(57)【要約】本発明は、抗アンドロゲンおよびタモキシフェンを含み、該抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される医薬製品、１日用量または用量計画に関する。本発明は、更に、患者に抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用とを与える方法であって、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく、抗エストロゲン作用を与える方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用とを与えるための患者への投与用の医薬製品であって、抗アンドロゲンとタモキシフェンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含み、ここにおいて、該抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される医薬製品。
【請求項２】
抗アンドロゲンとタモキシフェンとを、それぞれ、２５〜１０００：０．５〜１００の比率で提供する請求項１に記載の医薬製品。
【請求項３】
患者に抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用とを与えるための患者への投与用の１日医薬用量であって、抗アンドロゲンと０．５〜１００ｍｇのタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含み、ここにおいて、該抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される１日医薬用量。
【請求項４】
患者に抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用とを与えるための用量計画であって、該患者への同時または逐次的投与用の、抗アンドロゲンと０．５〜１００ｍｇのタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含み、ここにおいて、該抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される用量計画。
【請求項５】
２５〜１０００ｍｇの抗アンドロゲンを含む請求項３に記載の用量または請求項４に記載の計画。
【請求項６】
患者に抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用を与えるための、患者への同時または逐次的投与用の抗アンドロゲンとタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物との医薬製品製造における使用であって、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく抗エストロゲン作用を与え、そしてここにおいて、該抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される使用。
【請求項７】
循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく、患者に抗アンドロゲン作用を与え且つ女性化乳房、乳房圧痛、のぼせ、インポテンスおよび性欲低減より選択される少なくとも一つの副作用の発生率または重症度の上昇を抑制するための、患者への同時または逐次的投与用の抗アンドロゲンとタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物との医薬製品製造における使用であって、ここにおいて、該抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される使用。
【請求項８】
患者に抗アンドロゲン作用を与える方法であって、抗アンドロゲンとタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを同時にまたは逐次的に該患者に投与することを含み、該患者に循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなしに抗エストロゲン作用を更に与え、そしてここにおいて、該抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗アンドロゲンとタモキシフェンとを含む医薬製品、１日用量または用量計画（ｄｏｓｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）であって、抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンより選択される医薬製品、１日用量または用量計画に関する。本発明は、更に、患者に抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用とを与える方法であって、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく、抗エストロゲン作用を与える方法に関する。更に、本発明は、この目的のための医薬製品の製造における抗アンドロゲンとタモキシフェンとの使用であって、抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンより選択される使用に関する。
【０００２】
発明の背景
抗エストロゲンであるタモキシフェンは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ 商品名ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭによって知られている。タモキシフェンは、１−（ｐ−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１，２−ジフェニルブト−１−エンのトランス異性体であり、これは、ＵＳ−４，５３６，５１６号に開示されている。別名は、（Ｚ）−２−［ｐ−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エチルジメチルアミンである。該当する構造は、式Ｉ
【０００３】
【化１】
2004501967.tif 000002
【０００４】
で示される。
抗アンドロゲンであるフルタミドは、商品名ＥＵＬＥＸＩＮＴＭによって知られている。フルタミドは、２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；α，α，α−トリフルオロ−２−メチル−４’−ニトロ−ｍ−プロピオノトルイジド；および４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチルアニリドという別名によっても知られている。フルタミドは、ＵＳ３，８４７，９８８号に開示されている。該当する構造は、式ＩＩ
【０００５】
【化２】
2004501967.tif 000003
【０００６】
で示される。
抗アンドロゲンであるニルタミドは、商品名ＮＩＬＡＮＤＲＯＮＴＭによって知られている。ニルタミドは、５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオン；および１−（３’−トリフルオロメチル−４’−ニトロフェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリン−２，５−ジオンという別名によっても知られている。ニルタミドは、ＵＳ４，０９７，５７８号に開示されている。該当する構造は、式ＩＩＩ
【０００７】
【化３】
2004501967.tif 000004
【０００８】
で示される。
クロルマジノンは、その酢酸塩の形で、抗アンドロゲンである。この酢酸塩形は、１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン；６−クロロ−１７−ヒドロキシプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン酢酸塩；６−クロロ−６−デヒドロ−１７α−ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩；６−クロロ−６−デヒドロ−１７α−アセトキシプロゲステロン；および１７α−アセトキシ−６−クロロ−６，７−デヒドロプロゲステロンという別名によって知られている。クロルマジノンは、ＵＳ３，４８５，８５２号に開示されている。
【０００９】
シプロテロンは、（１β，２β）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオン；６−クロロ−１７−ヒドロキシ−１α，２α−メチレンプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン；６−クロロ−６−デヒドロ−１７α−ヒドロキシ−１，２α−メチレンプロゲステロン；および６−クロロ−１，２α−メチレン−４，６−プレグナジエン−１７α−オール−３，２０−ジオンという別名によって知られている。シプロテロンは、ＵＳ３，２３４，０９３号に開示されている。シプロテロンは、その遊離アルコールおよび酢酸塩の形で、抗アンドロゲンである。
【００１０】
フルタミドおよびニルタミドのような抗アンドロゲンは、前立腺癌の処置に用いられる。これは、もうひとつの抗アンドロゲンであるビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）の場合でもある。このような化合物は、概して、ゴナドトロピン分泌阻害剤、例えば、ゴセレリン、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）またはトリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）のような黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストと組み合わせて用いられる。これら抗アンドロゲンの性質および有用性は、例えば、本明細書中に参照によって援用される次の論文に概説されている。
【００１１】
フルタミド
Ｒ Ｏ Ｎｅｒｉ， Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐ．， １９８７，１ （Ｓｕｐｐｌ．）， ５−９ および Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９８９，３４ （Ｓｕｐｐｌ．４）， １９−２１ および英国特許出願第１３６０００１号；
ビカルタミド
Ｂ Ｊ Ａ Ｆｕｒｒ ｅｔ ａｌ．， Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９６， ４７ （Ｓｕｐｐｌ． １Ａ）， １３−２５，
Ｇ Ｊ Ｃ Ｋｏｌｖｅｎｂａｇ ｅｔ ａｌ．， Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９６， ４７ （Ｓｕｐｐｌ． １Ａ）， ７０−７９ および実施例６の表に挙げられた８番目の化合物として欧州特許出願第０１００１７２号；
ニルタミド
Ｍ Ｇ Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ， １９９３，３，９−２５ および英国特許出願第１５１８４４４号。
【００１２】
単一薬物療法でのフルタミド、ビカルタミドまたはニルタミドのヒトへの投与は、血液中で循環するテストステロンの量を増加させるということが認められている。例えば、ビカルタミドの投与は、循環性テストステロンの基底レベルをほぼ２倍にするということが開示されている（Ｇ Ｒ Ｐ Ｂｌａｃｋｌｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９６， ４７， （Ｓｕｐｐｌ． １Ａ）， ４４−４７）。同様に、フルタミドの投与は、循環性テストステロンの基底レベルを５０〜８０％上昇させるということが開示されている（Ｌ Ｂｏｃｃｏｎ−Ｇｉｂｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９２，１４７，４１７Ａ， Ａｂｓｔｒａｃｔ ８１８ ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９７，３２，３９１−３９５ ａｎｄ Ｂｒｕｆｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９７，４９，９１３−９２０）。同様に、ニルタミドの投与は、循環性テストステロンの基底レベルを上昇させる（Ａ Ｕ Ｄｅｃｅｎｓｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９１，１４６，３７７−３８１）。テストステロンレベルのこのような上昇は、充分量の抗アンドロゲンがＣＮＳに接近でき且つ視床下部においてアンドロゲンレセプターを遮断した場合に生じると考えられる。結果として起こるアンドロゲンフィードバックの欠如は、視床下部によるＬＨＲＨ放出を更に引き起こし、これが順次、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出および精巣におけるテストステロンの生産を引き起こす。脂肪および他の組織中のアロマターゼ酵素は、若干の増加した濃度のテストステロンをエストラジオールに変換し、この結果として、血中のエストロゲン濃度が増加する。これについての更に別の考察は、Ｃ Ｍａｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ， １９９８， ３４（５）， ｐｐ ４０５−４１７ によって提供される。
【００１３】
不利な作用は生じる。すなわち、循環性エストロゲンレベルの上昇は、女性化乳房、乳房圧痛、ほてり（ｈｏｔ ｆｌｕｓｈ）、インポテンスおよび性欲低減の内の１種類またはそれより多い副作用を引き起こすことがありうる。女性化乳房についての考察は、Ｃ Ｊ Ｔｙｒｒｅｌｌ， Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， １９９９， ２（４）： ｐｐ １６７−１７１ に見出されうる。
【００１４】
上に説明されたように、テストステロンおよびＬＨのレベルは、上昇する性質がある。Ｍａｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ は、上昇するエストロゲンレベルが、正常なフィードバック機構を段々に活性化するので、ＬＨおよびテストステロンの上昇が制限されるということを説明している。エストロゲンレベルが、ＬＨ分泌を調節する場合に重要であるということは、当該技術分野において広く認められており、これにより、Ｍａｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ によって考えられたように、テストステロン分泌がもたらされる。男性および雄動物における視床下部−下垂体軸へのエストロゲンの負のフィードバック作用の減少は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）分泌を増加させるということが、多数の公報から明らかである。これは、順次、精巣に増加量のテストステロンを生産させる。これに関しては、Ｆ Ｈ Ｃｏｍｈａｉｒｅ ｅｔ ａｌ， Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ， １９９５， １０ （７）， ｐｐ １７４０−１７４４ が参照され、ここでは、成人男性におけるタモキシフェン（抗エストロゲン）摂取が、テストステロンおよびＬＨを増加させることが報告された。
【００１５】
ＪＪ Ｓｐｉｊｋｓｔｒａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， １９８８， ６６（２）， ｐｐ ３５５−３６０ は、１３人の正常男性におけるタモキシフェンの投与前および６週間投与後のＬＨ分泌の研究を報告している。タモキシフェン投与後に、平均血清テストステロン、エストラジオール、ＬＨのレベル、ＬＨパルス数およびＬＨパルス大きさの増加が認められた。抗エストロゲンクエン酸クロミフェンを与えられた男性において、類似した結果が言及された。Ｓｐｉｊｋｓｔｒａ ｅｔ ａｌ は、タモキシフェンで認められた結果が、下垂体エストロゲンレセプターへの負のフィードバック阻害のためであったということを示唆している。
【００１６】
ＤＩ Ｌｅｗｉｓ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ， Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ １９８７， １９（１）： ｐｐ ８６−９０ は、男性へのタモキシフェン投与が、ＬＨやエストラジオールの基底血清レベルを「そして特に、テストステロンの基底血清レベルを上昇させる・・・。タモキシフェンの投与によって生じる血清テストステロンレベルの顕著な上昇は、メステロロンのような他の薬理学的物質の使用よりも、男性ホルモンレベルを上昇させる成功した方法でありうる。」ということを報告している。
【００１７】
Ｌ ｖａｎ Ｂｅｒｇｅｉｊｋ ｅｔ ａｌ， Ｈｏｒｍ． Ｍｅｔａｂｏｌ． Ｒｅｓ．， １９８６， ｐｐ ５５８−５６４ は、正常ゴナドトロピンの精子過少症男性におけるタモキシフェンでの３ヶ月処置が、基底ＬＨ、ＦＳＨおよびテストステロンのレベルを刺激したということを報告している。彼らは、エストロゲンが、ゴナドトロピン放出の負のフィードバック調節においてある役割を果たしていることを示唆した。
【００１８】
したがって、当該技術分野において、抗アンドロゲンを男性に投与した場合に認められるエストロゲンレベルの上昇に対抗するのに抗エストロゲンを用いることに対する偏見がある。これは、多数の従来報告された研究を考えると、抗エストロゲンは、ＬＨおよびテストステロンの実質的な付加的上昇を生じると考えられ、これが順次、抗アンドロゲンの抗アンドロゲン作用に影響すると考えられるためである。
【００１９】
したがって、抗アンドロゲン作用を与え且つエストロゲンレベルの上昇に対抗し、それによって、抗アンドロゲン単独によって生じるレベルより高い循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく、女性化乳房、乳房圧痛、ほてり、インポテンスおよび性欲低減より選択される副作用を抑制することができる処置が求められている。
【００２０】
発明の要旨
本発明は、患者に抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用とを与えるための患者への投与用の医薬製品であって、抗アンドロゲンとタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含み、この抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される医薬製品を提供することによってこの要求を満たす。シプロテロンは、その遊離アルコールまたは酢酸塩の形である。好ましくは、抗アンドロゲンおよびタモキシフェンを、それぞれ、２５〜１０００：０．５〜１００の比率で提供する。
【００２１】
本発明の結果として、抗エストロゲン作用は、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく提供される。これにより、本発明者は、患者のアンドロゲンレベル（例えば、血液中の全または遊離テストステロンによって示される）が、抗アンドロゲンを単独で患者に投与した場合に通常認められるレベルより高くなることが実質的にはないということを意味する。
【００２２】
本発明は、更に、患者に抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用とを与えるための患者への投与用の１日医薬用量であって、抗アンドロゲンと０．５〜１００ｍｇのタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含み、この抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される１日医薬用量を提供する。
【００２３】
更に、本発明は、このような目的のための用量計画であって、患者への同時または逐次的投与用の、抗アンドロゲンと０．５〜１００ｍｇのタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含み、この抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される用量計画を提供する。
【００２４】
本発明の他の側面は、患者に同時にまたは逐次的に投与可能である抗アンドロゲンとタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物との医薬製品の製造における使用であって、
（ａ）患者に抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用とを与えるが、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく、抗エストロゲン作用を与えるための；または
（ｂ）循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく、患者に抗アンドロゲン作用を与え且つ女性化乳房、乳房圧痛、ほてり、インポテンスおよび性欲低減より選択される副作用の発生率または重症度の増加を抑制するための、この抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される使用に関する。
【００２５】
「副作用の発生率または重症度の増加を抑制する」により、本発明者は、抗アンドロゲンを単独で投与した場合に生じる副作用と比較してより低い発生率または重症度を与えること、またはこの副作用を排除することを意味する。
【００２６】
本発明は、更に、患者に抗アンドロゲン作用を与える方法であって、抗アンドロゲンとタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを同時にまたは逐次的に患者に投与することを含み、患者に、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく、抗エストロゲン作用を更に与え、そしてこの抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される方法を提供する。
【００２７】
発明の詳細な記述
本発明は、患者に抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用とを両方とも与えるが、この抗エストロゲン作用は、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく生じる。これは、抗アンドロゲンとタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含む製品であって、この抗アンドロゲンが、フルタミド、ニルタミド、酢酸クロルマジノンおよびシプロテロンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物より選択される製品を患者に投与することによって達せられる。好ましくは、抗アンドロゲンおよびタモキシフェンは、２５〜１０００（好ましくは、その範囲の下限は５０または１００であり；好ましくは、その範囲の上限は５００、３５０、３００、１５０または５０であり；それら範囲内の適当な値は７５０、３７５、１５０、１２５または５０である）：０．５〜１００（好ましくは、その範囲の下限は１または５であり；好ましくは、その範囲の上限は４０、２０または１０であり；その範囲内の適当な値は２０である）のそれぞれの比率で提供される。フルタミドについて、好ましい範囲は１００〜１０００であり、７５０または３７５が好ましい値である。酢酸クロルマジノンについて、好ましい値は５０である。シプロテロンについて、好ましい値は２００〜３００である。ニルタミドについて、好ましい範囲は５０〜５００であり、３００または１５０が好ましい値である。「製品」という用語は、抗アンドロゲンとタモキシフェンとの混合物（例えば、両化合物を含有するカプセル剤または錠剤として提供される）かまたは別々の量の化合物を含むキット（例えば、タモキシフェン錠剤のセットおよび抗アンドロゲン錠剤の別のセット）を意味するものである。後者の製品は、患者への化合物の同時または逐次的（すなわち、一時的に間隔を置いた）投与に用いることができるが、予混合された化合物は同時投与用である。腫瘍部位における各物質の存在は、各物質の吸収速度、代謝および排泄速度のような因子に影響されるであろう。このような因子は、臨床医が、有益な作用を得るために２種類の物質の共同投与を必要とする医学的状態の処置を考えている場合、常套的に、その臨床医によって判断されるし且つ充分にその技術の範囲内である。
【００２８】
本発明は、抗アンドロゲン（フルタミドおよびニルタミドについて）および／またはタモキシフェンの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の使用を企てるものである。適当な塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩、またはナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩である。
【００２９】
タモキシフェンは、この化合物がエストロゲン活性を妨げるということにおいて、抗エストロゲン作用を与えるものに包含される。
抗アンドロゲン作用は、癌、例えば、前立腺癌を処置するのに有用である。具体的な例は、進行した前立腺癌および早期前立腺癌である。抗アンドロゲン作用は、患者における前立腺癌発症の危険を減少させるための予防に有用でありうる。これは、前立腺癌に罹りやすい素因のある男性において特に有用でありうると考えられる。前立腺癌に罹る危険にしたがった患者の分類には慣用法が利用可能であり、例えば、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のような特定の血液タンパク質の経時測定値および家族既往歴の評価によって行うことができる。抗アンドロゲン作用の他の用途は、前立腺の非悪性疾患（例えば、良性前立腺過形成または肥大）およびアクネの処置である。
【００３０】
抗エストロゲン作用は、女性化乳房、乳房圧痛、ほてり、インポテンス、性欲低減、悪心、嘔吐、疲労および下痢より選択される副作用の発生率または重症度の上昇を抑制するのに有用である。このような副作用は、抗アンドロゲンの単独療法使用で認められている。好ましくは、この副作用は、女性化乳房および乳房圧痛の一方または両方である。
【００３１】
適当な用量計画または１日医薬用量は、抗アンドロゲンと０．５〜１００ｍｇのタモキシフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含む。好ましくは、タモキシフェンについて、その範囲の下限は１または５ｍｇであり；好ましくは、その範囲の上限は４０、２０または１０ｍｇであり；その範囲の適当な値は２０ｍｇである。この用量または計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、好ましくは、２５〜１０００ｍｇの抗アンドロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物を含む。好ましくは、その範囲の下限は５０または１００ｍｇであり；好ましくは、その範囲の上限は３５０、３００、１５０または５０ｍｇであり；それら範囲内の適当な値は７５０、３７５、１５０、１２５または５０ｍｇである。フルタミドについて、好ましい範囲は１００〜１０００ｍｇであり、７５０または３７５ｍｇが好ましい値である。酢酸クロルマジノンについて、好ましい値は５０ｍｇである。シプロテロンについて、好ましい値は２００〜３００ｍｇである。ニルタミドについて、好ましい範囲は５０〜５００ｍｇであり、３００または１５０ｍｇが好ましい値である。
【００３２】
この計画について、各化合物は、好ましくは、毎日投与される。もう一つの可能な計画は、抗アンドロゲンを隔日に投与し且つタモキシフェンも（同じまたは異なった）隔日に投与することであると考えられる。このために、その計画には投与指示書が含まれてよい。或いは、ある用量の抗アンドロゲンを３日、４日、５日、６日または７日毎に投与し、そしてタモキシフェンを３日、４日、５日、６日または７日毎に（例えば、抗アンドロゲンと同日に）投与する。
【００３３】
一つの態様において、この計画または１日用量は、２５０ｍｇ３回のフルタミド（例えば、２５０ｍｇを８時間毎に投与される）または１２５ｍｇ３回のフルタミド（例えば、１２５ｍｇを８時間毎に投与される）を含む。
【００３４】
患者は、ヒト男性、例えば、成人でありうるが、他の哺乳動物（ラットを除く）の処置も考えられる。
本発明の製品、用量および計画は、経口使用（例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、または分散性の散剤または顆粒剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として；例えば、経皮パッチ中で用いるための）、非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または脈管内投与用の滅菌水性または油状の液剤または懸濁剤として）に適した形であってよいし、または直腸投与用の坐剤としてあってよい。好ましくは、本発明の組成物は、経口使用に適した形で、例えば、錠剤またはカプセル剤としてある。
【００３５】
本発明の製品、用量および計画は、当該技術分野において周知である慣用的な薬学的に許容し得る希釈剤または担体を用いた慣用法によって得ることができる。
【００３６】
錠剤製剤に適当な薬学的に許容し得る希釈剤または担体には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；ゼラチンまたはデンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような保存剤、およびアスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分吸収を変更するためにか、または、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされてよいしまたはされなくてもよい。
【００３７】
経口使用の組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分がラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってもよい。
【００３８】
本発明者が、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく抗エストロゲン作用を与えることを述べる場合、本発明者は、患者のアンドロゲンレベル（例えば、血液中の全または遊離テストステロンによって示される）が、抗アンドロゲンを単独で患者に投与した場合に通常認められる最大レベルより高く増加することは実質的にないということを意味する。実行可能な実例を、下のヒト臨床試験で提供する。これは、ＣＡＳＯＤＥＸＴＭ（ビカルタミド）と組み合わせたＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭ（タモキシフェン）の使用に関するが、類似した試験での本発明による組合せの使用もその作用を示すと考えられる。
【００３９】
ヒト臨床試験
次の臨床試験を行って、健康な男性志願者における遊離テストステロンレベルへの、ＣＡＳＯＤＥＸＴＭのＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭと一緒の６週間にわたる投与の効果を測定した。
【００４０】
プロトコール
主な試験対象患者基準：　６５歳またはより上の、通常の血液学および生化学試験で臨床的に有意の異常を示さず且つ内分泌および前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）を有する男性は、正常の範囲内とする。
【００４１】
主な試験除外患者基準：　以前にＣＡＳＯＤＥＸＴＭを用いた臨床試験の対象となったこと；何らかの薬物（パラセトモールを除く）での同時処置；何らかの精巣異常の存在または既往歴；胃腸、肝または腎疾患、または薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている他の状態の存在または既往歴；試験開始２週間以内の臨床的に有意の疾患；ＣＡＳＯＤＥＸＴＭまたはＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭへの有意の有害薬物反応または何らかの過敏症が明らかなまたは疑われる個人または家族既往歴；肝毒性または肝相互作用について明確な可能性を有することが知られている何らかの薬物による前３ヶ月以内の処置。
【００４２】
投薬：　ＣＡＳＯＤＥＸＴＭは１５０ｍｇの用量で毎日投与し、ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭは２０ｍｇの用量で毎日投与した。全ての処置を、錠剤の形で、１日１回行った。ＣＡＳＯＤＥＸＴＭ＋ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭでの毎日の処置は６週間であったが、この期間は、これら薬物の血漿濃度が定常状態に達する最小時間として選択した。もう一つの組の志願者には、ＣＡＳＯＤＥＸＴＭ単独を１５０ｍｇの１日用量で４週間投与した。全ての処置を錠剤の形で、１日１回行った。
【００４３】
主な評価：　遊離テストステロン濃度を、この試験の経過中に測定した。
結果
処置期間にわたる遊離テストステロン濃度の概要を表１に（ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭと組み合わせたＣＡＳＯＤＥＸＴＭについて）、そしてＣＡＳＯＤＥＸＴＭ単独について表２に示す。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
【表２】
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【００４６】
結論
ＣＡＳＯＤＥＸＴＭを単独で投与した場合、平均遊離テストステロン濃度は、処置期間の終わりまでに５８％増加した。ＣＡＳＯＤＥＸＴＭの第４週目を過ぎた継続投与で、この数字は上昇すると予想されるであろう（平均全テストステロン濃度の約２倍に相当する）。これに関しては、１５０ｍｇのＣＡＳＯＤＥＸＴＭ単独の２４週間毎日投与後に平均遊離テストステロン濃度の５７％増加を報告した、Ｖｅｒｈｅｌｓｔ， Ｊ ｅｔ ａｌ （”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｃａｓｏｄｅｘ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ”， Ｖｅｒｈｅｌｓｔ， Ｊ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． （Ｏｘｆ） １９９４， Ｏｃｔ．， ４１（４）， ｐｐ ５２５−３０） によって報告された試験が参照される。
【００４７】
表１を参照すれば、ＣＡＳＯＤＥＸＴＭとＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭの共投与は、平均遊離テストステロン濃度に、臨床的に有意な変化を付加的に生じなかったということが示される。実際に、この処置期間の最後までに、この平均濃度の増加は３８％であった。
【００４８】
したがって、これら結果は本発明を支持し、タモキシフェンは、当該技術分野における前述の偏見に基づく当業者の予想に反して、タモキシフェンが抗アンドロゲンを単独で用いた場合に予想されるレベルを越えるアンドロゲンレベルの付加的上昇を引き起こさないという点で、抗アンドロゲン作用に影響しない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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