(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩［ここで、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記で定義した通りである］は、炎症および他の免疫疾患を治療するのに有用である。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、疾患および症状を治療および予防するための上述の化合物および組成物を用いる方法に関する。【化１３】2006509815.tif 000015
2006509815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006509815.tif 000013
の化合物、そのプロドラッグ、または化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩［ここで、
ａ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｂ＝０、１または２であり；
ｃ＝０、１または２であり；
ｄ＝０、１、２、３または４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｙは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ヒドロキシ、ハロ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、シアノ、アミノ、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、カルボキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、またはＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
各々のＲ２およびＲ３は、独立に、オキソ、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）、またはＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
各々のＲ４は、独立に、ＨＯ−、ハロ−、ＮＣ−、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＳＯ２−、ＮＣ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−またはＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
Ｒ５は、単結合または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
Ｒ６は、独立に、ヒドロキシ、アミンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−であり；そして
Ｒ７は、独立に、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−である］。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化２】
2006509815.tif 000014
［ここで、ａ、ｂ、ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上述の通りである］に示される立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、または１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、ヒドロキシル、シアノ、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−またはハロ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯであり、そしてＲ５が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；ＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−またはＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−であり；
Ｒ４が、ＨＯ−、ＮＣ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−またはハロ−であり；
Ｘが、Ｏであり；そして
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルメチル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルメチル）−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エチル］−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスフィン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−ホスフィン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−エチル−ホスフィン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸モノメチルエステル；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸モノエチルエステル；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−エチル−ホスホンアミジン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノメチルエステル；または
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノエチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
治療上効果的な量の請求項１または９に記載の化合物、そのプロドラッグまたは化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩、および薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトを含む哺乳類におけるＭＩＰ−１αおよび／またはＲＡＮＴＥＳが受容体ＣＣＲ１に結合するのを阻害する治療法であって、このような治療を必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１、２または９に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
ＭＩＰ−１αおよび／またはＲＡＮＴＥＳが受容体ＣＣＲ１に結合するのを阻害することにより、仲介される症状を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１、２または９に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
治療または予防される症状が、自己免疫疾患；線維症；アレルギー症状；急性および慢性肺炎症；アテローム動脈硬化症；アルツハイマー病；組織移植に起因する又は再狭窄中の血管炎症；急性および慢性炎症症状；急性または慢性移植拒絶反応；ＨＩＶ感染能；肉芽腫性疾患；レプチン産生と関連した症状；癌と関連した続発症；感染物質により誘導される炎症により引き起こされる組織損傷；肺または肝臓のウィルス性炎症；胃腸炎症；細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス、アデノウィルス、ヘルペスウィルス、真菌性髄膜炎、ライム病、またはマラリアに起因する炎症；慢性関節リウマチ；タカヤス関節炎；乾癬性関節炎；強直性脊椎炎；Ｉ型糖尿病（最近発症）；狼瘡；炎症性腸疾患；クローン病；視神経炎；乾癬；多発性硬化症；リウマチ性多発筋痛症；ぶどう膜炎；甲状腺炎；血管炎；肺線維症；特発性肺線維症；間質性肺線維症；末期腎疾患と関連した線維症；放射線により引き起こされる線維症；尿細管間質性線維症；上皮下線維症；強皮症；進行性全身性硬化症；肝線維症；原発性および続発性胆汁性肝硬変；喘息；接触皮膚炎；アトピー性皮膚炎；慢性気管支炎；慢性閉塞性肺疾患；成人型呼吸窮迫症候群；乳児期の呼吸窮迫症候群；免疫複合体胞隔炎；血管形成術および／またはステント挿入後再狭窄；関節鏡検査、高度尿毒症、または損傷により引き起こされた滑膜炎症；変形性関節症；虚血再灌流障害；糸球体腎炎；鼻ポリオーシス；腸炎；ベーチェット病；子癇前症；口腔扁平苔癬；ギラン・バレー症候群；異種移植拒絶反応；サルコイドーシス；癩；結核；肥満；悪液質；食欲不振；ＩＩ型糖尿病；高脂質血症；性機能亢進症；多発性骨髄腫と関連した続発症；ウィルスが誘導する脳脊髄炎または脱髄；インフルエンザまたは肝炎により引き起こされる肺または肝臓のウィルス性炎症；Ｈ．ピロリ感染症から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
炎症部位におけるメタロプロテイナーゼおよびサイトカインの産生を阻害することにより、仲介される症状を治療する療法であって、このような治療を必要とするヒトを含む哺乳類に治療上効果的な量の請求項１、２または９に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１５】
治療される症状が、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成、骨吸収、肝不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫またはそれと関連した呼吸困難である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年１２月１３日に出願された米国特許出願番号６０／４３３，３９９に対し優先権を主張する。そして当該米国出願は、そっくりそのまま本明細書に含めるものとする。
【０００２】
本発明は、受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）の選択的阻害剤、化合物を含む医薬組成物ならびに炎症および自己免疫障害と関連した疾患を治療するための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の化合物は、炎症性および免疫調節細胞（好ましくは、白血球およびリンパ球）上に存在するその受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）の選択的阻害剤である。ＣＣＲ１受容体は、時には、ＣＣ−ＣＫＲ１受容体と呼ばれる。
【０００４】
これらの化合物は、ＴＨＰ−１細胞およびヒト白血球の走化性を誘導するＭＩＰ−１α、およびＣＣＲ１と相互作用することを示した関連のケモカイン（例えば、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−２（ＣＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＨＣＣ−１（ＣＣＬ１４）およびＨＣＣ−２（ＣＣＬ１５））も阻害し、自己免疫疾患の治療または予防に潜在的に有用である。
【０００５】
ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳは、炎症性細胞、特にＣＤ８＋リンパ球、多形核白血球（ＰＭＮｓ）およびマクロファージにより産生される可溶性走化性ペプチド（ケモカイン）である(J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995))。これらのケモカインは、鍵となる炎症性細胞および免疫調節細胞の移動および活性化を誘導することにより作用する。テラン(Teran)等により報告されたように、高水準のケモカインが、慢性関節リウマチ患者の滑液、移植患者の慢性拒絶組織、およびアレルゲン露出後のアレルギー性鼻炎患者の鼻分泌物中に存在した（テラン等,
J. Immunol., 1806-1812 (1996)およびクナ(Kuna)等, J. Allergy Clin. Immunol.
321 (1994)）。
【０００６】
ＭＩＰ１αを中和すること又は遺伝子破壊によりケモカイン／受容体相互作用を妨げる抗体は、単球およびＣＤ８＋リンパ球の補給を制限することにより疾患におけるＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳの役割についての直接的証拠を提供している（スミス(Smith)等,
J. Immunol. 153, 4704 (1994)およびクック(Cook)等, Science, 269,
1583 (1995)。
【０００７】
この中で述べられた化合物は、ＣＣＲ１受容体の選択的アンタゴニストである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ
【化３】
2006509815.tif 000003
の化合物、そのプロドラッグ、または化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩に関する［ここで、
ａ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｂ＝０、１または２であり；
ｃ＝０、１または２であり；
ｄ＝０、１、２、３または４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｙは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ヒドロキシ、ハロ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、シアノ、アミノ、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、カルボキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、またはＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
各々のＲ２およびＲ３は、独立に、オキソ、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）、またはＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
各々のＲ４は、独立に、ＨＯ−、ハロ−、ＮＣ−、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、ＮＣ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−またはＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
Ｒ５は、単結合または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
Ｒ６は、独立に、ヒドロキシ、アミンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−であり；そして
Ｒ７は、独立に、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−である］。
【０００９】
好ましい態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【化４】
2006509815.tif 000004
［ここで、ａ、ｂ、ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上述の通りである］に示される立体化学を有する。
【００１０】
好ましい態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、または１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである。
【００１１】
別の好ましい態様において、Ｒ４は、ヒドロキシル、シアノ、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−またはハロ−である。
【００１２】
更に好ましい態様において、ＸはＯであり、そしてＲ５は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である。
【００１３】
別の好ましい態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−である。
【００１４】
別の好ましい態様において、Ｒ４は、ＨＯ−、ＮＣ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−またはハロ−である。
【００１５】
好ましい態様において、ＸはＯであり、そしてＲ５は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である。
【００１６】
別の態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；ＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−；Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−またはＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−である。
【００１７】
好ましい態様において、Ｒ１は、ＨＯ−、ハロ、ＮＣ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、または１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−であり；
Ｒ４は、ＨＯ−、ＮＣ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−またはハロ−であり；
Ｘは、Ｏであり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である。
【００１８】
別の好ましい態様において、式Ｉの化合物は、
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルメチル）−ホスホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルメチル）−ホスホン酸；
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エチル］−ホスホン酸；
［２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エチル］−ホスホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスフィン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−ホスフィン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−エチル−ホスフィン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸モノメチルエステル；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸モノエチルエステル；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−エチル−ホスホンアミジン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノメチルエステル；または
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノエチルエステルである。
【００１９】
第二の態様において、本発明は、治療上効果的な量の上述した通りの化合物、そのプロドラッグまたは化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩、および薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
第三の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類に治療上効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるＭＩＰ−１αおよび／またはＲＡＮＴＥＳが受容体ＣＣＲ１に結合するのを阻害する治療法に関する。
【００２１】
第四の相において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類に治療上効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＭＩＰ−１αおよび／またはＲＡＮＴＥＳが受容体ＣＣＲ１に結合するのを阻害することにより、仲介される症状を治療する方法に関する。
【００２２】
好ましい態様において、治療または予防される症状は、自己免疫疾患；線維症、アレルギー症状、急性および慢性肺炎症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、組織移植に起因する又は再狭窄中の血管炎症、急性および慢性炎症症状、急性または慢性移植拒絶反応、ＨＩＶ感染能、肉芽腫性疾患、レプチン産生と関連した症状、癌と関連した続発症、感染物質により誘導される炎症により引き起こされる組織損傷、肺または肝臓のウィルス性炎症、胃腸炎症、または細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス、アデノウィルス、ヘルペスウィルス、真菌性髄膜炎、ライム病、もしくはマラリアに起因する炎症から選ばれる。
【００２３】
更に好ましい態様において、症状は、慢性関節リウマチ；タカヤス関節炎；乾癬性関節炎；強直性脊椎炎；Ｉ型糖尿病（最近発症）；狼瘡；炎症性腸疾患；クローン病；視神経炎；乾癬；多発性硬化症；リウマチ性多発筋痛症；ぶどう膜炎；甲状腺炎；血管炎；肺線維症；特発性肺線維症；間質性肺線維症；末期腎疾患と関連した線維症；放射線により引き起こされる線維症；尿細管間質性線維症；上皮下線維症；強皮症；進行性全身性硬化症；肝線維症；原発性および続発性胆汁性肝硬変；喘息；接触皮膚炎；アトピー性皮膚炎；慢性気管支炎；慢性閉塞性肺疾患；成人型呼吸窮迫症候群；乳児期の呼吸窮迫症候群；免疫複合体胞隔炎；血管形成術および／またはステント挿入後再狭窄；関節鏡検査、高度尿毒症、または損傷により引き起こされた滑膜炎症；変形性関節症；虚血再灌流障害；糸球体腎炎；鼻ポリオーシス；腸炎；ベーチェット病；子癇前症；口腔扁平苔癬；ギラン・バレー症候群；異種移植拒絶反応；サルコイドーシス；癩；結核；肥満；悪液質；食欲不振；ＩＩ型糖尿病；高脂質血症；性機能亢進症；多発性骨髄腫と関連した続発症；ウィルスが誘導する脳脊髄炎または脱髄；インフルエンザまたは肝炎により引き起こされる肺または肝臓のウィルス性炎症；ならびにＨ．ピロリ感染症から成る群から選ばれる。
【００２４】
第五の態様において、本発明は、治療を必要とするヒトを含む哺乳類に治療上効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症部位におけるメタロプロテイナーゼおよびサイトカインの産生を阻害することにより、仲介される症状を治療する療法に関する。
【００２５】
好ましい態様において、炎症部位は、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１またはＩＬ−６である。
【００２６】
更に好ましい態様において、治療される症状は、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成、骨吸収、肝不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫またはそれと関連した呼吸困難である。
【００２７】
第六の相において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類に治療上効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるＣＣＲ１受容体を拮抗する療法に関する。
【００２８】
第七の相において、本発明は、上述した通りの式Ｉの化合物に一致する治療上効果的な量の、受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１αおよび／またはＲＡＮＴＥＳの阻害剤；ならびに以下：シクロスポリンＡ、ＩＳＡｔｘ２４７、ラパマイシン、エベロリムス(Everolimus)、ＦＫ−５０６、アザチオプリン、ミコフェノラートモフェチル(Mycophenolate mofetil)、ミコフェノール酸、ダクリズマブ(Daclizumab)、バジリキシマブ(Basiliximab)、ムロモナブ、ウマ抗−胸腺細胞グロブリン、ポリクローナルラビット抗胸腺細胞グロブリン、レフルノミド、ＦＫ−７７８、ＦＴＹ−７２０、ＢＭＳ−１８８６６７、ＲＧ−１０４６、プレドニゾン、プレドニゾロン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、スルファサラジン、エタネルセプト(Etanercept)、インフリキシマブ(Infliximab)、アダリムマブ(Adalimumab)、ＣＤＰ−５７１、アナキンラ（Anakinra)、ＮＳＡＩＤＳ、セレコキシブ(Celecoxib)、バルデコキシブ(Valdecoxib)、ロフェコキシブ(Rofecoxib)、抗−インターロイキン−６受容体モノクローナル抗体、酢酸グラチラマー(Glatiramer
acetate)、インターフェロンベータ１−ａ、インターフェロンベータ１−ｂ、ミトキサントロン、ピメクロリヌス(Pimecrolimus)または細胞補給メカニズムを阻害する物質の内少なくとも一つを含む医薬組成物に関する。
【００２９】
本明細書で用いる用語”式Ｉの化合物”および”本発明の化合物”は、式Ｉの１種の化合物または複数の化合物、そのプロドラッグおよび化合物またはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を意味する。式Ｉの化合物を指す場合、用語”化合物”は、化合物のプロドラッグおよび化合物またはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩も含まれる。
【００３０】
本発明の式Ｉの化合物と関連して本明細書で用いられる表現“薬学的に許容することのできる塩”は、薬学的に許容することのできるアニオン塩を含む。用語“薬学的に許容することのできるアニオン”は、医薬組成物の他の成分および／またはそれを用いて治療される動物と化学的におよび／または毒物学上適合する陰イオンを指す。適切なアニオンとしては、限定される訳ではないが、ハロゲン化物（例えば、塩化物、沃化物、および臭化物）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホン酸塩（例えば、メシラート、エチルスルホン酸塩等）、アリールスルホン酸塩（例えば、フェニルスルホン酸塩、トシラート等）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルホスホン酸塩、ジ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルリン酸塩（例えば、ジメチルリン酸塩、ジエチルリン酸塩、リン酸α−ジグリセリン等）、アリールホスホン酸塩、アリールリン酸塩、アルキルアリールホスホン酸塩、アルキルアリールリン酸塩、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルカルボン酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、グルタミン酸塩、グリセリン酸塩等）、アリールカルボン酸塩等が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、それ自体又はその薬学的に許容することのできる塩、溶媒和物および／または水和物の形態で単離し用いることができる。用語“塩”は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にそのままで、または別個に化合物もしくはプロドラッグと適切な有機もしくは無機酸と反応させ、このように形成した塩を単離することにより調製することができる。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシラート、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシラート、蟻酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチラート(naphthylate)、メシラート、グルコヘプタン酸塩(glucoheptonate)、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属、ならびに無毒のアンモニウム、四級アンモニウムに基づくカチオン、ならびに、限定される訳ではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むアミンカチオンを含有しても良い。例えば、バージ(Berge)等,
J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) 参照。
【００３２】
用語“プロドラッグ”は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物または化合物の薬学的に許容することのできる塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を意味する。変換は、血中の加水分解を通じるような種々のメカニズムを通じて起きる。プロドラッグの使用法の考察は、Ｔ．ヒグチおよびＷ．ステラ(W. Stella), “新規な送達システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery
Systems)”Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの第１４巻により、およびバイオリバーシブル  キャリアー  イン  ドラッグ  デザイン(Bioreversible
Carriers in Drug Design), エドワードＢ．ロシュ(Edward B. Roche)編,アメリカン  ファーマシューティカル  アソシエーション  アンド  パーガモン出版(American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press), 1987により提供される。
【００３３】
当業者等は、更に、式Ｉの化合物が、水の分子がその結晶構造内に包含される水和物として、および溶媒の分子がその中に包含される溶媒和物として結晶形態で存在することができることを認識できる。このような水和物および溶媒和物形態の全てが、本発明の一部と考えられる。
【００３４】
本発明は、１個以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては式Ｉにより説明されるものと同一である同位体標識をした化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｆのような水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、およびフッ素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに化合物またはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）、および炭素−１４（即ち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出能故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム（即ち２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。同位体標識した本発明の式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識をした試薬に代えることにより、下記の模式図および／または実施例で開示した手法を実施することにより調製することができる。
【００３５】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を有することができる。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置物並びにその混合物として存在する。
【００３６】
本明細書で用いる用語“アルキル”は、特に断らない限り、やはり、環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）もしくは二環式（例えば、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン）であってもよいし、または環式基を有しても良い、飽和した一価の直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。用語“アルキル”は、また、０から２個の水準の不飽和であってもよい。アルキル基は、また、１から３個の置換基で任意に置換されてもよい。独立に選ばれる置換基の例としては、限定される訳ではないが、ハロ−、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−が挙げられる。
【００３７】
特に断らない限り、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素および沃素が含まれる。
【００３８】
本明細書で用いる場合、用語“（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル−”は、限定される訳ではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニルおよびクロマニルを意味する。この（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル環は、炭素または窒素原子を通じて結合する。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語“（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール”は、限定される訳ではないが、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルを意味し、限定される訳ではないが、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、アルキル基が１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−から成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語“アリール”は、独立に１から３個の置換基で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。置換基の例としては、限定される訳ではないが、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＳＯ２ＮＨ−が挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物には、式Ｉの化合物の全ての互変異性体、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）並びにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物が含まれる。本明細書で説明した化合物のいくつかは、少なくとも１個のステレオジェン中心を有し、従って、当業者等は、本明細書で具体的に説明され考察された化合物の全ての立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにそのラセミ混合物）が、本発明の範囲内にあることを理解することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、タカヤス関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、甲状腺炎および血管炎）；線維症（例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患と関連した線維症、放射線により引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝線維症（アルコール性またはウィルス性肝炎により引き起こされるものを含む）、原発性および続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー症状（例えば、喘息；接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎）；急性および慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人型呼吸窮迫症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、免疫複合体胞隔炎）；アテローム動脈硬化症；アルツハイマー病；組織移植に起因する又は再狭窄中の血管炎症（限定される訳ではないが、血管形成術および／またはステント挿入後再狭窄を含む）；他の急性および慢性炎症症状（例えば、関節鏡検査、高度尿毒症、または損傷により引き起こされた滑膜炎症、変形性関節症、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群）；急性および／または慢性移植拒絶反応（異種移植を含む）；ＨＩＶ感染能（共受容体使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、癩および結核を含む）；レプチン産生と関連した症状（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂質血症および性機能亢進症）；ならびに多発性骨髄腫のような特定の癌と関連した続発症の治療または予防に有用である。
【００４３】
この治療方法は、やはり、限定される訳ではないが、乳癌を含む癌転移の予防にも有用性があってもよい。
【００４４】
この治療方法はまた、炎症部位でのメタロプロテイナーゼおよびサイトカイン（限定される訳ではないが、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−６を含む）の産生を直接または間接（減少する細胞浸潤の結果として）のいずれかで阻害し、従って、これらのサイトカインに結びつく疾患または症状（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、肝不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれと関連した呼吸困難）に有益性を提供することができる。
【００４５】
この治療方法は、また、感染物質により誘導される炎症により引き起こされる組織損傷（例えば、ウィルスが誘導する脳脊髄炎または脱髄、肺または肝臓のウィルス性炎症（例えば、インフルエンザまたは肝炎により引き起こされた）、胃腸炎症（例えば、Ｈ．ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病またはマラリア）を予防することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、炎症性および免疫調節細胞（好ましくは、白血球およびリンパ球）上に存在するその受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）の選択的阻害剤である。これらの化合物は、ＴＨＰ−１細胞およびヒト白血球の走化性を誘導するＭＩＰ−１α、およびＣＣＲ１と相互作用することを示した関連のケモカイン（例えば、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−２（ＣＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＨＣＣ−１（ＣＣＬ１４）およびＨＣＣ−２（ＣＣＬ１５））も阻害する。
【００４７】
通常、本発明の式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学業界で公知の方法を含む方法により調製することができる。本発明の式Ｉの化合物の特定の製造方法を、以下の反応模式図により具体的に説明する。他の方法は、実験セクションで説明する。模式図および実施例で説明する反応の出発化合物のいくつかは、調製例Ａおよび調製例Ｂで具体的に説明する通りに調製する。他の全ての出発化合物は、シグマ−アルドリッチ社(Sigma-Aldrich Corporation), セントルイス, ＭＯのような一般的商業源から得ることができる。
【００４８】
以下の反応模式図は、本発明の化合物の調製を具体的に説明する。調製例Ａおよび調製例Ｂの模式図は、模式図１および２の出発化合物の調製を描く。特に断らない限り、ａ、ｂ、ｃ、およびｄ、ならびにＲ１からＲ７は、上記の通りに定義される。
【化５】
2006509815.tif 000005
【００４９】
調製例Ａの反応１において、ｂが０、１または２である式ＩＩの化合物は、１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基および水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような還元剤の存在下、ＩＩと式
【化６】
2006509815.tif 000006
のベンズアルデヒド化合物との反応により式ＩＩＩの対応する化合物に変換することができる。反応混合物を、約１時間から約４時間、好ましくは約２時間の間室温で攪拌する。
【００５０】
調製例Ａの反応２において、式ＩＩＩの化合物は、初めにテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下で式
【化７】
2006509815.tif 000007
［ここで、ｃは、０、１または２である］の化合物と４−メチルモルホリンおよびクロロ蟻酸イソブチルとの反応、続いてこのように形成した中間体と式ＩＩＩの化合物との反応により式ＩＶの対応する化合物に変換することができる。反応混合物を、大気温で一晩攪拌する。
【００５１】
調製例Ａの反応３において、式ＩＶの化合物は、次いで、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下でＩＶをトリフルオロ酢酸で処理することにより式Ｖの対応するピペリジン−２，５−ジオン化合物に変換することができる。反応物を、約１時間から約４時間、好ましくは約２時間の間室温で攪拌する。
【００５２】
調製例Ａの反応４において、式Ｖの化合物は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤でＶを還元することにより式ＶＩの対応する化合物に変換することができる。反応は、約−１０℃から約１０℃の温度、好ましくは約０℃で、約１０分から約９０分間、好ましくは約４０分間の間実施する。
【００５３】
調製例Ａの反応５において、式ＶＩの化合物は、大気温で１５分から３時間の間、好ましくは約３０分間、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の存在下、化合物ＶＩと塩化クロロアセチルとの反応により式ＶＩＩの対応する化合物に変換することができる。
【００５４】
調製例Ａの反応６において、式ＶＩの化合物は、大気温で１５分から４時間の間、好ましくは約１時間、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の存在下、ＶＩとアセトキシアセチルクロリドとの反応により式ＶＩＩＩの対応する化合物に変換することができる。その結果できたアセチル保護アルコールは、次いで、大気温で１時間から８時間の間、好ましくは約２時間、水、テトラヒドロフランおよびメタノールを含む溶媒混合物中で水酸化リチウム水和物と反応する。
【化８】
2006509815.tif 000008
【００５５】
調製例Ｂの反応１において、式ＩＸの化合物は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中でＩＸを水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理することにより式Ｘの対応する化合物に変換される。反応混合物を、１時間から６時間の間、好ましくは約２時間、加熱還流する。
【００５６】
調製例Ｂの反応２において、式Ｘの化合物は、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒の存在下、初めにＸと塩化チオニルとの反応によりヒドロキシル基をクロロ基に変換することにより式ＸＩの対応する化合物に変換される。反応物を、約１時間から約１０時間の間、好ましくは約３時間、加熱還流する。その結果できた塩化アルキルは、次いで、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒および１８−クラウン−６のようなクラウンエーテルの存在下、シアン化カリウムのようなシアン化物源で処理される。反応混合物を、大気温で約１時間から約１０時間の間、好ましくは約３時間攪拌する。
【００５７】
調製例Ｂの反応３において、式ＸＩの化合物は、初めにエタノールおよび水の混合物中で水酸化カリウムのような水酸化物源でＸＩを処理することにより式ＸＩＩの化合物に変換される。反応混合物を、約１時間から約１０時間の間、好ましくは約８時間加熱還流する。
【００５８】
調製例Ｂの反応４において、式ＸＩＩの化合物は、大気温で約８時間から約１６時間の間、好ましくは約１２時間、塩酸のような酸の存在下、エタノールで処理することにより式ＸＩＩＩの化合物に変換される。
【００５９】
調製例Ｂの反応５において、式ＸＩＩＩの化合物は、上記調製例Ｂの反応１と同様に還元剤でＸＩＩＩを初めに処理することにより、ｅが１である式ＸＩＶの対応する化合物に変換される。その結果できたアルコールは、大気温で約１時間から約１６時間の間、好ましくは約４時間、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、デス−マーチンペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)のような酸化剤を用いてＸＩＶに変換される。
【００６０】
調製例Ｂの反応６において、式Ｘの化合物は、大気温で約１時間から約１６時間の間、好ましくは約４時間、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、デス−マーチンのペルヨージナンのような酸化剤でＸを初めに処理することにより式ＸＶの対応する化合物に変換される。
【００６１】
調製例Ｂの反応７において、式ＸＶの化合物は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、式：
【化９】
2006509815.tif 000009
［ここで、ｆは、１から６であり、アルキルは、上記の通りに定義される］のホスホニウム塩から誘導されるホスホニウムイリドでＸＶを初めに処理することにより、ｅが２−７である式ＸＩＶの対応する化合物に変換される。反応は、−７８℃から還流の温度で行う。好ましい温度は、どのホスホニウムイリドを用いるかに依存する。反応は、約４時間から約１６時間の間、好ましくは約１０時間続行する（同様の変換には、参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとするJ. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 217参照）。その結果できたオレフィン酸エステルは、次いで、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒の存在下、二酸化白金のような触媒の存在下で陽圧の水素存在下の振とうにより水素化することができる。エステルは、次いで、上記調製例Ｂの反応５で上述したのと同様の手法により還元し再酸化して式ＸＩＶの化合物を得る。
【００６２】
調製例Ｂの反応８において、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物は、４７％水性臭化水素のような酸でメチルエーテルを脱メチル化することにより、ｇが０から７である式ＸＶＩに相当する化合物に変換される。反応混合物は、約１０時間から約３０時間の間、好ましくは約２４時間加熱還流される。
【化１０】
2006509815.tif 000010
【００６３】
模式図１の反応１において、式ＶＩＩの化合物（調製例Ａから）は、炭酸カリウム、沃化カリウムおよび非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミドの存在下、ＶＩＩと式ＸＶＩの化合物（調製例Ｂから）との反応により、ｇが０−７である式ＸＶＩＩの対応する化合物に変換される。反応物は、約４時間から約８時間の間、好ましくは約６時間加熱還流することができる。
【００６４】
模式図１の反応２において、式ＸＶＩＩの化合物は、約−１０℃から大気温の温度、好ましくは大気温で、１５分から９０分の間、好ましくは約６０分間、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中のＸＶＩＩと水素化硼素ナトリウムのような還元剤との反応により、ｇが０−７である式ＸＶＩＩＩの対応する化合物に変換することができる。
【００６５】
模式図１の反応３において、式ＸＶＩＩＩの化合物は、調製例Ｂの反応２で上述したのと同様に、ｇが０から７である式ＸＩＸの対応する化合物に変換することができる。
【００６６】
模式図１の反応４において、式ＸＩＸの化合物は、７０℃から１５０℃の温度、好ましくは１３０℃で３から２４時間の間、好ましくは約１２時間、ＸＩＸとニートの亜リン酸トリアルキル（例えば、亜リン酸トリエチル）のようなリン酸エステルとの反応により式Ｉの対応する化合物に変換することができる。このように形成したホスホン酸ジエチルは、次いで、大気温で１から１２時間の間、好ましくは約３時間、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中の臭化トリメチルシリルおよびアニソールと反応し、かくて式Ｉの化合物を得ることができる。
【化１１】
2006509815.tif 000011
【００６７】
模式図２の反応１において、式ＶＩＩＩの化合物（調製例Ａから）は、ＶＩＩＩと式
Ｃｌ−Ｙ［（Ｒ４）ｄ］−（ＣＨ２）ｈ−ＣＨＯ
［ここで、Ｙは、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、塩素は、ヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合しており（例えば、２−ピリジル）、そしてｈは、０から７である］の化合物との反応により式ＸＸの対応する化合物に変換される。反応物を、還流温度で約４時間から２４時間の間、好ましくは約１２時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下でアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中で攪拌する。
【００６８】
模式図２の反応２において、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである式ＸＸの化合物は、上記模式図１の反応２−４と同様の方法論を用いて式Ｉに相当する化合物に変換することができる。
【化１２】
2006509815.tif 000012
【００６９】
模式図３の反応１において、式ＶＩの化合物は、室温で約１から２４時間の間、好ましくは約３時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下でＶＩと塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドとの反応により、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである式ＸＸＩの対応する化合物に変換される。式ＸＸＩの化合物は、次に、室温で約１から１２時間の間、好ましくは約４時間、トリフルオロ酢酸との反応によりこのカルバミン酸エステルから製造することができる。
【００７０】
模式図３の反応２において、式ＸＸＩの化合物は、模式図２の反応１で同様に上述した先例に従い、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである式ＸＸＩＩの対応する化合物に変換することができる。
【００７１】
模式図３の反応３において、式ＸＸＩＩの化合物は、約２０℃から還流の温度、好ましくは還流で１時間から６時間の間、好ましくは約１時間、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびメタノール中の水素化硼素ナトリウムのような還元剤で初めにエステルを対応するアルコールに還元することにより、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである式ＸＸＩＩＩの対応する化合物に変換することができる。その結果できたアルコールは、大気温で約１時間から約１６時間の間、好ましくは約４時間、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、デス−マーチンのペルヨージナンのような酸化剤で処理することにより式ＸＸＩＩＩの化合物に変換される。
【００７２】
模式図３の反応４において、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである式ＸＸＩＩＩの化合物は、模式図１の反応２−４で同様に上述した方法論を用い、式Ｉの化合物に変換することができる。
【００７３】
特に断らない限り、反応は、約１から約３気圧の圧力で、好ましくは大気圧（約１気圧）で行うことができる。
【００７４】
事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、最終的に、動物への投与には薬学的に許容することができねばならないが、初めに式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容することのできない塩として単離することが望ましいかもしれない。“許容することのできない”塩を、次いで、単純にアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に変換し、続いて、遊離塩基の薬学的に許容することのできる酸付加塩への次の変換をすることができる。許容することのできる及び許容することができないこれらの両方の塩が、本発明の範囲内にある。
【００７５】
本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中またはメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に同量の選択した鉱または有機酸で処理することにより容易に調製することができる。溶媒の蒸発により、固形塩が得られる。
【００７６】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような薬理学的に許容することのできるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００７７】
事実上酸性でもある式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンを有する塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て当業者に公知の従来技法により調製される。
【００７８】
本発明の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試薬として用いることのできる化学塩基は、本明細書で述べた式Ｉの酸性化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。これら無毒の塩基塩としては、限定される訳ではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容することのできるカチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾涸することにより容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコシドとを共に混合し、次いで、その結果できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することによっても調製することができる。いずれの場合においても、反応の完全性および生成物の最大収率を保証するために、好ましくは化学量論的量の試薬を用いる。
【００７９】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩（以後、まとめて“活性化合物”とも称する）は、ＣＣＲ１受容体の強力なアンタゴニストである。本活性化合物は、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、タカヤス関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、甲状腺炎および血管炎）；線維症（例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患と関連した線維症、放射線により引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝線維症（アルコール性またはウィルス性肝炎により引き起こされるものを含む）、原発性および続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー症状（例えば、喘息；接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎）；急性および慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人型呼吸窮迫症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、免疫複合体胞隔炎）；アテローム動脈硬化症；アルツハイマー病；組織移植に起因する又は再狭窄中の血管炎症（限定される訳ではないが、血管形成術および／またはステント挿入後再狭窄を含む）；他の急性および慢性炎症症状（例えば、関節鏡検査、高度尿毒症、または損傷により引き起こされた滑膜炎症、変形性関節症、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群）；急性および／または慢性移植拒絶反応（異種移植を含む）；ＨＩＶ感染能（共受容体使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、癩および結核を含む）；レプチン産生と関連した症状（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂質血症および性機能亢進症）；ならびに多発性骨髄腫のような特定の癌と関連した続発症の治療または予防に有用である。
【００８０】
この治療方法は、やはり、限定される訳ではないが、乳癌を含む癌転移の予防にも有用性があってもよい。
【００８１】
この治療方法はまた、炎症部位でのメタロプロテイナーゼおよびサイトカイン（限定される訳ではないが、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびＩＬ−６を含む）の産生を直接または間接（減少する細胞浸潤の結果として）のいずれかで阻害し、従って、これらのサイトカインに結びつく疾患または症状（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、肝不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれと関連した呼吸困難）に有益性を提供することができる。
【００８２】
この治療方法は、また、感染物質により誘導される炎症により引き起こされる組織損傷（例えば、ウィルスが誘導する脳脊髄炎または脱髄、肺または肝臓のウィルス性炎症（例えば、インフルエンザまたは肝炎により引き起こされた）、胃腸炎症（例えば、Ｈ．ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病またはマラリア）を予防することができる。
【００８３】
本発明の化合物の活性は、当業者等に公知の手法により評価することができる。ＣＣＲ１誘導性の移動を測定する認知された方法の例は、コリガンＪ．Ｅ．(Coligan, J. E.)、クルイズビークＡ．Ｍ．(Kruisbeek, A. M.),マルグリースＤ．Ｈ．(Margulies,
D. H.)、シェバッチＥ．Ｍ．(Shevach, E. M.)、ストロバーＷ．(Strober, W.)編: Current Protocols In
Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991)に見い出すことができる。移動を阻害する化合物の活性を測定する方法の一つの特定の例を、下記に詳細に説明する。
【００８４】
走化性測定：
種々のケモカインに対し走化性を阻害する化合物の能力は、５ミクロンのポリカーボネートフィルターを有する標準４８または９６ウェルのボイデンチャンバー(Boyden Chamber)を用いて評価することができる。全ての試薬および細胞は、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを追加した標準ＲＰＭＩ（バイオホワイティカー社(BioWhitikker
Inc.)）組織培養培地中で調製することができる。簡単に説明すると、ＭＩＰ−１α（ペプロテク社(Peprotech, Inc.)、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ２７５、ロッキーヒル(Rocky
Hill)ＮＪ）または他の試験アゴニストを、ボイデンチャンバーの下層のチャンバーに入れる。ポリカーボネートフィルターを、次いで、取り付け、上層のチャンバーを固定する。選択したアゴニストの量は、このシステムにおける最大量の走化性を付与するように決定されたものである（例えば、代表的には、ＭＩＰ−１αには１ｎＭが適切であるはずである）。
【００８５】
標準技法により分離されたＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ
ＴＩＢ−２０２）、一次ヒト単球（primary human monocytes）、または一次リンパ球を、次いで、３回重複して、種々の濃度の試験化合物と共に上層チャンバーに加えることができる。化合物希釈物は、標準血清学的技法を用いて調製することができ、チャンバーに加える前に細胞と混合する。摂氏３７度で適切なインキュベーション時間（例えば、ＴＨＰ−１細胞では３．５時間、一次単球では９０分）後、チャンバーを取り出し、上層のチャンバー内の細胞を吸出し、フィルターの上部をふき、移動細胞数を、以下の方法に従い測定することができる。
【００８６】
ＴＨＰ−１細胞については、チャンバー（ニューロプローブ(Neuroprobe)により製造された９６ウェル型）を遠心機にかけて下層チャンバーから細胞を離し、細胞の数を、染料フルオロセイン二酢酸の色の変化により標準曲線に対して定量化することができる。一次ヒト単球またはリンパ球については、フィルターをディフクイック(Dif
Quik)（登録商標）染料（アメリカンサイエンティフィックプトダクツ(American Scientific Products)で染色することができ、移動細胞数を、顕微鏡により測定することができる。
【００８７】
化合物の存在下の移動細胞数を、対照のウェル（化合物を含まない）中の移動細胞数で除する。商は、化合物の％阻害であり、次いで、用いた化合物濃度に対する標準図式解技法を用いてプロットすることができる。次いで、５０％阻害点を、試験した全ての濃度について線の当てはめ分析を用いて測定する。全てのデータの点に適合する線は、有効な測定であると考えられる＞９０％の相関係数（Ｒ二乗）がなければならない。
【００８８】
以下の実施例で具体的に説明する本発明の全ての化合物が、走化性測定において１０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【００８９】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容することのできる担体を用い従来法で処方することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、経頬、鼻内、非経口（例えば、静脈、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは吹き入れによる投与に適した形態に処方することができる。本発明の活性化合物は、持続供給用に処方することもできる。
【００９０】
経口投与には、本医薬組成物は、結合剤（例えば、予めのり化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたは燐酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容することのできる医薬品添加物を用い従来法により調製した、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当業界で周知の方法により被覆することができる。
【００９１】
経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは他の適切な賦形剤との構成用乾燥製品として提供されても良い。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油性エステル類またはエチルアルコール）；および保存料（例えば、ｐ−オキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような薬学的に許容することのできる添加物を用い従来法により調製することができる。経頬投与には、本組成物は、従来法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【００９２】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル挿入技法または輸液の使用を含む、注射による非経口投与用に処方することができる。注射用処方物は、保存料を加えた単回投与用剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤のような処方物質を含有することができる。
【００９３】
あるいは、有効成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば、滅菌した発熱物質非含有水との再構成のための粉末形態であってもよい。
【００９４】
本発明の活性化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリド類のような従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸剤のような経直腸組成物に処方することもできる。
【００９５】
鼻内投与または吸入による投与には、本発明の活性化合物は、患者により圧搾もしくは噴射されるポンプ式スプレー容器から出る液剤もしくは懸濁剤の形態で、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により加圧容器または噴霧器から出るエアゾールスプレー提供物として容易に送達される。
【００９６】
加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を送達するバルブを提供することにより測定することができる。加圧容器または噴霧器に、活性化合物の液剤または懸濁剤をいれることができる。吸入または吹き入れの用途用カプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な散剤基剤との粉末ミックスを含有するように処方することができる。
【００９７】
上述の症状（例えば、慢性関節リウマチ）の治療のため、平均的ヒト成人への経口、非経口または経頬投与のための推薦される本発明の活性化合物の用量は、例えば、１日当たり１から４回投与することのできる単位量当たりの有効成分０．１から１０００ｍｇである。
【００９８】
平均的ヒト成人における上述の症状（例えば、慢性関節リウマチ）の治療のためのエアゾール処方物は、好ましくは、エアゾールの計量された各用量または“一吹き”が２０μｇから１０００μｇの本発明の化合物を含むように配する。エアゾールを用いた１日の全体の用量は、０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。投与は、１日に数回、例えば、２、３、４または８回で、１回毎に例えば、１、２または３用量を与えても良い。
【００９９】
本活性物質は、当業者等に周知の方法により持続供給用に処方することができる。このような処方物の例は、そっくりそのまま本明細書に含めるものとする米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号および第３，４９２，３９７号に見い出すことができる。
【０１００】
本発明の化合物は、また、それらに限定される訳ではないが、例えば、シクロスポリンＡ、ＩＳＡｔｘ２４７、ラパマイシン、エベロリムス、ＦＫ−５０６、アザチオプリン、ミコフェノラートモフェチル、ミコフェノール酸、ダクリズマブ、バジリキシマブ、ムロモナブ、ウマ抗−胸腺細胞グロブリン、ポリクローナルラビット抗胸腺細胞グロブリン、レフルノミド、ＦＫ−７７８（ＭＮＡ−７１５）、ＦＴＹ−７２０、ＢＭＳ−１８８６６７（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＲＧ−１０４６（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、スルファサラジン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アナキンラ、ＮＳＡＩＤＳ（アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナクおよびピロキシカム）、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、抗−インターロイキン−６受容体モノクローナル抗体（ＭＲＡ）、酢酸グラチラマー、インターフェロンベータ１−ａ、インターフェロンベータ１−ｂ、ミトキサントロン、ピメクロリヌスまたは細胞補給メカニズムを阻害する（例えば、インテグリンのアップレギュレーションまたは機能の阻害剤）もしくは白血球の遊走を変える物質を含む他の治療薬との多剤併用療法に用いることができる。
【０１０１】
全般的実験手法
クロマトグラフィーは、３２−６３ｍｍシリカゲルを用いて実施し、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行ったカラムクロマトグラフィーを指す。
【０１０２】
粒子ビーム質量スペクトルは、化学イオン化（アンモニウム）を用いるヒューレットパッカード(Hewlett Packard)５９８９（登録商標）、またはアセトニトリル／水の５０／５０混合物を用いるフィソンズ(Fisons)（またはマイクロマス(MicroMass)）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームのいずれかにより記録した。
【０１０３】
室温または大気温は、２０−２５℃を指す。
【０１０４】
全ての無水反応は、便宜上および収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。
【０１０５】
減圧下での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。
【０１０６】
本発明の化合物の名称は、バイルシュタイン
インフォメーションズシステム(Beilstein Informationssysteme)ＧｍｂＨ（ＩＳＢＮ ３−８９５３６−９７６−４）のオートノーム(Autonom)２．０ＰＣ−バッチ
バージョンにより創出した。
【０１０７】
市販の試薬は、更に精製することなく用いた。
【０１０８】
以下の実施例は、本発明の特定の態様を具体的に説明することを意図しており、特許請求の範囲を含む本明細書をいかようにも制限するものではない。
【実施例】
【０１０９】
実施例１
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸
工程１：（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル．
１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２５グラム、１７９ミリモル）および４−フルオロベンズアルデヒド（２３ｍＬ、２１５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２５ｍＬ、１７９ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を大気温で約２時間攪拌し、続いて水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（５７グラム、２６８ミリモル）を４回に分けて加えた。その結果できた混合物を、大気温で一晩攪拌した。反応物を、次いで、希水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（３４．４ｇ）を得た。
【０１１０】
工程２：（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル．
０℃の乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３７グラム、１９５ミリモル）の溶液に、４−メチルモルホリン（２１．５ｍＬ、１９５ミリモル）に続いてクロル蟻酸イソブチル（２５．３ｍＬ、１９５ミリモル）を加えた。反応物を大気温に温め、約２時間攪拌した。これに続いて（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３４．４グラム、１６２ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を、大気温で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（４３．２グラム）を得た。
【０１１１】
工程３：（３Ｒ，６Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，６−ジメチル−ピペラジン−２，５−ジオン
０℃のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（４３グラム、３８２ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加えた。反応物を大気温に温め、約２時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、塩基性になるまで３Ｎの水酸化ナトリウムを加えることにより徐々にクエンチした。その結果できた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（２２グラム）を得た。
【０１１２】
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン．
０℃の乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，６−ジメチル−ピペラジン−２，５−ジオン（２２グラム、８７．９ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、３７３ｍＬ、３７３ミリモル）を約４０分にわたって滴下した。反応混合物を、次いで、約４時間還流し、大気温に冷まし、水で徐々にクエンチした。その結果できた混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を、次いで、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（１７．７グラム）を得た。
【０１１３】
工程５：２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン．
０℃の乾燥ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン（２．５グラム、１１．２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１１．２ミリモル）に続いて塩化クロロアセチル（０．８６ｍＬ、１１．２ミリモル）を加えた。その結果できた反応混合物を、約３０分間攪拌した。反応物を、次いで、セライトのパッドを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、その結果できた濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（２．８４グラム）を得た。
【０１１４】
工程６：５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド．
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（２．８７グラム、９．６ミリモル）の溶液に、５−クロロサリチルアルデヒド（１．６５グラム、１０．５ミリモル）、炭酸カリウム（２．６４グラム、１９．２ミリモル）および沃化カリウム（１．５９グラム、９．６ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を、１２時間１００℃に加熱した。反応物を冷まし、飽和水性食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを経て精製し、表題化合物（３．４０グラム）を得た。
【０１１５】
工程７：２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン．
乾燥メタノール（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（０．９９グラム、２．３６ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリム（０．１９グラム、４．９２ミリモル）を加えた。約１時間後、反応物を、１Ｎの塩酸の添加により約２のｐＨへと酸性にした。約５分後、反応物を、１Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、蒸発によりメタノールを除去した。その結果できた水性懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて表題化合物（０．９８グラム）を得た。
【０１１６】
工程８：２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン．
塩化メチレン（６ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．５５グラム、１．３ミリモル）に、塩化チオニル（０．２６ｍＬ、３．５８ミリモル）を加えた。反応物を、約２時間加熱還流した。冷ました後、水の添加により反応をクエンチした。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムに続いて飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を、次いで、濃縮して標記化合物を黄色油状物質（０．５２グラム）として得た。
【０１１７】
工程９：（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸．
２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．４７グラム、１．０７ミリモル）および亜リン酸トリエチル（０．２２ｍＬ、１．２８ミリモル）の溶液を、１３０℃で約１２時間攪拌した。反応物を冷まし、濃縮し、直接次の工程に用いた。大気温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．５７グラム、１．０５ミリモル）の溶液に、アニソール（０．２３ｍＬ、２．１０ミリモル）および臭化トリメチルシリル（０．２８ｍＬ、２．１０ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を大気温で約３時間攪拌し、次いで、メタノールでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を、アニオン交換クロマトグラフィーを通じて精製して標記化合物（０．２１グラム、ＬＲＭＳ：４８５．１、４８３．３）を得た。
【０１１８】
実施例２
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸
実施例２を、実施例１で説明したものと同様の方法により調製した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を、アニオン交換クロマトグラフィーを通じて精製して標記化合物（ＬＲＭＳ：５３０．９）を得た。
【０１１９】
実施例３
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸
実施例３を、実施例１で説明したものと同様の方法により調製した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を、アニオン交換クロマトグラフィーを通じて精製して標記化合物（ＬＲＭＳ：５１６．９）を得た。
【０１２０】
実施例４
［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸
工程１：［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−ホスホン酸ジエチルエステル．
５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０．６５グラム、４．１７ミリモル）および（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．１ｍＬ）の混合物に、５０％水性ＮａＯＨ（６ｍＬ）を加えた。その結果できた混合物を、大気温で約１２時間攪拌し、次いで、濃塩酸の慎重な添加によりｐＨを約３に調整した。溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１．２１グラム）を得た。
【０１２１】
工程２：［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル．
エタノール（５０ｍＬ）中の［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０．５０グラム、１．７０ミリモル）の溶液に、炭酸カルシウム（０．３０グラム）および酢酸パラジウム（０．０２グラム）を加えた。その結果できた混合物を、５０ｐｓｉで約１２時間水素化した。濾過および減圧下での濃縮により、標記化合物（０．３０グラム）を得た。
【０１２２】
工程３：［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル．
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１９グラム、０．６４ミリモル）の溶液に、［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０．２１グラム、０．７２ミリモル）、炭酸カリウム（０．２４グラム、１．７ミリモル）および沃化カリウム（０．１０グラム、０．６２ミリモル）を加えた。混合物を約１２時間６０℃に加熱し、食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．２８グラム）を得た。
【０１２３】
工程４：［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸．
塩化メチレン（５ｍＬ）中の［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０．２７グラム、０．５０ミリモル）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（０．１３ｍＬ、０．９８ミリモル）およびアニソール（０．１１ｍＬ、１．０ミリモル）を加え、その結果できた溶液を大気温で約３時間攪拌した。更なるブロモトリメチルシラン（０．０９８ｍＬ、０．７４ミリモル）およびアニソール（０．０８１ｍＬ、０．７４ミリモル）を加え、溶液を大気温で更に約３時間攪拌した。更なるブロモトリメチルシラン（０．０９８ｍＬ、０．７４ミリモル）およびアニソール（０．０８１ｍＬ、０．７４ミリモル）を加え、溶液を大気温で更に約１時間攪拌した。次いで、メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を大気温で約１２時間攪拌した。減圧下での濃縮に続いてアニオン交換クロマトグラフィーを通じた精製により、表題化合物（０．２１グラム、ＬＲＭＳ：４９９．０、５０１．１）を得た。
【０１２４】
実施例５
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸モノエチルエステル
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．０８９グラム、０．１６５ミリモル）の溶液に、臭化トリメチルシリル（３２μｌ、０．２４２ミリモル）を加えた。反応物を、大気温で約１６時間攪拌した。メタノールで反応をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０３３グラム、ＬＲＭＳ：５１３．１）を得た。
【０１２５】
実施例６
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ホスホン酸
工程１：リン酸４−クロロ−フェニルエステルジエチルエステル．
０℃のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中の４−クロロフェノール（１．０グラム、７．７９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．９４グラム、９．３３ミリモル）の溶液に、塩化ジエチルホスホリル（１．４１グラム、８．１７ミリモル）を加えた。反応物を、徐々に大気温に温め、約１２時間攪拌した。水の添加により反応をクエンチし、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１．１０グラム）を得た。
【０１２６】
工程２：（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル．
−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．２ｍＬ、３．７８ミリモル、テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ）に、ジイソプロピルアミン（０．５３ｍＬ、３．７８ミリモル）を加えた。−７８℃で数分後、ＴＨＦ（９ｍＬ）中のリン酸４−クロロ−フェニルエステルジエチルエステル（０．５０グラム、１．８９ミリモル）の溶液を徐々に加えた。反応物を−７８℃で約１時間攪拌し、次いで、一晩大気温に温めた。水の添加により反応をクエンチし、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．２７グラム）を得た。
【０１２７】
工程３：（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル．
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．３０グラム、１．０ミリモル）の溶液に、（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．２６グラム、１．０ミリモル）、炭酸カリウム（０．２８グラム、２．０ミリモル）および沃化カリウム（０．１７グラム、１．０ミリモル）を加えた。混合物を約１２時間６０℃に加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ジエチルエーテルに溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．４０グラム）を得た。
【０１２８】
工程４：（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ホスホン酸．
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．０９０グラム、０．１７ミリモル）およびブロモトリメチルシラン（０．１１ｍＬ、０．８５ミリモル）の溶液を大気温で約１２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。アニオン交換クロマトグラフィーを通じた精製により、表題化合物（０．０８０グラム、ＬＲＭＳ：４７１．０、４６９．２）を得た。
【０１２９】
実施例７
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホンアミジン酸
工程１：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒド
乾燥４：１ＤＭＦ／ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−クロロサリチルアルデヒド（１．０グラム、６．３８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（２．２グラム、１５．９ミリモル）および臭化ベンジル（１．９ｍＬ、１６．０ミリモル）を加えた。反応物を、大気温で約１６時間攪拌した。反応物を、ｐＨ＝７バッファーで中和し、１：１ヘキサン類／ジエチルエーテルで抽出した。有機層を蒸留水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（２．７６グラム）を得た。
【０１３０】
工程２：（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−メタノール．
０℃の乾燥メタノール（１００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（２．７５グラム、１１．１ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（０．８４グラム、２２．３ミリモル）を加えた。反応物を、約１時間攪拌しながら徐々に大気温に温めた。反応物を、１Ｎの塩酸でｐＨ＝２へと酸性にし、蒸留水で希釈した。この水溶液からメタノールを蒸発させ、その結果できた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１．３７グラム）を得た。
【０１３１】
工程３：塩化２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル．
乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−メタノール（１．３７グラム、５．５１ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（０．８ｍＬ、１１．０ミリモル）を加えた。反応物を、大気温で約１６時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（１．４３グラム）を得た。
【０１３２】
工程４：（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル．
塩化２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル（０．４０グラム、１．５０ミリモル）および亜リン酸トリエチル（０．３ｍＬ、１．７５ミリモル）の溶液を、１００℃で約１９時間攪拌した。粗製反応混合物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．３５グラム）を得た。
【０１３３】
工程５：（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノエチルエステル．
初めに、無水トルエン（６ｍＬ）中の（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．２４グラム、０．６５ミリモル）の溶液に、ＰＣｌ５（０．４０グラム、１．９４ミリモル）を加えた。反応物を、８０℃で約１５時間攪拌した。反応物を冷まし、濃縮した。二番目に、粗製クロロ中間体を−７８℃に冷却し、続いてエタノールを加えた。次いで、アンモニアを、−７８℃でこの溶液中に凝縮した。反応物を、約１時間攪拌しながら徐々に大気温に温めた。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物（０．１５グラム）を得た。
【０１３４】
あるいは、工程５の上記二番目の工程は、−４５℃で粗製クロロ中間体にエタノール性アンモニア溶液を加えることにより成し遂げることができる。
【０１３５】
工程６：（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノエチルエステル．
エタノール（２０ｍＬ）中の（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノエチルエステル（０．１５グラム、０．４４ミリモル）の溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加えた。この懸濁液を、４８ｐｓｉの水素ガス下に置き、大気温で約１．５時間振とうした。反応物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合せた濾液および洗浄液を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．１２グラム）を得た。
【０１３６】
工程７：（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノエチルエステル．
無水トルエン（２ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノエチルエステル（０．０３２グラム、０．１２ミリモル）、１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．０４０グラム、０．１６ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（０．０４２グラム、０．１６ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２５μｌ、０．１６ミリモル）を滴下した。反応物を、大気温で約１７時間攪拌した。反応物を、ｐＨ＝７バッファーで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０４７グラム）を得た。
【０１３７】
工程８：（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホンアミジン酸
乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−ホスホンアミジン酸モノエチルエステル（０．０２５グラム、０．０５ミリモル）の溶液に、臭化トリメチルシリル（１０μｌ、０．０８ミリモル）を加えた。反応物を、大気温で約３時間攪拌した。更なる臭化トリメチルシリル（２０μｌ、０．１５ミリモル）を反応物に加え、反応物を大気温で約２０時間攪拌し続けた。メタノールで反応をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を定量的収率で得た。（ＬＲＭＳ：４８５．０）。
【０１３８】
実施例８
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−ホスフィン酸
２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１０４グラム、０．２４ミリモル）およびメチルジエトキシホスフィン（０．０５０ｍＬ、０．３３ミリモル）の溶液を、１３０℃で約１５時間攪拌した。反応物を冷まし、濃縮して０．１１グラムの粗製（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステルを得、次の工程に直接用いた。大気温でジクロロメタン（１ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（０．０４３グラム、０．０８４ミリモル）の溶液に、臭化トリメチルシリル（０．０２０ｍＬ、０．１５ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を大気温で約１５時間攪拌し、次いで、更なる臭化トリメチルシリル（０．０２０ｍＬ、０．１５ミリモル）を加え、反応物を更に約４時間攪拌し、次いで、メタノールでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製して表題化合物（０．０１５グラム、ＬＲＭＳ：４８３．１、４８１．３）を得た。
【国際調査報告】
2006509815.tif 000016
2006509815.tif 000017