(57)【要約】本出願は、喘息および他のアレルギー疾患の予防に有用である式（Ｉ）：【化１】2004516238.tif 000241で表されるＣＣＲ３調節剤、またはその医薬的に許容される塩について記述する。
2004516238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004516238.tif 000233
［式中、
Ｍは存在しないか、またはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＱはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
Ｊ、ＫおよびＬは独立してＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ６、ＣＲ６Ｒ６およびＣＲ５Ｒ６から選択され；
ただし、１）Ｊ、ＫおよびＬの少なくとも１つはＲ５を含み、
２）Ｍが存在しないとき、ＪはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ１ａ、ＣＨＣＮ，ＣＨＮＯ２，およびＣ（ＣＮ）２から選択され；
Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１ｂＲ１ｂ、ＯＲ１ｂ、ＣＮ、ＮＯ２および（ＣＨ２）ｗフェニルから選択され；
Ｒ１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｅは、
【化２】
2004516238.tif 000234
環Ａは、Ｃ３−６炭素環残基であり、ただし環Ａ中のＣ３−６炭素環残基はフェニルではない；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、およびＣ３−８アルキニルから選択され；
Ｒ３は、０〜５個のＲ３ｇで置換されたＣ１−１０アルキル、０〜５個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルケニル、および０〜５個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルキニルから選択され；
Ｒ３ｇは、各々、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＯＨ，Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｓ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ｄ，ＮＲ３ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ，Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ，ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ，Ｃ（＝ＮＲ３ｆ） ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＨＣ（＝ＮＲ３ｆ） ＮＲ３ｆＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ，Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、０〜５個のＲ１５で置換されたＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５で置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され、ただし、Ｒ３ｇが炭素環残基またはへテロ環システムであるときは、Ｒ３は炭素環残基またはへテロ環システムでない他のＲ３ｇの少なくとも１つである；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３ｄは、各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ３ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ３ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３ｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ｆＲ３ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ３ｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ４は存在しないか、窒素に結合してＮ−オキシドを形成するか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ’、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、および０〜３個のＲ４ｃで置換した（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基から選択されるかであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｂは各々Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−８アルキニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｃは各々Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ａＲ４ａ’、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
またはＲ４は、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１４と共に、０〜３個のＲａで置換された５−、６−または７−員ピペリジニウムスピロ環またはピロリジニウムスピロ環を形成し；
Ｒ５は０〜５個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｒ５”）ｔ−Ｃ３−１０炭素環残基およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１６で置換されている（ＣＲ５’Ｒ５”）ｔ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５’およびＲ５”は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ６は各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、および０〜３個のＲ６ｃで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＲ６ｄから選択され；
Ｒ６ｄは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ただし、Ｊ、ＫまたはＬのいずれかがＣＲ６Ｒ６で、Ｒ６がヘテロ原子を通して結合している炭素に結合する場合は、他方のＲ６はヘテロ原子を通して結合している炭素に結合しない；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ７ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ７ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ７ａおよびＲ７ａ’は結合しているＮと共にＮＲ７ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ７ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ７ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｒ７ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、および０〜３個のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｄは各々、メチル、ＣＦ３，０〜３個のＲ７ｅで置換されているＣ２−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、および０〜３個のＲ７ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ７ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｆ，およびＳＯ２Ｒ７ｆから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ８ａで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ８ａは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ８ｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ，ＣＮ，および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
またはＲ７およびＲ８は結合してＣ３−７シクロアルキル、＝Ｏまたは＝ＮＲ８ｂを形成し、
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｈ，（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ９ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ９ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は結合しているＮと共にＮＲ９ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ９ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＣ（Ｏ）Ｒ９ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ９ｆ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ９ｆ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、および０〜３個のＲ９ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３個のＲ９ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｃで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ９ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｆ，およびＳＯ２Ｒ９ｆから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１０ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＲ１０ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｈ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１０ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１０ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１０ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１０ｆ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１０ｆ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、および０〜３個のＲ１０ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１０ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３個のＲ１０ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｃで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１０ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｈ，およびＳＯ２Ｒ１０ｈから選択され；
Ｒ１０ｈは各々、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
または、Ｒ９およびＲ１０は結合して＝Ｏ、Ｃ３−１０炭素環、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１０ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
ただし、Ｒ９またはＲ１０のいづれかがハロゲン、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子を介して結合する炭素に結合しているときは、他のＲ９またはＲ１０はヘテロ原子を介して結合する炭素に結合しない；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１１ｄ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ，（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１１ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１１ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１１ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１１ｆ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１１ｆ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、および０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｄは各々、メチル、ＣＦ３，０〜３個のＲ１１ｅで置換されたＣ２−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、および０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ１１ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｈ，およびＳＯ２Ｒ１１ｈから選択され；
Ｒ１１ｈは各々、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２は各々、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１２ａで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ１２ａは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合してＣ３−１０炭素環、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１３は各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｗＣＦ３、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）ｐＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されている（ＣＨ２）ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ１３ｄＲ１３ｄから選択され；
Ｒ１３ｄは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は，各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ａＲ１４ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ） ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、 （ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１４ｆ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１４ｆ）ＮＲ１４ｆＲ１４ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；または環Ａにおける隣接する原子上の２個のＲ１４置換基が結合してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムを形成し；
Ｒ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１４ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＲ１４ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
または、Ｒ１４はＲ４と結合して、環Ａに縮合している５−、６−、または７−員のピペリジニウムスピロ環またはピロリジニウムスピロ環を形成し、該スピロ環は０〜３個のＲａで置換されている；
Ｒａは各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｃ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＲｃ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｃ， （ＣＨ２）ｒＣＨ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒｂは各々Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒｃは各々Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１５は各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１５ｆ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１５ｆ）ＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１５ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１５ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１５ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１５ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１５ｇはＨ，Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｈ、およびＳＯ２Ｒ１５ｈから選択され；
Ｒ１５ｈは各々、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１６は各々、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１６ｆ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１６ｆ）ＮＲ１６ｆＲ１６ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３，０〜３個のＲ１６ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＲ１６ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｇは０、１、２，３、および４から選択され；
ｔは１および２から選択され；
ｗは０および１から選択され；
ｒは０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｑは１、２、３、４、および５から選択され；および
ｐは０、１、および２から選択される］
の化合物、その立体異性体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＺがＯ、Ｓ、ＮＣＮ、ＮＣＯＮＨ２、ＣＨＮＯ２およびＣ（ＣＮ）２から選択され；
Ｅが
【化３】
2004516238.tif 000235
から選択され；
Ｒ４が存在しないか、窒素に結合してＮ−オキシドを形成するか、またはＣ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ４ｃで置換した（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択されるかであり；
Ｒ４ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ａＲ４ａ’、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
またはＲ４は、Ｒ７、Ｒ９またはＲ１４と共に、０〜３個のＲａで置換された５−、６−または７−員ピペリジニウムスピロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２が独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６が各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、および０〜３個のＲ６ｃで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＲ６ｄから選択され；
Ｒ６ｄが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ７ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｃが各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、および０〜２個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｄが各々、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８がＨであり、またはＲ７と結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏまたは＝ＮＲ８ｂを形成し；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ１１ｃで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
または、Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１１ｇ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１１ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｃが各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、および０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｄが各々、０〜３個のＲ１１ｅで置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｆ、およびＳＯ２Ｒ１１ｆから選択され；
Ｒ１２がＨ；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１３が各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＯＨ、（ＣＨ２）ＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＮＲ１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＮＲ１３ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されている（ＣＨ２）ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＮＲ１３ｄＲ１３ｄから選択され；
Ｒ１３ｄが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ｑが１、２、および３から選択され；および
ｒが０、１、２、および３から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが
【化４】
2004516238.tif 000236
から選択され；
Ｒ５が０〜５個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−フェニル；および０〜３個のＲ１６で置換されている（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−ｉ）：
【化５】
2004516238.tif 000237
で示され、
Ｒ１６が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１６ｂ、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１６ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；および
Ｒ１６ｆが各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−ｉｉ）：
【化６】
2004516238.tif 000238
で示され、
Ｒ１６が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１６ｂ、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１６ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；および
Ｒ１６ｆが各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２フェニル；
Ｒ９がＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９ａ、０〜５個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜２個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ９ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１０がＨ、Ｃ１−５アルキル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１０ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｆおよびＳＯ２Ｒ１０ｆから選択され；
または、Ｒ９およびＲ１０は結合して、＝Ｏ、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し、ただし、Ｒ９およびＲ１０のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロであるか、あるいはへテロ原子を介して結合する炭素に結合するときは、Ｒ９およびＲ１０の他方はへテロ原子を介して結合する炭素に結合しない；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−８アルキル、０〜５個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル，および０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ１１ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１１ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｆおよびＳＯ２Ｒ１１ｆから選択され；
Ｒ１２がＨ；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１４が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ａＲ１４ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１４ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環システムから選択されるか、または環Ａ上の隣接原子の２つのＲ１４置換基は、共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された５〜６員ヘテロ環システムを形成し；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１４ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１４ｆが各々、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；および
ｒが０、１および２から選択される、請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２フェニル；
Ｒ９がＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９ａ、０〜５個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜２個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ９ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１０がＨ、Ｃ１−８アルキル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１０ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｆおよびＳＯ２Ｒ１０ｆから選択され；
または、Ｒ９およびＲ１０は結合して、＝Ｏ、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１０ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し、ただし、Ｒ９およびＲ１０のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロであるか、あるいはへテロ原子を介して結合する炭素に結合するときは、Ｒ９およびＲ１０の他方はへテロ原子を介して結合する炭素に結合しない；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−８アルキル、０〜５個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル，および０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ１１ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１１ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｆおよびＳＯ２Ｒ１１ｆから選択され；
Ｒ１２がＨ；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはララクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１４が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ａＲ１４ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１４ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環システムから選択されるか、または環Ａ上の隣接原子の２つのＲ１４置換基は、共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された５〜６員ヘテロ環システムを形成し；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１４ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１４ｆが各々、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；および
ｒが０、１および２から選択される、請求項１〜３または５に記載の化合物。
【請求項８】
ＪがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＫがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＬがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
Ｒ３が０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルケニル、および０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルキニルから選ばれ；
Ｒ３ｇが各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＯＨ、Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ａ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、０〜３個のＲ１５で置換されたフェニル、および０〜３個のＲ１５で置換されているヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され、但し、Ｒ３ｇが炭素環残基またはヘテロ環システムのとき、Ｒ３は、炭素環残基またはヘテロ環システムではない他のＲ３ｇの少なくとも１つを有し；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、および０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよび０〜３個のＲ３ｅで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ３ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、から選択され；
Ｒ３ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１５が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ａＲ１５ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１５ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１５ａ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１５ｂ、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜３個のＲ１５で置換されたヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は結合しているＮと共にモルホリン、ピペリジン、または適宜にＲ１５ｇで置換されてよいピペラジン環を形成し；
Ｒ１５ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ１５ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１５ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、から選択され；および
Ｒ１５ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキルから選択される、請求項１〜４または６に記載の化合物。
【請求項９】
ＫがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＬがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
Ｒ３が０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルケニル、および０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルキニルから選ばれ；
Ｒ３ｇが各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＯＨ、Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ａ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、０〜３個のＲ１５で置換されたフェニル、および０〜３個のＲ１５で置換されているヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され、但し、Ｒ３ｇが炭素環残基またはヘテロ環システムのとき、Ｒ３は、炭素環残基またはヘテロ環システムではない他のＲ３ｇの少なくとも１つを有し；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、および０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよび０〜３個のＲ３ｅで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ３ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、から選択され；
Ｒ３ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１５が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ａＲ１５ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１５ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１５ａ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１５ｂ、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜３個のＲ１５で置換されたヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は結合しているＮと共にモルホリン、ピペリジン、または適宜にＲ１５ｇで置換されてよいピペラジン環を形成し；
Ｒ１５ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ１５ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１５ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、から選択され；および
Ｒ１５ｆが各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される、請求項１〜３、５または７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが
【化７】
2004516238.tif 000239
ＺがＯおよびＮ（ＣＮ）から選択され；
Ｒ３がＣ３−８アルキルから選択され、ここで、Ｃ３−８アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、メチルペンチル、ジメチルペンチルおよびトリメチルペンチルから選択され、かつ０〜２個のＲ３ｇで置換され；
Ｒ３ｇが各々、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、ＯＲ３ｂ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’が、各々、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ３ｂが各々、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびフェニルから選択され；および
Ｒ１６がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される請求項１〜４、６または８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅが
【化８】
2004516238.tif 000240
ＺがＯおよびＮ（ＣＮ）から選択され；
Ｒ３がＣ３−８アルキルから選択され、ここで、Ｃ３−８アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、メチルペンチル、ジメチルペンチルおよびトリメチルペンチルから選択され、かつ０〜２個のＲ３ｇで置換され；
Ｒ３ｇが各々、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、ＯＲ３ｂ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’が、各々、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ３ｂが各々、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびフェニルから選択され；および
Ｒ１６がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される請求項１〜３、５、７または９に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物から選択される請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩：
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−（ｉ−プロピル）−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔（１Ｒ，Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−メチル−プロピル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔２，４，４−トリメチル−２−ペンチル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
２−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル〕メチル｝シクロヘキシル）アミノ｝カルボニル｝アミノ）アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン、
２−｛〔（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル〕メチル｝シクロヘキシル）アミノ〕〔（２−メトキシエチル）アミノ〕メチレン｝マロンニトリル、
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン、
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン、
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル〕シクロヘキシル｝−ウレア、および
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン。
【請求項１３】
医薬的に許容できる担体と請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量とからなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項１５】
ＣＣＲ３受容体を、請求項１〜１２に記載の化合物の有効抑制量に接触させることからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症疾患の治療または予防方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、喘息の治療または予防方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量を治療が必要な患者に投与することからなる炎症疾患の治療または予防方法であって、該炎症疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、類天疱瘡、寄生虫感染、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球蜂窩織炎、好酸球肺炎、好酸球筋膜炎、好酸球胃腸炎、薬剤誘発好酸球増加症、ＨＩＶ感染、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、および結腸癌から選択される方法。
【請求項１９】
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および炎症性腸疾患から選択される疾患を治療または予防する請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、広く、ケモカイン受容体活性の調節剤、同剤を含有する医薬組成物、および炎症性疾患（例えば喘息、アレルギー性疾患など）の治療・予防剤としての同剤の使用方法、同様に自己免疫疾患（例えば関節リュウマチ、アテローム性動脈硬化症など）の治療・予防剤としての同剤の使用方法に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
ケモカインは分子量が６〜１５ｋＤａの走化性サイトカインであり、他の細胞タイプの中で、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球および好中球を誘引し、活性化するため、広く様々な細胞で放出される（ラスターにおけるレビューなど［ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８） および Ｒｏｌｌｉｎｓ， Ｂｌｏｏｄ， ９０， ９０９−９２８ （１９９７）］）。ケモカインには２つの大きな分類、ＣＸＣとＣＣがあり、これらはアミノ酸配列の最初の２つのシステインが単一のアミノ酸で分離するか（ＣＸＣ）隣接するか（ＣＣ）によって分類される。ＣＸＣケモカインは、例えばインターロイキン−８ （ＩＬ−８）、ニュートロピン活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性化タンパク質（ＭＧＳＡ）などがあり、ニュートロピンおよびＴリンパ球については本来走化性であるが、一方ＣＣケモカインは、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）およびエオタキシン（−１、−２、および−３）などがあり、他の細胞タイプの中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、および好塩基球について走化性である。またケモカイン リンパタクチン−１（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ−１）、リンパタクチン−２（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ−２）（両者いずれもＣケモカイン）、およびフラクタルカイン（ＣＸＸＸＣケモカイン）も存在し、これらは主要なケモカインサブファミリーのいずれにも分類されない。
【０００３】
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれているＧタンパク質共役の７回膜貫通領域タンパク質に属する特定の細胞表面受容体と結合する（ホルクによりレビューされている［ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｈｏｒｕｋ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １５， １５９−１６５ （１９９４）］）。ケモカイン受容体は、同族のリガンドと結合して、関連する三量体Ｇタンパク質を通して、細胞内信号を伝達する。その結果、他の反応の中で特に、細胞内カルシウム濃度が素早く増加し、細胞形状が変化し、細胞接着分子の発現が増加し、脱顆粒し、細胞遊走を促進する。ヒトケモカイン受容体は少なくとも１０種あり、以下の特徴的なパターンでＣＣケモカインと結合または反応している：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（ベン・バーラッチらの文献［Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７２， ４１５−４２５ （１９９３）， Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）］）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（チャロらの文献［Ｃｈａｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９１， ２７５２−２７５６ （１９９４）， Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）］）；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］（コンバディアらの文献［Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １６４９１−１６４９４ （１９９５）， Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）］）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（パワーらの文献［Ｐｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １９４９５−１９５００ （１９９５）， Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）］）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（サンソンらの文献［Ｓａｎｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３５， ３３６２−３３６７ （１９９６）］）；ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」または「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］（ババらの文献［Ｂａｂａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２， １４８９３−１４８９８ （１９９７）］）；ＣＣＲ−７（または「ＣＫＲ−７」または「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］（ヨシーらの文献［Ｙｏｓｈｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ６２， ６３４−６４４ （１９９７）］）；ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」または「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９、ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１β］（ナポリタノらの文献［Ｎａ���ｏｌｉｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５７， ２７５９−２７６３ （１９９６）， Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２８， ５８２−５８８ （１９９８）］）；およびＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（ボニニらの文献［Ｂｏｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ， ＤＮＡ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １６， １２４９−１２５６ （１９９７）］）。
【０００４】
哺乳類ケモカイン受容体に加えて、哺乳類サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスも、感染した細胞において、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示されている（ウェルらによってレビューされている［ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｂｙ Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ８， ７４１−７４８ （１９９７）］）。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３のようなヒトＣＣケモカインは、これらのウイルス性にコード化された受容体を介して、素早いカルシウム動員を引き起こすことができる。受容体の発現は、通常の免疫システム監視および感染との反応を破壊することで、感染を許容し得る。さらに、ヒトケモカイン受容体、例えばＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８は、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と共に微生物によって起こる哺乳類細胞の感染のための、共受容体として機能し得る。
【０００５】
ケモカイン受容体は、喘息およびアレルギー性疾患、並びに関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患を含む、炎症、感染症および免疫調節障害および疾患の重要なメディエーターとして含意される。例えば、ケモカイン受容体ＣＣＲ−３は、アレルギー炎症の部位に好酸球を引きつけ、その後これらの細胞を活性化するのに中心的な役割を担っている。ＣＣＲ−３に対するケモカインリガンドは、細胞内カルシウム濃度の素早い増加、細胞接着分子の増加した発現、細胞脱顆粒、および好酸球遊走を誘発する。従って、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、かかる障害および疾病に有用である。さらに、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、例えばＨＩＶによる細胞発現するＣＣＲ３感染をブロックすることによって感染症にも有用であり、またはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞反応の処置を防ぐのにも有用である。
【０００６】
本技術は、置換されたピペリジンおよびピロリジンに関して、過去数十年かけて蓄積されてきている。これらの化合物は様々な障害の治療に関与してきている。
【０００７】
ケモカイン受容体の調節剤として有用なスピロ置換のアザシクロ化合物：
【化９】
2004516238.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルで、適宜−ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ６とＲ７はさらにヒドロキシ、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルで置換されたフェニルであってもよい）のような官能基で置換されている］は、ＷＯ ９８／２５６０４に開示されている。かかるスピロ化合物は本発明の範囲ではない。
【０００８】
ＷＯ ９５／１３０６９には、ピペリジン、ピロリジン、および一般式：
【化１０】
2004516238.tif 000004
（式中、Ａは置換アルキルまたはＺ置換されたアルキルであり、Ｚ＝ＮＲ６ａまたはＯである）で表されるヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン化合物について開示している。このタイプの化合物は、ヒトおよび動物において成長ホルモンの放出を促進すると言われている。
【０００９】
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストおよびアンタゴニストとしてのピロロベンゾオキサジン誘導体：
【化１１】
2004516238.tif 000005
（式中、Ａは低級アルキレンで、Ｒ４は適宜ハロゲンで置換されたフェニルであってあってもよい）はＷＯ ９３／０６１０８に開示されている。
【００１０】
ピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルが４−フェニル環の３位に結合して含有している１，４−ジヒドロピリジン：
【化１２】
2004516238.tif 000006
（式中、ＢはＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、または結合であってよく、Ｒ７は置換されたフェニル、ベンジル、フェネチルおよびその類似体であってもよい）を含む神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストは、米国特許第５，６６８，１５１号に開示されている。
【００１１】
これらの引例化合物は、ウレアの官能基性の特性、結合鎖、または本発明の可能な置換のいずれかによって、容易に構造的に分類される。当該先行技術では、ケモカイン受容体への活性を有する、これら新規なピペリジンおよびピロリジンを具体化するような構造的フラグメントの独創的な組合せについて、開示していないし、示唆もしていない。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、新規なＣＣＲ−３のアゴニストまたはアンタゴニスト、その医薬的に許容される塩またはそのプロドラックを提供することを目的とする。
【００１３】
本発明の他の目的は、医薬的に許容される担体と、本発明の化合物の少なくとも一つまたはその医薬的に許容される塩またはそのプロドラックの治療上の有効量とからなる医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の少なくとも一つまたはその医薬的に許容される塩またはそのプロドラックの治療上の有効量を、治療が必要な宿主に投与することからなる炎症性疾患およびアレルギー障害の治療方法を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、治療に使用するために新規なＮ−ウレイドアルキルピペリジンを提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、アレルギー障害の治療用薬物の製造のために、新規なＮ−ウレイドアルキルピペリジンの使用を提供することである。
【００１７】
他の態様では、本発明により、治療に使用するために新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジンが提供される。
【００１８】
他の態様では、本発明により、アレルギー障害の治療用薬物の製造のために、新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジンの使用が提供される。
【００１９】
これらおよび他の目的は、以下の詳述で明らかになるが、式（Ｉ）：
【化１３】
2004516238.tif 000007
（式中、Ｅ、Ｚ、Ｍ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は以下に記載されている）の化合物または立体異性体またはその医薬的に許容される塩が、ケモカイン活性の効果的な調節剤であるという発明者の発見によって成し遂げられている。
【００２０】
（発明の開示）
［１］最初の態様では、本発明により、式（Ｉ）：
【化１４】
2004516238.tif 000008
［式中、
Ｍは存在しないか、またはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＱはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
Ｊ、ＫおよびＬは独立してＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ６、ＣＲ６Ｒ６およびＣＲ５Ｒ６から選択され；
ただし、１）Ｊ、ＫおよびＬの少なくとも１つはＲ５を含み、
２）Ｍが存在しないとき、ＪはＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ１３、およびＣＲ５Ｒ１３から選択され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ１ａ、ＣＨＣＮ，ＣＨＮＯ２，およびＣ（ＣＮ）２から選択され；  Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１ｂＲ１ｂ、ＯＲ１ｂ、ＣＮ、ＮＯ２および（ＣＨ２）ｗフェニルから選択され；
Ｒ１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｅは、
【化１５】
2004516238.tif 000009
【化１６】
2004516238.tif 000010
環Ａは、Ｃ３−６炭素環残基であり、ただし環Ａ中のＣ３−６炭素環残基はフェニルではない；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、およびＣ３−８アルキニルから選択され；
Ｒ３は、０〜５個のＲ３ｇで置換されたＣ１−１０アルキル、０〜５個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルケニル、および０〜５個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルキニルから選択され；
Ｒ３ｇは、各々、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＯＨ，Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｓ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ｄ，ＮＲ３ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ，Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ，ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ，Ｃ（＝ＮＲ３ｆ） ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＨＣ（＝ＮＲ３ｆ） ＮＲ３ｆＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ，Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、０〜５個のＲ１５で置換されたＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５で置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され、ただし、Ｒ３ｇが炭素環残基またはへテロ環システムであるときは、Ｒ３は炭素環残基またはへテロ環システムでない他のＲ３ｇの少なくとも１つである；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３ｄは、各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ３ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ３ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３ｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ｆＲ３ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ３ｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ４は存在しないか、窒素に結合してＮ−オキシドを形成するか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ’、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、および０〜３個のＲ４ｃで置換した（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基から選択されるかであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｂは各々Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−８アルキニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｃは各々Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ａＲ４ａ’、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
またはＲ４は、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１４と共に、０〜３個のＲａで置換された５−、６−または７−員ピペリジニウムスピロ環またはピロリジニウムスピロ環を形成し；
Ｒ５は０〜５個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｒ５”）ｔ−Ｃ３−１０炭素環残基およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１６で置換されている（ＣＲ５’Ｒ５”）ｔ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５’およびＲ５”は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ６は各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、および０〜３個のＲ６ｃで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＲ６ｄから選択され；
Ｒ６ｄは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ただし、Ｊ、ＫまたはＬのいずれかがＣＲ６Ｒ６で、Ｒ６がヘテロ原子を通して結合している炭素に結合する場合は、他方のＲ６はヘテロ原子を通して結合している炭素に結合しない；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ７ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ７ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ７ａおよびＲ７ａ’は結合しているＮと共にＮＲ７ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ７ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ７ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｒ７ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、および０〜３個のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｄは各々、メチル、ＣＦ３，０〜３個のＲ７ｅで置換されているＣ２−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、および０〜３個のＲ７ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ７ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｆ，およびＳＯ２Ｒ７ｆから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ８ａで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ８ａは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ８ｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ，ＣＮ，および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
またはＲ７およびＲ８は結合してＣ３−７シクロアルキル、＝Ｏまたは＝ＮＲ８ｂを形成し、
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｈ，（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ９ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ９ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は結合しているＮと共にＮＲ９ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ９ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＣ（Ｏ）Ｒ９ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ９ｆ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ９ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ９ｆ）ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ９ｆＲ９ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、および０〜３個のＲ９ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３個のＲ９ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ９ｃで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ９ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ９ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｆ，およびＳＯ２Ｒ９ｆから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１０ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＲ１０ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｈ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１０ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１０ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１０ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１０ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１０ｆ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１０ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１０ｆ）ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、および０〜３個のＲ１０ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１０ｄは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３個のＲ１０ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１０ｃで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１０ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１０ｆＲ１０ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１０ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｈ，およびＳＯ２Ｒ１０ｈから選択され；
Ｒ１０ｈは各々、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
または、Ｒ９およびＲ１０は結合して＝Ｏ、Ｃ３−１０炭素環、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１０ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
ただし、Ｒ９またはＲ１０のいづれかがハロゲン、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子を介して結合する炭素に結合しているときは、他のＲ９またはＲ１０はヘテロ原子を介して結合する炭素に結合しない；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１１ｄ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ，（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ１１ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１１ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１１ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ｃは，各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ， （ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ，（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ１１ｆ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１１ｆ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、および０〜３個のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｄは各々、メチル、ＣＦ３，０〜３個のＲ１１ｅで置換されたＣ２−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、および０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ１１ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１ｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｈ，およびＳＯ２Ｒ１１ｈから選択され；
Ｒ１１ｈは各々、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２は各々、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ，（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１２ａで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ１２ａは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ｆＲ９ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合してＣ３−１０炭素環、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１３は各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｗＣＦ３、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｑＳＨ、（ＣＨ２）ｑＳＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）ｐＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１３ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されている（ＣＨ２）ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｃは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ１３ｄＲ１３ｄから選択され；
Ｒ１３ｄは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は，各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ａＲ１４ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ） ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、 （ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１４ｆ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１４ｆ）ＮＲ１４ｆＲ１４ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１４ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１４ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；または環Ａにおける隣接する原子上の２個のＲ１４置換基が結合してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムを形成し；
Ｒ’は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１４ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＲ１４ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
または、Ｒ１４はＲ４と結合して、環Ａに縮合している５−、６−、または７−員のピペリジニウムスピロ環またはピロリジニウムスピロ環を形成し、該スピロ環は０〜３個のＲａで置換されている；
Ｒａは各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｃ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＲｃ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｃ， （ＣＨ２）ｒＣＨ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒｂは各々Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒｃは各々Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１５は各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１５ｆ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１５ｆ）ＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１５ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１５ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１５ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１５ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３個のＲ１５ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１５ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＲ１５ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１５ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１５ｇはＨ，Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｈ、およびＳＯ２Ｒ１５ｈから選択され；
Ｒ１５ｈは各々、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１６は各々、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（＝ＮＲ１６ｆ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ１６ｆ）ＮＲ１６ｆＲ１６ｆ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ１６ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２−８アルキニル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜５個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｂは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｄは各々、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３，０〜３個のＲ１６ｅで置換されたＣ２−６アルキル、０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ１６ｅは各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＲ１６ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｆは各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｇは０、１、２，３、および４から選択され；
ｔは１および２から選択され；
ｗは０および１から選択され；
ｒは０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｑは１、２、３、４、および５から選択され；および
ｐは０、１、および２から選択される］
の化合物、その立体異性体、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、１９９９年１２月１７日付け出願の米国特許出願第０９／４６６，４４２号に開示された化合物は含まない。
【００２１】
［２］他の態様では、本発明は、式（Ｉ）において、ＺがＯ、Ｓ、ＮＣＮ、ＮＣＯＮＨ２、ＣＨＮＯ２およびＣ（ＣＮ）２から選択され；
Ｅが
【化１７】
2004516238.tif 000011
から選択され；
Ｒ４が存在しないか、窒素に結合してＮ−オキシドを形成するか、またはＣ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ４ｃで置換した（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択されるかであり；
Ｒ４ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ａＲ４ａ’、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
またはＲ４は、Ｒ７、Ｒ９またはＲ１４と共に、０〜３個のＲａで置換された５−、６−または７−員ピペリジニウムスピロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２が独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６が各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、および０〜３個のＲ６ｃで置換された（ＣＨ２）ｔフェニルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ６ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、および（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｄＲ６ｄから選択され；
Ｒ６ｄが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ７ｃで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｃが各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、および０〜２個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｄが各々、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ７ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８がＨであり、またはＲ７と結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏまたは＝ＮＲ８ｂを形成し；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ１１ｃで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ１５で置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環システムから選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
または、Ｒ１１ａおよびＲ１１ａ’は結合しているＮと共にＮＲ１１ｇ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ１１ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｃが各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＣ（Ｏ）Ｒ１１ａ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、および０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｄが各々、０〜３個のＲ１１ｅで置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｆ、およびＳＯ２Ｒ１１ｆから選択され；
Ｒ１２がＨ；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１３が各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＯＨ、（ＣＨ２）ＯＲ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＮＲ１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、（ＣＨ２）ｗＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、（ＣＨ２）ＮＲ１３ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されている（ＣＨ２）ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ１３ｃが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＮＲ１３ｄＲ１３ｄから選択され；
Ｒ１３ｄが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ｑが１、２、および３から選択され；および
ｒが０、１、２、および３から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２２】
［３］他の態様では、本発明は、式（Ｉ）において、環Ａが
【化１８】
2004516238.tif 000012
から選択され；
Ｒ５が０〜５個のＲ１６で置換された（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−フェニル；および０〜３個のＲ１６で置換されている（ＣＲ５’Ｈ）ｔ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２３】
［４］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）：
【化１９】
2004516238.tif 000013
で示され、
Ｒ１６が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１６ｂ、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１６ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；および
Ｒ１６ｆが各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される
新規な化合物を提供するものである。
【００２４】
［５］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）：
【化２０】
2004516238.tif 000014
で示され、
Ｒ１６が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ａＲ１６ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１６ｂ、および０〜３個のＲ１６ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１６ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１６ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；および
Ｒ１６ｆが各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される
新規な化合物を提供するものである。
【００２５】
［６］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）において、Ｒ５が０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２フェニルであり；
Ｒ９がＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９ａ、０〜５個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜２個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ９ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１０がＨ、Ｃ１−５アルキル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１０ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｆおよびＳＯ２Ｒ１０ｆから選択され；
または、Ｒ９およびＲ１０は結合して、＝Ｏ、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し、ただし、Ｒ９およびＲ１０のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロであるか、あるいはへテロ原子を介して結合する炭素に結合するときは、Ｒ９およびＲ１０の他方はへテロ原子を介して結合する炭素に結合しない；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−８アルキル、０〜５個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル，および０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ１１ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１１ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｆおよびＳＯ２Ｒ１１ｆから選択され；
Ｒ１２がＨ；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１４が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ａＲ１４ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１４ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環システムから選択されるか、または環Ａ上の隣接原子の２つのＲ１４置換基は、共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された５〜６員ヘテロ環システムを形成し；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環システムから選択され；
Ｒ１４ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１４ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１４ｆが各々、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；および
ｒが０、１および２から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２６】
［７］他の態様では、式（Ｉ−ｉｉ）において、Ｒ５が０〜３個のＲ１６で置換されたＣＨ２フェニルであり；
Ｒ９がＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ９ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａＲ９ａ’、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９ａ、０〜５個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜２個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択され；
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ９ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ９ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ９ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１０がＨ、Ｃ１−８アルキル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１０ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｆおよびＳＯ２Ｒ１０ｆから選択され；
または、Ｒ９およびＲ１０は結合して、＝Ｏ、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１０ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し、ただし、Ｒ９およびＲ１０のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロであるか、あるいはへテロ原子を介して結合する炭素に結合するときは、Ｒ９およびＲ１０の他方はへテロ原子を介して結合する炭素に結合しない；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−８アルキル、０〜５個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル，および０〜２個のＲ１１ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ１１ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１１ｇがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｆおよびＳＯ２Ｒ１１ｆから選択され；
Ｒ１２がＨ；
または、Ｒ１１およびＲ１２は結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはララクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１４が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ａＲ１４ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１４ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１４ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１４ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環システムから選択されるか、または環Ａ上の隣接原子の２つのＲ１４置換基は、共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ１５ｅで置換された５〜６員ヘテロ環システムを形成し；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１４ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１４ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１４ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨおよび（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１４ｆが各々、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；および
ｒが０、１および２から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２７】
［８］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）において、ＪがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＫがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＬがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
Ｒ３が０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルケニル、および０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルキニルから選ばれ；
Ｒ３ｇが各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＯＨ、Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ａ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、０〜３個のＲ１５で置換されたフェニル、および０〜３個のＲ１５で置換されているヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され、但し、Ｒ３ｇが炭素環残基またはヘテロ環システムのとき、Ｒ３は、炭素環残基またはヘテロ環システムではない他のＲ３ｇの少なくとも１つを有し；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、および０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよび０〜３個のＲ３ｅで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ３ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、から選択され；
Ｒ３ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１５が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ａＲ１５ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１５ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１５ａ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１５ｂ、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜３個のＲ１５で置換されたヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は結合しているＮと共にモルホリン、ピペリジン、または適宜にＲ１５ｇで置換されてよいピペラジン環を形成し；
Ｒ１５ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ１５ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１５ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、から選択され；および
Ｒ１５ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキルから選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２８】
［９］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）において、ＫがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
ＬがＣＨ２およびＣＨＲ５から選択され；
Ｒ３が０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルケニル、および０〜３個のＲ３ｇで置換されたＣ３−１０アルキニルから選ばれ；
Ｒ３ｇが各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＯＨ、Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｄ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ａ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａＲ３ａ’、ＮＲ３ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨＲ’）ｒＲ３ｂ、０〜３個のＲ１５で置換されたフェニル、および０〜３個のＲ１５で置換されているヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され、但し、Ｒ３ｇが炭素環残基またはヘテロ環システムのとき、Ｒ３は、炭素環残基またはヘテロ環システムではない他のＲ３ｇの少なくとも１つを有し；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ｂが各々、Ｃ１−６アルキル、および０〜３個のＲ３ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよび０〜３個のＲ３ｅで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ３ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、から選択され；
Ｒ３ｆが各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１５が各々、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ａＲ１５ａ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ１５ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｑＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１５ａ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１５ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ａ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５ｆＳ（Ｏ）２Ｒ１５ｂ、０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒフェニル、および０〜３個のＲ１５で置換されたヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’が各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１５ｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ａ’は結合しているＮと共にモルホリン、ピペリジン、または適宜にＲ１５ｇで置換されてよいピペラジン環を形成し；
Ｒ１５ｂが各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ１５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ１５ｄが各々、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１５ｅが各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＯＨ、および（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、から選択され；および
Ｒ１５ｆが各々、Ｈ、およびＣ１−５アルキルから選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２９】
［１０］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）において、Ｅが
【化２１】
2004516238.tif 000015
ＺがＯおよびＮ（ＣＮ）から選択され；
Ｒ３がＣ３−８アルキルから選択され、ここで、Ｃ３−８アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、メチルペンチル、ジメチルペンチルおよびトリメチルペンチルから選択され、かつ０〜２個のＲ３ｇで置換され；
Ｒ３ｇが各々、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、ＯＲ３ｂ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’が、各々、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ３ｂが各々、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびフェニルから選択され；および
Ｒ１６がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される
新規な化合物を提供するものである。
【００３０】
［１１］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）において、Ｅが
【化２２】
2004516238.tif 000016
ＺがＯおよびＮ（ＣＮ）から選択され；
Ｒ３がＣ３−８アルキルから選択され、ここで、Ｃ３−８アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、メチルペンチル、ジメチルペンチルおよびトリメチルペンチルから選択され、かつ０〜２個のＲ３ｇで置換され；
Ｒ３ｇが各々、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、ＯＲ３ｂ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＣＮ、ＮＲ３ａＲ３ａ’、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ａ’が、各々、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ３ｂが各々、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびフェニルから選択され；および
Ｒ１６がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される
新規な化合物を提供するものである。
【００３１】
［１２］他の態様では、式（Ｉ）の化合物が以下のものから選択される式（Ｉ）の新規な化合物を提供するものである：
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−（ｉ−プロピル）−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔（１Ｒ，Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−メチル−プロピル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔２，４，４−トリメチル−２−ペンチル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
２−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル〕メチル｝シクロヘキシル）アミノ｝カルボニル｝アミノ）アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン、
２−｛〔（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル〕メチル｝シクロヘキシル）アミノ〕〔（２−メトキシエチル）アミノ〕メチレン｝マロンニトリル、
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン、
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン、
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル〕シクロヘキシル｝−ウレア、および
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン。
【００３２】
他の態様では、本発明は、医薬的に許容できる担体と本発明の化合物の治療上有効量とからなる医薬組成物を提供するものである。
【００３３】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供するものである。
【００３４】
第５の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００３５】
第５の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、喘息の治療または予防方法を提供するものである。
【００３６】
他の態様では、本発明は、医薬的に許容できる担体と本発明の化合物の治療上有効量とからなる医薬組成物を提供するものである。
【００３７】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法。
【００３８】
好ましい態様では、本発明は、ＣＣＲ３受容体を、本発明の化合物の有効抑制量に接触させることからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供するものである。
【００３９】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症疾患の治療方法を提供するものである。
【００４０】
他の態様では、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、類天疱瘡、寄生虫感染、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球蜂窩織炎、好酸球肺炎、好酸球筋膜炎、好酸球胃腸炎、薬剤誘発好酸球増加症、ＨＩＶ感染、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、および結腸癌から選択される疾患を治療または予防する方法を提供するものである。
【００４１】
好ましい態様では、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および炎症性腸疾患から選択される疾患を治療または予防する方法を提供するものである。
【００４２】
さらに好ましい態様では、本発明は、該疾患が喘息である、疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００４３】
さらに好ましい態様では、本発明は、該疾患がアレルギー性鼻炎である、疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００４４】
さらに好ましい態様では、本発明は、該疾患がアトピー性皮膚炎である、疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００４５】
さらに好ましい態様では、本発明は、該疾患が炎症性腸疾患である、疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００４６】
他の態様では、ＫがＣＨＲ５またはＣＲ６Ｒ５である。
【００４７】
他の態様では、ＬがＣＨＲ５またはＣＲ６Ｒ５である。
【００４８】
（定義）
本明細書で記述される化合物は、不斉中心を有していてもよい。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離されてもよい。光学活性体をいかに調製するかの技術、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による技術はよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、および類似体の多くの幾何異性体もまた、本明細書で記述される化合物に存在してもよく、かかるすべての安定な異性体は本発明に予定されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記述されており、異性体の混合物として、または分割された異性体として単離されていてもよい。すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体は、特定の立体化学または異性体が明確に示されていなくても、意図されている。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「置換されている」とは、指定された原子上のいずれか一つまたはそれ以上の水素が、示された基からの選択官能基で置換され、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物となるように調製されることを意味する。置換基がケト体で（すなわち、＝Ｏ）ある場合は、原子上の２つの水素が置換されることである。
【００５０】
あらゆる記号（例えば、Ｒａ）が化合物のあらゆる構成や式で複数回発生するとき、各場合での定義は他のすべての場合の定義と独立している。従って、例えば、基が０〜２個のＲａで置換されることが示されるとき、当該基は適宜２以下のＲａ基で置換されていてもよく、各場合のＲａはＲａの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００５１】
置換基への結合が環上の２つの原子を結ぶ結合にクロスして示されている場合は、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が示された式の化合物の残基との結合で介される原子を指定せずに、置換基が記述されている場合、かかる置換基は、かかる置換基のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００５２】
本明細書で用いられる「Ｃ１−８アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、これらに含まれる例は、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。Ｃ１−８アルキルはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８アルキル基を含むことを意味する。「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和三重炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエチニル、プロピニルなどが挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、環に特定の数の炭素原子を有する飽和環基を含み、単環、二環、またはポリ環システムを含むことを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＣ７シクロアルキルの場合はシクロヘプチルが挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むことを意味する。
【００５３】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、、ブロモ、およびヨードをいう。そして「ハロアルキル」とは、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、例えばＣＦ３で、特定の数の炭素原子を有し、１またはそれ以上のハロゲン（例えば、−ＣｖＦｗ、式中ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１））で置換されていることを意味する。
【００５４】
式Ｉの化合物はまた、ハロゲン化アルキルによるピペリジンまたはピロリジンのアルキル化のような、標準的な技術で四級化され、式Ｉの四級ピペリジニウム塩生成物を得ることもできる。かかる四級ピペリジニウム塩には、対イオンが含まれる。ここで用いる「対イオン」は、塩化物、臭化物、ヒドロキシド、酢酸塩、硫酸塩などの小さな負に帯電したものを表すのに用いられる。
【００５５】
ここで用いる「ピペリジニウムスピロ環またはピロリジニウムスピロ環」とは、安定なスピロ環リングシステムを意味しており、その中で２つの環は、環の結合部で四級窒素を形成している。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「５〜６員環上ケタール」とは、２，２−二置換−１，３−ジオキソランまたは２，２−二置換−１，３−ジオキサンおよびそれらの誘導体を意味するものである。
【００５７】
本明細書で用いられる「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれの安定な３、４、５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環または三環を意味し、それらはいずれも飽和、部分的な不飽和、または芳香族であってよい。かかる炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環システム」とは、安定な５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、または１０員の二環性へテロ環リングを意味し、それらは飽和、部分的な不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳから構成される基から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子から成っており、上述のヘテロ環リングのいずれかがベンゼン環と縮合した二環基のいずれも含むことを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。ヘテロ環リングはいずれかのヘテロ原子または炭素原子にその付属基が結合し、結果として安定な構造を取ってもよい。本明細書で記述されるヘテロ環リングは、生じる化合物が安定であるなら、炭素上または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環上の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環上のＳおよびＯの全数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが望ましい。本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環システム」とは、安定な５〜７員の単環または二環、または７〜１０員の二環式へテロ環芳香族リングを意味し、それらは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから構成される基から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子から成っていることを意味する。
【００５９】
ヘテロ環の例としては、これらに限られないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル， ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、 イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが含まれる。好適なヘテロ環としては、これらに限られないが、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソイドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル��ピラジニル、およびピリミジニルが含まれる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００６０】
語句「医薬的に許容される」とは、健全な医学的評価の範囲の下、ヒトおよび動物の組織に用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および／または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【００６１】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、開示されている化合物で、その親化合物がその酸性または塩基性塩を生成することで修飾されている化合物の誘導体をいうものである。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限られないが、無機物、またはアミンのような塩基性残基の有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩、およびその類似体が含まれる。医薬的に許容される塩は、既存の無毒性塩、または例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる既存の無毒性塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩が含まれ、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二硫酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【００６２】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から既存の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または２つの溶媒の混液中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が調製される）、これらの化合物のフリーな酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論の量で反応することで調製される。適当な塩のリストは、レミントンの書籍など［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ． １４１８］に記載されており、これらの開示は、本明細書の引例を構成する。
【００６３】
プロドラッグは薬学分野（例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、工業化など）の多くの望ましい特質を高めることで知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態で輸送してもよい。従って、本発明は現に請求される化合物のプロドラッグ、同プロドラッグの輸送方法および同プロドラッグを含む組成をカバーすることを意味する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類被検に投与されるとき、本発明の活性な元の薬剤をインビボで放出するような共有結合している担体を含む意味である。本発明のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボのいずれかで、開裂して親化合物になる修飾であるように、化合物にある官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、化合物に含まれるヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がいずれかの基と結合し、本発明のプロドラッグが哺乳類被検に投与されるとき、開裂してフリーのヒドロキシ、フリーのアミノ、またはフリーのスルフヒドリル基にそれぞれ形成する本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。
【００６４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度への単離精製および効き目のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。
【００６５】
（合成）
式Ｉの化合物は、以下に記述する反応および技術を用いて調製することができる。反応は、用いられる試薬および物質に適し、効果のある変換に適した溶媒中で行われる。有機合成の当業者に理解されているように、分子に存在する官能基は、提示される変換と一致すべきである。このことは、本発明の目的の化合物を得るために、合成過程の順番を変更し、または一つの特定の工程反応式を別のものに優先して選択する判断が時として要求される。本分野におけるあらゆる合成過程の計画でもう一つの重大な配慮が、本発明に記述されている化合物に存在する反応性のある官能基の保護に使われる保護基の賢明な選択であることも認識されていることである。熟練の実務者に対して多くの選択肢が書かれている権威のある記述書は、グリーンとウッツの著書［Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）］である。
【００６６】
一般的に、本明細書の範囲に記載されている化合物は、反応式１に記述のルートで合成することができる。適当に置換されたピロリジン（ｎ＝０）またはピペリジン（ｎ＝１）１は、塩基または酸除去剤を用いまたは用いずに、Ｎが保護されたアルキルハライド（ハライド＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシレート、トシレートまたはトリフレート、２（式中、Ｅは、本明細書の範囲内において、当業者に理解されている適当な保護基を伴った最終まで合成された形状、または当業者によく知られた方法によって後に最終形状に合成され得る前駆体で記述されている結合鎖を表す）によってアルキル化され、アミンが保護されたピペリジニルアルキルまたはピロリジニルアルキル３を生成する。もしハライドがＩでない場合、溶媒が適当な条件、特にアルコール、２−ブタノン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような条件においては、ＫＩも置換を促進するために加わえることができる。置換反応は室温から溶媒の灌流温度において起こり得る。保護基は続いて除去し、アミン４が得られる。保護基には、当業者に知られている反応で、ヒドラジンによって除去できるフタルイミド；当業者にいずれもが知られている手法で、適当な溶媒に溶解したＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかで除去できるビス−Ｂｏｃ；当業者に知られた条件で還元してアミンを生成することができるアミンに代わるニトロ基；２，４−ジメチルピロール（ブロイケルマンらの文献［Ｓ． Ｐ． Ｂｒｅｕｋｅｌｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８４， ２８０１］）；Ｎ−１，１，４，４−テトラメチル−ジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）（ジュリックらの文献［Ｓ． Ｄｊｕｒｉｃ， Ｊ． Ｖｅｎｉｔ， ａｎｄ Ｐ． Ｍａｇｎｕｓ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ １９８１， ２２， １７８７］）およびその他の保護基が含まれる。イソシアネートまたはイソチオシアネート５（Ｚ＝Ｏ、Ｓ）との反応は、尿素またはチオ尿素６を生成する。ｏ−、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートまたはフェニルクロロホルメート（またはそれらのチオカルボニル等価体）のようなクロロホルメートまたはクロロチオホルメート７（Ｚ＝Ｏ、Ｓ）との反応、続くアミン９による置換反応で、対応する尿素またはチオ尿素６を生成する。同様に、カルバメート８（Ｘ＝Ｈ、または２−または４−ＮＯ２）と二置換アミン１０との反応で、三置換尿素またはチオ尿素１２を生成する。アミン４とＮ，Ｎ−二置換カルバモイルクロリド１１（またはそのチオカルボニル等価体）との反応で、対応するＮ，Ｎ−二置換尿素またはチオ尿素１２を生成する。アミン４はまた還元的アミノ化をして、当業者に知られた条件および以下のアブデル−マジッドらの文献の条件［Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ， Ａ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１，（３９） ５５９５−５５９８］によって１３を生成することもできる。この二級アミンは、続いてイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応して三置換尿素１４を生成するか、またはカルバモイルクロリドと反応して四置換尿素１５を生成することができる。
反応式１
【化２３】
2004516238.tif 000017
【００６７】
アミン４は、イソシアネート、イソチオシアネート、カルバモイルクロリドまたはそのチオカルボニル等価体にも変換できる（イソシアネート：ノワコウスキらの文献［Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ， Ｊ． Ｊ Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ／Ｃｈｅｍ−Ｚｔｇ １９９６， ３３８ （７）， ６６７−６７１； Ｋｎｏｅｌｋｅｒ， Ｈ．−Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９９５， １０７ （２２）， ２７４６−２７４９； Ｎｏｗｉｃｋ， Ｊ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１（１１）， ３９２９−３９３４； Ｓｔａａｂ， Ｈ． Ａ．； Ｂｅｎｚ， Ｗ．； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９６１， ７３］、イソチオシアネート：ストレコウスキらの文献［Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋｉ Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３３ （６）， １６８５−１６８８； Ｋｕｔｓｃｈｙ， Ｐｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ． １９９７， （３）， ２８９−２９０］、カルバモイルクロリド：ヒンツェらの文献［Ｈｉｎｔｚｅ， Ｆ．； Ｈｏｐｐｅ， Ｄ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９２） １２， １２１６−１２１８］、チオカルバモイルクロリド：リードらの文献［Ｒｉｅｄ， Ｗ．； Ｈｉｌｌｅｎｂｒａｎｄ， Ｈ．； Ｏｅｒｔｅｌ， Ｇ．； Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ Ｃｈｅｍ １９５４， ５９０］）（これらの反応は、反応式１に示していない）。そして、これらのイソシアネート、イソチオシアネート、カルバモイルクロリドまたはチオカルバモイルクロリドは、Ｒ２Ｒ３ＮＨと反応して、二または三置換尿素またはチオ尿素１２が得られる。別の尿素体形成反応には、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ロミネらの文献［Ｒｏｍｉｎｅ， Ｊ． Ｌ．； Ｍａｒｔｉｎ， Ｓ． Ｗ．； Ｍｅａｎｗｅｌｌ， Ｎ． Ａ．； Ｅｐｐｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｒ．； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４ （８）， ８４６−８５０］）と４との反応、続く中間体のイミダゾリド体と９との反応、または逆の手順（９＋ＣＤＩ、それに続く４）が含まれる。イミダゾリド中間体の活性化は尿素体の形成も促進する（バイレイらの文献［Ｂａｉｌｅｙ， Ｒ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９８， ３９， ６２６７−６２７０］）。１３および１０もＣＤＩと共に用いることができる。尿素体形成反応は、非水酸基性不活性溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦなど中、室温から該溶媒の灌流温度で行い、必要な場合は炭酸塩、重炭酸塩、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ヒュニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、ＤＭＡＰなどの酸除去剤または塩基を使用することができる。
【００６８】
置換されたピロリジンおよびピペリジン１は、市販品から得るかまたは反応式２の例に示されたように調製することができる。購入可能なＮ−ベンジルピペリド−３−オン１６は、当業者に知られた反応を用いて、脱ベンジル化およびＢＯＣ基での保護を行うことができる。続くウィッティヒ反応、続く還元および脱保護で当業者に知られた反応を用いて、ピペリジン２０を生成する。置換されたピロリジンは同様の反応手順で製造することができる。他の異性体およびピペリジン環の類似体も同様の反応手順で製造することができる。キラルなピロリジン体／ピペリジン体は、キラルな触媒（パーシャルらの文献［Ｐａｒｓｈａｌｌ， Ｇ． Ｗ． Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： １９８０， ｐｐ． ４３−４５； Ｃｏｌｌｍａｎ， Ｊ． Ｐ．， Ｈｅｇｅｄｕｓ， Ｌ． Ｓ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｍｉｌｌ Ｖａｌｌｅｙ， ＣＡ， １９８０， ｐｐ． ３４１−３４８］参照）を用いて、１８の不斉水素化反応で合成することができる。
反応式２
【化２４】
2004516238.tif 000018
【００６９】
シアノグアニジン体（Ｚ＝Ｎ−ＣＮ）は、アトワールらの文献［Ｋ． Ｓ． Ａｔｗａｌ， ｅｔ ａｌ．］およびその中に含まれる引例［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９８） ４１， ２１７−２７５］の方法で合成することができる。ニトロエチレン類似体（Ｚ＝Ｃ−ＮＯ２）は、モイマスらの文献［Ｆ． Ｍｏｉｍａｓ， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５， ５０９−５１０］およびその中の引例の方法で合成できる。マロノニトリル類似体（Ｚ＝Ｃ（ＣＮ）２）は、サッショらの文献［Ｓ． Ｓａｓｈｏ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ５７２−５７９］の方法で合成できる。
【００７０】
グアニジン（Ｚ＝ＮＲ１ａ）は反応式３に概説した方法によって合成することができる。化合物２１（式中、Ｚ＝Ｓ）はメチル化して、メチルイソチオ尿素２２が得られる。アミンを用いたＳＭｅ基の置換反応で、置換されたグアニジン２３が得られる（キングらの文献［Ｈ． Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｉ． Ｍ． Ｔｏｎｋｉｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４６， １０６３］および該文献の引例参照）。別法として、トリエタノールアミンおよびＨ２Ｓの除去を促進する「ラック硫黄（ｌａｃ ｓｕｌｆｕｒ）」の存在下、アミンを用いたチオ尿素２１の反応で、置換されたグアニジン２３が得られる（ラマダスらの文献［Ｋ． Ｒａｍａｄａｓ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９６， ３７， ５１６１］および該文献の引例）。最後に、カーボンイミドイルジクロリド２４、または２５を用い、続く一連のアミンによる置換反応で、対応する置換されたグアニジン２３が得られる（ナガラジャンらの文献［Ｓ． Ｎａｇａｒａｊａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９９２， ２２， １１９１−８］および該文献の引例）。同様の方法で、カーボンイミドイルジクロリド体、Ｒ２−Ｎ＝Ｃ（Ｃｌ）２（反応式３には示していない）およびＲ３−Ｎ＝Ｃ（Ｃｌ）２（示していない）もまたアミンと連続して反応して、二および三置換グアニジン２３が得られる。
反応式３
【化２５】
2004516238.tif 000019
【００７１】
結合鎖Ｅに置換基を導入する方法は、反応式４に示すように、ケスネイらの方法［Ａ． Ｃｈｅｓｎｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９９０， ２０ （２０）， ３１６７−３１８０］がある。ピロリジンまたはピペリジン１のミカエル反応受容体２６とのミカエル反応により、同一ポットで次反応することができる中間体２７が得られる。例えば、還元反応によりアルコール２８が得られ、これは当業者に知られた標準的な方法により、アミン２９に合成することができる。この方法の中には、メシル化またはトシル化、続くＮａＮ３による置換、続く還元により、アミン２９が得られる方法が含まれる。反応式４に示すように別法として、ジフェニルホスホリルアジドとの反応、続く該アジド体の還元でアミン２９が得られる反応が含まれる。
反応式４
【化２６】
2004516238.tif 000020
【００７２】
該メシル体またはトシル体はまた、ＮＨ３、ＢＯＣ２Ｎ−、フタルイミドカリウムなどの他の求核体によっても置換され、必要なら続いて脱保護して、アミン２９を得ることができる。最終的に２９は、反応式１で記述した方法で、尿素またはチオ尿素３０に、または上述の方法で、本発明の化合物に変換できる。同様に、アルデヒド２７は、リチウム試薬またはグリニャール試薬３１と反応して、アルコール付加体３２が得られる。この付加体はまた、２８を３０に変換するのに述べたのと同じ方法で、尿素またはチオ尿素３４に変換できる。
【００７３】
反応式５に示すように、中間体３６はウィッティヒ反応（ケスネイらの文献［Ａ． Ｃｈｅｓｎｅｙ， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９９０， ２０ （２０）， ３１６７−３１８０］）により増炭して、３７を得ることができる。この付加体は、触媒的に還元または当業者に知られた他の方法で、３８を得ることができる。アルキル化反応で、３９が得られ、続くけん化およびクルチウス転位（カプソンらの文献［Ｔ． Ｌ． Ｃａｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃ． Ｄ． Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， （１９８４） ２５， ３５１５−３５１８］）、続くベンジル保護基の還元で、アミン４０が得られ、反応式１で先に記述および本明細書の他の箇所に記載したようにさらに合成され、本発明の化合物を生成することができる。ジアルキルリチウムクプレート、有機銅、または銅触媒グリニャールのα，β−不飽和エステル３７への付加反応（ポスナーらのレビューなど［Ｇ． Ｈ． Ｐｏｓｎｅｒ， ”Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｕｓｉｎｇ Ｏｒｇａｎｏｃｏｐｐｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔｓ”， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８０； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９， １ （１９７２）］参照）で、４１が得られ、前に記述したような続く変換でアミン４３が得られ、さらに先に記述したように本発明の化合物に合成することができる。３７へのクプレート付加で得られる中間体エノレートイオンも、求電子体でトラップして４２を得ることができる（テーラーらのレビュー［Ｒ． Ｊ． Ｋ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５， ３６４］参照）。同様に、別の２炭素増炭の類似化合物がケスネイら（Ａ． Ｃｈｅｓｎｅｙ ｅｔ ａｌ． 同書）によって中間体３６において報告され、これには３６をエノレートアニオンで反応して、アルドール縮合生成物４２（式中、Ｒ１２＝ＯＨ）を得る反応が含まれている。ＯＨ基は当業者に知られた合成的変換および本明細書で後に詳述する合成的変換を行うことができる。キラル補助基もまた、当業者に知られている方法の該アルドール縮合において、立体選択性およびエナンチオ選択性を導入するのに用いることができる。
反応式５
【化２７】
2004516238.tif 000021
かかる方法の実施例はエバンスらの文献［Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８１， １０３， ２１２７； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８２， １０４， １７３７； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ２４７６； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ６７５７； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ６３９５； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８５， １０７， ４３４６； Ａ． Ｇ． Ｍｙｅｒｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９７， １１９， ６４９６．］に触れられている。また、エステルにキラル補助基を最初に結合させることで、エステル３８または４１へのＲ１２Ｘ（式中Ｘは反応式１で記載のように脱離基である）によるエナンチオ選択的なアルキル化を行うこともできる（エバンスの上記引例［Ｅｖａｎｓ， Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍａｕｒｉｃｉｏ ｄｅ Ｌ． Ｖａｎｄｅｒｌｅｉ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｍ． １９９８， ２８， ３０４７．］を参照）。
【００７４】
α，β−不飽和エステル３７（反応式６）のコレイのジメチルオキソスルホニウムメチリドとの反応（コレイらの文献［Ｅ． Ｊ． Ｃｏｒｅｙ ａｎｄ Ｍ． Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６５， ８７， １３４５］）で、シクロプロパンが形成され、この化合物は続いてクルチウス転位して、続いて本発明の化合物（式中、Ｒ９Ｒ１０を含む炭素は、Ｒ１１Ｒ１２を含む炭素とシクロプロパン環で結合する）へ合成される。さらに、化合物４８は前記と同様の反応を行い、シクロプロピルアミン５０を得ることもでき、この５０はさらに上述のように本発明の化合物に合成することができる。化合物４８は、反応式１における１への２のアルキル化反応で記述したような条件に従い、不活性な溶媒中、臭化物４７によるピロリジン／ピペリジン１のアルキル化反応で合成してもよい。
【００７５】
本明細書の範囲の化合物を合成する別法は、反応式７に示している。アミン１のアクリロニトリル５１によるミカエル反応（ローフォスらの文献［Ｉ． Ｒｏｕｆｏｓ ｉｎ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， １５１４−１５２０］に記述のように）、続くラネーニッケル水素化で、アミン５３が得られ、この化合物は上述のように本発明の化合物に合成することができる。
反応式６
【化２８】
2004516238.tif 000022
【００７６】
反応式４、５、および６においては、ミカエル反応受容体として用いられるものの電子吸引性基のα炭素上にジェミナル置換反応がないことに気付く。換言すれば、反応式４においてＲ９のジェミナルにＲ１０はなく、反応式５においてＲ９の一方のジェミナルにＲ１０はなく、反応式７においてＲ９のジェミナルにＲ１０がない。ジェミナル置換反応は、ミカエル反応受容体２６、３５、および５１のエポキシド体とピロリジンまたはピペリジン１を反応することで導入でき、対応するアルコール体が得られる（ミカエル反応受容体のエポキシドと反応するアミン体について、チャービロンらの文献［Ｃｈａｒｖｉｌｌｏｎ， Ｆ． Ｂ．； Ａｍｏｕｒｏｕｘ， Ｒ．； Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９６， ３７， ５１０３−５１０６； Ｃｈｏｎｇ， Ｊ． Ｍ．； Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｋ． Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８５， ５０， １５６０］参照）。これらのアルコール体は、続いて当業者によって、例えば該アルコールのトシル化およびクプレート置換（ハネシアンらの文献［Ｈａｎｅｓｓｉａｎ， Ｓ．； Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ， Ｂ．； ＤｅＨｏｆｆ， Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ５８３１］）、および本明細書の後で詳述する他の置換反応で、さらにＲ１０に合成することができる。
反応式７
【化２９】
2004516238.tif 000023
【００７７】
本発明の化合物を合成するためのエポキシドのさらなる使用を反応式８に示している。ピロールまたはピペリジン１のエポキシド５４との反応で、保護されたアミノアルコール５５が得られる。この反応は、Ｒ７およびＲ８がＨのとき、ただしこれに限られないが、例外的によく起こる。反応は不活性な溶媒中、室温から該溶媒の灌流温度で行われる。５４の窒素原子の保護基は、ＢＯＣおよびＣＢＺが含まれる。ただしこれらに限られない。該水酸基は、適宜当業者に知られた様々な保護基で保護できる。
反応式８
【化３０】
2004516238.tif 000024
当業者に知られた方法による該窒素の脱保護反応で５６が得られ、この化合物は上述の方法で本発明の化合物へ合成することができる。Ｒ９＝Ｈの場合、例えばＰＣＣによる（コレイらの文献［Ｃｏｒｅｙ Ｅ． Ｊ． ａｎｄ Ｓｕｇｇｓ， Ｊ． Ｗ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９７５， ３１， ２６４７−２６５０］）、またはデス・マーチン過ヨウ素体（デスらの文献［Ｄｅｓｓ， Ｄ． Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ， Ｊ． Ｃ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ４８， ４１５５−４１５６］）による酸化で、ケトン５７が得られ、この化合物は、アルキルまたはアリールリチウム、グリニャール、または亜鉛試薬のような有機金属試薬と、ＣｅＣｌ３の有無にかかわらず（イマモトらの文献［Ｔ． Ｉｍａｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８５， ２６， ４７６３−４７６６； Ｔ． Ｉｍａｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８４， ２５， ４２３３−４２３６］）、エーテル、ジオキサン、またはＴＨＦのような非プロトン性の溶媒中、求核１，２付加反応を行い、アルコール５８を得ることができる。該水酸基は、当業者に知られた様々な保護基で適宜保護され得る。該窒素の脱保護で５６が得られ、この化合物は上述のように、最終的に本発明の化合物へ合成することができる。構造式５４で開示されているエポキシドは、デラリアらの方法［Ｄｅｌｌａｒｉａ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８７， ３０ （１１）， ２１３７， ａｎｄ Ｌｕｌｙ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８７， ５２ （８）， １４８７．］で、出発物質のアミノ酸からエナンチオ選択的に合成してもよい。
【００７８】
反応式８のケトン５７のカルボニル基は、当業者に知られた反応であるが、ウィッティヒ反応、続く二重結合の還元反応をして、アルキル、アリールアルキル、ヘテロ環−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルなどの置換体が、その位置で得られる。ウィッティヒ試薬は、官能基を含めていてもよく、二重結合を還元して以下の官能基性が得られる：エステル（ブッドラスらの文献［Ｂｕｄｄｒｕｓ， Ｊ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．， １９６８， ８０］）、ニトリル（カティビエラらの文献［Ｃａｔｉｖｉｅｌａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６， ５２ （１６）， ５８８１−５８８８］）、ケトン（ストークらの文献［Ｓｔｏｒｋ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １９９６， １１８ （４３）， １０６６０−１０６６１］）、アルデヒドおよびメトキシメチル（バートラムらの文献［Ｂｅｒｔｒａｍ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９６， ３７ （４４）， ７９５５−７９５８］）、γ−ブチロラクトン（ビダリらの文献［Ｖｉｄａｒｉ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９６， ７ （１０）， ３００９−３０２０］）、カルボン酸（スボボダらの文献［Ｓｖｏｂｏｄａ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ Ｃｚｅｃｈ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ １９９６， ６１ （１０）， １５０９−１５１９］）、エーテル（ハマダらの文献［Ｈａｍａｄａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８４， ２５ （４７）， ５４１３］）、アルコール（水素化反応および脱保護反応後、ショナウアーらの文献［Ｓｃｈｏｎａｕｅｒ， Ｋ．； Ｚｂｉｒａｌ， Ｅ． ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８３， ２４ （６）， ５７３］）、アミン（マックセラーらの文献［Ｍａｒｘｅｒ， Ａ．； Ｌｅｕｔｅｒｔ， Ｔ． Ｈｅｌｖ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ， １９７８， ６１］）など：これらすべては、さらに当業者に知られた変換反応により、同じ位置で様々な官能基性を形成することができる。
【００７９】
反応式９に、Ｒ９基を合成するのに用いることができる置換化学およびそれに続く合成をまとめている。反応式９において、アルコール５５または５８は、当業者に知られた方法により、トシル化、メシル化、トリフレート化、またはハロゲンに変換され、化合物５９を生成できることがわかる。（ただし、本節の以下の反応のすべては、以降５５または５８の炭素類似体とする化合物（式中、ＯＨは（ＣＨ２）ｒＯＨである得る）においても実施でき、これら炭素類似体は、同様にメチレン基上に置換基を有していてもよい。）例えば、水酸基はＣＢｒ４およびＰｈ３Ｐで臭化物に変換できる（タカノらの文献［Ｔａｋａｎｏ， Ｓ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９１， ３２， １５８７］）。アルコールを臭化物、塩化物、またはヨウ化物へ変換する他の方法については、ラロックらの文献［Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ． ３５４−３６０］を参照できる。化合物５９はまた、反応式９に示すように、これらに限られないが、アジド、シアノ、マロン酸塩、クプレート、チオ酢酸カリウム、チオール、アミンなどを含む様々な求核剤で置換（当業者に知られたすべての求核置換反応）してもよい。ニトリルでの置換反応では、１炭素増炭した類似生成物が得られる。ニトリル６０はＤＩＢＡＬで還元して、アルデヒド６１を得ることができる。このアルデヒドは、例えばＮａＢＨ４で還元してアルコール６２に還元でき、このアルコールはまた、アルコール５５または５８で記述したＳＮ２置換反応のすべてを実施できる。アルコール６２はアルコール５５または５８の１炭素増炭の類似体である。このように、アルコール６２を用いて、化合物５５または５８で上述したように、脱離基Ｘへ変換して、それをＮａＣＮまたはＫＣＮと反応させ、ニトリル体を形成し、続くアルデヒド体へのＤＩＢＡＬ還元、続くアルコール体へのＮａＢＨ４還元で、２炭素増炭した類似化合物になると考えられる。このアルコールは、上述のように活性化して、続く同じＳＮ２置換反応を無限に続けることで、３、４、５・・・などの炭素が増炭した類似生成物を、結果的に得ることができる。アルデヒド６１はまた、リチウム試薬またはグリニャール試薬とも反応して、アルコール６１ａを生成し、このアルコールもまた、上記の置換反応をすることができる。当業者に知られた方法による酸化反応で、ケトン体６１ｂが得られる。マロン酸塩による置換反応で、マロン酸エステル６３が得られ、この化合物はけん化し、脱炭酸して、２炭素増炭した類似生成物のカルボン酸６４が得られる。エステル６５への変換（ハッセナーらの文献［Ａ． Ｈａｓｓｎｅｒ ａｎｄ Ｖ． Ａｌｅｘａｎｉａｎ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ， １９７８， ４６， ４４７５−８］）およびＬＡＨによる還元で、アルコール６８が得られ、このアルコールは、アルコール５５または５８で記述したすべての置換反応をすることができる。アルコールは、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）で、対応するフッ化物７０に変換してもよい（ミドレトンらの文献［Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ， Ｗ． Ｊ． ； Ｂｉｎｇｈａｍ， Ｅ． Ｍ．； Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９８８， ＶＩ， ｐｇ． ８３５］）。スルフィド７１は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム酸化（レオナードらの文献［Ｎ． Ｊ． Ｌｅｏｎａｒｄ， Ｃ． Ｒ． Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６２， ２７， ２８２−４］）によって対応するスルホキシド７２（ｐ＝１）に、オキソン（Ｏｘｏｎｅ 登録商標）（カストロらの文献［Ａ． Ｃａｓｔｒｏ， Ｔ． Ａ． Ｓｐｅｎｃｅｒ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ５７， ３４９６−９］）でスルホン７２（Ｐ＝２）に変換することができる。スルホン７２は、ハングらの方法［Ｈ．−Ｃ． Ｈｕａｎｇ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． （１９９４） ３５， ７２０１−７２０４］（この方法では、最初塩基で処理し、続いてトリアルキルボランで反応してスルフィン酸塩を得て、これをヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸と反応して、スルホンアミドを得ることを含む）で、対応するスルホンアミド７３に変換することができる。スルホンアミドへの別法に、アミンのスルホニルクロリドとの反応が含まれる（ヒルゲタグらの文献［Ｇ． Ｈｉｌｇｅｔａｇ ａｎｄ Ａ． Ｍａｒｔｉｎｉ， Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７２， ｐ． ６７９］）。このスルホニルクロリド（反応式９には示さない）は、対応するスルフィド｛７１（反応式９において、式中Ｒ９ｄ＝Ｈ）、チオアセテート置換の後加水分解した生成物｝、ジスルフィド、またはイソチオウロニウム塩から、水中の塩素との簡単な反応で得ることができる。イソチオウロニウム塩は、対応するハライド、メシレートまたはトシレート５９から、チオ尿素との反応を経由して（スルホニルクロリドの合成の記述代わりに、ヒルゲタグらの文献参照［Ｇ． Ｈｉｌｇｅｔａｇ ａｎｄ Ａ． Ｍａｒｔｉｎｉ， 同書， ｐ． ６７０］）、合成してもよい。カルボン酸６４は、標準的な結合方法またはショッテン−バウマン化学による酸クロリド経由してアミド６６に、またはワインレブのアミド（６６：反応式９においてＲ９ａ＝ＯＭｅ、Ｒ９ａ’＝Ｍｅ）（ナームらの文献［Ｓ． Ｎａｈｍ ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９８１， ２２， ３８１５−３８１８］）に変換され、ＬＡＨ（ナームらの文献［Ｓ． Ｎａｈｍ ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， 同書］）を用いたアルデヒド６７（反応式９においてＲ９ｂ＝Ｈ）への還元、またはグリニャール試薬との反応によるケトン６７（ナームらの文献［Ｓ． Ｎａｈｍ ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， 同書］）の生成を行うことができる。ワインレブのアミド還元から得たアルデヒド６７は、ＮａＢＨ４でアルコールに還元することができる。アルデヒドまたはケトン６７（または６１またはさらに言えば６１ｂ）は、上述のようなウィッティヒ反応、続くオレフィンの触媒による水素化反応を適宜行うことができる。このウィッティヒの方法は、適当な炭素環またはヘテロ環ウィッティヒ試薬（ホーナー・エモンズ試薬）を用いて、Ｒ９において炭素環およびヘテロ環で置換基されたシステムを合成する方法の一つである。もちろんウィッティヒ反応は、Ｒ９でのアルケンの合成、および同様に他の官能基性にも用いられる。エステル６５は、ワインレブの方法（バシャらの文献［Ａ． Ｂａｓｈａ， Ｍ． Ｌｉｐｔｏｎ， ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９７７， ４８， ４１７１−７４； Ｊ． Ｉ． Ｌｅｖｉｎ， Ｅ． Ｔｕｒｏｓ， Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９８２， １２， ９８９−９９３］）で、アミド６６にも変換される。アルコール６８は、当業者に知られた方法、例えば、ＮａＨ、それに続くヨウ化アルキルまたはミツノブ化学［Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ， Ｏ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８１， １−２８］によって、エーテル６９に変換できる。アルコール５５または５８、６２、または６８は、当業者に知られた方法、例えば、酸クロリドを用いたショッテン−バウマン条件またはピリジンのような塩基を用いた無水物で、アシル化して、７８を得ることができる。ハライド、メシレート、トシレートまたはトリフレート５９は、当業者に知られた方法のアジドによる置換、続く還元で、アミン７４を得ることができる。このアミンは、適宜還元的アミノ化およびアシル化で、７５が得られ、またはギ酸エチル（通常還流したギ酸エチル）と反応して、ホルムアミド７５が得られる。アミン７４はまた、適宜還元的アミノ化、続くスルホニルクロリドとの反応（例えば、上述のようなショッテン−バウマン条件下で）を行い、７６を得ることができる。この同じ方法は、ニトリル６０を還元した生成物であるアミン６０ａについて用いてもよい。トシレート５９はクプレートによる置換反応を行って、７７が得られる（ハネシアンらの文献［Ｈａｎｅｓｓｉａｎ， Ｓ．； Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ， Ｂ．； ＤｅＨｏｆｆ， Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ５８３１］）。アルデヒド６１または増炭した類似体は、アリール（フェニル、ナフタレンなど）の炭素アニオンまたはヘテロ環基と反応して、アリールアルコールまたはヘテロ環アルコールを得ることができる。必要ならＣｅＣｌ３を加えてもよい（イマモトらの文献［Ｔ． Ｉｍａｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８５， ２６， ４７６３−４７６６； Ｔ． Ｉｍａｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８４， ２５， ４２３３−４２３６］）。このアルコールは、Ｅｔ３ＳｉＨおよびＴＦＡで還元［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６９， ３４， ４； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２２２６］してもよい（反応式２０〜２２でのアリールおよびヘテロ環アニオンの記述参照）。これらのアリールおよびヘテロ環アニオンは、５９（またはその炭素類似体）によってもアルキル化して、Ｒ９がアリールまたはヘテロ環基である化合物を得ることもできる。化合物５９またはその炭素類似体は、アルキンアニオンによってアルキル化して、Ｒ９のアルキン体を生成してもよい（ラロックらの文献［Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ｐ ２９７］参照）。さらに、カルボキサルデヒド６１またはその炭素類似体は、アルキンアニオンで、１，２−付加を行うことができる（ジョンソンらの文献［Ｊ���ｈｎｓｏｎ， Ａ． Ｗ． Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｖ． １．”Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ Ａｌｃｏｈｏｌｓ，” Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ ａｎｄ Ｃｏ．， Ｌｏｎｄｏｎ （１９４６）］）。ニトロ基は、ＤＭＦ中亜硝酸ナトリウムで臭化物５９（またはその炭素類似体）を置換（スチレらの文献［Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ ａｎｄ Ｅ． Ｄ． Ｖｅｓｓｅｌ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６０， ２５， ４７８−４９０］）すること、またはヨウ化物５９またはその炭素類似体への亜硝酸銀の反応［Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ３４， ３７−３９］することで導入できる。
反応式９
【化３１】
2004516238.tif 000025
【００８０】
もしアニオンが、ＬＤＡまたはｎ−ＢｕＬｉなどを用いて、ピロリジン／ピペリジン１からできている場合は、該アニオンは、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンなどの適当な非水酸基性の溶媒中、α，β−不飽和エステルとミカエルタイプの様式（１，４−付加）で反応して、中間体のエノレートが得られ、これは反応式１０に示されたように、求電子体（Ｒ９Ｘ）（Ｘは反応式１に記述のとおり）（ウエハラらの文献［Ｕｙｅｈａｒａ， Ｔ．； Ａｓａｏ， Ｎ．； Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｙ．； Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ， Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ １９８７， １４１０］）でクエンチできる。
反応式９（続き）
【化３２】
2004516238.tif 000026
Ｒ９は最終形態か、または適当に保護された前駆体の形態のいずれかであることは理解される。この求電子体は、炭素基質の求電子体でよく、例として、ＣＨ２ＯＨ基を導入できるホルムアルデヒド、アルデヒドまたはケトンがあり、これらはまた、１炭素増炭した類似のアルコール、エチレンオキシド（または他のエポキシド）（これは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを導入して、２炭素増炭した類似のアルコールとなる）、アルキルハライドなどを導入でき、そのすべては後にＲ９へ合成できる。求電子はまた、ＭＣＰＢＡ、デービス試薬（デービスらの文献［Ｄａｖｉｓ， Ｆ． Ａ．； Ｈａｑｕｅ， Ｍ． Ｓ．； Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８６， ５１ （２１）， ４０８３； Ｄａｖｉｓ， Ｆ． Ａ．； Ｖｉｓｈｗａｓｋａｒｍａ， Ｌ． Ｃ．； Ｂｉｌｌｍｅｒｓ， Ｊ． Ｍ．； Ｆｉｎｎ， Ｊ．； Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８４， ４９， ３２４１］）またはＭｏＯ５（マーチンらの文献［Ｍａｒｔｉｎ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６， ６１ （１８）， ６４５０−６４５３］）のような酸素基質の求電子体でもよく、これらはＯＨ基を導入できる。これらの水酸基は、反応式９において先に記述している置換反応を行うことができ、または反応式９に記載の置換反応を行う場合、適当な保護基で保護し、後の段階で脱保護して行うことができる。また、これらのＯＨ基は、反応式１９〜２２に記載されているようなヘテロ環とも置換反応して、この位置にＮ−またはＣ−置換されたヘテロ環を導入することができる。エステル８０は、ワインレブのアミド８２に変換することができ（ナームらの文献［Ｓ． Ｎａｈｍ ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９８１， ２２， ３８１５−３８１８］）、またワインレブのアミド８２は、１のミカエルタイプの付加を経由し、α，β−不飽和のワインレブのアミド８３へ合成することができる。続くグリニャール試薬との反応でケトン８５が生成される。このケトンは、１とα，β−不飽和ケトン８４から、同じ方法を用いて１工程で直接合成することもできる。このケトンはＬＡＨ、ＮａＢＨ４または他の還元剤で還元して、アルコール８６を生成してもよい。そうでなければ、ケトン８５を有機リチウムまたはグリニャール試薬と反応させ、三級アルコール８７を得ることができる。そうでなければ、エステル体８０は直接ＬｉＢＨ４またはＬＡＨで還元して、一級アルコール８８を得ることができる。
反応式１０
【化３３】
2004516238.tif 000027
アルコール８６、８７、および８８はすべて、上述の方法で、トシル化、メシル化、トリフレート化またはハロゲンに変換され、アジド、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＥＡＤおよびＰｈ３Ｐを用いても用いなくても）、フタルイミドなどのようなアミン求核試薬で、先に記載したように（および当業者に知られた方法のように）、置換して、例えばアジド体では還元後、フタルイミド体ではヒドラジンで脱保護後、対応するアミンが得られる。これらは、その後上述のように本発明の化合物に合成することができる。ケトン８５は、イミン８９にも変換でき、これはグリニャール試薬またはリチウム試薬などと反応して、保護されたアミン９０を生成し、これを脱保護して、先の記述のように本発明の化合物へ合成することができる。保護基には、水素化反応で除去できるベンジルおよび置換されたベンジルが含まれ、水性の塩基で除去できるシアノエチルなどが含まれる。反応式１０におけるＲ７−１２は、最終形態または前駆体形態を取り、前駆体は当業者に知られた方法で、最終形態に合成することができることは理解される。
【００８１】
アミンのマグネシウムアミドは、α，β−不飽和エステル（不飽和エステルのβ位の置換基が一緒につながり、シクロペンタン環を形成している；例えばＲ７およびＲ８が一緒になり、−（ＣＨ２）４−となっている化合物７９）へのミカエルタイプの方法で付加するのに用いられている（コバヤシらの文献［Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｊｐｎ， １９９７， ７０ （７）， １６９７−１６９９］）。このように、ピロリジンまたはピペリジン１のシクロアルキリジンエステル７９との反応で、反応式１０のように、Ｒ７とＲ８が一緒になってシクロアルキル環を形成するエステル８０が得られる。続く合成で、Ｒ７とＲ８が一緒になってシクロアルキル環を形成している本発明の化合物を得ることができる。
【００８２】
構造式９５ａの化合物もまた、反応式１１に示したエポキシアルコールから合成することができる。アリルアルコール９１は、ＶＯ（ａｃａｃ）２触媒を用いて立体選択的にか（エバンスのレビュー［Ｅｖａｎｓ： Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９３， ９３， １３０７］参照）、またはエナンチオ選択的にか（シャープレスの文献［Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ： Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８７， １０９， ５７６５］）いずれかにより、エポキシ化して、エポキシアルコール９２を得ることができる。アジ化亜鉛・トリフェニルホスフィン（ヨシダらの文献［Ｙｏｓｈｉｄａ， Ａ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５７， １９９２， １３２１−１３２２］）またはジフェニルホスホリルアジド、そしてＤＥＡＤ、およびトリフェニルフォスフィンを用いた、アルコールのＳＮ２置換反応（サイトらの文献［Ｓａｉｔｏ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９７， ３８ （２２）， ３９５５−３９５８］）で、アジドアルコール９３が得られる。Ｐｄ触媒による水素化反応で、アミノアルコール９４が得られる。これをインシトゥーまたは次工程で、ＢＯＣ２Ｏで保護して、ＢＯＣ保護基を導入、またはＣＢＺ−Ｃｌと塩基で保護して、ＣＢＺ基または他の保護基を導入することができる。別法として、アミノ基は、イソシアネート、イソチオシアネート、カルバモイルクロリド、または反応式１で記述したいずれかの試薬と反応して９５を生成し、これを１でアルキル化して、本発明の化合物が得られる。
反応式１１
【化３４】
2004516238.tif 000028
【００８３】
場合により、アミン１はエポキシド環を開環するためにルイス酸で活性化され（フジワラらの文献［Ｆｕｊｉｗａｒａ， Ｍ．； Ｉｍａｄａ， Ｍ．； Ｂａｂａ， Ａ．； Ｍａｔｓｕｄａ， Ｈ． ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８９， ３０， ７３９； Ｃａｒｏｎ， Ｍ．； Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｋ． Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８５，５０， １５５７］）、または１は脱プロトン化して、例えばリチウムアミド（ゴルジンスキィ−スミスらの文献［Ｇｏｒｚｙｎｓｋｉ−Ｓｍｉｔｈ， Ｊ．； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４ （８）， ６２９］）、ＭｇＢｒアミド（カーレらの文献［Ｃａｒｒｅ， Ｍ． Ｃ．； Ｈｏｕｍｏｕｎｏｕ， Ｊ． Ｐ．； Ｃａｕｂｅｒｅ， Ｐ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８５， ２６， ３１０７］）またはアルミニウムアミド（オーバーマンらの文献［Ｏｖｅｒｍａｎ， Ｌ． Ｅ．； Ｆｌｉｐｐｉｎ， Ｌ． Ａ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８１，２２，１９５］）のような金属アミドとして用いられる。
【００８４】
ピロリジンおよびピペリジンの四級塩（式中、Ｒ４が置換基として存在する）は、ヨードメタン、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ブロモ酢酸エチルまたはメチル、ブロモアセトニトリル、ヨウ化アリル、臭化アリル、ベンジルブロミドなどのアルキル化剤で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの適当な溶媒中、室温から該溶媒の灌流温度で、該アミンと簡単に反応して合成することができる。スピロ四級塩は、同様の方法で合成されるが、唯一異なる点は、アルキル化剤が反応式１２に示したように、分子内に位置することである。当業者に知られているように、四級アンモニウム塩に環化できるように、官能基は最終形態にはされず、前駆体の形態または保護された形態である必要があり、後の工程で最終形態に合成される。例えば、化合物１０４の最も右のフェニル環上のＮＲ１（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ２Ｒ３基は、四級塩が形成されるまでの間、操作しやすいようにニトロ基の前駆体として存在する。続く還元およびＮＲ１（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ２Ｒ３基の形成で、生成物１０５が得られる。反応式１２においてＸで表される脱離基は、反応式１で表されるＸと同じである。ただしこれらに限られない。ピロリジンおよびピペリジンのＮ−オキシドは、デアディらの方法［Ｌ． Ｗ． Ｄｅａｄｙ， Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９７７， ７， ５０９−５１４］で合成できる。これについては、単純に、例えば、塩化メチレンのような不活性な溶媒中、ピロリジンまたはピペリジンのＭＣＰＢＡとの反応を必要とする。
反応式１２
【化３５】
2004516238.tif 000029
【００８５】
多置換のピロリジンおよびピペリジンは、反応式１３に概説する方法で合成することができる。ＬＤＡまたはヘキサメチルジシラザンカリウムを用いたエノレートを経由する１０６のモノアルキル化、または最初に１０６をエナミンに変換してのモノアルキル化、または他の塩基を用いて、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ベンゼン、または適当な非水酸基性溶媒中、−７８℃から室温で、ヨードメタン、ベンジルブロミドなどのアルキル化剤（式中、Ｘは反応式１に定義されているものを用いることができる）を用いて行うすべてで、生成物１０７が得られる。この生成物は続いて、熱力学的または速度論的条件下、再度アルキル化することができ、その後必要に応じて、２以上のアルキル化を行って、１０７の三および四置換類似体が生成できる。熱力学的または速度論的条件で、位置選択的にアルキル化された生成物が得られる（熱力学的対速度論的アルキル化についての論文に関するハウスの著書［Ｈ． Ｈｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． （Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡ： １９７２） ｃｈａｐｔｅｒ ９］参照）。
反応式１３
【化３６】
2004516238.tif 000030
反応式１４
【化３７】
2004516238.tif 000031
続くウィッティヒオレフィン化で化合物１０８を得る。水素化反応（非対称な水素化反応はここで選択可能である。パーシャルらの文献［Ｐａｒｓｈａｌｌ， Ｇ． Ｗ． Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： １９８０， ｐｐ． ４３−４５； Ｃｏｌｌｍａｎ， Ｊ． Ｐ．， Ｈｅｇｅｄｕｓ， Ｌ． Ｓ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｍｉｌｌ Ｖａｌｌｅｙ， ＣＡ， １９８０， ｐｐ． ３４１−３４８］）で、ピロリジンまたはピペリジン１０９が得られ、これは結晶化、クロマトグラフィー技術、または当業者に知られたその他の方法のいずれかにより、本工程または後の合成工程で、相対的および／または絶対的な異性体を分割することができる。アミン１０９は続いて、先に記述された方法（反応式１）により、本発明の化合物へと合成され得る。反応式１３のカルボニルを含んだ中間体１０７もまた、ウォルフ−キッシュナー還元およびその改良法、または当業者に知られた他の方法により、メチレン類似体に還元することができる。カルボニル基はＯＨ基に還元することができ、それは反応式９に記載のＲ６基の合成反応と同様に行うことができる。このピペリジンまたはピロリジンは、脱保護して、先に述べた方法により本発明の化合物へと合成することができる。従って、モノ、ジ、トリ、またはテトラアルキル化したカルボニルを含むピロリジンまたはピペリジンは、合成することができ、またウォルフ−キッシュナー還元またはその他の方法を用いて対応する−ＣＨ２−類似体へと還元できる。
【００８６】
ジェミナル置換したピロリジン体およびピペリジン体の合成の別法は、反応式１４に示される。当業者に理解されているように、本反応式中のいくつかの工程は再配置され得る。また、ジェミナル置換反応は、ピペリジン環上の単に一つの位置でしか示せないが、同様の変換は、ピペリジンおよびピロリジンの両方とも他の炭素原子上で起こり得ることである。従って、３−カルボエトキシピペリジン１１０は、Ｂｏｃ保護され、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンなどの溶媒中、−７８℃から室温で、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＤＭＳなどのような塩基を用い、アルキル化剤Ｒ６Ｘ［Ｘはハライド（ハライド＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシレート、トシレートまたはトリフレート］を用いてアルキル化して、１１２が得られる。例えば、ＤＩＢＡＬを用いた還元、そして必要ならスワン酸化（ハングらの文献［Ｓ． Ｌ． Ｈｕａｎｇ， Ｋ． Ｏｍｕｒａ， Ｄ． Ｓｗｅｒｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７６， ４１， ３３２９−３２］）のような酸化をその後行うことで、アルデヒド１１３が得られる。ウィッティヒオレフィン化反応（１１４）、続く脱保護で、先に述べたような本発明の化合物に合成可能な１１５が得られる。ウィッティヒ付加体１１４の還元反応で１１６が得られ、そして脱保護して１１７が得られ、このものも先に述べたように本発明の化合物に合成することができる。アルデヒド体１１３のアルキルリチウムまたはグリニャール試薬による反応で、アルコール１１８が得られ、もしＲ５＊（Ｒ５＊はＲ５またはその前駆体）が芳香族であり得るなら、それを触媒的にまたはＥｔ３ＳｉＨ／ＴＦＡ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６９， ３４， ４； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２２２６）で還元して、１１９が得られる。もしＲ５＊が芳香族でない場合は、そのときはＯＨはバートンの方法［Ｂａｒｔｏｎ， Ｄ． Ｈ． Ｒ．； Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉ， Ｊ． Ｃ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ２６１９ および該文献の引例］で還元することができる。トシル化すれば、該アルコールはまたジアルキルリチウムクプレートで置換もされ得る（明示せず。ハネシアンらの文献［Ｈａｎｅｓｓｉａｎ， Ｓ． ； Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ， Ｂ．； ＤｅＨｏｆｆ， Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ５８３１］）。必要なら脱保護すれば、先に述べたような本発明の化合物に合成できる１２０が得られる。
反応式１５
【化３８】
2004516238.tif 000032
【００８７】
アルキル基、アリールアルキル基、アリル基、プロパルギル基などのアルキル化、およびピロリジニルおよび／またはピペリジニルα炭素上（環上の窒素原子からα位）へ作用する他の様々な親電子体のアルキル化の方法は、反応式１５に示したようにピーター・ビークらの研究によって述べられている。当業者に理解されているように、Ｒ５およびＲ１３基は、その前駆体、保護体または最終体のいずれかにある。Ｒ５基一つだけが、ピペリジン／ピロリジン１２１に置換され得ることが示されている。しかしながら、当業者に理解されているように、前駆体、保護体または最終体のいずれかにおいて環上に付加的な官能基性が存在することはあり得る。従って、ｎ−ＢｕＬｉまたは記述しているようなｓ−ＢｕＬｉのようなアルキルリチウム試薬を用いたリチウム化、それに続くＲ５ＸまたはＲ１３Ｘ（Ｘは反応式１に定義されているものを用いることができ、Ｒ５およびＲ１３は前駆体、保護体または最終体）ような親電子種によるクエンチによって、モノアルキル化したピペリジン／ピロリジン１２２が得られる。当該アルキル化反応は、スパルテインがキラリティ源（ビークらの文献［Ｐ． Ｂｅａｋ ａｎｄ Ｗ． Ｋ． Ｌｅｅ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ５５， ２５７８−２５８０］）として含まれているなら、立体選択的に（ビークらの文献［Ｐ． Ｂｅａｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９４， １１６， ３２３１−３２３９］）またはエナンチオ選択的に起こり得る。アルキル化の工程は、反応式１５に示したように、３回以下若しくはそれ以上繰り返して、α位に二、三、および四置換することができる。
【００８８】
Ｒ９およびＲ１０が環状の３、４、５、６、または７員環を形成している化合物は、反応式１６に開示の方法で合成できる。これら同じ方法は、マロン酸エステル誘導体の逐次アルキル化により、Ｒ９がＲ１０と異なるジェミナル置換された化合物を合成するのにも用いられる。もちろん、この反応式はＲ１０がＨの化合物を合成するのに用いてもよい。例えば、シクロヘキシルが縮合したマロン酸エステル体は、ＮａＨ／ＤＭＦを用いてマロン酸ジエチルによるＩ（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＣＯ２ＣＨ３のミカエル付加およびアルキル化で合成でき（デスマーレらの文献［Ｄｅｓｍａｅｌｅ， Ｄ．； Ｌｏｕｖｅｔ， Ｊ．−Ｍ．； Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ １９９４， ３５ （１６）， ２５４９−２５５２］）、またはダブルミカエル付加で合成でき（レッディらの文献［Ｒｅｄｄｙ， Ｄ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ． ２４ （１９９２） １， ２１−２６，Ｄｏｗｎｅｓ， Ａ． Ｍ．； Ｇｉｌｌ， Ｎ． Ｓ．； Ｌｉｏｎｓ， Ｆ．； Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ］）、またはアルキル化、続くヨードアルデヒド体を用いた第２の分子内アルキル化によって合成でき（スアミらの文献［Ｓｕａｍｉ， Ｔ．； Ｔａｄａｎｏ， Ｋ．； Ｋａｍｅｄａ， Ｙ．； Ｉｉｍｕｒａ， Ｙ．； Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ １９８４， １９１９］）、またはアルキル化、続くアルキルジハライドを用いた第２の分子内アルキル化（コーンズらの文献［Ｋｏｈｎｚ， Ｈ．； Ｄｕｌｌ， Ｂ．； Ｍｕｌｌｅｎ， Ｋ．； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９８９， １０１ （１０）， １３７５］）などによって合成できる。
反応式１６
【化３９】
2004516238.tif 000033
【００８９】
続くモノけん化反応（パライらの文献［Ｐａｌｌａｉ， Ｐ． Ｖ．， Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｓ．， Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ， Ｒ． Ｓ．， Ｇｏｏｄｍａｎ， Ｍ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． １９８３， ２１， ８４−９２； Ｍ． Ｇｏｏｄｍａｎ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． １９８３１， １７， ７２−８８］）、標準的なピロリジン／ピペリジン１との結合反応で、１２８が得られる。ボランによる還元で１２９が得られ、続くＬＡＨによる還元で１３０が得られ、これは次いでアミン１３１に、その後上述の方法で本発明の化合物へ変換される。エステル１２９はウエインレブアミドに変換し、反応式１０でエステル８０に記載のように、Ｒ１１およびＲ１２置換基を導入するような本発明の化合物へも合成できる。
【００９０】
反応式１７に、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって、シクロアルキル基を形成する化合物の別の合成法を記載している。アミノアルコール１３２は文献で公知である（ＣＡＳ登録番号：ｎ＝０、１、２、３に対して、それぞれ４５４３４−０２−４、２０４１−５６−７、２２３９−３１−８、２０４１−５７−８）。これらの化合物は容易にＢＯＣ基（またはＣＢＺまたは他の適合性のあるいずれかの保護基）を用いて、当業者に知られた公知の方法で保護され、アルコール１３３が得られる。該アルコールはその後、当業者に知られた方法および上述の方法でハロゲン化物またはメシレート、トシレートまたはトリフレートのいずれかに変換することで活性化して、反応式１に記載の条件でピロリジン／ピペリジン１とアルキル化して、１３５を得ることができる。続く脱保護反応でアミン１３６が得られ、こらは上述のように本発明の化合物に合成することができる。もちろん、アルコール１３３は、アルデヒド体に酸化され、ＣｅＣｌ３の有無にかかわらず、その後Ｒ７または８ＭｇＢｒまたはＲ７または８Ｌｉで反応して、対応するアルコール１３３（式中、−ＣＨ２ＯＨの代わりに、−ＣＨＲ７または８ＯＨ）が得られる。この酸化的１，２−付加反応は、繰り返して、３級アルコールが得られる。該アルコールは、その後当業者に知られた方法で、トシル化、メシル化、トリフレート化、またはＣｌ、Ｂｒ、またはＩに変換して、１３４を得て、それからピロリジン／ピペリジン１で置換して、１３５を得ることができる。続く脱保護で１３６が得られ、この化合物は、上述のように本発明の化合物に合成することができる。
反応式１７
【化４０】
2004516238.tif 000034
【００９１】
Ｒ１１Ｒ１２でのシクロアルキル基の導入の方法を、反応式１８に示す。購入可能な化合物１３７の窒素の保護で、当業者に知られた方法により、１３８が得られる（保護基はＢＯＣ、ＣＢＺ、または他の適合性のある保護基）。当業者に知られた多くの方法（例えばハッスナーらの方法［Ａ． Ｈａｓｓｎｅｒ ａｎｄ Ｖ． Ａｌｅｘａｎｉａｎ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ， １９７８， ４６， ４４７５−８］）のいずれかによるエステル化、それに続くＤＩＢＡＬ（または別法として、例えばＬｉＢＨ４によるアルコールの還元、続くスワン酸化（前記引例））による還元で、アルデヒド１３９が得られる。ウィッティヒ反応、続くビニルエーテルの加水分解を経由した１増炭した類似体反応で、アルデヒド１４１が得られる。還元的アミノ化（アベデル−マギッドらの文献［Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ， Ａ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１， （３９） ５５９５−５５９８］）で１４２が得られ、続く脱保護でアミン１４３が得られ、この化合物は上述の方法で本発明の化合物へ合成できる。もちろん、アルデヒド１３９は、ＣｅＣｌ３の有無にかかわらず、その後Ｒ９または１０ＭｇＢｒまたはＲ９または１０Ｌｉで反応して、アルコール体が得られ、これはケトン体に酸化され得る。上述のような、このケトン体のウィッティヒ１増炭類似体化、続く加水分解で、１４１（式中−ＣＨ２ＣＨＯはＲ９または１０基で置換されている（−ＣＨＲ９または１０ＣＨＯ））が得られる。
反応式１８
【化４１】
2004516238.tif 000035
アルデヒド１４１（−ＣＨ２ＣＨＯ）または上記で合成されたモノ置換類似体（−ＣＨＲ９または１０ＣＨＯ）は、Ｒ９または１０Ｘ（Ｘは反応式１に定義されている）とアルキル化して、アルデヒド基のα位にＲ９およびＲ１０置換基の一つまたは両方を含む化合物１４１を得ることができる。アルキル化反応は、−７８℃から室温で、エーテル、ＴＨＦなどの不活性な溶媒中、塩基の中で特にＬＤＡまたはリチウムビストリメチルシリルアミドを用いて、行うことができる。アルデヒド１４１（−ＣＨ２ＣＨＯ）または上記で合成した置換類似体（すなわち−ＣＨＲ９Ｒ１０ＣＨＯ）は、１と還元的アミノ化をし、続いて本発明の化合物へ合成される。アルデヒド１４１（−ＣＨ２ＣＨＯ）または上記で合成した置換類似体（すなわち−ＣＨＲ９Ｒ１０ＣＨＯ）は、Ｒ７または８ＭｇＢｒまたはＲ７または８Ｌｉと１，２−付加して、対応するアルコール−ＣＨ２ＣＨＲ７または８ＯＨまたは−ＣＨＲ９Ｒ１０ＣＨＲ７または８ＯＨが得られる。該アルコールは、その後当業者に知られた方法で、トシル化、メシル化、トリフレート化、またはＣｌ、Ｂｒ、またはＩに変換して、ピロリジン／ピペリジン１で置換して、続く脱保護および合成後に、本発明の化合物を得ることができる。あるいは、アルコール−ＣＨ２ＣＨＲ７または８ＯＨまたは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨＲ７または８ＯＨは、ケトン体に酸化し（すなわちスワン酸化、前記引例）、１と還元的アミノ化し、続いて本発明の化合物に合成できる。あるいは、アルコール−ＣＨ２ＣＨＲ７または８ＯＨまたは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨＲ７または８ＯＨは、ケトン体に酸化し（すなわちスワン酸化、前記引例）、もう一度Ｒ７または８ＭｇＢｒまたはＲ７または８Ｌｉと反応して、対応するアルコール−ＣＨ２ＣＲ７Ｒ８ＯＨまたは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＲ７Ｒ８ＯＨを得ることができる。もしケトンが容易にエノール化するのであれば、ＣｅＣｌ３をグリニャール試薬またはリチウム試薬と共に用いてもよい。該アルコールは、再び当業者に知られた方法で、トシル化、メシル化、トリフレート化、またはＣｌ、Ｂｒ、またはＩに変換して、ピロリジン／ピペリジン１で置換して、続く脱保護および合成後に、本発明の化合物を得ることができる。このように、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０基の各々は、化合物１４１、１４２および１４３に導入され、もちろん本発明の化合物にも上述の方法で導入することができる。
【００９２】
Ｒ５においてＮ置換されたヘテロ環の合成方法は、反応式１９に示される。該ヘテロ環は、ＮａＨまたは当業者に知られた他の塩基により、ＤＭＦ、ＴＨＦのような溶媒中、または別の適当な非水酸基性の溶媒中脱プロトン化し、ピペリジンまたはピロリジン１４３と室温から該溶媒の灌流温度で反応することができる。先に記述のような脱保護および合成法で、Ｒ５がＮ置換されたヘテロ環を含んでいる化合物が得られる。もしヘテロ環の窒素原子が十分に求核性を有するなら、その場合は溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、またはメチルエチルケトンを用いて、特にＫ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３のような酸除去剤が、ＮａＨの代わりとして用いることができる。この場合、室温から該溶媒の灌流温度において、メタノール、エタノールのような水酸基性の溶媒を用いてもよい。化合物１４３は他の位置異性体と同様に、例えば、購入可能な４−ヒドロキシメチルピペリジン、２−、３−、および４−カルボエトキシピペリジン、Ｌ−またはＤ−プロリンエチルエステルから入手可能であり、当業者に知られた方法および本明細書で先に記述されているような方法で、１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸メチルエステルから入手可能である。
反応式１９
【化４２】
2004516238.tif 000036
【００９３】
Ｒ５においてＣ置換されたヘテロ環の合成方法は、反応式２０に示される。反応式２０に示されているヘテロ環のような多くのヘテロ環は、これらに限られないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉなどの強い塩基でメタル化して、対応するアニオン種が得られる。これらのアニオンも、ｎ−ＢｕＬｉまたは他のアルキルリチウム試薬を用いて、ハロゲン−メタル交換反応により生成される。これらの反応は、−７８℃から室温でＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼンなどの溶媒中行うことができる。
反応式２０
【化４３】
2004516238.tif 000037
これらのメタル化およびハロゲン−メタル交換反応のレビューとしては、文献［Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．， Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， １９９３， ｐｐ． １７−３９； Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｌｉｎｋ， ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．， Ｓｐｒｉｎｇ １９９３， ｐｐ． ２−１７； ｎ−Ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｃｏｒｐ． ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ， １９８２， ｐｐ． ８−１６； Ｇ． Ｈｅｉｎｉｓｃｈ， Ｔ． Ｌａｎｇｅｒ， Ｐ． Ｌｕｋａｖｓｋｙ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ３４， １７−１９］を参照できる。該アニオンはその後、求電子体１４３またはその位置異性体とクエンチして、対応するＣアルキル化されたへテロ環が置換されているピロリジンまたはピペリジン１４５を得ることができる。
反応式２１
【化４４】
2004516238.tif 000038
【００９４】
Ｃ置換されたヘテロ環が置換されているメチルピロリジンまたはピペリジンの合成の別法は、反応式２１に示される。保護されたアルデヒド体１４６は、ヘテロ環（先に記述のように生成される）のアニオンと、−７８℃から室温で、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼンなどの不活性な溶媒中、ＣｅＣｌ３を加えても加えなくても反応し、カルビノール１４７が得られる。該アルコールの触媒下の水素化反応で、対応するメチレン化合物１４５が得られる。他の還元方法には、当業者に知られているものとして特にＥｔ３ＳｉＨ／ＴＦＡ［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６９， ３４， ４； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２２２６］が含まれる。当業者に理解されているように、アルデヒド基は、例えば反応式２１に記載の化合物１４６におけるピペリジンの４位に代わって他の位置に配置することができる。他のヘテロ環も反応式２０および２１に示したヘテロ環に代わって用いてもよいことは、理解され得ることである。
【００９５】
メチル置換したヘテロ環のアニオンもまた、Ｂｏｃで保護したピペリドンまたはピロリドン（１４８）と反応して、反応式２２に示すようなアルコール１４９が得られる（引例としてのメタル化の上述のレビュー参照）。これらのアルコールをＰｔＯ２とＴＦＡを用いて還元し、ピペリジンおよびピロリジン１５０が得られる（ペーターソンらの文献［Ｐ． Ｅ． Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｃ． Ｃａｓｅｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６４， ２９， ２３２５−９］）。これらについては、続いて先に記述のように、本発明の化合物にすることができる。当業者に理解されているように、カルボニル基は、例えば反応式２２に記載の化合物１４８におけるピペリジンの４位に代わって他の位置に配置できる。他のヘテロ環も反応式２２に示したヘテロ環に代わって用いてもよいことは、理解され得ることである。
反応式２２
【化４５】
2004516238.tif 000039
【００９６】
また、ＴＭＥＤＡを用いても用いなくても、ＴＨＦ、エーテルなどの非水酸基性溶媒中、ｎ−またはｓ−またはｔ−ＢｕＬｉを用いたハロゲン−メタル交換またはオルトメタル化（スニクスらの文献［Ｓｎｉｅｃｋｕｓ， Ｖ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９０， ９０， ８７９−９３３］）のいずれかによって、アリール（フェニル、ナフチルなど）アニオンが生成され、これらのアニオンは化合物１４３、１４６、および１４８との反応、続く合成によって、反応式１９−２２に記述の方法で本発明の化合物が得られる。
【００９７】
Ｃ置換へテロ環の別の調製方法は、反応式２３に示される。保護されたピペリドン１４８は、ヘテロ環状リンイリドとウィッティヒ反応を行って、１５１が得られる。アルコール性の溶媒中、Ｐｄのような貴金属触媒による水素化反応で、適宜活性な遷移金属触媒（前掲引用書中のパーシャルおよびコレマンの引例 非対称の水素化を参照）を用いることで１５２が得られ、これはさらに先に記述の方法で、本発明の化合物に合成することができる。当業者に認識されているように、カルボニル基は、例えば反応式２３に記載の化合物１４８におけるピペリジンの４位に代わって他の位置に配置できる。他のヘテロ環も反応式２３に示したヘテロ環に代わって用いてもよいことは、理解され得ることである。
反応式２３
【化４６】
2004516238.tif 000040
【００９８】
アミン９、１０、およびイソシアネートまたはイソチオシアネート５の前駆体であるアミン体の合成について、以下記述する。例えば、３−ニトロベンゼンホウ酸（１５３：反応式２４）は市販されており、広く様々な置換したヨウ化または臭化アリール（フェニル、ナフタレンなどのアリール）、ヘテロ環、アルキル、アルケニル（モレノ−マナスらの文献［Ｍｏｒｅｎｏ−ｍａｎａｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ６０， ２３９６］）、またはアルキンとスズキカップリング（スズキらの文献［Ｓｕｚｕｋｉ， Ａ． Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ６３， ４１９］）することができる。それは、アリール、ヘテロ環等のトリフレートとも結合することができる（フーらの文献［Ｆｕ， Ｊ．−ｍ， Ｓｎｉｅｃｋｕｓ， Ｖ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１， １６６５−１６６８］）。上記の反応のどちらも、一酸化炭素気流の存在下、カルボニル挿入することもできる（イシヤマらの文献［Ｉｓｈｉｙａｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４， ７５９５］）。これらのニトロ基を含む化合物（１５５および１５７）は、その後触媒による水素化またはＺｎ／ＣａＣｌ２（ソウィッキらの文献［Ｓａｗｉｃｋｉ， Ｅ． Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９５６， ２１］）のような多くの化学的方法のいずれかにより、対応するアミン体に還元することができる。カルボニル挿入化合物（１５８）はまた、該カルボニル基の還元で、すでに記述の方法（ＮａＢＨ４またはＥｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡなど）によりＣＨＯＨまたはＣＨ２結合鎖のいずれかを形成することもできる。これらのアミン体はその後、以下の方法でイソシアネート５に変換され（ノワコウスキィらの文献［Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ， Ｊ． Ｊ Ｐｒａｋｔ Ｃｈｅｍ／Ｃｈｅｍ−Ｚｔｇ １９９６， ３３８ （７）， ６６７−６７１； Ｋｎｏｅｌｋｅｒ， Ｈ．−Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９９５， １０７ （２２）， ２７４６−２７４９； Ｎｏｗｉｃｋ， Ｊ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６， ６１ （１１）， ３９２９−３９３４； Ｓｔａａｂ， Ｈ． Ａ．； Ｂｅｎｚ， Ｗ．； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９６１， ７３］）；以下の方法でイソチオシアネート５に変換され（ストレコウスキィらの文献［Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋｉ Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈｅｍ １９９６， ３３ （６）， １６８５−１６８８； Ｋｕｔｓｃｈｙ， Ｐｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９７， （３）， ２８９−２９０］）；カルバモイルクロリド１１に変換（１５６または１５８がＲ２基で還元的アミノ化した後）され（ヒンツェらの文献［Ｈｉｎｔｚｅ， Ｆ． ； Ｈｏｐｐｅ， Ｄ．； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９２） １２， １２１６−１２１８］）；チオカルバモイルクロリド１１に変換（１５６または１５８がＲ２基で還元的アミノ化した後）され（リードらの文献［Ｒｉｅｄ， Ｗ．； Ｈｉｌｌｅｎｂｒａｎｄ， Ｈ．； Ｏｅｒｔｅｌ， Ｇ．； Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ Ｃｈｅｍ １９５４， ５９０］）；または９または１０（１５６または１５８がＲ２基で還元的アミノ化した後）として単に用いられ、反応式１に記述の方法で本発明の化合物��合成される。
反応式２４
【化４７】
2004516238.tif 000041
【００９９】
同様に、保護されたアミノブロモベンゼンまたはトリフレート体、または保護されたアミノブロモへテロ環またはトリフレート体１５９（反応式２５）は、アリールホウ酸またはヘテロ環上のホウ酸（１６０）とスズキカップリングがされる。これらと同様の臭化物またはトリフレート１５９もまた、アリール、ビニルまたはヘテロ環上のスタンナン１６３とスチルカップリングがされる（エカバレンらの文献［Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎ， Ａ． Ｍ．， Ｓｔｉｌｌｅ， Ｊ． Ｋ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８７， １０９， ５４７８−５４８６］）。臭化物またはトリフレート１５９もまた、他のアリールまたはヘテロ環状の臭化物１６４とネギシカップリングがされる（ネギシらの文献［Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｅ． Ａｃｃｔｓ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９８２， １５， ３４０； Ｍ． Ｓｌｅｔｚｉｎｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８５， ２６， ２９５１］）。該アミノ基の脱保護でアミンが得られ、該アミンは、上述および反応式１に記載の尿素体および他のＺを含む結合鎖を形成するよう結合される。アミノ保護基には、フタルイミド、２，４−ジメチルピロール（ブロイケルマンらの文献［Ｓ． Ｐ． Ｂｒｅｕｋｅｌｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８４， ２８０１］）、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリル−アザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）（ジュリックらの文献［Ｓ． Ｄｊｕｒｉｃ， Ｊ． Ｖｅｎｉｔ， ａｎｄ Ｐ． Ｍａｇｎｕｓ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ １９８１， ２２， １７８７］）および当業者に知られたその他が含まれる。
反応式２５
【化４８】
2004516238.tif 000042
【０１００】
Ｒ７とＲ８が一緒になって＝ＮＲ８ｂを形成している化合物は、反応式２５ａの方法で合成できる。ＣｕＣｌ触媒を用いたニトリルａとの１の反応で、Ｒ８ｂがＨであるアミドｂが得られる（ローセレットらの文献［Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ， Ｇ．； Ｃａｐｄｅｖｉｅｌｌｅ， Ｐ．； Ｍａｕｍｙ， Ｍ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４ （４０）， ６３９５−６３９８］）。注意すべきこととして、尿素の部位は、最終形態、または続いて本発明の化合物に合成可能な前駆体形態（例えば、保護された窒素原子；上述のように、ＰはＳＴＡＢＡＳＥ、ビス−ＢＯＣなどのような保護基）で形成してよいことである。化合物ｂはピロリジン／ピペリジン１とのイミノイルクロリドｃの反応で合成して、Ｒ８ｂがＨでないｂを得ることもできる（ポバザネックらの文献［Ｐｏｖａｚａｎｅｃ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ２９， ６， １５０７−１５１２］）。イミノイルクロリド体は、ＰＣｌ５またはＣＣｌ４／ＰＰｈ３で、対応するアミド体から容易に入手できる（ダンシアらの文献［Ｄｕｎｃｉａ， Ｊ． Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ５６， ２３９５−２４００］）。また、尿素の部位は、最終形態または前駆体形態で形成してよい。
反応式２５ａ
【化４９】
2004516238.tif 000043
【０１０１】
多くのアミン体は購入可能で、９、１０として使用でき、またイソシアネートまたはイソチオシアネート５の前駆体として用いることができる。市販品でないアミンについては、当業者に知られた多くの合成方法がある。例えば、アルデヒドおよびケトンは、Ｏ−ベンジルオキシムに変換して、その後ＬＡＨで還元してアミンを形成することができる（ヤマザキらの文献［Ｙａｍａｚａｋｉ， Ｓ． ； Ｕｋａｊｉ， Ｙ．； Ｎａｖａｓａｋａ， Ｋ．； Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｊｐｎ １９８６， ５９， ５２５］）。ケトン体およびトリフルオロメチルケトンはＴｉＣｌ４の存在下、続くＮａＣＮＢＨ３の存在下還元的アミノ化をしてアミン体が得られる（バーネイらの文献［Ｂａｒｎｅｙ， Ｃ． Ｌ．， Ｈｕｂｅｒ， Ｅ． Ｗ．，ＭｃＣａｒｔｈｙ， Ｊ． Ｒ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１， ５５４７−５５５０］）。アルデヒド体およびケトン体は、先に記述のとおり、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨとの還元的アミノ化をしてアミン体が得られる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ， Ａ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１ （３９） ５５９５−５５９８）。アミン体はまた、芳香族およびヘテロ環上のＯＨ基（例えば、フェノール）からスマイル転位により合成することもできる（ウェイドナーらの文献［Ｗｅｉｄｎｅｒ， Ｊ． Ｊ．， Ｐｅｅｔ， Ｎ． Ｐ． Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ３４， １８５７−１８６０］）。ハライド、トシレート、メシレート、トリフレート等のアジドおよびニトリル置換、続くＬＡＨまたは他のタイプのものでの処理または還元方法によって、アミン体が得られる。ジホルミルアミドナトリウム（インリンらの文献［Ｙｉｎｇｌｉｎ， Ｈ．， Ｈｏｎｇｗｅｎ， Ｈ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９ １２２］）、フタルイミドカリウム、およびビス−Ｂｏｃ−アミンアニオンはすべて、当業者に知られた方法、すなわちハライド、トシレート、メシレート等と置換し、続く標準的な脱保護方法でアミン体が得られる。さらに複雑なアミンの他の合成方法は、ピクテット−スペングラー反応（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、イミン／インモニウムイオン ディールス−アルダー反応（ラーセンらの文献［Ｌａｒｓｅｎ， Ｓ． Ｄ．； Ｇｒｉｅｃｏ， Ｐ． Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８５， １０７， １７６８−６９； Ｇｒｉｅｃｏ， Ｐ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， ３６５８−３６６２； Ｃａｂｒａｌ， Ｊ． Ｌａｓｚｌｏ， Ｐ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ７２３７−７２３８］）、アミドの還元（例えば、ＬＡＨまたはジボランを用いる）、イミンの有機金属付加反応（ボコウムらの文献［Ｂｏｃｏｕｍ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． １９９３， １５４２−４］）および当業者に知られた他のすべての方法が含まれる。
【０１０２】
ピペリジン／ピロリジン環の窒素のα位にアルコール側鎖を含む化合物は、反応式２５ｂに示したように合成できる。ピペリジンの場合についてのみ例示しているが、α置換ピロリジンが、同様のルートで合成できることは、当業者の理解されるところである。ピペリジン／ピロリジン環上に適当な置換基が存在してもよいことも理解されるところである。４−ベンジルピペリジン１９６はＢＯＣ基で保護される。ＢＯＣ−ピペリジン１９７はその後ビークらの方法［Ｐ． Ｂｅａｋ ａｎｄ Ｗ．−Ｋ． Ｌｅｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ５５， ２５７８−２５８０， およびその引例］と同様の条件でメタル化され、アルデヒドでクエンチしてアルコール１９８が得られる。メタル化反応は、スパルテインを用いてエナンチオ選択的に行うこともできる（ビークらの文献［Ｐ． Ｂｅａｋ， Ｓ． Ｔ． Ｋｅｒｒｉｃｋ， Ｓ． Ｗｕ， Ｊ． Ｃｈｕ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９４， １１６， ３２３１−３２３９］）。このアルコールはＮａＨで脱プロトン化して、カルバメート１９８ａに環化して、エリトロおよびトレオ異性体の構造の帰属ができる。塩基による脱保護で、アミノアルコール１９９が得られる。続くＮ−アルキル化でフタルイミドアルキルピペリジン２０１が得られる。周知のように、該アルキル鎖は、必ずしもｎ−プロピルである必要はなく、ｎ−プロピルは実施目的の場合にのみ選択された。フタルイミド基のヒドラジンによる脱保護で、アミン２０２が得られる。最終的に、イソシアネートによる反応、または反応式１で記述した条件のいずれかによる反応で、尿素２０３が得られる。もしイソシアネートを用いれば、イソシアネートは２回付加して尿素−カルバメート２０４が得られる。
反応式２５ｂ
【化５０】
2004516238.tif 000044
【０１０３】
ＺがＮ−ＣＮ、ＣＨＮＯ２、およびＣ（ＣＮ）２である化合物は、反応式２５ｃに示された方法により合成できる。従って、アミン２０８はマロン酸ニトリル２０７と、ニートまたは不活性な溶媒中、室温から該溶媒の灌流温度または固形物／固形物の混合物の融点で反応して、マロン酸ニトリル２０６が得られる。また、これは次いでアミン２０５と前文で定める同様の条件で反応して、マロン酸ニトリル２０９が得られる。同様に、同様の反応手順で、２１２および２１５を製造できる｛Ｚ＝Ｃ（ＣＮ）２の場合、例えばトラックスラーらの文献［Ｐ． Ｔｒａｘｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９７）， ４０， ３６０１−３６１６］参照；Ｚ＝Ｎ−ＣＮの場合、アトワールらの文献［Ｋ． Ｓ． Ａｔｗａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９８） ４１， ２７１］参照；Ｚ＝ＣＨＮＯ２の場合、ホフマンらの文献［Ｈｏｆｆｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９８３） ２６， １４０−１４４］参照｝。
反応式２５ｃ
【化５１】
2004516238.tif 000045
【化５２】
2004516238.tif 000046
【化５３】
2004516238.tif 000047
【０１０４】
Ｒ１１とＲ１２がつながり、シクロアルキル化合物を形成する化合物は、反応式２５ｄに示す方法で合成できる。周知のように、反応式２５ｄに示したシクロプロピルの場合は、例として示すために単に選択したまでで、２１６の代わりに他の保護されたアミノ酸を用いてもよい。このように、ＢＯＣ−１−アミノシクロプロパン−カルボン酸２１６は、ＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵのような通常のアミド形成試薬を用いて、（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンと結合し、ｔｅｒｔ−１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルカルバメート（２１７）が得られる。その後、該アミド体は、室温でＴＨＦ中のＢＨ３（ただしこれに限らない）のような還元剤で対応するアミンに還元し、続いてＴＦＡでＢＯＣ保護基を除去し、中和して、フリーのアミン２１８が得られる。該フリーのアミンは、その後イソシアネートまたはカルバメートと縮合して、目的の尿素２１９が得られる。
反応式２５ｄ
【化５４】
2004516238.tif 000048
【０１０５】
（実施例）
本発明の化合物およびその合成法は、以下の実施例でさらに理解され得る。これらの例は、本発明の実例を意味しており、これらに制限されることはない。
【０１０６】
実施例１
パートＡ：４−ベンジル−１−（３−Ｎ−フタルイミド−ｎ−プロパ−１−イル）ピペリジンの合成
【化５５】
2004516238.tif 000049
４−ベンジルピペリジン（８．０ｇ，４５．６ ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（１３．５ｇ，５０．２ ｍｍｏｌ，１．１当量）、ヨウ化カリウム（７．６ｇ，４５．６ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸カリウム（２．６ｇ，９１．３ｍｍｏｌ，２当量）を、２−ブタノン（１２５ｍＬ）中、加熱還流した。反応を５時間後終了し、無機の固形物を濾別し、酢酸エチルを加え、有機層を水で２回すすいだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、コハク色の油状物を得た。この油状物を、１００％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、不純物を除き、その後クロロホルム／メタノール（８：２）で、薄いコハク色の油状物として生成物を得た（３．６７ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ８．００−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８０−７．６０ （ｍ， ２Ｈ） ； ７．３５−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）； ７．０８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．７６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ）； ２．４５−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）； １．９５−１．３０ （ｍ， ７Ｈ）； １．２０−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１０７】
パートＢ：４−ベンジル−１−（３−アミノ−ｎ−プロパ−１−イル）ピペリジンの合成
【化５６】
2004516238.tif 000050
４−ベンジル−１−（３−Ｎ−フタルイミド−ｎ−プロパ−１−イル） ピペリジン（１３．７２ｇ，３７．９ｍｍｏｌ，１当量）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、２５℃窒素雰囲気下、無水ヒドラジン（２．３８ ｍＬ，７５．７ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。その後、反応液を白色の沈殿物が生じるまでの間加熱還流した。反応を４時間還流した後終了し、固形物を濾別した。溶媒を減圧留去し、油状物を得て、これをトルエンから再度ロータリーエバポレートして過剰のヒドラジンを除去した。得られた油状物をエーテル中で攪拌した。不溶な物質を濾別して、その後溶媒を減圧留去して、コハク色の生成物を得た（５．５５ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．４０−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２１−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）； ２．９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ）； ２．７３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．４０−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）； １．８４ （ｔｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７， ７ Ｈｚ）； １．７５−１．１０ （ｍ， ９Ｈ）．
【０１０８】
パートＣ：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］プロピル］ウレア
【化５７】
2004516238.tif 000051
４−ベンジル−１−（３−アミノ−ｎ−プロパ−１−イル）ピペリジン（３００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦに溶かし、２５℃窒素雰囲気下、３−シアノフェニルイソシアネート（１８６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。３０分後ＴＬＣで反応の終了が示される。溶媒を減圧留去し、その後残渣をシリカゲル［１００％酢酸エチルからクロロホルム／メタノール（８：２）］で精製し、コハク色の油状の生成物を得た（４３７ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９０−９．５０ （ｍ， １Ｈ） ； ９．３２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．９３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．４３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．４０−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）； ７．２４−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）； ６．６８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．５０−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２５−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ３．０７−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．９０−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．００−１．６０ （ｍ， ５Ｈ）； １．６０−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１０９】
実施例２
パートＡ：４−ベンジル−１−カルボメトキシメチル−１−［３−（３−シアノフェニルアミノカルボニルアミノ）プロパ−１−イル］ピペリジニウムブロミドの合成
【化５８】
2004516238.tif 000052
４−ベンジル−ｌ−［３−（３−シアノフェニルアミノカルボニルアミノ）プロパ−１−イル］ピペリジン（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１当量）をアセトンに溶かし、２５℃窒素雰囲気下、ブロモ酢酸メチル（１３μＬ，０．１３３ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル［１００％酢酸エチルからクロロホルム／メタノール（８：２）］で精製し、白色の固形生成物を得た（５０ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ） δ ８．００−７．８０ （ｍ， １Ｈ） ； ７．６５−７．４５ （ｍ， １Ｈ） ； ７．４５−７．３３ （ｍ， １Ｈ） ； ７．３３−７．０５ （ｍ， ６Ｈ）； ４．５０−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ４．００−３．６０ （ｍ， ５Ｈ）； ３．５０−３．２０ （ｍ， ６Ｈ）； ２．７０−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１０−１．６０ （ｍ， ７Ｈ）．
【０１１０】
実施例３
パートＡ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリドンの合成
【化５９】
2004516238.tif 000053
ｌ−ベンジル−３−ピペリドン塩酸塩（３．００ｇ，１．３３ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした濃黄色の溶液に、窒素気流下、活性化した炭素（６００ｍｇ）の１０ｗｔ％のパラジウム（乾燥基質）を加えた。生じた黒色の懸濁液を交互の排出で脱酸素し、窒素を流し込み（３回）、続く交互の排出、そして水素の流し込み（３回）を行った。反応懸濁液をその後、５５ｐｓｉの水素雰囲気下、激しく振り混ぜた。１２時間後、懸濁液を自然濾過し、生じた濾液を減圧濃縮して、粘性の薄緑色の油状物としてクルードな３−ピペリドンを得た。この油状物をすぐにテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．７３ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，０．９８当量）で処理した。飽和重炭酸ナトリウム水（２５ｍＬ）を加え、油状物を完全に溶かし、薄黄色の懸濁液を得た。２時間激しく攪拌後、該白色の懸濁液を塩酸水（１Ｎ，１００ｍＬ）に注ぎ、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し（７０ｍＬ、３回）、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水で洗浄し（５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。生じた濾液を減圧濃縮して、白色の油状固形物として、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリドンを得た（３．７９ ｇ，８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）， δ ： ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ２．４１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１１１】
パートＢ：１’，３−（２Ｈ）−デヒドロ−３−ベンジル−ｌ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの合成
【化６０】
2004516238.tif 000054
水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，鉱油に分散；６０１ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ，２．３当量）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）を入れた１００ｍＬの火炎乾燥したフラスコに、ベンジルホスホン酸ジエチル（３．４２ｇ，３．１３ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ，２．３当量）を、５分以上かけて滴下して加えた。１０分後、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリドンを、該薄黄色の懸濁液に１回で加えた。フラスコに灌流冷却器を付け、生じた黄灰色の懸濁液を灌流条件にて２時間加熱した。反応液を２３℃に冷却し、塩酸水（０．２０Ｎ，１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（７５ｍＬ）に注いだ。分液して、水層を飽和重炭酸ナトリウム水でｐＨ９まで塩基性にした。水層をジエチルエーテルで抽出し（７５ｍＬ、４回）、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、クリアーな油状物として、目的のオレフィン（４１０ｍｇ，２３％）および対応するエトキシカルバメート（５５０ｍｇ，３４％）を得た。エトキシカルバメートは、次工程のフラッシュカラムクロマトグラフィで除いた。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ２．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ （ＣＩ）， ｍ＋／ｚ ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ２７４，
［（Ｍ＋Ｈ）＋−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）］ １７４．
【０１１２】
パートＣ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジルピペリジンの合成
【化６１】
2004516238.tif 000055
前工程で得た不純物を含む生成物（４１０ ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に窒素気流下、活性化した炭素（２００ｍｇ）の１０ｗｔ％のパラジウム（乾燥基質）を加えた。生じた黒色の懸濁液を交互の排出で脱酸素し、窒素を流し込み（３回）、続く交互の排出、そして水素の流し込み（３回）を行った。反応懸濁液をその後、５５ｐｓｉの水素雰囲気下、激しく振り混ぜた。１２時間後、懸濁液を自然濾過し、生じた濾液を減圧濃縮して、薄黄色の残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、クリアーな油状物として、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジル−ピペリジンを得た（４０７ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）， δ ： ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｂｒ． ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＣＩ）， ｍ＋／ｚ ： （Ｍ＋ ＋ １） ２７６，
［（Ｍ＋Ｈ）＋−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）］ ＝ １７６．
【０１１３】
パートＤ：３−ベンジルピペリジン塩酸塩
【化６２】
2004516238.tif 000056
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジルピペリジン（４００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ，１５ ｍＬ）を加えた。生じた黄色の溶液を１時間攪拌し、反応液を減圧濃縮して、アモルファスの固形物として、３−ベンジルピペリジン塩酸塩を得た（３０８ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）， δ ： ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ． ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ３．２０ （ｂｒ． ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ２．８７ （ｂｒ． ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ） １．７０−１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ （ＣＩ）， ｍ＋／ｚ ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ １７６．
【０１１４】
パートＥ：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［３−［３−［（フェニル）メチル］−ｌ−ピペリジニル］プロピル］ウレアの合成
【化６３】
2004516238.tif 000057
上記の化合物は、実施例１、パートＣで実施した同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）， δ ： ７．２９−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）； ７．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）； ７．０２ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）； ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）； ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５３−２．３２ （ｍ， ４Ｈ）； １．８５−１．５５ （ｍ， ７Ｈ）； １．４４−０．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）， ｍ＋／ｚ ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ３８２．
【０１１５】
実施例４
パートＡ：ａ，ａ’−ジブロモ−３−ニトロ−ｏ−キシレンの合成
【化６４】
2004516238.tif 000058
３−ニトロ−ｏ−キシレン（１０．０ｇ，６６．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２４．１４ ｇ，１３５．６ｍｍｏｌ，２．０５当量）、および過酸化ベンゾイル（０．８ ｇ，３．３０ｍｍｏｌ，０．５当量）を四塩化炭素（２００ｍＬ）中窒素雰囲気下加熱還流した。２日後反応液をワークアップし、水（１００ｍＬ、３回）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、それから溶媒を減圧留去し、コハク色の油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィで精製（８ｃｍ×２０ｃｍ 石英カラム、７．５％酢酸／ヘキサンの溶出）し、粘性の固形物として、生成物を得た（４．４６ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）．
【０１１６】
パートＢ：１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］−４−ニトロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］ブロミドの合成
【化６５】
2004516238.tif 000059
４−フルオロベンジルピペリジン（０．９４ ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ａ，ａ’−ジブロモ−３−ニトロ−ｏ−キシレン（１．５０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）および炭酸ナトリウム（２．５７ｇ，２４．３ｍｍｏｌ，５．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）で合わせて窒素雰囲気下２５℃で攪拌した。攪拌している間、反応混合液から白色の固形物の沈殿が生じた。２２時間後反応液をワークアップし、固形物を濾別し、ＴＨＦですすいだ。固形物をメタノールに溶かし、シリカの栓による３．５ｃｍ×５ｃｍ石英カラムに付けた。生成物を２０％メタノール／クロロホルムで溶出させて、白色の泡状物を得た（１．０４ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ） δ ８．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．８４−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ８ Ｈｚ）， ５．３８−５．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．７５ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１１７】
パートＣ：４−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］ブロミドの合成
【化６６】
2004516238.tif 000060
１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］−４−ニトロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］ブロミド（１．０３ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．０ 当量）、亜鉛（５．３２ｇ，８１．５ｍｍｏｌ，３３．０当量）および塩化カルシウム（０．１８ｇ，１．６０ｍｍｏｌ，０．６５当量）を、窒素雰囲気下、７８％エタノール／水溶液（２５ｍＬ）中、加熱還流した。５時間後反応液をワークアップし、セライト（登録商標）で濾過して、ケーキをメタノールですすいだ。濾液を減圧濃縮し、水とコハク色の油状物の混合物を得た。該混合物を２−プロパノール（５０ｍＬ）に溶かし、減圧濃縮して過剰の水を除いた。生じた黄色の泡状物をメタノールに溶かし、シリカの栓による３．５ｃｍ×５ｃｍ石英カラムに付けた。生成物を２０％メタノール／クロロホルムで溶出させて、黄色の泡状物を得た（０．８１ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．２７−７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６１−６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３−５．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６２−３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｂｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９８−１．５９ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１１８】
パートＤ： Ｎ−［１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム−４−イル］−Ｎ’−４−フルオロフェニルウレアブロミドの合成
【化６７】
2004516238.tif 000061
４−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，ｌ’−ピペリジニウム］ブロミド（０．３３ｇ，０．８４ ｍｍｏｌ，１．０当量）、および４−フルオロフェニルイソシアネート（０．２３ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，２．０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）中合わせて、２５℃窒素雰囲気下攪拌した。２２時間後反応液をワークアップし、溶媒を減圧留去して、残渣をメタノールに溶かし、混合物をシリカの栓による３．５ｃｍ×５ｃｍ石英カラムに付けた。生成物を１０％メタノール／クロロホルムで溶出させて、黄色の泡状物を得た（６５ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｂｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９１−１．６２ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１１９】
実施例５
パートＡ：４−ベンジル−１−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−１−イル）ピペリジンの合成
【化６８】
2004516238.tif 000062
窒素雰囲気下の攪拌子を入れた火炎乾燥した３頸フラスコに、４−ベンジルピペリジン（５．００ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，１当量）、ＤＢＵ（４２μＬ，０．２８ ｍｍｏｌ，０．０１当量）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、混合し、ＣＣｌ４／ＣＯ２（固体）浴を用いて−１５℃に冷却した。それからアクロレイン（１．８７ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，１当量）を−１５℃の温度を保ちながら、１０分間ゆっくりとシリンジで加えた。０．５時間後−１５℃で、フェニルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ，１４．０ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，１当量）をゆっくりとシリンジで加え、内容物をゆっくりと室温まで温め、それから４８時間攪拌した。反応液をワークアップし、０．１Ｎ水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル（各２００ｍＬ）加えた。粘性のマグネシウム塩を、ファイバーグラス濾紙を用いて吸引濾過した。分液し、水層を酢酸エチルで再抽出した（２００ｍＬ、２回）。有機層を合わせて、食塩水（２００ｍＬ、１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧留去して、コハク色の油状物を得た（７．３９ｇ）。フラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）で精製し、橙色の油状物を得た（２．４８ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ７．４０−７．１０ （ｍ， １０Ｈ） ； ４．９３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ）； ３．１２−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６８−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．０１ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２， １０ Ｈｚ）； １．８６−１．２６ （ｍ， ８Ｈ）．
ＥＳＩ ＭＳ 検出 （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ３１０．
【０１２０】
パートＢ：４−ベンジル−１−（３−アジド−３−フェニルプロパ−１−イル） ピペリジンの合成
【化６９】
2004516238.tif 000063
パートＡからの生成物（２０９ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ，１当量）、ＤＢＵ（１２３ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ，１．２当量）、ジフェニルホスホリルアジド（０．１７５ｍＬ，０．８１０ｍｍｏｌ，１．２当量）、およびトルエン（１．０ｍＬ）を混ぜて、窒素雰囲気下室温で終夜攪拌した。その後反応液をワークアップして、酢酸エチル（５０ｍＬ）加え、水（２５ｍＬ、３回）で洗浄し、食塩水（２５ｍＬ、１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧留去して、コハク色の油状物を得た（２７７ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、油状物として生成物を得た（８４ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ７．４１−７．０９ （ｍ， １０ Ｈ）； ４．５６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．３２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．３０−１．７７ （ｍ， ５Ｈ）； ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）； １．９８ （ｍ， １Ｈ） ； １．３９−１．２６ （ｍ， ４Ｈ）．
ＩＲ （ニート） ２０９５ ｃｍ−１．
【０１２１】
パートＣ：４−ベンジル−１−（３−アミノ−３−フェニルプロパ−１−イル）ピペリジンの合成
【化７０】
2004516238.tif 000064
パートＢからの化合物（１００ｍｇ）、１０％Ｐｄ炭素（１２０ｍｇ）、およびメタノール（１００ｍＬ）を、窒素雰囲気下フラスコで注意深く合わせた。それから内容物に、室温で０．５時間、噴霧チューブから水素（１気圧）を噴霧した。内容物をセライト（登録商標）で濾過し、溶媒を減圧留去して、生成物を得た（７０ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） （主要ピークのみ） δ ３．９４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
ＮＨ４−ＣＩ ＭＳ 検出 （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ３０９．
【０１２２】
パートＤ：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］ウレア
【化７１】
2004516238.tif 000065
パートＣからの化合物（５７ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，１当量）を、３−シアノフェニルイソシアネート（２６．６ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，１当量）と混ぜて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、窒素雰囲気下室温で、終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１から１：１、そして１００％酢酸エチル）、黄色の油状物を得た（４４．３ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）； ７．４２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．３０−７．１７ （ｍ， ８Ｈ）； ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）； ４．８２ （ｍ， １Ｈ） ； ２．９７−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）； ２．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）； １．８１−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）； １．５４ （ｍ， １Ｈ） ； １．２５ （ｍ， １Ｈ）．
ＥＳＩ ＭＳ 検出 （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４５３．
【０１２３】
実施例６
パートＡ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３−ブテンの合成
【化７２】
2004516238.tif 000066
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．７２ｇ，０．０３モル）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で懸濁した攪拌溶液に、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１７．５ｍＬ，０．０２８モル）を滴下して加え、反応混合液を−７８〜−２０℃で、０．５時間攪拌した。それから乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かしたＮ−Ｃｂｚ−フェニルアラニナール（５．６７ｇ，０．０２モル）を加え、混合液を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水（５０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水と食塩水で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、油状の残渣を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝５：９５の溶出）で精製し、純粋な２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３−ブテンを得た。
【０１２４】
パートＢ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３，４−エポキシ−ブタンの合成
【化７３】
2004516238.tif 000067
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３−ブテン（１．４３ｇ，５．０８ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．１９ｇ，６０％，７．６２ミリモル）を何回かに分けて加え、反応混合液を室温で３０時間攪拌した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油状の残渣を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８で溶出）で精製し、純粋な２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３，４−エポキシ−ブタンを得た。
【０１２５】
パートＣ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［４−（４− フルオロフェニル）メチル−１−ピペリジニル］−１−フェニル−ブタン−３−オールの合成
【化７４】
2004516238.tif 000068
４−（４−フルオロフェニル）メチル−ピペリジン（０．５１５ｇ，２．３１４ミリモル）および２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３，４−エポキシ−ブタン（０．６８８ｇ，２．３１４ミリモル）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、１００℃で４時間攪拌し、室温に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加後、混合物を水（２回）および食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、油状の残渣を得た。シリカゲル栓（酢酸エチルで溶出）を通して精製し、精生成物を得た。
【０１２６】
パートＤ：２−アミノ−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチル−１−ピペリジニル］−１−フェニル−ブタン−３−オールの合成
【化７５】
2004516238.tif 000069
上記の生成物をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ炭素（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（１気圧）、８時間攪拌し、セライトで濾過した。溶媒を蒸発して、固形物として、標題化合物を得た（０．６６２ｇ）。
【０１２７】
パートＥ：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フルオロフェニルメチル）−ｌ−ピペリジニル］プロピル］ウレアの合成
【化７６】
2004516238.tif 000070
２−アミノ−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチル−１−ピペリジニル］−１−フェニル−ブタン−３−オール（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ）に、３−シアノフェニルイソシアネート（２０．２ｍｇ，０．１４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。それから溶媒を蒸発留去して、油状の残渣を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出）で精製し、アモルファスの固形物として、精製した標題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ４０２として ： ５０１．
【０１２８】
以下の実施例は、反応式１〜２５、実施例１〜６で上述した方法および／または当業者に知られた方法で合成した。
【表１】
2004516238.tif 000071
【表２】
2004516238.tif 000072
【表３】
2004516238.tif 000073
【表４】
2004516238.tif 000074
【表５】
2004516238.tif 000075
【表６】
2004516238.tif 000076
【０１２９】
実施例６ａ
Ｎ−（１−｛２−（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル）メチル｝シクロプロピル）−Ｎ’−［３−（１−メチル−ｌＨ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］ウレア
パートＡ：ｔｅｒｔ−１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルカルバメートの合成
【化７７】
2004516238.tif 000077
氷水で冷却した（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（１００ ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（１０９．３ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．２ｍＬ）に、ＨＡＴＵ試薬（２０４ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、ヒューニッヒ塩基（０．１４２ｍＬ，０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をその後室温に加温して、２時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水および食塩水で洗浄した。その後有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、次工程に直接用いた。
マススペクトル （ＥＳ）， ３７７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） ： δ ７．１５−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．４２−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１−２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２−１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （Ｓ， ９Ｈ）， １．２８−１．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｂｓ， １Ｈ）．
【０１３０】
パートＢ：１−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニルメチル］シクロプロパンアミンの合成
【化７８】
2004516238.tif 000078
ｔｅｒｔ−１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルカルバメート（５．２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ，１．０Ｍ）を滴下して加えた。生じた溶液を室温でさらに４．５時間攪拌した。その後反応混合物を濃縮し、５０％ＴＦＡ塩化メチレン溶液（５２ｍＬ）により１時間室温で処理した。反応混合液の溶媒を留去した。生じた残渣を水に懸濁させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、３回）で抽出した。その後、水層を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９〜１０に中和し、エーテルで多量に（２５ｍＬ、６回）抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニルメチル］シクロプロパンアミンを得た。
マススペクトル （ＥＳ）， ２６３．３ （Ｍ ＋ Ｈ）；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） ： δ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．５ ＨＺ）， ２．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ）， １．８９−１．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９６−０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９−０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２−０．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
得られた物質は、９５％以上の純度であり、さらに精製することなく、すぐに次工程に用いた。
【０１３１】
パートＣ：Ｎ−（１−｛２−（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル）メチル｝シクロプロピル）−Ｎ’−［３−（１−メチル−ｌＨ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］ウレアの合成
【化７９】
2004516238.tif 000079
１−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニルメチル］シクロプロパンアミン（１０２ｍｇ，０．３８９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．５５ｍＬ）に、３−（１−メチル−ｌＨ−テトラアゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニル（１２６ｍｇ，０．４２８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で４時間攪拌し、溶媒を蒸発留去した。残渣をすぐにシリカゲル（塩化メチレンおよび１０％メタノール／酢酸エチル溶液）で精製し、白色の固形物を得た（１６２ｍｇ，収率９０％）。
マススペクトル （ＥＳ）， ４６４．２ （Ｍ ＋ Ｈ）；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ） ：δ ８．０３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．５４−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−０．９８ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１３２】
表１ａの以下の化合物は、実施例６ａに記載の方法、および本明細書で記載されている他の方法および／または当業者に知られた方法で合成することができる。
【表７】
2004516238.tif 000080
【表８】
2004516238.tif 000081
【０１３３】
実施例６ｂ
Ｎ−［３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］プロピル］−Ｎ’−［４−（ｌ−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
パートＡ：Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンザミドの合成
【化８０】
2004516238.tif 000082
４−ニトロベンゾイルクロリド（７．００ｇ，３８ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、メチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，４１．５ｍＬ，８３ｍｍｏｌ，２．２当量）を０℃で加えた。３時間後反応液をワークアップし、酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム（３回）、食塩水（１回）ですすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除いて生成物として、灰白色の固形物を得た（２．２５ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ８．０６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）． ２．８６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１３４】
パートＢ：ｌ−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
【化８１】
2004516238.tif 000083
Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンザミド（２．２５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１当量）およびＰＣｌ５（２．６０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１当量）を、ＮａＯＨトラップをつないだ小型の真空器を用いるとともに、安全シールドをして融解した。融解は１００℃で起こった。１３０℃で１時間加熱した後、クゲールロール蒸留（０．１ｍｍＨｇ，１３０℃）で精製した。（注意：本化合物に爆発性があるとは知られていない）イミノイルクロリド（１２．５ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を、ＮａＮ３のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に２５℃で加え、終夜攪拌した。酢酸エチルを加えて反応液をワークアップし、水で３回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除いて、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１００％酢酸エチル）で精製して、黄色の固形物を得た。生成物として得られた黄色の固形物は１．２１ｇであった。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ８．４６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ４．２７ （Ｓ， ３Ｈ）．
【０１３５】
パートＣ：４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンの合成
【化８２】
2004516238.tif 000084
１−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−ｌＨ−テトラゾール（４７０ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（９４ｍｇ）、およびメタノール／酢酸エチル（１：１）混液（２５ｍＬ）を、５０ｐｓｉで１時間水素化した。反応液を窒素雰囲気下ファイバーグラス濾紙で、濾過した。濾液から溶媒を除き、生成物として黄色の固形物を得た（３８３ｍｇ）。
マススペクトル 検出 １７６ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．５７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （Ｍ， ２Ｈ）．
【０１３６】
パートＤ：［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸 フェニルエステルの合成
【化８３】
2004516238.tif 000085
４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（１９０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１当量）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下、０℃にした。フェニルクロロホルメート（０．１４ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ，１当量）を含んだ溶液（５ｍＬ）を、滴下ロートで滴下して加えた。１６時間後反応液をワークアップし、酢酸エチルを加え、水で３回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除き、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１００％酢酸エチル）で精製して、黄色の固形物を得た。生成物として得られた白色の固形物は９３ｍｇであった。
マススペクトル， ２９６ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．４４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１３７】
パートＥ：Ｎ−［３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］プロピル］−Ｎ’−［４−（１−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレアの合成
【化８４】
2004516238.tif 000086
３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］プロピルアミン（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）攪拌溶液に、［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸 フェニルエステル（３２．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、それから減圧濃縮して、薄黄色の油状物を得た。この油状物をラジアルクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１９：１の混液で溶出）で精製し、白色固形物を得た。この固形物を塩化メチレンに溶かし、１Ｍ塩化水素エーテル溶液（０．１ｍＬ，１当量）で処理した。この混合液を３０分間攪拌し、減圧濃縮し、白色の固形物を得た。この固形物をアセトニトリル：水＝１：１の混液に溶かし、凍結乾燥して、生成物として白色の固形物を得た（２６ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ） δ ７．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．２１−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８， １７ Ｈｚ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−１．７０ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３−１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４５２ （Ｍ − Ｃｌ）．
以下の実施例は、反応式１〜２５、実施例１〜６で上述した方法および／または当業者に知られた方法で合成した。
【０１３８】
【表９】
2004516238.tif 000087
【表１０】
2004516238.tif 000088
【表１１】
2004516238.tif 000089
【０１３９】
Ｅが環Ａを含む本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られた多くの方法で合成できる。反応式２６に示すように、４−ベンジルピペリジンは、１６５［反応式２６における２−ニトロ−ベンジルブロミド（Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１４＝Ｈ）］のようなアルキル化剤で、Ｎ−アルキル化して、Ｎ−ベンジル化合物１６６が得られる。１６６のニトロ基はその後、触媒的な水素化反応で還元され、対応するアニリン１６７が得られる。該アニリンは、クロロギ酸フェニルでカルバメート１６８に変換することができる。カルバメート１６８はその後、様々なアミンと反応して尿素１６９が得られる。また別法として、アニリン１６７は、適当なイソシアネートと反応して、直接尿素１６９を得ることができる。飽和環類似体も用いることができる。例えば、４−ベンジルピペリジンは、尿素メシレート体１８５（反応式３０）でアルキル化して、対応するシクロヘキシル誘導体１８６を得ることができる。
【０１４０】
反応式２７に示すように、４−ベンジルピペリジンもフェナシルブロミド１７０でＮ−アルキル化して、ニトロケトン１７１を得ることができる。１７１のニトロ基はその後、触媒的な水素化反応して還元し、対応するアニリン１７２を得ることができる。アニリン１７２は、適当なイソシアネートと反応し、ケトン尿素体１７３を得ることができる。１７３のケトンは、ＮａＢＨ４で還元し、アルコール１７４を得ることができる。
【０１４１】
別法として、エポキシド１７５（Ｒ１４＝Ｈ）は、４−ベンジルピペリジンで開環し、対応するニトロベンジルアルコールが得られ、これを水素化してアニリンアルコール１７６が得られる。アニリン１７６は、様々なイソシアネートで処理して、尿素アルコール１７４が得られる。
【０１４２】
４−ベンジルピペリジンはまた、３−シアノベンジルブロミド（１７７、反応式２８）で、Ｎ−アルキル化して、シアノ類似体１７８が得られる。シアノ基は、ラネーニッケルで還元して、対応するベンジルアミン１７９が得られる。１７９のイソシアネートによる処理で、尿素１８０が得られる。
【０１４３】
反応式２９に示すように、３−シアノアニリンのフェニルイソシアネートによる処理で、尿素１８２が得られる。１８２のシアノ基は、ＨＣｌ／エタノールでイミデート１８３に変換される。その後、エタノール中の４−ベンジルピペリジンとの反応で、アミジン１８４が得られる。
【０１４４】
飽和環の類似体もまた、反応式３０および３１に概説した類似の方法で合成することができる。例えば、４−ベンジルピペリジンは、尿素メシレート体１８５（反応式２９）でアルキル化して、対応するシクロヘキシル誘導体１８６を得ることができる。別法として、エナンチオ的に純粋なアミノアルコール１８７［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ５５０２−５５０３ および該文献の引例］を出発して、窒素を保護してＮ−Ｃｂｚアルコール１８８が得られる。該アルコールのスワン酸化でアルデヒド１８９が得られる。ピペリジン類似体による還元的アミノ化で、シクロヘキシルメチル−１−ピペリジニル類似体１９０を得ることができる。Ｃｂｚ基は、触媒的な水素化反応で除去し、フリーのアミン１９１が得られ、これをフェニルイソシアネートで処理して、目的の尿素類似体１９２を得ることができる。これらの合成法を用いたいくつかの実施例を表３ａおよび表３．１に挙げている。
反応式２６
【化８５】
2004516238.tif 000090
反応式２７
【化８６】
2004516238.tif 000091
反応式２８
【化８７】
2004516238.tif 000092
反応式２９
【化８８】
2004516238.tif 000093
反応式３０
【化８９】
2004516238.tif 000094
反応式３１
【化９０】
2004516238.tif 000095
反応式３１ａ
【化９１】
2004516238.tif 000096
【０１４５】
以下の実施例は、反応式２６〜３１ａに概説した方法を用いて合成された。これらの例は、本発明の実施例であることを意味しており、これらに制限はされない。
【０１４６】
実施例２１８
Ｎ−［１−（フェニルメチル）４−ピペリジニル］−Ｎ’−［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−メチル］フェニル］ウレア
４−ベンジルピペリジン（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を、２−ニトロベンジルブロミド（２．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および食塩水で連続して洗浄し、有機溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し、黄色の油状物として１６６（反応式２６でＲ１４＝Ｈ）を得た。
【０１４７】
該油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃで処理して、室温で４０分間、５０ｐｓｉ水素で水素化反応した。反応液をそれから濾過し、減圧下溶媒を除去し、白色の固形物としてアニリン１６７を得た。該アニリンをクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，４０％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製して、白色の固形物として、アニリン１６７を得た（２．０ｇ）。
【０１４８】
アニリン１６７（１．２ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理して、氷浴で０℃に冷却した。クロロギ酸フェニル（０．７１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去し、灰白色の固形物として、フェニルカルバメート１６８を得た。粗生成物は、さらに精製することなく用いた。
【０１４９】
フェニルカルバメート１６８（０．２ ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，０〜２５％メタノール／酢酸エチル，シリカゲル）で精製し、白色固形物として、目的化合物を得た（２００ｍｇ）。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋＝ ４９７．
【０１５０】
実施例２１９
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル−Ｎ’−［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−メチル］フェニル］ウレア
アニリン１６７（反応式２６において、Ｒ１４＝Ｈ）（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、室温で１時間、２，５−ジフルオロイソシアネート（８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，２０％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製して、白色固形物として、目的の尿素体を得た。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４３６．
【０１５１】
実施例２２０
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［［３−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］メチル］フェニル］メチル］ウレア
４−ベンジルピペリジン（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を、３−シアノベンジルブロミド１７７（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および食塩水で連続して洗浄し、有機溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し、黄色の油状物として１７８（反応式２８）を得た。
【０１５２】
ラネーニッケル（２．０ｇ）のエタノール（アンモニアガスを飽和）懸濁液に、粗生成物１７８（反応式２８）（１．４５ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、３日間５０ｐｓｉで水素化した。反応液をそれから濾過し、溶媒を減圧下留去して、黄色の油状物として、アミン１７９を得た。アミン１７９（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、室温で１時間、２，５−ジフルオロイソシアネート（１１５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧留去し、残渣を１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、白色の固形物として、目的の尿素体を得る。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４５０．
【０１５３】
実施例２２１
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］アセチル］フェニル］ウレア
２−ブロモ−２’−ニトロ−アセトフェノン１７０（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の氷冷したＤＭＦ溶液に、４−ベンジルピペリジン（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌する。反応液を、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の氷水の混液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの抽出物を水で数回洗浄した。生じたクルードなニトロケトン１７１の酢酸エチル溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、室温で４０分間、５０ｐｓｉの水素で水素化する。反応液をその後濾過し、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，３０％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製して、黄褐色／褐色の固形物として、アニリン１７２を得た（１．８ｇ）。
【０１５４】
アニリン１７２（反応式２７）（３１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、室温で１時間、２，５−ジフルオロイソシアネート（１６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧で留去し、残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，２０％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製して、白色の固形物として、目的の尿素−ケトン１７３を得る（４２０ｍｇ）。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４６４．
【０１５５】
実施例２２２
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−［２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］ウレア
ウレア−ケトン１７３（２６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、室温で１時間、ＮａＢＨ４（４００ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧留去し、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水、食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、白色の固形物として目的のアルコール１７４を得る。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４６６．
【０１５６】
実施例２２３
Ｎ−［３−［イミノ−［４−（フェニルメチル）−ｌ−ピペリジニル］メチル］フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア
３−シアノアニリン（３．５４ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、室温で１時間、フェニルイソシアネート（３．５８ｇ，３０ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンでトリチュレートして、白色固形物としてウレア１８２（反応式２９）を得る（７ｇ）。ウレア１８２（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、氷冷し塩化水素を２０分間バブルする。反応液を室温で２４時間置いておく。溶媒を減圧留去し、白色の固形物としてイミデート１８３を得る（１．１ｇ）。クルードなイミデート体（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、室温で２日間、４−ベンジル−ピペリジン（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，０〜３０％メタノール／酢酸エチル，シリカゲル）で精製して、白色の固形物として、目的のアミジン１８４（反応式２９）を得た（２００ｍｇ）。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４１３．
【０１５７】
実施例４１６
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（４−フェニルメチル）ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］ウレア
工程ａ：（Ｒ，Ｒ）アミノアルコール１８７［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ５５０２−５５０３および該文献中の引例］（１．９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）に、Ｎａ２ＣＯ３（２．４ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加える。攪拌しながら、ベンジルクロロホルメート（２．５１ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。有機層を分液し、水および食塩水で洗浄する。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色の固形物として、１８８を得る（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．４０−７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｂｄ， １ Ｈ）， ３．７６−３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３−３．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００−１．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０−１．０９ （ｍ， ８ Ｈ）．
ＭＳ ＡＰ＋ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ２６４．３ （１００ ％）
【０１５８】
工程ｂ：ＤＭＳＯ（２．５２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）を、−７８℃に冷却する。この溶液に、シュウ酸クロリド（１．８１ｇ，１４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、生じた溶液をさらに１０分間攪拌する。その後、アルコール１８８（２．５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７０ｍＬ）を、滴下ロートから加えて、１０分間攪拌する。それからトリエチルアミン（５．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温に加温する。反応液を水で希釈し、有機層を水、１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固形物としてアルデヒド１８９を得る（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ９．５９ （ｄ， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２１ Ｈ）， ２．１９−２．１１ （ｍ， ｌ Ｈ）， ２．０９−２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６−１．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５４−１．１７ （ｍ， ４ Ｈ）．
【０１５９】
工程ｃ：アルデヒド１８９（２．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリジン塩酸塩（１．８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８０ｍＬ）を、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２３ｇ，１５ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌した。生じた溶液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム、水、および食塩水で洗浄した。有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で精製して、油状物として、１９０を得る（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）。
【０１６０】
工程ｄ：１９０（３．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）で処理し、パール器具中５０ｐｓｉで終夜水素化反応した。反応混合物を濾過して、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物として、アミン１９１を得た（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）。
【０１６１】
工程ｅ：アミン１９１（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、３−メトキシフェニルイソシアネート（１１０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、該混合液を３０分間攪拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で精製して、固形物として、尿素１９２を得る（２５０ｍｇ）。
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ４５４．４ （１００％），
ＨＲＭＳ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４５４．２８７５．
【０１６２】
実施例４１５
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］ウレア
工程ａ：（Ｒ，Ｒ）アミノアルコール１８７［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１， ５５５７−５５６３； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ５５０２−５５０３］（９．５ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｍＬ）に、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｇ，１４１ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を加える。攪拌しながら、ベンジルクロロホルメート（１２．６ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。有機層を分液し、水および食塩水で洗浄する。有機溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、白色固形物を得る。該固形物をヘキサンから再結晶し、白色固形物として、アルコール１８８（反応式３１ａ）を得る（１６．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．４０−７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｂｄ， １ Ｈ）， ３．７６−３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３−３．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００−１．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０−１．０９ （ｍ， ８ Ｈ）．
ＭＳ ＡＰ＋ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ２６４．３ （１００ ％）
【０１６３】
工程ｂ：ＤＭＳＯ（３６ｇ，４３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｍＬ）を、−７８℃に冷却する。この溶液に、シュウ酸クロリド（２７．４１ｇ，２１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、生じた溶液をさらに１０分間攪拌する。その後、アルコール１８８（３８ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５０ｍＬ）を、滴下ロートから加えて、１０分間攪拌する。それからトリエチルアミン（５８ｇ，５７０ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を２０分間攪拌し、氷浴を除いて、さらに３０分間攪拌する。反応液を水で希釈し、有機層を分液し、水、１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固形物としてアルデヒド１８９を得る（３８ｇ）。該固形物をヘキサンから再結晶して、白色の針状物としてアルデヒド１８９の第１晶を得る（１９．７ｇ）。第２晶でさらに１１ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ９．５９ （ｄ， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２１ Ｈ）， ２．１９−２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９−２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６−１．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５４−１．１７ （ｍ， ４ Ｈ）．
【０１６４】
工程ｃ：アルデヒド１８９（１９．６ｇ，７５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリジン（１４．５ｇ，７５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（４００ｍＬ）を、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｇ，１５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。生じた溶液を、氷／水／１Ｎ水酸化ナトリウムの攪拌した混液にゆっくり注ぎ、２０分間攪拌した。有機層を分液し、水、および食塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、有機溶媒減圧留去し、残渣を塩基性アルミナクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、（１５％）シスおよびトランスの異性体の混合物として、アミン１９３を得た（３２．１ｇ、７３ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．７９ （ｂｓ， １ Ｈ）， ７．３８−７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．９５−６．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １ Ｈ， シス異性体）， ３．０６ （ｍ， １ Ｈ， トランス異性体）， ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５−２．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ， トランス異性体）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ， トランス異性体）， １．８１−０．９０ （ｍ， １６ Ｈ）．
【０１６５】
工程ｄ：１９３（３２ｇ，７３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）で処理し、パール器具中５０ｐｓｉで終夜水素化反応した。反応混合物を濾過して、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物として、アミン１９４を得た（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）。さらに精製することなく用いた。
【０１６６】
工程ｅ：アミン１９４（１０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、３−アセチルフェニルイソシアネート（５．３ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）で処理し、該混合液を３０分間攪拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＮＨ４ＯＨ／メタノール／塩化メチレン＝０．５：４．５：９５）で精製して、固形物として、尿素１９５（実施例４１５）を得る（１１ｇ）。また、シス異性体（実施例４１６ａ）も得た（２ｇ）。実施例４１５の尿素体は、さらに第２のシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝４０：６０：１）で精製して、最後にエーテルから再結晶して結晶性固形物を得た。
融点 １１５−１１７℃，
［α］ Ｄ２５ ＝ ＋１６．８度 （ＣＨ３０Ｈ， ｃ ＝ ０．２３ ｇ／ｄＬ）．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｂｓ， １ Ｈ）， ７．６８−７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６２−７．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５−６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７９−６．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．００−２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６６−２．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４４−２．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８０−０．８６ （ｍ， １５ Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４６６．３ （１００％）．
元素分析（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３０２Ｆ）計算値 ： Ｃ， ７２．２３； Ｈ ７．７０； Ｎ， ９．０２．
実験値 ： Ｃ， ７２．３３； Ｈ， ７．９１； Ｎ， ９．００．
【０１６７】
実施例４１５ａ
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］ウレア塩酸塩
実施例４１５（１５ｇ，３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を、氷浴で冷却し、１Ｍ塩化水素／エーテル溶液（３６ｍＬ）を滴下して処理した。生じた溶液を３０分間攪拌し、減圧濃縮した。生じた固形物をエーテルでトリチュレートし、生じた白色の固形物を高減圧下終夜乾燥し、塩酸塩を得た（１６ｇ）。融点 ５８−６０℃．
［α］ Ｄ２５ ＝ ＋２０．０度 （ＣＨ３０Ｈ， ｃ ＝ ０．２３ ｇ／ｄＬ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ９．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６３−７．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２−７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９−７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４７−３．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８−２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５８−２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１６−２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８４−１．５５６ （ｍ， ７ Ｈ）， １．３０−１．００ （ｍ， ４ Ｈ）．
元素分析（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３０２ＦＣｌ・Ｈ２Ｏ・ＴＨＦ０．２５ ）
計算値 ： Ｃ， ６４．７３； Ｈ ７．６８； Ｎ， ７．８１．
実験値 ： Ｃ， ６４．８９； Ｈ， ７．４１； Ｎ， ７．８１．
【０１６８】
実施例４１５ｂ
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩
ベンゼンスルホン酸一水和物（１．０６ｇ，６ｍｍｏｌ）を、ベンゼンで水を共沸して除き（２回）、該乾燥した酸溶液を、実施例４１５（２．８１ｇ，６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍＬ）に加えた。溶媒を減圧留去し（２回）、生じた残渣をトルエンから再結晶（２回）し、高減圧下終夜乾燥し、白色の固形物として、ベンゼンスルホン酸塩を得た（２．７７ｇ）。
融点 １５７−１５９ ℃．
［α］ Ｄ２５ ＝ ＋１６．９度 （ＣＨ３０Ｈ， ｃ ＝ ０．２３ ｇ／ｄＬ）．
元素分析（Ｃ３４Ｈ４２Ｎ３０５ＦＳ） 計算値 ： Ｃ， ６５．４７； Ｈ ６．８０； Ｎ， ６．７５； Ｓ， ５．１４．
実験値 ： Ｃ， ６５．４８； Ｈ， ６．８０； Ｎ， ６．７０； Ｓ， ５．３５．
【０１６９】
表３ａおよび表３．１の化合物は、反応式２６〜３１Ａに記載の方法、他の実施例および本明細書で触れた方法、および当業者に知られた方法で合成した。
【表１２】
2004516238.tif 000097
【表１３】
2004516238.tif 000098
【表１４】
2004516238.tif 000099
【表１５】
2004516238.tif 000100
【表１６】
2004516238.tif 000101
【表１７】
2004516238.tif 000102
【表１８】
2004516238.tif 000103
【表１９】
2004516238.tif 000104
【表２０】
2004516238.tif 000105
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
2004516238.tif 000110
【表２６】
2004516238.tif 000111
【表２７】
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【表２８】
2004516238.tif 000113
【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【０１７０】
実施例３１８
【化９２】
2004516238.tif 000125
パートＡ： ｌ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジンの合成
４−ベンジルピペリジン（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ， １．０当量）を窒素雰囲気下ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、続いて０℃に冷却した。二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２１ｇ，５１．３ｍｍｏｌ，０．９当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、滴下して加えた。ガスが生じた。ガスの発生が終了した後、氷浴を除いた。２０時間後ＴＨＦを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎクエン酸水（３回）、食塩水（１回）ですすいだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除いて、生成物として無色の油状物を得た（１５．４ｇ、収率９７．９％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．３５−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）； ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ４．２０−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７５−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； １．７０−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）； １．４６ （ｓ， ９Ｈ）； １．２０−１．００ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１７１】
【化９３】
2004516238.tif 000126
パートＢ： エリトロ−およびトレオ−シス−４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−α−エチルピペリジンメタノールの合成
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン（５．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ， １．０当量）を窒素雰囲気下２５℃でエーテルに溶かし、−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（３．２９ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、続いてｓｅｃ−ブチルリチウム（１６．７６ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下して加えた。反応液を加温して−３０℃で３０分間攪拌し、再び−７８℃に冷却した。冷却後プロピオンアルデヒド（１．３１ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ，１．１当量）をニートで加えた。反応液を−３０℃に加温し、すぐに１０ｍＬの水でクエンチし、有機層を分液した。水層をエーテルで２回抽出した。有機層合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、無色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製した。異性体Ａとして無色油状物０．６８ｇ（収率１１．２％）、異性体Ｂとして無色油状物０．９１ｇ（収率１５．０％）を得た。
異性体Ａ： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．４０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ） ； ７． １６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．６０−３．３０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．５６ （ｄ， ２Ｈ Ｊ ＝ ７ Ｈｚ） ； １．９０−１．００ （ｍ， ７Ｈ）； １．４６ （ｓ， ９Ｈ）； １．００−０．７０ （ｍ， ５Ｈ）．
異性体Ｂ： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．３０−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ．）； ３．６０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； １．９０−１．００ （ｍ， ９Ｈ）； １．４４ （ｓ， ９Ｈ）； ０．９６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１７２】
【化９４】
2004516238.tif 000127
パートＣ：４α，６α，７α−４−ベンジル−７−エチル−８−オキサ−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−９−オンへの環化を経由する異性体Ｂの構造決定
異性体Ｂ（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１当量）を窒素雰囲気下２５℃でＤＭＦに溶かし、それから水素化ナトリウム（７．９ ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。２０時間後、水（２ｍＬ）を加え、それに続いて酢酸エチルを加えた。分液した。水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状物を得て、それをシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製した。３０ｍｇ（収率６４％）得た。生成物の構造をＮ．Ｏ．Ｅで確認した。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．４０−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）； ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ４．４５−４．２５ （ｍ， １Ｈ） ； ４．００−３．８０ （ｍ， １Ｈ） ； ３．６５−３．４５ （ｍ， １Ｈ） ； ２．９５−２．７０ （ｍ， １Ｈ） ； ２．６５−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）； １．８５−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）； １．４０−１．００ （ｍ， ６Ｈ）．
【０１７３】
【化９５】
2004516238.tif 000128
パートＤ：エリトロ−シス−４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノールの合成
エリトロ−シス−４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−α−エチルピペリジンメタノール（パートＢからの異性体Ｂ）（８１５ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ，１当量）を窒素雰囲気下２５℃で、エタノール（８ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（３９１ｍｇ，９．７８ｍｍｏｌ，４当量）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、油状物を得た。水を加え、続いて酢酸エチルを加えた。分液した。水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状物を得た（３９０ｍｇ、収率６８％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．３５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２３−７．００ （ｍ， ３Ｈ）； ３．７５−３．６５ （ｍ， １Ｈ） ； ３．２０−３．００ （ｍ， １Ｈ） ； ２．９０−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）； １．７０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）； １．５０−１．３０ （ｍ， １Ｈ） ； １．２０−０．８０ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１７４】
【化９６】
2004516238.tif 000129
パートＥ：エリトロ−シス−４−ベンジル−α−エチル−１−（３−Ｎ−フタルイミドーｎ−プロパ−１−イル）ピペリジンメタノールの合成
エリトロ−シス−４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノール（１９５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２２４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１当量）、ヨウ化カリウム（１３９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１当量）、および炭酸カリウム （２３１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１当量）を２―ブタノン（１０ｍＬ）中、３時間加熱還流した。反応液をワークアップし、無機の固形物を濾別した。濾液の溶媒を減圧留去し、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル、後にクロロホルム／メタノール＝４：１）で精製した。２００ｍｇ（収率５７％）を得た。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．９５−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８０−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３５−７．００ （ｍ， ５Ｈ）； ３．９０−３．６０ （ｍ， ３Ｈ）； ３．２０−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６５−２．３０ （ｍ， ３Ｈ）； ２．２０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）； ２．００−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）； １．７０−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）； １．３５−０．９０ （ｍ， ３Ｈ）； ０．９６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１７５】
【化９７】
2004516238.tif 000130
パートＦ：エリトロ−シス−１−（３−アミノ−ｎ−プロパ−１−イル）−４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノールの合成
エリトロ−シス−４−ベンジル−α−エチル−１−（３−Ｎ−フタルイミド−ｎ−プロパ−１−イル）ピペリジンメタノール（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１当量）を、窒素雰囲気下２５℃で、エタノール（５ｍＬ）に溶かした。無水ヒドラジン（０．０３ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ，２当量）を加えて、反応液を３時間還流した。その間白色の沈殿物（フタルヒドラジド）が生成した。冷却後、固形物を濾取した。濾液の溶媒を減圧留去し、油状物を得て、エーテル中攪拌した。トリチュレートされた固形物を濾取して、濾液の溶媒を減圧留去して、油状物を得た（１２０ｍｇ、収率８７％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．１３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．７０−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）； ３．００−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７０−２． ４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３０−２．１０ （ｍ， １Ｈ） ； ２．１０−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）； １．９０−１．４０ （ｍ， ５Ｈ）； １．４０−１．００ （ｍ， ３Ｈ）； ０．９６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１７６】
【化９８】
2004516238.tif 000131
パートＧ：エリトロ−シス−１−［３−（３−アセチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−ｎ−プロパ−１−イル］−４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノールおよびエリトロ−シス−ｌ−［３−（３− アセチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−ｎ−プロパ−１−イル］−２−［１−（３−アセチルフェニルアミノカルボニルオキシ）−ｎ−プロパ−１−イル）−４− ベンジルピペリジンの合成
エリトロ−シス−１−（３−アミノ−ｎ−プロパ−１−イル）−４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノール（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１当量）を、窒素雰囲気下２５℃でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、３−アセチルフェニルイソシアネートをニートで加えた。１時間後、溶媒を減圧留去し、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチルからクロロホルム／メタノール＝４：１）で精製した。ジ付加体（生成物Ｂ）と共に、モノ付加体（生成物Ａ）を単離した。生成物Ａは油状物で８１ｍｇ（収率４３％）であった。生成物Ｂは油状物で４３ｍｇであった。
生成物Ａ： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．８６ （ｂｓ， １Ｈ） ； ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．６０ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．４０−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ６．３０−６．０５ （ｍ， １Ｈ） ； ４．００−３．８０ （ｍ， １Ｈ） ； ３．５０−３．３０ （ｍ， １Ｈ） ； ３．３０−２．９０ （ｍ， ５Ｈ）； ２．６０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３０−２．１０ （ｍ， １Ｈ） ； ２．１０−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）； １．８０−１．４０ （ｍ， ５Ｈ）； １．３０−１．０５ （ｍ， ２Ｈ）； ０．９４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
生成物Ｂ：ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８０−１０．６０ （ｍ， １Ｈ） ； ８．２０−８．００ （ｍ， １Ｈ） ； ７．９１ （ｂｓ， １Ｈ） ； ７．８０−７．１８ （ｍ， ９Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ６．２０−６．００ （ｍ， １Ｈ） ； ５．２０−５．００ （ｍ， １Ｈ） ； ３．５０−３．００ （ｍ， ４Ｈ）； ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５５−２．００ （ｍ， ５Ｈ）； ２．００−１．００ （ｍ， １０Ｈ） ； １．００−０．８０ （ｍ， ３Ｈ）
生成物Ａはダイセル製キラルパックＡＤカラム（０．１％ジエチルアミン／メタノールで溶出）を用いて、エナンチオマーに分離した。
（−）−異性体 ［α］Ｄ２５ （ｃ ＝ ０．３００ ｇ／ｄＬ， メタノール） ＝ −１４．９度 ．
（＋）−異性体 ［α］Ｄ２５ （ｃ ＝ ０． ２９０ ｇ／ｄＬ， メタノール） ＝ ＋２０．２度．
【０１７７】
以下の化合物は上述の方法で合成できた。
【表４０】
2004516238.tif 000132
【表４１】
2004516238.tif 000133
【０１７８】
実施例３３２
パートＡ： Ｎ−シアノ−Ｎ’−３−メトキシフェニルカルバミジン酸 フェニル エステルの合成
【化９９】
2004516238.tif 000134
ｍ−アニシジン（４．５６ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ，１当量）、およびジフェニルシアノカルボンイミデート（９６７ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜて、窒素気流１時間、アセトニトリル中加熱還流した。固形物が沈殿した。反応液をワークアップし、固形物を濾別した。生成物として５８０ｍｇを得た。
融点： １７０．０−１７１．０℃，
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０−８．５０ （ｍ， １Ｈ） ； ７．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．４０−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．００−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８０−６．７０ （ｍ， １Ｈ） ； ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１７９】
パートＢ：Ｎ”−シアノ−Ｎ’−（３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン］プロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）グアニジンの合成
【化１００】
2004516238.tif 000135
３−（４−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリジン−１−イル）プロピルアミン（上述のデス−フルオロ化合物と同様の方法で合成）（５３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１当量）およびパートＡからの生成物（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜて、窒素雰囲気下１時間、２−プロパノール中加熱還流した。反応液から溶媒を除き、それから残渣をシリカゲル（１００％酢酸エチル、続くクロロホルム／メタノール＝８：２）で精製した。生成物として灰白色の固形物（５５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．３３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ） ； ７．１０−６．９０ （ｍ， ４Ｈ）； ６．９０−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）； ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）； ３．５０−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．９０−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）； １．５０−１．２０ （ｍ， ３Ｈ）．
マススペクトル 検出 ４２４ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１８０】
実施例３３４
パートＡ：［（メチルチオ）（３−アセチルフェニルアミノ）］メチレンプロパンジニトリルの合成
【化１０１】
2004516238.tif 000136
［ビス（メチルチオ）メチレン］プロパンジニトリル（３．００ｇ，１７．６ｍｍｏｌ，１当量）および３’−アミノ−アセトフェノン（２．３８ｇ，１７．６ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜて、窒素雰囲気下１６時間エタノール中加熱還流した。２５℃に冷却して固形物が沈殿した。固形物を濾取した。黄褐色の固形物を得た（１．８６ｇ）。
融点：１６５．０−１６６．５℃，
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６６ （ｍ， １Ｈ） ； ７．９０−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１８１】
パートＢ：２−［（３−アセチルアニリノ）（｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］プロピル｝アミノ）メチレン］マロノニトリルの合成
【化１０２】
2004516238.tif 000137
３−（４−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリジン−１−イル）プロピルアミン（４９ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，１当量）およびパートＡからの生成物（５０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜて、それから窒素雰囲気下終夜攪拌した。反応液から溶媒を留去し、残渣をクロロホルム／メタノールで精製した。白色のアモルファスの固形物を得た（１７ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．７３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７ Ｈｚ）； ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．１０−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）； ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．６４−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４０−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．０５−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）； １．７０−１．３５ （ｍ， ３Ｈ）； １．２０−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
マススペクトル 検出 ４６０ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１８２】
実施例３３５
パートＡ：Ｎ−［１−（メチルチオ）−２−ニトロエテニル］−３−アセチルベンゼンアミンの合成
【化１０３】
2004516238.tif 000138
１，１−ビスメチルチオ−２−ニトロエチレン（６．５ｇ，３８．５ｍｍｏｌ，１０当量）および３−アミノアセトフェノン（０．５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ，１当量）のニートの混合物を一緒に溶かし、４時間１４０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、それからフラッシュクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけ、生成物として黄色の粉末を得た（０．６３ｇ，収率６５％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１８３】
パートＢ：１−（３−｛［（Ｅ）−ｌ−（｛−［４− （４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］プロピル｝アミノ）−２−ニトロエチレニル］アミノ｝フェニル）エタノンの合成
【化１０４】
2004516238.tif 000139
Ｎ−［１−（メチルチオ）−２−ニトロエテニル］−３−アセチルベンゼンアミン（０．３０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、３− （４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）プロピルアミン（０．３１ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、混合物を室温で攪拌した。３日後、無色の溶液を得た。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１０％メタノール／クロロホルムで溶出）にかけ、生成物として橙色のガラス状物を得た（０．３８ｇ，収率７０％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， １Ｈ， ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ８ Ｈｚ）， ７．３５ （ｂｄ， １Ｈ）， ６．９０−６．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８−０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） 検出 （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４５５．
【０１８４】
以下の化合物は上述の方法で合成できる。
【表４２】
2004516238.tif 000140
【表４３】
2004516238.tif 000141
【表４４】
2004516238.tif 000142
【０１８５】
以下の実施例は反応式３１ａおよび２５ｃに概説した方法で合成した。
【０１８６】
実施例６０６
Ｎ−［２，４，４−トリメチル−２−ペンチル］−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］−ウレア
【化１０５】
2004516238.tif 000143
アミン１９４（反応式３１ａ、実施例４１５、工程ｄも参照）（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間、２，４，４−トリメチル−２−ペンチルイソシアネート（３μＬ，０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。ＰＳ−トリスアミン（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，アルゴノート テクノロジー社）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、生じたポリマーを塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をさらにＨＰＬＣ［ＶＹＤＡＣ Ｃ１８ パックドカラム（１０ｍｍ，２２×２５０ｍｍ）、２１４ｎｍのＵＶ検出、アセトニトリル−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、流速１５ｍＬ／分］で精製し、固形物として、尿素生成物を得た（５．６ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＤＯ−Ｄ６） ８．３３ （ｂｓ， １ Ｈ）， ７．２３−７．１０ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．７５−６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７５−５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ （ｂｓ， １ Ｈ）， １．９０−１．５５ （ｍ， １０ Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２０−１．０５ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４６０
【０１８７】
実施例６０７
Ｎ−［（ｌＳ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４− フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］−ウレア
【化１０６】
2004516238.tif 000144
パートＡ：（ｌＲ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバミン酸 フェニルの合成
【化１０７】
2004516238.tif 000145
Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノール（１３７．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびポリビニル−ピリジン（２５０ｍｇ，アルドリッチ製，２５％クロスリンクしたもの）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合液に、フェニルクロロホルメート（１８８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜混ぜ合わせた。この混液に、それからＰＳ−トリスアミン（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに３時間混ぜ合わせた。反応混合物をそれから濾過し、揮発物質を蒸発させ、標題化合物を得た。
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ２５８．
本化合物は精製せずに次工程に用いる。
【０１８８】
パートＢ：Ｎ−［（ｌＲ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ’−（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル） ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］−ウレアの合成
【化１０８】
2004516238.tif 000146
アミン１９４（反応式３１ａ、実施例４１５、工程ｄも参照）（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびパートＡからの生成物（２５．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，約５当量）を混ぜて、その後終夜攪拌した。ＰＳ−トリスアミン（４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，アルゴノート テクノロジー社）を加え、８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、生じたポリマーを塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ［ＶＹＤＡＣ Ｃ１８ パックドカラム（１０ｍｍ，２２×２５０ｍｍ）、２１４ｎｍのＵＶ検出、アセトニトリル−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、流速１５ｍＬ／分］で精製し、固形物として、尿素６０７を得た。
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４６８．
【０１８９】
実施例６１５
Ｎ”−シアノ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］−グアニジン
【化１０９】
2004516238.tif 000147
パートＡ：Ｎ−シアノ−Ｎ’−３−エトキシエチルカルバミジン酸フェニルエステルの合成
【化１１０】
2004516238.tif 000148
２−エトキシエチルアミン（０．３１５ｍＬ，３ｍｍｏｌ，１当量）、およびジフェニルシアノカルボンイミデート（７１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜ合わせ、アセトニトリル中終夜加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけ、白色固形物として生成物を得た（４６７ｍｇ）。
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ２３４．
【０１９０】
パートＢ：Ｎ”−シアノ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル） ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］グアニジンの合成
アミン１９４（反応式３１ａ）（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびパートＡからの生成物（１１７ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ，１０当量）を混合して、それから終夜攪拌した。反応液から溶媒を除き、残渣をシリカゲル（１００％酢酸エチル、その後酢酸エチル／メタノール＝９：１）で精製した。生成物をさらに、ＨＰＬＣ［ＶＹＤＡＣ Ｃ１８ パックドカラム（１０ｍｍ，２２×２５０ｍｍ）、２１４ｎｍのＵＶ検出、アセトニトリル−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、流速１５ｍＬ／分］で精製し、白色の固形物として、精生成物を得た（１３．６ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ） ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２−３．３５ （ｍ， １１ Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１０−２．８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７０−２．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１０−２．６５ （ｍ， ８ Ｈ）， １．４５−１．１０ （ｍ， ５ Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ４４４．
【０１９１】
以下の化合物は上述の方法で合成できる。
【表４５】
2004516238.tif 000149
【０１９２】
以下の表には、本発明の代表的な実施例が含まれており、上述の方法、または当業者に知られた方法で、合成することができる。各表の各化合物番号は、表の先頭にある各構造式と対応していることを意味する。例えば、表４の化合物番号１は、式１ａ〜４４の各化合物と対応することを意味している。
【表４６】
2004516238.tif 000150
【表４７】
2004516238.tif 000151
【表４８】
2004516238.tif 000152
【表４９】
2004516238.tif 000153
【表５０】
2004516238.tif 000154
【表５１】
2004516238.tif 000155
【表５２】
2004516238.tif 000156
【表５３】
2004516238.tif 000157
【表５４】
2004516238.tif 000158
【表５５】
2004516238.tif 000159
【表５６】
2004516238.tif 000160
【表５７】
2004516238.tif 000161
【表５８】
2004516238.tif 000162
【表５９】
2004516238.tif 000163
【表６０】
2004516238.tif 000164
【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【表１００】
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【表１０１】
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【表１０２】
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【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０５】
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【表１０６】
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【表１０７】
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【表１０８】
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【表１０９】
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【表１１０】
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【表１１１】
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【表１１２】
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【表１１３】
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【表１１４】
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【表１１５】
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【表１１６】
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【表１１７】
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【表１１８】
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【表１１９】
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【表１２０】
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【表１２１】
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【表１２２】
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【表１２３】
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【表１２４】
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【表１２５】
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【表１２６】
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【表１２７】
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【表１２８】
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【０１９３】
（有用性）
ケモカイン受容体活性調節剤としての本発明に従った化合物の有用性は、ポナスらの文献［Ｐｏｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８３， ２４３７−２４４８ （１９９６） ａｎｄ Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １００， １１３７−１１４３ （１９９７）］に開示されているように、例えばＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３リガンド結合のような当該技術で公知である方法論によって説明される。興味のある受容体を発現する株細胞は、ＥＯＬ−３またはＴＨＰ−１のようなケモカイン受容体を本来発現するものを含み、または例えばインターロイキン−５の存在を伴った酪酸で処理したＨＬ−６０またはＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞のような化学的付加またはタンパク試薬によってケモカイン受容体を発現するよう誘発されたものを含み、またはＣＨＯまたはＨＥＫ−２９３のような組換えケモカイン受容体を発現するよう誘導する細胞が含まれる。結局、血液または組織細胞、例えばハンセルらの文献［Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １４５， １０５−１１０ （１９９１）］に記載のような方法を用いて単離されたヒト末梢血中好酸球が、かかるアッセイに利用される。特に、本発明の化合物は、前記のアッセイにおいて、ＣＣＲ−３受容体への結合活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、前記のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果は、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。一般的な結合のプロトコールは以下に示す。
【０１９４】
ＣＣＲ３受容体結合のプロトコール
ミリポアフィルタープレート（＃ＭＡＢＶＮ１２５０）を、リン酸緩衝生理食塩水中のプロタミン（５μｇ／ｍｌ，ｐＨ７．２）で１０分間室温で処理する。プレートをリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、３０分間室温にてリン酸緩衝生理食塩水でインキュベートする。結合するには、結合緩衝液（ＲＰＭＩ１６４０培地中の０．５％ウシ血清アルブミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液および５ｍＭ塩化マグネシウム）５０μｌが、公知の濃度で存在する化合物の試験濃度の有無にかかわらず、１２５Ｉ標識されたヒトエオタキシン５０μｌ（最終的な濃度は１５０ｐＭの放射性リガンドになる）、および全部で５×１０５の細胞を含む結合緩衝液の細胞懸濁液５０μｌと化合する。かかる結合アッセイに用いられる細胞には、ドーエティら［Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ． （１９９６）］によって報告されているようなＣＣＲ３を発現する遺伝子でトランスフェクトされた細胞株、ハンセルら［Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ． （１９９１）］によって報告されているような単離されたヒト好酸球、またはティファニーら［Ｔｉｆｆａｎｙ ｅｔ ａｌ． （１９９８］によって報告されているような酪酸で分化した後のＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞株が含まれる。化合物、細胞および放射性リガンドの混合物は、室温で３０分間インキュベートする。プレートは、真空多岐管に置き、真空対応とし、０．５Ｍ ＮａＣｌ添加の結合緩衝液で３回洗浄する。プラスティックの縁は、プレートから除かれ、プレートは空気乾燥され、壁は打ち出され、ＣＰＭカウントされる。結合阻害のパーセントは、競合する化合物またはケモカインリガンドがまったくない状態で得られる全カウント、および試験化合物に１００ｎＭのエオタキシンを添加して得たバッググランド結合を用いて計算される。
【０１９５】
好酸球の遊走の阻害剤またはケモカイン受容体を発現する細胞株としての本発明に従った化合物の有用性は、バコンらの文献［Ｂａｃｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ９５， ９６６−９７４ （１９８８）］で開示された走化性アッセイのような当該技術で公知である方法論によって説明される。特に、本発明の化合物は、前記のアッセイにある好酸球の遊走の阻害活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、前記のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果は、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。ヒト好酸球走化性アッセイのプロトコールは以下に示す。
【０１９６】
ヒト好酸球走化性アッセイ
ニューロプローブ社のポリビニルピロリドン−フリーポリカルボネートＰＦＤ５５ミクロンフィルターを適所に備えたニューロプローブ社のＭＢＡ９６ ９６穴走化性チャンバーを、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。ハンセルら［Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ． （１９９１）］が開示しているような方法に従い単離した、単離してすぐのヒト好酸球を、１×１０６ 細胞／ｍｌになるよう０．１％ウシ血清アルブミンを含んだＲＰＭＩ１６４０に懸濁させ、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。０．１％ウシ血清アルブミンを含んだＲＰＭＩ１６４０中の２０ｎＭにしたヒトエオタキシン溶液を、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。該好酸球懸濁剤と２０ｎＭのエオタキシン溶液を、試験化合物の希釈液（目的の最終濃度の２倍）を含めてまたは含めずに、０．１％ウシ血清アルブミンを含有するあらかじめ温めたＲＰＭＩ１６４０と共に１：１で混合する。これらの混合物は、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。フィルターをあらかじめ温めたニューロプローブ社の走化性チャンバーから分離し、エオタキシン／化合物の混合物を、ニューロプローブ社の走化性チャンバーの底部分に位置するポリフィルトロニクス社のＭＰＣ ９６穴プレートに付す。およその体積は３７０マイクロリッターであり、分配後凸形である。フィルターを９６穴プレートの上に置き、ゴムガスケットを上部チャンバーの底部に取り付け、チャンバーを組み立てる。細胞懸濁／化合物の混合物の２００μｌの量を上部チャンバーの適当な穴に加える。上部チャンバーをプレートシーラーで覆い、組み立てた単位を３７℃のインキュベーターに４５分間置いた。インキュベート後、プレートシーラーを除き、残った細胞懸濁液すべてを吸引除去する。チャンバーを取り外し、フィルターを９０度の角度でサイドに留めながら、移動しなかった細胞を、注射ビンから分取したリン酸緩衝生理食塩水の弱い蒸気で洗い流し、それからフィルターをゴムトラップスキージでふく。フィルターを完全に乾燥し、ライト・ギムザ染色に３０〜４５分間完全に浸す。フィルターを蒸留水で７分間すすぎ、素早く水で１回すすぎ、乾燥する。遊走した細胞は顕微鏡で数を数える。
【０１９７】
哺乳類のケモカイン受容体は、哺乳類（例えばヒト）の免疫細胞機能を干渉し、活性化するターゲットを提供する。ケモカイン受容体機能を阻害または活性化する化合物は、治療目的として免疫細胞機能を調節するのに特に有用である。従って、本発明は、広く様々の炎症性、感染症、および喘息およびアレルギー性疾患を含む免疫調節性の障害および疾患、病原性微生物による感染症（定義によりウイルスを含む）、同様に関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患の予防および／また治療に有用である化合物を示している。
【０１９８】
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えばヒトケモカイン受容体）の１またはそれ以上の機能を阻害する本化合物は、炎症または感染症の疾患を阻害する（すなわち、弱めるまたは予防する）のに投与してもよい。結果として、１またはそれ以上の炎症性の進行、例えば白血球遊出、接着化、走化、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの開口分泌）または炎症性の媒介体放出が阻害される。例えば、炎症性の部位への好酸球の浸潤（例えば、喘息またはアレルギー性鼻炎において）は、本方法に従い阻害され得る。特に、以下に述べる実施例の化合物は、上述のアッセイにおいて、適当なケモカインを用いてＣＣＲ−３受容体を発現する細胞の遊走をブロックする活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、上述のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果も、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。
【０１９９】
同様に、哺乳類のケモカイン受容体（例えばヒトケモカイン）の１またはそれ以上の機能を活性化する本化合物は、免疫性または炎症性の反応、例えば白血球遊出、接着化、走化、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの開口分泌）または炎症性の媒介体放出を刺激する（誘発するまたは亢進する）ために投与され、結果として炎症の進行の有益な刺激となる。例えば、好酸球は寄生による感染症に抵抗するために、補充することができる。また、もしケモカイン受容体の内部移行の誘発、または細胞遊走の誤った指示となる哺乳類における化合物の送達を通じて、細胞の受容体発現の喪失を引き起こす十分な量の化合物の送達が意図されるなら、上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療は、本発明の化合物が哺乳類のケモカイン受容体の１またはそれ以上の機能を活性化することも意図され得る。
【０２００】
ヒトのような霊長類に加えて、他の様々な哺乳類も本発明の方法に従って治療されることができる。例えば、哺乳類には、これらに限られないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ属の動物、ヒツジ類、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ゲッ歯動物またはネズミ類が含まれ、これらが治療され得る。しかしながら、本方法は、鳥類のような他の類にも実施され得る。上述の方法で治療される対象は、哺乳類であり、オスまたはメスを問わず、またケモカイン受容体活性の調節が必要な哺乳類である。本明細書で用いられる「調節」とは、拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）、作動作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）および／または部分的作動作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｍ）を包含することを示す。
【０２０１】
ケモカイン受容体機能の阻害剤を用いて治療され得るヒトまたは他の類の疾患または症状には、これらに限られないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球蜂窩織炎（例えば、ウェル症候群）、好酸球肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球肺炎）、好酸球筋膜炎（例えば、シュールマン症候群）， 遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）のような呼吸性アレルギー性疾患を含む炎症性のまたはアレルギー性の疾患および症状；
全身アナフィラキシーまたは過敏症反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン）、不純物を含んだトリプトファンの摂取による好酸球増多・筋肉痛症候群、虫刺アレルギー；
関節リュウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症性糖尿病のような自己免疫疾患；
糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；
同種移植片拒絶または移植片対宿主病を含む移植片拒絶（たとえば、移植において）；
クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；
脊椎関節症；
強皮症；
乾癬（Ｔ細胞媒介の乾癬を含む）および炎症性の皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；
血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性血管炎）；
好酸球増多・筋肉痛、好酸球筋膜炎；
皮膚または組織の白血球浸潤を伴った癌；
を含む。望ましくない炎症性反応が阻害されるべき他の疾病または症状は、これらに限られないが、再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、血液学的悪性疾患、サイトカイン誘発型毒性（例えば、感染性ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて治療することができる。ケモカイン受容体機能の阻害剤を用いて治療され得るヒトまたは他の類の感染疾患または症状には、これらに限らないが、ＨＩＶが含まれる。
【０２０２】
ケモカイン受容体機能の活性化剤を用いて治療され得るヒトまたは他の類の感染疾患または症状には、これらに限られないが、ＡＩＤＳまたは他のウイルス感染のような免疫不全症候群であるもの、放射線治療、化学療法、自己免疫疾患治療または薬物療法（例えば、副腎皮質ステロイド療法）を受けるものの疾患または症状（これらが免疫抑制を引き起こす）のような免疫抑制；
受容体機能における先天性欠乏症または他の原因による免疫抑制；
寄生による疾患のような感染疾患で、これらに限られないが、線虫（回虫）のような蠕虫感染を含む疾患；
（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鈎虫症、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫症）；
吸虫 （住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫、嚢虫症）；
内臓内虫、内臓内幼虫による偏頭痛（例えばトキソカラ属）、好酸球胃腸炎 （例えば、アニサキス属、フォカネマ属（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ ｓｐ．））、皮膚性幼虫（ブラジル鉤虫症、イヌ鉤虫症）による偏頭痛；
を含む。本発明の化合物は従って、広く様々な炎症性、感染症および免疫調節性の障害および疾患の予防および治療に有用である。また、もしケモカイン受容体の内部移行の誘発、または細胞遊走の誤った指示となる哺乳類における化合物の送達を通じて、細胞の受容体発現の喪失を引き起こす十分な量の化合物の送達が意図されるなら、上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療は、ケモカイン受容体の機能の活性化剤も意図され得る。
【０２０３】
別の観点から、本発明は、受容体と結合するＧタンパクの、推定上の特定のアゴニストまたはアンタゴニストを評価するのに用いてもよい。本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの調製および遂行に、これらの化合物の使用を意図している。さらに、本発明の化合物は、他の化合物のケモカイン受容体への結合部位を実施または決定するのに有用である（例えば、拮抗的な阻害、または化合物への公知の活性と未知の活性と比較するアッセイでの参考として）。新たなアッセイまたはプロトコールを開発する場合は、本発明に従った化合物を、その有効性を試験するのに用いることができる。特にかかる化合物は、市販用キット、例えば上述の疾病を含む医薬の研究用で提供してもよい。本発明の化合物は、ケモカイン受容体の、推定上の特定の調節剤の評価にも有用である。また、ケモカイン受容体であると考えられていない受容体と結合するＧタンパクの特異性を試験するのに、本発明の化合物を用いることができ、これらは結合しない化合物の例としてか、または相互作用の特定の部位を定める助けとなるこれらのレセプターにおいて、活性を有する化合物の構造変異体として供給される。
【０２０４】
喘息およびアレルギー性疾患はもとより、関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患および上述したような症状を含む炎症性、感染性および免疫調節性障害・疾患の、予防および治療のための併用療法は、本発明の化合物と、かかる利用として知られている他の化合物の組合せで説明される。例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物は、抗炎症剤または鎮痛剤、例えば、アヘンアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１のようなインターロイキン阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と連結して、また例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、インターフェロンアルファなどの化合物と共に用いてもよい。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムのような賦活剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデソキシ−エフェドリンのようなうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンのような鎮咳薬；利尿剤；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤と共に投与してもよい。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用となる疾患または症状の治療／予防／抑制または改善に用いられる他の薬剤との組合わせに用いてもよい。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、共通して使用される経路および量で投与してもよい。本発明の化合物が１またはそれ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合は、本発明の化合物に添加して、かかる他の薬剤を含む医薬組成物であることが好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に添加して、１またはそれ以上の他の活性成分も含むようなものが含まれる。本発明の化合物と組合わしてもよい他の活性成分の例は、別々にまたは同一医薬組成物で投与される場合にも、以下のものが含まれる。ただし、これらに限定されない。（ａ）セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＬＡ−４のようなインテグリンアンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンのようなステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型の免疫抑制剤のような免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェンピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどのような抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテラール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロウトン、ＢＡＹ−１００５）のような非ステロイド抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベンキサプロフェン（ｂｅｎｘａｐｒｏｆｅｎ）、バクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびジメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸エステル（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）のような非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼ タイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコトン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコールのようなコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）のような抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロン（インターフェロン アルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロン アルファ−Ｎ３、インターフェロン ベータ−１ａ、インターフェロン ベータ１ｂ、インターフェロン ガンマ−１ｂ）の製剤；（ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビンのような抗ウイルス化合物；（ｏ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラックのようなその他の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンのような代謝拮抗剤、および細胞毒性癌化学療法剤。本発明の化合物の別の活性成分に対する重量比は変更してよいが、それぞれの成分の有効用量に依ることとなる。一般には、それぞれの有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組合わされる場合、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般的に前記の範囲内であるが、それぞれの場合、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【０２０５】
本化合物は治療上の有効量で哺乳類に投与される。「治療上の有効量」とは、式Ｉの化合物が哺乳類に、単独または別の治療剤と組合せて投与される場合、血栓塞栓性疾患の症状または病気の進行を、防ぎまたは改善する効果がある量を意味する。
【０２０６】
製剤および剤形
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または限時開放剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、 懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口投与剤で、投与され得る。該化合物はまた、静脈内（大量瞬時投与または点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内、そして製剤技術分野の当業者によく知られた剤形に使われるすべてで投与してもよい。該化合物は単独でも投与できるが、通常は選択された投与経路および標準的な薬学的経験に基づいて、選択される医薬的担体と共に投与される。
【０２０７】
本発明の化合物の投与計画は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような公知のファクター（すなわち、受療者の種、年齢、性別、健康状態、医療上の状態および体重；症状の種類および範囲；併用している治療の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および目的の効果）に基づいて変化する。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を防ぎ、押し止め、停止する薬剤の有効量を決定し、処方できる。
【０２０８】
一般的な手引きによれば、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、効果を示すには、体重あたり約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重あたり１日約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１．０から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与として最も好ましい用量は、定速の点滴で約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回での用量として投与してもよく、または１日の全量としての用量で、１日２、３、または４回に分けて投与してもよい。
【０２０９】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内投与器具の局所の使用での鼻腔内投与形態で、または経皮パッチを用いる経皮経路で投与できる。経皮輸送システムの形態で投与される場合、製剤の投与は、もちろん投与計画の間、間欠的というよりむしろ連続的である。
【０２１０】
該化合物は、投与形態（すなわち、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して相当に選択される適当な医薬的な希釈剤、賦形剤、またはキャリアー（これらは医薬的なキャリア−として本明細書の引例を集合的に構成する）との混合物で投与されるのが典型的であり、従来の医薬的実施と一致したものである。
【０２１１】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性主薬成分は、経口の、無毒性の、医薬的に許容される不活性な担体、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと化合することができ、また液剤の形態での経口投与においては、経口の主薬成分は、あらゆる経口の、無毒性の、医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと化合することができる。さらに、望みならまたは必要なら、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も混合物に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはβ−乳糖のような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然または人工のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。本製剤に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限られないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンゴムなどが含まれる。
【０２１２】
本発明の化合物は、小さな単層の小胞、大きな単層の小胞、および複層の小胞のようなリポソーム輸送システムの形態でも投与される。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成される。
【０２１３】
本発明の化合物は、目標を定めることができる薬剤の担体として、可溶なポリマーと結合していてもよい。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラギン酸アミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物には、薬剤のコントロールされた放出を行うのに有用な生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性ブロック共重合体と結合してもよい。
【０２１４】
投与に適した製剤（医薬組成物）には、製剤単位あたり、約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約０．５〜９５％の量が存在する。
【０２１５】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに使うことができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間薬剤を継続した放出を提供できる徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、好まざる味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができ、消化管で選択的に崩壊する腸用のコートをすることができる。
【０２１６】
経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【０２１７】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（ブドウ糖液）および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウムも用いることができる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。
【０２１８】
適当な医薬的担体は、レミントンの薬化学［Ｒｅｍｉｎｃｒｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ］に記載されており、本分野で標準的な参考書である。
【０２１９】
本発明の化合物の投与に対し典型的で有用な医薬剤形は、以下に記述できる。
【０２２０】
カプセル剤
標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分（１００ミリグラム）、乳糖（１５０ミリグラム）、セルロース（５０ミリグラム）、およびステアリン酸マグネシウム（６ミリグラム）を充填することで、大量の単位のカプセルを調製することができる。
【０２２１】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような植物油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分１００ミリグラムを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。
【０２２２】
錠剤
錠剤は、製剤の成分単位が活性成分（１００ミリグラム）、コロイド状の二酸化ケイ素（０．２ミリグラム）、ステアリン酸マグネシウム（５ミリグラム）、微晶質のセルロース（２７５ミリグラム）、デンプン（１１ミリグラム）および乳糖（９８．８ミリグラム）であるように、常法で調製できる。適当なコーティングは、味をよくすることまたは吸収を遅らせるのに適用してもよい。
【０２２３】
注射剤
注射による投与に適した非経口剤の構成は、活性成分（重量比１．５％）をプロピレングリコール（重量比１０％）および水の混液中攪拌して、調製できる。該溶液は塩化ナトリウムで等張とし、滅菌しなければならない。
【０２２４】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、５ｍＬあたり微細化した活性成分（１００ｍｇ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２００ｍｇ）、安息香酸ナトリウム（５ｍｇ）、ソルビトール溶液（１．０ｇ）、Ｕ．Ｓ．Ｐ．およびバニリン（０．０２５ｍＬ）を含むよう経口投与用に調製することができる。
【０２２５】
本発明の化合物を他の抗凝血剤と組合せる場合、例えば一日あたりの用量は、患者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物が約０．１から１００ミリグラムであり、もう一方の抗凝血剤が約１から７．５ミリグラムでよい。錠剤の製剤形では、本発明の化合物が一般的に、製剤単位あたり約５から１０ミリグラムの量で存在し、もう一方の抗凝血剤が製剤単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在してよい。
【０２２６】
上述のもう一方の治療薬を２以上、式Ｉの化合物と合わせて投与する場合、一般的に典型的な一日あたりの用量および典型的な製剤形における各成分の量は、単独で投与する場合の薬剤の通常の用量と比較して、合剤で投与する場合の治療薬の相加または相乗効果の観点から、減らしてもよい。
【０２２７】
特に、合剤を単一の製剤単位で提供する場合、組合わされた活性成分の間で化学的相互作用をする可能性がある。この理由から、式Ｉの化合物およびもう一方の治療薬を単一製剤単位で組合わせる場合、活性成分は単一製剤単位で組合わされているが、活性成分間の物理的な接触は最小限（すなわち減らす）になるよう製剤化される。例えば、一方の活性成分は腸溶性のコートをする。活性成分の一つを腸溶性にコートすることで、組合わされた活性成分の間の接触を最小限にすることを可能にするばかりでなく、これらの成分のうち一つの放出を胃腸管内において制御することが可能となる（たとえば、これらの成分の一つは胃では放出されないが、腸で放出される）。活性成分の一つを胃腸管を通して徐放性の効果があり、組合わされた活性成分の間で物理的な接触も最小限にするような物質でコートしてもよい。さらに、徐放性成分は、付加的に腸溶性のコートをして、該成分の放出を腸でのみ起こさせることができる。さらに別のアプローチでは、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーでコートし、もう一方の成分を低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該技術分野で公知の適当な他の物質のようなポリマーでコートすることも含まれる。ポリマーコートは、他の成分との相互作用に付加的なバリアーを形成するのに用いられる。
【０２２８】
本発明の合剤での成分間の接触を最小限にする他の方法と同様に、単一の製剤形で投与するか、別々の形態で同一の方法で同時でないように投与するかどうかについては、本発明の開示をもってすれば当業者に自明である。
【０２２９】
当業者に明らかなように、本発明の非常に多くの修正や変更は上述の技術から考えて可能である。従って、書き添えた請求項の範囲内において、本発明は特に本明細書で記述された以外の別の方法で実行してもよい。
【国際公開パンフレット】
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