(57)【要約】好酸球の活性化と脱顆粒反応の影響を受ける疾患の治療、中でも喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患の治療においてＰＤＥ４阻害剤として有効な一般式（Ｉ）の化合物（ただしｊは０または１であり；ｋは０または１であり；ｍは０、１、２、３のいずれかであり；ｎは１または２であり；Ｗ１は、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｎ（Ｒ３）−のいずれかであり（ただしｔは、０、１、２のいずれかである）；Ｗ２は、−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−であるか、あるいは存在しておらず；Ｙは、＝Ｃ（Ｒ１ａ）−または−［Ｎ→（Ｏ）ｋ］−（ｋは０または１）であり；ＲＡとＲＢは、−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ３；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；ベンジルのいずれかであり、シクロアルキル、フェニル、ベンジルは、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されている；あるいはＲＡとＲＢは、合わさって（ただしｍが１の場合のみ）、スピロ部分を形成しており；ＲＣとＲＤは、一方が−Ｈでなくてはならないこと以外はＲＡおよびＲＢと同じ意味であり；Ｒ１とＲ２は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ａＲ２２ｂのいずれかであり；Ｒ３は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；フェニル；ベンジル；−ＯＲ１６のいずれかであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、他の意味に加え、合わさって一般式（ＩＩ）を形成することができ；Ｇ１は、飽和または不飽和の炭素環系であり、場合によってはその中の１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく；Ｇ２は、飽和または不飽和の炭素環系であり、場合によってはその中の１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく；Ｅは、一般式（ＩＩＩ）から選択される）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（１．０．０）で表わされる化合物、または
その薬理学的に許容可能な塩：
【化１】
2004518691.tif 000221
（ただしこの一般式において、
− ｇは、０または１であり；
− ｊは、０または１であり；ただしｊが０のときにはｎは２でなくてはならず；
− ｋは、０または１であり；
− ｍは、０、１、２、３のいずれかであり；
− ｎは、０または１であり；
− Ｗ１は、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｎ（Ｒ３）−のいずれかであり（ただしｔは、０、１、２のいずれかであり；Ｒ３は後に定義するものと同じである）；
− Ｗ２は、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｎ（Ｒ３）−；−ＣＲ２９Ｒ３０−のいずれかであり（ただしｔは、０、１、２のいずれかであり；Ｒ３は後に定義するものと同じであり；Ｒ２９とＲ３０は、−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ３；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジルからなるグループの中からそれぞれ独立に選択され、これらの中のアルキル部分、シクロアルキル部分、フェニル部分、ベンジル部分、ピリジル部分は、それぞれ独立に、０〜３個の置換基Ｒ１０によって置換されている（ただしＲ１０は、後に定義するものと同じである））；
− Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｏ−；−［Ｎ→（Ｏ）ｋ］−または−Ｎ（Ｒ３）−；−ＣＨ（Ｒ１ａ）−のいずれかであり（ただしｔは、０、１、２のいずれかであり；ｋは０または１であり；Ｒ３は後に定義するものと同じであり；Ｒ１ａは、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ａＲ２２ｂからなるグループの中から選択され、Ｒ２２ａ とＲ２２ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチルのいずれかである）；
− ＲＡとＲＢは、それぞれ独立に、−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ３；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；ベンジルからなるグループの中から選択され、これらの中のシクロアルキル部分、フェニル部分、ベンジル部分は、それぞれ独立に０〜３個の置換基Ｒ１０によって置換されている（ただしＲ１０は、フェニル；ピリジル；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ１６；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６Ｒ１７からなるグループの中から選択され、これらの中のフェニルまたはピリジルは、０〜３個のＲ１１基によって置換されており；このＲ１１は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＮＲ１６Ｒ１７のいずれかであり；Ｒ１６とＲ１７は、−Ｈ； −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジルからなるグループの中からそれぞれ独立に選択され、これらの中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルは、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなるグループの中から選択された０〜３個の置換基によって置換されている）；あるいは
− ＲＡとＲＢは、合わさって（ただしｍが１の場合のみ）、以下の部分式（１．２．０）で表わされるスピロ部分：
【化２】
2004518691.tif 000222
を形成し（ただしこの部分式において、
− ｒとｓは、互いに独立に０〜４であり（ただし和ｒ＋ｓは１以上５以下である）；
− ＸＡは、−ＣＨ２、−ＣＨ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）２−のいずれか；−ＮＲ１５−；−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−の中から選択され（ただしそれぞれのＲ１１は、互いに独立に選択され、上に定義したものと同じであり；Ｒ１５は、後に定義するものと同じであり；ｔは、０、１、２のいずれかである）；
部分式（１．２．０）で表わされる上記スピロ部分では、ＸＡを構成している炭素原子以外の１つ以上の任意の炭素原子が０〜３個の置換基Ｒ１４によって置換され；窒素原子が０または１個の置換基Ｒ１５によって置換され；イオウ原子が０個または２個の酸素原子によって置換されており（ただしＲ１４は、後に定義するものと同じであり；Ｒ１５は、−Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（ｕは０、１、２のいずれかである）；フェニル、ベンジル；ピリジル；キノリニルからなるグループの中から独立に選択され；これらアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、キノリニルは、０〜３個の置換基Ｒ１２によって置換されており；Ｒ１６とＲ１７は、上に定義したものと同じであり；Ｒ１２は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ１８；−ＯＲ１６；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９；−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１９；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１８Ｒ１９（ｐは１または２である）；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（ただしＲ１２が−ＯＲ１６で、Ｒ１６が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの場合）からなるグループの中から選択され、これらアルキルとアルコキシは、それぞれ独立に、−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシの中から選択された０〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ１８とＲ１９は、互いに独立に、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；フェニルからなるグループの中から選択され；これらアルキルとフェニルは、−Ｆと−Ｃｌの中から選択された０〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ１６は上に定義したものと同じである））
− ＲＣとＲＤは、一方が−Ｈでなくてはならず、互いに独立に、かつＲＡおよびＲＢとは独立に選択される点を除いては、ＲＡとＲＢに関して定義したものと同じであり；
− Ｒ１とＲ２は、後に定義するＧ２部分の意味を有する任意の環上に、個別に、あるいは合わさって登場することができ；Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ａＲ２２ｂからなるグループの中から選択され（ただしＲ１６、Ｒ２２ａ 、Ｒ２２ｂは、上に定義したものと同じである）；
− Ｒ３は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；フェニル；ベンジル；−ＯＲ１６のいずれかであり（ただしＲ１６は、上に定義したものと同じである）；
− Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、後に定義するＧ１部分の意味を有する任意の環上に、個別に、あるいは合わさって登場することができ；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ、以下に示す（ａ）〜（ｃ）の中から独立に選択され：
（ａ）−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；−Ｒ１６；−ＯＲ１６；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１６Ｒ１７；−Ｃ（＝ＮＲ２２ａ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ２２ａ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＯＣ（＝ＮＲ２２ａ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｒ１７；−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＮＲ２２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６；＝ＮＯＲ１６；−ＮＲ２２ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７；−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ２２ａ）ＮＲ１６Ｒ１７（ただしｐは、０、１、２のいずれかであり；Ｒ２２ａ、Ｒ１６、Ｒ１７は、上に定義したものと同じである）；
（ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（ただしＲ４、Ｒ５、Ｒ６のうちの１つ以上が上記（ａ）における−ＯＲ１６であり、Ｒ１６が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの場合）のうち、アルキルとアルコキシが、それぞれ独立に、−Ｆと−Ｃｌの中から選択された０〜３個の置換基によって、あるいは−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシの中から選択された０個または１個の置換基によって置換されているもの；
（ｃ）フェニル；ベンジル；フラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；チエニル；テトラヒドロチエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；イソオキサゾリジニル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；イソチアゾリジニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリジニル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；２−Ｈ−クロメニル；クロマニル；ベンゾチエニル；１−Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニル；プリニルからなるグループの中から選択したアリール部分または複素環部分のうち、これらアリール部分または複素環部分が、それぞれ独立に、０〜２個の置換基Ｒ１４によって置換されているもの（ただしＲ１４は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジル；キノリニルからなるグループの中から選択され；これらアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、キノリニルは、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ３；−ＯＲ１６；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＲ１６Ｒ１７のうちの０〜２個の置換基によって置換されており；Ｒ１４はさらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ１６；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７でも構成されており；Ｒ１６とＲ１７は、上に定義したものと同じである）；
あるいはＧ１がフェニルである場合には、
（ｄ）Ｒ５とＲ６は、合わさって、以下の部分式（１．３．１）〜（１．３．１５）からなるグループの中から選択した部分：
【化３】
2004518691.tif 000223
【化４】
2004518691.tif 000224
を形成し（ここに、
− Ｒ２０とＲ２１は、それぞれ独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ３；−ＣＨ２Ｆ；−ＣＨＦ２；−ＣＦ３；−ＯＣＨ３；−ＯＣＦ３からなるグループの中から選択され；
− Ｒ２３とＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＯＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３からなるグループの中から選択されるか、あるいは存在せず、存在しない場合には、点線は二重結合を表わす）；
− Ｇ１は、３〜７員の単環、または縮合した７〜１２員の多環からなる飽和または不飽和の炭素環系を含む部分であり；ただしＧ１は、後出のＧ２において定義されているような不連続なビアリール部分または制限されたビアリール部分ではなく；場合によっては上記炭素環系の１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく；場合によってはこの炭素環系の第２の炭素原子が、さらには第３の炭素原子が、Ｎで置換されていてもよく；
Ｇ１を規定する部分は、その中の任意の環において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６によって置換されており（ただしＲ４、Ｒ５、Ｒ６は、上に定義したものと同じである）；
− Ｇ２は、３〜７員の単環、あるいは縮合した７〜１２員の多環、あるいは７〜１８員の不連続なビアリール部分または制限されたビアリール部分からなる飽和または不飽和の炭素環系であり；それぞれの炭素環において、場合によっては１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく；場合によってはこの炭素環系の第２の炭素原子が、さらには第３の炭素原子が、Ｎで置換されていてもよく；
Ｇ２を規定する部分は、その中の任意の環において、Ｒ１、Ｒ２によって置換されており（ただしＲ１、Ｒ２は、上に定義したものと同じである）；
− Ｅは、以下の（ａ）の中から独立に選択され：
（ａ）部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）からなるグループ：
【化５】
2004518691.tif 000225
（ただしＲ１６とＲ１７は、上に定義したものと同じであり；Ｒ９は、後に定義するものと同じであり；
− “＊”は、部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）のそれぞれが一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；
− ｑは、１、２、３のいずれかであり、ただしｑが２または３のときには、Ｒ９は、それぞれ少なくとも１回または２回は−Ｈであり；
− ｖは、０または１であり；
− Ｗ３は、−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ９）−；−ＯＣ（＝Ｏ）−のいずれかであり（ただしＲ９は、後に定義するものと同じである）；
− Ｒ７Ａは、以下の（１）〜（４）からなるグループの中から独立に選択され：
（１）−Ｈ；
（２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルのいずれか（ただしこれらアルキル、アルケニル、アルキニルは、置換基Ｒ１０で置換されており；Ｒ１０は、上に定義したものと同じである））；
（３）−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（ｕは０、１、２のいずれかであり、この（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており；Ｒ１０は、上に定義したものと同じである）；
（４）フェニル、ベンジル、ピリジルのいずれか（ただしこれらフェニル、ベンジル、ピリジルは、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており；Ｒ１０は、上に定義したものと同じである）；
− Ｒ７Ｂは、以下の（１）〜（２）からなるグループの中から独立に選択され：
（１）テトラゾル−５−イル；１，２，４−トリアゾル−３−イル；１，２，４−トリアゾル−３−オン−５−イル；１，２，３−トリアゾル−５−イル；イミダゾル−２−イル；イミダゾル−４−イル；イミダゾリジン−２−オン−４−イル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，３，４−オキサジアゾル−２−オン−５−イル；１，２，４−オキサジアゾル−３−イル；１，２，４−オキサジアゾル−５−オン−３−イル；１，２，４−オキサジアゾル−５−イル；１，２，４−オキサジアゾル−３−オン−５−イル；１，２，５−チアジアゾリル；１，３，４−チアジアゾリル；モルホリニル；パラチアジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；スクシンイミジル；グルタルイミジル；ピロリドニル；２−ピペリドニル；２−ピリドニル；４−ピリドニル；ピリダジン−３−オニル；ピリジル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；
（２）インドリル；インドリニル；イソインドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；２−Ｈ−クロメニル；クロマニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾトリアジニル；フタラジニル；１，８−ナフチリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル；ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；ピリドピリジニル；プテリジニル；１Ｈ−プリニル；
上記（１）または（２）に記載されている部分はどれも、場合によっては、（ｉ）その部分に含まれる任意の１つ以上の炭素原子が、置換基Ｒ１４で置換され；（ｉｉ）その部分に含まれているがその部分が結合する点ではない任意の１つ以上の窒素原子が、置換基Ｒ１５で置換され；（ｉｉｉ）その部分に含まれているがその部分が結合する点ではない任意のイオウ原子が、０、１、２個の酸素原子によって置換されており（ただしＲ１４は、上に定義したものと同じであり；Ｒ１５は、上に定義したのと同じもの、およびそのあらゆる互変異性体である）；
− Ｒ９は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６からなるグループの中から選択され（ただしＲ１６は、上に定義したものと同じである）；
− Ｒ７Ｃは、独立に、上に定義したＲ７Ａと、上に定義したＲ７Ｂからなるグループの中から選択され；
【化６】
2004518691.tif 000226
は、４〜８員の単環、または縮合した５〜１０員の二環、または開環した５〜１０員の二環からなる飽和または不飽和の炭素環系を含み、この炭素環系には、部分式（１．１．１５）に示したようにヘテロ原子として窒素が含まれており；場合によってはこの炭素環系の１〜３個の炭素原子が、個別に、ヘテロ原子である窒素で置換されていてもよく；あるいは場合によってはこの炭素環系の１つの炭素原子が、ヘテロ原子である酸素またはイオウで置換されていてもよく；あるいは場合によってはこの炭素環系の２つの炭素原子が、ヘテロ原子である酸素とイオウで置換されていてもよく；
上記部分式（１．１．１５）で表わされる部分はどれも、場合によっては、（１）その部分に含まれる任意の１つ以上の炭素原子が、置換基Ｒ１４によって置換され；（２）その部分に含まれる任意の１つ以上の窒素原子が、置換基Ｒ１５、そのあらゆる互変異性体、あるいは場合によってはそのＮ−酸化物によって置換され；（３）その部分に含まれる任意のイオウ原子が、０、１、２個の酸素原子によって置換されており（ただしＲ１４とＲ１５は、上に定義したものと同じである）；
Ｅはさらに、
（ｂ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスホリック）；−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィニック）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスホニック）；−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］（アルキルホスホノ）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（アルキルホスフィニル）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２（ホスホラミド）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ２５（置換されたホスホラミド）；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（スルフリック）；−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（スルホニック）；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２６または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６（スルホンアミド）；アシルスルホンアミドからなるグループの中から選択された要素を含む部分から選択されており；アシルスルホンアミドは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＮ；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５からなるグループの中から選択される（ただしＲ２６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、ｏ−トルイルのいずれかであり；Ｒ２５は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；フェニル；−ＯＲ１８のいずれかであり；Ｒ１８は上に定義したものと同じである））。
【請求項２】
Ｇ２と、このＧ２に結合する置換基Ｒ１およびＲ２を選択した結果、一般式（１．０．０）の該当部分が以下の部分式（２．５．１）〜（２．５．５０）：
【化７】
2004518691.tif 000227
【化８】
2004518691.tif 000228
【化９】
2004518691.tif 000229
で表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが、部分式（１．１．４）と（１．１．１０）〜（１．１．１４）を含み、部分式（１．１．４）
のＲ７Ｂ（ただしｖは０または１である）、または部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）のＲ７Ｃは、以下の部分式（１．４．１）〜（１．４．３２）：
【化１０】
2004518691.tif 000230
【化１１】
2004518691.tif 000231
からなるグループの中から選択されている（ただし“＊”は、一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；それぞれの炭素原子は、場合によっては置換基Ｒ１４で置換されており；Ｒ１４とＲ１５は、請求項１で定義したのと同じもの、そのあらゆる互変異性体、場合によってはそのＮ−酸化物である）、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが、部分式（１．１．４）と（１．１．１０）〜（１．１．１４）を含み、これら部分式
のＲ７ＢとＲ７Ｃは、互いに独立に、以下の部分式（１．５．１）〜（１．５．２９）：
【化１２】
2004518691.tif 000232
【化１３】
2004518691.tif 000233
からなるグループの中から選択されている（ただし“＊”は、一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；それぞれの炭素原子は、場合によっては置換基Ｒ１４で置換されており；Ｒ１４とＲ１５は、請求項１で定義したのと同じもの、そのあらゆる互変異性体、場合によってはそのＮ−酸化物である）、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが、部分式（１．１．１５）を含み、以下の部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）：
【化１４】
2004518691.tif 000234
【化１５】
2004518691.tif 000235
【化１６】
2004518691.tif 000236
からなるグループの中から選択されている（ただし“＊”は、一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；それぞれの炭素原子は、場合によっては置換基Ｒ１４で置換されており；それぞれの窒素原子は、場合によっては置換基Ｒ１５で置換されており；Ｒ１４とＲ１５は、請求項１で定義したのと同じもの、そのあらゆる互変異性体、場合によってはそのＮ−酸化物である）、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１であり；ｎが１であり；Ｗ１が−Ｏ−であり；Ｗ２は存在せず；Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ａ）−；Ｒ１ ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３のいずれかであり；ＲＡとＲＢは、互いに独立に−Ｈまたは−ＣＨ３である；あるいはＲＡとＲＢは、合わさって、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−スピロ部分を形成し；ＲＣとＲＤは、両方とも−Ｈであり；Ｒ５とＲ６は、合わさって、以下の部分式（１．３．１）〜（１．３．４）、（１．３．１１）、（１．３．１２）、（１．３．１４）、（１．３．１５）：
【化１７】
2004518691.tif 000237
からなるグループの中から選択された部分を形成している（ただしＲ２０とＲ２１は、それぞれ独立に、−Ｈ；−Ｆ；−ＣＨ３、−ＯＣＨ３のいずれかであり；Ｒ２３とＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＣＨ３、−ＯＣＨ３のいずれか、または存在せず、存在しない場合には、点線が二重結合を表わす）、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、この化合物が、一般式（８．５．１）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミド；
一般式（８．５．２）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミド；
一般式（８．５．３）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ベンジルアミド；
一般式（８．５．４）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミド；
一般式（８．５．５）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミド；
一般式（８．５．６）のトランス−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
一般式（８．５．７）のトランス−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
一般式（８．５．８）の４−（ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミド；
一般式（８．５．９）の４−（｛［４−（４−フルオロ−フェン−４−イルオキシ）−［１，３］チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）安息香酸；
一般式（８．５．１０）の４−｛［［（４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−［１，３］チアゾール−５−カルボニル］−アミノ］−メチル｝安息香酸；
一般式（８．５．１１）の４−（｛［（４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−［１，３］チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸；
一般式（８．５．１２）の４−（｛［（４−ベンゾ［２，１，３］チアジアゾ−５−イルオキシ）−［１，３］チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェン−４−イルオキシ］−酢酸；
一般式（８．５．１３）の４−（｛［（４−ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾル−５−イルオキシ）−［１，３］チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル−４−イルオキシ］−酢酸；
一般式（８．５．１４）の（±）−２−［４−（｛［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸；
一般式（８．５．１５）の（±）−２−［４−（｛［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸；
一般式（８．５．１６）の４−（３−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミド；
一般式（８．５．１７）の（±）−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ２−フルオロ−４−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エトキシ］−ベンジルアミド；
一般式（８．５．１８）の（±）−４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
一般式（８．５．１９）の（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛［４−（３−ニトロ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸；
一般式（８．５．２０）の（±）−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−［１−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−エトキシ］−ベンジルアミド；
一般式（８．５．２１）の［４−（｛［４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−酢酸；
一般式（８．５．２２）の２−［４−（｛［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸；
一般式（８．５．２３）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−カルバモイルメチル−２−フルオロ−ベンジルアミド；
一般式（８．５．２４）の４−（３−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エチル］−ベンジルアミド；
一般式（８．５．２５）の４−（３−ニトロ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−［（２−シアノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ベンジルアミド；
一般式（８．５．２６）のピリジン−２−カルボン酸 ４−（｛［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
一般式（８．５．２７）の４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸 ３−フルオロ−４−（｛［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジルアミド；
一般式（８．５．２８）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ２−フルオロ−４−［（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ベンジルアミド；
一般式（８．５．２９）の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−｛［（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルアミド；
一般式（８．５．３０）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
一般式（８．５．３１）の（±）−２−［４−（｛［４−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸；
一般式（８．５．３２）の４’−（｛［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸；
一般式（８．５．３３）の４’−（｛［４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸；
一般式（８．５．３４）の（±）−２−［４’−（｛［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン酸；
一般式（８．５．３５）の［２−フルオロ−４’−（｛［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸；
一般式（８．５．３６）の２−［３’−フルオロ−４’−（｛［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸；
一般式（８．５．３７）の（±）−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸｛３，２’−ジフルオロ−４’−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イルメチル｝−アミド；
一般式（８．５．３８）の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸｛４’−［（２−シアノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−アミド；
一般式（８．５．３９）のピリジン−２−カルボン酸［４’−（｛［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル］−アミド；
一般式（８．５．４０）の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸［４’−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル］−アミド；
一般式（８．５．４１）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４’−［（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−アミド；
一般式（８．５．４２）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸｛２’−フルオロ−４’−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エチル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−アミド；
一般式（８．５．４３）の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（４’−カルバモイルメチル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミド；
一般式（８．５．４４）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（３−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−アミド
からなるグループの中から選択される、化合物。
【請求項８】
好酸球の活性化と脱顆粒反応を制御するＰＤＥ４アイソザイム（Ｄサブタイプを含む）によって媒介される病気、異常、疾患を患っている患者の治療に使用する医薬組成物であって、請求項１に記載の一般式（１．０．０）で表わされる化合物の治療に有効な量と、薬理学的に許容可能な基剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
好酸球の活性化と脱顆粒反応を制御するＰＤＥ４アイソザイム（Ｄサブタイプを含む）によって媒介される病気、異常、疾患を患っている患者を治療するため、治療を必要としているこの患者に、請求項１に記載の一般式（１．０．０）で表わされる化合物を治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法であって、上記病気、異常、疾患として挙げられるものが、
−  あらゆるタイプ、病因、病原の喘息；すなわち、アトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー性喘息；ＩｇＥによって媒介されるアトピー性気管支喘息；気管支喘息；本態性喘息；真性喘息；病理生理学的擾乱によって起こる内因性喘息；環境因子によって起こる外因性喘息；原因が未知または不明の本態性喘息；気腫性喘息；身体運動によって誘起される喘息；職業性喘息；細菌、真菌、原生動物、ウイルスの感染によって起こる感染性喘息；非アレルギー性喘息；初期喘息；小児喘鳴症候群からなるグループの中から選択された喘息；
−  慢性または急性の気管支収縮；慢性気管支炎；末梢気道閉塞；肺気腫；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の閉塞性または炎症性の気道疾患；すなわち、喘息；塵肺症；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫、呼吸困難を伴うＣＯＰＤ；不可逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸逼迫症候群（ＡＲＤＳ）；他の薬物療法の結果として起こる気道過敏性の悪化からなるグループの中から選択された閉塞性または炎症性の気道疾患；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の塵肺症；すなわち、アルミニウム肺症またはボーキサイト労働者疾患；炭粉症または坑夫の喘息；石綿肺症または蒸気管取り付け者の喘息；石粉症または火打ち石疾患；クジャクの羽からの埃を吸入することによって起こる睫毛脱落症；鉄微粒子を吸入することによって起こる鉄塵肺症；珪肺症またはグラインダー疾患；褐色肺または綿塵喘息；タルク塵肺症からなるグループの中から選択された塵肺症；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の気管支炎；すなわち、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎；アラキン酸性気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；痰を伴う気管支炎；ブドウ球菌または連鎖球菌による気管支炎；小水疱性気管支炎からなるグループの中から選択された気管支炎；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の気管支拡張症；すなわち、円柱状気管支拡張症；嚢胞状気管支拡張症；紡錘状気管支拡張症；毛管性気管支拡張症；包嚢状気管支拡張症；乾燥性気管支拡張症；小胞状気管支拡張症からなるグループの中から選択された気管支拡張症；
−  季節性アレルギー性鼻炎；持続性アレルギー性鼻炎；あらゆるタイプ、病因、病原の副鼻腔炎；すなわち、化膿性または化膿性でない副鼻腔炎；急性または慢性の副鼻腔炎；篩骨、前頭骨、上顎骨、蝶形骨の副鼻腔炎からなるグループの中から選択された副鼻腔炎；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の関節炎；すなわち、急性関節炎；急性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変形性関節症；感染性関節炎；ライム関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；脊椎関節炎からなるグループの中から選択された関節炎；
−  炎症に付随する痛風、発熱、痛み；
−  好酸球に関係したあらゆるタイプ、病因、病原の疾患；すなわち、好酸球増多症；肺浸潤好酸球増多症；レフラー症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増多症；気管支肺アスペルギルス症；アスペルギローム；好酸球を含む肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）；全身性壊死性静脈炎からなるグループの中から選択された好酸球関連疾患；
−  アトピー性皮膚炎；アレルギー性皮膚炎；アレルギー性またはアトピー性の湿疹；
−  あらゆるタイプ、病因、病原のじんましん；すなわち、免疫を媒介とするじんましん；補体を媒介とするじんましん；じんましん生成物質によって誘起されるじんましん；物理的媒体によって誘起されるじんましん；ストレスによって誘起されるじんましん；特発性じんましん；急性じんましん；慢性じんましん；血管性浮腫；コリン性じんましん；常染色体優性の形態または獲得形態の寒冷じんましん；接触じんましん；巨大じんましん；丘疹状じんましんからなるグループの中から選択されたじんましん；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の結膜炎；すなわち、照射性結膜炎；急性カタル性結膜炎；急性伝染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カタル性結膜炎；化膿性結膜炎；春季結膜炎からなるグループの中から選択された結膜炎；
−  あらゆるタイプ、病因、病原のブドウ膜炎；すなわち、ブドウ膜の全体または一部における炎症；前部ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；水晶体抗原性ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；脈絡網膜炎からなるグループの中から選択されたブドウ膜炎；
−  乾癬；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の多発性硬化症；すなわち、原発性進行性多発性硬化症；再発弛緩性多発性硬化症からなるグループの中から選択された多発性硬化症；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の自己免疫／炎症疾患；すなわち、自己免疫血液疾患；溶血性貧血；無形成貧血；赤芽球ろう；特発性血小板減少性紫斑病；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェグナーの肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブンズ−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分泌性眼障害；グレーヴズ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病またはタイプＩの糖尿病；前部ブドウ膜炎；肉芽腫性ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；疫病性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を伴う、あるいは伴わない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；特発性ネフローゼ症候群；微少変化ネフロパシー；炎症性／過剰増殖性皮膚病；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；アレルギー性接触性皮膚炎；良性家族性天疱瘡；紅斑性天疱瘡；落葉状天疱瘡；尋常性天疱瘡からなるグループの中から選択された自己免疫／炎症疾患；
−  臓器移植後の同種異系移植片拒絶の予防；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；すなわち、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；コラーゲン性大腸炎；ポリープ性大腸炎；貫壁性大腸炎；クローン病（ＣＤ）からなるグループの中から選択された炎症性腸疾患；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の敗血症性ショック；すなわち、腎不全；急性腎不全；悪液質；マラリア性悪液質；下垂体性悪液質；尿毒症性悪液質；心臓性悪液質；副腎性悪液質またはアディソン病；ガン性悪液質；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した結果としての悪液質からなるグループの中から選択された敗血症性ショック；
−  肝臓の損傷；
−  肺高血圧；低酸素血症に誘起された肺性高血圧；
−  骨損失疾患；原発性骨粗鬆症；続発性骨粗鬆症；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の中枢神経系疾患；すなわち、うつ病；パーキンソン病；学習・記憶能力の低下；遅発性運動障害；薬物依存；動脈硬化性痴呆；ハンチントン舞踏病、ウイルソン病、パーキンソン病、視床萎縮に伴う痴呆からなるグループの中から選択された中枢神経系疾患；
−  感染、中でも、宿主の体内でＴＮＦ−αの産生を増大させるウイルス、あるいは宿主の体内におけるＴＮＦ−αの上方調節に敏感であるウイルスであるため、ＴＮＦ−αが減少すると、ウイルスの複製その他の生命活動にとって好ましくない影響が及ぶことになるようなウイルスによる感染症；例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザ・ウイルス；アデノウイルス；ヘルペス・ウイルス（例えば帯状疱疹ウイルスや単純ヘルペス・ウイルス）からなるグループの中から選択されたウイルスによる感染症；
−  酵母および真菌の全身性感染を治療するために選択される他の薬剤（ポリミキシン（例えばポリマイシンＢ）；イミダゾール（例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール）；トリアゾール（例えばフルコナゾール、イトラナゾール）；アムホテリシン（例えばアムホテリシンＢ、リポソーマル・アムホテリシンＢ）などとともに投与されたとき、ＴＮＦ−αの上方調節に敏感である、あるいは宿主におけるＴＮＦ−αの産生を誘導するような酵母および真菌による感染症；
−  虚血後の再灌流による損傷；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；エリテマトーデス；腎臓と尿管の疾患；泌尿生殖器と胃腸の異常；前立腺疾患
からなるグループの中から選択された１つ以上の病気、異常、疾患である方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の一般式（１．０．０）で表わされる化合物と、以下のものからなるグループの中から選択した１つ以上の要素の組み合わせ：
（ａ）ロイコトリエンの生合成阻害剤：ジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；一般式（５．２．８）のＮ−（５位が置換された）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；一般式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；一般式（５．２．１１）で表わされるゼネカ社のＺＤ−２１３８を含むメトキシテトラヒドロピランのクラス；一般式（５．２．１２）のＳＢ−２１０６６１化合物と、この化合物が属するクラス；Ｌ−７３９，０１０が属するピリジニル置換された２−シアノナフタレン化合物のクラス；Ｌ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化合物のクラス；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、ＢＡＹ×１００５が属するインドール化合物とキノリン化合物のクラスからなるグループの中から選択された５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤と、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）のアンタゴニスト；
（ｂ）ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４に対する受容体のアンタゴニストで、Ｌ−６５１，３９２が属するフェノチアジン−３−オン化合物のクラス；ＣＧＳ−２５０１９ｃが属するアミジノ化合物のクラス；オンタゾラストが属するベンゾオキサゾールアミンのクラス；ＢＩＩＬ ２８４／２６０が属するベンゼンカルボキシイミダミドのクラス；ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ ４５７１５Ａ）、ＢＡＹ×７１９５が属する化合物のクラスからなるグループの中から選択されたもの；
（ｃ）ＰＤＥ４阻害剤（ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤など）；
（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）のアンタゴニスト；
（ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤と、血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストの両方の機能を持つもの；
（ｆ）ロイコトリエンのアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）（ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４のアンタゴニストなど）；
（ｇ）抗ヒスタミンＨ１受容体のアンタゴニスト（セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミンなど）；
（ｈ）胃保護Ｈ２受容体のアンタゴニスト；
（ｉ）α１−、α２−アドレナリン受容体のアゴニストで血管収縮交感神経様作用を持ち、充血除去のために経口投与または局所投与される薬剤（プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、偽性エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸エチルノルエピネフリンなど）；
（ｊ）α１−、α２−アドレナリン受容体のアゴニストと５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤の組み合わせ；
（ｋ）抗コリン作動性剤（臭化イプラトロピウムなど）；
（ｌ）β１−〜β４−アドレナリン受容体のアンタゴニスト（イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール・メシラート、ピルブテロールなど）；
（ｍ）テオフィリンとアミノフィリン；
（ｎ）クロモグリカル酸ナトリウム；
（ｏ）ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）のアンタゴニスト；
（ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤（ロフェコキシブなど）；酸化窒素ＮＳＡＩＤ；
（ｑ）インスリン様増殖因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）ミメティック；
（ｒ）サイクルソニド；
（ｓ）全身性副作用が少ない吸入式グルココルチコイド（フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンなど）；
（ｔ）トリプターゼ阻害剤；
（ｕ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト；
（ｖ）内在性の炎症性物質に対するモノクローナル抗体；
（ｗ）ＩＰＬ ５７６；
（ｘ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤（エタナーセプト、インフリクシマブ、Ｄ２Ｅ７など）；
（ｙ）ＤＭＡＲＤ（レフルノミドなど）；
（ｚ）ＴＣＲペプチド；
（ａａ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；
（ｂｂ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
（ｃｃ）接着分子阻害剤（ＶＬＡ−４アンタゴニストなど）；
（ｄｄ）カテプシン；
（ｅｅ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
（ｆｆ）グルコース−６ リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；
（ｇｇ）キニン−Ｂ１−受容体のアンタゴニスト、キニン−Ｂ２−受容体のアンタゴニスト；
（ｈｈ）オーロチオ基の形態になった金と、さまざまな親水基の組み合わせ；
（ｉｉ）免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート）；
（ｊｊ）抗痛風剤（例えば、コルチシン）；
（ｋｋ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えばアロプリノール）；
（ｌｌ）尿酸排泄促進剤（例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン）；
（ｍｍ）抗腫瘍剤、その中でも特に抗有糸分裂薬（ビンブラスチンやビンクリスチンなどのビンカアルカロイド）；
（ｎｎ）成長ホルモン分泌促進剤；
（ｏｏ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、すなわちストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、アグレカナーゼ；その中でも特に、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）；
（ｐｐ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；
（ｑｑ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；
（ｒｒ）繊維芽細胞増殖因子（例えば塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ））
（ｓｓ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｔｔ）カプサイシン・クリーム；
（ｕｕ）抗嘔吐剤（ＮＫ−１受容体のアンタゴニストやＤ−４４１８など）；
（ｖｖ）抗うつ剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１．０  参照する係属中の出願
１９９７年４月４日に出願された逐次番号第６０／０４３４０３号の出願（書類番号第ＰＣ９７６２号、現在は放棄されている）の優先権を主張して国際出願（シリアル番号第ＰＣＴ／ＩＢ９８／００３１５号）およびこの国際出願に基づいたアメリカ合衆国出願（書類番号第ＰＣ９７６２Ａ号）として１９９８年３月１０日に同時に出願され、１９９８年１０月１５日にＷＯ ９８／４５２６８として公開され、現在係属中になっている出願を参照する。この出願は、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤としての生物活性を有するニコチンアミド誘導体を開示しており、したがって炎症性、呼吸性、アレルギー性の病気および疾患の治療に有効である。当業者は、上記の出願に開示されている内容からは、本発明の新規な化合物についても、この新規な化合物が有する、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムに対する予想外に高レベルの選択的抑制能についても、知ることはできないであろう。
【０００２】
また、１９９８年１０月２１日に出願された逐次番号第６０／１０５，１２０号の出願（書類番号第ＰＣ１００９６号）の優先権を主張して１９９９年６月３０日に出願され、現在係属中である逐次番号第０９／３４５，１８５号（書類番号第ＰＣ１００９６Ａ号）の出願も参照する。この出願には、Ｎ置換されたニコチンアミド誘導体を調製するための化合物と方法が開示されている。しかし開示されている化合物と方法は、本発明に記載されているものと同じではない。
【０００３】
さらに、本出願と同日に出願されて現在係属中の出願（書類番号第ＰＣ１１７１２号、第ＰＣ１１８４８号、第ＰＣ１１８９３号、第ＰＣ１１８９５号、第ＰＣ１１８９６号、第ＰＣ１１８９７号）も参照する。これら出願には、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの阻害剤として有効な他のクラスのニコチンアミド誘導体が記載されている。係属中のこれらすべての出願に開示されている内容は、その全体を明細書に援用する。
【０００４】
２．０  発明の背景
３’，５’−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は大きなクラスを形成する酵素群であり、構造特性、生化学特性、薬理特性が互いに異なる少なくとも１１の異なるファミリーに分類される。各ファミリーに属する酵素は、一般に、イソ酵素、またはアイソザイムと呼ばれる。合計で１５を超える遺伝子産物がこのクラスに含まれる。しかも、これら遺伝子産物が異なった形でスプライシングと翻訳後プロセシングを施されることにより、さらに大きな多様性が生まれる。本発明は、主として、ＰＤＥの４番目のファミリーに属する４つの遺伝子産物、すなわちＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄに関するものである。これら酵素は、全体として、ＰＤＥ４アイソザイム・ファミリーのアイソフォームまたはサブタイプと呼ばれる。以下に、ＰＤＥ４アイソザイムのサブタイプに関するゲノムの構成、分子構造、酵素活性、異なるスプライシング、転写調節、リン酸化、分布、発現、選択的抑制について、より詳しく説明する。
【０００５】
ＰＤＥ４は、第２のメッセンジャーサイクリックヌクレオチドであるサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）を高アフィニティで選択的に加水分解することと、ロリプラムによる抑制に対して感受性を有することを特徴とする。ＰＤＥ４の選択的阻害剤が最近になって多数発見されており、ＰＤＥ４の抑制による好ましい薬理効果がさまざまなモデル疾患において明らかにされている。例えば、Ｔｏｒｐｈｙ他、Ｅｎｖｉｒｏｎ． Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、第１０２巻、補１０、７９−８４ページ、１９９４年；Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第３９巻、１２０−１２５ページ、１９９６年；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．、第５０巻、２１１−２１７ページ、１９９５年；ＢａｎｎｅｒとＰａｇｅ、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１１４巻、９３−９８ページ、１９９５年；Ｂａｒｎｅｔｔｅ他、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、第２７３巻、６７４−６７９ページ、１９９５年；Ｗｒｉｇｈｔ他、「選択的ホスホジエステラーゼ４阻害剤であるＣＰ−８０６３３の気管支弛緩活性のインビボとインビトロにおける違い」、Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７５巻、１００１−１００８ページ、１９９７年；マナベ他、「ホスホジエステラーゼ４と１の阻害剤であるＫＦ１９５１４の抗炎症特性と気管支拡張特性」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３３２巻、９７−１０７ページ、１９９７年；ウキタ他、「抗喘息剤としての新規で強力な選択的ホスホジエステラーゼ４阻害剤：一連の１−ピリジルナフタレン誘導体の合成と生物活性」、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第４２巻、１０８８−１０９９ページ、１９９９年を参照のこと。したがって、ＰＤＥ４のさらに別の選択的阻害剤を発見することは、相変わらず大きな興味の対象となっている。
【０００６】
本発明は、選択的ＰＤＥ４阻害剤を使用して炎症性、呼吸性、アレルギー性の多数の病気および疾患の治療法、中でも、喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症）；慢性鼻炎；慢性副鼻腔炎の治療法を改善することにも関する。しかしこれまでは、喘息やそれ以外の閉塞性気道疾患の治療に使用する第１候補は、非選択的ＰＤＥ阻害剤であるテオフィリン、ペントキシフィリン、ＩＢＭＸであった。これらは、それぞれ以下の一般式（０．０．１）、（０．０．２）、（０．０．３）で表わされる。
【化１８】
2004518691.tif 000002
【化１９】
2004518691.tif 000003
【０００７】
ＰＤＥを生化学的標的の１つとするテオフィリンは、気管支拡張特性がよく知られていることに加え、肺動脈圧が高い患者の血管系に作用し、炎症性細胞応答を抑制し、好酸球のアポトーシスを誘導する。テオフィリンでＰＤＥを抑制すると、その好ましくない効果として最も一般的な心臓の律動不整と吐き気も生じるが、それがきっかけとなり、インビトロでの免疫細胞の機能と生体内でのアレルギー性肺炎の両方を抑制できると同時に副作用が改善された、より選択的なＰＤＥ阻害剤が探索されることになった。喘息やそれ以外の閉塞性気道疾患に苦しんでいる患者の気道では、ＰＤＥアイソザイムの中でＰＤＥ４がドラッグ・デリバリーの標的として最も重要である。というのも、ＰＤＥ４は気道の平滑筋と炎症細胞に分布しているからである。これまでに導入されたいくつかのＰＤＥ４阻害剤は、上記の非選択的キサンチンが心臓血管、胃腸、中枢神経系に対して及ぼす副作用に関し、改善された治療効果を有するように設計されている。
【０００８】
空気流の閉塞と気道の炎症は、喘息およびＣＯＰＤの特徴である。気管支喘息が好酸球性炎症を主たる特徴とするのに対し、ＣＯＰＤの発病には好中球が大きな役割を果たしているように思われる。したがって、平滑筋の弛緩に関係していて好酸球と好中球において見いだされているＰＤＥは、両方の疾患の進行におそらく重要な役割を果たしているのであろう。関係するＰＤＥとしては、ＰＤＥ３とＰＤＥ４が挙げられる。そのため、これまでに発見されている気管支拡張剤は、選択的ＰＤＥ３阻害剤、ならびにＰＤＥ３とＰＤＥ４両方の選択的阻害剤である。その具体例は、選択的ＰＤＥ３阻害剤であるミルリノンや、ＰＤＥ３とＰＤＥ４両方の選択的阻害剤であるザルダベリンおよびベナフェントリンである。これらは、それぞれ一般式（０．０．４）、（０．０．５）、（０．０．６）で表わされる。
【化２０】
2004518691.tif 000004
【化２１】
2004518691.tif 000005
【０００９】
しかしベナフェントリンは、吸入投与のときだけ気管支拡張効果があり、ザルダベリンは、わずかな気管支拡張効果を短時間しかもたらさない。強心剤であるミルリノンは、短時間の気管支拡張効果をもたらし、誘起される気管支収縮に対するわずかな保護効果を有するが、顕著な副作用がある。それは、例えば心悸亢進と高血圧である。選択性の弱いＰＤＥ４阻害剤であるチベネラストとＰＤＥ５阻害剤であるザプリナストでも不満足な結果しか得られていない。これらは、それぞれ一般式（０．０．７）、（０．０．８）で表わすことができる。
【化２２】
2004518691.tif 000006
選択的ＰＤＥ４阻害剤が発見され、開発されたことで、より大きな成功が得られている。
【００１０】
生体内では、ＰＤＥ４阻害剤は、アレルゲンの攻撃を受ける動物の肺に流入する好酸球を減らす一方で、アレルゲンの攻撃によって起こる気管支収縮と高まった気管支応答も減らす。ＰＤＥ４阻害剤はまた、免疫細胞（ＣＤ４＋ Ｔリンパ球、単球、マスト細胞、好塩基球など）の活性を抑制し；肺浮腫を減らし；興奮性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（ｅＮＡＮＣ）を抑制し；抑制性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（ｉＮＡＮＣ）を強化し；気道の平滑筋の細胞分裂を抑制し；気管支拡張を誘導する。ＰＤＥ４阻害剤はまた、ＣＯＰＤの病理生理学と関係する多数の炎症細胞（単球／マクロファージ、ＣＤ８＋ Ｔリンパ球、好中球など）の活性を抑制する。ＰＤＥ４阻害剤はまた、血管の平滑筋の細胞分裂を減らし、気道の上皮細胞が炎症促進メディエータを生成する能力を阻害する可能性がある。好中球は、中性のプロテアーゼと酸性のヒドロラーゼを顆粒から放出して反応性のある酸素種を生成させることで、慢性の炎症に関係する組織の破壊に関与するとともに、肺気腫などの疾患の病因にも関係している。
【００１１】
これまでに発見された治療効果を有する選択的ＰＤＥ４阻害剤としては、ＳＢ−２０７，４９９が挙げられる。これはアリフロ（登録商標）と名づけられており、一般式（０．１．９）で表わすことができる。
【化２３】
2004518691.tif 000007
ＳＢ−２０７，４９９を多数の患者での研究において１日に２回、５、１０、１５ｍｇの投与量で経口投与したところ、２週間目にプラセボからのＦＥＶ１（１秒間の強制呼気量）の最低値が有意に上昇した。別の強力な選択的ＰＤＥ４阻害剤であるＣＤＰ８４０は、気管支喘息の患者群に１５ｍｇと３０ｍｇの投与量で９．５日間にわたって経口投与すると、吸入したアレルゲンに対する遅発反応を抑制することがわかっている。ＣＤＰ８４０は、一般式（０．０．９）で表わすことができる。
【化２４】
2004518691.tif 000008
【００１２】
ＰＤＥは、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤなど）の潜在的治療薬としても調べられてきた。ＣＯＰＤの患者におけるＳＢ−２０７，４９９の大規模な研究において、１５ｍｇを１日に２回投与された患者群は、ＦＥＶ１の最低値が徐々に改善され、差の平均値の最大値がプラセボと比較して６週目に１６０ｍｌになった。これは、１１％の改善である。Ｃｏｍｐｔｏｎ他、「ＣＯＰＤ患者における第２世代の経口ＰＤＥ４阻害剤であるアリフロ（ＳＢ２０７４９９）の効果」、Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、第１５９巻、１９９９年を参照のこと。重症ＣＯＰＤの患者は肺高血圧であることが観察されており、臨床条件下において平均肺動脈圧を低下させることは、選択的ＰＤＥ３阻害剤であるミルリノンやエノキシモンの経口投与によって実現されている。エノキシモンは、代償機能不全のＣＯＰＤで入院している患者における気道の抵抗を小さくすることもわかっている。Ｌｅｅｍａｎ他、Ｃｈｅｓｔ、第９１巻、６６２−６６６ページ、１９８７年を参照のこと。モタピゾンによるＰＤＥ３の選択的抑制とザプリナストによるＰＤＥ５の選択的抑制を利用することによってＰＤＥ３とＰＤＥ５の抑制を組み合わせると、肺動脈の平滑筋に見られるＰＤＥアイソザイムのパターンに大まかに対応する肺動脈輪が弛緩することがわかった。Ｒａｂｅ他、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第２６６巻（ＬＣＭＰ １０）、Ｌ５３６−Ｌ５４３ページ、１９９４年を参照のこと。ミルリノンとザプリナストの構造は、それぞれ上記の一般式（０．０．４）、（０．０．８）に示してある。エノキシモンとモタピゾンの構造は、それぞれ一般式（０．０．１０）、（０．０．１１）で表わすことができる。
【化２５】
2004518691.tif 000009
【００１３】
ＰＤＥ４阻害剤がさまざまな炎症細胞の応答に及ぼす効果を、阻害剤のプロフィールを明らかにして選択を行なうための基礎として利用し、さらに研究を進めることができる。そのような効果としては、好酸球、好中球、単球におけるｃＡＭＰの上昇、スーパーオキシドの産生抑制、脱顆粒反応の抑制、走化性の抑制、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出抑制が挙げられる。ＰＤＥ４阻害剤は、予想される好ましくない効果として、嘔吐を起こす可能性がある。嘔吐という副作用は、ＰＤＥ４阻害剤をうつ病などのＣＮＳの徴候について最初にテストしたときに明らかになった。そのとき臨床試験で使用されたのは、ロリプラムとデンブフィリンである。ロリプラムとデンブフィリンは、それぞれ一般式（０．０．１２）、（０．０．１３）で表わすことができる。
【化２６】
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【００１４】
ＰＤＥ４阻害剤が嘔吐を引き起こす可能性があることのメカニズムはわかっていないが、ＰＤＥ４阻害剤であるＲｏ−２０−１７２４の研究により、吐き気の少なくとも一部は、脳内の嘔吐中心によって媒介されていることが示唆されている。胃腸への好ましくない副作用は、局所的効果によって引き起こされている可能性がある。例えばロリプラムは、胃壁細胞から酸の分泌を促進する非常に強力な促進剤であり、局所的刺激によって発生する過剰な酸が、胃腸障害を悪化させる可能性がある。Ｒｏ−２０−１７２４は、一般式（０．０．１４）で表わすことができる。
【化２７】
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ＰＤＥ４阻害剤に時に付随する上記の好ましくない副作用を最少にする、あるいはなくすための方法としては、中枢神経系に侵入しない阻害剤を製造することと、経口ではなく吸入によってＰＤＥ４阻害剤を投与することなどが挙げられる。
【００１５】
ＰＤＥ４のサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄに関しては、ＰＤＥ４Ｃがあらゆる阻害剤の中で一般に最も感度が弱いことがわかっている。サブタイプＡ、Ｂ、Ｄに関しては、阻害剤の特異性（特異性は、ＩＣ５０の値が１０倍異なることと定義される）がまだ明らかになっていない。たいていの阻害剤、中でもＲＳ−２５，３４４は、ＰＤＥ４Ｄに対する作用がより強力であるが、選択性がない。ＲＳ−２５，３４４は、一般式（０．０．１５）で表わすことができる。
【化２８】
2004518691.tif 000012
他方、ある種のタイプの細胞では、立体選択効果がｃＡＭＰの上昇に影響している。このことは、上記の一般式（０．０．９）で示したＣＤＰ８４０と、これよりも活性が小さい鏡像異性体であるＣＴ−１７３１を調べた結果として明らかになった。ＣＴ−１７３１は、一般式（０．０．１６）で表わされる。
【化２９】
2004518691.tif 000013
【００１６】
ロリプラムは脳の膜の表面にある高アフィニティ結合部位と相互作用する能力を有することがしばらく前から知られていた。ロリプラムとのこの高アフィニティ結合部位（Ｓｒ）は、触媒部位（Ｓｃ）とは異なり、切断された組み換えＰＤＥ４Ａと完全長の組み換えＰＤＥ４Ｂに存在することが後に確立された。さらに最近になり、ＳｒがＰＤＥ４の４つのサブタイプすべてにおいて同定された。Ｈｕｇｈｅｓ他、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、第２巻（３）、８９−１０１ページ、１９９７年を参照のこと。Ｓｒの存在は、ロリプラムやＲＳ−２５，３４４などのある種の阻害剤がＰＤＥ４アイソザイムの触媒活性を抑制する能力に大きな影響を与えているように思われる。
【００１７】
残基が阻害剤の結合に及ぼす効果も重要である。ＰＤＥ４Ｂの触媒領域における単一のアミノ酸置換（アスパラギン酸をアラニンで置換）は、ロリプラムによる抑制にとって極めて重要であることが明らかにされた。これは、１つのクラスに共通する効果であるように思われる。というのも、関連した阻害剤であるＲＰ−７３，４０１やＲｏ−２０−１７２４も突然変異した酵素に対する効果を失うからである。しかし阻害剤がＳｃまたはＳｒに結合することがｃＡＭＰの上昇と細胞応答の抑制において果たす役割は、現在のところ完全には理解できていない。
【００１８】
ＲＰ−７３，４０１は、モルモットでの研究において、以下の事項に対して活性であることが見いだされた：（１）抗原によって誘起される肺の好酸球と好酸球のペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）の抑制。Ｂａｎｎｅｒ， Ｋ．Ｈ．、「選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤が、他の抗喘息薬と比較した場合に、モルモットの気道においてアレルゲンによって誘起される好酸球に及ぼす効果」、Ｐｕｌｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第８巻、３７−４２ページ、１９９５年；（２）抗原によって誘起される気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）好酸球の抑制。Ｒａｅｂｕｒｎ他、「新規な選択的ホスホジエステラーゼ・タイプＩＶ阻害剤であるＲＰ７３４０１の抗炎症特性と気管支拡張特性」、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１１３巻、１４２３−１４３１ページ、１９９４年；（３）抗原によって誘起される気道好酸球の抑制と、血小板活性化因子（ＰＡＦ）とオゾンによって誘起される気道過敏応答性（ＡＨＲ）の抑制。Ｋａｒｌｓｓｏｎ他、「新規なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤であるＲＰ７３４０１の抗炎症効果」、Ｉｎｔ． Ａｒｃｈ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１０７巻、４２５−４２６ページ、１９９５年；（４）ＩＬ−５によって誘導される肋膜好酸球。ＲＰ−７３，４０１（ピクラミラスト）の開発は中止されている。ピクラミラストは、一般式（０．０．１７）で表わすことができる。
【化３０】
2004518691.tif 000014
【００１９】
関連した一連の化合物は、ＲＰＲ−１３２２９４とＲＰＲ−１３２７０３であり、これらは、ラットでの研究において、抗原によって誘起される気管支の痙攣を抑制する活性を持つことが明らかにされた。Ｅｓｃｏｔｔ他、「ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤の薬理学的プロファイリングと、ラットおよびイヌにおける治癒率の分析」、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１２３巻（プロシーディング、補巻）、４０ページ、１９９８年；Ｔｈｕｒａｉｒａｔｎａｍ他、「新規なＰＤＥ４阻害剤であるＲＰＲ−１３２２９４とＲＰＲ−１３２７０３の生物活性と副作用のプロファイル」、第１５回ＥＦＭＣ Ｉｎｔ． Ｓｙｍｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９８年。ＲＰＲ−１３２２９４の構造は、一般式（０．０．１８）で表わすことができる。
【化３１】
2004518691.tif 000015
【００２０】
開発が中止された別の化合物は、ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１（フィラミナスト）である。これは、イヌでの研究において、セロトニンによって誘起される気管支収縮の抑制に対する活性を持つことが見いだされている。フィラミナストは、一般式（０．０．１９）で表わすことができる。
【化３２】
2004518691.tif 000016
【００２１】
従来技術では、Ｓｒに対するアフィニティが大きいＰＤＥ４阻害剤は、嘔吐ならびに胃酸の分泌増加と関連づけうることが示唆されている。ＲＳ−２３，５４４、ＲＰ−７３，４０１、ＣＰ−８０，６３３は、嘔吐をなくし、しかもＳｒに対するアフィニティが大きい。ＣＤＰ８４０とＳＢ−２０７，４９９は、Ｓｒに対するアフィニティは比較的小さいが、ＳｃにおいてＣＤＰ８４０はＳＢ−２０７，４９９よりも有意に大きな効能を有する。ＣＤＰ８４０は、喘息の治療において、吐き気や頭痛といった好ましくない副作用がまったくなしに遅発応答を有意に抑制することが明らかにされている。吐き気という好ましくない副作用を伴うことがわかっている別のＰＤＥ４阻害剤は、ＢＲＬ−６１，０６３（シパムフィリンとも呼ばれる）である。これについては後述する。ＣＤＰ８４０の開発は中止されているが、ＣＰ−８０，６３３（アチゾラム）のほうは臨床試験が進行中である。ＣＰ−８０，６３３とＢＲＬ−６１，０６３は、それぞれ一般式（０．０．２０）、（０．１．１２）で表わすことができる。
【化３３】
2004518691.tif 000017
【００２２】
開発中の別の化合物はＬＡＳ−３１０２５（アロフィリン）である。これは、モルモットでの研究において、抗原によって誘起される気管支収縮の抑制に対して活性であることが見いだされている；Ｂｅｌｅｔａ， Ｂ．Ｊ．、「気管支喘息に対する新規な選択的ＰＤＥ ＩＶ阻害剤であるＬＡＳ３１０２５のキャラクテリゼーション」、『第３回サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼに関する国際会議：遺伝子から治療法へ』、グラスゴー、イギリス国、１９９６年、要約７３。ＬＡＳ−３１０２５（アロフィリン）は、一般式（０．０．２１）で表わすことができる。
【化３４】
2004518691.tif 000018
【００２３】
多数のＰＤＥ４阻害剤が開発されている。例えばＶ−１１２９４Ａが、ＬＰＳによって刺激された生体外でのＴＮＦの放出に及ぼす効果と、ＰＨＡによって誘起されたリンパ球の増殖に及ぼす効果が、ランダム化された二重盲検プラセボ−対照研究において調べられ、３００ｍｇを経口投与すると、ＴＮＦのレベルとリンパ球の増殖を低下させるのに効果があることが見いだされた；Ｌａｎｄｅｌｌｓ他、「ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤であるＶ１１２９４Ａの経口投与は、生体外でアゴニストによって誘起される細胞活性化を抑制する」、Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐ． Ｊ．、第１２巻（補２８）、３６２ｓページ、１９９８年；Ｇａｌｅ他、「ヒトのボランティアにおける、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤であるＶ１１２９４Ａの薬力学−薬物動態（ＰＤ／ＰＫ）プロファイル」、Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、第１５９巻、Ａ６１１ページ、１９９９年。
【００２４】
化合物Ｄ４４１８は、単一投与で投与量を増加させていくランダム化されたプラセボ−対照第Ｉ相試験において、健康なボランティアに対して投与された；Ｍｏｎｔａｎａ他、「新規なホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤であるＤ４４１８の活性は、細胞と、喘息のモデル動物と、初期の臨床研究において効果を有する」、Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、第１５９巻、Ａ１０８ページ、１９９９年。Ｄ４４１８は、中程度のＰＤＥ４阻害剤であり、ＩＣ５０は２００ｎＭである。経口投与でよく吸収され、２００ｍｇを投与すると血漿Ｃｍａｘが１．４μｇ／ｍｌになる。Ｄ４４１８は、効果が中程度であるために開発が中止され、臨床試験前の開発候補であるＤ４３９６に取って代わられた。
【００２５】
Ｖ−１１２９４ＡとＤ４４１８は、それぞれ一般式（０．０．２２）、（０．０．２３）で表わされる。
【化３５】
2004518691.tif 000019
【００２６】
別の化合物であるＣＩ−１０１８が５４の被験対象において評価され、投与量が４００ｍｇまでは好ましくない副作用のないことが報告された；Ｐｒｕｎｉａｕｘ他、「新規なホスホジエステラーゼ阻害剤であるＣＩ−１０１８は、ロリプラムと比較し、感作した茶色−ノルウェー・ラットにおいて、抗原によって誘起される肺好酸球を抑制する」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、Ｓ−０４−６、１９９９年。ＣＩ−１０１８は、経口投与による生体利用性が優れており（ラットで５７％）、同じ種においてＥＤ５０が５ｍｇ／ｋｇという優れた経口投与能を示すことが明らかにされている。ＣＩ−１０１８は、比較的弱いＰＤＥ４阻害剤であり、ＩＣ５０は、Ｕ９３７細胞において１．１μＭである。ＣＩ−１０１８は、ＰＤ−１６８７８７であるとも同定されている、あるいはＰＤ−１６８７８７と構造が極めて似ているとされている。このＣＩ−１０１８は、ラットでの研究において、抗原によって誘起される好酸球増多症の抑制に対する活性を持つことが明らかにされた；Ｐａｓｃａｌ他、「新規なＰＤＥ４阻害剤である４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］−ジアゼピノ［６，７，１−ハイ］インドリンの合成、ならびに構造と活性の関係」、第２１５回アメリカ化学学会、ダラス、アメリカ合衆国、ＭＥＤＩ ５０、１９９８年。ＣＩ−１０１８とＰＤ−１６８７８７の推定構造はジアゼピノンのクラスに属しており、その核は、一般式（０．０．２４）で表わすことができよう。
【化３６】
2004518691.tif 000020
【００２７】
上記の化合物群もモデル動物において評価され、ＰＤＥ４抑制活性を有することが明らかにされている。例えばＶ−１１２９４Ａは、モルモットでの研究において、抗原によって誘起される気管支収縮の抑制に対する活性を有することが見いだされた；Ｃａｖａｌｌａ他、「細胞と、喘息のモデル動物における、新規なホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤であるＶ１１２９４Ａの活性」、Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、第１５５巻、Ａ６６０ページ、１９９７年。Ｄ４４１８は、モルモットでの研究において、抗原によって誘起される早発および遅発の気管支収縮とＢＡＬ好酸球増多症の抑制に対する活性を持つことが見いだされた；Ｍｏｎｔａｎａ、前掲文献。ＣＩ−１０１８は、ラットでの研究において、抗原によって誘起される好酸球増多症の抑制に対する活性を有することが見いだされた；Ｂｕｒｎｏｕｆ他、「新規なホスホジエステラーゼ・タイプ４の阻害剤であるＣＩ−１０１８の薬理学」、第２１５回ＡＣＳ Ｎａｔ． Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＭＥＤＩ ００８、１９９８年。
【００２８】
開発された他の化合物としては、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、ロフルミラストが挙げられる。これらは、それぞれ、一般式（０．０．２７）、（０．０．２８）、（０．０．２９）、（０．０．３０）で表わすことができる。
【化３７】
2004518691.tif 000021
【００２９】
ＣＤＣ−３０５２は開発が中止されているが、非常に強力なＰＤＥ４阻害剤である一般式（０．０．３１）の化合物や、一般式（０．０．３２）の抗炎症化合物ＣＤＣ−８０１が後継化合物となっている。
【化３８】
2004518691.tif 000022
一般式（０．０．３２）の化合物は、ＩＣ５０の値が、ＰＤＥ４阻害剤としては４２ｐＭ、ＴＮＦの産生に関しては１３０ｎＭであると報告されている；Ｍｕｌｌｅｒ他、「Ｎ−フタロイルβ−アリール−β−アミノ誘導体：ＴＮＦ−αとＰＤＥ４の強力な阻害剤」、第２１７回アメリカ化学学会、アンハイム、ドイツ国、ＭＥＤＩ ２００、１９９９年；Ｍｕｌｌｅｒ他、「サリドミド類似体とＰＤＥ４の抑制」、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｓ．、第８巻、２６６９−２６７４ページ、１９９８年。
【００３０】
ＣＤＣ−８０１は、サリドミドをベースとした一連の化合物から製造されたものであり、自己免疫疾患の治療用であるサリドミドのＴＮＦ−α抑制活性を改善することを主な目的として開発された。サリドミドは、一般式（０．０．３３）で表わすことができる。
【化３９】
2004518691.tif 000023
ＣＤＣ−８０１は、クローン病の治療に関しても研究されてきた。このクローン病というのは、原因不明の慢性肉芽腫性炎症性疾患であり、回腸の末端部において腸壁に傷がついて厚くなり、その結果としてしばしば腸が閉塞し、瘻孔と膿瘍が形成される。クローン病は、治療後も再発する割合が大きい。
【００３１】
ＹＭ−５８９９７は、ＰＤＥ４に対するＩＣ５０の値が１．２ｎＭである；タカヤマ他、「選択的タイプＩＶホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ ＩＶ）阻害剤の合成に関する研究」、第２１４回アメリカ化学学会、ラスベガス、アメリカ合衆国、ＭＥＤＩ ２４５、１９９７年。ＹＭ−５８９９７は、ＹＭ−９７６と同様、１，８−ナフチリジン−２−オン構造を有する。
【００３２】
ロフルミラストは、ＣＯＰＤと喘息の両方の治療に関して研究されてきた。このロフルミラストは、標準的な喘息のインビトロ・モデル・モルモットにおいて、ＩＣ５０の値が３．５ｎＭである。成人呼吸逼迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療にロフルミラストと界面活性剤を使用することも報告されている。
【００３３】
ＡＷＤ−１２，２８１は、（現在はロテプレドノールと呼ばれる）は、アレルギー性関節リューマチのモデル・ラットにおいて活性であることがわかっている。これについては、アレルギー性鼻炎とこの疾患を治療するためのＰＤＥ４阻害剤の使用に関して取り扱う後出のセクションにおいてさらに詳しく説明する。ＡＷＤ−１２，２８１は、一般式（０．０．３４）で表わすことができる。
【化４０】
2004518691.tif 000024
【００３４】
一般式（０．０．９）で示した既出のＣＤＰ８４０の構造と関係している化合物として、Ｌ−８２６，１４１がある。これは、気管支炎のモデル・ラットにおいて活性を有することが報告されている；Ｇｏｒｄｏｎ他、「慢性気管支炎のモデル・ラットにおけるＰＤＥ４阻害剤の抗炎症効果」、Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、第１５９巻、Ａ３３ページ、１９９９年。このタイプの別の化合物は、構造が、Ｐｅｒｒｉｅｒ他、「ＰＤＥ４酵素阻害剤としての置換されたフラン」、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｓ．、第９巻、３２３−３２６ページ、１９９９年に報告されている化合物と関係しており、一般式（０．０．３５）で表わされる。
【化４１】
2004518691.tif 000025
【００３５】
非常に強力なＰＤＥ４阻害剤であることがわかっている他の化合物は、一般式（０．０．３６）、（０．０．３７）、（０．０．３８）で表わされるものである。
【化４２】
2004518691.tif 000026
【００３６】
単一の分子内でＰＤＥ４とマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の抑制活性を組み合わせた化合物が作られている；Ｇｒｏｎｅｎｂｅｒｇ他、「（アリールスルホニル）ヒドロキサム酸鋳型によるホスホジエステラーゼ４とマトリックス・メタロプロテイナーゼの二重抑制」、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第４２巻（４）、５４１−５４４ページ、１９９９年。このような化合物の２つの具体例を、一般式（０．０．３９）、（０．０．４０）で示す。
【化４３】
2004518691.tif 000027
モルモットのマクロファージＰＤＥ４アッセイを利用して測定した一般式（０．０．３９）、（０．０．４０）の化合物それぞれのＩＣ５０値は、１ｎＭと３０ｎＭであった。
【００３７】
ＫＦ１９５１４およびＫＦ１７６２５と同定された化合物は、モルモットでの研究において、以下の事項に対する抑制活性を示すことが明らかにされている：ヒスタミンによって誘起される気管支収縮と、抗原によって誘起される気管支収縮；ＰＡＦによって誘起される肺好酸球増多症と、抗原によって誘起されるＢＡＬ好酸球増多症；アセチルコリン（ＡＣｈ）によって誘起されるＡＨＲ；ＰＡＦによって誘起されるＢＡＬ好酸球増多症、好中球増多症、ＡＨＲ；抗原によって誘起される気管支痙攣；アナフィラキシー気管支収縮；フジワラ他、「モルモットの生体内におけるＫＦ−１９５１４とシロスタゾールの気管支保護効果」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３２７巻、５７−６３ページ、１９９７年；マナベ他、前掲文献；マナベ他、「ホスホジエステラーゼ４と１の阻害剤であるＫＦ１９５１４は、モルモットに吸入投与することにより、ＰＡＦによって誘起される肺の炎症性応答を抑制する」、Ｉｎｔ． Ａｒｃｈ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１１４巻、３８９−３９９ページ、１９９７年；スズキ他、「新規な気管支拡張剤． ３． イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン」、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第３５巻、４８６６−４８７４ページ、１９９２年；マツウラ他、「選択的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤としての、置換された１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン」、Ｂｉｏｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、第１７巻（４）、４９８−５０３ページ、１９９４年；マナベ他、「新規な気管支拡張剤であるＫＦ１７６２５の薬理学的特性」、Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５８巻（補１）、２３８ページ、１９９２年。ＫＦ１９５１４とＫＦ１７６２５は、一般式（０．０．４１）、（０．０．４２）で表わすことができる。
【化４４】
2004518691.tif 000028
【００３８】
一連のインダンジオンにおいて報告されている効能と吐き気がないことは、吐き気などの副作用が、高アフィニティ・ロリプラム結合部位（ＨＡＲＢＳ）に対するアフィニティとＰＤＥ４酵素に対するアフィニティの比に関係しているという仮説が間違っていることを示唆する。このようなインダンジオンは、一般式（０．０．４３）、（０．０．４４）で表わすことができる。
【化４５】
2004518691.tif 000029
【００３９】
これまでに製造されたＰＤＥ４阻害剤は、化学構造に関して非常に多数の異なるクラスに分類される。そのようなクラスは、フェナンチリジンやナフチリジンと同じくらい多様である。ＰＤＥ４阻害剤の１つのクラスは、Ｔ−４４０などのリガンドである。このＴ−４４０は、以下の事項に対する抑制活性を有することがわかっている：抗原、ヒスタミン、ＬＴＤ４、Ｕ−４６６１９、Ａｃｈ、ニューロキニンＡ、エンドセリン−１によって誘起される初期の気管支収縮；アレルゲンによって誘起される初期と後期の気管支収縮とＢＡＬ好酸球増多症；オゾンによって誘起されるＡＨＲと気道上皮の損傷。このような化合物のＰＤＥ４阻害能力を最適化することにより、Ｔ−２５８５が発見された。これは、これまでに知られている最も強力なＰＤＥ４阻害剤の１つであり、ＩＣ５０の値は、モルモットの肺ＰＤＥ４に対して０．１３ｎＭである。Ｔ−４４０とＴ−２５８５は、一般式（０．０．４５）、（０．０．４６）で表わすことができる。
【化４６】
2004518691.tif 000030
【００４０】
別のクラスのＰＤＥ４阻害剤は、ベンゾフランとベンゾチオフェンからなる。特に、フラン環とクロマン環が、ロリプラム・ファルマコホアのシクロペンチルエーテルに代わるものとして使用されている。このような化合物の一例は、構造がＢＡＹ １９−８００４と明らかに関係している化合物で、一般式（０．０．４７）で表わすことができる。
【化４７】
2004518691.tif 000031
ＩＣ５０値が２．５ｎＭである別のベンゾフラン型化合物が報告されている。これは、一般式（０．０．４８）で表わすことができる。
【化４８】
2004518691.tif 000032
【００４１】
ベンゾフランではないが関連した構造を有する化合物は、縮合したジオキシシン環を特徴とする。この化合物は、イヌの気管のＰＤＥ４を１００ｎＭでほぼ完全に抑制することが報告されている。この化合物は、一般式（０．０．４９）で表わすことができる。
【化４９】
2004518691.tif 000033
【００４２】
キノリンとキノロンも、ＰＤＥ４を阻害する構造体の別のクラスである。これらは、ロリプラムのカテコール部分の代わりになる。この化合物と、構造がそれに似た２つの化合物は、一般式（０．０．５０）、（０．０．５１）、（０．０．５２）で表わすことができる。
【化５０】
2004518691.tif 000034
【００４３】
プリン、キサンチン、プテリジンは、これまでに知られているＰＤＥ４阻害剤が属するさらに別のクラスの化合物である。一般式（０．０．２２）で表わされる既出の化合物Ｖ−１１２９４Ａは、プリンの一種である。テオフィリンが属するクラスの化合物であるキサンチン化合物がＰＤＥ４阻害剤となっているケースが、すでに報告されている；Ｍｏｎｔａｎａ他、「ＰＤＥ４阻害剤、新規なキサンチン類似体」、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｓ．、第８巻、２９２５−２９３０ページ、１９９８年。キサンチン化合物は、一般式（０．０．５４）で表わすことができる。
【化５１】
2004518691.tif 000035
【００４４】
プテリジンのクラスに属する強力なＰＤＥ４阻害剤は、腫瘍細胞に由来するＰＤＥ４に対するＩＣ５０値が１６ｎＭであり、マイクロモルの濃度で腫瘍細胞の増殖を抑制することが明らかにされている；Ｍｅｒｚ他、「７−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−ピペラジノ−４−ピロリジノプテリジンとポジショナル異性体を含まない新規な誘導体の合成。ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼと悪性腫瘍細胞増殖の強力な阻害剤」、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第４１巻（２４）、４７３３−４７４３ページ、１９９８年。ＰＤＥ４阻害剤としてのプテリジンは、一般式（０．０．５５）で表わすことができる。
【化５２】
2004518691.tif 000036
【００４５】
トリアジンは、これまでに知られているＰＤＥ４阻害剤が属するさらに別のクラスの化合物である。気管支拡張活性を示す２つのトリアジンが知られており、それらは、気管モデルとなるモルモットにおける強力な弛緩剤である。以下に示す一般式（０．０．５６）と（０．０．５７）で表わすことのできるこれら化合物も、中程度のＰＤＥ４阻害剤であり、ＩＣ５０値はそれぞれ１５０ｎＭと１４０ｎＭである。
【化５３】
2004518691.tif 000037
一般式（０．０．５６）と（０．０．５７）で表わされる化合物と構造が非常に似ていると考えられているトリアジンは、ＵＣＢ−２９９３６である。これは、敗血性ショックのモデル・ネズミにおいて活性を有することが明らかにされている；Ｄａｎｈａｉｖｅ他、「選択的ホスホジエステラーゼ・タイプＩＶ阻害剤であるＵＣＢ２９９３６：内毒性ショックにおける治癒能力」、Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、第１５９巻、Ａ６１１ページ、１９９９年。
【００４６】
これまで、上に説明したＡ〜Ｄのサブタイプに対するＰＤＥ４阻害剤の選択性を改善する努力がなされてきた。現在のところＰＤＥ４アイソザイムには４つのアイソフォーム（サブタイプ）が知られており、その中には上述のように７つのスプライス変異体が含まれる。ＰＤＥ４ＤアイソフォームのｍＲＮＡは、好中球や好酸球などの炎症細胞において発現する。従来技術では、ＰＤＥ４のＤ選択的阻害剤は臨床効果が大きく、しかも副作用が減るであろうことが示唆されている。ＰＤＥ４Ｄアイソフォームを選択的に抑制するニコチンアミド誘導体（ＷＯ ９８／４５２６８）と、ＰＤＥ４Ｄの選択的阻害剤となるナフチリジン誘導体（ＷＯ ９８／１８７９６）が報告されている。これら化合物は、それぞれ一般式（０．０．５８）、（０．０．５９）で表わすことができる。
【化５４】
2004518691.tif 000038
【００４７】
多発性硬化症などのＣＮＳ疾患を治療するのに有効な別のニコチンアミド化合物が知られている（イギリス国特許第２３２７６７５号）。また、ヒトＰＤＥ４Ｂ２Ｂの触媒部位とＨＡＲＢ部位の両方に同じアフィニティで結合するＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム誘導体も知られている；Ｔｉａｎ他、「（Ｒ，Ｒ）−（＋／−）−メチル−３−アセチル−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートによる、ヒトのタイプ４ホスホジエステラーゼのアイソザイム群の同時抑制」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３７巻（１９）、６８９４−６９０４ページ、１９９８年。このニコチンアミド誘導体とロリプラム誘導体は、それぞれ一般式（０．０．６０）と（０．０．６１）で表わすことができる。
【化５５】
2004518691.tif 000039
【００４８】
選択的ＰＤＥ４アイソザイムに関するさらに多くの背景情報は、従来から利用できる出版物に見いだすことができる。例えば、Ｎｏｒｍａｎ、「ＰＤＥ４阻害剤１９９９」、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、第９巻（８）、１１０１−１１１８ページ、１９９９年（アシュリー出版社）；ＤｙｋｅとＭｏｎｔａｎａ、「ＰＤＥ４阻害剤の治療能力」、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ、第８巻（９）、１３０１−１３２５ページ、１９９９年（アシュリー出版社）がある。
【００４９】
３．０  従来技術の説明
１９９８年１０月１５日に公開されたＷＯ ９８／４５２６８（Ｍａｒｆａｔ他）には、ＰＤＥ４アイソザイムの選択的阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘導体群が開示されている。これら選択的阻害剤は、一般式（０．１．１）で表わされる。
【化５６】
2004518691.tif 000040
【００５０】
１９８９年８月２９日に発行されたアメリカ合衆国特許第４，８６１，８９１号（Ｓａｃｃｏｍａｎｏ他）には、カルシウムとは独立にｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として機能し、抗うつ剤として有効な一般式（０．１．２）のニコチンアミド化合物が開示されている。
【化５７】
2004518691.tif 000041
この特許に開示されている典型的な化合物のニコチンアミド核は、Ｒ１基に直接結合している。なおＲ１は、１−ピペリジル、１−（３−インドリル）エチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、１−（１−フェニルエチル）、ベンジルのいずれかであり、場合によっては１ヶ所がメチル、メトキシ、クロロ、フルオロのいずれかによって置換されている。Ｒ２置換基は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、または
【化５８】
2004518691.tif 000042
である（ただしＹは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌのいずれかであり；Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−（メチルカルバモイル）、Ｎ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−（ジメチルカルバモイル）のいずれかである）。
【００５１】
アメリカ合衆国特許第４，６９２，１８５号（Ｍｉｃｈａｅｌｙ他）には、一般式（０．１．３）の除草剤が開示されている。
【化５９】
2004518691.tif 000043
ただしＲは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ハロのいずれかである。
【００５２】
ヨーロッパ特許第５５０，９００号（Ｊｅｓｃｈｋｅ他）には、一般式（０．１．４）の除草剤かつ植物の殺線虫剤が開示されている。
【化６０】
2004518691.tif 000044
ただしｎは０〜３であり；Ｒ１は多数の基から選択されるが、通常はＨ、６−ＣＨ３、５−Ｃｌのいずれかであり；Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルのいずれかであり；Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオのいずれかであり；Ｒ４はアルキルである。
【００５３】
ヨーロッパ特許第５００，９８９号（Ｍｏｌｌｎｅｒ他）には、一般式（０．１．５）のＡＣＥ阻害剤が開示されている。
【化６１】
2004518691.tif 000045
ただしｎは０〜３であり；Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯＯＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２のいずれかであり（ただしＲ４は低級アルキルであり、場合によってはアリールまたはアシルで置換されている）；Ｒ１は、ＯＨ、低級アルコキシ、場合によっては置換されているアリール低級アルコキシ、アリールオキシ、二置換されたアミノ、のいずれかであり；Ｒ２は、低級アルキルまたはアミノ低級アルキルであり；Ｒ３は、ハロ、ＮＯ２、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アリール低級アルキル、アリールのいずれかである。この明細書に開示した具体的な実施態様としては、一般式（０．１．６）の化合物が挙げられる。
【化６２】
2004518691.tif 000046
【００５４】
フランス国特許第２，１４０，７７２号（Ａｒｉｅｓ）には、鎮痛剤、鎮静剤、解熱剤、抗炎症剤、抗リューマチ剤として有効であることが確認されている一般式（０．１．７）の化合物が開示されている。
【化６３】
2004518691.tif 000047
ただしＲは、低級アルキル、トリハロメチル、アルコキシ、ハロの中から選択した１個または２個の置換基であり；Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ”は、水素またはアルキルである。
【００５５】
日本国特許第３０４７７５号（オオツカ他）には、抗炎症、免疫調節、鎮痛、解熱、抗アレルギー、抗うつといった作用を有するナフチリジン誘導体とピリドピラジン誘導体が開示されている。また、一般式（０．１．８）の中間体も開示されている。
【化６４】
2004518691.tif 000048
ただしＸとしてはＣＨが可能であり、ＲとＲ’はそれぞれ低級アルキルである。
【００５６】
上記の特許と公開特許出願に開示されている内容のうち、ＷＯ ９８／４５２６８（Ｍａｒｆａｔ他）に開示されている内容だけが、ＰＤＥ４アイソザイムの抑制に関係していることが理解できよう。従来技術には、本発明による一般式（１．０．０）の化合物の化学構造とはまったく異なるが、一般式（１．０．０）の化合物の生物活性と似た生物活性を有する化合物に関する情報も含まれている。このような情報を開示している代表的な特許ならびに公開特許出願を以下に示す。
【００５７】
アメリカ合衆国特許第５，５５２，４３８号、第５，６０２，１５７号、第５，６１４，５４０号（すべてＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎに属する）は、優先権主張日がすべて同じ１９９２年４月２日であり、一般式（０．１．９）の化合物と同定された治療薬に関係する。この化合物は、アリフロ（登録商標）と名づけられており、以下に示す化合物名を有する。
【化６５】
2004518691.tif 000049
【００５８】
一般式（０．１．９）の化合物は、一般式（０．１．１０）で表わされる一群の化合物が開示されているアメリカ合衆国特許第５，５５２，４３８号の範囲に含まれる。
【化６６】
2004518691.tif 000050
ただしＲ１は−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６であり（ｒは０であり、Ｒ６はＣ３−６シクロアルキルである）；ＸはＹＲ２であり（ＹはＯ、Ｒ２は−ＣＨ３である）；Ｘ２はＯであり；Ｘ３はＨであり；Ｘ４は部分式（０．１．１０．１）で表わされる部分である。
【化６７】
2004518691.tif 000051
ただしＸ５はＨであり；ｓは０であり；Ｒ１とＲ２はＣＮであり；ＥはＣ（Ｏ）ＯＲ１４である（ただしＲ１４はＨである）。アメリカ合衆国特許第５，６０２，１５７号と第５，６１４，５４０号の開示内容は、アメリカ合衆国特許第５，５５２，４３８号の開示内容と異なっているだけでなく、Ｒ３基の定義に関しても互いに異なっている。アリフロ（登録商標）の場合には、Ｒ３基はＣＮである。アリフロ（登録商標）化合物の好ましい塩は、トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウムメタン塩であることが開示されている。
【００５９】
アメリカ合衆国特許第５，８６３，９２６号（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ他）には、アリフロ（登録商標）化合物の類似体が開示されている。それは、例えば一般式（０．１．１１）の化合物である。
【化６８】
2004518691.tif 000052
【００６０】
ＷＯ ９９／１８７９３（Ｗｅｂｂ他）には、アリフロ（登録商標）とそれに関連する化合物の製造方法が開示されている。ＷＯ ９５／００１３９（Ｂａｒｎｅｔｔｅ他）では、ロリプラムと高アフィニティで結合する触媒形態のＰＤＥ ＩＶのＩＣ５０を、ロリプラムと低アフィニティで結合する形態のＩＣ５０で割った値が、約０．１以上である化合物が請求項に記載されている。しかし従属項では、請求範囲が、１９９３年６月２１日以前にはＰＤＥ４阻害剤であることが知られていなかった化合物に限定されている。
【００６１】
ＷＯ ９９／２０６２５（Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ）には、ＰＤＥ４とＴＮＦを媒介とした疾患を治療するための多形形態のシパムフィリンが開示されている。その一般式は（０．１．１２）である。
【化６９】
2004518691.tif 000053
【００６２】
ＷＯ ９９／２０２８０（Ｇｒｉｓｗｏｌｄ他）には、ＰＤＥ４阻害剤の有効量を投与することによって掻痒症を治療する方法が開示されている。ＰＤＥ４阻害剤は、例えば一般式（０．１．１３）の化合物である。
【化７０】
2004518691.tif 000054
【００６３】
アメリカ合衆国特許第５，９２２，５５７号（Ｐｏｎ）には、Ｋｍが小さい完全長のｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ４Ａ酵素を高レベルで安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系が開示されている。この細胞系は、強力な複数のＰＤＥ４酵素阻害剤を調べ、それらが全細胞調製物においてｃＡＭＰを上昇させる能力の順位を、それらが破壊細胞調製物においてホスホジエステラーゼ活性を抑制する能力と比較するのに使用されてきた。さらにこの特許では、従来技術の可溶性酵素抑制アッセイが、生体内で作用している阻害剤の挙動を反映していないことが見いだされたと述べられている。そこで、生体内で作用する阻害剤の挙動を反映していると主張する改善された可溶性酵素全細胞アッセイが開示されている。この特許にはさらに、ＰＤＥ４には少なくとも４つの異なったアイソフォームまたはサブタイプが存在していること、それぞれのサブタイプが多数のスプライス変異体を生み出すとわかったこと、これら変異体が異なる細胞に局在し、阻害剤に対するアフィニティが異なることが開示されている。
【００６４】
上記の特許ならびに公開特許出願に開示された内容からは、関係する化合物が、一般式（１．０．０）の化合物と同じ生物活性を持っていることがわかる。しかしそれと同時に、当業者であれば、従来技術として開示されているこれら化合物の化学構造が、互いに異なっているだけでなく、本発明の新規な化合物の化学構造とも似ていないことがわかるであろう。従来技術には、化学構造が一般式（１．０．０）の化合物とは似ておらず、しかも一般式（１．０．０）の化合物と同様のＰＤＥ４抑制活性も持たない化合物に関するさらに別の情報も含まれている。しかし従来技術で知られているこのような化合物が一般式（１．０．０）の化合物と同様の治療効果を有すること、すなわち炎症性、呼吸性、アレルギー性の病気や疾患の治療に有効であることはしばしばある。中でも、いわゆるロイコトリエン経路におけるある種の酵素阻害剤と受容体のアンタゴニストにこのことが当てはまる。特に、ＬＴＢ４とＬＴＤ４というロイコトリエンがそれに該当する。そこで、このような情報をさらに開示している代表的な特許ならびに公開特許出願を以下に示すことにする。
【００６５】
アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ−１と５−リポキシゲナーゼによって代謝される。５−リポキシゲナーゼ経路を通じてロイコトリエン（ＬＴ）が産生され、このロイコトリエンが、好中球の凝集、脱顆粒、走化；血管への浸透；平滑筋の収縮；リンパ球に効果を及ぼすことを通じ、炎症反応に関与する。システイニル・ロイコトリエン（ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４）は、喘息の病因として重要な役割を果たしている。治療を目的として介入する際の標的となるロイコトリエン経路の要素群を以下の図に示す。
【化７１】
2004518691.tif 000055
【００６６】
したがって、５−リポキシゲナーゼ経路のいずれかのステップに介入することのできる薬剤は、治療に関係する可能性がある。そのような薬剤の一例は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤であるジロイトンである。これはジフロ（登録商標）と名づけられた治療薬であり、一般式（０．１．１４）で表わすことができる。
【化７２】
2004518691.tif 000056
【００６７】
このタイプの別の薬剤は、ＬＴＤ４受容体のアンタゴニストであるザフィルルカストである。これはアコレート（登録商標）と名づけられた治療薬であり、一般式（０．１．１５）で表わすことができる。
【化７３】
2004518691.tif 000057
【００６８】
ＬＴＤ４受容体のさらに別のアンタゴニストは、モンテルカストである。これはシンギュレア（登録商標）と名づけられた治療薬であり、一般式（０．１．１６）で表わすことができる。
【化７４】
2004518691.tif 000058
【００６９】
上記治療標的の別のタイプはＬＴＢ４受容体であり、この受容体に対するアンタゴニストの一例はＢＩＩＬ−２６０である。この治療薬は、一般式（０．１．１７）で表わすことができる。
【化７５】
2004518691.tif 000059
【００７０】
ＬＴＢ４受容体のアンタゴニストが治療薬になっている別の一例は、ＣＧＳ−２５０１９ｃであり、一般式（０．１．１８）で表わすことができる。
【化７６】
2004518691.tif 000060
【００７１】
上に説明した従来技術には、本発明の新規な化合物も、炎症性、呼吸性、アレルギー性の病気や疾患の治療においてその化合物が示すＰＤＥ４抑制活性も、その結果として得られる治療効果と治療指標の顕著な改善も開示されていないし、示唆されてもいない。
【００７２】
４．０  本発明のまとめ
本発明は、ホスホジエステラーゼのいわゆる“タイプＩＶ”アイソザイム（“ＰＤＥ４アイソザイム”）に対する阻害剤としての生物活性を有する新規な化合物に関する。本発明によるこの新規な化合物の実施態様は、ＰＤＥ４アイソザイムの非選択的阻害剤として効果がある。この新規な化合物の他の実施態様は、ＰＤＥ４アイソザイム（特にＤサブタイプ）の基質に対する特異性がある。非選択的なＰＤＥ４抑制活性、あるいはＤ選択的なＰＤＥ４抑制活性を有する新規なこれら化合物は、一般に、炎症性、呼吸性、アレルギー性のさまざまな病気や疾患の治療に有効であり、閉塞性呼吸疾患、中でも喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療を顕著に改善することができる。
【００７３】
本発明は、以下の一般式（１．０．０）で表わされる化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩：
【化７７】
2004518691.tif 000061
（ただしこの一般式において、
− ｇは、０または１であり；
− ｊは、０または１であり；ただしｊが０のときにはｎは２でなくてはならず；
− ｋは、０または１であり；
− ｍは、０、１、２、３のいずれかであり；
− ｎは、０または１であり；
− Ｗ１は、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｎ（Ｒ３）−のいずれかであり（ただしｔは、０、１、２のいずれかであり；Ｒ３は後に定義するものと同じである）；
− Ｗ２は、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｎ（Ｒ３）−；−ＣＲ２９Ｒ３０−のいずれかであり（ただしｔは、０、１、２のいずれかであり；Ｒ３は後に定義するものと同じであり；Ｒ２９とＲ３０は、−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ３；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジルからなるグループの中からそれぞれ独立に選択され、これらの中のアルキル部分、シクロアルキル部分、フェニル部分、ベンジル部分、ピリジル部分は、それぞれ独立に、０〜３個の置換基Ｒ１０によって置換されている（ただしＲ１０は、後に定義するものと同じである））；
【００７４】
− Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｏ−；−［Ｎ→（Ｏ）ｋ］−または−Ｎ（Ｒ３）−；−ＣＨ（Ｒ１ａ）−のいずれかであり（ただしｔは、０、１、２のいずれかであり；ｋは０または１であり；Ｒ３は後に定義するものと同じであり；Ｒ１ａは、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ａＲ２２ｂからなるグループの中から選択され、Ｒ２２ａ とＲ２２ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチルのいずれかである）；
【００７５】
− ＲＡとＲＢは、それぞれ独立に、−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ３；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；ベンジルからなるグループの中から選択され、これらの中のシクロアルキル部分、フェニル部分、ベンジル部分は、それぞれ独立に０〜３個の置換基Ｒ１０によって置換されている（ただしＲ１０は、フェニル；ピリジル；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ１６；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６Ｒ１７からなるグループの中から選択され、これらの中のフェニルまたはピリジルは、０〜３個のＲ１１基によって置換されており；このＲ１１は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＮＲ１６Ｒ１７のいずれかであり；Ｒ１６とＲ１７は、−Ｈ； −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジルからなるグループの中からそれぞれ独立に選択され、これらの中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルは、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなるグループの中から選択された０〜３個の置換基によって置換されている）；あるいは
− ＲＡとＲＢは、合わさって（ただしｍが１の場合のみ）、以下の部分式（１．２．０）で表わされるスピロ部分：
【化７８】
2004518691.tif 000062
を形成し（ただしこの部分式において、
− ｒとｓは、互いに独立に０〜４であり（ただし和ｒ＋ｓは１以上５以下である）；
【００７６】
− ＸＡは、−ＣＨ２、−ＣＨ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）２−のいずれか；−ＮＲ１５−；−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−の中から選択され（ただしそれぞれのＲ１１は、互いに独立に選択され、上に定義したものと同じであり；Ｒ１５は、後に定義するものと同じであり；ｔは、０、１、２のいずれかである）；
部分式（１．２．０）で表わされる上記スピロ部分では、ＸＡを構成している炭素原子以外の１つ以上の任意の炭素原子が０〜３個の置換基Ｒ１４によって置換され；窒素原子が０または１個の置換基Ｒ１５によって置換され；イオウ原子が０個または２個の酸素原子によって置換されており（ただしＲ１４は、後に定義するものと同じであり；Ｒ１５は、−Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（ｕは０、１、２のいずれかである）；フェニル、ベンジル；ピリジル；キノリニルからなるグループの中から独立に選択され；これらアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、キノリニルは、０〜３個の置換基Ｒ１２によって置換されており；Ｒ１６とＲ１７は、上に定義したものと同じであり；Ｒ１２は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ１８；−ＯＲ１６；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９；−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１９；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１８Ｒ１９（ｐは１または２である）；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（ただしＲ１２が−ＯＲ１６で、Ｒ１６が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの場合）からなるグループの中から選択され、これらアルキルとアルコキシは、それぞれ独立に、−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシの中から選択された０〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ１８とＲ１９は、互いに独立に、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；フェニルからなるグループの中から選択され；これらアルキルとフェニルは、−Ｆと−Ｃｌの中から選択された０〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ１６は上に定義したものと同じである））
【００７７】
− ＲＣとＲＤは、一方が−Ｈでなくてはならず、互いに独立に、かつＲＡおよびＲＢとは独立に選択される点を除いては、ＲＡとＲＢに関して定義したものと同じであり；
− Ｒ１とＲ２は、後に定義するＧ２部分の意味を有する任意の環上に、個別に、あるいは合わさって登場することができ；Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ａＲ２２ｂからなるグループの中から選択され（ただしＲ１６、Ｒ２２ａ 、Ｒ２２ｂは、上に定義したものと同じである）；
【００７８】
− Ｒ３は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；フェニル；ベンジル；−ＯＲ１６のいずれかであり（ただしＲ１６は、上に定義したものと同じである）；
− Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、後に定義するＧ１部分の意味を有する任意の環上に、個別に、あるいは合わさって登場することができ；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ、以下に示す（ａ）〜（ｃ）の中から独立に選択され：
【００７９】
（ａ）−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；−Ｒ１６；−ＯＲ１６；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１６Ｒ１７；−Ｃ（＝ＮＲ２２ａ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ２２ａ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＯＣ（＝ＮＲ２２ａ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｒ１７；−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ２２ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＮＲ２２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６；＝ＮＯＲ１６；−ＮＲ２２ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７；−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ２２ａ）ＮＲ１６Ｒ１７（ただしｐは、０、１、２のいずれかであり；Ｒ２２ａ、Ｒ１６、Ｒ１７は、上に定義したものと同じである）；
【００８０】
（ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（ただしＲ４、Ｒ５、Ｒ６のうちの１つ以上が上記（ａ）における−ＯＲ１６であり、Ｒ１６が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの場合）のうち、アルキルとアルコキシが、それぞれ独立に、−Ｆと−Ｃｌの中から選択された０〜３個の置換基によって、あるいは−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシの中から選択された０個または１個の置換基によって置換されているもの；
【００８１】
（ｃ）フェニル；ベンジル；フラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；チエニル；テトラヒドロチエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；イソオキサゾリジニル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；イソチアゾリジニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリジニル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；２−Ｈ−クロメニル；クロマニル；ベンゾチエニル；１−Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニル；プリニルからなるグループの中から選択したアリール部分または複素環部分のうち、これらアリール部分または複素環部分が、それぞれ独立に、０〜２個の置換基Ｒ１４によって置換されているもの（ただしＲ１４は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジル；キノリニルからなるグループの中から選択され；これらアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、キノリニルは、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ３；−ＯＲ１６；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＲ１６Ｒ１７のうちの０〜２個の置換基によって置換されており；Ｒ１４はさらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ１６；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７でも構成されており；Ｒ１６とＲ１７は、上に定義したものと同じである）；
【００８２】
あるいはＧ１がフェニルである場合には、
【００８３】
（ｄ）Ｒ５とＲ６は、合わさって、以下の部分式（１．３．１）〜（１．３．１５）からなるグループの中から選択した部分：
【化７９】
2004518691.tif 000063
を形成し（ここに、
− Ｒ２０とＲ２１は、それぞれ独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ３；−ＣＨ２Ｆ；−ＣＨＦ２；−ＣＦ３；−ＯＣＨ３；−ＯＣＦ３からなるグループの中から選択され；
− Ｒ２３とＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＯＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３からなるグループの中から選択されるか、あるいは存在せず、存在しない場合には、点線は二重結合を表わす）；
【００８４】
− Ｇ１は、３〜７員の単環、または縮合した７〜１２員の多環からなる飽和または不飽和の炭素環系を含む部分であり；ただしＧ１は、後出のＧ２において定義されているような不連続なビアリール部分または制限されたビアリール部分ではなく；場合によっては上記炭素環系の１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく；場合によってはこの炭素環系の第２の炭素原子が、さらには第３の炭素原子が、Ｎで置換されていてもよく；
【００８５】
Ｇ１を規定する部分は、その中の任意の環において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６によって置換されており（ただしＲ４、Ｒ５、Ｒ６は、上に定義したものと同じである）；
− Ｇ２は、３〜７員の単環、あるいは縮合した７〜１２員の多環、あるいは７〜１８員の不連続なビアリール部分または制限されたビアリール部分からなる飽和または不飽和の炭素環系であり；それぞれの炭素環において、場合によっては１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく；場合によってはこの炭素環系の第２の炭素原子が、さらには第３の炭素原子が、Ｎで置換されていてもよく；
【００８６】
Ｇ２を規定する部分は、その中の任意の環において、Ｒ１、Ｒ２によって置換されており（ただしＲ１、Ｒ２は、上に定義したものと同じである）；
− Ｅは、以下の（ａ）の中から独立に選択され：
【００８７】
（ａ）部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）からなるグループ：
【化８０】
2004518691.tif 000064
（ただしＲ１６とＲ１７は、上に定義したものと同じであり；Ｒ９は、後に定義するものと同じであり；
− “＊”は、部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）のそれぞれが一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；
− ｑは、１、２、３のいずれかであり、ただしｑが２または３のときには、Ｒ９は、それぞれ少なくとも１回または２回は−Ｈであり；
− ｖは、０または１であり；
− Ｗ３は、−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ９）−；−ＯＣ（＝Ｏ）−のいずれかであり（ただしＲ９は、後に定義するものと同じである）；
【００８８】
− Ｒ７Ａは、以下の（１）〜（４）からなるグループの中から独立に選択され：
（１）−Ｈ；
（２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルのいずれか（ただしこれらアルキル、アルケニル、アルキニルは、置換基Ｒ１０で置換されており；Ｒ１０は、上に定義したものと同じである））；
【００８９】
（３）−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（ｕは０、１、２のいずれかであり、この（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており；Ｒ１０は、上に定義したものと同じである）；
（４）フェニル、ベンジル、ピリジルのいずれか（ただしこれらフェニル、ベンジル、ピリジルは、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており；Ｒ１０は、上に定義したものと同じである）；
【００９０】
− Ｒ７Ｂは、以下の（１）〜（２）からなるグループの中から独立に選択され：
（１）テトラゾル−５−イル；１，２，４−トリアゾル−３−イル；１，２，４−トリアゾル−３−オン−５−イル；１，２，３−トリアゾル−５−イル；イミダゾル−２−イル；イミダゾル−４−イル；イミダゾリジン−２−オン−４−イル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，３，４−オキサジアゾル−２−オン−５−イル；１，２，４−オキサジアゾル−３−イル；１，２，４−オキサジアゾル−５−オン−３−イル；１，２，４−オキサジアゾル−５−イル；１，２，４−オキサジアゾル−３−オン−５−イル；１，２，５−チアジアゾリル；１，３，４−チアジアゾリル；モルホリニル；パラチアジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；スクシンイミジル；グルタルイミジル；ピロリドニル；２−ピペリドニル；２−ピリドニル；４−ピリドニル；ピリダジン−３−オニル；ピリジル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；
【００９１】
（２）インドリル；インドリニル；イソインドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；２−Ｈ−クロメニル；クロマニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾトリアジニル；フタラジニル；１，８−ナフチリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル；ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；ピリドピリジニル；プテリジニル；１Ｈ−プリニル；
【００９２】
上記（１）または（２）に記載されている部分はどれも、場合によっては、（ｉ）その部分に含まれる任意の１つ以上の炭素原子が、置換基Ｒ１４で置換され；（ｉｉ）その部分に含まれているがその部分が結合する点ではない任意の１つ以上の窒素原子が、置換基Ｒ１５で置換され；（ｉｉｉ）その部分に含まれているがその部分が結合する点ではない任意のイオウ原子が、０、１、２個の酸素原子によって置換されており（ただしＲ１４は、上に定義したものと同じであり；Ｒ１５は、上に定義したのと同じもの、およびそのあらゆる互変異性体である）；
− Ｒ９は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６からなるグループの中から選択され（ただしＲ１６は、上に定義したものと同じである）；
【００９３】
− Ｒ７Ｃは、独立に、上に定義したＲ７Ａと、上に定義したＲ７Ｂからなるグループの中から選択され；
【化８１】
2004518691.tif 000065
は、４〜８員の単環、または縮合した５〜１０員の二環、または開環した５〜１０員の二環からなる飽和または不飽和の炭素環系を含み、この炭素環系には、部分式（１．１．１５）に示したようにヘテロ原子として窒素が含まれており；場合によってはこの炭素環系の１〜３個の炭素原子が、個別に、ヘテロ原子である窒素で置換されていてもよく；あるいは場合によってはこの炭素環系の１つの炭素原子が、ヘテロ原子である酸素またはイオウで置換されていてもよく；あるいは場合によってはこの炭素環系の２つの炭素原子が、ヘテロ原子である酸素とイオウで置換されていてもよく；
【００９４】
上記部分式（１．１．１５）で表わされる部分はどれも、場合によっては、（１）その部分に含まれる任意の１つ以上の炭素原子が、置換基Ｒ１４によって置換され；（２）その部分に含まれる任意の１つ以上の窒素原子が、置換基Ｒ１５、そのあらゆる互変異性体、あるいは場合によってはそのＮ−酸化物によって置換され；（３）その部分に含まれる任意のイオウ原子が、０、１、２個の酸素原子によって置換されており（ただしＲ１４とＲ１５は、上に定義したものと同じである）；
【００９５】
Ｅはさらに、
（ｂ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスホリック）；−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィニック）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスホニック）；−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］（アルキルホスホノ）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（アルキルホスフィニル）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２（ホスホラミド）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ２５（置換されたホスホラミド）；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（スルフリック）；−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（スルホニック）；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２６または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６（スルホンアミド）；アシルスルホンアミドからなるグループの中から選択された要素を含む部分から選択されており；アシルスルホンアミドは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＮ；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５からなるグループの中から選択される（ただしＲ２６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、ｏ−トルイルのいずれかであり；Ｒ２５は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；フェニル；−ＯＲ１８のいずれかであり；Ｒ１８は上に定義したものと同じである））に関するものである。
【００９６】
本発明は、特に、上記の一般式（１．０．０）で表わされる化合物において、Ｇ２と、このＧ２に結合する置換基Ｒ１およびＲ２を選択した結果、一般式（１．０．０）の該当部分が以下の部分式（２．５．１）〜（２．５．５０）：
【化８２】
2004518691.tif 000066
【化８３】
2004518691.tif 000067
【化８４】
2004518691.tif 000068
で表わされる化合物に関するものである。
【００９７】
本発明は、上記の一般式（１．０．０）で表わされる化合物において、Ｇ２が、以下に示す部分式（１．２．１）〜（１．２．３２）で表わされる部分からなるグループの中から選択された要素を含む、７〜１８員の不連続なビアリール部分または制限されたビアリール部分であるものにも関する：
【化８５】
2004518691.tif 000069
【化８６】
2004518691.tif 000070
【化８７】
2004518691.tif 000071
（ただし“＊”は、上記Ｇ２が一般式（１．０．０）の残部に結合する２つの点を示す記号である）。
【００９８】
本発明は、特に、上記の一般式（１．０．０）で表わされる化合物において、末端基Ｅが、部分式（１．１．１）〜（１．１．３）、（１．１．５）、（１．１．６）、（１．１．１０）〜（１．１．１４）（ただしこれら部分式において、好ましいＲ７ＡまたはＲ７Ｃは、水素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのいずれかである）からなるグループの中から選択された要素を含むものに関する。
【００９９】
本発明は、一般式（１．０．０）で表わされる化合物において、Ｅが、部分式（１．１．４）と（１．１．１０）〜（１．１．１４）を含み、部分式（１．１．４）のＲ７Ｂ（ただしｖは０または１である）、または部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）のＲ７Ｃは、以下の部分式（１．４．１）〜（１．４．３２）：
【化８８】
2004518691.tif 000072
【化８９】
2004518691.tif 000073
からなるグループの中から選択されている化合物にも関する（ただし“＊”は、一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；それぞれの炭素原子は、場合によっては置換基Ｒ１４で置換されており；Ｒ１４とＲ１５は、上に定義したのと同じもの、そのあらゆる互変異性体、場合によってはそのＮ−酸化物である）。
【０１００】
本発明は、上記の一般式（１．０．０）で表わされる化合物において、末端基Ｅが、部分式（１．１．４）、（１．１．１０）〜（１．１．１４）を含み、これら部分式（１．１．４）、（１．１．１０）〜（１．１．１４）における好ましいＲ７ＢとＲ７Ｃが、それぞれ独立に、以下の部分式（１．５．１）〜（１．５．２９）からなるグループの中から選択されているもの：
【化９０】
2004518691.tif 000074
【化９１】
2004518691.tif 000075
にも関する（ただし“＊”は、一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；それぞれの炭素原子は、場合によっては置換基Ｒ１４で置換されており；Ｒ１４とＲ１５は、上に定義したのと同じもの、そのあらゆる互変異性体、場合によってはそのＮ−酸化物である）。
【０１０１】
本発明は、上記の一般式（１．０．０）で表わされる化合物において、末端基Ｅが、部分式（１．１．１５）で表わされる部分にも関する。ただしこの部分式（１．１．１５）において、炭素原子の数と位置をどのように選択するか、炭素原子が１個以上のヘテロ原子によってどのように置換されるか、１個以上の炭素原子がＲ１４（Ｒ１４はオキソ（＝Ｏ）である）によってどのように置換されるかは、Ｅが、以下の部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）からなるグループの中から選択された要素を含むように決める：
【化９２】
2004518691.tif 000076
【化９３】
2004518691.tif 000077
【化９４】
2004518691.tif 000078
。
【０１０２】
上記の部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）で表わされる部分はどれも、場合によっては、（１）１個以上の任意の炭素原子が置換基Ｒ１４で置換されている（Ｒ１４は上に定義したものと同じである）；（２）１個以上の任意の窒素原子が置換基Ｒ１５で置換されている（Ｒ１５は上に定義したものと同じである）；（３）任意のイオウ原子が０、１、２個の酸素原子で置換されている、のいずれかである。
【０１０３】
本発明はさらに、ヒト好酸球の活性化と脱顆粒反応を制御するＰＤＥ４アイソザイム（特にそのＤサブタイプ）によって媒介される病気、異常、疾患を患っている患者を治療するため、治療を必要としているこの患者に、一般式（１．０．０）で表わされる上記化合物を治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法にも関する。同様に、本発明は、このような治療に使用される医薬組成物であって、一般式（１．０．０）の上記化合物と、薬理学的に許容可能な基剤を含んでいるものにも関する。
【０１０４】
本発明は、以下に示す病気、異常、疾患の１つ以上を治療または予防するのに有効な一般式（１．０．０）の上記化合物を含むＰＤＥ４アイソザイム（特にＤサブタイプ）阻害剤に関する：
−  あらゆるタイプ、病因、病原の喘息；すなわち、アトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー性喘息；ＩｇＥによって媒介されるアトピー性気管支喘息；気管支喘息；本態性喘息；真性喘息；病理生理学的擾乱によって起こる内因性喘息；環境因子によって起こる外因性喘息；原因が未知または不明の本態性喘息；気腫性喘息；身体運動によって誘起される喘息；職業性喘息；細菌、真菌、原生動物、ウイルスの感染によって起こる感染性喘息；非アレルギー性喘息；初期喘息；小児喘鳴症候群からなるグループの中から選択された喘息；
【０１０５】
−  慢性または急性の気管支収縮；慢性気管支炎；末梢気道閉塞；肺気腫；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の閉塞性または炎症性の気道疾患；すなわち、喘息；塵肺症；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫、呼吸困難を伴うＣＯＰＤ；不可逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸逼迫症候群（ＡＲＤＳ）；他の薬物療法の結果として起こる気道過敏性の悪化からなるグループの中から選択された閉塞性または炎症性の気道疾患；
【０１０６】
−  あらゆるタイプ、病因、病原の塵肺症；すなわち、アルミニウム肺症またはボーキサイト労働者疾患；炭粉症または坑夫の喘息；石綿肺症または蒸気管取り付け者の喘息；石粉症または火打ち石疾患；クジャクの羽からの埃を吸入することによって起こる睫毛脱落症；鉄微粒子を吸入することによって起こる鉄塵肺症；珪肺症またはグラインダー疾患；褐色肺または綿塵喘息；タルク塵肺症からなるグループの中から選択された塵肺症；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の気管支炎；すなわち、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎；アラキン酸性気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；痰を伴う気管支炎；ブドウ球菌または連鎖球菌による気管支炎；小水疱性気管支炎からなるグループの中から選択された気管支炎；
【０１０７】
−  あらゆるタイプ、病因、病原の気管支拡張症；すなわち、円柱状気管支拡張症；嚢胞状気管支拡張症；紡錘状気管支拡張症；毛管性気管支拡張症；包嚢状気管支拡張症；乾燥性気管支拡張症；小胞状気管支拡張症からなるグループの中から選択された気管支拡張症；
−  季節性アレルギー性鼻炎；持続性アレルギー性鼻炎；あらゆるタイプ、病因、病原の副鼻腔炎；すなわち、化膿性または化膿性でない副鼻腔炎；急性または慢性の副鼻腔炎；篩骨、前頭骨、上顎骨、蝶形骨の副鼻腔炎からなるグループの中から選択された副鼻腔炎；
【０１０８】
−  あらゆるタイプ、病因、病原の関節炎；すなわち、急性関節炎；急性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変形性関節症；感染性関節炎；ライム関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；脊椎関節炎からなるグループの中から選択された関節炎；
−  炎症に付随する痛風、発熱、痛み；
−  好酸球に関係したあらゆるタイプ、病因、病原の疾患；すなわち、好酸球増多症；肺浸潤好酸球増多症；レフラー症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増多症；気管支肺アスペルギルス症；アスペルギローム；好酸球を含む肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）；全身性壊死性静脈炎からなるグループの中から選択された好酸球関連疾患；
【０１０９】
−  アトピー性皮膚炎；アレルギー性皮膚炎；アレルギー性またはアトピー性の湿疹；
−  あらゆるタイプ、病因、病原のじんましん；すなわち、免疫を媒介とするじんましん；補体を媒介とするじんましん；じんましん生成物質によって誘起されるじんましん；物理的媒体によって誘起されるじんましん；ストレスによって誘起されるじんましん；特発性じんましん；急性じんましん；慢性じんましん；血管性浮腫；コリン性じんましん；常染色体優性の形態または獲得形態の寒冷じんましん；接触じんましん；巨大じんましん；丘疹状じんましんからなるグループの中から選択されたじんましん；
【０１１０】
−  あらゆるタイプ、病因、病原の結膜炎；すなわち、照射性結膜炎；急性カタル性結膜炎；急性伝染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カタル性結膜炎；化膿性結膜炎；春季結膜炎からなるグループの中から選択された結膜炎；
−  あらゆるタイプ、病因、病原のブドウ膜炎；すなわち、ブドウ膜の全体または一部における炎症；前部ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；水晶体抗原性ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；脈絡網膜炎からなるグループの中から選択されたブドウ膜炎；
【０１１１】
−  乾癬；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の多発性硬化症；すなわち、原発性進行性多発性硬化症；再発弛緩性多発性硬化症からなるグループの中から選択された多発性硬化症；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の自己免疫／炎症疾患；すなわち、自己免疫血液疾患；溶血性貧血；無形成貧血；赤芽球ろう；特発性血小板減少性紫斑病；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェグナーの肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブンズ−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分泌性眼障害；グレーヴズ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病またはタイプＩの糖尿病；前部ブドウ膜炎；肉芽腫性ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；疫病性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を伴う、あるいは伴わない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；特発性ネフローゼ症候群；微少変化ネフロパシー；炎症性／過剰増殖性皮膚病；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；アレルギー性接触性皮膚炎；良性家族性天疱瘡；紅斑性天疱瘡；落葉状天疱瘡；尋常性天疱瘡からなるグループの中から選択された自己免疫／炎症疾患；
【０１１２】
−  臓器移植後の同種異系移植片拒絶の予防；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；すなわち、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；コラーゲン性大腸炎；ポリープ性大腸炎；貫壁性大腸炎；クローン病（ＣＤ）からなるグループの中から選択された炎症性腸疾患；
【０１１３】
−  あらゆるタイプ、病因、病原の敗血症性ショック；すなわち、腎不全；急性腎不全；悪液質；マラリア性悪液質；下垂体性悪液質；尿毒症性悪液質；心臓性悪液質；副腎性悪液質またはアディソン病；ガン性悪液質；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した結果としての悪液質からなるグループの中から選択された敗血症性ショック；
−  肝臓の損傷；
−  肺高血圧；低酸素血症に誘起された肺性高血圧；
−  骨損失疾患；原発性骨粗鬆症；続発性骨粗鬆症；
【０１１４】
−  あらゆるタイプ、病因、病原の中枢神経系疾患；すなわち、うつ病；パーキンソン病；学習・記憶能力の低下；遅発性運動障害；薬物依存；動脈硬化性痴呆；ハンチントン舞踏病、ウイルソン病、パーキンソン病、視床萎縮に伴う痴呆からなるグループの中から選択された中枢神経系疾患；
−  感染、中でも、宿主の体内でＴＮＦ−αの産生を増大させるウイルス、あるいは宿主の体内におけるＴＮＦ−αの上方調節に敏感であるウイルスであるため、ＴＮＦ−αが減少すると、ウイルスの複製その他の生命活動にとって好ましくない影響が及ぶことになるようなウイルスによる感染症；例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザ・ウイルス；アデノウイルス；ヘルペス・ウイルス（例えば帯状疱疹ウイルスや単純ヘルペス・ウイルス）からなるグループの中から選択されたウイルスによる感染症；
【０１１５】
−  酵母および真菌の全身性感染を治療するために選択される他の薬剤（ポリミキシン（例えばポリマイシンＢ）；イミダゾール（例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール）；トリアゾール（例えばフルコナゾール、イトラナゾール）；アムホテリシン（例えばアムホテリシンＢ、リポソーマル・アムホテリシンＢ）などとともに投与されたとき、ＴＮＦ−αの上方調節に敏感である、あるいは宿主におけるＴＮＦ−αの産生を誘導するような酵母および真菌による感染症；
−  虚血後の再灌流による損傷；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；エリテマトーデス；腎臓と尿管の疾患；泌尿生殖器と胃腸の異常；前立腺疾患。
【０１１６】
さらに詳しく説明するならば、一般式（１．０．０）の化合物が有効な病気および疾患は、（１）炎症性の病気および疾患、例えば関節炎、関節リューマチ、リューマチ性脊椎炎、変形性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性糸球体腎炎、皮膚炎、クローン病；（２）呼吸性の病気および疾患、例えば喘息、急性呼吸逼迫症候群、慢性肺炎症疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、珪肺症；（３）感染性の病気および疾患、例えば敗血症、敗血症性ショック、内毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、細菌・ウイルス・真菌の感染による発熱や筋痛症、インフルエンザ；（４）免疫の病気および疾患、例えば自己免疫性糖尿病、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性鼻炎；（５）他の病気および疾患、例えば骨吸収疾患、再灌流障害、感染または悪性腫瘍に付随して発症する悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に付随して発症する悪液質、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染、エイズ関連複合症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、切り傷後の組織形成、タイプ１の糖尿病、白血病である。
【０１１７】
発明の詳細な説明
５．０  化合物
本発明は、以下の一般式（１．０．０）で表わすことのできる新規な化合物
【化９５】
2004518691.tif 000079
に関する。
【０１１８】
本発明による化合物の最も広い範囲は、「発明のまとめ」に関係するセクション４．０に記載されたところまでである。これらの化合物に関しては、さまざまなタイプおよびグループの実施態様として、また一般式（１．０．０）で表わされる化合物の特徴と実例を示す特別な実施態様として、以下にさらに詳しく説明する。これらの化合物に関する好ましい実施態様とより好ましい実施態様も提示するが、このように好ましい実施態様に言及するのは、本発明の範囲をこれらの化合物に限定するためではなく、本発明の範囲がこれらの化合物には限定されないことが理解できよう。
【０１１９】
上に詳しく説明した末端部分Ｅは、部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）からなるグループの中から独立に選択される。
【化９６】
2004518691.tif 000080
【０１２０】
ここに列挙した部分式に現われるＲ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ９、Ｒ１６、Ｒ１７と、その下位置換基Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８は、上に定義したものと同じであり、本発明による化合物の想定範囲を明確に示している。この範囲に含まれる個々の実施態様には、置換基Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ９と、一般式（１．０．０）の一部を形成する他の置換基が、個別に指定されている。これら実施態様としては、後出の段落（ｉ）〜（ｖｉ）に示したものが挙げられるが、それだけに限定されるわけではない。
【０１２１】
以下に述べる本発明の範囲と説明範囲を当業者が理解する上での助けとするため、この明細書で使用するいくつかの用語ならびに表現をすぐ下の段落群で定義する。
【０１２２】
この明細書では、“−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル”、“−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”、“−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”という表現に、これら脂肪族基が分枝状になった構造のものと直鎖状になった構造のものの両方が含まれるものとする。したがってこの表現には、直鎖状の部分であるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルに加え、分枝状になった部分であるイソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンタン、（２−メチルブタン）、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、１−エチルプロパン、１−エチルブタンが含まれる。この表現は、置換されているかどうかにも関係なく適用されるものとする。したがって、“フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル”には、脂肪族基であるｎ−プロピルやイソプロピルなどがフッ素化されたさまざまな種が含まれる。
【０１２３】
この明細書では、一般式（１．０．０）の化合物と、それに関係する他の一般式や部分式の化合物に関し、１個以上の窒素原子が［Ｎ→（Ｏ）］で表わされている場合には、その窒素原子を窒素酸化物の形態にしたものがオプションとして含まれる。そのような窒素酸化物の形態が２つ以上存在している場合には、それらは互いに独立に選択される。さらに、その窒素酸化物の形態は、“［Ｎ→（Ｏ）ｕ］”（ただしｕは０または１）とも表わせることが理解できよう。
【０１２４】
この明細書では、Ｇ１とＧ２は、飽和または不飽和の炭素環系を含むと定義される。その炭素環系は、３〜７員の単環系、または７〜１２員の縮合多環系であり、場合によってはその炭素環系の１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく、場合によってはその第２の炭素原子が、さらには第３の炭素原子が、Ｎで置換されていてもよい。この定義は、第１に、２つ以上の環を有する炭素環系、特に二環と三環の炭素環系、その中でも環が縮合している二環の炭素環系を意味するものとする。すなわち、橋頭堡となる少なくとも一対の炭素原子が存在していることを意味するものとする。こうした多環系は、飽和していても不飽和でもよい。第２に、この定義は、環同士が不連続になった２つ以上の環を有する炭素環系を意味するものとする。すなわち、環同士が互いに単結合または二重結合によって結合していて、橋頭堡となる炭素原子が存在していない炭素環系を意味するものとする。これらの多環系は、飽和していても不飽和でもよい。
【０１２５】
炭素環系が縮合しているのではなく不連続である場合には、部分Ｇ１は、そのような不連続な炭素環系にはできないことに注意されたい。他方、部分Ｇ２は、この場合には不連続であることが要求される。この明細書ではさらに、部分Ｇ２は、不連続な炭素環系、あるいは“制限されたビアリール”炭素環系にすることができる。これら２つの側面は、“不連続な、あるいは制限されたビアリール”という表現にまとめられ、この明細書では、すぐ上に定義した不連続な環系、または縮合した多環系を意味するものとして使用される。その場合、（１）橋頭堡となる炭素原子は１つの結合によって互いに結合されている、すなわち橋頭堡となる炭素原子相互の間には別の炭素原子が存在しておらず；（２）ヘテロ原子が存在している場合には、三環またはそれ以上の多環縮合環系にのみ含まれる。
【０１２６】
しかし部分Ｇ２は、不連続でも制限されたビアリールでもない炭素環系であってよいことに注意されたい。そのためＧ２は、飽和または不飽和の単環または多環で、場合によっては上記のヘテロ原子を含むものにすることができる。したがって部分Ｇ２は、例えばフェニル、シクロヘキシル、ピリジルの意味になる。部分Ｇ１も同じ意味になる。
【０１２７】
Ｇ２が意味するものは含むことができるが、Ｇ１が意味するものは含むことができない制限されたビアリール環系または不連続な環系のタイプとしては、以下のものが特に挙げられる：ビフェニル（１．２．１）；３−フェニル−ピリジン（１．２．２）；シクロヘキシル−ベンゼン（１．２．３）；［２，２’］ビピリジニル（１．２．４）；ビシクロヘキシル（１．２．５）；２−フェニル−チオフェン（１．２．６）；２−フェニル−フラン（１．２．７）；ナフタレン（１．２．８）；ジフェニルメタン（１．２．９）；４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．２．１０）；３−ベンジル−ピリジン（１．２．１１）；４，５−ジフェニル−オキサゾール（１．２．１２）；フルオレン（１．２．１３）；９Ｈ−カルバゾール（１．２．１４）；フェニルエーテル（１．２．１５）；１Ｈ−インドール（１．２．１６）；キノリン（１．２．１７）；フェナントレン（１．２．１８）；フェナントリジン（１．２．１９）；［３，３’］ビピリジニル（１．２．２０）；［４，４’］ビピリジニル（１．２．２１）；２−シクロヘキシル−ピリジン（１．２．２２）；ビフェニレン（１．２．２３）；３−ベンズヒドリル−ピリジン（１．２．２４）；２−フェニル−チアゾール（１．２．２５）；２−フェニル−オキサゾール（１．２．２６）；５−フェニル−ピリミジン（１．２．２７）；１０Ｈ−フェノチアジン（１．２．２８）；２−フェニル−ベンゾオキサゾール（１．２．２９）；２−フェニル−ベンズチアゾール（１．２．３０）；２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２．３１）；１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．２．３２）。なお名称の後ろに示した番号は、この明細書の他の場所に示した部分式を表わす。
【０１２８】
別の具体例として、例えばナフチル部分は、この明細書に定義した制限されたビアリール部分であることが理解できよう。というのもナフチル部分は、橋頭堡となる炭素原子相互間が１つの結合によって縮合した二環であり、ヘテロ原子が存在していないからである。他方、キノリニル部分は、やはり橋頭堡となる炭素原子相互間が１つの結合によって縮合した二環であるが、この明細書に定義した制限されたビアリール部分ではない。というのも、ヘテロ原子である窒素も存在しており、この明細書で用いる制限されたビアリール部分の定義では、縮合環系は、ヘテロ原子が存在する三環またはそれ以上の多環である必要があるからである。ビフェニル部分は、不連続な環系の一例である。したがってこの環系は、Ｇ２が意味するものになることはできるが、Ｇ１が意味するものになることはできない。
【０１２９】
この明細書では、“飽和または不飽和で、７〜１２員の縮合多環または不連続多環になっている炭素環系”という表現には、飽和している縮合した二環および三環の炭素環系であるノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル、アダマンタニルが含まれるものとする。この表現には、不飽和が１ヶ所である二環および三環の炭素環系であるノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−７−エニルのほか、二環および三環の芳香族炭素環系であるナフチレンやビフェニレンも含まれるものとする。上記の表現にはさらに、ビフェニレンなどの芳香族不連続二環炭素系も含まれるものとする。
【０１３０】
上記表現の範囲に含まれる炭素環系、ならびに上に説明した炭素環系としては、いろいろな部分がある中で、場合によっては１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく、Ｎが選択される場合には、場合によっては第２の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよい部分も挙げられる。その結果として得られる部分は、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、モルホリニル、キヌクリジニル、アザビシクロ［３．３．０］オクタニルなどである。部分Ｇ１と部分Ｇ２の両方とも、これらの部分にすることができる。
【０１３１】
一般式（１．０．０）で表わされる好ましい化合物としては、Ｇ２が、以下の要素からなるグループの中から選択した要素を特に含んでいる化合物である：フェニル；ピロリル；ピロリジニル；フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；イミダゾリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；インドリル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；モルホリニル；キヌクリジニル；アザビシクロ［３．３．０］オクタニル；単環の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分；単環の−（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル部分（シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルからなるグループの中から選択されたもの）；二環の−（Ｃ７−Ｃ１０）シクロアルキル部分または−（Ｃ７−Ｃ１０）シクロアルケニル部分（ノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−７−エニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル、アダマンタニルからなるグループの中から選択されたもの）である。
【０１３２】
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の別の好ましい実施態様としては、特に、一般式（１．０．０）の化合物の右側にあるＧ２と置換基Ｒ１およびＲ２が、以下の部分式（２．５．１）〜（２．５．５０）で表わされる化合物が挙げられる。
【化９７】
2004518691.tif 000081
【化９８】
2004518691.tif 000082
【化９９】
2004518691.tif 000083
【０１３３】
一般式（１．０．０）で表わされる化合物に関する他の好ましい実施例を以下の段落に示す。そこには、一般式（１．０．０）に現われるさまざまな置換基ならびに要素として何が好ましいかが提示してある。
【０１３４】
（ｉ）本発明の実施態様としては、以下のようになった一般式（１．０．０）の化合物が挙げられる。すなわち一般式（１．０．０）において、Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−のいずれかであり；Ｇ１は、フェニルまたはピリジルであり；Ｇ２は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ビフェニル、３−フェニル−ピリジン、シクロヘキシル−ベンゼン、［２，２’］ビピリジニル、ビシクロヘキシルのいずれかであり；ｊは１であり；ｍは０または１であり；ｎは１であり；Ｅは、部分式（１．１．１）〜（１．１．３）、（１．１．５）、（１．１．６）、（１．１．１０）〜（１．１．１４）（ただしＲ７Ａは、以下の（ａ）〜（ｅ）のいずれかである：（ａ）−Ｈ；（ｂ）０〜３個のＲ１０で置換された−ＣＨ３（ただしＲ１０は−Ｆである）；（ｃ）０〜１個のＲ１０で置換された−ＣＨ３（ただしＲ１０は、−ＣＮ、−ＯＲ１６（ただしＲ１６は−ＣＨ３である）、−ＣＨ２ＣＨ３のいずれか、あるいはＲ１０は、ＮＲ１６Ｒ１７または−ＮＲ１６Ｒ１７（ただしＲ１６とＲ１７は、−Ｈまたは−ＣＨ３である）である）；（ｄ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；（ｅ）０〜２個のＲ１０で置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル（ただしＲ１０は、−Ｆ、−Ｃｌ、− ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７のいずれかである（Ｒ１６とＲ１７は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３のいずれかである））の中から選択された部分であり；Ｒ９は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｗ１は−Ｏ−であり；ｇが１のときはＷ２が−Ｏ−または−ＣＲ２９Ｒ３０−（Ｒ２９とＲ３０は両方とも−Ｈである）、あるいはｇが０のときはＷ２は存在せず；ＲＡとＲＢは、互いに独立に、−Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいはＲＡとＲＢは、合わさって、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−スピロ部分を形成し；ＲＣとＲＤは、一方が−Ｈで他方は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１とＲ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３のいずれかであり；Ｒ３は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３（ただしＲ３は−ＣＨ３である）のいずれかであるか；あるいはＲ５とＲ６は、合わさって、部分式（１．３．１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．４）、（１．３．１１）、（１．３．１２）、（１．３．１５）で表わされる部分のいずれかを形成している化合物が挙げられる。
【０１３５】
（ｉｉ）すぐ上の段落で説明したタイプの好ましい実施態様では、Ｙは、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり；Ｅは、部分式（１．１．１）、（１．１．３）、（１．１．６）、（１．１．１０）で表わされる部分のいずれかであり；Ｒ９は−Ｈであり；ｇは０でＷ２は存在しておらず；ＲＡとＲＢは両方とも−Ｈであり；ＲＣとＲＤは両方とも−Ｈであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２のいずれかであり；Ｒ６は、−Ｈ（ただしＲ５とＲ６の両方が同時に−Ｈになることはない）、または−Ｆであり；あるいはＲ５とＲ６は、合わさって、部分式（１．３．１）（ただしＲ２０とＲ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３である）の部分、または部分式（１．３．１１）、（１．３．１２）、（１．３．１５）（ただしＲ２３とＲ２４は、存在していないか、−ＨまたはＣＨ３である）で表わされる部分のいずれかを形成している。
【０１３６】
（ｉｉｉ）本発明のさらに別の実施態様としては、一般式（１．０．０）において、Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−のいずれかであり；Ｇ１は、フェニルまたはピリジルであり；Ｇ２は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ビフェニル、３−フェニル−ピリジン、シクロヘキシル−ベンゼン、［２，２’］ビピリジニル、ビシクロヘキシルのいずれかであり；ｊは１であり；ｍは０または１であり；ｎは１であり；Ｅは、部分式（１．１．４）において、Ｒ７Ｂが、テトラゾル−５−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−３−オン−５−イル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、スクシンイミジル、ピロリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、
【０１３７】
ピリジル、ピラジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニルのいずれかであるものの中から選択された部分であり（ただし上記のＲ７Ｂはすべて、独立に、０〜１個のＲ１４（Ｒ１４は、−ＣＨ３、−ＯＲ１６（Ｒ１６は−Ｈまたは−ＣＨ３である）、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６（Ｒ１６は−Ｈまたは−ＣＨ３である））で置換されている）；Ｒ９は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｗ１は−Ｏ−であり；ｇが１のときはＷ２が−Ｏ−または−ＣＲ２９Ｒ３０−（ただしＲ２９とＲ３０は両方とも−Ｈである）、あるいはｇが０のときはＷ２は存在せず；ＲＡとＲＢは、互いに独立に−Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいはＲＡとＲＢは、合わさって、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−スピロ部分を形成し；ＲＣとＲＤは、一方が−Ｈで他方は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１とＲ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３のいずれかであり；Ｒ３は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３（ただしＲ３は−ＣＨ３である）のいずれかであるか；あるいはＲ５とＲ６は、合わさって、部分式（１．３．１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．４）、（１．３．１１）、（１．３．１２）、（１．３．１５）で表わされる部分のいずれかを形成している化合物が挙げられる。
【０１３８】
（ｉｖ）すぐ上の段落で説明したタイプの好ましい実施態様では、Ｙは、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり；Ｒ９は−Ｈであり；ｇは０でＷ２は存在しておらず；ＲＡとＲＢは両方とも−Ｈであり；ＲＣとＲＤは両方とも−Ｈであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、のいずれかであり；Ｒ６は、−Ｈ（ただしＲ５とＲ６の両方が同時に−Ｈになることはない）、または−Ｆであり；あるいはＲ５とＲ６は、合わさって、部分式（１．３．１）（ただしＲ２０とＲ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３である）で表わされる部分、または部分式（１．３．１１）、（１．３．１２）、（１．３．１５）（ただしＲ２３とＲ２４は、存在していないか、−ＨまたはＣＨ３である）で表わされる部分のいずれかを形成している。
【０１３９】
（ｖ）本発明のさらに別の実施態様としては、一般式（１．０．０）において、Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−のいずれかであり；Ｇ１は、フェニルまたはピリジルであり；Ｇ２は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ビフェニル、３−フェニル−ピリジン、シクロヘキシル−ベンゼン、［２，２’］ビピリジニル、ビシクロヘキシルのいずれかであり；ｊは１であり；ｍは０または１であり；ｎは１であり；Ｅは、フタルイミド−１−イル、スクシンイミド−１−イル、ピロリド−２−オン−１−イル、グルタルイミド−１−イル、ピペリド−２−オン−１−イル、ピリド−２−オン−１−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−１−イル、ノルボルン−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド−１−イル、イミダゾリジン−２−オン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラゾル−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリジン−７−オン−２−イル、１Ｈ−インダゾル−３−オン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン−３−イル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン−６−イルのいずれかを含む部分式（１．１．１５）で表わされる部分であり；Ｗ１は−Ｏ−であり；ｇが１のときはＷ２が−Ｏ−または−ＣＲ２９Ｒ３０−（ただしＲ２９とＲ３０は両方とも−Ｈである）、あるいはｇが０のときはＷ２は存在せず；ＲＡとＲＢは、互いに独立に−Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいはＲＡとＲＢは、合わさって、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−スピロ部分を形成し；ＲＣとＲＤは、一方が−Ｈで他方は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１とＲ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３のいずれかであり；Ｒ３は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３（ただしＲ３は−ＣＨ３である）のいずれかであるか；あるいはＲ５とＲ６は、合わさって、部分式（１．３．１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．４）、（１．３．１１）、（１．３．１２）、（１．３．１５）（ただし部分式（１．３．１１）と（１．３．１２）ではＲ２３とＲ２４が存在していない）で表わされる部分のいずれかを形成している化合物が挙げられる。
【０１４０】
（ｖｉ）すぐ上の段落で説明したタイプの好ましい実施態様では、Ｙは、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり；Ｒ９は−Ｈであり；ｇは０でＷ２は存在しておらず；ＲＡとＲＢは両方とも−Ｈであり；ＲＣとＲＤは両方とも−Ｈであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４とＲ５が両方とも−ＨかつＲ６が−Ｆであるか；あるいはＲ５とＲ６は、合わさって、部分式（１．３．１）または（１．３．１１）で表わされる部分を形成している。
【０１４１】
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の中心となる核の部分は、一般式（１．０．１）：
【化１００】
2004518691.tif 000084
で表わされるチアゾリル−アミド、オキサゾリル−アミド、ピロリル−アミド、イミダゾリル−アミドのいずれかである。中心となるこの核の部分は、部分Ｙを、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｏ−；−［Ｎ→（Ｏ）ｋ］または−Ｎ（Ｒ３）−；−ＣＨ（Ｒ１ａ）のいずれかにすることによって作り出される（ただしｔは０、１、２のいずれかであり；ｋは０または１であり、Ｒ３はこの明細書で定義したものと同じであり；−Ｒ１ａはこの明細書で定義したものと同じであり；さらに、ｋが１のときには記号→（Ｏ）は、Ｎ−酸化物の形態になった窒素ヘテロ原子を意味する）。したがって、中心となるこの核の部分は、それぞれ、チアゾリル部分、オキサゾリル部分、ピロリル部分、イミダゾリル部分になる。
【０１４２】
すでに指摘したことだが、Ｒ７ＢとＲ７ＣがＮ含有複素環を含む部分である場合には、この複素環の部分に含まれる１つ以上のＮ−ヘテロ原子が、このＮ−ヘテロ原子のＮ−酸化物の形態になっていることがある。したがって、すぐ上で説明したＮ−酸化物に関する考察は、Ｒ７ＢとＲ７ＣのＮ−酸化物を含む部分にも当てはまる。
【０１４３】
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（ただしｔは０、１、２のいずれかである）である場合には、本発明の化合物はチアゾリル−アミドである。このＹは、スルフィニル誘導体またはスルホニル誘導体の形態で存在することができる。しかしｔは０であることが好ましく、したがって一般式（１．０．０）の化合物における好ましいＹは、チアゾール誘導体である。
【０１４４】
Ｙが−Ｏ−を意味する場合には、本発明の化合物はオキサゾリル−アミドである。これは、一般式（１．０．０）の化合物としてはチアゾリル−アミドの次に好ましい化合物である。
【０１４５】
Ｙが−ＣＨ（Ｒ１ａ）−を意味する場合には、本発明の化合物はピロリル−アミドである。これは、一般式（１．０．０）の化合物としてはチアゾリル−アミドとオキサゾリル−アミドの次に好ましい化合物である。置換基Ｒ１ａは、一般式（１．０．０）の化合物を形成する他の置換基とは独立に選択されるが、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３のいずれかであることが好ましい。
【０１４６】
最後に、Ｙが−［Ｎ→（Ｏ）ｋ］を意味する場合には、本発明の化合物はイミダゾリル−アミドである。ｋは０であることが好ましい。イミダゾリル−アミドは、一般式（１．０．０）で表わされる上記のチアゾリル−アミド、オキサゾリル−アミド、ピロリル−アミドほど好ましい化合物ではない。
【０１４７】
−ＣＨ（Ｒ１ａ）−部分のＲ１ａは、−Ｈだけでなく、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；フッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなるグループの中から選択された要素と定義される（ただしＲ１２ａ とＲ１２ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチルのいずれかである）。
【０１４８】
−ＣＨ（Ｒ１ａ）−部分のＲ１ａ置換基は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルのいずれかを意味することが好ましく、より好ましいのは、Ｒ１ａが−Ｆまたは−Ｈになっていることである。
【０１４９】
５．１  結合（Ｗ１）と、Ｒ４−、Ｒ５−、Ｒ６−で置換されたＧ１部分
一般式（１．０．０）で表わされる化合物（ただしＹは−Ｓ−、…である）のチアゾリル−アミド核とそれに類似したアミド核は、チアゾール環またはそれに類似した環の３位の炭素原子において、Ｇ１部分を含む環系に結合していることを特徴とする。好ましい実施態様では、Ｇ１部分は、パラ位置がＲ６基で置換された、あるいはメタ位置がＲ５基で置換された、あるいは残る任意の位置がＲ４基で置換されたフェニル環を意味する。その結果、部分式（１．０．３）で表わされる部分が得られる。
【化１０１】
2004518691.tif 000085
ただしＷ１は、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｎ（Ｒ３）−のいずれかを意味する（ただしｔは０、１、２のいずれかであり； Ｒ３は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；フェニル；ベンジル：−ＯＲ１６（Ｒ１６は上に定義したものと同じである）のいずれかである）。
【０１５０】
本発明の別の実施態様では、Ｗ１は−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（ただしｔは０、１、２のいずれかである）を意味するが、好ましいのは−Ｓ−である。その場合、チオエーテル結合が形成される。チオエーテル結合のイオウ原子を酸素処理すると、スルフィニル結合またはスルホニル結合になる。さらに別の実施態様では、Ｗ１が−Ｎ（Ｒ３）−であり、アミノ結合が形成される。したがってＷ１は−ＮＨ−が好ましかろう。しかし窒素原子が置換されることもあり、その場合には置換基が−ＣＨ３であることが好ましい。
【０１５１】
置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、上記の定義の中から選択されるが、互いに独立に選択されることがわかるであろう。Ｒ５とＲ６は、−Ｈにすることもできる。したがって、Ｇ１部分がフェニル環を意味する場合に可能なのは、そのフェニル環のパラ位置（Ｒ６）、メタ位置（Ｒ５）、オルト位置（Ｒ４）のいずれかが置換されること、あるいはこれら３つの位置がすべて置換されること、あるいはこれら位置の任意の組み合わせが置換されることが可能である。しかし一般式（１．０．０）の化合物においては、オルト位置ではなく、パラ位置および／またはメタ位置が置換されることが好ましい。
【０１５２】
Ｇ１部分が好ましいフェニル環になっている場合には、Ｒ５とＲ６が合わさって、後に詳しく説明する部分式群の中から選択した要素を形成することも可能である。Ｒ５とＲ６が合わさったいくつかのケースも、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の好ましい実施態様である。
【０１５３】
Ｒ５とＲ６は、−Ｈにすることが可能である。したがって、Ｒ５とＲ６によって占められている一方または両方の位置には置換基が必ず存在することになる。Ｒ５およびＲ６としては、−Ｈに加え、特に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７が可能である。Ｒ５が−ＨでＲ６が−Ｆの場合は、本発明の好ましい実施態様になる。本発明のさらに別の好ましい実施態様では、Ｒ５とＲ６を、−ＯＲ１６（Ｒ１６は水素である）；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルのいずれかにすることもできる（ただしアルキルとシクロアルキルは、−Ｆと−Ｃｌからなるグループの中から選択された０〜３個の置換基で置換されている）。これ以外の好ましい実施態様は、Ｒ１６がメチル；ジフルオロメチル；エチル；シクロペンチルのいずれかになっているものである。
【０１５４】
医薬化学の研究者であれば、置換基を上記の置換基の中から選択する際に、そのような置換基が、得られる分子全体の物理化学的特性にどのような影響を及ぼすかがわかるであろう。現在では、上に列挙した置換基に基いて化学的に互いに非常によく似た極めて多数の化合物を素早くかつ容易に合成した後、得られた分子の相対的効果を、インビトロで迅速にテストする方法を利用してテストすることができる。コンビナトリアル・ケミストリーによって合成とテストを行なう現在利用可能な方法では、迅速に評価できる置換基の組み合わせの数が以前よりもはるかに大きくなっている。この明細書では、こうした技術を利用して生み出された情報により、本発明のさまざまな実施態様がどのように好ましいかを、合理的に予測することができる。そのような好ましい実施態様について、この明細書で詳しく説明する。
【０１５５】
本発明の好ましい実施態様としては、Ｒ５とＲ６の両方が−Ｆである場合；Ｒ５が−Ｈで、Ｒ６が−Ｆである場合；Ｒ６が−Ｈで、Ｒ５が、−Ｆ；−ＯＲ１６（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３）；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＣＨ３；−ＣＯＮＨ２；−ＯＣＯＣＨ３；−ＮＨ２のいずれかである場合がさらに挙げられる。最も好ましい実施態様は、Ｒ５が−Ｈで、Ｒ６が−Ｆである場合；Ｒ５が−ＣＮで、Ｒ６が−Ｈである場合；Ｒ５が−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３のいずれかであり、Ｒ６が−Ｈである場合である。
【０１５６】
Ｒ５とＲ６は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを含む置換基の中から選択することもできる（ただしアルキルとアルコキシは、０〜３個の−Ｆまたは−Ｃｌで置換されているか；あるいは０〜１個の（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル−；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル−；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシ−で置換されている）。
【０１５７】
５．２．０ Ｇ１がフェニルで、Ｒ５とＲ６が一体化している場合
Ｇ１部分が好ましいフェニル環になっている場合には、Ｒ５とＲ６が合わさって、部分式（１．３．１）〜（１．３．１５）からなるグループの中から選択された部分を形成することもできる。
【化１０２】
2004518691.tif 000086
ここに、Ｒ２０とＲ２１は、それぞれ独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ３；−ＣＨ２Ｆ；−ＣＨＦ２；−ＣＦ３；−ＯＣＨ３；−ＯＣＦ３からなるグループの中から選択され；Ｒ２３とＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＯＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３からなるグループの中から選択されるか、あるいは存在せず、存在しない場合には、点線は二重結合を表わす。部分式（１．３．１３）で表わされる部分に関しては、その窒素原子が−［Ｎ→（Ｏ）］−と表わされ、したがってこの部分には、必要に応じ、この窒素原子が窒素酸化物の形態になったものも含まれる。なお窒素酸化物は、互いに独立に選択される。この窒素酸化物は、一般式（１．０．０）におけるように、−［Ｎ→（Ｏ）ｊ］−（ｊは０または１）と表わすこともできる。
【０１５８】
Ｇ１部分が好ましいフェニル環であり、Ｒ５とＲ６が合わさって部分式（１．３．１）で表わされる部分を形成し、Ｒ２０とＲ２１が両方とも水素である場合には、部分式（１．３．１）で表わされる部分とフェニル基が合わさって、１，３−ベンゾジオキソール基が形成される。同様に、部分式（１．３．２）の構造は、１，４−ベンゾジオキサン基を形成する。
【０１５９】
Ｇ１部分が好ましいフェニル環であり、Ｒ５とＲ６が合わさって部分式（１．３．９）〜（１．３．１３）で表わされる部分を形成し、Ｒ２３とＲ２４が上に定義したものである場合には、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、トリアゾール、およびこれら以外の類似した基のほか、その置換された誘導体が形成される。具体的には、以下の部分式（２．１．１）〜（２．１．２０）で表わされる部分が特に挙げられる。
【化１０３】
2004518691.tif 000087
ただし部分式（２．１．１８）、（２．１．１９）、（２．１．２０）の点線は、どの酸素原子も対応する窒素原子に結合していない場合には二重結合を表わし、１個の酸素原子が対応する窒素原子に結合している場合には単結合を表わす。
【０１６０】
有機分子合成の当業者であれば、一般式（１．０．０）の化合物においてＲ５とＲ６が合わさって上記の部分式（２．１．２）、（２．１．３）、（２．１．７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、（２．１．１２）、（２．１．１４）で表わされる部分を形成している場合には、互変異性体の形態が存在しており、部分式（２．１．２）、（２．１．３）、（２．１．７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、（２．１．１２）、（２．１．１４）で表わされるそれぞれの部分が、対応する互変異性体を有することが理解できよう。これら互変異性体は、１個の水素のシフトと１つ以上のπ結合で互いに関係づけられており、当業者であれば、必要な場合にはいつでも、どの形態の互変異性体が存在しているか、あるいはどの互変異性体が最も安定であるかを、識別または明らかにすることができよう。
【０１６１】
本発明の好ましい実施態様は、Ｒ５とＲ６が合わさって部分式（１．３．１）、（１．３．１１）、（１．３．１２）、（１．３．１５）からなるグループの中から選択された部分を形成するという定義から直接得られる。
【化１０４】
2004518691.tif 000088
【０１６２】
したがって、部分式（１．０．１５）〜（１．０．１８）で表わされる部分がさらに得られる。
【化１０５】
2004518691.tif 000089
ただしＲ２３は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｗ１は、−Ｏ−；は−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−；−Ｎ（Ｒ３）−のいずれかを意味する（ただしｔは０、１、２のいずれかであり；Ｒ３はこの明細書で定義したものであり、−Ｈまたは−ＣＨ３であることが好ましい）。一般式（１．０．０）の好ましい化合物では、Ｗ１は−Ｏ−を意味し、そのためにエーテル結合が生まれ、ベンゾ縮合二環複素環が、中心となる上記の核と結合する。
【０１６３】
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の好ましいいくつかの実施態様では、Ｒ２３とＲ２４が両方とも存在しない。ただし例外として、部分式（１．３．１１）で表わされるタイプの化合物では、Ｒ２３とＲ２４の一方だけが存在しなくてもよい。Ｒ２３とＲ２４が両方とも存在しない場合には、点線が二重結合を表わすこと、また、得られる図示したベンゾ縮合二環複素環のフェニル部分が上記部分式に示した二重結合をすべては持てないことが理解できよう。というのも、このフェニル部分に、禁止される５価の炭素原子が存在することになるからである。
【０１６４】
したがって、Ｒ２３とＲ２４が両方とも存在しない場合には、得られる化合物は、上記部分式（１．０．１６）と（１．０．１７）に示した構造を有することを特徴とする。
【０１６５】
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の別の実施態様では、部分式（１．３．１）で表わされるベンゾ縮合二環複素環の置換基Ｒ２０とＲ２１は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ３；−ＣＨ２Ｆ；−ＣＨＦ２；−ＣＦ３のいずれかになっている。Ｒ２０とＲ２１は、どちらも−Ｈまたは−Ｆであることが好ましい。その場合、得られる化合物は、上記部分式（１．０．１５）またはその対応するジフルオロ類似体（図示せず）で表わされる構造を有することを特徴とする。部分式（１．３．９）〜（１．３．１３）で表わされるベンゾ縮合二環複素環の置換基Ｒ２３とＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；存在せずのいずれかである。存在しない場合には、点線は二重結合を表わす。Ｒ２３とＲ２４が存在しない場合には、上記ベンゾ縮合二環複素環のフェニル部分に５価の炭素原子が存在しないことが容易に理解できよう。得られるベンゾ縮合二環複素環構造は、上記部分式（１．０．１５）〜（１．０．１８）に示してある。
【０１６６】
５．２．１ Ｇ１がフェニルではない場合
本発明は、Ｇ１が好ましいフェニルになっている実施態様に関するものであるだけでなく、Ｇ１が、上記のように、３〜７員の単環または７〜１２員の縮合多環になった飽和または不飽和の炭素環系を含む部分である一般式（１．０．０）の化合物にも関する（ただし、この炭素環において、場合によっては１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく、さらに、場合によっては第２の炭素原子、第３の炭素原子がＮで置換されていてもよい）。本発明はさらに、Ｇ１が、ピロリル；ピロリジニル；フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；イミダゾリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；モルホリニル；チアゾリル；インドリル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；キヌクリジニル；アザビシクロ［３．３．０］オクタニル；単環の−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分；単環の−（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル部分（シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルからなるグループの中から選択されたもの）；二環の−（Ｃ７−Ｃ１０）シクロアルキル部分または−（Ｃ７−Ｃ１０）シクロアルケニル部分（ノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−７−エニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル、アダマンタニルからなるグループの中から選択されたもの）を特に含む一般式（１．０．０）の化合物にも関する。
【０１６７】
５．２．２  他の代表的なＧ１部分
本発明はさらに、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の左側の先端部分が以下の部分式（２．０．１）〜（２．０．７２）で表わされるように特にＧ１と置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６を選択した一般式（１．０．０）の化合物にも関する。
【化１０６】
2004518691.tif 000090
【化１０７】
2004518691.tif 000091
【化１０８】
2004518691.tif 000092
【０１６８】
５．３．０ Ｇ２部分
Ｇ２部分は、一般式（１．０．０）の化合物においてカギとなる部分の１つであり、フェニルであることが好ましい。しかしＧ２部分は、ビアリール部分になっていてもよい。この明細書で用いる“ビアリール”という用語には、ビフェニルなどの従来通りのビアリール基だけでなく、その縮合変異体、ナフチルとヘテロ原子を含む変異体、ベンズヒドリル変異体も含まれる。したがってＧ２部分を規定するビアリール基としては、ビフェニル（１．２．１）；３−フェニル−ピリジン（１．２．２）；シクロヘキシル−ベンゼン（１．２．３）；［２，２’］ビピリジニル（１．２．４）；ビシクロヘキシル（１．２．５）；２−フェニル−チオフェン（１．２．６）；２−フェニル−フラン（１．２．７）；ナフタレン（１．２．８）；ジフェニルメタン（１．２．９）；４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．２．１０）；３−ベンジル−ピリジン（１．２．１１）；４，５−ジフェニル−オキサゾール（１．２．１２）；フルオレン（１．２．１３）；９Ｈ−カルバゾール（１．２．１４）；フェニルエーテル（１．２．１５）；１Ｈ−インドール（１．２．１６）；キノリン（１．２．１７）；フェナントレン（１．２．１８）；フェナントリジン（１．２．１９）；［３，３’］ビピリジニル（１．２．２０）；［４，４’］ビピリジニル（１．２．２１）；２−シクロヘキシル−ピリジン（１．２．２２）；ビフェニレン（１．２．２３）；３−ベンズヒドリル−ピリジン（１．２．２４）；２−フェニル−チアゾール（１．２．２５）；２−フェニル−オキサゾール（１．２．２６）；５−フェニル−ピリミジン（１．２．２７）；１０Ｈ−フェノチアジン（１．２．２８）；２−フェニル−ベンゾオキサゾール（１．２．２９）；２−フェニル−ベンズチアゾール（１．２．３０）；２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２．３１）；１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．２．３２）などが挙げられる。なお括弧内の数字は、対応する部分式を表わす。ビアリール部分の両側にある結合点は、具体的な形では示してないため、これら部分式には、それぞれの部分内での変異体のうちで本発明の範囲に含まれると考えられるものが含まれていてもよいことに注意されたい。
【化１０９】
2004518691.tif 000093
【化１１０】
2004518691.tif 000094
【０１６９】
Ｇ２部分を規定する上記部分式（１．２．１）〜（１．２．３９）は、Ｒ１とＲ２で置換されていることがある。なおＲ１とＲ２は、部分式（１．２．１）〜（１．２．３９）で表わされてＧ２を規定している部分またはその一部を含む任意の環上に、個別に、あるいは合わさって現われることができる。Ｒ１とＲ２は、それぞれ、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｒ１２；−ＯＲ１２；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２；＝Ｏ（オキソ）；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１２；−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１２；−ＮＲ１４Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５Ｒ１２；−ＮＲ１４Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１２；−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１５Ｒ１２；−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５Ｒ１２；−ＯＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５Ｒ１２；−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１５Ｒ１２；−ＮＲ１５Ｒ１２；− ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１２；−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２；−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２；＝ＮＯＲ１２；−ＮＲ１４Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１３；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３からなるグループの中から独立に選択された要素である（ただしＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、上に定義したものと同じである）。
【０１７０】
５．３．１ Ｇ２が、Ｒ１とＲ２で置換されたビフェニルである場合
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の左側にはチアゾリル−アミド核またはそれと類似したアミド核があり、そのアミド核が、エーテル結合、チオエーテル結合、スルホニル結合のいずれかでもって置換されたフェニル基と結合している。それに対して一般式（１．０．０）で表わされる化合物の右側部分の実施態様として、Ｇ２が、置換基Ｒ１とＲ２で置換されたビフェニルになっているものが挙げられる。１つの置換基Ｒ１またはＲ２だけが存在すること、そしてビフェニル基は、４位が、置換基ＲＡ、ＲＢ、Ｅを含む部分で置換されていることが好ましい。一般式（１．０．０）で表わされる化合物のこの好ましい右側部分は、一般式（１．０．４）で表わすことができる。
【化１１１】
2004518691.tif 000095
【０１７１】
Ｒ１および／またはＲ２が−Ｈである場合には、どの位置にある置換基も、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の左側の残部と結合していない。このような実施態様は、置換基を有する本発明の化合物、特にビフェニル部分のフェニル基の一方または両方の２位に置換基を有する本発明の化合物ほど好ましくはない。したがって、本発明の化合物の好ましいいくつかの実施態様では、Ｒ１とＲ２は、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ； 塩素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび／またはフッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；塩素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび／またはフッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルのいずれかを意味する。
【０１７２】
分子上で置換基Ｒ１またはＲ２によって占められている位置にはハロゲン基が存在していることが好ましい。というのも、そうすると通常は抑制活性が改善されるからである。Ｒ１またはＲ２が、−Ｃｌまたは−Ｆを含む小さな親油基；塩素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび／またはフッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；塩素化された−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび／またはフッ素化された−（Ｃ１−Ｃ３） アルコキシのいずれかである場合も、本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０１７３】
したがって、Ｇ２部分が、Ｒ１で置換され、場合によってはさらにＲ２で置換されたビフェニルになっている本発明の実施態様としては、部分式（２．６．１）〜（２．６．１２）で表わされるものが挙げられる。
【化１１２】
2004518691.tif 000096
【０１７４】
５．３．２  特別な実施態様におけるＧ２部分
本発明の実施態様には、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の右端部において、Ｇ２部分（ただしＧ２は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジルであることが好ましいが、それ以外にビフェニルなども可能である）と置換基Ｒ１およびＲ２が、以下の部分式（３．０．１）〜（３．０．７４）によって表わされるものも含まれる。
【化１１３】
2004518691.tif 000097
【化１１４】
2004518691.tif 000098
【化１１５】
2004518691.tif 000099
【化１１６】
2004518691.tif 000100
【化１１７】
2004518691.tif 000101
【０１７５】
５．４．０  置換基ＲＡとＲＢ
上記部分式（１．０．４）で表わされる基は、４位が、置換基Ｅ、ＲＡ、ＲＢを含む部分で置換される。この部分は、部分式（１．１．１５）で表わすことができる。
【化１１８】
2004518691.tif 000102
ただしｍは、０、１、２、３のいずれかである。本発明による化合物のより好ましい実施態様では、ｍは０または１である。ｍが１の場合には、−［ＲＡ−Ｃ−ＲＢ］ｍ−が存在し、ＲＡとＲＢは、それぞれ、−Ｈと（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなるグループの中から独立に選択されることが好ましい。
【０１７６】
本発明の別の好ましい実施態様では、ｍが１の場合だけだが、ＲＡとＲＢが合わさって、部分式（１．２．０）で表わされるスピロ部分を形成することができる。
【化１１９】
2004518691.tif 000103
ただしｒとｓは、独立に０〜４であり（ただし和ｒ＋ｓは、１以上５以下である）；ＸＡは、−ＣＨ２、または−ＣＨＲ１１、または−Ｃ（Ｒ１１）２−；−ＮＲ１５−；−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−のいずれかであり（ただしそれぞれのＲ１１はこの明細書で定義したものと同じであって他とは独立に選択され；Ｒ１５は、この明細書で定義したものと同じであり；ｔは０、１、２のいずれかである）；上記スピロ部分では、任意の１個以上の炭素原子が０〜３個の置換基Ｒ１４で置換され、窒素原子が０〜１個の置換基Ｒ１５で置換され、イオウ原子が０個または２個の酸素原子で置換されている。したがって、特に部分式（１．５．１）〜（１．５．１２）で表わされる部分が得られる。
【化１２０】
2004518691.tif 000104
ただしｔは０、１、２のいずれかであり；Ｒ１４とＲ１５は、この明細書で定義したものと同じである。
【０１７７】
置換基Ｒ１４は、−Ｆ；−Ｃｌ；＝Ｏ；−ＯＨ；−ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ；−ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ；−ＯＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨ２；−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２のいずれかを意味することが好ましい。その結果、部分式（３．１．１）〜（３．１．３４）で表わされる部分が得られる。
【化１２１】
2004518691.tif 000105
【化１２２】
2004518691.tif 000106
【０１７８】
５．４．１  置換基ＲＣとＲＤ
すでに説明したように、ＲＣとＲＤは、一方が−Ｈでなくてはならないこと以外は、ＲＡとＲＢに関して上に定義したのと同じものである。またＲＣとＲＤは、互いに独立に、さらにはＲＡとＲＢと独立に、選択される。したがって、置換基ＲＡとＲＢに関して上に詳しく説明した、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の個々の好ましい実施態様のすべては、置換基ＲＣとＲＤに関する一般式（１．０．０）の化合物の個々の好ましい実施態様とほとんど同じである。
【０１７９】
５．５ −［Ｎ（Ｒ３）］ｊ−部分
添字ｊは、０または１である。ｊが１であれば好ましい場合であることを意味しており、−Ｎ（Ｒ３）−部分が存在し、一般式（１．０．０）の化合物は、構造が、主としてチアゾリル−アミドまたはそれに類似したアミドになる。窒素原子の置換基Ｒ３は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシの中から選択されることが好ましく； −Ｈ；−ＣＨ３；−ＯＣＨ３の中から選択されることがより好ましい。一般式（１．０．０）で表わされる化合物の最も好ましい実施態様では、Ｒ３は−Ｈである。
【０１８０】
Ｇ１が好ましいフェニルである場合には、Ｇ２は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ビフェニル、３−フェニル−ピリジン、シクロヘキシル−ベンゼン、［２，２’］ビピリジニル、ビシクロヘキシルのいずれかであること、その中でも特にフェニル、シクロヘキシル、ビフェニルのいずれかであることが好ましく；ｊは０であり、これは、ｊが１の場合よりも好ましくはなく；−Ｎ（Ｒ３）−部分は存在せず、したがって一般式（１．０．０）の化合物は、主としてニコチニル部分、すなわちケトン構造になる。一般式（１．０．０）で表わされる化合物のこのケトン構造は、一般式（１．０．７）で表わされる。
【化１２３】
2004518691.tif 000107
ただし置換基と要素のすべて、すなわちＥ；Ｗ１；Ｗ２；Ｙ、ｇ、ｋ、ｍ、ｎ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、ほとんどが、ｊが１の場合について詳しく説明したのと同じ個々の好ましい意味を持ち、したがってこの化合物は構造がチアゾリル−アミドおよびそれに類似したアミドになる。
【０１８１】
５．６．０ Ｅが、部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）で表わされる部分である場合
Ｅは、上に示した部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）で表わされる部分の中から選択さる。部分式（１．１．１）〜（１．１．５）で表わされて基Ｅを規定する部分は、一般に、酸、アミド、あるいは酸やアミドのミメティックとして作用する複素環式基であるが、必ずしもこのようなタイプの官能基である必要はない。部分式（１．１．６）〜（１．１．９）で表わされて基Ｅを規定する部分は、一般に、第三級アルコールとそのミメティック（中でも第三級アルコールに類似したアシル部分やニトリル部分）であるが、必ずしもこのようなタイプの官能基である必要はない。部分式（１．１．１０）〜（１．１．１５）で表わされて基Ｅを規定する部分は、一般に、逆アミドとそのミメティックであるが、必ずしもこのようなタイプの官能基である必要はない。この明細書に記載した他の部分も、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の右側部分に用いることができる。これらの部分は、これらの部分を含む一般式（１．０．０）の化合物が、他の部分（特に酸部分、アミド部分、アルコール部分、逆アミド部分）によって実現されるのと本質的に同じＰＤＥ４抑制を実現できるという点で、生体内で立体的に等価である。
【０１８２】
したがってＥは、部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）によって規定される部分の中から選択される。これらの部分には、置換基Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃや、Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１７が含まれ、部分式（１．１．１５）の場合には、この部分は、窒素を含む複素環系で構成される。部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）で表わされるすべての部分は、一般式（１．０．０）の残部に結合する。
【０１８３】
５．６．１ Ｅが、部分式（１．１．１）、（１．１．２）、（１．１．３）のいずれかで表わされる部分である場合
Ｅが部分式（１．１．１）、（１．１．２）、（１．１．３）で表わされる場合の本発明の実施態様は、以下の通りである。
【化１２４】
2004518691.tif 000108
【０１８４】
基Ｅを規定する多数の好ましい部分のうちの１つは、部分式（１．１．１）において、Ｒ７Ａが、好ましいものの１つである−Ｈになっている場合である。一般式（１．０．０）においてＲ７Ａが水素であり、ｍが１、２、３のいずれかである場合には、単純なカルボン酸である−ＣＯＯＨが得られるため、基Ｅとその隣りを合わせた部分が低級アルカン酸になる。
【０１８５】
Ｒ１０は、Ｒ７Ａを規定する部分に対して可能な置換基であり、このような置換基は３つまで存在できる。置換基Ｒ１０としては、フェニルまたはピリジルが挙げられる。ただしこのフェニルまたはピリジルは、場合によっては３つの置換基Ｒ１１で置換されている（ただしＲ１１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１６Ｒ１７のいずれかである））。このようなＲ１１による置換を含む好ましい実施態様では、１個または２個の置換基Ｒ１１が存在し、そのＲ１１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２のいずれかを意味する。このような置換基Ｒ１１は０〜１個存在することが好ましく、存在している場合には、この置換基Ｒ１１が−Ｆまたは−Ｃｌであることが好ましい。置換基Ｒ１０としては、さらに、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１６、−ＮＯ２、−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６Ｒ１７が挙げられる。
【０１８６】
下位置換基Ｒ１６およびＲ１７としては、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（−ＣＨ３であることが好ましい）；−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（シクロプロピルであることが好ましい）；フェニル；ベンジル；ピリジルなどが挙げられる。上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルは、場合によっては３個までの置換基（−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮのいずれか）で置換されている。置換基Ｒ１０が存在している場合に上記のものの中で好ましいのは、ピリジル（ただしピリジルは、場合によっては、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７で置換されており；Ｒ１６とＲ１７は、互いに独立に−Ｈまたは−ＣＨ３である）；あるいは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６とＲ１７は、互いに独立に−Ｈまたは−ＣＨ３である）のいずれかである。
【０１８７】
部分式（１．１．１）で表わされる部分のうちで上記の好ましいＲ７Ａに基づいたものを含む一般式（１．０．０）の化合物に関する好ましい実施態様は、特に、部分式（３．５．１）〜（３．５．１５）で表わされる以下の基を含んでいる。
【化１２５】
2004518691.tif 000109
【化１２６】
2004518691.tif 000110
【０１８８】
基Ｅは、窒素原子がＲ９で置換された部分式（１．１．２）で表わされる。ただしＲ９は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６のいずれかを意味する。ここにＲ１６は、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）。Ｒ１６は、−Ｈまたは−ＣＨ３であることが好ましい。
【０１８９】
したがって、基Ｅが部分式（１．１．２）で表わされる本発明の実施態様は、以下のような部分式（４．１．１）〜（４．１．５）によって表わすことができる。
【化１２７】
2004518691.tif 000111
【０１９０】
Ｅがアミド基である実施態様は、部分式（１．１．３）で表わされる。
【化１２８】
2004518691.tif 000112
【０１９１】
部分式（１．１．３）で表わされる部分のうちで上記のＲ７ＢとＲ９に基づいたものを含む一般式（１．０．０）の化合物に関する好ましい実施態様は、特に、部分式（４．５．１）〜（４．５．２０）で表わされる以下の基を含んでいる。
【化１２９】
2004518691.tif 000113
【０１９２】
５．６．２ Ｅが、部分式（１．１．４）で表わされる部分である場合
本発明の好ましい実施態様には、末端部分Ｅが部分式（１．１．４）の範囲に入るような一般式（１．０．０）の化合物も含まれる。すなわちこのタイプの実施態様は、部分Ｅが部分式（１．１．４）になっている場合である。
【化１３０】
2004518691.tif 000114
ただしＲ７Ｂは、単環または二環の複素環であり、テトラゾル−５−イル；１，２，４−トリアゾル−３−イル；１，２，４−トリアゾル−３−オン−５−イル；１，２，３−トリアゾル−５−イル；イミダゾル−２−イル；イミダゾル−４−イル；イミダゾリジン−２−オン−４−イル；１，２，４−オキサジアゾル−３−イル；１，２，４−オキサジアゾル−５−オン−３−イル；１，２，４−オキサジアゾル−５−イル；１，２，４−オキサジアゾル−３−オン−５−イル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，３，４−オキサジアゾル−２−オン−５−イル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；スクシンイミジル；グルタルイミジル；ピロリドニル；２−ピペリドニル；２−ピリドニル；４−ピリドニル；ピリダジン−３−オニル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；モルホリニル；パラチアジニル；ピリジル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；２−Ｈ−クロメニル；クロマニル；ベンゾチエニル；１−Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾトリアジニル；フタラジニル；１，８−ナフチリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル；ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；ピリドピリジニル；プテリジニル；１Ｈ−プリニルからなるグループの中から選択される。
【０１９３】
部分式（１．１．３）と（１．１．４）は互いに似ているため、両者の違いを指摘しておく必要がある。部分式（１．１．３）と（１．１．４）は以下のようになっている。
【化１３１】
2004518691.tif 000115
【０１９４】
ｖが０の場合には、Ｒ７Ｂは、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の残部に直接結合する。したがってＲ７Ｂは、Ｒ７Ａがアミド架橋部分−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−を通じて一般式（１．０．０）で表わされる化合物の残部と結合している部分式（１．１．３）の部分とは容易に区別することができる。他方、ｖが１の場合には、Ｒ７ＢとＲ７Ａの両方が、アミド架橋部分−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−を通じて一般式（１．０．０）で表わされる化合物の残部と結合している。この場合、部分式（１．１．３）で表わされる部分と部分式（１．１．４）で表わされる部分の違いの中に、Ｒ７ＢとＲ７Ａの違いが含まれる。この違いについてはすでに詳しく説明した。
【０１９５】
以下の説明をわかりやすくするため、単環複素環部分と二環複素環部分をまず最初に合わせて取り扱い、その後に別々の基として説明する。
【０１９６】
フェニル部分、ベンジル部分、複素環部分の任意の１個以上の炭素原子は、０〜３個の置換基Ｒ１４で置換されている（ただしＲ１４は、部分式（１．１．１）、（１．１．２）、（１．１．３）に関してすでに説明したもの、および好ましいものを意味する）。任意の１個以上の窒素原子は、場合によっては３個までの置換基Ｒ１５で置換されている。この窒素原子は、複素環部分だけに存在し、しかもこの複素環部分の結合点ではないことが理解できよう。複素環部分に存在する可能性があり、しかもこの複素環部分の結合点ではない任意のイオウ原子は、０〜２個の酸素原子で置換されている。
【０１９７】
オプションである窒素含有複素環の置換基Ｒ１５としては、−Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＯＲ１６（−ＯＣＨ３であることが好ましい）；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（−ＣＨ３であることが好ましい）；−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（ｕは、０、１、２のいずれかである）（シクロプロピルであることが好ましい）；フェニル；ベンジル；ピリジル；キノリニルなどが挙げられる。ここに含まれるアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、キノリニルは、場合によっては２個までの置換基Ｒ１２で置換されている。
【０１９８】
下位置換基Ｒ１２としては、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ１８；−ＯＲ１６；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９；−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１９；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１８Ｒ１９（ｐは、１または２であるが、２であることが好ましい）；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（−ＣＨ３であることが好ましい）；−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシなどが挙げられる。ただしＲ１２が上記の−ＯＲ１６の意味であり、Ｒ１６が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである場合には、Ｒ１２は−ＯＣＨ３であることが好ましい。なお、上記のアルキルとアルコキシは、場合によっては、−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシの中から選択された３個までの置換基で置換されている。置換基Ｒ１８とＲ１９は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（−ＣＨ３であることが好ましい）；フェニルの中から独立に選択される。なお置換基Ｒ１８とＲ１９は、場合によっては、−Ｆと−Ｃｌの中から選択された３個までの置換基で置換されている。
【０１９９】
既出であると同時に以下にさらに詳しく説明する部分式（１．４．１）〜（１．４．２０）には、置換基Ｒ９が現われない。というのも、置換基Ｒ９は、結合することになる複素環部分と一体化していない窒素原子にのみ結合するからである。置換基Ｒ９は、“−Ｈ”を置換基Ｒ９の定義に含んでいるという点でオプションとしての性質がある。一般式（１．０．０）で表わされる化合物の多くの実施態様においては、−Ｈが好ましいＲ９である。別の好ましいＲ９は、−ＣＨ３である。
【０２００】
置換基Ｒ９とＲ１５は、部分Ｅが何であれ、どちらも窒素原子にだけ結合するが、両者の違いも指摘しておく。置換基Ｒ１５は、部分式（１．１．４）の置換基Ｒ７Ｂによって決まる可能性のある任意の複素環部分と一体化している窒素原子とだけ結合する。より詳細には、置換基Ｒ１５は、既出であると同時に以下にさらに詳しく説明する部分式（１．４．１）〜（１．４．２０）に示したより具体的な複素環部分との関連で決まる可能性のある任意の複素環部分と一体化している窒素原子とだけ結合する。他方、置換基Ｒ９は、部分式（１．１．２）、（１．１．３）、（１．１．５）によって規定される任意の複素環部分と結合するが一体化はしていない窒素原子とだけ結合する。置換基Ｒ１５は、１個以上の窒素原子と結合することができ、その窒素原子は、窒素含有複素環部分を含むことを特徴とする部分式（１．１．４）の範囲に含まれる任意の部分に存在することができる。
【０２０１】
基Ｅが部分式（１．１．４）の範囲に含まれる部分である場合の本発明による好ましい他の実施態様の具体例として、以下に部分式（１．４．１）〜（１．４．２８）を提示する。
【化１３２】
2004518691.tif 000116
【化１３３】
2004518691.tif 000117
【０２０２】
基Ｅが部分式（１．１．４）で表わされる部分であり、ｖが０または１であり、Ｒ７Ｂが単環複素環基であるような一般式（１．０．０）の化合物の好ましい別の実施態様を示すため、以下に、部分式（４．８．１）〜（４．８．８０）からなる基を提示する。このような好ましい実施態様における部分Ｅは、これら部分式の中から選択される。
【化１３４】
2004518691.tif 000118
【化１３５】
2004518691.tif 000119
【化１３６】
2004518691.tif 000120
【化１３７】
2004518691.tif 000121
【０２０３】
基Ｅが部分式（１．１．４）で表わされる部分であり、ｖが０または１である本発明の好ましい実施態様としては、部分Ｒ７Ｂが、インドリル；インドリニル；イソインドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；２−Ｈ−クロメニル；クロマニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾトリアジニル；フタラジニル；１，８−ナフチリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル；ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；ピリドピリジニル；プテリジニル；１Ｈ−プリニルからなるグループの中から選択された二環複素環基になっているものが挙げられる。
【０２０４】
基Ｅが部分式（１．１．４）で表わされる部分であり、ｖが０または１であり、Ｒ７Ｂが二環複素環基であるような一般式（１．０．０）の化合物の好ましいさらに別の実施態様を示すため、以下に、部分式（５．０．１）〜（５．０．２８）からなる基を提示する。このような好ましい実施態様における部分Ｅは、これら部分式の中から選択される。
【化１３８】
2004518691.tif 000122
【化１３９】
2004518691.tif 000123
ただし“＊”は、一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；それぞれの炭素原子は、場合によっては置換基Ｒ１４で置換されており；Ｒ１４とＲ１５は、上に定義したのと同じもの；そのあらゆる互変異性体；場合によってはそのＮ−酸化物である。
【０２０５】
５．６．３ Ｅが、部分式（１．１．５）で表わされる部分である場合
一般式（１．０．０）で表わされる化合物のさらに別の実施態様として、部分Ｅが部分式（１．１．５）の範囲に含まれる基を含むものがある。
【化１４０】
2004518691.tif 000124
ただしｑは、１、２、３のいずれかであり、ただしｑが２または３の場合には、Ｒ９は、それぞれ、少なくとも１回または２回は−Ｈであり；Ｗ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−のいずれかであり（ただしＲ９は、上に定義したものと同じである）；Ｒ７Ａは、上に定義したものと同じである。
【０２０６】
部分式（１．１．５）で表わされる化合物の好ましい実施態様では、ｑは１または２であり、Ｒ９は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｗ３は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−のいずれかであり；Ｒ７Ａは、すでに説明した好ましい部分の中の１つである。
【０２０７】
一般式（１．０．０）の化合物において部分Ｅが部分式（１．１．５）の範囲に含まれる場合の代表的な実施態様は、部分式（６．０．１）〜（６．０．６）によって表わされるものである。
【化１４１】
2004518691.tif 000125
【０２０８】
５．６．４ Ｅが、カルボン酸以外のものである場合
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の実施態様としては、部分Ｅがカルボン酸ではなく、リン酸または硫酸になっているもの、あるいはその誘導体になっているものが挙げられる。部分Ｅは、極めて多くのそのような誘導体の中から選択することができる。そのような誘導体としては、例えば、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスホリック）；−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィニック）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスホニック）；−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］（アルカリホスホノ）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（アルキルホスフィニル）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２（ホスホラミド）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ２５（置換されたホスホラミド）；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（スルフリック）；−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（スルホニック）；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２６または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６（スルホンアミド）（ただしＲ２６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、ｏ−トルイルのいずれかである）；アシルスルホンアミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＮ；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５（ただしＲ２５は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；フェニル；−ＯＲ１６のいずれかであり、Ｒ１６は上に定義したものと同じである）からなるグループの中から選択される）が挙げられる。
【０２０９】
一般式（１．０．０）の化合物においてＥがリン酸または硫酸、あるいはその誘導体である場合の好ましい実施態様は、Ｅが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ２５（置換されたホスホラミド）；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２６または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６（スルホンアミド）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５（アシルスルホンアミド）のいずれかになっているものである（なおＲ２６とＲ２５は、上に定義したものと同じである）。好ましいこれら実施態様のうちのいくつかは、部分式（６．５．１）〜（６．５．９）で表わすことができる。
【化１４２】
2004518691.tif 000126
【０２１０】
５．６．５ Ｅが、部分式（１．１．６）〜（１．１．９）で表わされる部分である場合
一般式（１．０．０）で表わされる化合物のさらに別の実施態様として、部分Ｅが部分式（１．１．６）〜（１．１．９）の範囲に含まれる基を含むものがある。
【化１４３】
2004518691.tif 000127
ただしＲ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１６、Ｒ１７は、上に定義したものと同じである。例えばＲ１６とＲ１７は、互いに独立に、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジルの中から選択される。この中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなるグループの中から選択された０〜３個の置換基で置換されている。
【０２１１】
部分式（１．１．６）と（１．１．７）のケト基は、カルボニル結合に関しては同じであるが、結合する基がＲ７ＡまたはＲ７Ｂである点が異なっている。
【化１４４】
2004518691.tif 000128
【０２１２】
部分式（１．１．６）に現われるＲ７Ａは、上に定義したものと同じであるが、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の好ましい実施態様では、Ｒ７Ａは、特に、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルが好ましい）；−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（２−プロペニルが好ましい）；−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（エチニルが好ましい）を意味する。それぞれのＲ７Ａは、場合によっては３個までの置換基Ｒ１０で置換されている。Ｒ１０は、上に定義したものと同じであるが、場合によっては３個までのＲ１１で置換されたフェニルまたはピリジルが好ましい（Ｒ１１は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３のいずれかである）。Ｒ１０は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７であることも好ましい（Ｒ１６とＲ１７は、−Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、ピリジルのいずれかが、場合によっては３個までの−Ｆ、または−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ３のいずれか１個で置換されたものであることが好ましい）。
【０２１３】
Ｒ７Ａは、−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであってもよい（ｕは０または１である）。ここで（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、場合によっては３個までの置換基Ｒ１０で置換されたシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルのいずれかである（Ｒ１０は、すぐ上の段落で定義した好ましいものと同じである）。
【０２１４】
Ｒ７Ａは、場合によっては３個までの置換基Ｒ１０で置換されたフェニル、ベンジル、ピリジルであってもよい（ここにＲ１０は、すぐ上の段落に規定した好ましいものと同じである）。
【０２１５】
部分式（１．１．７）に現われるＲ７Ｂは、上に定義したものと同じであるが、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の好ましい実施態様では、Ｒ７Ｂは、特に、テトラゾル−５−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，３−トリアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルのいずれかを意味する。
【０２１６】
特に好ましい上記のＲ７Ｂのいずれにおいても、場合によっては、炭素原子がＲ１４で置換されており（Ｒ１４は、上に定義したのと同じ意味である）；窒素原子がＲ１５で置換されている（Ｒ１５は、上に定義したのと同じ意味である）。このような窒素原子置換基のケースに特に含まれるのは、部分式（１．１．９）で表わされる部分のあらゆる互変異性体である。この部分のイオウ原子は、場合によっては１個または２個の酸素原子で置換されている。
【０２１７】
部分式（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）、（１．１．９）の範囲に含まれるさらに別のＥを例示するため、以下に、部分式（１．１．８）の範囲に含まれるさまざまなものとして、部分式（３．３．１）〜（３．３．１５）で表わされる部分を示す。
【化１４５】
2004518691.tif 000129
【０２１８】
さらに別のＥは、部分式（１．１．８）のヒドロキシル基がニトリル基−Ｃ≡Ｎで置換されて部分式（１．１．９）の範囲に含まれるようになったものである。そこで部分式（１．１．９）の範囲に含まれるさまざまなものとして、部分式（３．８．１）〜（３．８．１０）で表わされる部分を以下に示す。
【化１４６】
2004518691.tif 000130
【０２１９】
部分式（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）、（１．１．９）の範囲に含まれるさらに別のＥを例示するため、以下に、部分式（１．１．６）と（１．１．７）の範囲に含まれるさまざまなものとして、部分式（３．９．１）〜（３．９．９）で表わされる部分を示す。
【化１４７】
2004518691.tif 000131
【化１４８】
2004518691.tif 000132
【化１４９】
2004518691.tif 000133
【０２２０】
５．６．６ Ｅが、部分式（１．１．１０）〜（１．１．１５）で表わされる部分である場合
Ｅは、上記の部分式（１．１．１０）〜（１．１．１５）で定義される部分の中から選択することもできる。部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で表わされる部分では、Ｅは、末端基Ｒ７Ｃが、部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で末端基Ｒ７Ｃを除いた残りの部分（結合基と名づけることができよう）を通じて一般式（１．０．０）の残部に結合する構造になっている。Ｒ７Ｃは、上に定義したＲ７ＡとＲ７Ｂからなるグループの中から独立に選択される。
【０２２１】
部分式（１．１．１０）の結合基としては、カルバモイル構造または逆アミド構造がある。これは、式−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わすことができ、左から右に読む。置換基Ｒ９は、−Ｈであることが最も多いため、逆アミド構造は、左から読んで−ＮＨＣ（＝Ｏ）−と表わすことができる。したがって、Ｅが部分式（１．１．１０）である場合には、一般式（１．０．０）の化合物の好ましい実施態様は、右端が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ７Ｃとなる。
【０２２２】
Ｅとしては、部分式（１．１．１１）によって定義される部分を選択することもできる。それに加えて置換基Ｒ９が好ましい−Ｈになっている場合には、得られる一般式（１．０．０）の化合物の実施態様は、右端が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ７Ｃとなる。同様に、Ｅが部分式（１．１．１２）によって定義される部分であり、置換基Ｒ９が−Ｈである場合には、得られる一般式（１．０．０）の化合物の実施態様は、右端が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７Ｃとなる。
【０２２３】
Ｅとしては、部分式（１．１．１３）または（１．１．１４）によって定義される部分を選択することもできる。このとき置換基Ｒ９が好ましい−Ｈになっていると、得られる一般式（１．０．０）の化合物の実施態様は、右端が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｒ７Ｃまたは−ＮＨ−Ｒ７Ｃとなる。しかしＥが部分式（１．１．１３）、（１．１．１４）になっている場合は、部分式（１．１．１０）、（１．１．１１）の場合ほど好ましくはなく、そして時には（１．１．１２）の場合ほど好ましくもない。
【０２２４】
最後に、Ｅとしては、部分式（１．１．６）によって定義される部分を選択することもできる。この場合、複素環の窒素原子が直接結合によって一般式（１．０．０）の化合物の残部と結合する。いくつかの好ましい実施態様では、この窒素原子含有複素環の中で窒素原子に対してα位の位置にある炭素原子は、カルボニルにすること、すなわちオキソ（＝Ｏ）置換することができる。一般式（１．０．０）の化合物における最も好ましいＥは、部分式（１．１．１）、（１．１．１０）、（１．１．１５）で定義される部分である。
【０２２５】
５．６．７ Ｅが、部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で表わされる部分である場合
基Ｅが部分式（１．１．１０）、（１．１．１１）、（１．１．１２）、（１．１．１３）、（１．１．１４）で表わされる本発明の実施態様は、以下の通りである。
【化１５０】
2004518691.tif 000134
【０２２６】
基Ｅを規定する好ましい多数の部分のうちの１つは、部分式（１．１．１０）において、Ｒ７Ｃが、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルであることが好ましい）；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであることが好ましい。これらはすべて、直接に、あるいはメチレン架橋を通じて結合している）；フェニル；ベンジル；複素環（ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、キナゾリニルであることが好ましい）のいずれかになっているものである。
【０２２７】
Ｒ９は、部分式（１．１．１０）、（１．１．１１）、（１．１．１２）、（１．１．１３）、（１．１．１４）で表わされる部分Ｅのそれぞれに現われる置換基である。Ｒ９は、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メチルであることが好ましい）；−（Ｃ３−Ｃ７） シクロアルキル（シクロプロピルまたはシクロペンチルであることが好ましい）；フェニル；ベンジル；ピリジル；−ＯＲ１８；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＯＲ１８；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８を意味する。ただしＲ１８は、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。Ｒ１８は、−Ｈまたは−ＣＨ３であることが好ましい。
【０２２８】
Ｒ１０は、Ｒ７Ｃを規定する上記の好ましい部分に対するオプションとしての置換基であり、このような置換基は３個まで存在することができる。置換基Ｒ１０としては、フェニルまたはピリジルが挙げられる。このフェニルまたはピリジルは、場合によっては３個までの置換基Ｒ１２で置換されている（ただしＲ１２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１６Ｒ１７のいずれかである）。このような置換基Ｒ１２を含む好ましい実施態様では、１個または２個の置換基Ｒ１２が存在しており、この置換基Ｒ１２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２のいずれかを意味する。置換基Ｒ１０としては、さらに、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６Ｒ１７が挙げられる。置換基Ｒ１０として挙げた上記のものの中で好ましいのは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３のいずれかである。
【０２２９】
下位置換基Ｒ１６およびＲ１７としては、−Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（−ＣＨ３であることが好ましい）；−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（シクロプロピルであることが好ましい）；フェニル；ベンジル；ピリジルなどが挙げられる。上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルは、場合によっては−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮの中から選択された３個までの置換基で置換されている。
【０２３０】
基Ｅが部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で表わされる部分である本発明の好ましい別の実施態様を例示するため、以下に、Ｒ７Ｃを規定するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、単環複素環基として部分式（７．０．１）〜（７．０．４１）を示す。
【化１５１】
2004518691.tif 000135
【化１５２】
2004518691.tif 000136
【化１５３】
2004518691.tif 000137
ただし“＊”は、部分式（７．０．１）〜（７．０．４１）のそれぞれが一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；部分式（７．０．１）〜（７．０．３８）のそれぞれの炭素原子は、場合によっては置換基Ｒ１４で置換されており；Ｒ１４とＲ１５は、上に定義したのと同じもの；そのあらゆる互変異性体；場合によってはそのＮ−酸化物である。
【０２３１】
上記の部分式（７．０．１）〜（７．０．４１）には、置換基Ｒ９が現われない。というのも、置換基Ｒ９は、結合することになる複素環部分と一体化していない窒素原子にのみ結合するからである。置換基Ｒ９は、“−Ｈ”を置換基Ｒ９の定義に含んでいるという点でオプションとしての性質がある。一般式（１．０．０）で表わされる化合物の多くの実施態様においては、−Ｈが好ましいＲ９である。別の好ましいＲ９は、−ＣＨ３である。
【０２３２】
置換基Ｒ９とＲ１５は、部分Ｅが何であれ、どちらも窒素原子にだけ結合するが、両者の違いも指摘しておく。置換基Ｒ１５は、部分式（１．１．９）〜（１．１．１３）の置換基Ｒ７Ｂによって決まる可能性のある任意の複素環部分と一体化している窒素原子とだけ結合する。より詳細には、置換基Ｒ１５は、部分式（７．０．１）〜（７．０．２８）と（７．０．３１）に示したより具体的な複素環部分との関連で決まる可能性のある任意の複素環部分と一体化している窒素原子とだけ結合する。他方、置換基Ｒ９は、部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）によって規定される任意の複素環部分と結合するが一体化はしていない窒素原子とだけ結合する。置換基Ｒ１５は、１個以上の窒素原子と結合することができ、その窒素原子は、窒素含有複素環部分を含むことを特徴とする部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）の範囲に含まれる任意の部分に存在することができる。
【０２３３】
基Ｅが部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）である本発明の好ましい実施態様としては、部分Ｒ７Ｃが、インドリル；インドリニル；イソインドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；クロマニル；ベンゾチエニル；１−Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；フタラジニル；１，６−ナフチリジニル；１，８−ナフチリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル；ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；ピリドピリジニル；プテリジニル；１Ｈ−プリニルからなるグループの中から選択された二環複素環基になっているものも挙げられる。
【０２３４】
基Ｅが部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で表わされる部分であり、Ｒ７Ｃが二環複素環基であるような一般式（１．０．０）の化合物の好ましい実施態様をさらに例示するため、以下に、部分式（７．５．１）〜（７．５．２９）からなる基を示す。部分ＥのＲ７Ｃは、このような好ましい実施態様の中から選択される。
【化１５４】
2004518691.tif 000138
【化１５５】
2004518691.tif 000139
ただし“＊”は、一般式（１．０．０）の残部に結合する点を示しており；部分式（７．０．１）〜（７．０．３８）のそれぞれの炭素原子は、場合によっては置換基Ｒ１４で置換されており；Ｒ１４とＲ１５は、上に定義したものと同じである。
【０２３５】
５．６．８ Ｅが、部分式（１．１．１５）で表わされる部分である場合
本発明の好ましい実施態様には、末端部分Ｅが部分式（１．１．１５）の範囲に入るような一般式（１．０．０）の化合物も含まれる。すなわちこのタイプの実施態様は、部分Ｅが部分式（１．１．１５）になっている場合である。
【化１５６】
2004518691.tif 000140
【０２３６】
末端部分Ｅが部分式（１．１．１５）で定義されている場合には、この部分が本来的に窒素含有複素環基を含んでいることが理解できよう。この複素環基の任意の１個以上の炭素原子は、０〜３個の置換基Ｒ１４で置換されている。したがって、Ｒ１４は、部分式（１．１．１５）の範囲に含まれる部分の任意の１個以上（合計で３個まで）の炭素原子に対するオプションとしての置換基である。この置換基Ｒ１４としては、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（−ＣＨ３であることが好ましい）；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（シクロプロピルであることが好ましい）；フェニル；ベンジル；ピリジル；キノリニルなどが挙げられる。上記のアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、キノリニルは、場合によっては−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−ＮＲ１６Ｒ１７の中から選択された１個または２個の置換基で置換されている。好ましい実施態様では、Ｒ１６とＲ１７は、互いに独立に、−Ｈまたは−ＣＨ３である。Ｒ１４が置換されている場合には、置換基は、−Ｆまたは−Ｃｌであることが好ましい。置換基Ｒ１４としては、さらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ１６；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７；−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６Ｒ１７が挙げられる。Ｒ１４は、存在している場合には、上記の好ましい実施態様に加え、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２のいずれかであることも好ましい。
【０２３７】
部分式（１．１．１５）の範囲に含まれる上記窒素含有複素環基の任意の１個以上の窒素原子は、複素環基の結合点になっていないのであれば、場合によっては３個までの置換基Ｒ１５で置換されている。複素環基にたまたま含まれている任意のイオウ原子は、複素環基の結合点になっていないのであれば、０〜２個の酸素原子で置換されている。
【０２３８】
オプションである窒素含有複素環の置換基Ｒ１５としては、−Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（−ＣＨ３であることが好ましい）；−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（−ＯＣＨ３であることが好ましい）；−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（シクロプロピルであることが好ましい）；フェニル；ベンジルなどが挙げられる。なお上記のアルキル、アルケニル、アルコキシ；シクロアルキル、フェニル、ベンジルは、場合によっては２個までの置換基Ｒ１１で置換されている。
【０２３９】
下位置換基Ｒ１１としては、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ１８；−ＯＲ１６；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９；−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９；−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１９；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１８Ｒ１９（ｐは１または２であるが、２であることが好ましい）； −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（−ＣＨ３であることが好ましい）；−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシなどが挙げられる。ただしＲ１１が上記の−ＯＲ１６であり、Ｒ１６が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである場合には、Ｒ１１は−ＯＣＨ３であることが好ましい。なお、上記アルキルとフェニルは、場合によっては、−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシの中から選択された３個までの置換基によって置換されている。置換基Ｒ１８およびＲ１９としては、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（−ＣＨ３であることが好ましい）が挙げられる。置換基Ｒ１８およびＲ１９は、場合によっては、３個までの−Ｆまたは−Ｃｌで置換されている。
【０２４０】
本発明は、一般式（１．０．０）の化合物において、末端基Ｅが部分式（１．１．１５）で表わされる部分にも関する。ただしこの部分式（１．１．１５）において、炭素原子の数と位置をどのように選択するか、炭素原子が１個以上のヘテロ原子によってどのように置換されるか、１個以上の炭素原子がＲ１４（Ｒ１４はオキソ（＝Ｏ）である）によってどのように置換されるかは、Ｅが、以下の部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）からなるグループの中から選択された要素を含むように決める。
【化１５７】
2004518691.tif 000141
【化１５８】
2004518691.tif 000142
【化１５９】
2004518691.tif 000143
【０２４１】
上記の部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）で表わされる部分はどれも、場合によっては、（１）任意の１つ以上の炭素原子が、置換基Ｒ１４（Ｒ１４は、上に定義したものと同じである）によって置換され；（２）任意の１つ以上の窒素原子が、置換基Ｒ１５（Ｒ１５は、上に定義したのと同じもの、そのあらゆる互変異性体、場合によってはそのＮ−酸化物である）によって置換され；（３）任意のイオウ原子が、０、１、２個の酸素原子によって置換されている。
【０２４２】
別の好ましい基について、本発明をさらに説明する。その中には、一般式（１．０．０）の化合物において、Ｅが以下の部分式（８．０．１）〜（８．０．１３９）からなるグループの中から選択された要素を含むように部分式（１．１．１０）〜（１．１．１５）のＲ７ＣとＲ９を選択したものが含まれる。
【化１６０】
2004518691.tif 000144
【化１６１】
2004518691.tif 000145
【化１６２】
2004518691.tif 000146
【化１６３】
2004518691.tif 000147
【化１６４】
2004518691.tif 000148
【化１６５】
2004518691.tif 000149
【化１６６】
2004518691.tif 000150
【０２４３】
上記の部分式（８．０．１）〜（８．０．１３９）で表わされる部分はどれも、場合によっては、（１）任意の１つ以上の炭素原子が、置換基Ｒ１４（Ｒ１４は、上に定義したものと同じである）によって置換され；（２）任意の１つ以上の窒素原子が、置換基Ｒ１５（Ｒ１５は、上に定義したのと同じもの、そのあらゆる互変異性体、場合によってはそのＮ−酸化物である）によって置換され；（３）任意のイオウ原子が、０、１、２個の酸素原子によって置換されている。
【０２４４】
５．７  一般式（１．０．０）で表わされる代表的な種
上の説明では、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の好ましいさまざまな特徴を説明した。本発明の範囲と内容をさらに示すため、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の実施態様を含む具体的な化合物を提示する。一般式（１．０．０）で表わされるそのような種としては、一般式（８．５．１）〜（８．５．４４）で表わされる以下の化合物が挙げられるが、これですべてというわけではない。
【表１】
2004518691.tif 000151
【表２】
2004518691.tif 000152
【表３】
2004518691.tif 000153
【表４】
2004518691.tif 000154
【表５】
2004518691.tif 000155
【表６】
2004518691.tif 000156
【表７】
2004518691.tif 000157
【表８】
2004518691.tif 000158
【表９】
2004518691.tif 000159
【表１０】
2004518691.tif 000160
【表１１】
2004518691.tif 000161
【０２４５】
発明の詳細な説明
６．０  一般式（１．０．０）で表わされる化合物の製造方法
一般式（１．０．０）の化合物においてＧ１とＧ２がフェニルであり、Ｅが部分式（１．１．８）で表わされる部分になっているものを調製する適切な方法を、以下の合成スキーム（１０．０．０）に示す。
【化１６７】
2004518691.tif 000162
【化１６８】
2004518691.tif 000163
【化１６９】
2004518691.tif 000164
【化１７０】
2004518691.tif 000165
【化１７１】
2004518691.tif 000166
【化１７２】
2004518691.tif 000167
【化１７３】
2004518691.tif 000168
【化１７４】
2004518691.tif 000169
【０２４６】
発明の詳細な説明
７．０  医薬塩とそれ以外の形態
本発明による上記化合物は、酸やエステルの形態、あるいはその化合物が属するその他のクラスの形態で利用することができる。これら化合物を、さまざまな有機と無機の酸および有機と無機の塩基から公知の方法に従って誘導された薬理学的に許容可能な塩の形態にして利用することも、本発明の範囲に含まれる。
【０２４７】
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な塩の形態は、ほとんどが従来法で調製される。一般式（１．０．０）の化合物がカルボキシル基を含んでいる場合には、その適切な塩は、その化合物を適切な塩基と反応させ、対応する塩基添加塩を生成させることによって形成することができる。そのような塩基の具体例としては、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）；アルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化バリウム、水酸化カルシウム）；アルカリ金属のアルコキシド（例えばカリウムエタノラート、ナトリウムプロパノラート）；さまざまな有機塩基（例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン）が挙げられる。一般式（１．０．０）で表わされる化合物のアルミニウム塩もそのような塩基の１つである。
【０２４８】
一般式（１．０．０）で表わされるいくつかの化合物に関しては、その化合物を薬理学的に許容可能な有機酸や無機酸で処理することによって酸添加塩を形成することができる。具体的には、ハロゲン化水素酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩）；他の無機酸に対応する塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）；アルキル硫酸塩やアリール硫酸塩（例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩）；他の有機酸に対応する塩（例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など）が形成される。
【０２４９】
したがって、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な酸添加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩、アルギネート、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化水素酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタール酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩などが挙げられる。
【０２５０】
さらに、本発明による化合物の塩基性塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。上記塩の中で好ましいのは、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウムとカリウム）の塩；アルカリ土類金属（カルシウムとマグネシウム）の塩である。一般式（１．０．０）で表わされる化合物の塩のうち、薬理学的に許容可能な非毒性の有機塩基に由来するものとしては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換されたアミン（例えば置換された天然アミン、サイクリック・アミン）、塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン））などの塩が挙げられる。
【０２５１】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、四級化することができる。そのとき用いるのは、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、ヨウ化イソプロピル、塩化ｔ−ブチル、臭化ｔ−ブチル、ヨウ化ｔ−ブチル）；硫酸ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば硫化ジメチル、硫化ジエチル、硫化ジアミル）；ハロゲン化（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキル（例えば塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ドデシル、臭化ドデシル、ヨウ化ドデシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、ヨウ化ステアリル）；ハロゲン化アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば塩化ベンジル、臭化フェネチル）などの化学物質である。このような塩により、本発明による水溶性化合物と油溶性化合物を調製することができる。
【０２５２】
上記の医薬塩のうちで好ましいものとしては、酢酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラート、トロメタミンなどが挙げられる。
【０２５３】
一般式（１．０．０）で表わされる塩基性化合物の酸添加塩は、従来法に従い、遊離塩基を十分な量の望む酸と接触させて塩にすることによって調製される。遊離塩基の再生は、従来法に従い、塩を塩基と接触させ、遊離塩基を分離することによって実現可能である。遊離塩基は、対応するそれぞれの塩とは物理的特性（例えば極性溶媒への溶解度）が幾分か異なっているが、その他の点では、塩は、本発明の目的に関する限り、対応する遊離塩基と同じである。
【０２５４】
すでに指摘したように、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な塩基添加塩は、金属またはアミン（例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機アミン）を用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、プロカインである。
【０２５５】
本発明による酸性化合物の塩基添加塩は、従来法に従い、遊離酸を十分な量の望む塩基と接触させて酸との塩の形態にし、遊離酸を分離することによって調製される。遊離酸は、対応するそれぞれの塩とは物理的特性（例えば極性溶媒への溶解度）が幾分か異なっているが、その他の点では、塩は、本発明の目的に関する限り、対応する遊離酸と同じである。
【０２５６】
本発明による化合物の多重塩は、本発明の範囲に含まれる。その場合、本発明の化合物には、薬理学的に許容可能なこのような塩を形成することのできる２つ以上の基が含まれている。典型的な多重塩としては、重酒石酸塩、ジ酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、三塩酸塩などが挙げられる。
【０２５７】
上記のことから、この明細書で用いる“薬理学的に許容可能な塩”という表現は、塩の形態にした一般式（１．０．０）の化合物を含む薬理活性成分を意味することがわかる。特に、この塩では、この活性成分の薬物動態特性が、この活性成分が遊離した形態になっている場合、またはこの活性成分に関して以前に用いられていた他の塩の形態になっている場合と比べて改善されている。その活性成分に関する薬理学的に許容可能な塩は、第一に、この活性成分に対し、以前は持っていなかった望ましい薬物動態特性を与えることができ、さらに、生体内の治療活性に関し、この活性成分の薬物力学にプラスの効果を与えることさえできる。
【０２５８】
この活性成分の薬物動態特性のうちで好ましい影響を受ける特性としては、例えばこの活性成分が細胞膜をどのようにして通過するかが挙げられる。その結果、この活性成分の吸収、分配、生体内変換、分泌に対し、直接的で好ましい影響が及ぶ可能性がある。医薬組成物の投与経路は重要であり、解剖学的、生理学的、病理学的なさまざまな因子が生体利用性に極めて大きな影響を与える可能性がある一方で、活性成分の溶解度は、一般に、使用する個々の塩の性質に依存する。さらに、当業者であればわかるように、活性成分が水溶液になっていると、治療する患者の体内にその活性成分が最も早く吸収されるのに対し、油溶液や懸濁液、あるいは固形製剤の形態になっていると、その活性成分の吸収はこれよりも遅くなる。
【０２５９】
一般式（１．０．０）の活性成分を経口摂取するというのは、安全性、手軽さ、コストの観点からは最も好ましい投与経路であるが、そのような経口投与物が吸収されると、極性などの物理的特性、胃腸粘膜の刺激による嘔吐、消化酵素と低ｐＨによる破壊、食物や他の薬剤の存在下での不規則な吸収や促進、粘膜・腸内細菌叢・肝臓の酵素による代謝などによる好ましくない影響を受ける可能性がある。活性成分を薬理学的に許容可能なさまざまな塩の形態にすると、経口投与物が吸収されるときに遭遇する上記問題の１つ以上を解決または緩和するのに効果的である可能性がある。
【０２６０】
この明細書に記載した方法に従って調製した一般式（１．０．０）の化合物は、有機化合物の当業者に知られている一般的な任意の方法により、最終的に製造された反応混合物から分離することができる。この化合物は、分離した後、公知の方法で精製することができる。分離と精製にはさまざまな方法や技術を用いることができる。例えば、蒸留；再結晶；カラム・クロマトグラフィ；イオン交換クロマトグラフィ；ゲル・クロマトグラフィ；アフィニティ・クロマトグラフィ；分離用薄膜クロマトグラフィ；溶媒による抽出などが挙げられる。
【０２６１】
７．１  立体異性体
一般式（１．０．０）の範囲に含まれる化合物では、構成原子を、結合は同じままにして空間内に２通り以上の異なった方法で配置することができる。その結果、この化合物は、立体異性体群の形態で存在する。シス−トランス異性は、立体異性の１つのタイプである。立体異性体が互いに重ね合わせることのできない鏡像になっている場合には鏡像異性体であり、キラリティまたは掌性を有する。というのも、構造中に１個以上の不斉炭素が存在しているからである。鏡像異性体は光学活性であり、したがって互いに区別することができる。というのも、異なる鏡像異性体は、偏光面を互いに反対方向に同じ量だけ回転させるからである。
【０２６２】
一般式（１．０．０）の化合物に２個以上の不斉炭素が存在している場合には、それぞれの炭素原子に２つの配置が可能である。例えば不斉炭素が２個存在している場合には、立体異性体は４通り可能である。さらに、可能なこれら４つの立体異性体は、互いに異なる６組のペアにすることができる。２個以上の不斉炭素を有する分子のペアが鏡像異性体であるためには、その分子がすべての不斉炭素において異なる配置になっている必要がある。鏡像異性体の関係になっていないペアは、ジアステレオマーと呼ばれる別の立体化学関係になっている。鏡像異性体でない立体異性体は、ジアステレオ異性体、あるいはより一般的には、ジアステレオマーと呼ばれる。
【０２６３】
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の立体化学についてよく知られているこれらの特徴はすべて、本発明に含まれると考えられる。したがって本発明の範囲には、立体異性体としての一般式（１．０．０）の化合物が含まれ、それが鏡像異性体である場合には、個々の鏡像異性体、鏡像異性体のラセミ混合物、ラセミ混合物に見られる鏡像異性体とは異なる鏡像異性体を一部に含む人工的（すなわち製造した）混合物が含まれる。一般式（１．０．０）の化合物が立体異性体としてジアステレオマーを含んでいる場合には、個々のジアステレオマーと、２種類以上のジアステレオマーが任意の割合になった混合物が、その化合物の範囲に含まれる。
【０２６４】
例えば一般式（１．０．０）の化合物に不斉炭素が１個だけ存在している場合には、（−）（Ｒ）鏡像異性体と（＋）（Ｓ）鏡像異性体が得られる。治療活性があり、この明細書で後に詳しく説明する病気や疾患を治療または予防するのに有効な薬理学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その代謝物はすべて、この化合物の範囲に含まれる。一般式（１．０．０）の化合物が（−）（Ｒ）鏡像異性体および（＋）（Ｓ）鏡像異性体として存在していて、すべての治療活性、あるいはほとんどすべての治療活性、あるいは過半の治療活性が鏡像異性体の一方だけに存在している場合、および／または望ましくない副作用が鏡像異性体の一方だけに存在している場合には、（＋）（Ｓ）鏡像異性体単独でも、あるいは（−）（Ｒ）鏡像異性体単独でも、この化合物の範囲に含まれる。両方の鏡像異性体で生物活性に実質的な差がない場合には、（＋）（Ｓ）鏡像異性体と（−）（Ｒ）鏡像異性体がラセミ混合物として一緒に存在するもの、あるいはこれらが任意の比率になった非ラセミ混合物として一緒に存在するものも、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の範囲に含まれる。
【０２６５】
例えば一般式（１．０．０）で表わされる化合物の鏡像異性体のペアまたは集合が存在しているとして、その個々の生物活性および／または物理的・化学的特性は、その鏡像異性体をどのような割合にすると最終的な治療用製品になるかを示唆している可能性がある。例えば鏡像異性体のペアが１つある場合には、９０％（Ｒ）−１０％（Ｓ）；８０％（Ｒ）−２０％（Ｓ）；７０％（Ｒ）−３０％（Ｓ）；６０％（Ｒ）−４０％（Ｓ）；５０％（Ｒ）−５０％（Ｓ）；４０％（Ｒ）−６０％（Ｓ）；３０％（Ｒ）−７０％（Ｓ）；２０％（Ｒ）−８０％（Ｓ）；１０％（Ｒ）−９０％（Ｓ）という比率にすることができる。一般式（１．０．０）で表わされる化合物のさまざまな鏡像異性体が存在しているとして、それらの特性を評価することにより、望ましい所定の特性を有するために最終的な治療用製品を構成することになる１つ以上の鏡像異性体の比率を直接決定することができる。
【０２６６】
７．２  同位体
一般式（１．０．０）の化合物を同位体で標識した形態のものも、本発明の範囲に含まれると考えられる。一般式（１．０．０）の化合物を同位体で標識した形態のものは、この化合物の１個以上の原子が、その原子の天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なった原子質量または質量数を有する原子で置換されている点以外は、元の化合物と同じである。市販されていて容易に入手でき、よく知られた方法で一般式（１．０．０）の化合物に組み込むことのできる同位体の実例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体が挙げられる。具体的には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌである。上記同位体のうちの１つ以上および／または他の原子の他の同位体を含む一般式（１．０．０）の化合物、そのプロドラッグ、薬理学的に許容可能な塩は、本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０２６７】
同位体で標識した一般式（１．０．０）の化合物には多くの好ましい用途があろう。例えば放射性同位体である３Ｈまたは１４Ｃを組み込んだ一般式（１．０．０）の同位体標識化合物は、薬剤および／または基質が組織にどのように分布しているかを調べるアッセイにおいて有用であろう。これら放射性同位体、すなわち三重水素（３Ｈ）と炭素１４（１４Ｃ）は、調製が容易で検出可能性が優れているため、非常に好ましい。より軽い同位体、例えば重水素（２Ｈ）を一般式（１．０．０）の化合物に組み込むと、この同位体標識化合物の代謝安定性がより大きくなるため、治療上の利点があろう。代謝安定性がより大きいことの直接的な結果は、生体内での半減期が長くなること、すなわち必要な投与量が少なくて済むことである。これは、たいていの場合、本発明の好ましい実施態様になろう。一般式（１．０．０）の同位体標識化合物は、通常は、この明細書の「合成スキーム」の項とそれに関連した説明、「実施例」の項、「調製法」の項に記載した方法を実施し、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な対応する同位体標識試薬で置換することによって調製できる。
【０２６８】
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の酸化的代謝を一次動力学同位体効果を通じて操作する目的で、重水素（２Ｈ）をこの化合物に組み込むこともできる。一次動力学同位体効果は、同位体核の置換によって生じる化学反応の速度変化であり、それは、この同位体置換によって共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーが変化することで生じる。より重い同位体で置換すると、通常は、化学結合の基底状態のエネルギーが低下し、そのことによって反応速度を決定する結合切断ステップの速度が低下する。結合切断イベントが多生成物反応の配位結合に沿った鞍点領域またはその近傍で起こる場合には、生成物の分布比を大きく変化させることができる。例えば重水素が置換不能な部位の炭素原子と結合する場合には、典型的な速度比ｋＭ／ｋＤは２〜７である。この速度差は、酸化に関して不安定な一般式（１．０．０）の化合物にうまく応用するならば、生体内におけるこの化合物のプロファイルに劇的な影響を及ぼし、その結果として薬物動態特性が改善される可能性がある。
【０２６９】
当業者は、治療薬を発見したり開発したりするにあたって、インビトロでの望ましい特性を保持したまま薬物動態パラメータを最適化しようとする。薬物動態特性が貧弱な多数の化合物は酸化的代謝に関して不安定であることが問題である、と推定することは合理的である。現在利用可能な生体内における肝臓ミクロソーム・アッセイにより、この酸化的代謝の進行に関する貴重な情報が得られる。すると、重水素化された一般式（１．０．０）の化合物がそのような酸化的代謝への耐性を持つようにすることを通じ、安定性が改善された化合物を合理的に設計することが可能になる。すると一般式（１．０．０）で表わされる化合物の薬物動態特性プロファイルが顕著に改善される。このプロファイルの改善は、定量的に、生体内における半減期（ｔ／２）、最大治療効果をもたらす濃度（Ｃｍａｘ）、投与量応答曲線の下の面積（ＡＵＣ）、Ｆという４つの項目それぞれに関する増加と、クリアランス、投与量、物品コストのそれぞれに関する低下として表わすことができる。
【０２７０】
上に述べたことの具体例として、潜在的に酸化的代謝が可能な多数の部位（例えばベンジルの水素原子や、窒素原子に対してα位の水素原子）を有する一般式（１．０．０）の化合物を、一連の類似体として調製する。これら類似体では、さまざまな水素原子の組み合わせが重水素原子で置換されるため、水素原子のいくつか、または大部分、またはすべてが、重水素原子で置換される。半減期を明らかにすることにより、酸化的代謝に対する耐性がどの程度改善されたかが、適切かつ正確に決定される。このようにして水素を重水素で置換することにより、親化合物の半減期を最大で１００％まで延ばせることがわかる。
【０２７１】
望ましくない毒性代謝を減らしたりなくしたりするための１つの方法として、一般式（１．０．０）の化合物において水素を重水素で置換することで、親化合物の代謝プロファイルを好ましく変化させることもできる。例えば炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の酸化的切断によって毒性代謝が起こる場合には、たとえその酸化が律速段階になっていなくとも、重水素化した類似体が、望ましくない代謝物の産生を減らしたりなくしたりすることが当然予想される。
【０２７２】
水素を重水素で置換することに関する現在の技術についてのさらに詳しい情報は、例えばＨａｎｚｌｉｋ他、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、第５５巻、３９９２−３９９７ページ、１９９０年；Ｒｅｉｄｅｒ他、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、第５２巻、３３２６−３３３４ページ、１９８７年；Ｆｏｓｔｅｒ、Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、第１４巻、１−４０ページ、１９８５年；Ｇｉｌｌｅｔｔｅ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３３巻（１０）、２９２７−２９３７ページ、１９９４年；Ｊａｒｍａｎ他、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、第１６巻（４）、６８３−６８８ページ、１９９３年に見ることができる。
【０２７３】
発明の詳細な説明
８．０  治療への応用と臨床での目標
以下の記述は、一般式（１．０．０）の化合物を利用できる治療分野についてと、そのような治療分野に付随する臨床での目標に関する説明がどこに当てはまるかについてのものである。さまざまなインビトロ・アッセイと、モデル動物での実験についても記載する。その結果から、一般式（１．０．０）による化合物の治療上の有効性を明らかにし、かつ証明するのに十分なデータが得られる。
【０２７４】
一般式（１．０．０）による化合物は、この明細書に記載した病気または疾患にかかっているために治療を必要とする患者または対象を治療するのに有効である。その結果、好ましいことに、この化合物は動物またはヒトに投与する治療薬になる。この明細書で用いる“動物”という用語は、単にヒトを動物界の他の動物と対比するために使用する。一般式（１．０．０）の化合物は、哺乳類とヒトの治療、中でもヒトの治療に利用することができる。この明細書に記載した治療対象である哺乳類の主な下位分類はすべて、本発明の範囲に含まれる。哺乳類は、ヒトにとってペットとしての価値があるため、治療の対象になりやすい。このことは、哺乳類の中でも特にイヌとネコに当てはまる。他の哺乳類は家畜としての価値があるため、この明細書に記載した病気または疾患を治療しないことの好ましくない経済的影響を考えると、本発明による治療を行なうことが好ましい。これは特に、哺乳類のうちでウマ、ウシ、ブタ、ヒツジに当てはまる。
【０２７５】
一般式（１．０．０）の化合物はＰＤＥ４アイソザイムを抑制するため、以下に詳しく説明するような広範な治療分野で利用される。というのも、ＰＤＥ４アイソザイムのファミリーはあらゆる哺乳類の生理において重要な役割を果たしているからである。ＰＤＥ４アイソザイムの酵素としての役割は、炎症性白血球に含まれるアデノシン ３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解である。ｃＡＭＰは、体内にある多数のホルモンの効果を伝えるのに重要な役割を果たしている。そのためＰＤＥ４阻害剤は、さまざまな生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。ＰＤＥ４阻害剤がさまざまな炎症細胞の応答（ｃＡＭＰの増加に加え、スーパーオキシド産生の抑制、脱顆粒反応、走化性、好酸球・好中球・単球への腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出など）に及ぼす効果を記載した文献が多数ある。
【０２７６】
ＰＤＥ４は、１９８５年に初めて同定された（Ｎｅｍｏｚ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３４巻、２９９７−３０００ページ、１９８５年）。ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムとデンブフィリンは、早い段階からうつなどのＣＮＳ症状に対する臨床試験で研究された。その後、ＰＤＥ４が炎症性白血球の中にある主要なホスホジエステラーゼであることが明確にされた。ＰＤＥ４の４つのサブタイプ、すなわちＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄは、ヒトの組織に広く分布している。それは、対応するｍＲＮＡが存在していることからわかる。ＰＤＥ４Ｄが発現しているのは、腎臓、小腸、大腸であり、強く発現しているのは、脳、肺、骨格筋、前立腺、末梢血白血球（ＰＢＬ）である。ＰＤＥ４Ｄは、心臓、胎盤、肝臓、膵臓、脾臓、精巣、卵巣では弱くしか発現していない。ＰＤＥ４ＡとＰＤＥ４Ｂも、脳と骨格筋では強く発現しており、胎盤、肝臓、卵巣では弱くしか発現していない。ＰＤＥ４Ｃが強く発現しているのはやはり骨格筋であり、卵巣での発現はやはり弱い。ＰＤＥ４Ｃは、通常、上記組織の大部分で検出できない。
【０２７７】
ＰＤＥ４アイソザイムのファミリーは、慢性炎症疾患に関係するタイプの細胞において優勢な形態のホスホジエステラーゼであり、骨髄に由来するタイプの細胞では、胎盤だけがＰＤＥを発現していない。ＰＤＥ４は、免疫細胞と炎症細胞における主要なｃＡＭＰ代謝酵素であり、気道の平滑筋における２つの主要なｃＡＭＰ代謝酵素のうちの１つである。ＰＤＥ４は、好中球、好酸球、好塩基球、単球にだけ存在する。マクロファージではＰＤＥ３とＰＤＥ１が活性であること、またＴリンパ球ではＰＤＥ７が活性であることも明らかにされている。これまでに、ＰＤＥ阻害剤の好ましい抗炎症効果がインビトロでの実験によって明らかにされている。その結果、このような化合物が、ヒトの単球、好酸球、好中球におけるスーパーオキシドの産生を抑制し；好塩基球、マクロファージ、好中球におけるメディエータの放出を抑制し；単球とマクロファージにおけるＴＮＦ−αの放出を抑制することが明確にされている。ＰＤＥ阻害剤は、単球や単球由来のマクロファージ、肺のマスト細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、肺胞マクロファージ、好酸球などの炎症性細胞がメディエータを放出するのも抑制する。
【０２７８】
これまでに、生体内でも好ましい抗炎症効果が観察されている。例えば、感作したモルモットの微小血管から肺への漏出が抑制されることや、繰り返して抗原に曝露した後にカニクイザルで気管支の過敏反応と好酸球増多が少なくなることが見られた。これまでに、ＰＤＥ４阻害剤が単核食細胞からのＴＮＦ−αの放出を強力に抑制することも明らかにされている。
【０２７９】
８．１  喘息
ＰＤＥ４阻害剤を用いて、中でも一般式（１．０．０）で表わされる化合物の範囲に含まれるタイプのＰＤＥ４Ｄ阻害剤を用いて治療できる最も重要な呼吸疾患の１つは、喘息である。喘息は、世界中で見られる慢性の一般的な疾患で、現在は増加傾向にあり、間欠的な気道の可逆的閉塞、気道の過剰応答、炎症を特徴とする。喘息の原因はまだわかっていないが、喘息の最も一般的な病理的所見は、気道の炎症である。これは、軽度の喘息を抱える患者の気道においてさえ重要である可能性がある。気管支のバイオプシーと洗浄に関する研究に基づき、喘息には、マスト細胞、好酸球、Ｔリンパ球が患者の気道に浸潤することが関係していることが明らかにされた。アトピー性喘息患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）から、インターロイキン（ＩＬ）−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、顆粒球／マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の活性化が起こっていることが明らかになった。これは、Ｔヘルパー２（Ｔｈ−２）様Ｔ細胞の集団が存在していることを示唆する。
【０２８０】
一般式（１．０．０）の化合物は、ヒトの好酸球においてＰＤＥ４を抑制するため、アトピー性喘息と非アトピー性喘息を治療するのに有効である。“アトピー”という用語は、一般的な環境抗原に対するタイプＩの（即時型）過敏反応を起こす傾向を生まれつき持っていることを意味する。最も一般的な臨床的所見はアレルギー性鼻炎であり、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーは、アレルギー性鼻炎よりも起こる頻度が少ない。したがって、この明細書で用いる“アトピー性喘息”という表現は、“アレルギー性喘息”、すなわち過敏な人におけるアレルギーの顕われである気管支喘息と同義である。この明細書で用いる“非アトピー性喘息”という表現は、他のすべての喘息、中でも本態性喘息または“真性”喘息を意味する。この喘息は、さまざまな因子（激しい身体運動、刺激性微粒子、心理的ストレスなど）によって起こる。
【０２８１】
一般式（１．０．０）の化合物を利用してアトピー性喘息または非アトピー性喘息を治療する方法は、以下に説明するＰＤＥ抑制のモデルと、好酸球の活性化抑制と、細胞浸潤モデルによって証明され、確立した。
【０２８２】
アレルギーのカニクイザルにおける肺炎
本発明による複数の治療薬を組み合わせたものが、対象であるカニクイザルの気管支肺胞洗浄流体からの炎症細胞含有量が回虫抗原によって増加するのを抑制する能力を、この方法で評価する。クロスオーバー設計を利用し、回虫に対する感受性のある８〜１０匹のカニクイザルを賦形剤または薬剤で処理する。前処理を適切な時間行なった後、それぞれのカニクイザルに麻酔（ケタミン１０ｍｇ／ｋｇ＋キシラジン１ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）をし、カフ付きの気管内チューブを挿管する。気管内チューブを通じて第３世代から第５世代の気管支に挿入した小児用光ファイバー気管支鏡からリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）１５ｍｌを供給し、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を１回行なう。洗浄流体をゆっくりと吸引し、注射器に回収する。ＢＡＬを終えた後、それぞれのカニクイザルを、以前の実験で決定した呼吸器系耐性の２倍の濃度に相当する回虫エーロゾルに２分間にわたって曝露する。それぞれのカニクイザルを檻に戻し、２４時間後に、１５ｍｌのＰＢＳを用い、肺の別の側に対して２回目の洗浄を行なう。最初の実験を行なった１週間後、対照のカニクイザルと処理を行なったカニクイザルを入れ換え、実験を繰り返す。それぞれのタイプの白血球の割合を明らかにするため、サイトスピン遠心分離機で２×１５０μｌの洗浄流体を５００ｒｐｍで２分間にわたって遠心分離することにより、それぞれのカニクイザルのＢＡＬサンプルから２枚のスライドを取得する。分染して細胞をカウントするためにスライドをディフ−クイックで染色し、標準的な形態学的基準によって細胞を同定する。サンプル２０μｌを２０ｍｌのアイソトンに希釈し、ザポグロビンを３滴添加して赤血球を溶解させ、コールター・カウンタを用いてサンプルを読み取ることにより、ＢＡＬ流体１ｍｌ当たりの白血球の総数を明らかにする。気管支肺胞洗浄流体中の好酸球、サイトカイン、メディエータのレベルに関し、抗原に曝露する前と抗原に曝露した２４時間後での増加率、薬剤処理ありの場合となしの場合での増加率を比較する。
【０２８３】
上記のテスト・モデルでは、本発明による複数の治療薬を組み合わせたものは、投与量が０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲（静脈内）、または０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲（経口）、または０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲（包膜内）で抗炎症活性を示す。
【０２８４】
霊長類を利用した有効な別のアッセイは、Ｔｕｒｎｅｒ他、「抗アレルギー／抗喘息剤を用いた、喘息のモデル霊長類のキャラクテリゼーション」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４５巻、２３９−２４５ページ、１９９６年に記載されている。
【０２８５】
抗炎症活性
本発明による複数の治療薬を組み合わせたものの抗炎症活性は、好酸球の活性が抑制されることから明らかになる。これは、セファデックス・ビーズで刺激したヒトの全血中におけるＬＴＥ４産生量として測定される。セファデックス・ビーズを刺激源として用いたＬＴＥ４に関する全血アッセイ。アッセイを行なう前日、ガラス・チューブをシグマコート（シグマ社、Ｃａｔ＃ ＳＬ−２）を用いてシリコン処理する。血液を入れる前に、化合物をＤＭＳＯの中に入れて１００倍に希釈し、それぞれのチューブにＤＭＳＯまたは化合物を１μｌ添加し、チューブ列を３７℃の水浴に入れる。ヘパリン処理したヴァキュテナー・チューブ＃６４８０（１４３ＵＳＰ単位のナトリウムヘパリン、１０ｍｌ）の中に血液を入れる。１０チューブ＝血液１００ｍｌ。血液を入れたチューブを５０ｍｌの円錐形チューブ２本の中に保持する。全血１ｍｌを、ＤＭＳＯまたは化合物を入れた各シリコン処理済みチューブに添加し、撹拌した後、３７℃にて１５分間にわたってインキュベートする。セファデックスＧ−１５ビーズ（ファルマシア社、Ｃａｔ＃ １７−００２０−０１）の懸濁液を調製するため、セファデックスＧ−１５ビーズを３．３ｇ添加し、１００ｍｌのビーカーの中でＰＢＳ２０ｍｌと混合し、次いで磁気撹拌棒を用いて混合する。１５分後、セファデックスＧ−１５ビーズ１００μｌを各チューブに添加する。ただし、セファデックス・チューブはＬＴＥ４放出のベースライン値となるため、ビーズを添加しない。撹拌し、３７℃にて９０分間にわたってインキュベートする。インキュベーションを９０分間行なった後、１５％ＥＤＴＡを２０μｌ添加し、撹拌し、１０００ｒｐｍで５分間にわたって遠心分離する。次に、分析を行なうため、血漿サンプルを取り出して保管する。ケイマン社のシステイニル−ＬＴ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ＃ ５２０５０１）を用い、ＬＴＥ４のレベルを明らかにする。抑制率を、１００×｛１−（薬剤で処理したサンプル中のＬＴＥ４の濃度を、薬剤で処理していない対照サンプル中のＬＴＥ４の濃度で割った値）｝として計算する。
【０２８６】
一般式（１．０．０）の化合物は、上記のテスト法では、濃度が０．０００１μＭ〜２０．０μＭの範囲で活性である。好ましい実施態様では、この化合物は濃度が０．５ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲で活性である。
【０２８７】
上記のことから、一般式（１．０．０）の化合物が、炎症性または閉塞性の気道疾患、あるいは気道の閉塞を伴う他の疾患の治療に有効であることがわかるであろう。特に、この化合物は、気管支喘息の治療に有効である。
【０２８８】
一般式（１．０．０）の化合物は、抗炎症活性があり、気道の過剰反応に影響を与え、特に選択的ＰＤＥ４阻害剤としてＰＤＥアイソザイムの抑制に関係しているため、閉塞性または炎症性の気道疾患の治療、特に予防的治療に有効である。したがって、一般式（１．０．０）の化合物を長期間にわたって継続的かつ定期的に投与することは、気管支収縮の再発や、閉塞性または炎症性の気道疾患の結果として他の発作症状が再発するのを予防するのに有効である。一般式（１．０．０）の化合物は、このような疾患の基本状態を制御、改善、反転させるのにも有効である。
【０２８９】
一般式（１．０．０）の化合物は、気管支拡張活性を有するため、例えば慢性または急性の気管支収縮の治療における気管支拡張剤として有効であり、閉塞性または炎症性の気道疾患の症状を治療するのにも有効である。
【０２９０】
したがって、この明細書と請求の範囲の全体を通じて閉塞性または炎症性の気道疾患に関して用いる“治療”または“治療する”という用語は、予防と症状治療の両方を意味するものと理解されたい。
【０２９１】
上の説明から、本発明が、哺乳類における気道過敏反応の治療法；哺乳類において気管支を拡張させる方法；治療を必要としている哺乳類において、閉塞性または炎症性の気道疾患、中でも喘息を治療するために一般式（１．０．０）の化合物の効果的な量を投与する操作を含む方法にも関係していることがわかるであろう。本発明は、特に最後の治療方法に関する。
【０２９２】
本発明が適用される対象である閉塞性または炎症性の気道疾患には、喘息；塵肺症；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；成人呼吸逼迫症候群（ＡＲＤＳ）のほか、他の薬物治療（例えばアスピリンまたはβアゴニストによる治療）を行なった結果としての気道過敏反応の悪化などが含まれる。
【０２９３】
一般式（１．０．０）の化合物は、あらゆるタイプ、病因、病原の喘息を治療するのに有効である。例えば、病理生理的擾乱に帰せられる内因性喘息、環境中の何らかの因子によって起こる外因性喘息、原因が未知である、あるいは原因がはっきりしない本態性喘息の治療に有効である。一般式（１．０．０）の化合物は、アレルギー性喘息（アトピー性喘息／気管支喘息／ＩｇＥを媒介とした喘息）の治療に有効である。また、非アトピー性喘息（例えば、気管支炎性喘息、気腫性喘息、身体運動によって誘起される喘息、職業性喘息）；細菌、真菌、原生動物、ウイルスの感染によって起こる感染性喘息；他の非アレルギー性喘息（例えば初期喘息（小児喘鳴症候群））にも有効である。
【０２９４】
一般式（１．０．０）の化合物はさらに、あらゆるタイプ、病因、病原の塵肺症を治療するのにも有効である。例えば、アルミニウム肺症（ボーキサイト労働者疾患）；炭粉症（坑夫の喘息）；石綿肺症（蒸気管取り付け者の喘息）；石粉症（火打ち石疾患）；クジャクの羽からの埃を吸入することによって起こる睫毛脱落症；鉄微粒子を吸入することによって起こる鉄塵肺症；珪肺症（グラインダー疾患）；褐色肺（綿塵喘息）；タルク塵肺症の治療にも有効である。
【０２９５】
８．２  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
一般式（１．０．０）の化合物は、ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ（慢性気管支炎、肺気腫、これら疾患に付随する呼吸困難など）の治療にも有効である。ＣＯＰＤは、不可逆的、進行性の気道閉塞を特徴とする。慢性気管支炎は、軟骨性大気道内にある粘膜下層の粘液分泌腺の過形成と肥大を伴う。杯状細胞の過形成、粘膜と粘膜下層の炎症細胞の浸潤、浮腫、腺種、粘液栓、平滑筋の増大のどれもが、末端の呼吸細気管支に見られる。末梢気道は、気道閉塞の中心的な部位であることが知られている。塵肺症は、肺胞の壁が破壊され、肺の弾性が失われることを特徴とする。ＣＯＰＤの発生と関係している多数のリスク因子もこれまでに明らかにされている。タバコの煙とＣＯＰＤが関係していることは、はっきりと確立している。他のリスク因子としては、石炭塵への曝露や、さまざまな遺伝因子が挙げられる。Ｓａｎｄｆｏｒｄ他、「慢性閉塞性肺疾患に関する遺伝的リスク因子」、Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ．、第１０巻、１３８０−１３９１ページ、１９９７年を参照のこと。ＣＯＰＤの発生は増加しており、工業化された国々の人口に対する大きな経済的負荷となっている。ＣＯＰＤそのものも臨床的には範囲が広く、何をするにも問題がない単純な慢性気管支炎の人から、慢性呼吸不全を抱えていて何かをすることが非常に難しい患者までいる。
【０２９６】
ＣＯＰＤは、喘息のように気道の炎症を特徴とするが、患者の気管支肺胞洗浄流体および痰に見つかっている炎症細胞は、好酸球よりは好中球のほうである。炎症メディエータであるＩＬ−８、ＬＴＢ４、ＴＮＦ−αなどのレベルの上昇も、ＣＯＰＤ患者で見いだされている。また、そのような患者の気管支の表面上皮や表面下上皮にＴリンパ球やマクロファージが浸潤していることも見いだされている。ＣＯＰＤの患者の症状は、βアゴニストや抗コリン性気管支拡張剤を使用することで緩和できるが、この疾患が進行することに変わりはない。ＣＯＰＤは、これまでテオフィリンを用いて治療されてきており、患者の痰に含まれる好中球の数は減ったものの、大きく成功することはなかった。ステロイドも、ＣＯＰＤの満足すべき治療薬としての期待を裏切ることになった。
【０２９７】
したがって、一般式（１．０．０）の化合物を用いてＣＯＰＤとそれに関係した閉塞性気道疾患を治療するというのは、この分野における大きな進歩である。一般式（１．０．０）の化合物を利用して望ましい治療成果を得た方法に関し、本発明が何らかの特別な作用モードや仮説に限定されることはない。しかし従来技術では、ＰＤＥ４が、好中球とマクロファージにおいて優勢なＰＤＥであると認識されている；Ｃｈｅｎｇ他、「新規な一連のカテコールベンゾイミダゾールの合成と、インビトロでのプロファイル。［３Ｈ］ロリプラム結合部位に対するアフィニティが大きく減少した強力な選択的ホスホジエステラーゼ・タイプＩＶ阻害剤の発見」、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、第５巻、１９６９−１９７２ページ、１９９５年；Ｗｒｉｇｈｔ他、「ヒト好中球の機能の分化抑制：サイクリックＡＭＰに対して特異的でサイクリックＧＭＰに対しては非感受性であるホスホジエステラーゼの役割」、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第４０巻、６９９−７０７ページ、１９９０年；Ｓｃｈｕｄｔ他、「選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤が、ヒト好中球の機能と、ｃＡＭＰおよびＣａｉのレベルに及ぼす効果」、Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３４４巻、６８２−６９０ページ、１９９１年；Ｔｅｎｏｒ他、「ヒト肺胞マクロファージにおけるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ・アイソザイムの活性」、Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ａｌｌｅｒｇｙ、第２５巻、６２５−６３３ページ、１９９５年。
【０２９８】
本発明がさらによく理解できるようにするため、ここでは、一般式（１．０．０）の化合物が好中球の中でＰＤＥ４を抑制し、その結果として走化性、活性化、接着、脱顆粒が減少すると推定する；Ｓｃｈｕｄｔ他、前掲文献；Ｎｅｌｓｏｎ他、「選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤が多形核白血球の呼吸バーストに及ぼす効果」。Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第８６巻、８０１−８０８ページ、１９９０年；Ｂｌｏｅｍａｎ他、「刺激された好中球においてｃＡＭＰのレベルが上昇することで、ヒト気管支上皮細胞への好中球の接着が抑制される」、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第２７２巻、Ｌ５８０−５８７ページ、１９９７年。
【０２９９】
また、一般式（１．０．０）の化合物は、末梢血の好中球においてＰＤＥ４によるスーパーオキシド・アニオンの産生を低下させ、ＰＤＥ４によるロイコトリエンの合成を調節すると推定する；Ｗｒｉｇｈｔ他、前掲文献；Ｓｃｈｕｄｔ他、前掲文献；Ｂｌｏｅｍａｎ他、前掲文献；Ａｌ Ｅｓｓａ他、「サイクリックＡＭＰとサイクリックＡＭＰ上昇剤に対するスーパーオキシド産生応答として循環し滲出している多形核白血球の不均質性」、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第４９巻、３１５−３２２ページ、１９９５年；Ｏｔｔｏｎｅｌｌｏ他、「サイクリックＡＭＰ上昇剤は、接着性好中球において顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）によって誘起される酸化的バーストを下方調節する」、Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１０１巻、５０２−５０６ページ、１９９５年；Ｏｔｔｏｎｅｌｌｏ他、「フィブロネクチンに接着する好中球において腫瘍壊死因子αによって誘起される酸化的バースト：サイクリックＡＭＰ上昇剤の効果」、Ｂｒ． Ｊ． Ｈａｅｍａｔｏｌ．、第９１巻、５６６−５７０ページ、１９９５年。
【０３００】
さらに、一般式（１．０．０）の化合物は、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８の発現を抑制すると推定する；Ｂｅｒｅｎｄｓ他、「タイプＩＶの選択的ＰＤＥ阻害剤であるロリプラムを用いた、ＰＡＦによって誘起されるＣＤ１１ｂ発現の抑制と、ヒトの好中球と好酸球におけるＬ−セレクチンの選別」、Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ．、第１０巻、１０００−１００７ページ、１９９７年；Ｄｅｒｉａｎ他、「血管内皮への好中球の接着が化学走性ペプチドによって誘起されるのをｃＡＭＰモジュレータを利用して抑制すること」、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１５４巻、３０８−３１７ページ、１９９５年。
【０３０１】
さらに、一般式（１．０．０）の化合物は、肺胞マクロファージのＰＤＥ４を抑制することによって化学走化因子とＴＮＦ−αの放出を減少させると推定するとともに、一般式（１．０．０）の化合物は、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の合成を増加させてそのＩＬ−１０が単球から容易に放出されるようにすることで、滑液単核細胞によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＧＭ−ＣＳＦの産生を減らすことが可能になるため、一般式（１．０．０）で表わされるＰＤＥ４阻害剤の全体的抗炎症プロファイルが増大すると推定する；Ｓｃｈｕｄｔ他、「抗喘息薬の標的としてのＰＤＥアイソザイム」、Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ．、第８巻、１１７９−１１８３ページ、１９９５年；カンバヤシ他、「サイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ・タイプＩＶは、ＩＬ−１０の調節に関与し、その結果として、内毒素によって刺激されたマクロファージがＴＮＦ−αとＩＬ−６を放出するのを抑制する」、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１５５巻、４９０９−４９１６ページ、１９９５年。
【０３０２】
ＰＤＥ４阻害剤をヒトのＣＯＰＤ患者の治療に応用した効果が、臨床試験で証明されている。上記の一般式（０．１．９）で表わされるＳＢ−２０７，４９９を投与量１５ｍｇで１日に２回、６週間にわたって投与するという治療を行なったところ、ＦＥＶ１と強制肺活量（ＦＶＣ）が増加した；Ｂｒｏｗｎ， Ｗ．Ｍ．、「ＳＢ−２０７４９９」、Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍ． Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ、第１巻、３９−４７ページ、１９９９年。臨床におけるＳＢ−２０７，４９９の有効性は、４週間の試験でも証明されており、ＦＥＶ１が改善するという証拠が得られている。ＣＯＰＤ患者に１５ｍｇを１日に２回投与する６週間にわたる試験でも、ＦＥＶ１が改善するという証拠が得られている；Ｂｒｏｗｎ、前掲文献。ＳＢ−２０７，４９９は、すでに詳しく説明したものであり、一般式（０．１．９）で表わされる。
【化１７５】
2004518691.tif 000170
【０３０３】
８．３  気管支炎と気管支拡張症
一般式（１．０．０）の化合物は、上記のような特別な抑制活性をいろいろと有するため、あらゆるタイプ、病因、病原の気管支炎の治療に有効である。例えば、寒さへの曝露、刺激物質の吸引、急性感染によって起こり、短期だが重い経過をたどる急性気管支炎；非ジフテリア性クループの形態をとる急性喉頭気管支炎；気管支にピーナツの粒が存在することによって起こるアラキン酸性気管支炎；ネバネバした膿汁の大量放出を伴う急性気管支炎の形態をとるカタル性気管支炎；急性気管支炎が繰り返されるため、あるいは咳と、わずかであれ大量であれ痰の放出と、肺組織の二次的変化を特徴とする慢性の一般的な疾患が繰り返されるため、鎮静期の後に多少なりとも再発する傾向がある長期性気管支炎の形態をとる慢性気管支炎；激しい咳と呼吸困難の発作を特徴とするクループ性気管支炎；粘性のある痰が少量分泌されることを特徴とする乾性気管支炎；喘息の人に呼吸管感染が起こった後、気管支痙攣症状が進行するという症候群を特徴とする感染性喘息性気管支炎；咳に痰が伴っている気管支炎；ブドウ球菌または連鎖球菌によって起こる気管支炎；炎症が肺胞にまで及び、時に、肋膜の下に粟の種子のような黄白色の粒が見える小水疱性気管支炎の治療に有効である。
【０３０４】
気管支拡張症は、臭い息と、ネバネバした膿汁性物質を含む痰が伴った咳の発作を特徴とする気管支の慢性拡張である。気管支拡張症は、気道の一様性に影響を及ぼす可能性があり、その場合には、円筒性気管支拡張症と呼ばれる。気管支拡張症によって不規則なポケットができることもあるが、その場合には、嚢胞状気管支拡張症と呼ばれる。拡張した気管支の末端が球根のように広がっているときには、紡錘状気管支拡張症という用語が用いられる。拡張症状が細気管支まで及んでいる場合には、毛管状気管支拡張症と呼ばれる。気管支が拡張して球形になっている場合には、この症状は包嚢状気管支拡張症と呼ばれる。乾燥性気管支拡張症は、関係する感染が一時的である場合に起こり、喀血（すなわち血液の排出、または血液に染まった痰の排出）が伴うことがある。乾燥性気管支拡張症の鎮静期に出る咳は、痰を伴っていない。小胞状気管支拡張症は、冒された領域のリンパ組織が非常に拡張するタイプの気管支拡張症であり、そのリンパ組織が気管支内腔に突起することにより、気管支を大きく変形させたり部分的に閉塞したりする可能性がある。したがって一般式（１．０．０）の化合物は、ＰＤＥ４アイソザイムを抑制することの直接的な結果として、上記のさまざまなタイプの気管支拡張症の治療に有効である。
【０３０５】
一般式（１．０．０）の化合物が、気管支喘息、慢性気管支炎、あるいはこの明細書に記載したそれに関連する病気や疾患を治療するための気管支拡張剤または気管支痙攣緩和剤として有効であることは、従来技術で知られている多数のモデル動物を利用して証明することができる。そのようなモデル動物としては、以下の段落で説明するものが挙げられる。
【０３０６】
インビトロでの気管支痙攣緩和活性
一般式（１．０．０）の化合物がモルモットの気道の平滑筋を弛緩させる機能を有することは、以下のテスト方法によって証明される。モルモット（３５０〜５００ｇ）をナトリウムペントタール（１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与）で殺す。気道を解剖し、長さが２〜３ｃｍの切片を切り出す。気道を交互軟骨板の位置において横断面で切断し、組織が深さ３〜５ｍｍのリングになるようにする。遠位リングと近位リングを捨てる。個々のリングをステンレス鋼製の支持体表面に鉛直に取り付ける。そのとき、一端は器官浴の基部に固定し、他端はアイソメトリック・トランスデューサに結合させる。リングを、３７℃のクレブス溶液（組成の単位はμＭ：ＮａＨＣＯ３ ２５；ＮａＣｌ １１３；ＫＣｌ ４．７；ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ １．２；ＫＨ２ＰＯ４ １．２；ＣａＣｌ２ ２．５；グルコース１１．７）の中に浸し、気体がＯ２／ＣＯ２（９５：５， ｖ／ｖ）の状態になるようにする。このようにして準備してあらかじめ１ｇをロードしたリングは、自発的に正常な状態になり、平衡期間（４５〜６０分）の後に痙攣緩和剤を添加すると一様に緩んだ状態になる。痙攣緩和活性を確かめるため、一般式（１．０．０）のテスト化合物を生理食塩水に溶かし、それを５ｍｌずつの単位で量を増やしながら器官浴に添加すると、累積濃度−効果曲線が得られる。
【０３０７】
上記のテスト・モデルでは、一般式（１．０．０）の化合物により、モルモットの気管リング調製物について、０．００１〜１．０μＭの濃度範囲で濃度に依存した緩和が得られる。
【０３０８】
本発明による複数の治療薬を組み合わせたものが抗炎症活性を有することは、リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激したヒト全血の中でＴＮＦ−αの産生が抑制されることによって証明される。βアゴニスト（１０ｎｇ／ｍｌ）とインドメタシン（１μＭ）の存在下で化合物を分析する。濾過したＲＰＭＩ １６４０の中に２００ｍＭのＨＥＰＥＳが含まれたアッセイ用緩衝液２５０ｍｌを調製する。以下の操作をベンチで室温にて実行する。容量５０ｍｌのポリプロピレン・チューブの中で４０ｍｌのアッセイ用緩衝液にインドメタシン（４ｍＭの貯蔵溶液）０．４ｍｌとβアゴニスト（０．０４ｍｇ／ｍｌの貯蔵溶液）０．４ｍｌを添加することにより、“ＩＰ”カクテルを調製する。粉末状の化合物をＤＭＳＯの中に入れ、２００ｍＭまたは６０ｍＭの貯蔵溶液を調製する。ガラス製の小瓶またはマイクロチューブの中に、８点半対数並列希釈液をつくる。１．０ｍｌにつきアッセイ用緩衝液０．４９０ｍｌと“ＩＰ”カクテル０．５０ｍｌが添加された容量５ｍｌのポリプロピレン・チューブに、それぞれの化合物溶液０．０１ｍｌを添加する（化合物アッセイ用溶液の濃度は１００〜０．１μＭ）。０．０８ｍｌのＬＰＳ（１ｍｇ／ｍｌ）貯蔵溶液をアッセイ用緩衝液４０ｍｌに添加して濃度を２μｇ／ｍｌにしたＬＰＳ溶液を調製する。２００μｌのＤＭＳＯを９．８ｍｌのアッセイ用緩衝液に添加することにより、２％ＤＭＳＯ溶液を調製する。ＩＰカクテル１０ｍｌをこの２％ＤＭＳＯ溶液に添加する。
【０３０９】
このカクテルを対照ウエルで利用し、インドメタシン・アッセイ溶液の濃度が１μＭで、βアゴニストの濃度が１０ｎｇ／ｍｌになるようにする。組織培養フードの下で以下の操作を行なう。希釈した化合物０．０１２５ｍｌを、Ｕ底の滅菌コスター９６ウエル・プレート＃３７９０の中の適切なウエルに添加する。０．０１２５ｍｌ のＬＰＳを、ネガティブ・コントロール用のウエルを除くすべてのウエルに添加する（濃度は０．１μｇ／ｍｌ）。ヒトの新鮮な全血を取り出し（９６ウエルのプレート１つにつき約２２ｍｌ）、通常はドナー１人につき４つのグリーン・トップを、３７℃にした減菌ヘパリン・チューブに入れる。全血０．２２５ｍｌをプレートに添加する。覆いをし、３７℃にてインキュベートし、４時間にわたって揺する。プレートを２０００ｒｐｍで１０分間にわたって遠心分離する。ＥＬＩＳＡの基準となるものを調製する。血清１００μｌを平底プレートに入れる。１５μｌを取り出して２０倍に希釈し、ＲＤ６希釈剤を２８５μｌ添加する。−２０℃で凍結させる。分析のため、解凍して２００μｌをＲ＆Ｄシステムズ社のＴＮＦ−αＥＬＩＳＡに添加する。Ｒ＆Ｄシステムズ社のプロトコルに従ってプレートを処理する。ソフトマックス・プロを用いて４５０ｎｍの波長でプレートを読み取る。Ｊａｖａフィッターで分析と解釈を行ない、ＩＣ５０値を明らかにする。データを対照に対する割合として表示した、投与量応答曲線をプロットする。それぞれの化合物について、３つが組になった６組の点の最小値が生成される。ＩＣ５０値は、Ｊａｖａフィッター曲線フィッティング・プログラムを“ＩＣ５０ ｆｉｘ ｂｏｔｈ”パラメータのもとで用いて計算する。
【０３１０】
上記のテスト・モデルでは、本発明による複数の治療薬を組み合わせたものは、濃度が０．００１〜１．０μＭの範囲で、濃度に依存してＴＮＦ−α産生を抑制する。
【０３１１】
８．４  アレルギー性鼻炎と他のタイプの鼻炎；副鼻腔炎
アレルギー性鼻炎は、鼻づまり、かゆみ、水鼻、くしゃみを特徴とし、時には嗅覚喪失を伴うこともある。アレルギー性鼻炎は、２つの疾病カテゴリーに分けられる。季節性と通年性である。前者は、花粉や屋外にあるカビの胞子が原因であるのに対し、後者は、ハウス・ダスト、動物の皮膚や毛、カビの胞子といった一般的なアレルゲンが原因である。アレルギー性鼻炎は、一般に、早発応答と遅発応答を示す。早発応答は、マスト細胞の脱顆粒反応と関係している。それに対して遅発応答は、好酸球、好塩基球、単球、Ｔリンパ球の浸潤を特徴とする。これら細胞からはさまざまな炎症メディエータも放出され、それらすべてが、遅発応答において現われる炎症に関係している可能性がある。
【０３１２】
季節性のアレルギー性鼻炎の特に一般的な形態は、花粉症である。花粉症というのは急性結膜炎であり、流涙、かゆみ、鼻粘膜の膨潤、鼻カタル、突然のくしゃみの発作を伴っており、喘息症状が伴うこともしばしばある。一般式（１．０．０）の化合物は、花粉症の治療に特に有効である。
【０３１３】
一般式（１．０．０）の化合物を治療薬として使用できる他のタイプの鼻炎としては、急性カタル性鼻炎（鼻粘膜の急な充血が起こる頭部のカゼで、乾燥を特徴とし、その後、粘膜から粘液の分泌が増加し、鼻からの呼吸が妨げられ、いくぶんかの痛みがある）；萎縮性鼻炎（粘膜と腺の衰えを特徴とする慢性形態の鼻炎）；化膿性鼻炎（膿汁の形成を伴う慢性鼻炎）；血管運動性鼻炎（血管の正常状態と浸透性が一時的に変化してアレルギー性鼻炎と同じ症状になるという状態が、ちょっとした冷え、疲労、怒り、不安などの刺激によってもたらされる非アレルギー性鼻炎）などが挙げられる。
【０３１４】
アレルギー性鼻炎と喘息は関係があると認識されている。喘息にはアレルギー性鼻炎が伴うことがしばしばあり、アレルギー性鼻炎を治療すると喘息が改善することが証明されている。重い鼻炎とより重い喘息の関係を示すのに疫学データも用いられている。例えばアレルギー性鼻炎を治療するために開発された臨床試験前の化合物Ｄ−２２８８８は、強力な抗アレルギー効果を示し、抗原に曝露されたブタで鼻漏を抑制することがわかっている。Ｍａｒｘ他、「Ｄ−２２８８８ − アレルギー性鼻炎その他のアレルギー性疾患を治療するための新しいＰＤＥ４阻害剤」、Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第９９巻、Ｓ４４４ページ、１９９７年を参照のこと。別の実験化合物であるＡＷＤ−１２，２８１は、アレルギー性鼻炎のモデル・ラットにおいて活性であることがわかっている。Ｐｏｐｐｅ他、「アレルギー性鼻炎と気道炎のモデルである茶色ノルウェー・ラットにおける、ＡＷＤ−１２，２８１（新規な選択的ＰＤＥ４阻害剤）、ロテプレドノール、ベクロメタゾンの効果」、Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、Ａ９５、１９９９年を参照のこと。Ｄ−２２８８８ならびにＡＷＤ−１２，２８１という化合物は、すでに詳しく説明したものであり、それぞれ一般式（０．０．２８）、（０．０．３４）で表わされる。
【化１７６】
2004518691.tif 000171
【０３１５】
副鼻腔炎は、解剖学的に近いという点と、病因と病原が共通する場合があるという点で、鼻炎と関係がある。副鼻腔炎は、洞の炎症である。この疾患は、化膿性の場合と化膿性でない場合があり、急性の場合と慢性の場合がある。この疾患は、炎症が起こっている洞がどこであるかにより、篩骨副鼻腔炎、前頭骨副鼻腔炎、上顎骨副鼻腔炎、蝶形骨副鼻腔炎として知られている。篩骨洞は、鼻腔近くの洞の１つであり、篩骨の中に位置している。前頭骨洞は、鼻腔近くにあるペアになった洞の１つであり、前頭骨の中に位置している。上顎骨洞は、鼻腔近くにあるペアになった洞の１つであり、上顎骨の本体の中に位置している。したがって一般式（１．０．０）の化合物は、急性または慢性の副鼻腔炎、中でも慢性の副鼻腔炎の治療に有効である。
【０３１６】
８．５  関節リューマチ、変形性関節炎、痛み、発熱、痛風
関節炎は関節の炎症と定義される。関節リューマチは、主として関節（通常は複数の関節）に起こる慢性の全身性疾患であり、滑膜と関節構造における炎症性変化、筋肉の萎縮、骨の希薄化を特徴とする。関節リューマチの後期段階は、関節の強直と変形を特徴とする。関節リューマチは身体が不自由になる病因不明の自己免疫疾患であり、人口の１％を超える割合がこの病気にかかっている。
【０３１７】
この明細書では、“関節リューマチ”という用語に、従来からよく知られている関節炎に関係または関連した形態も含まれるものとする。というのも、こうした症状も一般式（１．０．０）の化合物を用いて治療できるからである。したがって、“関節リューマチ”という用語には、急性関節炎（炎症、感染、傷による痛み、発熱、発赤、膨潤を特徴とする関節炎）；急性痛風性関節炎（痛風に伴う急性関節炎）；慢性炎症性関節炎（関節リューマチなどの慢性疾患における関節の炎症）；退行性関節炎（変形性関節炎）；感染性関節炎（細菌、リケッチア、マイコプラズマ、ウイルス、真菌、寄生虫によって起こる関節炎）；ライム関節炎（ライム２０病に付随する大きな関節の関節炎）；増殖性関節炎（滑膜の増殖を伴う関節の炎症であり、関節リューマチに見られる）；乾癬性関節炎（炎症性関節炎に伴って乾癬が起こる症候群）；脊椎関節炎（椎間板に関係する炎症）が含まれる。
【０３１８】
関節リューマチにおける進行性関節破壊で非常に重要な３つの主要な病理学的特徴は、炎症、細胞と体液の異常な応答、滑膜の過形成である。関節リューマチに特有の細胞病理として、Ｔ細胞と単球の存在が挙げられる。Ｔ細胞（多くは記憶Ｔ細胞）は、関節リューマチ患者の滑膜組織から採取した細胞の５０％までを占め、同じ組織に見られる単球のうち、３０〜５０％は抗原提示細胞である。これは、この疾患が自己免疫の特徴を有することを示唆している。結合組織の損傷、炎症、過形成、パンヌスの形成、骨吸収には、炎症性サイトカインである例えばＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＴＮＦ−αが大いに関与している。Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ， Ｇ．Ｓ．とＺｖａｉｆｉｅｒ， Ｗ．Ｊ．、「慢性リューマチ性滑膜炎においてＴ細胞がいかに重要であるか？」、Ａｒｔｈ． Ｒｈｅｕｍ．、第３３巻、７６８−７７３ページ、１９９０年を参照のこと。これは、例えばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（Ｍａｂ）が関節リューマチの臨床試験で有望であることがわかったという事実によって証明されている；Ｍａｉｎｉ他、「腫瘍壊死因子αの好ましい効果（関節リューマチ（ＲＡ）におけるＴＮＦ−αのブロック）」、Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１０１巻、２０７−２１２ページ、１９９５年。
【０３１９】
一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、さまざまな炎症細胞（好塩基球、好酸球、マスト細胞など）の活性を抑制する能力を有するため、関節リューマチの治療に有効である。一般式（１．０．０）で表わされる化合物のこうした抑制活性については、反応性酸素種、プロスタグランジン、炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−５、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α）の放出を通じてインビトロで広範な抗炎症作用を有することをすでに上に説明した。さらに詳しいことは、Ｃｏｈａｎ他、「新規なホスホジエステラーゼ・タイプＩＶ阻害剤であるＣＰ−８０，６３３のインビトロでの薬理学」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． 、第２７８巻、１３５６−１３６１ページ、１９９６年；Ｂａｒｎｅｔｔｅ他、「強力かつ選択的な第２世代のホスホジエステラーゼ４阻害剤であるＳＢ２０７４９９（アリフロ）：インビトロでの抗炎症作用」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． 、第２８４巻、４２０−４２６ページ、１９９８年を参照のこと。一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、多数の異なる因子（ハウス・ダストなど）を通じたＴ細胞の増殖を抑制する効果があることが証明されているため、関節リューマチの治療に有効である；Ｂａｒｎｅｔｔｅ他、前掲文献。一般式（１．０．０）の化合物によって単球からサイトカインＩＬ−１０が容易に放出されるようになり、そのことによって滑液の単核細胞によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦの産生を減らすことができ、一般式（１．０．０）で表わされるＰＤＥ４阻害剤の全体的な抗炎症プロファイルがさらに向上する；カンバヤシ他、前掲文献。さらに、刺激を受けた単球からのＴＮＦ−αの放出を一般式（１．０．０）の化合物が抑制する能力は、炎症のモデル動物と関連づけることができ、このモデル動物において、抗炎症効果がＴＮＦ−αの蓄積抑制に対応していることを明らかにできる。そのようなモデル動物の１つとして、マウスにＰＤＥ４阻害剤を経口投与することにより、ＬＰＳを用いて誘導されたＴＮＦ−αの放出が抑制されるという例が挙げられる；Ｃｈｅｎ他、「ホスホジエステラーゼ・タイプ４（ＰＤＥ４）阻害剤であるＣＰ−８０，６３３は、マウスにおいてサイクリックＡＭＰのレベルを上昇させ、ＴＮＦ−αの産生を減少させる：副腎摘出の効果」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． 、第２８０巻、６２１−６２６ページ、１９９７年。別のそのようなモデル動物としては、ロリプラムを経口投与することにより、カラギーナンを用いて誘導されたラット前肢の浮腫を抑制する例が挙げられる；Ｓｉｎｇｈ他、「炎症になったラットの膝の滑液に含まれる腫瘍壊死因子αのレベル：デキサメタゾン、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤による調節」、Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｒｅｓ．、第４６巻（補２）、Ｓ１５３−Ｓ１５４ページ、１９９７年。
【０３２０】
痛風は、プリンの代謝に関する一連の疾患であり、完全に進行した痛風は、高尿酸血症と、尿酸一ナトリウム一水和物の結晶によって誘起される再発性の特徴的な急性炎症性関節炎と、四肢の関節内またはその周辺にこの結晶が堆積した痛風結石（その結果、関節が破壊され、四肢が非常に不自由になる可能性がある）と、尿酸尿石症という症状のさまざまな組み合わせとなって現われる。リューマチ性痛風は、関節リューマチの別名である。痛風結石を伴う痛風は、尿酸ナトリウムが石灰またはチョークのように堆積する痛風である。痛風とそれに伴う炎症の両方を治療するのに有効な治療薬がいくつかある（例えばフェニルブタゾン、コルチシン）が、他の治療薬（例えばスルフィンピラゾン、ベンズブロマロン）は尿酸排泄特性しか持っていない。
【０３２１】
発熱は、多数の異なった因子のどれか１つが原因になって起こる可能性があるが、本発明に関しては、そのような発熱は、咽頭結合組織の発熱またはリューマチ性発熱として現われるか、あるいは炎症が起こっている間に現われる。炎症には痛みが付随する。特に、関節リューマチと痛風を患っている人の関節と結合組織で痛みが感じられる。
【０３２２】
したがって一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、炎症に伴う痛風、発熱、痛みの治療に有効である。
【０３２３】
関節リューマチのモデル動物は、ＰＤＥ４阻害剤による生体内でのＴＮＦ−αの変化と、関節リューマチの治療におけるＰＤＥ４阻害剤の有効性との間に相関があることを証明するためにも用いられてきた。これまでに、急性の炎症モデル動物（例えばマウス・アジュバント関節炎モデル）においてロリプラムが活性を示すことが明らかにされている；Ｓｅｋｕｔ他、「急性と慢性の炎症モデルにおけるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤の抗炎症活性」、Ｏｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１００巻（１）、１２６−１３２ページ、１９９５年。ロリプラムが、皮下注射または腹腔内注射の後、コラーゲンＩＩによって誘起される関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける疾患の程度を軽くする能力を有することが、これまでに明らかにされている；Ｎｙｍａｎ他、「タイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラムを用いた、コラーゲンＩＩによって誘起されるラットの関節炎の改善」、Ｏｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１０８巻、４１５−４１９ページ、１９９７年。この研究におけるロリプラムの投与計画は、関節炎になる前に、２ｍｇ／ｋｇを１日に２回投与する操作を５日間にわたって継続するというものであった。すると関節炎の症状が現われるのが有意に遅くなった。治療終了後、テストした動物は関節炎になり、関節炎の最大スコアが対照群と同じになった。同じ研究において、関節炎が現われたときにロリプラムを１日に２回、３ｍｇ／ｋｇの割合で投与することも行なった。この治療によって疾患の進行が劇的に変化した。すなわち進行が停止し、治療終了後でさえ関節炎スコアが非治療群の動物でのレベルに達しなかった。この研究を行なった研究者は、局所的リンパ節におけるＴＮＦ−αとＩＦＮ−γのｍＲＮＡの発現が強力に下方調節されることも証明できた。これは、ロリプラムの主要な効果が炎症プロセスのエフェクター段階に及んでいることを示唆している。Ｎｙｍａｎ他、前掲文献。
【０３２４】
インビトロでのヒト単球によるＴＮＦ−αの産生抑制
一般式（１．０．０）の化合物がインビトロでヒト単球によるＴＮＦ−αの産生を抑制する効果を持つことは、ヨーロッパ特許第４１１７５４号（Ｂａｄｇｅｒ他）とＷＯ ９０／１５５３４（Ｈａｎｎａ）に記載されているプロトコルに従って明らかにすることができよう。参考文献として引用されている出版物には、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の生体内での抑制活性を明らかにするのに使用可能な内毒素ショックの２つのモデルについても記載されている。これらモデルで用いられるプロトコルが詳しく説明されており、テスト化合物は、内毒素の注入によって誘起されるＴＮＦ−αの血清レベルを低下させることでプラスの結果を示すことが明らかにされている。
【０３２５】
ＲＰ７３４０１などの選択的ＰＤＥ４阻害剤は、連鎖球菌の細胞壁（ＳＣＷ）によって誘起される関節炎を有するモデル動物において、疾患（特に関節の破壊、滑膜炎、線維症）を有意に改善することがわかっている；Ｓｏｕｎｅｓｓ他、「関節リューマチの治療におけるホスホジエステラーゼ・タイプＩＶ阻害剤の潜在能力」、Ｄｒｕｇｓ、第１巻、５４１−５５３ページ、１９９８年。
【０３２６】
関節リューマチの治療において特に興味深いのは、ＰＤＥ４阻害剤がこの疾患の作用部位においてプラスの効果を示すという観察結果である。例えばＲＰ７３４０１は、コラーゲンＩＩで処理したマウスの前肢関節のパンヌス／軟骨の接合部において、ＴＮＦ−αのｍＲＮＡの発現を低下させることがわかっている。Ｓｏｕｎｅｓｓ他、前掲文献。ＲＰ７３４０１は臨床的にも研究されており、関節リューマチの患者３５人に対してこの化合物４００ｐｇを１日に３回投与するという第２相のプラセボ−対照式二重盲検テストが行なわれた。この化合物を用いると、Ｃ反応性タンパク質とＩＬ−６の血清レベルが低下することに伴って臨床的な改善に向かうというプラスの傾向を誘起することができた。Ｃｈｉｋａｎｚａ他、「関節リューマチ患者における、ホスホジエステラーゼ・タイプ４阻害剤であるＲＰ７３４０１の臨床効果」、Ｂｒ． Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、第３６巻、要約、補１、１８６ページ、１９９７年。
【０３２７】
Ｕ−９３７細胞を用いた、健康な組織におけるｃＡＭＰ蓄積の増加検出アッセイ
一般式（１．０．０）で表わされる化合物のＰＤＥ４抑制活性を証明するのに適切な別のアッセイは、大量のＰＤＥ４を含むことがわかっているヒト単球細胞系からのＵ−９３７細胞を用いたアッセイである。健康な細胞におけるＰＤＥ４活性の抑制を評価するため、分化していないＵ−９３７細胞を反応チューブ１つにつき約１０５細胞の密度にして、濃度が０．０１〜１０００ｐＭの範囲のテスト化合物とともに１分間にわたってインキュベートし、１μＭのプロスタグランジンＥ２とともにさらに４分間にわたってインキュベートした。反応を開始させてから５分後、１７．５％の過塩素酸を添加して細胞を溶解させ、次いで１Ｍの炭酸カリウムを添加することによってｐＨを中性の値にした。反応チューブ内のｃＡＭＰの含量は、ＲＩＡ法で測定する。このアッセイを実施するための詳しいプロトコルは、Ｂｒｏｏｋｅｒ他、「サイクリックＡＭＰとサイクリックＧＭＰのラジオイムノアッセイ」、Ａｄｖ． Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ．、第１０巻、１−３３ページ、１９７９年に記載されている。
【０３２８】
８．６  好酸球に関係した疾患
一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害化合物が好酸球の活性化を抑制する能力を持つことを、その化合物の全体的な抗炎症活性の一部として説明してきた。したがって一般式（１．０．０）の化合物は、好酸球に関係した疾患の治療に有効である。そのような疾患としては、血液中に異常に多数の好酸球が形成されて蓄積される好酸球増多症がある。この疾患の名称は、“エオシン”に由来する。エオシンは、フルオレセインの臭素誘導体を含むバラ色の染料であり、患者の血液中にある“好酸球性白血球”を容易に染色するため、患者を容易に同定することができる。本発明に従って治療できる１つの特別な好酸球性疾患は、肺の柔組織に好酸球が浸潤することを特徴とする肺浸潤好酸球増多症である。この疾患として、特に、肺の一時的浸潤に咳、発熱、呼吸困難、好酸球増多症が伴うことを特徴とするレフラー症候群が挙げられる。
【０３２９】
これ以外の好酸球性疾患としては、慢性好酸球性肺炎（咳、呼吸困難、倦怠感、発熱、寝汗、体重減少、好酸球増多症を特徴とし、胸部撮影フィルムから、肺の周辺に非分節性非移動性の浸潤が起こっていることがわかる慢性の間質肺疾患）；熱帯性肺好酸球増多症（動物に感染するマレー糸状虫、バンクロフト糸状虫、フィラリアが一般に関与していて熱帯に発生し、夜にときたま喘いだり咳をしたりし、好酸球増多症が顕著になり、肺の細網節の広範な浸潤を特徴とする潜在的な糸状虫症が亜急性または慢性の形態になったもの）；気管支肺アスペルギルス症（コウジ菌による気管支と肺の感染であり、鼻の洞と肺だけでなく、皮膚、耳、眼窩や、ときには骨と髄膜においてまで炎症性肉芽腫性病変が見られることを特徴とする疾患を引き起こし、気管支や肺の洞にコウジ菌がコロニーを形成することによってできる最も一般的なタイプの菌のボールであるアスペルギロームになる）などが挙げられる。
【０３３０】
“肉芽腫の”という用語は、肉芽腫を含むことを意味し、“肉芽腫”という用語は、単核炎症性細胞が集まって境界の明確な小さな節状の塊になったもの、あるいはマクロファージの集合が変化して上皮細胞に似た状態になったものを意味する。この塊または集合は、通常はリンパ球で囲まれており、病変の周囲には線維症が一般に見られる。肉芽腫の中には好酸球を含んでいるものがある。肉芽腫の形成は、さまざまな感染媒体や非感染媒体によって引き起こされる慢性の炎症応答が始まったことを意味する。そのような多数の肉芽腫性疾患は、一般式（１．０．０）の化合物を用いて治療することができる。その一例はアレルギー性肉芽腫性血管炎（チャーグ−ストラウス症候群とも呼ばれる）であり、この疾患は、肺が主に関与し、一般に好酸球増多症、肉芽腫性反応、重い喘息として現われる全身性壊死誘導脈管炎の一形態である。関連した疾患は、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）であり、この疾患は、多発性の炎症性かつ破壊性の動脈損傷を特徴としており、小さなサイズと中程度のサイズの動脈が関与する全身性壊死誘導脈管炎の一形態であって、冒された器官系、中でも肺の梗塞と傷に起因する徴候および症状を伴っている。本発明に従って治療できる好酸球に関係した他の疾患は、一般式（１．０．０）で表わされるあらゆる化合物とは無関係の治療薬に対する反応によって引き起こされる気道疾患である。
【０３３１】
８．７  アトピー性皮膚炎、じんましん、結膜炎、ブドウ膜炎
アトピー性皮膚炎は、遺伝的傾向として掻痒症に対する皮膚の閾値が低下している人に見られる慢性の炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は、アレルギー性鼻炎、花粉症、喘息を伴うことがしばしばあり、極端なかゆみを主な特徴とする。アトピー性皮膚炎は、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性湿疹、アトピー性湿疹とも呼ばれる。
【０３３２】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、小さな子どもにおける最も一般的な慢性の炎症性皮膚疾患であり、人口の１０％〜１５％が子ども時代に経験する。アトピー性皮膚炎は、喘息やアレルギーを伴っていることがしばしばあり、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の人にしばしば起こるため、いわゆる“アトピー性三疾患”の１つとして知られるようになっている。Ｌｅｕｎｇ Ｄｙｍ、『アトピー性皮膚炎：病因から治療まで』、Ｒ．Ｇ．ランデス社、オースチン、テキサス州、１−２２６ページ、１９９６年を参照のこと。したがって、アトピー性皮膚炎に伴う免疫不全は、ＰＤＥ４阻害剤を治療薬として用いて治療することができる。例えばロリプラム、Ｒｏ−２０１７２４、デンブフィリンは、正常な人からとアトピー性皮膚炎の患者からのヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭ）の増殖を、濃度に依存して抑制することが報告されている。それぞれ、Ｔｏｒｐｈｙ他、『薬剤と肺』、ＰａｇｅとＭｅｔｚｇｅｒ編、レイヴン出版、ニューヨーク、１９９４年；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、Ｍｏｌ． Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ、第３巻、３６９ページ、１９９７年を参照のこと。これらの研究により、アトピー性皮膚炎の患者から採取したＨＰＢＭの増殖応答が、正常な人からのＨＰＢＭで観察される増殖よりもＰＤＥ４の抑制に関してより感受性があることも明らかになった。
【０３３３】
Ｔｈ２タイプのサイトカイン分泌Ｔ細胞を発現する皮膚白血球関連抗原は、局所的なＩｇＥ応答の誘導とこの疾患における好酸球の調達において中心的な役割を果たしている。アトピー性皮膚炎に見られる慢性の炎症は、アレルゲンに繰り返し曝露されること、アレルゲンに常に曝露されることなど、互いに関連したいくつかの因子の結果であると考えられている。その結果、Ｔｈ２細胞が広がる可能性がある。アトピー性皮膚炎の患者の血液においては、アレルゲン特異的Ｔ細胞が、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−３のレベルを高めているケースが多いことが明らかにされている。Ｌｅｕｎｇ Ｄｙｍ他、「アレルギー性と免疫性の皮膚疾患」、ＪＡＭＡ、第２７８巻（２２）、１９１４−１９２３ページ、１９９７年を参照のこと。これは重要である。というのも、ＩＬ−４とＩＬ−３は、単核細胞と好酸球が組織の炎症部位に移動することに関わる接着分子である血管接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の発現を誘導するからである。さらに、ＩＬ−５は、アトピー性疾患の一般的な特徴である好酸球の活性化においてカギとなるメディエータである。
【０３３４】
リンパ球と好塩基球におけるｃＡＭＰの濃度増加は、これら細胞から放出されるメディエータの減少と関係していることが以前から知られていた。最近になって、Ｈ２受容体に作用するヒスタミンがネズミ類のＴｈ２細胞においてｃＡＭＰのレベルを上昇させ、ＩＬ−４の産生を抑制することが報告された。したがって、アトピー性皮膚炎などのアトピー性疾患においては、βアドレナリンに対する応答が低下している、あるいは炎症に対する白血球の応答におけるＰＤＥ４活性が向上していると推定される。ｃＡＭＰに対する応答の低下は、遺伝がもとになっているか、獲得された状態である向上したＰＤＥ４活性から生じている可能性がある。
【０３３５】
アトピー患者のさまざまなタイプの細胞を、健康なボランティアの細胞と比較する研究が行なわれた。その結果から、アトピー細胞における増加したｃＡＭＰ−ＰＤＥ活性が、アトピー性皮膚炎における異常な炎症と免疫細胞の異常な機能に関係していることが明らかになった。さらに、アトピーの白血球からのＰＤＥ４酵素は、正常な白血球からのＰＤＥ４酵素よりもＰＤＥ４阻害剤に対して感受性があり、差が１４倍に達することが明らかにされている。ＣｈａｎとＨａｎｉｆｉｎ、「ｃＡＭＰホスホジエステラーゼのアイソフォームがアトピーの白血球と正常な白血球に対して示す異なった抑制効果」、Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ．、第１２１巻（１）、４４−５１ページ、１９９３年を参照のこと。感度の上昇は、ＰＤＥ４阻害剤で治療したとき、アトピーのドナーから得た末梢血単核細胞の増殖が抑制されることにも見られる。例えばロリプラムは、ＰＨＡで刺激した正常なＰＢＭＣの増殖を抑制するよりも、ＰＨＡで刺激したアトピー性皮膚炎のＰＢＭＣの増殖を抑制する効果のほうが大きいことが見いだされている。ＩＣ５０は、前者が２６００ｎＭであるのに対し、後者は２８０ｎＭである。
【０３３６】
さらに、構造的に異なるさまざまな選択的ＰＤＥ４阻害剤が、さまざまな物質（ＰＡＦ、アラキドン酸、ザイモザンで活性化した血漿、皮膚アナフィラキシーのタンパク質など）の影響を受けたモルモットにおいて皮膚の好酸球を減らすのに効果があることが明らかにされている。Ｂｅａｓｌｅｙ他、「一連の新規なホスホジエステラーゼ４阻害剤の合成と評価。喘息治療の可能性」、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｓ．、第８巻、２６２９−２６３４ページ、１９８８年を参照のこと。このようなデータは、ＰＤＥ４阻害剤が、好酸球によって起こる皮膚疾患の治療に有効であることを示している。このような治療は、局所投与による。例えば臨床試験において２０人の患者に８日間にわたってアチゾラムを左右両側に局所塗布したところ、テストしたすべての炎症パラメータが効果的に抑制されることが見いだされた。これは、好ましくない副作用なしに定性的な改善と定量的な改善があったことを示している。Ｈａｎｉｆｉｎ他、「タイプ４ホスホジエステラーゼ阻害剤は、アトピー性皮膚炎に対し、臨床とインビトロで抗炎症効果を有する」、Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、第１０７巻、５１−５６ページ、１９９６年を参照のこと。
【０３３７】
したがって一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上記のように、アトピー性皮膚炎の治療に有効である。一般式（１．０．０）の化合物がやはり好ましい結果をもたらす関連した治療分野は、じんましんである。じんましんは、上部真皮に関わる通常は一時的な血管反応であり、毛細血管が拡張して浸透性が増加することによって起こる局所的浮腫となって現われ、小さな腫れの発生を特徴とする。多くの異なった刺激がじんましん反応を引き起こすことができる。その反応は、原因が何であるかに従って、免疫が媒介となったもの、補体が媒介となったもの（免疫メカニズムまたは非免疫メカニズムが含まれる可能性がある）、じんましん生成材料によって誘起されるもの、物理的媒体によって誘起されるもの、ストレスによて誘起されるもの、特発性のものに分類することができる。この疾患は、発作の継続時間がどれくらいであるかに応じ、急性または慢性に分けることもできる。血管浮腫は、同じ応答が深部真皮、皮下組織、粘膜下組織のいずれかにおいて起こったものである。
【０３３８】
一般式（１．０．０）の化合物で治療することが可能な最も一般的なタイプのじんましんは、コリン性じんましん（紅斑領域によって囲まれた明らかな斑点状の小さな腫れを特徴としており、副交感神経または運動神経の末端部から放出されるアセチルコリンがマスト細胞からのメディエータ放出を誘導する非免疫性過敏反応であると考えられていて、激しい身体運動、ストレス、周囲の温度上昇といった条件によって起こる）；寒冷じんましん（冷たい空気、水、物体によって起こるじんましんで、２つの形態がある：１つは常染色体優性な形態で、発熱、関節痛、白血球増加を伴っており、存在している病変が、紅斑、吹き出物、斑点であるもので、もう１つはより一般的な獲得された形態で、通常は特発性かつ定型的なものである）；接触じんましん（急速に吸収されるじんましん生成剤に曝露されることにより、局所的または全身に一時的な小さな腫れと発赤が生じる応答）；巨大じんましん（血管性浮腫）；丘疹状じんましん（虫に噛まれたときの過敏反応を示す永続的な皮膚の吹き出物）である。
【０３３９】
したがって一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上記のように、さまざまなタイプのじんましんの治療に有効である。一般式（１．０．０）の化合物が好ましい結果をもたらす関連した１つの治療領域は、眼科のさまざまな利用分野、中でも結膜炎やブドウ膜炎の治療を行なう分野である。
【０３４０】
結膜は、まぶたに沿って強膜の露出表面を覆っているデリケートな膜である。結膜炎は結膜の炎症であり、一般に、目やにを伴った結膜の充血を症状とする。一般式（１．０．０）の化合物を用いて治療できる最も一般的なタイプの結膜炎は、照射線結膜炎（紫外光によって起こる）；急性カタル性結膜炎（寒さまたはカタルに伴う急性の感染性結膜炎であり、激しい充血、浮腫、透明さの喪失、ネバネバした目やにまたはネバネバした膿の混じった目やにを特徴とする）；伝染性急性結膜炎（エジプト・ヘモフィルスによって起こるネバネバした膿を伴う流行性の結膜炎であり、急性カタル性結膜炎と同じ症状を示す。“はやり目”とも呼ばれる）；アレルギー性結膜炎（花粉症の一種）；アトピー性結膜炎（大気中のアレルゲン（例えば花粉、埃、胞子、動物の皮膚や毛）によって起こる即時型のアレルギー性結膜炎）；慢性カタル性結膜炎（ほんのわずかの充血とネバネバした目やにしか伴わない温和な慢性結膜炎）；化膿性結膜炎（細菌またはウイルス、中でも淋菌、髄膜炎菌、肺炎球菌、連鎖球菌によって起こる急性結膜炎であり、結膜の激しい炎症と大量の膿汁放出を特徴とする）；春季結膜炎（原因が未知で、子ども、特に男の子がかかる季節性の両側性結膜炎であり、平坦な吹き出物とネバネバしたゼラチン状の浸出液を特徴とする）である。したがって一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上記のさまざまなタイプの結膜炎の治療に有効である。一般式（１．０．０）の化合物が好ましい結果をもたらす関連した治療領域は、ブドウ膜炎の治療を行なう分野である。
【０３４１】
ブドウ膜は、血管が多い目の中間外皮または膜であり、虹彩、毛様体、脈絡膜を含んでいる。ブドウ膜炎は、ブドウ膜の全体または一部の炎症であり、一般に、目の他の膜、すなわち強膜と角膜や、網膜も関与する。一般式（１．０．０）の化合物を用いて治療できる最も一般的なタイプのブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎（虹彩および／または毛様体の構造に関係するブドウ膜炎であり、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎が含まれる）；肉芽腫性ブドウ膜炎（ブドウ膜管の任意の部分、特に後部ブドウ膜炎であり、リンパ球によって囲まれている上皮様細胞と巨大細胞の団塊状集合を特徴とする）；非肉芽腫性ブドウ膜炎（ブドウ膜管の前部、すなわち虹彩と毛様体の炎症）；水晶体抗原性ブドウ膜炎（水晶体によって誘起されるブドウ膜炎の１つであり、交感神経性眼炎と似た重い前部ブドウ膜炎で、被膜外水晶体手術や被膜に対するそれ以外の傷の数週間後に観察されるが、数ヶ月後になって観察されることさえある）；後部ブドウ膜炎（目の後方区画に関係するブドウ膜炎で、脈絡膜炎や脈絡網膜炎が含まれる）である。したがって一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上記のようなさまざまなタイプのブドウ膜炎の治療に有効である。
【０３４２】
８．８  乾癬
乾癬は、ポリジーン遺伝による一般的な慢性鱗状皮膚病であり、小さな膿瘍およびスポンジ状の膿疱と、さまざまなサイズの赤くて乾燥した鱗状のパッチを特徴とする症状が一進一退する経過を辿る疾患である。乾癬は一般的な皮膚疾患であり、人口の約２％がこの病気にかかる。アメリカ合衆国では毎年１５０万人以上の患者が治療のために医師のもとを訪れる。乾癬は通常は再発性であり、ときには患者を非常に衰弱させる。乾癬の病因は不明であるが、遺伝傾向のある自己免疫疾患であるらしい。
【０３４３】
乾癬では、皮膚の病変領域にＴ細胞の大規模な浸潤が見られ、ＣＤ４＋リンパ球が真皮に、ＣＤ８＋リンパ球が表皮に浸潤する。これらリンパ球は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αを分泌し、ケラチン合成細胞の増殖と分化を変化させる。さらに、乾癬患者の５％〜１０％は、乾癬性関節炎になる。その症状は、関節リューマチの症状と非常によく似ている。すでに説明したように、ＰＤＥ４阻害剤は非常に広い抗炎症活性スペクトルを示すため、乾癬の治療に用いることができる。
【０３４４】
初代培養物中の表皮基底細胞をＰＤＥ４阻害剤であるＲｏ ２０−１７２４を用いて処理すると、ｃＡＭＰの濃度が３倍になることが明らかになった。また、乾癬の表皮スライスと角質化した乾癬の表皮スライスをＲｏ ２０−１７２４を用いて処理すると、対照と比べてｃＡＭＰの濃度が非常に顕著に上昇することも明らかになった。さらに詳細には、角質化した乾癬の表皮においてｃＡＭＰの濃度が１３９５％増加することが観察された。ＰＤＥ４阻害剤は、局所投与または全身投与を通じ、多数のメディエータの炎症応答を抑制することも明らかになった。例えばロリプラムは、クロトン油によって誘起されたマウスの耳の炎症を、１つの耳につき０．０３ｍｇという低い局所投与量で抑制することが明らかになった。選択的ＰＤＥ４阻害剤であるＲｏ ２０−１７２４についても２回の二重盲検テストが行なわれ、その効果が賦形剤と比較された。その結果、Ｒｏ ２０−１７２４は、好ましくない全身効果や皮膚効果なしに乾癬の症状を改善することが明らかになった。
【０３４５】
８．９  多発性硬化症とそれ以外の炎症性免疫疾患
硬化症は、硬結、すなわち硬くなる症状を示す疾患であり、特に、炎症によって、あるいは結合組織の形成が増えて細胞間物質が減少することによってある部分が硬くなることを指す。“硬化症”という用語は、主に、結合組織が堆積するために神経系が硬くなること、あるいは血管が硬くなることを指すのに用いる。多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の白質全体に（ときには灰白質にまで広がって）さまざまなサイズの脱髄病巣が存在し、衰弱、運動失調、知覚異常、発話の混乱、視覚障害に至る疾患である。多発性硬化症は、病因が不明で、寛解と再発が何度も起こる長期にわたる疾患である。
【０３４６】
多発性硬化症は、慢性の炎症と脱髄に加え、中枢神経系でグリオーシスが起こる自己免疫疾患である。この疾患にはいくつかのサブタイプがある。例えば、原発性進行性多発性硬化症や寛解再発多発性硬化症である。これらサブタイプは、疾患の経過、関係する炎症のタイプ、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の利用に基づいて互いに区別することができる。多発性硬化症の途中でこの疾患の基本的なメカニズムが変化し、炎症に基づいたプロセスが、脱髄と軸索の損傷が関係するプロセスに代わることもありうる。ＷｅｉｌｂａｃｈとＧｏｌｄ、「多発性硬化症を変化させる治療。何が水平線上にあるか？」、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、第１１巻、１３３−１５７ページ、１９９９年を参照のこと。
【０３４７】
多発性硬化症では、炎症性病変部位は中枢神経系の白質に局在し、白質全体に広がっている。しかしこの疾患の特徴は、脱髄を特徴とする硬化プラークである。脱髄は、乏突起膠細胞の壊死によって進行する。その脱髄は、Ｔ細胞とマクロファージを主体とする浸潤物と関係している。Ｔ細胞とマクロファージは、局所細胞である星状膠細胞、小膠細胞、微小血管脳上皮細胞とともに腫瘍組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）のクラスＩＩを発現する。したがってこれら細胞は抗原の提示と炎症応答に関係しており、多数の炎症性サイトカイン（例えばＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ）が、多発性硬化症の患者の脳組織において同定されている。そのためこれらサイトカインの存在は、一般に、活性な病変と結びつけて考えられている。中でもＴＮＦ−αが注目されてきた。というのもＴＮＦ−αは、インビトロでミエリンと乏突起膠細胞の損傷を引き起こし、星状膠細胞が表面接着分子を発現するのを誘導し、血液脳関門の破壊に関係しているからである。
【０３４８】
多発性硬化症におけるＴＮＦ−αの役割が明らかにするため、モデル動物が用いられている。例えば実験的に起こしたアレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体を投与すると、保護効果が得られることがわかった。Ｓｅｌｍａｊ他、「可溶性腫瘍壊死因子による、実験的に起こした慢性寛解性自己免疫脳脊髄炎の予防」、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、第５６巻、１３５−１４１ページ、１９９５年を参照のこと。ＴＮＦ−αのｍＲＮＡのレベルとＥＡＥの進行度の間に直接的な相関のあることが報告されている。Ｒｅｅｎｏ他、「実験的にアレルギー性脳脊髄炎を起こしたマウスの中枢神経系に存在する小膠細胞と浸潤白血球によるＴＮＦ−αの発現：Ｔｈ１サイトカインによる調節」、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１５４巻、９４４−９５３ページ、１９９５年を参照のこと。ＴＮＦ−αが多発性硬化症のメディエータであることを示すさらに別の証拠は、多発性硬化症にかかっている患者の脳脊髄液中でＴＮＦ−αの濃度が増加していることである。さらに、中枢神経系でＴＮＦ−αを過剰発現するトランスジェニック・マウスでは自発的な脱髄の徴候が見られたのに対し、ＴＮＦ−αをノックアウトしたトランスジェニック・マウスでは保護効果が見られた。Ｐｒｏｂｅｒｔ他、「腫瘍壊死因子αを中枢神経系に特異的に発現するトランスジェニック・マウスにおける自発的炎症」、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、第９２巻、１１２９４−１１２９８ページ、１９９５年；Ｌｉｕ他、「ＴＮＦ−αは、自己免疫性脱髄化における強力な抗炎症性サイトカインである」、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、第４巻、７８−８３ページ、１９９８年を参照のこと。
【０３４９】
ＰＤＥ４阻害剤はＴＮＦ−αも減少させるため、多発性硬化症の治療に有効である。というのも、ＴＮＦ−αは、上に説明したように、多発性硬化症の発症においてカギとなる役割を果たしているからである。例えば実験的にアレルギー性脳脊髄炎にしたモデル・マーモセットでは、ロリプラムが臨床徴候の出現を抑制し、ＭＲＩイメージングで見られる異常をなくすことが見いだされた。ＳＪＬマウスに実験的に起こした慢性寛解性アレルギー性脳脊髄炎に対するロリプラムの効果を調べる別の研究では、ロリプラムがこのモデルにおいて臨床徴候と病理学的変化を改善することが明らかにされた。Ｇｅｎａｉｎ他、「ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによる、ヒトでない霊長類における自己免疫性脱髄疾患の予防」、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、第９２巻、３６０１−３６０５ページ、１９９５年；Ｓｏｍｍｅｒ他、「慢性自己免疫性脱髄疾患においてホスホジエステラーゼ・タイプ４を抑制することの治療上の効果」、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、第７９巻、５４−６１ページ、１９９７年を参照のこと。
【０３５０】
一般式（１．０．０）の化合物は、ＰＤＥ４の活性とＴＮＦ−αの産生を抑制することに加え、免疫抑制剤としての活性も有するため、炎症が、自己免疫疾患の一部である、あるいは自己免疫疾患の病因の一部である、あるいは自己免疫疾患に別の形で関係しているような自己免疫疾患の治療に特に有効である。また一般式（１．０．０）の化合物は、自己免疫反応が、炎症性疾患の一部である、あるいは炎症性疾患の病因の一部である、あるいは炎症性疾患に別の形で関係しているような炎症性疾患の治療に有効な抗炎症剤である。したがって一般式（１．０．０）の化合物は、上に詳しく説明したように、多発性硬化症の治療に有効である。
【０３５１】
一般式（１．０．０）の化合物を含む治療薬で治療できる他の自己免疫／炎症性疾患としては、自己免疫血液疾患（例えば溶血性貧血、無形成貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病）；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェグナーの肉芽腫症；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブンズ−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）；内分泌性眼障害；グレーヴズ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）；前部ブドウ膜炎と肉芽腫性（後部）ブドウ膜炎；乾性角結膜炎と疫病性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を伴う、あるいは伴わない糸球体腎炎（例えば急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化ネフロパシー）；炎症性／過剰増殖性皮膚病（例えば乾癬、上に詳しく説明したアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡）などが挙げられる。
【０３５２】
さらに、一般式（１．０．０）の化合物は、臓器移植後の同種異系移植片拒絶を予防するための免疫抑制剤としても用いることができる。移植される臓器としては、骨髄、腸、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚、角膜からの組織が挙げられる。
【０３５３】
８．１０  炎症性腸疾患
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、大腸の主として粘膜と粘膜下層における慢性の再発性潰瘍である。原因は不明であり、臨床的には、締め付けるような腹部の痛みや、直腸の出血のほか、少量の糞便と一緒になった血液、膿汁、粘液の締まりない放出として現われる。腸疾患に関係する疾患としては、コラーゲン性大腸炎（大腸上皮の下にコラーゲン性材料が堆積することを特徴とする病因不明の大腸炎で、締め付けるような腹部の痛みがあり、流体と電解質の吸収が顕著に減少して水のような下痢になる）；ポリープ性大腸炎（擬ポリープ（すなわち潰瘍領域間に存在する浮腫様の腫れ上がった島）の形成に伴う潰瘍性大腸炎）；貫壁性大腸炎（粘膜や粘膜下層の疾患というよりは腸の厚み全体にわたる炎症であり、通常は、臨床的に潰瘍性大腸炎と似た非チーズ状の肉芽腫が形成されるが、潰瘍は長いか深いことがしばしばあり、区画が限られた疾患であり、狭窄形成が一般的で、特に会陰における瘻孔がしばしば合併症となっている）などが挙げられる。
【０３５４】
クローン病（ＣＤ）は、病因が不明で慢性の肉芽腫性炎症性疾患であり、胃腸管のどの部分にも起こるが、一般には末端の回腸において腸壁が傷ついたり厚くなったりし、腸閉塞になることがしばしばあり、瘻孔と膿瘍が形成され、治療後に再発する率が高い。潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに上に述べた関連した疾患は、合わせて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と呼ばれている。これら疾患は、慢性で自発的な寛解が起こる原因不明の疾患であったが、免疫が関係しており、モデル動物と進んだ免疫学的方法を通じて病因が確立された。ＢｉｃｋｓｔｏｎとＣａｍｉｎｅｌｌｉ、「ＩＢＤの治療における最近の進展」、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、第１４巻、６−１０ページ、１９９８年；Ｍｕｒｔｈｙ他、「炎症性腸疾患：治療の新しい波」、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、第８巻（７）、７８５−８１８ページ、１９９８年を参照のこと。潰瘍性大腸炎の発生数が比較的安定な状態に留まっている一方で、クローン病の発生数は顕著に増加している。
【０３５５】
炎症性腸疾患の新しい治療薬としては、５−アミノサリチル酸、コルチコステロイド、免疫調節剤（例えばアザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート）などが挙げられる。これら薬剤は、好ましくない副作用の範囲が広く、疾患そのものは変えないため、より効果的な治療薬が相変わらず求められている。一般式（１．０．０）の化合物は、ＴＮＦ−αの産生を抑制する能力を有するため、炎症性腸疾患を治療することができる。というのも、ＴＮＦ−αは、炎症性腸疾患において免疫細胞を活性化し、増殖させ、メディエータを放出させるからである。Ｒａｄｆｏｒｄ−ＳｍｉｔｈとＪｅｗｅｌｌ、「サイトカインと炎症性腸疾患」、Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ． Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、第１０巻、１５１−１６４ページ、１９９６年を参照のこと。ＴＮＦ−αは、炎症性腸疾患の患者の糞便と腸粘膜でも検出されている。さらに、ＴＮＦモノクローナル抗体を用いたクローン病に関する以前の臨床研究により、大きな希望が見えている。
【０３５６】
すでに詳しく説明したように、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、インビトロとインビボの両方で、さまざまなメディエータの刺激を受けた末梢血単核細胞からのＴＮＦ−αの放出を抑制する顕著な効果を有する。選択的ＰＤＥ４阻害剤であるアロフィリンは、ラットの大腸炎モデルでテストして有効であることが明らかになっている。さらに、ラットにおいて硫酸デキストランを用いて誘起した大腸炎のモデルでは、ロリプラムと、選択的ＰＤＥ４阻害剤であるＬＡＳ３１０２５が、プレドニソロンと比べて効果のあることが証明された。両方のテスト化合物は、出血と炎症マーカーを改善することが明らかにされた。Ｐｕｉｇ他、「ラットにおいて硫酸デキストランナトリウムを用いて誘起した大腸炎に対するホスホジエステラーゼ４阻害剤の治療効果」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、第１１４巻（４）、Ａ１０６４ページ、１９９８年を参照のこと。別の研究者は、選択的ＰＤＥ４阻害剤の胃腸保護能力を証明するために別のモデルを使用している。例えば、ラットにおいてリポ多糖によって誘起した赤血球の浸出と、イヌにおける腸の灌流不足は、選択的ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムとデンブフィリンを用いてなくせることがわかっている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ他、「ホスホジエステラーゼ阻害剤による、ラットにおいてＬＰＳで誘起した腸赤血球の浸出と、イヌにおける腸間膜の灌流不足の抑制」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２９９巻、１５３−１５９ページ、１９９６年；Ｃａｒｄｅｌｕｓ他、「内毒素によって誘起した腸過形成に対するデンブフィリンの保護効果」、Ｍｅｔ． Ｆｉｎｄ． Ｅｘｐ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１７巻（補Ａ）、１４２ページ、１９９５年を参照のこと。
【０３５７】
８．１１  敗血症性ショック、腎不全、悪液質、感染症
敗血症性ショックは、感染、最も一般的にはグラム陰性菌への感染と関連したショックである。しかし他の細菌、ウイルス、真菌、原生動物によっても起こる可能性がある。敗血症性ショックは、内毒素や他の感染媒体の産物が血管系に作用し、大量の血液が毛細血管と静脈に留まった結果であると見なされている。補体とキニンからなる系の活性化と、ヒスタミン、サイトカイン、プロスタグランジンや、他のメディエータの放出も関係している。
【０３５８】
ラットで内毒素によって誘起された急性腎不全のモデルにおいて、選択的ＰＤＥ４阻害剤であるＲｏ−２０１７２４を治療後に１０μｇ／ｋｇ／分の割合で投与すると、尿に排泄されるｃＡＮＰが有意に増加し、内毒素によって誘起される腎臓血管抵抗の増加が顕著に減少し、腎臓の血流と糸球体の濾過率が低下することが明らかになった。Ｒｏ−２０１７２４は、内毒素で処理したラットの生存率を改善することも明らかになった。Ｃａｒｃｉｌｌｏ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、第２７９巻、１１９７ページ、１９９６年を参照のこと。ペントキシフィリンは、敗血症性ショックの患者でも研究されている。この研究では、敗血症性ショックの基準を満たす２４人を選択し、そのうちの１２人にペントキシフィリンを１ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で２４時間にわたって投与し、残りの１２人を対照群とした。２４時間後、治療群では、ＴＮＦ−αのレベルが有意に低下したのに対し、ＩＬ−６のレベルが有意に増加した。
【０３５９】
別の研究では、ラットにおいて、ペントキシフィリンを５〜５０ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内に３回、あるいは選択的ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムを１０〜３０ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内に３回、あるいはデブフィリンを０．１〜３ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内に３回注入する予備治療を行なうと、リポ多糖によって誘起される腸赤血球浸出が減少すること、また、リポ多糖によって誘起される腸間膜の血流低下を抑制することに関し、デブフィリンがペントキシフィリンよりも１００倍強力であり、しかも腎臓の血流または心係数に影響がないことが明らかになった。Ｃａｒｄｅｌｕｓ他、前掲のＥｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．を参照のこと。
【０３６０】
腎不全は、正常な負荷条件下で腎臓が正常な血漿レベルで代謝物を排泄できないこと、あるいは正常な取り込み条件下で電解質を保持できないことである。急性腎不全では、尿毒症と、通常は減尿症または無尿症とを特徴とし、それに高カリウム血症と肺浮腫が伴っている。選択的ＰＤＥ４阻害剤が上記のような活性を有することに基づき、選択的ＰＤＥ４阻害剤が、腎不全、中でも急性腎不全の治療に有効であることが証明された。Ｂｅｇａｎｙ他、「Ｒｏ−２０−１７２４を用いてタイプＩＶホスホジエステラーゼを抑制することにより、内毒素によって誘起される急性腎不全が減少する」、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａ．、第２７８巻、３７−４１ページ、１９９６年を参照のこと。また、ピッツバーグ大学が権利人であるＷＯ ９８／００１３５も参照のこと。したがって一般式（１．０．０）の化合物は、腎不全、中でも急性腎不全の治療に有効である。
【０３６１】
悪液質は、体質的な不健康と栄養失調を特徴とする体質上の疾患である。悪液質は、多数の原因因子がもとになった最終結果である可能性がある。例えば、多数の異なった種類が存在している単細胞生物または微生物（細菌、ウイルス、真菌、原生動物など）のうちのどれか１つに感染した結果として発生する可能性がある。マラリア性悪液質がその代表であり、重いマラリアに以前にかかった結果としての慢性的な一群の徴候を示す。主要な徴候は、貧血、血色の悪い肌、黄色い強膜、脾臓肥大、肝臓肥大である。悪液質の別の原因は、体液機能またはその他の有機的機能の喪失または低下である。例えば下垂体性悪液質は、下垂体の全体的機能喪失によって生じる一連の症状を有する。症状としては、例えば、肺結核、性機能の喪失、下垂体の萎縮、徐脈、低体温、感情鈍磨、昏睡などが挙げられる。尿毒症性悪液質は、進行した腎不全の他の全身症状に伴う悪液質である。心臓性悪液質には、心臓疾患に起因する衰弱が含まれる。副腎性悪液質またはアディソン病は、副腎皮質ホルモンの不足によって起こる低血圧、体重減少、食欲不振、衰弱を特徴とする疾患である。結核または自己免疫によって副腎皮質が破壊され、その結果としてアルドステロンとコルチゾールが不足することに起因する。
【０３６２】
悪液質は、さまざまなタイプの疾患状態の結果である可能性もある。ガン性悪液質には、悪性腫瘍に見られる衰弱状態が含まれる。悪液質は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した結果であることもあり、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と一般に呼ばれる症状は悪液質に含まれる。一般式（１．０．０）の化合物は、ＴＮＦ−αの放出を下方調節または制御する能力を有するため、上記のさまざまなタイプの悪液質の治療に有効である。本発明の選択的ＰＤＥ４阻害剤は、さまざまなメディエータによって刺激された末梢血単核細胞からのＴＮＦ−αの放出を抑制する顕著な効果を有する。ＴＮＦ−αの放出は、病的なＴＮＦ−αの放出（すなわち不健康な、あるいは過剰な、あるいは制御されていないＴＮＦ−αの放出）が病因に関係する、あるいは病因に含まれる病気または疾患において媒介役を果たしている。
【０３６３】
一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、感染症の治療にも有効である。特に、宿主の体内でＴＮＦ−αの産生を増加させるウイルス、あるいは宿主の体内におけるＴＮＦ−αの上方調節に敏感であるウイルスであるため、ＴＮＦ−αが減少するとウイルスの複製その他の生命活動に好ましくない影響が及ぶようなウイルスによる感染症の治療に有効である。そのようなウイルスとしては、例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザ・ウイルス；アデノウイルス；ヘルペス・ウイルス（中でも帯状疱疹ウイルスと単純ヘルペス・ウイルス）が挙げられる。
【０３６４】
一般式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害化合物は、宿主の体内におけるＴＮＦ−αの上方調節に敏感であったりＴＮＦ−αの産生を誘導したりする酵母や真菌による感染症の治療にも有効である。このようにして治療できる１つの特別な疾患は、真菌性髄膜炎である。一般式（１．０．０）の化合物は、酵母や真菌の全身感染を治療する際に選択される他の薬剤と組み合わせ（すなわち合わせて投与し）ても有効である。選択されるそのような薬剤としては、ポリミキシン（例えばポリマイシンＢ）；イミダゾール（例えばクロトリマゾール、エコナゾールミコナゾール、ケトコナゾール）；トリアゾール（例えばフルコナゾール、イトラナゾール）；アムホテリシン（例えばアムホテリシンＢ、リポソーマル・アムホテリシンＢ）などが挙げられる。この明細書で一般式（１．０．０）の化合物に関して、あるいは酵母や真菌の全身感染を治療する際に選択される薬剤に関して用いられる“同時投与”という用語は、以下の（ａ）〜（ｃ）を意味する。（ａ）上記の化合物と薬剤を一回量の形態に製剤化し、患者に対して同時投与すること。（ｂ）上記の化合物と薬剤を別々の投与形態に製剤化し、患者に対して実質的に同時に投与すること。（ｃ）上記の化合物と薬剤を別々の投与形態に製剤化し、かなりの時間間隔をあけて順番に投与すること。
【０３６５】
８．１２  肝臓損傷
ＴＮＦ−αは、上記の好ましくない効果を有するだけでなく、ヒトに肝不全を引き起こす。これは、多数のモデル動物で見られた現象である。例えばＴ細胞を媒介とした肝不全の急性モデルにおいて、コンカナバリンＡまたはブドウ球菌のエンテロトキシンＢに曝露する３０分前に腹腔内にロリプラムを０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ投与したところ、血漿中のＴＮＦ−αとＩＮＦ−γの濃度が有意に低下し、ＩＬ−１０のレベルが有意に上昇することが見いだされた。Ｇａｎｔｎｅｒ他、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、第２８０巻、５３ページ、１９９７年を参照のこと。この同じ研究では、ロリプラムが、コンカナバリンＡによって誘起されるＩＬ−４の放出を抑制することも見いだされた。肝臓特異的酵素ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＳＤＨの血漿活性もこの研究において評価されている。というのも、これらのレベルが少しでも増加していれば幹細胞の大量破壊が起こっていることが示唆されるからである。実験対象となったことのないマウスにコンカナバリンＡを投与し、あるいはマウスにガラクトサミン／ブドウ球菌のエンテロトキシンＢを投与することによってガラクトサミンで感作し、ロリプラムを０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内に投与する予備処理を行なうと、ロリプラムが、投与量に依存して上記の血漿酵素の活性を抑制することが見いだされた。したがって一般式（１．０．０）の化合物は、肝不全などのＴ細胞性疾患の治療に有効である。
【０３６６】
８．１３  肺高血圧
低酸素血症によって誘起される肺高血圧（ＨＰＨ）が、血管を拡張する第２のメッセンジャーであるｃＡＭＰとｃＧＭＰを加水分解するホスホジエステラーゼの活性を増加させる可能性のあることが知られている。低酸素血症は、組織に血液が十分に灌流しているにもかかわらず、組織への酸素の供給が生理学的レベルよりも低下する疾患である。その結果として起こる肺高血圧は、肺動脈循環における圧力の増加（すなわち収縮期で３０ｍｍＨｇを超え、拡張期で１２ｍｍＨｇを超える）を特徴とする。正常なラットと低酸素血症によって誘起された肺高血圧を有するラットから分離した肺動脈輪を用いたモデルを使用し、選択的ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムがイソプロテレノールとフォルスコリンの緩和活性を強化することを確認した。同じ効果が、選択的ＰＤＥ３阻害剤であるミルリノンでも観察されている。したがって、低酸素血症によって誘起される肺高血圧において肺動脈の弛緩状態を有意に改善するためには、ＰＤＥ３とＰＤＥ４の両方を抑制することが支持される。Ｗａｇｎｅｒ他、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、第２８２巻、１６５０ページ、１９９７年を参照のこと。したがって一般式（１．０．０）の化合物は、肺高血圧、中でも低酸素血症によって誘起される肺高血圧の治療に有効である。
【０３６７】
８．１４  骨損失疾患
骨損失疾患、より一般的には骨粗鬆症として知られる疾患は、骨量が少なくなり、微小構造が破壊される疾患であり、ちょっとした傷で骨折が起こる。続発性骨粗鬆症は、全身の病気またはグルココルチコイドなどの薬物による治療が原因で起こる。論争の対象である原発性骨粗鬆症は、２つの症状を有すると見るべきである。タイプＩの骨粗鬆症（更年期にエストロゲンが不足することによる骨梁骨の損失）と、タイプＩＩの骨粗鬆症（長期にわたる不十分なリモデリング、不十分な食事、加齢に伴う副甲状腺軸の活性化に起因する皮質骨と骨梁骨の損失）である。成人の骨量を制御している主要な因子としては、身体運動、生殖内分泌物の状態、カルシウムの摂取が挙げられ、骨を最適状態に維持するには、これらの３つが十分である必要がある。
【０３６８】
選択的ＰＤＥ４阻害剤は、骨損失疾患、特に骨粗鬆症の治療に有効であることが明らかになっている。デンブフィリンが、ウォーカー２５６／Ｓを有するラットの骨損失と、石化した小結節の形成および破骨様細胞の形成に及ぼす効果が、骨髄培養系で研究された。デンブフィリンを継続して経口投与すると、ウォーカー２５６／Ｓを有するラット大腿骨の骨ミネラル密度の減少が抑制され、骨量が回復し、大腿骨の骨幹端において骨梁面の単位面積当たりの破骨細胞と造骨細胞の数が回復することが発見された。インビトロの骨髄培養系においてデンブフィリンを投与すると、石化した小結節の数が増加し、破骨様細胞の数が減少することも見いだされている。これらの効果はＰＤＥ４の抑制に特異的であり、ジブチリルｃＡＭＰによっても同様のことが起こる。これは、ＰＤＥ４アイソザイムが骨の入れ代わりにおいてｃＡＭＰを通じて重要な役割を果たしていることを示している。ミヤモト他、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５４巻、６１３ページ、１９９７年；ワキ他、「培養物中でホスホジエステラーゼ４阻害剤であるＸＴ−４４が造骨細胞生成と破骨細胞生成に対して及ぼす効果と、オステオペニアのモデル・ラットにおけるその阻害剤の治療効果」、Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７９巻、４７７−４８３ページ、１９９９年；ミヤモトに付与された日本国特許第９１６９６６５号（１９９７年）を参照のこと。したがって一般式（１．０．０）の選択的ＰＤＥ４阻害剤は、骨損失、中でも骨粗鬆症を含む疾患の治療に有効である。
【０３６９】
８．１５ ＣＮＳ疾患
選択的ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムは、最初は抗うつ剤として開発され、その適応について臨床試験で研究が続けられている。さらに、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、中枢神経系の他の疾患にも効果があることが証明されている。効果があるのは、例えばパーキンソン病（Ｈｕｌｌｅｙ他、「タイプＩＶホスホジエステラーゼの阻害剤は、生体内の黒質ニューロンにおいてＭＰＴＰの毒性を減らす」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第７巻、２４３１−２４４０ページ、１９９５年）に対してと；学習と記憶の障害（エガワ他、「ホスホジエステラーゼ４阻害剤であるロリプラムとその光学異性体は、スコポラミンによって誘起されたラットの学習と記憶の障害を減らす」、Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７５巻、２７５−２８１ページ、１９９７年；イマニシ他、「囓歯類において実験的に誘起した学習と記憶の障害に対してロリプラムが及ぼす改善効果」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３２１巻、２７３−２７８ページ、１９９７年；Ｂａｒａｄ他、「タイプＩＶ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラムは、長期にわたって継続する増強の確立を容易にし、記憶を改善する」、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、第９５巻、１５０２０−１５０２５ページ、１９９８年）に対してである。
【０３７０】
ＰＤＥ４阻害剤を用いた晩発性運動障害と薬剤依存の治療も、明治製菓株式会社に譲渡されたＷＯ ９５／２８１７７と日本国特許第９２２２１４２３号に開示されている。ＰＤＥ４アイソザイムは、中脳ニューロンにおけるドーパミンの生合成において主要な役割を果たしていることが見いだされた。したがってＰＤＥ４阻害剤は、中脳ニューロンの内部またはその周辺でドーパミンに関係する、あるいはドーパミンによって媒介される異常または疾患の治療に有効である：ヤマシタ他、「ホスホジエステラーゼ・タイプ４の選択的阻害剤であるロリプラムは、初代培養したラットの中脳ニューロンにおいて、フォルスコリンによって誘起されるドーパミンの生合成を顕著に促進する」、Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７５巻、９１−９５ページ、１９９７年。
【０３７１】
一般式（１．０．０）の選択的ＰＤＥ４阻害剤は、動脈硬化性痴呆と大脳皮質性痴呆の治療にも有効である。動脈硬化性痴呆（血管性痴呆または多重梗塞性痴呆とも呼ばれる）は、一連の小さな発作と、脳血管疾患によって起こる神経欠損の不規則な分布の形態を取って段階的に悪化する痴呆である。大脳皮質性痴呆は、大脳皮質構造を冒す病変によって起こり、記憶喪失のために情報処理や知的な応答が遅くなることを特徴とする。ハンチントン病、ウイルソン病、パーキンソン病、視床萎縮に伴う痴呆もここに含まれる。
【０３７２】
８．１６  他の治療への応用
ＰＤＥ４阻害剤が有効であることが証明されているのは、虚血−再灌流による損傷の治療（Ｂｌｏｃｋ他、「ロリプラムを用いた遅延治療は、ラットにおける全身虚血後のニューロンの損傷に対する保護効果がある」、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ、第８巻、３８２９−３８３２ページ、１９９７年と、Ｂｅｌａｙｅｖ他、「タイプＩＶホスホジエステラーゼ阻害剤ＢＢＢ０２２による、巣状脳虚血における血液−脳関門の崩壊に対する保護：定量的研究」、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、第７８７巻、２７７−２８５ページ、１９９８年；自己免疫性糖尿病の治療（Ｌｉａｎｇ他、「ホスホジエステラーゼ阻害剤であるペントキシフィリンとロリプラムは、ＮＯＤマウスにおいて糖尿病を防ぐ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第４７巻、５７０−５７５ページ、１９９８年）；網膜自己免疫の治療（Ｘｕ他、「タイプＩＶホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラムのＥＡＵにおける保護効果：保護は、ＩＬ−１０によって誘起される活性とは独立である」、Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉ．、第４０巻、９４２−９５０ページ、１９９９年）；慢性リンパ球性白血病（ＫｉｍとＬｅｒｎｅｒ、「慢性リンパ球性白血病における治療薬としてのタイプ４サイクリックアデノシン一リン酸ホスホジエステラーゼ」、Ｂｌｏｏｄ、第９２巻、２４８４−２４９４ページ、１９９８年）；ＨＩＶ感染の治療（Ａｎｇｅｌ他、「特別なタイプＩＶホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラムは、ＨＩＶ−１の複製に対する強力な阻害剤である」、ＡＩＤＳ、第９巻、１１３７−１１４４ページ、１９９５年と、Ｎａｖａｒｒｏ他、「ホスホジエステラーゼ・タイプＩＶの抑制により、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１の複製と一次Ｔ細胞におけるサイトカインの産生が抑制される：ＮＫ−κＢとＮＦＡＴの関与」、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、第７２巻、４７１２−４７２０ページ、１９９８年）；エリテマトーデスの治療（藤沢薬品工業株式会社に譲渡された日本国特許第１００６７６８２号（１９９８年））；腎臓と子宮の疾患の治療（シェリング社に譲渡されたドイツ国特許第４２３０７５５号（１９９４年））；泌尿生殖器疾患と胃腸疾患の治療（シェリング社に譲渡されたＷＯ ９４／０６４２３）；前立腺疾患の治療（ポースマンに譲渡されたＷＯ ９９／０２１６１とシュティーフに譲渡されたＷＯ ９９／２１６１）においてである。
【０３７３】
上記の説明から、一般式（１．０．０）の化合物が以下に示す病気、異常、疾患からなるグループの中から選択した任意の１つ以上の治療に有効であることが理解できよう。
−  あらゆるタイプ、病因、病原の喘息；すなわち、アトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー性喘息；ＩｇＥによって媒介されるアトピー性気管支喘息；気管支喘息；本態性喘息；真性喘息；病理生理学的擾乱によって起こる内因性喘息；環境因子によって起こる外因性喘息；原因が未知または不明の本態性喘息；気腫性喘息；身体運動によって誘起される喘息；職業性喘息；細菌、真菌、原生動物、ウイルスの感染によって起こる感染性喘息；非アレルギー性喘息；初期喘息；小児喘鳴症候群からなるグループの中から選択された喘息；
【０３７４】
−  慢性または急性の気管支収縮；慢性気管支炎；末梢気道閉塞；肺気腫；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の閉塞性または炎症性の気道疾患；すなわち、喘息；塵肺症；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫、呼吸困難を伴うＣＯＰＤ；不可逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸逼迫症候群（ＡＲＤＳ）；他の薬物療法の結果として起こる気道過敏性の悪化からなるグループの中から選択された閉塞性または炎症性の気道疾患；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の塵肺症；すなわち、アルミニウム肺症またはボーキサイト労働者疾患；炭粉症または坑夫の喘息；石綿肺症または蒸気管取り付け者の喘息；石粉症または火打ち石疾患；クジャクの羽からの埃を吸入することによって起こる睫毛脱落症；鉄微粒子を吸入することによって起こる鉄塵肺症；珪肺症またはグラインダー疾患；褐色肺または綿塵喘息；タルク塵肺症からなるグループの中から選択された塵肺症；
【０３７５】
−  あらゆるタイプ、病因、病原の気管支炎；すなわち、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎；アラキン酸性気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；痰を伴う気管支炎；ブドウ球菌または連鎖球菌による気管支炎；小水疱性気管支炎からなるグループの中から選択された気管支炎；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の気管支拡張症；すなわち、円柱状気管支拡張症；嚢胞状気管支拡張症；紡錘状気管支拡張症；毛管性気管支拡張症；包嚢状気管支拡張症；乾燥性気管支拡張症；小胞状気管支拡張症からなるグループの中から選択された気管支拡張症；
−  季節性アレルギー性鼻炎；持続性アレルギー性鼻炎；あらゆるタイプ、病因、病原の副鼻腔炎；すなわち、化膿性または化膿性でない副鼻腔炎；急性または慢性の副鼻腔炎；篩骨、前頭骨、上顎骨、蝶形骨の副鼻腔炎からなるグループの中から選択された副鼻腔炎；
【０３７６】
−  あらゆるタイプ、病因、病原の関節炎；すなわち、急性関節炎；急性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変形性関節症；感染性関節炎；ライム関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；脊椎関節炎からなるグループの中から選択された関節炎；
−  炎症に付随する痛風、発熱、痛み；
−  好酸球に関係したあらゆるタイプ、病因、病原の疾患；すなわち、好酸球増多症；肺浸潤好酸球増多症；レフラー症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増多症；気管支肺アスペルギルス症；アスペルギローム；好酸球を含む肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）；全身性壊死性静脈炎からなるグループの中から選択された好酸球関連疾患；
−  アトピー性皮膚炎；アレルギー性皮膚炎；アレルギー性またはアトピー性の湿疹；
【０３７７】
−  あらゆるタイプ、病因、病原のじんましん；すなわち、免疫を媒介とするじんましん；補体を媒介とするじんましん；じんましん生成物質によって誘起されるじんましん；物理的媒体によって誘起されるじんましん；ストレスによって誘起されるじんましん；特発性じんましん；急性じんましん；慢性じんましん；血管性浮腫；コリン性じんましん；常染色体優性の形態または獲得形態の寒冷じんましん；接触じんましん；巨大じんましん；丘疹状じんましんからなるグループの中から選択されたじんましん；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の結膜炎；すなわち、照射性結膜炎；急性カタル性結膜炎；急性伝染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カタル性結膜炎；化膿性結膜炎；春季結膜炎からなるグループの中から選択された結膜炎；
−  あらゆるタイプ、病因、病原のブドウ膜炎；すなわち、ブドウ膜の全体または一部における炎症；前部ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；水晶体抗原性ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；脈絡網膜炎からなるグループの中から選択されたブドウ膜炎；
【０３７８】
−  乾癬；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の多発性硬化症；すなわち、原発性進行性多発性硬化症；再発弛緩性多発性硬化症からなるグループの中から選択された多発性硬化症；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の自己免疫／炎症疾患；すなわち、自己免疫血液疾患；溶血性貧血；無形成貧血；赤芽球ろう；特発性血小板減少性紫斑病；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェグナーの肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブンズ−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分泌性眼障害；グレーヴズ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病またはタイプＩの糖尿病；前部ブドウ膜炎；肉芽腫性ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；疫病性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を伴う、あるいは伴わない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；特発性ネフローゼ症候群；微少変化ネフロパシー；炎症性／過剰増殖性皮膚病；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；アレルギー性接触性皮膚炎；良性家族性天疱瘡；紅斑性天疱瘡；落葉状天疱瘡；尋常性天疱瘡からなるグループの中から選択された自己免疫／炎症疾患；
【０３７９】
−  臓器移植後の同種異系移植片拒絶の予防；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；すなわち、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；コラーゲン性大腸炎；ポリープ性大腸炎；貫壁性大腸炎；クローン病（ＣＤ）からなるグループの中から選択された炎症性腸疾患；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の敗血症性ショック；すなわち、腎不全；急性腎不全；悪液質；マラリア性悪液質；下垂体性悪液質；尿毒症性悪液質；心臓性悪液質；副腎性悪液質またはアディソン病；ガン性悪液質；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した結果としての悪液質からなるグループの中から選択された敗血症性ショック；
−  肝臓の損傷；
【０３８０】
−  肺高血圧；低酸素血症に誘起された肺性高血圧；
−  骨損失疾患；原発性骨粗鬆症；続発性骨粗鬆症；
−  あらゆるタイプ、病因、病原の中枢神経系疾患；すなわち、うつ病；パーキンソン病；学習・記憶能力の低下；遅発性運動障害；薬物依存；動脈硬化性痴呆；ハンチントン舞踏病、ウイルソン病、パーキンソン病、視床萎縮に伴う痴呆からなるグループの中から選択された中枢神経系疾患；
−  感染、中でも、宿主の体内でＴＮＦ−αの産生を増大させるウイルス、あるいは宿主の体内におけるＴＮＦ−αの上方調節に敏感であるウイルスであるため、ＴＮＦ−αが減少すると、ウイルスの複製その他の生命活動にとって好ましくない影響が及ぶことになるようなウイルスによる感染症；例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザ・ウイルス；アデノウイルス；ヘルペス・ウイルス（例えば帯状疱疹ウイルスや単純ヘルペス・ウイルス）からなるグループの中から選択されたウイルスによる感染症；
【０３８１】
−  酵母および真菌の全身性感染を治療するために選択される他の薬剤（ポリミキシン（例えばポリマイシンＢ）；イミダゾール（例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール）；トリアゾール（例えばフルコナゾール、イトラナゾール）；アムホテリシン（例えばアムホテリシンＢ、リポソーマル・アムホテリシンＢ）などとともに投与されたとき、ＴＮＦ−αの上方調節に敏感である、あるいは宿主におけるＴＮＦ−αの産生を誘導するような酵母および真菌による感染症；
−  虚血後の再灌流による損傷；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；エリテマトーデス；腎臓と尿管の疾患；泌尿生殖器と胃腸の異常；前立腺疾患。
【０３８２】
発明の詳細な説明
９．０  他の薬剤および治療法との組み合わせ
本発明では、一般式（１．０．０）の化合物が、単独で使用するにせよ、あるいはより一般に、患者に投与するのに適した形態にするための薬理学的に許容可能な基剤と組み合わせて使用するにせよ、この明細書で説明した治療法において使用する唯一の治療薬である実施態様を考える。本発明の他の実施態様では、一般式（１．０．０）の化合物と他の１つ以上の治療薬を組み合わせて患者に同時に投与し、望む何らかの特別な治療結果を得ることを考える。２番目以降の治療薬は、やはり一般式（１．０．０）で表わされる１つ以上の化合物でもよいし、従来技術で知られていてこの明細書に詳しく説明した１つ以上のＰＤＥ４阻害剤でもよい。より一般的なのは、２番目以降の治療薬を、異なるクラスの治療薬の中から選択することである。その選択について以下に詳しく説明する。
【０３８３】
この明細書では、一般式（１．０．０）の化合物および１つ以上の他の治療薬に関する“同時投与”、“同時に投与された”、“組み合わせて”という表現は、以下の（ａ）〜（ｄ）を意味している。（ａ）上記化合物と治療薬を一回量の形態に製剤化し、治療を必要としている患者に、これら成分の組み合わせを同時に投与すること。これら成分は、患者に対して実質的に同時に放出される。（ｂ）上記化合物と治療薬を別々の投与形態にし、治療を必要としている患者に、これら成分の組み合わせを実質的に同時に投与すること。この製剤が患者によって実質的に同時に消化されると、それぞれの成分が患者に対して実質的に同時に放出される。（ｃ）上記化合物と治療薬を別々の投与形態にし、治療を必要としている患者に、これら成分の組み合わせを順番に投与すること。これら成分が患者によって順番に、有意な時間間隔をあけて消化されると、それぞれの成分が患者に対して実質的に異なる時刻に放出される。（ｄ）上記化合物と治療薬が制御された状態で放出されるようにした一回量の形態に製剤化し、治療を必要としている患者にこれら成分の組み合わせを順番に投与すること。これら成分は、患者によって、並行して、および／または順番に、および／または一部が重なった状態で、同時刻および／または異なった時刻に消化される。
【０３８４】
９．１  ロイコトリエンの生合成阻害剤である５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）のアンタゴニストとの組み合わせ
一般式（１．０．０）で表わされる１つ以上の化合物をロイコトリエンの生合成阻害剤（すなわち５−リポキシゲナーゼ阻害剤および／または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のアンタゴニスト）と組み合わせると、本発明の実施態様になる。すでに説明したように、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）は、アラキドン酸を代謝する２つの酵素群のうちの１つである。なおもう一方の酵素群は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２）である。５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質は、１８ｋＤａの膜結合・アラキドン酸結合タンパク質であり、細胞のアラキドン酸が５−リポキシゲナーゼによって変換されるのを促進する。アラキドン酸は、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換される。この経路が炎症性ロイコトリエンの産生につながることがある。その結果、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質または５−リポキシゲナーゼ酵素そのものをブロックすることは、この経路を邪魔するための望ましい標的となる。５−リポキシゲナーゼ阻害剤の１つは、一般式（０．１．１４）で表わされるジロイトンである。これについてはすでに述べたし、以下にも登場する。一般式（１．０．０）の化合物と組み合わされて治療効果をもたらすロイコトリエン合成阻害剤のクラスとして、以下のものが挙げられる。
【０３８５】
（ａ）レドックス活性剤。例えば、Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−アルキルヒドロキサム酸；セレナイト；ヒドロキシベンゾフラン；ヒドロキシルアミン；カテコールなどが挙げられる。Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ他、「５−リポキシゲナーゼ」、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第６３巻、３８３−４１７ページ、１９９４年；ＷｅｉｔｚｅｌとＷｅｎｄｅｌ、「セレノ酵素は、過酸化物を介して白血球５−リポキシゲナーゼの活性を調節する」、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、第２６８巻、６２８８−６２９２ページ、１９９３年；Ｂｊｏｅｒｎｓｔｅｄｔ他、「ＮＡＤＰＨおよび哺乳類のチオレドキシンレダクターゼとともにインキュベートした亜セレン酸塩はセレン化物を産生し、それがリポキシゲナーゼを抑制し、活性部位にある鉄の電子スピン共鳴スペクトルを変化させる」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３５巻、８５１１−８５１６ページ、１９９６年；Ｓｔｅｗａｒｔ他、「５−リポキシゲナーゼ阻害剤であるＮ−ヒドロキシ尿素の構造と活性の関係」、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第４０巻、１９５５−１９６８ページ、１９９７年を参照のこと。
【０３８６】
（ｂ）ＳＨ基と反応するアルキル化剤およびアルキル化化合物は、インビトロでロイコトリエンの合成を抑制することが見いだされている。Ｌａｒｓｓｏｎ他、「１−クロロ−２，４−６−トリニトロベンゼンが５−リポキシゲナーゼの活性と細胞でのロイコトリエン合成に及ぼす効果」、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５５巻、８６３−８７１ページ、１９９８年を参照のこと。
（ｃ）５−リポキシゲナーゼの非レドックス阻害剤として作用する可能性のあるチオピラノインドールとメトキシアルキルチアゾールの構造に基づいた、５−リポキシゲナーゼの競合的阻害剤。Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ他、前掲文献；Ｈａｍｅｌ他、「強力で経口活性のある５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての、置換された（ピリジルメトキシ）ナフタレン − Ｌ−７３９，０１０の合成、生物学的プロファイル、薬物動態」、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第４０巻、２８６６−２８７５ページ、１９９７年を参照のこと。
【０３８７】
ヒドロキサム酸アラキドノイルが５−リポキシゲナーゼを抑制するという観察結果がもとになって、臨床的に有用なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体であるジロイトン（一般式（０．１．１４））やＡＢＴ−７６１（一般式（５．２．１））などの選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤が発見されることになった。
【化１７７】
2004518691.tif 000172
【０３８８】
別のＮ−ヒドロキシ尿素化合物はフェンロイトン（アボット−７６７４５）であり、一般式（５．２．２）で表わされる。
【化１７８】
2004518691.tif 000173
【０３８９】
ジロイトンは、アボット・ラボラトリーズ社に譲渡されたアメリカ合衆国特許第４，８７３，２５９号（Ｓｕｍｍｅｒｓ他）で取り扱われており、この特許には、一般式（５．２．３）で表わすことのできるリポキシゲナーゼ阻害化合物を含むインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが開示されている。
【化１７９】
2004518691.tif 000174
ここに、Ｒ１は、Ｈ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；ＮＲ２Ｒ３のいずれかであり（ただしＲ２とＲ３は、Ｈ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ＯＨのいずれかである）；Ｘは、Ｏ；Ｓ；ＳＯ２；ＮＲ４のいずれかであり（ただしＲ４は、Ｈ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル；アロイル；アルキルスルホニルのいずれかである）；Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレンであり；ｎは、１〜５であり；Ｙは、Ｈ；ハロ；ＯＨ；ＣＮ；ハロ置換されたアルキル；（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ８）チオアルキル；アリール；アリールオキシ；アロイル；（Ｃ１−Ｃ１２）アリールアルキル；（Ｃ２−Ｃ１２）アリールアルケニル；（Ｃ１−Ｃ１２）アリールアルコキシ；（Ｃ１−Ｃ１２）アリールチオアルコキシ；置換されたアリール誘導体；置換されたアリールオキシ誘導体；置換されたアリオイル誘導体；置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アリールアルキル誘導体；置換された（Ｃ２−Ｃ１２）アリールアルケニル誘導体；置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アリールアルコキシ誘導体；置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アリールチオアルコキシ誘導体のいずれかであり（ただし置換基は、ハロ；ＮＯ２；ＣＮ；（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルで置換されたアルキル；（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシで置換されたアルキル；（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロで置換されたアルキルのいずれかである）；Ｅは、ＯまたはＳであり；ＭはＨ；薬理学的に許容可能なカチオン；アロイル；（Ｃ１−Ｃ１２）アルカノイルのいずれかである。
【０３９０】
関連した化合物は、アメリカ合衆国特許第４，７６９，３８７号（Ｓｕｍｍｅｒｓ他）；第４，８２２，８１１号（Ｓｕｍｍｅｒｓ）；第４，８２２，８０９号（ＳｕｍｍｅｒｓとＳｔｅｗａｒｔ）；第４，８９７，４２２号（Ｓｕｍｍｅｒｓ）；第４，９９２，４６４号（Ｓｕｍｍｅｒｓ他）；第５，２５０，５６５号（ＢｒｏｏｋｓとＳｕｍｍｅｒｓ）に開示されている。これら特許のそれぞれは、参考として、その全体がこの明細書に完全に開示されているかのようにして組み込まれているものとする。
【０３９１】
ジロイトン、またはその誘導体で上に説明したものは、どれでも一般式（１．０．０）の化合物と組み合わされると、本発明の実施態様になる。
【０３９２】
フェンロイトンは、アメリカ合衆国特許第５，４３２，１９４号、第５，４４６，０６２号、第５，４８４，７８６号、第５，５５９，１４４号、５，６１６，５９６号、第５，６６８，１４６号、第５，６６８，１５０号、第５，８４３，９６８号、第５，４０７，９５９号、第５，４２６，１１１号、第５，４４６，０５５号、第５，４７５，００９号、第５，５１２，５８１号、第５，５１６，７９５号、第５，４７６，８７３号、第５，７１４，４８８号、第５，７８３，５８６号、第５，３９９，６９９号、第５，４２０，２８２号、第５，４５９，１５０号、第５，５０６，２６１号に開示されている。これら特許のそれぞれは、参考として、その全体がこの明細書に完全に開示されているかのようにして組み込まれているものとする。このようなＮ−ヒドロキシ尿素、関連する５−リポキシゲナーゼ阻害剤、炎症性ロイコトリエンの合成に関しては、ＷＯ ９５／３０６７１；ＷＯ ９６／０２５０７；ＷＯ ９７／１２８６５；ＷＯ ９７／１２８６６；ＷＯ ９７／１２８６７；ＷＯ ９８／０４５５５；ＷＯ ９８／１４４２９にも記載されている。
【０３９３】
テポキサリンは、生体内で活性を有する時間が短いＣＯＸ／５−ＬＯ二重阻害剤であるため、２系統のハイブリッド化合物が開発されることになった。それは、一般式（５．２．４）のＮ−ヒドロキシ尿素と、一般式（５．２．５）のヒドロキサム酸である。
【化１８０】
2004518691.tif 000175
ただしＲ１〜Ｒ４は、Ｈ；Ｃｌ；ＣＨ３；エチル；イソプロピル；ｎ−プロピルのいずれかである；あるいは、Ｒ３とＲ４が合わさって、（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２を形成し；Ｒ５は、メチル；エチル；イソプロピル；メトキシ；トリフルオロメチル；クロロメチル；プロピオン酸エチル；フェニル；２−フリル；３−ピリジル；４−ピリジルのいずれかである。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ他、「シクロオキシゲナーゼと５−リポキシゲナーゼの阻害剤であるＮ−ヒドロキシ尿素とヒドロキサム酸」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第９巻、９７９−９８４ページを参照のこと。
【０３９４】
別のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、アボット−７９１７５であり、一般式（５．２．６）で表わされる。
【化１８１】
2004518691.tif 000176
【０３９５】
アボット−７９１７５は、ジロイトンよりも作用の持続時間が長い；Ｂｒｏｏｋｓ他、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、第２７２巻、７２４ページ、１９９５年。
【０３９６】
さらに別のＮ−ヒドロキシ尿素化合物はアボット−８５７６１であり、一般式（５．２．７）で表わされる。
【化１８２】
2004518691.tif 000177
【０３９７】
アボット−８５７６１を肺に供給するには、均一で、物理的に安定で、ほとんど単分散の製剤をエーロゾルとして投与する；Ｇｕｐｔａ他、「ビーグル犬の肺に供給した、５−リポキシゲナーゼ阻害剤であるアボット−８５７６１」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第１４７巻、２０７−２１８ページ、１９９７年。
【０３９８】
フェンロイトン、アボット−７９１７５、アボット−８５７６１、あるいはその誘導体またはテポキサリンの誘導体で上に説明したものは、どれでも一般式（１．０．０）の化合物と組み合わせると、本発明の実施態様になる。
【０３９９】
５−ＬＯの生合成経路が明らかになって以来、５−リポキシゲナーゼ酵素を抑制するのがいいか、それともペプチド性ロイコトリエンまたは非ペプチド性ロイコトリエンの受容体をアンタゴニスト化するのがいいかについて、議論が続けられている。５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、ＬＴ−受容体のアンタゴニストよりも優れていると考えられている。というのも５−リポキシゲナーゼ阻害剤は５−ＬＯ産物の全スペクトルの作用を阻止するのに対し、ＬＴ−アンタゴニストはより狭い効果しか生み出さないからである。しかし以下に説明するように、本発明の実施態様には、一般式（１．０．０）の化合物とＬＴ−アンタゴニストや５−ＬＯとの組み合わせが含まれる。化学構造が上記のＮ−ヒドロキシ尿素やヒドロキサム酸のクラスとは異なる５−リポキシゲナーゼ阻害剤も、一般式（１．０．０）の化合物と組み合わせると、本発明の別の実施態様になる。そのような別のクラスの一例は、一般式（５．２．８）のＮ−（５位が置換された）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミドである。
【化１８３】
2004518691.tif 000178
ただしＸは、ＯまたはＳであり；Ｒ’は、メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチル、フェニルのいずれかであり；Ｒは、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロ−１−ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、一置換または二置換されたフェニルのいずれかである（ただし置換体は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、イソプロピルのいずれかである）。好ましい化合物は、一般式（５．２．９）の化合物である。
【化１８４】
2004518691.tif 000179
【０４００】
これら化合物に関するさらに詳しい説明は、Ｂｅｅｒｓ他、「強力な５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのＮ−（５位が置換された）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻（４）、７７９−７８６ページ、１９９７年に見いだすことができる。
【０４０１】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の明らかに別のクラスは、Ｃｕａｒｄｏ他、「５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒドラゾンの合成と生物学的評価」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６巻、１７３−１８０ページ、１９９８年に記載されている２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒドラゾンのクラスである。このタイプの化合物は、一般式（５．２．１０）で表わされる。
【化１８５】
2004518691.tif 000180
ただし“Ｈｅｔ”は、ベンゾオキサゾル−２−イル；ベンズチアゾル−２−イル；ピリジン−２−イル；ピラジン−２−イル；ピリミジン−２−イル；４−フェニルピリミジン−２−イル；４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル；４−メチルピリミジン−２−イル；４，６−ジメチルピリミジン−２−イル；４−ブチルピリミジン−２−イル；４，６−ジブチルピリミジン−２−イル；４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イルのいずれかである。
【０４０２】
一般式（５．２．８）のＮ−（５位が置換された）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、または一般式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、またはその誘導体で上に説明したものは、どれでも一般式（１．０．０）の化合物と組み合わせると、本発明の実施態様になる。
【０４０３】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤のさらに別のクラスは、メトキシテトラヒドロピランのクラスである。このクラスには、ゼネカ社のＺＤ−２１３８が属する。ＺＤ−２１３８は、一般式（５．２．１１）で表わされる。
【化１８６】
2004518691.tif 000181
ＺＤ−２１３８は、多数の種の中で、非常に選択性があり、経口での活性が大きい。そのため経口投与による喘息と関節リューマチの治療においてこれまで評価され続けてきた。ＺＤ−２１３８とその誘導体についてのさらに詳しいことは、Ｃｒａｗｌｅｙ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第３５巻、２６００ページ、１９９２年；Ｃｒａｗｌｅｙ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第３６巻、２９５ページ、１９９３年に開示されている。
【０４０４】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の別のクラスは、スミスクライン・ビーチャム社の化合物ＳＢ−２１０６６１が属するクラスである。ＳＢ−２１０６６１は、一般式（５．２．１２）で表わされる。
【化１８７】
2004518691.tif 000182
【０４０５】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤のさらに別の互いに関連した２つのクラスには、ピリジニル置換された一連の２−シアノナフタレン化合物と、一連の２−シアノキノリン化合物が含まれる。これらはメルク・フロストによって発見されたものである。５−リポキシゲナーゼ阻害剤のこれら２つのクラスの具体例はＬ−７３９，０１０とＬ−７４６，５３０であり、それぞれ一般式（５．２．１３）と（５．２．１４）で表わされる。
【化１８８】
2004518691.tif 000183
【０４０６】
Ｌ−７３９，０１０とＬ−７４６，５３０に関する詳細は、Ｄｕｂｅｅ他、「強力な５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのキノリン：Ｌ−７４６，５３０の合成と生物学的プロファイル」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第８巻、１２５５−１２６０ページ、１９９８年；ＷＯ ９５／０３３０９（Ｆｒｉｅｓｓｅｎ他）に開示されている。
【０４０７】
一般式（５．２．１１）で表わされるゼネカ社のＺＤ−２１３８が含まれるメトキシテトラヒドロピランのクラス；あるいは一般式（５．２．１２）で表わされるリード化合物ＳＢ−２１０６６１とこの化合物が属するクラス；あるいはＬ−７３９，０１０が属する一連のピリジニル置換された２−シアノナフタレン化合物、またはＬ−７４６，５３０が属する一連の２−シアノキノリン化合物；あるいは上記のすべてのクラスの上記誘導体は、一般式（１．０．０）の化合物と組み合わせると、本発明の実施態様になる。
【０４０８】
５−リポキシゲナーゼ酵素以外にロイコトリエンの生合成において重要な役割を演じている内在性化合物は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）である。この５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の役割は、５−リポキシゲナーゼ酵素の直接的な役割と比べると間接的である。しかし５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のアンタゴニストは細胞におけるロイコトリエンの合成を抑制するのに使用されており、一般式（１．０．０）の化合物と組み合わせて使用されると本発明の実施態様になる。
【０４０９】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に結合することにより、存在するアラキドン酸の内在性プールの使用を阻止する化合物は、これまではインドール構造とキノリン構造から合成されてきた；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ他、前掲文献；Ｒｏｕｚｅｒ他、「強力かつ特異的なロイコトリエン合成阻害剤であるＭＫ−８８６は、イオノホアに攻撃された白血球中の５−リポキシゲナーゼが膜に結合するのを阻止し、逆転させる」、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、第２６５巻、１４３６〜１４４２ページ、１９９０年；Ｇｏｒｅｎｎｅ他、「強力なロイコトリエン合成阻害剤である｛（Ｒ）−２−キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−２−シクロペンチル酢酸｝（ＢＡＹ×１００５）：ヒトの気道における抗ＩｇＥへの攻撃に対する効果」、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、第２６８巻、８６８−８７２ページ、１９９４年を参照のこと。
【０４１０】
キフリポンナトリウムと呼ばれてきたＭＫ−５９１は、一般式（５．２．１５）で表わされる。
【化１８９】
2004518691.tif 000184
【０４１１】
上記のインドール化合物およびキノリン化合物のクラスと、これらクラスに属するＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、ＢＡＹ×１００５という具体的な化合物、あるいは上記のすべてのクラスの上記誘導体のうちの任意のものは、一般式（１．０．０）の化合物と組み合わせると、本発明の実施態様になる。
【０４１２】
９．２  ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４に対する受容体のアンタゴニストとの組み合わせ
一般式（１．０．０）で表わされる１つ以上の化合物を、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４に対する受容体のアンタゴニストと組み合わせて使用する。炎症応答の媒介という点でこれらロイコトリエンのうちで最も重要なのは、ＬＴＢ４とＬＴＤ４である。これらロイコトリエンに対する受容体のアンタゴニストのクラスについては、以下の段落で説明する。
【０４１３】
Ｌ−６５１，３９２が属する４−ブロモ−２，７−ジメトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オンは、ＬＴＢ４に対する受容体の強力なアンタゴニストであり、アメリカ合衆国特許第４，９３９，１４５号（Ｇｕｉｎｄｏｎ他）と第４，８４５，０８３号（Ｌａｕ他）に記載されている。Ｌ−６５１，３９２は、一般式（５．２．１６）で表わされる。
【化１９０】
2004518691.tif 000185
【０４１４】
ＣＧＳ−２５０１９ｃが属するアミジノ化合物のクラスは、アメリカ合衆国特許第５，４５１，７００号（ＭｏｒｒｉｓｓｅｙとＳｕｈ）；第５，４８８，１６０号（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ）；第５，６３９，７６８号（ＭｏｒｒｉｓｓｅｙとＳｕｈ）に記載されている。ＬＴＢ４に対する受容体のアンタゴニストの典型は、一般式（５．２．１７）で表わされるＣＧＳ−２５０１９ｃである。
【化１９１】
2004518691.tif 000186
【０４１５】
ＬＴＢ４に対する受容体のアンタゴニストであるベンゾオキサオールアミンのクラスに属するオンタゾラストは、ヨーロッパ特許第５３５，５２１号（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ）に記載されており、一般式（５．２．１８）で表わされる。
【化１９２】
2004518691.tif 000187
【０４１６】
同じ研究者グループが、ＬＴＢ４に対する受容体のアンタゴニストであるベンゼンカルボキシイミダミドのクラスも発見した。このクラスはＷＯ ９７／２１６７０（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ他）とＷＯ ９８／１１１１９（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ他）に記載されている。典型例はＢＩＩＬ ２８４／２６０であり、一般式（５．２．１９）で表わされる。
【化１９３】
2004518691.tif 000188
【０４１７】
ザフィルルカストは、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４に対する受容体のアンタゴニストであり、アコレート（登録商標）の商品名で市販されている。これは複素環式アミド誘導体のクラスに属しており、アメリカ合衆国特許第４，８５９，６９２号（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ他）；第５，３１９，０９７号（ＨｏｌｏｈａｎとＥｄｗａｒｄｓ）；第５，２９４，６３６号（ＥｄｗａｒｄｓとＳｈｅｒｗｏｏｄ）；第５，４８２，９６３号；第５，５８３，１５２号（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ他）；第５，６１２，３６７号（Ｔｉｍｋｏ他）に記載されている。ザフィルルカストは、一般式（５．２．２０）で表わされる。
【化１９４】
2004518691.tif 000189
【０４１８】
アブルカストは、ＬＴＤ４に対する受容体のアンタゴニストであり、Ｒｏ ２３−３５４４／００１と書かれる。アブルカストは、一般式（５．２．２１）で表わされる。
【化１９５】
2004518691.tif 000190
【０４１９】
モンテルカストは、ＬＴＤ４に対する受容体のアンタゴニストであり、シンギュレア（登録商標）の商品名で市販されている。これは、アメリカ合衆国特許第５，５６５，４７３号に記載されており、一般式（５．２．２２）で表わされる。
【化１９６】
2004518691.tif 000191
【０４２０】
ＬＴＤ４に対する受容体の上記以外のアンタゴニストとしては、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ ４５７１５Ａ）、ＢＡＹ×７１９５などが挙げられる。
【０４２１】
Ｌ−６５１，３９２が属する上記のフェノチアジン−３−オン化合物のクラス；ＣＧＳ−２５０１９ｃが属するアミジノ化合物のクラス；オンタゾラストが属するベンゾオキサオールアミンのクラス；ＢＩＩＬ ２８４／２６０が属するベンゼンカルボキシイミダミドのクラス；ザフィルルカストが属する複素環式アミド誘導体のクラス；アブルカストおよびモンテルカストと、これらが属する化合物のクラス；上記のすべてのクラスの上記誘導体のうちの任意のものは、一般式（１．０．０）の化合物と組み合わせると、本発明の実施態様になる。
【０４２２】
９．３  他の治療薬とで、さらに別の組み合わせを形成する
一般式（１．０．０）の化合物を他の治療薬や非治療薬と組み合わせて使用すると本発明のさらに別の実施態様になり、この明細書に記載した極めて多数の病気、異常、疾患を治療するのに有効である。そうした実施態様には、一般式（１．０．０）で表わされる１つ以上の化合物を、以下に示すもののうちの１つ以上と組み合わせたものが含まれる。
（ａ）ＰＤＥ４阻害剤（ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤など）；
（ｂ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）のアンタゴニスト；
（ｃ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤と、血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストの両方の機能を持つもの；
【０４２３】
（ｄ）ロイコトリエンのアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）（ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４のアンタゴニストなど）；
（ｅ）抗ヒスタミンＨ１受容体のアンタゴニスト（セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミンなど）；
（ｆ）胃保護Ｈ２受容体のアンタゴニスト；
（ｇ）α１−、α２−アドレナリン受容体のアゴニストで血管収縮交感神経様作用を持ち、充血除去のために経口投与または局所投与される薬剤（プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、偽性エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸エチルノルエピネフリンなど）；
（ｈ）α１−、α２−アドレナリン受容体のアゴニストと５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤の組み合わせ；
【０４２４】
（ｉ）抗コリン作動性剤（臭化イプラトロピウムなど）；
（ｊ）β１−〜β４−アドレナリン受容体のアンタゴニスト（イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール・メシラート、ピルブテロールなど）；
（ｋ）テオフィリンとアミノフィリン；
（ｌ）クロモグリカル酸ナトリウム；
（ｍ）ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）のアンタゴニスト；
（ｎ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤（ロフェコキシブなど）；酸化窒素ＮＳＡＩＤ；
（ｏ）インスリン様増殖因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）ミメティック；
（ｐ）サイクルソニド；
（ｑ）全身性副作用が少ない吸入式グルココルチコイド（フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンなど）；
（ｒ）トリプターゼ阻害剤；
（ｓ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト；
【０４２５】
（ｔ）内在性の炎症性物質に対するモノクローナル抗体；
（ｕ）ＩＰＬ ５７６；
（ｖ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤（エタナーセプト、インフリクシマブ、Ｄ２Ｅ７など）；
（ｗ）ＤＭＡＲＤ（レフルノミドなど）；
（ｘ）ＴＣＲペプチド；
（ｙ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；
（ｚ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
（ａａ）接着分子阻害剤（ＶＬＡ−４アンタゴニストなど）；
【０４２６】
（ｂｂ）カテプシン；
（ｃｃ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
（ｄｄ）グルコース−６ リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；
（ｅｅ）キニン−Ｂ１−受容体のアンタゴニスト、キニン−Ｂ２−受容体のアンタゴニスト；
（ｆｆ）オーロチオ基の形態になった金と、さまざまな親水基の組み合わせ；
（ｇｇ）免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート）；
（ｈｈ）抗痛風剤（例えば、コルチシン）；
（ｉｉ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えばアロプリノール）；
（ｊｊ）尿酸排泄促進剤（例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン）；
（ｋｋ）抗腫瘍剤、その中でも特に抗有糸分裂薬（ビンブラスチンやビンクリスチンなどのビンカアルカロイド）；
（ｌｌ）成長ホルモン分泌促進剤；
【０４２７】
（ｍｍ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、すなわちストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、アグレカナーゼ；その中でも特に、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）；
（ｎｎ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；
（ｏｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；
（ｐｐ）繊維芽細胞増殖因子（例えば塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ））
（ｑｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｒｒ）カプサイシン・クリーム；
（ｓｓ）抗嘔吐剤（ＮＫ−１受容体のアンタゴニストやＤ−４４１８など）；
（ｔｔ）抗うつ剤。
【０４２８】
発明の詳細な説明
１０．０  医薬組成物と医薬製剤
以下の説明は、一般式（１．０．０）の化合物を、たいていの場合は薬理学的に許容可能な従来の基剤と組み合わせ、必要な場合には他の治療薬や非治療薬も使用して、個々の患者に対して使用されるさまざまな投与経路に適していると同時に、治療の対象となるあらゆる患者の病気、異常、疾患にとって適切な製剤を形成するための方法に関する。
【０４２９】
本発明の医薬組成物に含まれるのは、本発明による１つ以上の上記抑制性組成物、または、やはり上に説明したその薬理学的に許容可能な塩と、特性および予想される性能が当業者によく知られている薬理学的に許容可能な基剤である。
【０４３０】
１回量の形態にするために基剤材料と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療を受ける宿主と投与形態によって異なることになる。しかし個々の患者に対する投与量、治療計画は、さまざまな因子（例えば、使用する個々の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、薬剤の組み合わせ、主治医の判断、治療する個々の疾患の程度）によって決まることを理解しておかなくてはならない。活性成分の量も、この活性成分と同時に投与する治療薬または予防薬がある場合には、これら薬剤が何であるかによって異なる可能性がある。
【０４３１】
本発明による上記化合物は、酸やエステルの形態、あるいはその化合物が属するのとは別のクラスの化合物の形態で使用することができる。従来技術で周知の上に詳しく説明した方法に従い、これら化合物をさまざまな有機酸、無機酸、塩基から誘導された薬理学的に許容可能な塩の形態で使用することも、本発明の範囲に含まれる。一般式（１．０．０）の化合物を含む活性成分は、それを塩にした形態で用いられることがしばしばある。それが当てはまるのは、特に、この塩の形態が、その活性成分の遊離形態、または以前に使用されていたその活性成分に関する何らかの他の塩の形態と比べ、その活性成分の薬物動態特性を改善する場合である。活性成分を薬理学的に許容可能な塩の形態にすることで、まず第一に、その活性成分が、以前は持っていなかった望ましい薬物動態特性を獲得する可能性があり、さらに、体内の治療活性に関し、その活性成分の薬物力学に好ましい影響が及ぶ可能性さえある。
【０４３２】
好ましい影響を受ける可能性のある上記活性成分の薬物動態特性としては、例えば、この活性成分が細胞膜を通過して輸送される方法が挙げられる。するとこの活性成分の吸収、供給、生体変換、排泄が、直接的に好ましい影響を受ける可能性がある。医薬組成物の投与経路は重要であり、解剖学的、生理学的、病理学的なさまざまな因子が生体利用性に極めて重要な影響を与える可能性がある。その一方で、活性成分の溶解性は、通常、使用する個々の塩の形態の特性に依存する。さらに、当業者であれば知っているように、活性成分の水溶液は、その活性成分を、治療を受けている患者の体内に最も早く吸収させるが、油溶液、懸濁液、固形投与形態だと、その活性成分の吸収はそれよりも遅くなる。経口投与による活性成分の消化は、安全、簡便さ、コスト上の理由から、最も好ましい。しかしそのような経口形態による吸収は、さまざまな物理的特性（例えば極性、胃腸粘膜の刺激による嘔吐、消化酵素と低ｐＨによる破壊、食物または他の薬剤が存在することによる不規則な吸収または推進、粘膜・腸内細菌叢・肝臓の酵素による代謝）からの好ましくない影響を受ける可能性がある。活性成分を薬理学的に許容可能なさまざまな形態の塩に組み込んだ製剤は、経口投与形態での吸収において遭遇する上記の１つ以上の問題を解決または緩和するのに効果的である可能性がある。
【０４３３】
上記の医薬塩の中で好ましいものとしては、酢酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラート、トロメタミンなどが挙げられる。
【０４３４】
本発明による化合物の多重塩は、本発明の範囲に含まれる。その場合、本発明の化合物には、薬理学的に許容可能なこのような塩を形成することのできる２つ以上の基が含まれている。典型的な多重塩としては、重酒石酸塩、ジ酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、三塩酸塩などが挙げられる。
【０４３５】
本発明の医薬組成物は、本発明による上記抑制性化合物のうちの任意の１つ以上、または、やはり上に説明したその薬理学的に許容可能な塩と、特性および予想される性能が当業者によく知られている薬理学的に許容可能な基剤を含んでいる。
【０４３６】
この明細書で用いる“基剤”という用語には、最終的な医薬組成物に好ましい特性を与える上で当業者によく知られた許容可能な希釈剤、添加剤、アジュバント、賦形剤、可溶化助剤、粘性調節剤、保存剤などが含まれる。そのような基剤を示すために本発明の医薬組成物において使用可能な薬理学的に許容可能な基剤を概観した後、さまざまなタイプの成分についてさらに詳しく説明する。典型的な基剤としては、イオン交換組成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミン）；リン酸塩；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；植物の飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物；水素化されたヤシ油；水；塩または電解質（例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）；コロイド状シリカ；三珪酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロースをベースとした物質（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース）；ポリエチレングリコール；ポリアクリレート；臘；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；羊毛脂などが挙げられる。
【０４３７】
さらに詳細には、本発明の医薬組成物で使用される基剤には、さまざまなクラスおよび種の添加剤がある。それらは、主として以下の段落に例示するものの中から独立に選択される。
【０４３８】
酸化剤とアルカリ化剤を添加すると、望むｐＨまたは所定のｐＨが得られる。酸化剤としては、例えば酢酸、氷酢酸、リンゴ酸、プロピオン酸などが挙げられる。アルカリ化剤としては、例えばエデトール、炭酸カリウム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。活性アミノ基（例えばジエタノールアミンやトロールアミン）を有するアルカリ化剤も使用することができる。
【０４３９】
医薬組成物を大きな圧力下のエーロゾルとして供給する場合には、エーロゾル推進剤が必要とされる。そのような推進剤としては、例えば許容可能なフルオロクロロヒドロ炭素（例えばジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、トリクロロモノフルオロメタン）；窒素；揮発性炭化水素（例えばブタン、プロパン、イソブタン）、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０４４０】
好ましくない疾患を以前から患っているとか、擦り傷または切り傷のある状態が長く続いているために感染しやすくなっている皮膚の細菌、真菌、原生動物に曝される領域に医薬組成物を局所的に投与する場合に、抗微生物剤（抗菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤など）を添加する。抗微生物剤としては、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸などの化合物が挙げられる。抗真菌剤としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどの化合物が挙げられる。
【０４４１】
本発明による医薬組成物の中で潜在的に害のある微生物が増殖するのを防ぐため、本発明の医薬組成物には抗微生物用保存剤を添加する。微生物は、通常は組成物の水相に侵入するが、ときには油相において増殖することもある。したがって、水溶性かつ油溶性である保存剤が望ましい。適切な抗菌性保存剤としては、例えば、ｐ−ヒドロ安息香酸のアルキルエステル、プロピオン酸塩、フェノキシエタノール、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ヒダントイン誘導体、第四級アンモニウム化合物、カチオン性ポリマー、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）三ナトリウムなどが挙げられる。保存剤は、全組成物の約０．０１重量％〜約２．０重量％の範囲で使用することが好ましい。
【０４４２】
医薬組成物の全成分を、その組成物そのものに存在している酸化剤または使用環境に存在している酸化剤による劣化または分解から保護するため、抗酸化剤を添加する。抗酸化剤としては、アノキソマー、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、次亜リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピルオクチル、没食子酸ドデシル、メタ重亜硫酸ナトリウム、二酸化イオウ、トコフェロールなどが挙げられる。
【０４４３】
完成した組成物が外部の薬剤の影響を受けたりその組成物の成分の平衡がシフトしたりするのを避けてその組成物の望ましいｐＨが維持されるようにするため、緩衝剤を用いる。緩衝剤は、医薬組成物の調製において当業者になじみのあるもの（例えば酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、一塩基リン酸カリウム、酒石酸）の中から選択することができる。
【０４４４】
キレート剤を使用することにより、医薬組成物のイオン強度を維持するのを助け、破壊性のある化合物や金属と結合させてそのような化合物や金属を効果的に除去する。キレート剤としては、例えば、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸が挙げられる。
【０４４５】
本発明の医薬組成物を局所的に投与する場合には、皮膚活性剤を添加する。皮膚活性剤としては、例えば、傷治癒剤（例えばペプチド誘導体、酵母、パンテノール、ヘキシルレソルシノール、フェノール、テトラサイクリンヒドロクロリド、ラミン、キネチン）；皮膚ガンを治療するためのレチノイド（例えばレチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、アロチノイド）；皮膚の感染症を治療するためのマイルドな抗菌剤（例えばレソルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、クリンダマイシン）；体部白癬、足部白癬、カンジダ症、癜風を治療するための抗真菌剤（例えばグリセオフルビン、アゾール類（ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾールなど）、アリルアミン類（ナフチフィン、テルフィナフィンなど））；皮膚単純ヘルペス、帯状疱疹、水疱瘡を治療するための抗ウイルス剤（例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル）；掻痒症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎を治療するための抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、セチリジン、アクリバスチン、テメラスチン）；痛み、炎症、かゆみの局所的麻酔剤（例えばベンゾカイン、リドカイン、ジブカイン、プラモキシンヒドロクロリド）；痛みや炎症の局所的鎮痛剤（例えばサリチル酸メチル、カンフル、メントール、レソルシノール）；感染を防ぐ局所的消毒剤（例えば塩化ベンザルコニウム、プロビドン−イオジン）；ビタミンとその誘導体（例えばトコフェロール、酢酸トコフェロール、レチノイン酸、レチノール）が挙げられる。
【０４４６】
安定な製剤を調製するための助剤として、分散剤および懸濁剤を用いる。分散剤および懸濁剤としては、例えばポリギーナン、ポビドン、二酸化ケイ素が挙げられる。
【０４４７】
柔軟剤は、皮膚、中でも水分が過剰に失われることによって乾燥した皮膚を柔らかく、しかも滑らかにする化合物である。柔軟剤は、非油性かつ水溶性であることが好ましい。このような柔軟剤は、局所的に塗布するための本発明の医薬組成物と組み合わせて使用する。柔軟剤としては、例えば、炭化水素油、炭化水素臘、トリグリセリドエステル、アセチル化されたモノグリセリド、Ｃ１０−Ｃ２０脂肪酸のメチルエステルおよびその他のアルキルのエステル、Ｃ１０−Ｃ２０脂肪酸、Ｃ１０−Ｃ２０脂肪アルコール、ラノリンとその誘導体、多価アルコールのエステル（ポリエチレングリコール（２００〜６００）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、臘エステル、リン脂質、ステロール）；水中油エマルジョンの調製に用いられる乳化剤；添加剤（例えばラウロカプラム、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル）；湿潤剤（例えばソルビトール、グリセリン、ヒアルロン酸）；軟膏のベース（例えばペトロラタム、ポリエチレングリコール、ラノリン、ポロキサマー）；浸透促進剤（例えばジメチルイソソルバイド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））；保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、プロピルパラベン、第四級アンモニウム化合物（安息香酸カリウムなど）、チメロサール）；金属イオン封鎖剤（シクロデキストリンなど）；溶媒（例えばアセトン、アルコール、アミレン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、ピーナツ油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、二酢酸ポリエチレングリコール、ゴマ油、精製水）；安定化剤（例えばサッカリン酸カルシウム、チモール）；界面活性剤（例えば塩化ラピリウム、ラウレス４（すなわちα−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））、ポリエチレングリコールモノドデシルエーテル）などが挙げられる。
【０４４８】
水中油エマルジョンが本発明の医薬組成物のベースとなっている場合には、そのエマルジョンを調製するのに乳化剤（乳化・強化剤、エマルジョン助剤を含む）を使用する。そのような乳化剤としては、例えば、非イオン性乳化剤（Ｃ１０−Ｃ２０脂肪アルコールなど）、２〜２０モルのエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドと縮合したこれら脂肪アルコール、２〜２０モルのエチレンオキシドと縮合した（Ｃ６−Ｃ１２）アルキルフェノール、エチレングリコールのモノ−およびジ−Ｃ１０−Ｃ２０脂肪酸エステル、Ｃ１０−Ｃ２０脂肪酸モノグリセリド、ジエチレングリコール、分子量が２００〜６０００のポリエチレングリコール、分子量が２００〜３０００のポリプロピレングリコールのほか、特に、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、親水性臘エステル、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、モノ−グリセリド、ジ−グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、エチレングリコールおよびポリオキシエチレングリコールのモノステアリン酸エステルと、エチレングリコールおよびポリオキシエチレングリコールのジステアリン酸エステルの混合物、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。活性アミノ基を含む乳化剤も使用することができ、その典型例としては、アニオン性乳化剤（脂肪酸石鹸（例えばＣ１０−Ｃ２０脂肪酸のナトリウム石鹸、カリウム石鹸、トリエタノールアミン石鹸）；アルカリ金属、アンモニウム、置換されたアンモニウムを含む、硫酸（Ｃ１０−Ｃ３０）アルキル、スルホン酸（Ｃ１０−Ｃ３０）アルキル、硫酸（Ｃ１０−Ｃ５０）アルキルエトキシエーテルなどが挙げられる。他の適切な乳化剤としては、ひまし油、水素化されたひまし油；レシチン；２−プロピオン酸のポリマーとアクリル酸のポリマーを合わせたもの（どちらのポリマーもスクロースおよび／またはペンタエリトリトールのアリルエーテルと架橋しており、製品ごとに粘性率が異なるために製品名であるカーボマー９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、１３４２によって同定される）が挙げられる。活性アミノ基を含むカチオン性乳化剤も使用することができ、具体的には、第四級アンモニウム化合物、モルホリニウム化合物、ピリジニウム化合物などが挙げられる。同様に、活性アミノ基を含む両性乳化剤（例えばココベタイン、ラウリルジメチルアミンオキシド、ココイルイミダゾリン）も使用することができる。有用な乳化・強化剤としては、セチルアルコールとステアリン酸ナトリウムが挙げられ；乳化助剤としては、オレイン酸ステアリン酸とステアリルアルコールが挙げられる。
【０４４９】
添加剤としては、例えばラウロカプラム、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルなどが挙げられる。
【０４５０】
本発明の医薬組成物を局所的に投与する場合には、浸透促進剤を使用することができる。浸透促進剤としては、例えば、ジメチルイソソルバイド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられる。このような組成物には、一般に、軟膏のベース（例えばペトロラタム、ポリエチレングリコール、ラノリン、ポロキサマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマーであり、界面活性剤または乳化剤としても機能する））も含まれている。
【０４５１】
周囲の微生物からの攻撃によって本発明の医薬組成物が分解するのを防ぐため、保存剤を使用する。保存剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール、メチルパラゲン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピルパラベン、第四級アンモニウム化合物（特に塩化ポリキセトニウムなどのポリマー）、安息香酸カリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、チメロサールが挙げられる。
【０４５２】
本発明による医薬組成物の安定性を向上させるため、金属イオン封鎖剤を使用する。金属イオン封鎖剤としては、例えばシクロデキストリンが挙げられる。シクロデキストリンは、さまざまな物質と包接複合体を形成することができる天然の環式オリゴ糖のファミリーであり、環のサイズはさまざまである。環内に６個のグルコース残基を有するものはα−シクロデキストリン、７個のグルコース残基を有するものはβ−シクロデキストリン、８個のグルコース残基を有するものはγ−シクロデキストリンと一般に呼ばれる。適切なシクロデキストリンとしては、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン、カチオン化されたシクロデキストリンが挙げられる。
【０４５３】
本発明の医薬組成物を調製するのに使用できる溶媒としては、例えばアセトン、アルコール、アミレン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、ピーナツ油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ゴマ油、精製水が挙げられる。
【０４５４】
使用するのに適した安定化剤としては、例えばサッカリン酸カルシウム、チモールが挙げられる。
【０４５５】
局所的に塗布する製剤に望む粘度と取り扱い特性を与えるため、強化剤を一般に使用する。強化剤としては、例えば、セチルエステル臘、ミリスチルアルコール、パラフィン、合成パラフィン、乳化用臘、微小結晶臘、白臘、黄臘が挙げられる。
【０４５６】
本発明の医薬組成物にさまざまな望ましい特性を与えて得られる結果を改善するため、糖がしばしば用いられる。糖としては、例えば単糖、二糖、多糖が挙げられ、具体的にはグルコース、キシロース、フルクトース、レオース、リボース、ペントース、アラビノース、アロース、タロース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、エリスロース、グリセルアルデヒド、あるいはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０４５７】
多成分からなる本発明の医薬組成物を安定化させ、その組成物の既存の特性を向上させ、その組成物に望ましい新規な特性を与えるため、界面活性剤を使用する。界面活性剤は、水の表面張力を低下させるための湿潤剤および発泡防止剤として、また、乳化剤、分散剤、浸透剤としても使用される。界面活性剤としては、例えば、塩化ラピリウム；ラウレス４（すなわちα−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））またはポリエチレングリコールモノドデシルエーテル；ラウレス９（すなわち、分子１個につき平均して９個のエチレンオキシド基を有するポリエチレングリコールモノドデシルエーテルの混合物）；ノノキシノール４、９、１０（すなわちポリエチレングリコールモノ（ｐ−ノニルフェニル）エーテル）；ノノキシノール１５（すなわちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシペンタ−デカ（オキシエチレン））；ノノキシノール３０（すなわちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシトリアコンタ（オキシエチレン））；ポロキサレン（すなわちポリエチレン−ポリプロピレングリコール・タイプで分子量が約３０００の非イオン性ポリマー）；軟膏のベースに関する上記の説明で言及したポロキサマー；ステアリン酸ポリオキシル８、４０、５０（すなわちポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）， α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−）；オクタデカノエート；ポリオキシル１０オレイルエーテル（すなわちポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）， α−［（Ｅ）−９−オクタデセニル−ω−ヒドロキシ−）；ポリソルベート２０（すなわちソルビタン， モノドデカノエート， ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））；ポリソルベート４０（すなわちソルビタン， モノヘキサデカノエート， ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））；ポリソルベート６０（すなわちソルビタン， モノオクタデカノエート， ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））；ポリソルベート６５（すなわちソルビタン， トリオクタデカノエート， ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））；ポリソルベート８０（すなわちソルビタン， モノ−９−モノデセノエート， ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））；ポリソルベート８５（すなわちソルビタン， トリ−９−オクタデセノエート， ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））；ラウリル硫酸ナトリウム；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；モノパルミチン酸ソルビタン；モノステアリン酸ソルビタン；セスキオレイン酸ソルビタン；トリオレイン酸ソルビタン；トリステアリン酸ソルビタンが挙げられる。
【０４５８】
本発明の医薬組成物は、当業者に周知の非常に直接的な方法で調製することができる。本発明の医薬組成物が単純な水溶液および／または他の溶媒の溶液である場合には、組成物全体を構成するさまざまな成分を効果的な任意の順番で混合する。この順番は、主に便利さを考慮して決まることになろう。これら成分は、水溶性は低いが水と共存している同じ溶媒への溶解性は十分であるため、すべて、その共存溶媒に溶かすことができる。その後、基剤の水の部分にその共存溶媒溶液を添加すると、その中の溶質が水に溶けることになる。この懸濁液／溶液にするプロセスを促進するため、界面活性剤を使用することができる。
【０４５９】
本発明の医薬組成物をエマルジョンの形態にする場合には、以下の一般的な手続きに従ってこの医薬組成物の諸成分を混合する。まず最初に連続的な水相を約６０℃〜約９５℃の範囲、好ましくは約７０℃〜約８５℃の範囲に加熱する。どの温度にするかは、水中油エマルジョンを構成する成分の物理的、化学的特性に応じて異なる。連続的な水相が選択した温度に到達すると、この段階で添加すべき最終組成物の成分を水と混合し、高速で撹拌しながら分散させる。次に、水の温度をほぼ元のレベルに戻した後、次の段階を構成する組成物の成分を、適度に撹拌している組成物混合物に添加する。混合は、最初の２段階の成分が何であるかに応じ、約５〜約６０分間、好ましくは約１０〜約３０分間にわたって続ける。その後、この組成物混合物を受動的または能動的に約２０℃〜約５５℃の範囲の温度まで冷却し、残っている段階のすべての成分を添加する。その後、十分な量の水を添加し、組成物全体が最初に決めた所定の濃度になるようにする。
【０４６０】
本発明によれば、医薬組成物は、減菌注射調製物の形態にすることができる。それは、例えば減菌注射水性懸濁液または減菌注射油性懸濁液である。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤とを用い、従来技術において知られている方法に従って製剤にすることができる。減菌注射調製物は、非毒性で非経口投与が許容される希釈液または溶媒に溶かした減菌注射溶液または減菌注射懸濁液にすることもできる。例えば、１，３−ブタンジオールに溶かした溶液にすることができる。使用することのできる許容可能な賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液などが挙げられる。さらに、減菌不揮発性油も、溶媒または懸濁媒体として適している。この目的で、合成されたモノグリセリドやジグリセリドなどの任意の減菌不揮発性油を使用することができる。脂肪酸（例えばオレイン酸）やそのグリセリド誘導体は、薬理学的に許容可能な天然の油（例えばオリーブ油、ひまし油）をポリオキシエチル化したものと同様、注射物の調製に有用である。これら油溶液または油懸濁液には、長鎖アルコール希釈液または分散液（例えばＲｈ、ＨＣＩＸ、または同様のアルコール）が含まれていてもよい。
【０４６１】
本発明の医薬組成物は、経口投与が許容される任意の製剤（例えばカプセル、錠剤、水性懸濁液、水溶液など）の形態で経口投与することができる。経口利用する錠剤の場合には、一般に使用される基剤として、ラクトースやコーンスターチが挙げられる。一般に潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）も添加される。カプセルの形態で経口投与する際に有用な希釈剤としては、ラクトースや乾燥させたコーンスターチが挙げられる。経口利用するにあたって水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。望むのであれば、ある種の甘味剤、着香剤、着色剤も添加することができる。別の方法として、本発明の医薬組成物は、直腸に投与するための座薬の形態で投与することができる。座薬は、室温では固体だが直腸温では液体になり、したがって直腸で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性添加剤を、薬剤と混合することによって調製できる。そのような添加剤の材料としては、ココアバター、蜜臘、ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０４６２】
本発明の医薬組成物は、局所的に投与することもできる。これは、特に、目、皮膚、腸管下部の疾患など、治療標的が、局所投与によって容易にアクセスできる領域または器官である場合に当てはまる。適切な局所用製剤は、それぞれの領域または器官について容易に調製できる。
【０４６３】
腸管下部への局所投与は、上記のような直腸座薬製剤にして、あるいは適切な浣腸製剤にして行なうことができる。局所的に活性のある経皮パッチも使用することができる。
【０４６４】
局所投与を行なうため、医薬組成物を、１種類以上の基剤に分散または溶解した活性成分を含む適切な軟膏の形態にすることができる。本発明の化合物を局所投与するための基剤としては、鉱油、ペトロラタム、白ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用の臘、水などが挙げられる。別の方法として、医薬組成物は、１種類以上の薬理学的に許容可能な基剤に分散または溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームの形態にすることもできる。適切な基剤としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート、セチルエステル臘、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水などが挙げられる。
【０４６５】
本発明の範囲に含まれる医薬組成物としては、ＰＤＥ４、中でもＰＤＥ４Ｄの活性が変化することに伴うこの明細書に記載したような病気、異常、疾患を治療または予防するのに必要な本発明の化合物を含む活性成分の治療に有効な量を、全身投与に適した投与形態にしたものが挙げられる。そのような医薬組成物は、上記活性成分を適切な液体の形態で含んでおり、以下に示す（１）〜（４）のいずれかの手段で供給されることになる。（１）動脈内、皮膚内、経皮、皮下、筋肉内、髄腔内、包膜内、静脈内への注射または輸液。このとき上記活性成分は、（ａ）溶液中に溶質として含まれる；（ｂ）エマルジョンの不連続相、または注射または輸液の際に逆転する逆エマルジョンの不連続相に含まれる（エマルジョンには適切な乳化剤が含まれている）；（ｃ）懸濁液の中にコロイドまたは微粒子の形態になった分散固体として含まれる（懸濁液には適切な懸濁剤が含まれている）、のいずれかである。（２）デポとして体内の適切な組織または腔への注射または輸液。このとき上記組成物は上記活性成分の貯蔵庫となり、その後、活性成分が遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出され、全身に供給される。（３）適切な固体形態にした上記医薬組成物の、体内の適切な組織または腔への点滴、吸入、散布。このとき上記活性成分は、（ａ）この活性成分を遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出する固体インプラント組成物に含まれる；（ｂ）肺に吸入される粒子組成物に含まれる；（ｃ）体内の適切な組織または腔に散布される粒子組成物に含まれる、のいずれかである。なおこの組成物は、必要に応じて活性成分を遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出する。（４）上記活性成分を経口供給するために適切な固体または液体の形態にした上記医薬組成物の摂取。このとき活性成分は、（ａ）固体投与形態に含まれる；（ｂ）液体投与形態に含まれる、のいずれかである。
【０４６６】
上記医薬組成物の具体的な投与形態としては、例えば以下の（１）と（２）がある。（１）特殊なタイプのインプラントとしての座薬。座薬は、室温では固体だが体温で溶ける基質を含んでおり、その基質に染み込ませた活性成分がゆっくりと放出されて身体の周囲組織に入り、そこで活性成分が吸収され、輸送されて全身投与効果を及ぼす。（２）固体経口投与形態。この場合、投与形態は、（ａ）経口用の錠剤、カプセル、カプレット、薬用ドロップ、トローチ、多重微粒子；（ｂ）治療対象である患者の胃における放出や吸収を防ぎ、胃から離れた地点に容易に供給できるように腸溶コーティングした錠剤とカプセル；（ｃ）最長で２４時間まで活性成分が制御された状態で全身に供給される、徐放性で経口用の錠剤、カプセル、微粒子；（ｄ）素早く溶ける錠剤；（ｅ）カプセル化した溶液；（ｆ）経口用ペースト；（ｇ）治療対象である患者の食物に含まれている、あるいは組み込まれる粒子の形態；（ｈ）溶液、懸濁液、エマルジョン、逆エマルジョン、エリキシル、抽出液、チンキ、濃縮液からなるグループの中から選択した経口用の液体投与形態、からなるグループの中から選択する。
【０４６７】
本発明の範囲に含まれる医薬組成物としては、ＰＤＥ４、中でもＰＤＥ４Ｄの活性が変化することに伴うこの明細書に記載したような病気、異常、疾患を治療または予防するのに必要な本発明の化合物を含む活性成分の治療に有効な量を、治療対象である患者に局所投与するのに適した投与形態にしたものが挙げられる。そのような医薬組成物は上記活性成分を適切な液体の形態で含んでおり、その活性成分は、以下に示す（１）または（２）の手段で供給されることになる。
【０４６８】
（１）局所部位、すなわち動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内、包嚢内、皮膚内、経皮、叢生内、靭帯内、骨髄内、筋肉内、鼻孔内、神経内、眼内（すなわち目への投与）、骨内、骨盤内、心膜内、脊髄内、胸骨内、滑膜内、足根骨内、包膜内への注射または輸液。このとき活性成分を遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出する成分が上記局所部位に注射または輸液されるが、この活性成分は、（ａ）溶液中に溶質として含まれる；（ｂ）エマルジョンの不連続相、または注射または輸液の際に逆転する逆エマルジョンの不連続相に含まれる（エマルジョンには適切な乳化剤が含まれている）；（ｃ）懸濁液の中にコロイドまたは微粒子の形態になった分散固体として含まれる（懸濁液には適切な懸濁剤が含まれている）、のいずれかである。
【０４６９】
（２）上記活性成分を局所部位に供給するためのデポとして注射または輸液。このとき上記組成物は上記活性成分の貯蔵庫となり、その後、活性成分が局所部位に対して遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出される。また上記組成物は、上記活性成分が優勢な局所活性を持っていて全身に及ぶ活性はほとんど持たないことを保証する成分も含んでいる。あるいは上記組成物は、適切な固体形態になった有効成分を含んでおり、阻害剤であるこの組成物を（３）上記局所部位に点滴、吸入、散布によって供給する。このとき上記活性成分は、（ａ）この活性成分を遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出する固体インプラント組成物に含まれる；（ｂ）肺に吸入される粒子組成物に含まれる；（ｃ）局所部位に吹き込まれる粒子組成物に含まれる、のいずれかである。なおこの組成物は、上記活性成分が優勢な局所活性を持っていて全身に及ぶ活性はほとんど持たないことを保証する成分を含んでおり、必要に応じて活性成分を局所部位に遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出する。目で使用するには、医薬組成物を、等張ｐＨ調整減菌生理食塩水の中で微粒子化した懸濁液として、あるいはより好ましい方法として、等張ｐＨ調整減菌生理食塩水に溶かした溶液として製剤化することができる。このとき保存剤（例えば塩化ベンジルアルコニウム）は含まれている場合と含まれていない場合がある。別の方法として、目で使用するにあたって医薬組成物をペトロラタムなどの軟膏として製剤化することもできる。
【０４７０】
本発明の医薬組成物は、鼻孔エーロゾルによって、あるいは噴霧器、乾燥粉末吸入器、投与量計測式吸入器を用いた吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤の当業者に周知の方法に従って調製し、生理食塩水に溶かした溶液にすることができる。そのとき、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を高める吸収促進剤、ヒドロフルオロカーボン、一般的な他の可溶化剤または分散剤のいずれか、あるいはこれらの組み合わせが用いられる。
【０４７１】
すでに述べたように、一般式（１．０．０）で表わされる本発明の活性成分は、適切な液体形態になった医薬組成物として、治療対象である患者に対し、注射または輸液によって全身投与することができる。患者の体内には、適切な製剤にされた医薬組成物を注射または輸液したとき、その医薬組成物が治療対象であるその患者の身体全体とあらゆる器官系に浸透することを可能にする多数の部位および器官系が存在している。注射は、１回量の医薬組成物を、通常は注射器で、関係する組織に強制的に注入する操作である。注射の最も一般的なタイプは、筋肉内、静脈内、皮下への注射である。これとは対照的に、輸液は、医薬組成物を、関係する組織に少しずつ導入する方法である。輸液の最も一般的なタイプは、静脈内輸液である。他のタイプの注射または輸液としては、動脈内、皮膚内、経皮（皮下も含む）、脊髄内、包膜内への注射または輸液が挙げられる。このような液体状医薬組成物では、活性成分が溶質として溶液中に含まれるようにすることができる。これは、そのような組成物の最も一般的で最も好ましいタイプであるが、そのためには十分に優れた水溶性を有する塩の形態になった活性成分が必要とされる。水（または生理食塩水）は、そのような組成物にとって極めて好ましい溶媒である。場合によっては過飽和溶液を使用することもできるが、安定性の問題があるため、毎日のように使用するには非実用的である。
【０４７２】
一般式（１．０．０）で表わされる化合物の中には、必要とされる程度の水溶性がないため水溶液にできないものが存在していることがあるが、その場合には、当業者であればエマルジョンを調製することができる。エマルジョンというのは、ある１つの液体を小粒子化し（不連続相または内部相）、この液体とは混和しない第２の液体（連続相または外部相）全体の中に分散させたものである。薬理学的に許容可能な乳化剤を用い、２つの液体を乳化状態に維持する。したがって、活性成分が水に溶けない油であれば、その活性成分をエマルジョンとして投与することができる。このとき活性成分は、このエマルジョンの不連続相になっている。また、活性成分が、水には溶けないが、水と混和しない溶媒には溶けるのであれば、やはりエマルジョンを用いることができる。活性成分は、水中油エマルジョンと呼ばれるものの不連続相または内部相として使用されることが最も多いとはいえ、油中水エマルジョンと一般に呼ばれる逆エマルジョンの不連続相または内部相として使用することもできよう。この明細書では活性成分が水に溶けるため、単純な水溶液として投与することができよう。しかし逆エマルジョンは、血液などの水性媒体に注射または輸液すると逆転するため、水溶液を用いた場合と比べ、活性成分を水性媒体の中により迅速かつより効果的に分散させることができるという利点を有する。逆エマルジョンは、従来技術において周知の薬理学的に許容可能な適切な乳化剤を用いて調製される。活性成分の水溶性が限られている場合には、その活性成分を、懸濁液の中にコロイドまたは微粒子の形態にした懸濁固体として投与することもできる。なお懸濁液は、薬理学的に許容可能な適切な懸濁剤を用いて調製する。活性成分を含む懸濁固体は、遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出される組成物として製剤化することもできる。
【０４７３】
全身投与は液体を注射または輸液することによって実現されるケースが最も多いが、活性成分を固体として供給することが好ましい場合、あるいは必要な場合も多くある。固体の全身投与は、活性成分を含む適切な固体形態の医薬組成物を点滴、吸入、散布することによって実現される。活性成分の点滴により、固体インプラント組成物を体内の適切な組織または腔に入れることができる。このインプラントは、生体適合性と生体腐食性がある材料からなるマトリックスを含むことができる。この材料の内部には、固体状活性成分を分散さるか、あるいは液体状活性成分からなる粒子群または独立したセル群をトラップさせる。このマトリックスが分解し、生体に完全に吸収されることが望ましい。マトリックスの構成成分も、活性成分を、数ヶ月もの長期間にわたって制御放出、および／または徐放、および／または遅延放出するよう選択されていることが好ましい。
【０４７４】
“インプラント”という用語は、活性成分を含む固体状医薬組成物を表わすことが最も多いのに対し、“デポ”という用語は、通常は、活性成分を含む液体状医薬組成物を表わす。このデポは、体内の適切な組織または洞に置かれてリザーバまたはプールを形成し、周囲の組織および器官にゆっくりと移動し、場合によっては全身に供給される。しかしこのような区別は従来技術では必ずしもはっきりしておらず、したがって液体インプラントや固体デポ、さらにはそれぞれの固体形態と液体形態が混合したものさえ、本発明の範囲に含まれると考えられる。座薬はインプラントの一種であると見なすことができる。というのも座薬は、室温では固体だが体温で溶ける基質を含んでおり、その基質に染み込ませた活性成分がゆっくりと放出されて身体の周囲組織に入り、そこで活性成分が吸収され、輸送されて全身投与効果を及ぼすからである。
【０４７５】
全身投与は、粉末（すなわち活性成分を含む粒子状組成物）の吸入または吹き込みによって実現することもできる。例えば粉末の形態になった有効成分は、粒子状製剤をエーロゾル化するための従来装置を用いて肺に送り込むことができる。粒子状製剤としての活性成分は、単純に粉塵化して散布することにより、あるいは粒子状製剤をエーロゾル化するための従来装置を用いて散布すること（すなわち吹き込むこと、あるいは他の方法で分散させること）により、体内の適切な組織または洞に投与することもできる。粒子状組成物は、よくわかっている原理と既知の材料を利用し、活性成分が遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出されるように製剤化することもできる。
【０４７６】
液体または固体の形態になった本発明の活性成分を利用できる他の全身投与手段としては、経皮経路、鼻孔内経路、眼内経路が挙げられる。中でも経皮パッチを周知のドラッグ・デリバリー技術に従って調製し、治療対象である患者の皮膚に付着させることができる。付着後、活性成分が患者の皮膚の表皮を通過して真皮層に入り、そこで患者の全身循環の一部となり、最終的には活性成分が望む長期間にわたって全身に供給される。治療対象である患者の皮膚の表皮層の下（すなわち表皮と真皮の間）に設置するインプラントも、全身投与手段に含まれる。このようなインプラントは、周知の原理とこのデリバリー技術で一般に使用されている材料を利用して製剤化し、活性成分が遅延放出、および／または徐放、および／または制御放出されて患者の全身循環の中に入るようにすることができる。このような表皮下のインプラントは、設置するための装置や供給効率は経皮パッチと同じであるが、患者の皮膚の最上層に置かれているため、分解したり、損傷したり、事故によって取り除かれたりするという欠点がない。
【０４７７】
一般式（１．０．０）の活性成分を含む医薬組成物に関する上記の説明では、互いに同等な表現である“投与”、“〜の投与”、“投与する”、“ａを投与する”は、その医薬組成物に関して使用した。これら表現はこのように使われているため、治療を必要としている患者に、本発明の医薬組成物を、この明細書に記載した任意の投与経路で投与することを意味する。ただし活性成分は、患者の体内でＰＤＥ４の活性、中でもＰＤＥ４Ｄの活性が変化することに伴う病気、異常、疾患を治療するのに有効な一般式（１．０．０）の化合物、プロドラッグ、その誘導体、その代謝物である。したがって、患者に投与したときに直接的または間接的に一般式（１．０．０）の化合物を供給することのできる他の任意の化合物が本発明の範囲に含まれる。そのような化合物はプロドラッグとして認識されており、一般式（１．０．０）の化合物をプロドラッグの形態に調製するには、確立された多数の方法が利用できる。
【０４７８】
ＰＤＥ４の活性、中でもＰＤＥ４Ｄの活性が変化することに伴う病気、異常、疾患を治療または予防するのに有効な一般式（１．０．０）の化合物を投与する量と頻度は、さまざまな因子に依存する。因子としては、例えば、阻害剤の性質、患者の身体サイズ、治療目標、治療する病気の性質、使用する特定の医薬組成物、治療を行なう医師の所見と結論などが挙げられる。
【０４７９】
例えば経口投与の形態（例えば錠剤やカプセル）になっている場合には、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の適切な投与レベルは、１日に体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約５０．０ｍｇになろう。この投与レベルは、１日に体重１ｋｇ当たり約５．０μｇ〜約５．０ｍｇであることが好ましく、１日に体重１ｋｇ当たり約１０．０μｇ〜約１．０ｍｇであることがより好ましく、１日に体重１ｋｇ当たり約２０．０μｇ〜約０．５ｍｇであることが最も好ましい。
【０４８０】
気管支や肺に例えば粉末吸入器または噴霧器を用いて局所的に投与する場合には、一般式（１．０．０）で表わされる化合物の適切な投与レベルは、１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１μｇ〜約１０．０ｍｇになろう。この投与レベルは、１日に体重１ｋｇ当たり約０．５μｇ〜約０．５ｍｇであることが好ましく、１日に体重１ｋｇ当たり約１．０μｇ〜約０．１ｍｇであることがより好ましく、１日に体重１ｋｇ当たり約２．０μｇ〜約０．０５ｍｇであることが最も好ましい。
【０４８１】
上記のようにして使用される可能性のあるエーロゾルを局所投与する１日当たりの量の範囲を具体的に示すため、体重が１０ｋｇ〜１００ｋｇの場合を代表例として用いると、一般式（１．０．０）で表わされる化合物を含む活性成分の適切な投与レベルは、１日につき約１．０〜１０．０μｇと５００．０〜５０００．０ｍｇの間の値になる。この投与レベルは、１日につき約５．０〜５０．０μｇと５．０〜５０．０ｍｇの間の値であることが好ましく、１日につき約１００．０〜１０００．０μｇと１０．０〜１００．０ｍｇの間の値であることがより好ましく、１日につき約２００．０〜２０００．０μｇと５．０〜５０．０ｍｇの間の値であることが最も好ましい。ここに示した投与量の範囲は、所定の患者に対して１日当たりに投与する活性成分の総量である。１日当たりの投与回数は、活性成分の分解代謝速度とクリアランス速度を反映している活性成分半減期などの薬理学的因子および薬物動態因子のほか、治療効果をもたらすのに必要とされる、患者の体内における活性成分の血漿レベルの最少値と最適値や、他の体液中のレベルに依存することになる。
【０４８２】
１日当たりの投与回数と、１回の投与量に含まれる有効成分の量を決めるにあたっては、他の多数の因子も考慮する必要がある。このような他の因子のうちで重要なものの１つは、治療対象である患者一人一人の反応である。例えば活性成分を利用して喘息を治療または予防するためにエーロゾルの吸入によって活性成分を肺に局所投与する場合、供給装置を作動させることにより、吸入器の“パフ”からなる１〜４回分の用量が、毎日、投与されることになる。この場合、活性成分は、１回量に約５０．０μｇ〜約１０．０ｍｇ含まれている。
【０４８３】
発明の詳細な説明
１１．０  調製法と実際の実施例
一般式（１．０．０）で表わされる具体的な化合物を調製するのに用いた中間体を製造するための多数の調製法について以下に説明する。一般式（１．０．０）で表わされる特定の化合物の調製方法を示す多数の実施例も以下に提示する。これら調製法と実施例は、本発明の化合物と、当業者がその化合物を容易に調製できるようにする方法についてさらに詳しく説明するためのものである。当業者であれば、利用可能な他の多くの適切な方法や、以下に説明する方法に対して可能なバリエーションに気づくであろう。
【０４８４】
以下の説明は、本発明を説明することを目的としたものであり、明示的にであれ暗示的にであれ、本発明の範囲を制限する意図はまったくない。添付の請求の範囲は、本発明を説明し、本発明の範囲を明らかにし、本発明の特徴を指摘するためものである。
【０４８５】
以下の調製法では、ＧＣＭＳ法、ＡＭＰＩ法、ＡＰＣＩ法、サーモスプレー法を利用して得られた質量スペクトルを分析することにより、調製された化合物の特性を明らかにした。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはすべて、４００ＭＨｚの装置で得られた。
【０４８６】
調製法１
一般式（９．０．１）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸
【化１９７】
2004518691.tif 000192
３７５ｍｇ（１．４ミリモル）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、１．４ｍｌの１Ｍ ＬｉＯＨ、１０ｍｌのＴＨＦからなる混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この混合物を回転式蒸発によって濃縮したところ、黄色の油が得られた。この油を１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）で希釈すると白色の固形物が沈殿した。この固形物を濾過した後、乾燥ピストル中で乾燥させたところ、白色の粉末が２６５ｍｇ得られた。
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋−１）：２４５。
【０４８７】
以下に示す調製法１ａと１ｂの化合物は、調製法１の方法に従い、対応するオキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを代わりに用いて調製した。反応の継続時間は１〜２４時間であった。
【０４８８】
調製法１ａ
一般式（９．０．２）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸
【化１９８】
2004518691.tif 000193
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：２６６。
【０４８９】
調製法１ｂ
一般式（９．０．３）の４−（ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸
【化１９９】
2004518691.tif 000194
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：２２１。
【０４９０】
調製法２
一般式（９．０．４）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２００】
2004518691.tif 000195
６６５ｍｇ（３．５ミリモル）の４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、４１６ｍｇ（３．５ミリモル）の３−シアノフェノール、２．４ｇ（７．３ミリモル）のＣｓ２ＣＯ３、６０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を撹拌しながら油浴中で７２時間にわたって８０℃に温めた。次にこの混合物を冷却し、７０ｍｌの水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍｌ）。１つにまとめた抽出液を水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×５０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転式蒸発によって濃縮した。得られた油に対し、塩化メチレンを充填したバイオテージ・フラッシュ４０Ｓ（登録商標）シリカカラム上で溶離液として２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンを用いてクロマトグラフィを行なったところ、明るい黄色の油が３７５ｍｇ得られた。
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：２７５。
【０４９１】
以下に示す調製法２ａと２ｂの化合物は、調製法１の方法に従い、対応するフェノールを代わりに用いて調製した。反応の継続時間は１〜７２時間であった。
【０４９２】
調製法２ａ
一般式（９．０．５）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２０１】
2004518691.tif 000196
粗材料のままであった。
【０４９３】
調製法２ｂ
一般式（９．０．６）の４−（ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２０２】
2004518691.tif 000197
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：２５１。
【０４９４】
調製法３
一般式（９．０．７）の４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２０３】
2004518691.tif 000198
２．０ｇ（１２．２ミリモル）の４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸と６．２４ｍｌ（８５．６ｍｌ）のＳＯＣｌ２の混合物を還流させながら２時間にわたって撹拌した。次にこの混合物を回転式蒸発によって濃縮し、高真空下にて２時間にわたってポンピングした。次に、この材料をエタノールで希釈し、還流させながら１８時間にわたって加熱した。この混合物を回転式蒸発によって濃縮し、塩化メチレンで希釈した。塩化メチレンを用いてシリカ栓を通じて溶離し、回転式蒸発によって濃縮したところ、明るい黄色の固形物が１．４９ｇ得られた。
融点：４３〜４５℃。
【０４９５】
調製法４
一般式（９．０．８）の４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸
【化２０４】
2004518691.tif 000199
１０．３ｇ（６９．８ｍｇ）の４−クロロ−チアゾール−５−カルバルデヒド（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、１９９２年、９７３−９７８ページ）、２９６ｍｌ（２７９２ミリモル）の２−メチル−２−ブテン、２００ｍｌの第３ブタノールからなる混合物を撹拌している中に、５０．５ｇ（５５８ミリモル）のＮａＣｌＯ２と５０．２ｇ（４１９ミリモル）のＮａＨ２ＰＯ４を水３００ｍｌに溶かした溶液を一滴ずつ２０分間かけて添加した。この反応物を１時間にわたって撹拌した後、回転式蒸発によって体積を１／３に濃縮した。残留溶液を激しく撹拌しながら６ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、高真空下で一晩にわたって乾燥させたところ、白色の固形物が１０．６ｇ得られた。
融点：２３５〜２４０℃（分解）。
【０４９６】
調製法５
一般式（９．０．９）の２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オール
【化２０５】
2004518691.tif 000200
０℃にした３０ｍｌの無水ＴＨＦに１．９５ｇ（０．０１１モル）の２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリルを溶かした溶液を撹拌している中に、３４ｍｌ（０．０３４モル）の１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ４を一滴ずつ添加した。この混合物を室温まで温めた後、還流させながら３０分間にわたって加熱した。次にこの混合物を０℃に冷却し、２０ｍｌのＭｅＯＨを一滴ずつ添加することによって反応を停止させた。次に、これを７００ｍｌのＣＨＣｌ３で希釈し、１００ｍｌの水で洗浄した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、琥珀色の油が１．６ｇ得られた。
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：１８３。
【０４９７】
調製法６
一般式（９．０．１０）の２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリル
【化２０６】
2004518691.tif 000201
０℃にした３０ｍｌの無水ＴＨＦに４．７ｇ（０．０１９モル）の無水ＣｅＣｌ３を分散させた懸濁液を撹拌している中に、６ｍｌの３．０Ｍ ＣＨ３ＭｇＣｌを一滴ずつ添加した。０℃にて４５分間にわたって撹拌した。次に、２．５ｇ（０．０１５モル）の４−アセチル−２−フルオロ−ベンゾニトリルを２００ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした溶液を、０℃にて一滴ずつ添加した。０℃にて１時間にわたって撹拌した後、２Ｎの酢酸を一滴ずつ添加することによって反応を停止させた。この混合物を２００ｍｌの水の中に注ぎ、２Ｎの酢酸を用いて酸性化し、ｐＨを２にした。水層を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍｌ）。これら酢酸エチル抽出液を混合し、水で洗浄し（２×４０ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×４０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、油が得られた。次にこの油に対し、溶離液として５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィを行なったところ、琥珀色の油が１．９５ｇ得られた。
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：１７９。
【０４９８】
調製法７
一般式（９．０．１１）の４−アセチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化２０７】
2004518691.tif 000202
５．０ｇ（０．０２モル）の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル、６ｍｌのＴＥＡ、９０６ｍｇ（０．００２２モル）のｄｐｐｐ、５．８ｇ（０．０４モル）のＴｌＯＡｃ、４４８ｍｇ（０．００２モル）のＰｄ（ＯＡｃ）２を５０ｍｌのＤＭＦの中で混合したものからＮ２流のもとで空気を除いた。この混合物を７時間にわたって９０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷やし、２ＮのＨＣｌを２５ｍｌ添加し、３０分間にわたって撹拌した。この混合物を３００ｍｌの水の中に注ぎ、ＥｔＯ２で抽出した（２×３００ｍｌ）。１つにまとめた有機層を水で洗浄し（２×８０ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×８０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、油が得られた。次にこの油に対し、溶離液として３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィを行なったところ、黄色／オレンジ色の油が２．５ｇ得られた。
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：１６４。
【０４９９】
調製法８
一般式（９．０．１２）のトランス−（−）−１−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−エタノール
【化２０８】
2004518691.tif 000203
５００ｍｌのパー・ボトルに、４００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２、７．０ｇ（２４．１モル）のトランス−（−）−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル］−カルボン酸ベンジルエステル、１２５ｍｌの酢酸エチル、１２５ｍｌのＭｅＯＨを充填した。このボトルを５０ｐｓｉのＨ２のもとに置き、２時間にわたって揺すった。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濃縮したところ、白色の固形物が３．６ｇ得られた。
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：１５８。
【０５００】
調製法９
一般式（９．０．１３）のトランス−（−）−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２０９】
2004518691.tif 000204
炎で乾燥させた２５０ｍｌのフラスコに、７．９５ｇ（２７．５ミリモル）のトランス−（４−アセチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、６０ｍｌの無水ＴＨＦ、２．７ｍｌ（２．７ミリモル）の１Ｍ （Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジンを充填した。この混合物を加熱して５０℃にした後、１１ｍｌ（２２ミリモル）の２Ｍ ＢＨ３・ＤＭＳを一滴ずつ１０分間かけて添加した。この反応混合物を５０℃にてさらに３０分間にわたって撹拌した後、冷却した。２５ｍｌのＭｅＯＨを用いて反応を停止させ、濃縮したところ、油が得られた。この材料を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍｌ）。１つにまとめた有機層を水で洗浄し（１×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×１００ｍｌ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、白色の固形物が得られた。次にこの固形物に対し、溶離液として５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィを行なったところ、白色の固形物が７．０ｇ得られた。
融点：８３〜８４℃。
【０５０１】
調製法１０
一般式（９．０．１４）のトランス−（４−アセチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２１０】
2004518691.tif 000205
５００ｍｌのフラスコに、１５．２ｇ（４５．４ミリモル）のトランス−［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステルと、３５０ｍｌの無水ＴＨＦを充填した。この溶液を０℃に冷却した後、３３．３ｍｌ（９９．９ミリモル）の３Ｍ ＣＨ３ＭｇＣｌを一滴ずつ１０分間かけて添加した。次にこの反応混合物を０℃にて１時間にわたって撹拌した後、２Ｎの酢酸２０ｍｌを用いて反応を停止させ、３００ｍｌの水の中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍｌ）、１つにまとめた有機層を０．５ＭのＨＣｌで洗浄し（１×１００ｍｌ）、水で洗浄し（１×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×１００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、固形物が得られた。この固形物をＩＰＥから再結晶させ、濾過したところ、白色の固形物が５．５ｇ得られた。
融点：６６〜６７℃
【０５０２】
調製法１１
一般式（９．０．１５）のトランス−［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２１１】
2004518691.tif 000206
１リットルのフラスコに、２５．０２ｇ（８５．９ミリモル）のトランス−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸、９．２１ｇ（９４．５ミリモル）のＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ、４１．８ｇ（９４．５ミリモル）のＢＯＰ、７５０ｍｌの塩化メチレン、７５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを充填した。次にこの反応混合物を窒素雰囲気下で一晩にわたって撹拌した。次にこの溶液を水で洗浄し、５％クエン酸で洗浄し（２×３００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（２×３００ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×３００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、油が得られた。この油に対し、溶離液として５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィを行なったところ、透明な油が２７．２ｇ得られた。この油は放置すると固化した。
ＰＢＭＳ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：３３５。
【０５０３】
調製法１２
一般式（９．０．１６）のトランス−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化２１２】
2004518691.tif 000207
１リットルの三つ首フラスコに、２５．０９ｇ（１６０ミリモル）のトランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸、７７．４ｇ（５６０ミリモル）のＫ２ＣＯ３、２５０ｍｌのジオキサン、２５０ｍｌの水を充填した。この懸濁液を撹拌した後、２８．５ｍｌ（２００ミリモル）のクロロギ酸ベンジルを一滴ずつ添加した。次にこの反応混合物を室温にて６．５時間にわたって撹拌した後、８００ｍｌの水の中に注ぎ、１ＮのＨＣｌで（ゆっくりと）酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過し、乾燥させた（４５．６ｇ）。
ＰＢＭＳ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：２９２。
【０５０４】
調製法１３
一般式（９．０．１７）のトランス−２−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−プロパン−２−オール
【化２１３】
2004518691.tif 000208
５００ｍｌのパー・ボトルに、１５０ｍｌのＰｄ（ＯＨ）２、３．３ｇ（１０．７ミリモル）のトランス−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、１００ｍｌの酢酸エチル、１００ｍｌのＭｅＯＨを充填した。このボトルを５０ｐｓｉのＨ２のもとに置き、１時間にわたって揺すった。得られた材料をセライトで濾過し、濃縮したところ、白色の固形物が１．５７ｇ得られた。
ＰＢＭＳ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：１７２。
【０５０５】
調製法１４
一般式（９．０．１８）のトランス−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２１４】
2004518691.tif 000209
１リットルの三つ首フラスコに、７．２ｇ（２９．２ミリモル）のＣｅＣｌ３と、１００ｍｌの無水ＴＨＦを充填した。この懸濁液を還流させながら１５分間にわたって加熱した後、０℃に冷却し、８．１０ｇ（２６．５ミリモル）のトランス−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを２００ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした溶液を添加した。次に、２９ｍｌ（８７．５ｍｌ）の３Ｍ ＣＨ３ＭｇＣｌを一滴ずつ３０分間かけて添加した。この反応混合物を０℃にてさらに２時間にわたって撹拌した後、反応を停止させ、２Ｎの酢酸で希釈してｐＨを２にした。得られた材料を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。１つにまとめた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（１×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×１００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、琥珀色の油が得られた。この油に対し、溶離液として４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンを用い、バイオテージ・フラッシュ４０Ｓ（登録商標）シリカカラム＋ＳＩＭ上でクロマトグラフィを行なったところ、明るい黄色の固形物が３．３ｇ得られた。
ＰＢＭＳ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：３０６。
【０５０６】
調製法１５
一般式（９．０．１９）のトランス−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２１５】
2004518691.tif 000210
５００ｍｌのフラスコに、７．０ｇ（２４．１ミリモル）のトランス−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸、８．３２ｇ（６０．２ミリモル）のＫ２ＣＯ３、２００ｍｌのＤＭＦ、１．９５ｍｌ（３１．３ミリモル）のヨウ化メチルを充填した。この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍｌ）。１つにまとめた酢酸エチル抽出液を水で洗浄し（１×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×１００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、明るい黄色の油が８．１ｇ得られた。この油は放置すると固化した。
ＰＢＭＳ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：３０６。
【０５０７】
調製法１６
一般式（９．０．２０）の１−（４−アミノメチル−フェニル）−シクロブタノール
【化２１６】
2004518691.tif 000211
２５０ｍｌのフラスコに、４．１ｇ（２３．５ミリモル）の４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ベンゾニトリルと１００ｍｌの無水ＴＨＦを充填し、０℃に冷却した。次に、７０．５ｍｌ（７０．５ミリモル）の１Ｍ ＬｉＡｌＨ４を一滴ずつ添加した。この反応混合物を０℃にて１０分間にわたって撹拌した後、還流させながら３０分間にわたって加熱し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＯＨを用いて反応を停止させた。塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した（２×１００ｍｌ）。有機層をセライトで濾過し、濃縮したところ、黄色の固形物が２ｇ得られた。
ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７。
【０５０８】
調製法１７
一般式（９．０．２１）の４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ベンゾニトリル
【化２１７】
2004518691.tif 000212
５００ｍｌのフラスコに、１０．８ｇ（５９．４ミリモル）の４−ブロモ−ベンゾニトリルと、１５０ｍｌの無水ＴＨＦを充填した。この溶液を−７８℃に冷却し、２６．１ｍｌ（６５．３ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを一滴ずつ添加した。この反応混合物を−７８℃にてさらに１０分間にわたって撹拌した後、５．０ｇ（７１．３ミリモル）のシクロブタノンを一滴ずつ添加した。この反応混合物を−７８℃にてさらに１０分間にわたって撹拌した後、浴を除去し、この反応混合物をさらに１時間にわたって撹拌した。得られた材料を３００ｍｌの水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。１つにまとめた有機層を水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×１００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、明るい茶色の油が得られた。この油に対し、溶離液として１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを用い、バイオテージ・フラッシュ４０Ｓ（登録商標）シリカカラム＋ＳＩＭ上でクロマトグラフィを行なったところ、明るい黄色の油が４．１ｇ得られた。
ＡＰＭＳ（ｍ／ｚ Ｍ＋−１）：１７２。
【０５０９】
実施例１
一般式（８．５．１）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミド
【化２１８】
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９３．８ｍｇ（０．３８ミリモル）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸５、６３．０ｍｇ（０．４０ミリモル）の２−（４−アミノメチル−フェニル）−プロパン−２−オール、５６．６ｍｇ（０．４２ミリモル）のＨＯＢＴ、８７．６ｍｇ（０．４６ミリモル）のＥＤＣＩを１５ｍｌのジメチルホルムアミドの中で混合し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。次にこの混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。１つにまとめた有機抽出液を１ＮのＮａＯＨで洗浄し（１×３０ｍｌ）、水で洗浄し（１×３０ｍｌ）、ブラインで洗浄し（１×３０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、黄色の油が得られた。塩化メチレンを充填し、溶離液として４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンを用いてバイオテージ・フラッシュ１２Ｓ（登録商標）シリカカラム上でクロマトグラフィを行なったところ、透明な油が１０．８ｍｇ得られた。この油は放置すると固化した。
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋−１）：３９２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．５３（６Ｈ， ｓ）、δ４．６（２Ｈ， ｄ）、δ７．２−７．５（８Ｈ， ｍ）、δ８．６（１Ｈ， ｓ）。
【０５１０】
実施例２〜８の化合物は、実施例１の方法に従い、２−（４−アミノメチル−フェニル）−プロパン−２−オールの代わりに対応するアミンを使用して調製した。反応の継続時間は１〜２４時間であった。
【０５１１】
実施例２
一般式（８．５．２）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル−アミド
【化２１９】
2004518691.tif 000214
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋−１）：４１０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．５３（６Ｈ， ｓ）、δ４．６（２Ｈ， ｄ）、δ７．１−７．６（７Ｈ， ｍ）、δ８．６（１Ｈ， ｓ）。
【０５１２】
実施例３
一般式（８．５．３）の４−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ベンジルアミド
【化２２０】
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ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋−１）：４０４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．９５（２Ｈ， ｍ）、δ２．３（２Ｈ， ｍ）、δ２．５（２Ｈ， ｍ）、δ４．６（２Ｈ， ｄ）、δ７．２−７．６（８Ｈ， ｍ）、δ８．６（１Ｈ， ｓ）。
【０５１３】
実施例４
一般式（８．５．４）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミド
【化２２１】
2004518691.tif 000216
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：４１３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．５３（６Ｈ， ｓ）、δ４．６（２Ｈ， ｄ）、δ５．９（２Ｈ， ｓ）、δ６．６（１Ｈ， ｄ）、δ６．６３（１Ｈ， ｓ）、δ６．７５（１Ｈ， ｄ）、δ７．３（２Ｈ， ｄ）、δ７．４２（２Ｈ， ｄ）、δ８．６（１Ｈ， ｓ）。
【０５１４】
実施例５
一般式（８．５．５）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミド
【化２２２】
2004518691.tif 000217
ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：４３１。
融点：１１７〜１１８℃。
【０５１５】
実施例６
一般式（８．５．６）のトランス−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロ−ヘキシルメチル］−アミド
【化２２３】
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ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１−Ｈ２Ｏ）：４０１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．０（６Ｈ， ｍ）、δ１．９（６Ｈ， ｓ）、δ１．５（２Ｈ， ｍ）、δ１．９（２Ｈ， ｄ）、δ３．４（２Ｈ， ｔ）、δ６．０（２Ｈ， ｓ）、δ６．８（３Ｈ， ｍ）、δ７．２（１Ｈ， ｂ）、δ８．６（１Ｈ， ｓ）。
【０５１６】
実施例７
一般式（８．５．７）のトランス−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
【化２２４】
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ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：４０５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．０−１．９（１２Ｈ， ｍ）、δ３．３（２Ｈ， ｔ）、δ３．５（１Ｈ， ｍ）、δ６．０（２Ｈ， ｓ）、δ６．６（１Ｈ， ｄｄ）、δ６．７（１Ｈ， ｓ）、δ６．８（１Ｈ， ｄｄ）、δ７．１（１Ｈ， ｂ）、δ８．５５（１Ｈ， ｓ）。
【０５１７】
実施例８
一般式（８．５．８）の４−（ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル−アミド
【化２２５】
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ＡＰＣＩ Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ Ｍ＋＋１）：３８８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．５（６Ｈ， ｓ）、δ４．６（２Ｈ， ｄ）、δ７．３（７Ｈ， ｍ）、δ８．６（１Ｈ， ｓ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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