(57)【要約】本発明は、疾患の炎症部分の治療に有用であって、特にアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、炎症性腸疾患、関節炎、２型糖尿病、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患および関節リウマチの治療において有用である式Ｉ2006526630.tif 000040で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
2006526630.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2006526630.tif 000028
［式中、
ＢおよびＤは独立してＣＨまたはＮである；ただしＢおよびＤは共にＮであることはなく；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２は各々独立して水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、１ないし６個の炭素原子を有するチオアルキル、アリール、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルチオ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシであるか；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と共に縮合ベンゼン環を形成し、そのように形成されたナフタレン環はハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、１ないし６個の炭素原子を有するチオアルキル、アリール、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルチオ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するアリールアルキル、２ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、シクロアルキル部分に３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル、アリールアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルまたはアルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ４は−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、
【化２】
2006526630.tif 000029
またはＡであり、ここでＲ４の任意のフェニル環はＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、１ないし６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するジヒドロキシアルキルまたは３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ７は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルチオ、１ないし６個の炭素原子を有するチオアルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ８は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは水素、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アルキルおよびアルコキシ部分に１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル、アリール、Ｈｅｔ、１ないし６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するジヒドロキシアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するアリールアルキルまたは
【化３】
2006526630.tif 000030
［ここでＷはアリール、−Ｙ−アリールもしくはＨｅｔまたは−Ｙ−Ｈｅｔであり；
Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
ＺはＯまたはＳである］
であり；
Ｈｅｔは、４ないし１２個の環原子および１ないし３個のＲ７基で置換されていてもよいＮ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和または部分的に飽和されている複素環であり；
アリールは環中に６ないし１４個の炭素原子を有する芳香環であり、１ないし３個のＲ７基で置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１、Ｒ１ａまたはＲ２基のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、
【化４】
2006526630.tif 000031
であり；およびＡが水素、アリールまたはＨｅｔである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が
【化５】
2006526630.tif 000032
であり；Ａが水素、アリールまたはＨｅｔである請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
ＢおよびＤがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
2-シアノ-3-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2,5-ジメトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-(2-ニトロフェニル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(-)(SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(+)(R,R)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RR,SS)-2-シアノ-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-4-ペンテン酸エチル;
(RR,SS)-2-ベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RS,SR)-2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
(RS,SR)-2-シアノ-3-(2,6-ジメチルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-ベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-(3-クロロベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-(2-ブロモベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-(2-クロロベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-シアノ-2-(2,6-ジクロロベンジル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RS,SR)-2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
2-シアノ-3-(3-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(4-メチルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2-メチルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-(2-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(4-フルオロ-1-ナフチル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
3-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
3-[1,1'-ビフェニル]-2-イル-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
3-(4-クロロフェニル)-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-[2-(メチルチオ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RR,SS)-2-シアノ-2-メチル-3-[2-(メチルチオ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸;
(RS,SR)-2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
(RR,SS)-2-ベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸;
(R,R)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(S,S)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(S,S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(R,R)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)プロパンニトリル;
(RR.SS)(3-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル);
(RR,S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(R,R)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(S)-3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)3-(4-インダン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-[(S)(2-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-1-イル-メチル]-2-メチル-3-オキソ-プロピオニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-{[4-(1-ナフチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}プロパンニトリル;
(S)-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)3-[4-(H-インドール-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-1-イル-メチル]-2-メチル-3-オキソ-プロピオニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル;
(S)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-1-イル-メチル]-2-メチル-3-オキソ-プロピオニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-プロピオニトリル;
(SS)2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-プロピオニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-N-エチル-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-N-(tert-ブチル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-N-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-ベンジル-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル;
(R,S)-3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(R,S)-3-[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(2SS)-3-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(R,S)-3-[4-(3-クロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(2S)-3-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(2S)-3-{4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR/SS)-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-2-(4-オキシ-4-o-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-プロピオニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル;
(R,S)-3-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(R,S)-3-[4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-2-シアノ-N,N-ジエチル-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-3-アゼチジン-1-イル-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-2-シアノ-N,N-ジイソプロピル-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(3,3,5-トリメチルアゼパン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2,3-ジヒドロ-H-インドール-1-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-アゼパン-1-イル-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-2-シアノ-N-シクロヘキシル-3-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(H)-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-N,N-ジベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-3-アゾカン-1-イル-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-クロロフェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸2-ニトロフェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-(メトキシカルボニル)フェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-メチルフェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
N-(2-ブロモフェニル)-4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-フルオロフェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸フェニル;
(RR,SS)-3-[4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
N-(4-クロロフェニル)-4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボキサミド;
(2E)-2-シアノ-3-(キノリン-3-イル)プロパ-2-エン酸メチル;
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
(SS,RR)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸メチル;
3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-キノリン-3-イル-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル;
(2S*,3R*)-2-シアノ-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-キノリン-3-イルプロパン酸メチル：
から成る群から選択される化合物およびその医薬上許容される塩。
【請求項７】
医薬担体および請求項１ないし６いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１ないし６いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量で投与する工程を含む疾患の炎症部分の治療法。
【請求項９】
疾患がアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、炎症性腸疾患、関節炎、２型糖尿病および自己免疫疾患から成る群より選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
自己免疫疾患が多発性硬化症または関節リウマチである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の調製方法であって、工程（ａ）ないし（ｄ）もしくは（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）：
（ａ）式
【化６】
2006526630.tif 000033
［式中、Ｒ６は水素を除き請求項１で定義したものであり、Ａｒは式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）：
【化７】
2006526630.tif 000034
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１ａは請求項１で定義のものである］
で示される基である］
で示される化合物を式Ａｒ１ＭＸ
［ここで、Ａｒ１は式（Ａ）または（Ｂ）で示される基である；ただしＡｒおよびＡｒ１は共に式（Ａ）または（Ｂ）でない］で示される化合物と反応させることにより、
式Ｉ［ここで、Ｒ４はＯＲ６であり、Ｒ６は水素を除き請求項１で定義したものであり、またＲ３は水素である］の化合物を得；
（ｂ）式
【化８】
2006526630.tif 000035
［式中、Ｒ６、ＡｒおよびＡｒは上で定義のものである；ただしＲ６は水素以外である］
で示される化合物を式Ｒ３Ｌ
［ここで、Ｌは脱離基であり、またＲ３は水素を除き請求項１で定義したものである］
で示されるアルキル化剤でアルキル化することにより請求項１で定義されるように式Ｉで示される対応化合物を得；
（ｃ）式
【化９】
2006526630.tif 000036
［式中、Ａｒ、Ａｒ１、Ｒ３およびＲ６は上で定義のものである；ただしＲ６は水素以外である］
で示されるエステルを加水分解することにより式Ｉ
［ここで、Ｒ４はＯＲ６でありＲ６は水素である］
で示される対応化合物を得；
（ｄ）式
【化１０】
2006526630.tif 000037
［式中、Ａｒ、Ａｒ１およびＲ３は上で定義のものである］
で示される活性型の酸化合物を式ＨＮＲ５Ｒ６、
【化１１】
2006526630.tif 000038
で示されるアミンと反応させるか、または
（ｅ）式
【化１２】
2006526630.tif 000039
［式中、Ｒ６は水素を除き上記と同意義である］
で示される化合物を、強塩基の存在下で式Ａｒ１ＡｒＣＨＸ
［式中、ＡｒおよびＡｒ１は上記と同意義であり、Ｘはハロゲンである］
で示されるハロゲン化物と反応させることにより式Ｉ
［ここで、Ｒ３は水素である］
で示される対応化合物を得るか、または
（ｆ）請求項１で定義される、反応性置換基または部位を有する式Ｉで示される化合物を式Ｉで示される別の化合物へ変換するか；または
（ｇ）式Ｉで示される化合物をその医薬上許容される塩へ変換する
ことを含む方法。
【請求項１２】
請求項１または６の化合物のエフェドリン、シンコニジンまたはキニジン塩もしくはその医薬上許容される塩を形成し；
該エフェドリン、シンコニジンまたはキニジン塩を溶媒で抽出し；
実質的に純粋である、請求項１または６の化合物のエナンチオマーを形成する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願はその内容を出典明示により本明細書の一部とする、米国出願第６０／４６６、５６７号（２００３年４月３０日出願）および米国出願第＿＿＿＿＿＿＿号（２００４年４月２８日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明はエストロゲン受容体（ＥＲ）リガンドに関連しており、特に疾患の炎症部分の治療に有用である２−シアノプロパン酸アミドおよびエステル誘導体に関連し、またアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、炎症性腸疾患、関節炎、２型糖尿病、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患および関節リウマチの治療において特に有用である。
【０００３】
（従来技術）
エストロゲン受容体リガンドの、サイトカイン、ケモカイン、接着分子および炎症性酵素を減少させる炎症性遺伝子の発現を阻害する能力により、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞（ＭＩ）、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、炎症性腸疾患および関節炎のごとき疾患の炎症部分の治療法が提供される。当該型の分子について他に可能性のある適応症は、２型糖尿病（Ｃｅｆａｌｕ，Ｊ  Ｗｏｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｇｅｎｄｅｒ−ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄ．，  ２００１，１０，２４１＆Ｙｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９３，１６７３）、骨関節炎（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒ．＆Ｒｈｅｕｍ．，２００１，４４：１２３７ａｎｄ  Ｆｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｒｈｅｕｍ，１９９８，１０，２６９）喘息（Ｃｈｉｎ−Ｃｈｉ  Ｌｉｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，２０００，７３，５７）、アルツハイマー病（Ｒｏｔｈ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，１９９９，５７，３９９）、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患および関節リウマチを包含する。
【０００４】
これらの慢性炎症状態の共通の要素はその補充に関与するサイトカインおよび接着分子の発現の増大を介して損傷部位へ多核白血球および単球が湿潤することである。サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ−６）の生産過剰は慢性炎症状態に関連している（Ｂａｕｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ｈｅｒｒｍａｎｎ  Ｆ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１９９１，６２，２０３）。ＩＬ−６遺伝子の合成は転写因子、核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）に誘発される。炎症過程における当該工程の干渉は当該慢性状態に存在する制御不能な増殖過程を効果的に制御し得る。
【０００５】
内皮細胞において１７β−エストラジオール（Ｅ２）はＥＲ依存の様式でＩＬ−１β誘発ＮＦ−κＢ受容体活性およびＩＬ−６発現を阻害する（Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ  Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，６０，１１）。このことはｉｎ  ｖｉｖｏでのＥ２の抗炎症性作用に相関しており、異なる炎症モデル動物で確認されている。アテローム性動脈硬化モデルにおいて、Ｅ２は内皮細胞整合性および機能を保護し、白血球粘着および内膜蓄積を減少する（Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏ．，１９９０，，１０５１，Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｓｔ．，１９９５，９６，２４８２，Ｎａｔｈａｎ，Ｌ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，１９９９，８５，３７７）。血管壁に対する同様の効果もまた心筋梗塞（Ｄｅｌｙａｎｉ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９６，２８，１００１）およびうっ血性心不全モデル動物において実証されている。エストロゲン補充治療（ＥＲＴ）によりＣＨＦ（Ｒｅｉｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏ．，２０００，３６，５２９）およびＭＩ（Ｇｒｏｄｓｔｅｉｎ，Ｆ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，２０００，１３３，９３３，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏ．，２００１，３８，１  ａｎｄ  Ｇｒｏｄｓｔｅｉｎ  Ｆ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ，２００１，１３５，１）併発の患者の死亡率が減少することが臨床的に実証されている。ＥＲＴに関する臨床研究はアルツハイマー病において老人班形成に関与する主要なペプチドであるβ−アミロイド１−４２（Ａβ４２）の産生減少に対するＥ２の影響を実証した（Ｓｃｈｏｎｋｎｅｃｈｔ，Ｐ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３０７，１２２）。
【０００６】
しかしながら１７−β−エストラジオールはクレアチンキナーゼ発現もまた強力に刺激する。故にＥＲＴにおいては、使用した最初の年で心血管事象の危険が増加するなどの望ましくない副作用の可能性ならびに子宮および乳房組織に対する増殖効果が実証されている（Ｈｕｌｌｅｙ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９８，２８０，６０５）。
【０００７】
（発明の開示）
１の実施態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2006526630.tif 000003
【０００８】
［式中、
ＢおよびＤは独立してＣＨまたはＮである；ただしＢおよびＤは共にＮであることはなく；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２は各々独立して水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、１ないし６個の炭素原子を有するチオアルキル、アリール、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルチオ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシであり；
またはＲ１およびＲ２は結合している炭素原子と共に、縮合ベンゼン環を形成し、そのように形成したナフタレンは所望によりハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、１ないし６個の炭素原子を有するチオアルキル、アリール、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルチオ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するアリールアルキル、２ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、シクロアルキル部分に３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル、アリールアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルまたはアルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキルであり；
【０００９】
Ｒ４は−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、
【化２】
2006526630.tif 000004
またはＡであり、ここでＲ４の任意のフェニル環は所望によりＲ７で置換されていてもよく；
【００１０】
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アルキル部分に炭素原子を１ないし６個有するアリールアルキル、アルキル部分に炭素原子を１ないし６個有するＨｅｔ−アルキル、１ないし６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するジヒドロキシアルキルまたは３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ７は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルチオ、１ないし６個の炭素原子を有するチオアルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ８は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００１１】
Ａは水素、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アルキルおよびアルコキシ部分に炭素原子を１ないし６個有するアルコキシアルキル、アルキル部分に炭素原子を１ないし６個有するジアルキルアミノアルキル、アリール、Ｈｅｔ、１ないし６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するジヒドロキシアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、アルキル部分に炭素原子を１ないし６個有するアリールアルキル、または
【化３】
2006526630.tif 000005
であり；
【００１２】
Ｗはアリール、−Ｙ−アリールもしくはＨｅｔまたは−Ｙ−Ｈｅｔであり；
Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｈｅｔは４ないし１２個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和または部分的に不飽和である複素環であり、所望により１ないし３個のＲ７基で置換されていてもよく；
アリールは環中に６ないし１４個の炭素原子を有する芳香環であり、所望により１ないし３個のＲ７基で置換されていてもよい；
ただしＲ１、Ｒ１ａまたはＲ２基のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関連している。
【００１３】
別の実施態様において本発明は医薬担体および式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物に関連している。
【００１４】
さらなる実施態様において、本発明は式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量で投与するという工程を含む疾患の炎症部分の治療法に関連している。
該疾患はアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、炎症性腸疾患、関節炎、２型糖尿病および自己免疫疾患（例えば多発性硬化症または関節リウマチ）を包含する。
【００１５】
さらなる実施態様において本発明は式Ｉで示される化合物の調製方法に関連している。
さらに他の実施態様において本発明は式Ｉで示される化合物の実質的に純粋であるエナンチオマーの調製方法に関連している。
【００１６】
本発明は疾患の炎症部分の治療に有用であり、特にアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、炎症性腸疾患、関節炎、２型糖尿病、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患および関節リウマチの治療に有用である、式Ｉで表される２−シアノプロパン酸アミドおよびエステル誘導体を提供する。
【００１７】
本発明は下記構造式Ｉ
【化４】
2006526630.tif 000006
［式中、
ＢおよびＤは独立してＣＨまたはＮである；ただしＢおよびＤは共にＮであることはなく；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２は各々独立して、水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、１ないし６個の炭素原子を有するチオアルキル、アリール、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルチオ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシであり；
【００１８】
またはＲ１およびＲ２は結合している炭素原子と共に縮合ベンゼン環を形成し、そのように形成されたナフタレン環は所望によりハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、１ないし６個の炭素原子を有するチオアルキル、アリール、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルチオ、ＣＦ３、 ＯＣＦ３、 ＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシであり；
Ｒ３は水素、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するアリールアルキル、２ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、シクロアルキル部分に３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル、アリールアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル、またはアルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキルであり；
【００１９】
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、
【化５】
2006526630.tif 000007
またはＡであり、ここでＲ４の任意のフェニル環は所望によりＲ７で置換されていてもよく；
【００２０】
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、１ないし６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するジヒドロキシアルキルまたは３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ７は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルチオ、１ないし６個の炭素原子を有するチオアルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ８は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００２１】
Ａは水素、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アルキルおよびアルコキシ部分に１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル、アリール、Ｈｅｔ、１ないし６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１ないし６個の炭素原子を有するジヒドロキシアルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するアリールアルキルまたは
【化６】
2006526630.tif 000008
であり；
【００２２】
Ｗはアリール、−Ｙ−アリールもしくはＨｅｔまたは−Ｙ−Ｈｅｔであり；
Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｈｅｔは４ないし１２個の環原子およびＮ、Ｏ、またはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和、部分的に不飽和である複素環であり、所望により１ないし３個のＲ７基で置換されていてもよく；
アリールは環中に６ないし１４個の炭素原子を有する芳香環であり、所望により１ないし３個のＲ７基で置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１、Ｒ１ａまたはＲ２基のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２３】
単独で用いられる「アルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、（Ｃ１−Ｃ８）直鎖または分岐鎖一価飽和炭化水素部分を意味する。アルキル部分は１ないし６個の炭素原子を含むことが好ましい。飽和アルキル炭化水素部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルのごとき基；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルのごとき高級な同族基を含むがこれらに限定されない。
【００２４】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、単環、２環、３環、縮合、架橋またはスピロ環一価飽和炭化水素部分（炭素原子数３ないし８個）を意味する。シクロアルキル部分の適当な環の位置は所定の化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル部分の例はシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルおよび相同体、異性体等を含むがこれらに限定されない。
【００２５】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、本明細書において、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００２６】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」なる語は、本明細書において、特記しない限り、炭素原子１４個までの芳香族炭素環部分を意味し、これは単一の環（単環）または、共に縮合または共有結合する複数の環（２環ないし３環）であってもよい。アリール部分の任意の適合した環の位置は定めた化学構造と共有結合していてもよい。アリール部分の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニル等の官能基である。．
【００２７】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「アリールアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、開放している環の位置がアルキル部分（アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）飽和炭化水素部分である）で適宜置換されている、上記したアリールと定義される。アリールアルキル部分の例は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルおよび相同体ならびに異性体等を含むがこれらに限定されない。
【００２８】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｈｅｔ」なる語は、本明細書において、特記しない限り、４ないし１４個の環原子を有する複素環を意味し、該環は単一の環（単環）または共に縮合または共有結合している複数の環（２環ないし３環）であってよい。該環は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで窒素または硫黄原子は所望により酸化されているかまたは窒素原子は所望により４級化されていてもよい。任意の適当なヘテロアリール部分の環の位置は所定の化学構造に共有結合する。不飽和Ｈｅｔ部分の例はフラン、チオフェン、ピロール、Ｎ−メチピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチテトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール１，３，４−トリアゾール、１−メチル−１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、β−カルボリン等の複素環を含むがこれらに限定されない。
【００２９】
本明細書で定義するように、Ｈｅｔは、４ないし１４個の環原子およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に飽和した複素環も包含する。飽和、部分的に飽和したヘテロアリール部分の例はアゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１、４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等の官能基を含むがこれらに限定されない。
【００３０】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｈｅｔ−アルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、開放している環の位置がアルキル部分（アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）直鎖または分岐鎖飽和炭化水素であるアルキル部分である）で適宜置換されている、上記したヘテロアリールと定義される。ヘテロアリールアルキル部分の例はフラニルメチル、チエニルエチル、インドリルメチル等の官能基を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「ヒドロキシアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、末端がヒドロキシル基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）直鎖炭化水素を意味する。ヒドロキシアルキル部分の例は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび高級な同族基を包含する。同様にジヒドロキシアルキルは２個のヒドロキシル基で置換されているアルキル部分を示す。
【００３２】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」なる語は、本明細書において、特記しない限り、１個の酸素原子に共有結合している（Ｃ１−Ｃ６）直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルコキシ部分の例はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔブトキシ等の官能基および相同体、異性体を含むがこれらに限定されない。
【００３３】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキルチオ」なる語は、本明細書において、特記しない限り、１個の硫黄原子に共有結合している（Ｃ１−Ｃ６）直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルチオ部分の例はメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等の官能基および相同体、異性体を含むがこれらに限定されない。
【００３４】
単独で、あるいは他の用語と組み合わせて用いられる「チオアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖または分岐鎖炭化水素に共有結合しているスルフヒドリル基を意味する。チオアルキル部分の例はチオメチル、チオエチル、チオイソプロピル等の官能基および相同体、異性体等を含むがこれらに限定されない。
【００３５】
本明細書で定義されるように、「アルコキシアルキル」なる語は、特記しない限り、既に本明細書で定義したアルコキシ基により置換された既に本明細書で定義したアルキルを意味する。アルコキシアルキル部分の例はメトキシエチルである。
【００３６】
本明細書で定義されるように、「アリールアルコキシアルキル」なる語は、特記しない限り、既に本明細書で定義したアルコキシ基により置換された既に本明細書で定義したアルキルを意味し、ここで該アルコキシは既に本明細書で定義したアリールにより置換されている。アリールアルコキシアルキル部分の例はフェニルメトキシメチルである。
【００３７】
本明細書で定義されるように、「ジアルキルアミノアルキル」なる語は、特記しない限り、既に本明細書で定義した２個のアルキルで独立して置換されているアミノ基により置換された既に本明細書で定義したアルキルを意味する。ジアルキルアミノアルキル基の例はジメチルアミノエチルである。
【００３８】
特記しない限り、上記用語の各々（例えばアルキル、アリール、Ｈｅｔ）は、示したラジカルまたは部分における不飽和、一置換および多置換形を包含することを意味する。上記のようにＲ７部分は該ラジカルまたは部分に対する置換基の典型を表す。
【００３９】
本発明の化合物は不斉原子を含んでもよく、また該化合物のいくつかは１またはそれ以上の不斉原子または不斉中心を含んでもよく、故に光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じてもよい。構造式（Ｉ）における立体化学を考慮しなくても本発明はかかる光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）；およびラセミ体ならびに分割して純粋なエナンチオマーであるＲおよびＳ立体異性体；および他のＲおよびＳ立体異性体の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。光学異性体は当業者に知られている標準法により純粋な形態で得られてもよく、ジアステレオマー塩形成、動的速度論的分割および不斉合成を含むがこれらに限定されない。本発明が当業者に知られている標準法により純粋な形態で得られてよい全ての可能な位置異性体およびその混合を包含するということも理解され、該標準法はカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない。
【００４０】
本発明の化合物は診断、治療または代謝を目的とする原子のアイソトープを包含する。かかるアイソトープは放射性であってもなくてもよい。
本発明の化合物は式Ｉで示される化合物のラセミ体、エナンチオマー、幾何異性体またはプロドラッグを包含する。
【００４１】
酸性部分を有する式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は有機または無機塩基から形成可能である。適当な塩基との塩は、例えばアルキル金属またはアルカリ土類金属塩のごとき金属塩、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩；またはアンモニアまたはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミンのごとき有機アミンの塩、例えばエチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン、もしくはモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリエタノールアミンである。さらに内部塩が形成されてもよい。同様に本発明の化合物が塩基部分を含むならば、塩は有機および無機酸から形成され得る。例えば塩は酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、洒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸および同様に知られている医薬上許容される酸から形成され得る。
【００４２】
本発明に従い本発明に包含される化合物または物質の提供に関して用いられる「提供する」なる語は、かかる化合物または物質の直接投与もしくはかかる化合物または物質を体内で有効量形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログの投与を意味する。本発明は本明細書で開示される疾患状態を治療するために、治療に有用である本発明の化合物を提供することも包含する。
【００４３】
好ましい本発明の化合物は、式Ｉ
［ここで、Ｒ４は−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、
【化７】
2006526630.tif 000009
であり；また
Ａは水素、アリールまたはＨｅｔである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４４】
より好ましい本発明の化合物は式Ｉ［ここでＲ４は、
【化８】
2006526630.tif 000010
であり；また
Ａは水素、アリールまたはＨｅｔである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４５】
ある好ましい実施態様においてＢおよびＤはともにＣＨである。他の好ましい実施態様においてＢまたはＤの１つはＮである。さらに他の好ましい実施態様においてＢはＮおよびＤはＣＨである。さらなる実施態様においてＢはＣＨおよびＤはＮである。
【００４６】
式Ｉで示される好ましい化合物は：
2-シアノ-3-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2,5-ジメトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
【００４７】
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-(2-ニトロフェニル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(-)(SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(+)(R,R)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RR,SS)-2-シアノ-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-4-ペンテン酸エチル;
(RR,SS)-2-ベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
【００４８】
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RS,SR)-2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
(RS,SR)-2-シアノ-3-(2,6-ジメチルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-ベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-(3-クロロベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-(2-ブロモベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-(2-クロロベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-シアノ-2-(2,6-ジクロロベンジル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RS,SR)-2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル;
【００４９】
2-シアノ-3-(3-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(4-メチルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(2-メチルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-(2-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-(4-フルオロ-1-ナフチル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
3-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
3-[1,1'-ビフェニル]-2-イル-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
3-(4-クロロフェニル)-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
2-シアノ-3-[2-(メチルチオ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
【００５０】
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RR,SS)-2-シアノ-2-メチル-3-[2-(メチルチオ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸;
(RS,SR)-2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
(RR,SS)-2-ベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸;
(R,R)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(S,S)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(S,S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
(R,R)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル;
【００５１】
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)プロパンニトリル;
RR.SS)(3-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル);
(RR,S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(R,R)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(S)-3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
【００５２】
(S)3-(4-インダン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-[(S)(2-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-1-イル-メチル]-2-メチル-3-オキソ-プロピオニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-{[4-(1-ナフチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}プロパンニトリル;
(S)-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)3-[4-(H-インドール-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
【００５３】
(S)-3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-1-イル-メチル]-2-メチル-3-オキソ-プロピオニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル;
(S)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-1-イル-メチル]-2-メチル-3-オキソ-プロピオニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-プロピオニトリル;
(SS)2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-プロピオニトリル;
【００５４】
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-N-エチル-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-N-(tert-ブチル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-N-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-ベンジル-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル;
【００５５】
(R,S)-3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(R,S)-3-[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(2SS)-3-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
【００５６】
(R,S)-3-[4-(3-クロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(S)-3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(2S)-3-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(2S)-3-{4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR/SS)-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-2-(4-オキシ-4-o-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-プロピオニトリル;
【００５７】
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル;
(R,S)-3-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(R,S)-3-[4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
【００５８】
(RR,SS)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-2-シアノ-N,N-ジエチル-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-3-アゼチジン-1-イル-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-2-シアノ-N,N-ジイソプロピル-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(3,3,5-トリメチルアゼパン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2,3-ジヒドロ-H-インドール-1-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
【００５９】
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)プロパンニトリル;
((RR,SS)-3-アゼパン-1-イル-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-2-シアノ-N-シクロヘキシル-3-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(H)-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル;
【００６０】
(RR,SS)-N,N-ジベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド;
(RR,SS)-3-アゾカン-1-イル-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-クロロフェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸2-ニトロフェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-(メトキシカルボニル)フェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-メチルフェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド;
【００６１】
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
N-(2-ブロモフェニル)-4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-フルオロフェニル;
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸フェニル;
(RR,SS)-3-[4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル;
N-(4-クロロフェニル)-4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボキサミド;
(2E)-2-シアノ-3-(キノリン-3-イル)プロパ-2-エン酸メチル;および
その医薬上許容される塩を包含する。
【００６２】
本明細書で定義されるように、本発明は式Ｉで示される化合物の調製方法も提供し、好ましくは、該方法は工程（ａ）ないし（ｄ）または（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）：
（ａ）下記構造式
【化９】
2006526630.tif 000011
［式中、Ｒ６は水素を除き、上記したとおりであり、Ａｒは下記構造式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）：
【化１０】
2006526630.tif 000012
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１ａは本明細書中上記したものである］
を有する基である］
で示される化合物をＡｒ１ＭＸ
［ここで、ＭはＭｇのごとき金属であり、ＸはＣｌまたはＢｒのごときハロゲンであり、Ａｒ１は式（Ａ）または（Ｂ）で示される基である；ただしＡｒおよびＡｒ１は共に式（Ａ）または（Ｂ）ではない］
の構造式で示される化合物と反応させることにより式Ｉで示される化合物
［ここで、Ｒ４はＯＲ６でありＲ６は水素を除き、上記したとおりであり、Ｒ３は水素である］
を得る；
【００６３】
（ｂ）下記構造式：
【化１１】
2006526630.tif 000013
［式中、Ｒ６、Ａｒ１およびＡｒは上で定義されたものである；ただしＲ６は水素以外である］
で示される化合物を式Ｒ３Ｌ
［ここで、Ｒ３は水素を除く、請求項１で定義したものである］
で示されるアルキル化剤でアルキル化することにより請求項１で定義した式Ｉで示される対応化合物を得る；
【００６４】
（ｃ）構造式
【化１２】
2006526630.tif 000014
［式中、Ａｒ、Ａｒ１、Ｒ３およびＲ６は上で定義したものである；ただしＲ６は水素以外である］
で示されるエステルを加水分解することにより式Ｉ
［ここで、Ｒ４はＯＲ６でありＲ６は水素である］
で示される対応化合物を得る；
【００６５】
（ｄ）構造式
【化１３】
2006526630.tif 000015
［式中、Ａｒ、Ａｒ１およびＲ３は上で定義したとおりである］
で示される活性型酸化合物を構造式ＨＮＲ５Ｒ６、
【化１４】
2006526630.tif 000016
で示されるアミンと反応させるか、または
【００６６】
（ｅ）構造式
【化１５】
2006526630.tif 000017
［式中、Ｒ６は水素を除く、上で定義したものである］
で示される化合物を強塩基の存在下で式
Ａｒ１ＡｒＣＨＸ
［ここで、ＡｒおよびＡｒ１は上で定義されたものおよびＸはハロゲンである］
で示されるハロゲン化物と反応させることにより構造式Ｉ
［ここで、Ｒ３は水素である］
で示される対応化合物を得るか、または、
【００６７】
（ｆ）反応置換基または部位を有する上で定義した式Ｉで示される化合物を、式Ｉで示される別の化合物に変換するか、または、
（ｇ）式Ｉで示される化合物をその医薬上許容される塩に変換する
ことを包含する。
【００６８】
本発明の化合物は市販の出発物質、文献で知られている化合物または容易に調製される中間体から当業者に知られている標準的な合成法および手順を用いることにより調製され得る。有機化合物の調製および官能基変換および操作に関する標準的な合成法および手順は、関連の科学技術文献または当該分野の標準的なテキストから容易に得られる。１または数種の供給源に限定されるものではないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９等の古典的なテキストが当該分野における当業者に知られている、有機合成の有用かつ認識されている参考テキストである。下記の合成スキームは式Ｉで示される化合物の一般的な調製法を説明しているがこれらに限定されない。
【００６９】
本発明で用いる化合物はスキーム１で説明される方法により調製されてもよい。
【化１６】
2006526630.tif 000018
【００７０】
触媒存在下、マロン酸誘導体を所望により置換されている芳香族または複素環式アルデヒドまたはケトンで縮合することにより中間体（１）を得る。該反応は当業者にはＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応として知られている。触媒はアミンおよびカルボン酸由来のアンモニア塩であり得る。例えば（Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（１９６７）１５，２０４；Ｙ．Ｓｕｍｉｄａ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ（１９８１）１３，５２１）、ピリジン中の四塩化チタンのごときＬｅｗｉｓ酸（Ｗ．Ｌｅｈｎｅｒｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９７０），５４，４７２３）または樹脂固定化アミン（Ｊ．Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９９９），４０，７０３１）である。アリールのＧｒｉｇｎａｒｄまたはＧｉｌｍａｎ試薬のＭｉｃｈａｅｌ付加を行うことにより（Ｎ．Ｌａｉｔｉｆ，Ｅｇｙｐｔ  Ｊ．Ｃｈｅｍ（１９７４）１７，８７９；Ｃ．Ｃａｔｉｖｉｅｉａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９４）５０，９８３７）２−シアノプロピオン酸塩（２）を得る。ハロゲン化またはスルホン酸アルキルで（２）のアニオンをアルキル化することにより（ＡＡ  Ｆａｄｄａ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ（１９９０）２９Ｂ，１７１）エステル（３）を得る。ついで酸または塩基条件下でエステルの加水分解を行うことにより酸（４）を得る。チオニルまたはオキサリルクロライド、シアヌール酸クロライド、ピバリン酸クロライド、アジ化ジフェニルホスホリル、シアノリン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾールのごとき当業者に知られている試薬を用いて該酸を活性化し、ついでアミンと反応させることによりアミドを得る。
【００７１】
アミンがピペラジンの場合には、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基は、リガンドと共にまたは無しで、ＰｄまたはＮｉ触媒、溶媒中のナトリウムｔ−ブトキシドのごとき塩基およびアリールクロライド、ブロマイド、ヨージド、スルホナートまたはシロキサンを用いて該ピペラジン環に結合し得る（Ｄ．Ｂａｒａｎａｎｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）１，２８７；Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），３７６，１２５；Ｅ．Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９）５５，１２８２９）。或いはＣｕ触媒、塩基およびアリールクロライド、ブロマイド、ヨージド、スルホナート、アリールボロン酸またはアリールシロキサン（Ｐ．Ｙ．Ｓ．Ｌａｍ，Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（２０００）１２２，７６００；Ｄ．Ｊ．Ｃｕｎｄｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８）３９，７９７９）も使用され得る。置換されたピペラジンのＮ−オキシドは当業者に知られている試薬（例えば３−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸）で塩基性窒素を酸化することにより調製され得る。
【００７２】
該アミドはＢｏｄｒｏｕｘ反応の変形を用いてエステル（３）から直接調製可能でもあり、スキーム２に示すように該エステルはアミンのマグネシウム塩（Ｄｏｌｌｉｎｇ，Ｕｌｆ  Ｈ．；ＥＰ−Ａ−５９９３７６）との反応により直接アミドに変換される。
【化１７】
2006526630.tif 000019
【００７３】
置換されているピペラジンアミドへの別経路はピペラジンアミドの合成およびリガンドと共にまたは無しでＰｄまたはＮｉ触媒を用いる金属触媒カップリングを使用し、溶媒中のナトリウムｔ−ブトキシドのごとき塩基およびアリールクロライド、ブロマイド、ヨージド、スルホナートまたはシロキサンの使用を含む（Ｄ．Ｂａｒａｎａｎｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）１，２８７；Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ（１９９９），３７６，１２５；Ｅ．Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９）５５，１２８２９）。或いはＣｕ触媒、塩基およびアリールクロライド、ブロマイド、ヨージド、スルホナート、アリールボロン酸またはアリールシロキサン（Ｐ．Ｙ．Ｓ．Ｌａｍ，Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０００）１２２，７６００；Ｄ．Ｊ．Ｃｕｎｄｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８）３９，７９７９）も使用され得る。
【００７４】
酸４との縮合反応で用いられるアミンが活性型ピペラジンである場合に、該ピペラジンが市販されていないならば、塩基存在下、当業者に知られている方法を用いて酸クロライド、クロロギ酸塩またはイソシアン酸塩で過剰量のピペラジンをモノアシル化することにより調製される。或いは、該ピペラジンアミドは過剰量のピペラジンで酸４を縮合することにより調製可能で、モノアシルピペラジンを得る。ついで当業者に知られている条件下で、活性型（所望により置換されている）（ヘテロ）アリール酸誘導体、イソシアン酸塩、イソチオシアナートまたは（所望により置換されている）（ヘテロ）アリールクロロギ酸塩と反応させることにより二置換アミドが合成される。当該経路はスキーム３で説明される。
【００７５】
【化１８】
2006526630.tif 000020
【００７６】
別法として、３−（１−ナフチル）−３−フェニル−２−シアノプロパン酸エステル（中間体２）の合成は、ハロゲン化ナフチルアリールメチルの合成および続くシアノ酢酸誘導体のアルキル化でのその使用を含む。Ｌ．Ｖｏｅｇｔｌｉ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ．３８（１９５５）４６）の研究に基づくこの経路をスキーム４に示す。
スキーム  ４
【化１９】
2006526630.tif 000021
【００７７】
当業者に知られている方法を用いてアルコールを当業者に知られている脱離基に変換する（例えばＰｈ３Ｐ／ＣＣｌ４、Ｐｈ３Ｐ／ＣＢｒ４、ヨウ化メチルトリフェノキシ−ホスホニウム、ＴｓＣｌ／Ｐｙｒ、ＭｓＣｌ／ＴＥＡ、Ａｃ２Ｏ／Ｐｙｒ）。
式Ｉで示される化合物の実質的に純粋であるエナンチオマーは、請求項１の化合物のエフェドリン、シンコニジン、またはキニジン塩もしくは医薬上許容される塩を形成し、該エフェドリン、シンコニジンまたはキニジン塩を溶媒で抽出することで分割されてもよい。本明細書で用いるように「実質的に純粋であるエナンチオマー」は他のエナンチオマーとの混合物中化合物の全エナンチオマーの全重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％で存在するエナンチオマーを意味する。
【００７８】
本発明の化合物は疾患の炎症部分の治療に有用であり、故にヒトまたは他の哺乳類におけるアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、関節炎、炎症性腸疾患、２型糖尿病、骨関節炎、喘息および任意の他の自己免疫疾患の治療に特に有用であり、該治療はヒトまたは他の哺乳類へ抗炎症効果のある量で本発明の化合物を投与することを含む。
【００７９】
本発明の代表的な化合物を、本発明の化合物の抗炎症活性を実証する以下の標準的な薬理試験操作で評価した。用いた試験操作および得られた結果を簡潔に以下に記載する。
【００８０】
試験操作：
細胞
１００％密集したＨＡＥＣＴ−１細胞（不死化ヒト大動脈内皮細胞）のＴ−１７５フラスコを８ｍＬのＨＢＳＳ（ＨＥＰＥＳ緩衝塩溶液）で洗浄し、Ａｄ５−ｗｔ−ｈＥＲαウィルス（ＣＭＶプロモータ作動のヒトＥＲαの発現を媒介するアデノウィルストランスフェクションベクター）の、０．２５％ウシ血清アルブミン含有のフェノールレッド不含内皮細胞基礎培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、サンジエゴ、ＣＡ、カタログ番号ＣＣ−３１２９）（ＥＢＭ−ＢＳＡ）中１：１０の希釈体（６ｍＬ）に４時間感染させた。４時間後細胞をＥＢＭ−ＢＳＡで洗浄し、同じ培地にて一夜インキュベートした。一夜インキュベートした後、細胞をＥＢＭ−ＢＳＡで洗浄し、Ａｄ５−３×（ＮＦκＢ）Ｌｕｃウィルス（５’からチミジンキナーゼプロモーターまでの３つのＭＨＣ  ＮＦκｂ部位の繰り返し単位の近くで作動するアデノウィルスルシフェラーゼ発現ベクター）の、ＥＢＭ−ＢＳＡ中、１：１０の希釈体（６ｍＬ）に２時間感染させた。２時間後、細胞を洗浄し、３４℃で１時間インキュベートした。ついで該細胞を洗浄し、トリプシン処理し、計数し、９５％ＦＢＳ／５％ジメチルスルフォキシドに４×１０６個の細胞／ｍＬの濃度で再び懸濁し、クライオバイアル中１または５ｍＬのアリコートで凍結させ、１５０℃で貯蔵した。対照（ＥＲ感染無し）細胞をＡｄ５−ｗｔ−ｈＥＲαウィルスに感染させることなく上記と同様に処理した。
実施例１−１３０の化合物より選択した代表的な化合物を以下に記載の試験操作にて評価した。
【００８１】
ＩＬ−６およびクレアチンキナーゼ（ＣＫ）試験操作
ＥＲ感染ＨＡＥＣＴ−１細胞または対照細胞を解凍し、加温したＥＢＭ−ＢＳＡで４２倍希釈し、０．１ｍＬ／ウェルで９６−ウェルプレートに蒔き３４℃で４時間培養した。試験化合物をＥＢＭ−ＢＳＡ中の２ｎｇ／ｍＬＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）含有細胞（２ストック）へ添加し、その後９６−ウェルプレートをインキュベーターへ戻した（３４℃）。１５ないし２０時間後１００μＬアリコートの培地を細胞から除去しＢｉｏＳｏｕｒｃｅヒトＩＬ−６ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−６の含量について試験した。ついで、細胞を３００μＬのＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸バッファー塩溶液で洗浄し、５０μＬの培養細胞溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）に溶解した。ルシフェラーゼは、１０μＬの溶解物を用い、１００μＬのルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）と混合し、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）で測定した。クレアチンキナーゼは、細胞溶解物の残りに１００μＬのＣＫアッセイ試薬（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ．Ｎｏ４７−１０）を添加後のＡ３４０の増加率から決定した。
【００８２】
データ分析
ＩＣ５０およびＥＣ５０を算出するために、化合物濃度のｌｏｇ１０に対する、ＩＬ−６、ルシフェラーゼまたはＣＫの平均値を４パラメーターロジスティック式にあてはめた。該ＩＣ５０／ＥＣ５０値、傾き、曲線の上限および下限を繰り返し評価した。
【００８３】
マウス
卵巣切除Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１６−２０ｇ）（Ｔａｃｏｎｉｃ）を１群８匹の群に分けた。回復５−７日経過後、マウスに食餌またはアテローム発生食餌（脂肪１５．７５％、コレステロール１．２５％およびコール酸ナトリウム０．５％）（Ｐｕｒｉｎａ  ｄｉｅｔ  ＃２１５３９）を与えた。メチルセルロース／ｔｗｅｅｎ媒体（マウスあたり０．１ｍｌ）中のＥＥまたは試験化合物を胃管栄養法により１日１回、５週間投与した。試験期間の終わりに肝臓を収集し、子宮の湿重量を記録した。
【００８４】
ＲＮＡ分析
肝臓の全ＲＮＡをＴｒｉｚｏｌ試薬（ＢＲＬ）を用いて調製した。ＮＦ−κＢ標的遺伝子のエストロゲンおよび化合物制御を製造プロトコル（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に従いＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いてリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）により確認した。該データをＳｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ｖ１．７  ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて解析しＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓのプライマーセットを用いてＧＡＰＤＨに対して正規化した。
下記表に、本発明の代表的な化合物を用いて上記の標準的な薬理試験により得られた結果を集約した。
【００８５】
表１：
Ａｄ５−ｗｔ−ＥＲα感染ＨＡＥＣＴ−１細胞中のＥＲ／ＮＦ−κＢ、ＩＬ−６          およびＣＫ発現に対する試験化合物の効果
【表１】
2006526630.tif 000022
＊効力の値は、Ｅ２に関して見られた最大阻害（ＥＲ／ＮＦ−κＢまたはＩＬ−６試験）または刺激（ＣＫ試験）に相関している。
【００８６】
Ｅ２は、ＩＣ５０値約１ｎＭを有するＡｄ５−ｗｔ−ＥＲ感染ＨＡＥＣＴ−１細胞中のＮＦ−κＢおよびＩＬ−６発現を阻害し、同じ細胞においてクレアチンキナーゼ発現を同じ効力で（５．８ｎＭ）誘発する（表１）。対照的に、本発明の化合物は強力および効果的にＡｄ５−ｗｔ−ＥＲ感染ＨＡＥＣＴ−１細胞中のＮＦ−κＢおよびＩＬ−６発現を阻害するが、ＥＲ−依存の様式ではＣＫ発現（表１）を誘発しない。本発明の化合物の、ＣＫ活性を誘発することなくＮＦ−κＢおよびＩＬ−６発現を阻害する能力（表１で代表的な化合物について示されるように）は、伝統的なエストロゲン活性の不存在下、抗炎症性活性を示す。
実施例１３１−２３０の化合物から選択される代表的な化合物を、下記に説明する試験操作にて評価した。
【００８７】
試験操作：
細胞
１００％密集したＨＡＥＣＴ−１細胞（不死化ヒト大動脈内皮細胞）のＴ−１７５フラスコを８ｍｌＨＢＳＳ（ＨＥＰＥＳ緩衝塩溶液）で洗浄し、Ａｄ５−ｗｔ−ｈＥＲαウィルス（ＣＭＶプロモータ作動のヒトＥＲαの発現を媒介するアデノウィルストランスフェクションベクター）の、０．２５％ウシ血清アルブミン含有のフェノールレッド不含内皮細胞基礎培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，サンジエゴ，ＣＡ，カタログ番号ＣＣ−３１２９）（ＥＤＭ−ＢＳＡ）中１：１０の希釈体（６ｍｌ）に４時間感染させた。４時間後、細胞をＥＤＭ−ＢＳＡで洗浄し、同じ培地にて一夜インキュベートした。一夜インキュベートした後、細胞をＥＤＭ−ＢＳＡで洗浄し、Ａｄ５−３×（ＮＦκＢ）Ｌｕｃウィルス（５’からチミジンキナーゼプロモーターまでの３つのＭＨＣ  ＮＦκｂ部位の繰り返し単位の近くで作動するアデノウィルスルシフェラーゼ発現ベクター）の、ＥＤＭ−ＢＳＡ中１：１０の希釈体（６ｍｌ）に２時間感染させた。２時間後、細胞を洗浄し、３４℃で１時間インキュベートした。細胞を洗浄し、トリプシン処理し、計数し、９５％ＦＢＳ／５％ジメチルスルフォキシドに４×１０８個の細胞／ｍｌの濃度で再び懸濁させ、クライオバイアル中１または５ｍｌで凍結し、−１５０℃で貯蔵した。対照（ＥＲ感染無し）細胞をＡｄ５−ｗｔ−ｈＥＲαウィルスに感染させることなく上記と同様に処理した。
【００８８】
ＩＬ−６およびクレアチンキナーゼアッセイ
ＥＲα感染ＨＡＥＣＴ−１細胞または対照細胞を解凍し、加温したＥＢＭ−ＢＳＡに４２倍希釈し、０．１ｍｌ／ウェルで９６−ウェルプレートに蒔き、３４℃で４時間培養した。試験化合物を２ｎｇ／ｍｌＩＬ−１βＡｄ６−ＩＬ−６（１２５０ｂｐ）Ｌｕｃウィルス含有のＥＢＭ−ＢＳＡ中の細胞（２×ストック）へ添加し、プレートをインキュベーターに戻した（３４℃）。１５ないし１０時間後細胞を５０μｌ細胞培養溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）に約５分間、室温で、攪拌器で溶解した。溶解後１５μｌの溶解物をルシフェラーゼ測定のためにルミノメータープレートにセットした。ルシフェラーゼ活性をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０  ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ｃｏｕｎｔｅｒを用いて評価した。クレアチンキナーゼは細胞溶解物の残りに１００μｌのＣＫアッセイ試薬（Ｓｉｇｍａ  カタログ番号４７−１０）を添加後、Ａ３４０の増加率から決定した。
【００８９】
データ解析
ＩＣ５０およびＥＣ５０算出のために、化合物濃度のｌｏｇ１０に対するＩＬ−６、ルシフェラーゼまたはＣＫの平均値を４パラメーターロジスティック式にあてはめた。該ＩＣ５０／ＥＣ５０値、傾き、曲線の上限および下限を繰り返し評価した。
【表２−１】
2006526630.tif 000023
【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
2006526630.tif 000027
【００９０】
標準的な薬理試験で得られた結果に基づき、本発明の化合物は本明細書中に記載されるように、伝統的なエストロゲンで見られたような子宮および乳細胞増殖への刺激のない、慢性炎症性疾患の治療および予防に有用である選択的抗炎症性化合物である。
【００９１】
故に、本発明の化合物は骨粗鬆症の治療または予防および個々の骨形成と骨吸収の不均衡に起因し正味の骨量損失に至る骨脱灰の抑制に有用である。かかる骨の消耗は広範囲の個人に生じ、特に閉経期の女性、両卵巣を摘出した女性、過剰な副腎皮質ステロイド治療を受けているまたは受けた個人、性腺形成不全を被っている個人およびクッシング症候群にかかっている個人に生じる。歯および口腔の骨を含む骨置換の特別なニーズは、骨折した個人、骨構造に欠陥のある個人および骨に関する外科手術および／またはプロステーシス移植を受ける個人において、当該化合物を用いて取り組まれ得る。上記した状態に加えて、当該化合物は骨関節炎、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、多発性骨髄腫および骨組織に悪影響を有する他の形態の癌の治療または防止に用いられ得る。
【００９２】
本発明の化合物は、脳においても活性があり、故にアルツハイマー病、認知低下、性欲の減少、老年痴呆、神経変性疾患、鬱、不安、不眠、精神分裂病および不妊症の防止または治療に有用である。本発明の化合物は、糸球体硬化症、前立腺肥大、子宮筋腫、乳癌、強皮症、線維腫症、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリーブ、良性乳腺疾患、腺筋症、子宮癌、黒色腫、前立腺癌、大腸癌、神経膠腫またはアスチオブラストミア（ａｓｔｉｏｂｌａｓｔｏｍｉａ）のごときＣＮＳ癌を含む、良性または悪性異常組織増殖の治療または防止にも有用である。
【００９３】
本発明の化合物は、心保護的および抗酸化であり、またコレステロール、トリグリセリド、リポタンパク（ａ）（Ｌｐ（ａ））および低比重リポタンパク（ＬＤＬ）レベルの減少；高コレステロール血症、高脂血症、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、再狭窄および血管痙攣の防止または治療；および免疫仲介の血管損傷に至る細胞事象に起因する血管壁損傷の防止；において有用である。
【００９４】
本発明の化合物は炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不定大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ））、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、骨関節炎）、胸膜炎、虚血／再灌流損傷（例えば脳卒中、移植拒絶、心筋梗塞等）、喘息、巨細胞性動脈炎、前立腺炎、ブドウ膜炎、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスおよび敗血症を含む炎症または自己免疫疾患に関連する疾患の治療にも有用である。
【００９５】
本発明の化合物は白内障、ブドウ膜炎および黄斑変性症を含む眼疾患の治療または防止、ならびに老化、脱毛およびざ瘡のごとき皮膚状態の治療においても有用である。
本発明の化合物は脂質代謝、食欲（例えば．摂食障害および病的飢餓）または２型糖尿病のごとき代謝疾患の治療または防止にも有用である。
【００９６】
本発明の化合物は遺伝性出血性末梢血管拡張症、機能（失調）性子宮出血および戦闘性（ｃｏｍｂａｔｉｎｇ）出血性ショックのごとき出血性疾患の治療または防止にも有用である。
本発明の化合物は白血病、子宮内膜の切除、慢性腎または肝疾患もしくは凝固疾患または障害のごとき無月経が有利である疾患状態において有用である。
【００９７】
本発明の有効化合物の効果的な投与量は用いる特定化合物、投与法、状態および治療する状態の重篤度ならびに治療対象に関わる様々な身体的要素により異なってもよい。本発明の化合物は１日につき体重１キロ当たり約０．０５ｍｇないし約３０ｍｇの用量で経口投与される、好ましくは１日につき２ないし６回に分けて投与されるまたは徐放型で投与されるよう考案されている。大部分の大型哺乳類に関する１日当たりの全投与量は約３．５ｍｇないし約２１００ｍｇ、好ましくは約３．５ないし約５ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合１日当たりの全投与量は通常約３．５ｍｇないし約２１００ｍｇであり、また至適な治療結果を得るために調節されていてもよい。
【００９８】
本発明の化合物は投与のためにニートまたは医薬担体と併せて処方され得り、該割合は化合物の溶解性および化学的性質、選択した投与経路ならびに標準的な薬務に従い決定される。該医薬担体は固体または液体であってもよい。
【００９９】
固体担体は香料、甘味料、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用してもよい１またはそれ以上の物質を包含し得る；さらにカプセル化物質でもあり得る。散剤において、担体は微細に分割した有効成分と混合した微細に分割した固体である。
【０１００】
錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル剤、散剤等の固体単位投与形または組成物はトラガントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき固体担体結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤；およびスクロース、ラクトースおよびサッカリンのごとき甘味料を含有してもよい。単位投与形がカプセル剤の場合上記形態の物質に加えて脂肪油のごとき液体担体をを含有してもよい。他の様々な物質がコーティング剤としてか、または投与単位の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば錠剤はセラック、砂糖またはその両方でコーティングされてもよい。
【０１０１】
液体担体は溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、シロップ、エリキシルおよび圧縮組成物のごとき液体投与形の調製に用いられる。有効成分は水、有機溶媒、それらの混合液のごとき医薬上許容される液体担体、医薬上許容される油または脂肪に溶解または懸濁され得る。該液体担体は溶解剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味料、香料、懸濁剤、増粘剤、顔料、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤のごとき他の適合する医薬添加剤を包含し得る。経口および非経口投与のための液体担体の適当な例は水（セルロール誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のごとき上記の添加剤を部分的に含有、）；エタノールのごとき１価アルコールおよびグリセロールおよびその誘導体のごとき多価アルコールを含むアルコール；精製ココナッツ油および落花生油のごときレチシンおよび油を包含する。非経口投与のために液体担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのごとき油性エステルでもあり得る。無菌液体担体は非経口投与用の無菌液体組成物において有用である。圧縮組成物のための液体担体はハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴霧剤であり得る。
【０１０２】
シロップまたはエリキシルのごとき液体医薬組成物は、１またはそれ以上の液体担体および有効成分に加えて、スクロースのごとき甘味料、メチルおよびプロピルパラベンのごとき防腐剤、医薬上許容される色素または顔料もしくはチェリーまたはオレンジフレーバーのごとき香料を含有してもよい。
【０１０３】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、眼内あるいは例えば、筋肉、腹膜内または皮下注射により非経口的に投与され得る。無菌溶液は静脈投与もされ得る。注射での使用に適する医薬形は、無菌水溶液または分散剤および無菌注射溶液または分散剤の調製用無菌散剤を包含する。全ての場合において該形は無菌であることおよび容易に注射可能である程度の流動性を要する。該形は製造条件下および保存下で安定であることならびにバクテリアおよび菌のごとき汚染作用に対して保護的であることを要する。該担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコーおよび液体ポリエチレングリコール）のごとき液体担体、それらの適合した混合液および植物油を含有する溶液または分散剤であり得る。該液体担体はヒドロキシプロピルセルロースのごとき界面活性剤と適当に混合されてもよい。
【０１０４】
本発明の化合物は典型的な坐剤の形態で直腸または膣内にも投与されてよい。鼻腔または気管支内への吸入もしくは注入により投与のために、本発明の化合物は水性または部分的に水性である溶液中で処方され、ついでエアロゾル形態で利用され得る。本発明の化合物は局所投与されるか、または有効化合物および有効化合物に不活性である担体を含有する経皮パッチを用いて、経皮的にも投与されてよく、該パッチは皮膚に無毒であり、また全身吸収のための該剤の経皮による血流中へのデリバリーを可能とする。該担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉鎖デバイスのごとき任意の数の形態を有してもよい。クリームおよび軟膏は粘性液体もしくは水中の油かまたは油中の水の形態である半固体エマルジョンであってよい。石油または親水性石油中に分散した吸収性散剤より成る有効成分含有のペーストもまた適合する。多種多様な閉鎖デバイスは、有効成分を血流へ放出するために用いられてもよく、例えば担体の有無に関係なく有効成分を含有するリザーバー、または有効成分含有のマトリックスを覆う半透膜である。他の閉鎖デバイスは文献で知られている。
【０１０５】
以下、本発明の代表的な化合物の調製を記載する。相同として記載される化合物は、２５４ｎＭＵＶ検出で分析的に逆相クロマトグラフィー分析することにより９８％またはそれ以上のシングルピーク（エナンチオマーを除く）を有すると決定した。融点は未修正の摂氏度で記録する。赤外線データは、最大吸光度での波長ｖｍａ×（ｃｍ−１）として記録する。マススペクトルデータは質量対電荷の割合ｍ／ｚとして記録し；また高分解能マススペクトルデータに関しては計算値および実験値の質量［Ｍ＋Ｈ］＋を、中性分子はＭを記録した。核磁気共鳴データは溶媒、核、および磁場強度パラメーターに加えて基準物質であるテトラメチルシランからダウンフィールドした１００万分の値のδ（ｐｐｍ）として記録した。スピン−スピン間の等核カップリング定数はＪ値（ヘルツ）として記録し；多重度は：ｓ、１重項；ｄ、２重項；ｔ、３重項；ｑ、４重項；５重項；またはｂｒ；それ以上で記録される。イタリックで記載した要素または基は化学シフトに関与するものである。１３Ｃ  ＮＭＲ化学シフトアサイメントは、実施例１、工程ａにおける全化学シフトアサイメントと矛盾しないよう比較することにより行った。情報目的のために収量を記載しており、これは実験条件または個々の技法により異なってもよい。
【０１０６】
実施例１、パート１
(E)-2-シアノ-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロパ-2-エン酸エチル
シアン酢酸エチル（８１７ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、２，６−（ジメトキシ）ベンズアルデヒド（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸ピペリジニウム（０．４３０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐを用いて４時間環流する。反応液を冷却し、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素飽和溶液、およびブラインで洗浄する。試料を濃縮し固体を得た。エタノールから再結晶させて白色結晶の表題化合物を得た。
【０１０７】
融点99-101℃;
1H NMR (DMSO-D6): δ0.79 (t, J=7.08 Hz, 3 H), 3.84 (s, 6H), 4.29 (q, J=7.08 Hz, 2 H), 6.77 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=8.55 Hz, 1 H), 8.28 (s,1H)
MS (APCI) m/z [M+H]+ (262);
元素分析:C14H15NO4として 計算値（％）: C:64.36 H:5.79 N:5.36 測定値（％）: C:64.13 H:5.71 N:5.31
【０１０８】
実施例１パート２
2-シアノ-3-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２，６−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エン酸エチル（５２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、０．２５Ｍの臭化１−ナフチルマグネシウム（９．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら、室温、アルゴン下で攪拌した。反応液を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル中で処理し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、３９０ｍｇを得た。
【０１０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.79 (t, J=7.08 Hz, 1 H) 0.90 (t, J=7.08 Hz, 1 H) 3.79 (d, J=10.49 Hz, 4 H) 3.92 (m, 1 H) 5.18 (d, J=11.23 Hz, 1 H) 5.26 (d, J=11.23 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=11.47 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=11.23 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.30 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.42 Hz, 1 H) 7.49 (m, 2 H) 7.72 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=17.33, 8.30 Hz, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.30 (d, J=8.79 Hz, 1 H)
MS (APCI) m/z 390 ([M+H]+);
MS (APCI) m/z 407 ([M+NH4]+);
元素分析：C24H23NO4として 計算値（％）: C:74.02 H:5.95 N:3.60 測定値（％）: C:73.73 H:5.78 N:3.57 
【０１１０】
実施例２
2-シアノ-3-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン酸エチル（５４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、０．２５Ｍの臭化１−ナフチルマグネシウム（９．６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら、室温、アルゴン下で攪拌した。反応液を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル中で処理し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、帯黄色油状物の表題化合物４５０ｍｇを得た。
【０１１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.97 (t, J=7.08 Hz, 1 H) 1.07 (t, J=7.08 Hz, 1 H) 4.04 (m, 1 H) 4.16 (dd, J=7.08, 4.15 Hz, 1 H) 5.41 (d, J=9.27 Hz, 1 H) 5.58 (d, J=11.23 Hz, 1 H) 6.01 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=11.47 Hz, 1 H) 7.36 (m, 1 H) 7.47 (m, 2 H) 7.53 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.95 (m, 1 H)
MS (APCI) m/z 398 ([M+H]+);
MS (APCI) m/z 415 ([M+NH4]+);
元素分析：C22H17Cl2NO2として 計算値（％）: C:66.34 H:4.30 N:3.52 測定値（％）: C:66.18 H:4.35 N:3.48
【０１１２】
実施例３
2-シアノ-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
（Ｅ）−２−シアノ−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル）］プロパ−２−エン酸エチル（４８９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で溶解させ、０．２５Ｍの臭化１−ナフチルマグネシウム（９．６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら、室温、アルゴン下で攪拌した。反応液を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル中で処理し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、高減圧下で固い泡沫体となる帯黄色油状物の表題化合物１２５ｍｇを得た。
【０１１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.92 (dt, J=12.93, 7.08 Hz, 3 H) 2.79 (s,  3H) 2.82 (s, 3H)  4.01 (m, 1 H) 5.19 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.26 (d, J=9.27 Hz, 0.5 H) 5.38 (m, 1 H) 6.58 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.29 (m, 1.33 H) 7.49 (m, 3 H) 7.58 (d, J=7.32 Hz, 0.5 H) 7.69 (d, J=7.08 Hz, 0.5 H) 7.88 (m, 3 H) 8.12 (m, 0.66 H) 8.23 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z 373 ([M+H]+);
元素分析： C24H24N2O2として 計算値（％）: C:77.39 H:6.49 N:7.52 測定値（％）: C:77.31 H:5.90 N:6.90
【０１１４】
実施例４
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸エチル
臭化２−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウム（５５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を一夜、マグネシウム（５９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と共に１０ｍＬの乾燥ＴＨＦで処理した。ここへＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−ナフチル）プロパ−２−エン酸エチル（５０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。反応物を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで処理し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物の表題化合物６９２ｍｇを得た。
【０１１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.76 (t, J=7.08 Hz, 1 H) 0.92 (t, J=7.08 Hz, 1 H) 3.87 (m, 1 H) 4.02 (q, J=7.08 Hz, 0.5 H) 4.07 (q, J=7.08 Hz, 0.5 H) 5.23 (d, J=7.32 Hz, 0.5 H) 5.36 (d, J=8.30 Hz, 0.5  H) 5.87 (d, J=7.32 Hz, 0.5  H) 5.94 (d, J=8.30 Hz, 0.5  H) 7.27 (d, J=6.59 Hz, 0.5 H) 7.59 (m, 5 H) 7.80 (m, 1.5 H) 7.94 (m, 3 H) 8.13 (d, J=8.79 Hz, 0.5  H) 8.18 (d, J=7.81 Hz, 0.5  H)
MS (APCI) m/z 398 ([M+H]+);
元素分析：C23H18F3NO2として 計算値（％） : C:69.52 H:4.57 N:3.52 測定値（％）: C:68.50 H:4.09 N:3.22
【０１１６】
実施例５
2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
臭化２−（イソプロピル）フェニルマグネシウム（５０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、一夜、マグネシウム（５９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と共に１０ｍＬの乾燥ＴＨＦで処理した。ここへＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−ナフチル）プロパ−２−エン酸エチル（５０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。反応物を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで処理し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物の表題化合物３０２ｍｇを得た。
【０１１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.66 (d, J=6.59 Hz, 1.66 H) 0.83 (t, J=7.08 Hz, 1.66 H) 0.93 (t, J=7.08 Hz, 0.33 H) 1.00 (d, J=6.59 Hz,0.33 H) 1.20 (d, J=6.83 Hz, 2.33 H) 1.26 (d, J=6.83 Hz, 0.66 H) 1.34 (t, J=7.20 Hz, 0.66 H) 2.94 (dt, J=13.54, 6.89 Hz, 0.66 H) 3.93 (qd, J=7.12, 1.59 Hz, 1.33 H) 4.05 (q, J=7.08 Hz, 0.66 H) 4.37 (q, J=7.08 Hz, 0.33 H) 5.14 (d, J=7.81 Hz, 0.33 H) 5.23 (d, J=8.05 Hz, 0.66 H) 5.82 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.18 Hz, 0.33 H) 7.29 (m, 4 H) 7.44 (t, J=7.81 Hz, 0.66 H) 7.55 (m, 2 H) 7.69 (m, 2.33 H) 7.87 (t, J=8.42 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.30 Hz, 0.33 H) 7.99 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.81 Hz, 0.66 H) 8.14 (d, J=7.32 Hz, 0.33 H) 8.20 (m, 1 H)
MS (APCI) m/z 370 ([M-H]-);
元素分析：C25H25NO2として計算値（％）: C:80.83 H:6.78 N:3.77 測定値（％）: C:79.13 H:6.07 N:3.94
【０１１８】
実施例６
2-シアノ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
２−シアノ−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（５２２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）へ臭化１−ナフチルマグネシウム（９．６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応液を３時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分け、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）クロマトグラフィーにより、オフホワイト固体の表題化合物４２１ｍｇを得た。
【０１１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.90 (td, J=7.08, 1.71 Hz, 3 H) 3.68 (s, 1.5 H) 3.71 (s, 1.5 H) 3.84 (s, 1.5 H) 3.94 (s, 1.5 H) 4.00 (m, 2 H) 5.08 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 5.20 (d, J=9.27 Hz, 0.5 H) 5.74 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H) 5.78 (d, J=9.27 Hz, 0.5 H) 6.36 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 0.5 H) 6.45 (dd, J=8.66, 2.32 Hz, 0.5 H) 6.60 (dd, J=8.18, 2.32 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H) 7.20 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H) 7.51 (m, 3 .5H) 7.64 (d, J=6.83 Hz, 0.5 H) 7.88 (m, 3.5 H) 8.06 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z 390 ([M+H]+);
元素分析：C24H23NO4として 計算値（％）: C:74.02 H:5.95 N:3.60 測定値（％）: C:73.84 H:5.91 N:3.54. 
【０１２０】
実施例７
2-シアノ-3-(2,5-ジメトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、出発物質として２−シアノ−３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステルを用いて実施例６に従い調製した。これにより黄色粉末の表題化合物３０９ｍｇを得た。
【０１２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.87 (t, J=7.20 Hz, 1.5 H) 0.91 (t, J=7.20 Hz, 1.5 H) 3.54 (s, 1.5 H) 3.62 (s, 1.5 H) 3.79 (s, 1.5 H) 3.88 (s, 1.5 H) 3.99 (m, 2 H) 5.16 (d, J=8.79 Hz, 0.5 H) 5.30 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.81 (d, J=8.79 Hz, 0.5 H) 5.85 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 6.54 (d, J=2.93 Hz, 0.5 H) 6.79 (ddd, J=8.79, 5.13, 3.17 Hz, 1 H) 6.97 (m, 1.5 H) 7.54 (m, 3 H) 7.67 (d, J=6.83 Hz, 0.5 H) 7.90 (m, 3 H) 8.13 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z 390 ([M+H]+);
元素分析：C24H23NO4として 計算値（％）: C:74.02 H:5.95 N:3.60 測定値（％）: C:73.79 H:6.09 N:3.85. 
【０１２２】
実施例８−−パート１
(E)-2-シアノ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-エン酸tert-ブチル
２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１３．１９ｍＬ，１００ｍｍｏｌ），ｔ−ブチルシアン酢酸、およびピペラジンの樹脂（３５０ｍｇ）のトルエン混合溶液を、Ｄａｎ  Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐを用いて２時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。溶液を真空で濃縮し、無色の表題化合物を得た。
【０１２３】
1H NMR (500 MHz,DMSO-D6 δ  1.52 (s, 9H), 7.78 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 7.79Hz,1H), 7.92 (d, J=7.79Hz,1H), 8.05 (d, J=7.63Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.36Hz,1H)
MS (ESI) m/z 315 ([M+NH4]+);
元素分析：C15H14F3NO2として 計算値（％）: C:60.61 H:4.75 N:4.71 測定値（％）: C:60.59 H:4.68 N:4.72
【０１２４】
実施例８−−パート２
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質としてパートＡで調製した（Ｅ）−２−シアノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例６に従い調製した。これにより表題化合物を白色泡沫体として得た。
【０１２５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 1.08 (s, 4.5 H) 1.14 (s, 4.5 H) 5.09 (d, J=7.63 Hz, 0.5  H) 5.26 (d, J=7.94 Hz, 0.5  H) 5.84 (d, J=7.79 Hz, 0.5 H) 5.91 (d, J=7.94 Hz, 0.5 H) 7.23 (d, J=7.33 Hz, 0.5 H) 7.45 (m, 0.5 H) 7.54 (m, 1.5 H) 7.59 (m, 1.5 H) 7.67 (m, 1 H) 7.71 (td, J=7.71, 1.22 Hz, 0.5 H) 7.81 (m, 1.5 H) 7.94 (m, 3 H) 8.13 (d, J=8.55 Hz, 0.5 H) 8.17 (d, J=7.94 Hz, 0.5 H)
MS (ESI) m/z 443 ([M+NH4]+);
元素分析：C25H22F3NO2として 計算値（％）: C:70.58 H:5.21 N:3.29 測定値（％）: C:70.64 H:5.35 N:3.19
【０１２６】
実施例９パート１
(E)-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパ-2-エン酸tert-ブチル
１−ナフトアルデヒド（１７．４ｍＬ，１２８．０６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｍＬ，１５３．６７ｍｍｏｌ）、酢酸ピペリジニウム（６４ｍｍｏｌ）、トルエン（２５０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付けたフラスコ中で混合し、水を除去しながら４時間還流した。反応液を冷却し、酢酸イソプロピルで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで２回、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応により油状物である３３ｇの表題化合物を得た。油状物は室温で長期間（４ヶ月）放置した後、結晶化（密集した針状結晶）した。
【０１２７】
融点51-53℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.55 (s, 9 H) 7.62 (m, 3 H) 8.00 (m, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H)
MS (APCI) m/z 280 ([M+H]+);
元素分析：C18H17NO2として 計算値（％）: C:77.40 H:6.13 N:5.01 測定値（％）: C:76.30 H:5.95 N:4.81
【０１２８】
実施例９パート２
2-シアノ-3,3-ジ(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−ナフチル）プロパ−２−エン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（５５９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ＴＨＦで溶解し、アルゴン下、室温で、０．２５Ｍの臭化１−ナフチルマグネシウム（９．６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら攪拌した。反応液を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで処理し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をエタノールから結晶化することで精製し、結晶性固体の表題化合物４８０ｍｇを得た。
【０１２９】
融点156-157 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  1.06 (s, 9 H) 5.26 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.27 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=7.32, 1.22 Hz, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.47 (m, 1 H) 7.61 (m, 2 H) 7.71 (ddd, J=8.48, 6.90, 1.46 Hz, 1 H) 7.90 (m, 5 H) 8.00 (dd, J=8.18, 1.10 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=8.54 Hz, 1 H)
MS (APCI) m/z 406 ([M-H]-);
元素分析：C28H25NO2として 計算値（％）: C:82.53 H:6.18 N:3.44 測定値（％）: C:81.44 H:5.93 N:3.39
【０１３０】
実施例１０
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、出発物質として２−シアノ−３−ナフタレン−１−イル−アクリル酸エチルエステルおよび臭化２−メトキシフェニルマグネシウムを用いて実施例６に従い調製した。これにより低融点固体である表題化合物を得、これはＮＭＲにより５０：５０のジアステレオマー混合物であることが示された。
【０１３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.88 (m, 3 H) 3.84 (s, 1.5 H) 3.94 (s, 1.5 H) 3.99 (m, 2 H) 5.15 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 5.25 (d, J=9.27 Hz, 0.5 H) 5.84 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 5.88 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 6.78 (td, J=7.44, 0.98 Hz, 0.5 H) 6.88 (td, J=7.38, 0.85 Hz, 0.5 H) 6.95 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 0.5 H) 7.05 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.23 (ddd, J=15.68, 7.99, 1.71 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.81, 1.71 Hz, 0.5 H) 7.52 (m, 3 H) 7.60 (d, J=7.81 Hz, 0.5 H) 7.65 (d, J=7.08 Hz, 0.5 H) 7.83 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 7.90 (m, 3 H) 8.11 (d, J=8.79 Hz, 0.5 H)
MS (EI) m/z M+. (359);
元素分析：C23H21NO3として 計算値（％）: C:76.86 H:5.89 N:3.90 測定値（％）: C:76.51 H:5.85 N:3.83
【０１３２】
実施例１１
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
実施例１０の固体を酢酸エチル／ヘキサン中分別結晶操作に付し、無色針状結晶である表題化合物を得た。
融点123-126℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.89 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.01 (ddd, J=14.16, 7.06, 1.07 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.78 (td, J=7.52, 0.99 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=7.64, 1.68 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.25, 0.92 Hz, 1 H) 7.22 (ddd, J=7.33, 1.83, 0.61 Hz, 1 H) 7.48 (m, 2 H) 7.59 (dd, J=8.17, 7.41 Hz, 1 H) 7.91 (m, 4 H) 
MS (ESI) m/z 377 ([M+NH4]+);
元素分析： C23H21NO3として 計算値（％）: 0.15 H2O: C:76.29 H:5.93 N:3.87 測定値（％）: C:76.33 H:5.82 N:3.70
【０１３３】
実施例１２
2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
０℃に冷却したＣｕＩ（６８１ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、２−イソプロピルリチウム（の１．４３ｇの１−ブロモ−２−イソプロピル−ベンゼンおよびｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．４８ｍＬ）から調製）のＴＨＦ冷溶液（１０ｍＬ）（０℃）で処理した。この混合物に２−シアノ−３−ナフタレン−１−イル−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ冷溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応液を攪拌し、１時間室温に加温した。塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで希釈した。水層をエーテルで２回洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄した。試料をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、濃縮して固体にした。固体をトリチュレートすることで、白色粉末の表題化合物を得た。
【０１３４】
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 0.64 (d, J=6.72 Hz, 1.5 H) 1.00 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 1.11 (s, 4.5 H) 1.18 (s, 4.5 H) 1.22 (d, J=6.72 Hz, 1.5 H) 1.27 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 2.96 (m, 0.5 H) 5.00 (d, J=8.25 Hz, 0.5 H) 5.11 (d, J=7.94 Hz, 0.5 H) 5.77 (d, J=7.94 Hz, 0.5 H) 5.78 (d, J=8.09 Hz, 0.5 H) 7.12 (t, J=8.09 Hz, 0.5 H) 7.31 (m, 3.5 H) 7.44 (t, J=7.71 Hz, 0.5 H) 7.52 (m, 1 H) 7.59 (t, J=7.41 Hz, 0.5 H) 7.70 (m, 0.5  H) 7.75 (m, 0.5  H) 7.87 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.94 Hz, 0.5  H) 8.01 (m, 1 H) 8.22 (d, J=8.70 Hz, 0.5 H)
MS (ESI) m/z 417 ([M+NH4]+);
元素分析：C27H29NO2として 計算値（％）: C:81.17 H:7.32 N:3.51 測定値（％）: C:81.05 H:7.34 N:3.49
【０１３５】
実施例１３
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−ナフチル）プロパ−２−エン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ，８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの乾燥ＴＨＦで溶解し、１Ｍの臭化２−メトキシフェニルマグネシウム（９．６ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を滴下しながら、アルゴン下、室温で攪拌した。反応液を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで処理し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで帯黄色油状物を得、これをエタノールから再結晶することで結晶多形固体である生成物１．６６１ｇを得た。
【０１３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  1.04 (s, 4.5 H) 1.09 (s, 4.5 H) 3.83 (s, 1.5 H) 3.95 (s, 1.5 H) 5.06 (d, J=8.79 Hz, 0.5 H) 5.11 (d, J=10.49 Hz, 0.5 H) 5.81 (d, J=8.79 Hz, 0.5 H) 5.86 (d, J=10.74 Hz, 1.5H) 6.80 (t, J=7.08 Hz, 0.5 H) 6.92 (t, J=7.44 Hz, 0.5 H) 7.03 (m, 1.5 H) 7.23 (m, 1 H) 7.50 (m, 2 H) 7.59 (m, 1 H) 7.65 (d, J=6.59 Hz, 0.5 H) 7.82 (d, J=8.05 Hz, 0.5 H) 7.92 (m, 3 H) 8.22 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z 388 ([M+H]+);
元素分析：C25H25NO3として 計算値（％）: C:77.49 H:6.50 N:3.61 測定値（％）: C:77.40 H:6.25 N:3.57
【０１３７】
実施例１４
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質として２−シアノ−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例６に従い調製した。粗生成物に２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行う。メチレンクロライド／ヘキサンから再結晶することで、結晶性固体である表題化合物を得た。
【０１３８】
融点115-118℃
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  1.04 (s, 5 H) 1.16 (s, 3 H) 5.19 (d, J=9.32 Hz, 0.4 H) 5.25 (d, J=9.47 Hz, 0.6  H) 5.76 (d, J=9.16 Hz, 0.4 H) 5.80 (d, J=9.62 Hz, 0.6  H) 7.46 (m, 6.4 H) 7.65 (ddd, J=8.44, 6.99, 1.22 Hz, 0.6  H) 7.82 (d, J=7.18 Hz, 0.4 H) 7.87 (dd, J=5.65, 3.66 Hz, 0.6 H) 7.91 (d, J=8.09 Hz, 0.4 H) 7.97 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=7.56, 1.91 Hz, 0.6 H) 8.04 (d, J=8.40 Hz, 0.4 H) 8.19 (d, J=8.70 Hz, 0.6 H)
MS (ESI) m/z 440 ([M-H]-);
元素分析：C25H22F3NO3として 計算値（％）: C:68.02 H:5.02 N:3.17 測定値（％）: C:67.88 H:5.04 N:3.11
【０１３９】
実施例１５
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-フェニルプロパン酸エチル
２−シアノ−３−ナフタレン−１−イル−アクリル酸エチルエステル（０．５０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、窒素下、攪拌しながら、臭化フェニルマグネシウム（１．２ｍＬ，２ＭｉｎＴＨＦ）を滴下した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。溶液を酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を単離した。有機層を炭酸水素塩の溶液およびブラインで洗浄した。シリカゲル（１５％ＭＴＢＥ／ヘキサン）クロマトグラフィーにより油状物である表題化合物を得、放置することで固体化した。ＮＭＲは６：１の比率のジアステレオマーを示唆する。
【０１４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.89 (dt, J=9.70, 7.11 Hz, 3 H) 4.00 (ddd, J=14.28, 7.08, 1.10 Hz, 2 H) 5.33 (d, J=9.76 Hz, 0.8 H) 5.40 (d, J=9.76 Hz, 0.2 H) 5.51 (d, J=9.76 Hz, 0.8 H) 5.55 (d, J=9.76 Hz, 0.2 H) 7.25 (m, 3.2 H) 7.40 (d, J=7.08 Hz, 1.8 H) 7.52 (m, 2.6 H) 7.60 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.08 Hz, 0.2 H) 7.84 (d, J=8.79 Hz, 0.2 H) 7.90 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.94 (m, 1.8 H) 8.18 (m, 0.8 H) 8.30 (d, J=7.57 Hz, 0.2 H)
MS (EI) m/z M+. (329);
元素分析：C22H19NO2として 計算値（％）: C:80.22 H:5.81 N:4.25 測定値（％）: C:80.03 H:5.94 N:4.21
【０１４１】
実施例１６
2-シアノ-3,3-ビス(2-メトキシフェニル)プロパン酸エチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（２ｍｍｏｌ）を、室温で、臭化２−メトキシフェニルマグネシウム（２．４ｍｍｏｌ，１ＭＴＨＦ）で処理した。反応液を３時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）で希釈した。水層を除去し、有機層を炭酸水素塩、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥した。試料を濃縮して油状物を得、シリカゲル（２５％酢酸エチルヘキサン）クロマトグラフィーにより粘性油状物である表題化合物を得た。
【０１４２】
1H NMR (DMSO-D6): δ 0.93 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.79 (s, 3H), 4.00 (ddd, J=14.15 Hz, 7.08 Hz, 1.22 Hz, 2H), 4.98 (d, J=8.79 Hz, 1H), 5.35 (d, J=8.79 Hz, 1H), 6.85 (td, J=7.44 Hz, 0.98 Hz, 1H), 6.97 (m, 3H), 7.07 (dd, J=7.57 Hz, J=1.71 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.45 (dd, J=7.57 Hz, 1.46 Hz, 1H)
MS (APCI) m/z [M+NH4]+ (357);
元素分析：C20H21NO4として 計算値（％） r: C:70.78 H:6.24 N:4.13 測定値（％）: C:70.64 H:6.07 N:4.03
【０１４３】
実施例１７
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-(2-ニトロフェニル)プロパン酸エチル
表題化合物を、２−シアノ−３−（２−ニトロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステルを用いて実施例６に従い調製した。表題化合物は粘着性のある粘性油状物だった。
1H NMR (DMSO-D6): 0.92 (td, J=7.08 Hz, 3.66 Hz, 2.5 H), 1.05 (t, J=7.08 Hz, 0.5 H), 3.44 (m, 0.5H), 4.02 (m, 1.5H), 4.35 (t, J=5.13 Hz, 0.5H), 5.41 (d, J=2.20 Hz, 0.5H), 5.43 (d, J=2.93 Hz, 0.5H), 6.25 (t, J=8.18 Hz, 1H), 7.41 (m, 1.5H), 7.50 (m, 2.5H), 7.61 (m, 1.5H), 7.82 (m, 0.5 H), 7.91 (d, J=8.05 Hz, 1.5H), 7.96 (m, 1.5 H), 8.01 (dd, J=8.05 Hz, 1.22 Hz, 0.5 H), 8.05 (d, J=8.30 Hz, 0.5H), 8.10 (dd, J=8.05 Hz, 1.22 Hz, 0.5H)
MS (APCI) m/z 375 ([M+H]+);
元素分析：C22H18N2O4として 計算値（％）: C:70.58 H:4.85 N:7.48 測定値（％）: C:69.19 H:4.87 N:6.97
【０１４４】
実施例１８
2-シアノ-3-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
臭化２，６（ジメチル）フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５０ｍＬ）を、Ｎ２下、２−シアノ−３−ナフタレン−１−イル−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．６ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（１７０ｍＬ）へ滴下した。反応液を一夜攪拌し、沈殿物を生じた。ついで反応液をＨＣｌ（２５０ｍｌ，１Ｎ）で処理し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分け、水層を酢酸エチル（（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、１６．１ｇの固体を得た。粗生成物を再結晶することにより、１２．４ｇの表題化合物を得た。
【０１４５】
融点124-128℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  1.23 (s, 9 H) 1.33 (s, 6 H) 5.10 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=11.76 Hz, 0.5 H) 5.58 (d, J=6.87 Hz, 1.5 H) 7.00 (s, 1 H) 7.07 (m, 1 H) 7.35 (m, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.53 (m, 0.5 H) 7.59 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.48 Hz, 0.5 H) 7.87 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=11.53, 8.17 Hz, 2 H)
MS (ESI) m/z 403 ([M+NH4]+); 元素分析：C26H27NO2として 計算値（％）: C:81.01 H:7.06 N:3.63 測定値（％）: C:80.67 H:7.08 N:3.55
【０１４６】
実施例１９
(RR,SS)-2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル
臭化２−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液を調製した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３（１９９０）１４５２）。この材料を実施例１８で説明した方法で使用し、赤茶色固体の表題化合物を得た。１０５ないし４０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてＳｉＯ２クロマトグラフィーにより白色固体の表題化合物を得た。
【０１４７】
融点120.5-125.0℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  1.08 (s, 5 H) 1.14 (s, 3 H) 5.09 (d, J=7.79 Hz, 0.4 H) 5.26 (d, J=7.94 Hz, 0.6 H) 5.85 (d, J=7.79 Hz, 0.4 H) 5.91 (d, J=7.79 Hz, 0.6 H) 7.23 (d, J=7.18 Hz, 0.5 H) 7.45 (t, J=7.64 Hz, 0.5 H) 7.56 (m, 3 H) 7.69 (m, 1.5 H) 7.81 (m, 1.5 H) 7.94 (m, 3 H) 8.15 (dd, J=16.49, 8.25 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 443 ([M+NH4]+); 元素分析：C25H22F3NO2として 計算値（％）: C:70.58 H:5.21 N:3.29 測定値（％）: C:70.62 H:5.14
【０１４８】
実施例２０
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、２−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温で、カリウムビストリメチルシリルアミド（トルエン中０．６６Ｍ、３．６４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２時間攪拌し、ついでメチルヨージドを添加した（０．５ｍＬ，８ｍｍｏｌ）。反応液を室温で１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を単離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生じた固体をエタノールでトリチュレートすることにより白色粉末の表題化合物７００ｍｇを得た。
【０１４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  1.02 (s, 9 H) 1.62 (s, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 5.76 (s, 1 H) 6.83 (td, J=7.50, 1.10 Hz, 1 H) 7.21 (m, 3 H) 7.47 (m, 2 H) 7.60 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.89 (m, 3 H) 8.06 (d, J=7.08 Hz, 1 H)
MS (APCI) m/z 402 ([M+H]+);
元素分析：C26H27NO3として 計算値（％）: C:77.78 H:6.78 N:3.49 測定値（％）: C:77.41 H:6.84 N:3.67
【０１５０】
実施例２１パート１
(-)(SS)2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
（ＲＲ，ＳＳ）シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸エチルの試料をメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５×５ｃｍ）カラムおよび溶出液として８：２メタノール：水を用いて、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ分取システム）により分離した。表題化合物は第１の溶出ピークであり、エタノールから再結晶することにより無色結晶の表題化合物を得た。
融点134.5-135.5℃;
[α]D25 = -297.79 o (1%, CHCl3);
【０１５１】
実施例２１パート２
(+)(R,R)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物は実施例２１パート１の第２の溶出ピークであり、エタノールから再結晶することにより無色結晶の表題化合物を得た。
融点134.5-135.5℃;
[α]D25 = +289.80 o (1%,CHCl3);
【０１５２】
実施例２２
(RR,SS)-2-シアノ-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-4-ペンテン酸エチル
表題化合物を、臭化アリルを用いて実施例２０に従い調製した。粗生成物をメタノールから再結晶することによりオフホワイト固体の表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.73 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 2.43 (dd, J=13.74, 6.72 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.90, 7.94 Hz, 1 H) 3.92 (m, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 5.18 (dd, J=11.07, 1.60 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 5.71 (m, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 6.84 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 7.47 (m, 2 H) 7.58 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.88 (m, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 8.08 (d, J=7.02 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 417 ([M+NH4]+);
元素分析：C26H25NO3として 計算値（％）: C:78.17 H:6.31 N:3.51 測定値（％）: C:78.53 H:6.31 N:3.48
【０１５３】
実施例２３
(RR,SS)-2-ベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化ベンジルを用いて実施例２０に従い調製した。粗生成物をメタノールから再結晶することにより白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.58 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 2.90 (d, J=13.44 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=13.59 Hz, 1 H) 3.79 (m, 2 H) 4.09 (s, 3 H) 6.05 (s, 1 H) 6.89 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.10 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.30 (m, 5 H) 7.49 (m, 2 H) 7.56 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=9.47 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.18 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 467 ([M+NH4]+);
元素分析：C30H27NO3として 計算値（％）: C:80.15 H:6.05 N:3.12 測定値（％）: C:79.99 H:6.00 N:3.04
【０１５４】
実施例２４
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質として２−シアノ−３−（２−イソプロピルフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて実施例２０に従い調製した。ＭｅＯＨから再結晶することにより表題化合物を得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.26 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.72 Hz, 2 H) 1.21 (s, 9 H) 1.54 (s, 3 H) 2.95 (m, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 7.26 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 7.58 (m, 1 H) 7.72 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=7.79, 4.28 Hz, 2 H) 8.47 (d, J=8.70 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 370 ([M+H]+);
元素分析：C28H31NO2として 計算値（％）: C:81.32 H:7.56 N:3.39 測定値（％）: C:81.23 H:7.54 N:3.38
【０１５５】
実施例２５パート１
(RS,SR)-2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質として２−シアノ−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて実施例２０に従い調製した。固体をＭｅＯＨから分別再結晶することにより白色固体の表題化合物を得た。
融点159-161℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  1.14 (s, 9 H) 1.57 (s, 3 H) 5.78 (s, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.54 (m, 1 H) 7.57 (t, J=7.56 Hz, 2 H) 7.70 (ddd, J=8.47, 6.95, 1.22 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.91 (m, 2 H) 7.98 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=7.94 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 457 ([M+NH4]+);
元素分析：C26H24F3NO2として 計算値（％）: C:71.06 H:5.50 N:3.19 測定値（％）: C:71.08 H:5.42 N:3.19
【０１５６】
実施例２５パート２
(R,R/SS)2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸tert-ブチル
実施例２５パート１からの母液を１：４水：メタノールのＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８（２５×５ｃｍ）カラムで分離した。これにより白色固体の表題化合物を得た。
融点136-138℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.94 (s, 9 H) 1.58 (s, 3 H) 5.81 (s, 1 H) 7.51 (t, J=7.41 Hz, 1 H) 7.58 (m, 3 H) 7.79 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=10.69, 8.55 Hz, 2 H) 8.08 (t, J=8.17 Hz, 2 H) 8.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 457 ([M+NH4]+);
元素分析：C26H24F3NO2として 計算値（％）: C:71.06 H:5.50 N:3.19 測定値（％）: C:71.10 H:5.48 N:3.03
【０１５７】
実施例２６
(RS,SR)-2-シアノ-3-(2,6-ジメチルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質として２−シアノ−３−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて実施例２０に従い調製した。ＭｅＯＨから再結晶することにより白色固体の表題化合物を得た。
融点155-156℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  1.28 (s, 9 H) 1.68 (s, 3 H) 1.74 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 5.52 (s, 1 H) 6.82 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.34 (td, J=7.71, 1.07 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.41 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=11.30, 8.09 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=7.33 Hz, 1 H)
MS (APCI) m/z 400 ([M+H]+);
元素分析：C27H29NO2として 計算値（％）: C:81.17 H:7.32 N:3.51 測定値（％）: C:81.03 H:7.27 N:3.46
【０１５８】
実施例２７
(RR,SS)-2-ベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、臭化ベンジルを用いて実施例２０に従い調製した。メタノールで固体をトリチュレートすることにより、白色粉末の表題化合物を得た。
融点208℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.85 (s, 9 H) 2.89 (d, J=13.44 Hz, 1 H) 3.53 (d, J=13.59 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 6.00 (s, 1 H) 6.90 (td, J=7.52, 0.99 Hz, 1 H) 7.17 (m, 3 H) 7.29 (m, 4 H) 7.36 (dd, J=7.79, 1.53 Hz, 1 H) 7.50 (m, 2 H) 7.59 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.09, 1.07 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.18 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 495 ([M+NH4]+);
元素分析：C32H31NO3として 計算値（％）: C:80.48 H:6.54 N:2.93 測定値（％）: C:80.48 H:6.42 N:2.93
【０１５９】
実施例２８
(RR,SS)-2-(3-クロロベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質として（ＲＲ，ＳＳ）−２−ベンジル−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび臭化３−クロロ−ベンジルを用いて、実施例２０に従い調製した。メタノールでトリチュレートすることにより、白色固体の表題化合物を得た。
【０１６０】
融点175-179℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.87 (s, 9 H) 2.91 (d, J=13.59 Hz, 1 H) 3.56 (d, J=13.74 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 5.99 (s, 1 H) 6.89 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.18 Hz, 1 H) 7.19 (m, 2 H) 7.29 (td, J=7.83, 1.30 Hz, 1 H) 7.36 (m, 3 H) 7.50 (m, 2 H) 7.59 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=7.86, 1.15 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.18 Hz, 1 H)
MS (APCI) m/z 529 ([M+NH4]+);
元素分析：C32H30ClNO3として 計算値（％）: C:75.06 H:5.91 N:2.74 測定値（％）: C:74.84 H:5.81 N:2.72
【０１６１】
実施例２９
(RR,SS)-2-(2-ブロモベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質として（ＲＲ，ＳＳ）−２−ベンジル−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび臭化２−ブロモ−ベンジルを用いて実施例２０に従い調製した。溶出液として２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の表題化合物を得た。
【０１６２】
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.89 (s, 9 H) 3.36 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 3.75 (d, J=14.51 Hz, 1 H) 4.11 (s, 3 H) 6.01 (s, 1 H) 6.90 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.32 (m, 6 H) 7.54 (m, 4 H) 7.86 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.02 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 575 ([M+NH4]+);
元素分析：C32H30BrNO3として 計算値（％）: C:69.07 H:5.43 N:2.52 測定値（％）: C:69.16 H:5.42 N:2.50
【０１６３】
実施例３０
(RR,SS)-2-(2-クロロベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質として（ＲＲ，ＳＳ）−２−ベンジル−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび臭化２−クロロベンジルを用いて実施例２０に従い調製した。メタノールでトリチュレートすることにより白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.89 (s, 9 H) 3.32 (d, J=13.29 Hz, 1 H) 3.71 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 6.01 (s, 1 H) 6.90 (td, J=7.56, 1.07 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.32, 0.84 Hz, 1 H) 7.30 (m, 4 H) 7.42 (m, 2 H) 7.51 (m, 2 H) 7.59 (m, 1 H) 7.86 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.02, 1.30 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=7.02 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 529 ([M+NH4]+);
元素分析：C32H30ClNO3として 計算値（％） : 0.15 H2O: C:74.67 H:5.93 N:2.72 測定値（％）: C:74.63 H:5.87 N:2.66
【０１６４】
実施例３１
(RR,SS)-2-シアノ-2-(2,6-ジクロロベンジル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質として（ＲＲ，ＳＳ）−２−ベンジル−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび臭化２，６−ジクロロベンジルを用いて実施例２０に従い調製した。メタノールでトリチュレートすることにより白色固体の表題化合物を得た。
【０１６５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.80 (s, 9 H) 3.61 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 3.83 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 4.11 (s, 3 H) 6.05 (s, 1 H) 6.89 (td, J=7.56, 1.07 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.40, 0.92 Hz, 1 H) 7.30 (m, 2 H) 7.42 (m, 2 H) 7.53 (m, 4 H) 7.86 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.09, 1.07 Hz, 1 H) 8.17 (t, J=7.86 Hz, 2 H)
MS (ESI) m/z 562 ([M+NH4]+);
元素分析：C32H29Cl2NO3として 計算値（％） : 0.30 H2O: C:69.64 H:5.41 N:2.54 測定値（％）: C:69.57 H:5.44 N:2.44
【０１６６】
実施例３２
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、２−シアノ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸エチルを用いて実施例２０に従い調製した。溶出液として２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより白色粉末の表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.75 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.64 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.97 (m, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 5.68 (s, 1 H) 6.42 (dd, J=8.70, 2.44 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.46 (dq, J=9.62, 0.92 Hz, 2 H) 7.56 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.87 (m, 2 H) 8.00 (d, J=7.18 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 404 ([M+H]+);
元素分析：C25H25NO4として 計算値（％）: C:74.42 H:6.25 N:3.47 測定値（％）: C:73.77 H:6.32 N:3.31
【０１６７】
実施例３３
(RS,SR)-2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、出発物質として２−シアノ−３−（１−ナフチル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて実施例２０に従い調製した。エタノールから再結晶することにより結晶性固体である表題化合物を得た。
融点150-153℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  1.25 (s, 9 H) 1.48 (s, 3 H) 5.70 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.09, 7.33, 1.07 Hz, 1 H) 7.49 (m, 2 H) 7.58 (td, J=7.25, 5.65 Hz, 2 H) 7.69 (t, J=7.41 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=6.41, 2.90 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=7.86, 0.99 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.70 Hz, 1 H)
MS m/z 00-E1394P;
元素分析：C26H24F3NO3として 計算値（％）: C:68.56 H:5.31 N:3.08 測定値（％）: C:68.36 H:5.24 N:2.96
【０１６８】
実施例３４
2-シアノ-2-メチル-3,3-ジ(1-ナフチル)プロパン酸エチル
２−シアノ−３，３−ジ−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸エチルエステルの溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、室温で、ビス−トリメチルシリルアミドナトリウム（３９μｌ，１ＭｉｎＴＨＦ）で処理した。５分後、ヨウ化メチル（９μｌ）を添加し、反応液を４時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）でクエンチし、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）で希釈した。有機層を炭酸水素塩、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、結晶物質である表題化合物を得た。
【０１６９】
融点186-188℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.81 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 1.66 (s, 3 H) 4.01 (m, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 7.32 (td, J=7.69, 1.22 Hz, 1 H) 7.43 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.62 (td, J=7.69, 3.90 Hz, 2 H) 7.77 (td, J=7.69, 0.98 Hz, 1 H) 7.89 (m, 4 H) 8.01 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=8.54 Hz, 1 H)
MS (EI) m/z M+. (393);
元素分析：C27H23NO2として 計算値（％）: C:82.42 H:5.89 N:3.56 測定値（％）: C:82.20 H:5.84 N:3.52
【０１７０】
実施例３５
2-シアノ-3-(3-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化３−メトキシ−フェニルマグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は粘性油状物である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.85 (t, J=7.08 Hz, 1.5 H) 0.90 (t, J=7.20 Hz, 1.5 H) 2.04 (s, 1 H) 3.66 (s, 1.5 H) 3.67 (s, 1.5 H) 3.97 (m, 2 H) 5.30 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.38 (d, J=10.01 Hz, 0.5 H) 5.46 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.50 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 6.76 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 6.97 (t, J=1.95 Hz, 0.5 H) 7.10 (m, 1 H) 7.15 (t, J=7.93 Hz, 0.5 H) 7.20 (t, J=7.93 Hz, 0.5 H) 7.49 (m, 1.5 H) 7.57 (t, J=7.69 Hz, 0.5 H) 7.70 (d, J=7.08 Hz, 0.5 H) 7.81 (d, J=8.05 Hz, 0.5 H) 7.90 (m, 2 H) 8.16 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 8.30 (d, J=8.05 Hz, 0.5 H)
MS (EI) m/z M+. (359);
元素分析：C23H21NO3として 計算値（％）: C:76.86 H:5.89 N:3.90 測定値（％）: C:75.45 H:5.83 N:3.58
【０１７１】
実施例３６
2-シアノ-3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化４−メトキシ−フェニルマグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は粘性油状物である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.91 (dt, J=13.97, 7.05 Hz, 3 H) 3.66 (s, 1.5 H) 3.69 (s, 1.5 H) 4.01 (m, 2 H) 5.26 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.33 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.45 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.49 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 6.69 (m, 0.5 H) 6.84 (ddd, J=14.52, 6.71, 1.95 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.48 (m, 3 H) 7.58 (t, J=7.57 Hz, 0.5 H) 7.71 (d, J=7.57 Hz, 0.5 H) 7.83 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 7.91 (m, 2 H) 8.14 (dd, J=5.74, 4.03 Hz, 0.5 H) 8.26 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H)
MS (EI) m/z M+. (359);
元素分析：C23H21NO3として 計算値（％）: C:76.86 H:5.89 N:3.90 測定値（％）: C:75.32 H:5.89 N:3.53
【０１７２】
実施例３７
2-シアノ-3-(4-メチルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化４−メチルフェニルマグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は粘性油状物である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.90 (dt, J=12.45, 7.08 Hz, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 1.5 H) 2.22 (s, 1.5 H) 4.00 (ddd, J=13.85, 7.02, 4.03 Hz, 2 H) 5.28 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.35 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.46 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.50 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 7.09 (dd, J=15.13, 7.81 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.52 (m, 2.5 H) 7.70 (d, J=6.59 Hz, 0.5 H) 7.83 (d, J=8.05 Hz, 0.5 H) 7.91 (m, 1 H) 8.14 (dd, J=5.13, 4.39 Hz, 0.5 H) 8.26 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H)
MS (EI) m/z M+. (343);
元素分析：C23H21NO2として 計算値（％）: C:80.44 H:6.16 N:4.08 測定値（％）: C:78.76 H:6.32 N:3.81
【０１７３】
実施例３８
2-シアノ-3-(2-メチルフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化２−メチルフェニルマグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は粘性油状物である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.81 (t, J=7.08 Hz, 1.5 H) 0.92 (t, J=7.08 Hz, 1.5 H) 2.13 (s, 3 H) 3.88 (m, 1 H) 4.05 (q, J=7.08 Hz, 1 H) 5.22 (t, J=8.18 Hz, 1 H) 5.62 (d, J=7.57 Hz, 0.5 H) 5.67 (d, J=8.79 Hz, 0.5 H) 7.20 (m, 3.5 H) 7.48 (m, 1.5 H) 7.57 (m, 1 H) 7.65 (m, 1.5 H) 7.77 (d, J=6.83 Hz, 0.5 H) 7.89 (m, 2 H) 7.97 (dd, J=8.05, 0.98 Hz, 0.5 H) 8.22 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z [M+H]+ (344);
元素分析：C23H21NO2として 計算値（％）: C:80.44 H:6.16 N:4.08 測定値（％）: C:78.56 H:6.10 N:3.91
【０１７４】
実施例３９
2-シアノ-3-(1-ナフチル)-3-(2-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化２−ナフチルマグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は粘性油状物である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.82 (t, J=7.08 Hz, 1.5 H) 0.89 (t, J=7.08 Hz, 1.5 H) 3.99 (m, 2 H) 5.46 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.51 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.70 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.74 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 7.51 (m, 5 H) 7.64 (m, 1 H) 7.83 (m, 4 H) 7.93 (m, 2 H) 8.02 (d, J=7.08 Hz, 0.5 H) 8.15 (d, J=1.46 Hz, 0.5 H) 8.25 (m, 0.5 H) 8.38 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z 380 ([M+H]+);
元素分析：C26H21NO2として 計算値（％）: C:82.30 H:5.58 N:3.69 測定値（％）: C:81.94 H:5.55 N:3.43
【０１７５】
実施例４０
2-シアノ-3-(4-フルオロ-1-ナフチル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化４−フルオロ−（１−ナフチル）マグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は白色泡沫体である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.83 (m, 3 H) 3.93 (m, J=17.51, 14.15, 7.14, 3.66 Hz, 2 H) 5.37 (d, J=2.20 Hz, 0.5  H) 5.39 (d, J=2.20 Hz, 0.5 H) 6.30 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=7.32, 0.98 Hz, 0.5  H) 7.41 (m, 1 H) 7.47 (m, 1 H) 7.53 (ddd, J=8.48, 6.89, 1.46 Hz, 0.5 H) 7.60 (m, 1.5 H) 7.67 (m, 0.5  H) 7.73 (d, J=7.32 Hz, 0.5 H) 7.83 (m, 2.5 H) 7.97 (m, 2 H) 8.09 (dd, J=8.30, 0.98 Hz, 0.5 H) 8.13 (dd, J=8.18, 1.10 Hz, 0.5 H) 8.35 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H) 8.46 (d, J=8.79 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z 398 ([M+H]+);
元素分析：として計算値（％）  C26H20FNO2: C:78.57 H:5.07 N:3.52 測定値（％）: C:77.65 H:4.97 N:3.43. 
【０１７６】
実施例４１
2-シアノ-3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化４−（チオメチル）フェニルマグネシウムを用いて、実施例１５に従い調製した。試料は白色泡沫体である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.91 (dt, J=14.34, 7.11 Hz, 3 H) 2.39 (d, J=9.76 Hz, 3 H) 4.01 (m, 2 H) 5.31 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.39 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.49 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.52 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 7.17 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.50 (m, 3.5 H) 7.59 (dd, J=8.30, 7.32 Hz, 0.5 H) 7.72 (d, J=6.59 Hz, 0.5 H) 7.84 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 7.92 (m, 2 H) 8.15 (m, 0.5 H) 8.27 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H)
MS (EI) m/z M+. (375);
元素分析：C23H21NO2Sとして 計算値（％）: C:73.57 H:5.64 N:3.73 測定値（％）: C:73.45 H:5.44 N:3.71
【０１７７】
実施例４２
3-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化４−ビフェニルマグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は白色泡沫体である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.90 (q, J=7.08 Hz, 3 H) 4.01 (m, 2 H) 5.39 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.46 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.58 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.62 (d, J=10.01 Hz, 0.5 H) 7.32 (m, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 7.57 (m, 9 H) 7.78 (d, J=6.59 Hz, 0.5 H) 7.85 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 7.94 (m, 2 H) 8.23 (m, 0.5 H) 8.35 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z 404 ([M-H]-);
元素分析：C28H23NO2として 計算値（％）: C:82.94 H:5.72 N:3.45 測定値（％）: C:82.84 H:5.71 N:3.38
【０１７８】
実施例４３
3-[1,1'-ビフェニル]-2-イル-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化２−ビフェニルマグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は白色泡沫体である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.73 (t, J=7.08 Hz, 1.5 H) 0.90 (t, J=7.08 Hz, 1.5 H) 3.82 (m, 1 H) 4.02 (q, J=7.08 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 5.31 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.55 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 5.66 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 7.03 (d, J=8.79 Hz, 1.5 H) 7.18 (m, 2.5 H) 7.40 (m, 7.5 H) 7.62 (m, 1 H) 7.82 (m, 2 H) 8.05 (d, J=7.57 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z 404 ([M-H]-);
元素分析：C28H23NO2として 計算値（％）: C:82.94 H:5.72 N:3.45 測定値（％）: C:82.40 H:5.94 N:3.39
【０１７９】
実施例４４
3-(4-クロロフェニル)-2-シアノ-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化４−クロロフェニルマグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は粘着性油状物である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.89 (dt, J=16.60, 7.08 Hz, 3 H) 2.42 (s, 1.5 H) 2.63 (s, 1.5 H) 4.01 (m, 2 H) 5.12 (d, J=7.08 Hz, 0.5 H) 5.26 (d, J=8.79 Hz, 0.5 H) 5.83 (d, J=7.32 Hz, 0.5 H) 5.92 (d, J=8.79 Hz, 0.5 H) 7.02 (m, 1 H) 7.28 (m, 1.5) 7.39 (t, J=8.30 Hz, 1 H) 7.56 (m, 3 H) 7.88 (m, 3 H) 8.24 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z [M+H]+ (364);
元素分析：C22H18ClNO2として 計算値（％）: C:72.63 H:4.99 N:3.85 測定値（％）: C:71.56 H:4.95 N:3.65
【０１８０】
実施例４５
2-シアノ-3-[2-(メチルチオ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、臭化２−（チオメチル）フェニルマグネシウムを用いて実施例１５に従い調製した。試料は粘着性の白色泡沫体である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.91 (dt, J=16.23, 7.14 Hz, 3 H) 4.01 (m, 2 H) 5.36 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.43 (d, J=9.76 Hz, 0.5 H) 5.56 (d, J=9.52 Hz, 0.5 H) 5.60 (d, J=10.01 Hz, 0.5 H) 7.39 (m, 3 H) 7.55 (m, 4 H) 7.72 (d, J=6.83 Hz, 0.5 H) 7.85 (d, J=8.30 Hz, 0.5 H) 7.92 (m, 2 H) 8.17 (m, 0.5 H) 8.29 (d, J=8.54 Hz, 0.5 H)
MS (APCI) m/z [M+H]+ (376);
元素分析：C23H21NO2Sとして 計算値（％）: C:73.57 H:5.64 N:3.73 測定値（％）: C:73.58 H:5.88 N:3.58
【０１８１】
実施例４６
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル（２０５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をドライアイス−エタノール浴で冷却する。ＫＨＭＤＳ（１．０４ｍｌ，０．６８ｍｍｏｌ，０．６６Ｍトルエン）の溶液を滴下して添加した。該浴をはずし、反応液を１時間室温に加温する。ここへヨウ化メチル（１６２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で３０分間攪拌する。１ＮＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈する。有機層を単離し、炭酸水素飽和溶液、ついでブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して固体にする。シリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）クロマトグラフィーにより、固体の表題化合物が生成する。ＭｅＯＨから再結晶することにより、白色結晶の表題化合物（８０ｍｇ）が生成する。
【０１８２】
融点134.5-135.5℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.75 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 3.98 (m, J=17.79, 10.65, 7.08, 3.78 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 5.81 (s, 1 H) 6.83 (td, J=7.50, 1.10 Hz, 1 H) 7.16 (dt, J=7.87, 1.56 Hz, 1 H) 7.26 (td, J=7.81, 1.71 Hz, 1 H) 7.46 (m, 1 H) 7.58 (dd, J=8.18, 7.44 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.03 (d, J=7.08 Hz, 1 H)
MS (APCI) m/z [M+H]+ (374);
元素分析：C24H23NO3として 計算値（％）: C:77.19 H:6.21 N:3.75 測定値（％）: C:77.05 H:6.24 N:3.74
【０１８３】
実施例４７
(RR,SS)-2-シアノ-2-メチル-3-[2-(メチルチオ)フェニル]-3-(1-ナフチル)プロパン酸エチル
表題化合物を、２−シアノ−３−（２−メチルスルファニル−フェニル）−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸エチルエステルから、実施例４６に従い調製した。表題化合物はＭｅＯＨから白色結晶として得る。
融点154-156℃;
【０１８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  0.75 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 3.96 (m, 2 H) 5.81 (s, 1 H) 7.11 (td, J=7.69, 1.22 Hz, 1 H) 7.29 (td, J=7.57, 1.46 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=7.93, 1.34 Hz, 1 H) 7.48 (dt, J=6.53, 2.96 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=8.05, 0.98 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.89 (m, 2 H) 8.05 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=9.52 Hz, 1 H)
MS (APCI) m/z [M+H]+ (390);
元素分析：C24H23NO2Sとして 計算値（％）: C:74.01 H:5.95 N:3.60 測定値（％）: C:73.97 H:5.91 N:3.55
【０１８５】
実施例４８
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸エチル（１２．４２ｇ，３３．３３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦへ溶解し、これに２．５ＭのＮａＯＨ（１８ｍＬ）を添加した。反応混合物を８時間加熱還流し、冷却して一夜攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで処理し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。エタノールから再結晶することで、１１．４４ｇの結晶性固体である表題化合物を得た。
【０１８６】
融点229℃(dec);
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ  1.62 (s, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 5.77 (s, 1 H) 6.80 (td, J=7.50, 1.10 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.30, 0.98 Hz, 1 H) 7.23 (td, J=7.81, 1.71 Hz, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.59 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.10 (d, J=7.32 Hz, 1 H)
MS (APCI) m/z 344 ([M-H]-);
元素分析：C22H19NO3・0.35 H2Oとして 計算値（％）: C:75.13 H:5.65 N:3.98 測定値（％）: C:75.16 H:5.61 N:3.76
【０１８７】
実施例４９
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した。試料をトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を濃縮して固体にした。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色粉末の表題化合物を得た。
【０１８８】
融点214℃(dec);
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  0.33 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 1.17 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 2.97 (m, 1 H) 5.68 (s, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 7.32 (td, J=7.22, 2.21 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=7.33, 1.22 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.58 (m, 1 H) 7.70 (td, J=7.71, 1.07 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.17, 0.69 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 14.01 (bs, 1 H)
MS (ESI) m/z 375 ([M+NH4]+);
元素分析：C24H23NO2として 計算値（％）: C:80.64 H:6.49 N:3.92 測定値（％）: C:80.75 H:6.54 N:3.87
【０１８９】
実施例５０
(RS,SR)-2-シアノ-2-メチル-3-(1-ナフチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
表題化合物を、出発物質として（ＲＳ，ＳＲ）−２−シアノ−２−メチル−３−（１−ナフチル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて実施例４９に従い調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色固体の表題化合物を得た。
融点220℃(dec);
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 1.54 (s, 3 H) 5.83 (s, 1 H) 7.52 (m, 4 H) 7.69 (m, 2 H) 7.90 (m, 2 H) 7.97 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 14.08 (bs, 1 H)
MS (ESI) m/z 401 ([M+NH4]+);
元素分析：C22H16F3NO2として 計算値（％）: C:68.93 H:4.21 N:3.65 測定値（％）: C:68.93 H:4.20 N:3.61
【０１９０】
実施例５１
(RR,SS)-2-ベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸
表題化合物を、出発物質として（ＲＲ，ＳＳ）−２−ベンジル−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて実施例４９に従い調製した。ヘプタンでトリチュレートすることにより白色固体の表題化合物を得た。
融点230-233℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  2.81 (d, J=13.29 Hz, 1 H) 3.55 (d, J=13.44 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 6.01 (s, 1 H) 6.87 (td, J=7.52, 0.69 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.18, 2.29 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.29 (m, 5 H) 7.47 (m, 2 H) 7.57 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=7.18, 2.75 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=7.18 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 422 ([M+H]+);
元素分析：C28H23NO3として 計算値（％） :0.30 H2O: C:78.78 H:5.57 N:3.28 測定値（％）: C:78.84 H:5.50 N:3.28
【０１９１】
実施例５２パート１
(R,R)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの試料をメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５×５ｃｍ）カラムおよび溶出液として８：２メタノール：水を用いるクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ分取システム）により分離した。表題化合物は第１の溶出ピークであり、エタノールから再結晶することにより無色結晶の表題化合物を得た。
[α]D25 = -439.8 o (1%, CHCl3);
【０１９２】
実施例５２パート２
(S,S)-2-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例５１パート１の第２の溶出ピークであり、メタノールから再結晶することにより無色針状結晶の表題化合物を得た。
[α]D25 = +434.2 o (1%, CHCl3);
【０１９３】
実施例５３パート１
(S,S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの試料をメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５×５ｃｍ）カラムおよび溶出液として８：２メタノール：水を用いるクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ分取システム）により分離した。表題化合物は第１の溶出ピークであり、エタノールから再結晶することにより無色結晶の表題化合物を得た。
[α]D25 = -283.8 °(0.5%, CHCl3);
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  1.03 (s, 9 H) 1.63 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 5.78 (s, 1 H) 6.85 (td, J=7.48, 1.07 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.71, 1.60 Hz, 1 H) 7.26 (ddd, J=8.63, 6.95, 1.68 Hz, 1 H) 7.48 (m, 2 H) 7.62 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.92 (m, 2 H) 8.08 (d, J=7.18 Hz, 1 H)
元素分析：C26H27NO3として 計算値（％）: C:77.78 H:6.78 N:3.49 測定値（％）: C:76.93 H:6.86 N:3.47
【０１９４】
実施例５３パート２
(R,R)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物は実施例５３パート１の第２の溶出ピークであり、メタノールから再結晶することにより無色針状結晶の表題化合物を得た。
[α]D25 = +272.0 °(0. 5%, CHCl3);
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ  1.03 (s, 9 H) 1.63 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 5.78 (s, 1 H) 6.85 (td, J=7.48, 1.07 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.71, 1.60 Hz, 1 H) 7.26 (ddd, J=8.63, 6.95, 1.68 Hz, 1 H) 7.48 (m, 2 H) 7.62 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.92 (m, 2 H) 8.08 (d, J=7.18 Hz, 1 H)
元素分析：C26H27NO3として 計算値（％）: C:77.78 H:6.78 N:3.49 測定値（％）: C:77.31 H:6.86 N:3.48
【０１９５】
実施例５４
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（１０ｇ，２８．９５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬＴＨＦへ溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合物へ添加した。オキサリルクロライド（３．０３ｍＬ，３４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合物を攪拌した。反応混合物を急速に加熱還流し、ついで冷却して濃縮した。５０ｍＬのトルエンを添加し、反応混合物を濃縮して乾燥した。酸クロライドを５００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで、窒素下、ピペラジン（３ｇ，３４．７４ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（１４．１２ｍＬ，１０１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。酸クロライド溶液をゆっくりとこの攪拌混合物へ添加し、一夜反応させておき、その後反応混合物を添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（５％メタノール／メチレンクロライド＋０．５％Ｅｔ３Ｎ）で精製することにより白色の泡である表題化合物を７．２６ｇで得た。
【０１９６】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.95 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.48 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.21 (td, 1H, J=7.71 Hz, 1.53 Hz), 7.12 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=7.79 Hz, 1.53 Hz), 6.77 (t, 1H, J=7.48 Hz), 5.99 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.44 (bs, 4H), 2.62 (bs, 2H), 2.55 (bs, 2H), 1.59 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 414 ([M+H]+);
元素分析：C26H27N3O2として 計算値（％） : 0.20 H2O: C:74.95 H:6.95 N:9.80 測定値（％）: C:74.73 H:6.72 N:9.68
【０１９７】
実施例５５
(RR.SS)(3-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル)
カリウスチューブ（Ｃａｒｉｕｓ  ｔｕｂｅ）中の２−［（２−メトキシ−フェニル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−２−メチル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピオニトリル（４４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−ヨード−２−メチル−ベンゼン（２５８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１４０ｍｇ，１，．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（３９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のトルエン中混合物（５ｍＬ）をアルゴンで脱気した。チューブを密封し、予熱された油浴（８０℃）に２１時間放置した。試料を冷却し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン、ついで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物にした。１５％酢酸イソプロピル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより泡沫体が得られ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより非晶性白色粉末である表題化合物、２２０ｍｇを得た。
【０１９８】
1H NMR 500MHz(DMSO-D6): δ 7.99 (d, 1H, J = 7.18Hz), 7.88 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 8.24Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.63Hz), 7.42 (m,.2H), 7.23 (dt, 1H, J = 8.56, 1.53Hz), &.14 (m, 4H), 7.12 (brs, 1H), 6.80 (t, 1h, J = 7.48Hz), 4.01 (s, 3H), 2.26 (s,3H), 1.64, (s,3H); MS (ESI) m/z 538 ([M+H]+); 元素分析：C33H32ClN3O2として 計算値（％）: C:73.66 H:5.99 N:7.81 測定値（％）: C:73.98 H:6.33 N:7.46
【０１９９】
実施例５６パート１
(RR,S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、（Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸（１．２ｇ，３４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２滴）で処理する。気体発生を抑えるためにオキサリルクロライド（０．４ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、気体発生が止まった後、溶液を５分間加熱還流する。溶液を冷却し、ＴＨＦを真空で濃縮し、固体を乾燥トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、濃縮して固体にする。この操作を２回繰り返す。酸クロライドをジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解する。１−ｏ−トリル−ピペラジンクロライド（８３０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰの結晶を酸溶液へ添加する。ついで、ＴＥＡ（１．１ｍＬ，７．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応液を一夜攪拌する。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し水性ＨＣｌ（１０ｍＬ０．５Ｎ）、ついで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。試料をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。これにより１．７ｇの黄褐色固体を得た。
MS (ESI) m/z 504 ([M+H]+);
元素分析：C33H33N3O2として 計算値（％）: C:78.70 H:6.60 N:8.34 測定値（％）: C:78.51 H:6.85 N:7.91
【０２００】
実施例５６パート２
(SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
実施例５６パート１で調製した（ＲＲ，Ｓ，Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−｛［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−（１−ナフチル）プロパンニトリルに対して５％メタノール／水でキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，２５×２ｃｍ）を行うことにより、第１の溶出ピークとして５７０ｍｇの表題化合物を得た。エタノール／ヘキサンから再結晶することによりオフホワイト色の結晶を得た。
融点175-177℃;
[α]D25 = -188.7 o (1%, CHCl3);
1H NMR 500MHz(DMSO-D6): δ 7.99 (d, 1H, J = 7.17Hz), 87.89 (d, 1H, J = 9.78), 7.87 (d, 1H, J = 10.38Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.10Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.48Hz), 7.42 (m,2H), 7.23 (t, 1H, J = 7.63Hz), 7.14 (m, 4H), 6.95 (t, 1H, J = 7.18Hz), 6.48 (brs, 1H), 6.79 (t,1H, J = 7.48Hz), 6.02 (s, 1H), 4.01 (s,3H), 3.86 (brs, 3H), 2.68 (brs,3H), 2.22 (s,3H), 1.65 (s,3H)
MS (ESI) m/z: 504 ([M+H]+)
元素分析：C33H33N3O2として 計算値（％）: C:78.70 H:6.60 N:8.34 測定値（％）: C:78.33 H:6.63 N:8.28
【０２０１】
実施例５６パート３
(R,R)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
実施例５６パート２で説明した分取ＨＰＬＣからの第２のピークから５１０ｍｇの表題化合物を得た。エタノール／ヘキサンから再結晶することにより白色粉末を得た。
融点173-176℃;
[α]D25 = +184.1 o (1%, CHCl3);
元素分析：C33H33N3O2として 計算値（％）: C:78.70 H:6.60 N:8.34 測定値（％）: C:77.93 H:6.63 N:8.13
【０２０２】
実施例５７
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
表題化合物を、出発物質としてラセミ（ＲＲ，ＳＳ）（３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−｛［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−（１−ナフチル）プロパンニトリルを用いて実施例２Ｂに従い調製した。エタノール／エーテルから再結晶することにより白色結晶を得た。
融点104-105℃;
[α]D25 = -175.00 o (1%, CHCl3); 
HRMS：1.00 C33H33N3O2に対して; 理論値 503.644; 測定値: 503.257277
【０２０３】
実施例５８
(S)-3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（Ｓ，Ｓ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸（０．４５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）をＤＭＦ（２滴）で処理する。気体発生を押さえるためにオキサリルクロライド（０．１６ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、気体発生が止まった後に、溶液を５分間加熱還流する。溶液を冷却し、ＴＨＦを真空で濃縮し、固体を乾燥トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、濃縮して固体にする。この操作を２回繰り返す。酸クロライドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ここへ１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン（３０５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）およびＤＭＡＰの結晶を添加する。その後、ＴＥＡ（０．６ｍＬ，４．２７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応液を一夜攪拌する。反応混合液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１０ｍＬ０．５Ｎ）、ついで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。試料をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。３０％酢酸エチル／ヘキサン用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の表題化合物５１０ｍｇを得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより無色の針状結晶を得た。
【０２０４】
融点186-188℃;
[α]D25 = -153.91 o (1%, CHCl3);
1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 7.96 (d,1H, J = 7.33Hz), 7,86 (m, 2H), 7.78 (d,1H, J = 8.24Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.94Hz), 7.22 (t, 1H, J= 7.48Hz), 7.12 (m, 2H), 6.79 (t,1H, J = 7.49Hz), 6.01 (m, 4H), 4.01 (s,3H), 3.68 (s,6H), 3.05 (brs,4H), 1.63 (s,3H)
(ESI) m/z 550 ([M+H]+);
元素分析：C34H35N3O4として 計算値（％）: C:74.29 H:6.42 N:7.64 測定値（％）: C:74.10 H:6.35 N:7.87
【０２０５】
実施例５９
(S)3-(4-インダン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-[(S)(2-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-1-イル-メチル]-2-メチル-3-オキソ-プロピオニトリル
表題化合物を、１−インダン−４−イル−ピペラジンクロライドを用いて実施例５８に従い７７％の収率で調製した。エタノール／エーテルから再結晶することにより白色結晶を得た。
融点188-190℃;
[α]D25 = -180.0 o (1%,CHCl3); 1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 7.98 (d, 1H, J = 7.07Hz), 7.87 (m, 2H), 7.79(d, 1H, J = 8.17Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.78Hz), 7.43 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J = 7.38Hz), 7.13 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 7.63Hz), 6.88 ( d,1H, J = 7.33Hz), 6.79 ( t,1H, J = 7.63Hz), 6.57 (brs,1H), 6.02 (s,1H), 4.01 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J = 7.18Hz), 2.74 (t, 2H, J = 7.03Hz), 1.94 (qiun, 2H, J = 7.18 Hz), 1.64 ( s, 3H); MS (ESI) m/z 530 ([M+H]+); 元素分析：C35H35N3O2として 計算値（％）: C:79.37 H:6.66 N:7.93 測定値（％）: C:78.82 H:6.76 N:7.81
【０２０６】
実施例６０
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-{[4-(1-ナフチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}プロパンニトリル
表題化合物を、１−ナフト−４−イル−ピペラジンクロライドを用いて実施例５８に従い、白色粉末として調製した。
[α]D25=-156.06 o (1%, CHCl3);
1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 8.13 (d,1H, J = 8.86Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.33Hz), 7.89 (m, 2H), 7.81 d,1H, J = 8.25Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.09Hz), 7.57 (t,1H, J = 8.09Hz), 7.49 (quin,2H, J = 3.82Hz), 7.43 (quin, 2H, J = 3.82Hz), 7.42 D(t, 1H, J = 8.25Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.33Hz), 7.14 (s,1H), 7.13 (d, 1H, J = 4.29Hz), 6.98 (brs,2H), 6.80 (t, 1H, J = 7.78Hz), 4.02 (s, 3H), 2.88 (brs, 2H), 1.67 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 540 ([M+H]+);
元素分析：C36H33N3O2として 計算値（％）: C:80.12 H:6.16 N:7.79 測定値（％）: C:79.37 H:6.42 N:7.25
【０２０７】
実施例６１
(S)-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、１−インダン−４−イル−ピペラジンクロライドを用いて実施例５８に従い２５％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色固体を得た。
融点181-183℃;
[α]D25 = -180.07 o (1%, CHCl3); H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 7.97 (d,1H, J = 6.99 Hz), 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J = 7.97Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.39Hz), 7.42 (m, 2H),7.23 (dt, 1H, J = 8.36, 1.60Hz), 7.12 (m,2H), 6.95 (d,1H, J = 8.36Hz), 6.79 (t, 1H, J = 7.57Hz), 6.70 (s,1H), 6.61 (d, 1H, J = 7.38Hz), 6.01 (s,1H), 4.01 (s, 3H), 3.67 (brs, 3H), 2.97 (brs, 3H), 2.14 (s,3H), 2.10 (s,3H), l.63 (s,3H) 
MS (ESI) m/z 518 ([M+H]+);
元素分析：C34H35N3O2として 計算値（％）: C:78.89 H:6.81 N:8.12 測定値（％）: C:77.36 H:6.59 N:7.85
【０２０８】
実施例６２
(RR,SS)3-[4-(H-インドール-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールクロライドおよび（ＲＲ，ＳＳ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸を用いて実施例５８に従い７４％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することによりピンク色結晶を得た。
融点225-226℃;
1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 11.03 (s,1H), 7.98 (d, 1Hj = 2.08Hz), 7.85 (m,2H), 7.77 (d, 1H,J = 8.17Hz), 7.53 (t,1H, J = 7.45Hz), 7,42 (m,2H), 7.21 (m 2H), 7.11 (t, 2H, J = 8.42Hz), 7.00 (t, 1H, J = 8.06Hz), 6.78 (t,1H, J = 7.57Hz), 6.38 (s,1H), 6.34 (m,1H), 6.02 (s,1H), 3.73 (brm,3H), 2.97(brm,3H0, 1.64 (s,3H)  
MS (ESI) m/z 529 ([M+H]+);
元素分析：C34H32N4O2として 計算値（％）: C:77.25 H:6.10 N:10.60 測定値（％）: C:76.86 H:6.13 N:10.43
【０２０９】
実施例６３
(S)-3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、１−（３−クロロフェニル）−ピペラジンクロライドを用いて実施例５８に従い７２％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色結晶を得た。
融点174-176℃;
[α]D25 = -146.5 °(1% , CHCl3);
1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ7.97 (d, 1H, J = 7.33Hz), 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, 1H J = 8.24Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.63Hz), 7.41 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (d,1H, J = 9.47Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 6.11,1.68 Hz), 6.91 (s,1H),6.86 (dd,1H J = 8.40, 1.83Hz), 6.80 (d,1H, J = 7.64Hz, 6.78 (dt,1H, J = 7.33, 1.06 Hz), 6.01 (s,1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (brm,3H), 3.12 (brm,3H), 1.63 (s,3H)
MS (ESI) m/z 524 ([M+H]+);
元素分析：C32H30ClN3O2として 計算値（％）: C:73.34 H:5.77 N:8.02 測定値（％）: C:73.71 H:6.23 N:7.51
【０２１０】
実施例６４
(S)-3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、１−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジンクロライドを用いて実施例５８に従い６７％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色結晶を得た。
融点194-195℃;
[α]D25 = -180.00 o (1%, CHCl3);
1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 7.99 (d,1H, J = 7.33Hz),  7.88 (m,1H), 7.81 (d,1H, J = 8.09Hz), 7.56 (t,1H, J = 7.63Hz), 7.43 (quin,2H, J = 1.83Hz), 7.23 (t,1H, J = 6.88Hz), 7.13 (d,2H, J = 8.09Hz), 7.01 (t,1H, J = 7.64Hz), 6.87 (d,1H, J = 7.48Hz), 6.80 (t,1H, J = 7.63Hz), 6.71 (brs,1H), 6.03 (s,3H), 4.01 (s,3H), 3.65 (brm,3H), 2.65 (brm,3H), 2.19 (s,3H), 2.14 (s,3H), 1.65 (s,3H),
MS (ESI) m/z 518 ([M+H]+);
元素分析：C34H35N3O2として 計算値（％） .: C:78.01 H:6.76 N:8.12 測定値（％）: C:78.48 H:6.88 N:8.00
【０２１１】
実施例６５
(S)-3-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジンジヒドロクロライドを用いて実施例５８に従い３５％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色結晶を得た。
融点178-180℃;
[α]D25 = -155.6 o (1%, CHCl3);
1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 7.98 (d,1H, J = 7.33Hz),7.87 (m,2H), 7.98 (d,1H, J = 8.25Hz), 7.53 (t,1H, J = 7.63Hz), 7.43 (d,1H, J = 9.32Hz), 7.43 (quin,1H, J = 4.54Hz), 7.24 (m,3H), 7.14 (t,2H, J = 8.25Hz), 6.80 (t,1H, J = 7.48Hz), 6.01 (s,1H), 4.01 (s,3H), 3.65 (brs,3H), 3.09 (brm,4H), 1.64 (s,3H)
MS (ESI) m/z 524 ([M+H]+);
元素分析：C32H30ClN3O2として 計算値（％）: C:73.34 H:5.77 N:8.02 測定値（％）: C:72.8 H:5.97 N:7.67
【０２１２】
実施例６６
(S)-3-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-1-イル-メチル]-2-メチル-3-オキソ-プロピオニトリル
表題化合物を、（Ｓ，Ｓ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸を用いて実施例５８に従い６７％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色結晶を得た。
融点174-176℃;
[α]D25 = -191.9 °(1% , CHCl3);
MS (ESI) m/z 529 ([M+H]+);
元素分析：C34H32N4O2として 計算値（％）: C:77.25 H:6.10 N:10.60 測定値（％）: C:75.4 H:6.31 N:10.16
【０２１３】
実施例６７
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル
表題化合物を、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジンを用いて実施例５８に従い７５％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色結晶を得た。
融点123-127℃;
[α]D25 = -144.4 o (1%, CHCl3);
1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 8.02 (d,1H, J = 7.03Hz), 7.88 (m,2H), 7.82 (d,1H, J = 8.25Hz), 7.56 (t,1H, J = 7.79Hz),7.51 (brm,2H), 7.42 (d,1H, J = 7.48Hz), 7.42 (quin,1H, J = 3.51Hz), 7.23 (t,1H, J = 7.03Hz), 7.14 (m,2H), 6.80 (t,1H, J = 7.48Hz), 6.02 (s,1H),4.37 (brm, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.88 (brm, 2H), 1.66 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 557 ([M+H]+);
元素分析：C34H31F3N2O2として 計算値（％）: C:73.35 H:5.61 N:5.03 測定値（％）: C:73.99 H:6.00 N:4.72
【０２１４】
実施例６８
(S)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-1-イル-メチル]-2-メチル-3-オキソ-プロピオニトリル
表題化合物を、４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラハイドロ−ピリジンを用いて実施例５８に従い７５％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色結晶を得た。
【０２１５】
融点118-122℃;
[α]D25 = -129.1 o (1%, CHCl3);
1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 7.94 (d ,1H, J = 7.17Hz), 7.92 (d ,1H, J = 8.70Hz), 7.79 (brm,1H), 7.76 (d ,1H, J = 8.25Hz), 7.49 (t ,1H, J = 7.64Hz), 7.39 (m,6H), 7.23 (t ,1H, J = 7.18Hz),7.18 (brd,1H, J = 6.24Hz), 7.12 (d ,1H, J = 8.40Hz), 6.82 (d ,1H, J = 7.48Hz), 6.11 (brs,1H), 6.03 (s,1H3.99 (s,1H), 1.64 (s,3H)
MS (ESI) m/z 521 ([M+H]+);
元素分析：C33H29ClN2O2として 計算値（％）: C:76.07 H:5.61 N:5.38 測定値（％）: C:75.51 H:5.63 N:5.19
【０２１６】
実施例６９
(S,S)-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-プロピオニトリル
表題化合物を、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンクロライドを用いて実施例５８に従い４９％の収率で、白色固体として調製した。
[α]D25 = -123.5 °(1% , CHCl3)
1H NMR 500MHz (DMSO-D6): δ 7.97 (d, 1H, J = 3.30Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.70Hz), 7.76 (d, 1H, J = 3.30Hz),7.76 (brs,1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.24Hz),7.65 (brs,1H), 7.62 (d, 1H, J = 7.63Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.60Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.64Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.48Hz), 7.38 (brm,1H), 7.24 (t, 1H, J = 7.18Hz), 7.22, (brm, 1H), 7.12 (d, 1H, J =8.25 Hz), 6.82 (t,1H, J = 7.64Hz), 6.21 (brs,1H), 6.03 (s,1H), 4.01 s,3H), 1.65 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 555 ([M+H]+)
元素分析：C34H29F3N2O2として 計算値（％）: C:73.63 H:5.27 N:5.05 測定値（％）: C:73.45 H:5.51 N:5.06
【０２１７】
実施例７０
(SS)2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-プロピオニトリル
表題化合物を、４−（４−クロロフェニル）ピペリジンクロライドを用いて実施例５８に従い９７％の収率で白色固体として調製した。
融点156-158℃;
[α]D25 = -174.89 o, (1%, CHCl3);
1H NMR (DMSO-D6): δ 8.01 (d,1H, J = 6.87Hz), 7.88 (t,2H, J = 10.09Hz), 7.83 (d,1H, J = 8.25Hz), 7.56 (t,1H, J = 7.63Hz), 7.42 (quin,2H, J = 9.05Hz), 7.30 (brm,1H), 7.23 (t,1H, J = 7.18Hz), 7.13 (d,2H, J = 8.24Hz), 6.80 (t,1H, J = 7.38Hz), 6.01 (s,1H), 4.01 (s,3H),1.64 (s,3H)
MS (ESI) m/z 523 ([M+H]+);
元素分析：C33H31ClN2O2として 計算値（％）: C:75.78 H:5.97 N:5.36 測定値（％）: C:75.58 H:5.99 :N: 5.07
【０２１８】
実施例７１
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)
フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル
表題化合物を、ラセミ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンクロライドを用いて実施例５６に従い３５％の収率で調製した。
MS (ESI) m/z 595 ([M+K]+);
元素分析：C34H31F3N2O2として計算値（％） : C:73.37 H:5.61 N:5.03 測定値（％）: C:73.31 H:5.88 N:4.78
【０２１９】
実施例７２
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（１ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液に添加した。オキサリルクロライド（０．３０３ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。５０ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコでピペリジン（０．４９ｍＬ，４．９１ｍｍｏｌ）を、窒素下で５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ，４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、２時間反応させておく。その後水を反応混合液へ添加する。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。エタノールから再結晶することにより結晶性固体の表題化合物８５１ｍｇを得た。
【０２２０】
融点194-196℃;
1H NMR 400 MHz (DMSO-D6):δ 7.94 (d, 1H, J=7.32 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J=8.30 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.32 Hz), 7.40 (m, 2H), 7.21 (td, 1H, J=7.75 Hz, 1.71 Hz), 7.12 (dd, 1H J=8.30 Hz, 0.98 Hz), 7.06 (dd, 1H, J=7.81 Hz, 1.71 Hz), 6.77 (td, 1H, J=7.57 Hz, 0.98 Hz), 5.99 (s, 1H) 4.01 (s, 3H), 3.49 (bs, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.41 (bs, 6H)
MS (APCI) m/z 413 ([M+H]+);
元素分析：C27H28N2O2として 計算値（％）: C:78.61 H:6.84 N:6.79 測定値（％）: C:78.32 H:6.86 N:6.69
【０２２１】
実施例７３
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（３４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦへ溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。チオニルクロライド（１３１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合液を２時間攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。１０ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２へ溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコでメタノール性アンモニア（２Ｍ１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を窒素下１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドを一気に添加し、２時間反応させておいた。その後、水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより６６ｍｇの表題化合物を得た。
【０２２２】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 8.07 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.94 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.53 (t, 1H, J=7.79 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (td, 1H, J=7.55 Hz, 1.53 Hz), 7.11 (d, 1H, J=7.94 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=7.78 Hz, 1.53 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.17 Hz), .85 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 362 ([M+NH4]+);
元素分析：C22H20N2O2として 計算値（％）: C:76.72 H:5.85 N:8.13 測定値（％）: C:76.68 H:5.83 N:8.13
【０２２３】
実施例７４
(RR,SS)-2-シアノ-N-エチル-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（３４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。チオニルクロライド（１３１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合液を２時間攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。１０ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコでエチルアミン（１３５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を窒素下で１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌溶液へ一気に添加し、２時間反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより８９ｍｇの表題化合物を得た。
【０２２４】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 8.27 (t, 1H, J=5.65 Hz), 8.01 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.94 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.64 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.21 (td, 1H, J=7.79 Hz, 1.60 Hz), 7.13 (m, 2H), 7.78 (td, 1H, 7.48 Hz, 0.91 Hz), 5.86 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.02 Hz), 2.87 (q, 1H, J=7.02 Hz), 1.55 (s, 3H),  0.58 (t, 3H, J=7.18 Hz)
MS (ESI) m/z 373 ([M+H]+);
元素分析：C24H24N2O2として 計算値（％）: C:77.39 H:6.49 N:7.52 測定値（％）: C:77.37 H:6.65 N:7.59
【０２２５】
実施例７５
(RR,SS)-N-(tert-ブチル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（３４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。チオニルクロライド（１３１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合液を２時間攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。１０ｍＬトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコでｔｅｒｔ−ブチルアミン（２１９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を窒素下で１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌溶液へ一気に添加し、２時間反応させておいた。その後、水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより１３５ｍｇの表題化合物を得た。
【０２２６】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ8.02 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.95 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.94 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J=7.48 Hz, 1.07 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=7.79 Hz, 1.68 Hz), 7.11 (d, 1H, J=7.64 Hz), 6.78 (td, 1H, J=7.48 Hz, 0.92 Hz), 5.86 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 0.94 (s, 9H) 
MS (ESI) m/z 399 ([M-H]-);
元素分析：C26H28N2O2として 計算値（％） : C:77.97 H:7.05 N:6.99 測定値（％）: C:77.80 H:7.19 N:6.84
【０２２７】
実施例７６
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（３４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。チオニルクロライド（１３１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合液を２時間攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。１０ｍＬトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコでジメチルアミン（１３５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を窒素下で１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌溶液へ一気に添加し、２時間反応させておいた。その後、水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより１２９ｍｇの表題化合物を得た。
【０２２８】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.91 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.86 (t, 1H, J=6.41 Hz), 7.85 (t, 1H, J=7.18 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.64 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.21 (td, 1H, J=7.79 Hz, 1.53 Hz), 7.12 (d, 1H, J=7.64 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=6.26 Hz, 1.53 Hz), 6.77 (td, 1H, J=7.48 Hz, 0.84 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.95 (bs, 6H), 1.60 (s, 3H) 
MS (ESI) m/z 373 ([M+H]+);
元素分析：C24H24N2O2として 計算値（％）: C:77.39 H:6.49 N:7.52 測定値（％）: C:77.00 H:6.65 N:7.46
【０２２９】
実施例７７
(RR,SS)-2-シアノ-N-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（１ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．３０３ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。５０ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコでＮ−Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンクロライド（４２４ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を窒素下で５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ，４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、２時間反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。メタノールから再結晶することにより結晶性固体の表題化合物６４４ｍｇを得た。
【０２３０】
融点151-153℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.79 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.54 (t, 1H, J=7.79 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.21 (td, 1H, J=8.86 Hz, 1.68 Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.06 (dd, 1H, J=7.79 Hz, 1.37 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.48 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 389 ([M+H]+);
MS (ESI) m/z 406 ([M+NH4]+);
元素分析：C24H24N2O3として計算値（％）: C:74.21 H:6.23 N:7.21 測定値（％）: C:73.82 H:6.20 N:7.02
【０２３１】
実施例７８
(RR,SS)-2-ベンジル-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−ベンジル−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸（２５０ｍｇ，ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．０６２ｍＬ，０．７１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。２０ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン（２０７ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）を窒素下で１５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．２５０ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、２時間反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％ＮＨ４ＯＨ）で精製することにより白い泡である表題化合物を１４０ｍｇで得た。
【０２３２】
1H NMR (DMSO-D6): δ 8.42 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=6.37 Hz), 7.95 (d, 1H, J=4.41 Hz), 7.87 (d, 1H, J=5.43 Hz), 7.82 (d, 1H, 8.19 Hz), 7.57 (t, 1H, J=7.63 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 6.86 (t, 1H, J=7.54 Hz), 6.36 (s, 1H), 4.07 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 635 ([M+H]+);
元素分析：C37H32Cl2N4O2として 計算値（％） : 0.20 C6H14: C:70.28 H:5.37 N:8.58 測定値（％）: C:70.03 H:5.04 N:8.26
【０２３３】
実施例７９
(R,S)-3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（５ｇ，１４．４７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（１．５２ｍＬ，１７．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。５０ｍＬトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで１−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジンクロライド（５．５８ｇ，２４．６０ｍｍｏｌ）を窒素下で１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（６．８７ｍＬ，４９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、２時間反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより結晶性固体である表題化合物、２．３７ｇを得た。
【０２３４】
融点219℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 8.00 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.88 (m, 2H),  7.80 (d, 1H, J=8.25Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.64 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.23 (td, 1H, J=8.70 Hz, 1.68 Hz), 7.13 (dd, 2H, J=7.94 Hz, 1.68 Hz),  7.00 (t, 1H, J=7.79 Hz), 6.80 (t, 1H, J=7.94 Hz), 6.70 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (bs, 4H), 2.62 (bs, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 518 ([M+H]+);
元素分析：C34H35N3O2として 計算値（％）: C:78.89 H:6.81 N:8.12 測定値（％）: C:78.76 H:6.93 N:7.94
【０２３５】
実施例８０
(R,S)-3-[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（０．２５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．０７５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。２０ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで１−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン（１７８ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を窒素下で１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、一夜反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより白色粉末の表題化合物、１５０ｍｇを得た。
【０２３６】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.97 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.88 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.64 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.23 (td, 1H, J=7.79 Hz, 1.53 Hz), 7.12 (m, 3H), 6.79 (t, 1H, J=7.48 Hz), 6.69 (d, 2H, J=7.64 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (bs, 4H), 3.03 (bs, 4H), 2.79 (sep, 1H, J=6.87 Hz), 1.64 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 532 ([M+H]+);
元素分析：C35H37N3O2・0.10 H2O・0.15 C6H14として 計算値（％）: C:78.91 H:7.25 N:7.69 測定値（％）: C:78.91 H:7.49 N:7.48
【０２３７】
実施例８１
(RR,SS)-3-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（１．５ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．４６ｍＬ，５．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。５０ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを２０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで２，６−ジクロロ−４−ピリジル−ピペラジン（１．５１ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を窒素下で、２０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（１．８１ｍＬ，１３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、一夜反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。エタノールから再結晶することにより、結晶性固体である表題化合物、１．９２ｇを得た。
【０２３８】
融点242-243℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ  8.44 (s, 2H), 8.00 (d, 1H, J=33 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.64 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.23 (td, 1H, J=7.79 Hz, 1.53 Hz), 7.14 (m, 2H), 6.80 (td, 1H, J=7.48, 0.92 Hz), 6.02 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.65 (bs, 4H), 3.27 (bs, 4H), 1.66 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 559 ([M+H]+);
元素分析：C31H28Cl2N4O2として 計算値（％）: C:66.55 H:5.04 N:10.01 測定値（％）: C:66.29 H:4.79 N:9.76
【０２３９】
実施例８２
(2SS)-3-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（Ｓ，Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（１２ｇ，３４．７４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（３．６４ｍＬ，４１．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。２５０ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを２５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジンクロライド（１０．６７ｇ，４１．６９ｍｍｏｌ）を窒素下で２５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（２１．８０ｍＬ，１５６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、一夜反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥し、シリカゲル（２０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。精製画分を濃縮して、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより結晶性固体である表題化合物、１２．５８ｇを得た。
【０２４０】
融点150-153℃;
[α]D25 = -167.9 °(1% , CHCl3);
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 8.00 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.88 (m, 2H), 7.86 (d(1H, J=8.25 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.64 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.23 (td, 1H, J=7.79 Hz, 1.37 Hz), 7.14 (m, 3H), 6.86 (bs, 1H), 6.80 (t, 1H, J=7.48 Hz), 6.02 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.69 (bs, 4H), 2.70 (bs, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 538 ([M+H]+);
元素分析：C33H32ClN3O2として 計算値（％） : C:73.66 H:5.99 N:7.81 測定値（％）: C:73.33 H:6.04 N:7.72
【０２４１】
実施例８３
(S)-3-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（Ｓ，Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（４５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．１６０ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。２５ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで１−（２−フルオロ−フェニル）ピペラジンクロライド（２４７ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を窒素下で１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、一夜反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。メタノールから再結晶することにより結晶性固体である表題化合物、４８０ｍｇを得た。
【０２４２】
融点145-148 ℃;
[α]D25 = -172.15 °( 1% , CHCl3);
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.98 (d,1H, J=7.33 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.54 (t, 1H, J=7.94 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.23 (td, 1H, J=8.86 Hz, 1.53 Hz), 7.12 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 6.93 (bs, 1H), 6.79 (t, 1H, J=7.33 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.69 (bs, 4H), 2.88 (bs, 4H), 1.64 (s, 3H) 
MS (ESI) m/z 508 ([M+H]+);
元素分析：C32H30FN3O2・0.25 H2Oとして 計算値（％）: C:75.05 H:6.00 N:8.21 測定値（％）: C:75.02 H:6.07 N:8.23
【０２４３】
実施例８４
(S)-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（Ｓ，Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（４５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．１６０ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。２５ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで１−（２−クロロ−フェニル）ピペラジンクロライド（２６９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を窒素下で１５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、一夜反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。メタノールから再結晶することにより結晶性固体である表題化合物、４３０ｍｇを得た。
【０２４４】
融点145-147 ℃;
[α]D25 = -168.03 °(1% 溶液, CHCl3);
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.98 (d,1H, J=7.18 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.54 (t, 1H, J=7.94 Hz), 7.42 (m, 3H), 7.28 (t, 1H, J=7.33 Hz), 7.23 (t, 1H, J=7.18 Hz), 7.12 (m, 2H), 6.80 (t, 1H, J=7.64 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.69 (bs, 4H), 2.88 (bs, 4H), 1.64 (s, 3H) 
MS (ESI) m/z 524 ([M+H]+);
元素分析：C32H30ClN3O2・0.20 H2Oとして 計算値（％）: C:72.84 H:5.81 N:7.96 測定値（％）: C:72.79 H:5.88 N:7.92
【０２４５】
実施例８５
(S,S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
（Ｓ，Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（４５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．１６０ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。２５ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで１−（３−メトキシ−フェニル）ピペラジンジヒドロクロライド（５９３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を窒素下で１５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、一夜反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。エタノール／ジエチルエーテルから再結晶することにより結晶性固体である表題化合物、５３０ｍｇを得た。
【０２４６】
融点147-148 ℃;
[α]D25 = -160.87 °(1% , CHCl3);
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.97 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.87 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.79 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.23 (td, 1H, J=7.79 Hz, 1.53 Hz), 7.12 (m, 3H), 6.79 (t, 1H, J=7.33 Hz), 6.48 (d, 1H, J=8.40 Hz), 6.42 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H, J=8.09 Hz, 1.83 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (bs, 4H), 3.08 (bs, 4H), 1.63 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 520 ([M+H]+);
元素分析：C33H33N3O3として 計算値（％）: C:76.28 H:6.40 N:8.09 測定値（％）: C:76.06 H:6.39 N:8.06
【０２４７】
実施例８６
(R,S)-3-[4-(3-クロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（Ｒ，Ｓ）−３−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［（Ｒ，Ｓ）−（２−メトキシフェニル）（１−ナフチル）メチル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（６００ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、脱気して、一夜水素雰囲気中に放置した。反応混合液を濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（５０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによりオフホワイト固体の表題化合物、１６７ｍｇを得た。
【０２４８】
1H NMR 400 MHz (DMSO-D6): δ 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=5.44 Hz), 7.97 (d, 1H, J=7.19 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, 8.16 Hz), 7.54 (t, 1H, J=7.87 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (t, 1H, J=6.80 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.71 (bs, 4H), 3.25 (bs, 4H), 1.64 (s, 3H); MS (ESI) m/z 525 ([M+H]+);
元素分析：C31H29ClN4O2・0.30 C6H14・CH2Cl2として 計算値（％）: C:70.22 H:5.99 N:9.94 測定値（％）: C:70.31 H:5.86 N:9.81
【０２４９】
実施例８７
(S)-3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（Ｓ，Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（４５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．１６０ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。２５ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンクロライド（３６７ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を窒素下で１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、一夜反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより粉末である表題化合物、４６２ｍｇを得た。
【０２５０】
[α]D25 = -159.1 °(1% , CHCl3);
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 799 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, 8.25 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.79 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, 2H, J=8.09 Hz), 7.02 (bs, 1H), 6.80 (t, 1H, J=7.48 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.67 (bs, 4H), 2.85 (bs, 4H), 1.64 (s, 3H) 
MS (ESI) m/z 558 ([M+H]+);
元素分析：C32H29Cl2N3O2・0.25 C6H14として 計算値（％）: C:69.37 H:5.65 N:7.24 測定値（％）: C:69.61 H:5.53 N:7.24
【０２５１】
実施例８８
(2S)-3-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（Ｓ，Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．１５２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。２５ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下で放置した。別のフラスコで１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジンクロライド（５２０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を窒素下で１５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．９１ｍＬ，６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、一夜反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（２０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより４０６ｍｇの表題化合物を得た。
【０２５２】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.95 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.70 Hz), 7.71 (m), 7.49 (t, 1H, J=7.79 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.25 Hz), 6.83 (t, 1H, J=7.48 Hz), 6.22 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (2H,bs), 1.65 (s, 3H) 
MS (ESI) m/z 587 ([M-H]-);
元素分析：C34H28ClF3N2O2として 計算値（％）: C:69.33 H:4.79 N:4.76 測定値（％）: C:69.06 H:4.87 N:4.65
【０２５３】
実施例８９
(2S)-3-{4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（Ｓ，Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。触媒量のＤＭＦを反応混合液へ添加した。オキサリルクロライド（０．１５２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。気体発生が見られなくなるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を急速に加熱還流し、ついで冷却し濃縮した。２５ｍＬのトルエンを添加し、反応混合液を濃縮して乾燥した。酸クロライドを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下に放置した。別のフラスコで１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジンクロライド（５２０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を窒素下で１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この攪拌溶液へ、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．９１ｍＬ，６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２中の酸クロライドをこの攪拌混合液へ一気に添加し、一夜反応させておいた。その後水を反応混合液へ添加した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。シリカゲル（２０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより５１０ｍｇの表題化合物を得た。
【０２５４】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ8.02 (d, 1H, J=7.02 Hz), 7.88 (dd, 2H, J=6.18 Hz, 2.52 Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.40 Hz), 7.61 (bs, 2H), 7.56 (t, 1H, J=7.79 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.23 (td (1H, J=6.87 Hz, 1.37 Hz), 7.14 (m, 2H), 6.80 (t, 1H, J=7.48 Hz), 6.02 (s, 1H), 4.35 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.89 (bs, 4H), 1.75 (bs, 4H), 1.65 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 649 ([M+CH3COO]-);
元素分析：C34H30ClF3N2O2として 計算値（％）: C:69.09 H:5.12 N:4.74 測定値（％）: C:69.21 H:5.13 N:4.62
【０２５５】
実施例９０
2-シアノ-3,3-ジ(1-ナフチル)プロパンアミド
エチル２−シアノ−３，３−ジ（１−ナフチル）プロパン酸（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ここへ濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を添加した。反応混合液を一夜攪拌しておき、ついで酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルで精製することにより３８ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR 400 MHz (DMSO-D6): δ8.27 (m, 2H), 7.93 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J=7.65 Hz), 7.50 (m, 8H), 6.35 (d, 1H, J=9.76 Hz), 4.90m (d, 1H, J=9.76 Hz)
MS (APCI) m/z 368 ([M+NH4]+);
元素分析：C24H18N2O・0.5 H2O・0.25 C6H14として 計算値（％）: C:80.39 H:5.95 N:7.35 測定値（％）: C:80.27 H:5.69 N:7.11
【０２５６】
実施例９１
(RR/SS)-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-2-(4-oxy-4-o-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-プロピオニトリル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（ＲＲ，ＳＳ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−｛［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−（１−ナフチル）プロパンニトリル（２５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で、３−クロロペルオキシ安息香酸（８６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と５３時間処理した（ＬＣ／ＭＳによれば約３５％変換している）。試料を冷却し、水性炭酸水素ナトリウム（飽和）でクエンチした。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより８０ｍｇの表題化合物を得た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより白色結晶の表題化合物を得た。
【０２５７】
融点178-180 ℃ dec; 
1H NMR 500MHz (CDCl3): δ 8.01 (d, 1H, J = 7.17Hz),7.88 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8.24Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.63Hz), 7.44 (quin, 2H, J = 4.12Hz), 7.28 (brm, 2H), 7.81 (t, 2H, J = 7.18Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.24Hz), 7.13 (t,1H, J = 4.59Hz), 6.03 (s,1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.24Hz), 4.02 (s, 3H), 3.63 (brs, 3H), 3.23 (brs, 3H), 2.72 (brs, 3H), 3.63 (brs, 3H), 1.68 (s, 3H),    
MS (ESI) m/z 520 ([M+H]+);
元素分析：C33H33N3O3として 計算値（％）: C:76.28 H:6.40 N:8.09 測定値（％）: C:75.19 H:6.53 N:7.86
【０２５８】
実施例９２
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロパンニトリル（３７７ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）、ｍｅｔａ−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（２００ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）をカリウスチューブ中で混合し、減圧して脱気し、アルゴン雰囲気下に放置し、密封して一夜８０℃で加温した。混合液を冷却し、ジエチルエーテルで抽出し、濾過し、水、水性炭酸水素ナトリウム（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル（１０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色粉末の表題化合物２５５ｍｇを得た。
【０２５９】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.97 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.88 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.48 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J=8.25 Hz), 7.23 (td, 1H, J=7.79 Hz, 1.68 Hz), 7.12 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H, J=8.40 Hz, 1.68 Hz), 6.79 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (bs, 4H0, 3.16 (bs, 4H) 1.63 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 574 ([M+H]+);
元素分析：C33H30F3N3O3・0.35 C6H14として 計算値（％）: C:69.82 H:5.83 N:6.96 測定値（％）: C:69.81 H:5.91 N:6.74
【０２６０】
実施例９３
(R,S)-3-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロパンニトリル（４７１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロブロモベンゼン（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３９ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（３９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）をカリウスチューブ中で混合し、減圧して脱気し、アルゴン雰囲気下に放置し、密封し、一夜８０℃に加温した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルで処理し、濾過し、水，飽和水性炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル（１０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、オフホワイト色結晶固体である表題化合物、２８０ｍｇを得た。
【０２６１】
融点198-200 ℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.98 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.86 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.54 (t, 1H, J=7.64 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J=7.64 Hz), 7.12 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.00 (q, 1H, J=9.01 Hz), 6.79 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (bs, 4H), 2.96 (bs, 4H), 1.64 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 526 ([M+H]+);
元素分析：C32H29F2N3O2・0.20 H2Oとして 計算値（％）: C:72.63 H:5.60 N:7.94 測定値（％）: C:72.65 H:5.58 N:7.79
【０２６２】
実施例９４
(R,S)-3-[4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(R,S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロパンニトリル（５１９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、３−フルオロブロモベンゼン（２００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（４２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）をカリウスチューブ中で混合し、減圧して脱気し、アルゴン雰囲気下に放置し、密封し、一夜８０℃に加温した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルで処理し、濾過し、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル（１０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色粉末の表題化合物、２９５ｍｇを得た。
【０２６３】
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.96 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.88 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.48 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.12 (m, 2H)< 6.79 (td, 1H, J=7.48 Hz, 0.84 Hz), 6.72 (m, 2H), 6.56 (td, 1H, J=8.40 Hz, 1.68 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (bs, 4H), 3.14 (bs, 4H), 1.63 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 508 ([M+H]+);
元素分析：C32H30FN3O2・0.20 H2Oとして 計算値（％）: C:75.18 H:5.99 N:8.22 測定値（％）: C:75.15 H:5.95 N:8.02
【０２６４】
実施例９５
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロパンニトリル（５７６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（２００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）をカリウスチューブ中で混合し、減圧して脱気し、アルゴン雰囲気下に放置し、密封し、一夜８０℃に加温した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルで処理し、濾過し、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル（５％メタノール／酢酸イソプロピル）で精製して、２３４ｍｇの表題化合物を得、これをエタノールから再結晶することにより結晶固体である表題化合物、１５８ｍｇを得た。
【０２６５】
融点186-188 ℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ  8.26 (d, 1H, J=2.75 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=4.43 Hz, 1.07 Hz), 7.97 (d, 1H, J=7.18 Hz), 7.88 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.25 z), 7.53 (t, 1H, 7.64Hz), 7.42 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H, J=8.40 Hz, 1.53 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.12 (t, 2H, J=7.79 Hz), 6.79 (t, 1H, J=7.79 Hz), 6.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.62 (bs, 4H), 3.17 (bs, 4H), 1.64 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 491 ([M+H]+);
元素分析：C31H30N4O2として 計算値（％）: C:75.89 H:6.16 N:11.42 測定値（％）: C:75.70 H:6.22 N:11.32
【０２６６】
実施例９６
(RR,SS)-3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロパンニトリル（４０３ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロブロモベンゼン（２００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）をカリウスチューブ中で混合し、減圧して脱気し、アルゴン雰囲気下に放置し、密封し、一夜８０℃に加温した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルで処理し、濾過し、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル（１０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、エタノールから再結晶することにより結晶固体である表題化合物、２２８ｍｇを得た。
【０２６７】
融点220-222 ℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6): δ 7.99 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.64 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (td, 1H, J=8.55 Hz, 1.53 Hz), 7.14 (d, 2H, J=7.94 Hz), 7.02 (bs, 1H), 6.80 (td, 1H, J=7.56 Hz, 0.92 Hz) 6.02 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.63 (bs, 4H), 2.85 (bs, 4H), 1.65 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 558 ([M+H]+);
元素分析：C32H29Cl2N3O2として 計算値（％）: C:68.82 H:5.23 N:7.52 測定値（％）: C:68.59 H:5.19 N:7.34
【０２６８】
アリールピペラジンアミドの一般調製法
メチレンクロライド中のオキサリルクロライドおよびＤＭＦを用いて、０．５Ｍの（ＳＳ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ナフタレン−１−イル−プロピオニルクロライドのアセトニトリル溶液を親酸から調製した。アセトニトリル中の０．５Ｍのアミン溶液およびアセトニトリル中の１．５Ｍのトリエチルアミン溶液を調製した。
【０２６９】
４５０μＬのアミン溶液および各々１５０μＬである酸クロライド溶液およびトリエチルアミン溶液をバイアルに入れ、蓋をし、室温で一夜振盪した。溶媒を真空で除去し、試料をジクロロメタン（２ｍＬ）およびリン酸バッファー（２ｍＬ，１．０Ｍ，ｐＨ７．０）に再溶解した。試料を１分間ボルテックスし、遠心して２層に分けた。ジクロロメタン層を除去し、新しいバイアルに入れた。水層をさらなるジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を水性１０％ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で抽出した。各容器の混合液を１分間ボルテックスして２層に分け、水層を除去した。有機層を真空除去し、残渣をＤＭＳＯで８００μＬに希釈した。この溶液を直接試験操作に用いた。
【０２７０】
実施例９７
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
HRMS 計算：1.00 C33H33N3O2に対して; 理論値 503.644; 測定値: 503.257277
【０２７１】
実施例９８
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)プロパンニトリル
HRMS 計算 C26H26N2O2に対して; 理論値 : 398.5047; 測定値: 398.199428
【０２７２】
実施例９９
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
HRMS 計算 1.00 C26H26N2O3に対して; 理論値 : 414.5041; 測定値: 414.194343
【０２７３】
実施例１００
(RR,SS)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
HRMS 計算 1.00 C28H31N3O3に対して; 理論値 : 457.5726; 測定値: 457.236542 
【０２７４】
実施例１０１
(RR,SS)-3-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
HRMS 計算  1.00 C28H30N2O3に対して; 理論値 442.5579; 測定値: 442.225643
【０２７５】
実施例１０２
(RR,SS)-2-シアノ-N,N-ジエチル-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
HRMS 計算 1.00 C26H28N2O2に対して; 理論値 400.5206; 測定値: 400.215078
【０２７６】
実施例１０３
(RR,SS)-2-シアノ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
HRMS 計算 1.00 C25H26N2O4に対して; 理論値 418.4925; 測定値: 418.189258
【０２７７】
実施例１０４
(RR,SS)-3-アゼチジン-1-イル-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
HRMS 計算 1.00 C25H24N2O2に対して; 理論値 384.4778; 測定値: 384.183778
【０２７８】
実施例１０５
(RR,SS)-2-シアノ-N,N-ジイソプロピル-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
HRMS 計算 1.00 C28H32N2O2に対して; 理論値 428.5744; 測定値: 428.246378
【０２７９】
実施例１０６
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(3,3,5-トリメチルアゼパン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
HRMS 計算 1.00 C31H36N2O2に対して; 理論値 468.6391; 測定値: 468.27767878
【０２８０】
実施例１０７
(RR,SS)-3-(2,3-ジヒドロ-H-インドール-1-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
HRMS 計算  1.00 C30H26N2O2に対して; 理論値 446.5487; 測定値: 446.199428
【０２８１】
実施例１０８
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)プロパンニトリル
HRMS 計算 1.00 C26H26N2O2Sに対して; 理論値 430.5707; 測定値: 430.171498
【０２８２】
実施例１０９
(RR,SS)-3-アゼパン-1-イル-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
HRMS 計算 1.00 C28H30N2O2に対して; 理論値 426.5585; 測定値: 426.230728
【０２８３】
実施例１１０
(RR,SS)-2-シアノ-N-シクロヘキシル-3-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
HRMS 計算 1.00 C29H32N2O2に対して; 理論値 440.5854; 測定値: 440.246378
【０２８４】
実施例１１１
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
HRMS 計算 1.00 C23H22N2O2に対して; 理論値 358.44; 測定値: 358.168128
【０２８５】
実施例１１２
(RR,SS)-3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
HRMS 計算 1.00 C33H33N3O2に対して; 理論値 503.644; 測定値: 503.257277
【０２８６】
実施例１１３
(RR,SS)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(H)-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
HRMS 計算 1.00 C31H28N2O2に対して; 理論値 460.5756; 測定値: 460.215078
【０２８７】
実施例１１４
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
HRMS 計算 1.00 C33H33N3O2に対して; 理論値 503.644; 測定値: 503.257277
【０２８８】
実施例１１５
(RR,SS)-N,N-ジベンジル-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
HRMS 計算 1.00 C36H32N2O2に対して; 理論値 524.6624; 測定値: 524.246378
【０２８９】
実施例１１６
(RR,SS)-3-アゾカン-1-イル-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
HRMS 計算  1.00 C36H32N2O2に対して; 理論値 440.5854; 測定値: 440.246378
【０２９０】
「アシルピペラジン」アミドの一般調製法
０．２５Ｍ（ＲＲ，ＳＳ）３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ナフタレン−１−イル−２−（ピペラジンｅ−１−カルボニル）−プロピオニトリルストックのＴＨＦ溶液および０．２５Ｍアシル化剤（イソシアン酸塩、酸クロライド、イソチオシアナート、クロロギ酸塩または酸無水物）のＴＨＦストック溶液を調製した。ＴＨＦ中の０．２５Ｍトリエチルアミンストック溶液も調製した。
バイアル中の２００μＬ（５０μｍｏｌ，１ｅｑ）アシルピペラジン溶液を２００μＬ（５０μｍｏｌ，１ｅｑ）アシル化剤溶液で処理した。これらの場合アシル化剤は酸クロライド、酸無水物またはクロロギ酸塩であり、２２０μＬ（５５μｍｏｌ，１．１ｅｑ）のＴＥＡ溶液もまたバイアルへ添加した。該溶液を室温で６時間振盪した。試料を真空で濃縮し、残渣をＤＭＳＯで８００μＬにした。この溶液を直接試験操作に用いた。
【０２９１】
実施例１１７
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-クロロフェニル
HRMS 計算 C33H30ClN3O4に対して; 理論値 568.0717; 測定値: 567.192484 
【０２９２】
実施例１１８
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸2-ニトロフェニル
HRMS 計算  C33H30N4O6に対して; 理論値 578.6246; 測定値: 578.216536
【０２９３】
実施例１１９
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-(メトキシカルボニル)フェニル
HRMS 計算  C35H33N3O6に対して; 理論値 578.6246; 測定値: 591.236937
【０２９４】
実施例１２０
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-メチルフェニル
HRMS 計算 C34H33N3O4に対して; 理論値 547.6538; 測定値: 547.247107
【０２９５】
実施例１２１
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
HRMS 計算 C34H34N4O3に対して; 理論値 546.6691; 測定値: 5462637      
【０２９６】
実施例１２２
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
HRMS 計算 C34H31F3N4O3に対して; 理論値 600.6405; 測定値: 600.234825
【０２９７】
実施例１２３
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド            
HRMS 計算 C34H34N4O4に対して; 理論値 562.6685; 測定値: 562.258006
【０２９８】
実施例１２４
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
HRMS 計算 C35H36N4O4に対して; 理論値 576.6954; 測定値: 576.273656
【０２９９】
実施例１２５
N-(2-ブロモフェニル)-4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボキサミド
HRMS 計算 C33H31BrN4O3に対して; 理論値 611.5383; 測定値: 610.157952
【０３００】
実施例１２６
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]-N-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
HRMS 計算 C34H34N4O3に対して; 理論値 546.6691; 測定値: 546.263091
【０３０１】
実施例１２７
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸フェニル
HRMS 計算 C33H31N3O4に対して; 理論値 533.627; 測定値: 533.231457
【０３０２】
実施例１２８
4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸4-フルオロフェニル
HRMS 計算 C33H30FN3O3に対して; 理論値 551.6174; 測定値: 551.222035
【０３０３】
実施例１２９
(RR,SS)-3-[4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
HRMS 計算 C33H30BrN3O3に対して; 理論値 596.5236; 測定値: 595.14705
【０３０４】
実施例１３０
N-(4-クロロフェニル)-4-[(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボキサミド
HRMS 計算 C33H31ClN4O3に対して; 理論値 567.087; 測定値: 566.208468
【０３０５】
実施例１３１
(2S)-3-[4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物（２５６ｍｇ）を、３−ブロモフェニルピペラジンクロライドを用いて実施例５８に従い調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色結晶を得た。
融点180-182 ℃; [α] D25 = -130.90 °(c = 1% 溶液, CHCl3)
元素分析：C32H30BrN3O2として 計算値（％）: C, 67.61; H, 5.32; N, 7.39.  測定値（％）: C, 67.84; H, 5.75; N, 6.76
【０３０６】
実施例１３２
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-{[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}プロパンニトリル
表題化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジンを用いて実施例５８に従い調製した。メタノール／水から再結晶することにより１９４ｍｇのピンク色結晶を得た。
融点227-230℃; [α]D25 = -211.20 °(c = 1% 溶液, CHCl3); MS (ES) m/z 542.2
元素分析：C35H33N3O3として 計算値（％）: C, 77.32; H, 6.12; N, 7.73.  測定値（％）: C, 77.03; H, 5.82; N, 7.42
【０３０７】
実施例１３３
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を、４−ピリジニルピペラジンを用いて実施例５８に従い調製した。メタノール／水から再結晶することにより１７５ｍｇの白色結晶を得た。
融点142-144 ℃; [α] D25 = -129.42 °(c = .79% 溶液, CHCl3); MS (ES) m/z 491.15;
元素分析：C31H30N4O2として 計算値（％）: C, 75.89; H, 6.16; N, 11.42.  測定値（％）: C, 73.40; H, 6.43; N, 10.68
【０３０８】
実施例１３４
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-{[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}プロパンニトリル
表題化合物を、［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジンを用いて実施例５８に従い調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶することにより２６７ｍｇの微結晶を得た。
融点265-267 ℃; [α]D25 = -203.0 °(c = 1% 溶液, CHCl3); MS (ES) m/z 558.2;MS (ES) m/z 575.2; MS (ES) m/z 580.2; Anal. として 計算値（％） C36H35N3O3: C, 77.53; H, 6.33; N, 7.53.  測定値（％）: C, 77.29; H, 6.51; N, 7.46
【０３０９】
実施例１３５
(2S)-3-[4-(4-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて実施例５８に従い調製した。酢酸エチル／ヘキサンから固体を再結晶することによりオフホワイト色ロゼット様の表題化合物、６９５ｍｇを得た。
融点136-139 ℃;
[α] D25 = -120.36 °(c = 1% 溶液, CHCl3);
MS (ESI) m/z 565 ([M+H]+);
【０３１０】
実施例１３６
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル
表題化合物を、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジンクロライドを用いて実施例５８に従い７６％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色固体を得た。
融点158-162 ℃;
[α] D25 = -136.07 °(c = .59% 溶液, CHCl3);
MS (ESI) m/z 558 ([M+H]+);
元素分析： C33H30F3N3O2として 計算値（％）: C, 71.08; H, 5.42; N, 7.54.  測定値（％）: C, 71.60; H, 5.76; N, 7.22
【０３１１】
実施例１３７
(2S)-3-[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンクロライドを用いて実施例５８に従い８６％の収率で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、オフホワイト色の固体を得た。
[α]D25 = -137.12 °(c = .57% 溶液, CHCl3);.  
MS (ESI) m/z 505 ([M+H]+);
元素分析：C33H29FN2O2として 計算値（％）: C, 78.55; H, 5.79; N, 5.55.  測定値（％）: C, 77.84; H, 5.75; N, 5.31
【０３１２】
実施例１３８
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
表題化合物を、４−（２−メトキシ−フェニル）ピペリジンを用いて実施例５８に従い８４％の収率で調製した。アセトンから再結晶することにより、７８％の収率でロゼット様の表題化合物を得た。
融点135-140℃;
[α]D25= -189.58 °(c = 1% 溶液, CHCl3);
MS (ESI) m/z 519 ([M+H]+);
元素分析： C34H34N2O3として 計算値（％）: C, 78.74; H, 6.61; N, 5.40.  測定値（％）: C, 77.71; H, 6.89; N, 5.09
【０３１３】
実施例１３９
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル
３５ｇの試料、（Ｓ，Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）−２−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロパンニトリル（実施例６７）をクロマトグラフィーで分離することで、表題化合物を単離した。２５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物が濃縮した画分の混合６ｇを得た。さらに４０％メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製することにより、２００ｍｇの表題化合物を得た。
【０３１４】
融点160-165 ℃;
[α] D25 = -124.68 °(c = 1% 溶液, CHCl3);
MS (ES) m/z 563.2 ([M+H]+);
MS (ES) m/z 580.3 ([M+NH4]+);
元素分析：C34H37F3N2O2として 計算値（％）: C, 72.58; H, 6.63; N, 4.98.  測定値（％）: C, 72.50; H, 6.73; N, 4.75
【０３１５】
実施例１４０
(2S)-3-{4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
３０％メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより実施例６７の母液を分離することにより、画分の混合４．５ｇを得た。この試料物質２．５ｇを、４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでさらに精製した。これにより白色固体の表題化合物、１８０ｍｇ（ＨＰＬＣによる純度９５％）を得た。
[α]D25 = -142.94 °(c = 5.98 mg/0.7mL, CHCl3); 
MS (ESI) m/z 573 ([M+H]+);
【０３１６】
実施例１４１
(2S*,3S*)-2-シアノ-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
０℃に冷却したＮａＨ（６００ｍｇ，１５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（７５ｍＬ）に、メチル２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸（５．１８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、その後クロロメチルメチルエーテル（１２．０８ｇ，１１．４ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を４５分間０℃で攪拌しておき、その後冷却浴をはずした。反応液を室温で一夜攪拌しておき、水へ注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空で溶媒を除去して油状物を得、これをＳｉＯ２（ヘキサン中の１５％酢酸エチルないしヘキサン中の２０％酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。２部分を単離した：第１の部分（２．８８ｇ）および第２の部分（４９０ｍｇ）．主要な部分を酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタンから再結晶することにより白色結晶である表題化合物（２．５３ｇ）を得た。
【０３１７】
融点148.3-151 ℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-D6) δ 3.31 (s, 3 H); 3.49 (d, J = 9.16 Hz, 1 H); 3.51 (s, 3 H); 4.09 (s, 3 H); 4.14 (d, J = 9.16 Hz, 1 H); 5.83 (s, 1 H); 6.84 (t, J = 7.10 Hz, 1 H); 7.17 (t, J = 8.39 Hz, 2 H); 7.25-7.29 (m, 1 H); 7.47-7.49 (m, 2 H); 7.60 (t, J = 7.79 Hz, 1 H); 7.84-7.91 (m, 3 H); 8.08 (d, J = 3.59 Hz, 1 H); 
MS (ESI) m/z 390 ([M+H]+);
MS (ESI) m/z 407 ([M+NH4]+); 
元素分析：C24H23NO4として 計算値（％）: C:74.02 H:5.95 N:3.60 測定値（％）: C:74.51 H:6.33 N:3.41
【０３１８】
実施例１４２
(2S*,3S*)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-(ピリジン-4-イルメチル)プロパン酸メチル
表題化合物を、４−ピコリルクロライドクロライド（１．２３ｇ）を用いて実施例１４１に従い３１％の収率で調製した。試験中、ある固体は水層にも有機層にも溶解しないということが見出された。この物質を濾過で取り出し、水で洗浄し、白色固体の表題化合物（１．０２ｇ）を得た。
【０３１９】
融点228-230 ℃ dec.;
1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ2.95 (d, J = 13.27 Hz, 1 H); 3.37 (s, 3 H); 3.61 (d, J = 13.28 Hz, 1 H); 4.10 (s, 3 H); 6.07 (s, 1 H); 6.90 (t, J = 7.55 Hz, 1 H); 7.13 (d, J = 5.95 Hz, 2 H); 7.21 (d, J = 7.94 Hz, 1 H); 7.27 (dd, J = 1.53 Hz, 7.79 Hz, 1 H); 7.32 (td, J = 1.37 Hz, 7.82 Hz, 1 H); 7.48-7.53 (m, 2 H); 7.58 (t, J = 7.79 Hz, 1 H); 7.87 (d, J = 8.24 Hz, 1 H); 7.91-7.92 (m, 1 H); 7.98 (d, J = 8.69 Hz, 1 H); 8.03 (d, J = 7.33 Hz, 1 H); 8.53 (d, J = 5.95 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 437.13 ([M+H]+); 元素分析：C28H24N2O30.50 H2Oとして 計算値（％） : C:75.49 H:5.66 N:6.29 測定値（％）: C:75.52 H:5.34 N:6.19
【０３２０】
実施例１４３
(2S*,3S*)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)プロパン酸メチル
０℃に冷却したＮａＨ（８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（５ｍＬ）に、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（３４５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、その後２−ピコリルクロライドクロライド（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応液へ添加した。反応液を１時間７５℃で加温し、ついで冷却し、反応混合液を実施例１４１に従い試験した。粗物質をＳｉＯ２（ヘキサン中２５％酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィーにかけることで、白色粉末の表題化合物（１８０ｍｇ，４１％）を得た。
【０３２１】
融点194.4-196.3 ℃; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 3.06 (d, J = 13.88 Hz, 1 H); 3.41 (s, 3 H); 3.77 (d, J = 13.89 Hz, 1 H); 4.11 (s, 3 H); 6.05 (s, 1 H); 6.89 (t, J = 7.48 Hz, 1 H); 7.20 (dd, J = 7.93 Hz, 14.19 Hz, 2 H); 7.31-7.33 (m, 3 H); 7.48-7.53 (m, 2 H); 7.58 (t, J = 7.78 Hz, 1 H); 7.74 (td, J = 1.78 Hz, 7.71 Hz, 1 H); 7.86 (d, J = 8.24 Hz, 1 H); 7.90-7.92 (m, 1 H); 8.00 (d, J = 8.24 Hz, 1 H); 8.10 (d, J = 7.17 Hz, 1 H); 8.50 (dt, J = 0.84 Hz, 4.73 Hz, 1 H); 
MS (ES) m/z 437.13 ([M+H]+);
元素分析：C28H24N2O3として計算値（％）: C:77.04 H:5.54 N:6.42 測定値（％）: C:76.78 H:5.52 N:6.30
【０３２２】
実施例１４４
(2S*,3S*)-2-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
表題化合物を、２−メトキシエトキシメチルクロライド（９．３４ｇ，８．５６ｍＬ，７５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４１に従い調製した。粗物質を２回ＳｉＯ２（ヘキサン中２０％酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０％酢酸エチルで１回溶出することで、無色ないし白色の油状泡沫体である表題化合物（５６０ｍｇ，ｂ）を得た。
1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 3.17 (s, 3 H); 3.36 (t, J = 4.52 Hz, 2 H); 3.46 (s, 3 H); 3.48-3.59 (m, 3 H); 4.02 (s, 3 H); 4.20 (d, J = 9.51 Hz, 1 H); 5.77 (s, 1 H); 6.76-6.80 (m, 1 H); 7.10-7.13 (m, 2 H); 7.19-7.24 (m, 1 H); 7.40-7.44 (m, 2 H); 7.55 (t, J = 7.75 Hz, 1 H); 7.77-7.87 (m, 3 H); 8.02 (d, J = 7.08 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 434.2 ([M+H]+); MS (ES) m/z 451.1 ([M+NH4]+); MS (ES) m/z 884.4 ([2M+NH4]+); 元素分析：C26H27NO5として 計算値（％）: C:72.04 H:6.28 N:3.23 測定値（％）: C:71.65 H:6.54 N:3.03
【０３２３】
実施例１４５
(2S*,3S*)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)プロパン酸メチル
０℃に冷却したＮａＨ（３６０ｍｇ，１５ｍｍｏｌ，乾燥）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（３８ｍＬ）に２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（２．５９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応液を０℃で１．５時間攪拌しておき、その後３−ピコリルクロライドクロライド（１．２３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３．７５時間７８℃で加温した。ついで冷却し、反応混合液を実施例１４１に従い試験した。粗物質をＳｉＯ２（ヘキサン中２５％酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色固体を得た。該固体を酢酸エチル／メタノールから再結晶することによりベージュ色結晶の表題化合物（４００ｍｇ，１２％）を得た。
【０３２４】
融点160-164.4 ℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 2.93 (d, J = 13.67 Hz, 1 H); 3.30 (s, 3 H); 3.59 (d, J = 13.79 Hz, 1 H); 4.06 (s, 3 H); 6.03 (s, 1 H); 6.85 (td, J = 0.98 Hz, 7.50 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 0.98 Hz, 8.30 Hz, 1 H); 7.20-34 (m, 3 H); 7.42-7.55 (m, 4 H); 7.82 (d, J = 8.30 Hz, 1 H); 7.85-7.87 (m, 1 H); 7.93-7.95 (m, 1 H); 7.97 (d, J = 7.19 Hz, 1 H); 8.25 (d, J = 1.70 Hz, 1 H); 8.47 (dd, J = 1.59 Hz, 4.76 Hz, 1 H);
MS (ES) m/z 437.15 ([M+H]+);
元素分析：C28H24N2O3として 計算値（％）: C:77.04 H:5.54 N:6.42 測定値（％）: C:76.64 H:5.59 N:6.25
【０３２５】
実施例１４６
(2S*,3S*)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
０℃に冷却したＮａＨ（２００ｍｇ，５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（５ｍＬ）へ２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（１．７３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応混合液を１時間０℃で攪拌しておき、ついでベンジルオキシメチルクロライド（７８３ｍｇ，１．１６ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ；純度７５％）を反応混合液に一気に添加した。ついで、反応混合液を２時間、９５℃に加温した。ついで反応混合液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空で溶媒を除去し、２．８ｇの黄色油状物を得た。該油状物を酢酸エチル／ヘキサンの混合液を用いてＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにかけることで、収率５０％、１．１７ｇの表題化合物を得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより白色結晶の表題化合物を得た。
【０３２６】
℃
融点132.9-134.4 ℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 3.51 (s, 3 H); 3.56 (d, J = 9.00 Hz, 1 H); 3.99 (s, 3 H); 4.17 (d, J = 9.15 Hz, 1 H); 4.52 (d, J = 12.06 Hz, 1 H); 4.60 (d, J = 12.06 Hz, 1 H); 5.79 (s, 1 H); 6.82 (t, J = 7.48 Hz, 1 H); 7.11-7.15 (m, 2 H); 7.23-7.39 (m, 6 H); 7.43-7.48 (m, 2 H); 7.61 (t, J = 7.78 Hz, 1 H); 7.79-7.81 (m, 1 H); 7.87-7.91 (m, 2 H); 8.07 (d, J = 7.32 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 466.2 ([M+H]+); MS (ES) m/z 483.2 ([M+NH4]+); MS (ES) m/z 488.2 ([M+Na]+); MS (ES) m/z 948.4 ([2M+NH4]+); 元素分析：C30H27NO4として 計算値（％）: C:77.40 H:5.85 N:3.01 測定値（％）: C:77.26 H:6.02 N:2.92
【０３２７】
実施例１４７
(2S*)-2-シアノ-2-[(S*)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-4-モルホリン-4-イルブタン酸メチル
０℃に冷却したＮａＨ（４００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（２５ｍＬ）に２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（１．７２５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応混合液を１時間０℃で攪拌しておき、ついで４−（２−クロロエチル）モルホリンクロライド（９３０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応混合液を４時間１００℃で加温し、該混合液を６０時間室温で攪拌した。反応混合液をさらに３時間１００℃で加温し、ついで冷却した。該混合液を水へ注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空で除去し、ベージュ色の泡沫体を得た。該泡沫体をＭｅＯＨに溶解し、乾燥ＨＣｌ（気体）を溶液に通気した。溶媒を真空で除去し、淡黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル／メタノールから再結晶することにより淡黄色立方晶である表題化合物（５３５ｍｇ）を得た。母液を濃縮し、残渣を再結晶して、さらに表題化合物（４１７ｍｇ）を得た。
【０３２８】
1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 2.29 (t, J = 11.07 Hz, 1 H); 2.75 (t, J = 11.45 Hz, 1 H); 3.03-3.15 (m, 3 H); 3.17 (s, 3 H); 3.23-3.40, (m, 3 H); 3.76 (quartet, 13.12 Hz, 2 H); 3.81-3.99 (m, 2 H); 4.10 (s, 3 H); 5.90 (s, 1 H); 6.86 (t, J = 7.55 Hz, 1 H); 7.19 (t, J = 9.23 Hz, 2 H); 7.27-7.30 (m, 1 H); 7.48-7.51 (m, 2 H); 7.61 (t, J = 7.71 Hz, 1 H); 7.88-7.92 (m, 3 H); 8.02 (d, J = 7.17 Hz, 1 H); 11.20 (d, J = 1.22 Hz, 1 H);
MS (ES) m/z 459.2 ([M+H]+);
元素分析：C28H30N2O4  HClとして 計算値（％）: C:67.94 H:6.31 N:5.66 測定値（％）: C:65.80 H:6.78 N:5.35
【０３２９】
実施例１４８
(2S*)-2-シアノ-4-(ジエチルアミノ)-2-[(S*)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]ブタン酸メチル
０℃に冷却したＮａＨ（４００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）の乾燥ＤＭＦ懸濁溶液（２５ｍＬ）を、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（１．７２５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）に一気に添加した。反応混合液を１時間、０℃で攪拌した後、２−（ジエチルアミノ）エチルブロマイドハイドロブロマイド（１．３１ｇ，５ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応液を１００℃で４時間攪拌の後、冷却し、室温で一夜攪拌した。ついで、反応液を実施例１４１に従い試験し、油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨに溶解し、乾燥ＨＣｌ（気体）を溶液に通気した。溶媒を真空で除去し固体を得、これをジエチルエーテル／酢酸エチル／メタノールから再結晶することで２１７ｍｇの白色結晶を得た。母液を再結晶しさらに生成物を得た。これにより、白色結晶（７８４ｍｇ，最終収率３２．５％）である表題化合物を得た。
【０３３０】
融点174 ℃ dec.;
1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 1.16 (t, J = 7.02 Hz, 6 H); 2.24 (td, J = 5.21 Hz, 13.44 Hz, 1 H); 2.71 (td, J = 5.83 Hz, 12.66 Hz, 1 H); 3.00-3.07 (m, 1 H); 3.07-3.10 (m, 5 H); 3.50 (s, 3 H); 4.09 (s, 3 H); 5.90 (s, 1 H); 6.87 (t, J = 7.48 Hz, 1H); 7.19-7.24 (m, 2 H); 7.30 (t, J = 7.86 Hz, 1 H); 7.48-7.50 (m, 2 H); 7.61 (t, J = 7.78 Hz, 1 H); 7.88-7.93 (m, 3 H); 8.02 (d, J = 7.31 Hz, 1 H); 10.07 (d, J = 1.83 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 445.2 ([M+H]+); 元素分析：C28H32N2O3  HClとして 計算値（％）: C:69.91 H:6.91 N:5.82 測定値（％）: C:69.33 H:6.91 N:5.70
【０３３１】
実施例１４９
(2S*,3S*)-2-シアノ-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエトキシメチルクロライド（４．０２ｇ，３．８ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）を用いて、実施例１４１に従い４３％の収率で調製した。試験中に用いる酢酸エチルを濃縮し、表題化合物は部分的に溶液から晶出した。この結晶を濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルから再結晶することにより、白色結晶である表題化合物（７８９ｍｇ）を得た。母液を酢酸エチル／ヘキサンから２回再結晶することにより、表題化合物をさらに得（１４８ｍｇ）、全生成量は９２７ｍｇであった。
【０３３２】
融点163-165.3 ℃; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 0.95 (s, 9 H); 3.27 (s, 3 H); 3.44 (d, J = 9.27 Hz, 1 H); 4.01-4.03 (m, 4 H); 5.73 (s, 1 H); 6.81 (td, J = 1.06 Hz, 7.56 Hz, 1 H); 7.10 (m, 1 H); 7.19-7.23 (m, 2 H); 7.40-7.46 (m, 2 H); 7.55-7.59 (m, 1 H); 7.812-7.87 (m, 3 H); 8.09 (d, J = 7.19 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 432.2 ([M+H]+); MS (ES) m/z 449.2 ([M+NH4]+); MS (ES) m/z 880.4 ([2M+NH4]+); 元素分析：C27H29NO4として 計算値（％）: C:75.15 H:6.77 N:3.25 測定値（％）: C:74.28 H:6.69 N:3.19.
【０３３３】
実施例１５０
(2S,3S)-2-シアノ-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
実施例１４１で調製した（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチルの試料１．０ｇを、２９ｍＬのＥｔＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の溶液へ溶解し、ヘキサン：イソプロピルアルコール（４：１）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２×２５ｃｍ）カラムを用いて、エナンチオマーに分割した。酢酸エチル／ヘキサンから、両エナンチオマーを再結晶することにより、３２０ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−シアノ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（カラムから初めに溶出）および２５０ｍｇの（２Ｓ，３Ｓ）−２−シアノ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（カラムから２番目に溶出）を得た。
(2S,3S)-2-シアノ-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
融点176-178 ℃; [α]D25 = -300.06 °(c = 1% 溶液, CHCl3); 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3 H); .3.44 (d, J = 9.27 Hz, 1 H); 3.46 (s, 3 H); 4.04 (s, 3 H); 4.09 (d, J = 9.15 Hz, 1 H); 5.78 (s, 1 H); 6.79 (td, J = 0.98 Hz, 7.54 Hz, 1 H); 7.12 (td, J = 1.30 Hz, 8.54 Hz, 2 H); 7.20-7.24 (m, 1 H); 7.40-7.45 (m, 2 H); 7.55 (t, J = 7.75 Hz, 1 H); 7.79-7.87 (m, 3 H); 8.03 (d, J = 7.20 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 390.1 ([M+H]+); MS (ES) m/z 407.1 ([M+NH4]+); MS (ES) m/z 796.3 ([2M+NH4]+); 元素分析：C24H23NO4として 計算値（％）: C:74.02 H:5.95 N:3.60 測定値（％）: C:73.87 H:6.06 N:3.54
【０３３４】
実施例１５１
(2R,3R)-2-シアノ-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
融点175.6-177.6 ℃; [α]D25 = +308.06 °(c = 1% 溶液, CHCl3)
1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3 H); 3.45 (d, J = 14.52 Hz, 1 H); 3.46 (s, 3 H); 4.04 (s, 3 H); 4.09 (d, J = 9.28 Hz, 1 H); 5.78 (s, 1 H); 6.79 (td, J = 1.09 Hz, 7.50 Hz, 1 H); 7.12 (td, J = 1.26 Hz, 8.02 Hz, 2 H); 7.20-7.24 (m, 1 H); 7.40-7.45 (m, 2 H); 7.55 (dd, J = 7.45 Hz, 8.06 Hz, 1 H); 7.78-7.87 (m, 3 H); 8.03 (d, J = 7.20 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 390.2 ([M+H]+); MS (ES) m/z 407.2 ([M+NH4]+); MS (ES) m/z 796.3 ([2M+NH4]+); 元素分析：C24H23NO4として 計算値（％）: C:74.02 H:5.95 N:3.60 測定値（％）: C:73.94 H:5.97 N:3.51.
【０３３５】
実施例１５２
(2S*,3S*)-2-(4-ブロモベンジル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
当該化合物を、４−ブロモベンジルブロマイド（５２５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４１に従い６２％の収率で調製した。臭化４−ブロモベンジルの添加後、冷却浴をはずした。粗物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、白色結晶である表題化合物（６４０ｍｇ，６２％）を得た。
融点218-219 ℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 2.85 (d, J = 13.42 Hz, 1 H); 3.32 (s, 3 H); 3.53 (d, J = 13.54 Hz, 1 H); 4.05 (s, 3 H); 6.00 (s, 1 H); 6.84 (dt, J = 4.03 Hz, 14.03 Hz, 1 H); 7.00 (d, J = 8.42 Hz, 2 H); 7.15 (d, J = 8.30 Hz, 1 H); 7.21 (dd, J = 1.58 Hz, 7.69 Hz, 1 H); 7.24-7.28 (m, 1 H); 7.42-7.49 (m, 4 H); 7.53 (t, J = 7.81 Hz, 1 H); 7.81 (d, J = 8.17 Hz, 1 H); 7.84-7.87 (m, 1 H); 7.92-7.94 (m, 1 H); 7.99 (d, J = 7.20 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 514.1 ([M+H]+); MS (ES) m/z 516.1 ([M+2+H]+); 元素分析：C29H24BrNO3として 計算値（％）: C:67.71 H:4.70 N:2.72 測定値（％）: C:67.53 H:4.76 N:2.66
【０３３６】
実施例１５３
(2S*,3S*)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-{[3'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]メチル}プロパン酸メチル
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−（４−ブロモベンジル）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（２５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１０４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液を窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｏｌ％，３４．６ｍｇ，３０ｍｍｏｌ）、ついで１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。反応混合液を３時間、８０ないし９０℃で加温し、室温へ冷却した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空除去し、黒色油状物を得、これをＳｉＯ２（ヘキサン中、１５％酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、白色結晶である表題化合物（１９５ｍｇ，６７％）を得た。
【０３３７】
融点202-204.1 ℃; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 2.93 (d, J = 13.54 Hz, 1 H); 3.34 (s, 3 H); 3.62 (d, J = 13.54 Hz, 1 H); 4.07 (s, 3 H); 6.05 (s, 1 H); 6.86 (td, J = 0.93 Hz, 7.53 Hz, 1 H); 7.17-7.19 (m, 3 H); 7.23-7.30 (m, 2 H); 7.43-7.49 (m, 2 H); 7.53 (t, J = 7.75 Hz, 1 H); 7.63-7.70 (m, 4 H); 7.82 (d, J = 8.30 Hz, 1 H); 7.84-7.88 (m, 1 H); 7.93-7.97 (m, 3 H); 8.02 (d, J = 7.20 Hz, 1 H); MS m/z 580 ([M+H]+); MS m/z 597 ([M+H2O]); 元素分析：C36H28F3NO3として 計算値（％）: C:74.60 H:4.87 N:2.42 測定値（％）: C:74.69 H:5.01 N:2.41
【０３３８】
実施例１５４
(2S*,3S*)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、ベンジルオキシメチルクロライド（７８３ｍｇ，１．１６ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ，純度７５％）を用いて、実施例１４６に従い、４３％の収率で調製した。粗生成物を、ＳｉＯ２（石油エーテル中１０％酢酸エチルないし石油エーテル中１５％酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ついで酢酸エチルから精製することにより白色結晶である表題化合物（１．２６ｇ，６０％）を得た。
【０３３９】
融点166-170 ℃; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 0.96 (s, 9 H); 3.54 (d, J = 9.00 Hz, 1 H); 4.00 (s, 3 H); 4.13 (d, J = 9.15 Hz, 1 H); 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1 H); 4.62 (d, J = 12.05 Hz, 1 H); 5.75 (s, 1 H); 6.84 (t, J = 7.48 Hz, 1 H); 7.13 (d, J = 8.39 Hz, 1 H); 7.24-7.27 (m, 2 H); 7.30-7.34 (m, 3 H); 7.36-7.40 (m, 2 H); 7.46-7.48 (m, 2 H); 7.62 (t, J = 7.78 Hz, 1 H); 7.83-7.91 (m, 3 H); 8.14 (d, J = 7.17 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 525.2 ([M+NH4]+); 元素分析：C33H33NO4として 計算値（％）: C:78.08 H:6.55 N:2.76 測定値（％）: C:77.75 H:6.57 N:2.77.
【０３４０】
実施例１５５
(2R,3R)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)プロパン酸メチル
実施例１４５で調製した１４０ｍｇの試料、メチル（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン酸を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン：イソプロピルアルコール（４：１）の溶液に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５×２５ｃｍ）カラムを用い、ヘキサン：イソプロピルアルコール（４：１）で溶出し、エナンチオマーに分割した。これにより、４８ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン酸メチル（カラムから初めに溶出）および６０ｍｇの（２Ｓ，３Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン酸メチル（カラムから２番目に溶出）を得た。
【０３４１】
融点193 ℃ dec.; [α]D25 = -311.22 °(c = 1% 溶液, CHCl3); ee = 91.02%; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 2.94 (d, J = 13.66 Hz, 1 H); 3.30 (s, 3 H); 3.59 (d, J = 13.79 Hz, 1 H); 4.06 (s, 3 H); 6.04 (s, 1 H); 6.85 (td, J = 0.94 Hz, 7.53 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 0.86 Hz, 8.30 Hz, 1 H); 7.20-7.34 (m, 3 H); 7.42-7.55 (m, 4 H); 7.81-7.87 (m, 2 H); 7.93-7.99 (m, 2 H); 8.26 (d, J = 1.71 Hz, 1 H); 8.47 (dd, J = 1.59 Hz, 4.76 Hz, 1 H).
【０３４２】
実施例１５６
(2S,3S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)プロパン酸メチル
[α]D25= +336.8 °(c = 1% 溶液, CHCl3); 融点193 ℃ dec.;
ee = 94.56%; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 2.94 (d, J = 13.66 Hz, 1 H); 3.30 (s, 3 H); 3.59 (d, J = 13.79 Hz, 1 H); 4.06 (s, 3 H); 6.04 (s, 1 H); 6.85 (td, J = 0.94 Hz, 7.53 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 0.86 Hz, 8.30 Hz, 1 H); 7.20-7.34 (m, 3 H); 7.42-7.55 (m, 4 H); 7.81-7.87 (m, 2 H); 7.93-7.99 (m, 2 H); 8.26 (d, J = 1.71 Hz, 1 H); 8.47 (dd, J = 1.59 Hz, 4.76 Hz, 1 H).
【０３４３】
実施例１５７
(2S*)-2-シアノ-4-(ジメチルアミノ)-2-[(S*)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]酪酸メチル
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、０℃に冷却したＮａＨ（４１０ｍｇ，１０．２５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）の懸濁液に２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（１．７２５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応混合液を０℃で１時間攪拌した。２−ジメチルアミノエチルクロライドハイドロクロライド（７５６ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で一夜攪拌した。ついで、反応混合液を６時間、１００℃で加温し、その後、さらにＮａＨ（１８０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）を添加した。反応混合液を室温で一夜攪拌し、さらなる２−ジメチルアミノエチルクロライドハイドロクロライド（７２０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３．５時間１００℃で加温した。反応混合液を室温に冷却し、実施例１４１に従い試験した。残渣をＳｉＯ２（酢酸エチル中１０％イソプロパノール）フラッシュクロマトグラフィーにかけ、桃色固体の表題化合物を得た。この固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、桃色結晶の表題化合物（３７５ｍｇ，１８％）を得た。
【０３４４】
融点142-144.5 ℃;
1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 1.6-1.69 (m, 1 H); 2.04 (s, 6 H); 2.20-2.29 (m, 1 H); 2.32-2.45 (m, 2 H); 3.39 (s, 3 H); 4.02 (s, 3 H); 5.79 (s, 1 H); 6.78 (td, J = 0.93 Hz, 7.50 Hz, 1 H); 7.10 (dd, J = 0.73 Hz, 8.18 Hz, 1 H); 7.16-7.22 (m, 2 H); 7.41-7.43 (m, 2 H); 7.54 (t, J = 7.81 Hz, 1 H); 7.79-7.85 (m, 2 H); 7.89-7.91 (m, 1 H); 8.08 (d, J = 7.20 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 417.07 ([M+H]+); MS (ES) m/z 833.25 ([2M+H]+); 元素分析：C26H28N2O3として 計算値（％） : C:74.98 H:6.78 N:6.73 測定値（％）: C:74.48 H:7.06 N:7.49
【０３４５】
実施例１５８
(2S,3S)-2-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
実施例１５９
(2R,3R)-2-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
実施例１４４で調製した１５０ｍｇの試料、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチルを６ｍＬのエタノール／アセトニトリル５：１の溶液へ溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２×２５ｃｍ）カラムを用いてヘキサン：イソプロピルアルコール（９：１）で溶出することにより、エナンチオマーに分割した。これにより無色油状物である１４ｍｇの（２Ｓ，３Ｓ）−２−シアノ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（カラムから初めに溶出）および白色ないし無色油状物である２３ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−シアノ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（カラムから２番目に溶出）を得た。
【０３４６】
(2S,3S)-2-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
[α]D25 = -369.34 °(c = 1% 溶液, CHCl3); 1H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 3.30 (s, 3 H); 3.44-3.49 (m, 2 H); 3.55 (s, 3 H); 3.56-3.61 (m, 1 H); 3.65-3.70 (m, 2 H), 4.03 (s, 3 H); 4.35 (d, J = 9.52 Hz, 1 H); 5.90 (s, 1 H); 6.81 (td, J = 0.94 Hz, 7.57 Hz, 1 H); 6.90-6.92 (m, 1 H); 7.15-7.20 (m, 1 H); 7.33-7.40 (m, 3 H); 7.47 (t, J = 7.81 Hz, 1 H); 7.70-7.75 (m, 2 H); 7.90-7.93 (m, 1 H); 8.21 (d, J = 7.32 Hz, 1 H).
【０３４７】
(2R,3R)-2-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸メチル
[α]D25= +249.38 °(c = 1% 溶液, CHCl3); 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 3.17 (s, 3 H); 3.36 (t, J = 4.51 Hz, 2 H); 3.46 (s, 3 H); 3.48-3.53 (m, 3 H); 4.02 (s, 3 H); 4.20 (d, J = 9.40 Hz, 1 H); 5.76 (s, 1 H); 6.78 (td, J = 3.17 Hz, 7.53 Hz, 1 H); 7.10-7.13 (m, 2 H); 7.21 (td, J = 1.59 Hz, 7.81 Hz, 1 H); 7.40-7.44 (m, 2 H); 7.55 (t, J = 7.75 Hz, 1 H); 7.78-7.86 (m, 3 H); 8.02 (d, J = 7.08 Hz, 1 H).
【０３４８】
実施例１６０パート１
(2E)-2-シアノ-3-キノリン-4-イルアクリル酸メチルまたは(2E)-2-シアノ-3-(キノリン-4-イル)プロパ-2-エン酸メチル
４−キノリンカルボキシアルデヒド（１．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール溶液（２０ｍＬ）へメチルシアン酢酸（８８２μ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１６時間外界温度で攪拌しておき、溶液から固体を析出させた。混合液を冷却し、減圧濾過し、濾液を冷エタノールで数回リンスした。収量２．２４ｇ（９４％）で表題化合物を得た。
【０３４９】
融点162-163.6 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 7.74 (ddd, J=8.34, 6.92, 1.29 Hz, 1 H) 7.89 (m, 2 H) 8.08 (dd, J=8.54, 0.78 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.54, 0.52 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.03 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=4.40 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 239 ([M+H]+);HRMS: C14H10N2O2として 計算値（％）, 238.0742 (M), 239.08151 ([M+H]+); 測定値 (ESI+), 239.08069
【０３５０】
実施例１６０，パート２
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(キノリン-4-イル)プロパン酸メチル
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した（２Ｅ）−２−シアノ−３−（キノリン−４−イル）プロパ−２−エン酸メチル（１．８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の冷却（０Ｃ）攪拌溶液へ、窒素雰囲気下、臭化２−メトキシフェニルマグネシウム（８ｍＬ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液を添加した。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の添加後、反応液を室温へ戻した。２時間後塩化アンモニウム水溶液（飽和）でクエンチした。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をさらにＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムを用い、ヘキサン中３０ないし５０％勾配のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１．４４ｇ（５５％）のジアステレオマー混合物を得た。
融点169.3-170.7 ℃;
HRMS: C21H18N2O3として 計算値（％）, 346.1317 (M), 347.13902 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 347.13838
【０３５１】
実施例１６０，パート３ａ
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(キノリン-4-イル)プロパン酸メチル
水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）を、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）プロパン酸メチル（３４７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦの冷却（０Ｃ）攪拌溶液（１０ｍＬ）へ添加した。混合液を室温に加温し、０．５時間後、ヨードメタン（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をさらに１６時間攪拌した。反応混合液をＬＣＭＳ分析し、該出発物質により２生成物が生じたことが分かった。水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し、低極性生成物を単離した。高極性生成物は水層に溶解しており、ここへ水性ＨＣｌを添加し、ｐＨ４にした。酸性化された水層をジクロロメタン／イソプロピルアルコール（３：１）で抽出し、抽出物として高極性生成物を得、これはアルキル酸（１８５ｍｇ，５３％）であった。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムでフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、１５８ｍｇ（４４％）の低極性生成物を得た。
【０３５２】
融点192-193.9 ℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 5.83 (s, 1 H) 6.85 (td, J=7.54, 1.04 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=7.80, 1.56 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.32, 1.04 Hz, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 7.56 (ddd, J=8.45, 7.02, 1.43 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.38, 6.95, 1.30 Hz, 1 H) 7.91 (m, 2 H) 8.01 (m, 1 H) 8.99 (d, J=4.68 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 361 ([M+H]+);
HRMS: C22H20N2O3として 計算値（％）, 360.1474 (M), 361.15467 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 361.15449
【０３５３】
実施例１６０，パート３ｂ
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(キノリン-4-イル)プロパン酸メチル
表題化合物は、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）プロパン酸（３４７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、０．５Ｍカリウムヘキサメチルジシラミド（２．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液で処理することによっても調製され得る。１時間後、ヨードメタン（１５６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液をさらに３時間攪拌し続けた。水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムへアプライし、ヘキサン中、３０ないし５０％勾配のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで溶出することで３４８ｍｇ（９７％）の固体を得た。
【０３５４】
実施例１６１，パート１
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-キノリン-4-イルプロパン酸
（２Ｅ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）プロパ−２−エン酸メチル（２０８ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）の攪拌メタノールスラリーに、水性５０％水酸化ナトリウム（５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１６時間加温（５０℃）し、ホモゲナイズした。混合液を真空で濃縮し、水を添加し、溶液を２Ｎ  水性ＨＣｌで酸性となるまで中和し、溶液から白色沈殿を生じさせた。該固体を吸引濾過により収集した（２００ｍｇ，９１％）。
【０３５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 5.84 (s, 1 H) 6.85 (td, J=7.50, 1.03 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=7.76, 1.81 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.54, 1.03 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.60, 7.05, 1.68 Hz, 1 H) 7.67 (ddd, J=8.47, 7.05, 1.03 Hz, 1 H) 7.82 (ddd, J=8.34, 7.05, 1.16 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.41, 0.91 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=4.91 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 347 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 345 ([M-H]-); HRMS: C21H18N2O3 .  HClとして 計算値（％） 382.1084 (M), 347.13902 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 347.13753;
【０３５６】
実施例１６１，パート２
3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-キノリン-4-イル-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル
オキサリルクロライド（１０３μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−キノリン−４−イルプロパン酸（９０ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌懸濁液（２．５ｍＬ）へ添加し、ついでＤＭＦの０．２５Ｍ  ジクロロメタン溶液（２０μＬ）を添加した。３時間後、揮発性物質を真空除去し、生じた固体をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。活性型の酸を含む該溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジニウムクロライド（１２６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８μＬ，０．７０５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。混合液を室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン容量を減じ（〜５０％）、反応混合液を直接Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラムにアプライし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−２．５％メタノール）を行った。９０ｍｇ（９７％）の固体が単離され、これをエタノールから再結晶した。
【０３５７】
融点163-165 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, J=19.92 Hz, 2 H) 1.66 (s, 3 H) 1.88 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=11.77 Hz, 4 H) 4.06 (s, 3 H) 4.40 (br m, 1H) 6.04 (s, 1 H) 6.82 (td, J=7.57, 1.16 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.76, 1.55 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.54, 1.03 Hz, 1 H) 7.28 (ddd, J=8.47, 7.05, 1.81 Hz, 1 H) 7.51 (ddd, J=8.47, 7.05, 1.29 Hz, 2 H) 7.58 (s, 3 H) 7.67 (ddd, J=8.34, 6.92, 1.29 Hz, 1 H) 7.96 (m, 3 H) 8.96 (d, J=4.66 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 558 ([M+H]+);
HRMS: C33H30F3N3O2として 計算値（％）, 557.2290 (M), 558.23629 ([M+H]+); 測定値 (ESI+), 558.23505;
元素分析：C33H30F3N3O2として計算値（％）: C, 71.08; H, 5.42; N, 7.54.  測定値（％）: C, 70.93; H, 5.21; N, 7.45
【０３５８】
実施例１６２
(RR,SS)-2-シアノ-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-キノリン-4-イルプロパン酸メチル
表題化合物を、実施例１６０，パート３ａの方法に従いかつ同じ様式で、水素化ナトリウム（２６１ｍｇ，６．５２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）プロパン酸メチル（２．０５２ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびメチルクロロメチルエーテル（４９５μＬ，６．５２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０−５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で精製し、９８６ｍｇ（４３％）の白色固体を単離した。
【０３５９】
融点199.6-201.0 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.31 (s, 3 H) 3.50 (d, J=9.10 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 4.08 (s, 3 H) 4.11 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 5.84 (s, 1 H) 6.86 (td, J=7.54, 1.30 Hz, 1 H) 7.18 (td, J=8.19, 1.30 Hz, 2 H) 7.31 (ddd, J=8.51, 7.21, 1.69 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=8.45, 7.02, 1.17 Hz, 1 H) 7.72 (ddd, J=8.32, 6.89, 1.17 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=4.42 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.45, 0.91 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=4.68 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 391 ([M+H]+);
HRMS: C23H22N2O4として 計算値（％）, 390.1580 (M), 391.16524 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 391.16473;
元素分析：C23H22N2O4として計算値（％）: C, 70.75; H, 5.68; N, 7.17.  測定値（％）: C, 70.57; H, 5.27; N, 7.04
【０３６０】
実施例１６３，パート１
(2E)-2-シアノ-3-キノリン-3-イルアクリル酸メチルまたは(2E)-2-シアノ-3-(キノリン-3-イル)プロパ-2-エン酸メチル
表題化合物を、実施例１６０，パート１の方法に従いかつ同じ様式で、エタノール（２０ｍＬ）中の３−キノリンカルボキシアルデヒド（１．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびシアン酢酸メチル（８８２μＬ，１０ｍｍｏｌ）から調製し、収量２．２７ｇ（９５％）の黄色固体を得た。
融点180-182.5 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 7.74 (ddd, J=8.15, 6.85, 1.03 Hz, 1 H) 7.95 (ddd, J=8.47, 6.92, 1.42 Hz, 1 H) 8.11 (ddd, J=7.57, 2.39, 1.42 Hz, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 9.05 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 9.40 (d, J=2.33 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 239 ([M+H]+);
HRMS: C14H10N2O2として 計算値（％）, 238.0742 (M), 239.08151 ([M+H]+); 測定値 (ESI+), 239.08088;
元素分析：C14H10N2O2として計算値（％）: C, 70.58; H, 4.23; N, 11.76.  測定値（％）: C, 70.51; H, 4.32; N, 11.77
【０３６１】
実施例１６３，パート２
(2E)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸メチル
表題化合物を、実施例１６０，パート２の方法に従いかつ同じ様式で、（２Ｅ）−２−シアノ−３−（キノリン−３−イル）プロパ−２−エン酸メチル（１．８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）および臭化２−メトキシフェニルマグネシウム（８ｍＬ）の１ＭＴＨＦ溶液から調製した。ジアステレオマー生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラムを用いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０−５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を行うことにより、２．６０ｇ（９９％）の白色固体を単離した。
融点140.2-143 ℃;
HRMS: C21H18N2O3として 計算値（％）, 346.1317 (M), 347.13902 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 347.13869
【０３６２】
実施例１６３，パート３
(SS,RR)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸メチル
表題化合物を、実施例１６０，パート３ｂの方法に従いかつ同じ様式で、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）プロパン酸（８５０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、カリウムヘキサメチルジシラミド（５．４ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍトルエン溶液およびヨードメタン（１６０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムにアプライし、ヘキサン中の３０−５０％勾配のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行うことで、６２６ｍｇ（７１％）の固体を得た。
【０３６３】
融点127.7-131 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 5.31 (s, 1 H) 7.04 (td, J=7.54, 1.30 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.32, 1.04 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.58, 7.02, 1.56 Hz, 1 H) 7.63 (m, 2 H) 7.77 (ddd, J=8.45, 6.89, 1.30 Hz, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 8.39 (d, J=2.60 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.34 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 361 ([M+H]+);
HRMS: C22H20N2O3として 計算値（％）, 360.1474 (M), 361.15467 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 361.15490;
元素分析：C22H20N2O3として計算値（％）: C, 73.32; H, 5.59; N, 7.77.  測定値（％）: C, 73.08; H, 5.41; N, 7.59.
【０３６４】
実施例１６４，パート１
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-キノリン-3-イルプロパン酸
表題化合物を、実施例１６０，パート４の方法に従いかつ同じ様式で、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（キノリン−３−イル）プロパン酸メチル（５００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）および５０％水性水酸化ナトリウム（６１ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を吸引濾過で回収し、４２７ｍｇ（８０％）の白色固体を得た。
【０３６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 5.34 (s, 1 H) 7.04 (td, J=7.63, 1.03 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.54, 1.03 Hz, 1 H) 7.35 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=7.76, 1.55 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=8.21, 7.05, 1.03 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.41, 6.98, 1.42 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=12.54, 7.89 Hz, 2 H) 8.69 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.33 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 347 ([M+H]+);
MS (ESI) m/z 345 ([M-H]-);
HRMS: C21H18N2O3 .  HClとして 計算値（％）, 382.1084 (M), 347.13902 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 347.13774.
【０３６６】
実施例１６４，パート２
3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-キノリン-3-イル-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１６０，パート５の方法に従いかつ同じ様式で、オキサリルクロライド（１１４μＬ，１．３ｍｍｏｌ）、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−キノリン−３−イルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジニウムクロライド（７６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０９μＬ，０．７８ｍｍｏｌ））から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムを用い、ヘキサン中の３０ないし５０％、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで溶出し精製することで、表題化合物を単離し、６２６ｍｇ（７１％）の固体を得た。
【０３６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (s, 3 H) 1.86 (br m, 3 H) 2.97 (br tt, J=12.00, 3.14 Hz, 1 H) 3.34 (br s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.42 (br s, 3 H) 5.68 (s, 1 H) 7.00 (td, J=7.50, 1.03 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.28, 1.03 Hz, 1 H) 7.34 (td, J=7.82, 1.68 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=7.76, 1.55 Hz, 1 H) 7.59 (m, 5 H) 7.74 (ddd, J=8.41, 6.98, 1.42 Hz, 1 H) 7.99 (m, 2 H) 8.38 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.33 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 558 ([M+H]+);
HRMS: C33H30F3N3O2として 計算値（％）, 557.2290 (M), 558.23629 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 558.23579
【０３６８】
実施例１６５
(2S*,3R*)-2-シアノ-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-キノリン-3-イルプロパン酸メチル
表題化合物を、実施例１６０，パート３ａの方法に従いかつ同じ様式で、水素化ナトリウム（１３７ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）プロパン酸メチル（１．０８ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびメチルクロロメチルエーテル（２６０μＬ，３．４３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラムを用いフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０−５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を行うことで、３９２ｍｇ（３２％）の非晶性固体を単離した。
【０３６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.29 (s, 3 H) 3.57 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.92 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 5.32 (s, 1 H) 7.04 (td, J=7.54, 1.04 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.32, 1.04 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.58, 7.02, 1.56 Hz, 1 H) 7.65 (m, J=8.25, 8.25, 7.28, 1.43 Hz, 2 H) 7.78 (ddd, J=8.38, 6.95, 1.56 Hz, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 8.41 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.34 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 391 ([M+H]+);
HRMS: C23H22N2O4として 計算値（％）, 390.1580 (M), 391.16524 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 391.16464
【０３７０】
実施例１６６，パート１
2-シアノ-3-(キノリン-4-イル)プロパ-2-エン酸tert-ブチル
４−キノリンカルボキシアルデヒド（６２８ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のエタノール攪拌懸濁溶液（２０ｍＬ）へ、シアン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１０日間攪拌し、ホモゲナイズした。エタノールを真空除去し、生じた油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラムへ通すことで精製し、不純物（１７％）を含む１．０ｇ（８９％）の白色固体を単離した。表題化合物はさらに精製しなかった。
MS(ESI) m/z 281 ([M+H]+);
【０３７１】
実施例１６６，パート２
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-キノリン-4-イルプロパン酸tert-ブチル
表題化合物を、実施例１６０，パート２の方法に従いかつ同じ様式で、２−シアノ−３−（キノリン−４−イル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ，１７％不純物）、臭化２−メトキシフェニルマグネシウム（３．５ｍＬ．３．５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラムで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離することで、４２６ｍｇ（４１％）の油状物を得た。
MS (ESI) m/z 389 ([M+H]+);
MS (ESI) m/z 387 ([M-H]-);
【０３７２】
実施例１６６，パート３
2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)-3-キノリン-4-イルプロパン酸tert-ブチル
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルプロパン酸（２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、水素化ナトリウム（５１ｍｇ，鉱油中６０％分散液）の無水ＤＭＦ攪拌スラリー（１ｍＬ）へ添加した。１時間後、室温で、３−ピコリルクロライドクロライド（１０１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を固体として一気に添加した。水を添加し、生じた固体を濾過により収集した。該固体をエタノールから再結晶し、１９４ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。
【０３７３】
融点225-228 ℃; 1H NMR (400 MHz, クロロFORM-d) δ ppm 1.01 (s, 9 H) 2.97 (d, J=13.71 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=13.71 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 6.13 (s, 1 H) 6.95 (td, J=7.63, 1.03 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=8.28, 0.78 Hz, 1 H) 7.28 (m, 2 H) 7.51 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 8.08 (ddd, J=10.93, 8.60, 0.91 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=4.66 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=4.79, 1.68 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=4.66 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 480 ([M+H]+);
HRMS: C30H29N3O3として 計算値（％）, 479.2209 (M), 480.22817 ([M+H]+); 測定値 (ESI+), 480.22753;
【０３７４】
実施例１６７パート１
(RR,SS)-2-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸メチル（６．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を、１０％メタノール水溶液（１００ｍＬ）に懸濁し、水酸化カリウム（４．７ｇ，８３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合液を攪拌しながら（２２ｈ）、加温した（３５℃）。２Ｎ塩酸（４２ｍＬ）を添加して反応液を中和し、ついで水（７５ｍＬ）を添加し、白色固体沈殿物を生じた。該固体を吸引濾過により収集し、乾燥し、4.62g(79%)で得た。
【０３７５】
融点224-225 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 (s, 3 H) 3.42 (t, J=4.66 Hz, 2 H) 3.54 (d, J=9.31, 1H) 3.59 (m, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 4.24 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 6.82 (td, J=7.57, 1.16 Hz, 1 H) 7.16 (ddd, J=13.06, 8.15, 1.29 Hz, 2 H) 7.24 (m, 1 H) 7.46 (td, J=6.60, 3.36 Hz, 2 H) 7.60 (m, 1 H) 7.87 (m, 3 H) 7.90 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=7.24 Hz, 1 H)
MS (ESI) m/z 420 ([M+H]+);
【０３７６】
実施例１６７パート２
(RR,SS)-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸（４２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーへ、オキサリルクロライド（６３６μＬ，７．３ｍｍｏｌ）、ついでジクロロメタン（４０μＬ）中の０．２５ＭＤＭＦ溶液を添加した。混合液を１６時間、室温で攪拌しておき、無色均一溶液を得た。揮発成分を真空除去し、生じた固体を無水ジクロロメタンに溶解し、再度濃縮した（３×）。該固体を無水ジクロロメタンに溶解し、４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジニルジヒドロクロライド（２６１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８８μＬ，３．５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液へ添加した。混合液を外界温度で１６時間攪拌した有機層を５％水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−１００％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラムで精製することで、３２３ｍｇ（５７％）を得た。
【０３７７】
融点205.5-206.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.43 (t, J=4.53 Hz, 2 H) 3.60 (m, 5 H) 3.76 (s, 6 H) 4.06 (s, 3 H) 4.20 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 6.68 (t, J=4.79 Hz, 1 H) 6.79 (td, J=7.50, 1.29 Hz, 1 H) 7.13 (ddd, J=15.39, 8.15, 1.29 Hz, 2 H) 7.25 (ddd, J=8.47, 7.18, 1.68 Hz, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=8.28, 7.50 Hz, 1 H) 7.83 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=4.66 Hz, 2 H)
MS (ESI) m/z 566 ([M+H]+); HRMS: C33H35N5O4として 計算値（％）, 565.2689 (M), 566.27618 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 566.27482;
【０３７８】
実施例１６８
(RR,SS)-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１６７の方法に従いかつ同じ様式で、オキサリルクロライド（６３６μＬ，７．３ｍｍｏｌ）、（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸（４２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジニウムクロライド（２９２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８８μＬ，３．５ｍｍｏｌ））から調製し、５３１ｍｇ、（８４％）を得た。
【０３７９】
融点86-88 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (br s, 3 H) 2.92 (br t, J=11.12 Hz, 2 H) 3.18 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.44 (m, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 4.05 (s, 3 H) 4.22 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 6.09 (s, 1 H) 6.80 (t, J=7.11 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.41, 0.91 Hz, 2 H) 7.24 (td, J=7.76, 1.81 Hz, 1 H) 7.44 (m, 4 H) 7.58 (m, 3 H) 7.86 (m, 3 H) 8.09 (s, 1 H)
MS (ESI) m/z 631 ([M+H]+); HRMS: C37H37F3N2O4として 計算値（％）, 630.2705 (M), 631.27782 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 631.27872;
【０３８０】
実施例１６９
(RR,SS)-N-(tert-ブチル)-2-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸（４２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーへ、オキサリルクロライド（４３６μＬ，５．０ｍｍｏｌ）、ついでジクロロメタン中の０．２５ＭＤＭＦ溶液（２０μＬ）を添加した。混合液を室温で１６時間攪拌しておき、無色均一溶液を得た。揮発成分を真空除去し、生じた固体を無水ジクロロメタンに溶解し、再濃縮した（３×）。該固体を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、２等分した。第１の部分を、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０６μＬ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液に添加し、該溶液を１６時間混合した。容量を減じ、残渣をジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラム（ヘキサン中、３０−５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）直接アプライし、１９９ｍｇ（８４％）を得た。
融点182.6-183 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (s, 9 H) 3.23 (s, 3 H) 3.42 (t, J=4.68 Hz, 2 H) 3.57 (m, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 4.24 (d, J=9.88 Hz, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 6.82 (td, J=7.54, 1.04 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.32, 0.78 Hz, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.44 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=8.19, 7.41 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.86 (m, 1 H) 7.95 (m, 1 H) 8.11 (d, J=7.28 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 475 ([M+H]+); HRMS: として 計算値（％） C29H34N2O4, 474.2519 (M), 475.25914 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 475.25834;
元素分析：C29H34N2O4として計算値（％）: C, 73.39; H, 7.22; N, 5.90.  測定値（％）: C, 73.54; H, 7.25; N, 5.73.
【０３８１】
実施例１７０
(RR,SS)-2-シアノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
表題化合物を、実施例７の方法に従いかつ同じ様式で、実施例１６９記載の酸クロライドの第２の部分、ネオペンチルアミン（１１８μＬ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）から調製し、２４４ｍｇ（９９％）を得た。
融点172.1-173 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 (s, 9 H) 2.62 (dd, J=12.99, 5.98 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J=12.99, 6.76 Hz, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.40 (t, J=4.68 Hz, 2 H) 3.54 (m, 3 H) 4.07 (s, 3 H) 4.28 (d, J=9.88 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 6.80 (td, J=7.54, 1.30 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.32, 1.04 Hz, 1 H) 7.21 (m, 2 H) 7.43 (td, J=6.50, 3.38 Hz, 2 H) 7.51 (dd, J=8.06, 7.28 Hz, 1 H) 7.83 (m, 2 H) 7.93 (td, J=6.50, 3.12 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=6.24 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.28 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 489 ([M+H]+);
HRMS: C30H36N2O4として 計算値（％）, 488.2675 (M), 489.27479 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 489.27274;
【０３８２】
実施例１７１
(RR,SS)-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１６７パート２の方法に従いかつ同じ様式で、オキサリルクロライド（２１８μＬ，２．５ｍｍｏｌ）、（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸（２０９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン（８４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）から調製し、２２７ｍｇ（８０％）を得た。
融点198-200 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.19 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.43 (m, 3 H) 3.59 (m, 5 H) 3.61 (s, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 4.19 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 6.79 (td, J=7.54, 1.04 Hz, 1 H) 7.12 (ddd, J=19.56, 8.12, 1.17 Hz, 2 H) 7.25 (ddd, J=8.58, 7.02, 1.56 Hz, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 7.56 (m, 1 H) 7.83 (m, 3 H) 7.88 (d, J=2.60 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=2.60, 1.30 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=1.30 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 566 ([M+H]+); HRMS: C33H35N5O4として 計算値（％）, 565.2689 (M), 566.27618 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 566.27454;
元素分析：C33H35N5O4として計算値（％）: C, 70.07; H, 6.24; N, 12.38.  測定値（％）: C, 69.89; H, 6.51; N, 12.36
【０３８３】
実施例１７２
(RR,SS)-3-[4-(1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-[(S*)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、実施例１６７パート２の方法に従いかつ同じ様式で、オキサリルクロライド（２１８μＬ，２．５ｍｍｏｌ）、（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸（２０９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（１０１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）から調製し、２２３ｍｇ（７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.32 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.57 (m, 3 H) 3.64 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 4.19 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 6.10 (s, 2 H) 6.80 (td, J=7.54, 1.04 Hz, 1 H) 7.05 (ddd, J=7.99, 7.08, 1.30 Hz, 1 H) 7.13 (m, 3 H) 7.25 (m, 1 H) 7.42 (m, 5 H) 7.77 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.83 (m, 3 H) 8.01 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 11.18 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 600 ([M+H]+);
HRMS: C38H37N3O4として 計算値（％）, 599.2784 (M), 600.28569 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 600.28542.
【０３８４】
実施例１７３
(RR,SS)-2-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパン酸tert-ブチル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸（２０９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン（１ｍＬ）の無水ＴＨＦ攪拌スラリー（２ｍＬ）へ、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセチミダート（１７９μＬ，１ｍｍｏｌ）、ついで三フッ化ホウ素エチルエーテル（１０μＬ）を添加した。１６時間後、固体炭酸水素ナトリウムでクエンチし、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラム（ヘキサン中、３０−５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で精製し、１７１ｍｇ（７２％）を得た。
【０３８５】
融点137.3-143.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (s, 9 H) 3.23 (s, 3 H) 3.42 (t, J=4.55 Hz, 2 H) 3.59 (m, 3 H) 4.07 (s, 3 H) 4.19 (d, J=9.62 Hz, 1 H) 5.77 (s, 1 H) 6.84 (td, J=7.54, 1.30 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.84, 1.04 Hz, 1 H) 7.26 (td, J=7.34, 1.69 Hz, 2 H) 7.48 (m, 2 H) 7.62 (dd, J=8.19, 7.41 Hz, 1 H) 7.89 (m, 3 H) 8.13 (d, J=6.76 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 493 ([M+NH4]+);
MS (ESI) m/z 420 ([M+H-C3H8]+);
HRMS: C29H33NO5として 計算値（％）, 475.2359 (M), 476.24315 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 476.24454;
元素分析：C29H33NO5として計算値（％） : C, 73.24; H, 6.99; N, 2.95.  測定値（％）: C, 73.16; H, 7.13; N, 2.86
【０３８６】
実施例１７４
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)-2-[(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン酸（４５９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーへ、オキサリルクロライド（４３６μＬ，５．０ｍｍｏｌ）、ついでジクロロメタン中の０．２５Ｍ  ＤＭＦ溶液（２０μＬ）を添加した。混合液を室温で２時間攪拌しておき、無色均一溶液を得た。揮発成分を真空除去し、生じた固体を無水ジクロロメタンに懸濁させ、再濃縮した（３×）。該固体をジクロロメタン、および４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジニルジヒドロクロライド（２６１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８８μＬ，３．５ｍｍｏｌ）を含むスラリー中に再懸濁させた。混合液を外界温度で１６時間攪拌した。有機層を５％水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラム（酢酸エチル中、０−１％メタノール）で精製し、３００ｍｇ（５２％）を得た。
【０３８７】
融点227-229 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 (d, J=13.45 Hz, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 3.60 (s, 2 H) 3.72 (d, J=13.45 Hz, 1 H) 4.07 (s, 4 H) 6.36 (s, 1 H) 6.65 (t, J=4.79 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=7.11 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.76 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=7.89, 1.55 Hz, 2 H) 7.37 (dd, J=7.76, 4.91 Hz, 1 H) 7.47 (m, 2 H) 7.59 (m, 2 H) 7.85 (m, 2 H) 7.99 (m, 2 H) 8.36 (m, 3 H) 8.50 (dd, J=4.66, 1.55 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 569 ([M+H]+); HRMS: C35H32N6O2として 計算値（％）, 568.2587 (M), 569.26595 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 569.2662;
【０３８８】
実施例１７５
(RR,SS)-N-(tert-ブチル)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)プロパンアミド
表題化合物を、実施例１６７パート２の方法に従いかつ同じ様式で、オキサリルクロライド（４３６μＬ，５．０ｍｍｏｌ），（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン酸（２２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０６μＬ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）から調製し、２３０ｍｇ（９７％）を得た。
融点291.3-293 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (s, 9 H) 2.83 (d, J=13.77 Hz, 1 H) 3.83 (d, J=13.77 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 6.14 (s, 1 H) 6.89 (td, J=7.54, 1.04 Hz, 1 H) 7.06 (br s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.32, 1.04 Hz, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 7.32 (ddd, J=7.80, 4.68, 0.78 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=7.80, 1.56 Hz, 1 H) 7.49 (m, 3 H) 7.58 (m, 1 H) 7.81 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.87 (m, 1 H) 8.10 (dd, J=7.28, 0.78 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=2.34, 0.52 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=4.81, 1.69 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 478 ([M+H]+); HRMS: C31H31N3O2として 計算値（％）, 477.2416 (M), 478.24891 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 478.24761.
【０３８９】
実施例１７６
(RR,SS)-2-シアノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)プロパンアミド
表題化合物を、実施例１６７パート２の方法に従いかつ同じ様式で、オキサリルクロライド（４３６μＬ，５．０ｍｍｏｌ）、（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン酸（２２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ネオペンチルアミン（１１８μＬ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）から調製し、２００ｍｇ（８２％）を得た。
融点193.6-194 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.20 (s, 9 H) 2.46 (m, 1 H) 2.72 (dd, J=12.99, 7.02 Hz, 1 H) 2.82 (d, J=13.77 Hz, 1 H) 3.32 (s, 1 H) 3.81 (d, J=13.77 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 6.18 (s, 1 H) 6.87 (td, J=7.54, 1.04 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.32, 1.04 Hz, 1 H) 7.30 (m, 3 H) 7.48 (m, 3 H) 7.80 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.86 (m, 1 H) 8.06 (t, J=6.24 Hz, 1 H) 8.13 (m, 2 H) 8.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=4.81, 1.69 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 492 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 490 ([M-H]-); HRMS: C32H33N3O2として 計算値（％）, 491.2573 (M), 492.26456 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 492.2642 
【０３９０】
実施例１７７
(RR,SS)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(ピリジン-3-イルメチル)プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１６７パート２の方法に従いかつ同じ様式で、オキサリルクロライド（２１８μＬ，２．５ｍｍｏｌ）、（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン酸（２２９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン（８４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）から調製し、１４８ｍｇ（５２％）を得た。
融点247-248 ℃;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 (d, J=13.51 Hz, 1 H) 3.25 (s, 6 H) 3.71 (d, J=12.99 Hz, 2 H) 4.07 (s, 4 H) 6.36 (s, 1 H) 6.89 (td, J=7.54, 1.04 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.47 (m, 2 H) 7.58 (m, 2 H) 7.85 (m, 3 H) 7.99 (dd, J=19.88, 7.41 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.82 Hz, 1 H) 8.49 (dd, J=4.81, 1.69 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 569 ([M+H]+); HRMS: C35H32N6O2として 計算値（％）, 568.2587 (M), 569.26595 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 569.26613.
【０３９１】
実施例１７８
(RR,SS)-3-[4-(1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソ-2-(ピリジン-3-イルメチル)プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１６７パート２の方法に従いかつ同じ様式で、オキサリルクロライド（２１８μＬ，２．５ｍｍｏｌ）、（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン酸（２２９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（１０１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）から調製し、２３０ｍｇ（７６％）を得た。
融点270 ℃ decomp.; MS (ESI) m/z 603 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 601 ([M-H]-); HRMS: C40H34N4O2として 計算値（％）, 602.26818 (M), 603.27546 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT),603.27355
【０３９２】
実施例１７９
(RR,SS)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)プロパン酸tert-ブチル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン酸（２２９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン（１ｍＬ）の無水ＴＨＦ攪拌スラリー（２ｍＬ）へ、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセチミダート（１７９μＬ，１ｍｍｏｌ）、ついで三フッ化ホウ素エチルエーテル（１０μＬ）を添加した。１６時間後、固体炭酸水素ナトリウムでクエンチし、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラム（ジクロロメタン中、２−４％メタノール）を用いて精製し、２０９ｍｇ（８８％）を得た。
【０３９３】
融点236.3-239 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (s, 9 H) 2.93 (d, J=13.77 Hz, 1 H) 3.55 (d, J=13.77 Hz, 1 H) 4.07 (s, 3 H) 5.99 (s, 1 H) 6.87 (td, J=7.54, 1.30 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.58, 1.04 Hz, 1 H) 7.30 (m, 3 H) 7.48 (m, J=15.30, 8.28, 6.95, 1.43 Hz, 2 H) 7.57 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.87 (m, 1 H) 7.99 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=4.94, 1.56 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 479 ([M+H]+); HRMS: C31H30N2O3として 計算値（％）, 478.2256 (M), 479.23292 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 479.23116.
【０３９４】
実施例１８０
(RR,SS)-N-(tert-ブチル)-2-シアノ-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸（２６５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌スラリーへ、オキサリルクロライド（３０８μＬ，３．５ｍｍｏｌ）ついでジクロロメタン（２０μＬ）中の０．２５ＭＤＭＦ溶液を添加した。該混合液を１６時間室温で攪拌しておき、無色均一溶液を得た。揮発成分を真空除去し、生じた固体を無水ジクロロメタンに溶解し、再濃縮した（３×）。該固体を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、２等分した。第１の部分を、ジクロロメタン中、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１１６μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９７μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を含む溶液へ添加した。容量を減じ、残渣をジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラム（ヘキサン中、３０−５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に直接アプライし、１２２ｍｇ（８０％）を得た。
【０３９５】
融点180.9-183.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (s, 9 H) 3.29 (s, 3 H) 3.41 (d, J=9.62 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 4.17 (d, J=9.88 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 6.82 (td, J=7.54, 1.04 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.32, 1.04 Hz, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 7.44 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=8.19, 7.41 Hz, 1 H) 7.85 (m, 2 H) 7.96 (m, 1 H) 8.12 (d, J=7.28 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 431 ([M+H]+); HRMS: として 計算値（％） C27H30N2O3, 430.2256 (M), 431.23292 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 431.23303; 元素分析：C27H30N2O3として計算値（％）: C, 75.32; H, 7.02; N, 6.51.  測定値（％）: C, 75.29; H, 7.00; N, 6.47
【０３９６】
実施例１８１
(2S*,3S*)-2-シアノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)プロパンアミド
表題化合物を、実施例１８０の方法に従いかつ同じ様式で、（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸、ネオペンチルアミン（１２４μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９７μＬ，１．４ｍｍｏｌ）から調製し、１２８ｍｇ，（８２％）を得た。
融点184.9-185.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 (s, 9 H) 2.62 (dd, J=12.99, 5.98 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J=12.99, 6.76 Hz, 1 H) 3.26 (s, 3 H) 3.37 (d, J=9.10 Hz, 1 H) 4.07 (s, 3 H) 4.18 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=8.32, 1.04 Hz, 1 H) 7.22 (m, 2 H) 7.43 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.19, 7.41 Hz, 1 H) 7.84 (m, 2 H) 7.94 (m, 1 H) 8.01 (t, J=6.24 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.28 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 445 ([M+H]+); HRMS: として 計算値（％） C28H32N2O3, 444.2413 (M), 445.24857 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 445.24759; 元素分析：C28H32N2O3として計算値（％）: C, 75.65; H, 7.26; N, 6.30.  測定値（％）: C, 75.46; H, 7.28; N, 6.26.  
【０３９７】
実施例１８２
(2S)-3-[4-(1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
（２Ｓ，３Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（０．３４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。ここへ３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温でさらに１５時間攪拌した。ついで該混合液を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で分配した。分かれた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、２／８）のクロマトグラフィーにかけることで、目的生成物であるオフホワイト固体を得た。該固体生成物を酢酸エチルおよび最小量のヘキサンから再結晶することで、白色結晶の表題化合物を得た。
融点229-231℃; MS (ESI) m/z 526 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 524 ([M-H]-); 元素分析：C35H31N3O2として計算値（％） .  0.30 H2O: C, 79.16; H, 6.00; N, 7.91.  測定値（％）: C, 79.20; H, 5.96; N, 7.83
【０３９８】
実施例１８３
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-{[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、４／６）で精製し、目的生成物を酢酸エチルおよび最小量のヘキサンから再結晶し、白色固体の表題化合物を得た。
融点197-200 ℃; MS (ESI) m/z 545 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 543 ([M-H]-);  元素分析：C34H32N4O3として計算値（％）.  H2O: C, 72.58; H, 6.09; N, 9.96.  測定値（％）: C, 72.71; H, 6.29; N, 9.61 
【０３９９】
実施例１８４
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]dec-8-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い、１−フェニル−１、３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンから調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、４／６）で精製し、白色固体である所望の生成物を得、該固体を酢酸エチルおよび最小量のヘキサンおよびエーテルの混合液から再結晶し、白色固体である表題化合物を得た。
融点176 - 178 ℃; MS (ESI) m/z 559 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 557 ([M-H]-);
元素分析：C35H34N4O3として計算値（％） .  0.40 H2O: C, 74.29; H, 6.20; N, 9.90.  測定値（％）: C, 74.58; H, 6.60; N, 9.68
【０４００】
実施例１８５
(2S)-3-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い、４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピペリジノールを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、４／６）で調製し、所望の生成物を固体として得、該固体を酢酸エチルおよび最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点259 ℃; MS (ESI) m/z 573 ([M+H]+); 元素分析：C34H31F3N2O3として計算値（％）: C, 71.32; H, 5.46; N, 4.89.  測定値（％）: C, 71.18; H, 5.59; N, 4.83 
【０４０１】
実施例１８６
(2S)-3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い、４−（４−クロロフェニル）−３−ピペリジノールを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中の１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いるＢｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点202-204 ℃; MS (ESI) m/z [M+H]+= (539); 元素分析：C33H31ClN2O3として計算値（％）: C, 73.53; H, 5.80; N, 5.20.  測定値（％）: C, 73.34; H, 5.67; N, 5.00
【０４０２】
実施例１８７
(2S)-3-[4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中の１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いるＢｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点267-268 ℃; MS (ESI) m/z [M+H]+= (528); MS (ESI) m/z [M-H]-= (526); 元素分析：C35H33N3O2として計算値（％）.  0.40 H2O: C, 78.60; H, 6.37; N, 7.86.  測定値（％）: C, 78.47; H, 6.02; N, 7.65
【０４０３】
実施例１８８
(2S)-3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]dec-8-イル)-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）デカンを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中の１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いてＢｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点217 ℃; MS (ESI) m/z 471 ([M+H]+); 元素分析：C29H30N2O4として計算値（％）: C, 74.02; H, 6.43; N, 5.95.  測定値（％）: C, 73.87; H, 6.20; N, 5.90 
【０４０４】
実施例１８９
(2S)-3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いてＢｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を綿毛様の白色固体として得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンおよびエーテル混合液から再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点172-174 ℃; 
MS (ESI) m/z [M+H]+= (518); MS (ESI) m/z [M-H]-= (516);
元素分析：C33H28FN3O2として計算値（％）: C, 76.58; H, 5.45; N, 8.12.  測定値（％）: C, 76.53; H, 5.44; N, 7.81
【０４０５】
実施例１９０
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ベータ-カルボリン-2-イルカルボニル)プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を綿毛様の白色固体として得た。該固体を、ＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンおよびエーテル混合液から再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点212-213 ℃; MS (ESI) m/z 500 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 498 ([M-H]-); 元素分析：C33H29N3O2として計算値（％）: C, 79.33; H, 5.85; N, 8.41.  測定値（％）: C, 79.23; H, 5.83; N, 8.29 
【０４０６】
実施例１９１
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い、４−ピペリドン塩酸塩一水和物を用いて調製した。粗生成物、ヘキサン中１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体をエーテルおよび最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点209-210 ℃;
MS (ESI) m/z 426 ([M+H]+); 元素分析：C27H26N2O3として計算値（％）: C, 76.03; H, 6.14; N, 6.57.  測定値（％）: C, 75.66; H, 5.98; N, 6.39 
【０４０７】
実施例１９２
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い１−（２−ピリミジル）−ピペラジンを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点153-154 ℃; MS (ESI) m/z 492 ([M+H]+); 元素分析：C30H29N5O2として計算値（％）: C, 73.30; H, 5.95; N, 14.25.  測定値（％）: C, 72.95; H, 5.87; N, 14.26 
【０４０８】
実施例１９３
(2S)-3-[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノールを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体を酢酸エチルおよび最小量のヘキサンおよびエーテル混合液から再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点206-208 ℃; MS (ESI) m/z 583/585 ([M+H]+); 元素分析：C33H31BrN2O3として計算値（％） : C, 67.93; H, 5.35; N, 4.80.  測定値（％）: C, 67.89; H, 5.22; N, 4.72 
【０４０９】
実施例１９４
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(4-フェニル-4-プロピオニルピペリジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い４−フェニル−４−プロピオニルピペリジンクロライドを用いて調製した。粗生成物をヘキサン中１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体をエーテルおよび最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点126-128 ℃; MS (ESI) m/z 531 ([M+H]+); 元素分析：C36H36N2O3として計算値（％）: C, 79.38; H, 6.66; N, 5.14.  測定値（％）: C, 79.67; H, 6.62; N, 5.00 
【０４１０】
実施例１９５
(2S)-3-(4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い４−アセチル−４−フェニルピペリジンクロライドを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体をエーテルおよび最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点134-135 ℃; MS (ESI) m/z 545 ([M+H]+); 元素分析：C35H34N2O3として計算値（％）: C, 79.22; H, 6.46; N, 5.28.  測定値（％）: C, 79.29; H, 6.75; N, 5.09
【０４１１】
実施例１９６
(2S)-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い４−シクロヘキシルピペラジンを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体をエーテルおよび最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点137-138 ℃; MS (ESI) m/z 496 ([M+H]+); 元素分析：C32H37N3O2として計算値（％） : C, 77.54; H, 7.52; N, 8.48.  測定値（％）: C, 77.76; H, 7.50; N, 8.40 
【０４１２】
実施例１９７
(2S)-3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中１０−５０−７０％メチルｔ−ブチルエーテルを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンおよびエーテル混合液から再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点144 ℃; MS (ESI) m/z 472 ([M+H]+); 元素分析：C29H33N3O3として計算値（％） : C, 73.86; H, 7.05; N, 8.91.  測定値（％）: C, 73.42; H, 7.05; N, 8.86 
【０４１３】
実施例１９８
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従いピペラジノ−酢酸  モルホリンを用いて調製した。濃縮した反応液をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、白色固体を析出させた。該固体を濾過で取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。
融点201 ℃; 1H NMR (DMSO-d6): δ1.43 (s, 3H, CH3), δ2.64 (t, 4H, 2NCH2CH2O), δ3.07 (t, 4H, 2NCH2CH2NC=ON), δ3.44 (t, 2H, OCH2CH2N), δ3.49 (t, 2H, OCH2CH2N), δ3.58 (4H, 2NCH2CH2NC=ON), δ3.98 (s, 3H, OCH3), δ5.87 (s, 1H, CH), δ6.72-δ8.20 (11H, aromatic Hs); 元素分析：C32H36N4O4として計算値（％）  .  1.60 H2O: C, 67.49; H, 6.94; N, 9.84.  測定値（％）: C, 67.23; H, 7.20; N, 10.49; HRMS: として 計算値（％） C32H36N4O4, 541.28094 ([M+H]+); 測定値 (ESI+), 541.27891
【０４１４】
実施例１９９
(2S)-3-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い１−（２−フロイル）−ピペラジンを用いて調製した。濃縮した反応液をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、白色固体を析出させた。該固体を濾過で取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。
融点193 ℃; 
1H NMR (DMSO-d6): δ1.44 (s, 3H, CH3), δ3.06 (t, 4H, 2NCH2CH2N), δ3.76 (s, 4H, 2NCH2CH2N), δ4.03 (s, 3H, OCH3), δ5.68 (s, 1H, CH), δ6.67 (dd, 1H, CHCHO), δ7.01 (dd, 1H, CHCO), δ7.84 (d, 1H, CHO), δ6.73-δ8.24 (11H, aromatic Hs);
元素分析：として計算値（％）  C31H29N3O4 .  2.00 H2O: C, 68.49; H, 6.12; N, 7.73.  測定値（％）: C, 68.75; H, 6.09; N, 7.95 
HRMS: C31H29N3O4として 計算値（％）, 508.22309 ([M+H]+); 測定値 (ESI+), 508.22313
【０４１５】
実施例２００
(RR,SS)-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い１−（２−ピリミジル）−ピペラジンおよび（ＲＲ，ＳＳ）−２−（メトキシメチル）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸を用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、３／７、１／１）で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点288 -289 ℃; MS (ESI) m/z 522 ([M+H]+); 元素分析：C31H31N5O3として計算値（％） .  0.25 H2O: C, 70.77; H, 6.03; N, 13.31.  測定値（％）: C, 70.85; H, 5.80; N, 13.11 
【０４１６】
実施例２０１
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-{[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従いピペラジノ−酢酸  ピロリジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、９／１）で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンおよびエーテル混合液から再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点203 ℃; MS (ESI) m/z 525 ([M+H]+); 元素分析：C32H36N4O3として計算値（％）.  0.50 H2O: C, 72.02; H, 6.99; N, 10.50.  測定値（％）: C, 72.03; H, 6.86; N, 10.46 
【０４１７】
実施例２０２
(2S)-3-{4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い１−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０／１０／０．１）で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点78-80 ℃; MS (ESI) m/z 499 ([M+H]+); HRMS: C31H38N4O2として 計算値（％）, 499.30676 ([M+H]+); 測定値 (ESI+), 499.30559
【０４１８】
実施例２０３
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-[(4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い４−（４−モルホリニルイル）−ピペリジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９．５／０．５、９／１））で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンおよびエーテル混合液から再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点209-210 ℃; MS (ESI) m/z 499 ([M+H]+); 元素分析：C31H35N3O3として計算値（％）  .  0.25 H2O: C, 74.15; H, 7.13; N, 8.37.  測定値（％）: C, 74.18; H, 7.37; N, 8.23 
【０４１９】
実施例２０４
3-{4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}-2-(メトキシメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い１−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジンおよび（ＲＲ，ＳＳ）−２−（メトキシメチル）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸を用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９／１、８／２））で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点174-175℃; MS (ESI) m/z 529 ([M+H]+); 元素分析：C32H40N4O3として計算値（％）: C, 72.70; H, 7.63; N, 10.60.  測定値（％）: C, 70.19; H, 7.25; N, 11.84
【０４２０】
実施例２０５
(2S*)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-3-{4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}-2-[(R*)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い１−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジンおよび（ＲＲ，ＳＳ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸を用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９／１、８／２）で精製し、所望の生成物を油状物として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点192-193℃; MS (ESI) m/z 605 ([M+H]+); HRMS: C38H44N4O3として 計算値（％）, 605.34862 ([M+H]+); 測定値 (ESI+), 605.34834
【０４２１】
実施例２０６
3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(メトキシメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンおよび（ＲＲ，ＳＳ）−２−（メトキシメチル）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸を用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９．７５／０．２５））で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点156-158 ℃; MS (ESI) m/z 502 ([M+H]+); HRMS: C30H35N3O4として 計算値（％）, 502.27004 ([M+H]+); 測定値 (ESI+), 502.26953
【０４２２】
実施例２０７
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に従い１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンおよび（ＲＲ，ＳＳ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸を用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９．７５／０．２５））で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点140-141℃; MS (ESI) m/z 578 ([M+H]+); HRMS: C36H39N3O4として 計算値（％）, 578.30134 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 578.3001
【０４２３】
実施例２０８
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-{[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
表題化合物を実施例１８２に従い１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンおよび（ＲＲ，ＳＳ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸を用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９．７５／０．２５））で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点162℃; MS (ESI) m/z 633 ([M+H]+); HRMS: C39H44N4O4として 計算値（％）, 633.34354 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 633.34249
【０４２４】
実施例２０９
(RR,SS)-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-2-(メトキシメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（０．１９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中、０℃（氷浴）で、攪拌した。ここへオキサリルクロライド（０．２６ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し触媒量のＤＭＦを添加した。混合液が透明になるまで反応混合液をさらに１時間攪拌した。ついで、（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸クロライドを濃縮し、乾燥した。ここへ、氷浴中０℃で攪拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２中、１−シクロヘキシル−ピペラジン（０．０８４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合液をさらに０℃で２時間攪拌し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅでクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、７／３、酢酸エチル）を行い、所望の生成物を固体として得た。該固体をメチレンクロライドおよび最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点206℃; MS (ESI) m/z 526 ([M+H]+); 元素分析：C33H39N3O3として計算値（％） : C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.  測定値（％）: C, 75.28; H, 7.76; N, 7.92.  
【０４２５】
実施例２１０
(2S,3S)-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロパンニトリルを実施例２００に従い１−（２−ピリミジル）−ピペラジンを用いて調製した。該ラセミを、移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ（７５／２５）を用いて、ＷｈｅｌｋＯ−１（Ｓ，Ｓ）カラム中、室温で順相キラルＨＰＬＣを用いて分割し、キラル検出（ＣＤ）にて（−）の旋光を有する所望の生成物を得た。該生成物を、エーテルおよび最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。
融点140 ℃; MS (ESI) m/z 522 ([M+H]+); HRMS: C31H31N5O3として 計算値（％）, 522.24997 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 522.24924.
【０４２６】
実施例２１１
(2R,3R)-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロパンニトリルを実施例２００に従い、１−（２−ピリミジル）−ピペラジンに用いて調製した。該ラセミを、移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ（７５／２５）用いて、ＷｈｅｌｋＯ−１（Ｓ，Ｓ）カラム中、室温で順相キラルＨＰＬＣを用いて分割し、キラル検出（ＣＤ）にて（＋）の旋光を有する所望の生成物を得た。該生成物をエーテルおよび最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
融点136-137℃;  
旋光度: [α]D16.5 = +15 /EtOH 
MS (ESI) m/z 522 ([M+H]+);
HRMS: C31H31N5O3として 計算値（％）, 522.24997 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 522.24943
【０４２７】
実施例２１２
(RR,SS)-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を実施例２０９に従い１−（２−ピラジンイル−ピペラジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、３／７、７／３）で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点259-260 ℃; 
MS (ESI) m/z 522 ([M+H]+);
元素分析：C31H31N5O3として計算値（％） .  0.20 C4H8O2: C, 70.83; H, 6.09; N, 12.99.  測定値（％）: C, 70.93; H, 5.94; N, 13.03 
【０４２８】
実施例２１３
(RR,SS)-3-[4-(1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-(メトキシメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を実施例２０９に従い３−（１，２，３，６−テトラハイドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを用いて調製した。反応混合液を真空濃縮し、メチレンクロライドで数回洗浄し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
融点285℃; MS (ESI) m/z 556 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 554 ([M-H]-); 元素分析：C36H33N3O3として計算値（％）.  0.75 H2O: C, 75.97; H, 6.11; N, 7.38.  測定値（％）: C, 75.71; H, 6.21; N, 7.41
【０４２９】
実施例２１４
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を実施例２０９に従い（２Ｓ，３Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸および１−（２−ピラジニル）−ピペラジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を固体として得、氷浴中、エーテルおよび最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点143-144℃;  MS (ESI) m/z 492 ([M+H]+); 元素分析：C30H29N5O2として計算値（％）  .  0.10 H2O: C, 73.03; H, 5.97; N, 14.19.  測定値（％）: C, 72.84; H, 5.95; N, 13.92 
【０４３０】
実施例２１５
(2S,3S)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-2-{[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
表題化合物を、実施例２０９に従い（２Ｓ，３Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸および１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９．５／０．５）で精製し、所望の生成物を固体として得、これを氷浴中、ＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点102-103 ℃; MS (ESI) m/z 527 ([M+H]+); 元素分析：C32H38N4O30.10 H2Oとして計算値（％）: C, 72.73; H, 7.29; N, 10.60.  測定値（％）: C, 72.45; H, 7.29; N, 10.52
【０４３１】
実施例２１６
(2S)-3-{4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}-2-[(S)-(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、実施例２０９に従い（２Ｓ，３Ｓ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９．７５／０．２５、９．５／０．５）で精製し、所望の生成物を固体として得、これを氷浴中、ＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルおよびヘキサン混合液から再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点84-85 ℃; MS (ESI) m/z 485 ([M+H]+); HRMS: C30H36N4O2として 計算値（％）, 485.29111 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 485.29173
【０４３２】
実施例２１７
(RR,SS)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
表題化合物を、実施例２０９に従い（ＲＲ，ＳＳ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸および１−シクロヘキシルピペラジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９．７５／０．２５、９．５／０．５）で精製し、所望の生成物を固体として得、これを氷浴中、ＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルおよびヘキサン混合液から再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点84 -85 ℃; MS (ESI) m/z 485 ([M+H]+); HRMS: C39H43N3O3として 計算値（％）, 602.33772 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 602.33634
【０４３３】
実施例２１８
(RR,SS)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を、実施例２０８に従い（ＲＲ，ＳＳ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸および１−（２−ピリミジル）−ピペラジンから調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、２／８）で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点217 ℃; MS (ESI) m/z 598 ([M+H]+); HRMS: C37H35N5O3として 計算値（％）, 598.28127 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 598.27985
【０４３４】
実施例２１９
(RR,SS)-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-2-{[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-(1-ナフチル)プロパンニトリル
表題化合物を実施例２０９に従い（ＲＲ，ＳＳ）−２−（メトキシメチル）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸および１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９．７５／０．２５）で精製し、所望の生成物を固体として得、これをメチレンクロライドおよび最小量のエーテルから精製することで、表題化合物を白色固体として得た。
融点219-221 ℃; MS (ESI) m/z 557 ([M+H]+); HRMS: C37H35N5O3として 計算値（％）, 557.31224 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 557.31308
【０４３５】
実施例２２０
(RR,SS)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
表題化合物を実施例２０９に従い（ＲＲ，ＳＳ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）プロパン酸および１−（２−ピラジニル）−ピペラジンを用いて調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＦｌａｓＨ４０ｉ、酢酸エチル／ヘキサン、３／７）で精製し、所望の生成物を固体として得、これをＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点202 ℃; MS (ESI) m/z 598 ([M+H]+); HRMS: C37H35N5O3として 計算値（％）, 578.28127 ([M+H]+); 測定値 (ESI_FT), 598.28125 
【０４３６】
実施例２２１
(2S,3S)-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-2-(メトキシメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−（メトキシメチル）−２−［（２−メトキシフェニル）（１−ナフチル）メチル］−３−オキソプロパンニトリルを、実施例２０９に従い、１−シクロヘキシル−ピペラジンを用いて調製した。該ラセミ体を、移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ（４０／６０）を用いて、ＡＤカラム中、２３℃で順相キラルＨＰＬＣを用いて分割し、キラル検出（ＣＤ）にて（−）の旋光を有する所望の生成物を得た。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点200℃; 旋光度: [α]D 23.9 = -162/EtOH; MS (ESI) m/z 526 ([M+H]+); 元素分析：C33H39N3O3として計算値（％）   0.75 H2O: C, 73.51; H, 7.57; N, 7.79.  測定値（％）: C, 73.4; H, 7.91; N, 7.44
【０４３７】
実施例２２２
(2R,3R)-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-2-(メトキシメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−（メトキシメチル）−２−［（２−メトキシフェニル）（１−ナフチル）メチル］−３−オキソプロパンニトリルを実施例２０９に従い、１−シクロヘキシル−ピペラジンを用いて調製した。該ラセミ体を、移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ（４０／６０）を用い、ＡＤカラム中、２３℃で順相キラルＨＰＬＣを用いて分割し、キラル検出（ＣＤ）にて（＋）の旋光を有する所望の生成物を得た。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点198 ℃; 旋光度: [α]D 24.0 = +185/EtOH; MS (ESI) m/z 526 ([M+H]+); 元素分析：C33H39N3O3として計算値（％）: C, 75.4; H, 7.48; N, 7.99.  測定値（％）: C, 75.1; H, 7.51; N, 7.8
【０４３８】
実施例２２３
(2S,3S)-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロパンニトリルを実施例２０９に従い１−（２−ピラジニル）−ピペラジンを用いて調製した。該ラセミ体を、移動相として３０％ＡＣＮ／７０％ＳＦＣＣＯ２を用い、ＯＤ−Ｈ２０×２５０ｍｍカラム中、３０℃で順相キラルＨＰＬＣを用いて分割し、キラル検出（ＣＤ）にて（−）の旋光を有する所望の生成物を得た。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点149 ℃; 旋光度: [α]D 23.9 = -219/EtOH; MS (ESI) m/z 522 ([M+H]+); 元素分析：C33H39N3O3として計算値（％）.  0.5 H2O: C, 70.17; H, 6.08; N, 13.20.  測定値（％）: C, 70.19; H, 5.96; N, 13.03
【０４３９】
実施例２２４
(2R,3R)-2-(メトキシメチル)-3-(2-メトキシフェニル)-3-(1-ナフチル)-2-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]プロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−２−（メトキシメチル）−３−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフチル）−２−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロパンニトリルを実施例２０９に従い１−（２−ピラジニル）−ピペラジンを用いて調製した。該ラセミ体を、移動相として３０％ＡＣＮ／７０％ＳＦＣＣＯ２を用い、ＯＤ−Ｈ２０×２５０ｍｍカラム中、３０℃で順相キラルＨＰＬＣを用いて分割し、キラル検出（ＣＤ）にて（＋）の旋光を有する所望の生成物を得た。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。
融点150 ℃; 旋光度: [α]D 23.9 = +208/EtOH; MS (ESI) m/z 522 ([M+H]+); 元素分析：C33H39N3O3として計算値（％） .  0.6 H2O: C, 69.93; H, 6.10; N, 13.15.  測定値（％）: C, 69.96; H, 5.76; N, 12.77
【０４４０】
実施例２２５
((2S,3S)-3-[4-(1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-(メトキシメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−（メトキシメチル）−２−［（２−メトキシフェニル）（１−ナフチル）メチル］−３−オキソプロパンニトリルを実施例２０９に従い調製した。該ラセミ体を、移動相としてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（６０／３５／５）を用いて、Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ−ＤＮＢ５／１００２５ｃｍ×４．６ｍｍカラム中、２３℃で順相キラルＨＰＬＣを用いて分割し、キラル検出（ＣＤ）にて（−）の旋光を有する所望の生成物を得た。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
融点171-173 ℃; MS (ESI) m/z 554 ([M-H]-); 元素分析：C36H33N3O3として計算値（％） .  0.50 C6H14 .  H2O: C, 75.95; H, 6.86; N, 6.81.  測定値（％）: C, 75.62; H, 6.59; N, 6.87.
【０４４１】
実施例２２６
((2R,3R)-3-[4-(1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]-2-(メトキシメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)(1-ナフチル)メチル]-3-オキソプロパンニトリル
（ＲＲ，ＳＳ）−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−（メトキシメチル）−２−［（２−メトキシフェニル）（１−ナフチル）メチル］−３−オキソプロパンニトリルを実施例２０９に従い調製した。該ラセミ体を、移動相としてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（６０／３５／５）を用いて、Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ−ＤＮＢ５／１００２５ｃｍ×４．６ｍｍカラム中、２３℃で順相キラルＨＰＬＣを用いて分割し、キラル検出（ＣＤ）にて（＋）の旋光を有する所望の生成物を得た。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２および最小量のヘキサンから再結晶し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。
融点178-180℃; MS (ESI) m/z 554 ([M-H]-); 元素分析：C36H33N3O3として計算値（％）  .  0.75 H2O: C, 75.97; H, 6.11; N, 7.38.  測定値（％）: C, 75.88; H, 6.45; N, 7.08.
【０４４２】
（ＲＲ，ＳＳ）−２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（実施例４８）は分割され、実施例６７を与えてもよい。下記実施例は実施例２２７、２２８、２２９、および２３０において、２Ｓ、３Ｓ（実施例４８）への分割を示す。
【０４４３】
実施例２２７−−工程１
(2S,3S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
(+)-(1S,2R)-エフェドリン塩
（＋）エフェドリンクロライド（１１．４ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を、エーテル（２００ｍｌ）および１０％炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）の混合液に遊離させた。水層をエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（１７．８４ｇ，５１．６５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１５０ｍｌ）へ直接注いだ。該混合液を真空濃縮して泡にし、これを熱メタノール（２００ｍｌ）で抽出し、外界温度に冷却し、エーテル（２５０ｍｌ）で希釈した。その無色溶液に純粋なジアステレオマーの塩の標準試料をシードし、一夜冷蔵庫に放置した。
【０４４４】
無色上清をデカントし、残渣をエーテルでリンスした。結晶性残渣をＡＡ（８ｇ，ｙ＝３０％，９５％  ｅｅ）とする。全濾液を保存し、これをＭＬ  Ａとする。
【０４４５】
結晶性残渣ＡＡ（８ｇ，９５％  ｅｅ）を、ＭＬ  Ｂ（４ｇ）由来の（＋）エフェドリン塩と混合した。合わせた塩を熱メタノール（１５０ｍｌ）／エーテル（２００ｍｌ）から結晶化させ、一夜放置することで、表題化合物を白色固体として得た（８．９ｇ，９９％  ｅｅ）。濾液を真空濃縮し、メタノール（７５ｍｌ）／エーテル（１００ｍｌ）から結晶化することで、さらなる量を得た（１．６ｇ，９８．８％  ｅｅ）。（＋）エフェドリン塩の全量は１０．５ｇ（理論値の３６％）であった。絶対配置を単結晶Ｘ線回折により選定した。
融点196 ℃ (dec); [α]D25= -270.1 °(1% DMSO); MS (ESI) m/z 344; 元素分析：C22H19NO3として計算値（％） .  C10H15NO: C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49.  測定値（％）: C, 75.10; H, 6.80; N, 5.39.
【０４４６】
キラルＬＣ分析をメチルエステルについて行った。試料（塩）をエーテルおよび１Ｎ塩酸での抽出により酸に遊離させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮（窒素気流下）して固体にした。この物質を少量のメタノールで抽出し、２Ｍ（トリメチルシリル）−ジアゾメタンヘキサン溶液、数滴で処理し、ついで窒素気流下で濃縮し、固体を得、これをそのままキラルＬＣ分析にかける。
【０４４７】
実施例２２７−−工程２
(-)-(2S,3S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
実施例２２６−−工程１で調製した（＋）エフェドリン塩を、酢酸エチル／１Ｎ塩酸での抽出により酸に遊離させた。．有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して泡にし、これをエーテル（１００ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、結晶性沈殿を得た。該結晶を冷蔵庫で１５時間冷却した。濾過により、表題化合物を白色結晶性固体．（５．４６ｇ，９９．９％  ｅｅ，化学純度：９９．２％）として得た。
融点230-233 ℃ dec; [α] D25 = -270.0 °(c = 1% 溶液, CHCl3); MS (ESI) m/z 344; 元素分析：C22H19NO3として計算値（％） : C, 76.50; H, 5.54; N, 4.06.  測定値（％）: C, 76.27; H, 5.47; N, 3.95.  
キラルＬＣ分析を、上記のようにメチルエステルについて行った。
【０４４８】
実施例２２８−−工程１
(2R,3R)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
(-)-(1R,2S)-エフェドリン塩
ＭＬ  Ａを、エーテル／１Ｎ塩酸抽出により酸に遊離させ、キラルに富む出発物質の酸（１１．２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を得た。これをメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、メタノール（５０ｍｌ）中、（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−エフェドリン（５．９ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該無色溶液をエーテル（２００ｍｌ）で処理し、一夜冷蔵庫に放置した。
【０４４９】
該結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、白色固体（１１．６ｇ，９９．８％  ｅｅ）を得た。濾液（ＭＬ  Ｂ（６ｇ（−）−エフェドリン塩）とする）を、（＋）−エフェドリン塩に変換し、実施例２２７−−工程１に記載の結晶性残渣ＡＡと合わせ、該ＳＳ酸を調製するために用いた。
融点196 (dec); [α]D25 = +258.90 °(c = 7.933MG/0.793ML, DMSO); 元素分析：C22H19NO3 .  C10H15NOとして計算値（％）: C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49.  測定値（％）: C, 75.06; H, 6.85; N, 5.26
キラルＬＣ分析を、実施例２２７−−工程１の記載のようにメチルエステルについて行った。
【０４５０】
実施例２２８−−工程２
(-)-(2R3R-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
該ＲＲ酸を実施例２２６−−工程２の記載のように塩から遊離させた。
融点232-234℃
【０４５１】
実施例２２９−−工程１
(2S,3S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
シンコニジン塩
２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（２０ｇ，５８ｍｍｏｌ）を熱酢酸イソプロピル（１Ｌ）に溶解した。ここへ（−）シンコニジン（２５ｇ，８４．９ｍｍｏｌ）および追加として酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）を添加した。該溶液を加熱還流し、無色溶液を得た。該溶液を一夜室温に冷却した。生じた固体を濾過し、乾燥し、少量をキラルＨＰＬＣ分析のためにメチルエステルに変換した。該物質は７８％のｅｅを有する。酢酸イソプロピルからの第２の結晶化により、９８．７％のｅｅを有する、１０．７５ｇのＳＳ酸を得た。
融点155-158℃; [α] D25 = -250.85 °(c = 1% 溶液, CHCl3); MS (ESI) m/z 344; 元素分析：C22H19NO3 .  C19H22N2Oとして計算値（％）: C, 76.97; H, 6.46; N, 6.57.  測定値（％）: C, 75.76; H, 6.63; N, 6.27.
【０４５２】
ｅｅは、下記に示すように、５ｍｇのジアステレオマー塩をＣＨＣｌ２（５ｍＬ）に溶解し、メチルエステル誘導体化により測定した。ここへ２０ｍｇのピペリジンの樹脂（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０（１９９９）７０３１）を添加した。該試料を５分間混合し、静置して、上清をピペットでＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．５：０．５ｍＬ）混合液へ添加した。ここへ、黄色が持続するまで２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を添加する。試料を窒素気流下で濃縮し、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５×０．４６ｃｍ）１５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．０１％ＤＥＡ使用）、０．５ｍＬ／分）で分析した。
【０４５３】
実施例２２９−−工程２
(-)-(2S,3S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
該ＳＳ酸を実施例２２７工程２に記載のように該酸から遊離させた。
融点232-234℃
【０４５４】
実施例２３０−−工程１
(2S,3S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
キニジン塩
２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（３０ｇ，８７ｍｍｏｌ）を、テトロヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解した。これを、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中、キニジン（２８．１８ｇ，８７ｍｍｏｌ）および酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）の溶液に添加した。該溶液を加熱還流し、無色溶液を得、これを冷却し、真空濃縮して固体にした。該塩を酢酸イソプロピル（１．４Ｌ）中で乾留させ、室温に冷却した。これにより、ｅｅを９８．５％有する、１９．５０ｇのジアステレオマー塩を得た。酢酸イソプロピルからの第２の結晶化により、ｅｅを９９．５％有する、１７．５ｇの塩を得た。
融点171-172℃; [α] D25 = -11.26 °(c = 1% 溶液, CHCl3); MS (ESI) m/z 344; 元素分析：C22H19NO3 C20H24N2O2として 計算値（％）.: C, 75.31; H, 6.47; N, 6.27.  測定値（％）: C, 75.01; H, 6.58; N, 6.21.
【０４５５】
実施例230--工程2
(-)-(2S,3S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
該SS酸を実施例227--工程2の記載のように該塩から遊離した。
融点232-234℃.
【０４５６】
実施例２３１−−工程１
(2S,3S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
シンコニジン塩
２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロパン酸（２０ｇ）を酢酸イソプロピル（１Ｌ）に溶解した。シンコニジン（２５ｇ）、ついで５００ｍＬ酢酸イソプロピルを添加した。該溶液を加熱還流し、無色溶液を得た。熱塩溶液を濾過し、室温に冷却した。これにより、７８％のｅｅを有するジアステレオマーの塩を得た。酢酸イソプロピルからの第２の結晶化により、９８．７％のｅｅを有する１０．７５ｇの塩を得た。
融点171-172 ℃; [α] D25 = -11.26°(c = 1% 溶液, CHCl3); 1H NMR (DMSO-d6): d 02-2644-PNH; MS (ESI) m/z 344.
【０４５７】
実施例２３１−−工程２
(-)-(2S,3S)-2-シアノ-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(1-ナフチル)プロパン酸
該ＳＳ酸を実施例２２７ｐａｒｔ２．の記載の様に、シンコニジン塩から遊離した。
融点232-234℃
【０４５８】
分子量のごとき物性または化学式のごとき化学的性質に関して、一定の範囲を本明細書中で用いる場合、特定の実施態様の範囲の全てのコンビネーションおよびサブコンビネーションが包含されることが意図される。
【０４５９】
本明細書にて引用した特許、および特許出願を含め、すべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
【０４６０】
当業者には、多数の変更および修飾が本発明の好ましい実施態様に対してなされ得り、またかかる変更および修飾は本発明の思想内であり得るということが理解されよう。よって添付の請求の範囲は、本発明の真の思想および範囲内にあるかかる均等なバリエーション全てを覆うということが意図される。
【国際調査報告】
2006526630.tif 000041
2006526630.tif 000042
2006526630.tif 000043
2006526630.tif 000044