(57)【要約】本発明は神経筋障害の治療に関し、より詳細にはアポモルフィン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンおよびトランス−（±）−置換−５，５ａ，６，７，６，９−，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン、ならびにそれらの医薬上許容し得る塩の線維筋痛症症候群および慢性疲労症候群の症状を治療するための、または治療するための薬物を製造するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンのうちの１、およびトランス−（±）−置換−５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンのうちの１よりなる群から選択される有効量の化合物または有効量の該化合物の医薬上許容し得る塩を、線維筋痛症症候群または慢性疲労症候群に苦しむ患者に投与することを含む、線維筋痛症症候群および慢性疲労症候群の症状を治療する方法。
【請求項２】
該化合物がアポモルフィンまたはその医薬上許容し得る塩である請求項１記載の方法。
【請求項３】
アポモルフィンまたはその医薬上許容し得る塩の有効量が約０．２５ないし約１２ｍｇ／日である請求項２記載の方法。
【請求項４】
該化合物がブロモクリプチンまたはその医薬上許容し得る塩である請求項１記載の方法。
【請求項５】
ブロモクリプチンまたはその医薬上許容し得る塩の有効量が約０．２５ないし約１５ｍｇ／日である請求項４記載の方法。
【請求項６】
該化合物がペルゴリドまたはその医薬上許容し得る塩である請求項１記載の方法。
【請求項７】
ペルゴリドの有効量が約０．７５ないし約５ｍｇ／日である請求項６記載の方法。
【請求項８】
該化合物がロピニロールまたはその医薬上許容し得る塩である請求項１記載の方法。
【請求項９】
ロピニロールまたはその医薬上許容し得る塩の有効量が約０．２５ないし約２５ｍｇ／日である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンが、式：
【化１】
2004502651.tif 000016
および式：
【化２】
2004502651.tif 000017
［式中：ＲはＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリルまたはベンジルであって
Ｒ１はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣＨ２Ｘ（ここにＸはＣＮ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２−−（Ｃ１−Ｃ３）−−アルキル、Ｏ−−ＳＯ２−−トリル、ＯＳＯ２−フェニルまたはＣＯＮＨ２）である］
で示される互変体対として存在するトランス−（±）立体異性体またはその医薬上許容し得る塩である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ＲがＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリルであって、Ｒ１がＨまたはＣＨ２Ｘ（ＸはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３）である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ＲがＨ、ＣＮまたはベンジルであって、Ｒ１がＨである請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
ＲがＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリルであって、Ｒ１がＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣＨ２Ｘ（ＸはＢｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＳＯ２−−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＳＯ２−トリルまたはＯＳＯ２−フェニルである請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
該オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンが、トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンまたはその二塩酸塩である請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
該オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンが、トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−７−メチルメルカプトメチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンまたはその二塩酸塩である請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
該オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンが、トランス−（±）−５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（またはアリル）−７−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ　カルボニル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンである請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
該オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンが、トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−７−エトキシカルボニル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンである請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
該オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンが、トランス−（±）−５−メチル−７−エトキシカルボニル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンである請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
該オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンが、式：
【化３】
2004502651.tif 000018
および式：
【化４】
2004502651.tif 000019
［式中：ＲはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリルであって、
Ｒ１はＣＨ２Ｘ（ここにＸはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３およびＯＣＨ３）である］
で示される互変体対として存在するトランス−（±）立体異性体である請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は神経筋障害の治療に関し、より詳細にはアポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンおよびトランス−（±）−置換−５，５ａ，６，７，８，９−，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン、ならびにそれらの医薬上許容し得る塩の、線維筋痛症症候群および慢性疲労症候群の症状を治療するための、または治療するための薬物を製造するための使用に関する。
【０００２】
発明の背景
慢性疲労免疫障害、慢性疲労免疫障害症候群、ヤッピー風邪、慢性疲労および慢性疲労免疫不全症候群ともいわれる慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、著しい疲れまたは疲労によって特徴付けられる臨床的に定義された症状である。さらに、ＣＦＳに罹った患者は、一般的に、薄弱、筋肉の痛みおよび疼痛、過剰睡眠、倦怠感、発熱、咽頭痛、圧痛のある軟化（ｔｅｎｄｅｒ）リンパ節、記憶障害および／または精神集中、不眠症および鬱病を含む種々の非特異的な症候群を訴える。ＣＦＳの正確な原因はわかっておらず、現在に至るまで、ＣＦＳの診断を確認する特異的な試験は存在しないが、通常は種々の試験を行って症状の他の可能性のある原因を排除している。
【０００３】
線維筋痛症、線維筋炎、結合組織炎または筋筋膜疼痛症候群ともいわれる線維筋痛症症候群（ＦＭＳ）は、線維組織、筋肉、腱および他の結合組織における広範囲の疼痛、疲労、頭痛、回復性睡眠の欠如およびしびれによって一般的に特徴付けられるリューマチ性の状態である。したがって、ＦＭＳはＣＦＳと多くの臨床的症状で共通している。ＣＦＳと同様に、ＦＭＳについても特異的な診断試験は存在しない。ＣＦＳとＦＭＳとの臨床的特徴の類似性のため、ＣＦＳおよびＦＭＳは同様に治療する場合もある。
【０００４】
ＣＦＳおよびＦＭＳを治療するために数々の薬物療法が一般的に使用されている。より一般的な薬物療法の例には、催眠薬、免疫抑制剤、種々の他の処方薬物療法、ならびに一連の非−処方箋薬物療法が含まれる。他の処方箋薬剤の例には、オピオイド・アンタゴニスト、ナトリウム滞留剤（ｓｏｄｉｕｍ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）／ベータ・ブロッカー、カルシウムチャネル・ブロッカー／ヒスタミン・ブロッカー、抗鬱剤、アレルギー薬物療法、および急性不安症薬物療法が含まれる。しかし、ＣＦＳまたはＦＭＳのいずれかの症状を恒久的に解決する薬物療法は知られていない。また、現在使用されている多くの薬物療法は、軽い副作用（例えば、眠気、目眩および悪心）から重篤な副作用（例えば、薬物中毒症および肝臓障害）の範囲の副作用を生じる。
【０００５】
したがって、慢性疲労症候群および線維筋痛症に関するより良好な治療についての要望が明らかに存在する。今回、本発明は、これらの症状を治療するために、または治療するための薬物を製造するために使用し得る幾つかの化合物を明らかにする。これらの化合物には、アポモルフィン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン、およびトランス−（±）−置換−５，５ａ，６，７，８，９−，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンおよびそれらの医薬上許容し得る塩が含まれる。
【０００６】
米国特許第３，７１７，６３９号は、アポモルフィンおよびその製造方法を開示している。米国特許第５，７５６，４８３号は、アポモルフィン用の鼻腔内処方およびパーキンソン病の治療剤としてのその使用を開示している。米国特許第５，９３９，０９４号は、アポモルフィンを含む経皮処方を開示している。米国特許第６，２００，９８３号は、アポモルフィン用の経口処方およびヒト性的機能不全の治療剤としてのアポモルフィンの使用を開示している。
【０００７】
米国特許第３，７５２，８１４号は、ブロモクリプチンおよびその製法を開示している。米国特許第３，７５２，８８８号は、ブロモクリプチンに関する泌乳を阻害するための処方、用量レベルおよび投与に関する情報、ならびに合成方法を開示している。米国特許第５，６７９，６８５号は、泌乳を阻害するためのブロモクリプチンの処方、用量レベルおよび投与に関する情報を開示している。
【０００８】
米国特許第４，１６６，１８２号は、ペルゴリドの調製ならびにプロラクチン・インヒビターとしてのおよびパーキンソン病の治療におけるその経口または非経口投与を開示している。ドイツ特許出願ＤＥ４２４０７９８号は、経口、舌下、非経口、経皮、または鼻腔投与用の、ペルゴリドを含む麦角誘導体を含有する医薬組成物を開示している。米国特許第６，００１，３９０号は、経皮投与用の、ペルゴリドを含む麦角誘導体を含有する医薬組成物を開示している。
【０００９】
米国特許第４，４５２，８０８号および第５，３３６，７８１号は、ロピニロール、ならびにロピニロールおよびその医薬上許容し得る塩の製造方法を開示している。米国特許第４，４５２，８０８号および第４，９１２，１２６号は、心血管障害または鬱病の治療剤としてのロピニロールの経口、直腸または非経口投与用の医薬粗製組成物の製造方法を開示している。欧州特許出願番号２９９６０２Ａ号は、パーキンソン病の治療剤としてのロピニロールの使用、ならびにロピニロールの経口、直腸、非経口、または経皮投与用の医薬組成物を開示している。米国特許第５，８０７，５７０号は、ロピニロールの経皮処方および投与を開示している。
【００１０】
米国特許第４，１９８，４１５号は、パーキンソン病を治療し、プロラクチン分泌を阻害するための経口または非経口投与用のオクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］ キノリン、ならびに該化合物およびその医薬組成物の製造方法を開示している。米国特許第４，５２８，２９０号は、オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの経口および非経口投与用の処方を開示している。
【００１１】
米国特許第４，５０１，８９０号は、トランス−（±）−置換−５，５ａ，６，７，８，９−，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンおよびそれを製造するための方法、ならびにパーキンソン症候群、性的機能不全、鬱病、高血圧症、高いレベルのプロラクチンを治療するための経口または非経口投与用の処方を開示している。米国特許第４，５２１，４２１号は、性的機能不全を治療するための経口および非経口投与用のトランス−（±）−置換−５，５ａ，６，７，８，９−，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］ キノリンの製造方法および処方に関する情報を開示している。
【００１２】
発明の概要
本発明は、有効な治療が知られていない２の衰弱性症状である線維筋痛症症候群および慢性疲労症候群の症状を治療するための、または治療するための薬物を製造するための特定の公知化合物の使用に指向される。本明細書中に記載する化合物は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンおよびトランス−（±）−置換−５，５ａ，６，７，８，９−，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン、ならびにそれらの医薬上許容し得る塩である。薬物の製造、投与量および投与経路はすべて、それを必要とする患者を同定し治療するのに必要な範囲で提供される。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、線維筋痛症（ＦＭＳ）または慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の症状を治療するための、または治療するための薬物を製造するための、幾つかのクラスの化合物およびそれらの医薬上許容し得る塩の使用に関する。この書類全体を通して使用する”医薬上許容し得る”とは、薬理学的／毒素学的見地から患者に許容され、組成物、処方、安定性、患者許容性およびバイオアベイラビリティーに関する物理学的／化学的見地から製薬化学者に許容し得る特性および／または物質をいう。
“治療”または“治療する”とは、ＦＭＳまたはＣＦＳの症状の患者をより耐え易くし、低下もしくは減少させ、または軽減もしくは救済することを意味する。
【００１４】
本発明における好適な化合物は、アポモルフィンおよびその医薬上許容し得る塩である。アポモルフィン、または（Ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオールまたは６ａβ−アポルフィン−１０，１１−ジオールは、式（Ｉ）：
【００１５】
【化５】
2004502651.tif 000002
【００１６】
によって構造的に表し得、遊離塩基形または酸付加塩として存在する。
【００１７】
アポモルフィンの医薬組成物の合成方法および製造方法、ならびにパーキンソン病またはヒト性的機能不全の治療剤としてのその使用は当該技術分野で知られている。例えば、すべて出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第３，７１７，６３９号、第５，７５６，４８３号、第５，９３９，０９４号および第６，２００，９８３号を参照されたい。
【００１８】
本発明の目的のために、医薬上許容し得る担体中のアポモルフィンまたはその医薬上許容し得る塩を含む医薬組成物を投与し得る。塩酸アポモルフィンが好ましいが；その他の薬理学上許容し得る物質も利用し得る。さらに、 塩酸塩に加えて、他の許容し得る酸付加塩には、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩などがある。
【００１９】
アポモルフィンは、カプセル剤、錠剤、咀嚼性錠剤、散剤、経皮パッチ剤、懸濁剤または液剤のごときいずれの慣用的な投与量形態にも調製し得る。アポモルフィン用の典型的な処方には、０．２５ないし１０ミリグラム（ｍｇ）の有効成分および非有効成分、マイクロクリスタリンセルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、 クロスカロメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ラクトース、トリアセチンおよびＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃２ アルミニウムレークが含まれる。
【００２０】
所定の投与経路用の公知の適当な医薬投与量形中のアポモルフィンは、経口、舌下、口内、鼻腔内、経皮または非経口的に投与し得る。アポモルフィンは、皮下注射、皮内注射、静脈内注射もしくは注入、または経皮デリバリーによって非経口的に投与することが好ましい。
【００２１】
アポモルフィンの有効投与量は、１日当たり１または２回の、一般的に約０．２５ないし約６ｍｇ／用量／ヒトである。 アポモルフィンの投与すべき正確な用量および用量頻度は、担当医師または臨床医によって簡単に決定されるにちがいない。
【００２２】
本発明におけるもう１の好適な化合物は、ブロモクリプチンまたはその医薬上許容し得る塩である。ブロモクリプチン、または（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン；２−ブロモエルゴクリプチン；または２−ブロモ−α−エルゴクリプチンは、下式（ＩＩ）：
【００２３】
【化６】
2004502651.tif 000003
【００２４】
によって構造的に表し得る。
【００２５】
ブロモクリプチン用の医薬処方の合成および調製の方法、ならびに泌乳を阻害するためのその使用および投与は、当該技術分野で知られている。例えば、すべて出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第３，７５２，８１４号、第３，７５２，８８８号、および第５，６７９，６８５号を参照されたい。
【００２６】
ブロモクリプチンは、温和なブロモ化剤、例えばＮ−ブロモフタルイミドを含む不活性溶媒中でエルゴクリプチンをブロモ化し、ついて自体公知の方法で得られたブロモクリプチンを精製することによって得ることができる。ブロモクリプチンは、カプセル剤、錠剤、咀嚼性錠剤、散剤、懸濁剤または液剤のごときいずれの慣用的な投与量形にも調製し得る。固形経口調製物は、各々２．５および５ｍｇのブロモクリプチンを含有する錠剤およびカプセル剤の形態で、ブロモクリプチンメシラートとして長い間販売されている（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．によって販売されているＰＡＲＬＯＤＥＬ（登録商標））。これらの調製物は、特定の高プロラクチン血症関連不全および先端巨大症の治療における、生理学的泌乳の防止、ならびにパーキンソン病の治療およびパーキンソン病のレボドーパ療法に対する耐性の予防における使用について合衆国において認可されている。
【００２７】
所定の投与経路用の公知の適当な医薬投与量形中のブロモクリプチンは、経口、舌下、口内、経皮または非経口的に投与し得る。ブロモクリプチンは経口投与するのが好ましい。
【００２８】
本発明におけるブロモクリプチンの治療有効量は、一般的に約２．５ないし約１５ｍｇ／日／個人である。通常、ブロモクリプチンの投与は１日当たり約１．２５ｍｇの低日投与量で開始し、ついで個人に基づいて、最適な治療応答が達成されるまで投与量をゆっくりと徐々に増加する。ブロモクリプチンに関する投与する正確な用量および用量頻度は担当医師または臨床医師によって簡単に決定されるにちがいない。
【００２９】
本発明におけるもう１の好適な化合物はペルゴリドまたはその医薬上許容し得る塩である。ペルゴリド、または（８β）−８−［（メチルチオ）メチルｌ−６−プロピルエルゴリン；Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−メチルメルカプトメチルエルゴリン；またはＬＹ−１４１Ｂは、下式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化７】
2004502651.tif 000004
【００３１】
によって構造的に表し得る。
【００３２】
ペルゴリド用の医薬処方の合成および製造方法、ならびにパーキンソン病用の治療剤またはプロラクチン・インヒビターとしてのその使用および投与は当該技術分野で知られている。例えば、すべて出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第４，１６６，１８２号および第６，００１，３９０号、ならびにドイツ特許出願番号ＤＥ ４２４０７９８号を参照されたい。
【００３３】
ペルゴリドは、カプセル剤、錠剤、咀嚼性錠剤、散剤、懸濁剤または液剤のごときいずれの慣用的な投与量形にも調製し得る。固形経口ペルゴリド調製物は、各々、０．０５、０．２５および１ｍｇのペルゴリドを含有する錠剤形で、ペルゴリドメシラート（Ａｔｈｅｎａ ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓによるＰＥＲＭＡＸ（登録商標））として長い間市販されている。これらの調製物はパーキンソン病の治療における使用につき合衆国によって認可されている。
【００３４】
所定の投与経路用の公知の適用な医薬投与量形中のペルゴリドは、経口、舌下、口内、経皮、経鼻または非経口的に投与し得る。ペルゴリドは経口および非経口投与することが好ましく、ペルゴリドは経口投与することがより好ましい。
【００３５】
本発明におけるペルゴリドの治療有効量は、一般的に約０．７５ないし約５ｍｇ／日／ヒトである。通常、ペルゴリドの投与は、最初の２日間は０．０５ｍｇの日投与量で開始すべきである。ついで、投与量を、最適な治療投与量が達成されるまで毎３日目に０．１−０．２５ｍｇ／日徐々に増加させるべきである。ペルゴリドは、通常１日当たり３回の分割用量で投与する。ペルゴリドについて投与すべき正確な用量および用量頻度は、担当医師または臨床医師によって簡単に決定されるにちがいない。
【００３６】
本発明におけるもう１の好適な化合物は、ロピニロールまたはその医薬上許容し得る塩である。ロピニロール、または４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２（３Ｈ）−インドロン；または４−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２（３Ｈ）−インドロンは下式（ＩＶ）：
【００３７】
【化８】
2004502651.tif 000005
【００３８】
によって構造的に表し得る。
【００３９】
好適な塩は当業者に明らかであり、例えば、酸付加塩、好ましくは塩酸塩が含まれる。
【００４０】
ロピニロールおよびその医薬上許容し得る塩は、米国特許第４，４５２，８０８号に記載されている方法によって調製し得る。心血管障害またはパーキンソン病の治療剤としてのロピニロールの処方および投与に関する情報は、すべて出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第４，９１２，１２６号および第５，８０７，５７０号ならびに欧州特許ＥＰ−２９９６０２−Ａに記載されている。
【００４１】
ロピニロールは、カプセル剤、錠剤、咀嚼性錠剤、散剤、経皮パッチ、懸濁剤または液剤のごときいずれの慣用的な投与量形にも調製し得る。固形経口ロピニロール調製物は、各々、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇおよび５ｍｇのロピニロールを含有する錠剤形で塩酸ロピニロール（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＢｅｅｃｈａｍによるＲＥＱＵＩＰ）として市販されている。これらの調製物は、パーキンソン病の治療における使用について合衆国で認可されている。
【００４２】
所定の投与経路用の公知の適当な医薬投与量中のロピニロールは、経口、舌下、経皮、直腸または非経口的に投与し得る。ロピニロールは経口および非経口投与することが好ましく、ロピニロールは経口投与することがより好ましい。
【００４３】
本発明におけるロピニロールの治療有効量は、一般的に約０．２５ないし約２５ｍｇ／日／ヒトである。典型的には１日当たり３回投与する。投与量は、通常、１日当たり３回の約０．２５ｍｇの低投与量で開始し、悪心、めまい、眠気およびジスキネジーの主な副作用に対してバランスをとって、最大の治療効果を達成するために徐々に増加させる。投与すべき正確な用量および用量頻度は、担当医師または臨床医師によって簡単に決定されるにちがいない。
【００４４】
本発明における他の好適な化合物は、米国特許第４，１９８，４１５号および第４，５２８，２９０号に一般的または詳細に開示されているものである。これらの化合物は一般的にトランス−（±）−オクタヒドロ ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンといわれ、式（Ｖａ）：
【００４５】
【化９】
2004502651.tif 000006
【００４６】
および式（Ｖｂ）：
【００４７】
【化１０】
2004502651.tif 000007
【００４８】
［式中：ＲはＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリルまたはベンジルであって、
Ｒ１はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣＨ２Ｘ（ここにＸはＣＮ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２−−（Ｃ１−Ｃ置換３）−−アルキル、Ｏ−−ＳＯ２−−トリル、ＯＳＯ２−フェニルまたはＣＯＮＨ２）である］
で示される互変体またはそれらの医薬上許容し得る塩として存在し得る。
【００４９】
式（ＶａまたはＶｂ）の化合物の例には、限定されるものではないが、以下の化合物が含まれる：
トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンおよびその二塩酸塩；
トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−７−メチルメルカプトメチル−４，４ａ， ５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンおよびその二塩酸塩；
トランス−（±）−５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（またはアリル）−７−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン；
トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−７−エトキシカルボニル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン；および
トランス−（±）−５−メチル−７−エトキシカルボニル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン。
【００５０】
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）で示される特に好ましい化合物は、式（Ｖｃ）：
【００５１】
【化１１】
2004502651.tif 000008
【００５２】
および式（Ｖｄ）：
【００５３】
【化１２】
2004502651.tif 000009
【００５４】
［式中：ＲはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリルであって、Ｒ１はＣＨ２Ｘ（ここにＸはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３およびＯＣＨ３）である］ならびにその医薬上許容し得る塩を有し得る。
【００５５】
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）で示されるもう１の特に好ましい化合物は、式（Ｖｅ）：
【００５６】
【化１３】
2004502651.tif 000010
【００５７】
および式（Ｖｆ）：
【００５８】
【化１４】
2004502651.tif 000011
【００５９】
［式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである］
の互変体対として存在するトランス−（＋）立体異性体である。
【００６０】
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）で示される特に好ましい化合物は、クインピロールまたはその医薬上許容し得る塩である。クインピロール、または１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン、４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−， （４ａＲ，８ａＲ）−（９ＣＩ）または１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン、４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−，（４ａＲ−トランス）−；（−）−クインピロール；ＬＹ１５６２５８は下式（Ｖｇ）：
【００６１】
【化１５】
2004502651.tif 000012
【００６２】
によって構造的に表され得る。
【００６３】
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）で示される化合物は、いずれの好適な方法によっても調製し得る。これらの化合物を調製するための方法は、双方出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第４，１９８，４１５号および第４，５２８，２９０号にさらに記載されている。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物は、カプセル剤、錠剤、咀嚼性錠剤、散剤、経皮パッチ剤、懸濁剤または液剤のごときいずれか慣用的な投与量形にも調製し得る。これらの化合物の医薬処方は、双方出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第４，１９８，４１５号および第４，５２８，２９０号にさらに記載されている。
【００６４】
所定の投与経路用の公知の適当な医薬投与量形の式（Ｖａ）および（Ｖｂ）で示される化合物は、経口、舌下、経皮または非経口的に投与し得る。該化合物は経口および非経口的に投与することが好ましい。
【００６５】
本発明における式（Ｖａ）および（Ｖｂ）で示される化合物の治療有効量は、一般的に、経口投与によっては約０．０１ないし約１５ｍｇ／ｋｇ／用量であり、非経口投与によっては約０．００２５ないし約２．５ｍｇ／ｋｇ／用量である。経口投与量は、典型的には１日当たり３−４回投与し、約０．３ないし約６０ｍｇ／ｋｇ／日の日投与量範囲となる。投与すべき正確な用量および用量頻度は担当医師または臨床医師によって簡単に決定されるにちがいない。
【００６６】
本発明におけるなお他の好適な化合物は、式（ＶＩ）：
【００６７】
【化１６】
2004502651.tif 000013
【００６８】
で示されるトランス−（±）−ラセミ体または式（ＶＩａ）：
【００６９】
【化１７】
2004502651.tif 000014
【００７０】
［式中：ＲはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリルであり、Ｒ１はＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であってＲ２はＨ、ＣＨ３、ＣｌまたはＢｒであり、ここにＲ３はメチル、エチルまたはｎ−プロプル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＯ、フェニル−ＣＯまたは置換型フェニル−ＣＯであって（ここに該置換基は群：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ３Ｏ、Ｃ２Ｈ５ＯおよびＣＦ３の１または２のメンバーであって；Ｒ４およびＲ５は別個にメチル、エチルまたはｎ−プロピルである］
で示されるその立体異性体またはその医薬上許容し得る塩である。
【００７１】
式（ＶＩ）によって表される化合物は、一般的または詳細に米国特許第４，５２１，４２１号および第４，５０１，８９０号に開示されており、一般的に、トランス−（±）−置換−５，５ａ，６，７，８，９−，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンといわれている。これらの化合物は、普通、トランス−（±）ラセミ体およびシス−（±）−ラセミ体と命名される２のラセミ体として存在し得る。問題の２のラセミ体はトランス−（±）ラセミ体−−トランス−（±）−２−アミノ−６−アルキルまたはアリル−４−置換されていてもよい−５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン−−および対応するシス−（±）−ラセミ体である。トランス−（−）−エナンチオマー（ＶＩａ）は（ＶＩ）によって表される２の立体異性体のうちの１であり、本発明に好ましい。特に好ましい化合物には、例えば、トランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン、トランス−（−）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン、およびトランス−（−）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン二塩酸塩が含まれる。
【００７２】
式（ＶＩ）で示される特に好ましい化合物は、キネロランまたはその医薬上許容し得る塩である。キネロランまたはピリド［２，３−ｇ］キナゾリン−２−アミン，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−６−プロピル−，（５ａＲ，９ａＲ）−（９ＣＩ）またはピリド［２，３−ｇ］キナゾリン−２−アミン，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−６−プロピル−，（５ａＲ−トランス）−は下式（ＶＩｂ）：
【００７３】
【化１８】
2004502651.tif 000015
【００７４】
によって構造的に表される。
【００７５】
式（ＶＩ）で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩は、米国特許第４，５０１，８９０号および第４，５２１，４２１号に記載されている手法に従って調製し得る。これらの化合物の医薬処方、ならびにパーキンソン症候群、性的機能不全、鬱病、高血圧および高いプロラクチンのレベルを治療するためのその使用および投与に対する情報は、双方出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第４，５０１，８９０号および第４，５２１，４２１号に記載されている。
【００７６】
式（ＶＩ）で示される化合物およびその医薬上許容し得る塩は、カプセル剤、錠剤、咀嚼性錠剤、散剤、経皮パッチ剤、懸濁剤または液剤のごときいずれの慣用的な投与量形にも調製し得る。所定の投与経路用の公知の適当な医薬投与量形中のこれらの化合物の投与経路には、経口、舌下、経皮および非経口経路が含まれるが、経口が好ましい経路である。
【００７７】
本発明における式（ＶＩ）で示される化合物の治療有効量は、一般的に、経口投与によっては約０．１ないし約１００ｍｃｇ／ｋｇ／用量であり、非経口投与によっては約０．２５ないし約２５ｍｃｇ／ｋｇ／用量である。経口投与量は典型的には１日当たり３−４回投与する。投与すべき正確な用量および用量頻度は担当医師または臨床医師によって簡単に決定されるにちがいない。
【００７８】
本発明における化合物用の処方は、単位投与量形中に簡便に存在させ得、当該技術分野で知られている慣用的な製薬技術によって調製し得る。かかる技術には、有効成分と医薬担体または賦形剤とを会合させる工程が含まれる。一般的に、該処方は、有効成分と液体担体または微細固形担体またはその両方とを均一に会合させ、ついで、必要ならば、生成物の形をつくることによって調製する。
【００７９】
経口投与した場合に有効である化合物およびその医薬上許容し得る塩は、液体、例えばシロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤に処方化し得る。
【００８０】
液体処方は、一般的に、懸濁化剤、保存料、賦香剤または着色剤を含む、好適な液体担体（群）、例えばエタノール、グリセリン、非−水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油類または水中の化合物またはその医薬上許容し得る塩の懸濁剤または液剤からなるであろう。
【００８１】
錠剤の形態の処方は、固形処方を調製するために日常的に使用されているいずれかの好適な医薬担体（群）を用いて調製し得る。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクロース、スクロースおよびセルロースが含まれる。
【００８２】
カプセル剤の形の処方は、日常的なカプセル化手法を用いて調製し得る。例えば、有効成分を含有するペレットは、標準的な担体を用いて調製し、ついで硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調製し得；あるいは、好適な医薬担体（群）、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油性物を用いて調製し、ついで分散剤または懸濁剤を軟質ゼラチンカプセルに充填して調製し得る。
【００８３】
非経口投与した場合（すなわち、注射または注入によって）に有効である化合物およびその医薬上許容し得る塩は、液剤または懸濁剤として調製し得る。非経口投与用の処方には、抗−酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および目的の患者の血液と処方を等張にする溶質；ならびに、懸濁化剤および粘結剤を含有し得る水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。該処方は単位−用量または複数−用量容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に存在し得、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水しか添加しなくてよいフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存し得る。即席の注射液剤および懸濁剤は、無菌の散剤、顆粒剤および以前に記載した種類の錠剤から調製し得る。
【００８４】
典型的な坐剤処方には、このようにして投与した場合に有効である前記した化合物またはその医薬上許容し得る塩と、ポリマー性グリコール、ゼラチンまたはカカオ脂または他の低融点植物油または合成ワックスもしくは脂肪のごとき結合剤および／または潤沢剤とが含まれる。
【００８５】
口腔における局所投与に好適な処方には、香味ベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのごとき不活性ベース中に有効成分を含む芳香製剤；ならびに、好適な液体担体中で投与する成分を含む洗口剤が含まれる。
【００８６】
皮膚に対する局所投与に好適な処方は、医薬上許容し得る担体中に投与する有効成分を含む軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤およびパスタ剤として存在し得る。局所デリバリーシステムには、投与する成分を含有する経皮パッチ剤および経皮ゲル剤が含まれる。
【００８７】
担体が固形である鼻腔投与に好適な処方には、例えば２０ないし５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末が含まれ、これは薬用粉末が投与される、すなわち鼻を塞いで保持する粉末の容器から鼻腔路（ｎａｓａｌ ｐａｓｓａｇｅ）を通る迅速な吸入によって投与されるように投与する。担体が液体である鼻腔投与用の好適な処方、例えばスプレー式点鼻薬または点鼻薬には、有効成分の水溶液または油性液が含まれる。
【００８８】
本発明のＦＭＳまたはＣＦＳの症状を治療するための前記の所定の化合物の正確な投与量は、投与の経路、投与量形、治療する特定の状態、治療する状態の程度、特定の患者の年齢、体重、一般的身体状態および個人が採用しているかもしれない他の薬物療法のごとき因子に依存し、、本明細書に記載した型の中枢神経系、運動および関連する心理学的および生理学的な障害を変調させるように設計された前記の生物学的に活性な薬剤の経験のある熟練した医師によって容易に決定されるにちがいない。より軽い形態のＦＭＳおよびＣＦＳに罹っている患者であればより少ない薬剤が必要であると予想され、より重度の形態の疾患に罹っている患者であればより多くの薬剤が必要であると予想される。
【００８９】
本発明の真意または範囲から逸脱することなく多くの変化および修飾を本発明に創出し得ることは当業者であれば明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
2004502651.tif 000020
2004502651.tif 000021
2004502651.tif 000022
2004502651.tif 000023
2004502651.tif 000024
2004502651.tif 000025
2004502651.tif 000026
2004502651.tif 000027
2004502651.tif 000028
2004502651.tif 000029
2004502651.tif 000030
2004502651.tif 000031
2004502651.tif 000032
2004502651.tif 000033
2004502651.tif 000034
2004502651.tif 000035
2004502651.tif 000036
2004502651.tif 000037
2004502651.tif 000038
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004502651.tif 000039
【国際調査報告】
2004502651.tif 000040
2004502651.tif 000041
2004502651.tif 000042