(57)【要約】本発明は、カンナビスＣＢ１−受容体の強力なアンタゴニストである、４，５−ジヒドロピラゾール環の４位においてＳ立体配置を有する１群の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体に関する。本化合物は、一般式（Ｉ）［式中、−ＲおよびＲ１は、同じか異なり、そしてハロゲンもしくはメトキシにより置換されていてもよい３−ピリジルもしくは４−ピリジルまたはフェニルを表し、−Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、そして水素、アルキル（１−３Ｃ）もしくはジメチルアミノを表し、−Ｒ４は、基ハロゲン原子、トリフルオロメチル、メトキシおよびアルキル（１−３Ｃ）から選ばれる置換基１もしくは２個により置換されていてもよいフェニルを表す］を有し、そしてそれらの互変異性体、プロドラッグおよび塩を含む。これらの鏡像異性体は、他の鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）よりも、非常に強力で選択的なカンナビスＣＢ１−受容体のアンタゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004518763.tif 000016
［式中、
−ＲおよびＲ１は、同じか異なり、そしてハロゲンもしくはメトキシにより置換されていてもよい３−ピリジルもしくは４−ピリジル、またはフェニルを表し、−Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、そして水素、アルキル（１−３Ｃ）もしくはジメチルアミノを表し、
−Ｒ４は、基ハロゲン原子、トリフルオロメチル、メトキシおよびアルキル（１−３Ｃ）から選ばれる置換基１、２もしくは３個により置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物の４，５−ジヒドロピラゾール環の４位においてＳ立体配置を有する鏡像異性体、ならびにそれらの互変異性体、プロドラッグおよび塩。
【請求項２】
Ｒが基４−クロロフェニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチルであり、そしてＲ４が４−クロロフェニルを表す、請求項１において請求される式（Ｉ）をもつ化合物、およびその塩。
【請求項３】
有効成分として請求項１において請求される少なくとも１種の化合物を含有する製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１において請求される化合物が投与のために適当な剤形にもたらされることを特徴とする、製薬学的組成物の製造方法。
【請求項５】
式Ｉをもつ化合物のラセミ混合物が、左旋性および右旋性鏡像異性体に分離されることを特徴とする、式Ｉをもつ化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１において請求される化合物が使用されることを特徴とする、精神医学的障害、例えば精神病、不安、うつ病、注意欠陥、記憶障害および食欲障害、肥満症、神経学的障害、例えばパーキンソン病、痴呆、ジストニア、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、虚血、疼痛およびカンナビノイド神経伝達を伴う他のＣＮＳ−疾患の治療方法。
【請求項７】
請求項１において請求される化合物が使用されることを特徴とする、カンナビノイド神経伝達を伴う胃腸障害の治療方法。
【請求項８】
請求項１において請求される化合物が使用されることを特徴とする、カンナビノイド神経伝達を伴う心臓血管障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−ジヒドロピラゾール環の４位においてＳ立体配置を有する４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体の１群の新規な鏡像異性体、これらの化合物の製造方法、および有効成分として１種以上のこれらの化合物を含有する製薬組成物に関する。
上記（４Ｓ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、精神医学的および神経学的障害の治療のために有用な、強力なカンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻、カンナビス・サチバ  Ｌ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）中に存在し、そして何世紀もの間、薬物剤として使用されてきた（非特許文献１参照。）。しかしながら、過去１０年以内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの（内因性）アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）の発見と、それに続くクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての検索を刺激した（非特許文献２、非特許文献３参照。）。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬の開発に興味をもつようになった。ＣＢ２受容体の厳密な末梢局在と組み合わせて、脳におけるＣＢ１受容体の広範な分布は、ＣＢ１受容体を精神医学的および神経学的両障害の分野におけるＣＮＳ−対向薬発見のための非常に興味ある分子標的にした（非特許文献４、非特許文献５および非特許文献６参照。）。今日まで、３タイプの明確なＣＢ１受容体アンタゴニストが知られている。Ｓａｎｏｆｉは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール  コゲナー（ｃｏｇｅｎｅｒ）を発見した。代表的な例はＳＲ−１４１７１６Ａであり、現在、これは、精神障害のための第２相臨床開発を受けている（非特許文献７、非特許文献８および非特許文献９参照。）。アミノアルキルインドールは、ＣＢ１受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン（ｌｏｄｏｐｒａｖａｄｏｌｉｎｅ）（ＡＭ−６３０）であり、これは１９９５年に導入された。ＡＭ−６３０はＣＢ１受容体アンタゴニストであるが、時には弱い部分アゴニストとして挙動する（非特許文献１０参照。）。さらに近年では、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙの研究者らは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフランを報告した（例えばＬＹ−３２０１３５）（非特許文献１１参照。）。近年、３−アルキル−５，５’−ジフェニルイミダゾリジンジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、これがカンナビノイドアンタゴニストであることが示された（非特許文献１２参照。）。興味あることに、多くのＣＢ１受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆のアゴニストとして挙動することが報告されている（非特許文献１３参照。）。最近の総説は、カンナビノイド研究分野における現状の良好な概観を提供している（非特許文献１４、非特許文献１５および非特許文献１６参照。）。
【発明の開示】
【０００３】
驚くべきことに、式（Ｉ）の４，５−ジヒドロピラゾール環の４位においてＳ立体配置を有する４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体の新規な鏡像異性体、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体およびそれらの塩
【０００４】
【化１】
2004518763.tif 000002
【０００５】
［式中、
−ＲおよびＲ１は、同じか異なり、そしてハロゲンもしくはメトキシにより置換されていてもよい３−ピリジルもしくは４−ピリジル、またはフェニルを表し、−Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、そして水素、アルキル（１−３Ｃ）もしくはジメチルアミノを表し、
−Ｒ４は、基ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシおよびアルキル（１−３Ｃ）から選ばれる置換基１、２もしくは３個により置換されていてもよいフェニルを表す］
が、対応するＲ−鏡像異性体よりも、非常に強力で選択的なカンナビスＣＢ１−受容体のアンタゴニストであることが、ここに見い出された。
【０００６】
強力なＣＢ１拮抗活性のために、本発明による化合物は、精神医学的障害、例えば精神病、不安、うつ病、注意欠陥、記憶障害および食欲障害、肥満症、神経学的障害、例えば痴呆、ジストニア（ｄｉｓｔｏｎｉａ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、トゥーレット症候群、脳虚血の治療において、ならびに疼痛障害およびカンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）神経伝達を伴う他のＣＮＳ−疾患の治療のために、そして胃腸障害および心臓血管障害の治療において使用するために適当である。
【０００７】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスＣＢ１受容体が、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加もしくは無添加による、［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、ガラス繊維フィルター上の濾過によって、結合リガンドと遊離リガンドの分離が実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
【０００８】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性は（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、ヒト・カンナビノイドＣＢ１受容体が安定に発現されるＣＨＯ細胞を使用する機能性研究によって決定された。アデニリルシクラーゼは、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックＡＭＰ量を定量することによって測定された。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えばＣＰ−５５，９４０もしくは（Ｒ）−ＷＩＮ−５５，２１２−２）によるＣＢ１受容体の付随する活性化は、濃度依存様式においてｃＡＭＰのフォルスコリン−誘導性の蓄積を弱めることができる。このＣＢ１受容体−仲介応答は、本発明の化合物のようなＣＢ１受容体アンタゴニストによって拮抗することができる。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）をもつ化合物の両Ｅ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物に関する。
【００１０】
本化合物は、補助物質（ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）および／または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の工程によって、投与に適当な剤形にもたらすことができる。
【００１１】
式（ＩＩＩ）をもつ本発明の化合物（下記参照）は、既知の方法、例えば：ａ）欧州特許第００２１５０６号；ｂ）ドイツ特許第２５２９６８９号により得ることができる。
【００１２】
本発明によるラセミ化合物のための適当な合成は次のとおりである：
合成経路Ａ
経路Ａの段階１
式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化２】
2004518763.tif 000003
【００１４】
をもつ化合物と、式（ＩＶ）
【００１５】
【化３】
2004518763.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ５は、低級アルキル基を表す］
をもつ化合物、例えば２−メチル−２−チオプソイド尿素、または塩基の存在下その適当な塩型との反応。この反応は、式（Ｖ）
【００１７】
【化４】
2004518763.tif 000005
【００１８】
［式中、記号は、前記の意味をもつ］
をもつ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体を与える。Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が化合物（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（Ｖ）をもつ化合物は新規である。
【００１９】
あるいはまた、式（ＩＩＩ）をもつ化合物は、いわゆるグアニル化剤（ｇｕａｎｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と反応される。そのようなグアニル化剤の例は、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびその塩（例えば塩酸塩）、および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびその塩（例えば硝酸塩）などである。この反応は式（Ｖ）をもつカルボキサミジン誘導体を与える。
【００２０】
あるいはまた、式（ＩＩＩ）をもつ化合物は、いわゆる保護されたグアニル化剤と反応される。そのような保護されたグアニル化剤の例は、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびＮ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンなどである。この反応は、脱保護の後に式（Ｖ）をもつ化合物を与える。
【００２１】
経路Ａの段階２
式（Ｖ）をもつ化合物は、場合によっては置換されている式Ｒ４−ＳＯ２Ｘ［式中、Ｒ４は、先に述べられた意味をもち、そしてＸは、ハロゲン原子を表す］の化合物と反応される。この反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
【００２２】
合成経路Ａ１
経路Ａ１の段階１
式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化５】
2004518763.tif 000006
【００２４】
をもつ化合物と、式（ＶＩ）
【００２５】
【化６】
2004518763.tif 000007
【００２６】
をもつチオイソシアネート誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
【００２７】
この反応は、式（ＶＩＩ）をもつチオカルボキサミド誘導体を与える。Ｒ，Ｒ１およびＲ４が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（ＶＩＩ）をもつ化合物は新規である。
【００２８】
【化７】
2004518763.tif 000008
【００２９】
経路Ａ１の段階２
水銀（ＩＩ）塩、例えばＨｇＣｌ２の存在下、式（ＶＩＩ）をもつ化合物とアミンとの反応は、式（Ｉ）をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
合成経路Ａ２
経路Ａ２の段階１
式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化８】
2004518763.tif 000009
【００３１】
をもつ化合物と、式（ＶＩＩＩ）
【００３２】
【化９】
2004518763.tif 000010
【００３３】
［式中、Ｒ６は、低級アルキル基、例えばメチルを表す］
をもつカルバメートエステル誘導体との反応。
【００３４】
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で実施される。
この反応は、式（ＩＸ）をもつ４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキサミド誘導体を与える。Ｒ，Ｒ１およびＲ４が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（ＩＸ）をもつ化合物は新規である。
【００３５】
【化１０】
2004518763.tif 000011
【００３６】
経路Ａ２の段階２
式（ＩＸ）をもつ化合物と、ハロゲン化剤、例えばＰＣｌ５との反応は、式（Ｘ）
【００３７】
【化１１】
2004518763.tif 000012
【００３８】
［式中、Ｒ７は、ハロゲン原子、例えばクロロを表す］
をもつ４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキシミドイルハロゲン化物誘導体を与える。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で実施される。Ｒ，Ｒ１およびＲ４が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてＲ７がハロゲン原子を表す式（Ｘ）をもつ化合物は新規である。
【００３９】
経路Ａ２の段階３
式（Ｘ）をもつ化合物とアミンとの反応は、式（Ｉ）をもつ化合物を与える。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施される。
【００４０】
合成経路Ａ３
経路Ａ３の段階１
式（ＩＩＩ）
【００４１】
【化１２】
2004518763.tif 000013
【００４２】
をもつ化合物と、式（ＸＩ）
【００４３】
【化１３】
2004518763.tif 000014
【００４４】
［式中、Ｒ８は、Ｃ１−３アルキル基を表す］
をもつジチオイミド炭酸エステル誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
【００４５】
【化１４】
2004518763.tif 000015
【００４６】
この反応は、式（ＸＩＩ）をもつカルボキシミドチオ酸（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ）エステル誘導体を与える。
Ｒ，Ｒ１およびＲ４が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてＲ８がＣ１−３アルキル基を表す式（ＸＩＩ）をもつ化合物は新規である。
【００４７】
経路Ａ３の段階２
式（ＸＩＩ）をもつ化合物とアミンとの反応は、式（Ｉ）をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばメタノール中で実施される。
【実施例】
【００４８】
実施例Ｉ
【００４９】
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：  ３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（５．１３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素ヨウ素酸塩（５．００ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍｌ）の撹拌混合液を、１１０℃において１時間加熱する。室温で一夜放置後、ジエチルエーテルを添加し、そして沈殿を濾過によって回収する。この沈殿を、一定分量のジエチルエーテルで３回洗浄して固形物（９ｇ）を得る。融点：〜２３０℃。この固形物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解する。得られる溶液に、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を連続して添加する。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで２回、続いてジイソプロピルエーテルで洗浄する。得られる固形物を真空乾燥して、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５．１ｇ，収率８８％）を得る。融点：１８７−１８９℃。
【００５０】
パートＢ：  アセトニトリル（１０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．５０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロフェニルスルホニル（０．３４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０２０ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）を添加する。得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加、そして酢酸エチル（４００ｍｌ）での抽出後、酢酸エチル層を真空濃縮する。得られる粗残留物を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製する。続く真空濃縮により、固体３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．５５ｇ，収率７２％）を得る。融点：２１４−２１５℃。
【００５１】
類似の方式において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：融点：１５５−１５６℃
４，５−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：融点：１４８−１５０℃
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン−カルボキサミジン：融点：２２１−２２２℃。
実施例ＩＩ
【００５２】
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：  アセトニトリル（２００ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、［（４−クロロフェニル）スルホニル］ジチオイミド炭酸ジメチルエステル（ＣＡＳ：１３０６８−１２−７）（９．２０ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ）の撹拌混合液を、還流温度において２０時間加熱する。さらなる分量の３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を還流温度においてさらに１６時間加熱する。真空濃縮後、ジクロロメタンを添加し、そして得られる溶液を水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濾過および真空蒸発後、残渣を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル（１２．５ｇ，［（４−クロロフェニル）スルホニル］ジチオイミド炭酸ジメチルエステルに基づいて収率８０％）を無定形固体として得る。
【００５３】
パートＢ：  メタノール（７５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル（４．２０ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、ジメチルアミン（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（７５ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で６時間撹拌する。真空蒸発および続くフラッシュクロマトグラフィー精製（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）、続いてジエチルエーテル）により固形物を得て、これを、さらにジイソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製して、Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２．６３ｇ，収率６３％）を得る。融点：１８２℃。
【００５４】
類似の方式において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１０１−１０５℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１１２−１１５℃．
実施例ＩＩＩ
【００５５】
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：  １，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）カルバミン酸メチルエステル（ＣＡＳ：３４５４３−０４−９）（２．９９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍｌ）の溶液に、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３．３９ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を１００℃において４時間撹拌する。真空濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、続いて水、１ＮＨＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして容量２０ｍｌまで真空濃縮する。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を容量２０ｍｌまで濃縮する。形成した結晶を濾過によって回収し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶化して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（４．７５ｇ，収率７６％）を得る。融点：２１１−２１４℃。
【００５６】
パートＢ：  クロロベンゼン（４０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（３．６７ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１．６９ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）の混合液を還流温度で１時間加熱する。真空濃縮後、形成したＮ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドイルクロリドをジクロロメタン中に懸濁し、そして冷メチルアミン（１．５ｍｌ）と反応させる。室温で１時間撹拌後、混合液を真空濃縮する。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２．２９ｇ，収率６１％）を得る。融点：９６−９８℃（分解）。
【００５７】
類似の方式において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１５６−１６０℃．
Ｎ−プロピル−Ｎ’−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１２９−１３８℃．
Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ’−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１１０−１１２℃．
Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１８４℃．
Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１７３−１７６℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１９５−１９６℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１９５−１９８℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：２０４−２０６℃．
Ｎ−エチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１５５−１５９℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１４８−１５１℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：８５℃．
実施例ＩＶ
【００５８】
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（７．１６ｇ，０．０１４７ｍｏｌ））（［α２５Ｄ］＝−１５０°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）（融点：１６９−１７０℃）を、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，２０μｍキラル固定相を用いる、ラセミＮ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１８ｇ，０．０３７ｍｏｌ）のキラルクロマトグラフィー分離をとおして得た。移動相は、ヘキサン／エタノール（８０／２０（ｖ／ｖ））および０．１％水酸化アンモニウム（２５％水溶液）の混合液からなった。
【００５９】
類似の方式において、以下に挙げる光学的に純粋な化合物を、対応するラセミ化合物から製造した：
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５Ｄ］＝−１２６°，ｃ＝０．０１，ＣＨＣｌ３）；融点：１７２−１７５℃．固定相：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ．移動相：ヘプタン／２−プロパノール混合液（８５／１５（ｖ／ｖ））．
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５Ｄ］＝−１３２°，ｃ＝０．０１，ＣＨＣｌ３）；融点：２１８−２２４℃．固定相：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ．移動相：ヘプタン／２−プロパノール混合液（８５／１５（ｖ／ｖ））．  （−）−（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５Ｄ］＝−１３１°，ｃ＝０．０１，ＣＨＣｌ３）；融点：１５７−１６０℃．固定相：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ．移動相：ヘプタン／２−プロパノール混合液（８５／１５（ｖ／ｖ））．
（−）−（４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５Ｄ］＝−８８°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）；融点：無定形．固定相：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ．移動相：エタノール．
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５Ｄ］＝−１２９°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）；融点：無定形．固定相：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ．移動相：メタノール．
【国際公開パンフレット】
2004518763.tif 000017
2004518763.tif 000018
2004518763.tif 000019
2004518763.tif 000020
2004518763.tif 000021
2004518763.tif 000022
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【国際調査報告】
2004518763.tif 000033
2004518763.tif 000034
2004518763.tif 000035
2004518763.tif 000036