(57)【要約】ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための式：（Ｉ）【化１】2006515593.tif 000012の化合物。
2006515593.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2006515593.tif 000011
［式中：
−Ｌ−は、二重結合を表し、そしてｒ及びｓは、それぞれ１を表すか、又は−Ｌ−は三重結合を表し、そしてｒ及びｓは、それぞれ０を表し；
Ｇは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ５から選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６から選択され；
Ｑ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
そしてここにおいてＱ１は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルフスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルフスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルフスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルフスルホニルアミノ、以下の式：
−Ｘ１−Ｒ７
［式中、Ｘ１は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）から選択され、ここにおいてＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基及び以下の式：
−Ｘ２−Ｑ２
［式中、Ｘ２は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ９）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ９）、ＣＯＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ９）２Ｓ及びＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される同一又は別個であることができる１,２若しくは３個の置換基を所望により保有し、又は保有していない］
の一つの基、
、或いは以下の式：
−Ｘ３−Ｒ１０
［式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいてＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基から選択される同一又は別個であることができる一つ若しくはそれより多い置換基によって所望により置換され、又は置換されていなく、
そしてＱ２内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していなく；
Ｒは、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル及びＮ−（ヘテロシクリル（３−８Ｃ）シクロアルキル）カルバモイルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリル及び（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及びＮ−（ヘテロシクリル（３−８Ｃ）シクロアルキル）カルバモイルから選択され；
Ｒ５は、独立にＲ４及びＲ６に対して定義するとおりであり、但し、Ｒ５はハロゲノではないことを条件とし；
同一又は別個であることができるＲ４及びＲ６は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、又は以下の式：
Ｑ４−Ｘ５−
［式中、Ｘ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ１２）２、ＳＣ（Ｒ１２）２及びＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｒ１２）２から選択され；ここにおいてＲ１２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基から選択され；
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖中への挿入によって所望により分離され、又は分離されていなく、ここにおいてＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−若しくはＨＣ≡Ｃ−基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位においてハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、或いは以下の式：
Ｑ５−Ｘ６−
［式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ１４）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ１４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基から選択される置換基を所望により保有し、又は保有せず、
そしてここにおいてＲ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものＣＨ２若しくはＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、或いは以下の式：
−Ｘ７−Ｑ６
［式中、Ｘ７は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１５）２Ｓ及びＮ（Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１５）２から選択され、ここにおいてＲ１５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基から選択される一つの置換基を所望により保有し、又は保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、以下の式：
−Ｘ８−Ｒ１６
［式中、Ｘ８は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１７）から選択され、ここにおいてＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基、及び以下の式：
−Ｘ９−Ｑ７
［式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１８）２Ｓ及びＮ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２から選択され、ここにおいてＲ１８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ７は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、又は保有していない］
の一つの基から選択される同一又は別個であることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
或いはＧがＮＲ５である場合、Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している原子といっしょに、縮合した５−又は６−員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、そしてここにおいて、前記縮合した５−又は６−員の環は、一つ又はそれより多いＲ４に対して定義したとおりの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてこのようにして形成されたいずれもの縮合した５−又は６−員のヘテロシクリル環は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を、所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、いずれものＲ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を、所望により保有し、或いは保有していない；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
ヒトのような温血動物においてＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項５】
ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の発現において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血管新生活性を保有し、そして従って動物又はヒトの身体の血管新生に伴う疾病状態の治療の方法において有用である化合物、又は医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に化合物の調製のための方法、化合物を活性成分として含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗血管新生効果の発現における使用のための医薬の製造における化合物の使用のための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼ（ＴＥＫとしても知られる）は、主に内皮及び造血細胞に発現し、そして血管の形成及び維持に必須である（Ｊｏｎｅｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２００１：２，２５７−６７）。
【０００３】
血管新生は、既存の脈管構造からの新しい血管の発生と定義される、基本的な過程である。これは、実質的に全ての器官の形成及び生理学的機能のために必要な重要であるが複雑な生物学的過程である。通常これは、本来は過渡的であり、そして内皮細胞による血管の発芽、分枝及び細管の形成を含む多段階過程（内皮細胞（ＥＣ）の活性化、血管の不安定化、分解性酵素の合成及び放出、ＥＣの遊走、ＥＣの増殖、ＥＣの組織化及び分化並びに血管の成熟のような過程を含む）中の、血管新生及び血管新生阻害因子の局所的均衡によって制御されている。
【０００４】
正常な血管新生は、各種の過程において重要な役割を演じ、そして厳しい制御下にある。成人において、生理学的血管新生は、主として創傷の治癒並びにメスの生殖性の機能及び胚芽の発生のいくつかの因子に限定される。好ましくない又は病理学的な血管新生において、血管新生及び血管新生阻害因子間の局所的均衡は制御されず、不適当な及び／又は構造的に異常な血管の形成に導く。病理学的血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫を含む疾病状態に伴う（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７−３１）。癌において、１−２ｍｍ３を超える原発性及び転移性腫瘍の増殖は、血管新生を必要とする（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９５；３３，１７５７−１７６３）。
【０００５】
進行が異常な血管新生に依存する癌のような疾病において、過程の遮断は、疾病の前進の予防に導くことができる（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１：２７−３１）。多くの因子が、血管新生の制御における重要な決定的な役割を演じると信じられることが科学的文献に記載されている。血管新生因子の二つの主要な群は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びアンギオポエチンである。これらのポリペプチド分子は、これらの対応する受容体（主として内皮細胞特異的である膜貫通チロシンキナーゼ）と相互作用し、そしてリガンドが仲介するシグナル伝達によって細胞の反応を誘発する。ＶＥＧＦ及びアンギオポエチンが、正常な及び病理学的な血管新生の両方中に、これらのそれぞれの受容体を経由するシグナル伝達によって血管新生過程の各種の側面を制御するために協力していることが推測されている。
【０００６】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を通る生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、形質膜のセグメントを経由して細胞内のチロシンキナーゼ領域に接続した細胞外のリガンド結合領域からなる。リガンドの受容体への結合は、受容体に伴われたチロシンキナーゼ活性の刺激となり、これは、受容体及び他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリン酸化に導く。これらのチロシンのリン酸化の変化は、シグナル伝達カスケードを開始し、各種の細胞の反応に導く。今日まで、アミノ酸配列の相同性によって定義された、少なくとも１９の個別のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの一つは、現在ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ又はＦｌｔ１、キナーゼ挿入領域を含有する受容体、ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）、及びもう一つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４によって構成されている。これらの二つの関連するＲＫＴ、Ｆｌｔ及びＫＤＲは、ＶＥＧＦと高い親和性で結合することが示されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１；Ｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８７：１５７９−１５８６）。非相同的細胞で発現したＶＥＧＦのこれらの受容体への結合は、細胞のタンパク質のチロシンのリン酸化状態及びカルシウムフラックスにおける変化を伴っている。
【０００７】
最近、血管の不安定性及び成熟を制御する、主として内皮細胞に特異的な受容体の第２のファミリーが同定されている。Ｔｉｅ受容体及びそのリガンド、アンギオポエチンは、ＶＥＧＦと、正常な及び病理学的血管新生の両方中に密接に協力する。内皮細胞特異的チロシンキナーゼ受容体の膜貫通受容体のファミリーを構成するＴｉｅ１及びＴｉｅ２は、血管の統合性の維持に関係し、そしてこれは、血管新生性の成長及び血管の再構築に関係する。構造的には、Ｔｉｅ１及びＴｉｅ２は、多くの特徴（例えば両方のこれらの受容体の細胞内領域は、それぞれキナーゼ挿入領域によって中断されたチロシンキナーゼ領域を含有する）を共有し、そして従って個別のＲＴＫサブファミリーを構成する。アミノ酸レベルのＴｉｅ１及びＴｉｅ２受容体間の全体的な配列の同一性は４４％であり、一方これらの細胞内領域は、７６％の相同性を示す。標的とされたＴｉｅ１遺伝子の破壊は、広範な出血及び不良な微小血管の統合性によって特徴付けられる致死的な表現型となる（Ｐｕｒｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ：１４：５８８４−５８９１）。Ｔｉｅ２を欠損する遺伝子組換えマウスは、血管の発芽及び再構築の欠陥を示し、そして胚芽の脈管構造の重度な欠陥によって起こされる妊娠中期（Ｅ９．５−１０．５）の致死的な表現型を示す（Ｓａｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７０：７０−７４）。
【０００８】
今日まで、Ｔｉｅ１に対するリガンドは同定されておらず、そしてそのシグナル伝達の能力に関してわずかしか知られていない。然しながら、Ｔｉｅ１は、Ｔｉｅ２受容体とのヘテロ二量体化によって、Ｔｉｅ２のシグナル伝達に影響すると信じられている（従って自己リン酸化するＴｉｅ２の能力を潜在的に調節し（Ｍａｒｒｏｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０００  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２７５，３９７４１−３９７４６）、そして最近のキメラのＴｉｅ１受容体の研究は、Ｔｉｅ−１が、ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔのシグナル伝達経路によってアポトーシスを阻害することができることを示している（Ｋｏｎｔｏｓ，Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：２２，１７０４−１７１３））。対照的に、アンギオポエチンを規定する多くのリガンドがＴｉｅ２に対して同定され、この中でアンギオポエチン１（Ａｎｇ１）は、最も良く特徴付けされている。Ａｎｇ１の結合は、Ｔｉｅ２受容体のチロシンのリン酸化を、自己リン酸化及びその後のシグナル伝達によるそのシグナル伝達経路の活性化によって誘発する。Ａｎｇ２が内皮細胞中のこれらの効果に拮抗することが報告されている（Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｓｃｉｅｎｃｅ：２７７，５５−６０）。Ｔｉｅ２及びそのリガンドのノックアウト及び遺伝子組換え調節は、Ｔｉｅ２シグナル伝達の厳しい空間的及び時間的制御が、新しい血管構造の正しい発生のために不可避であることを示唆している。更に少なくとももう二つのリガンド（Ａｎｇ３及びＡｎｇ４）、並びにこれらの活性（作用性／拮抗性）を受容体との関連で変更する潜在性を有する、アンギオポエチンリガンド間のヘテロ二量体化の可能性の報告も存在する。Ａｎｇ１によるＴｉｅ２受容体の活性化は、アポトーシスを阻害し（Ｐａｐａｐｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２７５  ９１０２−９１０５）、血管内皮細胞中の発芽を促進し（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｅｒ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２７３，１８５１４−１８５２１）、そしてｉｎ  ｖｉｖｏにおいて血管新生中の血管の成熟を促進し、そして浸透性及びその後の成熟した微小血管からの漏洩を減少する（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：６，４６０−４６３）。従って活性化されたＴｉｅ２受容体は、新しい血管の分枝、発芽、及び発芽後成長、並びに微小血管の安定性の向上に一致する血管の統合性及び全体的外観を維持するために重要な内皮周囲の支持細胞の補充及び相互作用に関係することが報告されている。Ｔｉｅ２活性化の非存在又はＴｉｅ２の自己リン酸化の阻害は、血管構造及びマトリックス／細胞の接触の喪失に導くことができ（Ｂｒｉｎｄｌｅ，Ｎ．ｉｎ  ｐｒｅｓｓ，２００２）、そして次に内皮細胞の死を、特に生存又は増殖刺激の非存在において誘発する。Ｔｉｅ２キナーゼ活性による上記に報告された効果に基づき、Ｔｉｅ２キナーゼを阻害することは、抗血管新生効���を与え、そして従って病理学的血管新生に伴う疾病状態の治療における適用を有することができる。Ｔｉｅ２の発現は、各種の腫瘍の新生血管構築において上方制御されることを示し（例えば、Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ，（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９８；７７，５１−５６）、Ｔｉｅ２キナーゼ活性を阻害することは、抗血管新生活性となるものであることを示唆する。この仮説を支持するものとして、可溶性Ｔｉｅ２受容体（細胞外領域）による研究（Ｐｅｎｇｎｉａｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １９９７：１００，２０７２−２０７８及びＰｅｎｇｎｉａｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９８：９５，８８２９−８８３４）は、ｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示している。更にこれらの実験は、これらの研究において不都合な毒性が観察されていないことから、正常な健康な個体のＴｉｅ２シグナル伝達経路の破壊が十分に許容することができることも更に示している。
【０００９】
ヒトの原発性乳癌試料並びにヒト及びマウスの乳癌細胞系の試験（Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：９１，２７３−２８２）は、腫瘍の血管新生のＴｉｅ２依存経路が、ＫＤＲ依存経路に沿って存在することができ、そして事実、両方が独立に（Ｓｉｅｍｅｉｓｔｅｒ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：５９，３１８５−３１９１）、並びに互いに調和して（例えばＶＥＧＦ  Ａ及びＡｎｇ１は協力して、血管新生を誘発し、そして非漏洩性成熟血管を生成することがＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｓｃｉｅｎｃｅ：２８６，２５１１−２５１４で報告されている）機能することができることを示している。このような血管新生過程の混在が、単一の腫瘍中にさえ存在することは完全に可能なことである。
【００１０】
Ｔｉｅ２は、更に静脈形成異常（ＶＭ）と呼ばれる血管の異常において役割を演じることも示されている（Ｍｕｌｌｉｋｅｎ，Ｊ．Ｂ．＆  Ｙｏｕｎｇ，Ａ．Ｅ．１９９８，Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｒｔｈｍａｒｋｓ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）。このような欠陥は、遺伝することができるか、又は孤発性に起こるかのいずれかである。ＶＭは、皮膚又は粘膜の膜で普通に見出されるが、しかしいずれもの器官に影響することができる。典型的には病変は、内皮細胞によって裏張りされた多くの拡張した血管のチャネルから構成されたスポンジ状の青ないし紫色の血管の集団として現れる。この疾病の遺伝型の中で、最も普通の欠陥は、Ｔｉｅ２コード配列中のＴｉｅ２キナーゼの変異Ｃ２５４５Ｔであるように見受けられ（Ｃａｌｖｅｒｔ，Ｊ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ：８，１２７９−１２８９）、これは、キナーゼ領域中のＲ８４９Ｗアミノ酸の置換を生じる。このＴｉｅ２変異体の分析は、これが、リガンドの非存在中でさえ恒常的に活性化されることを示している（Ｖｉｋｋｕｌａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６  Ｃｅｌｌ：８７，１１８１−１１９０）。
【００１１】
Ｔｉｅ２発現の上方制御は、更にヒトの関節炎の関節の血管滑膜のパンヌス中にも見出されており、これは、不適当な新生血管構築の役割と一致する。
【発明の開示】
【００１２】
このような例は、Ｔｉｅ２リン酸化及びその後のシグナル伝達の阻害が、不適当な新生血管構築の疾患及び他の出来事を治療することにおいて有用であるものであることの更なる指標を与える。今日まで、わずかなＴｉｅ２の阻害剤のみが当技術において知られている。従って、Ｔｉｅ２シグナル伝達経路を阻害／調節する十分な治療的潜在性を開発することができる更なるＴｉｅ２阻害剤を同定する必要性が存在する。
【００１３】
本出願人は、ある種の化合物が、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性を保有し、そして従って癌、慢性関節リウマチ、及び活性な血管新生が好ましくない他の疾病のような、病理学的血管新生に伴う疾病状態の治療において価値を有することを見出した。
【００１４】
本発明の第１の側面によれば、以下の式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2006515593.tif 000003
【００１６】
［式中：
−Ｌ−は、二重結合を表し、そしてｒ及びｓが、それぞれ１を表すか、又は−Ｌ−は三重結合を表し、そしてｒ及びｓが、それぞれ０を表し；
Ｇは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ５から選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６から選択され；
Ｑ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルフスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルフスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルフスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルフスルホニルアミノ、以下の式：
−Ｘ１−Ｒ７
［式中、Ｘ１は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）から選択され、ここにおいてＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基及び以下の式：
−Ｘ２−Ｑ２
［式中、Ｘ２は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ９）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ９）、ＣＯＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ９）２Ｓ及びＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される同一又は別個であることができる１,２若しくは３個の置換基を所望により保有し、又は保有していない］
の一つの基、或いは以下の式：
−Ｘ３−Ｒ１０
［式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいてＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基から選択される同一又は別個であることができる一つ若しくはそれより多い置換基によって所望により置換され、又は置換されていなく、
そしてＱ２内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していなく；
Ｒは、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル及びＮ−（ヘテロシクリル（３−８Ｃ）シクロアルキル）カルバモイルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリル及び（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及びＮ−（ヘテロシクリル（３−８Ｃ）シクロアルキル）カルバモイルから選択され；
Ｒ５は、独立にＲ４及びＲ６に対して定義するとおりであり、但し、Ｒ５はハロゲノではないことを条件とし；
同一又は別個であることができるＲ４及びＲ６は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、又は以下の式：
Ｑ４−Ｘ５−
［式中、Ｘ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ１２）２、ＳＣ（Ｒ１２）２及びＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｒ１２）２から選択され、ここにおいてＲ１２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基から選択され；
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖中への挿入によって所望により分離され、又は分離されていなく、ここにおいてＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−若しくはＨＣ≡Ｃ−基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位においてハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、或いは以下の式：
Ｑ５−Ｘ６−
［式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ１４）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ１４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基から選択される置換基を所望により保有し、又は保有せず、
そしてここにおいてＲ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものＣＨ２若しくはＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、或いは以下の式：
−Ｘ７−Ｑ６
［式中、Ｘ７は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１５）２Ｓ及びＮ（Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１５）２から選択され、ここにおいてＲ１５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基から選択される一つの置換基を所望により保有し、又は保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、以下の式：
−Ｘ８−Ｒ１６
［ここにおいてＸ８は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１７）から選択され、ここにおいてＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
の一つの基、及び以下の式：
−Ｘ９−Ｑ７
［式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１８）２Ｓ及びＮ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２から選択され、ここにおいてＲ１８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ７は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、又は保有していない］
の一つの基から選択される同一又は別個であることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
或いはＧがＮＲ５である場合、Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している原子といっしょに、縮合した５−又は６−員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、そしてここにおいて、前記縮合した５−又は６−員の環は、一つ又はそれより多いＲ４に対して定義したとおりの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてこのようにして形成されたいずれもの縮合した５−又は６−員のヘテロシクリル環は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を、所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、いずれものＲ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を、所望により保有し、或いは保有していない；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００１７】
本明細書中において、総括的な用語“アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖のアルキル基の両方を含む。然しながら“プロピル”のような個別のアルキル基に対する言及は、直鎖の変種のみに対して特定的であり、“イソプロピル”のような個別の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖の変種のみに対して特定的である。類似の慣例は他の総括的用語に適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシは、メトキシ、エトキシを含み、（１−６Ｃ）アルキルアミノは、メチルアミノ及びエチルアミノを含み、そしてジ−［（１−６Ｃアルキル］アミノは、ジメチルアミノ及びジエチルアミノを含む。
【００１８】
上記で定義された式Ｉの化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の力によって光学的に活性な又はラセミ体の形態で存在することができる限り、本発明は、その定義中に、前述の活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミ体の形態を含むことは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成、又はラセミ体の形態の分割によって行うことができる。同様に、上述した活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な研究室の技術を使用して評価することができる。
【００１９】
上記で定義された式Ｉの化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の力によって幾何異性体の形態で存在することができる限り、本発明は、その定義中に、前述の活性を保有するいずれかの、そして全てのこのような幾何異性体の形態、例えばＥ及びＺの形態を含むことは理解されることである。
【００２０】
上記で言及した総括的なラジカルに対する適した意義は、以下に記載されるものを含む。
‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ７）のいずれもの一つに対する適した意義は、これがアリール、又は‘Ｑ’基内のアリール基である場合、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
【００２１】
‘Ｑ’基（Ｑ４、Ｑ６又はＱ７）のいずれもの一つに対する適した意義は、これが（３−７Ｃ）シクロアルキル、又は‘Ｑ’基内の（３−７Ｃ）シクロアルキル基である場合、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、そして‘Ｑ’基（Ｑ４、Ｑ６又はＱ７）のいずれもの一つに対する適した意義は、これが（３−７Ｃ）シクロアルケニル、又は‘Ｑ’基内の（３−７Ｃ）シクロアルケニル基である場合、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルである。
【００２２】
‘Ｑ’基（Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４ないしＱ７）のいずれもの一つに対する適した意義は、これがヘテロアリール、又は‘Ｑ’基内のヘテロアリール基である場合、例えば、他に規定しない限り炭素又は窒素連結することができる、酸素、窒素及び硫黄から選択される５個までの環の異種原子を持つ、芳香族の５又は６員の単環式環であるか、或いは他に規定しない限り９又は１０員の二環式環である。好ましくはヘテロアリールは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結することができる、酸素、窒素及び硫黄から選択される５個までの環の異種原子を持つ、芳香族の５又は６員の単環式環である。適したヘテロアリール環は、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリル又はナフチリジニルを含む。好ましくはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアゼニル。
【００２３】
用語“ヘテロシクリル”は、例えばこれがヘテロシクリルである場合、‘Ｑ’基（Ｑ２ないしＱ７）のいずれもの一つ又は‘Ｑ’基内のヘテロシクリルに対して本明細書中で使用される場合、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる、酸素、窒素及び硫黄から選択される５個までの異種原子を持つ、架橋及び／又はスピロであることができる非芳香族の飽和又は部分的に飽和された３ないし１０員の単環式又は二環式環を意味し、ここにおいて環の硫黄原子は、酸化されて、Ｓ−オキシド（類）を形成することができる。好ましくはヘテロシクリルは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる、酸素、窒素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個の異種原子を持つ、非芳香族の飽和又は部分的に飽和された５又は６員の単環式環であり、ここにおいて環の硫黄原子は、酸化されて、Ｓ−オキシド（類）を形成することができる。適したヘテロシクリルは、例えばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニル又はピペラジニル、更に好ましくはテトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル又はピペラジン−１−イルを含む。１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を保有するこのような基に対する適した意義は、例えば２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００２４】
‘Ｑ’基に対する適した意義は、これがヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合、例えばヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えばヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、アリール−（１−６Ｃ）アルキル（フェニル−（１−６Ｃ）アルキル、例えばベンジル又はフェニルエチルのような）、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の‘Ｑ’基に対する対応する適した意義を含んでなる。
【００２５】
ＧがＮＲ５であり、そしてＲ４及びＲ５が、これらが接続している原子といっしょに、縮合した５又は６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成する場合の適した意義は、例えば、少なくとも１個の窒素原子を含有する“Ｑ”基のために本明細書中で先に記述した、５及び６員のヘテロアリール及びヘテロシクリル環の二価の誘導体、例えばチアゾロ、イソチアゾロ、１，３−チアゾリジノ、ピロリジノ、ピロリノ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、ピラゾリノ、ピリジノ、ピリミジノ又はピリダジノを含む。理解されるものであるように、Ｒ４及びＲ５によって形成された環は、式ＩのＧを含有する環に縮合して、５，５員又は５，６員の二環式環構造を形成し、例として、Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している原子といっしょに、例えばイミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、２，３−ジヒドロイミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル縮合二環式環又はイミダゾロ［１，２−ａ］ピリジニル縮合二環式環を形成することができる。
【００２６】
いかなる疑義をも回避するために、本明細書中に含まれるＸ４又はＱ３と標識された置換基は存在しない。
‘Ｒ’基（Ｒ１ないしＲ１８）、又はＲ１ないしＲ６置換基内の各種の基、或いはＱ１内の各種の基のいずれにもに対する適した意義：
ハロゲノに対して  フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１−６Ｃ）アルキルに対して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルに対して：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルに対して：エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに対して：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに対して：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに対して：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに対して：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに対して：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに対して：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに対して：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに対して：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに対して：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに対して：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに対して：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに対して：アセチル及びプロピオニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに対して：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに対して：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに対して：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに対して：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに対して：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに対して：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに対して：Ｎ−エチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに対して：アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに対して：Ｎ−メチルアクリルアミド及びＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミドに対して：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに対して：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル及び３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−エチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル及び３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル及び３−シアノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルに対して：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルに対して：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル及び３−メチルスルホニルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び２−アセトアミドエチル；並びに
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル及び２−メトキシカルボニルアミノエチル。
【００２７】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ６基が式Ｑ４−Ｘ５−の基を形成し、そして例えば、Ｘ５がＯＣ（Ｒ１２）２連結基である場合、ピリジン環に接続するのは、ＯＣ（Ｒ１２）２連結基の酸素原子ではなく炭素原子であり、そして酸素原子はＱ４基に接続する。同様に、例えばＲ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のＣＨ３基が式−Ｘ７−Ｑ６の基を保有し、そして、例えばＸ７がＣ（Ｒ１５）２Ｏ連結基である場合、ＣＨ３基に接続するのは、Ｃ（Ｒ１５）２Ｏ連結基の酸素原子ではなく炭素原子であり、そして酸素原子はＱ６基に連結する。
【００２８】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、鎖中へのＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）又はＣ≡Ｃのような基の挿入によって所望により分離することができる。例えば、２−モルホリノエトキシ基内のエチレン鎖へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−モルホリノブタ−２−イニルオキシ基を生じ、そして、例えば３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
【００２９】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ４  Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基が、式Ｑ５−Ｘ６−の基のような置換基を末端のＣＨ２＝又はＣＨ≡位において所望により保有し、ここにおいてＸ６が、例えばＮＨＣＯであり、そしてＱ５が、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である場合、このようにして形成された適したＲ４、Ｒ５又はＲ６置換基は、例えば、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルビニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルビニル基、又はＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルエチニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルエチニル基を含む。
【００３０】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基が、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基をそれぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基上に所望により保有する場合、適当にはそれぞれの前記のＣＨ２基上に存在する１若しくは２個のハロゲン又は（１−６Ｃ）アルキル置換基があり、そして適当にはそれぞれの前記のＣＨ３基上に存在する１、２又は３個のこのような置換基がある。
【００３１】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基が、本明細書中で先に定義したような置換基をそれぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基上に所望により保有する場合、このようにして形成された適した置換基は、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシエトキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メチルスルホニルエトキシのような（１−６Ｃ）アルキルスルホニル置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びに２−モルホリノエチルアミノメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノメチル及び３−モルホリノプロピルアミノメチルのようなヘテロシクリル置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基を含む。
【００３２】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６置換基内のいずれものシクロアルキル又はシクロアルケニル基が、一つ又はそれより多い本明細書中で先に定義されたような置換基（類）を所望により保有する場合、置換基はシクロアルキル又はシクロアルケニル基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ基上に存在することができる。このようにして形成された適した置換基は、例えば、１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル又は１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イルのようなヒドロキシ置換（３−７Ｃ）シクロアルキル基、２−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）エチル、２−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−４−イル）エチル  ３−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）プロピル又は３−（１−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）プロピルのような（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、或いは２−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）エトキシ又は３−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）プロポキシのような（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ基を含む。
【００３３】
式Ｉの化合物の特別な群は、以下の式ＩＩ：
【００３４】
【化２】
2006515593.tif 000004
【００３５】
によって表され、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、及びＱ１は、先に定義したとおりである。
式Ｉの化合物の更なる特別な群は、以下の式ＩＩＩ：
【００３６】
【化３】
2006515593.tif 000005
【００３７】
によって表され、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、ｓ、Ｌ、Ｙ、及びＱ１は、先に定義したとおりである。
本発明の特別な新規の化合物は、例えば、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は医薬的に受容可能なこれらの塩を含み、ここにおいて他に記述しない限り、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｒ、ｓ、Ｌ、Ｙ、Ｇ、及びＱ１のそれぞれは、本明細書中で先に定義した、或いは段落（ａ）ないし（ｓ）の意味のいずれかを有する：
（ａ）Ｒは、水素、ハロゲノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル及びＮ−（ヘテロシクリル（３−８Ｃ）シクロアルキル）カルバモイルから選択される；
（ｂ）Ｒは、水素、ブロモ、カルボキシ、エトキシカルボニル、Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバモイルから選択される、
（ｃ）Ｒ１は、水素、アミノ及び（１−６Ｃ）アルキルから選択される；
（ｄ）Ｒ１は、水素、アミノ及びメチルから選択される；
（ｅ）Ｒ２は、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される；
（ｆ）Ｒ２は、水素、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルチオ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、アニリノ、モルホリノ、アセチルアミノ、及び２，２，ジメチルプロパノイル−アミノから選択される；
（ｇ）Ｒ３は、水素、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ヘテロシクリル（３−８Ｃ）シクロアルキル）カルバモイルから選択される；
（ｇ）Ｒ３は、水素、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバモイルから選択される；
（ｈ）Ｒ４は、水素である；
（ｉ）Ｒ５は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル（１−６Ｃ）アルキル及びアミノ（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいてアミノ基は、一つ又はそれより多い（１−６Ｃ）アルキルによって所望により置換されているか又は置換されていない；
（ｊ）Ｒ５は、水素、メチル、ベンジル、カルボキシメチル及び２−ピロリジノエチルから選択される；
（ｋ）Ｒ４及びＲ５は、いっしょにＳ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを表し、ここにおいてＳは、環中にＲ４を保有する炭素に接続している；
（ｌ）Ｒ６は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから選択される；
（ｍ）Ｇは、ＮＲ５である；
（ｎ）Ｙは、Ｎである；そして
（ｏ）Ｑ１は、ハロゲノ又はトリフルオロメチルによって所望により置換された、或いは置換されていないフェニルから選択される。
【００３８】
式Ｉの化合物の更に特別な群は、式ＩＩＩによって表され、ここにおいてＲ  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｒ及びｓは、先に定義したとおりであり、そして
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル及びヘテロシクリル（１−６Ｃ）アルキルから選択され、そして
Ｑは、ハロゲノ又はトリフルオロメチルによって所望により置換された、或いは置換されていないフェニルから選択される。
【００３９】
本発明の具体的な化合物は、以下の化合物のうちの一つ以上を含む：
４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル｝プロパンアミド
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル｝アセトアミド
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）ビニル］−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
５−［（Ｅ）−２−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）ビニル］−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−オール
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−オール
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−オール
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（（Ｅ）−２−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝ビニル）ピリミジン−２−アミン
５−ブロモ−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル｝アセトアミド
４−［（Ｅ）−２−（６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
４−［（Ｅ）−２−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
２−アミノ−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
２−アミノ−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−５−カルボン酸
２−アミノ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−５−カルボキシアミド
４−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
４−［（Ｅ）−２−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
｛５−［（Ｅ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ビニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸
４−｛（Ｅ）−２−［４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン
Ｎ−ベンジル−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−メチル−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−フェニル−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−オール
４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン
４−メチル−６−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
６−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−４−アミン
（２Ｚ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸メチル
（２Ｚ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（６フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸
（２Ｚ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エンアミド
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）アクリルアミド
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリジン
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリミジン。
【００４０】
４−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリミジン
４−［（Ｚ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル］ピリジン
４−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリミジン−２−オール
Ｎ−メチル−４−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリミジン−２−アミン
４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン
４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］ピリミジン−２−アミン又は
４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］ピリミジン；
及び医薬的に受容可能なこれらの塩。
【００４１】
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；或いは例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００４２】
本発明による特別な化合物は、実施例中に記載された化合物のいずれか一つ又は医薬的に受容可能なその塩である。
式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られているいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式Ｉの化合物を調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的な方法の変形によって例示される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変形及び付属する実施例に関連して記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術であるこれらの例示された類似の手順によって得ることが可能である。
【００４３】
本発明の更なる側面によれば、式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩（ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、ｒ及びｓは、他に規定しない限り、式Ｉにおいて定義したとおりである）を調製するための方法が提供され、この方法は以下を含んでなる：
（ａ）Ｌが二重結合であり、そしてｒが１である式Ｉの化合物の調製のために、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びｒが式Ｉにおいて定義されたとおりである以下の式ＩＶ：
【００４４】
【化４】
2006515593.tif 000006
【００４５】
の化合物を、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｒ５及びＲ６が式Ｉにおいて定義したとおりである以下の式Ｖ：
【００４６】
【化５】
2006515593.tif 000007
【００４７】
の化合物と、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム又はナトリウムエトキシドの存在中で、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン、或いはエタノールのようなアルコールのような適した不活性溶媒の存在中で、０−１５０℃の温度、好ましくは６０−１１０℃の温度で反応させるか、
或いは別の方法として、
（ｂ）式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物と、酸、例えば塩酸、酢酸又は硫酸の存在中で、無水酢酸の存在を伴って、或いは伴わずに反応させ、或いは
（ｃ）Ｌが三重結合であり、そしてｒ及びｓが０である式Ｉの化合物の調製のために、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＹが先に定義したとおりであり、そしてＸが脱離基、例えばハロゲノ、例えばヨード又はブロモを表す以下の式ＶＩ：
【００４８】
【化６】
2006515593.tif 000008
【００４９】
の化合物を、Ｇ、Ｑ１及びＲ４が先に定義したとおりである以下の式ＶＩＩ：
【００５０】
【化７】
2006515593.tif 000009
【００５１】
の化合物と、カップリング系、例えば銅Ｉ／パラジウムＩＩ系、例えばヨウ化銅Ｉ及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミンの存在中で又は非存在中で、そして不活性溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦの存在中で、０−１５０℃の温度、好ましくは１０−６０℃の温度で反応させる。
【００５２】
上記（Ａ）に記載した方法において、以下の式：
【００５３】
【化８】
2006515593.tif 000010
【００５４】
の中間体を単離し、そして次いで例えば強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸と反応させることによって脱水して、式Ｉの化合物を得ることができる。
Ｒ１がアミノである式Ｉの化合物の調製のために、式Ｉの化合物は、Ｒ１を、アミノ又はアミノ保護基、例えばｔ−ブチルアミドとして有することができる。保護基は、脱水過程において除去される。この過程は、都合よくは２０ないし１２０℃、好ましくは１００℃で行われる。Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物も更にこの過程において形成される。式Ｉの化合物は、ＨＰＬＣ又は再結晶化のような慣用的な技術を使用して精製することができる。
【００５５】
式Ｉのある種の化合物は、有機化学の当業者にとって既知の標準的な化学反応によって他の式Ｉの化合物に転換することができ、例えば：
（ｉ）エステルは、酸に加水分解することができ；
（ｉｉ）酸は、アミンと反応させて、アミドを得ることができ；
（ｉｉｉ）活性化されたハロゲンは、アミンと置換することができ；
（ｉｖ）酸は、エステル化することができ；
（ｖ）エステルは、アルコールに還元することができ；そして
（ｖｉ）複素環式スルホキシド及びスルホンは、アミンで置換することができる。
【００５６】
式Ｉのある種の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能である。本発明が、式Ｉの化合物の全ての幾何及び光学異性体並びにラセミ体を含むこれらの混合物を包含することは理解されるものである。互変異性体及びこれらの混合物も更に本発明の一つの側面を形成する。
【００５７】
異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化によって分割或いは分離することができる。鏡像異性体は、慣用的な技術（例えばキラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））を使用する化合物のラセミ体又は他の混合物の分離によって単離することができる。別の方法として、所望する光学異性体は、適当な光学的に活性な出発物質の、ラセミ化を起こさない条件下の反応、又は例えばホモキラル酸との誘導、それに続く慣用的な手段（例えばＨＰＬＣ、シリカのクロマトグラフィー）によるジアステレオ異性体の分離によって製造することができ、或いはアキラルな出発物質及びキラル試薬により製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
本発明の化合物は、その反応混合物から、慣用的な技術を使用して単離することができる。
本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの敏感な基を保護することが必要／好ましいことであることができることは認識されるものである。保護が必要又は好ましい事例、及び保護に対する適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基を、標準的な慣例によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、これらの基を、本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて保護することが好ましい。保護基は、文献中に記載されているいずれもの都合のよい方法、又は当該保護基の除去のために適当であるとして当業者に知られた方法によって除去することができ、このような方法は、分子中の他の場所の基の最小な妨害で保護基の除去を行うように選択される。
【００５９】
保護基の具体的例が便宜のために以下に与えられ、これらにおいて、例えば低級アルキルにおけるような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が網羅的ではないことは理解されるものである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に与えられた場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
【００６０】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族又はアリール脂肪族アルコール或いはエステルを形成するシラノールの残基であることができる（前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは１−２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）を含む。カルボキシ保護基の除去のために特別に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属、又は酵素的に触媒された開裂を含む。
【００６１】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）並びにアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
【００６２】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジル及び置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）並びにベンジリデン及び置換されたベンジリデン基を含む。
【００６３】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する、酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解、ベンジルのような基に対する水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する光分解を含む。
【００６４】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入されるか、或いは先に記述した方法の前又は直後のいずれかの慣用的な官能基の改変によって生成することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることも更に認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順に対する試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばフリーデルクラフツ条件下のアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアシル基の導入；フリーデルクラフツ条件下のアルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入を含む。改変の特別な例は、例えば、ニッケル触媒による接触式水素化、又は塩酸の存在中の加熱を伴う鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【００６５】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＴｉｅ２阻害剤としての、及び全体の細胞のＴｉｅ２の自己リン酸化の阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
【００６６】
ａ．  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの受容体チロシンキナーゼ阻害アッセイ
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害を試験するために、化合物を、非細胞基剤のタンパク質キナーゼアッセイで、ＥＬＩＳＡに基づいたマイクロタイタープレートアッセイ中のチロシンを含有するポリペプチド基質のタンパク質キナーゼ酵素リン酸化を阻害するその能力によって評価する。この特別な事例において、アッセイは、三つの異なった組換えヒトチロシンキナーゼＴｉｅ２、ＫＤＲ及びＦｌｔに対するＩＣ５０を決定することにあった。
【００６７】
チロシンキナーゼの生産を容易にするために、組換え受容体遺伝子を、標準的な分子生物学のクローニング及び変異誘発技術を使用して生産した。これらの遺伝子内でコードされたこれらの組換えタンパク質断片は、それぞれの受容体の細胞内部分のＣ末端部分のみからなり、これら内にキナーゼ領域が見出される。キナーゼ領域を含有する断片をコードする組換え遺伝子をクローニングし、そして標準的なバキュロウイルス／Ｓｆ２１系（又は別の同等物）中に発現させた。
【００６８】
タンパク質の発現に続いて、溶菌液を宿主の昆虫細胞から、氷冷溶菌緩衝液（ｐＨ７．５の２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセリン、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、及びプロテアーゼ阻害剤による処理、そして次いで遠心によって清澄にすることによって調製した。Ｔｉｅ２、ＫＤＲ及びＦｌｔ１溶菌液をアリコートで−８０℃で保存した。
【００６９】
これらの組換えタンパク質の恒常的キナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン及びチロシンの６：３：１の比のランダムコポリマーから構成）をリン酸化するこれらの能力によって決定した。具体的には、Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ９６ウェル免疫プレートを、１００マイクロリットルの合成ペプチドＳｉｇｍａ  Ｐ３８９９（ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌの原液を、プレートにコートする前にＰＢＳで１：５００に希釈した）でコートし、そして４℃で一晩インキュベートした。プレートを、ｐＨ７．４の５０ｍＭのＨＥＰＥＳで室温で洗浄して、いずれもの過剰な未結合の合成ペプチドを除去した。
【００７０】
Ｔｉｅ２、ＫＤＲ又はＦｌｔ１の活性を、適当な新しく希釈された溶菌液（それぞれ１：２００、１：４００及び１：１０００）の、ペプチドをコートしたプレート中の、６０分間（Ｔｉｅ２）又は２０分間（ＫＤＲ、Ｆｌｔ）の、室温における、ｐＨ７．４の１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、５マイクロモルのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）（又はそれぞれの酵素に対するＫｍ濃度、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．２ｍＭのＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中の、ＤＭＳＯ中に溶解された試験化合物（最終濃度２．５％）といっしょの、０．０５マイクロモル−１００マイクロモルの範囲の最終化合物濃度でのインキュベーションによって評価した。反応を、アッセイの液体成分の除去によって終結し、続いてプレートをＰＢＳ−Ｔ（０．５％のＴｗｅｅｎ  ２０を含むリン酸緩衝生理食塩水）又は別の同等な洗浄緩衝液で洗浄した。
【００７１】
反応の不動化されたホスホ−ペプチド産物を、免疫学的方法によって検出した。まず、プレートを、マウスの単クローンの抗ホスホチロシン−ＨＲＰ（西洋わさびペルオキシダーゼ）複合抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手、ＵＢＩ  １６−１０５）と、４時間室温でインキュベートした。ＰＢＳ−Ｔによる大量の洗浄に続いて、プレートのそれぞれのウェルのＨＲＰ活性を、２２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンゾチアゾリンスルホナート（６）］ジアンモニウム塩結晶ＡＢＴＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−４９２２−製造業者の説明どうり調製）を基質として使用し、３０−４５分間インキュベートして、色を顕色させてから、１００ｕｌの１ＭのＨ２ＳＯ４を加えて、反応を停止し、比色的に測定した。
【００７２】
色の顕色の定量、そして従って酵素活性を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダーの４０５ｎｍにおける吸光度の測定によって達成した。与えられた化合物に対するキナーゼ阻害は、ＩＣ５０値として表示された。これは、このアッセイのリン酸化の５０％阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定された。リン酸化の範囲は、正（ベヒクル足すＡＴＰ）及び負（ベヒクル引くＡＴＰ）の対照値から計算された。
【００７３】
ｂ．  細胞のＴｉｅ２自己リン酸化アッセイ
このアッセイは、正常には“活性化された”受容体の生産に導き、次に受容体の機能に伴う特別なシグナル伝達経路を開始する、Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を測定することに基づいている。
【００７４】
自己リン酸化は、多くの手段によって達成することができる。バキュロウイルス系中の組換えキナーゼ領域の発現が、リン酸化されそして活性化された受容体の生産に導くことは既知である。組換え細胞系中の受容体の過剰発現が、それ自体がリガンドの非存在における受容体の自己リン酸化に導くことができることも更に報告されている（Ｈｅｌｄｉｎ  Ｃ−Ｈ．１９９５  Ｃｅｌｌ：８０，２１３−２２３；Ｂｌｕｍｅ−Ｊ．Ｐ，Ｈｕｎｔｅｒ  Ｔ．２００１  Ｎａｔｕｒｅ：４１１，３５５−６５）。更に、キメラな受容体が構築された多くの文献例が存在する。これらの事例において、受容体の天然の外部細胞表面領域が、適当なリガンド（例えばＴｒｋＡ−Ｔｉｅ２／ＮＧＦリガンド（Ｍａｒｒｏｎ，Ｍ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２７５：３９７４１−３９７４６）又はＣ−ｆｍｓ−Ｔｉｅ−１／ＣＳＦ−１リガンド（Ｋｏｎｔｏｓ，  Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：２２，１７０４−１７１３））の付加によって容易に二量体化されることが知られている領域のそれで置換されている。従ってキメラな受容体が宿主細胞系に発現し、そして対応するリガンドが付加された場合、これは、キメラな受容体のキナーゼ領域の自己リン酸化を誘発する。この方法は、しばしば既知の（及びしばしば容易に得られる）リガンドを、関心のあるそれぞれの受容体に対する天然のリガンドを同定し、そして単離する代わりに使用することを可能にする利益を有する。
【００７５】
当然なことに、リガンドが利用可能である場合、選択された受容体を発現することが知られた天然の細胞系又は初代細胞を使用し、そして単純にリガンドで刺激して、リガンドで誘発されたリン酸化を達成することができる。例えばＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞（Ｊ．ＭｃＬｅａｎ／Ｂ．Ｔｕｃｈｉ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  ａｔ  Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ，ＣＢ−４１００，３００  Ｂｙｎｕｍ  Ｈａｌｌ，Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ，Ｎ．Ｃ．２７５９９−４１０００，ＵＳＡから供給）又は初代ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞−各種の商業的供給源から入手可能）中で発現した、Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力は、このアッセイによって測定することができる。
【００７６】
天然のＡｎｇ１リガンドは、いずれかの腫瘍細胞上清から標準的な精製技術を使用して単離することができるか、又は別の方法として、Ａｎｇ１遺伝子は、標準的な分子生物学技術及び発現系を使用してクローン化し、そして組換え的に発現することができる。この場合、その天然の状態、又は例えば方法を容易にするための付加的な精製標識（例えばポリヒスチジンペプチド、抗体Ｆｃ領域）を含有するように遺伝子的に設計することができる組換えタンパク質のいずれかのリガンドを製造するためにいずれかを試みることができる。
【００７７】
例として、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３又はＨＵＶＥＣのいずれかの細胞のＴｉｅ２受容体のリガンドの刺激を使用して、この過程を阻害する化合物の可能性を決定するための分析に使用することができる、Ａｎｇ１リガンドで刺激された細胞受容体のリン酸化アッセイを構築することができる。例えば、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞を、適当な組織培養培地及び１０％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）中で二日間、６ウェルプレート中で、５×１０５細胞／ウェルの初期接種密度で出発して増殖した。三日目に、細胞を、前の培地を１％のみのＦＣＳを含有する倍地と置換えることによって合計２時間血清不足にした。１時間４０分の血清不足後、培地を除去し、そして１ｍｌの試験化合物希釈物（化合物の希釈物は、血清不足培地中でＤＭＳＯ濃度を０．８％より低く保ちながら製造）で置換えた。１．５時間の血清不足後、オルトバナジン酸塩を、０．１ｍＭの最終濃度で、血清不足の最後の１０分間に加えた。
【００７８】
合計２時間の血清不足に続いて、リガンド及びオルトバナジン酸塩を加えて、細胞のＴｉｅ２受容体の自己リン酸化を刺激した（リガンドは、血清不足培地中で希釈された精製された物質又は例えば組換え的に発現された哺乳動物細胞の場合のリガンドを含有する非精製細胞上清のいずれかとして加えることができる）。
【００７９】
リガンドとの３７℃における１０分間のインキュベーション後、細胞を氷上で冷却し、１ｍＭのオルトバナジン酸塩を含有する概略５ｍｌの冷ＰＢＳで洗浄し、その後、１ｍｌの氷冷溶菌緩衝液（（２０ｍＭのｐＨ７．６のＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＮａＦ、０．１％のＳＤＳ、１％のＮＰ４０、０．５％のＤＯＣ、１ｍＭのオルトバナジン酸塩、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、３０μｌ／ｍｌのアプロチニン、１０μｇ／ｍｌのペプスタチン、１０μｌ／ｍｌのロイペプチン）を細胞に加え、そして氷上に１０−２０分間放置した。溶菌液を除去し、そして１．５ｍｌのエッペンドルフ試験管に移し、そして３分間１３０００ｒｐｍで４℃で遠心した。８００μｌのそれぞれの溶菌液を、新しい２ｍｌのエッペンドルフ試験管に免疫沈降のために移した。３ｍｇ＝１５μｌの抗ホスホ−チロシン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ＰＹ９９−ｓｃ−７０２０）を溶菌液に加え、そして２時間４℃でインキュベーションしたままにした。６００μｌの洗浄したＭａｇｎａＢｉｎｄビーズ（ヤギ−抗マウスＩｇＧ、Ｐｉｅｒｃｅ  ２１３５４）を溶菌液に加え、そして試験管を一晩４℃で遠心したままにした。
【００８０】
試料を１分間磁石中で処理してから、溶菌上清を注意深く除去した。次いで１ｍｌの溶菌緩衝液をビーズに加え、そしてこの工程を更に二回繰り返した。ビーズを２５μｌの９４℃の熱２×Ｌａｅｍｍｌｉ付加緩衝液及びベータ−メルカプトエタノール中に懸濁し、そして１５分間室温で静置したままにした。
【００８１】
ビーズを、試験管を１分間磁石に暴露することによって除去し、そして全体の液体を、ビーズからそれぞれの免疫沈降から分離し、ポリアクリルアミド／ＳＤＳタンパク質ゲル（プレキャストされた４−１２％のＢｉｓＴｒｉｓ  ＮｕＰＡＧＥ／ＭＯＰＳ  １２ウェルゲル、Ｎｏｖａｘから入手）上に付加した。タンパク質ゲルを、２００Ｖで実行し、そして次いでＮＣ膜上に１時間３０分、５０Ｖ／２５０ｍＡでブロットした。全てのブロットを、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の５％のＭａｒｖｅｌで、１時間室温で処理して、検出抗体の非特異的結合を減少した。ウサギ抗−Ｔｉｅ２（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−３２４）を、０．５％のＭａｒｖｅｌ／ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の１：５００の希釈で加え、そして一晩４℃でインキュベートしたままにした。ブロットを、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで激しく洗浄してから、ヤギ抗ウサギ−ＰＯＤ複合体（Ｄａｋｏ  Ｐ０４４８）を０．５％のＭａｒｖｅｌ／ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の１：５０００希釈で加えた。抗体を、１時間室温で放置してから、その後ブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄した。各種の免疫沈降した試料のウェスタンブロットを、ＬｕｍｉＧＬＯ（ＮＥＢ  ７００３）でブロットを発生した。そしてＸ線カセットに移し、そしてフィルムを１５秒／３０秒及び６０秒暴露した。リン酸化されたＴｉｅ２受容体に関係するタンパク質バンドの相対強度を、ＦｌｕｏｒＳ  ＢｉｏＲａｄ映像分析器装置を使用して評価した。それぞれの試験化合物の希釈系列に対するリン酸化のパーセントを決定し、これらからＩＣ５０値を、適当な対照試料を参照として使用する標準的な方法によって計算した。
【００８２】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予測されるように構造的変化により変化するが、一般的に、式Ｉの化合物によって保有される活性は、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の一つ又はそれより多くにおける、以下の濃度又は投与量によって証明することができる：−
試験（ａ）：−  例えば、＜５００μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば、＜５０μＭの範囲のＩＣ５０。
【００８３】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８４】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散可能な散薬又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性若しくは油性溶液又は懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された散薬又は液体エアゾールとして）、通気法による投与（例えば微細に分割された散薬として）又は非経口投与（例えば静脈、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【００８５】
本発明の組成物は、当技術において公知である慣用的な医薬的賦形剤を使用して慣用的な手順によって得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【００８６】
単一剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と組合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば０．５ｍｇないし０．５ｇの活性剤（更に適当には０．５ないし１００ｍｇ、例えば１ないし３０ｍｇ）を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と調合されて含有するものである。
【００８７】
式Ｉの化合物の治療又は予防的な目的のための投与量の大きさは、症状の特質及び重度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、医学の公知の原理によって当然変化するものである。
【００８８】
式Ｉの化合物を、治療又は予防の目的で使用することにおいて、これは、一般的に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日量が投与されるように、必要な場合分割投与で投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈内投与に対して、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与に対して、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が使用されるものである。然しながら、特に錠剤の形態の経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇないし０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【００８９】
本明細書中で定義されたとおりの本発明による化合物は、他の事柄中でも、その抗血管新生効果に対して関心がある。本発明の化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫性疾病、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能障害性子宮出血並びに網膜血管増殖を伴う眼球疾病を含む広い範囲の好ましくない又は病理学的な血管新生に伴う疾病状態の治療及び予防において有用であることが予測される。癌は、いずれもの組織に影響することができ、そして白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含む。特に、本発明のこのような化合物は、原発性及び再発性の固形腫瘍、例えば大腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の成長を都合よく遅延することが予測される。
【００９０】
本出願人は、本発明による化合物の抗血管新生特性が、そのＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害特性から起こるものと信じる。従って、本発明の化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてＴｉｅ２阻害効果を生じるために有用であると予測される。従って、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗血管新生効果の発現のために使用することができる。
【００９１】
更に特定的には、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２に伴う癌のいずれもの形態を阻害することが予測される。例えば、Ｔｉｅ２に伴う原発性及び再発性固形腫瘍の成長、特にその成長及び伝播のためにＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼに有意に依存する腫瘍。
【００９２】
本発明の更なる側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００９３】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の発現に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００９４】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物における癌の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００９５】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物における白血病、乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、卵巣、リンパ腫、精巣、神経芽細胞腫、肝臓、胆管、腎細胞、子宮、甲状腺及び皮膚癌から選択される癌の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００９６】
本発明のもう一つの側面によれば、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害する方法が提供され、これは、前記動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【００９７】
本発明のもう一つの側面によれば、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果を発現する方法が提供され、これは、前記動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【００９８】
本発明のもう一つの側面によれば、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における癌を治療する方法が提供され、これは、前記動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【００９９】
本発明のもう一つの側面によれば、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における白血病、乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、卵巣、リンパ腫、精巣、神経芽細胞腫、肝臓、胆管、腎細胞、子宮、甲状腺及び皮膚癌から選択される癌を治療する方法が提供され、これは、前記動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【０１００】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害することに使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１０１】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の発現のために使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面によれば、癌の治療に使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のもう一つの側面によれば、白血病、乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、卵巣、リンパ腫、精巣、神経芽細胞腫、肝臓、胆管、腎細胞、子宮、甲状腺及び皮膚癌から選択される癌の治療に使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１０３】
本明細書中で先に記述したように、本発明の化合物が、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫性疾病、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能障害性子宮出血並びに網膜血管増殖を伴う眼球疾病を含む、好ましくない又は病理学的な血管新生によって仲介される他の疾病に対する活性を保有するものであることが更に予測される。
【０１０４】
本明細書中で定義した抗血管新生活性は、単一の療法として適用することができ、又は本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を含むことができる。このような共同（conjoint）治療は、治療の個別の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。医学的腫瘍学の分野において、癌を持つそれぞれの患者を治療する異なった形態の治療の組合せを使用することは、通常の慣例である。医学的腫瘍学において、本明細書中で先に定義した細胞サイクルの阻害治療に加えて、このような共同治療の他の成分（類）は：手術、放射線療法又は化学療法であることができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の抗腫瘍剤の分類を含むことができる：
（ｉ）抗侵入剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤受容体機能の阻害剤）；
（ｉｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素、或いは、例えば、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸のような欧州特許出願番号５６２７３４中に開示されている好ましい代謝拮抗薬の一つ）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド（ｔａｘｏｉｄｓ））；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）のようなエピポドフィルロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような医学的腫瘍学において使用されるような、抗増殖性／抗悪性腫瘍薬物及びこれらの組合わせ；
（ｉｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子のファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子のファミリーの阻害剤並びに例えば肝細胞増殖因子のファミリーの阻害剤を含む；
（ｖ）国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されている化合物のような、血管内皮細胞増殖因子を阻害するもののような、本明細書中で先に定義したものと異なった機構で作用する抗血管新生剤、並びに他の機構によって作用するもの（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）アンチセンス療法、例えば抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ  ２５０３のような先に列挙した標的を指向するもの；
（ｖｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミラーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容度を増加する方法のようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）法を含む遺伝子療法；並びに
（ｖｉｉｉ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原生を増加するｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの方法、Ｔ細胞のアネルギーを減少する方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法、並びに抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む免疫療法。
【０１０５】
このような共同治療は、治療の個別の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合わせの産物は、本明細書中に先に記載した投与量の範囲内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０１０６】
本発明のこの側面によれば、癌の共同治療のために、本明細書中で先に定義された式Ｉの化合物及び本明細書中で先に定義されたような更なる抗腫瘍性物質を含んでなる医薬産物が提供される。
【０１０７】
治療的医薬におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい治療剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような研究室動物における細胞サイクルの活性の阻害剤の効果の評価のための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的道具としても有用である。
【０１０８】
本発明は、以下の非制約的実施例によってここに例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）によって与えられ；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で行われた；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥された；溶媒の蒸発は、回転蒸発機を使用して、減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）で６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルのプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳで追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる；
（ｖ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必然的に入念な過程の開発によって得ることができるものではない；更なる物質が必要な場合、調製を繰返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられ、他に示さない限り、溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して３００ＭＨｚで決定された主要な診断的プロトンに対するデルタ値の形態である；次の略語を使用している：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広線；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；
（ｉｘ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）項で与えられる；そして
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、７０電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化（ＣＩ）モードで直接露出プローブを使用して行った；示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚに対する値が与えられる；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている；そして他に記述しない限り、引用された質量イオンはＭＨ＋である；
（ｘｉ）他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない；
（ｘｉｉ）合成が、先の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用される量は、先の実施例において使用されたものとミリモル比的に当量である；
（ｘｖｉ）以下の略語が使用されている：
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＮＭＰ        １−メチル−２−ピロリジノン；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ      メタノール
ＲＰＨＰＬＣ  逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾリル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＤＭＡ        ヂメチルアミン；
（ｘｖｉｉ）合成が、酸付加塩（例えばＨＣｌ塩）へ導くと記載された場合、この塩の化学量論へのコメントは行わない。他に記述しない限り、全てのＮＭＲデータは、遊離塩基の物質について報告され、単離された塩は、特徴付けの前に遊離塩基の形態に転換された。化合物が、ＴＦＡを移動相の成分として使用した逆相ＨＰＬＣによって単離された場合、得られた生成物はトリフルオロ酢酸塩である可能性があるものである。
【０１０９】
実施例１
４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン（Ｍ３６８１００）
一般的方法Ａ（塩基法）
ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍとして、０．５５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）プロパンアミド（中間体１）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。得られた溶液を２５分間撹拌し、その後、６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の溶液を加えた。更に４時間撹拌した後、混合物を水中に注ぎ、そして２ＭのＨＣｌの添加によって酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、２ＭのＨＣｌで逆抽出し、そして混合した水層を２ＭのＮａＯＨに添加によって塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発して、黄色の固体を得た。９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル｝プロパンアミド（実施例２）を、黄色の固体（１６８ｍｇ、８０％）として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４０４。
これを、４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）中に溶解し、そして１００℃で７０分間加熱した。冷却後、混合物を１ＭのＮａＯＨ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を除去して、黄褐色の固体を得た。ＥｔＯＡｃ、エーテル及びイソ−ヘキサンで摩砕して、表題化合物を黄色の固体として得た。（５６ｍｇ、３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．９６（ｂｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２０。
【０１１０】
出発物質を、以下のように調製した：
中間体１
２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）プロパンアミド
塩化ピバロイル（８．６ｍｌ、６９．８ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−メチルピリミジン（７．５３ｇ、６８．７ｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）及びトリエチルアミン（９．８ｍｌ、７０．３ｍｍｏｌ）中の懸濁液に氷浴で冷却しながら滴下により加えた。混合物を１６時間撹拌し、濾過し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発して、蒼白色の固体を得た。ジクロロメタン／イソ−ヘキサンから再結晶して、表題化合物を無色の針状物（７．１２ｇ）として得た。部分的な蒸発により、１．８ｇ（合計６７％）を第２の収穫として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１９（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−１）１９２。
【０１１１】
一般的方法Ｂ（酸法）
濃硫酸（５ｍｌ）を、６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−メチルピリミジン（４８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の酢酸中の溶液に加えた。溶液を７０℃で２日間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（４５０ｍｇ、３２％）。
【０１１２】
一般的方法Ｃ（酸／酸無水物法）
無水酢酸（０．３ｍｌ）及び濃硫酸（５ｍｌ）を、６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（１３４２ｍｇ、１．５ｍｏｌ）及び２−アミノ−４−メチルピリミジン（１６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（３．７５ｍｌ）中の溶液に加えた。溶液を７０℃で２日間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体（２２１ｍｇ、４６％）として、そしてＮ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル｝アセトアミド（実施例３）を、黄色の固体（４ｍｇ、０．７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．５３−８．５６（ｍ，２Ｈ），１０．２９（ｂｓ，１Ｈ）。（３２％のｃｉｓ異性体を含有）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３６２。
【０１１３】
実施例４
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）ビニル］−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の１．０Ｍとして、１５．７５ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチルピリジン（１．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）中の溶液に−７０℃で加えた。ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の懸濁液としての６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（３．４２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に加えた。混合物を室温まで温まらせ、そしてトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）及び水（０．７５ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間温め、室温まで冷却し、そして水中に注いだ。濾過により、表題化合物を黄色の固体（２．１４ｇ、４２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３７、３３９。
【０１１４】
一般的方法Ｄ−（塩化物置換）
実施例５
５−［（Ｅ）−２−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）ビニル］−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
モルホリン（４０μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）及び一滴のエーテル中のＨＣｌを、５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）ビニル］−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（実施例４）（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍｌ）中の溶液に加えた。溶液を１６時間加熱し、２ＭのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃ間に分配した。水溶液を１ＭのＮａＯＨの添加によって塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発して、表題化合物を黄色の固体として得た。（７４ｍｇ、９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７７−３．８４（ｍ，８Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９１。
【０１１５】
実施例６及び７
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−オール及び４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ａによって、６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（１８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）プロパンアミド（中間体１）（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製して、実施例６及び７の混合物を得て、これを分離用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）によって精製して、４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−オール（実施例６）を、黄色の固体として得た。（１０．３ｍｇ、４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．９５（ｂｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３９。
そして４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン（実施例７）を、黄色の固体（７．８ｍｇ、３％）として得た
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３０（ｂｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３８。
【０１１６】
実施例８及び９
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−オール及び４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ａによって、６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）プロパンアミド（中間体１）（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製して、実施例８及び９の混合物を得た。分離用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）によって精製して、４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−オール（実施例８）を、黄色の固体として得た。（６．７ｍｇ、２．５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．９５（ｂｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５５，３５７。
そして４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン（実施例９）を、黄色の固体として得た。（１８．７ｍｇ、７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．１０（ｂｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，５Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５４、３５６。
【０１１７】
実施例１０及び１１
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−オール及び４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ａによって、６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）プロパンアミド（中間体１）（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製して、実施例１０及び１１の混合物を得た。分離用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）による精製により、４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−オール（実施例１０）を、黄色の固体として得た。（３．５ｍｇ、１．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３０（ｂｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，５Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９９、４０１。
そして４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン（実施例１１）を、黄色の固体として得た。（１０．６ｍｇ、３．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．００（ｂｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９８、４００。
【０１１８】
実施例１２
４−（（Ｅ）−２−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝ビニル）ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ａによって、６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）プロパンアミド（中間体１）（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。分離用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）による精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（１６ｍｇ、５．４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４４（ｂｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３８８。
【０１１９】
実施例１３
５−ブロモ−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｂによって、６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−４−ピリミジン−２−アミン（１８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から調製した。１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサンで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（５６ｍｇ、１４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９４（ｂｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）（１６％のｃｉｓ異性体を含有）。    
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９８、４００。
【０１２０】
実施例１４及び１５
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル｝アセトアミド及び４−［（Ｅ）−２−（６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｃによって、６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジン−２−アミン（１０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から調製して、実施例１４及び１５の混合物を得て、これを、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出して精製して、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル｝アセトアミド（実施例１４）を、黄色の固体として得た。（２５ｍｇ、７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３６４。
そして４−［（Ｅ）−２−（６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン（実施例１５）を、黄色の固体として得た。（１２３ｍｇ、３８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９３（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），４．９４（ｂｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２２。
【０１２１】
実施例１６
４−［（Ｅ）−２−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｃによって、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体の泡状物として得た。（６７ｍｇ、５２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９８（ｂｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｄｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３１４。
【０１２２】
実施例１７
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｂによって、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（５７ｍｇ、４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．２０（ｂｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６４。
【０１２３】
実施例１８
２−アミノ−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
一般的方法Ｃによって、フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（１８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から調製した。９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（６５ｍｇ、１６．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４２（ｔ，３Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），５．２７（ｂｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９２。
【０１２４】
実施例１９
２−アミノ−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−５−カルボン酸
２−アミノ−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例１８）、（２．３７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液を、６０℃で１６時間加熱した。メタノールを蒸発によって除去し、そして水性残留物を１ＭのＨＣｌの添加によって酸性化した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を、黄色の固体として得た。（１．９３ｇ、８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３０（ｂｓ，３Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），８．０９−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３６４。
【０１２５】
実施例２０
２−アミノ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−５−カルボキシアミド
ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体２）（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１９）（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液に加えた。得られた溶液を４時間撹拌し、水中に注ぎ、そして生成物を濾過によって収集して、表題化合物を、黄色の固体として得た。（３０ｍｇ、２８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．５０．（ｍ，９Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｓ，２Ｈ），７．３６−７．６７（ｍ，７Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ）。
【０１２６】
中間体２
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
水素化トリスアセトキシホウ素ナトリウム（５．１ｇ、２４ミリモル）を、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２４ミリモル）及びメチルピペラジン（２．６６ｍｌ、２４ミリモル）のＭｅＣＮ（５００ｍｌ）中の溶液に３０分かけて分割して加えた。周囲温度で１６時間後、混合物を濾過し、そして固体をＭｅＣＮ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。混合した濾液及び洗液を蒸発して、油状物を得た。９５：５のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、生成物を油状物（６．２８ｇ、８７％）として得た。これを、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ、４当量）で周囲温度で２時間脱保護した。白色の沈殿物及び溶媒のスラリーを注意深く蒸発して、ＨＣｌを除去し、そして固体を真空中でＮａＯＨのペレット上で乾燥した（６．０４ｇ、８２％）。
この塩の半分を水（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてイオン交換樹脂（ＡＧ１Ｘ２、水酸化第四アンモニウム、ＯＨ型）のカラムを通過させた。カラムを水で洗浄し、そして溶液を蒸発して、無色の泡状物を得て、これを真空中で五酸化リン上で乾燥して、遊離塩基を無色の固体（１．９７ｇ、１００％）として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  １９８。
【０１２７】
実施例２１
４−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｂによって、１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体３）（５１．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジン−２−アミン（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応させることによって調製した。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体として得た。（２０ｍｇ、２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８２（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｂｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。
【０１２８】
一般的方法Ｅ（アルキル化）
中間体３
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
炭酸セシウム（２１．２ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１０．３８ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍｌ）中の懸濁液に加え、続いて１０分後、ヨードメタン（３．９ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。水（４００ｍｌ）を加え、そして１時間撹拌した。得られた沈殿物の濾過により、表題化合物を、黄色の固体（５．８ｇ）として得た。濾液の抽出及び１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサンで抽出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、更に２．２４ｇ（６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  １８７。
【０１２９】
実施例２２
４−［（Ｅ）−２−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｂによって、１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４）（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジン−２−アミン（１０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から調製した。分離用ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）による精製により、表題化合物を、黄色の固体（４０ｍｇ、１２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．５８（ｂｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．５２（ｍ，８Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５４。
【０１３０】
中間体４
１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
一般的方法Ｅによって、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（３８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０，２６５ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）から調製した。１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサンで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、淡黄色の固体（４２７ｍｇ、７４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．２３（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，５Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６３。
【０１３１】
実施例２３
｛５−［（Ｅ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ビニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸
一般的方法Ｂによって、（５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５）（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジン−２−アミン（１０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から調製した。分離用ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）による精製により、表題化合物を、黄色の固体（２４ｍｇ、７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．６０（ｂｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。（１０％のｃｉｓ異性体を含有）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２２。
【０１３２】
中間体５
（５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般的方法Ｅによって、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）から調製した。１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサンで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の油状物（５９７ｍｇ、７０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２８７。
【０１３３】
実施例２４
４−｛（Ｅ）−２−［４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ビニル｝ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｂによって、４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体６）（２６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジン−２−アミン（１０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から調製した。有機的後処理、それに続く未反応のアルデヒドをスルホニルヒドラジン樹脂で除去することによる精製により、表題化合物を、黄色の固体（３７ｍｇ、１０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｂｓ，５Ｈ），４．８６（ｔ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｂｓ，１Ｈ）。（３０％のｃｉｓ異性体、１０％のＮ−３位置異性体を含有）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３６１。
【０１３４】
中間体６
４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
一般的方法Ｅによって、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（５１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサンで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の油状物として、１０：１の位置異性体の混合物として得た。（２７０ｍｇ、３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６１−１．６８（ｍ，４Ｈ），〜２．５（ｍ，ＤＭＳＯのピークによって不明確，４Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。（１０％のＮ３位置異性体を含有）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２７０。
【０１３５】
実施例２５
Ｎ−ベンジル−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｄによって、５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）ビニル］−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（実施例４）（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．０５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）から、ＮＭＰを溶媒として調製した。シクロヘキサンによる摩砕により、表題化合物を、黄色の固体として得た。（２０ｍｇ、３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．２５，（ｍ，６Ｈ），７．３８−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４１０。
【０１３６】
実施例２６
Ｎ−メチル−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｄによって、５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）ビニル］−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（実施例４）（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍとして）（０．７５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）から、ＮＭＰを溶媒として調製した。１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサンで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（１５ｍｇ、３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０２（ｄ，３Ｈ），５．０２（ｂｑ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ）。（１２％のｃｉｓ異性体を含有）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３４。
【０１３７】
実施例２７
Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｄによって、５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）ビニル］−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（実施例４）（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び（１−フェニルエチル）アミン（０．５ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）から、ＮＭＰを溶媒として調製した。１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサンで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（１８ｍｇ、２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５５（ｄ，３Ｈ），５．１５−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｑ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．５５（ｍ，８Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。（４０％の出発物質のアミンを含有）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２４。
【０１３８】
実施例２８
Ｎ−フェニル−４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン
一般的方法Ｄによって、５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）ビニル］−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（実施例４）（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．０４ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）から、ＮＭＰを溶媒として調製した。１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサンで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（４０ｍｇ、６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９６。
【０１３９】
実施例２９
４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−オール
濃塩酸（０．５ｍｌ）を、６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジン−２−オール塩酸塩（７３２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）中の懸濁液に加えた。得られた混合物を９５℃で１８時間加熱し、冷却し、そして水中に注ぎ、超音波処理して、溶解し、そして２ＭのＮａＯＨの添加により塩基性化した。水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって酸性化し、そしてｐＨ８にした。ＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥し、そして溶媒を蒸発して、表題化合物を、黄色の固体として得た。（３１５ｍｇ、２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８８−８．０７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２１。
【０１４０】
実施例３０
４−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン
一般的方法Ａによって、６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジン（１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。分離用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）による精製により、表題化合物を、オレンジ色の固体として得た。（３５ｍｇ、５７％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３０５。
【０１４１】
実施例３１
４−メチル−６−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−アミン。
【０１４２】
一般的方法Ａによって、６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４，６−ジメチルピリミジン−２−アミン（２４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、しかしエタノール中のナトリウムエトキシドをＬＤＡ／ＴＨＦの代わりに使用して調製した。分離用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）による精製により、表題化合物を、黄色の固体として得た。（６．４ｍｇ、１０％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３４。
【０１４３】
実施例３２
６−［（Ｅ）−２−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−４−アミン
一般的方法Ａによって、６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（５２．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６−メチルピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、しかしブチルリチウムをＬＤＡの代わりに使用して調製した。分離用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）による精製により、表題化合物を、黄色の固体として得た。（１５．７ｍｇ、２１％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２０。
【０１４４】
実施例３３
（２Ｚ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸メチル
一般的方法Ｃによって、６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（１２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（２−アミノピリミジン−４−イル）酢酸メチル（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。２：９８のメタノール：クロロホルムで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の粉末として得た。（２２３ｍｇ、１００％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７８。
【０１４５】
実施例３４
（２Ｚ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（６フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸
１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．３ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の（２Ｚ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸メチル（実施例３３）（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に加えた。周囲温度で２４時間後、分析用ＲＰＨＰＬＣにより反応が完結していないことを確認したが、しかし分離用ＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）により後処理して、表題化合物を、黄色の固体として得た。（２８ｍｇ、２９％。）
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−１）３６２。
【０１４６】
実施例３５
（２Ｚ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エンアミド
ＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、４０μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４μリットル、１００μｍｏｌ）を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体２）（７．９ｍｇ、４０μモル）及び（２Ｚ）−２−（アミノピリミジン−４−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸（実施例３５）（１４ｍｇ、３９μモル）のＤＭＡ（２ｍｌ）中の溶液に加えた。周囲温度で１６時間後、分離用ＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）による単離により、表題化合物を、黄色の粉末として得た。（２４．６ｍｇ、９９％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５４３。
【０１４７】
実施例３６
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）アクリルアミド
ＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、４０μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４μリットル、１００μｍｏｌ）を、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍとして）（２０μリットル、１００μｍｏｌ）及び（２Ｚ）−２−（アミノピリミジン−４−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸（実施例３４）（１４ｍｇ、３９μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍｌ）中の溶液に加えた。周囲温度で１６時間後、分離用ＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）による単離により、表題化合物を、黄色の粉末として得た。（１３．５ｍｇ、９２％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７７。
【０１４８】
実施例３７
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール。
【０１４９】
ＤＣＭ中のＤＩＢＡＬ（１Ｍ、０．８７ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を、（２Ｚ）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸メチル（実施例３３）（１６４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に−７０°で加えた。−７０°で２時間後、反応をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍｌ）の添加によってクエンチし、そして次いで蒸発した。分離用ＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）により、表題化合物を、黄色の固体として、Ｅ及びＺ異性体の混合物として得た。（２９．８ｍｇ、２０％。）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５０。
反応生成物中に飽和されたエステルも更に存在し、そして収量３４ｍｇ、２１％で単離した。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３８０。
【０１５０】
実施例３８
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリジン。
【０１５１】
一般的方法Ｂによって、４−ピリジル酢酸エチル（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び５−フェニルイミダゾ−４−カルボキシアルデヒド（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製した。分離用ＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）により、表題化合物を、無色のゴム状物として得た。（３０ｍｇ、３０％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２４８。
【０１５２】
実施例３９
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリミジン。
【０１５３】
一般的方法Ｂによって、４−メチルピリミジン（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製した。後処理の結晶化により、表題化合物を、無色の固体として得た。（９０ｍｇ、９０％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２４９。
【０１５４】
実施例４０
４−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリミジン。
【０１５５】
一般的方法Ｂによって、４−メチルピリミジン（３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体３）（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。分離用ＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）により、表題化合物を、吸湿性の黄色の固体として得た。（５０ｍｇ、５７％。）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６３。
【０１５６】
実施例４１
４−［（Ｚ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル］ピリジン
一般的方法Ｂによって、ピリジン−４−イル酢酸エチル（３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体３）（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。分離用ＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）により、表題化合物を、黄色の固体として得た。（６９ｍｇ、８０％。）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６２。
【０１５７】
実施例４２
４−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリミジン−２−オール。
【０１５８】
一般的方法Ｂによって、４−メチル−２−ヒドロキシピリミジン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体３）（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。分離用ＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）により、表題化合物を、黄色の固体として得た。（１４０ｍｇ、１００％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−１）２７７。
【０１５９】
実施例４３
Ｎ−メチル−４−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール−５−イル）エテニル］ピリミジン−２−アミン。
【０１６０】
一般的方法Ｂによって、Ｎ−４−ジメチルピリミジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。分離用ＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：１０；０．１）により、表題化合物を、黄色の固体として得た。（１２６ｍｇ、８６％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２９２。
【０１６１】
実施例４４
４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン
４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（ＷＯ９９／３１０６１．ｐ１５１）（０．９４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（６．３ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を、脱ガスし、次いで室温の窒素下で１時間撹拌した。５−エチニル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（中間体８）（０．６８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を４５分かけて加え、そして撹拌を９０分間継続した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、そして濾液を蒸発して、褐色の油状物を得た。９９：１のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色の油状物として得た。（１．０５ｇ、９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３０７。
【０１６２】
中間体７
５−エチニル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ｎブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）（７．９３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ）（７．２６ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に−７８℃の窒素下で加えた。−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体３）（１．８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。−７８℃で１時間、そして０℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（３０ｍｌ）を加え、そしてジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、褐色の油状物を得た。９９：１のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た。（０．８５６ｇ、４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  １８３。
【０１６３】
実施例４５
４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル）ピリミジン−２−アミン
４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（中間体９）（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）及び８８０アンモニア溶液（１０ｍｌ）中の溶液を、電子レンジ中で１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。ジクロロメタンによる摩砕により、表題化合物を、黄色の固体として得た。（０．１９ｇ、４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８０（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２７６。
【０１６４】
中間体８
４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
水（４２ｍｌ）中のオキソン（６．３３ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を、４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン（実施例４４）（１．０５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（４２ｍｌ）中の溶液に加え、そして室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（５０ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物を、黄色の固体として得た。（０．５ｇ、４３％。）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３９。
【０１６５】
実施例４６
Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］ピリミジン−２−アミン
過酢酸（酢酸中の３９％）（０．０２５ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン（実施例４４）（０．０４３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発して、褐色の油状物を得た。０．０４５ｇ。ＬＣＭＳ：４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン（６５％）ＭＨ＋３２３及び４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（３５％）ＭＨ＋３３９の混合物。粗製の混合物として直接使用した。
メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を、上記で得たスルホン及びスルホキシドの混合物（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の粗製の混合物に撹拌しながら加えた。還流で９０分間加熱し、そして溶媒を蒸発した。９９：１のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（１６ｍｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０４（ｄ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２９０。
【０１６６】
実施例４７
４−［（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］ピリミジン
４−ブロモピリミジン（中間体１０）（０．０４３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．３８ｍｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液を、脱ガスし、次いで室温の窒素下で５分間撹拌した。５−エチニル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（中間体８）（０．０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３０分間継続した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、そして濾液を蒸発して、黄色の油状物を得た。２４：１のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。（０．０５ｍｇ、８７％。）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６１（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６１。
【０１６７】
中間体９
４−ブロモピリミジン
オキシ臭化リン（１５．７ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を、撹拌し、そして溶融するまで８０℃で加熱した。４（３Ｈ）−ピリミドン（４．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、そして１１５℃で４時間加熱した。室温まで冷却し、５０％飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、そしてジクロロメタン（４×２５０ｍｌ）中に抽出した。混合した有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、表題化合物を褐色の固体として得た。３．３７ｇ、４２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
2006515593.tif 000013
2006515593.tif 000014
2006515593.tif 000015