(57)【要約】式（Ｉ）の化合物であり、ここでＺ、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、およびｎは、明細書中に記載の通りである。
2004531531.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に記載の化合物：
【化１】
2004531531.tif 000014
［式中、Ｗは水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルＣ１〜４アルキル−、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルコキシ−、１〜３のハロゲンで置換されたＣ１〜１０アルキル、１〜３のハロゲンで置換されたＣ３〜１２シクロアルキル、１〜３のハロゲンで置換されたＣ３〜１２シクロアルキルＣ１〜４アルキル−、１〜３のハロゲンで置換されたＣ１〜１０アルコキシ、１〜３のハロゲンで置換されたＣ３〜１２シクロアルコキシ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１〜４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル−、ヒドロキシＣ３〜１０シクロアルキル−、シアノＣ１〜１０アルキル−、シアノＣ３〜１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１〜４アルキル−、スルホニルアミノＣ１〜１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１〜４アルキル、６員複素環、６員複素環式芳香環、６員複素環式Ｃ１〜４アルキル−、６員複素環式芳香環Ｃ１〜４アルキル−、６員芳香環、６員芳香族Ｃ１〜４アルキル−、場合によりオキソまたはチオで置換された５員複素環、５員複素環式芳香環、場合によりオキソまたはチオで置換された５員複素環式Ｃ１〜４アルキル、５員複素環式芳香族Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１〜５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、ここでＷ１は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ−、ジＣ１〜４アルキルアミノ−、または、場合により１〜３低級アルキルで置換された５員複素環式芳香環であり；
ここで各Ｖ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから独立に選択され；
ＱはＣ１〜８アルキル、５〜８員シクロアルキル、５〜８員複素環または６員芳香族もしくは複素環式芳香族基であり；
ｎは０から３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＣは独立に水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−、ジＣｌ〜４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１〜１０アルキル−であり、または、Ａ−Ｂは一緒にＣ２〜６ブリッジを形成していてもよく、または、Ｂ−Ｃは一緒にＣ３〜７ブリッジを形成してもよく、または、Ａ−Ｃは一緒にＣ１〜５ブリッジを形成してもよく；
Ｚは結合、直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、ここで前記炭素および／または窒素原子は置換されておらず、または１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されており；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ−、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１〜４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１〜１０アルキル−、シアノＣ３〜１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１〜４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル−、単環式、２環式また３環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ２環式環系、及び、式（ＩＩ）のスピロ環系からなる群から選択され：
【化２】
2004531531.tif 000015
ここで、Ｘ１およびＸ２はＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より独立に選択され；および、ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ−、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ−またはベンジルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、ＣＯＯＶ１、−Ｃ１〜４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１〜１０アルキル−、−Ｃ１〜５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員複素環式芳香族Ｃ０〜４アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジルオキシは場合によりハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ１〜１０アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており；およびここで、前記式（ＩＩ）のＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル、単環式、２環式または３環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ２環式環系、またはスピロ環系は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、ここで前記フェニル、ベンジル、フェニルオキシまたはベンジルオキシはハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ１〜１０アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−およびハロゲンからなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは場合により、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されている。］、
または、薬学的に許容可能なそれらの塩もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｑがフェニルまたは１〜３の窒素原子を含む６員複素環式芳香族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが−ＣＨ２Ｃ＝ＯＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ＝ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ＝ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル−、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−、およびジアゾールメチル−からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺＲ１がシクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、およびオキソカニルプロピル−からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１つのＺＲ１またはＷが、−ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルメチル−、および、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルメチル−からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＺＲ１が、場合によりプロピルの第３の炭素が−ＣＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０〜４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換された、３，３ジフェニルプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＡ）に記載の化合物：
【化３】
2004531531.tif 000016
［式中、ｎは０から３の整数であり；
Ｚは結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで前記炭素および／または窒素原子は置換されておらず、または、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、または、アルコキシ基で置換されており；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ−、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ−、ベンジル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル−、単環式、２環式または３環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、ならびに、式（ＩＩ）のスピロ環系からなる群より選択され：
【化４】
2004531531.tif 000017
ここで、Ｘ１およびＸ２はＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より独立に選択され；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジルオキシは場合により、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており；
ここで、前記式（ＩＩ）のＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル、単環式、２環式または３環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ２環式環系、およびスピロ環系は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、ここで前記フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシは場合によりハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、前記アルキルは場合によりオキソ基により置換されている。］
または、薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項８】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択されるアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、およびノルボルニルからなる群から選択されるシクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がテトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、または、ジベンゾシクロヘプチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がフェニルまたはベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が２環式芳香族環である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
前記２環式芳香族環が、インデニル、キノリンまたはナフチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが結合、メチル、またはエチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１およびＸ２がどちらともＯである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
８−（４−プロピルシクロヘキシル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（５−メチルヘキサ−２−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−ノルボルニル−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（デカヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（シクロオクチルメチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［（ナフサ−２−イル−メチル）］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（ｐ−フェニルベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（ベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（ｐ−ベンジルオキシベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（シクロオクチルメチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
および、薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１８】
８−（アセナフテン−９−イル）−１−フェニル−２、３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オンである化合物、または医薬上許容可能なそれらの塩類もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１の化合物および少なくとも１つの医薬上許容可能な賦形剤をふくむ、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の鎮痛化合物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、疼痛の治療方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＯＲＬ１受容体からの薬理学的応答の調節方法。
【請求項２２】
請求項７の化合物および少なくとも１つの医薬上許容可能な賦形剤をふくむ、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項７に記載の鎮痛化合物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、疼痛の治療方法。
【請求項２４】
請求項７に記載の化合物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＯＲＬ１受容体からの薬理学的応答の調節方法。
【請求項２５】
式（ＩＡ）に記載の化合物：
【化５】
2004531531.tif 000018
［式中、Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、前記アルキルは場合によりオキソ基により置換されており；
ｎは０から３の整数であり；
および、ＺＲ１は、
【化６】
2004531531.tif 000019
ここでＹ１はＲ３−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ４−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロ−アルキル、Ｒ７−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり； Ｙ２は水素またはＹ１であり； Ｙ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；またはＹ１、Ｙ２およびＹ３は、それらが結合する炭素と共に、以下の構造のうち１つを形成し：
【化７】
2004531531.tif 000020
ここでｒは０から３であり；ｗおよびｕはそれぞれ０〜３であり、ただしｗとｕの合計が１〜３であり；ｃおよびｄは独立に１または２であり；ｓは１から５であり；および、環Ｅは縮合Ｒ４−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリール環であり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｒ１０，−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２およびハロからなる群より独立に選択される１から３の置換基であり、またはＲ１１の置換基は、環上の隣接する炭素原子と共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ４−アリール、Ｒ６−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ７−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１２、および−Ｓ（０）０〜２Ｒ１２からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１２、および−ＳＲ１２からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＦ３、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃｌ〜Ｃ６）−アルキル、および
【化８】
2004531531.tif 000021
からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり、
ここで、ｆは０から６であり； または、Ｒ４の置換基は、環上の隣接する炭素原子と共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成してもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、および、−ＣＯＯＲ８からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、または、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ１２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８、または、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および、ハロからなる群から独立に選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および、Ｒ１３−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−からなる群から独立に選択される］
または、薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２６】
請求項２５の化合物および少なくとも１つの医薬上許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２５に記載の鎮痛化合物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、疼痛の治療方法。
【請求項２８】
請求項２５に記載の化合物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＯＲＬ１受容体からの薬理学的応答の調節方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、オピオイド受容体からの薬理学的応答の調節方法。
【請求項３０】
請求項７に記載の化合物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、オピオイド受容体からの薬理学的応答の調節方法。
【請求項３１】
請求項２５に記載の化合物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、オピオイド受容体からの薬理学的応答の調節方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００１年４月１８日に出願された米国特許仮出願シリアル番号６０／２８４，６７５に優先権を主張し、この開示内容を本明細書中に援用する。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛は障害への主な原因であり、多くの苦悩の原因である。厳しい慢性疼痛を首尾良く治療することが、医師の主な目的であり、オピオイド鎮痛薬が好ましい薬剤である。
【０００３】
近年までに、各クラスがサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受容体が中枢神経系（ＣＮＳ）で証明された。これらの受容体クラスはμ、δおよびκと表された。アヘン製剤はこれらの受容体に高度の親和性を有するが身体に内因性ではなかったので、これらの受容体への内因性リガンドを同定し単離するための研究が行われた。これらのリガンドは、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンとして同定された。
【０００４】
最近の研究により、既知の受容体クラスに高度の相同性を有するオピオイド受容体様（ＯＲＬ１）受容体をコードするｃＤＮＡが同定された。この新しく発見された受容体は、薬理学的類似性を示さないので、構造のみに基づいてオピオイド受容体と分類された。最初に、μ、δおよびκ受容体への高度の親和性を有する非選択的リガンドが、ＯＲＬ１には低い親和性を有することが示された。この特性により、内因性リガンドがまだ発見されていない事実と合わさって、「オーファン受容体」という用語が生じた。
【０００５】
その後の研究により、ＯＲＬ１受容体の内因性リガンドが単離され構造同定された。このリガンドは、オピオイドペプチドファミリーの要素に構造が類似している１７アミノ酸ペプチドである。
【０００６】
ＯＲＬ１受容体の発見は、疼痛管理のために投与することができる新規化合物のための、またはこの受容体により修飾される他の症候群のための、薬剤発見の機会を提供する。
【０００７】
前記文献を含むここで引用される全ての文献の全体が全ての目的のために参考として取り込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体および一種または二種以上のμ、δおよびκ受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を有する化合物を投与することにより慢性または急性疼痛を患っている患者を治療するための新規化合物を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物、例えばモルヒネより大きな、μ、δおよびκ受容体における作動薬活性を有する新規化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物より大きな、μ、δおよびκ受容体における作動薬活性を有する化合物を投与することにより、慢性および急性疼痛を治療する方法を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、μ、δおよびκ受容体において作動薬活性を有すると共に現在入手される化合物よりも副作用が小さい非オピオイド化合物を投与することにより、慢性および急性疼痛を治療する方法を提供することである。
【００１０】
本発明の特定の態様の目的は、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬および神経保護薬、抗高血圧薬、抗不安薬；食欲制御薬；聴力調節薬；鎮咳薬、抗喘息薬、歩行活動修飾薬、学習および記憶修飾薬、神経伝達およびホルモン放出調節薬、腎機能修飾薬、抗鬱薬、アルツハイマー病または他の痴呆による記憶喪失の治療薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、アルコールおよび薬剤嗜癖からの禁断症状の治療薬、水バランス制御薬、ナトリウム排泄制御薬および動脈血圧疾患制御薬として有用な化合物および、前記化合物を投与する方法を提供することである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の化合物は、中枢および／または末梢の一種または二種以上のオピオイド受容体（ＯＲＬ１、μ、δおよびκ）由来の薬力学的反応の修飾に有用である。この反応は、一種または二種以上の受容体を刺激（作動薬）または阻害（拮抗薬）する化合物に起因し得る。特定の化合物は、１つの受容体を刺激し（例えば、μ作動薬）、異なる受容体を阻害し得る（例えば、ＯＲＬ−１拮抗薬）。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。本発明のある実施態様は、一般式（Ｉ）の化合物、
【化９】
2004531531.tif 000003
［式中、Ｗは水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルＣ１〜４アルキル−、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルコキシ−、１〜３のハロゲンで置換されたＣ１〜１０アルキル、１〜３のハロゲンで置換されたＣ３〜１２シクロアルキル、１〜３のハロゲンで置換されたＣ３〜１２シクロアルキルＣ１〜４アルキル−、１〜３のハロゲンで置換されたＣ１〜１０アルコキシ、１〜３のハロゲンで置換されたＣ３〜１２シクロアルコキシ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１〜４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル−、ヒドロキシＣ３〜１０シクロアルキル−、シアノＣ１〜１０アルキル−、シアノＣ３〜１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１〜４アルキル−、スルホニルアミノＣ１〜１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１〜４アルキル、６員複素環、６員複素環式芳香環、６員複素環式Ｃ１〜４アルキル−、６員複素環式芳香環Ｃ１〜４アルキル−、６員芳香環、６員芳香族Ｃ１〜４アルキル−、場合によりオキソまたはチオで置換された５員複素環、５員複素環式芳香環、場合によりオキソまたはチオで置換された５員複素環式Ｃ１〜４アルキル、５員複素環式芳香族Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１〜５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、ここでＷ１は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ−、ジＣ１〜４アルキルアミノ−、または、場合により１〜３低級アルキルで置換された５員複素環式芳香環であり；
ここで各Ｖ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから独立に選択され；
ＱはＣ１〜８アルキル、５〜８員シクロアルキル、５〜８員複素環または６員芳香族もしくは複素環式芳香族基であり；
ｎは０から３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＣは独立に水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−、ジＣｌ〜４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１〜１０アルキル−であり、または、Ａ−Ｂは一緒にＣ２〜６ブリッジを形成していてもよく、または、Ｂ−Ｃは一緒にＣ３〜７ブリッジを形成してもよく、または、Ａ−Ｃは一緒にＣ１〜５ブリッジを形成してもよく；
Ｚは結合、直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群から選択され、ここで前記炭素および／または窒素原子は置換されておらず、または１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されており；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ−、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１〜４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１〜１０アルキル−、シアノＣ３〜１０シクロアルキル−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１〜４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル−、単環式、２環式また３環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ２環式環系、及び、式（ＩＩ）のスピロ環系からなる群から選択され：
【化１０】
2004531531.tif 000004
ここで、Ｘ１およびＸ２はＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より独立に選択され；および、ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ−、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ−またはベンジルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、ＣＯＯＶ１、−Ｃ１〜４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１〜１０アルキル−、−Ｃ１〜５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１〜５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員複素環式芳香族Ｃ０〜４アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジルオキシは場合によりハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ１〜１０アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており；およびここで、前記式（ＩＩ）のＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル、単環式、２環式または３環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ２環式環系、またはスピロ環系は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、ここで前記フェニル、ベンジル、フェニルオキシまたはベンジルオキシは場合によりハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ１〜１０アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−およびハロゲンからなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは場合により、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されている。］、
ならびに、医薬上許容できるそれらの塩類およびそれらの溶媒和物を含む。
【００１３】
ある実施態様における本発明は、化学式（ＩＡ）を有する化合物：
【化１１】
2004531531.tif 000005
［式中、ｎは０から３の整数であり；
Ｚは結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで前記炭素および／または窒素原子は置換されておらず、または、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、または、アルコキシ基で置換されており；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ−、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ−、ベンジル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル−、単環式、２環式または３環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、ならびに、式（ＩＩ）のスピロ環系からなる群より選択され：
【化１２】
2004531531.tif 000006
ここで、Ｘ１およびＸ２はＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より独立に選択され；
ここで、前記単環式アリールは、好ましくはフェニルであり；
ここで、前記２環式アリールは、好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジルオキシは場合により、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており；
ここで、前記式（ＩＩ）のＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル、単環式、２環式または３環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ２環式環系、およびスピロ環系は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、ここで前記フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシは場合によりハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、前記アルキルは場合によりオキソ基により置換されている。］
および、薬学的に許容可能なそれらの塩およびそれらの溶媒和物を含む。
【００１４】
式（Ｉ）のある好適な実施態様においては、Ｑはフェニルまたは１〜３の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
【００１５】
式（Ｉ）または（ＩＡ）のある実施態様においては、Ｒ１アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【００１６】
式（Ｉ）または（ＩＡ）のある好適な実施態様においては、Ｒ１シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、またはノルボルニルである。
【００１７】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の好適な実施態様においては、Ｒ１２環式環系はナフチルである。式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の好適な実施態様においては、Ｒ１２環式環系はテトラヒドロナフチル、または、デカヒドロナフチルであり、Ｒ１３環式環系は、ジベンゾシクロヘプチルである。他の好適な実施態様においては、Ｒ１はフェニルまたはベンジルである。
【００１８】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の好適な実施態様においては、Ｒ１２環式芳香族環系は１０員環、好適にはキノリンまたはナフチルである。
【００１９】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の好適な実施態様においては、Ｒ１２環式芳香族環系は９員環、好適にはインデニルである。
【００２０】
式（Ｉ）または（ＩＡ）のある好適な実施態様においては、Ｚは結合、メチル、またはエチルである。
【００２１】
式（I）または（ＩＡ）のある好適な実施態様においては、Ｚ基の基本部分に水素置換が無いようにＺ基は最大に置換されている。例えば、Ｚ基の基本部分が−ＣＨ２−の場合、２つのメチル基での置換はその−ＣＨ２−を基本部分とするＺ基より水素を除去する。
【００２２】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の好適な実施態様においては、ｎは０である。
【００２３】
式（Ｉ）または（ＩＡ）のある実施態様においては、Ｘ１およびＸ２は両方ともＯである。
【００２４】
式（Ｉ）のある実施態様においては、Ｗは−ＣＨ２Ｃ＝ＯＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ＝ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ＝ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル−、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−、またはジアゾールメチル−である。
【００２５】
式（Ｉ）のある実施態様においては、ＺＲ１はシクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−である。
【００２６】
式（Ｉ）のある実施態様においては、少なくとも１つのＺＲ１またはＷは、−ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルメチル−、または、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
式（Ｉ）のある実施態様においては、ＺＲ１は、場合によりプロピルの第３の炭素が−ＣＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０〜４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換された、３，３ジフェニルプロピルである。
【００２７】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の実施態様においては、ＺＲ１は、
【化１３】
2004531531.tif 000007
［式中、Ｙ１はＲ３−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ４−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロ−アルキル、Ｒ７−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり； Ｙ２は水素またはＹ１であり； Ｙ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；またはＹ１、Ｙ２およびＹ３は、それらが結合する炭素と共に、以下の構造のうち１つを形成し：
【化１４】
2004531531.tif 000008
ここでｒは０から３であり；ｗおよびｕはそれぞれ０〜３であり、ただしｗとｕの合計が１〜３であり；ｃおよびｄは独立に１または２であり；ｓは１から５であり；および、環Ｅは縮合Ｒ４−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリール環であり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｒ１０，−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２およびハロからなる群より独立に選択される１から３の置換基であり、またはＲ１１の置換基は、環上の隣接する炭素原子と共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ４−アリール、Ｒ６−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ７−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１２、および−Ｓ（０）０〜２Ｒ１２からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１２、および−ＳＲ１２からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＦ３、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃｌ〜Ｃ６）−アルキル、
及び
【化１５】
2004531531.tif 000009
からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり、
ここで、ｆは０から６であり； または、Ｒ４の置換基は、環上の隣接する炭素原子と共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成してもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、および、−ＣＯＯＲ８からなる群から独立に選択される１から３の置換基であり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、または、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ１２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８、または、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および、ハロからなる群から独立に選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および、Ｒ１３−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−からなる群から独立に選択される］であってもよい。
【００２８】
ここで用いられる「アルキル」という用語は、１個の基および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルがある。分岐アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルのような一種または二種以上のアルキル基が、直鎖アルキル鎖の−ＣＨ２−基の一方または両方の水素を置換していることを意味する。「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１〜３のアルキルを意味する。
【００２９】
「アルコキシ」という用語は、酸素基に結合している先に定義した「アルキル」を意味する。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。多環式シクロアルキル環の例には、アダマンチルおよびノルボルニルがある。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、１個の基および２〜１０個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」アルケニルは、メチル、エチルまたはプロピルのような一種または二種以上のアルキル基が、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝直鎖アルケニル鎖の一方または両方の水素を置換していることを意味する。「アルケニル」の例には、エテニル、１−および２−プロペニル、１−，２−および３−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、２−プロペニル、ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルがある。
【００３２】
「シクロアルケニル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルがある。多環式シクロアルケニル環の例には、ノルボルネニルがある。
【００３３】
「アリール」という用語は、側鎖的または縮合状態で一緒に結合してよい１、２または３個の環を含み、かつ単一の基を含む炭素環式芳香族環系を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチルおよびアセナフチルがある。
【００３４】
「ヘテロ環式」という用語は、環に一種または二種以上のヘテロ原子（炭素以外の原子）を有し、かつ１個の基を有する環式化合物を意味する。この環は飽和、部分的飽和または不飽和であってよく、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され得る。飽和ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルのような、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；モルホリニルのような、１〜２個の酸素および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；チアゾリジニルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基がある。部分的飽和ヘテロ環式基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、およびジヒドロフランがある。他のヘテロ環式基は、オキソカニルおよびチオカニルのような、ヘテロ原子で置換された７〜１０炭素環であり得る。ヘテロ原子が硫黄である場合、硫黄は、チオカニルジオキシドのような二酸化硫黄であり得る。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式基を意味し、「ヘテロ環式」は先に説明した如くである。ヘテロアリールの例には、ピロリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルのような、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；インドリル、キノリルおよびイソキノリルのような、１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基；フリルのような、酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；チエニルのような、硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；オキサゾリルのような、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；ベンゾキサゾリルのような、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基；チアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；およびベンゾチアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基がある。「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式基も含み、「ヘテロ環式」は先に説明した如くであり、ヘテロ環式基はアリール基と縮合し、アリールは先に説明した如くである。縮合基の例には、ベンゾフラン、ベンズジオキソールおよびベンゾチオフェンがある。
【００３６】
ここで用いられる「ヘテロ環Ｃ１−４アルキル」、「ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル」等の用語は、Ｃ１−４アルキル基に結合した環状構造を示す。
ここに開示した環構造の全てが、当業者に理解されるように、結合が可能な任意の点で結合することができる。
【００３７】
ここで用いられる「患者」という用語は、ヒトまたは、コンパニオン動物および家畜のような動物を含む。
ここで用いられる「ハロゲン」という用語は、フッ化物、臭化物、塩化物、ヨウ化物またはアラバミドを含む。
【００３８】
ここに開示した発明は、開示した化合物の全ての薬学的に許容できる塩を含むものと解される。薬学的に許容できる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のような金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアジアミン塩等のような有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等のような無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のようなスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のようなアミノ酸塩があるが、これらに限定されない。
【００３９】
ここに開示した発明は、開示した化合物の全てのプロドラッグも含むものと解される。プロドラッグは、生体内で活性な親薬剤を放出する任意の共有結合キャリアであると考えられる。
【００４０】
ここに開示した発明は、開示した化合物の生体内代謝生成物も含むものと解される。そのような生成物は、主に酵素的プロセスにより、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から得ることができる。従って、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物に、その代謝生成物を生成するのに充分な時間接触させることを含む方法により製造される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本発明の放射線標識化合物を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物にまたはヒトに非経口的に検知可能な投与量で投与し、充分な時間代謝させ、尿、血液または他の生物学的サンプルからその転化生成物を単離することにより同定される。
【００４１】
ここに開示した発明は、一種または二種以上の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されることにより同位体標識された開示化合物も含むものと解される。開示化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌがある。ここで開示した化合物の一部は、１または２個以上の非対称中心を含み、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体型を生じることができる。本発明は、全てのそのような可能な型に加えて、それらのラセミ体および分割体およびそれらの混合物も含むものと解される。ここに開示した化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特記のない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとされる。全ての互変異性体も本発明に含まれるものとする。
【００４２】
ここで用いられる「立体異性体」という用語は、原子の空間的方向のみが異なる個々の分子の全ての異性体を表す一般的用語である。これは、互いの鏡像（ジアステレオマー）ではないキラル中心を２個以上有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
【００４３】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を意味する。
「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像に重ね合わさることができない分子を意味し、従って光学的に活性であり、すなわちエナンチオマーは偏光面をある方向に回転し、その鏡像は偏光面を反対方向に回転する。
「ラセミ」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を意味し、光学的に不活性である。
「分割」という用語は、ある分子の２つのエナンチオマー型の一方の分離、濃縮または除去を意味する。
【００４４】
ＯＲＬ−１に関してここで用いられる「修飾(modulate)」という用語は、（ｉ）該受容体を阻害または活性化すること、または（ｉｉ）該受容体活性の正常な調節に直接または間接的に影響することに由来する、被検体における薬力学的反応（例えば鎮痛）の介在を意味する。受容体活性を修飾する化合物には、アゴニスト、アンタゴニスト、アゴニスト／アンタゴニスト混合型、および受容体活性の調節に直接または間接的に影響する化合物がある。
【００４５】
本発明のある好適な化合物は：
８−（４−プロピルシクロヘキシル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（５−メチルヘキサ−２−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−ノルボルニル−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（デカヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（シクロオクチルメチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−ｌ−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−［（ナフサ−２−イル−メチル）］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（ｐ−フェニルベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（ベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（ｐ−ベンジルオキシベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;
８−（シクロオクチルメチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン;ならびに、医薬上許容できるそれらの塩類およびそれらの溶媒和物を含む。
【００４６】
他の好適な化合物は、８−（アセナフテン−９−イル）−１−フェニル−２、３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン、および医薬上許容可能なそれらの塩類およびそれらの溶媒和物である。
【００４７】
本発明はまた、疼痛およびオピオイド受容器、例えば、ＯＲＬ−１受容器に調節される他の疾病の治療の為の薬剤の調製における、開示された化合物のいずれかの使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
本発明の化合物は、オピオイドおよびＯＲＬ１受容体の修飾を必要とする誰にも投与することができる。投与は、経口、局所、座剤、吸入または非経口的であってよい。
【００４９】
本発明は、前記化合物の全ての薬学的に許容できる塩も含む。当業者は、ここで請求する化合物の酸付加塩を、化合物を種々の既知の方法により適当な酸と反応させることにより調製し得ることを理解する。
【００５０】
錠剤、ゲルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよびバルク粉末のような固体型、および乳濁液、溶液および懸濁液のような液体型を含む種々の経口投与型を用いることができる。本発明の化合物は、単独で投与、または当業者に既知の種々の薬学的に許容できるキャリアおよび賦形剤と組み合わせることができ、賦形剤には、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、バインダー、崩壊剤、防腐剤、着色剤、潤滑剤等があるが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の化合物を経口錠剤中に混入する場合、そのような錠剤を圧縮、錠剤研和(tablet triturates)、腸溶性被覆、糖被覆、フィルム被覆、多層圧縮または多層化することができる。液体経口投与型には、水性および非水性溶液、乳濁液、懸濁液および、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤および風味剤を含む非活性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液がある。本発明の化合物を非経口的に注入すべき場合、これらは、例えば、等張滅菌溶液の状態であってよい。あるいは、本発明の化合物を吸入すべき場合、これらは乾燥エアロゾルに調製する、または水性または部分的水性溶液に調製することができる。
【００５２】
さらに、本発明の化合物を経口投与型に配合する場合、そのような投与型は、胃腸管中で化合物を中間放出させる、または胃腸管を通して制御放出および／または持続放出させることができる。種々の制御および／または持続放出製剤が当業者に良く知られており、本発明の製剤と組み合わせて用いることが考えられる。制御および／または持続放出は、例えば、経口投与型上の被覆により、または、本発明の化合物を制御および／または持続放出マトリクス中に配合することにより提供することができる。
【００５３】
経口投与型を調製するために用いることができる薬学的に許容できるキャリアおよび賦形剤の特定の例が、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association(1986年)に記載されている。固体経口投与型を作るための技術および組成物がPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, LachmanおよびSchwartz著)、第２版、Marcel Dekker, Inc.Techniques出版、および錠剤（圧縮および成形）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）およびピルを作るための組成物がRemington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980年)にも記載されている。液体経口投与型を作るための技術および組成物がPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, RiegerおよびBanker編), Marcel Dekker, Inc.出版、に記載されている。
【００５４】
本発明の化合物を、注入による非経口投与（例えば、連続輸液またはボーラス注入）用に混入する場合、非経口投与用の製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳濁液であってよく、そのような製剤は、さらに、安定化剤、懸濁化剤、分散剤等のような薬学的に必要な添加剤を含んでよい。本発明の化合物は、注入性製剤として再構築するための粉末の状態であっても良い。
【００５５】
特定の態様において、本発明の化合物は、少なくとも一種の他の治療薬と組み合わせて用いることができる。治療薬には、μ−オピオイド作動薬；非オピオイド鎮痛薬；非ステロイド抗炎症薬；Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤；制吐薬；β−アドレナリン阻害薬；抗痙攣薬；抗鬱薬；Ｃａ２＋チャンネル阻害薬；抗癌薬およびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００５６】
特定の態様において、本発明の化合物は、μ−オピオイド作動薬と組み合わせて、薬学的投与型に調製することができる。本発明の製剤に含まれ得るμ−オピオイド作動薬には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチル、ブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるその塩およびその混合物があるが、これらに限定されない。
【００５７】
特定の好ましい態様において、μ−オピオイド作動薬は、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルフォン、薬学的に許容できるその塩およびその混合物から選択される。
【００５８】
本発明のもう一つの態様において、薬剤は、疼痛および／または炎症の治療用の５−リポキシゲナーゼの阻害剤とＣｏｘ−ＩＩ阻害剤との混合物を含む。適当なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組み合わせが、米国特許第６，１３６，８３９号に記載されており、ここでその全体を参考として組み込む。Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤には、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、エナンチオマーまたは互変異性体があるが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明の化合物は、投与型において、非オピオイド鎮痛薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロエン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカムを含む非ステロイド抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩およびその混合物と組み合わせることもできる。本発明の投与型中に含むことができる他の適当な非オピオイド鎮痛薬には、化学的クラスの鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬；サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ソディウムサリシレート、コリンマグネシウムトリサリシレート、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジン；パラアミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸、例えば、インドメタシン、スリンダクおよびエトドラク；ヘテロアリール酢酸、例えば、トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク；アンスラニル酸（フェナメート）、例えば、メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸；エノール酸、例えば、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）；およびアルカノン、例えば、ナブメトンがあるが、これらに限定されない。本発明で用いられる薬剤中に含まれ得るＮＳＡＩＤのより詳細な説明には、Paul A.Insel Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617〜57 (Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon編、第9版、1996年)およびGlen R.Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy第II巻、1196〜1221頁(A.R.Gennaro編、第19版、1995年)が参照され、その全体がここで参考に取り込まれる。
【００６０】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗偏頭痛薬と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。抗偏頭痛薬には、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン、およびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００６１】
他の治療薬は、例えば制吐薬のようないかなる可能性のある副作用も低減させるアジュバントでもあり得る。適当な制吐薬には、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノーチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、トリエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロンおよびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００６２】
特定の態様において、本発明の化合物は、β−アドレナリン阻害薬と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当なβ−アドレナリン阻害薬には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ブフェノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン塩酸塩、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびキシベノロールがあるが、これらに限定されない。
【００６３】
特定の態様において、本発明の化合物は、薬学的投与型において、抗痙攣薬と組み合わせることができる。適当な抗痙攣薬には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミド、マグネシウムスルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メススキシミド、５−メチル−５−（３−フェナンスリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメトラゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェテニレートソディウム、ポタシウムブロミド、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ソディウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロフェニド、スルチアメ、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロン酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドがあるが、これらに限定されない。
【００６４】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗鬱薬と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当な抗鬱薬には、ビンダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジン塩酸塩、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、ヅロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、ソラリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジンおよびジメルジンがあるが、これらに限定されない。
【００６５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Ｃａ２＋チャンネル阻害剤と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当なＣａ２＋チャンネル阻害剤には、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロンおよびペルヘキシリンがあるが、これらに限定されない。
【００６６】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗癌剤と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当な抗癌剤にはアシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタト；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシンスルフェート；ブレキナルソディウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロフォスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩塩酸；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトレート；ドロモスタノロンプロピオネート；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンフォスフェートソディウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドフォスフェート；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；フルダラビンフォスフェート；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンソディウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イフォスファミド；イルモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロン−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチドアセテート；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールソディウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートソディウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペル；マイトタン；マイトキサントロン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシンスルフェート；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポリフィメルソディウム；ポリフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートソディウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランソディウム；テガフル；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパラミン；トレミフェンシトレート；トレストロンアセテート；トリシリビンフォスフェート；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルムスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテプロフィン；ビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチンスルフェート；ビンデシン；ビンデシンスルフェート；ビンピジンスルフェート；ビングリシネートスルフェート；ビンロイロシンスルフェート；ビノレルビンタルテート；ビンロシジンスルフェート；ビンゾリジンスルフェート；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩があるが、これらに限定されない。他の抗癌剤には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アンルビシン；アンサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク−１；アンチアンドロゲン、前立腺癌；アンチエストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子修飾剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミネーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタート；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリンス；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；カルチラーゲ誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルンス；クロロキノキサリンスルフォンアミド；シカプロスト；シス−ポリフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノンス；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；デクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デクシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスバラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ヅオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；デドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；エトポシドフォスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ハイペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタート；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングラン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンスルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性２糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリクリン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロキソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタート；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロティナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；マイトグラゾン；マイトラクトール；マイトマイシン類似体；マオトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；マイトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；単クローン抗体，ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノフォスフォリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤１−系治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジアナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素修飾剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェートソディウム；ペントサチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；フォスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化剤阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィメルソディウム；ポリフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク−Ａ系免疫修飾剤；タンパクキナーゼＣ阻害剤；タンパクキナーゼＣ阻害剤，ミクロアルガール；タンパクチロシンフォスフェート阻害剤；プリンヌクレオシドフォルフォリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシレル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン脱メチル化物；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１擬態；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナルトランスダクション阻害剤；シグナルトランスダクション修飾剤；一本鎖抗原結合タンパク；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソディウムボロカプテート；ソディウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランソディウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；スロンボポイエチン；スロンボポイエチン擬態；サイマルファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；サイモトリアナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルフォスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブおよびジノスタチンスチマラマルがあるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明の化合物および他の治療薬は、付加的にまたは、より好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい態様において、本発明の化合物を含む組成物は、本発明の化合物を含む組成物と異なる組成物または同じ組成物の一部であり得るもう一つの治療薬の投与と共に投与される。もう一つの態様において、本発明の化合物を含む組成物は、もう一つの治療薬の投与の前または投与に続いて投与される。
【００６８】
本発明の化合物は、例えば経口、非経口または局所経路により哺乳動物に投与された場合、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約３０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇの投与量で一回または分割投与とすることができる。しかしながら、特に、治療される被検体の体重および身体状態（例えば、肝および腎機能）、治療される苦痛、症状の過酷度、投与経路、投与間隔頻度、任意の有害副作用の存在、および利用される特定の化合物に依り、変化が必ず生じる。
【００６９】
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトＯＲＬ−１受容体への結合親和性Ｋｉが約５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下または５ｎＭ以下である。結合親和性Ｋｉは、以下に記載のようにヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を利用するアッセイにおいて当業者により測定することができる。
【００７０】
以下の実施例により本発明の種々の態様を説明するが、いかようにも特許請求の範囲を限定するものと解すべきでない。
【実施例】
【００７１】
実施例１
スピロ環ヘッドグループの合成
【化１６】
2004531531.tif 000010
【００７２】
手順
新たに調製されたＬＤＡの−４０℃のＴＨＦ（１．１当量）溶液に、１（１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。−２０℃に冷却した後、塩化ベンゾイル（２、１．２当量）のＴＨＦ溶液を滴下した。−２０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した後に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を通し乾燥し、濾過し、溶液を蒸発させ、粗生成物３を油として得て、それを精製せずに次工程で用いた。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．０８（ｔ，３Ｈ），２．２８（ｔ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ）。
【００７４】
３（１当量）のエタノール溶液に、ヒドラジン水和物（３当量）を加えた。１２時間還流後に、反応混合物を室温まで冷却し、粗生成物を濾過した。固体をエタノール中で再結晶し、４を白色固体として得た。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ  １．６７（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，２Ｈ），２．８３（ｄｔ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００７６】
メタノール中の化合物４（１当量）とＰｄ（ＯＨ）２（０．２当量）を室温および５０ｐｓｉの水素下で２０時間水素化した。濾過および乾固により、粗生成物５を得た。エタノール中での再結晶により、純粋な５を白色固体として得た。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ  １．５０（ｄ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）。
【００７８】
実施例２
テイルグループ（ＴＡＩＬ ＧＲＯＵＰ）の結合
テイルグループを、以下の方法に基づき、ヘッドグループに結合させた：
【化１７】
2004531531.tif 000011
【００７９】
アルキル化の一般的方法
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）のジメチルホルムアミド溶液に、１当量の臭化アルキルまたは塩化アルキルを一度に加えた。混合物を終夜攪拌し８０°に熱した。ＴＬＣは反応の完了を示した。水を加え、続いて１ＮのＮａＯＨをｐＨ１０になるまで加え、反応を停止した。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。混合された有機抽出物に炭酸カリウムを通して乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。
【００８０】
還元アミノ化の一般的方法
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）、および酢酸（１当量）の混合物のメタノール溶液に、シアノボロヒドリド（１．４当量）を一度に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。水を加え、続いて１ＮのＮａＯＨをｐＨ１０になるまで加え、反応を停止した。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。混合された有機抽出物に炭酸カリウムを通して乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。
【００８１】
前記の一般的方法を用い、テイルグループを結合させ、以下の化合物を調製した。
【００８２】
８−（ベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．２（Ｍ＋Ｎａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ  １．６７（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，２Ｈ），２．８３（ｄｔ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
８−［（ナフサ−２−イル−メチル）］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：９７．７％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．８０（ｂ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂ，２Ｈ），２．０３（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，６Ｈ），８．４２（ｂ，１Ｈ）。
【００８４】
８−（ｐ−フェニルベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：９０．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．６（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．８０（ｂ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．７０（ｍ，１２Ｈ），７．８５（ｂ，２Ｈ），８．５０（ｂ，１Ｈ）。
【００８５】
８−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｎａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．７５（ｂ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
８−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：９６．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．７５−２．９０（ｍ、１０Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．９０−７．５０（ｍ、１１Ｈ）、７．８０（ｂ、２Ｈ）、８．４５（ｂ、１Ｈ）。
【００８７】
８−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．８０（ｂ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｂ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，８Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｂ，２Ｈ），８．７０（ｂ，１Ｈ）。
【００８８】
８−（ｐ−ベンジルオキシベンジル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：９７．６％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．８０（ｂ，２Ｈ），２．４５（ｄｔ，２Ｈ），２．８０（ｂ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，ｌＯＨ），７．８８（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｓ，ｌＨ）。
【００８９】
８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：９５．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．８５−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｂ，１Ｈ），２．８５−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｂ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）。
【００９０】
８−（４−プロピルシクロヘキシル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．９５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｄ，４Ｈ）２．２５（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｔ，３Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），３．８（ｑ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）。
【００９１】
８−（５−メチルヘキサ−２−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．９−１．６５（ｍ，１２Ｈ），２．００（ｂｄ，４Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ）。
【００９２】
８−ノルボルニル−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８０−３．９０（ｍ，１６Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｂ，１Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８，７５（ｂ，１Ｈ）。
【００９３】
８−（デカヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．９５−２．１５（ｍ，１７Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ）。
【００９４】
８−（シクロオクチルメチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．４０−２．２５（ｍ，１６Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，２Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。
【００９５】
８−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．９（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂ，６Ｈ），２．３０（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ）。
【００９６】
８−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６．１（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．９０−３．８０（ｍ，１２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．７０（ｍ，８Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。
【００９７】
８−（シクロオクチルメチル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：９２．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：ｄ  １．４０−１．８０（ｍ，１４Ｈ），２．００（ｂ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８０。
【００９８】
８−（アセナフテン−９−イル）−１−フェニル−２，３，８−トリアゾスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６９（ｄｄ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｂｒｄ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ）５．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の範囲内の本発明の他の化合物は、類似の手法で合成することが可能である。
【０１００】
実施例３
好適な化合物におけるＯＲＬ１受容器におけるノシセプチン親和性を、以下の検査で得た。
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）からの膜を、氷冷低張性バッファ（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）中での細胞の溶解、ついで組織用グラインダー／テフロン乳棒での均質化によって調製した。３０，０００×ｇで４℃において１５分間の遠心分離によって膜を収集し、そのペレットを低張性バッファ中に終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌで再懸濁した。タンパク質濃度は、ＢｉｏＲａｄプロテイン検査試薬を用い、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜の試料を−８０℃で保存した。
【０１０１】
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合検査を以下のように行った。ＯＲＬ−１膜溶液を、氷上で結合バッファ（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、終濃度０．０６６ｍｇ／ｍｌ ＯＲＬ−１膜タンパク質、１０ｍｇ／ｍｌサポニン、３ｍＭ ＧＤＰ、および０．２０ｎＭ［35Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次に添加することにより、調製した。調製した膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中に調製したアゴニストの２０×濃縮保存溶液１０ｍｌが入っている９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移し替えた。振とうしながら、プレートを室温で３０分間保温した。９６ウエル組織採集器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用い９６ウエルユニフィルターＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で急速濾過し、つづいて２００ｍｌの氷冷結合バッファ（１０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、ｐＨ７．４）による３回の濾過洗浄によって、反応を停止した。その後濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートを、パッカード・トップ−カウントにおいてウエル当たり１分間計数した。
【０１０２】
ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭＯ、ｖ．３．０における曲線適合関数(curve fitting function)を用いてデータを分析し、結果を以下の表１に示す。
【表１】
2004531531.tif 000012
【０１０３】
実施例５
化合物に関して、μ受容体における親和性を、下記検査により決定した。
【０１０４】
終濃度が０．０７５μｇ／μｌの所望の膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ  ＧＤＰ、および０．２０ｎＭ［35Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上の結合バッファ（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加し、ミューオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製した膜溶液（１９０μｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中に調製したアゴニストの２０×濃縮保存溶液１０μｌが入っている９６−浅ウエルポリプロピレンプレートに移し替えた。振とうしながら、プレートを室温で３０分間保温した。９６ウエル組織採集器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用い９６ウエルユニフィルターＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で急速濾過し、つづいて２００μｌの氷冷結合バッファ（１０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、ｐＨ７．４）による３回の濾過洗浄によって、反応を停止した。その後濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μｌ／ウエルのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを、パッカード・トップ−カウントにおいてウエル当たり１分間計数した。
【０１０５】
ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０における曲線適合関数を用いてデータを分析し、いくつかの化合物の結果を以下の表２に示す。
【０１０６】
【表２】
2004531531.tif 000013
【国際公開パンフレット】
2004531531.tif 000022
2004531531.tif 000023
2004531531.tif 000024
2004531531.tif 000025
2004531531.tif 000026
2004531531.tif 000027
2004531531.tif 000028
2004531531.tif 000029
2004531531.tif 000030
2004531531.tif 000031
2004531531.tif 000032
2004531531.tif 000033
2004531531.tif 000034
2004531531.tif 000035
2004531531.tif 000036
2004531531.tif 000037
2004531531.tif 000038
2004531531.tif 000039
2004531531.tif 000040
2004531531.tif 000041
2004531531.tif 000042
2004531531.tif 000043
2004531531.tif 000044
2004531531.tif 000045
2004531531.tif 000046
2004531531.tif 000047
2004531531.tif 000048
2004531531.tif 000049
2004531531.tif 000050
2004531531.tif 000051
2004531531.tif 000052
2004531531.tif 000053
2004531531.tif 000054
2004531531.tif 000055
2004531531.tif 000056
2004531531.tif 000057
2004531531.tif 000058
2004531531.tif 000059
2004531531.tif 000060
2004531531.tif 000061
2004531531.tif 000062
2004531531.tif 000063
2004531531.tif 000064
【国際調査報告】
2004531531.tif 000065