(57)【要約】活性成分である２−ピリジニル［７−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−ｙｌ］−メタノンあるいはその薬剤学的に利用可能な塩、特にオシナプロンの患者への経口投与による不安症の治療方法。活性成分並びに本方法に関する活性成分を含有する薬剤組成物の、投薬期間中における抗不安症効果を保つよう治療効果レベルにおける活性成分の血中濃度を維持するため、第１部分が遅延性の放出形態であり、残りの部分が即時性の放出形態である２分割形態であることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安症を治療する方法であって、活性成分として構造式Ｉまたはその薬剤学的に利用可能な塩である抗不安症組成物を１日あたり略５０から２５０ｍｇ経口投与するステップを含んでおり、
【化１】
2006509789.tif 000012
構造式Ｉ
経口投与の形態物は、活性成分含有が急速性の放出部分である第１部分と、残りの活性成分含有が遅延性の放出部分とを有しており、前記急速性の放出部分中の活性成分は、前記遅延性の放出部分中の活性成分の重量に対して略１倍から４倍であることを特徴とする方法。
【請求項２】
１日の投与回数は１回から３回であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
活性成分は錠剤形態で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
分割投与では、遅延性の放出部分は急速性の放出部分との組み合わせで投与されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
抗不安症組成物の１日の投与量は、略１２０ｍｇから２４０ｍｇであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
それぞれの投与における、急速性の放出部分中の活性成分の割合は、遅延性の放出部分中の活性成分の重量に対して略２．５倍から３．５倍であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
遅延性の放出部分は急速性の放出部分と共に投与されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項８】
遅延性の放出部分と急速性の放出部分は単体錠剤で投与されることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
錠剤の急速性の放出部分中の活性成分量は、遅延性の放出部分の活性成分量の略３倍であることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
錠剤は、遅延性の放出部分に略１０ｍｇの活性成分を含み、急速性の放出部分に略３０ｍｇの活性成分を含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
錠剤は、遅延性の放出部分に略３０ｍｇの活性成分を含み、急速性の放出部分に略９０ｍｇの活性成分を含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
２分割部分からなる経口薬剤投与形態物であり、それぞれの部分は構造式Ｉの組成物及びその薬剤学的利用可能塩から成る群から選択される薬剤学的活性成分から成る組成物を薬剤学的に利用可能なキャリアと混合して含んでおり、
【化２】
2006509789.tif 000013
構造式Ｉ
前記活性成分は略５０ｍｇから２５０ｍｇの重量で前記投与形態物として存在しており、第１部分中の前記活性成分重量は、第２部分中の前記活性成分重量の略１倍から４倍であり、前記第１部分中の組成物は含有する前記活性成分の急速性の放出用であり、前記第２部分中の組成物は、前記活性成分の遅延性の放出を生じさせる親水性ポリマーを組み込んだ状態で含有していることを特徴とする経口投与薬剤形態物。
【請求項１３】
経口投与の形態物は錠剤であることを特徴とする請求項１２記載の投与形態物。
【請求項１４】
組成物の粒子の大きさは直径２５０ミクロン以下であることを特徴とする請求項１３記載の投与形態物。
【請求項１５】
ポリマーマトリックス親水性メチルセルロースであることを特徴とする請求項１４記載の投与形態物。
【請求項１６】
それぞれの部分の薬剤学的に利用可能なキャリアは速溶性ラクトースであることを特徴とする請求項１５記載の投与形態物。
【請求項１７】
活性成分は投与形態物中に略８０ｍｇから２４０ｍｇ存在することを特徴とする請求項１４記載の投与形態物。
【請求項１８】
活性成分は投与形態物中に略１２０ｍｇから２４０ｍｇ存在することを特徴とする請求項１４記載の投与形態物。
【請求項１９】
急速性の放出部分中の活性成分重量は、遅延性の放出部分中の活性成分重量の略２．５から３．５倍であることを特徴とする請求項１８記載の投与形態物。
【請求項２０】
錠剤は遅延性の放出部分中に略３０ｍｇの活性成分を含み、急速性の放出部分中に略９０ｍｇの活性成分を含んでいることを特徴とする請求項１９記載の投与形態物。
【請求項２１】
錠剤は遅延性の放出部分中に略１０ｍｇの活性成分を含み、急速性の放出部分中に略３０ｍｇの活性成分を含んでいることを特徴とする請求項２０記載の投与形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不安症治療法について、不安症治療用化合物とその薬剤学的に利用可能な塩である新規な組成物及びその投与方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
不安症の治療用としてベンゾジアゼピンは幅広く使用されている。しかし、この薬にはいくつかの副作用があり、不安症の治療には限定的に使用されているのが現状である。例えば、ベンゾジアゼピンは筋肉弛緩作用、沈静作用及び麻酔作用があり、不安症の制御には好ましくない副作用であると一般的に考えられている。不安症の改良治療薬とはベンゾジアゼピン同様に治療効果があり、それら副作用を呈しないものである。その１例はピリジニルピラゾロ［１,５-a］ピリミジニルメタノンであり、米国特許４５２１４２２並びにバンクーバ他の「実験並び臨床精神薬理学」１９９４年、第２巻３号２２５〜２３３ページで開示されているような不安症薬である。しかし、これら化合物は患者の協力の観点からは利用が困難である。なぜなら、急速に最大血中濃度レベルを達成するものの、血流から素早く排出され、治療効果を保つには少なくとも毎日３回の服薬を必要とするからである。よって、効能を速めることに加えて、この薬剤の治療効果は血中濃度レベルを次の服薬まで維持できることも重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明によれば、活性成分である２-ピリジニル［７-（４-ピリジニル）ピラゾロ［１,５-a］-ピリミジン-３-ｙｌ］-メタノンである組成物またはその薬剤学的に利用可能な塩と、それらの利用法が開発された。その遊離基形態においてこの活性成分は次の化学構造式を有する。
【０００４】
【化１】
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化学構造式Ｉ
【０００５】
本発明によれば、不安症治療用の化合物構造式Ｉ（オシナプロン）またはその薬剤学的に利用可能な塩の新規な投与方法及び組成物が開発された。この化合物が本発明の投与方法に従って患者に投薬されると、投薬期間中は血中濃度レベルが治療効果レベルに保たれる。よって、その不安症の治療効果を維持するために化学構造式Ｉまたはその薬剤学的に利用可能な塩を反復的に投薬する必要がなくなる。本発明によれば、この不安症の治療効果は一日に１回または２回の投薬で維持される。本発明の方法及び組成物を介して、ベンゾジアゼピン以外の新規な化合物が不安症の治療のために開発された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、不安症の治療用に、構造式Ｉの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩である新規な組成物及びその投与方法が開発された。この方法には化学構造式Ｉの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩の約０.５ｍｇ/ｋｇ（患者体重）から約５.０ｍｇ/ｋｇが経口で投与される。これは患者１人に対して毎日５０ｍｇから２５０ｍｇ、好適には８０ｍｇから２４０ｍｇ、最も好適には１００ｍｇから２４０ｍｇの投薬で達成される。本発明の１好適実施例では、化学構造式Ｉの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩は、一日に１回から３回、好適には１回から２回分与される。各分与分は遅延性の放出形態で構造式Ｉの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩の一部を含み、この活性成分の残り部分は急速性の放出形態で含む。各分与分中に急速性の放出形態の活性成分は、遅延性の放出形態の活性部分の重量の１倍から４倍、好適には２.５倍から３.５倍含まれる。
【０００７】
本発明によれば、化学構造式Ｉの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩は様々な不安症状を含んだ不安症の治療に活用できる。本発明の方法に従って治療可能な症状にはＤＳＭ-ＩＶに掲載されている一般型不安症及びパニック型不安症が含まれる。構造式Ｉの化合物は活性成分であるオシナプロンである。本発明によれば、構造式Ｉの化合物は患者に投与されると前述した本発明の好適な結果をもたらす。
【０００８】
本発明の方法を実行するために、経口投与の形態で薬が開発された。これは２つの部分に分割された活性成分を含んでいる。一方の分割部分は急速性の放出用として薬剤学的に利用可能な基剤と共に活性成分を含み、他方の分割部分は、活性成分と基剤とを、活性成分の放出を遅延させる遅延性の放出性親水性ポリマー基質に含ませた基剤を含んでいる。そのような方法を利用して本発明の投薬形態物を患者に投与することで患者の血流は適当な治療レベルの活性成分の濃度を維持できる。この血中レベルは２４時間維持される。加えて、患者は同日に追加の服薬を必要としない。
【０００９】
構造式Ｉの化合物は遊離基として、あるいはその薬剤学的に利用可能な塩の形態で患者に投与できる。塩酸塩、クエン酸塩等の通常の薬剤学的に利用可能な酸附加塩が利用できる。好適な他の塩とは臭化水素酸附加塩、ヨウ化水素酸附加塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マリン酸塩等である。
【００１０】
構造式Ｉの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩は経口投与の形態で本発明の方法に従って投薬される。いかなる経口投与の形態でも構わないが、好適には錠剤である。構造式Ｉの化合物を利用して望まれる治療効果を達成させる投薬量は、一日に約５０ｍｇから２５０ｍｇであり、好適には約８０ｍｇから２４０ｍｇであり、特に好適には約１００ｍｇから２４０ｍｇである。本発明によれば、この全投与量/日は３回の投薬で投与可能であり、好適には１回から２回に分けて投薬される。一般的に、各投薬分内の活性成分量は同じである。たとえば、一日に５０ｍｇの活性成分を２回に分けて投薬する場合、１回分は約２５ｍｇとなる。他方、一日に全投与量２４０ｍｇを２回に分けて投与する場合には、それぞれ１２０ｍｇとなる。また、この２回の投与を規則正しく実施することが好ましい（例えば８時間または１２時間間隔）。しかし、投与活性成分量を考慮してこの時間差を６時間から１４時間とすることもできる。
【００１１】
本発明を実施するにあたり、分割された投与物がそれぞれ遅延性の放出部分と急速性の放出部分とを有しており、急速性の放出部分が遅延性の放出部分の１倍から４倍、好適には２．５倍から３．５倍の重量であることが重要である。従って、それぞれの投与分で急速性の放出用の活性成分は遅延性の放出用の活性成分の１倍から４倍の重量となる。これで投薬間の血液内の活性成分量が安定して一定となる。一般的に、急速性の放出用の活性成分は遅延性の放出用の活性成分の３倍程度の重量であることが望ましい。
【００１２】
活性成分の分割投与にあたって、遅延性の放出形態と急速性の放出形態の活性成分をそれぞれ別々または組み合わせて投与することができる。急速性の放出形態の分を１カプセルまたは１錠剤として投与することも、合計量が同じとなる複数に分割して投与することもできる。たとえば、急速性の放出形態で９０ｍｇの活性成分を投与するには、等量またはそれぞれ異なる量で総量が９０ｍｇとなるように準備された錠剤またはカプセルを投薬できる。遅延性の放出形態の場合も同様である。以上どちらの場合も、各投薬物中で急速性の放出用活性成分量は遅延性の放出用活性成分量の１倍から４倍となる。どちらの活性成分も一緒に、または続けて別々に投薬できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の１好適実施例によれば、１投与物として遅延性の放出用および急速性の放出用の経口投与の形態物が提供される。この形態物は好適には錠剤である。１回の投与中に患者は両方の放出形態で活性成分を含んだ１錠または２錠の錠剤を摂取することができる。本発明によれば、１５ｍｇから２５０ｍｇの構造式Ｉの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩を含有した経口投与物は急速性の放出部の活性成分を遅延性の放出部の活性成分量の１倍から４倍となるように製造できる。好適な経口投与形態物は遅延性の放出形態である３０ｍｇの活性成分と、急速性の放出形態である９０ｍｇの活性成分とを含んだ１２０ｍｇの活性成分のカプセルまたは錠剤である。他の好適な経口投与の形態物は１０ｍｇの遅延性の放出形態の活性成分と３０ｍｇの急速性の放出形態の活性成分である４０ｍｇの活性成分を含んだ経口投与カプセルまたは錠剤である。別な好適な形態物はそれぞれ遅延性の放出形態の活性成分８０ｍｇと急速性の放出形態の活性成分１６０ｍｇの２４０ｍｇの活性成分を含んだものである。このように、治療期間を通して血中濃度を構造式Ｉの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩で一定レベルに維持するように遅延性の放出形態の活性成分と急速性の放出形態の活性成分とを組み合わせることで本発明の投薬形態が提供される。
【００１４】
構造式Ｉの化合物を活性成分として含んだ好適には錠剤である経口投与の形態物を製造するため、活性成分を急速性の放出組成物を重量の４０％から７５％の希釈剤または基剤と混合する。遅延性の放出錠剤では希釈剤は４０重量％から６０重量％である。好適な希釈剤または基剤の例はラクトースである。本発明によれば、どのような通常の希釈剤でも利用できる。これら経口投与物は錠剤の製造において通常利用される結合剤、分散剤、滑沢剤等を含むことができる。分散剤はスターチ類やセルロースポリマー類で、クロス型クロスカルメロースソジウムやポリビニルポリピロリドン等でよい。結合剤はポリビニルピロリドンや微小結晶セルロース等の通常のものでよい。
【００１５】
遅延性の放出形態の錠剤を製造するには、構造式Ｉの活性成分およびその薬剤学的に利用可能な塩と希釈剤または基剤を他の成分や賦形剤と混合し、親水性ポリマー遅延性の放出性基質とさらに混合して遅延放出性の活性成分を含んだ錠剤を提供する。本発明で利用される親水性の遅延性放出ポリマーは一般的に約１００ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓの粘性を有している。
【００１６】
どのような通常のポリマー性親水性の遅延性放出基質も利用できる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースや、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、カルボキシメチルセルロース、その誘導体、メチルセルロース、および、一般的にセルロースや架橋ポリビニルピロリドンのごとき他の親水性ポリマーである。本発明による構造式Ｉの化合物の遅延性の放出物を製造する親水性ポリマー基質は一般的に、全遅延性の放出投薬物の約２０重量％から３５重量％の量で遅延性の放出投薬物に利用される。
【００１７】
本発明の錠剤は、活性成分その他の含有物が２５０ミクロン以下に顆粒化処理されること以外は従来の錠剤形成方法と同様に製造される。どのような微粒化手段でも活用できる。好適な顆粒化方法は活性成分の組成物を、ポリマー状の遅延性の放出基質および希釈剤と共に、または別々に６０メッシュスクリーンを備えた高速ハンマーミルで処理することである。遅延性の放出形態ではハンマーミルを通過した混合物は組成物内に遅延性の放出基質を含む。顆粒化処理後に、組成物の活性成分を遅延性の放出形態または急速性の放出形態で含む錠剤に固化成型できる。これはどのような錠剤化手段でも達成できる。たとえば、単層錠剤プレスを利用することができる。一方、２層錠を提供したいなら、遅延性の放出組成物と急速性の放出組成物とを合わせて２層錠とすることができる。この場合には２層錠プレスを利用できる。どのようなタイプの２層錠製造機でも利用可能である。
【００１８】
本明細書で使用する“錠剤”とはあらゆる形態と形状の固化薬剤のことである。表面コーティングされたものも表面コーティングされていないものも含まれる。コーティング剤は、たとえば、二酸化チタン、タルク、甘味剤、着色剤等である。
【００１９】
本発明を以下の実施例でさらに詳しく説明する。実施例中のポリプラスドンはポリビニルポリピロリドンであり、アエロジルはコロイド状二酸化ケイ素であり、コリドン３０はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、メトセルＫ１００Ｍはヒドロキシプロピルメチルセルロース１００００００ｃｐｓであり、メトセルＫ１００ＬＶはヒドロキシプロピルメチルセルロース１００００００ｃｐｓである。
【実施例１】
【００２０】
急速性の放出形態の（ＲＲ）６０ＭＧ及び９０ＭＧ錠剤の製造
【００２１】
【表１】
2006509789.tif 000003
【００２２】
錠剤の製造方法
Ａ．オシナプロン、速溶性のラクトース、ポリプラスドンの半量、アエロジル２００の半量を重量測定する。
Ｂ．１０ＬＶコーンブレンダ内で１０分間１８ｒｐｍで混合する。
Ｃ．６０メッシュスクリーンのフィッツミル（ハンマー）を通過させ高速処理する。直径２５０ミクロン以下の粒子を製造する。
Ｄ．結合剤としてＰＶＰ（７．５％ｗ／ｗ  水溶液）を使用し、液床システム（Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３）内で顆粒化処理して５％結合剤／９５％ミル混合の組成物を得る。
Ｅ．Ｖコーンブレンダ内で顆粒をアエロジル及びポリプラスドンの残りと共に５分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに３分間混合する。
Ｆ．ピッコラ錠剤プレス、９ｍｍ丸形、通常凹形器具を使用して、硬度１６０Ｎ（±３０％）及び重量（±７％）となるようにＩＲ錠剤を製造する
Ｆ．得られた錠剤をベクトルコーター上でオパドライブラウン（１２％ｗ／ｗ  水溶液）の化粧コーティングにて追加重量３％になるようにコーティング処理する。
【実施例２】
【００２３】
３０ＭＧ遅延放出形態（ＳＲ）錠剤の製造
【００２４】
【表２】
2006509789.tif 000004
【００２５】
オシナプロンの製造方法
Ａ．オシナプロン、速流ラクトース、メトセルＫ１００Ｍ、メトセルＫ１００ＬＶ、アエロジル２００の半量を重量測定する。
Ｂ．１０ＬＶコーンブレンダ内で１０分間１８ｒｐｍで混合する。
Ｃ．６０メッシュスクリーンのフィッツミル（ハンマー）を通過させ高速処理する。直径２５０ミクロン以下の粒子を製造する。
Ｄ．結合剤としてＰＶＰ（７．５％ｗ／ｗ  水溶液）を使用し、液床システム（Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３）内で顆粒化処理して５％結合剤／９５％ミル混合の組成物を得る。
Ｅ．Ｖコーンブレンダ内で顆粒をアエロジルの残りと共に５分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに３分間混合する。
Ｆ．ピッコラ錠剤プレス、７ｍｍ丸形、通常凹形器具を使用して、硬度２００Ｎ（±３０％）及び重量（±７％）となるようにＳＲ錠剤を製造する
Ｆ．得られた錠剤をベクトルコーター上でオパドライブラウン（１２％ｗ／ｗ  水溶液）の化粧コーティングにて追加重量３％になるようにコーティング処理する。
【実施例３】
【００２６】
３０ＭＧＳＲ／９０ＭＧＲＲを有する２層錠剤の製造
実施例１の９０ｍｇＩＲ組成物及び実施例２の３０ｍｇＳＲ組成物を使用する。実施例１と２のステップＡからＥを利用する。実施例１と２の組成物を２層錠剤プレス機にセットして単体２層錠剤を形成するように圧縮する。プレス後、錠剤を実施例１のステップＧの方法でコーティング処理する。
【実施例４】
【００２７】
手順
実施例２のＳＲ３０ｍｇ錠剤及び実施例１の９０ｍｇＲＲ錠剤を利用した投与
【００２８】
本実験の偽薬は次のように製造された。
【００２９】
【表３】
2006509789.tif 000005
【００３０】
製造方法
Ａ．アビセルとステアリン酸マグネシウムを重量測定する。Ｖコーンブレンダ内で１８ｒｐｍで混合する。
Ｂ．ピッコラ錠剤プレス、７ｍｍ丸形、通常凹形器具あるいは９ｍｍ丸形、通常凹形器具を使用して、所望硬度（＋／−３０％）及び所望重量（＋／−７％）となるように偽薬を製造する
Ｃ．得られた錠剤をベクトルコーター上でオパドライブラウン（１２％ｗ／ｗ  水溶液）の化粧コーティングにて追加重量３％になるようにコーティング処理する。
【００３１】
実際の実験は１４日間行われる。治療グループあたりの患者総数は６０である。治療グループ数は３である。オシナプロン（ＲＲ及びＳＲの組み合わせ）及び対応する偽薬は次のように投与される。
【００３２】
【表４】
2006509789.tif 000006
【００３３】
患者に分からないように、全ての患者に１日３回２錠投与する。３０／９０オシナプロングループは１日３回投与のうち１回は偽薬を投与し、他の２回は活性成分を含むものを投与する。
【実施例５】
【００３４】
８５，２１０，１９５及び１９５ＭＧＳＲ錠剤の製造方法
８５ｍｇ、１１０ｍｇ、１９５ｍｇ及び２１０ｍｇを含む錠剤が表の成分から製造された。本表では全ての％は組成物の総量に基づく重量％である。
【００３５】
【表５】
2006509789.tif 000007
【００３６】
顆粒処理が３％結合剤とＢからＥの９７％ミル混合という理論的組成を達成するように実行された以外は、錠剤は実施例１と同様の方法で製造された。錠剤はコーティング処理されなかった。
【実施例６】
【００３７】
オシナプロン含有遅延性の放出形態の錠剤の溶解
実施例２及び実施例５（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ）及び（Ｅ）の錠剤の溶解実験は、ＵＳＰ１器具、２０メッシュバスケットを用いて１００ｒｐｍで、燐酸バッファ９００ｍｌを用いてｐＨ６．８±０．０５％ＳＬＳ、３７℃±０．５℃で行われた。
【００３８】
サンプル内のオシナプロンの内容はＨＰＬＣによって測定され、次の表のように報告された。
【００３９】
【表６】
2006509789.tif 000008
【実施例７】
【００４０】
３０ＭＧ急速性の放出形態のＩＲ錠剤の製造方法
３０ｍｇオシナプロン含有錠剤が次の表の成分から製造された。本表では全ての％は組成物の総量に基づく重量％である。
【００４１】
【表７】
2006509789.tif 000009
【実施例８】
【００４２】
６０ＭＧ及び２５ＭＧＲＲカプセルの製造方法
６０ｍｇのオシナプロン（Ａ）と２５ｍｇの活性成分（ｂ）を含む錠剤が次の表の成分から製造された。全ての％は組成物の総重量に基づく重量％である。
【００４３】
【表８】
2006509789.tif 000010
【００４４】
賦形剤を篩にかけた。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての賦形剤を１０ＬＶコーンブレンダを備えたファーマテックブレンダ中で１５分間、１８ｒｐｍで混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに５分間混合した。混合物は人手でカプセルに詰められた。
【実施例９】
【００４５】
オシナプロン含有急速性の放出形態の錠剤及びカプセルの溶解
【００４６】
【表９】
2006509789.tif 000011
【００４７】
実施例１、実施例７及び実施例８（Ａ）及び８（Ｂ）の溶解実験はＵＳＰ１器具、２０メッシュバスケットを用いて、１００ｒｐｍで、０．０１Ｎ塩酸を使用して行われた。
【国際調査報告】
2006509789.tif 000014