(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明はオキシトシン受容体競合的拮抗薬としての機能を果たす新規の置換された三環カルボキシアミド、及びその製造法、薬剤配合、そして早期産、月経困難症、子宮内膜炎の治療、抑制、鎮圧或いは予防、帝王切開出産前の出産抑制、さらに出産前の医療機関への輸送促進における使用方法。これら化合物はまた、家畜の出産率と生存率の向上、及び発情期の同期化に役立ち、さらに強迫性障害（ＯＣＤ）や神経精神疾患を含む中枢神経系内のオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に有用な可能性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2004527537.tif 000086
上式において、
【化２】
2004527537.tif 000087
Ｒ１及びＲ２は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、或いは−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４はＢ−Ｃ部からなり、そこで
Ｂは以下からなる群から選択され、
【化３】
2004527537.tif 000088
又Ｃは以下からなる群から選択され、
【化４】
2004527537.tif 000089
上式において、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、カルボキシ、（低級アルコキシ）カルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（アリール低級アルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、
【化５】
2004527537.tif 000090
、フェニル或いはナフチルから選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２―Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、或いは任意にヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、または−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］によって置換されるアリールからなる群から選択され、
Ｒは個別に、以下の群のいずれかから選択され、
【化６】
2004527537.tif 000091
上式において、
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部が任意に低級アルコキシと置換される（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル、或いは以下の群のいずれかから選択され、
【化７】
2004527537.tif 000092
Ｒ１４は以下の群のいずれかから選択され、
【化８】
2004527537.tif 000093
Ｒ１５及びＲ１６は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１７は水素、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１８はヒドロキシ、低級アルコキシ、或いはＰがヒドロキシ保護基であるＯＰであり、
Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０は−Ｎ［低級アルキル］２、或いは−Ｎ［（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル］２からなる群から選択され、
【化９】
2004527537.tif 000094
；
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＲ２９であり、
Ｒ２２は（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、−ＣＯＲ１８、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］、−ＣＯＮ［低級アルキル］２からなる群から選択され、
Ｒ２３は任意にヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、或いはハロゲンから選択される１乃至３個の置換基と置換されるアリールであり、
Ｒ２４は水素或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの群から個別に選択された１乃至４個の置換基を表し、
Ｒ２５は以下の群から選択され、
【化１０】
2004527537.tif 000095
；
Ｒ２６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２７及びＲ２８はひとまとめに捉え、Ｒ１８、Ｒ２９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ［アルキル］、−ＣＯＮ［アルキル］２、Ｒ３２、或いは下記の式から個別に選択される１乃至４個の置換基を表し、
【化１１】
2004527537.tif 000096
但し少なくともひとつの前記置換基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］或いは−ＣＯＮ［低級アルキル］２ではなく、さらにＲ２７及びＲ２８は共に結合して一つの５員或いは６員飽和環を形成することができ、任意にそれはＲ１８或いはＲ２９から選択される一つ或いは複数の置換基によって置換されることを条件とし、
Ｒ２９はヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、或いはＰがヒドロキシ保護基である低級アルキルＯＰの群から選択され、
Ｒ３０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルであり、
Ｒ３１はＲ１８或いはＲ２９からなる群から選択される１乃至４個の置換基を表し、
Ｒ３２は
【化１２】
2004527537.tif 000097
であり、
Ｒ３３は水素或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ及びＹはＣＨ或いはＮであり、
ｐは０から１の整数であり、
ｑは２から４の整数であり、
ｒは０から３の整数であり、
ｓは０から２の整数であり、
ｔは１から２の整数である、
化合物、
及び薬学的に許容される前記化合物の塩形態、或いはそのプロドラッグ形態。
【請求項２】
下記の式（ＩＩ）を有する請求項１の化合物であって、
【化１３】
2004527537.tif 000098
請求項１においてＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は前述に定義されたとおりである化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項３】
下記の式（Ｉ）の請求項１の化合物であって、
【化１４】
2004527537.tif 000099
上式において、
【化１５】
2004527537.tif 000100
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ−Ｃは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒは、個別に、以下の群から選択され、
【化１６】
2004527537.tif 000101
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部が任意に低級アルコキシと置換される（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル、或いは以下の群のいずれかから選択され、
【化１７】
2004527537.tif 000102
Ｒ１４は以下の群から選択され、
【化１８】
2004527537.tif 000103
Ｒ１５及びＲ１６は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１８はヒドロキシ、低級アルコキシ、或いはＰがヒドロキシ保護基であるＯＰであり、
Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＲ２９であり、
Ｒ２５は以下の群から選択され、
【化１９】
2004527537.tif 000104
；
Ｒ２６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２９はヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、或いはＰがヒドロキシ保護基である低級アルキルＯＰの群から選択され、
ｐは０から１の整数であり、
ｑは２から４の整数であり、
ｔは１から２の整数である、
化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項４】
下記の式の請求項１の化合物であって、
【化２０】
2004527537.tif 000105
Ｒ１及びＲ２は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、或いは−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から選択され、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）或いはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４はＢ−Ｃ部からなり、ここで
Ｂは以下からなる群から選択され、
【化２１】
2004527537.tif 000106
そしてＣは以下からなる群から選択され、
【化２２】
2004527537.tif 000107
上式において、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、アリール低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル］、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、
【化２３】
2004527537.tif 000108
、フェニル或いはナフチルから選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２―Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロ低級アルキル、或いは任意にヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、または−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル］によって置換されるアリールからなる群から選択され、
Ｒは個別に以下の群から選択され、
【化２４】
2004527537.tif 000109
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部が任意に低級アルコキシと置換される（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル、或いは以下の群のいずれかから選択され、
【化２５】
2004527537.tif 000110
；
Ｒ１４は以下の群から選択され、
【化２６】
2004527537.tif 000111
；
Ｒ１５及びＲ１６は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１８はヒドロキシ、低級アルコキシ、或いはＰがヒドロキシ保護基であるＯＰであり、
Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＲ２９であり、
Ｒ２５は以下の群から選択され、
【化２７】
2004527537.tif 000112
Ｒ２６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２９はヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、或いはＰがヒドロキシ保護基である低級アルキルＯＰの群から選択され、
ｐは０から１の整数であり、
ｑは２から４の整数であり、
ｔは１から２の整数である、
化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物の塩、或いはそのプロドラッグ形態。
【請求項５】
下記の群：
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド、
（２Ｓ）−３−｛４−［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール、
（２Ｒ）−３−｛４−［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール、
メチル２−｛４−［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エチルエーテル、
（２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛４−［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オル、
［３−（｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メタノン、或いは
Ｎ−［（２，３−ジメトキシプロピル）−Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
から選択される請求項１の化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項６】
下記の群：
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−アミド、
Ｎ−［（（４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
２−（アセチルオキシ）−１−（｛メチル［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）酢酸エチル、
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル］−アミド、
Ｎ−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−７，８−ジメトキシ−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、或いは
１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−へキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
から選択される請求項１の化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項７】
下記の群：
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（３−ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−へキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
１０−［４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛４−［１０−｛［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）］フェニル］カルボニル｝−（１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル｝ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエタン、
１０−｛［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチルアミド、
１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル］−アミド、
｛１０−［（２’−クロロ−６−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［（２Ｓ，５Ｓ）−ビス−ヒドロキシメチル−（３Ｒ，４Ｒ）−ビス−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
１０−［（６−クロロ−２’−エトキシ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチル）−アミド、或いは
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチル）−１０−｛［６−クロロ−２’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
から選択される請求項１の化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項８】
下記の群：
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−｛［１０−（２−メトキシ）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−（２’，３’，４’−トリヒドロキシ−ブチル）−１０−［（３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１０−｛［３−メチル−４−（４−ピリジニル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
１０−［（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−へキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド、
｛（２Ｓ）−１−［（１０−｛［２−メトキシ−２’（トリフルオロメチル）［１，１’ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−メタノール、
７，８−ジメトキシ−１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル］−アミド、
９−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
｛１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン、或いは
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン、
から選択される請求項１の化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項９】
下記の群：
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［３−メトキシ−４−（１−ナフチル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン、
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（２−メトキシ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン、
｛１０−［（２，２’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン、
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（３’−メトキシ−２−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン、
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン、
｛１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン、
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン、
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）メタノン、
｛１０−［（６−クロロー３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン、
｛１０−［（２，３’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン、
１０−［（３−メトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、或いは
｛１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン、
から選択される請求項１の化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１０】
薬剤配合であって、請求項１から９のいずれかに請求される化合物、或いは薬学的に許容される前記化合物の塩形態、或いは薬学的に許容されるそのプロドラッグ形態、及び薬学的に許容されるキャリヤーまたは賦形剤を有する薬剤配合。
【請求項１１】
哺乳動物における早産、月経困難症及び子宮内膜炎を抑制或いは予防する方法であって、それらを必要とする哺乳動物に、薬学的に効果的な量の請求項１から９のいずれかに請求される化合物、或いは薬学的に許容される前記化合物の塩形態、或いはそのプロドラッグ形態を投与する工程を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオキシトシン受容体競合的拮抗薬としての機能を果たす新規の置換された三環カルボキシアミド、及びその製造法とこれら合成物を使用した治療と薬品組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は哺乳動物、特に人間に役立つ治療剤である。具体的に、この化合物は早期産及び月経困難症の治療、予防、及び／または抑制、満期における帝王切開出産前の出産抑制、出産前の医療機関への輸送の円滑化において使用可能である。これら化合物はまた、家畜の出産率と生存率の向上、及び発情期の同期化に役立ち、さらに強迫性障害（ＯＣＤ）や神経精神疾患を含む中枢神経系内のオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある。
【背景技術】
【０００３】
早期分娩は依然として周産期死亡率及び疾病率の主要原因である。妊娠期間が進行するにつれて乳児死亡率は劇的に減少する。早産時の生存率は２４週目の２０％から３０週目には９４％へと増加する。さらに早産児のケアにかかる費用は極めて高額である。過去４０年間において早期産治療のために多くの薬剤が開発されたが、早期産の発生率及び低い出生時体重には比較的に変化がない。従って安全で効果的な早期産治療の開発への必要性が対処されていないまま依然として存在する。
【０００４】
現在使用されている子宮収縮抑制（子宮緩和）薬剤にはリトドリンのようなβ2アドレナリン受容体作用薬が含まれ、早期産の抑制に適度に効果的ではあるが、母体の低血圧、頻拍や代謝性副作用を伴う。早期産抑制にはその他のβ2アドレナリン作用薬（テルブタリン、アルブテロール）、硫酸マグネシウム、非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン）やカルシウムチャンネル遮断薬などの薬剤が使用されている。しかしこれらの薬剤があまり効果的でないことは誰もが合意することであり、これら化合物が妊娠期間を7日以上延長できるという臨床証拠はない（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｄｒｕｇｓ、４５、６８４−６９２（１９９３））。さらにその安全性は理想的ではない。副作用には呼吸抑制や心不全（硫酸マグネシウム）、血行力学作用（カルシウムチャンネル遮断薬）、動脈管の早期閉鎖及び羊水過少（ＮＳＡＩＤｓ、プロスタグランジン合成酵素阻害薬）が挙げられる。従って、患者にとってより許容可能な早期産治療のためのより安全で効果的な薬剤への潜在需要が存在する。安全性に関しての具体的な必要条件として、頻脈がない、または発生率が低く、不安症が限定的な程度で、向上された胎児安全性を持ち、そして心血管系への悪影響などの発生率が無い、或いは低発生率の製品が挙げられる。
【０００５】
関心の的のひとつとして、子宮内のオキシトシン受容体及び選択的オキシトシン受容体拮抗薬が理想的な子宮収縮抑制薬として提案されている。出産時のオキシトシン（ＯＴ）の正確な役割ははっきりと定義付けられてはいないが、オキシトシンが人間の陣痛の開始と進行状況において重要な役割を果たしている可能性があることを強く示唆している科学的根拠がある。（Ｆｕｃｈｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１５、１３９６−１３９８（１９８２）、Ｍａｇｇｉら。Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ７０、１１４２−１１５４（１９９０）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄら、オキシトシンにおいて、Ｅｄ．Ｒ．ＩｖｅｌｌとＪ．Ｒｕｓｓｅｌ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、５９５−６００ページ（１９９５））。オキシトシン受容体拮抗薬における予備臨床試験は、ＯＴ受容体の遮断薬が子宮筋層活動を低減し、分娩開始を遅延する概念を裏付けている（Ａｋｅｒｌｕｎｄら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．９４、１０４０−１０４４、（１９８７）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．６、１９６−１９９（１９８９）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８(１９９３)。従って選択的オキシトシン拮抗薬は、妊娠期間終了時に主に子宮に及ぼすオキシトシンの主要効力を遮断すると期待され、早期産治療のための現存する療法よりも効力がある。子宮内の受容体への直接的作用の効能によって、オキシトシン拮抗薬はまた副作用が低く、安全性も向上すると期待される。
【０００６】
以下に記された従来技術の参考文献はペプチドオキシトシン拮抗薬について記述する。Ｈｒｕｂｙら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ  ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌ．８、７７−２０７（１９８７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｏｍｅ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｒｅｓ．、１３、１９５−２１４（１９９３）、Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｄｏｓｅ  Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ａｔｏｓｉｂａｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｔｅｒｍ  Ｌａｂｏｒ、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８８、３３１−３３６（１９９６）。ペプチドオキシトシン拮抗薬は経口作用の欠如に弱く、これら多くのペプチドはまたバソプレシン拮抗薬作用を示すことから非選択性拮抗薬である。Ｂｏｃｋら。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３、２３２１（１９９０）］Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら。［ＪＰｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６、３０４（１９９１）］、及びＷｉｌｌｉａｍｓら。[Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９０５（１９９２）]はヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬の効能と、またそれが示すＶ１とＶ２受容体へ結合する微弱なバソプレシン拮抗薬作用について報告している。
【０００７】
様々な非ペプチドオキシトシン拮抗薬及びオキシトシン／バソプレシン（ＡＶＰ）拮抗薬が近年、以下によって報告されている。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５２、５７２−５７４（１９９１）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９１９−３９２７（１９９２）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６４、３０８−３１４（１９９２）、Ｏｈｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３、２３０−２３８、（１９９３）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３９９３−４００６（１９９３）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３０、１２９−１４２（１９９３）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ｉｎ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７９−１９３（１９９３）、Ｅｄ．Ｂ．Ｔｅｓｔａ、Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅｇａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、９２、２２４−２３１（１９９３）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、５６５−５７１（１９９４）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２、９７１−９８５（１９９４）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０５、５４６−５５１（１９９５）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３９５、６０１−６１２（１９９５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、４６３４−４６３６(１９９５)、Ｈｏｂｂｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５、１１９(１９９５)、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２、４１−５８（１９９６）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１７、１−１６（１９９７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２５（３）、１０５１−１０５７（１９９７）、Ｂｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、２１４６−２１６３（１９９８）、Ｋｕｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。８、３０８１−３０８６（１９９８）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。９、１３１１−１３１６（１９９９）。
【０００８】
特定のカルボスチリル誘導体と二環アゼピンはオキシトシンとバソプレシン拮抗薬としてＯｇａｗａらによってＷＯ  ９４／０１１１３（１９９４）に開示され、ベンゾオキサジノンはオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬としてＳｐａｒｋｓらによってＷＯ９７／２５９９２（１９９７）によって開示され、ＷｉｌｌｉａｍｓらはＷＯ  ９６／２２７７５（１９９６）においてピペリジンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を開示し、Ｂｏｃｋらはベンゾオキサジノン及びベンゾピリミジノンピペリジンがオキシトシンやバソプレシン受容体拮抗薬と同様に役立つことを米国特許第５，６６５，７１９明細書（１９９７）に開示し、ピペラジン及びスピロピペリジンがオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬として有用であることがＥｖａｎｓらの米国特許第５６７０５０９号明細書（１９９７）と及びＢｏｃｋらの米国特許第５，７５６，５０４号明細書（１９９８）において開示され、Ｂｅｌｌらはピペリジンオキシトシン受容体拮抗薬を英国特許出願公開第２３２６６３９号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾキサジノン及びキノリノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を英国許出願公開第３２６４１０号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾオキサジノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を米国特許第５，７５６，４９７号明細書（１９９８）で開示し、ＭａｔｓｕｈｉｓａらはＷＯ９８／３９３２５（１９９８）においてジフルオロテトラハイドロベンゾザゼピン誘導体をオキシトシン拮抗薬として開示し、Ｏｇａｗａらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する複素環ビスアミドを米国特許第５，７５３，６４４号明細書（１９９８）で開示し、またＯｇａｗａらはバソプレシン拮抗薬、バソプレシン作用及びオキシトシン拮抗薬として有用な抗バソプレシン活性、オキシトシン拮抗活性及びバソプレシン作用活性のあるベンゾアゼピン誘導体をＷＯ  ９７／２２５９１（１９９７）及び米国特許第６，０９６，７３６号明細書（２０００）において開示した。
【０００９】
Ｔｒｙｂｕｌｓｋｉらはバソプレシン拮抗活性を有するピロロベンゾジアゼピンビスアミドの３−カルボキシアミド誘導体を米国特許第５，８８０，１２２号明細書（１９９９）において開示し、バソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する二環チエノアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによってＷＯ  ９６／２２２９４（１９９６）及び米国特許第５，６５４，２９７号明細書（１９９７）に開示され、またバソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによって米国特許第５，８４９，７３５号明細書（１９９８）において開示された。
【００１０】
ＡｌｂｒｉｇｈｔらはＶ１及び／又はＶ２受容体において拮抗薬作用を持ち、またインヴィヴォでバソプレシン拮抗薬作用及びオキシトシン受容体における拮抗薬作用を示す三環ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬を幅広くＷＯ  ９６／２２２８２Ａ１（１９９６）において開示する。
【００１１】
Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンを米国特許第５，５２１，１７３号明細書（１９９６）とＷＯ  ９６／２２２９２（１９９６）において幅広く開示し、さらに米国特許第５，７８０，４７１号明細書（１９９８）ではそれがＶ１及び／又はＶ２受容体において拮抗薬作用を持ち、またインヴィヴォでバソプレシン拮抗薬作用及びオキシトシン受容体における拮抗薬作用を示すことを開示する。
【００１２】
オキシトシン受容体に高い結合性と選択性で結合することによりオキシトシン拮抗薬として有効に作用し、これによりオキシトシンとその受容体との結合を防ぎオキシトシンがその生物学的及び薬理学的効果をインヴィヴォで及ぼすことを抑制する化合物は、早期産の治療、予防及び抑制、帝王切開前の妊娠期末の出産抑制、及び出産前の医療機関への輸送の円滑化に有効であり得る。さらに化合物は哺乳動物に対して避妊剤として作用するため、オキシトシン拮抗薬が下垂体細胞からのオキシトシン誘導黄体形成ホルモン（ＬＨ）を抑制することが明らかになっている（Ｒｅｔｔｏｒｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４、２７４１−２７４４（１９９７）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２２、１０７−１１６（１９８９）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２５、４２５−４３２（１９９０））。
【００１３】
オキシトシン拮抗薬はオキシトシンによって誘発される哺乳動物の子宮収縮を緩和させることができ、従って生理痛として特徴づけられる月経困難症の治療としても有効であり得る（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８（１９９３））。主な月経困難症は排卵周期と関連があり、産婦人科患者で聞かれる最も一般的な症状である。今まで子宮筋層異常収縮性及び子宮への血流量低下が、主に月経困難症症状の原因であると考えられてきた（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ａｃｔａ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ、６６、 ４５９−４６１ (１９８７)。 特にバソプレシン及びオキシトシンによる小さい子宮動脈の血管収縮は組織虚血や痛みを引き起こすと考えられている（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２、１４６８−１４７４（９１９９７）、Ｃｈｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７６、２５−５１（１９９９））。
【００１４】
受精後の家畜へのオキシトシン受容体拮抗薬の投入は、胎児喪失の原因となるオキシトシン誘導黄体退縮を阻止し、出産率を向上させることが明かになっている（Ｈｉｃｋｅｙら、ＷＯ  ９６／０９８２４  Ａ１（１９９６）、Ｓｐａｒｋｓら、ＷＯ  ９７／２５９９２  Ａ１（１９９７）、Ｓｐａｒｋｓら、米国特許第５，７２６，１７２Ａ号明細書（１９９８））。従ってオキシトシン受容体拮抗薬は分娩及び新生児出生のタイミングを制御するため家畜業に役立ち、結果的に生存率が向上する。オキシトシン受容体拮抗薬はまた、オキシトシン誘導黄体回帰の抑制及び発情期遅延による、発情期の同期化に役立つ（Ｏｋａｎｏら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２（Ｓｕｐｐｌ．）、６７−７０（１９９６））。さらにオキシトシン受容体拮抗薬は、乳牛においてオキシトシン誘導射乳の抑制の強力な効果をもつことが明かになっている（Ｗｅｌｌｎｉｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄａｉｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６６、１−８（１９９９））。
【００１５】
オキシトシンはまた脳内で合成され、中枢神経系内に放出される。最近の研究は、認知、親和、性的及び繁殖行動、そして飼養及び手入れ調整、さらに動物の応力に対する中央オキシトシンの重要さを確立した。オキシトシンはまた人間の正常な行動に影響を与える可能性がある。中枢神経系でオキシトシン受容体に結合するオキシトシンの調節因子は、強迫性障害（ＯＣＤ）やその他の神経精神疾患を含むオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある（Ｋｏｖａｃｓら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２３、９４５−９６２（１９９８）、ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ｕ．Ｋ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ３、２６９−２７５（１９９７）、Ｂｏｈｕｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｒｇｉｃ  Ｎｅｕｒｏｎ、[Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｎｅｕｒｏｓｅｃｒｅｔｉｏｎ]、１２ｔｈ（１９９６）、２６７−２７７、Ｐｕｂｌ．Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚ．、Ｌｅｃｋｍａｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９、７２３−７４９（１９９４））。
【００１６】
バソプレシン受容体に結合しているバソプレシンの競合的阻害剤は、血管拡張やアクアレシス（自由水利尿）を含む哺乳類動物におけるバソプレシン機能障害を伴う状態病気の治療及び予防、高血圧の治療、さらに血小板凝集の抑制に役立つ。これはまた鬱血心不全、腹水症を伴う肝硬変、及びＡＤＨ不適合分泌症候群の治療にも役立つ。さらにバソプレシン受容体拮抗薬は、内耳障害及び疾病、特にメニエール病の治療（Ｚｅｎｎｅｒら、ＷＯ  ９９／２４０５１−Ａ２（１９９９））、眼循環障害、特に眼内高血圧或いは緑内障及び近視といった視力障害の予防及び治療（Ｏｇａｗａら、ＷＯ  ９９／３８５３３−Ａ１（１９９９））、Ｏｈｔａｋｅら、ＷＯ  ９９／６５５２５（１９９９））に役立つことが明らかになっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は式（Ｉ）の選択された新規な化合物を有する。
【００１８】
【化２８】
2004527537.tif 000002
【００１９】
上式において、
【００２０】
【化２９】
2004527537.tif 000003
【００２１】
Ｒ１及びＲ２は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、或いは−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から選択され、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）或いはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４はＢ−Ｃ部からなり、そこで
Ｂは以下からなる群から選択される。
【００２２】
【化３０】
2004527537.tif 000004
【００２３】
又Ｃは以下からなる群から選択され、
【００２４】
【化３１】
2004527537.tif 000005
【００２５】
上式において、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシカルボニル、アリール（低級アルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル（ｈａｌｏ  ｌｏｗｅｒ  ａｌｋｙｌ）、−ＯＣＦ３、−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、
【００２６】
【化３２】
2004527537.tif 000006
【００２７】
、フェニル、或いはナフチルから選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２―Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、或いは任意にヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、または−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］によって置き換えられるアリールからなる群から選択され、
Ｒは個別に、以下の群のいずれかから選択され、
【００２８】
【化３３】
2004527537.tif 000007
【００２９】
上式において、
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部が任意に低級アルコキシと置換される（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル、或いは以下の群のいずれかから選択され、
【００３０】
【化３４】
2004527537.tif 000008
【００３１】
Ｒ１４は以下の群のいずれかから選択され、
【００３２】
【化３５】
2004527537.tif 000009
【００３３】
Ｒ１５及びＲ１６は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１７は水素、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１８はヒドロキシ、低級アルコキシ、或いはＰが合成手順中の望ましくない反応に対し一時的保護を提供し、また選択的に除去可能となる群として定義されるヒドロキシ保護基であるＯＰである。共通のヒドロキシ保護群にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、及び当技術の専門家に認知されるその他の化合物（例えばＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）、この本文は本願に引用して援用される）に述べられる）を含むが、これに限定されない。
【００３４】
Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０は−Ｎ［低級アルキル］２、或いは−Ｎ［アリール低級アルキル］２からなる群から選択され、
【００３５】
【化３６】
2004527537.tif 000010
【００３６】
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＲ２９であり、
Ｒ２２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ１８、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］、−ＣＯＮ［低級アルキル］２からなる群から選択され、
Ｒ２３は任意にヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、或いはハロゲンから選択される一つと置換されるアリールであり、
Ｒ２４は水素或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの群から個別に選択された１つから４つの置換基を代表し、
Ｒ２５は以下からなる群から選択され、
【００３７】
【化３７】
2004527537.tif 000011
【００３８】
Ｒ２６は（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、或いはアリール（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルであり、
Ｒ２７及びＲ２８は共に、Ｒ１８、Ｒ２９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、Ｒ３２、或いは下記の式から個別に選択される一つから４つの置換基を代表し、
【００３９】
【化３８】
2004527537.tif 000012
【００４０】
但し少なくともひとつの置換基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］或いは−ＣＯＮ［低級アルキル］２でなく、さらにＲ２７及びＲ２８は共に結合して５つか６つの飽和環を形成して任意にＲ１８或いはＲ２９から選択されるひとつ或いは複数の置換基によって置換されることを条件とし、
Ｒ２９はヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、或いはＰが合成手順中の望ましくない反応に対し一時的保護を提供し、また選択的に除去可能となる群として定義されるヒドロキシ保護群である低級アルキルＯＰから選択される。共通のヒドロキシ保護群にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、及び当技術の専門家に認知されるその他の化合物（例えばＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を含むが、これに限定されない。
【００４１】
Ｒ３０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルであり、
Ｒ３１はＲ１８或いはＲ２９からなる群から選択される１つから４つの置換基を代表し、
Ｒ３２は
【００４２】
【化３９】
2004527537.tif 000013
【００４３】
であり、
Ｒ３３は水素或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ及びＹはＣＨ或いはＮであり、
ｐは０から１の整数であり、
ｑは２から４の整数であり、
ｒは０から３の整数であり、
ｓは０から２の整数であり、
ｒは１から２の整数であり、
化合物、
及び薬学的に許容される前記化合物の塩形態、或いはそのプロドラッグ形態。
本発明の一化合物群はこれら式（ＩＩ）からなる。
【００４４】
【化４０】
2004527537.tif 000014
【００４５】
上式においてＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は前述に定義されたとおりであり、或いは薬学的に許容されるその塩形状。
【００４６】
本発明の好ましい一化合物群はこれら式である。
【００４７】
【化４１】
2004527537.tif 000015
【００４８】
上式において、
【００４９】
【化４２】
2004527537.tif 000016
【００５０】
Ｒ１及びＲ２は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、或いは−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から選択され、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）或いはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４はＢ−Ｃ部からなり、ここで
Ｂは以下からなる群から選択され、
【００５１】
【化４３】
2004527537.tif 000017
【００５２】
そしてＣは以下からなる群から選択され、
【００５３】
【化４４】
2004527537.tif 000018
【００５４】
上式において、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、アリール（低級アルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、
【００５５】
【化４５】
2004527537.tif 000019
【００５６】
、フェニル或いはナフチルから選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２―Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロ低級アルキル、或いは任意にヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、または−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］によって置き換えられるアリールからなる群から選択され、
Ｒは個別に以下の群から選択され、
【００５７】
【化４６】
2004527537.tif 000020
【００５８】
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部が任意に低級アルコキシと置換される
（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル、或いは以下の群のいずれかから選択され、
【００５９】
【化４７】
2004527537.tif 000021
【００６０】
Ｒ１４は以下の群から選択され、
【００６１】
【化４８】
2004527537.tif 000022
【００６２】
Ｒ１５及びＲ１６は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１８はヒドロキシ、低級アルコキシ、或いはＰが合成手順中の望ましくない反応に対し一時的保護を提供し、また選択的に除去可能となる群として定義されるヒドロキシ保護群であるＯＰである。共通のヒドロキシ保護基にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、及び当技術の専門家に認知されるその他の化合物（例えばＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）、この本文は本願に引用して援用される）に述べられる）を含むが、これに限定されない。
【００６３】
Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＲ２９であり、
Ｒ２５は以下の群から選択される。
【００６４】
【化４９】
2004527537.tif 000023
【００６５】
Ｒ２６は（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、或いはアリール（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルであり、
Ｒ２９はヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、或いはＰが合成手順中の望ましくない反応に対し一時的保護を提供し、また選択的に除去可能となる群として定義されるヒドロキシ保護群である低級アルキルＯＰから選択される。共通のヒドロキシ保護群にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、及び当技術の専門家に認知されるその他の化合物（例えばＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を含むが、これに限定されず、
ｐは０から１の整数であり、
ｑは２から４の整数であり、
ｒは１から２の整数であり、
化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物塩形態、或いはそのプロドラッグ形態。
【００６６】
前述の化合物のさらに好まれる下位群は以下の式である。
【００６７】
【化５０】
2004527537.tif 000024
【００６８】
Ｒ１及びＲ２は、単独に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、或いは−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から選択され,
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）或いはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４はＢ−Ｃ部からなり、そこで
Ｂは以下からなる群から選択される。
【００６９】
【化５１】
2004527537.tif 000025
【００７０】
そしてＣは以下からなる群から選択される。
【００７１】
【化５２】
2004527537.tif 000026
【００７２】
上式において、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−オキシカルボニル、アリール低級アルキルオキシカルボニル（ａｒｙｌｌｏｗｅｒａｌｋｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｙｌ  ｄｉ−−［（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｙｌ］２）、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、
【００７３】
【化５３】
2004527537.tif 000027
【００７４】
、フェニル、或いはナフチルから選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２―Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロ低級アルキル、或いは任意にヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、または−Ｓ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］によって置き換えられるアリールからなる群から選択され、
Ｒは個別に以下の群から選択される。
【００７５】
【化５４】
2004527537.tif 000028
【００７６】
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部が任意に低級アルコキシと置換される（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル、或いは以下の群のいずれかから選択される。
【００７７】
【化５５】
2004527537.tif 000029
【００７８】
Ｒ１４は以下の群から選択される。
【００７９】
【化５６】
2004527537.tif 000030
【００８０】
Ｒ１５及びＲ１６は個別に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１８はヒドロキシ、低級アルコキシ、或いはＰが合成手順中の望ましくない反応に対し一時的保護を提供し、また選択的に除去可能となる群として定義されるヒドロキシ保護群であるＯＰである。共通のヒドロキシ保護群にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、及び当技術の専門家に認知されるその他の化合物（例えばＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）、この本文は本願に引用して援用される）に述べられる）を含むが、これに限定されず、
Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル或いは（Ｃ７−Ｃ１２）アリール低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、或いはＲ２９であり、
Ｒ２５は以下の群から選択される。
【００８１】
【化５７】
2004527537.tif 000031
【００８２】
Ｒ２６は（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、或いはアリール（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルであり、
Ｒ２９はヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、或いはＰが合成手順中の望ましくない反応に対し一時的保護を提供し、また選択的に除去可能となる群として定義されるヒドロキシ保護群である低級アルキルＯＰから選択される。共通のヒドロキシ保護群にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、及び当技術の専門家に認知されるその他の化合物（例えばＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を含むが、これに限定されず、
ｐは０から１の整数であり、
ｑは２から４の整数であり、
ｔは１から２の整数であり、
化合物、
或いは薬学的に許容される前記化合物塩形態、或いはそのプロドラッグ形態。
【００８３】
Ｒ３が水素である化合物のさらなる下位集合部がここに記述されている各群内にある。
【００８４】
ここに記述されるもう一つの付加的な下位集合部内にはＲが以下の部分である。
【００８５】
【化５８】
2004527537.tif 000032
【００８６】
上式においてＡ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は前述に定義されたとおりである。これらの群内には以下のＲ部を有するさらに好まれる群がある。
【００８７】
【化５９】
2004527537.tif 000033
【００８８】
群として、或いは群の一部としてのアルキルの例であるアルコキシ、アリールアルキル、或いはアラルアルキルは１つから４つの炭素原子を有するメチル、エチル、プロピル及びブチルなどのような１から６つの炭素原子からなる直列、或いは分岐した炭素鎖である。
【００８９】
アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルケニルなどに関連して使用される表現「低級」は、最高６つの炭素原子、例えば１−６、２−６、を有する群を示すことが理解される。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素或いはヨウ素を示す。個別に、或いは部分的な結合部として使用されるシクロアルキルは、３つから８つの炭素原子、望ましくは３つから６つの炭素原子のシクロへキシルを例とするシクロアルキル基を示す。
【００９０】
群、或いは群の一部に使用される専門用語アリール、例えばアリールアルキルやアリールオキシ、は６つから１０の炭素原子からなる芳香群、例えばフェニル及びナフチルなどを含む。専門用語アシルは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルなどの２つから７つの炭素原子群を含む。
【００９１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２の定義次第で、本発明の幾つかの化合物が一つ以上の不斉中心を有する可能性があり、よって鏡像異性体及びジアステレオマーを生じる可能性があることは当技術分野の専門家によって理解されている。本発明は、個々のジアステレオマー、及び分解された光学的純Ｒ及びＳ立体異性体、またその他全てのＲ及びＳ立体異性体混合物、さらに薬学的に許容される、指定された作用を有する塩を含む、全ての立体異性体を包括する。鏡像異性体は、当技術専門家の認知する標準的手順によって純粋な形状として得られる。さらに本発明は全ての異性体部、Ｅ−Ｚ異性体、内外異性体及び指定された作用を所有する混合物を包括することが理解される。上記の異性体は、当技術専門家の認知する標準分離法によって純粋な形状として得られる。さらに当技術の専門家は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の定義に従い、本発明の一部の化合物が束縛回転によって対掌する可能性があり、また標準的手順によって分解され、純粋形状が取得可能な回転異性を生じることが理解されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９２】
本発明は、上記に説明された化合物、及び一つ以上の薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と組み合わせて、或いは関連して本発明の１つ以上の化合物から成る薬学的組成物を含む。特に本発明は、薬剤的或いは治療的に効力のある量の一つ以上の本発明の化合物が薬学的に許容されるキャリア或いは賦形剤に含有される薬学的組成物を提供する。
【００９３】
本発明はさらに、早期産および月経困難症の治療、抑制、及び予防、また必要に応じて哺乳類、好ましくは人間の帝王切開前の出産抑制などを含む（だだし上記に限定されない）オキシトシン拮抗薬作用によって治療或いは緩和される哺乳類、好ましくは人間における状態を治療、抑制、または予防する方法を有する。これらの方法は、治療的に有効かつ毒性のない量のひとつまたは複数の本発明の化合物を必要とする哺乳動物への投与を含む。
【００９４】
本発明はまた、早期産や月経困難症といった疾患、及び帝王切開前の出産抑制などの治療に有効な本発明の化合物とひとつまたは複数の薬剤の組合わせを有する。具体的には、本発明の化合物は早期産及び月経困難症の治療、抑制、或いは予防、または帝王切開前の出産抑制に使用されるβアドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、その他のオキシトシン拮抗薬（例、アトシバン）、硫酸マグネシウム、エタノール、及び前述の疾患の治療に役立つその他の薬剤を含む有効量の子宮収縮抑制薬と組合わせて効果的に投与しうる可能性がある。本発明は、本発明の化合物とその他の子宮収縮抑制薬とのあらゆる組合わせによる、哺乳動物においての早期産や月経困難症の治療、及び帝王切開前の出産抑制に役立つあらゆる薬学的組成物の全ての同時及び交互治療を包括する。
【００９５】
組成物は、静脈注射（注射と注入）および経口投与に適合されることが好ましい。但し組成物は、人間或いは家畜動物への子宮収縮抑制薬の必要に応じて皮下、腹腔内及び筋内投与などを含むその他の投与形態に適合されうる。
【００９６】
本発明の化合物は、無毒性の薬剤的に許容される酸や塩基由来の塩の形で使用され得る。この塩には以下を含むが、これに限定されない。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、そして場合に応じて酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸塩。その他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、また第四級アンモニウム塩を含む有機塩基を持つ塩が含まれる。化合物はまたエステルやカルバミン塩基形式として、またその他の生体内で直ちに作用する本発明の化合物の機能的な誘導体となる従来型プロドラッグ形式として使用が可能である。これは本発明の化合物、および具体的には開示されていないが、投与時に生体内で本発明の化合物に変換する化合物を使用しての前述の様々な場合の治療をも含むよう意図される。さらに、本発明の化合物が生体系に投入された場合に形成する活性種として定義づけられる代謝産物も含まれる。
【００９７】
本発明の化合物が上記のように使用された場合、化合物はひとつまたは複数の薬学的に許容される、溶媒や希釈剤のようなキャリア及び賦形剤と組み合わされ、錠剤やカプセル剤形式（徐放性及び時効性形式を含む）、丸薬、分散剤、顆粒あるいは、例えば０．０５から５％の懸濁化剤を含む懸濁液、または１０から５０％の砂糖を含むシロップ、そして特効薬などによって経口投入され、或いは滅菌注射溶液、懸濁液、または等張溶媒内のおよそ０．０５から５％の懸濁化剤を含む乳液によって非経口で投入される。上記のような医薬品は、例えば、キャリヤーと共におよそ２５から９０％の有効成分を、通常には重量の５％から６０％を含む。
【００９８】
使用される活性成分の有効量は、使用される特定の化合物や塩、投入形式、年齢、体重、性別、患者の病状、及び治療される症状の重症度によって影響される。専門の医師、獣医及び臨床医であれば、容易に症状進行を予防、反転または停止するのに必要な薬剤の有効量を判断し、処方することが可能である。しかし一般的には、本発明の化合物を哺乳動物の体重に付き０．５から５００ｍｇ／ｋｇを投入し、好ましくは１日に２回から４回に分けて、あるいは徐放性形状で与えられる場合に満足のいく結果が得られる。たいていの大型哺乳動物の合計１日投薬量はおよそ０．５から１００ｍｇ、好ましくは０．５から８０ｍｇ／ｋｇである。内服用に適した服用量は、固形或いは液体の薬剤的に許容されるキャリヤーを持つ本質的混合物内の活性化合物のおよそ０．０５から５００ｍｇを有する。この投与計画は最適の治療を提供するよう適応される。例えば、複数の分割量を一日に投与するか、或いは治療状況の必要性に比例して投与量は減量される。
【００９９】
これらの活性化合物は経口的に、また静脈、筋内及び皮下投与が可能である。固形キャリヤーには澱粉、乳糖、第２リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、蔗糖及びカオリンが含まれ、液体キャリヤーには滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、そしてトウモロコシ、ピーナッツ及びゴマ油のような活性成分の性質と投与形態に適切な食用油が含まれる。通例、薬品組成物の製造に使用されるアジュバントには香料添加剤、着色剤、防腐剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡなどの抗酸化物質が有利に含まれる可能性がある。
【０１００】
これら活性化合物は非経口、あるいは腹腔内によって投与することができる。遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩としてのこれら活性化合物の溶液及び懸濁液は、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ぜることで製造が可能である。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールや油の混合物内で調合が可能である。通常の保存及び使用状態において、これらの調合法は微生物の発生増加を防ぐために防腐剤が含有される。
【０１０１】
注射可能物質の使用に適した薬剤形状には、滅菌水溶液や分散、及び滅菌注射可能溶液や分散の即時調合のための滅菌粉剤が含まれる。いかなる場合においても、形状は無菌でなければならず、また容易な注射可能性のため結果的には液体でならなければならない。形状はさらに、様々な製薬及び保存状態において安定していなければならず、また細菌や菌類などの微生物による汚染作用から保存されなければならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール（例、グリセロール、プロピレングリコールや液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物性油脂などの溶媒又は分散媒体でもよい。
【０１０２】
さらに、本発明の活性化合物は鼻腔デリバリーに適した手段を用いての鼻腔投入、或いは当分野の専門家の理解する経皮的皮膚用パッチ剤を用いての経皮投入が可能である。経皮デリバリーシステムを使用の際、投入量は単一或いは分割１日量ではなく継続的となる。本発明の化合物はまた、リポソーム脂質二重層が様々なリン脂質から形成されるリポソームデリバリーシステムによる投与も可能である。
【０１０３】
本発明の化合物はさらに、活性化合物が連結するモノクローナル抗体のようなキャリヤーの使用によっても投入が可能である。また本発明の化合物はドラッグキャリヤーとなる可溶性ポリマー、或いは活性化合物の制御放出に役立つ生物分解性ポリマーに結合されうる。
【０１０４】
さらに本発明により、本発明の化合物の製造方法が提供される。
【０１０５】
発明のプロセス
本発明の化合物は以下に説明された一般的な処理過程のうちのひとつに基づいて製造され得る。
【０１０６】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４はＢ−Ｃ部からなり、そこでＢは前述に定義された（ａ）又は（ｂ）からなる群から選択され、Ｃは（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）からなる群から選択される）は、スキーム１に示されたように効率的に製造することができる。
【０１０７】
【化６０】
2004527537.tif 000034
【０１０８】
上記した好ましい過程において、式（１）の三環アゼピン（式中、
【０１０９】
【化６１】
2004527537.tif 000035
【０１１０】
、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである。）は、−１０℃から室温までの温度でジクロロメタン等の非プロトン性有機溶媒中においてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒュ-ニッヒの塩基）などの有機塩基の存在下でペルハロアルカノイルハロゲン化合物、好ましくは塩化トリクロロアセチル、と反応し、所望の式（２）のトリクロロアセチル中間体を提供する。続いて、−１０℃から室温までの温度においてテトラヒドロフランやアセトンなどの有機溶中で、式（２）を水酸化ナトリウム等の水溶性塩基を用いて加水分解することにより、式（３）の酸中間体を得る。続いて生ずる、式（５）で表される第一級又は第二級アミンとの結合のために必要なカルボン酸（３）の活性化は複数の方法にて達成される。従って（３）は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、温度−５℃から５０℃において、そのまま、或いは炭酸カリウムのような無機塩基やピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下において、塩化チオニル（臭化チオニル）や塩化オキサリル（臭化オキサリル）または当分野において公知の類似試薬との反応によって、酸ハロゲン化物、好ましくは式４の塩化物や臭化物（式４中、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）に変換され、中間体であるアシル化誘導体（４）を得る。続いて、酸塩化物（臭化物）（４、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）は、化学量論的量のヒューニッヒの塩基存在下で、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド或いはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、室温から溶媒の還流温度の範囲内の温度において、式（５）で表される適切に置換された第一級または第二級アミンと結合し、所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【０１１１】
【化６２】
2004527537.tif 000036
【０１１２】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである。）を生ずる。
【０１１３】
代替方法として、アシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５２、１９８９（１９７９）の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前記式（３）の酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと処理して製造される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。式（４）の前記混合無水物をジクロロメタンなど非プロトン性溶媒内で室内温度から溶媒の還流温度において適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンと、処理することによって所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【０１１４】
【化６３】
2004527537.tif 000037
【０１１５】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである）を提供する。
【０１１６】
さらに代替方法として、式（３）のカルボン酸のアミド化は、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で前述の酸をトリホスゲンと処理し、その後ヒューリッヒの塩基のような有機塩基の存在下で、温度−１０℃から室温において、活性化中間体を適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンと反応させることで達成される。
【０１１７】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物（ここにおいて
【０１１８】
【化６４】
2004527537.tif 000038
【０１１９】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである）もうひとつの好ましい処理は、式（３）の酸をＮ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で処理し、その後好ましくはヒュ−ニッヒの塩基のような有機塩基及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、温度−１０℃から室温において、活性化中間体を適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンと反応させる工程からなる。
【０１２０】
もうひとつの好ましい処理法として、前述の酸（３）はジクロロメタンやテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒内で、温度−１０℃から溶媒の還流温度までにおいて、Ｎ，Ｎ’カルボニルジイミダゾールのような活性化剤と処理され、活性化することができる。その後の中間活性化イミダゾリデの、適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンとの反応は、所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【０１２１】
【化６５】
2004527537.tif 000039
【０１２２】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述に定義する通り）を提供する。
【０１２３】
代替方法として、式（５）で表される適切に置換されたの第一級及び第二級アミンと式（３）で表される前述の酸とのカップリングは、ヒュ−ニッヒの塩基などの有機塩基の存在下、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドなどの溶媒内で、温度−１０℃から室温において、ヒドロキシベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム六フッ化リン酸リチウムをカップリング試薬として使用して効率的に達成され、極めて良質で純粋な、
式（Ｉ）で表された所望される化合物（式中、
【０１２４】
【化６６】
2004527537.tif 000040
【０１２５】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述で定義される通り）を提供する。
【０１２６】
ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホン酸塩、ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ−オキシ−ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウム六フッ化リン酸及び文献上公知の、ペプチド合成におけるアミド結合生成に使用されてきたその他全てのカップリング試薬もまた、式（Ｉ）で表される化合物（式中、
【０１２７】
【化６７】
2004527537.tif 000041
【０１２８】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述の定義通り）の製造に使用できる。
【０１２９】
代替方法として、式（２）で表される中間体３−トリハロメチルケトンと適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンとの直接な反応は、所望される式（Ｉ）で表される化合物（式中、
【０１３０】
【化６８】
2004527537.tif 000042
【０１３１】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述で定義される通り）を提供する。
【０１３２】
中間カルボン酸（３）から式（Ｉ）で表される化合物を製造するために選択される方法は、Ｒ、Ｒ３及びＲ４群との適合性、そして式（１）の三環ジアゼピンとの反応性によって最終的に選択される。
【０１３３】
スキームＩの（Ｉ）の好ましいもうひとつの調合過程がスキームＩＩに示される。式（１）の三環ジアゼピンは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒内で、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でジホスゲンと反応し、その後に結果として生じたアシル化中間体が適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンと反応し、所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【０１３４】
【化６９】
2004527537.tif 000043
【０１３５】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述で定義されるとおり）を提供する。
【０１３６】
【化７０】
2004527537.tif 000044
【０１３７】
スキーム（Ｉ）の式（１）の三環ジアゼピン（Ｒ４は反応スキームとの適合性をベースに選択される）は、スキームＩＩＩに示されるように効率的に製造される。
【０１３８】
【化７１】
2004527537.tif 000045
【０１３９】
従って、式（６）の三環式ジアゼピンは、アロイルハロゲン化物、好ましくは式（７、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）の適切に置換えられ、ここでＲ４はこの反応図式のとの適合性に基づいて最終的に選択された塩化アシル（または臭化）などの適切に置換されたアシル化剤と処理され、炭酸カリウムなどの無機塩基、或いはピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン或いはトリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルのような第三級アミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内で、温度−５°Ｃから５０°Ｃにおいて、前述に定義されたＲ４を特徴とする一般的な式（１）の中間物を提供する。
【０１４０】
代替方法として、式（７）のアシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５２、１９８９（１９７９）の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前述の酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルと処理して調合される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。一般的式（７）の前記の混合無水物は、ジクロロメタンなどの溶媒内で、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機塩基の存在下、温度０°Ｃから溶媒の還流温度において、式（６）の三環式ジアゼピンと処理されてスキームＩＩＩの中間アシル化派生物（１）を生じる。
【０１４１】
式（７）のアシル化中間物は、Ｒ４群との適合性と式（６）の三環式ジアゼピンとの反応性に基づき、最終的に選択される。
【０１４２】
Ｂは（ａ）であり、Ｃが（ｃ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＩＩの式（７）の望ましい中間物は、スキームＩＶに示された過程によって効率的に調合される。従って、前述に定義されたＡ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７を特徴とする式（８、式上でＰはカルボン酸保護基であり、好ましくはＰ＝アルキルまたはベンジル、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）の適切に置換したアリール（ヘテロアリール）ヨウ化物（臭化物、塩化物或いはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）は、無機塩（例、ＬｉＣｌ）の有無に関係なく、Ｐｄ（０）触媒の存在下において、前述に定義されたＡ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（９、Ｗ＝Ｓｎ（トリアルキル）３）、好ましくはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３）の派生物であるアリール（ヘテロアリール）トリ（アルキル）スズ（ＩＶ）（ａｒｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）ｔｒｉ（ａｌｋｙｌ）ｔｉｎ（ＩＶ））と反応して、エステル中間物（１０）を提供する。その後の加水分解、水素化分解または当分野で認知される類似の方法によるカルボン酸の脱マスキングの後、酸中間物（１１）の活性化によって前述に定義されたＡ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（６）の三環式ジアゼピンとの結合に適した、望まれる式（１９）の化合物が提供される。
【０１４３】
【化７２】
2004527537.tif 000046
【０１４４】
Ｂが（ａ）でＣが（ｄ）、（e）、或いはＢが（ｂ）でＣが（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）のうちのどれかであるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＩＩの式（７）の望まれる中間物は、式（８と９）の中間物を適切に置換されたナフチル、キノン、ピリミジニル或いはピラジニル中間物と差し替えることによって、スキームＩＶに実証された過程に類似した方法で調合することが可能である。
【０１４５】
代替方法として、Ｂが（ａ）でＣが（ｃ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＶの科学式（１０）の望まれる中間物質はヨウ素化物（臭化物、塩化物、トリフルオロメタンスルフォン酸）（８、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ或いはＯＴｆ）を、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩やテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒とトリエチルアミンなどの有機塩基、或いは炭酸ナトリウム（カリウム或いはセシウム）などの無機塩基の存在下で、室温から溶媒還流温度のトルエン−エタノール水やアセトン水、水或いは水−アセトニトリルなどの混合溶媒中において、式（９、好ましくはＷ＝Ｂ（ＯＨ）２）の適切に置換されたアリール（ヘテロアリール）ホウ素とスズキカップリングすることで調合が可能である（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｐｕｒｅ  &  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６６、２１３−２２２（１９９４）、Ｂａｄｏｎｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２、７１７０−７１７３（１９９７）；Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、９５５９（１９９９）；Ｓｈｅｎ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８、５５７５（１９９７））。ハロゲン化合物とボロン酸中間物質がスズキカップリングを形成するための的確な条件は培養基と置換基の性質に基づいて選択される。代替方法として、（８、Ｍ＝Ｉ或いはＢｒ）の（９、Ａ＝Ｎ）とのカップリングは、水酸化カリウムやテトラブチルアンモニウムブロミド（ヨウ化物）などの無機塩化の存在下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９３６−９３８（１９８４）の方法に従い、ジアルキルボラン（ｄｉａｌｋｙｌｂｏｒａｎｅ）、好ましくはジエチルピリドボラン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏｂｏｒａｎｅ）を使用して達成される。スキームＩＶの式（１０）の望まれる中間物質は、ジオクサンなどの溶媒内で、リン酸カリウムとＰｄ（０）触媒の存在下において臭化物（８、Ｍ＝Ｂｒ）及びボロン酸（９）から同様に調合することが可能である。
代替方法として、式（９、Ｗ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）のヨウ素（臭化物、またはトリフルオロメタンスルフォン酸）と式（８、Ｍ＝
【０１４６】
【化７３】
2004527537.tif 000047
【０１４７】
、Ｂ（ＯＨ）２、またはＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸、或いはトリアルキルスズ（ＩＶ）］派生物の交差カップリング反応は、式（１０）の望まれる中間物質を生じ、それはスキームＩＶのに述べられたように（Ｉ）に変換される。
Ｂが（ａ）でＣが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）、或いはＢが（ｂ）でＣが（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）のうちのどれかであるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＶの式（１０）の望まれる中間物は、式（８と９）の中間物を適切に置換されたナフチル、キノン、ピリミジニル或いはピラジニル中間物と差し替えることによって、類似した方法で調合することが可能である。
【０１４８】
スキームＩＶの式（８、Ｍ＝Ｂｒ或いはＩ）の求める適切に置換されたアリール（ヘテロアリール）ハロゲン化物は、購入可能であるか、或いは当分野において認知されているか、または対応する置換アニリン（８、Ｐ＝Ｈ、アルキルまたはベンジル、Ｍ＝ＮＨ２）のジアゾ化後に中間ジアゾニウム塩を基本的にＳｔｒｅｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、１５２９（１９９３）及びＣｏｆｆｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９、２９６（１９８４）の処方に基づいて酸性水溶液内でヨウ素とヨウ化カリウムと反応させるか、或いは、（Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、ｐ．６４７−６４８、Ｊｏｈｎ  Ｗｈｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５））の方法に基づいて臭化銅（Ｉ）と反応させることで高純度で量産が可能である。
【０１４９】
代替方法として、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３４４７−３４５０（１９９７）及びＣｉｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ３８、３８４１−３８４４（１９９７）の一般的な方法に従って、Ｂが（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣが（ｃ、Ａ＝ＣＨ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＶの式（１１、Ａ＝ＣＨ）の望まれる中間物質は、スキームＶに示されるように、前述に定義されたＲ８、Ｒ９、Ｒ１０を特徴とする式（１３、Ａ＝ＣＨ）の適切に置換されたピナコラートボランを、式（１４、Ｙ＝ＯＴｆ）のアリールトリフレートか前述に定義されたＲ５、Ｒ６とＲ７を特徴とするハロゲン化アリールと交差カップリング反応させることによって効率的に調合され、その後に式（１５）のニトリル中間物質のアルカリ性または酸性加水分解が起こる。（ｃｆ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐ．７８８（１９８５））。
【０１５０】
【化７４】
2004527537.tif 000048
【０１５１】
代替方法として、式（１２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、或いはＴｆ）のヨウ素（臭化物、塩素またはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）と式（１４、Ｙ＝
【０１５２】
【化７５】
2004527537.tif 000049
【０１５３】
、Ｂ（ＯＨ）２またはＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸、或いはトリアルキルスズ（ＩＶ）］派生物の反応は、式（１５）の望まれる中間物質を生じ、それはスキームＶに記載されたように（６）に変換される。
【０１５４】
スキームＩＶの式（１１）の望まれる中間物質は、式（１３と１４）の中間物質を適切に置換されたナフチル中間物質と置換えることで同様に調合することが可能である。
【０１５５】
スキームＶの式（１３）の望まれるフェニルボロン酸エステルは、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０、７５０８−７５１０（１９９５）とＧｉｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３８４１−３８４４（１９９７）に記載された方法に従い、ジボロン酸（１６）のピナコールエステルを適切に置換したハロゲン化アリール、好ましくは臭化物またはヨウ化物（１２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）、或いはアリールトリフレーと（１２、Ｘ＝ＯＴｆ）とパラジウム触媒による交差カップリング反応させることで効率的に調合できる。
【０１５６】
Ｒ４がＢが（ａ）であり、Ｃが（ｃ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＶの式（１）の望まれる化合物はスキームＶＩに示された過程によって効率的に調合される。
【０１５７】
【化７６】
2004527537.tif 000050
【０１５８】
従って、式（６）の三環式ジアゼピンは、前述に説明されたいかなる方法を用いて、ハロアロイル（ヘテロアロイル）ハロゲン化合物、好ましくは前述に定義されたＲ５、Ｒ６及びＲ７を特徴とする式（１７、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＲｒ、Ｘ＝Ｉ，Ｂｒ）ヨウ素（臭素）アロイル（ヘテロアロイル）塩化物（臭化物）などの適切に置換されたアシル化剤と処理され、スキームＶＩの一般的式（１８）のアシル化中間物質を提供する。
【０１５９】
代替方法として、式（１７）のアシル化種は対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。一般的式（１７）の上述の混合無水物を式（６）の三環式ジアゼピンと処理することで、上文に記載された方法によると、中間アシル化派生物（１８）を生じる。
【０１６０】
式（１７）のアシル化中間物は、Ａ及びＲ５、Ｒ６とＲ７群との適合性と式（６）の三環式ジアゼピンとの反応性に基づき、最終的に選択される。
【０１６１】
（１８、Ｘ＝Ｉ）の、トリアルキルチン（ＩＶ）（ｔｒｉａｌｋｙｌｔｉｎ（ＩＶ））派生物、好ましくは前述に定義されたＡ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（９、Ｗ＝ＳｎＢｕ３）のトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）派生物、などの適切に置換された有機スズ試薬とのシュティレカップリング反応は、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒内で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、室温から１５０°Ｃにおいて（例、Ｆａｒｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９、５９０５（１９９４）及びそこに引用された参考文献）前述に定義された
【０１６２】
【化７７】
2004527537.tif 000051
【０１６３】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（１）の望まれる化合物を生じる。
【０１６４】
代替方法として、式（１８、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ或いはＩ）の化合物の、室温から溶媒の還流温度において、トルエンエタノール水などの混合溶媒内で、Ｐｄ（０）触媒及び炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下での前述に定義されたＡ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の適切に置換されたアリール（ヘテロアリール）ボロン酸（ａｒｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）との反応は、前述に定義された
【０１６５】
【化７８】
2004527537.tif 000052
【０１６６】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（１）の望まれる化合物を生じる。
【０１６７】
前述に定義されたＡ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７を特徴とするスキームＶＩ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ；Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）の式（１７）の好ましい置換したアロイル（ヘテロアロイル）塩化物（臭化物）は購入可能であるか、或いは当分野において認知されているか、または既知化合物の文献に記された調合法と類似の方法で容易に調合が可能である。
【０１６８】
スキームＶＩの式（９、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）３、アルキル＝ｎ−ブチル）の中間物質は購入可能であるか、またはスキームＶＩＩに記載されたようにＡ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（２０）の対応する臭素出発物質を先ずｎ−ブチルリチウムと反応させてから、中間リチウム化種をトリアルキル（好ましくはトリメチルかトリ−ｎ−ブチル）塩化物との反応によって効率的に調合が可能であり、前述に定義されたＲ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（９、アルキル＝ｎ−ブチル）の望まれるスタンナンを生じる。
【０１６９】
【化７９】
2004527537.tif 000053
【０１７０】
式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の好ましい置換したアリール（ヘテロアリール）ボロン酸は購入可能であるか、または当分野で認知されているか、或いは既知化合物の文献に記載された調合法と類似の方法で容易に調合が可能である。
【０１７１】
Ｂが（ａ）でＣが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）、或いはＢが（ｂ）でＣが（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）のうちのどれかであるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＶＩの式（１）の望まれる化合物は、式（１７と９）の中間物を適切に置換されたナフチル、キノン、ピリミジニル或いはピラジニル中間物と差し替えることによって、類似の方法で調合することが可能である。
【０１７２】
代替方法として、スキームＶＩＩＩに記載されたように、適切に置換されたアロイル（ヘテロアロイル）ハロゲン化物、好ましくは前述に定義されたＡ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７を特徴とする式（２１、Ｊ＝ＣＯＣｌ）で表されるアロイル（ヘテロアロイル）塩化物を式（６）の三環式ジアゼピンと反応させて式（２２）の中間臭化物を提供する。テトラキス（トリ−フェニルホスホン）パラジウム（０）及び塩化リチウムなどのＰｄ（０）触媒の存在化における（２２）とヘキサアルキル−ジ−スズ（ｈｅｘａ  ａｌｋｙｌ−ｄｉ−ｔｉｎ）（好ましくはヘキサ−ｎ−ブチル−ジ−スズ（ＩＶ）（ｈｅｘａ−ｎ−ｂｕｔｙｌ−ｄｉ−ｔｉｎ（ＩＶ））のその後の反応は式（２３）のスタンナン中間物質を提供する。その後のトリ−ｎ−ブチル−スズ（ＩＶ）派生物（２３）と前述に定義されたＡ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（２４、Ｍ＝Ｂｒ、Ｉ）の適切に置換されたアリール（ヘテロアリール）ハロゲン化物の反応は、前述に定義された
【０１７３】
【化８０】
2004527537.tif 000054
【０１７４】
、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とし、Ｂが（ａ）でＣが（ｃ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とする式（１）の望まれる化合物を生じる。
【０１７５】
【化８１】
2004527537.tif 000055
【０１７６】
Ｂが（ａ）または（ｂ）で、Ｃが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）であるＢ−Ｃ部を有するＲ４を特徴とするスキームＶＩＩＩの式（１）の希望する化合物は、式（２１と２４）の中間物質を適切に置換されたナフチル、キノリル、ピリミジニル、或いはピラジニル中間物と差し替えることによって同様に調合することが可能である。
【０１７７】
代替方法として、Ｂが（ａ、Ａ＝ＣＨ）で、Ｃが（ｃ、Ａ＝ＣＨ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＶＩＩＩの式（１）の望ましい化合物は、スキームＩＸに示されるように調合される。
【０１７８】
【化８２】
2004527537.tif 000056
【０１７９】
従って、前述に定義されたＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする式（４３）の適切に置換されたビフェニルは、式（６）の三環式ジアゼピン、好ましくはＰｄＢｒ２（Ｐｈ３Ｐ）２であるパラジウム（０）触媒及び好ましくはｎ−トリブチルアミンである第３級アミンの存在下、アニソールやジオクサンなどの溶媒内で室温から溶媒の還流温度において、一酸化炭素と処理され（例、Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９、３３２７（１９７４））、前述に定義された
【０１８０】
【化８３】
2004527537.tif 000057
【０１８１】
、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０と、ＡがＣＨであることを特徴とする式（１）の望まれる化合物を提供する。
【０１８２】
同様に、Ｂが（ｂ）でＣが（ｃ、Ａ＝ＣＨ）或いは（ｄ、Ａ＝ＣＨ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＸの式（１）の化合物は、式（４３）の中間物質が適切に置換されたフェニル或いはナフチル中間物質と差し替えられても調合か可能である。
前述に定義されたＢが（ａ）でありＣが（ｇ）であるＢ−Ｃ部からなる前述に定義された
【０１８３】
【化８４】
2004527537.tif 000058
【０１８４】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７を特徴とするスキームＩの式（１）の化合物の好まれる調合法がスキームＸに示される。
【０１８５】
【化８５】
2004527537.tif 000059
【０１８６】
従って、好ましくは式（２５、Ｊ＝ＣＯＣｌ）のアロイル（ヘテロアロイル）（ａｒｏｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ））である、適切に置換されたアロイル（ヘテロアロイル）ハロゲン化物は、ピリジンなどの塩基、或いはトリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、温度−４０°Ｃから５０°Ｃの非プロトン有機溶媒内において、式（６）の三環式ジアゼピンと反応し、式（２６）のアシル化中間物質を提供する。代替方法として、アシル化種は上述に記載された反応状態において混合無水化物でもよい。その後の（２６）の還元は、好ましくは触媒（例、水素、木炭上のＰｄ）による還元状態による影響化、水素移動型（例、ヒドラジン、エタノール、木炭上のＰｄ）、或いは化学的還元状態（例、エタノールなどのプロトン性有機溶媒内のスズ（ＩＩ）塩化物ニ水化物、または酢酸内の亜鉛と共に）或いは当分野において認知された関連する還元状態において式（２７）の望まれるアニリンを生じる。ニトロのアミノ基への変換における的確な条件は、分子中のその他の官能基の保護との適合性に基づいて選択される。ベンゼンやトルエンなどの非プロトン有機溶媒内で、酢酸や触媒量のパラトルエンスルホン酸の存在下、周囲温度から溶媒の還流温度での同時に生じる水分除去において、（２７）と式（２８）の１，４−ジケトンの結露は、Ｂｒｕｅｋｅｌｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ、２８０１−２８０７（１９８４）によると、前述に定義された
【０１８７】
【化８６】
2004527537.tif 000060
【０１８８】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１及びＲ１２と、Ｂが（ａ）でＣが（ｇ）であるＢ−Ｃ部を特徴とするＲ４からなる式（１）の望まれる化合物を提供する。
【０１８９】
Ｂが（ｂ）で、Ｃが（ｇ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＸの式（１）の望まれる化合物は、式（２５）の中間物質を適切に置換されたナフチルと差し替えることで同様に調合できる。
【０１９０】
代替方法として、スキームＸの式（１）の望まれる化合物はスキームＸＩに記載されたように調合される。
【０１９１】
【化８７】
2004527537.tif 000061
【０１９２】
この方法に従うと、式（２９）のアリール（ヘテロアリール）ニトリル（ａｒｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）ｎｉｔｒｉｌｅ）は、ベンゼンやトルエンなどの非プロトン有機溶媒内で、随伴する水分除去と共に酢酸や触媒量のパラトルエンスルホン酸の存在下、周囲温度から溶媒還流温度において、式（２８）の１，４−ジケトンと共に凝縮され、Ｂｒｕｅｋｅｌｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、２８０１−２８０７（１９８４）の一般的な方法よると、式（３０）の中間ピロールを生じる。ニトリル（３０）がその後加水分解し、式（３１）のカルボン酸となることは、（３０）を塩基水溶液と処理することで効率的に達成される（例、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐ．７８８（１９８５））。酸（３１）のアシル化種、好ましくは式（３２、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ）の酸塩化物（臭化物）或いは混合無水化物のその後の変換は、前述に記載された方法と同様に達成される。アシル化薬剤（３２）は式（６）の三環式ジアゼピンをアシル化し、前述に定義された
【０１９３】
【化８８】
2004527537.tif 000062
【０１９４】
、Ａ及びＲ３、さらに前述に定義されたＢが（ａ）でありＣが（ｇ）部であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とする式（１）の望まれる化合物を提供する。
【０１９５】
前述に定義されたＢが（ｂ）で、Ｃが（ｇ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＸＩの式（１）の化合物は、式（２９）の中間物質を適切に置換されたナフチルと差し替えて同様に調合できる。
【０１９６】
Ｂが（ａ）群から選択され、Ｃが前述に定義された（ｇ）群から選択されたＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩの一般的な式（Ｉ）の望まれる化合物の好まれる調合法がスキームＸＩＩに記載される。
【０１９７】
【化８９】
2004527537.tif 000063
【０１９８】
従って、前述に定義された
【０１９９】
【化９０】
2004527537.tif 000064
【０２００】
とＲ３を特徴とする式（３３）の三環式ジアゼピンはフルオレニルアルコキシカルボニル群（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）などの保護群、好ましくはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｐ＝Ｆｍｏｃ）群、或いは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｐ＝Ｂｏｃ）群などのアルコキシカルボニル保護群を持ち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒュ−ニッヒの塩基）などの有機塩基、またはトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、任意に触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、温度−１０°Ｃから周囲温度におけるジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で、好ましくは塩化トリクロロアセチルなどの過ハロアルカノイルハロゲン化物と反応して式（３４）の望まれるトリクロロアセチル中間物質を提供する。トリクロロアセチル群と水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液の、温度−１０°Ｃから周囲温度でのアセトンなどの有機溶媒内でのその後の加水分解は、保護群の同時除去を伴い、また式（３５）の中間酸を生じる。カルボン酸（３５）の必要とされるアミド化は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの活性化剤を用いて（３５）を処理し、その後に好ましくはヒュ−ニッヒの塩か触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン内で、温度−１０°Ｃから周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内において活性化中間物と適切に置換された式（５）の第一級または第二級アミンが処理される。
【０２０１】
文献上知られる、ペプチド合成におけるアミド結合生成に使用されるその他のカップリング薬剤もまた前述に定義された
【０２０２】
【化９１】
2004527537.tif 000065
【０２０３】
、Ｒ及びＲ３を特徴とする式（３６）の化合物の調合に使用できる。中間カルボン酸（３５）からの式（３６）の化合物を調合する最適の方法は
【０２０４】
【化９２】
2004527537.tif 000066
【０２０５】
及びＲ３群との適合性、及び式（６）の三環式ジアゼピンとの反応性によって最終的に選択される。 三環式ジアゼピンアミド（３６）とスキームＸＩの式（３２）のアシル化薬剤のその後の反応は、前述に定義された
【０２０６】
【化９３】
2004527537.tif 000067
【０２０７】
、Ａ及びＲ３、さらに前述に定義されたＢが（ａ）でＣが（ｇ）部であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とする式（Ｉ）の望まれる化合物を提供する。
【０２０８】
前述に定義されたＢが（ｂ）で、Ｃが（ｇ）部であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）の望まれる化合物は、スキームＸＩＩの式（３２）の中間物質を適切に置換されたナフチル中間物質と差し替えて同様に調合できる。
【０２０９】
Ｂが（ａ）か（ｂ）でＣが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）であるＢ−Ｃ部、および前述に定義された
【０２１０】
【化９４】
2004527537.tif 000068
【０２１１】
、Ａ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０からなるＲ４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）の化合物の好まれる調合方法もまた、スキームＩＶの式（１９）のアシル化剤と共にスキームＸＩＩのアミド中間物質（３６）のアシル化を使用する。
【０２１２】
前述に定義されたＢが（ａ）でＣが（ｇ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）の化合物の好まれる代替調合方法がスキームＸＩＩＩに示される。
【０２１３】
【化９５】
2004527537.tif 000069
【０２１４】
上記の方法に従うと、前述に定義された
【０２１５】
【化９６】
2004527537.tif 000070
【０２１６】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７を特徴とする式（３７）の置換した三環式ジアゼピンは、フルオレニルアルコキシカルボニル群、好ましくはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｐ＝Ｆｍｏｃ）群などの保護群を持ち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ヒュ−ニッヒの塩）などの有機塩基、或いはトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、温度−１０°Ｃから周囲温度のジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内において、好ましくは塩化トリクロロアセチルである過ハロアルカノイルハロゲン化物（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋａｎｏｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）と反応し、式（３８）の望まれるトリクロロアセチル中間物質を提供する。続く（３８）の脱保護は、室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒内で、好ましくはピペリジンなどの有機塩基溶液と処理することで行われ、望まれるアニリン（４４）を提供する。Ｂｒｕｅｋｅｌｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、２８０１−２８０７（１９８４）の一般手順によると、（４４）と式（２８）の１，４−ジケトンの凝縮はそのままで、或いはベンゼンやトルエンなどの非プロトン有機溶媒内で、周囲温度から１００°Ｃまたは溶媒の還流温度での随伴する水分除去と共に、好ましくはパラトルエンスルホン酸や酢酸などの触媒量のカルボン酸の存在下において式（４５）の望まれる中間物質を提供する。−１０°Ｃから溶媒の還流温度におけるアセトンやテトラヒドロフランなどの有機有機溶媒内における、トリクロロアセチル群と水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液とのその後の加水分解は、式（４６）の中間カルボン酸を生じる。続くアミド化は、Ｂが（ａ）でＣが（ｇ）であるＢ−Ｃ部と、前述に定義された
【０２１７】
【化９７】
2004527537.tif 000071
【０２１８】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１及びＲ１２からなるＲ４を特徴とする式（Ｉ）の望まれる化合物を提供する。
【０２１９】
必要とされる（４６）のアミド化は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（１−ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−ｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの活性剤を用いて前述のカルボン酸を処理し、その後に好ましくはヒュ−ニッヒの塩か触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン内で、温度−１０°Ｃから周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内において活性化中間物と適切に置換された式（５）の第一級または第二級アミンが処理される。ペプチド合成のアミド結合生成に使用される、文献上知られるその他のカップリング試薬もまた、Ｂが（ａ）でＣが（ｇ）であるＢ−Ｃ部と、前述に定義された
【０２２０】
【化９８】
2004527537.tif 000072
【０２２１】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１及びＲ１２からなるＲ４を特徴とする式（Ｉ）の化合物の調合において使用が可能である。中間カルボン酸（４６５）から式（Ｉ）の化合物を調合する最適の方法は、
【０２２２】
【化９９】
2004527537.tif 000073
【０２２３】
及びＲ３群との適合性、そして式（６）の三環式ジアゼピンとの反応によって最終的に選択される。
【０２２４】
Ｂが（ｂ）で、Ｃが（ｇ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＸＩＩＩの式（Ｉ）の望まれる化合物は、式（２７）の中間物質を適切に置換されたナフチル中間物質と差し替えることで同様に調合できる。
【０２２５】
代替方法として、前述に定義された
【０２２６】
【化１００】
2004527537.tif 000074
【０２２７】
とＲ３を特徴とするスキームＸＩＩの式（３５）の酸中間物は、炭酸カリウムなどの無機塩基、或いはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒内で式（６）の三環式ジアゼピンをアシル化剤、好ましくはトリフルオロ無水酢酸または塩化トリクロロアセチルの残りと反応させることで得られ、その後に好ましくはスキームＸＩＶに例示されたように周囲温度から溶媒の還流温度において、エタノールなどのプロトン有機溶媒内で、式（３９、Ｘ＝ＦまたはＣｌ）の中間ビス−トリフルオロアセチル（トリクロロアセチル）中間物質の好ましくは水性水酸化ナトリウムとの基本的な加水分解が起こる。
【０２２８】
【化１０１】
2004527537.tif 000075
【０２２９】
Ｂが（ａ）か（ｂ）でＣが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）であるＢ−Ｃ部、および前述に定義された
【０２３０】
【化１０２】
2004527537.tif 000076
【０２３１】
、Ａ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０からなるＲ４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）の化合物の好まれる調合方法もまた、スキームＸＶに示されるように、スキームＩＶの式（１７）のアシル化剤と共にスキームＸＩＩのアミド中間物質（３６）のアシル化を使用する。
【０２３２】
【化１０３】
2004527537.tif 000077
【０２３３】
代替方法として、Ｂが（ａ）でＣが（ｃ）であるＢ−Ｃ部、および前述に定義された
【０２３４】
【化１０４】
2004527537.tif 000078
【０２３５】
、Ａ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０からなるＲ４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）の好まれる化合物は、スキームＸＶＩに示されるように、スキームＶＩＩＩの式（２１）のアシル化剤と共にスキームＸＩＩのアミド中間物質（３６）のアシル化によって調合が可能となる。
【０２３６】
【化１０５】
2004527537.tif 000079
【０２３７】
代替方法として、Ｂが（ａ）でＣが（ｃ）であるＢ−Ｃ部、および前述に定義された
【０２３８】
【化１０６】
2004527537.tif 000080
【０２３９】
、Ａ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０からなるＲ４を特徴とするスキーム（Ｉ）の式（Ｉ）の好まれる化合物は、スキームＸＶＩＩに示されるように、前述に定義されたＪを特徴とするスキームＸＩＩのアミド中間物質（３６）とスキームＩＶの式（１９）のアシル化剤によって調合される。
【０２４０】
【化１０７】
2004527537.tif 000081
【０２４１】
【化１０８】
2004527537.tif 000082
【０２４２】
であり、Ｂが（ａ）或いは（ｂ）でＣが（ｄ）、（ｅ）或いは（ｆ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４、Ｒ３が水素であり、前述に定義されたＡ、Ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０を特徴とするスキームＩＩＩの式（６）の化合物の好ましい調合法がスキームＸＶＩＩＩに示される。
【０２４３】
【化１０９】
2004527537.tif 000083
【０２４４】
従って、式（４７、Ｘ＝Ｃｌ或いはＢｒ、及びＰがカルボン酸保護群、好ましくはＰ＝アルキルを特徴とする）の適切に置換されたクロロ（ブロモ）メチルピリジンは、好ましくは水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミデドなどの非プロトン溶液内で、温度−１０°Ｃから周囲温度において、式（４８、Ｒ３＝水素）のピロロカルボキサルデヒドと濃縮され、式（４９、Ｒ３＝Ｈ）のピロロ派生物を生じる。中間物質のクルチウス転移に続くエステル（４９）のその後の塩基性加水分解は、Ｋａｍｉｋａｗａら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４、１３１７（１９９６）の一般的方法によると、式（５０、Ｒ３＝Ｈ）のカルバミン酸ベンジルを提供する。エチルアセテートなどのヒプロトン溶媒内で、木炭上のパラジウム及び微量の有機酸の存在下、（５０）の水素化はスキーム右ＩＩＩの式（６、Ｒ３＝Ｈ）の三環式ピリドジアゼピン（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｐｙｒｉｄｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）を提供する。
【０２４５】
本発明の主体となる化合物は、以下に記載される方法に従い、その生物活性を検討した。
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ：ＣＨＯ細胞）はカナダ、ケベック州モントリオール、１７４４  ｒｕｅ  Ｗｉｌｌｉａｍｓにあるバイオシグナル社、またはオハイオ州クリーブランドにあるケースウェスタンリザーブ大学（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）医学部のＭ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒのいずれかから入手した。
【０２４６】
Ａ．細胞の継代と増幅：
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬ、１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地において、飽和密度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引によって除去し、細胞をタッピングにより分離させた。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０２４７】
Ｂ．細胞膜の準備：
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰分を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衝液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍になるように、細胞をホモジナイズバッファー（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）の設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃で１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットは廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｒｐｍ、１５ｍＬ試験管では８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３ｍＬから４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
【０２４８】
Ｃ．放射性リガンド結合試験：
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、０．１％の５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、及び０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用緩衝液を加えた。トリプシン阻害剤は試験当日に加えた。成分を室温で混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識マニングリガンド（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをマニングとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］マニングリガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０２４９】
ヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトＶ２亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞はオハイオ州クリーブランドのケースウェスタンリザーブ医科大学、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手した。
【０２５０】
Ａ．細胞の継代と増幅：
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコにて、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）入りのＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内で飽和密度（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（或いは必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）に成長した。全処置は滅菌状態において行った。
【０２５１】
Ｂ．細胞膜の準備：
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンク塩基、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンで設定６にて１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートはＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、６０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃、６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｒｐｍ、１５ｍＬ試験管では８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させる）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３〜４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき算出した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
【０２５２】
Ｃ．放射性リガンド結合試験
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴にて保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをバソプレシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］アルギニンリガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０２５３】
ヒトオキシトキシン受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（参考、Ｔａｎｉｚａｗａら、ロート製薬株式会社（日本、大阪）に対する米国特許第５，４６６，５８４（１９９５））は、オハイオ州クリーブランド、ケースウェスタンリザーブ大学医学部、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手した。
【０２５４】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐｃＤＮＡ３．１ベクター）から入手した、ヒトオキシトシン受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質・抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、４００μｇ／ｍＬのジェネテシン（５００ｍＬのＦ−１２につき４ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬを添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内において、飽和密度（およそ＞９０％）になるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）を用いて洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０２５５】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度緩やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンの設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ＤＲＴモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｒｐｍ、１５ｍＬ試験管では８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３ｍＬから４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは必要に応じて）とした。細胞膜を分割し、−７０℃で保存した。
【０２５６】
Ｃ．標識リガンド結合試験：
９６穴マイクロタイタープレートのウェル内に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識オキシトシン（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをオキシトシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液量をそれに応じて調整した。
【０２５７】
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］オキシトシン／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用して氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーション計数管を用いて放射能を測定した。
【０２５８】
結合データは、特定の濃度での阻害率として、ＩＣ５０を算出した場合はナノモル濃度として報告する。
本発明の代表的な化合物について、上記試験の結果を表１に示す。
【０２５９】
表１
ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体亜型、ヒトバソプレシンＶ２受容体亜型及びヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞への結合
【０２６０】
【表１−１】
2004527537.tif 000084
【０２６１】
【表１−２】
2004527537.tif 000085
【０２６２】
＊ヒトバソプレシンＶ１ａとＶ２特殊型受容体、及びヒトオキシトシン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞膜における結合
【０２６３】
以下の実施例は本発明の範囲を限定する目的ではなく、単なる例示である。
【０２６４】
例１
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０２６５】
ステップＡ．４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル
メタノール（１２５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）に濃硫酸（１ｍＬ）を加えた。反応液は、加熱開始から数分後に得られた均質溶液と共に還流状態で一晩加熱された。冷却後、メタノールは減圧下で除去され、残渣はジクロロメタン中に溶解されて飽和重炭素ナトリウム水溶液で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて融点４１−４３°Ｃの茶色の固体物である１０．２ｇの表題の化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．８９（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥＩ、ｍ／ｚ］：２２８［Ｍ］＋。
Ｃ９Ｈ９ＢｒＯ２の分析計算値：Ｃ４７．１９、Ｆ３．９０。実測値：Ｃ４７．２２、Ｈ３．８０。
【０２６６】
ステップＢ．２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルエステル
トルエン：エタノール：水（５０ｍＬ：２５ｍＬ：２５ｍＬ）中のステップＡの４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１．６５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）からなる混合液は窒素で１時間パージされた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌを加えた後、反応物は一晩１００°Ｃで加熱された。冷却された反応混合液はセライトを介して濾過され、固体物は酢酸エチルで洗浄された。有機層は水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。へキサン中で溶媒濃度を２５％から５０％変化させたフラッシュクロマトグラフィーによる精製は無色の油である表題の化合物を２．０ｇを提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．０３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９１（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：３１２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｏ２の分析計算値：Ｃ６５．３１、Ｈ４．４５。実測値：Ｃ６４．９２、Ｈ４．５４。
【０２６７】
ステップＣ．２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のステップＢの２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルエステルの溶液（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は還流状態で一晩加熱され、その後冷却されて２Ｎ塩酸で酸性化された。水相は酢酸エチルで抽出され、混合された抽出物は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて融点１７１−１７４°Ｃの白色の固体である１．６５ｇの表題の化合物を生じた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．０２（ｓ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．７９−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、２Ｈ）、１３．００（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ［（−）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：２７９［Ｍ−Ｈ］−。
Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｏ２の分析計算値：Ｃ６４．２９、Ｈ３．９６。実測値：Ｃ６４．２６、Ｈ３．８０。
【０２６８】
ステップＤ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン
塩化チオニル（３ｍＬ）中のステップＣの２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の懸濁液（０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）は還流状態で９０分間加熱された。冷却後、塩化チオニルは減圧下で除去され、残渣はトルエン中で溶解された。溶液は減圧下で濃縮されて茶色の油である粗酸塩化物を生じた。酸塩化物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．４９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２時間の攪拌後、反応液を水でクエンチした有機層は順次に１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。へキサン中の１５から２５％酢酸エチル溶媒変化度を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質を生じ、これは音波処理によってエタノール／へキサンから結晶化されて融点１２７−１３０°Ｃの白色の固体である表題の化合物（０．５５ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８６（ｓ、３Ｈ）、４．８０−５．４０（ｂｒ、４Ｈ）、５．９３−５．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、６．９１−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥＩ、ｍ／ｚ］：４４６［Ｍ］＋。
Ｃ２７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏの分析計算値：Ｃ７２．６４、Ｈ４．７４、Ｎ６．２７。実測値：Ｃ７２．４８、Ｈ４．５７、Ｎ６．１６。
【０２６９】
ステップＥ．２，２，２−トリクロロ−１−（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）エタノン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のステップＤ（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メタノン溶液（１．８７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後に塩化トリクロロアセチル（１．４５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液は室温で一晩攪拌され、その後に水でクエンチした有機層は０．１Ｎ塩酸、そして水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて緑色の油状物質を生じた。へキサン中の２０％酢酸エチルの溶媒システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は２．２ｇの黄白色の泡状物質である表題生成物を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｂｒ、２Ｈ）、５．９７（ｂｒ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ３Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋０．２０Ｃ４Ｈ８Ｏ２＋０．８０Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ５７．３７、Ｈ３．７５、Ｎ４．４９。実測値：Ｃ５７．０６、Ｈ３．３９、Ｎ４．５０。
【０２７０】
ステップＦ．１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
アセトン（２０ｍＬ）中のステップＥの２，２，２−トリクロロ−１−（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）エタノン溶液（２．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に２．５Ｎ水酸化ナトリウム（３．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩の攪拌後、反応混合液は２Ｎ塩酸（４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で酸性化され、そして減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチルと水に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の固体を生じた。ジエチルエーテル／へクサンとの粉砕は融点２３３−２３５°Ｃの白色の固体である表題の化合物（１．３２ｇ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｂｒ、２Ｈ）、５．９４（ｂｒ、２Ｈ）、６．１０−６．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．８５−６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、１２．３３（ｂｒ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２８Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の分析計算値：Ｃ６８．５７、Ｈ４．３２、Ｎ５．７１。実測値：Ｃ６８．３９、Ｈ４．２５、Ｎ５．６４。
【０２７１】
ステップＧ．１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のステップＦの１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−カルボン酸（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とジエタノールアミン（０．１３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に１−ヒドロキシトリアゾール（０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５５ｍＬ）を加えた。反応混合物は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈し、水と飽和重炭素ナトリウム水溶液で洗浄された。有機層はその後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて橙色の油状物質を生じた。クロロホルム中の５％メタノールの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である表題化合物（０．４６ｇ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｂｒ、８Ｈ）、４．８２（ｔ、２Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｄ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋０．６０Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６５．３２、Ｈ５．３４、Ｎ７．１４。実測値：Ｃ６４．９２、Ｈ５．４４、Ｎ７．０７。
【０２７２】
例２
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド
例１、ステップＦのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１．２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール（０．３２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）からなる溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈され、水と飽和重炭素ナトリウム水溶液で洗浄された。そして有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の泡状物質を生じた。クロロホルム中の５％メタノールの溶剤システムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質を生じ、これは酢酸エチルから結晶化されて融点１６９−１７２°Ｃの白色の固体である表題生成物を１．１５ｇ生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ．３Ｈ）、３．０８（ｂｒ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒ、２Ｈ）、３．５１（ｂｒ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．３８（ｂｒ、２Ｈ）、６．０２−６．０３（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４の分析計算値：Ｃ６６．５４、Ｈ５．２４、Ｎ７．２７。実測値：Ｃ６６．１４、Ｈ５．２５、Ｎ７．０４。
【０２７３】
例３
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の例１、ステップＦの１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール（０．１５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５５ｍＬ）を加えた。反応混合液は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈されて、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）で洗浄した。そして有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、乾燥されて茶色の油状物質を生じた。クロロホルム中の５％メタノールの溶剤システムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は表題生成物を提供し、これはジクロロメタン中に溶解され、減圧下で蒸発乾固されて白色の泡状物質（０．１９ｇ）となった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、６Ｈ）、４．７６（ｔ、３Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．８２（ｂｒ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．８２−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５＋０．１４ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２５Ｈ２Ｏの予測分析：Ｃ６３．２８、Ｈ５．０９、Ｎ６．８９。実測値：Ｃ６２．９４、Ｈ５．２２、Ｎ６．７１。
【０２７４】
例４
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の例１、ステップＦの１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（０．４８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）からなる溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈され、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。そして有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。クロロホルム中の１０％メタノールの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である表題の化合物を１．０８ｇ提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒ、３Ｈ）、３．３５−３．５７（ｍ、７Ｈ）、３．９２（ｂｒ、１Ｈ）、４．３１−４．３９（ｍ、３Ｈ）、４．４９−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒ、１Ｈ）、６．３４（ｂｒ、１Ｈ）、６．８５−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ７＋０．３８Ｃ４Ｈ８Ｏ２の分析計算値：Ｃ６２．５６、Ｈ５．６１、Ｎ５．９９。実測値：Ｃ６１．２２、Ｈ５．５７、Ｎ５．８０。
【０２７５】
例５
（２Ｓ）−３−｛４−［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール
【０２７６】
ステップＡ．４−［［１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］−１ピペラジン−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
例１、ステップＦの１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．４６ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．３０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解した。そして１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈されて水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄された。有機層はその後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。へキサン中の３０％から５０％酢酸エチルの溶媒変化度を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は望まれる表題化合物を提供し、これはジクロロメタンに再溶解され、減圧下で蒸発乾固されて白色の泡状物質（１．１ｇ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｂｒ、４Ｈ）、３．５９−３．６１（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３７Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ４＋０．０９ＣＨ２Ｃｌ２＋０．１８Ｃ４Ｈ８Ｏ２の予測分析：Ｃ６６．５６、Ｈ５．７１、Ｎ８．２１。実測値：Ｃ６６．２７、Ｈ５．４０、Ｎ８．００。
【０２７７】
ステップＢ．１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−３−（１−ピペラジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩
４−［［１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２’−トリフルオロメチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］−１−ピペラジン−カルボン酸，ステップＡのｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の一部を０°Ｃの塩化水素ガスで飽和され、攪拌された酢酸エチルに加えた。反応混合液は窒素雰囲気下で９０分間攪拌された。数分後に沈殿物が生じた。反応液はその後、室温まで温められてジエチルエーテルで希釈された。沈殿した生成物は濾過して収集され、高圧力下で乾燥されてオフホワイトの泡状物質である０．６５ｇの表題化合物塩酸塩を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｂｒ、４Ｈ）、３．８３−３．８５（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒ、２Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３２Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋１．０ＨＣｌ＋１．００Ｈ２Ｏ＋０．０６Ｃ４Ｈ１０Ｏの分析計算値：Ｃ６２．７０、Ｈ５．３２、Ｎ９．０７。実測値：Ｃ６２．４２、Ｈ５．２２、Ｎ８．９４。
【０２７８】
ステップＣ．（２Ｓ）−３−｛４−［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール
メタノール（５ｍＬ）中のステップＢの１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−３−（１−ピペラジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）からなる溶液に（Ｒ）−（＋）−グリシドール（０．１０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は４時間６０°Ｃまで加熱され、その後、減圧下で冷却、濃縮された。残渣はジクロロメタンと水に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて白色の泡状物質を生じた。クロロホルム中の５％メタノールの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は表題の生成物を生じ、これはジクロロメタン中に再溶解され、減圧下で蒸発乾固されて白色の泡状物質（０．３８ｇ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ、５Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、６．８４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４＋０．５０Ｈ２Ｏ＋０．１５ＣＨ２Ｃｌ２の予測分析：Ｃ６４．５１、Ｈ５．５９、Ｎ８．５６。実測値：Ｃ６４．２０、Ｈ５．２１、Ｎ８．４１。
【０２７９】
例６
（２Ｒ）−３−｛４−［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール
メタノール（５ｍＬ）中の例５、ステップＢの１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−３−（１−ピペラジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）からなる溶液に（Ｓ）−（−）−グリシドール（０．１０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は４時間６０°Ｃまで加熱され、その後、減圧下で冷却し、濃縮された。残渣はジクロロメタンと水に分けられた。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて白色の泡状物質を生じた。クロロホルム中の５％メタノールの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は表題の生成物を生じ、これはジクロロメタン中に再溶解され、減圧下で蒸発乾固されて白色の泡状物質（０．３６ｇ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ、５Ｈ）、３．３２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４＋０．２０ＣＨＣｌ３＋０．１０ＣＨ２Ｃｌ２の予測分析：Ｃ６３．７５、Ｈ５．３７、Ｎ８．４２。
実測値：Ｃ６３．０３、Ｈ４．９３、Ｎ８．２９。
【０２８０】
例７
メチル２−｛４−［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エチルエーテル
例１、ステップＦのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と１−メトキシエチルピペラジン（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）からなる溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈され、水と飽和重炭素ナトリウム水溶液で洗浄された。そして有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の油状物質を生じた。クロロホルム中の５％メタノールの溶剤システムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質を生じ、これはジエチルエーテルから結晶化されて融点１４０−１４４°Ｃの白色の固体である表題生成物を０．３２ｇ生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３の分析計算値：Ｃ６８．１７、Ｈ５．７２、Ｎ９．０９。実測値：Ｃ６８．０９、Ｈ５．７３、Ｎ８．９３。
【０２８１】
例８
（２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛４−［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オル（ｏｌ）
メタノール（５ｍＬ）中の例５、ステップＢの１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−３−（１−ピペラジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）からなる溶液に（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテル（０．１１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は一晩６０°Ｃまで加熱され、その後、減圧下で冷却、濃縮された。残渣はジクロロメタンと水に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて白色の泡状物質を生じた。クロロホルム中の３％メタノールの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である０．４０ｇの表題化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒ、４Ｈ）、３．２１−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ、４Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、６．８４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３６Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ４＋０．５０Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６５．９４、Ｈ５．８４、Ｎ８．５４。実測値：Ｃ６５．６９、Ｈ５．５０、Ｎ８．３４。
【０２８２】
例９
［３−（｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］メタノン
メタノール（５ｍＬ）中の例５、ステップＢの１０，１１−ジヒドロ−１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−３−（１−ピペラジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）からなる溶液に（Ｓ）−（＋）−グリシジルメチルエーテル（０．１１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は一晩６０°Ｃまで加熱され、その後、減圧下で冷却、濃縮された。残渣はジクロロメタンと水に分けられた。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて白色の泡状物質を生じた。クロロホルム中の３％メタノールの溶剤システムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である０．４０ｇの表題化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒ、４Ｈ）、３．２１−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ、４Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、６．８４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３６Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ４＋１．００Ｈ２Ｏ＋０．１４ＣＨＣｌ３の予測分析：Ｃ６３．７０、Ｈ５．７８、Ｎ８．２２。実測値：Ｃ６３．６６、Ｈ５．３８、Ｎ８．１０。
【０２８３】
例１０
Ｎ−［（２，３−ジメトキシプロピル）−Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の例２の１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド（０．５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（油性６０％懸濁、０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生の鎮静後、ヨードメタン（０．４３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液は一晩攪拌された。更なる量の水酸化ナトリウム（油性６０％懸濁、０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．４３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液は水で急冷されてジクロロメタンで抽出された。混合された有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の油状物質を生じた。ヘキサン中の７５％酢酸エチルの溶媒システムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製はオフホワイトの泡状物質である０．４６ｇの表題生成物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｂｒ、２Ｈ）、３．３３（ｂｒ、３Ｈ）、３．５１−３．６６（ｂｒ、３Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．３６−５．４４（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋０．２０Ｈ２Ｏ＋０．１０Ｃ４Ｈ８Ｏ２の予測分析：Ｃ６６．８５、Ｈ５．７４、Ｎ６．８０。実測値：Ｃ６６．５９、Ｈ５．５２、Ｎ６．７４。
【０２８４】
例１１
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−アミド
０°Ｃのジクロロメタン（１７ｍＬ）中の例２の１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド（０．５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、その後に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は一晩攪拌される間、室温まで暖められ、その後に減圧下で濃縮されて白色の固体を生じた。残渣はジクロロメタンと水に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて白色の泡状物質を生じた。へキサン中の８０％酢酸エチルの溶剤システムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は表題の生成物を生じ、これはジクロロメタン中に再溶解され、減圧下で蒸発乾固されて白色の泡状物質（０．４８ｇ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、５．０８−５．１５（ｍ、２Ｈ）、５．３７−５．４５（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５＋０．０８ＣＨ２Ｃｌ２＋０．０７Ｃ４Ｈ８Ｏ２の分析計算値：Ｃ６４．９９、Ｈ４．７０、Ｎ６．８２。実測値：Ｃ６４．３８、Ｈ４．６２、Ｎ６．７１。
【０２８５】
例１２
Ｎ−［（（４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
０°Ｃのジクロロメタン（１０ｍＬ）中の例４の１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−へキシル）−アミド（０．３５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、その後に１，１’−カルボジイミダゾール（０．１７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌される間、反応混合液は室温まで暖められて、４時間後に減圧下で濃縮されて白色の固体を生じた。残渣はジクロロメタンと水に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて白色の泡状物質を生じた。へキサン中の７５％酢酸エチルの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は表題の生成物を生じ、これはジクロロメタン中に再溶解され、減圧下で蒸発乾固されて白色の泡状物質（０．２６ｇ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ、１Ｈ）、４．８５−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．４２（ｑ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ９＋０．２８Ｃ４Ｈ８Ｏ２＋０．０８ＣＨ２Ｃｌ２の予測分析：Ｃ６１．０８、Ｈ４．６２、Ｎ５．５９。
実測値：Ｃ６０．６３、Ｈ４．５６、Ｎ５．４０。
【０２８６】
例１３
２−（アセチルオキシ）−１−（｛メチル［（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）酢酸エチル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の例２の１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド（０．５３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−（ジエチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。無水酢酸（０．３７ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合液は１時間攪拌され、その後減圧下で濃縮された。残渣は水とジエチルエーテルに分割された。有機層は５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて白色の泡状物質である０．５２ｇの表題生成物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｂｒ、３Ｈ）、３．６５−３．７５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．３６−５．４１（ｍ、３Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ６の分析計算値：Ｃ６５．３５、Ｈ５．１８、Ｎ６．３５。実測値：Ｃ６４．８１、Ｈ５．０５、Ｎ６．２６。
【０２８７】
例１４
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド
【０２８８】
ステップＡ．２−メチル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルエステル
トルエン：エタノール：水（５０ｍＬ：２５ｍＬ：２５ｍＬ）中の３−メチル−４−ブロモ安息香酸メチルエステル（３−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（１．３２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の混合物は窒素で１時間パージされた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物は一晩１００°Ｃで一晩加熱された。冷却後、反応物はセライトを介して濾過され、固体物は酢酸エチルで洗浄された。有機層は水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。へキサン中の、溶解濃度が２０％から５０％まで変化するジクロロメタンを使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製は無色の油である２．０ｇの生成物質を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ．３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８４（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ１６Ｈ１６Ｏ３の分析計算値：Ｃ７４．９８、Ｈ６．２９。実測値：Ｃ７４．０６、Ｈ６．１７。
【０２８９】
ステップＢ．２−メチル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ステップＡの２−メチル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は還流状態で一晩加熱され、その後冷却されて２Ｎ塩酸で酸性化された。水溶性層を酢酸エチルと共に抽出した。混合された有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて融点１６０−１６２°Ｃの白色の固体である１．６ｇの生成物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ．３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、１２．８５（ｂｒ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：２４１［Ｍ−Ｈ］−。
Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３の分析計算値：Ｃ７４．３６、Ｈ５．８２。実測値：Ｃ７３．９３、Ｈ５．７１。
【０２９０】
ステップＣ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジア  ゼピン−１０−イル）−（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メタノン
ステップＢの２−メチル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（０．５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）は塩化チオニル（３ｍＬ）中に懸濁され、混合液は還流状態で３０分間加熱された。冷却後、塩化チオニルは減圧下で除去された。残渣はトルエン中に溶解され、減圧下で濃縮されて茶色の油である粗酸塩化物を生じた。そして酸塩化物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．５７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。１時間の攪拌後、反応物を水でクエンチした有機層は１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。へキサン中の、溶解濃度が１５から２５％まで変化する酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質を生じ、これはエタノール／へキサンとの音波処理（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）により結晶化され、融点１３３−１３５°Ｃの白色の固体である０．４２ｇの望まれる表題の生成物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．８０−５．４０（ｂｒ、４Ｈ）、５．９２−５．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、５Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の分析計算値：Ｃ７９．３９、Ｈ５．９２、Ｎ６．８６。実測値：Ｃ７９．１６、Ｈ５．８７、Ｎ６．９０。
【０２９１】
ステップＤ．２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のステップＣ（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メタノン溶液（１．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加え、その後に塩化トリクロロアセチル（１．２３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液は室温で一晩攪拌され、その後に水でクエンチした有機層は０．１Ｎ塩酸、そして水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて緑色の油状物質を生じた。へキサン中の２０％酢酸エチルの溶媒システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は表題生成物を提供し、これはジクロロメタンに再溶解され、減圧下で蒸発乾固されて黄色の泡状物質（２．１ｇ）となった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．９４（ｓ．３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｂｒ、２Ｈ）、５．９７（ｂｒ、２Ｈ）、６．３６−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ、５Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３＋０．１３Ｃ４Ｈ８Ｏ２＋０．１３ＣＨ２Ｃｌ２の予測分析：Ｃ６１．７９、Ｈ４．２５、Ｎ４．８６。実測値：Ｃ６０．４３、Ｈ４．５０、Ｎ４．８０。
【０２９２】
ステップＥ．１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
アセトン（２０ｍＬ）中のステップＤの２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン溶液（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に２．５Ｎ水酸化ナトリウム（２．９ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、反応混合液は２Ｎ塩酸（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で酸性化されて減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチルと水に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の固体を生じた。ジエチルエーテル−へキサンとの粉砕は融点１７４−１８４°Ｃの白色の固体である１．４ｇの望まれる生成物を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．９３（ｓ．３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｂｒ、２Ｈ）５．９４（ｂｒ、２Ｈ）６．０９−６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．８９−７．０６（ｍ、６Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、１２．３１（ｂｒ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：４５１［Ｍ−Ｈ］−。
Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４＋０．１０Ｃ４Ｈ１０Ｏの分析計算値：Ｃ７４．１７、Ｈ５．４８、Ｎ６．０９。実測値：Ｃ７３．６３、Ｈ５．６８、Ｎ５．９４。
【０２９３】
ステップＦ．１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のステップＥの１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール（０．１４ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）からなる溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈され、水と飽和重炭素ナトリウム水溶液で洗浄された。そして有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の油状物質を生じた。クロロホルム中の３％メタノールの溶剤システムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質を生じ、これはジエチルエーテル−へキサンと粉砕されて白色の無定形固体である表題生成物を０．１１ｇ生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｂｒ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｂｒ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．３５−５．４２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、６．０２−６．０３（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、４Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５＋０．４０Ｈ２Ｏ＋０．０９Ｃ４Ｈ１０Ｏの予測分析：Ｃ７０．２２、Ｈ６．３２、Ｎ７．５９。実測値：Ｃ７０．０４、Ｈ６．２６、Ｎ７．４１。
【０２９４】
例１５
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
表題化合物は例１４の１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミドをエタノール中の５０％ヘキサンの溶剤システムを使用する分取用ＯＤ  ＨＰＬＣカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）上でキラル分離することで取得された。均質物質はジクロロメタンに再溶解され、減圧下で蒸発乾固されて白色の泡状物質（０．０３５ｇ、空間的配置任意割当（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｒｂｉｔｒａｒｉｌｙ  ａｓｓｉｇｎｅｄ））を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｂｒ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｂｒ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．８９−４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．３５−５．４２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、６．０１−６．０２（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５＋０．５０Ｈ２Ｏ＋０．１７ＣＨ２Ｃｌ２の予測分析：Ｃ６８．６２、Ｈ６．１５、Ｎ７．４６。実測値：Ｃ６８．５１、Ｈ６．２８、Ｎ７．３７。
【０２９５】
例１６
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
表題化合物は例１４の１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミドをエタノール中の５０％ヘキサンの溶剤システムを使用する分取用ＯＤ  ＨＰＬＣカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）上でキラル分離することで取得された。均質物質はジクロロメタンに再溶解され、減圧下で蒸発乾固されて白色の泡状物質（０．０２０ｇ、空間的配置任意割当（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｒｂｉｔｒａｒｉｌｙ  ａｓｓｉｇｎｅｄ））を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｂｒ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｂｒ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．３５−５．４２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５＋０．１８ＣＨ２Ｃｌ２の予測分析：Ｃ６９．６５、Ｈ６．０６、Ｎ７．５７。実測値：Ｃ６９．５１、Ｈ６．０７、Ｎ７．２７。
【０２９６】
例１７
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
例１４、ステップＥのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（０．３６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）からなる溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は一晩攪拌され、そして酢酸エチルで希釈されて、水と飽和重炭素ナトリウム水溶液で洗浄された。そして有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。クロロホルム中の１０％メタノールの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は表題の化合物を提供し、これはジクロロメタン中に再溶解され、減圧下で蒸発乾固されて黄白色の泡状物質（０．６３ｇ）となった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒ、３Ｈ）、３．３３−３．５７（ｍ、７Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｂｒ、１Ｈ）、４．３２−４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．５０−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、５．３５−５．４１（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｂｒ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ８＋０．４２Ｈ２Ｏ＋０．１１ＣＨＣｌ３＋０．２２ＣＨ２Ｃｌ２の分析計算値：Ｃ６３．４２、Ｈ６．０８、Ｎ６．２８。実測値：Ｃ６１．３５、Ｈ５．６４、Ｎ５．９５。
【０２９７】
例１８
Ｎ−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
【０２９８】
ステップＡ．１−［（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム懸濁液（０．７２４ｇ、油中６０％懸濁液）にピロール２−カルボキサルデヒド（１．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３０分間攪拌した。その後０°Ｃまで冷却し、４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル臭化物（５．０ｇ、１同等）を一滴ずつ２０分間以上加えた。添加後、反応混合物は室温で３時間攪拌された。そして酢酸エチル（４５０ｍＬ）で希釈され、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。粗成物は水で粉砕、濾過、そして洗浄された。この物質は真空中の無水炭酸カリウム上で乾燥されて融点１０９−１１２°Ｃの黄色の結晶性個体（４．９７ｇ）である表題化合物を提供し、これは次のステップで使用された。
【０２９９】
ステップＢ．７，８−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
酢酸エチル（５０ｍＬ）中のステップＡの１−［（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド（４．９７ｇ）、酢酸（０．５ｍＬ）、硫酸マグネシウム（０．５ｇ）及び木炭（０．５ｇ）上の１０％パラジウムからなる混合物を大気圧で一晩、水素化した。その後、反応液はセライトを介して濾過され、減圧下で溶媒を除去して琥珀色の泡状物質（３．２ｇ）である粗製表題化合物を生じ、これはこれ以上の精製なしで次のステップで使用された。
【０３００】
ステップＣ．７，８−ジメトキシ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のステップＢの７，８−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン溶液（３．２０ｇ）に３−メチル−４−ブロモベンゾイルクロリド（３．４ｇ、１．１同等）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、１．５同等）を加え、この混合液を室温で一晩攪拌した。その後、溶媒は減圧下で除去され、石油エーテル中の５から５０％酢酸エチルの溶媒変化度で抽出するシリカゲル上で色層分析された残渣は融点１６５−１６８°Ｃの黄色の結晶性個体である表題化合物（３．５ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｂｒ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．１（ｂｒ、４Ｈ）、６．０５（ｂｒ、１Ｈ）、６．１（ｔ、１Ｈ）、６．３（ｂｒ、１Ｈ）、６．６５（ｔ、１Ｈ）６．８（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
ステップＤ．７，８−ジメトキシ−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メタノン
ステップＣの７，８−ジメトキシ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン（１．０ｇ）を窒素雰囲気下で２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．６４５ｇｍ、１．５同等）、リン酸カリウム（０．９６４ｇ、２．０同等）及び還流するジオクサン（１０ｍＬ）中の触媒量（０．０５０ｇ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と２４時間反応させた。そして反応液は室温まで冷却され、減圧下で溶媒を除去した。残渣はジクロロメタン中で溶解され、溶液は水で洗浄されて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、蒸発乾固された。このように取得された粗成物はジクロロメタン中の５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製され、融点１８７−１８８°Ｃの白色の結晶性個体である表題生成物（１．０ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．２０（ｂｒ、４Ｈ）、５．９２（ｔ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の分析計算値：Ｃ６８．７７、Ｈ４．９７、Ｎ５．５３。実測値：Ｃ６８．８５、Ｈ５．０５、Ｎ５．４３。
【０３０２】
ステップＥ．Ｎ−（２，３−ジヒドロプロピル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
ジクロロメタン中（５ｍＬ）のステップＤの７，８−ジメトキシ−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−Ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メタノン（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジホスゲン（１同等）及びトリエチルアミン（１．５同等）からなる溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒は減圧下で除去され、残渣はジクロロメタン（５ｍＬ）中で溶解された。その溶液にトリエチルアミン（１．５同等）及び３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール（１．５同等）を加え、その混合液は室温で４８時間攪拌された。その後、反応混合物は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。残渣は初めにジクロロメタン中の２％メタノールで抽出するシリカゲル上で色層分析され、その後に酢酸エチル中の２％メタノールで再度色層分析し、融点１８４−１８６°Ｃの白色の固体である表題化合物（０．２５ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｂｒ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｂｒ、２Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、４Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ６＋Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６２．２８、Ｈ５．５３、Ｎ６．４１。実測値：Ｃ６２．４３、Ｈ５．６４、Ｎ６．３９。
【０３０３】
例１９
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−７，８−ジメトキシ−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
ジクロロメタン中（５ｍＬ）の例１８、ステップＤのＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド（０．３１ｍｍｏｌ）、ジホスゲン（１．１同等）及びトリエチルアミン（１．５同等）からなる溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒は減圧下で除去され、残渣はジクロロメタン（５ｍＬ）中で溶解された。その溶液にトリエチルアミン（１．５同等）及びジエタノールアミン（１．５同等）を加え、反応液は一晩攪拌された。その後、反応混合物は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。残渣は初めにジクロロメタン中の２％メタノールで抽出するシリカゲル上で色層分析され、その後に酢酸エチル中の２％メタノールで再度色層分析し、融点１３０−１３２°Ｃの白色の固体である表題化合物（０．０３６ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、８Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｂｒ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ６＋Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６２．２８、Ｈ５．５３、Ｎ６．４１。実測値：Ｃ６２．８７、Ｈ５．４０、Ｎ６．４７。
【０３０４】
例２０
１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル（ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘｙｌ）］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
【０３０５】
ステップＡ．４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
水（１３６ｍＬ）中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１２．２５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）と濃硫酸（３４ｍＬ）からなる攪拌された溶液をオーバーヘッド攪拌器の内蔵されたフラスコ内で０°Ｃまで冷却した。内部温度をおよそ０°Ｃに保ちながら、水（２６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．６２ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ加えた。ヨウ化カリウム（１１．１１ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）とヨウ素（４．２４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を水（１３０ｍＬ）に溶解し、攪拌された反応混合物に一滴ずつ加えた。二時間後、反応物は酢酸エチルと共に抽出された。その後、有機抽出物は１０％チオ硫酸ナトリウムと塩水で洗浄され、そして硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固されて融点１５０°−１５１°Ｃの１１．３２ｇの表題化合物を生じた。この物質は更なる精製無しで使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．０３（ｂｒ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：３１１［Ｍ−Ｈ］−。
Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＯ３の分析計算値：Ｃ３０．７５、Ｈ１．９４。実測値：Ｃ３１．２８、Ｈ１．７８。
【０３０６】
ステップＢ．２−クロロ−２’−トリフルオロメチル−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のステップＡの４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（５．７０ｇ、３０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２．７３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液は窒素でパージされ、その後に触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理された。反応物は一晩、還流状態で加熱され、冷却され、２Ｎ塩酸で酸性化されて、酢酸エチルと共に抽出された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、蒸発されてほぼ定量分析の表題の酸を提供し、これはさらなる精製無しで次のステップで使用された。
【０３０７】
ステップＣ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のステップＢの攪拌された２−クロロ−２’−トリフルオロメチル−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸溶液（３．４６ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１．３６ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）で滴状に処理した。反応混合液は２時間攪拌され、その後トリエチルアミン（２．３２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．９２ｇ  １０．４６ｍｍｏｌ）に一滴ずつ加えられた。反応混合液は２時間攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、飽和水溶重炭素ナトリウムと塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。残渣をアセトンと粉砕して３．１４ｇの表題化合物を生じた。アセトン／へキサンからの再結晶化は融点２０８−２１０°Ｃの白色の結晶を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．４６（ｓ、３Ｈ）、５．１６−５．２０（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、５．８９（ｔ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、７．８０−７．００（ｍ、１０Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２＋０．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６４．１０、Ｈ４．１８、Ｎ５．５４。実測値：Ｃ６４．４０、Ｈ３．９７、Ｎ５．５４。
【０３０８】
ステップＤ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のステップＣの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．２９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）と処理して１０分間攪拌した。そして塩化トリクロロアセチル（０．９２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物は一晩攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、０．１Ｎ塩酸、飽和水溶性重炭素ナトリウム及び塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発されて粗製トリクロロケトン中間物を生じ、これはさらなる精製無しでアセトンに溶解され、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムと処理された。混合液は一晩攪拌されて酢酸イソプロピルで希釈され、１Ｎ塩酸で酸性化された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固された。固体残渣はメタノールで粉砕され、融点２２０−２２２°Ｃ（ｄｅｃ）の白色の固体である表題化合物（１．２３ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．４０（ｓ、３Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、１２．３１（ｂｒ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２８Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４＋０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６１．６６、Ｈ３．７９、Ｎ５．１４。実測値：Ｃ６１．４７、Ｈ３．６４、Ｎ５．０６。
【０３０９】
ステップＥ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のステップＤの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液にＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（０．１０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩の攪拌後、反応混合物はクロロホルム中で溶解され、飽和水溶性重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥されて、濾過、蒸発乾固された。クロロホルム中の１０％メタノールで抽出するフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製は、分析用ＨＰＬＣ［Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  Ｃ−１８カラム（２．０ｘ１５０ｍｍ）移動相：０．１％リン酸を含有するアセトニトリル／水で４５／５５］より純度９６．０８％で、オフホワイトの固体である表題化合物（０．１３２ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．０５（ｂｒ、３Ｈ）、４．３３−４．３８（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．９４−７．８０（ｍ、１０Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ８の分析計算値：Ｃ５８．５４、Ｈ４．９１、Ｎ５．８５。実測値：Ｃ５８．２９、Ｈ４．４８、Ｎ５．４２。
【０３１０】
例２１
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
【０３１１】
ステップＡ．トリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステル
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のバニリン（６．０８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．７０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）からなる溶液に温度０°Ｃにおいてジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン無水物（１２．４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ加えた。２時間の攪拌後、溶液は濃縮され、残渣は水で洗浄されて酢酸エチルで二度抽出された。乾燥及び濃縮の際、残留した黒い油はへキサン中の２０％酢酸エチルを抽出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーの対象となり、淡黄色の油である表題生成物（８．９１ｇ）を提供し、これはさらなる精製無しで次のステップで使用された。
【０３１２】
ステップＢ．２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中のステップＡのトリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステル（６．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５．４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３．２ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液は窒素で脱ガスされ、直後に触媒量（０．２８５ｇ）の［１，４−ビス−（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物を加えた。溶液は１２０°Ｃで５時間加熱され、水に注ぎ込まれて酢酸エチルで抽出された。混合された抽出物は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、シリカゲルの栓を介して濾過された。溶媒を除去して油である粗製表題化合物（４．５４ｇ）が生じ、これは次のステップで使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９１（ｓ、３Ｈ）。（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．５６（ｍ、６Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０３１３】
ステップＣ．３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ステップＢの３−メトキシ２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサルデヒド（０．９５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）とスルファミン酸（０．４３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（１：１、ｖ／ｖ、３０ｍＬ）に溶解した。亜鉛素酸ナトリウム（０．３１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えると溶液は黄色に変化した。３０分後、さらに亜鉛素酸ナトリウムとスルファミン酸を加え、溶液をさらに１時間攪拌した。溶液はその後濃縮され、残渣は酢酸エチルと水に分割された。酢酸エチル層は乾燥、濃縮されて油状物質を生じ、これはヘキサンとの粉砕で固体化して黄色の固体である表題化合物（０．８４ｇ）を生じ、次のステップで使用された。
【０３１４】
ステップＤ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メタノン
ステップＣの３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１．６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）、塩化チオニル（１．４ｍＬ）及び一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むフラスコに加えた。溶液は７０°Ｃで１時間攪拌され、その後減圧下で濃縮された。残渣はジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈され、この溶液に１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．９４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が均質化した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を０°Ｃの状態で一度に加えた。３０分後、溶液は濃縮され、残渣は水と酢酸エチルに分割された。酢酸エチルは乾燥、濃縮されて重油状物質を生じ、これはへキサン中の３０％酢酸エチルで抽出されたシリカゲル上で色層分析されて生成物１．２ｇを生じた。固体物は酢酸エチル／へキサンから再結晶化されて融点１４６−１４８°Ｃの無色の結晶である望まれる表題生成物（０．８７ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．４５（ｓ、３Ｈ）、５．３１（ｂｒ、４Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２の分析計算値：Ｃ７０．１２、Ｈ４．５８、Ｎ６．０６。実測値：Ｃ７０．５３、Ｈ４．７２、Ｎ５．８９。
【０３１５】
ステップＥ．１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のステップＤの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン（２．３４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液を０°Ｃに保たれたジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化トリクロロアセチル（１．０９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）溶液に一滴ずつ加えた。添加の完了後、溶液は室温で一晩攪拌され、その後１０％水溶性炭酸カリウムで洗浄された。有機層は乾燥、濃縮されて黒っぽい残渣を生じた。残渣はヘキサン中の２０％酢酸エチルで抽出されたシリカゲルの栓を介して濾過されて精製された。結果として生じる黄褐色の生成物はアセトンと１Ｎ水酸化ナトリウム（２：１、ｖ／ｖ）に溶解され、混合液は３０分間攪拌された。そして溶液は濃縮され、酢酸エチルで抽出された。混合された有機層は乾燥、濃縮されて黄色の油状物質を生じた。油はヘキサンで粉砕され、結果として生じるオフホワイトの固体は濾過によって除去され、減圧下で乾燥されて表題の化合物（１．８６ｇ）を生じた。
【０３１６】
ステップＦ．Ｎ−（２，３−ジヒドロプロピル）−１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のステップＥの１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が均質化した後、３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール（０．０８２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液は一晩室温で攪拌された。そして混合液は水に注ぎ込まれ、酢酸エチルで抽出された。混ぜ合わされた酢酸エチル層は水で洗浄され、そして乾燥されて濃縮乾固された。残渣はクロロホルム中の１０％メタノールで抽出するシリカクロマトグラフィーの対象となった。純粋な精留は濃縮され、残渣はへキサンと共沸され、そして数回粉砕されて融点１１９−１２３°Ｃの白色の固体である表題の生成物（０．１１８ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０８（ｂｒ、３Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｂｒ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９７３（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥI、ｍ／ｚ］：５９３［Ｍ］＋。
Ｃ３２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５の分析計算値：Ｃ６４．７５、Ｈ５．０９、Ｎ７．０８。実測値：Ｃ６３．５１、Ｈ４．６３、Ｎ６．９８。
【０３１７】
例２２
Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、例２１、ステップＦの処方に従って１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−２−ヒドロキシ−プロパンジアミン（ｐｒｏｐａｎｅ  ｄｉａｍｉｎｅ）（０．０６５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から融点１２０−１２５（ｄｅｃ）の白色の固体（０．０９３ｇ）として取得された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、６．８５−６．９７（ｍ、４Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ、２Ｈ）、５．１０（ｂｒ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｂｒ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒ、６Ｈ）。
ＭＳ［ＥＩ、ｍ／ｚ］：６２０［Ｍ］＋。
Ｃ３４Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４の分析計算値：Ｃ６５．８、Ｈ５．６９、Ｎ９．０３。実測値：Ｃ６５．３９、Ｈ６．０２、Ｎ８．５６。
【０３１８】
例２３
１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、例２１、ステップＥの処方に従って１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−ガラクティトール（０．０６３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から融点１３２−１４０°Ｃ（ｄｅｃ）の白色の固体（０．０７８ｇ）として取得された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０６（ｂｒ、３Ｈ）、３．２５−３．５１（ｍ、５Ｈ）、ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９７３（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥＩ、ｍ／ｚ］：６８３［Ｍ］＋。
Ｃ３５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ８の分析計算値：Ｃ６１．４９、Ｈ５．３１、Ｎ６．１５。実測値：Ｃ６０．３８、Ｈ４．８８、Ｎ５．８８。
【０３１９】
例２４
１０−［４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）アミド
【０３２０】
ステップＡ．４−ナフタレン−１−イル−安息香酸メチルエステル
メチル４−ブロモ安息香酸（０．９６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の１−ナフタレンボロン酸（０．７３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．０７５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。結果として生じる溶液はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の添加前に１０分間窒素とパージされた。反応混合液は還流状態で６５時間加熱された。溶液は周囲温度まで冷却され、セライトのパッドを介して濾過され、その後これは酢酸エチルですすぎ洗いされた。混ぜ合わされた濾液は水／酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で１００ｍＬまで希釈された。水溶液層は酢酸エチルで抽出され、混合された抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固されて金色の油（１．０９ｇ）である表題化合物を生じた。この生成物はさらなる精製なしで次のステップで使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｔ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、６Ｈ）、
３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０３２１】
ステップＢ．４−ナフタレン−１−イル−安息香酸
メタノール（１８ｍＬ）と水（６ｍＬ）中のステップＡの５°Ｃに冷却され、攪拌された４−ナフタレン−１−イル−安息香酸メチルエステル（１．０９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液温度は２０時間攪拌しながら周囲温度まで暖められた。反応混合液は水に注ぎ込まれ、酢酸でｐＨ４に酸性化され、結果として生じる沈殿物は真空濾過によって単離されて融点２２１−２２４°Ｃのオフホワイトの固体（０．９２ｇ）である表題化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４０−７．６０（ｍ、７Ｈ）、。７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ）。
ＭＳ［ＥＩ、ｍ／ｚ］：２４８［Ｍ］＋。
Ｃ１７Ｈ１２Ｏ２の分析計算値：Ｃ８２．２４、Ｆ４．８７。実測値：Ｃ８１．９０、Ｈ４．６３。
【０３２２】
ステップＣ．［４−（ナフタレン−１−イル）フェニル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のステップＢの４−ナフタレン−１−イル−安息香酸（０．６０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。塩化オキサリル（０．３４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）が加えられ、混合液は還流するよう暖められた。結果として生じる溶液は周囲温度まで冷却されてから蒸発乾固し、金色の固体である粗製酸塩化物を生じ、これはさらなる精製無しで使用された。氷浴で冷却されたジクロロメタン（５ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．３７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）からなる混合液にジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解された粗製酸塩化物の溶液を一滴ずつ加えた。冷却している氷浴は除去され、４８時間の攪拌後、反応混合液は順次に水、飽和水溶性重炭酸ナトリウム、飽和水溶性塩化ナトリウム及び１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄された。ジクロロメタン溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過、そして蒸発乾固されて茶色の泡状物質を生じた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で抽出されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は結果として白色の泡状物質（０．４７ｇ）を生じた。白色の泡状物質をジエチルエーテル及び音波によって処理することで融点１６９．５−１７１°Ｃの白色の固体（０．３７ｇ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３２（ｂｒ、４Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ）、７．４１、（ｄ、１Ｈ）、６．４５−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥＩ、ｍ／ｚ］：４１４［Ｍ］＋。
Ｃ２９Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋０．４Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ８２．６０、Ｈ５．４５、Ｎ６．６４。実測値：Ｃ８２．７１、Ｈ５．４４、Ｎ６．５４。
【０３２３】
ステップＤ．１０−［４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＣの［４−（ナフタレン−１−イル）フェニル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調合され、その後、例１、ステップＦの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行う。
【０３２４】
ステップＥ．１０−［４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
表題の化合物は、例１、ステップＧの処方に従ってステップＤの１０−［４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をジエタノールアミン（１．２５同等）とカップリングすることで調合された。
【０３２５】
例２５
２−｛４−［１０−｛［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）］フェニル］カルボニル｝−（１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル｝ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエタン
【０３２６】
ステップＡ．（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−（１０，１１Ｈ−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２．２０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。塩化オキサリル（１．４６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合液は還流するよう暖められた。結果として生じる溶液は周囲温度まで冷却されてから蒸発乾固し、金色の粘性液体である粗製酸塩化物を生じ、これはさらなる精製無しで使用された。氷浴で冷却されたジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．４４ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）からなる混合液にジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解された酸塩化物の溶液を一滴ずつ加えた。冷却している氷浴は除去され、２２時間の攪拌後、反応混合液は順次に水、飽和水溶性重炭酸ナトリウム、０．５Ｎ塩酸、及び水で洗浄された。ジクロロメタン溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固されてオフホワイトの泡状物質を生じた。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で抽出されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は結果として融点７７−８０°Ｃの白色の泡状物質（３．０２ｇ）を生じた。この生成物はこのまま次のステップで使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４５（ｂｒ、４Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、１Ｈ）、７．１４（ｔｄ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｂｒ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥＩ、ｍ／ｚ］：４００［Ｍ］＋。
【０３２７】
ステップＢ．［２−クロロ−４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン
１−ナフタリンボロン酸（０．５２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２２．５ｍＬ）、エタノール（４．５ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中のステップＡの（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン（１．２７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）からなる混合液に加えた。結果として生じる溶液は１０分間窒素とパージされ、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液は７６時間、還流状態まで加熱され、周囲温度まで冷却され、セライトのパッドを介して濾過され、その後これは酢酸エチルですすぎ洗いされた。混合された濾液は水／酢酸エチル（１：１）で１００ｍＬまで希釈された。水溶液層は酢酸エチルで抽出され、混合された有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固されて茶色の油状物質を生じた。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で抽出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は結果として白色の固体を生じ、これは真空状態で乾燥され（０．６２ｇ）、融点は１１５−１１７．５°Ｃであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．９１（ｔ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ＋０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ７６．７２、Ｈ４．７９、Ｎ６．１７。実測値：Ｃ７６．７２、Ｈ４．５３、Ｎ５．９５。
【０３２８】
ステップＣ．１０−｛［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）−フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調合され、その後、例１、ステップＥとＦの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の塩基性加水分解を行う。
【０３２９】
ステップＤ．２−｛４−［１０−｛［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）］フェニル］カルボニル｝−（１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル｝ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシ−エタン
表題の化合物は、例１、ステップＧの処方に従って、ステップＣの１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンから調合された。
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：６０５．２３１０５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３の予測： ６０５．２３１４０
【０３３０】
例２６
１０−｛［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチルアミド
【０３３１】
ステップＡ．４−（４−メチル）−ナフタレン−１−イル−安息香酸
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メチルナフタリン（１．１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び４−カルボキシフェニルボロン酸（１．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）からなる混合液に水（１８．７５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２．３７ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。結果として生じる混合液は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が加えられる前に２０分間窒素とパージされた。反応混合液は還流状態で６８時間加熱された。溶液が周囲温度まで冷却した後、溶媒は減圧下で除去され、残渣は５Ｎ塩酸で酸性化されて橙茶色の固体を生じ、これは真空濾過によって単離された。この生成物はさらなる精製なしで次のステップで使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＣＯ−ｄ６）：δ２．７０（ｓ、３Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ）。
【０３３２】
ステップＢ．［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のステップＡの４−（４−メチル）−ナフタリン−１−イル−安息香酸（０．９０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。塩化オキサリル（０．５２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合液は還流するよう暖められた。結果として生じる溶液は周囲温度まで冷却されてから蒸発乾固し、茶色の残渣である粗製酸塩化物を生じ、これはさらなる精製無しで使用された。氷浴で冷却されたジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．５３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）からなる混合液にジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解された粗製酸塩化物の溶液を一滴ずつ加えた。冷却している氷浴は除去され、１３７時間の攪拌後、反応混合液は順次に水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄された。ジクロロメタン溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固されて琥珀色の油状物質を生じた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で抽出されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は結果として黄褐色の泡状物質（０．４９ｇ）を生じた。この生成物をジエチルエーテル及び音波によって処理することで融点１６０−１６２°Ｃのオフホワイトの固体（０．３７ｇ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６６（ｓ、３Ｈ）、５．３２（ｂｒ、４Ｈ）、５．９３（ｔ、１Ｈ）、５．９７（ｂｒ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２０＋０．１３Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ８３．６３、Ｈ５．６７、Ｎ６．５０。実測値：Ｃ８３．６３、Ｈ５．６４、Ｎ６．４３。
【０３３３】
ステップＣ．１０−｛［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調合され、その後、例１、ステップＥとＦの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の塩基性加水分解を行う。
【０３３４】
ステップＤ．１０−｛［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチルアミド
例２の処方に従って、ステップＣの１０−｛［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール（１．２同等）とカップリングすることで調合された。
【０３３５】
例２７
１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル］−アミド
【０３３６】
ステップＡ．４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）と濃硫酸（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液は氷／塩水浴内で冷却され、亜硝酸ナトリウム（１．２６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を一滴ずつ加えて温度を０°Ｃ近くに保つ。添加後、均質の黄緑色の溶液が得られた。その後、ヨウ化カリウム（３．０２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．３１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の水溶液（６０ｍＬ）を一滴ずつ加え、反応液はさらに１時間攪拌された。そして反応混合液は酢酸エチルと共に抽出され、有機抽出物は混ぜ合わされて１Ｎチオ硫酸ナトリウム、１Ｎ水酸化物及び塩水で洗浄された。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶液は減圧下で濾過、濃縮されて橙色の油である２．７ｇの表題の生成物を生じ、これは次のステップで使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥＩ、ｍ／ｚ］：２９２［Ｍ］＋。
【０３３７】
ステップＢ．４−ヨード−２−メトキシ安息香酸
ステップＡの４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（２．７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は還流状態で３時間加熱されて、減圧下で冷却、濃縮されて橙色の油状物質を生じ、これは酢酸エチルと２Ｎ塩酸に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて融点１４４−１４６°Ｃの黄橙色の固体物である２．５ｇの表題の化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ３．８１（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｒ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥI、ｍ／ｚ］：２７８［Ｍ］＋。
Ｃ８Ｈ７ＩＯ３＋０．１０Ｃ４Ｈ８Ｏ２の分析計算値：Ｃ３５．１７、Ｈ２．７４。実測値：Ｃ３５．３７、Ｈ２．４９。
【０３３８】
ステップＣ．１０−（４−ヨード−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
塩化チオニル（１０ｍＬ）中のステップＢの４−ヨード−２−メトキシ安息香酸懸濁液（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を還流状態で１時間加熱した。冷却後、塩化チオニルは減圧下で除去された。残渣はトルエン中に溶解され、減圧下で濃縮されて茶色の固体である粗酸塩化物を生じた。そして酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．７５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。２時間の攪拌後、反応物を水でクエンチした有機層は１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。へキサン中の、溶解濃度が１５から２５％まで変化する酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である３．６ｇの表題生成物を提供し、これは次のステップの使用前にジクロロメタン中に再度溶解され、減圧下で蒸発乾固された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ３．５５（ｂｒ、３Ｈ）、４．８０−５．３２（ｂｒ、４Ｈ）、５．８８−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２０Ｈ１７ＩＮ２Ｏ２＋０．１０Ｃ４Ｈ８Ｏ２＋０．１３ＣＨ２Ｃｌ２の分析計算値：Ｃ５３．１３、Ｈ３．９２、Ｎ６．０４。実測値：Ｃ５３．０３、Ｈ３．６５、Ｎ６．０３。
【０３３９】
ステップＤ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−メタノン
トルエン：エタノール：水（２０ｍＬ：１０ｍＬ：１０ｍＬ）中のステップＣの１０−（４−ヨード−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（０．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素で１時間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物は一晩１００°Ｃで加熱された。冷却後、反応物はセライトを介して濾過され、固体物は酢酸エチルで洗浄された。有機層は水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。へキサン中の２０％酢酸エチルの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である１．５ｇの表題生成物を提供し、これは次のステップの使用前に再度ジクロロメタン中に溶解され、減圧下で蒸発乾固された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．０８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、４．８０−５．３０（ｂｒ、４Ｈ）、５．８９−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．９３−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋０．１０ＣＨ２Ｃｌ２の予測分析：Ｃ７８．０５、Ｈ５．８４、Ｎ６．７２。実測値：Ｃ７８．１２、Ｈ５．１３、Ｎ６．６９。
【０３４０】
ステップＥ．２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のステップＤの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メタノン溶液（１．３６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、その後に塩化トリクロロアセチル（１．１ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物は室温で一晩攪拌されて水でクエンチした有機層は０．１Ｎ塩酸、そして水で洗浄され、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて緑色の油状物質を生じた。へキサン中の２０％酢酸エチルの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は１．７ｇの表題生成物質を黄白色の泡状物質として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、５．３０（ｂｒ、２Ｈ）、５．８７（ｂｒ、２Ｈ）、６．３７−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．８２−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３＋０．２０Ｃ４Ｈ８Ｏ２＋０．４０Ｈ２Ｏの予測分析：Ｃ６１．８５、Ｈ４．４２、Ｎ４．８４。実測値：Ｃ６１．５０、Ｈ４．０７、Ｎ４．７２。
【０３４１】
ステップＦ．１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
アセトン（２０ｍＬ）中のステップＥの２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン溶液（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に２．５Ｎ水酸化ナトリウム（２．３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、反応は２Ｎ塩酸（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）で酸性となり、そして減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチルと水に分割された。各層は分離され、有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の固体を生じた。ジエチルエーテル−へキサンとの粉砕は融点２０１−２０４°Ｃのオフホワイトの固体である１．２ｇの望まれる生成物を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、５．２０（ｂｒ、２Ｈ）、５．８５（ｂｒ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．７９−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｂｒ、１Ｈ）、１２．３１（ｂｒ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４＋０．１０Ｃ４Ｈ１０Ｏ＋０．１５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の予測分析：Ｃ７３．６１、Ｈ５．５８、Ｎ５．９２。実測値：Ｃ７３．２３、Ｈ５．４９、Ｎ６．０６。
【０３４２】
ステップＧ．１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル］−アミド
例１７の処方に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のステップＦの１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールからなる溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合液は一晩攪拌され、その後、酢酸エチルで希釈され、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。ジクロロメタン中の５％メタノールの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である表題化合物を生じた。
【０３４３】
例２８
｛１０−［（２’−クロロ−６−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［（２Ｓ，５Ｓ）−ビス−ヒドロキシメチル−（３Ｒ，４Ｒ）−ビス−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【０３４４】
ステップＡ．２’−クロロ−２−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の例２０、ステップＡの攪拌された４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸溶液（３．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）に２−クロロフェニルボロン酸（５．０７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２．７３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液は窒素でパージされ、その後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理された。反応物は一晩、還流状態で加熱され、冷却され、２Ｎ塩酸で酸性化されて、酢酸エチルと共に抽出された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、蒸発されてほぼ定量分析の表題の酸を提供し、これはさらなる精製無しで次のステップで使用された。
【０３４５】
ステップＢ．１０−｛［２’−クロロ−６−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のステップＡの攪拌された２’−クロロ−２−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸溶液（３．０９ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を滴状に塩化チオニル（１．３６ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）と処理した。反応混合液は２時間攪拌され、その後トリエチルアミン（２．３２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．９２ｇ  １０．４６ｍｍｏｌ）に一滴ずつ加えられた。反応混合液は２時間攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、飽和重炭素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。残渣の酢酸エチルとの粉砕は表題の化合物（１．９３ｇ）を生じ、これは酢酸エチル／へキサンから再結晶されて融点２０９−２１１°Ｃの白色の結晶となった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．５５（ｓ、３Ｈ）、５．１６−５．２０（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、５．８９（ｔ、１Ｈ）、５．９７（ｔ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、７．０４−７．６０（ｍ、１０Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋０．２５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の分析計算値：Ｃ６６．８１、Ｈ４．５７、Ｎ５．７７。実測値：Ｃ６６．７６、Ｈ４．２４、Ｎ５．９３。
【０３４６】
ステップＣ．１０−｛［２’−クロロ−６−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のステップＢの１０−｛［２’−クロロ−６−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン溶液（２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）と処理し、１０分間攪拌した。そして塩化トリクロロアセチル（０．９２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物は一晩攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、０．１Ｎ塩酸、飽和水溶性重炭素ナトリウム及び塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発されて粗製トリクロロケトン中間物を生じ、これは更なる精製無しでアセトン中に溶解され、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムと処理した。混合液は一晩攪拌され、酢酸イソプロピルで希釈し、１Ｎ塩酸で酸化された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固された。固体残渣はメタノールで粉砕されて白色の固体である表題の化合物を提供し、これはさらなる精製無しで使用された。
【０３４７】
ステップＤ．｛１０−［（２’−クロロ−６−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［（２Ｓ，５Ｓ）−ビス−ヒドロキシメチル−（３Ｒ，４Ｒ）−ビス−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−メタノン
表題の化合物は例１、ステップＧの処方に従って、ステップＣの１０−｛［２’−クロロ−６−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−ビス−ヒドロキシメチル−（３Ｒ，４Ｒ）−ビス−ヒドロキシ−ピロリジンと結合することによって調合される［Ｂｅｎｎａｎｉら、ＥＰ  ０  ５５８  ３９５  Ａ１（１９９３）の処方に従って調合される］。
【０３４８】
例２９
１０−［（６−クロロ−２’−エトキシ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチル）−アミド
【０３４９】
ステップＡ．２−クロロ−２’−エトキシ−５−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の例１５、ステップＡの攪拌された４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０．５００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）溶液に２−エトキシフェニルボロン酸（０．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液は窒素でパージされ、その後に触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理された。反応物は一晩、還流状態で加熱され、冷却され、２Ｎ塩酸で酸性化されて、酢酸エチルと共に抽出された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発して表題の酸を生じ、これはさらなる精製無しで次のステップで使用された。
【０３５０】
ステップＢ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のステップＡの攪拌された２−クロロ−２’−エトキシ−５−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（０．４９１ｇ）に塩化チオニル（０．２１０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合液は２時間攪拌され、その後トリエチルアミン（０．３５７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．２９４ｇ  １．６０ｍｍｏｌ）に一滴ずつ加えられた。反応混合液は２時間攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、飽和重炭素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。残渣のメタノールとの粉砕は分析用ＨＰＬＣ［ＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＣ−１８カラム（２．０ｘ１５０ｍｍ）、０．１％リン酸を含む移動相７０／３０アセトニトリル／水］において純度９９．２４％、融点２１３−２１５°Ｃのオフホワイトの固体である表題化合物を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．１１、（ｔ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、５．１７−５．２０（ｂｒ、ｍ、３Ｈ）、５．８９（ｔ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６７−７．５５（ｍ、１０Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３の分析計算値：Ｃ７１．１１、Ｈ５．３３、Ｎ５．９２。実測値：Ｃ７０．３１、Ｈ５．２７、Ｎ５．７９。
【０３５１】
ステップＣ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ−１，１’−ビフェニル］−４−イル｝カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調合され、その後、例１、ステップＦの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行う。
【０３５２】
ステップＤ．１０−［（６−クロロ−２’−エトキシ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチル）−アミド
例２の処方に従って、ステップＣの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を４−メチルアミノ−ブタン−１，２，３−トリオール［Ｂｅｎｎａｎｉら、ＥＰ  ０  ５５８  ３９５  Ａ１（１９９３）の処方に従って調合される］（１．２５同等）とカップリングすることで取得された。
【０３５３】
例３０
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチル）−１０−｛［６−クロロ−２’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
【０３５４】
ステップＡ．２−クロロ−２’−フルオロ−５−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の例２０、ステップＡの攪拌された４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３．７２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）溶液に２−フルオロフェニルボロン酸（５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液は窒素でパージされ、その後に触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理された。反応物は一晩、還流状態で加熱され、冷却され、２Ｎ塩酸で酸性化されて、酢酸エチルと共に抽出された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固された。残渣はへキサン中の１０から５０％変化度のジエチルエーテルを使用して酸洗いされたシリカ上でフラッシュクロマトグラフされて白色の固体である望まれる表題化合物（３．８ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ３．８３（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：２９８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦＯ３の分析計算値：Ｃ５９．９１、Ｈ３．５９。実測値：Ｃ５９．７９、Ｈ３．３５。
【０３５５】
ステップＢ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のステップＡの攪拌された２−クロロ−２’−フルオロ−５−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３．８０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１．７７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合液は２時間攪拌され、その後トリエチルアミン（３．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．４９ｇ  １３．５ｍｍｏｌ）に一滴ずつ加えられた。反応混合液は２時間攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、飽和重炭素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。酢酸エチル／へプタンから残渣を再結晶化することで融点１９２−１９４°Ｃ、分析用ＨＰＬＣ［ＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＣ−１８カラム（２．０ｘ１５０ｍｍ）、移動相：０．１％リン酸を含むアセトニトリル／水の１０から１００％変化度、７分間隔］より純度９９．９９％を検出された黄白色の固体である表題化合物を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．５５（ｓ、３Ｈ）、５．１９（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｔ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．６３（ｍ、１０Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ２＋Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６９．６０、Ｈ４．５４、Ｎ６．２４。実測値：Ｃ６９．３９、Ｈ４．４１、Ｎ６．２０。
【０３５６】
ステップＣ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のステップＢの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．０２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）と処理し、１０分間攪拌した。そして塩化トリクロロアセチル（１．４７ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物は一晩攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、０．１Ｎ塩酸、飽和水溶性重炭素ナトリウム及び塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発されて粗製トリクロロケトン中間物を生じ、これは更なる精製無しでアセトン中に溶解され、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムと処理した。混合液は一晩攪拌された後、酢酸イソプロピルで希釈され、１Ｎ塩酸で酸化された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固された。固体残渣はメタノールで粉砕され、融点２０７−２０８°Ｃのベージュ色の固体である表題化合物（２．９５ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．４９（ｂｒ、３Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｂｒ、１Ｈ）、１２．３５（ｂｒ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ４の分析計算値：Ｃ６６．０６、Ｈ４．１１、Ｎ５．７１。実測値：Ｃ６５．６８、Ｈ４．２４、Ｎ５．４８。
【０３５７】
ステップＤ．Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチル）−１０−｛［６−クロロ−２’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
例１、ステップＦの処方に従って、表題の化合物はステップＣの［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ブタン−１，２，３−トリオール（１．２５同等）［Ｂｅｎｎａｎｉら、ＥＰ  ０  ５５８  ３９５  Ａ１（１９９３）の処方に従って調合される］を結合することによって取得された。
【０３５８】
例３１
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−｛［１０−（２−メトキシ）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
１０−｛［２−メトキシ−２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）［実施例２１、ステップＡのトリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステルから実施例２１、ステップＢ−Ｅの処方に従って調合される］、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８７ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を含むフラスコに加えた。均質溶液に２−ヒドロキシメチル−２−メチルアミノ−プロパン−１，３−ジオール［Ｂｅｎｎａｎｉら、ＥＰ  ０  ５５８  ３９５  Ａ１（１９９３）の処方に従って調合される］（０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩、攪拌を継続した。終了時に溶液は水に注入され、酢酸エチルで抽出された。混合された抽出物は水で洗浄され、乾燥、濃縮され、残渣はクロロホルム中の５％メタノールの溶媒システムを使用するシリカゲル上で色層分析されて表題生成物を提供した。
【０３５９】
例３２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−（２’，３’，４’−トリヒドロキシ−ブチル）−１０−［（３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
【０３６０】
ステップＡ．２，５−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ジオクサン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジメトキシ安息香酸［Ｂｏｒｔｎｉｋら、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．８、３４０（１９７２）の処方に従って調合される］（２．４３ｇ、９ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．２１ｇ、６０ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を窒素と共に散布し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は４８時間、還流するよう加熱され、冷却され、１Ｎ塩酸で酸性化されて酢酸エチルと共に抽出された。抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過されて固体となり、これはこのまま次のステップで使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０３６１】
ステップＢ．１０−｛［３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
表題の化合物はステップＡの２，５−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（７００μＬ，８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］「１，４」ベンゾジアゼピン（０．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）及びヒュ−ニッヒの塩（１．７８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を使用して例３３、ステップＡの処方に従って調合された。へキサン中の３０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル溶解濃度変化度のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは固体の表題化合物（０．９００ｇ）を提供した。アセトン／へキサンからの再結晶化は融点２１０−２１３°Ｃの白色の針状晶を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、５．２１（ｂｒ、４Ｈ）、５．９０（ｔ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２８Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の分析計算値：Ｃ６８．２９、Ｈ４．７１、Ｎ５．６９。実測値：Ｃ６７．９８、Ｈ４．６６、Ｎ５．６１。
【０３６２】
ステップＣ．１０−｛［３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’ビフェニル］−４−イル］−カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの１０−｛［３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調整され、そして例１、ステップＥとＦの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行う。
【０３６３】
ステップＤ．Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−（２’，３’，４’−トリヒドロキシ−ブチル）−１０−［（３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
例２の処方に従って、表題の化合物はステップＣの１０−［（３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ブタン−１，２，３−トリオール（１同等）［Ｂｅｎｎａｎｉら、ＥＰ  ０  ５５８  ３９５  Ａ１（１９９３）の処方に従って調整される］を結合することによって取得された。
【０３６４】
例３３
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１０−｛［３−メチル−４−（４−ピリジニル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
【０３６５】
ステップＡ．（４−ブロモ−３−メチルフェニル）［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル安息香酸（４．３ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液を窒素雰囲気下で０°Ｃまで冷却した。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）を加え、その後ガス発生を制御すべく塩化オキサリル（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。ガス発生が鎮静した際、混合物は５分間還流状態まで加熱され、その後、室温まで冷却されて減圧下で濃縮された。試料はテトラヒドロフランと処理され、蒸発乾固されて（二度）橙色の油である粗製酸塩化物を生じた。ジクロロメタン中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とヒュ−ニッヒの塩基（４．３５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）からなる溶液を０°Ｃまで冷却し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解された粗製酸塩化物の溶液を一滴ずつ加えた。混合液は室温で一晩攪拌され、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄された。溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、蒸発されて固体（８．０１ｇ）を生じ、これはへキサン中の２０％酢酸エチルで抽出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製されて白色の固体である表題の化合物（６．０３ｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、５．２０（ｂｒ、４Ｈ）、６．０５（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）。
【０３６６】
ステップＢ．［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
トルエン（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中のステップＡの（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン（１．１４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．３６８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．７６０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を窒素と１５分間散布した。これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ）を加え、この混合液は窒素の清水圧下で還流状態まで加熱された。２４時間後、更なるボロン酸（０．１２８ｇ、１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ）を加え、２４時間継続して加熱した。更なる触媒（０．０１２ｇ）を加え、さらに２４時間加熱し続けた。混合物は酢酸エチルとへキサンに分割された。水層は酢酸エチルで二度洗浄され、混合された有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥されて固体となった。へキサン中の３０％酢酸エチルと抽出するシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーは望まれる生成物０．３７９ｇを提供し、これは融点２０８−２１０°Ｃの黄褐色の板として酢酸エチル／へキサンから再結晶化された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、５．１８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：３７９［Ｍ］＋。
Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋０．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ７７．３０、Ｈ５．７１、Ｎ１０．８２。実測値：Ｃ７７．０１、Ｈ５．３７、Ｎ１０．６８。
【０３６７】
ステップＣ．１０−［３−メチル−４−（４−ピリジニル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
０°Ｃまで冷却されたジクロロメタン（２００ｍＬ）中のステップＢの［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン（５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）からなる攪拌された溶液にジクロロメタン中の塩化トリクロロアセチル（１２ｍｍoｌ）溶液を一滴ずつ加えた。添加が完了するまで温度を０°Ｃに保つ。反応液の温度が室温まで温まるよう一晩攪拌した。そして溶液は１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、有機層は乾燥、濃縮されて０．１％酢酸を含む１：１、酢酸エチル／へキサンと共にシリカゲルのパッドを介して濾過された。減圧下で濾過液は濃縮され、残渣はアセトンと１Ｎ水酸化ナトリウム（２：１、ｖ／ｖ）に溶解されて１時間室温で攪拌され、その後でｐＨを氷酢酸でｐＨ４に調整した。減圧下で溶液は容積の半分まで濃縮され、残渣は酢酸エチルで抽出された。混合有機層は乾燥、蒸発されて油となり、これはヘキサンと粉砕されて固体（０．９８ｇ）を生じた。
【０３６８】
ステップＤ．Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１０−｛［３−メチル−４−（４−ピリジニル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
例１、ステップＧの処方に従って、表題の化合物はステップＣの１０−［３−メチル−４−（４−ピリジニル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ブタン−１，２−４−トリオール（１．２同等）［Ｂｅｎｎａｎｉら、ＥＰ  ０  ５５８  ３９５  Ａ１（１９９３）の処方に従って調整される］から取得された。
【０３６９】
例３４
１０−［（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３７０】
ステップＡ．１０−（メトキシカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）からなる溶液を０°Ｃまで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化トリクロロアセチル（１２ｍＬ）と滴状に処理した。。溶液は２時間０°Ｃで保たれ、その後で一晩かけて室温に戻された。そして溶液はメタノール（２５ｍＬ）で処理され、２時間攪拌を継続した。溶液は０．１Ｎ塩酸、水及び塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、濃縮されて融点１５３−１５４°Ｃ（ｄｅｃ．）の白色の固体である表題の化合物を生じた。
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ４＋０．０６Ｃ４Ｈ８Ｏ２＋０．０７Ｃ３Ｈ６Ｏの分析計算値：Ｃ６２．７７、Ｈ５．０８、Ｎ９．４８。実測値：Ｃ６２．２６、Ｈ５．２２、Ｎ９．３７。
【０３７１】
ステップＢ．１０−（メトキシカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）アミド
表題の化合物は、例１、ステップＧの処方に従って、ステップＡの１０−（メトキシカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をジエタノールアミン（１．２同等）と結合することによって調合された。
【０３７２】
ステップＣ．１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
メタノール（５０ｍＬ）中のステップＢの１０−（メトキシカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（５ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウムと処理し、室温で一晩攪拌した。その後、水を溶液に加え、６Ｎ塩酸でｐＨを６に調整した。溶液は固体塩化ナトリウムで飽和され、ジクロロメタンで抽出された。混合された有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固されて表題の化合物を生じた。
【０３７３】
ステップＤ．１０−［（６−フェニル−ピリジン−３−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−フェニル−塩化ニコチル（６ｍｍｏｌ）［Ｏｇａｗａの処方に従って調合される（Ｏｇａｗａら、ＷＯ９５３４５４０）］の溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）中のステップＣの１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］「１，４」ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）からなる冷却された（０°Ｃ）溶液に一滴ずつ加えた。溶液は２時間０°Ｃで攪拌され、その後で一晩かけて室温に戻された。溶液はｐＨ６バッファ、そして塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥されて、濾過、濃縮された。残渣は０．５％水酸化アンモニウムを含むクロロホルム中の５％メタノールを使用したシリカゲル上で色層分析されて表題の化合物を提供した。
【０３７４】
例３５
１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−へキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
【０３７５】
ステップＡ．（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１３０ｍｍｏｌ）からなる溶液を０°Ｃまで冷却した。窒素内で６−クロロニコチン酸クロリド（１３０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。溶液を室温に戻しながら一時間攪拌された。反応混合液はシリカゲルパッドを介して濾過され、０．５Ｎ水酸化ナトリウムと水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥された。溶液はシリカゲルパッドを介して再度濾過され、減圧下で蒸発乾固された。残留した油はジエチルエーテルから結晶化し、融点１６５−１６７°Ｃの無色の結晶化固体である表題化合物を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３５（ｂｒ、４Ｈ）、５．９１（ｔ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＥI、ｍ／ｚ］：３２３［Ｍ］＋。
Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの分析計算値：Ｃ６６．７７、Ｈ４．３６、Ｎ１２．９８。実測値：Ｃ６５．９１、Ｈ４．１８、Ｎ１２．６９。
【０３７６】
ステップＢ．［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
トルエン（１．２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）からなる混合液中のステップＡの（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ｛２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン（０．６４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とナフタリンボロン酸（０．３７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を窒素と共に１０分間散布した。これにパラジウム（Ｉ）アセテート（０．０２６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は窒素の清水圧力下の還流状態で４８時間加熱された。反応物は酢酸エチルと水で希釈された。有機層は飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして水で洗浄された。試料は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の固体となった。ヘキサン中の２０−５０％酢酸エチルで抽出するシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィー０．１８０ｇの固体を生じ、これはクロロホルムから再結晶化されて融点１５５−１５８°Ｃのオフホワイトの結晶である表題の化合物を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４０（ｂｒ、４Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、６Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄｄ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２８Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋０．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ７９．２２、Ｈ５．２３、Ｎ９．９０。実測値：Ｃ７９．０８、Ｈ４．９４、Ｎ９．７３。
ステップＣ．１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１．４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
【０３７７】
ステップＣの［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調合され、その後、例１、ステップＦの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行う。
【０３７８】
ステップＤ．１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−へキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、例４の処方に従って、ステップＣの１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸とＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（１．２５同等）を結合して調合された。
【０３７９】
例３６
｛（２Ｓ）−１−［（１０−｛［２−メトキシ−２’（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−メタノール
表題の化合物は、例２１、ステップＥの１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｍｅｔａｎｏｌ）（０．０７０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）から例２１、ステップＦの処方に従って、融点２０３−２０５°Ｃ（ｄｅｃ）の無定形の固体（０．１１２ｇ）として調合された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９−２．０３（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｂｒ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９７（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥI、ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ］＋
Ｃ３３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４の分析計算値：Ｃ６７．２２、Ｈ５．１３、Ｎ７．１３。実測値：Ｃ６６．８４、Ｈ５．４９、Ｎ６．８１。
【０３８０】
例３７
７，８−ジメトキシ−１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
【０３８１】
ステップＡ．７，８−ジメトキシ−（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
融点１６０−１６１°Ｃの白色の固体である表題の化合物は、例１８、ステップＤの処方に従って、例１８、ステップＣの７，８−ジメトキシ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノンを２−メトキシフェニルボロン酸と反応させることで得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｂｒ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｔ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の分析計算値：Ｃ７４．３４、Ｈ６．０２、Ｎ５．９８。実測値：Ｃ７４．０１、Ｈ６．１０、Ｎ５．９４。
【０３８２】
ステップＢ．７，８−ジメトキシ−１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
ステップＡの７，８−ジメトキシ−（２’−メトキシ−２−メチル−［１．１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンを例１８、ステップＥの処方に従ってジホスゲンとＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと反応させることで、融点１１０−１２０°Ｃの薄緑色の固体である表題の化合物を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．６０（ｍ、１０Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ、２Ｈ）、５．２５（ｄｄ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．９０−７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ［ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：６９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ３７Ｈ４３Ｎ３Ｏ１０＋０．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６３．６０、Ｈ６．３５、Ｎ６．０１。実測値：Ｃ６３．６３、Ｈ６．３７、Ｎ５．８９。
【０３８３】
例３８
９−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０３８４】
ステップＡ．２−クロロメチル−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル２−メチルニコチネート（２０．０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）及びトリクロロイソシアヌル酸（４６．０ｇ、０．１９８ｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。そして反応混合液は飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過されて、溶媒は減圧下で蒸発して黄色の液体である表題の化合物（１１．２ｇ）を提供し、これは次のステップで使用された。
【０３８５】
ステップＢ．２−（２−ホルミル−ピロール−１−イルメチル）−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の水酸化ナトリウムの懸濁（５．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のピロール２−カルボキサルデヒド溶液（１０．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。反応混合液は室温で３０分間攪拌され、その後、５°Ｃまで冷却され、温度を２０°Ｃ以下に保ちながら、ステップＡの２−クロロメチル−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加えた。添加の完了後、反応液は室温で３０分間攪拌された。混合液は蒸発乾固され、残渣は酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解された。溶液は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥された。そして溶媒は減圧下で除去されて黒っぽい結晶性個体（２３．４ｇ）を残し、これは酢酸エチル／石油エーテルの変化度で抽出するシリカゲル上の色層分析によって精製されて融点９１−９３°Ｃの黄褐色の結晶性固体（１３．７５ｇ）である表題化合物を提供した。
【０３８６】
ステップＣ．１−（３−フェニルアセチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
メタノール（５０ｍＬ）中のステップＢの２−（２−ホルミル−ピロール−１−イルメチル）−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１３．６５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に水酸化ナトリウム（２．２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は窒素雰囲気下で２時間還流され、その後減圧下で溶媒を除去した。残留した黄色の固体の一部（５ｇ）をベンジルアルコール（２０ｍＬ）とベンゼン（３０ｍＬ）の混合液に懸濁した。ジフェニルホスホリルアジド（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ）（６．５４ｇ、１．２同等）を加え、反応液は還流状態までゆっくりと加熱された。１時間の還流後、混合液は冷却されて水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固されて融点１０９−１１１°Ｃの黄褐色の結晶性固体である表題の化合物（４．４ｇ）を提供した。
【０３８７】
ステップＤ．９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
木炭（１０ｍｇ）上の１０％パラジウムを含む酢酸エチル（１０ｍＬ）中のステップＣの１−（３−フェニルアセチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１．０ｇ）、硫酸マグネシウム（０．０１０ｇ）及び５滴の酢酸からなる攪拌された混合液は水素摂取が終わるまで大気圧で水素化された。反応混合物はその後、セライトを介して濾過され、減圧下で溶媒を除去した。粗製生成物（黄色の結晶性固体、０．５３０ｇ）は石油エーテル中の酢酸エチル変化度で抽出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製されて融点１７１−１７２°Ｃの黄色の結晶性固体である表題生成物を提供した。
【０３８８】
ステップＥ．（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（４Ｈ，１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップＤの９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．０ｇ）の攪拌された溶液に３−メチル−４−塩化ブロモベンゾイル（１．３９ｇ）とトリエチルアミン（１，１ｍＬ）を加えた。２．５時間の攪拌後、反応混合物は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、さらに濾過され、減圧下で溶媒を除去して黄褐色の結晶性固体である表題の生成物（２．３ｇ）を提供し、これは更なる精製なしで使用された。
【０３８９】
ステップＦ．（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−（４Ｈ，１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
ジオクサン（１０ｍＬ）中のステップＥの（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（４Ｈ，１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（１．０ｇ）、２−トリフルオロメチルボロン酸（１．４９ｇ、３．０同等）、リン酸カリウム（２．２ｇ）及び触媒量（０．０５０ｇ）のテトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）からなる攪拌された混合液を２時間還流した。溶媒は減圧下で除去され、残渣はジクロロメタン中で溶解された。その後、溶液は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。そして残渣はジクロロメタン中の５％酢酸エチルで抽出するシリカゲル上で色層分析されて無色の粘性物質を生じ、これは少量のジエチルエーテルを添加した際に結晶化し、融点１５３−１５５°Ｃのクリーム色の結晶性固体である表題の化合物を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８５（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｔ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏの分析計算値：Ｃ６９．７９、Ｈ４．５１、Ｎ９．３９。実測値：Ｃ６９．９１、Ｈ４．３０、Ｎ９．２６）
【０３９０】
ステップＧ．２，２，２−トリクロロ−１−｛［９−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−イル｝−エタノン
ジクロロメタン中のステップＦの（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−（４Ｈ，１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン溶液に塩化トリクロロアセチル（１．１同等）及びトリエチルアミン（１．５同等）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応液は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発乾固されて粗製表題化合物を提供し、これはこのまま次のステップで使用された。
【０３９１】
ステップＨ．９−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸
アセトン中のステップＧの２，２，２−トリクロロ−１−｛［９−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−イル｝−エタノン溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１．０同等）を加えた。一晩の攪拌後、溶媒は減圧下で除去されてカルボン酸の粗製ナトリウムが残った。これは無水エタノールに溶解され、２Ｎ塩酸（１．０同等）で処理された。溶媒は減圧下で除去され、残渣は無水エタノール中に溶解され、そして溶媒は再度減圧下で除去された。粗製表題化合物はその後、真空中の五酸化リン上で乾燥された。
【０３９２】
ステップＩ．９−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のステップＨの９−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸（３．３８ｍＬ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１同等）及び［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２同等）を加え、その後に３−アミノプロパノール（１．２同等）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５同等）を加えた。反応混合物は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈し、水と飽和重炭素ナトリウム水溶液で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮された。残渣の精製はジクロロメタン中の変化度で抽出するシリカゲル上の色層分析によって影響を受けて白色の泡状物質である表題の化合物を提供した。
【０３９３】
次に記される例は以下に記述される一般手順に基づいて調合された。
【０３９４】
一般手順Ａ
ステップＡ．ジクロロメタン中、オキザリルクロライド（１．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、適当に置換したハロアリールカルボン酸（１．１ｍｏｌ）を酸塩化物に変換した。酸が消費されたことをＨＰＬＣ分析で確認し、揮発性物質はすべて減圧除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、これを撹拌、冷却（０℃）した、適切に置換した５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に１滴ずつ加えた。１−１６時間後、混合液をジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層の抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。
【０３９５】
ステップＢ．適切に置換したボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３％モル）、水／アセトニトリル（１：１、２ｍＬ）をこの残渣に加えた。内容物を７０℃で１．５時間加熱した後、酢酸エチルを加えて有機層を水で洗った。少量のセライトを詰めたろ過器で溶液をろ過し、蒸発乾固させた。
【０３９６】
ステップＣ．残渣をジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに窒素をパージし、撹拌した反応混合物にトリクロロアセチルクロライドを１滴ずつ加えた。１６時間後、反応液に炭酸カリウム（１００ｇ／３００ｍＬ）を加えてクエンチし、有機層を除去した。さらにジクロロメタンを用いて水層を抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。
【０３９７】
ステップＤ．ステップＣの粗生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を加えた。混合液を１．５時間加熱し（７０℃）、２Ｎ塩酸を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣は、１％氷酢酸を加えた酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とし、溶媒濃度を変化させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３９８】
ステップＥ．上述ステップＤのカルボン酸（１．８５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに１，１’−カルボニルジイミダゾールを一度に加えた。混合液を室温で撹拌した（６−８時間）。反応の進行はＨＰＬＣでモニターし、出発原料のカルボン酸が消費されたらこの混合液を後処理し、中間体のイミダゾライドが得られた。
【０３９９】
ステップＦ．ステップＥのイミダゾライド（０．０５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液の一定分量（４００μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）に適当なアミンの０．２５Ｍ溶液（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃に加熱し、反応の進行はＨＰＬＣで追跡した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。有機層を食塩水−水（１：１、ｖ／ｖ、１ｍＬ）で洗浄し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて乾燥、蒸発乾固させ、残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム（あらかじめ１％トリエチルアミンを含む２．５％メタノール／ジクロロメタンを充填）を２．５〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶媒濃度を変化させて溶出し、望みの表題化合物を得た。望みの表題化合物はジエチルエーテルを加えて結晶固体として得るか、以下の手順のいずれかによってさらに塩に変換した。
【０４００】
ステップＧ．ステップＥに沿って調整した化合物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中、化学量論量の１Ｎ塩酸を加えることで、白色固体として塩酸塩を沈殿させた。上記のカテゴリーに合わない化合物は、最小量のテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテルで希釈した。撹拌しながらジエチルエーテル中、１Ｎ塩酸を加えると塩酸塩が生成した。溶液からすぐに沈殿が生じない化合物は、１２−１６時間撹拌すると白色固体が沈殿した。
【０４０１】
一般手順Ｂ
一般手順ＡステップＤの適切に置換したカルボン酸（２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド（０．２２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および触媒量の４−（ジエチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに適切に置換したアミン（２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）液を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発乾固させた。残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィー（あらかじめ２．５％メタノールと１％トリエチルアミンを含むジクロロメタンを充填し、２．５〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶媒濃度を変化させて溶出）で精製し、望みの表題化合物を得た。
【０４０２】
一般手順Ｃ
一般手順Ａ、ステップＤのカルボン酸（５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、トリホスゲン（７４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を室温で撹拌させると（１４時間）、溶液が赤色に変化した。この反応混合液に必要なアミン（１０．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合液をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、ろ過、濃縮すると残渣が生じ、これをシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム（あらかじめ１％トリエチルアミンを含む２．５％メタノール／ジクロロメタンを充填）を２．５〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶媒濃度を変化させて溶出し、表題化合物を得た。
【０４０３】
一般手順Ｄ
一般手順Ａ、ステップＤのカルボン酸（３．５４ｍｍｏｌ）と適切に置換したアミン（３．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を撹拌、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジプロピルエチルアミン（３．８９ｍｍｏｌ）を加えて混合液を５分間撹拌した。この混合液にＯ−（１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＨＰＬＣ分析から、この反応は５分以内に完了することが分かった。溶媒を減圧除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥、蒸発乾固させた。残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィー（あらかじめ２％トリエチルアミンを含む酢酸エチルを充填し、１００％酢酸エチルで溶出）で精製し、表題化合物を得た。
【０４０４】
一般手順Ｅ
一般手順Ａ、ステップＤのカルボン酸（２００μＬ）の０．２５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）の０．５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液およびＯ−（７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２１０μＬ）の０．２５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を順に加えた。混合液を室温で激しく撹拌し、適切に置換したアミン（２００μＬ）の０．２５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加えた。撹拌は室温で２４時間続け、混合液を酢酸エチルで希釈、１：１の水／食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮乾固させた。残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィー（あらかじめ２％トリエチルアミンを含む酢酸エチルを充填し、１００％酢酸エチルで溶出）で精製し、表題化合物を得た。
【０４０５】
一般手順Ｆ
ステップＡ．適切に置換したアニリノカルボン酸のメタノール溶液に塩化チオニルを加えた。混合液を１６時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、メタノール／ジエチルエーテルで粉砕した後、カルボン酸メチルエステルの塩酸塩を回収した。この固体を濃塩酸に溶解し、冷却した。亜硝酸ナトリウムの水溶液を加え、混合液を０℃で１時間撹拌した。ＫＩ／Ｉ２の水溶液を調整し、冷却した上記混合液に加え、反応温度が０℃を超えないようにした。１−２時間後、ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示された。生成物は酢酸エチルで抽出して回収した。抽出液を合わせて乾燥、ろ過、濃縮すると、望みの置換されたアリールヨウ化物が得られ、これはさらに再結晶により精製することができた。
【０４０６】
ステップＢ．ステップＡで適切に置換したアリールハライドメチルエステル（２ｍｍｏｌ）と適切に置換したボロン酸（２ｍｍｏｌ）を２０％アセトン水溶液に溶解し、ここに炭酸セシウム（３ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０μｍｏｌ）を加えた。この混合液を撹拌しながら８−１６時間加熱した（７０℃）。ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析で反応が終了したことが示されてから、反応液を濃縮してアセトンを除去した。水層を酢酸エチルで抽出、抽出液を合わせてセライトを詰めたろ過器でろ過した。ろ液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。シリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。
【０４０７】
ステップＣ．ステップＢの生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を加えた。混合液を１．５時間加熱し（７０℃）、２Ｎ塩酸を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣は、１％氷酢酸を加えた酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とし、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４０８】
ステップＤ．ステップＣのカルボン酸（６０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１００μＬ）に懸濁させ、ここにオキザリルクロライド（２００μＬ）の０．４５Ｍ  ジクロロメタン溶液、続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン（１００μＬ）を加えた。混合液を室温で１６時間置き、揮発性物質を減圧除去すると、粗生成物の酸塩化物が得られた。酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液（０．３Ｍ、２００μＬ）を用い、一般手順Ａ、ステップＡに沿って、適切に置換した５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンのテトラヒドロフラン溶液（０．３Ｍ、２００μＬ）をアシル化した。
【０４０９】
一般手順Ｇ
適切に置換したアリールブロマイドメチルエステル（または一般手順Ｆ、ステップＡのアリールヨージドメチルエステル）（８．３ｍｍｏｌ）、適切に置換したボロン酸（９．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（またはヨージド）（８．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、水（８−９ｍＬ）の混合液を加熱しながら（７０℃）１．５時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析で反応が終了したと判断された。油状の上層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムでろ過すると、望みの一般手順Ｆ、ステップＢのカップリング生成物が得られた。
【０４１０】
一般手順Ｈ
塩基として水酸化カリウムを用い、テトラブチルアンモニウムブロマイド（またはヨージド）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒存在下、基本的にＭ．  Ｉｓｈｉｋｕｒａ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ９３６−９３８  （１９９４）で発表された手順に沿って、適切に置換したアリールブロマイドメチルエステル（または一般手順Ｆ、ステップＡのアリールヨージドメチルエステル）（８．３ｍｍｏｌ）を適切に置換したピリジルボランにカップリングさせると、一般手順Ｆ、ステップＢの望みの生成物が得られた。
【０４１１】
一般手順Ｉ
溶媒をアセトニトリルとした以外は基本的に一般手順Ｆ、ステップＢに沿って、適切に置換したアリールブロマイドメチルエステル（または一般手順Ｆ、ステップＡのヨージドメチルエステル）（８．３ｍｍｏｌ）を適切に置換したボロン酸にカップリングさせた。
【０４１２】
一般手順Ｊ
一般手順Ｆ、ステップＡの望みの置換アリールヨージドは、濃塩酸中０℃で適切に置換したアミノカルボン酸および亜硝酸ナトリウム水溶液を反応させ、０℃でカリウム／ヨウ素水溶液を加え、生じたヨウ化アリールカルボン酸を塩酸のメタノール溶液を用いてエステル化することで調整した。
【０４１３】
一般手順Ｋ
操作Ｈの活性な適切に置換したアリールピリジンカルボン酸のアシル化は、その酸（０．０６ｍｍｏｌ）をオキザリルクロライド／ジクロロメタン溶液（１２ｍｇ／２００μＬ）に溶解し、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジクロロメタン（１００μＬ）溶液を加えて行った。室温で１６時間撹拌した後、揮発性物質を除去、テトラヒドロフランを加えて、適切に置換した５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（モル比１：２）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。２０時間撹拌後、基本的には一般手順Ａ、ステップＡに説明した通り、反応液を後処理した。
【０４１４】
例３９
｛１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５９９．２４２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ４の予測： ５９９．２４１９６
【０４１５】
例４０
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５６５．２８０６９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ４Ｏ４の予測： ５６５．２８０９４
【０４１６】
例４１
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［３−メトキシ−４−（１−ナフチル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：６０１．２７９２２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３７Ｈ３７Ｎ４Ｏ４の予測： ６０１．２８０９４
【０４１７】
例４２
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（２−メトキシ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５６５．２８１２０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ４Ｏ４の予測： ５６５．２８０９４
【０４１８】
例４３
｛１０−［（２，２’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５８１．２７３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ４Ｏ５の予測： ５８１．２７５８５
【０４１９】
例４４
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（３’−メトキシ−２−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５６５．２７９６９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ４Ｏ４の予測： ５６５．２８０９４
【０４２０】
例４５
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５３５．２６９４３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３５Ｎ４Ｏ３の予測： ５３５．２７０３７
【０４２１】
例４６
｛１０−［（２，２’−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５４９．２８６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ４Ｏ３の予測： ５４９．２８６０２
【０４２２】
例４７
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］｛１０−［（２’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５５１．２６４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３５Ｎ４Ｏ４の予測： ５５１．２６５２９
【０４２３】
例４８
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］（１０−｛［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：６０３．２５７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３の予測： ６０３．２５７７
【０４２４】
例４９
｛１０−［（６−クロロー３，３’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシメチル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：６１５．２３６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ５の予測： ６１５．２３６８８
【０４２５】
例５０
｛１０−［（２，３’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５８１．２７５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ４Ｏ５の予測： ５８１．２７５８５
【０４２６】
例５１
１０−（３−メトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３１Ｎ４Ｏ５の予測： ５２７．２３
【０４２７】
一般手順Ｌ
ステップＡ．ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の適切に置換した１０−（４−アミノ）ベンゾイル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンの攪拌され、冷却（０°Ｃ）された溶液（１０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて９−クロロギ酸フルオロメチル（２．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の一部を加えた。反応液は室温まで温められた。ＴＬＣ分析は反応の進行を観察するために使用され、８時間後、単一の生成物が形成されたことを示す。反応混合液はジクロロメタンで希釈され、水と塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過、濃縮された。得られた残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓ、１０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製されて望まれる適切に置換した４−（フルオロメトキシカルボニル）−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンを提供した。
【０４２８】
ステップＢ．塩化トリクロロアセチル（３．３５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）はジクロロメタン中のステップＡの適切に置換した４−（フルオロメトキシカルボニル）−１０，１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えられ、この溶液は周囲温度で２時間攪拌された。 炭酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ）が混合液に加えられ、有機層は分離され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥されて、濾過、濃縮された。残渣はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピペリジン溶液（２０％、ｖ／ｖ）中に溶解され、出発物がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析で確認されなくなるまで攪拌し続けた。混合液は酢酸エチルで希釈され、水で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過、濃縮された。望まれる適切に置換した２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−アミノベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−エタノンはフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｆｌａｓｈ４０Ｍ、ヘキサン中２０から３０％の酢酸エチル変化度抽出）によって分離された。
【０４２９】
ステップＣ．酢酸エチル（１ｍＬ）の添加後、適切に置換された１，４−ジケトン（２５ｍｍｏｌ）はステップＢの（４．４ｍｍｏｌ）適切に置換したアニリンを含むバイアルに加えられた。バイアルの内容は攪拌され、バイアルの蓋をせずに（水分を除去するため）加熱（８０°Ｃ）した。１時間後、溶液は酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈された。有機層は水、重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過、濃縮された。得られた残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製されて望まれる適切に置換された２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−｛４−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）−ベンゾイル｝−１０，１１−ジヒドロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−エタノンを生じた。
【０４３０】
ステップＤ．ステップＣからの生成物（３．８５ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解され、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）で処理された。混合液は加熱（８０°Ｃ）されながら一晩放置された。室温まで冷却した後、塩酸水溶液（２Ｎ、３．２ｍＬ）が加えられ、生成物は酢酸エチルとの抽出によって回収された。混合された抽出物は蒸発され、残渣はへキサン中の２０から５０％酢酸エチル変化度で抽出したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製されて望まれる適切に置換した表題の化合物を提供した。
【０４３１】
例５２
｛１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ‐５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：５６８．２９１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３８Ｎ５Ｏ４の予測： ５６８．２９１８４
【国際公開パンフレット】
2004527537.tif 000113
2004527537.tif 000114
2004527537.tif 000115
2004527537.tif 000116
2004527537.tif 000117
2004527537.tif 000118
2004527537.tif 000119
2004527537.tif 000120
2004527537.tif 000121
2004527537.tif 000122
2004527537.tif 000123
2004527537.tif 000124
2004527537.tif 000125
2004527537.tif 000126
2004527537.tif 000127
2004527537.tif 000128
2004527537.tif 000129
2004527537.tif 000130
2004527537.tif 000131
2004527537.tif 000132
2004527537.tif 000133
2004527537.tif 000134
2004527537.tif 000135
2004527537.tif 000136
2004527537.tif 000137
2004527537.tif 000138
2004527537.tif 000139
2004527537.tif 000140
2004527537.tif 000141
2004527537.tif 000142
2004527537.tif 000143
2004527537.tif 000144
2004527537.tif 000145
2004527537.tif 000146
2004527537.tif 000147
2004527537.tif 000148
2004527537.tif 000149
2004527537.tif 000150
2004527537.tif 000151
2004527537.tif 000152
2004527537.tif 000153
2004527537.tif 000154
2004527537.tif 000155
2004527537.tif 000156
2004527537.tif 000157
2004527537.tif 000158
2004527537.tif 000159
2004527537.tif 000160
2004527537.tif 000161
2004527537.tif 000162
2004527537.tif 000163
2004527537.tif 000164
2004527537.tif 000165
2004527537.tif 000166
2004527537.tif 000167
2004527537.tif 000168
2004527537.tif 000169
2004527537.tif 000170
2004527537.tif 000171
2004527537.tif 000172
2004527537.tif 000173
2004527537.tif 000174
2004527537.tif 000175
2004527537.tif 000176
2004527537.tif 000177
2004527537.tif 000178
2004527537.tif 000179
2004527537.tif 000180
2004527537.tif 000181
2004527537.tif 000182
2004527537.tif 000183
2004527537.tif 000184
2004527537.tif 000185
2004527537.tif 000186
2004527537.tif 000187
2004527537.tif 000188
2004527537.tif 000189
2004527537.tif 000190
2004527537.tif 000191
2004527537.tif 000192
2004527537.tif 000193
2004527537.tif 000194
2004527537.tif 000195
2004527537.tif 000196
2004527537.tif 000197
2004527537.tif 000198
2004527537.tif 000199
2004527537.tif 000200
2004527537.tif 000201
2004527537.tif 000202
2004527537.tif 000203
2004527537.tif 000204
2004527537.tif 000205
2004527537.tif 000206
2004527537.tif 000207
2004527537.tif 000208
2004527537.tif 000209
2004527537.tif 000210
2004527537.tif 000211
2004527537.tif 000212
2004527537.tif 000213
2004527537.tif 000214
2004527537.tif 000215
2004527537.tif 000216
2004527537.tif 000217
2004527537.tif 000218
2004527537.tif 000219
2004527537.tif 000220
2004527537.tif 000221
2004527537.tif 000222
2004527537.tif 000223
2004527537.tif 000224
2004527537.tif 000225
2004527537.tif 000226
2004527537.tif 000227
2004527537.tif 000228
2004527537.tif 000229
2004527537.tif 000230
2004527537.tif 000231
2004527537.tif 000232
2004527537.tif 000233
2004527537.tif 000234
2004527537.tif 000235
2004527537.tif 000236
2004527537.tif 000237
2004527537.tif 000238
2004527537.tif 000239
2004527537.tif 000240
2004527537.tif 000241
2004527537.tif 000242
2004527537.tif 000243
2004527537.tif 000244
2004527537.tif 000245
2004527537.tif 000246
2004527537.tif 000247
2004527537.tif 000248
2004527537.tif 000249
2004527537.tif 000250
2004527537.tif 000251
2004527537.tif 000252
2004527537.tif 000253
2004527537.tif 000254
2004527537.tif 000255
2004527537.tif 000256
2004527537.tif 000257
【国際調査報告】
2004527537.tif 000258
2004527537.tif 000259
2004527537.tif 000260
2004527537.tif 000261