(57)【要約】新規5-置換-2-アリールピリジン化合物を提供する。このような化合物は、CRF受容体の選択的モジュレーターとして作用できる。本明細書に提供した5-置換-2-アリールピリジン化合物は、多くのCNSおよび末梢疾患、特にストレス、不安、うつ病、心臓血管疾患、および摂食障害の処置に有用である。このような疾患の処置法ならびにパッケージングした薬学的組成物も提供する。提供する化合物はまた、CRF受容体の位置決定のプローブとして、CRF受容体結合のアッセイにおける標準物質としても有用である。受容体位置決定研究における化合物の使用法も示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩：
2004531570.tif 000085
式中、
Arが、フェニル、1-ナフチル、または2-ナフチルであり、その各々がモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されているか、あるいは、Arが、モノ-、ジ-、もしくはトリ-置換へテロアリールであり、該ヘテロアリールの環数は1〜3であり、各環は5〜7員環であり、該環の少なくとも1つは1〜約3個のヘテロ原子を有しており；
Rが、酸素であるか、または存在せず；
R2が、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、選択的に置換されたアルキルチオ、選択的に置換されたアルキルスルフィニル、選択的に置換されたアルキルスルホニル、選択的に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキシアミド、選択的に置換されたアリール、または選択的に置換されたヘテロアリールであり、該ヘテロアリールの環数は1〜3であり、各環は5〜7員環であり、該環の少なくとも1つは1〜約3個のヘテロ原子を有しており；
R1、R3、およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、ニトロ、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたモノ-もしくはジ-アルキルアミノ、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換された（シクロアルキル）アルキル、選択的に置換された（シクロアルキル）オキシ、選択的に置換された（シクロアルキル）アルコキシ、選択的に置換されたアルキルチオ、選択的に置換されたアルキルスルフィニル、選択的に置換されたアルキルスルホニル、および選択的に置換されたモノ-もしくはジアルキルカルボキシアミドから選択され、
ただし、R1、R2、R3、およびR4の全てが、非置換アルキルであるわけではなく、R1、R3、およびR4の全てが水素であるわけではない。
【請求項２】
Arが、ナフチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、またはチオフェニルであり、その各々がモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されており；
Rが存在せず；
R2が、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、選択的に置換されたアルキルチオ、選択的に置換されたアルキルスルフィニル、選択的に置換されたアルキルスルホニル、または選択的に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキシアミドであるか、あるいは
R2が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、およびチオフェニルからなる群より選択され、その各々が選択的にモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されている、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項３】
下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2004531570.tif 000086
式中、
Arが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、およびチオフェニルからなる群より選択され、その各々は5個までのRA基で置換されており；
Rが、酸素であるか、または存在せず；
R1、R3、およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1〜C6カルボヒドリル1、C1〜C6カルボヒドリル1-O-、モノ-もしくはジ-C1〜C6カルボヒドリル1アミノ、C3〜C7シクロアルキル2（C0〜C4カルボヒドリル1）、C3〜C7シクロアルケニル2（C0〜C4カルボヒドリル1）、C3〜C7シクロアルキル2（C0〜C4カルボヒドリル1）-O-、C3〜C7シクロアルケニル2（C0〜C4カルボヒドリル1）-O-、ハロC1〜C6カルボヒドリル1、ハロC1〜C6カルボヒドリル1-O-、および-S（O）n（C1〜C6カルボヒドリル1）から選択され、
ここでの各々のカルボヒドリル1は、独立的に、直鎖または分岐鎖であり、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を含み、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基で置換されており、
ここでの各々のC3〜C7シクロアルキル2およびC3〜C7シクロアルケニル2は、選択的に、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基により置換されており、
R2が、-XRcおよびYからなる群より選択され；
Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C（＝O）-、-C（＝O）O-、-S（O）n-、-NH-、-NRD-、-C（＝O）NH-、-C（＝O）NRD-、-S（O）nNH-、-S（O）nNRD-、-OC（＝S）S-、-NHC（＝O）-、-NRDC（＝O）-、-NHS（O）n-、および-NRDS（O）n-からなる群より選択され；
YおよびZが、各々独立的に、3〜7員環の炭素環基またはヘテロ環基から選択され、これは飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、および-S（O）n（アルキル）から独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、該3〜7員環のヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素であり；
RAが、各々独立的に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6）アルキル、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のRBで置換されたC1〜C6アルキル、0〜2個のRBで置換されたC2〜C6アルケニル、0〜2個のRBで置換されたC2〜C6アルキニル、0〜2個のRBで置換されたC3〜C7シクロアルキル、0〜2個のRBで置換された（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、0〜2個のRBで置換されたC1〜C6アルコキシ、0〜2個のRBで置換された-NH（C1〜C6アルキル）、-N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）、ここでの各C1〜C6アルキルは独立的に、0〜2個のRB、-XRC、およびYで置換されている、から選択され；
RBが、各々独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、-S（O）n（アルキル）、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、-CO（C1〜C4アルキル）、-CONH（C1〜C4アルキル）、-CON（C1〜C4アルキル）（C1〜C4アルキル）、-XRC、およびYから選択され；
RCおよびRDが同一または異なり、各々独立的に、水素、ならびに、
1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1つ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から選択され、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、-NHC（＝O）（C1〜C6アルキル）、-N（C1〜C6アルキル）C（＝O）（C1〜C6アルキル）、-NHS（O）n（C1〜C6アルキル）、-S（O）n（C1〜C6アルキル）、-S（O）nNH（C1〜C6アルキル）、-S（O）nN（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）、およびZから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく；
nは、各々独立的に、0、1、および2から選択され；
ただし、R1、R2、R3、およびR4の全てが非置換アルキルであるわけではなく、R1、R3、およびR4の全てが水素であるわけではない。
【請求項４】
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々は式IにおけるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において置換されており、4個までの他の置換基で選択的に置換されており；
Rが存在せず；
R2が、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルコキシ、および選択的に置換されたモノもしくはジ-アルキルアミノから選択される、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項５】
Rが存在せず、Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々は式IにおけるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置においてRAで置換されており、2個までの他のRA基で選択的に置換されている、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項６】
Rが存在せず；
R1、R3およびR4が、独立的に、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C3アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され、iii、iv、v、vi、およびviiの各々は非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている、請求項5記載の化合物または塩。
【請求項７】
Rが存在せず；
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々は式IにおけるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置においてRAで置換されており、2個までの他のRA基で選択的に置換されており；
RCおよびRDは同一でも異なっていてもよいが、これは各々独立的に、1〜8個の炭素原子を有する、直鎖、分岐鎖または環式アルキル基から選択され、該アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を含んでもよい、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項８】
R1、R3、およびR4が、独立的に、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C3アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され、
ここでのiii、iv、v、vi、およびviiの各々は非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている、請求項7記載の化合物または塩。
【請求項９】
Rが存在せず；
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々は式IにおけるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6）アルキル、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C6アルキル）アミノから選択された置換基で置換され、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6）アルキル、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C6アルキル）アミノから独立的に選択された2個までの他の置換基で選択的に置換されており；
R1、R3、およびR4が、独立的に、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C3アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され、
iii、iv、v、vi、およびviiの各々は、非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項１０】
R2が-XRcであり；
Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C（＝O）-、-NH-、-NRD-、-C（＝O）NH-、-C（＝O）NRD-、-NHC（＝O）-、-NRDC（＝O）-からなる群より選択され、
RCおよびRDが同一または異なり、各々独立的に、水素、ならびに、
1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から選択され、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、ならびにモノ-およびジ（C1〜C6アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されてもよい、請求項9記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-NH-、およびNRD-からなる群より選択され；
RCおよびRDが同一または異なり、各々独立的に、水素、ならびに、1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から選択される、請求項10記載の化合物または塩。
【請求項１２】
式IIの、請求項3記載の化合物または塩：
2004531570.tif 000087
式中、
RXおよびRYが同一または異なり、独立的に以下のものから選択される：
a）水素、
b）-（C＝O）C1〜C8アルキル；および
c）1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であり、その1〜8個の炭素原子はそれぞれ、以下のものから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい：
i）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、ならびに
ii）飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族であり、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、3〜7員環の炭素環基またはヘテロ環基であり、該3〜7員ヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素である。
【請求項１３】
RXおよびRYが同一または異なり、独立的に以下のものから選択される：
a）水素、
b）-（C＝O）C1〜C8アルキル、および
c）1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であり、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく、
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々はRAでモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されており、ただし、式IIに示されるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において置換されており、
Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C（＝O）-、-C（＝O）O-、-NH-、-NRD-、-C（＝O）NH-、-C（＝O）NRD-、-NHC（＝O）-、および-NRDC（＝O）-からなる群より選択され；
YおよびZが各々独立的に、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、3〜7員環の炭素環基もしくはヘテロ環基から選択され、該3〜7員ヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素であり；
RCおよびRDが同一または異なり、各々独立的に、
水素、および
1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から選択され、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、-NHC（＝O）（C1〜C6アルキル）、-N（C1〜C6アルキル）C（＝O）（C1〜C6アルキル）、およびZから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい、請求項12記載の化合物または塩。
【請求項１４】
R1、R3、およびR4が、独立的に、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C4アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され、
ここでのiii、iv、v、vi、およびviiの各々は非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている、請求項12記載の化合物または塩。
【請求項１５】
RXがa）水素であるか、または
b）直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、それらの基の各々は1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含み、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく、
RYが、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、それらの基の各々は1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含み、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく、
Arが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6）アルキル、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C6アルキル）アミノから各々独立的に選択された置換基でモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換された、フェニルまたはピリジルであり；
R1、R3、およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項13記載の化合物または塩。
【請求項１６】
RXが、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、または（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキルであり；
RYが、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、または（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキルであり；
Arが、ハロゲン、ハロ（C1〜C2）アルキル、ハロ（C1〜C2）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C2アルキル）アミノから各々独立的に選択された置換基でモノ-、ジ-、またはトリ-置換されている、フェニルまたはピリジルであり；
R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され；
R3が、水素、ハロゲン、またはメチルである、請求項15記載の化合物または塩。
【請求項１７】
式IIIの、請求項12記載の化合物または塩：
2004531570.tif 000088
式中、
AがCHまたはNであり；
R5、R6、およびR7が、独立的に、
i）水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、またはモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノ、または
ii）C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであって、その各々は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基で置換されていてもよい、3〜7員炭素環基またはヘテロ環基でさらに置換されており；
R5およびR7の少なくとも1つは水素ではない。
【請求項１８】
RXがa）水素、または
b）1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく；
RYが、それぞれ1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく；
RYが、1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく；
R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され、そのC1〜C6アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1〜3個の置換基により置換されており、
R3が、水素、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり；
R5、R6、およびR7が、独立的に、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノから選択される、請求項17記載の化合物または塩。
【請求項１９】
式IVの、請求項3記載の化合物または塩：
2004531570.tif 000089
式中、
RXおよびRYが接続して、N、OおよびSから選択された0または1個の他のヘテロ原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該飽和5〜7員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、およびメトキシから独立的に選択された1〜4個の基で選択的に置換されている。
【請求項２０】
式Vの、請求項12記載の化合物または塩：
2004531570.tif 000090
式中、
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々はRAでモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されており、ただし、式Vに示されるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において置換されており；
R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、C1〜C6アルキル、ならびにモノ-およびジ-（C1〜C4アルキル）アミノからなる群より選択され；
R9が、1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から選択され、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【請求項２１】
式VIの、請求項20記載の化合物または塩：
2004531570.tif 000091
式中、
AがCHまたはNであり；
R5、R6、およびR7が、独立的に、
i）水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、またはモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノ、または
ii）C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであって、その各々は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基で置換されていてもよい、3〜7員炭素環基またはヘテロ環基でさらに置換されており、
R5およびR7の少なくとも1つは水素ではない。
【請求項２２】
式VIIの、請求項20記載の化合物または塩：
2004531570.tif 000092
式中、
AがCHまたはNであり；
qが1〜4の整数であり；
Gが、水素、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノ、または、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノおよび-S（O）n（アルキル）から独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい3〜7員炭素環基またはヘテロ環基であり、ここでの該3〜7員ヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素であり、nが0、1、または2であり；
JおよびKが、独立的に、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノから選択される。
【請求項２３】
式VIIIの、請求項3記載の化合物または塩：
2004531570.tif 000093
式中、
RXが、1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であり、その1〜8個の炭素原子の各々は
i）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、
ii）飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、3〜7員環の炭素環基またはヘテロ環基であって、該3〜7員環ヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素である、
から独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【請求項２４】
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々はRAでモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されており、ただし、式VIIIに示されるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において置換されており、
Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C（＝O）-、-C（＝O）O-、-NH-、-NRD-、-C（＝O）NH-、-C（＝O）NRD-、-NHC（＝O）-、および-NRDC（＝O）-からなる群より選択され；
YおよびZが、各々独立的に、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、-O（C1〜C4アルキル）、および-NH（C1〜C4アルキル）、-N（C1〜C4アルキル）（C1〜C4アルキル）から独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、3〜7員炭素環基またはヘテロ環基から選択され、ここでの該3〜7員へテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素であり；
RCおよびRDは同一または異なり、各々独立的に、
水素、および
1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基であって、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、-NHC（＝O）（C1〜C6アルキル）、-N（C1〜C6アルキル）C（＝O）（C1〜C6アルキル）、およびZから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい、から選択される、
請求項23記載の化合物または塩。
【請求項２５】
R1、R3、およびR4が、独立的に、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C4アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され、
ここでのiii、iv、v、vi、およびviiの各々は、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている、
請求項23記載の化合物または塩。
【請求項２６】
RXが、1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であり、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく；
Arが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6）アルキル、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C6アルキル）アミノから各々独立的に選択された置換基でモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されたフェニルまたはピリジルであり；
R1、R3、およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択される、
請求項24記載の化合物または塩。
【請求項２７】
RXが、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、または（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル基であり；
Arが、ハロゲン、ハロ（C1〜C2）アルキル、ハロ（C1〜C2）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C2アルキル）アミノから各々独立的に選択された置換基でモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換された、フェニルまたはピリジルであり；
R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され；
R3が、水素、ハロゲン、またはメチルである、
請求項26記載の化合物または塩。
【請求項２８】
式IXの、請求項23記載の化合物または塩：
2004531570.tif 000094
式中、
AがCHまたはNであり；
R5、R6、およびR7が、独立的に、
i）水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、またはモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノ、または
ii）C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであって、その各々は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基で置換されていてもよい、3〜7員炭素環基もしくはヘテロ環基でさらに置換されており、ここでの該3〜7員ヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素であり；
R5およびR7の少なくとも1つは水素ではない。
【請求項２９】
RXが、1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく；
R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され、そのC1〜C6アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1〜3個の置換基により置換されており、
R3が、水素、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり；
R5、R6、およびR7が、独立的に、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノから選択される、
請求項28記載の化合物または塩。
【請求項３０】
標準的なインビトロのCRF受容体結合アッセイにおいて、1μM以下のCRF受容体に対するIC50値を示す、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項３１】
標準的なインビトロのCRF受容体結合アッセイにおいて、100nM以下のCRF受容体に対するIC50値を示す、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項３２】
標準的なインビトロのCRF受容体結合アッセイにおいて、10nM以下のCRF受容体に対するIC50値を示す、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項３３】
処置の必要な患者に、治療有効量の請求項3記載の化合物または塩を投与する段階を含む、不安、うつ病、またはストレスを処置する方法。
【請求項３４】
処置の必要な患者に、治療有効量の請求項3記載の化合物または塩を投与する段階を含む、過敏性大腸症候群またはクローン病を処置する方法。
【請求項３５】
薬学的に許容される担体および請求項3記載の化合物もしくは塩を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
注射用液体、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、または経皮パッチとして製剤化される、請求項35記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
容器中に請求項35記載の薬学的組成物を含み：
不安に罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書、または
ストレスに罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書、または
うつ病に罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書
の少なくとも1つを含む指示書をさらに含む、パッケージ。
【請求項３８】
容器中に請求項35記載の薬学的組成物を含み、過敏性大腸症候群に罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書またはクローン病に罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書の少なくとも1つをさらに含む、パッケージ。
【請求項３９】
以下の段階を含む、第一の生物学的試料におけるCRF1受容体を検出する方法：
該第一の生物学的試料を調製する段階；
該第一の試料にマッチする第二の生物学的試料を調製する段階；
測定した時間間隔中、該第一の試料を、最初に測定したモル濃度の請求項3記載の標識化合物を含む溶液と接触させてインキュベートする段階であって、該接触をCRF1受容体への化合物の結合が可能となるセットの条件下でCRFを添加せずに実施し、該インキュベーション後に該第一の試料を洗浄し；
該測定した時間間隔中、第二の試料を、該第一の測定したモル濃度の標識化合物を含み、第一のモル濃度より過剰な第二のモル濃度の非標識CRFをさらに含む溶液と接触させてインキュベートする段階であって、該接触およびインキュベーションを該セットの条件下で実施し、該インキュベーション後に該第二の試料を洗浄し；
第一の生物学的試料の該洗浄後に、該第一の試料に残っている第一の量の標識を測定する段階；
第二の生物学的試料の該洗浄後に、該第二の試料に残っている第二の量の標識を測定する段階；ならびに
第一の量を第二の量と比較する段階；
該比較により該第一の量が該第二の量より多い場合には、CRF1受容体が試料中に存在する。
【請求項４０】
以下の段階を含む、生物学的試料中のCRF1受容体の有無を実証する方法：
a）生物学的試料を、請求項3記載の標識化合物と、標識化合物のCRF1受容体への結合が可能な条件下で接触させる段階；
b）非結合標識化合物を結合標識化合物から分離する段階；および
c）生物学的試料中の標識化合物を検出し、それから試料中のCRF1受容体の有無を決定する段階。
【請求項４１】
標識化合物をオートラジオグラフィーを使用して検出する、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
CRFおよび請求項3記載の化合物もしくは塩を含む溶液を、CRF受容体を発現している細胞と接触させる段階を含み、ここでの該化合物もしくは塩は、インビトロにおいてCRFのIMR32細胞への結合を阻害するのに十分な濃度で溶液に存在している、CRFのCRF1受容体への結合を阻害する方法。
【請求項４３】
CRF受容体を発現している細胞が動物においてインビボで接触している神経細胞であり、溶液が該動物の体液である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
動物がヒト患者である、請求項42記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
発明の分野
本発明は、5-置換-2-アリールピリジン化合物に関する。このような化合物は、高い選択性および／または高い親和性でCRF1受容体（コルチコトロピン放出因子1受容体）に結合する。好ましい化合物は、該化合物が結合する受容体の活性を遮断、阻害、活性化、または別様に変調する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物に関し、また、大うつ病、不安に関連した疾患、外傷後ストレス疾患、核上性麻痺、および摂食障害を含む精神医学的疾患および神経学的疾病の処置における、ならびに、精神病理学的障害およびストレスに関連した、免疫、循環器もしくは心臓に関連した疾病、過敏性大腸症候群、および結腸過敏症の処置における、このような化合物の使用に関する。さらに、本発明は、細胞および組織におけるCRF1受容体の位置決定のためのプローブとして、このような化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
コルチコトロピン放出因子（CRF）である41アミノ酸ペプチドは、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（POMC）由来ぺプチド分泌の主な生理学的レギュレーターである。下垂体におけるその内分泌の役割に加えて、CRFの免疫組織化学的位置決定により、ホルモンは中枢神経系において広域な視床下部外分布を示し、脳における神経伝達物質または神経修飾物質作用に一致した広範な自律神経作用、電気生理学的作用、および行動的作用を生じることが実証された。CRFは、免疫系の応答を、生理学的、心理学的、および免疫学的ストレッサーに統合する上で重要な役割を果たすという所見もある。
【０００３】
CRFは、CRF1受容体およびCRF2受容体を含む、特異的細胞表面受容体に結合して、そのシグナル伝達活性を変調することにより作用する。これらの受容体は中枢神経系（CNS）、特に脳の特定の領域に、高濃度で見られる。CRF1受容体はまたCNSの外にも見られる。
【０００４】
臨床データにより、CRFは、うつ病、不安に関連した疾患、および摂食障害を含む、精神医学的疾患および神経学的疾病に役割を果たすという所見が提供されている。CRFが中枢神経系のCRFニューロンの機能不全に関連しているために、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、および筋萎縮性側索硬化の病因および病態生理におけるCRFの役割も推論されている。
【０００５】
情動障害または大うつ病においては、薬物を投与していない個体の脳脊髄液（CSF）中のCRFの濃度が、有意に増加している。さらに、CRF受容体の密度が、自殺者の前頭皮質において有意に減少しており、これはCRFの過剰分泌と一致している。さらに、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）のCRF（静脈内投与）への応答鈍麻がうつ病患者で観察されている。ラットおよび非ヒト霊長類における前臨床試験によって、CRFの過剰分泌がヒトうつ病に見られる症状に関与しているかもしれないという仮定がさらに支持される。三環系抗うつ薬はCRFレベルを変化させて、脳中のCRF受容体の数を変調できるという予備所見もある。
【０００６】
従来の抗不安薬および抗うつ薬がその治療作用を奏効する作用機序および作用部位は依然として完全には解明されていない。しかし、これらの疾患に観察されるCRF過剰分泌の抑制に関与していると仮定されている。
【０００７】
CRFは、不安に関連した疾患の病因に関与している。CRFは、動物における不安発生作用を生じ、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とCRFとの間の相互作用が、多くの挙動不安モデルにおいて実証されている。多くの挙動パラダイムにおける推定CRF受容体アンタゴニストのα-へリックスヒツジCRF（9〜41）を使用した予備試験により、アンタゴニストがベンゾジアゼピンに質的に類似した「抗不安薬に似た」作用を生じることが実証される。神経化学的試験、内分泌試験、および受容体結合試験の全てにより、CRFとベンゾジアゼピン抗不安薬の間の相互作用が実証され、これらの疾患にCRFが関与しているさらなる所見が提供されている。クロルジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験および音響驚愕試験の両方において、CRFの「不安発生」作用を減弱する。ベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストのRo l5-1788は、オペラント葛藤試験において挙動活性のみがないが、これは用量依存的にCRFの作用を逆転し、一方、ベンゾジアゼピンの逆アゴニストであるFG7142はCRFの作用を増強した。
【０００８】
CRF活性はまた、ある心臓血管もしくは心臓に関連した、消化管の、変性の、皮膚の、および免疫学的な疾病ならびに疾患、例えば高血圧、頻脈、およびうっ血性心不全、脳卒中、アクネ、ならびに骨粗鬆症の病気発生に、また、早産、心理社会性小人症、ストレスにより誘発される発熱、潰瘍、下痢、術後腸閉塞、および結腸過敏症、例えば精神病理的障害およびストレスに関連した結腸過敏症に関与している。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、式I（下記に示す）の新規化合物を提供する。本発明はまた、式Iの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物も含む。このような5-置換-2-アリールピリジンは、細胞表面受容体、好ましくはG共役タンパク質受容体、特にCRF受容体、最も好ましくはCRF1受容体に結合する。式Iの好ましい化合物は、CRF1受容体に高い親和性を示す、すなわち、それらはCRF受容体以外の受容体に、1μM未満、好ましくは100nM未満、最も好ましくは10nM未満の親和性定数で結合するか、その活性を活性化するか、阻害するか、または別様に変調する。さらに、好ましい式Iの化合物はまた、CRF1受容体に対して高い選択性も示す。
【００１０】
本発明はさらに、ある疾病または疾患に罹患している患者に、該疾病または疾患の徴候または症状を低減するのに有効な量の式Iの化合物を投与することにより、このような患者を処置する方法を含む。これらの疾病および疾患には、CNS疾患、特に情動障害、不安、ストレス、うつ病、および摂食障害が含まれ、また、ある消化障害、特に過敏性大腸症候群およびクローン病も含まれる。これらの疾病または疾患にはさらに、心臓血管もしくは心臓に関連した、消化管の、変性の、皮膚の、および免疫学的な疾病ならびに疾患、例えば高血圧、頻脈、およびうっ血性心不全、脳卒中、アクネ、ならびに骨粗鬆症、また、早産、心理社会性小人症、ストレスにより誘発される発熱、潰瘍、下痢、術後腸閉塞、および結腸過敏症が含まれる。このような疾病または疾患に罹患している患者は、ヒト、または家庭用コンパニオンアニマル（ペット）もしくは家畜動物などの他の動物（好ましくは哺乳動物）であり得る。
【００１１】
さらに別の側面によると、本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供し、該組成物は、前記疾患の処置に有用である。本発明はさらに、これらのいずれかの疾患に罹患している患者を、有効量の式Iの化合物または組成物で処置する方法を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、細胞および組織における受容体の位置決定のためのプローブとして、および、試験化合物の受容体結合特徴を決定するために使用する標準物質および試薬として、式Iの標識化合物（特に本発明の放射標識化合物）を使用することに関する。
【００１３】
このように、第一の側面において、本発明は、式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
2004531570.tif 000002
【００１４】
Arが、フェニル、1-ナフチル、または2-ナフチルであり、その各々がモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されているか、あるいは、Arが、モノ-、ジ-、もしくはトリ-置換へテロアリールであり、該ヘテロアリールの環数は1〜3であり、各環は5〜7員環であり、該環の少なくとも1つにおいて1〜約3個のヘテロ原子を有している。
【００１５】
Rが、酸素であるか、または存在しない。
【００１６】
R2が、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、選択的に置換されたアルキルチオ、選択的に置換されたアルキルスルフィニル、選択的に置換されたアルキルスルホニル、選択的に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキシアミド、選択的に置換されたアリールもしくは選択的に置換されたヘテロアリールであり、該ヘテロアリールの環数は1〜3であり、各環は5〜7員環であり、該環の少なくとも1つにおいて1〜約3個のヘテロ原子を有している。
【００１７】
R1、R3、およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、ニトロ、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたモノ-もしくはジ-アルキルアミノ、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換された（シクロアルキル）アルキル、選択的に置換された（シクロアルキル）オキシ、選択的に置換された（シクロアルキル）アルコキシ、選択的に置換されたアルキルチオ、選択的に置換されたアルキルスルフィニル、選択的に置換されたアルキルスルホニル、および選択的に置換されたモノ-もしくはジアルキルカルボキシアミドから選択される。
【００１８】
式IのR1、R2、R3、およびR4の全てが、非置換アルキルであるわけではなく、R1、R3、およびR4の全てが水素であるわけではない。
【００１９】
発明の詳細な説明
化学的な説明および専門用語
本発明を詳述する前に、本明細書に使用する特定の用語の定義を提供することは有益であろう。本発明の化合物は、一般に、標準的な命名法を使用して記載されている。ある化合物は、変数を含む一般式を使用して本明細書に記載している。特記しない限り、このような式中の各変数は、他の変数とは独立して定義される。
【００２０】
ある状況において、式Iの化合物は、1つ以上の不斉要素、例えば不斉中心、不斉軸など、例えば不斉炭素原子を含み得、該化合物は異なる立体異性体形で存在できる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形であり得る。2つ以上の不斉要素を有する化合物では、これらの化合物はさらにジアステレオマー混合物であり得る。不斉中心を有する化合物では、全ての光学異性体およびその混合物が包含されると理解すべきである。さらに、炭素-炭素二重結合を有する化合物はZ-形およびE-形で存在し得、全ての異性形の化合物が本発明に含まれる。化合物が種々の互変異性体形で存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のいずれか1つに限定されず、むしろ全ての互変異性体形が含まれる。これらの状況において、単一のエナンチオマー、すなわち光学活性形は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下における結晶化、または例えばキラルHPLCカラムを使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法により実施することができる。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物に存在する元素の全ての同位体を含むものとする。同位体には、原子番号は同じであるが質量数は異なる原子が含まれる。一般的な例としては、これに限定されることはないが、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体には11C、13C、および14Cが含まれる。
【００２２】
任意の変数が化合物の任意の構成成分または式中に1より多く存在する場合、各存在についてのその定義は、あらゆる他の存在についてのその定義に対して独立している。従って、例えば、ある基が0〜2個のR＊で置換されていることが示されている場合、該基は選択的に2個までのR＊基で置換され得、各存在についてのR＊は、独立的に、R＊の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００２３】
本明細書に使用したような「置換」なる語は、指定した原子上のいずれか1つ以上の水素が、指定した群からの選択肢で置換されることを意味し、ただし、指定した原子の通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物が得られる場合に限られる。置換基がオキソ（すなわち＝O）である場合、原子上の2つの水素が置換される。芳香族部分がオキソ基により置換される場合、芳香族環は、対応する部分的に不飽和な環により置換される。例えば、オキソにより置換されているピリジル基はジヒドロピリドンである。
【００２４】
上記のように、式Iおよび式IA（下記）の種々の置換基が「選択的に置換」される。「選択的に置換」なる語は、そのような基が、非置換であっても、または、利用可能な位置のいずれか1つ以上において、典型的には1、2、3、または4個の位置において、本明細書に開示したような1つ以上の適切な基により置換されていてもよいことを意味する。
【００２５】
Ar、R1、R2、R3、およびR4などの置換基がさらに置換されている場合、それらは、1つ以上の利用可能な位置において、典型的には1〜3または4個の位置において、本明細書に開示したような1つ以上の適切な基により置換されていてもよい。「置換」Arまたは他の基上に存在し得る適切な基には、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えばC1〜C6アルカノイル基、例えばアシルまたはその他）；カルボキシアミド；アルキル基（1〜約8個の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含む）；アルケニル基およびアルキニル基（1つ以上の不飽和結合および2〜約8、好ましくは2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する基を含む）；1つ以上の酸素結合および1〜約8、好ましくは1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えばフェノキシ；1つ以上のチオエーテル結合を有し、1〜約8個の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するものを含むアルキルチオ基；1つ以上のスルフィニル結合および1〜約8個の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルフィニル基；1つ以上のスルホニル結合および1〜約8個の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルホニル基；1つ以上のN原子および1〜約8個、好ましくは1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する基を含むアミノアルキル基；6以上の炭素および1つ以上の環を有するアリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、またはその他、各環は、置換または非置換芳香族である）；1〜3個の別個または縮合した環および6〜約18個の環炭素原子を有するアリールアルキルであって、ベンジルが好ましいアリールアルキル基である；1〜3個の別個または縮合した環および6〜約18個の環炭素原子を有するアリールアルコキシであって、O-ベンジルが好ましいアリールアルコキシ基である；または、環あたり3〜約8員環であり、1つ以上のN、OまたはS原子を有する1〜3個の別個または縮合した環を有する飽和、不飽和、もしくは芳香族ヘテロ環基、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが含まれる。このようなヘテロ環基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびアミノでさらに置換されていてもよい。
【００２６】
置換基および／または変数の組合せは、このような組合せにより安定な化合物または有用な合成中間体が得られる場合にのみ許容可能である。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離およびその後の効果的な治療剤への製剤化に耐えるほど十分に強固である化合物を意味するものである。
【００２７】
2つの文字または符号の間にはないダッシュ（「-」）を使用して、置換基の付着点を示す。例えば、-CONH2は炭素原子を通して付着している。
【００２８】
本明細書に使用したような「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。従って、本明細書に使用したようなC1〜C6アルキルなる語には、1〜6個の炭素原子からなるアルキル基が含まれる。C0〜Cnアルキルが、本明細書において別の基と共に使用される場合、例えばアリールC0〜C4アルキルの場合、指定した基、この場合アリールは、1つの共有結合により直接結合しているか、または、特定数の炭素原子、この場合1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖により付着している。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、およびs-ペンチルが含まれるがこれに限定されない。好ましいアルキル基は、C1〜C8アルキル基およびC1〜C6アルキル基である。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、および3-ペンチルである。「カルボヒドリル」は、飽和または不飽和であり、特定数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖炭化水素基の両方を含むものとする。
【００２９】
「アルケニル」は、エテニルおよびプロペニルなどの、鎖に沿った任意の安定な点に存在し得る、1つ以上の不飽和炭素-炭素結合を含む、直鎖または分岐鎖立体配置の炭化水素鎖を含むものとする。
【００３０】
「アルキニル」は、エチニルおよびプロピニルなどの、鎖に沿った任意の安定な点に存在し得る、1つ以上の三重炭素-炭素結合を含む、直鎖または分岐鎖立体配置の炭化水素鎖を含むものとする。
【００３１】
「アルコキシ」は、指定した数の炭素原子が酸素の架橋を通して付着している、前記に定義したようなアルキル基を示す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、2-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、n-ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、および3-メチルペントキシが含まれるがこれに限定されない。
【００３２】
本明細書に使用したような「モノ-もしくはジ-アルキルアミノ」なる語には、二級または三級アルキルアミノ基が含まれ、ここでのアルキル基は、前記に定義した通りであり、指定した数の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の付着点は、窒素上である。モノ-およびジ-アルキルアミノ基の例には、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル-プロピル-アミノが含まれる。
【００３３】
本明細書に使用したような「アルキルスルフィニル」なる語には、1つ以上のスルホキシド（SO）連結基および典型的には1〜約8個の炭素原子、より典型的には1〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。
【００３４】
本明細書に使用したような「アルキルスルホニル」なる語には、1つ以上のスルホニル（SO2）結合基および典型的には1〜約8個の炭素原子、より典型的には1〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。
【００３５】
本明細書に使用したような「アルキルチオ」なる語には、1つ以上のチオエーテル結合および好ましくは1〜約8個の炭素原子、より典型的には1〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。
【００３６】
本明細書に使用したような「アリール」なる語は、芳香族環に炭素のみを含む芳香族基を示す。このような芳香族基は、炭素もしくは非炭素原子または基でさらに置換され得る。典型的なアリール基は、1〜3個の別個の環、縮合環、または吊り下がった（pendant）環、および6〜約18個の環原子を含み、環員としてヘテロ原子は含んでいない。特に好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む）、およびビフェニルが含まれる。「アリール」なる語の定義は、変数「Ar」のそれとは同一ではない。
【００３７】
本明細書に使用したような「炭素環基」は、任意の安定な3〜7員単環基を意味するものであり、これは、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る。本明細書のいずれかの場所に例示したものの他に、このような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロへキセニル、およびフェニルが含まれるがこれに限定されない。
【００３８】
「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子、通常3〜約8個の環炭素原子を有する、飽和炭化水素環基を含むものとする。好ましいシクロアルキル基は、3〜7個の環炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、および架橋またはかご状の飽和環基、例えばノルボルナンまたはアダマンタンなどが含まれる。
【００３９】
「（シクロアルキル）アルキル」なる語において、シクロアルキルおよびアルキルは前記に定義した通りであり、付着点はアルキル基上である。この語には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘキシルメチルが包含されるがこれに限定されない。同様に、「（シクロアルキル）アルコキシ」なる語において、シクロアルキルおよびアルコキシは、前記に定義した通りであり、付着点はアルコキシ基の酸素である。「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素架橋を通して付着した、前記に定義したようなシクロアルキル基を示す。
【００４０】
「シクロアルケニル」は、特定数の炭素原子、通常3〜約8個の環炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、炭化水素環基を含むものとする。好ましいシクロアルキル基は、3〜7個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル基およびシクロヘキセニル基が含まれる。
【００４１】
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子で置換された、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、およびペンタ-フルオロエチルが含まれるがこれに限定されない。
【００４２】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を通して付着した前記に定義したようなハロアルキル基を示す。
【００４３】
本明細書に使用したような「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４４】
本明細書に使用したような「ヘテロアリール」なる語は、N、O、およびSから選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、少なくとも1つの芳香族環を含む、安定な5〜7員単環式もしくは二環式または7〜10員二環式ヘテロ環を示すものとする。ヘテロアリール基のS原子およびO原子の合計数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないと理解する。ヘテロ環中のS原子およびO原子の合計数が、1、2、または3以下、より典型的には1または2以下であることが好ましい。芳香族ヘテロ環中のS原子およびO原子の合計数は1以下であることが特に好ましい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、および5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンが含まれる。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、N、O、およびSから選択された1〜約3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、飽和環式基を示すために使用する。ヘテロシクロアルキル基は、3〜約8個の環原子、より典型的には5〜7個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびピロリジニル基が含まれる。
【００４６】
本明細書に使用したような「ヘテロ環基」なる語は、N、O、またはSから選択された少なくとも1つの原子を有する3〜7員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族単環基を含むものとする。残りの環原子は炭素である。窒素および硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されていてもよい。ヘテロ環は、安定な構造となるように、任意のヘテロ原子および炭素原子においてその吊り下がった基に付着し得る。本明細書に記載したヘテロ環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中の窒素原子は選択的に4級化されていてもよい。ヘテロ環基中のヘテロ原子の合計数が4以下であり、ヘテロ環基中のS原子およびO原子の合計数が2以下であり、より好ましくは1以下であることが好ましい。
【００４７】
好ましいヘテロ環基には、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびイミダゾリルが含まれるがこれに限定されない。
【００４８】
本明細書に使用したような「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその無毒性の酸性または塩基性塩を形成することにより修飾されている、開示化合物の誘導体を意味し、さらに、このような化合物およびこのような塩の薬学的に許容される溶媒和物を意味する。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが含まれるがこれに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された、親化合物の慣用的な無毒性塩および4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、慣用的な無毒性酸性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られた塩；および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル(esylic)酸、ベシル(besylic)酸、ジベシル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、HOOC-（CH2）n-COOH（nは0〜4である）などの有機酸から調製された塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形を、化学量論量の適切な塩基（水酸化、炭酸、または重炭酸Na、Ca、Mg、もしくはK、またはその他）と反応させることにより、あるいは、これらの化合物の遊離塩基形を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。このような反応は、典型的には、水中でまたは有機溶媒中で、またはそれら2つの混合物中で実施する。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が実行可能である場合には好ましい。他の適切な塩のリストは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、PA州イーストン、p. 1418（1985）に見出し得る。
【００４９】
「プロドラッグ」は、哺乳動物被験体に投与した場合に、例えばプロドラッグの代謝プロセス時に、式Iの化合物となる任意の化合物を含むものとする。プロドラッグの例には、式Iの化合物中の官能基（例えばアルコール基またはアミン基）のアセテート、ホルメート、およびベンゾエートならびにその他の誘導体が含まれるがこれに限定されない。
【００５０】
本発明の化合物の「治療有効量」なる語は、ヒトまたは非ヒト患者に投与した場合に、症状の寛解などの治療利点をもたらすのに有効な量、例えば、CRFの病気発生レベルの作用に拮抗するのに、または、ストレス疾患、情動障害、不安、またはうつ病の症状の処置に有効な量を意味する。
【００５１】
CRF1受容体リガンド
本発明は、一部、前記に示した一般式Iを有する小分子（ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ）がCRF1受容体のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストとして作用するという発見に基づく。
【００５２】
前記に示した式Iの化合物および薬学的に許容される塩の他に、本発明は、R1、R3、およびR4が、式Iで前記に示した意味を有する、特定の式Iの化合物を提供する。
【００５３】
この態様において、Arが、ナフチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、またはチオフェニルであり、その各々がモノ-、ジ-、またはトリ-置換されている。
【００５４】
Rが存在しない。
【００５５】
R2が、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、選択的に置換されたアルキルチオ、選択的に置換されたアルキルスルフィニル、選択的に置換されたアルキルスルホニル、または選択的に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキシアミドであるか、あるいは、R2は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、およびチオフェニルからなる群より選択され、その各々は選択的にモノ-、ジ-、またはトリ-置換されている。
【００５６】
本発明はまた、R1、R3、およびR4が式Iで前記に示した意味を有する、式Iの化合物および薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
本発明のこの態様において、Arが、フェニルまたはピリジルであり、その各々は、式IにおけるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において置換されており、4つまでの他の置換基で選択的に置換されており；
Rが存在しない。
【００５８】
R2が、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルコキシ、および選択的に置換されたモノもしくはジ-アルキルアミノから選択される。
【００５９】
本発明はまた、Ar、R、R1、R2、R3、およびR4が以下の定義を有する、式Iの化合物および薬学的に許容される塩を含む。
【００６０】
この態様において、Arが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、およびチオフェニルからなる群より選択され、その各々が5つまでのRA基で置換されている。
【００６１】
Rが酸素であるか、または存在しない。
【００６２】
R1、R3、およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1〜C6カルボヒドリル1、C1〜C6カルボヒドリル1-O-、モノ-もしくはジ-C1〜C6カルボヒドリル1アミノ、C3〜C7シクロアルキル2（C0〜C4カルボヒドリル1）、C3〜C7シクロアルケニル2（C0〜C4カルボヒドリル1）、C3〜C7シクロアルキル2（C0〜C4カルボヒドリル1）-O-、C3〜C7シクロアルケニル2（C0〜C4カルボヒドリル1）-O-、ハロC1〜C6カルボヒドリル1、ハロC1〜C6カルボヒドリル1-O-、および-S（O）n（C1〜C6カルボヒドリル1）から選択され、各カルボヒドリル1は、独立的に、直鎖または分岐鎖であり、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合もしくは三重結合を含み、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基で置換されており、各C3〜C7シクロアルキル2およびC3〜C7シクロアルケニル2は、選択的に、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基により置換されている。
【００６３】
R2が、-XRcおよびYからなる群より選択される。
【００６４】
Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C（＝O）-、-C（＝O）O-、-S（O）n-、-NH-、-NRD-、-C（＝O）NH-、-C（＝O）NRD-、-S（O）nNH-、-S（O）nNRD-、-OC（＝S）S-、-NHC（＝O）-、-NRDC（＝O）-、-NHS（O）n-、および-NRDS（O）nからなる群より選択され；nは0、1、または2である。
【００６５】
YおよびZが、各々独立的に、3〜7員環の炭素環基またはヘテロ環基から選択され、これは飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、および-S（O）n（アルキル）から独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、該3〜7員環のヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素である。
【００６６】
RAが、各々独立的に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6）アルキル、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のRBで置換されたC1〜C6アルキル、0〜2個のRBで置換されたC2〜C6アルケニル、0〜2個のRBで置換されたC2〜C6アルキニル、0〜2個のRBで置換されたC3〜C7シクロアルキル、0〜2個のRBで置換された（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、0〜2個のRBで置換されたC1〜C6アルコキシ、0〜2個のRBで置換された-NH（C1〜C6アルキル）、-N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）（ここでの各々のC1〜C6アルキルは独立的に0〜2個のRB、-XRC、およびYで置換されている）から選択される。
【００６７】
RBが、各々独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、-S（O）n（アルキル）、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、-CO（C1〜C4アルキル）、-CONH（C1〜C4アルキル）、-CON（C1〜C4アルキル）（C1〜C4アルキル）、-XRC、およびYから選択される。
【００６８】
RCおよびRDが同一または異なり、各々独立的に、水素、ならびに、1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1つ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から選択され、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、-NHC（＝O）（C1〜C6アルキル）、-N（C1〜C6アルキル）C（＝O）（C1〜C6アルキル）、-NHS（O）n（C1〜C6アルキル）、-S（O）n（C1〜C6アルキル）、-S（O）nNH（C1〜C6アルキル）、-S（O）nN（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）、およびZから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよく；nが、各々独立的に、0、1、および2から選択され；
R1、R2、R3、およびR4の全てが非置換アルキルであるわけではなく、R1、R3、およびR4の全てが水素であるわけではない。
【００６９】
このような化合物は、式IAの化合物と称する。
【００７０】
ある態様において、本発明は、Rが存在せず、Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々は式IにおけるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置においてRAにより置換されており、2つまでの他のRA基で選択的に置換されている、式IAの化合物および薬学的に許容される塩を含む。
【００７１】
本態様の好ましい化合物には、Rが存在せず、
R1、R3およびR4が、独立的に、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C3アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され、iii、iv、v、vi、およびviiの各々は非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている、化合物が含まれる。
【００７２】
本発明にはまた、Rが存在しない式IAの特定の化合物および薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７３】
本態様において、Arが、フェニルまたはピリジルであり、その各々は、式IにおけるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置においてRAにより置換されており、2つまでの他のRA基で選択的に置換されており；
RCおよびRDが同一または異なり得、各々独立的に、1〜8個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖、または環式アルキル基から選択され、該アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を含み得る。
【００７４】
このクラスの好ましい化合物には、R1、R3およびR4が、独立的に、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C3アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され、iii、iv、v、vi、およびviiの各々は非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている化合物が含まれる。
【００７５】
本発明はまた、Rが存在しない式IAの化合物および薬学的に許容される塩にも関する。
【００７６】
本発明のこの態様において、Arが、フェニルまたはピリジルであり、その各々は、式IにおけるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6）アルキル、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C6）アルキル）アミノから選択された置換基で置換され、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6）アルキル、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C6アルキル）アミノから独立的に選択された2個までの他の置換基で選択的に置換されている。
【００７７】
R1、R3、およびR4が、独立的に、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C3アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され、iii、iv、v、vi、およびviiの各々は、非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている。
【００７８】
このクラスの好ましい化合物は、R2が-XRcであり、Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C（＝O）-、-NH-、-NRD-、-C（＝O）NH-、-C（＝O）NRD-、-NHC（＝O）-、-NRDC（＝O）-からなる群より選択されるものである。
【００７９】
RCおよびRDが同一または異なり、各々独立的に、水素、ならびに、1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から選択され、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、ならびにモノ-およびジ（C1〜C6アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換され得ることも好ましい。
【００８０】
より好ましくは、Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-NH-、および-NRD-からなる群より選択される。RCおよびRDが同一または異なり、各々独立的に、水素、ならびに、1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から選択される。
【００８１】
本発明の特定の側面は、式IIまたはその薬学的に許容される塩に関する。
2004531570.tif 000003
【００８２】
Ar、R1、R3、およびR4が、前記の式IAの化合物に示した定義を有する。
【００８３】
RXおよびRYが同一または異なり、独立的に以下のものから選択される：
a）水素、
b）-（C＝O）C1〜C8アルキル；および、c）1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、その1〜8個の炭素原子の各々は、
i）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、ならびに
ii）飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、3〜7員環の炭素環基もしくはヘテロ環基であって、該3〜7員ヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素である、
から独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【００８４】
式IIの好ましい化合物は、R1、R3およびR4が、独立的に、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C4アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され、iii、iv、v、vi、およびviiの各々は非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている。
【００８５】
本発明の他の態様には、式IIの化合物および薬学的に許容される塩が含まれ、ここでのR1、R3、およびR4は、式IAに示した定義を有する。
【００８６】
本発明のこの態様において、RXおよびRYが同一または異なり、独立的に以下のものから選択される：a）水素、b）-（C＝O）C1〜C8アルキル、およびc）1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖または分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【００８７】
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々はRA（式IAの化合物に示した定義を有する）でモノ-、ジ-、またはトリ-置換されており、ただし、式IIに示したArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において置換されている。
【００８８】
Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C（＝O）-、-C（＝O）O-、-NH-、-NRD-、-C（＝O）NH-、-C（＝O）NRD-、-NHC（＝O）-、および-NRDC（＝O）-からなる群より選択される。
【００８９】
YおよびZが、各々独立的に、3〜7員環の炭素環基またはヘテロ環基から選択され、これは飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、該3〜7員環のヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素であり；RCおよびRDが同一または異なり、各々独立的に、水素、ならびに、1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から選択され、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、-NHC（＝O）（C1〜C6アルキル）、-N（C1〜C6アルキル）C（＝O）（C1〜C6アルキル）、およびZから独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００９０】
このクラスの好ましい化合物は、RXがa）水素であるか、またはb）直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、該基の各々は1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含み、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい、化合物である。
【００９１】
RYが、好ましくは、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、該基の各々は1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含み、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【００９２】
Arが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6アルキル）、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C6アルキル）アミノから各々独立的に選択された置換基でモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換された、フェニルまたはピリジルである。
【００９３】
R1、R3、およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００９４】
このクラスの特に好ましい化合物は、RXが、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、または（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキルであり；RYが、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、または（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキルであるものである。
【００９５】
Arが、ハロゲン、ハロ（C1〜C2）アルキル、ハロ（C1〜C2）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C2アルキル）アミノから各々独立的に選択された置換基でモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換された、フェニルまたはピリジルである。
【００９６】
R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され；R3が、水素、ハロゲン、またはメチルである。
【００９７】
式IIの化合物および塩におけるR1の他の好ましい意味としては、メチル、メトキシ、エチル、およびエトキシが含まれる。
【００９８】
式IIの化合物における好ましいRXRYN-の組合せには、プロピル-アミノ基、ジプロピル-アミノ基、プロピル-シクロプロピルメチル-アミノ基、プロピル-イソプロピル-アミノ基、プロピル-（3-メチルブチル）-アミノ基、プロピル-ベンジル-アミノ基、プロピル-（3-ピリジルメチル）-アミノ基、プロピル-エチル-アミノ基、およびプロピル-ブチル-アミノ基が含まれる。RXが水素であり、RYがシクロプロピルメチルまたは炭素原子数が3〜6の分岐アルキル基である、RXRYN-の組合せが特に好ましい。
【００９９】
式IIの化合物については、R3が水素またはクロロであることも好ましい。
【０１００】
R4の好ましい意味としては、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびハロゲンが含まれる。メチル、エチル、およびブロモが特に好ましい。
【０１０１】
本発明のさらなる態様には、式IIIの化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
2004531570.tif 000004
【０１０２】
RX、RY、R1、R3、およびR4が、前記の式IIの化合物に示した定義を有する。
【０１０３】
AがCHまたはNである。
【０１０４】
R5、R6、およびR7が、独立的に、
i）水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、またはモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノ、またはii）C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシであって、その各々は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい3〜7員炭素環基もしくはヘテロ環基でさらに置換されている。
【０１０５】
R5およびR7の少なくとも1つは水素ではない。
【０１０６】
本発明の態様は、RXがa）水素、またはb）1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい、式IIIの化合物に関する。
【０１０７】
RYが、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であって、各々は1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含み、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【０１０８】
本発明のこの態様において、R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され、そのC1〜6アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1〜3個の置換基により置換されている。
【０１０９】
R3が、水素、ハロゲン、メチル、またはメトキシである。
【０１１０】
R5、R6、およびR7が、独立的に、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノから選択される。
【０１１１】
さらに、本発明は、式IVの化合物および薬学的に許容される塩を含む。
2004531570.tif 000005
【０１１２】
Ar、R1、R3、およびR4が、前記の式IAに示した定義を有する。RXおよびRYが接続して、N、OおよびSから選択された0または1個の追加のヘテロ原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該飽和5〜7員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、およびメトキシから独立的に選択された1〜4個の基で選択的に置換されている。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、式Vの化合物および薬学的に許容される塩を含む。
2004531570.tif 000006
【０１１４】
RXおよびRYが式IIに示した定義を有する。
【０１１５】
式Vの化合物におけるArがフェニルまたはピリジルであり、その各々はRA（式IAに示した定義を有する）でモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されており、ただし、式Vに示されるArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において置換されている。
【０１１６】
R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、C1〜C6アルキル、およびモノ-およびジ-（C1〜C4アルキル）アミノからなる群より選択される。
【０１１７】
R9が、1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から選択され、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【０１１８】
本発明に含まれる式Vの化合物の特定のサブセットは、式VIにより記載される。
2004531570.tif 000007
【０１１９】
式VIにより記載される本発明の態様において、変数RXおよびRYが式IIに示した定義を有し、R1、R4、およびR9が式Vに示した定義を有する。
【０１２０】
AがCHまたはNである。
【０１２１】
本発明のこの態様において、R5、R6、およびR7が、独立的に、i）水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、またはモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノ、またはii）C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであって、その各々は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、3〜7員炭素環基またはヘテロ環基でさらに置換されている。
【０１２２】
この態様において、R5およびR7の少なくとも1つは水素ではない。
【０１２３】
本発明に含まれる式Vの化合物の別のサブセットは、式VIIにより記載される。
2004531570.tif 000008
【０１２４】
本発明のこの態様において、RXおよびRYが式IIに示した定義を有し、R1、R3、およびR4が、式Vの化合物に示した定義を有する。
【０１２５】
AがCHまたはNであり、qが1〜4の整数である。
【０１２６】
Gが、水素、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノ、あるいは、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノおよび-S（O）n（アルキル）から独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい3〜7員炭素環基またはヘテロ環基であり、該3〜7員ヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素であり、nは0、1、または2である。
【０１２７】
JおよびKが、独立的に、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノから選択される。
【０１２８】
本発明はさらに、式VIIIの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
2004531570.tif 000009
【０１２９】
本発明のこの態様において、変数であるAr、R1、R3、およびR4は、式IAに示した定義を有する。
【０１３０】
RXが、1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であり、その1〜8個の炭素原子の各々は、i）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、ii）飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、3〜7員環の炭素環基もしくはヘテロ環基であって、該3〜7員環ヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素である、
から独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【０１３１】
式VIIIの好ましい化合物および塩は、
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々はRA（式IAの化合物に示した定義を有する）でモノ-、ジ-、またはトリ-置換されており、ただし、式VIIIに示したArの付着点に対してオルトである少なくとも1つの位置において置換されている。
【０１３２】
Xが、各々独立的に、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C（＝O）-、-C（＝O）O-、-NH-、-NRD-、-C（＝O）NH-、-C（＝O）NRD-、-NHC（＝O）-、および-NRDC（＝O）-からなる群より選択される。
【０１３３】
YおよびZが、各々独立的に、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、-O（C1〜C4アルキル）、および-NH（C1〜C4アルキル）、-N（C1〜C4アルキル）（C1〜C4アルキル）から独立的に選択された1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、3〜7員炭素環基またはヘテロ環基から選択され、該3〜7員へテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素であり；
RCおよびRDは同一または異なり、各々独立的に、水素、ならびに、1〜8個の炭素原子を有し、0もしくは1もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から選択され、その1〜8個の炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノ、-NHC（＝O）（C1〜C6アルキル）、-N（C1〜C6アルキル）C（＝O）（C1〜C6アルキル）、およびZから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【０１３４】
式IAの化合物および塩におけるR1、R3、およびR4の好ましい意味としては、i）水素、ii）ハロゲン、iii）C1〜C4アルキル、iv）C1〜C3アルコキシ、v）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、vi）（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、vii）モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、viii）C1〜C3ハロアルキル、およびix）C1〜C3ハロアルコキシが含まれ、ここでのiii、iv、v、vi、およびviiの各々は非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1〜3個の基により置換されている。
【０１３５】
本発明には、式VIIIの好ましい化合物および塩も含まれ、式中
RXが、1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であり、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよい。
【０１３６】
Arが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（C1〜C6アルキル）、ハロ（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C6アルキル）アミノから各々独立的に選択された置換基でモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換された、フェニルまたはピリジルである。
【０１３７】
R1、R3、およびR4は、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルキル、（C3〜C7シクロアルキル）C0〜C3アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択される。
【０１３８】
このクラスの特に好ましい化合物には、以下のものが含まれる：
【０１３９】
RXが、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、または（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C4アルキル基である。
【０１４０】
Arが、ハロゲン、ハロ（C1〜C2）アルキル、ハロ（C1〜C2）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C2アルキル）アミノから各々独立的に選択された置換基でモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換された、フェニルまたはピリジルである。
【０１４１】
R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、モノ-もしくはジ-（C1〜C3アルキル）アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され；R3が、水素、ハロゲン、またはメチルである。
【０１４２】
さらに別の態様において、本発明は、式IXにより記載される、式VIIIの化合物のサブセットを含む。
2004531570.tif 000010
【０１４３】
この態様において、RXが式VIIIに示した定義を有し、R1、R3およびR4が式IAに示した定義を有する。
【０１４４】
AがCHまたはNである。
【０１４５】
R5、R6、およびR7が、独立的に、i）水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、またはモノ-もしくはジ（C1〜C4アルキル）アミノ、またはii）C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであって、その各々は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、これはさらに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4アルキル）アミノから独立的に選択された1つ以上の置換基で置換されていてもよい、3〜7員炭素環基またはヘテロ環基でさらに置換されており、該3〜7員ヘテロ環基は、N、O、およびSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子（群）を含み、残りの環員は炭素である。R5およびR7の少なくとも1つは水素ではない。
【０１４６】
式IXの好ましい化合物および塩には、
RXが、1〜8個の炭素原子を有し、0以上の二重結合または三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、または（シクロアルキル）アルキル基であり、その1〜8個の炭素原子の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1つ以上の置換基（群）でさらに置換されていてもよいものが含まれる。
【０１４７】
R1およびR4が、独立的に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され、そのC1〜C6アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4）アルキルアミノから独立的に選択された1〜3個の置換基により置換されている。
【０１４８】
R3が、水素、ハロゲン、メチル、またはメトキシである。
【０１４９】
R5、R6、およびR7が、独立的に、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（C1〜C4）アルキル、ハロ（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C4アルコキシ）C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ（C1〜C4）アルキルアミノから選択される。
【０１５０】
式IXの化合物および塩におけるR1の他の好ましい意味としては、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ならびにモノ-およびジ（C1〜C2アルキル）アミノが含まれる。式IXの化合物および塩におけるR1の特に好ましい意味としては、メチル、エチル、メチルアミノ、メチル-エチル-アミノ、メトキシ、およびクロロである。
【０１５１】
式IXにおける好ましいRX基には、3〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、特に1-エチル-プロピルが含まれる。
【０１５２】
式IXの化合物ではまた、R3が水素またはクロロであることが好ましい。
【０１５３】
R4の好ましい意味としては、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびハロゲンが含まれる。メチル、エチル、およびブロモが特に好ましい。
【０１５４】
別の好ましい態様において、本発明は、R1がメチルアミノであり、RXが-エチル-プロピルであり、R3が水素またはメチルであり、R4がメチル、エチルまたはブロモであり、AがCHであり、R5およびR6が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、およびトリフルオロメトキシから選択され、R7が水素またはメチルである、式IXの化合物が含まれる。
【０１５５】
前記の式I〜IXの化合物および塩に加えて、本発明は、式Xの化合物および薬学的に許容される塩を提供する。
2004531570.tif 000011
【０１５６】
Aは、式X-a、式X-b、または式X-cのテトラヒドロピリジル基またはピペリジニル基である。
2004531570.tif 000012
2004531570.tif 000013
2004531570.tif 000014
【０１５７】
式X-aにより示される基におけるB基による置換の位置は、4位または5位であり、式X-bにより示される基におけるG-（CH2）n-基による置換の位置は4位または5位であり、式X-cにより示される基におけるG-C（Ro）＝基による置換の位置は3位または4位である。
【０１５８】
式X-aにおいて、Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、またはチオフェニルを表し、その各々は、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立的に選択された3個までの置換基により置換されている。
【０１５９】
Dが、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから独立的に選択された0〜3個の基を示す。
【０１６０】
式X-bにおいて、nが0〜5の整数である。
【０１６１】
式X-cにおけるRoが、水素、アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルを示す。
【０１６２】
Gが、i）シアノ、ii）式-CONR11R12で示される基、ここでのR11およびR12は、独立的に、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、およびフェニルから選択されるか、または、R11およびR12は、それらが付着している窒素原子と共に、下記式
2004531570.tif 000015
（式中、Eは、CH2、NH、N-アルキル、N-シクロアルキル、N-アルキル（シクロアルキル）、O、またはSを示す）で示される5〜8員飽和ヘテロ環基を形成している、または、iii）式-CO2R13で示される基、ここでのR13は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルコキシアルキル（シクロアルキルオキシ）アルキル、またはフェニルを表す、を示す。
【０１６３】
式Xにおける変数Ar、R1、R3、およびR4が、式IAに示した定義を有する。
【０１６４】
式I、式IA、およびその亜式の化合物（例えば、式II、式III、式VIII、および式IXの化合物を含む）における、Ar基の好ましい置換基は、クロロ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、1-エチル-プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、およびイソプロピルアミノである。特に好ましいAr基には、2,4-ジメトキシフェニル、2-メトキシ-4-エチルフェニル、2-メチル-4-メトキシフェニル、2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、2-メトキシ-4-イソプロポキシフェニル、2-クロロ-4-イソプロポキシフェニル、2-メトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル、2-メトキシ-4-イソプロピルフェニル、2-ジフルオロメトキシ-4-メトキシフェニル、2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2-メトキシ-4-エトキシフェニル、2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシ-4-メトキシフェニル、2-メチル-4-イソプロピル-3-ピリジル、2-メトキシ-4-イソプロピル-3-ピリジル、2-メトキシ-4-イソプロポキシ-3-ピリジル、2-メトキシ-4-ジメチルアミノ-3-ピリジル、4-イソプロピル-6-メトキシ-3-ピリジル、4-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-ピリジル、4-イソプロピル-6-メトキシ-2-ピリジル、2-エチル-4-イソプロピル-メトキシ-3-ピリジル、2-メチル-4-イソプロピルアミノ-5-メトキシ-3-ピリジル、2-ヒドロキシメチル-4-イソプロピル-3-ピリジル、2-エトキシ-4-イソプロピル-3-ピリジル、2,4,6-トリメチル-5-（4-メチル-オキサゾール-2-イル）-3-ピリジル、2-エチル-4-イソプロピル-3-ピリジル、および2-エチル-4-イソプロピルアミノフェニルが含まれるがこれに限定されない。
【０１６５】
他の好ましいAr基は、本明細書に提供した「Arマトリックス」と題した表に示す。
【０１６６】
式Iの好ましい化合物は、標準的なインビトロCRF受容体結合アッセイにおいて、1μM以下のIC50値を示す。より好ましい化合物は、標準的なインビトロCRF受容体結合アッセイにおいて、100nM以下のIC50値を示す。式Iの特に好ましい化合物は、標準的なインビトロCRF受容体結合アッセイにおいて、10nM以下のIC50値を示す。標準的なインビトロCRF1受容体結合アッセイを、下記の実施例11に開示する。
【０１６７】
本発明は、さらに、式I、式IA、その任意の特定の態様（例えば式II〜式X）の化合物、または本明細書に具体的に開示した式Iの任意の化合物の調製に有用な中間体を提供する。本発明の化合物の合成に有用な中間体は、下記のスキーム1〜3に記載し、さらに実施例1〜7に説明する。例えば、本発明により提供される有用な中間体には、式Iのピリジンコアへのカップリングに有用な、アリール金属化合物およびアリールボロン酸が含まれる。このような中間体の具体例には、例えば、4-メトキシ-2-メチルベンゼンボロン酸、2-メトキシ-6-イソプロピル-3-ピリジルボロン酸（ステップ3、実施例4）、および4-トリフルオロメトキシ-2-メトキシ-フェニルボロン酸（ステップ6、実施例5を参照されたい）が含まれる。
【０１６８】
本発明はまた、式I、式IA、その任意の特定の態様（例えば式II〜式X）の化合物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ、または本明細書に具体的に開示した式Iの任意の化合物を、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。本発明により提供される組成物に使用するのに適した薬学的に許容される担体は不活性であり得るか、または、活性化合物のバイオアベイラビリティーまたは安定性を変調し得る。代表的な担体には、例えば、アルブミン、ポリリジン、ポリアミドアミン、ペプチド、タンパク質、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、脂質、セラミド、およびビオチンなどの分子、固相支持材料、例えばビーズおよび微粒子（例えばポリアセテート、ポリグリコレート、ポリ（ラクチド-コ-グリコライド）、ポリアクリレート、デンプン、セルロース、またはデキストランを含む）が含まれる。薬学的組成物は、例えば注射用液体、エアゾール、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル剤、シロップ、または経皮パッチなどの種々の形で調製し得る。
【０１６９】
本発明はまた、直前に記載したような薬学的組成物を容器中に含み、不安に罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書、またはストレスに罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書、またはうつ病に罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書、または過敏性大腸症候群に罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書、またはクローン病に罹患した患者を処置するための組成物の使用説明書を含む、パッケージを提供する。
【０１７０】
本発明により提供されるCRF結合化合物およびその標識誘導体もまた、他の化合物（例えば可能性ある薬学的薬剤）のCRF受容体への結合能を決定するうえでの標準物質および試薬として有用である。
【０１７１】
本発明は、生物学的試料（例えば組織切片またはホモジネート）中のCRF受容体（好ましくはCRF1受容体）の存在を実証する方法を提供し、該方法は、生物学的試料を、式Iの標識化合物と、標識化合物のCRF受容体への結合の可能な条件下で接触させ、生物学的試料中の標識化合物を検出する段階を含む。非結合標識化合物は、好ましくは、試料中の結合標識化合物を検出する前に、生物学的試料から少なくとも部分的に除去する。
【０１７２】
検出のために、化合物を、例えば、蛍光、同位体、または放射標識で標識し得る。式I〜Xの放射標識および同位体標識化合物（これも本発明に含まれる）は、式I〜Xに列挙した化合物と同一であり、1つ以上の原子が、該原子の最も豊富な同位体とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されている。本発明のこの側面に従って式Iの化合物に取り込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。式Iのこのような放射標識化合物の調製は、下記実施例12に記載している。標識化合物は、放射標識されている場合、例えばオートラジオグラフィーにより、別の様式で同位体標識されている場合、例えばNMRにより検出し得る。式IのCRFアンタゴニスト化合物の標識誘導体はまた、ポジトロン放出断層撮影（PET）画像法用のまたは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（SPECT）用の放射性トレーサーとしても有用である。
【０１７３】
本発明はまた、CRFのCRF受容体への結合を阻害する方法に関し、該方法は、式Iの化合物を含む溶液を、CRF受容体（例えば、好ましくはCRF1受容体）を発現している少なくとも1つの細胞（例えば神経細胞）と接触させる段階を含み、該化合物は、インビトロでCRFのCRF受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する。この方法は、インビボで動物（例えば、好ましくはヒト患者）においてCRFのCRF受容体への結合を阻害する段階を含む。動物に、インビトロにおいてCRFのCRF受容体への結合を阻害するのに少なくとも十分な濃度であって、動物の関連体液（例えば、血液、血漿、血清、CSF、間質液）中の濃度となる式Iの化合物の量を投与する。
【０１７４】
本発明はまた、CRF受容体のCRFによる刺激活性を変化（すなわち増加または減少）する方法に関し、該方法は、式Iの化合物を含む溶液を、CRF受容体（例えば、好ましくはCRF1受容体）を発現している少なくとも1つの細胞（例えば神経細胞）と接触させる段階を含み、該化合物は、インビトロにおいてCRF受容体を発現している細胞（好ましくは天然CRF受容体発現細胞に見られるものより高いレベルで該受容体を発現している細胞）においてCRF受容体のCRF刺激シグナル伝達活性を変化させるのに十分な濃度で溶液中に存在する。この方法は、インビボで動物（例えば、好ましくはヒト患者）においてCRF受容体のCRFによる刺激活性を変化させる段階を含む。動物に、インビトロにおいてCRF受容体のCRFによる刺激活性を変化させるのに少なくとも十分な濃度であって、動物の関連体液（例えば、血液、血漿、血清、CSF、間質液）中の濃度の化合物となるような量の式Iの化合物を投与する。
【０１７５】
1つの態様において、このような方法は、患者（例えば、患者の体液中）におけるCRFの過剰濃度に関連した生理的疾患の処置に有用である。CRFのCRF受容体への結合を阻害またはCRF受容体のCRFによる刺激活性を変化させるのに十分であろう化合物の量は、CRF受容体結合アッセイにより（実施例11を参照されたい）、またはCRF受容体機能アッセイのEC50から容易に決定し得る。インビトロでの結合を決定するのに使用し得るCRF受容体は、種々の起源において、例えば、CRF受容体を自己的に発現する細胞、例えばIMR32細胞、または細胞に含まれる外来性CRF受容体をコードするポリヌクレオチドの発現の結果CRF受容体を発現している細胞において見出される。
【０１７６】
処置法
式Iの化合物は、情動障害、不安疾患、ストレス疾患、摂食障害、消化器疾患、および薬物耽溺を含む、種々の容態の処置に有用である。
【０１７７】
情動障害には、全種類のうつ病、双極性障害、循環気質、および情緒異常が含まれる。
【０１７８】
不安疾患には、全般的な不安疾患、パニック、恐怖症、および強迫性障害が含まれる。
【０１７９】
ストレスには、例えば、外傷後ストレス疾患、出血性ストレス、ストレスにより誘発される精神病性エピソード、心理社会性小人症、ストレス性頭痛、ストレスにより誘発される免疫系疾患、例えばストレスにより誘発される発熱、およびストレス関連睡眠障害が含まれる。
【０１８０】
摂食障害には、神経性食欲不振、神経性過食症、および肥満が含まれる。
【０１８１】
消化器疾患には、過敏性大腸症候群およびクローン病が含まれるがこれに限定されない。
【０１８２】
CRF受容体のモジュレーターはまた、種々の神経疾患（核上性麻痺、エイズ関連痴呆、脳血管性痴呆を含む）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病など）、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性神経損傷、筋萎縮性側索硬化症、疼痛知覚の疾患、例えば線維筋痛および癲癇の処置に有用であり得る。
【０１８３】
さらに、式Iの化合物は、多くの消化器性容態、心臓血管性容態、ホルモン性容態、自己免疫容態および免疫容態の処置においてCRF受容体のモジュレーターとして有用である。このような容態には、潰瘍、結腸痙攣、下痢、術後腸閉塞、および精神病理学的撹乱もしくはストレスに関連した結腸過敏症、高血圧、頻脈、うっ血性心不全、不妊症、甲状腺機能正常な病的症候群、関節リウマチおよび変形性関節症により影響を受ける炎症容態、疼痛、喘息、乾癬、ならびにアレルギーが含まれる。
【０１８４】
式Iの化合物はまた、異常CRFレベルに関連した動物疾患の処置におけるCRF1受容体のモジュレーターとしても有用である。これらの容態には、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱（shipping fever）、ウマ発作性細動、およびニワトリにおける拘束（confinement）により誘発される機能不全、ヒツジシアリング（sheering）ストレス、またはイヌにおけるヒト-動物相互作用に関連したストレス、心理社会性小人症、および低血糖症が含まれる。
【０１８５】
式Iの化合物を投与し得る典型的な被験体は、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトである。獣医学的適用としては、多種多様な被験体、例えば、家畜、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなど；家禽、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥など；および家庭用動物、特にペット、例えばイヌおよびネコが適切であろう。診断的または研究的適用では、多種多様の哺乳動物が適切な被験体であり、これには、げっ歯類（例えばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、およびブタ、例えば近交ブタなどが含まれる。さらに、インビトロでの診断的および研究的適用などのインビトロの適用では、前記被験体の体液および細胞試料、例えば、哺乳動物、特に霊長類、例えばヒトの血液、尿、もしくは組織試料、または獣医学的適用について記載した動物の血液、尿、もしくは組織試料が使用に適しているだろう。
【０１８６】
薬学的調製物
一般式Iの化合物は、経口、局所、非経口、吸入もしくはスプレーにより、または直腸に、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含む単位投与製剤で投与し得る。本明細書に使用したような非経口なる語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内注射、または注入技術が含まれる。さらに、一般式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤を提供する。一般式Iの1つ以上の化合物が、1つ以上の無毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤、ならびに所望であれば他の活性成分と組み合わされて存在し得る。一般式Iの化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であり得る。
【０１８７】
経口使用する目的の組成物は、薬学的組成物の製造において当技術分野において既知の任意の方法に従って調製し得、このような組成物は、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択された1つ以上の薬剤を含み、薬学的に優れた味の良い調製物を提供し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングしなくても、または、消化管における崩壊および吸収を遅延させる既知の技術によりコーティングして、より長時間におよぶ持続した作用を提供してもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用し得る。
【０１８８】
経口使用するための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として提示しても、あるいは、活性成分が、水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提示してもよい。
【０１８９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、あるいはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、あるいは、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール置換物、あるいは、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られた部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン置換物であり得る。水性懸濁液はまた、1つ以上の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1つ以上の着色剤、1つ以上の芳香剤、および1つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含み得る。
【０１９０】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油に、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含み得る。前記に示したような甘味剤および芳香剤を加えて、味の良い経口用調製物を提供し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存し得る。
【０１９１】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤および顆粒剤においては、活性成分は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および1つ以上の保存剤と混合している。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに前記したものにより例示される。他の賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤および着色剤も存在し得る。
【０１９２】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油滴型乳剤の形であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトールから得られたエステルもしくは部分エステル、無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤はまた、甘味剤および芳香剤も含み得る。
【０１９３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化し得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、または芳香剤もしくは着色剤を含み得る。薬学的組成物は、無菌注射水性または油性懸濁液の形であり得る。この懸濁液は、前記した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化し得る。無菌注射調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール溶液であり得る。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、慣用的に、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む任意の非刺激性の不揮発性油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射液の調製に用途が見出される。
【０１９４】
一般式Iの化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤形で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸における温度では液体であり、それ故、直腸中で融解して薬物を放出する、適切な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる。このような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１９５】
一般式Iの化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与し得る。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解できる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などの補助剤をビヒクルに溶解できる。
【０１９６】
1日あたり体重1kgあたり約0.1mg〜約140mgの用量レベルが、前記に示した容態の処置に有用である（1日あたり患者1人あたり約0.5mg〜約7g）。担体材料と合わせて単位投与形を作成し得る活性成分の量は、処置する宿主および具体的な投与形態に応じて変化する。単位投与形は、一般に、約1mg〜約500mgの活性成分を含む。
【０１９７】
投与頻度も、使用する化合物および処置する具体的な疾病に応じて変化しうる。しかし、大半のCNS疾患の処置では、1日4回以下の投与方式が好ましい。ストレスおよびうつ病の処置では、1日1または2回の投与方式が特に好ましい。
【０１９８】
しかし、任意の特定の患者における具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、および排泄速度、薬物併用、および療法を受けている具体的な疾病の重度を含む、種々の因子に依存することは理解されるであろう。
【０１９９】
式Iの好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有する。このような特性には、経口バイオアベイラビリティー、最適な分布容積、低毒性、血清タンパク質への結合が少ないこと、ならびに望ましいインビトロおよびインビボにおける半減期が含まれるがこれに限定されない。CNS疾患の処置に使用される化合物の血液脳関門の透過は必要であるが、末梢疾患の処置に使用する化合物の脳中レベルは低いことが好ましいことが多い。
【０２００】
アッセイを使用して、これらの望ましい薬理特性を予測し得る。バイオアベイラビリティーの予測に使用するアッセイには、Caco-2細胞単層を含む、ヒト間質細胞単層間の輸送が含まれる。培養した肝細胞に対する毒性を使用して、化合物の毒性を予測し得る。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を静脈内投与した実験動物における化合物の脳中レベルから予測し得る。
【０２０１】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測し得る。このようなアッセイは、Oravcovaら（Journal of Chromatography B (1996) 第677号、p．1〜27）による総説に記載されている。
【０２０２】
化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。インビトロでの化合物の半減期は、KuhnzおよびGieschen（Drug Metabolism and Disposition、(1998) 第26号、p．1120〜1127）により記載のミクロソーム半減期のアッセイから予測し得る。
【０２０３】
前記に考察したように、式Iの好ましいアリールピリジンは、標準的なインビトロCRF受容体結合アッセイ、特に、以下の実施例11に明記したようなアッセイにおいて活性を示す。「標準的なインビトロの受容体結合アッセイ」への本明細書における言及は、以下の実施例11に定義したようなプロトコールを意味するものである。式Iの一般的に好ましいアリールピリジンは、以下の実施例11により例示したように定義された標準的なインビトロCRF受容体結合アッセイにおいて、約1μM以下のIC50、さらにより好ましくは約100nM以下のIC50、さらにより好ましくは約10nM以下もしくはさらには1nM以下のIC50を有する。
【０２０４】
実施例
5-置換-2-アリールピリジンの調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で既知の合成法または当業者により認められたその変法と共に下記の方法を使用して、合成できる。好ましい方法には、下記の方法が含まれるがこれに限定されない。下記に引用した各参考文献は、アリールピリジン化合物の合成に関するその教示について参照として本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の好ましい調製法には、スキームI〜スキームVに記載のものが含まれるがこれに限定されない。当業者は、出発原料は変更してもよく、本発明により包含される化合物を製造するために追加のステップを使用してもよいことを認識しているだろう。下記の略称を本明細書に使用する：
2004531570.tif 000016
【０２０５】
2004531570.tif 000017
【０２０６】
2,5-ジハロピリジンの選択的金属触媒クロスカップリングにより、5-ハロ-2-アリールピリジン1が得られる。所望の3-アルコキシ-6-アリールピリジン2は、5-ハロ-2-アリールピリジンをアルコキシドと共に加熱することにより得られる。3-アルコキシ-6-アリールピリジン2は、室温でm-CPBA中でN-オキシドに変換される。その後、中間体である2-ハロ-3-アルコキシ-6-アリールピリジン4が、POCl3中で加熱することにより、N-オキシド3から得られる。2-ハロピリジンの変換により、化合物、例えば求核置換により2,3-ジアルコキシ-6-アリールピリジン5が、クロスカップリングにより2-アルキル-3-アルコキシ-6-アリールピリジン6が、アミノ化により2-アミノ-3-アルコキシ-6-アリールピリジンが得られる。
【０２０７】
2004531570.tif 000018
【０２０８】
3-アルコキシピリジンはまた、スキームIIに示した方法により、3-ピリジノールのアルキル化により合成される。2-アミノピリジン8から出発して、5位をニトロ化し、その後、ヒドロキシ脱ジアゾ化（hydroxy dediazatization）すると2-ピリジノール9が得られ、これをさらに2-クロロピリジン10に変換する。得られたクロライドのクロスカップリングにより、適切な6-アリールピリジン12が得られ、これを水素化により5-アミノピリジン13に還元する。ヒドロキシ脱ジアゾ化により、所望の3-ピリジノール14が得られる。14のアルキル化により、標的の3-アルコキシ-6-アリールピリジン化合物16が得られる。
【０２０９】
2004531570.tif 000019
【０２１０】
アリールピリジンはまた、スキームIIIに示したようなピリジン環の構築により合成し得る。マロン酸をアミンと縮合するとジヒドロキシピリジン19が得られ、これは容易に2,4-ジクロロピリジン20に変換される。選択的クロスカップリングを実施すると2-アリール-4-クロロピリジン21が得られる。R3を簡単な置換により導入すると22が得られ、これをその後、加水分解すると酸である23が得られる。クルチウス転位、その後アニリンを保護すると、アリールピリジン24が得られる。アミドをアルキル化し、その後脱保護および還元的アルキル化を行うと、標的化合物27が得られる。
【０２１１】
2004531570.tif 000020
【０２１２】
または、2-アミノ-3-アルコキシ-6-アリールピリジンは、スキームIVに示したように2-ハロ-3-ピリジノールから合成される。2-ハロ-3-ピリジノール28のヨウ素化により、2-ハロ-6-ヨード-3-ピリジノールが得られ、これは容易にアルキル化されて、対応する3-アルコキシピリジンが得られる。2-ハロと6-ヨードの間の化学選択性を注意深く適用することにより、アミノ化をピリジンの2位で排他的に起こし、2-アミノ-3-アルコキシ-6-ヨードピリジン31が得られる。さらなるハロゲン化により、5-ハロ置換ピリジン32を生じる。金属触媒クロスカップリングにより、アリール置換基が、ピリジンの6位に位置選択的に導入される。別のクロスカップリングのステップを実施することにより、標的化合物34が得られる。
【０２１３】
2004531570.tif 000021
【０２１４】
さらに、スキームVに示したように、3-ハロ-5-ピリジノールから出発して、2,5-ジアルキル-3-アルコキシ-6-アリールピリジンが、6ステップで合成される。ピリジノール35のアルキル化により3-ハロ-5-アルコキシピリジン36が得られ、これは金属触媒クロスカップリングを受けると3-アルコキシ-5-アルキルピリジン37が得られる。ピリジン環の2位のハロゲン化により、2-ハロ-3-アルコキシ-5-アルキルピリンが得られる。得られた2-ハロ-3-アルコキシ-5-アルキルピリン38のクロスカップリングにより、2,3,5-トリ置換ピリジン39が得られる。39のハロゲン化、その後金属触媒クロスカップリングにより、標的ピリジン誘導体41が得られる。
【０２１５】
本発明の化合物の調製はさらに以下の実施例により説明されるが、本発明の範囲を制限したり、本明細書に記載の具体的な手順および化合物に限定するものではない。
【０２１６】
市販の試薬は、さらに精製することなく使用される。室温または周囲温度は20〜25℃を意味する。真空での濃縮は、回転エバポレーターの使用を意味する。TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味する。シリカゲルは、カラムクロマトグラフィーによる反応生成物の精製に使用する。プロトン核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルデータは、特記しない限り、CDCl3中で300または400MHzで得られ、ppmで報告する。マススペクトルデータは、CIまたはAPCI法により得られる。
【０２１７】
実施例1  3-メチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-2-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-6-エチル-ピリジンおよび3-メチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-2-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-6-メチルアミノ-ピリジンの調製
【０２１８】
2004531570.tif 000022
【０２１９】
ステップ1．5-ブロモ-2-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル）-3-メチルピリジン（42）
Pd（PPh3）4（1.15g、0.996mmol）を、2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン（10g、39.85mmol）のトルエン（100ml）溶液に加え、その後、2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（9.6g、39.85mmol）およびNa2CO3（1M、50ml、50mmol）を加える。得られた混合物を一晩加熱還流し、その後、室温まで冷却する。トルエン層を分離する。水層をEtOAcで抽出する。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中6％EtOAcで溶出）により精製すると、無色油状物として生成物が得られる。
2004531570.tif 000023
【０２２０】
ステップ2．5-（1-エチルプロポキシ）-2-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル）-3-メチルピリジン（43）
化合物42（3.62g、10mmol）を、3-ペントキシドナトリウムのNMP（1M、30ml、30mmol）溶液に加える。得られた混合物を120℃で2.5時間加熱し、その後、室温まで冷却し、ヘキサン中50％EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、クロマトグラフィー（ヘキサン中6％EtOAcで溶出）で精製すると、無色油状物として生成物が得られる。
2004531570.tif 000024
【０２２１】
ステップ3．5-(1-エチルプロポキシ)-2-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-メチルピリジン-1-オキシド (44)
M-CPBA（314mg、77％、1.4mmol）を、化合物43（410mg、1.11mmol）のCH2Cl2（5ml）溶液に加える。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、その後乾燥するまで蒸発させる。残渣をEtOAcに溶かし、Na2CO3（1M）、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（EtOAcで溶出）により精製すると、白色の結晶固体として生成物が得られる。
2004531570.tif 000025
【０２２２】
ステップ4．2-クロロ-3-（1-エチルプロポキシ）-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル）-5-メチルピリジン（45）の調製
化合物44（340mg、0.88mmol）のPOCl3（0.4ml）溶液を、65℃で1時間攪拌し、その後室温まで冷却し、氷（10g）上に注ぐ。得られた溶液をNa2CO3で中和し、ヘキサン中50％EtOAcで抽出する。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、クロマトグラフィー（ヘキサン中6％EtOAcで溶出）により精製すると、白色の結晶固体として生成物が得られる。
2004531570.tif 000026
【０２２３】
ステップ5．2-メトキシ-3-（1-エチルプロポキシ）-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル）-5-（メチルピリジン）（46）
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（25w/w％、0.5ml）を、化合物45（50mg、0.124mmol）のNMP（0.5ml）溶液に加える。得られた混合物を100℃まで一晩加熱し、その後室温まで冷却し、ヘキサン中50％EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中6％EtOAcで溶出）により精製すると、無色油状物として生成物が得られる。
2004531570.tif 000027
【０２２４】
ステップ6．2-エチル-3-（1-エチルプロポキシ）-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル）-5-メチルピリジン（47）
Pd（PPh3）4（12mg、0.01mmol）を、化合物45（41mg、0.1mmol）のトルエン（0.6ml）溶液に加え、その後、エチルボロン酸（73mg、1mmol）およびNa2CO3（1M、0.2ml、0.2mmol）を加える。得られた混合物を一晩加熱還流し、その後、室温まで冷却する。トルエン層を分離する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中6％EtOAcで溶出）により精製すると、白色の結晶固体として生成物が得られる。
2004531570.tif 000028
【０２２５】
ステップ7．［3-（1-エチルプロポキシ）-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル）-5-メチルピリジン-2-イル］-メチルアミン（48）
Pd2dba3（4mg）を、化合物45（70mg、0.173mmol）のトルエン（1ml）溶液に加え、その後、P（t-Bu）3（1.4mg）、メチルアミン（2MのTHF溶液、0.17ml、0.347mmol）、およびt-BuOK（1MのTHF溶液、0.26ml、0.26mmol）を加える。得られた混合物に封をし、55℃で一晩加熱し、その後、室温まで冷却する。反応混合物をヘキサン中30％EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中6％EtOAcで溶出）により精製すると、明黄色の固体として生成物48が得られる。
2004531570.tif 000029
【０２２６】
実施例2．3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-2-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-6-メチル-ピリジンの調製
【０２２７】
2004531570.tif 000030
【０２２８】
NaNO2（2.1g）の水（3.8ml）溶液を、30℃で3時間かけて滴下しながら、濃硫酸（7.6ml）、または濃硝酸、および水（5.7ml）に溶かした化合物49（4.2g）を含む混合物に加える。その後、混合物を80℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、水（約20ml）で希釈し、ろ過すると、淡黄色の固体の50が得られる。MS、181（M-H）。
【０２２９】
POCl3（3.8ml）とPCl5（7.5g）と化合物50（4.3g）の混合物を110℃で5時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を氷水に注ぐ。固体をろ過し、水性ろ液をエーテルで抽出する。エーテル抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油状物51が得られる。
2004531570.tif 000031
【０２３０】
化合物51（201mg）を、2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（248mg）および炭酸ナトリウム水（1M、2.8ml）のDME（5.6ml）溶液と合わせる。混合物を、1分間窒素ガス中で泡立てることにより脱気する。新たにPd（PPh3）4（48mg）を加える。混合物を80℃で6時間加熱し、その後、水に注ぎ、トルエンで抽出する。抽出物を濃縮し、溶出液としてヘキサン中10％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油状物53（200mg）が得られる。
2004531570.tif 000032
【０２３１】
化合物53（180mg）を、10％Pd/C（10mg）を含むメタノール（10ml）に溶かし、Parr振とう器を用いて40psiで水素化する。溶液をろ過し濃縮すると54が得られ、これは続いてさらに精製することなく使用できる。MS、327（M＋1）。
【０２３２】
化合物54（203mg）を、濃硫酸（70μl）および水（0.6ml）の溶液に溶かし、0℃まで冷却し、NaNO2（59mg）の水（0.5ml）溶液を滴下して加えることにより処理する。混合物を8時間室温で攪拌し、NaHCO3（5ml）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を濃縮すると、黄色の固体55が得られる。MS、328（M＋1）。
【０２３３】
NaH（60％、57mg）を、NMP（2.5ml）に溶かした化合物55（200mg）に加える。ガス発生が停止した後、3-ブロモペンタン（56）を加え、混合物を85℃で5時間攪拌する。混合物を水に入れ、酢酸エチルで抽出する。生成物を精製し、濃縮し、溶出剤としてヘキサン中20％酢酸エチルを使用した分取TLCにより濃縮すると、化合物57が得られる。
2004531570.tif 000033
【０２３４】
実施例3．［5-エチル-6-（2-メチル-4-メトキシ-フェニル）-2-メチル-ピリジン-3-イル］-ジプロピル-アミンの調製
【０２３５】
2004531570.tif 000034
【０２３６】
化合物58（2.6g）と59の混合物を、無水酢酸（30ml）中で105℃まで1.5時間加熱する（J. Prakt. Chem.、82、619に記載の手順）。混合物を濃縮し、NaOH（4N、100ml）に溶かし、100℃まで1.5時間加熱し、冷却し、pH4まで酸性とする。沈降物をろ過し乾燥すると、60が得られる。
【０２３７】
化合物60（4g）を、POCl3（20ml）およびMe4NCl（4g）中で、100℃まで8時間加熱する。混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル／ヘキサンで抽出する。抽出物を濃縮すると、無色油状物として61が得られる。
【０２３８】
化合物61（200mg）、4-メトキシ-2-メチルベンゼンボロン酸、および炭酸ナトリウム水（1M、2.5ml）のDME（5.5ml）溶液を合わせる。混合物を、窒素ガス中で1分間泡立てることにより脱気し、その後、新たにPd（PPh3）4（30mg）を加える。混合物を80℃まで1時間加熱し、水に注ぎ、トルエンで抽出する。抽出物を濃縮し、溶出液としてヘキサン中20％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物62（200mg）が得られる。
【０２３９】
化合物62（200mg）とHCO2-NH4＋（400mg）と10％Pd/C（20mg）の混合物を、メタノール（5ml）中で2時間還流する。混合物をろ過し濃縮すると化合物63が得られる。
【０２４０】
化合物63（0.5g）をNaOH（1M、5ml）およびメタノール（5ml）に溶かし、8時間加熱還流する。冷却後、溶液を水で希釈し、pH3まで酸性とし、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を濃縮すると化合物64が得られる。
【０２４１】
化合物64（150mg）を、ジイソプロピルエチルアミン（0.2ml）およびDPPA（0.17ml）を含むトルエン（2ml）の混合物に溶かす。溶液を1.5時間室温で攪拌し、その後、100℃まで10分間加熱し、窒素をパージする。その後、アリルアルコール（0.2ml）を加え、0.5時間加熱し続ける。反応混合物を冷却し、水で希釈し、トルエンで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物65が得られる。
【０２４２】
水素化ナトリウム（60％、50mg）を、化合物65（140mg）のジメチルホルムアミド（2ml）溶液に加える。室温で5分間攪拌した後、ヨードプロパン（60μl）を加える。攪拌を0.5時間続ける。混合物を水で希釈し、トルエンで抽出し、濃縮し、ヘキサン／エーテルを用いてSPEカラムを通して精製すると、化合物66が得られる。
【０２４３】
Pd（PPh3）4（25mg）を、化合物66（180mg）の、ジクロロメタン（2ml）およびモルホリン（100μl）溶液に加える。混合物を室温で0.5時間攪拌し、SPEカラムを通してろ過すると、無色油状物として化合物67が得られる。
【０２４４】
化合物67（0.07mmol）とプロパナール（0.14mmol）とNaBH（OAc）3（0.21mmol）の混合物のジクロロエタン（1ml）溶液を、40℃まで24時間加熱する。混合物を水酸化ナトリウム（1N、2滴）でクエンチし、激しく攪拌し、SPEカラムを通してろ過すると、化合物68が得られる。MS 341M（M＋H）。
2004531570.tif 000035
【０２４５】
実施例4．［3,2’-ジエチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-6’-イソプロピル-［2,3’］ビピリジニル-6-イル］-メチル-アミン（36）および［2’-エトキシ-3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-6’-イソプロピル-1’,2’-ジヒドロ-［2,3’］ビピリジニル-6-イル］-メチル-アミン（34）の調製
【０２４６】
2004531570.tif 000036
【０２４７】
ステップ1．［3-（1-エチル-プロポキシ）-6-ヨード-ピリジン-2-イル］-メチル-アミンの調製
I2（45.8g、0.18mol）を、2-クロロ-3-ピリジノール（69、23.4g、0.18mol）のNa2CO3（225ml、1.0Mの水溶液、0.225mol）の溶液に加える。I2は最初にフラスコの底に留まるが、一晩攪拌すると溶ける。溶液は暗い色からより明るい色となり、白色の固体が沈降する。その後、混合物をEtOAcで希釈し、濃HClでpH2〜3まで酸性とする。溶液をEtOAcで抽出する。合わせた抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、2-クロロ-5-ヨード-3-ピリジノールが黄色の固体として得られる。
【０２４８】
固体をDMF（300ml）に溶かす。固体K2CO3（40g）および3-ブロモペンタン（44.8ml、2当量）をこの溶液に加える。得られた混合物を穏やかに還流しながら2〜4時間90℃で加熱し、その後室温まで冷却し、5％EtOAc／ヘキサンに注ぎ、H2Oで数回洗浄し、乾燥する。溶媒を除去すると油状物が得られ、これは次のステップにさらに精製することなく使用する。
【０２４９】
上記の油状物（40g）を、CH3NH2（4NのNMP溶液、85ml、3当量）に溶かし、封をし、100℃まで2日間加熱する。その後、混合物をヘキサン中5％EtOAcで希釈し、H2Oで数回洗浄し、乾燥する。溶媒を除去すると、暗緑色の油状物が得られる。冷却時に結晶が形成される。油状物と結晶の混合物をろ過する。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥すると、明緑色の結晶性固体として化合物70が得られる。ろ液を収集すると油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（3％EtOAc／ヘキサン）により精製すると、さらなる固体の生成物（［3-（1-エチル-プロポキシ）-6-ヨード-ピリジン-2-イル］-メチル-アミン）が得られる。MS 321.2（M＋1）。
2004531570.tif 000037
【０２５０】
ステップ2．［3-（1-エチル-プロポキシ）-5-ブロモ-6-ヨード-ピリジン-2-イル］-メチル-アミンの調製
NBS（11.67g、65.59mmol）を、0℃の70（20g、62.47mmol）のCHCl3（240ml）溶液に加え、室温まで温め、20分間攪拌し、その後、蒸発させてCHCl3を除去する。ヘキサン中6％EtOAcを残渣に加え、飽和NaHCO3、H2Oで洗浄し、乾燥し、蒸発させる。形成した結晶をろ過により収集する。固体をヘキサンで洗浄し乾燥すると、明褐色の固体として化合物71が得られる。その後、ろ液をカラム（ヘキサン中1％EtOAc）により精製すると、追加の生成物が得られる。MS 399.2、401.2（M＋1）。
2004531570.tif 000038
【０２５１】
ステップ3．［3-ブロモ-5-（1-エチル-プロポキシ）-2’-メトキシ-6’-イソプロピル-［2,3’］ビピリジニル-6-イル］-メチル-アミンの調製
Pd（PPh3）4（2.5Mol％）を、化合物71のDME溶液に加える。混合物を室温で20分間攪拌する。2-メトキシ-6-イソプロピル-3-ピリジルボロン酸（1.9g、9.74mmol）を加え、その後、Na2CO3（17.7ml、1M、17.7mmol）を加える。得られた混合物を一晩加熱還流する。室温まで冷却した後、混合物をヘキサン中30％EtOAcで希釈し、その後、H2Oおよび食塩水で洗浄する。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中4％EtOAcで溶出）により精製すると白色結晶固体として化合物72が得られる。MS 422.3、424.3（M＋1）。
2004531570.tif 000039
【０２５２】
ステップ4．［3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-2’-メトキシ-6’-イソプロピル-［2,3’］ビピリジニル-6-イル］-メチル-アミンの調製
Pd（PPh3）4（2.5Mol％）を前記化合物72（1.7g、4mmol）のトルエン（25ml）溶液に加え、室温で20分間攪拌する。エチルボロン酸（3.0g、40mmol）を加え、その後Na2CO3（8ml、1M、8mmol）を加える。得られた混合物を2時間加熱還流する。室温まで冷却した後、混合物をヘキサン中30％EtOAcで希釈し、その後、H2Oおよび食塩水で洗浄する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中5％EtOAcで溶出）により精製すると、白色結晶固体として化合物73が得られる。MS 372.4（M＋1）。
2004531570.tif 000040
【０２５３】
ステップ5．3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-6’-イソプロピル-6-メチルアミノ-1’H-［2,3’］ビピリジニル-2’-オンの調製
前記化合物73（600mg、1.6mmol）のHCl（3.3N、3ml）混合液を、75℃まで10時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を0℃でNaOH（10N）で塩基性とする。得られた沈降物をろ過により収集する。固体をH2Oおよび5％EtOAc／ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、白色の結晶性固体として化合物74（560mg）が得られる。MS 358.3（M＋1）。
2004531570.tif 000041
【０２５４】
ステップ6．［2’-エトキシ-3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-6’-イソプロピル-1’,2’-ジヒドロ-［2,3’］ビピリジニル-6-イル］-メチル-アミンの調製
K2CO3（30mg）を、前記化合物74（50mg、0.14mmol）のDMF（1ml）混合液に加え、その後、EtI（0.017ml）を加える。混合物を室温で8時間攪拌し、その後、H2Oで希釈し、33％EtOAc／ヘキサンで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（8％EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製すると、無色油状物として化合物75が得られる。MS 386.3（M＋1）。
2004531570.tif 000042
【０２５５】
ステップ7．トリフルオロ-酢酸3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-6’-イソプロピル-6-メチルアミノ-［2,3’］ビピリジニル-2’-イルエステルの調製
Tf2O（0.009ml、0.05mmol）を、0℃の前記化合物74（17mg、0.05mmol）のCH2Cl2（1ml）溶液に加え、その後、Et3N（0.014ml、0.1mmol）を加える。混合物を30分間攪拌し、蒸発させ、H2Oで希釈し、33％EtOAc／ヘキサンで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、明黄色の結晶固体として化合物76（21mg）が得られる。MS 490.4（M＋1）。
2004531570.tif 000043
【０２５６】
ステップ8．［3,2’-ジエチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-6’-イソプロピル-［2,3’］ビピリジニル-6-イル］-メチル-アミンの調製
Pd（PPh3）4（2.5Mol％）を、前記化合物76（15mg、0.03mmol）のトルエン（0.5ml）溶液に加え、混合物を室温で20分間攪拌する。トリエチルボラン（1Nのヘキサン溶液、0.09ml、0.09mmol）を加え、その後、Na2CO3（0.06ml、1M、0.06mmol）を加える。選択的に、トリエチルボロン酸（30mmol）をトリエチルボランの代わりにしてもよい。得られた混合物を100℃まで4時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物をヘキサン中30％EtOAcで希釈し、H2Oおよび食塩水で洗浄する。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中10％EtOAcで溶出）により精製すると、白色結晶固体として化合物77が得られる。MS 370.4（M＋1）。
2004531570.tif 000044
【０２５７】
実施例5．2,5-ジエチル-3-（1-エチル-プロポキシ）-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-ピリジンの調製
【０２５８】
2004531570.tif 000045
【０２５９】
ステップ1．3-クロロ-5-（1-エチル-プロポキシ）-ピリジンの調製
5-クロロ-3-ピリジノール（10g、0.077mol）（78）を、無水DMF（200ml）に溶かす。3-ブロモペンタン（14.0g、0.093mol）および炭酸カリウム（16.0g、0.115mol）を室温で溶液に加える。得られた混合物を80℃でN2雰囲気下で15時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水（約200ml）で希釈し、酢酸エチル（150ml、3回の抽出）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（150ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ヘキサン中5％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムにより精製すると、僅かに黄色の液体として生成物（79）が得られる。
2004531570.tif 000046
【０２６０】
ステップ2．3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-ピリジンの調製
3-クロロ-5-（1-エチル-プロポキシ）-ピリジン（5.17g、0.026mol）を、無水THF／1-メチル-2-ピロリジノン（NMP）（100ml／10ml）に溶かす。Fe（acac）3（457mg、5％mol）を室温で加える。C2H5MgBr（3.0Mのエーテル溶液、10.4ml）を室温で滴下して加え、20分間攪拌する。反応混合物を水（100ml）でクエンチし、酢酸エチル（150ml、3回抽出）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（150）で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥する。ヘキサン中10％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、僅かに黄色の液体として生成物80が得られる。
2004531570.tif 000047
【０２６１】
ステップ3．3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-6-クロロ-ピリジンの調製
2-（ジメチルアミノ）エタノール（3.48ml、0.035mol）の無水ヘキサン（40ml）溶液を、0℃でn-BuLi（43ml、1.6Mヘキサン溶液）で処理し、0℃で30分間攪拌する。3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-ピリジン（80）（3.35g、0.017mol）を加え、0℃で45分間攪拌する。得られた反応混合物を-78℃まで冷却する。ヘキサクロロエタン（10.26g、0.043mol）をヘキサン溶液（60ml）として加える。得られた混合物を1.5時間かけて0℃まで温める。反応を水（80ml）でクエンチし、酢酸エチル（100ml）およびジクロロメタン（60ml、2回抽出）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（150ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ヘキサン／酢酸エチル（1／20）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製すると無色液体として生成物（81）が得られる。
2004531570.tif 000048
【０２６２】
ステップ4．3,6-ジエチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-ピリジンの調製
3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-6-クロロ-ピリジン（81）（2.27g、0.01mol）を、無水THF／1-メチル-2-ピロリジノン（NMP）（60ml／5.5ml）に溶かす。Fe（acac）3（177mg、5％mol）を室温で加える。C2H5MgBr（3.0Mのエーテル溶液、4.0ml）を室温で滴下して加え、20分間攪拌する。新たな2.0mlのC2H5MgBr（3.0Mのエーテル溶液）を室温で加える。反応混合物を水（100ml）でクエンチし、酢酸エチル（100mlで3回抽出）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（100ml）で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥する。ヘキサン中10％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムによる精製により、僅かに黄色の液体として生成物（82）が得られる。
2004531570.tif 000049
【０２６３】
ステップ5．2-ブロモ-3,6-ジエチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-ピリジンの調製
2-（ジメチルアミノ）エタノール（2.13ml、0.021mol）の無水ヘキサン（20ml）溶液を、0℃で、n-BuLi（26.5ml、1.6Mヘキサン溶液）で処理し、0℃で40分間攪拌する。3,6-ジエチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-ピリジン（2.35g、0.011mol）を加え、0℃で1.5時間攪拌する。得られた反応混合物を-78℃まで冷却する。四臭化炭素（8.80g、0.027mol）をヘキサン溶液（50ml）として加える。得られた混合物を-78℃で1時間、0℃で1時間攪拌する。反応を水（80ml）でクエンチし、酢酸エチル（100ml）およびジクロロメタン（60ml、2回抽出）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（150ml×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ヘキサン／酢酸エチル（1／20）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、褐色液体として生成物（83）が得られる。
2004531570.tif 000050
【０２６４】
ステップ6．2,5-ジエチル-3-（1-エチル-プロポキシ）-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-ピリジンの調製
2-ブロモ-3,6-ジエチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-ピリジン（83）（90mg、0.3mmol）を、トルエン（3ml）に溶かし、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（Pd（PPh3）4）（34mg）、4-トリフルオロメトキシ-2-メトキシ-フェニルボロン酸（120mg、0.5mmol）および炭酸ナトリウム水（0.6ml、1.0Mの水溶液）を加える。得られた混合物を90℃で15時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水（20ml）で希釈し、酢酸エチル（15ml、3回抽出）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ヘキサン中4％酢酸エチルを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物（84）が得られる。
2004531570.tif 000051
【０２６５】
実施例6．ジエチル-［2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-アミンの調製
【０２６６】
ステップ1．2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-3-ニトロ-ピリジン（85）の調製
【０２６７】
2004531570.tif 000052
【０２６８】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）（0.03g、0.03mmol）を、2-クロロ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-3-ニトロ-ピリジン（0.10g、0.27mmol）のトルエン（5mL）溶液に加える。エチルボロン酸（0.1g、1.1mmol）および炭酸カリウム（0.07g、0.55mmol）をこの溶液に加え、反応液を17時間加熱還流する。生成物を酢酸エチル（20mL）で抽出する。合わせた抽出物を食塩水（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（5％EtOAc-ヘキサン）により精製すると、黄色固体として、2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-3-ニトロ-ピリジンが得られる。TLC Rf0.55（10％酢酸エチル-ヘキサンで溶出）。
【０２６９】
ステップ2．2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル-アミン（86）の調製
【０２７０】
2004531570.tif 000053
【０２７１】
10％Pd／C（0.1g）を、2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-3-ニトロ-ピリジン（0.3g、0.84mmol）のエタノール（10mL）溶液に加える。混合物を50psiの圧力で4時間水素化する。混合物をセライトろ過し、減圧下で蒸発乾燥すると、2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イルアミンが黄色の固体として得られ、これはさらに精製することなく使用する。TLC Rf0.30（5％メタノール-塩化メチレンで溶出）。
【０２７２】
ステップ3．2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-3-ニトロ-ピリジン（87）の調製
【０２７３】
2004531570.tif 000054
【０２７４】
2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イルアミン（0.07g、0.21mmol）、3-ペンタノン（0.02mL、0.21mmol）および酢酸（0.01mL、0.21mmol）の乾燥ジクロロエタン（3mL）溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.06g、0.30mmol）で処理し、室温で一晩攪拌する。得られた混合物をCH2Cl2（20mL）で希釈し、飽和NaCl水（50mL）で洗浄する。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取TLC（5％メタノール-CH2Cl2）による精製により、黄色の固体としてジエチル-［2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-アミン（87）が得られる。TLC Rf0.45（5％メタノール-塩化メチレンで溶出）。
【０２７５】
実施例6A．2-エチル-6-［2-メトキシ-4-（トリフルオロメトキシ）フェニル］-5-メチル-N,N-ジプロピルピリジン-3-アミン（88）の調製
【０２７６】
2004531570.tif 000055
【０２７７】
2-エチル-6-［2-メトキシ-4-（トリフルオロメトキシ）フェニル］-5-メチル-N,N-ジプロピルピリジン-3-アミン（88）は、実施例6に示した方法と類似の方法により調製する。TLC Rf0.4（5％メタノール-塩化メチレンで溶出）。
【０２７８】
実施例6B．2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-プロピル-アミン（89）の調製
【０２７９】
2004531570.tif 000056
【０２８０】
2-エチル-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-プロピル-アミン（89）は、実施例6に示した方法と類似の方法により調製する。TLC Rf0.35（5％メタノール-塩化メチレンで溶出）。
【０２８１】
実施例7．［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-ジプロピル-アミンおよび［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-プロピル-アミンの調製
【０２８２】
2004531570.tif 000057
【０２８３】
ステップ1．N-［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-プロピオンアミド（91）の調製
塩化プロピオニル（0.058ml、0.67mmol）を、2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イルアミン（0.2g、0.61mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.13ml、0.73mmol）のCH2Cl2（1.5ml）溶液に室温で加える。混合物を室温で3時間保持し、その後、EtOAcで希釈する。混合物を1N NaOHおよび食塩水で洗浄する。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc＝4：1）により精製すると、N-［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-プロピオンアミドが得られる。Rf（ヘキサン／EtOAc＝4：1）＝0.2。
【０２８４】
ステップ2．N-［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-N-プロピル-プロピオンアミド（92）の調製
60％NaH（23mg、0.58mmol）を、N-［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-プロピオンアミド（0.15g、0.39mmol）のDMF（1ml）溶液に室温で加える。室温で20分間攪拌した後、ヨードプロパン（0.058ml、0.58mmol）を加える。混合物を室温で3日間攪拌する。20mlの水を加え、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-N-プロピル-プロピオンアミドが得られる。Rf（ヘキサン／EtOAc＝2：1）＝0.42。
【０２８５】
ステップ3．［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-ジプロピル-アミン（93）および［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-プロピル-アミン（94）の調製
1MのLiAlH4のTHF（0.52ml、0.52mmol）の0℃の溶液を、N-［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-N-プロピル-プロピオンアミド（94）（0.11g、0.26mmol）のTHF（1ml）溶液に加える。混合物を0℃で30分間攪拌し、室温で15時間攪拌する。反応を、0℃のエーテル含有水（5ml）によりクエンチする。水（1ml）およびEtOAc（20ml）を混合物に加え、懸濁液を室温で20分間攪拌する。MgSO4（2g）およびセライト（2g）を加え、混合物を室温で40分間攪拌する。無機塩を除去し、EtOAcで洗浄する。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-ジプロピル-アミン（93）；Rf（ヘキサン／EtOAc＝9：1）＝0.39、MS m/z 413.4（M＋H）および［2-メトキシ-6-（2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル）-5-メチル-ピリジン-3-イル］-プロピル-アミン；Rf（ヘキサン／EtOAc＝9：1）＝0.35、MS m/z 371.3（M＋H）（94）が得られる。
【０２８６】
実施例8．式Iの他の3-アルコキシ化合物
下記の化合物は、前記のスキームIおよびIIに示した方法を使用して調製し、実施例1および2によりさらに説明した。
【０２８７】
【表１】
2004531570.tif 000058
2004531570.tif 000059
2004531570.tif 000060
2004531570.tif 000061
2004531570.tif 000062
【０２８８】
表IIに示した化合物は、前記のスキームI、II、IV、およびVに示した方法を使用して調製し、実施例1、2、4、および5にもさらに説明している。
【０２８９】
【表２】
2004531570.tif 000063
2004531570.tif 000064
2004531570.tif 000065
2004531570.tif 000066
2004531570.tif 000067
2004531570.tif 000068
2004531570.tif 000069
2004531570.tif 000070
2004531570.tif 000071
【０２９０】
式Iの他のアルコキシピリジニル化合物：
187．（2,4-ジクロロフェニル）-5-（1-エチル-プロポキシ）-3-メチル-ピリジン-2-イル-1-N-オキシド  MS（M＋1）：340.1、342.1、344.1
188．（2-メトキシ,4-トリフルオロメトキシフェニル）-5-（1-エチル-プロポキシ）-3-メチル-ピリジン-2-イル-1-N-オキシド  MS（M＋1）340.1、342.1、344.1
189．5-（1-エチルプロポキシ）-2-［2-メトキシ-4-（トリフルオロメチル）フェニル］-3-メチルピリジン 1-オキシド  MS 370.4
190．3-エチル-5-（1-エチル-プロポキシ）-6,6’-ジイソプロピル-4’-メトキシ-［2,3’］ビピリジニル
【０２９１】
実施例9．式Iの追加の3-アミノ化合物
下記の化合物は、前記のスキームIIIに示した方法を使用して調製し、実施例3、6、および7によりさらに説明した。
【０２９２】
【表３】
2004531570.tif 000072
2004531570.tif 000073
2004531570.tif 000074
【０２９３】
【表４】
2004531570.tif 000075
【０２９４】
式Iの他の化合物。
2004531570.tif 000076
【０２９５】
211．N,N-ジエチル-6-［2-メトキシ-4-（トリフルオロメトキシ）フェニル］-5-メチル-2-（メチルアミノ）ニコチンアミド  MS（M＋1）：426.4
212．2-エチル-1-［5-エチル-6-（4-イソプロポキシ-2-メトキシ-フェニル）-2-メトキシ-ピリジン-3-イル］-ブタン-1-オール
213．5-エチル-6-（4-イソプロポキシ-2-メトキシ-フェニル）-2-メチルアミノ-N,N-ジプロピル-ニコチンアミド
【０２９６】
実施例10．式Iの他の化合物
下記のR2-マトリックス、Het-マトリックス、およびAr-マトリックスの表は、式Iの多くの追加の化合物を示す。化合物は、R2マトリックス由来の任意の要素を、Het-マトリックス由来の任意の要素と合わせ、R2-Het部分を形成し、その後、この部分をAr-マトリックスの任意の要素と合わせることにより、式Iの化合物を形成することにより形成される。例えば、R2-マトリックスの要素143と、Het-マトリックスの要素203を組み合わせると、部分143203が得られる。その後、この部分を、Ar-マトリックスの要素304と合わせると、式Iの化合物である化合物143203304が形成され、これは［6-（2,4-ジメトキシ-フェニル）-2,5-ジエチル-ピリジン-3-イル］-（1-エチル-プロピル）-アミンである。
【０２９７】
2004531570.tif 000077
【０２９８】
このように、本発明は、式R2-Het-Arの化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、ここでのR2は、R2マトリックスの102〜151のいずれかの要素であり、HetはHet-マトリックスの201〜232のいずれかの要素であり、ArはAr-マトリックスの301〜380のいずれかの要素である。
【０２９９】
2004531570.tif 000078
2004531570.tif 000079
【０３００】
2004531570.tif 000080
2004531570.tif 000081
【０３０１】
2004531570.tif 000082
2004531570.tif 000083
2004531570.tif 000084
【０３０２】
実施例11．CRF受容体結合活性のアッセイ
前記に考察したように、下記のアッセイは、標準的なインビトロのCRF受容体結合アッセイとして本明細書では定義する。本発明の化合物の薬学的有用性は、CRF1受容体活性についての下記のアッセイにより示される。
【０３０３】
CRF受容体結合は、GrigoriadisおよびDe Souza（Methods in Neurosciences、第5号、1991）により記載されたアッセイの変形を使用して実施する。IMR-32ヒト神経芽腫細胞（誘導するとCRF1受容体を発現することができる細胞系）を、10％胎児ウシ血清、25mM HEPES（pH7.2）、1mMピルビン酸ナトリウム、および非必須アミノ酸（JRH Biosciences, Cat#58572）を補充した、EMEM w/EarleのBSS（JRH Biosciences, Cat#51411）からなる増殖培地中で培養する。細胞の保存培養液を増殖させて集密とし、1：2から1：4の振分比で1週間に2回継代培養する（細胞は、No-Zyme、JRH Biosciences, Cat#59226を使用して継代培養中に取り除く）。CRF1受容体発現を誘導するために、細胞を約80％集密度とし、その後、2.5μMの5-ブロモ-2’デオキシウリジン（BrdU、シグマ、Cat#B9285）を含む増殖培地に変更した。BrdUを含む増殖培地は3〜4日間毎に交換し、細胞を、BrdU処理の10日後に遠心分離により回収する（No-Zymeを使用して）。回収した細胞は、膜ホモジネートの調製に必要となるまで-80℃で凍結保存する。
【０３０４】
受容体を含む膜を調製するために、細胞を、洗浄緩衝液（50mMトリスHCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、pH7.4）中でホモジナイズし、48,000×gで10分間4℃で遠心分離する。ペレットを洗浄緩衝液中に再度懸濁し、ホモジナイズおよび遠心分離ステップを再度もう1回実施する。
【０３０５】
膜ペレット（CRF受容体を含む）を再度懸濁し、結合緩衝液中（0.1％BSAおよび0.1mMのバシトラシンを含む前記のトリス緩衝液）で1.0mg膜タンパク質/mlの最終濃度とする。結合アッセイのために、150μlの膜調製物を、50μlの125I-CRF（SA 2200Ci/mmol、最終濃度100pM）および2μlの試験化合物を含む96ウェルマイクロチューブプレートに加える。室温で2時間結合させる。その後、プレートを、BRANDEL96ウェル細胞回収器で50mMトリス緩衝液pH7.4を使用して回収し、フィルター（1％PEI中に1.5時間浸漬する）をWallac 1205 BETAPLATE液体シンチレーションカウンターでγ放出について計測する。非特異的結合は、2μMの非放射性CRFにより規定する。IC50値は、非線形曲線適合プログラムRS/1（BBN Software Products Corp.、MA州ケンブリッジ所在）で計算する。
【０３０６】
IC50値として表現した式Iの化合物における結合親和性は、一般に、約0.5nMから約10μMの範囲である。式Iの好ましい化合物は、1.5μM以下のIC50値を示し、式Iのより好ましい化合物は500nM未満のIC50値を示し、式Iのさらにより好ましい化合物は100nM未満のIC50値を示し、式Iの最も好ましい化合物は10nM未満のIC50値を示す。
【０３０７】
分析データを提供した実施例1〜9に示した式Iの化合物をこのアッセイで試験し、4μM以下のIC50値を示すことが判明した。
【０３０８】
実施例12．式Iの放射標識プローブ化合物の調製
式Iの化合物は、放射性同位体である少なくとも1つの原子を含む前駆体を使用してその合成を実施することにより、放射標識プローブとして調製する。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは14C）、水素（好ましくは3H）、硫黄（好ましくは35S）、またはヨウ素（好ましくは125I）の少なくとも1つから選択される。このような放射標識プローブは、放射標識プローブ化合物のカスタム合成に特化した放射性同位体供給業者により簡便に合成される。このような業者には、アマシャム・コーポレーション、IL州アーリントンハイツ所在；ケンブリッジ・アイソトープ・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド、MA州アンドーバー所在；SRIインターナショナル、CA州メンロパーク所在；ウィザード・ラボラトリーズ、CA州ウェストサクラメント所在；ケムシン（ChemSyn）・ラボラトリーズ、KS州Lexena所在；アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ・インコーポレイテッド、MO州セントルイス所在；およびモラベック（Moravek）・バイオケミカルズ・インコーポレイテッド、CA州ブレア所在が含まれる。
【０３０９】
トリチウム標識プローブ化合物はまた、トリチウム化酢酸中の白金触媒交換によるか、トリチウム化トリフルオロ酢酸中の酸触媒交換によるか、またはトリチウムガスを用いた不均一触媒交換により触媒的に簡便に調製される。このような調製はまた、基質として式Iの化合物を使用して、前の段落に列挙した業者のいずれかにより、カスタム放射標識として簡便に実施される。さらに、ある前駆体は、適宜、トリチウムガスによるトリチウム-ハロゲン交換、トリチウムガスによる不飽和結合の還元、またはトリチウム化ホウ素ナトリウムを使用した還元にかけ得る。
【０３１０】
実施例13．受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、インビトロで、前の実施例に記載のように調製した式Iの放射標識化合物を使用して、Pharmacology (1998) John Wiley & Sons、ニューヨークのCurrent Protocolsの8.1.1から8.1.9章でKuharにより記載されたように実施する。
【０３１１】
実施例14．式Iの好ましい化合物の他の側面
式Iの最も好ましい化合物は、ヒト患者の処置における薬学的使用に適している。従って、このような好ましい化合物は無毒性である。それらは治療有効量で投与した場合に、1回または複数回用量による急性または長期毒性、変異原性（例えばエームス試験などの細菌逆変異アッセイにおいて決定されるように）、催奇形性、腫瘍原性、またはその他を示さず、有害作用（副作用）を稀にしか引き起こさない。
【０３１２】
好ましくは、ある用量（例えば、治療に有効なインビボでの濃度を生じる用量、あるいは、非経口もしくは好ましくは経口投与した、好ましくは10、50、100、150、または200mg/kg - 好ましくは150mg/kg - の用量）の式Iのこのような好ましい化合物の投与により、心臓QT間隔の延長が生じない（すなわち、例えばモルモット、ミニブタ、またはイヌにおいて心電図検査により決定）。また、毎日5日間または好ましくは10日間投与した場合、このような好ましい化合物のこのような用量によって、実験げっ歯類（例えばマウスまたはラット）におけるマッチド対照に比べて、肝臓と体重の比が100％を超える、好ましくは75％以下、より好ましくは50％以下の増加を引き起こす肝肥大を引き起こさない。別の側面において、このような好ましい化合物のこのような用量はまた、好ましくは、イヌまたは他の非げっ歯類動物におけるマッチド非処理対照に比べて、肝臓と体重の比が50％を超える、好ましくは25％以下、より好ましくは10％以下の増加を引き起こす肝肥大を引き起こさない。
【０３１３】
さらに別の側面において、このような好ましい化合物のこのような用量はまた、好ましくは、インビボにおいて肝細胞からの肝酵素（例えば、ALT、LDH、またはAST）の放出を促進しない。好ましくは、このような用量は、実験げっ歯類におけるマッチド非処理対照に比べて、このような酵素を、100％を超えて、好ましくは75％以下、より好ましくは50％以下上昇させない。同様に、最小のインビボにおける治療濃度の2倍、好ましくは5倍、最も好ましくは10倍に等しい濃度（インビトロで細胞と接触させ共にインキュベートする培養培地または他のこのような溶液中の）において、インビトロで肝細胞からのこのような任意の肝酵素の放出を引き起こさない。
【０３１４】
副作用は望ましくない受容体活性化またはアンタゴニスト作用に起因することが多いので、式Iの好ましい化合物はその受容体変調作用を奏効し、CRF1受容体に高い選択性で結合する。これは、特定の他の受容体（すなわちCRF受容体以外）に高い親和性で結合せず、むしろ単に、100nMより高い、好ましくは1μMより高い、より好ましくは10μMより高い、最も好ましくは100μMより高い親和性定数でこのような他の受容体に結合し、その活性を活性化、または阻害するだけであることを意味する。このような受容体は、好ましくは、イオンチャネル受容体（ナトリウムイオンチャネル受容体を含む）、神経伝達物質受容体（例えばα-およびβ-アドレナリン作動性受容体）、ムスカリン性受容体（特に、m1、m2、およびm3受容体）、ドーパミン受容体、および代謝調節型グルタミン酸受容体を含む群から選択され；ヒスタミン受容体およびサイトカイン受容体、例えばインターロイキン受容体、特にIL-8受容体も含まれる。好ましい化合物が高い親和性で結合しない他の受容体の群には、GABAA受容体、生物活性ペプチド受容体（NPYおよびVIP受容体を含む）、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体（例えばBK1受容体およびBK2受容体）、およびホルモン受容体（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体およびメラノサイト凝集ホルモン受容体を含む）も含まれる。
【０３１５】
実施例15．ナトリウムイオンチャネル活性の不在
好ましい式Iの化合物は、ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての活性を示さない。ナトリウムチャネル活性は、Brownら（J. Neurosci. (1986) 265:17995-18004）により示されたアッセイなどの標準的なインビトロにおけるナトリウムチャネル結合アッセイにより測定し得る。好ましい式Iの化合物は、4μMの濃度で存在した場合には、ナトリウムチャネル特異的リガンド結合の15％未満の阻害、より好ましくは10％未満の阻害を示す。使用したナトリウムイオンチャネル特異的リガンドは、標識バトラコトキシニン、テトロドトキシン、またはサキシトキシンであり得る。このようなアッセイ（前記に言及したBrownのアッセイを含む）は、CEREP, INC.（WA州レッドモンド所在）により商業的サービスとして実施されている。
【０３１６】
または、ナトリウムイオンチャネル活性は、インビボにおいて、抗癲癇活性のアッセイで測定し得る。化合物の抗癲癇活性は、化合物が、過最大の電気ショックモデルにおける後肢伸張を阻害する能力により測定し得る。雄ハン・ウィスターラット（150〜200mg）に、試験の2時間前に、0.25％メチルセルロース中1〜20mgの試験化合物の懸濁液で腹膜内投与した。運動失調の存在について試験する直前に肉眼による観察を実施する。耳介電極を使用して、電流200mA、持続時間200ミリ秒をかけ、後肢伸張の有無に注目する。好ましい式Iの化合物は、スチューデントT検定などの統計学的有意性の標準的なパラメトリックアッセイを使用して測定して、p＜0.1有意水準であるか、またはより好ましくはp＜0.05の有意水準で有意な抗癲癇活性を示さない。
【０３１７】
実施例16．最適なインビトロにおける半減期
化合物の半減期値（t1/2値）は、下記の標準的な肝ミクロソーム半減期アッセイにより決定し得る。肝ミクロソームはプールした肝試料から得られ、P-450酵素含量が約0.5nmol/mgタンパク質となるように調製する。反応は下記のように5mlのウェルの深いウェルのプレート中で実施する：
リン酸緩衝液：19mL 0.1M NaH2PO4、81mL 0.1 Na2HPO4、pH7.4（H3PO4を含む）
補因子混合物：16.2mg NADP、45.4mg グルコース-6-リン酸の4mL 100mM MgCl2溶液。グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ：214.3μlのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、1285.7μlの蒸留水。
出発反応混合物：3mLの補因子混合物、1.2mLのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ。
【０３１８】
6つの同一の試料ウェル（各々、25μlのミクロソーム、5μlの試験化合物（100μM保存液から）、および399μlの0.1Mのリン酸緩衝液、pH7.4を含む）を調製する。25μlのミクロソーム、399μlの0.1Mのリン酸緩衝液、pH7.4および5μl（100μMの保存液から）の代謝特性が既知である化合物、例えばジアゼパム、クロザピンを含む7番目のウェルを、陽性対照として使用する。反応液は39℃で10分間プレインキュベートする。71μlの出発反応混合物を、6個の反応ウェル中5個および陽性対照ウェルに加え、71μlの100mM MgCl2を6番目の反応ウェルに加え、これは陰性対照として使用する。各時点（0、1、3、5、および10分後）において、75μlの反応液を、75μlの氷冷アセトニトリルを含む96ウェルの深いウェルのプレート反応ウェルにピペットで移す。試料をボルテックスにかけ、10分間6000rpm（Sorval T 6000Dローター）で遠心分離する。上清、すなわち各反応ウェルからの75μlを、1ウェルあたり150μlの内部標準を含む96ウェルプレートに移す。残りの試験化合物を、LCMSにより定量する。化合物濃度対時間をプロットし、市販の統計ソフトウェアを使用して、試験化合物のt1/2値を推定する。
【０３１９】
好ましい式Iの化合物は、インビトロにおいて、10分間より長く4時間未満のt1/2値を示す。最も好ましい式Iの化合物は、インビトロで、ヒト肝ミクロソームにおいて、30分間から1時間のt1/2値を示す。
【０３２０】
実施例17．MDCK毒性
急性細胞毒性を引き起こす化合物は、下記のアッセイにおいて、Madine Darby canine kidney（MDCK）細胞によりATP産生を減少させるだろう。
【０３２１】
MDCK細胞、ATCC番号CCL-34（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、VA州マナッサス所在）を、ATCC製造情報シートの説明に従って、無菌条件で維持する。PACKARD（CT州メリデン所在）ATP-LITE-MLuminescent ATP検出キット、製品番号6016941により、MDCK細胞中のATP産生の測定が可能となる。
【０３２２】
アッセイ前に、1μlの試験化合物または対照試料を、PACKARD（CT州メリデン所在）の透明な底の96ウェルプレート中にピペットで移す。試験化合物および対照試料をDMSOで希釈して、アッセイにおいて10μM、100μM、または200μMの最終濃度を得る。対照試料は、毒性特性の既知である薬物または他の化合物である。
【０３２３】
集密MDCK細胞をトリプシン処理し、収集し、温（37℃）VITACELL最小必須培地イーグル（ATCCカタログ番号30-2003）で0.1×106細胞/mlの濃度まで希釈する。培地中の100μlの細胞を、各96ウェルプレートの5個のウェルを除く全ての各ウェルにピペットで移す。細胞を含まない温培地（100μl）を、各プレートの残りの5個のウェルにピペットで移す。細胞の添加されていないこれらのウェルを使用して、標準曲線を決定する。その後、プレートを37℃で95％O2、5％CO2で2時間常に振とうしながらインキュベートする。インキュベート後、1ウェルあたり50μlの哺乳動物細胞溶解溶液を加え、ウェルをPACKARD TOPSEALステッカーで覆い、プレートを約700rpmで適切な振とう器で2分間振とうする。
【０３２４】
インキュベート中、PACKARD ATP LITE-M試薬を室温で平衡化する。一旦平衡化したら、凍結乾燥した基質溶液を、5.5mlの基質緩衝用溶液（キットからの）中に再構成する。凍結乾燥ATP標準溶液を脱イオン水中で再構成し、10mMの保存液とする。5つの対照ウェルについて、10μlの連続的に希釈したPACKARD標準液を5つの標準曲線対照ウェルの各々に加えて、各々の続くウェルにおける最終濃度が200nM、100nM、50nM、25nM、および12.5nMとなるようにする。
【０３２５】
PACKARD基質溶液（50μl）を全てのウェルに加える。ウェルをPACKARD TOPSEALステッカーで覆い、プレートを約700rpmで適切な振とう器で2分間振とうする。白いPACKARDステッカーを各プレートの底に付着させ、ホイルでプレートをラップし、暗所に10分間置くことにより試料を暗所に適合させる。その後、発光を22℃で発光カウンター、例えばPACKARD TOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンターまたはTECAN SPECTRAFLUOR PLUSを使用して測定する。
【０３２６】
各薬物濃度における発光値を、その濃度についての標準曲線からコンピューター計算した値と比較する。好ましい試験化合物は、10μMの濃度の試験化合物を使用した場合に、標準液の80％以上、または好ましくは標準液の90％以上の発光値を示す。100μMの濃度の試験化合物を使用する場合、好ましい試験化合物は、標準液の50％以上、またはより好ましくは標準液の80％以上の発光値を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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