(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は様々な置換基を表す）およびそれらの医薬適合性の塩に関する。これらの化合物は、うつ病、不安、痛み、炎症、片頭痛、嘔吐またはヘルペス後神経痛の治療または予防において特に有用である。
2004518671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬適合性の塩。
【化１】
2004518671.tif 000031
（ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは各々独立に水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは前に定義される通りであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはヒドロキシ基で場合によって置換されているＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、あらゆる置換可能な位置で＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルコキシ、ＣＯＲｅおよびＣＯ２Ｒｅから選択される１つもしくは２つの置換基によって場合によって置換された５もしくは６員環状エーテル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有し、あらゆる置換可能な位置で＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＨ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−ＺＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、クロロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されているＣ１−４アルコキシから選択される置換基によって場合によって置換されている５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環を表し、および該Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲａＯＲｂ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲｂ、ＣＯＲａもしくはＣＯＯＲａから選択される置換基で場合によって置換され、かつＲｅは水素、Ｃ１−４アルキルもしくはベンジルであり；
またはＲ７は、式
【化２】
2004518671.tif 000032
のＣ連結窒素含有環を表し、ここでＡはＮＲ１３もしくはＯを表し、および
Ｂは結合、ＣＨ２、ＮＲ１３またはＯを表し、ここで、該ＣＨ２部分の水素原子の一方もしくは両者はＲ１１およびＲ１２の一方もしくは両者で置換されていてもよく、またはその代わりに、該ＣＨ２部分の水素原子の一方は隣接する炭素からの水素原子と共に二重結合で置換され；
ただし、ＡがＯであるときＢはＮＲ１３であり；
および、さらに、Ｒ７が該Ｃ連結窒素含有環を表すときｎはゼロであり、かつＲ８は水素であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されているＣ２−４アルキルであるか、またはＲ９は前に定義された５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環であり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されているＣ２−４アルキルであり；
または、Ｒ９、Ｒ１０およびそれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されているＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されているＣ１−４アルコキシ、または前に定義された５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環から選択される１つもしくは２つの基で場合によって置換されるか、またはスピロ融合ラクトン環で置換され、および二重結合を場合によって含み、酸素もしくはイオウ環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２またはＮＨもしくはＮＲｄ部分の一部である第２窒素原子を場合によって含むことができる４ないし７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を形成し、ここで、Ｒ４はヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり；
または、Ｒ９、Ｒ１０およびそれらが結合する窒素原子は、６ないし１２個の環原子を有する非芳香族アザ二環式環を形成し；
または、Ｒ９、Ｒ１０およびそれらが結合する窒素原子は、ベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環が融合した、４ないし７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されているＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されているＣ１−４アルコキシを表し；
または、それらが同じ炭素原子に結合するとき、Ｒ１１およびＲ１２は共に＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｋ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または式
【化３】
2004518671.tif 000033
の基を表すことができ、
または、それらが隣接する炭素原子に結合するとき、Ｒ１１およびＲ１２は共に−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表すことができ、またはＲ１１およびＲ１２は融合ベンゼン環を一緒に形成し；
または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合したピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンを横切るＣ１−２アルキレン架橋を形成し；
Ｒ１３は、水素、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されているＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはフルオロＣ１−４アルキルを表し；
Ｚは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキレンを表し；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、ゼロ、１または２であり；
ｐは、１または２であり；および
ｑは、１または２である。）
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素またはフッ素である請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がヒドロキシで場合によって置換されるＣ１−４アルキルである請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がＮＲ１０Ｒ１１であり、基ＮＲ１０Ｒ１１が２つの基で置換されている４ないし７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を表し、第１置換基はヒドロキシ、ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは水素、メチル、エチルまたはベンジルである）、またはヒドロキシで置換されるＣ１−２アルキルから選択され、かつ第２置換基はメチル基である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が水素またはメチルである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１または２である請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（１ａ）：
【化４】
2004518671.tif 000034
（ここで、
Ａ１はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３はフッ素または水素であり；
Ａ４はフッ素または水素であり；
Ａ５はメチルであり；並びに
Ｒ７およびｎは請求項１において定義される通りである）
の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩。
【請求項１２】
治療において用いるための先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種類の医薬適合性の担体または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
過剰のタキキニンに伴う生理学的障害の治療または予防を必要とする患者にタキキニン減少量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、過剰のタキキニンに伴う生理学的障害を治療または予防するための方法。
【請求項１５】
痛みもしくは炎症、片頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、うつ病または不安の治療または予防を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、痛みもしくは炎症、片頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、うつ病または不安を治療または予防するための方法。
【請求項１６】
過剰のタキキニンに関連する生理学的障害を治療または予防するための医薬の製造への、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
痛みもしくは炎症、片頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、うつ病または不安を治療または予防するための医薬の製造への、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキキニンアンタゴニストとして有用であるテトラヒドロピラン化合物のクラスに関する。特には、本発明の化合物はニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストとして有用である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬適合性の塩を提供する。
【０００３】
【化１】
2004518671.tif 000003
（ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは各々独立に水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは前に定義される通りであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはヒドロキシ基で場合によって置換されているＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、あらゆる置換可能な位置で＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルコキシ、ＣＯＲｅおよびＣＯ２Ｒｅから選択される１つもしくは２つの置換基によって場合によって置換された５もしくは６員環状エーテル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有し、あらゆる置換可能な位置で＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＨ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−ＺＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、クロロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されているＣ１−４アルコキシから選択される置換基によって場合によって置換されている５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環を表し、および該Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲａＯＲｂ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲｂ、ＣＯＲａもしくはＣＯＯＲａから選択される置換基で場合によって置換され、かつＲｅは水素、Ｃ１−４アルキルもしくはベンジルであり；
またはＲ７は、式
【０００４】
【化２】
2004518671.tif 000004
のＣ連結窒素含有環を表し、ここでＡはＮＲ１３もしくはＯを表し、および
Ｂは結合、ＣＨ２、ＮＲ１３またはＯを表し、ここで、該ＣＨ２部分の水素原子の一方もしくは両者はＲ１１およびＲ１２の一方もしくは両者で置換されていてもよく、またはその代わりに、該ＣＨ２部分の水素原子の一方は隣接する炭素からの水素原子と共に二重結合で置換され；
ただし、ＡがＯであるときＢはＮＲ１３であり；
および、さらに、Ｒ７が該Ｃ連結窒素含有環を表すときｎはゼロであり、かつＲ８は水素であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されているＣ２−４アルキルであるか、またはＲ９は前に定義された５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環であり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されているＣ２−４アルキルであり；
または、Ｒ９、Ｒ１０およびそれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されているＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されているＣ１−４アルコキシ、または前に定義された５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環から選択される１つもしくは２つの基で場合によって置換されるか、またはスピロ融合ラクトン環で置換され、および二重結合を場合によって含み、酸素もしくはイオウ環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２またはＮＨもしくはＮＲｄ部分の一部である第２窒素原子を場合によって含むことができる４ないし７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を形成し、ここで、ＲｄはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり；
または、Ｒ９、Ｒ１０およびそれらが結合する窒素原子は、６ないし１２個の環原子を有する非芳香族アザ二環式環を形成し；
または、Ｒ９、Ｒ１０およびそれらが結合する窒素原子は、ベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環が融合した、４ないし７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されているＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されているＣ１−４アルコキシを表し；
または、それらが同じ炭素原子に結合するとき、Ｒ１１およびＲ１２は共に＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｋ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または式
【０００５】
【化３】
2004518671.tif 000005
の基を表すことができ、
または、それらが隣接する炭素原子に結合するとき、Ｒ１１およびＲ１２は共に−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表すことができ、またはＲ１１およびＲ１２は融合ベンゼン環を一緒に形成し；
または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合したピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンを横切るＣ１−２アルキレン架橋を形成し；
Ｒ１３は、水素、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されているＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはフルオロＣ１−４アルキルを表し；
Ｚは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキレンを表し；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、ゼロ、１または２であり；
ｐは、１または２であり；および
ｑは、１または２である。）
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【０００７】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である式（Ｉ）の化合物のクラスも好ましい。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスは、Ｒ１がフッ素、塩素またはＣＦ３であるものである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の別の特に好ましいクラスは、Ｒ２が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３であるものである。
【００１０】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である式（Ｉ）の化合物のクラスも特に好ましい。
【００１１】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２はフェニル環の３および５位にある。
【００１２】
より好ましくは、Ｒ１は３−フルオロまたは３−ＣＦ３である。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ２は５−フルオロまたは５−ＣＦ３である。
【００１４】
より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００１５】
最も好ましくは、Ｒ１が３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２が５−ＣＦ３であり、かつＲ３が水素である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物にさらに好ましいクラスは、Ｒ４が水素またはフッ素、特に水素であるものである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３であるものである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ４は水素または３−フルオロ、特には水素であり、かつＲ５は水素または４−フルオロである。
【００１９】
Ｒ６は、好ましくは、ヒドロキシで場合によって置換されるＣ１−４アルキルである。特には、Ｒ６は、好ましくは、メチルまたはヒドロキシメチル基である。特には、Ｒ６はメチル基である。
【００２０】
−ＮＲ９Ｒ１０が置換基Ｒ７と定義されるか、またはＲ７の定義における複素環式芳香族環上の置換基として定義される場合、Ｒ９は適切にＣ１−４アルキル基またはヒドロキシルもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されているＣ２−４アルキル基であり得、Ｒ１０は適切にＣ１−４アルキル基またはヒドロキシルもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されているＣ２−４アルキル基であり得、あるいはＲ９およびＲ１０は連結して、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたは窒素原子上でＣ１−４アルキル基またはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されているＣ１−４アルキル基で置換されているピペラジノ基を形成することができる。−ＮＲ９Ｒ１０によって形成される特に好ましい複素環式脂肪族環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジン、特にはピペリジンである。
【００２１】
基ＮＲ９Ｒ１０が２つの基で置換されている、４ないし７個の環炭素を有する複素環式脂肪族環を表す場合、第１置換基は、存在する場合、好ましくはヒドロキシ、ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅが水素、メチル、エチルまたはベンジルである場合）、またはヒドロキシで置換されているＣ１−２アルキルである。存在する場合、第２置換基は、好ましくは、メチル基である。２つの置換基が存在する場合、それらの置換基は、好ましくは、複素環式脂肪族環の同じ炭素原子に結合する。
【００２２】
ＮＲ９Ｒ１０がスピロ融合ラクトン環で置換されている、４ないし７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を表す場合、特に好ましい例は：
【００２３】
【化４】
2004518671.tif 000006
である。
【００２４】
基ＮＲ９Ｒ１０が４ないし７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を表し、かつ該環が二重結合を含む場合、特に好ましい基は３−ピロリンである。
【００２５】
基ＮＲ９Ｒ１０が非芳香族アザ二環式環系を表す場合、そのような系は６ないし１２個、特に好ましくは７ないし１０個の環原子を含むことができる。適切な環には、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシルおよび８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特には５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが含まれる。
【００２６】
基ＮＲ９Ｒ１０が、ベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環が融合する４ないし７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を表す場合、その複素環式芳香族環は好ましくは５員環、特には、ピロール、イミダゾールまたはトリアゾール環であり、それらの窒素原子は、好ましくは、複素環式脂肪族環に含まれる。そのような融合環系の例には
【００２７】
【化５】
2004518671.tif 000007
が含まれる。
【００２８】
特に適切な部分ＮＲ９Ｒ１０には、ＮＲ９Ｒ１０がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノおよびピペラジノであるものが含まれる。
【００２９】
Ｒ７が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、場合によって置換される５もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環を表す場合、その複素環式芳香族環はピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジンおよびテトラゾールから選択される。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ７がイミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される基であるものである。
【００３１】
本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ７がイミダゾル−１−イルおよび１，２，４−トリアゾル−１−イルから選択される基であるものである。
【００３２】
Ｒ７が場合によって置換される５員もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環を表す場合、好ましい置換基は−ＺＮＲ９Ｒ１０およびＣ１−２アルキル（特にメチル）である。Ｒ７の定義における複素環式芳香族環上の置換基として定義される基ＺＮＲ９Ｒ１０に関して、Ｚは結合または直鎖、分岐鎖もしくは環状基であり得る。有利には、Ｚは結合であるか、または１ないし４個の炭素原子を含み、最も有利には１ないし２個の炭素原子を含む。特に有利な基Ｚは−ＣＨ２−である。この場合、特に適切な部分ＮＲ９Ｒ１０には、ＮＲ９Ｒ１０がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノおよびピペラジノであるものが含まれる。特には、Ｒ７の定義における複素環式芳香族環上の置換基としての−ＺＮＲ９Ｒ１０は、好ましくは、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ７がハロゲン（特にヨウ素）、ヒドロキシ、ビニル、Ｎ３または−ＯＳＯ２Ｒａ（特に、Ｒａがメチルである場合）を表すものである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ８が水素またはメチル、特には水素であるものである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ１２が水素、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（特にメトキシ）またはＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅが水素、メチル  エチルまたはベンジルである場合）であるものである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、Ｒ１２が水素またはＣ１−４アルキル（特にメチル）であるものである。
【００３７】
Ｒ１１およびＲ１２は、好ましくは、同じ炭素原子に結合する。特には、ＢがＣＨ２を表す場合、そのＣＨ２部分における両水素原子がＲ１１およびＲ１２によって置換され、式ＣＲ１１Ｒ１２の部分を形成する。
【００３８】
Ｒ１１およびＲ１２が同じ炭素原子に結合する場合、それらは、特には、一緒に−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスにおいて、Ｒ１３は、好ましくは、水素、メチルまたはエチルを表す。ＡおよびＢが両者ともＮＲ１３を表す場合、各々のＲ１３置換基は独立に定義される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、ｎが１または２であるもの、特には、ｎが１であるものである。
【００４１】
本発明の化合物の好ましい群の１つは式（Ｉａ）のものおよびそれらの医薬適合性の塩である：
【００４２】
【化６】
2004518671.tif 000008
（ここで、
Ａ１はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３はフッ素または水素であり；
Ａ４はフッ素または水素であり；
Ａ５はメチルであり；並びに
Ｒ７およびｎは式（Ｉ）に関して定義される通りである。）
式（Ｉ）において、またはあらゆる置換基において変数が２回以上現れる場合、各々の出現に対するその定義は他の全ての出現時のその定義とは無関係である。
【００４３】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、その基が直鎖または分岐鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００４４】
ここで用いられる場合、「フルオロＣ１−６アルキル」および「フルオロＣ１−６アルコキシ」という用語は、１つ以上（特には、１ないし３個）の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基を意味する。同様に、「フルオロＣ１−４アルキル」という用語は、１つ以上（特には、１ないし３個）の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル基を意味する。特に好ましいものは、フルオロＣ１−３アルキルおよびフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３であり、特には、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００４５】
ここで言及されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すことができる。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルであり得る。
【００４６】
同様に、ここで言及されるシクロアルコキシ基は、例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシを表すことができる。
【００４７】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル」は、その基が直鎖または分岐鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例にはビニルおよびアリルが含まれる。適切なアルキニル基はプロパルギルである。
【００４８】
適切な５または６員環状エーテルには、場合によって置換されるテトラヒドロピランおよびテトラヒドロフラン環が含まれる。
【００４９】
ここで用いられる場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。他に述べられない限り、最も適切なハロゲンはフッ素および塩素であり、そのうちフッ素が好ましい。
【００５０】
本発明の範囲内にある具体的な化合物には：
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
およびそれらの医薬適合性の塩が含まれる。
【００５１】
本発明のさらなる側面においては、式（Ｉ）の化合物を医薬適合性の塩、特には、酸付加塩の形態で調製することができる。
【００５２】
医薬における使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の医薬適合性の塩である。しかしながら、他の塩は本発明による化合物またはそれらの非毒性の医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば、本発明による化合物の溶液を医薬適合性の酸、例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸の溶液と混合することによって形成することができる。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が適切な有機基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分を担持する四級アンモニウム塩も含まれ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、それらの適切な医薬適合性の塩には金属塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩が含まれ得る。
【００５３】
これらの塩は通常の手段により、例えば、遊離塩基形態の生成物を１当量以上の適切な酸と、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中で、または真空中で、もしくは凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で反応させることにより、または既存の塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂で別のアニオンと交換することにより形成することができる。
【００５４】
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、イン・ビボで必要とされる式（Ｉ）の化合物に容易に変換可能である式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５５】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とし、かつ親薬物分子を上回る改善された送達特性を有する、生物学的に活性の物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であってもよい。イン・ビボでの変換は、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性官能性の還元もしくは酸化の結果としてのものであり得る。
【００５６】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物およびそれらの塩、例えば、水和物を含む。
【００５７】
本発明による化合物は少なくとも３つの非対称中心を有し、したがって、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の両者として存在することができる。そのような異性体およびそれらの混合物の全てが本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００５８】
好ましい式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）に示されるような３、４および５位の立体化学を有する。
【００５９】
【化７】
2004518671.tif 000009
【００６０】
ここで引用される様々な置換基の好ましい定義は単独で、または組み合わせて採用することができ、他に述べられない限り、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）によって表される化合物の好ましいクラスに加えて本発明の化合物の一般式に適用できることは理解されるであろう。
【００６１】
本発明は、さらに、１種類以上の式（Ｉ）の化合物を医薬適合性の担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
【００６２】
好ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与または吸入もしくは吹き込みによる投与のための単位投与形態、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁液、または座剤である。経口組成物、例えば、錠剤、ピル、カプセルまたはウェハが特に好ましい。
【００６３】
本発明の化合物の処方に適する医薬組成物のより詳細な説明は米国特許第６，０７１，９２７号に開示されており、その内容は参照してここに組み込まれる（特に、カラム８、５０行ないしカラム１０、４行を参照）。
【００６４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を調製するための方法であって、式（Ｉ）の化合物を医薬適合性の担体または賦形剤と会合させることを含む方法を提供する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、過剰のタキキニン、特には、サブスタンスＰ活性の存在を特徴とする様々な臨床状態の治療において価値の高いものである。本発明の化合物が有用である臨床状態、使用および治療方法の包括的なリストが米国特許第６，０７１，９２７号に開示されており、その内容は参照してここに組み込まれる（特には、カラム１０、１４行ないしカラム２２、１８行を参照）。
【００６６】
特には、本発明の化合物は様々な中枢神経系の障害の治療において有用である。そのような障害には、気分障害、例えば、うつ病、特には、抑うつ性障害、例えば、単式偶発性もしくは再発性主要抑うつ性障害および胸腺機能不全障害、または双極性障害、例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および循環障害；並びに不安障害、例えば、広場恐怖を伴うかもしくは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖、例えば、特定の恐怖、例えば、動物恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに全般性不安障害が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物は痛覚および痛みの治療においても特に有用である。痛みが優性である疾患および状態には、軟組織および末梢損傷、例えば、急性外傷、骨関節炎、関節リウマチ、筋骨格の痛み、特には外傷後、脊髄の痛み、筋膜疼痛症候群、頭痛、片頭痛、会陰切開の痛み、および火傷が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は呼吸器疾患、特には、過剰の粘液分泌に関連するもの、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息、成人呼吸促進症候群、並びに気管支痙攣の治療において；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、関節リウマチ、掻痒症および日焼けの治療において；並びにアレルギー性障害、例えば、湿疹および鼻炎の治療においても特に有用である。
【００６９】
本発明の化合物は、ＧＩ管の炎症性障害および疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む炎症性胃腸（ＧＩ）障害の治療においても有用である。
【００７０】
本発明の化合物は、急性、遅延または予期嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、および頭蓋内圧の変化によって誘導される嘔吐の治療においても特に有用である。特には、式（Ｉ）の化合物は、化学療法において日常的に用いられるものを含む抗新生物（細胞毒性）剤により；癌の治療におけるような放射線治療を含む放射線により誘導される嘔吐の治療において；並びに術後悪心および嘔吐の治療において有用である。
【００７１】
本発明の化合物の優れた薬理学的プロフィールは治療における低用量でのそれらの使用の機会を提供し、それにより望ましくない副作用の危険性が最小化される。
【００７２】
過剰のタキキニンに関連する状態の治療においては、適切な投与量レベルは１日あたり約０．００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、特には、１日あたり約０．０１ないし約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ないし約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００７３】
例えば、痛覚の神経伝達に関与する状態の治療においては、適切な投与量レベルは１日あたり約０．００１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５ないし１０ｍｇ／ｋｇ、特には１日当たり約０．００５ないし５ｍｇ／ｋｇである。これらの化合物は１日あたり１ないし４回、好ましくは、１日あたり１もしくは２回の投薬計画で投与することができる。
【００７４】
嘔吐の治療においては、適切な投与量レベルは１日あたり約０．００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５ないし５ｍｇ／ｋｇ、特には１日あたり０．０１ないし３ｍｇ／ｋｇである。これらの化合物は１日あたり１ないし４回、好ましくは、１日あたり１もしくは２回の投薬計画で投与することができる。
【００７５】
精神医学的障害の治療においては、適切な投与量レベルは１日あたり約０．００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５ないし５ｍｇ／ｋｇ、特には１日あたり０．０１ないし３ｍｇ／ｋｇである。これらの化合物は１日あたり１ないし４回、好ましくは、１日あたり１もしくは２回の投薬計画で投与することができる。
【００７６】
あらゆる治療における使用に必要な式（Ｉ）の化合物の量が、選択される化合物または組成物だけではなく投与経路、治療する状態の性質、並びに患者の年齢および状態に従って変化し、最終的に主治医の判断であることは理解されるであろう。
【００７７】
ここで用いられる場合、「治療」という用語は、前述の状態のいずれかの発症または再発を防止する予防使用を含む。
【００７８】
一般プロセス（Ａ）によると、Ｒ７がＮＲ９Ｒ１０であり、かつＲ８が水素である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ７がＣＨＯであり、Ｒ８が水素であり、かつｎがゼロである対応する式（Ｉ）の化合物（以下、式（ＩＩ）と呼ぶ）
【００７９】
【化８】
2004518671.tif 000010
の、還元剤、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下における式ＨＮＲ９Ｒ１０のアミンとの反応による相互変換によって調製することができる。この反応は適切な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、１，２−ジクロロエタン中、都合よくはほぼ室温で、好都合に達成することができる。
【００８０】
別の一般プロセス（Ｂ）によると、Ｒ７がＣＨＯであり、Ｒ８が水素であり、かつｎがゼロまたは１である式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（ＩＩ）の化合物）を、Ｒ７がヒドロキシであり、Ｒ８が水素であり、かつｎが１もしくは２である対応する式（Ｉ）の化合物（以下、式（ＩＩＩ）と呼ぶ）
【００８１】
【化９】
2004518671.tif 000011
の相互変換によって調製することができる。
【００８２】
この反応は、カルボン酸までさらに酸化することなく一級アルコールをアルデヒドに酸化するのに適する通常の条件下、例えば、適切な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン中、都合よくはほぼ室温で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて都合よく達成される。
【００８３】
別の一般プロセス（Ｃ）によると、Ｒ７がヒドロキシであり、Ｒ８が水素であり、かつｎが１である式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物
【００８４】
【化１０】
2004518671.tif 000012
から、還元剤、例えば、ホウ素テトラヒドロフラン複合体との反応とそれに続く塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在中での過酸化水素での処理によって調製することができる。
【００８５】
別の一般プロセス（Ｄ）によると、Ｒ７がヒドロキシであり、Ｒ８が水素であり、かつｎが１もしくは２である式（Ｉ）の化合物（すなわち式（ＩＩＩ）の化合物）を、Ｒ７がビニルであり、Ｒ８が水素であり、かつｎがゼロである対応する式（Ｉ）の化合物（以下、式（Ｖ）と呼ぶ）
【００８６】
【化１１】
2004518671.tif 000013
の、オゾンとの反応とそれに続く水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤との反応（ｎは１）、または水酸化ナトリウムのような塩基の存在下における還元剤、例えば、ボロン・テトラヒドロフラン複合体、次いで過酸化水素との反応による相互変換によって調製することができる。
【００８７】
別の一般プロセス（Ｅ）によると、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物
【００８８】
【化１２】
2004518671.tif 000014
【００８９】
（ここで、ＬＧは適切な脱離基、例えば、アルキルもしくはアリールスルホニルオキシ基（例えば、メシレートもしくはトシレート）またはハロゲン原子（例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素）である）を式ＨＮＲ９Ｒ１０の適切なアミン、または式（Ｉ）に関連して定義される５もしくは６員窒素含有複素環式芳香族環の付加に適する複素環式芳香族環、またはナトリウムアジドのようなアジドと反応させることによって調製することができる。
【００９０】
各々の場合において、これらの反応は、好ましくは、高温、例えば、４０℃ないし８０℃、特には５０℃ないし６０℃で達成する。複素環式芳香族化合物との反応は、好ましくは、適切な有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下において達成する。アジドとの反応は、好ましくは、ジメチルスルホキシドの存在下において達成する。
【００９１】
特に好ましい式（ＶＩ）の化合物は、基ＬＧがメシレートであるもの、すなわち、Ｒ７が基−ＯＳＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
一般プロセス（Ｆ）によると、Ｒ７がＣ連結窒素含有環であってＡがＮＲ１３であり、かつＢがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を、適切な触媒の存在下における式（ＸＩＶ）の化合物
【００９３】
【化１３】
2004518671.tif 000015
の反応、および、所望であれば、テトラヒドロピリジニル部分の還元、および、これもまた所望であれば、ベンジル部分の除去もしくは置換によって調製することができる。
【００９４】
この反応における使用に適する触媒には、オレフィン複分解を開始するあらゆる触媒または多成分触媒系が含まれる。好ましい触媒は一成分金属カルベン錯体である。特に好ましい触媒には：
【００９５】
【化１４】
2004518671.tif 000016
が含まれる。
【００９６】
本発明において有用である特に好ましい触媒はＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）２＝ＣＨＰｈ、別名Ｇｒｕｂｂｓ触媒である。これらの触媒およびそれらの使用は、例えば、以下の文献に記載されている：
Ｂａｚａｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，６８９９およびそこで引用される参考文献。
Ｎｇｕｙｅｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，３９７４。
ＮｇｕｙｅｎおよびＧｒｕｂｂｓ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，４９７，１９５。
Ｓｃｈｗａｂら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，１９９５，３４，２０３９。
Ｓｃｈｗａｂら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１００。
ＧｒｕｂｂｓおよびＣｈａｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，４４１３。
【００９７】
この反応において有用である適切な有機溶媒には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムが含まれる。
【００９８】
この反応は室温および圧力、例えば、約２０℃で都合よく達成される。
【００９９】
テトラヒドロピリジニル部分の還元は通常の方法論によって、例えば、白金付着炭素のような適切な触媒存在下、アルコール、例えば、メタノールのような適切な溶媒中での触媒水素化によって達成することができる。これらの条件は、通常の方法論を用いて置換することができるベンジル部分（Ｒ１３）も都合よく除去する。
【０１００】
別の一般プロセス（Ｇ）によると、Ｒ７がＣ連結窒素含有環であってＡがＮＲ１３であり、かつＢが結合である式（Ｉ）の化合物を、還元条件、例えば、ボランもしくはボラン・テトラヒドロフラン複合体の存在下における式（ＸＶ）の化合物
【０１０１】
【化１５】
2004518671.tif 000017
の反応とそれに続く過酸化水素および塩基、例えば、水酸化ナトリウムでの処理によって調製することができる。この反応は溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で都合よく達成される。
【０１０２】
所望であれば、上述のようにベンジル部分（Ｒ１３）を除去することができる。
【０１０３】
別の一般プロセス（Ｈ）によると、Ｒ７がＣ連結窒素含有環であってＡがＮＲ１３であり、かつＢがＯである式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＶＩ）の化合物
【０１０４】
【化１６】
2004518671.tif 000018
と式Ｒ１３ＮＨ２のアミンとの反応とそれに続く適切な還元剤、例えば、水素化ホウ素、例えば、水素化シアノホウ素を用いるケト官能基の還元によって調製することができる。この還元はエーテル、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で都合よく達成される。
【０１０５】
別の一般プロセス（Ｊ）によると、Ｒ７がＣ連結窒素含有環であってＡがＯであり、かつＢがＮＲ１３である式（Ｉ）の化合物を、適切な脱水条件下、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、還流温度のような高温でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いる、またはその代わりに、ジクロロメタンのような適切な有機溶媒中、都合よくは室温ないし８０℃の温度でピリジンもしくはトリエチルアミン中の塩化メタンスルホニルもしくは塩化ベンゼンスルホニルを用いる、式（ＸＶＩＩ）の化合物
【０１０６】
【化１７】
2004518671.tif 000019
の反応によって調製することができる。
【０１０７】
適切な手順のさらなる詳細は添付の実施例に見出される。
【０１０８】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【０１０９】
【化１８】
2004518671.tif 000020
の分子内環化によって調製することができ、ここで、Ｒ２０Ｏは脱離基、例えば、スルホネート誘導体、例えば、メシレート、トリフレートまたは、特には、トシレートであり、かつＲ２１は水素またはヒドロキシル保護基、例えば、トリチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０１１０】
好都合には、Ｒ２１が水素である場合、環化はエーテル、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、−７８℃ないし室温、例えば、室温まで暖まる約−７８℃のような低温でのｎ−ブチルリチウムでの処理によって達成する。
【０１１１】
好都合には、Ｒ２１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基である場合、脱保護および環化は、エーテル、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でのフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理とそれに続くトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンのような有機溶媒の存在下における４−（ジメチルアミノ）ピリジンでの処理によって達成することができる。
【０１１２】
Ｒ２１がトリチルのようなヒドロキシル保護基を表す場合、そのような保護基は、例えば、トリフルオロ酢酸のような酸をハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で用いる通常の方法で除去できることは認められる。
【０１１３】
式（ＶＩＩ）の化合物において、脱離基は、対応するアルコール（すなわち、Ｒ２０が水素で置換され、かつＲ２１が保護基である式（ＶＩＩ）の化合物）を脱離基を付加するための適切な試薬と反応させることによって通常の方法で導入する。したがって、例えば、Ｒ２０がトシルである場合、対応するアルコールを塩化トシルと、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で反応させる。
【０１１４】
式（ＶＩＩ）の化合物のアルコール前駆体（Ｒ２０が水素）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１１５】
【化１９】
2004518671.tif 000021
の還元によって都合よく調製される。
【０１１６】
適切な還元条件には、約−７８℃ないし室温、例えば、室温に暖まる約−７８℃のような低温での水素化物、例えば、水素化ジイソブチルアンモニウムの使用が含まれる。この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中で都合よく達成される。
【０１１７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）の化合物
【０１１８】
【化２０】
2004518671.tif 000022
の分子内転位によって調製することができる。
【０１１９】
この転位は、エーテル、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中での塩化トリメチルシリルおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いる式（ＩＸ）の化合物の処理によって達成される。この反応は、約−７８℃ないし室温、例えば、室温まで暖められる約−７８℃のような低温で都合よく達成される。その後、この反応の生成物を、アルコール、例えば、メタノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、またはそれらの混合液のような適切な溶媒中、都合よくは室温で、（トリメチルシリル）ジアゾメタンで処理する。
【０１２０】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物
【０１２１】
【化２１】
2004518671.tif 000023
との反応によって調製することができる。
【０１２２】
このエステル化反応は通常の方法で、都合よくは、反応から水を除去するための脱水剤またはモレキュラーシーブの存在下で達成する。適切な脱水剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または、より好ましくは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＯ）が含まれ、理想的にはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンおよび触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような有機塩基の存在下で用いられる。この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で都合よく達成される。
【０１２３】
その代わりに、式（ＸＩ）の化合物を、例えば塩化オキザリルと反応させることにより、対応するハロゲン化アシルに変換し、次いで、好ましくは塩基、例えば、アルカリ水溶液の存在下または、より好ましくは、ピリジンの存在下でそのハロゲン化アシルを式（Ｘ）の化合物と反応させることができる。この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で都合よく達成することができる。
【０１２４】
式（Ｘ）の化合物は通常の方法で公知の化合物から調製することができる。適切な方法は当該技術分野における通常の技術を有する者には容易に明らかであり、またはそのような方法はここに開示される例から推測することができる。
【０１２５】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物
【０１２６】
【化２２】
2004518671.tif 000024
から、四酸化ルテニウムまたは、より好ましくは、三塩化ルテニウム水和物の存在下において二クロム酸塩または過マンガン酸塩または、より好ましくは、過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化開裂によって調製することができる。この反応は、アセトニトリル、またはハロゲン化炭化水素、例えば、テトラクロロメタン、または水、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中で達成される。
【０１２７】
式（ＸＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）の公知化合物
【０１２８】
【化２３】
2004518671.tif 000025
から、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下におけるアリルハロゲン化物、例えば、臭化アリルとの反応によって調製することができる。この反応は、エーテル、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で都合よく達成される。
【０１２９】
式（Ｖ）の化合物は、通常の脱水法により、例えば、Ｒ７がヒドロキシル基である対応する式（Ｉ）の化合物から調製することができる。
【０１３０】
式（ＶＩ）の化合物は、通常の方法により、例えば、Ｒ７がヒドロキシル基である対応する式（Ｉ）の化合物から調製することができる。したがって、例えば、ＬＧがメシレート基である場合、Ｒ７がヒドロキシルである対応する式（Ｉ）の化合物を、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で塩化メタンスルホニルと反応させることができる。この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中で都合よく達成される。
【０１３１】
式（ＸＩＶ）の化合物は、上記式（ＸＶ）の化合物から、ハロゲン化アリル、例えば、臭化アリルを用いるＮ−アルキル化によって調製することができる。この反応は、好ましくは、炭酸カリウムのような無機塩基およびジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の存在下で達成する。この反応は室温ないし１００℃の温度で都合よく達成される。
【０１３２】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【０１３３】
【化２４】
2004518671.tif 000026
から、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でのベンジルアミンとの反応によって調製することができる。例えば塩基性アルミナを用いる、塩基性化の後、反応混合物を濾過して蒸発させ、その残滓をエーテル、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒に溶解する。エーテル、例えば、ジエチルエーテルのような適切な溶媒の存在下におけるグリニヤール試薬、例えば、臭化アリルマグネシウムのような適切なアルキル化試薬との反応が式（ＸＶ）の化合物をもたらす。
【０１３４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、低温、例えば、−６０℃ないし−１００℃でハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、またはアルコール、例えば、メタノール、またはそれらの混合液のような適切な溶媒中においてオゾンを用いるオゾン分解によって調製することができる。そのようにして形成される中間体オゾナイドは単離する必要はないが、その代わりに、適切な還元剤、例えば、硫化ジメチル、亜リン酸トリメチルまたはチオ尿素を用いて分解する。
【０１３５】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物
【０１３６】
【化２５】
2004518671.tif 000027
から、水素化物、例えば、水素化ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、エーテル、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、高温、例えば、６０℃ないし１００℃でのアリルアルコールとの反応とそれに続く、第２工程における、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、好都合には室温での、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンのような穏やかな酸化試薬を用いる、酸化反応によって調製することができる。
【０１３７】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、過酸、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸を用いるエポキシ化反応によって調製することができる。この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、好都合には室温で達成される。
【０１３８】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、式Ｒ１３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨの適切なアミンとの反応によって調製することができる。この反応は、アルコール、例えば、メタノールのような溶媒中、高温、例えば、溶媒の還流温度で都合よく達成される。
【０１３９】
代替法においては、式（ＩＶ）の化合物を式（ＸＸ）の対応するラクトン
【０１４０】
【化２６】
2004518671.tif 000028
の還元によっても調製することができる。
【０１４１】
適切な還元条件は、約−７８℃ないし室温、例えば、室温に暖められる約−７８℃のような低温での水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物の使用と、それに続くＢＦ３−エテレートから調製される試薬、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエテレートでの処理を含む。これらの反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中で都合よく達成される。
【０１４２】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物
【０１４３】
【化２７】
2004518671.tif 000029
の分子内環化によって調製することができ、ここで、Ｒ２１は水素またはヒドロキシル保護基、例えば、トリチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。環化は、エーテル性塩酸の存在下における還流温度での加熱、およびそれに続くトルエンからの共沸蒸留によって都合よく達成することができる。
【０１４４】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【０１４５】
【化２８】
2004518671.tif 000030
を、Ｖ．Ｍ．Ｄｏｎｇ  ａｎｄ  Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ  ｉｎ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，２４４８−２４４９に記載されるものに類似する反応によって反応させることにより調製することができる。
【０１４６】
本発明のさらなる化合物を調製するため、当該技術分野における通常の技術を有する者に容易に明らかである方法を用いて、上述の一般的な方法論を適合させ得ることは理解されるであろう。
【０１４７】
上記合成系列のいずれの間であっても、関与する分子のいずれもの感受性または反応性基を保護することは必要であり、および／または望ましいものであり得る。これは、通常の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  ＰＲｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧＲｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものによって達成することができる。これらの保護基は、当該技術分野から公知の方法を用いて、引き続く都合のよい段階で除去することができる。
【０１４８】
本発明の例示化合物は、国際特許明細書ＷＯ９３／０１１６５の第３６ないし３９頁に記載される方法によって試験した。これらの化合物は、その試験法に基づいて１００ｎＭ未満のＮＫ１受容体でのＩＣ５０を伴って活性であることが見出された。
【０１４９】
以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物の調製を説明するのに役立つ。
【０１５０】
説明１
（Ｅ）−２−ホルミルオキシメチル−８−フェニルアクリル酸メチルエステル
アセトニトリル（４ｍｌ）中のトリエチルアンモニウムホルメート（１．８７ｇ）の攪拌溶液に（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−フェニルアクリル酸メチルエステル（１．３０ｇ）を添加し、その混合物を還流温度で２時間加熱した。その反応物を冷却し、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して表題の化合物を粗製油として得た。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．８７（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．４４（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０１５２】
説明２
（Ｅ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルアクリル酸メチルエステル
メタノール（５ｍｌ）中の説明１からの粗製生成物（１．０５ｇ）の溶液に１滴の濃塩酸を添加し、周囲温度で６０分間攪拌した。その反応物をジエチルエーテルで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製油を得、それをシリカにより８５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルアクリル酸メチルエステル
説明２からの生成物（５５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のイミダゾール（４８６ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（５１７ｍｇ）に添加し、その混合物を周囲温度で１６時間攪拌したままにした。その反応物をジエチルエーテルで希釈し、塩酸（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物を粗製油として得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．３９（３Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．７，２．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。
【０１５６】
説明４
（Ｚ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オール
説明３からの粗製生成物をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解して−７８℃に冷却し、攪拌しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ溶液、８．３１ｍｌ）を１５分間にわたって添加した。１時間後、酒石酸ナトリウムカリウム（０．５Ｍ）で反応を停止させ、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈した。その溶液を周囲温度に暖まるままとし、その後、さらに５０ｍｌの酒石酸ナトリウムカリウム（０．５Ｍ）で希釈した。次に、その不均一混合物を両相が透明になるまで激しく攪拌した。有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して表題の化合物を粗製油として得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ０．０７（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），（６．６３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
説明５
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ｚ）−３−フェニル−２−トリチルオキシメチルプロプ−２−エニルエーテル
ジクロロメタン（４８ｍｌ）中の説明４からの生成物（１．００ｇ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（１．０２ｍｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３０ｍｇ）および塩化トリフェニルメチル（１．４４ｇ）を添加した。１６時間後、その反応物を減圧下で濃縮して粗製油を得た。これをシリカにより３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ−０．１２（６Ｈ，ｓ），０．７６（９Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．５１（２０Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
説明６
（Ｅ）−３−フェニル−２−トリチルオキシメチルプロプ−２−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の説明５からの生成物（１．８３ｇ）の攪拌溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３．９４ｍｌ）を添加した。３０分後、その反応物をジエチルエーテルで希釈して塩酸（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物を粗製油として得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．１７−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．５１（２０Ｈ，ｍ）。
【０１６２】
説明７
アリル（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルエーテル
０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（５．００ｇ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１．１６ｇ）を添加した。３０分後、臭化アリル（３．３５ｍｌ）を添加し、その混合物を１６時間還流した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を慎重に添加することにより反応を停止させ、ジエチルエーテルで希釈した。有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して表題の化合物を粗製油として得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），３．８５−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ  １０．３，１．２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ  １７．２，１．６Ｈｚ），５．８６−５．９５（１Ｈ，ｍ），７．７８（３Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
説明８
｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝酢酸
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合液中の説明７からの生成物（３．００ｇ）の攪拌溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（８．６２ｇ）を添加した。次に、三塩化ルテニウム水和物（５０ｍｇ）を添加し、その混合物を１時間攪拌した。その反応物をジクロロメタン中に抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた残滓をジエチルエーテルに取り、Ｈｙｆｌｏ（商標）を通して濾過した後、減圧下で濃縮して表題の化合物を粗製黒色油として得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  １６．１Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。
【０１６６】
説明９
｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）酢酸（Ｚ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルプロプ−２−エニルエステル
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の説明４からの生成物（８５０ｍｇ）の攪拌溶液に、説明８からの生成物（６６５ｍｇ）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６０８ｍｇ）、トリエチルアミン（４４２μｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加した。１６時間後、さらに２００ｍｇの説明６からの生成物、１６０ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１００μｌのトリエチルアミンおよび触媒量の（ジメチルアミノ）ピリジンを添加し、薄層クロマトグラフィーによって説明４からの生成物の完全な消費が観察されるまで攪拌を継続した。その反応物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製油を得た。これをシリカにより５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．０１（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６，４Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．４Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．８ｌ（３Ｈ，ｓ）。
【０１６８】
説明１０
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルペント−４−エン酸メチルエステル
−７８℃のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の説明９からの化合物（３００ｍｇ）の攪拌溶液に塩化トリメチルシリル（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２．１８ｍｌ）を添加した。５分後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２．０８ｍｌ）を迅速に添加し、１０分間反応を放置した後、１時間にわたって周囲温度に暖めた。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）で失活させ、２時間攪拌してジエチルエーテル（１５ｍｌ）と塩酸（１Ｍ、１５ｍｌ）とに分配した。その反応物をジエチルエーテル（×２）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製油を得た。これをメタノール（１ｍｌ）およびジエチルエーテル（４ｍｌ）の混合液に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液、１．０４ｍｌ）を攪拌しながら添加した。その反応物を減圧下で濃縮し、以下の比の４種類のジアステレオマーの粗製混合物を得た：
（２Ｒ，３Ｓ）−１    （２Ｓ，３Ｒ）−２
（２Ｒ，３Ｒ）−２    （２Ｓ，３Ｓ）−９
この混合物をシリカにより３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．４Ｈｚ），３．９１−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｓ）７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ．ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。
【０１７０】
説明１１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝エトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルペント−４−エン−１−オール
−７８℃のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の説明１０からの生成物（５５０ｍｇ）の攪拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、３．００ｍｌ）を１５分にわたって添加した。その溶液を３０分間攪拌した後、２時間にわたって周囲温度まで暖め、次に０℃で酒石酸ナトリウムカリウム（０．５Ｍ）を用いて失活させ、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈した。その溶液を放置して周囲温度まで暖めた後、さらに４０ｍｌの酒石酸ナトリウムカリウム（０．５Ｍ）で希釈した。次いで、その不均一混合物を両相が透明になるまで激しく攪拌した。有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製油を得、それをシリカにより５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），３．５７−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
説明１２
トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルペント−４−エニルエステル
０℃のジクロロメタン（２ｍｌ）中の説明１１からの生成物（６０ｍｇ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（２３μｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６．１ｍｇ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３１．３ｍｇ）を添加した。３０分後、反応物を周囲温度まで暖め、さらに２４時間攪拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物を粗製油として得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．７Ｈｚ），３．８８−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．１４−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３１（７Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１７４】
説明１３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−５−メチレン−４−フェニルピラン
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の説明１２からの生成物（７０ｍｇ）の攪拌溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、１１０μｌ）を添加した。３０分後、トリエチルアミン（２３μｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６ｍｇ）を添加し、その混合物を１６時間攪拌したままにした。その反応物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製油を得、それをシリカにより酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，９．４Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．５６（３Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
説明１４
｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝酢酸（Ｚ）−３−フェニル−２−トリチルオキシメチルアリルエステル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の説明８からの生成物（１．８２ｇ）の攪拌溶液に１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化オキザリル（７３１μｌ）を添加した。１時間後、その反応物を減圧下で濃縮し、１０ｍｌのジクロロメタンに取った。これを、ピリジン（４９８μｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中の説明６からの生成物（１．８０ｇ）の攪拌溶液に添加した。３０分後、その反応物を塩酸（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製油を得た。これをシリカにより１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．４Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．４７（２０Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０１７８】
説明１５
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−４−トリチルオキシメチルペント−４−エン酸メチルエステル
−７８℃のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の説明１４からの化合物（５００ｍｇ）の攪拌溶液に塩化トリメチルシリル（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２．９８ｍｌ）を添加した。５分後リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２．８４ｍｌ）を迅速に添加し、その反応物を１０分間放置した後、１時間にわたって周囲温度に暖めた。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）で失活させて２時間攪拌し、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）と塩酸（１Ｍ、１５ｍｌ）とに分配した。その反応物をジエチルエーテル（×２）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製油を得た。これをメタノール（１ｍｌ）およびジエチルエーテル（４ｍｌ）の混合液に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液、３．００ｍｌ）を攪拌しながら添加した。その反応物を減圧下で濃縮して粗製油を得、それをシリカにより３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。それらの相対比を決定するのに１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）を用いた（診断信号は２−エトキシ置換基のメチルに対応する二重項である）：
（２Ｒ，３Ｓ）−３  δ１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ）
（２Ｒ，３Ｒ）−１  δ１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）
（２Ｓ，３Ｒ）−６  δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ）
（２Ｓ，３Ｓ）−３  δ１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ）
【０１７９】
説明１６ａおよび１６ｂ
（ａ）（２Ｓ，３ＲＳ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−４−トリチルオキシメチルペント−４−エン−１−オール
（ｂ）（２Ｒ，３ＲＳ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−４−トリチルオキシメチルペント−４−エン−１−オール
−７８℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の説明１５からの生成物（５．５０ｇ）の攪拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、２２．９ｍｌ）を１５分にわたって添加した。その溶液を３０分間攪拌した後、２時間にわたって周囲温度まで暖め、次いで０℃で酒石酸ナトリウムカリウムの０．５Ｍ溶液を用いて失活させ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。その溶液を放置して周囲温度まで暖めた後、さらに５０ｍｌの酒石酸ナトリウムカリウムの０．５Ｍ溶液で希釈した。その後、その不均一混合物を両相が透明になるまで激しく攪拌した。有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製油を得、それをシリカにより１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を２つの別個のジアステレオマー混合物として得た。
【０１８０】
説明１６ａ：２種類のジアステレオマー（２Ｓ，ＳＲ）＆（２Ｓ，３Ｓ）の２：１の比の極性に劣る混合物：
（２Ｓ，３Ｒ）異性体のシグナル  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．７，５．１Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．７，４．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．９Ｈｚ），３．６１−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），５，４７（１Ｈ，ｓ）５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６Ｈｚ），７．１５−７．４１（２０Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）。
（２Ｓ，３Ｓ）異性体のシグナル  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．９Ｈｚ），３．６１−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１３（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ），７．１５−７．４１（２０Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１８１】
説明１６ｂ：２種類のジアステレオマー（２Ｒ，３Ｓ）＆（２Ｒ，３Ｒ）の９：２の比のより極性の混合物：
（２Ｒ，３Ｓ）のシグナル  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），３．４１−３．４７（１Ｈ，ｍ），３，４９（２Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．１，４．３Ｈｚ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ），７．０１−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．８７（１５Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ａ），７．７６（１Ｈ，ｓ）。
（２Ｒ，３Ｒ）の分析シグナル  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ）。
【０１８２】
説明１７
トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ，３ＲＳ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−４−トリチルオキシメチルペント−４−エニルエステル
０℃のジクロロメタン（９０ｍｌ）中の説明１６ａ（３．１８ｇ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（９６２μｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６７５ｍｇ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３１ｇ）を添加した。３０分後、その反応物を周囲温度まで暖め、さらに２４時間攪拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物を２種類のジアステレオマー（２Ｓ，３Ｒ）＆（２Ｓ，３Ｓ）の２：１の比の混合物として得た。
【０１８３】
（２Ｓ，３Ｒ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ）。
（２Ｓ，３Ｓ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
説明１８
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，３ＲＳ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−４−トリチルオキシメチルペント−４−エニルエステル
説明１７の方法に従い、説明１６ｂを用いて調製し、表題の化合物を２種類のジアステレオマー（２Ｒ，３Ｓ）＆（２Ｒ，３Ｒ）の５：１の比の混合物として得た。
【０１８５】
（２Ｒ，３Ｓ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ）。
（２Ｒ，３Ｒ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ）。
【０１８６】
説明１９ａおよび１９ｂ
（ａ）トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−４−ヒドロキシメチル−３−フェニルペント−４−エニルエステル
（ｂ）トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−４−ヒドロキシメチル−３−フェニルペント−４−エニルエステル
説明１７からの生成物（３．８０ｇ）を０℃の５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液中で１時間攪拌した。５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、有機相を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製固体を得た。これをシリカにより１０〜４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製することで黄色油を得、それをＬＯＢＡＲ（登録商標）により３３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出してさらに精製し、別個のジアステレオマーの表題の化合物を黄色油として得た。
【０１８７】
説明１９ａ、（２Ｓ，３Ｒ）、より低極性：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．６，５．９Ｈｚ），３．９８−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．９，６．３Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２  ７Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。
説明１９ｂ、（２Ｓ，３Ｓ）、より高極性：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８Ｈｚ），３．９４−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．１４−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｑ，６．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．２Ｈｚ），７．２４−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０１８８】
説明２０ａおよび２０ｂ
（ａ）トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−ヒドロキシメチル−３−フェニルペント−４−エニルエステル
（ｂ）トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−ヒドロキシメチル−３−フェニルペント−４−エニルエステル
説明１８からの生成物を用いる説明１９の類似法により組成黄色固体を得、それをＬＯＢＡＲ（登録商標）により３３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、別個のジアステレオマーの表題の化合物を黄色油として得た。
【０１８９】
説明２０ａ、（２Ｒ，３Ｓ）、より低極性：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ）３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ），３．９２−４．００（４Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．２，２．７Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｓ），７．６８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ）。
説明２０ｂ、（２Ｒ，３Ｒ）、より高極性：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ）４．０８−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，１．６Ｈｚ），４，９９（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．２８（７Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．６，０．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．８３（２Ｈ，ｍ）。
【０１９０】
説明２１
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−５−メチレン−４−フェニルピラン
−７８℃のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の説明１９ａ（１．３０ｇ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１．６ｍｌ）を少量ずつ添加し、その混合物を放置して１６時間にわたって周囲温度まで暖めた。反応を塩酸（２Ｍ、２ｍｌ）で停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した後、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して表題の化合物を粗製油として得、それを静置することで結晶化した。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），３．６４−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．８Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．３，２．８Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｓ）。
【０１９２】
説明２２
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−５−メチレン−４−フェニルピラン
説明２０ａを用いる説明２１の類似法により、表題の化合物を黄色油として得た。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ３．７，１４Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．６，２．８Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，１３．０Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０１９４】
説明２３
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−５−メチレン−４−フェニルピラン
説明２０ｂを用いる説明２１の類似法により、表題の化合物を黄色油として得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．９，９．８Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．８，４．６Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ），４．２２−４．３６（４Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
説明２４
（（３ＲＳ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の説明１３からの生成物（１２５ｍｇ）の攪拌溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２．５ｍｌ）を０℃で添加した。９０分後、水（０．５ｍｌ）、過酸化水素（水中の３０％溶液、１．５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２．５Ｍ、１．５ｍｌ）を添加し、その混合物を３０分間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（０．８Ｍ、５ｍｌ）および塩酸（１Ｍ、２．５ｍｌ）を添加し、その反応物を３０分間攪拌した後、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（食塩水、ＭｇＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮して粗製油を得た。これをシリカにより３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を（３Ｒ）異性体に偏るジアステレオマーの３：１混合物として得た。
【０１９７】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）。
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４Ｈｚ）。
【０１９８】
説明２５
（（３ＲＳ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イル）メタノール
説明２１からの生成物を用いる説明２４の類似法によって粗製油を得、それをシリカにより１５〜３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を（３Ｓ）異性体に偏るジアステレオマーの８：１混合物として得た。
【０１９９】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ）。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ）。
【０２００】
説明２６ａおよび２６ｂ
（ａ）（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イル）メタノール
（ｂ）（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イル）メタノール
説明２２からの生成物を用いる説明２４の類似法によって粗製油を得、それをシリカにより酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を２種類の別個のジアステレオマーとして得た：。
【０２０１】
説明２６ａ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）、より低極性：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），１．５４−１．５６（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｐ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．８，５．９Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．６，５．９Ｈｚ），３．２６−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．１，３．１Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｑ，１０．６，２．７Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），７．００−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。
説明２６ｂ、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、より高極性：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．５４（３Ｈ，ｄ，６．７Ｈｚ），２．０６−２．１１（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．１，３．１Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．９，１．６Ｈｚ），３．６５−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １１．７，７．８，３．１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．４，７．０Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １２．９，３．５Ｈｚ）４．７９（１Ｈ，ｑ，６．３Ｈｚ）７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｓ）７．７４（１Ｈ，ｓ）。
【０２０２】
説明２７
（（３ＲＳ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イル）メタノール
説明２３からの生成物を用いる説明２４の類似法により、表題の化合物を（３Ｓ）異性体に偏るジアステレオマーの粗製２：１混合物として得た。
【０２０３】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ）。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ）。
【０２０４】
説明２８
（３ＲＳ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−カルバルデヒド
−７８℃のジクロロメタン（５ｍｌ）中の塩化オキザリル（１８．２μｌ）の攪拌溶液にジメチルスルホキシド（２３．７μｌ）を５分にわたって添加した。１５分後、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の説明２４からの生成物（７５ｍｇ）の溶液を２０分にわたって添加し、その反応物を３０分間放置した後、トリエチルアミン（１０４μｌ）を５分にわたって添加した。その混合物を放置して１６時間にわたって周囲温度まで暖め、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製油を得、それをシリカにより２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０２０５】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）。
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）異性体の分析シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４Ｈｚ）。
【０２０６】
説明２９
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−カルバルデヒド
説明２５からの生成物を用いる説明２８の類似法により、表題の化合物を粗製黄色油として得た。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．６６−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．６，２．１Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．６，２．５Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，１．８Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），７．１６−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）。
【０２０８】
説明３０
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の説明２９からの生成物（３２０ｍｇ）の攪拌溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１滴）を添加し、その混合物を１時間放置した。その反応物を減圧下で濃縮し、表題の化合物を粗製黄色油として得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．３，２．８Ｈｚ），３．３１−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．０，４．６Ｈｚ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．８Ｈｚ）。
【０２１０】
説明３１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の説明２６ｂからの生成物（１００ｍｇ）の攪拌溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９５ｍｇ）を添加し、その混合物を１０分間放置した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１．５ｍｌ）中のチオ流酸ナトリウム（３００ｍｇ）で停止させ、１５分間攪拌したままにした後、ジクロロメタン中に抽出した（×３）。合わせた有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製油を得、それをシリカにより１５〜３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を黄色油として得た。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．６８−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．２，１．８Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １１．６，１．８，１．１Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １３．０，１．４Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），７．２３−７．３（５Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），１０．８（１Ｈ，ｓ）。
【０２１２】
説明３２
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−カルバルデヒド
説明３１からの生成物を用いる説明３０の類似法によって表題の化合物を粗製油として得、それをシリカによりジクロロメタンで溶出して精製し、表題の化合物を黄色油として得た。
【０２１３】
分析シグナル  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ）。
【０２１４】
説明３３
（３ＲＳ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−カルバルデヒド
説明２７からの生成物を用いる説明３１の類似法により表題の化合物を粗製油として得、それをシリカにより１５〜３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を（３Ｓ）異性体に偏るジアステレオマーの３：１混合物として得た。
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）異性体のシグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），２．８３−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．２，４．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，９．１Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，３．２Ｈｚ），４．１２−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），７．００−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ）。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）異性体のシグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．８９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．８２，４．６Ｈｚ），４．１２−４．３０（３Ｈ，ｍ），７．００−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ）。
【０２１５】
説明３４
（３Ｒ）−１−（（３ＲＳ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１，２−ジクロロエタン中の説明２８の生成物（５０ｍｇ）の攪拌溶液に（Ｒ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの半ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（８１．５ｍｇ）、トリエチルアミン（３１μｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４７．５ｍｇ）を添加した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した（×３）。合わせた有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製油を得、それをシリカにより２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０２１６】
混合物のシグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｓ）１．２１−１．２７（９Ｈ，ｍ），１．４７−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．８２−２．０８（７Ｈ，ｍ），２．２０−２．４１（６Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（３Ｈ，ｍ），３．８１−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．２１（１０Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），７．２２−７．４１（１０Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｓ），７．７４−７．７５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋１，１００％）
【０２１７】
説明３５
（３Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
説明２９からの生成物を用いる説明３４の類似法によって粗製油を得、それをシリカにより１５〜２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を黄色油として得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０８（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），１．４６−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．３，３．５Ｈｚ），３．８５−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋１，１００％）
【０２１９】
説明３６
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
説明３０からの生成物を用いる説明３４の類似法によって粗製油を得、それをシリカにより１０〜１５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を黄色油として得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．０９（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０１Ｈｚ），１．５１−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．８１−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，１３．０，３．２Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，２．５Ｈｚ），２．６０−２．７１（２Ｈ，ｍ），２，７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．６Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｓ），３．５６（ｌＨ，ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．０８−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．６，４．６Ｈｚ），７．２８−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，７．７４（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋１，１００％）
【０２２１】
説明３７
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
説明３１からの生成物を用いる説明３４の類似法により、表題の化合物を粗製黄色油として得た。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．ｌｌ（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ），２．６０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．７Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．５，１．６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．４，３．５Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．１，３．５Ｈｚ），３．８１−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．４，７．０Ｈｚ），４．０４−４．２４（４Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），７．１６−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋１，１００％）
【０２２３】
説明３８
（３Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
説明３２からの生成物を用いる説明３４の類似法により粗製油を得、それをシリカにより１０〜３３％酢酸エチル／イソ−ヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を黄色油として得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１６−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），１．４４−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．３Ｈｚ），４．１０−４．２３（３Ｈ，ｍ），４．８４−４．４４（２Ｈ，ｍ）７．１４−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０３（Ｍ＋２、１００％）
【０２２５】
説明３９
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム−ｄ（２ｍｌ）中の説明３３からの生成物（２０ｍｇ）の攪拌溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１滴）を添加し、その混合物を加熱して還流させた。その反応物を周囲温度まで冷却し、次に減圧下で濃縮した後、説明３４の類似法によって進行させて表題の化合物を粗製黄色油として得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１２−１．２９（６Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １３．０，３．５Ｈｚ），１．８４−２．３４（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．５Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ），３．４４−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２３（６Ｈ，ｍ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋１，１００％）
【０２２７】
説明４０
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルアリル］−モルホリン
塩化メタンスルホニル（３８ｍｌ、４９０ミリモル）を、ジクロロメタン（５５０ｍｌ）中の説明４からの生成物（９０．００ｇ、３２３ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．１ｇ、９ミリモル）およびトリエチルアミン（７０ｍｌ）の攪拌溶液に４５分にわたって＋５℃−＋１５℃で滴下により添加した。＋１０℃で１時間攪拌した後、その反応物をトリエチルアミン（７０ｍｌ）およびモルホリン（１００ｍｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、室温で一晩放置した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残滓をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た（９０ｇ、８０％）。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ０．０６（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ），３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３６（５Ｈ，ｍ）。
【０２２９】
説明４１
｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝酢酸塩化物
−１０℃のジクロロメタン（１Ｌ）中の説明８からの生成物（９７ｇ）の攪拌溶液に塩化オキザリル（８０ｍｌ）を滴下により添加した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を添加し、その混合物を１２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸して表題の化合物を粗製黒色油として得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １８．３Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １８．３Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。
【０２３１】
説明４２
４−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルペント−４−エノイル｝−モルホリン
塩化チタン（ＩＶ）テトラヒドロフラン錯体（１：２、２５ｍｇ、０．０７５ミリモル）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の説明４０からの生成物（１５０ｍｇ、０．４３ミリモル）、説明４１からの生成物（２５０ｇ、０，７５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）の−５℃攪拌溶液に滴下により添加した。３０分間攪拌した後、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して（２Ｓ，３Ｒ）：（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｒ）＝３：１：４．２：１の比の４種類のジアステレオ異性体の混合物を得た。ジアステレオ異性体をシリカでのクロマトグラフィーによって分離した（ｉ−ヘキサン：ジエチルエーテル）。
【０２３２】
４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルペント−４−エノイル｝−モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），３．１３−３．６６（８Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８Ｈｚ），５．ｌ２（１Ｈ，ｓ）５．２６（１Ｈ，ｓ）７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）７．６０（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。
【０２３３】
４−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルペント−４−エノイル）−モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ０．００（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．７Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．７Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｓ）。
【０２３４】
４−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５．ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルペント−４−エノイル｝−モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ−０．０８（６Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），３．４３−３．７９（８Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。
【０２３５】
４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニルペント−４−エノイル｝−モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ−０．００（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．３Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．７Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），７．１９（５Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。
【０２３６】
説明４３
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−メチレン−４−フェニル−テトラヒドロピラン−２−オン
説明４２からの生成物（１１ｇ、１７ミリモル）、エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ、４５ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を還流温度で２時間攪拌した後、真空中で濃縮した。トルエン（２００ｍｌ）を添加し、その混合物を７時間にわたって共沸蒸留に処した後、真空中で濃縮し、シリカでのクロマトグラフィー（ｉ−ヘキサン：ジエチルエーテル）によって精製して表題の化合物を得た（６．１ｇ、８０％）。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ  １０．５Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ）７．１７−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
説明４４
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−メチレン−４−フェニル−テトラヒドロピラン
ジクロロメタン（１Ｍ、２２ｍｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を、−７８℃のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の説明４３からの生成物（７．２ｇ、１６．２ミリモル）の攪拌溶液に滴下により添加した。その混合物を４５分間攪拌し、酢酸エチル（２ｍｌ）、次いでジクロロメタン（１５０ｍｌ）および水（２ｍｌ、滴下）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮してジアステレオ異性体ラクトールの１．６：１混合物を得た。
【０２３９】
ラクトールの粗製混合物をジクロロメタン（７０ｍｌ）、トリエチルシラン（７ｍｌ、４４ミリモル）で処理し、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（２．５ｍｌ、１９．７ミリモル）を添加し、その混合物を２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、真空中でジクロロメタンを除去した。残滓をｉ−ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。その残滓をシリカでのクロマトグラフィー（ｉ−ヘキサン：ジエチルエーテル）によって精製し、表題の化合物を得た（５．８ｇ、８３％）。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．９，９．８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １０．２，４．９Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ），４．２５−４．３６（３Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ）７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
説明４５
［（３ＲＳ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロピラン−３−イル］メタノール
テトラヒドロフラン（１Ｍ、２５ｍｌ）中のボラン−テトラヒドロフラン複合体の溶液を、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の説明４４からの生成物（５．８ｇ、１３．５ミリモル）の攪拌氷浴冷却溶液に滴下により添加した。冷浴を取り外し、混合物を周囲温度で攪拌した。３０分後、混合物を０℃に冷却し、２ＭＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）および３５％過酸化水素（２０ｍｌ）で慎重に処理した。冷浴を取り外し、混合物を１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応物をＮａ２Ｓ３Ｏ５の２５％水溶液（１２５ｍｌ）で慎重に処理し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。その残滓をシリカでのクロマトグラフィー（ｉ−ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、（３Ｓ）：（３Ｒ）＝１．９：１の比のジアステレオ異性体アルコールの混合物（５．３４ｇ）を得た。
【０２４２】
説明４６
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロピラン］−３−カルバルデヒド
ジメチルスルホキシド（３ｍｌ、４２ミリモル）を−６０℃のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の塩化オキザリル（１．７ｍｌ、１９．５ミリモル）の攪拌溶液に滴下により添加した。１０分後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の説明４５からの生成物（５．３４ｇ）の溶液を滴下により添加した。その混合物を−６０℃で３０分間攪拌し、トリエチルアミン（８ｍｌ）を滴下により添加した。混合物を３０分にわたって０℃まで暖めた後、水で失活させ、ｉ−ヘキサン：ジエチルエーテル（１：１）の混合液中に抽出した。合わせた有機抽出物を水（×４）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。その残滓をジクロロメタン（３０ｍｌ）、次いでＤＢＵ（０．２ｍｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。真空中でジクロロメタンを除去し、残滓をシリカでのクロマトグラフィー（ｉ−ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して表題の化合物を得た（４．０ｇ、６６％  ２工程）。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，９．５Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ  １２．３，１０．５，４．６，１．４Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，１０．２Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．６，１０．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．６Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．６Ｈｚ），４．２０−４．２９（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｍ）７．１７（３Ｈ，７．２０（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０２４４】
説明４７
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロピラン−３−イル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、７．４ミリモル）を、メタノール（３０ｍｌ）中の説明４６からの生成物（２．８６ｇ、６．４ミリモル）の攪拌氷浴冷却溶液に添加した。その混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で失活させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して表題の化合物を得た（３ｇ）。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，１０．２Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．２Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．６Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．６Ｈｚ），４．１９−４．２８（３Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ）７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｓ），７．６４．（１Ｈ，ｓ）。
【０２４６】
説明４８
メタンスルホン酸［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロピラン−３−イル］メチルエステル
塩化メタンスルホニル（０．７５ｍｌ、９．７ミリモル）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の説明４７からの生成物（３．０ｇ）、トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ、０．６６ミリモル）の攪拌氷浴冷却溶液に添加した。冷浴を取り外し、混合物を周囲温度で攪拌した。２０分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で失活させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して表題の化合物を得た（３．６２ｇ）。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，１０．２Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．２Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．２，６．７Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．２，３．２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．３，４．６Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，４．９Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ）７．１７（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０２４８】
説明４９
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］メチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例７からの生成物（３００ｍｇ、０．６６ミリモル）、ナトリウムアジド（１９５ｍｇ、３．０ミリモル）、塩酸トリエチルアミン（４８５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）の混合物を＋１３０℃で一晩攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（４×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残滓をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た（１７０ｍｇ、５１％）。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１，２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １５．３，８．２Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １５．３，３．９Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．４Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．７Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．７，３．９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，５．１Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ）７．０７（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
説明５０
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸
実施例７からの生成物（２２５ｍｇ、０．４９ミリモル）、６Ｍ塩酸（５ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）の混合物を＋１００℃で４２時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。その混合物を水で洗浄した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して表題の化合物を得た（１６３ｍｇ、７２％）。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １６．５，９．１Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １６．５，３．２Ｈｚ），２．２６−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．９Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．５Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，３．９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，４．９Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ）７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１】
【０２５２】
（実施例１ａおよび１ｂ）
（ａ）（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（ｂ）（３Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
メタノール（１ｍｌ）中の説明３４からの生成物（６０ｍｇ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（１Ｍ、０．５ｍｌ）を添加し、その混合物を６５℃に加熱した。３０時間後、反応物を減圧下で濃縮し、水／酢酸エチル中に取った。塩酸（２Ｍ）を添加することにより水相をｐＨ＝７に調整し、その混合物をさらなる酢酸エチル（×３）中に抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製油を得た。これをシリカにより１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、凍結乾燥して表題の化合物を別個の白色個体として得た。
【０２５３】
実施例１ａ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）、より低極性：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１０（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６Ｈｚ），１．４８−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．４Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．７Ｈｚ），２．２０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １３．４，１０．４Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．７Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，９．０Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，４．６Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．２Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，４．６Ｈｚ），３．８５−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．６Ｈｚ），７．２４−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋１，１００％）
【０２５４】
実施例１ｂ、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）、より高極性：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．４８−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １５．２Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  １２．６，３．５Ｈｚ），２．１３−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．７Ｈｚ），３．１３−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  １０．０，５．０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．１，５．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．３，３．９Ｈｚ），７．２６−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋１，１００％）
【実施例２】
【０２５５】
（３Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
説明３５からの生成物を用いる実施例１の類似法によって粗製油を得た。これをＬＯＢＡＲ（登録商標）により１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、表題の化合物を白色結晶性固体として得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０５（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．９，０．８Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．４Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １３．７，９．８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．５，１．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．７，１．２Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．５，３．１Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．９，２．４Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋１，１００％）
【実施例３】
【０２５７】
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
説明３６からの生成物を用いる実施例１の類似法によって粗製油を得た。これをＬＯＢＡＲ（登録商標）により１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、表題の化合物を白色フォームとして得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１０（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ）１．１７−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．１Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．７Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．９，２．３Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．７，２．０Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．０Ｈｚ），２．８５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｓ），３．３６−３．４３（２Ｈ，３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．７Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．４，３．９Ｈｚ），７．３１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋１，１００％）
【実施例４】
【０２５９】
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
説明３７からの生成物を用いる実施例１の類似法によって粗製油を得た。これをＬＯＢＡＲ（登録商標）により１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、表題の化合物を白色フォームとして得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０８（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），１．４８−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．６Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．２Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，１３．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．９Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．６，１．４Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，１．８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．９，３．２Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．３，３．９Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），７．１３−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋１，１００％）。
【実施例５】
【０２６１】
（３Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
説明３８からの生成物を用いる実施例１の類似法によって粗製油を得た。これを１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＬＯＢＡＲ（登録商標）、次いで７．５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する分離用薄層クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色フォームとして得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１８（３Ｈ，ｓ），１．３９−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），１．５５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．６Ｈｚ），１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，３．５Ｈｚ），２．０３−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．６Ｈｚ），３．２０−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ），４，３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．６Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），７．１５−７．３１（７Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋２、１００％）。
【実施例６】
【０２６３】
（３Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
説明３９からの生成物を用いる実施例１の類似法によって粗製油を得た。これを７．５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する分離用薄層クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色フォームとして得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），１．３０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．１Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．７Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．５，２．７Ｈｚ），２．０９−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄ，１１．７Ｈｚ），２．９０−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｔ  Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  １０．２，４．７Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．３，３．９Ｈｚ），４．１９−４．２９（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋１，１００％）
【実施例７】
【０２６５】
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロピラン−３−イル］アセトニトリル
説明４８からの生成物（３．６２ｇ）、シアン化カリウム（０．９７ｇ、１４．９ミリモル）、１８−クラウン−６（１．５ｇ、５．７ミリモル）およびジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）の混合物を＋６０℃で６時間にわたって攪拌した後、水（７０ｍｌ）で処理してジエチルエーテル：ｉ−ヘキサンの１：１混合液中に抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。その残滓をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た（２．４３ｇ、８３％）。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １７．２，７．２Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １７．２，３．５Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，１０．２Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．２Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．６Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，４．２Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．８，４．９Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ）７．１８（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
（実施例８および９）
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロピラン−３−イル］メチル−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール；および
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロピラン−３−イル］メチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
説明４９からの生成物（１７０ｍｇ、０．３４ミリモル）、ヨウ化メチル（０．２ｍｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）およびアセトニトリル（１．５ｍｌ）の混合物を＋４５℃で１時間攪拌し、シリカでのＰＴＬＣクロマトグラフィーによって精製してＮ−２−メチル異性体（６７ｍｇ、３８％）およびＮ−１−メチル異性体（７７ｍｇ、４１％）を得た。
【実施例８】
【０２６８】
実施例８：［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロピラン−３−イル］メチル−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．３５−４５（３Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．２Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．９Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．９Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，３．９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ），４．２２（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｍ）７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例９】
【０２６９】
実施例９：［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロピラン−３−イル］メチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５７（３Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．９Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，４，６Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．６，４．９Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ）７．１７（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１０】
【０２７０】
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］メチル−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾル−３−オン
説明５０からの生成物（１６０ｍｇ、０．３５ミリモル）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１７０ｍｇ、０．８９ミリモル）、塩酸セミカルバジド（９７ｍｇ、０．８７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４３ｍｇ、０．３５ミリモル）およびジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残滓を１Ｍ  ＮａＯＨ（８ｍｌ）で処理し、その混合物を還流温度で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を２Ｍ塩酸で失活させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。その残滓をシリカでのＰＴＬＣクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １５．４，９．５Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １５．４，３．５Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ９．８Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．９Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．５Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．９Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．２，３．９Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６，３Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．９，４．９Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ）７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１１】
【０２７２】
３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−テトラヒドロ−４−フェニルピラン−３−イル）メチル−１，２，４−トリアゾール
ａ）（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−フェニルテトラヒドロピラン−３−イル）−（（１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール
１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール（４００ｍｇ、２ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、その溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．１ｍｌ、１．８ミリモル）を滴下により添加し、生じた溶液を１０℃に暖めた後、−７８℃に再冷却した。テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の説明４６のアルデヒド（４４６ｍｇ、１ミリモル）の溶液を滴下により添加し、生じた黄色溶液を周囲温度に暖めた。その溶液をクエン酸（１０ｍｌ、１０％水溶液）で失活させ、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた黄色油を、イソヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（カルビノール中心でのエピマーの混合物）を淡黄色油として得た（５７０ｍｇ、８８％）。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ−０．０１（９Ｈ，ｓ），０．９１（２Ｈ，ｍ）１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．０Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ，１０−Ｈｚ），３．４６−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．７，４，４Ｈｚ），４．２２−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．２Ｈｚ），），７．１８−７．４２１（５Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０２７４】
ｂ）イミダゾール−１−カルボチオ酸（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−フェニルテトラヒドロピラン−３−イル）−（（１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルエステル
上記ａ）のカルビノール（５７０ｍｇ、０．８８ミリモル）およびチオカルボニルジイミダゾール（４７０ｍｇ、２．６４ミリモル）をジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、その溶液を還流下で１２時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残滓を、イソヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（エピマーの混合物として）を淡黄色油として得た（５００ｍｇ、７５％）。この混合物をさらに精製することなく次工程において用いた。主要エピマーのデータ配下の通りである。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ−０．０３（９Ｈ，ｓ），０．８４（２Ｈ，ｍｃ）１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０，１Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．１Ｈｚ），３．４１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．１Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．７，４．２Ｈｚ）４．２３−４．３４（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．２Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．４Ｈｚ），６．９７−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６４６。
【０２７６】
ｃ）３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−フェニルテトラヒドロピラン−３−イル）メチル−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１，２，４−トリアゾール
上記ｂ）において説明される化合物（５００ｍｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル（５０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、トルエン（１５ｍｌ）中の水素化トリブチルスズ（０．４４ｍｌ）の還流溶液にシリンジポンプを介して滴下により添加した。その溶液を冷却し、２時間後真空中で濃縮し、得られた残滓を、イソヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）：δ−０．０６（９Ｈ，ｓ），０．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ）２．４９−２．５９（４Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．５Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．２，１．８Ｈｚ），３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，２．４Ｈｚ），４．２６−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．３Ｈｚ），７．１９−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３０（１００％，Ｍ＋＋１）。
【０２７８】
ｄ）３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−フェニルテトラヒドロピラン−３−イル）メチル−１，２，４−トリアゾール
上記ｃ）で説明される化合物（５００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（５ｍｌ、５Ｎ）を添加した。その溶液を還流下で３時間加熱した。溶液を冷却して真空中で濃縮し、得られた残滓を固形Ｎａ２ＣＯ３で中和した。この混合物をジクロロメタンと水とに分散させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、メタノール中の２％ジクロロメタンを溶出液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を白色固体として得た（２３０ｍｇ）。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）２．３５−２．５７（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．８，４．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．７，３．４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｍ），（７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５００（１００％，Ｍ＋＋１）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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