(57)【要約】少なくとも１つのｐＨ依存性で薬学的に活性な薬剤、少なくとも１つの非−依存性の徐放性薬剤、および５．５を超えるｐＨにおいて少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の溶解度を増加する、少なくとも１つのｐＨ依存性の薬剤を含む薬学的組成物。前記組成物は、最小化ｐＨ−依存性溶解プロフィールまたはｐＨ−独立溶解プロフィールを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  ｐＨ依存性の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤；
（ｂ）少なくとも１つの非−ｐＨ−依存性の徐放性薬剤；および
（ｃ）５．５を超えるｐＨにおいて、錠剤からの少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤の放出速度を増加する少なくとも１つのｐＨ依存性薬剤
を含む薬学的組成物。
【請求項２】
少なくとも１つのｐＨ依存性の前記薬剤が、５．５を超えるｐＨにおいて膨潤する少なくとも１つのポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つのｐＨ依存性の前記薬剤が、少なくとも１つの腸溶性薬剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのｐＨ依存性の前記薬剤が、５．５より大きいのｐＨにおいて少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤の溶解度を増加する、少なくとも１つの薬剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤が、グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、グアネチジンモノサルフェート、クアナドレルサルフェート（ｑｕａｎａｄｒｅｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、レセルピン（ｒｅｓｉｒｐｉｎｅ）、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、エリスロマイシン、クロニジン、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ジルチアゼム、およびスコポラミンからなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤がグアンファシンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤が塩酸グアンファシンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤がアナグレリドである、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤が塩酸アナグレリドである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、エチルセルロース、セルロースアセテート、ビニルアセテート／ビニルクロライドコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤゴム、アカシアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
５．５を超えるｐＨで膨潤する、少なくとも１つの前記ポリマーが、アクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アルギン酸、ペクチン及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの前記腸溶性薬剤が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート、セラックおよびゼインからなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
５．５より大きいｐＨにおいて、少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤の溶解度を増加する少なくとも１つの前記薬剤が、少なくとも１つの有機酸である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの前記有機酸が、クエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、グルコノデルタ−ラクトン、およびリンゴ酸からなる群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
５．５を超えるｐＨにおいて、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の錠剤からの放出速度を増加する、ｐＨ−依存性の前記薬剤が、該組成物中の酸性微小環境を維持する薬剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記有機酸がフマル酸である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
さらに結合剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、スターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ショ糖溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガント、およびローカストビーンガムからなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
薬学的に活性な前記薬剤が、約０．１重量％〜約７０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
薬学的に活性な前記薬剤が、約１重量％〜約４０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
非−ｐＨ−依存性の前記除放性薬剤が、約５重量％〜約５０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、約１０重量％〜約３０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、約０．５重量％〜約４０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、約１重量％〜約２０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、エチルセルロースである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２７】
非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２８】
非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、アクリレート／メタクリレートコポリマーである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２９】
非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、ポリエチレンオキシドである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項３０】
５．５を超えるｐＨにおいて膨潤する、少なくとも１つの前記ポリマーが、アルギン酸ナトリウムである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項３１】
少なくとも１つの前記腸溶性薬剤が、メタクリル酸コポリマーである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が錠剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、エチルセルロース、セルロースアセテート、ビニルアセテート／ビニルクロライドコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤゴム、アカシアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールからなる群より選択される、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項３４】
少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、５．５を超えるｐＨにおいて膨潤する少なくとも１つのポリマーである、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項３５】
５．５を超えるｐＨにおいて膨潤する少なくとも１つの前記ポリマーが、アクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アルギン酸、ペクチン、およびカルボキシセルロースナトリウムからなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、少なくとも１つの腸溶性薬剤である、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項３７】
少なくとも１つの前記腸溶性薬剤が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート、セラックおよびゼインからなる群より選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、エチルセルロース、セルロースアセテート、ビニルアセテート／ビニルクロライドコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤゴム、アカシアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールからなる群より選択される、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項３９】
非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、ポリエチレンオキシドである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、少なくとも１つの腸溶性薬剤である、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項４１】
少なくとも１つの前記腸溶性薬剤が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート、セラックおよびゼインからなる群より選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
少なくとも１つの前記腸溶性薬剤が、メタクリル酸コポリマーである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
さらに増量剤を含む、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項４４】
前記増量剤がリン酸水素カルシウムである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記増量剤が微結晶セルロースである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
さらに滑沢剤を含む、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項４７】
前記滑沢剤がグリセリルベヘネートである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
（ａ）    アナグレリド；
（ｂ）      ポリエチレンオキシド；
（ｃ）      リン酸水素カルシウム；
（ｄ）      微結晶セルロース；
（ｅ）      メタクリル酸コポリマー；
（ｆ）      グリセリルベヘネート；および
（ｇ）    ステアリン酸マグネシウム
を含む薬学的組成物。
【請求項５０】
（ｈ）    塩酸アナグレリド；
（ｉ）    ポリエチレンオキシド；
（ｊ）    第二カルシウムフォスフェート；
（ｋ）    微結晶セルロース；
（ｌ）    メタクリル酸コポリマー；
（ｍ）    グリセリルベヘネート；および
（ｎ）    ステアリン酸マグネシウム
を含む薬学的組成物。
【請求項５１】
患者の骨髄増殖性血液疾患の処置方法であって、前記患者の前記骨髄増殖性血液疾患を処置するのに有効な量の、請求項８〜５０のいずれかに記載される該組成物を、前記患者に投与することを包含する方法。
【請求項５２】
前記骨髄増殖性血液疾患が本態性血小板血症である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記骨髄増殖性血液疾患が慢性骨髄性白血病である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記骨髄増殖性血液疾患が真性赤血球増加症である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記骨髄増殖性血液疾患が原因不明骨髄様化生である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
該有効成分アナグレリドの量が、約０．０１ｍｇ〜約１５ｍｇである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
該有効成分アナグレリドの量が、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
該有効成分アナグレリドの量が、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
該有効成分アナグレリドの量が、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
活性な薬剤としてアナグレリドを含み、前記組成物が患者に投与された場合、通常アナグレリドに付随する副作用がより少ないことを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項６１】
前記副作用が、頭痛、無力、傾眠、めまい感、頻脈、悪心、腹痛、嘔吐、感染および動悸から選択される、請求項６０に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
前記副作用が頭痛および無力から選択される、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記副作用が頭痛である、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記副作用が無力である、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
請求項８〜５０のいずれかに記載の組成物の、治療的有効量を患者に投与することを含む、アナグレリドの投与に付随する副作用の可能性を減少する方法。
【請求項６６】
前記副作用が、頭痛、無力、傾眠、めまい感、頻脈、悪心、腹痛、嘔吐、感染または動悸から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記副作用が頭痛および無力から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記副作用が頭痛である請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記副作用が無力である請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
（ａ）    グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）；
（ｂ）    ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）    アンモニオメタクリレートコポリマー
（ｄ）    微結晶セルロース；
（ｅ）    メタクリル酸コポリマー
（ｆ）    グリセリルベへネート；および
（ｇ）    フマル酸、
（ｈ）    ラクトースモノハイドレート
（ｉ）    ポビドン；および
（ｊ）  クロスポビドン顆粒ブレンド
を含む薬学的組成物。
【請求項７１】
（ａ）    塩酸グアンファシン；
（ｂ）    ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）    アンモニオメタクリレートコポリマー
（ｄ）    微結晶セルロース；
（ｅ）    メタクリル酸コポリマー；
（ｆ）    グリセリルベヘネート；および
（ｇ）    フマル酸、
（ｈ）    ラクトースモノハイドレート
（ｉ）    ポビドン；および
（ｊ）    クロスポビドン顆粒ブレンド
を含む薬学的組成物。
【請求項７２】
患者における注意欠陥障害または注意欠陥活動性障害の処置方法であって、前記患者における注意欠陥障害または注意欠陥活動性障害を処置するために有効な量の、請求項６または７に記載の組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７３】
グアンファシンの投与に付随する副作用の可能性を減少する方法であって、請求項６または７に記載の組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明は、ｐＨ−独立的（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）、または最小化ｐＨ−依存性溶解特性（ｍｉｎｉｍｉｚｅｄ  ｐＨ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を有する薬学的組成物に関する。とりわけ、そのような組成物は、ｐＨ依存性の溶解度プロフィールを有する少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤、少なくとも１つの非−ｐＨ−依存性の徐放性薬剤、および５．５を超えるｐＨにおいて少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の溶解速度を増加する少なくとも１つのｐＨ−依存性の薬剤を含む。該活性な薬剤は、該活性な薬剤が、塩基性媒体（ｍｅｄｉｕｍ）中よりも酸性媒体中において、より溶けやすいという溶解度プロフィールを有する。
【背景技術】
【０００２】
薬物が媒体に溶解する際の溶液になる速度は、該媒体中の該薬物の溶解度に比例する。多くの薬物は、異なるｐＨにおいて、異なる溶解度を有する。これらのｐＨ−依存性の溶解度の差異は、ｐＨ−依存性の溶解プロフィールをもたらす。一般に、ｐＨ−依存性溶解は、望ましくない製品特徴である。
【０００３】
塩基性薬物を含む圧縮マトリックス錠剤は、しばしば、疑似（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ）腸液（ｐＨ６．８〜７．４）中よりも、ｐＨ約１．０を有する疑似（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ）胃液中において、より早い溶解プロフィールを与える。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、最小化ｐＨ−依存性またはｐＨ−独立的（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）な溶解プロフィールを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一側面に従い、薬学的組成物が提供される。該組成物は、少なくとも１つのｐＨ依存性の薬学的に活性な薬剤、少なくとも１つの非−ｐＨ−依存性の徐放性薬剤、および５．５を超えるｐＨにおいて、錠剤からの少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の放出速度を増加する少なくとも１つのｐＨ−依存性の薬剤、例えば錠剤の酸性微小環境を維持する少なくとも１つの有機酸を含む。
【０００６】
ｐＨ依存性であって該組成物に含まれ得る薬学的に活性な薬剤は、より低いｐＨレベルにおいて、より高い溶解度を有する弱塩基性薬物およびそれらの塩を含むが、これらに限定されない。そのような薬物は、塩酸グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ  ｈｙｄｒｉｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸グアナドレル（ｇｕａｎａｄｒｅｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、レセルピン、塩酸アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、エリスロマイシン、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ジルチアゼン（ｄｉｌｔｉａｚｅｎ）、およびスコポラミンを含むが、これに限定されない。一般に、薬学的に活性な該薬剤は、約０．１重量％〜約７０重量％、好ましくは約１重量％〜約４０重量％の量で該組成物中に存在する。１つの具体例において、少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤は、塩酸グアンファシンである。他の具体例において、少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤は、塩酸アナグレリドである。しかし、本発明の範囲は、いかなる特定の薬学的に活性な薬剤にも限定されるものではないと理解される。
【０００７】
該組成物に含まれ得る非−ｐＨ−依存性徐放性薬剤は、エチルセルロース、セルロースアセテート、ビニルアセテート／ビニルクロライドコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤゴム、アカシアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールを含むが、これらに限定されない。一般に、少なくとも１つの該非−ｐＨ−依存性徐放性薬剤は、約５重量％〜約５０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の量で該組成物中に存在する。しかし、本発明の範囲は、いかなる特定の非−ｐＨ−依存性徐放性薬剤にも限定されないと理解される。
【０００８】
５．５を超えるｐＨにおいて、該錠剤からの少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤の放出速度を増加するｐＨ−依存性の薬剤は、５．５を超えるｐＨにおいて膨潤するポリマー、および腸溶性薬剤、および／または例えば有機酸の様な、錠剤中の酸性微小環境（ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）を維持することによって、５．５より高いｐＨにおける少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤の溶解度を増加する薬剤を含むが、これらに限定されない。少なくとも１つのｐＨ−依存性の薬剤は、約０．５重量％〜約４０重量％、好ましくは約１重量％〜約２０重量％の量で該組成物中に存在し得る。
【０００９】
５．５を超えるｐＨにおいて膨潤するポリマーは、アクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アルギン酸、ペクチン、およびカルボメキシメチルセルロースナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
腸溶性薬剤は、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート、セラックおよびゼインを含むが、これらに限定されない。
【００１１】
５．５よりも高いｐＨにおいて、少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤の溶解度を増加する薬剤は、有機酸を含むが、これらに限定されない。そのような有機酸は、該錠剤中の酸性微小環境を維持し、またクエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、グルコノデルタ−ラクトン、およびリンゴ酸を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の組成物は、さらに増量剤、崩壊剤、固結防止剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒａｎｔｓ）に、グリダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、滑沢剤および結合剤などの他の材料を含み得る。
【００１３】
増量剤は、微結晶セルロース（例、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）、マンニトール、キシリトール、ジカルシウムホスフェート（例、Ｅｎｃｏｍｐｒｅｓｓ、Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）、硫酸カルシウム（例、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ、  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）、スターチ、ラクトース、スクロース（Ｄｉｐａｃ、  Ａｍｓｔａｒ  およびＮｕｔａｂ    、Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、デキストロース（Ｅｍｄｅｘ、Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）、ソルビトール、セルロースパウダー（Ｅｌｃｅｍａ、Ｄｅｇｕｓｓａ、およびＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ、Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）を含むが、これに限定されない。該増量剤は、約５重量％〜約９０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％の量で該組成物中に存在し得る。
【００１４】
該組成物中に含まれ得る崩壊剤は、微結晶セルロース、スターチ、クロスポビドン（例、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．）、ソディウムスターチグリコラート（Ｅｘｐｌｏｔａｂ、Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）、およびクロスカルメロースナトリウム（例、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）を含むが、これらに限定されない。該崩壊剤は、約０．５重量％〜約３０重量％、好ましくは約１重量％〜１５重量％の量で該組成物中に存在し得る。
【００１５】
該組成物中に使用され得る固結防止剤およびグリダントは、タルク、コーンスターチ、二酸化珪素、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸金属塩を含むが、これに限定されない。該固結防止剤およびグリダントは、約０．２重量％〜約１５重量％、好ましくは約０．５重量％〜５重量％の量で該組成物中に存在し得る。
【００１６】
該組成物中に使用され得る滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ソディウムステアリルフマレート、硬化綿実油（ステロテックス）、タルク、およびワックス（蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、グリセリルベヘネート、硬化植物油、およびステアリルアルコールを含むがこれらに限定されない）を含むが、これに限定されない。該滑沢剤は、約０．２重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の量で存在し得る。
【００１７】
使用され得る結合剤は、ポリビニルピロリドン、スターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガントおよびローカストビーンガムを含むが、これに制限されない。該結合剤は、約０．２重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の量で該組成物中に存在し得る。
【００１８】
本発明の該組成物は、直接圧縮法、または湿式造粒法によってつくられ得る。直接圧縮法において、少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤および他の成分は、４０メッシュスチール製ふるいなどの、ステンレス鋼製ふるいを通してふるいにかけられる。その後、篩過された材料を、適当なブレンダーにつめ、３分間インテンシファイヤーバー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ  ｂａｒ）を作動させて、１０分間攪拌する。その後、該ブレンドを、適切な機械器具を使用してロータリープレス上で錠剤に圧縮する。必要に応じて、この圧縮された錠剤をコーティングすることができる。
【００１９】
湿式造粒法において、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤および他の成分を、造粒液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ  ｆｌｕｉｄ）（例えば、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、および水）と共に、遊星形ミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ  ｍｉｘｅｒ）、高剪断ミキサー（ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｍｉｘｅｒ）、または流動層造粒装置（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）で造粒される。該造粒液中、または該乾燥混合物中に結合剤を含むことができる。該湿顆粒（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌｅ）はオーブンまたは流動層乾燥機（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｄｒｙｅｒ）中で乾燥し、その後、自由流動顆粒（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ  ｇｒａｎｕｌｅ）を得るために、適当なふるいを通してふるいにかける。結果として生じた該顆粒を、適当な滑沢剤およびグリダントと共にブレンドし、そして適切な機械器具を使用してロータリープレス上で、滑沢剤処理された（ｌｕｂｒｉｃａｔｅｄ）該顆粒を錠剤に圧縮する。必要であれば、該圧縮錠にコーティングを適用することができる。
【００２０】
薬学的に活性な該薬剤が塩酸グアンファシンである場合、該組成物は、注意欠陥障害または注意欠陥活動性障害の治療に使用することができる。塩酸グアンファシンを含有する該組成物は、上記に記載された疾患の治療に有効な量において、ヒトおよび非−ヒト霊長類を含む哺乳類等の動物に投与される。
【００２１】
本発明の該組成物は、様々な疾病または疾患の治療に利用され得る。
【００２２】
本発明に従って塩酸グアンファシンが組成の一部として投与された場合、塩酸グアンファシンの投与に付随する副作用の数の減少、または塩酸グアンファシンの投与に付随する副作用の可能性の減少がみられる。
【００２３】
本発明のさらなる側面に従い、活性な薬剤としてグアファンシン（ｇｕａｆａｎｃｉｎｅ）を含み、患者に投与された際、通常グアンファシンに付随するより少ない副作用を前記組成物が生じことを特徴とする薬学的組成物が提供される。
【００２４】
１つの実施形態において該副作用は、頭痛、無力、傾眠、めまい感、頻脈、悪心、腹痛、感染、嘔吐および動悸から選択される。
【００２５】
さらなる具体例において、該副作用は、頭痛または無力から選択される。
【００２６】
該薬学的に活性な薬剤がアナグレリドである場合、該組成物は、例えば本態性血小板症、またはＥＴ、慢性骨髄性白血病、またはＣＭＬ、真性血小板血症、またはＰＶ、および原因不明骨髄様化成、またはＡＭＭなどの骨髄増殖性血液疾患、またはＭＢＤｓを含むが、これに限定されない、様々な血液疾患の処置に使用され得る。アナグレリドを含む該組成物は、そのような疾患を処置するために有効な量において、ヒトおよび非−ヒト霊長類を含む哺乳動物などの動物に投与され得る。
【００２７】
該活性な薬剤アナグレリドは、約０．０１ｍｇ〜１５ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．１ｍｇ〜約５ｍｇそして最も好ましくは約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ量において患者に投与され得る。１つの処置計画において、アナグレリドを０．５ｍｇ量で１日４回、または１ｍｇを１日２回、少なくとも一週間、患者に投与することができる。本発明に従って、アナグレリドが組成物の一部として投与された場合、アナグレリドの投与に付随する副作用の数の減少、またはアナグレリドの投与に付随する副作用の可能性の減少がみられる。
【００２８】
本発明のさらなる側面に従い、活性な薬剤としてアナグレリドを含み、患者に投与された際、通常アナグレリドに付随するより少ない副作用を前記組成物が生じることを特徴とする薬学的組成物が提供される。
【００２９】
１つの実施形態において該副作用は、頭痛、無力、傾眠、めまい感、頻脈、悪心、腹痛、感染、嘔吐および動悸から選択される。
【００３０】
さらなる具体例において、該副作用は、頭痛または無力から選択される。
【００３１】
これから（ｎｏｗ）、以下の実施例について本発明が説明されるが、これにより本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
実施例１
コントロール製剤（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）と同様に、本発明に従う製剤を、上記に記載される直接圧縮に従って調製した。このような方法に従い、グアンファシンＨＣｌおよび他の成分を、４０メッシュのスチール製篩を通して篩過した。その後、ふるいにかけられた該材料を、ブレンドマスターブレンダー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ  Ｃｏ．）につめ、そして３分間インテンシファイヤーバー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ  ｂａｒ）を作動させて、１０分間ブレンドした。その後、該ブレンドを、適切な機械器具を使用するロータリー打錠機（Ｓｔｒｏｋｅｓ−  Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍｏｄｅｌ  ５１２）上で錠剤に圧縮する。
【００３３】
該製剤は、以下の表１に示される。
【００３４】
【表１】
2004518676.tif 000002
【００３５】
該溶解データを、以下のように測定した。
【００３６】
全ての溶解研究にヴァンケル溶解テスター（Ｖａｎｋｅｌ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｅｒ）（Ｖａｎｋｅｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｅｄｉｓｏｎ，  Ｎ．Ｊ．）を使用した。該装置はＵＳＰ２３に従って較正された（ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ）。３７℃の温度で５００ｍｌの溶解媒体および５０ｒｐｍの回転率（ａｇｉｔａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を使用する、パドル法（ｐａｄｄｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）（ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ）を用いて０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）またはｐＨ６．８リン酸緩衝液における溶解を試験した。特定の時点における試料を除去し、そして３５μｍフィルターを通して濾過した。分析まで、濾過した試料をねじ蓋ガラス試験管中に保存した。オートサンプラー（ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）およびポンプならびにＵＶ検出器を含むＨＰＬＣシステムを、試料分析に使用した。移動相としてアセトニトリルおよびアセテート緩衝液（２０：８０）の混合液を使用する、ＨＰＬＣ  Ｃ１８カラム上に５０μｌの溶解試料を直接注入した。
【００３７】
該溶解データは、以下の表２に示される。
【００３８】
【表２】
2004518676.tif 000003
【００３９】
上記結果は、本発明の組成物が、コントロール組成物と比較した場合、向上した溶解特性を有することを示す。
【００４０】
実施例２
コントロール製剤と同様に、本発明に従う製剤を、上記に記載された直接圧縮法に従って調製した。そのような方法に従い、グアンファシンＨＣｌおよび他の成分を、４０メッシュスチール製スクリーンを通して篩過した。その後、ふるいにかけられた該材料を、ブレンドマスターブレンダー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ  Ｃｏ．）につめ、そして３分間インテンシファイヤーバー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ  ｂａｒ）を作動させて、１０分間ブレンドした。その後、該ブレンドを、適当な機械器具を使用してロータリー打錠機（Ｓｔｒｏｋｅｓ−  Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍｏｄｅｌ  ５１２）上で錠剤に圧縮する。
【００４１】
該製剤は、以下の表３に示される。
【００４２】
【表３】
2004518676.tif 000004
【００４３】
実施例３
２５℃でのｐＨ範囲１〜１１．４における、水溶液中のアナグレリドＨＣｌの溶解度を測定した。アナグレリドＨＣｌの溶解度−ｐＨプロフィールを、図１に示す。ｐＨ３未満では、より溶けやすいプロトン化形態の形成に一致し、ｐＨが減少するにつれて溶解度が増加した。ｐＨ０．９６において、溶解度は２３６ｍｃｇ／ｍＬであった。ｐＨ４超において、該溶解度はｐＨに独立であり、そしてｐＨ８まで一定（約１．２ｍｃｇ／ｍＬ）を保った。ｐＨ８超では、キナゾリン部分のイオン化に起因するｐＨの増加に伴って、該溶解度は増加した。ｐＨ１１．４での溶解度は、９９２ｍｃｇ／ｍＬであった。
【００４４】
製剤Ｉ〜ＩＶは、グアンファシンＨＣｌの代わりにアナグレリドＨＣｌを使用する以外は、実施例１に記載される方法に従って形成される。
【００４５】
該製剤は、表４に示される。
【００４６】
【表４】
2004518676.tif 000005
【００４７】
全ての溶解研究についてヴァンケル溶解テスター（Ｖａｎｋｅｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｅｄｉｓｏｎ，  Ｎ．Ｊ．）を使用した。該装置はＵＳＰ２３に従って較正された。３７℃の温度で９００ｍｌの溶解媒体および１００ｒｐｍの回転率（ａｇｉｔａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を使用する、パドル法（ｐａｄｄｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）（ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ）を用いて、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含んだ０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．１）または０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含んだｐＨ６．８リン酸緩衝液における溶解を試験した。特定の時点における試料を除去し、そして７０μｍフィルターを通して濾過した。分析まで、濾過した試料をねじ蓋ガラス試験管中に保存した。オートサンプラー（ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）およびポンプならびにＵＶ検出器で構成されるＨＰＬＣシステムを、試料分析に使用した。移動相としてアセトニトリルおよび酢酸アンモニウム緩衝液（３６：６４）の混合液を使用するＨＰＬＣ  Ｃ１８カラム上に２０μｌの溶解試料を直接注入した。
【００４８】
該溶解データは、以下の表５に示される。
【００４９】
【表５】
2004518676.tif 000006
【００５０】
実施例４
実施例２の製剤ＩＶの改良である、製剤Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩは、以下の表６に示される、以下の成分を含む。
【００５１】
【表６】
2004518676.tif 000007
【００５２】
製剤Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩは、以下の手順に従って調製され、そして錠剤に加工される：
ブレンド
１．  全ての成分を計量する（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０を３つの部分に分割する）。
２．  該成分を、インテンシファイヤーバーを装備したＶ−ブレンダー中に、以下のリスト順  に置く：
ａ．  Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０  第１  部分
ｂ．  アナグレリドＨＣｌ  一水和物
ｃ．  製剤ＶにはＧｒｅｅｎＰＢ−１７６３；製剤ＶＩの強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）にはＰｕｒｐｌｅＰＢ−１８５５；製剤ＶＩＩに      は着色剤無し
ｄ．  Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０  第２部分
３．  インテンシファイヤーを止め、Ｖ−ブレンダー中で４分間ブレンドする。インテンシファイヤーバーを作動させ、そして２分間ブレンドする。インテンシファイヤーバーを止め、４分間ブレンドする。
４．  該ブレンドを、Ｃｏｍｉｌを使用して低速設定で３０−メッシュふるいを通す。
５．  Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０第３部分を、３０−メッシュふるいを使用する同一のＣｏｍｉｌに低速で通す。
６．  成分を以下の順に、インテンシファイヤーバーを装備した、より大きなＶ−ブレンダー中に置く。
【００５３】
ａ．ステップ５からのＰｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０を粉砕する
ｂ．Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ８０，  ６０メッシュ
ｃ．ステップ５からのブレンドを粉砕する
ｄ．Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５
ｅ．Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ  ＳＧ
７．  これらの成分を４分間、インテンシファイヤーバーを止めてブレンドする。インテンシファイヤーバーを作動させ、２分間ブレンドする。インテンシファイヤーバーを止め、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯを加え、４分間ブレンドする。
８．  このブレンドをＶ−ブレンダーから適当な容器に取り出す
９．  ステアリン酸マグネシウムを３０−メッシュふるいを通し、そしてポリエチレン袋に回収する。
１０．  ステップ８からのブレンドを、Ｃｏｍｉｌを使用する３０−メッシュふるいに低速設定で通し、そしてポリエチレン袋に回収する。
１１．  ステップ１０からの粉砕されたブレンドおよびステップ９からのステアリン酸マグネシウムを、方法７で使用したＶ−ブレンダー中に移し、そしてインテンシファイヤーバーを止めて５分間混合する。
１２．  ステップ１１からのブレンドをポリエチレン袋中に取り出す。
【００５４】
タブレッティング
１．ブレンドをタブレットプレスホッパー（ｔａｂｌｅｔ  ｐｒｅｓｓ  ｈｏｐｐｅｒ）に充填する。
２．錠剤の重量を２００ｍｇおよび適切な錠剤硬度に調節する。
３．キャプレット−型機械器具を使用し、該ブレンドを錠剤に圧縮する。
４．    ＳＯＰｓ部門（ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ＳＯＰｓ）に要されるように、製品品質の確認をするため、および該タブレッティング加工のあらゆる加工プロトコルを完了するために錠剤試料を取る。
５．  錠剤を、適切な錠剤粉取機（ｄｅｄｕｓｔｅｒ）に通す。
６．  圧縮された錠剤を、清潔なポリエチレン袋で２列に並べられた適当な容器に回収する。
【００５５】
実施例５
以下の表７に示される、以下の量で以下の成分を有する、製剤１，２および３を調製した。
【００５６】
【表７】
2004518676.tif 000008
【００５７】
この実施例の目的は、１ｍｇ用量に従う即時放出アナグレリドＨＣｌ製剤（Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）、Ｌｏｔ  Ｎｏ．  ＲＰＡ  ０００２Ａ）と比較した、徐放性錠剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｔａｂｌｅｔ）製剤、製剤１、製剤２、製剤３のバイオアベイラビリティーを評価すること、ならびに健常志願者における徐放性製剤の安全性および耐性を決定することであった。
【００５８】
各薬物の吸収の程度（ＡＵＣ０−ｔ）、薬物の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、および最高濃度の時間（Ｔｍａｘ）を評価した。
【００５９】
Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）１ｍｇ用量の単回投与に続くアナグレリド、もしくは該アナグレリドＨＣｌ徐放性製剤１，２，または３に対する平均血漿濃度を、図２に示す。
【００６０】
各製剤に対する、対応する薬物動態パラメーターを以下の表８に示す。
【００６１】
【表８】
2004518676.tif 000009
【００６２】
３つの全ての実験的製剤は、ドラッグデリバリー（ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に対する徐放性の特徴を呈した。即時放出Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）に対する該実験的製剤からのアナグレリドの吸収の程度は、製剤１，２および３に対し、それぞれ５８％、５３％および６４％であった（ｔｅｓｔ−ｔｏ−ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ比）。
【００６３】
該実験的製剤の活性な薬学的成分の放出遅延程度の測定は、アナグレリドに対して観察された最高濃度に到達する時間（Ｔｍａｘ）であった。該Ｔｍａｘ値は、Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）に対して観察されたものより約２時間遅く、即時放出Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）に比べ、３つの徐放性製剤のＣｍａｘ到達時間は約２．６倍遅いことを示した。さらに、アナグレリド血漿濃度がスＣｍａｘ（Ｔｗｉｄｔｈ  スＣｍａｘ）以上に保たれる時間の長さは、即時放出製剤よりも徐放性製剤の方が約２〜３倍長く、良好な徐放性特徴を示した。
【００６４】
深刻な有害事象は、何も報告されていない。一人の被験者が、治験薬（ｓｔｕｄｙ  ｄｒｕｇ）に関係が無いと考えられる有害事象（鼻風邪）のために中止した。１１人（１１）の被験者は、合計４６の有害事象（ＡＥｓ）を経験した。最も頻繁に報告された事象（＞５％）は、無力、頭痛、傾眠、およびめまい感を含み、また、予期されていなかったものではない。これらの事象は、全ての骨髄増殖性疾患に二次的な血小板血症の治療のために、Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）を多量に受けている（ｒｅｃｉｅｖｉｎｇ）、標的患者集団によって、頻繁に報告されている。処置発生ＡＥｓ（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ＡＥｓ）を表９に示す。
【００６５】
【表９】
2004518676.tif 000010
【００６６】
前記データは、徐放性製剤の投薬の後に被験者に観察された有害事象（ＡＥｓ）は、即時放出製剤（Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標））の後に観察されたＡＥｓほど一般的でないということを表す。報告されたＡＥｓの５０％超は、Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）投与の後に観察された。新たな徐放性製剤投与後の有害事象の数は、市販Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）についての２５／４６  （５４％）に比べ、製剤１は８／４６（１７％）、製剤２は９／４６（２０％）、および製剤３は４／４６（９％）であった。同様に、新たな徐放性製剤に対して有害事象を報告する被験者の発生率は（それぞれ、製剤１、２、および３について、４／１２（３３％）、６／１２（５０％）、および２／１２（１７％））、Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）（１０／１２（８３％））群で観察された発生率よりも、大幅に低かった。有害事象を報告した被験者の数およびパーセンテージを、表１０に表す。
【００６７】
【表１０】
2004518676.tif 000011
【００６８】
臨床研究所および身体検査所見に関連し、ベースラインに比べ、統計的に有意な（ｐ＜０．０１）脈拍の増加が、Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）の投薬後２、４、および２４時間後に観察された。製剤１および３の投与後２４時間において、有意な増加が観察された。Ａｇｒｙｌｉｎ  （登録商標）のみが、血圧のベースラインからの統計的に有意な変化（ｃｈａｎｇｅｄ）を示した（すなわち、投薬後２４時間における拡張期血圧）。
【００６９】
しかし、本発明の範囲は、上記の特定の具体例に限定されるものではないと理解される。本発明は、特に説明した以外の方法で実施可能であり、かつなお添付の特許請求の範囲内であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】なし
【図２】なし
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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