(57)【要約】式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容しうる塩及びプロドラッグが開示される（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は明細書中に定義される通りである）。そのような化合物はチロシンホスファターゼ阻害剤であり、ＩＩ型糖尿病の処置または防止において有用である。本発明により、示された化合物を含む配合物、そのような化合物を調製するための方法、ＩＩ型糖尿病を処置または防止するための方法もまた包含される。【化１】2004502754.tif 000052
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物ならびにその医薬上許容しうる塩及びプロドラッグ：
【化１】
2004502754.tif 000051
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、トリフルオロメチル、アミノメチル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ６、及びヘテロアリールから選択され、ただし、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＯＲ６、ならびにアリール及びヘテロアリールから選択され、ただし、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２及び−ＣＯＯＲ６、ならびにアリール及びヘテロアリールから独立的に選択され、ただし、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ａは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲ７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ならびにアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｂは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲ７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ならびにアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルから選択され、ただし、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
ｎは２〜４であり；
ｐは１〜２であり；
ｑは０〜２であり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル及び低級アルケニルから選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；そして
Ｒ８は、水素、ならびに低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され、ただし、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、及びトリフルオロメチルから独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ及びニトロから選択され；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、ならびにアリール及びヘテロアリールから選択され、ただし、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ３が、水素、フルオロ及びメチルから選択され；
Ｒ４が水素から選択され；そして
Ｒ５が−ＣＯＯＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１〜２アルキルアミノ及び−ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、水素、フルオロ及びメチルから選択され；
Ｒ４が、水素及び−ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ５が−ＣＯＯＨであり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；
Ｂが、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ならびにアリール−Ｃ２〜６アルキル及び５員〜６員のヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキルから選択され、ただし、アリール−Ｃ２〜６アルキル及び５員〜６員のヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ７が、アリール、５員〜６員のヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルから選択され、ただし、それらは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
ｎが２〜４であり；そして
Ｒ８が低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシ、アミノ及びモノＣ１アルキルアミノから選択され；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素及びフルオロから選択され；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が−ＣＯＯＨであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；
Ｂが、Ｃ４〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ならびにフェニル−Ｃ３〜４アルキル、５員〜６員のヘテロアリール−Ｃ３〜４アルキルから選択され、ただし、フェニル−Ｃ３〜４アルキル、５員〜６員のヘテロアリール−Ｃ３〜４アルキルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ７が、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、フェニル−Ｃ１〜２アルキル及び５員〜６員のヘテロアリール−Ｃ１〜２アルキルから選択され、ただし、それらは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
ｎが２〜４であり；
Ｒ８が低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２及び−ＣＯＯＲ６、ならびにアリール及びヘテロアリールから選択され、ただし、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がアミノ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、水素、フルオロ及びメチルから選択され；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；
Ｂが、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ならびにアリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、それらは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；そして
ｎが２〜４である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＯＯ２Ｈであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が−ＣＯＯ２Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＯＯ２Ｈであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が−ＣＯＯ２Ｈであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；
Ｂが、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ならびにアリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、それらは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；そして
ｎが２〜４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２及び−ＣＯＯＲ６、ならびにアリール及びヘテロアリールから選択され、ただし、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；そして
Ｒ５が−ＣＯＯ２Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ４が−ＣＯＯＨ及びテトラゾリルから選択され；
Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；
Ｂが、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ならびにアリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、それらは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
ｎが２〜４である、そして
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−（（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
２−カルボキシメトキシ−５−（（２Ｓ）−２−ペンチルカルバモイル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）安息香酸；
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−［（２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−（（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［（フラン−２−イルメチル）カルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（３，３−ジフェニル−プロピルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸；
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）酢酸；
２−｛４−［２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝マロン酸；
２−｛４−［（２Ｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−ペンチルカルバモイル−エチル］フェノキシ｝マロン酸；
２−｛４−［（２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−ペンチルカルバモイル−エチル］フェノキシ｝マロン酸；
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ペンチルカルバモイル−２−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］フェノキシ｝マロン酸；
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル｝フェノキシ）マロン酸；
２−｛４−［（２Ｓ）−２−（２，２−ジフェニルエタンスルホニルアミノ）−２−ペンチルカルバモイル−エチル］フェノキシ｝マロン酸；
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（４’−メチルビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル｝フェノキシ）マロン酸；
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル｝フェノキシ）マロン酸；
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル）フェノキシ）マロン酸；
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ニトロフェノキシ｝マロン酸；
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝酢酸；
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−クロロフェノキシ｝酢酸；
｛４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ヨードフェノキシ｝酢酸；
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル｝フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
（２Ｓ）−｛２−アミノ−４−［２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−ジフルオロ酢酸；
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−メチルアミノ−フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
｛４−［２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル｝−２−ヒドロキシフェノキシ｝酢酸；
（２Ｓ）−Ｎ−｛２−（４−シアノメトキシフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−シアノメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）プロピオンアミド；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（３−フェノキシ−プロピルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（２−ベンジルオキシ−エチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸；
（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸；
（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸；
（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸；
（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸；
（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メタンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−フェニルアセチルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；及び
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸；または
それらの医薬上許容しうる塩及びプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１に記載される化合物及び医薬上許容しうるキャリアを含む薬学的配合物。
【請求項１３】
処置を必要とする患者におけるＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、請求項１に記載される化合物の治療効果的な量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物におけるチロシンホスファターゼ活性を阻害する方法であって、請求項１に記載される化合物の効果的な量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物におけるＰＴＰ−Ｂ１活性を阻害する方法であって、請求項１に記載される化合物の効果的な量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１６】
哺乳動物におけるＣＤＣ２５Ａ活性の方法であって、請求項１に記載される化合物の効果的な量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
ＩＩ型糖尿病を処置するための、請求項１〜１１に記載される化合物の使用。
【請求項１８】
ＩＩ型糖尿病を処置するための医薬品を製造するための、請求項１〜１１に記載される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ホスホチロシン模倣体として作用するホスファターゼ阻害剤の調製に関する。詳細には、本発明は、プロテイン−チロシンホスファターゼ１Ｂを阻害し、かつ糖尿病を処置するために設計された化合物に関する。
【０００２】
（関連技術の要約）
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及びプロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、細胞の成長、増殖、分化、代謝及び免疫応答を含む様々な細胞機能の調節において不可欠な役割を果たしている。従って、それらは、ガン及び糖尿病を含む多数の疾患における治療的介入に対する潜在的に重要な標的である。ＰＴＫｓは、チロシル残基のリン酸化を媒介することによってホスホチロシル（ｐＴｙｒ）残基をもたらす。一方、ＰＴＰｓはｐＴｙｒのリン酸を除き、従って、細胞のシグナル変換において正または負のいずれかの役割を果たしていると考えられる。
【０００３】
現在、約１００個の酵素がＰＴＰファミリーを構成しており、そのそれぞれは受容体様または細胞質性のいずれかである。そのような酵素の１つにＰＴＰ１Ｂがある。これは、多くのヒト組織において発現し、そしてインスリン受容体のシグナル変換の負の調節因子として関係する原型の細胞内ＰＴＰである。近年の研究は、ＰＴＰ１Ｂのレベルとインスリン耐性状態との間に相関が存在することを示しており、このことは、ＰＴＰ１Ｂが、糖尿病及び肥満に伴うインスリン耐性において役割を果たし得ることを示唆している。実際、ＰＴＰ１Ｂは、インスリン受容体の脱リン酸化において活発な役割を果たしている。さらに、ノックアウト研究により、機能的なＰＴＰ１Ｂを有しないマウスはインスリンに対する増大した感受性を示し、肥満に対して抵抗性であることが明らかにされている（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ，Ｍ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９、２８３、１５４４〜１５４８）。これらの研究は、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤がインスリン耐性及び肥満の処置において有用であることを示唆している。より重要なことに、そのような阻害剤は、低血糖症を誘導することなくインスリン非依存性糖尿病を処置するための薬剤として機能し得る。
【０００４】
今日まで、以前に報告されたＰＴＰ１Ｂ阻害剤の多くがペプチドに基づいており、負に荷電したスルファート誘導体またはホスホン酸誘導体を含んでいる。これらの化合物のほとんどは、細胞膜を通過することが不十分であることが見出されており、そしてインビボで不安定である。より近年には、小さい有機分子が、ＰＴＰ１Ｂの強力かつ選択的な阻害剤として同定されている（Ｌａｒｓｅｎ，Ｓ．他、国際特許出願公開ＷＯ００／５３５８３；Ｌａｒｓｅｎ，Ｓ．ら、国際特許出願公開ＷＯ９９／１１６０６；Ｓａｒｍｉｅｔｏ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、１４６〜１５５；Ｗｒｏｂｅｌ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、３１９９〜３２０２）。溶解性、吸収、細胞透過性及び経口有用性を増大させるようにペプチド性がさらにより小さいＰＴＰ１Ｂ阻害剤が依然として求められている。
【０００５】
（発明の要約）
本発明は、ＩＩ型糖尿病を処置するために有用である式Ｉのある種のチロシン類似化合物を提供する。具体的には、本発明は、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ酵素を阻害する式Ｉの化合物に関する。また、式Ｉの化合物を含有する配合物、処置を必要とする患者を処置するために本発明の化合物を使用する方法も提供される。さらに、式Ｉの阻害性化合物を調製するための方法も記載される。
【０００６】
本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療的処置または予防的処置において有用なＰＴＰ１Ｂ阻害剤ならびにその医薬上許容しうる塩及びプロドラッグに関する。本発明にはまた、ＩＩ型糖尿病を処置するための薬学的組成物及び方法も包含される。
【０００７】
従って、本発明の化合物は下記の式Ｉの化合物群のメンバーである：
【化２】
2004502754.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、トリフルオロメチル、アミノメチル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ６、及びヘテロアリールから選択され、ただし、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＯＲ６、ならびにアリール及びヘテロアリールから選択され、ただし、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２及び−ＣＯＯＲ６、ならびにアリール及びヘテロアリールから独立的に選択され、ただし、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ａは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲ７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ならびにアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
Ｂは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲ７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ならびにアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルから選択され、ただし、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；
ｎは２〜４であり；
ｐは１〜２であり；
ｑは０〜２であり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル及び低級アルケニルから選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、ただし、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、それぞれの環部分が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８及びＯＲ８から独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される；そして
Ｒ８は、水素、ならびに低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され、ただし、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、及びトリフルオロメチルから独立的に選択される１つまたは２つまたは３つの基によって任意に置換される。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明によって包含される新規な化合物は、上記に示される一般式Ｉによって記載される化合物、ならびにその医薬上許容しうる塩及びプロドラッグである。
【０００９】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１〜２アルキルアミノ及び−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、水素、フルオロ及びメチルから選択され；Ｒ４が水素及び−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５が−ＣＯＯＨであり；Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；Ｂが、低級アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルキル、及び５員〜６員のヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキル、及び（ＣＨ２）ｎＯＲ７から選択され；Ｒ７が、アリール、５員〜６員のヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルから選択され；ｎが２〜４であり；そしてＲ８が低級アルキルである化合物である。
【００１０】
式Ｉのより好ましい化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ、アミノ及びモノメチルアミノから選択され；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素及びフルオロから選択され；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が−ＣＯＯＨであり；Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；Ｂが、Ｃ４〜６アルキル、フェニル−Ｃ３〜４アルキル、及び５員〜６員のヘテロアリール−Ｃ３〜４アルキル、及び（ＣＨ２）ｎＯＲ７から選択され；Ｒ７が、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、フェニル−Ｃ１〜２アルキル、及び５員〜６員のヘテロアリール−Ｃ１〜２アルキルから選択され；そしてｎが２〜４であり；Ｒ８が低級アルキルである化合物である。
【００１１】
式Ｉの化合物に加えて、本発明には、下記の式Ｉａの化合物が包含される：
【化３】
2004502754.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＢは、式Ｉについて上記に定義される通りである。
【００１２】
式Ｉａの好ましい化合物は、Ｒ１がアミノ及びヒドロキシから選択され；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、水素、フルオロ及びメチルから選択され；Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；Ｂが、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び（ＣＨ２）ｎＯＲ７から選択され；Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され；そしてｎが２〜４である化合物である。
【００１３】
さらに、本発明には、下記の式Ｉｂの化合物が包含される：
【化４】
2004502754.tif 000004
式中、Ｒ２、Ａ及びＢは、式Ｉについて上記に定義される通りである。
【００１４】
式Ｉｂの好ましい化合物は、Ｒ２が水素であり；Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；Ｂが、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び（ＣＨ２）ｎＯＲ７から選択され；Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され；そしてｎが２〜４である化合物である。
【００１５】
さらに、本発明には、下記の式Ｉｃの化合物が包含される：
【化５】
2004502754.tif 000005
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ａ及びＢは、式Ｉについて上記に定義される通りである。
【００１６】
式Ｉｃの好ましい化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４が−ＣＯＯＨ及びテトラゾリルから選択され；Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択され；Ｂが、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び（ＣＨ２）ｎＯＲ７から選択され；Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され；そしてｎが２〜４である化合物である。
【００１７】
別途明確に定義されている場合を除き、下記の用語の定義が本明細書中を通して用いられる。
【００１８】
本発明における「アルキル」及び「低級アルキル」により、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖のアルキル基が意味され、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルなどが意味される。より好ましいアルキル基はＣ１〜３アルキルである。
【００１９】
本発明における「アルコキシ」及び「低級アルコキシ」により、二価の酸素原子を介して結合する、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖のアルキル基が意味され、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ及び３−メチルペントキシなどが意味される。より好ましいものはＣ１〜３アルコキシである。
【００２０】
本発明における「アルキルチオ」及び「低級アルキルチオ」により、二価のイオウ原子を介して結合する、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖のアルキル基が意味され、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ及び３−メチルペンチルチオなどが意味される。より好ましいものはＣ１〜３アルキルチオである。
【００２１】
「アルケニル」は、２個〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状及び分枝状の炭化水素基を意味し、これには、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。より好ましいものは、３個〜５個の炭素原子を有する低級アルケニルである。
【００２２】
「アルキニル」は、２個〜６個の炭素原子を有し、かつ１つの三重結合を有する直鎖状及び分枝状の炭化水素基を意味し、これには、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。より好ましいものは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキニルである。
【００２３】
本発明における用語「ハロゲン」により、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素が意味される。
【００２４】
「ヘテロアリール」により、５員環または６員環または７員環の１つ以上の芳香族環系が意味される。ヘテロアリールには、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子及び４個までのヘテロ原子を含有する９個〜１１個の原子の縮合環系が含まれる。そのようなヘテロアリール基には、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルが含まれる。より好ましいヘテロアリール基は５員または６員の基である。ヘテロアリール基は、任意に、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシによって一置換または二置換または三置換される。
【００２５】
アリールにより、１個の環を有する芳香族炭素環基（例えば、フェニル）、または複数の環を有する芳香族炭素環基（例えば、ビフェニル）、または少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環を有する芳香族炭素環基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）が意味され、これらは、任意に、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシによって一置換または二置換または三置換される。
【００２６】
用語「アラルキル」または用語「アリールアルキル」は、１つ以上のアリール基（これもまた上記に定義される通りである）で置換されているアルキル基（これは上記に定義される通りである）を意味する。より好ましいアラルキル基はアリール−Ｃ１〜３アルキルである。例には、ベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。
【００２７】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基（これもまた上記に定義される通りである）で置換されているアルキル基（これは上記に定義される通りである）を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は５員または６員のヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルである。例には、オキサゾールメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。
【００２８】
ある構造に結合した置換基を定義するために２つ以上の基が連続して使用される場合、最初の指定された基が末端であると見なされ、そして最後の指定された基がその問題とする構造に結合していると見なされることを理解しなければならない。従って、例えば、Ｒ７が「アルキルアミノ」である式−Ｃ（Ｏ）Ｒ７の場合、構造は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルである。同様に、Ｒ７が「アミノアルキル」である場合、構造は−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２である。
【００２９】
下記の略号は本明細書中では交換可能に使用される。
【００３０】
ｄｅｃ　　　　　分解する
ｍｐ　　　　　　融点
ＲＴ　　　　　　室温
ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン
ＴＬＣ　　　　　薄層クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ　　　　酢酸
ＨＣＯ２Ｋ　　　ギ酸カリウム
ＰｙＢＯＰ　　　ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩
ＣＨＣｌ３　　　クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２　　　塩化メチレン
ＣＢｚ　　　　　カルボベンジルオキシ
Ｃｂｚ−Ｃｌ　　クロロギ酸ベンジル
ＣＯ　　　　　　一酸化炭素
ＤＩＥＡ　　　　ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ　　　　　Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ　　　　ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＴＴ　　　　　ジチオスレイトール
ＥＤＣ　　　　　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ　　　　エチレンジアミン四酢酸（及び塩）
ＥｔＯＡｃ　　　酢酸エチル
ＥｔＯＨ　　　　エタノール
Ｅｔ２Ｏ　　　　ジエチルエーテル
ＨＣｌ　　　　　塩酸
Ｈ２Ｏ２　　　　　過酸化水素
Ｈ２ＳＯ４　　　　硫酸
ＨＯＢＴ　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯＨ　　　　　水酸化カリウム
ＣＨ３ＣＮ　　　アセトニトリル
ＭｇＳＯ４　　　硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ　　　　メタノール
Ｋ２ＣＯ３　　　　炭酸カリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３　　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ　　　　塩化ナトリウム
ＮａＯＨ　　　　水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３　　　炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ　　ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＮａＨ　　　　　水素化ナトリウム
ＮＢＳ　　　　　Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ／Ｃ　　　　炭素担持白金
Ｐｄ（ＯＨ）２　（炭素担持）水酸化パラジウム
ＴＥＡ　　　　　トリエチルアミン
ＴＦＡ　　　　　トリフルオロ酢酸
Ｔｒｉｓ　　　　トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｂｏｃ　　　　　ｔ−ブトキシカルボニル
本明細書中で使用される「医薬上許容しうる塩」は、温血動物の処置において有用である有機塩または無機塩を示す。そのような塩は、式Ｉの化合物の性質に依存して酸付加塩または塩基付加塩であり得る。本明細書中で使用される「温血動物」には哺乳動物が含まれ、これには、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌまたはネコの種のメンバーが含まれる。
【００３１】
式Ｉの化合物における酸性基の場合、塩は、式Ｉの化合物を塩基性化合物（特に、無機塩基）で処理することによって形成され得る。好ましい無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム及びカルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属により形成される塩である。好ましい有機塩基塩には、例えば、アンモニウム塩、ジベンジルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩、２−ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジル−エチレンジアミン塩などが含まれる。酸性基の他の塩には、例えば、プロカイン、キニン及びＮ−メチルグルソアミンにより形成される塩、ならびにグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸により形成される塩が含まれる。特に好ましい塩は、式Ｉの化合物のナトリウム塩またはカリウム塩である。
【００３２】
塩基性基に関して、塩は、式Ｉの化合物を酸性化合物（特に無機酸）で処理することにより形成される。このタイプの好ましい無機塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などを挙げることができる。このタイプの好ましい有機塩には、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ソルビン酸、プリン酸（ｐｕｒｉｃ）、安息香酸、ケイ皮酸及び同様の有機酸により形成される塩を挙げることができる。このタイプの特に好ましい塩は式Ｉの化合物の塩酸塩または硫酸塩である。
【００３３】
本発明の範囲にはまた、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の医薬上許容しうるエステルが包含され、これには、式Ｉの化合物の代謝的変化を起こしやすいエステルまたはプロドラッグ形態が含まれる。代謝的変化を起こしやすいエステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化形態の血中レベルの増大をもたらすことができ、かつその効力を延ばすことができるエステルである。プロドラッグ形態は、投与時には分子の活性な形態ではないが、代謝（例えば、酵素的切断または加水分解的切断）などの何らかのインビボ活性または生体内変化の後で治療的に活性になる形態である。式Ｉの化合物のエステルには、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル及びブチルエステル、ならびに酸性基とヒドロキシル含有基との間で形成される他の好適なエステルを挙げることができる。代謝的変化を起こしやすいエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｉｓｏ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）エチルなどの基（例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど）；２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基類、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルなど；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルなどを含むことができる。
【００３４】
さらに、本発明の化合物は１つ以上の非対称炭素原子を有する場合があり、従って立体異性形態で存在し得る。すべての立体異性体が本発明の範囲に含まれるものとする。使用される用語「立体異性体」または用語「立体異性の」は、他と同じ分子量、化学的組成及び構成を有するが、三次元空間におけるそれらの配向が異なるように原子が配置されている化合物を示す。そのような立体異性体は、エナンチオマー混合物、ジアステレオマーとして存在し得るか、あるいは当業者が熟知している方法によって個々の立体異性成分（例えば、特定のエナンチオマー）に分割することができる。
【００３５】
さらに、本発明には、そのすべての可能な互変異性体が含まれる。
【００３６】
さらに、本発明の化合物は、ＥｔＯＨ、ＤＭＦまたは水などの一般的な溶媒から結晶化させることができる結晶性の固体として存在し得る。従って、本発明の化合物の結晶性形態は、元の化合物またはその医薬上許容しうる塩の溶媒和物及び／または水和物として存在し得る。同様に、そのような形態はすべて本発明の範囲内に含まれるとして解釈しなければならない。
【００３７】
別の局面において、本発明の化合物はＩＩ型糖尿病の治療的処置または予防的処置のために有用である。本発明の化合物はまた、例えば、異なるタイプのガン、インスリン耐性及び肥満などの他の疾患におけるＰＴＰ１Ｂ阻害剤として使用することができる。用語「ガン」には、下記のガンが含まれるが、それらに限定されない：乳ガン、卵巣ガン、頸部ガン、前立腺ガン、精巣ガン、食道ガン、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃ガン、皮膚ガン、角化棘細胞腫、肺ガン、類表皮ガン、カルシノーマ、大細胞ガン、腺ガン、骨ガン、結腸ガン、腺ガン、腺腫、膵臓ガン、腺ガン、甲状腺ガン、濾胞性カルシノーマ、未分化カルシノーマ、乳頭ガン、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱ガン、肝臓ガン及び胆道ガン、腎臓ガン、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞ガン、口腔ガン及び咽頭ガン（口内ガン）、口唇ガン、舌ガン、口内ガン、咽頭ガン、小腸ガン、結腸−直腸ガン、大腸ガン、直腸ガン、脳及び中枢神経系のガン、ならびに白血病。
【００３８】
本発明の化合物は単独で投与することが可能であり得るが、通常、本発明の化合物は、薬学的配合物における有効成分として提供される。従って、本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉの化合物を、それに対する医薬上許容しうるキャリアまたは希釈剤または賦形剤との組合せまたは混合または連携で含む配合物が提供される。
【００３９】
示された治療的方法において使用される組成物は様々な形態にすることができる。これらには、例えば、固体、半固体及び液体の投薬形態物が含まれ、例えば、錠剤、ピル、粉末剤、液体の溶液または懸濁物、リポソーム、注射用及び注入用の溶液などが含まれる。好ましい形態は、意図された投与様式及び治療的適用に依存する。適切な配合物を調製するための様々な検討事項は当業者には熟知されており、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎｓ、「Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎ他編（１９９０）；及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編（１９９０）に記載される。様々な投与方法が、例えば、経口投与、局所投与、静脈内投与、腹腔内投与または筋肉内投与についてそれらにおいて議論されている。医薬上許容しうるキャリア、希釈剤及び賦形剤も同様にそれらにおいて議論されている。典型的なキャリア、希釈剤及び賦形剤には、水（例えば、注射用水）、緩衝剤、ラクトース、デンプン、スクロースなどを挙げることができる。
【００４０】
記されるように、本発明の化合物は、経口的、局所的または非経口的（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下など）に投与することができ、あるいは肺送達のための乾燥粉末、エアロゾルまたはミストとして吸入させることができる。本発明の化合物のそのような形態物は、例えば、計量量吸入器、鼻スプレー、乾燥粉末吸入器、ジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーなどの器具を使用して、エアロゾルを生じさせるか、または乾燥粉末医薬品を投与するための従来の手段によって投与することができる。そのような器具は、任意に、オリフィスの周りに適合したマウスピースを含むことができる。いくつかの状況では、連続注入ポンプなどによる連続注入によって、またはパッチなどの経皮送達デバイスを使用して本発明の所望する化合物を投与することが望ましい場合がある。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態において、典型的には約０．００１％〜約１０％の範囲の濃度で、本発明の化合物を、それに対する医薬上許容しうるキャリアまたは賦形剤または希釈剤との組合せで含む、局所適用される薬学的調製物が提供される。そのような局所用調製物は、本発明の化合物を、局所的な乾燥配合物、液体配合物、クリーム配合物及びエアロゾル配合物で一般的に使用されている従来の薬学的な希釈剤及びキャリアと組み合わせることによって調製することができる。軟膏及びクリームを、例えば、好適な造粘剤及び／またはゲル化剤の添加とともに水性または油性の基剤を用いて配合することができる。そのような基剤には、水及び／またはオイル（流動パラフィンまたは植物油（ピーナッツ油またはひまし油など）など）を挙げることができる。基剤の特徴に従って使用され得る増粘剤には、例えば、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、蜜ろうなどを挙げることができる。
【００４２】
ローションは、水性または油性の基剤を用いて配合することができ、そしてまた下記の１つ以上を一般には含む：安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、香料など。粉末剤は、例えば、タルク、ラクトース、デンプンなどの任意の好適な粉末基剤の助けによって形成させることができる。ドロップは、水性基剤または非水性基剤を用いて配合することができ、これもまた、１つ以上の分散剤、懸濁剤、可溶化剤などを含む。
【００４３】
本発明の配合物はどれもまた、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどの１つ以上の保存剤または静菌剤を含むことができる。さらに、配合物は、抗菌剤（特に、抗生物質）、麻酔薬、鎮痛薬及び止痒薬などの他の有効成分を含有することができる。
【００４４】
本発明の薬学的配合物は、予防的処置及び／または治療的処置のために非経口投与または経口投与によって投与することができる。薬学的組成物は、投与方法に依存して様々なユニット投薬形態物で投与することができる。例えば、経口投与に好適なユニット投薬形態物には、粉末剤、錠剤、ピル、カプセル及び糖衣錠を挙げることができる。
【００４５】
本発明の薬学的配合物は静脈内投与することができる。従って、本発明はさらに、本発明の化合物をそれに対する医薬上許容しうるキャリアまたは希釈剤に溶解または懸濁されて含む静脈内投与用の配合物を提供する。様々な水性キャリアを使用することができ、例えば、水、緩衝化された水または他の緩衝剤溶液、生理的食塩水などを使用することができる。得られる水溶液は、そのまま使用されるように容器に入れることができるか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥された調製物は投与前に無菌の水溶液と一緒にされる。凍結乾燥された製造物のための無菌の水溶液は、凍結乾燥された配合物と一緒に使用されるキットとして容器に入れることができる。組成物は、投与を助けるために、そして生理学的状態により近づけるために医薬上許容しうる物質を含有することができる。そのような物質には、例えば、ｐＨ調節物質（酸、塩基または緩衝剤など）、張性調節剤、湿潤化剤などを挙げることができる。そのような物質には、例えば、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ、硫酸、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、及びｐＨを所望するレベルで維持するために当業者が熟知している同様な手段または任意の他の手段を挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４６】
固体配合物については、当業者に知られている様々なキャリア、希釈剤及び賦形剤を使用することができる。そのようなキャリア、希釈剤及び賦形剤には、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、または他の固体のポリオール糖、炭酸マグネシウムなどを挙げることができる。経口投与の場合、医薬上許容しうる配合物が、示されたような通常のキャリア、希釈剤及び賦形剤のいずれかを約０．１％〜約９５％の本発明の化合物と混合することによって調製される。
【００４７】
用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によってインビボで迅速に変換されて、上記式の元の化合物をもたらす化合物を示す。詳細な議論が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ」（Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ第１４巻）；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ（Ｅｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編）、アメリカ薬学会及びＰｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、１９８７）に示されている（これらはともにこれらにより参考として本明細書中に組み込まれる）。
【００４８】
本発明の代表的な化合物（これらは式Ｉにより包含される）には、実施例の化合物及びそれらの医薬上許容しうる酸付加塩もしくは塩基付加塩またはそれらのプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
【００４９】
下記に示される例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図し、本明細書または請求項の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【００５０】
本発明の化合物の調製がスキーム１〜５に例示される。Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式１について上記に記載される通りであり、Ｘは脱離基である。
【００５１】
【化６】
2004502754.tif 000006
スキーム１に示されるように、Ｎ−カルボベンジルオキシチロシンＩＩは、アミンＩＩＩの存在下におけるＥＤＣなどの標準的なペプチドカップリング条件に供され、対応するアミドＩＶにすることができる。アミドＩＶのフェノールは、ＫＯＨなどの塩基の存在下でエーテルＶＩを形成する基Ｖでアルキル化することができる。この化合物は、非修飾のアミンＶＩＩを得るために、例えば、接触水素化を使用して脱保護することができる。アミンＶＩＩは、式Ｉの化合物を得るために、ハロゲン化物ＶＩＩＩでアルキル化することができる。同じ一般式Ｉを有する関連した例を得るために、式Ｉの化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の定義の範囲内で相互に変換することができる。例えば、Ｒ５がカルボキシラートであるとき、カルボキシラートは、対応するエステルまたはニトリルから得ることができる。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１及び／またはＲ２をチロシンのフェニル環に導入しなければならない。例えば、スキーム２には、Ｒ１がカルボキシラートであり、対応するハロゲン化物からＲ１が調製される本発明の化合物の合成経路が示される。
【００５３】
【化７】
2004502754.tif 000007
スキーム２に示されるように、ヨードチロシンＩＸのアミン基及び酸基はそれぞれ保護されて、Ｘにされ、次いでＸＩにすることができる。保護されたチロシンＸＩは、その後、例えば、ＣＯ、アセトニトリル、塩基及び触媒（パラジウム触媒など）を用いた処理によりカルボン酸エステルＸＩＩに変換することができる。ＸＩＩのフェノールは、例えば、酢酸ブロモメチルでアルキル化され、ＸＩＩＩにすることができ、ＸＩＩＩは続いて脱保護され、非修飾の酸ＸＩＶにすることができる。非修飾の酸ＸＩＶは、その後、例えば、アミンＩＩＩの存在下におけるＥＤＣなどの標準的なペプチドカップリング条件に供され、対応するアミドＸＶにすることができる。ＸＶはさらに脱保護され、アミンＸＶＩにすることができる。ＸＶＩは次にハロゲン化物ＶＩＩＩと反応させて、ＸＶＩＩを得ることができる。その後、ＸＶＩＩは加水分解され、化合物ＸＶＩＩＩにすることができる。
【００５４】
チロシンの環がアニリンで官能基化されるさらなる実施形態が記載される。例えば、スキーム３には、Ｒ１＝ＮＨ２及びＲ５＝ＣＯ２Ｋである下記に示される構造を有する化合物の合成が示される。
【００５５】
【化８】
2004502754.tif 000008
スキーム３に示されるように、非修飾のアミノ酸ＸＩＸを、塩基の存在下、試薬Ａ−Ｘで誘導体化することにより、式ＸＸの化合物を得ることができる。その後、ＥＤＣなどの標準的なカップリング剤を使用してアミン、Ｂ−ＮＨ２とカップリングすることにより、ＸＸＩを得ることができる。フェノールのアルキル化を、好適な塩基の存在下でエーテルＸＸＩＩを形成し得る基Ｖを用いて行うことができる。Ｒ５がニトリルまたはエステルである場合、水系での加水分解により、酸ＸＸＩＩＩを得ることができる。炭素担持パラジウムなどの金属を用いた水素による接触水素化を使用して還元するか、または相間移動水素化を使用して還元することにより、アニリノカルボキシラート塩ＸＸＩＶを得ることができる。
【００５６】
チロシンの環がフェノールで官能基化されるさらなる実施形態が記載される。例えば、スキーム４には、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ５＝ＣＯ２Ｈ及びＡ＝ＣＯＲ７である化合物を作製するために使用することができる化学が示される。
【００５７】
【化９】
2004502754.tif 000009
スキーム４に示されるように、ジオールＸＸＶの選択的な保護を、フェノールＸＸＶＩを得るために行うことができる。馬尿酸などの酸とのエーリレンマイヤー縮合を行い、その後、アミンＢ−ＮＨ２を付加することにより、式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。フェノールのアルキル化を、好適な塩基の存在下でエーテルＸＸＶＩＩＩを形成し得る基Ｖを用いて行うことができる。Ｒ５がニトリルまたはエステルである場合、水系での加水分解により、酸ＸＸＩＸを得ることができる。炭素担持パラジウムなどの金属を用いた水素による接触水素化を使用して還元するか、または相間移動水素化を使用して還元することにより、フェノールカルボン酸ＸＸＸを得ることができる。
【００５８】
スキーム５には、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ５＝ＣＯ２Ｈ及びＡ＝ＳＯ２Ｒ７である化合物を作製するために使用することができる化学が示される。
【００５９】
【化１０】
2004502754.tif 000010
スキーム５に示されるように、式ＸＸＸＩの化合物をペルスルホニル化することにより、式ＸＸＸＩＩの化合物を得ることができる。アミンＢ−ＮＨ２の存在下におけるＥＤＣなどの標準的なカップリング条件を使用してアミド結合を形成させることにより、アミドＸＸＸＩＩＩを得ることができる。部分的な脱保護により、式ＸＸＸＩＶを有するフェノール類の位置異性体混合物を得ることができる。ベンジルによる保護、その後の塩基性加水分解により、式ＸＸＸＶＩのフェノールを得ることができる。フェノールのアルキル化を、好適な塩基の存在下でエーテルＸＸＶＩＩを形成し得る基Ｖを用いて行うことができる。Ｒ５がニトリルまたはエステルである場合、水系で加水分解し、その後、接触水素化を使用して還元することにより、フェノールカルボン酸ＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。
【００６０】
特許を含むすべての論文及び参考文献の本明細書中での開示は参考として本明細書中に組み込まれる。
【００６１】
本発明は下記の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例は、本発明を、範囲または精神において、実施例に記載される特定の手順に限定するものとして解釈してはならない。
【００６２】
出発物質及び様々な中間体は様々な市販元から得ることができ、または市販の有機化合物から調製することができ、または十分に知られている合成方法を使用して調製することができる。
【００６３】
本発明の中間体を調製するための方法の代表的な例が下記に示される。
【００６４】
（実施例）
（実施例１）
【化１１】
2004502754.tif 000011
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物１）
工程Ａ：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）プロピオン酸
ヨードチロシン（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中で０℃で撹拌する。０．５ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えて、混合物を素早く撹拌する。Ｂｏｃ無水物（７．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間にわたってゆっくり加温する。このとき、反応液は完全に均一になる。ジオキサンを真空下での濃縮によって除き、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）プロピオン酸を得る。
【００６５】
工程Ｂ：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）プロピオン酸ベンジルエステル
工程Ａの（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）プロピオン酸（４９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３．６ｍＬ）中で、Ｎ２下、ＤＩＥＡ（４１８μＬ、２．４ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌する。その後、臭化ベンジル（１７１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を９０℃に一晩加熱する。３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃにおけるＴＬＣは、出発物質（ニンヒドリン陽性）が完全に消費され、そして２つのより大きいｒｆのスポットが出現することを示す。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、モノベンジル化生成物及びジベンジル化生成物の混合物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（３：１：のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）プロピオン酸ベンジルエステルが得られる。
【００６６】
工程Ｃ：５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
工程Ｂの（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、２．１ｍｌのアセトニトリル中で、Ｎ２下、室温で撹拌する。ＤＰＰＦ（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、その後、酢酸パラジウム（５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９０ｕＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４４０ｕＬ）を加える。溶液を、ＣＯガスを用いて真空／パージサイクルに３回供し、その後、風船での１気圧のＣＯのもとで保つ。溶液を６８℃に加温する。一晩撹拌した後、３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃにおけるＴＬＣは、出発物質がほぼ完全に消費されたことを示す。反応液を室温に冷却し、真空下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを得る。
【００６７】
工程Ｄ：５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル
工程Ｃの５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、アセトン（２ｍＬ）中で、Ｎ２下、粉末化Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ブロモメチル（９５ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌し、その後、５０℃で撹拌する。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステルを得る。
【００６８】
工程Ｅ：５−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル
工程Ｄの５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中でパールマン触媒（炭素担持の水酸化パラジウム）（７０ｍｇ）とともに撹拌し、Ｈ２ガスを用いて真空／パージサイクルに３回供する。その後、反応液を１ａｔｍのＨ２のもとで一晩保つ。その後、触媒をＧＦ／Ｆろ紙でろ過して除き、ろ液を濃縮して、５−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステルを得る。これは、さらに精製することなく使用される。
【００６９】
工程Ｆ：５−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル
工程Ｆの５−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中で、Ｎ２下、０℃で撹拌する。ＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに１０分間撹拌する。その後、４−メトキシベンジルアミン（０．１８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に一晩加温する。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、続いて２ＮのＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）で洗浄する。その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステルを得る。
【００７０】
工程Ｇ：５−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル
工程Ｆの５−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加える。反応液を４時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、５−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステルのＴＦＡ塩を得る。これは、さらに精製することなく使用される。
【００７１】
工程Ｈ：５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル
工程Ｇの５−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中で、Ｎ２下、０℃で撹拌する。塩化ベンゼンスルホニル（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌する。その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈して、２ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステルを得る。
【００７２】
工程Ｉ：５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸
工程Ｈの５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル（１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を３：２のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中において室温で撹拌する。水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）との間で分配する。有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（化合物１）の５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸を得る；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４１（Ｍ−１）。
【００７３】
下記の化合物は、上記に記載された化学反応と類似する化学反応を使用して調製することができる。
【００７４】
【化１２】
2004502754.tif 000012
５−（（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９１（Ｍ−１）。
【００７５】
【化１３】
2004502754.tif 000013
２−カルボキシメトキシ−５−（（２Ｓ）−２−ペンチルカルバモイル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）安息香酸（化合物３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０５（Ｍ−１）。
【００７６】
【化１４】
2004502754.tif 000014
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９３（Ｍ−１）。
【００７７】
【化１５】
2004502754.tif 000015
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５５１（Ｍ−１）。
【００７８】
【化１６】
2004502754.tif 000016
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．０８（ｍ、９Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５５４（Ｍ−１）。
【００７９】
【化１７】
2004502754.tif 000017
５−［（２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）。
【００８０】
【化１８】
2004502754.tif 000018
５−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１７（Ｍ−１）。
【００８１】
【化１９】
2004502754.tif 000019
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５９４（Ｍ−１）。
【００８２】
【化２０】
2004502754.tif 000020
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５９４（Ｍ−１）。
【００８３】
【化２１】
2004502754.tif 000021
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）δ、７．８９（ｔ、１Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５５〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ）、１．５４（ｑ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６９．１（Ｍ−１）。
【００８４】
【化２２】
2004502754.tif 000022
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルカルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ３）δ、７．９９（ｔ、１Ｈ）、７．６６〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５３〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８〜６．８６（ｍ、３Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、１Ｈ）、３．７８〜３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．２３〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、１．７０（ｑ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５８５．１（Ｍ−１）。
【００８５】
【化２３】
2004502754.tif 000023
５−（（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物１３）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５２５．０（Ｍ−１）。
【００８６】
【化２４】
2004502754.tif 000024
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物１４）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５３９．０（Ｍ−１）。
【００８７】
【化２５】
2004502754.tif 000025
５−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［（フラン−２−イルメチル）カルバモイル］エチル｝−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物１５）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ−１）。
【００８８】
【化２６】
2004502754.tif 000026
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（３，３−ジフェニル−プロピルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物１６）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６１５．１（Ｍ−１）。
【００８９】
【化２７】
2004502754.tif 000027
５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）エチル］−２−カルボキシメトキシ安息香酸（化合物１７）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５２６．２（Ｍ−１）。
【００９０】
（実施例２）
【化２８】
2004502754.tif 000028
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）酢酸（化合物１８）
工程Ａ：（２Ｓ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−チロシン（１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２．１９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及びＨｕｎｉｇ塩基（０．７３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）における溶液を撹拌しながら、これに、フェニルブチルアミン（０．５５ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で加える。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、１０％ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＥｔ２Ｏとともに２回粉砕し、真空下で乾燥して、（２Ｓ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］ベンズアミドを得る。これは、さらに精製することなく使用される。
【００９１】
工程Ｂ：ブロモ−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸エチルエステル
［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸エチルエステル（Ｎｏｒｍａｎ，Ｄ．Ｐ．Ｇ．ら、ＪＯＣ、１９９９、６４、９３０１〜９３０６）（２．５３ｇ。９．２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）における溶液を、Ｎ２下、−７８℃で撹拌しながら、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦにおける１Ｍ溶液（９．２３ｍＬ）で処理し、次いでＮＢＳ（１．６４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）で処理する。１５分後、反応混合物を、水をゆっくり加えることによって反応停止させて、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。反応混合物を、９：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃで溶出し、次いで２：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃで溶出し、最後にＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望する生成物のブロモ−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸エチルエステルが、３０％のジブロモ体が混入して回収される。
【００９２】
工程Ｃ：｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸エチルエステル
工程Ｂのブロモ−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸エチルエステル（０．４２５ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）における溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）における（２Ｓ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］ベンズアミド（工程Ａ）（０．２０１ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、Ｎ２下、０℃で加える。反応混合物を６０℃に加熱し、１８時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を水（３×）及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、真空下で濃縮する。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ）により精製して、｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸エチルエステルを得る。
【００９３】
工程Ｄ：｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸
工程Ｃの｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸エチルエステル（０．０７０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２ｍＬ）における溶液を２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理する。１．５時間後、反応液を、ＥｔＯＡｃ、水及び１０％ＨＣｌで希釈し、層を分離する。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸を得る。これは、さらに精製することなく使用される。
【００９４】
工程Ｅ：｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）酢酸
１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）における工程Ｄの｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］酢酸（０．０４５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＨＣＯ２Ｋ（０．０３４ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに加える。反応混合物を加熱してＮ２下で還流する。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、Ｐｄ／Ｃを除く。ろ液を、ＥｔＯＡｃ、水及び１０％ＨＣｌで希釈し、層を分離する。有機層を１０％ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮して、｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）酢酸（化合物１８）を得る；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｍ、７Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４１（Ｍ−１）。
【００９５】
下記の化合物は、上記に記載される化学反応と類似する化学反応を使用して調製することができる。
【００９６】
【化２９】
2004502754.tif 000029
２−｛４−［２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝マロン酸（化合物１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、２Ｈ）、７．２５〜７．１１（ｍ、７Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｄｄ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１９．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１７．２（Ｍ−１）。
【００９７】
【化３０】
2004502754.tif 000030
２−｛４−［（２Ｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−ペンチルカルバモイル−エチル］フェノキシ｝マロン酸（化合物２０）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６０１（Ｍ−１）。
【００９８】
【化３１】
2004502754.tif 000031
２−｛４−［（２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−ペンチルカルバモイル−エチル］フェノキシ｝マロン酸（化合物２１）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６７（Ｍ−１）。
【００９９】
【化３２】
2004502754.tif 000032
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ペンチルカルバモイル−２−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］フェノキシ｝マロン酸（化合物２２）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５８３．４（Ｍ−１）。
【０１００】
【化３３】
2004502754.tif 000033
２−（４−｛（２Ｓ）−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル｝フェノキシ）マロン酸（化合物２３）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６１７（Ｍ−１）。
【０１０１】
【化３４】
2004502754.tif 000034
２−｛４−［（２Ｓ）−２−（２，２−ジフェニルエタンスルホニルアミノ）−２−ペンチルカルバモイル−エチル］フェノキシ｝マロン酸（化合物２４）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５９５（Ｍ−１）。
【０１０２】
【化３５】
2004502754.tif 000035
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（４’−メチルビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル｝フェノキシ）マロン酸（化合物２５）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４５．７（Ｍ−１）。
【０１０３】
【化３６】
2004502754.tif 000036
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル｝フェノキシ）マロン酸（化合物２６）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５３１．２（Ｍ−１）。
【０１０４】
【化３７】
2004502754.tif 000037
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル｝フェノキシ）マロン酸（化合物２７）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５３１．４（Ｍ−１）。
【０１０５】
【化３８】
2004502754.tif 000038
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ニトロフェノキシ｝マロン酸（化合物２８）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６００（Ｍ＋１）。
【０１０６】
【化３９】
2004502754.tif 000039
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝酢酸（化合物２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９（ｂｒ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．１６〜７．５８（ｍ、１０Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０９（Ｍ−１）。
【０１０７】
【化４０】
2004502754.tif 000040
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−クロロフェノキシ｝酢酸（化合物３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９（ｂｒ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．１２〜７．５３（ｍ、１２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｑ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４３（Ｍ−１）。
【０１０８】
【化４１】
2004502754.tif 000041
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ヨードフェノキシ｝酢酸（化合物３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９（ｂｒ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．０３〜７．４８（ｍ、８Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｑ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３７（Ｍ＋１）。
【０１０９】
【化４２】
2004502754.tif 000042
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸（化合物３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｂｓｔ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、３．８４（１Ｈ、ｑ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５２７（Ｍ−１）。
【０１１０】
（実施例３）
【化４３】
2004502754.tif 000043
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝酢酸のカリウム塩（化合物３３）
工程Ａ：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸
ニトロチロシン（２０．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を１：１のジオキサン：水（３６０ｍＬ）においてＮａ２ＣＯ３（３１．０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）とともに１５分間撹拌する。ＢＯＣ無水物（２１．２ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１４時間続ける。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出する（２×２５０ｍＬ）。水層を濃ＨＣｌで注意深く酸性化する。得られる黄色の沈殿をろ過により集め、水で洗浄する。この固体をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸を黄色の固体として得る。
【０１１１】
工程Ｂ：（２Ｓ）−［２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ａの（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸（７．１８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却する。ＥＤＣ（４．６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３．６７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を０．５時間撹拌する。フェニル−ブチル−アミン（３．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温に加温する。３日間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）から再結晶して、（２Ｓ）−［２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１２】
工程Ｃ：（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）プロピオンアミドのＨＣｌ塩
工程Ｂの（２Ｓ）−［２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中で０．５時間撹拌する。揮発物を減圧下で除き、得られる黄色の残渣をＥｔ２Ｏとともに粉砕して、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）プロピオンアミドのＨＣｌ塩を含水性の固体として得る。
【０１１３】
工程Ｄ：（２Ｓ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］ベンズアミド
Ｈｕｎｉｇ塩基（０．０４８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いて塩化ベンゾイル（０．０１６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）において撹拌される工程Ｃの（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）プロピオンアミドのＨＣｌ塩（０．０５４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）に加える。２０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％ＨＣｌ及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］ベンズアミドを得る。これは、さらに精製することなく使用される。
【０１１４】
工程Ｅ：｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ニトロフェノキシ｝酢酸エチルエステル
工程Ｄの（２Ｓ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］ベンズアミド（０．１３３ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液を、Ｎ２下、０℃で撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（０．０４０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでブロモ酢酸エチル（０．０３２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温に加温する。１８時間後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離して、有機層を水（３×）及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ）により精製して、｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ニトロフェノキシ｝酢酸エチルエステルを得る。
【０１１５】
工程Ｆ：｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ニトロフェノキシ｝酢酸
工程Ｅの｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ニトロフェノキシ｝酢酸エチルエステル（０．１２４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２ｍＬ）における混合物を０．５ｍＬの２Ｎ　ＮａＯＨで処理する。１．５時間後、反応液を、水、ＥｔＯＡｃ及び１０％ＨＣｌで希釈する。層を分離して、有機層を水及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ニトロフェノキシ｝酢酸を得る。これは、さらに精製することなく使用される。
【０１１６】
工程Ｇ：｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝酢酸のカリウム塩
工程Ｆの｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ニトロフェノキシ｝酢酸（０．０９５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４ｍＬ）における撹拌スラリーにＨＣＯ２Ｋ（０．０９２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３０ｇ）を加える。１８時間後、反応混合物をセライトに通しろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、１０ｇのＣ１８ｓｅｐ−ｐａｃｋカラムを使用するクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（化合物３３）の｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝酢酸のカリウム塩を得る；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｑ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋１）。
【０１１７】
下記の化合物は、上記に記載される化学反応と類似する化学反応を使用して調製することができる：
【化４４】
2004502754.tif 000044
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸のカリウム塩（化合物３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０８（Ｍ−Ｋ＋１）。
【０１１８】
【化４５】
2004502754.tif 000045
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝酢酸のカリウム塩（化合物３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２６（Ｍ−Ｋ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５２４（Ｍ−Ｋ−１）。
【０１１９】
【化４６】
2004502754.tif 000046
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸のカリウム塩（化合物３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４４（Ｍ−Ｋ＋１）。
【０１２０】
【化４７】
2004502754.tif 000047
（２Ｓ）−｛２−アミノ−４−［２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸のカリウム塩（化合物３７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．１０５．１２（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２５１（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ５５８（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０１２１】
【化４８】
2004502754.tif 000048
｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−ジフルオロ酢酸のカリウム塩（化合物３８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６２（Ｍ−Ｋ＋１）。
【０１２２】
（実施例４）
【化４９】
2004502754.tif 000049
｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−メチルアミノ−フェノキシ｝−フルオロ酢酸のカリウム塩（化合物３９）
工程Ａ：（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）プロピオンアミド　（２Ｓ）−３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（４−フェニルブチル）プロピオンアミド（５０２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解する。３７％ホルムアルデヒド（１２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、粗混合物をＥＴＯＡＣで３回抽出する。有機層を乾燥して、真空下で濃縮する。小容量の溶液をシリカゲル充填物に通してろ過し、（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）プロピオンアミドの粗溶液を得る。これは、さらに精製することなく使用される。
【０１２３】
工程Ｂ：｛５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メチルカルバミン酸ベンジルエステル
工程Ａの粗（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）プロピオンアミド（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解して、Ｃｂｚ−Ｃｌ（６０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発により除き、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、｛５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メチルカルバミン酸ベンジルエステルを得る。
【０１２４】
工程Ｃ：［４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ］−フルオロ酢酸エチルエステル
工程Ｂの｛５−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メチルカルバミン酸ベンジルエステル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びブロモフルオロ酢酸エチルエステル（２０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。４０μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）以上のブロモフルオロ酢酸エチルエステルを加えて、一晩撹拌する。混合物をシリカ充填物に通して精製して、［４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ］−フルオロ酢酸エチルエステルを得る。これは、さらに精製することなく使用される。
【０１２５】
工程Ｄ：［４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ］−フルオロ酢酸
工程Ｃの［４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ］−フルオロ酢酸エチルエステルをＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解して、１ＮのＫＯＨ（０．３２ｍＬ）を加える。混合物を一晩撹拌する。溶液を濃縮し、ＥＴＯＡＣに懸濁して、シリカゲル充填物に負荷する。充填物をＥＴＯＡＣ（１００ｍＬ）で洗浄して、不純物を除く。生成物を、２％ＨＯＡｃを含むＥＴＯＡＣを使用することによって充填物から溶出する。ろ液を濃縮して、［４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ］−フルオロ酢酸を得る。
【０１２６】
工程Ｅ：｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−メチルアミノ−フェノキシ｝−フルオロ酢酸のカリウム塩
工程Ｄの［４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ］−フルオロ酢酸（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥＴＯＨ（２ｍＬ）に溶解する。ギ酸カリウム（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌する。混合物を０．４５μｍのＧｅｌｍａｎ　Ａｃｒｏｄｉｓｃに通してろ過する。ろ液を濃縮し、逆層クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（化合物３９）の｛４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−メチルアミノ−フェノキシ｝−フルオロ酢酸のカリウム塩を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５８（Ｍ−Ｋ＋１）。
【０１２７】
（実施例５）
【化５０】
2004502754.tif 000050
｛４−［２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ヒドロキシフェノキシ］酢酸（化合物４０）
工程Ａ：３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０．２ｇ、２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解して、ＮａＨ（６０％オイル、１７．２ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５００ｍＬ）における懸濁物に室温で加える。混合物を３０分間撹拌し、塩化ベンジル（１７．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応液を一晩撹拌する。溶媒を蒸発により除き、残渣を水（５００ｍＬ）に溶解する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。水層をＨＯＡＣ（１００ｍＬ）で酸性化する。生成物を沈殿させ、ろ過し、水で洗浄して、３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを得る。
【０１２８】
工程Ｂ：Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）ビニル］ベンズアミド
工程Ａの３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、馬尿酸（２．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．０７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）中で混合する。混合物を１２０℃で一晩加熱する。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に加える。生成物をろ過し、５０％ＥｔＯＨ／水で洗浄して、粗アザラクトンを得る。この中間体を真空下で乾燥し、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解して、４−フェニルブチルアミン（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１時間撹拌し、溶媒を蒸発により除く。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（５．３ｍＬ）を加え、一晩撹拌する。反応液をＨＯＡＣで酸性化して、水に注ぎ、生成物のＮ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）ビニル］ベンズアミドを沈殿させる。
【０１２９】
工程Ｃ：｛４−［２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）ビニル］−２−ベンジルオキシ−フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＢのＮ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）ビニル］ベンズアミド（５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌する。混合物をシリカゲル充填物に通してろ過し、ＥＴＯＡＣで洗浄する。ろ液を集めて、濃縮する。生成物をエチルエーテルから沈殿させて、｛４−［２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）ビニル］−２−ベンジルオキシ−フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１３０】
工程Ｄ：｛４−［２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ヒドロキシフェノキシ｝酢酸
工程Ｃの｛４−［２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）ビニル］−２−ベンジルオキシ−フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＥＴＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（１３ｍｇ）を加える。水素を加えて、一晩撹拌する。混合物を０．４５μｍのＧｅｌｍａｎ　Ａｃｒｏｄｉｓｃに通してろ過して、ろ液を濃縮してオイルにする。オイルをＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解する。３時間後、ＴＦＡを蒸発により除く。粗物質を逆層クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（化合物４０）の｛４−［２−ベンゾイルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−２−ヒドロキシフェノキシ｝酢酸を得る；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１）。
【０１３１】
（実施例６）
下記の化合物は、本質的にはスキーム１〜５及び実施例１〜５に従って調製することができる：
（ａ）（２Ｓ）−Ｎ−［２−（４−シアノメトキシフェニル）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］ベンズアミド（化合物４１）；
（ｂ）（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−シアノメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）プロピオンアミド（化合物４２）；
（ｃ）｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（３−フェノキシ−プロピルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸（化合物４３）；
（ｄ）｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（２−ベンジルオキシ−エチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸（化合物４４）；
（ｅ）（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸（化合物４５）；
（ｆ）（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸（化合物４６）；
（ｇ）（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸（化合物４７）；
（ｈ）（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−｛４−（３−メトキシフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸（化合物４８）；
（ｉ）（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸（化合物４９）；
（ｊ）（２−アミノ−４−｛（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ブチルカルバモイル］エチル｝フェノキシ）−フルオロ酢酸（化合物５０）；
（ｋ）｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メタンスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸（化合物５１）；
（ｌ）｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸（化合物５２）；
（ｍ）｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸（化合物５３）；
（ｎ）｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−フェニルアセチルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸（化合物５４）；及び
（ｏ）｛２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］フェノキシ｝−フルオロ酢酸（化合物５５）。
【０１３２】
（実施例７）
生物学的アッセイ
ＣＤＣ２５Ａアッセイ
１Ｘアッセイ緩衝液：３０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．５；７５ｍＭ　ＮａＣｌ；０．６７ｍＭ　ＥＤＴＡ；０．０３３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；及び１０ｍＭ　ＤＴＴ。
【０１３３】
フルオレセインジホスファート（ＦＤＰ）基質：５ｍｇのＦＤＰを８９０μｌの１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．０〜８．０）で再構成して、１０ｍＭのストック液を作製する。小分けして、使用まで−２０℃で凍結する。
【０１３４】
ストック液を２００μＭの作業用ストック液に希釈する（５０Ｘ希釈）。アッセイには、ウエルあたり１０μｌのＦＤＰが必要である。
【０１３５】
ヒト組換えＣＤＣ２５Ａ：ヒト組換えＣＤＣ２５Ａをクローン化し、発現させ、精製した。十分に特徴付けられている特異的なタンパク質の濃度または活性部位が計算されない場合、酵素含有量は、酵素活性に従ってロット間で正規化される。酵素活性は、アッセイ期間中、直線的であり、生じた全体の相対的な蛍光ユニット（ＲＦＵ）は理論的最大値の１０％を越えないはずである。アッセイにおける２０μＭのＦＤＰにおいて、シグナルは、アッセイ期間中、２５，０００ＲＦＵを越えないはずである。
【０１３６】
手順：状況に応じてポリプロピレン製のアッセイプレートに印を付ける。２５μｌの１００μＭ試験化合物をアッセイプレートの対応するウエルに加える。その後、５５μｌのアッセイ緩衝液を各ウエルに加え、次いで１０μｌの２００μＭ　ＦＤＰを加える。その後、反応を、１０μｌの１０Ｘ　ＣＤＣ２５Ａを添加することによって開始する。細胞を１時間培養し、続いて１０μｌの停止溶液（０．５Ｍ　ＮａＯＨ／５０％ＥＴＯＨ）を添加することによって反応を停止させる。蛍光を励起４８５／放射５３８／カットオフ５３０で読み取る。
【０１３７】
ＰＴＰ１Ｂアッセイ
１Ｘアッセイ緩衝液：５０ｍＭ　ＡＤＡ（Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノ二酢酸；Ｎ−［カルバモイルメチル］イミノ二酢酸）、ｐＨ６．０；１ｍＭ　ＥＤＴＡ；１０ｍＭ　ＤＴＴ；０．１％トリトンＸ。
【０１３８】
フルオレセインジホスファート（ＦＤＰ）基質：５ｍｇのＦＤＰを８９０μｌの１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．０〜８．０）で再構成して、１０ｍＭのストック液を作製する。小分けして、使用まで−２０℃で凍結する。
【０１３９】
ストック液をアッセイ緩衝液で２００μＭの作業用ストック液に希釈する（５０Ｘ希釈）。アッセイには、ウエルあたり１０μｌのＦＤＰが必要である。
【０１４０】
ヒト組換えＰＴＰ１Ｂ：ヒト組換えＰＴＰ１Ｂをクローン化し、発現させ、精製する。十分に特徴付けられている特異的なタンパク質の濃度または活性部位が計算されない場合、酵素含有量は、酵素活性に従ってロット間で正規化される。酵素活性は、アッセイ期間中、直線的であり、生じた全体の相対的な蛍光ユニット（ＲＦＵ）は理論的最大値の１０％を越えないはずである。アッセイにおける２０μＭのＦＤＰにおいて、シグナルは、アッセイ期間中、１１，０００ＲＦＵを越えないはずである。量子収量（単位蛍光基あたりの蛍光）はｐＨ６．０で低下する。
【０１４１】
手順：状況に応じてポリプロピレン製のアッセイプレートに印を付ける。２５μｌの１００μＭ試験化合物をアッセイプレートの対応するウエルに加える。その後、５５μｌのアッセイ緩衝液をそれぞれのウエルに加え、次いで１０μｌの２００μＭ　ＦＤＰを加える。その後、反応を、１０μｌの１０Ｘ　ＰＴＰ１Ｂを添加することによって開始する。細胞を３０分間培養し、続いて１０μｌの停止溶液（０．５Ｍ　ＮａＯＨ／５０％ＥＴＯＨ）を添加することによって反応を停止させる。蛍光を励起４８５／放射５３８／カットオフ５３０で読み取る。
【０１４２】
実施例１〜５の化合物が、上記に記載される手順に従ってＣＤＣ２５Ａ酵素及びＰＴＰ１Ｂ酵素におけるそれらの活性について試験される。結果は、両方のアッセイにおけるＫｉ値（μＭ）として評価され、およそ０．０１μＭ〜１０００μＭの間の範囲である。
【０１４３】
本発明、ならびに本発明を実施及び使用する様式及び方法が、このように、本発明が関連する分野の当業者が本発明を実施及び使用することができるような、詳細で、明瞭で、簡潔かつ正確な用語で記載されている。上記は本発明の好ましい実施形態を記載していること、そして様々な改変が、請求項に示される本発明の精神または範囲から逸脱することなく本発明において行い得ることを理解しなければならない。発明として見なされる主題を特に指摘し、かつ明瞭に主張するために、下記の請求項により本明細書は終了する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004502754.tif 000130
【国際調査報告】
2004502754.tif 000131
2004502754.tif 000132
2004502754.tif 000133
2004502754.tif 000134
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