(57)【要約】本発明は、カリウムチャネル開口薬およびプロテインキナーゼＣ阻害薬の新規な組成物、それらの組成物の製法、ならびにそれらの組成物を使用して毛髪成長を誘発および／または刺激し、および／または脱毛を低減する方法に関する。本発明は１以上のカリウムチャネル開口薬を含む第１の組成物および１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬を含む第２の組成物にも関し、該第１および第２の組成物は毛髪成長を誘発および／または刺激し、および／または抜毛を低減するために組み合せて用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上のカリウムチャネル開口薬および１以上のプロテ
インキナーゼＣ阻害薬を含む第１の組成物。
【請求項２】
１以上のカリウムチャネル開口薬を含む第２の組成物および１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬を含む第３の組成物を含むセット。
【請求項３】
１のカリウムチャネル開口薬および１のプロテインキナーゼＣ阻害薬を含む請求項１に記載の第１の組成物または請求項２に記載のセット。
【請求項４】
該１以上のカリウムチャネル開口薬がピナシジル、ジアゾオキシド、クロマキリン、ミノキシジルおよび／またはこれらの化合物のアナログ、塩もしくは誘導体のうちの１以上である前記請求項いずれかに記載の第１の組成物またはセット。
【請求項５】
該１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬がカルホスチンＣ、ヘキサデシルホスホコリン、塩化パルミトイル−ＤＬ−カルニチン、硫酸ポリミキシンＢ、カテキンのごときフラバン−３−オール単位のポリマーまたはオリゴマーであるプロアントシアニジン、プロシアニジンＢ１、Ｂ２およびＢ３のごときエピカテキン二量体、エピカテキン三量体Ｃ１、ガロカテキン、エピガロカテキン、アフィゼレキン、エピアフィゼレキンおよび／またはこれらの化合物のアナログ、塩もしくは誘導体のうちの１以上である請求項１ないし４いずれかに記載の第１の組成物またはセット。
【請求項６】
ミノキシジルおよびプロシアニジンＢ２またはアナログ、塩もしくは誘導体およびプロシアニジンＢ２またはそのアナログ、塩もしくは誘導体を含む前記請求項いずれかに記載の第１の組成物またはセット。
【請求項７】
ミノキシジルまたはそのアナログ、塩もしくは誘導体が約０．５％（ｗ／ｗ）ないし約１０％（ｗ／ｗ）で存在し、かつ、プロシアニジンＢ２またはそのアナログ、塩もしくは誘導体が約０．１％（ｗ／ｗ）ないし約１０％（ｗ／ｗ）で存在する請求項６に記載の第１の組成物またはセット。
【請求項８】
水またはヒドロキシ化合物、好ましくはアルコールまたはポリオールから選択される溶媒を用いる前記請求項いずれかに記載の第１の組成物またはセット。
【請求項９】
水またはエタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）のごとき液状ポリエチレングリコール、およびグリセロールから選択される溶媒を用いる請求項８に記載の第１の組成物またはセット。
【請求項１０】
プロピレングリコール、エタノールおよび水の混合物中に溶解したミノキシジルおよびプロシアニジンＢ２を含む前記請求項いずれかに記載の第１の組成物またはセット。
【請求項１１】
エタノール、１，３−ブチレングリコールおよび水の混合物中に溶解したミノキシジルおよびプロシアニジンＢ２を含む請求項１〜９いずれかに記載の第１の組成物またはセット。
【請求項１２】
エタノール、ジプロピレングリコールおよび水の混合物中に溶解したミノキシジルおよびプロシアニジンＢ２を含む請求項１〜９いずれかに記載の第１の組成物またはセット。
【請求項１３】
ｐＨ調節剤、抗酸化剤を含む化学安定剤、ヘアコンディショナー、パンテノール誘導体、パントテン酸カルシウム、着色剤、芳香剤、芳香性改質剤、ビタミンＥ、浸透性改質剤、界面活性剤、コスメチック剤、脂肪酸および脂肪酸エステル、ハーブエキス、ヘンナ、オイル、乳化剤、湿潤剤、サンスクリーンおよび抗刺激剤よりなる群から選択される医薬上許容される添加物および成分をさらに含む前記請求項いずれかに記載の第１の組成物またはセット。
【請求項１４】
以下の剤形：直接的局所適用または噴霧による局所適用に有用なゲル化または非ゲル化形態の半固型を含む水剤、乳剤、懸濁剤またはそれらの混合物、および局所適用のための貼付剤のうちの一つまたは混合物に調剤した前記請求項いずれかに記載の第１の組成物またはセット。
【請求項１５】
患者のある領域における男性型または女性型抜毛を治療または予防する方法であって、請求項１〜１４いずれかに記載の第１の組成物を該領域に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１６】
該抜毛が、（前頭部抜毛、両側頭部後退、頭頂部脱毛および中央前部脱毛を包含する）男性ホルモン性脱毛症、円形脱毛症、および（成長期抜毛および休止期脱毛を包含する）びらん性脱毛症を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者のある領域における男性型または女性型抜毛を治療または予防する方法であって、請求項１〜１３いずれかに記載のセットの第２の組成物および第３の組成物を該領域に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１８】
該第２の組成物および該第３の組成物を併用投与することを特徴とする請求項１７に記載の男性型または女性型抜毛を治療または予防する方法。
【請求項１９】
該第２の組成物および該第３の組成物を互いに独立して投与することを特徴とする請求項１７に記載の男性型または女性型抜毛を治療または予防する方法。
【請求項２０】
該抜毛が、（前頭部抜毛、両側頭部後退、頭頂部脱毛および中央前部脱毛を包含する）男性ホルモン性脱毛症、円形脱毛症、および（成長期抜毛および休止期脱毛を包含する）びらん性脱毛症を含む請求項１７〜１９いずれかに記載の方法。
【請求項２１】
該投与を一日１回または一日１回未満の頻度で行うことを特徴とする請求項１５〜２０いずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル開口薬およびプロテインキナーゼＣ阻害薬の新規な組成物、それらの組成物の製法、ならびにそれらの組成物を使用して毛髪成長を誘発および／または刺激し、および／または脱毛を低減する方法に関する。本発明は１以上のカリウムチャネル開口薬を含む第１の組成物および１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬を含む第２の組成物にも関し、該第１および第２の組成物は毛髪成長を誘発および／または刺激し、および／または抜毛を低減するために組み合せて用いられる。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのカリウムチャネル開口薬（ＰＣＯ）は、カリウムチャネルアゴニストとも呼ばれ、男性ホルモン性脱毛症の動物およびヒトの双方において毛髪成長を促進することが示されている。そのようなＰＣＯの例は、ピナシジル、Ｎ−シアノ−Ｎ−ｔｅｒｔペンチル−Ｎ’−３−ピリジニルグアジニンであるピナシジルアナログＰ−１０７５、ジアゾオキシド、クロマキリンおよびミノキシジルである。［ブール・エイイー（ＢｕｈｌＡＥ），コンラッド・エスジェイ（ＣｏｎｒａｄＳＪ），ワルドン・ディージェイ（ＷａｌｄｏｎＤＪ）およびブルンデン・エムエヌ（ＢｒｕｎｄｅｎＭＮ）．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅａｓａｃｏｎｔｒｏｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｈａｉｒｆｏｌｌｉｃｌｅｓ、ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ）」、１９９３年、第１０１巻（補遺１）：ｐｐ．１４８Ｓ−１５２Ｓ］；および［ハーモン・シイエス（ＨａｒｍｏｎＣＳ），ルッツ・ディー（ＬｕｔｚＤ），デュコート・ジェイ（ＤｕｃｏｔｅＪ）．「ＰｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｏｐｅｎｅｒｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｓＤＮＡｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｍｏｕｓｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅａｎｄｗｈｏｌｅｈａｉｒｆｏｌｌｉｃｌｅｃｕｌｔｕｒｅｓ、スキン・ファーマコロジー（ＳｋｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９３年、第６巻、ｐ．１７０−１７８］を参照せよ。これらのＰＣＯは、それらが毛細血管の平滑筋細胞を弛緩させる血管効果も有する。この特性は毛包への血液供給を増大することによって毛髪成長を刺激するという可能性のある機序として暗示されてきたが、毛髪成長刺激剤ミノキシジルについて他の機序も示唆されている。
【０００３】
このような機序は、リシルヒドロキシラーゼの阻害［ムラード・エス（ＭｕｒａｄＳ），ピネル・エスアール（ＰｉｎｅｌｌＳＲ）．「Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｌｙｓｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｍｉｎｏｘｉｄｉｌ、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ）」、１９８７年、第２６２巻、ｐ．１１９７３−７８］、ケラチノサイトの刺激［ハーモン・シイエス（ＨａｒｍｏｎＣＳ），ルッツ・ディー（ＬｕｔｚＤ），デュコート・ジェイ（ＤｕｃｏｔｅＪ）．「ＰｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｏｐｅｎｅｒｓｓｔｉｍｕｌａｔｅＤＮＡｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｍｏｕｓｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅａｎｄｗｈｏｌｅｈａｉｒｆｏｌｌｉｃｌｅｃｕｌｔｕｒｅｓ、スキン・ファーマコロジー（ＳｋｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９３年、第６巻、ｐ．１７０−１７８］；および［ボイェラ・エヌ（ＢｏｙｅｒａＮ），ゲイリー・アイ（ＧａｌｅｙＩ），バーナード・ビイエイ（ＢｅｒｎａｒｄＢＡ）．「Ｂｉｐｈａｓｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｉｎｏｘｉｄｉｌｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ、スキン・ファーマコロジー（ＳｋｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９７年、第１０巻、ｐ．２０６−２２０］、種々の成長因子の刺激［ラハガー・エス（ＬａｃｈｇａｒＳ），シャルベロン・エム（ＣｈａｒｖｅｒｏｎＭ），ガル・ワイ（ＧａｌｌＹ），ボナフェ・ジェイエル（ＢｏｎａｆｅＪＬ）．「Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎｈｕｍａｎｈａｉｒｄｅｒｍａｌｐａｐｉｌｌａｃｅｌｌｓ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（ＢｒＪＤｅｒｍａｔｏｌ）」、１９９８年、第１３８巻、ｐ．４０７−４１１］；および［ヤマザキ・エム（ＹａｍａｚａｋｉＭ），ツボイ・アール（ＴｓｕｂｏｉＲ），リー・ワイアール（ＬｅｅＹＲ），イシド・ケイ（ＩｓｈｉｄｏＫ），ミツイ・エス（ＭｉｔｓｕｉＳ），オガワ・エイチ（ＯｇａｗａＨ）．「Ｈａｉｒｃｙｃｌｅ―ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｔｈｅｒｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ａｎｄｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＧＦｉｎｒａｔｈａｉｒｆｏｌｌｉｃｌｅｓ．ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー・シンポジウム・プロシーディングス（ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌＳｙｍｐＰｒｏｃ）」、１９９９年、第４巻、ｐ．３１２−３１５）］、低下したコラーゲン合成［ラハガー・エス（ＬａｃｈｇａｒＳ），シャルベロン・エム（ＣｈａｒｖｅｒｏｎＭ），ブハディウィ、エボ・ワイ（Ｂｏｕｈａｄｄｉｏｕｉ，ＥｖｅｕｘＹ），ガル・ワイ（ＧａｌｌＹ），ボナフェ（Ｂｏｎａｆｅ）．「ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂＦＧＦ，ＶＥＧＦａｎｄｍｉｎｏｘｉｄｉｌｏｎｃｏｌｌａｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙｃｕｌｔｕｒｅｄｈａｉｒｄｅｒｍａｌｐａｐｉｌｌａｃｅｌｌｓ．アーカイブ・オブ・ダーマトロジー・リサーチ（ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌＲｅｓ）」１９９６年；第２８８巻：ｐ．４６９−４７３］、および細胞保護プロスタグランジンＰＧＨＳ−１［ミシェレット・ジェイエフ（ＭｉｃｈｅｌｅｔＪＦ），コモ・エス（ＣｏｍｍｏＳ），ビローニ・エヌ（ＢｉｌｌｏｎｉＮ），マーエ・ワイエフ（ＭａｈｅＹＦ）．「ＢｅｒｎａｒｄＢＡ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓｙｎｔｈａｓｅ―１ｂｙｍｉｎｏｘｉｄｉｌａｓａｐｏｓｓｉｂｌｅｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎｆｏｒｉｔｓｈａｉｒｇｒｏｗｔｈ―ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｅｆｆｅｃｔ．ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ）」、１９９７年、第１０８巻、ｐ．２０５−２０９］による抗線維症効果である。
【０００４】
２，４−ジアミノ−６−ピペリジニルピリミジン−３−オキシドであるミノキシジルは、ロニテンＲ（ＬｏｎｉｔｅｎＲ）およびロゲインＲ（ＲｏｇａｉｎｅＲ）の有効成分であり、それらは、それぞれ高血圧症治療薬および男性ホルモン性脱毛症（男性型および女性型禿頭症）の治療薬および予防薬として、ファルマシアから販売されている。ミノキシジルの調製および抗高血圧症使用は米国特許第３，４６１，４６１号に記載されている。毛髪を成長させ、男性型および女性型禿頭症の治療用の当該化合物の使用のための方法および局所製剤は、米国特許第４，１３９，６１９および４，５９６，８１２号に記載され特許請求されている。
【０００５】
近年、いくつかの選択的プロテインキナーゼＣ阻害薬が毛髪成長を促進することが示された。［タカハシ・ティー（ＴａｋａｈａｓｈｉＴ），カミムラ・エイ（ＫａｍｉｎｕｒａＡ），ヨコオ・ワイ（ＹｏｋｏｏＹ）．「ＳｅｖｅｒａｌｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｅｓｐｒｏｍｏｔｅｈａｉｒｇｒｏｗｔｈ、スキン・ファーマコロジー・アンド・アプライド・スキン・フィジオロジー（ＳｋｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＡｐｐｌＳｋｉｎＰｈｙｓｉｏｌ）」、２０００年、第１３巻、ｐ．１３３−１４２］および［ハーモン、チャールズ・エス（Ｈａｒｍｏｎ，ＣｈａｒｌｅｓＳ．），ネバン、トーマス・ディー（Ｎｅｖｉｎｓ，ＴｈｏｍａｓＤ）．「Ｂｉｓｉｎｄｏｌｙｌｍａｌｅｍｉｄｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ―ＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｄｅｌａｙｔｈｅｄｅｃｌｉｎｅｉｎＤＮＡｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｍｏｕｓｅｈａｉｒｆｏｌｌｉｃｌｅｏｒｇａｎｃｕｌｔｕｒｅｓ、スキン・ファーマコロジー（ＳｋｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第１０（２）巻、ｐ．７１−７８］を参照せよ。とりわけ、カルホスチンＣ、プロシアニジンＣ１、ヘキサデシルホスホコリン、塩化パルミトイル−ＤＬ−カルニチン、硫酸ポリミキシンＢ、およびプロシアニジンＢ２が見出された。それらの分子は全て、顕著なイン・ビボ成長期導入を示し、カリウムチャネル作動とは関連しなかった。植物から抽出したフェノール化合物を毛髪成長の可能性につき調査し、プロアントシアニジンが成長期を誘発することが分った。プロアントシアニジンは、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、アフィゼレチンおよびエピアフゼレチンのごときフラバン−３−オール単位のポリマーまたはオリゴマーであり、それらの分子は時に没食子酸を含んでいる。［ポーター・エルジェイ（ＰｏｒｔｅｒＬＪ）．「Ｆｌａｖａｎｓａｎｄｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ．ＩｎＴｈｅＦｌａｖｏｎｏｉｄｓ：アドバンス・イン・リサーチ・サイエンス・シンス１９８６（ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＲｅｓｅａｒｃｈＳｉｎｃｅ１９８６），ハルボルン・ジェイビイ（ＨａｒｂｏｒｎｅＪＢ）編，ｐ．２３−５５」チャップマン（Ｃｈａｐｍａｎ）およびホール（Ｈａｌｌ），ロンドン１９９４年］、および［タカハシ・ティー（ＴａｋａｈａｓｈｉＴ），カミムラ・エイ（ＫａｍｉｍｕｒａＡ），シライ・エイ（ＳｈｉｒａｉＡ），ヨコオ・ワイ（ＹｏｋｏｏＹ）．「ＳｅｖｅｒａｌｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｓｐｒｏｍｏｔｅｈａｉｒｇｒｏｗｔｈ、スキン・ファーマコロジー・アンド・アプライド・スキン・フィジオロジー（ＳｋｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＡｐｐｌＳｋｉｎＰｈｙｓｉｏｌ）」、２０００年、第１３巻、ｐ．１３３−１４２］を参照せよ。
【０００６】
プロシアニジンＢ１、Ｂ２およびＢ３のごときエピカテキン二量体ならびにこのカテキンの三量体Ｃ１は、Ｃ３Ｈマウスにおいて毛髪ケラチノサイトの刺激、および毛髪成長刺激を示したが、単量体は示さなかった。［タカハシ・ティー（ＴａｋａｈａｓｈｉＴ），カミヤ・ティー（ＫａｍｉｙａＴ），ハセガワ・エイ（ＨａｓｅｇａｗａＡ），ヨコオ・ワイ（ＹｏｋｏｏＹ）．「Ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｏｌｉｇｏｍｅｒｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙａｎｄｉｎｔｅｎｓｉｖｅｌｙｐｒｏｍｏｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｍｏｕｓｅｈａｉｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｈａｉｒｆｏｌｌｉｃｌｅｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｖｏ．、ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ）」、１９９９年；第１１２巻：ｐ．３１０−３１６］を参照せよ。
【０００７】
毛髪成長促進剤としてのプロアントシアニジンの使用は国際公開第９６／００５６１号に開示されている。
カリウムチャネル開口薬およびいくつかの他の毛髪促進剤、例えば、ミノキシジルと５−アルファリダクターゼ阻害薬フィナステリド（米国特許第５，５７８，５９９号）、およびミノキシジルとアンドロゲン受容体ＲＵ５８８４１（米国特許第５，４１１，９８１号）を含むコンビネーション製品が開示されている。
いずれにせよ、１以上のカリウムチャネル開口薬と１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬とを組み合せることはどこにも開示されていない。
別々の作用機序で特徴付けられる１以上のカリウムチャネル開口薬と１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬とを製剤中で組み合せることによって、製剤中で２つの化合物タイプのうちの１のみを有することと比較して、毛髪成長刺激が増大する。これら２つの化合物タイプを混合し、脱毛治療用局所製剤中で組み合せ得る。本発明はこれらおよび他の重要な目的に向けられる。この書類に引用され、記載された各特許、特許出願および特許公開の開示は、出典明示して、その全体が本明細書に含まれるものとみなされる。
【０００８】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の概要
本発明は、１以上のカリウムチャネル開口薬および１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬の第１の新規な組成物に向けられる。詳しくは、一つの具体例において、ミノキシジルおよびプロシアニジンＢ２を含む組成物を提供する。
本発明の他の具体例は他のカリウムチャネル開口薬および他のプロテインキナーゼＣ阻害薬のコンビネーションを含む第１の組成物に関する。
【００１０】
本発明のさらなる具体例は１以上のカリウムチャネル開口薬を含む第２の組成物および１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬を含む第３の組成物に関し、該第１および第２の組成物は毛髪成長を誘発および／または刺激し、および／または抜毛を低減するために組み合せて用いられる。
【００１１】
患者のある領域の抜毛を治療および／または予防する方法であって、本明細書に記載する組成物を該領域に局所投与することを特徴とする方法も本発明によって提供される。
本発明のこれらのまたは他の局面は本開示および特許請求の範囲からより明確になるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、ひとつには、１以上のカリウムチャネル開口薬および１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬の新規な第１の組成物、該組成物の製造方法、および該組成物を用いて毛髪成長を誘発および／または刺激し、および／または抜毛を低減する方法に向けられる。本発明は１以上のカリウムチャネル開口薬を含む第２の組成物および１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬を含む第３の組成物にも関し、該第２および第３の組成物は毛髪成長を誘発および／または刺激し、および／または抜毛を低減するために組み合せて用いられる。
【００１３】
上記のように、ミノキシジルの調製および抗高血圧症使用は米国特許第３，４６１，４６１号に記載され、毛髪を成長させ、男性ホルモン性脱毛症を治療するための該化合物の使用に関する局所製剤および方法は米国特許第４，１３９，６１９および４，５９６，８１２号に記載され特許請求されている。これら３つの特許の開示は、出典明示してその全体が本明細書に含まれるものとみなされる。
上記のように、脱毛症を治療するためのプロテインキナーゼＣ阻害薬の使用は解説された［タカハシら、１９９９年および２０００年］に開示されている。
【００１４】
本発明の組成物は様々な形態をとることができ、例えば、直接的局所適用または噴霧による局所適用のためのゲル化または非ゲル化形態の半固型を含む広範囲の粘度を有する水剤、乳剤、懸濁剤またはそれらの混合物、局所適用のための種々の貼付剤の形態を包含する。
本発明の組成物中の１以上のカリウムチャネル開口薬および１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬の各々の濃度は、各化合物および用いる医薬製剤の特異性に依存して広い範囲で変化することができる。有用な濃度は、カリウムチャネル開口薬がミノキシジルのとき約０．５％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）まで、プロテインキナーゼＣ阻害薬がプロシアニジンＢ２のとき約０．１％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）までである。
【００１５】
広範囲にわたる溶媒を本発明の組成物に用いることができる。好ましくは、溶媒は極性溶媒である。これらのなかでも、極性プロトン性溶媒が好ましい。好ましくは、溶媒は水またはヒドロキシ化合物、すなわち、少なくとも１のヒドロキシ（ＯＨ）基を含有する化合物である。ヒドロキシ化合物のなかでもアルコール（すなわち、１のヒドロキシ基を含有する化合物）またはポリオール（すなわち、２以上のヒドロキシ基を含有する化合物）またはアルコールおよび／もしくはポリオールの混合物が好ましい。代表的なアルコールは、例えば、エタノール、プロパノールおよびブタノールを含む。本明細書中の「エタノール」への言及は、無水アルコールならびに「アルコールＵＳＰ」および９５％エタノールの全変性形態を含む。本明細書で用いるとき、「プロパノール」なる用語は全ての異性体をいい、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールを含み、ならびに「ブタノール」なる用語は全ての異性体をいい、例えば、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールおよびｓｅｃ−ブタノールを包含する。これらのアルコールのなかでも、エタノールおよびプロパノールが好ましく、エタノールがより好ましい。代表的なポリオールは、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ−２００）およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）のごとき液状ポリエチレングリコール、ならびにグリセロール（最後のものは、ときに、グリセリンともいう）を包含する。これらのポリオールのなかでも、プロピレングリコールが好ましい。
特に好ましい具体例において、用いる溶媒は、水、アルコールおよびポリオールの混合物である。
【００１６】
本発明の組成物は、抜毛の予防または治療のために患者のある領域に局所投与することができる。したがって、当業者にとって明らかなように、一旦本発明の開示による教示に手にすれば、当該組成物は所望により、例えば、ｐＨ調節剤、抗酸化剤を含む化学安定剤、ビタミンＢ５／パンテノール、パントテン酸カルシウムまたは他のパンテノール誘導体のごときヘアーコンディショナー、着色剤、芳香剤、芳香性改質剤、ビタミンＥのごとき他のビタミン、アゾン（ａｚｏｎ）およびＤＥＥＴのごとき浸透性改質剤、クレモホアＲ（（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲ）；ＢＡＳＦ）のごとき界面活性剤、脂肪酸または脂肪酸エステルのごとき皮膚すなわち頭皮へのコスメチック剤、ヘンナのごときハーブエキス、他の粘度上昇剤すなわち増粘剤、オイル、乳化剤、湿潤剤、サンスクリーンおよび抗刺激剤のごときさらなる医薬上許容される添加物および成分を含むことができる。広汎な方法を用いて、本発明の組成物を調製することができる。概して、当該組成物は、本明細書に記載されるごとく、医薬上優れた組成物を好ましく提供するのに十分な温度および時間で、該組成物の成分を一緒に合わせることによって調製することができる。「一緒に合わせる」なる用語は、本明細書で用いるとき、該組成物の全成分を組み合せてほぼ同時に一緒に混合することができることを意味する。特定の好ましい具体例において、「一緒に合わせる」なる用語は、様々な成分を１以上の優先順位をつけて組み合せて所望の生成物を得ることができることを意味する。
【００１７】
本発明の組成物は、患者の抜毛すなわち脱毛した領域を治療および／または予防するために有利に用いることができる。一般的には、当該方法は、本明細書に記載したごとく、当該領域に組成物を局所投与することを特徴とする。毛髪の寿命は、ピラーサイクル（ｐｉｌａｒｃｙｃｌｅ）と呼ばれる周期に支配され、その間、毛髪は成長し（成長期）、退行し（退行期）、次いで抜け落ち（休止期）、その後、同じ毛包から現われる新たな毛髪と置き換わり、周期が繰り返される。この定常的再生プロセスは加齢にしたがい自然に変化する。毛周期は短くなり、毛が細く短くなる。このプロセスが加速されるか妨害されると抜毛になる。すなわち、成長期が短くなり、休止期への毛髪の移行が早くなって、毛髪が大量に抜け落ちる。成長周期がどんどん短くなれば、細く短い毛が増加し、それはゆっくりと産毛に変るであろう。この現象は進行性薄毛症を引き起こし、最終的に禿頭症に行き付くであろう。
【００１８】
皮膚科医は多くの異なるタイプの抜毛を認識しており、最も一般的なものは断然（男性または女性型禿頭症としても知られる）男性ホルモン性脱毛症であり、人類は老化とともに頭髪を失っていく。このタイプの抜毛は男性により一般的であるが、女性にも起る。この男性型脱毛症は、上記のごとく進行性薄毛症で特徴付けられるか、または前頭部抜毛、中央前部脱毛、両側頭部後退、および／または頭頂部脱毛のごときびらん性薄毛のほとんどない抜毛によって特徴付けられるであろう。女性では、男性ホルモン性脱毛症は一般に頭頂部のびらん性薄毛で特徴付けられるが、額生え際の生え残りはない。休止期脱毛症のごとき、円形脱毛症、成長期抜毛、およびびまん性脱毛症は、他の抜毛の代表であり、それらは男性ホルモン性脱毛症とは区別される。これらの他の抜毛の形態も本発明の組成物で治療することができる。
【００１９】
本発明はさらに以下の実施例を記載する。これらの実施例は単に例示の目的であって、付随する特許請求の範囲を制限するものと理解されるべきではない。
反する明示の記述がない場合、本明細書で用いるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「持つ（ｗｉｔｈ）」および同様の用語のような表現は挙げられた要素に排他的に制限するものと理解されるべきではなく、さらなる要素の存在も同様に許容するものと理解されるべきであり、統合、細分または集合形態でいずれの要素もカバーし、ならびに言明された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を包含することを暗示するがいずれの他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を排除することは暗示しないものと理解されるべきである。
【００２０】
本発明による組成物は、カリウムチャネル開口薬のみまたはプロテインキナーゼＣ阻害薬のみのいずれかを含む組成物よりも高い毛髪成長効果を有するので、同一の効果を得るために、カリウムチャネル開口薬のみまたはプロテインキナーゼＣ阻害薬のみのいずれかを含む組成物を投与していたときよりもより低い頻度で本発明の組成物を投与すればよい。それゆえ、本発明の組成物の有用な投与は、１日一回またはそれよりも低い頻度で投与することを含む。
【００２１】
最小限相加効果（ａｔｌｅａｓｔａｄｄｉｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔ）
好ましくは、本発明による組成物の使用は、排他的ではなく、カリウムチャネル開口薬およびプロテインキナーゼＣ阻害薬のそれぞれの個別使用に対して最小限相加的な効果を付与する。そのような相加効果は全く自明ではない。
一緒に投与される薬物の効果の低下を招く薬物相互作用についての多くの実例がある。そのような相互作用はそのような調剤中に起きる。しかし、より普通には、該相互作用は吸収の間、特定の受容体への結合の間および／または代謝の間に起る。調剤誘発相互作用の実例は、フッ素塩と歯磨き粉のカルシウムとの間の反応による初期のフッ素歯磨き粉由来の小さいかまたは無視できるフッ素効果である。吸収の間の阻害の実例は、例えばミルク中の様々な抗菌剤とカルシウムとの間のコンプレックス形成である。相互作用のための受容体レベルに対する効果の低下は典型的には伝達物質であるアセチルコリンとアトロピンとの間で見られる。
【００２２】
局所投与されたミノキシジルと他の局所薬物との間のいくつかの相互作用が同定されている。フィドラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）らによる一つの研究（１９９０年）において、乾癬の治療に用いられるが円形脱毛症の治療にも用いられるアントラリンと一緒にミノキシジルを用いたとき、何人かの患者についてミノキシジルの強く増大した吸収が観察された。フェリー（Ｆｅｒｒｙ）およびフィドラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）による別の研究（１９９０年）において、ミノキシジルの吸収が減少することが、コーチゾン軟膏ベタメタゾンを併用して使用したときに観察された。フェリー（Ｆｅｒｒｙ）らによるさらに別の研究において、２％ミノキシジル溶液をビタミンＡを含む皮膚製剤と局所的に共投与したとき、ミノキシジルの吸収が増大したことが示された。
【００２３】
ミノキシジルが毛包に作用している時間がミノキシジルの毛髪刺激効果を左右する。ミノキシジルが皮膚からあまりにも早く消滅すると、その効果は低下する。例えばｐＨ変化により、吸収が低下すると、毛包へのミノキシジルへの効果も低下する。
ミノキシジルはカリウムチャネル開口薬である。特定の他のカリウムチャネル開口薬も毛髪成長刺激効果を有する。かくして、ミノキシジルを同じ態様の作用を有する物質と組み合せたら、ミノキシジルのみの使用で、この効果の上限に達してしまっているので、さらなる効果は期待できないであろう。しかしながら、ミノキシジルを他の態様の作用を有する物質と組み合せれば、最小限相加効果を達成するのは可能であろう。この他の物質は製剤中でミノキシジルを阻害もせず、吸収、受容体結合および代謝に関してミノキシジルを妨害もしないものであるべきである。換言すれば、カリウムチャネル開口薬とプロテインキナーゼＣ阻害薬との複合使用による最小限累積効果を好ましく達成するために必要な条件を満たすことを確保するために非自明かつ進歩性のある方法が行われた。
【実施例１】
【００２４】
溶液１の調製
５００ｍｇのミノキシジル、２００ｍｇのプロシアニジンＢ２、５．０ｇのプロピレングリコール、３．０ｍｌのエタノールに精製水を加えて１０ｍｌにして、室温にて混合した。この混合物を透明赤茶色溶液が得られるまで攪拌した。
【実施例２】
【００２５】
溶液２の調製
０．３％（ｗ／ｗ）のプロシアニジンＢ２、２．０％（ｗ／ｗ）のミノキシジル、７０％（ｗ／ｗ）のエタノール、１０％（ｗ／ｗ）の１，３−ブチレングリコールおよび１８％（ｗ／ｗ）の精製水を混合することによって１００ｍｌのバッチを得、それを室温にて混合、攪拌して透明赤茶色溶液を得た。
【実施例３】
【００２６】
代替溶液の調製
溶液１および溶液２の代替物として、実質的に実施例１および２に準じて溶液が製造され、ここに、代わりの溶媒は上記の適当な溶媒のリストから選択される。
【実施例４】
【００２７】
代替的具体例の調製
実施例１、２または３に準じた溶液の代替物として、１以上のカリウムチャネル開口薬を含む第２の組成物および１以上のプロテインキナーゼＣ阻害薬を含む第３の組成物を製造することができ、該第１および第２の組成物は組み合せて、毛髪成長を誘発および／または刺激し、および／または抜毛を低減するために用いられる。該第２および第３の組成物は実質的に実施例１、２または３に準じて製造される。
該第２および第３の組成物は、多くの異なった投薬プログラムで、例えば、併用または互いに無関係に投与することができる。例えば、患者は、朝に各組成物から１の用量を、晩に各組成物から１の用量を投与することができる。あるいは、患者は、朝に第２の組成物から１の用量を、晩に第３の組成物から１の用量を投与することができる。また、第２および第３の組成物の各々につき、一日あたり異なる数の用量のごときく、他の投薬プログラムも企図できる。最も適した投与プログラムは実際の治療状況に依存する。
【実施例５】
【００２８】
ミノキシジルの分析
ミノキシジルの定量測定は、カラム（シンメトリーＴＭ（ＳｙｍｍｅｔｒｙＴＭ））、Ｃ１８、３．５μｍ、１００Å、１５０×４．６ｍｍおよび、ペルクロロ酢酸でｐＨ３．０に調節した３ｇ／ｌのドクサートナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅｓｏｄｉｕｍ）入りの水／メタノール／氷状酸（ｇｌａｃｉａｌａｃｉｄ）（３０：７０：１）移動相を用いるＨＰＬＣ法で行った。フローは１．０ｍｌ／分のインジェクション量２０μｌであり、検出はＵＶ検出器を用いて２５４ｎｍで行った。
１．０ｍｌの試料をエタノールで１００ｍｌに希釈し、この混合物のアリコートを移動相で１：５０に希釈した。標準溶液は１０μｇ／ｍｌのミノキシジルを含有した。試料および標準溶液をインジェクションし、ミノキシジルの含有量をピーク反応に基づき算出した。
【実施例６】
【００２９】
プロシアニジンＢ２の分析
プロシアニジンＢ２の定性測定は、カラム（シンメトリーＴＭ（ＳｙｍｍｅｔｒｙＴＭ））、Ｃ１８、３．５μｍ、１００Å、１５０×４．６ｍｍおよび水／メタノール／氷状酸（ｇｌａｃｉａｌａｃｉｄ）（９３：５：２）移動相を用いるＨＰＬＣ法で行った。フローは１．０ｍｌ／分のインジェクション量１０μｌであり、検出はＵＶ検出器を用いて２８０ｎｍで行った。
０．５ｍｌの試料を移動相で２５ｍｌに希釈した。標準溶液は５０μｇ／ｍｌのプロシアニジンＢ２を含有した。試料および標準溶液をインジェクションし、プロシアニジンＢ２の含有量をピーク反応に基づき算出した。
【実施例７】
【００３０】
溶液１および溶液２の安定性を以下の表１および表２にそれぞれ開示する。
【００３１】
【表１】
2004518701.tif 000002
【００３２】
【表２】
2004518701.tif 000003
【００３３】
上記の結果は、安定な生成物が得られたことを示す。
【００３４】
サルでの研究
ベニガオザルを用いて、毛髪成長に対する当該物質の効果を試験した。この種族は２年齢からすでに前頭部領域に一般的な男性ホルモン性脱毛症を示し、局所ミノキシジルおよび経口フィナステリドの双方に対して毛髪成長で反応することが示されている。マウスとは対照的に、ベニガオザルは、ホルモン性および非ホルモン性の毛髪成長促進物質の双方に対して反応する、この治療分野における最も普遍的なモデル動物である。
【００３５】
１インチ角の四角の四隅に点を刺青して、試験領域をマークした。基準線として、試験領域を剃毛し、４ヶ月間、一月ごとに試験領域を剃毛して毛の重量を測定する。毛重量は毛髪成長の目安である。各群少なくとも５匹を含む３群でサルを研究した。３群で試験した製品は、（ａ）５％局所ミノキシジル、（ｂ）１％局所プロシアニジンＢ２、（ｃ）実施例１の溶液１と同様にして製造した５％ミノキシジルと１％プロシアニジンＢ２との混合物である。
【００３６】
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変形は前記説明により当業者に明らかであろう。そのような変形も付随する特許請求の範囲に入ることを意図する。
【国際公開パンフレット】
2004518701.tif 000004
2004518701.tif 000005
2004518701.tif 000006
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【国際調査報告】
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