(57)【要約】インテグリン受容体αｖβ３および／またはαｖβ５のアンタゴニストを用い、眼における血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防および／または治療するための方法および組成物。これらの組成物は、ナノ粒子であってよく、眼の強膜中への注入によって眼に投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼において血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防しおよび／または治療するための薬物を調製するためのαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬の使用であって、網膜組織の上にある強膜の外面の位置を通して前記患者の眼の強膜層中に薬物を注入する使用。
【請求項２】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬がＲＧＤ含有ポリペプチドである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ポリペプチドが式Ｉの化合物であり、生理学的に許容されるそれらの塩でもある請求項２に記載の使用。
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−（Ａ）ｎＥ）        Ｉ
（式中、
Ｄは、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ、Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ、ｈｏｍｏＰｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｐｈｇまたは４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ（ＤまたはＬ体）であり、
Ｅは、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり、
Ａは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｎは、０または１である。）
【請求項４】
前記ポリペプチドが、その他の点では式Ｉに対応するが、
Ｄが、Ｄ−Ｐｈｅであり
Ｅが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅである
副次式Ｉａによって表される化合物である請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記ポリペプチドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）である請求項２に記載の使用。
【請求項６】
前記ポリペプチドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である請求項２に記載の使用。
【請求項７】
前記の治療上有効な量が約０．５μｇから５ｍｇである請求項２に記載の使用。
【請求項８】
前記眼疾患が糖尿病性網膜症である請求項２に記載の使用。
【請求項９】
前記眼疾患が黄斑変性症である請求項２に記載の使用。
【請求項１０】
前記眼疾患が近視である請求項２に記載の使用。
【請求項１１】
前記眼疾患が眼のヒストプラスマ症である請求項２に記載の使用。
【請求項１２】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が式ＩＩの化合物または生理学的に許容されるその塩である請求項１に記載の使用。
【化１】
2004516254.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ６、ＣＯＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｒ２またはＣＯＮＨＲ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはアシルであり、
Ｒ５は、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、ここで、一級アミノ基には従来型のアミノ保護基が付いているか、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、またはＳＯ２Ｒ１０、またはＲ６による一置換、二置換、または三置換であってもよく、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに各々独立に、存在しないかまたはＨであり、
Ｒ７およびＲ８は一緒に、単結合でもあり、
Ｘ、Ｙは、互いに各々独立に、＝Ｎ−、−Ｎ−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−または＝Ｃ−であるが、ただし２つの定義Ｘ、Ｙのうち少なくとも１つは＝Ｎ−、−Ｎ−、ＯまたはＳであり、
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ６は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏによる一置換、二置換、または三置換であってもよい単核または二核複素環であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＡｒまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａ、Ａ’は、互いに各々独立に、Ｈかまたは無置換またはＲ９による一置換、二置換、または三置換のアルキルまたはシクロアルキルであって、その各々は１〜１５個の炭素原子を有し、１、２または３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび／またはＳで置き換えられていてもよく、
Ａｒは、無置換かまたはＡおよび／またはＲ９による一置換、二置換、または三置換の０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核または二核の芳香族環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１、２、３または４である。）
【請求項１３】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、副次式ＩＩａからＩＩｇの化合物からなる群から選択される請求項１２に記載の使用。
但し副次式ＩＩａからＩＩｇは、その他の点では式ＩＩに対応するが、
ＩＩａ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｂ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｒ６であり
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ６は、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏによる一置換、二置換、または三置換であってもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単核または二核の複素環であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｃ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｄ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｒ６であり
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ６は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単核または二核の複素環であり、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する無置換のアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｅ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｒ６であり
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ６は、１Ｈ−イミダゾル−２−イル、チアゾル−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル、２Ｈ−ピラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、２−イミノ−イミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５，−ジヒドロ−イミダゾル−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する無置換のアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｆ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１０は、Ａｒであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｇ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｒ６であり
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ６は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単核または二核の複素環であり、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏによる一置換、二置換、または三置換であってもよく、
Ｒ１０は、Ａｒであり、Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２である。
【請求項１４】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノ−プロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−第三−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−第三−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）−カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−第三−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）−カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−第三−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（２−イミノ−４−オキソイミダゾリジン−５−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸、
および生理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物である請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸または
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸である請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記量が約０．５μｇから５ｍｇである請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
前記眼疾患が糖尿病性網膜症である請求項１２に記載の使用。
【請求項１８】
前記眼疾患が黄斑変性症である請求項１２に記載の使用。
【請求項１９】
前記眼疾患が近視である請求項１２に記載の使用。
【請求項２０】
前記眼疾患が眼のヒストプラスマ症である請求項１２に記載の使用。
【請求項２１】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が式ＩＩＩの化合物および生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である請求項１に記載の使用。
【化２】
2004516254.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ５は、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、ここで、一級アミノ基には従来型のアミノ保護基が付いているか、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、またはＳＯ２Ｒ１０、またはＲ６−ＮＨ−による一置換、二置換、または三置換であってもよい。）、
Ｒ６は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単核または二核の複素環であり、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨもしくは＝Ｏにより一置換、二置換、または三置換されてもよく、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに各々独立に、存在しないか、またはＨであり、
Ｒ７およびＲ８は一緒に単結合でもあり、
Ｚは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２またはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈまたは無置換かまたはＲ９による一置換、二置換、または三置換された、１〜１５個の炭素原子を有するアルキルもしくは３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、その中の１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳで置き換えられていてもよく、
Ａｒは、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換かまたは、Ａおよび／またはＲ９による一置換、二置換、または三置換の単核または二核の芳香族環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１、２、３または４である。）
【請求項２２】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、副次式ＩＩＩａからＩＩＩｎまでの化合物からなる群から選択される請求項２１に記載の使用。
但し副次式ＩＩＩａからＩＩＩｎは、その他の点では式ＩＩＩに対応するが、
ＩＩＩａ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
ＩＩＩｂ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
ＩＩＩｃ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
ＩＩＩｄ）では、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｅ）では
ｍは、０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
ＩＩＩｆ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｇ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｈ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ａは、Ｈまたは１〜１５個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｉ）では、
Ｒ６は、１から４個のＮ原子を有し、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一置換、二置換、または三置換されてもよい単核または二核の複素環であり、
ＩＩＩｊ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ６は、１から４個のＮ原子を有する単核または二核の複素環であり、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換されてもよく、
ＩＩＩｋ）では、
Ｚは、存在せず、
ＩＩＩｌ）では、
Ｚは、存在せず、
Ｒ３は、Ｈであり、
ＩＩＩｍ）では、
Ｚは、存在せず、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
ＩＩＩｎ）では、
Ｚは、存在せず、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ６は、１から４個のＮ原子を有する、単核または二核の複素環であり、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一置換、二置換、または三置換されてもよく、
Ａは、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有する無置換のアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
ｍは、０である。
【請求項２３】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、
（２Ｓ）−３−［２−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソクロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸、
ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物である請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸および
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸からなる群から選択される化合物である請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
前記量が約０．５μｇから５ｍｇである請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
前記眼疾患が糖尿病性網膜症である請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
前記眼疾患が黄斑変性症である請求項２１に記載の使用。
【請求項２８】
前記眼疾患が近視である請求項２１に記載の使用。
【請求項２９】
前記眼疾患が眼のヒストプラスマ症である請求項２１に記載の使用。
【請求項３０】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が式ＩＶの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である請求項１に記載の使用。
【化３】
2004516254.tif 000016
（式中、
ＡおよびＢは、互いに各々独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ７、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは直接の結合であり、
Ｘは、無置換かまたはＲ４またはＲ５により一置換された、１〜２個の炭素原子を有するアルキレン、または直接結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚまたは−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ３は、ＮＨＲ６、−ＮＲ６−Ｃ（＝ＮＲ６）−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝ＮＲ６）−ＮＨＲ６、−ＮＲ６−Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＨＲ６またはＨｅｔ１であり、
Ｒ４またはＲ５は、互いに各々独立に、Ｈ、オキソ、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ＮＨＲ６、ＮＨＡｒ、ＮＨ−Ｈｅｔ、ＯＲ７、ＯＡｒ、ＯＲ６またはＯ−Ｈｅｔであり、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、ＳＯ２−Ａｒ、ＳＯ２Ｒ７またはＳＯ２−Ｈｅｔであり、
Ｒ７は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｚ、−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、ＣＯＯＲ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣＯＯＲ１またはＣ（Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ９は、ＣＮまたはＮＯ２であり、
Ｚは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、無置換またはＲ８により置換されたアリールであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０個の原子を有し、１または２個のＮ原子および／または１または２個のＳまたはＯ原子を含み、その複素環系がＲ８により一置換または二置換されてもよい、不飽和、部分的飽和または完全飽和の単環式もしくは二環式複素環式環系であり、
Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素原子を有し、無置換かまたはＨａｌ、Ｒ７、ＯＲ７、ＣＮ、ＮＨＺまたはＮＯ２により一置換または二置換されてもよい、単環式または二環式芳香族複素環式環系であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、０、１または２である。）
【請求項３１】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、副次式ＩＶａからＩＶｉまでの化合物からなる群から選択される請求項３０に記載の使用。
（副次式ＩＶａからＩＶｉは、その他の点では式ＩＶに対応するが、
ＩＶａ）では、
Ｘは、直接結合であり、
【化４】
2004516254.tif 000017
ＩＶｂ）では、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
【化５】
2004516254.tif 000018
ＩＶｃ）では、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ４は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
ＩＶｄ）では、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ３は、Ｈｅｔであり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
【化６】
2004516254.tif 000019
ＩＶｅ）では、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ３は、Ｈｅｔであり、
【化７】
2004516254.tif 000020
ＩＶｆ）では、
Ｘは、無置換またはＡｒにより置換されたメチレンであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ４は、オキソであり、
【化８】
2004516254.tif 000021
ＩＶｇ）では、
Ｘは、メチレンであり、
【化９】
2004516254.tif 000022
ＩＶｈ）では、
Ｘは、メチレンであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
ＩＶｉ）では、
Ｘは、メチレンであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡｒであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ３は、Ｈｅｔであり
Ｒ２は、Ｈである。）
【化１０】
2004516254.tif 000023
【請求項３２】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛６−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ピリジン−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］−プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］−プロピオン酸または
３−フェニル−３−［６−（イミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］−プロピオン酸
ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物である請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸である請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
前記量が約０．５μｇから５ｍｇである請求項３０に記載の使用。
【請求項３５】
前記眼疾患が糖尿病性網膜症である請求項３０に記載の使用。
【請求項３６】
前記眼疾患が黄斑変性症である請求項３０に記載の使用。
【請求項３７】
前記眼疾患が近視である請求項３０に記載の使用。
【請求項３８】
前記眼疾患が眼のヒストプラスマ症である請求項３０に記載の使用。
【請求項３９】
眼において血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防しおよび／または治療するための薬物を調製するためのαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬の使用であって、薬物が、血管新生を阻害するのに十分な治療上有効な量のαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬を含むナノ粒子を含み、網膜組織の上にある強膜の外面の位置を通して前記患者の眼の強膜層中に注入される使用。
【請求項４０】
ナノ粒子が生体適合性ポリマーを含むことを特徴とする請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
ナノ粒子が生分解性ポリマーを含むことを特徴とする請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
ポリマーが、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリアンヒドリド、ポリアセタール、ポリジヒドロピランまたはポリシアノアクリレートであることを特徴とする請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
組成物が、ナノ粒子が分散され、それによってコロイド性懸濁液を形成する液体媒体を含むことを特徴とする請求項３９に記載の使用。
【請求項４４】
ナノ粒子が約１０ｎｍから約５００ｎｍまでの直径を有することを特徴とする請求項３９に記載の使用。
【請求項４５】
ナノ粒子が約１００ｎｍから約２００ｎｍまでの直径を有することを特徴とする請求項３９に記載の使用。
【請求項４６】
ナノ粒子が溶媒置換法によって調製されたことを特徴とする請求項３９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般的に医学の分野に関し、具体的にはインテギン（ｉｎｔｅｇｉｎ）受容体αｖβ３および／またはαｖβ５のアンタゴニストを用いて眼の疾患を治療するための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明は、インテグリン受容体αＶβ３および／またはαＶβ５のアンタゴニストを用いて眼の疾患を治療するための方法および組成物であって、組成物を眼の強膜中に注入することによって投与する方法および組成物に関する。
【０００２】
（背景）
インテグリンは、細胞外マトリックスタンパク質に結合し、それによって一般的に接着事象と呼ばれる細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス相互作用を媒介することが知られている細胞受容体の一種である。インテグリン受容体は、αおよびβサブユニットから形成されるヘテロ二量体糖タンパク質複合体という共通の構造的特徴を有する膜貫通型タンパク質の一ファミリーを構成している。
【０００３】
ビトロネクチンと優先的に結合するという当初の特徴から名付けられたインテグリン受容体の一種であるビトロネクチン受容体は、αＶβ１、αＶβ３およびαＶβ５と命名された３種類の異なるインテグリンを指すことが知られている。Ｈｏｒｔｏｎ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．、７１巻、７４１〜７５９ページ、１９９０年。αＶβ１はフィブロネクチンおよびビトロネクチンと結合する。αＶβ３は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、フォンビルブラント因子、オステオスポンチン（ｏｓｔｅｏｓｐｏｎｔｉｎ）および骨のシアロタンパク質Ｉを含む様々なリガンドと結合する。αＶβ５はビトロネクチンと結合する。組織中の多くの細胞相互作用においてこれら３種類のインテグリンが果たす特異的な細胞接着の役割は依然として研究中であるが、異なる生物学的機能を有する異なるインテグリンが存在することは明らかである。
【０００４】
多くのインテグリンにとってリガンド中の重要な認識部位の１つは、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）トリペプチド配列である。ＲＧＤは、ビトロネクチン受容体インテグリンについて前述したすべてのリガンド中に見いだされる。このＲＧＤ認識部位は、ＲＧＤ配列を含むポリペプチド（「ペプチド」）によって模倣でき、そのようなＲＧＤペプチドはインテグリン機能の知られている阻害薬である。
【０００５】
ＲＧＤ配列を含むインテグリン阻害薬は、例えばＥＰ０７７０６２２Ａ２に開示されている。記載されている化合物は、特にβ３−および／またはβ５−インテグリン受容体とリガンドとの相互作用を阻害し、αＶβ１、αＶβ６およびαＶβ８受容体に比べ、インテグリンαＶβ３、αＶβ５およびαＩＩβ３の場合は特に活性である。これらの作用は、例えばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、１２２６７〜１２２７１ページ（１９９０年）においてＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈらによって記載された方法に従って立証することができる。さらに、これらの化合物は抗炎症作用を有している。
【０００６】
ＲＧＤ配列を含むインテグリン阻害薬を基に、ＲＧＤ配列を含まない多くのアンタゴニストが提供されてきた。ＲＧＤ配列を含まないこれらのインテグリン阻害薬は、例えばＷＯ９６／００７３０Ａ１、ＷＯ９６／１８６０２Ａ１、ＷＯ９７／３７６５５Ａ１、ＷＯ９７／０６７９１Ａ１、ＷＯ９７／４５１３７Ａ１、ＷＯ９７／２３４５１Ａ１、ＷＯ９７／２３４８０Ａ１、ＷＯ９７／４４３３３Ａ１、ＷＯ９８／００３９５Ａ１、ＷＯ９８／１４１９２Ａ１、ＷＯ９８／３０５４２Ａ１、ＷＯ９９／１１６２６Ａ１、ＷＯ９９／１５１７８Ａ１、ＷＯ９９／１５５０８Ａ１、ＷＯ９９／２６９４５Ａ１、ＷＯ９９／４４９９４Ａ１、ＷＯ９９／４５９２７Ａ１、ＷＯ９９／５０２４９Ａ２、ＷＯ００／０３９７３Ａ１、ＷＯ００／０９１４３Ａ１、ＷＯ００／０９５０３Ａ１、ＷＯ００／３３８３８Ａ１に開示されている。
【０００７】
ＤＥ１９７０５４０Ａ１は、αＶインテグリン受容体、特にインテグリンαＶβ３およびαＶβ５のインテグリン阻害薬として作用する二環式芳香族アミノ酸を開示している。これらの化合物は、ビトロネクチン受容体αＶβ３に対する接着受容体アンタゴニストとして特に活性である。この効果は、例えばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、１１００８〜１１０１３および１２２６７〜１２２７１ページ（１９９０年）においてＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈらによって記載された方法によって立証することができる。
【０００８】
ＷＯ００／２６２１２Ａ１は、αＶインテグリン受容体、特にインテグリンαＶβ３およびαＶβ５のインテグリン阻害薬として作用するクロメノンおよびクロマノン誘導体を開示している。これらの化合物も、ビトロネクチン受容体αＶβ３に対する接着受容体アンタゴニストとして特に活性である。
【０００９】
インテグリン阻害薬は、特に様々な障害を予防しかつ治療するためのヒトおよび動物薬における薬剤として活性な本体として提案されてきた。具体的には、循環、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、腫瘍障害、溶骨性障害、特に骨粗鬆症、血管新生および血管新生に伴う障害、例えば眼の糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視、眼のヒストプラスマ症、慢性関節リウマチ、骨関節症、血管新生緑内障、および潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬および血管形成術後の再狭窄を治療しかつ予防するための使用が提案されてきた。
【００１０】
血管新生に伴う眼疾患は、米国における視力障害の主な原因である。視力障害は、６５歳以上の場合には主に加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）によって引き起こされるが、６５歳未満の場合には主に糖尿病性網膜症によって引き起こされる。
【００１１】
２０００年３月６日のウォールストリートジャーナルには、ＡＭＤの発生および最新の治療法に関する概観が掲載されている。この概観によれば、ＡＭＤは現在、約１，２００万人の米国人を苦しめている。ＡＭＤは、中心視力および色覚を担う黄斑を徐々に破壊する。時には、中心視力がぼやけた染みへ悪化することが数週間または数ヶ月の間に急速に起きることがある。「萎縮性」および「滲出性」と呼ばれる２種類の形態の疾患が存在する。
滲出性ＡＭＤは、ＡＭＤ総数の１０％を占めるに過ぎないが、ＡＭＤによる失明の９０％を占める。
【００１２】
最近まで、滲出性ＡＭＤの唯一の治療は、有害な血管に強力なレーザー光を当て、血管を加熱して凝固させるものであった。しかしながら、このレーザー外科療法が適用できるのは滲出性ＡＭＤ患者の約１５％に過ぎなかった。現在、別の治療法が実験段階にある。光線力学療法と呼ばれる１つの手法では、低出力レーザーを光吸収色素の注入と組み合わせる。別の治療法は、より外科的な手法であり、「限定的網膜転位（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）」と呼ばれる。この治療法では、眼の外壁から網膜を分離しかつ回転させた後で、漏出性血管を高出力レーザーで破壊する。
【００１３】
ＵＳ５，７６６，５９１は、網膜組織で血管新生が起きている患者を治療するためのＲＧＤ含有αＶβ３アンタゴニストの使用について記載している。より具体的には、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および血管新生緑内障の患者を治療するための前記アンタゴニストの使用が提案されている。しかしながら、この適応症に関する実施例は示されていない。投与経路に関しては、一般的な情報のみが示されている。具体的には、静脈内、腹腔内、筋肉内、腔内および経皮投与が述べられている。いかなる場合でも、αＶβ３アンタゴニストは、αＶβ５などの他のインテグリンよりもαＶβ３に対して阻害選択性のあることが好ましい。
【００１４】
ＷＯ９７／０６７９１Ａ１は、αＶβ５アンタゴニストも血管新生を阻害するために使用できることを記載している。ＵＳ５，７６６，５９１でαＶβ３アンタゴニストに提案されているのと同様に、αＶβ５アンタゴニストは、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および血管新生緑内障の患者を治療するために提案されている。投与経路に関しては、静脈内、眼内、滑液嚢内、筋肉内、経皮および経口投与が特に述べられている。
【００１５】
ＷＯ００／０７５６５Ａ１は、強膜層中への強膜内注入により薬剤として活性な物質を眼に投与する方法について記載している。ＷＯ００／０７５６５Ａ１の全開示を参照により本出願に組み込む。ＷＯ００／０７５６５Ａ１には、活性物質として、インテグリンブロッカーを含む多くの活性物質が述べられている。しかしながら、用語インテグリンブロッカーは受容体タイプに関しては述べておらず、αおよびβサブユニットから形成される多種類のヘテロ二量体受容体のいずれかに対する阻害薬として作用するすべての物質を指している。さらに、インテグリンブロッカーに関する実施例は示されていない。
【００１６】
（発明の説明）
αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリン受容体の阻害薬が、特に有用な薬理学的および物理化学的特性と良好な耐用性を併せ持ち、特に、眼の強膜層中に阻害薬を注入することにより、眼において血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防しかつ治療するために使用できることが分かった。
【００１７】
したがって、本発明は、眼において血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防しおよび／または治療するための方法であって、眼の血管新生を阻害するのに十分な治療上有効な量のαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬を含む組成物を前記患者の眼の強膜層中に注入することを含み、網膜組織の上にある強膜の外面の位置を通して注入を行う方法を対象とする。
【００１８】
治療上有効な量は、強膜層中に注入された場合に、目の組織中で血管新生の測定可能な阻害を生み出すのに十分な阻害薬の量である。一般的には、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬を約０．５μｇから約５ｍｇまでの量で使用する。
【００１９】
本発明の方法は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視およびヒストプラスマ症を予防しおよび／または治療するのに特に有用である。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態では、アミノ酸配列ＲＧＤを含むポリペプチドは、眼疾患を予防しおよび／または治療するための方法においてαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬として使用される。前述のように、ＲＧＤは、フィブロネクチンまたはビトロネクチンのようなインテグリンの天然リガンド中に存在するペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）である。線状または環状ペプチドを含む溶けるＲＧＤは、インテグリンとそれらに対応する天然リガンドとの相互作用を阻害することができる。
【００２１】
以下に使用するアミノ酸残基の略語を示す。
【００２２】
Ａｌａ              Ａ  アラニン
Ａｒｇ              Ｒ  アルギニン
Ａｓｐ              Ｄ  アスパラギン酸
Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ      Ｄ−ホモ−フェニルアラニン
Ｄ−Ｎａｌ              Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン
Ｄ−Ｐｈｅ              Ｄ−フェニルアラニン
Ｄ−Ｐｈｇ              Ｄ−フェニルグリシン
Ｄ−Ｔｒｐ              Ｄ−トリプトファン
Ｄ−Ｔｙｒ              Ｄ−チロシン
Ｇｌｙ              Ｇ  グリシン
４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ      ４−ハロ−フェニルアラニン
ｈｏｍｏＰｈｅ          ホモ−フェニルアラニン
Ｉｌｅ              Ｉ  イソロイシン
Ｌｅｕ              Ｌ  ロイシン
Ｎａｌ                  ３−（２−ナフチル）アラニン
Ｎｌｅ                  ノルロイシン
Ｐｈｅ              Ｆ  フェニルアラニン
Ｐｈｇ                  フェニルグリシン
Ｔｒｐ              Ｗ  トリプトファン
Ｔｙｒ              Ｙ  チロシン
Ｖａｌ              Ｖ  バリン。
【００２３】
眼の疾患を予防しおよび／または治療するための方法で使用するαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬として特に好ましいものは、式Ｉの化合物であり、生理学的に許容されるそれらの塩でもある。
【００２４】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−（Ａ）ｎＥ）        Ｉ
（式中、
Ｄは、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ、Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ、ｈｏｍｏＰｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｐｈｇまたは４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ（ＤまたはＬ体）であり、ここでＨａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ｅは、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり、
Ａは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｎは、０または１である。）
式Ｉでは、アルキルはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたは第三−ブチルであることが好ましい。
【００２５】
その他の点では式Ｉに対応するが、ＤがＤ−Ｐｈｅであり、ＥがＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅである副次式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）Ｉａによって表すことができるポリペプチドを、本発明の方法におけるαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬として使用することが特に好ましい。
【００２６】
さらに、副次式Ｉａで表される化合物のすべての生理学的に適合する塩を使用することが特に好ましい。
【００２７】
前記方法における活性化合物としては、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が最も好ましい。
【００２８】
式Ｉによって表されるＲＧＤ含有ペプチドならびに上記で具体的に述べたペプチドはＥＰ０７７０６２２Ａ２に開示されており、その開示を参考文献として本出願に組み込む。したがって、それぞれの式Ｉおよび副次式Ｉａの置換基の意味は、ＥＰ０７７０６２２Ａ２においてそれぞれ５ページ２４行〜３２行および５ページ３３行〜４１行に開示されているそれぞれの副次式Ｉａおよび副次式Ｉｂの置換基についての定義と同様である。
【００２９】
ポリペプチドではなく、ＲＧＤ配列を含んでいないαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリン受容体の阻害薬も、眼の強膜層中に阻害薬を注入することにより、眼における血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防しかつ治療するために使用できることが分かった。
【００３０】
したがって、本発明の方法のさらに好ましい一実施形態では、眼の疾患を予防しおよび／または治療するための方法で使用するαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬として特に好ましいものは、式ＩＩの化合物および生理学的に許容されるその塩である。
【００３１】
【化１１】
2004516254.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ６、ＣＯＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｒ２またはＣＯＮＨＲ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはアシルであり、
Ｒ５は、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり（ここで、一級アミノ基には従来型のアミノ保護基が付いているか、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、またはＳＯ２Ｒ１０またはＲ６による一置換、二置換、または三置換であってもよい。）、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに各々独立に、存在しないか、またはＨであり、
Ｒ７およびＲ８は一緒に単結合でもあり、
Ｘ、Ｙは、互いに各々独立に、＝Ｎ−、−Ｎ−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−または＝Ｃ−であるが、ただし２つの定義Ｘ、Ｙのうち少なくとも１つは＝Ｎ−、−Ｎ−、ＯまたはＳであり、
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ６は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏによる一置換、二置換、または三置換であってもよい単核または二核の複素環であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＡｒまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａ、Ａ’は、互いに各々独立にＨまたは無置換またはＲ９により一置換、二置換、または三置換されたアルキルまたはシクロアルキル（その各々は１〜１５個の炭素原子を有し、１、２または３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび／またはＳで置き換えられていてもよい）であり、
Ａｒは、無置換または０、１、２、３もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、Ａおよび／またはＲ９により一置換、二置換、または三置換された単核または二核の芳香族環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１、２、３または４である。）
特に好ましいαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、副次式ＩＩａからＩＩｇで表すことができ、本発明の方法で使用するが、副次式ＩＩａからＩＩｇは、その他の点では式ＩＩに対応するが、
ＩＩａ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｂ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｒ６であり
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ６は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一置換、二置換、または三置換されてもよい単核または二核の複素環であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｃ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
ｍ、ｎは、互いとは各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｄ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｒ６であり
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ６は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一置換、二置換、または三置換されてもよい単核または二核の複素環であり、
Ｒ１０は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する無置換のアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｅ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｒ６であり
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ６は、１Ｈ−イミダゾル−２−イル、チアゾル−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル、２Ｈ−ピラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、２−イミノ−イミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５，−ジヒドロ−イミダゾル−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
ｍ、ｎは、互いとは各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｆ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１０は、Ａｒであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いとは各々独立に０、１または２であり、
ＩＩｇ）では、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ５は、Ｒ６であり
Ｗ、Ｚは、互いに各々独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ６は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換されてもよい単核または二核の複素環であり、
Ｒ１０は、Ａｒであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１または２である。
【００３２】
式ＩＩおよび副次式ＩＩａ〜ＩＩｇの化合物は、ＤＥ１９７０５４５０Ａ１に開示されており、その全開示を参考文献として本出願に組み込む。したがって、それぞれの式ＩＩおよび副次式ＩＩａ〜ＩＩｇの置換基は、ＤＥ１９７０５４５０Ａ１においてそれぞれ２ページ３〜４３行および５ページ５８行〜７ページ３０行に開示されているそれぞれの式Ｉおよび副次式Ｉａ〜Ｉｇの置換基についての定義と同様の意味を有する。置換基の定義は、ＤＥ１９７０５４５０Ａ１の４ページ３５行〜５ページ５６行に示されている。
【００３３】
本発明の方法では、以下のαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬のうち１種類を使用することが特に好ましい。
【００３４】
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノ−プロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−第三−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−第三−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）−カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−第三−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）−カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−第三−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（２−イミノ−４−オキソイミダゾリジン−５−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸、
および生理学的に許容されるそれらの塩。
【００３５】
最も好ましいものは、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイル−エチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸および
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸である。
【００３６】
本発明の方法のさらに好ましい一実施形態では、眼の疾患を予防しまたは治療するための方法で、使用するαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬は、式ＩＩＩの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である。
【００３７】
【化１２】
2004516254.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、Ｒ２は、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ５は、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり（ここで、一級アミノ基には従来型のアミノ保護基が付いているか、Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、またはＳＯ２Ｒ１０またはＲ６−ＮＨ−により一置換、二置換、または三置換されてもよい。）、
Ｒ６は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一置換、二置換、または三置換されてもよい単核または二核の複素環であり、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに各々独立に存在しないか、またはＨであり、
Ｒ７およびＲ８は一緒に、単結合でもあり、
Ｚは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２またはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈまたは無置換またはＲ９により一置換、二置換、または三置換されていて、１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳで置き換えられていてもよい、１〜１５個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａｒは、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ａおよび／またはＲ９により一置換、二置換、または三置換されている単核または二核の芳香族環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍ、ｎは、互いに各々独立に０、１、２、３または４である。）
本発明の方法のこの実施形態では、特に好ましいαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、副次式ＩＩＩａからＩＩＩｎで表すことができ、副次式ＩＩＩａからＩＩＩｎは、その他の点では式ＩＩＩに対応するが、
ＩＩＩａ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
ＩＩＩｂ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
ＩＩＩｃ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
ＩＩＩｄ）では、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｅ）では
ｍは、０であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
ＩＩＩｆ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｇ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｈ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ａは、Ｈまたは１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたは３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｉ）では、
Ｒ６は、１から４個のＮ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一置換、二置換、または三置換されてもよい単核または二核の複素環であり、
ＩＩＩｊ）では、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ６は、１から４個のＮ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一置換、二置換、または三置換されてもよい単核または二核の複素環であり、
ＩＩＩｋ）では、
Ｚは、存在せず、
ＩＩＩｌ）では、
Ｚは、存在せず、
Ｒ３は、Ｈであり、
ＩＩＩｍ）では、
Ｚは、存在せず、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
ＩＩＩｎ）では、
Ｚは、存在せず、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ６は、１から４個のＮ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一置換、二置換、または三置換されてもよい単核または二核の複素環であり、
Ａは、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
ｍは、０である。
【００３８】
式ＩＩＩおよび副次式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎの化合物は、ＷＯ００／２６２１２Ａ１に開示されており、その全開示を参考文献として本出願に組み込む。したがって、それぞれの式ＩＩＩおよび副次式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎの置換基の意味は、ＷＯ００／２６２１２Ａ１においてそれぞれ１ページ５行〜２ページ３１行および１３ページ２０行〜１５ページ６行に開示されているそれぞれの式Ｉおよび副次式Ｉａ〜Ｉｎの置換基についての定義と同様の意味を有する。置換基の定義は、ＷＯ００／２６２１２Ａ１の８ページ１８行〜１３ページ１０行に示されている。
【００３９】
本発明の方法では、以下のαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬のうち１種類を使用することが特に好ましい。
【００４０】
（２Ｓ）−３−［２−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソクロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸、
ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
【００４１】
最も好ましいものは、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、および
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸である。
【００４２】
本発明の方法のさらに好ましい一実施形態では、眼の疾患を予防しおよび／または治療するための方法で使用するαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬として特に好ましいものは、式ＩＶの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である。
【００４３】
【化１３】
2004516254.tif 000004
（式中、
ＡおよびＢは、互いに各々独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ７、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは直接の結合であり、
Ｘは、無置換またはＲ４またははＲ５により一置換された、１〜２個の炭素原子を有するアルキレンまたは直接結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚまたは−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ３は、ＮＨＲ６、−ＮＲ６−Ｃ（＝ＮＲ６）−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝ＮＲ６）−ＮＨＲ６、−ＮＲ６−Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＨＲ６またはＨｅｔ１であり、
Ｒ４またはＲ５は、互いに各々独立に、Ｈ、オキソ、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ＮＨＲ６、ＮＨＡｒ、ＮＨ−Ｈｅｔ、ＯＲ７、ＯＡｒ、ＯＲ６またはＯ−Ｈｅｔであり、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、ＳＯ２−Ａｒ、ＳＯ２Ｒ７またはＳＯ２−Ｈｅｔであり、
Ｒ７は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｚ、−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、ＣＯＯＲ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣＯＯＲ１またはＣ（Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ９は、ＣＮまたはＮＯ２であり、
Ｚは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、無置換またはＲ８により置換されたアリールであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０個の原子を有し、１または２個のＮ原子および／または１または２個のＳまたはＯ原子を含み、その複素環系がＲ８により一置換または二置換されてもよい、不飽和、部分的飽和または完全飽和の単環式または二環式複素環式環系であり、
Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素原子を有し、無置換またはＨａｌ、Ｒ７、ＯＲ７、ＣＮ、ＮＨＺまたはＮＯ２により一置換または二置換されてもよい、単環式または二環式芳香族複素環式環系であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、０、１または２である。）
本発明の方法のこの実施形態では、特に好ましいαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬が、副次式ＩＶａからＩＶｉで表すことができ、副次式ＩＶａからＩＶｉは、その他の点では式ＩＶに対応するが、
ＩＶａ）では、
Ｘは、直接結合であり、
【００４４】
【化１４】
2004516254.tif 000005
ＩＶｂ）では、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、そして
Ｒ４は、Ａｒであり、
【００４５】
【化１５】
2004516254.tif 000006
ＩＶｃ）では、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ４は、ＡｒまたはＨｅｔであり、そして
ＩＶｄ）では、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、そして
Ｒ３は、Ｈｅｔであり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
【００４６】
【化１６】
2004516254.tif 000007
ＩＶｅ）では、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、そして
Ｒ３は、Ｈｅｔであり、
【００４７】
【化１７】
2004516254.tif 000008
ＩＶｆ）では、
Ｘは、無置換またはＡｒにより置換されたメチレンであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡｒであり、そして
Ｒ４は、オキソであり、
【００４８】
【化１８】
2004516254.tif 000009
ＩＶｇ）では、
Ｘは、メチレンであり、
【００４９】
【化１９】
2004516254.tif 000010
ＩＶｈ）では、
Ｘは、メチレンであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
ＩＶｉ）では、
Ｘは、メチレンであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡｒであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ３は、Ｈｅｔであり、そして
Ｒ２は、Ｈである。）
【００５０】
【化２０】
2004516254.tif 000011
本発明の方法で使用する式ＩＶの特に好ましいαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬は、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛６−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ピリジン−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］−プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］−プロピオン酸または
３−フェニル−３−［６−（イミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］−プロピオン酸
ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である。
【００５１】
本発明の方法で使用する式ＩＶの最も好ましいαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬は、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸である。
【００５２】
この化合物ならびに式ＩＶおよび副次式ＩＶａ〜ＩＶｉの化合物は、同時係属のドイツ特許出願番号１０００６１３９．７に開示されており、その全開示を参考文献として本出願に組み込む。したがって、式ＩＶおよび副次式ＩＶａ〜ＩＶｉの置換基は、ドイツ特許出願番号１０００６１３９．７においてそれぞれ１ページ３行〜２ページ１３行および１７ページ４行〜２０ページ９行に開示されているそれぞれの式Ｉおよび副次式Ｉａ〜Ｉｉの置換基についての定義と同様の意味を有する。置換基の定義は、ドイツ特許出願番号１０００６１３９．７の９ページ６行〜１６ページ２８行に示されている。
【００５３】
眼疾患を治療する方法で用いるための前述の化合物の具体的な適合性は、いくつかの代表的化合物について実験的に裏付けられた。
【００５４】
化合物を強膜内投与した後の血管新生の阻害は、血管新生の刺激と、続くαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬の強膜内投与後に眼における血管新生を定量することによって立証することができる。αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬の血管新生に対する阻害効果を立証するのに適しているモデルの一つは、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ、ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｍａｒａｇｏｕｄａｋｉｓ  Ｅ．（編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２４１ｆｆ．（１９９６）にＳｈａｆｆｅｒ  Ｒ．Ｗ．らによって記載されているウサギの角膜マイクロポケット（ｍｉｃｒｏｐｏｃｋｅｔ）モデルである。このモデルでは、例えば線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）または血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のような血管新生を刺激するサイトカインを含有するハイドロン（Ｈｙｄｒｏｎ）ペレットを角膜中に埋め込むことによって血管新生を刺激する。埋め込んだ後、試験する活性化合物を傍輪部（ｐａｒａｌｉｍｂａｌ）強膜内注入によって投与する。血管新生に対する効果は、所定の時間後に顕微鏡を用いる目視検査、撮影法および写真の、コンピュータを利用した定量によって測定する。
【００５５】
サイトカイン誘発の血管新生の適用に代わるものとして、例えば、Ｍｕｒａｔａ  Ｔ．ら（ＩＯＶＳ、４１、２３０９ｆｆ．（２０００））によって記載されているように、レーザー光凝固術によっても血管新生の誘導を行うことができる。
【００５６】
本発明の別の目的は、血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防しかつ治療するための方法あって、眼の血管新生を阻害するのに十分な治療上有効な量のαｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬を含む組成物を前記患者の眼の強膜層内中に注入することを含む方法に適した組成物を提供することである。
【００５７】
眼の強膜層中への化合物の投与に用いられる製剤は、強膜層中への注入に適した直径の小さなカニューレを介する注入によって強膜中に投与するのに適したいかなる形態であってもよい。注入用投与形態の例は溶液、懸濁液またはコロイド性の懸濁液である。強膜は薄い無血管性の層で、脊椎動物の眼の大部分を取り囲んでいる極めて規則正しいコラーゲンの網状組織で構成されている。強膜は無血管性であるため、注入された材料が眼から速やかに除去も消失もしない天然の貯蔵所として強膜を利用することができる。
【００５８】
投与形態により、活性化合物は即時放出または持続放出の態様で遊離する。注入回数をさらに減らすことができるため、持続放出製剤が好ましい。
【００５９】
持続放出の動態を達成するための１つの可能性は、活性化合物をナノ粒子に包埋するかカプセル化することである。ナノ粒子は、粉末として、付加的賦形剤との粉末混合物として、または懸濁剤として投与することができる。ナノ粒子のコロイド性懸濁剤は、直径の小さなカニューレを通して容易に投与できるため好ましい。
【００６０】
ナノ粒子は、直径が約５ｎｍから約１０００ｎｍまでの粒子である。以下に使用する用語「ナノ粒子」は、活性化合物が分散されるポリマーマトリックスによって形成される粒子、別名「ナノスフェア（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ）」を意味し、活性化合物を含有し、高分子膜によって取り囲まれた核で構成されているナノ粒子、別名「ナノカプセル（ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅ）」も意味する。眼の強膜中に投与するためには、ナノ粒子は約５０ｎｍから約５００ｎｍまでの、特に約１００ｎｍから約２００ｎｍまでの直径を有することが好ましい。
【００６１】
ナノ粒子は、分散したモノマーのｉｎ  ｓｉｔｕにおける重合または予備形成ポリマーを用いて調製することができる。ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて調製されたポリマーは生分解性でなくおよび／または毒物学的に深刻な副生物を含むことが多いため、予備形成ポリマーからのナノ粒子が好ましい。予備形成ポリマーからのナノ粒子は、様々な技法、すなわちエマルジョン蒸発、溶媒置換、塩析により、および乳化拡散により調製することができる。
【００６２】
エマルジョン蒸発は、予備形成ポリマーからナノ粒子を調製するための古典的技法である。この技法によれば、ポリマーおよび活性化合物を水と混合しない有機溶媒に溶かし、これを水溶液中で乳化する。次いで、粗製のエマルジョンを超音波装置などの高エネルギー源に曝露するか、高圧ホモジナイザーまたはミクロフルイダイザーを通過させて粒径を小さくする。次いで、熱および／または真空により有機溶媒を除去すると、直径が約１００ｎｍ〜約３００ｎｍのナノ粒子が形成される。水に対する不溶性、良好な可溶化特性、容易な乳化および高い揮発性のために通常、有機溶媒として塩化メチレンおよびクロロホルムが使用される。しかしながら、これらの溶媒は、それらの生理学的耐用性の点から見て重大な意味を持つ。さらに、粒径を小さくするために必要な高せん断力はポリマーおよび／または活性化合物の損傷につながることがある。
【００６３】
溶媒置換法は、ＥＰ０２７４９６１Ａ１に初めて記載された。この方法では、活性化合物およびポリマーを、すべての割合で水と混合する有機溶媒に溶かす。この溶液を、緩やかに撹拌しながら安定剤を含有する水溶液中に導入すると、ナノ粒子が自然に生成する。好適な有機溶媒および安定剤の例は、それぞれアセトンまたはエタノール、およびポリビニルアルコールである。有利には、塩素化溶媒およびせん断応力を回避することができる。ナノ粒子の生成機構は、溶媒置換中に発生する界面乱流により説明されている（Ｆｅｓｓｉ  Ｈ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５５（１９８９）Ｒ１〜Ｒ４）。最近、活性化合物およびポリマーを含有する有機溶媒を撹拌せずに水溶液中に導入する溶媒置換技法がＷＯ９７／０３６５７Ａ１によって開示された。
【００６４】
塩析技法は、ＷＯ８８／０８０１１Ａ１に初めて記載された。この技法では、水に不溶のポリマーおよび活性化合物の水溶性有機溶媒、特にアセトン溶液を、コロイド安定剤および塩析剤を含有する濃縮した水性の粘稠な溶液またはゲルと混合する。得られる水中油エマルジョンに、水相中に拡散するのに十分な量の水を加え、水相中への有機溶媒の速やかな拡散を誘発すると、界面乱流およびナノ粒子の生成につながる。続いて、ナノ粒子の懸濁液中に残っている有機溶媒および塩析剤を、水で繰り返し洗浄することにより除去する。あるいは、溶媒および塩析剤をクロスフロー濾過によって除去することができる。
【００６５】
乳化拡散法では、水が飽和した部分的に水溶性の有機溶媒にポリマーを溶かす。この溶液を、安定剤を含有する水溶液と混合すると、水中油エマルジョンが得られる。このエマルジョンに水を加え、ナノ粒子の生成に伴う水性の外相中に溶媒を拡散させる。粒子の生成中に、各エマルジョン小滴がいくつかのナノ粒子となる。この現象は界面乱流によって引き起こされる流動効果によって十分説明することができないため、粗製エマルジョンの小滴からの有機溶媒の拡散が活性化合物およびポリマー相の分子を運んで過飽和の局所領域をもたらし、そこからナノ粒子の形態でポリマーが凝集すると考えられている（Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ  Ｄ．らＣｏｌｌｏｉｄ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２７５（１９９７）６４０〜６４７）。有利には、プロピレンカーボネートまたは酢酸エチルのような薬剤として許容される溶媒を有機溶媒として使用することができる。
【００６６】
前述の方法により、様々なタイプのポリマーでナノ粒子を作成することができる。本発明の方法における使用、すなわち眼の強膜中への製剤の注入を含む方法の場合には、生体適合性ポリマーから作成したナノ粒子が好ましい。用語「生体適合性の」は、生体環境に導入された後に生体環境に対して深刻な影響を有しない材料を指す。生体適合性ポリマーから、生分解性でもあるポリマーが特に好ましい。用語「生分解性の」は、生体環境に導入された後により小さな分子に酵素的または化学的に分解され、その後に除去されうる材料を指す。
【００６７】
生分解性ポリマーは当業者によく知られている。その例は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸などのヒドロキシカルボン酸からのポリエステル、およびポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリアンヒドリド、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、アルギン酸、デキストランおよびセルロースを含む他の多糖類、コラーゲンおよびアルブミンなどの天然ポリマーである。
【００６８】
リポソームは、容易に注入可能な別の薬物送達系である。したがって、本発明の方法では、リポソーム送達系の形態で活性化合物を眼の強膜中に投与することもできる。リポソームは当業者によく知られている。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの様々なリン脂質から作成することができる。本発明の方法に有用なリポソームは、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多重膜ベシクルを含むがそれらに限定されないすべてのタイプのリポソームを包含する。
【００６９】
（実施例）
αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬の強膜内投与の効果は、Ｓｈａｆｆｅｒ  Ｒ．Ｗ．（上記参照）によって記載されているウサギの角膜マイクロポケットモデルで調べた。αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬の一例として、（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸を実験に用いた。血管新生の誘導のためには塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を含有するハイドロンペレットを用いた。ｂＦＧＦ含有インプラントの調製は、表面に穴を開けられた５ｍｍの芯を有する特別調製したテフロンペグ中でハイドロン［ポリ（ヒドロキシエチル）メタクリレート］を成形することにより行った。成形材料約１２μｌを各ペグに入れて無菌フード内で一夜重合させ、次いで紫外線照射により滅菌した。
【００７０】
実験は１２匹の動物からなり、動物の各眼において、ウサギの角膜の中央支質（ｍｉｄ  ｓｔｒｏｍａ）内で外科的に作製した「ポケット」中に１個のペレットを埋め込んだ。外科手術は、ビームスプリッタおよび個々の角膜を写真に記録するためのカメラを備えたＷｉｌｄＭ６９１型手術用顕微鏡を用い、無菌技法の下で行った。Ａ６９Ｂｅａｖｅｒブレードを用い、角膜厚の半分の深さまで３ｍｍ×５ｍｍの「ポケット」を作製した。スパーテルを用いて支質を末梢から切開し、角膜輪部の周辺に２ｍｍの余裕をとってペレットを埋め込んだ。ｂＦＧＦ含有ハイドロンペレットを埋め込んだら直ぐに、傍輪部強膜内注入により、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶かした（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸２．０ｍｇ／ｍｌからなる薬液１００μｌを１２匹の動物のうち６匹の各眼に投与した。比較のため、ＰＢＳのみを用い、他の６匹の動物でも同一の手順を行った。埋め込み後、眼の写真を撮り、所定の間隔後に血管新生の面積を測定した。埋め込みから５日および７日後に得られた結果を表１および２に示す。
【００７１】
【表１】
2004516254.tif 000012
埋め込み５日後には、ＰＢＳのみを投与された動物群に比べると、薬液を投与された動物群では血管新生が５６．５％（ｐ＜  ．０１）阻害された。
【００７２】
【表２】
2004516254.tif 000013
埋め込み７日後には、ＰＢＳのみを投与された動物群に比べると、薬液を投与された動物群では血管新生が５２．３％（ｐ＜  ．０１）阻害された。
【００７３】
得られた結果は、本発明の有利な効果を明らかに証明している。αｖβ３および／またはαｖβ５阻害薬を単回のみで投与し、薬物製剤が溶液のみであったにもかかわらず、血管新生の強力な阻害が何日にもわたって行われた。
【国際公開パンフレット】
2004516254.tif 000024
2004516254.tif 000025
2004516254.tif 000026
2004516254.tif 000027
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2004516254.tif 000029
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2004516254.tif 000032
2004516254.tif 000033
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2004516254.tif 000072
2004516254.tif 000073
2004516254.tif 000074
2004516254.tif 000075
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004516254.tif 000076
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004516254.tif 000077
【国際調査報告】
2004516254.tif 000078
2004516254.tif 000079
2004516254.tif 000080
2004516254.tif 000081
2004516254.tif 000082
2004516254.tif 000083
2004516254.tif 000084
2004516254.tif 000085