(57)【要約】本発明は、アルツハイマー病およびその他の類似疾病の処置に有用な式（Ｘ）で表わされる置換アミン化合物にある：2004502664.tif 000400
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｘ）で表わされる置換アミン化合物またはその医薬として許容される塩：
2004502664.tif 000255
式中、
Ｒ１は、下記基である：
（Ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル（この基はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシにより置換されていてもよい）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）および−ＯＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（ＩＩ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ＩＩＩ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ＩＶ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｖ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（ＶＩ）
2004502664.tif 000256
この基において、ｎ１は０または１であり、
2004502664.tif 000257
はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、インデニル、ジヒドロナフタイル、またはテトラニリルであり、この基は、そのアリール環に１個、２個、３個または４個の下記置換基を有していてもよい：
（Ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｂ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｃ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｄ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ、
（Ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
（Ｆ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
（Ｇ）−ＯＨ、
（Ｈ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｊ）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｋ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（Ｌ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（Ｍ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＶＩＩ）
2004502664.tif 000258
（ここで、ｎ１は上記定義のとおりであり、および
2004502664.tif 000259
は、下記群から選択される：
ピリジニル
ピリミジニル、
キノリニル、
ベンゾチエニル、
インドリル、
インドリニル、
ピリダジニル、
ピラジニル、
イソインドリル、
イソキノリル、
キナゾリニル、
キノキサリニル、
フタラジニル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
ピラゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
インドリジニル、
インダゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
フラニル、
チエニル、
ピロリル、
オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、
トリアゾリル、
テトラゾリル、
オキサゾロピリジニル、
イミダゾピリジニル、
イソチアゾリル、
ナフチリジニル、
シンノリニル、
カルバゾリル、
ベータ−カルボリニル、
イソクロマニル、
クロマニル、
テトラヒドロイソキノリニル、
イソインドリニル、
イソベンゾテトラヒドロフラニル、
イソベンゾテトラヒドロチエニル、
イソベンゾチエニル、
ベンゾキサゾリル、
ピリドピリジニル、
ベンゾテトラヒドロフラニル、
ベンゾテトラヒドロチエニル、
プリニル、
ベンゾジオキソリル、
トリアジニル、
フェノキサジニル、
フェノチアジニル、
プテリジニル、
ベンゾチアゾリル、
イミダゾピリジニル、
イミダゾチアゾリル、
ジヒドロベンズイソキサジニル、
ベンズイソキサジニル、
ベンゾキサジニル、
ジヒドロベンズイソチアジニル、
ベンゾピラニル、
ベンゾチオピラニル、
クマリニル、
イソクマリニル、
クロモニル、
クロマノニル、
ビリジニル−Ｎ−オキシド、
テトラヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリノニル、
ジヒドロイソキノリノニル、
ジヒドロクマリニル、
ジヒドロイソクマリニル、
イソインドリノニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾキサゾリノニル、
ピロリルＮ−オキシド、
ピリミジニルＮ−オキシド、
ピリダジニルＮ−オキシド、
ピラジニルＮ−オキシド、
キノリニルＮ−オキシド、
インドリルＮ−オキシド、
インドリニルＮ−オキシド、
イソキノリルＮ−オキシド、
キナゾリニルＮ−オキシド、
キノキサリニルＮ−オキシド、
フタラジニルＮ−オキシド、
イミダゾリルＮ−オキシド、
イソキサゾリルＮ−オキシド、
オキサゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
インドリジニルＮ−オキシド、
インダゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、
ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、
ピロリルＮ−オキシド、
オキサジアゾリルＮ−オキシド、
チアジアゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
テトラゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、および
ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
および
2004502664.tif 000260
は、水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000261
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000262
基の環原子いずれかによって−（ＣＨ２）ｎ１に結合しており、ここで上記ヘテロアリールは、１個、２個、３個または４個の下記基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（２）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ、
（５）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
ただし、ｎ１が０である場合、
2004502664.tif 000263
は窒素原子により炭素鎖に結合することはない、
（ＶＩＩＩ）
2004502664.tif 000264
ここでｎ１は上記定義のとおりであり、および
2004502664.tif 000265
は下記群から選択される：
モルホリニル、
チオモルホリニル、
チオモルホリニルＳ−オキシド、
チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
ピペラジニル、
ホモピペラジニル、
ピロリジニル、
ピロリニル、
テトラヒドロピラニル、
ピペリジニル、
テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロチエニル、
ホモピペリジニル、
ホモモルホリニル、
ホモチオモルホリニル、
ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
オキサゾジノニル、
ジヒドロピラゾリル、
ジヒドロピロリル、
ジヒドロピラジニル、
ジヒドロピリジニル、
ジヒドロピリミジニル、
ジヒドロフリル、
ジヒドロピラニル、
テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、
テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、および
ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、
ここで、
2004502664.tif 000266
は、水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000267
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000268
の環原子いずれかによって結合されており、ここで上記ヘテロ環は、１個、２個、３個または４個の下記基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（２）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ、
（５）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（１４）＝Ｏ、
ただし、ｎ１が０である場合、
2004502664.tif 000269
は窒素原子により炭素鎖に結合することはない；
Ｒ２は、下記基である：
（Ｉ）−Ｈ、または
（ＩＩ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、下記基である：
（Ｉ）−Ｈ、または
（ＩＩ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい；および
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、この環中に存在する１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および−ＮＲＮ−２−（ここで、ＲＮ−２は以下に定義されているとおりである）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよい；
ＲＮは、下記基である：
（Ｉ）ＲＮ−１−ＸＮ−、ここでＸＮは下記群から選択される：
（Ａ）−ＣＯ−、および
（Ｂ）−ＳＯ２−、
およびＲＮ−１は下記群から選択される：
（Ａ）
2004502664.tif 000270
ここで
2004502664.tif 000271
はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチルまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルであり、この基は１個、２個または３個の同一または相違していてもよい下記群から選択される基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一または相違していてもよく、下記群から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個の下記群から選択される置換基により置換されていてもよい：
（ｉ）−ＯＨ、および
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｃ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉにより置換されていてもよい、
（ｄ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、
（ｇ）１個または２個の二重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１個または２個の三重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉ）１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖、
（ｊ）
2004502664.tif 000272
ここで
2004502664.tif 000273
は上記定義のとおりである、
（ｋ）
2004502664.tif 000274
ここで
2004502664.tif 000275
は上記定義のとおりである、
（８）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の二重結合を有するアルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の三重結合を有するアルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）
2004502664.tif 000276
（ここで、
2004502664.tif 000277
は上記定義のとおりである）、
（１３）
2004502664.tif 000278
（ここで、
2004502664.tif 000279
は上記定義のとおりである）、
（１４）
2004502664.tif 000280
（ここで、
2004502664.tif 000281
は上記定義のとおりである）、
（１５）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４はモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、これら各基は１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されていてもよい、
（１６）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５（ここで、ＲＮ−５は、下記群から選択される：
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）
2004502664.tif 000282
（ここで、
2004502664.tif 000283
は上記定義のとおりである）、
（ｃ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｆ）
2004502664.tif 000284
（ここで、
2004502664.tif 000285
は上記定義のとおりである）、
（１７）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は上記定義のとおりである）、
（１８）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２２）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２３）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２４）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２５）−（ＣＨ２）０−４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２６）−（ＣＨ２）０−４−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４は上記定義のとおりである）、
（２７）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
（２８）
2004502664.tif 000286
（ここで、
2004502664.tif 000287
は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、
（２９）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３０）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３１）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３２）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３３）−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３４）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６の１個、２個、３個、４個または５個の−Ｆにより置換されていてもよいアルキル）、
（３５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
（３６）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３７）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３８）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、または
（３９）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
（Ｂ）
2004502664.tif 000288
ここで、
2004502664.tif 000289
は下記基からなる群から選択される：
ピリジニル
ピリミジニル、
キノリニル、
ベンゾチエニル、
インドリル、
インドリニル、
ピリダジニル、
ピラジニル、
イソインドリル、
イソキノリル、
キナゾリニル、
キノキサリニル、
フタラジニル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
ピラゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
インドリジニル、
インダゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
フラニル、
チエニル、
ピロリル、
オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、
トリアゾリル、
テトラゾリル、
オキサゾロピリジニル、
イミダゾピリジニル、
イソチアゾリル、
ナフチリジニル、
シンノリニル、
カルバゾリル、
ベータ−カルボリニル、
イソクロマニル、
クロマニル、
テトラヒドロイソキノリニル、
イソインドリニル、
イソベンゾテトラヒドロフラニル、
イソベンゾテトラヒドロチエニル、
イソベンゾチエニル、
ベンゾキサゾリル、
ピリドピリジニル、
ベンゾテトラヒドロフラニル、
ベンゾテトラヒドロチエニル、
プリニル、
ベンゾジオキソリル、
トリアジニル、
フェノキサジニル、
フェノチアジニル、
プテリジニル、
ベンゾチアゾリル、
イミダゾピリジニル、
イミダゾチアゾリル、
ジヒドロベンズイソキサジニル、
ベンズイソキサジニル、
ベンゾキサジニル、
ジヒドロベンズイソチアジニル、
ベンゾピラニル、
ベンゾチオピラニル、
クマリニル、
イソクマリニル、
クロモニル、
クロマノニル、
ビリジニル−Ｎ−オキシド、
テトラヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリノニル、
ジヒドロイソキノリノニル、
ジヒドロクマリニル、
ジヒドロイソクマリニル、
イソインドリノニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾキサゾリノニル、
ピロリル−Ｎ−オキシド、
ピリミジニルＮ−オキシド、
ピリダジニルＮ−オキシド、
ピラジニルＮ−オキシド、
キノリニルＮ−オキシド、
インドリルＮ−オキシド、
インドリニルＮ−オキシド、
イソキノリルＮ−オキシド、
キナゾリニルＮ−オキシド、
キノキサリニルＮ−オキシド、
フタラジニルＮ−オキシド、
イミダゾリルＮ−オキシド、
イソキサゾリルＮ−オキシド、
オキサゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
インドリジニルＮ−オキシド、
インダゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、
ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、
ピロリルＮ−オキシド、
オキサジアゾリルＮ−オキシド、
チアジアゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
テトラゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、および
ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
ここで、
2004502664.tif 000290
は、水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000291
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000292
の環原子のいずれかによって結合されており、ここで上記ヘテロアリールは、１個、２個、３個または４個の下記基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記基からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は下記群から選択される置換基により置換されていてもよい：
（ｉ）−ＯＨ、および
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｃ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉにより置換されていてもよい、
（ｄ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、
（ｇ）１個または２個の二重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１個または２個の三重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉ）１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖、
（ｊ）
2004502664.tif 000293
（ここで、
2004502664.tif 000294
は上記定義のとおりである）、
（ｋ）
2004502664.tif 000295
（ここで、
2004502664.tif 000296
は上記定義のとおりである）、
（８）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の二重結合を有するアルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の三重結合を有するアルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）
2004502664.tif 000297
（ここで、
2004502664.tif 000298
は上記定義のとおりである）、
（１３）
2004502664.tif 000299
（ここで、
2004502664.tif 000300
は上記定義のとおりである）、
（１４）
2004502664.tif 000301
（ここで、
2004502664.tif 000302
は上記定義のとおりである）、
（１５）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４はモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、これら各基は１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されていてもよい）、
（１６）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、ここで、ＲＮ−５は、下記群から選択される：
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）
2004502664.tif 000303
（ここで、
2004502664.tif 000304
は上記定義のとおりである）、
（ｃ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および
（ｆ）
2004502664.tif 000305
（ここで、
2004502664.tif 000306
は上記定義のとおりである）、
（１７）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は上記定義のとおりである）、
（１８）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２２）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２３）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２４）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２５）−（ＣＨ２）０−４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２６）−（ＣＨ２）０−４−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４は上記定義のとおりである）、
（２７）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
（２８）
2004502664.tif 000307
（ここで、
2004502664.tif 000308
は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、
（２９）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３０）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３１）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３２）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３３）−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３４）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６の１個、２個、３個、４個または５個の−Ｆにより置換されていてもよいアルキル）、
（３５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
（３６）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３７）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３８）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、または
（３９）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
2004502664.tif 000309
（ここで、
2004502664.tif 000310
と同一である）、
2004502664.tif 000311
（ここで、
2004502664.tif 000312
と同一である）、
2004502664.tif 000313
（ここで、Ｗは、下記基である：
（１）−（ＣＨ２）０−４−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ（Ｏ）０−２−、
（４）−Ｎ（ＲＮ−５）−（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、または
（５）−ＣＯ−）；
Ｒｃは、下記基である：
（Ｉ）−Ｃ３−Ｃ１０アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−ＯＣ＝Ｏ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１−ａ（ここで、Ｒ１−ａは上記定義のとおりである）、−ＮＲ１−ａＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（ＩＩ）−（ＣＨ２）０−３−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、このシクロアルキル基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（ＩＩＩ）
2004502664.tif 000314
ここで、Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは下記基である：
−Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、この基は１個または２個の−ＯＨにより置換されていてもよい、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
１個または２個の二重結合を含有するＣ２−Ｃ６アルケニル、
１個または２個の三重結合を含有するＣ２−Ｃ６アルキニル、
フェニル、
およびＲｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは、これらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、この環中に存在する１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−２−および
2004502664.tif 000315
（この基は
2004502664.tif 000316
と同一である）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよい；
（ＩＶ）
2004502664.tif 000317
（ここで、
2004502664.tif 000318
と同一であり、およびＲｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（Ｖ）
2004502664.tif 000319
（ここで、
2004502664.tif 000320
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＶＩ）
2004502664.tif 000321
（ここで、
2004502664.tif 000322
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＶＩＩ）
2004502664.tif 000323
（ここで、
2004502664.tif 000324
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＶＩＩＩ）
2004502664.tif 000325
（ここで、
2004502664.tif 000326
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＩＸ）
2004502664.tif 000327
（ここで、
2004502664.tif 000328
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりであり、
2004502664.tif 000329
と同一である）、
（Ｘ）
2004502664.tif 000330
（ここで、
2004502664.tif 000331
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩ）
2004502664.tif 000332
（ここで、
2004502664.tif 000333
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩＩ）
2004502664.tif 000334
（ここで、
2004502664.tif 000335
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩＩＩ）
2004502664.tif 000336
（ここで、
2004502664.tif 000337
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩＶ）
2004502664.tif 000338
（ここで、
2004502664.tif 000339
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＶ）
2004502664.tif 000340
（ここで、
2004502664.tif 000341
は上記定義のとおりである）に縮合している−シクロペンチル、−シクロヘキシルまたは−シクロヘプチル環、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの１個の炭素はＮＨ、ＮＲＮ−５、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２により置き換えられていてもよく、およびこのシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルは１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、＝Ｏ、または−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）により置換されていてもよい、
（ＸＶＩ）−［Ｃ（Ｒｃ−１）（Ｒｃ−２）］１−３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒｃ−３）２（ここで、Ｒｃ−１およびＲｃ−２は同一または相違していてもよく、下記群から選択される：
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニルおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｃ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニルおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｃ）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニルおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｄ）
2004502664.tif 000342
（ここで、
2004502664.tif 000343
について定義されているとおりである）、
（Ｅ）
2004502664.tif 000344
（ここで、
2004502664.tif 000345
は上記定義のとおりである）、
（Ｆ）
2004502664.tif 000346
（ここで、
2004502664.tif 000347
は上記定義のとおりである）、
（Ｇ）
2004502664.tif 000348
（ここで、
2004502664.tif 000349
は上記定義のとおりである）、
（Ｈ）
2004502664.tif 000350
（ここで、
2004502664.tif 000351
は上記定義のとおりである）、および
（Ｉ）
2004502664.tif 000352
（ここで、
2004502664.tif 000353
は上記定義のとおりである）、
およびＲｃ−３は同一または相違していてもよく、下記基である：
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニルおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｃ）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）
2004502664.tif 000354
（ここで、
2004502664.tif 000355
は上記定義のとおりである）、
（Ｅ）
2004502664.tif 000356
（ここで、
2004502664.tif 000357
は上記定義のとおりである）、
（Ｆ）
2004502664.tif 000358
（ここで、
2004502664.tif 000359
は上記定義のとおりである）。
【請求項２】
Ｒ１は、
2004502664.tif 000360
であり、
ＲＮは、ＲＮ−１−ＸＮ−（ここで、ＸＮは−ＣＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択され、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000361
からなる群から選択される）であり、
Ｒｃは、−Ｃ３−Ｃ８アルキル、
2004502664.tif 000362
に縮合している−シクロペンチルまたは−シクロヘキシルである、
請求項１に記載の置換アミン化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、
2004502664.tif 000363
であり、
Ｒ２は、−Ｈであり、
Ｒ３は、−Ｈであり、
ＲＮは、ＲＮ−１−ＸＮ−（ここで、ＸＮは−ＣＯ−であり、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000364
からなる群から選択される）であり、
Ｒｃは、−（ＣＨ２）０−３（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
2004502664.tif 000365
に縮合している−シクロペンチルまたは−シクロヘキシルである、
請求項２に記載の置換アミン化合物。
【請求項４】
Ｒｃは、
2004502664.tif 000366
に縮合している−シクロペンチルまたは−シクロヘキシルである、請求項３に記載の置換アミン化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
2004502664.tif 000367
（ここで、
2004502664.tif 000368
はフェニルである）である、
請求項１に記載の置換アミン化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
2004502664.tif 000369
（ここで、
2004502664.tif 000370
は２個の−Ｆにより置換されているフェニルである）である、
請求項１に記載の置換アミン化合物。
【請求項７】
−Ｆ置換が３，５−ジフルオロベンジルである、請求項６に記載の置換アミン化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−Ｈである、請求項１に記載の置換アミン化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｈである、請求項１に記載の置換アミン化合物。
【請求項１０】
ＲＮがＲＮ−１−ＸＮ−であり、ここで、ＸＮは−ＣＯ−であり、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000371
であり、
2004502664.tif 000372
が１個の−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３により置換されているフェニルであり、このフェニル上の置換は１，３−である、請求項１に記載の置換アミン化合物。
【請求項１１】
ＲＮ−２およびＲＮ−３が同一であり、Ｃ３アルキルである、請求項１０に記載の置換アミン化合物。
【請求項１２】
ＲＮが、ＲＮ−１−ＸＮ−であり、ここで、ＸＮは−ＣＯ−であり、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000373
であり、
2004502664.tif 000374
は１個のＣ１アルキルおよび１個の−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３により置換されているフェニルであり、このフェニル上の置換は１，３，５−である、請求項１に記載の置換アミン化合物。
【請求項１３】
ＲＮ−２およびＲＮ−３が同一であり、Ｃ３アルキルである、請求項１２に記載の置換アミン化合物。
【請求項１４】
ＲＮが、ＲＮ−１−ＸＮ−であり、ここで、ＸＮは−ＣＯ−であり、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000375
であり、
2004502664.tif 000376
は１個の−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３により置換されている、請求項１に記載の置換アミン化合物。
【請求項１５】
ＲＮ−２およびＲＮ−３が同一であり、−Ｃ３アルキルである、請求項１４に記載の置換アミン化合物。
【請求項１６】
Ｒｃが、
2004502664.tif 000377
（ここで、
2004502664.tif 000378
はフェニルである）、
2004502664.tif 000379
に縮合している−シクロペンチルまたは−シクロヘキシルである、請求項１に記載の置換アミン化合物。
【請求項１７】
Ｒｃが、
2004502664.tif 000380
であり、ここで、
2004502664.tif 000381
はフェニルである、請求項１６に記載の置換アミン化合物。
【請求項１８】
フェニルが１，３−位置または３，５−位置で置換されている、請求項１７に記載の置換アミン化合物。
【請求項１９】
Ｒｃが、
2004502664.tif 000382
である、請求項１６に記載の置換アミン化合物。
【請求項２０】
Ｒｃが、
2004502664.tif 000383
である、請求項１６に記載の置換アミン化合物。
【請求項２１】
Ｒｃが、フェニル環に縮合されている−シクロヘキシルである、請求項１６に記載の置換アミン化合物。
【請求項２２】
医薬として許容される塩が下記酸の塩からなる群から選択される請求項１に記載の置換アミン化合物：酢酸、アスパラギン酸、ベンゼスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、カルシウムエデエート、カムシル酸（ｃａｍｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸（ｅｄｉｔｉｃ ａｃｉｄ）、エディシル酸、エストール酸、エシル酸（ｅｓｙｌ ａｃｉｄ）、エシリル酸（ｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、フマール酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサン酸、ヘキシルレゾルシノール酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフト酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタール酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、フリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクリン酸（ｔｅｏｃｌｉｃ ａｃｉｄ）およびトルエンスルホン酸。
【請求項２３】
下記群から選択される請求項１に記載の置換アミン化合物：
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（ヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド、および
Ｎ１−（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］アミノ｝プロピル）−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド。
【請求項２４】
アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する者およびこのような処置を必要とする者の処置またはこのような病気または症状の被患から患者を保護するための処置方法であって、アルツハイマー病の発現を防止または遅延させる補助、中程度の認識障害（ＭＣＩ）を患う患者の処置およびＭＣＩからＡＤに進行するものと見なされる患者におけるアルツハイマー病の発現の防止または遅延、ダウン症候群の処置、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有するヒトの処置、脳アミロイド血管障害の処置およびその潜在的後遺症、すなわち一時的および反復性脳葉出血の防止、その他の混合血管系および変質から生じる痴呆、パーキンソン病に付随する痴呆、進行性核上麻痺に付随する痴呆、皮質基底変質に付随する痴呆を包含する変質性痴呆の処置、散在性ルーイ粒型アルツハイマー病に、治療有効量の下記式（Ｘ）で表わされる置換アミン化合物およびその医薬として許容される塩からなる群から選択される化合物を投与することを包含する上記方法：
2004502664.tif 000384
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項２５】
病気がアルツハイマー病である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項２６】
方法がアルツハイマー病の発現の防止または遅延の補助である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項２７】
病気が中程度の認識障害である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項２８】
病気がダウン症候群である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項２９】
病気がオランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項３０】
病気が脳アミロイド血管障害である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項３１】
病気が変質性痴呆である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項３２】
病気が散在性ルーイ粒型アルツハイマー病である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項３３】
方法が存在する病気の処置である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項３４】
方法が発現からの病気の防止である、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項３５】
治療有効量が、経口投与の場合、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日であり；非経口、口腔、経鼻、鞘内投与の場合、約０．５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であり；デポ投与およびインプラントの場合、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であり；局所投与の場合、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり；直腸投与の場合、約０．５ｍｇ〜５０ｍｇである、請求項２４に記載の処置方法。
【請求項３６】
治療有効量が、経口投与の場合、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であり、および非経口投与の場合、毎日約５〜約５０ｍｇである、請求項３５に記載の処置方法。
【請求項３７】
経口投与用治療有効量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である、請求項３６に記載の処置方法。
【請求項３８】
アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する者およびこのような処置を必要とする者の処置またはこのような病気または症状の被患から患者を保護するための処置方法であって、アルツハイマー病の発現を防止または遅延させる補助、中程度の認識障害（ＭＣＩ）を患う患者の処置およびＭＣＩからＡＤに進行するものと見なされる患者におけるアルツハイマー病の発現の防止または遅延、ダウン症候群の処置、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有するヒトの処置、脳アミロイド血管障害の処置およびその潜在的後遺症、すなわち一時的および反復性脳葉出血の防止、その他の混合血管系および変質から生じる痴呆、パーキンソン病に付随する痴呆、進行性核上麻痺に付随する痴呆、皮質基底変質に付随する痴呆を包含する変質性痴呆の処置、散在性ルーイ粒型アルツハイマー病に、治療有効量の下記群から選択される化合物を投与することを包含する、上記方法：
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（ヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド、および
Ｎ１−（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］アミノ｝プロピル）−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド；および
その医薬として許容される塩。
【請求項３９】
下記式（Ｘ）で表わされる置換アミン化合物またはその医薬として許容される塩および医薬上で許容される稀釈剤または担体を含有する医薬組成物：
2004502664.tif 000385
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項４０】
ベータ−セクレターゼ活性の抑制方法であって、有効抑制量の式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩にベータ−セクレターゼをさらすことを包含する方法：
2004502664.tif 000386
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項４１】
上記ベータ−セクレターゼを、インビトロで上記化合物にさらす、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
上記ベータ−セクレターゼを、細胞中で上記化合物にさらす、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
上記細胞が動物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
上記動物がヒトである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
反応混合物中における、ＡＰＰ−６９５アミノ酸イソ型について番号付けしてＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７との間の部位、またはそのイソ型または変異体の対応する部位におけるアミロイド先駆タンパク質（ＡＰＰ）の分解を抑制する方法であって、上記反応混合物を有効抑制量の式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩にさらすことを包含する上記方法：
2004502664.tif 000387
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項４６】
上記分裂部位が、ＡＰＰ−７５１イソ型について番号付けしてＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３との間の部位；ＡＰＰ−７７０イソ型について番号付けしてＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２との間の部位；ＡＰＰ−６９５スウェーデン突然変異体のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７との間の部位；ＡＰＰ−７５１スウェーデン突然変異体のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３との間の部位；またはＡＰＰ−７７０スウェーデン突然変異体のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２との間の部位；である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
上記反応混合物をインビトロでさらす、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
上記反応混合物を細胞中でさらす、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
上記細胞がヒト細胞である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
細胞におけるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）の産生を抑制する方法であって、上記細胞に有効抑制量の式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を投与することを包含する方法：
2004502664.tif 000388
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項５１】
上記投与が、動物に対するものである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
上記投与が、ヒトに対するものである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
動物におけるベータアミロイドプラークの形成を抑制する方法であって、上記動物に有効抑制量の式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を投与することを包含する方法：
2004502664.tif 000389
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項５４】
上記動物が、ヒトである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
脳におけるベータアミロイド沈着を特徴とする病気の処置または予防方法であって、患者に有効治療量の式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を投与することを包含する方法：
2004502664.tif 000390
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項５６】
治療量が約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲にある、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
治療量が約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲にある、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
治療量が約１〜約１００ｍｇ／日の範囲にある、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
治療量が約５〜約５０ｍｇ／日の範囲にある、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
上記病気がアルツハイマー病である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
上記病気が中程度の認識障害、ダウン症候群、またはオランダ型アミロイドーシスを付随する遺伝性脳出血である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩と複合体化されているベータ−セクレターゼを含有する組成物：
2004502664.tif 000391
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項６３】
ベータ−セクレターゼ複合体の製造方法であって、反応混合物中で上記複合体の生成に適する条件下に、ベータ−セクレターゼを式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩にさらすことを包含する上記方法：
2004502664.tif 000392
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項６４】
上記さらす処理がインビトロである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
上記反応混合物が細胞である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
組立て可能な成分部品を包含するキットであって、少なくとも１個の成分部品が容器内に式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を含有する上記キット：
2004502664.tif 000393
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項６７】
上記化合物が凍結乾燥されており、および少なくとも１種の追加の成分が稀釈剤を包含する、請求項６６に記載のキット。
【請求項６８】
複数の容器を包含するキットであって、各容器が１単位用量または２以上の単位用量の式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を含有する上記キット：
2004502664.tif 000394
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項６９】
各容器が経口放出に適しており、および錠剤、ゲルまたはカプセルを包含する、請求項６８に記載のキット。
【請求項７０】
各容器が非経口放出に適しており、およびデポー製剤、注射器、アンプルまたはバイアルを包含する、請求項６９に記載のキット。
【請求項７１】
各容器が局所放出に適しており、および貼布剤、メディパット、軟膏またはクリームを包含する、請求項６９に記載のキット。
【請求項７２】
酸化防止剤、抗炎症剤、ガンマセクレターゼ阻害剤、神経向性薬剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａベータペプチドおよび抗Ａベータ抗体から選択される１種または２種以上の治療剤；および式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を含有するキット：
2004502664.tif 000395
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項７３】
不活性稀釈剤または食用担体、および式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を含有する組成物：
2004502664.tif 000396
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項７４】
上記担体が油である、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤または被覆剤、および式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を含有する組成物：
2004502664.tif 000397
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項７６】
式（Ｘ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を含有し、上記化合物がクリーム、軟膏または貼布剤中に分散されている組成物：
2004502664.tif 000398
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項７７】
アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する者およびこのような処置を必要とする者の処置またはこのような病気または症状の被患から患者を保護するための処置方法であって、アルツハイマー病の発現を防止または遅延させる補助、中程度の認識障害（ＭＣＩ）を患う患者の処置およびＭＣＩからＡＤに進行するものと見なされる患者におけるアルツハイマー病の発現の防止または遅延、ダウン症候群の処置、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有するヒトの処置、脳アミロイド血管障害の処置およびその潜在的後遺症、すなわち一時的および反復性脳葉出血の防止、その他の混合血管系および変質から生じる痴呆、パーキンソン病に付随する痴呆、進行性核上麻痺に付随する痴呆、皮質基底変質に付随する痴呆を包含する変質性痴呆の処置、散在性ルーイ粒型アルツハイマー病に用いる医薬の製造における、下記式（Ｘ）で表わされる置換アミン化合物およびその医薬として許容される塩の使用：
2004502664.tif 000399
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項７８】
病気がアルツハイマー病である、請求項７７に記載の置換アミン化合物の使用。
【請求項７９】
方法がアルツハイマー病の発現の防止または遅延の補助である、請求項７７に記載の置換アミン化合物の使用。
【請求項８０】
病気が中程度の認識障害である、請求項７７に記載の置換アミン化合物の使用。
【請求項８１】
病気がダウン症候群である、請求項７７に記載の置換アミン化合物の使用。
【請求項８２】
病気がオランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血である、請求項７７に記載の置換アミン化合物の使用。
【請求項８３】
病気が脳アミロイド血管障害である、請求項７７に記載の置換アミン化合物の使用。
【請求項８４】
病気が変質性痴呆である、請求項７７に記載の置換アミン化合物の使用。
【請求項８５】
病気が散在性ルーイ粒型アルツハイマー病である、請求項７７に記載の置換アミン化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は米国国内会社であり、国内に居住するＥｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．の名称で２００１年６月２９日に米国を除く全部の国を指定してＰＣＴ国際特許出願として出願されている。
【０００２】
（発明の背景）
１．発明の分野
本発明はアルツハイマー病および類似疾病の処置に有用な化合物に関する。
【０００３】
２．関連技術の説明
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主として加齢に付随する脳の進行性変質性疾病である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認識、理由付け、判断および発想の喪失を特徴とする病気である。この病気が進行すると、運動、感覚および言語がまた、影響を受け、多様な認識機能の総体的欠如が生じる。これらの認識の喪失は、徐々に生じるが、代表的に４〜１２年の範囲で重篤な障害を導き、最終的に死を導く。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳における２種の主要病的状態を特徴とする：Ａベータ（ｂｅｔａ）として知られているペプチド断片の凝集を独占的に包含するベータアミロイド（またはニューライト）プラーク（ｐｌａｑｅｓ）および神経原繊維変化（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ）。ＡＤを患う個人は、脳（ベータアミロイドプラーク）および脳血管（ベータアミロイド血管障害）における特徴的ベータアミロイド沈着、および神経原繊維変化を示す。神経原繊維変化は、アルツハイマー病で生じるばかりでなく、またその他の変質誘発性障害でも生じる。検死すると、多数のこれらの病巣が一般に、ヒト脳の記憶および認識にとって重要な領域に見出される。
【０００５】
さらに解剖学的分布において、これらの病巣は、より少ない程度で臨床的にＡＤではない多くの加齢したヒトに見出される。アミロイド原性プラークおよび血管アミロイド障害はまた、トリソミイ２１（Ｔｒｉｓｏｍｙ２１）（ダウン症候群）（Ｄｏｗｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、オランダ型アミロイドーシス（Ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｕｔｃｈ−Ｔｙｐｅ）を伴う遺伝性脳出血（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ Ｃｅｌｅｂｒａｌ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、およびその他の神経原性疾病の特徴である。ベータ−アミロイドは、ＡＤを確認する特徴であり、現時点で、病気の発現時における発病の原因となる先駆体または因子であると信じられている。
【０００６】
認識活動に責任がある脳領域におけるＡベータの沈着は、ＡＤ発病の主要因子である。ベータ−アミロイドプラークはアミロイドベータペプチドから独占的に構成されている（Ａベータはまた、時には、ベータＡ４と称される）。Ａベータペプチドは、アミロイド先駆タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解によって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸から構成されている。セクレターゼと称される数種のプロテアーゼがＡＰＰのプロセッシングに包含される。
【０００７】
ベータ−セクレターゼによるＡベータペプチドのＮ−末端における、および１種または２種以上のガンマ−セクレターゼによるＣ−末端におけるＡＰＰの分裂は、ベータアミロイド形成経路、すなわちこれによりＡベータが形成される経路を構成する。アルファ−セクレターゼによるＡＰＰの分裂は、アルファ−ｓＡＰＰを生成する。アルファ−ｓＡＰＰはベータ−アミロイドプラーク形成を生じさせない分泌型のＡＰＰである。ＡＰＰのタンパク質分解プロセッシング断片の説明は、例えば米国特許Ｎｏ．５，４４１，８７０；同５，７２１，１３０；および同５，９４２，４００に見出される。
【０００８】
アスパルチルプロテアーゼは、ベータ−セクレターゼ分裂部位におけるＡＰＰのプロセッシングに責任がある酵素として同定されている。ベータ−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、ａｍ マメプシン（Ｍａｍｅｐｓｉｎ）を包含する種々の命名法を用いて開示されている。例えば、Ｓｉｎｄｈａ等著、Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（ｐ５０１）（１９９９）および公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照することができる。
【０００９】
ベータ−アミロイドペプチド（Ａベータ）の漸進的脳沈着がＡＤの病理原因において重要な役割を演じ、また年単位または十年単位で認識障害を進行させることができることは、数系統の刊行物が示している。一例として、Ｓｅｌｋｏｅ著、Ｎａｔｕｒｅ，６：４８７（１９９１）を参照することができる。培地で成長させた神経細胞からのＡベータの放出および正常な個人およびＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡベータの存在は、証明されている。一例として、Ｓｅｕｂｅｒｔ等著、Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）を参照することができる。
【００１０】
Ａベータペプチドは、ベータ−セクレターゼによるＡＰＰプロセッシングの結果として蓄積するという提案が出されており、従ってＡＤの処置には、この酵素活性の阻害が望まれている。ＡＰＰのベータ−セクレターゼ分裂部位におけるインビボプロセッシングは、Ａベータ産生において速度制限段階であると考えられ、従ってＡＤ処置の治療標的である。一例として、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等著、Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３，１−１９（１９９７）を参照することができる。
【００１１】
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウス（ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ）は、Ａベータ産生に失敗し、正常フェノタイプを提供する。ＡＰＰを過剰産生するトランスジェニックマウスと交雑すると、この子孫は対照動物に比較して、脳抽出物中のＡベータ量の減少を示した（Ｌｕｏ等著、Ｎａｔｕｒｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２）。この証明は、脳におけるベータ−セクレターゼの阻害およびＡベータの減少がＡＤおよびその他のアミロイド障害処置用の治療方法をを提供するという提案を支持している。
【００１２】
「ベータ−セクレターゼ酵素組成物および方法」（Ｂｅｔａ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ）と題する公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１は、ベータ−セクレターゼおよびその使用方法を確定している。この刊行物はまた、この酵素の活性部位に結合し、この酵素のアフィニティカラムクロマトグラフイに有用であるオリゴペプチド阻害剤を開示している。さらに、ＷＯ００／７７０３０は、スタチン分子に基づくベータ−セクレターゼのテトラペプチドを開示している。
【００１３】
アルツハイマー病の処置にかかわり、種々の薬剤が提案されているが、いずれかの現実的成功を収めたものはない。米国特許５，１７５，２８１は、アルツハイマー病処置に有用なものとして２１−アミノステロイド類を開示している。米国特許５，５０２，１８７は、アルツハイマー病処置に有用なものとして二環状ヘテロ環アミン化合物を開示している。
米国特許４，６１６，０８８および同４，６６５，１９３は、それらのレニン阻害能力に基づいて、抗高血圧剤としてヒドロキシエチルアミン化合物を開示している。
米国特許５，４６１，０６７および同５，５１６，７８４、同５，５４５，６４０および同５，７５３，６５２は、ＨＩＶレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成を開示している。
【００１４】
米国特許５，５０２，０６１は、Ｃ−末端に不飽和炭素環またはヘテロ環を有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を開示している。
米国特許５，６０２，１７５は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤としてヒドロキシエチルアミン化合物を開示している。
米国特許５，７６０，０７６は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤としてヒドロキシエチルアミノスルホンアミド化合物を開示している。
米国特許５，８０７，８７０は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害用のヒドロキシエチルアミン化合物を開示している。
米国特許５，８３０，８９７は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤としてヒドロキシエチルアミンスルホンアミド化合物を開示している。
【００１５】
米国特許５，８４９，９１１は、１個のアミノ基とともにヒドラジンを形成しているヒドロキシエチルアミンＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を開示しており、このアミノ基はまた、アルキル化されていなければならない。
米国特許６，０２２，８７２は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてヒドロキシエチルアミノスルホニル尿素化合物を開示している。
米国特許６，０６０，４７６は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてヒドロキシエチルアミノスルホンアミド化合物を開示している。
国際公開ＷＯ９８／３３７９５は、カテプシンＤの非ペプチド阻害剤を開示している。
【００１６】
国際公開ＷＯ００／０５６３３５は、アスパルチルプロテアーゼの非ペプチド阻害剤を開示している。これらの化合物はアミロイド先駆タンパク質ＡＰＰのプロセッシングに影響を及ぼす。
欧州特許０６０９６２５は、１個のみの非環化窒素原子を有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を開示している。
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，５，７２１−７２６（１９９５）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害に有用な化合物の合成を開示しており、この化合物では、ヒドロキシエチルアミン化合物のＣ−末端窒素が環系に組み込まれており、この窒素に隣接するアミド置換基を有するピペリジン環が形成されている。
【００１７】
本発明による化合物中に存在するヒドロキシエチルアミン「核部分」（ｎｕｃｌｅｕｓ）またはアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害の分野で成功のうちに採用されている。これらのヒドロキシエチルアミン化合物の多くは、公知であり、またそれらの製造も知られている。一例として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３，２８８０２９１（１９９３）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８（４５）５５６９−５５７２（１９８７）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（４），５８１−５８４（１９９４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８（４），６１９−６２０（１９９７）；を参照することができる。
【００１８】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，２５２５（１９９２）は、ＨＩＶプロテアーゼのヒドロキシエチルアミン阻害剤を開示している。
Ｓｙｎｌｅｔｔ，９，７０３−７０４（１９９３）は、ＨＩＶプロテアーゼのヒドロキシエチルアミン阻害剤を開示している。
欧州特許６５２００９は、細胞培養およびインビボにおいてベータ−アミロイドペプチドを阻害するアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を開示している。細胞内ベータ−アミロイドペプチド産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病の処置に有用である。
【００１９】
ＷＯ００／６９２６２は、新しいベータ−セクレターゼおよびそのアルツハイマー病に対する強力な医薬候補の選別分析における使用を開示している。
ＷＯ０１／００６６３は、メマプシン２（ヒトベータ−セクレターゼ）および触媒的に活性な組換え酵素を開示している。さらに、メマプシン２阻害剤の同定方法および２種の阻害剤を開示している。ＷＯ０１／００６６５は、アルツハイマー病の処置に有用であるメマプシン２の阻害剤を開示している。
【００２０】
現時点で、アルツハイマー病の進行を治癒、防止または逆転させる有効な処置方法は存在していない。従って、アルツハイマー病の進行を遅くすることができ、および／または最初の段階で防止することができる薬剤が緊急を要している。
ベータ−セクレターゼの有効な阻害剤であり、ＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介分裂を阻止し、Ａベータ産生の効果的な抑制剤であり、および／またはアミロイドベータ沈着またはプラーク形成の減少に有効である化合物が、ＡＤなどのアミロイドベータ沈着を特徴とする病気の処置および予防に求められている。
【００２１】
（発明の要旨）
本発明は、下記式（Ｘ）で表わされる置換アミン化合物およびその医薬として許容される塩を開示する：
2004502664.tif 000002
【００２２】
式中、
Ｒ１は、下記基である：
（Ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル（この基はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシにより置換されていてもよい）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）および−ＯＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００２３】
（ＩＩ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ＩＩＩ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ＩＶ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｖ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００２４】
（ＶＩ）
2004502664.tif 000003
この基において、ｎ１は０または１であり、
2004502664.tif 000004
はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、インデニル、ジヒドロナフタイル、またはテトラニリルであり、この基は、そのアリール環に１個、２個、３個または４個の下記置換基を有していてもよい：
（Ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００２５】
（Ｂ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｃ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００２６】
（Ｄ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ、
（Ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
（Ｆ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
（Ｇ）−ＯＨ、
（Ｈ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００２７】
（Ｊ）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｋ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（Ｌ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（Ｍ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＶＩＩ）
2004502664.tif 000005
（ここで、ｎ１は上記定義のとおりであり、および
2004502664.tif 000006
は、下記群から選択される：
【００２８】
ピリジニル
ピリミジニル、
キノリニル、
ベンゾチエニル、
インドリル、
インドリニル、
ピリダジニル、
ピラジニル、
イソインドリル、
イソキノリル、
キナゾリニル、
キノキサリニル、
フタラジニル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
【００２９】
ピラゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
インドリジニル、
インダゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
フラニル、
チエニル、
ピロリル、
オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、
トリアゾリル、
テトラゾリル、
【００３０】
オキサゾロピリジニル、
イミダゾピリジニル、
イソチアゾリル、
ナフチリジニル、
シンノリニル、
カルバゾリル、
ベータ−カルボリニル、
イソクロマニル、
クロマニル、
テトラヒドロイソキノリニル、
イソインドリニル、
イソベンゾテトラヒドロフラニル、
イソベンゾテトラヒドロチエニル、
イソベンゾチエニル、
【００３１】
ベンゾキサゾリル、
ピリドピリジニル、
ベンゾテトラヒドロフラニル、
ベンゾテトラヒドロチエニル、
プリニル、
ベンゾジオキソリル、
トリアジニル、
フェノキサジニル、
フェノチアジニル、
プテリジニル、
ベンゾチアゾリル、
イミダゾピリジニル、
イミダゾチアゾリル、
ジヒドロベンズイソキサジニル、
ベンズイソキサジニル、
【００３２】
ベンゾキサジニル、
ジヒドロベンズイソチアジニル、
ベンゾピラニル、
ベンゾチオピラニル、
クマリニル、
イソクマリニル、
クロモニル、
クロマノニル、
ビリジニル−Ｎ−オキシド、
テトラヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリノニル、
ジヒドロイソキノリノニル、
ジヒドロクマリニル、
【００３３】
ジヒドロイソクマリニル、
イソインドリノニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾキサゾリノニル、
ピロリル−Ｎ−オキシド、
ピリミジニルＮ−オキシド、
ピリダジニルＮ−オキシド、
ピラジニルＮ−オキシド、
キノリニルＮ−オキシド、
インドリルＮ−オキシド、
インドリニルＮ−オキシド、
イソキノリルＮ−オキシド、
キナゾリニルＮ−オキシド、
キノキサリニルＮ−オキシド、
【００３４】
フタラジニルＮ−オキシド、
イミダゾリルＮ−オキシド、
イソキサゾリルＮ−オキシド、
オキサゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
インドリジニルＮ−オキシド、
インダゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、
ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、
ピロリルＮ−オキシド、
オキサジアゾリルＮ−オキシド、
チアジアゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
テトラゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、
ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
【００３５】
ここで、
2004502664.tif 000007
は、水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000008
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000009
の環原子いずれかによって−（ＣＨ２）ｎ１に結合されており、ここで上記ヘテロアリールは、１個、２個、３個または４個の下記基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００３６】
（２）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００３７】
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ、
（５）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００３８】
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
ただし、ｎ１が０である場合、
2004502664.tif 000010
は窒素原子により炭素鎖に結合することはない、
（ＶＩＩＩ）
2004502664.tif 000011
ここでｎ１は上記定義のとおりであり、および
2004502664.tif 000012
は下記群から選択される：
【００３９】
モルホリニル、
チオモルホリニル、
チオモルホリニルＳ−オキシド、
チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
ピペラジニル、
ホモピペラジニル、
ピロリジニル、
ピロリニル、
テトラヒドロピラニル、
ピペリジニル、
テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロチエニル、
ホモピペリジニル、
ホモモルホリニル、
【００４０】
ホモチオモルホリニル、
ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、および
オキサゾジノニル、
ジヒドロピラゾリル、
ジヒドロピロリル、
ジヒドロピラジニル、
ジヒドロピリジニル、
ジヒドロピリミジニル、
ジヒドロフリル、
ジヒドロピラニル、
テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、
テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、
【００４１】
ここで、
2004502664.tif 000013
は、水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000014
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000015
の環原子いずれかによって結合されており、ここで上記ヘテロ環は、１個、２個、３個または４個の下記基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（２）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００４２】
（３）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ、
（５）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
【００４３】
（９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（１４）＝Ｏ、
ただし、ｎ１が０である場合、
2004502664.tif 000016
は窒素原子により炭素鎖に結合することはない；
【００４４】
Ｒ２は、下記基である：
（Ｉ）−Ｈ、または
（ＩＩ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００４５】
Ｒ３は、下記基である：
（Ｉ）−Ｈ、および
（ＩＩ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく；および
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、この環中に存在する１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および−ＮＲＮ−２−（ここで、ＲＮ−２は以下に定義されているとおりである）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよい；
【００４６】
ＲＮは下記基である：
（Ｉ）ＲＮ−１−ＸＮ−、ここでＸＮは下記群から選択される：
（Ａ）−ＣＯ−、
（Ｂ）−ＳＯ２−、
およびＲＮ−１は下記群から選択される：
（Ａ）
2004502664.tif 000017
ここで
2004502664.tif 000018
はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチルまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルであり、この基は１個、２個または３個の同一または相違していてもよい下記群から選択される基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
【００４７】
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一または相違していてもよく、下記群から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個の下記群から選択される置換基により置換されていてもよい：
（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｃ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉにより置換されていてもよい、
【００４８】
（ｄ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、
（ｇ）１個または２個の二重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１個または２個の三重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉ）１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖、
（ｊ）
2004502664.tif 000019
ここで
2004502664.tif 000020
は上記定義のとおりである、
【００４９】
（ｋ）
2004502664.tif 000021
ここで
2004502664.tif 000022
は上記定義のとおりである、
（８）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の二重結合を有するアルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の三重結合を有するアルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）
2004502664.tif 000023
（ここで、
2004502664.tif 000024
は上記定義のとおりである）、
（１３）
2004502664.tif 000025
（ここで、
2004502664.tif 000026
は上記定義のとおりである）、
（１４）
2004502664.tif 000027
（ここで、
2004502664.tif 000028
は上記定義のとおりである）、
【００５０】
（１５）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４はモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、これら各基は１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されていてもよい、
（１６）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５（ここで、ＲＮ−５は、下記群から選択される：
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）
2004502664.tif 000029
（ここで、
2004502664.tif 000030
は上記定義のとおりである）、
（ｃ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル、
【００５１】
（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｆ）
2004502664.tif 000031
（ここで、
2004502664.tif 000032
は上記定義のとおりである）、
（１７）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は上記定義のとおりである）、
（１８）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２２）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
【００５２】
（２３）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２４）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２５）−（ＣＨ２）０−４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２６）−（ＣＨ２）０−４−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４は上記定義のとおりである）、
（２７）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
（２８）
2004502664.tif 000033
（ここで、
2004502664.tif 000034
は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、
（２９）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
【００５３】
（３０）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３１）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３２）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３３）−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３４）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６の１個、２個、３個、４個または５個の−Ｆにより置換されていてもよいアルキル）、
（３５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
【００５４】
（３６）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３７）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３８）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、または
（３９）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
【００５５】
（Ｂ）
2004502664.tif 000035
（ここで、
2004502664.tif 000036
は下記基からなる群から選択される：
ピリジニル
ピリミジニル、
キノリニル、
ベンゾチエニル、
インドリル、
インドリニル、
ピリダジニル、
ピラジニル、
イソインドリル、
イソキノリル、
キナゾリニル、
キノキサリニル、
【００５６】
フタラジニル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
ピラゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
インドリジニル、
インダゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
フラニル、
チエニル、
ピロリル、
【００５７】
オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、
トリアゾリル、
テトラゾリル、
オキサゾロピリジニル、
イミダゾピリジニル、
イソチアゾリル、
ナフチリジニル、
シンノリニル、
カルバゾリル、
ベータ−カルボリニル、
イソクロマニル、
クロマニル、
テトラヒドロイソキノリニル、
【００５８】
イソインドリニル、
イソベンゾテトラヒドロフラニル、
イソベンゾテトラヒドロチエニル、
イソベンゾチエニル、
ベンゾキサゾリル、
ピリドピリジニル、
ベンゾテトラヒドロフラニル、
ベンゾテトラヒドロチエニル、
プリニル、
ベンゾジオキソリル、
トリアジニル、
フェノキサジニル、
フェノチアジニル、
【００５９】
プテリジニル、
ベンゾチアゾリル、
イミダゾピリジニル、
イミダゾチアゾリル、
ジヒドロベンズイソキサジニル、
ベンズイソキサジニル、
ベンゾキサジニル、
ジヒドロベンズイソチアジニル、
ベンゾピラニル、
ベンゾチオピラニル、
クマリニル、
イソクマリニル、
クロモニル、
クロマノニル、
【００６０】
ビリジニル−Ｎ−オキシド、
テトラヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリノニル、
ジヒドロイソキノリノニル、
ジヒドロクマリニル、
ジヒドロイソクマリニル、
イソインドリノニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾキサゾリノニル、
ピロリル−Ｎ−オキシド、
ピリミジニルＮ−オキシド、
ピリダジニルＮ−オキシド、
ピラジニルＮ−オキシド、
【００６１】
キノリニルＮ−オキシド、
インドリルＮ−オキシド、
インドリニルＮ−オキシド、
イソキノリルＮ−オキシド、
キナゾリニルＮ−オキシド、
キノキサリニルＮ−オキシド、
フタラジニルＮ−オキシド、
イミダゾリルＮ−オキシド、
イソキサゾリルＮ−オキシド、
オキサゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
インドリジニルＮ−オキシド、
インダゾリルＮ−オキシド、
【００６２】
ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、
ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、
ピロリルＮ−オキシド、
オキサジアゾリルＮ−オキシド、
チアジアゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
テトラゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、
ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
ここで、
2004502664.tif 000037
は、水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000038
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000039
の環原子のいずれかによって結合されており、ここで上記ヘテロアリールは、１個、２個、３個または４個の下記基により置換されていてもよい：
【００６３】
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記基からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ、
【００６４】
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は下記群から選択される置換基により置換されていてもよい：
（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｃ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉにより置換されていてもよい、
（ｄ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、
（ｇ）１個または２個の二重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１個または２個の三重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【００６５】
（ｉ）１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖、
（ｊ）
2004502664.tif 000040
（ここで、
2004502664.tif 000041
は上記定義のとおりである）、
（ｋ）
2004502664.tif 000042
（ここで、
2004502664.tif 000043
は上記定義のとおりである）、
（８）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の二重結合を有するアルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の三重結合を有するアルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）
2004502664.tif 000044
（ここで、
2004502664.tif 000045
は上記定義のとおりである）、
【００６６】
（１３）
2004502664.tif 000046
（ここで、
2004502664.tif 000047
は上記定義のとおりである）、
（１４）
2004502664.tif 000048
（ここで、
2004502664.tif 000049
は上記定義のとおりである）、
（１５）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４はモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、これら各基は１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されていてもよい、
【００６７】
（１６）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、ここで、ＲＮ−５は、下記群から選択される：
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）
2004502664.tif 000050
（ここで、
2004502664.tif 000051
は上記定義のとおりである）、
（ｃ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｆ）
2004502664.tif 000052
（ここで、
2004502664.tif 000053
は上記定義のとおりである）、
【００６８】
（１７）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は上記定義のとおりである）、
（１８）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２２）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２３）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
【００６９】
（２４）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２５）−（ＣＨ２）０−４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２６）−（ＣＨ２）０−４−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４は上記定義のとおりである）、
（２７）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
（２８）
2004502664.tif 000054
（ここで、
2004502664.tif 000055
は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、
（２９）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
【００７０】
（３０）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３１）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３２）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３３）−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３４）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６の１個、２個、３個、４個または５個の−Ｆにより置換されていてもよいアルキル）、
（３５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
【００７１】
（３６）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３７）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３８）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、または
【００７２】
（３９）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
2004502664.tif 000056
（ここで、
2004502664.tif 000057
と同一である）、
2004502664.tif 000058
（ここで、
2004502664.tif 000059
と同一である）、
2004502664.tif 000060
【００７３】
2004502664.tif 000061
（ここで、Ｗは、下記基である：
（１）−（ＣＨ２）０−４−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ（Ｏ）０−２−、
（４）−Ｎ（ＲＮ−５）−（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、または
（５）−ＣＯ−）；
【００７４】
Ｒｃは、下記基である：
（Ｉ）−Ｃ３−Ｃ１０アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−ＯＣ＝Ｏ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１−ａ（ここで、Ｒ１−ａは上記定義のとおりである）、−ＮＲ１−ａＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、および−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００７５】
（ＩＩ）−（ＣＨ２）０−３−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、このシクロアルキル基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（ＩＩＩ）
2004502664.tif 000062
ここで、Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは下記基である：
【００７６】
−Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、この基は１個または２個の−ＯＨにより置換されていてもよい、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
１個または２個の二重結合を含有するＣ２−Ｃ６アルケニル、
１個または２個の三重結合を含有するＣ２−Ｃ６アルキニル、
フェニル、
およびＲｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは、これらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、この環中に存在する１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−２−および
2004502664.tif 000063
（この基は
2004502664.tif 000064
と同一である）から選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよい；
【００７７】
（ＩＶ）
2004502664.tif 000065
（ここで、
2004502664.tif 000066
と同一であり、およびＲｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（Ｖ）
2004502664.tif 000067
（ここで、
2004502664.tif 000068
は上記定義のとおりである）、
（ＶＩ）
2004502664.tif 000069
（ここで、
2004502664.tif 000070
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＶＩＩ）
2004502664.tif 000071
（ここで、
2004502664.tif 000072
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＶＩＩＩ）
2004502664.tif 000073
（ここで、
2004502664.tif 000074
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
【００７８】
（ＩＸ）
2004502664.tif 000075
（ここで、
2004502664.tif 000076
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりであり、
2004502664.tif 000077
と同一である）、
（Ｘ）
2004502664.tif 000078
（ここで、
2004502664.tif 000079
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩ）
2004502664.tif 000080
（ここで、
2004502664.tif 000081
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩＩ）
2004502664.tif 000082
（ここで、
2004502664.tif 000083
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩＩＩ）
2004502664.tif 000084
（ここで、
2004502664.tif 000085
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
【００７９】
（ＸＩＶ）
2004502664.tif 000086
（ここで、
2004502664.tif 000087
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＶ）
2004502664.tif 000088
（ここで、
2004502664.tif 000089
は上記定義のとおりである）に縮合している−シクロペンチル、−シクロヘキシルまたは−シクロヘプチル環、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの１個の炭素はＮＨ、ＮＲＮ−５、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２により置き換えられていてもよく、およびこのシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルは１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、＝Ｏ、または−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）により置換されていてもよい、
【００８０】
（ＸＶＩ）−［Ｃ（Ｒｃ−１）（Ｒｃ−２）］１−３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒｃ−３）２（ここで、Ｒｃ−１およびＲｃ−２は同一または相違していてもよく、下記群から選択される：
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｃ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００８１】
（Ｃ）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｄ）
2004502664.tif 000090
（ここで、
2004502664.tif 000091
について定義されているとおりである）、
（Ｅ）
2004502664.tif 000092
（ここで、
2004502664.tif 000093
は上記定義のとおりである）、
（Ｆ）
2004502664.tif 000094
（ここで、
2004502664.tif 000095
は上記定義のとおりである）、
（Ｇ）
2004502664.tif 000096
（ここで、
2004502664.tif 000097
は上記定義のとおりである）、
【００８２】
（Ｈ）
2004502664.tif 000098
（ここで、
2004502664.tif 000099
は上記定義のとおりである）、および
（Ｉ）
2004502664.tif 000100
（ここで、
2004502664.tif 000101
は上記定義のとおりである）、
およびＲｃ−３は同一または相違していてもよく、下記基である：
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニルおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００８３】
（Ｃ）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）
2004502664.tif 000102
（ここで、
2004502664.tif 000103
は上記定義のとおりである）、
（Ｅ）
2004502664.tif 000104
（ここで、
2004502664.tif 000105
は上記定義のとおりである）、
（Ｆ）
2004502664.tif 000106
（ここで、
2004502664.tif 000107
は上記定義のとおりである）。
【００８４】
本発明はまた、アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する者およびこのような処置を必要とする者の処置またはこのような病気または症状の被患から患者を保護するための処置方法であって、アルツハイマー病の発現を防止または遅延させる補助、中程度の認識障害（ＭＣＩ）を患う患者の処置およびＭＣＩからＡＤにの進行するものと見なされる患者におけるアルツハイマー病の発現の防止または遅延、ダウン症候群の処置、オランダ型アミロイドーシス（Ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｕｔｃｈ Ｔｙｐｅ）を伴う遺伝性脳出血を有するヒトの処置、脳アミロイド血管障害の処置およびその潜在的後遺症、すなわち一時的および反復性脳葉出血（ｌｏｂａｒ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ）の防止、その他の混合血管系および変質から生じる痴呆、パーキンソン病に付随する痴呆、進行性核上麻痺（ｓｕｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ）に付随する痴呆、皮質基底変質に付随する痴呆を包含する変質性痴呆の処置、または散在性ルーイ粒型アルツハイマー病（ｄｉｇｇｕｓｅ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）に、治療有効量の式（Ｘ）で表わされる置換アミン化合物およびその医薬として許容される塩からなる群から選択される化合物を投与することを包含する上記方法を開示する：
【００８５】
2004502664.tif 000108
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは置換アミン化合物（Ｘ）について定義されているとおりである。
【００８６】
本発明はまた、反応混合物中におけるアミロイド先駆タンパク質（ＡＰＰ）のＡＰＰ−６９５アミノ酸イソ型について番号付けしてＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７との間の部位；またはそのイソ型または変異体の対応する部位；における分裂を抑制するために、細胞中におけるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）の産生を抑制するために、動物におけるベータ−アミロイドプラークの形成を抑制するために、および脳におけるベータ−アミロイド沈着を特徴とする病気を処置または予防するために、ベータ−セクレターゼ活性を抑制する方法であって、治療有効量の式（Ｘ）で表わされる置換アミン化合物およびその医薬として許容される塩を投与することを包含する方法を開示する：
【００８７】
2004502664.tif 000109
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは置換アミン化合物（Ｘ）について定義されているとおりである。
【００８８】
本発明は、下記式（Ｘ）で表わされる化合物およびその医薬として許容される塩および１種または２種以上の医薬上で許容される稀釈剤または担体を含有する医薬組成物を開示する：
2004502664.tif 000110
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮおよびＲｃは置換アミン化合物（Ｘ）について定義されているとおりである。
【００８９】
本発明は、アミロイド先駆タンパク質（ＡＰＰ）のベータ−セクレターゼ媒介分裂を抑制する化合物、組成物、キットおよび方法を提供する。さらに特に、本発明による化合物、組成物および方法は、Ａペプチドの産生の抑制および病理学的形態のＡベータ−ぺプチドに付随するヒトまたは動物のいずれかの病気または症状の処置または予防に有効である。
【００９０】
本発明による化合物、組成物および方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を患うヒトの処置に、ＡＤの発現を防止または遅延させる補助に、中程度の認識障害（ＭＣＩ）を患う患者の処置に、およびＭＣＩからＡＤへの進行が予測される患者におけるＡＤの発現の防止または遅延に、ダウン症候群の処置に、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有するヒトの処置に、脳ベータアミロイド血管障害の処置およびその潜在的後遺症、すなわち一時的および反復性脳葉出血の防止に、その他の変質性痴呆（混合血管系およびパーキンソン病に付随する変質起源痴呆、進行性核上麻痺を付随する痴呆、皮質基底変質を付随する痴呆を包含する）の処置に、および散在性ルーイ粒型ＡＤに有用である。
【００９１】
本発明による化合物は、ベータ−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明による化合物の阻害活性は、例えば本明細書に記載されているか、または当技術で公知の１種または２種以上の分析法を使用して容易に証明される。
【００９２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アルツハイマー病の処置および防止に有用である置換アミン化合物（Ｘ）にある。この抗アルツハイマー病置換アミン化合物（Ｘ）は、当業者に公知の出発化合物から当業者に周知の方法によって製造される。この方法の化学は、当業者にとって周知である。本発明による置換アミン化合物（Ｘ）の最も一般的な製造方法は、チャートＡに記載されている。この化学的方法は直線的であり、要約して、アミノ酸（Ｉ）出発物質をＮ−保護し、対応する保護アミノ酸（ＩＩ）を生成する工程、この保護アミノ酸（ＩＩ）とジアゾメタンとの反応工程、引き続く炭素原子を付加し、対応する保護化合物（ＩＩＩ）を製造する仕上げ処理工程、この保護化合物（ＩＩＩ）の対応するアルコール（ＩＶ）への還元工程、対応するエポキシド（Ｖ）の形成工程、Ｃ−末端アミンを有するエポキシド（Ｖ）の開環工程、ＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）からの対応する保護アルコール（ＶＩＩ）の生成工程、引き続く窒素保護基の分離による対応するアミン（ＶＩＩＩ）の生成工程、引き続く式（ＲＮ−１−ＸＮ）２またはＲＮ−１−ＸＮ−Ｘ２またはＲＮ−１−ＸＮ−ＯＨ（ＩＸ）で表わされるアミド形成剤と反応させ、抗アルツハイマー病置換アミン化合物（Ｘ）を生成する工程を包含する。
【００９３】
本発明による生物学的に活性な置換アミン目的生成物（Ｘ）の化学構造を知っている当業の化学者は、いずれの追加の情報を要することなく、公知出発物質から公知方法によって、これらの化合物を製造することができるものと見なされる。従って、下記の説明は不必要であるが、本発明による化合物の製造を所望する当業者の助けになるものと見なされる。
本発明による化合物の骨格は、ヒドロキシエチルアミン分子、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）−である。これは刊行物に開示されており、また当業者に公知である方法によって容易に製造することができる。一例として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，２８８−２９１（１９９２）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，５５６９−５５７２（１９８７）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，５８１−５８４（１９９４）；およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８，６１９−６２０（１９９７）は、ヒドロキシエチルアミン型化合物の製造方法を開示している。
【００９４】
チャートＡは、適当に置換されているアミン化合物（Ｘ）を製造するために、本発明で使用される一般的方法を開示している。本発明による抗アルツハイマー病置換アミン化合物（Ｘ）は、対応するアミノ酸（Ｉ）から出発することによって製造される。このアミノ酸（Ｉ）は当業者にとって公知であり、公知化合物から当業者に周知の方法によって容易に製造することができる。本発明による置換アミン化合物（Ｘ）は、４種の候補化合物を生成させる少なくとも２個のエナンチオマー中心を有する。これらのエナンチオマーの１個は、アミノ酸出発物質（Ｉ）に由来する。この化合物は市場から入手するか、またはエナンチオマー的に不純な混合物を生成させ、所望のエナンチオマー（Ｓ）を分離するよりも、所望のエナンチオマー（Ｓ）を生成すると好ましい。置換アミン（Ｘ）生成物と同一の配置を有するエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）を用いて方法を出発すると好ましい。
【００９５】
アミノ酸（Ｉ）の場合、Ｒ１は、下記のとおりである：
Ｒ１は、
（Ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル（この基はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシにより置換されていてもよい）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、−ＯＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００９６】
（ＩＩ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ＩＩＩ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ＩＶ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｖ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００９７】
（ＶＩ）
2004502664.tif 000111
この基において、ｎ１は０または１であり、および
2004502664.tif 000112
はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、インデニル、ジヒドロナフタイル、テトラニリルであり、この基は、そのアリール環において１個、２個、３個または４個の下記置換基により置換されていてもよい：
（Ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００９８】
（Ｂ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｃ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【００９９】
（Ｄ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ、
（Ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
（Ｆ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
（Ｇ）−ＯＨ、
（Ｈ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【０１００】
（Ｊ）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｋ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（Ｌ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（Ｍ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＶＩＩ）
2004502664.tif 000113
（ここで、ｎ１は上記定義のとおりであり、および
2004502664.tif 000114
は、下記群から選択される：
ピリジニル
ピリミジニル、
キノリニル、
ベンゾチエニル、
【０１０１】
インドリル、
インドリニル、
ピリダジニル、
ピラジニル、
イソインドリル、
イソキノリル、
キナゾリニル、
キノキサリニル、
フタラジニル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
ピラゾリル、
オキサゾリル、
【０１０２】
チアゾリル、
インドリジニル、
インダゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
フラニル、
チエニル、
ピロリル、
オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、
トリアゾリル、
テトラゾリル、
【０１０３】
オキサゾロピリジニル、
イミダゾピリジニル、
イソチアゾリル、
ナフチリジニル、
シンノリニル、
カルバゾリル、
ベータ−カルボリニル、
イソクロマニル、
クロマニル、
テトラヒドロイソキノリニル、
イソインドリニル、
イソベンゾテトラヒドロフラニル、
【０１０４】
イソベンゾテトラヒドロチエニル、
イソベンゾチエニル、
ベンゾキサゾリル、
ピリドピリジニル、
ベンゾテトラヒドロフラニル、
ベンゾテトラヒドロチエニル、
プリニル、
ベンゾジオキソリル、
トリアジニル、
フェノキサジニル、
フェノチアジニル、
プテリジニル、
ベンゾチアゾリル、
【０１０５】
イミダゾピリジニル、
イミダゾチアゾリル、
ジヒドロベンズイソキサジニル、
ベンズイソキサジニル、
ベンゾキサジニル、
ジヒドロベンズイソチアジニル、
ベンゾピラニル、
ベンゾチオピラニル、
クマリニル、
イソクマリニル、
クロモニル、
クロマノニル、
【０１０６】
ビリジル−Ｎ−オキシド、
テトラヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリノニル、
ジヒドロイソキノリノニル、
ジヒドロクマリニル、
ジヒドロイソクマリニル、
イソインドリノニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾキサゾリノニル、
ピロリルＮ−オキシド、
ピリミジニルＮ−オキシド、
ピリダジニルＮ−オキシド、
ピラジニルＮ−オキシド、
【０１０７】
キノリニルＮ−オキシド、
インドリルＮ−オキシド、
インドリニルＮ−オキシド、
イソキノリルＮ−オキシド、
キナゾリニルＮ−オキシド、
キノキサリニルＮ−オキシド、
フタラジニルＮ−オキシド、
イミダゾリルＮ−オキシド、
イソキサゾリルＮ−オキシド、
オキサゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
インドリジニルＮ−オキシド、
【０１０８】
インダゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、
ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、
ピロリルＮ−オキシド、
オキサジアゾリルＮ−オキシド、
チアジアゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
テトラゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、
ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
【０１０９】
ここで、
2004502664.tif 000115
は、水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000116
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000117
の環原子いずれかによって−（ＣＨ２）ｎ１−に結合しており、上記ヘテロアリールは、１個、２個、３個または４個の下記基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【０１１０】
（２）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ、
（５）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
【０１１１】
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−Ｈまた
はＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
【０１１２】
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
ただし、ｎ１が０である場合、
2004502664.tif 000118
は窒素原子により炭素鎖に結合することはない、
（ＶＩＩＩ）
2004502664.tif 000119
ここでｎ１は上記定義のとおりであり、および
2004502664.tif 000120
は下記群から選択される：
モルホリニル、
チオモルホリニル、
チオモルホリニルＳ−オキシド、
チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
ピペラジニル、
【０１１３】
ホモピペラジニル、
ピロリジニル、
ピロリニル、
テトラヒドロピラニル、
ピペリジニル、
テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロチエニル、
ホモピペリジニル、
ホモモルホリニル、
ホモチオモルホリニル、
ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、および
オキサゾジノニル、
【０１１４】
ジヒドロピラゾリル、
ジヒドロピロリル、
ジヒドロピラジニル、
ジヒドロピリジニル、
ジヒドロピリミジニル、
ジヒドロフリル、
ジヒドロピラニル、
テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、
テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、
【０１１５】
ここで、
2004502664.tif 000121
は、水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000122
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000123
のいずれかの原子によって結合されており、上記ヘテロ環は、１個、２個、３個または４個の下記基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（２）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【０１１６】
（３）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ、
（５）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
【０１１７】
（９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、この基は１個、２個または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（１４）＝Ｏ、
ただし、ｎ１が０である場合、
2004502664.tif 000124
は窒素原子により炭素鎖に結合することはない；
【０１１８】
Ｒ１は、好ましくは
2004502664.tif 000125
である。さらに好ましくは、Ｒ１は
2004502664.tif 000126
である。さらにまた、Ｒ１は好ましくは、
2004502664.tif 000127
であり、ここで
2004502664.tif 000128
はフェニルである。Ｒ１は
2004502664.tif 000129
であり、ここで
2004502664.tif 000130
は２個の−Ｆにより置換されているフェニルである。この−Ｆ置換が３，５−置換であると、さらにまた好ましい。
【０１１９】
Ｒ１が
2004502664.tif 000131
である場合、
2004502664.tif 000132
から−（ＣＨ２）ｎ１への結合は、この結合が帯電空間または不安定な原子価の生成をもたらさないかぎり、利用できる原子価を有するいずれかの環原子からであることができる、このことは、
2004502664.tif 000133
が水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000134
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000135
の環原子いずれかによって−（ＣＨ２）ｎ１に結合されることを意味する。
【０１２０】
この方法の第一工程は、（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）の遊離アミノ基を当業者に周知の方法によってアミノ保護基により保護し、（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）を生成させる工程である。アミノ保護基は当業者に周知である。一例として、「有機合成における保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｈｏｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９８１，７章；「有機化学における保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９７３，２章を参照することができる。アミノ基は後続の反応に対して遊離であるべきであるという必要性と矛盾するほど反応性であり、また官能性であるか、または遊離アミノ基が当該反応を干渉することがあることから、アミノ保護基の機能は、後続の（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）に対する反応中、この反応が充分に進行しないように、遊離アミノ官能性基（−ＮＨ２ ）を保護することにある。アミノ保護基がもはや不必要になった時点で、この基は当業者に周知の方法によって分離される。当然のこととして、アミノ保護基は当業者に周知の方法によって当業者に知られているように容易に分離可能でなければならない。
【０１２１】
適当なアミノ保護基（ＰＲＯＴＥＣＴＩＮＧ ＧＲＯＵＰ）は下記群から選択される：ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、アセチル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、フルオロアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、
【０１２２】
２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、
【０１２３】
４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニルおよび１−ピペリジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボネート、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２およびフェニル−Ｃ（＝Ｎ）−Ｈ。好適保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、さらに好適な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニルである。ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル保護基の好適導入方法は当業者に理解されており、さらに指針としてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「有機化学における保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｊｈｏｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　ｓｏｎｓ，１９９１を参照することができる。
【０１２４】
（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）は、Ｒ２およびＲ３の種類に応じて、２種の相違する方法によって対応する（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）に変換する。
Ｒ２およびＲ３は独立して、下記群から選択される：
（Ｉ）−Ｈ、および
（ＩＩ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。Ｒ２およびＲ３、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３個、４個、５個、６個、および７個を有する炭素環を形成しており、この環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−２−（ここで、ＲＮ−２は下記に定義されているとおりである）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。
【０１２５】
Ｒ２およびＲ３の両方が−Ｈであると好ましい。Ｒ２およびＲ３が同一ではない場合、追加のエナンチオマー中心が分子に付与される。Ｒ２およびＲ３の両方が−Ｈであることが望まれる場合、（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）を当業者に周知のとおりに、ジアゾメタンと反応させ、次いで式Ｈ−Ｘ１で表わされる化合物と反応させ、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を生成させる。Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−ノシレートを包含する；−Ｘ１は−Ｂｒまたは−Ｃｌであると好ましい。適当な反応条件は、不活性溶媒、例えばこれらに制限されないものとして、エーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応を行うことを包含する。（Ｓ）−保護アミノ酸から（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）への反応は、１０分間〜１日間の期間および−７８℃〜２０−２５℃の範囲の温度で行う。１〜４時間にわたり、−３０℃〜−１０℃の温度で反応を行うと好ましい。この処理は１個のメチレン基を付加する。
【０１２６】
別法として、式（ＩＩＩ）で表わされる（Ｓ）−保護化合物は、先ず（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）を、当技術で確立されている方法に従い、対応するメチルまたはエチルエステルに変換し、次いで式Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１で表わされる反応剤および強金属塩基で処理する。この塩基は、ハロゲン−金属交換に作用する役目を果たす。この場合、交換を受ける−Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素から選択される。エステル誘導体に対する親核性付加は、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を直接に生成させる。適当な塩基は、これらに制限されないものとして、例えばｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウムを包含するアルキルリチウムを包含する。
【０１２７】
この反応は好ましくは、−７８℃のような低温で行う。適当な反応条件は、不活性溶媒、例えばこれらに制限されないものとして、エーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応を行うことを包含する。Ｒ２およびＲ３の両方が水素である場合、Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の例は、ジブロモメタン、ジヨウドメタン、クロロヨウドメタン、ブロモヨウドメタンおよびブロモクロロメタンを包含する。この反応の実施に要する好適条件は、当業者に公知である。さらにまた、Ｒ２および／またはＲ３が−Ｈではない場合、（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）のエステルに対する−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の付加は、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を生成させる。この場合、Ｒ２およびＲ３が同一ではないかぎり、追加のキラル中心が生成物中に導入される。
【０１２８】
この（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を次いで、ケトンの二級アルコールへの還元にかかわり当業者に公知の手段によって還元し、対応するアルコール（ＩＶ）を得る。（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）の対応するアルコール（ＩＶ）への還元にかかわる手段および反応条件は、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化リチウムアルミニウムを包含する。ホウ水素化ナトリウムは好適還元剤である。この還元は、−７８℃から使用溶媒の還流温度までの高められた温度範囲の温度において１時間〜３日間の期間をかけて行う。還元は−７８℃〜０℃において行うと好ましい。ボランを用いる場合、錯体として、例えばボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−ピペリジン錯体、またはボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用することができる。
【０１２９】
要求される還元剤と反応条件との好適組合せは、当業者にとって公知であり、例えばＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９を参照することができる。（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）の対応するアルコール（ＩＶ）への還元は、第二のキラル中心をもたらす（Ｒ２およびＲ３が同一ではない場合、第三のキラル中心が生じる）。（Ｓ）−保護化合物の還元は、第二中心におけるエナンチオマー混合物、（Ｓ，Ｒ／Ｓ）−アルコール（ＩＶ）を生成させる。このエナンチオマー混合物を次いで、当業者に知られている手段、例えば選択的低温再結晶または市販のキラルカラムを用いるクロマトグラフィー分離（例えばＨＰＬＣ）によって分離する。チャートＡの方法の残りの部分で用いられるエナンチオマーは、このエナンチオマーが望ましい生物学的に活性な抗アルツハイマー性（Ｓ，Ｓ）−置換アミン（Ｘ）を生成させることから、（Ｓ，Ｒ）−アルコール（ＩＶ）である。
【０１３０】
（Ｓ，Ｒ）−アルコール（ＩＶ）を、当業者に知られている手段によって、対応するエポキシド（Ｖ）に変換する。（Ｓ）−（ＩＶ）中心の立体化学は、エポキシド（Ｖ）の生成時にも維持される。好適手段は、塩基、例えばこれらに制限されないものとして、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどに由来するヒドロキシドイオンとの反応による。反応条件は、Ｃ１−Ｃ６アルコール溶媒の使用を包含する；エタノールは好適である。慣用の補助溶媒、例えば酢酸エチルなどを使用することもできる。反応は、−４５℃から使用アルコールの還流温度までの範囲の温度において行う。好適温度範囲は、−２０℃〜２０−２５℃である。
【０１３１】
エポキシド（Ｖ）は次いで、エポキシドの開環にかかわり当業者に知られている手段によつて相当して置換されているＣ−末端アミン、ＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）と反応させ、所望の対応するエナンチオマー的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−保護アルコール（ＶＩＩ）を生成する。本発明の置換Ｃ−末端アミン化合物、ＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）は、市販されているか、または当業者に知られており、また公知化合物から容易に製造することができる。
【０１３２】
ＲＣは、下記基を包含する：
（Ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−ＯＣ＝Ｏ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１−ａ（ここで、Ｒ１−ａは上記定義のとおりである）、−ＮＲ１−４Ｃ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、および−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【０１３３】
（ＩＩ）−（ＣＨ２）０−３−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、このシクロアルキル基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【０１３４】
（ＩＩＩ）
2004502664.tif 000136
ここで、Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは下記基である：
−Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、この基は１個または２個の−ＯＨにより置換されていてもよい、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、この基は１個、２個または３個の−Ｆにより置換されていてもよい、
−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
１個または２個の二重結合を含有するＣ２−Ｃ６アルケニル、
１個または２個の三重結合を含有するＣ２−Ｃ６アルキニル、
フェニル、
【０１３５】
およびＲｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは、これらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、この環中に存在する１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、
2004502664.tif 000137
（この基は
2004502664.tif 000138
と同一である）からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい；
（ＩＶ）
2004502664.tif 000139
（ここで、
2004502664.tif 000140
と同一であり、およびＲｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（Ｖ）
2004502664.tif 000141
（ここで、
2004502664.tif 000142
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＶＩ）
2004502664.tif 000143
（ここで、
2004502664.tif 000144
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
【０１３６】
（ＶＩＩ）
2004502664.tif 000145
（ここで、
2004502664.tif 000146
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＶＩＩＩ）
2004502664.tif 000147
（ここで、
2004502664.tif 000148
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＩＸ）
2004502664.tif 000149
（ここで、
2004502664.tif 000150
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりであり、
2004502664.tif 000151
と同一である）、
（Ｘ）
2004502664.tif 000152
（ここで、
2004502664.tif 000153
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
【０１３７】
（ＸＩ）
2004502664.tif 000154
（ここで、
2004502664.tif 000155
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩＩ）
2004502664.tif 000156
（ここで、
2004502664.tif 000157
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩＩＩ）
2004502664.tif 000158
（ここで、
2004502664.tif 000159
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
（ＸＩＶ）
2004502664.tif 000160
（ここで、
2004502664.tif 000161
Ｒｃ−ｘおよびＲｃ−ｙは上記定義のとおりである）、
【０１３８】
（ＸＶ）
2004502664.tif 000162
（ここで、
2004502664.tif 000163
は上記定義のとおりである）に縮合している−シクロペンチル、−シクロヘキシルまたは−シクロヘプチル、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの１個の炭素はＮＨ、ＮＲＮ−５、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０２により置き換えられていてもよく、およびこのシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルは１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、＝Ｏ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）により置換されていてもよい、
（ＸＶＩ）−［Ｃ（Ｒｃ−１）（Ｒｃ−２）］１−３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒｃ−３）２
（ここで、Ｒｃ−１およびＲｃ−２は同一または相違していてもよく、下記群から選択される：
【０１３９】
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｃ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【０１４０】
（Ｃ）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（Ｄ）
2004502664.tif 000164
（ここで、
2004502664.tif 000165
について定義されているとおりである）、
（Ｅ）
2004502664.tif 000166
（ここで、
2004502664.tif 000167
は上記定義のとおりである）、
（Ｆ）
2004502664.tif 000168
（ここで、
2004502664.tif 000169
は上記定義のとおりである）、
【０１４１】
（Ｇ）
2004502664.tif 000170
（ここで、
2004502664.tif 000171
は上記定義のとおりである）、
（Ｈ）
2004502664.tif 000172
（ここで、
2004502664.tif 000173
は上記定義のとおりである）、および
（Ｉ）
2004502664.tif 000174
（ここで、
2004502664.tif 000175
は上記定義のとおりである）、および
Ｒｃ−３は同一または相違していてもよく、下記基である：
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニルおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【０１４２】
（Ｃ）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）
2004502664.tif 000176
（ここで、
2004502664.tif 000177
は上記定義のとおりである）、
（Ｅ）
2004502664.tif 000178
（ここで、
2004502664.tif 000179
は上記定義のとおりである）、
（Ｆ）
2004502664.tif 000180
（ここで、
2004502664.tif 000181
は上記定義のとおりである）。
【０１４３】
ＲＣは好ましくは、下記基である：
−Ｃ３−Ｃ８アルキル、
−（ＣＨ２）０−３−（Ｃ３−Ｃ７ ）シクロアルキル、
2004502664.tif 000182
に縮合した−シクロペンチルまたは−シクロヘキシル環。
さらに好ましくは、ＲＣは下記基である：
−（ＣＨ２）０−３−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
2004502664.tif 000183
に縮合した−シクロペンチルまたは−シクロヘキシル環。
【０１４４】
さらに好ましくさえあるＲｃは下記基である：
2004502664.tif 000184
に縮合した−シクロペンチルまたは−シクロヘキシル環。
さらに好ましいＲｃは下記群から選択される基である：
2004502664.tif 000185
（ここで、
2004502664.tif 000186
はフェニルである）、
2004502664.tif 000187
2004502664.tif 000188
に縮合した−シクロペンチルまたは−シクロヘキシル環。
【０１４５】
エポキシド（Ｖ）の開環にかかわる適当な反応条件は、広範囲の慣用の不活性溶媒中で反応を行うことを包含する。Ｃ１−Ｃ６アルコール溶媒は好適であり、またイソプロピルアルコールは最も好ましい。反応は２０−２５℃から使用アルコールの還流温度までの温度範囲において行うことができる。この反応の実施に好適な温度は、５０℃から使用アルコールの還流温度までである。置換Ｃ−末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−シス−ジメチルシクロヘキシルジカルボキシレートである場合、反応を下記のとおりに行うと好ましい。
【０１４６】
酢酸およびメタノール中のジメチル５−アミノイソフタレートに、高圧ボトル中でアルミナ中ロジウムを添加する。このボトルを５５ｐｓｉにおいて水素で飽和し、１週間にわたり振り混ぜる。この混合物を次いで、珪藻土層に通して濾過し、次いでメタノールにより３回、すすぎ、溶媒を減圧で（加熱しながら）除去し、濃縮物を得る。この濃縮物をエーテルとともにすり混ぜ、次いで再度濾過し、所望のＣ−末端アミン（ＶＩ）を得る。置換Ｃ−末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−シス−ジメトキシシクロヘキサンである場合、方法を非制限的変法にする３，５−ジメトキシシランを用いて出発する以外は、上記一般的方法に従うと好ましい。置換Ｃ−末端アミン（ＶＩ）が、そのメチル基上にアリール置換基を有するアミノメチル基、例えば
2004502664.tif 000189
であり、この
2004502664.tif 000190
が市販されていない場合、これは下記のとおりに製造すると好ましい。
【０１４７】
適当な出発物質は、（適当に置換されている）アラルキル化合物である。第一工程は、当業者に知られている方法によるアルキル置換基の臭素化であり、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，３１３頁を参照することができる。次いで、このアルキルハライドをアジドと反応させ、アリール−（アルキル）−アジドを生成する。最後に、このアジドを水素／触媒によって対応するアミンに還元し、式
2004502664.tif 000191
で表わされるＣ−末端アミン（ＶＩ）を生成する。適当に官能性化されているＣ−末端アミン（ＶＩ）は刊行物から公知の方法を格別の修正を行うことなく使用し、当業者によって容易に製造することができる。
【０１４８】
参考刊行物の選択には、下記刊行物が包含される：１）Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ等著、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，１２４１、２）Ｃｉｇａｎｅｋ著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，４５２１、３）Ｔｈｕｒｋａｕｆ著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１４５２、４）Ｗｅｒｎｅｒ等著、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５，２７３、５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４１９３、６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７、７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，３１５０，８、８）Ｆｅｌｍａｎ等著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１１８３，９、９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，３７００、１０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２３２３。
【０１４９】
チャートＢは、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）からエナンチオマー的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−保護アルコール（ＶＩＩ）を製造する変法を開示している。この別法において、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を先ず、上記好適条件を用いて、相当して置換されているＣ−末端アミンＲｃ−ＮＨ２（ＶＩ）と反応させ、対応する（Ｓ）−保護ケトン（ＸＩ）を生成し、次いで上記好適条件を用いて還元し、対応する（Ｓ，Ｓ）−保護アルコール（ＶＩＩ）を生成する。
【０１５０】
チャートＣは、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−保護アルコール（ＶＩＩ）の別の製造方法を開示しており、この場合、エポキシド（Ｖ）から出発する。チャートＣの方法において、エポキシド（Ｖ）をアジドと反応させ、対応するエナンチオマー的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−保護アジド（ＸＩＩ）を生成する。アジドを経るエポキシド開環を行うための条件は、当業者にとって公知であり、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ著、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８５，３８０頁を参照することができる。
【０１５１】
次いで、この（Ｓ，Ｓ）−保護アジド（ＸＩＩ）を、当業者に知られている方法によって対応する保護アミン（ＸＩＩＩ）に還元する。ｔ−ブトキシカルボニルＮ−保護基の存在における（Ｓ，Ｓ）−保護アジド（ＸＩＩ）を還元するための好適条件は、接触水素添加を包含し、その条件は当業者にとって公知である。ｔ−ブトキシカルボニル以外の保護基を有する場合、Ｎ−脱保護を回避するために使用することができる別の還元条件は、当業者にとって公知であり、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，４０９頁を参照することができる。
【０１５２】
（Ｓ，Ｓ）−保護アルコール（ＶＩＩ）は、アミン保護基の分離にかかわり当業者に公知の手段によって対応する（Ｓ，Ｓ）−アミン（ＶＩＩＩ）に脱保護化する。アミン保護基の分離に適する手段は、保護基の種類に依存する。特定の保護基の性質を知っている当業者は、その分離に好適な反応剤を知っている。一例として、好適保護基、ＢＯＣは、（Ｓ，Ｓ）−保護アルコール（ＶＩＩ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物中に溶解することによって分離すると好ましい。完了した時点で、溶媒を減圧下に除去し、対応する（Ｓ，Ｓ）−アミンを得る（対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩として）。この生成物はさらに精製することなく使用する。しかしながら、所望により、この（Ｓ，Ｓ）−アミンは、当業者に周知の手段、例えば再結晶などによって、さらに精製することもできる。
【０１５３】
さらにまた、非塩形態が望まれる場合、これはまた、当業者に知られている手段、例えば塩を温和な塩基性条件で処理することによる遊離塩基アミンの製造などの手段によって、得ることができる。別種の保護基にかかわる追加のＢＯＣ脱保護条件および脱保護条件は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１，３０９頁を参照することができる。代表的な化学的に適当な塩は、トリフルオロアセテートおよび鉱酸のアニオン、例えばクロライド、スルフェート、ホスフェートを包含し、トリフルオロアセテートおよびクロライドは好適である。
【０１５４】
（Ｓ，Ｓ）−アミン（ＶＩＩＩ）を次いで、当業者に知られている窒素−アシル化手段によって、相当して置換されているアミド形成剤（ＩＸ）、例えば無水物、アシルハライドまたは式（ＲＮ−１−ＸＮ）２ＯまたはＲＮ−１−ＸＮ−Ｘ２またはＲＮ−１−ＸＮ−ＯＨ（ＩＸ）と反応させ、対応する（Ｓ，Ｓ）−置換アミンを生成する。（Ｓ，Ｓ）−アミン（ＶＩＩＩ）をアミド形成剤（ＩＸ）と反応させ、対応する（Ｓ，Ｓ）−置換アミン（Ｘ）を生成する反応にかかわる窒素アシル化条件は当業者にとって公知であり、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，９８１，９７９および９７２頁に見出すことができる。
【０１５５】
ＲＮは下記基である：
（Ｉ）ＲＮ−１−ＸＮ−、ここでＸＮは下記群から選択される：
（Ａ）−ＣＯ−、
（Ｂ）−ＳＯ２−、
およびＲＮ−１は下記群から選択される：
（Ａ）
2004502664.tif 000192
ここで
2004502664.tif 000193
はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチルまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルであり、この基は１個、２個または３個の同一または相違していてもよい下記群から選択される基により置換されていてもよい：
【０１５６】
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一または相違していてもよく、下記群から選択される：
【０１５７】
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１個の下記群から選択される置換基により置換されていてもよい：
（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｃ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉにより置換されていてもよい、
（ｄ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、
【０１５８】
（ｇ）１個または２個の二重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１個または２個の三重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉ）１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖、
（ｊ）
2004502664.tif 000194
ここで
2004502664.tif 000195
は上記定義のとおりである、
（ｋ）
2004502664.tif 000196
ここで
2004502664.tif 000197
は上記定義のとおりである、
（８）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の二重結合を有するアルケニル）、
【０１５９】
（１０）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の三重結合を有するアルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）
2004502664.tif 000198
（ここで、
2004502664.tif 000199
は上記定義のとおりである）、
（１３）
2004502664.tif 000200
（ここで、
2004502664.tif 000201
は上記定義のとおりである）、
（１４）
2004502664.tif 000202
（ここで、
2004502664.tif 000203
は上記定義のとおりである）、
（１５）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＲＮ−４、ここで、ＲＮ−４はモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、これら各基は１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されていてもよい、
【０１６０】
（１６）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、ここで、ＲＮ−５は、下記群から選択される：
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）
2004502664.tif 000204
（ここで、
2004502664.tif 000205
は上記定義のとおりである）、
（ｃ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｆ）
2004502664.tif 000206
（ここで、
2004502664.tif 000207
は上記定義のとおりである）、
（１７）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記に定義されているとおりである）、
【０１６１】
（１８）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２２）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２３）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
【０１６２】
（２４）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２５）−（ＣＨ２）０−４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２６）−（ＣＨ２）０−４−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４は上記定義のとおりである）、
（２７）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
（２８）
2004502664.tif 000208
（ここで、
2004502664.tif 000209
は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、
（２９）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
【０１６３】
（３０）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３１）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３２）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３３）−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３４）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６の１個、２個、３個、４個または５個の−Ｆにより置換されていてもよいアルキル）、
（３５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
【０１６４】
（３６）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３７）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３８）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、または
（３９）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
【０１６５】
（Ｂ）
2004502664.tif 000210
（ここで、
2004502664.tif 000211
は下記基からなる群から選択される：
ピリジニル
ピリミジニル、
キノリニル、
ベンゾチエニル、
インドリル、
インドリニル、
ピリダジニル、
ピラジニル、
イソインドリル、
イソキノリル、
キナゾリニル、
キノキサリニル、
フタラジニル、
【０１６６】
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
ピラゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
インドリジニル、
インダゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
フラニル、
チエニル、
ピロリル、
オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、
【０１６７】
トリアゾリル、
テトラゾリル、
オキサゾロピリジニル、
イミダゾピリジニル、
イソチアゾリル、
ナフチリジニル、
シンノリニル、
カルバゾリル、
ベータ−カルボリニル、
イソクロマニル、
クロマニル、
テトラヒドロイソキノリニル、
イソインドリニル、
【０１６８】
イソベンゾテトラヒドロフラニル、
イソベンゾテトラヒドロチエニル、
イソベンゾチエニル、
ベンゾキサゾリル、
ピリドピリジニル、
ベンゾテトラヒドロフラニル、
ベンゾテトラヒドロチエニル、
プリニル、
ベンゾジオキソリル、
トリアジニル、
フェノキサジニル、
フェノチアジニル、
【０１６９】
プテリジニル、
ベンゾチアゾリル、
イミダゾピリジニル、
イミダゾチアゾリル、
ジヒドロベンズイソキサジニル、
ベンズイソキサジニル、
ベンゾキサジニル、
ジヒドロベンズイソチアジニル、
ベンゾピラニル、
ベンゾチオピラニル、
クマリニル、
【０１７０】
イソクマリニル、
クロモニル、
クロマノニル、
ビリジル−Ｎ−オキシド、
テトラヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリニル、
ジヒドロキノリノニル、
ジヒドロイソキノリノニル、
ジヒドロクマリニル、
ジヒドロイソクマリニル、
イソインドリノニル、
ベンゾジオキサニル、
【０１７１】
ベンゾキサゾリノニル、
ピロリル−Ｎ−オキシド、
ピリミジニルＮ−オキシド、
ピリダジニルＮ−オキシド、
ピラジニルＮ−オキシド、
キノリニルＮ−オキシド、
インドリルＮ−オキシド、
インドリニルＮ−オキシド、
イソキノリルＮ−オキシド、
キナゾリニルＮ−オキシド、
キノキサリニルＮ−オキシド、
フタラジニルＮ−オキシド、
【０１７２】
イミダゾリルＮ−オキシド、
イソキサゾリルＮ−オキシド、
オキサゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
インドリジニルＮ−オキシド、
インダゾリルＮ−オキシド、
ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、
ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、
ピロリルＮ−オキシド、
オキサジアゾリルＮ−オキシド、
チアジアゾリルＮ−オキシド、
チアゾリルＮ−オキシド、
テトラゾリルＮ−オキシド、
【０１７３】
ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、または
ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
ここで、
2004502664.tif 000212
は、水素原子およびその結合の代わりに
2004502664.tif 000213
への新しい結合が存在するように、水素により置換されている元の
2004502664.tif 000214
の環原子のいずれかによって結合しており、ここで上記ヘテロアリールは、１個、２個、３個または４個の下記基により置換されていてもよい：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、この基は１個、２個または３個のＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【０１７４】
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は下記基からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は下記群から選択される置換基により置換されていてもよい：
（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ２、
【０１７５】
（ｃ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、この基は１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉにより置換されていてもよい、
（ｄ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、
（ｇ）１個または２個の二重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１個または２個の三重結合を有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉ）１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖、
【０１７６】
（ｊ）
2004502664.tif 000215
（ここで、
2004502664.tif 000216
は上記定義のとおりである）、
（ｋ）
2004502664.tif 000217
（ここで、
2004502664.tif 000218
は上記定義のとおりである）、
（８）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の二重結合を有するアルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２の１個、２個または３個の三重結合を有するアルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）
2004502664.tif 000219
（ここで、
2004502664.tif 000220
は上記定義のとおりである）、
（１３）
2004502664.tif 000221
（ここで、
2004502664.tif 000222
は上記定義のとおりである）、
【０１７７】
（１４）
2004502664.tif 000223
（ここで、
2004502664.tif 000224
は上記定義のとおりである）、
（１５）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＲＮ−４、ここで、ＲＮ−４はモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、これら各基は１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されていてもよい、
（１６）−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、ここで、ＲＮ−５は、下記群から選択される：
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）
2004502664.tif 000225
（ここで、
2004502664.tif 000226
は上記定義のとおりである）、
【０１７８】
（ｃ）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｆ）
2004502664.tif 000227
（ここで、
2004502664.tif 000228
は上記定義のとおりである）、
（１７）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は上記定義のとおりである）、
（１８）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
【０１７９】
（２１）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２２）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２３）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２４）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（２５）−（ＣＨ２）０−４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ここで、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
【０１８０】
（２６）−（ＣＨ２）０−４−ＲＮ−４（ここで、ＲＮ−４は上記定義のとおりである）、
（２７）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
（２８）
2004502664.tif 000229
（ここで、
2004502664.tif 000230
は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、
（２９）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３０）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３１）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３２）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
【０１８１】
（３３）−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（ＲＮ−５）２（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、
（３４）−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６の１個、２個、３個、４個または５個の−Ｆにより置換されていてもよいアルキル）、
（３５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
（３６）１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
（３７）１個または２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基、この基はＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａおよびＲ１−ｂは上記定義のとおりである）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
【０１８２】
（３８）−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２（ここで、ＲＮ−５およびＲＮ−２は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）、
（３９）−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
2004502664.tif 000231
（ここで、
2004502664.tif 000232
と同一である）、
2004502664.tif 000233
（ここで、
2004502664.tif 000234
と同一である）、
2004502664.tif 000235
【０１８３】
（Ｋ）
2004502664.tif 000236
（ここで、Ｗは、下記基である：
（５）−（ＣＨ２）０−４−、
（６）−Ｏ−、
（７）−Ｓ（Ｏ）０−２−、
（８）−Ｎ（ＲＮ−５）−（ここで、ＲＮ−５は上記定義のとおりである）、または
（９）（５）−ＣＯ−）。
【０１８４】
ＲＮは、下記群から選択すると好ましい：
ＲＮ−１−ＸＮ−、ここでＸＮは−ＣＯ−であり、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000237
であり、この
2004502664.tif 000238
はフェニル上の置換が１，３−であるフェニルであり、およびこの
2004502664.tif 000239
は１個の−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３により置換されている；
ＲＮ−１−ＸＮ−、ここでＸＮは−ＣＯ−であり、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000240
であり、この
2004502664.tif 000241
は１個のＣ１アルキルにより置換されているフェニルであり、このフェニル上の置換が１，３，５−である、および
2004502664.tif 000242
は１個の−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３により置換されている；
ＲＮ−１−ＸＮ−、ここでＸＮは−ＣＯ−であり、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000243
であり、この
2004502664.tif 000244
は１個の−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３により置換されている。
【０１８５】
さらに好ましくは、ＲＮ−２およびＲＮ−３は同一であり、Ｃ３アルキルである。さらに好ましくは、下記の基である：
ＲＮ−１−ＸＮ−、ここでＸＮは−ＣＯ−であり、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000245
であり、この
2004502664.tif 000246
は１個の−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３により置換されているフェニルであり、このフェニル上の置換は１，３−である；
ＲＮ−１−ＸＮ−、ここでＸＮは−ＣＯ−であり、ＲＮ−１は
2004502664.tif 000247
であり、この
2004502664.tif 000248
は１個のＣ１アルキルおよび１個の−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３により置換されているフェニルであり、このフェニル上の置換は１，３，５−である。ＸＮは、（Ａ）−ＣＯ−および（Ｂ）−ＳＯ２−であると好ましく、さらに好ましくは、ＸＮは−ＣＯ−である。Ｘ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒを包含し、Ｘ２は−Ｃｌであると好ましい。
【０１８６】
二級アミド化合物を生成するための一級アミン化合物の窒素−アシル化は、最古の公知反応の一つである。アミド形成剤、（ＲＮ−１−ＸＮ）２ＯまたはＲＮ−１−ＸＮ−Ｘ２またはＲＮ−１−ＸＮ−ＯＨ（ＩＸ）は当業者にとって公知であり、市販されているか、または公知出発物質から刊行物で知られている方法によって容易に製造することができる。式ＲＮ−２−ＲＮ−３−Ｎ−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−で表わされるイソフタル酸アシル化剤（ＩＸ）またはメチルイソフタル酸アシル化剤（ＩＸ）ＲＮ−２ＲＮ−３−Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ３）−フェニル−ＣＯ−を使用すると好ましく、この場合、置換は５−メチル−１，３−イソフタル酸である。さらに好適な５−メチル−１，３−イソフタル酸は、３−［（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸（ＩＸ）である。
【０１８７】
これらの化合物は、下記のとおりにして製造すると好ましい。イソフタル酸のエステル、好ましくはモノメチルエステルまたはメチル５−メチル−１，３−イソフタレートをＴＨＦ／ＤＭＦ混合物中に溶解する。１，１´−カルボニルジイミダゾールを、２０−２５℃で添加する。次いで、所望のアミン（Ｈ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３）を添加する。２０℃〜溶媒の還流温度において３〜２４時間撹拌した後、この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムと水不混和性有機溶媒、例えば酢酸エチルとに分配する。この水性層を分離し、有機溶媒（酢酸エチル）により２回以上、抽出する。この有機抽出液を集め、次いで重炭酸塩の飽和水性溶液および塩類溶液により洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
【０１８８】
乾燥剤を濾別し、また溶媒を減圧下に分離し、所望のメチルエステルＲＮ−２ＲＮ−３−Ｎ−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３またはメチルイソフタル酸アシル化剤ＲＮ−２ＲＮ−３−Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ３）−フェニル−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３を得る。この（メチル）エステルの精製は、ヘキサン中酢酸エチルにより溶出するシリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより達成することができる。モノ−アルキルまたはジ−アルキルアミドのイソフタレートエステルまたはメチルイソフタレートエステルを次いで、塩基の水性溶液、例えば最低量のＴＨＦ／メタノール／水中の水酸化リチウムで処理し、次いで２０℃から溶媒の還流温度までの温度において、３〜２４時間撹拌する。溶媒を次いで、減圧で分離し、次いで水と水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルとに分配する。
【０１８９】
エマルジョンが２相の分離を示す場合、少量の塩類溶液を添加し、分離を助ける。この水性相は分離し、水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルによりさらに１回、抽出する。この水性相を次いで、濃縮酸、好ましくは塩酸によりｐＨ≦３まで酸性化する。得られた混合物を次いで、水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルにより３回、抽出する。これらの有機抽出液を集め、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤を濾別し、また有機溶媒を減圧下に分離し、生成物を得る。このモノ−またはジ−アルキルアミドイソフタレート／メチルイソフタレートは、（Ｓ，Ｓ）−アミン（ＶＩＩＩ）との引き続く反応にそのまま使用し、（Ｓ，Ｓ）−置換アミン（Ｘ）を生成する。
【０１９０】
ＲＮ−２およびＲＮ−３が両方ともに−Ｈである一級アミドの生成が望まれる場合、下記方法が好適である。イソフタレートのエステル、好ましくはメチルエステルまたはメチル５−メチル−１，３−イソフタレートをＴＨＦ／ＤＭＦ混合物中に溶解する。２０〜２５℃において、ＣＤＩを添加する。５〜３０分後、気体状アンモニアを注射針を経て１時間かけて、混合物中に泡立てて通す。この混合物を、１時間かけて０℃まで冷却させる。この反応混合物を、アンモニアのバルーン下で２０〜２５℃において一夜にわたり撹拌しながら放置する。この時間後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムと水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルとに分配する。相を分離させ、水性相は酢酸エチルによりさらに２回、抽出する。この有機抽出液を重炭酸塩の飽和水性溶液および塩類溶液により洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
【０１９１】
乾燥剤を濾別し、また有機溶媒を減圧下に分離し、所望のイソフタル酸のエステルまたはイソフタル酸アシル化剤（ＩＸ）を得る。この（メチル）エステルの精製は、イソプロパノール／クロロホルムにより溶出するシリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより達成することができる。この一級アミドのイソフタレートエステルまたはメチルイソフタレートエステルを次いで、塩基の水性溶液、例えば最低量のＴＨＦ／メタノール／水中の水酸化リチウムで処理し、次いで２０〜２５℃において、一夜にわたり撹拌する。この時間後、溶媒を減圧で分離し、次いで水と水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルとに分配する。エマルジョンが２相の分離を示す場合、少量の塩類溶液を添加し、分離を助ける。この水性相は分離し、水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルによりもう一度、抽出する。
【０１９２】
この水性相を次いで、濃縮酸、好ましくは塩酸によりｐＨ≦３まで酸性化する。得られた混合物を次いで、水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルにより３回、抽出する。これらの有機抽出液を集め、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤を濾別し、また有機溶媒を減圧下に分離し、生成物を得る。このアミドイソフタル酸は（ＶＩＩＩ）との引き続く反応にそのまま使用し、（Ｘ）を生成する。
【０１９３】
アミンを環化し、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルなどの基を形成することが望まれる場合、下記方法に従う。イソフタル酸のエステル、好ましくはメチルエステルまたはメチル５−メチル−１，３−イソフタレートを乾燥メチレンクロライドに溶解し、次いでＤＭＦ３滴を添加する。この混合物を０℃まで冷却させ、次いでオキザリルクロライドを添加する。この混合物を、０℃において３０分〜２時間にわたり撹拌し、その後、溶媒を減圧で分離する。この酸クロライドを、減圧下に一夜にわたり放置する。この粗製酸クロライドを乾燥メチレンに溶解し、次いで０℃まで冷却させ、その後、環状アミンおよび三級アミン塩基、例えばＮ−メチルピペリジンを添加する。
【０１９４】
この反応混合物を、０℃において１〜６時間にわたり撹拌し、その後、溶媒を減圧で分離する。この残留物を水および水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルにより稀釈し、相を分離させる。この水性相を水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルによりさらに２回、抽出し、これらの有機抽出液を集め、飽和水性重炭酸塩により洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤を濾別し、また有機溶媒を減圧下に分離し、生成物環化アミドを得る。この環化アミドを次いで、水性塩基、例えば最低量のＴＨＦ／メタノール／水中の水酸化リチウムで処理し、次いで２０〜２５℃において一夜にわたり撹拌する。この時間後、溶媒を減圧で分離し、次いで残留物を水と水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルとに分配する。この水性相は分離し、酢酸エチルによりさらに１回、抽出する。この水性相から水を減圧下に除去し、所望の環化アミド生成物（ＩＸ）を得る。
【０１９５】
チャートＤは、チャートＣにおける対応するエポキシド（Ｖ）から製造される（Ｓ，Ｓ）−保護アジド（ＸＩＩ）からの（Ｓ，Ｓ）−置換アミン（Ｘ）の製造にかかわる別法を開示している。チャートＡに、（Ｓ，Ｓ）−保護アルコール（ＶＩＩ）の対応する（Ｓ，Ｓ）−アミン（ＶＩＩＩ）への変換にかかわり前記されている方法によってアミノ保護基を分離し、対応する無保護アジド（ＸＩＶ）を生成する。この（Ｓ，Ｓ）−無保護アジド（ＸＩＶ）を次いで、窒素の部位でアシル化し、対応する（Ｓ，Ｓ）−アジド（ＸＶ）を生成する。次いで、このアジド官能性基を、（Ｓ，Ｓ）−保護アジド（ＸＩＩ）の対応する（Ｓ，Ｓ）−保護アミン（ＸＩＩＩ）への変換について前記したとおりに還元し、（Ｓ，Ｓ）−遊離アミン（ＸＶＩ）を得る。最後に、この（Ｓ，Ｓ）−遊離アミン（ＸＶＩ）を、式ＲＣ−Ｘ３で表される化合物を用いる窒素アルキル化によって、対応する（Ｓ，Ｓ）−置換アミン（Ｘ）に変換し、対応する（Ｓ，Ｓ）−置換アミン（Ｘ）を得る。
【０１９６】
Ｘ３は、適当な脱離性基、例えばこれらに制限されないものとして、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−トリフレートなどである。Ｘ３はまた、アルデヒドであることもできる；周知の還元的アミノ化法による（ＸＶＩ）との対応するカプリングは、（Ｓ，Ｓ）−置換アミン（Ｘ）を生成させる。
本発明による化合物は、幾何学異性体または光学異性体、および互変異性体を包含することができる。従って、本発明は全部の互変異性体および純粋幾何学異性体、例えばＥおよびＺ幾何学異性体、およびその混合物を包含する。さらにまた、本発明は純粋エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ体混合物を包含するその混合物を包含する。各幾何学異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーは、当技術で公知の方法によって製造することができる。
【０１９７】
式（Ｘ）において指定されている立体化学物性を有する本発明による化合物は、別のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体または互変異性体との混合物（ラセミ体混合物を包含する）に包含されうる。式（Ｘ）で指定されている立体化学物性を有する本発明による化合物は代表的に、これらの混合物中に５０パーセント過剰で存在する。好ましくは、式（Ｘ）で指定されている立体化学物性を有する本発明による化合物は、これらの混合物中に８０パーセント過剰に存在させる。最も好ましくは、式（Ｘ）で指定されている立体化学物性を有する本発明による化合物は、これらの混合物中に９０パーセント過剰に存在させる。
【０１９８】
（Ｓ，Ｓ）−置換アミン化合物（Ｘ）はアミンであり、酸と反応させると、塩を形成する。塩はさらに水溶性であり、安定であり、および／または結晶である化合物をもたらすことから、医薬として許容される塩は、対応する（Ｓ，Ｓ）−置換アミン（Ｘ）よりも好ましい。医薬として許容される塩は、親の化合物の活性を保有するが、これが投与される対象に対して、およびこの観点で、投与に際して無害であるか、または望ましくない効果を付与しないいずれかの塩である。　医薬として許容される塩は、無機酸および有機酸の両方の塩を包含する。好適な医薬として許容される塩は、下記酸の塩を包含する：
【０１９９】
酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、カルシウムエデテート、カムシル酸（ｃａｍｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸（ｅｄｉｔｉｃ ａｃｉｄ）、エディシル酸、エストール酸、エシル酸（ｅｓｙｌ ａｃｉｄ）、エシリル酸（ｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、フマール酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサン酸、ヘキシルレゾルシノール酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフト酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタール酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクリン酸（ｔｅｏｃｌｉｃ ａｃｉｄ）およびトルエンスルホン酸。その他の塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３３，２０１−２１７（１９８６）およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１），１，（１９７７）を参照することができる。
【０２００】
本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素活性およびＡベータペプチド産生を抑制する化合物、組成物、キットおよび方法を提供する。ベータ−セクレターゼ酵素活性の抑制は、ＡＰＰからのＡベータの産生を停止または減少させ、また脳におけるベータ−アミロイド沈着物の形成を減少または排除する。
【０２０１】
本発明の方法
本発明の化合物およびその医薬として許容される塩は、病理学的形態のベータ−アミロイドペプチド、例えばベータ−アミロイドプラークを特徴とする症状を示すヒトまたは動物の処置およびこのような症状の発現の防止または遅延の補助に有用である。一例として、これらの化合物は、アルツハイマー病の処置、アルツハイマー病の発現の防止または遅延の補助、ＭＣＩ（緩和な認識障害）を有する患者の処置およびＭＣＩからＡＤに進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病の発現の防止または遅延、ダウン症候群の処置、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有するヒトの処置、脳アミロイドアンギオパシイの処置、およびその潜在的後遺症の防止、すなわち一時的または反復性脳葉出血の防止、その他の変質性痴呆（混合血管性痴呆および変質原因性痴呆、パーキンソン病に付随する痴呆、進行性核上麻痺に付随する痴呆、皮質底部変質に付随する痴呆を包含する）、および拡散性ルイス粒型アルツハイマー病の処置に有用である。
【０２０２】
本発明による化合物および組成物は、アルツハイマー病の処置および予防に特に有用である。これらの疾病を処置または予防する場合、本発明による化合物は、患者にとって最上であるように、個別に、または組合せて使用することができる。
本明細書で使用されているものとして、「処置」の用語は、少なくとも病気の試験的診断を受けるヒトに使用することができる。本発明による化合物は、病気の進行を遅延させるか、または遅くし、これにより個人にさらに有用な一生を与える。
【０２０３】
「防止する」の用語は、投与の時点で病気を有する可能性があるものと診断されていないが、常態で当該病気の発現または当該病気の危険性が増大しているものと予想される患者に投与すると有用であることを意味する。本発明による化合物は病気の症状の発現を遅くし、病気の発現を遅延し、または病気の発現から全体的に個人を守る。予防の用語はまた、老化、家族の履歴、遺伝または染色体異常による、および／または当該病気の１種または２種以上の生物学的マーカー、例えばＡＰＰの公知遺伝子上の変異または脳組織または脳液中のＡＰＰ分裂生成物などの存在に基づいて、当該病気に対する素因を有するものと考えられる個人に対して本発明による化合物を投与することを包含する。
【０２０４】
上記病気を処置または予防する場合、本発明による化合物は治療有効量で投与する。この治療有効量は、当業者にとって公知であるように、使用される特定の化合物および投与経路に応じて変化する。
上記状態であると診断されるいずれかを示す患者を処置する場合、医師は本発明による化合物を直ちに投与し、次いで必要に応じて、投与を永久的に持続する。アルツハイマー病を有するものと診断されていないが、アルツハイマー病に対する実質的危険性を有するものと信じられる患者を処置する場合、医師は好ましくは、患者が最初に初期のアルツハイマー病前症状、例えば老化に伴う記憶または認識の問題を示した時点で、処置を開始すべきである。さらに、ＡＰＯＥ４などの遺伝子マーカーまたはその他のアルツハイマー病を予測させる生物学的指示剤の検出によって、アルツハイマー病を発現する危険性を測定することができる患者が存在する。これらの場合、患者は当該病気の症状を有していなくても、症状が現れる前に、本発明による化合物の投与を開始することができ、また処置は病気の発現を防止または遅延するために、永続的に継続することができる。
【０２０５】
剤型および量
本発明による化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポ−ＩＭ、ＳＱおよびデポ−ＳＱ）、舌下、鼻内（吸入）、鞘内、局所または直腸に投与することができる。当業者に知られている剤型は本発明による化合物の放出に適している。
治療有効量の本発明による化合物を含有する組成物が提供される。化合物を適当な医薬製剤、例えば経口投与用の錠剤、カプセルまたはエレキシルなど、または非経口投与用の無菌溶液または懸濁液に調剤すると好ましい。代表的に、上記化合物は当業者に周知の技術および方法を用いて医薬組成物中に配合することができる。
【０２０６】
本発明による化合物または本発明による化合物の混合物、または生理学的に許容される塩またはエステル約１〜５００ｍｇを、許容される調剤実施上で必要な単位剤型中に、生理学的に許容される媒質、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバーなどとともに配合する。これらの組成物または製剤中の活性物質の量は、指示範囲内の適当な用量が得られる量である。組成物は好ましくは、各剤型が活性成分約２〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約１０〜約３０ｍｇの量で含有するように単位剤型を調剤する。「単位剤型」（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の用語は、ヒト対象およびその他の動物に単位剤型として適する物理的に分離した単位を意味し、各単位は適当な調剤用賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすように計算された予め定められた量の活性成分を含有する。
【０２０７】
組成物を製造するためには、１種または２種以上の本発明による化合物を、適当な医薬上で許容される担体と混合する。化合物（１種または２種以上）の混合または添加に際して、生成する混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなどであることができる。リポソーム懸濁液はまた、医薬上で許容される担体として適していることができる。これらは当業者にとって公知の方法に従い製造することができる。生成する混合物の形態は、意図する投与形態および選択された担体または媒質中における化合物の溶解度を包含する多くの因子に依存する。有効濃度は、処置される病気、障害または症状の少なくとも１種の兆候を減少または軽減するのに充分な濃度であり、経験的に決定することができる。
【０２０８】
本発明により提供される化合物の投与に適する調剤用担体または媒質は、特定の投与形態に適することが当業者に知られているいずれかの担体を包含することができる。さらに、活性物質をまた、所望の作用に有害に作用しない別種の活性物質、または所望の効果を補助する物質、またはもう一つの作用を有する物質と混合することもできる。化合物は、組成物中の単独の医薬勝生成分として調剤することができ、または別種の活性成分と組合わせることができる。
【０２０９】
化合物が不充分な溶解性を示す場合、可溶化法を用いることができる。このような方法は公知であり、これらに制限されないものとして、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの補助溶媒を使用する方法、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商品名）などの界面活性剤を使用する方法、および水性重炭酸ナトリウム中に溶解する方法を包含する。化合物の誘導体、例えば塩またはプロドラッグを効果的な医薬組成物の調剤に使用することもできる。
化合物の濃度は、当該化合物が投与される障害の少なくとも１種の症状を減少または軽減する量で放出されるのに有効な濃度である。代表的に、組成物は一回用量投与用に調剤する。
【０２１０】
本発明による化合物は、これらの化合物を身体からの急速な排出に対して防護する担体を用いて、例えば時間−放出性製剤またはコーティングを用いて調製することができる。このような担体は、制御放出性製剤、例えばこれらに制限されないものとして、マイクロカプセル封入放出系を包含する。活性成分は処置される患者に対して望ましくない副作用の不存在下に治療的に有用な効果を発揮するのに充分な量で医薬上で許容される担体中に含有させる。治療的に有効な濃度は、処置される障害にかかわるインビトロおよびインビボモデル系で知られているように、当該化合物を試験することによって経験的に決定することができる。
【０２１１】
本発明による化合物および組成物は、多回用量または単次用量容器に封入することができる。封入された化合物および組成物は、例えば使用時に組み立てることができる成分部品を包含するキットとして提供することができる。一例として、凍結乾燥形態の化合物阻害剤および適当な稀釈剤を使用前に組合わせる別々の部品として提供することができる。このキットは化合物阻害剤および共同投与される第二の治療剤を含有することができる。この阻害剤および第二の治療剤は別々の部品として提供することができる。キットは複数の容器を包含し、各容器は本発明による化合物の１回または２回以上の単位用量を保有する。これらの容器は好ましくは、これらに制限されないものとして、経口投与用の錠剤、ゲルカプセル、持続放出性カプセルなど；非経口投与用のデポ製剤、予め充填されている注射器、アンプル、バイアルなど；および局所投与用の貼布剤、メディパット、クリームなど；を包含する所望の投与態様に適応させる。
【０２１２】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排泄速度、投与計画、および投与量、また当業者に知られている他の因子に応じて変化する。
活性成分は単次投与することができ、または或る間隔で投与される多数回の少量に分割することができる。正確な用量および処置の持続期間は、処置される病気の関数であり、公知試験方法を実験的に用いて、またはインビボまたはインビトロ試験データからの挿入によって、決定することができる。濃度および用量の数値は治療される症状の重篤度に応じて変えることができることに留意すべきである。いずれか特定の対象について、特定の用量計画は個人の必要性および組成物を投与する者または投与を指示する者の専門的判断に従い経過時間にわたり調整すべきであること、および本明細書に記載の濃度範囲は例示するのみのものであり、特許請求されている組成物の範囲または実施を制限しようとするものではないことが理解されなければならない。
【０２１３】
経口投与が望まれる場合、化合物は胃の酸性環境から化合物を保護する組成物として付与すべきである。一例として、組成物は、当該組成物を胃内で一体に維持し、活性成分が腸で放出されるようにする腸溶コーティング内に製剤化することができる。組成物はまた、抗酸成分またはその他のこのような成分と組合せて製剤化することもできる。
経口組成物は一般に、不活性稀釈剤または食用担体を含有し、また錠剤に圧縮することができ、またはゼラチンカプセル中に封入することができる。経口治療投与の場合、活性化合物（１種または２種以上）は、賦形剤と配合することができ、錠剤、カプセル剤、またはトローチ剤の形態で使用することができる。医薬上で適応する結合剤および助剤を組成物の一部として配合することができる。
【０２１４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、下記成分のいずれか、または類似の性質を有する化合物のいずれかを含有することができる：これらに制限されないものとして、トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；微結晶セルロース、デンプンまたは乳糖などの賦形剤；これらに制限されないものとして、アルギニン酸およびトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；これらに制限されないものとして、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；これらに制限されないものとして、コロイド状二酸化ケイ素などの光沢剤；ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤；およびペパーミント、メチルサリチレートまたは果実風味剤などの風味付与剤。
【０２１５】
投与剤型がカプセルである場合、これは上記種類の物質に加えて、脂肪油などの液状担体を含有することができる。さらに、投与剤型は、当該剤型の物理的形態を修飾する種々の他の物質、例えば糖コーティングおよびその他の腸溶剤を含有することができる。化合物はまた、エレキシル、懸濁液、シロップ、ウエファー、チュウインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖および或る種の保存剤、染料および着色剤、およびフレーバーを含有することができる。
【０２１６】
活性成分はまた、所望の作用を妨害しない別種の活性物質と、または所望の作用を補助する物質と混合することができる。
非経口、皮内、皮下または局所施用に使用される溶液または懸濁液は、下記成分のいずれかを含有することができる：注射用水、塩類溶液、不揮発性油、天然産出植物油（例えば、ゴマ油、ココナツ油、落花生油、綿実油など）、または合成脂肪ベヒクル（例えば、オレイン酸エチルなど）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの無菌稀釈剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールおよびメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸および重硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えばアセテート、チトレートおよびホスフェート；および浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウムおよびデキストロース。非経口製剤は、ガラス、プラスティックまたはその他の適当な材料から形成されているアンプル、廃棄可能な注射器、または多回用量バイアル内に封入することができる。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを、必要に応じて配合することができる。
【０２１７】
静脈投与される場合、適当な担体は、生理学的塩類溶液、ホスフェート緩衝された塩類溶液（ＰＢＳ）、および増粘剤および可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびその混合物）を含有する溶液を包含する。組織に標的を定めたリポソームを包含するリポソーム懸濁液もまた、医薬上で許容される担体として適当である。これらは、例えば米国特許Ｎｏ．４，５２２，８１１に記載されているような公知方法に従い製造することができる。
【０２１８】
活性化合物は、当該化合物を身体からの急速な排泄に対して保護する担体、例えば経過時間−放出性製剤またはコーティングを有して調製することができる。このような担体は、制御放出製剤、例えばこれらに制限されないものとして、インプラントおよびマイクロカプセル化放出系、および生体崩壊性、生体適応性ポリマー、例えばコラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドライド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ酢酸などを含有することができる。このような製剤の調製方法は、当業者にとって公知である。
【０２１９】
本発明による化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポ−ＩＭ、ＳＱおよびデポ−ＳＱ）、舌下、鼻内（吸入）、鞘内、局所または直腸投与することができる。当業者に公知の剤型は、本発明による化合物の放出に適している。
本発明による化合物は、腸内に、または非経口的に投与することができる。経口投与する場合、当業者に周知のように、本発明による化合物は経口投与に慣用の剤型で投与することができる。これらの剤型は錠剤およびカプセル剤の通常固形の単位剤型、および溶液、懸濁液、およびエリキシルのような液体形態を包含する。固形剤型を使用する場合、これらは、本発明による化合物を１日１回または２回だけ投与する必要がある持続放出型であると好ましい。
【０２２０】
経口剤型は、一日１回、２回、３回または４回、投与される。本発明による化合物を１日３回またはより少ない回数で、好ましくは１日１回または２回、投与すると好ましい。この場合、本発明による化合物は経口剤型で投与すると好ましい。どのような経口剤型が用いられても、本発明の化合物が胃の酸性環境から保護されるようにデザインして使用すると好ましい。腸溶被覆した錠剤は当業者にとって周知である。さらに、小さい形状を有し、酸性の胃から保護するためにそれぞれ被覆されているカプセルへの充填も、当業者にとって周知である。
【０２２１】
経口投与する場合、ベータ−セクレターゼ活性の阻害、Ａベータ産生の抑制、Ａベータ沈着の抑制、またはＡＤの処置または予防に治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口用量は約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。さらに好ましくは、経口用量は約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。患者は１用量から出発することができるものと理解されるべきであり、この用量は患者の症状の変化に応じて経過時間にわたり変えることができる。
本発明による化合物はまた、ナノ（ｎａｎｏ）結晶分散製剤中に入れて有利に放出させることができる。このような製剤の調製は、例えば米国特許５，１４５，６８４に記載されている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散液およびそれらの使用方法は、米国特許６，０４５，８２９に記載されている。ナノ結晶製剤は代表的に、医薬化合物のより大きい生体利用性を提供する。
【０２２２】
本発明による化合物は、非経口投与することができ、例えばＩＶ、ＩＭ、デポ−ＩＭ、ＳＱおよびデポ−ＳＱにより投与することができる。非経口投与される場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇ／日の治療有効量が放出されるべきである。デポ製剤が、１ヶ月に１回、または２週間毎に１回の注射により使用される場合、その用量は約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であるべきであり、または毎月の用量は約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇであるべきである。部分的に、アルツハイマー病を患う患者は忘却症であることから、非経口剤型はデポ製剤であると好ましい。
本発明による化合物は、舌下投与することができる。舌下投与される場合、本発明による化合物は、ＩＭ投与にかかわり上記した量で、１日１〜４回、投与すべきである。
【０２２３】
本発明による化合物は鼻内に投与することができる。この経路で投与される場合、適当な剤型は、当業者に知られているように、鼻スプレイまたは乾燥粉末である。吸入投与用の本発明による化合物の用量は、ＩＭ投与にかかわり上記した量である。
本発明による化合物は鞘内投与することができる。この経路で投与される場合、適当な剤型は当業者に知られているように、非経口剤型であることができる。鞘内投与用の本発明による化合物の用量は、ＩＭ投与にかかわり上記した量である。
【０２２４】
本発明による化合物は、局所投与することができる。この経路で投与される場合、適当な剤型はクリーム、軟膏、または貼布剤である。一定量の本発明による化合物が投与されることから、貼布剤は好適である。局所投与する場合、用量は約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。貼布剤によって放出されうる量は制限されることから、２枚または３枚以上の貼布剤を使用することができる。この貼布剤の数および大きさは重要ではなく、当業者にとって公知のように、重要なことは治療有効量の本発明による化合物が放出されることである。本発明による化合物は、当業者に知られているように、座薬によって直腸投与することができる。座薬により投与される場合、治療有効量は約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２２５】
本発明による化合物は、当業者に知られているように、インプラントによって投与することができる。インプラントによって本発明による化合物が投与される場合、治療有効量はデポ製剤にかかわり上記されている量である。
ここで、本発明は本発明による新規化合物および本発明による化合物の使用方法にある。本発明による特定の化合物および望ましい剤型を説明したが、当業者は、これをどのようにして調製し、適当な剤型をどのように投与するかについて熟知していることは明白である。
【０２２６】
本発明による化合物は、上記と同一の方法で、同一の投与経路によって、同一の医薬剤型を用いて、および同一の投与計画で、病気の処置またはＭＣＩ（中程度の認識障害）を有する患者の処置およびＭＣＩからＡＤに進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病の発現の防止または遅延、ダウン症候群の処置または予防、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有するヒトの処置、脳アミロイドアンギオパシイの処置、およびその潜在的後遺症の防止、すなわち一時的または反復性脳葉出血の防止、その他の変質性痴呆（混合血管性痴呆および変質原因性痴呆、パーキンソン病に付随する痴呆、進行性核上麻痺に付随する痴呆、皮質底部変質に付随する痴呆を包含する）の処置、および拡散性ルイス粒型アルツハイマー病の処置に使用される。
【０２２７】
本発明による化合物は、相互に組合せて、または上記症状の処置または防止に用いられる別種の治療剤または手段と組合せて使用することができる。このような薬剤または手段は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＧＮＥＸ（登録商品名）として市販されているテトラヒドロアミノアクリジン）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）塩酸塩（これはアリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商品名）として市販されている）、およびリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（これはエクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（登録商品名）として市販されている）；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；抗炎症剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤）；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥおよびギンコライド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ））；免疫学的手段（例えば、Ａペプチドによる免疫付与または抗−Ａベータペプチド抗体の投与）；スタチンおよび直接的または間接的向神経剤（例えば、セレブロリシン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ）（登録商品名）、ＡＩＴ−０８２（エミリュー（Ｅｍｉｌｉｅｕ）２０００，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：４５４）、およびその他の将来の向神経剤を包含する。
【０２２８】
正確な用量および投与頻度が、当業者である投与する医師にとって周知であるように、投与される本発明による特定の化合物、処置される特定の症状、処置される症状の重篤度、特定の患者の年齢、体重、一般的健康状態および個人が受けることがあるその他の薬物治療に応じることは当業者にとって明白であるべきである。
【０２２９】
ＡＰＰ分裂の抑制
本発明による化合物は、ＡＰＰ６９５イソ型またはその突然変異体にかかわり番号付けしてＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６との間、または相違するイソ型、例えばＡＰＰ７５１またはＡＰＰ７７０の対応する部位またはその変異体の対応する部位（この部位は「ベータセクレターゼ部位」と称されることもある）の分裂を抑制する。特定の理論に拘束されることは望ましくないが、ベータ−セクレターゼ活性の阻害は、ベータアミロイドペプチド（Ａベータ）の産生の抑制であると考えられる。阻害活性は、種々の阻害分析法の一つで証明され、この場合、ベータ−セクレターゼ酵素の存在におけるＡＰＰ基質の分裂を分析し、ベータ−セクレターゼ分裂部位の分裂に充分である正常条件下に阻害性化合物の存在を分析する。未処理または不活性対照と比較した、ベータ−セクレターゼ分裂部位におけるＡＰＰ分裂の減少は、阻害活性と相互関係にある。本発明による阻害性化合物の効力の証明に使用することができる分析法は公知である。代表的分析法は、例えば米国特許Ｎｏ．５，９４２，４００、同５，７４４，３４６、および下記例に記載されている。
【０２３０】
ベータ−セクレターゼの酵素活性およびＡベータの産生は、天然、突然変異および／または合成ＡＰＰ基質、天然、突然変異および／または合成酵素、および被験化合物を用いて、インビボまたはインビトロで分析することができる。この分析は、天然、突然変異および／または合成ＡＰＰおよび酵素を発現する一次または二次細胞、天然ＡＰＰおよび酵素を発現する動物モデルを包含することができ、または基質および酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用することができる。酵素活性の検出は、１種または２種以上の分裂生成物を分析することによって、例えば免疫検定，蛍光測定または発色団分析、ＨＰＬＣ、またはその他の検出手段により行うことができる。阻害性化合物は対照と比較して、産生されたベータ−セクレターゼ分裂生成物の量を減少させる能力を有する化合物として特定する。反応系におけるベータ−セクレターゼ媒介分裂は、阻害性化合物の不存在下に見出され、また測定される。
【０２３１】
ベータ−セクレターゼ
種々の形態のベータ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性の分析および酵素活性阻害の分析に利用することができ、また有用である。これらには、天然、突然変異および合成酵素形態の酵素が包含される。ヒトベータ−セクレターゼは、ベータサイトＡＰＰ分裂酵素（Ｂｅｔａ Ｓｉｔｅ ＡＰＰ Ｃｌｅａｖｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ）（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２およびメマプシン２として知られており、例えば、米国特許Ｎｏ．５，７４４，３４６および公開ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３およびＷＯ００／１７３６９、さらに公開されている刊行物（Ｈｕｓｓａｉｎ等著、１９９９，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４：４１９−４２７；Ｖａｓｓａｒ等著、１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：７３５−７４１；Ｙａｎ等著、１９９９，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３３−５３７；Ｓｉｎｈａ等著、１９９９，Ｎａｔｕｒｅ，４０：５３７−５４０；およびＬｉｎ等著、２０００，ＰＮＡＳ　ＵＳＡ，９７：１４５６−１４６０）で確認されている。
【０２３２】
この酵素の合成形態は開示されている（ＷＯ９８／２２５９７およびＷＯ００／１７３６９）。ベータ−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出し、精製することができ、また細胞、例えば組換え酵素を発現する哺乳動物細胞で産生させることができる。
有用な阻害性化合物は、５０ミクロモルより低い濃度、好ましくは１０ミクロモルまたはそれ以下、さらに好ましくは１ミクロモルまたはそれ以下、最も好ましくは１０ナノモルまたはそれ以下の濃度でベータ−セクレターゼ酵素活性の５０％の阻害に有効である。
【０２３３】
ＡＰＰ基質
ＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介分裂の抑制を証明する分析法では、Ｋａｎｇ等著、１９８７，Ｎａｔｕｒｅ，３２５：７３３−６に記載されている６９５アミノ酸「ノーマル」（ｎｏｒｍａｌ）イソ型、Ｋｒｔａｇｕｃｈｉ等著、１９８１，Ｎａｔｕｒｅ，３３１：５３０−５３２に記載されている７７０アミノ酸イソ型、およびスウェーデン突然変異体（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｍｕｔａｔｉｏｎ）（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン突然変異体（Ｌｏｎｄｏｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｖ７１７６Ｆ）他などの変異体を包含するＡＰＰの公知形態のいずれかを使用することができる。例えば、米国特許Ｎｏ．５，７６６，８４６およびまたＨａｒｄｙ著、１９９２，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１：２３３−２３４を公知変異体の概要について参照することができる。追加の有用な基質は、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾、ＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰの断片、およびベータ−セクレターゼ分裂部位を有する合成ペプチド、野生型（ＷＴ）または米国特許Ｎｏ．５，９４２，４００およびＷＯ００／０３８１９に開示されているような変異体形態、例えばＳＷを包含する。
【０２３４】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰ（ＫＭ−ＤＡまたはＮＬ−ＤＡ）、例えば完全ＡＰＰペプチドまたは変異体、ＡＰＰ断片、組換えまたは合成ＡＰＰ、または融合ペプチドのベータ−セクレターゼ分裂部位を含有する。好ましくは、この融合ペプチドは、酵素分析に有用な分子を含有する、例えば単離および／または検出物性を有するペプチドに融合されているベータ−セクレターゼ分裂部位を包含する。有用な分子は、抗体結合のための抗原エピトープ、ラベルまたはその他の検出分子、結合性基質などであることができる。
【０２３５】
抗体
ＡＰＰ分裂の生成物の特徴は、例えばＰｉｒｔｔｉｌａ等著、１９９９，Ｎｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．２４９：２１−４および米国特許Ｎｏ．５，６１２，４８６に記載されているような種々の抗体を用いる免疫検定法により測定することができる。Ａベータの検出に有用な抗体は、例えばＡベータペプチドのアミノ酸１−１６上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；それぞれヒトＡベータ１−４０および１−４２に対して特異的である抗体１６２および１６４（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｓｔａｔｅ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｂａｓｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔａｔｅｎ　Ｉｓｌａｎｄ，Ｎ．Ｙ．）および米国特許Ｎｏ．５，５９３，８４６に記載されているようなベータ−アミロイドペプチドの接合領域、残基１６と１７との間の部位を認識する抗体を包含する。ＡＰＰの残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して産生される抗体およびスウェーデン変異体の５９０−５９６に対して産生されるＳＷ１９２抗体はまた、米国特許Ｎｏ．５，６０４，１０２および同５，７２１，１３０に記載されているように、ＡＰＰおよびその分裂生成物の免疫検定に有用である。
【０２３６】
検定系
ベータ−セクレターゼ分裂部位におけるＡＰＰ分裂測定用の検定法は、当技術で周知である。代表的検定法は、例えば米国特許Ｎｏ．５，７４４，３４６および同５，９４２，４００に記載されており、また下記例に記載されている。
細胞を使用しない検定法
本発明による化合物の阻害活性の証明に使用することができる具体的検定法は、例えばＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、および米国特許Ｎｏ．５，９４２，４００および同５，７４４，３４６に記載されている。これらの検定法は細胞を使用しないインキュベーションにより、またはベータ−セクレターゼを発現する細胞およびベータ−セクレターゼ分裂部位を有するＡＰＰ基質を用いる細胞インキュベーションにより行うことができる。
【０２３７】
ＡＰＰのベータ−セクレターゼ分裂部位を含有するＡＰＰ基質、例えば完全ＡＰＰまたは変異体、ＡＰＰ断片、またはアミノ酸配列：ＫＭ−ＤＡまたはＮＬ−ＤＡを含有する組換えまたは合成ＡＰＰ基質を、ベータ−セクレターゼ酵素、その断片またはベータ−セクレターゼ活性を有し、またＡＰＰのベータ−セクレターゼ分裂部位の分裂に有効である合成または組換えポリペプチドの存在下に、当該酵素の分裂活動に適するインキュベーション条件下にインキュベートする。適当な基質は、基質ペプチドを含有していてもよく、また当該ペプチドの精製または検出を促進するのに有用な修飾を有する融合タンパク質またはペプチドであることができる誘導体を包含することができる。有用な修飾は、抗体結合用の公知抗原エピトープの挿入；ラベルまたは検出可能な分子のリンキング、結合性基質のリンキング；などを包含する。
【０２３８】
細胞を使用しないインビトロ検定用の適当なインキュベーション条件は、例えば水性溶液中の約２００ナノモル〜１０ミクロモルの基質、約１０〜２００ピコモルの酵素、および約０．１ナノモル〜１０ミクロモルの阻害剤化合物、４〜７のｐＨ、約３７℃、約１０分〜３時間の期間を包含する。これらのインキュベーション条件は例示的なものであり、特定の分析成分および／または所望の測定系に応じて変えることができる。特定の分析成分に対して最適のインキュベーション条件は、使用される特定のベータ−セクレターゼ酵素およびその最適ｐＨ、いずれか追加の酵素および／または当該分析に使用することができるマーカーなどを考慮しなければならない。このような最適化は常習的であり、また不当な実験を要することもない。
【０２３９】
一つの有用な分析法では、ＡＰＰ−ＳＷのＣ−末端１２５アミノ酸に融合したマルトース結合性たんぱく質（ＭＢＰ）を有する融合タンパク質を使用する。このＭＢＰタンパク質は、抗−ＭＢＰキャプチャー抗体によって分析基質上で捕獲される。この捕獲された融合タンパク質をベータ−セクレターゼの存在下にインキュベートすると、ベータ−セクレターゼ分裂部位における当該基質の分裂が生じる。分裂活性の分析は、例えば分裂生成物の免疫検定によって行うことができる。このような免疫検定法の一つは、分裂した融合タンパク質のカルボキシ末端に露呈されている独特のエピトープを、例えば抗体ＳＷ１９２を用いて検出する方法である。この検定法は、例えば米国特許Ｎｏ．５，９４２，４００に記載されている。
【０２４０】
細胞検定法
多くの細胞検定法が、ベータ−セクレターゼ活性の分析および／またはＡベータを放出させるためのＡＰＰの処理に使用することができる。細胞内において、また本発明による化合物阻害剤の存在または不存在におけるＡＰＰとベータ−セクレターゼとの接触を用いて、当該化合物のベータ−セクレターゼ阻害活性を証明することができる。好ましいものとして、有用な阻害性化合物の存在における検定は、阻害されていない対照に比較して、少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の酵素活性の阻害を示す。
【０２４１】
一態様において、自然にベータ−セクレターゼを発現する細胞を使用する。別法では、細胞を修飾して、組換えベータ−セクレターゼまたは合成変異酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に添加することができ、また好ましくは、細胞中で発現させることができる。発現されたＡＰＰが酵素と接触可能であり、また酵素分裂活性が分析できるかぎり、ＡＰＰ、ＡＰＰ変異体またはＡＰＰ変異体を自然に発現する細胞、またはイソ型のＡＰＰ、突然変異または変異ＡＰＰ、組換えまたは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、または合成ＡＰＰペプチドまたはベータ−セクレターゼＡＰＰ分裂部位を有する融合タンパク質が発現されるように形質転換された細胞を使用することができる。
【０２４２】
ＡＰＰからＡベータに自然に進行するヒト細胞系は、本発明による化合物の阻害活性の分析に有用な手段を提供する。Ａベータおよび／またはその他の分裂生成物の培地における生成および培地からの放出は、例えばウエスターンブロット法または酵素結合免疫検定法（ＥＩＡ）、例えばＥＬＩＳＡなどによって測定することができる。
ＡＰＰ基質および活性ベータ−セクレターゼを発現する細胞を化合物阻害剤の存在下にインキュベートし、対照と比較した酵素活性の阻害を証明することができる。ベータ−セクレターゼ活性は、１種または２種以上のＡＰＰ基質分裂生成物の分析によって測定することができる。一例として、基質ＡＰＰに対するベータ−セクレターゼ活性が阻害されると、特定のベータ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ分裂生成物、例えばＡベータの放出が減少されるものと予測される。
【０２４３】
神経細胞および非神経細胞の両方がＡベータを生成し、また放出するが、内因性ベータ−セクレターゼ活性のレベルは低く、しばしばＥＩＡによる検出が困難である。従って、増強されたベータ−セクレターゼ活性、ＡＰＰのＡベータへの増大された進行、および／またはＡベータの増大された産生を有することが知られている種類の細胞を使用すると、好適である。一例として、スウェーデン突然変異体形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）による；ＡＰＰ−ＫＫによる；またはＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫによる；細胞のトランスフェクションは、容易に測定することができる増強されたベータ−セクレターゼ活性およびＡベータ産生量を有する細胞を提供する。
【０２４４】
このような検定法において、例えばＡＰＰおよびベータ−セクレターゼを発現する細胞を、ＡＰＰ基質上のその分裂部位におけるベータ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下に、培地中でインキュベートする。細胞を化合物阻害剤に露呈すると、培地中に放出されるＡベータの量および／または細胞溶解物中のＡＰＰのＣＴＦ９９断片の量は、対照と比較して減少する。このＡＰＰの分裂生成物は、例えば上記のような特異抗体との免疫反応によって分析することができる。
ベータ−セクレターゼ活性の分析に好適な細胞は、ヒト神経細胞、トランス遺伝子がＡＰＰである一次トランスジェニック動物神経細胞およびその他の細胞、例えばＡＰＰ−ＳＷなどのＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系からの細胞を包含する。
【０２４５】
インビボ検定法：動物モデル
種々の動物モデルを使用し、上記したように、ベータ−セクレターゼ活性および／またはＡベータ放出へのＡＰＰのプロセッシングを分析することができる。一例として、ＡＰＰ基質およびベータ−セクレターゼ酵素を発現するトランス遺伝子動物を使用し、本発明による化合物の阻害活性を証明することができる。或る種のトランスジェニック動物モデルは、例えば米国特許Ｎｏ．５，６８７７，３９９；同５，６１２，４８６；同５，３８７，７４２；同５，７２０，９３６；同５，８５０，００３；同５，８７７，０１５；および同５，８１１，６３３、およびＧａｎｅｓ等著、１９９５，Ｎａｔｕｒｅ，３７３：５２３に記載されている。ＡＤの病理学が付随する特徴を示す動物は好適である。ここに開示されているトランスジェニックマウスに対する本発明による化合物阻害剤の投与は、当該化合物の阻害活性の別の証明方法を提供する。医薬上で効果的な担体中の当該化合物を適当な治療量が標的組織に到達する投与経路を経て投与すると、また好ましい。
【０２４６】
ＡＰＰのベータ−セクレターゼ分裂部位におけるベータ−セクレターゼ媒介分裂の抑制は、脳液のような動物体液または組織における分裂断片を測定することによって、これらの動物で分析することができる。Ａベータ沈着またはプラークにかかわる脳組織の分析は、好適である。
本発明による化合物の存在およびＡＰＰの酵素媒介分裂および／または基質からのＡベータの放出を可能にするのに充分な条件においてベータ−セクレターゼ酵素とＡＰＰとを接触させると、本発明による化合物はベータ−セクレターゼ分裂部位におけるＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介分裂の減少に有効であり、および／またはＡベータの放出量の減少に対して有効である。
【０２４７】
一例として上記されているように、このような接触が動物モデルに対する本発明による阻害剤化合物の投与である場合、これらの化合物は動物の脳組織におけるＡベータの減少に有効であり、およびベータアミロイドプラークの数および／または大きさの減少に有効である。このような投与がヒト対象である場合、当該化合物はＡベータの量の増加を特徴とする病気の進行を抑制するか、または遅くするために、および／またはこの病気の危険性を有する患者におけるＡＤの発病または発現を防止するために有効である。
別段に定義されていないかぎり、本明細書で用いられている全部の科学用語および技術用語は、本発明が属する当業者に共通して理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書に引用されている全部の特許および刊行物を、全部の目的で引用して組入れる。
【０２４８】
（定義および約束）
明細書および特許請求の範囲を包含する本書全体で用いられているものとして、下記定義および説明は用語にかかわるものである。
１．式にかかわる約束事および変更可能部分の定義
明細書および特許請求の範囲において、各種化合物または分子断片を表わす化学式は、構造上の特徴を明白に定義するものであることに加えて、変更可能な置換基を包含することがある。これらの変更可能な置換基は、文字または数字による下付を有する文字、例えば「Ｚ１」または「Ｒｉ」（ここで、ｉは整数である）によって特定されている。これらの変更可能な置換基は、一価または二価であることができる、すなわちこれらは１個または２個の化学結合によって式に結合している基を表わす。一例として、基Ｚ１は、式ＣＨ３−Ｃ（＝Ｚ１）Ｈに結合している場合、二価の変更可能基を表わす。
【０２４９】
基ＲｉおよびＲｊは、式ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｊ）Ｈ２に結合している場合、一価の変更可能置換基である。化学式が上記式のように、直線状様相で描かれている場合、カッコ内に含まれている変更可能置換基はカッコ内に含まれている変更可能置換基のすぐ左側の原子に結合している。２個または３個以上の連続する変更可能置換基がカッコ内に含まれている場合、これらの連続する変更可能置換基はそれぞれ、カッコ内に含まれていない左側のすぐ前の原子に結合している。
【０２５０】
従って、上記式において、ＲｉおよびＲｊは両方ともに、すぐ前の炭素原子に結合している。また、ステロイドのように番号が付けられている炭素原子の確立された系を有する分子の場合、これらの炭素原子はＣｉで表わされ、ここで「ｉ」は、その炭素原子数に相当する整数である。一例として、Ｃ６はステロイド化学の当業者によって伝統的に命名されているように、ステロイド核の６位置を表わすか、または炭素原子数を表わす。同様に、「Ｒ６」の用語は、Ｃ６位置における変更可能置換基（一価または二価）を表わす。
【０２５１】
直線様相で書かれている化学式またはその一部は、線状鎖を表わす。「−」の記号は一般に、鎖中の２個の原子間の結合を表わす。従って、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表わす。同様の様式で、記号「＝」は、二重結合、例えばＣＨ２＝Ｃ（Ｒｉ）−Ｏ−ＣＨ３を表わし、また記号「≡」は、三重結合、例えばＣＨ≡Ｃ（Ｒｉ）−Ｏ−ＣＨ３を表わす。カルボニル基は、１種または２種の方法、すなわち−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされ、好ましくは単純に前者で表わされる。
【０２５２】
環状（環）化合物または分子断片の化学式も、線状様式で表わすことができる。従って、化合物４−クロロ−２−メチルピリジンは、星印（＊）が付けられている原子は相互に結合し、環を形成しているという慣例に従い、線状様式でＮ＊＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＣｌ−ＣＨ＝Ｃ＊Ｈで表わすことができる。同様に、環状分子断片、４−（エチル）−１−ピペラジニルは、Ｎ＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−Ｃ＊Ｈ２で表わされる。
【０２５３】
本明細書に記載の全部の化合物に対する明確な環状（環）構造は、この明確な環状化合物の各炭素原子に結合している置換基が環の平面に対して配向されていることを規定している。環系の一部である炭素原子に結合している２個の置換基を有する飽和化合物の場合、この２個の置換基は環に対してアキシャル位置またはエクアトリル位置のどちらかにあることができ、またアキシャル／エクアトリル間で変化することができる。しかしながら、この２個の置換基の位置は環に関連し、相互に固定されたままである。どちらの置換基も同時に、環の平面の上または下（アキシャル）にあるよりは、環の平面に存在する（エクアトリル）ことができるが、一方の置換基は常時、他方の上に存在する。このような化合物を表わす化学構造において、他方の置換基（Ｘ２）の「下」に存在する置換基（Ｘ１）は、アルファ配置であると同定され、また炭素原子に対する破線、ダッシュ線または点線結合によって特定される、すなわち「―――」または「．．．」の記号で特定される。他方（Ｘ１）の「上」に結合されている相当する置換基（Ｘ２）は、ベータ配置であると同定され、また炭素原子への実線結合によって特定される。
【０２５４】
変更可能置換基が二価である場合、その原子価は変更可能基の定義において、一緒になった原子価、または個別の原子価、またはその両方であることができる。一例として、−Ｃ（＝Ｒｉ）−として炭素原子に結合している変更可能基Ｒｉは二価であることができ、またオキソまたはケト（すなわち、カルボニル基（−ＣＯ−））として、または２個が別々に結合している一価の変更可能な置換基、アルファ−Ｒｉ−ｊおよびベータ−Ｒｉ−ｋとして定義することができる。二価の変更可能置換基Ｒｉが２個の一価の変更可能置換基からなるものと定義される場合、この二価の変更可能基の定義に用いられ慣例は、「アルファ−Ｒｉ−ｊ：ベータ−Ｒｉ−ｋ」の形であるか、またはその或る種の変形である。
【０２５５】
このような場合、アルファ−Ｒｉ−ｊおよびベータ−Ｒｉ−ｋは両方ともに、炭素原子に結合し、−Ｃ（アルファ−Ｒｉ−ｊ）（ベータ−Ｒｉ−ｋ）−を形成している。一例として、二価の変更可能基Ｒ６の場合、−Ｃ（＝Ｒ６）−は２個の一価変更可能置換基からなるものと定義され、この２個の一価変更可能置換基は、アルファ−Ｒ６−１：ベータ−Ｒ６−２，．．．．アルファ−Ｒ６−９：ベータ−Ｒ６−１０などであり、−Ｃ（アルファ−Ｒ６−１）（ベータ−Ｒ６−２）−，．．．．−Ｃ（アルファ−Ｒ６−９）（ベータ−Ｒ６−１０）−などを示す。同様に、二価の変更可能基がＲ１１であって、−Ｃ（＝Ｒ１１）の場合、２個の一価変更可能置換基は、アルファ−Ｒ１１−１：ベータ−Ｒ１１−２である。別々のアルファおよびベータ配向が存在していない場合（例えば、環内に炭素炭素二重結合が存在することによる）、および環の一部ではない炭素原子に結合している置換基の場合、上記慣例が依然として使用されるが、アルファおよびベータの名称は省略される。
【０２５６】
二価の変更可能基が２個の分離している一価変更可能置換基として定義される場合とまさに同様に、２個の分離している一価変更可能置換基は一緒になって二価変更可能基を形成していることもできる。一例として、式−Ｃ１（Ｒｉ）Ｈ−Ｃ２（Ｒｊ）Ｈ−（Ｃ１およびＣ２はそれぞれ、一番目の炭素原子および二番目の炭素原子を数字によって規定するものである）において、ＲｉおよびＲｊは一緒になって、（１）Ｃ１とＣ２との間の第二の結合を形成しているか、または（２）オキサ（−Ｏ−）のような二価基を形成しているものと定義することができ、従ってこの式はエポキシドを示している。ＲｉおよびＲｊが一緒になって、基−Ｘ−Ｙ−のようなさらに複雑な基を形成している場合、この基の配向は、上記式中のＣ１がＸに結合しており、またＣ２がＹに結合しているような配向である。従って、慣例によって、「．．．．ＲｉおよびＲｊは一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−を形成している．．．」の表現は、カルボニルがＣ２に結合しているラクトンを意味する。しかしながら、「．．．．ＲｉおよびＲｊは一緒になって、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成している．．．」の表現は、慣例により、カルボニルがＣ１に結合しているラクトンを意味する。
【０２５７】
変更可能置換基の炭素原子数は、１種または２種の方法で示される。第一の方法は、例えば「Ｃ１−Ｃ４」のように当該変更可能基の全体的名前に接頭語を使用する。この場合、「１」および「４」は当該変更可能基中の炭素原子の最低数および最高数を表わす整数である。この名称は、スペースによって分離される。一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わす（反対の意味が示されていないかぎり、その異性体形態を包含する）。この単独の接頭語は示されているかぎり、この接頭語は定義される変更可能基の全炭素数を示す。従って、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニルは、基ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−（式中、ｎは０、１または２である）を表わす。
【０２５８】
第二の方法による場合、この定義の各部分のみの炭素原子数が、カッコ内に「Ｃｉ−Ｃｊ」の名称で包含させ、これを、規定される定義の一部のすぐ前に（中間スペースは用いない）配置することによって、別々に示す。この任意の慣例による場合、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルは、「Ｃ１−Ｃ３」がアルコキシ基の炭素原子数のみを表わしていることから、Ｃ２−Ｃ４アルコキシ−カルボニルと同一意味を有する。同様に、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは両方ともに、炭素原子２〜６個を有するアルコキシアルキルを表わすが、前者の定義はアルコキシまたはアルキル部分がどちらか単独で炭素原子４個または５個を有することを可能にし、他方で後者がこれらの基のどちらかを３炭素原子に制限することを表わすことから、これら２種の定義は相違点を有する。
【０２５９】
特許請求の範囲が非常に複雑な（環状）置換基を含有する場合、文章の名前／名称の最後に、その特定の置換基がカッコ内に表示されており、これは特定の置換基の化学構造式を記載しているチャートの一つと同一の名前／名称に相当する。
【０２６０】
ＩＩ．定義
全部の温度は摂氏度である。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表わす。
ｐｓｉはポンド／ｉｎ２を表わす。
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーを表わす。
ＴＨＦはテトラヒドロフランを表わす。
ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表わす。
ＥＤＣはエチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表わす。
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水素化物を表わす。
ＨＭＭはＮ−メチルモルホリンを表わす。
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表わす。
【０２６１】
ＴＥＡはトリエチルアミンを表わす。
ＢＯＣは１，１−ジメチルエトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を表わす。
ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−φを表わす。
ＦＭＯＣは９−フルオレニルメチルカーボネートを表わす。
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＣＦ３−ＣＯＯＨを表わす。
ＣＤＩは１，１´−カルボニルジイミダゾールを表わす。
塩類溶液は水性飽和塩化ナトリウム溶液を表わす。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）は（支持体、溶出液）として表わされる化合物の精製／分離を表わす。相当するフラクションを集め、濃縮し、所望の化合物を得るものと理解する。
ＣＭＲはＣ−１３磁気共鳴分光分析を表わし、化学的移動はＴＭＳからダウンフィールドされるｐｐｍ（δ）で報告される。
【０２６２】
ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴分光分析を表わし、化学的移動はＴＭＳからダウンフィールドされるｐｐｍ（ｄ）で報告される。
ＩＲは赤外線分光分析を表わす。
−フェニルはフェニル（Ｃ６Ｈ５）を表わす。
ＭＳはｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位として表わされる質量分光分析を表わす。ＭＨ＋は根源＋水素原子を表わす。ＥＩは電子衝撃を表わす。ＣＩは化学的イオン化を表わす。ＦＡＢは定着原子衝撃を表わす。
ＨＲＭＳは高解離質量分光分析を表わす。
エーテル（Ｅｔｈｅｒ）はジエチルエーテルを表わす。
医薬として許容されるは、薬理学的／毒学的観点から患者に、および組成物、製剤、安定性、患者の許容性および生体利用性にかかわる物理的／化学的観点から医薬製造化学者に、許容される性質および／または物質を表わす。
【０２６３】
１対の溶媒を使用する場合、使用される溶媒の比は容積／容積（ｖ／ｖ）である。
溶媒中における固形物の溶解度を使用する場合、固形物対溶媒の比は重量／容積（ｗ／ｖ）である。
ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表わす。
ＴＢＤＭＳＣＩはｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを表わす。
ＴＢＤＭＳＯＴｆはｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホン酸エステルを表わす。
トリソミイ（Ｔｒｉｓｏｍｙ）２１はダウン症候群を表わす。
下記用語をアミド形成剤（ＩＸ）にかかわり使用する（例３２１以上において）。
【０２６４】
「ＰＨＴＨ」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２−Ｎ−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−ＯＨ（式中、フェニル環への結合は、１，３−である）を表わす。
「５−Ｍｅ−ＰＨＴＨ」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２− Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ３−）−フェニル−ＣＯ−ＯＨ（式中、フェニル環への結合は、カルボニル基については１，３−であり、またメチル基については５−である）を表わす。
「３，５−ピリジニル」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２− Ｎ−ＣＯ−（ピリジニル）−ＣＯ−ＯＨ（式中、ピリジニル環への結合は、カルボニル基について３，５−である）を表わす。
「−ＳＯ２」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２−ＣＨ−ＳＯ２−フェニル−ＣＯ−ＯＨ（式中、フェニル環への結合は、１，３−である）を表わす。
【０２６５】
「５−ＯＭｅ−ＰＨＴＨ」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２−Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ３−Ｏ−）フェニル−ＣＯ−ＯＨ（式中、フェニル環への結合は、カルボニル基について１，３−であり、またメトキシ基については５−である）を表わす。
「５−Ｃｌ−ＰＨＴＨ」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２− Ｎ−ＣＯ−（Ｃｌ）フェニル−ＣＯ−ＯＨ（式中、フェニル環への結合は、カルボニル基について１，３−であり、また塩素原子については５−である）を表わす。
「５−Ｆ−ＰＨＴＨ」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２− Ｎ−ＣＯ−（Ｆ）フェニル−ＣＯ−ＯＨ（式中、フェニル環への結合は、カルボニル基について１，３−であり、またフッ素原子については５−である）を表わす。
【０２６６】
「チエニル」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２−Ｎ−ＣＯ−チエニル−ＣＯ−ＯＨ（式中、チオフェン環への結合は、−２，５である）を表わす。
「２，４−ピリジニル」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２−Ｎ−ＣＯ−（ピリジニル）−ＣＯ−ＯＨ（式中、−ピリジニル環への結合は、カルボニル基について２，４−である）を表わす。
「４，６−ピリミジニル」は（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２−Ｎ−ＣＯ−（ピリミジニル）−ＣＯ−ＯＨ（式中、ピリミジニル環への結合は、カルボニル基について４，６−である）を表わす。
「モルホリニル」はモルホリニル−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−ＯＨ（式中、フェニル環への結合は、カルボニル基について１，３−である）を表わす。
【０２６７】
ＡＰＰ、アミロイド先駆タンパク質は、米国特許Ｎｏ．５，７６６，８４６に記載されているような、ＡＰＰ変異体、突然変異体およびイソ型を包含する全部のＡＰＰポリペプチドであると定義される。
ベータ、アミロイドベータタンパク質は、３９、４０、４１、４２および４３アミノ酸のペプチドを包含し、ベータ−セクレターゼ分裂部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２または４３まで伸びているＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介分裂から生じる全部のペプチドであると定義される。
ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）は、Ａベータのアミノ末端におけるＡＰＰの分裂を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトベータ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２６８】
治療有効量は、処置される病気の少なくとも１種の症状を軽減させるか、または消失させ、または１種または２種以上の臨床的マーカーまたは症状の発現を減少させるか、または遅延させるのに有効な量であると定義される。
本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素活性およびＡベータペプチド産生を抑制する化合物、組成物および方法を提供する。ベータ−セクレターゼ酵素活性の抑制は、ＡＰＰからのＡベータの産生を停止または減少させ、また脳におけるベータ−アミロイド沈着物の形成を減少または排除する。
【０２６９】
例
さらに説明しなくても、当業者は前記説明を用いて、本発明をその充分な程度にまで実施できるものと信じる。下記の詳細な例は本発明による種々の化合物をどのようにして製造するかについて、および／または本発明による方法をどのようにして行うかを説明するものであり、単なる例示であって、如何なる点でも前記記載を制限するものではない。当業者は、反応剤および反応条件および技術の両方について諸方法からの適当な変更をすぐに認識できるものと見なされる。
【０２７０】
例１
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバメート（ＩＩＩ）
Ｎ−メチル−モルホリン（５．８３ｍｌ、５３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（ＩＩ、１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）に添加し、次いで反応を−７８℃に冷却させる。イソブチルクロロホーメート（６．８７ｍｌ、５３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を急速に添加する。冷却浴を次いで、取り除き、この混合物を１時間にわたり撹拌する。反応はＴＬＣにより監視し、反応の完了を確保し、次いで混合物を濾過し、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで濾過フラスコ中で−２０℃で冷却させる。
【０２７１】
エーテル（２００ｍｌ）および水性水酸化カリウム（４０％、６０ｍｌ）を含有する５００ｍｌ目盛り付シリンダーを氷−塩浴中に置く。１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ、２．１当量）を撹拌しながら、温度を０℃以下に維持しながらゆっくりと添加する。この混合物は黄変した。発泡を１０分間にわたり継続する。撹拌を止め、層を混合することなく、頂上ジアゾメタンエーテル層を未研摩チップピペットにより−２０℃において撹拌された混合無水物混合物中に移す。反応をＴＣＬにより監視する（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０；Ｒｆ＝０．６９）。１時間後、窒素を混合物中に泡立てて通す。溶媒を減圧で除去し（加熱しながら）、この混合物をエーテルと水とに分配する。相を分離させ、有機相を重炭酸塩、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧で除去する（加熱しながら）。
【０２７２】
この残留物をエーテル（１００ｍｌ）中に溶解し、次いで臭化水素酸（４８％、１５ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ、２．７当量）を−２０℃において添加する。冷却浴を取り除き、この混合物をさらに半時間にわたり撹拌する。反応はＴＬＣにより監視する（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０；Ｒｆ＝０．８８）。この混合物をエーテルと水とに分配し、重炭酸塩、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶媒を除去する。この残留物をエタノールから再結晶させ、標題の化合物を得る、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０）；Ｒｆ＝０．８８；ＭＳ（ＭＨ＋）＝３７９．３。
【０２７３】
例２
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（ＩＶ）
ホウ水素化ナトリウム（１．３２ｇ１、３４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、−７８℃において、無水アルコール（５００ｍｌ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバメート（ＩＩＩ、例１、１２ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）に添加する。この反応混合物を３０分間にわたり撹拌し、次いで反応をＴＣＬにより監視する（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０；Ｒｆ＝０．２）。この混合物を水（１０ｍｌ）により冷却させ、次いで溶媒を減圧で加熱しながら（３０℃を越えない）除去し、乾燥させる。この固形物をジクロロメタンと水とに分配し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧で除去する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、上記反応の少量生成物である標題の化合物を得る、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０）；Ｒｆ＝０．２；ＭＳ（ＭＨ＋）＝３８１．２。
【０２７４】
例３
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｒ）−オキシラニル］エチルカルバメート（Ｖ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（ＩＶ、例２）を無水アルコール（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、次いでエチルアルコール（８５％、５ｍｌ）中の水酸化カリウム（１．１当量）を−２０℃で添加する。冷却浴を次いで、取り除き、この混合物を３０分間にわたり撹拌する。反応はＴＣＬにより監視する（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０）。反応が完了した時点で、ジクロロメタンにより稀釈し、抽出し、水、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧で除去する。この粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０）；Ｒｆ＝０．３；ＭＳ（ＭＨ＋）＝３００．４。
【０２７５】
例４
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピルカルバメート（ＶＩＩ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｒ）−オキシラニル］エチルカルバメート（Ｖ、例３、３６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（４０ｍｌ）中に懸濁し、次いで３−メチルベンジルアミン（０．４９ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）を２０〜２５°で撹拌しながら添加する。この混合物を、窒素雰囲気下に２時間にわたり加熱し、穏やかに還流させる（浴温度８５℃）。これにより生成する混合物を減圧で濃縮し、次いで酢酸エチルと水とに分配し、０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（２０％メタノール／メチレンクロライド＋５０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題の化合物を得る、Ｒｆ＝０．４６；ＭＳｍ／ｅ＝４３７．２。
【０２７６】
例５
（１Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−２−ブタノールトリフルオロアセテート（ＶＩＩＩ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピルカルバメート（ＶＩＩ、例４、９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２０〜２５℃においてメチレンクロライド（２０ｍｌ）に溶解し、次いで窒素雰囲気下に撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加する。この反応混合物を、−２０〜２５℃において１６時間にわたり撹拌し、この時点で、反応混合物を減圧で濃縮し、標題の化合物を得る。この標題の化合物は、さらに精製することなく引き続く反応に使用する。
【０２７７】
例６
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド（Ｘ）
（１Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−２−ブタノールトリフルオロアセテート（ＶＩＩＩ、例５）を、無水メチレンクロライド（２０ｍｌ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミドイソフタル酸（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１６時間にわたり撹拌する。この反応混合物をメチレンクロライドと水とに分配し、０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄する。この有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮し、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（２０％メタノール／メチレンクロライド＋５０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題の化合物を得る、ＭＳｍ／ｅ＝５８２。
【０２７８】
例７
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（ヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド（Ｘ）
例１〜６およびチャートＡ〜Ｄの一般製法に従い、非制限的修正を加えて、標題の化合物を得る、ＭＳｍ／ｅ＝５３２。
【０２７９】
例８
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド（Ｘ）
例１〜６およびチャートＡ〜Ｄの一般製法に従い、非制限的修正を加えて、標題の化合物を得る、ＭＳｍ／ｅ＝５５２。
【０２８０】
例９
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド（Ｘ）
例１〜６およびチャートＡ〜Ｄの一般製法に従い、非制限的修正を加えて、標題の化合物を得る、ＭＳｍ／ｅ＝５７５。
【０２８１】
チャートＡ
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【０２８２】
チャートＡ（つづき）
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【０２８３】
チャートＡ（つづき）
2004502664.tif 000251
【０２８４】
チャートＢ
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【０２８５】
チャートＣ
2004502664.tif 000253
【０２８６】
チャートＤ
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【０２８７】
生物学的例
例Ａ
酵素阻害分析
本発明による化合物を、ＭＢＰ−Ｃ１２５分析法を使用し、阻害活性について分析する。この分析は、未処置対照と比較して、被分析化合物によるモデルＡＰＰ基質、ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷのベータ−セクレターゼ分裂の相対抑制を測定するものである。この分析パラメーターの詳細な説明は、例えば米国特許Ｎｏ．５，９４２，４００に見出すことができる。簡単に言えば、この基質はマルトース結合性タンパク質（ＭＢＰ）およびＡＰＰ−ＳＷ、スウェーデン突然変異体（Ｓｗｅｄｉｓｈ　ｍｕｔａｔｉｏｎ）のカルボキシ末端１２５アミノ酸から形成された融合ペプチドである。ベータ−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等により開示されたとおりに（Ｎａｔｕｒｅ，４０：５３７−５４０（１９９９））、ヒト脳組織から誘導するか、または充分の長さを有する酵素（アミノ酸１−５０１）として組換えにより生成する。またＷＯ００／４７６１８に記載されているような組換えｃＤＮＡを発現する２９３細胞から製造することもできる。
【０２８８】
酵素の阻害は、例えば酵素の分裂生成物の免疫検定によって分析される。一つの代表的ＥＬＩＳＡは、予備コーティングされ、ブロックされている９６−ウエル高結合性プレート上に沈着されている抗−ＭＢＰキャプチャー抗体を使用し、次いで稀釈酵素反応上清とともにインキュベートし、特異的リポーター抗体、例えばビオチニル化抗−ＳＷ１９２リポーター抗体とともにインキュベートし、次いでさらにストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）／アルカリ性ホスファターゼとともにインキュベートする。この分析法において、完全ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質の分裂は、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体−陽性エピトープを露出する先端切断されたアミノ末端断片の発現をもたらす。検出は、ホスファターゼによる分裂における蛍光基質シグナルによって行われる。ＥＬＩＳＡは、この基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位におけるＬｅｕ５９６後の分裂のみを検出する。
【０２８９】
特異的分析操作：
化合物は、９６−プレート列／被験化合物で６−点濃度曲線（２ウエル／濃度）に１：１稀釈系により稀釈する。各被験化合物はＤＭＳＯ中で調製し、１０ミリモル原料溶液を生成する。この原料溶液からＤＭＳＯ中で一連の稀釈系を生成し、６−点稀釈曲線で２００ミクロモルの最終化合物濃度を得る。各稀釈液十（１０）ミクロリットルを、ＮａＯＡｃ ５２ミリモル、７．９％ＤＭＳＯ（ｐＨ４．５）１９０ミクロリットルが予め添加されている、対応するＶ−型底部プレートの列Ｃ上の２個のウエルのそれぞれに加える。このＮａＯＡｃ稀釈化合物プレートを回転させ、ペレットを沈殿させ、次いで２０ミクロリットル／ウエルを、氷冷酵素−基質混合物（２．５ミクロリットルＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３ミクロリットル酵素および２４．５ミクロリットル氷冷０．０９％ＴＸ−１００／３０ミクロリットル）３０ミクロリットルが添加されている対応する平底プレートに移す。最高曲線点で２００ミクロモルの最終反応混合物は、５％ＤＭＳＯ、２０ミリモルＮａＡｃ、０．０６％ＴＸ１００（ｐＨ４．５）中である。
【０２９０】
これらのプレートを３７℃に温め、酵素反応を開始させる。３７℃で９０分後、２００ミクロリットル／ウエル試料稀釈液を添加し、反応を停止させ、次いで２０ミクロリットル／ウエルを、捕獲用の対応する抗−ＭＢＰ抗体で被覆されており、また８０ミクロリットル／ウエル試料稀釈液を含有するＥＬＩＳＡプレートに移す。この反応混合物を、４℃で一夜かけてインキュベートし、次いで抗−１９２ＳＷ抗体との２時間のインキュベーション、引き続くストレプトアビジン−ＡＰ結合体および蛍光基質とのインキュベーション後の翌日に、ＥＬＩＳＡを展開させる。シグナルは蛍光プレート読取装置で読み取る。
【０２９１】
相対的化合物阻害力価は、化合物が添加されていない対照ウエルにおける酵素反応シグナルに比較して、検出シグナルが５０％減少を示す化合物の濃度（ＩＣ５０）を計算することによって決定される。この分析において、本発明による化合物は、１００ミクロモルよりも小さいＩＣ５０を示した。
【０２９２】
例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を用いる細胞を使用しない阻害分析
ベータ−セクレターゼにより分裂させることができ、またＮ−末端ビオチンを有し、またＣｙｓ残基におけるオレゴングリーン（ｏｒｅｇｏｎ ｇｒｅｅｎ）の共有結合により蛍光を発光することができる合成ＡＰＰ基質を使用し、本発明による阻害化合物の存在または不存在におけるベータ−セクレターゼ活性を分析する。有用な基質は、下記基質を包含する：
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲ［オレゴングリーン］ＫＫ　［配列番号Ｎｏ．１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲ［オレゴングリーン］ＫＫ　［配列番号Ｎｏ．２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ　［配列番号Ｎｏ．３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［オレゴングリーン］ＫＫ　［配列番号Ｎｏ．４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡ［オレゴングリーン］ＫＫ　［配列番号Ｎｏ．５］
【０２９３】
酵素（０．１ナノモル）および被験化合物（０．００１−１００ミクロリットル）を、３７℃において３０分間、予備ブロックした低親和性黒色プレート（３８４ウエル）でインキュベートする。反応は、３０ミクロリットル／ウエルの最終容積までの１５０ミリモル基質の添加によって開始させる。最終分析条件は：０．００１−１００ミクロモル化合物阻害剤；０．１モル酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）；１５０ナノモル基質；０．１ナノモル可溶性ベータ−セクレターゼ；０．００１％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０；および２％ＤＭＳＯである。この分析混合物を、３７℃において３時間かけてインキュベートし、次いで免疫的に純粋な飽和濃度のストレプトアビジンの添加により、反応を停止させる。
【０２９４】
室温において１５分間にわたりストレプトアビジンとインキュベートした後、蛍光分極を、例えばＬＪＬアクレスト（Ａｃｑｕｒｅｓｔ）（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を用いて測定する。ベータ−セクレターゼ酵素の活性は、当該基質が当該酵素によって分裂された場合に生じる蛍光分極における変化によって検出される。化合物阻害剤の存在または不存在におけるインキュベーションは、その合成ＡＰＰ基質のベータ−セクレターゼ酵素分裂の特異的阻害を証明する。この分析において、本発明による化合物は、１００ミクロモルよりも小さいＩＣ５０を示した。
【０２９５】
例Ｃ
ベータ−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４´ＳＷ分析
ＡＰＰのベータ−セクレターゼ分裂部位を含有する合成基質を使用し、ベータ−セクレターゼ活性を分析する。この分析には、例えば公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載の方法を使用する。Ｐ２６−Ｐ４´ＳＷ基質は、下記配列を有するペプチドである：
（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号：Ｎｏ．６］。
Ｐ２６−Ｐ１標準体は、下記配列を有する：
（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号：Ｎｏ．７］。
【０２９６】
簡単に言えば、この分析においては、ビオチン結合した合成基質を約０〜約２００ミクロモルの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ミクロモルの基質濃度が好適である。ＤＭＳＯ中で稀釈した被験化合物を、５％の最終ＤＭＳＯ濃度を用いて反応混合物に添加する。対照はまた、５％の最終ＤＭＳＯ濃度を有する。この反応混合物中のベータ−セクレターゼ酵素の濃度を変え、稀釈後、約１２５〜２０００ピコモルのＥＬＩＳＡ分析の直線状範囲による生成物濃度を得る。
【０２９７】
この反応混合物は、２０ミリモル酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、０．０６％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ１００をまた含有する。この混合物を次いで、３７℃で約１〜３時間にわたりインキュベートする。試料を次いで、分析用緩衝液（例えば、１４５．４ナノモル塩化ナトリウム、９．５１ミリモルリン酸ナトリウム、７．７ミリモルナトリウムアジド、０．０５％トリトンＸ４０５、６ｇ／リットルウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）中で稀釈し、反応を静め、次いで分裂生成物の免疫検定用にさらに稀釈する。
【０２９８】
分裂生成物はＥＬＩＳＡによって分析することができる。稀釈した試料および標準を、キャプチャー抗体、例えばＳＷ１９２で被覆した分析プレートにおいて４℃で約２４時間にわたりインキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ミリモル塩化ナトリウム、２５ミリモルトリス（Ｔｒｉｓ）、０．０５％ツイーン２０、ｐＨ７．５）中で洗浄した後、製造業者の指示に従い、試料をストレプトアビジン−ＡＰとともにインキュベートする。室温で１時間のインキュベーション後、試料をＴＴＢＳ中で洗浄し、次いで蛍光基質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットル２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）とともにインキュベートする。ストレプトアビジン−アルカリ性ホスフェートとの反応は、蛍光により検出することができる。ベータ−セクレターゼ活性の効果的な阻害剤である化合物は、対照に比較して、基質の減少された分裂を示す。
【０２９９】
例Ｄ
合成オリゴペプチド−基質を用いる分析
合成オリゴペプチドはベータ−セクレターゼの公知分裂部位および任意に、検出可能なタグ、例えば蛍光分子または発色団分子を配合することによって製造する。このようなペプチド、およびそれらの製造方法および検出方法の例は、米国特許Ｎｏ．５，９４２，４００に記載されており、この特許を引用してここに組入れる。分裂生成物は当技術で周知の方法に従い、検出されるペプチドに適する高速液体クロマトグラフィーによって、または蛍光または発色検出法によって検出することができる。
【０３００】
一例として、このようなペプチドの一つは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号：Ｎｏ．８］を有し、その分裂部位は残基５と６との間である。もう一つの好適基質は配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号：Ｎｏ．９］を有し、またその分裂部位は残基２６と２７との間にある。
これらの合成ＡＰＰ基質を、当該基質のベータ−セクレターゼ媒介分裂を生じさせるのに充分な条件下に、ベータ−セクレターゼを存在させてインキュベートする。化合物阻害剤の存在において生じる分裂と対照の結果との比較は、化合物阻害剤活性の尺度を提供する。
【０３０１】
例Ｅ
ベータ−セクレターゼ活性の抑制−細胞分析
天然発生二重変異体（ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｄｏｕｂｌｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ）Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１にかかわる番号）を含有するＡＰＰ７５１によりトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ寄託番号：ＣＲＬ−１５７３）［これは通常、スウェーデン突然変異体と称され、Ａベータの過剰産生を示す（Ｃｉｔｒｏｎ等著、１９９２，Ｎａｔｕｒｅ，３６０：６７２−６７４）］を、ＵＳＰＮ　５，６０４，１０２に記載されているとおりに使用する。
【０３０２】
この細胞を、所望の濃度（一般に、１０ミクログラム／ｍｌ）の阻害化合物（ＤＭＳＯにより稀釈）の存在／不存在下にインキュベートする。処理時間の終了時点で、コンディショニングされた媒質をベータ−セクレターゼ活性について、例えば分裂フラクションの分析によって分析する。Ａベータは、特異検出抗体を用いる免疫検定によって分析することができる。酵素活性は化合物阻害剤の存在および不存在において測定し、これによりＡＰＰ基質のベータ−セクレターゼ媒介分裂の特異的阻害が証明される。
【０３０３】
例Ｆ
ＡＤの動物モデルにおけるベータ−セクレターゼの阻害
種々の動物モデルを使用し、ベータ−セクレターゼ活性の抑制を選別することができる。本発明に有用な動物モデルの例は、これらに制限されないものとして、マウス、モルモット、イヌなどを包含する。使用される動物は野生型、トランス遺伝子型、またはノックアウト動物であることができる。さらに、哺乳動物モデルは、本明細書に記載されているようなＡＰＰ６９５−ＳＷなどのＡＰＰに突然変異を発現することができる。トランスジェニック非ヒト哺乳動物モデルは、米国特許Ｎｏ．５，６０４，１０２、同５，９１２，４１０および同５，８１１，６３３に記載されている。
【０３０４】
Ｇａｍｅｓ等によりＮａｔｕｒｅ，３７３：５２３−５２７（１９９５）に記載されているとおりに調製されたＰＤＡＰＰマウスは、推定上の阻害化合物の存在におけるＡベータ放出のインビボ抑制の分析に有用である。ＵＳＰＮ ６，１９１，１６６に開示されているように、４ヶ月齢ＰＤＡＰＰマウスに、コーン油などの媒質中で調製された化合物を投与する。このマウスには、化合物を投与する（１−３０ｍｇ／ｍｌ；好ましくは１−１０ｍｇ／ｍｌ）。例えば３−１０時間後、動物を犠牲にし、次いで脳を分析用に取り出す。
【０３０５】
トランスジェニック動物には、選択された投与形態に適する担体を用いて調剤された化合物阻害剤を或る量で投与する。対照動物は、未処置であるか、媒質で処置するか、または不活性化合物により処置する。投与は急性である、すなわち１日の単次または多回用量であることができ、または慢性である、すなわち一定の期間にわたり毎日反復投与することができる。時点０の開始時に、選択された動物から脳組織または脳液を採取し、Ａベータを包含するＡＰＰ分裂ペプチドの存在について、例えばＡベータ検出にかかわる特異抗体を用いる免疫検定法により分析する。試験期間の終了時に、動物を犠牲にし、脳組織または脳液をＡベータおよび／またはベータ−アミロイドプラークの存在について分析する。組織はまた、壊死についても分析する。
本発明による化合物阻害剤を投与された動物は、未処置対照に比較して、脳組織または脳液における減少されたＡベータおよび脳組織における減少されたベータ−アミロイドプラークを示すものと予測される。
【０３０６】
例Ｇ
ヒト患者におけるＡベータ産生の抑制
アルツハイマー病を患う患者は、脳に増加した量のＡベータを示す。ＡＤ患者に、選択された投与形態に適する担体を用いて調剤された化合物阻害剤を或る量で投与する。投与は、試験期間の持続期間にわたり毎日反復する。０日の開始時点に、認識および記憶試験を、例えば一ヶ月に一回、行う。
化合物阻害剤が投与された患者は、下記病気パラメーターの１種または２種以上における変化によって分析して、対照の未処置患者に比較して、病気進行の緩速または安定化を示すものと予測される：ＣＳＦまたは血漿中のＡベータの存在；脳または海馬の容積；および認識および記憶機能の評価。
【０３０７】
例Ｈ
ＡＤの危険性を有する患者におけるＡベータ産生の予防
ＡＤを発病することが予測されるか、またはその危険性を有する患者は、家族的遺伝性パターンの認識によって、例えばスウェーデン突然変異体の存在によって、および／または診断パラメーターの監視によって特定する。ＡＤを発病することが予測されるか、またはその危険性を有する患者であると特定された患者に、選択された投与形態に適する担体中で調剤した化合物阻害剤を或る量で投与する。投与は、試験期間の持続期間中にわたり毎日反復する。０日の開始時点で、認識および記憶試験を、例えば一ヶ月に一回、行う。
化合物阻害剤が投与された患者は、下記病気パラメーターの１種または２種以上における変化によって分析して、対照の未処置患者に比較して、病気進行の緩速または安定化を示すものと予測される：ＣＳＦまたは血漿中のＡベータの存在；脳または海馬の容積；および認識および記憶機能の評価。
【０３０８】
本発明を種々の特定の例および態様について説明したが、本発明はこれによって制限されないものと理解されるべきであり、また添付特許請求の範囲の範囲を斟酌することによってのみ解釈されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004502664.tif 000537
【国際調査報告】
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2004502664.tif 000539
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