(57)【要約】本発明は、抗腫瘍化合物テモゾロミド（３−メチル−８−アミノカルボニル−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４（３Ｈ）−オン）の合成のための新規なプロセスおよびこの新規なプロセスにおいて有用な中間体に関する。テモゾロミドの調製のためのプロセスは、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有し、そして加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な保護基を有する、テモゾロミド中間体をジアゾ化する工程を包含する。さらに、このプロセスは、得られたテモゾロミド中間体を加水分解する工程を包含するプロセスである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
2004518673.tif 000028
の調製のためのプロセスであって、ここで、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、該プロセスは、以下：
（ａ）式ＩＩの化合物：
【化２】
2004518673.tif 000029
をジアゾ化する工程であり、ここで、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；そしてＰｇ"が加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な二価の保護基であるか；または加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な２つの一価の保護基Ｐｇであるか；または水素原子と一緒になった、加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な嵩高い一価の保護基Ｐｇである、工程；ならびにその後
（ｂ）得られた式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2004518673.tif 000030
を加水分解する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ｒが１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒがメチル基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｐｇ"が水素原子と一緒になった一価の保護基である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記一価の保護基が１，１−ジメチルエチル基である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
工程（ａ）を、亜硝酸の供給源を含む水性有機酸の溶液中で実施する、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記有機酸が酢酸であり、そして前記亜硝酸の供給源が無機性である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記亜硝酸の供給源が亜硝酸ナトリウムである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記反応を、ＬｉＣｌの存在下で実施する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程（ｂ）を、鉱酸を用いる加水分解によって実施する、請求項５に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記鉱酸が濃硫酸である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
以下の式Ｉ：
【化４】
2004518673.tif 000031
を有するテモゾロミドの調製のための請求項１に記載のプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）式ＩＩの化合物：
【化５】
2004518673.tif 000032
をジアゾ化する工程であり、ここで、Ｐｇ"が加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な二価の保護基であるか；または加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な２つの一価の保護基Ｐｇであるか；または水素原子と一緒になった、加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な嵩高い一価の保護基Ｐｇである工程；ならびにその後、
（ｂ）得られた式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2004518673.tif 000033
を加水分解または水素化分解に供する工程であり、ここでＰｇ"が加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な二価の保護基であるか；または加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な２つの一価の保護基Ｐｇであるか；または水素原子と一緒になった、加水分解または水素化分解によって容易に除去可能な嵩高い一価の保護基Ｐｇである、工程
を包含する、プロセス。
【請求項１３】
前記保護基Ｐｇ"が、水素原子と一緒になった１，１−ジメチルエチル基であり、前記ジアゾ化が、亜硝酸ナトリウムを含む酢酸溶液中、ＬｉＣｌの存在下で達成され；
そして工程（ｂ）が濃硫酸での加水分解によって実施される、
請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
請求項１に記載のプロセスであって、式Ｐｇ"Ｎ．ＣＯ．ＣＨ（ＮＨ２）．ＣＮ（Ｖ）の化合物と、不活性有機溶媒中の、メチル［［［（メチル−アミノ）カルボニル］アミノ］メチレン］尿素、またはＮ−メチル尿素およびオルトギ酸エステルとの反応によって、式ＩＩの化合物を調製し、ここでＰｇ"は請求項１で定義される保護基である、プロセス。
【請求項１５】
請求項１４に記載のプロセスであって、式Ｖの化合物を、式Ｐｇ"Ｎ．ＣＯ．ＣＨ（Ｎ：Ａｒ）．ＣＮ（ＶＩ）の化合物を弱酸で加水分解することによって調製し、ここでＰｇは請求項１４で定義され、そしてＡｒはアリールメチレン基である、プロセス。
【請求項１６】
Ｐｇが水素原子と一緒になった１，１−ジメチルエチル基であり、そしてＡｒがジフェニルメチレン基である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
請求項１５に記載のプロセスであって、Ｐｇが水素原子と一緒になった１，１−ジメチルエチル基であり、そしてＡｒがジフェニルメチレン基である、式ＶＩの化合物を、［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリルと１，１−ジメチルエチルイソシアネートとの縮合によって調製する、プロセス。
【請求項１８】
以下の式の化合物：
【化７】
2004518673.tif 000034
および該化合物の塩であって、ここで、Ｐｇ"が請求項１で定義される加水分解によって容易に除去可能な保護基であり、Ａｒがアリールメチレン基であり、そしてＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Ｐｇが水素原子と一緒になった１，１−ジメチルエチル基であり、Ａｒがジフェニルメチレン基であり、そしてＲが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である、化合物。
【請求項２０】
以下の式：
【化８】
2004518673.tif 000035
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の式ＩＩＩを有する化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスが、請求項１に記載の式ＩＩの化合物をジアゾ化する工程を含む、プロセス。
【請求項２２】
請求項１に記載の式ＩＩを有する化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、式Ｐｇ"Ｎ．ＣＯ．ＣＨ（ＮＨ２）．ＣＮ（Ｖ）の化合物を、不活性有機溶媒中の、式Ｒ．ＮＨ．ＣＯ．ＮＨ．ＣＨ：Ｎ．ＣＯ．ＮＨ．Ｒの化合物、またはＮ−Ｒ−尿素およびオルトギ酸エステルと反応させる工程を包含し、ここでＰｇ"は請求項１で定義される保護基であり、そしてＲは請求項１で定義される、プロセス。
【請求項２３】
請求項２２に記載のプロセスであって、該プロセスが式ｔ−ＢｕＮＨ．ＣＯ．ＣＨ（ＮＨ２）．ＣＮの化合物を、不活性有機溶媒中の、メチル［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチレン］尿素、またはＮ−メチル尿素およびオルトギ酸エステルと反応させる工程を包含する、プロセス。
【請求項２４】
式Ｐｇ"Ｎ．ＣＯ．ＣＨ（ＮＨ２）．ＣＮ（Ｖ）を有する化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスが、式Ｐｇ"Ｎ．ＣＯ．ＣＨ（Ｎ：Ａｒ）．ＣＮ（ＶＩ）を弱酸で加水分解する工程を包含し、ここでＰｇ"が請求項１で定義されるように加水分解によって容易に除去可能な保護基であり、そしてＡｒがアリールメチレン基である、プロセス。
【請求項２５】
請求項１８に記載の式ＶＩを有する化合物の調製のためのプロセスであって、Ｐｇが１，１−ジメチルエチル基であり、そしてＡｒがジフェニルメチレン基であり、該プロセスが、［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリルを１，１−ジメチルエチルイソシアネートと縮合させる工程を包含する、プロセス。
【請求項２６】
請求項２０に定義される、式４，５，６，８，および１７の化合物の酸付加塩。
【請求項２７】
請求項２０に定義される、式１３の化合物の塩基を有する塩。
【請求項２８】
以下の式の化合物：
【化９】
2004518673.tif 000036
またはその酸付加塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスが、以下の式の化合物：
【化１０】
2004518673.tif 000037
を、加水分解、または水素化分解および加水分解する工程であって、ここでＰｇ"およびＲが請求項１で定義される工程、ならびに得られた以下の式の化合物：
【化１１】
2004518673.tif 000038
またはその酸付加塩を単離する工程、を包含する、プロセス。
【請求項２９】
以下の式の化合物：
【化１２】
2004518673.tif 000039
またはその酸付加塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスが、式Ｈ２Ｎ．ＣＯ．ＣＨ（ＮＨ２）．ＣＮの化合物を、不活性有機溶媒中の、式Ｒ．ＮＨ．ＣＯ．ＮＨ．ＣＨ：Ｎ．ＣＯ．ＮＨ．Ｒの化合物、またはＮ−Ｒ−尿素およびオルトギ酸エステルと縮合させる工程であって、ここでＲは請求項１で定義される工程、
得られた以下の式の化合物：
【化１３】
2004518673.tif 000040
を加水分解する工程であって、ここでＲは請求項１に定義される工程、ならびに
得られた以下の式の化合物：
【化１４】
2004518673.tif 000041
またはその酸付加塩を単離する工程、
を包含するプロセス。
【請求項３０】
以下の式の化合物：
【化１５】
2004518673.tif 000042
を調製するためのプロセスであって、Ｒが請求項１で定義され、該プロセスが、式Ｈ２Ｎ．ＣＯ．ＣＨ（ＮＨ２）．ＣＮの化合物を、不活性有機溶媒中の、式Ｒ．ＮＨ．ＣＯ．ＮＨ．ＣＨ：Ｎ．ＣＯ．ＮＨ．Ｒの化合物、またはＮ−Ｒ−尿素およびオルトギ酸エステルと縮合させる工程を包含し、ここでＲは請求項１で定義される、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テモゾロミド（抗腫瘍化合物の一種）およびアナログの合成のための新規なプロセス、およびこの新規なプロセスにおいて有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
テモゾロミド（３−メチル−８−アミノカルボニル−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４（３Ｈ）−オン）は、公知の抗腫瘍薬物である；例えば、Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１９６−２０１、およびＷａｎｇら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４，１６８７−１６８８を参照のこと。テモゾロミドは、以下の式Ｉ：
【０００３】
【化１６】
2004518673.tif 000002
を有する。
【０００４】
テモゾロミドは、３位の高級アルキルアナログのような、広範な類似の活性の化合物と一緒に米国特許第５，２６０，２９１号（Ｌｕｎｔら）に記載される。
【０００５】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１９６−２０１に記載されるプロセスによるＩの合成は、その著者らが、式（Ｂ）の化合物に対するメチルイソシアネートの付加環化が、２つの異なる中間体を経由して進行し得ると言及しているにもかかわらず、以下のように簡潔に示され得る：
【０００６】
【化１７】
2004518673.tif 000003
このプロセスにおいて、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ）は、５−ジアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｂ）に変換され、次いで、これは、ジクロロメタン中でメチルイソシアネートと環化されて、高収率の臨床等級のテモゾロミドを提供する。しかし、このプロセスは、不安定および潜在的に危険な５−ジアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｂ）の単離を必要とする。さらに、メチルイソシアネートは、特に、工業規模での取扱いおよび輸送の困難な試薬であり、実際に、工業生産において避けるのが好ましい。さらに、メチルイソシアネートの付加環化は、非常に長い反応時間を必要とし：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１９６−２０１の表Ｉは、２０日を示している。
【０００７】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４，１６８７−１６８８に記載される２つのプロセスによるＩの生成は、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ）からの低い全収率を提供し：それは２０％未満である（５−ジアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｂ）を経由して約１７％および５−アミノ−Ｎ１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキサミド（Ｃ）を経由して約１５％であり、最適化されていない）：
【０００８】
【化１８】
2004518673.tif 000004
さらに、不安定な５−ジアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｂ）は、これを中間体として使用するこのプロセスの分岐において、さらに単離されなければならない。
【０００９】
従って、明らかに、特に工業規模でより簡便であり、そして臨床等級のテモゾロミドのよい収率を提供するか、または前述のプロセスについての中間体の調製もしくは使用を改善する、合成方法の必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、１つの実施形態として、以下の式：
【００１１】
【化１９】
2004518673.tif 000005
を有するテモゾロミドおよびその低級アルキルアナログの調製のためのプロセスを提供し、ここで、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、このプロセスは、以下：
（ａ）以下の式ＩＩの化合物：
【００１２】
【化２０】
2004518673.tif 000006
をジアゾ化する工程であり、ここで、Ｒが上記で定義され；そしてＰｇ”が、加水分解もしくは水素化分解によって容易に除去可能な二価の保護基であるか、または加水分解もしくは水素化分解によって容易に除去可能な２つの一価の保護基Ｐｇであるか；または水素原子と一緒になった、加水分解もしくは水素化分解によって容易に除去可能な嵩高い一価の保護基Ｐｇである工程；
ならびに、その後に
（ｂ）得られた式ＩＩＩの化合物：
【００１３】
【化２１】
2004518673.tif 000007
を、加水分解または水素化分解にかける工程であって、Ｐｇ”が上記に定義される工程、を包含するプロセスである。
【００１４】
工程（ａ）は、好ましくは、亜硝酸の供給源を含む水性−有機溶液中、特に、低級アルカン性（ａｌｋａｎｏｉｃ）の酸（とりわけ、酢酸）のような水性有機酸の溶液中で実施される。水混和性溶媒（例えば、低級アルカノール、ＴＨＦおよびＤＭＦ）が、存在し得る。亜硝酸の供給源は、好ましくは、無機性（例えば、亜硝酸のアルカリ金属塩）、最も好ましくは、亜硝酸ナトリウムである。この反応は、好ましくは、正確な方向の環化を促進する試薬（例えば、ＬｉＣｌ）の存在下で実施される。
【００１５】
工程（ｂ）は、好ましくは、穏やかな温度（例えば、−２０〜５０℃）で、強力な鉱酸（例えば、濃ＨＣｌもしくは濃ＨＢｒ、またはＨＣｌＯ４、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、またはＭｅＳＯ３Ｈ、あるいは特に、濃硫酸）での加水分解によって実施される。特に好ましい実施形態において、容易に除去可能な保護基は、水素原子と一緒になった１，１−ジメチルエチル基（ｔ−ブチル基）である。その嵩高さ（ｂｕｌｋ）もまた、正確な方向の環化を促進することに役立つ。
【００１６】
本発明はまた、テモゾロミドの調製において有用な新規の中間体、特に、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの化合物、ならびにそれらの塩：
【００１７】
【化２２】
2004518673.tif 000008
を提供し、ここで、Ｐｇ”が上記で定義されるような保護基であり、特に、Ｐｇ”が水素原子と一緒になった１，１−ジメチルエチル基であり、Ａｒがアリールメチレン基であり、そしてＲが上記に定義されるような低級アルキル基（とりわけ、メチル基）であるような化合物である。特に好ましいアリールメチレン基は、ジフェニルメチレン基であり；式ＩＩおよびＩＩＩの好ましい化合物としては、以下の式の化合物：
【００１８】
【化２３】
2004518673.tif 000009
が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
上記の式ＩＩの化合物（Ｐｇ”が水素原子と一緒になった一価の保護基Ｐｇである）の環化は、理論上、カルバモイル基の窒素原子にも進行し、そして所望でないアザ−ヒポキサンチン誘導体を生成し得ることは注意されるべきである。嵩高い保護基Ｐｇの存在は、テモゾロミドのイミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン核に対して所望される環化を促進する。反応媒体中のＬｉＣｌの存在はまた、所望される環化を促進する有利な効果を有する。二価の保護基または２つの一価の保護基の使用による窒素原子の完全なブロックもまた、環化が所望される方向に進行することを確実にする。
【００２０】
１，１−ジメチルエチル基は、以前はｔ−ブチルとして公知であり、ｔ−Ｂｕと省略されることもあり、そしてこの古い形態の名称が、依然として本明細書中において（便宜上および特に簡単のため）、本明細書中のいくつかの式中、ならびに反応スキーム中および実施例における幾分一般的な名称中に使用される。
【００２１】
アルキル基Ｒは、好ましくは、分枝していないアルキル基であり、特に、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、好ましくは１−ブチル、１−プロピル、エチルまたは特にメチルである。Ｒがメチルである場合、式Ｉの生成物は、テモゾロミド自体である。
【００２２】
本発明に従うプロセスの特に好ましい実施形態は、以下のスキーム中に示され、そしてこのスキームのより一般的な説明が本明細書の後半で記載される：
【００２３】
【化２４】
2004518673.tif 000010
このプロセスの第一の工程において、［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリル３を、イソシアネートＰｇＮＣＯ（ここで、Ｐｇは上記で定義されるような一価の保護基である）と反応させて、アセトアミド４を生成させる。この反応は、不活性雰囲気下（例えば、窒素、および周囲温度または低温（例えば、周囲温度〜−１００℃、好ましくは周囲温度〜−１０℃））で、塩基および不活性有機溶媒の存在下で都合よく達成される。塩基は、好ましくは、式ＰｇＯＭ（ここで、Ｍはアルカリ金属である）を有するものであり；使用され得る他の塩基としては、三級アミン（例えば、トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミン）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム）、およびアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）が挙げられる。有機溶媒は、好ましくは、塩化メチレンであるが；使用され得る他の溶媒としては、エーテル（例えば、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦおよびジオキサン）、シアン化メチル、酢酸エチル、および炭化水素（例えば、トルエン、ヘキサンおよびヘプタン）が挙げられる。
【００２４】
保護基Ｐｇは、好ましくは、嵩高いアルキル基（例えば、自由（ｆｒｅｅ）原子価を有する炭素原子で強固に枝分かれしたアルキル基（特に、１，１−ジメチルエチル基））である。他の可能性のある一価の保護基（これらのいくつかは、加水分解により除去され得るのに対して、他のものは、水素化分解により除去され得る）としては、ベンジル（またはフェニルメチル）、特に２つのベンジル基、トリチル（またはトリフェニルメチル）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルが挙げられる。使用され得る二価の保護基としては、ベンジリデン（またはフェニルメチレン）および９−フルオレニリデンが挙げられる。さらなる適切なアミノ保護基の例、ならびにそれらの使用および除去は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第２版（１９９１）に示されている。
【００２５】
二価の保護基Ｐｇ”または２つの一価の保護基Ｐｇ２は、ｔ−ＢｕＮＣＯが式Ｐｇ”：Ｎ．ＣＯ．Ｃｌの化合物（ここで、Ｐｇ”は、二価の保護基または２つの一価の保護基Ｐｇであり；この反応はまた、実質的に上記に記載されるような、塩基および不活性有機溶媒の存在下で達成される）によって置換される、類似の反応によって導入され得る。式Ｐｇ”：Ｎ．ＣＯ．Ｃｌの化合物は、式Ｐｇ”：ＮＨのイミンまたはアミンとホスゲンとの反応によって調製され得る。
【００２６】
このプロセスの第二の工程において、アセトアミド４を、イミノ窒素上のジフェニルメチレン基（基Ａｒの１つの例）を除去するために、好ましくは、水系または水−有機系で弱酸（特に、酢酸エチルのような不活性有機溶媒中の希釈鉱酸（例えば、１Ｎ  塩酸、臭化水素酸または硫酸）のような弱無機酸）を用いて加水分解に供し；その生成物は、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩のような酸付加塩としてのアセトアミド５である。この加水分解は、０℃〜穏やかに上昇させた温度（例えば、１００℃、特には７０℃までの周囲温度）で都合よく達成される。
【００２７】
このプロセスの第三の工程において、アセトアミド５の塩（例えば、塩酸塩）を、各々のメチル基が、基Ｒで置換されている（ここで、２つの基Ｒは同一であり、そして各基Ｒは、上記に定義される）尿素誘導体７またはそのアナログと縮合させる。この尿素誘導体は、その前駆体（例えば、Ｒが上記で定義されるようなＮ−Ｒ−尿素（特に、Ｎ−メチル尿素））で置換されて、オルトギ酸エステル（例えば、オルトギ酸エチル）と一緒に、イミダゾール６を提供し得る。この反応は、不活性有機溶媒および弱酸性触媒の存在下、ほぼ周囲温度で実施され得る。この触媒は、有機酸、好ましくはカルボン酸のような弱酸、特に酢酸のような低級アルカン性の酸であり得；溶媒は、例えば、ｔ−ＢｕＯＭｅまたは好ましくは塩化メチレンである。この有機溶媒は、好ましくは塩化メチレンであるが；使用され得る他の溶媒としては、エーテル（例えば、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦおよびジオキサン）、シアン化メチル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、および炭化水素（例えば、トルエン、ヘキサンおよびヘプタン）が挙げられる。この反応は、好ましくは、ほぼ室温か、または幾分低温もしくは高温（例えば、−２５〜５０℃）、好ましくは、０〜３５℃で実施され得る。
【００２８】
第四の工程のために必要な尿素誘導体は、Ｎ−Ｒ−尿素（ここで、Ｒは上記で定義され、特にＮ−メチル尿素である）と、オルトエステル（特に、オルトギ酸エステル）との縮合によって調製され得；従って、メチル［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチレン］尿素７は、上昇させた温度および不活性雰囲気下で、Ｎ−メチル尿素とオルトギ酸エチルとの縮合によって調製され得る（Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，Ｃ．Ｗ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，７５，６７１を参照のこと）。
【００２９】
このプロセスの第四の工程において、テモゾロミドのイミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン核は、イミダゾール６またはそのＮ−Ｒアナログ（ここで、Ｒは上記で定義される）のジアゾ化によって構築され；好ましい条件は、上記に記載されている。
【００３０】
この反応はまた、亜硝酸の有機供給源（例えば、低級アルカン性の酸（例えば、酢酸）のようなカルボン酸を有するｔ−ブチルニトリルまたはイソペンチルニトリル）を含む有機溶媒中、および低級アルカノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチル、または炭化水素（例えば、トルエン、ヘキサンまたはヘプタン）のような有機溶媒中で達成される。
【００３１】
この反応は、おそらく、式ＩＩＩの化合物に自発的に環化するジアゾニウム塩を経由して進行する。
【００３２】
このプロセスの第五の工程において、テモゾロミドまたはそのＮ−アルキルアナログ（ここで、このアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する）は、保護されたテモゾロミド８または保護されたそのＮ−アルキルアナログの加水分解によって生成され；さらに、この条件は、上記に記載されている。
【００３３】
保護されたテモゾロミド８または保護されたそのＮ−アルキルアナログ（ここで、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する）は、式ＩＩＩの化合物の１つの例である。一般的に、保護基を除去するための加水分解は、好ましくは、不活性雰囲気下および穏和な温度（例えば、約０℃〜５０℃、好ましくはほぼ周囲温度）で、酸性水溶液中で実施される。代替的に、この加水分解は、試薬（酸および化合物８）が少なくとも部分的に可溶性である不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中で実施され得る。保護基を除去するための水素化分解は、好ましくは、不活性雰囲気下および穏和な温度（例えば、ほぼ周囲温度〜約６０℃）で、水素および水素添加触媒（例えば、Ｐｄ／ＣまたはラネーＮｉ）含有の不活性有機溶媒中で実施される。
【００３４】
式３の化合物は公知であり、そして、以下：
【００３５】
【化２５】
2004518673.tif 000011
の公知のプロセスによって調製され得る（例えば、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ、Ｍ．Ｊ．；Ｐｏｌｔ，Ｒ．Ｌ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８２、４７、２６６３；およびＯ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ｊ．；Ｅｃｋｒｉｃｈ，Ｔ．Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７８、４７、４６２５を参照のこと）。アミノアセトニトリル１（好ましくは酸添加塩として（例えば、塩酸））は、無水不活性有機溶媒の存在および不活性雰囲気下で、イミン２を用いて縮合される。このイミンは、アミノアセトニトリルのアミノ基のための保護基（アルカリに対して安定であるが、もはや必要でなくなった場合に弱酸を用いて容易に除去され得る）を提供する。アラルキリデン−イミン、特にジフェニルメチリデン−イミンは便利である。有機溶媒は都合よく塩化メチレンである。
【００３６】
式３および４の化合物において、アミノ保護基（Ｐｈ）２Ｃ：は式Ａｒの別の適切な保護基で置換され得、ここで、Ａｒは上記で定義されたとおりである。式４、５、６および８の化合物において、１，１−ジメチルエチルアミノ基は、別の適切な保護アミノ基Ｐｇ２Ｎ−またはＰｇ”：Ｎ−で置換され得、ここで、ＰｇおよびＰｇ”は上記で定義されたとおりである。
【００３７】
式５の化合物もまた、以下の新規な方法によって調製され得る：
【００３８】
【化２６】
2004518673.tif 000012
２−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アセトアミド１１（Ｂｈａｗａｌ，Ｂ．Ｍ．；Ｋｈａｎａｐｕｒｅ，Ｓ．Ｐ．；Ｂｉｅｈｌ，Ｅ．Ｒ．；Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９０、２０、３２３５）は、穏やかな温度（例えば、周囲温度〜−２５℃、好ましくは約０℃）にて、不活性有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３）中で塩化ニトロシルと反応させた。得られた２−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド１３は単離され、そして、例えば、水性有機溶媒中で亜ジチオン酸ナトリウムを用いて（しかし、好ましくは、水中でアルミニウムアマルガムを用いて）、穏やかな温度（例えば、周囲温度〜約０℃、好ましくは約０℃）にて還元された。
【００３９】
式１３の化合物は、新規な中間体であり、かつ本発明の特徴である。式１３の化合物は、強塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム））をとともに塩を形成し、そして、これらの塩もまた本発明の特徴である。本発明のさらなる特徴は、１３に類似の化合物を含み、ここで、１，１−ジメチルエチルアミノ基は、保護アミノ基Ｐｇ”Ｎによって置換され、ここで、Ｐｇ”は、上記で定義したとおりである。このような化合物は、式１０の化合物および式ＨＮ：Ｐｇ”の化合物から同じように調製され得、ここで、Ｐｇ”は上記で定義されたとおりであり、特に水素原子と一緒になった二価基（例えば、ベンジリデンまたは９−フルオレニリデン）、または２個の一価基Ｐｇ（例えば、２個のベンジル基）または一価基（例えば、ベンジル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、または９−フルオレニル）である。
【００４０】
５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（「背景技術」中に記載された式（Ａ）の中間体）は、スキームＶＩ中に示される２つの経路によって優位に調製され得（例えば、その塩酸１６・ＨＣｌのように）、ここで、１７は新規な中間体であり、１４は市販され、そしてその調製法は米国特許第５，００３，０９９中に与えられており、そして、６の調製物は上記されている。これらはまた、式（Ａ）の出発物質（上記のスキームＩおよびスキームＩＩの両方におけるジアゾ化のための）がより容易におよび／またはより安価で利用可能に作製されるので、テモゾロミドの調製において改善を示した。さらに、所望される場合、式６、７および１５の化合物中のＮ−メチル基はより大きな基Ｒで置換され得、ここで、Ｒは上記に定義されたとおりである。
【００４１】
【化２７】
2004518673.tif 000013
経路（ａ）において、精製したアミノシアノアセトアミド１４（例えば、アセトンからの再結晶によって得られた）は、尿素誘導体７またはそれらのアナログと縮合され、ここで、各メチル基は、基Ｒで置換され、ここで、２つの基Ｒは同一であり、そして各基Ｒは上記で定義されたとおりである。尿素誘導体は、その前駆体（例えば、Ｎ−Ｒ−尿素）（ここで、Ｒは上記に定義されたとおりである（特に、Ｎ−メチル尿素））で置換され得、オルトホルメート（例えば、エチルオルトホルメート）と一緒になってイミダゾール１５を提供する。この反応は、７または７の前駆体と５の反応について上記されたように、実施され得る。次いで、イミダゾール１５（または、メチル基が基Ｒで置換されているそのアナログ（ここで、Ｒは上記で定義される通りである））は、例えば第３級有機塩基（例えばトリエチルアミン）または不活性有機溶媒（例えば低級アルカノール（例えばメタノール））中のエチルジイソプロピルアミンのような弱塩基を用いて加水分解され得、次いで、生成物１６は、好ましくは不活性有機溶媒（例えば、低級アルカノ−ル（例えばメタノールまたはエタノール）、エステル（例えばメチル−ｔ−ブチルエステル、ジエチルエーテル）、ＴＨＦもしくはジオキサン、シアン化メチル、酢酸エチル、または炭化水素（例えば、トルエン、ヘキサンまたはヘプタン））中での塩酸との反応による適切な酸（例えば、１６の塩酸塩）（または次のパラグラフ中で記載されるような他の塩）との反応によって、その酸添加塩に転換され得る。
【００４２】
経路（ｂ）において、イミダゾール６（またはメチル基が基Ｒと置換されているそれらのアナログ（ここで、Ｒは上記で定義されたとおりである））は、イミダゾール１５の１６・ＨＣｌへの転換の第１工程について上記で記載されたような弱塩基を用いた加水分解によって、別のイミダゾール誘導体１７へ転換され得る；次いで、遊離塩基は保護１，１−ジメチルエチルアミノ基の除去に供され得、そして、好ましくは、イミダゾール１５の１６・ＨＣｌへの転換の第２の工程について上記されたような条件下で、同一の工程において酸添加塩（例えば、１６・ＨＣｌ）へ転換され得る。この工程中で使用される酸は、好ましくは強酸であり、例えば、鉱酸（例えば、ＨＣｌ（１６・ＨＣｌを提供するような）、またはＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４もしくはＨＮＯ３）、または強有機酸（例えば、ＣＦ３ＳＯ３ＨまたはＣＨ３ＳＯ３Ｈ）である。溶媒は水性であり得るか、または、特に酸がＣＦ３ＳＯ３ＨまたはＣＨ３ＳＯ３Ｈである場合は、有機性であり得る。
【００４３】
式６の化合物は、本発明に従う新規なプロセスにおける出発物質として命名されたが、テモゾロミドの調製のための公知のプロセスにおける中間物のための新規な出発物質としてもまた、使用され得る。これらの局面の両方において使用され得るさらなる化合物としては、式６の化合物に類似する化合物および式ＩＩを有する化合物、ならびに式６の化合物の高級アルキルアナログが挙げられる。
【００４４】
式ＶＩおよび式Ｖの好ましい中間体としては、以下：
【００４５】
【化２８】
2004518673.tif 000014
が挙げられ、ここで、Ａｒは上記で定義されたとおりであるが、好ましくはジフェニルメチレン基である。
【００４６】
式４、５、６、８、１１、１３および１７の化合物、ならびにまた式ｔ−Ｂｕ．ＮＨ．ＣＯ．Ｃ（Ｎ：Ａｒ）．ＣＮの化合物において、１，１−ジメチルエチルアミノ基は、保護アミノ基ＰｇＮＨ、Ｐｇ２Ｎ、またはＰｇ”Ｎで置換され得、ここで、ＰｇおよびＰｇ”は、上記に定義されたとおりである。
【００４７】
本発明はまた、式ＩＶの化合物の調製のためのプロセスも提供し、以下：
１．保護アミン（好ましくは１，１−ジメチルエチルアミン）での、特に、塩基触媒および不活性有機溶媒の存在下でのエステル基のアミド化；
２．例えばアルカリ金属亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム）および弱酸（例えば、有機酸、特に酢酸）での、しかし、好ましくは不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中の塩化ニトロシルでの、反応性メチレン基のニトロシル化、
を含む。
【００４８】
得られた化合物は、式Ｐｇ”Ｎ．ＣＯ．Ｃ（：ＮＯＨ）．ＣＮを有し、ここで、Ｐｇ”は保護基であり、特に水素原子と一緒になった１，１−ジメチルエチル基である。この式の化合物ならびに式Ｐｇ”Ｎ．ＣＯ．ＣＨ２．ＣＮおよび式Ｐｇ”Ｎ．ＣＯ．ＣＨ（Ｎ：Ａｒ）．ＣＮの中間体（特に、Ｐｇ”は、水素原子と一緒になった１，１−ジメチルエチル基である）もまた、本発明の特徴である。
【００４９】
本発明はまた、上記の式８の化合物の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、式ＩＩの化合物（ここで、Ｐｇ”Ｎは、水素原子と一緒になった１，１−ジメチルエチルアミノ基である）をジアゾ化する工程を包含する。この反応はまた、発明の要旨の節の初め部分の段落（ａ）に記載の反応条件下にて行われ得る。
【００５０】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶおよびＶＩの化合物は、例えば、鉱酸、特に塩酸および硫酸とのそれらの塩の形態で存在し得る。この型の特に好ましい塩は、化合物５・ＨＣｌである。
【００５１】
式ＩＶの化合物は、塩基との（例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）との）それらの塩の形態で存在し得る。
【００５２】
本発明は、上記のスキームＩＩＩ〜スキームＶＩ中に示されるプロセスの特定の実施形態、およびそこで使用される特定の中間体に制限されず、異なるが実質的に同等の条件下で実施される類似のプロセスをさらに含み、そして異なるが広範に同等な保護基Ｐｇ”およびＡｒが使用される類似のプロセスおよび中間体もまた含み、ここで、このメチル基（テモゾロミド中の３−メチル基の前駆体）はより大きいアルキル基Ｒで置換され、ここで、Ｒは、上記に定義されたとおりである。さらに、中間体４、５、６、８、１３および１７（これらは新規である）はまた、異なるが広範に同等の保護基ＰｇまたはＰｇ’およびＡｒを含むように改変され得、そして、中間体６および８は、より大きいアルキル基Ｒ（ここで、Ｐｇ，Ｐｇ”、ＡｒおよびＲは上記で定義されるとおりである）を含むように改変され得る。これらの実施形態の全ては、本発明の特徴である。
【００５３】
非縮合イミダゾール中核は、上記の式（Ａ）の化合物について以下のスキームにおいて図示されるように、一般に２つの互変形態（これらの相互交換は、酸によって触媒される）で存在し得るということが注意されるべきである。
【００５４】
【化２９】
2004518673.tif 000015
このような形態の１つが優勢であり得るが、このような化合物の両方の式が、一般に、本明細書の明細書本文および特許請求の範囲に包含され、なお、式の名称または式は特に、１つのみが一致する。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、以下の用語は以下の意味を有する：
アルキル−１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を示し、これは、直鎖または分岐であり得るが、好ましくは、非分岐（例えば、１−ブチル、１−プロピル、エチルまたは特にメチル）である；
アリールメチレン−以下で定義された少なくとも１つのアリール基が少なくとも１つのメチレン水素原子で置換されたメチレン基を示す。例えば式Ｖの化合物において、アリールメチレン基のメチレン炭素原子が、隣接した窒素原子に二重結合する。代表的なアリールメチレン基としては、ジフェニルメチレン、フェニルメチレンおよび９−フルオレニリデンが挙げられる；
アリール（アリールメチレンのアリール部分を含む）−６〜１４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの縮合ベンゼノイド環を有する炭素環式基を示し、この炭素環式基（可能な結合点として意図される）の利用可能な全ての置換可能な炭素原子を有し、上記炭素環式基は必要に応じて１〜３個のＹ基で置換され、ここで、基Ｙの各々は、独立して、ハロ、アルキル、ニトロ、アルコキシおよびジアルキルアミノ基から選択される。好ましいアリール基は、フェニル、置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニルである。
【実施例】
【００５６】
以下に、実施例が示されるが、いかなる方法においても本発明を限定しない：
（実施例１：３−メチル−８−アミノカルボニル−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４（３Ｈ）−オン（テモゾロミド））
（工程Ａ：２−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−アセトアミドの調製）
【００５７】
【化３０】
2004518673.tif 000016
イミン３（７００ｇ、３．１７８ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７Ｌ）を、窒素注入口、ガス出口チューブ、還流冷却器、温度計、機械的な撹拌機を備える、２２Ｌの３つ口フラスコ中に配置し、そして窒素の陽圧下、維持した。１，１−ジメチルエチル−イソシアネート（４４２ｍＬ、３．８７０ｍｏｌ）を、０℃にてこの撹拌した混合物に添加し、１０分間撹拌した後、ＴＨＦ中のｔ−ブトキシドカリウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．８８Ｌ、３．８８ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより供給される）を、ゆっくり（１時間かけて）添加した。この溶液を、この反応混合物が、濃い茶色の非常に濃厚なペーストになるまで、０℃にて４時間撹拌し、そして薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）が、もはや出発物質が存在しないことを示した。この得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチし、そしてこの有機層を、分離し、そして連続的に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）、およびブライン（５Ｌ）で洗浄した。この混合された水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で抽出した。この合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、茶色の固体を得た。この得られた粗Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−アセトアミド誘導体を、室温にて１〜５％濃度のヘキサン（２．５Ｌ）中でスラリー化によって精製した。このスラリーを、濾過し、そしてフィルターケーキを、真空オーブン（２０ｍｍＨｇ、２０℃、１８時間）中で乾燥し、茶色の固体として０．９１４ｋｇ（２．８６２ｍｏｌ、９０％）のＮ−（１，１−ジメチルエチル）−アセトアミド誘導体４を得た。
【００５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ｍｐ：１０７−１０８℃。
【００５９】
（工程Ｂ：２−アミノ−２−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−アセトアミドヒドロクロリド，５・ＨＣｌの調製）
【００６０】
【化３１】
2004518673.tif 000017
２−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトアミド４（９００ｇ、２．８１８ｍｏｌ）、酢酸エチル（４．５Ｌ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、４．５Ｌ）を、窒素注入口、ガス出口チューブ、還流冷却器、温度計、機械的な撹拌機を備える、１２Ｌの３つ口フラスコ中に配置し、そして窒素の陽圧下、維持した。この混合物を、激しく撹拌しながら、６０℃の油浴上で４時間加熱し、徐々に室温まで冷却し、次いでゆっくりとＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）で希釈した。（薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）が、もはや出発物質が存在しないことを示した。）得られた層を、分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）で抽出した。この合わせた有機溶液を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２×０．５Ｌ）で抽出した。この水溶性の抽出物を、合わせ、そして減圧下で濃縮し、４９０ｇ（２．５５７ｍｏｌ）の２−アミノ−２−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−アセトアミドヒドロクロリド５・ＨＣｌを得た。
【００６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ）：９．３８（ｂｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ｍｐ：２１１℃（ｄｅｃ．）。
【００６２】
（工程Ｇ：５−アミノ−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド６の調製）
【００６３】
【化３２】
2004518673.tif 000018
２−アミノ−２−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−アセトアミドヒドロクロリド５・ＨＣｌ（４１４ｇ、２．１６０ｍｏｌ）、ウレア７（４１４ｇ、２．６１７ｍｏｌ）（Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，Ｃ．Ｗ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，７５，６７１）、ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）および酢酸（２０ｍＬ）を、窒素注入口、ガス出口チューブ、還流冷却器、温度計、機械的な撹拌機を備える、１０Ｌの３つ口フラスコ中に配置し、そして窒素の陽圧下、維持した。この混合物を、室温にて１８時間、激しく撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣を、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）で処理し、そして３０分間撹拌し、そしてこの固体を、減圧濾過によって回収した。この固体を、オーブンで乾燥（２０ｍｍＨｇ、２０℃、１８時間）し、２４０ｇの灰色固体を得た（０．９４３ｍｏｌ、９４％純度、ＨＰＬＣ分析）。５−アミノ−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド６の標準サンプルを、ＥｔＯＡｃからの再結晶によって調製した；ｍｐ：１４５−１４７℃。
【００６４】
この水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）で抽出し、この有機抽出物を、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を、連続的にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９、５００ｍＬ）で洗浄し、１３０ｇのさらなる灰色の生成物を得た（０．５０５ｍｏｌ、９３％純度、ＨＰＬＣアッセイ）。
【００６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【００６６】
より小さいスケールの反応（１〜１５ｇの５を用いる）により、比較的に純粋な（ｐｕｒｅｒ）生成物の高いパーセンテージの収率（例えば、９０％〜９５％収率、９３％〜９８％純度）が得られることが観察されたが、このような小さいスケールの反応は、商品の調製のためには、実質的に少ない。
【００６７】
（５−アミノ−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド６の精製）
５−アミノ−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド６（３１３ｇ、ＨＰＬＣ分析により９３％純度）を、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で懸濁し、そして１０分間還流した。この溶液を、温めながら濾過し、固体残渣を取り除き、次いで室温までゆっくりと冷却した。この得られた固体生成物を、減圧濾過によって回収した。この濾液を、濃厚なペーストまで減圧下で濃縮し、次いで濾過し、さらなる固体生成物を得た。合わせた固体を、室温にて１時間ｔ−ＢｕＯＭｅ／２−ＰｒＯＨ（１．５Ｌ、９／１）中でスラリー化によって精製した。この固体生成物６を、濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥（２０ｍｍＨｇ、室温、４８時間）し、２５２ｇの黄褐色の固体を得た（ＨＰＬＣ分析により標準サンプルに対して９８％の純度）。満足のいく１ＨＮＭＲスペクトルを、得た。
【００６８】
（工程Ｄ：３，４−ジヒドロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−８−カルボキシアミド８（ｔ−ブチル−テモゾロミド）
【００６９】
【化３３】
2004518673.tif 000019
ＬｉＣｌ（４５ｇ、１．０６６ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、蒸留水（１００ｍＬ）および氷酢酸（２．５ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドの機械的な撹拌機および温度計を備える、５００ｍＬの３つ口フラスコ中に配置した。この温かい溶液を、氷浴中で室温に冷却されるまで３０分間撹拌した。５−アミノ−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド６（５．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、９８％純度）を、次いで添加し、この混合物を、３０分間撹拌し、次いでＮａＮＯ２（１．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）（Ｆｉｓｃｈｅｒ）を添加した。この反応混合物を、０℃にて１時間、次いで室温で５時間撹拌（ＨＰＬＣがもはや出発物質が存在しないことを示す場合）し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。この得られた層を、分離し、そして水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（１０ｇ／１００ｍｌ）次いでＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、１００ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を、減圧下で濃縮し、黄褐色の固体として２を得た（４．５６ｇ、８８％純度、ＨＰＬＣアッセイ）。標準サンプルを、２回のフラッシュクロマトグラフィー（６：４、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって調製した。満足のいく１ＨＮＭＲスペクトルおよび１３ＣＮＭＲスペクトルならびに元素分析を、得た；ｍｐ：１３５−１３６℃。
【００７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【００７１】
（工程Ｅ：３−メチル−８−アミノカルボニル−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４（３Ｈ）−オン９（テモゾロミド））
【００７２】
【化３４】
2004518673.tif 000020
ｔ−ブチル−テモゾロミド８（４．０１ｇ、１６．０２３ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ）（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、撹拌子を備えた、５０ｍＬのフラスコ中に配置した。この混合物を、室温にて２時間撹拌し、次いで氷冷ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）へとゆっくりと注いだ。形成した白色の沈殿物を、減圧濾過で回収し、そして氷冷ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。この固体を、減圧下で乾燥（２０ｍｍＨｇ、室温、７２時間）し、２．６３ｇの９を得た（１３．５４６ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ分析により標準サンプルに対して９８．４％の純度）
母液は、さらに９．７％の９を含んでいた（ＨＰＬＣアッセイ）。
【００７３】
（実施例２：中間体および試薬の調製：）
（パートＡ：２−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド１３）
【００７４】
【化３５】
2004518673.tif 000021
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解したアミド１１（３．１１ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ）（Ｂｈａｗａｌ，Ｂ．Ｍ．；Ｋｈａｎａｐｕｒｅ，Ｓ．Ｐ．；Ｂｉｅｈｌ，Ｅ．Ｒ．；Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，２０，３２３５）を、撹拌子を備えた、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に配置した。この溶液を、０℃（氷浴）まで冷却し、そしてＮＯＣｌ（Ｆｌｕｋａ）を、反応混合物が、赤レンガ色に変わるまで、泡立てた。この反応混合物を、０℃にて３０分間、次いで室温にて１８時間撹拌した。この沈殿を、回収し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄し、白色固体として生成物を得た（２．８８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）。
【００７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ｍｐ：２１８−２１９℃。
【００７６】
（パートＢ：２−アミノ−２−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アセトアミド１３）
【００７７】
【化３６】
2004518673.tif 000022
オキシム１３（２．５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）、Ａｌアマルガム（０．８１ｇ）および蒸留水（１００ｍＬ）を、撹拌子、窒素注入口、ガス出口チューブを備えた、２５０ｍＬの丸底フラスコ中に配置し、そして窒素の陽圧下、維持した。この反応混合物を、２〜１０℃（氷浴）にて、２．５時間撹拌し、濾過し、この濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機層を、減圧下で濃縮し、油状物として生成物を得た（１．６２ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）。減圧下での水層の濃縮により、さらなる生成物５を得た（０．４１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）。
【００７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【００７９】
この工程で使用されるＡｌアマルガムを、以下のように調製した：ＨｇＣｌ２（１．６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備える２５０ｍＬの丸底フラスコ中において１６０ｍＬの蒸留水で溶解した。この溶液を、０〜５℃（氷浴）まで冷却し、小さい四角形（０．５〜１．０ｃｍ２）に切ったアルミニウムフォイル（４．０ｇ、１４８．３ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてこの混合物を、１．５分間撹拌した。それを次いで濾過し、そしてこの固体をＭｅＯＨ（２×６０ｍＬ）、次いでｔ−ＢｕＯＭｅ（６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥（２０ｍｍＨｇ、３時間）し、Ｎ２下で保存した。
【００８０】
（パートＣ：アミノシアノアセトアミド１４の精製）
【００８１】
【化３７】
2004518673.tif 000023
アミノシアノアセトアミド１４（６０．０ｇ、０．６０６ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、黒色固体）およびアセトン（２Ｌ）を、窒素注入口、ガス出口チューブ、還流冷却器、温度計、機械的な撹拌機を備える、５Ｌの３つ口フラスコ中に配置し、そして窒素の陽圧下、維持した。この混合物を、加熱し、激しく撹拌しながら１０分間還流し、徐々に室温まで冷却し、次いで濾過した。有機溶液を、減圧下で濃縮し、５５．２ｇ（０．５５７ｍｏｌ）の１４を得た。この生成物を、真空オーブン中で乾燥（２０ｍｍＨｇ、２０℃、１８時間）し、そして黄褐色の固体を得た。
【００８２】
（パートＤ：５−アミノ−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド１５の調製）
【００８３】
【化３８】
2004518673.tif 000024
アミノシアノアセトアミド１４（８０ｇ、０．８０７ｍｏｌ）、尿素７（１３９ｇ、０．８７９ｍｏｌ）および氷酢酸（０．９６Ｌ、１６．７７ｍｏｌ）（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、窒素注入口、ガス出口チューブ、還流冷却器、温度計、機械的な撹拌機を備える、２Ｌの３つ口フラスコ中に配置し、そして窒素の陽圧下、維持した。この混合物を、室温にて２時間、激しく撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。大部分の酢酸を除去した後、２００ｍＬのｔ−ＢｕＯＭｅを、添加し、そしてこの混合物を、減圧下で濃縮した。この残渣（粘性の油状物）を、ＭｅＯＨ／ｔＢｕＯＭｅ（１：２０、２．５Ｌ）で処理し、そして沈殿物を、ガラス表面をスクラッチすることによって誘導した。この混合物を、３０分間撹拌し、そしてこの沈殿物を、減圧濾過によって回収した。この固体を、オーブン中で乾燥（２０ｍｍＨｇ、２０℃、１８時間）し、１３５ｇの灰色固体を得た。粗生成物を、室温にて１時間、Ｈ２Ｏ（０．７Ｌ）中でスラリー化によって精製した。この固体生成物１５を、濾過によって回収し、そしてオーブンで乾燥（２０ｍｍＨｇ、２０℃、１８時間）し、１２９ｇの灰色固体を得た（０．６８０ｍｏｌ、ＨＰＬＣ分析により標準サンプルに対して９７％の純度）。５−アミノ−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド１５の標準サンプルを、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：６）からの再結晶によって調製した；ｍｐ：１６５−１６９℃。
【００８４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．５０（ｑ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９（ｂｄ，２Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ）。
【００８５】
（パートＥ：５−アミノ−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド１５からの５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドヒドロクロリド１６・ＨＣｌの調製）
【００８６】
【化３９】
2004518673.tif 000025
５−アミノ−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド１５（１０．７２ｇ、０．０５７ｍｏｌ、ＨＰＬＣ分析により標準サンプルに対して９７％の純度）、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を、電磁撹拌棒を備えた、２５０ｍＬの丸底フラスコ中に配置した。この不均一な反応混合物を、激しく撹拌しながら８０℃（油浴）にて４時間加熱し、徐々に室温まで冷却し（反応混合物は、黒ずんだ均一な溶液である）、そして減圧下で濃縮した。この残渣（粘性の油状物）を、ｔ−ＢｕＯＭｅ／アセトン／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／２０ｍＬ／５ｍＬ）で処理し、そして２時間撹拌した。沈殿物を、ガラス表面にスクラッチすることにより誘導した。この沈殿物を、減圧濾過によって回収し、７．２１ｇの５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（遊離塩基として）を得た。この遊離塩基を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．６Ｍ、４０ｍＬ、０．１０４ｍｏｌ、ＭｅＯＨ中へＨＣｌガスを泡立たせることによって調製した）中でのスラリー化によって、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドヒドロクロリド１６・ＨＣｌへと転換した。この固体生成物１６・ＨＣｌを、濾過によって回収し、そして大気中で乾燥（２時間）し、８．５ｇの生成物を得た（０．０５１ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ分析によりＡｌｄｒｉｃｈサンプルに対して９７％の純度）。
【００８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δ）：８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
（パートＦ：５−アミノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド１７の調製）
【００８９】
【化４０】
2004518673.tif 000026
５−アミノ−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド６（１０．４ｇ、０．０４１ｍｏｌ、９３％純度）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）を、窒素注入口、ガス出口チューブ、還流冷却器、温度計、電磁撹拌棒を備える、２５０ｍＬの３つ口フラスコ中に配置し、そして窒素の陽圧下、維持した。この混合物を、激しく撹拌しながら、８０℃（油浴）にて３時間加熱し（ＨＰＬＣがもはや出発物質が存在しないことを示すまで）、徐々に室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。このゴム状の残渣を、ｔ−ＢｕＯＭｅ（１０ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）の溶液で処理し、そして室温にて１時間撹拌した。この得られた沈殿物を、減圧濾過によって回収し、そして乾燥（２０ｍｍＨｇ、２０℃、１８時間）し、黄褐色固体として８．９ｇ（理論的な収率は、７．３７ｇである）の５−アミノ−Ｎ−（１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド１７を得た。
【００９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ｍｐ：１８６℃（ｄｅｃ．）
（パートＧ：５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドヒドロクロリド１６の調製）
【００９１】
【化４１】
2004518673.tif 000027
５−アミノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド１７（８．９ｇ、理論的量は、７．３７ｇである、０．０４１ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を、窒素注入口、ガス出口チューブ、還流冷却器、温度計、電磁撹拌棒を備える、１００ｍＬの３つ口フラスコ中に配置し、そして窒素の陽圧下、維持した。この混合物を、激しく撹拌しながら、８０℃（油浴）にて１時間加熱し、徐々に０℃まで冷却し、得た沈殿物を、次いで２−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）にゆっくりと添加した。この固体を、減圧濾過によって回収し、そして２−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、４．９７ｇの生成物（０．０３０ｍｏｌ、ＨＰＬＣ分析によりＡｌｄｒｉｃｈサンプルに対して９７．５％の純度）を得た。この濾液を、減圧下で濃縮し、ゴム状の残渣を得た。このゴム状の残渣を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、そして２０分間撹拌した。この固体を、減圧濾過によって濃縮し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、さらに０．６５ｇの生成物を得た（０．００４ｍｏｌ、ＨＰＬＣ分析によりＡｌｄｒｉｃｈサンプルに対して９５％の純度）。この合わせた５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドヒドロクロリド１６・ＨＣｌの量は、５．６２ｇであった（０．０３４ｍｏｌ、ＨＰＬＣ分析によりＡｌｄｒｉｃｈサンプルに対して９７％の純度）。
【００９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δ）：８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
テモゾロミドのアナログ（例えば、３−エチルアナログ、３−（１−プロピル）アナログ、３−（１−ブチル）アナログおよび３−（１−ヘキシル）アナログ）は、類似の方法によって調製され得る。
【００９４】
それぞれ個々の刊行物または特許は、参考として援用されることが詳細および個々に示されるが、本明細書中で引用される、全ての刊行物および特許は、同じ範囲での参考として援用される。
【００９５】
本発明の多数の実施形態が、本明細書中に記載されるが、これらの実施形態は、本発明の組成物およびプロセスを利用する他の実施形態を提供するために改変され得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、上記明細書中および本明細書中に添付される特許請求の範囲によって定義される代替の実施形態および変更を含み；そして本発明は、実施例によって本明細書中に提示される特定の実施形態を限定しない。
【国際公開パンフレット】
2004518673.tif 000043
2004518673.tif 000044
2004518673.tif 000045
2004518673.tif 000046
2004518673.tif 000047
2004518673.tif 000048
2004518673.tif 000049
2004518673.tif 000050
2004518673.tif 000051
2004518673.tif 000052
2004518673.tif 000053
2004518673.tif 000054
2004518673.tif 000055
2004518673.tif 000056
2004518673.tif 000057
2004518673.tif 000058
2004518673.tif 000059
2004518673.tif 000060
2004518673.tif 000061
2004518673.tif 000062
2004518673.tif 000063
2004518673.tif 000064
2004518673.tif 000065
2004518673.tif 000066
2004518673.tif 000067
2004518673.tif 000068
2004518673.tif 000069
2004518673.tif 000070
2004518673.tif 000071
【国際調査報告】
2004518673.tif 000072
2004518673.tif 000073
2004518673.tif 000074
2004518673.tif 000075