(57)【要約】本発明は、哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能を強化するのに有用な、従って精神医学的及び神経学的障害等の様々な状態を処置するのに有用な式Ｉ：【化１】2004511540.tif 000113の化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004511540.tif 000112
（式中、
ＧはＦまたはＯＨを表わす；
Ｒ１は、非置換または置換芳香族基、非置換または置換ヘテロ芳香族基、または非置換または置換（５−８Ｃ）シクロアルキル基を表わす；
Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、または式Ｒ３Ｒ４Ｎの基を表わす（式中、Ｒ３およびＲ４は各独立に（１−４Ｃ）アルキルを表わす）；そして
ｐは整数１または２を表わす）
の化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項２】
Ｒ２が（１−６Ｃ）アルキルを表わす請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が２−プロピルを表わす請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１を表わす請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｐが２を表わす請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＧがＦを表わす請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＧがＯＨを表わす請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が非置換または置換芳香族基を表わす、請求項１−７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
置換芳香族基が置換フェニルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、フェニルはハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；ヒドロキシ（３−８Ｃ）シクロアルキル；オキソ（３−８Ｃ）シクロアルキル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；−０−（ＣＨ２）ｔＣＮ，−０−（ＣＨ２）ｔＮＨ２，−０−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＯＲ１０ａ，−０−（ＣＨ２）ｔＮＨＳＯ２Ｒｌ０ａ（ｔは１−４の整数である）；（ＣＨ２）ｙＸ１Ｒ９（ｙは０または１−４の整数であり、Ｘ１はＯ，Ｓ，ＮＲ１Ｏ，ＣＯ，ＣＯＯ，ＯＣＯ，ＣＯＮＲ１１，ＮＲｌ２ＣＯ，ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ，ＯＣＯＮＲ１３を表わし，Ｒ９は水素，（１−１０Ｃ）アルキル，（３−１０Ｃ）アルケニル，（３−１０Ｃ）アルキニル，ピロジニル，テトラヒドロフリル，モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルを表わし、そしてＲ１０、Ｒ１Ｏａ，Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は各独立に水素または（１−１０Ｃ）アルキルを表わし、，またはＲ９およびＲ１０，Ｒ１１，Ｒ１２またはＲｌ３はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル，ピロジニル，ピペジニルまたはモルホリノ基；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリルを形成する）；および式Ｒ１４−（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍの基（式中、Ｘ２は結合，Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＮＨ，ＮＨＣＯ，ＮＨＣＯＮＨ，ＮＨＣＯＯ，ＣＯＣＯＮＨ，ＯＣＨ２ＣＯＮＨ，またはＣＨ＝ＣＨを表わし，ＬａおよびＬｂは各（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、ｎおよびｍの１つは０または１で、他は０であり、そしてＲ１４はフェニルまたはヘテロ芳香族基であって、１または２のハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；シアノ（２−１０Ｃ）アルケニル；フェニルで非置換または置換され；および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５（ｚは０または１−４の整数であり、Ｘ３はＯ，Ｓ，ＮＲ１６，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＯ，ＯＣＯ，ＣＮＲ１７，ＮＲ１８ＣＯ，ＮＨＳＯ２，ＳＯ２ＮＨ，ＮＨＳＯ２ＮＲ１７，ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯを表わし、Ｒ１５は水素，（１−１０Ｃ）アルキル，フェニル（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−１０Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル，Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル，（３−１０Ｃ）アルケニル，（３−１０Ｃ）アルキニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，カムホリル，または芳香族またはヘテロ芳香族基（１または２のハロゲン，（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−４Ｃ）アルキル，ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシにより非置換または置換である）、そしてＲｌ６、Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は各独立に水素または（１−１０Ｃ）アルキルを表わし、またはＲ１５およびＲ１６，Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル，ピロジニル，ピペジニルまたはモルホリノ基を形成する）で置換されている化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、置換フェニルが式Ｒ１４−（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）の基（式中、Ｘ２は結合，Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＮＨ，ＮＨＣＯ，ＮＨＣＯＮＨ，ＮＨＣＯＯ，ＣＯＣＯＮＨ，ＯＣＨ２ＣＯＮＨ，またはＣＨ＝ＣＨを表わし，ＬａおよびＬｂは各（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、ｎおよびｍの１つは０または１であり、他は０であり、およびＲ１４はフェニルまたはヘテロ芳香族基であって、１または２のハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；シアノ（２−１０Ｃ）アルケニル；フェニルで置換または非置換され；および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５（ｚは０または１−４の整数であり、Ｘ３はＯ，Ｓ，ＮＲ１６，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＯ，ＯＣＯ，ＣＯＮＲ１７，ＮＲ１８ＣＯ，ＮＨＳＯ２，ＳＯ２ＮＨ，ＮＨＳＯ２ＮＲ１７，ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯを表わし、Ｒ１５は水素，（１−１０Ｃ）アルキル，フェニル（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−１０Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル，Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル，（３−１０Ｃ）アルケニル，（３−１０Ｃ）アルキニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル、カムホリル、または芳香族またはヘテロ芳香族基（１または２のハロゲン，（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−４Ｃ）アルキル，ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシで非置換または置換されている）そしてＲＩ６，Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は各独立に水素または（１−１０Ｃ）アルキルを表わし、またはＲ１５およびＲ１６，Ｒ１７，Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル，ピロジニル，ピペジニルまたはモルホリノ基形成する）を表わす化合物。
【請求項１２】
（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍ　が、結合，ＣＯＮＨ，またはＣＨ２Ｏを表わす請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、Ｒ１４はフェニルを表わし、該フェニルは１または２のハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；シアノ（２−１０Ｃ）アルケニル；フェニル；および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５（式中、ｚは０または１−４の整数であり、Ｘ３はＯ，Ｓ，ＮＲ１６，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＯ，ＯＣＯ，ＣＯＮＲ１７，ＮＲ１８ＣＯ，ＮＨＳＯ２，ＳＯ２ＮＨ，ＮＨＳＯ２ＮＲ１７，ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯを表わし、Ｒ１５は水素，（１−１０Ｃ）アルキル，フェニルフェニル（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−１０Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル，Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル，（３−１０Ｃ）アルケニル，（３−１０Ｃ）アルキニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，カムホリル，または芳香族またはヘテロ芳香族基（１または２のハロゲン，（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−４Ｃ）アルキル，ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシによって非置換または置換されている）、そしてＲ１６，Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は各独立に水素または（１−１０Ｃ）アルキルを表わすか，またはＲ１５およびＲ１６，Ｒ１７，Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチヂニル、ピロジニル、ピペジニルまたはモルホリノ基を表わす）で非置換または置換されている化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ１４はフェニルを表わし、該フェニルは１または２のハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−１０Ｃ）アルキル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５（式中、ｚは０、１または２であり、、Ｘ３はＯ、ＮＲ１６，ＣＯ，ＣＯＯ，ＣＯＮＲ１７，ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯを表わし、またはＲ１５は水素，（１−１０Ｃ）アルキル，フェニル（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−１０Ｃ）アルキル，または（３−１０Ｃ）アルケニルを表わし，そしておよびＲ１６，Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は各独立に水素または（１−１０Ｃ）アルキルを表わす）で置換されている化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ１４はフェニルを表わし、該フェニルは１または２のフルオロ；クロロ、シアノ；（１−４Ｃ）アルキル；トリフルオロメチル；および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５（式中、ｚは０または２であり、Ｘ３はＮＲ１６，ＣＯ，ＣＯＯ，ＣＯＮＲ１７，ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２を表わし，Ｒ１５は水素，（１−４Ｃ）アルキル，フェニル（１−４Ｃ）アルキル，またはハロ（１−４Ｃ）アルキルを表わし、そしてＲｌ６、Ｒ１７，Ｒ１８およびＲｌ９は各独立に水素または（１−４Ｃ）アルキルを表わす）で置換されている化合物。
【請求項１６】
フェニルが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＯＲ１０ａ，または−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨＳＯ２Ｒ１０ａ（式中、ｔは１−４の整数であり、Ｒ１０ａは（１−１０Ｃ）アルキルである）で置換された請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ｔは２である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０ａは（１−４Ｃ）アルキルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＯＲ１０ａおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨＳＯ２Ｒ１０ａがフェニル環上で４−位置にある請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０ａがメチルまたは２−プロピルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
トランス−［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］アミン；トランス−（２−フルオロ−２−フェニルシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン；［２−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；［２−フルオロ−２−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１−フルオロ−２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェニル］カリボキサミド；［２−フルオロ−２−（４−ブロモフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；｛２−フルオロ−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−｛２−ヒドロキシ−２−［４（フェニルメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン；［２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−［２−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−［２−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；［２−ヒドロキシ−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル［シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；Ｎ−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エチル｝アセタミド；［２−フルオロ−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；｛２−フルオロ−２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル］シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；Ｎ−｛２−［４−（１−フルオロ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル［アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エチル｝アセタミド；２−［４−（１−フルオロ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エタンニトリル；［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−［２−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−［２−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−｛２−フルオロ−２−［４−（フェニルエトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−｛２−フルオロ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−［２−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−［２−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−［２−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−［２−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；［２−ヒドロキシ−２−（４−［２［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；Ｎ−［２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］エチル］アセタミド；［２−フルオロ−２−（４−｛２［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン；｛２−フルオロ−２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン；Ｎ−｛２−［４−（ｌ−フルオロ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］エチル｝アセタミド；（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン；２−｛［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；シス−（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−フルオロシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン；トランス−（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−フルオロシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン；シス−２−｛［４−（１−フルオロ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；およびトランス−２−｛［４−（１−フルオロ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝ シクロヘキシル） フェノキシ］ メチル｝ベンゼンカルボニトリル よりなる群から選択される化合物；および医薬的に許容し得るその塩。
【請求項２２】
請求項１−２１のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含む医薬的に許容し得る組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含むグルタミン酸受容体機能を強化する方法。
【請求項２４】
認識疾患およびＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病、神経変性疾患；年齢関連痴呆；年齢誘導記憶障害；運動疾患、薬剤誘導状態の反転；うつ病；注意欠損疾患；注意欠損活動過多疾患；精神病；精神病関連認識欠損、薬剤誘導精神病、卒中を処置する方法であって請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項１−２１のいずれかに記載の化合物，または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項２６】
グルタミン酸受容体機能を強化する医薬の製造のための請求項１−２１のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容し得るその塩の使用。
【請求項２７】
認識疾患神経変性疾患；年齢関連痴呆；年齢誘導記憶障害；運動疾患、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病；薬剤誘導状態の反転；うつ病；注意欠損疾患；注意欠損活動過多疾患；精神病；精神病関連認識欠損、薬剤誘導精神病、卒中を処置するための医薬の製造のための請求項１−２１のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経衝撃の伝達は、送出ニュ−ロンにより放出される神経伝達物質と、受容ニュ−ロンの興奮を起す受容ニュ−ロン上の表面受容体間の相互作用により、調節されている。ＣＮＳ中の最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、哺乳動物における主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。グルタミン酸に応答する受容体は、興奮性アミノ酸受容体（ＥＡＡ受容体）と呼ばれる。Ｗａｔｋｉｎｓ ＆ Ｅｖａｎｓ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ２１，１ ６５（１９８１）； Ｍｏｎａｇｈａｎ， ＢｒｉｄｇｅｓおよびＣＯｔｍａｎ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ２９， ３６５（１９８９）； Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨｏｎｏｒｅ， Ｔｒａｎｓ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １１， ２５（１９９０）を参照。興奮性アミノ酸は大きい生理学的重要性を有し、生理学的過程、例えば長期間強化（学習および記憶）、シナプシス可塑性の発達、運動調節、呼吸、心血管の調節、および感覚認知等の様々な生理学的過程において役割を果たす。
【０００２】
興奮性アミノ酸受容体は２つの一般的なタイプに分類される。ニュ−ロンの細胞膜のカチオンチャンネルの開口に直接結合している受容体は「イオノトロピック」と名付けられる。このタイプの受容体は、少なくとも３つのサブタイプに分けられ、選択的アゴニストＮ−メチル−Ｄ−アスパルテ−ト（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾ−ル−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により定義される。第２の一般的なタイプの受容体はＧタンパク質または第２メッセンジャ−に結合した「代謝型」興奮性アミノ酸受容体である。この第２のタイプは、ホスホイノシチド加水分解の増加、ホスホリパ−ゼＤの活性化、ｃ−ＡＭＰ生成の増加又は減少、及びイオンチャンネル機能の変化に導く多数の第２メッセンジャ−システムに共役している。ＳｃｈｏｅｐｐおよびＣｏｎｎ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， １４， １３（１９９３）を参照。両タイプの受容体は、興奮経路にそって正常なシナプシス伝達を媒介するばかりでなく、発達の間および生涯中シナプシス結合の修飾に関与する。Ｓｃｈｏｅｐｐ， ＢｏｃｋａｅｒｔおよびＳｌａｄｅｃｚｅｋ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， １１， ５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄおよびＪｏｈｎｓｏｎ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １５， ４１（１９９０）参照。
【０００３】
ＡＭＰＡ受容体はＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４として知られる４つのタンパク質サブユニットから組み立てられ、一方、カイニン酸受容体はサブユニットＧｌｕＲ５〜ＧｌｕＲ７，およびＫＡ−１およびＫＡ−２から組み立てられる。ＷｏｎｇおよびＭａｙｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４４： ５０５−５１０， １９９３。これらのサブユニットが天然の状態でどのように結合しているか未だ知られていない。しかしがら、各サブユニットのあるヒト変異体の構造が解明され、個々のサブユニット変異体を発現する細胞系がクロ−ニングされ、それらと結合または相互作用し、それ故それらの機能を調節しうる化合物を同定するために設計された試験システムに導入された。かくして、欧州特許出願、公開番号ＥＰ−Ａ２−０５７４２５７は、ヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ１Ｂ、ＧｌｕＲ２Ｂ、ＧｌｕＲ３Ａ，およびＧｌｕＲ３Ｂを開示する。欧州特許出願、公開番号ＥＰ−Ａ１−０５８３９１７はヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ４Ｂを開示する。
【０００４】
ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体の１つの特徴的な性質は、グルタミン酸に対するそれらの早い脱活性化と脱感作である。ＹａｍａｄａおよびＴａｎｇ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９３， １３（９）： ３９０４−３９１５およびＫａｔｈｒｙｎ Ｍ． Ｐａｒｔｉｎ， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １， １９９６， １６（２１）： ６６３４−６６４７。
【０００５】
グルタミン酸に対するＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体の早い脱感作および不活性化がある化合物を用いて防止しうることがしられている。これらの化合物のこの作用は受容体の「強化」ともしばしば別にに呼ばれている。ＡＭＰＡ受容体の機能を選択的に強化する１つのそのような化合物はシクロチアジドである。Ｐａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． Ｖｏｌ． １１， １０６９−１０８２， １９９３。
【０００６】
国際特許出願公開ＷＯ９８／３３４９６（１９９８年８月６日）は、精神医学的障害及び神経学的障害、例えば認識疾患およびＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病等の神経変性疾患；年齢関連痴呆；年齢誘導記憶障害；遅発性の運動異常等の運動疾患、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ舞踏病、筋クロヌス、およびＰａｒｋｉｎｓｏｎ病；薬剤誘導状態の反転（コカイン、アンフェタミン、アルコール誘導状態など）；うつ病；注意欠損疾患；注意欠損活動過多疾患；精神病；精神病関連認識欠損、薬剤誘導精神病を処置するのに有用なあるスルホンアミド誘導体を開示する。
【０００７】
ＡＭＰＡ受容体等のグルタミン酸受容体機能を強化する更なるスルホンアミド誘導体は、以下の国際特許出願公開にも開示されている。国際特許出願公開；ＷＯ９９／４３２８５（１９９９年９月２日公開）；ＷＯ００／０６５３９；ＷＯ００／０６５３７、ＷＯ００／０６１７６、ＷＯ００／０６１５９，ＷＯ００／０６１５８、ＷＯ００／０６１５７、ＷＯ００／０６１５６、ＷＯ００／０６１４９、ＷＯ００／０６１４８，およびＷＯ００／０６０８３（いずれも２０００年２月１０日公開）、ＷＯ００／６６５４６，（２０００年１１月９日公開）。
【０００８】
発明の概要
本発明は式Ｉの化合物または医薬的に許容し得るその塩を提供する。
【化２】
2004511540.tif 000002
（式中、
ＧはＦまたはＯＨを表わす；
Ｒ１は非置換または置換芳香族基、非置換または置換ヘテロ芳香族基，または非置換または置換（５−８Ｃ）シクロアルキル基を表わす；
Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキル，（２−６Ｃ）アルケニル，または式Ｒ３Ｒ４Ｎ（式中Ｒ３およびＲ４は各独立に（１−４Ｃ）アルキルを表わす）基を表わす；そしてｐは整数１または２を表わす）
【０００９】
本発明更に式Ｉ’の化合物または医薬的に許容し得るその塩を提供する。
【化３】
2004511540.tif 000003
（式中、
Ｒ１は非置換または置換芳香族基、非置換または置換ヘテロ芳香族基，または非置換または置換（５−８Ｃ）シクロアルキル基を表わす；
Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキル，（２−６Ｃ）アルケニル，または式Ｒ３Ｒ４Ｎ（式中Ｒ３およびＲ４は各独立に（１−４Ｃ）アルキルを表わす）基を表わす；およびｐは整数１または２を表わす）。
【００１０】
本発明は更に患者におけるグルタミン酸受容体の機能を強化する方法を提供し、その方法は，該患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１１】
本発明は、患者における認識疾患を処置する方法を提供し、その方法は，該患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１２】
更に本発明は、患者における精神病に関連する認識欠損を処置する方法を提供し、その方法は，該患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１３】
他の態様によれば，本発明はグルタミン酸受容体の機能を強化する医薬の製造のための式Ｉの化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用を提供する
【００１４】
更に本発明はグルタミン酸受容体の機能を強化するための式Ｉの化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用を提供する。
【００１５】
本発明は更に式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含む医薬的な組成物を提供する。
【００１６】
この発明は新規な中間体，および式Ｉの化合物の合成方法をも含む。
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書において、用語「グルタミン酸受容体機能を強化する」とはグルタミン酸またはアゴニストに対するグルタミン酸受容体、例えばＡＭＰＡ受容体のいずれかの応答性の増加をいい、限定するものではないがグルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体の早い脱感作または不活性化の防止を含む。
【００１８】
広範な種類の状態がグルタミン酸受容体機能の強力化剤としてのそれらの作用により式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩により処置または防止でき得る。そのような状態は、精神医学的および精神病学的疾患などに伴うグルタミン酸機能不全、例えば認識疾患およびＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病等の神経変性疾患；年齢関連痴呆；年齢誘導記憶障害；自閉症による認識欠損、ダウン症候群および少年期に始まる他の中枢神経系疾患、電気痙攣治療後の認識欠損、遅発性の運動異常等の運動疾患、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ舞踏病、筋クロヌス，ジストニ−、痙攣，およびＰａｒｋｉｎｓｏｎ病；薬剤誘導状態の反転（コカイン、アンフェタミン、アルコール誘導状態など）；うつ病；注意欠損疾患；注意欠損活動過多疾患；精神病；精神病関連認識欠損、薬剤誘導精神病、卒中，および性的機能不全を含む。式ｌの化合物は記憶（短期間および長期間の両方の）および学習能力を改良するのにも有用であり得る。本発明はこれらの状態を処置するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明は式１により定義される化合物の医薬的に許容し得る塩を含む。本発明の化合物は十分な酸性基、十分な塩基性基、または両方の機能基を有し得，および従って多くの有機および無機塩基，および無機および有機酸のいずれかと反応して、医薬的に許容し得る塩を形成し得る。
【００２０】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容し得る塩」とは生体に実質的に非毒性の上記式の化合物の塩をいう。典型的な医薬的に許容し得る塩は本発明の化合物を医薬的に許容し得る鉱酸または有機酸または有機または無機塩基と反応させて製造した塩を含む。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知られている。そのような塩は当業者に知られる Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６， ２−１９（１９７７）に掲げられている医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２１】
酸付加塩を形成するのに一般的に用いられる酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、等の無機酸，およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。そのような医薬的に許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸モノ水素塩、リン酸ジ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ヒドロブロマイド、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、蟻酸塩、塩酸塩、ニ塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩，フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ−ル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイヒ酸塩、ケイ皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、フタール酸塩、テトラフタール酸塩、ブチン−１，４ニ酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸、ヘキシン−１，６−ニ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩ベンゾ、メチル安息香酸塩ベンゾ、ヒドロキシ安息香酸塩ベンゾ、メトキシ安息香酸塩，ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタール酸塩、ｐトルエンスルホネート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート，フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩，フェニルプロピオン酸塩，フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ａ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコ−ル酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、プロパンスルホネート、ヒドロキシエタンスルホネート、１−ナフタレンスルホネート，２−ナフタレンスルホネート、１、５ナフタレンジスルホネート、マンデル酸塩、酒石酸塩等である。好ましい医薬的に許容し得る酸付加塩は塩酸および臭化水素酸等の鉱酸と形成されたもの，およびマレイン酸、蓚酸、メタンスルホン酸等の有機酸と形成されたものである。
【００２２】
塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属ヒドロオキサイド、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基由来のものを含む。従って本発明の塩を製造するのに有用なそのような塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、等を含む。カリウムおよびナトリウム塩形は特に好ましい。
【００２３】
塩が全体として薬理学的に許容できるものである限り、そして対イオンが全体として塩に望ましくない品質の原因とならない限り、本発明のいずれかの塩の部分を形成する個々の対イオンは通常重要な性質ではないことを認識すべきである。更に上の塩は水和物を形成し、または実質的に無水形で存在することが理解される。
【００２４】
本明細書で用いる、用語「立体異性体」とは、同じ結合によって結合した同じ原子から作られるが、互換性のない異なる３次元構造有する化合物をいう。その３次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で用いる用語「エナンチオマー」とはその分子が互いに重なり合わない鏡像である２つの立体異性体をいう。用語「キラル中心」とは４つの異なる基が結合した炭素原子をいう。本明細書で用いる、用語「ジアステレオマー」はエナンチオマーでない立体異性体を言う。更にただ一つのキラル中心で異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーを本明細書では「エピマー」と呼ぶ。用語「ラセメート」「ラセミ混合物」または「ラセミ修飾」とは等量のエナンチオマーの混合物を言う。
【００２５】
本明細書で用いる用語「エナンチオマー濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」とは他のエナンチオマーに比べて一つのエナンチオマー量が増加することを言う。達成されたエナンチオマー濃縮を表現する便利な方法はエナンチオマー過剰、または「ｅｅ」の概念で達成され、それは次の式を用いて測定される：
【式１】
（式中、Ｅ１は第一のエナンチオマーの量であり、およびＥ２は第二のエナンチオマーの量である）。従って二つのエナンチオマー最初の割合がラセミ混合物で存在するように５０：５０であるなら，および７０：３０という最終割合を生ずるに十分なエナンチオマー濃縮が生ずるなら、第一のエナンチオマーに関するｅｅは４０％である。しかしがら、最終割合が９０：１０であるなら第一のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。９０％より大きいｅｅが好ましく、９５％より大きいｅｅが最も好ましく、および９９％より大きいｅｅが最も特に好ましい。エナンチオマー濃縮はキラルカラムを用いるガスまたは高速液体クロマトグラフィ等の標準的な技術を用いて当業者により容易に測定される。適当なキラルカラム，溶出液およびエナンチオマー対の分離を行うに必要な条件の選択は当業者の知識の範囲内である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体およびエナンチオマーは Ｊ． Ｊａｃｑｕｅｓ， ｅｔ ａｌ．， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ”， Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１，およびＥ． Ｌ． ＥｌｉｅｌおよびＳ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， ”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、および欧州特許出願Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−８３８４４８（１９８８年４月２９日公開）に開示されたような周知の技術を用いて当業者により製造できる。分割の例は再結晶技術またはキラルクロマトグラフィを含む。
【００２６】
本発明化合物のいくつかは１またはそれ以上のキラル中心を有し、および様々な立体異性体立体配置で存在しうる。これらのキラル中心の結果として、本発明化合物は、ラセメート、エナンチオマー混合物としておよび個々のエナンチオマーとして，そしてまたジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。すべてのそのようなラセメート、エナンチオマー，およびジアステレオマーは本発明の範囲内である。
【００２７】
本明細書で用いる用語「Ｒ」および「Ｓ」はキラル中心の特定の立体配置を示すため有機化学で一般的に用いられるように用いる。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）とは最低優先基に向かって結合にそって見たとき、時計様の関係の基優先（第二最低に対して最高）を有するキラル中心の立体配置をいう。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）とは、最低優先基に向かって結合にそって見たとき、反時計様の関係の基優先（第二最低に対して最高）を有するキラル中心の立体配置をいう。基の優先はその原子番号に基く（原子番号の減少順に）。優先の部分的リストおよび立体化学の議論は、”Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ”， （Ｊ．Ｈ． Ｆｌｅｔｃｈｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， １９７４） １０３−１２０頁に含まれている。
【００２８】
本明細書で用いる用語「ビス（ピナコラート）ジボロン」は次の構造を指す。
【化４】
2004511540.tif 000004
本明細書で用いる、用語「芳香族基」はアリールと同じであり、フェニルおよび１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等の多環芳香族炭素環式環等を含む。フェニルは好ましい芳香族基である。
【００２９】
用語「ヘテロ芳香族基」は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１−４のヘテロ原子を含む５−６員環、およびベンゼン環、または酸素、イオウおよび窒素から選択される１−４の原子を含む他の５−６員環と縮合した酸素、イオウおよび窒素から選択される１−４のヘテロ原子を含む５−６員環よりなる２環性の基を含む。ヘテロ芳香族基の例は、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、べンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル，およびキノリルである。
【００３０】
用語（５−８Ｃ）シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００３１】
用語「置換芳香族、ヘテロ芳香族基，または置換（５−８Ｃ）シクロアルキル基」で用いる用語「置換」は、１またはそれ以上の（例えば１または２）の置換基が存在し、該置換基は、式Ｉの化合物中に存在する時、式Ｉの化合物がグルタミン酸受容体機能の強化剤として機能することを妨げない原子および基から選択される。
【００３２】
Ｒ１が非置換または置換（５−８Ｃ）シクロアルキル基を示す時、シスおよびトランス異性体の混合物が生じ得、それは適当な固定相および適当な溶出液逆相または順相高速液体クロマトグラフィまたはフラッシュクロマトグラフィ等標準的技術および方法を用いて当業者により個々のシスおよびトランス異性体に分離できることは理解できる。適当な固定相の例はシリカゲル、アルミナ等である。適当な溶出液の例は酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／トルエン、メタノールｌ／ジクロロメタン等である。そのような個々のシスおよびトランス異性体は本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
置換芳香族基、置換ヘテロ芳香族基，または置換（５−８）Ｃシクロアルキル基に存在しうる置換基の例は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；ヒドロキシ（３−８Ｃ）シクロアルキル；オキソ（３−８Ｃ）シクロアルキル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＣＮ，−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨ２，−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＯＲ１０ａ，−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨＳＯ２Ｒ１０ａ（式中ｔは１−４の整数である）；（ＣＨ２）ｙＸｌＲ９（式中ｙは０または１−４の整数であり，ＸＩはＯ，Ｓ，ＮＲ１０，ＣＯ，ＣＯＯ，ＯＣＯ，ＣＯＮＲ１１，ＮＲ１２ＣＯ，ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ，ＯＣＯＮＲ１３を示し，Ｒ９は水素，（１−１０Ｃ）アルキル，（３−１０Ｃ）アルケニル，（３−１０Ｃ）アルキニル，ピロリジニル，テトラヒドロフリル，モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルを示しおよびＲ１０，Ｒ１０ａ，Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は各独立に水素または（１−１０Ｃ）アルキルを示し，またはＲ９およびＲＩ０、Ｒ１１，Ｒ１２またはＲ１３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル，ピロリジニル，ピペリジニルまたはモルホリノ基；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；ピリジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリルを形成する）；および式Ｒ１４（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍ基（式中、Ｘ２は、結合、Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＮＨ，ＮＨＣＯ，ＮＨＣＯＮＨ，ＮＨＣＯＯ，ＣＯＣＯＮＨ，ＯＣＨ２ＣＯＮＨ，またはＣＨ＝ＣＨを表わし，ＬａおよびＬｂ各（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、ｎおよびｍの１つは０または１であり、および他は０であり、Ｒ１４はフェニルまたはヘテロ芳香族基で、１または２のハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；シアノ（２−１０Ｃ）アルケニル；フェニルで置換され；および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５（式中、ｚは０または１−４の整数であり、Ｘ３はＯ，Ｓ，ＮＲ１６，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＯ，ＯＣＯ，ＣＯＮＲ１７，ＮＲ１８ＣＯ，ＮＨＳＯ２，ＳＯ２ＮＨ，ＮＨＳＯ２ＮＲ１７，ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯを表わし、Ｒｌ５は水素，（１−１０Ｃ）アルキル，フェニル（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１１０Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル，Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル，（３−１０Ｃ）アルケニル，（３１０Ｃ）アルキニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，カムホリル，または芳香族またはヘテロ芳香族基（１または２のハロゲン，（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−４Ｃ）アルキル，ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシにより非置換または置換），およびＲ１６，Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は各独立に水素または（１−１０Ｃ）アルキルを表わすか，またはＲ１５およびＲ１６，Ｒ１７，Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジジニルまたはモルホリノ基形成する）である。
【００３４】
用語（１−１０Ｃ）アルキルは１−１０の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を言い（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルキルを含む。特別の基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル，およびヘキシルである。
【００３５】
用語「ハロゲン」、「Ｈａｌ」または「ハライド」は、特記しない限りフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００３６】
用語（１−６Ｃ）アルコキシは、酸素原子に結合した１−６の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ等の（１−４Ｃ）アルコキシを含む。
【００３７】
用語（２−１０Ｃ）アルケニルは、（３−１０Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−６Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルケニルを含む。特別な基はビニルおよびプロパ−２−エニルである。
【００３８】
用語（２−１０Ｃ）アルキニルは、（３−１０Ｃ）アルキニル，（２−８Ｃ）アルキニル，（２−６Ｃ）アルキニルおよび（３−４Ｃ）アルキニルを含む。特別な基はプロパ−２−イニルである。
【００３９】
用語ハロ（１−１０Ｃ）アルキルは、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル等のフルオロ（１−１０Ｃ）アルキル，およびクロロメチル等のクロロ（１−１０Ｃ）アルキルを含む。
【００４０】
用語（２−４Ｃ）アルキレンはエチレン、プロピレンおよびブチレンを含む。特別な基はエチレンである。
【００４１】
用語−（１−４Ｃ）アルキル（３−８Ｃ）シクロアルキルは以下のものを含む：
【化５】
2004511540.tif 000005
【００４２】
用語−（１−４Ｃ）アルキル芳香族は以下のものを含む：
【化６】
2004511540.tif 000006
【００４３】
Ｒ９についての基の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏプロピル、ｔブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル，２−ピロリジニル、モルホリノまたは２−テトラヒドロフリルである。
【００４４】
Ｒ９は、好ましくは（１−４Ｃ）アルキル，（２−４Ｃ）アルケニル，（３−６Ｃ）シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリノまたはテトラヒドロフリルである。
【００４５】
Ｒ１０ａは、好ましくはメチル、エチル、プロピル，２−プロピルおよびブチルであり、メチルおよび２−プロピルが好ましい。
【００４６】
Ｒ１５についての基の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル，２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カムホリル，フェニル，２−フルオロフェニル，３−フルオロフェニル，２−トリフルオロメチルフェニル、４トリフルオロメチルフェニル，２−メトキシフェニル，３−メトキシフェニル，４−メトキシフェニル、１（５−ジメチルアミノ）ナフチル，および２−チエニルである。
【００４７】
ＸＩは好ましくはＯ，ＣＯ，ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯを表わす。ｚは好ましくは０を表わす。
【００４８】
基（ＣＨ２）ｙＸ１Ｒ９および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５についての特別の基は、（１−６Ｃ）アルコキシおよびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシ等の（１−４Ｃ）アルコキシを含む（１−１０Ｃ）アルコキシ；プロパ−２−エニルオキシ等の（３−６Ｃ）アルケニルオキシを含む（３−１０Ｃ）アルケニルオキシ；プロパ−２−イニルオキシ等の（３−６Ｃ）アルキニルオキシ等を含む（３−１０Ｃ）アルキニルオキシ；およびホルミルおよびエタノイル等の（１−６Ｃ）アルカノイルを含む。
【００４９】
ｙについての個別的な例は０および１である。
ｚについての個別的な例は０，１，２および３である。
ｔについての個別的な例は１および２であり、２が好ましい。
ＬａおよびＬｂは好ましくは各独立にＣＨ２を表わす。
【００５０】
Ｘ２は好ましくは、結合、Ｏ、ＮＨ，ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨまたはＯＣＨ２ＣＯＮＨを表わし、結合、０，およびＣＯＮＨが特に好ましい。
【００５１】
好ましくは基（ＣＨ２）ｙＸ１Ｒ９は、ＣＨＯ；ＣＯＣＨ３、ＯＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；ＮＨＣＯＲ９ま（式中、Ｒ９はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル，２−ピロリジニルまたはモルホリノを表わす）；ＣＯＮＨＲ９（式中、Ｒ９はシクロプロピルまたはシクロペンチルを表わす）；ＮＨＣＯＣＯＯＣＨ３；または２−テトラヒドロフリルメトキシを表わす。
【００５２】
好ましくは基（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５は、ＮＨ２；ＣＨ２ＮＨ２；（ＣＨ２）２ＮＨ２；（ＣＨ２）３ＮＨ２；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＣＨ３；ＣＯＮ（ＣＨ３）２；Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２；ＣＨＯ；ＣＯＣＨ３；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＣＨ３；ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；ＳＯ２ＮＨ２；ＮＨＳＯ２ＣＨ３；ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２；式（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２Ｒ１５の基（式中、Ｒｌ５はＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ３，ＣＨ（ＣＨ３）２，（ＣＨ２）２ＣＨ３，（ＣＨ３）３ＣＨ３、ベンジル，ＣＨ２ＣＦ３，２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル，フェニル、２フルオロフェニル，４−フルオロフェニル，２−トリフルオロメチルフェニル，４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、１−（２−ジメチルアミノ）ナフチルまたは２−チエニルを表わす）；ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３；（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＯＣＨ２Ｎ（ＯＣＯＣ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３；ＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＲ１５（式中、Ｒ１５はＣＨ３，ＣＨ（ＣＨ３）２，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，フェニル，３−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル、ベンジル，２−メトキシフェニル，４−メトキシフェニル，２−チエニル，ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＯＣＨ３またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３を表わす）を表わす。
【００５３】
（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍについての特別な基の例は、結合、Ｏ、ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，ＣＯ，ＣＨ２，ＣＯＣＨ２，ＣＯＣＯＮＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２，ＣＯＮＨ，ＮＨＣＯ，ＮＨＣＯＮＨ，ＣＨ２０，ＯＣＨ２，ＯＣＨ２ＣＯＮＨ，ＣＨ２ＮＨ，ＮＨＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２であり、結合，ＣＯＮＨ，およびＣＨ２０が特に好ましい。
【００５４】
Ｒ１４は好ましくは非置換または置換のフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基であり、非置換または置換フェニルが好ましい。
【００５５】
Ｒ１４についての特別な基の例は、フェニル，２−フルオロフェニル，３−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル，２−クロロ−フェニル，３−クロロフェニル，４−クロロフェニル，２ブロモフェニル，３−ブロモフェニル，４−ブロモフェニル，４−ｉｏｄｏフェニル，２，３−ジフルオロ−フェニル，２，４−ジフルオロフェニル，３，５−ジフルオロフェニル，３，４−ジクロロフェニル，３，５−ジクロロフェニル，４−シアノフェニル，３−ニトロフェニル，４−ヒドロキシイミノフェニル，２−メチルフェニル，４メチルフェニル，４−エチルフェニル，３−プロピルフェニル，４−ｔ−ブチルフェニル，２−プロパ−２−エニルフェニル，４−（４−（１、１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）フェニル，２−トリフルオロメチルフェニル，３−トリフルオロメチルフェニル，４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモメチルフェニル，２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル，４−（２−シアノエテニル）フェニル，４−フェニル，２−ホルミルフェニル，３−ホルミルフェニル，４−ホルミルフェニル，２−アセチルフェニル，３−アセチルフェニル，４−アセチルフェニル，２−プロパノイルフェニル，２−（２−メチル−プロパノイル）フェニル，２−メトキシフェニル，３−メトキシフェニル，４−メトキシフェニル，４−ブトキシフェニル、２ヒドロキシメチルフェニル，４−ヒドロキシメチルフェニル，２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル，３−（１ヒドロキシエチル）フェニル，４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル，２−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル，４−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル，２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）フェニル，４−トリフルオロメトキシフェニル，２−アミノフェニル，４−アミノフェニル，４−Ｎ、Ｎジエチルアミノフェニル，４−アミノメチルフェニル，４−（２−アミノエチル）フェニル，４−（３−アミノプロピル）フェニル，４−カルボオキシフェニル，４−カルバモイルフェニル，４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル，４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、２−イソプロピルアミノメチルフェニル，４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル，４−（２−イソイソプロポキシ−カルボキシアミド）エチルフェニル，４−（２−ｔ−ブトキシカルボキシアミド）エチル−フェニル、４イソプロピルスルホニルアミノフェニル，４−（２−メタン−スルホニルアミノ）エチルフェニル，４−（２エチルスルホニルアミノ）エチル−フェニル，４−（３−イソプロピルスルホニルアミノ）プロピルフェニル，４−（１（２−（２−プロパン）スルホニルアミノ）プロピル）フェニル，４−（２−プロピルスルホニル−アミノ）エチルフェニル，４−（２−イソプロピルスルホニルアミノ）エチルフェニル，４−（２−ブチルスルホニルアミノ）エチルフェニル，４−（１−ｉｓｏプロピル−スルホニルアミノメチル）エチルフェニル，４−（１−ヒドロキシ−２−メタン−スルホニルアミノ）エチオフェニル，４−（２−（２、２，２−トリフルオロエチル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−シクロヘキシルスルホニルアミノ）−エチルフェニル，４−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニルアミノ）−エチルフェニル，４−（２−Ｎ，Ｎジメチルアミノスルホニルアミノ）−エチルフェニル，４−（２−フェニルスルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（２−フルオロフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（１−（５−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホニルアミノ）エチル）フェニル，４−（２−（２チエニル）スルホニルアミノ）エチル）フェニル，４−（２−ベンズアミドエチル）−フェニル，４−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）フェニル，４−（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル，４−（２−（３フルオロベンズアミド）−エチル）フェニル，４−（２−（４−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル，４−（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル，４−（１−（２−（２−メトキシ−カルボニルエタンスルホニルアミノ）エチル）フェニル，４−（１−（２−（１０カンホ−ルスルホニルアミノ）エチル）フェニル，４−（１−（２−（ベンジルスルホニル−アミノ）エチル）フェニル，４−（２−フェニルアセタミド）エチル）フェニル，４−メタンスルホニルアミノエタノイルフェニル、４（Ｎ−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）メタンスルホニルアミノエタノイル）フェニル，４−（２−（２−チエニルカルボキシアミド）エチル）フェニル、チエン−２−イル、５−ヒドロキシ−メチルチエン−２−イル、５ホルミルチエン−２−イル、チエン−３−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−３−イル、５−ホルミルチエン−３−イル、２ブロモチエン−３−イル、フル−２−イル、５−ニトロフル−２−イル、フラ−３−イル、イソオキサゾ−ル−５−イル，３−ブロモイソオキサゾ−ル−５−イル、イソオキサゾ−ル−３−イル、５−トリメチルシリルイソオキサゾ−ル−３−イル、５−メチルイソオキサゾ−ル−３−イル、５ヒドロキシメチルイソオキサゾ−ル−３−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ−ル−４−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾ−ル−３−イル、５−アセチルイソオキサゾ−ル−３−イル、５−カルボオキシイソオキサゾ−ル−３−イル、５−Ｎメチルカルバモイルイソオキサゾ−ル−３−イル、５−メトキシカルボニルイソオキサゾ−ル−３−イル，３−ブロモ［１，２，４］オキサジアゾ−ル−５−イル、ピラゾ−ル−１−イル、チアゾ−ル−２−イル，４−ヒドロキシメチルチアゾ−ル−２−イル，４−メトキシカルボニルチアゾ−ル−２−イル，４−カルボオキシチアゾ−ル−２−イル、イミダゾ−ル−１−イル，２−スルフヒドリル−イミダゾ−ル−１−イル、［１，２，４］トリアゾ−ル−１−イル、テトラゾ−ル−５−イル，２−メチルテトラゾ−ル−５−イル，２−エチルテトラゾ−ル５−イル，２−イソプロピル−テトラゾ−ル−５−イル，２−（２−プロペニル）テトラゾ−ル−５−イル，２−ベンジル−テトラゾ−ル−５−イル、ピリド−２−イル、５−エトキシカルボニルピリド−２−イル、ピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５トリフルオロ−メチルピリド−２−イル、６−クロロピリダジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル，６メトキシピラジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾ−ル−２−イル，およびキノ−ル−２−イルである。
【００５６】
Ｒ１によって表わされる非置換または置換の芳香族またはヘテロ芳香族基の例は、非置換または置換フェニル、フリル、チエニル（３−チエニル等の）およびピリジル（３−ピリジル等の）である。
【００５７】
より好ましくは，Ｒ１は２−ナフチルまたは次の式の基を表わす。
【化７】
2004511540.tif 000007
（式中、
Ｒ２０は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；ヒドロキシ（３−８Ｃ）シクロアルキル；オキソ（３−８Ｃ）シクロアルキル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＣＮ，−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨ２，−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＯＲ１０ａ，−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＮＨＳＯ２Ｒ１０ａ（式中、ｔは１−４の整数である）；（ＣＨ２）ｙＸｌＲ９（式中、ｙは０または１−４の整数であり、Ｘ１はＯ，Ｓ，ＮＲＩＯ，ＣＯ，ＣＯＯ，ＯＣＯ，ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ，ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ，ＯＣＯＮＲ１３を表わし，Ｒ９は水素，（１−１０Ｃ）アルキル，（３−１０Ｃ）アルケニル，（３−１０Ｃ）アルキニル、ピロジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルを表わす）およびＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は各独立に水素または（１−１０Ｃ）アルキルを表わし，またはＲ９およびＲ１０，Ｒ１１，Ｒ１２またはＲ１３はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾ−ルｙｌ；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニルを形成する）；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；および式Ｒ１４−（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍ基（式中、Ｘ２は結合，Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＮＨ，ＮＨＣＯ，ＮＨＣＯＮＨ，ＮＨＣＯＯ，ＣＯＣＯＮＨ，ＯＣＨ２ＣＯＮＨ，またはＣＨ＝ＣＨを表わし、ＬａおよびＬｂは各（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、ｎおよびｍの一つは０または１であり、および他は０であり，およびＲ１４はフェニルまたはヘテロ芳香族基であって、該基は１または２のハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２チアジニル）；ハロ（１−Ｃ）アルキル；シアノ（２−１０Ｃ）アルケニル；フェニルにより非置換または置換される）；および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５（式中、ｚは０または１−４の整数であり、Ｘ３はＯ，Ｓ，ＮＲ１６，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＯ，ＯＣＯ，ＣＯＮＲ１７，ＮＲ１８ＣＯ，ＮＨＳＯ２，ＳＯ２ＮＨ，ＮＨＳＯ２ＮＲ１７，ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯを表わし、Ｒ１５は、水素，（１−１０Ｃ）アルキル，フェニル（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−１０Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル，（３−１０Ｃ）アルケニル，（３−１０Ｃ）アルキニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル、カンホリル，または芳香族またはヘテロ芳香族基（１または２のハロゲン，（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−４Ｃ）アルキル，ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシにより非置換または置換される），およびＲｌ６、Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は各独立に水素または（１−１０Ｃ）アルキルを表わし、またはＲ１５およびＲ１６，Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する；および
【００５８】
Ｒ２１は水素原子，ハロゲン原子，（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルコキシ基を表わす。
【００５９】
Ｒ２０の特別な基の例は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシイミノ、メチル、エチル、プロピル，２−プロピル、ブチル，２−メチルプロピル、１，１ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル，３−ヒドロキシシクロペンチル，３−オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ，２−プロポキシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキシアミド、プロピルカルボキシアミド、１−ブタノイルアミド、ｔ−ブチルカルボキシアミド、アクリロイルアミド，２−ピロリジニルカルボキシアミド，２−テトラヒドロフリルメトキシ、モルホリノカルボキシアミド、メチルオキザリルアミド、シクロ−プロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチル−カルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、Ｎメチルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、イソオキサゾ−ル：３−イル、チアゾ−ル−２−イル、テトラゾｌ−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン５−イル、４，５−ジヒドロチアゾ−ル−２−イル、４、５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルチアゾ−ル−２−イル、４、５−ジヒドロ−４−メトキシ−カルボニル−５、５−ジメチルチアゾ−ル−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾ−ル−２−イル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２、３−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル，３−ニトロフェニル、４シアノフェニル，２−メチルフェニル，４−メチルフェニル，４−（４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２チアジニル）フェニル，３−トリフルオロメチルフェニル，４−トリフルオロ−メチルフェニル，４−（２−シアノエテニル）フェニル，２−ホルミルフェニル，３−ホルミルフェニル，４−ホルミルフェニル，３−アセチルフェニル，４−アセチルフェニル，４−カルボオキシフェニル，２−メトキシフェニル，４−メトキシフェニル、２ヒドロキシメチルフェニル，４−ヒドロキシメチルフェニル，３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル，４−（１−ヒドロキシエチルフェニル，４−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル，２−アミノフェニル，４−アミノフェニル，４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノフェニル，４−アミノメチルフェニル，４−（２−アミノエチル）−フェニル，４−（３アミノプロピル）フェニル，４−（２−アセチルアミノエチル）−フェニル，４−ｔブトキシカルボオキシ−ｌ−アミノエチル）フェニル，４−（２−ｔ−ブトキシカルボオキシｌアミノエチル）フェニル、ベンジルスルホニルアミノ，４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル，４−（２−メタンスルホニル−アミノエチル）フェニル，４−（２−エチルスルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２プロピルスルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−ブチルスルホニル−アミノエチル）フェニル，４−（２−イソプロピルスルホニルアミノエチル）フェニル，４−（１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−ジメチルアミノスルホニルアミノエチル）フェニル，４−（１−（２−（２プロピル）スルホニルアミノプロピル）フェニル，４−（２−（２、２，２−トリフルオロエチル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−シクロヘキシルスルホニル−アミノエチル）フェニル，４−（２−フェニルスルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（２−フルオロフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル，４−（２−（１−（５−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホニルアミノ）エチル）フェニル，４−（２−（２−チエニル）スルホニルアミノ）エチル）フェニル，４−（２−ベンズアミドエチル）−フェニル，４−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）フェニル，４−（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル，４−（２−（３−フルオロベンズアミド）−エチル）フェニル，４−（２−（４−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル，４−（２−（２メトキシベンズアミド）エチル）フェニル，４−（２−（２−チエニル−カルボキシアミド）エチル）フェニル、４−カルバモイルフェニル，４−メチル−カルバモイルフェニル，４−ジメチルカルバモイルフェニル，４−（２−（２−メチルプロパンアミド）エチル）フェニル，４−（２−（３−メチル−ブタンアミド）エチル）フェニル、ベンゾイルメチル、ベンズアミド，２−フルオロベンズアミド，３−フルオロベンズアミド，４−フルオロベンズアミド、２，４−ジフルオロベンズアミド，３−クロロベンズアミド，４−クロロベンズアミド，４−ブロモベンズアミド，４−ヨードベンズアミド，４−シアノベンズアミド、３メチルベンズアミド，４−メチルベンズアミド，４−エチルベンズアミド，４−プロピルベンズアミド，４−ｔ−ブチルベンズアミド，４−ビニルベンズアミド，２−トリフルオロメチルベンズアミド，３−トリフルオロメチルベンズアミド，４−トリフルオロメチルベンズアミド，２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド，２−メトキシベンズアミド，３−メトキシベンズアミド，４−メトキシベンズアミド，４−ブトキシベンズアミド，４−フェニルフェニル−カルボキシアミド，４−ベンジルカルボキシアミド，４−フェノキシメチル−カルボキシアミド，２−フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ，２−フルオロ−ベンジルオキシ，２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル，２−フルオロフェニルカルバモイル，４−（１−（２−（２メトキシカルボニルオキシエタンスルホニルアミノ）エチル）フェニル，４−（１−（２−（１０−カンホ−ルスルホニルアミノ）エチル）フェニル，４−（１−（２−（ベンジルスルホニルアミノ）エチル）フェニル，４−（２−フェニルアセタミド）−エチル）フェニル，４−（メタンスルホニルアミノエタノイル）フェニル，４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）メタンスルホニルアミノエタノイル）フェニル，２−チエニルカルボキシアミド，２−フリルカルボキシアミド，３−（５−メチル−イソオキサゾリル）カルボキシアミド、５−イソオキサゾ−ルイルカルボキシアミド，２−ベンゾチエニルカルボキシアミド，４−（５−メチル−３フェニルイソオキサゾリル）−カルボキシアミド，４−ピリジルカルボキシアミド，２−（５−ニトロフリル）−カルボキシアミド，２−ピリジルカルボキシアミド、６−クロロ−２−ピリジル−カルボキシアミド，２−チエニルスルホンアミド，２−チエニルメチルアミノ，３−チエニルメチルアミノ，２−フリルメチルアミノ，３−フリルメチルアミノ，３−アセチルウレイドおよび２−（２−チエニル）エチルウレイドである。
【００６０】
Ｒ２１についての特別な基の例は、水素および塩素であり、水素が好ましい。Ｒ２１は好ましくはＲ２０に対してオルソである。
【００６１】
Ｒ１についての特別な基の例は、２−ナフチル，４−ブロモフェニル，４−シアノフェニル，４−ベンズアミドフェニル，４−メチルフェニル，４−ｉｓｏプロピル−フェニル，４−ｉｓｏブチルフェニル，４−ｔ−ブチルフェニル，４−メトキシフェニル，４−ｉｓｏプロポキシフェニル，４−シクロペンチルフェニル，４−シクロヘキシルフェニル，４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）フェニル，４−（４ヒドロキシメチルフェニル）−フェニル，４−（２−フリル）フェニル，４−（３−フリル）フェニル，４−（２−チエニル）−フェニル，４−（３−チエニル）フェニル，４−ピロリジン−１−イル）フェニル，４−（ピペリジン−１−イル）フェニル，３−クロロ−４−ピペリジン−１−イルフェニル，４−ベンジルオキシフェニル，４−（２−フルオロフェニル）フェニル，４−（３フルオロ−フェニル）フェニル，４−（２−ホルミルフェニル）フェニル，４−（３−ホルミルフェニル）−フェニル，４−（４−ホルミルフェニル）フェニル，４−（４−メチルフェニル）フェニル，および４−（２−メトキシフェニル）フェニルである。
【００６２】
Ｒ１についての特別な基の更なる例は以下の表１に示す。
【化８】
2004511540.tif 000008
【化９】
2004511540.tif 000009
【化１０】
2004511540.tif 000010
【化１１】
2004511540.tif 000011
【化１２】
2004511540.tif 000012
【００６３】
式Ｉの化合物は、例えば以下のスキームＩ−ＶＩＩに説明する方法に従って当業者により製造できる。試薬および出発物質は当業者により容易に入手できる。
すべての置換基は特記しない限り先に定義した通りである。
【００６４】
スキームＩ
【化１３】
2004511540.tif 000013
スキームＩ、工程Ａにおいて、構造（１）の化合物を当業者によく知られた標準的なＧｒｉｇｎａｒｄ条件下に構造（２）のケトンと一緒にし、アルコール（３）を得る、例えばＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ”Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ＳＯｎｓ，（１９９２）９２０−９２９頁より具体的には，例えば、マグネシウム削り屑を窒素雰囲気下に、無水ＴＨＦ等の適当な有機溶媒に添加する。少量の化合物（１）をヨウ素結晶および触媒量のジブロモエタンと共に添加する。反応を激しく攪拌しながら加熱し、Ｇｒｉｇｎａｒｄ形成を開始する。全部で約１．１等量の化合物（１）を反応に滴加する。反応を次に室温まで冷却し、約１．０６等量のケトン（２）を反応に滴加する。反応混合物を次に還流下約２時間加熱し、一晩室温まで冷却する。アルコール（３）を次に標準的な技術を用いて単離する。例えば、飽和塩化アムモニウムを添加して塩を沈殿させる。有機層をデカントオフし、残りの塩をエーテルで濯ぎ、そのエーテルを第一の有機層と一緒にする。一緒にした有機層を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル等の適当な有機溶媒に吸収させ、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、粗製のアルコール（３）を得る。その粗製の物質は、次にヘキサン／酢酸エチル等の適当な溶出液によるシリカゲル上のクロマトグラフィ等の標準的な技術を用い精製し、精製アルコール（３）を得る。
【００６５】
スキームＩ，工程Ｂにおいては、アルコール（３）を標準的な条件下で脱水して、化合物（４）を得る。例えば、アルコール（３）をトルエン等の適当な有機溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸で処理する。反応混合物を還流下約４時間加熱し、水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて除去する。反応混合物を次に室温まで冷却し、真空下に濃縮する。その粗製の残渣をメチレンクロライド等の適当な有機溶媒に吸収し、水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗生成物（４）は、ヘキサン／メチレンクロライド等の適当な溶出液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィで精製できる。
【００６６】
スキームＩ，工程Ｃにおいては、化合物（４）を、当業界で周知の条件下でエポキシ化し、エポキシド（５）を得る。例えば、約３等量のｍ−クロロパ−安息香酸を、メチレンクロライド等の適当な有機溶媒中で約５等量のナトリウムフルオライドに少しづつ添加する。反応混合物を約３０分室温で攪拌し、化合物（４）を混合物に一度に添加する。反応混合物を次に約２〜４時間室温で攪拌し、次に濾過する。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム、水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、粗製のエポキシド（５）を得る。この粗製の物質は、ヘキサン／メチレンクロライド等適当な溶出液を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、精製エポキシド（５）を得る。
【００６７】
スキームＩ，工程Ｄにおいては、エポキシド（５）を標準的な条件下で開環して、アジド（６）を得る。例えば、ＤＭＦ等の適当な有機溶媒に溶解した１．０８等量のエポキシド（５）を、水中のナトリウムアジド混合物に室温で滴加する。反応を、９０℃で攪拌しながら約８〜１２時間加熱する。混合物を次に水に注ぎ、エーテル等の適当な有機溶媒で抽出する。有機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してアジド（６）を得る。
【００６８】
スキームＩ，工程Ｅにおいては、アジド（６）を当業界で周知条件下でアミン（７）に変換する。例えば、アジド（６）をトルエン等の適当な有機溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温でＲｅｄ−ＡＩｅ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから入手可能）等の適当な還元剤に滴加する。反応混合物を１〜４時間攪拌し、次に水に注ぐ。水層を酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、水で濯ぎ、無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、粗製のアミン（７）を得る。この粗製の物質は、メチレンクロライド／メタノール等の適当な溶出液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、精製アミン（７）を得ることができる。
【００６９】
スキームＩ，工程Ｆにおいては、アミン（７）を、当業界で周知の条件下で化合物（８）のスルホンアミドに変換する。例えば、アミン（７）を適当な有機溶媒に溶解する。適当な有機溶媒の例は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、等を含む。その溶液を僅かに過剰な適当な塩基で処理し、次に約−７８℃〜約０℃に冷却する。適当な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、等を含む。攪拌した溶液に、１等量のＬｇＳＯ２Ｒ２を添加する。。本明細書で用いる用語「Ｌｇ」は適当な脱離基を言う。適当な脱離基の例はＣｌ，Ｂｒ，等を含む。Ｃｌは好ましい脱離基である。反応混合物は約０℃〜約５０℃で約０．５時間〜約１６時間攪拌する。スルホンアミド（８）は、抽出技術およびクロマトグラフィ等の当業界で周知の技術により次に単離および精製する。例えば、混合物を１０％硫酸水素ナトリウムで洗浄し、層分離し、メチレンクロライド等の適当な有機溶媒で数度抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残渣を次に酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、スルホンアミドを得る。
【００７０】
スキームＩ，工程Ｇにおいては、スルホンアミド（８）を、当業界で周知の標準的な条件下で、式Ｉａの化合物に変換する。例えば、化合物（８）をメチレンクロライド等の適当な有機溶媒に溶解し、その溶液を窒素等の不活性雰囲気下、約−７８℃まで冷却する。この溶液に、メチレンクロライド等の適当な有機溶媒中に溶解した約１等量のジエチルアミノサルファ−トリフルオライド（ＤＡＳＴ）を攪拌しながらゆっくり添加する。反応を次に室温まで暖め、抽出技術およびクロマトグラフィ等の当業界で周知の技術を用いて式Ｉａの化合物を次に単離および精製する。例えば、反応を、水およびメチレンクロライドで希釈する。層分離し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、粗製の式Ｉａの化合物を得る。この粗製の物質は、適当な溶出液からの再結晶、フラッシュクロマトグラフィ、またはシリカゲル上のラジアルクロマトグラフィ等の標準的な技術により、ヘキサン／酢酸エチルまたはメチレンクロライド等の適当な溶出液を用いて精製し、式Ｉａの精製化合物を得る。
【００７１】
【化１４】
2004511540.tif 000014
スキームＩＡ，工程Ａにおいては、構造（９）の化合物をアミド化して、スキームＩ、工程Ｆで説明したのと類似の方法で、構造（１０）のスルホンアミドを得る。
【００７２】
スキームＩＡ、工程Ｂにおいては，（１０）を標準的な条件下で脱保護し、構造（１１）のアルコールを得る。例えば、スルホンアミド（１０）を、エタノール等の適当な有機溶媒に溶解し、パラジウム／炭素等の適当な水素化触媒で処理し、約８〜１６時間約６０ｐｓｉの水素雰囲気下に置く。反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮して、アルコール（１１）を得る。
【００７３】
スキームＩＡ、工程Ｃにおいては、アルコール（１１）を当業界で周知の条件下で酸化し、構造（１２）のケトンを得る。例えば、アルコール（１１）をメチレンクロライド等の適当な有機溶媒に溶解し、約１．１〜１．５等量の、ピリジニウムクロロクロメ−ト（ＰＣＣ）等の適当な酸化剤で処理する。反応混合物を約２〜８時間攪拌し、次にセライトで濾過する。濾液を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、粗製のケトン（１２）を得る。そのケトン（１２）はメチレンクロライド／酢酸エチル等適当な溶出液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、精製ケトン（１２）を得ることができる。
【００７４】
スキームＩＡ，工程Ｄにおいては、ケトン（１２）は、スキームＩ、工程Ａで説明したのと類似の方法で、標準的なＧｒｉｇｎａｒｄ条件下、構造（１）の化合物と一緒にし、構造（８’）のアルコールを得る。シス／トランス異性体の混合物がこの反応で得られるであろうことを当業者は理解するであろう。これらの異性体は、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ等の当業界で周知の標準的な分離技術により分離できる。或いは、シス／トランス混合物は下の工程Ｅを実施し、その混合物を次に分離できる。
【００７５】
スキームＩＡ、工程Ｅにおいては、アルコール（８’）はスキームＩ，工程Ｇで説明したのと類似の方法で、フッソ化して式ｌａ”の化合物を得る。
【化１５】
2004511540.tif 000015
【００７６】
スキームＩＩ、工程Ａにおいては、当業界で周知の標準的なＧｒｉｇｎａｒｄ条件下。化合物（１）を化合物（２ａ）と一緒にし、スキームＩ、工程Ａに記載したようにアルコール（３）を得る。
【００７７】
スキームＩＩ、工程Ｂにおいては、化合物（３ａ）を当業界で周知の条件下で還元し、アミン（７）および（７ａ）を得る。例えば、化合物（２ａ）をエタノール等の適当な有機溶媒に溶解し、パラジウム／炭素等の、触媒量の適当な触媒を添加し、反応混合物を約８〜１２時間、約６０ｐｓｉの水素下に置く。反応混合物をセライトで次に濾過し、濾液を真空下に濃縮し、（７）および（７ａ）の粗製の混合物を得る。化合物（７）および（７ａ）は、メタノール／メチレンクロライド等の適当な溶出液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにより次に分離できる。
【００７８】
スキームＩＩ，工程Ｃにおいては、アミン（７）をスキームＩ，工程Ｆで説明したのと類似の方法でスルホニル化し、スルホンアミド（８）を得る。
【００７９】
スキームＩＩ，工程Ｃ’においては、アミン（７ａ）をスキームＩ，工程Ｆで説明したのと類似の方法でスルホニル化し、スルホンアミド（８ａ）を得る。
【００８０】
スキームＩＩ，工程Ｄにおいては，スルホンアミド（８）を、スキームＩ，工程Ｇで説明したのと類似の方法でフッ素化し、式Ｉａの化合物を得る。
【００８１】
スキームＩＩ，工程Ｄ’においては、スルホンアミド（８ａ）を、スキームＩ，工程Ｇで説明したのと類似の方法でフッ素化し、式Ｉｂの化合物を得る。
【化１６】
2004511540.tif 000016
【００８２】
スキームＩＩＩ，工程ＡまたはＡ’においては，式Ｉａ’およびＩｂ’の化合物を、当業界で周知の条件下でニトロ化し、式ＩｃおよびＩｄのニトロ誘導体を得る。例えば、式Ｉａ’またはＩｂ’の化合物を、メチレンクロライドおよびヘプタン等の適当な有機溶媒混合物中のトリフルオロ酢酸と一緒にする。混合物を約−５℃に冷却し、約１．２等量の９８％発煙硝酸を混合物に添加する。反応を次に約−５℃〜５℃で約３〜約５時間攪拌し、次に室温まで暖める。反応混合物を次にメチレンクロライドおよび水で希釈し、約１５分混合する。水層を次に分離し、メチレンクロライドで抽出する。有機層および有機抽出物を一緒にし、水および１０％水酸化ナトリウム等の塩基水溶液で処理する。ｐＨを約６．５〜約７．５に飽和炭酸ナトリウムで調節する。混合物を約１０〜１５分攪拌し、有機層を分離する。有機層を次に真空下に濃縮し、直接、工程Ｆで使用する式ＩｃまたはＩｄのｐ−ニトロ誘導体を得る。
【００８３】
スキームＩＩＩ，工程ＢおよびＢ’においては、式ＩｃおよびＩｄの化合物を標準的な条件下に還元し、式ＩｅおよびＩｆのアミノ誘導体を得る。例えば、粗製の式ＩｃまたはＩｄのｐ−ニトロ誘導体をエタノールに溶し、パラジウム／炭素等の適当な水素化触媒で処理し、ｐ−ニトロ誘導体をｐ−アミノ誘導体に還元するに十分な圧で水素下に置く。反応を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残渣を次に酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ等の当業界で周知の標準的な技術を用いて精製し、式ＩｅまたはＩｆのアミノ誘導体を得る。
【化１７】
2004511540.tif 000017
スキームＩＶ
【００８４】
スキームＩＶにおいては，式ＩｅおよびＩｆの化合物を、当業界で周知の条件下でアミド化し、式ＩｇおよびＩｈの化合物（式中、Ｒ１５ａは、（１−６Ｃ）アルキル，フルオロ（１−４Ｃ）アルキル，または１または２のハロゲン，（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−４Ｃ）アルキル，および（１−４Ｃ）アルコキシによる非置換または置換フェニルを表わす）。例えば、アミド形成は、アジド方法，混合カルボン酸無水物（イソブチルクロロホルメ−ト）方法，またはカルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド，ジイソプロピルカルボジイミド，または水溶性カルボジイミド）方法等の当業界で周知の標準的なペプチドカップリング方法を用いて行うことができる。カルボジイミド方法等のこれらの方法のいくつかは，１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルを滴加することにより促進することができる。より具体的には，例えば、式ＩｅまたはＩｆのアミンを、窒素雰囲気下にメチレンクロライド等の適当な有機溶媒に溶解し、トリエチルアミン等の適当な有機塩基の過剰で処理する。溶液を約０℃まで冷却し、式ＣｌＣＯＲ１５ａの酸クロライドの約１．１〜約１．５等量で処理する。添加完了後、反応混合物を室温まで暖め、約８〜１６時間攪拌する。反応を次に水でクエンチし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、式ＩｇまたはＩｈの粗製のアミドを得る。この粗製の物質を、次に酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製する。
【化１８】
2004511540.tif 000018
【００８５】
スキームＶ，工程ＡおよびＡ’においては，式ｌｅおよびＩｆの化合物を、ＷｕおよびＭｏｓｈｅｒ， Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５１， １９０４（１９８６）に開示されたもののような当業界で周知の条件下で式ｌｉおよびＩｊのブロマイド誘導体に変換する。
【００８６】
スキームＶ，工程ＢおよびＢ’においては，式ＩｉおよびＩｊの化合物を当業界で周知の標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下に、構造（９）の化合物をカップルさせ、式ＩｋおよびＩｍの化合物を得る。Ｓｕｚｕｋｉタイプのカップリング反応および条件については、Ｓｕｚｕｋｉ， Ａ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５７６， １４７−１６８（１９９９），およびＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ， ＣＨｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ９５， ２４５７−２４８３（１９９５）を参照。構造（９）におけるＱは、フェニルまたはヘテロ芳香族基を表わし、該基は１または２の次のもので非置換または置換されている：ハロゲン；ニトロ；シアノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；シアノ（２−１０Ｃ）アルケニル；フェニル；および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５（式中、ｚは０または１−４の整数であり、Ｘ３はＯ，Ｓ，ＮＲ１６，ＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＯＯ，ＯＣＯ，ＣＯＮＲ１７，ＮＲ１８ＣＯ，ＮＨＳＯ２，ＳＯ２ＮＨ，ＮＨＳＯ２ＮＲ１７，ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯを表わし、Ｒ１５は水素，（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル，カムホリル，または１または２のハロゲン，（１−４Ｃ）アルキル，ハロ（１−４Ｃ）アルキル，ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシにより非置換または置換の芳香族またはヘテロ芳香族基を表わし、およびＲｌ６，Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９各独立に、水素または（１−１０Ｃ）アルキルを表わすか，またはＲ１５およびＲ１６，Ｒ１７、Ｒ１８またはＲｌ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロジニル、ピペジニルまたはモルホリノ基を形成する。
【００８７】
例えば、式ＩｉまたはＩｊの化合物を、約１．５等量の化合物（９）、約１．５等量の炭酸カリウム、および約０．０６等量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と適当な溶媒またはジオキサン／水（３：１）等の溶媒混合物中で一緒にする。混合物を次に約１００℃に約１８時間加熱する。反応を次に冷却し、生成物を抽出技術およびクロマトグラフィ等の標準的な技術を用いて単離および精製する。例えば、反応混合物を酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空下に濃縮する。その粗製の物質を次に、ヘキサン／酢酸エチル等の適当な溶出液を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、式ＩｋまたはＩｍの精製化合物を得る。
【化１９】
2004511540.tif 000019
【００８８】
スキームＶＩ，工程Ａにおいては、式ｌｏの化合物を、当業界で周知の条件下でアルキル化し、式Ｉｐの化合物を得る。例えば、式ｌｏの化合物をアセトン等の適当な有機溶媒に溶解し、約１．１〜約１．５等量の式Ｒ１４（Ｌａ）ｎ−Ｌｇ（式中「Ｌｇ」は適当な脱離基をさす）の化合物で処理する。適当な脱離基の例はＣｌ，Ｂｒ，等を含む。炭酸カリウム等の約１．１〜約１．５等量の適当な塩基を添加し、反応混合物を約２０℃〜約４０℃で約４〜１４時間攪拌する。反応を次に濾過し、濾液を真空下に濃縮し、粗製の式Ｉｐの化合物を得る。この粗製の物質は、メチレンクロライド／酢酸エチル等の適当な溶出液を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィにより次に精製できる。
【００８９】
スキームＶＩ，工程Ｂにおいては、式Ｉｐの化合物を、スキームＩ，工程Ｇで説明したのと類似の方法で、式Ｉｑのフルオロ誘導体に変換する。
【化２０】
2004511540.tif 000020
【００９０】
スキームＶＩＩ，工程Ａにおいては、式Ｉｏの化合物を当業界で周知の条件下でアルキル化し、式Ｉｒの化合物を得る。例えば、式ｌｏの化合物をアセトン等の適当な有機溶媒に溶解し、次に約１．１〜約１．５等量の、式ＮＣ（ＣＨ２）ｔ−Ｌｇ（式中、「Ｌｇ」は適当な脱離基を表わす）化合物で処理する。適当な脱離基の例は、Ｃｌ，Ｂｒ等を含む。溶液を炭酸カリウム等の適当な塩基、約１．１〜約１．５等量で次に処理し、反応混合物を約２０℃〜約４０℃で約４〜１４時間攪拌する。反応を次に濾過し、濾液を真空下に濃縮し、粗製の式Ｉｒの化合物を得る。この粗製の物質は、メチレンクロライド／酢酸エチル等の適当な溶出液を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィにより次に精製できる。
【００９１】
スキームＶＩＩ，工程Ｂにおいては、式Ｉｒの化合物を標準的な条件下で還元し、式Ｉｓの化合物を得る。例えば、式Ｉｒの化合物をＴＨＦ等の適当な有機溶媒に溶解し、わずかに過剰のボラン−ＴＨＦ等の適当な還元剤で処理する。反応混合物を次に室温で約４〜１４時間攪拌し、次にメタノールでクエンチする。反応を次に真空下に濃縮し、残渣をメチレンクロライド／酢酸エチル等の適当な溶出液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、精製した式Ｉｓの化合物を得る。
【００９２】
スキームＶＩＩ，工程Ｃにおいては，式Ｉｓの化合物を、スキームＩ，工程Ｆで説明したのと類似の方法でスルホニル化して、式Ｉｔの化合物を得る。
【００９３】
スキームＶＩＩ，工程Ｄにおいては，式Ｉｔの化合物を、スキームＩ，工程Ｇで説明したのと類似の方法で、式Ｉｕのフルオロ誘導体に変換する。
【００９４】
スキームＶＩＩ，工程Ｅにおいては，式Ｉｓの化合物を当業界で周知の条件下でアシル化し、式Ｉｖの化合物を得る。例えば、式Ｉｓの化合物をメチレンクロライド等の適当な有機溶媒に溶解し、約０℃まで冷却する。この冷却溶液に、約１．５等量のトリエチルアミン等の適当な塩基、および約１．１〜約１．５等量の式Ｒ１０ａＣＯ−Ｌｇ（式中、「Ｌｇ」はａ適当な脱離基を表わす）の化合物を添加する。適当な脱離基の例は、Ｃｌ，Ｂｒ等を含むｅ。反応混合物室温まで暖め、約２〜４時間攪拌する。それを次にメチレンクロライドで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、粗製の式Ｉｖの化合物を得る。この粗製の物質を次にヘキサン／酢酸エチル等の適当な溶出液を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製できる。
【００９５】
スキームＶＩＩ，工程Ｅにおいては，式Ｉｖの化合物をスキームＩ，工程Ｇで説明したのと類似の方法で、式Ｉｗのフルオロ誘導体に変換する。
【００９６】
次の実施例は本発明を更に説明し、上に記載した式Ｉの化合物の典型的な合成を示す。試薬および出発物質は当業者に容易に入手できる。例えば、国際出願公開：ＷＯ９８／３３４９６（１９９８年８月６日公開）；ＷＯ９９／４３２８５（１９９９年９月２日公開）；およびＷＯ００／０６１５９，ＷＯ００／０６１５８，およびＷＯ００／０６１４８（すべて２０００年２月１０日公開）参照。本明細書で用いる用語「クロマトトロン」（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．， ８４０ Ｍｏａｎａ Ｃｏｕｒｔ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９４３０６）は、遠心薄層クロマトグラフィを行うのに用いる装置として当業者に認識されている。本明細書で用いる、次の用語は示した意味を有する：「ｅｑ」は等量を；「ｇ」はグラムを；「ｍｇ」はミリグラムを；「ｋＰａ」はキロパスカルを；「Ｌ」はリッタ−を；「ｍＬ」はミリリッタ−を；「μＬ」はマイクロリッタ−を；「ｍｏｌ」はモルを；「ｍｍｏｌ」はミリモルを；「ｐｓｉ」は平方インチあたりのポンドを；「ｍｉｎ」は分を；「ｈ」または「ｈｒ」は時間を；「℃」は摂氏温度を；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを；「Ｒｆ」は保持要素を；「Ｒｔ」は保持時間を；「δ」はテトラメチルシランから下流百万あたりの部を；「ＰＴＳＡ」はｐ−トルエンスルホン酸を；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドを；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホオキシドを；「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを；「ａｑ」は水性を；「ｉＰｒＯＡｃ」はイソプロピルアセテ−トを；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン｝ジクロロパラジウム（ＩＩ）を；「Ｐｈ」はフェニルを；「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを；「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレ−トを；「メチルＤＡＳＴ」はジメチルアミノサルファ−トリフオライドを；「ＤＡＳＴ」はジエチルアミノサルファ−トリフオライドを；「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を；「ＤＭＥ」はジメトキシエタンを；「９−ＢＢＮ」は９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを；および「ＲＴ」は室温を意味する。
【００９７】
実施例１
トランス−［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシルｌ［（メチルエチル）スルホニルアミンの製造
【化２１】
2004511540.tif 000021
１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ルの製造
【化２２】
2004511540.tif 000022
【００９８】
スキームＩ，工程Ａ：温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥２５０ｍＬの３首フラスコに，マグネシウム削り屑（６８３ｍｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に置いた。窒素雰囲気室温で攪拌しながら，少量の４−ジフェニルブロマイドを１つのヨウ素結晶およびジブロモエタン（０．０１ｍＬ）と共に滴加した。この混合物を激しく攪拌し、ヒ−トガンで加熱した。泡が金属削り屑から観察されたときＧｒｉｇｎａｒｄが開始した。４−ジフェニルブロマイドを滴加しつづけ，温度５０℃以上に保った。４−ジフェニルブロマイド（８．００ｇ，３１．７ｍｍｏｌ，全体）の添加後、反応を４５分間還流下に加熱し完全なＧｒｉｇｎａｒｄ形成を保証した。反応を室温まで冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のシクロヘキサノン（２．９４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後，反応を更に２時間還流し、次に室温一晩攪拌した。朝，十分な塩化アムモニウム飽和水溶液を添加し、塩をうまく沈殿させ、有機層をデカントオフした。残りの塩をエーテルで二度洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生じた半−固体を酢酸エチルに吸収し、水で一度洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し，および減圧下に濃縮し、４１ｇを半−固体として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓＰｒｅｐ２０００を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル１９：１の溶媒で溶出し、中間体の標記化合物（４．９３ｇ，６２％）を白色固体として得た。ＦｄＭ．Ｓ．２５２。２（Ｍ＊）。Ｃ１８Ｈ２０Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ８５．６７，Ｈ７．９９
測定値：　Ｃ８６．３５，Ｈ８．１６。
【００９９】
１−シクロヘキサ−１−エニル−４−フェニルベンゼンの製造
【化２３】
2004511540.tif 000023
スキームＩ，工程Ｂ：１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（６．３０ｇ，２４．９ｍｍｏｌ），ｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ）およびトルエン（２００ｍＬ）を温度計およびディ−ンスタ−クトラップを備えた５００ｍＬ３首フラスコ中で混合し、還流下４時間窒素雰囲気下に攪拌した。反応を次に室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。生じた半−固体をメチレンクロライドに吸収し、水で一度洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、６．１３ｇを固体として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／メチレンクロライド９：１の溶媒で溶出し、中間体の標記化合物（５．８０ｇ，９９％）を白色固体として得た。ＦｄＭ．Ｓ．２３４．２２（Ｍ＊）。
Ｃ１８Ｈ１８として計算：
理論値：　Ｃ９２．２６，Ｈ７．７４
測定値：　Ｃ９１．９８，Ｈ７．３７
【０１００】
７−オキサ−１−（４−フェニルフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製造
【化２４】
2004511540.tif 000024
スキームＩ，工程Ｃ：攪拌器を備えた５００ｍＬ３首フラスコに窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（４．３２ｇ，３等量）を、メチレンクロライド（２５０ｍＬ）中の弗化ナトリウム（１．７８ｇ，５等量）に少しづつ添加した。この温度で０．５時間後，１−シクロヘキサ−１−エニル−４−フェニルベンゼン（２．００ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物をこの温度で更に２．５時間攪拌した。混合物を次に濾過し、濾液を一度１．０ＮＮａＯＨ，で、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２．１ｇを油として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製しヘキサン／メチレンクロライド７：３の溶媒で溶出し、中間体標記化合物（１．３７ｇ，６４％）を透明な油として得た。ＦｄＭ．Ｓ．２５０．０（Ｍ＊）。
ＩＲ（１１９０ｃｍ−１でＣ−Ｏ伸縮）。
【０１０１】
トランス−２−アジド−ｌ−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−ｌ−オ−ル（Ａ）およびトランス−２−アジド−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（Ｂ）の製造
【化２５】
2004511540.tif 000025
スキームＩ，工程Ｄ：攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬ３首フラスコ中で，水（１０ｍＬ）のナトリウムアジド（１．６６ｇ，５等量）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７−オキサ−１−（４−フェニルフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．３５ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で滴加した。反応を次に９０℃で一晩加熱した。朝に，混合物を水に注ぎ、異性体混合物をエーテル中に抽出した。有機層を一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し，減圧下に濃縮し、１．３１ｇを褐色油として得た。この物質を更に精製することなく用いた。収率＝定量的。ＦｄＭ．Ｓ．２９２。９（Ｍ＊）。ＩＲ（２１００ｃｍ−１におけるＣ−Ｎ伸縮）。
【０１０２】
トランス−２−アミノ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（異性体１）およびトランス−２−アミノ−１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（異性体２）の製造
【化２６】
2004511540.tif 000026
スキームＩ，工程Ｅ：攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬの３首フラスコ中で、トルエン（２０ｍＬ）中のトランス−２−アジド−１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（Ａ）およびトランス−２−アジド−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ルの混合物（１．３０ｇ全体）を室温で窒素雰囲気下Ｒｅｄ−ＡＩ（５ｍＬ，過剰，Ａｌｄｒｉｃｈ）攪拌　溶液に滴加した。反応を１．０時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、所望の異性体混合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を一度水で洗浄し，炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、１．０１ｇを油として得た。２スポット物質（薄層クロマトグラフィによる）をＷａｔｅｒ’ｓ　ｐｒｅｐ．　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、メチレンクロライド／メタノール９：１溶媒で溶出し、中間体の標記化合物（３３５ｍｇ、トップスポット，異性体２）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．２６８．０（Ｍ＊＋１）。
【０１０３】
トランス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化２７】
2004511540.tif 000027
スキームＩ，工程Ｆ：攪拌器および温度計を備えた３首フラスコ中で，プロパンスルホニルクロライド（１．９６ｍｇ，１．１等量）を０℃窒素雰囲気下攪拌しながら、メチレンクロライド（１５０ｍＬ）中のトランス−２−アミノ−１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（３３０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２６ｍｇ，１．２等量）に滴加した。反応を室温まで暖め、この温度で一晩攪拌した。朝，反応をメチレンクロライド（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を二度水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，および減圧下に濃縮し、粘ちょうな油４１２ｍｇを得た。この物質をクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、４０００ミクロンローターを用い、メチレンクロライド／酢酸エチル４：１の溶媒で溶出し、中間体の標記化合物（５２ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３７２（Ｍ＊−１）。
【０１０４】
最終の標記化合物の製造
スキームＩ，工程Ｇ：攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬの３首フラスコ中に、メチレンクロライド（５ｍＬ）中のトランス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３５ｍｇ，０。１ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（５０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．０１ｍＬ，過剰）に窒素雰囲気−７８℃で攪拌しながら滴加した。反応を室温まで暖め、メチレンクロライド（２０ｍＬ）で希釈した。この有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、３５．１ｍｇを油として得た。この物質をクロマトトロンを用い、１０００ミクロンローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し、メチレンクロライド溶媒で溶出し、最終の標記化合物（２２．３ｍｇ，５９％）を白色泡状物として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３７４（Ｍ＊−１）。
Ｃ２１Ｈ２６ＮＯ２ＳＦとして計算：：
理論値：　Ｃ６６．１７，Ｈ６．９８，Ｎ３．７３
測定値：　Ｃ６６．６１，Ｈ６．８６，Ｎ３．７６。
【０１０５】
実施例２
シス−［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化２８】
2004511540.tif 000028
２−ニトロ−１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ルの製造
【化２９】
2004511540.tif 000029
【０１０６】
スキームＩＩ，工程Ａ：温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥した５００ｍＬの３首フラスコ中で、マグネシウム削り屑（１．３７ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に置いた。室温で窒素雰囲気下で攪拌しながら，少量の４−ジフェニルブロマイドを１つのヨウ素結晶およびジブロモエタン（０．０１ｍＬ）と共に滴加した。この混合物を激しく攪拌し、ヒ−トガンで加熱した。泡立が金属削り屑から観察されたのでＧｒｉｇｎａｒｄが開始した。４−ジフェニルブロマイドの滴加を続け、温度を５０℃以上に保った。４−ジフェニルブロマイド（１６．００ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）の添加後、反応を還流で４５分加熱し完全なＧｒｉｇｎａｒｄを保証した。反応を室温まで冷却し，および２−ニトロシクロヘキサノン（８．５８ｇ，６０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後，反応を更に２時間還流し、次に一晩室温で攪拌した。朝、水中の十分な飽和塩化アムモニウムを添加して塩をうまく沈殿させ、有機層をデカントオフした。残りの塩を二度エーテルで洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生じた半−固体を酢酸エチルに吸収し、水で一度洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下に濃縮し、１８．４１ｇを油として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル１９：１の溶媒で溶出し、中間体の標記化合物（４．０１ｇ，２１％）を白色固体として得た。ＦｄＭ．Ｓ．２９６．２（Ｍ＊−１）。
【０１０７】
シス−２−アミノ−１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（Ａ）およびトランス−２アミノ−１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（Ｂ）の製造
【化３０】
2004511540.tif 000030
【０１０８】
スキームＩＩ，工程Ｂ：２−ニトロ−１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（１．７５ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）および炭素上のパラジウム（２１９ｍｇ，１．１等量）と一緒にし，６０ｐｓｉで水素雰囲気下にパワーシェイカーに一晩置いた。朝、溶液をＣｅｌｉｔｅマットで濾過し、生じた濾液を減圧下に濃縮し、１．８１ｇを粘ちょうな油として得た。生じた異性体混合物はＷａｔｅｒ’ｓ　ｐｒｅｐ．　２０００およびメチレンクロライド／メタノール溶媒を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより次に分離でき、異性体Ａおよび異性体Ｂを提供する。
【０１０９】
シス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化３１】
2004511540.tif 000031
スキーム１１，工程Ｃ’：攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬの３首フラスコ中で、プロパンスルホニルクロライド（１９６ｍｇ，１．１等量）を、０℃で窒素雰囲気下攪拌しながら、メチレンクロライド（１５０ｍＬ）中のシス−２−アミノ−１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（３３０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２６ｍｇ，１．２等量）に滴加した。反応を室温まで暖め、この温度で一晩攪拌する。朝に，反応をメチレンクロライド（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を二度水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。この物質は４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、中間体標記化合物を提供する。
【０１１０】
最終標記化合物の製造
スキームＩＩ，工程Ｄ’：攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬの３首フラスコ中で，メチレンクロライド（５ｍＬ）中のシス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（５０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．０１ｍＬ，過剰）に窒素雰囲気下−７８℃で攪拌しながら滴加する。反応を室温まで暖め、メチレンクロライド（２０ｍＬ）で希釈する。この有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，減圧下に濃縮する。この物質を１０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、最終標記化合物を得る。
【０１１１】
実施例３
トランス−［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化３２】
2004511540.tif 000032
１−（４−フェニルフェニル）シクロペンタン−１−オ−ルの製造
【化３３】
2004511540.tif 000033
【０１１２】
スキームＩ，工程Ａ：温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥した５００ｍＬの３ｎ−フラスコ中でマグネシウム削り屑（１．３６ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にいれた。窒素雰囲気下室温で攪拌しながら，少量の４−ジフェニルブロマイドを１つのヨウ素結晶およびジブロモエタン（０．０１ｍＬ）とともに滴加した。この混合物を激しく攪拌し、ヒ−トガンで加熱した。泡が金属削り屑から観察されたときＧｒｉｇｎａｒｄが開始した。４−ジフェニルブロマイドの滴加を続け，温度を５０℃以上に保った。４−ジフェニルブロマイド（１６．００ｇ，６３．４ｍｍｏｌ，全体）の添加後，反応を還流下４５分間加熱し、完全なＧｒｉｇｎａｒｄ形成を保証した。反応を室温まで冷却し，シクロペンタノン（５．０５，６０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後，反応を還流下更に２時間加熱し、次に一晩室温で攪拌した。朝に，十分な飽和塩化アムモニウム水溶液を添加し、塩をきれいに沈殿させ、有機層をデカントオフした。残りの塩をエーテルで二度洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生じた半−固体を酢酸エチルに吸収し、水で一度洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下に濃縮し、１６．５０ｇを油として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンｅ／酢酸エチル４：１溶媒で溶出し、中間体の標記化合物（７．５０ｇ，５０％）を黄色の固体として得た。ＦｄＭ．Ｓ．２２１（Ｍ＊−ＯＨ）。
Ｃ１７Ｈ１８Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ８５．６７，Ｈ７．６１
測定値：　Ｃ８５．６１，Ｈ７．６１
【０１１３】
１−シクロペンタ−１−エニル−４−フェニルベンゼンの製造
【化３４】
2004511540.tif 000034
スキームＩ，工程Ｂ：１−（４−フェニルフェニル）シクロペンタン−１−オ−ル（７．５０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ），ｐ−トルエンスルホン酸（６５０ｍｇ）およびトルエン（２００ｍＬ）を温度計およびＤｅａｎ　Ｓｔａｒｋ　トラップを備えた中５００ｍＬ３首フラスコで混合し、還流下で４時間窒素雰囲気下に攪拌した。反応を次に室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。生じた半−固体をメチレンクロライド中に吸収し、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し，および減圧下に濃縮し、７．７３ｇを固体として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／メチレンクロライド４：１の溶媒を用いて溶出し、中間体標記化合物（４．７１ｇ，６８％）を白色固体として得た。ＦｄＭ．Ｓ．２２０．１（Ｍ＊）。
Ｃ１７Ｈ１６として計算：
理論値：　Ｃ９２．６８，Ｈ７．３２
測定値：　Ｃ９２．５２，Ｈ７．１８
【０１１４】
６−オキサ−１−（４−フェニルフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３５】
2004511540.tif 000035
スキームＩ，工程Ｃ：攪拌器を備えた１０００ｍＬ３首フラスコ中で，ｍクロロパ−ベンゾイック酸（１２．５０ｇ，３等量）を室温窒素雰囲気下で攪拌しながらメチレンクロライド（７００ｍＬ）中のナトリウムフルオライド（５．１４ｇ，５等量）に少しづつ添加した。この温度で０．５時間後，１−シクロペンタ−１−エニル−４−フェニルベンゼン（５．４４ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を更に２．５時間この温度で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を一度１．０ＮＮａＯＨ，一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し，濾過し，および減圧下に濃縮し、５．６５ｇを油として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィおよびで精製し、ヘキサン／メチレンクロライド７：３溶媒で溶出し、中間体の標記化合物（３．５０ｇ，６０％）をゆっくり結晶化する油として得た。ＦｄＭ．Ｓ．２３７．１（Ｍ＊＋１）。
Ｃ１７Ｈｌ６０として計算：
理論値：Ｃ８６．４１，Ｈ６．８２
測定値：　Ｃ８５．５６，Ｈ６．６２
【０１１５】
トランス−２−アジド−１−（４−フェニルフェニル）シクロペンタン−１−オ−ル（Ａ）およびトランス−２−アジド−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンタン−１−オ−ル（Ｂ）の製造
【化３６】
2004511540.tif 000036
スキームＩ，工程Ｄ：攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬ３首フラスコ中で，水（１０ｍＬ）中ののナトリウムアジド（１．６６ｇ，５等量）を室温でＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−オキサ−１（４−フェニルフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．３５ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加する。反応を次に９０℃で一晩加熱する。朝に，混合物を水に注ぎ、異性体混合物をエーテル抽出した。有機層を一度水で洗浄し，炭酸カリウムで乾燥し，減圧下に濃縮する。この物質は更に精製することなく用いることができる。
【０１１６】
トランス−２−アミノ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンタン−ｌ−オ−ル（異性体１）およびトランス−２−アミノ−１−（４−フェニルフェニル）シクロペンタン−１−オ−ル（異性体２）の製造
【化３７】
2004511540.tif 000037
スキームＩ，工程Ｅ：攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬ３首フラスコ中で、トルエン（２０ｍＬ）中のトランス−２−アジド−１−（４−フェニルフェニル）シクロペンタン−１−オ−ル（Ａ）およびトランス−２−アジド−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンタン−１−オ−ル（Ｂ）（１．３５ｇ）を室温窒素雰囲気下で５ｍＬのＲｅｄ−ＡＩ攪拌溶液に滴加する。反応を１．０時間攪拌する。混合物を次に水に注ぎ、異性体混合物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を一度水で洗浄し，炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。この粗製の物質を精製し、異性体をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲル　クロマトグラフィにより分離し中間体　標記化合物のそれぞれを得る。
【０１１７】
トランス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニルシクロペンチル［（メチルエチル）スルホニル］ｌアミンの製造
【化３８】
2004511540.tif 000038
スキームＩ，工程Ｆ：攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬ３首フラスコ中でプロパンスルホニルクロライド（１９６ｍｇ，１．１等量）を０℃で窒素雰囲気下攪拌しながらメチレンクロライド（１５０ｍＬ）中のトランス−２（４−フェニルフェニル）シクロプロパン−１−オ−ル（３３０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２６ｍｇ，１．２等量）に滴加する。反応を室温まで暖め、一晩この温度で攪拌する。朝，反応をメチレンクロライド（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を二度水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。この物質を４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル４：１の溶媒で溶出させる。シス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンは類似の方法で製造する。
【０１１８】
最終標記化合物の製造
スキームＩ，工程Ｇ：攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬ３首フラスコ中で，メチレンクロライド（５ｍＬ）中のトランス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素雰囲気下攪拌しながらメチレンクロライド（５０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．０１ｍＬ，過剰）に滴加した。反応を室温まで暖め、メチレンクロライド（２０ｍＬ）で希釈する。この有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。この物質を１０００ミクロンローターを用いてクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド溶媒で溶出し、最終標記化合物を得る。シス−［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンは類似の方法で製造する。
【０１１９】
実施例４
トランス−［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシル］アミン
【化３９】
2004511540.tif 000039
スキームＩ，工程Ｆ：攪拌器および温度計を備えた５００ｍＬ３首フラスコ中で，ジメチルスルファモイルクロライド（３５ｍｇ）を攪拌しながら０℃で窒素雰囲気下ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のトランス−２−アミノ−１−（４−フェニルフェニル）シクロヘキサン−１−オ−ル（５００ｍｇ，実施例１で製造した中間体）および３８０ｍｇのＤＢＵ（３８０ｍｇ）に滴加する。反応を室温まで暖め、一晩この温度で攪拌する。朝，反応を減圧下に濃縮する。粗製の残渣を酢酸エチルに吸収し、有機層を二度水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濾過し，および減圧下に濃縮する。この物質を２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル３：１溶媒を用いて溶出し、［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］アミンを得る。
【０１２０】
最終の標記化合物の製造
スキームＩ，工程Ｇ：攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬ３首フラスコ中でメチレンクロライド（１０ｍＬ）中の［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］アミン（２００ｍｇ）を攪拌しながら−７８℃で窒素雰囲気下にメチレンクロライド（１０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．０８ｍＬ）に滴加する。反応を室温まで暖め、メチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈する。この有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗製の物質は２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル３：１の溶媒で溶出し、最終標記化合物を得る。
【０１２１】
実施例５
トランス−（２−フルオロ−２フェニルシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン
【化４０】
2004511540.tif 000040
１−フェニルシクロヘキサン−１−オ−ル
【化４１】
2004511540.tif 000041
スキームＩ，工程Ａ：温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥２５０ｍＬ３首フラスコ中でマグネシウム削り屑（６８３ｍｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に置く。攪拌しながら室温で窒素雰囲気下で，少量のフェニルブロマイドを一つのヨウ素結晶およびジブロモエタン（０．０１ｍＬ）と共に滴加する。この混合物を激しく攪拌し、ヒ−トガンで加熱する。泡立ちが金属削り屑から観察された時、Ｇｒｉｇｎａｒｄが開始する。フェニルブロマイドの滴加を続け，温度を５０℃以上に保つ。フェニルブロマイド（３１．７ｍｍｏｌ，全量）の添加後，反応を４５分間還流温度で加熱し、完全なＧｒｉｇｎａｒｄ　形成を保証する。反応を次に室温まで冷却し、シクロヘキサノン（２．９４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴加する。添加後、反応を更に２時間還流し、次に一晩室温で攪拌する。朝、十分な飽和塩化アムモニウム水を添加し、塩をきれいに沈殿させ、有機層をデカントオフする。残りの塩を二度エーテルで洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮する。生じた半−固体を酢酸エチルに吸収し、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗製の物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより次に精製し、ヘキサン／酢酸エチル１９：１の溶媒で溶出し、中間体標記化合物を得る
【０１２２】
シクロヘキサ−１−エニルベンゼンの製造
【化４２】
2004511540.tif 000042
スキームＩ、工程Ｂ：１−フェニルシクロヘキサン−１−オ−ル（２４．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ）およびトルエン（２００ｍＬ）を、温度計およびＤｅａｎ　Ｓｔａｒｋトラップを備えた５００ｍＬ３首フラスコ中で混合し、還流下、４時間、窒素雰囲気下攪拌する。反応を次に室温まで冷却し、減圧下に濃縮する。粗製の物質を次にメチレンクロライドに吸収し、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。この物質は次にＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／メチレンクロライド９：１溶媒で溶出し、中間体標記化合物を得る。
【０１２３】
７−オキサ−１−フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製造
【化４３】
2004511540.tif 000043
スキームＩ、工程Ｃ：攪拌器を備えた５００ｍＬの３首フラスコ中でｍ−クロロパ−ベンゾイック酸（４．３２ｇ，３等量）を室温で窒素雰囲気下攪拌しながらメチレンクロライド（２５０ｍＬ）中のナトリウムフルオライド（１．７８ｇ，５等量）に少しづつ添加する。この温度で０．５時間後、シクロヘキサ−１−エニルベンゼン（８．５４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を更に２．５時間この温度で攪拌する。混合物を次に濾過し、濾液を一度１．０ＮＮａＯＨで、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下に濃縮する。この粗製の物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／メチレンクロライド７：３溶媒で溶出し、中間体標記化合物を得ることができる。
【０１２４】
トランス−２−アジド−１−フェニルシクロヘキサン−１−オ−ル（Ａ）およびトランス−２−アジド−２−フェニルシクロヘキサン−１−オ−ル（Ｂ）の製造
【化４４】
2004511540.tif 000044
スキームＩ、工程Ｄ：攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬ３首フラスコ中で、水（１０ｍＬ）中のナトリウムアジド（１．６６ｇ，５等量）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７−オキサ−１−フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５。４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で滴加する。反応を次に９０℃で一晩加熱する。朝に，混合物を水に注ぎ、異性体混合物をエーテル中に抽出する。有機層を水で一度洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し更に精製することなく次工程で用いることができる物質を得る。
【０１２５】
トランス−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサン−１−オ−ル（異性体１）およびトランス−２アミノ−１−フェニルシクロヘキサン−１−オ−ル（異性体２）の製造
【化４５】
2004511540.tif 000045
スキームＩ、工程Ｅ：攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬ３首フラスコ中で、トルエン（２０ｍＬ）中のトランス−２−アジド−１−フェニルシクロヘキサン−１−オ−ル（Ａ）およびトランス−２−アジド−２−フェニルシクロヘキサン−１−オ−ル（Ｂ）（１．３０ｇ全体）の混合物を室温で窒素雰囲気下にＲｅｄ−ＡＩｓ（５ｍＬ、過剰、Ａｌｄｒｉｃｈ）の攪拌溶液に滴加する。反応を１．０時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、所望の異性体混合物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し，および減圧下に濃縮する。粗製の物質をＷａｔｅｒ’ｓ　ｐｒｅｐ．２０００を用いてシリカゲル　クロマトグラフィにより精製し、メチレンクロライド／メタノール９：１溶媒で溶出し、中間体標記化合物を白色固体として得る。
【０１２６】
トランス−（２−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化４６】
2004511540.tif 000046
スキームＩ、工程Ｆ：攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬ３首フラスコ中で、プロパンスルホニルクロライド（１．９６ｍｇ、１．１等量）を０℃で窒素雰囲気下、攪拌しながらメチレンクロライド（１５０ｍＬ）中のトランス−２−アミノ−１−フェニルシクロヘキサン−１−オ−ル（異性体２）（１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２６ｍｇ、１．２等量）に滴加する。反応を室温まで暖め、この温度で一晩攪拌する。朝、反応をメチレンクロライド（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水で二度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し，および減圧下に濃縮する。この物質を４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル４：１溶媒で溶出し中間体標記化合物を提供する。
【０１２７】
最終標記化合物の製造
スキームＩ、工程Ｇ：攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬの３首フラスコ中で、メチレンクロライド（５ｍＬ）中のトランス−（２−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．１ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（５０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．０１ｍＬ、過剰）に攪拌しながら−７８℃で窒素雰囲気下滴加する。反応を室温まで暖め、メチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈する。この有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。この粗製の物質は２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル３：１溶媒で溶出し、最終標記化合物を得る。
【０１２８】
実施例６
［２−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチルスルホニル］アミン
【化４７】
2004511540.tif 000047
スキームＩＩＩ、工程Ａ：攪拌棒、熱伝対および２５℃で窒素パ−ジを備えた丸底フラスコに、トランス−（２−フルオロ−２−フェニルシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．０２０７ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ），ジクロロメタン（１．２ｍＬ）およびヘプタン（８ｍＬ）をチャ−ジする。反応混合物を−５℃に冷却し、９８％発煙硝酸（１．６０ｇ，０．０２４９ｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を−５〜＋５℃で３−５時間攪拌し、次に２０−２５℃まで暖める。反応は更に３〜６時間攪拌する。
【０１２９】
反応混合物を次にジクロロメタン（２０ｍＬ）および脱イオン水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を適当な大きさの３首の底に出口がある丸底フラスコに移す。混合物を１０−１５分間攪拌する。水層を次に分離し、ジクロロメタン（１ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にする。有機層に水（１５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、ｐＨを飽和炭酸ナトリウムで１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、ｐＨを飽和炭酸ナトリウムで６．５−７．５に調節する。１０−１５分の攪拌後、有機層を分離し、減圧下に濃縮し、標記化合物を得る。
【０１３０】
実施例７
［２−フルオロ−２−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル［（メチルエチルスルホニル］アミンの製造
【化４８】
2004511540.tif 000048
スキームＩＩＩ、工程Ｂ：［２−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例６で製造）をエタノールで希釈し、窒素下、炭素上の５％Ｐｄ（５ｍＬのＴＨＦで漱ぐ）１．２５ｇを含むＰａｒｒビンに移した（全エタノール＝４５ｍＬ）。反応混合物を次に１６−２０時間２０−２５℃で水素化する。反応混合物を次に濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残渣を次に酢酸エチル／ヘキサンによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより、最終標記化合物をえる。
【０１３１】
実施例８
（３、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１−フルオロ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェニル］カリボキサミド
【化４９】
2004511540.tif 000049
スキームＩＶ：ＣＨ２ＣＩ２（８６ｍＬ）中の［２−フルオロ−２−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．０８３８ｍｏｌ、実施例７から）およびトリエチルアミン（９．７５ｇ、１３．４ｍＬ、０．０９６４ｍｏｌ）の０℃溶液に３，５−ジフルオロベンゾイルクロライド（１６．３ｇ，０．０９２２ｍｏｌ）を３０分かけて滴加する。添加完了後、反応混合物を２０℃で１時間攪拌する。反応混合物を脱イオン水（２ｘ１００ｍＬ）および０．１Ｎ　ＨＣＩ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。有機層をアセトン（５０ｍＬ）で希釈し、生成物の完全な溶解を保証し、有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）、０．１Ｎ　ＨＣＩ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４，３ｇ）、濾過し、真空下に濃縮する。残渣を次に酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液でのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標記化合物を得る。
【０１３２】
実施例９
［２−フルオロ−２−（４−ブロモフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化５０】
2004511540.tif 000050
標記化合物は、ＷｕおよびＭｏｓｈｅｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５１，（１９８６）に開示の方法に類似の方法で製造できる。例えば、５０ｍＬの３−首フラスコに［２−フルオロ−２−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．２４ｍｍｏｌｅｓ、実施例７から）続いて６Ｎ　ＨＣＩ（４．９ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌｅｓ）をチャ−ジする。溶液を０℃に次に冷却し、約１５〜３０分攪拌し、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌｅｓ）よりなる溶液を反応混合物に滴加する。約１５分後、尿素（９７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、過剰亜硝酸塩を破壊し、溶液を更に３０分攪拌する。
混合物を次に、別の５０ｍＬの３−首丸底フラスコ内の０℃アセトン溶液（２０ｍＬ）に移す。この溶液にＣｕＢｒ（２６５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌｅｓ）およびＬｉＢｒ（１７２ｍｇ，１．９８ｍｏｌｅｓ）の混合物を２度で添加する。混合物を１時間０℃で攪拌する。反応混合物を次に真空下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を提供する。
【０１３３】
実施例１０
｛２−フルオロ−２−［４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化５１】
2004511540.tif 000051
（メチルスルホニル）（２−フェニルエチル）アミンの製造
【化５２】
2004511540.tif 000052
ＣＨ２ＣＩ２（５０ｍＬ）中のフェネチルアミン（１２．１ｇ，０．１００ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｇ，０．１１０ｍｏｌ）の１０℃溶液に、メタンスルホニルクロライド（１２．６ｇ，０．１１０ｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。その溶液を室温で１．５時間攪拌し、次に１Ｎ　ＨＣＩ（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を直接濃縮し、中間体標記化合物，（メチルスルホニル）（２−フェニルエチル）アミン（２１．２ｇ，９３．３％）を油として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ）δ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｂｒＳ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．９），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２），２．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
［２−（４−ヨードフェニル）エチル］（メチルスルホニル）アミンの製造
【化５３】
2004511540.tif 000053
酢酸（１Ｌ）中の（メチルスルホニル）（２フェニルエチル）アミン（２０５ｇ，１．０３ｍｏｌｅｓ）の水（２００ｍＬ）、９５％硫酸（１１１ｇ，１．０８ｍｏｌｅｓ）の攪拌した室温の溶液に、ヨウ素（１１１ｇ，０．４３８ｍｏｌ）および過ヨーソ酸（Ｈ５１０６，４５．６ｇ，０．２０６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０−７５℃まで３時間暖めた。加熱を取り除き、暗いスミレ色の反応混合物を一晩、室温で進めた。水酸化カリウムペレット（８５％，１４３ｇ，２．１６ｍｏｌｅｓ）を添加し、硫酸を中和し、十分な飽和亜硫酸ナトリウムを添加し、混合物を脱色し、白色懸濁液を得た。懸濁液を１５℃に冷却し、濾過した。フィルタ−ケーキを水で十分トリチュレ−トし、次にＣＨ２ＣＩ２（１Ｌ）に溶解し、更なる水（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、中間体標記化合物、［２−（４−ヨードフェニル）エチル］（メチルスルホニル）アミン，（２０１ｇ，６０．２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１），４．３７（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．３６（ａｐｐ．ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．９），２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．９）。
【０１３５】
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ヨードフェニル）エチル］−Ｎ（メチルスルホニル）カリボキサミドの製造
【化５４】
2004511540.tif 000054
ＣＨ２ＣＩ２（１Ｌ）中の［２−（４−ヨードフェニル）エチル］（メチルスルホニル）アミン（２０１ｇ，０．６１８ｍｏｌ）、４ジメチルアミノピリジン（３．８ｇ，０．０３１ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ−ボネート（１６２ｇ，０．７４４ｍｏｌ）の室温溶液を一晩攪拌した。反応混合物を水（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、有機層を約６００ｍＬに濃縮し、ヘキサン（４００ｍＬ）を添加した。この一緒にした溶液を再び水（４００ｍＬ）で洗浄し、固体に濃縮し、ヘキサン（６００ｍＬ）に懸濁し、濾過した。集めた固体を減圧下に乾燥し、中間体標記化合物，（ｔｅｒｔ−ブトキシ）Ｎ−［２−（４−ヨードフェニル）エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）カリボキサミド（２４１．５ｇ，９１．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ）δ７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１３６】
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛２−［４［（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カルボキサミドの製造
【化５５】
2004511540.tif 000055
アセトニトリル（６００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ヨードフェニル）エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）カリボキサミド（１２８ｇ，０。３００ｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１．１ｇ，０．９００ｍｏｌ），および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（Ｉｌ）−ＣＨ２ＣＩ２複合体（２．９ｇ，０．００３５ｍｏｌ）の脱ガス溶液にピナコ−ルボラン（５０ｇ，０．３９１ｍｏｌ）を滴加した。混合物を７０−７４℃で８時間攪拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を液体油に濃縮し、それをＭＴＢＥ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）間に分配した。
有機層を分離し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、残渣まで濃縮し、それを部分的にヘプタン（１Ｌ）で溶解した。ヘプタン可溶画分をセライト５２１で濾過し、油（９５ｇ）まで濃縮した。残渣をアセトン（６００ｍＬ）およびヘプタン（６００ｍＬ）に溶解し、Ｃｅｌｔｅｓ５２１で濾過した。一緒にした濾液を９５ｇの３：１モル比（１Ｈ　ＮＭＲ、８１．０重量％）の中間体標記化合物，（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝カルボキサミド，（６０．３％ポテンシー補正収率）およびプロチオ誘導体の混合物まで濃縮した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０１３７】
（メチルスルホニル｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝アミンの製造
【化５６】
2004511540.tif 000056
ＣＨ２ＣＩ２（５００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ（メチルスルホニル）−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝カルボキサミド（９８．７ｇ，０．２３２ｍｏｌ）攪拌溶液をチャ−ジした２Ｌフラスコに添加漏斗からトリフルオロ酢酸（８２ｍＬ，１２１．４ｇ，１．０６ｍｏｌｅｓ）を滴加した。発熱は観察されず、反応溶液を室温で１８時間攪拌した。
ＨＰＬＣ分析により９８％の完了が示され、それ故冷却した（５℃）反応混合物を５Ｎ　ＮａＯＨ（１７５ｍＬ）の遅い添加により中和した。水層のｐＨは１０．５であった。層分離し、水層をＣＨ２ＣＩ２（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２ＣＩ２層をブライン（２ｘ１００ｍＬ）および水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２ＣＩ２層をヘプタン（３００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、懸濁液を得、濾過により単離した。集めた固体をペンタン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥し、中間体標記化合物，（メチルスルホニル｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝アミン，（６９．０ｇ，９１．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），４．２６（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝６），３．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０１３８】
４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸の製造
【化５７】
2004511540.tif 000057
（メチルスルホニル）｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝アミン（６８．０ｇ，０．２０９ｍｏｌ）を２Ｌフラスコに入れ、アセトン（６００ｍＬ）、１Ｎ酢酸アムモニウム（６００ｍＬ），およびＮａＩ０４（１６８．１ｇ、０．７８６ｍｏｌ）と混合した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、不溶物質を除去し、濾液Ａを得た。集めた固体をアセトン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、この濾液を濾液Ａと一緒にした。一緒にした濾液を減圧下に６００ｍＬまで濃縮し、沈殿を得、それを濾過により回収した。集めた固体を風乾し、１１０ｇの粗製の物質を得た。この粗製の物質を水（１００ｍＬ）に懸濁し、ｐＨが１２．５になるまで５Ｎ　ＮａＯＨを添加した。生じた懸濁液を濾過し、濾液を脱色用炭素（Ｄａｒｃｏ　６−６０）で処理した。混合物を濾過し、濾液ｐＨが５．０となるまで１ＯＮＨ２ＳＯ４で希釈し、中間体標記化合物を沈殿させた。この沈殿を濾過により集め、減圧下に乾燥し、中間体標記化合物，４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸，（４１．９ｇ，８２．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
最終標記化合物の製造
スキームＶ、工程Ｂ：ギ酸カリウム水溶液は次の方法で製造する。１５ｍＬの水にＫＯＨ（８５％フレ−クス、６．７３ｇ，０．１０２ｍｏｌ）、次に９８％ギ酸（４．７０ｇ，０．１０２ｍｏｌ）を添加した。或いは商業的に入手できるギ酸カリウムを用いてもよい。この溶液に次にＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ，０．０２１０ｍｏｌ），４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンゼンボロニック酸（４．６２ｇ，０．１９０ｍｏｌ）、１−プロパノ−ル（１００ｍＬ），および［２−フルオロ−２−（４−ブロモフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．２００ｍｏｌ、実施例９で製造）を添加する．この混合物を、約３回の真空／Ｎ２−充填サイクルにより脱酸素する。パラジウム黒（０．０２１５ｇ，０．０００２ｍｏｌ）を添加し、混合物を３回の真空／Ｎ２−充填サイクルにより再び脱酸素する。反応フラスコを８８℃に予め加熱したオイルバス中で加熱し、混合物を一晩攪拌する。
【０１４０】
混合物を次に酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、パラジウムを除く。混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルおよび水間に分配する。有機層を濃縮し、粗製の残渣を酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製するか、またはアセトン／水等の適当な溶媒混合物から再結晶して精製最終標記化合物を得る。
【０１４１】
実施例１１
［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化５８】
2004511540.tif 000058
［（メチルエチル）スルホニル］［２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミン
【化５９】
2004511540.tif 000059
スキームＩＡ、工程Ａ：攪拌器および温度計を備えた２５０ｍＬ３首フラスコ中で、プロパンスルホニルクロライド（４．４７ｇ，１．２ｅｑ）を攪拌しながら０℃で窒素雰囲気下ＣＨ２ＣＩ２（１００ｍＬ）内の（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（５．００ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．９８ｇ，１．５ｅｑ）に滴加した。反応を室温まで暖め、この温度で一晩攪拌した。朝、反応をＣＨ２ＣＩ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏで二度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１０．１３ｇを粘ちょうな油として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ．２０００を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル４：１溶媒で溶出し、中間体標記化合物（８．０ｇ，９５％）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．２９６（Ｍ＊−１）。
Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ３Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ６０．５８，Ｈ７．８０，Ｎ４．７１
測定値：　Ｃ６０．３９，Ｈ７．７９，Ｎ４．７３
【０１４２】
（２−ヒドロキシシクロペンチル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６０】
2004511540.tif 000060
スキームＩＡ、工程Ｂ：［（メチルエチル）スルホニル］［２（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミン（２．００ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）、炭素上のパラジウム（２５０ｍｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）を一緒にし、水素雰囲気下６０ｐｓｉで一晩パワーシェイカー上に置いた。朝、溶液をＣｅｌｉｔｅマットで濾過し、生じた濾液を減圧下に濃縮し、１．５０ｇを粘ちょうな油として得た。ＴＬＣにより物質は非常に純粋であることが示され、更に精製することなく用いた。収率＝定量的。イオンスプレイＭ．Ｓ．２０６（Ｍ＊−１）．
Ｃ８Ｈ１７ＮＯ３Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ４６．３５，Ｈ８．２６，Ｎ６．７５
測定値：　Ｃ４６．２７，Ｈ７．９７，Ｎ６．７０
【０１４３】
２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロプロパン−１−オンの製造
【化６１】
2004511540.tif 000061
スキームＩＡ、工程Ｃ：２５０ｍＬ一首フラスコ中で，（２−ヒドロキシシクロペンチル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．５ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、ピリジニウムクロロクロメ−ト（２．３４ｇ，１．５ｅｑ）およびメチレンクロライド（１００ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下室温で４時間攪拌した。溶液を次にセライトマットで濾過し、生じた濾液を一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、１．３１ｇを油として得た。この物質を４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル４：１溶媒で溶出し、中間体標記化合物（４５０ｍｇ，３０％）をゆっくり結晶化する油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．２０４（Ｍ＊−１）．
Ｃ８Ｈｌ５ＮＯ３Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ４６．８１，Ｈ７．３７，Ｎ６．８２
測定値：　Ｃ４６．０８，Ｈ７．１２，Ｎ６．５８
【０１４４】
２−｛［（メチルエチル）スルホニル］ｌアミノ｝ｌシクロペンタン−１−オンの別の製造
スキームＩＡ、工程Ｃ：温度計およびマグネチック攪拌器を備えたフレ−ム乾燥５００ｍＬ３首フラスコ中で、メチレンクロライド（２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（６．１６ｍＬ）を攪拌しながら−５５℃で窒素雰囲気下メチレンクロライド（１００ｍＬ）中のオキザリルクロライド（３．８０ｍＬ）に滴加した。２分後、メチレンクロライド（４５ｍＬ）中の（２−ヒドロキシシクロペンチル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（８．００ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）をこの温度で滴加し、反応を更に１５分攪拌した。トリエチルアミン（２５．５ｍＬ）を次に滴加し、反応を室温まで暖めた。１８０ｍＬの水を室温で添加し、層分離した。有機層を一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し７．８３ｇを暗い油として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓＰｒｅｐ．　２０００を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル９：１溶媒で溶出し、中間体標記化合物（５．７６ｇ，７３％）を黄色の油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．２０４．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｓ　として計算：
理論値：　Ｃ４６．８１，Ｈ７．３７，Ｎ６．８２．
測定値：　Ｃ４６．５６，Ｈ７．３２，Ｎ６．７７．
【０１４５】
［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６２】
2004511540.tif 000062
スキームＩＡ、工程Ｄ：温度計およびコンデンサ−ジを備えたフレ−ム乾燥２５０ｍＬ３首フラスコに、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のマグネシウム削り屑（６８３ｍｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を入れた。窒素雰囲気下室温で攪拌しながら、少量の４−ブロモ−ジベンゼンを一つのヨウ素結晶およびジブロモエタン（０．０１ｍＬ）とともに滴加する。この混合物を激しく攪拌し、Ｇｒｉｇｎａｒｄが開始するまでヒ−トガンで加熱する。４−ブロモ−ジベンゼンの添加を滴滴続け、温度５０℃以上に保つ。４−ブロモ−ジベンゼン（８．００ｇ，３０ｍｍｏｌ、全量）添加が完了した後、反応を還流下４５分間加熱し、完全なＧｒｉｇｎａｒｄ形成を確保する。反応を室温まで冷却し、２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンタン−１−オン（４．９４ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を滴加する。添加完了後、反応を還流下更に２時間加熱し、次に室温で一晩攪拌する。朝、十分な飽和塩化アムモニウム水溶液を添加し、塩をきれいに沈殿させ、有機層をデカントオフする。残りの塩を二度エーテルで洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮する。生じた物質を酢酸エチルに吸収し、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。この異性体混合物はＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより分離し、精製できる。
【０１４６】
［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル［（メチルエチル）スルホニル］アミンの更なる製造
スキームＩＡ、工程Ｄ：温度計およびコンデンサ−ジを備えたフレ−ム乾燥２５０ｍＬ３首フラスコ中で、マグネシウム削り屑（６８３ｍｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水ＴＨＦ中に置いた。室温で窒素雰囲気下攪拌しながら、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の少量の４−ブロモ−ジベンゼンを一つのヨウ素結晶および０．０１ｍＬのジブロモエタンと共に滴加した。この混合物を激しく攪拌し、泡立ちが金属削り屑から観察されるときＧｒｉｇｎａｒｄが開始するまでヒ−トガンで加熱した。４−ブロモ−ジベンゼンの滴加を続け，温度を５０℃以上に保った。４−ブロモビフェニル（８．００ｇ，３０ｍｍｏｌ）添加後、反応を還流下４５分間加熱し、完全なＧｒｉｇｎａｒｄ形成を保証した。この反応は６０ｍＬの０．０３２Ｍのジ−ブロモビフェニルマグネシウムブロマイドを製造した。反応を室温まで冷却した。温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥１００ｍＬ３首フラスコ中で、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンタン−１−オン（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を上に合成したＧｒｉｇｎａｒｄ１０ｍＬに滴加した。添加後、反応を２時間還流させ、次に一晩室温で攪拌した。朝、十分な塩化アムモニウム飽和水溶液を添加し、塩をきれいに沈殿させ、有機層をデカントオフした。残りの塩を二度エーテルで洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生じた物質を酢酸エチルに吸収し、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し，および減圧下に濃縮し、１．２１ｇの２スポット物質を黄色の固体として得た。この異性体混合物をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより分離および精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル９：１溶媒で溶出し、中間体標記化合物（１３０ｍｇ、シス）を白色固体として（ＴＬＣによるトップスポット）得た。ＦＤＭ．Ｓ．３６０．１（Ｍ＊）
【０１４７】
最終標記化合物の製造
スキームＩＡ、工程Ｅ：攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬ３首フラスコに、メチレンクロライド（５ｍＬ）中の［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素雰囲気下メチレンクロライド（５０ｍＬ）中の０．０１ｍＬＤＡＳＴ（０．０１ｍＬ、過剰）に攪拌しながら滴加する。反応を室温まで暖め、メチレンクロライド（２０ｍＬ）で希釈する。この有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下に濃縮する。粗製の物質を次に１０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、精製最終標記化合物を得る。
【０１４８】
最終標記化合物の更なる製造
スキームＩＡ、工程Ｅ：攪拌器および温度計を備えた５０３首フラスコに，ＣＨ２ＣＩ２（５ｍＬ）中の［２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１０８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら−７８℃で窒素雰囲気下でＣＨ２ＣＬ２（１５ｍＬ）中の０．１ｍＬＤＡＳＴに滴加した。反応を室温まで暖め、ＣＨ２ＣＩ２（２０ｍＬ）で希釈する。有機層をＨ２０で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および減圧下に濃縮し、１１７ｍｇを油として得た。この２スポット物質２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド溶媒で溶出し、最終標記化合物（１００ｍｇ、定量的収率）を油として得た。
イオンスプレイＭ．Ｓ．３６０．２（Ｍ＊−１）．
Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ２ＳＦとして計算：
理論値：　Ｃ６６．４６，Ｈ６．６９，Ｎ３．８８．
測定値：　Ｃ６６．７６，Ｈ６．５５，Ｎ４．０２．
【０１４９】
表２に掲げた化合物は、本明細書に開示した方法と類似の方法で、容易に入手できる試薬および出発物質から当業者により製造できる。表２に掲げた化合物はは上の実施例に開示されたものに加えて重要な化合物である。
【表１】
2004511540.tif 000063
【表２】
2004511540.tif 000064
【表３】
2004511540.tif 000065
【表４】
2004511540.tif 000066
【表５】
2004511540.tif 000067
【表６】
2004511540.tif 000068
【０１５０】
実施例４４
［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６３】
2004511540.tif 000069
スキームＩＡ、工程Ｄ：温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥１００ｍＬ３首フラスコ中で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンタン１−オン（１．１０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら室温で窒素雰囲気下に４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（３ｍＬ，ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液ｉｎ）に滴加し、温度を２５℃以上に保った。添加を完了後、反応を２時間還流し、次に一晩室温で攪拌した。
朝、十分な飽和塩化アムモニウム水溶液を添加して、塩を沈殿させ、有機層をデカントオフした。残りの塩を二度エーテルで洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生じた物質を酢酸エチルに吸収し、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、９３０ｍｇの暗い油を得た。この異性体混合物を４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル７：３溶媒で溶出し、標記化合物（７８７ｍｇ，４９％）を油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３００．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３ＳＦ−１／２Ｈ２０として計算：
理論値：　Ｃ５４．１６，Ｈ６．８２，Ｎ４．５１．
測定値：　Ｃ５４．３９，Ｈ６．６１，Ｎ４．６９．
【０１５１】
実施例４５
２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６４】
2004511540.tif 000070
スキームＩＡ、工程Ｅ：攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬ３首フラスコに、ＣＨ２ＣＩ２（５ｍＬ）中の［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら７８℃で窒素雰囲気下にＣＨ２ＣＬ２（１０ｍＬ）の０．１ｍＬＤＡＳＴに滴加した。反応を室温まで暖め、ＣＨ２ＣＩ２（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２０で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、１９６ｍｇをオレンジ色の油として得た。このツ−スポット物質は２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより分離および精製し、メチレンクロライド溶媒で溶出して、標記化合物（１２０ｍｇ）を粘ちょうな油（トップスポット）として得た。
イオンスプレイＭ．Ｓ．３０２．２（Ｍ＊−１）．
Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２ＳＦとして計算：
理論値：　Ｃ５５．４２，Ｈ６．３１，Ｎ４．６１．
測定値：　Ｃ５５．５８，Ｈ５．９２，Ｎ４．５６．
【０１５２】
実施例４６
トランス−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびシス−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６５】
2004511540.tif 000071
温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥５００ｍＬ３首フラスコ中で、マグネシウム削り屑（８９９ｍｇ，３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に置いた。攪拌しながら室温で窒素雰囲気下に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の少量の４−ベンゾキシフェニルブロマイドを一つのヨウ素結晶および０．０１ｍＬのジブロモエタンと共に滴加した。この混合物を激しく攪拌し、泡立ちが金属削り屑から観察されＧｒｉｇｎａｒｄ開始するまでヒ−トガンで加熱した。４−ベンゾキシフェニルブロマイドの滴加を続け、温度を５０℃以上に保った。４−ベンゾキシフェニルブロマイド（１０．５４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の添加後、反応を還流で４５分間加熱し、完全なＧｒｉｇｎａｒｄ形成を保証した。反応を室温まで冷却し、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンタン−１−オン（５．７０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、反応を還流下２時間加熱し、次に一晩室温で攪拌した。十分な塩化アムモニウム飽和水溶液を次に添加し、塩を沈殿させ、有機層をデカントオフした。残りの塩をエーテルで二度洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生じた物質を酢酸エチルに溶解し、水で一度洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し２スポット物質（ＴＬＣ）を暗い油として１１．５１ｇ得た。この異性体混合物を、Ｗａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより分離および精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル１９：１〜メチレンクロライド／酢酸エチル９：１のグラジエント溶媒で溶出し、標記化合物（１．３５ｇ）のトランス異性体を油として（トップスポット）得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３８８．２（Ｍ＊−１）。
溶出を続けると２５０ｍｇの混合物を油として得た。オンスプレイＭ．Ｓ．３８８．２（Ｍ＊−１）。最終溶出により標記化合物（２００ｍｇ）のシス異性体をゆっくり結晶化する油（底のスポット）として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３８８．２（Ｍ＊−１）。
Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ６４．７６，Ｈ６．９９，Ｎ３．６０。
測定値：　Ｃ６４．７７，Ｈ６．９１，Ｎ３．５６。
【０１５３】
実施例４７
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロペンチル［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６６】
2004511540.tif 000072
シス／トランス−｛２−ヒドロキシ−２−［４（フェニルメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．４４ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ，実施例４６で製造）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の炭素（１．７０ｍｇ）上の５％パラジウムと一緒にし、水素雰囲気下に４５ｐｓｉで４時間パワーシェイカー上に置いた。溶液をセライトマットを通して濾過し、生じた濾液を減圧下に濃縮し、収率１．２ｇを白色泡状物として得た。この物質を４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／メタノール９：１〜メチレンクロライド／メタノール１：１グラジエント溶媒を用いて溶出し、標記化合物（７１０ｍｇ，６５％）を白色泡状物として得た。収率＝６５％。イオンスプレ−Ｍ．Ｓ．２９８．２（Ｍ＊−１）。
Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ５６．１７，Ｈ７．０７，Ｎ４．６８。
測定値：　Ｃ５５．９４，Ｈ６．９８，Ｎ４．５１。
【０１５４】
実施例４８
トランス−（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２ヒドロキシシクロペンチル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびシス−（２−｛４−［（３，５ジフルオロフェニル）メトキシフェニル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６７】
2004511540.tif 000073
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］３アミン（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ），３，５−ジフルオロベンジルブロマイド（１５３ｍｇ，１．１ｅｑ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ，１．２ｅｑ）をアセトン（２０ｍＬ）中で一緒にし、一晩室温で窒素雰囲気下に攪拌した。溶液を次に濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、３３９ｍｇを油として得た。この２スポット物質（ＴＬＣ）を分離し、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル９：１溶媒で溶出し、異性体＃１（１７ｍｇ）を白色泡状物として得た（トップスポット）。ＦｄＭ．Ｓ．４２５．２（Ｍ＊）。
連続溶出して、混合物２０３ｍｇを得た。ＦｄＭ．Ｓ．４２５．２（Ｍ＊）。
Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ４ＳＦ２−１／２Ｈ２Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ５８．０５，Ｈ６．０３，Ｎ３．２２。
測定値：　Ｃ５８．２３，Ｈ５．８０，Ｎ３．０７。
最終溶出は異性体＃２（２００ｍｇ）を油として得た（底スポット）。ＦｄＭ．Ｓ．４２５．２（Ｍ＊）。
【０１５５】
実施例４９
［２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６８】
2004511540.tif 000074
温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥２５０ｍＬ３首フラスコに攪拌しながら室温で窒素雰囲気下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンタン−１−オン（１．００ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの０．５Ｍ４−フェノキシフェニルマグネシウムブロマイドに滴加した。２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンタン−１−オン添加を続け、温度を３５℃以上に保った。２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンタン−１−オンの添加完了後、反応を一晩室温で攪拌した。十分な塩化アムモニウム飽和水溶液を次に添加し、塩を沈殿させ、有機層をデカントオフした。残りの塩を二度エーテルで洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生じた半−固体を酢酸エチルに吸収し、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、２．１４ｇを暗い油として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ．　２０００を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル７：３溶媒で溶出し、標記化合物（５４０ｍｇ）を白色固体として得た。
イオンスプレイＭ．Ｓ．３７４．１（Ｍ＊−１）。
Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４Ｓとして計算：
理論値：Ｃ６３．９８，Ｈ６．７１，Ｎ３．７３。
測定値：　Ｃ６３．７０，Ｈ６．７７，Ｎ３．５５。
【０１５６】
実施例５０
トランス−［２−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロペンチル］［メチルエチル）スルホニル］アミンおよびシス−［２−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６９】
2004511540.tif 000075
攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬの３首フラスコにＣＨ２ＣＩ２（５ｍＬ）中の［２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（５００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら−７８℃で窒素雰囲気下にＣＨ２ＣＬ２（１５ｍＬ）中の０．１ｍＬＤＡＳＴに滴加した。反応を室温まで暖め、ＣＨ２ＣＩ２（２０ｍＬ）で希釈した。この有機層をＨ２０で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および減圧下に濃縮し、４９０ｍｇの２スポット物質（ＴＬＣ）を油として得た。この物質をし、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル７：３溶媒で溶出し、標記化合物（９７ｍｇ）のトランス異性体を固体（トップスポット）として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３７６．４（Ｍ＊−１）
Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ３ＳＦとして計算：
理論値：　Ｃ６３．６４，Ｈ６．４１，Ｎ３．７１．
測定値：　Ｃ６３．８２，Ｈ６．３６，Ｎ３．６６。
【０１５７】
溶出を続け、２７１ｍｇの２スポット混合物を半−固体として得た。ＦｄＭ．Ｓ．３７６．４（Ｍ＊−１）。最終溶出は標記化合物のシス異性体（３１ｍｇ）を油として得た（底スポット）。イオンスプレ−Ｍ．Ｓ．３７６．４（Ｍ＊−１）。
【０１５８】
実施例５１
［２−ヒドロキシ−２−（４−｛２［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造。
【化７０】
2004511540.tif 000076
２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エタンニトリルの製造
【化７１】
2004511540.tif 000077
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（６５０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，実施例４７で製造）、ブロモアセトニトリル（２９２ｍｇ，１．１ｅｑ），および炭酸カリウム（３６０ｍｇ，１．２ｅｑ）をアセトン（４０ｍＬ）と一緒にし、一晩室温で窒素雰囲気下攪拌した。その溶液を次に濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、６９４ｍｇを油として得た。この２スポット物質を分離し、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル９：１溶媒で溶出し、中間体標記化合物（３９０ｍｇ，５４％）を白色泡状物として得た（ＴＬＣのトップスポット）。イオンスプレイＭ．Ｓ．３３７．２（Ｍ＊−１）
Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２０４として計算：
理論値：　Ｃ５６．７９，Ｈ６．５５，Ｎ８．２８。
測定値：　Ｃ５６．５１，Ｈ６．４６，Ｎ８．２４。
【０１５９】
｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝（メチルエチル）スルホニルｌアミンの製造
【化７２】
2004511540.tif 000078
攪拌器を有する５０ｍＬ３首フラスコに、ボラン−ＴＨＦ複合体（２ｍＬ，１Ｍ溶液）を、攪拌しながら室温で窒素雰囲気下注射器でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エタンニトリル（１２５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を次に一晩攪拌した。３ｍＬの１：１ＴＨＦ／メタノール溶液を次にシリンジにより添加し、ひどく泡立った。泡がおさまった後、溶液を減圧下に濃縮し、８５ｍｇを油として得た。この物質を２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル９：１溶媒で溶出し、中間体標記化合物（３５ｍｇ）を油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３４１．４（Ｍ＊−１）。
【０１６０】
別の製造方法：
攪拌器を有する１００ｍＬ、３首フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中の２−［４−（１−ヒドロキシ−２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エタンニトリル（１２５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら室温で窒素雰囲気下に、Ｒｅｄ−ＡＩ（３ｍＬ，トルエン中の６５％溶液）に滴加した。反応混合物を次に２時間この温度で攪拌した。混合物を水に注ぎ、所望の物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し，および減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル等の適当な溶媒で溶出し、純粋な所望の物質を得る。
【０１６１】
最終標記化合物の製造
攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬ３首フラスコ中で、メタンスルホニルクロライド（９５ｍｇ，１．２ｅｑ）を、攪拌しながら０℃で窒素雰囲気下で、ＣＨ２ＣＩ２（４０ｍＬ）中の｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２３０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１５３ｍｇ，１．５ｅｑ）に滴加する。反応を室温まで暖め、一晩この温度で攪拌する。反応を次にＣＨ２ＣＩ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を二度Ｈ２０で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、生成物を得る。この物質を２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル等の適当な溶出液で溶出し、最終標記化合物を得る。
【０１６２】
実施例５２
｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル］シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化７３】
2004511540.tif 000079
標記化合物を、２−プロパンスルホニルクロライドおよび｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンから実施例５１で説明した方法と類似の方法で製造する。
【０１６３】
実施例５３
Ｎ−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エチル｝アセタミドの製造
【化７４】
2004511540.tif 000080
攪拌器および温度計を備えた１００ｍＬ３首フラスコ中で、アセチルクロライド（６３ｍｇ，１．２ｅｑ）を、攪拌しながら０℃窒素雰囲気下に、ＣＨ２ＣＩ２（４０ｍＬ）中の｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２３０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０２ｍｇ，１．５ｅｑ）に滴加する。反応を室温まで暖め、２時間攪拌する。反応を次にＣＨ２ＣＩ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を二度Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、生成物を得る。この物質を、２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル等の適当な溶出液で溶出し、標記化合物を得る。
【０１６４】
実施例５４
［２−フルオロ−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロペンチル］（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造。
【化７５】
2004511540.tif 000081
攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬ３首フラスコ中でＣＨ２ＣＩ２（５ｍＬ）中の［２−ヒドロキシ２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロペンチル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら−７８℃で窒素雰囲気下、ＣＨ２ＣＬ２（１５ｍＬ）中の０．０１ｍＬＤＡＳＴに滴加する。反応を室温まで暖め、ＣＨ２ＣＩ２（２０ｍＬ）で希釈する。この有機層をＨ２０で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、生成物を得る。この物質を、２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル等の適当な溶出液で溶出し、最終標記化合物を得る。
【０１６５】
実施例５５
｛２−フルオロ−２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル］シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化７６】
2004511540.tif 000082
標記化合物を、実施例５４で説明した方法と類似の方法で、｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル］シクロペンチル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンから製造する。
【０１６６】
実施例５６
Ｎ−｛２−［４［（１−フルオロ−２　｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エチル｝アセタミドの製造
【化７７】
2004511540.tif 000083
標記化合物を、実施例５４で説明した方法と類似の方法で、Ｎ−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エチル｝アセタミドから製造する。
【０１６７】
実施例５７
２−［４−（１−フルオロ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エタンニトリルの製造
【化７８】
2004511540.tif 000084
標記化合物を、実施例５４で説明した方法と類似の方法で、２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロペンチル）フェノキシ］エタンニトリル（９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（０．０１ｍＬ）から製造して、標記化合物（９５ｍｇ）を油として得た。この物質を、１０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル１９：１溶媒で溶出し、標記化合物（８０ｍｇ，８７％）を油として得た。
イオンスプレイＭ．Ｓ．３３９．１（Ｍ＊−１）
Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算：
理論値：　Ｃ５６．４５，Ｈ６．２２，Ｎ８．２３．
測定値：　Ｃ５６．１８，Ｈ６．０６，Ｎ８．１３．
【０１６８】
実施例５８
［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化７９】
2004511540.tif 000085
［（メチルエチル）スルホニル］［（２−（フェニルメトキシ）シクロヘキシル］アミンの製造
【化８０】
2004511540.tif 000086
攪拌器および温度計を備えた５００ｍＬ３首フラスコ中で，２−プロパンスルホニルクロライド（７．６１ｇ，１．１ｅｑ）をＣＨ２Ｃ１２（２００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）ベンゾキシシクロヘキシルアミン（１０．０ｇ，０．０５ｍｏｌ）およびＤＢＵ（８．８９ｇ，１．２ｅｑ）に、攪拌しながら０℃で窒素雰囲気下滴加した。反応を室温まで暖め、この温度で一晩攪拌した。朝、反応をＣＨ２ＣＩ２（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を二度Ｈ２０で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および減圧下に濃縮し、１５．０ｇを粘ちょうな油として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド溶媒を用いて溶出し、中間体標記化合物（１２．４６ｇ，８０％）をゆっくり結晶化する油として得た。（ＦＤ）Ｍ．Ｓ．３１１．３（Ｍ＊）．
【０１６９】
（２−ヒドロキシシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８１】
2004511540.tif 000087
［（メチルエチル）スルホニル］［２−（フェニルメトキシ）シクロヘキシル］アミン（１１．４１ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（１．４０ｇ）をエタノール（３００ｍＬ）中で一緒にし、水素雰囲気下６０ｐｓｉで一晩パワーシェイカーに置いた。溶液を次にセライトマットで濾過し、生じた濾液を減圧下に濃縮し、中間体標記化合物（６．７８ｇ，８４％）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．２２２．１（Ｍ＊＋１）．
Ｃ９Ｈ１９ＮＯ３Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ４８．８４，Ｈ８．６５，Ｎ６．３２．
測定値：　Ｃ４９．１０，Ｈ８．８４，Ｎ６．４２．
【０１７０】
２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オンの製造
【化８２】
2004511540.tif 000088
５００ｍＬの１首フラスコ中で（２−ヒドロキシシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（６．７８ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（３００ｍＬ）中のピリジニウムクロロクロメ−ト（７．９２ｇ，１．２ｅｑ）と一緒にし、室温で窒素雰囲気下４時間攪拌した。その溶液を次にセライトマットで濾過し、有機層を一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、１３．４２ｇを暗い油として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル１９：１溶媒で溶出し、中間体標記化合物（３．９５ｇ，５９％）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．２１８（Ｍ＊−１）．
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ４９．２９，Ｈ７．８１，Ｎ６．３９．
測定値：　Ｃ４９．２５，Ｈ７．５８，Ｎ６．３２．
【０１７１】
２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オンの別の製造
温度計およびマグネチック攪拌器を備えたフレ−ム乾燥２５０ｍＬ３首フラスコに、メチレンクロライド（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．６１ｍＬ）を、メチレンクロライド（５０ｍＬ）中のオキザリルクロライド（１．６０ｍＬ）に、攪拌しながら−５５℃でａ窒素雰囲気下に滴加した。２分後、メチレンクロライド（１０ｍＬ）中の（２−ヒドロキシシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３．６０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）をこの温度で滴加し、反応を更に１５分攪拌した。トリエチルアミン（１０．８ｍＬ）を次に滴加し、反応を室温まで暖めた。水（７６ｍＬ）を室温で添加し、層分離した。有機層一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し，および減圧下に濃縮し、３．９０ｇをオレンジ色の固体として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ．　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル１９：１溶媒を用いて溶出し、中間体標記化合物（２．９４ｇ，８２％）を白色固体として得た。ＦＤＭ．Ｓ．２１９．２（Ｍ＊）．
Ｃ９Ｈｌ７ＮＯ３Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ４９．２９，Ｈ７．８１，Ｎ６．３９．
測定値：　Ｃ４９．１８，Ｈ７．８４，Ｎ６．３９．
【０１７２】
最終標記化合物の製造
温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥１００ｍＬ３首フラスコ中で、攪拌しながら室温で窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オン（１．１８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（３ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ，２Ｍ溶液）に滴加した。２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オンを滴加続け、温度３５℃以上に保った。２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オン添加後、反応を一晩室温で攪拌した。十分な塩化アムモニウム飽和水溶液を次に添加し、塩を沈殿させ、有機層をデカントオフした。残りの塩を二度エーテルで洗浄し、一緒にした有機層を減圧下濃縮した。生じた半−固体を酢酸エチルに吸収し、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し，および減圧下で濃縮し、１．３０ｇを半−固体として得た。この物質を４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド〜メチレンクロライド／酢酸エチル９：１グラジエント溶媒で溶出し、最終標記化合物（４３０ｍｇ，２５％）をゆっくり結晶化する油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３１４．０（Ｍ＊−１）．
Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３ＳＦ−１／２Ｈ２０として計算：
理論値　：Ｃ５５．５２，Ｈ７．１４，Ｎ４．３２．
測定値　：Ｃ５５．７８，Ｈ６．８８，Ｎ４．４５．
【０１７３】
実施例５９
トランス−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびシス−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチルスルホニル］アミンの製造
【化８３】
2004511540.tif 000089
攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬの３首フラスコに、ＣＨ２ＣＩ２（５ｍＬ）中の［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら−７８℃で窒素雰囲気下で、ＣＨ２ＣＬ２（１５ｍＬ）中の０．１ｍＬＤＡＳＴに滴加した。反応を室温まで暖め、ＣＨ２ＣＩ２（２０ｍＬ）で希釈した。この有機層をＨ２０で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し，および減圧下で濃縮して２２０ｍｇの２スポット物質（ＴＬＣによる）を油として得た。この物質を分離し、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル１９：１で溶出し、トランス標記化合物（８０ｍｇ）を白色泡状物（ＴＬＣのトップスポット）として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３１６．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ１５Ｈ２１Ｎ０２ＳＦ２として計算：
理論値：　Ｃ５６．７６，Ｈ６．７１，Ｎ４．４１．
測定値：　Ｃ５６．４３，Ｈ６．６９，Ｎ４．２１．
【０１７４】
溶出を続けると６２ｍｇの２スポット混合物を油として得た。ＦｄＭ．Ｓ．３１６．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２ＳＦ２として計算：
理論値：　Ｃ５６．７６，Ｈ６．７１，Ｎ４．４１．
測定値：　Ｃ５７．４６，Ｈ７．０９，Ｎ４．３５．
【０１７５】
最後の溶出は、シス標記化合物（２６ｍｇ）を白色固体として得た（ＴＬＣの底スポット）。イオンスプレイＭ．Ｓ．３１６．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ１５Ｈ２１Ｎ０２ＳＦ２として計算：
理論値：　Ｃ５６．７６，Ｈ６．７１，Ｎ４．４１．
測定値：　Ｃ５６．６０，Ｈ６．８９，Ｎ４．３５．
【０１７６】
実施例６０
シス−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびトランス−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８４】
2004511540.tif 000090
温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥２５０ｍＬ３首フラスコ中で、攪拌しながら室温で窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オン（２．９０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を、４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド（３５ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ，０．５Ｍ溶液）に滴加した。２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オンの添加を続け、温度を３５℃以上に保った。２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オン添加後、反応を一晩室温で攪拌した。十分な塩化アムモニウム飽和水溶液を添加し、塩を沈殿させ、有機層をデカントオフした。塩を二度エーテルで洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生じた半−固体を酢酸エチルに吸収し、一度水で洗浄、炭酸カリウムで乾燥し、および減圧下に濃縮し、３．０２ｇを暗い半−固体として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル１９：１〜メチレンクロライド／酢酸エチル９：１のグラジエント溶媒で溶出し、標記化合物（１．０３ｇ）のシスおよびトランス異性体の混合物を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３２６．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ４Ｓ−１／２Ｈ２０として計算：
理論値：　Ｃ５７．１１，Ｈ７．７４，Ｎ４．１６．
測定値：　Ｃ５７．６９，Ｈ７．４９，Ｎ３．７６．
【０１７７】
この異性体２スポット物質（４００ｍｇ）を更に４０００ミクロンプレ−トを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル７：３の溶媒で溶出し、標記化合物（４０ｍｇ）を白色固体として（ＴＬＣによるトップスポット、シス異性体）．イオンスプレイＭ．Ｓ．３２６．１（Ｍ＊−１）．
溶出を続け、標記化合物（１０ｍｇ）を白色固体として（ＴＬＣによる底スポット、トランス異性体）．イオンスプレイＭ．Ｓ．３２６．１（Ｍ＊−１）
【０１７８】
実施例６１
トランス−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびシス−｛２−ヒドロキシ−２−［４（フェニルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８５】
2004511540.tif 000091
温度計およびコンデンサ−を備えたフレ−ム乾燥２５０ｍＬ３首フラスコ中に、マグネシウム削り屑（３７０ｍｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ＴＨＦ中に置いた。攪拌しながら室温で窒素雰囲気下、少量の４−ベンゾキシフェニルブロマイドを、１つのヨウ素結晶および０．０１ｍＬのジブロモエタンと共に滴加した。この混合物を激しく攪拌し、ヒ−トガンで加熱した。泡立ちが金属削り屑から観察されたのでＧｒｉｇｎａｒｄが開始した。４−ベンゾキシフェニルブロマイドの滴加を続け、温度を５０℃以上に保った。４−ベンゾキシフェニルブロマイド（４．００ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の添加後、反応を還流下で４５分加熱し、完全なＧｒｉｇｎａｒｄ形成を保証した。反応を室温まで冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オン（１．５０ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応を更に２時間還流し、次に室温で一晩攪拌した。十分な塩化アムモニウム飽和水溶液を次に添加し、塩を沈殿させ、有機層をデカントオフした。残りの塩を二度エーテルで洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生じた半−固体を酢酸エチルに吸収し、一度水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、４．７３ｇを暗い油として得た。この物質を、Ｗａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル４：１〜ヘキサン／酢酸エチル１：１のグラジエント溶媒で溶出し、標記化合物のシス／トランス混合物（１．２１ｇ）を油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４０２．１（Ｍ＊−１）。この異性体２スポット物質（１ｇ）をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィで分離し、ヘキサン／酢酸エチル４：１〜ヘキサン／酢酸エチル１：１のグラジエント溶媒で溶出し、標記化合物のシス異性体（１３０ｍｇ、ＴＬＣのトップスポット）をゆっくり結晶化する油として得た。イオンスプレ−Ｍ．Ｓ．４０２．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ４Ｓ−１／２Ｈ２Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ６４．００，Ｈ７．３３，Ｎ３．４０．
測定値：　Ｃ６４．２６，Ｈ６．９３，Ｎ２．９１．
【０１７９】
更に溶出して、標記化合物のトランス異性体（７０ｍｇ、ＴＬＣの底スポット）をゆっくり結晶化する油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４０２．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ４Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ６５．４８，Ｈ７．２４，Ｎ３．４７．
測定値：　Ｃ６４．８４，Ｈ６．９９，Ｎ２．９０．
【０１８０】
実施例６２
トランス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびシス−［２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチルスルホニル］アミンの製造
【化８６】
2004511540.tif 000092
標記化合物を実施例６０で説明したのと類似の方法で、４−フェノキシフェニルマグネシウムブロマイド（１７ｍＬ、１．１ｅｑ．，０．５Ｍ溶液）および２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オン（１．７０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）から製造し、標記化合物のシス／トランス混合物（３．２４ｇ）を暗い半−固体として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィで分離および精製し、ヘキサン／酢酸エチル３：２溶媒を用いて溶出し、標記化合物のシス異性体（７０ｍｇ，ＴＬＣのトップスポット）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３８８．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ６４．７６，Ｈ６．９９，Ｎ３．６０．
測定値：　Ｃ６３．９８，Ｈ７．０７，Ｎ３．４２．
【０１８１】
溶出を続けると、標記化合物のトランス異性体（９１ｍｇ、ＴＬＣの底スポット）を半−固体として得た。ＦｄＭ．Ｓ．　３８８．２（Ｍ＊−１）．
Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４Ｓ−１／２Ｈ２Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ６３．２３，Ｈ７．０８，Ｎ３．５２．
測定値：　Ｃ６２．８１，Ｈ６．９３，Ｎ３．２９．
【０１８２】
実施例６３
トランス−［２−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］［アミンおよびシス−［２−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８７】
2004511540.tif 000093
標記化合物を実施例５９で製造した方法と類似の方法で、［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンシス／トランス混合物（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から製造し、標記化合物のシス／トランス混合物を（２２０ｍｇ）を油として得た。この物質を４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライドヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶出し、標記化合物のトランス異性体（１２０ｍｇ、ＴＬＣのトップスポット）を油として得た。イオンスプレ−Ｍ．Ｓ．３０９．１（Ｍ＊−フッソ）．
Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ３ＳＦとして計算：
理論値：　Ｃ５８．３４，Ｈ７．３４，Ｎ４．２５．
測定値：　Ｃ５７．６９，Ｈ７．３９，Ｎ４．１９．
【０１８３】
溶出を続けると、シス／トランス混合物（６０ｍｇ）を油として得た。ＦｄＭ．Ｓ．３２９．４（Ｍ＊）．最終溶出は標記化合物のシス異性体（１３ｍｇ、ＴＬＣの底スポット）を半固体物質として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３０９．１（Ｍ＊−フッソ）．
Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ３ＳＦとして計算：
理論値：　Ｃ５８．３４，Ｈ７．３４，Ｎ４．２５．
測定値：　Ｃ５８．７６，Ｈ７．７３，Ｎ３．９２．
【０１８４】
実施例６４
トランス−｛２−フルオロ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびシス−｛２−フルオロ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８８】
2004511540.tif 000094
標記化合物を、実施例５９で説明したのと類似の方法で、トランス−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンのシス／トランス混合物（２．２０ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）から製造し、標記化合物シス／トランス混合物（２．４５ｇ）を油として得た。この物質を、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで３ロットで分離、精製し、ヘキサン／テトラヒドロフラン４：１溶媒で溶出し、ｔｈｅ標記化合物のトランス異性体（１．３１ｇ、ＴＬＣのトップスポット）を油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４０４．１（Ｍ＊−１）．
溶出を続けると、標記化合物のシス異性体（８０ｍｇ、ＴＬＣの底スポット）を粘ちょうな油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４０４．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ２２Ｈ２８ＮＯ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ６３．７６，Ｈ７．０５，Ｎ３．３８．
測定値：　Ｃ６３．８０，Ｈ７．３０，Ｎ３．６１．
【０１８５】
実施例６５
トランス−［２−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびシス−［２−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８９】
2004511540.tif 000095
標記化合物を、実施例５９で説明したのと類似の方法で、［２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンから製造し、標記化合物のシス／トランス混合物（２１２ｍｇ）を油として得た。この物質を、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで分離、精製し、ヘキサン／酢酸エチル４：１溶媒で溶出し、標記化合物のトランス異性体（３５ｍｇ、ＴＬＣのトップスポット）を油として得た。
イオンスプレイＭ．Ｓ．３９０．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ２１Ｈ２６ＮＯ３Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ６４．４３，Ｈ６．７０，Ｎ３．５８．
測定値：　Ｃ６４．２６，Ｈ６．６４，Ｎ３．５０．
【０１８６】
溶出を続けると、シス／トランス混合物（１３３ｍｇ）を油として得た。ＦｄＭ．Ｓ．３９０．１（Ｍ＊−１）．最終溶出は、標記化合物のシス異性体（２０ｍｇ、ＴＬＣの底スポット）を油として得た。．イオンスプレイＭ．Ｓ．３９０．１（Ｍ＊−１）．
【０１８７】
実施例６６
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化９０】
2004511540.tif 000096
｛２−ヒドロキシ−２−［４（フェニルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（５．００ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中の５％パラジウム／炭素と混合し、水素雰囲気下４５ｐｓｉで一晩パワーシェイカーに置いた。溶液をセライトマットで濾過し、生じた濾液を減圧下に濃縮し、４．１ｇを白色固体として得た。この物質をＷａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／メタノール９：１溶媒で溶出し、標記化合物（３．７５ｇ，９４％）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３１２．１（Ｍ＊−１）．
Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ４Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ５７．４８，Ｈ７．４０，Ｎ４．４７．
測定値：　Ｃ５７．１１，Ｈ７．４０，Ｎ４．６５．
【０１８８】
実施例６７
シス−［２−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびトランス−［２−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化９１】
2004511540.tif 000097
標記化合物を、実施例５９で説明したのと類似の方法で、［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）から製造し、２６２ｍｇの２スポット物質を黄色の固体として得た。この物質を、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで分離、精製し、ヘキサン／酢酸エチル３：２溶媒で溶出し、標記化合物のトランス異性体（１１０ｍｇ、ＴＬＣのトップスポット）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．２９６．１（Ｍ＊−１９フッ素）．
Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３ＳＦとして計算：
理論値：　Ｃ５７．１２，Ｈ７．０３，Ｎ４．４４．
測定値：　Ｃ５７．０８，Ｈ７．０８，Ｎ４．４７．
【０１８９】
溶出を続けると、１００ｍｇの標記化合物のシス／トランス混合物を油として得た。ＦｄＭ．Ｓ．３１５．１．１（Ｍ＊）．
【０１９０】
実施例６８
｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化９２】
2004511540.tif 000098
２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］エタンニトリルの製造
【化９３】
2004511540.tif 000099
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３．４０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１．４４ｇ，１．１ｅｑ）および炭酸カリウム（１．８０ｇ，１．２ｅｑ）をアセトン（２０ｍＬ）中で一緒にし、一晩室温で窒素雰囲気下攪拌した。溶液を次に濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、３．７１ｇを褐色の油として得た。この物質を、Ｗａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ．　２０００を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル３：２溶媒で溶出し、中間体標記化合物（２．５２ｇ，６７％）を黄褐色の固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．３５１．２（Ｍ＊−１）．
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２０４Ｓとして計算：
理論値：　Ｃ５７．９３，Ｈ６．８６，Ｎ７．９５．
測定値：　Ｃ５７．６１，Ｈ６．８４，Ｎ８．１２．
【０１９１】
｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造溶出
【化９４】
2004511540.tif 000100
攪拌器を有する１００ｍＬ、３首フラスコ中で、ＴＨＦ−トルエン１：１（３０ｍＬ）中の２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］エタンニトリル（４００ｍｇ）を、攪拌しながら室温で窒素雰囲気下、Ｒｅｄ−Ａｌｅ（３ｍＬ、トルエン中の６５％溶液）に滴加した。反応混合物を次に２時間この温度で攪拌した。混合物を水に注ぎ、所望の物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を一度水で浄洗し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下に濃縮し、中間体標記化合物（４７８ｍｇ、８９％）を白色泡状物として得た。この物質は更に精製することなく用いた。イオンスプレイＭ．Ｓ．３５５．２（Ｍ＊−１）．
Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２０４Ｓ−Ｈ２Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ５４．５１，Ｈ８．０７
測定値：　Ｃ５４．２０，Ｈ８．２９．
【０１９２】
最終標記化合物の製造
最終標記化合物は、実施例５１で説明したのと類似の方法で、｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ），２−プロパンスルホニルクロライド（１１１ｍｇ，１．２Ｅｑｕｉｖ．），およびＤＢＵ（１４８ｍｇ，１．５Ｅｑｕｉｖ．）から製造し、粗製の最終生成物（２５７ｍｇ）を油として得た。この物質を、２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル７：３溶媒で溶出し、標記化合物（９１ｍｇ，３１％）を油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４６１．３（Ｍ＊−１）．
Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓ２−１／２Ｈ２Ｏ：
理論値：　Ｃ５０．９２，Ｈ７．４８，Ｎ５．９４．
測定値：　Ｃ５１．１９，Ｈ７．３９，Ｎ５．３６．
【０１９３】
実施例６９
［２−ヒドロキシ−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化９５】
2004511540.tif 000101
標記化合物は、実施例５１で説明したのと類似の方法で、｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、２メタンスルホニルクロライド（９３ｍｇ，１．２Ｅｑｕｉｖ．），およびＤＢＵ（１４８ｍｇ，１．５Ｅｑｕｉｖ．）から製造し、粗製の最終生成物（３０２ｍｇ）を油として得た。２０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル７：３溶媒で溶出し、標記化合物（１６７ｍｇ，５９％）を油として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４３３．３（Ｍ＊−１）．
Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ２−１／２Ｈ２Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ４８．７３Ｈ７．０４，Ｎ６．３２．
測定値：　Ｃ４９．０５，Ｈ６．８２，Ｎ６．２６．
【０１９４】
実施例７０
Ｎ−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］エチル｝アセタミドの製造
【化９６】
2004511540.tif 000102
標記化合物は、実施例５３で説明したのと類似の方法で、｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２ヒドロキシシクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびアセチルクロライドから製造した。
【０１９５】
実施例７１
［２−フルオロ−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化９７】
2004511540.tif 000103
標記化合物は、実施例５９で説明したのと類似の方法で、［２−ヒドロキシ−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１５５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（０．０１ｍＬ）から製造し、標記化合物のシス／トランス混合物（１４１ｍｇ）を泡状物として得た。この物質を４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル４：１溶媒で溶出し、標記化合物のトランス異性体（８０ｍｇ，ＴＬＣのトップスポット）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４３５．３（Ｍ＊−１）．
Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２０５Ｓ２Ｆ−１／２Ｈ２Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ４７．５５，Ｈ６．８４，Ｎ６．１６．
測定値：　Ｃ４７．５８，Ｈ６．８９，Ｎ５．６５．
【０１９６】
溶出を続けるとシス／トランス混合物（６１ｍｇ）を泡状物として得た。ＦｄＭ．Ｓ．４３５．３（Ｍ＊−１）．
Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ５Ｓ２Ｆ−１／２Ｈ２Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ４９．５２，Ｈ６．７０，Ｎ６．４２．
測定値：　Ｃ４９．１７，Ｈ６．６４，Ｎ６．２２．
【０１９７】
実施例７２
｛２−フルオロ−２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化９８】
2004511540.tif 000104
標記化合物を、実施例５９で説明したのと類似の方法で、｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（０．０５ｍＬ）から製造し、標記化合物のシス／トランス混合物（８１ｍｇ）を油として得た。この物質を４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル４：１溶媒で溶出し、標記化合物のトランス異性体（３０ｍｇ、ＴＬＣによるトップスポット）を油として得た。イオンスプレ−Ｍ．Ｓ．４６３．３（Ｍ＊−１）．
Ｃ２０Ｈ３３Ｎ２０５Ｓ２Ｆとして計算：
理論値：　Ｃ５１．７０，Ｈ７．１６，Ｎ６．０３．
測定値：　Ｃ５１．４３，Ｈ７．１６，Ｎ５．８９．
溶出を続けると、シス／トランス混合物（１１ｍｇ）を泡状物として得た．ＦｄＭ．Ｓ．４６３．３（Ｍ＊−１）．
【０１９８】
実施例７３
Ｎ−｛２−［４−（１−フルオロ−２−｛［（メチルエチルスルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシエチル｝アセタミドの製造
【化９９】
2004511540.tif 000105
標記化合物を実施例５９で説明したのと類似の方法で、Ｎ−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］エチル｝アセタミドから製造する。
【０１９９】
実施例７４
（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２ヒドロキシシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化１００】
2004511540.tif 000106
標記化合物を、実施例４８で説明したのと類似の方法で、３，５−ジフルオロベンジルブロマイドおよび［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンから製造し、５１１ｍｇを褐色の油として得た。この物質を、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル４：１溶媒で溶出し、標記化合物（３６０ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４３８．３（Ｍ＊−１）．
Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ４ＳＦ２として計算：
理論値：　Ｃ６０．１２，Ｈ６．１９，Ｎ３．１９．
測定値：　Ｃ５９．３２，Ｈ６．１４，Ｎ３．２６．
【０２００】
実施例７５
２−｛［４−（１−ヒドロキシ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリルの製造
【化１０１】
2004511540.tif 000107
標記化合物を、実施例４８で説明したのと類似の方法で、２−シアノベンジルブロマイドおよび［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンから製造し、５０１ｍｇを褐色の油として得た。この物質を、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、メチレンクロライド／酢酸エチル９：１溶媒で溶出し、標記化合物（２９１ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４２７．４（Ｍ＊−１）．
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２０４Ｓ−１／２Ｈ２Ｏとして計算：
理論値：　Ｃ６３．１２，Ｈ６．７０，Ｎ６．４０．
測定値：　Ｃ６３．２０，Ｈ６．６４，Ｎ６．２８．
【０２０１】
実施例７６
シス−（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−フルオロシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよびトランス−（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−フルオロシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化１０２】
2004511540.tif 000108
攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬの３首フラスコ中で，ＣＨ２ＣＩ２（５ｍＬ）中の（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２ＣＬ２（１５ｍＬ）中の０．０１ｍＬＤＡＳＴに、攪拌しながら−７８℃で窒素雰囲気下滴加した．反応を室温まで暖め、ＣＨ２ＣＩ２（２０ｍＬ）で希釈した．この有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し，および減圧下に濃縮し、３５１ｍｇの油（ＴＬＣによる２スポット）を得た。
【０２０２】
この物質を分離し、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル９：１溶媒で溶出し、標記化合物のトランス異性体（２７ｍｇ、ＴＬＣのトップスポット）を白色固体として得た。イオンスプレイＭ．Ｓ．４４０．２（Ｍ＊−１）．
Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ３ＳＦ３として計算：
理論値：　Ｃ５９．８５，Ｈ５．９４，Ｎ３．１７．
測定値：　Ｃ５９．０２，Ｈ５．９６，Ｎ３．３８．
溶出を続けると、標記化合物のシス／トランス混合物（２５４ｍｇ）を半−固体として得た。ＦｄＭ．Ｓ．４４０．２（Ｍ＊−１）．
【０２０３】
実施例７７
シス−２−｛［４−（１−フルオロ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリルおよびトランス−２−｛［４−（１−フルオロ−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリルの製造
【化１０３】
2004511540.tif 000109
攪拌器および温度計を備えた５０ｍＬの３首フラスコ中で、ＣＨ２ＣＩ２（５ｍＬ）中の２−｛［４−（１−ヒドロキシ−２｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）フェノキシ］メチルｌベンゼンカルボニトリル（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２ＣＬ２（１５ｍＬ）中の０．０５ｍＬＤＡＳＴに、攪拌しながら−７８℃で窒素雰囲気下に滴加した。反応を室温まで暖め、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。この有機層をＨ２０で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、１７８ｍｇの油（ＴＬＣで２スポット）を得た。この物質を、４０００ミクロンローターを用いるクロマトトロンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで分離、メチレンクロライド／酢酸エチル９：１溶媒溶出し、標記化合物のトランス異性体（１７ｍｇ、ＴＬＣでトップスポット）を白色泡状物として得た。イオンスプレ−４２９．２（Ｍ＊１）。溶出を続けると、標記化合物のシス／トランス混合物（１５１ｍｇ）を半−固体として得た。
【０２０４】
グルタミン酸受容体を媒介とする応答を強化する式１の化合物の能力は、蛍光性カルシウム指示薬染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｅｕｇｅｎｅ， Ｏｒｅｇｏｎ， Ｆｌｕｏ−３）を用い、以下に詳細に記載するようにＧｌｕＲ４ＢでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞へのカルシウムのグルタミン酸で誘発される流出を測定することによって測定し得る。
【０２０５】
１の試験においては、ヒトＧｌｕＲ４Ｂを安定に発現するＨＥＫ細胞（欧州特許出願公開番号ＥＰ−Ａ１−５８３９１７に記載のように得た）のコンフルエントな単層を含む９６ウエルプレ−トを調製した。ウエル中の組織培養培地を次に捨て、各ウエルを２００μｌの緩衝液（グルコ−ス，１０ｍＭ、塩化ナトリウム，１３８ｍＭ、塩化マグネシウム，１ｍＭ、塩化カリウム、５ｍＭ、塩化カルシウム、５ｍＭ、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸］，１０ｍＭ，ｐＨ７．１〜７．３）で一度洗浄した。次にプレ−トを各ウエル中で緩衝液中の２０μＭのＦｌｕｏ３−ＡＭ染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｉｎｃ．， Ｅｕｇｅｎｅ， Ｏｒｅｇｏｎから入手）と、暗中で６０分間インキュベ−トした。インキュベ−ション後、各ウエルを一度１００μｌの緩衝液で洗浄し、２００μｌの緩衝液を加え、プレ−トを３０分間インキュベ−トした。試験に用いる溶液は次のように調製した。試験化合物の３０μＭ、１０μＭ、３μＭおよび１μＭ希釈物を、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０ｍＭ溶液から緩衝液を用いて調製した。１００μＭシクロチアジド溶液を３ｍＬの緩衝液に１００ｍＭのシクロチアジド３μｌを添加することにより、調製する。コントロ−ル緩衝液溶液は、４９８．５μｌの緩衝液に１．５μｌのＤＭＳＯを添加することにより調製する。各試験を次のように行う。各ウエル中の２００μｌのコントロ−ル緩衝液を捨て、４５μｌのコントロ−ル緩衝液溶液で置換する。ベ−スライン蛍光測定はＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＩＩ ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ， Ｎｅｅｄｈａｍ Ｈｅｉｇｈｔｓ， ＭＡ， ＵＳＡ， ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃから入手）を用いて行う。緩衝液を次に捨て、適当なウエル中で、４５μｌの緩衝液と４５μｌの緩衝液中の試験化合物で置換した。第２の蛍光の読みを５分インキュベ−ション後に行った。１５μｌの４００μＭグルタミン酸溶液を各ウエルに加え、（最終グルタミン酸濃度１００μＭ）、第３の読みを行った。試験化合物及びシクロチアジド溶液の活性を、第３の読みから第２の読みを引く（試験化合物またはシクロチアジドの存在下または不存在下におけるグルタミン酸の添加による蛍光）ことにより測定でき、１００μＭシクロチアジドによる蛍光の増加と比べて表現する。
【０２０６】
他の試験ではヒトＧｌｕＲ４Ｂを安定に発現するＨＥＫ細胞（欧州特許出願公開番号ＥＰ−Ａ１−５８３９１７に記載のように得た）をＡＭＰＡ受容体強化剤の電気生理学的キャラクタリゼ−ションに用いる。細胞外記録溶液は、ｍＭで以下のものを含む。１４０　ＮａＣＩ，５、ＫＣＩ，１０　ＨＥＰＥＳ，１ＭｇＣＩ２，２　ＣａＣｌ２，１０　グルコ−ス，ＮａＯＨでｐＨ＝７．４，２９５　ｍＯｓｍ　ｋｇ−１。細胞内記録溶液は、ｍＭで以下のものを含む。１４０ＣｓＣＩ，１ＭｇＣ１２，１０　ＨＥＰＥＳ，（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ１−［２−エタンスルホン酸］）１０ＥＧＴＡ（エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）テトラ酢酸）、ＣｓＯＨでｐＨ＝７．２，２９５　ｍＯｓｍ　ｋｇ−１。これらの溶液について、記録ピペットは２−３ＭΩの抵抗を有する。ホ−ルセル電圧クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．，３９１：８５−１００）を用いて、細胞を−６０ｍＶで電圧クランプし、１ｍＭグルタミン酸に対するコントロ−ル電流応答を起す。次に１ｍＭグルタミン酸に対する応答を試験化合物の存在下に測定する。１０μＭまたはより小さい試験濃度で１ｍＭのグルタミン酸により起された電流値の１０％以上の増加を作り出したなら化合物はこの濃度で活性とみなす。
【０２０７】
試験化合物のポテンシーを測定するために、バ−ジング（ｂａｔｈｉｎｇ）溶液中およびグルタミン酸と共適用した溶液における試験化合物の濃度は、、最大効果が見られるまで半ｌｏｇ単位で増加する。この方法で集めたデ−タをＨｉｌｌの式にあてはめ、試験化合物のポテンシーの指標であるＥＣ５０価をうる。試験化合物活性の可逆性はコントロ−ルグルタミン酸１ｍＭ応答を評価することにより決定する。グルタミン酸チャレンジに対するコントロ−ル応答が再確立されると、１００μＭシクロチアジドによるこれらの応答の強力化はバ−ジング（ｂａｔｈｉｎｇ）溶液およびグルタミン酸含有溶液の両方におけるその包含により決定される。この方法でシクロチアジドのそれに対する試験化合物の効き目を決定できる。
【０２０８】
他の態様によれば、本発明は式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩および医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２０９】
医薬組成物は周知で、容易に入手できる成分を用いて公知の方法で調製される。本発明の組成物を製造する場合に、通常、活性成分は担体と混合し、担体により希釈し、担体内に封じ、カプセル、サチェット、紙、または他の容器の形でもよい。担体が希釈剤、として働くとき、それは固体、半固体、ビ−クル、賦形剤、または活性成分のための媒体として働く液体物質であってよい。組成物は錠剤、ピル、粉末、トロ−チ、サチェット、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エ−ロゾル、例えば１０重量％までの活性成分を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、座剤、滅菌した注射可能な溶液、および滅菌したパッケイジした粉末の形であり得る。
【０２１０】
適当な担体、賦形剤、希釈剤のいくつかの例は、ラクト−ス、デキシトロ−ス、シュクロ−ス、ソルビト−ル、マンニト−ル、デンプン、ガム、アカシア、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラグカンス、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロ−ス、ポリビニルピロリドン、セルロ−ス、ウオ−タ−シロップ、メチルセルロ−ス、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエ−ト、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油を含む。製剤は更に潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味剤、または芳香剤を含み得る。本発明の組成物は、当業界で周知の方法を用いることにより、患者への投与後、活性成分の早い、持続した、または遅い放出を提供するように製剤化してもよい。
【０２１１】
組成物は単位用量形で好ましくは製剤化し、各調剤は約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば２５ｍｇ）の活性成分を含む。用語「単位用量形」とはヒトおよび他の哺乳動物について単位の用量として適当な物理的に分離した単位をいい、各単位は、適当な医薬的な担体、希釈剤または賦形剤と共に、所望の治療効果を得るよう計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を含む。以下の製剤例は説明のためのみであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２１２】
製剤例１
硬ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造した：
2004511540.tif 000110
上の成分を混合し、４６０ｍｇを硬カプセルに満たした。
【０２１３】
製剤例２
活性成分６０ｍｇを含む錠剤を以下のように作製した。
2004511540.tif 000111
【０２１４】
本明細書で用いる用語「活性成分」とは、式Ｉの化合物をいう。活性成分、デンプン、およびセルロ−スをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通し、十分混合する。ポリビニルピロリドン溶液を生じた粉末と混合し、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通す。生じた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通したナトリウムカルボオキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム，およびタルクを次に顆粒に添加し、混合後、錠剤機で圧縮し、それぞれ１５０ｍｇの錠剤を作った。
【０２１５】
本明細書で用いる用語「患者」とはマウス、二十日ネズミ、ラット、イヌ、またはヒトを言う。好ましい患者はヒトであることが理解される。
【０２１６】
本明細書で用いる、用語「処置」または「処置する」とは、症状を軽減し、一時的または永久的基礎により原因を無くし、または名付けられた病気の症状の出現を防止し、または遅らせることを意味する。
【０２１７】
本明細書で用いる「有効量」という用語は、名付けられた病気の処置において患者への単一または多数回の投与による、式Ｉの化合物の量をいう。
【０２１８】
有効量は、公知の技術の使用により、および類似の環境下に得られる結果を観察することにより、診断者により容易に決定できる。有効量または用量の決定において、多くの要素が診断者により考慮され、限定するものではないが、哺乳動物の種類、その大きさ、年齢および一般的な健康、関与する特定の病気または障害、病気または障害の程度、関与、または重篤性、個別の患者の反応、投与する特定の化合物、投与様式、投与する製品の生利用性、同時に使用する医薬、および他の関連する環境を含む。
【０２１９】
化合物は様々な経路で投与され得、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内、頬、鼻内経路を含む。或いは、化合物を連続的注入により投与してもよい。典型的な１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの本発明の活性化合物を含むであろう。好ましくは、１日用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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