(57)【要約】本発明は、テロメラーゼ阻害薬として活性である新規置換ピリジン誘導体、治療薬として、具体的には抗腫瘍薬としてのその使用、その調製のための方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2006503028.tif 000013
式中
ｎが１または２であり；
Ｒが水素またはＣ１−Ｃ４アシルを表し；
Ｒ１およびＲ２が共に水素、または共に
ハロゲンのいずれかを表し；
Ｒ３がＮＲ４Ｒ５を表す化合物であり：
ａ）Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、かつＲ５が未置換または置換Ｃ１−Ｃ１８  ｎ−アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表し；または
ｂ）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合するＮとともに未置換または置換飽和５〜７員複素環を表す誘導体である化合物；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
ｎが１であり；
Ｒが水素を表し；
Ｒ１およびＲ２が共に水素、または共にＣｌのいずれかを表し；
Ｒ３がＮＲ４Ｒ５を表す化合物であり：
ａ’）Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、かつＲ５が、未置換、またはアダマンチル、２’−テトラヒドロフリル、メチレンジメトキシＣＨ（ＯＭｅ）２，未置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されたフェニル基によって置換されたＣ１−Ｃ１８  ｎ−アルキルを表しているか；または
ｂ’）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合するＮとともに以下の式によって表される未置換または置換飽和５〜７員複素環を表し；
【化２】
2006503028.tif 000014
式中Ｒ６が水素、メチル、フェニル、ベンジル、エトキシカルボニル（ＣＯＯＥｔ）または２−ピリミニジニルを表す化合物；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、適当である場合は常に薬学的に許容できる塩の形態であり、
１）２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
２）Ｎ−２−シクロヘキシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３）Ｎ−２−シクロヘキシルメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
４）６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，４−ジアミン；
５）Ｎ−２−ベンジル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
６）Ｎ−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
７）２−ピペラジン−１−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
８）４−（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
９）Ｎ−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
１０）２−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
１１）６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリジン−２，４−ジアミン；
１２）Ｎ−２−（４−フェニル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
１３）Ｎ−２−フェネチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
１４）２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
１５）Ｎ−２−メチル−Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
１６）４−メチル−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン；
１７）２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル−アミン；
１８）Ｎ−（２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−アセトアミド；
１９）６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン；
２０）（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル；
２１）２−ピロリジン−１−イル−６−（ｌ，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−ピリジン−４−イルアミン；
２２）［（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル；
２３）２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
２４）Ｎ−２−アダマンタン−１−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２５）Ｎ−２−アダマンタン−２−イルメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２６）Ｎ−２−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２７）Ｎ−２−（２−メトキシ−エチル）−６ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２８）Ｎ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２９）Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３０）３，５−ジクロロ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
３１）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−シクロヘキシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３２）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−シクロヘキシルメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３３）３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，４−ジアミン；
３４）Ｎ−２−ベンジル−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３５）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３６）２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
３７）４−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３８）Ｎ−２−ベンジル−３，５−ジクロロ−Ｎ−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３９）３，５−ジクロロ−２−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
４０）３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリジン−２，４−ジアミン；
４１）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（４−フェニル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
４２）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−フェネチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
４３）３，５−ジクロロ−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
４４）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−メチル−Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
４５）３’，５’−ジクロロ−４−メチル−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン；
４６）３，５−ジクロロ−２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
４７）３’，５’−ジクロロ−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン；
４８）３，５−ジクロロ−２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
４９）（４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル；
５０）３，５−ジクロロ−２−ピロリジン−１−イル−６−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−ピリジン−４−イルアミン；
５１）［（４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル；
５２）３，５−ジクロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
５３）Ｎ−２−アダマンタン−１−イル−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
５４）Ｎ−２−アダマンタン−２−イルメチル−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
５５）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
５６）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（２−メトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
５７）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；または
５８）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミンである化合物。
【請求項４】
活性成分として治療的に有効な量の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
良性および悪性腫瘍または新生物の予防、改善、および／または治療に使用するための請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化３】
2006503028.tif 000015
式中
ＨａｌがＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦであり、
Ｒ３がＮＲ４Ｒ５を表す化合物であり：
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、かつＲ５が未置換または置換Ｃ１−Ｃ１８  ｎ−アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合するＮとともに未置換または置換飽和５〜7員複素環を表す化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テロメラーゼ阻害薬として活性である新規置換ピリジン誘導体、治療薬として、具体的には抗腫瘍薬としてのその使用、その調製のための方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は主な疾患原因の１つであり、かつ西欧世界において２番目に多い死因である。大半の癌患者は未だに転移性疾患により死亡する。悪性腫瘍の発生に関与する調節機序の知識および理解は大きく増加しているものの、現在使用できる治療法は（外科、放射線および様々な腫瘍縮小およびホルモンを基とする薬剤の単独または複合使用など）、未だに高度に非特異的でありかつ患者に対する毒性が高く、悪心、嘔吐、脱毛、下痢、疲労および潰瘍などの重症の副作用を引き起こす。このエビデンスは、新しくかつより効果的な抗癌療法のニーズを示す。
【０００３】
最近、正常細胞が複製上の老化状態、すなわち細胞が細胞加齢過程において正常に被る増殖能力の喪失に到る機序に対する理解が現れ始め、これに関して、テロメラーゼが中心的な役割を果たすと思われる。
【０００４】
テロメラーゼは大半の真核生物において完全な複製および染色体末端の維持を担うリボ核タンパク質酵素であり、反復ＤＮＡ配列により構成される（具体的にはヒトテロメラーゼは５’−ＴＴＡＧＧＧ反復により形成される）テロメアである。テロメラーゼは、染色体３’末端への短い配列反復の付加に必要な酵素のＲＮＡ要素内に含有される配列を鋳型として用いて、テロメアＤＮＡと結合する（Blackburn
1992, Annu. Rev. Biochem., 61, 113−129を参照されたい）。大半のヒト体性細胞においては、テロメラーゼ活性は検出することができず、テロメアは連続的な細胞分裂によって短縮する：実際には、活発に分裂している正常細胞は各細胞分裂周期後に５０〜２００塩基対を喪失し、最終的にはテロメアの短縮にいたる可能性がある。最近、細胞分裂を繰り返す間に累積するテロメアＤＮＡの喪失が、細胞の老化および加齢のトリガーとして作用することがあり、かつテロメラーゼの調節は重要な生物学的意味を持つことがあるという仮説が立てられている（Harley
1991, Mutation Research, 256, 271-282を参照されたい）。実際に、テロメラーゼが存在しない場合、テロメア短縮は最終的に様々な機序による細胞老化に至ると思われる。この現象は細胞の加齢を担うと考えられ、「有糸分裂時計」と名付けられている（Holtら、Nat.
Biotechnol., 1996, 15, 1734-1741を参照されたい）。
【０００５】
不死細胞系およびヒト腫瘍の８５％以上においてはテロメラーゼ活性が回復されるため、テロメアの長さを一定に保つ（Shay,
J. W. 及び Bacchetti, S. Eur. J. Cancer, 1997, 33, 787-791を参照されたい）。従って、テロメラーゼ活性を有し、かつ悪性表現型の原因が細胞周期または成長調節の喪失または他の遺伝的障害である癌細胞においては、テロメアＤＮＡは細胞分裂時に失われず、かつテロメアは維持され、それによって、癌細胞は不死化することが可能であり、患者に末期的予後をもたらす。
【０００６】
テロメラーゼの阻害により腫瘍のテロメア短縮、およびその後の老化表現型をもたらすことができる（Fengら、Science,
1995, 269, 1236-1241を参照されたい）。さらに、腫瘍細胞における触媒的不活性型ヒトＴＥＲＴ（テロメラーゼ逆転写酵素、酵素の触媒サブユニット）の発現によるテロメラーゼ活性の阻害によって、テロメア短縮および細胞成長の停止およびアポトーシスを引き起こすことができることが最近示されている（Hahnら、Nature Med., 1999,
5, 1164-1170）。さらに、ペプチド−核酸および酵素のＲＮＡ要素の鋳型領域に対して相補的な２’−Ｏ−ＭｅＲＮＡオリゴマーは、ある種の腫瘍細胞系においてテロメラーゼ活性の阻害、テロメア短縮および細胞死を引き起こすと報告されている（Herbertら、PNAS, 1999, 96,
14276-14281; Shammasら、Oncogene, 1999, 18, 6191-6200を参照されたい）。これらのデータは、新規抗癌薬の開発のための先進的、選択的かつ有用な方法としてのテロメラーゼ活性阻害を強力に裏付ける。
【０００７】
従って、癌細胞がテロメラーゼ活性を発現する一方で、正常なヒト体性細胞は通常生物学的に意味のあるレベル（すなわち細胞が多数回分裂する間のテロメアの長さを維持するのに充分なレベル）でテロメラーゼ活性を発現しないので、テロメラーゼ活性を阻害する化合物を癌の治療に使用することができる。また、腫瘍におけるテロメア長は、セラピューティックウインドウ（Therapeutic
Window）の可能性を与える非形質転換細胞と比較して短縮する（Nakamuraら、Cancer Letters 158, 2000, 179-184を参照されたい）。
【０００８】
従って、テロメラーゼ活性を阻害し、多くの種類の癌の成長を妨害する分子を発見するニーズが存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、非常に多数のヒト腫瘍細胞系およびテロメラーゼ活性を有する腫瘍によって証明されているように、大半ではないにせよ多くの悪性疾患を治療する高度に一般的な方法を提供することにより、このようなニーズを満たす。
【００１０】
本発明の化合物は、悪性細胞と正常細胞を高度に識別する治療を提供する上で有効であり、分裂細胞を無差別に死滅させる薬物に基づく現行の化学療法の大半に伴う多くの有害な副作用を回避することができる。従って、従来の化学療法抗癌薬と比較して、より高い安全性を示し、毒性作用を示さないことが期待される。 
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の実施態様は、以下の式（Ｉ）を有する置換ピリミジン誘導体であって、
【化４】
2006503028.tif 000002
式中
ｎが１または２であり；
Ｒが水素またはＣ１−Ｃ４アシルを表し；
Ｒ１およびＲ２が共に水素、または共にハロゲンのいずれかを表し；
Ｒ３がＮＲ４Ｒ５を表し：
ａ）Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、かつＲ５が未置換または置換Ｃ１−Ｃ１８  ｎ−アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表すか；または
ｂ）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合しているＮとともに未置換または置換飽和５〜７員複素環を表す誘導体；
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１２】
本明細書の記載においては、特に指定しない限り、ハロゲン原子という用語により塩素、臭素、フッ素またはヨウ素元素を意味する。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ１８  ｎ−アルキルという用語により、未置換か、またはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アダマンチル、２’−テトラヒドロフリル、メチレンジメトキシまたは未置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されたフェニルから選択された基より置換された１から１８炭素原子の炭素鎖長を有する直鎖アルキル鎖を意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１８  ｎ−アルキルは未置換Ｃ１８直鎖アルキル鎖、または未置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アダマンチル、２’−テトラヒドロフリル、メチレンジメトキシ、または未置換または１〜３個のＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されたフェニルから選択された基で置換されたＣ１−Ｃ４直鎖アルキル鎖である。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ４アルキルという用語により、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基などの基を意味する。
【００１５】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルという用語により、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味する。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ４アシルという用語により、たとえばホルミル、アセチル、およびプロパノイルを意味する。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、通常、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシである。
【００１８】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する窒素原子と共に５〜７員飽和複素環を形成するとき、１つの炭素原子が窒素、酸素およびイオウなどのヘテロ元素によってさらに置換されてもよい。本発明による５から７員の所望により置換された飽和複素環の例は、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジン、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジン、Ｎ−フェニルピペラジン、Ｎ−ベンジルピペラジン、Ｎ−ピリミジニルピペラジン、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルピペラジン、モルホリンなどである。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、たとえば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、およびサリチル酸などの無機または有機酸による酸付加塩などである。
【００２０】
本発明の好ましい化合物群は、上記の式（Ｉ）の化合物によって代表され、式中： 
ｎが１であり；
Ｒが水素を表し；
Ｒ１およびＲ２が共に水素、または共にＣｌのいずれかを表し；
Ｒ３がＮＲ４Ｒ５を表す化合物群であって：
ａ’）Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、かつＲ５が、未置換、またはアダマンチル、２’−テトラヒドロフリル、メチレンジメトキシＣＨ（ＯＭｅ）２，未置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されたフェニル基によって置換されたＣ１−Ｃ１８  ｎ−アルキルを表しているか；または
ｂ’）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合するＮとともに以下の式によって表される未置換または置換飽和５〜７員複素環を表し；
【化５】
2006503028.tif 000003
式中Ｒ６が水素、メチル、フェニル、ベンジル、エトキシカルボニル（ＣＯＯＥｔ）または２−ピリミジニルを表す化合物群；
および薬学的に許容できるその塩である。
【００２１】
本発明の好ましい化合物の例は、適当であれば常にたとえば塩酸または臭化水素酸などの薬学的に許容できる塩の形態で、以下に列挙しているが、これに限定されない：
１）２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
２）Ｎ−２−シクロヘキシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３）Ｎ−２−シクロヘキシルメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
４）６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，４−ジアミン；
５）Ｎ−２−ベンジル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
６）Ｎ−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
７）２−ピペラジン−１−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
８）４−（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
９）Ｎ−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
１０）２−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
１１）６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリジン−２，４−ジアミン；
１２）Ｎ−２−（４−フェニル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
１３）Ｎ−２−フェネチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
１４）２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
１５）Ｎ−２−メチル−Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
１６）４−メチル−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン；
１７）２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル−アミン；
１８）Ｎ−（２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−アセトアミド；
１９）６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン；
２０）（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル；
２１）２−ピロリジン−１−イル−６−（ｌ，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−ピリジン−４−イルアミン；
２２）［（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル；
２３）２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
２４）Ｎ−２−アダマンタン−１−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２５）Ｎ−２−アダマンタン−２−イルメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２６）Ｎ−２−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２７）Ｎ−２−（２−メトキシ−エチル）−６ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２８）Ｎ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
２９）Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３０）３，５−ジクロロ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
３１）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−シクロヘキシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３２）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−シクロヘキシルメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３３）３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，４−ジアミン；
３４）Ｎ−２−ベンジル−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３５）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３６）２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
３７）４−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３８）Ｎ−２−ベンジル−３，５−ジクロロ−Ｎ−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
３９）３，５−ジクロロ−２−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
４０）３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリジン−２，４−ジアミン；
４１）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（４−フェニル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
４２）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−フェネチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
４３）３，５−ジクロロ−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
４４）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−メチル−Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
４５）３’，５’−ジクロロ−４−メチル−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン；
４６）３，５−ジクロロ−２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
４７）３’，５’−ジクロロ−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン；
４８）３，５−ジクロロ−２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
４９）（４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル；
５０）３，５−ジクロロ−２−ピロリジン−１−イル−６−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−ピリジン−４−イルアミン；
５１）［（４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル；
５２）３，５−ジクロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン；
５３）Ｎ−２−アダマンタン−１−イル−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
５４）Ｎ−２−アダマンタン−２−イルメチル−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
５５）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
５６）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（２−メトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン；
５７）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミンおよび
５８）３，５−ジクロロ−Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン。 
【００２２】
本発明の他の実施態様は、以下のスキーム１に記載の方法に従って上記のように定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供することである。
【化６】
2006503028.tif 000004
【００２３】
上記のスキーム１においてＨａｌはハロゲン原子、すなわちＣｌ，Ｂｒ，ＩまたはＦであり；かつ
ｎ，Ｒ，Ｒ４およびＲ５は上記の式（Ｉ）に報告されたものと同じ意味を有する。
【００２４】
式（ＩＩ）の化合物は、当技術分野で周知の方法に従い市販の試薬より出発して容易に調製することができるか、またはたとえばアルドリッチカタログより購入可能である。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の新規中間生成物は、式（ＩＩ）の化合物を適当な求核試薬、すなわち式（ＩＶ）のアミンであって、Ｒ４およびＲ５が上記に定義されているアミンと反応させることにより調製することができる。この変換のための適当な反応条件は、通常、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエンまたはＮ−メチル−ピロリドンなどの有機溶媒中で、室温から還流条件までの範囲の温度で、３０分から２４時間の範囲の時間、１またはそれ以上の当量の式（ＩＶ）のアミンを用いる、文献に報告された高収率改善法である（たとえばJ.
Org. Chem. 1990, 55, 4992を参照されたい）。
【００２６】
次に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエンまたはＮ−メチル−ピロリドンなどの有機溶媒中で、室温からの還流条件までの範囲の温度で、３０分から２４時間までのいずれかとする時間、１またはそれ以上の当量の式（Ｖ）の化合物を用い、文献に報告された高収率改善法で式（ＩＩＩ）の新規中間生成物を式（Ｖ）のアミン、即ちピロリジンまたはピペリジンと反応させ、一般式（Ｉｂ）、すなわち式（Ｉ）の化合物であってＲが水素であり、Ｒ１およびＲ２が共にハロゲンである化合物を得る（たとえばJ.
Org. Chem. 1990, 55, 4992を参照されたい）。
【００２７】
式（Ｉｂ）の化合物は、水素化分解条件下で、たとえばエタノールまたはメタノールを溶媒とし、室温にてギ酸アンモニウムを水素源として、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて式（Ｉｃ）の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物であってＲ，Ｒ１およびＲ２が水素である化合物に変換してもよい。その他の水素化分解条件を適用することもできるが（たとえばJ.
March "Advanced Organic Chemistry",第３版, Wiley- Interscience Publ.に記載の古典的水素化分解を参照）、平行合成には前述の方法が特に適切である。実際に、スキーム１に概略を示した段階的溶液相法は、一般式（Ｉｃ）の複数の類似体を一度に平行して合成するために簡便に適用されている。
【００２８】
式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、０℃から５℃の温度範囲で、アルゴン加圧下の乾燥ピリジン中で、試薬として触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および対応するクロリドの存在下で、アシル化により式（Ｉｅ）の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物であって、ＲがＣ１−Ｃ４アシルであり、かつＲ１およびＲ２が共にハロゲンである化合物、および式（Ｉｃ）の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物であって、ＲがＣ１−Ｃ４アシルであり、Ｒ１およびＲ２が共にハロゲンである化合物にそれぞれ変換してもよい。
【００２９】
望ましい場合は、式（Ｉ）の化合物を適当な薬学的に許容できる酸を用いて、当技術分野で周知の方法に従って薬学的に許容できるその塩に変換してもよい。
【００３０】
（生物学的活性）
本発明の化合物のテロメラーゼ活性は、フラッシュプレート（登録商標）による測定（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ボストン）によって評価している。前記方法は感受性があり、正確で、かつテロメラーゼ活性を用量依存的に阻害する化合物を再現可能に同定できることが立証されている。
【００３１】
簡単に述べると、測定混合物は：
−その組成物が測定実施時間中酵素活性を安定に維持するために選択されている、緩衝液で希釈したテロメラーゼ酵素。
−ｄＮＴＰｓ、デオキシヌクレオチド５’−トリリン酸。
−プライマーとしてのビオチニル化オリゴ。
−被験化合物／陽性対照濃度の上昇からなる。
【００３２】
３７℃で２時間インキュベートした後、追加されたテロメア反復を３’標識短鎖オリゴヌクレオチドプローブによる溶液中でのハイブリダイゼーションにより評価する。
【００３３】
次に、反応混合液をストレプトアビジンコーティングフラッシュプレート（登録商標）に移し、ここでビオチンとストレプトアビジンとの結合が起こることにより、ハイブリダイゼーションの度合いを定量する。
【００３４】
テロメラーゼ活性は測定された放射能と比例し、化合物の阻害活性はシグマプロットフィットプログラム（Ｓｉｇｍａ  Ｐｒｏｔ  ｆｉｔ  ｐｒｏｇｒａｍ）を用いてＩＣ５０として評価する。
【００３５】
上述の方法により、本発明の化合物のＩＣ５０値を測定した。
【００３６】
本発明の化合物の代表的例に関する結果は表１に示されている。
【表１】
2006503028.tif 000005
【００３７】
表１に報告されたデータは、本発明による化合物のテロメラーゼ阻害薬としての活性を明白に示す。
【００３８】
従って、ヒトまたは動物の身体は、薬学的に有効な量の化合物（Ｉ）またはその塩の投与を含む方法によって治療することができる。それによって、ヒトまたは動物の病状を改善することができる。
【００３９】
（治療的使用）
本発明の化合物は腫瘍および癌を治療、予防、および／または改善するために使用することができる。
【００４０】
本発明は、活性成分として治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
また本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる賦形剤または担体と混合することを含む、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の医薬組成物の調製方法も提供する。
【００４２】
薬学的に許容できる賦形剤または担体および本発明の化合物を含む本発明の医薬組成物は、賦形剤または担体を薬物または治療薬と混合することを含む薬学上周知の技術のいずれによっても調製することができる。
【００４３】
本発明の組成物は、たとえば経口投与用の錠剤、カプセル剤、またはエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、注射投与用の無菌溶液、懸濁液および当技術分野で周知のその他の組成物として製剤化および使用することができる。
【００４４】
医薬組成物は、細胞、またはたとえばヒトなどの対象に、たとえば全身投与などの投与に適した剤形の組成物を指す。適当な剤形は、用途またはたとえば経口、経皮、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内および筋肉内などの投与経路に部分的に依存する。
【００４５】
治療的使用について許容できる担体または希釈剤は製剤技術分野で周知であり、かつたとえば参照文献として本明細書に組み入れられたRemington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A.R. Gennaro編、1985）に記載されている。たとえば、防腐剤、安定剤、色素および着香料を提供することができる。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤も使用することができる。
【００４６】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、たとえば錠剤、トローチ剤、口中錠、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤などの経口的使用に適した剤形であってもよい。
【００４７】
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造業者にとって当技術分野で既知のいずれの方法に従っても調整することが可能であり、かつこのような組成物は、医薬品として洗練された美味な製剤を提供することを目的として、このような甘味料、着香料、着色料または保存料を１つまたはそれ以上含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性で薬学的に許容できる賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は裸錠であってもよく、または既知の技術によりコーティングしてもよい。一部の例では、消化管内における崩壊および吸収を遅延させ、これによりさらに長時間にわたって徐放作用を提供するために、このようなコーティングを既知の技術により調製することもできる。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を採用することができる。
【００４８】
経口使用を目的とした製剤は、活性成分がたとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水またはたとえばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油性媒質と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤または懸濁化剤はすでに上に記載したことにより例示されている。たとえば甘味料、着香料、着色料などの追加的賦形剤も提示することができる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油か、鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。適した乳化剤は、たとえばアラビアガムまたはトラガカントガムなどの天然ガム、たとえば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、および脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分的エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタンなどの無水物、およびたとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記の部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。乳剤は甘味料および着香料を含むこともできる。
【００５０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、ブドウ糖またはショ糖などの甘味料と調合することができる。このような製剤は粘滑薬、防腐剤および着香および着色料も含有することができる。前記医薬組成物は無菌の水性または油性注射懸濁液の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、たとえば１，３−ブタンジオール溶液のような無毒性の非経口的的に許容できる希釈剤または溶媒を用いた無菌注射溶液または懸濁液であってもよい。採用することのできる許容できる担体および溶媒には水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は従来より溶媒または懸濁媒質として採用されている。この目的のためには、合成モノ−またはジグリセリドを含めて任意のブランドの不揮発性油を採用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用する。
【００５１】
治療的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然ながら、たとえば年齢、体重、患者の状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患の重症度、および投与経路などの投与に関する具体的な状況によって決定されると思われ、個別のニーズ、および前述の化合物を投与またはその投与を監督する者の専門的判断に基づいて、具体的な投与方法はあらゆる個別の対象に適合することができることが理解されている。
【００５２】
採用される投与範囲は、投与経路および治療される患者の年齢、体重および状態に依存する。１例として、通常、非経口経路より投与される本発明の化合物１日用量は、たとえば静脈内ボーラスまたは注入により１から１０００ｍｇ／ｍ２体表面積、たとえば１０から５００ｍｇ／ｍ２である。用量は一度に投与することも、または様々に間隔を開けて投与する多数の小用量に分割することもできる。
【００５３】
薬学的に有効な用量とは、ある疾患状態を予防、その発生を阻害、または治療する（症状、好ましくは全ての症状をある程度緩和すること）のに必要な用量である。薬学的に有効な用量は、たとえば疾患の種類、使用する組成物、投与経路、治療される哺乳類の種類、検討中の各哺乳類の身体特性、併用薬、および医学の当業者が認識するであろうその他の因子に依存する。
【００５４】
本発明による化合物および医薬組成物は、たとえば脳腫瘍、骨癌、基底細胞癌、腺癌、食道癌、小腸癌および胃癌などの上皮細胞由来新生物（上皮性癌）、結腸癌、肝臓癌、消化管癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、膵臓癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、前立腺癌、および腎細胞癌などの癌を含む良性および悪性腫瘍または新生物の予防、改善および／または治療に有用である。治療的に有効な量の本発明による化合物を投与することを含む、癌または腫瘍を有する患者を治療する方法がさらに開示されている。
【００５５】
本発明は、さらに本発明の化合物の薬学的に有効な量を、これを必要とする対象に投与して、前記の良性または悪性腫瘍または新生物を治療、予防または改善することを含む、良性および悪性腫瘍または新生物の治療、予防または改善の方法を含む。
【００５６】
以下の実施例は例示であるが、本発明を限定するものではない。本明細書に引用した全ての参照文献は、その全文を参照文献として組み入れる。
【実施例】
【００５７】
（個別の化合物の調製例）
実施例１：３，５−ジクロロ−２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（４８）の合成
【化７】
2006503028.tif 000006
２，６−ジフルオロ−３，５−ジクロロ−４−アミノ−ピリジン（１０００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４２６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬトルエン溶液を室温で１８時間マグネティックスターラーで撹拌した。反応混合物に０．１ｍＬのトリエチルアミンを加え、さらに溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）で精製し、純粋な白色固形物として３，５−ジクロロ−２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（８００ｍｇ，６５％）を得た。Ｃ９Ｈ１０Ｆ１Ｃｌ２Ｎ３について元素分析理論値はＣ４３．２２，Ｈ４．０３，Ｎ１６．８０；実測値はＣ４３．２９，Ｈ４．０４，Ｎ１６．８１であった。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ
１．８０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｓｂ，２Ｈ）。
【００５８】
実施例２：３，５−ジクロロ−２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（４６）の合成
【化８】
2006503028.tif 000007
２，６−ジフルオロ−３，５−ジクロロ−４−アミノ−ピリジン（５０００ｍｇ，２５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬピロリジン溶液を１時間加熱還流し、さらに混合物を水中に注いだ。沈殿した固形物を濾取し、さらに水で洗浄した。次に採取した固形物を乾燥し、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）で精製し、純粋な淡褐色固形物として３，５−ジクロロ−２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（６８５０ｍｇ，９１％）を得た。Ｃ１３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４について元素分析理論値はＣ５１．８４，Ｈ６．０２，Ｎ１８．６０，実測値はＣｌ２３．５４；Ｃ５１．８５，Ｈ６．０４，Ｎ１８．３７，Ｃｌ２３．２２であった。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ
１．９２（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｍ，８Ｈ），５．８２（ｓｂ，２Ｈ）。
【００５９】
実施例３：３’，５’−ジクロロ−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン（４７）の合成
【化９】
2006503028.tif 000008
酢酸エチル３０ｍＬ中の基質（８６ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．２ｍＬ）の混合物を８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、さらに粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）で精製し、純粋な白色固形物として３’，５’−ジクロロ−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン（６０ｍｇ，５５％）を得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４について元素分析理論値はＣ５３．３４，Ｈ６．３９，Ｎ１７．７７，Ｃｌ２２．４９；実測値はＣ５６．２１，Ｈ７．０１，Ｎ１６．０２，Ｃｌ２０．８１であった。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ
１．４２−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｓｂ，２Ｈ）。
【００６０】
実施例４：Ｎ−（２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（１８）の合成
【化１０】
2006503028.tif 000009
基質（１１６ｍｇ;０．５ｍｍｏｌ）の７ｍＬ乾燥ピリジン溶液に、５℃のアルゴン加圧下でＤＭＡＰ１２ｍｇおよび塩化アセチル０．０３６ｍＬ（４０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後混合物を１５ｍＬの水で洗浄し、さらに酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、さらに蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／メタノール  １９０：２０）で精製し、純粋な白色固形物としてＮ−（２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（６５ｍｇ，４７％）を得た。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏについて元素分析理論値はＣ６５．６７，Ｈ８．０８，Ｎ２０．４２；実測値はＣ６５．５１，Ｈ８．１１，Ｎ１９．９７であった。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．８７（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，８Ｈ），５．９６（ｓｂ，２Ｈ），９．６２（ｓｂ，１Ｈ）。
【００６１】
実施例５：２，６−ジ−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル−アミン（１７）の合成
【化１１】
2006503028.tif 000010
基質（９００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のメタノール６０ｍＬ溶液にパラジウム炭素触媒（１０％）を加え、さらに混合物を６０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発乾固させて生成物６００ｍｇ（８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．８１（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓｂ，２Ｈ）。
【００６２】
実施例６：一般式（Ｉｂ）を有する化合物を平行合成するための一般的方法
【化１２】
2006503028.tif 000011
２，６−ジフルオロ−３，５−ジクロロ−４−アミノ−ピリジンのＮ−メチル−ピロリドン溶液（０．２Ｍ）に適当なアミン３当量、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３当量を加え、さらに混合物を９０℃で１８時間加熱した。次にピロリドン６当量を加え、混合物を１８時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、さらに残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  ５／１から１／１）で精製した。この方法を用いて以下の化合物が調製されている：
【００６３】
３，５−ジクロロ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（３０）：収率６１％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．８０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｓｂ，２Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ）。
【００６４】
３，５−ジクロロ−Ｎ＊２＊−シクロヘキシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（３１）：収率６９％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．０６−１．９２（ｍ，１４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｓｂ，２Ｈ）。
【００６５】
３，５−ジクロロ−Ｎ＊２＊−シクロヘキシルメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（３２）：収率７６％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：０．８０−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｓｂ，２Ｈ），５．７４（ｔ，１Ｈ）。
【００６６】
３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ＊２＊−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，４−ジアミン（３３）：収率７２％。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．７７（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｓｂ，２Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ）。
【００６７】
Ｎ＊２＊−ベンジル−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（３４）：収率２８％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．７６（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），５．５９（ｓｂ，２Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，５Ｈ）。
【００６８】
３，５−ジクロロ−Ｎ＊２＊−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（３５）：収率４８％．ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．７８（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），５．６２（ｍ，３Ｈ）。
【００６９】
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（３６）：収率４５％。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．７７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，６Ｈ），５．８２（ｓｂ，２Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【００７０】
４−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３７）：収率６４％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．１８（ｔ，３Ｈ），ｌ．７９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），５．９０（ｓｂ，２Ｈ）。
【００７１】
Ｎ＊２＊−ベンジル−３，５−ジクロロ−Ｎ＊２＊−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（３８）：収率８３％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．７７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓｂ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ）。
【００７２】
３，５−ジクロロ−２−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（３９）；収率３７％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．７９（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｓｂ，２Ｈ）。
【００７３】
３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ＊２＊−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリジン−２，４−ジアミン（４０）；収率７０％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．５６（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｑｐ，１Ｈ），５．６０（ｓｂ，３Ｈ）。
【００７４】
３，５−ジクロロ−Ｎ＊２＊−（４−フェニル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（４１）：収率６４％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｑ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），５．４７（ｓｂ，２Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ）。
【００７５】
３，５−ジクロロ−Ｎ＊２＊−フェネチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（４２）：収率６３％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．８０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，６Ｈ），５．５７（ｓｂ，２Ｈ），５．８３（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【００７６】
３，５−ジクロロ−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（４３）：収率６８％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：１．８０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｓｂ，２Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ）。
【００７７】
３，５−ジクロロ−Ｎ＊２＊−メチル−Ｎ＊２＊−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（４４）：収率７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：０．８３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３２Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓｂ，２Ｈ）。
【００７８】
３’，５’−ジクロロ−４−メチル−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン（４５）：収率５５％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：０．９４（ｄ，３Ｈ），１．６５−２．０３（ｍ，９Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓｂ，２Ｈ）。
【００７９】
（４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（４９）
【００８０】
３，５−ジクロロ−２−ピロリジン−１−イル−６−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−ピリジン−４−イルアミン（５０）
【００８１】
［（４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル（５１）
【００８２】
３，５−ジクロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（５２）
【００８３】
Ｎ−２−アダマンタン−１−イル−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（５３）
【００８４】
Ｎ−２−アダマンタン−２−イルメチル−３，５−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（５４）
【００８５】
３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（５５）
【００８６】
３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（２−メトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（５６）
【００８７】
３，５−ジクロロ−Ｎ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（５７）
【００８８】
３，５−ジクロロ−Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（５８）
【００８９】
実施例７：一般式（Ｉｃ）を有する化合物を平行合成するための一般的方法
【化１３】
2006503028.tif 000012
一般式（Ｉｂ）の誘導体をメタノール２ｍＬに溶解し、さらにＰｄ−Ｃ１０％触媒１０ｍｇおよびギ酸アンモニウム１５０ｍｇを添加した。次に混合物を３時間撹拌し、溶液をセライトで濾過し、さらに溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、さらに蒸発乾固させた。さらなる精製は行わなかった。実施例６に報告された全ての化合物についての水素化の収率はほぼ定量的であった。この方法を用いて以下の化合物が調製されている：
【００９０】
２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（１）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．８４（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｓｂ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ）．
Ｎ＊２＊−シクロヘキシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（２）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．０６−２．１２（ｍ，１４Ｈ），３．３７（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｓｂ，２Ｈ），４．１６（ｓｂ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ）．
【００９１】
Ｎ＊２＊−シクロヘキシルメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（３）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：０．８０−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．８３（ｍ，１０Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓｂ，２Ｈ），４．２６（ｓｂ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）．
【００９２】
６−ピロリジン−１−イル−Ｎ＊２＊−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，４−ジアミン（４）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．９２（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓｂ，２Ｈ），３．８３（ｓ，９Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ）．
【００９３】
Ｎ＊２＊−ベンジル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（５）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．９０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓｂ，２Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓｂ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
【００９４】
Ｎ＊２＊−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（６）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣ１３），ｐｐｍ：１．９２（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓｂ，２Ｈ），４．１３（ｓｂ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ）．
【００９５】
２−ピペラジン−１−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（７）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．８７（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．４０（ｍ，８Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓｂ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）．
【００９６】
４−（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（８）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．２６（ｔ，３Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．６０（ｍ，１２Ｈ），３．７８（ｓｂ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ）．
【００９７】
Ｎ＊２＊−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（９）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．８８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓｂ，２Ｈ），４．２５（ｓｂ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ）．
【００９８】
２−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（１０）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．８６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．７７（ｍ，１２Ｈ），４．７６（ｓｂ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ）．
【００９９】
６−ピロリジン−１−イル−Ｎ＊２＊−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリジン−２，４−ジアミン（１１）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．６１−２．０（ｍ，８Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓｂ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ）．
【０１００】
Ｎ＊２＊−（４−フェニル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（１２）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．６３（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓｂ，２Ｈ），４．２０（ｓｂ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．２５（ｍ，５Ｈ）．
【０１０１】
Ｎ＊２＊−フェネチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（１３）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．９１（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓｂ，２Ｈ），４．１９（ｓｂ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
【０１０２】
２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（１４）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：１．９１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．９３（ｍ，１２Ｈ），４．７６（ｓｂ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ）．
【０１０３】
Ｎ＊２＊−メチル−Ｎ＊２＊−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（１５）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：０．８３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３２Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｓｂ，２Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ）．
【０１０４】
４−メチル−６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４’−イルアミン（１６）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ：０．９８（ｄ，３Ｈ），１．６８−２．０９（ｍ，９Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓｂ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０１０５】
６’−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イルアミン（１９）
【０１０６】
（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（２０）
【０１０７】
２−ピロリジン−１−イル−６−（ｌ，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−ピリジン−４−イルアミン（２１）
【０１０８】
［（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル（２２）
【０１０９】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルアミン（２３）
【０１１０】
Ｎ−２−アダマンタン−１−イル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（２４）
【０１１１】
Ｎ−２−アダマンタン−２−イルメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（２５）
【０１１２】
Ｎ−２−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（２６）
【０１１３】
Ｎ−２−（２−メトキシ−エチル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（２７）
【０１１４】
Ｎ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（２８）
【０１１５】
Ｎ−２−オクタデシル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（２９）
【国際調査報告】
2006503028.tif 000016
2006503028.tif 000017