(57)【要約】本発明の一つの目的は、禁煙のための方法及び試薬を提供することである。本発明の別の目的は、ニコチンの嗜癖を処置するための方法及び試薬を提供することである。本発明の別の目的は、喫煙の嗜癖を防止するための方法及び試薬を提供することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
喫煙者の禁煙をトレーニングするための方法であって、下式：
【化１】
2004501105.tif 000129
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、ＣＨ２Ｒ６、及び下式：
【化２】
2004501105.tif 000130
であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または下式：
【化３】
2004501105.tif 000131
であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、ＣＨ２−ＣＯ−フェニル、フェニル、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、またはＣ１−６アルコキシの１−３で置換されたフェニル、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、アミノ、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８アシル、フェニル、またはフェノキシの１または２で置換されたアミノであり、あるいはＲ４及びＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、及び下式：
【化４】
2004501105.tif 000132
によって表される基からなる群から選択される環状構造を形成するように組み合わさっても良い；
Ｒ６はＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＯＣＯ−Ｃ１−３アルキルアリール、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキルアリール、または置換化フェノキシであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、アミノ、または下式：
【化５】
2004501105.tif 000133
であり；
ＡはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲＸであり、ここでｎは１から８の整数であり、ＲｘはＣ１−６アルキルであり；
各Ｘは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ１−６−フェニル、ハロゲン、アミノ、またはアシルアミド、ＣＲＺ＝ＣＲＺＲＺ、ＣＲＺＲＺ−ＣＨ＝ＣＲＺＲＺ、Ｃ≡ＣＲＺ、Ｃ（＝ＲＺＲＺ）ＲＺであり；
各ＲＺは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換化フェニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−フェニルであり；
各Ｙは独立に、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ８、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１１、またはＮＨＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり、
あるいはＸ及びＹは、それらに結合したフェニル基と共に、２−ナフチル基を形成し、
Ｃ２とＣ３の間の点線は一重結合または二重結合を表す］
によって表されるトロパン化合物、または製薬学的に許容可能なその塩の有効量を、トレーニングの必要のある喫煙者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記式中、Ｒ２がＨである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記式中、Ｒ１がＣＯ２Ｒ３またはＣＯＮＨＲ４Ｒ５であり、Ｒ２がＨまたはＣ１−５アルキルであり、ＸがＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはアミノであり、ＹがＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記式中、Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり、あるいは組み合わさってピロリジニル、モルホリニル基、及びピペリジニル部分からなる群から選択される環状構造を形成し、並びにハロゲンがＩ、ＢｒまたはＣｌである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記式中、Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり、Ｒ４及びＲ５が組み合わさってピロリジニル、モルホリニル基、及びピペリジニル部分からなる群から選択される環状構造を形成する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記トロパン化合物が、前記喫煙者に経皮的または経口的に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１及びＣ３フェニル基がシスの配向である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記トロパン化合物が、（＋）エナンチオマーが豊富である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記トロパン化合物が、（−）エナンチオマーが豊富である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
さらに喫煙を含み、前記トロパン化合物が喫煙の行動と同時に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
さらに喫煙を含み、前記トロパン化合物が喫煙の前に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
喫煙に対する嗜癖を防止する方法であって、下式：
【化６】
2004501105.tif 000134
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、ＣＨ２Ｒ６、及び下式：
【化７】
2004501105.tif 000135
であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または下式：
【化８】
2004501105.tif 000136
であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、ＣＨ２−ＣＯ−フェニル、フェニル、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、またはＣ１−６アルコキシの１−３で置換されたフェニル、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、アミノ、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８アシル、フェニル、またはフェノキシの１または２で置換されたアミノであり、あるいはＲ４及びＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、及び下式：
【化９】
2004501105.tif 000137
によって表される基からなる群から選択される環状構造を形成するように組み合わさっても良い；
Ｒ６はＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＯＣＯ−Ｃ１−３アルキルアリール、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキルアリール、または置換化フェノキシであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、アミノ、または下式：
【化１０】
2004501105.tif 000138
であり；
ＡはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲＸであり、ここでｎは１から８の整数であり、ＲｘはＣ１−６アルキルであり；
各Ｘは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ１−６−フェニル、ハロゲン、アミノ、またはアシルアミド、ＣＲＺ＝ＣＲＺＲＺ、ＣＲＺＲＺ−ＣＨ＝ＣＲＺＲＺ、Ｃ≡ＣＲＺ、Ｃ（＝ＲＺＲＺ）ＲＺであり；
各ＲＺは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換化フェニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−フェニルであり；
各Ｙは独立に、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ８、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１１、またはＮＨＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり、
あるいはＸ及びＹは、それらに結合したフェニル基と共に、２−ナフチル基を形成し、
Ｃ２とＣ３の間の点線は一重結合または二重結合を表す］
によって表されるトロパン化合物、または製薬学的に許容可能なその塩の有効量を、防止の必要のある喫煙者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
さらに喫煙を含み、前記トロパン化合物が喫煙の前に投与される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ニコチンの嗜癖を処置するための方法であって、下式：
【化１１】
2004501105.tif 000139
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、ＣＨ２Ｒ６、及び下式：
【化１２】
2004501105.tif 000140
であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または下式：
【化１３】
2004501105.tif 000141
であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、ＣＨ２−ＣＯ−フェニル、フェニル、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、またはＣ１−６アルコキシの１−３で置換されたフェニル、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、アミノ、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８アシル、フェニル、またはフェノキシの１または２で置換されたアミノであり、あるいはＲ４及びＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、及び下式：
【化１４】
2004501105.tif 000142
によって表される基からなる群から選択される環状構造を形成するように組み合わさっても良い；
Ｒ６はＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＯＣＯ−Ｃ１−３アルキルアリール、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキルアリール、または置換化フェノキシであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、アミノ、または下式：
【化１５】
2004501105.tif 000143
であり；
ＡはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲＸであり、ここでｎは１から８の整数であり、ＲｘはＣ１−６アルキルであり；
各Ｘは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ１−６−フェニル、ハロゲン、アミノ、またはアシルアミド、ＣＲＺ＝ＣＲＺＲＺ、ＣＲＺＲＺ−ＣＨ＝ＣＲＺＲＺ、Ｃ≡ＣＲＺ、Ｃ（＝ＲＺＲＺ）ＲＺであり；
各ＲＺは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換化フェニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−フェニルであり；
各Ｙは独立に、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ８、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１１、またはＮＨＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり、
あるいはＸ及びＹは、それらに結合したフェニル基と共に、２−ナフチル基を形成し、
Ｃ２とＣ３の間の点線は一重結合または二重結合を表す］
によって表されるトロパン化合物、または製薬学的に許容可能なその塩の有効量を、処置の必要のある喫煙者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
タバコの使用を止めるようにタバコユーザーをトレーニングする方法であって、下式：
【化１６】
2004501105.tif 000144
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、ＣＨ２Ｒ６、及び下式：
【化１７】
2004501105.tif 000145
であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または下式：
【化１８】
2004501105.tif 000146
であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、ＣＨ２−ＣＯ−フェニル、フェニル、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、またはＣ１−６アルコキシの１−３で置換されたフェニル、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、アミノ、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８アシル、フェニル、またはフェノキシの１または２で置換されたアミノであり、あるいはＲ４及びＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、及び下式：
【化１９】
2004501105.tif 000147
によって表される基からなる群から選択される環状構造を形成するように組み合わさっても良い；
Ｒ６はＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＯＣＯ−Ｃ１−３アルキルアリール、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキルアリール、または置換化フェノキシであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、アミノ、または下式：
【化２０】
2004501105.tif 000148
であり；
ＡはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲＸであり、ここでｎは１から８の整数であり、ＲｘはＣ１−６アルキルであり；
各Ｘは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ１−６−フェニル、ハロゲン、アミノ、またはアシルアミド、ＣＲＺ＝ＣＲＺＲＺ、ＣＲＺＲＺ−ＣＨ＝ＣＲＺＲＺ、Ｃ≡ＣＲＺ、Ｃ（＝ＲＺＲＺ）ＲＺであり；
各ＲＺは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換化フェニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−フェニルであり；
各Ｙは独立に、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ８、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１１、またはＮＨＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり、
あるいはＸ及びＹは、それらに結合したフェニル基と共に、２−ナフチル基を形成し、
Ｃ２とＣ３の間の点線は一重結合または二重結合を表す］
によって表されるトロパン化合物、または製薬学的に許容可能なその塩の有効量を、トレーニングの必要のあるタバコユーザーに投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記タバコユーザーが、無煙タバコユーザーである、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、禁煙を促進するための方法及び試薬に関する。本発明は、喫煙の嗜癖を防止するための方法及び試薬に関する。本発明はまた、ニコチンの嗜癖を処置するための方法及び試薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
喫煙の嗜癖は、認知向上、心理学的調節、ストレス適応、強化特性、及び引きこもりからの気晴らしを含むと解される複雑な現象である。その結果、喫煙の嗜癖に対する治療上の処置を提供することは、非常に困難なチャレンジである。
【０００３】
紙巻きタバコ、葉巻、パイプ、及び無煙タバコを含むタバコ製品は、様々な十分に認識されている健康上の問題を引き起こし得る。公衆の健康の観点から、特に喫煙の形態でのタバコ製品の消費をやめさせることが所望されている。しかしながら、消費者の中には、注目されている成功の試みにも関わらず、タバコ製品を禁煙できない人もいる。禁煙することの困難性の一つの主要な因子は、タバコ中のニコチンの存在である。
【０００４】
ニコチンは、無数の習慣的効果を提供でき、疑いなく最も一般的で強力な強化剤の一つである。さらに喫煙は、議論の余地があるがニコチン輸送のための選択肢の媒体であり、様々な十分に認識されている健康上の問題を引き起こすことができる。これらの理由のため、ニコチンの消費を停止することが場合により所望されている。しかしながら、ある人については、ニコチンの消費の停止は、注目されている成功の試みにも関わらず、達成できないものである。
【０００５】
禁煙を補助する一つの方法は、経時的に消費を減少することである。複雑な理由のため、この方法は常に完全に成功するということはない。禁煙を補助する一つの方法は、ニコチンに対する別の輸送媒体を提供することである。そのような輸送媒体は、ガムのような経口調製物、及び皮膚パッチのような経皮的媒体を含む。
【０００６】
禁煙を補助するための別の方法は、タバコからのニコチンシグナルを代理強化剤で置換することである。ビュープロピオンが禁煙を促進するために使用され、代理強化剤として機能できる。
【０００７】
ニコチンアンタゴニストは、禁煙に対するアプローチとして考慮されている。ニコチンアンタゴニストは、禁煙に対する嗜癖を作り出して維持するニコチンからの強化シグナルをブロックするであろう。経時的に喫煙者は、喫煙の肉体的側面及び心理的側面から解離するであろう。例えば、メカミラミンは禁煙を促進するために使用されているが、それ単独では著しく有効性が低い。別のアプローチは、ニコチン置換処置と合わせて、例えばメカミラミンといったアンタゴニストを投与することである。ニコチン置換体として機能し、ニコチンの効果をブロックする化合物は、好ましい禁煙試薬であろう。
【０００８】
Ｌｅｒｎｅｒ−Ｍａｍａｒｏｓｈ等， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ５６： ６７−７０ （１９９５）は、コカイン類似体である３−フェニル置換トロパンによるニコチン作用のアンタゴニスト活性を記載する。この研究は、フェニルトロパンがマウスにおけるニコチン誘導性発作をブロックすることを示した。この著者はまた、この類似体が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで間接的なニコチンアンタゴニストであるメカミラミンと競合できることを見出した。しかしながらこの研究の結果は、フェニルトロパン化合物が、ニコチン嗜癖を処置し、禁煙の方法を提供するために使用できることは示唆していない。
【０００９】
フェニルトロパン類似体は、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンの取り込みを阻害することが周知であった。Ｌｅｒｎｅｒ−Ｍａｍａｒｏｓｈ等は、フェニルトロパンの抗発作活性が、ドーパミントランスポーターを阻害するこの類似体の能力と関連していることを示した。それ故、この抗発作活性は、ドーパミンに対するフェニルトロパンの間接的効果である可能性が高かった。
【００１０】
Ｌｅｒｎｅｒ−Ｍａｍａｒｏｓｈ等はまた、この類似体が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで間接的なニコチンアンタゴニストであるメカミラミンと競合できることを見出した。それ故この著者は、この抗発作活性が、ニコチン性アセチルコリンレセプターとフェニルトロパンとの相互作用のためであり得ると推測した。この推測が真実であったとしても、この発見は、フェニルトロパン化合物が禁煙のために有用であることを示唆していないであろう。数多くの（少なくとも１０００の）各種のニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）が存在する。ｎＡＣｈＲは、各種のアルファ（２−９）及びベータ（１−４）サブユニットの組み合わせからなる。現在でさえ、いずれかの特定の薬理学的応答に関与する特異的レセプターに関しては、ほとんど全く知られていない。いくつかのデータは、ニコチン誘導性発作が、アルファ−７ニコチン性レセプターによって介在されているようであることを示唆している。他のデータは、このクラスのレセプターが、ニコチン強化を介在していないことを示唆している。ニコチン強化は、ニコチンの嗜癖の中央に位置する。それ故これらの実験は、これらの化合物がニコチンをブロックし、有用な禁煙試薬であることを示唆していない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
喫煙の嗜癖を処置するための既知の方法にも関わらず、喫煙の嗜癖を処置及び／または防止する非常に有効な手段が欠乏したままである。それ故、喫煙の嗜癖を処置するための方法に対する強力な必要性が存在したままである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の一つの目的は、禁煙のための方法及び試薬を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、ニコチンの嗜癖を処置するための方法及び試薬を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、喫煙の嗜癖を防止するための方法及び試薬を提供することである。
【００１５】
本発明のこの目的及び他の目的は、下式：
【化２１】
2004501105.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、ＣＨ２Ｒ６、及び下式：
【化２２】
2004501105.tif 000003
であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または下式：
【化２３】
2004501105.tif 000004
であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、ＣＨ２−ＣＯ−フェニル、フェニル、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、またはＣ１−６アルコキシの１−３で置換されたフェニル、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、アミノ、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８アシル、フェニル、またはフェノキシの１または２で置換されたアミノであり、あるいはＲ４及びＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、及び下式：
【化２４】
2004501105.tif 000005
によって表される基からなる群から選択される環状構造を形成するように組み合わさっても良い；
Ｒ６はＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＯＣＯ−Ｃ１−３アルキルアリール、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキルアリール、または置換化フェノキシであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、アミノ、または下式：
【化２５】
2004501105.tif 000006
であり；
ＡはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲＸであり、ここでｎは１から８の整数であり、ＲｘはＣ１−６アルキルであり；
各Ｘは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ１−６−フェニル、ハロゲン、アミノ、またはアシルアミド、ＣＲＺ＝ＣＲＺＲＺ、ＣＲＺＲＺ−ＣＨ＝ＣＲＺＲＺ、Ｃ≡ＣＲＺ、Ｃ（＝ＲＺＲＺ）ＲＺであり；
各ＲＺは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換化フェニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−フェニルであり；
各Ｙは独立に、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ８、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１１、またはＮＨＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり、
あるいはＸ及びＹは、それらに結合したフェニル基と共に、２−ナフチル基を形成し、
Ｃ２とＣ３の間の点線は一重結合または二重結合を表す］
によって表されるトロパン化合物、または製薬学的に許容可能なその塩の有効量を、トレーニングの必要のある喫煙者に投与することを含む、喫煙者の禁煙をトレーニングするための方法によって達成される。
【００１６】
本発明のより完全な理解、及びその付随する利点は、以下の詳細な説明と共に以下の図面を参考として容易に得られ、同時により理解されるであろう。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明は、一部として、フェニルトロパンがニコチン強化をアンタゴナイズ／ブロックするために使用できるという知見に基づく。喫煙の作用が、例えば脳におけるニコチン誘導性生化学的シグナルといった生理学的応答と、例えば嗅覚、味覚、喫煙の儀式化といった感覚的及び心理学的シグナルの両者を含むことは、当業者は容易に理解するであろう。経時的に、ニコチンの強化活性は、喫煙と関連する感覚的及び心理学的応答に非常に結びつけられるようになる。その結果、喫煙者を禁煙するように補助する方法のデザインは、好ましくは、ニコチンの強化を喫煙の感覚的及び心理学的側面から解離させることにある。
【００１８】
本発明は、フェニルトロパン化合物がニコチンアンタゴニストとして機能するが、このニコチンアンタゴニスト活性（抗侵害受容）は、ドーパミン、セロトニン、またはノルエピネフリントランスポーターに対するアフィニティーと相関するものではないという知見に基づく。さらに、このニコチンアンタゴニスト活性は、禁煙と密接に関連する。いずれかの特定の理論によって支持されることを望まないが、以下の実施例で提示された実験は、フェニルトロパンが、α４β２ニコチンレセプターサブタイプと相互作用することを示唆するようである。フェニルトロパンはニコチン誘導性抗侵害受容をブロックし、それはα４β２ニコチンレセプターサブタイプによって介在される（Ｄａｍａｊ等， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２８４： １０５８−１０６５）。α４β２レセプターは、ニコチンに応答してドーパミンの放出を増大することに関与することが知見されている（Ｓｈａｒｐｌｅｓ等， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２３： ２７８３−２７９１， ２０００参照）。さらに、ドーパミンがニコチン強化を介在することが知見されている。従って抗侵害受容は、ニコチン強化に変わるものとして使用できる。
【００１９】
いずれかの理論に制限されないが、本発明のフェニルトロパン化合物は、喫煙者の禁煙のためのトレーニングにおいて有用である。本発明の方法では、フェニルトロパンはニコチンに対する喫煙者の渇望を満足するが、喫煙の作用から生理学的影響を切り離すことができる。かくして、本発明のフェニルトロパンは、ニコチンの代替物（ニコチンアゴニスト）として機能しても良く、及び／または強化をブロックしても良い（ニコチンアンタゴニスト）。その結果、喫煙者は喫煙の量を減少でき、禁煙が可能となっても良い。
【００２０】
前述の記載は、喫煙の嗜癖の処置と関連したフェニルトロパン化合物の使用を強調している。フェニルトロパン化合物はまた、例えば噛みタバコといった無煙タバコに対する嗜癖を処置するために使用されても良い。
【００２１】
本発明の方法は、下式：
【化２６】
2004501105.tif 000007
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、ＣＨ２Ｒ６、及び下式：
【化２７】
2004501105.tif 000008
であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または下式：
【化２８】
2004501105.tif 000009
であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、ＣＨ２−ＣＯ−フェニル、フェニル、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、またはＣ１−６アルコキシの１−３で置換されたフェニル、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、アミノ、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８アシル、フェニル、またはフェノキシの１または２で置換されたアミノであり、あるいはＲ４及びＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、及び下式：
【化２９】
2004501105.tif 000010
によって表される基からなる群から選択される環状構造を形成するように組み合わさっても良い；
Ｒ６はＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＯＣＯ−Ｃ１−３アルキルアリール、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキルアリール、または置換化フェノキシであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、アミノ、または下式：
【化３０】
2004501105.tif 000011
であり；
ＡはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲＸであり、ここでｎは１から８の整数であり、ＲｘはＣ１−６アルキルであり；
各Ｘは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ１−６−フェニル、ハロゲン、アミノ、またはアシルアミド、ＣＲＺ＝ＣＲＺＲＺ、ＣＲＺＲＺ−ＣＨ＝ＣＲＺＲＺ、Ｃ≡ＣＲＺ、Ｃ（＝ＲＺＲＺ）ＲＺであり；
各ＲＺは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換化フェニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−フェニルであり；
各Ｙは独立に、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ８、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１１、またはＮＨＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり、
あるいはＸ及びＹは、それらに結合したフェニル基と共に、２−ナフチル基を形成し、
Ｃ２とＣ３の間の点線は一重結合または二重結合を表す］
によって表されるトロパン化合物、または製薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む。
【００２２】
好ましい実施態様では、本発明の方法で使用される化合物は、ＨであるＲ２基を有する。Ｒ２がＨである化合物は、ニコチンの嗜癖の処置においてより高い活性を示して良い。
【００２３】
別の好ましい実施態様では、前記化合物は、ＣＯ２Ｒ３またはＣＯＮＨＲ４Ｒ５のＲ１基、ＨまたはＣ１−５アルキルのＲ２基、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはアミノのＸ基、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンのＹ基を有する。この実施態様では、Ｒ３は好ましくはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはフェニルであり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり、あるいは組み合わさって前述の環状構造を形成し；並びにハロゲンはＩ、ＢｒまたはＣｌである。特に好ましいアルキル基は、１から４の炭素原子を有する。
【００２４】
一重結合がトロパン環のＣ２及びＣ３位を結んでいる場合、Ｒ１基及び３位でのフェニル置換基は、αまたはβ立体化学を有しても良い。好ましくはフェニル置換基は、３β立体化学を有する。一つの特定の好ましい実施態様では、Ｒ１基及び３位でのフェニル置換基は、環の同じ面（シス面）に存在する。別の特に好ましい実施態様では、フェニル置換基が３β立体化学を有する場合、Ｃ２でのＲ１基及びＣ３でのフェニル基は、環の同じ面に存在する。
【００２５】
本発明で使用されても良い化合物は、前述の式によって表されるものであって、式中、３位でのフェニル基が−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＯ−Ｏ−またはＯ−ＣＯ−部分の一つによってトロパン環に結合したものである。本発明使用されても良い化合物は、前述の式によって表されるものであって、式中、３位でのフェニル基が、例えば２−、３−または４−ピリジル基といったピリジル基で置換されたものである。ピリジル基は、前述の式中のフェニル基と同様な態様でＸ及びＹによって置換されても良い。
【００２６】
化合物は、Ｒ２基がＣ２及びＣ３置換基と反対のまたは同じ結合窒素の側面で存在するように、規定されない立体化学のＲ２基で説明されている。
【００２７】
前述の化合物は、単一のエナンチオマー化合物として示されているが、ラセミ体混合物のような両方のエナンチオマーが本発明の範囲内にはいる。さらに、単一のエナンチオマーが鏡像異性体的に豊富である化合物を投与することが、本発明の範囲内にはいる。本発明の文脈において、単一のエナンチオマーが豊富であることは、≧５５％、より好ましくは≧７０％、さらにより好ましくは≧８０％、さらにより好ましくは≧９０％、さらにより好ましくは≧９５％、さらにより好ましくは≧９８％のエナンチオマー過剰量（ｅ．ｅ．）を含んでも良い。
【００２８】
鏡像異性体的に豊富な組成物は、鏡像異性体的に豊富な開始材料を使用することによって、またはラセミ体混合物若しくはより低い鏡像異性体的な純度の混合物の分割によってといった、当業者に既知の従来法によって調製されても良い。分割は、キラルクロマトグラフィー、分離に引き続くジアステレオマー誘導体の形成、または鏡像選択的結晶化のような、当業者に既知の従来法によって実施されても良い。
【００２９】
前述のように、単一のエナンチオマーの豊富な組成物を投与することが、本発明の文脈内にある。本発明の一つの実施態様では、前記組成物は（＋）エナンチオマーが豊富である。本発明の別の実施態様では、前記組成物は（−）エナンチオマーが豊富である。単一のエナンチオマーが豊富な組成物の投与は、非所望の活性を最小化する一方で、ニコチンの嗜癖の治療効果を最大化する利点を提供する。
【００３０】
トロパン化合物の調製
本発明の方法で使用される化合物は、当業者に既知の従来法によって調製されて良い。本発明で使用されて良い化合物、及びその調製方法の例としては、米国特許第５，１２８，１１８号；第５，３８０，８４８号；第５，４１３，７７９号；第５，４９６，９５３号；第５，７３６，１２３号；ＷＯ ９２／０２２６０；１９９８年５月２２日に出願された米国出願第０９／０８３，０４３号；１９９６年９月４日に出願された米国出願第０８／７０６，２６３号；１９９５年７月２４日に出願された米国出願第０８／５０６，５４１号を参照。特別な化合物及びその調製方法を記載するこれらの文献の関連部分は、参考としてここに取り込まれる。本発明で使用できる化合物の例は以下に示される。
【００３１】
化合物は、適切な酸でのアミンのプロトン化を介して、製薬学的に許容可能な塩の形態で使用されても良い。前記酸は無機酸または有機酸であって良い。適切な酸は例えば、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、及びギ酸を含む。
【００３２】
本発明で使用されて良い化合物の非制限的な例は、以下の通りである：
【化３１】
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【００３３】
トロパン化合物の投与
経口、経皮的、または皮下、静脈内、腹膜内、大脳内、及び脳室内の注射、カテーテル処理等のような全身的な方法といった各種の投与方法が使用されて良い。そのような投与方法は、当業者に周知である。ドラッグデリバリーシステムの一般的な議論については、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， 第４版， Ｖｏｌｕｍｅ ８， ｐｐ． ４４５−４７５を参照。
【００３４】
化合物の平均的な量は、化合物の結合特性（即ち結合のアフィニティー、攻撃、及び継続時間）に従って変化して良く、特に資格のある医師の推奨と処方箋に基づくべきである。
【００３５】
本発明の処理方法を実施する際に有用な治療上の組成物は、混合物として、製薬学的に許容可能な賦形剤（キャリアー）、及び活性成分としてここに記載される一つ以上の本発明の化合物を含んで良い。
【００３６】
活性成分としてそのような神経活性化合物を含む治療上の組成物の調製は、当該技術分野で十分に理解されている。そのような組成物は、経口投与物、または注射可能な液体溶液若しくは懸濁液のいずれかとして調製されて良いが、注射の前の液体中の溶液若しくは懸濁液に適した固体形態もまた調製できる。調製物は、乳化することもできる。活性な治療成分はしばしば、製薬学的に許容可能で活性成分と適合可能な賦形剤と混合される。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等及びそれらの組み合わせである。さらに所望されるのであれば、前記組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤のような補助物質、及び活性成分の有効性を増大するｐＨ緩衝剤を含むことができる。本発明の化合物は、中和した製薬学的に許容可能な塩の形態として治療上の組成物中に製剤化できる。
【００３７】
治療上の組成物は、例えば単位投与量によって経口的に従来通り投与される。本発明の治療上の組成物に関して使用される用語、「単位投与量」は、ヒトについて単一の投与量として適切な物理的に区別された単位を指し、各単位は、必要とされる希釈剤、即ちキャリアーまたはビヒクルと会合して所望の治療効果を生産するように計算された活性物質の所定量を含む。
【００３８】
前記組成物は、投与量製剤と適合可能な態様で、且つ治療上の有効量で投与される。投与される量は、治療を受ける患者、患者のシステム中の他のアゴニスト及びアンタゴニストの存在、並びに所望される結合のまたは結合の阻害の度合いに依存する。投与されるのに必要な活性成分の正確な量は、医師の判断に依存し、各患者に固有のものである。しかしながら適切な投与量は、約０．０１から約１０００、好ましくは約０．２５から約５００、より好ましくは１０から５０ミリグラムの活性成分／患者の体重のキログラム／日の範囲であって良く、投与経路に依存するであろう。経口投与の場合、１から１００ミリグラムの活性成分／患者の体重のキログラム／日が好ましい投与量である。しかしながら正確な投与量は、胃における分解速度、胃からの吸収速度、投与される他の医薬等によって決定されねばならない。適切な投与摂生はまた可変的であるが、最初の投与に引き続き、後の注射または他の投与によって一時間以上の間隔での繰り返しの投与が典型的である。別法として、体内に適切な濃度を維持するのに十分である連続的な静脈内点滴が考慮される。
【００３９】
本発明は、喫煙の嗜癖を処理するための方法に向けられる。これは、喫煙の嗜癖を終了することが必要な患者にフェニルトロパン化合物を投与することによって達成されて良い。いずれかの特定の理論によって結びつけられることを望まないが、強化、抗侵害受容、低体温症、薬剤識別、及び運動障害、並びに喫煙の強化の影響のいくつかの解離に制限されない、ニコチンの薬理学的影響のいくつかをブロックすることによって、喫煙の嗜癖を成功して治療しても良いと解される。本発明の文脈内で、喫煙の嗜癖を終了することが必要な患者は、規則的な基準で喫煙し、規則的な基準での喫煙を終了できないまたは希望しないいずれかの人である。喫煙の嗜癖を処理するための方法は、好ましくは喫煙の行動と同時にまたはそれに先行して、記載されたフェニルトロパン化合物を投与することによって実施されても良い。この態様では、喫煙に対する嗜癖を有する患者は、喫煙の間でフェニルトロパン化合物の影響も受け、それは喫煙自体の行動から、喫煙の強化効果を解離するように作用できる。喫煙の行動から喫煙の強化効果を解離するのに有効なように投与されるフェニルトロパン化合物の量は、喫煙の嗜癖を有する患者と、その患者の性質に依存して変化するであろうが、有効な投与量と処理スケジュールの決定は、過度の実験の必要なく当業者の技術レベルの範囲内にある。
【００４０】
本発明はまた、フェニルトロパン化合物を投与することによる、喫煙に対する嗜癖を防止する方法に向けられる。喫煙に対する嗜癖を防止する必要のある人（患者）は、非喫煙者または喫煙に対する嗜癖の形成について心配している時々喫煙する人であっても良い。喫煙の嗜癖を防止する方法は、好ましくは喫煙の行動に先行して、記載されたフェニルトロパン化合物を投与することによって実施されても良い。この態様では、フェニルトロパン化合物の効果を受けて、喫煙の強化効果との喫煙の行動の強力な関連を形成しないであろう。喫煙の行動から喫煙の強化効果の関連を防止するために有効であるように投与されるフェニルトロパン化合物の量は、患者及び患者の性質に依存して変化するであろう。しかしながら、有効な投与量及び処置スケジュールの決定は、過度の実験の必要なく当業者の技術レベルの範囲内にある。
【００４１】
本発明はまた、ニコチンの嗜癖を処置するための方法に関する。これは、処置の必要のある患者にフェニルトロパン化合物を投与することによって達成されて良い。本発明の文脈内で、ニコチンの嗜癖を終了する必要のある患者は、規則的な基準でニコチンを消費する人であり、規則的な基準でのニコチンの消費を終了することができない人またはそれを希望しない人のいずれでも良い。ニコチンの嗜癖を処置する方法は、好ましくはニコチン消費の行動と同時にまたはそれに先行して、記載されたフェニルトロパン化合物を投与することによって実施されても良い。この態様では、ニコチンの嗜癖を有する患者は、フェニルトロパン化合物の効果を受け、それはニコチン消費の行動からニコチン消費の生理学的効果を解離するように作用できる。ニコチン消費の行動からニコチンの生理学的効果を解離するのに有効であるように投与されるフェニルトロパン化合物の量は、ニコチンに対する嗜癖を有する患者及び患者の性質に依存して変化するであろう。しかしながら、有効な投与量及び処置スケジュールの決定は、過度の実験の必要なく当業者の技術レベルの範囲内にある。
【００４２】
本発明の方法は、非競合的なニコチンアンタゴニスト活性を示す化合物で実施されて良い。Ｄａｍａｊ等， Ｔｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｖｏｌ． ２８９， ｎｏ． ３ （１９９９） １２２９−１２３６は、コカイン及びコカイン類似体とのニコチンの相互作用の薬理学的特徴付けを提供し、その完全な内容は参考としてここに取り込まれる。本発明の方法の有効性は、ニコチンの薬理学的効果のいくつかであるが全てではないものをブロックする能力において認められる。好ましい実施態様として、本発明の方法は、抗侵害受容、発作、及び運動障害の薬理学的効果をブロックする一方で、体温または薬剤識別には影響しない。
【００４３】
本発明の別の実施態様によれば、喫煙に対する嗜癖を防止する必要のある人に対してフェニルトロパン化合物を投与することによって、喫煙に対する嗜癖の発達を防止することが可能である。この実施態様では、第一に喫煙に対して嗜癖を形成することから患者を妨げるために、予防的に前記化合物が投与できる。別法として、逆戻りを妨げるために、禁煙の工程にある患者に対して、前記化合物が投与できる。
【００４４】
【実施例】
本発明を一般的に記載するために、特定の独特な実施例を参考としてさらなる理解を得ることができ、この実施例は説明の目的のみでここに提供され、他に特別に記載されていなければ制限的なものとは企図されない。
【００４５】
物質と方法
動物
Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手したオスのＩＣＲマウス（２０−２５ｇ）及びオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７５−２２５ｇ）を、この研究を通じて使用した。マウスは６匹の群で飼育し、食料と水への接近を自由にした。ラットは個々に飼育し、以下に記載されるように食料への接近を制限した。
【００４６】
薬剤
（−）−ニコチンを、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）から入手し、Ａｃｅｔｏ等， （１９７９）に記載されたように二酒石酸塩に変換した。ジヒドロ−β−エリスロイジン、フルオキセチン、ノミフェンシン、ＧＢＲ １２９０９、リドカイン、アンフェタミン、カフェイン、及びニソキセチンを、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． （Ｎａｔｉｃｋ， ＭＡ）から購入した。塩酸メカミラミンは、Ｍｅｒｃｋ， Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ ＆ Ｃｏ． （Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ， ＰＡ）から頂いた。プロカインは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）から購入した。コカインＨＣｌ、コカインメチオダイドメタムフェタミン、及びメチルフェニダートは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ （Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ）によって提供された。この研究で使用されるコカイン類似体は、置換化フェニルトロパンの各種のカルボン酸エステルであった（Ｃａｒｒｏｌｌ等， １９９１， １９９２； Ｌｅｗｉｎ等， １９９２）。全ての薬剤を生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）に溶解し、ａ．ｃ．及びｉ．ｐ．注射のためにラットにおいて０．２ｍｌ／１００ｇ ｂ．ｗｔ及びマウスにおいて１ｍｌ／１００ｇ ｂ．ｗｔの全容量で得られた。コカインＨＣｌ及びコカインメチオダイドは、動物にｉ．ｐ．で投与した。全ての投与量は、薬剤の遊離塩基として表される。
【００４７】
マウスにおける挙動及び薬理学的アッセイ
運動活性：マウスを、０．９％生理食塩水またはコカインのいずれかのｉ．ｐ．投与の１０分後に、個々のＯｍｎｉｔｅｃｈ光電セル活性ケージ（２５×１６．５ｃｍ）内に配置した。次いで光電セルビームの中断（各６のセルの二つのバンク）を次の３０分間記録した。データは光電セルの中断の数として表された。アンタゴニスト活性の研究のため、マウスをコカインの前に生理食塩水、ジヒドロ−β−エリスロイジン、またはメカミラミンでｓ．ｃ．事前処理した。
【００４８】
抗侵害受容：Ｄｅｗｅｙ等， （１９７０）によって改変されたＤ’Ａｍｏｕｒ及びＳｍｉｔｈ （１９４１）のテールフリック法を使用した。コントロール応答（２−４ｓ）を、処理の前に各動物について測定し、試験の潜伏期を薬剤投与の後に測定した。組織損傷を最小化するために、１０秒の最大の潜伏期を課した。抗侵害受容応答を、パーセント最大の可能性の効果（％ＭＰＥ）として計算し、ここで％ＭＰＥ＝［（（試験−コントロール）／（１０−コントロール）×１００］であり、８から１２の動物の群を、各投与量及び各処理について使用した。マウスを、投与量応答性評価のためニコチン投与の５分後に試験した。アンタゴニスト活性の研究を、ニコチンの前の各種の時間で生理食塩水または各種の薬剤のいずれかでｓ．ｃ．でマウスを事前処理することによって実施した。動物をニコチンの投与の５分後に試験した。
【００４９】
体温：直腸温度を、サーミスタープローブ（２４ｍｍ挿入する）及びデジタル温度計（Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ， ＯＨ）によって測定した。読み取りを、ニコチンのｓ．ｃ．注射の直線と３０分後で得た。アンタゴニスト活性の研究のため、マウスをニコチンの１０分前に生理食塩水と各種の薬剤のいずれかで事前処理した。処置の前後での直腸温度の差異を、各マウスについて計算した。実験室の環境温度は、日によって２１℃から２４℃に変化した。
【００５０】
運動協調：運動協調を測定するために、直径６ｃｍの木製のロッドを、１８ｃｍの間隔で円形の金属ディスク（直径２８ｃｍ）によって三つの区画に仕切った。ロッドをモーターに接続し、４ｒｐｍの速度で回転させた。未経験のマウスを３分間回転ロッド上に留まるまでトレーニングした。５回のトライアルでこの基準に適合しない動物を外した。このトレーニングを、ニコチンのｓ．ｃ．投与の前１５分以下で実施した。注射の２０分後、マウスを５分間回転ロッド上に配置した。動物が回転ロッド上に留まる時間の量を記録し、パーセント減損を、％減損＝［（１−（秒単位の試験時間／３００））×１００］として計算した。０％の減損値は、５分（３００秒）間の回転ロッドに留まった被験者に対応し、一方で１００％の減損は、すぐに回転ロッドから落ちた被験者に対応する。
【００５１】
発作活性：９ｍｇ／ｋｇの投与量でのニコチンのｓ．ｃ．注射に引き続き、各動物を３０ｃｍ×３０ｃｍのＰｌｅｘｉｇｌａｓｓケージに配置し５分間観察した。５分間の期間内で生じた間代性の発作を、各種の薬剤のｓ．ｃ．投与の後に各動物について記録した。ニコチン投与の後非常に迅速に発作が生じるため、この時間の量を選択した。この結果は発作のパーセンテージとして表された。アンタゴニスト活性の研究を、ニコチンの６分前の生理食塩水またはコカインのいずれかでのマウスのｉ．ｐ．事前処置によって実施した。
【００５２】
ラットにおけるニコチン薬剤識別
ラットを一匹ずつ温度を制御した環境で飼育し、自由に食事をするときの体重の約８５％に体重を制限する食事（Ａｇｗａｙ Ｒｏｄｅｎｔ Ｃｈｏｗ）で維持した。水はホームケージ内で自由に摂取できた。二つのレバーで操作する薬剤集団パラダイムを、８の操作チェンバー（４のＬａｆａｙｅｔｔｅモデル８０００１及び４のＢＲＳ／Ｌ ＶＩＥモデルｓ００２）で実施した。強化はＢｉｏｓｅｒｖ ４５−ｍｇ精密ダストレスペレットであった。二つのＣｏｍｍｏｄｏｒｅ ６４マイクロコンピューターによってデータを自動的に集積した。
【００５３】
ラットを、−（−）−ニコチンのｓ．ｃ．注射（０．４ｍｇ／ｋｇ）の後の一つのレバー、及び生理食塩水のｓ．ｃ．注射の後のもう一つのレバーに対して応答するようにトレーニングした。ラットを注射の５分後に操作チェンバーに配置した。ニコチンと生理食塩水の間を識別するためのラットのトレーニング用の特別な方法は、以前に記載されている（Ｒｏｓｅｃｒａｎｓ， １９８９）。動物は、試験を開始する前の８０％以上の正確なレバー反応性の３日連続した基準に適合する必要があった。注射のスケジュールは、Ｌａｔｉｎ Ｓｑｕａｒｅデザインを使用して決定された。投与量応答曲線は、ｓ．ｃ．注射の５分後にニコチンに対して決定された。アンタゴニスト活性試験のため、トレーニング投与量のニコチンと組み合わせた挙動効果のコカインに対して動物を評価した。コカインは、（−）−ニコチンの注射の１０分前に投与された。
【００５４】
卵母細胞発現研究
卵母細胞調製：卵母細胞調製を、マイナーに改変したＭｉｒｓｈａｈｉ及びＷｏｏｄｗａｒｄ （１９９５）の方法に従って実施した。略記すると、メスの成人卵母細胞ポジティブＸｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓカエルから卵母細胞を単離した。カエルを、０．２％ ３−アミノ安息香酸エチルエステル溶液（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で３０分間麻酔をかけ、卵巣葉の分画を切除した。卵をＣａ２＋を含まないＮＤ９６溶液でリンスし、１時間コラゲナーゼＩＡ型（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で処理して卵胞層を除去し、次いで再びリンスした。健康なＶ−ＶＩ期の卵母細胞を選択し、０．５×Ｌ−１５培地で術後１４日間まで維持した。
【００５５】
ｍＲＮＡ調製及びマイクロインジェクション：ｐｃＤＮＡＩｎｅｏベクター内に含まれるα４、α３及びβ２ラットサブユニットｃＤＮＡを、Ｄｒ． Ｊａｍｅｓ Ｐａｔｒｉｃｋ （Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）により好意で受けた。テンプレートをコード配列の下流に直線化し、Ａｍｂｉｏｎ（Ａｕｓｔｉｎ， ＴＸ）社製のｉｎ ｖｉｔｒｏ転写キットを使用してｍＲＮＡを合成した。メッセンジャーの量と質を、光学密度（分光硬度計；Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．， Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ， ＩＬ）、及び変性ホルムアルデヒドゲル分析で測定した。Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｎａｎｏｊｅｃｔ （Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．， Ｂｒｏｏｍａｌｌ， ＰＡ）を使用して１−１比で混合した５１ｎｇ（４１ｎｌ）のα４及びβ２並びにα３及びβ２ｍＲＮＡのぞれぞれで注射した。卵母細胞を、ペニシリン、ストレプトマイシン、及びゲンタマイシンを補った０．５×Ｌ−１５培地ＩＡ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）中で、記録の前４−６日間１９℃でインキュベートした。
【００５６】
電気生理学的レコーディング：卵母細胞をＰｌｅｘｉｇｌａｓチェンバー（全量０．２ｍｌ）内に配置し、１１６ｍＭ ＮａＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．０μＭアトロピン、及び１０．０ｍＭ ＨＥＰＥＳ， ｐＨ７．２からなるバッファーで連続的につけた（１０ｍｌ／分）。卵母細胞を３Ｍ ＫＣｌを含む二つのマイクロ電極で刺し（０．３−３ＭΩ）、Ａｘｏｎ Ｇｅｎｅｃｌａｍｐ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）を使用して−７０ｒｍで電圧クランプした。卵母細胞を、６個の口の注射バルブを使用して各種の濃度のアセチルコリントニコチンで１０秒間刺激した。記載されている場合を除いて、適用は５分間の洗浄間隔によって分離された。電流を１０Ｈｚで流し、１６ビットのアナログデジタルインターフェイスボードでＭａｃｉｎｔｏｓｈ Ｃｅｎｔｒｉｓ ６５０コンピューターによって集積し、データをＩｇｏｒ Ｐｒｏグラフィックプラットフォーム（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ， Ｌａｋｅ Ｏｓｗｅｇｏ， ＯＲ）を使用して稼働するＰｕｌｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ電圧クランプソフトウェアーを使用して分析した。薬剤を各種の濃度で適用し、濃度応答曲線を、１μＭ（α４β２レセプター）または１０μＭ（α３β２レセプター）のアセチルコリンによって誘導される電流に対して標準化した。標準化した濃度のアセチルコリンを、脱感作をチェックするために各卵母細胞に薬剤を適用する前後で適用した。標準化に対する応答が最初の応答の７５％以下に下がったならば、データを拒絶した。
【００５７】
統計学的分析：分散の分析に引き続き、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ Ｐ最下位差複数比較試験によって統計学的にデータを分析した。帰無仮説を０．０６レベルで拒絶した。９５％ＣＬを有するＥＤ５０、ＥＣ５０、及びＡＤ５０（アンタゴニスト投与量５０％）の値を、Ｔａｌｌａｒｉｄａ及びＭｕｒｒａｙ（１９８７）によって記載された非荷重最小二乗法直線回帰によって計算した。
【００５８】
結果
マウスにおけるニコチン誘導性抗侵害受容に対するコカイン類似体の効果：表１に記載された構造を有するコカイン及びその類似体を、テールフリック法における２．５ｍｇ／ｋｇの投与量のニコチンと拮抗する能力について評価した。ＲＴＩ−７０を除き、コカイン並びにその類似体の全ては、ニコチン抗侵害受容効果の投与量依存的な阻害を生産した。それらの拮抗能力は表２に示され、コカインと選択される類似体の投与量応答曲線は図１に示されている。後者は、ニコチンの抗侵害受容効果が、これらの薬剤によって完全にブロックできることを示す。それら自体によって、これらの類似体が、試験されたいずれの投与量でもテールフリック潜伏期に対して有意な効果を生産しなかった。
【００５９】
３−フェニルトロパン類似体の構造活性関係に関して、２β−置換基の変化とＮ−メチル基の除去を有する芳香環に対する置換基の効果を調べた。化合物ＲＴＩ−２９、−３２、−５１、−９６、−１１１及び−１１２はその芳香環置換基のみ異なるため、これらの化合物から得られる結果の比較は、これらの置換機能効果を明らかにする。４−ブロモ類似体（ＲＴＩ−５１）及び３，４−ジクロロ類似体（ＲＴ−１１１）はそれぞれ約３倍及び２．５倍コカインより強力な、ニコチンの抗侵害受容効果のブロックであった。４−メチル類似体（ＲＴＩ−３２）は、コカインよりわずかに強力であり、３−メチル−４−クロロ類似体（ＲＴＩ−１１２）は、コカインとほぼ等しい活性を有し、４−アミノ類似体（ＲＴＩ−２９）は、コカインの半分程度の強さであった。２位でフェニルエステル置換基を有することによってＲＴＩ−３２とは異なるＲＴＩ−１２０は、ＲＴＩ−３２のほぼ半分程度の強さである。４−クロロ置換基をも有する２β−フェニルエステル（ＲＴＩ−１１３）はより強力ではなかった。対照的に、４−ヨード置換基を有する２β−イソプロピルエステルであるＲＴＩ−１２１は、コカインより１０倍強力であった。４−クロロ置換基を有する２β−ピロリドリノアミド類似体（ＲＴＩ−１４７）は、コカインのほぼ半分程度の強さであり、４−ヨード置換基を有する２β−ピロリジノアミド（ＲＴＩ−２２９）はコカインとほぼ同様の強さを有した。ノルトロパン類似体（ＲＴＩ−１１０）は、コカインの３倍強力であった。２−カルボキシ類似体（ＲＴＩ−７０）及び２α類似体（ＲＴＩ−２６８）は、両者ともコカインよりずっと強力ではなかった。トロパン環の３位に直接結合した芳香環を有することによってコカインとは構造的に異なるＷＩＮ３６，０６５−２は、コカインより２．５倍強力ではなかった。しかしながら、ＷＩＮ３５，０６５−２の芳香環に対する置換基の付加は、増大した効力を化合物に導いた。ＷＩＮ３５，０６５−２の効力と、芳香環置換基のみ異なるＲ７７−２９、−３２、−５１、−５５、−１１１及び−１１２の効力の比較は、これらの置換基の効果を明らかにする。４−ヨード類似体（ＲＴＩ−５５）、４−ブロモ類似体（ＲＴＩ−５１）、３，４−ジクロロ類似体（ＲＴＩ−１１１）、及び４−メチル類似体（ＲＴＩ−３２）は、非置換類似体ＷＩＮ３５，０６５−２よりも約９から４倍、ニコチンの抗侵害受容効果のブロックにおいて強力であった。３−メチル−４−クロロ類似体（ＲＴＩ−１１２）はＷＩＮ３５，０６５−２の約２倍強力であり、４−アミノ類似体（ＲＴＩ−２９））はＷＩＮ３５，０６５−３２とほぼ等しい活性を有した。
【００６０】
前述のように、コカインは、３．２μｍｏｌ／ｋｇ（１ｍｇ／ｋｇ）のＡＤ５０でニコチン誘導性抗侵害受容を投与量依存的にブロックした。さらに、ニコチン誘導性抗侵害受容の投与量応答曲線は、コカイン（６ｍｇ／ｋｇ）によって右側にシフトし（図１）、ニコチンのＥＤ５０値は、１．５ｍｇ／ｋｇ（０．８−２．６）から７．４ｍｇ／ｋｇ（４．７−１２．０）に増大した。
【００６１】
これらのコカイン類似体が、神経伝達物質に対する作用を通じてニコチンの効果をブロックできるかどうかを測定するために、ドーパミン、ノルエピネフリン、またはセロトニントランスポーターに対する効力を、抗侵害受容効力と相関させた（図３）。ランクオーダー分析は、ニコチンの作用をブロックする３β−フェニルトロパンコカイン類似体の効力と、各種のトランスポーターに対するアフィニティーの間のいずれの有意な相関関係をも示さなかった。
【００６２】
ニコチンとコカインの薬理学的相互作用：コカイン／ニコチン相互作用をさらに特徴付けするため、コカインが投与量依存的な態様でニコチンの効果のいくつかを減弱できるかどうかを測定するためにさらなる実験を実施した。コカインでの事前処理は、２Ａμｍｏｌ／ｌｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ）のＡＤ５０で投与量依存的な態様で（図４）回転ロッド試験において２．５ｍｇ／ｋｇのニコチンの投与量の効果をブロックした。それ自体によってコカインは、回転ロッド試験で有意に能力を変えなかった。コカインは、５０μｍｏｌ／ｋｇの見かけのＡＤ５０でマウスのニコチン誘導性発作を拮抗するのに穏やかに有効であった（表２，発作活性）。しかしながらコカインは、ラットにおけるニコチンの識別刺激効果を有意にブロックしなかった（表２，薬剤識別）。コカイン及び選択された数の類似体はまた、ニコチン誘導性低体温症のブロック能力について評価された。コカインはニコチン低体温症効果の拮抗をほとんど生産せず、その投与量は抗侵害受容のブロックに対して有効な者の１０倍大きかった（表２，体温）。試験されたコカイン類似体の中で、ＲＴＩ−３２、−３２、−５５、−１１２、及びＷＩＮ３５，０６５−２は、マウスにおけるニコチン誘導性低体温症を有意にブロックし、ＲＴＩ−３１は最も強力なブロッカーであった（１．１μｍｏｌ／ｋｇのＡＤ５０）。興味深いことに、ＲＴＩ−３１は抗侵害受容よりニコチン低体温症のブロックにおいて６．５倍強力であり、ＲＴ−３２及びＲＴＩ−１２１は、それぞれ１５倍及び１００倍以上強力ではなかった
【００６３】
コカインとニコチンの間で二方向性交差反応性を評価するために、ジヒドロ−β−エリスロイジン（ＤＨβＥ）及びメカミラミンを、マウスにおけるコカイン誘導性過活動に影響する能力について評価した。実際、コカインの注射（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の１０分前でｓ．ｃ．で１ｍｇ／ｋｇで投与されたＤＨβＥ及びメカミラミンの事前処理は、コカインによって誘導される過剰運動性を有意に減少しなかった（図５）。より高い投与量のＤＨβＥ及びメカミラミンは、マウスの自発的な活動を有意に減少するため試験できなかった。
【００６４】
テールフリック試験における抗侵害受容効果のメカニズム：コカイン／ニコチン相互作用が中枢で生じているかを確認するために、コカインメチオダイドを潜在的なニコチン性アンタゴニストとして評価した。図６に示されているように、コカインのＡＤ５０投与量（１．１ｍｇ／ｋｇ）より１０及び２５倍高い投与で与えられたコカインメチオダイドは、マウスにおけるニコチン誘導性抗侵害受容を有意にブロックしなかった。
【００６５】
コカインの最も深遠な中枢神経系効果は、神経伝達物質トランスポーターのブロックを通じて介在されると解されている。ノミフェンシン、ＧＢＲ １２９０９、及びビュープロピオンは、各種のアフィニティーで各種のトランスポーターに対する選択性を有するモノアミン取り込みインヒビターであり、マウスにおけるニコチンの抗侵害受容効果を投与量依存的にブロックした（表３）。しかしながら、それらのブロックの効力は、ドーパミン取り込み阻害とは十分に相関しなかった。ノミフェンシン及びＧＢＲ １２９０９は、同様なアフィニティーでドーパミン取り込みを阻害するが、ノミフェンシンはブロッカーとしてＧＢＲ １２９０９より５倍強力であった。さらにビュープロピオンは、非選択的な弱いドーパミン取り込みインヒビターであり（マイクロモーター範囲）、ニコチンの作用のブロックにおいてＧＢＲ １２９０９と同程度強力であった。対称的に、メチルフェニダートは、非選択的なモノアミン取り込みインヒビターであるが、ニコチンの効果をブロックしなかった。さらに、アンフェタミンおよびカフェインのようなドーパミン性及び非ドーパミン性中枢刺激因子は、ニコチン誘導性抗侵害受容をブロックした（表４）。
【００６６】
フルオキセチンは、選択的なセロトニン取り込みインヒビターであるが、テールフリック試験においてニコチンの効果を有意にブロック（表４）または促進しなかった。しかしながら、ニソキセチンは、選択的なノルエピネフリントランスポーターのインヒビターであるが、７．４μｍｏｌ／ｋｇのＡＤ５０値（２．３ｍｇ／ｋｇ）で投与量関連的な態様でニコチン誘導性抗侵害受容に拮抗した。
【００６７】
最後に、コカインは局所的麻酔特性を有することが知られているため、二つの局所的麻酔薬であるリドカイン及びプロカインを、ニコチンアンタゴニストとして評価した。しかしながらそれらは、マウス中に高投与量（７５μｍｏｌ／ｋｇまで）で注射した場合、ニコチンの効果を有意にブロック（表３）または促進しなかった。
【００６８】
卵母細胞におけるα４β２及びα３β２発現レセプター：α４β２及びα３β２サブユニットコンビネーションを発現する卵母細胞に１０秒間適用された場合、１００μＭでのコカインはほとんど電流を導かなかった。それはα４β２及びα３β２発現レセプターを活性化しなかったが、コカインは濃度関連性の態様でニコチンの効果に拮抗した。実際、ニコチンによって誘導される電流は、各種の濃度でのコカインの共適用によってブロックされた（図７）。ニコチン電流の５０％をブロックするコカインの濃度は、α４β２及びα３β２レセプターのそれぞれに対して５．５ＡＭ（範囲、４．４−６．９）及び３０．５ＡＭ（範囲、２２−４２．３）であると測定された。
【００６９】
【表１】
2004501105.tif 000120
【００７０】
【表２】
2004501105.tif 000121
【００７１】
【表３】
2004501105.tif 000122
【００７２】
【表４】
2004501105.tif 000123
【００７３】
明らかに、本発明の数多くの改変及び変形例が、前述の教示に照らして可能である。それ故、添付された特許請求の範囲内で、本発明はここで特別に記載されたもの以外でも実施できると解される。
【００７４】
【参考文献】
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2004501105.tif 000125
2004501105.tif 000126
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【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ニコチンによって誘導される抗侵害受容のブロックについてのコカイン及びその類似体の比較を示す図である。アンタゴニストはｉ．ｐ．１０分で投与され、その後ニコチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）がｓ．ｃ．で投与され、ニコチン注射の５分後にマウスをテールフリック試験で試験した。各点は、８から１２のマウスの平均＋Ｓ．Ｅ．を表す。
【図２】図２は、ニコチン誘導性抗侵害受容及びニコチンによるそのアンタゴニスト活性の投与量応答性の関係を示す図である。コカイン（５ｍｇ／ｋｇ）がｉ．ｐ．１０分で投与され、その後ニコチンが投与され、ニコチン注射の５分後にマウスをテールフリック試験で試験した。各点は、８から１２のマウスの平均＋Ｓ．Ｅ．を表す。
【図３】図３は、ドーパミン（Ａ）、ノルエピネフリン（Ｂ）、及びセロトニン（Ｃ）のトランスポーター結合特性（ｎＭで表されるＩＣ５０）と、コカイン類似体に対するニコチン性アンタゴニスト効力（μｍｏｌ／ｋｇで表されるＡＤ５０値）の間の、テールフリック試験での相関関係を示す図である。
【図４】図４は、コカインによるニコチン誘導性運動障害のブロックを示す図である。コカインをｉ．ｐ．１０分で投与し、その後ニコチンを投与し、ニコチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）注射の２０分後にマウスを試験した。ビヒクルの効果（白四角）もまたグラフに表される。各点は、８から１２のマウスの平均＋Ｓ．Ｅ．を表す。Ｐ＜０．０５でのニコチン（単独）からの統計学的差異である。
【図５】図５は、マウスにおける運動活性のコカイン誘導性増大をブロックしないニコチンアンタゴニストＤＨβＥ及びメカミラミンを示す図であり、アンタゴニストを、ｓ．ｃ．１０分で投与し、その後コカイン（１５ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射をした。１０分後、マウスを３０分間活動かご内に配置した。各点は、８から１２のマウスの平均＋Ｓ．Ｅ．を表す。Ｃｏｃ＝コカイン；Ｍｅｃａ＝メカミラミン。＊Ｐ＜０．５でのビヒクルからの統計学的差異。
【図６】図６は、テールフリック試験を使用したマウスにおけるｉ．ｐ．投与の後のコカイン−メチオダイドによるニコチン誘導性抗侵害受容のブロックの欠如を示す図である。コカイン−メチオダイド（１０及び２５ｍｇ／ｋｇで）注射をした。各点は、８から１２のマウスの平均＋Ｓ．Ｅ．を表す。Ｃｏｃ−Ｉ、コカイン−メチオダイド；Ｎｉｃ、ニコチン。
【図７】図７は、α３β２発現卵母細胞に適用された１μＭニコチン（Ａ）、及びα３β２発現卵母細胞に適用された１０μＭニコチン（Ｂ）によって活性化された、電流に対する各種の濃度のコカインの効果を示す図である。ニコチンまたはコカインを、１０秒のパルスとして適用し、ベースライン値からの電流の変化を全部で１分間測定した。卵母細胞は、−７０ｍＶで維持した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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