｈ， ｍ， アルキル）， １．９７ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ２．５３ （４Ｈ， ２×ｄ， アルキル， Ｊ ６．４， ７．２ Ｈｚ）， ２．９０ （２Ｈ， ｂｓ， アルキル）， ４．１２ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＳ）， ４．３５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２Ｎ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）， ７．１３−７．３０ （５Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．６， ８．０ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．６ Ｈｚ）。
【０２１７】
実施例１４
６−［ ２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化７８】
2004516295.tif 000069
【化７９】
2004516295.tif 000070
【０２１８】
工程１：水素化ホウ素ナトリウム（６０３ｍｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ（５０−５０ｍＬ）中の３８（３．３７ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、撹拌し、１時間かけて室温に加温させた。溶媒を除去し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて橙色／褐色固形物として５３（２．０９ｇ，６１％）を得た：
ｍ／ｚ ２１９．０７ （Ｍ−Ｈ）−
νｍａｘ ３２５８， ２１０５， １７５８ ｃｍ−１
ＮＭＲδＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ３．３４ （２Ｈ， ｄｄｄ， ＣＨ２， Ｊ ４．０， ７．６， １２．８ Ｈｚ）， ４．８０ （１Ｈ， ｄｄｄ， ＣＨＯ， Ｊ ３．６， ４．４， ７．２ Ｈｚ）， ５．４８ （１Ｈ， ｄ， ＯＨ， Ｊ ４．８Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ０．８， ７．６ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， １１．６０ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０２１９】
工程２：２，６−ルチジン（１．０２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５３（２．０９ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（２．５１ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温させた。２時間後、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．２５ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加え、溶液をさらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。物質を、クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって部分的に精製し、黄色油状物として５４（３．２０ｇ，定量的）を得た：
ｍ／ｚ ４４９．２４ （Ｍ＋ＴＢＤＭＳ＋Ｈ＋）
νｍａｘ ３２２７， ２１０２， １７７１， １２６０， ８３８ ｃｍ−１
ＮＭＲδＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ０．１０ （３Ｈ， ＳＩＣＨ３）， ０．１０ （３Ｈ， ｓ， ＳｉＣＨ３）， ０．８７ （９Ｈ， ｓ， ＳｉｔＢｕ）， ３．３２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ４．９７ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＯ， Ｊ ３．６， ６．８ Ｈｚ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ７．６ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２， ８．０ Ｈｚ）， ７．２９ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， １１．６２ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０２２０】
工程３：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物５４（３．２０ｇ，推定９．５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（４００ｍｇ）を５０ｐｓｉ及び３０℃で２時間水素化した。混合物をケイソウ土を通して濾過し、次いで濾過ケーキをＤＭＦ（〜３００ｍＬ）で洗浄し、これらの洗浄液を濃縮してオフホワイトの固形物として５５（１．８１ｇ，６２％）を得た：
ｍ／ｚ ３０９．１８ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３４１８， １６７７， １５８２， １２６３ ｃｍ−１
ＮＭＲ δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ０．１２ （３Ｈ， ＳＩＣＨ３）， ０．０５ （３Ｈ， ｓ， ＳｉＣＨ３）， ０．８５ （９Ｈ， ｓ， ＳｉｔＢｕ）， ２．６２ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ２， Ｊ ５．２， ６．４ Ｈｚ）， ４．６２ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＯ， Ｊ ５．２， ６．４ Ｈｚ）， ７．０１ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．６， ８．０ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）。
【０２２１】
工程４：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物３５（１．６９ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．２９ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０３ｇ，２３．５１ｍｍｏｌ）を室温で１０分間撹拌し、次いで５５（１．８１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％ＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄褐色の泡状物として５６（１．３２ｇ，４２％）を得た：
ｍ／ｚ ５４２．３０ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３３５１， １７７８， １６５７， １５０９ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ ０．０９ （３Ｈ， ＳＩＣＨ３）， ０．０８ （３Ｈ， ｓ， ＳｉＣＨ３）， ０．９４ （９Ｈ， ｓ， ＳｉｔＢｕ）， １．２７ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．５８ （３Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．０４ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ， Ｊ １１．２ Ｈｚ）， ２．１８ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ， Ｊ １０．８ Ｈｚ）， ２．５１ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ６．８ Ｈｚ）， ２．７５ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．９２ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， ３．２８ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， ３．５６ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， ４．８２ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＯ， Ｊ ４．４， ６．０ Ｈｚ）， ６．９１−７．００ （３Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．０９ （３Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．２２ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．５６ （１Ｈ， ｂｍ， ＣＯＮＨ）， ８．３６ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０２２２】
工程５：ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物５６（１．３２ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（４９３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を撹拌し、１．５時間加熱還流した。さらなるアリコートのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（４９３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。粗物質をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、クリーム色の油状物として５７（８０６ｍｇ，５９％）を得、それを放置して凝固させた：
ｍ／ｚ ５５７．３１ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３２５０， １７７６， １５０９， １２５９， ８３６ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ ０．０７ （３Ｈ， ＳＩＣＨ３）， ０．０７ （３Ｈ， ｓ， ＳｉＣＨ３）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ， ＳｉｔＢｕ）， １．１８ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．４７−１．６５ （３Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．０４ （１Ｈ， ｄｔ， ＣＨ， Ｊ ２．２， １１．６ Ｈｚ）， ２．２２ （１Ｈ， ｄｔ， ＣＨ， Ｊ ２．２， １１．６ Ｈｚ）， ２．５１ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ６．８ Ｈｚ）， ２．５７ （１Ｈ， ｄ， ＣＨＨ， Ｊ １２．０ Ｈｚ）， ２．７２ （１Ｈ， ｄ， ＣＨＨ， Ｊ １２．０ Ｈｚ）， ３．４０ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ２， Ｊ １７．６， ２５．２ Ｈｚ）， ３．８０ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， ４．０３ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， ５．０９ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＯ， Ｊ ４．０， ６．０ Ｈｚ）， ６．９８ （３Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．０９ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．０ Ｈｚ）， ７．２９ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ， ＣＯＮＨ）， ９．５６ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０２２３】
工程６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５７（８０６ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，２．９０ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、淡黄褐色の泡状物として５８（３４８ｍｇ，６４％）を得た：
ｍ／ｚ ４４４．１９ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３２１０， １７６６， １５０９ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ １．１５ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．４９−１．６１ （３Ｈ， ｍ， アルキル）， ２．１５ （２Ｈ， ｔ， アルキル， Ｊ １２．０ Ｈｚ）， ２．４９ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ２．６８ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ２， Ｊ １２．４ Ｈｚ）， ２．７６ （１Ｈ， ｂｓ， ＯＨ）， ３．４４ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ２， Ｊ １８．０， １９．２ Ｈｚ）， ３．７６ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ ８．０， １４．０ Ｈｚ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ ２．８， １４．０ Ｈｚ）， ５．１３ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＯ， Ｊ ３．２， ７．２ Ｈｚ）， ６．９５−７．００ （２Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．０３−７．０９ （３Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｓ， ａｒｏｍ．）， ９．６９ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０２２４】
工程７：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５８（３４８ｍｇ，７８６μｍｏｌ）及びＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１８７ｍｇ，７８６μｍｏｌ）を撹拌し、４時間加熱還流した。アリコートのＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３７ｇ，１５７μｍｏｌ）を加え、さらに２時間加熱を続けた。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、再度（シリカゲル、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製し、白色固形物として６−｛２−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（９８ｍｇ，２９％）を得た：
ｍ／ｚ ４２６．２６ （ＭＨ＋）
νｍａｘ ３１１１， １７７１， １６２２， １５０９， １２１９ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δＨ １．３４ （２Ｈ， ｍ， アルキル）， １．４９ （１Ｈ， ｍ， アルキル）， １．５９ （２Ｈ， ｍ アルキル）， ２．０６ （２Ｈ， ｄｄ， アルキル， Ｊ ９．６， １９．２ Ｈｚ）， ２．５０ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ２， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ２．９３ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ２， Ｊ １０．８， １０．８Ｈｚ）， ３．３９ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ２， Ｊ １６．２， １６．２ Ｈｚ）， ４．３７ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ ４．８， １５．６ Ｈｚ）， ４．５８ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＨ， Ｊ ９．２， １６．０ Ｈｚ）， ４．８７ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＯ， Ｊ ５．２， ９．２ Ｈｚ）， ６．９４ （３Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．０６ （３Ｈ， ｍ， ａｒｏｍ．）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ， ａｒｏｍ．， Ｊ １．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）。
【０２２５】
実施例１５〜３６の一般的な方法：
ＨＣｌ塩は、アミンのＭｅＯＨ溶液をＥｔ２Ｏ中の過剰のＨＣｌ（１Ｍ）で処理することによって製造した。塩は、エーテル性溶液から直接沈殿する場合は濾過によって、又はまず減圧下で溶媒を除去してから結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ）させることによって単離した。純度は、以下の方法に従って逆相ＨＰＬＣにより測定した：
【０２２６】
方法Ａ：カラム：ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、ＯＤＳ−Ｍ８０、１５０×４．６ｍｍ、４μ；溶媒Ａ：９５：５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ：９５：５のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４；勾配：１５分かけて１０〜１００％Ｂ；流量：１ｍＬ／分検出：２１０ｎｍ。
【０２２７】
方法Ｂ：カラム：ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、ＯＤＳ−Ｍ８０、１５０×４．６ｍｍ、４μ；溶媒Ａ：９５：５のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ：９５：５のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４；勾配：１５分かけて１０〜１００％Ｂ；流量：１ｍＬ／分検出：２１５ｎｍ。
【０２２８】
方法Ｃ：カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ ＭＡＸ −ＲＰ Ｃ１２、８０Å、１５０×４．６ｍｍ、４μ；溶媒Ａ：９５：５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｂ：９５：５のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ；勾配：１５分かけて１０〜１００％Ｂ；流量：１ｍＬ／分；検出：２１５ｎｍ。
【０２２９】
方法Ｄ：カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ ＭＡＸ −ＲＰ Ｃ１２、８０Å、１５０×４．６ｍｍ、４μ；溶媒Ａ：９５：５ Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ；溶媒Ｂ：９５：５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；勾配：１５分かけて１０〜１００％Ｂ；流量：１ｍＬ／分；検出：２１５ｍｎ。
【０２３０】
実施例１５
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］イソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化８０】
2004516295.tif 000071
【０２３１】
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の式２のオキシム（８．４１ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）及び新たに結晶化された（ベンゼン）Ｎ−クロロスクシンイミド（４．１２ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下で濃縮した。残留物を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（７．８０ｇ，９２．７ｍｍｏｌ）及びプロピオル酸メチル（２．４ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して黄色固形物として式５９のエステル（７．２１ｇ，６６％）を単離した：
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．９６ （ｄ， Ｊ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３２】
工程２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の式５９のエステル（７．２１ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（シクロヘキサン中１．０Ｍ溶液５１．０ｍＬ，５１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ロシェル塩の飽和溶液（５０ｍＬ）を加えた。簡単に撹拌した後、溶液はゲル状になった。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加してゲルを溶解し、溶液を数時間撹拌した。有機層をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、黄色固形物として式６０のアルコール（６．５７ｇ，９９％）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．９６ （ｄ， Ｊ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）。
【０２３３】
工程３：トリフェニルホスフィン（６．５６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（４．４５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の式６０のアルコール（６．５３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、溶液を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、１：４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して式６１のブロミド（６．８８ｇ，８８％）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．９４ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２３４】
工程４：ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の式６１のブロミド（３．４２ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）、式１２のアミン（２．０１ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４１ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１４６ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（２００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で一夜撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、９９：１〜９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して淡黄色油状物として式６２の化合物（３．２６ｇ，７４％）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．９４ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ８， ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ８， ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄｄ， Ｊ １２， １２， ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７−１．２５ （ｍ， ５Ｈ）。
【０２３５】
工程５：木炭上のパラジウム（１０％Ｐｄ、２００ｍｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の式６２の化合物（２．４２ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０ｐｓｉのＨ２（ｇ）雰囲気下で４時間振盪した。反応混合物を、減圧下でセライトを通して反応フラスコ中に急速に濾過した。セプタムでフラスコにふたをして窒素をパージした。透明な溶液に、炭酸ジ−２−ピリジルエステル（１．１５ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．５０ｍＬ，１０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィ（シリカゲル、９９：１〜９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、その後で熱ＥｔＯＨから結晶化し、オフホワイトの固形物として６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］イソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（６６５ｍｇ，３４％）を得た：
ｍｐ ２３７−２４４℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９３４， ２８２５， １７７５ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ８， ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ １１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ １１， １０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４−１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ −ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ５．９１分（＞９９％）； 方法Ｂ，１１．２３分（＞９９％）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３としての）：計算値： Ｃ， ６７．８０； Ｈ， ５．４４； Ｎ， １０．３１：実測値： Ｃ， ６７．６７； Ｈ， ５．５２； Ｎ， １０．１１。
【０２３６】
実施例１６
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
【化８１】
2004516295.tif 000072
【０２３７】
工程１：４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩１２（２．５５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．３ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ中の臭化アリルの溶液に加えた。混合物を、４０℃に３時間加温した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、濾過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、９５：５〜９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、油状物として式６３のアルケン（１．１３ｇ，４４％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．１８−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８１−５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ １７， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ １１， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄｔ， Ｊ １２， ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０−１．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔｔ， Ｊ １３， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２３８】
工程２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の式６４のブロミド（５．０２ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液８．０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、内部反応温度を−５０℃の限界値より下に維持する速度で無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃に戻した後ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液５０ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＦ（１０ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を黄色混合物に加え、冷浴をはずした。１時間後、反応物を水で急冷し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物として式６５のアルデヒド（３．７４ｇ，９６％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２３９】
工程３：２−ＰｒＯＨ（７５ｍＬ）中の式６５のアルデヒド（３．７４ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．６０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．１８ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃に３時間加熱した。室温で一夜で撹拌した後、混合物を２−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物として、式６６のオキシム（４．００ｇ，９９％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．９６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２４０】
工程４：式６６のオキシム（４．００ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）及びオキソン（Ｒ）（１３．９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（０．５３Ｍで４３ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液中で３．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色固形物を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、濾過して式６７の化合物（３．５３ｇ，７５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．３３ （ｓ， １Ｈ）， １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２４１】
工程５：実施例１７、工程５に記載された方法に従って式６７の化合物及び式６３のアルケンをカップリングさせ、その後ＨＣｌ塩に転化して、６−｛５−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（４８４ｍｇ，４１％）を得た：
ｍｐ ２７１−２７６℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４２２， ２９３２， １６８６， １６７０， １６０３ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．１９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ，Ｈ１）， ７．２３−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７１１ （ｄｄ， Ｊ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４−３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５−１．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ −ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ６．０５分 （＞９９％）； 方法Ｂ，１１．４８分 （＞９９％）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓ−ＨＣｌ−０．２５Ｈ２Ｏとしての）： 計算値： Ｃ， ５９．２２； Ｈ， ５．５１； Ｎ， ９．０１：実測値： Ｃ， ５９．３７； Ｈ， ５．３８； Ｎ， ８．８２。
【０２４２】
実施例１７
６−［５−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化８２】
2004516295.tif 000073
【０２４３】
工程１：ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の９（２０．０ｇ，９３．４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液３４．５ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、内部反応温度を−５０℃の限界値の下に維持する速度で無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃に戻した後、７−ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液２００ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から加えた。１５分後、ＤＭＦ（４４ｍＬ，５６１ｍｍｏｌ）を黄色混合物に加え、冷浴をはずした。２時間後、反応物を水で急冷し、減圧下でＴＨＦを除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗固形物は熱ＥｔＯＡｃ中に溶解し、沈澱が形成されるまでヘキサンを溶液に加えた。沈澱を濾過により集め、オフホワイトの固形物として６８（１２．４４ｇ，８１％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２４４】
工程２：２−ＰｒＯＨ（７５ｍＬ）中のアルデヒド６８（１０．０ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４．２６ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５．１５ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃に３時間加熱した。周囲温度に冷ました後、混合物を２−ＰｒＯＨで希釈し、濾過した。減圧下で濃縮して白色固形物としてオキシム６９（１１．６ｇ，１００％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．８２ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２４５】
工程３：オキシム６９（１１．６ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）及びオキソン（Ｒ）（４１．４ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌ（ＤＭＦ中１．０９Ｍ溶液６２ｍＬ，６７．４ｍｍｏｌ）中で２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。黄色固形物をＥｔＯＡｃで摩砕して７０（７．０３ｇ，５４％）を得た。洗浄液を減圧下で濃縮し残留物を３：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕して７０（２．３４ｇ，１８％）の第二収量を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．３３ （ｓ， １Ｈ）， １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２４６】
工程４：実施例１６、工程１において式６３のアルケンについて後述する方法に従って式７２のアルケンを製造し、４２０ｍｇ（１４％）を得た：
ＮＭＲ（５０ＯＭＨｚ， ＣＤＣ１３）：δ７．３０（ｄｄ， Ｊ ８，７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２３（ｍ， ｌＨ）， ７．１９（ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９１−５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ １７， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ １０， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｔ， Ｊ １０， ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｔ， Ｊ １３， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄｄ， Ｊ １４， ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， １Ｈ）。
【０２４７】
工程５：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の式７２のアルケン（４２０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨＣＯ３及び式７０の化合物（４２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を２時間加熱還流した。メタノール及びＣＨ２Ｃｌ２を加えて反応経過中に形成された有機沈澱を溶解した。シリカゲルを加え、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、８９：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、単離した固形物をＭｅＯＨで摩砕し、ＨＣｌ塩に転化して白色固形物としてＩＵＰＡＣ：６−［５−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（４２５ｍｇ，５２％）を得た：
ｍｐ １６６−１７０℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３８７， ２９５８， １７７３ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ８， ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ １７，１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７−３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ １５ Ｈｚ， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ４．１４分（９８．２％）； 方法， ９．９２分（＞９９％）
元素分析値  （Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４−１．１２５ Ｈ２Ｏとしての）： 計算値： Ｃ， ５９．２２； Ｈ， ６．０８； Ｎ， ９．０１：実測値： Ｃ， ５９．３４； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ８．９６。
【０２４８】
実施例１８
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化８３】
2004516295.tif 000074
【０２４９】
工程１：ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩１２（２．０９ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７６５ｍｇ，９．０９ｍｍｏｌ）及びアクリロイルクロリド（８１５μＬ，１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、９９：１〜９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、油状物として７３（７３０ｍｇ，３３％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄｄ， Ｊ １７， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄｄ， Ｊ １１， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ １３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８−２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２５０】
工程２：オキシム６９（５２５ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）及びオキソン（Ｒ）（１．９０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌ（ＤＭＦ中１．０９Ｍ溶液２．８５ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）中で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３（７５０ｍｇ，８．８５ｍｍｏｌ）と合わせ、１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のアミド７３（７３０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、５：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで摩砕して６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５０７ｍｇ，４０％）を得た：
ｍｐ ２１０−２１３℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３１９３， ２９３１， １７７９， １６３２ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８−５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０−３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．５８ （ｍ． ２Ｈ）， １．２４−１．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．０８−０．９７ （ｍ， １Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ ）：４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， １０．０６分（９８．６％）
元素分析値（Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４としての）： 計算値： Ｃ， ６５．２４； Ｈ， ５．２４； Ｎ， ９．９２：実測値： Ｃ， ６５．０３； Ｈ， ５．２０； Ｎ， ９．８７。
【０２５１】
実施例１９
６−（５−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化８４】
2004516295.tif 000075
【０２５２】
工程１：実施例１６、工程１に記載された方法に従ってアミン１２（４．００ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−１−ブテン（３．５３ｍＬ，３４．８ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、その後、ＨＣｌ塩に転化してアルケン７５（３．５７ｇ，７２％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３−５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ １７，２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ １０， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０−１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９−１．５１（ｍ， ２Ｈ）。
【０２５３】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（１５６ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）及びアルケン７５（２０７ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、その後、ＨＣｌ塩に転化して、６−（５−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２００ｍｇ，５８％）を得た：
ｍｐ： ２５４−２５８℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４４８， ２９３４， ２７１３， １７７４ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．９０ （ｓ， １Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９−４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ １１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８−３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ １５， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ５．６９分（９８．０％）； 方法Ｂ， １０．９６分（９８．４％）
元素分析値 （Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３−ＨＣｌ−０．５Ｈ２Ｏとしての）： 計算値： Ｃ， ６１．４７； Ｈ， ６．０２； Ｎ， ８．９６：実測値： Ｃ， ６１．５９； Ｈ， ６．０２； Ｎ， ９．８７。
【０２５４】
実施例２０
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化８５】
2004516295.tif 000076
【０２５５】
工程１：トルエン（２２５ｍＬ）中のアミン７６（１４．３ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）のギ酸塩の懸濁液に、アリルアセテート（５．２ｍＬ，４７．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２．１ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）を加えた。アミンの溶解度には、問題があった。ピリジン（２０ｍＬ）及び次にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加して、均質な溶液になった。アルゴンスパージにより溶液を１５分間脱酸素し、そしてパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中１００℃に１時間加熱してから周囲温度に冷ました。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５〜９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し透明な油状物として７７（７．１５ｇ，７０％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２３−６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３−５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ． ｔ， Ｊ １１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ １３， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｂｒ． ｄ， Ｊ １３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２５６】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（９７８ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）及びアルケン７７（９７５ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、その後、ＨＣｌ塩に転化して、６−（５−［４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（８４０ｍｇ，４３％）を得た：
ｍｐ： １９５−２０４℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３８０， ２９５８， １７７０， ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ，Ｊ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄｔ， Ｊ ７， ２ Ｈｚ， １Ｈ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ５．３７分（９６．４％）； 方法Ｂ， １０．３８分（９８．３％）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４−ＨＣｌ−０．５Ｈ２Ｏとしての）： 計算値： Ｃ， ５８．６６； Ｈ， ５．５６； Ｎ， ８．９２：実測値： Ｃ， ５８．６１； Ｈ， ５．６０； Ｎ， ８．４０。
【０２５７】
実施例２１
６−｛５−［ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化８６】
2004516295.tif 000077
【０２５８】
工程１：ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１２）（３．０５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．７６ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間加熱還流した。周囲温度に冷ました後、メタリルブロミド（１．７ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、９８：２〜９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、油状物として７８（２．６７ｇ，８１％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．２１−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１−１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７−１．１３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２５９】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（６１０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）及びアルケン７８（６４４ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、白色固形物として６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２９９ｍｇ，２６％）を得た：
ｍｐ： ８２−８６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９２５， １７７４ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．７９，（ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ８， １Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ９， ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ １７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ １７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０−１．０６ （ｍ， ２Ｈ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ６．５７分（９７．８％）； 方法Ｂ，１１．８９分（９６．５％）
元素分析値 （Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３−０．７５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ６５．９６； Ｈ， ６．３４； Ｎ， ９．６２：実測値： Ｃ， ６６．０３； Ｈ， ６．６２； Ｎ， ９．２５。
【０２６０】
実施例２２
５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸
【化８７】
2004516295.tif 000078
【０２６１】
工程１：トルエン（５０ｍＬ）中のアミン１２の塩酸塩（２．０６ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−アセトキシメチルアクリル酸エチルエステル（１．７０ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３７ｍＬ，９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンスパージして溶液を１０分間脱酸素し、次いでパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６０ｍｇ，０．２２４）を加えた。反応混合物を油浴中１００℃に１時間加熱し、次いで周囲温度に冷ました。混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５〜９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色油状物を得た。油状物を３：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に溶解し、次にＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ中で酸性化し、白色固形物としてアルケン７９（７．１５ｇ，７０％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ８， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ８， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ． ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｂｒ． ｄ， Ｊ １４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２６２】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（６００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）及びアルケン７９（８７５ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をカップリングさせて純粋でない固形物としてエステルを得た。粗エステルを、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の過剰ＬｉＯＨでケン化した。一夜撹拌した後、反応溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィ（シリカ、８９：１０：１〜７９：２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）によって精製し、続いてＭｅＯＨで摩砕し、白色固形物として５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸（２７５ｍｇ，８５％）を得た：
ｍｐ： １８８−１９４℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９５９， ２９２１， １７７４， １６３０， １５０９ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．０７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ １７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５−３．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ｃ， ６．５６分（９７．０％）； 方法Ｄ， １２．３３分（９９．５％）
元素分析値（Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５−０．５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ６２．３３； Ｈ， ５．４５； Ｎ， ９．０９：実測値： Ｃ， ６２．５７； Ｈ， ５．４７； Ｎ， ９．００。
【０２６３】
実施例２３
５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化８８】
2004516295.tif 000079
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸（６８７ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜で加熱還流し、次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、オフホワイトの固形物として５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１３３ｍｇ，３１％）を得た：
ｍｐ： １４６−１５５℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９３０， １７６７， １５０８， １４４８ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ７．５８ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ８， ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ １８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ １８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７−１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）
ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ）： ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ６．３２分， ９８．７％
元素分析値（Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５−ＨＣｌとしての）：計算値： Ｃ， ５９．５８； Ｈ， ５．４０； Ｎ， ８．３４：実測値： Ｃ， ５９．１９； Ｈ， ５．５６； Ｎ， ８．０１。
【０２６４】
実施例２４
４−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化８９】
2004516295.tif 000080
【０２６５】
工程１：実施例２０、工程１に記載された方法に従って、アミン８０（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）をアリルアセテート（１．６ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３）４（４４０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）で処理して、８１（２．３ｇ，８８％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ５．９７−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．６５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２７−１．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
【０２６６】
工程２：ＴＨＦ（２２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．７８ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２．２ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を−７８℃のドライアイス／２−ＰｒＯＨ浴中で冷却し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８１（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴加した。１．５時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−フルオロベンジルブロミド（０．６６ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけて反応混合物に滴加した。反応混合物をさらに３５分間撹拌してから周囲温度に加温させた。反応混合物をＨ２Ｏへ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、９５：４．５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して８２（１．３ｇ，８１％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ７．０３−６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９０−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ １３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ １２， １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２６７】
工程３：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及びアルケン８２（１．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をカップリングさせて白色固形物として４−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６３０ｍｇ，３１％）を得た：
ｍｐ： ２１２−２１４℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２８３６， １７６７， １７０５， １５１１， １４５１ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．８３−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ １４， ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ １７， ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ １７， ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄｄ， Ｊ ７， ７ Ｈｚ， ３Ｈ）  ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ）： ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ｂ， １１．５０分（９７．５％）
元素分析値（Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５としての）：計算値： Ｃ， ６４．８５； Ｈ， ５．８６； Ｎ， ８．７３：実測値： Ｃ， ６４．５６； Ｈ， ５．７４； Ｎ， ８．６２。
【０２６８】
実施例２５
４−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン
【化９０】
2004516295.tif 000081
【０２６９】
工程１：ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の４−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３９０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）及び２０％水性ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流させた。周囲温度で一夜撹拌した後、反応溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３にし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、７９：２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）によって精製し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して黄色固形物として４−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸（２８ｍｇ，８％）を得た：
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９２２， １７６７， １６００， １５０８， １４４８ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．５５ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ８， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６−３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法 Ａ， ５．３０分 （＞９９％）。
【０２７０】
実施例２６
６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化９１】
2004516295.tif 000082
【０２７１】
工程１：内部反応温度が５℃〜１０℃の間で維持されるように、ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のＮａＨ（２．６ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、８３（１５．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴中で冷やし、ＤＭＦ（２６ｍＬ）中の４−フルオロベンジルブロミド（９．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。周囲温度で１５時間撹拌した後、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴中で冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して急冷した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、８：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８４（９．０ｇ，４９％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．３５−７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ７１１ （ｄｄ， Ｊ ８， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ８， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｑ， Ｊ １３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２７２】
工程２：ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の８４（８．９ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、溶液を加熱還流した。２１時間後、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴中で冷やし、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ８にし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物は、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して８５（６．５ｇ，８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ７．３４−７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ８， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ８， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．５２ （ｍ， １Ｈ）。
【０２７３】
工程３：内部反応温度を−６５℃より下に維持した速度でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の８５（８．８ｇ，２９ｍｍｏｌ）の冷たい（−７８℃ドライアイス／２−ＰｒＯＨ浴）溶液に、Ｋ −ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液４４ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了した後、反応混合物を１時間撹拌し（内部温度−６５℃）次いで周囲温度に加温させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加により急冷し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８６（４．０ｇ，４６％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．３３−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ６， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ８， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．３０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２７４】
工程４：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物８６（４．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．７，２７ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を、１．５時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷やし、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、アミン８７（２．８ｇ，１００％）を得、これをさらに精製することなく用いた：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ６， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ８， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ． ２Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ １２， １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）。
【０２７５】
工程５：実施例２０、工程１に記載された方法に従ってアミン８７（１．４ｇ，６．６ｍｍｏｌ）をアリルアセテート（０．７９ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３）４（３８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で処理して８８（１．１ｇ，６６％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ８， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ８， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９０−５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−２．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２７６】
工程６：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びアルケン８８（５３０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、ＨＣｌ塩に転化して、白色固形物として６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］ −４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２８８ｍｇ，２９％）を得た：
ｍｐ： ２２４−２３３℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９５７， １７７１， １５０９， １４５３ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ７．５８−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８−５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７６−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８２−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）
ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ）： ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ−ＡＰＩ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４に対する計算値：４２６．１８２９； 実測値， ４２６．１８３４
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ６．１５分（９６．１％）； 方法Ｂ， １１．０７分（＞９９％）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４−ＨＣｌ−０．２５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ５９．２３； Ｈ， ５．５１； Ｎ， ９．０１：実測値： Ｃ， ５９．１６； Ｈ， ５．４１； Ｎ， ８．８７。
【０２７７】
実施例２７
６−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化９２】
2004516295.tif 000083
【０２７８】
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１．４８ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．３４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に３０分間加熱した。臭化アリル（０．５５０ｍＬ，６．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、９５：５〜９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、油状物として８９（６２１ｍｇ，４１％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ９， ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９５−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２−５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２７９】
工程２：２：１のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のアルケン８９（６２０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中の７０（５００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、８９：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）及び（シリカ、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜８９：１０：１のＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、次いでＭｅＯＨから結晶化して６−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２２５ｍｇ，１９％）を得た：
ｍｐ： １９２−１９４℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９５１， １７７９ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ １Ｈｚ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ９， ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ９， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６−４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ １７， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ６．２３分（＞９９％）
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４としての）：計算値： Ｃ， ６４．２２； Ｈ， ５．３９； Ｎ， １０．２１：実測値： Ｃ， ６４．００； Ｈ， ５．４６； Ｎ， １０．０８。
【０２８０】
実施例２８
６−｛５−［４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化９３】
2004516295.tif 000084
【０２８１】
工程１：実施例１６、工程１に記載された方法に従って４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ピペリジン塩酸塩（６４７ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を臭化アリル（２５０μｌ，２．８７ｍｍｏｌ）とカップリングさせてアルケン９０（２７１ｍｇ，４０％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ９，５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ９， ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８９−５．８０（ｍ， １Ｈ）， ５．２１−５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２８２】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（２５２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びアルケン９０（２７１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をカップリングさせて６−｛５−［４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３７０ｍｇ，８０％））を得た：
ｍｐ： １９０−１９２℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９４５， １７７４ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ９， ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４−４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ６．４０分（９８．９％）； 方法Ｂ， １１．５０分（９９．０％）
元素分析値 （Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３Ｓとしての）：計算値： Ｃ， ６１．８１； Ｈ， ５．１９； Ｎ， ９．８３：実測値： Ｃ， ６２．１３； Ｈ， ５．０５； Ｎ， ９．８６。
【０２８３】
実施例２９
６−｛５−［４−（４−フルオロベンゼンスルフィニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化９４】
2004516295.tif 000085
【０２８４】
工程１：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の９０（０．８０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＩＯ４（６８０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで追加のＮａＩＯ４（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィ（シリカ、９：１〜８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して黄色ロウとして９１（２４０ｍｇ，２８％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．６９−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｄｄｄｄ， Ｊ １７， １３， １０， ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２−５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２８５】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（２０９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及びアルケン９１（２３０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、次いでＨＣｌ塩に転化して６−｛５−［４−（４−フルオロベンゼンスルフィニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２９０ｍｇ，７６％）を得た：
ｍｐ： １７０−１７８℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９５４， １７６４ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０−３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０１−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ４．６１分（９５．０％）； 方法Ｂ， ８．７６分（９３．８％）
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨＣｌ−０．５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ５４．０４； Ｈ， ４．９５； Ｎ， ８．５９：実測値： Ｃ， ５４．０６； Ｈ， ４．７３； Ｎ， ８．３８。
【０２８６】
実施例３０
６−｛５−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化９５】
2004516295.tif 000086
【０２８７】
工程１：実施例１６、工程１に記載された方法に従って（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−メタノン（１．５０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を臭化アリル（６３０μＬ，７．２８ｍｍｏｌ）とカップリングさせてアルケン９２（８３０ｍｇ，５１％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ８， ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９４−５．８５ （ｍ． １Ｈ）， ５．２３−５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２８８】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０８（７８７ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）及びアルケン９２（８３０ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）をカップリングさせて６−｛５−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（４６５ｍｇ，３３％）を得た：
ｍｐ １８８−１９０℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９５０， １７７６ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ９，５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ９， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２−４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．０９ （ｄｄ， Ｊ １７， １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ １７， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法 Ａ， ５．８１ 分 （９５．１％）； 方法Ｂ， １０．９２ 分 （９７．１％）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４−０．２５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ６４．５５； Ｈ， ５．３０； Ｎ， ９．８２：実測値： Ｃ， ６４．６４； Ｈ， ５．０４； Ｎ， ９．７５。
【０２８９】
実施例３１
６−（５−｛４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化９６】
2004516295.tif 000087
【０２９０】
工程１：１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルケン９２（５０７ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（６７．３ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で急冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、８９：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、オフホワイトの固形物としてアルケン９３（２５２ｍｇ，４９％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．２９−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９２−５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００−１．２１ （ｍ， ７Ｈ）。
【０２９１】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（７３８ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）及びアルケン９３（７２２ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、次いで、ＨＣｌ塩に転化し、６−（５−｛４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（９５１ｍｇ，８１％）を得た：
ｍｐ： １８６−１９１℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３９３， ２９５８， １７７１ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ８， ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２６−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４−３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２−３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．５５ （ｍ， ３Ｈ）
ＡＰＣｌ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法 Ａ， ５．５１分 （＞９９％）； 方法 Ｂ， １０．４０分 （９７．９％）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４−ＨＣｌ−０．２５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ５９．２３； Ｈ， ５．５１； Ｎ， ９．０１：実測値： Ｃ， ５９．１１； Ｈ， ５．２９； Ｎ， ８．７５。
【０２９２】
実施例３２
６−（５−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化９７】
2004516295.tif 000088
【０２９３】
工程１：ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液１．１５ｍＬ，３．４６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に乾燥Ｅｔ２Ｏ中のケトン９２（７１２ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１時間後、反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で急冷した。混合物を水とＥｔ２Ｏとの間で分配した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ，９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して黄色油状物としてアルケン９４を得た（７５５ｍｇ，９２％）：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．３９−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９３−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８９−１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３−１．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４−１．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
【０２９４】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って７０（７５５ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）及びアルケン９４（６９３ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）をカップリングさせて６−（５−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１．００ｇ，６４％）を得た：
ｍｐ： １２５−１３４℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４２７， ２９４４， １７７４ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５−４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５−１．１０ （ｍ， ３Ｈ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ５．６０分（９７．０％）； 方法Ｂ， １０．７０分（９８．２％）
元素分析値（Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４−０．２５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ６４．９３； Ｈ， ６．０２； Ｎ， ９．４６：実測値： Ｃ， ６４．６５； Ｈ， ５．８５； Ｎ， ９．２６。
【０２９５】
実施例３３
４−クロロ−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化９８】
2004516295.tif 000089
【０２９６】
工程１：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中ブロミド９５（１０．３ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液１６．６ｍＬ，４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、内部反応温度を−５０℃の限界値の下に維持する速度で無水ＴＨＦ（４１０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃に戻した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液８５ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を経て加えた。１０分後、ＤＭＦ（２１．０ｍＬ，２７１ｍｍｏｌ）を黄色混合物に加え、次いで冷浴を除去した。２時間後、反応物を水で急冷し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。熱ＥｔＯＨからの結晶化により精製してアルデヒド９６（２．８６ｇ，３５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ１１．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２９７】
工程２：２−ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）中のアルデヒド９６（２．８０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．２１ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．９９ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に４時間加熱した。暖かい混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。減圧下で濃縮してオキシム９７（３．６９ｇ，１００％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２９８】
工程３：オキシム９７（３．６９ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）及びオキソン（Ｒ）（１０．７ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌ（ＤＭＦ中０．５３Ｍ溶液３２．８ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）中で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。黄色固形物を熱ＥｔＯＡｃ中で溶解した。溶液にヘキサンを添加してオフホワイトの固形物として９８（３．０４ｇ，７３％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ネガティブモード） （ｍ／ｚ）： ２２４ ［（Ｍ−Ｈ）−ＨＣｌ］−。
【０２９９】
工程４：実施例１１、工程２に記載された方法に従って９８（１．８２ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）及びアルケン６３（１．６３ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）をカップリングさせて４−クロロ−６−｛５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１．０ｇ，３１％）を得た：
ｍｐ： １３１−１３２℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９２２， １７８０ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ８， ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２−４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ １７， ８ Ｈｚ １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２−１．１３ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ６．９５分（９６．０％）； 方法Ｂ， １２．２１分（９５．９％）
元素分析値（Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３としての）：計算値： Ｃ， ６２．３４； Ｈ， ５．５６； Ｎ， ９．０９：実測値： Ｃ， ６２．５２； Ｈ， ５．４４； Ｎ， ８．８８。
【０３００】
実施例３４
−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化９９】
2004516295.tif 000090
【０３０１】
工程１：実施例１６、工程１において式６３のアルケンについて記載した方法に従って式１００のアルケンを製造して１．３４ｇ（５０％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．２０−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８−５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ １０， １Ｈ）， ３．０７−３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｄｔ， Ｊ １１， ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）。
【０３０２】
工程２：実施例１７、工程５に記載した方法に従って式７０の化合物及び式１００のアルケンをカップリングさせて６−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（７１９ｍｇ，７０％）を得た：
ｍｐ： ２１４−２１７℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９２６， １７７４ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ８， ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ８， ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ １７， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ４．８３分（９８．３％）； 方法Ｂ， １０．６０分（＞９９％）
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３−０．２５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ６６．０７； Ｈ， ５．６７； Ｎ， １０．５１：実測値： Ｃ， ６６．１３； Ｈ， ５．６０； Ｎ， １０．５２。
【０３０３】
実施例３５
６−［５−（４−フェニル−４−ヒドロキシ）ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化１００】
2004516295.tif 000091
【０３０４】
工程１：実施例１６、工程１において式６３のアルケンについて記載した方法に従って式１０２のアルケンを製造して１．２４ｇ（５０％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）： δ７．５３ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ７， ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．００−５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ １７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｄｄ， Ｊ １２， １２， ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄｄｄ， Ｊ １３， １３， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３−１．５５ （ｍ， １Ｈ）。
【０３０５】
工程２：実施例１７、工程５に記載した方法に従って式７０の化合物及び式１０２のアルケンをカップリングさせて６−［５−（４−フェニル−４−ヒドロキシ）ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（４２３ｍｇ，３８％）を得た：
ｍｐ： １１５−１１８℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９５１， １７７１ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ８，８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ７， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ １７， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｄｔ， Ｊ １３， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ５．４８分（＞９９％）； 方法Ｂ， ９．６３分（＞９９％）
元素分析値 （Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４−０．７５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ６４．９３； Ｈ， ６．０７； Ｎ， １０．３３：実測値： Ｃ， ６５．１６； Ｈ， ６．０３； Ｎ， １０．２７。
【０３０６】
実施例３６
６−（５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化１０１】
2004516295.tif 000092
【０３０７】
工程１：実施例１６、工程１において式６３のアルケンについて記載した方法に従って式１０３のアルケンを製造して２．２９ｇ（８５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８５−５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ １８， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ １３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０３０８】
工程２：実施例１７、工程５に記載された方法に従って式７０の化合物及び式１０３のアルケンをカップリングさせて６−（５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（７５９ｍｇ，７１％）を得た：
ｍｐ： １８８−１９４℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４４８， ２９３４， １７７３， １６５４ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．５５ （ｄ， Ｊ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ８， １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ９， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ １１， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９−２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．４８ （ｍ， ６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ： 方法Ａ， ５．５８分（９８．８％）； 方法Ｂ， １０．４５分（＞９９％）
元素分析値（Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３−０．２５Ｈ２Ｏとしての）：計算値： Ｃ， ６６．７３； Ｈ， ５．９７； Ｎ， １０．１５：実測値： Ｃ， ６６．８１； Ｈ， ５．９９； Ｎ，  ９．９１。
【０３０９】
上記のように、本発明化合物は、サブタイプ選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。化合物は、活性の測定に一般に使用される標準アッセイにより評価した。典型的なアッセイは、次のように実施した。
【０３１０】
生物学的方法
Ｉ． ＮＭＤＡ受容体サブユニット（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での電気生理学的アッセイ：
ａ． ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂアッセイ：
（ｉ） サブユニットＲＮＡの製造：
ＮＲ１Ａ、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ及びＮＲ２ＣラットＮＭＤＡ受容体サブタイプをコードしているｃＤＮＡクローン（これらのクローン又はそれらのマウス相同物の詳細については、Ｍｏｒｉｙｏｓｈｉ 等， Ｎａｔｕｒｅ （Ｌｏｎｄ．） １９９１； ３５４： ３１−３７； Ｋｕｔｓｕｗａｄａ 等， Ｎａｔｕｒｅ （Ｌｏｎｄ．） １９９２； ３５８： ３６−４１； Ｍｏｎｙｅｒ 等， Ｓｃｉｅｎｃｅ （Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．） １９９２； ２５６： １２１７−１２２１； Ｉｋｅｄａ 等， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． １９９２； ３１３： ３４−３８； Ｉｓｈｉｉ 等， Ｊ． Ｂｉｏｔ Ｃｈｅｍ． １９９３； ２６８： ２８３６−２８４３を参照のこと）を使用する。クローンを適当な宿主菌に形質転換し、そして慣用のＤＮＡ精製技術を用いてプラスミド試料を作った。各クローン試料は、ｃＲＮＡの制限酵素の消化により線状にし、Ｔ３ ＲＮＡポリメラーゼを用いて合成した。ｃＲＮＡを４００ｎｇ／μｌに希釈し、注射するまで−８０℃で１μｌアリコート中に保存した。
【０３１１】
（ｉｉ） アフリカツメガエル卵母細胞発現系：
成熟した雌ツメガエルに０．１５％の３−アミノ安息香酸エチルエステル（ＭＳ−２２２）を用いて麻酔をかけ（２０〜４０分）、そして２〜４個の卵巣葉を外科的に除去した。まだ卵巣組織によって取り囲まれている卵巣から発育段階ＩＶ〜ＶＩの卵母細胞（Ｄｕｍｏｎｔ Ｊ．Ｎ．， Ｊ． Ｍｏｒｐｈｏｌｔ， １９７２； １３６： １５３−１８０）を切開した。卵胞に囲まれた卵母細胞にＮＲ１Ａ：ＮＲ２Ａ、２Ｂ又は２Ｃの１：１混合物をマイクロ注射し； 各受容体サブユニットをコードしているＲＮＡを１〜１０ｎｇ注射した。ＮＲ１Ａコード化ＲＮＡを、〜２０ｎｇで単独に注射した。ＮａＣｌ、８８ｍＭ；ＫＣｌ、１ｍＭ；ＣａＣｌ２、０．４１ｍＭ；Ｃａ（ＮＯ３）２、０．３３ｍＭ； ＭｇＳＯ４、０．８２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３、２．４ｍＭ；ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７．４を、０．１１ｍｇ／ｍＬ硫酸ゲンタマイシンと共に含有するＢａｒｔｈ培地中に、卵母細胞を保存した。卵母細胞がまだ卵巣性組織によって囲まれている間に、Ｂａｒｔｈ培地に０．１％ウシ血清を補充した。卵母細胞を１〜２日濾胞除去し、次にコラゲナーゼ処理によって注射（０．５ｍｇ／ｍＬ Ｓｉｇｍａ Ｔｙｐｅ Ｉ０．５〜１時間）（Ｍｉｌｅｄｉ ａｎｄ Ｗｏｏｄｗａｒｄ， Ｊ． Ｐｈｓｙｉｏｌ． （Ｌｏｎｄ．） １９８９； ４１６：６０１−６２１）し、その後、無血清培地に保存した。
【０３１２】
（ｉｉｉ） 電気的記録：注射後３〜２１日の期間にわたって慣用の２電極電圧固定法（Ｄａｇａｎ ＴＥＶ−２００）を用いて電気的記録を行った（Ｗｏｏｄｗａｒｄ 等， Ｍｏｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｔ， １９９２； ４１： ８９−１０３）。 ＮａＣｌ、１１５ｍＭ；ＫＣＬ、２ｍＭ；ＢａＣｌ２、１．８ｍＭ；ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ を含むｐＨ７．４のカエルリンゲル液が連続的に灌流（５〜１５ｍＬ／分）している０．１ｍＬの記録室に卵母細胞を置いた。薬剤を浴灌流により適用した。ＮＭＤＡ受容体の異なるサブユニットの組合せを発現する卵母細胞を用いて、作用薬としてグルタメート（１００μＭ）及びグリシン（１〜１００μＭ）を同時適用することよってＮＭＤＡ電流を活性化した。本発明の新規な拮抗薬の阻害能力は、一定濃度のグルタメート及びグリシン作用薬によって顕現された反応において、発明化合物の濃度を次第に増加させることによって誘発された電流の低下を測定することによって評価した。
【０３１３】
（ｉｖ） 濃度−阻害曲線：濃度−阻害曲線は、式１
Ｉ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＝１／（１＋（［拮抗薬］／１０−ｐＩＣ５０）ｎ）      式１
（式中、Ｉｃｏｎｔｒｏｌは、作用薬単独で生じる電流であり、ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇＩＣ５０、ＩＣ５０は、最大電流の半分を阻害する発明化合物の濃度であり、ｎは勾配因子である）（Ｄｅ Ｌｅａｎ 等， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌｉ， １９７８； ２３５： Ｅ９７−１０２参照）に適合させた。不完全な曲線については、適合による分析を信頼することができず、ＩＣ５０値は、科学的データの収集、分析及び表示のためのコンピュータプログラムであるＯＲＩＧＩＮソフト（Ｍｉｃｒｏｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）を用いて、曲線の直線部分を単純に回帰推定して算出した。代表的な化合物についてのこのアッセイの結果を表１の「ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ」と表示した欄に示し、活性をＩＣ５０としてマイクロモル濃度（μＭ）で記録した。
【０３１４】
ｂ． ［３Ｈ］イフェンプロジル結合アッセイ（ＬＦＰＮＲ）プロトコール：
（ｉ） 物質：
イフェンプロジル、［フェニル−３Ｈ］−（比活性、６６．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）Ｄｕｐｏｎｔ ＮＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ （Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）から購入した。イフェンプロジルタータレートは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （Ｎａｔｉｃｋ， ＭＡ）から購入した。ＨＥＰＥＳ、グルタメート及びグリシンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
【０３１５】
（ｉｉ） 製造：
アッセイの培養又は薬剤の溶解に使用する全ての緩衝液及び試薬は、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ逆浸透システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．， Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＭＡ）により精製された水を使用して調製し、ＵＶ放射で処理した。アッセイで使用する前に、０．２ミクロンのフィルタを備えたＣｏｒｎｉｎｇの滅菌濾過装置（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｌａｓｓ Ｗｏｒｋｓ， Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）を通してさらに緩衝液をさらに濾過した。アッセイフィルタ上の膜をすすぐのに用いた緩衝液は、純水を用いて調製したが、再濾過せず、５日間まで保存した。薬剤（通常１０ｍＭ）の貯蔵溶液は、溶液中にそれを保持する必要がある場合は、氷ＡｃＯＨ１〜５μｌ入りの２０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ緩衝液ｐＨ７．４（アッセイ緩衝液）中に溶解した。エリプロジルを参照ＮＭＤＡ拮抗薬として用いた。エリプロジルの貯蔵溶液を調製し、１０％ＤＭＳＯを添加して緩衝化した。貯蔵溶液からの次の全ての希釈物を緩衝液中に作った。
【０３１６】
よく洗浄したバフィーコート膜画分を、Ｃｏｕｇｈｅｎｏｕｒ Ｌ．Ｌ．， Ｃｏｒｄｏｎ Ｊ．Ｊ．， Ｊ． Ｐｈａｎｎａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｎ， １９９７； ２８０： ５８４−５９２によって記載されたようにして、凍結した成体ラット前脳（Ｚｉｖｉｃ−Ｍｉｌｌｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｚｅｌｉｅｎｏｐｌｅ， ＰＡ）から調製し、−８０℃で保存した。アッセイの日に、ＰＯＬＹＴＲＯＮ （Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ Ａ．Ｇ． Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｌｉｔｔａｕ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）ミキサーを設定６で用いて、凍結した膜画分のペレットをアッセイ緩衝液３５ｍＬ中、ｐＨ７．４に再懸濁した。振盪水槽中３７℃で３０分間培養した後、ホモジネートを４℃で１０分間４０，０００ｘｇで遠心分離した。ペレットを新たな緩衝液中に再懸濁し、さらに３回遠心分離した後、アッセイに使用する最終的な懸濁液とした。
【０３１７】
（ｉｉｉ） ［３Ｈ］イフェンプロジル結合プロトコール：三つ組一つの培養を、１．３ｍＬポリプロピレン管（Ｍａｒｓｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．， Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）中０．５ｍＬの体積で、室温で２時間実施した。培養液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ緩衝液、ｐＨ７．４（アッセイ緩衝液）中に発明化合物、膜（１００〜２００μｇのタンパク質）及び４ｎＭ ［３Ｈ］−イフェンプロジルを含む。アッセイは、膜の添加により開始した。結合した放射性リガンドを、ＴＯＭＴＥＣ Ｍａｃｈ ＩＩ、９６穴細胞採取器（Ｔｏｍｔｅｃ Ｉｎｃ， Ｏｒａｎｇｅ， ＣＴ）を用いて減圧濾過により分離した。濾過は、少なくとも１５分間０．３％ポリエチレンイミンに浸漬し、空気乾燥したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｌｔｄ．， Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ， Ｅｎｇｌａｎｄ）を通して行った。フィルタを６秒以内に３ｍＬの氷冷アッセイ緩衝液ですすいだ。さらに１０秒間フィルタに空気を通過させ、残留水分を除去した。冷やした（−２０℃）テフロン（登録商標）（Ｅ． Ｉ． Ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， Ｄｅｌａｗａｒｅ）コーティングされた支持体上にフィルタマットを担持し、個々の穴のフィルタを分離し、Ｍｉｎｉ Ｐｏｌｙ−Ｑガラス瓶（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．， Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ， ＣＡ）中に置き、そして４ｍＬのシンチレーション反応混液（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｒｅａｄｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ＋）を入れた。フィルタに保持された放射活性を液体のシンチレーション分光光度法によって測定した。非特異的結合は、１ｍＭのイフェンプロジル存在下での結合として定義した。イフェンプロジルの総結合の９０％は、ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体サブタイプ活性部位（遠位の結合に対して）での特異的結合であった。
【０３１８】
（ｉｖ） データ分析：科学的データを分析してグラフで示すために用いるコンピュータプログラム、ＧＲＡＰＨＰＡＤ ＰＲＩＳＭソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を使用して、結合曲線を最良の１つ又は２つの部位の拮抗適合について統計学的に分析した。標準化されたデータを、非加重非線形回帰によって
【数１】
2004516295.tif 000093
のいずれかに適合させた。
【０３１９】
対照データを１００％として入力し、パラメータは拘束しなかった。ＧｒａｐｈＰａｄＩＮＳＴＡＴ （Ｈａｒｖｅｙ Ｍｏｔｕｌｓｋｙ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）ソフトを用いて、検定後のダネット多重比較又は独立スチューデント両側ｔ検定を用いて検定後のｌｏｇ ＩＣ５０を比較する分散分析によって阻害曲線を比較した。
ＩＦＰＮＲ結合アッセイの結果は、表１〜５中に、「ＩＦＰＮＲ」と表示した欄にマイクロモル（μＭ）濃度でＩＣ５０として記載した。
【０３２０】
ＩＩ．動物モデル：
ａ． ホルマリンフットパッド検定（ＦＴ）：
ＦＴモデルを用いて疼痛を軽減する性質について発明化合物を検定した。そのモデルでは、時間に伴う疼痛強度の変化から二段階の反応が検定動物に生じる。ＦＴモデルでは、齧歯類の後脚へ希ホルマリンを注射して強度の急性の疼痛行動を生じさせ、これをホルマリン注射後の最初の１０分間測定した（反応初期）。強度の急性疼痛行動には、注射された後脚を急いでなめたり又は噛むことが含まれる。第２期は、低い強度の疼痛挙動の持続する期間（反応後期）であり、これをホルマリン注射後１１〜４５分間測定した。
【０３２１】
（ｉ） 試験動物：
検定時に体重約１００ｇの雄ウィスターアルビノラット（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ Ｌａｂｓ）を用いた。動物をグループに分けて収容し、検定前１週間ハウジング設備に順応させた。１２時間／１２時間の明／暗サイクルを維持して動物にブロック型の齧歯類固形飼料を供給した。検定日に、ビヒクルのみを投与した群又はビヒクルに加えて発明化合物で処置した群のいずれかに４〜８匹の動物をランダムに割り当てた。
【０３２２】
（ｉｉ） 検定装置：
検定装置は、２つの８インチ×８インチ試験室に分割された１６インチ×８インチの箱である。各試験室は、床と、透明なプラスチックミラーでできている３つの壁と、動物行動を観察する透明なプラスチックの第４の壁とからなる。検定中、各室の上面は、金属スクリーンで覆われており、動物がよじ登って室から出るのを防止している。２匹の動物を隣接する箱中で同時に試験するが、動物はお互いに観察することができない。
【０３２３】
（ｉｉｉ） 手順：
動物を計量し、投薬前に試験室の囲いケージ中に入れた（ケージ当たり２匹の動物）。試験室に約３０分間順応させてから、発明化合物及びビヒクルの混合物又はビヒクル単独を強制飼養により動物の各ペアに経口投与（ＰＯ）した。処置動物を次に個々の試験室に入れ、少なくとも２０分間、室に順応させた。それから、本発明化合物の投与後３０〜１２０分に、ビヒクル中のホルマリン２．５％溶液５０μｌを左後脚の足底表面に注射（ＳＣ）した。ホルマリン注射後セッションタイマーを開始し、動物が注射された足をなめる又は噛むことに費やす時間の量を手持ちのストップウォッチで計時した。疼痛反応に費やされた累積時間をホルマリン注射後４５分間、５分間隔で手動で記録した。反応初期は、０〜１０分であり、そして反応後期は、１１〜４５分である。検定期間の終わりに、二酸化炭素を用いて動物を殺した。
【０３２４】
（ｉｖ） データ分析：
上述のように反応を初期（ホルマリン注射後０〜１０分の間になめることに費やされた総時間）の行動と後期（ホルマリン注射後１１〜４５分の間になめることに費やされた総時間）の行動とに分割した。ビヒクルのみ投与した群（対照群）と各処置群についての時間値を得た。本発明化合物の活性を測定するには、スチューデントｔ検定又は変数の一元分析（分散分析）のいずれかを用いて得られた処置群の後期時間値を対照群で得た後期時間値と統計学的に比較する。
【０３２５】
結果は、検定動物（ｍｇ／ｋｇ）のキログラム当たりの発明化合物のミリグラムで試験した用量として表１及び２の「ＦＴ」の欄に報告した。ビヒクル単独を摂取した動物により費やされた時間と比較して発明化合物及びビヒクルを投与した動物の疼痛に伴う行動をとるのに費やされた時間において、統計学的に有意な減少がある場合、化合物は活性であるものとした。発明化合物は、通常１０ｍｇ／ｋｇ及び／又は３０ｍｇ／ｋｇで投与し、活性は、これらの用量より大きい（＞）又はより小さい（＜）のいずれかとして記録した。
【０３２６】
ｂ．６−ＯＨＤＡ病変ラットのアッセイ（６−ＯＨＤＡ）：
６−ＯＨＤＡモデルを用いて本発明の化合物を抗パーキンソン症候群活性について検定した。
（ｉ） ６−ＯＨＤＡ病変ラットアッセイのプロトコール：
６−ヒドロキシドーパミン病変ラットを用いた（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ Ｕ．， Ａｒｂｕｔｈｎｏｔｔ ＧＷ：“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｒａｔｓ ａｆｔｅｒ ６−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｄｏｐａｍｉｎｅ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｉｇｒｏｓｔｒａｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ”， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９７１； ２４（３）： ４８５−４９３参照）。抱水クロラールで成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに麻酔をかけ、右内側前脳束に６−ヒドロキシドーパミンＨＢｒ（６−ＯＨＤＡ）８μｇを注入して黒質線条体ドーパミン系の一側性病変を作った。手術３０分前に、ラットに対して、ノルアドレナリンノイロンを保護するため、デシプラミンＨＣｌ ２５ｍｇ／ｋｇを用いて腹膜内に（ＩＰ）そして６−ＯＨＤＡの効果を強化するためパルギリン２５ｍｇ／ｋｇを用いて腹膜内に前処理した。手術後最低３週間、アポモルフィンＨＣｌ ５０μｇ／ｋｇを皮下投与（ＳＣ）して誘発された回旋行動を評価した。本実験では、アポモルフィンに対して１００回を超える向反転換／時を示すラットのみを使用した。
【０３２７】
（ｉｉ） 動物行動の測定：
回旋行動は、自動的回旋測定システム（Ｒｏｔｏｒａｔ Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ， ＭＥＤ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｇｅｏｒｇｉａ， ＶＴ）を用いて測定した。抗パーキンソン症候群活性は、６時間にわたって１０ｍｇ／ｋｇ（ＳＣ）で投与されたＬ−ＤＯＰＡメチルエステルにより誘発された、向反回旋を強化する本発明化合物の能力として評価した。実験は、各ラットがビヒクル及びＬ−ＤＯＰＡ、又は発明化合物及びＬ−ＤＯＰＡのいずれかを無作為化された順序で受け取る交差方法を用いて実施した。７日間隔でラットを試験した。本発明化合物を経口的に（ＰＯ）試験する実験では、ラットに１６時間食物を与えなかった
【０３２８】。
（ｉｉｉ） データ分析：
処置群間の統計的分析は、対応ｔ検定を用いて実施した。結果は、Ｌ−ＤＯＰＡを単独で摂取したラットと比較して、発明化合物を投与されたラットの総向反回旋において統計学的に有意な増加を生じるのに必要な検定動物のキログラム当たりの発明化合物のミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）での最小有効量（ＭＥＤ）として記録した。発明化合物は、通常１０ｍｇ／ｋｇ及び／又は３０ｍｇ／ｋｇで投与し、ＭＥＤのものは、これらの用量より大きい（＜）又は小さい（＞）のいずれかとして記録した。
【０３２９】
【表１】
2004516295.tif 000094
【０３３０】
【表２】
2004516295.tif 000095
【０３３１】
【表３】
2004516295.tif 000096
【０３３２】
【表４】
2004516295.tif 000097
【０３３３】
【表５】
2004516295.tif 000098
【０３３４】
上記表に示したように、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体における強力な拮抗薬であり、パーキンソン病及び疼痛のモデルにおいて生体内で経口的に活性である。
【０３３５】
上記の経口投与形態に加えて、本発明の化合物は、様々な経口及び非経口剤形で製造して投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹膜内に投与することができる。また、本発明の化合物は、例えば鼻腔内に、吸入によって投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。以下の剤形は、活性成分として式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を含むことができる。
【０３３６】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、医薬上許容しうる担体は、固体又は液体であることができる。固体型製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル封入物質としても作用することができる一つ又はそれ以上の物質であることができる。
【０３３７】
散剤では、担体は微粉砕された固形物であり、それは微粉砕された活性成分との混合物中にある。
錠剤では、活性成分は、適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合され、所望の形状とサイズで成形される。
【０３３８】
散剤及び錠剤は、活性化合物を５又は１０から約７０パーセントまで含むのが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等である。「製剤」の用語は、カプセルを提供する担体としてカプセル封入物質を用いた活性化合物の処方物を含むことを意図しており、その際、活性成分は、他の担体と共に又はなしで、担体に囲まれており、会合している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与のために適切な固体剤形として使用することができる。
【０３３９】
坐剤を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物をまず最初に融解し、活性成分を撹拌等によってその中に均一に分散させる。融解した均質な混合物を、次に都合のよいサイズの金型中に注ぎ、冷まし、これによって凝固させる。
液体型製剤には、溶液、懸濁液及び乳濁液、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液が含まれる。注射剤では、液体製剤を、ポリエチレングリコール水溶液の溶液に処方することができる。
【０３４０】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕された活性成分を、粘性物質、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他のよく知られた懸濁化剤と共に水中に分散することによって製造することができる。
【０３４１】
また、経口投与のための液体型製剤には、使用直前に変換することを意図した固体型製剤が含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、等を含むことができる。
【０３４２】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、製剤は、活性成分の適当な量を含む単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージには離散的な量の製剤が含まれており、例えばパケット単位に区切られた錠剤、カプセル剤及びガラス瓶又はアンプル中の散剤であることができる。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤それ自体であってもよいし、又はこれらのいずれか適当な数のパッケージされた形態であってもよい。
【０３４３】
単位用量の製剤中の活性成分の量は、活性成分の特定の用途及び効力に従って０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１００ｍｇで変動又は調節することができる。また、組成物は、所望により、他の適合しうる治療剤を含むことができる。
【０３４４】
疾患治療のため拮抗薬又は薬剤として治療で使用する際、本発明の医薬方法で利用する化合物は、一日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初回投与量で投与される。約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が、好ましい。しかし、投与量は、患者の必要性、治療する状態のひどさ、使用する化合物に応じて変動させることができる。特定の状況での適当な投与量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量未満のより少ない投与量で開始される。その後、その状況下で最適効果が得られるまで、少ない増加分で投与量を増加させる。便宜上、所望により、総日用量を１日の間に分割して少しずつ投与することができる。
本発明の化合物の医薬製剤の例を以下に記載する。このような製剤は、ＮＭＤＡ受容体チャネル複合体の過度の興奮によって生じる疾患の治療のため、一日１〜６回ヒトに投与することができる。
【０３４５】
実施例３７
錠剤処方物：
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【０３４６】
実施例１の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプン（混合用）を、均一に混合した。トウモロコシデンプン（ペースト用）を、２００ｍＬの水に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストを用いて混合粉末を造粒する。湿った顆粒を８番ハンドスクリーンに通過させ、８０℃で乾燥した。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにし、錠剤にプレスした。
【０３４７】
実施例３８
コーチング錠：
実施例１７の錠剤は慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガント及び着色剤のコーチングを用いて被覆される。
【０３４８】
実施例３９
注射バイアル瓶：
実施例１の化合物の５００ｇ及び５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を用いて３Ｌの再蒸留水中でｐＨ６．５に調節した。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアル瓶に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して無菌シールした。各注射バイアル瓶は、実施例１の化合物２５ｍｇを含む。
【０３４９】
実施例４０
坐剤：
実施例１の化合物２５ｇ、ダイズレシチン１００ｇ及びカカオ脂１４００ｇの混合物を融解し、金型へ注ぎ、冷ました。各坐剤は、実施例１の化合物２５ｍｇを含む。
【０３５０】
実施例４１
液剤：
液剤は、再蒸留水９４０ｍＬ中の実施例１の化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２８．４８ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから製造した。液剤のｐＨは、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．８に調節した。液剤を再蒸留水で１．０Ｌに希釈し、照射により殺菌した。液剤２５ｍＬ体積には、実施例１の化合物２５ｍｇが含まれる。
【０３５１】
実施例４２
軟膏：
実施例１の化合物５００ｍｇを、無菌状態下で９９．５ｇのワセリンと混合した。軟膏５ｇの部分は、実施例１の化合物２５ｍｇを含む。
【０３５２】
実施例４３
カプセル剤：
各カプセルが本発明化合物２５ｍｇを含むような慣用のやり方で実施例１の化合物２ｋｇを硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０３５３】
実施例４４
アンプル：
実施例１の化合物２．５ｋｇの溶液を６０Ｌの再蒸留水に溶解した。滅菌溶液を濾過し、濾液をアンプルに充填した。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥し、無菌シールした。各アンプルは、実施例１の化合物２５ｍｇを含む。
【０３５４】
本発明の構成は、例えば、式ＶＩと称する種、及び疼痛又はパーキンソン病の治療の詳細の好ましい実施態様を本明細書中で説明しているが、多くの他のものが可能である。式ＶＩの化合物の好ましい態様、又は上記引用された前記化合物の好ましい使用方法は、いかなる方法でも、特許請求の範囲から本発明を限定又は制限するものではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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