(57)【要約】本発明は、置換されたピラゾール化合物、及びその処理方法、ならびに１又は複数のこうした化合物を利用又は含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、哺乳動物の不妊治療に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換されたピラゾール化合物の療法的に有効な量を不妊症の疑いのある哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における不妊症を治療するための方法。
【請求項２】
ピラゾールが、環の１又は２の位置にて非水素置換基により置換されている請求項１記載の方法。
【請求項３】
ピラゾールが、５の位置にて非水素置換された基により置換されている請求項１記載の方法。
【請求項４】
ピラゾールが、３と５の両方の位置にて非水素置換基により置換されている請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ピラゾール化合物が、以下の一般式Ｉ：
【化１】
2004501100.tif 000028
［式中、Ｒ’は、水素、所望により置換されたアルキル； 所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されたアルキル； 所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレンであり；あるいはＸは、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたヘテロ脂環族、所望により置換されたヘテロ芳香族、所望により置換されたヘテロアラルキル、又は 所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり、
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又は スルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｍは、０又は１；ｎは、０又は１である］、
であるもの並びに、その薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
上記ピラゾール化合物が、以下の一般式Ｉ’：
【化２】
2004501100.tif 000029
［式中、Ｒ１，Ｒ２，及びＲ３は、それぞれ独立して、水素；所望により置換されたアルキル； 所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基； 又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキルであり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレン；所望により置換された脂環族；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基；所望により置換されたヘテロアラルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｍ及びｎは、それぞれ独立した０又は１である］、
であるもの、並びにその医薬的に受け入れ可能なその塩である請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
上記ピラゾール化合物が、以下の一般式ＩＡ：
【化３】
2004501100.tif 000030
［式中Ｒ１は、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基；所望により置換されたヘテロアラルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキルであり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン； 所望により置換された アルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレン；所望により置換された脂環族；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基；所望により置換されたヘテロアラルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｍ及びｎは、それぞれ独立した０又は１である］
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記ピラゾール化合物が、以下の一般式ＩＢ：
【化４】
2004501100.tif 000031
［式中、Ｒ’及びＲ２は、それぞれ独立して、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレン；所望により置換された脂環族；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基；所望により置換されたヘテロアラルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシン；ｍ及びｎは、それぞれ独立した０又は１である］；
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記ピラゾール化合物が、以下の一般式ＩＣ：
【化５】
2004501100.tif 000032
［式中Ｒ１は、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２は、ハロゲン； 所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された 炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシン；ｎは、０又は１であり；
Ｘは、所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレンであり；所望により置換されたヘテロアルキニレンである］
であるもの、並びに医薬的に受け入れ可能なその塩である請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
上記化合物が、以下の一般式ＩＤ：
【化６】
2004501100.tif 000033
［式中Ｒ１は、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２は、ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル； 所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換された アルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレン；又はＸは、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたヘテロ脂環族、所望により置換されたヘテロ芳香族、所望により置換されたヘテロアラルキル、又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシン；ｎは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｑは、除外されるか又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ−Ｒ７で、この場合ｐは、０，１又は２；Ａは、０又はＮＨであり、そしてＲ７は、独立して、水素、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基である］、
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
上記化合物は、以下の一般式１Ｂ：
【化７】
2004501100.tif 000034
［式中上記Ｒ１は、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２は、ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ３は、ハロゲン、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｎは、０又は１であり；
Ｘは、所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール； 所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；及び
Ｑは、除外されるか、又は−（Ｃｌｌ２）ｐ−ＣＯ−Ａ−Ｒ７であり、この場合、ｐは、０，１又は２；Ａは、０又はＮＨであり；および
Ｒ７は、独立して、水素、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロアリシクル基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基である］、
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、以下の一般式ＩＦ：
【化８】
2004501100.tif 000035
［式中Ｒ１は、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２は、ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換された アルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基； 又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシン；ｎは、Ｏ又は１であり；
Ｘは、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたヘテロ脂環族、所望により置換されたヘテロ芳香族、所望により置換されたヘテロアラキリル、又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；及び
Ｑは、除外されるか、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ−Ｒ７であり、この場合ｐは、０，１又は２；Ａは、０又はＮＨであり、及び
Ｒ７は、独立して、水素、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基である］、
であるもの、並びに医薬的に受け入れ可能なその塩である請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
上記Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が、水素以外である請求項５から１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
上記Ｒ２が、水素以外である請求項５から１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
上記Ｒ１が、所望により置換されたアルキル又は所望により置換された炭素環アリール又は所望により置換されたアラルキルである請求項５から１４記載のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｒ２が、所望により置換された炭素環アリール又は所望により置換されたヘテロ芳香族、及びヘテロ脂環族である、
請求項５から１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｘは、所望により置換されたアルキレンである請求項５から１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｘが、所望により置換された炭素環アリールまたは所望により置換されたヘテロ芳香族基である請求項５から１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｘが、所望により置換された炭素環アリールまたは所望により置換されたヘテロアルキレン基である請求項５から１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である請求項５から１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｘが、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたフェノキシ；又は所望により置換されたフェニルアミノである請求項５から１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｚが、フェノール成分である請求項５から７、及び１３から２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｚがチロシン基である請求項５から７、及び１３から２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
置換されたピラゾール化合物の医薬的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、ホスフォジエスレラーゼＰＤＥ４、アデノシン・トランスポータ、又はプロスタノイド・リセプターと関連した病気または疾患に罹っているか、それにかかり易い対象物の治療のための方法。
【請求項２５】
前記ピラゾール化合物が、以下の一般式Ｉ：
【化９】
2004501100.tif 000036
［式中Ｒ１は、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されたアルキル； 所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル； 所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール； 所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルケニレンであり；又はＸは、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたヘテロ脂環族、所望により置換されたヘテロ芳香族、所望により置換されたヘテロアラルキル、又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン； アミノ酸；又はグリシンであり； ｍは、０又は１；ｎは、０又は１である］、
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項２４の方法。
【請求項２６】
上記ピラゾール化合物が、以下の一般式Ｉ’：
【化１０】
2004501100.tif 000037
［式中Ｒ１，Ｒ２，及びＲ３が、それぞれ独立して、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキルであり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換された脂環族；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基；所望により置換されたヘテロアラルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｍ及びｎは、それぞれ独立した０又は１である］、
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物：
Ｎ−｛５−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチロシンアミド；
Ｎ−（３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル］プロパノイル）チロシンアミド；
Ｎ−（３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパノイル）チロシンアミド
Ｎ−［４−（ｌ−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［ｌ−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−３−ヒドロキシルフェニルアラニンアミド；
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタンアミド；
Ｎ−［５−（ｌ−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）ペンタノイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝セリンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝セリンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［ｌ−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
６［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ヘキサンアミド；
Ｎ−｛６−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−Ｎ−メチルチロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−４−（ヒドロキシメチル）フェニルアラニンアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド；
４−（アミノカルボニル）−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル−６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルフォニル）フェニル］エチル｝−５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタンアミド；
Ｎ−（｛５−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チエン−２−イル｝カルボニル）チロシンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズアミド；
４−｛ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−［４−（１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−（３−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル）チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［３−イソキノリン−３−イル−１−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−［３−（１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チソシンアミド；
Ｎ−（｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロポキシ｝アセチル｝チロシンアミド；
４−［２−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミノ］エチル］フェノール；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−（｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロポキシ｝アセチル）チロシンアミド；
４−［２−（｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミノ）エチル］フェノール；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
３−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−｛［１−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−｛［１−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ブタンアミド；
４−｛２−［（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル｝フェノール；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル｝−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（２−（１−メチルピロロリジン−２−イル）エチル］チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
（３Ｒ）−３−［（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）アミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−｛３−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プタノイル）チロシンアミド；
４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ブタンアミド；
４−｛２−［（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル｝フェノール；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジデン−２−イル）エチル］チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル］オキシ｝ブタノイル）チロシンアミドである；又は光学異性体、ラセメイト又はそのいずれかひとつ互変異体又は医薬的に受け入れ可能なその塩、から成る群から選択されている請求項１から２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物は、以下の一般式：
【化１１】
2004501100.tif 000038
である請求項１から２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
前記哺乳動物がヒトである請求項１から２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物がメスである請求項１から２９のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物がオスである請求項１から２９のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記哺乳動物が、排卵疾患に罹っているメスである請求項１から２３又は２７から３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
前記哺乳動物が、再生支援方法により治療されたメスである請求項１から２３又は２７から３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
前記哺乳動物が、対外受精（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ　ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を受けたメスである請求項１から２３又は２７から３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
前記哺乳動物が、精子生成不全症に罹っているオスである請求項１から２５又は２７から２９のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
以下の一般式Ｉ：
【化１２】
2004501100.tif 000039
［式中Ｒ１は、水素、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基； 又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されたアルキル； 所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレンであり；又はＸは、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール； 所望により置換されたヘテロ脂環族、所望により置換されたヘテロ芳香族、所望により置換されたヘテロアラルキル、又は所望により置換されたヘテロサイクリックアルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｍは、０又は１；ｎは、０または１である］
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である一般式Ｉの化合物。
【請求項３７】
以下の一般式Ｉ’：
【化１３】
2004501100.tif 000040
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキルであり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルケニニレン；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基；所望により置換されたヘテロアラルキル； 又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｍ及びｎは、それぞれ独立した０又は１である］、
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である一般式Ｉ’の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が以下の一般式ＩＡ：
【化１４】
2004501100.tif 000041
［式中Ｒ１は、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール； 所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロサイクリック基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロアリシクロアルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキルであり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換された炭素環アリール、アラルキル、所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基；所望により置換されたヘテロアラルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチルレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換された アルキルアミン； アミノ酸 又は グリシンであり；ｍ及びｎは、それぞれ独立した０又は１である］、
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項３６記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、以下の一般式ＩＢ：
【化１５】
2004501100.tif 000042
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立した所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン；所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレン；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基；所望により置換されたヘテロアラルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｍ及びｎは、それぞれ独立した０又は１である］、
であるもの、並びに医薬的に受け入れ可能なその塩である請求項３６記載の化合物。
【請求項４０】
前記ピラゾール化合物が、以下の一般式ＩＣ：
【化１６】
2004501100.tif 000043
［式中、Ｒ１は、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２は、ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル； 所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール； 所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族 又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ； 所望により置換されたメチレン；カルボニル；又は スルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｎは、０又は１であり；
Ｘは、所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレンである］、
であるもの、並びに医薬的受け入れ可能なその塩である請求項３６記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、一般式ＩＤ：
【化１７】
2004501100.tif 000044
［式中Ｒ１は、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２は、ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルイルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｘは、所望により置換されたアルキレン；所望により置換されたアルケニレン；所望により置換されたアルキニレン； 所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン； 所望により置換されたヘテロアルキニレンであり；又はＸは、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたヘテロ脂環族、所望により置換されたヘテロ芳香族、所望により置換されたヘテロアラルキル、又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチルレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸；又はグリシンであり；ｎは、Ｏ又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｑは、除外されるか又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ−Ｒ７であり、式中ｐは、０，１又は２，Ａは、０又はＮＨであり、及び
Ｒ７は、独立して、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基であり；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基である］、
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能な塩である請求項３６記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、以下の一般式ＩＥ：
【化１８】
2004501100.tif 000045
［式中Ｒ１は、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基； 又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２は、ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換された アルキルアミン；アミノ酸；又は グリシンであり；ｎは、０又は１であり；
Ｘは、所望により置換されたヘテロアルキレン；所望により置換されたヘテロアルケニレン；所望により置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；及び
Ｑは、除外されるか、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ−Ｒ７であり、式中ｐは、０，１又は ２で，Ａは、０又はＮＨであり、及び
Ｒ７は、独立して、水素；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル； 所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基であり；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基である］、
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項３６記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、以下の一般式ＩＦ：
【化１９】
2004501100.tif 000046
［式中Ｒ１は、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基； 又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ２は、ハロゲン；所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換されたアルコキシ；所望により置換されたアルキルチオ；所望により置換されたアルキルスルフィニル；所望により置換されたアルキルスルフォニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又は スルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；アミノ酸； 又はグリシンであり；ｎは、Ｏ又は１であり；
Ｘは、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたヘテロ脂環族；所望により置換されたヘテロ芳香族、所望により置換されたヘテロアラルキル、又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル；所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり；および
Ｑは、除外されるか、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ−Ｒ７であり、式中ｐは、０，１又は２であり；Ａは、０又はＮＨであり、及び
Ｒ７は、独立して、水素、所望により置換されたアルキル；所望により置換されたアルケニル； 所望により置換されたアルキニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基である］、
であるもの、並びに薬医的に受け入れ可能なその塩である請求項３６記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、水素以外である請求項３６から４３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｒ２は、水素以外である請求項３６から４４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｒ１は、所望により置換された炭素環アリール又は所望により置換されたアラルキルである請求項３６から４５のいずれか１項記の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒ２は、所望により置換された炭素環アリール又は所望により置換されたヘテロ芳香族及びヘテロ脂環族である請求項３６から４６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｘは、所望により置換されたアルキレン基である請求項３６から４７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｘは、所望により置換された炭素環アリール又は所望により置換されたヘテロ芳香族基である請求項３６から４７のいずれか１項記の化合物。
【請求項５０】
前記Ｘは、ヘテロアルキレンである請求項３６から４７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である請求項３６から４７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５２】
前記Ｘは、所望により置換されたフェノール、所望により置換されたフェノオキシ、又は所望により置換されたフェニルアミノである請求項３６から４７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物：
Ｎ−｛５−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ケンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル１］プロパノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−［４−（ｌ−ブチル３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛５−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−３−ヒドロキシフェニルアラニンアミド；
Ｎ−［１−｛アミノカルボニル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−５．｛１ −（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ペンタンアミド；
Ｎ−［５−（１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−−ピラゾール−５−イル）ペンタノイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝セリンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル］セリンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝トレオンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ヘキサンアミド；
Ｎ−｛６−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキニリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−Ｎ−メチルチロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−４−ヒドロキシメチル）フェニルアラニンアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド；
４−（アミノカルビニル）−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝トレオンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−｛４−ヒドロキシフェニル｝−２−オキソエチル］−６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルフォニル）フェニル］エチル｝−５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタンアミド；
Ｎ−（｛５−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チエン−２−イル｝カルボニル）チロシンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル］ベンズアミド；
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−［４−（１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［３−イソキノリン−３−イル−１−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−［３−（ｌ−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−（（３−［１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル｝−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ）ブタノイル）チロシンアミド；
Ｎ−（｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロポキシ｝アセチル）｝チロシンアミド；
４−［２−（｛３−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミノ｝エチル｝フェノール；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−（｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロポキシ｝アセチル）チロシンアミド；
４−［２−（｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミノ）エチル］フェノール；
Ｎ−｛３［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
３−［（４−｛［１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル｝−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）アミノ｝−４−｛４−ヒドロイシフェニル｝ブタンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
Ｎ−（３−｛（１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル｝−３−ピリジン−４−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−｛［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
４−｛［１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル｝−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ブタンアミド；
４−｛２−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブチル）アミノ｝エチル｝フェノール；
Ｎ−（４−｛［１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル｝−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロロリジン−２−イル）エチル］チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
（３Ｒ）−３−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）アミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ブタンアミド；
４−｛２−［（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル｝フェノール；
Ｎ−（４−｛［１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル｝−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）．３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−［２−（１−メチルプロピオリジン−２−イル）エチル］チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝ブタノイル）チロシンアミドであり；
又は光学異性体、ラセミ体あるいはそのいずれか１つの互変移体、又は医薬的に受け入れ可能なそのいずれか１つの塩、から成る群から選択されている請求項３６又は３７の化合物。
【請求項５４】
一般式：
【化２０】
2004501100.tif 000047
である化合物。
【請求項５５】
医薬的に受け入れ可能な担体及び請求項３６から５４のいずれか１項記載の１または複数の化合物を含む医薬的組成物。
【請求項５６】
前記組成物が、経口投投与形式である請求項５５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、置換されたピラゾール化合物、及び１または複数のこうした化合物を利用するか、又は含む治療方法、及び医薬的組成物に関する。本発明の化合物は、哺乳動物の不妊症治療として有益である。
【０００２】
２．背景
黄体ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は、下垂体前葉腺により生成され、哺乳動物の生殖過程に関与している。
【０００３】
ＦＳＨ，ＬＨなどの甲状腺ホルモンの糖タンパク質ファミリー及び甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｐｒｏｐｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＴＨＳ））が、炭水化物成分を含み、そして受容体の認識、及び特異性を提供する共通のαサブユニットと違ったβ−サブユニット（１−４）を有する。
【０００４】
これらのタンパク質は、比較的に大き（２８−３８ｋＤａ）なヘテロダイマーの糖タンパク質である。
【０００５】
ＬＨは、性腺刺激（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）放出ホルモン及びプロゲストロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｓ）の影響下、前葉甲状腺から放出される。
【０００６】
メスにおけるＬＨは、排卵を刺激し、黄体によりプロゲステロンの分泌の調節に関与する主要ホルモンである。オスにおけるＬＨは、ライジッヒ細胞（Ｌｅｙｄｉｇ ｃｅｌｌ）を刺激し、アンドロゲン特にテストステロンを分泌させる。
【０００７】
ＦＳＨは、ゴナドトロピン（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）放出ホルモン、エストロゲンの影響下、前葉甲状腺から、及び妊娠中に胎盤から放出される。ＦＳＨは、卵巣に作用して卵胞の成熟を刺激し、かつエストロゲンの分泌を調節する。
【０００８】
オスにおけるＦＳＨは、精細管の一体化に関与し、セルトリ細胞（Ｓｅｒｔｏｌｉ ｃｅｌｌｓ）に作用して配偶子の形成を助ける。
【０００９】
ＬＨ及びＦＳＨの受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のファミリーに属し、７つの疎水性ヘリックスを特徴とする膜貫通タンパク質の複合体である。さらにＬＨとＦＳＨの受容体は、配列が類似して相同性（約４０％）を共有する。受容体の細胞外ドメインが、これらそれぞれのホルモンに、高い親和性と特異性により結合する。ＬＨ及びＦＳＨ受容体の細胞内部分が、Ｇｓタンパク質に結合される。受容体の活性化による、細胞外ドメインとホルモンとの相互作用により、ゴナドトロピンの生物として固有に影響させるカスケード現象が形成される。
【００１０】
ＬＨ及びＦＳＨは、メスの不妊症、及び精子形成不全症を治療するために使用されてきた。米国特許第５，７６７，０６７号、同第５，６３９，６３９号、及び同５，０１７，５５７号を参照。
【００１１】
しかしながら、これらの治療には、幾つかの顕著な欠陥がある。たとえば、現在のＦＳＨの治療は、生物に経口投与により利用性できないこと、高いコスト及び投与方法の全般にわたり医薬品のヒトへの密接な監視の必要性により限定されている。
【００１２】
従って、哺乳動物のにおける不妊症を治療するための新しい薬品及び医療方法を有することが要望されている。
【００１３】
発明の要約
今、置換されたピラゾール化合物は、黄体ホルモン （ＬＨ）、及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のアゴニストとして有力であることが見出された。
【００１４】
本発明の化合物は、哺乳動物の不妊症の治療として特に有益である。
【００１５】
本発明のピラゾール化合物は、ピラゾール環の１又は複数の位置に水素以外の置換された基、好ましくは１，３、及び／又は５の環状位置において、非水素置換された基により置換されることである。
【００１６】
本発明の典型的なピラゾール化合物は、水素以外の置換された基により環状における５の位置に置換される。
【００１７】
本発明の治療方法において使用として、一般的に好ましい物は、以下の一般式：
【００１８】
【化２１】
2004501100.tif 000002
【００１９】
の置換されたピラゾール化合物である。
【００２０】
［式中、Ｒ１は、水素であり、所望により置換されたアルキル、好ましくは１から約２０の炭素、より好ましくは１から約１２の炭素を有し；所望により置換されたアルケニル、好ましくは２から約２０の炭素原子、より好ましく２から約１２炭素原子を有し、所望により置換されたアルキニル、好ましくは２から約２０の炭素原子、より好ましくは、２から約１２の炭素原子を有し、所望により置換された炭素環アリール、少なくとも約６環の炭素原子を有し、所望により置換されたアラルキルは、少なくとも約６個の環状の炭素原子を有し、所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基は、１から３の環を有し、それぞれの環が３から８員環にて、そして１から３のヘテロ原子（Ｎ，Ｏ、又はＳ）を有し、所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基は、１から３の環を有し、それぞれの環が３から８員環にて、そして１から３のヘテロ原子（Ｎ，Ｏ、又はＳ）を有する；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、所望により置換されたアルキル、好ましくは１から２０の炭素、より好ましくは１から１２の炭素を有し、所望により置換されたアルケニル、好ましくは２から２０の炭素原子、より好ましくは１から１２の炭素を有し、所望により置換されたアルキニル、好ましくは２から２０の炭素、より好ましくは２から１２の炭素を有し、所望により置換されたアルコキシ、好ましくは１から２０の炭素原子、より好ましくは１から１２の炭素を有し、所望により置換されたアルキルチオ、好ましくは１から２０の炭素、より好ましくは１から１２の炭素を有し、所望により置換されたアルキルスルフィニル、好ましくは１から約２０の炭素原子、より好ましくは１から約１２の炭素を有し、所望により置換されたアルキルスルフォニル、好ましくは１から約２０の炭素、より好ましくは１から約１２の炭素を有し、所望により置換された炭素環アリール、少なくとも６の環状炭素原子を有し、所望により置換されたアラルキル、少なくとも６個の環状炭素原子を有し、所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基は、１から３の環を有し、それぞれの環が３から８員環、そして１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ、又はＳ）を有し、又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基は、１から３の環を有し、それぞれの環が３から８員環、そして１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ、又はＳ）を有し、
【００２１】
式中、好ましくはＲ１，Ｒ２、及びＲ３のうち少なくとも１が、水素以外であること、そしてより好ましくは、Ｒ１，Ｒ２、及びＲ３のうち少なくとも２が水素以外であり、
Ｘは、所望により置換されたアルキレン、好ましくは、１から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のアルキレンの炭素鎖；所望により置換されたアルキレン、好ましくは２から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のアルキレン鎖炭素；所望により置換されたヘテロアルキレン、好ましくは１から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のヘテロアルキレンの炭素鎖、そしてヘテロアルキレン鎖における全体で４又は５の原子が、ヘテロ原子を含有する（特にＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）；所望によりヘテロアルケニレンは、好ましくは２から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のヘテロアルケニレンで、そしてヘテロアルケニレン鎖における全体で４又は５の原子 （特にＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）；所望により置換されたヘテロアルキニレンが、好ましくは好ましくは２から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは４又は５のヘテロアルキニレンの炭素鎖、そしてヘテロアルキニレン鎖における全体で４又は５の原子 （特にＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）を含む；又はＸが、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたヘテロ脂環族、所望により置換されたヘテロ芳香族、所望により置換されたヘテロアラルキル、又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基において、それぞれ好ましくは、環中に３−１０の炭素又はヘテロ原子、より好ましくは、５又は６員環、及び１−３のＮ，Ｏ又はＳ原子である。
【００２２】
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン（たとえば置換されたされないメチレン（ＣＨ２））；カルボニル（Ｃ＝Ｏ）；又はスルフォニル（ＳＯ２）であり；
【００２３】
Ｚは、所望によりアルキルアミン；β−アミノ酸を含んでいる（天然又は非天然アミノ酸）；又はグリシン、あるいはその誘導体であり、Ｙの性質に依存するアミンの酸かカルボン酸いずれかにより、残りの分子に結合され；ｍは、０（この場合Ｘ基が存在しない）、又は１、あるいは好ましくはｍは１；ｎは、０（この場合Ｙ基が存在しない）、又は１、あるいは好ましくはｎは１であり］、
であるもの、並びに医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００２４】
一般式Ｉの好ましい化合物は、以下の一般式Ｉ’：
【００２５】
【化２２】
2004501100.tif 000003
【００２６】
［式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、所望により置換されたアルキル、好ましくは１から２０の炭素、より好ましくは１から１２の炭素を有し；所望により置換されたアルケニル、好ましくは２から約２０の炭素原子、より好ましくは２から１２の炭素を有し、所望により置換されたアルキニル、好ましくは２から２０の炭素原子、より好ましくは２から約１２の炭素を有し、所望により置換されたアルコキシ、好ましくは１から約２０の炭素原子、より好ましくは１から約１２の炭素原子を有し、所望により置換されたアルキルチオ、好ましくは１から約２０の炭素、より好ましくは１から約１２の炭素原子を有し；所望により置換されたアルキルスルフィニル、好ましくは１から約２０の炭素原子、より好ましくは１から約１２の炭素原子を有し；所望により置換されたアルキルスルフォニル、好ましくは１から約２０の炭素原子、より好ましくは１から約１２の炭素原子を有し；所望により置換された炭素環アリールは、少なくとも６員環の炭素原子を有し；所望により置換されたアラルキル、少なくとも６員環の原子を有し；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基は、１から３の環を有し、それぞれの環が３から８員環、そして１から３のヘテロ原子（Ｎ，Ｏ、又はＳ）を有し；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基は、１から３の環を有し、それぞれの環が３から８員環、そして１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ、又はＳ）を有し；
【００２７】
Ｘは、所望により置換されたアルキレン、好ましくは、１から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のアルキレンの炭素鎖；所望により置換されたアルケニレン、好ましくは２から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のアルケニレンの炭素鎖；所望により置換されたアルキニレン、好ましくは２から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のアルケニレンの炭素鎖；所望により置換されたヘテロアルキレン、好ましくは１から約１２の炭素鎖、より好ましくは１から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のヘテロアルキニレンの炭素鎖、そしてヘテロアルキレン鎖における全体で４又は５の原子、（Ｎ，Ｏ及び／又はＳ原子を含めて）；所望によりヘテロアルケニレン、好ましくは２から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のヘテロアルケニレンで、そしてヘテロアルケニレン炭素鎖における全体で４又は５の原子、（Ｎ，Ｏ及び／又はＳ原子を含めて）；所望により置換されたヘテロアルキニレン、好ましくは２から約１２の炭素鎖、より好ましくは２から約８の炭素鎖、さらにより好ましくは３から約６のヘテロアルキニレン炭素鎖、そしてヘテロアルキニレン鎖における全体で４又は５の原子 （Ｎ，Ｏ及び／又はＳ原子を含めて）を含む；
【００２８】
又はＸが、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアラクリル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基、所望により置換されたヘテロアラルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基において、それぞれ好ましくは、環中に３−１０の炭素又はヘテロ原子（Ｎ，Ｏ及び／又はＳ）、より好ましくは、５又は６員環（ｍｅｍｂｅｒｒｅｄ ｒｉｎｇ（ｓ））、及び１−３のＮ，Ｏ又はＳ原子でであり；
Ｙは、所望により置換されたアミノ；所望により置換されたメチレン；カルボニル；又はスルフォニルであり；
Ｚは、所望により置換されたアルキルアミン；β−アミノ酸を含むアミノ酸（天然又は非天然アミノ酸）；又はグリシンであり；ｍは、０（この場合Ｘ基は存在しない）又は１、及び好ましくはｍは、１で；ｎが０（この場合Ｙ基が存在しない）または１、そして好ましくはｎは１である］、
であるもの、並びに医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００２９】
一般式Ｉの好ましい化合物は又、ピラゾール環の窒素が、以下一般式ＩＡの化合物など非水素置換された基を有する、
【００３０】
【化２３】
2004501100.tif 000004
【００３１】
化合物を含み、
［式中Ｒ１は、上記一般式Ｉにおいて画定されるＲ１と同じ群から選択される非水素置換された基であり；Ｒ２，Ｒ３，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｍ及びｎは、上記一般式Ｉに画定されたものと同じであり、そして医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００３２】
一般式ＩＡの化合物の群からの好ましくはＲ１は、所望により置換されたアルケニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアリアルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基；所望により置換されたヘテロアリールアルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基である］
を含む。
【００３３】
本発明の好ましい化合物はまた、以下の一般式ＩＢの化合物など、ピラゾール１−及び３−の位に、非水素置換された基を有するものを含む。
【００３４】
【化２４】
2004501100.tif 000005
【００３５】
［式中Ｒ１及びＲ２は、上記一般式ＩにおけるＲ１及びＲ２として画定された同じ群から選択されたそれぞれ独立した非水素置換された基であり；Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｍ及びｎは、上記一般式Ｉの画定と同一で；そして医薬的に受け入れ可能なその塩であり、
一般式ＩＢの化合物の好ましいＲ１基は、所望により置換されたアルキル基；所望により置換されたアルケニル；所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたアリアルキル；所望により置換されたヘテロ芳香族；所望により置換されたヘテロ脂環族基、所望により置換されたヘテロアリールアルキル；又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基である］
を含んでいる。
【００３６】
さらに本発明の好ましい化合物は、以下一般式ＩＣの化合物などピラゾールの１−及び３−の位置に非水素置換された基を有するものを含む。
【００３７】
【化２５】
2004501100.tif 000006
【００３８】
［式中Ｒ１及びＲ２は、上記一般式Ｉに画定されたものと同じ群から選択されたそれぞれ独立した非水素置換された基であり；
Ｒ３，Ｙ，Ｚ，及びｎは、上記一般式に画定されたものと同じであり、
Ｘは、所望により置換されたヘテロアルキレンで、好ましくは１から約１２鎖の炭素を有し、より好ましくは２から約８鎖の炭素、さらにより好ましくは３から約６のヘテロアルケニレン鎖の炭素を有し、そしてヘテロアルケニレン鎖中に総数４又は５の原子として、Ｎ，Ｏ又はＳの原子を含んでいる；所望により置換されたヘテロアルキニレンであり、好ましくは２から約１２鎖の炭素を有し、より好ましくは２から約８鎖の炭素、さらにより好ましくは４又は５のテロアルキニニレン鎖の炭素を有し、そしてテロアルキニニレン鎖中の総数４又は５の原子には、Ｎ，Ｏ又はＳの原子を含んでおる］、
であるもの、並びに医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００３９】
本発明の好ましい化合物はまた、以下一般式ＩＤの化合物など、ピラゾールの１−及び３の位置に非水素置換された基を有するものを含む。
【００４０】
【化２６】
2004501100.tif 000007
【００４１】
［式中Ｒ１及びＲ２は、上記一般式Ｉに画定されているものと同じ群から選択されるそれぞれ独立している非水素置換された基である。
【００４２】
Ｒ３，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは、上記一般式Ｉにて画定されたものと同じである；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素であり、所望により置換されたアルキル、好ましくは１から約２０鎖の炭素を、より好ましくは１から約１２鎖の炭素を有し； 所望により置換されたアルケニルで、好ましくは２から約２０鎖の炭素を有し、より好ましくは２から約１２鎖の炭素を有し；所望により置換されたアルキニル、好ましくは２から約２０鎖の炭素を有し、所望により置換された炭素環アリール、少なくとも約６個の環炭素原子を有し；所望により置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基、１から３の環を有し、それぞれ３から８員環にて、そして１から３のヘテロ原子を有する；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基で、１から３の環を有し、それぞれ３から８員環を、そして１から３のヘテロ原子を有し、より好ましくはＲ５及びＲ６の１つが水素である；及び
【００４３】
Ｑは、除外されるか（それが存在しない）又は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ−Ｒ７であり、式中ｐは、０，１又は２であり、Ａは、Ｏ又はＮＨであり、Ｒは、独立して、水素であり、所望により置換されたアルキルで、好ましくは１から約２０鎖の炭素を有し、より好ましくは１から約１２鎖の炭素；所望により置換されたアルケニルで、好ましくは２から約２０鎖の炭素原子を有し、より好ましくは２から約１２鎖の炭素原子を有し；所望により置換されたアルキニルで、好ましくは２から約２０鎖の炭素原子を有し、より好ましくは２から約１２鎖の炭素原子を有し； 所望により置換されたカルボキシリックアリールで、少なくとも約６個の環の炭素原子を有し；所望により置換されたアラルキルで、少なくとも約６個の環の炭素原子を有し；所望により１から３の環のヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基で、それぞれの環においては３から８員環で、１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）を有し；又は所望により置換されたヘテロアラルキル、又はヘテロ脂環族アルキル基で、１から３の環を有し、それぞれの環において３から８員環で、１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）を有する］、
であるもの、並びに医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００４４】
本発明の好ましい化合物はまた、以下の一般式ＩＥの化合物：
【００４５】
【化２７】
2004501100.tif 000008
【００４６】
ピラゾール１−及び３−の部位にて非水素置換された基を有するものも含む。
【００４７】
［式中Ｒ１及びＲ２は、上記一般式Ｉにて画定されたものと同じ群から選択されるそれぞれ独立した非水素置換された基であり、
Ｒ３，Ｙ及びｎは、上記一般式Ｉにて画定されたものと同一であり；
Ｘは、所望により置換されたヘテロアルキレンで、好ましくは１から約１２鎖の炭素を、より好ましくは２から約８鎖の炭素、さらにより好ましくは３から約６のヘテロアルキレン鎖の炭素を有し、及びヘテロアルキレン鎖において総数４又は５の原子が、Ｎ，Ｏ及び／又はＳ原子を含み；所望により置換されたヘテロアルケニレンで、好ましくは２から約１２鎖の炭素を、より好ましくは２から約８鎖の炭素を、さらにより好ましくは３から６のヘテロアルケニレン鎖の炭素を有し、及びヘテロアルケニレン鎖において総数４又は５の原子が、Ｎ，Ｏ及び／又はＳ原子を含み；所望により置換されたヘテロアルキニレンで、好ましくは２から約１２鎖の炭素を、より好ましくは２から約８鎖の炭素を、さらにより好ましくは４又は５のヘテロアルケニレン鎖の炭素を有し、そして、ヘテロアルケニレン鎖の炭素の総数４又は５の原子は、Ｎ，Ｏ及び／又はＳ原子を含み；
【００４８】
Ｒ５及びＲ６は、独立している水素であり、所望により置換されたアルキルで、好ましくは１から約２０鎖の炭素を、より好ましくは１から約１２鎖の炭素を有し； 所望により置換されたアルケニルで、好ましくは２から約２０の炭素原子を有し、より好ましくは２から約１２の炭素原子を有し； 所望により置換されたアルキニルで、好ましくは２から約２０の炭素を有し、より好ましくは２から約１２の炭素原子を有し；所望により置換された炭素環アリールで、少なくとも約６個の環状炭素原子を有し；所望により置換されたアラルキルで、少なくとも約６個の環状炭素原子を有し；所望により１から３の環状置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基で、それぞれ３から８員環、そして１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）であり；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基で、１から３の環を有し、それぞれ３から８員環を、そして１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）であり、より好ましくはＲ５及びＲ６の１つが水素で；及び、
【００４９】
Ｑは、除外されるか（すなわち、それが存在しない）又は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ−Ｒ７であり、式中ｐは、０，１又は２であり；Ａは、Ｏ又はＮＨであり、Ｒ７は、独立して、水素であり、所望により置換されたアルキル、好ましくは１から約２０の炭素を、より好ましくは１から約１２鎖の炭素を有し；所望により置換されたアルケニル、好ましくは２から約２０の炭素を有し、より好ましくは１から約１２鎖の炭素原子を有し；所望により置換されたアルケニル、好ましくは２から約２０の炭素原子を、より好ましくは２から約１２の炭素原子を有し； 所望により置換されたアルキニル、好ましくは２から約２０の炭素原子を、より好ましくは２から約１２の炭素原子を有し；所望により置換された炭素環アリール、少なくとも約６個の環状炭素原子を有し；所望により置換されたアラルキルで、少なくとも約６個の環状炭素原子を有し；所望により１から３の環のヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基で、それぞれ３から８員環にて、１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）を有し；又は所望により置換されたヘテロアラルキル、又はヘテロ脂環族アルキル基で、１から３の環を有し、各環中３から８の環部位で、１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）有している］、
であるもの、ならびに医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００５０】
本発明の好ましい化合物はまた、以下の一般式ＩＦの化合物：
【００５１】
【化２８】
2004501100.tif 000009
【００５２】
ピラゾール１−及び３−の部位にて非水素置換された基を有するものも含む。
【００５３】
［式中Ｒ１及びＲ２は、上記一般式Ｉにて画定されたものと同じ群から選択されらそれぞれ独立した非水素置換された基であり；
Ｒ３，Ｙ及びｎは、上記一般式Ｉにて画定されたものと同じあり；
Ｘは、所望により脂環族、所望により置換された炭素環アリール；所望により置換されたヘテロ脂環族、所望により置換されたヘテロ芳香族、所望により置換されたヘテロアラルキル、又は所望により置換されたヘテロ脂環族アルキル基で、それぞれ好ましくは、１つの環に３−１０の炭素、又はヘテロ原子、より好ましくは５又は６員環、及び１−３のＮ，Ｏ又はＳ原子を有し；
【００５４】
Ｒ５及びＲ６は、独立している水素であり、所望により置換されたアルキル、好ましくは１から約２０の炭素、より好ましくは１から約１２の炭素を有し；所望により置換されたアルケニル、好ましくは２から約２０の炭素原子を、より好ましくは２から約１２の炭素原子を有し；所望により置換されたアルキニル、好ましくは２から約２０の炭素を、より好ましくは２から約１２の炭素原子を有し；所望により置換された炭素環アリールで、少なくとも約６個の環状炭素原子を有し；所望により置換されたアラルキルで、少なくとも約６個の環状炭素原子を有し；所望により１から３の環の置換されたヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基、それぞれ３から８員環、そして１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）を有す；又は所望により置換されたヘテロアラルキル又はヘテロ脂環族アルキル基であり、１から３の環を有し、それぞれ３から８員環を有し、そして１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）を有し、より好ましくはＲ５及びＲ６の１つが水素であり；及び
【００５５】
Ｑは、除外されるか（それが存在しない）又は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ−Ｒ７であり、式中ｐは、０，１又は２であり；Ａは、Ｏ又はＮＨであり、Ｒ７は、独立して、水素であり、所望により置換されたアルキルで、好ましくは１から約２０の炭素を、より好ましくは１から約１２鎖の炭素を有し；所望により置換されたアルケニル、好ましくは２から約２０の炭素を有し、より好ましくは１から約１２鎖の炭素原子を有し；所望により置換されたアルケニル、好ましくは２から約２０の炭素原子を、より好ましくは２から約１２の炭素原子を有し；所望により置換されたアルキニル、好ましくは２から約２０の炭素原子を、より好ましくは２から約１２の炭素原子を有し；所望により置換された炭素環アリールで、少なくとも約６個の環状炭素原子を有し；所望により置換されたアラルキルで、少なくとも約６個の環状炭素原子を有し；所望により１から３の環のヘテロ芳香族又はヘテロ脂環族基、それぞれ３から８員環有し、１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）を有し；又は所望により置換されたヘテロアラルキル、又はヘテロ脂環族アルキル基で、１から３の環を有し、それぞれ３から８員環を有し、１から３のヘテロ原子（特に１−３のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子）を有する］、
であるもの、並びに医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００５６】
一般式Ｉ、Ｉ’，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＤ，ＩＥ及びＩＦのピラゾール化合物の好ましいＲ１基は、炭素環アリール、所望により置換されたベンゾイルなどの所望により置換されたアラルキル（又はアリールアルキル）、及び所望により置換されたヘテロ芳香族、特に所望により置換されたフェニル、ベンゾイル、ピリジル及びナフチルである。一般的に好ましいＲ１は、Ｃ１−１６アルキル、プロピル、ブチル、ペンチルなどの分岐アルキル、特にｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチルなどの分岐アルキル、及び１又は複数のＣ１−１６アルキル置換された基、たとえばプロピル、ｔ−ブチルを含むブチルなどを有する所望により置換されたフェニルを含む。特に好ましいＲ１は、Ｃ４−１６アルキル、好ましくはｔ−ブチル、イソペンチルなど分岐アルキル、及び置換された炭素環アリール、特にｔ−ブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、ＣＦ３ＣＨ２−などにより置換されたフェニルなどの特に分岐環状の置換された基など、より有意為的サイズ（分子量）を有する。
【００５７】
一般式Ｉ，Ｉ’，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＤ，ＩＥ及びＩＦのピラゾール化合物の好ましいＲ２基は、所望により置換された炭素環アリール、特に所望よる置換されたフェニル及びナフチル、及び所望により置換されたヘテロ芳香族、及びヘテロ脂環族、特に、ピリジル、テトラヒドロピリジル、キノリン、イソキノリン、ピペリジンなどの窒素を含むヘテロ脂環族基を含む。
【００５８】
一般式Ｉ，Ｉ’，ＩＡ，ＩＢ，及びＩＤの化合物の好ましいＸ結合基は、アルキレン基、特に２，３，４，５、又は６鎖炭素原子（すなわち−ＣＨ２−）を有するアルキレン基、より好ましくは４又は５鎖の炭素原子である。一般式Ｉ，Ｉ’，ＩＡ，ＩＢ、及びＩＤの化合物の好ましいＸの結合基は、炭素環アリール、ヘテロ芳香族、脂環族、及びヘテロ脂環族基、特に特に３から１０員環を、より好ましくはたとえば所望により置換されたフェニル、チエニル、フリル、ピロロリル、及びピリジル基などの４−６員環が、好ましいＹ基である。
【００５９】
一般式Ｉ、Ｉ’，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＤ，ＩＥ及びＩＦのピラゾール化合物の好ましいＺ基は、ヒドロキシ成分、とくにフェノール成分である。置換されたアミン及び天然や非天然のアミノ酸は、一般的に好ましいＺ基である。たとえば、好ましいＺ基は、所望により置換されたＣ１−１２のアルキルアミン、好ましくは−ＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｃ６Ｈ４ＯＨなどアルキル鎖のフェノール基と置換されるアルキルアミンを含む。
【００６０】
好ましいＺ基は、チロシン基、及び−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＨ｛ＣＨ２Ｃ６Ｈ３−（Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−）｝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨ｛ＣＨ２Ｃ６Ｈ３−（Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−）｝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２などの他のアミノフェニル基を含み、こうした基において、フェノール成分は、いずれも利用かのうなフェニルの環状位置にて置換された可能であり、好ましいヒドロキシ基は、メタ又はパラの置換された基である。とくに好ましいＺ基は、チロシン、ホモ−チロシン、４−ヒドロキシ−α−フェニルグリシン、４−アミノ−フェニルアラニン、４−ヒドロキシメチル−フェニルアラニン、４−アセチル−アミノ−フェニルアラニン、メタ−チロシン、β−ホモ−チロシン、トレオニン、セリン、及び４−ヒドロキシ−フェニル−エチルアミンを含む。
【００６１】
また、ここにさらに示されていないとしても、好ましい位置異性体が示される一般式ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＤ，ＩＥ及びＩＦの場合においてさえ、上記一般式Ｉ、Ｉ’，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＤ，ＩＥ及びＩＦは、示されたピラゾールのあらゆる可能性の位置異性体を含んでいることが理解されよう。
【００６２】
発明による特定の化合物は、以下を含む：
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
【００６３】
Ｎ−（３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパノイル）チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−［４−（１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝−チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−（６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル）−３−ヒドロキシフェニルアラニンアミド；
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタンアミド；
Ｎ−［５−（１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタノイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝セリンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル］ヘキサノイル｝セリンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝トレオンアミド；
Ｎ−｛５−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ペンタノイル｝チロシンアミド；
【００６４】
６−［Ｉ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ヘキサンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−Ｎ−メチルチロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝４−（ヒドロキシメチル）フェニルアラニンアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛６−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド；
４−（アミノカルボニル）−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルｐｌｉｅｎイル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝トレオンアミド；
【００６５】
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキシエチル］−６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルフォニル）フェニル］エチル｝−５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタンアミド；
Ｎ−（｛５−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル］チエン−２−イル｝カルボニル）チロシンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズアミド；
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−［４−（１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［３−イソキノリン−３−イル−１−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
【００６６】
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ブチル−３−イソキノン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
Ｎ−［（１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］グリシルチロシンアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝グリシルチロシンアミド；
Ｎ−｛［１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−β−アラニルチロシンアミド；
Ｎ−（３−｛［（１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）チロシンアミド；
Ｎ−［３−（｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］チロシンアミド；
Ｎ−｛［１−（１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）チロシンアミド；
Ｎ−［（１−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］チロシンアミド；
Ｎ−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ−３−［（１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］｝−β−アラニンアミド；
４−｛［（１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンズアミド；である、
あるいは所望により活性異性体、ラセミ体又はその互変異性体であり、及び／又は医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００６７】
さらに追加として好ましい化合物は、以下を含む：
Ｎ−（｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロポキシ｝アセチル）｝チロシンアミド；
４−［２−（｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミノ）エチル］フェノール；
４−［２−（｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミノ）エチル］フェノール；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル］チロシンアミド；
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミド；
４−［４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル］チロシンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
【００６８】
４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ブタンアミド；
４−｛２−［（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル｝フノール；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
（３Ｒ）−３−［（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）アミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロピル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド；
４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ブタンアミド；
４−｛２−［（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル｝フェノール；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］チロシンアミド；
Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝ブタノイル）チロシンアミドである、あるいは活性異性体、ラセミ体又はその互変異性体であり、及び／又は医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００６９】
本発明の置換されたピラゾール化合物は、哺乳動物、特にヒトのオス、及びメスの不妊症の治療に有益である。本発明の治療方法は、ここに記載された１又は複数の置換されたピラゾール化合物の有効量を、哺乳動物の不妊症になっていると疑いのある、特に不妊症になっていると疑いのあるヒトなどそれを必要とする哺乳動物に一般的に投与することを含む。本発明の化合物は、不妊症のメス、及びオスの精子形成不全症を含む、ＦＳＨおよび／またはＬＨにより現段階での治療条件不妊状態での治療に有効である。
【００７０】
さらに、ＦＳＨなどの現在のタンパク質治療と対照的に、本発明の化合物は、そして拡張した医薬的に広範囲にわたり特定の監視することなく、経口的に投与することができる。
【００７１】
本発明の好ましい化合物は、以下の実施例９のアッセイなど標準的な卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）アッセイにおいて良好なアゴニスト活性を呈している。
【００７２】
本発明の置換されたピラゾール化合物は、フォスフォジエステラーゼＰＤＥ４、アデノシン伝達物質（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ）、およびプロスタノイド受容体に対する良好な阻害作用を示すことも、さらに見出された。従って、幾つかの方法が、フォスフォジエステラーゼＰＤＥ４、アデノシン伝達物質、およびプロスタノイド受容体と関連した疾患及び不全の治療のため提供され、一般的にこれらの方法には、こうした治療を必要とする患者（たとえば哺乳動物、ヒトまたは他の霊長類など）に対し、１又は複数の置換されたピラゾール化合物の有効量を、投与することを含んでいる。
【００７３】
本発明はまた、本発明の１または複数の置換されたピラゾール化合物、及びその組成物として適切な担体を含む医薬組成物も提供する。本発明の他の観点としては、以下（ｉｎｆｒａ）に開示される。
【００７４】
本発明の詳細な説明
上記一般式Ｉ，Ｉ，Ｉ’，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＤ，ＩＥ及びＩＦの化合物を含む、ヒトの女及び男を含め哺乳動物の不妊症の治療として有益である、置換されたピラゾール化合物を新たに発見した。
【００７５】
本発明の化合物（上記に画定した一般式Ｉ，Ｉ，Ｉ’，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＤ，ＩＥ及びＩＦの化合物を含む）の適切なアルキル置換された基は、典型的に１から１２の炭素原子を、より好ましくは１から８の炭素原子、さらにより好ましくは１，２，３，４，５、又は６の炭素原子を有している。ここに用いられているように、さらに変更されない限り、もちろん、環状基は、少なくとも３員環の炭素を含むことになるが、用語アルキルは、環状、非環状基を共に言及している。本発明の化合物の好ましいアルケニル及びアルキニル基は、１または複数の不飽和結合部を有し、典型的には２から約１２の炭素原子、より好ましくは２から約８の炭素原子、さらにより好ましくは、２，３，４，５、又は６の炭素を有する。ここに用いられている用語アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分岐した非環状基が一般的により好ましいが、環状基と非環状基との両方を言及している。本発明の化合物の好ましいアルコキシ基は、１または複数の酸素との結合部を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは、１，２，３，４，５、又は６の炭素原子による基を含む。本発明の化合物の好ましいアルキルチオ基は、１または複数のチオエーテルとの結合部を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは、１，２，３，４，５、又は６の炭素原子による基を含む。本発明の化合物の好ましいアルキルスルフィニル基は、１または複数のスルフオキシド（ＳＯ）基を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは、１，２，３，４，５、又は６の炭素原子による基を含む。本発明の化合物の好ましいアルキルスルフォニル基は、１または複数のスルフオニル（ＳＯ２）基を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは、１，２，３，４，５、又は６の炭素原子による基を含む。
【００７６】
好ましいアミノアルキル基は、１または複数の１級、２級、及び／又は３級アミン基を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは、１，２，３，４，５、又は６の炭素原子による基を含む。一般的に２級及び３級アミン基は、１級アミンの成分より好ましい。
【００７７】
本発明の化合物の適切なヘテロ芳香族基は、１または複数のＮ，Ｏ又はＳ原子を含み、そしてたとえば、８−キノリニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、フルイル、ピロロイル、チエニル、チアゾイル、オキサゾーリル、オキシジアゾリル、チアゾール、イミダゾーリル、インドーリル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾールを含むクマリニルを含んでいる。本発明の化合物の適切なヘテロ脂環族基は、１または複数のＮ，Ｏ又はＳ原子を含み、そしてたとえば、テトラヒドロフラニル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリノ及びピロリジニル基を含んでいる。本発明の化合物の適切な炭素環アリール基は、単環及び多環化合物を含んでおり、そして分離及び／又は縮合アリール基を含む多環化合物を含んでいる。本発明化合物の典型的な炭素環アリール基は、１から３の、分離又は縮合した環を含み、６から約１８の環の炭素原子を有する。特に好ましい炭素環アリール基は、フェニル；１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル；ビフェニル；フェナンチリル；アントラシル；及びアセナフチルを含んでいる。
【００７８】
置換された炭素環は、２−置換されたフェニル、３−置換されたフェニル、４−置換されたフェニル、２，３−置換されたフェニル、２，４−置換されたフェニル、及び２，４−置換されたフェニル；及び５，６及び／又は７の位置に置換されたナフチルを含む置換されたナフチルなどの置換されたフェニルを含み、特に適切である。
【００７９】
本発明の化合物の適切なアラルキル基は、単環及び多環の化合物を含み、そして１から３の分離、及び／又は縮合したアリール基を含む多環の化合物を含んでいる。典型的なアラルキル基は、１から３の分離、及び／又は縮合した環を含み、６から１８の炭素環状原子を有する。好ましいアラルキル基は、ベンジル、及びメチレンナフチル（−ＣＨ２−ナフチル）、及び上記の他の炭素環アラルキル基を含む。
【００８０】
本発明の化合物の適切なヘテロアラルキル基は、単環及び多環の化合物を含み、そして分離、及び／又は縮合したヘテロ芳香族基を含む多環の化合物を含んでおり、この場合こうした基がアルキル結合位置にて置換される。より好ましくは、ヘテロアラル基は、１から３の環を有し、それぞれ３から８員環を、そしてアルキル結合部にて置換された１から３個のヘテロ（Ｎ，Ｏ、又はＳ）原子を有するヘテロ芳香族基を含む。アルキル結合部に置換された適切なヘテロ芳香族基は、たとえば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フルイル、ピロロイル、チエニル、チアゾイル、オキサゾーリル、オキシジゾーリル、チアゾール、イミダゾーリル、インドーリル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾールを含むクマリニルを含んでいる。
【００８１】
本発明の化合物の適切なヘテロ脂環族アルキル基は、単環又は多環化合物を含み、この場合こうした基が、アルキル結合部にて置換される。より好ましくは、ヘテロ脂環族アルキル基は、３から８の環状部で、１から３のヘテロ（Ｎ，Ｏ又はＳ原子）を有する少なくとも１つの環を含み、アルキル結合部にて置換される。アルキル結合部にて置換される適切なヘテロ脂環族基は、たとえば、テトラヒドロフラニル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリノ及びピロリジニル基を含んでいる。
【００８２】
上に記載のように、特に好ましいＸ結合基は、特に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−など、４又は５鎖の炭素を有するアルキレンである。Ｘ結合基は、連鎖において、１又は複数の炭素−炭素の二重又は３重結合を含み、すなわち、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルケニレン又はヘテロアルキニレン結合基を含む。こうした不飽和Ｘ基は、典型的に１，２又は３の炭素−炭素の多重結合、より典型的には、１又は２の炭素−炭素多重結合を含む。
【００８３】
ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、又はヘテロアルキニレンであるＸ基は、その結合鎖において、１又は複数のＮ，Ｏ又はＳ原子を含み、より典型的にはその鎖に１又は２個のＮ，Ｏ又はＳ原子を含んでいる。Ｘ結合基がさらに好ましくは炭素環アリール又はヘテロ芳香族基、特に３−１０員環または、縮合環で良く、より詳細には、４，５及び６員環で、例えば所望により置換されたｏ−，ｍ−，ｐ−フェニル、ピリジル、フリル、チオフェニル及びピロロリジニル環などゼロ、１又は複数のＮ，Ｏ又はＳ原子を含んでいる。
【００８４】
上に記載のＲ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｘ，Ｙ及びＺ基は、所望により置換される。「置換された」Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｘ，Ｙ及びＺ基、あるいは他の置換された基は、ここに開示されている基など１又は複数の適切な基により、１又は複数の利用可能な位置、典型的には１から３又は４の位置に水素以外の基に置換されて良い。「置換された」Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｘ，Ｙ及びＺ基、又は他の置換された基に存在して良い適切な基は、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びイオドなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；アジド；アシルなどＣ１−６のアルカノイル基などのアルカノイル；カルボキシアミド；１から約１２の炭素原子、又は１，２，３，４，５又は６の炭素原子を有するこれらの基を含むアルキル基；１又は複数の不飽和結合部を有し、２から約１２の炭素原子、又は２，３，４，５又は６の炭素原子による基を含むアルケニル及びアルキニル基；１又は複数の酸素結合部を有し、１から約１２の炭素原子、又は１，２，３，４，５又は６の炭素原子による基を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１または複数のチオエーテル結合部、そして１から約１２の炭素原子、又は１，２，３，４，５又は６の炭素原子を有するこれらの成分を含むアルキルチオ基；１または複数のスルフィニル結合部、そして１から約１２の炭素原子、又は１，２，３，４，５又は６の炭素原子を有するこれらの成分を含むアルキルスルフィニル基；１または複数のスルフォニル結合部、そして１から約１２の炭素原子、又は１，２，３，４，５又は６の炭素原子を有するこれらの成分を含むアルキルスルフォニル基；１または複数のＮ原子、そして１から約１２の炭素原子、又は１，２，３，４，５又は６の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基；６又はそれ以上の炭素、特にフェニル（たとえば、Ｒ基が、置換された又は非置換されたのビフェニル成分である）を有する炭素環アリール基；１から３の分離した、または縮合した環で、環状の６から約１８の炭素原子を有するアラルキルであり、ベンジルが好ましい基である；１から３の分離した、または縮合した環で、環状の６から約１８の炭素原子を有するアラルコキシであり、Ｏ−ベンジルが好ましい基であり；又は１から３の分離した、又は縮合した環で、環当り３員から約８員環で、そして１又は複数のＮ，Ｏ、又はＳ原子を有し、たとえばクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フルイル、ピロロイル、チエニル、チアゾリル、オキサゾーリル、イミダゾーリル、インドーリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及びモルフォリオ及びピロロリジニルを含むヘテロ芳香族、あるいはヘテロ脂環族基である、
を含んでいる。
【００８５】
本発明の化合物の好ましい炭素環、又はヘテロ芳香族環状置換された基は、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル；アジド；所望によりメチル、エチル、プロピル及びブチルなど１から１２の炭素を有し、そしてイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどの分岐した基を有し、ハロゲン化アルキル、特に１から６の炭素原子を有するフルオロ−アルキルを含む置換されたアルキル；所望によりメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシなどの１から１２の炭素を有し、そしてハロゲン化アルコキシ、特に１から６の炭素原子を有するフルオロ−アルコキシを含む置換されたアルコキシ；所望によりメチルチオ及びエチルチオなど１から約６の炭素原子を有する置換されたアルキルチオ；所望によりメチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）及びエチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）など１から約６の炭素を有する置換されたアルキルスルフィニル；及び所望によりメチルスルフォニル（−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）及びエチルスルフォニル（−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）など１から約６の炭素を有する置換されたアルキルスルフォニル；所望によりベンジルオキシ（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−）など置換されたアリルアルコキシ；
を含んでいる。
【００８６】
上記のようなアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、及びアミノアルキル置換された基は、炭素環アリール基又はヘテロ脂環族若しくはヘテロ芳香族基などの環状系にヘテロ原子を直接結合する基、及びその基のヘテロ原子が、たとえば１から４の炭素原子のアルキレン結合部によってこうした環状系から離れている基を含んでいる。
【００８７】
本発明の特に好ましい化合物は、以下に示す化合物、及び医薬的に受け入れ可能なこれらの化合物の塩を含む。実施例９のＦＳＨアッセイの幾つかの化合物としての結果（μＭにて表現されたＥＣ５０値）は、表示されている化合物構造体のすぐ右に記載してある。
【００８８】
【化２９】
2004501100.tif 000010
【００８９】
【化３０】
2004501100.tif 000011
【００９０】
【化３１】
2004501100.tif 000012
【００９１】
本発明の特に好ましい化合物：
【００９２】
【化３２】
2004501100.tif 000013
【００９３】
本発明の化合物は、容易に調製することができる。たとえば、開始試薬剤として適切な置換されたピラゾールは、市場にて入手できる。一般的に好ましくは、本発明の所望の化合物を提供するために、さらに官能基化できる３−及び／又は５−の位置の非水素置換された基を有するピラゾール類である。ピラゾール環は、Ｒ１，Ｒ２、及びＲ３の置換された基を提供するために周知の環状付加反応により所望成分と容易に置換されたすることができる。たとえば、非水素Ｒ２及びＲ３置換された基を、フリーデル・クラフト型反応、又はスズキ・カップリング反応により提供することができる。さらには、置換されたピラゾールを調製する方法として、米国特許第５，９８６，１０４号；第５，７４４，４９３；及び第５，４８６，６１８号を参照。
【００９４】
本発明の化合物を調製するため、使用するに適切なピラゾールも又、容易に合成することができる。たとえば、ピラゾール試薬は、たとえばβ−ジカルボニル化合物と対応する置換されたヒドラジンとの反応、あるいは２価アニオンのメチルヒドラゾンと対応する酸塩化物又は酸無水物との反応、によって合成することができる。さらにピラゾール合成を拡張した記載として、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｆ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，２０００ ｏｒ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｆ．Ｖ． Ｓｃｒｉｖｅｎ，１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，１９９６）のハンドブックを参照。
【００９５】
さらに本発明の置換されたピラゾール化合物を、組み合わせによる合成方法から容易に調製できる。組み合わせによる方法の記載として、たとえばＩ．ＣｈａｉｋｅｎらＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｉｖｅｒｓｉｔｙａｎｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｏａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（ＡＣＳ，１９９６）；Ｂ．Ｂｕｎｎ，ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｉｎｄｅｘ，（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９９８）を参照。ピラゾールの固相組み合わせ合成としてＭａｒｚｉｎｚｉｋらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３：７２３−７２７（１９９８）、及びＭａｒｕｚｉｎｚｉｋらのＷＯ ９８１５５３２ Ａ１，１９９８０４１６を参照。さらに本発明のピラゾール化合物の例示的な好ましい合成として以下の実例を参照。
【００９６】
より詳細には、特定の位置異性体を含む本発明の化合物は、以下の例示的な概要図１，２（異性体の混合物の例）、及び３（特定位置異性体の例として）において、概要的に組み合わせ合成方法によって適切に調製することができる。以下の概要図に示される化合物は、例示的だけであり、他の種々の化合物を、下記と同様な方法を用いることができる。さらには、幾つかの例において概要図にて、特定の好ましい反応条件を詳細に記載するが、さらに別の選択肢としての条件が、適切な場合もあることが理解されよう。
【００９７】
【化３３】
2004501100.tif 000014
【００９８】
従って、上記概要図に明示されているように、樹脂に結合したアミン１を、保護アミノ酸と反応させて２（化合物）を提供し、その２（化合物）をケト−酸と反応させてメチルケトン４を提供する。そのメチルケトンを、強塩基の存在下、置換されたエステル（一般式ＩのＲ２置換された基を提供）と反応させてジ−ケトン５を生成する。干渉されるメチレンと隣接のケト基がヒドラジンと反応して、位置異性体の混合物６Ａ及び６Ｂとして置換されたピラゾールを提供する。
【００９９】
【化３４】
2004501100.tif 000015
【０１００】
上記概要図２は、本発明による化合物の組み合わせ合成におけるもう１つの経路を示している。簡単に言うと、樹脂に結合したアルデヒド７が官能基化され、２級アミン８を与え、さらにそれを、ケト−酸と反応させ、メチルケトンの官能性により３級アミン９を提供する。強塩基の存在下エステルとの反応は、置換されたピラゾール１１及びその異性体を提供するため、ヒドラジンと反応することのできる干渉メチレンと隣接するケト基を有する、化合物１０を提供する。強酸による処理によって、樹脂からピラゾール１２が放出される。
【０１０１】
【化３５】
2004501100.tif 000016
【０１０２】
上記概要図３は、組み合わせ法によって特定の位置異性体を選択的に合成することを示している。Ｌｉ（ＯＨ）の存在下適切なアルデヒドとの反応時、樹脂に結合されるメチルケトン１３が、α，β−不飽和ケトン１４となり、さらにヒドラジンと反応すると、特定位置異性体１５となり、それが、酸の存在下において支持樹脂から離れてピラゾール１６を提供することができる。
【０１０３】
【化３６】
2004501100.tif 000017
【０１０４】
上記概要図４は、側鎖のヘテロ原子を、具体的には一般式Ｉ，Ｉ’、及びＩＡの化合物を含み、式中Ｒ１及びＲ２が、一般式Ｉ，Ｉ’、及びＩＡとして上記のように画定され、Ｒ３はＨ，Ｘはヘテロアルキレン鎖、ＹはＣＯ、そしてＺはチロシンである、ピラゾールライブラリーの組み合わせ法による合成物を示している。表示の全ての反応において、アミノ酸としてチロシン（Ｚ＝Ｔｙｒ）を表しているが、第１のカップリング工程にて適切なアミノ酸を用いることにより、別のアミノ酸誘導体が、調製される場合があることを認識すべきである。概要図におけるＷは、Ｃ１−Ｃ４のアリキル、あるいは１，３−又は１，４フェニル基である。表示された反応の全ては、当業者に周知な標準カップリング反応を示している。カルボン酸又はカルボキシアルデヒドの３（又は５）の位置のとピラゾールは、以下に示す標準的な文献の方法により調製することができる。
【０１０５】
【化３７】
2004501100.tif 000018
【０１０６】
すでに記載のように、特定の位置異性体を含む本発明の化合物は、以下例示的な概要図５及び６における概要として液相合成方法によって調製することができる。
【０１０７】
【化３８】
2004501100.tif 000019
【０１０８】
式中Ｒ１及びＲ２は、一般式１と同じく画定される一般式２０の化合物は、概要図５に示されている適切なヒドラジンとβ−ジケトアルコール１９との反応によって得ることができる。この方法として、２０−Ｂピラゾール位置異性体（Ｗ．Ｖ．Ｍｕｒｒａｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４，ｐ．１８６３，１９９３を参照）のために良好な位置選択性を生ずるようなものが、好ましい。従って、得られたヒドロキシアルキルピラゾールは、標準のアミド化条件（試料としてＨＡＴＵ又はＥＤＣ／ＨＯＡＴ／ＤＩＥＡ）を用いて、アミン、あるいは式中Ｚが、一般式Ｉ中のように画定されているアミノ酸ＺＮＨ２により酸化及び反応させて、化合物２１を得ることができる。当業者周知方法を用い１又は２の炭素による均質化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）した後、アミド化工程により、化合物２２を提供することができる。
【０１０９】
こうした形質転換の例として、ヒドロキシアルキル誘導体１９を、トリフェニルフォスフィン及びイミダゾルの存在下、ヨードと最初に、次にｔｅｒｔ−ブチルオキシ酢酸のアニオンと、そして最終的にトリフルオロ酢酸により処理し、対応するカルボン酸を与えることができる。式中ｎが３に等しい一般式２２の化合物が、標準的な条件（ＨＡＴＵ又はＥＤＣ／ＨＯＡＴ／ＤＩＥＡとして）を用いて、適切なアミン、又はアミノ酸ＺＮＨ２とカップリングすることによりこうしたカルボン酸より得ることができる。
【０１１０】
本発明のピラゾールを得るための第二の好ましい合成方法は、概要図６に記載されている。それは、式中Ｒ１及びＲ２が、一般式Ｉにおいて同じく画定されたものを有するアセチル誘導体２３と、適切なヒドラジンからヒドラゾン２４の調製を含む。次に２アニオンのヒドラゾンを、無水物（ＲＣＯ）２Ｏと反応させて、Ｒが、式Ｉにおいて画定された（Ｘ）ｍ−（ｙ）ｎ−Ｚであるピラゾール２５か、あるいは当業者に周知な方法により（Ｘ）ｍ−（ｙ）ｎ−Ｚに容易に転換される合成前駆体を与えることができる。こうした転換のために用いることのできる条件の例は、Ｓ．Ｒ．Ｓｔａｕｆｆｅｒ，Ｙ．Ｈｕａｎｇ，Ｃ．Ｊ．Ｃｏｌｅｔｔａ，Ｒ．Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｊ．Ａ．Ｋａｔｚｅｎｅｌｉｅｎｂｏｇｅｎ，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，９，１４１−１５０に見出すことができる。
【０１１１】
【化３９】
2004501100.tif 000020
【０１１２】
上記一般式ＩＣの化合物の場合、調製のため適切な方法は、以下の概要図７及び８に示されるものを含む。
【０１１３】
【化４０】
2004501100.tif 000021
【０１１４】
上記概要図７に示すように、式中Ｒ１，Ｒ２、及びＺは、上記一般式におけるものとして画定され、Ａは酸素又はＮＨ、ｑは１と６との間の数である一般式２９及び３０の化合物は、Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−Ｐなど、式中のＬは、脱離基（ＯＭｓ，ＯＴｓ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩなど）、及びＰは適切な保護基である反応物と、２８などの中間体とのアルキル化によって得ることができる。適切な保護化／脱保護化工程の後、そうして得られた中間体は、当業者お周知の標準アミド化条件を受けることができる。Ａの性質により、中間体２８は、適切なヒドラジンＲ１ＮＨＮＨ２と反応することにより、ＡがＯである場合のβ−ケトエステルからか、あるいはＡがＮＨである場合のβ−ケト−ニトリルのいずれから得ることができる。これらの反応に対する特定条件の例としては、ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．９７１２８８４ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｆｒａｙ，Ｄ．Ｊ．Ｂｕｌｌ，Ｍ．Ｋｉｎｎｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｓ），ｐ．１１（１９９２）において見出すことができる。
【０１１５】
上記一般式Ｉ−Ｃの幾つかの化合物を、当業者に周知の合成方法を用いて、中間体２０−Ａ及びＢ（概要図５を参照）から容易に得ることができる。下記概要図８は、式中Ｒ１，Ｒ２、及びＺは、一般式Ｉにて画定されている化合物３２−Ａ及びＢに生成する、これらの可能のある方法の１つを示している。概要図７及び８に示される方法は、例示的だけのものであり、他の種々の方法は、一般式Ｉ−Ｃの得られた化合物に用いることができることを理解すべきである。
【０１１６】
【化４１】
2004501100.tif 000022
【０１１７】
上に記載のように、本発明は、霊長類、特にヒトなどの哺乳動物のオス及びメスの不妊症を治療するための方法を含む。本発明の化合物は、メスの不妊症及びオスの精子形成不全症を含む、ＦＳＨ及び／又はＬＨにより現在治療されている不妊症状の治療に対して有益となり得る。
【０１１８】
一般的に本発明の治療方法には、こうした治療を必要とする霊長類、特にヒトなどの哺乳類を含む対象動物に、本発明の１又は複数の化合物の有効量を、投与することを含んでいる。
【０１１９】
本発明の方法に従う治療のための典型的な候補者としては、不妊症に罹っているヒト、あるいはそれに罹っている疑いのあるヒトである。不妊症に罹っている患者またはそれに罹っている疑いのある患者を識別するために、それが、ヒトの場合、防御せず性交して１年以内に妊娠することのできない場合を含めて、Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，ｖｏｌ．２，ｐａｇｅｓ １２−１７（１６ｔｈ ｅｄ．）を参照。
【０１２０】
本発明の治療方法は、排卵不全症に罹っているメスの哺乳動物に対して特に有益となり得る。さらに、本発明の化合物を、ｉｎ−ｖｉｔｒｏにおける受精など生殖支援治療を受ける、たとえば卵胞の生成及び熟成を刺激するために、メスに投与することができる。さらに本発明の化合物を、容易に十分精子形成をするためオスに投与することもできる。
【０１２１】
本発明の治療方法はまた、馬及び家畜類たとえば家畜、ヒツジ、ウシなど、ヒト以外の哺乳類における不妊症の治療としても有益となり得る。
【０１２２】
本発明の治療方法は、「カクテル」状に調合して投与することができ、すなわち本発明の１又は複数の他の活性による治療、具体的には１又は複数の知られた妊孕性薬剤と共に本発明の１又は複数の化合物と調合して投与することができる。たとえば、本発明の１又は複数の化合物は、卵胞刺激ホルモン及び／又はＧｏｎａｌ−Ｆ，Ｍｅｔｒｏｄｉｎ ＨＰ 又はＰｅｒｇｏｎａｌなどの黄体ホルモンの形状を取り入れて投与することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、種々の経路の経口などにより、あるいは、たとえば筋肉内、腹腔内、皮下、あるいは静脈注射などの注射により、あるいは経皮性、経膣性などの局所的に投与することができる。本発明の化合物は、プロトン化、及び水溶性の形で、たとえば医薬的に受け入れ可能な有機又は無機酸の塩、たとえば塩酸、硫酸、ヘミ−サルフェイト、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、メシラートなどのとの塩にて、対象動物に適切に投与することができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、従来の賦形剤と混合した医薬組成物、すなわち活性化合物と有害性のある反応でなく、その受容体に害を及ぼさない経口、非経口、溶腸性、又は局所的に適用するために適切な医薬的に受け入れ可能な有機又は無機担体の物質として、単独か、あるいは上記のように１又は複数の治療剤との組み合わせのいずれかを用いることができる。適切な医薬的に受け入れ可能な担体は、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゲラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘稠性パラフィン、芳香性油、脂肪酸モノグリセリド、及びジグリセリド、石油エーテル、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロズ、ポリビニルピロリドンなどを含んでいるが限定されるものでない。医薬的調製物は滅菌され、所望であれば、補助剤、たとえば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、香料、及び／又は活性化合物との反応に阻害しない芳香物質（ａｒｏｍａｔｉｃ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）などと混合することができる。
【０１２５】
経口投与として、本発明の１又は複数の置換されたピラゾール化合物を含む医薬的組成物は、たとえば、錠剤、トローチ、咽あめ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性、油性懸濁液、分散可能な粉末又は粒状体、乳化物、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキサーなどとして調合することができる。典型的に適当な物は、タルク及び／又は炭水化物担体結合剤などを有する錠剤、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅｓ）又はカプセルであり、担体として好ましいものは、ラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又はポテトスターチである。シロップ、イリキサーなどが用いられ、その場合甘味のある担体が用いられる。持続的に放出される組成物は、前記活性成分が、化学分解能性の異なるコーテング、たとえばマイクロカプセル化、多層コーテングなどによって保護される物質含めて調合することができる。
【０１２６】
非経口の適用、たとえば皮下、腹腔内、又は筋肉中などとして、特に適切なものは溶液であり、好ましくは油状又は水溶性溶液、および懸濁、乳化、あるいは座薬を含めた移植剤である。アンプルは、従来の単位容量物である。
【０１２７】
局所への適用として、調合物は、本発明の１又は複数の化合物を含め、局所軟膏、又はクリームにて調製することができる。軟膏として調合された場合、本発明の１又は複数の化合物は、パラフィンかあるいは水に混和し易いベースのいずれかを用いて良い。さらに１または複数の化合物は、水中の油性クリームをベースにより調合して良い。他の適切な局所調合物は、のど飴（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）および皮膚へのパッチを含む。所定の治療に用いられる活性化合物の実際に好ましい量を、利用される特定化合物、調合される特定組成物、適用の形態、投与の特定部位などにより変わり得る。投与の所定手順として最適な投与率は、上記ガイドラインに関する従来の用量判定試験を用いて当業者によって容易に確認することができる。またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照。一般的に、本発明の１又は複数の化合物の適切な有効用量、特に本発明のより強力な化合物を使用する場合、１日当り受容者の体重のキログラム当り０．０１から１００ｍｇの範囲に、好ましくは１日当り受容者の体重のキログラム当り０．０１から２０ｍｇの範囲に、より好ましくは１日当り受容者の体重のキログラム当り０．０５から４ｍｇの範囲になり得る。所望の容量を、日に１回適切に投与するか、あるいは数回の亜投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓａｇｅ）、たとえば２から４回の亜投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓａｇｅ）を、日を通して適切な間隔にて、あるいは他の適切な計画により投与する。こうした亜投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓａｇｅ）を、たとえば用量単位当り、本発明の化合物０．０５から１０ｍｇの範囲を含め単位用量の形態にて投与することができる。
【０１２８】
ここに引用される全ての文献の資料内容を、ここに引例として取り入れられる。以下の試料は、限定されないが本発明を示すものである。
【０１２９】
実施例１：固相上にＮ−（５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ペンタノイル）チロシンアミド（１−Ａ）、及びＮ−（５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル）チロシンアミド（１−Ｂ）の合成
【０１３０】
【化４２】
2004501100.tif 000023
【０１３１】
アミド結合樹脂（（ｒｉｎｋ−ａｍｉｄｅ ｒｅｓｉｎ）３０ｇ、負荷＝０．６５ｍモル／ｇ）を、大容量のペプチド容器において、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中２０％ピペリジン溶液にて、３０分間振とうした。この操作を２回繰り返した。その後その樹脂を、ＤＭＦ（３ｘ），ＮＭＰ（２ｘ），ＭｅＯＨ（２ｘ）、及びＤＣＭ（２ｘ）により洗浄し、真空下にて３０分間、乾燥した。脱保護化樹脂を、１Ｌの容器（ｂｏｔｔｌｅ）に移し、そしてＤＭＦ３６０ｍＬ中にＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（９０ｇ），ＨＡＴＵ（７４ｇ）及びＤＩＥＡ（６ＯｍＬ）を含む溶液中にて、２７時間振とうした。この時間の後、その樹脂をペプチド容器に移してＤＭＦ（３ｘ）， ＤＣＭ（２ｘ），ＭｅＯＨ（２ｘ），ＤＭＦ（１ｘ）及びＤＣＭ（１ｘ）により洗浄し、真空下にて１５分間乾燥した。次に、それをＤＭＦ（２００ｍＬ）中２０％のピペリジン溶液中にて、３０分間、３回振とうし、ＤＭＦ（３ｘ），ＮＭＰ（２ｘ），ＭｅＯＨ（２ｘ），ＤＣＭ（２ｘ）により洗浄し、真空下にて１５分間乾燥した。
【０１３２】
次の工程のため、その樹脂を１Ｌの容器（ｂｏｔｔｌｅ）に再度移して、ＤＭＦ（３６０ｍｌ）中アセチル吉草相酸（２８．１ｇ）、ＨＡＴＵ（７４．１ｇ）、及びＤＩＥＡ（６６ｍＬ）の溶液にて、４８時間振とうした。結合工程を進めるために同じ洗浄方法に従った。その樹脂を真空下にて乾燥し、約３２ｇ（割り当て部１）及び３１ｇ（割り当て部２）の２つの部分に分けた。
【０１３３】
割り当て部１を、ＤＭＡ２００ｍＬ中ニコチン酸メチル（４０ｇ）の溶液を含む窒素により吹き付け除去（フラッシング）された１Ｌの容器に移した。次に水素化ナトリウム９５％（７０ｇ）を、窒素を一定量導入（フラッシング）しながら、混合物中の小領域に添加した。容器を氷浴中に置いて、水素の放出が終了するまで手動により振とうした。それを、時々手で振りながら８５℃にて、２時間加熱した。
【０１３４】
その加熱時間の後、その混合物を室温まで冷却し、それを水中に氷、及び１５％の酢酸溶液を含むビーカにゆっくりと注いだ。標準的な洗浄と乾燥工程を行う前に、ペプチド容器への移し変えを、操作する。従って、得られた樹脂１８ｇを、ＤＭＡ（３６０ｍＬ）中に４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルヒドラジン塩酸塩（３９．１ｇ）及びＤＩＥＡ（３３．１ｎＬ）を含んでいる１Ｌの容器に注ぎ入れ、そして８０℃にて、２４時間加熱した。その容器を室温まで冷却し、そしてその樹脂を、標準的な方法に従いながら洗浄し、乾燥した。最終的にそれを、ＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１）１００ｍＬにより分割して、その残留物を減圧下にて濃縮した。それを酢酸エチル中にて溶解し、弱塩基性溶液（希釈ＮＨ４ＯＨから得られたｐＨ〜８．５−９）により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上にて乾燥し、ろ過、濃縮して３．６５ｇの粗生成物が得られた（収率〜７０％）。この粗生成物は、おそらく２種類のピラゾール位置異性体１Ａと１Ｂにて約９：１の比率の混合物を含んでいた。２つの位置異性体を、０．１％ＴＦＡ水／アセトノトリル９５：５から６０：４０の線形勾配によるＤＥＬＴＡＰＡＫ Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって、１時間分離した。
【０１３５】
構造は、ＪＥＯＬの４００ＭＨｚ、ＮＭＲ装置にて行われた核オーバハウザー実験（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）により配分された。異性体Ａとしてはプロトン５及びプロトン１と４との間に現れるＮＯＥクロスピークがあり、フェニル環がピリジン環から閉鎖されて、異性体Ｂに対してこれらプロトン間にＮＯＥの影響が全く観察されなかったことを示している。
【０１３６】
異性体１−Ａ（極性大）：Ｎ−（５−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ペンタノイル）チロシンアミドのトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ Ｒ（ＤＭＳＯ）：ｌ．２８（ｓ，９１１），１．５５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．８６ （ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５ （ｍ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｍ， １Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１ （ｄｄ，Ｊ＝８．１及び５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．１及び ２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び０．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．９及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）：５４０（Ｍ＋１）
【０１３７】
異性体１−Ｂ（極性少）：Ｎ−（５−［１−（４−ｔｅｒｌ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル）チロシンアミドのトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： １．３４（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝ ８．１及び５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．４及び１．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝ ５．４９及び１．４６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）：５４０（Ｍ＋１）
【０１３８】
実施例２：Ｎ−（５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル］ペンタノイル）チロシンアミド（２−Ａ）及びＮ−（５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル）チロシンアミド（２−Ｂ）の合成
【０１３９】
【化４３】
2004501100.tif 000024
【０１４０】
これらの化合物は、同じ方法に正確に従った上記実施例１において得られた割り当て部２（３１ｇ）の樹脂から合成された。薬品及び量の全てにおいては、ニコチン酸メチルがイソニコチン酸メチルに換えられたことを除いて同じである。
【０１４１】
この粗生成物２．５ｇが得られ（収率４８％）、２種類の可能なピラゾール位置異性体２Ａと２Ｂの混合物を約９：１の割合の混合物として含まれている。この２種の位置異性体を、実施例１記載と同様の条件用いて分離した。この構造が同様の方法によって化合物１Ａと１Ｂとに割り当てられた。
【０１４２】
異性体２−Ａ（極性大）：Ｎ−（５−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ペンタノイル）チロシンアミドのトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｍ， ４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ， ３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），９．２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）：５４０（Ｍ±ｌ）
【０１４３】
異性体２−Ｂ（極性少）：Ｎ−（５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル）チロシンアミドのトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３４（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．３及び９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）， ６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，ｌＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），９．２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．）：５４０（Ｍ＋１）
元素分析：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ３．ＴＦＡ．１，５Ｈ２Ｏ、理論値：Ｃ，５９．９９％；Ｈ，６，０７％：Ｎ，１０．２９％；実験値：Ｃ，６０．１２％；Ｈ，５．９５％：Ｎ，１０．２７％；
【０１４４】
実施例３：本発明のピタゾール・ライブラリーの組み合わせによる合成
〜２５００のピラゾールライブラリーは、ＩＲＯＲＩ ＡｃｃｕＴａｇ／Ｒｏｂｉｎ技術のいずれかを用いて、Ｆｍｏｃ／ｔ−ブチルの化学により合成した。Ｆｍｏｃ Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂（２５ｍｇ，０．５９ｍモル／ｇ）を含む３個のガラスビンにそれぞれ２０マイクロカンを、２０％のピリジン／ＤＭＦ（３０ｍＬ，３ｘ３０分）により処理し、次にそれをＤＭＦによりすすぎ洗い（ｒｉｎｓｅｄ）し、そしてＤＭＦ（３０ｍＬ），ＨＡＴＵ（３ｍモル）及びＤＩＥＡ（６ｍモル）中、Ｆｍｏｃアミノ酸（３ｍモル）の０．１Ｍの溶液にて、室温により１６時間アシル化し、ＤＭＦによりすすぎ洗い（ｒｉｎｓｅｄ）した。Ｆｍｏｃを、２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１００ｍＬ，３ｘ３０分）により除去し、ＤＭＦによりすすぎ洗いした。２本のカラスビン中に３０マイクロカンの樹脂を、ＤＭＦ（４５ｍＬ） ＨＡＴＵ（４．５ｍモル）及びＤＩＥＡ（９ｍモル）中にアセチルカルボン酸（４．５ｍモル）の０．１Ｍ溶液により、室温にて１６時間アシル化し、さらにＤＭＦによりすすぎ洗いした。クライセン（Ｃｌａｉｓｅｎ）縮合反応を、ＤＭＡ中エステル（１１．２５ｍモル）、９５％ＮａＨ（１１．２５ｍモル）の０．２５Ｍ溶液を伴う２本のガラスビン内の３０マイクロカンにより、反応装置内（ｏｖｅｎ）を９０℃にして２時間行った。マイクロカンを、（ＤＭＡ，ＭｅＯＨ，ＤＭＦ及びＣＨ２Ｃｌ２）により洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。環化を、ＤＭＡ（１８ｍＬ）中ヒドラジン（２．２５ｍモル）、ＤＩＥＡ（２．２５ｍモル）の０．１２５Ｍ溶液を伴う５本のガラスビン内の１２マイクロカンにより、反応装置内（ｏｖｅｎ）を８０℃にして、２４時間行い、すすぎ洗いし、減圧下での乾燥を行った。最後に樹脂の分割は、ＴＦＡによりＩＲＯＲＩ分割ブロックにて２時間行った。次に残留物を減圧下にてＣＨ３ＣＮにより共蒸発させた。
【０１４５】
粗生成ピラゾールの全てを、ＤＥＬＴＡＰＡＫ Ｃ１８，５μカラムを用いて、ＣＨ３ＣＮ（０％ＣＨ３ＣＮ／１００％水）中の０．１％ＴＦＡからＣＨ３ＣＮ（１００％ＣＨ３ＣＮ／０％水）中０．１％ＴＦＡに直線勾配にて溶離して、逆相ＨＰＬＣによって、１．５ｍＬ／分の流速の状態にして３０分間にわたり分析した。その試料の純度が、判定され、位置異性体の混合物として６０％の純度のピラゾールを含むことが特に見出された。その質量を、マトリックス−支援レザー脱離イオン化移行時間（ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｆｌｉｇｈｔ）による質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ．）によって確認した。一般的に、ピラゾールは、ＭＨ＋又はＭ＋Ｎａ＋あるいは計算値の実験誤差内の質量を与える。
【０１４６】
実施例４：化合物の精製
上記実施例３において調製された粗ピラゾールを、ＤＥＬＴＡＰＡＫ Ｃ１８，５μＭカラムを用いて、 （ＣＨ３ＣＮ／水（０％ＣＨ３ＣＮ／１００％水））中０．１％ＴＨＦから、（ＣＨ３ＣＮ／水（１００％ＣＨ３ＣＮ／０％水））中０．１％ＴＨＦへの線形勾配により希釈して、逆相ＨＰＬＣにより１５ｍＬ／分の流速にて３０分間にわたり精製した。
【０１４７】
その試料の純度が決定され、１つの成分を含むことが特に見出された。質量を、マトリックス・支援レザー吸着イオン化浮遊時間による、質量分析（ＭＡＬＤ−ＴＯＦ，ＰＥ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ．）によって確認した。一般的に、ピラゾールは、ＭＨ＋又はＭ＋Ｎａ＋の質量を与えるか、あるいは計算値による実験誤差の範囲内の質量である。
【０１４８】
例えば、以下の化合物は、この方法により調製された：
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５４０；
Ｎ−｛５−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］−５４０；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５４０；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５４Ｏ；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５４０；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５５４；
Ｎ−［４−（ｌ−ブチル３−イソキノリン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５３４；
【０１４９】
Ｎ−｛５−［ｌ．｛４−ｉｓｏプロピルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５２６；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｉｓｏプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５４０；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−３−ヒドロキシフェニルアラニンアミド，［Ｍ＋１１］＝５５４；
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−５−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル｝ペンタンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５５４；
Ｎ−［５−｛１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ペンタノイル］チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５１４；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝セリンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４７８；
Ｎ−｛６−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル］ヘキサノイル｝セリンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４６４；
Ｎ−｛６−［ｌ−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝トレオンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４７８；
Ｎ−｛５−［ｌ−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５２６；
６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ヘキサンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５１１；
Ｎ−｛６−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５５４；
Ｎ−｛５−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５９０；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝６０４；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−Ｎ−メチルチロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５６８；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝−４−（ヒドロキシルメチル）フェニルアラニンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５６８；
【０１５０】
４−アミノ−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５５３；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５９５；
４−（アミノカルボニル）−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝フェニルアラニンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５８１；
Ｎ−ブチル−Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル］ヘキサノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝６１０；
Ｎ−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサノイル｝トレオンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４９２；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ヘキサンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５４０；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルフォニル）フェニル］エチル｝−５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５６０；
Ｎ−（｛５−［１−（４−イソプロピルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル］チエン−２−イル｝カルボニル）チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５５２；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズアミド， ［Ｍ＋Ｈ］＝５４６；
【０１５１】
４−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンズアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５１７；
Ｎ−（３−［１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル｝−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル）チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝６０８；
Ｎ−｛５−［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５４０；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５７４；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝６１０；
Ｎ−［４−｛１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾイル］チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５３４；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝６２４；
Ｎ−｛３−［３−イソキノリン−３−イル−１−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝６１０；
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５６０；
Ｎ−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５６０；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５５４；
Ｎ−｛３−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５７４；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５５４；
Ｎ−［３−（１−ブチル−３−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ベンゾイル］チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５３４；
Ｎ−｛４−［１−ブチル−３−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４７３；
Ｎ−｛５−｛１−ブチル−３−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール５−イル｝ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４５３；
Ｎ−｛３−［３−（２−フリル）−１｛４−イソプロピルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４８７；
Ｎ−（４−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾイル）チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝６０２；
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−［３−（２−フリル）−１−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５４９；
【０１５２】
Ｎ−［ｌ−（アミノカルボニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−５−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ペンタンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５９６；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５２９；
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−［３−（２−フリル）−１ −ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５０８；
Ｎ−（４−｛３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル｝ベンゾイル）チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５４７；
Ｎ−（５−｛１−ブチル−３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ペンタノイル）チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５０６；
Ｎ−（５−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［３−｛ジメチルアミノ｝フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ペンタノイル）チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５８２；
Ｎ−［５−（１−ブチル−３−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタノイル］チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５１４；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５９０；
Ｎ−［５−（１−ブチル−３−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタノイル］チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５１４；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−キノリン−６−イル−１Ｉ−Ｉ−ピラゾール５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５９０；
Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ペンタノイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝６０４；
Ｎ−［５−（１−ヘキシル−３−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタノイル］チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４９３；
Ｎ−［（１−ブチル３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール５−イル）メチル］グリシルチロシンアミド；［Ｍ＋Ｈ］＝４５１；
【０１５３】
Ｎ−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝グリシルチロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５２７；
Ｎ−［（１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−β−アラニールチロシンアミド，［Ｍ＋］＝４６５；
Ｎ−（３−｛［（１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ］ベンゾイル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５１３；
Ｎ−［３−（｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５８９；
Ｎ−｛｛１−［（１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル｝チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５０５；
Ｎ−［（１−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］チロシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝５８１；
Ｎ−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］グリシンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４８４；
Ｎ−（３−｛［（１−ブチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−β−アラニンアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４２２；
４−｛［（ｌ−ブチル−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンズアミド，［Ｍ＋Ｈ］＝４７０である。
【０１５４】
実施例５：ピラゾールの位置選択性による合成
市場にて入手できるＦｍｏｃ−保護リンクアミド樹脂（０．７ｇ）を、ＤＭＦ中２０％ピペリジンにより脱保護化し、それを洗浄しＤＭＦ、Ｆｍｏｃ−アミノ酸（１０当量）／ＨＡＴＵ（１０当量）／ＤＩＥＡ（２０当量）の０．５Ｍ溶液により、中室温にて１昼夜アシル化して、それをＤＭＦにより洗浄した。Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦにより除去し、そして樹脂をＤＭＦにより洗浄し、それを、アセチルカルボン酸（１０当量）／ＨＡＴＵ（１０当量）／ＤＩＥＡ（２０当量）の０．５Ｍ溶液により室温にて１昼夜アシル化して、ＤＭＦにて洗浄した。その樹脂を、無水のＤＭＥ中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０当量）を伴い添加し、４０当量のアルデヒドを加えた。その樹脂を１６時間振とうし、ろ過して、氷酢酸、ＤＭＡ，Ｉ−ＰｒＯＨ，ＤＣＭにより洗浄した。その結果得られたα，β−不飽和ケトンを、ＤＭＳＯ中４−ｔ−ブチルフェニルヒドラジンの０．５Ｍ溶液を添加することによりピラゾールに環化され、その反応を１６時間進めることができる。樹脂を、ＤＭＡ，Ｉ−ＰｒＯＨ，ＤＣＭにより洗浄し、ＴＦＡにより処理する前に乾燥して、その樹脂から所望のピラゾール生成物を放出させた。粗生成物を、調製可能なＨＰＬＣにより精製した。
【０１５５】
実施例６：液相合成
Ｎ−（３−｛１−（４−ｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール３−イル｝プロパノイル）チロシンアミド（３−Ａ）、及びＮ−（３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパノイル）チロシンアミド（３−Ｂ）の合成
【０１５６】
【化４４】
2004501100.tif 000025
【０１５７】
化合物３−Ａ：６−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニイル）−ヘキサン−１，３−ジオン
γ−ブチロラクトン（１．９２ｍＬ，２．１５ｇ２５．０ｍモル）の溶液、鉱油中の水素化ナトリウム（３００ｍｇ，７．５０ｍモル）の６０％懸濁液、及びジメチルスルフォキシド（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中３−アセチルピリジン（５５１μＬ，６０６ｍｇ，５．００ｍモル）を、１昼夜２５℃にて攪拌した。エタノール（４ｍＬ）を添加して過剰な水素化ナトリウムを分解させ、その反応混合物をシリカゲル（１０ｇ）に吸着させる。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９６／４／１）にて溶離して、シリカゲル（７５ｇ）の閃光（Ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィにより、化合物３−Ａ（０．６２ｇ，６０％）を含む黄色の油状物１．１ｇが得られた。
【０１５８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：δ９．００ （ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，ｌＨ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝ ６．２，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，＋）：２０８（Ｍ＋１）
【０１５９】
化合物３−Ｂ：３−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−１−オール、及び３−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル｝プロパン−ｌ−オール
無水メタノール（１０ｍＬ）中、化合物３−Ａ（３７０ｍｇ，１．７９ｍモル）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルヒドラジン・ハイドロクロライド（３５９ｍｇ、１．７９ｍモル）の溶液を、２５℃にて１昼夜攪拌した。次にその反応混合物を、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９６／４／１）にて溶離して、シリカゲル（６０ｇ）の閃光（Ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィにより精製して、ピラゾール３−Ｂ（２種類の位置異性体、４５２ｍｇ，７５％、比率２４／７６）及びＤＭＳＯを含む黄色の油状物７０９ｍｇが得られた。この混合物の滴量を、水／アセトニトリル比を９５／５から５０／５０の勾配を用いて、調製可能なＨＰＬＣデルタパックＣ１８カラムにより６０分間精製し、純粋な２種類の位置異性体の試料を得た。
【０１６０】
極性の大きな位置異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ，ｌＨ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．４８ （ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝ ７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｐｅｎｔ．，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＢＳＩ，＋）：３３６（Ｍ＋１）
極性の小さな位置異性体（トリフルオロ酢酸により１部塩化される）：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，０．６Ｈ），６．７７（ｓ，０．４Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．８Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．１０（ｐｅｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．２Ｈ），１．９２（ｐｅｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．８Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，＋）：３３６（Ｍ＋１）
【０１６１】
化合物３−Ｃ：３−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸、及び３−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル｝プロパン酸
アセトン（４ｍＬ）中ピラゾール３−Ｂ（１６８ｍｇ，０．５００ｍモル）の溶液に、２ＮのＨ２Ｃｒ２Ｏ７（０．７５ｍＬ）の溶液を、１０℃にて添加した。その混合物を１時間攪拌して、その溶液を固体と傾斜分離（ｄｅｃａｎｔｅｄ）し、水／アセトニトリルを９５／５の比率にした混合物をＣ１８カラムにより濃縮し、ろ過した。一旦濃縮した残留物を、次の工程に直接つなげた。
ＭＳ（ＥＳＩ，＋）：３５０（Ｍ＋１）
【０１６２】
化合物３：Ｎ−（３−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパノイル）チロシンアミド（３−Ａ）及びＮ−（３−［１−（４−ｒｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパノイル）チロシンアミド（３−Ｂ）
【０１６３】
Ｎ，Ｎジメチルフォルムアミド（３ｍＬ）中に、化合物３−Ｃ（１５０ｍｇ，０．４３ｍモル）、１−メチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ハイドロクロライド（１０４ｍｇ，０．５４ｍモル）、ＨＯＡＴ（７３ｍｇ，０．５４ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２９μＬ，１７４ｍｇ，１．３５ｍモル）の溶液に、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）チロシンアミド（１２８ｍｇ、０．５４ｍモル）を添加した。反応混合物を、２５℃にて１昼夜攪拌し、次に０．１Ｎのアンモニア溶液（３０ｍＬ）により希釈され、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）にて抽出した。結合有機相を、硫酸マグネシウム上にて乾燥し、ろ過し、濃縮した。
【０１６４】
従って得られた粗生成物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）にて溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の存在下室温にて１昼夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣデルタパックＣ１８カラムに挿入して、水／アセトニトリルの割合を９５／５から６０／４０の０．１％ＴＦＡの直線勾配を用いて、６０分間精製し、それらの構造が化合物１−Ａと１−Ｂの類似体により割り当てられた２種の可能な位置異性体を得ることができる。
【０１６５】
Ｎ−（３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパノイル）チロシンアミド（３−Ａ）：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ８．５４（ｓ，１Ｈ）， ８．４５（ｓ，１Ｈ）， ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２（ｍ，３Ｈ）， ７．３８（ｓ，１Ｈ）， ７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）， １．２８（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，＋）： ５１２（Ｍ＋１）
Ｎ−（３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパノイル）チロシンアミド（３−Ｂ）：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４７ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，＋）： ５１２（Ｍ＋１）
【０１６６】
実施例７：Ｎ−（４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）チロシンアミド７のトリフルオロ酢酸塩の合成
【０１６７】
【化４５】
2004501100.tif 000026
【０１６８】
化合物７ａ：Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−トリフルオロアセトアミド
以下の記載の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），１０，１９９２）から得られたＮ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−アミン（１．０５ｇ，３．６０ｍモル）を、ピリジン中に溶解し、次にトリフルオロ酢酸無水物（５３０μｌ，３．７８ｍモル）をゆっくりと添加し、その混合物を、窒素の雰囲気中室温にて１２時間攪拌した。ピリジンを減圧下にて濃縮し、そして得られた茶色の油状物を酢酸エチルに溶解して、水にて２回、塩水（ｂｒｉｎｅ）にて２回洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上にて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗生成物１．１７ｇが得られた。この粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１、次に８５／５／１）により、閃光（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィによって精製した。純粋な物質として３８７ｍｇ（収率＝２８％）が、劣化生成物と共に単離された。
【０１６９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４（ｓ，９Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｍ，ｌＨ），８．５８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，＋）：３８９ （Ｍ±１）
【０１７０】
化合物７ｂ：４−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝ブタン酸
アセトン（１５ｍＬ）中、化合物７ａ（３８７ｍｇ，１．０ｍモル）及びエチル−４−ブロモブチレイト（７８０ｍｇ，４ｍモル）の溶液を、炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．０ｍモル）及びヨウ化カリウム（１８３ｍｇ，１．１ｍモル）の存在下、還流させながら加熱した。４８時間後、反応を終了すると、アセトンを減圧下にて除去し、そして粗生成物を酢酸エチルにて溶解して、水及び塩水（２ｘ）により洗浄し、最終的に硫酸マグネシウム上にて乾燥し、ろ過し、濃縮した。
【０１７１】
粗生成物（９３０ｍｇ）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９０／１０／１の比率にて、閃光（Ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィによって精製した。良好な黄色の粉末３５４ｍｇが単離された（収率＝７０％）。
【０１７２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：１．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，ｌＨ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｍ，４Ｈ）．８．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，＋）：５０３（Ｍ＋１）
【０１７３】
化合物７ｃ：４−｛［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタン酸のカリウム塩
メタノール／水（１：１，１０ｍＬ）中エステル７ｂ（２３４ｍｇ，０．４７ｍモル）の溶液を、炭酸カリウム（１９５ｍｇ，１．４１ｍモル）の存在下８時間還流させながら加熱した。次にその混合物を減圧下にて濃縮して、トルエンを加え、そして減圧下にて除去した。その後得られた粗生成物（３９８ｍｇ）を分析し（以下を参照）、直接次の工程につなげた。
【０１７４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：１．３４（ｓ，９Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，４Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝ ５．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ，＋）：３７９（Ｍ＋１）
【０１７５】
化合物 ７ｄ： Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）チロシンアミド
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン（３．２７ｇ，７．ｌ２ｍモル）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解する。
【０１７６】
アンモニウム・ヒドロゲノ・カーボネイト（７３２ｍｇ，９．２６ｍモル）、ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート（７３２ｍｇ，９．２６ｍモル）、及びピリジン（０．４ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を、窒雰囲気中室温にて、１２時間攪拌した。次にそれを、酢酸エチルにより希釈し、有機相を塩水（２ｘ）、５％硫酸（１ｘ）、そして再度塩水にて洗浄した。それを、硫酸マグネシウム上にて乾燥、濃縮した。次に得られた粗生成物（３．１７ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とジエチルアミン（１０ｍＬ）中にて溶解した。その混合物を室温にて１２時間攪拌し、減圧下にて濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１、次に９０／１０／１）にて、閃光（Ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィにより精製して、所望の化合物１．３７ｇが得られた（収率＝８１％）。
【０１７７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｓ，９Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．５及び１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．７及び１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝４，０及び９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，＋）：２３７（Ｍ＋１）
【０１７８】
化合物 ７ｅ：Ｎ−（４−｛［ｌ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ブタノイル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）チロシンアミド
化合物７ｃ（１７０ ｍｇ， Ｏ．４Ｓｍモル）を、ジメチルフォルムアミド（６ｍＬ）中、１−エチル３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ヒドロクロライド（１０４ｍｇ， Ｏ．５４ｍモル）、ＨＯＡＴ（７３ｍｇ，０．５４ｍモル）及びジイソプロピルアミン（２３Ｏμｌ，１．３５ｍモル）により反応させた。次にＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）チロシンアミド７ｄ（１１８ｍｇ，０．５Ｏｍモル）を添加し、そして窒素雰囲気中室温にて攪拌した。反応が終了（４８時間）後、それを酢酸エチルと水により希釈した。２層に分離されてその生成物が、特に水溶液相中にあると見られる。この後者を濃縮し、ＨＰＬＣデルタパックＣ１８カラムへ注入して、９５／５から４０／６０の水／アセトニトリル勾配を用いて、６０分間精製した。９６ｍｇの純粋な化合物を、凍結乾燥した後に単離した（収率＝３６％）。
【０１７９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．５２（ｍ，７Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，＋）：５９７（Ｍ＋１）
【０１８０】
化合物７： 化合物 ７ｅ（８９ｍｇ，０．１５ｍモル）を、ジクロロメタン中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸を添加した。その混合物を１一昼夜攪拌し、そして濃縮して、茶色の固体１０３ｍｇが得られた（定量的収率）。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ）， ４．１９−４．３８（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，４Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．
【０１８２】
実施例８：ＣＨＯ親細胞アッセイ
以下の化合物１−Ｂが、トレンスフェクトされないＣＨＯ親細胞にそれをテストすることによりｈＦＳＨＲに特異的であると実証された。
【０１８３】
【化４６】
2004501100.tif 000027
【０１８４】
簡単には、ＣＨＯ親細胞を、９６ウエルｐａｃｋａｒｄ ｖｉｅｗ ｐｌａｔｅｓ ５ｘ１０４細胞／ウエルにおける血清含有培地中に置いた。２０時間後、細胞を集積させた。そのウエルを、血清遊離アッセイ培地（ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ ａｓｓａｙ ｍｅｄｉｕｍ（０．１ｍＭ ＭＩＸを含有））にて洗浄し、この培地中において１５分間プレインキュウベートした。化合物１及びフォスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ（正のコントロール））を添加し、その細胞を、さらに１時間インキュウベートした。その細胞を溶離して、細胞内のｃＡＭＰを、製造者の方向によるＡｍｅｒｓｈａｍデレクト（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｄｉｒｅｃｔ）１工程ｃＡＭＰ−ＲＩＡキットを用いて測定した。化合物１は、背景以上の応答を示さなかった。
【０１８５】
これらの細胞を、前の実験における１０−７（Ｍ）用量のｒｈＦＳＨによる刺激に対して、背景以上に応答しなかったことを示した。両実験において、フォスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）が、背景より５倍の応答を示した。
【０１８６】
実施例９：ＦＳＨ評価法（Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄ）
化合物全てを、１０ｍＭ（合成と収率が完全にされたと仮定）の正常な濃度にて、ＤＮＳＯ９６−ウエルの深いウエルプレートに保存した。化合物を、Ｋｅｌｔｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｈｉｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９２，８９，１４１−１５１）らによる文献に記載されているように、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ Ｃｅｌｌｓ（ＣＨＯ Ｃｅｌｌｓ））において特に安定にトランスフェクトされ、そして発現される組み換え型ＦＳＨ受容体を用いて、ＦＳＨ受容体でのアゴニスト活性に向けスクリーニングされた。
【０１８７】
ＦＳＨ受容体では、アデニール・シクラーゼを活性にし、それでｃＡＭＰの細胞内レベルを高めるためにＧ−タンパク質（Ｇｓ）を介して作用することが知られているから、高性能スクリーニング（ＨＴＳ）アッセイでは、こうした場合において酵素ルシフィラーゼであるレポータ遺伝子に対して上流に結合されるｃＡＭＰ応答配列から成る遺伝子受容体系を使用した。従って、ＦＳＨ受容体におけるアゴニストが、ＣＲＥＢ（（ｃＡＭＰ）応答配列結合タンパク質）を活性化する細胞においてｃＡＭＰを増大させる。この分子は、核内の遺伝子のＣＲＥ配列と相互作用し、この配列の遺伝子下流の転写を増大させることになる。その酵素のための基質（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ ８００ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋｗａｙ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ０６４５０，ＵＳＡ）を、化合物又はＦＳＨにより適切にインキュウベートした後、細胞に加えて、発現されるルシフィラーゼ量を、単一の光子計数モードにおいて作動するＴｏｐＣｏｕｎｔ シンチレーション／蛍光カウンターを用いて、酵素により生成される蛍光を定量化することによって測定した。受容体においてアゴニストとして作用する化合物は、インキュウベート化内部のその濃度に比例して処理された細胞から光を生成すべきである。蛍光は、高濃度の化合物にて飽和できるようにすべきである。
【０１８８】
実施例１０：ＨＴＳプライマリマリー・アッセイ（ＨＴＳ Ｐｒｉｍａｒｙ Ａｓｓａｙ）
上記の深底ウエル・プレート（Ｍａｓｔｅｒ ｐｌａｔｅｓ）における化合物を、適切な数のアッセイ・プレート及び娘プレートと共にロボテック・デック（ｒｏｂｏｔｉｃ　ｄｅｃｋ）上に負荷した。各マスター・プレートから１０μｌの滴量を、対応する娘プレートに移して、そして９０μｌのＤＭＥ／Ｆ１２を各ウエル内に加え、混合した。
【０１８９】
次に娘プレートから２０μｌを、取り出して、アッセイ・プレートに配分した。プレート上３つの各ウエルにＦＳＨ（このホルモンとして応答するＥＣ１００に当量［最終濃度５ｃ−１１Ｍ］）の滴量を添加した後、培地８０μｌ（ＤＭＥ／Ｆ１２＋２％血清）及び細胞１００μｌの滴量（同じ培地において４ｘ１０５／ｍｌ）を添加し、そのプレートを３７℃にて、３時間３０分インキュウベートした。この時、そのプレートを、インキュウベータから取り出し、各ウエル中の培地を吸引し、そのプレートの底に付着している細胞を、１ｍＭのＣａ２＋及び１ｍＭのＭｇ２＋を含むＰＢＳ３００μｌにより洗浄した。そのＰＢＳを吸引し、ＰＢＳ１００μｌを各ウエルに加えた。ルシサイト１００μグラム（製造業者による記載のように調製する）を各ウエルに添加し、そのプレートを４０秒間ゆっくりと振とうして、その後ＴｏｐＣｏｕｎｔプレート・リーダに置た。装置内をプレートに対し３．５分間、暗い状態の適用可能にした後、生成される蛍光量を単一光子計数モード（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｍｏｄｅ）を用いて定量した。そのデータをＴｏｐＣｏｕｎｔからロボット処理コンピウター端末に電気的に転送して、元のマスタープレートＩＤに対応したＩＤに改名した。データを、エクセル・マクロ（Ｅｘｃｅｌ ｍａｃｒｏ）を用いて評価し、ＦＳＨのＥＣ１００それ自体により生成されるものと比較可能な活性を示す化合物を、さらにおなじアッセイにおいて濃度差を分析した。ＬＤＲ（ｌｏｇ−ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ）曲線が、ＦＳＨ受容体を含むＣＨＯ細胞内のこれらの化合物として生成され、さらにこれらの曲線が、違ったＧｓ結合受容体を発現する細胞、又は何かトランスフェクトされた受容体の無い細胞のいずれか細胞と比較される。
【０１９０】
低濃度における受容体の特異性及び活性を示した化合物が、ヒトＦＳＨ受容体を共発現するＹ１細胞、または単離されたラットの顆粒細胞における投与量−応答曲線（ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅｓ）を含む第二アッセイにて進められる。
【０１９１】
実施例１１：二次アッセイ；ラット顆粒細胞アッセイ
卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の１次ラット顆粒細胞バイオアッセイが用いられた。ナノモルの低濃度ＦＳＨの存在下、テストステロンのエストラジオールへの変換は、このアッセイを用いて検出された。このｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、ＦＳＨの存在下顆粒細胞によって、アンドロステンジオンのエストロゲンへの変換を、ＲＩＡを用いて測定した。
【０１９２】
顆粒層の細胞培養及びＦＳＨの刺激：細胞を、ポリ−Ｄ−リシン被覆の９６−ウエル組織培養プレートにＧＡＢ培地２００μｌ当り５０００，８０００および２０，０００細胞／ウエルにて配置した。プレートを、５％ＣＯ／９５％エアー・インキュウベータにおいて、３７℃にて３日間インキュウベートした。培養物を、ＦＳＨ又はＬＨにより刺激する前に洗浄した。４ｘ濃度のｒｈＦＳＨ，ｒｈＬＨ又はフォークコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）５０μｌを、培養物に加えた。用量応答曲線（ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の範囲を画定するために、細胞の最終濃度が、１，２および５にてログ（ｌｏｇ）当り３の用量より１０−７から１０−１５（Ｍ）の間になるように、ｒｈＦＳＨを希釈した。、細胞の最終濃度が、１μＭになるように、フォースコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を希釈した。細胞を、５％ＣＯ２中３７℃にてインキュウベートした。３日後、細胞上清液を採取し、ＲＩＡによるエストラジオールを測定するために、ＧＡＢ培地において１：１００に希釈した。そのＲＩＡを、基準としてのエストラジオールを、無水エタノール中１００ｎｇ／ｍｌにて調製されること、さらにキット（ｋｉｔ）緩衝液のかわりにＧＡＢ培地にて希釈されることを除いて製造業者の方向（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ）により行われる。オリジン・グラフィックソフトウエア（Ｏｒｉｇｉｎ ｇｒａｐｈｉｃｓ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、ホルモンの濃度を、Ｙ軸上の細胞により生成されるエストラジオール量に対するＸ軸としてプロットした。
【０１９３】
本発明は、その好ましい例を引用することにより詳細に記載されてきた。しかしながら、この開示の考察に基づく当業者が、本発明の精神及び範囲内に変更及び改良させてもよいことは、理解されよう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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