(57)【要約】本発明は、放射性核種がコーティングされている低密度で耐放射線性の無機コアを含む粒子状材料に関し、さらにその製造方法、および該粒子状材料を利用する放射線治療方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性核種がコーティングされている低密度で耐放射線性の無機コアを含む粒子状材料。
【請求項２】
前記材料が、粒径が５〜２００μｍの範囲内であるミクロスフィアを含む請求項１に記載の粒子状材料。
【請求項３】
前記材料が、１００μｍ〜５ｃｍの範囲のサイズのワイヤまたはシードを含む請求項１に記載の粒子状材料。
【請求項４】
前記無機コアが少なくとも７５％のＳｉＯ２を含む請求項１に記載の粒子状材料。
【請求項５】
前記無機コアが少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％のＳｉＯ２を含む請求項４に記載の粒子状材料。
【請求項６】
前記コアの密度が２．５ｇ／ｃｃ未満であり、好ましくは２．２ｇ／ｃｃ未満である請求項１に記載の粒子状材料。
【請求項７】
前記放射性核種がイットリウム９０である請求項１に記載の粒子状材料。
【請求項８】
低密度で耐放射線性の無機コアに放射性核種のコーティングを形成するステップを含む請求項１に記載の粒子状材料の製造方法。
【請求項９】
放射性核種の前駆物質のコーティングが前記コアに適用され、該前駆物質を活性化させて該放射性核種を生成することによって、前記コーティングが形成される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記放射性核種のコーティングが前記コアに直接適用される請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記コーティングがスパッタコーティングによって前記コアに適用される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記放射性核種がイットリウム９０である請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
放射性核種がコーティングされている低密度で耐放射線性の無機コアを含む粒子状材料を患者に投与するステップを含む、患者の放射線治療方法。
【請求項１４】
前記放射性核種がイットリウム９０である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記放射線治療が原発性肝癌または続発性肝癌の治療を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
患者の放射線治療における、放射性核種がコーティングされている、低密度で耐放射線性の無機コアを含む粒子状材料の使用。
【請求項１７】
前記放射性核種がイットリウム９０である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記放射線治療が原発性肝癌または続発性肝癌の治療を含む請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、放射性核種をコーティングしたコアを含む粒子状材料、その製造方法、およびその粒子状材料の使用方法に関する。
【０００２】
本発明の態様の一つでは、治療される器官に供給される動脈血に投与するように設計されたミクロスフィアの形態であってよい低密度の粒子状材料が提供され、投与によってミクロスフィアは標的器官の微小血管に取り込まれて、その器官に放射線が照射される。ミクロスフィアの大きさおよび形状を、血流による材料の標的器官への移動が促進されるように設計することができる。
【０００３】
本発明の別の態様では、組織に直接挿入可能なワイヤまたはシード（本明細書では一括してシードと呼ぶ）の形態の、より大きな粒子を提供する。これらの粒子は悪性腫瘍に埋め込むように設計することができ、そのような腫瘍の例としては前立腺、肺、肝臓の腫瘍が挙げられる。
【０００４】
したがって、本発明は、種々の形態の癌および腫瘍の治療に有用であり、肝臓および脳の原発性癌および続発性癌の治療に特に有用である。
【０００５】
［発明の背景］
治療の一形態として、癌に罹患した患者に放射性材料を局所的に投与する試みはこれまで多数行われてきた。これらの一部では、小型粒子、シード、ワイヤ、および癌に直接挿入可能な関連する同様の構造に放射性材料が組み込まれている。標的器官に供給される血液に放射性粒子を投与する場合、その技術は選択的内部照射治療（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ：ＳＩＲＴ）として知られるようになった。一般に、ＳＩＲＴの主な用途は、肝臓の癌の治療への使用である。
【０００６】
ＳＩＲＴは、従来の外部ビーム放射線治療と比較して、多くの潜在的利点が存在する。第１に、標的器官内部の癌に放射線が優先的に送達される。第二に、放射性核種が崩壊するにつれてゆっくりと、持続的に放射線が送達される。第三に、血管作用物質（アンギオテンシン−２など）で動脈血の供給を操作することによって、健康な正常組織と比較して、器官の癌部分に到達する放射性粒子の比率を増加させることが可能である。このため、癌への放射線量が優先的に増加し、正常組織ではより少ない放射線量に維持される（バートン（Ｂｕｒｔｏｎ），Ｍ．Ａ．ら，「扁平上皮癌を移植したヒツジに対するアンギオテンシン−２の作用（Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−２　ｏｎ　ｂｌｏｏｄ　ｆｌｏｗ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ　ｓｈｅｅｐ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ）」，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８８，２４（８）：１３７３−１３７６）。
【０００７】
ミクロスフィア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）または他の小型粒子（ｓｍａｌｌ ｐａｒｔｉｃｌｅ）が、標的器官に供給される動脈血に投与される場合、粒子が、標的器官への均一な分布が最適化される粒径、形状、および密度を有することが望ましい。ミクロスフィアまたは小型粒子が均一に分散せず、絶対動脈血流の関数として分布しない場合、一部の領域で過剰な数のミクロスフィアまたは小型粒子が蓄積し、過剰な放射線による病巣領域が発生することがある。肝臓の動脈循環に投与される場合、直径約２５〜５０μｍのミクロスフィアにより、最良の分布特性が得られることが分かっている（マエデ（Ｍｅａｄｅ），Ｖ．ら，「実験的肝腫瘍中の異なる大きさのミクロスフィアの分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｓｉｚｅｄ　ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｔｕｍｏｕｒｓ）」，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　＆　Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８７，２３：２３−４１）。
【０００８】
ミクロスフィアまたは小型粒子が、十分なイオン化している放射線を含有しない場合、標的器官に必要な放射線量を送達するために過剰な数が必要である。多数のミクロスフィアを肝臓への動脈血に投与すると、腫瘍の毛細血管および前毛細血管細動脈に均一に分布するのではなく、腫瘍に通じる小さな動脈に蓄積して閉塞することが分かっている。したがって、腫瘍循環の血管ネットワークに均一に分布する最小数のミクロスフィアを使用することが望ましい。
【０００９】
癌の治療に有効に使用されるべき放射性ミクロスフィアに関して、ミクロスフィアから放出される放射線は高エネルギーであり短距離で作用するべきである。それによって、ミクロスフィアから放出されるエネルギーは、ミクロスフィア周囲のごく近傍の組織に吸収され、放射線治療の標的ではない組織には吸収されない。ＳＩＲＴに使用可能なミクロスフィアに組み込むことができる放射性核種には多くの種類が存在する。この治療方法では、高エネルギーであるが透過距離は短いβ線を放出するミクロスフィアまたはシードが望ましく、それによってミクロスフィアまたはシードのごく近傍に照射効果が限定される。
【００１０】
標的組織の放射線治療、あるいは放射線量測定または撮像に不要な他の放射性物質をミクロスフィアまたはシードが含有する場合、望ましくない、有害な照射効果が発生しうる。したがって、所望の放射性核種のみを主に含有する組成物のミクロスフィアまたはシードが望ましい。
【００１１】
イットリウム９０を含有するミクロスフィアの最も初期における臨床使用では、ミクロスフィアが製造されるポリマーマトリックス中にイットリウムが組み込まれた。これらのミクロスフィアは、肝臓中で良好な分散特性を示すために適切な大きさを有したが、ミクロスフィアからイットリウム９０が浸出して、他の組織への不適切な放射線照射が生ずることがあった。樹脂ベースのミクロスフィアの別の欠点は、放射性核種が生成した後にミクロスフィアを充填することが製造に必要とされる。このため、製造作業者が放射線に被曝することである。これらのミクロスフィアにはイットリウム９０が浸出する可能性が常に存在し、樹脂に充填可能なイットリウム９０の量も制限される。
【００１２】
浸出の問題を克服する試みの一つとして、ガラス成分の酸化物の一種としてガラス全体に均一に分散したβ線またはγ線放出性放射性同位体（イットリウム９０など）を含有する生物学的に適合性のガラス材料を含む放射性ミクロスフィアが開発されている（国際公開第８６／０３１２４号）。これらのミクロスフィアは中実ガラスであり、ガラス成分としての元素イットリウム８９を含有し、ミクロスフィアに中性子ビームを当てることによって、この元素を放射性核種イットリウム９０に活性化させることができる。これらのガラスミクロスフィアはいくつかの欠点を有する。例えば、所望するよりも高密度であり、表面よりもミクロスフィアのマトリックス内部にイットリウム９０が含有され、中性子ビームを照射した場合に、活性化されて望ましくない放射線核種となるガラスを改質する酸化物および流動させる酸化物などの他の元素を有意量で含有し、標的組織に必要な放射線量を送達するために多数のミクロスフィアが必要である。
【００１３】
中実ガラス放射性ミクロスフィアの使用に関する臨床研究についていくつか報告が行われている。報告の一つでは、原発性肝細胞癌に罹患した１０名の患者の治療を行ったが、完全な応答または部分的な応答が見られた患者は存在しなかった（シェパード（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ），Ｆ．ら，Ｃａｎｃｅｒ，Ｎｏｖ．１，１９９２，Ｖｏｌ．７０，Ｎｏ．９，ｐｐ　２２５０−２２５４）。
【００１４】
もう一つの方法は、セラミックスベース材料がイットリアなどからなるまたはこれを含む小型の中空またはカップ型のセラミックス粒子またはミクロスフィアの使用に焦点をあてている（国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ９５／０００２７号；第９５／１９８４１号を参照されたい）。
【００１５】
［発明の要約］
一態様においては、本発明は、放射性核種でコーティングされている低密度で耐放射線性の無機コア（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ， ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｔｏｌｅｒａｎｔ ｃｏｒｅ）を含む粒子状材料を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、低密度で耐放射線性の無機コアに放射性核種のコーティングを形成するステップを含む粒子状材料の製造方法を提供する。
【００１７】
実施形態の一つでは、放射性核種のコーティングは、放射性核種の前駆物質のコーティングを適用し、続いて前駆物質を活性化させて放射性核種を生成することによって形成することが可能である。あるいは放射性核種をコアに直接コーティングしてもよい。
【００１８】
本発明は、放射性核種でコーティングされている低密度で耐放射線性の無機コアを含む粒子状材料を患者に投与するステップを含む、患者の放射線治療方法も提供する。
【００１９】
本発明は、患者の放射線治療における、放射性核種でコーティングされている低密度で耐放射線性の無機コアを含む粒子状材料の使用も提供する。
【００２０】
［詳細な説明］
本明細書で使用される場合、用語「耐放射線性」とは、放射線を照射（特に中性子線照射）されても、物理的劣化、またはそれに続く望ましくない性質の放射線の放出を生ずることのない材料のことを意味する。一部の有機材料は中性子ビームに曝露すると物理的に劣化するが、このような劣化が起こるとＳＩＲＴ治療では安全に使用することができない。したがって、コアは、セラミックス、ガラス、および金属などの無機材料を含む。これらの無機材料は耐放射線性であるからである。好ましくは、コアは非多孔質性のガラスである。ガラスとは、無機非晶質材料を意味する。セラミックスとは、無機結晶質非金属材料を意味する。この定義は、ガラスセラミックスも含んでいる。
【００２１】
好ましくは、コアは、耐放射線性でない化合物を１０重量％以上含有することはない。より好ましくは、コアはＳｉＯ２以外の化合物を、１０重量％以上含有することはない。最も好ましくは、コアは少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％がＳｉＯ２である。このようなコア材料は、所望のコーティングまたは表面コーティングが適用可能な低密度のコアを与える。コーティングの厚さを変化させると、コーティングの厚さに依存して特定の活性範囲を有する粒子を製造することができる。
【００２２】
本明細書に記載されている低密度とは、相対的な用語である。好適な密度は、コーティングの厚さおよび放射性核種に依存する。コアの密度は好ましくは２．５ｇ／ｃｃ未満であり、より好ましくは２．４ｇ／ｃｃ未満、２．３ｇ／ｃｃ未満、または２．２ｇ／ｃｃ未満である。コーティングされたコアの比重は好ましくは２．５ｇ／ｃｃ未満であり、より好ましくは２．３ｇ／ｃｃ未満である。
【００２３】
本発明に好適な放射性核種としては、ホルミウム、ヨウ素、リン、レニウムおよびサマリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な性質を有するその他の放射性核種も使用可能である。好ましくは、放射性核種の半減期は５〜１０００時間の範囲内である。
【００２４】
この形態の値労での使用に特に好適なものは、イットリウムの不安定な同位体（Ｙ−９０）である。イットリウム９０はイットリウム８９の不安定な同位体であり、安定なイットリウム８９に中性子ビームを照射することによって生成させることが可能である。こうして生成するイットリウム９０は、半減期６４時間で崩壊し、このとき高エネルギーの純粋なβ線を放出する。
【００２５】
好ましい放射性核種のイットリウムは、酸化イットリウムの形態で提供されることが好ましい。イットリアは高密度のセラミックス（５．０ｇ／ｃｃ）である。しかし、コア上に薄い表面コーティングを形成することによって、重い放射性核種の量は少なくなり、粒子状材料の比重への寄与は少なくなるが、放射性核種が粒子全体に分散せず外層に集中しているため、放射線放出能力は最大となる。放射性核種層は最外層でなくてもよく、コア上に別のコーティングが存在してもよい。このような他のコーティングは放射性核種層またはコア材料を保護する機能を果たしてもよい。
【００２６】
イットリアコロイダルゾルなどの微粉砕された固体の放射性核種材料を使用して、放射性核種をコアに付着させることができる。この場合の付着は異種凝集（ｈｅｔｅｒｏ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）などの静電気力によるものであり、この後に熱処理法による固相拡散によって恒久的に固定される。静電付着メカニズムを利用するエアロゾルなどの、放射性核種の前駆物質を取り込んだ気体の使用、またはスパッタコーティング法、化学蒸着法、または物理蒸着法などによる放射性核種の前駆物質の蒸気の使用によって、放射性核種をコアに付着させることもできる。さらに、放射性核種の塩の溶液、あるいは放射性核種のアルコキシドまたは他の放射性核種の有機金属溶液などの放射性核種の前駆物質溶液を使用して、放射性核種をガラスミクロスフィアまたはシードに付着させることもできる。この場合の付着は、不溶性フィルムの析出によるものであり、固定を促進する目的でコーティングを後に熱処理してもよく、しなくてもよい。コア上のコーティングとして放射性核種の前駆物質を付着させる場合、前駆物質は続いて、活性化される。活性化は、例えば、中性子ビームの照射などによって行われる。
【００２７】
好ましくは、コーティング方法はスパッタコーティングである。スパッタコーティングは、腐食防止のための大型の金属材料へのコーティングとして知られている。引用することにより本明細書の一部をなすものとする、スタン・グレンジャー（Ｓｔａｎ　Ｇｒａｉｎｇｅｒ）およびジェーン・ブラント（Ｊａｎｅ　Ｂｌｕｎｔ）編著「エンジニアリング・コーティング：設計と応用（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ｃｏａｔｉｎｇｓ：Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」第２版、アビントン・パブリッシング（Ａｂｉｎｇｔｏｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ），英国ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）には、蒸着スパッタコーティング、化学蒸着、およびその他のコーティング方法が記載されている。特に好ましい実施形態では、スパッタコーティングは、振動テーブル上に置かれたコアに適用される。好ましくは、このテーブルは１０〜５００Ｈｚの周波数で振動し、より好ましくは、振動周波数は５０〜１００Ｈｚである。振幅は好ましくは０．０１ｍｍ〜１．０ｍｍの範囲内であり、より好ましくは０．１ｍｍ〜０．２ｍｍの範囲内である。テーブル上に置かれるコアはディープパイル（ｄｅｅｐ ｐｉｌｅ）中には置かないことが好ましく、照射（ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）中のある段階で蒸気の照射にすべての粒子が曝露するような深さとするべきである。
【００２８】
コーティングのサイズは、患者に投与すべき線量に依存して変化させることができる。好ましくは、コーティングは１〜１０００ｎｍの範囲内であり、より好ましくは５００ｎｍ未満であり、より好ましくは１００ｎｍ未満であり、さらにより好ましくは１０ｎｍ未満である。例えば、２．１５ｇ／ｃｃのＳｉＯ２コアと４５ｎｍの酸化イットリウムコーティング（体積の０．８５％）を使用すると、コーティングされたコアの密度は２．１７ｇ／ｃｃになる。２．１５ｇ／ｃｃのＳｉＯ２コアと４５０ｎｍの酸化イットリウムコーティング（体積の８．６８％）を使用すると、コーティングされたコアの密度は２．４ｇ／ｃｃになる。コーティングは均一である必要はなく、腫瘍への放射線照射はコーティングが不均一であると効率的になる。粒子状材料の外部または外部層に適切な量の放射性核種が集中したミクロスフィアは、放射性核種がより多くなり、そのため患者の治療のためにより使用されるミクロスフィアの数を減少させることができるので望ましい。コーティング厚さを増加させることによって、高濃度の放射性核種を加えることができる。また、放射性放射（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）と標的組織の間の接触をより接近させることができる。これらのミクロスフィアは正確な必要量の放射性核種を含有するように製造可能であるが、ミクロスフィアが完全に製造された後でミクロスフィアの活性化を行うことができる。
【００２９】
コーティングされたコアは、ＳＩＲＴ治療に好適な大きさであってよく、すなわち、粒径は５〜２００μｍの範囲内、好ましくは１５〜１００μｍの範囲内、より好ましくは２０〜５０μｍの範囲内、特に３０〜３５μｍの範囲内であってよい。あるいは、これらは腫瘍またはその他の組織に直接挿入するのに好適な大きさであってもよい。組織に直接挿入するのに好適なコーティングされたシードの大きさは１００μｍ〜５ｃｍの範囲である。
【００３０】
ヒトまたはその他の哺乳動物の患者の体内に投与した場合にミクロスフィアから材料が浸出して患者を損傷することがないように、ミクロスフィアまたはシードは安定であることが好ましい。本明細書で使用される場合、放射性核種が安定に加えられるという表現は、患者体内などの生理学的条件または保管中にコーティングから浸出したり剥離したりしないような放射性核種の添加を意味するものと理解されたい。したがって、コアの放射性核種コーティングは、これらの条件下でコアに付着したまま残留するべきである。
【００３１】
本発明の別の用途では、粒子状材料の放射線量測定または外部撮像などの他の目的で、第二の放射または第三の放射を使用することが望ましい場合には、第二の放射または第三の放射をする材料を含むことも可能である。このような他の材料は、別のコーティング、または第一の放射性核種と同じコーティングに組み込むことができる。あるいは、他の材料をコアに含めることもできる。中性子ビームを照射してミクロスフィアまたはシードを活性化させた後で、第一の放射性核種が活性化されて治療放射線を発生し、第二の放射性核種または第三の放射性核種が活性されて、放射線量測定や撮像などに使用することができる第二の放射線または第三の放射線を発生する。γ放射が起こる他の放射性核種をミクロスフィアに組み込まれると、γカメラによる外部放射線量測定および局在化が可能となり、それによって粒子状材料の有用性が大いに高まる。
【００３２】
好ましい実施形態では、本発明の粒子状材料の製造方法は、最初にガラスのフリットを製造し、そのフリットを適当な粒径範囲にふるい分けし、続いて火炎処理による球状化を行って、ガラスミクロスフィアを製造することによって行われる。次にこのミクロスフィアコアに、必要な放射性核種の前駆物質（イットリアなど）が、溶液またはスパッタコーティングなどの直接適用によってコーティングされる。最後に、放射性核種の前駆物質をコーティングしたミクロスフィアに中性子ビームを照射してミクロスフィアが活性化される。
【００３３】
本発明は、上記粒子状材料を患者に投与するステップを含む、ヒトまたは他の哺乳動物の患者の放射線治療方法も提供する。
【００３４】
さらに別の態様では、本発明は、ヒトまたは他の哺乳動物の患者の上記放射線治療における上記粒子状材料の使用にも及んでいる。
【００３５】
本明細書全体において、他の意味が必要な状況を除けば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、一定の整数もしくはステップ、または整数のの群もしくはステップの群を含むが、任意の他の整数もしくはｓ、または整数の群もしくはステップの群を排除するものではないことを理解されたい。
【００３６】
以下の実施例によって本発明のさらなる特徴をより詳細に記載する。しかしながら、この詳細な説明は本発明の例示の目的でのみ記載されており、前述の本発明の広範な説明を制限するものでは決していないことを理解されたい。
【００３７】
［実施例１］
以下のガラス組成（単位は重量％）：７２％のＳｉＯ２、２５％のＢ２Ｏ３、１％のＡｌ２Ｏ３、０．５％のＬｉ２Ｏ、０．５％のＮａ２Ｏ、１％のＫ２Ｏの、高純度酸化物成分を計量する。汚染物質を含有しないるつぼで、この親酸化物の混合物を溶解させ、均一化して、脱塩水中で急冷して、フリットを作製する。次に、このフリットを粉砕し、ふるい分けして、粒径２０〜５０μｍの範囲の分画を得る。このふるい分けしたフリットを供給ホッパーから火炎トーチに供給して、火炎処理による球状化を行う。得られた生成物を、粒径３０〜３５μｍの範囲の分画にふるい分けする。
【００３８】
アルコール中、１重量％のミクロスフィア懸濁液を調製し、グローブボックス中のマグネチックスターラー上のビーカーに入れる。厚さ４５ｎｍの表面コーティングの形成に必要な量のイットリウムアルコキシドを加える（すなわちイットリウムアルコキシドから生成するイットリアがミクロスフィアの２．４重量％となるような量で加える）。ある時間混合すると、イットリウムアルコキシドは加水分解する。続いて、これらのミクロスフィアを３回洗浄し、乾燥させる。続いて、コーティングされたミクロスフィアに中性子ビームを照射し、滅菌して、滅菌チューブに充填する。
【００３９】
［実施例２］
平均粒径３０μｍで標準偏差が１５μｍである高純度非晶質シリカ（融解石英としても知られる）の中実（中空でない）ミクロスフィアを、振動プラテン上に置く。この振動プラテンを、スパッタコーティング装置内部のスパッタターゲットと平行な方向で、スパッタターゲットの長手方向軸が中心を通るように配置する。スパッタターゲットは、高純度酸化イットリウム（純度９９．９９９９％）の直径１００ｍｍのディスクを含み、であり、プラテンから７０ｍｍ上方に配置される。プラテンはアルミニウム製であり、直径は１００ｍｍのディスクであり、周壁の高さは１０ｍｍである。
【００４０】
約０．５ｍｍの深さのミクロスフィアの薄い層となるように、約５ｇのミクロスフィアを振動プラテンの「皿」の上に置く。続いて、スパッタコーターを密閉して、約１０−４ｍｂａｒまで減圧する。この時点で、プラテンの振動のスイッチを入れ、振動の周波数は約５０Ｈｚであり、振幅は約０．１ｍｍである。次に、電離ガスとしてアルゴンを使用してＲＦプラズマコーティングによるコーティングを行う。コーティングの厚さは約１００ｎｍである。これは、表面コーティングとしての約４重量％のイットリアと、微粒子コアとしての約９６重量％のシリカとを含む粒子に対応する。
【００４１】
続いてスパッタコーターを開放し、プラテンから粒子を取り出す。次に、β線照射量が約５ＧＢｑ／ｇに対応するように、高い中性子フラックスのもとで、これらの粒子に放射線照射する。
【００４２】
［実施例３］
選択的内部照射治療（ＳＩＲＴ）については前述している。この方法は、肝動脈循環を露出させる開腹術か、あるいは大腿動脈、上腕動脈、またはその他の好適な動脈から肝動脈へのカテーテルの挿入のいずれかを含む。この後に、動脈血が正常な実質から離れて、肝臓の転移性腫瘍成分に向かって流れるようにするため、肝動脈にアンギオテンシン−２を注入してもよい。続いて、イットリウム９０をコーティングしたミクロスフィア（実施例１または実施例２により作製）は動脈循環で塞栓形成し、それによって腫瘍の微小循環に供給される（ｌｏｄｇｅｄ）。正常な肝臓実質中で所望の放射線量に到達するまでミクロスフィアの注入を繰り返す。例えば、正常な肝臓で推測される放射線量が約８０Ｇｙとなる量の有効イットリウム９０を送達することができる。離散した場所の一連の供給源としてＳＩＲＴからの放射線が送達されるので、８０Ｇｙの線量は平均線量であり、多くの正常肝臓実質細胞ではこれよりもはるかに少ない線量となる。
【００４３】
腫瘍体積の減少、および血清癌胎児抗原（ＣＥＡ）量の連続的測定などの目標パラメータによる腫瘍応答の測定は、腫瘍の生物学的挙動を変化させる治療能力の許容できる指標である。
【国際公開パンフレット】
2004511575.tif 000002
2004511575.tif 000003
2004511575.tif 000004
2004511575.tif 000005
2004511575.tif 000006
2004511575.tif 000007
2004511575.tif 000008
2004511575.tif 000009
2004511575.tif 000010
2004511575.tif 000011
2004511575.tif 000012
2004511575.tif 000013
2004511575.tif 000014
2004511575.tif 000015
【国際調査報告】
2004511575.tif 000016
2004511575.tif 000017
2004511575.tif 000018