(57)【要約】本発明は、ヒトのヘルペスウィルス7(HHV-7)の糖タンパク質B(gB)の親水性領域の少なくとも6個の連続するアミノ酸を含み、そうしてHHV-7に対して向けられた抗体と特異的に反応する免疫ペプチド、およびそれを含む診断キットに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトのヘルペスウィルス7(HHV-7)の糖タンパク質B(gB)の親水性領域からの少なくとも6個の連続するアミノ酸を含み、そしてHHV-7に対して向けられた抗体と特異的な態様で反応する免疫原性ペプチド。
【請求項２】
前記タンパク質のN端末領域に誘導する本発明のペプチドに存在するgBのアミノ酸配列を特徴とする請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
配列：Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Gluを含むことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のペプチド付けられるペプチド。
【請求項４】
もし適切であれば前記ペプチドの免疫反応性を変更しない保存的修飾により修飾された、配列：Ser-Val-Lys-Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Glu-Tyr-Val-Alaを含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項５】
15〜25個のアミノ酸を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項６】
gBのアミノ酸129から152に対応し、そして、もし適切であれば前記ペプチドの免疫反応性を変更しない保存的修飾により修飾された、ペプチド配列：Leu-Ser-Ser-Ile-Ser-Val-Lys-Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Glu-Tyr-Val-Ala-Tyr-His-Lys-Asp-Glu-Tyr-Val-Asnにより定義される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項７】
さらにgBに対して異種である1以上の端末アミノ酸を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドを含んで成る、HHV-7の特異診断を可能にするキット。
【請求項９】
前記ペプチドが支持体に固定化される、請求項８に記載の診断キット。
【請求項１０】
１又は複数のヒト免疫グロブリンに対して向けられた検出可能な抗体を更に含んで成る、請求項８または請求項９に記載の診断キット。
【請求項１１】
前記検出可能な抗体が、放射性標識されており、蛍光性があり、または酵素に結合している、請求項10に記載の診断キット。
【請求項１２】
前記検出可能な抗体が、酵素に結合しており、そしてさらに可視的に検出可能な結果を生じることの出来る前記酵素のための基質を含む、請求項11に記載の診断キット。
【請求項１３】
さらに１又は複数の他のβ-ヘルペスウィルスの血清学的診断を可能にする、請求項８〜12のいずれか１項に記載の診断キット。
【請求項１４】
生物試料中のHHV-7の血清学的検出のための方法であって、前記生物試料を請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドと接触させるための工程、および該ペプチドと試料中に存在するであろう抗体との結合をも測定するための工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記ペプチドと試料中に存在するであろう抗体との結合をも測定するための工程を、化学発光により、ミクロ-またはマクロアレイ型支持物への固定化により、免疫蛍光により、放射性免疫標識付けにより、凝集反応により、または血球凝集反応により、ELISA試験を用いて実施する、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のペプチドを含んで成る、HHV-7に対する免疫応答を促進するための免疫原性の調製物。
【請求項１７】
HHV-7の血清学的検出用、被験者におけるHHV-7の診断用、または被験者のHHV-7に対して向けられた免疫応答の促進用の組成物の調製における、請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドの使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのヘルペスウィルス 7 (HHV-7)からの糖タンパク質Bから得られるペプチドに関するものであり、該ペプチドはHHV-7に対して特異的な血清試験を行うために、またはHHV-7に対して向けられた免疫応答を促進することを意図した医薬品成分に使用できる。ヒトのヘルペスウィルス 7は、1990年に発見されたβ-ヘルペスウィルス（DNA外皮膜を有するウィルス）である。該ウィルスは、一般の人口集団に広く拡がっており、生涯の早い段階で初期感染を起こし、そうして他のヘルペスウィルス同様に、感染生物内に潜伏形でいつまでも存続する。
【０００２】
HHV-7は、一般的にはサイトメガロウィルス（CMV）およびヒトヘルペスウィルス 6 (HHV-6)に近い。特にCMVの場合には、これらは主要な病原性ウィルスである。ヒトの疾患に対するHHV-7の責任は現在の知識では大きくないが、その病原性の力は未だ完全には解明されていない。免疫抑制中に、その病原性力が勢いを増して、他のヘルペスウィルス同様に、重大な日和見感染症を引き起こすことが恐れられている。ことに、これは臓器移植の後で起こるであろう。HHV-7の再活性化は、病原性であろうし、またT CD4+リンパ細胞に対するHHV-7の選択的親和性故に、免疫抑制状態を増悪するであろう。
【０００３】
さらに、CMVに対して活性で、医療にすでに広く使われている分子（foscarnet、cidofovir、ganciclovir）は、HHV-7に対して活性である。演繹的に、治療が活発に行われているので、感染の検出に関するこのウィルスを用いた継続的研究がますます重要である。
HHV-7による慢性感染の特異診断市場で、完全に満足できる手段は現在存在しない。HHV-7用の特定の先駆体を用いてPCRによりウィルスゲノムの1部を増幅することに基づくHHV-7感染の特異診断法は、たとえば国際特許出願WO-A-  97/03345に開示されている。
しかし、そのような方法は、慢性感染の診断に対する感度に欠けているので、活発な感染の検出(および定量)に向けられている。
【０００４】
慢性感染の検出は、試料中の抗-HHV-7抗体の存在または不在を現す血清試験を必要とする。現在市場で入手できる血清診断のHHV-7システムは、完全には満足できるものではない。現在HHV-7診断は、抗原としてHHV-7で感染した細胞を用いて行う。しかしながら、他のβ-ヘルペスウィルス、ことにHHV-6、の遺伝子近接性は、この型の試験の特異性に有害に影響する。他のウィルスで感染した細胞からの抗原への吸着試験は、前記試験の特異性を促進するために必要である。
かくて、HHV-7に真に特異的な抗原分子を決定するには、このウィルスに特異的で、実施の容易な血清試験の開発の著しい進展が必要である。
【０００５】
この文脈で、SecchieroらはHHV-7タンパク質、すなわちpp85、に対する抗原について述べた（WO-A-99/02554）。前記抗原のあるものは、HHV-7に特異的であるようにみえる。
しかしながら、U14遺伝子によりコードされたタンパク質pp85は、ウィルス外皮膜の糖タンパク質が持つより低い特異性が期待される外皮燐タンパク質である。さらに、特定のエピトープはタンパク質のC-端末部に局在しているが、そのエピトープを有するペプチドは、依然としてHHV-7血清学の主要目的である機能的ELISA試験を確立するためには使用できなかった（Stefanら、J Clin Microbiol 1999; 37: 3980-5）。最後に、免疫防護に関して、ウィルス外皮膜の糖タンパク質および特にgBは、外皮タンパク質よりも抗体を中和するためのよりよい標的であることが通常認識されている。
【０００６】
本発明は、HHV-7糖タンパク質B (gB)からのペプチドに関する。
感染細胞およびビリオンの表面に存在するHHV-7 gBは、細胞表面へのウィルスの付着および融合に関与している。他のヘルペスウィルスとの類似により、gBは免疫原性であり、感染した被験者の抗体を中和し細胞免疫応答を引き起こすと想像された。ウィルスに絶対必要なタンパク質であるgBは、現在の免疫ブロット試験でヒトの血清抗体の反応性に関して免疫優性タンパク質のようには見えないが、今迄発表されている結果は全て上記仮定を確証している。
【０００７】
gB研究の最初の部分は、合成酵素連鎖反応（PCR）を用いるgB用遺伝子の増幅、および100人以上の被験者に対応するPCR産物の分析からなる。この研究により、gB用遺伝子は非常に安定であることが分かった （Frantiら、1998および1999）。このデータは、その完全な配列が公表されている2個の相異なるHHV-7株の比較と一致する（Nicholas、1996; Megawら、1998）:  2個の株の間のヌクレオチドの相違は0.1%の桁である。
【０００８】
しかしながら、多くの個人のgBの部分的ヌクレオチド配列の決定により、無修飾のポリペプチド配列に5個の重大な塩基置換箇所が示され、そうして前記配列、すなわち対立遺伝子、の6個の相異なる組合せが分かっている。前記対立遺伝子は、疫学の指標として非常に重要であるが、それらの記載は、試験済の全株中のウィルスタンパク質としてのgBの完全な保存を再試験させるものではない。この性質は、流通している如何なるウィルス性HHV-7株に対して向けられた抗体とも反応できる抗原試薬を規定するための良い候補である。
【０００９】
本発明は、gBに対する全遺伝子のクローニングおよび原核発現システム、すなわち大腸菌、における発現の結果である。さらに全遺伝子およびN端末部分はクローンされ、そうして原核発現システム、すなわち桿状ウィルス、に発現されている。安定な発現は、桿状ウィルスシステムの先駆体タンパク質の開裂を伴う安定な発現と同様に、細菌でも得られている。組換え型桿状ウィルスで感染したSF21昆虫細胞の表面での発現は、天然のgBのそれに近いように見える。ニトロセルロース膜にタンパク質を移送後、組換え型タンパク質を産生することにより、HHV-7に対して血清反応陽性な1群の8個の異なるヒトの血清反応性をウェスタンブロット技術の使用により試験できる。
【００１０】
最初の1連の実験により以下の結論が導かれた：(i)組換え型gBに対して向けられた特異な抗体は試験された8つの血清中に存在する；(ii)前記表面糖タンパク質に対して向けられた抗体の反応性は、全体タンパク質と同じ反応プロファイルを生ずるgBのN端末部分に対して向けられる。これにより、gBは感染被験者で抗体を誘導し、そうして組換え型gBの部分型により前記抗体が検出されるという仮定が確認される。しかしながら、結果は、恐らくは非特異的反応性の現象に関連した、望ましくないバンドの存在により台無しにされ、そうしてウェスタンブロット法は、大規模な使用には本当には適切でない。
【００１１】
これらの問題を克服するために、本発明の出願人はgBのN端末領域に局在するペプチドを規定し、合成することを試みた。前記ペプチドは下記の2つの特徴を持たねばならなかった：(i)該ペプチドは、抗体と相互作用できるgBの高度に親水性な部分から誘導されねばならない；(ii)該ペプチドは、交差血清反応を避けるために、2個の他のヒトβ-ヘルペスウィルス、すなわちHHV-6（これは2個の変種、HHV-6AおよびHHV-6Bを含む）およびCMVのgBと非常に低い相同性を持たねばならない。gBのアミノ酸129-152に対応する、24個のアミノ酸を含み、N端末領域に局在し、およびそのペプチド配列により規定されるペプチドに焦点を当てた：
【００１２】
ペプチドH7GB 129-152：
Leu-Ser-Ser-Ile-Ser-Val-Lys-Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Glu-Tyr-Val-Ala-Tyr-His-Lys-Asp-Glu-Tyr-Val-Asn  (LSSISVKRSEEEEYVAYHKDEYVN)。
タンパク質中のペプチドの選択を規定し、同定するために図1から3を参照のこと。
【００１３】
24個のアミノ酸領域は、タンパク質のN端末域にあり、そうしてその親水性故に分子の外側に暴露されている利点がある。この暴露領域は、他のβ-ヘルペスウィルス（HHV-6A、HHV-6B、CMV）と本質的に均質な位置に見出される(図1)。
選択領域の親水性に関するより解像度の高い研究は、しかしながら、配列の整列後に、HHV-7の親水性のピークはHHV-6A、HHV-6B、およびCMVのそれらと完全には同じ位置を占めないことを示す(図2)。タンパク質配列の研究は、整列後に再び(図3)、HHV-7はペプチドの選択領域の残基136-141に中心を置く高度に親水性の元の配列を有していることを確認する:
Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Glu  (RSEEEE)。
【００１４】
この配列は、他のβ-ヘルペスウィルスには見出されない。主要な1個または複数のエピトープの全てまたは1部をおそらく代表しているこのモチーフが、個体支持物への吸着後存在しかつ正しいために、境界配列は、上記H7GB 129-152ペプチドの全配列を産生するために前記の特定な配列に結合している。
【００１５】
このペプチドは、そのC端末において、モチーフAsp-Glu-Tyr-Val-Asnを含むことに注目すべきである。これは、演繹的に高度に親水性であり、抗gB抗体に関してエピトープとして振舞うこともできる。しかしながら、ペプチドの自由端でのこの領域は、線状エピトープとして振舞うのに都合の良い配列を採ることは起こりそうも無い。さらに、Asn端末残基は、それが4個のβ-ヘルペスウィルスに良く保持されている規範的配列Asn-X-Thrに属するので、gB N-糖鎖形成部位でありえる。糖鎖形成により生ずる立体障害は(もしそれが存在するなら)、分子表面上のエピトープとして、多分Asp-Glu-Tyr-Val-Asnモチーフの暴露に抗するであろう。
【００１６】
かくて、本発明はヒトのヘルペスウィルス7(HHV-7)の糖タンパク質B (gB)の親水領域からの少なくとも6個の連続するアミノ酸を含み、そうしてHHV-7に対して向けられた抗体と特異的な方法で反応する免疫原性ペプチドに関する。術語「HHV-7に対して向けられた抗体と特異的に反応する」は、HHV-7以外のβ-ヘルペスウィルス(たとえばHHV-6)に対して向けられた抗体は前記ペプチドに対して特別な親和性を持たないことを意味する。
好ましくは、本発明のペプチドに存在するgBのアミノ酸配列は、前記タンパク質のN端末領域に由来する。
【００１７】
本発明のペプチドの好ましい実施において、その配列はモチーフ：Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Gluを含む。より好ましくは、本発明のペプチドは、もし必要なら１又は複数のアミノ酸置換により修飾された、配列：Ser-Val-Lys-Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Glu-Tyr-Val-Alaを含む。前記配列への如何なる修飾も、モチーフ：Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Gluの提示がいつも抗HHV-7抗体との相互作用を許すように行われる。ことに、該アミノ酸は類似の親水性を持つアミノ酸で置換できる。
【００１８】
本発明のペプチドは、好ましくは15から25のアミノ酸を含むが、これはなんら限定的ではない。
本発明の特定のペプチドは、gBのアミノ酸129から152に対応するH7GB 129-152ペプチドであり、そしてペプチド配列：Leu-Ser-Ser-Ile-Ser-Val-Lys-Arg- Ser-Glu-Glu-Glu-Glu-Tyr-Val-Ala-Tyr-His-Lys-Asp-Glu-Tyr-Val-Asnにより定義される。もし適切ならば、前記ペプチドの配列は、その免疫学的反応性が修飾されないなら、1以上の保存的アミノ酸修飾により修飾され得る。
【００１９】
上述の如く本発明のペプチドを、gBに異種である1以上の端末アミノ酸を1端または両端に付加することにより、修飾することが出来る。もし適切ならば、前記ペプチドを標識付けすることも出来る。
上述の如くウェスタンブロット法により試験された8個のヒトの血清を、ELISAシステムで前記ペプチドに対して最善の反応性条件を決定するために使用した(下記の例1)。下記が規定できる(光学密度)：
【００２０】
・反応に対するバックグラウンドノイズの平均値：0.09
・陰性血清で得られる結果の平均値：0.18
・２標準偏差(誤差リスク５％)により増加した陰性者群の平均に対応する正値性閾値0.23、または3標準偏差(誤差リスク1％未満)により増加した陰性者群の平均に対応する正値性閾値0.25
・陽性血清値0.4から1.1のスペクトル
【００２１】
結果の再現性は、同時に行った別個の実験(試験内変化度研究)および異なる日に行った別個の実験（試験間変化度研究)いずれにおいても、高度に満足できることが示された。
使用したペプチドに関する結果の特異性を、幾つかの方法で検証した：
【００２２】
・同じ条件下または反応孔に固定化された如何なるペプチドの存在も無しに、さらなる直接関係の無いウィルス性ペプチド（HHV-8ペプチド）への陽性HHV-7血清に対する試験：反応はいつも正値性閾値より下である(下記例２)
・感染細胞からの異なる抽出物に血清を吸着後HHV-7ペプチドへの陽性HHV-7血清に対する試験：正値性信号は細胞がHHV-7で感染している時には著しく減ずるかまたは消滅するが、細胞がCMVおよびHHV-6で感染している時には保持されるかまたは僅かに変化する(下記例3)
【００２３】
・6個の血清反応陰性のHHV-7血清との反応性の不在(下記例4)
・用量依存性競争現象によりELISA反応性への、血清と予め接触させた可溶性ペプチドの作用の抑制
【００２４】
本発明は、如何なる場合にも、上述のH7GB 129-152ペプチドに限定されるものではないことに留意すべきである。それどころか、HHV-7 gBタンパク質と相同である領域を含む如何なるペプチドおよびH7GB 129-152のそれらに類似の免疫学的性質（すなわち、HHV-7に対して向けられた抗体と特異な方法で反応する）を有するペプチドもまた、本発明の範囲に含まれる。ペプチドが本発明の範囲内に入るか否かを決定する方法を、下記の例に記述する。
【００２５】
特に、gBに対し部分的または全体的に異種のアミノ酸により囲まれた、残基Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Gluを有するペプチドは、もし抗体が正しく提示されれば、HHV-7に対して向けられた抗体と特異的に反応できる。得られたペプチドの免疫学的性質への、Arg-Ser-Glu-Glu-Glu-Gluモチーフを囲む残基の挿入または削除による影響は、もしペプチドの全電荷および修飾残基の極性が全部保持されるならば、予知困難である。全ての例において、新規のペプチドの合成およびその試験 (たとえば、例1に記述された如くELISAにより) のみが、修飾の機能的影響を正確に決定できる。
【００２６】
本発明のペプチドの性質により、これらのペプチドは、以下の適用のための特異的な血清試験の開発のための基礎として働ける。なかんずく：
・初期感染時の子供のHHV-7感染の観察および研究(1〜3年)
・血清学的反応性への変更を免疫系の機能障害の程度に関連付けることを考慮した免疫抑制被験者の血清学的観察
・抗gB抗体の力価とHHV-7感染を制御する能力の間の関連付け
・初期感染と関連したある特定の臨床症状発現および一般の血清保有率の研究で、HHV-7とHHV-6の間の明確な区別
・臓器移植のための候補者と移植に使われる有望な臓器提供者のHHV-7血清学の決定。
【００２７】
本発明はまた、上述した如きペプチドを含む、HHV-7の特異診断用キットにも関する。もし適切であれば、前記ペプチドを支持物に固定化できる。好ましくは、本発明の診断キットはまた1種類以上のヒト免疫グロブリンに対して向けられた検出可能な抗体をも含む。この検出可能な抗体は、放射性標識を付けられ、蛍光性の、または酵素に結合しているだろう。検出可能な抗体が酵素に結合する場合には、該キットは可視的に検出可能な結果を出せる前記酵素用基質を好都合に含む。
【００２８】
本発明のペプチドは、またHHV-7感染の特異的検出に加えて、資料の血清診断を1個以上の他のβ-ヘルペスウィルスに関して実施可能にする、より複雑な診断キットの組成物にも使用することができる。
【００２９】
本発明はまた生物試料のHHV-7の血清診断に対する方法を提供するものであって、前述の如く前記生物試料をペプチドと接触させるための工程、およびペプチドと試料中に存在するだろう如何なる抗体との結合をも測定するための工程とを含む。そのような方法において、ペプチドと試料中に存在するだろう如何なる抗体との結合をも測定するための工程は、抗原と抗体間の特異な結合を同定するために熟練者に利用し易い如何なる方法、ことにミクロまたはマクロアレイ型支持物への固定化により、免疫発光により、放射性免疫標識付けにより、凝集反応または血球凝集反応により、ELISA試験、化学ルミネセンスを使用して実施できる。
【００３０】
さらに、上述のペプチドの免疫的性質は、被験者におけるHHV-7に対する免疫応答を促進するために意図された免疫原性調製の組成の1部をなすための特別に興味ある候補を構成する。前記調製は、複雑であり得るし、そうして他の抗原、ことにHHV-7または多分他のβ-ヘルペスウィルスの主要な抗原、を含むであろう。本発明はかくて、少なくとも1個のペプチド、少なくともその1領域を上述の如くgBから誘導する、を含むことで特徴付けられる、HHV-7に対する免疫応答を促進することを意図された免疫原性調製にも関する。
最後に、本発明は、HHV-7の血清学的検出用医薬品成分の調製、被験者のHHV-7の診断、または被験者のHHV-7に対して向けられた免疫応答の促進において、本発明に記載のペプチドの使用に関する。
【００３１】
以下の例および図面は、本発明の確かな利点および特徴の非限定的例証を提供する。
例１. ELISAシステムにおけるH7GB 129-152ペプチドの反応性に対する最適条件の決定
種々のペプチド濃度（0.1〜5μg/mL）で、反応孔の底への固定化を行った。同時にELISA試験に種々のヒト血清の希釈度を用いた。最善であると判断した条件は、0.5μg/mLのペプチド濃度および1/100の血清希釈度であった。しかしながら、他の試薬への変更を含めて、他の条件はより良い実施試験をもたらすかもしれない。
【００３２】
例２. ELISAシステムでの、H7GB 129-152ペプチドと無関係な他のウィルス性ペプチド(HHV-8ペプチド)に対する陽性HHV-7血清用試験
P1〜P8と標識付けした、HHV-7に対して血清反応陽性な8個の参照血清を、ペプチドの不在下およびH7GB 129-152と相同性の無いHHV-8ペプチドに対して試験した。光学密度の(下表に要約した)結果は、これらの条件下（0.25のODに対応する反応に対する正値性閾値）での顕著な反応性の欠如を示す。
【００３３】
【表１】
2004531470.tif 000003
【００３４】
例３. 異なる感染細胞抽出物への血清の吸着後、H7GB 129-152ペプチドへの陽性HHV-7血清からのH7GB 129-152ペプチドを用いるELISAシステムでの試験
８個のヒト血清P1〜P8を、感染したまたは予め確立した条件下でH7GB 129-152ペプチドに対してELISAを用いて試験する前の細胞からの異なる抽出物で吸着した。結果を、如何なる前吸着も無しに得られた信号と比較した減少率(%)で表示する(例2参照)。下表に要約された結果は、HHV-7 gBを発現する細胞で前吸着したもののみが信号を顕著に減少できることを示す。
【００３５】
【表２】
2004531470.tif 000004
【００３６】
例４. ６個の血清反応陰性なHHV-7血清からのH7GB 129-152ペプチドを用いるELISAシステムでの試験
HHV-7に対し血清陰性であるが、非常に高い抗HHV-6抗体(＞1280)を持つN1〜N6と名付けた6個の参照血清を試験した。結果はペプチドに対して低い反応性を示す。血清反応陽性の血清に関しては、変化度係数（CV）の形で表現した変化度は、通常のELISA試験の開発を考えるに十分低かった。
【００３７】
【表３】
2004531470.tif 000005
【００３８】
例５. 予め血清と接触させた可溶性ペプチドのELISA反応性に対する阻害作用
陽性血清P1〜P8を2つの異なる濃度で可溶性H7GB 129-152の存在下で予めインキュベートし、次いでELISAを用いて試験した。同一の、予めインキュベートしなかった血清に関して信号の減少は、抗HHV-7抗体に対する可溶性ペプチドにより働く競合に起因する。
【００３９】
【表４】
2004531470.tif 000006
【００４０】
参照文献
Fanti M, Aubin J T, Poirel L, Gautheret-Dejean A, Gandotti D, Huraux J M and Agut H. 「ヒトヘルペスウィルス7の糖タンパク質B対立遺伝子の定義と分布分析」J. Virol 1998; 72: 8725-30。
Fanti M, Aubin J T, Gautheret-Dejean A, Malet I, Cahour A, Hufaux J M and Agut H. 「ヒトヘルペスウィルス7の2個の雛形変異株の存在に対する3個の別個の遺伝子主張の対立遺伝子の好ましい会合」  J Virol 1999； 73: 9655-58。
Nicholas J. 「ヒトヘルペスウィルス7の完全なヌクレオチド配列の決定と分析」  J. Virol 1996； 70: 5975-89。
Megsaw A G, Rapaport D, Avidor B, Frenkel N, Davison A J. 「ヒトヘルペスウィルス7のRK染色のDNA配列」Virology 1998; 244: 119-32。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図1は、HHV-7 gB(1A)、HHV-6A(1B)、HHV-6B(1C)、およびCMV(1D)に対する親水性曲線を示す。同図でHHV-7 gBに暴露した領域に対応する領域を矢印で示し、H7GB 129-152ペプチドを黒線として示してある。
【図２】図2は、選択領域の親水性に関するより解像度の高い研究を示す。H7GB 129-152ペプチドを黒線として示してある。
【図３】図3は、H7GB 129-152ペプチド領域(最初の線で示した）における、HHV-7、HHV-6A、HHV-6B、およびCMVのgBのタンパク質配列の整列を示す。
【図３】
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【国際公開パンフレット】
2004531470.tif 000008
2004531470.tif 000009
2004531470.tif 000010
2004531470.tif 000011
2004531470.tif 000012
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2004531470.tif 000014
2004531470.tif 000015
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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