(57)【要約】次の：Ｂ）塩化または非塩化の式　Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ の酸化窒素供与性医薬、Ｂ’）酸化窒素供与基を分子内に含まない、失禁に用いられる医薬の硝酸塩、Ｃ）ホスホジエステラーゼを阻害する化合物の有機または無機塩から選択されるクラスの１以上の医薬の失禁における使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の群から選択される１またはそれ以上の医薬の失禁における使用：
Ａ）式：
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
（式中、Ａ、Ｘ１、Ｚは以下に定義する意味を有する）
の、塩にされた、および塩にされていない酸化窒素ドナー医薬；
Ｂ’）酸化窒素供与基を分子内に含まない、失禁用医薬の硝酸塩
Ｃ）ホスホジエステラーゼを阻害する化合物の有機または無機塩；
一般式：
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
の化合物中、
式中、
ｚは整数であり、１または２、好ましくは２であり、
Ａ＝Ｒ（ＣＯＸｕ）ｔ（ここで、ｔは整数０または１であり；ｕは０または１である）；
Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１ｃ（ここで、Ｒ１ｃは直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ１０のアルキルである）；
Ｘ１は次の２価の連結基である：
【化１】
2004511436.tif 000028
式中、
ｎＩＸは０〜３の整数であり；
ｎＩＩＸは１〜３の整数であり；
ＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’は、互いに同一または異なって、ＨまたはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり；
Ｙは一つまたは二つの窒素原子を含み、任意に一つの酸素または硫黄原子を含んでいてもよい複素環であり、該飽和、不飽和または芳香環は５または６原子を有する；
式：
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
の基ＡのＲは、次のグループから選択される：
グループＩ）
式中、ｔ＝１であり、ｕ＝１
【化２】
2004511436.tif 000029
（式中、
Ｒ１は、ＯＣＯＲ３基（ここで、Ｒ３はメチル、エチルまたは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ３−Ｃ５のアルキル、あるいは５または６原子を有し、芳香性であっても部分的または全体的に水素化されていてもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される一つまたはそれ以上の複素原子を含む、一つだけの環を有する複素環の残基であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルコキシ；直鎖状または分枝鎖状のＣ１KXPC65−Ｃ４パーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノであり；
ｎＩは整数０または１である；
グループＩＩ）
式中、ｔ＝１、ｕ＝１
【化３】
2004511436.tif 000030
【化４】
2004511436.tif 000031
（式中、
ＲＩＩ５は、Ｈ、直鎖状または可能ならば分枝鎖状のＣ１−Ｃ３のアルキル；
ＲＩＩ６は、ＲＩＩ５と同じ意味を有するか、またはＲＩＩ５がＨのとき、それはベンジルであることができ；
ＲＩＩ１、ＲＩＩ２およびＲＩＩ３は、独立して、水素、直鎖状または可能ならば分枝鎖状のＣ１−Ｃ６のアルキル、または直鎖状もしくは可能ならば分枝鎖状のＣ１−Ｃ６のアルコキシ、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒであり、
ＲＩＩ４は、ＲＩＩ１またはブロムであり；
ＩＩｂ）は２−［（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸の残基であり、−ＣＯＯＨ基が存在するとき、その化合物はフルニキシンとして知られている；
グループＩＩＩ）
式中、ｔ＝１、ｕ＝１であり、Ｒは
【化５】
2004511436.tif 000032
式中、
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、直鎖状または可能ならば分枝鎖状の、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２のアルキルまたはアリル（ただし、二つのうち一方がアリルであれば、他方はＨである）、好ましくはＲ２ａがＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３ａがＨであり；
Ｒ１ａは、次のものから選択される：
【化６】
2004511436.tif 000033
【化７】
2004511436.tif 000034
ＩＩＩＤ）　Ｒ１ａは次の式に相当する：
【化８】
2004511436.tif 000035
【化９】
2004511436.tif 000036
式中、各記号の意味は次のとおりである：
−　Ｒ１ａが式（ＩＶ）で定義されるとき、ケトプロフェン残基：ＲＩＩＩ１はＨ、ＳＲＩＩＩ３である（ここで、ＲＩＩＩ３は１〜４の炭素原子を含み、直鎖状または可能ならば分枝鎖状である）；ＲＩＩＩ２はＨ、ヒドロキシである；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＩ）で定義されるとき、カルプロフェン残基：ＲｘｘｉｏはＨ、直鎖状または可能ならば分枝鎖状の炭素原子１〜６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のアルキルに結合したＣ１−Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６のカルボキシアルキル、任意にハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルカノイル、ベンゾイルまたはハロベンゾイルであり；
ＲｘｘｉはＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、任意にＯＨ基を含んでいてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アセチル、ベンジルオキシ、ＳＲｘｘｉ２（ここで、Ｒｘｘｉ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル；任意にＯＨ基を含んでいてもよいＣ１−Ｃ６カルボキシアルキル、ＮＯ２、アミノ；スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するジアルキルスルファモイルまたはＣ１−Ｃ３アルキルを有するジフルオロアルキルスルホニルである）；
Ｒｘｘｉ１はハロゲン、ＣＮ、１以上のＯＨ基を含むＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アセチル、アセタミド、ベンジルオキシ、ＳＲＩＩＩ３（ＲＩＩＩ３は上記で定義したとおりである）、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、ＮＯ２、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノＣ１−Ｃ６；スルファモイル、ジアルキルスルファモイルＣ１−Ｃ６、または上記で定義されたジフルオロアルキルスルファモイル；またはＲｘｘｉはＲｘｘｉ１と一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレンジオキシ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶ）で定義されるとき、チアプロフェン酸の残基：
Ａｒはフェニル、任意にハロゲン、アルカノイルおよびアルコキシＣ１−Ｃ６でモノまたはポリ置換されていてもよいヒドロキシフェニル、Ｃ１−Ｃ６好ましくはＣ１−Ｃ３トリアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル，
ヘテロアリール、好ましくはＯＨを含んでいてもよいチエニル、フリル、ピリジル；
−　Ｒ１ａが式（ＩＩ）で定義されるとき、スプロフェンの残基：ここで、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、Ｘ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＶＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のときＲはインドプロフェンの残基であり；Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａ＝Ｃ２Ｈ５のときＲはインドブフェンの残基であり；Ｘ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＶＩＩＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈであり、Ｘ＝ＯのときＲはエトドラックの残基であり；
−　Ｒ１ａが式（ＶＩＩ）で定義されるとき、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ａ＝ＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフェノプロフェンの残基であり；
−　Ｒ１ａが式（ＩＩＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフェンブフェンの残基であり；
−　Ｒ１ａが式（ＩＸ）で定義されるとき、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ａ＝ＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフルルビプロフェンの残基であり；
−　Ｒ１ａが式（Ｘ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはトルメチンの残基である；
グループＩＩＩＤ）において、Ｒ１ａは次の式に相当する：
−　ＩＩＩａ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、プラノプロフェンの残基が得られる：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラン−［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸；好ましい化合物はＲ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する：
−　（ＸＸＸ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ベルモプロフェンの残基が得られる：ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸；
−　（ＸＸＸＩ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ＲはＣＳ−６７０化合物：２−［４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェニル］プロピオン酸の基である：
−　（ＸＸＸＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ペメドラックの残基が得られる；
−　（ＸＸＸＩＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ピラゾラックの残基が得られる：４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾール酸；
−　（ＸＸＸＶＩ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ザルトプロフェンの残基が得られる；該残基がヒドロキシまたはアミノ基で、あるいはカルボキシ官能基で飽和されているとき、該化合物はジベンゾチエピン誘導体として知られている；
−　（ＸＸＸＶＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、モフェゾラックの残基が得られる：３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸；
−　（ＸＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ブロムフェナックの残基が得られる：２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢酸；
グループＩＶ）において、ｔ＝１、ｕ＝１、Ｒは
【化１０】
2004511436.tif 000037
式中、
ＲＩＶｄおよびＲＩＶｄ１は、少なくとも一方がＨであり、他方が直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６の、好ましくはＣ１およびＣ２のアルキル、または１〜６の炭素原子、好ましくはＣ１のアルキルをもったジフルオロアルキルであるか、あるいはＲＩＶｄおよびＲＩＶｄ１は一緒になってメチレン基を形成する；
ＲＩＶは次の意味を有する：
【化１１】
2004511436.tif 000038
ここで、グループＩＶ）の化合物は次の意味を有する：
−　式（ＩＩ）において：
Ｒｉｖ−ｉｉは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ３トリフルオロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったジフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシメチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったアルキルチオメチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったアルキルメチルチオ、シアノ、ジフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルで置換されたフェニル−またはフェニルアルキル；
−　式（Ｘ）ロキソプロフェンの残基；
−　式（ＩＩＩ）において：
Ｒｉｖ−ｉｉｉは、可能ならば任意に分枝していてもよいＣ２−Ｃ５アルキル、Ｃ２およびＣ３アルキルオキシ、アリルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、１位がＣ１−Ｃ２アルキルで任意に置換されていてもよい、炭素原子５〜７のシクロアルキル；
グループＶ）
【化１２】
2004511436.tif 000039
【化１３】
2004511436.tif 000040
グループＶＥ）
【化１４】
2004511436.tif 000041
グループＶ）において：
−　Ｒが式（ＩＩ）であるとき、ＲｖｉｉはＨ、または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒｖｉｉ−１は、Ｒｖｉｉであるか、または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒであり；Ｒｖｉｉ−１の位置はオルトまたはメタまたはパラである；
−　Ｒが式（Ｖ）であるとき、公知のテニダップの残基が示される；
−　Ｒが式（Ｖ）であるとき、Ａ＝Ｒであり、ｔ＝０、
−　Ｒが式（ＶＩＩ）であるとき、ＡはＲＣＯであり、ｔ＝１、ｕ＝０、またはＡがＲであり、ｔ＝０；
−　Ｒが式（ＩＸ）であるとき、Ａ＝Ｒであり、ｔ＝０、またはＡ＝ＲＣＯであり、ｔ＝１、そしてｕ＝０；
−　Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１そしてｕ＝０または１；あるいはｔ＝０であり、Ａ＝Ｒ；
−　Ｒが式（ＩＶ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１そしてｕ＝１；
−　Ｒが式（ＬＸ）であり、（ＣＯＸｕ）ｔにおいてｕ＝ｔ＝１であり、Ｘが酸素であるとき、前駆化合物はスリンダックである；
−　Ｒが式（Ｘ）であるとき、それはメロキシカムの残基である
−　Ｒが式（ＸＩ）であり、末端が−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣ２Ｈ５であるとき、残基はアムピロキシカムとして知られている；
−　Ｒが式（ＸＩＩＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、残基はロルノキシカムから導かれる；
−　Ｒが式（ＸＸＸＸ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、その化合物はパラセタモルとして知られている；
−　Ｒが式（ＸＸＸＸＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、その化合物はトラマドールとして知られている。
【請求項２】
Ｙが次のものから選択される請求項１に記載の使用。
【化１５】
2004511436.tif 000042
【請求項３】
Ｙが２位および６位で置換されたＹ１２（ピリジル）である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
の化合物Ａ）において、ｚが２であり、Ｘ１の式（Ｂ）におけるｎＩＸおよびｎＩＩＸが整数１であり、ＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’がＨである、請求項１〜３に記載の使用。
【請求項５】
式Ａ）
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
の化合物において、式Ａ＝Ｒ（ＣＯＸｕ）ｔのＲ、Ｘ、ｕおよびｔならびにＸ１の式（Ｂ）におけるＹが次の意味を有する、請求項１〜４に記載の使用：
−　ＲがグループＩ）から選択されるとき、式Ｉａ）の化合物において、ＸはＯまたはＮＨであり、Ｒ１はアセトキシであって、好ましくは−ＣＯ−に対してオルト位にあり、Ｒ２は水素である；Ｘ１において、ＲＴＩＸ＝ＲＴＩＸ’＝ＲＴＩＩＸ＝ＲＴＩＩＸ’＝Ｈである、
ｎＩＸ＝ｎＩＩＸ＝１、そしてＹが６原子を有し、一つの窒素原子を含む芳香環であり、該芳香環は２位および６位に二つの遊離原子価を有する；式Ｉｂ）の化合物において、Ｒ３＝ＣＨ３、ｎＩ＝０、ＸはＯであり、Ｘ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；この場合、Ｉｂ）はアセチルサリチルサリチル酸の残基である；
−　ＲがグループＩＩ）で選択されるとき、式ＩＩａにおいて、ＲＩＩ１、ＲＩＩ４は水素であり、ＲＩＩ２およびＲＩＩ３はＮＨに対してオルト位にあるクロルである；ＲＩＩ５およびＲＩＩ６はＨであり、ＸはＯであり、Ｘ１は式Ｉａ）化合物について上で定義されたとおりである；
−　ＲがグループＩＩＩ）で選択されるとき、
−　Ｒ１ａが式（ＩＶ）で定義されたものであるとき、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２はＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、Ｘ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＩ）で定義されたものであるとき、ＲＸＸｉＯはＨであり、連結基は２位にあり、ＲＸＸｉはＨであり、ＲＸＸｉ１はクロルであり、それは窒素に対してパラ位にある；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶ）で定義されたものであるとき、Ａｒはフェニルであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、ＸはＯである；Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、ＸはＯである；
−　Ｒ１ａが式ＩＩＩａ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＩＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＩＩＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶＩＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｔ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＩＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１、ｔ＝１、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、；またはｔ＝０；
ＲがグループＩＶ）で選択されるとき、
−　ＲＩＶが式（ＩＩ）のとき、Ｒｉｖ−ｉｉ＝ＣＨ３Ｏ−、Ｒｉｖｄ＝Ｈ、そしてＲｉｖｄ１＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、そしてＸ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；
−　ＲＩＶが式（Ｘ）のとき、Ｒｉｖｄ＝Ｈ、Ｒｉｖｄ１＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、そしてＸ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；
−　ＲＩＶが式（ＩＩＩ）のとき、Ｒｉｖ−ｉｉｉは、
【化１６】
2004511436.tif 000043
であり、ＲＩｖｄ＝Ｈ、ＲＩｖｄ１はＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏ、そしてＸ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；
ＲがグループＶで選択されるとき、
−　Ｒが式（ＩＩ）であるとき、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉ−１はＨであり、Ａ＝Ｒ；
−　Ｒが式（Ｘ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１、そしてｕ＝０；
−　Ｒが式（ＸＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１、そしてｕ＝０；
−　Ｒが式（ＸＩＩＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１、そしてｕ＝０；
−　Ｒが式（ＸＸＸＸ）または（ＸＸＸＸＩ）に相当するとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１、そしてｕ＝０。
【請求項６】
硝酸塩化合物Ｂ’）の医薬が、次のものから選択される請求項１〜５に記載の使用：
Ｂ’１）抗コリン作用性の医薬、
Ｂ’２）カルシウムアンタゴニスト医薬、
Ｂ’３）カリウムチャンネルのオープニングを促進する医薬、
Ｂ’４）アルファ‐アドレナリン作用アゴニスト医薬、
Ｂ’５）アルファ‐アドレナリン作用アンタゴニスト医薬
Ｂ’６）ベータ‐アドレナリン作用アゴニスト医薬
Ｂ’７）抗うつ薬
Ｂ’８）ＧＡＢＡアゴニスト医薬
Ｂ’９）ムスカリンレセプターのアゴニスト医薬
Ｂ’１０）イナペリゾン（Ｂ’１０ｂ）、
モキソニジン（Ｂ’１０ｃ）
パパベリン（Ｂ’１０ｅ）
ベンジダミン（Ｂ’１０ｇ）
【化１７】
2004511436.tif 000044
から選択されるその他の医薬、
Ｂ’１１）５−ＨＴ４レセプターのセロトニン作用アンタゴニスト医薬。
【請求項７】
化合物Ｂ’）が次のものから選択される請求項６に記載の使用：
2004511436.tif 000045
2004511436.tif 000046
【化１８】
2004511436.tif 000047
【化１９】
2004511436.tif 000048
【化２０】
2004511436.tif 000049
【化２１】
2004511436.tif 000050
【化２２】
2004511436.tif 000051
【化２３】
2004511436.tif 000052
【化２４】
2004511436.tif 000053
2004511436.tif 000054
【請求項８】
有機または無機酸で塩化され得る、ホスホジエステラーゼを阻害する化合物Ｃ）が次のものから選択される、請求項１〜７に記載の使用：
（Ｃ１）　１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（シルデナフィル）、
（Ｃ２）　２−（２−プロピルオキシフェニル）−８−アザプリン−６−オン（ザプリナスト）、
（Ｃ３）　２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（ジピリダモール）、
（Ｃ４）　６−クロロ−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノ−２−（４−カルボキシ−１−ピペリジニル）キナゾリン、
（Ｃ５）　Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］キノリン−４−アミン、
（Ｃ６）　１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピル−６−アミノカルボニルインドール、
（Ｃ７）　１−ベンジル−６−クロロ−２−［１−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］インドール−５−イルアミノカルボニル］ベンズイミダゾール、
（Ｃ８）　２−（１−イミダゾリル）−５−（フェニル）−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノピリミジン、
（Ｃ９）　６−エチニル−４−（２−メトキシエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）キナゾリン、
（Ｃ１０）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（２−プロポキシフェニル）ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１１）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシベンジル）ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１２）　１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メタンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１３）　（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（１，３−ジオキサン−５−イル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（Ｃ１４）　１−プロピル−３−メチル−６−［２−プロポキシ−５−［（４’−メチル−１−ピラジニル）スルホンアミド］フェニル］−１，５−ジヒドロピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１５）　３−（４−アミノカルボニル−１−ピペリジニル）−６−シアノ−８−（３−クロロ−４−メトキシフタラジン、
（Ｃ１６）　２−（１−イミダゾリル）−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラン［３，２−ｄ］ピリミジン、
（Ｃ１７）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（３−エトキシピリド−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１８）　１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド。
【請求項９】
Ｃ）の有機塩が蓚酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グリシン塩、リジン塩から選択され；無機アニオンが硝酸塩、クロライド、硫酸塩、燐酸塩から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
好ましいアニオンが硝酸塩である請求項８〜９に記載の使用。
【請求項１１】
クラスＡ）〜Ｃ）の医薬の塩を一つ以上含む経口または非経口用製剤により得られる、請求項１〜１０に記載の使用。
【請求項１２】
ニフェジピン、フルナリジン、ジルチアゼムそれぞれの硝酸塩を除く、請求項１、６および７の医薬化合物Ｂ’）の硝酸塩。
【請求項１３】
硝酸シルデナフィル、硝酸ザプリナストおよび硝酸ジピリダモール以外の、請求項１、８および９の医薬化合物Ｃ）の硝酸塩。
【請求項１４】
請求項１１に記載の製剤。
【請求項１５】
医薬として用いられる請求項１２〜１３に記載の硝酸塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、尿失禁の治療のための、任意に混合されていてもよい医薬群の使用に関する。
より詳細には、本発明は、低い副作用を伴って尿失禁の治療に良好な効果を有することにより特徴づけられる、以下に定義されるような１以上の次の化合物の尿失禁治療における使用に関する。
【０００２】
尿失禁が下部尿管の病変または障害により誘発される排尿調節障害であると考え得るということがよく知られている。特に、排尿筋と呼ばれる膀胱の平滑筋ならびに内部の尿道括約筋（平滑筋）および外部（横紋筋）が関与している。例えば、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｄ． およびＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｎ．， Ｕｒｉｎａｒｙ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９９６， １７， １６１−１６５参照。この文献では、異なった原因および症状により特徴づけられる種々の失禁があることが述べられている。
【０００３】
−　例えば咳や労苦に基づくｉｎｔｒａｂｄｏｍｉｎａｌ圧の増加の結果としての少量の尿の排出からなる、労苦からの失禁。それは、膀胱−尿道角の変化および尿道の括約筋の筋弛緩に起因している。上記のことはいずれも経産婦に頻繁に見られる；
−　膀胱の調節不能からなる緊急性からの失禁。それは突然の切迫した排尿に対する刺激とともに現れる。それは、明らかな原因がない膀胱筋の間欠性収縮（排尿筋の不安定性）、あるいは介在性の膀胱炎または膀胱の過剰興奮を引き起こす炎症性現象によるものである。これらいずれの場合にも、膀胱神経支配の変調が存在しているようである；
【０００４】
−　妨害する原因による慢性的な尿の貯留の場合に見られる膀胱の過剰弛緩からの失禁。少量の尿の連続的な排出の結果として、膀胱が完全には空にならない；
−　括約筋の調節不能による膀胱調節の完全な欠如からなる全体的な失禁。それは重篤な神経障害の結果として起こる。
従来技術において、採用されてきた治療は３つの異なったアプローチに基づいている。例えば、上記の文献、およびＡｎｄｅｒｓｏｎ Ｋ． Ｅ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｌｏｗｅｒ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅｓ ａｎｄ Ｐｅｎｉｌｅ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｔｉｓｓｕｅｓ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９３， ４５， ２５３−３０８：
【０００５】
−　排尿筋の作用の低下
−　知覚神経伝達の調節
−　尿道抵抗の調節
【０００６】
最初のアプローチによれば、排尿筋の収縮は副交感神経系により促進され、アセチルコリンが主なメディエーターである。したがって、膀胱の機能亢進を低下させるために、抗コリン作用性薬物が用いられる。この薬物は有効ではあるが、全身レベルでの抗コリン作用のために使用が制限される。事実、それらは口渇、便秘および頻脈のような副作用を引き起こす。膀胱の被刺激性がしばしば妨害性の膀胱症状に付随するということを考慮すると、抗コリン作用性薬物の投与は、急性遺尿の危険性を引き起こし得る。
例えば、オキシブチニンまたはトルテロジンのような抗コリン作用性薬物は、実に効果的である。しかしながら、それらの使用は、抗コリン作用剤に特異的な副作用（口渇、ｄｉｍｍｅｄ ｓｉｇｈｔなど）により制限される。そのような薬物で治療を受けている患者は、時たま心拍障害に罹っていることがある。緑内障に罹っている患者では症状が悪化することがあり、さらに前立腺肥大に罹っている老人の患者では遺尿の悪化が起こり得る。
【０００７】
排尿筋の作用を低下させるためのもう一つの薬理学的なアプローチは、カリウムチャンネルやカルシウムアンタゴニストのオープニングを促進する薬物、および平滑筋弛緩薬剤の使用と考えられている。この場合も、これらの薬物により誘発される血管拡張の特異的な影響により著しい低血圧作用が起こるといったような副作用がある。
β−アゴニスト薬物の投与は、膀胱容量の増大を誘発する。しかし、それらの使用は、心臓血管系に作用する重大な副作用により制限される。
膀胱の機能亢進を低下させるためのさらなる薬理学的アプローチは、抗うつ剤の使用であるが、これらの治療でも心臓血管系に作用する重大な副作用（起立性低血圧、不整脈）がある。
【０００８】
膀胱の作用を低下させるためのもう一つの薬理学的方法は、排尿筋の機能亢進や遺尿症の場合に時々試験されており、結果が約束されているプロスタグランジン合成阻害剤の使用にある。この場合でも、気づかれている副作用は顕著である。これらの薬物の使用は、いくつかのプロスタグランジンが神経の刺激の結果として膀胱レベルで合成され、それらのあるものは尿道筋収縮のメディエーター機能を有しているという事実に基づいている。いくつかのプロスタグランジンは、尿管の炎症性症状の間に認められる、緊急の膀胱機能亢進からの失禁の現象に関与している。
【０００９】
非ステロイド性の抗炎症剤は、膀胱の興奮性の限度を低下させるのに潜在的に有用であり、したがって、排尿筋が不安定な場合に有効である。あいにく、それらは活性投与量でそれらが特に胃腸管レベルで忍容性に乏しいという欠点を示す。
ＮＯ酵素合成阻害剤は、間隙のシスティティス（ｃｉｓｔｉｔｉｓ）のような炎症性現象の結果としての膀胱の過剰興奮および痛覚過敏を抑制できる；Ｒｉｃｅ Ａ．Ｓ．Ｃ．， Ｔｏｐｉｃａｌ Ｓｐｉｎａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｅ Ｈｙｐｅｒ−Ｒｅｆｌｅｘｉａ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ Ｒａｔ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ Ｖｉｓｃｅｒａｌ Ｐａｉｎ， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９５， １８７， １１−１１４。しかしながら、現在のところ、この種の治療に使用できる医薬は、それらの相当する薬理学的プロフィルの特異性のために存在しない。
【００１０】
知覚神経伝達の修正による第２のアプローチは（尿失禁が神経系の損傷に由来するときの場合）、神経伝達に活性な薬物、例えばガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、またはペプチド類、またはプリン類の使用を含む。それらは尿管レベルで重要な神経伝達物質である。
時々ポジティブな結果をもたらす膀胱内への点滴注入によるカプサイシンを用いる臨床研究も知られている。しかしながら、この治療は、それの一時的な効果の上、局所投与によってのみ得られる効果ゆえに、臨床的な適用が限られている。
【００１１】
第３のアプローチは、尿道レベルでは筋系の緊張が異なった神経伝達システム、例えばαレセプターの刺激によるアドレナリン作用性のシステムに媒介されているという事実に基づいている。尿道の抵抗を修飾するために、時には満足できる結果を伴ってα−アゴニストが用いられる；それらは、尿道が我慢できる圧力を増加する。しかしながら、これらの化合物の使用は、たとえα−アンタゴニスト薬物が用いられても、膀胱の邪魔な症状の場合には禁忌である。これらの場合、括約筋の機能亢進がしばしば起こり、通常の膀胱が空になるのを妨害し、緊急からの失禁を引き起こす。また、この場合、上記の最初のアプローチにおいてもそうであるが、心臓循環器レベルに影響を与えるα−アンタゴニストの活性に結びついた低血圧タイプの重大な副作用が指摘される。
現在までのところ、市販されている医薬は、ごく限られた場合の問題を解決するに過ぎず、通常、ある種の重大な副作用を誘発する。
【００１２】
本出願人による特許出願ＷＯ９８／０９９４８に記載の物質で良好な結果が得られている。そこでは特別なクラスの非ステロイド性抗炎症剤のニトロキシ誘導体が用いられている。これらの物質は副作用が少なくて、失禁の治療にきわめて良い薬物であるが、主に経口により投与されなければならないという欠点を有している。非経口投与が必要なとき（吸収が悪い場合とか、経口投与ができない重篤な病気の患者の場合）、上記の特許出願で述べられている物質は非経口ルートで投与できないということが分かった。
【００１３】
本発明者らは、予期しなかったことに、また驚くべきことに、より低い副作用でもって失禁の治療に有効で、かつ非経口でも投与でき、したがって従来技術の欠点を克服できる化合物を見出した。
【００１４】
本発明の目的は、次のものから選択される次のクラスの１以上の医薬の失禁における使用である。
Ａ）式：
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
（式中、Ａ、Ｘ１、Ｚは以下に定義される意味を有する）
の、任意に塩化されていてもよい酸化窒素供与医薬、
Ｂ’）酸化窒素供与基を分子内に含まない、失禁用に用いられる医薬の硝酸塩
Ｃ）ホスホジエステラーゼを阻害する化合物の有機または無機塩；
一般式：
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
の化合物中、
ｚは整数であり、１または２、好ましくは２であり、
Ａ＝Ｒ（ＣＯＸｕ）ｔ（ここで、ｔは整数０または１であり；ｕは０または１である）；
Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１ｃ（ここで、Ｒ１ｃは直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ１０アルキルである）；
Ｘ１は次の２価の連結基である：
【００１５】
【化２５】
2004511436.tif 000002
【００１６】
式中、
ｎＩＸは０〜３の整数であり、好ましくは１；
ｎＩＩＸは１〜３の整数であり、好ましくは１；
ＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’は、互いに同一または異なって、ＨまたはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、好ましくはＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’はＨであり；
Ｙは一つまたは二つの窒素原子を含み、任意に一つの酸素または硫黄原子を含んでいてもよい複素環であり、該飽和、不飽和または芳香環は５または６原子を有する。
Ｒは次のグループから選択される：
グループＩ）
式中、ｔ＝１であり、ｕ＝１
【００１７】
【化２６】
2004511436.tif 000003
【００１８】
式中、
Ｒ１は、ＯＣＯＲ３基（ここで、Ｒ３はメチル、エチルまたは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ３−Ｃ５のアルキル、あるいは５または６原子を有し、芳香性であっても部分的または全体的に水素化されていてもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される一つまたはそれ以上の複素原子を含む、一つだけの環を有する複素環の残基であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４のアルキル；直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４のアルコキシ；直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４のパーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノであり；
ｎＩは整数０または１である；
【００１９】
好ましくは、式Ｉａ）の化合物において、ＸはＯまたはＮＨであり、Ｒ１はアセトキシ、好ましくは−ＣＯ−に対してオルト位にあり、Ｒ２は水素であり；好ましくはＸ１は連結基（Ｂ）であり、ここでＲＴＩＸ＝ＲＴＩＸ’＝ＲＴＩＩＸ＝ＲＴＩＩＸ’＝Ｈ、ｎＩＸ＝ｎＩＩＸ＝１；
好ましくは、式Ｉｂ）の化合物において、Ｒ３＝ＣＨ３、ｎＩ＝０、ＸはＯであり、Ｘ１はＩａ）について上で定義したとおりであり；この場合、Ｉｂ）はアセチルサリチルサリチル酸の残基である；
グループＩＩ）
式中、ｔ＝１、ｕ＝１
【００２０】
【化２７】
2004511436.tif 000004
【００２１】
式中、
ＲＩＩ５は、Ｈ、直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ３のアルキル；
ＲＩＩ６は、ＲＩＩ５と同じ意味を有するか、またはＲＩＩ５がＨのとき、それはベンジルであることができ；
ＲＩＩ１、ＲＩＩ２およびＲＩＩ３は、独立して、水素、直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ６のアルキル、直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ６のアルコキシ、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒであり、
ＲＩＩ４は、ＲＩＩ１またはブロムであり；
ＲＩＩ１、ＲＩＩ４が水素であり、ＲＩＩ２およびＲＩＩ３がＮＨに対してオルト位にあるクロルである化合物が好ましい；
ＲＩＩ５およびＲＩＩ６はＨであり、ＸはＯであり、Ｘ１は式Ｉａ）の化合物について上で定義されたとおりである；
【００２２】
ＩＩｂ）は２−［（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸の残基であり、−ＣＯＯＨ基が存在するとき、その化合物はフルニキシン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ）として知られている；
グループＩＩＩ）
式中、ｔ＝１、ｕ＝１であり、Ｒは
【００２３】
【化２８】
2004511436.tif 000005
【００２４】
式中、
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、直鎖状または可能なとき分枝鎖状の、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２のアルキルまたはアリル（ただし、二つのうち一方がアリルであれば、他方はＨである）；好ましくはＲ２ａがＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３ａがＨであり；
Ｒ１ａは、次のものから選択される：
【００２５】
【化２９】
2004511436.tif 000006
【００２６】
【化３０】
2004511436.tif 000007
【００２７】
ＩＩＩＤ）　Ｒ１ａは次の式に相当する：
【化３１】
2004511436.tif 000008
【００２８】
【化３２】
2004511436.tif 000009
【００２９】
式中、各記号の意味は次のとおりである：
−　Ｒ１ａが式（ＩＶ）で定義されるとき、ケトプロフェン残基：
ＲＩＩＩ１はＨ、ＳＲＩＩＩ３である（ここで、ＲＩＩＩ３は１〜４の炭素原子を含み、直鎖状または可能なとき分枝鎖状である）；
ＲＩＩＩ２はＨ、ヒドロキシである；
ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２がＨであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ２ａがメチルであり、Ｘ＝Ｏの化合物が好ましい；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＩ）で定義されるとき、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）残基：
【００３０】
ＲｘｘｉｏはＨ、直鎖状または可能なとき分枝鎖状の炭素原子１〜６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のアルキルに結合したＣ１−Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６のカルボキシアルキル、任意にハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルカノイル、ベンゾイルまたはハロベンゾイルであり；ＲｘｘｉはＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、任意にＯＨ基を含んでいてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アセチル、ベンジルオキシ、ＳＲｘｘｉ２（ここで、Ｒｘｘｉ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル；任意にＯＨ基を含んでいてもよいＣ１−Ｃ６カルボキシアルキル、ＮＯ２、アミノ；スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するジアルキルスルファモイルまたはＣ１−Ｃ３アルキルを有するジフルオロアルキルスルホニルである）；
【００３１】
Ｒｘｘｉ１はハロゲン、ＣＮ、１以上のＯＨ基を含むＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アセチル、アセタミド、ベンジルオキシ、ＳＲＩＩＩ３（ＲＩＩＩ３は上記で定義したとおりである）、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、ＮＯ２、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノＣ１−Ｃ６；スルファモイル、ジアルキルスルファモイルＣ１−Ｃ６、または上記で定義されたジフルオロアルキルスルファモイル；またはＲｘｘｉはＲｘｘｉ１と一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレンジオキシ；
Ｒｘｘｉ０がＨであり、連結基が２位にあり、ＲｘｘｉがＨであり、Ｒｘｘｉ１がクロルであって、窒素に対してパラ位にある化合物が好ましい；
【００３２】
Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、ＸはＯである；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶ）で定義されるとき、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）の残基：
Ａｒはフェニル、任意にハロゲン、アルカノイルおよびアルコキシＣ１−Ｃ６でモノまたはポリ置換されていてもよいヒドロキシフェニル、Ｃ１−Ｃ６好ましくはＣ１−Ｃ３トリアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ヘテロアリール、好ましくはＯＨを含んでいてもよいチエニル、フリル、ピリジル；
【００３３】
（ＸＸＸＶ）の好ましい化合物は、Ａｒがフェニルであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ２ａがメチルであり、ＸがＯである化合物である；
−　Ｒ１ａが式（ＩＩ）で定義されるとき、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）の残基、そのうち好ましいのは既に示されており、：ここで、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、Ｘ＝Ｏであり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ４，０３５，３７６に記載され、得られている；
【００３４】
−　Ｒ１ａが式（ＶＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のときＲはインドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）の残基であり；Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａ＝Ｃ２Ｈ５のときＲはインドブフェン（ｉｎｄｏｂｕｆｅｎ）の残基であり；Ｘ＝Ｏであり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，９９７，６６９に記載されており、それに従って得られる；
−　Ｒ１ａが式（ＶＩＩＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはエトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）の残基であり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，８４３，６８１に記載されており、それに従って得られる；
【００３５】
−　Ｒ１ａが式（ＶＩＩ）で定義されるとき、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ａ＝ＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）の残基であり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，６００，４３７に記載されており、それに従って得られる；
−　Ｒ１ａが式（ＩＩＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）の残基であり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，７８４，７０１に記載されており、それに従って得られる；
【００３６】
−　Ｒ１ａが式（ＩＸ）で定義されるとき、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ａ＝ＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）の残基である；
−　Ｒ１ａが式（Ｘ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはトルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）の残基であり、ここで参考文献として組み込まれるＦＲ１，５７４，５７０に記載されており、それに従って得られる；グループＩＩＩＤ）において、Ｒ１ａは次の式に相当する：
−　ＩＩＩａ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、プラノプロフェン（ｐｕｒｏｎｏｐｒｏｆｅｎ）の残基が得られる：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラン−［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する：
【００３７】
−　（ＸＸＸ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ベルモプロフェン（ｂｅｒｍｏｐｒｏｆｅｎ）の残基が得られる：ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する：
−　（ＸＸＸＩ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ＲはＣＳ−６７０化合物：２−［４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェニル］プロピオン酸の基である；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
−　（ＸＸＸＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ペメドラック（ｐｅｍｅｄｏｌａｃ）の残基が得られる；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
【００３８】
−　（ＸＸＸＩＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ピラゾラック（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）の残基が得られる：４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾール酸誘導体；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
−　（ＸＸＸＶＩ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）の残基が得られる；該残基がヒドロキシまたはアミノ基で、あるいはカルボキシ官能基で飽和されているとき、該化合物はジベンゾチエピン誘導体として知られている；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
−　（ＸＸＸＶＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、モフェゾラック（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）の残基が得られる：残基がＣＨ２−ＣＯＯＨであるとき、３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｔ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
【００３９】
−　（ＸＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ブロムフェナック（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）の残基が得られる：２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢酸；好ましい化合物は、ｕ＝１、ｔ＝１、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ；またはｔ＝０を有する；
グループＩＶ）において、ｔ＝１、ｕ＝１、Ｒは次のとおりである
【００４０】
【化３３】
2004511436.tif 000010
【００４１】
（式中、
ＲＩＶｄおよびＲＩＶｄ１は、少なくとも一方がＨであり、他方が直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ６の、好ましくはＣ１およびＣ２のアルキル、または１〜６の炭素原子、好ましくはＣ１のアルキルをもったジフルオロアルキルであるか、あるいはＲＩＶｄおよびＲＩＶｄ１は一緒になってメチレン基を形成する；
ＲＩＶは次の意味を有する：
【００４２】
【化３４】
2004511436.tif 000011
【００４３】
ここで、グループＩＶ）の化合物は次の意味を有する：
−　式（ＩＩ）において：
Ｒｉｖ−ｉｉは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ３トリフルオロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったジフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシメチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったアルキルチオメチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったアルキルメチルチオ、シアノ、ジフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルで置換されたフェニル−またはフェニルアルキル；好ましくは、Ｒｉｖ−ｉｉはＣＨ３Ｏ−であり、ＲＩｖｄはＨであり、ＲＩｖｄ１はＣＨ３であり、それはナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）の残基として知られている；
Ｘ＝Ｏであり、Ｘ１はＩａ）について上で定義したとおりである；
−　式（Ｘ）において、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）残基であり、ここに参考として組み込まれるＵＳＰ４，１６１，５３８に記載されており、既に示されており、ＲＩｖｄがＨであり、ＲＩｖｄ１がＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏであり、Ｘ１がＩａ）について上で定義されたとおりであるものが好ましい；
【００４４】
−　式（ＩＩＩ）において：
Ｒｉｖ−ｉｉｉは、可能なとき任意に分枝していてもよいＣ２−Ｃ５アルキル、Ｃ２およびＣ３アルキルオキシ、アリルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、１位がＣ１−Ｃ２アルキルで任意に置換されていてもよい、炭素原子５〜７のシクロアルキル；
【００４５】
Ｒｉｖ−ｉｉｉが式
【化３５】
2004511436.tif 000012
であり、ＲＩｖｄ＝Ｈであり、ＲＩｖｄ１がＣＨ３である化合物が好ましく、化合物はイブプロフェン残基として知られており；Ｘ＝Ｏであり、Ｘ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；
【００４６】
グループＶ）
【化３６】
2004511436.tif 000013
【００４７】
【化３７】
2004511436.tif 000014
【００４８】
グループＶＥ）
【化３８】
2004511436.tif 000015
【化３９】
2004511436.tif 000016
【００４９】
グループＶ）において、化合物は次の意味を有する：
−　Ｒが式（ＩＩ）であるとき、
ＲｖｉｉはＨ、または直鎖状もしくは可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒｖｉｉ−１は、Ｒｖｉｉであるか、または直鎖状もしくは可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒであり；Ｒｖｉｉ−１の位置はオルトまたはメタまたはパラである；
【００５０】
公知のケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）の残基が好ましく、そこではＲｖｉｉおよびＲｖｉｉ−１はＨであり、Ａ＝Ｒ（Ａは式Ａ−Ｘ１−ＮＯ２の基である）であり、ｔ＝０；
−　Ｒが式（Ｖ）であるとき、公知のテニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）の残基が示され、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ４，５５６，６７２に記載のように得られる；
【００５１】
式（Ｖ）のこれらの化合物で、Ａ＝Ｒそしてｔ＝０、
−　Ｒが式（ＶＩＩ）であるとき、公知のテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）の残基が示され、ＡはＲＣＯであり、ｔ＝１、ｕ＝０、またはＡがＲであり、ｔ＝０、ここで参考文献として組み込まれるＤＥ２，５３７，０７０に記載のようにして得られる；
−　Ｒが式（ＩＸ）であるとき、
Ａ＝Ｒであり、ｔ＝０、またはＡ＝ＲＣＯであり、ｔ＝１、そしてｕ＝０、公知のピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）の残基が示され、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，５９１，５８４に記載のようにして得られる；
【００５２】
−　Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、
Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１そしてｕ＝０または１；あるいはｔ＝０であり、Ａ＝Ｒ、そのうち公知のナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）の残基が示され、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ４，０６１，７７９に記載のようにして得られる；
−　Ｒが式（ＩＶ）であるとき、
Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１そしてｕ＝１、そのうちインドメタシンの残基が示され、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，１６１，６５４に記載のようにして得られる；
【００５３】
−　Ｒが式（ＬＸ）であり、（ＣＯＸｕ）ｔにおいてｕ＝ｔ＝１であり、Ｘが酸素であるとき、前駆化合物は公知のスリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）である；
−　Ｒが式（Ｘ）であるとき、Ｘ残基はメロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）として知られている；好ましい化合物は、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１そしてｕ＝０のものである；
−　Ｒが式（ＸＩ）であり、末端が−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣ２Ｈ５であるとき、残基はアムピロキシカム（ａｍｐｉｒｏｘｉｃａｍ）として知られている；
【００５４】
−　Ｒが式（ＸＩＩＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、残基はロルノキシカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）から導かれる；好ましい化合物は、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１そしてｕ＝０を有する；
−　Ｒが式（ＸＸＸＸ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）として知られている化合物が得られ、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ２，９９８，４５０に記載のようにして得られる；
【００５５】
−　Ｒが式（ＸＸＸＸＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）として知られている化合物が得られ、ＵＳＰ３，６５２，５８９に記載のようにして得られる；
式（ＸＸＸＸ）および（ＸＸＸＸＩ）に相当する残基を有し、入手可能な本発明による好ましい化合物は、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０を有する。
【００５６】
好ましくは、Ｙは次のものから選択される：
【化４０】
2004511436.tif 000017
【００５７】
【化４１】
2004511436.tif 000018
好ましくは、Ｙは６原子を有し、一つの窒素原子を含む芳香環であり、該芳香環は２つの遊離原子価を２および６位に有する。
Ｙの好ましいのは、２および６位において置換されたＹ１２（ピリジル）である。結合手は非対称位置にあってもよく、例えばＹ１２（ピリジル）は２および３位で置換され得る。Ｙ１（ピラゾール）は３，５−ジ置換であることができる。
【００５８】
式（Ｂ）で定義されるＸ１前駆体は、酸素の遊離原子価がＨで飽和されており、末端炭素の遊離原子価はカルボキシまたはヒドロキシ基で飽和されており、市場で入手できる化合物であるか、あるいは先行技術の公知方法により得られる。
【００５９】
タイプＩａ）のグループＩのＲを含む化合物は、特許出願ＷＯ９２／０１６６８に記載されており、そこに製造方法も述べられている。この特許は、参考としてここに組み込まれる。タイプＩｂ）の化合物は、例えばメルク・インデックス、ＸＩ版、１９８９、１６頁、Ｎｏ．９５において、アセチルサリチルサリチル酸残基について示された方法を用いて製造される。式Ｉｂ）の化合物の変形は、特許出願ＷＯ９２／０１６６８に述べられている方法により得られる。
【００６０】
ＲがグループＩＩ）である化合物は、特許出願ＷＯ９４／０４４８４およびＵＳＰ３，５５８，６９０に記載されており、そこに製造方法も示されている。これらの特許は参考としてここに組み込まれる。
ＩＩｂ）の出発化合物は、その原子価が−ＣＯＯＨで飽和されているとき（フルニキシン）、ＵＳＰ３，３３７，５７０およびＵＳＰ３，６８９，６５３に従って得られ、両方とも参考としてここに組み込まれる。先行特許に述べられている置換基を含む化合物はフルニキシンに等しい。
ＲがグループＩＩＩ）である化合物は、次の特許に記載されており、そこに述べられている方法により得られる：
【００６１】
特許出願ＰＣＴ／ＥＰ／９３　０３１９３；式（ＩＶ）の化合物についてはＵＳＰ３，６４１，１２７も参照；式（ＸＸＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，８９６，１４５も参照；式（ＩＸ）の化合物、フルルビプロフェン残基についてはＵＳＰ３，７５５，４２７も参照；式（ＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ４，ｏ３５，３７６も参照；式（ＶＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，９９７，６６９も参照；式（ＶＩＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，８４３，６８１も参照；式（ＶＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，６００，４３７も参照；式（ＩＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，７８４，７０１も参照。ここに述べられたすべての特許は、参考としてここに組み込まれる。
【００６２】
クラスＩＩＩＤ）の化合物の製造法は次のとおりである：
残基ＩＩＩａ）は、ＵＳＰ３，９３１，２０５に従って、原子価が−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨで飽和されている酸化合物を製造することにより得られる。先行特許に述べられている置換基を含む化合物はプラノプロフェンに等しい。残基（ＸＸＸ）は、ここに参考として組み込まれるＵＳＰ４，２３８，６２０に従って、基−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨをもった化合物（ブロモプロフェン）を経由して製造される。その他の均等物質は上記の特許に記載されている。
【００６３】
残基（ＸＸＸＩ）は、ＵＳＰ４，２５４，２７４に従って、相当する酸−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨから出発して製造される。均等の化合物は同じ特許に記載されている。
残基（ＸＸＸＩＩ）は、原子価が−ＣＨ２−ＣＯＯＨで飽和されているとき、参考としてここに組み込まれるＥＰ２３８，２２６に従って製造される。均等な物質は、１，３，４，９−テトラヒドロピラン［３，４−ｂ］インドール−１−アセチック置換酸として、該特許に報告されている。
【００６４】
残基（ＸＸＸＩＩＩ）はピラゾラックから製造され、参考としてここに組み込まれるＥＰ５４，８１２に示されているように、原子価が−ＣＨ２−ＣＯＯＨで飽和されている。均等な物質は該特許に記載されている。
残基（ＸＸＸＶＩ）は、末端に−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨを有するザルトプロフェンから出発して、参考としてここに組み込まれるＵＫ２，０３５，３１１に従って製造される。均等な物質は該特許に記載されている。
残基（ＸＸＸＶＩＩ）の製造法は、モフェゾラックから出発することにより行なわれ、それはＥＰ２６，９２８に従って製造される。均等な物質は該特許に報告されている。
【００６５】
ＲがグループＩＶ）の化合物は、ＧＢ特許出願２，２８３，２３８に記載されており、そこには製造法も示されている。この特許は参考としてここに組み込まれる。
グループＩＶ）において、化合物は次のようにしても得られる：
式（ＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，９０４，６８２を用いて；式（Ｘ）の化合物はＵＳＰ４，１６１，５３８に従って；式（ＩＩＩ）の化合物はＵＳＰ３，２２８，８３１に従って。ここで述べられた特許は、参考としてこの出願に組み込まれる。
【００６６】
グループＶ）において、化合物は次のようにしても得られる：
式（ＩＩ）の化合物についてはここに参考として組み込まれるＵＳＰ４，０８９，９６９を用いて；式（Ｖ）の化合物はここに参考として組み込まれるＵＳＰ４，５５６，６７２に従って得られる。
残基（Ｘ）はドイツ特許２，７５６，１１３に従って製造される。均等な物質は該特許に記載されている。
残基（ＸＩ）は、―ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣ２Ｈ５末端を有するアムピロキシカムから出発して、ここに参考として組み込まれるＥＰ１４７，１７７に従って製造される。均等な物質は該特許に記載されている。
【００６７】
残基（ＸＩＩ）は、ここに参考として組み込まれるＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．２７， Ｎｏ．１１， Ｎｏｖ． １９８４， Ｗａｌｓｈら　“Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ． ３． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ２−ａｍｉｎｏ−３−ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ”に従って製造される。均等な物質は該刊行物に記載されている。
残基（ＸＩＩＩ）は、原子価がＨで飽和されているロルノキシカムから出発して製造される。それはＧＢ２，００３，８７７に従って製造される。均等な物質は該特許に記載されている。
【００６８】
グループＶにおける残基（ＬＸ）は、ＵＳＰ３，６５４，３４９に従って得られるスリンダックから製造される。
一般に、ＡとＸ１との間の結合は、ＲがグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶであるとき、すでに見られているように、エステルまたはアミドのタイプ（Ｘにおいて定義されているように、ＮＨまたはＮＲ１Ｃ）である。そのような結合を形成するためには、そのような結合を形成するために周知のすべての合成ルートを採用することができる。
式（Ｂ）の連結基をもった式Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚの化合物の製造は、ここに参考として組み込まれる、本出願人による公開されたＰＣＴ出願ＷＯ００／５１９８８に記載されている。
【００６９】
グループＡ）の化合物は、前記のように、より低い副作用でもって失禁の治療に有効であり、非経口で投与でき、したがって特許出願ＷＯ９８／０９９４８に記載されているような従来技術の欠点を克服できる。
【００７０】
硝酸塩化合物Ｂ’）の医薬は、Ｂ’１）抗コリン作用性の医薬、Ｂ’２）カルシウムアンタゴニスト医薬、Ｂ’３）カリウムチャンネルのオープニングを促進する医薬、Ｂ’４）アルファ‐アドレナリン作用アゴニスト医薬、Ｂ’５）アルファ‐アドレナリン作用アンタゴニスト医薬、Ｂ’６）ベータ‐アドレナリン作用アゴニスト医薬、Ｂ’７）抗うつ薬、Ｂ’８）ＧＡＢＡアゴニスト医薬、Ｂ’９）ムスカリンレセプターのアゴニスト医薬、およびＢ’１０）イナペリゾン（Ｂ’１０ｂ）、モキソニジン（Ｂ’１０ｃ）、パパベリン（Ｂ’１０ｅ）、ベンジダミン（Ｂ’１０ｇ）から選択されるその他の医薬：
【００７１】
【化４２】
2004511436.tif 000019
Ｂ１１）５−ＨＴ４レセプターのセロトニン作用アンタゴニスト医薬から選択される。
【００７２】
具体的には、化合物Ｂ’は次のものから選択される：
Ｂ’１）プロパンテリン（Ｂ’１ａ）、エメプロニウム（Ｂ’１ｂ）、トロスピウム（Ｂ’１ｃ）、トルテロジン（Ｂ’１ｄ）、ダリフェナシン（Ｂ’１ｅ）、バミカミド（Ｂ’１ｆ）、ザミフェナシン（Ｂ’１ｇ）、アトロピン（Ｂ’１ｈ）、シクロドリン（Ｂ’１ｉ）、オキシブチニン（Ｂ’１ｌ）、Ｎ−デセチル‐オキシブチニン（Ｂ’１ｌ−Ｉ）、ジシクロミン（Ｂ’１ｍ）、プロピベリン（Ｂ’１ｎ）、フラボキセート（Ｂ’１ｏ）、テロジリン（Ｂ’１ｐ）；
Ｂ’２）ニフェジピン（Ｂ’２ａ）、フルナリジン（Ｂ’２ｂ）、ジルチアゼム（Ｂ’２ｃ）；
Ｂ’３）ピナシジル；
Ｂ’４）エフェドリン（Ｂ’４ａ）、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン（Ｂ’４ｃ）、ミドドリン（Ｂ’４ｄ）、デ‐グリミドドリン（Ｂ’４ｅ）；
Ｂ’５）アルフゾシン（Ｂ’５ａ）、ドキサゾシン（Ｂ’５ｂ）、プラゾジン（Ｂ’５ｃ）；
Ｂ’６）クレンブテロール（Ｂ’６ａ）、テルブタリン（Ｂ’６ｂ）、フォルモテロール（Ｂ’６ｃ）；
Ｂ’７）イミプラミン（Ｂ’７ａ）、クロザピン（Ｂ’７ｂ）、ミルナシプラン（Ｂ’７ｃ）、フルフェナジン（Ｂ’７ｄ）、ノルトリプチリン（Ｂ’７ｅ）、デュロキセチン（Ｂ’７ｆ）；
Ｂ’８）バクロフェン；
Ｂ’９）ベタネコール；
【００７３】
【化４３】
2004511436.tif 000020
【００７４】
【化４４】
2004511436.tif 000021
【００７５】
【化４５】
2004511436.tif 000022
【００７６】
【化４６】
2004511436.tif 000023
【００７７】
【化４７】
2004511436.tif 000024
【００７８】
【化４８】
2004511436.tif 000025
【００７９】
【化４９】
2004511436.tif 000026
【００８０】
Ｂ’１１）３−（ピペリジン−１−イル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（Ｂ’１１ａ）、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３−，５−ジメトキシフェニル）メチルオキシ−３−［１−［２−メチルスルホニルアミノ］エチルピペリジン−４−イル］−１−プロパノン（Ｂ’１１ｂ）、２−（１−ピペリジニル）エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ｂ’１１ｃ）、（Ｓ）−２−クロロ−５−メトキシ−４−［５−（２−ピペリジルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アニリン（Ｂ’１１ｄ）。
【００８１】
クラスＢ’１）〜Ｂ’９）に属する化合物の合成は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ａ Ｅｄ．に記載されており；化合物Ｂ’１ｅ）の合成は、ＥＰ３８８，０５４に記載されており；化合物Ｂ’１ｇ）の合成は、ＥＰ３５０，３０９に記載されており；化合物Ｂ’１ｄ）の合成は、ＥＰ３２５，５７１に記載されている。化合物Ｂ’１１ａ）の合成は、ＥＰ５０１，３２２に記載のようにして行なわれ、化合物Ｂ’１１ｂ）の合成は、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９５， １１５， １０８７−１０９５に記載のようにして行なわれ、化合物Ｂ’１１ｃ）の合成は、ＥＰ４２９，９８４に記載のようにして行なわれる。
【００８２】
ホスホジエステラーゼを阻害する、有機または無機酸で塩化され得る化合物Ｃ）は、次のものから選択される：
（Ｃ１）　１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（シルデナフィル）（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、
（Ｃ２）　２−（２−プロピルオキシフェニル）−８−アザプリン−６−オン（ザプリナスト）（Ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、
（Ｃ３）　２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペリジンピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（ジピリダモール）、
（Ｃ４）　６−クロロ−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノ−２−（４−カルボキシ−１−ピペリジニル）キナゾリン、
（Ｃ５）　Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］キノリン−４−アミン、
【００８３】
（Ｃ６）　１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピル−６−アミノカルボニルインドール、
（Ｃ７）　１−ベンジル−６−クロロ−２−［１−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］インドール−５−イルアミノカルボニル］ベンズイミダゾール、
（Ｃ８）　２−（１−イミダゾリル）−５−（フェニル）−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノピリミジン、
（Ｃ９）　６−エチニル−４−（２−メトキシエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）キナゾリン、
（Ｃ１０）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（２−プロポキシフェニル）ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
【００８４】
（Ｃ１１）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシベンジル）ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１２）　１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メタンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１３）　（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（１，３−ジオキサン−５−イル）ピラジン［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（Ｃ１４）　１−プロピル−３−メチル−６−［２−プロポキシ−５−［（４’−メチル−１−ピラジニル）スルホンアミド］フェニル］−１，５−ジヒドロピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１５）　３−（４−アミノカルボニル−１−ピペリジニル）−６−シアノ−８−（３−クロロ−４−メトキシフタラジン、
【００８５】
（Ｃ１６）　２−（１−イミダゾリル）−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラン［３，２−ｄ］ピリミジン、
（Ｃ１７）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（３−エトキシピリド−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１８）　１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド。
【００８６】
Ｃ）の有機塩の例は、蓚酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グリシン塩、リジン塩である；無機アニオンの例は硝酸塩、クロライド、硫酸塩、燐酸塩である。硝酸塩が好ましい。
ホスホジエステラーゼを阻害する前記の化合物は、次の文献に記載のようにして合成される。
【００８７】
（Ｃ１）：ＧＢ９２，４８０；（Ｃ２）：ＤＥ２，１６２，０９６；（Ｃ３）：Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．；（Ｃ４）：ＷＯ９４２２８５５；（Ｃ５）：ＷＯ９６２８１５９；（Ｃ６）：ＷＯ９６３２３７９；（Ｃ７）：ＷＯ９７０３０７０；（Ｃ８）：ＵＳＰ５，５２５，６０４；（Ｃ９）：ＵＳＰ５，４３６，２３３；（Ｃ１０）：ＷＯ９６２８４４８；（Ｃ１１）：ＷＯ９６２８４２９；（Ｃ１２）：ＥＰ６３６，６２６；（Ｃ１３）：ＷＯ９５１９９７８；（Ｃ１４）：ＥＰ６３６，６２６；（Ｃ１５）：ＷＯ９６０５１７６；（Ｃ１６）：ＥＰ７２８，７５９；（Ｃ１７）：ＵＳＰ５，２９４，６１２；（Ｃ１８）：Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ４３， １２５７−１２６３。
【００８８】
化合物Ｂ’）および化合物Ｃ）の硝酸塩は、例えば本出願人の特許出願ＷＯ９９／４５００４に記載のようにして製造できる；化合物Ｃ）の硝酸塩以外のその他のアニオンとの塩は、例えば特許出願ＷＯ９６／２８４４８に記載のような、従来技術で公知の方法により製造される。
【００８９】
本発明による使用のために、クラスＡ）〜Ｃ）の１以上の医薬の塩は、通常の賦形剤を用いて、当該分野での周知技術に従って、相当する医薬製剤に製剤化される。製剤は経口、非経口用であることができ、先行技術で知られているようにして製造される。例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １５ａ Ｅｄ．”参照。
本発明の塩の医薬組成物中の用量は、同じであり、一般に上記のクラスのそれらの前駆体の用量よりも少なく、通常、塩はより効果的であり、忍容性がより優れている。
次の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９０】
実施例１
オキシブチニン硝酸塩（Ｂ１１）の製造
オキシブチニンクロライド（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）（Ｂ’１１）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に、硝酸銀（０．４８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加える。この混合物を遮光下に室温で３０分間撹拌する。析出物（ＡｇＣｌ）をろ別し、溶液を半量になるまで減圧下に濃縮する。エチルエーテル（５０ｍｌ）を加える。氷で冷却し、析出物を濾過により分離し、エチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄する。乾燥後、オキシブチニン硝酸塩（０．８ｇ）をアモルファス固体として得る。収率６８％。融点８６〜８７℃。
元素分析
計算値％：Ｃ　６２．８４　　Ｈ　７．６７　　Ｎ　６．６６
実測値％：Ｃ　６２．６７　　Ｈ　７．６６　　Ｎ　６．７０
【００９１】
実施例２
ベンジダミン硝酸塩（Ｂ’１０ｇ）の製造
１）ベンジダミン塩基の製造
ベンジダミン塩酸塩（３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）（Ｂ’１０ｇ）を水酸化ナトリウムの水溶液（１０％ｗ／ｗ、４５ｍｌ）に溶解し、この溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。ベンジダミンの遊離塩基により形成された黄色油状物を得る。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．６５−７．６（２Ｈ，ｍ）；７．４５−７．２（６Ｈ，ｍ）；７．１５（１Ｈ，ｔ）；５．４５（２Ｈ，ｓ）４．４（２Ｈ，ｔ）；２．４（２Ｈ，ｔ）；２．２（６Ｈ，ｓ）；２．０（２Ｈ，ｍ）
２）ベンジダミン硝酸塩の製造
０℃に冷却したベンジダミン（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に、６５％硝酸（０．５６０ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を撹拌下に０℃で３０分間維持する。温度を室温に戻し、混合物を撹拌下に１時間維持する。エチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた後、白色の固体を濾別し、エチルエーテルで洗浄する。乾燥後、ベンジダミン硝酸塩（２．６ｇ）を得る。融点１４３〜１４４℃。
元素分析
計算値％：Ｃ　６１．２９　　Ｈ　６．４９　　Ｎ　１５．０４
実測値％：Ｃ　６０．９３　　Ｈ　６．４５　　Ｎ　１４．９７
【００９２】
実施例３
パパベリン硝酸塩（Ｂ’１０ｅ）の製造
１）パパベリン塩基の製造
パパベリン塩酸塩（３ｇ、８ｍｍｏｌ）（Ｂ’１０ｅ）を水酸化ナトリウムの水溶液（１０％ｗ／ｗ、５０ｍｌ）に溶解し、この溶液をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下に蒸発させる。パパベリン塩基（２．７ｇ）をアモルファス固体として得る。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．４（１Ｈ，ｄ）；７．６（２Ｈ，ｄ）；７．４（１Ｈ，ｓ）；６．８（２Ｈ，ｍ）；４．５（２Ｈ，ｓ）；３．９（６Ｈ，ｄ）；３．７（６Ｈ，ｄ）
２）パパベリン硝酸塩の製造
０℃に冷却したパパベリン（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、６５％硝酸（０．５６０ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を撹拌下に０℃で３０分間維持する。温度を室温に戻し、混合物を撹拌下に２時間維持する。生成した析出物を濾別し、アセトニトリルで洗浄する。乾燥後、パパベリン硝酸塩（２．３ｇ）を得る。
元素分析
計算値％：Ｃ　５９．６９　　Ｈ　５．５１　　Ｎ　６．９６
実測値％：Ｃ　５８．６８　　Ｈ　５．３８　　Ｎ　６．８６
【００９３】
実施例４
フェニルプロパノールアミンの硝酸塩（Ｂ’４ｃ）の製造
フェニルプロパノールアミン塩酸塩（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）（Ｂ’４ｃ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、硝酸銀（１．８３ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を加える。塩の製造を実施例１に記載の方法に従って行なう。フェニルプロパノールアミンの硝酸塩をアモルファス固体として得る。
元素分析
計算値％：Ｃ　５０．４６　　Ｈ　６．５９　　Ｎ　１３．０８
実測値％：Ｃ　５０．６０　　Ｈ　６．６２　　Ｎ　１３．１２
【００９４】
実施例５
ピナシジル硝酸塩（Ｂ’３）の製造
０℃に冷却したピナシジル（３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、６５％硝酸（０．８５０ｍｌ、１２．２７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を撹拌下に０℃で３０分間維持する。温度を室温に戻し、混合物を撹拌下に２時間維持する。エチルエーテルを加えた後、生成した析出物を濾別し、エチルエーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄する。乾燥後、ピナシジルの硝酸塩（２．３ｇ）を得る。収率６０％。
元素分析
計算値％：Ｃ　５０．６４　　Ｈ　６．５４　　Ｎ　２７．２６
実測値％：Ｃ　５０．７３　　Ｈ　６．６２　　Ｎ　２７．１９
【００９５】
実施例６
テロジリン硝酸塩（Ｂ’１ｐ）の製造
テロジリン塩酸塩（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）（Ｂ’１ｐ）を水酸化ナトリウムの水溶液（１０％ｗ／ｗ、３５ｍｌ）に溶解し、この溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下に蒸発させる。残さをアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却する。６５％硝酸（０．４４０ｍｌ、６．３５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を撹拌下に０℃で３０分間維持した後、温度を室温に戻し、混合物を撹拌下に１時間維持する。エチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた後、白色の固体を濾別し、エチルエーテルで洗浄する。乾燥後、テロジリンの硝酸塩（１．２ｇ）を得る。収率５５％。
元素分析
計算値％：Ｃ　６９．７４　　Ｈ　８．１９　　Ｎ　８．１３
実測値％：Ｃ　６９．８０　　Ｈ　８．２５　　Ｎ　８．０９
【００９６】
実施例７
プロパンテリン硝酸塩（Ｂ’１ａ）の製造
この化合物は、アセトニトリル（８０ｍｌ）中のプロパンテリンブロマイド（３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）（Ｂ’１ａ）から出発し、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した硝酸銀（１．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を加え、その後、実施例１に記載の方法を行なって製造する。乾燥後、プロパンテリンの硝酸塩をアモルファス固体（１．４ｇ）として得る。収率４８％。
元素分析
計算値％：Ｃ　６４．０２　　Ｈ　７．２４　　Ｎ　６．４９
実測値％：Ｃ　６４．１１　　Ｈ　７．２７　　Ｎ　６．４５
【００９７】
実施例８
フラボキセート硝酸塩（Ｂ’１ｏ）の製造
この化合物は、フラボキセート塩酸塩（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）（Ｂ’１ｏ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）から出発し、硝酸銀（０．８００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加え、その後、実施例１に記載の方法を行なって製造する。乾燥後、フラボキセートの硝酸塩をアモルファス固体（１．１ｇ）として得る。収率５０％。
元素分析
計算値％：Ｃ　６３．４２　　Ｈ　５．７７　　Ｎ　６．１６
実測値％：Ｃ　６３．５２　　Ｈ　５．９８　　Ｎ　６．２０
【００９８】
実施例９
ジシクロミン硝酸塩（Ｂ’１ｍ）の製造
この化合物は、ジシクロミン塩酸塩（２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）（Ｂ’１ｍ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液から出発し、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した硝酸銀（０．９９０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、その後、実施例１に記載の方法を行なって製造する。乾燥後、ジシクロミンの硝酸塩をアモルファス固体（１．３ｇ）として得る。収率６０％。
元素分析
計算値％：Ｃ　６１．２６　　Ｈ　９．７４　　Ｎ　７．５２
実測値％：Ｃ　６１．１９　　Ｈ　９．６９　　Ｎ　７．５８
【００９９】
薬理学的試験
本発明による化合物の尿失禁における活性を膀胱収縮抑制の試験モデルで評価した。
膀胱において誘発された弛緩の度合いは、本発明に記載の薬物による尿失禁の阻止作用の目安である。
平均体重３００〜５００ｇを有する雄のギネア−ピッグ殺し、出血させた。膀胱を取り出し、Ｌ． Ｎｉｌｖｅｎｂｒａｎｔ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３２７， １９５−２０７， １９９７に記載の方法に従って、インビトロで筋弛緩作用を測定するために準備した。
得られた組織切片を生理食塩水中のカルバコール１０−６Ｍで収縮させ、表１に記載の濃度で表１に示された化合物の存在下に、弛緩を測定した。２−（アセチルオキシ）安息香酸の６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジルエステル塩酸塩は、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ００／０１４５４の実施例１に従って調製した（ＮＣＸ　４０５０）。
シルデナフィル硝酸塩は、特許出願ＷＯ９９／６７２３１（実施例３）に記載のようにして調製した。
表１における結果は、カルバコール１０−６Ｍにより誘発された収縮の最大阻止％で示されている。本発明の化合物は、ギネア−ピッグの膀胱に対する顕著な弛緩を発揮できるから、尿失禁において活性であることを示している。弛緩効果は、失禁に用いられる薬物の硝酸塩の場合に、前駆体の効果よりも高い。
【０１００】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成13年9月30日(2001.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化窒素供与基を分子内に含まない、失禁用医薬の硝酸塩の失禁治療のための医薬製剤の使用であって、該硝酸塩が
Ｂ’１）抗コリン作用性の医薬、
Ｂ’２）カルシウムアンタゴニスト医薬、
Ｂ’３）カリウムチャンネルのオープニングを促進する医薬、
Ｂ’４）アルファ‐アドレナリン作用アゴニスト医薬、
Ｂ’５）アルファ‐アドレナリン作用アンタゴニスト医薬
Ｂ’６）ベータ‐アドレナリン作用アゴニスト医薬
Ｂ’７）抗うつ薬
Ｂ’８）ＧＡＢＡアゴニスト医薬
Ｂ’９）ムスカリンレセプターのアゴニスト医薬
Ｂ’１０）イナペリゾン（Ｂ’１０ｂ）、
モキソニジン（Ｂ’１０ｃ）
パパベリン（Ｂ’１０ｅ）
ベンジダミン（Ｂ’１０ｇ）
【化１】
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【化２】
2004511436.tif 000116
から選択されるその他の医薬、
Ｂ’１１）５−ＨＴ４レセプターのセロトニン作用アンタゴニスト医薬
から選択される、医薬製剤の使用。
【請求項２】
化合物Ｂ’）が次のものから選択される請求項１に記載の使用：
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【化３】
2004511436.tif 000119
【化４】
2004511436.tif 000120
【化５】
2004511436.tif 000121
【化６】
2004511436.tif 000122
【化７】
2004511436.tif 000123
【化８】
2004511436.tif 000124
【化９】
2004511436.tif 000125
2004511436.tif 000126
【請求項３】
ニフェジピン、フルナリジン、ジルチアゼム、オキシブチニン、アトロピンそれぞれの硝酸塩を除く、請求項１〜２の硝酸塩。
【請求項４】
請求項３に記載の硝酸塩の製剤。
【国際調査報告】
2004511436.tif 000127
2004511436.tif 000128
2004511436.tif 000129
2004511436.tif 000130
2004511436.tif 000131
2004511436.tif 000132
2004511436.tif 000133
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