(57)【要約】Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリドの形態Ａ、Ｂ、Ｈ及びＭ、並びにそれらの調製方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2004501902.tif 000008
に対応するＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形性形態／水和物。
【請求項２】
約３モルの水を含む、請求項１記載のジヒドロクロリドの形態Ａ。
【請求項３】
約３モルの水を有する請求項２記載の形態Ａに対する多形性化合物としての、請求項１記載のジヒドロクロリドの形態Ｂ。
【請求項４】
約７モルの水を含む、請求項１記載のジヒドロクロリドの形態Ｈ。
【請求項５】
約１モルの水を含む、請求項１記載のジヒドロクロリドの形態Ｍ。
【請求項６】
Ｘ線パウダー図において、８．７７６０°、２３．２０８３°、２８．８６０４°、３７．２９０５°での回折ピーク２Θによって特徴付けされる、請求項１または２記載のジヒドロクロリドの形態Ａ。
【請求項７】
図５記載の示差走査熱量測定図によってさらに特徴付けされる、請求項６記載のジヒドロクロリドの形態Ａ。
【請求項８】
Ｘ線パウダー図において、１１．０９８６°、１９．００７５°、２５．５２８０°での回折ピーク２Θによって特徴付けされる、請求項２記載の形態Ａの多形性化合物としての、請求項１または３記載のジヒドロクロリドの形態Ｂ。
【請求項９】
図６記載の示差走査熱量測定図によってさらに特徴付けされる、請求項８記載のジヒドロクロリドの形態Ｂ。
【請求項１０】
Ｘ線パウダー図において、７．４２６７°、１２．００２７°、２４．９９９７°、３５．１６４２°での回折ピーク２Θによって特徴付けされる、請求項１または４記載のジヒドロクロリドの形態Ｍ。
【請求項１１】
図７記載の示差走査熱量測定図によってさらに特徴付けされる、請求項１０記載のジヒドロクロリドの形態Ｈ。
【請求項１２】
Ｘ線パウダー図において、４．８９８５°、９．７２９６°、２７．１５７８°、３５．７１０１°での回折ピーク２Θによって特徴付けされる、請求項１または５記載のジヒドロクロリドの形態Ｍ。
【請求項１３】
図８記載の示差走査熱量測定図によってさらに特徴付けされる、請求項１２記載のジヒドロクロリドの形態Ｍ。
【請求項１４】
通常の方法で入手可能な遊離塩基Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド及び水性塩酸からの、請求項２記載のジヒドロクロリドの形態Ａの調製方法であって、２０部の無水エタノールと１部の水の混合物において、形態Ｍの形成のための反応を実施し、１０部の無水エタノールと１部の水の混合物から、形成された形態Ｍを結晶化することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項２記載の形態Ａに対する多形性化合物としての、請求項３記載のジヒドロクロリドの形態Ｂの調製方法であって、請求項１４記載の方法で得られた形態Ａを水から結晶化し、得られた結晶を適切な方法で乾燥することを特徴とする方法。
【請求項１６】
通常の既知の方法で入手可能な遊離塩基Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド及び水中の塩酸から前記ジヒドロクロリドを調製し、並びに得られたジヒドロクロリドを適切に乾燥することによる、請求項２記載の形態Ａに対する多形性形態としての、請求項３記載のジヒドロクロリドの形態Ｂの調製方法。
【請求項１７】
ａ）請求項１５または１６記載の方法により得られた形態Ｂを無水エタノール中に溶解する工程、及び室温でのエタノールを蒸発させる工程による、またはｂ）請求項１４記載の方法により得られた形態Ａ、若しくは請求項１５または１６記載の方法により得られた形態Ｂを、１Ｎ塩酸中に溶解し、それから結晶化する工程、及び得られた結晶を適切に乾燥する工程による、請求項４記載のジヒドロクロリドの形態Ｈの調製方法。
【請求項１８】
通常の既知の方法で入手可能な遊離塩基Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド及び水性塩酸からの、請求項５記載のジヒドロクロリドの形態Ｍの調製方法であって、２０部の無水エタノール及び１部の水の混合物において反応を実施することを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１４記載の方法により入手可能な、請求項２記載のジヒドロクロリドの形態Ａ。
【請求項２０】
請求項１５または１６記載の方法により入手可能な、請求項２記載の形態Ａに対する多形性化合物としての、請求項３記載のジヒドロクロリドの形態Ｂ。
【請求項２１】
請求項１７記載の方法により入手可能な、請求項４記載のジヒドロクロリドの形態Ｈ。
【請求項２２】
請求項１８記載の方法により入手可能な、請求項５記載のジヒドロクロリドの形態Ｍ。
【請求項２３】
不可逆的チロシンキナーゼ阻害作用を有する医薬の調製のための、通常のキャリアーまたはアジュバントを伴っても良い、請求項１から１３または１９から２２のいずれか一項記載の形態Ａ、Ｂ、Ｈ及び／またはＭのジヒドロクロリドの一つの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
下式のＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリド：
【化２】
2004501902.tif 000002
は、とりわけ各種の腫瘍の治療に使用される新しいクラスのＥＧＦレセプターの高い有効性の不可逆的チロシンキナーゼインヒビターの代表物である（ＷＯ−９７／３８９８３）。対応する遊離塩基の調製は、出願日が１９９８年１１月１９日である米国特許出願９０／１０９０６５に記載されている。
【０００２】
【従来の技術】
活性物質の各種の多形性形態／水和物が、医薬の安定性、可溶性、製剤特性、及び調製に対して強い影響を有することができることは既知である。
【０００３】
さらに、身体における各種の取り込み及び分配速度が、作用の場で活性物質の各種の濃度の結果を有することができ、かくして各種の生物学的作用が発揮されるため、活性物質の各種の多形性形態／水和物が、それ自体で作用に強く影響することができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
遊離塩基から化合物（Ｉ）を調製する場合、驚くべきことに、化合物（Ｉ）は、各種の多形性形態／水和物を形成できることが示された。これらは、Ｘ線パウダー図、示差走査熱量測定曲線、及びカールフィッシャー法によって測定された水分値において明らかに異なり、それらのＩＲスペクトルによってあまり明らかではないが異なる。
【０００５】
化合物（Ｉ）の各種の多形性形態／水和物が、前述の物理的測定方法によって明らかに特徴付けることについて、活性物質の未知の多形性形態／水和物の出現が、医薬の調製に強い影響を発揮するという事実は、物理的または化学的パラメーターによって明らかには特徴付けされていない活性物質の多形性形態／水和物の使用で生産されている医薬は市販できないことによって、問題となる医薬の製剤の場合及び公的な条件（例えばＦＤＡの条件）で考慮されることができる。
【０００６】
関連する調査の範囲で、化合物（Ｉ）の４種の異なる多形性形態／水和物が調製されており、とりわけ約３モルの水を有する形態Ａ、約３モルの水を有する形態Ａの多形性化合物としての形態Ｂ、約７モルの水を有する形態Ｈ、及び約１モルの水を有する形態Ｍに特徴付けされている。
【０００７】
化合物（Ｉ）の各種の形態ＡからＭの特徴付けは、Ｘ線パウダー図、示差走査熱量測定図、及びＩＲスペクトル、並びにカールフィッシャー法によって測定された水分値、及びそれらの元素分析値から生じた。前記図及びスペクトルは、図面に説明されている。
【０００８】
【発明の実施の形態】
２０部の無水エタノール及び１部の水との混合物中の遊離塩基及び水性塩酸からの化合物（Ｉ）の調製の場合、約１モルの水を有する化合物（Ｉ）の形態Ｍが生ずる。
【０００９】
もし化合物（Ｉ）の形態Ｍを、１０部の無水エタノール及び１部の水の混合物から結晶化すると、化合物（Ｉ）は、約３モルの水を有する形態Ａで得られる。水から化合物（Ｉ）の形態Ａを結晶化し、次いで得られた結晶を適切に乾燥した場合、形態Ｂと称される、約３モルの水を含む化合物（Ｉ）の形態Ａに対する多形性の化合物が得られる。
【００１０】
水中の遊離塩基及び塩酸からの化合物（Ｉ）の調製は、適切な産物の乾燥の後、化合物（Ｉ）の形態Ｂを導く。
【００１１】
もし化合物（Ｉ）の形態Ｂが無水メタノール中に溶解され、溶媒が室温で蒸発されると、約７モルの水を有する化合物（Ｉ）の形態Ｈが得られる。形態Ｈは、１Ｎ塩酸から形態ＡまたはＢを結晶化し、得られた結晶を適切に乾燥することによっても得ることができる。
【００１２】
前述のように、再生産可能な方法で得られた化合物（Ｉ）の異なる多形性形態／水和物Ａ、Ｂ、Ｈ及びＭは、それらのＸ線パウダー図、及び示差走査熱量測定図、並びにカールフィッシャー法による水分値において明らかに異なり、並びにそれらのＩＲスペクトルによってあまり明らかではないが異なる。各種の形態の間のさらなる差異は、８０℃または１５０℃での固体物質の加熱に対する各種の安定性にある。形態ＡまたはＢと比較して、形態Ｍはより安定な形態であることが分かる。
【００１３】
遊離塩基及び塩酸からの化合物（Ｉ）の調製において、Ｘ線パウダー図に従って、形態ＡとＢの混合形態であり、形態ＡとＢ自体に似た３モルの水の明確な水含量を有する結晶である産物もまた得ることができる。
【００１４】
本発明に係る化合物（Ｉ）の各種の形態は、化合物（Ｉ）自体と同じ態様で、不可逆的チロシンキナーゼインヒビターとしての使用に適するものであり、それ故ガン、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、子宮内膜症、及び乾癬の治療のための医薬の入手に適している。
【００１５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するためのものであり、いかなる態様でも本発明を制限するものではない。
【００１６】
【実施例】
実施例１
形態ＭのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリドの調製
【００１７】
機械的攪拌子、還流コンデンサー、及び滴下漏斗を備えた６ｌの三首フラスコに、３００ｇのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド及び４ｌの無水エタノールを供給する。攪拌しながら懸濁物を３５℃に加熱する。次いで１００ｍｌの濃縮塩酸と１００ｍｌの水の混合物を、３０秒以内でそれに滴下し、反応混合物をさらに７４℃に加熱する。４０℃で透明な溶液が生じ、約５０℃で溶液は濁り、結晶化が開始する。攪拌しながら、反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、次いでさらに２℃で２時間アイスバスで冷却する。沈殿した結晶を吸引して濾過し、６０℃で４０時間循環乾燥キャビネットで乾燥する。その後、産物を０．５ｍｍＫｒｅｓｓｎｅｒふるいで注意深くふるい分ける。３１４．２ｇの産物が得られる。
【００１８】
カールフィッシャー法による水分：２．８４％
元素分析（Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３×２ＨＣｌ×Ｈ２Ｏ）
2004501902.tif 000003
【００１９】
実施例２
形態ＡのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリドの調製
【００２０】
１２０ｇの形態ＭのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリド、及び３００ｍｌの１０部の無水エタノールと１部の水（ｖ／ｖ）の混合物の懸濁液を、攪拌しながら７５℃に加熱する。黄色の溶液を、折り畳んだフィルターで濾過し、濾液をゆっくりと攪拌しながら冷却する。室温で３時間さらに攪拌し、次いで２時間アイスバスで攪拌する。沈殿した産物を吸引して濾過し、循環乾燥キャビネットで４０℃で３時間、６０℃で３６時間乾燥する。１０．７ｇの産物が得られる。
【００２１】
カールフィッシャー法による水分：８．８２％
元素分析（Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３×２ＨＣｌ×３Ｈ２Ｏ）
2004501902.tif 000004
【００２２】
実施例３
形態ＢのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリドの調製
【００２３】
２．６ｌの水中の２５０ｇの形態ＡのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリドの懸濁液を、攪拌しながら５０℃に加熱する。わずかに濁った溶液を、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗（ａの孔度）で吸引し、濾液を攪拌せずに室温に冷却する。冷蔵庫で一晩４℃で放置した後、沈殿した産物を吸引しながら濾過し、１００ｍｌの水で洗浄し、２０ｍｂａｒで３日間塩化カルシウムで真空デシケーター中で乾燥する。得られた産物を１ｍｍＫｒｅｓｎｅｒふるいでふるい分けする。２１２．２ｇの産物が得られる。
【００２４】
カールフィッシャー法による水分：８．６％
元素分析（Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３×２ＨＣｌ×３Ｈ２Ｏ）
2004501902.tif 000005
【００２５】
実施例４
形態ＨのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリドの調製
【００２６】
２ｇの形態ＢのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリドを、室温で８０ｍｌの無水メタノール中に溶解する。溶液を結晶化皿に濾過し、溶媒が完全に蒸発するまで抽出器の下で維持する（７日間）。
【００２７】
カールフィッシャー法による水分：１９．９５％
元素分析（Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３×２ＨＣｌ×７Ｈ２Ｏ）
2004501902.tif 000006
【００２８】
実施例５
形態ＨのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリド
【００２９】
形態Ｈを、１Ｎ塩酸から形態Ｂの結晶化によって以下のように得ることができる。
【００３０】
１ｇの形態ＢのＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリド、及び２０ｍｌの１Ｎ塩酸の懸濁液を、６０℃に攪拌しながら加熱する。攪拌しながら室温に濾過した溶液を冷却し、それを４℃で冷蔵庫で一晩維持する。沈殿した産物を吸引しながら濾過し、わずかな水で洗浄し、粉砕した後結晶化皿に移し、空気中に開いた皿で室温で２日間乾燥させる。
【００３１】
実施例６
温度ストレス実験
熱安定性の調査のために、固体の形態Ａ、Ｂ及びＭを、口の開いた試験チューブ（ｌ：１１０ｍｍ、ｄ：５ｍｍ）またはガラススタンプにより口の閉じた試験チューブに、表に示された温度及び継続時間でオイルバス中で加熱する。その後、残余の産物の純度を、ＨＰＬＣ法（カラム：ＬｕｎａＲＰ１８（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：アセトニトリル：メタノール：０．０２Ｍ水性酢酸アンモニウム：トリエチルアミン（５５：５：４０：０．０５））によって調査する。
【００３２】
【表１】
2004501902.tif 000007
（Ｓ）：ガラススタンプを備えた試験チューブ
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、化合物（Ｉ）の形態ＡのＸ線パウダー図を示す。
【図２】図２は、化合物（Ｉ）の形態ＢのＸ線パウダー図を示す。
【図３】図３は、化合物（Ｉ）の形態ＨのＸ線パウダー図を示す。
【図４】図４は、化合物（Ｉ）の形態ＭのＸ線パウダー図を示す。
【図５】図５は、化合物（Ｉ）の形態Ａの示差走査熱量測定図を示す。
【図６】図６は、化合物（Ｉ）の形態Ｂの示差走査熱量測定図を示す
【図７】図７は、化合物（Ｉ）の形態Ｈの示差走査熱量測定図を示す
【図８】図８は、化合物（Ｉ）の形態Ｍの示差走査熱量測定図を示す
【図９】図９は、化合物（Ｉ）の形態ＡのＩＲスペクトルを示す。
【図１０】図１０は、化合物（Ｉ）の形態ＢのＩＲスペクトルを示す
【図１１】図１１は、化合物（Ｉ）の形態ＨのＩＲスペクトルを示す
【図１２】図１２は、化合物（Ｉ）の形態ＭのＩＲスペクトルを示す
【図１】
2004501902.tif 000009
【図２】
2004501902.tif 000010
【図３】
2004501902.tif 000011
【図４】
2004501902.tif 000012
【図５】
2004501902.tif 000013
【図６】
2004501902.tif 000014
【図７】
2004501902.tif 000015
【図８】
2004501902.tif 000016
【図９】
2004501902.tif 000017
【図１０】
2004501902.tif 000018
【図１１】
2004501902.tif 000019
【図１２】
2004501902.tif 000020
【国際公開パンフレット】
2004501902.tif 000021
2004501902.tif 000022
2004501902.tif 000023
2004501902.tif 000024
2004501902.tif 000025
2004501902.tif 000026
2004501902.tif 000027
2004501902.tif 000028
2004501902.tif 000029
2004501902.tif 000030
2004501902.tif 000031
2004501902.tif 000032
2004501902.tif 000033
2004501902.tif 000034
2004501902.tif 000035
2004501902.tif 000036
2004501902.tif 000037
2004501902.tif 000038
2004501902.tif 000039
2004501902.tif 000040
2004501902.tif 000041
2004501902.tif 000042
2004501902.tif 000043
2004501902.tif 000044
2004501902.tif 000045
2004501902.tif 000046
2004501902.tif 000047
【国際調査報告】
2004501902.tif 000048
2004501902.tif 000049