(57)【要約】本発明は、液体担体、バルデコキシブ、および、シクロデキストリン誘導体を組成物中に少なくとも約５％ｗ／ｖの量含有する医薬組成物を提供する。バルデコキシブは可溶化形態であり、室温で、シクロデキストリン濃度に対するバルデコキシブ濃度の比は、実質的に同質ではあるが該シクロデキストリン誘導体を５％ｗ／ｖ未満しか含有しない溶液で達成できる比より大きい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体担体、バルデコキシブ、および、シクロデキストリンを含有する医薬組成物であって、
該組成物中にシクロデキストリンが５％ｗ／ｖ以上の量で存在し、そして
所与の温度で、バルデコキシブの少なくとも実質的な部分は液体担体中で可溶化した形態をなし、上記シクロデキストリンに対する可溶化した形態の上記バルデコキシブの質量比が、この所与の温度で、実質的に同様の組成物ではあるが、上記シクロデキストリンを５％ｗ／ｖ未満しか含有しない組成物で達成されるものより、割合で少なくとも約２.５
％より大きい、
上記の医薬組成物。
【請求項２】
シクロデキストリンの量が、約７.５％ｗ／ｖ以上、好ましくは約１０.０％ｗ／ｖ以上、より好ましくは約１５.０％ｗ／ｖ以上であり、さらに好ましくは約２０％ｗ／ｖ以上
である、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
割合が、少なくとも約５.０％より大きく、好ましくは少なくとも約１０％より大きく、さらに好ましくは少なくとも約１５.０％より大きい、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、および／または、β−シクロデキストリンである、請求項１〜３のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項５】
シクロデキストリンが、少なくとも部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリンである、請求項１〜３のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項６】
シクロデキストリンが、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、および／または、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンである、請求項１〜３のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項７】
シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルシクロデキストリン、および／または、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１の医薬組成物。
【請求項８】
バルデコキシブが、組成物中に約１ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは組成物中に約２ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在している、請求項１〜７のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項９】
バルデコキシブが、組成物中に約４ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在している、請求項１〜８のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項１０】
液体担体が、注射に適切な水を含有している、請求項１〜９のいずれか１項の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬であるバルデコキシブの液体製剤、例えば非経口的に送達可能な製剤に関する。
【０００２】
この出願は、2002年11月27日に出願した米国仮出願番号60/426,686の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
液体医薬製剤、例えば非経口的または吸収可能な（imbibable）製剤は、可能な医薬投与の選択肢の集積の中で、特に鎮痛作用を有する医薬のための、非常に重要なコンポーネントとなってきている。ある状況では、皮下、筋肉内および静脈内注射のような非経口的な投与経路が特に有利である。例えば、一般には、医薬の非経口的投与は、経口投与で達成されるよりも短い時間で治療上有効な医薬の血清濃度に到達できる。このことは、医薬が直接に血流中に注入される静脈内注射において真実である。非経口投与は、また、代謝、食物との結合および他の原因による消化管での損失を避けられるために、医薬の血清濃度をより予測しやすい。同様の理由により、非経口投与により、しばしば、投与量は減少できる。非経口投与は、通常、救急の事態に好ましい医薬送達の手段であり、非協力的な、意識を失った、または、その他の経口投薬を受け入れられない、もしくは、好まない患者を治療するためにも有用である。
【０００４】
非経口的医薬製剤を製造する場合、患者の便利さと安全性の観点から、そのままで使用可能な製剤、すなわち、使用直前の希釈や混合操作が不必要な製剤が（再構成用製剤とは反対に）好ましい。そうした製剤は、また、時間を費やす投与前の無菌的な操作が避けられる。そのままで使用可能な非経口的製剤は、経費のかかる凍結乾燥、および／または、他の同様な製造工程が避けられるということで、製造上の観点からも有利である。そうした製剤は非治療用添加剤（例えば、安定化剤、保存剤等）の含有量を最小限にできるので、製造上、患者の服用遵守（compliance）および基準遵守の観点からも好ましい。
【０００５】
Talley等へ与えられた米国特許第5,932,598号は、本明細書中でパレコキシブ（Ｉ）ともよばれる、Ｎ−｛［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝プロパンアミド、および、その塩、例えば、ここでパレコキシブナトリウムとよばれるナトリウム塩、を含む一群の選択的ＣＯＸ−２阻害剤の水溶性プロドラッグを開示している。 パレコキシブナトリウムは、現在、ファルマシア社（Pharmacia Corp）により、特に、外科手術後疼痛のような急性疼痛を治療する目的で開発中である。
【０００６】
パレコキシブは、患者に投与後、実質的に水不溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害剤、バルデコキシブ、に変換するが、パレコキシブはそれ自体ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方に対してイン・ビトロで弱い阻害活性を示す一方で、バルデコキシブ（II）はＣＯＸ−２に対して強い阻害活性を有するが、ＣＯＸ−１に対しては弱い阻害剤である。
【化１】
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【０００７】
上記のごとく、バルデコキシブ は水に対しては極端に難溶性であり、この理由により、分解してバルデコキシブを産生するより溶解性の高いプロドラッグであるパレコキシブを非経口的に投与することが提案されてきている。例えば、Dionne (1999年)、"COX-2 inhibitors - IBC Conference, 1999年4月12~13日, Coronado, CA, U. S. A.", IDrugs, 2巻 (7号), 664-666頁を参照されたい。しかしながら、必要十分なバルデコキシブ濃度が得られ、なおかつ望ましくない大量の非治療性の添加剤を含まないようなバルデコキシブの非経口的投与可能な剤型を持つことも、利点があるだろう。
【０００８】
米国特許第5,633,272号は、 その主題であるイソキサゾリルベンゼンスルホンアミド（バルデコキシブはその一例）が、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む範囲の溶媒を用いた溶液として非経口的に投与できることを開示している。しかしながら、適切なバルデコキシブ濃度を与えるためには、大量のそうした非水性溶媒が必要とされるだろうし、そのために、その製剤は、多くの場合、例えばそうした溶媒が高濃度であることが望ましくない非経口的または眼科における使用の場合には、不適切とされるだろう。
【０００９】
Okimoto等、Pharm. Res. 13巻: 256-264頁； LoftssonおよびBrewster、J. Pharm. Sci. 85巻: 1017-1025頁； Stella等に与えられた米国特許第5,134,127号；および、Muller等に与えられた米国特許第6,407,079号を含む多くの参考文献において、シクロデキストリンと医薬との組成物が教唆されている。しかしながら、与えられたシクロデキストリン／医薬組成物の相互作用または溶解性は一般に予測できない。さらに、多くのシクロデキストリンは非常に高価な添加剤であるか、および／または、毒性上の問題により非経口用途には不適切であるために、それらの使用は限定されてきた。
【００１０】
Stella等に与えられた米国特許第6,133,248号は、高濃度のプロドラッグの存在下で水に難溶性の少量の崩壊剤を可溶化するためのシクロデキストリンの使用を開示している。さらに、Bandyopadhyay等による米国特許出願公開第2002/0128267号は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の眼科用製剤が場合によってはシクロデキストリンを含有できることを開示している。
【００１１】
もし、適切な治療濃度のバルデコキシブを有するが、望ましくない濃度の増加した非水性可溶化剤は含まないような液体のバルデコキシブ製剤が製造できれば、当該分野での顕著な進歩が実現化されるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、液体担体、バルデコキシブ、および、シクロデキストリンを含有する医薬組成物であって、シクロデキストリンが該組成物の容量に対して質量で５％（ｗ／ｖ）以上の量、好ましくは約７.５％ｗ／ｖ以上存在する医薬組成物を提供する。少なくともバルデコキシブの実質的な部分は液体担体中で可溶化した形態にあり、そして、所与の温度で、シクロデキストリンに対する可溶化した形態のバルデコキシブの質量比は、その同じ温度で、実質的に同様の組成物ではあるが、該シクロデキストリンを５％ｗ／ｖ未満しか含有しない組成物で達成されるものより高い割合となるものである。他に指示しないかぎり、用語「ｗ／ｖ」は、組成物の容量当りの構成成分の質量を意味する。読者に便利なように、時には、用語「ｗ／ｖ」の後には用語「組成物の」が用いられる。
【００１３】
本発明がさらに提供するものは、そうした治療を必要とする患者において、シクロオキシゲナーゼ−２が介在する疾患または症状を治療または予防する方法である。
【００１４】
本発明は、非水性可溶化剤を驚くべき少量しか用いないで予想を超えたバルデコキシブの高い濃度を達成できる液体バルデコキシブ組成物を提供するもので、その結果、当該分野における著しい進歩を表している。
【００１５】
〔発明の詳細な説明〕
バルデコキシブ
本発明の組成物は、バルデコキシブを少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、および、さらに好ましくは約４ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬを含有している。本発明の組成物で使用するために適当なバルデコキシブは、いかなる適当な工程でも製造することができ、これはTalley等に与えられた米国特許第5,633,272号に記載された工程によって例示される。好ましくは本発明の組成物に存在する少なくとも実質的にすべてのバルデコキシブは可溶化された形態にある。
【００１６】
シクロデキストリン
本発明の組成物は、ここでシクロデキストリン誘導体ともよばれている、少なくとも１つのシクロデキストリンを含有している。本発明の組成物で使用するために適当なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン（ここではまたβ−ＣＤともよばれる）であって良い。 好ましくは、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンである。
【００１７】
１つの実施態様において、シクロデキストリンは部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリンてあり、実質的にMuller等に与えられた米国特許第6,407,079号に記載されているような、式（III）：
（β−ＣＤ）―（ＯＲ)21            （III）
（式中、Ｒは独立して、水素、ヒドロキシアルキル、または、アルキルから選ばれ、少なくとも１個のＲ基はヒドロキシアルキルである）
で表される。好ましくは、この少なくとも１個のヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、または、ジヒドロキシプロピルである。好ましいアルキル基は、メチルおよび／またはエチル基である。
【００１８】
β−シクロデキストリンは、７個の無水のグルコース単位を有する化合物であり、シクロペプタアミロースともよばれる。７個のグルコース環のそれぞれは、２−、３−および６−位置に３個のエーテル化できるヒドロキシ基を含んでいる。それゆえに、１個のシクロデキストリン当りでは、合計で２１個のエーテル化可能なヒドロキシ基を含んでいる。本発明に適している部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリンにおいては、それらの可能なヒドロキシ基の一部分のみがヒドロキシアルキル基によってエーテル化されている。場合によっては、それらの可能なヒドロキシ基の一部分はアルキル基によってエーテル化されている。本発明により用いられるβ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキルエーテルにおいては、シクロデキストリン分子当りのヒドロキシアルキル基による置換度（ＤＳ）の平均値は、好ましくは約０.５〜約２０、より好ましくは約２〜約１８、および、さらに好ましくは約３〜１６である。
【００１９】
ヒドロキシアルキル基に加えてアルキル基を含有する部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子当りの置換度、約０.３５〜約１６、および、好ましくは約１.４〜約１５を有している。
【００２０】
特に好ましいシクロデキストリンは、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、および、ジヒドロプロピルエーテルシクロデキストリン、それらに対応する混合型エーテル、ならびに、さらに、β−シクロデキストリンのメチル−ヒドロキシエチル、メチル−ヒドロキシプロピル、エチル−ヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシプロピルエーテルのような、メチルまたはエチル基との混合型エーテルである。
【００２１】
β−シクロデキストリンのヒドロキシアルキルエーテルの製造は、あらゆる適当な方法、例えばGramera等に与えられた米国特許第3,459,731号に記載された方法で実施することができる。
【００２２】
他の実施態様では、β−シクロデキストリンは部分的にアルキル化されたβ−シクロデキストリン、例えば部分的にメチル化されたまたは部分的にジメチル化されたβ−シクロデキストリンである。部分的にアルキル化されたβ−シクロデキストリンは、好ましくはシクロデキストリン分子当り約０.５〜約２０、さらに好ましくは約２〜約１８、および、さらに好ましくは約３〜約１６、例えば約１６の置換度を有している。
【００２３】
他の実施態様では、このシクロデキストリンは、米国特許第5,134,127号に記載されたものから選ばれ、式（IV）で表される構造を有している：
【化２】
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式中、
ｎは４、５、または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8 およびＲ9は、それぞれ、独立して、Ｏ-またはＯ−（Ｃ2-6−アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここで少なくとも１個のＲ1およびＲ2は、独立して、Ｏ−（Ｃ2-6−アルキレン）−ＳＯ3-基であり、好ましくはＯ−（ＣＨ2）m−ＳＯ3-基であり、ここでｍは２〜６、好ましくは２〜４（例えば、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-またはＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり；および、Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8 およびＳ9は、それぞれ独立して、製薬学的に受容できるカチオン、例えば、Ｈ+、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ2+、Ｍｇ2+）、アンモニウムイオン、ならびに、アミンカチオン、例えば、Ｃ1-6アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、Ｃ1-6アルカノールアミン、および、Ｃ4-8シ
クロアルカノールアミンである。
【００２４】
好ましい実施態様では、Ｒ1はＯ−（Ｃ2-6−アルキレン）−ＳＯ3-基であり、より好ましくはＯ−（ＣＨ2）mＳＯ3-基（例えば、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-またはＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり、ここでｍは２〜６、好ましくは２〜４であり；
Ｒ2〜Ｒ9はＯ-であり；
Ｓ1〜Ｓ9は、それぞれ独立して、製薬学的に受容できるカチオンである。
【００２５】
他の好ましい実施態様では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｏ−（Ｃ2-6−アルキレン）−ＳＯ3-基であり、より好ましくはＯ−（ＣＨ2）mＳＯ3-基（例えば、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-またはＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり、ここでｍは２〜６、好ましくは２〜４であり；
Ｒ4〜Ｒ9はＯ-；および
Ｓ1〜Ｓ9は、それぞれ独立して、製薬学的に受容できるカチオンである。
【００２６】
さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立して、Ｏ−（Ｃ2-6−アルキレン）−ＳＯ3-基であり；
少なくともＲ4、Ｒ6およびＲ8の１個は、Ｏ−（Ｃ2-6−アルキレン）−ＳＯ3-基であり、より好ましくはＯ−（ＣＨ2）mＳＯ3-基であって、ここでｍは２〜６、好ましくは２〜４（例えば、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-またはＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり；
Ｒ5、Ｒ7およびＲ9はＯ-；および
Ｓ1〜Ｓ9は、それぞれ独立して、製薬学的に受容できるカチオンである。
【００２７】
他の好ましい実施態様は、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｏ−（Ｃ2-6−アルキレン）−ＳＯ3-基であり、より好ましくはＯ−（ＣＨ2）mＳＯ3-基であって、ここでｍは２〜６、好ましくは２〜４（例えば、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-またはＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり；
Ｒ5、Ｒ7およびＲ9はＯ-；および
Ｓ1〜Ｓ9は、それぞれ独立して、製薬学的に受容できるカチオンである。
【００２８】
それらのシクロデキストリン誘導体の中で好ましいのは、Ｃ2-6−アルキレンがＣ3またはＣ4アルキレンである。特に好ましいシクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、平均で約４〜約８個、好ましくは約５〜約７個、例えば約６.４個のスルホブチルエーテル結合（すなわち、スルホブチルエーテル6.4−β−シクロデキストリン）の置換を有するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである。
【００２９】
予期しなかったバルデコキシブ−シクロデキストリン比
１つまたはそれ以上のシクロデキストリンが、本発明の組成物の中に、少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７.５％、より好ましくは少なくとも約１０％、さらに好ましくは少なくとも約１２.５％、さらにより好ましくは少なくとも約１５％、および、さらにもっと好ましくは少なくとも約２０％の量で存在している。
例示として、 シクロデキストリンは、合わせて、約５％〜約９５％、好ましくは約５％〜約８０％、または約７.５％〜約７５％、 または約１０％〜約６０％、より好ましくは、約１５％〜約５０％、 または約２０％〜約５０％（ｗ／ｖ）存在している。
【００３０】
驚くべきことに、われわれは今回、一般的に本発明の組成物中のシクロデキストリン誘導体濃度が増加するときに、シクロデキストリン誘導体に対する可溶化したバルデコキシブの達成可能な比もまた増加することを発見した。理論に拘束されるものではないが、そうした付加的な予期しなかったバルデコキシブの溶解性は、少なくとも部分的には、高次の結合（例えば、１：２のバルデコキシブ：シクロデキストリン結合）のようなものによるものでもなく、共溶媒様効果（co-solvent-like effect）をもたらす、溶媒系の非理想的な振る舞いによるものであると考えられる。この予期されなかった発見は、シクロデキストリン誘導体を以前に予期されていたより少ない量で用いて、所与のバルデコキシブ濃度の組成物を製造する可能性を示し、このことは、少なくともコストと基準遵守の見地から有利である。この驚くべき発見は、また、所与のシクロデキストリン誘導体の濃度において、以前に可能であると考えられていたより高いバルデコキシブ濃度組成物を製造する可能性も示している。バルデコキシブは水に非常に溶けにくい医薬であるために、この発見は、バルデコキシブを非経口に適した液体量で投与する手段を提供する。
【００３１】
好ましい実施態様では、シクロデキストリンは少なくとも約７.５％ｗ／ｖで存在し、そして組成物中のシクロデキストリンに対する可溶化したバルデコキシブの重量比は、少なくとも約２.５％、好ましくは少なくとも約５％、さらに好ましくは少なくとも約１０％で、これは同様の組成物であるが、シクロデキストリン５％ｗ／ｖ未満、例えば２.５％ｗ／ｖから成るもので同一の温度で達成しうるものよりも大きい。例示的に、もし２.５％(ｗ／ｖ)のシクロデキストリンを含む組成物中の可溶化されたバルデコキシブ（０.２２１ｍｇ／ｍＬ組成物）のシクロデキストリンに対する質量比が８.８４（すなわち、０.０２５ｍｇシクロデキストリン／ｍＬ組成物当たりの０.２２１ｍｇバルデコキシブ／ｍＬ組成物＝８.８４）の場合、この実施態様の組成物中のシクロデキストリンに対する可溶化されたバルデコキシブの質量比は、８.８４よりは少なくとも約２.５％（すなわち、少なくとも９.０６）大きくなるであろう。
【００３２】
組成物中のシクロデキストリンに対する可溶化されたバルデコキシブの比が、実質的に同様ではあるがシクロデキストリンを５％ｗ／ｖ未満だけ含有する組成物で達成可能なものより大きいかどうかを測定するために試験を行う場合に、その試験は、実質的に同じ温度で、かつ、発明組成物に関しても、他のいかなる比較組成物に関しても、実質的に、両方とも同一の条件下で実施されることが理解されるであろう。
【００３３】
他の好ましい実施態様において、シクロデキストリン誘導体は少なくとも約１０％ｗ／ｖ存在し、そして組成物中のシクロデキストリンに対する可溶化されたバルデコキシブの重量比は少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約１０％、さらに好ましくは少なくとも約１５％であって、これは同様の組成物であるが、シクロデキストリン５％ｗ／ｖ未満、例えばシクロデキストリン２.５％ｗ／ｖから成るもので、同一の温度で達成できるものよりもシクロデキストリンに対する質量比が大きい。
【００３４】
本発明の要素はそれぞれ多くの実施態様を含むものとしてここで記載されているが、その一方、他に指示がなければ、本発明の所定の要素のそれぞれ実施態様は、本発明の他の要素のそれぞれの実施態様を用いることが可能であり、そして、そうしたそれぞれの使用は、本発明の別の実施態様を形成することを意図している。明確にするために、ここで用いている用語「本発明の要素」は、液体担体、 バルデコキシブおよびシクロデキストリンを包含している。
【００３５】
治療方法
本発明の組成物は、非常に広い範囲のＣＯＸ−２が介在する疾患の治療および予防に用いることができ、それには限定されないが、炎症、疼痛、および/または、発熱によって特徴付けられる疾患を包含している。そうした組成物は、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２への選択性を欠いている汎用の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の組成物より、有害な副作用が著しく軽減されるという付加的な利点を有しており、特に、関節炎の治療の場合のように、抗炎症剤として、とりわけ有用である。特に、本発明の組成物は、胃腸管に対する毒性、および、上部胃腸管の潰瘍および出血のような胃腸管の炎症をもたらす性質を軽減し、血小板機能の抑制を含む出血時間への作用を軽減し、ならびに、通常のＮＳＡＩＤｓの組成物に比べて、アスピリン感受性の患者において喘息性攻撃を誘導する能力を緩和する可能性がある。そのために、本発明の組成物は、通常のＮＳＡＩＤｓの代替物として、そうしたＮＳＡＩＤｓが禁忌となっている、例えば消化性潰瘍、胃炎、局部的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、または、胃腸管の病変の再発病歴；胃腸管出血、低プロトロンビン血症、血友病もしくは他の出血性障害のような貧血を含む血液凝固障害；腎障害を有している患者に対して；  または、外科手術前の患者もしくは抗凝固剤を投与されている患者に対して、とりわけ有用である。
【００３６】
意図された組成物は、多くの種類の疾患、例えば、それには限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形関節症、全身性エリテマトーデス、および、若年性関節炎を含む関節障害の治療に有用である。
【００３７】
そうした組成物は、喘息、気管支炎、生理痛、早期陣痛、腱炎、滑液嚢炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、ＨＩＶ−誘導性アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝疾患、皮膚に関連する状態の乾癬、湿疹、にきび、火傷、皮膚炎および日焼けを含む紫外線障害、ならびに、白内障手術または屈折矯正手術のような眼科手術後の手術後炎症、の治療に有用である。
【００３８】
そうした組成物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸管の症状の治療のために有用である。
【００３９】
そうした組成物は、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、リウマチ熱、１型糖尿病、筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質性疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含む傷害後に生じる膨潤、心筋虚血等のような疾患における炎症の治療のために有用である。
【００４０】
そうした組成物は、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼性輝所恐怖症、および眼組織に対する急性傷害のような眼科性疾患の治療のために有用である。
【００４１】
そうした組成物は、ウイルス感染および嚢胞性繊維症に伴う肺疾患の炎症の治療のため、ならびに、骨粗鬆症に伴う骨吸収に対して有用である。
【００４２】
そうした組成物は、アルツハイマー病を含む皮質性痴呆症、神経変性、ならびに、卒中、虚血および外傷に起因する中性神経系損傷のような特定の中枢神経系疾患の治療のために有用である。本願の文脈の中での用語「治療」は、アルツハイマー病、血管性痴呆症、多発脳梗塞性痴呆症、若年性痴呆症、アルコール性痴呆症、および老人性痴呆症を包含する痴呆症の部分的または完全な抑制を含んでいる。
【００４３】
そうした組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群および肝疾患の治療のために有用である。
【００４４】
そうした組成物は、それに限定されないが、手術後疼痛、歯痛、筋肉痛、および癌に由来する疼痛を含む疼痛の治療のために特に有用である。例えば、そうした組成物は、リウマチ熱、インフルエンザおよび他の風邪を含むウイルス感染、腰および首痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節炎、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、ならびに、外科および歯科処置後の外傷を含む種々の症状の疼痛、発熱および炎症の緩和のために有用である。
【００４５】
そうした組成物は、血管性疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒否反応、動脈硬化症、心移植性動脈硬化症を含む動脈硬化症、心筋梗塞症、寒栓症、卒中、静脈性血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク性炎症、クラミジア誘発性炎症を含む細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、ならびに、外科処置、例えば冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術を含む血管再開通手術、ステント留置、動脈内膜切除、または他の動脈、静脈および毛細血管を含む侵襲性処置のような外科処置に伴う炎症のような、炎症関連心血管系障害の治療および予防のために有用である。
【００４６】
そうした組成物は、患者の血管形成関連（angiogenesis-related）疾患の治療のため、例えば腫瘍の血管形成の抑制のために有用である。そうした組成物は、転移を含む腫瘍形成；  角膜移植片拒絶、眼の血管新生、例えば外傷または感染後の血管新生を含む網膜の血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、水晶体後方の繊維増殖、血管新生緑内障のような眼科の症状；  胃潰瘍のような潰瘍性疾患；  小児血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管繊維腫、および、骨の無血管性壊死のような病的ではあるが非悪性の症状；  ならびに、子宮内膜症のような女性の生殖系の疾患、の治療のために有用である。
【００４７】
そうした組成物は、癌、例えば、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞腫瘍のような上皮細胞由来新生物（上皮癌）、  腺腫；  口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌のような消化管系の癌；  肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞腫瘍のような皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに他の公知の身体中の上皮細胞に作用する癌を含む、良性および癌を含む悪性の腫瘍および新生物の予防および治療のために有用である。本発明の組成物がとりわけ有用であると考えられる新生物は、胃腸癌、バレット（Barrett's）食道、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前
立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。そうした組成物は、放射線治療に伴う繊維症の治療のためにも用いることができる。そうした組成物は、家族性腺腫性ポリープ症（ＦＡＰ）に伴うものを含む腺腫性ポリープを有する患者の治療のために用いることができる。さらに、そうした組成物は、ＦＡＰの危険性のある患者でのポリープ形成を抑制するために用いることができる。
【００４８】
そうした組成物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することで、プロスタノイド（prostanoid）誘発性の平滑筋収縮を抑制し、それゆえに、月経困難症、早期陣痛、喘息、および、好酸球関連疾患の治療に用いることができる。それらは、また、特に閉経後の女性における骨減少を軽減するために（すなわち、骨粗鬆症の治療）、および、緑内障の治療のために用いることもできる。
【００４９】
本発明の組成物の好ましい使用は、慢性関節リウマチおよび変形性関節症の治療のため、一般に疼痛の管理（特に、口腔手術後の疼痛、一般の外科手術後の疼痛、整形外科手術後の疼痛、および、変形性関節症の急性発症）、アルツハイマー病の治療のため、ならびに、結腸癌の化学療法のためのものである。
【００５０】
ヒトの治療に用いる他に、本発明の組成物は、獣医分野で、愛玩動物、外来性（exotic）動物等、特に哺乳類、の治療のために有用である。特に、本発明の組成物は、ウマ、イヌおよびネコにおけるＣＯＸ−２介在性疾患の治療のために有用である。
【００５１】
本発明はさらに、ＣＯＸ−２阻害薬による治療が指示される症状または疾患の処置のための治療方法を目的としており、該方法は、本発明の組成物をそれが必要な患者に、例え
ば、経口的または非経口的に投与することを含んでいる。症状または疾患を予防し、緩和し、または改善するための投与計画（regimen）は、好ましくは一日１回または一日２回の処置であるが、多くの因子に基づいて修正することができる。それらは、患者の病型（type）、年齢、体重、性別、食餌および医学的条件、ならびに、疾患の特性および重篤度を含んでいる。したがって、投与レジュメは実際には大きく変更することができる。
【００５２】
最初の治療は、上記の投与計画により開始される。治療は一般に、症状または疾患が制御または除去できるまで、数週間から数ヶ月または数年に至る間、必要に応じて継続される。本発明の組成物を用いて治療されている患者は、当該分野で治療の効果を判定するために周知のいかなる方法を用いても、日常的にモニターできる。そうしたモニタリングから得られたデータの継続的解析によって、治療の間にいかなる時点でもタイミングの良い至適効果量を投与できるように、そして、治療の継続時間が決定できるように、治療レジュメを修正することができる。このようにして、治療レジュメおよび投与スケジュールは、治療の期間を通して、組成物が十分な効果を現わす最小限の量を投与できるように、および、症状および疾患を十分治療するために必要な期間だけ投与を継続するために、合理的に修正することができる。
【００５３】
本発明の組成物は、オピオイドおよび他の鎮痛剤と組み合わせて使用することができ、そうした薬剤には、とりわけ、麻薬性鎮痛薬、Ｍｕ受容体拮抗剤、カッパ受容体拮抗剤、非麻薬性（すなわち、非習慣性）鎮痛薬、モノアミン取込み阻害剤、アデノシン制御剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰ阻害剤、ニューロキニン−１受容体拮抗剤、および、ナトリウムチャンネルブロッカーが含まれる。好ましい組合せ療法は、本発明の組成物と、以下の化合物から選ばれる１個またはそれ以上の化合物を含有している：  アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノソロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチレート）アルミニウム、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザク、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベロモプロフェン、ベンジトラミド、α−ビサバロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバムアゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クローブ、コデイン、コデインメチルブロマイド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルフィン、デキソキサドロール、デキサトロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジクロフェナクナトリウム、ジフェンアミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセテート、ジヒドロモルフィン、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブテン、フェンクロズ酸、フェンドザール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルノレソン、フルピルチン、フルプロクアゾン、フルルビプロフェン、フォ��フォサール、ゲンチス酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リシン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メペリジン、メプタジノール、メサルアミン、メタゾシン、塩酸メタドン、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、モルフィン、塩酸モルフィン、硫酸モルフィン、サリチル酸モルフィン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、サリチル酸１−ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５‘−ニトロ−２‘−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレツム、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロペプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウム、メチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、ｏ−酢酸サりチルアミド、サリチル硫酸、サルサルト、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドデスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、および、ゾモピラク（The Merck Index、第１２版、1996年、治療範疇および生物学的活性インデックス、「鎮痛剤」、「抗炎症剤」および「解熱剤」の標題でリストされているものを参照）。
【００５４】
特に好ましい組合せ治療は、本発明の組成物とオピオイド化合物との使用を含み、さらに好ましきは、該オピオイド化合物はコデイン、メペリジン、モルフィン、またはそれらの誘導体である。
【００５５】
本発明のバルデコキシブ組成物は、また、第二の選択的COX-2阻害薬、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ等と組合わせて投与することもできる。
【００５６】
バルデコキシブと組合わせて投与する化合物は、バルデコキシブとは別に製剤化されても良いし、本発明の組成物中にバルデコキシブと共に製剤化されても良い。
【００５７】
本発明の組成物は、一般に、バルデコキシブを一日投与量が約１ｍｇ〜約１００ｍｇで投与するために適している。本発明の組成物のそれぞれの投与単位は、典型的には、バルデコキシブの量が、一日投与量の約10分の１から一日投与量の全量を含有している。好ましい一日投与量は、約２ｍｇ〜約６０ｍｇ、より好ましくは約5mg〜約４０ｍｇ、例えば約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇである。
【実施例】
【００５８】
以下の実施例は、例示の目的のために提供されるものであり、限定するものと解釈されるべきではない。
【００５９】
実施例１
１０ｍMリン酸二ナトリウムを含有しているｐH8.1の数種類の緩衝液を調製した。個別のチューブに、スルホブチルエーテル6.4−β-シクロデキストリンを、１.２５、２.５、５、１０、２０、または４０％（ｗ／ｖ）の濃度で加えた。バルデコキシブの約５０〜１００ｍｇが、それぞれのチューブに加えられ、ついで、それらのチューブは振盪攪拌および超音波処理に付された。次に、それぞれのチューブは、室温で少なくとも２４時間、回転型振盪器上に置かれた。 振盪の後、全てのチューブを遠心分離に付し、生成した全てのバルデコキシブ沈降物を除去し、上清を０.４５ミクロンのディスク型シリンジフィルターに通した。それぞれのチューブからの濾液を、次に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、そのバルデコキシブ濃度を分析した。全ての試験は二回ずつ行った。実験データを図１に示す。驚くべきことに、より高いシクロデキストリン濃度では、可溶化されたバルデコキシブのシクロデキストリンに対する質量比は、より低いシクロデキストリン濃度でのものより大きかった。例えば、１.２５％シクロデキストリン、ｗ／ｖ、で、可溶化されたバルデコキシブのシクロデキストリンに対する質量比は、７.３９（シクロデキストリン０.０１２５ｍｇ／ｍＬ組成物当り、バルデコキシブ０.０９２４ｍｇ／ｍＬ組成物）であった。他方、２０％シクロデキストリン、ｗ／ｖ、で、可溶化されたバルデコキシブのシクロデキストリンに対する質量比は、８.４５（シクロデキストリン０.２０ｍｇ／ｍＬ組成物当り、バルデコキシブ１.６８９ｍｇ／ｍＬ組成物）であった。４０％のスルホブチルエーテル6.4−β-シクロデキストリン濃度では、バルデコキシブの溶解性は、シクロデキストリンを含まない同様の溶液に比べて、約５２０倍の増加を示した。
【００６０】
実施例２
１０ｍMリン酸二ナトリウムを含有しているｐH8.1の数種類の緩衝液を調製した。個別のチューブに、ヒドロキシプロリル−β-シクロデキストリンを、１.２５、２.５、５、１０、２０、または４０％（ｗ／ｖ）の濃度で加えた。このヒドロキシプロリル−β−シクロデキストリンは平均して６.４個のヒドロキシプロピル基の置換度を有する。バルデコキシブの約５０〜１００ｍｇを、それぞれのチューブに加え、ついで、それらのチューブを振盪攪拌および超音波処理に付した。次に、それぞれのチューブは、室温で少なくとも２４時間、回転型振盪器上に置かれた。 振盪の後、全てのチューブを遠心分離に付し、生成した全てのバルデコキシブ沈降物を除去し、上清を０.４５ミクロンのディスク型シリンジフィルターに通した。それぞれのチューブからの濾液を、次に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、その中のバルデコキシブ濃度を分析した。全ての試験は二回ずつ行った。実験データを図２に示す。驚くべきことに、より高いシクロデキストリン濃度で、可溶化されたバルデコキシブのシクロデキストリンに対する質量比は、より低いシクロデキストリン濃度での比より大きかった。４０％のヒドロキシプロリル−β-シクロデキストリン濃度では、バルデコキシブの溶解性は、シクロデキストリンを含まない同様の溶液に比べて、約４２０倍の増加を示した。
【００６１】
実施例３
シクロデキストリンの希釈した濃度を、実質的に実施例１および２に記載されたような実験操作により用いた時、スルホブチルエーテル6.4−β-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロリル−β-シクロデキストリン濃度（ｗ／ｖ）に対するバルデコキシブ濃度（ｗ／ｖ）の、線形プロットが得られた。図３に示したデータは、低いシクロデキストリン濃度では、バルデコキシブおよび両方のシクロデキストリンβ誘導体が、１：１のモル比で結合していることを示している。Ｋ1:1結合定数は、また、実質的に、Higuchi, T. & Connors, K. A. Phase Solubility Techniques, Advan. Anal. Chem. Instrum. (1965年) 4巻: 117頁に従って測定できる。一般に、異なったシクロデキストリン溶液中で測定されたバルデコキシブの溶解性を、シクロデキストリン濃度に対してプロットできる。その結果、得られたカーブの直線部分の傾斜度が測定できる。バルデコキシブとシクロデキストリンの間の１対１複合体に関する結合定数、Ｋ1:1、は以下の数式を用いて算出できる：
Ｋ1:1＝傾斜度／Ｓo（１−傾斜度）
式中、Ｓoは、対照の１０ｍＭリン酸二ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.１、中で測定された、バルデコキシブの本来の溶解度である。結合定数は表１に示した。
【００６２】
【表１】
2006509788.tif 000005
【００６３】
データから明らかなように、ＳＢＥ6.4−ＣＤはＨＰ4.6−β−ＣＤに比べて約２倍バルデコキシブに強く結合する。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】２５℃でのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）濃度（％ｗ／ｖ）の関数としてバルデコキシブの平衡溶解を示す。
【図２】２５℃でのスルホブチルエーテル6.4−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ6.4ＣＤ）濃度（％ｗ／ｖ）の関数としてバルデコキシブの平衡溶解を示す。
【図３】ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル6.4−β−シクロデキストリンにバルデコキシブを加えた二つの希釈サンプルそれぞれのバルデコキシブ対シクロデキストリン濃度のプロットを示す。
【図１】
2006509788.tif 000006
【図２】
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【図３】
2006509788.tif 000008
【国際調査報告】
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2006509788.tif 000010
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