(57)【要約】ＮＲ２Ｂサブユニットを含むものに選択的であるヒトＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるスチリルアミジン誘導体類は、神経学的障害および神経変性障害、詳細には神経病性疼痛および頭痛、具体的には片頭痛の治療および／または予防において活性でありながら、他のクラスのＮＭＤＡ受容体拮抗薬に関連する運動失調性副作用および関係する副作用が少ない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【化１】
2004501136.tif 000014
［式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し；そのいずれの基も場合により置換されていても良く；
Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；そのいずれの基も置換されていても良く；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを表し；あるいは
Ｒ１とＲ３が介在する窒素原子と一体となって、場合により置換されていても良いイソキノリン環を形成している。］
【請求項２】
下記式ＩＩＡによって表される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２】
2004501136.tif 000015
［式中、
Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ハロゲン、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル、水酸基、Ｃ１−６アルコキシまたはトリハロ（Ｃ１−６）アルコキシを表し；
Ｒ２２は水素またはハロゲンを表す。］
【請求項３】
下記式ＩＩＢによって表される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化３】
2004501136.tif 000016
［式中、
Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義の通りであり；
Ｒ３１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ３２は水素またはハロゲンを表す。］
【請求項４】
下記式ＩＩＣによって表される請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化４】
2004501136.tif 000017
［式中、
Ｒ３は請求項１で定義の通りであり；
Ｒ２１およびＲ２２は請求項２で定義の通りであり；
Ｒ３１およびＲ３２は請求項３で定義の通りである。］
【請求項５】
下記式ＩＩＤによって表される請求項４に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化５】
2004501136.tif 000018
［式中、
Ｒ３は請求項１で定義の通りであり；
Ｒ２１およびＲ２２は請求項２で定義の通りであり；
Ｒ３１は請求項３で定義の通りである。］
【請求項６】
（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（ベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（イソブチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ブチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−チエニルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フリルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−１−ブチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−２−（３−フェニル−１−イミノ−２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−フェニル−１−プロピル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−フェニルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−クロロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−クロロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−メトキシシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メトキシシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジフルオロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキサンアクリルアミジン；
から選択される化合物ならびにこれら化合物の製薬上許容される塩、水和物およびプロドラッグ。
【請求項７】
製薬上許容される担体と組み合わせて請求項１で定義の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用される請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
神経学的障害および神経変性障害の治療および／または予防用の医薬品製造における請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
（Ａ）下記式ＩＩＩの化合物を下記式ＩＶの化合物と反応させる段階：
【化６】
2004501136.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りであり、ＲｘはＣ１−６アルキルを表す。］；あるいは
（Ｂ）下記式ＩＶの化合物を下記式ＶＩＩの化合物と反応させる段階：
【化７】
2004501136.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである。］；あるいは　（Ｃ）下記式ＸＩの化合物を下記式ＸＩＩの化合物と反応させる段階：
【化８】
2004501136.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである。］；ならびに　（Ｄ）次に所望に応じて、標準法によって、最初に得られた式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換する段階
を含む方法。
【請求項１１】
神経学的障害および神経変性障害の治療および／または予防方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、有効量の請求項１で定義の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ある種のアミジン誘導体および神経学的障害の治療法におけるそれらの使用に関する。詳細には本発明は、ＮＲ２Ｂサブユニット含有ヒトＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の選択的拮抗薬として有用であるアミジン類に関する。そこで本発明の化合物は、疼痛（および詳細には神経病性疼痛および頭痛、特に片頭痛）、癲癇、卒中、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経学的障害および神経変性障害の緩和、治療または予防において有用である。
【０００２】
（背景技術）
グルタミン酸は、主としてＮＭＤＡ受容体を介して作用する慢性疼痛および疼痛を伴う神経毒性に関係するプロセスにおいて重要な役割を果たす。多くの証拠が、神経病性疼痛の進行および維持においてＮＭＤＡ受容体が関与することを示している。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばケタミン、デキストロメトルファンおよびＣＰＰ（３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸）は、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷による中枢性疼痛および幻肢痛などの多くの神経障害で症状緩和を生じることが報告されている（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ， １９９２， ５１， ２４９−２５３； Ｅｉｄｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ， １９９５， ６１， ２２１−２２８； Ｋｎｏｘ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ， １９９５， ２３， ６２０−６２２； Ｍａｘ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９５， １８， ３６０−３６８）。しかしながら鎮痛用量では、眩暈、頭痛、幻覚、不快ならびに認識機能および運動機能の障害などの精神異常発現効果のために、広く使用することができない状況である。神経病性疼痛に対する可能な治療選択肢としてのＮＭＤＡ受容体拮抗薬を利用するため、副作用プロファイルの少ない新たな薬剤を開発する必要がある。
【０００３】
天然ＮＭＤＡ受容体は、ＮＭＤＡ Ｒ１（ＮＲ１）サブユニットおよび少なくとも１種類のＮＭＤＡ Ｒ２（ＮＲ２）サブユニットからなるヘテロダイマーである。受容体クローニング戦略によって、ＮＲ１サブファミリー（単一遺伝子の交互スプライシングから誘導される８種類のイソ型がある）およびそれぞれ単一の遺伝子によってコードされた４種類のＮＲ２サブユニット（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）など、ＣＮＳで複数のＮＭＤＡ受容体サブユニットが確認されている（総覧については、Ｗｈｉｔｉｎｇ ＆ Ｐｒｉｅｓｔｌｅｙ， Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ３， Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ， Ｐｏｒｔｌａｎｄ　Ｐｒｅｓｓ， １９９６， １５３−１７６を参照）。機能的受容体は、異なる生理特性および薬理特性を有し、哺乳動物ＣＮＳで異なった分布を有し、ＮＭＤＡ受容体の機能的異質性を示す（Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ２６８， ２８３６−２８４３； Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．， ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ， １９９５， ７， ４５−４８； Ｌａｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９９７， ５１， ２３−３２）。
【０００４】
ＮＲ１は脳全体で認められるが、ＮＲ２サブユニットは異なる分布を示す。詳細には、小脳ではＮＲ２Ｃはかなり発現され、ＮＲ２Ａの発現は中程度であるが、その組織でのＮＲ２Ｂの発現は無視できる程度である。後角の薄板ＩおよびＩＩにおける繊維の中程度の標識を行う免疫細胞化学研究で、ＮＲ２Ｂサブユニットの分布が限定的であることが明らかになり、一次求心性線維でのシナプス前配置および疼痛伝達での関与の可能性が示唆される（Ｂｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９９， ３８， ６１１−６２３）。小脳でのＮＲ２Ｂの発現が無視できるものであることを示すデータとともに、脊髄で認められる染色のパターンは、ＮＲ２Ｂ拮抗薬が抗侵害受容効果を有するが、非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬またはグリシン部位拮抗薬と比較して低い副作用プロファイルを有する可能性があることを示唆している。
【０００５】
ＮＲ１／２Ｂ選択的拮抗薬であるＣＰ−１０１６０６が、炎症性痛覚過敏の動物アッセイで抗侵害受容活性を有することが報告されている（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９７， １２２， ８０９−８１２； Ｓａｋｕｒａｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９９８， ５９， ３３９−３４５）。炎症性痛覚過敏（カラギーナン誘発機械的痛覚過敏）の動物アッセイで、ＮＲ１／２Ｂ拮抗薬であるＣＰ−１０１６０６およびＲｏ２５６９８１が抗侵害受容活性を有し、鎮痛用量と運動障害誘発用量との間にかなりの差があることが明らかになっている（Ｂｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９９，３８，６１１−６２３）。ＮＲ１／２Ｂ拮抗薬は広範囲の動物侵害受容アッセイで活性であり、神経損傷によって生じる状態以外に、他の疼痛を伴う状態での臨床的有用性を示唆するものである。さらにそれらの化合物は、ケタミン、デキストロメトルファンおよび他のＮＭＤＡイオンチャネル拮抗薬の望ましくない副作用（幻覚、鎮静および運動失調）を誘発する傾向が低い可能性がある。
【０００６】
グルタミン酸作動性の（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ）系（受容体、取り込み、放出）における変化が過去の生理的刺激に対するニューロン感受性を高めることで、二次ニューロン損傷を誘発することを示唆するｉｎ ｖｉｔｒｏデータおよび動物モデルデータが多くある。パーキンソン病での症状発現の基礎となる一次病理は、黒質線条体経路のドーパミン作動性ニューロンの変性である（Ｈｏｒｎｙｋｉｅｗｃｚ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， １９６６， １８， ９２５−９６４）。線条体ドーパミンの喪失に続いて、淡蒼球の外側区への線条体出力における活性亢進などの、基礎神経節回路の活性における一連の変化が生じる。線条体側面（ｓｔｒｉａｔｏｌａｔｅｒａｌ）淡蒼球経路の過活動が、パーキンソン病様症状の発生の原因であると考えられている。ポリアミン系拮抗薬であるイフェンプロジルおよびエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）によるＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体の選択的遮断によって、齧歯類モデルにおいて運動活性に有意な増加が生じることが示されており（Ｎａｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９９９， １５５， ４２−４８）、イフェンプロジルはパーキンソン病の霊長類モデルで活性を示している（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｂｅｈａｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９５， ６， ４９２−５０７）。
【０００７】
本発明は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含む受容体に対して選択的であるヒトＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるスチリルアミジン誘導体群を提供する。従ってその誘導体は、神経学的障害および神経変性障害、特に神経障害性疼痛の治療において活性であって、しかも他の種類のＮＭＤＡ受容体拮抗薬に関連する運動失調性副作用および関連副作用が少ないであろう。
【０００８】
さらに本発明による化合物は、ヒトＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットに結合可能なする能力を有する化合物を検出するためのアッセイで放射性リガンドとして有用なものとなり得る。
【０００９】
文献（Ｂｉｏ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９８， ８， １９９）に、ＮＭＤＡ受容体サブタイプでの拮抗作用についてアッセイされ、ＮＲ１Ａ／２Ｂサブタイプの強力かつ選択的な拮抗薬であることが認められている一連のＮ−（２−フェネチル）シンナミド類が開示されている。
【００１０】
ＷＯ９８／３７０６８は、不整脈の治療で使用されるある種の安息香酸誘導体および関連化合物を開示している。
【００１１】
（発明の開示）
本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
【化９】
2004501136.tif 000002
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、そのいずれの基も場合により置換されていても良く；
Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も場合により置換されていても良く；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを表し；あるいは
Ｒ１とＲ３が介在する窒素原子と一体となって、場合により置換されていても良いイソキノリン環を形成している。］
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の基は、未置換であっても、１以上の置換基、好適には１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。存在しても良い置換基の例としては、Ｃ１−６アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ジハロ（Ｃ１−６）アルキル、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、水酸基、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ジハロ（Ｃ１−６）アルコキシおよびトリハロ（Ｃ１−６）アルコキシなどがある。代表的な置換基には、Ｃ１−６アルキル、アリール、ハロゲン、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル、水酸基、Ｃ１−６アルコキシおよびトリハロ（Ｃ１−６）アルコキシなどがある。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ１−６アルキル」という表現には、メチル基およびエチル基、ならびに直鎖もしくは分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ペンチルである。「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生表現もそれに従って解釈すべきである。特定のものとしては、メトキシおよびエトキシなどがある。
【００１５】
代表的なＣ３−７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがあり、特にはシクロヘキシルである。
【００１６】
代表的なＣ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基はシクロヘキシルメチルである。
【００１７】
代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがあり、好ましくはフェニルである。
【００１８】
本明細書で使用される「アリール（Ｃ１−６）アルキル」という表現には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
【００１９】
好適なヘテロアリール基には、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基などがある。
【００２０】
好適なヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルなどがある。
【００２１】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものであり、特にはフッ素または塩素である。
【００２２】
医薬で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は、製薬上許容される塩である。しかしながら、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の製造において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な製薬上許容される塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの製薬上許容される酸の溶液と本発明による化合物の溶液とを混合することにより形成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容される塩には、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩類などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。
【００２３】
本発明はその範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般にそのようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで容易に式Ｉの求められる化合物に変換可能な式Ｉの化合物の官能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する従来の手順については、例えばバンガードの編著に記載されている（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）。
【００２４】
本発明による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、その化合物はそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、その化合物はさらにジアステレオマーとしても存在し得る。理解しておくべき点として、そのような全ての異性体およびそれらのあらゆる割合での混合物が本発明の範囲に包含される。
【００２５】
本発明による化合物における置換基Ｒ１の好適なものとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルブチル、ｎ−ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジニルメチルなどがあり、それらのいずれの基も１以上の置換基で置換されていても良い。Ｒ１の代表的なものには、ｎ−ブチル、イソブチル、３−メチルブチル、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジニルメチルなどがあり、それらの基のいずれも１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００２６】
Ｒ１基上の特定の置換基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニル、フッ素、トリフルオロメチル、塩素、トリクロロメチル、臭素、トリブロモメチル、ヨウ素、シアノ、シアノメチル、水酸基、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシなどがある。
【００２７】
Ｒ１基上の特定の置換基のさらに具体的な例には、メチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、水酸基、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシなどがある。
【００２８】
Ｒ１の代表的なものには、ｎ−ブチル、イソブチル、３−メチルブチル、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、メチルベンジル、フェニルベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、トリフルオロメチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジニルメチルなどがある。
【００２９】
本発明による化合物における置換基Ｒ２の好適なものには、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニルおよびピロリルなどがあり、それらの基のいずれも１以上の置換基によって置換されていても良い。Ｒ２の代表的なものには、シクロヘキシル、フェニルおよびフリルなどがあり、それらの基のいずれも、１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００３０】
Ｒ２基上の特定の置換基の具体例には、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、水酸基、メトキシおよびエトキシなどがある。
【００３１】
Ｒ２基上の特定の置換基のより具体的な例には、フッ素、塩素およびメトキシなどがある。
【００３２】
Ｒ２の代表的なものには、シクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニルおよびフリルなどがある。Ｒ２の好ましいものには、フェニル、フルオロフェニルおよびジフルオロフェニルなどがある。
【００３３】
Ｒ３の好適なものには、水素およびメチルなどがあり、好ましくは水素である。
【００３４】
本発明による化合物の特定のサブクラスは、下記式ＩＩＡの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグによって表される。
【００３５】
【化１０】
2004501136.tif 000003
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ハロゲン、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル、水酸基、Ｃ１−６アルコキシまたはトリハロ（Ｃ１−６）アルコキシを表し；
Ｒ２２は水素またはハロゲンを表す。］
【００３６】
Ｒ２１の特定のものには、水素、メチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、水酸基、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシなどがある。
【００３７】
好適にはＲ２２は水素または塩素を表し、特には水素である。
【００３８】
本発明による化合物の別のサブクラスは、下記式ＩＩＢの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグによって表される。
【００３９】
【化１１】
2004501136.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義の通りであり；
Ｒ３１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ３２は水素またはハロゲンを表す。］
【００４０】
Ｒ３１の特定のものには、水素、フッ素、塩素およびメトキシなどがあり、特にはフッ素である。
【００４１】
好適にはＲ３２は水素またはフッ素を表し、特には水素である。
【００４２】
本発明による化合物のさらに別のサブクラスは、下記式ＩＩＣの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグによって表される。
【００４３】
【化１２】
2004501136.tif 000005
［式中、Ｒ３、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は上記で定義の通りである。］
【００４４】
本発明による化合物のさらに別の小群は、下記式ＩＩＤの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグによって表される。
【００４５】
【化１３】
2004501136.tif 000006
［式中、Ｒ３、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ３１は上記で定義の通りである。］
【００４６】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（ベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（イソブチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ブチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−チエニルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フリルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−１−ブチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−２−（３−フェニル−１−イミノ−２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−フェニル−１−プロピル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−フェニルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−クロロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−クロロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−メトキシシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メトキシシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジフルオロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキサンアクリルアミジン；
ならびにこれら化合物の製薬上許容される塩、水和物およびプロドラッグなどがある。
【００４７】
式Ｉの化合物ならびにその製薬上許容される塩、水和物およびプロドラッグは、疼痛（そして詳細には、神経病性疼痛および頭痛、具体的には片頭痛）、癲癇、卒中、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経学的障害および神経変性障害の緩和において有用である。
【００４８】
これらの神経疾患および神経変性疾患の治療においては、式Ｉの化合物を、前記疾患または状態を治療もしくは予防する上で有効な量で投与する。この化合物は、従来の無毒性で製薬上許容される希釈剤、補助剤および賊形剤を含む製剤で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧剤投与または直腸投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下投与、静脈投与、筋肉投与、皮内投与、硬膜外投与および胸骨内注射もしくは注入法を含むものである。
【００４９】
式Ｉの化合物の治療用量は、治療される状態の性質もしくは重篤度、選択される特定の化合物、その投与経路および他の要素によって変動する。それは、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変動する。代表的な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００５０】
別の態様において本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。場合により、他の医薬成分を含有させても良い。製剤の例としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏およびエアロゾルなどがある。
【００５１】
前記組成物は、複数回投与用容器または単位投与形態で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００５２】
式Ｉの化合物は、従来の医薬調合法に従って有効成分として、医薬担体と組み合わせることができる。担体は、所望の剤型に応じて非常に多様な形態を取ることができる。経口製剤の製造においては、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、アルコール類、オイル類、香味剤、保存剤および着色剤、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などの通常の医薬媒体を用いることができる。液体製剤より、固体経口製剤の方が好ましい。所望に応じて、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【００５３】
好適な投与単位の例は代表的には、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１．０ｇの範囲である。
【００５４】
本明細書に記載の疾患または状態は、体重１ｋｇあたり化合物約０．０１〜約５０ｍｇ／日、あるいは別の表現として患者あたり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／日を投与することで効果的に治療することができる。
【００５５】
有効成分を担体材料と組み合わせて、投与形態を製造することができる。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は、組成物全体の約５〜約９５％の範囲で変動し得る適切かつ使いやすい量の担体材料と混合した、化合物約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。投与単位は通常は、有効成分を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含み、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含む。
【００５６】
特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患もしくは状態の重篤度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００５７】
上記で定義の式Ｉの化合物は、下記式ＩＩＩの化合物を下記式ＩＶの化合物と反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【００５８】
【化１４】
2004501136.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、ＲｘはＣ１−６アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］
【００５９】
化合物ＩＩＩとＩＶの間の反応は、好適な溶媒、代表的にはメタノール中で反応物を撹拌することで簡便に行われる。
【００６０】
式ＩＩＩの中間体は、下記式Ｖの化合物を下記式ＶＩの化合物と反応させることで製造することができる。
【００６１】
【化１５】
2004501136.tif 000008
［式中、Ｒ２およびＲｘは上記で定義の通りである。］
【００６２】
式Ｖの化合物とＶＩの化合物との間の反応は、好適な溶媒、代表的にはエーテル中、塩化水素存在下に反応物を撹拌することで簡便に行われる。
【００６３】
別の手順では、上記で定義の式ＩＶの化合物を下記式ＶＩＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって、上記の式Ｉの化合物を製造することができる。
【００６４】
【化１６】
2004501136.tif 000009
［式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。］
【００６５】
化合物ＩＶとＶＩＩとの間の反応は、室温で好適な溶媒中、例えばクロロホルムもしくはエタノール中で反応物を撹拌することで簡便に行われる。
【００６６】
上記の式ＶＩＩの中間体は、下記式ＶＩＩＩの化合物を下記式ＩＸの化合物と反応させることで製造することができる。
【００６７】
【化１７】
2004501136.tif 000010
［式中、Ｒ２は上記で定義の通りであり、Ｘは臭素などのハロゲン原子を表す。］
【００６８】
化合物ＶＩＩＩとＩＸの間の反応は、好適な溶媒中、代表的にはクロロホルム中で反応物を還流させることで簡便に行われる。
【００６９】
上記の式ＩＸの中間体は、下記式Ｘの化合物を下記式ＸＩの化合物と反応させることで製造することができる。
【００７０】
【化１８】
2004501136.tif 000011
［式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。］
【００７１】
化合物Ｘと化合物ＸＩの間の反応は、好適な溶媒、代表的にはＴＨＦの存在下に、水素化ナトリウムなどの強塩基で化合物Ｘを処理し、次に化合物ＸＩを加え、反応混合物を０℃〜室温の温度で撹拌することで簡便に行われる。
【００７２】
さらに別の手順では、上記で定義の式ＸＩの化合物を下記式ＸＩＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって、上記で定義の式Ｉの化合物を製造することができる。
【００７３】
【化１９】
2004501136.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義の通りである。］
【００７４】
化合物ＸＩと化合物ＸＩＩの間の反応は、塩基性条件下で簡便に行われる。例えば、典型的には臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム存在下に、塩化メチレンなどの好適な溶媒中室温で、反応物を水酸化ナトリウムとともに撹拌することができるか、あるいは好適な溶媒中、典型的にはテトラヒドロフラン中、反応物を炭酸カリウムとともに加熱還流することができる。
【００７５】
上記の式ＸＩＩの中間体は、化合物ＩＶと化合物ＶＩＩとの間の反応について前述した条件と同様の条件下で、上記で定義の式ＩＶの化合物を下記式ＸＩＩＩの化合物と反応させることで製造することができる。
【００７６】
【化２０】
2004501136.tif 000013
【００７７】
上記の式ＸＩＩＩの中間体は、化合物ＶＩＩＩと化合物ＩＸとの間の反応について前述した条件と同様の条件下に、式ＶＩＩＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させることで製造することができる。
【００７８】
市販されていない場合、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＸおよびＸＩの原料は、添付の実施例または当業界で公知の標準的方法と同様の方法によって製造することができる。
【００７９】
上記のいずれかの方法から最初に得られた式Ｉの化合物を、適宜に次の段階で、当業界で公知の方法によって操作して、別の式Ｉの化合物とすることができることは明らかであろう。
【００８０】
本発明による化合物の製造についての前述の方法で立体異性体の混合物が生じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーまたは結晶化などの従来の方法によって分離することができる。前記の新規な化合物はラセミ体で得られるか、あるいはエナンチオ特異的合成または分割によって個々のエナンチオマーを得ることができる。前記新規化合物は例えば、分取ＨＰＬＣ、または、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩形成によってジアステレオマー対を形成し、次に分別結晶および遊離塩基再生を行う方法などの標準的な方法によって、構成成分のエナンチオマーに分割することができる。その新規化合物はまた、ジアステレオマーのエステルもしくはアミドの形成と、それに続くクロマトグラフィー分離およびキラル補助部の脱離によって分割することもできる。
【００８１】
上記の合成手順のいずれかの際に、関係する分子上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要ないしは望ましい場合がある。それは、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３； ａｎｄ Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。その保護基は、当業界で公知の方法を用いて、適当な後段階で脱離させることができる。
【００８２】
後述の実施例に、本発明による化合物の製造を示す。
【００８３】
下記のアッセイを用いて、式Ｉの化合物についての生理活性および有用性を示す。
【００８４】
組換えヒトＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体への［３Ｈ］−イフェンプロジルの結合
イフェンプロジルは、グルタミン酸、グリシンおよびＭＫ−８０１（ジゾシルピン（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ））の場合とは異なる調節部位を介して作用し、ＮＲ２Ｂ含有受容体に対して選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬である（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．， １９９６， ６６， ２５８９−２５９５）。組換えヒトＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体を発現する細胞膜への［３Ｈ］−イフェンプロジルの結合を、実質的にグリムウッドらの報告（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ， １９９９， １０， ４６１−４６５）に記載の方法に従って測定する。
【００８５】
後述の実施例の化合物を上記アッセイで調べたところ、いずれの化合物も、５μＭ以下の濃度で［３Ｈ］−イフェンプロジル結合の５０％阻害を示すことが認められた。
【００８６】
機能的Ｃａ＋＋拮抗作用アッセイ−ＦＬＩＰＲ
ヒトＮＲ１ａ／２Ｂ受容体トランスフェクション細胞を、９６ウェル形式で平板培養し、通常の増殖培地で１日間増殖させる（ピルビン酸Ｎａを加えたダルベッコのＭＥＭ）。ケタミン存在下にデキサメタゾンを加えることで、その細胞でのＮＲ１ａ／２Ｂ発現を１６〜２４時間誘発する。受容体誘発後、細胞をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、０．１％　ＢＳＡ、２ｍＭ　ＣａＣｌ２および２５０μＭプロベネシドを含むハンクス平衡塩溶液（Ｍｇを含まないＨＢＳＳ））で洗浄する。各９６ウェル細胞プレートに、アッセイ緩衝液中のＣａ＋＋感受性色素フルオ−３（Ｆｌｕｏ−３）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ．）を加える。次に、細胞をアッセイ緩衝液で洗浄し、緩衝液１００μＬ中に入れたままとする。溶液中の被験化合物を、ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）によってピペット注入して、２分間の前処理を行う。その際に、蛍光強度を記録する（４８８ｎｍで励起、５３０ｎｍで発光）。グルタミン酸／グリシン５０μＬ作働薬溶液（最終濃度１μＭ／１μＭ）を、ＦＬＩＰＲによって、すでに緩衝液（被験化合物または媒体を含有）１５０μＬを入れてある各ウェルに加え、１０分間にわたり蛍光を連続的にモニタリングする。拮抗薬存在下での蛍光値を、作働薬単独の場合と比較する。
【００８７】
このアッセイで調べた後述の実施例の化合物においては、いずれの化合物も、１０μＭ以下のＥＣ５０値を有することが認められた。
【００８８】
ラットにおけるカラギーナン誘発機械的痛覚過敏
被験化合物がカラギーナン誘発痛覚過敏を軽減する能力は、ボイスらの報告（Ｂｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９４， ３３， １６０９−１６１１）に記載の方法を用いて測定することができる。
【００８９】
実施例１
（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
３−ヨードベンジルアミン（８５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−シンナムイミデート酸エチル塩酸塩（１１２．９ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）［ロバーツらの報告（Ｅ． Ｃ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｙ． Ｆ． Ｓｈｅａｌｙ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９７４， １１， ５４７）の方法によって製造］のメタノール（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で終夜（１８時間）撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈し、結晶生成物を吸引下に回収し、メタノール−ジエチルエーテル（１：３）および次にジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題生成物を白色固体として得た（１７３ｍｇ、７６％）。δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９０】
以下の実施例化合物を、上記の方法と同様の方法で製造した。
【００９１】
実施例２
（Ｅ）−Ｎ−（ベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
（実測値：Ｃ、７０．３５；Ｈ、６．１６；Ｎ、１０．３０。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２の理論値：Ｃ、７０．４５；Ｈ、６．２８；Ｎ、１０．２７％）；δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６４（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ２Ｎ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４２（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９２】
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６３（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４８（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９３】
実施例４
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６８（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４２〜７．６２（９Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９４】
実施例５
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６５（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４７（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９５】
実施例６
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６１（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９６】
実施例７
（Ｅ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．７５（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５１（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６３（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９７】
実施例８
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．５４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、６．９８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９８】
実施例９
（Ｅ）−Ｎ−（４−メチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３１（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ３）、４．５７（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．９９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９９】
実施例１０
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３３（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ３）、４．５８（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．１５〜７．３２（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１００】
実施例１１
（Ｅ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３３（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ３）、４．６０（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２６（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０１】
実施例１２
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６６（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４７（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．４８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０５／３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０２】
実施例１３
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．９５（２Ｈ、ｔ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、３．６１（２Ｈ、ｔ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３４（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．８５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．３７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．９４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０３】
実施例１４
（Ｅ）−Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、５．１１（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３１〜７．４９（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０４】
実施例１５
（Ｅ）−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、５．１７（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３０〜７．５２（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０５】
実施例１６
（Ｅ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．７５（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９〜７．７７（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．４３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０６】
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６７（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．４４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０５／３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０７】
実施例１８
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８５（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、４．５４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、６．９９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．３１〜７．３９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．９１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．９６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０８】
実施例１９
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７７（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、４．５９（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９１〜７．０４（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０９】
実施例２０
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．７７（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６２（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１０】
実施例２１
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６８（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０〜７．５９（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０５／３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１１】
実施例２２
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６４（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２８〜７．６７（９Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１５／３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１２】
実施例２３
（Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．９９（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．８８（２Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、９．３８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．７８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．８６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１３】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３４０Ｋ）３．１１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ３）、４．９３（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３２〜７．４８（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６１〜７．７２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１４】
実施例２５
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．７２（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４４（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．６７（３Ｈ、ｂｒｓ、３×ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０５／３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１５】
実施例２６
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９５〜１．０２（２Ｈ、ｍ）、１．１８〜１．２４（３Ｈ、ｍ）、１．６５〜１．７９（６Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｔ、ＣＨ２Ｎ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．３２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１６】
実施例２７
（Ｅ）−Ｎ−（イソブチル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９５（６Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｎ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１７】
実施例２８
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ブチル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９２（３Ｈ、ｍ）、１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｎ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．３４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１８】
実施例２９
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６９（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４５〜７．６２（９Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１９】
実施例３０
（Ｅ）−Ｎ−（３−チエニルメチル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．８３（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．０７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５６（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．４８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
実施例３１
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１５／３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２１】
実施例３２
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３５（３Ｈ、ｔ、ＣＨ２ＣＨ３）、４．０９（２Ｈ、ｑ、ＣＨ２ＣＨ３）、４．５４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、６．９８（１Ｈ、ｄｔ、ＡｒＨ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．３３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．８３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．４２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
実施例３３
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．４７（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３４〜７．４６（１２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．２６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
実施例３４
（Ｅ）−Ｎ−（２−フリルメチル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．４９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．５５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２４】
実施例３５
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１９（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．３３（４Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．６１（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．７５（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．９１（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、３．６５（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．６９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．４９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２５】
実施例３６
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−１−ブチル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）１．００（６Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．６２（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、ＡｌｋＨ）、３．８３（２Ｈ、ｓ、ＡｌｋＨ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２６】
実施例３７
（Ｅ）−２−（３−フェニル−１−イミノ−２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３３３Ｋ）３．０１（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ、ＡｌｋＨ）、４．７５（２Ｈ、ｂｒｓ、ＡｌｋＨ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２３〜７．２９（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．７６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．９８（３Ｈ、ｂｒｓ、３×ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２７】
実施例３８
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）シンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、ＣＨ３）、１．３３（４Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．６１（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．７０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．３０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２８】
実施例３９
（Ｅ）−Ｎ−（３−フェニル−１−プロピル）シンナムアミジンシュウ酸水素塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９２（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、２．６９（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、３．３３（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２６（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．６５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２９】
実施例４０
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）シンナムアミジン
２−ヒドロキシベンジルアミン（２７６．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１２３．２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−シンナムイミド酸エチル塩酸塩（４８２．３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）［ロバーツらの報告（Ｅ． Ｃ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｙ． Ｆ． Ｓｈｅａｌｙ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９７４， １１， ５４７）の方法によって製造］のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で６．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬと次に２５ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して少量とした。メタノールを加え、沈殿を吸引によって回収し、メタノールで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（９０．２ｍｇ、１６％）。δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２５（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、６．６７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３１〜７．４３（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨおよびＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３０】
実施例４１
（Ｅ）−Ｎ−フェニルシンナムアミジン塩酸塩
段階１：（Ｅ）−Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオシンナムイミデート臭化水素酸塩
２−ブロモメチルナフタレン（３７１．２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、チオシンナムアミド（２７３．１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）［バーニッシュらの報告（Ｉ． Ｔ． Ｂａｒｎｉｓｈ， Ｃ． Ｗ． Ｇ． Ｆｉｓｈｗｉｃｋ， Ｄ． Ｒ． Ｈｉｌｌ ａｎｄ Ｃ． Ｓｚａｎｔａｙ， Ｊｒ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５， ６７７１）の方法によって製造］のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、放冷し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈した。結晶固体を吸引によって回収し、ジエチルエーテル中５０％クロロホルムで洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４３６．６ｍｇ、６８％）。δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．１１（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｓ）、７．４１〜７．５５（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．２Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．８３〜７．８８（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．２Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．０２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、１１．４７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１２．２８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１４１（１００％）。
【０１３１】
段階２：（Ｅ）−Ｎ−フェニルシンナムアミジン塩酸塩
アニリン（５１μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−Ｓ−（２−ナフチルメチル）−チオシンナムイミデート臭化水素酸塩（２１６．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで２回）。抽出液を合わせて脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物について、塩化メチレン−メタノール−アンモニア（１８０：８：１）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。精製生成物である遊離塩基（５０．２ｍｇ）を塩化メチレンに溶かし、１Ｍ　ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（０．２９ｍＬ）で処理した。混合物を溶媒留去し、残留物をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶して標題化合物を得た（３８．０ｍｇ、２６％）。δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４１〜７．４７（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５２〜７．５９（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．７２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１１．７３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３２】
実施例４２
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロシンナムアミジン塩酸塩
段階１：２−（ジエチルホスホノ）−Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオアセトイミデート臭化水素酸塩
２−ブロモメチルナフタレン（５．２３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、（２−アミノ−２−チオキソエチル）ホスホン酸ジエチル（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、放冷し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトンで磨砕し、得られた白色固体を吸引によって回収して標題化合物を得た（７．８４ｇ、７７％）。δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２２（６Ｈ、ｔ、７．０Ｈｚ、２×ＯＣＨ２ＣＨ３）３．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ２２Ｈｚ、ＣＨ２Ｐ）、４．０９（４Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ２ＣＨ３）、４．８５（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｓ）、７．５６（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８９〜７．９８（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０４（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
段階２：Ｎ−ベンジル−２−（ジエチルホスホノ）アセトアミジン臭化水素酸塩
ベンジルアミン（０．５４ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を、２−（ジエチルホスホノ）−Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオアセトイミデート臭化水素酸塩（２．１１８７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、昇温させ、ジエチルエーテルで曇り点まで希釈した。それを放冷して結晶固体を得て、それを吸引によって回収し、ジエチルエーテル中１０％エタノールで洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た（０．８５２０ｇ、４８％）。δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２４（６Ｈ、ｔ、７．０Ｈｚ、２×ＯＣＨ２ＣＨ３）３．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ２２Ｈｚ、ＣＨ２Ｐ）、４．０９（４Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ２ＣＨ３）、４．５３（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、７．４０（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９．０４（１Ｈ、ｖｂｒｓ、ＮＨ）、９．２４（１Ｈ、ｖｂｒｓ、ＮＨ）、９．９４（１Ｈ、ｖｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３４】
段階３：（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロシンナムアミジン塩酸塩
Ｎ−ベンジル−２−（ジエチルホスホノ）アセトアミジン臭化水素酸塩（１９６．０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（６３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２４．２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を急速に撹拌しながら６時間加熱還流した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、塩化メチレンで抽出した（２５ｍＬで２回）。抽出液を合わせて脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をメタノールに溶かし、１Ｍ　ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（０．６ｍＬ）で処理した。混合物を溶媒留去し、得られた固体をメタノール−ジエチルエーテルから２回再結晶して、標題化合物を得た（５７．５ｍｇ、３５％）。δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６５（２Ｈ、ｂｒｓ、ＰｈＣＨ２Ｎ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．３８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４３（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４７〜７．５３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．１０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
以下の実施例化合物を、上記の方法と同様の方法で製造した。
【０１３６】
実施例４３
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−クロロシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ、ＰｈＣＨ２ＮＨ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．３５〜７．４３（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５５（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３７】
実施例４４
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−クロロシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．８Ｈｚ、ＰｈＣＨ２ＮＨ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．３３〜７．４５（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５６〜７．６３（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、８．９８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．４４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３８】
実施例４５
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．９Ｈｚ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．４０（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．４０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．９７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３９】
実施例４６
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−メトキシシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８３（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．９Ｈｚ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．３Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４１（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４０】
実施例４７
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８１（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、４．６１（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．４１（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４０（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４１】
実施例４８
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メトキシシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９０（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．９Ｈｚ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．４１（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４５（６Ｈ、ｍ　ＡｒＨ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．４０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４２】
実施例４９
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジフルオロシンナムアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６２（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．３５〜７．４８（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓＮＨ）、９．４９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４３】
実施例５０
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキサンアクリルアミジン塩酸塩
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０７〜１．３５（５Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．６２〜１．７４（５Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、２．１９〜２．２６（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、４．５３（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｎ）、１．９１（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、６．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１６．２Ｈｚ、１．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨｃ−Ｈｅｘ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１６．２Ｈｚ、６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨｃ−Ｈｅｘ）、７．３３〜７．４６（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９．００（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．００（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【国際公開パンフレット】
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2004501136.tif 000023
2004501136.tif 000024
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【国際調査報告】
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2004501136.tif 000065
2004501136.tif 000066
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