(57)【要約】イノシトール誘導体、イノシトール誘導体を含む組成物および、塩化物イオンの分泌および／または炎症の処置を活性化するための薬剤としてイノシトール誘導体を含む組成物を使用するための方法が、記載されている。特定のイノシトールホスフェートが、細胞内カルシウムレベルを上昇させ、従って、塩化物分泌の増加を導くことが知られている。１つの局面において、本発明は、一般式（Ｉ）を有する、塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害に有用な、新規化合物、ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
2004518639.tif 000070
ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、それぞれのＲ１は、以下：水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣｌ−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、ならびに−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素および−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、該Ｒ３は、水素以外である場合、非置換であるかまたは１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル基で置換される、
化合物。
【請求項２】
Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス（プロピオンオキシメチル）エステル、ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式の化合物：
【化２】
2004518639.tif 000071
ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、それぞれのＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃｌ−Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣｌ−Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、ならびに−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素および−Ｃｌ−Ｃｌ２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、該Ｒ３は、水素以外である場合、非置換であるかまたは１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル基で置換され、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含み、但し、式（ＩＩ）の化合物は、Ｄ−３，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，２，４，５−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステルでも、Ｄ−１，４−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール２，３，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステルでもない、化合物。
【請求項４】
以下の式の化合物：
【化３】
2004518639.tif 000072
ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、それぞれのＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃｌ−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択されるか；または、それぞれのＲ１は、一緒になって環式構造を形成し得；
それぞれのＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−Ｃｌ−Ｃｌｌ−Ｘ−Ｙからなる群より独立して選択され、ここで、各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＣＳ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｓ）−、または−ＮＨ−からなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｙは、−Ｃｌ−Ｃ１１の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、あるいは非置換および置換ベンジル、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項５】
ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール；ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−ｌ−ブチルオキシ−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン；ｒａｃ−（ｌＳ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−６−ブチルオキシ−２−プロピル−シクロヘキサン、ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式の化合物：
【化４】
2004518639.tif 000073
ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、それぞれのＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣｌ−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素および−Ｃｌ−Ｃｌ２アルキル、両方のＲ４が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、該Ｒ４は、水素以外である場合、非置換であるかまたは１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル基で置換され、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含み；そして
それぞれのＷは、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、および−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群より独立して選択され；ここで、
ＸおよびＹは、水素、−Ｃ１−Ｃ１１の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、あるいは非置換および置換ベンジル、ならびにフェニルからなる群より独立して選択され、それらのラセミ化合物およびジアステレオマー、ならびに水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２、あるいは−ＣＯＮＨアルキル、あるいは−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２を含み；そして
ｎは、２〜１３の整数であり、好ましくは、２〜５である；
化合物。
【請求項７】
以下の式の化合物：
【化５】
2004518639.tif 000074
ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、それぞれのＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素および−Ｃｌ−Ｃｌ２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、該Ｒ３は、水素以外である場合、非置換であるかまたは１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換され、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含み；そして
それぞれのＶは、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群より独立して選択され；そして
ｍは、２〜１５の整数であり、好ましくは、２〜５であり；そして
それぞれのＷは、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｃ（Ｘ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、または−Ｃ（Ｘ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１〜１５の整数であり、好ましくは、１〜３であり；そして
ＸおよびＹは、水素、−Ｃ１−Ｃ１１の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、あるいは非置換および置換ベンジル、ならびにフェニルからなる群より独立して選択され、それらのラセミ化合物およびジアステレオマー、ならびに水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２、あるいは−ＣＯＮＨアルキル、あるいは−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２を含む、
化合物。
【請求項８】
細胞または組織における塩化物の分泌を調節するためおよび／または炎症を阻止するための方法であって、該方法は、有効量の、以下の式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2004518639.tif 000075
ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を、該細胞または組織と接触させる工程を包含し、
ここで、それぞれのＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣｌ−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、ならびに−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素および−Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、該Ｒ３は、水素以外である場合、非置換であるかまたは１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル基で置換される、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、ここで前記化合物が、Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス（プロピオンオキシメチル）エステル、ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、方法。
【請求項１０】
塩化物の分泌の調節および／または炎症の阻止を必要とするヒトまたは動物の患者において、塩化物の分泌を調節するためおよび／または炎症を阻止するための方法であって、該方法は、治療有効量の、以下の式の化合物：
【化７】
2004518639.tif 000076
ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を、該患者に投与する工程を包含し、
ここで、それぞれのＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、ならびに−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素および−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、該Ｒ３は、水素以外である場合、非置換であるかまたは１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換される、
方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記化合物が、Ｄ−２，３，５，−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス（プロピオンオキシメチル）エステル、ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、方法。
【請求項１２】
細胞または組織における塩化物の分泌を調節するためおよび／または炎症を阻止するための方法であって、該方法は、有効量の、以下の式（ＩＩ）の化合物：
【化８】
2004518639.tif 000077
ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を、該細胞または組織に接触させる工程を包含し、
それぞれのＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、ならびに−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ−Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素および−Ｃｌ−Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、該Ｒ３は、水素以外である場合、非置換であるかまたは１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換される、
方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、Ｄ−３，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール  １，２，４，５−テトラキスホスフェートオクタキス（プロピンオキシメチル）エステル；Ｄ−１，４−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール  ２，３，５，６−テトラキス−ホスフェート  オクタキス（プロピオンオキシメチル）エステル、ならびに該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、方法。
【請求項１４】
塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害を、これらが必要なヒト患者もしくは動物患者において行う方法であって、該患者に、治療的に有効な量の以下の式：
【化９】
2004518639.tif 000078
の化合物ならびに該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、
各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）、および−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル）、からなる群から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群から選択され；そして
各Ｒ３は、独立して、水素、および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、両方のＲ３は、５員環または６員環、フェニルおよびベンジルとしてなり、前記Ｒ３は、水素を除き、１以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＯＣＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で、置換されないかまたは置換される方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、Ｄ−３，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール  １，２，４，５−テトラキスホスフェートオクタキス（プロピオンオキシメチル）エステル、Ｄ−１，４−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール  ２，３，５，６−テトラキス−ホスフェート  オクタキス（プロピオンオキシメチル）エステルからなる群から選択される化合物、ならびに該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、方法。
【請求項１６】
塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害を、細胞または組織において行う方法であって、該細胞または組織と有効量の式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2004518639.tif 000079
の化合物、ならびに該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、
式中、各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル）、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択されるか；あるいは、各Ｒ１は、一緒になって環構造を形成し得；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）からなる群から独立して選択され；そして
各Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１１−Ｘ−Ｙからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＣＳ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｓ）−、または−ＮＨ−からなる群から独立して選択され、そしてここで、Ｙは、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、無置換ベンジルおよび置換ベンジル、ならびにフェニルからなる群から独立して選択され；該化合物のラセミ化合物およびジアステレオマーを含み；
各Ｒ４は、水素、および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ４の場合の５員環または６員環、フェニル、ならびにベンジルからなる群から独立して選択され、該Ｒ４は、水素を除き、無置換であるかまたは１以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換される；方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシ−メトキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール；ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−１−ブチロキシ−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン；ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−６−ブチロキシ−２−プロピル−シクロヘキサン；ならびに該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、方法。
【請求項１８】
塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害をこれらが必要なヒト患者もしくは動物患者において行う方法であって、該患者に、治療的に有効な量の式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2004518639.tif 000080
の化合物、ならびに該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、
式中、各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル）、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択されるか；あるいは、各Ｒ１は、一緒になって環構造を形成し得；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）からなる群から独立して選択され；そして
各Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１１−Ｘ−Ｙからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｘは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＣＳ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｓ）−、または−ＮＨ−、からなる群から選択され、そしてここで、Ｙは、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、または無置換ベンジルおよび置換ベンジル、およびフェニル、からなる群から独立して選択され；該化合物のラセミ化合物およびジアステレオマーを含み；
各Ｒ４は、水素、および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ４の場合の５員環または６員環、フェニルならびにベンジルからなる群から独立して選択され、該Ｒ４は、水素を除き、無置換であるか１以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換される；方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール；ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−１−ブチロキシ−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン；ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−６−ブチロキシ−２−プロピル−シクロヘキサン；ならびに該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害を細胞または組織において行う方法であって、該細胞または組織と有効量の式（ＩＶ）：
【化１２】
2004518639.tif 000081
の化合物ならびに該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、
式中、各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル）、および−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択され；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｏ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）からなる群から独立して選択され；そして
各Ｒ３は、水素、および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３の場合の５員環または６員環、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、該Ｒ３は、水素を除き、無置換であるかまたは１以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換され；該化合物のラセミ化合物およびジアステレオマーを含み；そして
各Ｗは、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、および−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、からなる群から独立して選択され；ここで
ＸおよびＹは、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖もしくは分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、または無置換ベンジルおよび置換ベンジル、ならびにフェニル、からなる群から選択され、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含み、そして水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２であり；そして
ｎは、２〜１３、好ましくは２〜５の整数である；方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記化合物は、Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−１，２，４，５，６−ペンタヒドロベンズオキシラン１，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−２，３，４，５，６−ペンタヒドロベンズオキシラン  ３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル１，２，４，５，６−ペンタヒドロクロマン１，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−２，３，４，５，６−ペンタヒドロクロマン  ３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；および該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩、からなる群から選択される、方法。
【請求項２２】
塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害をこれらが必要なヒト患者もしくは動物患者において行う方法であって、該患者に、治療的に有効な量の式（ＩＶ）：
【化１３】
2004518639.tif 000082
の化合物ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、
式中、各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）、および−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル）、および−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択され；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）からなる群から独立して選択され；そして
各Ｒ３は、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３の場合の５員環または６員環、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、該Ｒ３は、水素を除き、無置換であるかまたは１以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換され、該化合物のラセミ化合物およびジアステレオマーを含み；そして
各Ｗは、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、および−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され；ここで
ＸおよびＹは、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖もしくは分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、または無置換ベンジルおよび置換ベンジル、およびフェニルからなる群から選択され、該化合物のラセミ化合物およびジアステレオマーを含み、そして水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２であり；そして
ｎは、２〜１３、好ましくは２〜５の整数である；方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記化合物は、Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−１，２，４，５，６−ペンタヒドロベンズオキシラン１，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−２，３，４，５，６−ペンタヒドロベンズオキシラン  ３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル１，２，４，５，６−ペンタヒドロクロマン１，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−２，３，４，５，６−ペンタヒドロクロマン  ３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；および該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、方法。
【請求項２４】
塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害を細胞または組織において行う方法であって、該細胞または組織と有効量の式（Ｖ）：
【化１４】
2004518639.tif 000083
の化合物ならびに該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、
式中、各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル）、および−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択され；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル）からなる群から独立して選択され；そして
各Ｒ３は、水素、および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３の場合の５員環または６員環、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、該Ｒ３は、水素を除き、無置換であるか、または１以上のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＯ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換され、該化合物のラセミ化合物およびジアステレオマーを含み；そして
各Ｖは、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、および−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、からなる群から独立して選択され；そして
ｍは、２〜１５、好ましくは２〜５の整数であり；そして
各Ｗは、独立して、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｃ（Ｘ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、からなる群から選択され；そして
ｎは、１〜１５、好ましくは１〜３の整数であり；そして
ＸおよびＹは、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖もしくは分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、または無置換ベンジルおよび置換ベンジル、およびフェニルからなる群から選択され、該化合物のラセミ化合物およびジアステレオマーを含み、そして水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２である；方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であり、前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０１，６］−ドデカン；および該化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩化物の分泌を活性化して、嚢胞性線維症に罹患している患者の粘膜上皮において欠損性の粘膜表面の水和を促進し、そして／または、炎症を阻害する、イノシトール誘導体に関する。本発明はまた、ヒトにおける嚢胞性線維症に関連する病理学的状態および／または炎症を処置するためのイノシトール誘導体を含む組成物、および単独でかまたは他の治療剤と組み合わせてのそれらの組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、幼児の最も一般的な遺伝的障害および最も大きい遺伝的死因である。２０人に１人の白人が、欠損性のＣＦ遺伝子を有し、これらの人は、同様にキャリアである配偶者と交配した場合に、ＣＦに罹患する子孫を生じ得る。米国および欧州で出生した３，０００人に１人の常染色体性の劣性障害である小児は、ＣＦを受け継ぐ。小児は、種々の期間生存するが、その平均は、今世紀初期における数年から、現在、３０年の平均余命に延ばされてきた。世界中で、７０，０００人を超える患者が、嚢胞性線維症であると同定されている。これは、米国において、３０，０００人を超える個体がこの疾患を有し、そして欧州において、さらに３０，０００人が、この障害を有すると同定されていると換算される。現在の処置ストラテジーが、平均余命を延ばすにつれて、ＣＦ患者の数は、増加すると予測される。ＣＦを有する患者は、代表的に、毎年１５，０００ドル〜５５，０００ドルの範囲の医療コストが課せられる。さらに、ＣＦのキャリア（白人の約５％）は、静脈洞炎に罹患する高い可能性を有し、この洞通路の疾患は、再発性の感染によって特徴付けられる。
【０００３】
ＣＦは、粘膜内層への塩化物、ナトリウムおよび水の通過を調節する粘膜の塩化物チャネルの遺伝的欠損に起因する。これは、異常に厚い粘膜（特に、肺において）を導き、これが、細菌の増殖を促進し、結果として、反復性の感染および炎症を促進する。
【０００４】
ＣＦ罹患者の大半において、嚢胞性線維症の膜貫通レギュレーター（ＣＦＴＲ）である、上皮塩化物チャネルが、欠損している。７０％の症例において、これは、ΔＦ５０８における単一の点変異に起因する。従って、ＣＦ粘膜上皮細胞は、粘膜を十分に水和するために十分な水を引き込むのに十分な量の塩化物を、外膜表面に転移することができない。このＣＦの遺伝性の疾患プロセスは、粘膜（例えば、喉、鼻、洞、気道、肺、胆嚢、汗腺、膵臓および腸を裏打ちする粘膜）の組織を冒す。
【０００５】
この疾患は、異常な粘性の粘液分泌を引き起こし、これが、多くの重要ではないが潜在的に致死性の問題（例えば、暑い環境下での電解質の過度の損失）と共に、慢性肺疾患、膵臓不全および腸閉塞を導く。過去において、罹患した小児は、しばしば、乳児時に死亡した。現在の処置によって２０代および３０代まで生存するが、ＣＦ患者は、再発性の感染に冒され、そして気道をきれいにするために、日常的に骨の折れる作業を必要とする。
【０００６】
塩化物分泌を促進する因子（例えば、プリン作用性アゴニスト）および細胞内カルシウムを上昇する他の因子が、気道の水和を増加し、従って、粘液の粘性を減少するのに有用であり得ると考えられている。しかし、肺を裏打ちする流体に既に存在するヌクレオチドが、細胞内カルシウムのレベルの上昇を刺激するのに十分なはずであることが公知である。従って、塩化物分泌（例えば、下記のイノシトールポリホスフェート経路およびホスホイノシチド経路によって媒介される塩化物分泌）を制限する経路を不活性化する必要も存在し得る。
【０００７】
Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェート（「Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４」）（Ｍ．Ｖａｊａｎａｐｈａｎｉｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：７１１（１９９４）；Ｊ．Ｍ．Ｕｒｉｂｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（４３）：２６５８８（１９９６）；Ｍ．Ｔ．Ｒｕｄｏｌｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１９）：３６３５−３６４４（１９９８））およびｓｎ−ジ−Ｏ−パルミトイルＤ，Ｌ−６−Ｏ−ブチリル−ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリホスフェートヘプタキス（アセトキシメチル）エステル（Ｃ．Ｓｃｈｕｌｔｚら、Ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｅｒｍｅａｎｔ，Ｂｉｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ，Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｋ．Ｓ．Ｂｒｕｚｉｋ編、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．，７１８，２３２−２４３（１９９９））を含む、特定のイノシトールホスフェート誘導体は、カルシウム媒介塩化物分泌を阻害することが、最近示されている。Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール１，４，５，６−テトラキスホスフェートは、結腸上皮におけるホスファチジルイノシトールＰＩ−３キナーゼ（「ＰＩ−３キナーゼ」）シグナル伝達経路を阻害することが示されている（Ｅｃｋｍａｎｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１４４５６（１９９７））。２，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール−１，２，４，５−オクタキス（アセトキシメチル）エステルは、ＰＣ１２細胞においてＣａ２＋のレベルを増加することもまた最近示されている（Ｃ．Ｓｃｈｕｌｔｚら、（１９９８）、前出）。Ｔｓｉｅｎらに対する米国特許第５，６９３，５２１号は、細胞透過性が増強されたセカンドメッセンジャーとして、Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステルの使用を開示する。Ｔｒａｙｎｏｒ−Ｋａｐｌａｎらによる国際公開番号ＷＯ９８／１１９０１は、イノシトールポリホスフェートのアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして機能する、細胞透過性が増強された種々のイノシトールホスフェートを記載する。さらに、他のイノシトールホスフェートの合成が、報告されている（Ｓ．Ｒｏｅｍｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１６８３（１９９６）；Ｔｓｉｅｎらに対する国際公開番号ＷＯ９６／４０６９５；Ａ．Ｔｒａｙｎｏｒ−Ｋａｐｌａｎらに対する国際公開番号ＷＯ９８／１１９０１；Ｒｕｄｏｌｆ，Ｍ．Ｔ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：１８５７（１９９８）；Ｊｉａｎｇ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１１０１７（１９９８）；Ｌｉ，Ｗ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３：１２０１７（１９９７））。
【０００８】
炎症はまた、嚢胞性線維症および他の障害において役割を果たす。炎症は、損傷に対する身体の応答であり、そして損傷性因子および／または損傷された組織を破壊、希釈または隔離するための局在化された防御応答として規定されている。古典的な巨視的徴候としては、痛み、熱、赤み、膨張および機能損失が挙げられる。微視的レベルでは、透過性および血流の増加、流体の滲出、および白血球の浸潤を伴う、血管の拡張が存在する。これらの応答は、炎症応答メディエータ（例えば、ヒスタミン、プロスタグランジンおよびロイコトリエン）の血管系からの放出によって引き起こされ、損傷領域のいかなる細菌または他の毒素をも破壊し、そして壊死組織を除去する。この炎症応答が、幾分不適切に誘発される場合、炎症応答メディエータに関連する毒性物質（すなわち、活性酸素種−フリーラジカル）が、健常組織を破壊し得る。多くの疾患（例えば、ぜん息、変形性関節症、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ））は、このような障害性の炎症応答から生じる。さらに、急性炎症の結果は、心臓発作および発作後の回復不可能な組織損傷を生じる。これらの場合、組織破壊の多くは、苛性の酸素ラジカルおよびそれらの副生成物によって引き起こされる。現在、酸素ラジカルの過度の放出が、増殖因子の放出のような「創傷治癒」応答の過剰生成を導き、これが、結合組織および細胞外マトリクス成分の過剰増殖を誘導し、これが、線維症、硬化症、接着および瘢痕を生じ得る。これらの状態の現在の治療剤（例えば、ステロイド）は、寛解性であって、中心的な問題を解決せず、一般に、免疫抑制性である。さらに、これらの利用可能な医薬は、副作用を導き、それらの長期の使用を制限する。従って、安全かつ効果的な抗炎症剤の必要性が存続する。
【０００９】
出願人が知る限り、本発明の新規イノシトールポリホスフェート誘導体、および嚢胞性線維症を処置するためのイノシトールポリホスフェート誘導体の使用は、以前に公知でなかった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
特定のイノシトールホスフェートが、細胞内カルシウムレベルを上昇させ、従って、塩化物分泌の増加を導くことが知られている。１つの局面において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１５】
2004518639.tif 000002
を有する、塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害に有用な、新規化合物、ならびにそのラセミ化合物、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、および−ＯＣｌ〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、ならびに−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群より独立して選択され；そして
各Ｒ３は、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され、Ｒ３が、水素以外である場合、置換されないか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣｌ〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ６アルキル基で置換される。
【００１２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはそのラセミ化合物およびその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルと一緒に含む、塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害に有用な、組成物を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の有効量を用いる、細胞または組織における塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害のための方法、あるいは、ヒト患者または動物患者における塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害のための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのラセミ化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、このような塩化物分泌の増加を必要とする患者に投与する工程を包含し、ここで、各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、および−ＯＣｌ〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、ならびに−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群より独立して選択され；そして
各Ｒ３は、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され、Ｒ３が、水素以外である場合、置換されないか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣｌ〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ６アルキル基で置換され、これらには、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーが含まれる。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、細胞または組織を、以下からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含する：Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−三リン酸ヘキサキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−三リン酸ヘキサキス（プロピオンオキシメチル）エステル、およびそれらのラセミ化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【００１５】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物で投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾル処方物を含み得る。
【００１６】
本発明はなおさらに、一般式（ＩＩ）：
【００１７】
【化１６】
2004518639.tif 000003
を有する、塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害に有用な、新規化合物、ならびにそのラセミ化合物、立体異性体および薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、および−ＯＣｌ〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、ならびに−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群より独立して選択され；そして
各Ｒ３は、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され、Ｒ３が、水素以外である場合、置換されないか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣｌ〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ６アルキル基で置換され、これらには、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーが含まれ、但し、式（ＩＩ）の化合物は、Ｄ−３，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，２，４，５−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−１，４−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール２，３，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステルまたはそれらのラセミ化合物のいずれでもない。
【００１８】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物またはそのラセミ化合物およびその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む、塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害に有用な組成物を提供し、但し、式（ＩＩ）の化合物は、Ｄ−３，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，２，４，５−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−１，４−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール２，３，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステルまたはそれらのラセミ化合物のいずれでもない。このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含み得る。
【００１９】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物の有効量を用いる、細胞または組織における塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害のための方法、あるいは、ヒト患者または動物患者における塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害のための方法を提供し、この方法は、式（ＩＩ）の化合物、またはそのラセミ化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、このような塩化物分泌の増加を必要とする患者に投与する工程を包含し、ここで：
各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、および−ＯＣｌ〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、ならびに−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群より独立して選択され；そして
各Ｒ３は、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され、Ｒ３が、水素以外である場合、置換されないか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＯＣｌ〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ６アルキル基で置換され、これらには、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含まれる。本発明の１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物で投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾル処方物を含み得る。
【００２０】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、細胞または組織を、以下からなる群より選択される式（ＩＩ）の化合物と接触させる工程を包含する：Ｄ−３，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，２，４，５−テトラキスホスフェートオクタキス（プロピオンオキシメチル）エステル；Ｄ−１，４−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール２，３，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（プロピオンオキシメチル）エステル、およびそれらのラセミ化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【００２１】
本発明の１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物で投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾル処方物を含み得る。
【００２２】
他の実施形態において、特定のイノシトールポリホスフェート誘導体が、Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４およびＩｎｓ（１，４，６）Ｐ３のアンタゴニストとして作用し、所望の場合に（例えば、嚢胞性線維症の処置において）、このＩｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４アンタゴニストを使用して、塩化物分泌を活性化し得ることが、現在発見されている。本発明はなおさらに、一般式（ＩＩＩ）：
【００２３】
【化１７】
2004518639.tif 000004
を有する、塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害に有用な、新規化合物、ならびにそのラセミ化合物、立体異性体および薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、および−ＯＣｌ〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択されるか；または各Ｒ１は、一緒になって、環状構造を形成し得；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群より独立して選択され；そして
各Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１１−Ｘ−Ｙからなる群より独立して選択され、ここで、各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＣＳ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｓ）−、または−ＮＨ−からなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｙは、−Ｃｌ〜Ｃ１１の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、あるいは非置換および置換ベンジル、ならびにフェニルからなる群より独立して選択され、これらには、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーが含まれ；
各Ｒ４は、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ４が一緒になる場合には、５員環または６員環、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され、Ｒ４が、水素以外である場合、置換されないか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣｌ〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ６アルキル基で置換され、これらには、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーが含まれる。
【００２４】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物またはそのラセミ化合物およびその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む、塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害に有用な、組成物を提供する。このような組成物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルもまた含み得る。
【００２５】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物の有効量を用いる、細胞または組織における塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害のための方法、あるいは、ヒト患者または動物患者における塩化物分泌の調節および／または炎症の阻害のための方法を提供し、この方法は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはそのラセミ化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、このような塩化物分泌の増加を必要とする患者に投与する工程を包含し、ここで：
各Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、および−ＯＣｌ〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択されるか；または各Ｒ１は、一緒になって、環状構造を形成し得；
各Ｒ２は、水素および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群より独立して選択され；そして
各Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１１−Ｘ−Ｙからなる群より独立して選択され、ここで、各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＣＳ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｓ）−、または−ＮＨ−からなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｙは、−Ｃｌ〜Ｃ１１の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、あるいは非置換および置換ベンジル、ならびにフェニルからなる群より独立して選択され、これらには、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーが含まれ；
各Ｒ４は、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ４が一緒になる場合には、５員環または６員環、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され、Ｒ４が、水素以外である場合、置換されないか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣｌ〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃｌ〜Ｃ６アルキル基で置換され、これらには、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーが含まれる。本発明の１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物で投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾル処方物を含み得る。
【００２６】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール；ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−１−ブチロキシ−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン；ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−６−ブチロキシ−２−プロピル−シクロヘキサン；またはこれらのラセミ体もしくは薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物と、細胞または組織を接触させる工程を、包含する。
【００２７】
本発明は、なおさらに、塩化物の分泌の調節、および／または炎症の阻害に有用であり、一般式（ＩＶ）：
【００２８】
【化１８】
2004518639.tif 000005
を有する、新規の化合物、ならびにそのラセミ体、立体異性体および薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、各々のＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択され；
各々のＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群から独立して選択され；そして、
各々のＲ３は、水素および−Ｃ１−Ｃ１２のアルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環もしくは６員環、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、前記Ｒ３は、水素を除いて、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン基、ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル基およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換され、それらのラセミ体およびジアステレオマーを含み；そして、
各々のＷは−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され、そしてそこでは、
ＸおよびＹは、水素、−Ｃ１−Ｃ１１の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、−Ｃ２−Ｃ１２の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルまたは非置換および置換のベンジル、およびフェニルからなる群から選択され、それらのラセミ体およびジアステレオマー、ならびに水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキルまたは−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨアルキルまたは−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２を包含し、そしてそこで、
ｎは２〜１３までの整数値であり、好ましくは２〜５である。
【００２９】
本発明は、さらに、塩化物の分泌の調節および／または炎症の阻害に有用な組成物を提供し、式（ＩＶ）の化合物またはそのラセミ体、およびそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む。このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよびビヒクルも含み得る。
【００３０】
本発明は、さらに、有効量の式（ＩＶ）の化合物を用いて、細胞内または組織内で塩化物の分泌を調節および／または炎症を阻害するための方法、あるいは式（ＩＶ）の化合物およびラセミ体、立体異性体ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を用いて、増加された塩化物分泌を必要とするヒトまたは動物の患者において、塩化物の分泌を調節および／または炎症を阻害するための方法を提供し、ここで、
各々のＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、および−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択され；
各々のＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群から独立して選択され；そして、
各々のＲ３は、水素および−Ｃ１−Ｃ１２のアルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環もしくは６員環、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、前記Ｒ３は、水素を除いて、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン基、ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル基および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換され、それらのラセミ体およびジアステレオマーを含み；そして、
各々のＷは−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され、そしてそこで、
ＸおよびＹは水素、−Ｃ１−Ｃ１１の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２−Ｃ１２の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルまたは非置換もしくは置換のベンジル、およびフェニルからなる群から独立して選択され、それらのラセミ体およびジアステレオマー、ならびに水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２を包含し、そしてそこで、
ｎは２〜１３までの整数値であり、好ましくは２〜５である。
【００３１】
本発明の１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物で投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾルでの処方物を含み得る。
【００３２】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−１，２，４，５，６−ペンタヒドロベンゾオキシラン  １，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−２，３，４，５，６−ペンタヒドロベンゾオキシラン  ３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−１，２，４，５，６−ペンタヒドロクロマン  １，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−２，３，４，５，６−ペンタヒドロクロマン  ３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；またはそれらのラセミ体もしくは薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される式（ＩＶ）の化合物と、細胞または組織を接触させる工程を包含する。
【００３３】
本発明は、なおさらに、塩化物の分泌の調節および／または炎症の阻害に有用な、一般式（Ｖ）：
【００３４】
【化１９】
2004518639.tif 000006
を有する新規の化合物、ならびにそのラセミ体、立体異性体および薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、各々のＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択され；
各々のＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群から独立して選択され；そして、
各々のＲ３は、水素および−Ｃ１−Ｃ１２のアルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環もしくは６員環、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、ここで前記Ｒ３は、水素を除いて、非置換か、または１つ以上のハロゲン基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＮＯ２基、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル基および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換され、それらのラセミ体およびジアステレオマーを含み；そして、
各々のＶは、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され、そして、
ｍは２〜１５までの整数値であり、好ましくは２〜５であり；そして、
各々のＷは、−Ｃ（Ｘ）−、−Ｃ（Ｘ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−または−Ｃ（Ｘ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され；そして、
ｎは１〜１５までの整数値であり、好ましくは１〜３であり；そして、
ＸおよびＹは水素、−Ｃ１−Ｃ１１の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２−Ｃ１２の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルまたは非置換および置換のベンジル、およびフェニルからなる群から独立して選択され、それらのラセミ体およびジアステレオマー、ならびに水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２を包含する。
【００３５】
本発明は、さらに、塩化物の分泌の調節および／または炎症の阻害に関して有用な組成物を提供し、それは式（Ｖ）の化合物またはそのラセミ体、およびその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む。このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよびビヒクルも含み得る。
【００３６】
本発明は、さらに、有効量の式（Ｖ）の化合物を用いて、細胞内または組織内で塩化物の分泌の調節および／または炎症の阻害のための方法、あるいは式（Ｖ）の化合物およびそのラセミ体、立体異性体ならびに薬学的に受容可能な塩の治療有効量を使用して、塩化物の分泌を増加する必要のあるヒトまたは動物の患者において、塩化物の分泌の調節および／または炎症の阻害のための方法を提供する。
【００３７】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物で投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾルでの処方物を含み得る。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０１，６］−ドデカン；またはそのラセミ体もしくは薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される式（Ｖ）の化合物と、細胞または組織を接触させる工程を包含する。
【００３９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物は、経口的、舌下的、鼻孔内的、筋肉内的、静脈内的、皮下的、経鞘的、経皮的、直腸的、呼吸によりまたは口内洗浄液としてが挙げられる、種々の方法によって投与され得る。
【００４０】
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することが意図される、以下の図、詳細な記述および例示的な実施例を参照することにより、より完全に理解され得る。
【００４１】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明に従って、塩化物の分泌の調節および／または上皮細胞の炎症の阻害に有用な、新規の化合物および方法が提供される。本発明の１つの局面において、この新規の化合物は、一般式（Ｉ）：
【００４２】
【化２０】
2004518639.tif 000007
ならびにそのラセミ体、立体異性体および薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、各々のＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、および−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群から独立して選択され；
各々のＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群から独立して選択され；そして、
各々のＲ３は、水素および−Ｃ１−Ｃ１２のアルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環もしくは６員環、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、前記Ｒ３は、水素を除いて、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン基、ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル基およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換され、それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む。
【００４３】
本発明は、さらに、塩化物の分泌の調整に有用な組成物を提供し、式（Ｉ）の化合物またはそのラセミ体、およびそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む。本明細書中で使用される場合、用語「塩化物の分泌を調整すること」および「塩化物の分泌を調節すること」は、処置された細胞または組織からの塩化物の分泌を増強または活性化させる、本発明の化合物、ならびに処置された細胞または組織からの塩化物の分泌を阻害する化合物に関係して使用される。塩化物の分泌の調整における、本発明の化合物の実際のインビボ活性は、本明細書中で開示される、塩化物分泌アッセイ（例えば、実施例８および実施例９のアッセイ）ならびに当業者に周知である他の塩化物分泌アッセイにより信頼性を有して推測され得る。本発明の１つの局面において、式（Ｉ）−（Ｖ）により代表される、本発明の現在の好ましい化合物は、その化合物で処置された細胞または組織において、塩化物の分泌の活性化または増強に対して効果的である。
【００４４】
このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含み得る。
【００４５】
本発明は、さらに、塩化物の分泌を調節するための方法を提供し、式（Ｉ）の化合物もしくはそのラセミ体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、そのような増加または減少された塩化物の分泌を必要とする患者に対して投与する工程を含み、ここで：
各々のＲ１は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、−Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、ならびに−ＯＣ２−Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルからなる群から独立して選択され；
各々のＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルからなる群から独立して選択され；そして、
各々のＲ３は、水素および−Ｃ１−Ｃ１２のアルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環もしくは６員環、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、前記Ｒ３は、水素を除いて、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン基、ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル基およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換され、それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む。
【００４６】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む、組成物として投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾル中の処方物を含み得る。
【００４７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはそのラセミ化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩の有効量を用いて、細胞または組織において塩化物の分泌を調節するための方法を提供し、ここで：
Ｒ１は各々、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル、ならびに−ＯＣ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は各々、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ３は各々、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、水素を除く上記のＲ３は、非置換であるかまたは、１つ以上のハロゲン、ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、細胞または組織とＤ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール  １，４，６−トリスリン酸  ヘキサキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール  １，４，６−トリスリン酸ヘキサキス（プロピロンオキシメチル）エステル、あるいはそのラセミ化合物または薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物とを接触する工程を包含する。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む、組成物として投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾル中の処方物を含み得る。
【００５０】
本発明はなおさらに、上皮細胞の塩化物分泌を刺激するために有用である以下の一般式（ＩＩ）を有する新規の化合物中の処方物およびそのラセミ化合物、立体異性体および薬学的に受容可能な塩を提供し：
【００５１】
【化２１】
2004518639.tif 000008
ここでＲ１は各々、独立して水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル、ならびに−ＯＣ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は各々、独立して、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルからなる群より選択され；そして、
Ｒ３は各々、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、水素を除く上記のＲ３は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含むが、ただし式（ＩＩ）の化合物は、Ｄ−３，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール  １，２，４，５−テトラキスリン酸  オクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−１，４−ジ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール  ２，３，５，６−テトラキスリン酸オクタキス（アセトキシメチル）エステルまたはこれらのラセミ化合物ではない。
【００５２】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物またはそのラセミ化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を治療上有効量含む、塩化物の分泌を調節するために有用である、組成物を提供するが、ただし式（ＩＩ）の化合物は、Ｄ−３，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール  １，２，４，５−テトラキスリン酸オクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−１，４−ジ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール  ２，３，５，６−テトラキスリン酸オクタキス（アセトキシメチル）エステルまたはそのラセミ化合物ではない。
【００５３】
このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含み得る。
【００５４】
本発明はさらに、塩化物の分泌を調節するための方法を提供し、この方法は、治療上有効量の式（ＩＩ）の化合物またはそのラセミ化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、このような改変された塩化物の分泌を必要とする患者に投与する工程を含み、ここで：
Ｒ１は各々、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル、ならびに−ＯＣ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は各々、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ３は各々、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、水素を除く上記のＲ３は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
【００５５】
本発明の１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む、組成物として投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾル中の処方物を含み得る。
【００５６】
本発明はさらに、有効量の式（ＩＩ）の化合物またはそのラセミ化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を用いて、細胞または組織において塩化物の分泌を調節するための方法を提供し、ここで：
Ｒ１は各々、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル、ならびに−ＯＣ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は各々、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ３は各々、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった場合、５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、水素を除く上記のＲ３は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
【００５７】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、細胞または組織とＤ−３，６−ジ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール  １，２，４，５−テトラキスリン酸オクタキス（プロピオンオキシメチル）エステル；Ｄ−１，４−ジ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール  ２，３，５，６−テトラキスリン酸オクタキス（プロピオンオキシメチル）エステル、あるいはそのラセミ化合物、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される式（ＩＩ）の化合物とを接触する工程を包含する。
【００５８】
本発明の１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む、組成物として投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾル中の処方物を含み得る。
【００５９】
本発明はなおさらに、上皮細胞の塩化物分泌を刺激するために有用である一般式（ＩＩＩ）を有する新規の化合物およびそのラセミ化合物、立体異性体および薬学的に受容可能な塩を提供し、：
【００６０】
【化２２】
2004518639.tif 000009
ここでＲ１は各々、独立して水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択されるか；またはＲ１は各々、一緒になって環状構造を形成し得；
Ｒ２は各々、水素および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ３は各々、以下からなる群より独立して選択される：−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１１−Ｘ−Ｙ、ここで、Ｘは各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＣＳ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｓ）−、または−ＮＨ−からなる群より独立して選択され、そしてＹは、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいは置換していないおよび置換したベンジル、およびフェニルからなる群から独立して選択され、それらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
【００６１】
Ｒ４は各々、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ４が５員環または６員環、フェニル、およびベンジルと一緒になったもの、水素を除く上記のＲ４、置換されていないか、１つ以上のハロゲン、ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているもの、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーからなる群より独立して選択される。
【００６２】
本発明はさらに、塩化物の分泌を調節するために有用な組成物を提供し、これは、治療上有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、またはそのラセミ化合物、および、その薬学的に受容可能な塩を含む。
【００６３】
このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含み得る。
【００６４】
本発明はさらに、塩化物の分泌を調節するための方法を提供し、この方法は、治療上有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはそのラセミ化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を、このような改変された塩化物の分泌を必要とする患者に投与する工程を含み、ここで：
Ｒ１は各々、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルあるいはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択されるか；あるいは各Ｒ１は一緒になって環状構造を形成し得；
Ｒ２は各々、水素および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ３は各々、以下からなる群より独立して選択される：−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１１−Ｘ−Ｙ、ここで、Ｘは各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＣＳ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｓ）−、または−ＮＨ−からなる群より独立して選択され、そしてＹは、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいは置換していないおよび置換したベンジル、およびフェニルからなる群から独立して選択され、そのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
Ｒ４は各々、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ４が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、水素を除く上記のＲ４は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
【００６５】
このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含み得る。
【００６６】
本発明はさらに、塩化物の分泌を調節するための方法を提供し、この方法は、治療上有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはそのラセミ化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を、このような改変された塩化物の分泌を必要とする患者に投与する工程を含み、ここで：
Ｒ１は各々、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、ならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ１は各々一緒になって環状構造を形成し得；
Ｒ２は各々、水素および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ３は各々、以下からなる群より独立して選択される：−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１１−Ｘ−Ｙ（そのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む）、ここで、Ｘは各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＣＳ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｓ）−、または−ＮＨ−からなる群より独立して選択され、そしてＹは、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいは置換していないおよび置換したベンジル、およびフェニルからなる群から独立して選択される。
Ｒ４は各々、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ４が一緒になった場合、５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、水素を除く上記のＲ４は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
【００６７】
本発明の１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む、組成物として投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方物またはエアロゾル中の処方物を含み得る。
【００６８】
本発明はさらに、治療上有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはそのラセミ化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を用いて、細胞または組織における塩化物の分泌を調節するための方法を提供し、ここで：Ｒ１は各々、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、および−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択されるか；あるいは各Ｒ１は一緒になって環状構造を形成し得；
Ｒ２は各々、水素および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ３は各々、以下からなる群より独立して選択される：−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１１−Ｘ−Ｙ、ここで、Ｘは各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＣＳ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｓ）−、または−ＮＨ−からなる群より独立して選択され、そしてＹは、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニルあるいはアルキニル、あるいは置換していないおよび置換したベンジル、およびフェニルからなる群から独立して選択され、そのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
Ｒ４は各々、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ４が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、水素を除く上記のＲ４は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
【００６９】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、細胞または組織と以下：Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−２−Ｃ−プロピル−３−Ｏ−プロピル−ミオ−イノシトール  １，４，５，６−テトラキスリン酸オクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−２−Ｃ−プロピル−１−Ｏ−プロピル−ミオ−イノシトール  ３，４，５，６−テトラキスリン酸オクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン（ｉｓｏｐｒｏｙｌｉｄｅｎｅ）−２−Ｃ−プロピル−ミオ−イノシトール  １，４，５，６−テトラキスリン酸オクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−プロピル−ミオ−イノシトール  ３，４，５，６−テトラキスリン酸オクタキス（アセトキシメチル）エステル；またはこれらのラセミ化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、からなる群より選択される式（ＩＩＩ）の化合物とを接触させる工程を包含する。
【００７０】
本発明はなおさらに、上皮細胞の塩化物分泌を刺激するために有用である、一般式（ＩＶ）を有する新規の化合物およびそのラセミ化合物、および薬学的に受容可能な塩を提供し提供される：
【００７１】
【化２３】
2004518639.tif 000010
ここでＲ１は各々、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルならびに−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は各々、独立して、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルからなる群より選択され；そして、
Ｒ３は各々、水素および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、両方のＲ３が一緒になった５員環または６員環、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、水素を除く上記のＲ３は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＯ２基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、これらのラセミ化合物およびジアステレオマーを含み；そして
Ｗは各々、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群より独立して選択され、ここで、ＸおよびＹは、水素、−Ｃ１〜Ｃ１１直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいは置換していないおよび置換したベンジル、およびフェニルからなる群より選択され、そのラセミ化合物およびジアステレオマーを含み、そして水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２、あるいは−ＣＯＮＨアルキルまたは−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２、からなる群より独立して選択され、ここで
ｎは２〜１３の整数であり、好ましくは２〜５である。
【００７２】
本発明はさらに、塩化物の分泌を調節するために有用な組成物を提供し、これは、治療上有効量の式（ＩＶ）の化合物、またはそのラセミ化合物、および、その薬学的に受容可能な塩を含む。
【００７３】
このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含み得る。
【００７４】
本発明は、塩素分泌を調節する方法をさらに提供し、この方法は、式（ＩＶ）の化合物、ならびにそのラセミ化合物、立体異性体、および薬学的に受容可能な塩の治療有効量のこのような改変された塩素分泌を必要とする、患者へ投与する工程を包含し、ここでそれぞれのＲ１は、以下：水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、および−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択され；
それぞれＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル以下からなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素、および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立して選択され、両方のＲ３は、５員環または６員環、フェニル、およびベンジルとして一緒になり、水素を除く上記Ｒ３は、置換されないか、または１つ以上の水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む）で置換され；そして
それぞれのＷは、以下：
−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され、そしてここで
ＸおよびＹは、以下：水素、−Ｃ１〜Ｃ１１の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、または置換されていないか置換されているベンジル、およびフェニル（それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む）ならびにハロゲン、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２からなる群から独立して選択され、そしてここで
ｎは、２〜１３まで、好ましくは２〜５までの整数である。
【００７５】
このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含み得る。
【００７６】
本発明は、塩素分泌を調節する方法をさらに提供し、この方法は、式（ＩＶ）の化合物、およびそれらのラセミ化合物、立体異性体、および薬学的に受容可能な塩の治療有効量のこのような改変された塩素分泌を必要とする、患者へ投与する工程を包含し、ここでそれぞれのＲ１は、以下からなる群から独立して選択され：水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、および−ＯＰＯ（ＯＲ２）２；
それぞれＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル以下からなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素、および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立して選択され、両方のＲ３は、５員環または６員環、フェニル、およびベンジルとして一緒になり、水素を除く上記Ｒ３は、置換されないか、または１つ以上の水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む）で置換され；そして
それぞれのＷは、以下：
−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され、そしてここで
ＸおよびＹは、以下：水素、−Ｃ１〜Ｃ１１の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、または置換されていないか置換されているベンジル、およびフェニル（それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む）ならびに水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２からなる群から独立して選択され、そしてここで
ｎは、２〜１３まで、好ましくは２〜５までの整数である。
【００７７】
本発明の１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物中に投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソーム処方またはエアロゾル中の処方を含み得る。
【００７８】
本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはそのラセミ体、あるいは薬学的に受容可能なその塩の有効量を用いて細胞または組織中の塩素分泌を調節するための方法をさらに提供し、ここで（そしてラセミ体、立体異性体および薬学的に受容可能なその塩）
ここでそれぞれのＲ１は、以下：水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、および−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択され；
それぞれＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル以下からなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素、および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立して選択され、両方のＲ３は、５員環または６員環、フェニル、およびベンジルとして一緒になり、水素を除く上記Ｒ３は、置換されないか、または１つ以上の水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む）で置換され；そして
それぞれのＷは、以下：
−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され、そしてここで
ＸおよびＹは、以下：水素、−Ｃ１〜Ｃ１１の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、または置換されていないか置換されているベンジル、およびフェニル（それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む）ならびに水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２からなる群から独立して選択され、そしてここで
ｎは、２〜１３まで、好ましくは２〜５までの整数である。
【００７９】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＶ）の化合物またはそのラセミ体、立体異性体および薬学的に受容可能なその塩と、細胞または組織を接触する工程を包含し、この式（ＩＶ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−１，２，４，５，６−ペンタヒドロベンゾキシラン１，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−２，３，４，５，６−ペンタヒドロベンゾキシラン３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル−１，２，４，５，６−ペンタヒドロクロマン１，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル；Ｄ−２−Ｏ−ブチリル２，３，４，５，６−ペンタヒドロクロマン３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル。
【００８０】
本発明は、提供される上皮細胞の塩素分泌を促すために有用な一般式（Ｖ）を有する新規の化合物（およびそのラセミ体、立体異性体ならびに薬学的に受容可能なその塩）をなおさらに提供し：
【００８１】
【化２４】
2004518639.tif 000011
ここでそれぞれのＲ１は、以下：水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルおよび−ＯＰＯ（ＯＲ２）２からなる群から独立して選択され；
それぞれＲ２は、水素および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル以下からなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＲ３は、水素、および−Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立して選択され、両方のＲ３は、５員環または６員環、フェニル、およびベンジルとして一緒になり、水素を除く上記Ｒ３は、置換されないか、または１つ以上の水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む）で置換され；そして
それぞれのＶは、以下：−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−または−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され；そして
ｍは、２〜１５まで、好ましくは２〜５までの整数であり；そして
それぞれのＷは、以下：−Ｃ（Ｘ）−、−Ｃ（Ｘ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−または−Ｃ（Ｘ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−からなる群から独立して選択され；そして
ｎは、１〜１５まで、好ましくは１〜３までの整数であり；そして
ＸおよびＹは、以下：水素、−Ｃ１〜Ｃ１１の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、または置換されていないか置換されているベンジル、およびフェニル（それらのラセミ体およびジアステレオマーを含む）ならびに水素、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＳＨ、−Ｓアルキル、−ＣＯ（Ｏ）アルキル、−ＣＳ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ（Ｓ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｓ）アルキル、または−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨ２からなる群から独立して選択される。
【００８２】
本発明は、塩素分泌を調節するためおよび／または炎症を阻害するために有用な、式（Ｖ）の化合物またはそのラセミ体、ならびに薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を含む、組成物をさらに提供する。
【００８３】
このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含み得る。
【００８４】
本発明は、式（Ｖ）の化合物ならびにそのラセミ体、立体異性体、および薬学的に受容可能なその塩の治療有効量をこのような改変された塩素分泌を必要とする、患者に投与する工程を包含する、塩素分泌を調節するための方法をさらに提供する。
【００８５】
このような組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含み得る。
【００８６】
本発明は、式（Ｖ）の化合物ならびにそのラセミ体、立体異性体、および薬学的に受容可能なその塩の治療有効量をこのような改変された塩素分泌を必要とする、患者に投与する工程を包含する、塩素分泌を調節するための方法をさらに提供する。
【００８７】
本発明の１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物中に投与される。このようなキャリアまたはビヒクルは、リポソームの処方物またはエアロゾル中の処方物を含み得る。
【００８８】
本発明は、式（Ｖ）の化合物ならびにそのラセミ体、あるいは薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を用いて、細胞または組織中の塩素分泌を調節するための方法をさらに提供する。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、置換されないまたは置換された（例えば、１つ以上のハロゲン基で）、１〜２０個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ２０）を含む分枝鎖アルキル基または直鎖アルキル基をいう（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなど）。
【００９０】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、ＲＯ−をいい、ここでＲは、上記で定義されるようにアルキルである。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００９１】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭素−炭素の二重結合をまた含む、２〜２０個の炭素原子を含む、分枝鎖または直鎖をいう。代表的なアルケニル基としては、２−プロペニル（すなわち、アリル）、３−メチル−２−ブテニル、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル、４，８−ジメチル３，７−ノナジエニル、３，７，１１，−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルなどが挙げられる。
【００９２】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭素−炭素の三重結合をまた含む２〜２０個の炭素原子を含む、分枝鎖または直鎖をいう。代表的なアルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられる。
【００９３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書中で使用される場合、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素をいう。
【００９４】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、上記に定義されるような、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する低級アルキルラジカル、例えば、クロロメチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルなどをいう。
【００９５】
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明のＩｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４アンタゴニストは、必要である場合、生理活性能のあるエステル（例えば、アセトキシメチルエステル（ＡＭ−エステル））で負に荷電したリン酸基を、そしてアルキル基（例えば、ブチレート）でヒドロキシル基を隠すことによって、細胞内に送達されるように設計される。これらのマスキング基は、エステラーゼがそれらを切断し、そして生物学的に活性なイノシトールポリリン酸を細胞の内側に遊離する場合、原形質膜を通して細胞の内側へのイノシトールポリリン酸化合物の受動的な拡散を可能にすることが以前に示されている（Ｍ．Ｖａｊａｎａｐｈａｎｉｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：７１１（１９９４）；Ｒｕｄｏｌｆ，Ｍ．Ｔ．ら、「２−Ｄｅｏｘｙ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｉｓ  ａ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３，４，５，６−ｔｅｔｒａｋｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  Ｔ８４」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４１：３６３５−４４（１９９８）を参照のこと）。
【００９６】
一般的に、本発明の化合物は、一般的に当業者に公知のプロセスによって、そしてスキームＩ図１）、スキームＩＩ（図２）、スキームＩＩＩ（図３）、スキームＩＶ（図４）、スキームＶ（図５）およびスキームＶＩ（図６）に図示されるプロセスによって調製される。例えば、Ｔ．Ｍｅｙｅｒｄｉｅｒｋｓ，Ｈ．Ｈ．Ｇｉｌｌａｎｄｔ、およびＣａｒｓｔｅｎ  Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ−Ｐｅｒｍｅａｎｔ，Ｂｉｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  Ｏｆ  Ｉｎｓ（１，４，６）Ｐ３  Ｅｌｅｖａｔｅｓ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｌｅｖｅｌｓ  Ｏｆ  ＰＣ１２  Ｃｅｌｌｓ、（１９９９）；およびＣ．Ｓｃｈｕｌｔｚら、Ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｅｒｍｅａｎｔ，Ｂｉｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ，ｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｋ．Ｓ．Ｂｒｕｚｉｋ，Ｅｄ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．，７１８，２３２−２４３（１９９８）を参照のこと；構造Ｉ、およびＩＩの化合物の生成のための手順。さらに、構造ＩＩＩ〜ＩＶのさらなる代表的な化合物は、図および実施例中にさらに詳細に記載される。
【００９７】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用され得る。これらの塩は、限定されないが、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、しょうのう酸塩、しょうのうスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルフォン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマル酸塩、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクテート、マレアート、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロイオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、スクシナート、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカノエート。また、基本的な窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）；ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、ステアリル臭化物、ステアリルヨウ化物、ベンジル、フェネチルブロミドなどのようなアルキルハロゲン化物）ような薬剤で四級化され得る。水溶性または油溶性または分散性の生成物は、これによって得られる。
【００９８】
薬学的に受容可能な酸添加塩を形成するために利用され得る酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。塩基添加塩は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで調製され得るか、適切な塩基（例えば、ヒドロキシド、薬学的に受容可能な金属カチオンの炭酸塩または重炭酸塩）、あるいはアンモニア、または有機第１級、第２級または第３級アミン、でカルボン酸部分を別々に反応することによって調製され得る。薬学的に受容可能な塩は、限定しないが以下が挙げられる：アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）および無害のアンモニウム、４級アンモニウムおよび限定しないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミン陽イオン。塩基添加塩の形成のための有用な、他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物は、細胞または組織中の塩素分泌をインビトロで調節するため、そして塩素分泌の増加または減少を得るために、ヒト宿主および動物宿主においてインビボで調節するために有用である。この化合物は、単独または薬学的に受容可能なキャリアと一緒の組成物で使用され得る。
【０１００】
従って、１つの局面において、本発明は、上記に与えられたイノシトールポリリン酸を、肺の粘液分泌を水和するための有効量を、上記被験体に投与することによってこのような治療を必要とする被験体の嚢胞性線維症の処置方法を提供する。別の局面において、本発明は、上記に与えられたイノシトールポリリン酸を、肺の粘液分泌を水和するための有効量を、上記被験体に投与することによってこのような処置を必要とする被験体の慢性気管支炎の処置方法を提供する。別の局面において、本発明は、上記に与えられたイノシトールポリリン酸アナログを、肺の粘液分泌を水和するための有効量を、上記被験体に投与することによってこのような処置を必要とする被験体の喘息の処置方法を提供する。別の局面において、本発明は、上記に与えられたイノシトールポリリン酸アナログを、肺の粘液分泌を水和するための有効量を、上記被験体に投与することによって慢性閉塞性肺疾患と闘う方法を提供する。別の局面において、本発明は、上記に与えられたイノシトールポリリン酸アナログを、洞の粘液分泌を水和するための有効量を、上記被験体に投与することによって静脈洞炎と闘う方法を提供する。別の局面において、本発明は、上記に与えられたイノシトールポリリン酸アナログを、腸の体液分泌を減少するための有効量を、上記被験体に投与することによって下痢と闘う方法を提供する。別の局面において、例えば、目の乾燥または腟粘膜の乾燥において不十分な水和は、不快感を導く場合、本発明は、粘膜における粘膜の水和を改善する方法を提供する。別の局面において、本発明は、上記に与えられたイノシトールポリリン酸アナログを、膜を通過する体液移動を調節するための有効量を、投与することによって膨潤と闘う方法を提供する。別の局面において、本発明は、喘息の慢性状態、成人呼吸促進症候群、新生児呼吸窮迫症候群、変形性関節症、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、皮膚炎、皮膚の他の炎症性状態のような炎症を減少するような炎症と闘う方法を提供する。別の局面において、本発明は、炎症および膨潤と闘うことによって、創傷治癒を促進する方法を提供する。なお他の局面において、本発明は、動脈硬化症およびアルツハイマー病のような抗炎症の処置によって軽減されることを示す、慢性状態の処置のための活性化合物を使用する方法を提供する。なお他の局面において、本発明は、腎臓の膜を通過して体液の流動を調節する方法を提供する。なお別の局面において、本発明は、このような処置を必要とする被験体における嚢胞性線維症の、予防的処置または治療的処置のための薬剤を製造するために、本明細書中に記載されるような活性化合物を使用する方法を提供する。なお他の局面において、本発明は、このような処置を必要する被験体における、慢性気管支炎または炎症の減少の予防的処置または治療的処置のための薬剤を製造するために、本明細書中に記載されるような活性化合物を使用する方法を提供する。なお他の局面において、本発明は、このような処置を必要とする被験体における、喘息の予防的処置または治療的処置のための薬剤を製造するために、本明細書中に記載されるような活性化合物を使用する方法を提供する。
【０１０１】
患者（例えば、獣医学の使用に対する動物または臨床試験使用に対するヒト）に投与する場合、イノシトール誘導体は、好ましくは単離された形態で投与される。「単離（される）」は、組成物中の処方する前に、イノシトール誘導体が、（ａ）植物または細胞培養物のような天然供給源か、または（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の構成成分から分離されることを意味する。好ましくは、通常の技術を介して、イノシトールは精製される。
【０１０２】
患者（例えば、獣医学の使用に対する動物または臨床試験使用に対するヒト）に投与する場合、または細胞または組織を接触させる場合、イノシトール誘導体は、単独または腸内送達または非経口送達に適した、任意の薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルと組み合わせて使用され得る。腸内投与、非経口投与、局所的投与、耳投与、眼投与、鼻腔内投与、経口投与、舌下投与、筋内投与、静脈内投与、皮下投与、腔内投与、経皮投与、または直腸投与で使用される場合、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルは、ヒトにおけるインビボでの使用のために、または獣医学の臨床状況における使用のために滅菌され、適切にされるべきである。
【０１０３】
さらに、イノシトール誘導体は、患者に投与され得るか、リポソームの処方物において細胞または組織と接触され得、これにより細胞膜を通してこれらの通過を促進する。従って、比較的極性のあるイノシトール誘導体に対する細胞膜の相対的な不浸透性は、リポソーム処方物においてそれらのカプセル化によって解消され得る。サイズ、膜流動性、組織標的化のようなリポソームの特徴付けは、当業者に公知の方法によって操作され得、そして化合物放出の反応速度論は、特定の状態で適応される（Ｇｅｏｒｇｉａｄｉｓ，ＮＩＰＳ  ４：１４６（１９８９））。送達のためのイノシトール誘導体をカプセル化する種々のサイズおよび組成のリポソームは、当業者に公知の方法によって成し遂げられ得る（例えば、Ｈｏｐｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ８１２：５５（１９８５）；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．４：３１５（１９８７）；Ｓｉｎｇｈ，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．８４：１５（１９９４）；およびＤｉｐａｌｉ，ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：１１１２（１９９６））。
【０１０４】
イノシトール誘導体は、本発明のイノシトール誘導体の少なくとも１つを生物活性成分として、単独または抗炎症性化合物と組み合わせて、腸の投与または親の投与に適するキャリア、ビヒクルまたは賦形剤と混合して、例えば、固体、半固体または液体形態のような、薬学的調製物の形態で使用され得る。この点において有用なそのような抗炎症性化合物としては、例えば、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトーム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリドのような非ステロイド性非炎症性薬物；ジロイトン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびオーラノフィンを含む（がこれらに限定されない）ロイコトリエンアンタゴニスト；ならびにコルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含む（がこれらに限定されない）他の抗炎症性薬剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０５】
さらに、本発明のイノシトール誘導体は、例えば、（例えば、錠剤、顆粒剤もしくはカプセル剤のような）固体組成物のための薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクル；液体を含むカプセル剤；坐剤；溶液；乳剤；エアロゾル；スプレー；懸濁剤または使用に適する任意の他の形態と混ぜ合わされ得る。適切なキャリアおよびビヒクルとしては、例えば、滅菌水、滅菌生理的食塩水、アカシアガム、ゼラチン、スターチペースト、滑石、ケラチン、コロイド状シリカ、およびウレアなどが挙げられる。さらに、補助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤および着色剤が使用され得る。イノシトール誘導体は、組成物中に薬学的有効量（すなわち、通常の粘膜分泌を復帰するのに十分な量）で存在する。
【０１０６】
本発明の組成物は、経口的手法、舌下的手法、鼻腔内的手法、筋内的手法、静脈的手法、皮下的手法、膣内的手法、経皮的手法、直腸的手法、吸入による手法、またはうがいとしての手法を含む種々の手法によって、所望の、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む、投与量単位処方物で投与され得る。局所の投与は、経皮的パッチまたはイオン泳動デバイスのような経皮的投与の使用もまた含む。投与の好ましいモードは、開業医の裁量に一任され、所望の作用部位に一部依存する。
【０１０７】
例えば、嚢胞性線維症、慢性気管支炎または喘息が、肺機能に影響する場合、イノシトール誘導体は、フルオロカーボンまたは合成肺界面活性剤を介して、噴霧化されたエアロゾルとして投与され得；あるいは、イノシトール誘導体は、直接静脈内に投与され得る。従って、本明細書中で開示された活性化合物は、任意の適切な手段によって、患者の肺に投与され得るが、好ましくは、呼吸に適する粒子からなるエアロゾルを生成することによって投与され得る。この呼吸に適する粒子は、活性化合物を含み、この粒子を被験体が吸入する。この呼吸に適する粒子は、液体または固体であり得る。この粒子は、必要に応じて、上に記載されるような、ナトリウムチャネルブロッカーのような他の治療的成分を含み得、このナトリウムチャネルブロッカーは、気道粘膜分泌物から水を再吸収することを阻害する有効量で含まれる。この粒子は、必要に応じて、米国特許第５，５１２，２６９号および同第５，７１６，９３１号に記載される抗生物質（ｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、同第５，２９２，４９８号に記載されるウリジン三リン酸アナログ、同第５，８５９，０５８号に記載される酸化窒素インヒビター、同第５，９３５，５５５号に記載されるジヌクレオチドまたは同第５，９０８，６１１号に記載される有機酸のような他の治療的成分を含み得る。本発明を実施に対する活性化合物を含む粒子は、呼吸に適するサイズの粒子（つまり、呼吸で、口および喉頭を通るのに、そして、肺の気管支および肺胞に入るのに十分な小ささの粒子）を含むべきである。概して、サイズが、約０．５〜１０ミクロンの範囲である（より具体的には、サイズが約５ミクロン未満）粒子は、呼吸に適する。呼吸に適さないサイズで、エアロゾルに含まれる粒子は、喉に堆積，そして飲み込まれ、エアロゾル中の呼吸に適さない粒子の量は、好ましく最小化される。鼻投与に対して、１０〜５００μｍの範囲の粒子サイズは、鼻腔内の保持時間を保証するために好ましい。
【０１０８】
エアロゾルを生成するための活性化合物の液体薬学的組成物は、活性化合物を、滅菌された発熱物質を含まない水のような適切なビヒクルと組み合わせることによって調製され得る。ナトリウムチャネルブロッカーのような他の治療的化合物は、必要に応じて、含まれ得る。微粉化活性化合物の呼吸に適する乾燥粒子を含む粒子状固体組成物は、乾燥活性化合物を乳鉢および乳棒で粉にし、次いで、この微粉化組成物を４００メッシュスクリーンを通し、大きな集塊を壊すかまたは分離することによって調製される。活性化合物を含む粒子状固体組成物は、必要に応じて、エアロゾルの形成を容易にする分散剤を含み得る。適切な分散剤は、ラクトースであり、任意の適切な比（例えば、重量で、１対１比）で活性化合物と混合され得る。さらに、アミロライドのような他の治療的化合物もまた、含まれ得る。
【０１０９】
肺疾患の予防または処置に対する活性化合物の投薬量は、処置される状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）および被験体の状態（ｓｔａｔｅ）に依存して変化するが、概して、約１０−９から１０−３モル／ｌまで、そしてより好ましくは、１０−７から１０−５モル／ｌまでの被験体の気道表面上での活性化合物の溶解濃度に達するのに十分な量であり得る。投与される活性化合物の特定の処方物の溶解度に依存して、１日用量は、１回または数回の単位用量投与に分割され得る。好ましくは、１日用量は、好ましくは、１週間に１度から３度まで投与される単一の単位用量である。処置は、必要な場合、長期ベースで何週にもわたって続け得る（すなわち、活性薬剤は、長期に投与され得る）。活性化合物の投与は、治療的に（救助治療として）または予防的に実行され得るが、好ましくは、上に議論されるように、保持された粘液分泌による実質的な肺遮断が生じる前、または、そのような保持された分泌が、少なくとも一部除去されたときのいずれかで、化合物は、予防的に投与される。
【０１１０】
活性化合物を含む液体粒子のエアロゾルは、噴霧器のような、任意の適切な手段によって、生成され得る。例えば、米国特許第４，５０１，７２９号を参照のこと。噴霧器は、市販の入手可能なデバイスであり、これは、圧縮されたガス、代表的には、空気または酸素の狭いベンチュリ開口部を通した加速によって、または超音波攪拌によってのいずれかで、活性な成分の溶液または懸濁物を治療的エアロゾルの霧に変える。噴霧器の使用に適した処方物は、液体キャリア中の活性成分からなり、活性成分は、処方物の４０％（ｗ／ｗ）（しかし、好ましくは、２０％（ｗ／ｗ）未満である）まで含まれ、このキャリアは、代表的には、水または希釈水性アルコール溶液、好ましくは、例えば、塩化ナトリウムの添加によって、体液と等張になった溶液である。任意の添加物としては、処方物が滅菌調製されない場合には、保存料（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、抗酸化剤、香味剤、揮発油、緩衝薬剤および界面活性剤）が挙げられる。活性化合物を含む固体粒子のエアロゾルは、任意の固体粒子状薬剤エアロゾル生成器を用いて、同様に生成され得る。固体粒子状薬剤を被験体に投与するためのエアロゾル生成器は、上に説明されるように、呼吸に適する粒子を生成し、そして、ヒト投与に対して適切な比率で、所定の計量された薬剤の用量を含むエアロゾルの容積を生成する。固体粒子エアロゾル生成器の１つの例示的な型は、注入器である。注入器による投与に適切な処方物は、注入器で送達され得るかまたは鼻呼吸によって、鼻腔に取り込まれ得る、細かく細分された散剤を含む。注入器では、散剤（例えば、本明細書中に記載される処置を実行するために有効な、その計量された用量）は、カプセル剤またはカートリッジに含まれ、それらは、代表的にはゼラチンまたはプラスチックで作られ、インサイチュで貫通されるかまたは開かれ、そして、吸入によるデバイスを通した吸引によって、または手動で操作されるポンプによって、散剤が送達される。注入器に使用される散剤は、活性成分のみからなるかまたは活性成分、ラクトースのような適切な散剤希釈剤、および必要に応じた界面活性剤を含む散剤混合物からなる。この活性成分は、代表的には、０．１〜１００（ｗ／ｗ）の処方物を含む。例示的なエアロゾル生成器の第２の型は、計量された用量吸入器を含む。計量された用量吸入器は、圧力を加えられたエアロゾルディスペンサーであり、代表的には、液化した噴霧体中の活性成分の懸濁物または溶液処方物を含む。使用の間、これらのデバイスは、処方物を計量された体積（代表的には１０〜１５０μｌ）を送達するために適合された弁を通して放出し、活性成分を含む微小粒子のスプレーを生成する。適切な噴霧体としては、特定のクロロフルオロカーボン化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、およびそれらの混合物が挙げられる。この処方物は、さらに、１つ以上の共溶媒、例えば、エタノール、界面活性剤（例えば、オレイン酸またはソルビタントリオレアート）、抗酸化剤および適切な香味剤を含む。このエアロゾルは、固体粒子または液体粒子から形成されるかどうかに関わらず、毎分約１０〜１５０リットルの速度���より好ましくは毎分約３０〜１５０リットル、最も好ましくは毎分約６０リットルの速度で、エアロゾル生成器によって、生成され得る。より多くの薬剤量を含むエアロゾルは、より迅速に投与され得る。
【０１１１】
処置される被験体の状態が、胃腸管を冒している場合、イノシトール誘導体は、浣腸もしくは坐剤を介して直腸的に、または胃腸管の痛みのある部位に入る前に溶解するのを妨げるように処方された、錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に投与され得、嚢胞性線維症が、膣分泌物を冒している場合、イノシトール誘導体は、圧注器の形態で膣内的に投与され得る。
【０１１２】
経口送達のための組成物は、錠剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁物、顆粒剤または散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり得る。経口的に投与される組成物として、薬学的に口に合う調製物を提供するために、１つ以上の薬剤、例えば、甘味剤（フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン）；香味剤（ペパーミント、ウインターグリーン油、またはサクランボ）；着色剤；および保存剤が挙げられる。さらに、錠剤形態の組成物は、コーティングされ、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らされ、それによって、長期にわたって、持続作用を提供する。浸透活性駆動化合物を囲う、選択的に透過性のある膜はまた、経口的投与される組成物に適切である。これらの後の方のプラットフォームにおいて、カプセル剤を囲う環境からの流体は、駆動化合物によって吸収される。この流体は、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を置換するために膨張する。これらの送達プラットフォームは、即座の放出処方物のスパイク様のプロフィールとは対照的に、本質的にゼロオーダーの送達プロフィールを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールのような、時間遅延物質もまた、使用され得る。経口投与に対する溶液投薬形態は、通常当該技術分野で使用される不活性な希釈剤（例えば水）を含む薬学的に受容可能な乳剤、溶液、懸濁物、シロップ剤、およびエリキシル剤を含み得る。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、香味剤、および香料のようなアジュバントもまた含み得る。
【０１１３】
注入可能な調製物、例えば、滅菌水性懸濁物または滅菌油性懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って処方され得る。注入可能な滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−プロパンジオール）中で、注入可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。使用され得る、受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒として、便利に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注入可能な調製物での使用を見出す。
【０１１４】
薬物の直腸投与に対する坐剤は、この薬物を、例えば、ココアバター、およびポリエチレングリコールのような、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。これらは、通常の温度で固体であるが、直腸の温度では液体であり、それ故、直腸で溶け、薬物を放出する。
【０１１５】
イノシトール誘導体を含む水性懸濁物はまた、例えば、エチル−ｐ−ヒドロキシベンゾアートもしくはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、香味剤、または甘味剤のような１つ以上の保存料を含み得る。
【０１１６】
イノシトール誘導体が、テトラキスホスフェート（ｔｅｔｒａｋｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヘプタキス（アセトキシメチルもしくはエチル）エステルまたはオクタキス（アセトキシメチルもしくはエチル）エステルの形態であり、イノシトール誘導体が、−Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基または−ＯＣ１〜Ｃ２０の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基であるので、イノシトール誘導体は、原形質膜を通して受動的な拡散を許容する、増強された親油性特性を有する。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知なように、リポソームは、概して、リン脂質または他の脂質物質から由来する。リポソームは、水性溶媒中に分散される、単一ラメラまたは多重ラメラ水和液晶によって形成される。任意の非毒性の、生理学的に受容可能で代謝可能な、リポソーム形成可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態中の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、および賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．（１９７６）（ｐ．３３以下参照）を参照のこと。
【０１１８】
任意の特定の理論によって拘束されることなく、イノシトール誘導体は、塩化物の分泌の促進の原因である実際の薬理学的薬剤である、イノシトール誘導体の代謝された形態のプロドラッグとして機能すると考えられる。そのようなプロドラッグは、実際の薬理学的薬剤そのものより脂肪親和性であるという点で、原形質膜をより容易に貫通し得る。一旦、分泌細胞内に入ると、概して酵素的に、プロドラッグは活性な薬理学的薬剤に転換される。さらに、インビボでのプロドラッグのその活性な薬理学的形態への転換は、概して、即時というよりむしろある期間にわたって生じるので、プロドラッグの使用は、患者または被験体に、薬理学的薬剤の徐放の利益を提供し、概して、作用の長期持続を生じる。
【０１１９】
さらなる実施形態において、本発明は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）で送達される場合のイノシトール誘導体の使用を企図する。イノシトール誘導体は、必要な場合、１日に数回まで送達可能である。処置は続けられ得、無制限に、粘膜の水和もしくは塩化物の分泌を標準化し、または過剰な粘膜の粘度を減少する。
【０１２０】
キャリア物質と組み合わせて、単一投薬量形態を生成し得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与のモードに依存して変化する。
【０１２１】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用された特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出の速度、薬物の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む、種々の因子に依存することが理解される。
【０１２２】
本発明の化合物が、単独の活性な薬学的薬剤として投与され得るのに対して、これらはまた、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、喘息、および炎症などの症状の処置において使用される１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。嚢胞性線維症由来の粘膜粘度を緩和するために、炎症随伴状態の処置に対して有用な薬剤と共に、本発明のイノシトール誘導体を含む、本発明の組成物が、投与され得る。例えば、嚢胞性線維症の処置に対して、そのような薬剤は、ムコ多糖類加水分解酵素（例えば、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）およびＭｕｃｏｍｙｓｔ（登録商標））、ウリジン三リン酸（ＵＴＰ）のようなプリン作動性レセプターアゴニスト、嚢胞性線維症膜貫通レギュレーター（ＣＦＴＲ）早発停止変異を抑制する薬剤（例えば、ゲンタマイシン、ＣＰＸＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）のような「タンパク質補助治療」としても知られるＤｅｌｔａ  Ｆ５０８プロセシング欠損を修正する薬剤フェニルブチレート（Ｕｃｙｃｌｙｄ  Ｐｈａｒｍａ）、ＩＮＳ３６５、およびゲネスタチン）、ならびに／あるいは随伴する感染を処置するための薬剤（トブラマイシンもしくはエアロゾル化されたトブラマイシン（ＴｏｂｉＴＭ）、メロペネム、ＲＳＶワクチン、ＩＢ６０５、Ｐａ１８０６、（ＤＨＡ、ｒＨＥＩ、ＤＭＰ７７７、ＩＬ１０（Ｔｅｎｏｖｉｌ）のような）抗炎症薬剤および／もしくは抗生物質（例えば、Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ（Ｍｏｌｉ９０１−Ｍｏｌｉｃｈｅｍ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）もしくはオメプラゾール）のような代替の塩化物チャネルを誘因する薬剤、）ならびに／あるいはプリン作動性アゴニスト（ヌクレオチドもしくはジヌクレオチドアナログ、またはアミロライドのようなナトリウム輸送に影響する薬剤）、ならびに／あるいは有機酸のようなｐＨに影響する薬剤であり得る。
【０１２３】
喘息の処理について、そのような薬剤は、プロピオン酸フルチカソン（Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標），Ｆｌｏｖｅｎｔ  Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標））のようなコルチコステロイド、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ  Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、ベクロメタゾンＭＤＩ（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ＺａｆｉｒｌｕｋａｓｔのようなＡｎｔｉｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標），Ｚｅｎｅｃａ（登録商標））、Ｚｉｌｅｕｔｏｎ（Ｚｙｆｌｏ（登録商標））、ＭｏｎｔｅｌｕｋａｓｔまたはＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ、Ｇｏｌｄ、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ、５’リポキシゲナーゼインヒビター、気管支拡張薬もしくは免疫治療薬剤のような他の治療であり得る。
【０１２４】
ＣＰＸは、ＳｃｉＣｌｏｎｅによって調査されたカフェイン様化合物である。実験室での研究において、ｄｅｌｔａ  Ｆ５０８変異を有するＣＦ組織で塩化物分泌を増加するが、他の変異を有する組織または通常の上皮細胞では、増加しないようである。この化合物が、実際の患者に有効であるかどうかは未知である。たとえそうであったとしても、他の変異を有するＣＦ患者の３０％のためにもならない。
【０１２５】
フェニルブチレートは、Ｕｃｙｃｌｙｄ  Ｐｈａｒｍａによって開発された化合物で、ｄｅｌｔａ  Ｆ５０８変異によって生成されたタンパク質を標的化する。Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎは、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ大学で、薬物の一期臨床試験を現在後援する。しかし、高濃度が効力に必要とされ、この化合物が魅力のない気配を有するので、他の活性なアナログが、現在考えられている。
【０１２６】
デューラマイシンは、Ｍｏｌｉｃｈｅｍ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓによって開発され、フェニルブチレートのように、ｄｅｌｔａ  Ｆ５０８  ＣＦＴＲの原形質膜への挿入を容易にすることが報告される。不幸にも、デューラマイシンは、ｄｅｌｔａ  Ｆ５０８以外に遺伝的変異を有するＣＦ患者の３０％で効果的でない。
【０１２７】
アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）およびウリジン三リン酸（ＵＴＰ）のような、プリン作動性（Ｐ２Ｙ２）レセプターアゴニストは、カルシウム依存性塩素チャネル（ＣＦＴＲチャネルではない）を刺激する。これらは現在、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ大学（Ｉｎｓｐｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．の援助下で）および独立にＪｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ大学の研究者によって調査されている。初期の試験は、この戦略は嚢胞性線維症および他の慢性的閉塞性肺疾患の処置において有用であり得ることを示す。しかし、このアプローチの効果は、炎症関連性阻害シグナルによって制限され得る。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、１つ以上のナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され得る。本発明において使用され得るナトリウムチャネル遮断剤は、代表的にピラジン利尿薬（例えば、米国特許第４，５０１，７２９号に記載されるアミロライド）である。本明細書中で使用される用語「アミロライド」は、その薬学的に受容可能な塩（例えば塩酸アミロライドおよびアミロライドの遊離塩基（しかし、これに限定されない））を含む。含まれるアミロライドの含量は、約１０−７〜約１０−３モル／リットル、およびより好ましくは、約１０−６〜約１０−４モル／リットルの被験体の気道表面上のアミロライドでの溶存濃度に達するために十分な量であり得る。
【０１２９】
本発明の方法はまたさらに、活性剤を投与する工程の前に被験体の肺から保持された粘液分泌物を除く工程を包含し得る。これは、投与する工程の間、気道上皮への活性剤の適用を容易にする。このような保持された粘液分泌物の除去は、体位ドレナージ、抗生物質投与（例えば、セファロスポリンもしくはアミノグリコシド抗生物質（例えば、トブラマイシン）の静脈内投与もしくは吸入投与）、および／またはＤＮａｓｅの吸入投与を含む、任意の適切な手段によって実行され得る。さらに、本発明は、呼吸機能が低下する前の子供のような患者（例えば、保持された粘液分泌物に起因する肺障害物が基本的にない患者）に対して実行され得る。このような患者は、一般に、前述のような肺疾患（例えば、嚢包性線維症）に羅患する素因があり得る。
【０１３０】
あるいは、イノシトール誘導体を含む組成物は、上記のような嚢包性線維症が付随する状態の処置に有用な別の薬剤を投与する工程の前、そのような工程と同時、またはそのような工程に続いて、組み合わせて投与され得る。
【０１３１】
さらに、イノシトール誘導体が、例えば、粘液水和を調節するために有用であると考えられる他の薬剤の機構および活性を研究する研究目的のために使用され得る。
【０１３２】
前述は、以下の実施例に対する参照によってより良好に理解され得、この実施例は、例示を提供し、そして本発明の概念の範囲を制限することを意図されない。
【０１３３】
（実施例１）
（２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール１，４，６−３リン酸ヘキサキス（プロプリオキシメチル）エステル（１）［ＴＭＸ］の合成）
図１に示される反応スキームを参照して、化合物２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール１，４，６−３リン酸ヘキサキス（プロプリオキシメチル）エステルを、以下のように合成した：
（ｒａｃ−１，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イノシトール（ｒａｃ−４），ｒａｃ−１，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イノシトール（ｒａｃ−５）およびｒａｃ−１，５−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イノシトール）
アルゴン雰囲気下で、臭化ベンジル（６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２００ｍＬ）中の乾燥１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イノシトール  ｒａｃ−３（２．０８ｇ、８ｍｍｏｌ）、乾燥酸化ジブチルチン（ｄｉｂｕｔｙｌｔｉｎ）（９．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および乾燥臭化テトラブチルアンモニウム（１２．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。この溶液を、攪拌し、そして活性化分子篩（３Å）を充填したソックスレー装置において還流下で、２４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温にした後、Ｅｔ３Ｎ（１４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、さらに２０時間攪拌して過剰の臭化ベンジルを破壊した。溶媒を蒸発させ、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を用いて２回、硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を用いて、リン酸緩衝液（５０ｍＬ）を用いて、そして最後にブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。この溶媒を、減圧下で除き、そして残りの化合物を単離し、そして分取用ＨＰＬＣ［８７％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝１６．５４分（ｒａｃ−６）；ｔＲｅｔ＝３０．４９分（ｒａｃ−４およびｒａｃ−５）］によって精製した。
【０１３４】
（ｒａｃ−４：）
（１．８７７ｇ、４４．３％）（開始材料から算出した）
【０１３５】
【化２５】
2004518639.tif 000012
（ｒａｃ−５：）
（１．４５５ｇ、３４．３％）（開始材料から算出した）
【０１３６】
【化２６】
2004518639.tif 000013
（ｒａｃ−１，５−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イノシトール）
（４６８ｍｇ、１３．３％）（開始材料から算出した）
【０１３７】
【化２７】
2004518639.tif 000014
（ｒａｃ−１，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール（ｒａｃ−６））
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１００：１、３ｍＬ）中のｒａｃ−４の溶液（１．７０ｇ、３．２０８ｍｍｏｌ）を、室温で１時間トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）とともに攪拌した。この溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、冷アセトニトリルを用いて洗浄し、そしてこの手順を２回繰り返して表題の化合物ｒａｃ−６（１．０９５ｇ、７６％）を固体として得た。
【０１３８】
【化２８】
2004518639.tif 000015
（鏡像異性的に純粋な１，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオーイノシトール（６）および３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール（ｅｎｔ−６）の調製）
乾燥ピリジン中のラセミトリオール（ｒａｃ−６）（１．０６９ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）およびＳ−（−）−塩化樟脳酸（ｃａｍｐｈａｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．０３０ｇ、４．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２日間保持した。全ての揮発性化合物を、減圧下で除き、そして残りのピリジンを、オクタンを用いて３回蒸発させることによって除いた。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、そして硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を用いて２回、リン酸緩衝液（５０ｍＬ）を用いて、そして最後にブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒の蒸発およびメタノールからの結晶化は、純粋なジア（ｄｉａ）−７（２９３ｍｇ、５８％、ｅｅ＞９８％）を固体として得た。もう一方のジアステレオ異性体７を、単離して、そして分取用ＨＰＬＣ（８０％ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３０．４９分）によって油状物として精製した（２１４．４ｍｇ、４２％、ｅｅ８２％）。
【０１３９】
【化２９】
2004518639.tif 000016
鏡像異性的に純粋な化合物６およびｅｎｔ−６を生成するために、各エステルを、ＭｅＯＨに溶解し、２Ｎ  ＫＯＨ（ｐＨ約１４まで）を添加し、そしてこの溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて中和した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残りの生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、リン酸緩衝液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして最後にブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒の蒸発は、表題の化合物６（９９．４ｍｇ、９９％）およびｅｎｔ−６（１４２．８ｇ、９５％）を得た。
【０１４０】
【化３０】
2004518639.tif 000017
（ｅｎｔ−６：Ｍｐ：１１６．８〜１１８．９℃。［α］２０Ｄ−０．７（ＣＨＣｌ３においてｃ＝１．１１）。１ＨおよびＭＳのデータは、７について得られたデータと合致した。
【０１４１】
（１，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール（８））
乾燥ピリジン（４ｍＬ）中の６（９７．９ｍｇ、２１８μｍｏｌ）、無水ブチル（ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（２１３μＬ、１．３０５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、２２μｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。溶媒を、高真空下で蒸発させて油状物を得た。残りのピリジンを、オクタンを用いて３回蒸発させることによって除いた。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてリン酸緩衝液（５０ｍＬ）を用いて２回洗浄し、硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を用いて、再度リン酸緩衝液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして最後にブライン５０ｍＬを用いて洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除き、そして残りの油状物を分取用ＨＰＬＣ（９１％  ＭｅＯＨ；４０ｍＬ／分；ｔＲｅｔ＝２３．７５分）によって精製して完全に保護化された化合物８（１０５．９ｍｇ、７４％）を得た。
【０１４２】
【化３１】
2004518639.tif 000018
（３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール（ｅｎｔ−８））
化合物ｅｎｔ−６（１２２．６ｍｇ、２７２μｍｏｌ）を、９について記載したようにブチル化して完全に保護化されたイノシトールｅｎｔ−８（１４０．８ｍｇ、７８％）を油状物として得た。［α］２０Ｄ−０．３０（ＣＨＣｌ３においてｃ＝１．３５）。１ＨおよびＭＳのデータは、８について得られたデータと合致した。
【０１４３】
（２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール（９））
化合物８（１００．７ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を、酢酸（４ｍＬ）に懸濁し、そして本発明者らが組み立てた（ｓｅｌｆ−ｂｕｉｌｔ）水素化装置において水素雰囲気下でチャコール（９２ｍｇ、９１５μｍｏｌ）担持パラジウム（１０％）を用いて１２時間水素化した。触媒を、限外ろ過によって除き、そしてろ液を、凍結乾燥して吸湿性固体として９を得た（５６ｍｇ、９４％）。
【０１４４】
【化３２】
2004518639.tif 000019
（１，２，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール（ｅｎｔ−９））
化合物ｅｎｔ−８（１３４．５ｍｇ、２０４μｍｏｌ）を、８について記載されたように水素化し、吸湿性固体としてｅｎｔ−９（７４．７ｍｇ、９４％）を得た。
【０１４５】
［α］２０Ｄ−１４．５（ＣＨＣｌ３においてｃ＝０．４２）。１ＨおよびＭＳのデータは、９について得られたデータと合致した。
【０１４６】
（２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール１，４，６−トリス（ジベンジル）ホスフェート（１０））
アセトニトリル（５ｍＬ）中のテトロール９（４０．６ｍｇ、１０４μｍｏｌ）およびテトラゾール（５５ｍｇ、７８１μｍｏｌ）の特徴を、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（２５７μＬ、７８１μｍｏｌ）を用いて２０時間処理し、そして続いて−４０℃で過酢酸（２００μＬ、７８１μｍｏｌ）を用いて酸化した。混合物を室温に温めた後、溶媒を減圧下で除き、そして残りの油状物を、分取用ＨＰＬＣ（８８％  ＭｅＯＨ；４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３４．７５分）によって精製して完全に保護化された化合物１０（９６ｍｇ、７９％）を透明な油状物として得た。
【０１４７】
【化３３】
2004518639.tif 000020
（１，２，５−トリ−Ｏ−ミオ−イノシトール３，４，６−トリス（ジベンジル）ホスフェート（ｅｎｔ−１０））
テトロールｅｎｔ−９（６３．６ｍｇ、１６３μｍｏｌ）を、化合物１０について記載されたようにリン酸化して、完全に保護化されたリン酸塩ｅｎｔ−１０（１５７．２ｍｇ、８２％）を透明な油状物として得た。［α］２０Ｄ＋５．４３（ＣＨＣｌ３においてｃ＝１０）。
【０１４８】
１Ｈ、３１ＰおよびＭＳのデータは、１０について得られたデータと合致した。
【０１４９】
（２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール１，４，６−トリスホスフェート（１１））
化合物１０（９４．１ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、化合物９について記載されたようにチャコール担持パラジウム（１０％）を用いて水素化して、凍結乾燥後に吸湿性固体として表題の化合物１１（５８．８ｍｇ、１００％）を与えた。
【０１５０】
【化３４】
2004518639.tif 000021
（１，２，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール３，４，６−トリスホスフェート（ｅｎｔ−１１））
化合物ｅｎｔ−１０（１５５．３ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を、１１に記載されたように水素化して吸湿性固体として遊離酸ｅｎｔ−１１（９０．７ｍｇ、１００％）を得た。［α］２０Ｄ＋１．８５（ＣＨＣｌ３においてｃ＝２．７５）。１Ｈ、３１ＰおよびＭＳのデータは、１１について得られたデータと合致した。
【０１５１】
（２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール１，４，６−トリスホスフェートヘキサキス（アセトキシメチル）エステル（１））
ＤＩＥＡ（１１８μＬ、６９０μｍｏｌ）および臭化アセトキシメチル（６９μＬ、６９０μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物１１の懸濁物（２８．７ｍｇ、４６μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、暗所で５日間攪拌した後、全ての揮発性化合物を減圧下で除き、そして粗製残渣を、分取用ＨＰＬＣ（７０％  ＭｅＯＨ；４０ｍＬ／分；ｔＲｅｔ＝１８．２０分）によって精製して化合物１（３４．３ｍｇ、７１％）を透明なシロップとして得た。［α］２０Ｄ＋０．４４（トルエン中でｃ＝１．１２７）。
【０１５２】
【化３５】
2004518639.tif 000022
（１，２，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール３，４，６−トルホスフェートヘキサキス（アセトキシメチル）エステル（ｅｎｔ−１））
遊離酸ｅｎｔ−１１（４９．４ｍｇ、７８μｍｏｌ）を、化合物１に記載されたようにアルキル化して、アセトキシメチルエステルｅｎｔ−１（３６．８ｍｇ、４４％）を透明なシロップとして得た。［α］２０Ｄ−０．４１（トルエンにおいてｃ＝１．２２７）。１Ｈ、３１ＰおよびＭＳのデータは、１について得られたデータと合致した。
【０１５３】
（ミオ−イノシトール１，４，６−トリスホスフェート（２））
化合物１１（２２．４ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、０．５Ｎ  ＫＯＨ（２ｍＬ）を用いて処理してｐＨの値を１４に調整した。この溶液を、室温で４日間攪拌した。この反応混合物を、精製のためにイオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ  ５０  ＷＸ  ８、Ｈ＋）上に直接注いだ。凍結乾燥は、化合物２（５．８ｍｇ、３９％）を得た。
【０１５４】
【化３６】
2004518639.tif 000023
（ミオ−イノシトール３，４，６−トリスホスフェート（ｅｎｔ−２））
遊離酸ｅｎｔ−１１（４１．２ｍｇ、６５μｍｏｌ）を、化合物２（１２．７ｍｇ、４６％）について記載されたようにけん化した。［α］２０Ｄ＋４．４９（ＭｅＯＨにおいてｃ＝０．８５）。１Ｈ、３１Ｐ、およびＭＳのデータは、２について得られたデータと合致した。
【０１５５】
（実施例２）
（ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール（２４）の合成）
【０１５６】
【化３７】
2004518639.tif 000024
図４に示される反応スキームを参照にして、化合物ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール（２４）を以下のように合成した：
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アリルオキシ−２，３，４，５−テトラベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（２０）の合成：）
０．３０５ｇのマグネシウム粉末（１２．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１５ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中に懸濁し、そして１．２５ｍＬのヨードプロパン（１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。初めの煮沸の停止後、混合物を加熱してさらに１５分間還流した。第２の反応容器において、０．８３ｇのイノソース（ｉｎｏｓｏｓｅ）２（１．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中に懸濁し、そしてこのグリニャール混合物を、激しい攪拌およびアルゴン下で一部添加した。出発物質が分析的ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、１．５ｍＬ／分、９０％  ＭｅＯＨ、ｔＲｅｔ＝６．３５分）によって全く検出されなくなった後、この反応を水を添加することによってクエンチした。有機相を、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて希釈し、そしてＮａＨＳＯ４溶液（１０％）、０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）およびブラインを用いて洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥した。この残渣を、分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、８９％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分）によって精製した。０．３７４ｇ（ｔＲｅｔ＝３７．１０分、０．６０ｍｍｏｌ、４２％収率）のエクアトリアルにアルキル化された生成物２０を、無色の固体として、および０．１１３ｇ（ｔＲｅｔ＝４５．４５分、０．２０ｍｍｏｌ、１４．６％収率）のアキシャルにアルキル化されたエピマーを単離した。
【０１５７】
（エクアトリアルにアルキル化されたエピマー２０：）
【０１５８】
【化３８】
2004518639.tif 000025
（アキシャルにアルキル化されたエピマー：）
【０１５９】
【化３８Ａ】
2004518639.tif 000026
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３，４，５−テトラベンジルオキシ−１，６−ジヒドロキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（２１）の合成）
２０（０．３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエタノール水溶液（９０％）中に溶解した。９３ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）のＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒および５０μＬのジイソプロピルエチルアミンを添加し、そして混合物を加熱して１２時間還流した。室温に冷却した後、３０μＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして溶液を出発物質が消失するまで１２日間攪拌し続けた。この溶液を、高真空中で乾燥し、そして残渣を、ｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、そして０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）およびブラインを用いて洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、そしてろ液を減圧下で乾燥した。さらに精製を、分取用ＨＰＬＣ（８９％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝２１．４０分）によって成し遂げて無色の油状物として２２０ｍｇの２１（０．３８ｍｍｏｌ、７８．４％収率）を得た。
【０１６０】
【化３９】
2004518639.tif 000027
（ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール（２２）の合成）
２１（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの乾燥アセトン中に溶解した。５ｍＬ（４０．８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパンおよび４８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を、添加し、この溶液を、室温で３日間攪拌した。次いで、反応を１５０μＬ（１．０８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加することによって停止した。全ての揮発性成分を、減圧下で除き、そして残渣を、ｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、そして０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）およびブラインを用いて洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥した。残渣を、分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、９４％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３５．１０分）によって精製して、わずかに黄色の油状物として２２（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６９．３％収率）を得た。
【０１６１】
【化４０】
2004518639.tif 000028
（ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（ベンジルオキシ）−ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−シス−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール（２３）の合成）
２２（１６０．８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの氷冷エタノール（−２０℃）に溶解し、そしてチャコール担持パラジウム（１０％、９９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で１０ｍＬの氷冷エタノール中の懸濁物として添加した。この混合物を、本発明者らが組み立てた（ｓｅｌｆ−ｂｕｉｌｔ）水素装置において水素雰囲気に供した。１週間の激しい攪拌後、触媒をろ過して除去し、そしてろ液を減圧下で乾燥した。残渣および０．２１４ｇのテトラゾール（３．０６ｍｍｏｌ）を、７ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解した。アルゴン下で、０．８１４ｍＬ（２．４２ｍｍｏｌ）のジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイトを添加し、そして混合物を４８時間攪拌し、その後、−４０℃に冷却し、そして０．５ｍＬの過酢酸を、注意深く添加した。溶液を、室温に温め、そして揮発性成分を、高真空中で除いた。さらに、分取用ＨＰＬＣ（９３％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝２１．５分）によって精製し、無色の油状物として２３（３６．７ｍｇ、２２μｍｏｌ、８．６％収率）を得た。
【０１６２】
【化４１】
2004518639.tif 000029
（ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）−ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール（２４）の合成）
アルゴン雰囲気下で、チャコール担持パラジウム５００ｍｇ（１０％、０．４７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの氷冷エタノール（−２０℃）中に注意深く懸濁し、そして０．１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。２６ｍｇ（２０μｍｏｌ）のリン酸トリエステル２３を添加して、１０ｍＬの氷冷エタノール中に溶解した。この混合物を、本発明者らが組み立てた（ｓｅｌｆ−ｂｕｉｌｔ）水素化装置において水素雰囲気に供した。１週間の激しい攪拌後、触媒をろ過して除去し、そしてろ液を減圧雰囲気下で乾燥した。残渣を、アルゴン雰囲気下で１ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解し、そして１３２μｌのジイソプロピルアミン（９８μｍｏｌ）および１７８μｌの臭化アセトキシメチル（１７８μｍｏｌ）を添加した。４８時間後、全ての揮発性成分を、高真空中で除き、そして残りの油状物を、分取用ＨＰＬＣに供して、無色の油状物として９．２ｍｇの２４（８μｍｏｌ、３９．７％収率）を得た。
【０１６３】
【化４２】
2004518639.tif 000030
（実施例３）
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−１−ブチルオキシ−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（２９）の合成）
【０１６４】
【化４２Ａ】
2004518639.tif 000031
図５に示される反応スキームを参照にして、化合物ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−１−ブチルオキシ−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（２９）を以下のように合成した：
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アリルオキシ−２，３，４，５−テトラベンジルオキシ−１−ブチルオキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（２５）の合成）
３４８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２０を、２５ｍＬの乾燥トルエン中に溶解した。アルゴン雰囲気下で、２．５ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）の無水酪酸および２５０μＬのホスファゼンベース−Ｐ１−ｔ−Ｂｕ（０．９８ｍｍｏｌ）を、添加し、そして溶液を１８時間還流した。冷却後、この溶液を、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて希釈した。有機層を、リン酸緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ７）を用いて２回抽出し、続いて、ブラインを用いて抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除き、そして固体残渣を、メタノールから再結晶化して無色の固体として２５（３１６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８１．４％収率）を得た。
【０１６５】
【化４３】
2004518639.tif 000032
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５−テトラベンジルオキシ−１−ブチルオキシ−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（２６）の合成）
アリルエーテル２１（１８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのエタノールおよび１ｍＬのアセトンの混合物中に溶解し、そして１８ｍｇのＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒（１９μｍｏｌ）を、添加した。混合物を、水素雰囲気において３日間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除いた。この残渣を、分取用ＨＰＬＣ（９５％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３５．００分）によってクロマトグラフして無色の固体として２６を得た（１０８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；５９．２％収率）。
融点：１１４．５℃
【０１６６】
【化４４】
2004518639.tif 000033
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５−テトラキス［［ビス（ベンジルオキシ）−ホスホリル］オキシ］−１−ブチルオキシ−６−プロポキシ−１−プロピルーシクロヘキサン（２７ａ）の合成）
チャコール担持パラジウム１０７ｍｇ（１０％、０．１０ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの氷酢酸中の２６（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、水素雰囲気下で１２時間保ち、そして激しく攪拌した。続いて、触媒を限外ろ過によって除き、そしてろ液を凍結乾燥した、残渣を、アルゴン雰囲気下で３ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、そして０．５ｍＬのジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（１．４９ｍｍｏｌ）およびテトラゾール（１１７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１２時間攪拌し、次いで、−４０℃に冷却し、そして過酢酸（酢酸中３２％ｗ／ｗ、０．３５０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物が室温に達した後、全ての揮発性成分を、高真空中で除き、そして残渣を、分取用ＨＰＬＣ（９０％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分）によって精製した。このクトマトグラムは、２つの主要な生成物を示した。従って、アキシャルにリン酸化された化合物２７ｂ（８４ｍｇ、４２％収率、ｔＲｅｔ＝４８．３分）およびエクアトリアルにリン酸化された化合物２７ａ（６８ｍｇ、３４％収率、ｔＲｅｔ＝５２．０分）を無色の油状物として単離した。
【０１６７】
【化４５】
2004518639.tif 000034
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ブチルオキシ−４，５，６，７−テトラキス（ホスホノオキシ（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｏｘｙ））−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（２８）の合成）
２７ａ（７３ｍｇ、５３μｍｏｌ）を、４ｍＬの氷酢酸中に溶解し、そしてチャコール担持パラジウム１３０ｍｇ（１０％Ｐｄ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下で１２時間保ち、そして激しく攪拌した。続いて、触媒を、限外ろ過によって除き、そしてろ液を凍結乾燥して無色の油状物として２８を得た（３５ｍｇ、９９％収率）。
【０１６８】
【化４６】
2004518639.tif 000035
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）−ホスホリル］オキシ］−１−ブチルオキシ−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（２９）の合成）
２３ｍｇのテトラキスホスフェート２８（３５μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、そして１７μｌのジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍｍｏｌ）および６９μｌの臭化アセトキシメチル（０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で４８時間攪拌し、全ての揮発性成分を高真空中で除去した。この残渣を、分取用ＨＰＬＣ（４０ｍＬ／分、７０％ＭｅＯＨ、ｔＲｅｔ＝３２．０分）によって精製して無色の油状物として２９（２０ｍｇ、４６．７％収率）を得た。
【０１６９】
【化４７】
2004518639.tif 000036
（実施例４）
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−６−ブチルオキシ−２−プロピル−シクロヘキサン（３４）の合成）
図６に示される反応スキームを参照にして、化合物ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−６−ブチルオキシ−２−プロピル−シクロヘキサン（３４）を以下のように合成した：
（ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３，４，５−テトラ（ベンジルオキシ）−６−ブチルオキシ−１−ヒドロキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（３１）の合成）
マグネシウム粉末（０．９６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、５０ｍＬの乾燥ジエチルエーテルをかけ、そして３．８ｍＬのヨウ化プロパン（３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、いくらかのヨウ素結晶を添加することによって開始し、そして煮沸が緩慢になった後、混合物を、還流下で１５分間保った。
【０１７０】
イノソース３０（０．９３８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジエチルエーテル中に懸濁し、そして２ｍＬの新たに調製したグリニャール試薬を、アルゴン雰囲気下で添加した。３時間後、反応を、氷および酢酸エチルを添加することによってクエンチした。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４水溶液（０．１Ｍ）、リン酸緩衝液（ｐＨ７）、およびブラインを用いて洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥およびろ過後、溶媒を、減圧下で除いた。残渣を、フラシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  ３：１ｖ／ｖ、シリカ６０、ＴＬＣ：Ｒｆ０．２）によって前精製した。合わせた生成物含有画分を、乾燥し、そして分取用ＨＰＬＣ（８９％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３５．５分）によって精製して無色の固体３１を得た（１２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１２．６％収率）。
融点：１４３．３℃
【０１７１】
【化４８】
2004518639.tif 000037
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１，２，３，４，５−６−ブチルオキシ−ペンタキス−［［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ］−２−プロピル−シクロヘキサン（３２）の合成）
テトラベンジルエーテル３１（１０９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの氷酢酸中に溶解し、そしてチャコール担持パラジウム１３０ｍｇ（１０％、０．１２ｍｍｏｌ）を、添加した。この混合物を、水素雰囲気下で１８時間激しく攪拌した。触媒を、限外ろ過によって除き、そしてろ液を凍結乾燥して白色の泡沫体を得た。後者を、３ｍＬの乾燥アセトニトリルおよび９２ｍｇのテトラゾール（１．３１ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして３４５μＬのジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（１．０３ｍｍｏｌ）を、添加し、そして溶液を一晩攪拌した。次いで、全ての揮発性成分を高真空中で除き、そして残渣を、分取用ＨＰＬＣ（９２％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３６．５分）によって精製して無色の油状物として３２を得た（１０７ｍｇ、６７μｍｏｌ、３９．４％収率）。
【０１７２】
【化４９】
2004518639.tif 000038
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ブチルオキシ−１，２，３，４，５−ペンタキス（ホスホノオキシ）−２−プロピル−シクロヘキサン（３３）の合成）
５０ｍｇ（３１μｍｏｌ）の完全に保護化したペンタキスホスフェート３２を、５ｍＬの氷酢酸中に溶解し、チャコール担持パラジウム１４ｍｇ（１０％Ｐｄ、１３μｍｏｌ）を、添加し、そしてこの混合物を、水素雰囲気下で１２時間保った。触媒を、限外ろ過によって除き、そしてろ液を、凍結乾燥して白色の泡沫体として３３を得た（２１ｍｇ、３０μｍｏｌ、９９％収率）。
【０１７３】
【化５０】
2004518639.tif 000039
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−６−ブチルオキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（３４）の合成）
８ｍｇのペンタキスホスフェート３３（１２μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で０．７５ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、そして０．１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（５８９μｍｏｌ）および６０μｌ（６００μｍｏｌ）の臭化アセトキシメチルを添加した。この溶液を、暗所で３日間攪拌した後、全ての揮発性成分を、高真空中で除き、そして残渣を、精製のために分取用ＨＰＬＣ（６８％  ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝２５．０分）に供した。３４（１１ｍｇ、８μｍｏｌ、７１％収率）を、無色の油状物として単離した。
【０１７４】
【化５１】
2004518639.tif 000040
（実施例５）
（（５ａα，６α，７β，８α，９β，９ａα）−６，７，８，９−テトラキス［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ）−５ａ−［（２’−メトキシ）エトキシ］メトキシ−デカヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（１２））
【０１７５】
【化５１Ａ】
2004518639.tif 000041
図２中に示してある反応スキームを参照して、化合物（５ａα，６α，７β，８α，９β，９ａα）−６，７，８，９−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−５ａ−［（２’−メトキシ）エトキシ］メトキシ−デカヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（１２）を以下のようの合成した：
（（５ａα，６α，７β，８α，９β，９ａα）−６，７，８，９−テトラ（ベンジルオキシ）−５ａ−ヒドロキシ−デカヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（９））
４（０．６８４ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）およびジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で１８ｍＬの脱気したメタノール中に懸濁した。この混合物を加熱し、暗中で還流した。この溶液を均一にした後、１８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この溶液を、さらに４時間還流下に維持した。室温まで冷却後、この溶液をさらに１２時間攪拌し、そして、最終的に、減圧下で乾燥させた。残渣を７．５ｍＬのアセトニトリルおよび１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に再懸濁した。次いで、０．１４ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして、この混合物を室温にて５日間撹拌した。この反応物を０．３ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加することでクエンチした。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、そして、乾燥残渣をｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ７）およびブラインを用いて抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、溶剤をエバポレートした。分離ＨＰＬＣ（８４％のＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝４１．１分）によって、白色固体として０．４３３ｇの９（６３％の収率）および０．１７０ｇの三環系化合物５（２５％の収率）を得た。
【０１７６】
ｍ．ｐ．：１３０℃。
【０１７７】
【化５２】
2004518639.tif 000042
（（５ａα，６α，７β，８α，９β，９ａα）−６，７，８，９−テトラ（ベンジルオキシ）−５ａ−［（２’−メトキシ）エトキシ］メトキシ−デカヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（１０）の合成）
９（０．３９７ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を６ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解した。水素化ナトリウム（５７ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加した。４５分後、塩化２−メトキシエトキシメチル（０．１３０ｍｌ、１．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、１２時間後、さらなる水素化ナトリウム（８２ｍｇ、３．４１７ｍｍｏｌ）および塩化２−メトキシエトキシメチルを供給した。９０分後、この反応混合物をクエンチし、そして、高真空で乾燥させた。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル中に懸濁し、そして、リン酸緩衝液（ｐＨ７）続いてブラインを用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして、濾過した。濾液を減圧化で乾燥させ、そして、残渣を分離ＨＰＬＣ（８８％のＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝４７．４８分）でクロマトグラフィー分離し、０．３９３ｇの１０を無色オイルとして得た（８６％の収率）。
【０１７８】
【化５３】
2004518639.tif 000043
2004518639.tif 000044
（（５ａα，６α，７β，８α，９β，９ａα）−６，７，８，９−テトラキス［［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ］−５ａ−［（２’−メトキシ）エトキシ］メトキシ−デカヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（１１）の合成）
１０（０．３８１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエタノールおよび０．０５ｍＬのジイソプロピルエチルアミン中に溶解し、そして、木炭担持パラジウム（１０％のＰｄ、０．３７９ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を−２０℃にてアルゴン雰囲気下で添加した。このアルゴン雰囲気を、自己構築した水素付加装置中で水素に変換し、そして、この混合物を室温で７日間撹拌した。最後に、水素をアルゴンに変換し、そして、触媒を超遠心分離によって除去した。濾液を減圧下で乾燥させた。泡沫状残渣に、１４ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解した３９０ｍｇのテトラゾール（５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で１．８５ｍＬ（５．５ｍｍｏｌ）のジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイトを添加し、そして、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を−４０℃まで冷却し、そして、１．２ｍＬの過酢酸（３２％重量、５．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで昇温し、そして、揮発性成分を高真空中で除去した。オイル性の残渣を分離ＨＰＬＣ（９０％のＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３１．４分）で精製し、１１を無色オイルとして得た（２６５ｍｇ、４６％の収率）。
【０１７９】
【化５４】
2004518639.tif 000045
ＨＲ−ＭＳ：算出値Ｃ６３Ｈ７１Ｏ２０Ｐ４［Ｍ−Ｃ７Ｈ７＋］１２７１．３４８９、実測値  １２７１．３４５５。
【０１８０】
（（５ａα，６α，７β，８α，９β，９ａα）−６，７，８，９−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−５ａ−［（２’−メトキシ）エトキシ］メトキシ−デカヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（１２）の合成）
１１（１７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを含む５ｍＬのエタノール中に溶解し、そして、氷冷エタノール（５ｍＬ）中に懸濁した３１９ｍｇの木炭担持Ｐｄ（１０％のＰｄ、３．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。アルゴン雰囲気を、自己構築した水素付加装置中で水素に変換し、そして、この混合物を室温で７日間撹拌した。最後に、水素をアルゴンに変換し、そして、触媒を超遠心分離によって除去した。濾液を減圧下で乾燥させた。テトラキスホスフェートのジイソプロピルエチルアンモニウム塩を完全に乾燥させ、そして、３ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４７４ｍｍｏｌ）および臭化アセトキシメチル（０．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、そして、この混合物を暗中で室温にて４８時間撹拌した。全ての揮発性成分を高真空中で除去し、そして、粗生成物を分離ＨＰＬＣ（５８％のＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３３．４０）で精製し、１２を無色オイルとして得た（０．１０６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、７０％の収率）。
【０１８１】
【化５５】
2004518639.tif 000046
（実施例６）
（（４ａα，５α，６β，７α，８β，８ａα）−５，６，７，８−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−４ａブチリルオキシ−オクタヒドロ−クロメン（１９）の合成）
【０１８２】
【化５６】
2004518639.tif 000047
図３中に示してある反応スキームを参照して、化合物（４ａα，５α，６β，７α，８β，８ａα）−５，６，７，８−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−４ａ−ブチリルオキシ−オクタヒドロ−クロメン（１９）を以下のように合成した：
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アリルオキシ−２，３，４，５−テトラ−ベンジルオキシ−ｌ−ヒドロキシ−１−ビニルシクロヘキサン（１３）の合成）
３４１ｍｇの２（０．５９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ジエチルエーテル中に懸濁し、そして、この混合物を−４０℃まで冷却した。アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ中の１．７Ｍの塩化ビニルマグネシウムの溶液０．６５ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）を２つの同等の部分で添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、そして、このとき、この反応を１０ｍＬのリン酸緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ７）を添加することでクエンチした。
【０１８３】
有機層をｔ−ブチルメチルエーテルを用いて希釈し、リン酸緩衝液およびブラインを用いて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。揮発性成分を減圧下で除去した。オイル性の残渣から、２つの２−ヒドロキシエピマーを分離ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、４０ｍＬ／分、８８％のＭｅＯＨ、各ｔＲｅｔ＝３２．０５分および３６．４０分）により精製し、アキシャルな水酸基を有するエピマー１３を無色固体として（０．１０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（２９％の収率）、および、エクアトリアルな水酸基を有するエピマーｅｐｉ−１３を無色オイルとして（０．１３６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（３８％の収率）それぞれ得た。
ｍ．ｐ．１３：１１０．５℃。
【０１８４】
【化５７】
2004518639.tif 000048
2004518639.tif 000049
（（４ａα，５α，６β，７α，８β，８ａα）−５，６，７，８−テトラ（ベンジルオキシ）−４ａ−ヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−［２Ｈ］−クロメン（１４）の合成）
２７０ｍｇの１３（０．４４６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥塩化メチレン中に溶解した。二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）（Ｇｒｕｂｂ触媒、５．８ｍｇ、７μｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、そして、この溶液を暗中で２４時間撹拌した。次いで、別の７．９ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のＧｒｕｂｂ触媒を添加し、そして、この混合物を加熱し、９０分間還流した。室温まで達した後、塩化メチレンを添加し、そして、有機層をリン酸緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ７）およびブラインを用いて抽出した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、溶媒を減圧下で除去した。乾燥残渣を分離ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、９０％のＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝２０．５分）でクロマトグラフィー分離し、無色固体として１４を得た（２３７．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（９３％の収率）。
ｍ．ｐ．：１２８．５℃。
【０１８５】
【化５８】
2004518639.tif 000050
（（４ａα，５α，６β，７α，８β，８ａα）−５，６，７，８−テトラ（ベンジルオキシ）−４ａ−ヒドロキシ−オクタヒドロ−クロメン（１５）の合成）
１４（０．２３８ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエン／アセトン（１：１、ｖ／ｖ）中に溶解し、そして、７８ｍｇ（８４μｍｏｌ）のクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）を添加した。この混合物を、自己構築した水素付加装置中で水素雰囲気下に供し、そして暗中で７日間撹拌し、この間に、溶液は黄色から深紅に変化した。この反応系を装置にアルゴンを満たすことで停止した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残渣を１００ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、そして、ブラインを用いて２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濾過した。エバポレーション後、この残渣を分離ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、４０ｍＬ／分、８８％のＭｅＯＨ、ｔＲｅｔ＝３３．００分）で精製し、薄黄色オイルとして１５を得た（０．１２４ｇ、５２％の収率）。
【０１８６】
【化５９】
2004518639.tif 000051
（（４ａα，５α，６β，７α，８β，８ａα）−５，６，７，８−テトラ（ベンジルオキシ）−４ａ−ブチリルオキシ−オクタヒドロ−クロメン（１６）の合成）
１５（０．１２０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの乾燥トルエン中に溶解した。０．１ｍＬ（５．７３３ｍｍｏｌ）の塩化酪酸および０．３５ｍＬ（１．３７６ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基−Ｐ１−ｔ−Ｂｕを添加した後、この混合物を加熱し、１２時間還流した。この混合物を、高真空中で乾燥させ、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、そして、有機相をリン酸緩衝液（０．５ｍＭ、ｐＨ  ７）およびブラインを用いて抽出した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を分離ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、４０ｍＬ／分、９０％のＭｅＯＨ、ｔＲｅｔ＝４４．１３分）で精製した。１６は無色オイルであった（０．０７８ｇ、５８％の収率）。
【０１８７】
【化６０】
2004518639.tif 000052
2004518639.tif 000053
（（４ａα，５α，６β，７α，８β，８ａα）−５，６，７，８−テトラキス［［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］−オキシ］−４ａ−ブチリルオキシ−オクタヒドロ−クロメン（１７）の合成）
７５．４ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の１６および木炭担持パラジウム（１０％のＰｄ、１４９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下かつ−２０℃にて、１０ｍＬのエタノール中に懸濁した。雰囲気を自己構築した水素付加装置中で水素に変換し、そして、１０日間撹拌した。この混合物を限外濾過し、そして、濾液を減圧下で乾燥させた。
【０１８８】
この残渣およびテトラゾール（８５．１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、３ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解した。ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイト（３９０μｌ、１．１６ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして、この混合物を室温にて１８時間撹拌した。
【０１８９】
フラスコを−４０℃まで冷却し、そして、０．２８５ｍＬ（１．３５６ｍｍｏｌｅ）の過酢酸（３２％重量）を添加した。この溶液を室温まで昇温し、そして、揮発性成分を高真空中で除去した。粗製の１７を分離ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、８８％のＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝５０．２５分）で精製し、透明オイルを得た。この透明オイルは、４ａ−Ｏ−ブチレートが５−水酸基に移動した副生成物１７ａの実質量を含んだ。両方の化合物を、２回目の分離ＨＰＬＣの実行（ＣｈｉｒａＤｅｘ、４０ｍＬ／分、１００％のＭｅＣＮ）で分離した。４ａ−リン酸化副生成物１７ａを、ｔｒｅｔ＝３１．０分（１５ｍｇ、１１．３μｍｏｌ、１０％の収率）で溶出し、一方、所望の化合物１７はｔＲｅｔ＝１２０分（１６．８ｍｇ、１２．６μｍｏｌ、１１％の収率）を有した。
【０１９０】
【化６１】
2004518639.tif 000054
2004518639.tif 000055
（（４ａα，５α，６β，７α，８β，８ａα）−４ａ，６，７，８−テトラキス［［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ］−５−ブチリルオキシ−オクタヒドロ−クロメン（１７ａ））
【０１９１】
【化６２】
2004518639.tif 000056
（（４ａα，５α，６β，７α，８β，８ａα）−４ａ−ブチリルオキシ−５，６，７，８−テトラキス（ホスホノオキシ）−オクタヒドロ−クロメン（１８）の合成）
１７（６．７ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）を５．５ｍＬの氷酢酸中に溶解し、そして、１８５ｍｇの木炭担持パラジウム（１０％のＰｄ、１７４μｍｏｌ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。次いで、触媒を限外濾過（０．４５μｍ、ＲＣ５５メンブレンフィルター）で除去し、そして、濾液を凍結乾燥し、７．５ｍｇ（９９％の収率）の１８を無色オイルとして得た。
【０１９２】
【化６３】
2004518639.tif 000057
2004518639.tif 000058
（（４ａα，５α，６β，７α，８β，８ａα）−５，６，７，８−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）−ホスホリル］オキシ］−４ａ−ブチリルオキシ−オクタヒドロ−クロメン（１９）の合成）
１８（７．２ｍｇ、１１．８μｍｏｌ）を０．７ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解し、そして、ジイソプロピルエチルアミン（６２μｌ、３６５μｍｏｌ）および臭化アセトキシメチル（３６μＬ、３６５μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。室温で３６時間撹拌後、全ての揮発性成分を高真空中で除去し、そして、残渣を１ｍＬの乾燥トルエンを用いて数回抽出した。合わせた抽出物を遠心分離し、続いて、溶媒を減圧下で除去し、１９を無色オイルとして得た（８ｍｇ、６μｍｏｌ、５０％の収率）。
【０１９３】
【化６４】
2004518639.tif 000059
（実施例７）
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）−ホスホリル］オキシ］−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０１，６］−ドデカン（８）の合成）
【０１９４】
【化６５】
2004518639.tif 000060
図１中に示す反応スキームを参照して、化合物（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０１，６］−ドデカン（８）を以下のように合成した：
（１−Ｏ−アリル−３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノソース（２）の合成）
１．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−Ｏ−アリル−３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール１を１０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、そして、１ｍＬの無水酢酸（１０．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。室温で４８時間後、全ての揮発性成分を高真空中で除去し、そして、粗製の黄色残渣をメタノールから２回再結晶化し、１．１３ｇの２を得た（２．０ｍｍｏｌ、７９％の収率）。
ｍ．ｐ．：１２４．３℃。
【０１９５】
【化６６】
2004518639.tif 000061
（ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アリル−６−アリルオキシ−２，３，４，５−テトラ−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサン（３）の合成）
２（５６１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジエチル中に懸濁し、そして、この混合物を−２５℃まで冷却した。ＴＨＦ中の２Ｍの塩化アリルマグネシウムの溶液（０．５５ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ））をアルゴン下で添加し、そして、激しく撹拌した。２０分後、さらに０．１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化アリルマグネシウム溶液を添加した。１４時間後、この混合物を昇温し、そして、１０ｍＬの０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ  ７）を用いてクエンチした。有機層をｔ−ブチルメチルエーテルを用いて希釈し、ブラインを用いて抽出し、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および真空中での溶媒のエバポレーション後、固体残渣を分離ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、４０ｍＬ／分、９０％のＭｅＯＨ、ｔＲｅｔ＝３４．５０分）でクロマトグラフィー分離し、３７７ｍｇの３を無色固体として得た（０．６１ｍｍｏｌ、６３％の収率）。
ｍ．ｐ．：９７．５℃。
【０１９６】
【化６７】
2004518639.tif 000062
2004518639.tif 000063
（（５ａα，６α，７β，８α，９β，９ａα）−６，７，８，９−テトラベンジルオキシ−５ａ−ヒドロキシ−２，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（４）の合成）
３（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥塩化メチレン中に溶解した。５．２ｍｇ（６．３μｍｏｌ）のビス（トリシクロへキシホスフィン）ベンジリデン−ルテニウム（ＩＶ）−ジクロライドをアルゴン雰囲気下で添加し、そして、この溶液を暗中で７２時間撹拌した。有機層を塩化メチレンを用いて希釈し、そして、リン酸緩衝液（ｐＨ  ７）およびブラインを用いて数回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濾過した後、有機層を乾燥させ、そして、粗生成した残渣を分離ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、４０ｍＬ／分、９０％のＭｅＯＨ、ｔＲｅｔ＝２５．２５分）で精製し、３１８ｍｇの４を無色固体として得た（０．５４ｍｍｏｌ、９４％の収率）。
【０１９７】
【化６８】
2004518639.tif 000064
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラベンジルオキシ−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０１，８］−ドデカン（５）の合成）
４（０．１３８ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの水性エタノール（９０％）中に溶解した。トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム−（Ｉ）−塩化物（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および０．０４ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（０．２３４ｍｍｏｌｅ）をアルゴン下で添加した。この混合物を加熱し、１８時間暗中で還流した。減圧下で、この混合物を乾燥させ、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、そして、リン酸緩衝液（ｐＨ  ７）およびブラインを用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。濾液を乾燥させ、そして、粗製の残渣を分離ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、９０％のＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分）で精製した。生じた混合物を５ｍＬのクロロホルム中に溶解し、０．１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして、この混合物を室温で３日間撹拌した。溶液を塩化メチレンを用いて希釈し、そして、リン酸緩衝液（ｐＨ  ７）およびブラインを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濾過した。濾液を乾燥させ、そして、粗製残渣を分離ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、９０％のＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３２．１０分）で予め精製した。５を無色固体として単離した（０．０５０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、３６％の収率）。副生成物として、０．０１４ｇ（０．０２６ｍｍｏｌ、１０％の収率）の６，７，８，９−テトラベンジルオキシ−５ａ−ヒドロキシデカヒドロベンゾ−オキセピン（９）を単離した。
ｍ．ｐ．：１０６．３℃。
【０１９８】
【化６９】
2004518639.tif 000065
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス［［ビス（ベンジルオキシ）−ホスホリル］オキシ］−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０１，６］−ドデカン（６）の合成）
５（０．１５９ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を、−２０℃で５．５ｍＬのエタノール中に溶解した。５．５ｍＬのエタノール中の木炭担持パラジウム（１０％のＰｄ、０．２０９ｍｍｏｌ）（０．２２２ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−２０℃にて添加した。このアルゴン雰囲気を、自己構築した水素付加装置中で水素に変換し、そして、この混合物を室温にて８日間撹拌した。最後に、水素をアルゴンに変換し、そして、触媒を限外濾過で除去した。濾液を高真空中で乾燥させ、そして、残渣を乾燥アセトニトリル中で溶解した。次いで、テトラゾール（１６０ｍｇ、２．２８６ｍｍｏｌ）およびジベンジルジイソプロピルホスホラミダイト（０．７０５ｍｌ、２．０９８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加し、そして、この混合物を１８時間撹拌した。−４０℃まで冷却後、過酢酸（酢酸中に３２％、０．４４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで昇温し、そして、全ての揮発性成分を高真空中で除去した。オイル性残渣を、分離ＨＰＬＣ（８８％のＭｅＯＨ、４０ｍＬ／分、ｔＲｅｔ＝３８．４５分）を用いてクロマトグラフィー分離し、６を無色オイルとして得た（０．１７３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、５から５１％の収率）。
【０１９９】
【化７０】
2004518639.tif 000066
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス（ホスホノオキシ）−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０１，６］−ドデカン（７）の合成）
アルゴン雰囲気下で、６（１６８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、−２０℃まで冷却した３ｍＬのエタノール中に溶解した。５ｍＬのエタノール中の木炭担持パラジウム（１０％のＰｄ、０．１７９ｍｍｏｌ）（１９０ｍｇ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で−２０℃にて添加した。アルゴン雰囲気を、自己構築した水素付加装置中で水素に変換し、そして、この混合物を室温にて７日間撹拌した。最後に、水素をアルゴンに変換し、そして、触媒を限外濾過で除去した。濾液を高真空中で乾燥させ、７を遊離酸として得た（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）。３３ｍｇをＤｏｗｅｘ  ５０  ＷＸ８を用いて処理し（ナトリウム形態）、７をナトリウム塩として得た（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌｅ、１７％の収率）。
【０２００】
【化７１】
2004518639.tif 000067
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）−ホルホリル］オキシ］−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０１，６］−ドデカン（８）の合成）
７（０．１２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を完全に乾燥させ、そして、２．５ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）および臭化アセトキシメチル（０．１６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この溶液を、暗中で、室温にて４８時間撹拌した。全ての揮発性成分を高真空中で除去し、そして、オイル性残渣を分離ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、４０ｍＬ／分、６０％のＭｅＯＨ、ｔＲｅｔ＝２０．２５分）で精製した。８を透明オイルとして、３３％の収率で単離した（０．０４５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）。
【０２０１】
【化７２】
2004518639.tif 000068
（実施例８）
（嚢胞性線維症ヒト鼻上皮細胞アッセイ）
（ＣＦヒト鼻上皮（ＣＦＨＮＥ）細胞の単離および増殖）
鼻ポリープを、子供病院（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）でＣＦの患者から外科的に取得し、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変の最小必須培地ＥａｇｌｅとＨａｍのＦ−１２栄養培地との１：１の混合物（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎｔａ  Ａｎａ，ＣＡ）（この培地は、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび２ｍＭのＬグルタミンが補充された）を含む滅菌容器中の氷上に移した。組織サンプルを、輸送培地から無菌的に取出し、そして、４０ｍＬのＪｏｋｌｉｋ改変の最小必須培地Ｅａｇｌｅ（ＪＭＥＭ）中に４℃にて懸濁し、そして、５００ｒｐｍで遠心分離することによって、洗浄した（５回繰り返した）。この懸濁液を吸引し、そして捨てた。次いで、組織を、２００Ｕ／ｍＬのペニシリン、０．２ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、０．１ｍｇ／ｍＬの硫酸ゲンタマイシン（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および０．１μｇ／ｍＬのアンホテリシン−Ｂ（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）、ならびに０．１％のプロテアーゼを含むＪＭＥＭに移し、さらに２回洗浄し、１０ｃｍの組織培養皿中の１５ｍＬ中に懸濁し、そして、４℃で２４時間インキュベートした。次いで、この組織サンプルを穏やかに破砕し、結合組織を無菌的に除去し、そして、残存する細胞懸濁液を１０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を吸引し、そして、ペレットを１０ｍＬの増殖培地（５ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ（Ｇｉｂｃｏ）、５０μｇ／ｍＬのＢＰＥ（Ｇｉｂｃｏ）、５μｇ／ｍＬのインスリン、５μｇ／ｍＬのトランスフェリン、５μｇ／ｍＬの亜セレン酸ナトリウム、１０ｎＭの３，３’，５−トリヨード−Ｌ−サイロニン、２００ｎＭのヒドロコルチゾン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを含むＫｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−Ｓｅｒｕｍ  Ｆｒｅｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＫＳＦＭ）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）からなる）中に再懸濁した。細胞懸濁液を、３μｇ／ｃｍ２のラットテイルコラーゲン（Ｔｙｐｅ  Ｉ）（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）でコートされた２ｃｍ、１０ｃｍの組織培養皿中に移し、５％のＣＯ２および９５％の空気の加湿雰囲気中で、３７℃にてインキュベートした。細胞を、培地（隔日に新鮮な培地に置き換えた）を用いて６日間（約７０％コンフルエンス）増殖させた。次いで、細胞を、０．０２５％のトリプシン−ＥＤＴＡを使用して、５分間トリプシン処理した。細胞懸濁液を収集し、トリプシンを１０％のウシ胎仔血清を用いて失活させ、そして、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。次いで、細胞を、１皿あたり３×１０６の収量で血球計算板を使用して、計測した。上清を吸引し、そして、細胞をＫＳＦＭ中に再懸濁し、そして、１０４細胞／ｃｍ２の密度でプレートした。
【０２０２】
（ＣＦＨＮＥ細胞Ｕｓｓｉｎｇチャンバー調製物）
ＣＦＨＮＥ細胞を、３μｇ／ｃｍ２のラットの尾の（ｒａｔ−ｔａｉｌ）コラーゲン（タイプ１）でコートしたＳｎａｐｗｅｌｌ浸透性支持体（０．４μｍの孔径）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー研究のために調製した。細胞を、ＫＳＦＭ中に９×１０３細胞／ｃｍ２でプレートした。２日後、気体−液体界面（ＡＬＩ）を、２％  Ｆｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  ＩＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、２．５μｇ／ｍＬ  インスリン、２．５μｇ／ｍＬ  トランスフェリン、２．５μｇ／ｍＬ  亜セレン酸ナトリウム、２０ｎＭ  ヒドロコルチゾン、１．５μＭ  エピネフリン、５０μｇ／ｍＬ  ＢＰＥ、１ｎＭ  ３，３’，５−トリヨード−Ｌ−サイロニン、３．３ｎＭ  オールトランスレチノイン酸、２５０ｎＭ  エタノールアミン、２５０ｎＭ  Ｏ−ホスホリルエタノールアミン、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で開始した。ＣＦＨＮＥの単層は、ＡＬＩの開始後５〜７日目で最大抵抗（約２００Ω／ｃｍ２）に達した。他で指定しない限り、全ての培地／試薬を、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより購入した。
【０２０３】
（ｒａｃ−２−Ｏ−ブチリル−２−Ｃ−プロピル−１−Ｏ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール−３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステルの効果）
化合物ｒａｃ−２−Ｏ−ブチリル−２−Ｃ−プロピル−１−Ｏ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール−３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル（「化合物Ａ」）を、上記に記載されるように試験した。その結果を、図１２Ａおよび図１２Ｂに示す。図１０Ａに示され得るように、基底外側に添加された化合物Ａ（２００μＭ）は、ＡＴＰで刺激したＩＳＣに対して匹敵する大きさの、長期にわたるＩＳＣの増加を誘発した。９５μＭは、わずかな直接的な効果を有したが、引き続くＡＴＰを用いる刺激に対する応答を延長するようであった（図１０Ｂ）。
【０２０４】
（結論）
Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４は、Ｃａ２＋活性化Ｃｌ−（ＣＬＣＡ）チャネルの内因性インヒビターである。本明細書中に記載されるＩｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４アンタゴニストは、ヒト結腸上皮において、阻害を克服し、そしてＣｌ−分泌を促進する。このアンタゴニストの分子構造の合理的な改変は、効力の１０倍の向上をもたらした。さらに、
ＣＦ患者由来の一次（ｐｒｉｍａｒｙ）鼻上皮、および結腸上皮における経上皮電流を誘起するしたいくつかの化合物を生成した。少なくとも１つの場合において、塩素電流は、パッチクランプ技術を用いて、ＣＦＨＮＥ中で同定された。
【０２０５】
（実施例９）
（結腸上皮細胞アッセイ）
経上皮の塩素分泌は、腸上皮を横切る水流の調節に重要である。塩素および流体輸送の疾患は、嚢胞性線維症および分泌性下痢を含む。塩素分泌を調節する内因性因子が、明らかにされるように、本発明者らは、疾患上皮における流体分泌をさらに調節し得る見込みを改善する。
【０２０６】
（結腸上皮におけるＣｌ−分泌の調節）
結腸上皮における経上皮の塩素分泌は、少なくとも３つの別々の先端に位置したクロライドＣｌ−チャネルおよび少なくとも２つの別々に調節される基底外側のカリウムチャネルを介して制御される。先端の塩素流出は、電気的中性を持続する基底外側のＫ流出によって相殺される。２つの先端のクロライドチャネル、嚢胞性線維膜貫通調節因子および外向きに整流する（ｏｕｔｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ）クロライドチャネルは、ｃＡＭＰレベルの上昇によって機能的に連結および誘発される。カルシウム依存性クロライドチャネルは、ｃＡＭＰ誘発経路から独立に調節される。Ｔ８４単層が、多数のレセプター媒介Ｃｌ−分泌機構（遊離の細胞質ゾルのＣａ２＋（［Ｃａ２＋］ｉ）およびＣＦＴＲの変化に関する機構を含む）を保持するという、この機能を調節する２つの主要なシグナル伝達経路が存在する。［Ｃａ２＋］ｉを上昇させる薬剤（例えば、ヒスタミン、カルバコール、Ｃａ２＋イオノフォアおよびサプシガルジン）は、Ｔ８４単層を横切るＣｌ−分泌の程度を変える刺激をする（Ｄｈａｒｍｓａｔｈａｐｈｏｒｎら、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃａｌｃｉｕｍ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  Ｔ８４  ｃｅｌｌｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５６：Ｃ１２２４−Ｃ１２３０（１９８９）；Ｋａｃｈｉｎｔｏｒｎら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｌｏｎｅ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔ８４  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０９：５１０−５１７（１９９３））。基底外側のＫ流出が、電気的中性の回復のために必要であるため、基底外側のＫ流出が律速であり得るので、［Ｃａ２＋］ｉの上昇は、Ｃｌ−チャネルおよびＫ＋チャネルの両方の影響を介してＣｌ−分泌を誘発し得る。サイクリックＡＭＰもまた、Ｔ８４細胞においてＣｌ−分泌を刺激するが、Ｃａ２＋媒介Ｃｌ−分泌（ＣａＭＣＳ）は、サイクリックＡＭＰ媒介Ｃｌ−分泌と区別されるＣｌ−チャネルを介するものであり、そしてＣａ／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）によって調節される（Ｗｏｒｒｅｌら、「ＣａＭＫＩＩ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｂｙ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｉｎ  Ｔ８４  ｃｅｌｌｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６０（Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９）：Ｃ８７７−Ｃ８８２  １９９１；Ｐｒｅｓｔｏｎら、「Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｃａｕｓｅ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｃａ＋＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｐａｎｔｏｐｈｏｂｉａｃ  ｍｕｔａｎｔｓ  ｏｆ  Ｐａｒａｍｅｃｉｕｍ  ｔｅｔｒａｕｒｅｌｉａ」、Ｊ．Ｍｅｍｂ．Ｂｉｏｌ．１１５：５１−６０、（１９９０）；Ｏｋａｄａら、「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ＋＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ」、Ｊ．Ｍ��ｍｂ．Ｂｉｏｌ．９６：１２１−１２８（１９８７））。
【０２０７】
（塩素分泌の調節におけるイノシトールリン酸の役割）
本発明者らは、Ｃａ２＋媒介Ｃｌ−分泌の内因性調節因子（Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（３，４，５，６）テトラキスホスフェート（Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４））が、ヒスタミン作用性アゴニストまたはサイクリックＡＭＰ上昇（ｅｌｅｖａｔｅ）因子ではなくコリン作用性アゴニストを用いる刺激に従ってＴ８４細胞中で増大されることを見出した（Ｋａｃｈｉｎｔｏｒｎら、１９９２）。コリン作用性の刺激または細胞浸透性の形態のＩｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４の添加のいずれかを介したＤ−ｍｙｏ−Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４レベルの上昇は、引き続くＣｌ−分泌を細胞内Ｃａ２＋レベルの上昇から分離させる（Ｖａｊａｎａｐｈｎｉｃｈら、「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ｂｙ  Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４」、Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：７１１−７１４（１９９４））。イノシトールテトラキスホスフェートの細胞内灌流を用いる細胞全体のパッチクランプを使用する研究は、Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４が、Ｔ８４内の先端に位置したＣａ２＋／カルモジュリンキナーゼ調節性Ｃｌ−チャネルを直接的に調節することを示す（Ｘｉｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１４０９２−１４０９７（１９９６））。この効果は、オカダ酸感受性プロテインホスファターゼによって媒介され得る。一方、平面脂質二重層において再構成されたＣａ２＋依存性Ｃｌ−チャネルもまた、ホスファターゼ活性の非存在下で低レベルのＩｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４によって調節され得る（Ｉｓｍａｉｌｏｖら、「Ａ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａｎ  「ｏｒｐｈａｎ」  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ：Ｄ−ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３，４，５，６−ｔｅｔｒａｋｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９３：１０５０５−９（１９９６））。
【０２０８】
（方法の詳細）
結腸上皮細胞におけるＣｌ−分泌を、Ｓｎａｐ−ｗｅｌｌ（Ｃｏｓｔａｒ）上でコンフルーエンスまで増殖させ、そして電圧クランプを備えるＵｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）にマウントしたＴ８４単層を横切る短絡電流（Ｉｓｃ）として測定した。データを、ＡＡｃｑｕｉｒｅおよびＡｎａｌｙｚｅ＠ソフトウェア（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、取得および分析した。Ｔ８４細胞（継代１８〜４８）を、ＭｃＲｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ａ．ら、「Ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ａｎｄ  Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｋ＋  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｐｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：１４１６３−１４１７２（１９８５）に既に記載されるように維持した。Ｓｎａｐ−ｗｅｌｌ上で７〜１０日のインキュベーション後、単層は、密着結合を形成し、そして単層を、マウントに先立って、１００ｍＭ、２００ｍＭまたは４００ｍＭのＢｔ２Ｄ−ｍｙｏ−Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４／ＡＭで３０分間プレインキュベートした。２００μＭの細胞外濃度は、４μＭの細胞内濃度に対応する（Ｖａｊａｎａｐｈｎｉｃｈら、「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ｂｙ  Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４」、Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：７１１−７１４（１９９４））。さらに３０分後、０．１ｍＭのヒスタミンを添加し、そしてＩｓｃをモニターした。Ｃａ２＋依存性Ｃｌ−分泌を、この細胞株において、カルバコールが作用するように、イノシトールポリリン酸代謝に測定可能な長期の影響を及ぼさない生理学的に関連するアゴニストであるヒスタミンで刺激した（Ｋａｃｈｉｎｔｏｒｎら、「Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｔｅｔｒａｋｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐａｒａｌｌｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔ８４  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ  ｃｅｌｌｓ」、Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，Ｃｅｌｌ  ２６４：Ｃ６７１−Ｃ６７６（１９９３）；Ｋａｃｈｉｎｔｏｒｎら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｌｏｎｅ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔ８４  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０９：５１０−５１７（１９９３））。
【０２０９】
（２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス−（プロピオン（ｐｒｏｐｒｉｏｎ）オキシメチル）エステルの効果）
異なる濃度の２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス（プロピオン（ｐｒｏｐｒｉｏｎ）オキシメチル）エステル（「Ｂｔ３Ｉｎｓ（１，４，６）Ｐ３／ＰＭ」または「ＴＭＸ」）に曝したＵｓｓｉｎｇチャンバー中のＴ８４細胞の単層中の短絡電流（Ｉｓｃ）の増加を、図９Ａに示す（ここで、ｅｎｔ−ＴＭＸは、２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス（プロピオン（ｐｒｏｐｒｉｏｎ）オキシメチル）エステル（ＴＭＸ）の鏡像異性体である）。図９Ａは、結腸上皮細胞および気道上皮細胞中の短絡電流（Ｉｓｃ）に関するＴＭＸの種々の用量の効果を示す。ＴＭＸの鏡像異性体（ｅｎｔ−ＴＭＸ−１，２，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，６−トリホスフェートヘキサキス−（プロピオン（ｐｒｏｐｒｉｏｎ）オキシメチル）エステル）が不活性であるため、この効果は、特異的である（図１１Ａおよび１１Ｃ）。少なくとも部分的に、ＴＭＸの前分泌（ｐｒｏ−ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ）活性は、イノシトール１，４，５−トリホスフェートに対するその構造的な類似性のために、細胞内カルシウムレベルに刺激効果を及ぼすことに起因し得る。さらに、ＴＭＸの前分泌性活性のＩｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４の蓄積に対する阻害効果は、Ｃａ２＋刺激性Ｃｌ−分泌を可能にする。さらに、ＴＭＸの前分泌性活性は、Ｃｌ−チャネルに直接結合することを通じて、Ｃｌ−分泌を直接誘発し得る。
【０２１０】
（ｒａｃ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル（「化合物Ｂ」）の効果）
前述の手順を使用して、化合物ｒａｃ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル（「化合物Ｂ」）を試験し、そしてＴＭＸと比較した。図１１は、ＣＦＨＮＥにおいて、Ｉｓｃに影響するＡＴＰのネガティブな成分に対して、ＴＭＸおよびｒａｃ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル（「化合物Ｂ」）の効果を示す。図１２に示されるように、化合物Ｂは、Ｔ８４細胞中でＩｓｃの増加を誘発する。化合物Ｂを、指示された時間に、ＵｓｓｉｎｇチャンバーにマウントされたＴ８４の単層の先端表面に急激にアプライした。２５分後、１０−４Ｍのカルバコールを添加した。図１２においてΔＩｓｃ（μＡ／ｃｍ２）としてプロットされたデータは、１つの単層を示す。図１２に示されるように、ＡＴＰ（１０−４Ｍ）は、ビヒクルで前処理した単層に添加された場合、Ｉｓｃの過渡的な増加に続く延長された減少を刺激した。この減少は、１０分間ＴＭＸに曝した単層において弱められた。対照的に、２００μＭの化合物Ｂ（ｒａｃ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル）を用いるプレインキュベーションは、ＡＴＰの後の過渡的な増加を阻害したが、それは、ＣＦＨＮＥ単層中のＩｓｃの長期の増加を生じる代わりに、ネガティブな相を完全に逆転した。化合物Ｂはまた、Ｔ８４単層において急激な効果を有し、大きくかつ延長されたＩｓｃの増加を誘発した。
【０２１１】
（４００μＭのｒａｃ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル（「化合物Ｂ」）の３０分間のプレインキュベーションの効果）
本発明者らは、以前に、Ｔ８４結腸上皮の単層に対して、５分間以上、基底外側にアプライしたカルバコールが、カルシウム上昇剤（サプシガルジン）により刺激されたＩｓｃの引き続く増加の阻害を媒介するＩｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４の上昇した細胞内レベルをもたらすことを実証した（Ｖａｊａｎａｐｈａｎｉｃｈら、１９９４  Ｎａｔｕｒｅ）
。Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４の上昇はまた、カルバコールの後の増加したＩｓｃの「遮断（ｔｕｒｎ  ｏｆｆ）」を媒介し得る。分子の可撓性を制限する、１位および２位に置換基を有するＩｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４のイノシトールポリリン酸アナログは、内因性Ｉｎｓ（３，４，５，６）Ｐ４媒介性の阻害と競争し得、そして細胞内カルシウムの上昇を介して刺激される塩素分泌を延長および増強し得る。例えば、化合物Ｂを用いる３０分間のプレインキュベーションは、図１３に示されるように、結腸上皮（Ｔ８４）のＩｓｃのカルバコール誘導性の増加を延長し、そしてＩｓｃのサプシガルジン誘導性の増加に対する、カルバコール前処理の阻害的な効果を克服する。
【０２１２】
（２００μＭの（５ａａ，６ａ，７ｂ，８ａ，９ｂ，９ａａ）−６，７，８，９−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−５ａ−［（２’−メトキシ）エトキシ］メトキシ−デカヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（「化合物Ｃ」）の３０分間のプレインキュベーションの効果）
Ｔ８４結腸上皮の単層を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバーにマウントする前に、２００μＭまたは４００μＭの化合物Ｃで３０分間プレインキュベートした。カルシウム上昇薬剤であるカルバコールおよびサプシガルジンを用いる刺激に対するＩｓｃ応答を、続いて比較し、そして図１４および１５に示した。両方の濃度の化合物Ｃは、図１４および図１５に示されるように、カルバコールに対する応答を約５０％まで阻害した。
【０２１３】
（２００μＭのｒａｃ−２−Ｏ−ブチリル−２−Ｃ−プロピル−１−Ｏ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェート−オクタキス（アセトキシメチル）エステル（「化合物Ａ」）の３０分間のプレインキュベーション（カルバコールおよびサプシガルジン）の効果）
Ｔ８４結腸上皮の単層を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバーにマウントする前に、４００μＭの化合物Ａで３０分間プレインキュベートした。カルシウム上昇薬剤であるカルバコールおよびサプシガルジンを用いる刺激に対するＩｓｃ応答を、続いて比較し、そして図１６に示した。化合物Ａでの前処理は、図１６に示されるように、カルバコールに対する応答に影響しなかったが、サプシガルジン誘導性の塩素分泌の阻害を部分的に逆転した。
【０２１４】
（ヒト結腸上皮細胞株（Ｔ８４）におけるＩｓｃに対するｒａｃ−１−Ｏ−ブチリル−２−Ｃ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール１，２，４，５，６−ペンタキスホスフェート−デカキス（アセトキシメチル）エステル（「化合物Ｄ」）の効果）
ヒト結腸上皮細胞株（Ｔ８４）の単層を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバーにマウントし、そして化合物Ｄで素早く処理した。図１７に示され得るように、２００μＭの化合物Ｄは、基底のＩｓｃの弱い増加を刺激したが、引き続くカルバコール刺激性Ｉｓｃに対してわずかに影響した。
【０２１５】
（２００μＭの（４ａａ，５ａ，６ｂ，７ａ，８ｂ，８ａａ）−５，６，７，８−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−４ａ−ブチリルオキシ−オクタヒドロ−クロメン「化合物Ｇ」）の３０分間のプレインキュベーション（カルバコールおよびサプシガルジン）の効果）
Ｔ８４結腸上皮の単層を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバーにマウントする前に、２００μＭの化合物Ｇで３０分間プレインキュベートした。カルシウム上昇薬剤であるカルバコールおよびサプシガルジンを用いる刺激に対するＩｓｃ応答を、続いて比較し、そして図１８に示した。化合物Ｇでの前処理は、図１８に示されるように、カルバコールに対する応答に影響しなかったが、サプシガルジン誘導性の塩素分泌の阻害を逆転した。
【０２１６】
（実施例１０）
（炎症の研究）
（材料）
アラキドン酸（Ｎｕ−Ｃｈｅｋ，Ｅｌｙｓｉａｎ，ＭＮ  ５６０２８）；インドメタシン（ストック＝１２．５ｍｇ／ｍＬアセトン）。アセトン中に溶解した２０ｍＭのプレドニゾロン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ，Ｐ６００４）；動物：メスＢａｌｂ／ｃマウス（Ｂ＆Ｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびＳｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒハイブリッド（Ｂ＆Ｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｋｅｎｔ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）。
【０２１７】
（方法）
それぞれのマウスの右耳を、試験化合物について使用した。他に示されない限り、それぞれの化合物を、示されるようにＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／５％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７中への希釈によって２０ｍＭに調整し、そして１μＬまたは２μＬを試験耳に塗布した。各化合物を塗布して３０分後、４ｍｇのアラキドン酸を、それぞれのマウスの両耳に塗布した（４μＬ／耳；２μＬ／片耳）。他に示されない限り、浮腫の測定を、アラキドン酸の塗布の６０分後に、ミクロカリパス（Ｏｄｉｔｅｓｔ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｕｐｐｌｙ  ａｎｄ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）で実施した。各耳の最も厚い点で測定された結果を、図１５にミリメーター×１０−２で示す。コントロール測定を、アラキドン酸でのみ処置した耳について実施した。
【０２１８】
アラキドン酸またはインドメタシン（５μｇ／耳）の添加３時間前、試験化合物の添加３０分前に、プレドニゾロン（２０ｍＭの２０μＬ／耳；１０μＬ／片耳）に対する応答を決定した。この結果を表Ａに示す。ここで、２０ｎｍｏｌ／耳の示される化合物の抗炎症／炎症効果を、「方法」において記載されるように試験した。それぞれのプラスは、２．５ｍｍ×１０−２のコントロール（アラキドン酸単独）からの変化を示す。効果を、インドメタシン（４００ｎｍｏｌ／耳）の効果と比較した。
【０２１９】
【表Ａ】
2004518639.tif 000069
１  試験化合物：
化合物Ａ：ｒａｃ−２−Ｏ−ブチリル−２−Ｃ−プロピル−１−Ｏ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェート−オクタキス（アセトキシメチル）エステル
化合物Ｂ：ｒａｃ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェート−オクタキス（アセトキシメチル）エステル
化合物Ｃ：（５ａａ，６ａ，７ｂ，８ａ，９ｂ，９ａａ）−６，７，８，９−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−５ａ−［（２’−メトキシ）エトキシ］メトキシ−デカヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン
化合物Ｄ：ｒａｃ−１−Ｏ−ブチリル−２−Ｃ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール２，３，４，５，６−ペンタキスホスフェート−デカキス（アセトキシメチル）エステル
化合物Ｅ（ＩＮＯ−Ｅ１）：ｒａｃ−２−Ｏ−ブチリル−３−Ｏ−オクチル−ｍｙｏ−イノシトール３，４，５，６−テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステル
化合物Ｆ：ｒａｃ−２−Ｏ−ブチリル−３−Ｏ−イソプロピル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，５，６−テトラキスホスフェート−オクタキス（アセトキシメチル）エステル
化合物Ｇ：（４ａａ，５ａ，６ｂ，７ａ，８ｂ，８ａａ）−５，６，７，８−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−４ａ−ブチリルオキシ−オクタヒドロ−クロメン
トリシクロ化合物：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス［［ビス−（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０（１，６）］−ドデカン
ＴＭＸ化合物：２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，６−トリホスフェートヘキサキス（アセトキシメチル）エステル
（急性炎症）  膜浸透性イノシトールポリリン酸アナログを、局所的に投与し、そしてＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの耳上にアラキドン酸によって誘導される炎症症状の阻害について試験した。Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，５，６テトラキスホスフェートオクタキス（アセトキシメチル）エステルは、２０〜３０μｇ／動物の用量で、インドメタシン（２５０μｇ／動物）の阻害効果に対する強度に匹敵する阻害効果を有した。０．２５〜１．５μｇ／動物の範囲の値で局所性抗炎症効果を有する、Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，５，６テトラキスホスフェートオクタキス（プロピオンオキシメチル）エステルが、より強力であった。Ｄ−１−Ｏ−オクチル−２−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール１，４，５，６テトラキスホスフェート−オクタキス−（プロピオンオキシメチル）エステル（ＩＮＯ−Ｅ３）が、７〜１４：ｇ／ｋｇのＥＤ５０を有し、なおより強力であり、そして局所的、腹腔内および経口的に適用される場合、効果的であることが示された。巨視的なネガティブな効果は、５０μｇ／動物までの腹腔内（ｉｐ）注射および２０μｇ／動物の静脈内（ｉｖ）注射で、処置後数週間観察されなかった。
【０２２０】
単純なクリームを含む、いくつかの送達の形態をアッセイした。全身性の効果を、より脂肪親和性の処方物で観察した。マウスの尾静脈中に注射されたかまたは腹腔内に送達された化合物は、局所適用に匹敵する抗炎症効果を、明らかな副作用なしにもたらした。従って、イノシトールポリリン酸誘導体は、接触皮膚炎に加えて、炎症性腸疾患、関節炎、喘息、および成人呼吸促進症候群のような疾患の処置のための、局所的抗炎症剤および全身性抗炎症剤の両方としての見込みを示す。
【０２２１】
（参考文献）
１．Ｃａｒｌｓｏｎ，ＲＰ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ−Ｄａｖｉｓ，Ｌ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｌｅｗｉｓ，ＡＪ．１９８５．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｅａｒ  ｅｄｅｍａ  ｂｙ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｎｄ  ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，１７：２，１９７−２０４．
２．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｂｌａｚｅｋ，Ｅ．Ｓｋｏｗｒｏｎｅｋ，Ｍ．Ｍａｒｉｎａｒｉ，Ｌ．Ｃａｒｌｓｏｎ，ＲＰ．１９８７．Ｔｈｅ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｕａｎａｂｅｎｚ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．１４２，１９７−２０５
３．Ｓｉｍｏｎ，ＬＳ，ＭＤ  １９９９．Ｒｏｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ，１０６（５Ｂ）：３７Ｓ−４２Ｓ
（実施例１１）
（肺、膵臓、胃腸および膣ならびに嚢胞性線維症の管発現（ｄｕｃｔｉｌｅ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）に対する全身投与のための組成物）
生理食塩水および治療的有効量の実施例１〜７のイノシトール誘導体を含有する組成物を、日々の予防的基準として患者に静脈内投与する。投与の結果として、その患者は、粘膜分泌の減少した粘性、改善された気道浄化力および血液の酸素付加を有する。
【０２２２】
（実施例１２）
（腸管症状を有する患者のための組成物）
生理学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルおよび治療的有効量の本発明の実施例１〜７のイノシトール誘導体を含有する組成物を、１週間に１度、浣腸の形態で潰瘍性結腸炎を有する患者に対して投与する。投与の結果として、その患者は、改善された消化、腸管閉塞症の減少した危険性および腸機能の改善された調節を有する。
【０２２３】
本発明の好ましい実施形態が、例示および記載されているが、種々の変更が、本発明の意図および範囲から逸脱することなしに、その中になされ得ることは理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２２４】
【図１】図１は、実施例１で記載される、２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール  １，４，６−トリホスフェートヘキサキス（プロプリオキシメチル）エステル（本明細書中で「ＴＭＸ」とも呼ばれる）の合成のための例示的な経路を示す反応スキームである。
【図２】図２は、実施例２で記載される、ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル−３ａ−プロピル−ヘキサヒドロベンゾ−（１，３）−ジオキソール（本明細書中で「化合物Ｂ」とも呼ばれる）の合成のための例示的な経路を示す反応スキームである。
【図３】図３は、実施例３で記載される、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６，７−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−１−ブチロキシ−６−プロポキシ−１−プロピル−シクロヘキサン（本明細書中で「化合物Ａ」とも呼ばれる）の合成のための例示的な経路を示す反応スキームである。
【図４】図４は、実施例４で記載される、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−６−ブチロキシ−２−プロピル−シクロヘキサン（本明細書中で「化合物Ｄ」とも呼ばれる）の合成のための例示的な経路を示す反応スキームである。
【図５】図５は、実施例５で記載される、（５ａα，６α，７β，８α，９β，９ａα）−６，７，８，９−テトラキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−５ａ−［（２’−メトキシ）エトキシ］メトキシ−デカヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（本明細書中で「化合物Ｃ」とも呼ばれる）の合成のための例示的な経路を示す反応スキームである。
【図６】図６は、実施例６で記載される、（４ａα，α，６β，７α，８β，８ａβ）−５，６，７，８−テトラキス−［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−４ａ−ブチリルオキシ−オクタヒドロ−クロメン（本明細書中で「化合物Ｇ」とも呼ばれる）の合成のための例示的な経路を示す反応スキームである。
【図７】図７は、実施例７で記載される、トリシクロ化合物である（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス［［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホリル］オキシ］−７，１２−ジオキサ−トリシクロ−［６．３．１．０（１，６）］−ドデカンの合成のための例示的な経路を示す反応スキームである。
【図８】図８は、実施例８で記載される、イノシトール誘導体組成物ライブラリＢにより経上皮の電流刺激を示すグラフである。単層膜をプレートして、そして改良したＵｓｓｉｎｇチャンバーに設置した。インドメタシン（１０μＭ）およびアミロライド（１００μＭ）をその先端の区画に添加して、そして試験組成物の添加前に１０〜２０分間ベースラインを安定化させた。ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ−５％ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７の最終濃度＝０．１２％）。アミロライドは、１．０１μＡｍｐ／ｃｍ２の２３単層膜中の１９単層膜において、Ｉｓｃの減少を生じた。
【図９―１】図９Ａは、実施例９に記載される、異なる濃度のＤ−２，３，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ｍｙｏ−イノシトール  １，４，６−トリスホスフェートヘキサキス（プロプリオキシメチル）エステル（「ＴＭＸ」；ｅｎｔ−ＴＭＸはＴＭＸのエナンチオマーである）に曝されたＵｓｓｉｎｇチャンバー中のＴ８４細胞の単層膜における短絡電流（Ｉｓｃ）の増加を示す棒グラフである。図９Ｂは、ＴＭＸが、結腸上皮細胞株Ｔ８４においてサイクリックＡＭＰと同様に、Ｉｓｃの長期にわたる増加を誘導することを示すグラフである。
【図９―２】図９Ｃは、ヒトＣＦ鼻上皮において、ＴＭＸの鋭敏な添加の影響を示すグラフである。
【図１０】図１０Ａは、実施例８に記載される、ＡＴＰに対する応答と比較した、ＣＦＨＮＥ（継代３回）における増加Ｉｓｃの刺激への、ｒａｃ−２−Ｏ−ブチリル−２−Ｃ−プロピル−１−Ｏ−プロピル−ｍｙｏ−イノシトール  ３，４，５，６−テトラキスホスフェート−オクタキス（アセトキシメチル）エステル（「化合物Ａ」）の影響を示すグラフである。実施例１０Ｂは、ＣＦＨＮＥにおいてＡＴＰ添加の後の、Ｉｓｃの長期にわたる増加を示すグラフである。
【図１１】図１１は、ＴＭＸおよび化合物ＢがＣＦＨＮＥにおいてＩｓｃへのＡＴＰの影響の陰性成分を逆転させることを示すグラフである。データは二連の平均である。実線は、４００μＭの化合物Ｂとのプレインキュベーションを示す。
【図１２】図１２は、実施例９で記載されるように、化合物ＢがＴ８４細胞においてＩｓｃの増加を引き起こすことを示すグラフである。化合物ＢをＵｓｓｉｎｇチャンバー中に設置したＴ８４単層膜の先端表面に対して、実施例９で記載される、示される時点で瞬時に適用した。２５分後、１０−４Ｍのカルバコールを添加した。ΔＩｓｃ（μＡ／ｃｍ２）としてプロットされたデータは、１つの単層膜を表す。
【図１３】図１３は、実施例９で記載されるように、化合物Ｂと３０分間プレインキュベートされた結腸上皮（Ｔ８４）の単層膜が、カルシウム上昇試薬のカルバコールおよびサプシガルジン（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ）に応答してＩｓｃの長期の増加を有することを示すグラフである。
【図１４】図１４は、実施例９で記載されるように、結腸上皮細胞のＴ８４の単層膜を２００μＭの化合物Ｃと３０分間プレインキュベートすることは、カルバコールに応答してＩｓｃのその後の増加の大きさを減少させることを示すグラフである。
【図１５】図１５は、実施例９で記載されるように、結腸上皮細胞Ｔ８４を４００μＭの化合物Ｃと３０分間プレインキュベートすることは、カルバコールに応答してＩｓｃのその後の増加の大きさを減少させるが、サプシガルジンに対する単層膜の応答を部分的に回復することを示すグラフである。カルバコールは、引き続くサプシガルジンに対するＴ８４単層膜のＩｓｃ応答を低下させることが示された。
【図１６】図１６は、実施例９で記載される、化合物Ａ（４００μＭ）とのＴ８４の単層膜のプレインキュベーションが、カルバコールの後のサプシガルジンに応答したＩｓｃを部分的に回復することを示すグラフである。
【図１７】図１７は、実施例９で記載される、化合物Ｄが結腸上皮Ｔ８４において基底のＩｓｃを増加させる、小さな鋭敏な影響を有することを示すグラフである。しかし、その後のカルバコールで刺激されたＩｓｃへの影響はほとんどない。
【図１８】図１８は、実施例９で記載される、化合物Ｇとのプレインキュベーションが、Ｔ８４結腸上皮細胞において、サプシガルジンで刺激されたＩｓｃの増加に対する、カルバコール媒介性の阻害を逆転させることを示すグラフである。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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