(57)【要約】本発明は、化合物及びその誘導体、その合成、並びにエストロゲン受容体モジュレーターとしてのその使用に関する。本発明の化合物はエストロゲン受容体のリガンドであり、骨減損、骨折、骨粗しょう症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ほてり、高いＬＤＬコレステロールレベル、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁及び癌（特に、乳癌、子宮癌及び前立腺癌）を含めたエストロゲン機能に関連する各種状態を治療または予防するためにそのまま使用し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004511502.tif 000167
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され、前記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びへテロシクリル基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル、トリオルガノシリル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及びＣＯＮＺ２からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数である］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｙが硫黄であり、Ｘが酸素である請求の範囲第１項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３の１つが−ＯＨである条件で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択され；Ｒ５が場合により−ＯＲ６及びハロゲンで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され；Ｒ６が水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される請求の範囲第２項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
【化２】
2004511502.tif 000168
からなる群から選択される請求の範囲第３項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
式：
【化３】
2004511502.tif 000169
［式中、
Ｒ２及びＲ３の１つが−ＯＨである条件で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＯＲ６からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数であり；
各ｍは独立して１〜４の整数である］
を有する請求の範囲第３項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
【化４】
2004511502.tif 000170
からなる群から選択される請求の範囲第５項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
式：
【化５】
2004511502.tif 000171
［式中、
Ｒ２及びＲ３の１つが−ＯＨである条件で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各Ｖは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｍは独立して１〜４の整数であり；
各ｐは独立して１〜４の整数である］
を有する請求の範囲第５項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
【化６】
2004511502.tif 000172
2004511502.tif 000173
2004511502.tif 000174
2004511502.tif 000175
2004511502.tif 000176
2004511502.tif 000177
2004511502.tif 000178
2004511502.tif 000179
2004511502.tif 000180
2004511502.tif 000181
2004511502.tif 000182
2004511502.tif 000183
からなる群から選択される請求の範囲第７項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
式：
【化７】
2004511502.tif 000184
［式中、
Ｒ２及びＲ３の１つが−ＯＨである条件で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＯＲ６からなる群から選択され；
各ｍは独立して１または２の整数である］
を有する請求の範囲第５項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
【化８】
2004511502.tif 000185
2004511502.tif 000186
2004511502.tif 000187
2004511502.tif 000188
2004511502.tif 000189
からなる群から選択される請求の範囲第９項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｘが硫黄であり、Ｙが硫黄である請求の範囲第１項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
【化９】
2004511502.tif 000190
からなる群から選択される請求の範囲第１１項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求の範囲第１項に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体を混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項１５】
請求の範囲第１項に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体を混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物におけるエストロゲン受容体調節効果の誘導方法。
【請求項１７】
エストロゲン受容体調節効果がエストロゲン受容体作動効果である請求の範囲第１６項に記載の方法。
【請求項１８】
エストロゲン受容体作動効果はＥＲα受容体作動効果である請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項１９】
治療を要する女性に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記女性における閉経後骨粗しょう症の治療または予防方法。
【請求項２０】
治療を要する女性に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記女性におけるエストロゲン依存性癌、子宮筋腫、再狭窄、子宮内膜症及び高脂血症からなる群から選択される疾患の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
天然及び合成エストロゲンは、更年期症状の軽減、ざ瘡の治療、月経困難及び機能不全性不正子宮出血の治療、骨粗しょう症の治療、多毛症の治療、前立腺癌の治療、ほてりの治療及び心血管疾患の予防を含めた広範囲の治療分野で使用されている。エストロゲンは治療上非常に有用であるので、エストロゲン応答組織においてエストロゲン様挙動をまねる化合物の発見に対する関心は非常に大きい。
【０００２】
例えば、エストロゲン様化合物は骨減損（ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ）の治療及び予防において有効である。骨減損は、閉経後であるかまたは子宮摘出した女性、コルチコステロイド治療を受けたことがあるかまたは現在受けている患者、性器発育異常患者を含めた多くの患者で生じている。現在関心が持たれている主要な骨疾患は骨粗しょう症、悪性疾患の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、上皮小体機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲侵食、パジェット病、不動化誘因の骨減少症及びグルココルチコイド誘因の骨粗しょう症である。これらの状態はすべて骨吸収（すなわち、破壊）と骨形成のバランスが崩れたために生ずる骨減損を特徴とし、骨減損は生涯を通して平均で約１４％／年の割合で続く。しかしながら、骨ターンオーバー率は部位により異なり、例えば脊椎動物の小柱骨や顎の歯槽骨の骨ターンオーバー率は長骨の皮質よりも高い。骨減損の可能性はターンオーバーに直接関連しており、骨折の危険が高くなる閉経期直後の脊椎動物では５％以上／年に達し得る。
【０００３】
米国において、骨粗しょう症による椎骨の骨折患者は現在約２千万人である。更に、骨粗しょう症に起因する股関節骨折患者は約２５０，０００人／年である。この臨床状況により最初の２年以内の死亡率は１２％となり、患者の３０％が骨折後在宅看護ケアを必要としている。
【０００４】
米国だけでも閉経後女性の約２００〜２５０万人が骨粗しょう症を患っている。これらの女性における骨量の急速低下が卵巣のエストロゲン産生が止まるために生ずることは理論的に裏付けられている。研究からエストロゲンが骨粗しょう症による骨量低下を遅らすことは判明しているので、エストロゲン補充療法は閉経後骨粗しょう症に対する認められている治療法である。
【０００５】
骨量に加えて、エストロゲンはコレステロールの生合成及び心血管健康に対して影響を及ぼすことも認められている。統計的にみて、心血管疾患の発症率は閉経後女性及び男性においてほぼ等しい。閉経前女性の心血管疾患の発症率は男性に比してかなり低い。閉経後女性はエストロゲン欠乏であるので、エストロゲンが心疾患の予防において重要な役割を果たすと考えられている。そのメカニズムは十分に解明されていないが、エストロゲンが肝臓において低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロール受容体をアップレギュレートして過剰のコレステロールを除去するという証拠は提示されている。
【０００６】
エストロゲン補充療法を受けている閉経後女性では、脂質レベルが閉経前状態に関連するレベルに匹敵する濃度に戻っている。従って、エストロゲン補充療法は前記疾患に対する有効な治療であり得る。しかしながら、エストロゲンの長期使用に伴う副作用のためにこの代替療法の使用は制限されている。
【０００７】
閉経後女性に影響を及ぼす他の病的状態にはエストロゲン依存性乳癌及び子宮癌が含まれる。タモキシフェンのような抗エストロゲン化合物が乳癌患者を治療するための化学療法として通常使用されている。エストロゲン受容体のアンタゴニスト／アゴニストであるタモキシフェンはエストロゲン依存性乳癌の治療において有効である。しかしながら、タモキシフェンアゴニストの挙動は望ましくないエストロゲン副作用を悪化させるのでタモキシフェン治療は理想的ではない。例えば、エストロゲン受容体に作動するタモキシフェン及び他の化合物は子宮中で癌細胞産生を増加させる傾向にある。上記癌に対するより良い治療法はアゴニスト特性を全くまたは殆ど持たない抗エストロゲン化合物である。
【０００８】
エストロゲンは骨減損、高い脂質レベルや癌を含めた病的状態を治療するために有効であり得るが、長期間にわたりエストロゲン治療すると子宮癌や子宮内膜癌のリスクを増加させる等の各種障害を招く。エストロゲン補充療法の上記した副作用及び他の副作用は多くの高齢女性にとって耐えられず、よって該療法の使用は制限されている。
【０００９】
癌のリスクを低下させる試みにおいてプロゲストゲンとエストロゲンの両方を投与するような代替療法が示唆されている。しかしながら、前記レジメでは、患者は退薬出血症状を経験し、この症状は多くの高齢女性には耐えられないものである。更に、プロゲストゲンとエストロゲンの併用はエストロゲン療法の有利なコレストロール低下効果を抑える。加えて、プロゲストゲンの長期間治療の効果は不明である。
【００１０】
閉経後女性に加えて、抗エストロゲン化合物は前立腺癌男性患者にも有効であり得る。前立腺癌はしばしば内分泌感受性である。アンドロゲン刺激は腫瘍増殖を促進し、アンドロゲン抑制は腫瘍増殖を遅らす。エストロゲン投与はゴナドトロピンレベルを低下させ、よってアンドロゲンレベルを低下させるので、エストロゲン投与は前立腺癌の治療及びコントロールにおいて有用である。
【００１１】
エストロゲン受容体には２つの形態、すなわちＥＲα及びＥＲβがあることは判明している。リガンドは２つの形態の受容体に別々に結合し、各形態はリガンド結合に対して異なる組織特異性を有している。よって、ＥＲαまたはＥＲβに対して選択的であり、特定のリガンドに対してある程度の組織特異性を与える化合物が存在し得る。
【００１２】
副作用を呈することなくエストロゲン補充療法と同じプラスの応答を生じ得る化合物が当業界で要望されている。また、身体の各種組織に対して選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物が要望されている。
【００１３】
本発明の化合物はエストロゲン受容体に対するリガンドであり、そのままで骨減損、骨折、骨粗しょう症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ほてり、高いＬＤＬコレステロールレベル、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、女性化女房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁及び癌（特に、乳癌、子宮癌及び前立腺癌）を含めたエストロゲン機能に関連する各種症状の治療または予防に有用であり得る。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、下記化学式：
【００１５】
【化１０】
2004511502.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され、前記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びへテロシクリル基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル、トリオルガノシリル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及びＣＯＮＺ２からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数である］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の製造方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を製造するのに有用な方法及び中間体に関する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン受容体調節効果の誘発方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン受容体拮抗効果の誘発方法に関する。エストロゲン受容体拮抗効果はＥＲα拮抗効果、ＥＲβ拮抗効果または混合ＥＲα／ＥＲβ拮抗効果のいずれかであり得る。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン受容体作動効果の誘発方法に関する。エストロゲン受容体作動効果はＥＲα作動効果、ＥＲβ作動効果または混合ＥＲα／ＥＲβ作動効果のいずれかであり得る。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン機能に関連する疾患、骨減損、骨折、骨粗しょう症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌、前立腺癌、ほてり、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、女性化女房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症及び失禁の治療または予防方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物における骨減損の抑制、ＬＤＬコレステロールレベルの低下及び血管拡張作用の誘発方法に関する。
【００２４】
（発明の詳細説明）
本発明は、エストロゲン受容体モジュレーターとして有用な化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明の化合物は下記式：
【００２５】
【化１１】
2004511502.tif 000003
により表される。上記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され、前記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びへテロシクリル基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル、トリオルガノシリル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及びＣＯＮＺ２からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数である。
【００２６】
本発明化合物の１クラスでは、Ｘは酸素であり、Ｙは硫黄である。
【００２７】
本発明化合物の１クラスでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択される。
【００２８】
本発明化合物の１クラスでは、Ｒ５はＣ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、これらの基は場合により−ＯＲ６及びハロゲンで置換されていてもよい。
【００２９】
本発明化合物の１クラスでは、Ｒ６は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉ：
【００３１】
【化１２】
2004511502.tif 000004
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＺ２）及び（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在するときには化学的に区別され得；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数であり；
立体異性体はｃｉｓである］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＩを有する化合物と式ＩＩＩを有する化合物
【００３２】
【化１３】
2004511502.tif 000005
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶ：
【００３３】
【化１４】
2004511502.tif 000006
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの化合物ＩＶを還元剤の存在下酸性条件下で環化して、式Ｖ：
【００３４】
【化１５】
2004511502.tif 000007
を有するｃｉｓ化合物を形成するステップ、
ｃ）保護基Ｒ６を除去して、式ＶＩ：
【００３５】
【化１６】
2004511502.tif 000008
を有する置換フェノールを形成するステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩを有する置換フェノールを試薬ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｚ）２を用いてアルキル化して、式Ｉ：
【００３６】
【化１７】
2004511502.tif 000009
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄの化合物Ｉのいずれかの保護基を除去して、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ：
【００３７】
【化１８】
2004511502.tif 000010
を有する化合物を得るステップ、
ｆ）ステップｅの化合物ＶＩＩＩまたはＩＸから残りの保護基を除去して、式Ｉを有する化合物を得るステップ
を含む。
【００３８】
本発明はまた、式ＩＤ：
【００３９】
【化１９】
2004511502.tif 000011
（式中、Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、立体異性体はｃｉｓであり、光学異性体は絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）である）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＩＤを有する化合物と式ＩＩＩＤを有する化合物
【００４０】
【化２０】
2004511502.tif 000012
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＤ：
【００４１】
【化２１】
2004511502.tif 000013
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの化合物ＩＶＤを還元剤の存在下酸性条件下で環化して、式ＶＤ：
【００４２】
【化２２】
2004511502.tif 000014
を有するラセミ体ｃｉｓ化合物を形成するステップ、
ｃ）ステップｂの化合物ＶＤをキラルクロマトグラフィーにかけてエナンチオマー形態を分割して、式ＶＩＤ：
【００４３】
【化２３】
2004511502.tif 000015
を有する右旋性（＋）異性体を得るステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＤを有する右旋性（＋）異性体を１−ピペリジンエタノールを用いてアルキル化して、式ＶＩＩＤ：
【００４４】
【化２４】
2004511502.tif 000016
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄの化合物ＶＩＩＤからいずれかの保護基を除去して、式ＶＩＩＩＤまたは式ＩＸＤ：
【００４５】
【化２５】
2004511502.tif 000017
を有する化合物を得るステップ、
ｆ）ステップｅの化合物ＶＩＩＩＤまたはＩＸＤから残りの保護基を除去して、式Ｉを有する化合物を得るステップ
を含む。
【００４６】
本発明はまた、式ＩＥ：
【００４７】
【化２６】
2004511502.tif 000018
（式中、Ｒ１はＨ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ７はＨ及びＯＨからからなる群から選択され、立体異性体はｃｉｓであり、光学異性体は絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）である）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＩＥを有する化合物と式ＩＩＩＥを有する化合物
【００４８】
【化２７】
2004511502.tif 000019
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＥ：
【００４９】
【化２８】
2004511502.tif 000020
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの化合物ＩＶｅを還元剤の存在下酸性条件下で環化して、式ＶＥ：
【００５０】
【化２９】
2004511502.tif 000021
を有するラセミ体ｃｉｓ化合物を形成するステップ、
ｃ）ステップｂの化合物ＶＥの保護基を選択的に除去して、式ＶＩＥ：
【００５１】
【化３０】
2004511502.tif 000022
を有する置換フェノールを形成するステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＥを有する置換フェノールを１−ピペリジンエタノールを用いてアルキル化して、式ＶＩＩＥ：
【００５２】
【化３１】
2004511502.tif 000023
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）化合物ＶＩＩＥからいずれかの保護基を除去して、式ＶＩＩＩＥまたは式ＩＸＥ：
【００５３】
【化３２】
2004511502.tif 000024
を有する化合物を得るステップ、
ｆ）ステップｅの化合物ＶＩＩＩＥまたはＩＸＥから残りの保護基を除去して、ラセミ体Ｉを得るステップ、
ｇ）化合物Ｉのエナンチオマー形態を分割して、絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）異性体Ｉを得るステップ
を含む。
【００５４】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物及び組成物、すなわち、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ及びＩＥを有する化合物を製造するのに有用な新規中間体に関する。
【００５５】
本発明の実施態様は、式：
【００５６】
【化３３】
2004511502.tif 000025
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在する場合には化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する中間体である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式：
【００５８】
【化３４】
2004511502.tif 000026
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在する場合には化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する中間体である。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６０】
【化３５】
2004511502.tif 000027
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルからなる群から選択され、但し存在するＯＲ６は全て化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６２】
【化３６】
2004511502.tif 000028
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するＲ６は全て化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６４】
【化３７】
2004511502.tif 000029
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在する場合には化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＶ２、−ＳＯ２ＮＶ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する中間体である。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６６】
【化３８】
2004511502.tif 000030
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するＲ６はすべて化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６８】
【化３９】
2004511502.tif 000031
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するＲ６はすべて化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６９】
本発明の非限定例を以下に示す：
【００７０】
【化４０】
2004511502.tif 000032
2004511502.tif 000033
2004511502.tif 000034
2004511502.tif 000035
2004511502.tif 000036
2004511502.tif 000037
2004511502.tif 000038
2004511502.tif 000039
2004511502.tif 000040
2004511502.tif 000041
2004511502.tif 000042
【００７１】
本発明の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物においてエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法である。
【００７２】
上記態様の１クラスは、エストロゲン受容体調節効果が拮抗効果である方法である。
【００７３】
前記態様のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
【００７４】
前記態様の第２のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
【００７５】
前記態様の第３のサブクラスは、エストロゲン受容体調節効果が混合ＥＲα／ＥＲβ受容体拮抗効果である方法である。
【００７６】
上記した態様の第２クラスは、エストロゲン受容体調節効果が作動効果である方法である。
【００７７】
前記態様のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
【００７８】
前記態様の第２のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
【００７９】
前記態様の第３のサブクラスは、エストロゲン受容体調節効果が混合ＥＲα／ＥＲβ受容体作動効果である方法である。
【００８０】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における閉経後骨粗しょう症の治療または予防方法である。
【００８１】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における子宮筋腫の治療または予防方法である。
【００８２】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における再狭窄の治療または予防方法である。
【００８３】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における子宮内膜症の治療または予防方法である。
【００８４】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における高脂血症の治療または予防方法である。
【００８５】
本発明は上記化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。また、本発明は上記化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合して製造される医薬組成物に関する。更に、本発明は上記化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【００８６】
更に、本発明は治療を要する哺乳動物における骨粗しょう症の治療及び／または予防用薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。また、本発明は骨減損、骨吸収、骨折、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌、前立腺癌、ほてり、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、血管平滑筋細胞増殖、失禁及び／またはエストロゲン機能に関連する疾患の治療及び／または予防用薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
【００８７】
更に、本発明は上記した化合物または医薬組成物と骨粗しょう症の予防または治療において有用な１つ以上の成分の配合剤に関する。例えば、本発明化合物は効果的には有効量の他の成分（例えば、有機ビスホスホネートまたはカテプシンＫ阻害剤）と併用して投与され得る。前記した有機ビスホスホネートの非限定例には、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、その医薬的に許容され得る塩またはエステル、及びその混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホネートにはアレンドロネート、その医薬的に許容され得る塩及びその混合物が含まれる。最も好ましいものはアレンドロネートモノナトリウム３水和物である。
【００８８】
ビスホスホネートの正確な用量は投与スケジュール、選択した特定ビスホスホネートの経口力価、哺乳動物またはヒトの年令、体型、性別及び状態、治療対象の疾患の種類及び重篤度、及び他の関連する医学的及び生理学的要因により異なる。従って、正確な医薬有効量は前もって規定され得ず、医療従事者または臨床医により容易に決定され得る。適切量は動物モデル及びヒトに対する臨床試験から定法により決定され得る。通常、ビスホスホネートの適正量は骨吸収抑制効果を得るように選択される。すなわち、骨吸収抑制量のビスホスホネートが投与される。ヒトに経口投与する場合、ビスホスホネートの有効用量は通常約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。
【００８９】
アレンドロネート、その医薬的に許容され得る塩またはその医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物をヒトに対して経口投与する場合、１回用量はアレンドロン酸活性成分の重量基準で（すなわち、対応する酸を基準として）通常約８．７５〜約１４０ｍｇのアレンドロネートを含む。
【００９０】
医薬品中に使用する場合、本発明化合物の塩は非毒性の医薬的に許容され得る塩を指す。しかしながら、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造の際には他の塩も使用し得る。本発明化合物が塩基性基を含むとき、「医薬的に許容され得る塩」の範囲内の塩は、通常遊離塩基と好適な有機酸または無機酸を反応させることにより製造される非毒性塩を指す。代表的な塩には、非限定的に酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオダイド及び吉草酸塩が含まれる。更に、本発明化合物が酸性部分を含むとき、その好適な医薬的に許容され得る塩にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、または適当な有機リガンドで形成される塩（例えば、第４級アンモニウム塩）が含まれる。
【００９１】
本発明化合物はキラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物として、或いは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得るが、全ての異性体が本発明に包含される。従って、化合物がキラルのとき他のエナンチオマーを実質的に含まない個別のエナンチオマーが本発明の範囲に包含され、更には２つのエナンチオマーを含む全ての混合物も包含される。本発明の範囲には本発明化合物の多形物、水和物及び溶媒和物も包含される。
【００９２】
本発明化合物のプロドラッグも本発明の範囲に包含される。通常、前記プロドラッグは、インビボで所要化合物に容易に変換され得る本発明化合物の官能性誘導体である。従って、本発明の治療方法において「投与」は本明細書に具体的に開示されているか否かにかかわらず患者に投与後インビボで特定化合物に変換する化合物を用いる上記した各種状態の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の一般的方法は、例えば援用により本明細書に含まれるとするＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）発行に記載されている。本発明化合物の代謝物は本発明化合物の生物学的媒体に導入時に生ずる活性種を含む。
【００９３】
「治療有効量」は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または薬剤の量を意味する。
【００９４】
本明細書中、「骨吸収」は破骨細胞が骨を破壊する過程を指す。
【００９５】
本明細書中、「塩基性条件」は反応媒体中に塩基が含まれているかまたは使用されていることを指す。ローリー−ブレンステッド定義によれば、塩基とはプロトンを受容する物質である。また、ルイスの定義によれば、塩基とは電子対を供与して二重結合を形成し得る物質である。本発明で使用される塩基の非限定例は、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）である。
【００９６】
本明細書中、「酸性条件」は反応媒体中に酸が含まれているかまたは使用されていることを指す。ローリー−ブレンステッド定義によれば、酸とはプロトンを供与する物質である。また、ルイスの定義によれば、酸とは電子対を受容して共有結合を形成し得る物質である。本発明で使用される酸の非限定例は、強カルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸等）、強スルホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸等）及びルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテレーテ、塩化第１錫等）である。
【００９７】
本明細書中、「還元剤」は還元を実施し得る試薬を指す。還元は官能基または中間体の１つのカテゴリーから下位カテゴリーへの変換である。本発明で使用される還元剤の非限定例は、トリオルガノシランまたはスタンナン（例えば、トリエチルシラン、トリフェニルシラン、水素化トリ−ｎ−ブチル錫等）である。
【００９８】
「化学的に区別し得る」は２つ以上の非同一Ｒ６置換基であって、非同一Ｒ６置換基の１つを他のＲ６置換基に影響を及ぼすことなくＨに変換する反応条件を当業者が選択できるような独自の構造を有するものを指す。
【００９９】
「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖非環式飽和炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｎｇ ｕｎｉｖａｌｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）、すなわち−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３等を意味する。
【０１００】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖非環式不飽和炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２等を意味する。
【０１０１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖非環式不飽和炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわち
【０１０２】
【化４１】
2004511502.tif 000043
等を意味する。
【０１０３】
「シクロアルキル」は、飽和単環式炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【０１０４】
「シクロアルケニル」は、二重結合を含む不飽和単環式炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわちシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを意味する。
【０１０５】
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃａｌ）」は、１個または２個の炭素原子をＮ、Ｏ及びＳから選択される原子で置換することにより対応の単環式飽和炭化水素から誘導されるヘテロシクロアルカンから水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基を意味する。ヘテロシクリル基の非限定例には、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが含まれる。ヘテロシクリル置換基は炭素原子に結合していてもよい。置換基が窒素含有ヘテロシクリル置換基である場合、該置換基は窒素原子に結合していてもよい。
【０１０６】
本明細書中、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族環系から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基を指す。ヘテロアリール基の非限定例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル及びプリニルが含まれる。ヘテロアリール置換基は炭素原子に結合していてもまたはヘテロ原子を介して結合していてもよい。
【０１０７】
「トリオルガノシリル」は、低級アルキル基及び／またはアリール基によりトリ置換されており、１個の置換基が低級アルコキシ基であり得るシリル基を意味する。トリオルガノシリル基の例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニル−ｔ−ブチルメトキシシリル等が含まれる。
【０１０８】
本発明化合物において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の１つ以上の水素原子が別の水素以外の基で交換することにより置換されていてもよい。これらの基にはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ及びカルバモイルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
置換基（例えば、アリールＣ０−８アルキル）の名前の中に「アルキル」または「アリール」、または前記用語が接頭語として付いている場合、「アルキル」及び「アリール」に関して上記した限定を含むものと解釈される。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１−１０）は独立してアルキルまたはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、或いは接頭語としてアルキル基が付いている大きな置換基のアルキル部分を指す。
【０１１０】
「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」は、アルキルが上記と同義であるアルキル部分、アリールが上記と同義であるアル部分を含む。アリールアルキルの非限定例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、トリエニルメチル、トリエニルエチル及びトリエニルプロピルが含まれる。アルキルアリールの非限定例には、トルイル、エチルフェニル及びプロピルフェニルが含まれる。
【０１１１】
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールが上記と同義であるヘテロアリール部分及びアルキル部分を含む系を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル及びイミダゾリルメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
「ハロ」は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含む。
【０１１３】
「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」は、＝Ｏを意味する。「オキシイミノ」は、＝Ｎ−Ｏ基を意味する。
【０１１４】
「置換（されている）」は、指名置換基による１回もしくは複数回置換を含むと見做される。複数置換基部分が記載されている場合、置換化合物は独立して１個以上の記載の置換基部分により１回または複数回置換されたものであり得る。独立して置換とは、（２個以上の）置換基が同一でも異なっていてもよいことを意味する。
【０１１５】
本明細書中に使用されている標準的な命名法によれば、まず指定側鎖の末端部を記載し、その後結合ポイントに向かって隣接の官能基を記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は
【０１１６】
【化４２】
2004511502.tif 000044
に等しい。
【０１１７】
本発明化合物を選択する際、当業者は各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ及びｐは化学構造結合の周知の原理に一致させて選択されることを認識している。
【０１１８】
代表的な本発明化合物は通常α及び／またはβエストロゲン受容体に対してサブマイクロモル親和性を示す。従って、本発明化合物はエストロゲン機能に関連する疾患を患っている哺乳動物を治療するのに有用である。骨減損、ほてり及び心血管疾患のようなエストロゲン機能に関連する疾患を治療するためには、薬理学的に有効な量の本発明化合物（医薬的に有効な塩を含む）を哺乳動物に対して投与する。
【０１１９】
本発明化合物はラセミ形態または個別のエナンチオマーとして使用し得る。便宜上、幾つかの構造を１つのエナンチオマーとしてしか示していないが、特記しない限りラセミ形態及びエナンチオマー形態の両方を含むと意味する。本発明化合物についてｃｉｓ及びｔｒａｎｓ立体化学を示す場合、該立体化学は特記しない限り関連物と見做され得ると解すべきである。
【０１２０】
【化４３】
2004511502.tif 000045
【０１２１】
通常、所望の生物活性の殆どまたは全てが単一のエナンチオマーにあるので、構造（Ｉ）を有する化合物をエナンチオマー的に純粋な形態で投与することが好ましい。ラセミ混合物は複数の慣用方法を用いて個別のエナンチオマーに分離され得る。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル助剤を用いる誘導化体後クロマトグラフィーまたは結晶化による分離、ジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。
【０１２２】
本発明化合物は、エストロゲン媒介疾患を治療するのに有用な他の成分と併用され得る。前記配合剤の各成分は治療中異なる時期に別々に投与してもよく、または分割または単一の配合剤の形態で同時に投与してもよい。従って、本発明は同時または交互治療のレジメを包含するものと理解されるべきであり、「投与」も同様に解釈されるべきである。本発明化合物とエストロゲン媒介疾患の治療用に有用な他の成分の配合剤の範囲には原則としてエストロゲン機能に関連する疾患の治療に有用な医薬組成物との組合せが含まれる。
【０１２３】
本明細書中、「組成物」は特定成分を特定量含む製品及び特定成分を特定量配合することにより直接または間接的に得られる製品を包含することを意図する。
【０１２４】
本発明化合物は、錠剤（持続放出性または徐放性製剤を含む）、カプセル剤（持続放出性または徐放性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤のような経口剤型で投与され得る。同様に、いずれも製薬業界の当業者には公知の静注（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所（例えば、点眼）、皮下、筋肉内または経皮（例えば、パッチ）剤型でも投与され得る。
【０１２５】
本発明化合物を用いる用量レジメは、患者のタイプ、種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療対象の状態の重篤度；投与ルート；患者の腎及び肝機能；使用する特定化合物またはその塩を含めた各種要因に従って選択される。医者、獣医師または臨床医は状態の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定、処方することができる。
【０１２６】
所期効果を求めて使用する場合、本発明の経口用量は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物を治療する患者に対する用量を対症的に調節するために活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇ含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。医薬品は通常約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇの活性成分を含有している。静注する場合に最も好ましい用量は定速注入中約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。有利には、本発明化合物は１日１回投与してもよく、または全１日用量を２〜４回に分けて投与してもよい。更に、本発明の好ましい化合物は適当な鼻内ベヒクルを局所使用して鼻内形態で、または当業者に公知の経皮パッチを用いて経皮ルートで投与され得る。経皮デリバリーシステムの形態で投与する場合、薬物は投与レジメ中間断ではなく連続して投与される。
【０１２７】
本発明の方法において、本明細書に詳記した化合物は活性成分を構成し得、通常好適な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、まとめて「担体」材料と称する）と混合して投与される。前記担体は意図する投与形態（すなわち、経口錠剤、エリキシル剤、シロップ剤等）にてらして、一般的な医薬プラクティスに合わせて適正に選択される。
【０１２８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は経口用非毒性で医薬的に許容され得る不活性担体（例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と混合され得る。液体形態で経口投与する場合、経口薬物成分は経口用非毒性で医薬的に許容され得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と混合され得る。更に、所望または所要により、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤や着色剤を混合物に配合してもよい。好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース、β−ラクトース、コーン甘味剤）、天然または合成ガム（例えば、アカシアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。前記剤型中に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤の非限定例には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１２９】
本発明化合物はリポソームデリバリーシステム、例えば単ラメラ小胞、大ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０１３０】
本発明化合物はまた、該化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いてデリバリーしてもよい。本発明化合物は標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングされ得る。前記ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。更に、本発明化合物を薬物を徐放するのに有用な生分解性ポリマー（例えば、ポリアクチック酸、ポリグリコール酸、ポリアクチック酸−ポリグリコール酸コポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー）に結合させてもよい。
【０１３１】
本発明の新規化合物は下記スキーム及び実施例の手順に従って適当な物質を用いて製造され得、以下の特定具体例により更に説明する。しかしながら、これらの実施例に例示した化合物は発明と見做される唯一の概念を形成するものとして解釈されるべきではない。下記実施例は本発明化合物の製造を詳細に示す。当業者は、本発明化合物を製造するために下記製造手順の条件及び過程の公知の変更を使用できることを簡単に理解できるであろう。特記しない限り、すべての操作は室温または周囲温度で実施した。温度は℃である。
【０１３２】
本発明化合物は下記一般的スキームＩに従って製造される。
【０１３３】
【化４４】
2004511502.tif 000046
【０１３４】
上記スキームでは、容易に入手可能な適当に官能基化されたビスフェノールＩＩ（Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｏ）または文献記載の方法に従って製造されるメルカプトフェノールＩＩ（Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｓ）をブロモケトン誘導体ＩＩＩと溶媒［例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン等］中第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下−２０〜８０℃の温度で反応が完了して置換生成物ＩＶが生ずるまで反応させた。なお、ブロモケトン誘導体ＩＩＩは三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（ＰＴＡＢ）を用いて臭素化することにより対応ケトンから簡単に製造した。Ｘ＝Ｙ＝Ｏの場合、Ｒ３のみが−ＯＲ６であり得る。或いは、Ｘ＝Ｙ＝Ｏで、Ｒ３が−ＯＲ６の場合、必要な環化中間体はケトンと臭化物官能基を内部交換することにより得られる。上記した条件は特定の置換基の存在がフェノール性酸素原子の反応性を変更させる本発明化合物を製造するために不可欠ある。
【０１３５】
中間体ＩＶを溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン等）中有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）またはルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化第一錫等）及び還元剤（例えば、トリエチルシランのような三置換シラン等）の存在下−４０〜１００℃の温度で反応が完了して環化生成物Ｖが生ずるまで還元環化させた。前記環化生成物Ｖにおいて新しく生じた環中のアリール置換基及びＲ５の立体化学は専らシスである。類似のトランス立体化学を有する中間体の形成は次の一般的スキームＩＩに記載されている。
【０１３６】
生成物Ｖにおいて、Ｒ６が保護基の場合その種類に合った方法で除去される。その方法は一般的教科書、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第３版，ニューヨークに所在のＷｉｌｅｙ（１９９９年）発行に含まれているような文献に記載されている。更に、任意の数の置換基Ｒ１〜Ｒ４が−ＯＲ６であるかまたは含み得、またはＲ５が−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は保護基である）を含み得ると解され、また前記した場合保護基は化学的に区別され得る、すなわち所要により選択的に除去され得ると理解される。例えば、生成物ＶにおいてＲ６はメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり、Ｒ２は−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はベンジル（Ｂｎ）基である）であり、Ｒ５はＲ７置換フェニル環［ここで、Ｒ７は−ＯＲ６（Ｒ６＝トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基）である］であり、非特定置換基はすべて水素である。上記したように、合成シーケンスの一部として、ＴＩＰＳ基またはＢＺ基のいずれかの前にＭＯＭ基を選択的に除去することが必要である。Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓに記載されている方法を用いて好ましい中間体Ｖ［式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ２は−ＯＢｎであり、Ｒ５はパラ−ＯＴＩＰＳ−フェニルであり、非特定置換基はすべて水素である］を製造することが可能である。生成物Ｖにおいて、Ｒ２またはＲ３が−ＯＲ６の場合Ｒ６は保護基でなければならず、除去する前に存在するＯＲ６基は区別し得る保護基により変換されなければならないことに留意されたい。
【０１３７】
次いで、アルコール中間体ＶＩをミツノブ反応プロトコルに従って試薬ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ２と反応させた。前記のミツノブ反応プロトコルでは両者を三置換ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及びジアゾジカルボキシレート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）と適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中０〜８０℃の温度で反応が完了してカップリング生成物Ｉが生ずるまで反応させた。ミツノブ反応の変数は、援用により本明細書に含まれるとするＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１）；Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．Ｒ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，２９，１（１９８３）；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，４２，３３５（１９９２）に記載されている。
【０１３８】
最後に、ミツノブ反応後、Ｉ中任意のＲ基が−ＯＲ６（式中、Ｒ６は保護基である）であるかまたは含む場合、Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓに記載されている適当な方法を用いて除去すると、最終生成物（式中、Ｒ６はＨである）が得られると理解される。
【０１３９】
【化４５】
2004511502.tif 000047
【０１４０】
Ｉのトランス異性体の一般的製造に関する上記スキームでは、スキームＩからのケトン中間体ＩＶをホウ水素化ナトリウム、スーパー水素化物等を用いてメタノールとジクロロルメタン、またはＴＨＦ等の混合物中０〜室温の温度で数分〜数時間還元して、同族のヒドロキシ中間体ＶＩＩを得た。
【０１４１】
中間体ＶＩＩの環化は溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン等）中酸触媒（例えば、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５、トリフルオロメタンスルホン酸等）の存在下周囲温度〜還流温度で実施して、主要異性体としてｔｒａｎｓ−化合物ＶＩＩＩを得た。
【０１４２】
トランスＩを製造するための合成シーケンスの残りはスキームＩに概説し、上に詳記したものと同一である。
【０１４３】
本発明化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＳＯまたはＳＯ２）は以下の特定スキームに概説するようにして製造される。
【０１４４】
【化４６】
2004511502.tif 000048
【０１４５】
スキームＩＩＩでは、本発明化合物Ｉを酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸またはペルトリフルオロ酢酸等）を用いて溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中０℃〜還流温度の温度で過酸化させて、トリオキシド中間体Ｘを得た。更に、Ｘを二相媒体（例えば、酢酸エチル−水等）中で還元剤（例えば、重亜硫水素酸ナトリウム等）を用いて処理することにより窒素原子で選択的に脱酸素化して、Ｉを得る。
【０１４６】
本発明化合物において、Ｘは好ましくはＯであり、Ｙは好ましくはＳである。
【０１４７】
本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択される。
【０１４８】
本発明化合物において、Ｒ５は好ましくはＣ３−８シクロアルキル、フェニル及び置換フェニルからなる群から選択される。
【０１４９】
本発明化合物において、Ｒ６は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【０１５０】
本発明化合物において、Ｒ１及びＲ４が水素であり、Ｒ２及びＲ３が独立して−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物が好ましい。
【０１５１】
本発明化合物において、Ｒ１が独立してフッ素及び塩素からなる群から選択され、Ｒ４が水素であり、Ｒ２及びＲ３が独立して−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物も好ましい。
【０１５２】
本発明化合物において、Ｒ１及びＲ４が水素であり、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及びｐ−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される化合物が最も好ましい。
【０１５３】
【化４７】
2004511502.tif 000049
【０１５４】
スキームＩＶでは、スキームＩの中間体Ｖを溶媒（例えば、ジクロロメタン、エーテル、アセトン等）中１当量もしくは僅かに過剰量の酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン等）を用いて−７８℃〜周囲温度の温度で数分〜数時間注意深く処理することによりモノ酸化して、対応のスルホキシド中間体ＸＩを得た。化合物Ｉを得るための合成シーケンスの残りはスキームＩに概説し、上に詳記したものと同一である。
【０１５５】
本発明化合物において、Ｘは好ましくはＯであり、Ｙは好ましくはＳである。
【０１５６】
本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択される。
【０１５７】
本発明化合物において、Ｒ５は好ましくはＣ３−８シクロアルキル、フェニル及び置換フェニルからなる群から選択される。
【０１５８】
本発明化合物において、Ｒ６は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【０１５９】
本発明化合物において、Ｒ１及びＲ４が水素であり、Ｒ２及びＲ３が独立して−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物が好ましい。
【０１６０】
本発明化合物において、Ｒ１が独立してフッ素及び塩素からなる群から選択され、Ｒ４が水素であり、Ｒ２及びＲ３が独立して−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物も好ましい。
【０１６１】
本発明化合物において、Ｒ１及びＲ４が水素であり、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル及びｐ−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される化合物が最も好ましい。
【０１６２】
実施例１
チオフェノールの一般的製造
【０１６３】
【化４８】
2004511502.tif 000050
官能基化チオフェノールは、上記スキームに記載されている公知方法（Ｗｅｒｍｅｒ，Ｇ．，Ｂｉｅｂｒｉｃｈ，Ｗ．の米国特許第２，２７６，５５３号明細書及び同第２，３３２，４１８号明細書）に若干変更を加えた方法により製造した。
【０１６４】
【化４９】
2004511502.tif 000051
【０１６５】
上記したチオフェンは、Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｓ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，７１２（１９４７）；Ｈａｎｚｌｉｋ，Ｒ．Ｐ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，２７３６（１９９０）に従って製造した。
【０１６６】
実施例２
２−チオフェン−４−メトキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１６７】
【化５０】
2004511502.tif 000052
Ｎ２下０℃において無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中にアニソール（１．４９ｇ，１３．８ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにＡｌＣｌ３（１．２３２０ｇ，９．２ミリモル）を添加した後２−チオフェンアセチルクロリド（０．５７ｍｌ，４．６ミリモル）を滴下した。反応物を１．５時間撹拌した後、氷／ブライン／ＥｔＯＡｃを収容している分液漏斗中に注いだ。有機層を更にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残渣を３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）。
【０１６８】
実施例３
２−チオフェン−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１６９】
【化５１】
2004511502.tif 000053
Ｎ２下において実施例２で製造した２−チオフェン−４−メトキシ−ベンゾフェノン（０．８２９４ｇ，３．５ミリモル）及びピリジン−ＨＣｌ（４．０６２７ｇ，３５．２ミリモル）の混合物を１９０℃に６時間加熱した。反応物の後処理アリコートをＴＬＣ（３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により調べることにより反応を監視した。反応物を氷浴で冷却し、氷／Ｈ２Ｏを添加した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を２Ｎ　ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた褐色残渣を３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄橙色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：４．４３（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｂｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例４
シクロアルキル−４−ヒドロキシベンゾフェノンの一般的製造
【０１７１】
【化５２】
2004511502.tif 000054
０℃において乾燥ジクロロメタン中に（Ｂａｒｒｉｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，８９８（１９７１）の方法に従って製造した）２−シクロアルキル−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンを含む溶液を撹拌し、ここにアルミニウムクロリド（３．６当量）及びイソプロピルメルカプタン（３．０当量）を添加した。氷水浴を外し、反応混合物を窒素不活性雰囲気下で更に一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ　ＨＣｌ／氷の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応の２−シクロアルキル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを得た。
【０１７２】
上記した実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−シクロヘキシル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１）を用いて収率７０％。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１−２．０（ｍ，１１Ｈ）、２．９６（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０１７３】
２−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１）を用いて収率７４％。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２−１．９２（ｍ，１０Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０１７４】
実施例５
イソプロピル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１７５】
【化５３】
2004511502.tif 000055
窒素下においてイソ吉草酸（１．４ｍｌ，１３．０ミリモル）及びフェノール（１．０２５３ｇ，１０．９ミリモル）の混合物にＢＦ３ＯＥｔ２（１５ｍｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃に約３．５時間加熱した。反応物を氷／２Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色残渣を得た。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後最終生成物を淡黄色油状物として単離した。周囲温度で放置すると油状物が固化して白色固体となった。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０１（ｄ，６Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０１７６】
実施例６
４−ピリジル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１７７】
【化５４】
2004511502.tif 000056
撹拌棒を備えた乾燥フラスコにヘキサン中２．５Ｍ　ｎＢｕＬｉ溶液（１８ｍｌ，４５．０ミリモル）を充填し、Ｎ２下０℃に冷却した。蒸留ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（６．４ｍｌ，４５．７ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加した。２５分間撹拌した後、蒸留ＴＨＦ（８ｍｌ）中に４−ピコリン（２．０ｍｌ，２１．４ミリモル）を含む溶液を反応物に添加した。生じた赤色溶液を２５分間撹拌した後氷浴を外した。蒸留ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にシアノフェノール（２．５６７０ｇ，２１．４ミリモル）を含む溶液を滴下漏斗を介して３０分間かけて添加した。フェノールを添加したら、反応混合物は赤褐色タールが抜け出た粘稠なスラリーとなった。更にＴＨＦを添加しても撹拌の困難さは変わらなかった。反応物を周囲温度で１６時間放置し、氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。中間体のエナミンが不溶性黄色固体として混合物から沈殿し、真空濾過により回収した。固体を２Ｎ　ＨＣｌに再溶解した。濾液から再びＥｔＯＡｃ層を回収し、２Ｎ　ＨＣｌ／氷で抽出した。酸性水性抽出物を２Ｎ　ＨＣｌ中のエナミン溶液と合わせ、周囲温度で１６時間撹拌した。酸性溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。所望生成物が溶液から黄色固体として沈殿し、これを回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−アセトン）ｐｐｍ（δ）：４．３７（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．５２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１７８】
実施例７
３−ピリジル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１７９】
【化５５】
2004511502.tif 000057
ジイソプロピルアミンを添加後反応物にＴＨＦ中１当量のＨＭＰＡを添加する以外は実施例６に概説した手順に従って、３−ピコリンから３−ピリジル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンを製造した。２Ｎ　ＨＣｌによる加水分解が不要である点で後処理は若干異なっていた。その代わりに、反応物を氷／飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間に簡単に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃと粉砕して、所望生成物を橙色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−アセトン）ｐｐｍ（δ）：４．３９（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例８
シクロアルキル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾフェノンの一般的製造
【０１８１】
【化５６】
2004511502.tif 000058
０℃において乾燥ＤＭＦ中に実施例４で製造した２−シクロアルキル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを含む溶液を撹拌し、ここにジイソプロピルエチルアミン（１．３当量）及びトリイソプロピルクロロシラン（ＴＩＰＳＣｌ）（１．２当量）を添加した。氷水浴を外し、ＴＬＣが反応が完了したことを示すまで（１〜３時間）反応混合物を窒素不活性雰囲気下で更に撹拌した。反応混合物をエーテル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷に分配し、有機相を分離し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−シクロアルキル−１−（４−トリイソプロピルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１８２】
上記実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−シクロヘキシル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１−１．９９（ｍ，１４Ｈ）、２．７８（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）。
【０１８３】
２−シクロペンチル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２−１．９１（ｍ，１３Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０１８４】
実施例９
アルキル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾフェノンの一般的製造
【０１８５】
【化５７】
2004511502.tif 000059
Ｎ２下０℃において蒸留ＴＨＦ中に実施例３、６及び７で製造した２−アルキル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを含む溶液に鉱油中６０％　ＮａＨ（１．３当量）を添加した。ガスの発生が止まったら、（１．１当量）を添加し、生じた溶液を３０分間撹拌した。反応物を氷／水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−アルキル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１８６】
上記実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−（２−チオフェン）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液として１５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて橙黄色固体として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、６．９３−７．９８（ｍ，７Ｈ）。
【０１８７】
２−（４−ピリジル）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液として４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色固体として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、ｌ．３０（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、８．５６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１８８】
２−（３−ピリジル）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液として４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色固体として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，２Ｈ）。
【０１８９】
実施例１０
アルキル及びシクロアルキル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾフェノンの一般的臭素化
【０１９０】
【化５８】
2004511502.tif 000060
０℃において乾燥ＴＨＦ中に実施例８及び９で製造した２−アルキル−及び２−シクロアルキル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノンを含む溶液を撹拌し、ここに過臭素化トリメチルアンモニウムフェニル（１．０当量）を添加した。氷水浴を外し、反応混合物を不活性窒素雰囲気下で更に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ブライン／氷／５％　チオ硫酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウムに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−シクロアルキル−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１９１】
上記実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−シクロヘキシル−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、０．９８−２．２７（ｍ，１５Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）。
【０１９２】
２−シクロペンチル−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．１−２．２（ｍ，１１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０１９３】
２−（２−チオフェン）−２−ブロモ−−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：０℃で４０分間撹拌した。暗褐色油状物として単離し、精製せずに次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）。
【０１９４】
２−（４−ピリジル）−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：過臭素化トリメチルアンモニウムフェニル（２当量）を添加し、０℃で１時間撹拌した。橙黄色油状物として単離し、これを精製せずに次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０３（ｄ，１８Ｈ）、１．２１（ｍ，３Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，２Ｈ）。
【０１９５】
２−（３−ピリジル）−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：過臭素化トリメチルアンモニウムフェニル（２当量）を添加し、０℃で３時間撹拌した。橙黄色油状物として単離し、これを精製せずに次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．３９−８．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０１９６】
実施例１１
２−イソプロピル−２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンの製造
【０１９７】
【化５９】
2004511502.tif 000061
実施例１０に概説した手順に従い、実施例５で製造した生成物を用いて、２−イソプロピル−２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを黄色油状物として単離し、これを精製せずに次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０１（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０１９８】
実施例１２
ブロモケトンの一般的製造
【０１９９】
【化６０】
2004511502.tif 000062
【０２００】
ステップＡ
０℃においてＤＭＦ（２５ｍｌ）中に（新たにトルエンと共沸させた）乾燥デスオキシベンゾイン（３．０ｇ，１３．２ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにニートなジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ，５．７ミリモル）を添加した。この溶液を撹拌しながらクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）（１．２５ｍｌ，１９．７３ミリモル）をゆっくり添加した。氷水浴を外し、混合物を更に窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／＝１：１）により精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
ステップＢ
０℃において乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中にステップＡで製造した生成物（４２３ｍｇ，１．５５ミリモル）及びイミダゾール（２１１ｍｇ，３．１ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにトリイソプロピルシリルクロリド（３．１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、更に２〜３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。クロマトグラフィー（１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０２】
ステップＣ
０℃において無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にステップＢの化合物（０．５ｇ，１．１６ミリモル）を含む混合物に過臭素化トリメチルフェニルアンモニウム（ＰＴＡＢ）（０．３９ｇ，１．１６ミリモル）を添加した。氷水浴を外し、混合物を更に１時間撹拌した。次いで、溶液を濾過し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると（ＭＯＭ基が部分的に除去された）ブロモ−ケトンの混合物が生じた。この混合物はクロマトグラフィーに対して不安定であるので更に精製することなく使用した。
【０２０３】
ＭＯＭ基を含むブロモケトン：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０４】
ＭＯＭ基を含まないブロモケトン：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、ｌ．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０５】
実施例１３
下記化合物の製造
【０２０６】
【化６１】
2004511502.tif 000063
実施例１２（ステップＣ）の手順に従って所望のブロモケトンを製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０７】
実施例１４
下記化合物の製造
【０２０８】
【化６２】
2004511502.tif 000064
実施例１２（ステップＣ）の手順に従って所望のブロモケトンを製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｄ＆ｄ，４Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、１，１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０９】
実施例１５
下記化合物の製造
【０２１０】
【化６３】
2004511502.tif 000065
【０２１１】
ステップＡ
室温においてＤＭＦ（５ｍｌ）中に実施例１２のステップＡで製造したモノフェノール化合物（０．１ｇ，０．３７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，２当量）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにニートなＭＯＭＣｌ（０．０５ｍｌ，２当量）をゆっくり添加し、混合物をＮ２下で８５℃で３時間加熱した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）により精製して、純粋なビス保護ＭＯＭ生成物を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．５（２つのｓ，６Ｈ）。
【０２１２】
ステップＢ
ステップＡの生成物を臭素で処理して、ブロモケトンを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．１０（２つのｄ，４Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、５．２３（２つのｓ，４Ｈ）、３．５（２つのｓ，６Ｈ）。
【０２１３】
実施例１６
下記化合物の一般的製造
【０２１４】
【化６４】
2004511502.tif 000066
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に２−チオフェン（０．２ｇ，１．６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．３４ｍｌ，２当量）を含む溶液を調製後直ちに０℃において撹拌し、ここにＤＭＦ（１３ｍｌ）中に（実施例１２のステップＣで製造した）ブロモケトン（０．６２７ｇ，１．２３２ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配し、層を分離し、水性層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１：４）により精製して、所望生成物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．２−６．６（ｍ，８Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋＋２３）。
【０２１５】
実施例１７
カップリング生成物の環化
【０２１６】
【化６５】
2004511502.tif 000067
１，２−ジヒドロキシベンゾフェン及び実施例１５の臭化物を実施例１６に概説した手順に従って生成物に変換し、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋＋２３）。
【０２１７】
実施例１８
下記化合物の製造
【０２１８】
【化６６】
2004511502.tif 000068
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１で製造した４−ベンジルオキシ−チオフェノール（０．８３ｇ，３．６ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後生成物Ａ及び生成物Ｂを得た。
【０２１９】
生成物Ａ：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：
８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ＆ｄ，４Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、ｌ．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２０】
生成物Ｂ：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２１】
実施例１９
下記化合物の製造
【０２２２】
【化６７】
2004511502.tif 000069
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１４で製造したブロモケトン（１．１ｇ，２．３ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．４６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、ｌ．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２３】
実施例２０
下記化合物の製造
【０２２４】
【化６８】
2004511502.tif 000070
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（０．７４ｇ，１．５ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．４６−７．１（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２５】
実施例２１
下記化合物の製造
【０２２６】
【化６９】
2004511502.tif 000071
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（０．８ｇ，１．５７ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２７】
実施例２２
下記化合物の製造
【０２２８】
【化７０】
2004511502.tif 000072
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（０．５６ｇ，１．１ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体（０．１９ｇ，０．７３ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）、１．１（ｔ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例２３
下記化合物の製造
【０２３０】
【化７１】
2004511502.tif 000073
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（２．０４ｇ，４．３３ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｑ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ＆ｔ，２１Ｈ）。
【０２３１】
実施例２４
下記化合物の製造
【０２３２】
【化７２】
2004511502.tif 000074
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（２．０ｇ，４．３３ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３３】
実施例２５
下記化合物の製造
【０２３４】
【化７３】
2004511502.tif 000075
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン（１．６ｇ，３．５１ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．２（ｍ，１０Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３５】
実施例２６
下記化合物の製造
【０２３６】
【化７４】
2004511502.tif 000076
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン（２．６ｇ，５．８２ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，１０Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３７】
実施例２７
下記化合物の製造
【０２３８】
【化７５】
2004511502.tif 000077
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，７Ｈ）、７．０（ｍ，５Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３９】
実施例２８
下記化合物の製造
【０２４０】
【化７６】
2004511502.tif 000078
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造した適当なチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０２４１】
実施例２９
下記化合物の製造
【０２４２】
【化７７】
2004511502.tif 000079
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造した適当なチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２４３】
実施例３０
下記化合物の製造
【０２４４】
【化７８】
2004511502.tif 000080
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，４Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２４５】
実施例３１
下記化合物の製造
【０２４６】
【化７９】
2004511502.tif 000081
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋＋１）。
【０２４７】
実施例３２
下記化合物の製造
【０２４８】
【化８０】
2004511502.tif 000082
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，７Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋＋１）。
【０２４９】
実施例３３
下記化合物の製造
【０２５０】
【化８１】
2004511502.tif 000083
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ＋＋１）。
【０２５１】
実施例３４
下記化合物の製造
【０２５２】
【化８２】
2004511502.tif 000084
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋＋１）。
【０２５３】
実施例３５
下記化合物の製造
【０２５４】
【化８３】
2004511502.tif 000085
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２５５】
実施例３６
下記化合物の製造
【０２５６】
【化８４】
2004511502.tif 000086
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２５７】
実施例３７
下記化合物の製造
【０２５８】
【化８５】
2004511502.tif 000087
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造した２つのチオフェノール誘導体の混合物を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後２つの所望生成物Ｉ及びＩＩを得た。
【０２５９】
Ｉ：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２６０】
ＩＩ：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２６１】
実施例３８
下記化合物の製造
【０２６２】
【化８６】
2004511502.tif 000088
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２６３】
実施例３９
下記化合物の製造
【０２６４】
【化８７】
2004511502.tif 000089
実施例１０で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例１６に概説した手順に従って、下記化合物を製造した：
シクロヘキシル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（３：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．１１−２．３４（ｍ，１５Ｈ）、４．１９（ｄ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．７２（ｍ，７Ｈ）。
【０２６５】
シクロペンチル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（２：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２８−２．４９（ｍ，１２Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．４５−７．７７（ｍ，１２Ｈ）。
【０２６６】
実施例４０
下記化合物の製造
【０２６７】
【化８８】
2004511502.tif 000090
実施例１１で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例９に概説した手順に従い、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を黄色油状物として収率７７％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．００（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．４１−７．２２（ｍ，１２Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋）。
【０２６８】
実施例４１
下記化合物の一般的製造
【０２６９】
【化８９】
2004511502.tif 000091
実施例１０で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例１６に概説した手順に従って、下記化合物を製造した：
シクロヘキシル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（３：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．１１−２．３（ｍ，１５Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．６（ｍ，１２Ｈ）。
【０２７０】
シクロペンチル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（２：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２６−２．１２（ｍ，１１Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．６９（ｍ，１２Ｈ）。
【０２７１】
４−ピリジル誘導体：クロマトグラフィー溶離液として３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色油状物として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｑ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、６．６９−８．５０（ｍ，１６Ｈ）。
【０２７２】
３−ピリジル誘導体：クロマトグラフィー溶離液として３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色油状物として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｑ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７０−８．５０（ｍ，１６Ｈ）。
【０２７３】
実施例４２
下記化合物の製造
【０２７４】
【化９０】
2004511502.tif 000092
実施例１１で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例１６に概説した手順に従い、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，２Ｈ）、６．２５（ｂｓ，１Ｈ）、６．７９−７．７０（ｍ，１２Ｈ）。
【０２７５】
実施例４３
下記化合物の製造
【０２７６】
【化９１】
2004511502.tif 000093
実施例１０で製造した適当な臭化物及び（Ｂｕｒｔｏｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１９３（１９５２）の方法に従って製造した）メルカプトキノールを用い、実施例１６に概説した手順に従い、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を橙赤色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１０（ｄ，１８Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、６．７６−７．８９（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋）。
【０２７７】
実施例４４
下記化合物の製造
【０２７８】
【化９２】
2004511502.tif 000094
Ｎ２雰囲気下室温においてジクロロメタン（約０．０４モル）中に実施例２２で製造したチオ−ケトン（０．１ｇ，０．１６ミリモル）を収容したフラスコに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２×０．０６２ｍｌ，１０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌しながら、ここにトリエチルシラン（２×０．０５ｍｌ，４当量）をゆっくり添加し、出発物質が消費されるまで（ＴＬＣで監視して約５〜６時間）生じた混合物を。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／氷水に注ぎ、１０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、薄黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１：５）により精製して、所望化合物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｑｄ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，１８Ｈ）、１．１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６２８．５（Ｍ＋＋１）。
【０２７９】
実施例４５
下記化合物の製造
【０２８０】
【化９３】
2004511502.tif 000095
実施例４４の手順に従い、１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後ＭＯＭ保護基をもたない所望のジヒドロベンゾオキサチインを単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．２−６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋＋２３）。
【０２８１】
ＭＯＭ保護基をもたない他のジヒドロベンゾオキサチインも単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．２−６．６６（ｍ，８Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２８２】
実施例４６
下記化合物の製造
【０２８３】
【化９４】
2004511502.tif 000096
実施例４５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化して、生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．２−６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．９２（２つのｄ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
実施例４７
下記化合物の製造
【０２８５】
【化９５】
2004511502.tif 000097
反応を完了するためにＴＦＡ（５当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（２当量）を用いなければならなかった以外は実施例４４に記載の手順に従って実施例４７で製造したケトンを所望生成物に変換した。穏和な酸処理（２Ｎ　ＨＣｌ，７５℃）によりＭＯＭ基を除去して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．０（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋＋２３）。
【０２８６】
実施例４８
下記化合物の製造
【０２８７】
【化９６】
2004511502.tif 000098
反応を完了するためにＴＦＡ（２０当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（１５当量）を用いなければならなかった以外は実施例４４に記載の手順に従って実施例１８で製造したケトンをジヒドロベンゾオキサチインに変換した。１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．６８（２つのｄ，４Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋＋２３）。
【０２８８】
実施例４９
下記化合物の製造
【０２８９】
【化９７】
2004511502.tif 000099
反応を−１０℃でＴＦＡ（２０当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（２当量）の存在下で４８時間実施する以外は実施例４４に記載の手順に従って、実施例１９で製造したケトンをジヒドロベンゾオキサチインに変換した。１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物（出発物質の２０％が回収された）を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１−６．６（ｍ，１１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２９０】
実施例５０
下記化合物の製造
【０２９１】
【化９８】
2004511502.tif 000100
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２０で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２９２】
実施例５１
下記化合物の製造
【０２９３】
【化９９】
2004511502.tif 000101
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２１で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｍ，５Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２９４】
実施例５２
下記化合物の製造
【０２９５】
【化１００】
2004511502.tif 000102
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２２で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｑ，２Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２９６】
実施例５３
下記化合物の製造
【０２９７】
【化１０１】
2004511502.tif 000103
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２３で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．７−６．６（３つのｄ，５Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ＆ｔ，２１Ｈ）。ＭＳ　Ｍ／ｚ＝６２８．５（Ｍ＋＋１）。
【０２９８】
実施例５４
下記化合物の製造
【０２９９】
【化１０２】
2004511502.tif 000104
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２４で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，１０Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｑ，２Ｈ）、４．７６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３００】
実施例５５
下記化合物の製造
【０３０１】
【化１０３】
2004511502.tif 000105
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２５で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，４Ｈ）、６．９−６．８２（ｍ，４Ｈ）、６．７６−６．７（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０２】
実施例５６
下記化合物の製造
【０３０３】
【化１０４】
2004511502.tif 000106
反応を０℃で３時間実施した以外は実施例４４に概説した手順に従い、実施例２６で製造したケトン誘導体（１．７ｇ，２．８３ミリモル）を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．９−６．８２（ｍ，５Ｈ）、６．４（ｍ，３Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０４】
実施例５７
下記化合物の製造
【０３０５】
【化１０５】
2004511502.tif 000107
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２７で製造したケトン誘導体を用い、所望生成物を得た。この化合物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。１５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９−６．８（ｍ，６Ｈ）、６．７３−６．７（ｍ，４Ｈ）、５．５２（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０６】
実施例５８
下記化合物の製造
【０３０７】
【化１０６】
2004511502.tif 000108
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２８で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．８０（２ｄ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０８】
実施例５９
下記化合物の製造
【０３０９】
【化１０７】
2004511502.tif 000109
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２９で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．８０（２ｄ，４Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３１０】
実施例６０
下記化合物の製造
【０３１１】
【化１０８】
2004511502.tif 000110
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３０で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋＋１）。
【０３１２】
実施例６１
下記化合物の製造
【０３１３】
【化１０９】
2004511502.tif 000111
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３１で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋＋１）。
【０３１４】
実施例６２
下記化合物の製造
【０３１５】
【化１１０】
2004511502.tif 000112
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３２で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，２Ｈ）、６．６５（ｍ，４Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３１６】
実施例６３
下記化合物の製造
【０３１７】
【化１１１】
2004511502.tif 000113
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３３で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３１８】
実施例６４
下記化合物の製造
【０３１９】
【化１１２】
2004511502.tif 000114
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３４で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｍ，４Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２０】
実施例６５
下記化合物の製造
【０３２１】
【化１１３】
2004511502.tif 000115
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３５で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２２】
実施例６６
下記化合物の製造
【０３２３】
【化１１４】
2004511502.tif 000116
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３６で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２４】
実施例６７
下記化合物の製造
【０３２５】
【化１１５】
2004511502.tif 000117
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３７（Ｉ）で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２６】
実施例６８
下記化合物の製造
【０３２７】
【化１１６】
2004511502.tif 000118
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３７（ＩＩ）で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２８】
実施例６９
下記化合物の製造
【０３２９】
【化１１７】
2004511502.tif 000119
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３８で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．７０−６．７８（ｍ，５Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３３０】
実施例７０
下記化合物の製造
【０３３１】
【化１１８】
2004511502.tif 000120
実施例６２で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインの各エナンチオマーを３０％　イソプロパノール／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーを経て得た。
【０３３２】
高速移動異性体　［α］Ｄ＝＋１８．４４°（ｃ＝０．７２５，ＭｅＯＨ）、
低速移動異性体　［α］Ｄ＝−１８．８５°（ｃ＝０．７４，ＭｅＯＨ）。
【０３３３】
実施例７１
チインの一般的製造
下記化合物の製造
【０３３４】
【化１１９】
2004511502.tif 000121
【０３３５】
ステップＡ
０℃において無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中に（使用前に共沸法により乾燥させた）実施例４８で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（６０ｍｇ，０．１１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ，０．６ミリモル）及び１−ピペリジンエタノール（０．０８ｍｌ，０．６ミリモル）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．１１８ｍｌ，０．６ミリモル）を０．２時間かけて滴下した。生じた淡黄色溶液を室温で２〜３時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（１：５）→２〜３％　ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．７８−６．６４（ｍ，８Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝７１２．４（Ｍ＋＋１）。
【０３３６】
ステップＢ
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（７：２：１）（２ｍｌ）中にステップＡで製造した付加物（７１ｍｇ，０．０９８ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにパラジウム黒（１３ｍｇ，１．２当量）及びギ酸アンモニウム（６２ｍｇ，１０当量）を添加した。生じた混合物を８０℃で加熱し、ＴＬＣで監視した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過して触媒を除去し、濾液を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３３７】
ステップＣ
室温においてＴＨＦ（　ｍｌ）中にステップＢで製造した脱ベンジル化生成物及びＨＯＡｃ（１０当量）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにＴＨＦ中にフッ化テトラブチルアンモニウム（３当量）を含む溶液を添加した。生じた溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。５〜７％　ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
実施例７２
下記化合物の製造
【０３３９】
【化１２０】
2004511502.tif 000122
【０３４０】
ステップＡ
実施例５３で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｍ，２１Ｈ）。
【０３４１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ＆ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ＆ｍ，２１Ｈ）。
【０３４２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，３Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋＋１）。
【０３４３】
実施例７３
下記化合物の製造
【０３４４】
【化１２１】
2004511502.tif 000123
【０３４５】
ステップＡ
実施例４５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３４６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．０６（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋＋１）。
【０３４７】
実施例７４
下記化合物の製造
【０３４８】
【化１２２】
2004511502.tif 000124
【０３４９】
ステップＡ
実施例４６で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋＋１）。
【０３５０】
ステップＢ
室温においてステップＡで製造した付加物（１０ｍｇ，０．０２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡ（１０当量）及びＭｅＯＨ（６当量）を用いて脱保護して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋＋１）。
【０３５１】
実施例７５
下記化合物の製造
【０３５２】
【化１２３】
2004511502.tif 000125
実施例４７で製造したジオキサン誘導体を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングして、生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、５．３６（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋＋１）。
【０３５３】
実施例７６
下記化合物の製造
【０３５４】
【化１２４】
2004511502.tif 000126
【０３５５】
ステップＡ
実施例４９で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，６Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０３５６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｍ，４Ｈ）、５．５２（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５９（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９．４（Ｍ＋＋１）。
【０３５８】
実施例７７
下記化合物の製造
【０３５９】
【化１２５】
2004511502.tif 000127
【０３６０】
ステップＡ
実施例５０で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：６．８３（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３６１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０３６２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋＋１）。
【０３６３】
実施例７８
下記化合物の製造
【０３６４】
【化１２６】
2004511502.tif 000128
【０３６５】
ステップＡ
実施例５１で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０３６６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：６．９（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、２．８（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３６７】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４７（２つのｄ，３Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋＋１）。
【０３６８】
実施例７９
下記化合物の製造
【０３６９】
【化１２７】
2004511502.tif 000129
【０３７０】
ステップＡ
実施例５３で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０３７１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０３７２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．３（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋＋１）。
【０３７３】
実施例８０
下記化合物の製造
【０３７４】
【化１２８】
2004511502.tif 000130
【０３７５】
ステップＡ
実施例５４で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，１０Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｑ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３７６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０３７７】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋＋１）。
【０３７８】
実施例８１
下記化合物の製造
【０３７９】
【化１２９】
2004511502.tif 000131
【０３８０】
ステップＡ
実施例５５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．７（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８１】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ，４Ｈ）、６．７６−６．６６（ｍ，４Ｈ）、５．５４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．２−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋＋１）。
【０３８３】
実施例８２
下記化合物の製造
【０３８４】
【化１３０】
2004511502.tif 000132
【０３８５】
ステップＡ
実施例５６で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋＋１）。
【０３８６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０３８７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋＋１）。
【０３８８】
実施例８３
下記化合物の製造
【０３８９】
【化１３１】
2004511502.tif 000133
【０３９０】
ステップＡ
０℃において実施例７４（ステップＡ）で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（３０ｍｇ，０．０６１ミリモル）を含む溶液を十分撹拌し、ここにジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（５当量）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、更に３０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して残渣を得た。これを更に精製することなく次ステップのために使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｔ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０３９１】
ステップＢ
ＭＯＭ保護基を実施例７４（ステップＢ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｔ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８１．１（Ｍ＋＋１）。
【０３９２】
実施例８４
下記化合物の製造
【０３９３】
【化１３２】
2004511502.tif 000134
【０３９４】
ステップＡ
０℃において実施例７３（ステップＡ）で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（６０ｍｇ）を含む溶液を十分撹拌し、ここにＣＨ２Ｃｌ２中のｍ−ＣＰＢＡ（５当量）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、更に３０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発除去して、油状残渣を得た。これを３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋＋２３）。
【０３９５】
ステップＢ
シリル保護基を実施例７１（ステップＣ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（２つのｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３９６】
実施例８５
下記化合物の製造
【０３９７】
【化１３３】
2004511502.tif 000135
【０３９８】
ステップＡ
実施例８３（ステップＡ）の手順に従い、実施例７１（ステップＡ）で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（２０ｍｇ，０．０２８ミリモル）を室温でｍ−ＣＰＢＡで酸化した。粗生成物を更に精製することなく次ステップのために使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７６（２つのｄ，４Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｑ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３９９】
ステップＢ
ステップＡの生成物を実施例７１（ステップＢ）に記載の標準的手順に従って脱ブロックして、脱ベンジル化生成物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４００】
ステップＣ
シリル保護基を実施例７１（ステップＣ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（Ｍ，４Ｈ）、１．５（Ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９６．１（Ｍ＋＋１）。
【０４０１】
実施例８６
下記化合物の製造
【０４０２】
【化１３４】
2004511502.tif 000136
【０４０３】
ステップＡ
室温においてＣＨ２Ｃｌ２中に実施例４８で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（１００ｍ，０．１６７ミリモル）を含む溶液にトリエチルアミン（０．０７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（触媒量）及び無水酢酸（０．０３４ｍｌ，２当量）を添加した。生じた混合物を３０分間撹拌した後飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油状物を得た。これを１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７２−６．６７（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、２．３（ｄ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４０４】
ステップＢ
シリル保護基を実施例７１（ステップＣ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０４０５】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱シリル化生成物（８０ｍｇ，０．１６５ミリモル）を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５９７．３（Ｍ＋＋１）。
【０４０６】
ステップＤ
無水ＴＨＦ中に上記ステップで製造した付加物（１０ｍｇ，０．０１７ミリモル）を含む溶液にＴＨＦ中１．０Ｍ　Ｓｕｐｅｒ水素化物溶液（４当量）を添加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温に３０分間放置した。反応混合物をＨ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３で加水分解した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発して、油状物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４０７】
ステップＥ
ステップＤの粗生成物を実施例７１（ステップＢ）に記載の標準的手順に従って脱ブロックし、５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、最終生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｄｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋＋１）。
【０４０８】
実施例８７
下記化合物の製造
【０４０９】
【化１３５】
2004511502.tif 000137
【０４１０】
ステップＡ
実施例５７で製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４１１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９８−６．７６（ｍ，９Ｈ）、６．５（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋＋１）。
【０４１２】
実施例８８
下記化合物のキラル分離
【０４１３】
【化１３６】
2004511502.tif 000138
実施例８１（ステップＣ）で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインを２０％　ＥｔＯＨ／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。
【０４１４】
高速移動異性体：［α］Ｄ＝＋３３．４３°（ｃ＝１．２０５，ＭｅＯＨ）、
低速移動異性体：［α］Ｄ＝−３４．２°　（ｃ＝１．０９，ＭｅＯＨ）。
【０４１５】
実施例８９
下記化合物のキラル分離
【０４１６】
【化１３７】
2004511502.tif 000139
実施例８２（ステップＣ）で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインを２０％　ＥｔＯＨ／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。
【０４１７】
高速移動異性体：［α］Ｄ＝＋３２．４°（ｃ＝１．３６，ＭｅＯＨ）
低速移動異性体：［α］Ｄ＝−３１．３°（ｃ＝１．３７，ＭｅＯＨ）
【０４１８】
実施例９０
下記化合物の製造
【０４１９】
【化１３８】
2004511502.tif 000140
【０４２０】
ステップＡ
実施例５８で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．８５（２ｄ，４Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０４２１】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４２２】
ステップＣ
エタノール（４ｍｌ）中にステップＢで製造した付加物（８０ｍｇ，０．１４４ミリモル）、パラジウム黒（２０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（５滴）を含む混合物を水素ガスバルーン下で撹拌し、ＴＬＣで監視した。１８時間後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過して触媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して濾液を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭａＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．２０−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋＋１）。
【０４２３】
実施例９１
下記化合物の製造
【０４２４】
【化１３９】
2004511502.tif 000141
【０４２５】
ステップＡ
実施例５９で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）。
【０４２６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４２７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋＋１）。
【０４２８】
実施例９２
下記化合物の製造
【０４２９】
【化１４０】
2004511502.tif 000142
【０４３０】
ステップＡ
実施例６０で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（２ｄ，４Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（２ｄ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４３１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４３２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９３（ｄ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋＋１）。
【０４３３】
実施例９３
下記化合物の製造
【０４３４】
【化１４１】
2004511502.tif 000143
【０４３５】
ステップＡ
実施例６１で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４３６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｈ）、６．７０（２ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋＋１）。
【０４３７】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋＋１）。
【０４３８】
実施例９４
下記化合物の製造
【０４３９】
【化１４２】
2004511502.tif 000144
【０４４０】
ステップＡ
実施例６２で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４４１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４４２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋＋１）。
【０４４３】
実施例９５
下記化合物の製造
【０４４４】
【化１４３】
2004511502.tif 000145
【０４４５】
ステップＡ
実施例６３で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４４６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４４７】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．００（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋＋１）。
【０４４８】
実施例９６
下記化合物の製造
【０４４９】
【化１４４】
2004511502.tif 000146
【０４５０】
ステップＡ
実施例６４で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７０（２ｄ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４５１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，４Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋＋１）。
【０４５３】
実施例９７
下記化合物の製造
【０４５４】
【化１４５】
2004511502.tif 000147
【０４５５】
ステップＡ
実施例６５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．６４−６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４５７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．００−７．１２（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋＋１）。
【０４５８】
実施例９８
下記化合物の製造
【０４５９】
【化１４６】
2004511502.tif 000148
【０４６０】
ステップＡ
実施例６６で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６１】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４６２】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０５−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋＋１）。
【０４６３】
実施例９９
下記化合物の製造
【０４６４】
【化１４７】
2004511502.tif 000149
【０４６５】
ステップＡ
実施例６７で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４６７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋＋１）。
【０４６８】
実施例１００
下記化合物の製造
【０４６９】
【化１４８】
2004511502.tif 000150
【０４７０】
ステップＡ
実施例６８で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７１】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４７２】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋＋１）。
【０４７３】
実施例１０１
下記化合物のキラル分離
【０４７４】
【化１４９】
2004511502.tif 000151
実施例１００（ステップＣ）で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインを２０％　ＥｔＯＨ／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。
【０４７５】
高速移動異性体：［α］Ｄ＝＋２６．０９°（ｃ＝１．０２５，ＭｅＯＨ）
低速移動異性体：［α］Ｄ＝−２５．４４°（ｃ＝０．９５，ＭｅＯＨ）
【０４７６】
実施例１０２
下記化合物の製造
【０４７７】
【化１５０】
2004511502.tif 000152
【０４７８】
ステップＡ
実施例６９で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７９】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４８０】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋＋１）。
【０４８１】
実施例１０３
下記化合物のキラル製造
【０４８２】
【化１５１】
2004511502.tif 000153
【０４８３】
ステップＡ
実施例７０で製造した高速移動（＋）−ジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４８４】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４８５】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋＋１）。［α］Ｄ＝＋２７．６８°（ｃ＝０．４９，ＭｅＯＨ）。
【０４８６】
実施例１０４
下記化合物のキラル製造
【０４８７】
【化１５２】
2004511502.tif 000154
【０４８８】
ステップＡ
実施例７０で製造した低速移動（＋）−ジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４８９】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４９０】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋＋１）。［α］Ｄ＝−２６．３３°（ｃ＝０．５１５，ＭｅＯＨ）。
【０４９１】
実施例１０５
下記化合物の一般的製造
【０４９２】
【化１５３】
2004511502.tif 000155
【０４９３】
ステップＡ：還元環化
Ｎ２雰囲気下−２３℃においてジクロロメタン（１ｍｌ）中に実施例４１で製造したシクロペンチル−チオケトン（１０２．２ｍｇ，０．１７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにニートなトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６８μｌ，０．０８７ミリモル）を添加した。−２３℃において反応混合物を撹拌しながら、ここにニートなトリエチルシラン（４１．４μｌ，０．２５９ミリモル）をゆっくり添加し、生じた混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−シクロペンチル−ジヒドロベンゾオキサチイン誘導体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２６−２．１２（ｍ，１２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．６９（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９４】
実施例４１で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従い、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチイン誘導体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．１１−１．９（ｍ，１４Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９５】
ステップＢ：脱シリル化
０℃においてＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップＡで製造したｃｉｓ−シクロペンチル誘導体（８９．６ｍｇ，０．１５６ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに酢酸（１３．３μｌ，０．２３４ミリモル）及びＴＨＦ中１Ｍ　フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１７１μｌ，０．１７１ミリモル）を順次添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後酢酸エチル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、フェノール誘導体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．３２−１．９４（ｍ，９Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９６】
前記実施例で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従って、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチインフェノールを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１−１．９３（ｍ，１１Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９７】
ステップＣ：ミツノブ反応
０℃において無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップＢで製造したｃｉｓ−シクロペンチル誘導体（５６．３ｍｇ，０．１３５ミリモル）、１−ピペリジンエタノール（５３．６μｌ，０．４０４ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１２３．５ｍｇ，０．４７ミリモル）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにニートなジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（８７．４μｌ，０．４４４ミリモル）を添加した。氷水浴を外し、混合物を更に６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．３３−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９８】
前記実施例で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従って、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチイン付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１−１．９３（ｍ，１７Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９９】
ステップＤ：脱ベンジル化
エタノール／酢酸エチル／水（７：２：１）（２ｍｌ）中に上記ステップＣで製造したｃｉｓ−シクロペンチル誘導体（３６．６ｍｇ，０．００６９ミリモル）、パラジウム黒（１４．７ｍｇ，０．０１４ミリモル）及びギ酸アンモニウム（８７．１ｍｇ，０．１３８ミリモル）を含む混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱した。混合物をセライトを介して濾過し、酢酸エチルで十分洗浄し、濾液を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．３３−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５００】
前記実施例で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従って、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチイン付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．００−１．９０（ｍ，１８Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，４Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋）。
【０５０１】
実施例１０６
下記化合物の一般的製造
【０５０２】
【化１５４】
2004511502.tif 000156
【０５０３】
ステップＡ：還元環化
実施例４２で製造したイソプロピル付加物（０．０２０８ｇ，０．０４９ミリモル）を出発物質とし、実施例１０５（ステップＡ）に概説した手順に従って、−２３℃で６時間２０分間撹拌後粗生成物を単離した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０５０４】
ステップＢ：ミツノブ反応
反応物を３．５時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って、上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチインを１−ピペリジンエタノールとカップリングした。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４９（ｍ，１２Ｈ）。
【０５０５】
ステップＣ：脱ベンジル化
上記ステップＢで製造した化合物を出発物質とし、実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従い、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後対応のｃｉｓ−イソプロピルベンゾオキサチイン付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋）。
【０５０６】
実施例１０７
下記化合物の一般的製造
【０５０７】
【化１５５】
2004511502.tif 000157
【０５０８】
ステップＡ：還元環化
実施例４３で製造した２−チオフェン付加物（０．０２０８ｇ，０．０４９ミリモル）を出発物質とし、実施例１０５（ステップＡ）に概説した手順を若干変更して、０℃〜室温で１時間４０分間撹拌後粗生成物を単離した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を赤色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１２（ｍ，１０Ｈ）。
【０５０９】
ステップＢ：ＭＯＭでの保護
Ｎ２下０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチイン（０．０６２９ｇ，０．１３ミリモル）を含む溶液に鉱油中６０％　ＮａＨ（０．００９０ｇ，０．１９ミリモル）を添加した。ガスの発生が止んだら、ＭＯＭＣｌ（０．０１３ｍｌ，０．１６ミリモル）を反応物に滴下した。３０分後、更にＭＯＭＣｌ（１．３当量）を反応物に添加した。５分以内にＴＬＣによると反応が完了した。生じた暗赤色溶液をＥｔＯＡｃと氷／Ｈ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。所望生成物を更に精製することなく次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１２（ｍ，１０Ｈ）。
【０５１０】
ステップＣ：脱シリル化
上記ステップＢで製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例１０５（ステップＢ）に記載の手順に従って脱シリル化し、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を無色油状物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０５１１】
ステップＤ：ミツノブ反応
反応物を４時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した物質を変換し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０５１２】
ステップＥ：ＭＯＭの脱保護
ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中に上記ステップＤで製造した化合物（０．０４０１ｇ，０．０８０ミリモル）及び２Ｎ　ＨＣｌ（０．２０ｍｌ，０．４０ミリモル）を含む混合物をＮ２下で６０℃に２．５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと氷／飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと粉砕して、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン＋ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：１．５０−３．１９（ｍ，１０Ｈ）、３．２３（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−７．２５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋）。
【０５１３】
実施例１０８
下記化合物の製造
【０５１４】
【化１５６】
2004511502.tif 000158
【０５１５】
ステップＡ：還元環化
実施例４１で製造した３−ピリジル誘導体（０．０７９２ｇ）を実施例４４に概説した手順に従って周囲温度で５時間撹拌後対応のベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後、所望生成物を反応混合物から単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−８．４３（ｍ，１６Ｈ）。
【０５１６】
ステップＢ：脱シリル化
実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従い、上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチインを脱シリル化し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：４．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−８．４３（ｍ，１６Ｈ）。
【０５１７】
ステップＣ：ミツノブ反応
反応物を４時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した物質を変換し、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−８．４３（ｍ，１６Ｈ）。
【０５１８】
ステップＤ：脱ベンジル化
上記ステップＣで製造した化合物を出発物質とし、実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従い、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後対応のｃｉｓ−３−ピリジルベンゾオキサチイン付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−８．４３（ｍ，１１Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋）。
【０５１９】
実施例１０９
下記化合物の製造
【０５２０】
【化１５７】
2004511502.tif 000159
【０５２１】
ステップＡ：還元環化
実施例４１で製造した４−ピリジル誘導体（０．１８７１ｇ）を実施例４４に概説した手順に従って周囲温度で５時間撹拌後対応のジヒドロベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後、所望生成物を反応混合物から単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、６．６０−８．３９（ｍ，１６Ｈ）。
【０５２２】
ステップＢ：脱シリル化
実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従い、上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチインを脱シリル化し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：４．３３（ｄ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．４６（ｄ，１Ｈ）、６．６３−８．３７（ｍ，１６Ｈ）。
【０５２３】
ステップＣ：ミツノブ反応
反応物を５時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した化合物を変換し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とし、第２回は２０％　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−８．３８（ｍ，１６Ｈ）。
【０５２４】
ステップＤ：脱ベンジル化
上記ステップＣで製造した化合物を出発物質とし、実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従い、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とする）により精製後所望生成物を４：１　ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として得た。
【０５２５】
ｃｉｓ−異性体：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．７０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−８．４０（ｍ，１１Ｈ）。
【０５２６】
ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．７０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−８．４６（ｍ，１１Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋）。
【０５２７】
実施例１１０
下記化合物の製造
【０５２８】
【化１５８】
2004511502.tif 000160
【０５２９】
ステップＡ：還元
０℃〜室温においてメタノール／ジクロロメタン（１：１）中に実施例４１で製造したシクロペンチル−チオケトン（２６５．１ｍｇ，０．４４９ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに十分量のホウ水素化ナトリウムを少しづつ添加して還元を完了させた。反応混合物を酢酸エチル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗なシクロペンチル−チオカルビノールを得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５３０】
ステップＢ：環化
トルエン（３ｍｌ）中に上記ステップＡで製造した粗生成物（２６６ｍｇ，０．４４９ミリモル）及びａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５（８９ｍｇ）を含む混合物を周囲温度で２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を蒸発させ、生じた残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチイン誘導体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．２６−１．９４（ｍ，１２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３１】
ステップＣ：脱シリル化
実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従い、上記ステップＡで製造した化合物を実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従って脱シリル化して、対応のフェノールを得た。
【０５３２】
ステップＤ：ミツノブ反応
上記ステップで製造した化合物を実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って対応のｔｒａｎｓ−シクロペンチル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．３９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．６４−７．４９（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３３】
ステップＥ：脱ベンジル化
上記ステップで製造した化合物を実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従って対応のｔｒａｎｓ−シクロペンチル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５３４】
実施例１１１
下記化合物の一般的製造
【０５３５】
【化１５９】
2004511502.tif 000161
【０５３６】
ステップＡ及びＢ：還元及び還元
実施例３９で製造したチオケトンを用い、実施例１１０のステップＡ及びＢに概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル誘導体：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、０．９８−１．８（ｍ，１４Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６−７．４４（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３７】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチル誘導体：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．２８−１．９（ｍ，１２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３８】
ステップＣ：脱シリル化
上記ステップで製造したｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインを用い、実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルフェノール：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０−１．８（ｍ，１１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．１（ｄ，１Ｈ）、６．６−７．４４（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３９】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチルフェノール：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，９Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４０】
ステップＤ：ミツノブ反応
上記ステップで製造したｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインフェノールを用い、実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル付加物：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０−１．８（ｍ，１７Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６−７．４３（ｍ，１２Ｈ）
ｔｒａｎｓ−シクロペンチル付加物：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．７２（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４１】
ステップＥ：脱ベンジル化
上記ステップで製造したｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物を用い、実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル付加物：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０−１．８（ｍ，１７Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４−７．２３（ｍ，７Ｈ）。
【０５４２】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチル付加物：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５−７．３１（ｍ，７Ｈ）。
【０５４３】
実施例１１２
下記化合物の製造
【０５４４】
【化１６０】
2004511502.tif 000162
【０５４５】
ステップＡ：シリル化
０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中に実施例４２で製造したイソプロピル−チオケトン（０．０３９５ｇ，０．０９７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに鉱油中６０％　ＮａＨ（０．０１８３ｇ，０．２０ミリモル）及びＴＩＰＳＣｌ（０．０４８ｍｌ，０．２２ミリモル）を順次添加した。３５分後、更にＴＩＰＳＣｌを添加して反応を完了させた。反応物をＥｔＯＡｃと氷／Ｈ２Ｏに分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。
【０５４６】
ステップＢ：還元
Ｎ２下０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中にステップＡで製造した粗生成物（０．０９７ミリモル）を含む溶液にＴＨＦ中１Ｍ　スーパー水素化物溶液（０．１５ｍｌ，０．１５ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌してからＥｔＯＡｃと氷／Ｈ２Ｏに分配した。有機層を更にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９０−１．４０（ｍ，４９Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．７０−７．５０（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４７】
ステップＣ：脱シリル化
Ｎ２下０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップで製造した化合物（０．０９７ミリモル）を含む溶液にＡｃＯＨ（０．０１８ｍｌ，０．３２ミリモル）及びＴＨＦ中１Ｍ　ＴＢＡＦ溶液（０．２９ｍｌ，０．２９ミリモル）を順次添加した。１５分後、反応物をＥｔＯＡｃと氷／飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色泡状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９２（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，２Ｈ）、６．７７−７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４８】
ステップＤ：環化
実施例１１０（ステップＢ）に概説した手順に従って上記ステップで製造した化合物（０．０３６ｇ，０．０８９ミリモル）を周囲温度で５時間１５分間撹拌後対応のｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６３−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４９】
ステップＥ：ミツノブ反応
実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従って上記ステップで製造した化合物（０．０２６６ｇ，０．０６８ミリモル）を４時間２０分間かけて０℃から周囲温度に加温した後対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（最初は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とし、第２回は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製して、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２９−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６３−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５０】
ステップＦ：脱ベンジル化
上記ステップで製造した化合物（０．０３９５ｇ，０．０６８ミリモル）を実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従って対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン生成物に変換した。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２９−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８−７．２９（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋）。
【０５５１】
実施例１１３
下記化合物の製造
【０５５２】
【化１６１】
2004511502.tif 000163
【０５５３】
ステップＡ：シリル化
実施例４０で製造したイソプロピル−チオケトン（０．６３１４ｇ，１．５７ミリモル）を実施例１１２（ステップＡ）に概説した手順に従ってシリル化した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８−１．３０（ｍ，４９Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｑ，２Ｈ）、６．３３−７．７９（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５４】
ステップＢ：還元
ステップＡで単離した化合物（０．８００９ｇ，１．１ミリモル）を実施例１１２（ステップＢ）に概説した手順に従って対応のアルコールに還元し、これを更に精製することなく次ステップで使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８−１．３０（ｍ，４９Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｑ，２Ｈ）、６．４７−７．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５５】
ステップＣ：脱シリル化
ステップＢで単離した化合物（０．０２２ミリモル）を実施例１１２（ステップＣ）に概説した手順に従って脱保護して、所望生成物を得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。
【０５５６】
ステップＤ：環化
実施例１１０（ステップＢ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した化合物を周囲温度で２２時間撹拌後対応のｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を無色油状状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．５９−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋）。
【０５５７】
ステップＥ：ミツノブ反応
実施例１０５（ステップＣ）に詳記の手順に従って上記ステップで製造した化合物（０．００８ｇ，０．０２０ミリモル）を６時間かけて０℃から周囲温度に加温した後対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２９−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．５９−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５８】
ステップＦ：脱ベンジル化
上記ステップで製造した化合物（０．００８５ｇ，０．０１７ミリモル）を実施例１０５（ステップＤ）に詳記した手順に従って対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン生成物に変換した。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．４９−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３−７．２６（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋）。
【０５５９】
実施例１１４
下記化合物の製造
【０５６０】
【化１６２】
2004511502.tif 000164
Ａｌｄｒｉｃｈから購入した１，２−ベンゼンジチオール（０．３６ｇ，２．５ミリモル）を用い、実施例１６に概説した手順に従って、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカケルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物（２２１ｍｇ，純度約２０％）を得た。
【０５６１】
実施例１１５
下記化合物の製造
【０５６２】
【化１６３】
2004511502.tif 000165
実施例４４の手順に従い、１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後３種の生成物（Ａ：Ｂ：Ｃ＝１：０．１：０．２５）の混合物を単離した。
【０５６３】
実施例１１６
下記化合物の製造
【０５６４】
【化１６４】
2004511502.tif 000166
【０５６５】
ステップＡ
実施例ｘｘで製造したチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を混合物として得た。
【０５６６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物ＡをＨＰＬＣ（Ｍｅｔａ　Ｃｈｅｍ　Ｐｏｌａｒｉｓ　Ｃ，１８４．６×５０．５ミクロン，逆相カラム上でアセトニトリル勾配５→７５％）により白色固体として単離した。
【０５６７】
Ａ：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，４Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋）。
【０５６８】
Ｂ：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、４．３（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、３．６（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）、３．５（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、２．０（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋）。
【０５６９】
アッセイ方法
本発明化合物の有用性は当業者に公知の方法により簡単に調べることができる。その方法には以下に詳記する方法が含まれるが、これらに限定されない。
【０５７０】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム化エストラジオール及び組換え発現エストロゲン受容体を用いるシンチレーション近接アッセイとして設計されている。完全長組換えヒトＥＲ−α及びＥＲ−βタンパク質をバキュロウイルス発現系において産生させる。ＥＲ−αまたはＥＲ−β抽出物を６ｍＭ　α−モノチオールグリセロールを含有するリン酸緩衝食塩液で１：４００に希釈する。こうして希釈した受容体調製物の２００μｌアリコートを９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに添加する。プレートをサランラップで覆い、４℃で一晩インキュベートする。
【０５７１】
翌朝、１０％ウシ胎仔血清アルブミンを含有するリン酸緩衝食塩液の２０μｌアリコートを９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、４℃で２時間インキュベートする。次いで、プレートを２０ｍＭ　トリス（ｐＨ７．２）、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０％　グリセロール、５０ｍＭ　ＫＣｌ及び６ｍＭ　α−モノチオールグリセロールを含有する緩衝液２００μｌで洗浄する。前記した受容体被覆プレートにおいてアッセイを開始するために、９６ウェルプレートの各ウェルに同一の緩衝液１７８μｌを添加する。次いで、プレートの各ウェルに３Ｈ−エストラジオールの１０ｎＭ溶液２０μｌを添加する。
【０５７２】
試験化合物を０．０１〜１０００ｎＭの濃度範囲で評価する。試験化合物のストック溶液はアッセイで試験するために所望の最終濃度の１００×で１００％　ＤＭＳＯ中で調製しなければならない。９６ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯの量は１％を越えてはならない。アッセイプレートへの最終添加は、１００％　ＤＭＳＯ中で作成した試験化合物の２μｌアリコートである。プレートを密封し、室温で３時間平衡化させる。９６ウェルプレートをカウントするために設けられているシンチレーションカウンターを用いてプレートをカウントする。
【０５７３】
卵巣摘出ラットアッセイ
卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットアッセイでは、促進した骨吸収及び形成に関連する海綿質骨減少症（例えば、低い骨ミネラル密度［ＢＭＤ；ｍｇ／ｃｍ２］）を誘発させるためにエストロゲン欠乏とする。ＢＭＤ及び骨吸収／形成の結果を用いて、女性が閉経期を経たときに起こる骨の変化をモデリングする。ＯＶＸラットアッセイは、エストロゲン欠乏性骨損を予防するための新規化学物質の効果を研究している主要な全ての学校及び企業の研究室で用いている一般的なインビボアッセイである。
【０５７４】
６〜８月令のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雌ラットの卵巣を摘出し、２４時間以内にビヒクルまたは各種用量の試験化合物での４２日間にわたる処置を開始する。未処置の擬ＯＶＸ群及びアレンドロネート処置群（０．００３ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．，ｑ．ｄ．）または１７−β−エストラジオール処置群（０．００４ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．，ｑ．ｄ．）をポジティブコントロールとして加える。試験化合物は経口、皮下または皮下に埋めたミニポンプを用いる注入により投与し得る。剖検の前に、骨検査蛍光色素のカルセイン（８ｍｇ／ｋｇを皮下注射）を用いるインビボ二重ラベリングを完了する。剖検時に、血液、大腿骨、脊椎骨体部セグメント及び子宮を得る。
【０５７５】
ＯＶＸラットアッセイの慣用のエンドポイントには、骨量、骨吸収及び骨形成の評価が含まれる。骨量についてのエンドポイントは約２０％の網状骨を含む領域の遠位大腿骨幹端のＢＭＤである。〜２５％の網状骨を含む脊椎骨セグメントもＢＭＤ測定のために使用し得る。ＢＭＤ測定は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ，Ｈｏｌｏｇｉｃ　４５００Ａ，マサチューセッツ州ウォルサムに所在）を用いて実施する。骨吸収についてのエンドポイントは骨コラーゲン分解産物である尿デオキシピリジノリン架橋（ｕＤＰＤ，ｎＭ　ＤＰＤ／ｎＭクレアチニンで表示）である。この測定は市販されているキット（Ｐｙｒｉｌｉｎｋｓ，カリフォルニア州マウンテンビューに所在のＭｅｔｒａ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施する。骨形成についてのエンドポイントはミネラル化表面及びミネラル付着率、骨芽細胞数の組織的体型測定及び活性である。この測定は非脱灰化近位脛骨幹端の５μｍ標本を用い、半自動化システム（Ｂｉｏｑｕａｎｔ，テネシー州ナッシュビルに所在のＲ＆Ｍ　Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ）を用いて実施する。同様のエンドポイント及び各エンドポイントについての測定方法は閉経後女性で通常使用されている。
【０５７６】
ラットコレステロール低下アッセイ
体重約２５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５匹／群）にプロピレングリコールに溶解させた本発明化合物を４日間皮下投与した。１群のラット（５匹／群）にはビヒクルのみを投与した。５日目に、ラットを炭酸ガスで安楽死させ、血液サンプルを採取した。各サンプルについてコレステロールの血漿レベルを市販されているコレステロール測定キット（Ｓｉｇｍａ）を用いてアッセイした。
【０５７７】
ＭＣＦ−７エストロゲン依存性増殖アッセイ
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ　＃ＨＴＢ−２２）は増殖のためにエストロゲンを必要とするヒト乳腺癌細胞である。ＭＣＦ−７細胞用増殖培地（ＧＭ）は１０％までウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充した最少必須培地（フェノールレッド非含有）である。ＦＢＳは唯一のエストロゲン源として機能し、ＧＭは細胞の完全増殖を支持し、細胞培養物の通常の増殖のために使用されている。ＦＢＳを１０％　チャーコール−デキストラン処理ウシ胎仔血清（ＣＤ−ＦＢＳ）で置換した培地中にＭＣＦ−７細胞を入れたとき、細胞は分割を停止し、生きたまま残る。ＣＤ−ＦＢＳは検出レベルのエストロゲンを含まず、この血清を含有する培地はエストロゲン欠乏培地（ＥＤＭ）と称される。ＥＤＭにエストロジオールを添加すると、ＭＣＦ−７細胞の増殖が２ｐＭのＥＣ５０で用量依存的に刺激される。
【０５７８】
増殖ＭＣＦ−７細胞をＥＤＭで複数回洗浄した後、内因性エストロゲンの細胞を排除するために培養物をＥＤＭ中に少なくとも６日間維持する。０日目（アッセイの開始日）に、エストロゲン欠乏細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおいて１８０ｕｌ／ウェルの容量のＥＤＭ中１０００細胞／ウェルの密度で平板培養する。１日目に、試験化合物をＥＤＭで１０倍希釈シリーズで希釈し、前記希釈物２０μｌを細胞プレートの適当なウェル中の培地１８０μｌに添加して、試験化合物を更に１：１０希釈する。アッセイの４日目及び７日目に培養物上清を吸引し、新鮮なＥＤＭ及び上記した試験化合物希釈物と置換する。適当なコントロールが８０〜９０％集密度に達する８〜１０日目にアッセイを停止する。この時点で、培養物上清を吸引し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、洗浄液を吸引し、各ウェルのタンパク質含量を測定する。それぞれの薬物希釈物を最低５個のウェルで測定する。このアッセイにおける試験化合物の希釈範囲は０．００１〜１０００ｎＭである。上記フォーマットのアッセイを使用して、試験化合物のエストラジオールアゴニスト活性を調べる。
【０５７９】
試験化合物のアンタゴニスト活性を評価するために、ＭＣＦ−７細胞をＥＤＭにおいて少なくとも６日間維持する。０日目（アッセイの開始日）に、エストロゲン欠乏細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおいて１８０ｕｌ／ウェルの容量のＥＤＭ中１０００細胞／ウェルの密度で平板培養する。１日目に、３ｐＭ　エストラジオールを含有する新鮮培地中の試験化合物を細胞に添加する。アッセイの４日目及び７日目に培養物上清を吸引し、３ｐＭ　エストラジオール及び試験化合物を含有する新鮮ＥＤＭと置換する。適当なコントロールが８０〜９０％集密度に達する８〜１０日目にアッセイを停止し、各ウェルのタンパク質含量を上記のように測定する。
【０５８０】
ラット子宮内膜症モデル
動物：
種：Ｒａｔｔｕｓ　ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、
系統：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ＣＤ、
供給業者：ノースカロライナ州ローリーに所在のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、
性別：雌、
体重：２００〜２４０ｇ。
【０５８１】
ラットをポリカーボネート製ケージに１匹ずつ入れ、Ｔｅｋｌａｄ　Ｇｌｏｂａｌ　Ｄｉｅｔ　２０１６（ウィスコンシン州マジソン）及びボトル逆浸透精製したＨ２Ｏを自由に与える。ラットは昼夜１２時間ずつのサイクルで維持する。
【０５８２】
ラットをＴｅｌｚａｏｌ（商品名）（２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）及びオキシモルヒネ（２０ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を用いて麻酔し、滅菌布上に背腹方向に置く。下に置いた循環水ブランケットを用いて体温を維持する。手術部位をクリッパーで剃髪し、ブタジエン／イソプロピルアルコールまたはＤｕｒａｐｒｐ（登録商標）（３Ｍ）で３回清浄する。切開域を滅菌布で覆う。
【０５８３】
無菌法を用いて、皮膚、皮下及び筋肉層を介して５ｃｍ正中底腹部切開部分を作成する。両側の卵巣を摘出する。左子宮血管を結紮し、左子宮角の７ｍｍセグメントを切除する。子宮を４〜０腸縫合で閉じる。子宮筋層を無菌的に子宮内膜から分離し、５×５ｍｍにトリミングする。子宮内膜のトリミング部分を腹膜壁と反対のセグメントの上皮ライニングを有する腹膜壁に移す。移植した子宮内膜組織を滅菌６−０シルクを用いて体壁の４隅で縫合する。腹部筋肉層を滅菌４−０クローミック腸線を用いて閉じる。皮膚切開部を滅菌ステンレス外科クリップを用いて閉じる。滅菌９０日徐放エストロゲンペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，０．７２ｎｇ／ペレット；２００〜２５０ｐｇ／ｍｌの循環エストロゲン当量）を背面側方肩甲骨域の皮下に移植する。無菌の移植可能なプログラム化温度トランスポンダー（ＩＰＴＴ）（デラウェア州シーフォードに所在のＢＭＤＳ）を背側肩甲骨域に皮下注入する。完全に歩行可能になるまでラットを観察し、手術から静かに３週間回復させる。
【０５８４】
子宮内膜組織を移植してから３週間後、動物を無菌外科部位作成及び技術を用いて再び開腹する。移植片のグラフト許容性について評価し、部位をカリパスを用いて測定し、記録する。拒絶したグラフトを有する動物は研究から除く。１群当たりの平均外植片容量が同程度となるように動物を選択する。
【０５８５】
第２回の開腹から１日目に薬物またはビヒクル（コントロール）処置を開始し、１４日間続ける。体温をＢＭＤＳスキャナーを用いて１日置きに１０：００に測定する。
【０５８６】
１４日の処置期間の最後に、動物に過剰量のＣＯ２で安楽死させる。循環エストロゲンレベルを測定するための血液を心穿刺により集める。開腹し、移植片を検査し、測定し、切開し、湿潤重量を測定する。右子宮角を切開し、湿潤及び乾燥重量を記録する。
【０５８７】
医薬組成物
本発明の特定実施態様として、実施例７１の化合物２５ｍｇを十分に微細なラクトースと共に製剤化して、全量で５８０〜５９０ｍｇを含むようにサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【国際公開パンフレット】
2004511502.tif 000191
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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