(57)【要約】本発明は新規ピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に起こる疾患、特に、疼痛の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006503845.tif 000154
［式中、
Ｙは置換されていないかまたは１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮと一緒になって置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ3は４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ2-10アルキニル、またはＣ3-8シクロアルキニル（これらはいずれも置換されていないかまたは置換されていてもよい）であるか、またはＲ5であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1-6アルキル、ＣＯＣＨ3、またはＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ5は
【化２】
2006503845.tif 000155
（ここで、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ2、Ｏ、またはＳである）であり；
Ｒ6は置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒ7はＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ8aＲ8b、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9またはＳＯqＲ9であり；
Ｒ8aはＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8bはＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9はＣ1-6アルキルであり；
ｑは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2006503845.tif 000156
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮと一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニル（これらはいずれも置換されていないかまたはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ8aＲ8b、ＣＨ2フェニル、ＮＨＣＯＣＨ3、(＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ3およびＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）から選択される非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ3は２−もしくは３−アゼチジニル、オキセタニル、チオオキセタニル、チオオキセタニル−ｓ−オキシド、チオオキセタニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、ジオキサアラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−チオピラン−１,１−ジオキシド、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニル、アザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、チアシクロオクタニル、Ｃ3−8シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ1−10アルキル、Ｃ2−10アルケニル、Ｃ3−8シクロアルケニル、Ｃ2−10アルキニル、またはＣ3−8シクロアルキニルであるか、またはＲ5であり；これらはいずれも置換されていないかまたはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ8aＲ8b、ＣＨ2フェニル、ＮＨＣＯＣＨ3、(＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ3およびＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、またはＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ5は
【化４】
2006503845.tif 000157
（ここで、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ2、ＯまたはＳである）であり；
Ｒ6は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒ7はＯＨ、Ｃ1−6アルコキシ、ＮＲ8aＲ8b、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9またはＳＯqＲ9であり；
Ｒ8aはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ8bはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−6アルキルであり；
Ｒ11はＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8bまたはＣ1−6アルキニルであり；
ｑは０、１または２であり；
ｄは０、１、２、または３である」
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4がＣ1-6アルキルまたは水素である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6がｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＦ3である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項７】
さらに、医薬担体または希釈剤を含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される症状をわずらっているヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項９】
症状が免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症である、請求項８記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規ピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に起こる疾患、特に、疼痛の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
カンナビノイドは、約６０種類の異なる分子を包含するインド大麻（Cannabis sativa）に存在する特定のクラスの精神活性化合物であり、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールの数種類の異性体である。大麻の治療活性についての知見は、５０００年前の中国の古代王朝に遡り、そこでは、大麻が喘息、片頭痛およびいくつかの婦人科障害の治療に用いられていた。これらの使用は後に確立されてきて、１８５０年頃には大麻抽出物が米国薬局方に収載され、１９４７年までそのまま収載されていた。
【０００３】
カンナビノイドは種々の系および／または器官に異なる影響を引き起こすことが知られており、最も重要なものは中枢神経系および心血管系に対するものである。これらの影響としては記憶および認識における変化、多幸感および鎮静が挙げられる。カンナビノイドはまた心拍数を増加させ、全身の動脈圧を変化させる。気管支収縮、免疫調節および炎症に関連する末梢の影響もまた観察されている。カンナビノイドの眼内圧減少能ならびに呼吸器系および内分泌系に影響を及ぼす能力もよく報告されている。例えば、L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)を参照。より最近では、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を示すことが見出された。Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)を参照。
【０００４】
上記の利益にもかかわらず、大麻の治療的使用はその精神活性的な作用（依存症および耽溺を引き起こす）のためおよび未だ完全には解明されていない多種多様な副作用のために議論の余地がある。この分野における研究は１９４０年代から継続されてきたが、カンナビノイドの末梢作用は直接媒介されるのであってＣＮＳ作用に二次的なものではないということを示す証拠は、受容体の特徴付け不足および内在性カンナビノイドリガンドに関する情報不足によって、ならびに最近までは受容体サブタイプ選択的化合物の不足によって制限されていた。
【０００５】
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳、神経細胞系、およびより低い程度ではあるが末梢レベルに位置することが見出された。その位置を考慮して、それは中枢受容体（「ＣＢ１」）と呼ばれた。Matsuda et al.,“Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA,”Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)を参照。第２のカンナビノイド受容体（「ＣＢ２」）は、脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性作用を調節すると想定された。Munro et el., “Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids,”Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)を参照。
【０００６】
最近、どちらのカンナビノイド受容体に対してもアゴニストとして作用する能力を有するいくつかの化合物が調製されてきた。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−(１,２,３−ｄ,ｅ)−１,４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用および種々の神経病理、片頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫調節薬または向精神薬としての１,５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。各々、米国特許第5,112,820号およびEP576357を参照。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体のどちらに対する活性もあるので、それらは深刻な精神活性作用を引き起こす可能性がある。
【０００７】
上記の記載および免疫系におけるＣＢ２受容体の優先的な局在性は、異なる供給源の刺激に対する免疫および抗炎症応答の調節におけるＣＢ２の特異的な役割を確かなものとする。
【０００８】
疼痛をわずらっている患者集団の全体の大きさは膨大（ほとんど３億人）であり、背痛、変形性関節症痛および術後痛をわずらっている患者が優位を占める。神経因性疼痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または脳卒中発作によって誘発されるようなニューロン病変と関連）は癌痛と同様に低いが、依然としてかなりの罹患率で起こっている。
【０００９】
疼痛症状を起こす発病メカニズムは２つの主要なカテゴリー：
炎症性組織応答の成分であるもの（炎症性疼痛）；
ある形態のニューロン病変に起因するもの（神経因性疼痛）
に分類することができる。
【００１０】
慢性炎症性疼痛は主に変形性関節症、慢性腰痛および関節リウマチからなる。疼痛は急性および進行性の傷害および／または炎症に起因する。自然発生的疼痛および誘発性疼痛のどちらもあり得る。
【００１１】
生理学的過剰興奮性およびさらにこの過剰興奮性を増強する炎症媒介物質の放出の結果として、根本的な病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）において発現され、細胞相互作用／炎症媒介物質放出の阻害を介して免疫抑制を媒介する。ＣＢ２受容体はまた知覚神経終末において発現されることもあり、したがって、痛覚過敏を直接阻害することもある。
【００１２】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心血管疾患、腎疾患および他の疾患症状におけるＣＢ２の役割は現在研究されている。カンナビノイドが異なる機能的作用を調節する能力を有する受容体に対して作用するという事実を考えて、そして、ＣＢ２とＣＢ１との間のホモロジーの低さを考慮すると、特異的受容体サブタイプに選択的な薬物のクラスを開発することの重要性は明らかである。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドはどちらの受容体に対する活性もあるのでこの機能を満足しない。
【００１３】
上記に基づいて、カンナビノイドに対する受容体を選択的に調節する能力、および、したがって、かかる受容体に関連する病態を選択的に調節する能力を有する化合物が必要とされている。かくして、ＣＢ２モジュレーターは、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病態生理学的症状の薬物療法に対する独特のアプローチを提供する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規なピリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物、および種々の障害の治療に有用なＣＢ２受容体モジュレーターとしてのその使用を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるＣＢ２受容体によって媒介される疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む、方法を含む。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006503845.tif 000002
［式中、
Ｙは置換されていないかまたは１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮと一緒になって置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ3は４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ3−8シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ1−10アルキル、Ｃ2−10アルケニル、Ｃ3−8シクロアルケニル、Ｃ2−10アルキニル、またはＣ3−8シクロアルキニル（これらはいずれも置換されていないかまたは置換されていてもよい）であるか、またはＲ5であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、またはＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ5は
【化２】
2006503845.tif 000003
（ここで、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ2、Ｏ、またはＳである）であり；
Ｒ6は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒ7はＯＨ、Ｃ1−6アルコキシ、ＮＲ8aＲ8b、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9またはＳＯqＲ9であり；
Ｒ8aはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ8bはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−6アルキルであり；
ｑは０、１または２である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１７】
一の特定の実施態様において、Ｙは置換フェニルである。一の特定の実施態様において、Ｙは１または２個の置換基によって置換されている。一置換されている場合、一の特定の実施態様において、置換基は３位にある。
【００１８】
Ｙが置換されている場合、置換基は好ましくはＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3または−ＣＯＯＨから選択される。また、置換基はハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8b（ここで、Ｒ8aおよびＲ8bは上記にて定義したとおりである）またはＣ1−6アルキニルから選択され得る。一の特定の実施態様において、Ｙはハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはメチルによって置換されている。
【００１９】
本発明のさらなる態様は式（Ｉａ）：
【化３】
2006503845.tif 000004
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮと一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニル（これらはいずれも置換されていないかまたはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ8aＲ8b、ＣＨ2フェニル、ＮＨＣＯＣＨ3、(＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ3およびＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）から選択される非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ3は２−もしくは３−アゼチジニル、オキセタニル、チオオキセタニル、チオオキセタニル−s−オキシド、チオオキセタニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、ジオキサアラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−チオピラン−１,１−ジオキシド、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニル、アザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、チアシクロオクタニル、Ｃ3−8シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖状Ｃ1−10アルキル、Ｃ2−10アルケニル、Ｃ3−8シクロアルケニル、Ｃ2−10アルキニル、またはＣ3−8シクロアルキニルであるか、またはＲ5であり；これらはいずれも置換されていないかまたはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ8aＲ8b、ＣＨ2フェニル、ＮＨＣＯＣＨ3、(＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ3およびＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、またはＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ5は
【化４】
2006503845.tif 000005
（ここで、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ2、ＯまたはＳである）であり；
Ｒ6は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒ7はＯＨ、Ｃ1−6アルコキシ、ＮＲ8aＲ8b、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9またはＳＯqＲ9であり；
Ｒ8aはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ8bはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−6アルキルであり；
Ｒ11はＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8bまたはＣ1−6アルキニルであり；
ｑは０、１または２であり；
ｄは０、１、２、または３である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００２０】
一の特定の実施態様において、Ｒ1は水素である。
【００２１】
一の特定の実施態様において、Ｒ4はＣ1-6アルキルまたは水素であり、より好ましくは、メチルまたは水素であり、さらにより好ましくは水素である。
【００２２】
一の特定の実施態様において、ＸはＣＨ2またはＯである。
【００２３】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されている４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、または、Ｒ3が置換されている場合、それらは、好ましくはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロまたはスルホニル基から選択される１、２または３個の置換基で置換され得る。加えて、任意の置換基はメチルスルホニル、ＮＲ8aＲ8b、ＣＨ2フェニル、ＮＨＣＯＣＨ3、(＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ3またはＮＨＳＯ2ＣＨ3（ここで、Ｒ8aおよびＲ8bは式（Ｉ）について定義したとおりである）から選択され得る。
【００２４】
Ｒ6またはＲ10が置換アルキル基である場合、それらはヒドロキシ、Ｃ1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、ＮＲ8aＲ8b、ＣＯＮＲ8aＲ8b、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8b、ＮＲ8aＣＯＲ8bまたはＮＲ8aＳＯ2Ｒ8b、好ましくはヒドロキシまたはフッ素から選択される１、２または３個の置換基で置換され得る。
【００２５】
一の特定の実施態様において、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮと一緒になって置換されていてもよい５員または６員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する。
【００２６】
一の特定の実施態様において、Ｒ6は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ6は水素である。
【００２７】
一の特定の実施態様において、Ｒ6はｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨxＦnであり、より好ましくは、Ｒ6はイソプロピルまたはＣＨxＦnであり、さらにより好ましくは、イソプロピルまたはＣＦ3であり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10はｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨxＦnであり、より好ましくは、Ｒ10はイソプロピルまたはＣＨxＦnであり、より好ましくは、イソプロピルまたはＣＦ3であり、Ｒ6は水素である。
【００２８】
一の特定の実施態様において、Ｒ10は水素である。
【００２９】
一の特定の実施態様において、Ｒ7はＯＨである。
【００３０】
一の特定の実施態様において、Ｒ5は
【化５】
2006503845.tif 000006
（ここで、ｐは０、１または２である）である。
【００３１】
一の特定の実施態様において、Ｒ3が置換されていてもよいＣ3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリルである場合、ｍは１である。
【００３２】
一の特定の実施態様において、Ｒ3は置換されていてもよいＣ3−6シクロアルキル基または置換されていてもよい４員もしくは６員非芳香族ヘテロサイクリルである。
【００３３】
一の特定の実施態様において、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよいヘテロサイクリル環を形成する場合、該環はピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピリジニルから選択され得る。
【００３４】
一の特定の実施態様において、Ｒ3が置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル基である場合、ジオキサアラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、チオモルホリニル−ｓ,ｓ−ジオキシドおよびテトラヒドロピリジニルから選択される。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉｂ）：
【化６】
2006503845.tif 000007
［式中、
Ｒ1は水素から選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮと一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル（これらはいずれも置換されていないかまたはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ8aＲ8b、ＣＨ2フェニル、ＮＨＣＯＣＨ3、(＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ3およびＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ3はジオキサアラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、Ｃ3−8シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ1−10アルキル（これらはいずれも置換されていないかまたはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ8aＲ8b、ＣＨ2フェニル、ＮＨＣＯＣＨ3、(＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ3またはＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）であるか；またはＲ5であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、またはＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ5は
【化７】
2006503845.tif 000008
であり；
Ｒ6は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり；
Ｒ8aはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ8bはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ11はＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8bまたはＣ1−6アルキニルであり；
ｄは０、１、２、または３である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００３６】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は式（Ｉｃ）：
【化８】
2006503845.tif 000009
［式中、
Ｙは１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮと一緒になって置換されていてもよい５員または６員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ3は置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、置換されていてもよいＣ3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ1−10アルキルまたはＲ5であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、またはＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ5は
【化９】
2006503845.tif 000010
（ここで、ｐは０、１または２である）であり；
Ｒ6は(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ6は水素であり；
Ｒ7はＯＨ、Ｃ1−6アルコキシ、ＮＲ8aＲ8b、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9、ＳＯqＲ9であり；
Ｒ8aはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ8bはＨまたはＣ1−6アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−6アルキルであり；
ｑは０、１または２である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択され得る。
【００３７】
一の特定の実施態様において、該化合物はＣＢ１に対するよりもＣＢ２に対して選択的である。好ましくは、該化合物は１００倍選択的であり、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値がクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ50値の少なくとも１００倍であるか、またはＣＢ１受容体での有効性が１０％未満である。
【００３８】
本発明は、特記しない限り、以下の定義を用いて記載される。
【００３９】
「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩もしくは溶媒和物、またはレシピエントにの投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれもの他の化合物を意味する。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物が該化合物における官能基のいずれかにおいてその医薬上許容される誘導体を提供するように修飾されてもよいこと、および式（Ｉ）で示される化合物が２つ以上の位置で誘導体化されてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００４１】
医薬的使用については、上記の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩は例えば式（Ｉ）で示される化合物およびその生理学上許容される塩の調製に有用であることは明らかであろう。医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、自然発生の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性の酸から調製されうる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００４２】
医薬上許容される塩の好ましい例としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００４３】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
【００４４】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１,１−ジメチルエチル、またはその組み合わせを意味する。
【００４５】
「アルコキシ」なる用語は、基または基の一部として、鎖と結合した酸素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００４６】
「シクロアルキル」なる用語は閉環非芳香族炭素環、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、またはシクロオクチルを意味する。
【００４７】
「アルケニル」なる用語は、基または基の一部として、１つまたはそれ以上の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状の炭素鎖またはその組み合わせ、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはその組み合わせを意味する。
【００４８】
「シクロアルケニル」なる用語は１つまたはそれ以上の二重結合を含有する閉環非芳香族炭素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル、またはシクロオクテニルを意味する。
【００４９】
「アルキニル」なる用語は、基または基の一部として、１つまたはそれ以上の三重炭素結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖またはその組み合わせ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはその組み合わせを意味する。
【００５０】
「シクロアルキニル」なる用語は１つまたはそれ以上の三重結合を含有する閉環芳香族炭素環、例えば、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルまたはシクロヘプチニル、またはシクロオクチニルを意味する。
【００５１】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に結合して、置換されていてもよいヘテロサイクリル環を形成する場合、該環は１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい。該環は飽和であってもまたは不飽和であってもよい。好ましくは、さらなるヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄から選択される。４員ヘテロサイクリル環の例はアゼチジニルである。５員ヘテロサイクリル環の例としてはピロリジニルが挙げられる。６員ヘテロサイクリル環の例はモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである。さらなる例はテトラヒドロピリジニルである。７員ヘテロサイクリル環の例はアザピンまたはオキサピンである。８員ヘテロサイクリル環の例はアザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルである。
【００５２】
Ｒ3が置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル基である場合、該環は１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有してもよい。好ましくは、該ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄から選択される。４員の基の例は２−もしくは３−アゼチジニル、オキセタニル、チオオキセタニル、チオオキセタニル−ｓ−オキシドおよびチオオキセタニル−ｓ,ｓ−ジオキシドである。この場合の５員ヘテロサイクリル基の例としてはジオキサアラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチオフェニルが挙げられる。加えて、それはテトラヒドロチオフェニル−ｓ,ｓ−ジオキシドであり得る。６員ヘテロサイクリル基の例はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニルおよびチオモルホリニル−ｓ,ｓ−ジオキシドである。さらなる例はテトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、およびテトラヒドロ−チオピラン−１,１−ジオキシドである。７員ヘテロサイクリル環の例はアザピンまたはオキサピンである。８員の基の例はアザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、またはチアシクロオクタニルである。
【００５３】
一の特定の実施態様において、本発明の化合物は
６−(３−クロロ−フェニル−アミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
６−(３−ブロモ−フェニル−アミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−６−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ニコチンアミド；
４−tert−ブチル−６−(２,４−ジ−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
６−(３−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
６−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
６−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
６−(３,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
６−(２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
６−(３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド；
６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；および
その医薬上許容される誘導体
から選択され得る。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物はスキーム１に記載されるように製造され得る：
スキーム１
【化１０】
2006503845.tif 000011
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロであり、ＰＧは保護基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10、ｍおよびＹは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００５５】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物はスキーム２に示されるように製造され得る。
スキーム２
【化１１】
2006503845.tif 000012
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＹは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００５６】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ10が非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6が水素である場合、スキーム３に示されるように製造され得る。
スキーム３
【化１２】
2006503845.tif 000013
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００５７】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ10が非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6が水素である場合、スキーム４に示されるように製造され得る。
スキーム４
【化１３】
2006503845.tif 000014
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００５８】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての異性体およびその医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何、互変および光学形態およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明はその範囲内に全ての可能なジアステレオマー（その混合物を包含）を包含する。常法によって異なる異性形態の一つを他から分離または分割してもよく、または通常の合成方法または立体特異的合成もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。
【００５９】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が天然において通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除けば式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物と同一である、同位体で標識した化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
【００６０】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、および炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体はそれらの調製し易さおよび検出能力のために特に好ましい。11Ｃおよび8Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、125Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、2Ｈのようなより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要な投与量の減少を提供することができ、したがって、ある状況では望ましいことがある。本発明の式Ｉおよびそれ以降の式で示される同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって、スキームおよび／または下記の実施例に記載される方法を行うことによって調製できる。
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物は結晶または非結晶形態で調製されてもよく、結晶の場合、所望により、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に選択的に結合し、したがって、ＣＢ２受容体媒介疾患を治療するのに有用である。
【００６３】
それらのＣＢ２受容体との結合能を考慮すると、本発明の化合物は下記の障害の治療に有用でありうる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは疾患修飾および関節構造保存の特性を包含する慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連した疼痛）の治療；筋骨格疼痛；腰および頚の疼痛；捻挫および挫傷；神経因性疼痛；交感神経性に維持される疼痛；筋炎；癌および線維筋痛症に関連した疼痛；片頭痛に関連した疼痛；インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に関連した疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能的腸障害、非心臓性胸痛および過敏性大腸症候群に関連した疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症、慢性痛、歯の痛覚（dental pain algesia）、骨盤痛、脳卒中発作後痛および月経痛の治療において有用でありうる。
【００６４】
本発明の化合物はまた、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎における疾患修飾または関節構造保存にも有用でありうる。
【００６５】
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療に特に有用でありうる。神経因性疼痛症候群はニューロン損傷に続いて発症することがあり、結果として起こる疼痛は何ヶ月もまたは何年もの間、本来の損傷が治癒した後であっても持続することがある。ニューロン損傷は末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。神経因性疼痛症候群は伝統的にはそれらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状に起因する疼痛が挙げられる。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛管理が達成されることはめったにない。神経因性疼痛の徴候は信じられないほど不均一であり、しばしば、自然発生的な激痛および電撃痛、または継続している灼熱痛として描写される。さらに、「しびれの直りかけのピリピリ感（pins and needles）」のような通常の無痛性感覚に関連する疼痛（知覚異常および感覚不全）、接触に対する感受性増大（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害刺激に対する感受性増大（熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた発熱の治療においても有用でありうる。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた炎症の治療、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；咳、胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症嘔吐、食道炎、臓器移植；炎症要素を伴う他の症状、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療においても有用でありうる。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療においても有用であり得る。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全症の治療または臓器移植においても有用である。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を長くするのにも有用である。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療においても有用である。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒症の治療においても有用である。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物の調製にも有用である。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性交不能症または勃起不全の治療においても有用である。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ'ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を緩和するのにも有用である。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経変性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を包含）；ならびに頭蓋内空間占有性病変に関連した認知症；外傷；感染および関連症状（ＨＩＶ感染を包含）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認知障害、特に、年齢関連記憶障害の治療においても有用である。該化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎の治療にも有用である。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経防護において、および脳卒中発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷または脊髄損傷などに続いて起こる神経変性の治療においても有用である。
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた耳鳴の治療においても有用である。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、精神病、例えば、統合失調症、うつ病（本明細書において、精神病性特徴、緊張病性特徴、うつ病性特徴、非定型特徴もしくは産後発症を伴うかまたは伴わない、双極性うつ病、単極性うつ病、単発性もしくは反復性大うつ病エピソード、季節性情動障害、非定型特徴を伴うかまたは伴わない早発性または遅発性の気分変調障害、神経症うつ病および社会恐怖症、例えばアルツハイマー型の認知症に付随的なうつ病、うつ病型分裂情動性障害、および心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含するがそれらに限定されるものではない一般的な医学的症状に起因する抑うつ性障害を包含するものとして使用される）、不安障害（汎発性不安障害および社会的不安障害を包含）、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害、認知症、健忘性障害および年齢関連記憶障害を包含する記憶障害、神経性食欲不振症および神経性大食症を包含する摂食行動の障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせのような薬物の乱用からの離脱の治療においても有用である。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、依存症誘発性薬剤に対する依存の予防または軽減、または該薬剤に対する耐性または逆耐性の予防または軽減にも有用である。依存症誘発性薬剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および大腸癌の治療においても有用である。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物は膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療に有用であり得る。
【００８２】
治療に対する言及は、特に他に明記されない限り、確立された徴候の治療および予防的治療の両方を包含すると理解されるべきである。
【００８３】
本発明のさらなる態様によると、発明者らはヒトまたは獣医学用医薬において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００８４】
本発明の別の態様によると、発明者らはカンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状の治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００８５】
本発明のさらなる態様によると、発明者らはカンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状をわずらっているヒトまたは動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
本発明のさらなる態様によると、発明者らは免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症をわずらっているヒトまたは動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、神経障害性疼痛、腰痛、筋骨格疼痛、術後疼痛、急性痛および片頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は関節リウマチまたは変形性関節症に関連した疼痛である。
【００８７】
本発明の別の態様により、免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症のような症状の治療または予防のための治療薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００８８】
好ましくは、疼痛は炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、神経因性疼痛、腰痛、筋骨格疼痛、術後疼痛、急性痛および片頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は関節リウマチまたは変形性関節症に関連した疼痛である。
【００８９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、それは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物として処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医学用医薬において使用するのに適応した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００９０】
本明細書で用いられる場合、「モジュレーター」なる語は、アンタゴニスト、完全または部分アゴニストおよびインバースアゴニストのいずれもを意味する。一の具体例において、該モジュレーターはアゴニストである。
【００９１】
本明細書で用いられる場合、「治療」または「治療する」なる用語は、確立した障害の治療を含み、また、その予防も含む。「予防」なる用語は、本明細書において、すでに罹患した対象の症状の予防または罹患した対象の症状の再発の予防を意味し、罹患の完全な予防に限定されるものではない。
【００９２】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、示された疾患の治療のための標準的な方法において、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、鼻腔内、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与によって投与されうる。
【００９３】
経口により投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。シロップ製剤は、一般に、例えばフレーバー剤もしくは着色料を含有する、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の剤形である場合、固形製剤を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、いずれの慣用的なカプセル封入も適当であり、例えば、上記の担体を用いてハードゼラチンカプセルシェルに封入する。組成物がソフトゼラチンカプセル剤の剤形である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油が考えられ、ソフトゼラチンカプセルシェルに配合される。
【００９４】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
【００９５】
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような慣用の噴霧剤を用いるエアゾール剤の剤形で投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【００９６】
典型的な坐剤製剤は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに結合剤および／または滑沢剤、例えば、グリコール重合体、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪またはその合成アナログを含む。
【００９７】
典型的な皮膚および経皮製剤は慣用的な水性または非水性ビヒクルを含むものであり、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストであるか、または薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【００９８】
好ましくは、組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤であり、それにより患者は単一投与量を投与できる。
【００９９】
経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を０.０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、例えば０.１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与のための各投与量単位は、適当には、０.１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与のための各投与量単位は、一人あたり適当には、１〜４００ｍｇ、好ましくは、１０〜２００ｍｇを含有する。局所製剤は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.０％含有する。
【０１００】
経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。非経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための一日の投与方針は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。活性成分は所望の活性を示すのに十分な、一日に１〜６回投与されてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは有益でありうる。これにより化合物の経口バイオアベイラビリティーが改善されうる。本発明の目的の場合、「ナノ粒子」は粒子の５０％が１μｍ未満、より好ましくは０.７５μｍ未満の粒度を有する固形粒子として定義される。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子の粒度はレ−ザー回析によって測定されうる。レーザー回析による粒度の測定に適当な機械はＱＵＩＸＥＬ分散ユニットを装着したＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒度分析器である。
【０１０３】
ナノ粒子形態の固形粒子の合成法は数多く知られている。典型的には、これらの方法は、微粉砕法、好ましくは、いったん形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下における湿式微粉砕法を含む。別法では、これらの方法は、沈殿法、好ましくは、薬物の非水性溶媒中溶液から水性媒体中に沈殿させる方法を含みうる。
【０１０４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、微粉砕または沈殿を含む、上記で定義されたようなナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製法を提供する。
【０１０５】
ナノ粒子形態の固形粒子の調製のための代表的な方法は下記の特許および公報において記載される。
Violanto & Fischerの米国特許第4,826,689号、Liversidge et alの米国特許第5,145,684、
Na & Rajagopalanの米国特許第5,298,262号、Liversidge et alの米国特許第5,302,401号、
Na & Rajagopalanの米国特許第5,336,507号、Illig & Sarpotdarの米国特許第5,340,564号、
Na Rajagopalanの米国特許第5,346,702号、Hollister et alの米国特許第5,352,459号、
Lovrecichの米国特許第5,354,560号、Courteille et alの米国特許第5,384,124号、Juneの米国特許第5,429,824号、Ruddy et alの米国特許第5,503,723号、Bosch et alの米国特許第5,510,118号、Bruno et alの米国特許第5,518号、Eickhoff et alの米国特許第5,518,738号、De Castroの米国特許第5,534,270号、Canal et alの米国特許第5,536,508号、Liversidge et alの米国特許第5,552,160号、Eickhoff et alの米国特許第5,560,931号、Bagchi et alの米国特許第5,560,932号、Wong et alの米国特許第5,565,188号、Eickhoff et alの米国特許第5,571,536号、Desieno & Stetskoの米国特許第5,573,783号、Ruddy et alの米国特許第5,580,579号、Ruddy et alの米国特許第5,585,108号、Wongの米国特許第5,587,143号、Franson et alの米国特許第5,591456号、Wongの米国特許第5,622,938号、Bagchi et alの米国特許第5,662,883号、Bagchi et alの米国特許第5,665,331号、Ruddy et alの米国特許第5,718,919号、Wiedmann et alの米国特許第5,747,001号、WO93/25190、WO96/24336、WO 97/14407、WO 98/35666、WO 99/65469、WO 00/18374、WO 00/27369、WO 00/30615 および WO 01/41760。
【０１０６】
かかる方法はナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は本発明のさらなる態様を形成する。
【０１０７】
本発明の方法は、好ましくは、化合物のナノ粒子形態を製造するために、分散ミルのようなミルにて行われる湿式微粉砕工程を用いる。本発明は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2,“Milling”p.45 (1986)において記載されるような慣用の湿式微粉砕技術を用いて実行してもよい。
【０１０８】
さらなる精製において、WO02/00196（SmithKline Beecham plc）には、ナノ粒子形態の薬物物質の固形粒子の調製において使用するための、表面の少なくとも一部が１種類またはそれ以上の内部滑沢剤を含むナイロン（ポリアミド）でできているミルを用いる湿式微粉砕法が記載されている。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、WO02/00196に記載のように、少なくとも１つのチャンバーおよび攪拌手段を有するミル中において化合物の懸濁液を湿式微粉砕することを含む、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法であって、該チャンバーおよび／または攪拌手段が潤滑化されたナイロンを含むものである、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法を提供する。
【０１１０】
湿式微粉砕において使用するための本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、液体媒体中における粗粒化合物の懸濁液である。「懸濁液」なる語は化合物が本質的には液体媒体に溶解しないことを意味する。代表的な液体媒体としては水性媒体が挙げられる。本発明の方法を用いると、本発明の粗粒化合物の平均粒度は直径１ｍｍまでであり得る。これにより、有利には、化合物を前処理する必要が回避される。
【０１１１】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、化合物（Ｉ）を約１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２０％ｗ／ｗ含む。
【０１１２】
水性媒体は、さらに、立体安定化およびその後の微粉砕後の化合物（Ｉ）の医薬組成物への例えばスプレー乾燥による加工に適当な１種類またはそれ以上の医薬上許容される水溶性担体を含んでいてもよい。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどのような界面活性剤；セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような安定剤；および炭水化物、例えば、マンニトールのような担体である。
【０１１３】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、さらに、約０.１〜約１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでいてもよい。
【０１１４】
本発明の方法は、その後に、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥する工程を含んでいてもよい。
【０１１５】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）で示される化合物を製造し、次いで、所望により、乾燥させて粉末を得ることを含む、本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は、ナノ粒子形態の固形粒子において存在する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物である。
【０１１７】
「乾燥」とは、式（Ｉ）で示される化合物を液体懸濁液または溶液に維持するための工程の間に使用されたいずれかの水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を包含する当該技術分野で知られているいずれの乾燥法であってもよい。これらの方法のうちスプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術の全ては当該分野でよく知られている。微粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床造粒は、最も適当には、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ［デンマーク国のNiro］のようなスプレー乾燥器、またはドイツ国のGlattによるもののような流動床乾燥器を用いて行われる。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子を湿式微粉砕し、次いで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得ることができる、乾燥粉末形態の、上記にて定義した医薬組成物を提供する。
【０１１９】
好ましくは、上記にて定義した医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、好ましくは０.１〜１０％ｗ／ｗの範囲のＨＰＭＣを含む。
【０１２０】
本発明において用いるためのＣＢ2受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ'ｓ、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ'ｓ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定性抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ1アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ1受容体リガンド；ＥＰ4受容体リガンド；ＥＰ2受容体リガンド；ＥＰ3受容体リガンド；ＥＰ4アンタゴニスト；ＥＰ2アンタゴニストおよびＥＰ3アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、またはＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【０１２１】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272号；米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号および米国特許第6,291,523号；およびWO96/25405、WO97/38986、WO98/03484、WO97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881およびWO02/18374において開示される。
【０１２２】
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗うつ剤および／またはドーパミン作動性抗うつ剤のような他の活性物質と組み合わせて投与することができる。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストとしては、スマトリプタン、ロウウォルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩｓとしては、フロキセチン、シタロプラム、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン（indalpine）、セルトラリン、ジメルジン（zimeldine）が挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩｓとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗うつ剤としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗うつ剤としては、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【０１２９】
上記の組み合わせまたは組成物の化合物を同時に（同じまたは異なる医薬処方において）、別々にまたは逐次的に投与してもよいことは明らかであろう。
【０１３０】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
【０１３１】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または一緒にした医薬処方において、連続的または同時に投与してもよい。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対する活性がある第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物の単独使用の場合と異なっていてもよい。当業者であれば適当な投与量は容易に明らかであろう。
【０１３３】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１３４】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ１の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端側に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ600／ｍｌ）。
【０１３５】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ50値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をNUNCからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０.１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０μＭフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中に細胞を０.２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁させた。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を得た。効力（Ｅmax）は、方程式：
Emax＝Max[化合物X]−Min[化合物X]／Max[HU210]−Min[HU210]×100％
［式中、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１'−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
［式中、ＥＣ50[化合物X]は化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]はＨＵ２１０のＥＣ50である］
から算出された。
この方法に従って試験された実施例の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ50値が＞３０,０００ｎＭであった。
【０１３６】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１３７】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ２の５'末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３'末端側に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１３８】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ50値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をNUNCからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０.１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０Ｍフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中にて細胞を０.２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を求めた。効力（Ｅmax）は、方程式：
【０１３９】
Emax＝Max[化合物X]−Min[化合物X]／Max[HU210]−Min[HU210]×100％
［式中、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１'−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
【０１４０】
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
［式中、ＥＣ50[化合物X]は化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]はＨＵ２１０のＥＣ50である］
から算出された。
【０１４１】
この方法に従って試験された実施例１〜３８、５０〜５５、６９〜９３、１０４〜１７２、２０４、２０８〜２２０、２２３、２２４、２３４〜２７９、２９３、２９５〜２９７の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が＜３００ｎＭであり、効力値が＞５０％であった。
【０１４２】
この方法に従って試験された実施例３９〜４５、５６〜６２、９４〜１０２、１７３〜１７７、２８０〜２９２、２９４および２９８〜３０４の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が＜１０００ｎＭであり、効力値が＞５０％であった。
【０１４３】
この方法に従って試験された実施例４６〜４９、６３〜６８、１０３、１７８〜２０３、２０５〜２０７、２２２、２２５〜２３３および３０５の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が＞１０００ｎＭであり、および／または効力値が＜５０％であった。
【０１４４】
この方法に従って試験された実施例２２１の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が３００〜１０００ｎＭであり、効力値が＜３０％であった。
【０１４５】
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の実施態様を制限するものではない。
【０１４６】
本明細書において以下のように表す略語を使用する。
ＭＤＡＰは質量特異的自動精製を表す；
ＴＨＦはテトラヒドロフランである；
ＤＣＭはジクロロメタンを表す；
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す；
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。
【０１４７】
全てのＮＭＲ実験データは特記しない限り４００ＭＨｚで記録された。
【０１４８】
質量特異的自動精製に使用された条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７００サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃液コレクター
【０１４９】
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３.５
【０１５０】
カラム
使用カラムは、典型的には、内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒度は５μｍである。
【０１５１】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水（９５：５）＋０.０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水（８０：２０）＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ（８０：１０：１０）
【０１５２】
方法
目的化合物の分析保持時間に依存する５つの方法を用いる。
それらは全て流速が２０ｍｌ／分であり、実行時間が１０分の勾配に次ぐ５分のカラム洗浄および再平衡化工程からなる１５分である。
方法１  ＭＤＡＰ １.５−２.２ ＝ ０−３０％Ｂ
方法２  ＭＤＡＰ ２.０−２.８ ＝ ５−３０％Ｂ
方法３  ＭＤＡＰ ２.５−３.０ ＝ １５−５５％Ｂ
方法４  ＭＤＡＰ ２.８−４.０ ＝ ３０−８０％Ｂ
方法５  ＭＤＡＰ ３.８−５.５ ＝ ５０−９０％Ｂ
【０１５３】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを用いる精製に用いた方法
カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ ２５＋Ｓ
フラクション体積：９ｍｌ；        ＵＶ閾値：０.０３ＡＵ
溶媒Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：
体積（ｍｌ）    Ａ          Ｂ
０          ７０％        ３０％
２４０            ０％      １００％
【０１５４】
記載例１：  ６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（０.７ｇ、Fluorochemから）および３−クロロアニリン（０.６２ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を固化し、粗製結晶をそれ以上精製せずに次工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｔ＝１０.２０分、（ＭＨ＋）３３１および３３３。
【０１５５】
記載例２：  ６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸・塩酸塩
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（記載例１）（１.０ｇ）のエタノール（５ｍＬ）中懸濁液に水酸化カリウム（５１０ｍｇ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加し、該溶液を還流下にて３０分間撹拌した。エタノールを減圧除去した後、該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで２回洗浄した。濃塩酸を添加してｐＨを１に調節し、沈殿した固体を濾過し、６０℃で真空乾燥させて６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸をその塩酸塩として得た（０.６２ｇ)。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｔ＝８.５１分、（ＭＨ＋）３１７および３１９。
【０１５６】
記載例３：  ６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド
【化１４】
2006503845.tif 000015
窒素下にて０℃で６−クロロニコチノイルクロリド（１.５ｇ、Lancasterから）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液にシクロヘキサンメタンアミン（１.１１ｍｌ、Lancasterから）およびトリエチルアミン（１.５ｍｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を１時間にわたって滴下した。該溶液を０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。該溶液を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミドを得た（１.９６ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.２５（３Ｈ，ｍ）、１.５４（１Ｈ，ｍ）、１.５５−１.７５（５Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｔ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ、ｄ of ｄ）、８.６９（１Ｈ，ｔ）、８.８２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９分、観察された分子イオン[ＭＨ+] ２５３、分子式Ｃ13Ｈ1735ＣｌＮ2Ｏと一致
【０１５７】
記載例４：  ６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化１５】
2006503845.tif 000016
０℃で窒素下にて６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド（記載例３）（０.８９ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（５.３ｍｌ、Aldrichから）を滴下し、該溶液を室温で１５時間攪拌した。それを０℃に冷却し、乾燥メタノール（０.８６ｍｌ）を滴下し、該溶液を１５分間撹拌した。２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（０.８８ｇ）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、約６ｍｌに減圧蒸発させた。残留液体を５０℃に加温し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル：イソヘキサン（１：４）を用いるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５シリカゲル）処理により精製して６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミドを得た（８８６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.２５（３Ｈ，ｍ）、１.１９（６Ｈ，ｄ）、１.５０（１Ｈ，ｍ）、１.５５−１.７５（５Ｈ，ｍ）、３.０８（２Ｈ，ｔ）、３.２２（１Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｓ）、８.２４（１Ｈ，ｓ）、８.５７（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝３.２分、観察された分子イオン[ＭＨ+]＝２９５、分子式Ｃ16Ｈ2335ＣｌＮ2Ｏと一致。
【０１５８】
記載例５：  ６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−ニコチンアミド
【化１６】
2006503845.tif 000017
記載例３と同様の方法で６−クロロニコチノイルクロリド（１.９ｇ、Lancasterから）、Ｃ−シクロブチル−メチルアミン・塩酸塩（１.５２ｇ）、およびトリエチルアミン（３.４ｍｌ）から製造して標記化合物を得た（２.０２ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.７１（２Ｈ，ｍ）、１.８２（２Ｈ，ｍ）、１.９９（２Ｈ，ｍ）、２.５２（１Ｈ，ｍ 過剰）、３.３１（２Ｈ，ｔ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、８.２２（１Ｈ，ｄ of ｄ）、８.７１（１Ｈ，ｔ）、８.８１（１Ｈ，ｄ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.５１分、観察された分子イオン[ＭＨ+]＝２２５、分子式Ｃ11Ｈ1335ＣｌＮ2Ｏと一致
【０１５９】
記載例６：  ６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化１７】
2006503845.tif 000018
記載例４と同様の方法で６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−ニコチンアミド（記載例３）（２.００ｇ）、およびＴＨＦ中２.０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（１３.５ｍｌ）から製造して標記化合物を得た（１.３１ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１９（６Ｈ，ｄ）、１.７２（２Ｈ，ｍ）、１.８２（２Ｈ，ｍ）、１.９８（２Ｈ，ｍ）、２.５０（１Ｈ，ｍ 過剰）、３.２０（１Ｈ，ｍ）、３.２７（２Ｈ，ｔ）、７.５３（１Ｈ，ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｓ）、８.５８（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.０７分、[ＭＨ+]＝２６７、分子式Ｃ14Ｈ1935ＣｌＮ2Ｏと一致
【０１６０】
記載例７：  ６−クロロ−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化１８】
2006503845.tif 000019
記載例５と同様の方法で６−クロロニコチノイルクロリド（１.９０ｇ）およびＣ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メチルアミン（１.６５ｇ）から標記化合物を得た（１.４６ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１−１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.６０（２Ｈ，ｄ）、１.７９（１Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｔ）、３.２６（２Ｈ，ｔ）、３.８３（２Ｈ、ｄ of ｄ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ、ｄ of ｄ）、８.７５（１Ｈ，ｔ）、８.８２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.１分、[ＭＨ+] ２５５、分子式Ｃ12Ｈ1535ＣｌＮ2Ｏ2と一致
【０１６１】
記載例８：  ６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化１９】
2006503845.tif 000020
記載例４と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例７）（１.４６ｇ）およびテトラヒドロフラン中２.０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（８.５ｍｌ）から標記化合物を得た（６２４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１−１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.１９（６Ｈ，ｄ）、１.６０（２Ｈ，ｄ）、１.７５（１Ｈ，ｍ）、３.１４（２Ｈ，ｔ）、３.２１（１Ｈ，ｍ）、３.２７（２Ｈ，ｔ）、３.８５（２Ｈ、ｄ of ｄ）、７.５４（１Ｈ，ｄ）、８.２６（１Ｈ，ｓ）、８.６３（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.４分、[ＭＨ+] ２９７、分子式Ｃ15Ｈ2135ＣｌＮ2Ｏ2と一致
【０１６２】
記載例９：  ６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−ニコチンアミド
【化２０】
2006503845.tif 000021
記載例３と同様の方法で、６−クロロニコチノイルクロリド（０.５０ｇ）およびシクロペンタンメチルアミン・塩酸塩（３８５ｍｇ）から標記化合物を得た（５３４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.２−１.３（２Ｈ，ｍ）、１.４５−１.６５（４Ｈ，ｍ）、１.６５−１.７５（２Ｈ，ｍ）、２.１３（１Ｈ，ｍ）、３.２０（２Ｈ，ｔ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ、ｄ of ｄ）、８.７４（１Ｈ，ｔ）、８.８２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.７分、[ＭＨ+] ２３９、分子式Ｃ12Ｈ1535ＣｌＮ2Ｏと一致
【０１６３】
記載例１０：  ６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化２１】
2006503845.tif 000022
記載例４と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−ニコチンアミド（記載例９）（５３２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン中２.０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（３.４ｍｌ）から標記化合物を得た（１６６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１９（６Ｈ，ｄ）、１.２−１.３（２Ｈ，ｍ）、１.４５−１.６５（４Ｈ，ｍ）、１.６５−１.７５（２Ｈ，ｍ）、２.１０（１Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｔ）、３.２１（１Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｓ）、８.６１（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.１分、[ＭＨ+] ２８１、分子式Ｃ15Ｈ2135ＣｌＮ2Ｏと一致。
【０１６４】
記載例１１：  １−(６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン
【化２２】
2006503845.tif 000023
記載例４と同様の方法で、１−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン（５３４ｍｇ、参考文献：米国特許出願2002183309 (2002)）、およびテトラヒドロフラン中２.０Ｍイソプロピル−マグネシウムクロリド（３.６ｍｌ）から標記化合物を得た（１６９ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１９（６Ｈ，ｔ）、２.８９（１Ｈ，ｍ）、３.１−３.２５（２Ｈ，ｍ）、３.４５（１Ｈ，ｍ）、３.５５−３.７５（５Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、８.２６（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.３分、[ＭＨ+] ２６９、分子式Ｃ13Ｈ1735ＣｌＮ2Ｏ2と一致
【０１６５】
記載例１２：  ６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸
【化２３】
2006503845.tif 000024
０℃で窒素下にて６−クロロニコチン酸（Aldrich）（６.０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液にテトラヒドロフラン中２Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド（４８ｍｌ）を１時間にわたって滴下し、該溶液を０℃で３時間攪拌し、次いで、室温で１５時間攪拌した。それを−６０℃に冷却し、酢酸（４８ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）および酢酸マンガン(III)・二水和物（２０.４ｇ）を連続的に添加した。該混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。該懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）との間で分配させ、水性層を分取し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、イソヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー処理した後、６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸を得た（２.３１ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６)δ １.２１（６Ｈ，ｄ）、３.７６（１Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、８.６７（１Ｈ，ｓ）、１３.５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、[ＭＨ+] ２００、分子式Ｃ9Ｈ1035ＣｌＮＯ2と一致
【０１６６】
記載例１３：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸
【化２４】
2006503845.tif 000025
６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例１２）（０.５０ｇ）および３−クロロアニリン（２６５ｍｇ）の混合物を１２０℃で１.５時間撹拌した。イソプロパノールを添加し、該混合物を冷却した。不溶性固体を濾去し、イソプロパノールおよびエーテルで連続的に洗浄し、５０℃で真空乾燥させて６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸を得た（０.５１ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１９（６Ｈ，ｄ）、３.９３（１Ｈ，ｍ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.５３（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、８.６４（１Ｈ，ｓ）、９.７３（１Ｈ，ｓ）、１２.６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.６３分、[ＭＨ+] ２９１、分子式Ｃ15Ｈ1535ＣｌＮＯ2と一致
【０１６７】
記載例１４：  ４−tert−ブチル−６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド
【化２５】
2006503845.tif 000026
−７０℃で窒素下にて６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例４）（０.５０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中撹拌溶液にヘキサン中１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２.７ｍｌ）を滴下した。該溶液を１５分間撹拌し、次いで、０℃に加温し、ヨウ化メチル（０.１１ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を添加し、次いで、さらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加した。該溶液を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させた。残留物を、イソヘキサン：酢酸エチル（１７：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー処理により精製し、さらにＭＤＡＰにより精製して標記化合物を得た（８３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０.９５−１.０５（２Ｈ，ｍ）、１.１５−１.３（４Ｈ，ｍ）、１.４２（９Ｈ，ｓ）、１.６５−１.８（５Ｈ，ｍ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、５.８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.６分、[ＭＨ+] ３０９、Ｃ17Ｈ2535ＣｌＮ2Ｏと一致
【０１６８】
記載例１５：  ４−tert−ブチル−６−クロロ−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化２６】
2006503845.tif 000027
記載例１４と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１.０ｇ）、ヘキサン中１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２.７ｍｌ）およびヨウ化メチル（０.２２ｍｌ）から、シリカゲルクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離し、ＭＤＡＰ精製した後、標記化合物を得た（１１６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３−１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.４２（９Ｈ，ｓ）、１.６８（２Ｈ，ｄ）、１.９１（１Ｈ，ｍ）、３.３４（２Ｈ，ｔ）、３.４０（２Ｈ，ｔ）、４.００（２Ｈ、ｄ of ｄ）、６.０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、８.１８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.４分、[ＭＨ+] ３１１、分子式Ｃ16Ｈ2335ＣｌＮ2Ｏ2と一致
【０１６９】
記載例１６：  ４−アミノメチルテトラヒドロピラン−４−オール・塩酸塩
【化２７】
2006503845.tif 000028
窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン中１.０Ｍ水素化リチウムアルミニウムの溶液（２０ｍｌ）に４−ヒドロキシテトラ−ヒドロピラン−４−カルボニトリル（０.５０ｇ、Eiden et al., Arch. Pharm., 320, 348, (1987)に記載されているように製造）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を添加し、該溶液を還流下にて６時間攪拌した。水（１ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を注意深く添加し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（０.５ｍｌ）を添加した。溶媒を減圧除去し、得られた固体をエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させて標記化合物を得た（２３４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.４５−１.６（４Ｈ，ｍ）、２.７８（２Ｈ，ｑ）、３.６１（４Ｈ，ｍ）、５.０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.８９（３Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７０】
記載例１７：  ６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化２８】
2006503845.tif 000029
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（２.０ｇ、８.３７ｍｍｏｌ、Fluorochemから）および２,３−ジクロロアニリン（４.０６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１８時間加熱して標記化合物を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３６５、３６７および３６９（異性体性ピーク）（ＭＨ+）。
【０１７１】
記載例１８：  ６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化２９】
2006503845.tif 000030
記載例１７からの粗製混合物にＫＯＨ（１.４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）２０ｍＬ中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて３時間攪拌した。該溶液を真空濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで３回（３×１５ｍＬ）洗浄した。水性層を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化すると、標記化合物が塩酸塩として沈殿し、これを濾過し、真空乾燥させた。次いで、該固体（２.７ｇ、７ｍｍｏｌ）をＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１.８０ｇ、７ｍｍｏｌ、負荷３.８８ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）の存在下にてジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を真空蒸発させた後、標記化合物を白色固体として単離した（２.４５ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.１７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９.６１（ｓ，１Ｈ）；８.６８（ｓ，１Ｈ）；７.８８（ｄｄ，１Ｈ）；７.４４（ｄｄ，１Ｈ）；７.４２（ｓ，１Ｈ）；７.３７（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３５１、３５３および３５５（異性体性ピーク）（ＭＨ+）。
【０１７２】
記載例１９：  ６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化３０】
2006503845.tif 000031
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（２.０ｇ、８.３７ｍｍｏｌ、Fluorochemから）および２,４−ジクロロアニリン（４.０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間加熱して標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３６５、３６７および３６９（異性体性ピーク）（ＭＨ+）。
【０１７３】
記載例２０：  ６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化３１】
2006503845.tif 000032
記載例１９の生成物から記載例１８と類似の方法で標記化合物を製造し、白色固体として単離した（２.６２ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.１６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９.４９（ｓ，１Ｈ）；８.６７（ｓ，１Ｈ）；７.９４（ｄ，１Ｈ）；７.６７（ｄ，１Ｈ）；７.４３（ｄｄ，１Ｈ）；７.４０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３５１、３５３および３５５（ＭＨ+）。
【０１７４】
記載例２１：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化３２】
2006503845.tif 000033
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（２.５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（２.２ｍＬ、２０.１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間加熱して標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３３１（ＭＨ+）。
【０１７５】
記載例２２：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化３３】
2006503845.tif 000034
記載例２１の生成物から記載例１８と類似の方法で標記化合物を製造し、白色固体として単離した（１.５ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.１６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；１０.２８（ｓ，１Ｈ）；８.８０（ｓ，１Ｈ）；８.０１（ｄｄ，１Ｈ）；７.５８（ｄｄｄ，１Ｈ）；７.３５（ｄｄ，１Ｈ）；７.２８（ｓ，１Ｈ）；７.０６（ｄｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３１７（ＭＨ+）。
【０１７６】
記載例２３：  ４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン
【化３４】
2006503845.tif 000035
−５０℃で４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−２−オン（０.３ｇ、１.４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：９７２０５−３４−０）の液体アンモニア１０ｍＬ中溶液にナトリウム（０.１ｇ、４.３４ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を−５０℃で１時間攪拌した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温に到達させ、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて標記化合物を得（０.２１ｇ）、これをそれ以上は精製せずに上記酸とのカップリングに使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３.２８（ｄｄ，１Ｈ）；２.８９（ｄｄ，１Ｈ）；２.４５（ｍ，２Ｈ）；２.１８−１.９３（ｍ，２Ｈ）；１.６８（ｍ，１Ｈ）。
【０１７７】
記載例２５：  ６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−４,５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３５】
2006503845.tif 000036
４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１４.７ｍＬ、０.１ｍｏｌ、１.６当量）、アクリルアミド（４.５ｇ、０.０６３ｍｏｌ、１.０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.１５６ｇ、０.８２ｍｍｏｌ、０.０１３当量）のトルエン（６０ｍＬ）中混合物を、水を共沸除去（ディーン−スターク条件）しながら３８時間還流した。次いで、大気圧下にてトルエンをゆっくりと蒸留することにより反応混合物を少量に濃縮した。トルエン（６０ｍＬ）を添加し、再度、トルエンをゆっくりと蒸留しながら反応混合物を濃縮した。この操作を３回繰り返した後、反応混合物を真空濃縮し、固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（８：２））により精製した。標記化合物を茶色がかった固体として得た（３.８ｇ、収率＝２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２３８、２１０、１９０。
【０１７８】
記載例２６：  ６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化３６】
2006503845.tif 000037
６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−４,５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（記載例２５）（４.７ｇ、１９.８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３.５１ｇ、１９.８ｍｍｏｌ、１当量）の四塩化炭素１５ｍＬ中溶液を還流下にて２０時間加熱した。得られた沈澱物を濾過し、濾液を減圧濃縮して茶色がかった固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（８：２））により精製した。標記化合物を白色固体として得た（４.３ｇ、収率＝９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２３６。
【０１７９】
記載例２７：  ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化３７】
2006503845.tif 000038
６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（記載例２６）（２.６ｇ、１１.０ｍｍｏｌ、１.０当量）およびジクロロリン酸フェニル（２.４７ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ、１.５当量）の混合物をマイクロ波照射下にて３０分間加熱した（１７０℃、仕事率＝７０Ｗ）。反応混合物を氷中に注ぎ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりｐＨを１０に調節し、次いで、有機層を分取し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（９８：２））により精製して標記化合物１.７ｇを得た（収率＝６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２５４および２５６。
【０１８０】
記載例２８：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化３８】
2006503845.tif 000039
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（記載例２７）（１.４ｇ、５.５３ｍｍｏｌ、１.０当量）および３−クロロアニリン（２.９１ｍＬ、２７.６ｍｍｏｌ、５.０当量）の混合物を１６０℃で５２時間加熱して黒色固体を得、これをそれ以上は精製せずに次工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：３４５および３４７。
【０１８１】
記載例２９：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸・塩酸塩
【化３９】
2006503845.tif 000040
粗製６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（記載例２８）のエタノール（２５ｍＬ）中混合物にＫＯＨ（１.１８ｇ）の水（２５ｍＬ）中溶液を添加し、８時間還流した。エタノールを減圧蒸発させた後、反応混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×５回）で繰り返し洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで処理してｐＨを３に調節し、塩酸塩として沈殿した標記化合物を濾過し、オーブン中にて４０℃で乾燥させた（１.７１ｇ、記載例２８および２９の収率＝８７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：３１７および３１９。
【０１８２】
記載例３０：  ３−アミノ−４−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル
【化４０】
2006503845.tif 000041
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１.０ｇ、６.３２ｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に酢酸アンモニウム（２.４４ｇ、３１.６ｍｏｌ、５当量）を添加し、該混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、固体残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と一緒にトリチュレートし、濾過した。次いで、濾液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た（０.８５ｇ、収率＝８５％）。
【０１８３】
記載例３１：  ４−(１−アミノ−２−メチル−プロピリデン)−ペンタ−２−エン二酸５−エチルエステル１−メチルエステル
【化４１】
2006503845.tif 000042
３−アミノ−４−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル（記載例３０）（５.０ｇ、３１.８４ｍｍｏｌ、１当量）およびメチルプロピオレート（３.０８ｍＬ、３６.８ｍｍｏｌ、１.１５当量）の乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液をマイクロ波照射下にて１７０℃で加熱した（１回目：２０分、２回目：１０分）。反応混合物を水（１４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して黄色固体９.５ｇを得、これをそれ以上は精製せずに次工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２４２、１９６。
【０１８４】
記載例３２：  ６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル
【化４２】
2006503845.tif 000043
粗製４−(１−アミノ−２−メチル−プロピリデン)−ペンタ−２−エン二酸５−エチルエステル１−メチルエステル（記載例３１）（９.５ｇ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に触媒量のナトリウムtert−ブトキシド（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を２８時間還流した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ3（水溶液）で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して赤色がかった樹脂を得た。該樹脂をヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）と一緒にトリチュレートして標記化合物を固体として得、これを濾過し、オーブン中にて乾燥させた（１.９７ｇ）。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（７：３））により精製して二回目の純粋な標記化合物を得た（１.６ｇ、記載例３１および３２の合計収率＝５４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２１０。
【０１８５】
記載例３３：  ６−クロロ−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル
【化４３】
2006503845.tif 000044
６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル（記載例３２）（１.０ｇ、４.７８ｍｍｏｌ、１.０当量）およびジクロロリン酸フェニル（１.１３ｍＬ、７.５６ｍｍｏｌ、１.５当量）の混合物をマイクロ波照射下にて１７０℃で１分間加熱した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）中に注ぎ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりｐＨを１０に調節し、次いで、有機層を分取し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製標記化合物１.１１ｇを黒色樹脂として得た（収率＝９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２２８および２３０。
【０１８６】
記載例３４：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル
【化４４】
2006503845.tif 000045
６−クロロ−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル（記載例３３）（１.１ｇ、４.８４ｍｍｏｌ、１.０当量）および３−クロロアニリン（１.５４ｍＬ、１４.５ｍｍｏｌ、３.０当量）の混合物を１２０℃で４時間加熱して固体残留物を得、これをそれ以上は精製せずに次工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：３１９および３２１。
【０１８７】
記載例３５：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−イソプロピル−ニコチン酸・塩酸塩
【化４５】
2006503845.tif 000046
粗製６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル（記載例３４）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物にＫＯＨ（１.０８ｇ）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加し、４時間還流した。エタノールを減圧蒸発させた後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ×４回）で繰り返し洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで処理してｐＨを１に調節し、塩酸塩として沈殿した標記化合物を濾過し、オーブン中にて４０℃で乾燥させた（０.６８ｇ）。水性母液をＮaＣｌ（ｓ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で繰り返し抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を濃ＨＣｌで処理し、沈殿した標記化合物を濾過し、オーブン中にて乾燥させた（０.６８１ｇ、記載例３４および３５の合計収率＝８５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２９１および２９３。
【０１８８】
記載例３６：  ６−クロロ−Ｎ−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１6−チオフェン−３−イルメチル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化４６】
2006503845.tif 000047
６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例１２）（１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（０.２２ｍｌ）、Ｃ−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１6−チオフェン−３−イルメチル)−メチルアミン・塩酸塩（１１１ｍｇ、参考文献：Argyle et al., J. Chem. Soc., (C), 2156, (1967)）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１２０ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１２０ｍｇ）を連続的に添加した。該溶液を５時間攪拌し、一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加した。該溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液（１２ｍｌ）、水（１２ｍｌ）および食塩水（２×１２ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて標記化合物を得た（１５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.１分、[ＭＨ+] ３３１、分子式Ｃ14Ｈ1935ＣｌＮ2Ｏ3Ｓと一致。
【０１８９】
以下のとおりアミンの合成が文献に記載されているかまたは上記されている場合を除いて、実施例で用いた全てのアミンは商業的に入手可能である。
【０１９０】
文献公知のアミン
【表１】
2006503845.tif 000048
【０１９１】
実施例１：  ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
【化４７】
2006503845.tif 000049
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸・塩酸塩（記載例２）（０.２ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（２８３μＬ）、４−アミノメチルシクロヘキサン（８０μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１０４ｍｇ）、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１１８ｍｇ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発させ、ジクロロメタンを添加した。該溶液を炭酸カリウムの５％水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、食塩水（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧蒸発させた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル（８：２））により標記化合物を得た（３５ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９.８５（１Ｈ，ｓ）、８.４５（２Ｈ，ｍ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、７.５（１Ｈ，ｄ）、７.３５（１Ｈ，ｔ）、７.１５（１Ｈ，ｓ）、７.０２（１Ｈ，ｄ）、３.１（２Ｈ，ｔ）、０.８５−１.８（１１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）：４１１および４１３（ＭＨ+.）、３２８、３１５、２９９。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１２ｃｍ-1、３３０９、２９２５、２８５２、１６４８。
【０１９２】
実施例２：  ６−(３−クロロフェニルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピルニコチンアミド
【化４８】
2006503845.tif 000050
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例４）（５０ｍｇ）および３−クロロアニリン（９０μｌ）の混合物をマイクロ波条件下にて１９０℃で２０分間加熱した。酢酸エチル（５ｍｌ）を添加し、該溶液を希炭酸カリウム溶液（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をイソヘキサンと一緒トリチュレートして標記化合物を得た（６０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.２５（３Ｈ，ｍ）、１.１６（６Ｈ，ｄ）、１.５１（１Ｈ，ｍ）、１.６−１.８（５Ｈ，ｍ）、３.０６（２Ｈ，ｔ）、３.４１(１Ｈ，ｍ）、６.７８（１Ｈ，ｓ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、７.２７（１Ｈ，ｔ）、７.４６（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｔ）、８.１２（１Ｈ，ｓ）、８.３３（１Ｈ，ｔ）、９.４１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝３.７分、観察された分子イオン[ＭＨ+]＝３８６、分子式Ｃ22Ｈ2835ＣｌＮ3Ｏと一致。
【０１９３】
実施例３：  Ｎ−シクロヘキシルメチル−６−(３,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化４９】
2006503845.tif 000051
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例４）（５０ｍｇ）、３,４−ジクロロアニリン（Aldrich）（３３ｍｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４６ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)（３.２ｍｇ）、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル（２.６ｍｇ）およびジメトキシエタン（１ｍｌ）の混合物にマイクロ波条件下にて１５０℃で３０分間照射した。溶媒を減圧蒸発させ、酢酸エチル（５ｍｌ）を添加した。該混合物を水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を質量特異的自動精製技法により精製して標記化合物を得た（１２.０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.２５（３Ｈ，ｍ）、１.１６（６Ｈ，ｄ）、１.５１（１Ｈ，ｍ）、１.６−１.８（５Ｈ，ｍ）、３.０６（２Ｈ，ｔ）、３.４１(１Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｓ）、７.５０（２Ｈ，ｍ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、８.２５（１Ｈ，ｓ）、８.３５（１Ｈ，ｔ）、９.６２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝３.９分、[ＭＨ+] ４２０、分子式Ｃ22Ｈ2735Ｃｌ2Ｎ3Ｏと一致
【０１９４】
実施例４：  ６−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５０】
2006503845.tif 000052
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例４）（６０ｍｇ）および３−ブロモアニリン（Aldrich）（０.５ｍｌ）の混合物にマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間照射した。該混合物をジクロロメタンに溶解し、１０ｇ ＳｅｐＰａｋカラムに通して過剰の３−ブロモアニリンを除去した。ジクロロメタン：エーテル（９：１）で溶離して粗製生成物を取り出し、これをＭＤＡＰによってさらに精製して標記化合物を得た（１３.６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.２５（３Ｈ，ｍ）、１.１７（６Ｈ，ｄ）、１.５２（１Ｈ，ｍ）、１.６−１.８（５Ｈ，ｍ）、３.０６（２Ｈ，ｔ）、３.４２（１Ｈ，ｍ）、６.７８（１Ｈ，ｓ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、７.２２（１Ｈ，ｔ）、７.５２（１Ｈ，ｄ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｓ）、８.３３（１Ｈ，ｔ）、９.４０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.９５分、[ＭＨ+] ４３０、分子式Ｃ22Ｈ2879ＢｒＮ3Ｏと一致
【０１９５】
実施例５：  Ｎ−シクロヘキシルメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５１】
2006503845.tif 000053
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例４）（５０ｍｇ）、２,４−ジクロロアニリン（３３ｍｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２３ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)（１.６ｍｇ）、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル（１.３ｍｇ）およびジメトキシエタン（１ｍｌ）の混合物を還流下にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、酢酸エチル（５ｍｌ）を添加した。該混合物を水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をＭＤＡＰによって精製して標記化合物を得た（１２ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ０.８−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.３（３Ｈ，ｍ）、１.１７（６Ｈ，ｄ）、１.５０（１Ｈ，ｍ）、１.６−１.８（５Ｈ，ｍ）、３.０５（２Ｈ，ｔ）、３.３８（１Ｈ，ｍ）、７.０８（１Ｈ，ｓ）、７.４０（１Ｈ，ｄ）、７.６５（１Ｈ，ｓ）、８.０１（１Ｈ，ｓ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、８.３７（１Ｈ，ｔ）、８.９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.８分、[ＭＨ+] ４２０、分子式Ｃ22Ｈ2735Ｃｌ2Ｎ3Ｏと一致
【０１９６】
実施例６：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５２】
2006503845.tif 000054
６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例６）（８０ｍｇ）および３−クロロアニリン（０.５ｍｌ）の混合物にマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間照射した。該混合物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタンで溶離し、次いで、ジクロロメタン／エーテル（５：１）で溶離することにより過剰のアニリンを除去して標記化合物を得た（３８ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１６（６Ｈ，ｍ）、１.７４（２Ｈ，ｍ）、１.８２（２Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.５２（１Ｈ，ｍ 過剰）、３.２３（２Ｈ，ｔ）、３.４０（１Ｈ，ｍ）、６.７８（１Ｈ，ｓ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、７.２７（１Ｈ，ｔ）、７.４６（１Ｈ，ｄ）、８.０４（１Ｈ，ｓ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）、８.３３（１Ｈ，ｔ）、９.４１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.６５分、[ＭＨ+] ３５８、分子式Ｃ20Ｈ2435ＣｌＮ3Ｏと一致
【０１９７】
表１
製造法Ａ：表中に挙げられた反応温度および時間ならびに他のバリエーションを用いて、実施例２についてと同様。
製造法Ｂ：表中に示された反応温度および時間ならびに他のバリエーションを用いて、実施例３についてと同様。
製造法Ｃ：表中に示された反応温度および時間ならびに他のバリエーションを用いて、実施例６についてと同様。
精製法Ｅ：質量特異的自動精製技法により精製。
精製法Ｆ：粗製生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、該溶液をシリカゲルのＳｅｐ−Ｐａｃｋカラムに負荷した。これを、まず、ジクロロメタンで溶離し、次いで、ジクロロメタン／エーテル（５：１）で溶離して純粋な生成物を得た。
【０１９８】
【表２−１】
2006503845.tif 000055
【表２−２】
2006503845.tif 000056
【表２−３】
2006503845.tif 000057
【表２−４】
2006503845.tif 000058
【表２−５】
2006503845.tif 000059
【０１９９】
表２
表２の実施例３９〜４５は、表中に示した反応温度および時間を用いて実施例２と同様の方法で製造された。第４欄のアスタリスクは製造法が実施例４６で用いた方法と同一であったことを示しており、生成物を第５欄に示した方法により精製した。
精製法Ｅ：質量特異的自動精製技法による精製
精製法Ｆ：粗製生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、該溶液をシリカゲルのＳｅｐ−Ｐａｃｋカラムに負荷した。これを、まず、ジクロロメタンで溶離し、次いで、ジクロロメタン／エーテル（５：１）で溶離して純粋な生成物を得た。
【０２００】
【表３−１】
2006503845.tif 000060
【表３−２】
2006503845.tif 000061
【０２０１】
実施例４６：  ６−[(３−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化５３】
2006503845.tif 000062
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（８９ｍｇ）、３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（７５ｍｇ）およびメタンスルホン酸（７２ｍｇ）のジオキサン（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波にて１８０℃で２時間加熱した。該混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、油状物に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／メタノール（１０：１））により精製して固体を得、これをエーテル／イソヘキサン（１：１）と一緒にトリチュレートして標記化合物を得た（６３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.０５（６Ｈ，ｄ）、１.１５（２Ｈ，ｍ）、１.６０（２Ｈ，ｄ）、１.７４（１Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｔ）、３.２６（２Ｈ，ｍ）、３.３４（１Ｈ，ｍ 過剰）、３.４２（３Ｈ，ｓ）、３.８４（２Ｈ，ｍ）、６.６４（１Ｈ，ｓ）、７.０２（１Ｈ，ｍ）、７.１４（２Ｈ，ｍ）、７.４３（１Ｈ，ｑ）、８.１１（１Ｈ，ｓ）、８.３５（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９７分、観察された分子イオン[ＭＨ+]＝３８６、分子式Ｃ22Ｈ28ＦＮ3Ｏ2と一致
【０２０２】
表３
表３で製造した全ての実施例は、表中に示した反応時間のバリエーションおよび精製法を用いて実施例４６について示したと同様の方法によって製造された。
精製法Ｅ：質量特異的自動精製技法による精製
精製法Ｆ：粗製生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、該溶液をシリカゲルのＳｅｐ−Ｐａｃｋカラムに負荷した。これを、まず、ジクロロメタンで溶離し、次いで、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して純粋な生成物を得た。
【０２０３】
【表４】
2006503845.tif 000063
【０２０４】
実施例５０：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロブチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５４】
2006503845.tif 000064
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例１３）（４８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２.５ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（６９μｌ）、シクロブチルアミン（１７μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（４０ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４０ｍｇ）を連続的に添加した。該溶液を３時間攪拌し、一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチル（８ｍｌ）を添加した。該溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）および食塩水（２×５ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて標記化合物を得た（４０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１６（６Ｈ，ｄ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９９（２Ｈ，ｍ）、２.２（２Ｈ，ｍ）、３.４０（１Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，ｍ）、６.７７（１Ｈ，ｓ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、７.２８（１Ｈ，ｔ）、７.４６（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｔ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、８.５６（１Ｈ，ｄ）、９.４２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.５１分、[ＭＨ+] ３４４、分子式Ｃ19Ｈ2235ＣｌＮ3Ｏと一致
【０２０５】
表４、５、および６中の化合物を実施例５０の製造に使用した方法により合成した。。
【０２０６】
表４
【表５】
2006503845.tif 000065
【０２０７】
表５
【表６−１】
2006503845.tif 000066
【表６−２】
2006503845.tif 000067
【０２０８】
表６
【表７−１】
2006503845.tif 000068
【表７−２】
2006503845.tif 000069
【０２０９】
実施例６９：  ４−tert−ブチル−６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド
【化５５】
2006503845.tif 000070
４−tert−ブチル−６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド（記載例１４）（４１ｍｇ）、３−クロロアニリン（２１μｌ）およびメタンスルホン酸（１７μｌ）のジオキサン（０.５ｍｌ）中溶液にマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間照射した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物をＭＤＡＰにより精製して標記化合物を得た（３５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.２５（３Ｈ，ｍ）、１.３５（９Ｈ，ｓ）、１.５５（１Ｈ，ｍ）、１.６−１.８（５Ｈ，ｍ）、３.０３（２Ｈ，ｔ）、６.８７（１Ｈ，ｓ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、７.２７（１Ｈ，ｔ）、７.４６（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｓ）、８.０３（１Ｈ，ｔ）、８.３６（１Ｈ，ｔ）、９.３９（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４.２０分、[ＭＨ+]、分子式Ｃ23Ｈ3035ＣｌＮ3Ｏと一致
【０２１０】
表７
表７で製造した化合物は、表７に示された反応時間を用いて記載例１４または記載例１５の中間体から実施例６９と同様の方法で製造された。
【０２１１】
【表８−１】
2006503845.tif 000071
【表８−２】
2006503845.tif 000072
【０２１２】
実施例７５：  ６−(３,５−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化５６】
2006503845.tif 000073
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）、３,５−ジクロロアニリン（Aldrichから、１０９ｍｇ）、メタンスルホン酸（４４μｌ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中混合物にマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間照射した。粗製混合物を、ＭＤＡＰを使用して精製して６−(３,５−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミドを得た（５０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.２１−１.２９（６Ｈ，ｍ）、１.３５−１.４８（２Ｈ，ｍ）、１.３５−１.４９（２Ｈ，ｍ）、１.７１（２Ｈ，ｄ）、１.８６−１.９９（１Ｈ，ｍ）、３.３４−３.４９（４Ｈ，ｍ）、３.５０−３.６１（１Ｈ，ｍ）、４.０３（２Ｈ，ｄ）、６.１０（１Ｈ，ｂｓ）、６.７５（１Ｈ，ｂｓ）、７.０８（１Ｈ，ｂｓ）、７.１０−７.１６（１Ｈ，ｍ）、７.４１−７.４５（２Ｈ，ｍ）、８.２６（１Ｈ，ｓ）
【０２１３】
表８
製造法Ｂ：実施例３の製造法についてと同様
製造法Ｇ：実施例７５の製造法についてと同様
精製法Ａ：実施例２についてと同様のトリチュレーションによる精製
精製法Ｅ：質量特異的自動調製技法による精製
精製法Ｈ：実験セクションの始めに詳述したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを使用する精製
【０２１４】
【表９−１】
2006503845.tif 000074
【表９−２】
2006503845.tif 000075
【表９−３】
2006503845.tif 000076
【表９−４】
2006503845.tif 000077
【表９−５】
2006503845.tif 000078
【０２１５】
表９
表９の全ての化合物は、実施例７５についてと同様に製造され、表中に示された技法によって精製された。
精製法Ｅ：質量特異的自動調製技法による精製
精製法Ｈ：実験セクションの始めに詳述したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いる精製
【０２１６】
【表１０−１】
2006503845.tif 000079
【表１０−２】
2006503845.tif 000080
【０２１７】
実施例１０３：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５７】
2006503845.tif 000081
これは実施例５０の製造に使用した同一の方法によって記載例１６から製造された。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.８９分、[ＭＨ+] ４０４、Ｃ21Ｈ2635ＣｌＮ3Ｏ3
【０２１８】
実施例１０４：  ６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(シクロブチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化５８】
2006503845.tif 000082
６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載例１８）（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（４８ｕＬ、０.４３ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（１３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発させ、ジクロロメタンを添加した。該溶液をＮａＨＣＯ3の５％水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、食塩水（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧蒸発させた。粗製残留物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて標記化合物を得た（４６ｍｇ、収率＝８１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.２７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８.６６（ｄ ｂｒ，１Ｈ）；８.２７（ｓ，１Ｈ）；７.９０（ｄｄ，１Ｈ）；７.４２−７.３１（ｍ，３Ｈ）；４.３０（ｍ，１Ｈ）；２,２１（ｍ，２Ｈ）；１.９７（ｍ，２Ｈ）；１.６６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ ７００；ｓｏｕｒｃｅ １８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４０３（Ｍ+.）、３７５、３３２。
【０２１９】
実施例１０５：  ６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化５９】
2006503845.tif 000083
６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載例２０）（７５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ中溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（１７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＰＳ−カルボジイミド（２１８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、負荷１.３１ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）を添加した。室温で一夜オービタル振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄し；濾液をＮａＨＣＯ3の５％水溶液で処理した。有機層をＰｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジで分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。固体残留物をアセトニトリルと一緒にトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて標記化合物を得た（４４ｍｇ、収率＝４６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.１８（ｓ，１Ｈ）；８.４８（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.２７（ｓ，１Ｈ）；７.９８（ｄ，１Ｈ）；７.６６（ｄ，１Ｈ）；７.４２（ｄｄ，１Ｈ）；７.３７（ｓ，１Ｈ）；３.８４（ｄｄ，２Ｈ）；３.２６（ｄｄ，２Ｈ）；３.１０（ｄｄ，１Ｈ）；１.７４（ｍ，１Ｈ）；１.６０（ｄ ｂｒ，２Ｈ）；１.１８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ ７００；ｓｏｕｒｃｅ １８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４４７（Ｍ+.）、４１２、３３３、３１４。
【０２２０】
実施例１０６：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルメチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化６０】
2006503845.tif 000084
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載例２２）（０.３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液にＰＳ−カルボジイミド（１.６ｇ、２ｍｍｏｌ、負荷１.３１ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（０.２ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄し、次いで、溶媒を減圧除去した。固体残留物を無水テトラヒドロフラン（３.５ｍＬ）に溶解し、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ、負荷３.８８ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）、(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル)メチルアミン（０.１８５ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（７２ｕＬ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を封管中にてマイクロ波照射下にて１４０℃で４０分間加熱し（仕事率＝２５〜３０Ｗ）、次いで、樹脂を濾過し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｋ2ＣＯ3の１０％水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（初期溶離液：ＤＣＭ、最終溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２））により精製して標記化合物を得た（２１０ｍｇ、収率＝４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.４１（ｓ，１Ｈ）；８.３８（ｓ，１Ｈ）；７.７３（ｄｄ，１Ｈ）；７.３７（ｄ ｂｒ，１Ｈ）；７.３６（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；７.２１（ｄｄ，１Ｈ）；７.０４（ｓ，１Ｈ）；６.９８（ｄ ｂｒ，１Ｈ）；３.６０−３.３９（ｍ，２Ｈ）；３.２４−３.１２（ｍ，２Ｈ）；３.０２（ｄｄｄ，１Ｈ）；２.９０−２.７０（ｍ，２Ｈ）；２.３８−２.２６（ｍ，１Ｈ）；２.０９−１.８７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ ７００；ｓｏｕｒｃｅ １８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４４７（Ｍ+.）；２９９；２３６。
【０２２１】
表１０
表１０に記載される実施例１０７〜１７２の化合物は、実施例１０４（方法Ａ）、実施例１０５（方法Ｂ）および実施例１０６（方法Ｃ）に記載したように製造された。使用した方法は第３欄に示されている。
【０２２２】
【化６１】
2006503845.tif 000085
【表１１−１】
2006503845.tif 000086
【表１１−２】
2006503845.tif 000087
【表１１−３】
2006503845.tif 000088
【表１１−４】
2006503845.tif 000089
【表１１−５】
2006503845.tif 000090
【表１１−６】
2006503845.tif 000091
【表１１−７】
2006503845.tif 000092
【表１１−８】
2006503845.tif 000093
【表１１−９】
2006503845.tif 000094
【表１１−１０】
2006503845.tif 000095
【表１１−１１】
2006503845.tif 000096
【表１１−１２】
2006503845.tif 000097
【０２２３】
表１１
表１１に記載した実施例１７３〜１７７の化合物は、実施例１０４（方法Ａ）、実施例１０５（方法Ｂ）および実施例１０６（方法Ｃ）に記載したように製造された。使用した方法は第３欄に示されている。
【０２２４】
【化６２】
2006503845.tif 000098
【表１２】
2006503845.tif 000099
【０２２５】
実施例１９６：  Ｎ−(５−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化６３】
2006503845.tif 000100
６−(２,４−ジクロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸（記載例２０）（０.０８ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にＰＳ−カルボジイミド（０.３０５ｇ、０.４ｍｍｏｌ、負荷１.３１ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０.０４６ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄し、次いで、溶媒を真空除去した。固体残留物を無水Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）に溶解し、４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン（２３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を封管中にてマイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱した（仕事率＝５０Ｗ）。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｋ2ＣＯ3の１０％水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。
水／ＴＦＡ（９９.９：０.１）（Ａ）およびＣＨ3ＣＮ／ＴＦＡ（９９.９：０.１）（Ｂ）の溶媒系を用いて以下の勾配：５％Ｂ（３分）；５％Ｂ→９５％Ｂ（１１分）；９５％Ｂ（１分）；９５％Ｂ→５％Ｂ（２分）で勾配溶離することにより分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ18カラム）にてクロマトグラフィー精製を行い、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得、それをジクロロメタンに懸濁させ、０.５Ｎ ＮａＯＨで処理した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させて標記化合物（４２ｍｇ、収率＝４７％）を得た。
ＥＳＩ Ｐｏｓ：ＡＱＡ；Ｓｐｒａｙ ３.５ｋＶ；Ｓｋｉｍｍｅｒ ３０Ｖ；Ｐｒｏｂｅ ２５０℃：４４７（ＭＨ＋）。
【０２２６】
表１２
表１２に記載した実施例１７８〜２０１の化合物は、実施例１０４（方法Ａ）、実施例１０５（方法Ｂ）および実施例１９６（方法Ｄ）に記載したように製造された。使用した方法は第３欄に示されている。
【０２２７】
【化６４】
2006503845.tif 000101
【表１３−１】
2006503845.tif 000102
【表１３−２】
2006503845.tif 000103
【表１３−３】
2006503845.tif 000104
【表１３−４】
2006503845.tif 000105
【０２２８】
実施例２０２：  Ｎ−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化６５】
2006503845.tif 000106
Ｎ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメチル)−６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（実施例１９１）（３０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ／ＨＣｌ（３ｍＬ）の存在下にて周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を真空蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、収率＝９９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.９０（ｓ，１Ｈ）；８.４５（ｓ，１Ｈ）；８.４１（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.０２（ｄｄ，１Ｈ）；７.５０（ｄｄｄ，１Ｈ）；７.３４（ｄｄ，１Ｈ）；７.１７（ｓ，１Ｈ）；７.０３（ｄｄｄ，１Ｈ）；３.６５−３.３０（ｍ，７Ｈ）；３.１４（ｄｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：ＡＱＡ；Ｓｐｒａｙ ３.５ｋＶ；Ｓｋｉｍｍｅｒ ３０Ｖ；Ｐｒｏｂｅ ２５０℃：３９０（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例２０３：  Ｎ−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化６６】
2006503845.tif 000107
Ｎ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメチル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（実施例１９９）（４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２０２に記載した方法と同様の方法で標記化合物を製造し、標記化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率＝９６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.３６（ｓ，１Ｈ）；８.０２（ｄ，１Ｈ）；７.６６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７.３５（ｄ，１Ｈ）；７.１８（ｄｄ，１Ｈ）；７.１１（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；７.０５（ｓ，１Ｈ）；３.８９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；３.７７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；３.５９−３.４７（ｍ，３Ｈ）；３.４２（ｄｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：ＡＱＡ；Ｓｐｒａｙ ３.５ｋＶ；Ｓｋｉｍｍｅｒ ３０Ｖ；Ｐｒｏｂｅ ２５０℃：４２４（ＭＨ＋）。
【０２３０】
実施例２０４：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化６７】
2006503845.tif 000108
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸・塩酸塩（１８０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ、１.０当量）の無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.１４ｍＬ、１.２７ｍｍｏｌ、２.５当量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１１０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ、１.５当量）、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１２０ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ、１.２当量）およびテトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（７７ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、１.３当量）を続いて添加し、周囲温度で１２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２０ｍＬ×２回）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して黒色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（１：９）から純粋な酢酸エチル）により精製した。標記化合物を茶色の固体として得た（１３０ｍｇ、収率＝６１％）。
ＥＩ；ＴＳＱ ７００；ｓｏｕｒｃｅ １８０ Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ：４１３（Ｍ+.）；３１５；２９９。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.８０（ｓ，１Ｈ）；８.４８（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.０２（ｄｄ，１Ｈ）；７.７２（ｄ，１Ｈ）；７.５１（ｄｄ，１Ｈ）；７.３１（ｄｄ，１Ｈ）；７.０９（ｄ，１Ｈ）；７.００（ｄｄ，１Ｈ）；３.８９（ｍ，２Ｈ）；３.２７（ｍ，２Ｈ）；３.０９（ｄｄ，２Ｈ）；１.７５（ｍ，１Ｈ）；１.６０（ｍ，２Ｈ）；１.２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３１】
表１３
実施例２０５〜２０９の化合物は、適当な出発物質から、記載例２５〜２９に記載した中間体と同様の方法で製造した類似の中間体を経由して実施例２０４に記載したように製造された。
【０２３２】
【化６８】
2006503845.tif 000109
【表１４−１】
2006503845.tif 000110
【表１４−２】
2006503845.tif 000111
【０２３３】
実施例２０８：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化６９】
2006503845.tif 000112
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−イソプロピル−ニコチン酸・塩酸塩（記載例３５）（０.１６ｇ、０.４９ｍｍｏｌ、１.０当量）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にＮ−メチル モルホリン（０.１４ｍＬ、１.２７ｍｍｏｌ、２.５当量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ、１.５当量）、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１１５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ、１.２当量）を続いて添加した。室温で１時間攪拌した後、テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（７７ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、１.３当量）を添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄した：有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して固体を得、これをヘキサン／ジエチルエーテル（９：１）と一緒にトリチュレートし、濾過した。標記化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、収率＝８９％）。
ＥＩ；ＴＳＱ ７００；ｓｏｕｒｃｅ １８０ Ｃ；７０ Ｖ；２００ｕＡ：３８７(Ｍ＋.）、２８９、２７３、２４３。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.３９（ｓ，１Ｈ）；８.２９（ｄｄ，１Ｈ）；８.２１（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；７.５０（ｄ，１Ｈ）；７.４６（ｄｄ，１Ｈ）；７.２７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄｄ，１Ｈ）；６.６５（ｄ，１Ｈ）；３.８６（ｍ，２Ｈ）；３.４５（ｍ，１Ｈ）；３.２７（ｍ，２Ｈ）；３.１０（ｄｄ，２Ｈ）；１.７６（ｍ，１Ｈ）；１.６０（ｍ，２Ｈ）；１.２２（ｄ，６Ｈ）；１.２９−１.１２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
実施例２０９：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルメチル)−２−イソプロピル−ニコチンアミド
【化７０】
2006503845.tif 000113
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−イソプロピル−ニコチン酸・塩酸塩（記載例３５）（１６６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１.０当量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ、１.５当量）、ＰＳ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.０当量、負荷＝１.３１ｍｍｏｌ／ｇ）およびＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１５４ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ、１.２当量、負荷＝３.８８ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物を室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ ２.５ｍＬに溶解し、次いで、Ｃ−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１l6−チオフェン−３−イルメチルアミン（１０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ、１.４４当量）および１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｕＬ）を添加した。該混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で２０分間加熱し、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および５％Ｎａ2ＣＯ3（水溶液）（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空蒸発させて固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９７：３：０.３））により精製した。標記化合物を固体として得た（１４０ｍｇ、収率＝６６％）。
ＥＩ；ＴＳＱ ７００；ｓｏｕｒｃｅ １８０ Ｃ；７０ Ｖ；２００ｕＡ：４２１（Ｍ＋.）；２７３。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.４１（ｓ，１Ｈ）；８.３６（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.２８（ｄｄ，１Ｈ）；７.５５（ｄ，１Ｈ）；７.４５（ｄｄ，１Ｈ）；７.２７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄｄ，１Ｈ）；６.６７（ｄ，１Ｈ）；３.４９−３.１５（ｍ，５Ｈ）；３.０７（ｍ，１Ｈ）；２.８５（ｄｄ，１Ｈ）；２.６３（ｍ，１Ｈ）；２.２３（ｍ，１Ｈ）；１.８６（ｍ，１Ｈ）；１.０９（ｄ，６Ｈ）。
【０２３５】
表１４
表１４に記載した全ての実施例は、適当な出発物質から、記載例３０〜３５に記載した中間体と類似の方法で製造した類似の中間体を経由して実施例２０８および２０９について記載したように製造された。特に、実施例２１０〜２１４および２１６〜２１８の化合物は、実施例２０８について記載したと同様の実験法に従って製造し、実施例２１５および２１９の化合物は実施例２１０について記載したと同様の実験法に従って製造した。
【０２３６】
【化７１】
2006503845.tif 000114
【表１５−１】
2006503845.tif 000115
【表１５−２】
2006503845.tif 000116
【表１５−３】
2006503845.tif 000117
【表１５−４】
2006503845.tif 000118
【０２３７】
実施例２２０：  ６−(４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化７２】
2006503845.tif 000119
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）、４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（２当量）、炭酸セシウム（１６８ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)（Ｐｄ2(ｄｂａ)3）（３.４ｍｇ）、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２.３ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中混合物にマイクロ波条件下にて１５０℃で３０分間照射した。さらに炭酸セシウム（１６８ｍｇ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（３.４ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２.３ｍｇ）を添加し、該混合物に再度マイクロ波条件下にて１５０℃で３０分間照射した。酢酸エチルを添加し、該混合物を水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧除去した。残留物を、ＭＤＡＰを用いて精製して標記化合物を得た（２０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.２５（６Ｈ，ｄ）、１.２９−１.４３（２Ｈ，ｍ）、１.７０（２Ｈ，ｄ）、１.８１−１.９３（１Ｈ，ｍ）、２.３３９３Ｈ，ｓ）、３.２１−３.５０（５Ｈ，ｍ）、３.９８（２Ｈ，ｄｄ）、７.０１（１Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ）、７.５５（１Ｈ，ｂｓ）、８.０２（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝２.８９分、観察された分子イオン[ＭＨ+]＝３９３、分子式Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2と一致
【０２３８】
実施例２２１：  ６−(５−クロロ−２−シアノ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化７３】
2006503845.tif 000120
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（６１ｍｇ）、炭酸セシウム（１５４ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０）（３.２ｍｇ）、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２.２ｍｇ）およびジオキサン（１ｍｌ）の混合物を窒素下にて乾留下で２４時間攪拌した。該混合物を冷却し、不溶物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、残留物をエーテルと一緒にトリチュレートし、次いで、メタノールから再結晶することにより精製して標記化合物を黄色固体として得た（５３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.２−１.３（２Ｈ，ｍ）、１.２１（６Ｈ，ｄ）、１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７７（１Ｈ，ｍ）、３.１５（２Ｈ，ｔ）、３.２９（２Ｈ，ｔ）、３.３３（１Ｈ，ｍ）、３.８６（２Ｈ，ｄ）、７.０５（１Ｈ，ｓ）、７.３６（１Ｈ，ｄ）、７.４６（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｄ）、８.７９（１Ｈ，ｔ）、９.００（１Ｈ，ｓ）、９.７４（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝２.３分、[ＭＨ+] ４１３、分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０２３９】
実施例２２２：  ６−(２−シアノ−５−メチル−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化７４】
2006503845.tif 000121
実施例２２１と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）および２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（４４.５ｍｇ）から標記化合物を得た（３８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.９分、[ＭＨ+] ３９３、分子式Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2と一致。
【０２４０】
実施例２２３：  ６−(３−クロロ− フェニルアミノ)−Ｎ−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１l6−チオフェン−３−イルメチル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化７５】
2006503845.tif 000122
実施例５０に記載した方法と同様の方法で、６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例１３）（３０ｍｇ）およびＣ−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１l6−チオフェン−３−イル)−メチルアミン・塩酸塩（Argyle et al, J Chem Soc(C), 1967, 2156）（２３ｍｇ）から標記化合物を得た（３２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.０分、[ＭＨ+] ４２２、Ｃ20Ｈ2435ＣｌＮ3Ｏ3Ｓと一致
【０２４１】
実施例２２４：  Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−６−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ニコチンアミド
【化７６】
2006503845.tif 000123
実施例６と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例６）（８０ｍｇ）および３−トリフルオロメトキシアニリン（０.５ｍｌ）から標記化合物を得た（４１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝３.７３分、観察された分子イオン[ＭＨ+]＝４０８、分子式Ｃ21Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2と一致
【０２４２】
表１５
実施例２２５〜２３３は、第４欄に記載した方法によって製造され、第５欄に記載した方法によって精製された。
製造法Ｇ：実施例７５の製造についてと同様
製造法Ｊ：実施例４６の製造についてと同様
精製法Ｅ：質量特異的自動調製技法
精製法Ｈ：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ
【０２４３】
【表１６−１】
2006503845.tif 000124
【表１６−２】
2006503845.tif 000125
【０２４４】
表１６：
この表中の実施例２３４〜２７９は、第４欄に記載した方法および反応時間によって製造され、第５欄に記載した方法によって精製された。
方法Ｇ：実施例は実施例７５についてと同様に製造された。
方法Ｋ：実施例は実施例２２１についてと同様に製造された。
精製法Ｅ：質量特異的自動調製技法
精製法Ｈ：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ
精製法Ｌ：反応を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、濾過し、蒸発させ、残留物をＭｅＯＨと一緒にトリチュレートした。
【０２４５】
【表１７−１】
2006503845.tif 000126
【表１７−２】
2006503845.tif 000127
【表１７−３】
2006503845.tif 000128
【表１７−４】
2006503845.tif 000129
【表１７−５】
2006503845.tif 000130
【表１７−６】
2006503845.tif 000131
【表１７−７】
2006503845.tif 000132
【表１７−８】
2006503845.tif 000133
【表１７−９】
2006503845.tif 000134
【０２４６】
表１７
この表中の実施例は、第４欄に記載した方法および反応時間によって製造され、第５欄に記載した方法によって精製された。
方法Ｇ：実施例は実施例７５についてと同様に製造された。
方法Ｋ：実施例は実施例２２１についてと同様に製造された。
精製法Ｅ：質量特異的自動調製技法
精製法Ｈ：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ
【０２４７】
【表１８−１】
2006503845.tif 000135
【表１８−２】
2006503845.tif 000136
【表１８−３】
2006503845.tif 000137
【０２４８】
実施例２９３：  ６−(４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化７７】
2006503845.tif 000138
６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例１０）および４−シアノ−２−フルオロ−アニリンから実施例２２１と同様の方法で製造して標記化合物を得た（１６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.１６（６Ｈ，ｄ）、１.２３（２Ｈ，ｍ）、１.５１−１.６８（６Ｈ，ｍ）、２.１１（１Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｓ）、４.１１（１Ｈ，ｓ）、７.２５（１Ｈ，ｓ）、７.６１（１Ｈ，ｄ）、７.８０（１Ｈ，ｄ）、８.１２（１Ｈ，ｓ）、８.４３（１Ｈ，ｓ）、８.７２（１Ｈ，ｔ）、９.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.４分、[ＭＨ+] ３８１、分子式Ｃ22Ｈ25ＦＮ4Ｏと一致
【０２４９】
実施例２９４：  ６−(４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化７８】
2006503845.tif 000139
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−（Lancasterから、１６２ｍｇ）、メタンスルホン酸（４４μｌ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中混合物にマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間照射した。１,４−ジオキサンを減圧除去した後、該混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）と食塩水（２ｍｌ）との間で分配させ、水性層を分取した。有機層を減圧蒸発させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製した。精製により標記化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.１６−１.２３（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.６０−１.６３（２Ｈ，ｄ）、１.７５（１Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、６.８０（１Ｈ，ｓ）、７.７３（１Ｈ，ｄ）、７.８３（１Ｈ，ｄ）、８.１６（１Ｈ，ｓ）、８.３８−８.４２（２Ｈ，ｍ）、９.７０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.５分、[ＭＨ+] ５００、分子式Ｃ22Ｈ2579ＢｒＦ3Ｎ3Ｏ2と一致
【０２５０】
実施例２９５：  ６−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)− ４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化７９】
2006503845.tif 000140
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリン（Lancasterから、１２０ｍｇ）から実施例２９４と同様の方法で製造した。エーテルと一緒にトリチュレートすることにより精製して標記化合物を白色固体として得た（１２１ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.０９−１.２４（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.６０−１.６３（２Ｈ，ｄ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、６.７８（１Ｈ，ｓ）、７.４２（１Ｈ，ｔ）、７.８６（１Ｈ，ｄ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、８.３０（１Ｈ，ｄ）、８.４０（１Ｈ，ｔ）、９.６０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.３分、[ＭＨ+] ４４０、分子式Ｃ22Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ2と一致
【０２５１】
実施例２９６：  ６−(３,４−ジブロモ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化８０】
2006503845.tif 000141
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）および３,４−ジブロモアニリン（１６９ｍｇ）から実施例２９４と同様の方法で製造した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製して標記化合物を白色固体として得た（７６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.０９−１.２３（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.６０−１.６３（２Ｈ，ｄ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、６.７８（１Ｈ，ｓ）、７.４８（１Ｈ，ｄ）、７.５９（１Ｈ，ｄ）、８.１５（１Ｈ，ｓ）、８.３８（２Ｈ，ｔ）、９.５２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.５分、[ＭＨ+] ５１０、分子式Ｃ21Ｈ2579Ｂｒ2Ｎ3Ｏ2と一致
【０２５２】
実施例２９７：  ６−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化８１】
2006503845.tif 000142
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）および４−ブロモ−３−フルオロ−アニリン（１２８ｍｇ）から実施例２９４と同様の方法で製造した。エーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１５−１.２５（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.６０−１.６３（２Ｈ，ｄ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、６.８１（１Ｈ，ｓ）、７.３０（１Ｈ，ｄ）、７.５４（１Ｈ，ｔ）、８.０４（１Ｈ，ｄ）、８.１５（１Ｈ，ｓ）、８.４０（１Ｈ，ｔ）、９.６４（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.３分、[ＭＨ+] ４５０、分子式Ｃ21Ｈ25Ｆ79ＢｒＮ3Ｏ2と一致
【０２５３】
実施例２９８：  ６−(２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化８２】
2006503845.tif 000143
６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミドおよび２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリンから実施例２９４と同様の方法で製造して標記化合物を得た（３０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１８（８Ｈ，ｍ）、１.５０−１.６８（６Ｈ，ｍ）、２.１１（１Ｈ，ｍ）、３.１６（２Ｈ，ｓ）、３.３７（１Ｈ，ｓ）、７.２９（１Ｈ，ｓ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、７.８３（１Ｈ，ｓ）、８.０９（１Ｈ，ｓ）、８.４３（１Ｈ，ｓ）、８.５２（１Ｈ，ｄ）、８.８０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４.０分、[ＭＨ+] ４４０、分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＦ3Ｎ3Ｏと一致
【０２５４】
実施例２９９：  ６−(３,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)− ４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化８３】
2006503845.tif 000144
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）、３,４−ジフルオロアニリン（Lancasterから、８７ｍｇ）、メタンスルホン酸（４４μｌ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中混合物にマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間照射した。該固体をメタノールに溶解し、次いで、減圧蒸発させた。該混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）と食塩水（２ｍｌ）との間で分配させ、これにより固体が界面に維持された。固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄して標記化合物を得た（４３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１６−１.２５（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.６０−１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７５（１Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、７.２９（１Ｈ，ｄ）、７.３７（１Ｈ，ｑ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｓ）、８.４５（１Ｈ，ｔ）、９.８０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.０分、[ＭＨ+] ３９０、分子式Ｃ21Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ2と一致
【０２５５】
実施例３００：  ６−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化８４】
2006503845.tif 000145
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリン（Lancasterから、１３１ｍｇ）から実施例２９１と同様の方法で製造した。エーテルと一緒にトリチュレートすることにより精製して標記化合物を白色固体として得た（７９ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１６−１.２４（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.６０−１.６３（２Ｈ，ｄ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、６.８０（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）、７.９１（１Ｈ，ｄ）、８.１６（１Ｈ，ｓ）、８.３９（１Ｈ，ｓ）、８.４１（１Ｈ，ｔ）、９.７０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.５分、[ＭＨ+] ４５６、分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2と一致
【０２５６】
実施例３０１：  ６−(４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化８５】
2006503845.tif 000146
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）および４−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（Lancasterから、１１８ｍｇ）から実施例２９１と同様の方法で製造した。エーテルと一緒にトリチュレートすることにより精製して標記化合物を白色固体として得た（１０５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１５−１.２４（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.６０−１.６３（２Ｈ，ｄ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、２.３６（３Ｈ，ｓ）、３.１１（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、６.７６（１Ｈ，ｓ）、７.３１（１Ｈ，ｄ）、７.７６（１Ｈ，ｄ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、８.１８（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｔ）、９.４５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.２分、[ＭＨ+] ４３６、分子式Ｃ23Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ2と一致
【０２５７】
実施例３０２：  ６−(２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化８６】
2006503845.tif 000147
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）および２−クロロ−４−トリフルオロメトキシアニリン（Acrosから、１４２ｍｇ）から実施例２９１と同様の方法で製造した。実験セクションの始めに詳述したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用い、エーテルと一緒にトリチュレートすることにより精製して標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１６−１.２３（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.５９−１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７５（１Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.３７（１Ｈ，ｍ）、３.８４（２Ｈ，ｄ）、７.０９（１Ｈ，ｓ）、７.３４（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｓ）、８.０４（１Ｈ，ｓ）、８.２０（１Ｈ，ｄ）、８.３８（１Ｈ，ｔ）、８.６６（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.４分、[ＭＨ+] ４７２、分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3と一致
【０２５８】
実施例３０３：  ６−(２−シアノ−３−メチル−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化８７】
2006503845.tif 000148
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）および２−シアノ−３−メチルアニリン（Flukaから、４４ｍｇ）から実施例２２１と同様の方法で製造して標記化合物を得た（６０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１６−１.２３（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.５９−１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７５（１Ｈ，ｍ）、２.４６（３Ｈ，ｓ）、３.１１（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.３７（１Ｈ，ｍ）、３.８４（２Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｓ）、７.０７（１Ｈ，ｄ）、７.４８（１Ｈ，ｔ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）、８.０３（１Ｈ，ｓ）、８.３９（１Ｈ，ｔ）、９.１３（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.７分、[ＭＨ+] ３９３、分子式Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2と一致
【０２５９】
実施例３０４：  ６−(３−クロロ−２−シアノ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化８８】
2006503845.tif 000149
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド（記載例８）（１００ｍｇ）および３−クロロ−２−シアノアニリン（Lancasterから、５１ｍｇ）から実施例２２１と同様の方法で製造して標記化合物を得た（６４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１７−１.２３（８Ｈ，ｄ，ｍ）、１.５９−１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７５（１Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.３７（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、７.０３（１Ｈ，ｓ）、７.３２（１Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｔ）、７.８７（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、８.４２（１Ｈ，ｔ）、９.４１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.８分、[ＭＨ+] ４１３、分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＮ4Ｏ2と一致
【０２６０】
実施例３０５：  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−(１−ヒドロキシ−メチル−エチル)−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【０２６１】
１）  ６−クロロ−１,１−ジメチル−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−３−オン
【化８９】
2006503845.tif 000150
窒素下にて−５５℃で２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（Aldrichから、１３.４４ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中溶液にヘキサン中１.６Ｍブチルリチウム（Aldrichから、８０ｍｌ）を滴下した。３０分後、６−クロロニコチン酸（Aldrichから、５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を滴下し、該溶液を−７１℃で２時間攪拌した。
該溶液をアセトン（２３ｍｌ）で処理し、次いで、室温に加温した。溶媒を減圧除去し、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。沈殿した白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た（４.４２ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.６５（６Ｈ，ｓ）、８.１１（１Ｈ，ｓ）、８.９１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.０分、[ＭＨ+] １９８、分子式Ｃ9Ｈ835ＣｌＮＯ2と一致
【０２６２】
２）  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１,１−ジメチル−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−３−オン
【化９０】
2006503845.tif 000151
６−クロロ−１,１−ジメチル−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−３−オン（１００ｍｇ）、３−クロロアニリン（Lancasterから、３１８ｍｇ）、メタンスルホン酸（６５μｌ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中混合物にマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間照射した。該固体をメタノールに溶解し、次いで、減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）との間で分配させ、水性層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。エーテルと一緒にトリチュレートすることにより精製して標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.６１（６Ｈ，ｓ）、６.９１（１Ｈ，ｓ）、７.０４（１Ｈ，ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｔ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、７.９３（１Ｈ，ｔ）、８.６９（１Ｈ，ｓ）、９.９６（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.３分、[ＭＨ+] ２８９、分子式Ｃ15Ｈ1335ＣｌＮ2Ｏ2と一致
【０２６３】
３）  ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−(１−ヒドロキシ−メチル−エチル)−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−ニコチンアミド
【化９１】
2006503845.tif 000152
窒素下にて４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Combi-Blocks,Inc.から、６０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液にヘキサン中２.０Ｍトリメチルアルミニウム（Aldrichから、２８０μｌ）を滴下し、該溶液を１５分間撹拌した。次いで、６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１,１−ジメチル−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−３−オン（７０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を４０℃で一夜撹拌した。さらに乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４−アミノメチルテトラヒドロピラン（８０ｍｇ）およびヘキサン中２.０Ｍトリメチルアルミニウム（３８０μｌ）を添加し、該混合物を４８時間攪拌した。
溶媒を減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配させ、水性層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。実験セクションの始めに詳述したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製して標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１８−１.２３（２Ｈ，ｍ）、１.４７（６Ｈ，ｓ）、１.６２−１.６５（２Ｈ，ｄ）、１.８０（１Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、６.０６（１Ｈ，ｓ）、６.９３（１Ｈ，ｄ）、７.０５（１Ｈ，ｓ）、７.２８（１Ｈ，ｔ）、７.４８（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、８.１７（１Ｈ，ｓ）、８.６７（１Ｈ，ｔ）、９.５３（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.０分、[ＭＨ+] ４０４、分子式Ｃ21Ｈ2635ＣｌＮ3Ｏ3と一致
【０２６４】
実施例３０６
記載例１５の中間体から実施例７５についてと同様に下記化合物を製造した。
【０２６５】
【表１９】
2006503845.tif 000153
【０２６６】
本発明の化合物を配合する医薬製剤を種々の剤形で、多くの賦形剤を用いて製造することができる。かかる製剤の例を以下に記載する。
【０２６７】
実施例３０８：吸入処方
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を定量型吸入器から噴霧して使用１回あたり所望の量の薬物を送達する。
【０２６８】
実施例３０８：錠剤処方
錠剤／成分                                                    錠剤１個につき
１．活性成分                                                      ４０ｍｇ
（式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される誘導体）
２．コーンスターチ                                                ２０ｍｇ
３．アルギン酸                                                    ２０ｍｇ
４．アルギン酸ナトリウム                                          ２０ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム                                        １.３ｍｇ
【０２６９】
錠剤処方のための方法
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダーにてブレンドする。塊が湿顆粒に変わることができるようなコンシステンシーを有するまで、該ブレンドに十分量の水を何回かに分けて添加し、各添加の後に注意深く混合する。湿塊を、Ｎｏ．８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを使用して振動式グラニュレーターに通して顆粒に変える。次いで、湿顆粒をオーブン中にて１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。乾燥顆粒を成分５で潤滑化し、潤滑化した顆粒を適当な錠剤プレスにて圧縮する。
【０２７０】
実施例３０９：非経口処方
加熱しながら適当な量の式（Ｉ）で示される化合物をポリエチレングリコールに溶解することにより非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液をヨーロッパ薬局方注射用水で（１００ｍｌに）希釈する。次いで、該溶液を０.２２ミクロン膜フィルターで濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。
【０２７１】
本発明は上記した特定のおよび好ましい群の全ての組み合わせを網羅するものと解すべきである。
明細書および特許請求の範囲が一部をなす本願はいかなる後願に関しても優先権の基礎として使用され得る。かかる後願の特許請求の範囲は本明細書に記載されているいかなる特徴および特徴の組み合わせにも関するものであり得る。それらはプロダクトクレーム、組成物クレーム、方法クレーム、またはユースクレームの形態をとり得、一例として、制限を伴わずに、本願の特許請求の範囲を包含し得る。
【国際調査報告】
2006503845.tif 000158
2006503845.tif 000159
2006503845.tif 000160