(57)【要約】本発明は置換された８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［ １，２−Ｄ ］チアゾール及びその生理学上許容しうる塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。本発明は、式Ｉ【化１】2004529064.tif 000016（式中、基は、定義された通りである）の化合物及びその生理学上適合しうる塩並びにそれらの製造方法に関する。この化合物は、例えば食欲抑制薬として好適である。
2004529064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004529064.tif 000011
｛式中、
Ｒ１、Ｒ１’は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基において、一つもしくはそれ以上の又は全ての水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）２によって置換されていてもよい）；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、ｎは０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、ｎは０〜６であることができる）、１−もしくは２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フラニル、又は２−もしくは３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル又はチエニル環は、各場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されていてもよい）；
１，２，３−トリアゾール−５−イル（ここで、トリアゾール環は、１−、２−又は３−位において、メチル又はベンジルによって置換されていてもよい）；
テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール環は、１−又は２−位において、メチル又はベンジルによって置換されていてもよい）；
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｛ここで、アミノ官能基は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（シクロ−Ｃ３−Ｃ７）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（シクロ−Ｃ３−Ｃ７）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールによって一又は二置換されていてもよく、アリールは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル又は２−もしくは３−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）−１−メチル−、１−ベンジル−ピペラジン−４−イル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は−ＳＯ２−フェニル〔ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル又はＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい〕である｝であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−チエニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、（ＣＨ２）ｎ−フリル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−チエニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フリル（ここで、ｎは０〜５であることができ、そしてフェニル、チエニル、ピリジル及びフリルは、各場合、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルによって２回まで置換されていてもよい）であり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−チエニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、（ＣＨ２）ｎ−フリル（ここで、ｎは０〜５であることができ、そしてフェニル、チエニル、ピリジル及びフリルは、各場合、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルによって２回まで置換されていてもよい）；
（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２（ここで、ｎは０〜３であることができる）であり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル（ここで、アルキル基において一つもしくはそれ以上の又は全ての水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−ＰｈもしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−モルホリン−４−イル、（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−４−ベンジルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−フタルイミドイル、（ここで、ｎは１〜６であることができる）；
（ＣＨ２）ｎ−アリール〔ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、ビフェニリル、１−又は２−ナフチル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は３−チエニル、２又は３−フリル、２−、４−又は５−チアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、１−ピラゾリル、３−又は５−イソオキサゾリル、２−又は３−ピロリル、２−又は３−ピリダジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−（１，３，５−トリアジニル）、２−又は５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル又はＮ−メチルイミダゾール−２−、−４−又は−５−イルであり、そしてアリール基又はヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ（＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２）（ここで、ｎは０〜６であることができる）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニル環はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜３であることができる）によって２回まで置換されていてもよい〕；
（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｒ８（ここで、ｎは１〜６であることができる）であり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、アルキル基において一つ又はそれ以上の水素はフッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ又はＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｍ−アリール〔ここで、ｍは０〜６であることができ、そしてアリールはフェニル、チエニル又はピリジルであることができ、そしてアリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ（＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２）、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル］２（ここで、ｎは０〜６であることができる）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニル環はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；
ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−フェニル又はＳＯ２−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは０〜３であることができる）によって２回まで置換されていてもよい〕であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル又は２−もしくは３−チエニルであることができる）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、チエニル又はフラニルであることができる）；Ｏ−α−又は−β−グルクロン酸、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）；Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−フェニル；ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−ベンジルピペラジン−４−イル、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）フェニルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって＝Ｏ、
【化２】
2004529064.tif 000012
を形成する｝
の化合物並びにその生理学上許容しうる塩および生理学的に機能性の誘導体。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ１’は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ  ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル基において、一つもしくはそれ以上の又は全ての水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）２によって置換されていてもよい）；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）、１−もしくは２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フラニル又は２−もしくは３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニル又はチエニル環は、各場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されていてもよい）；
１，２，３−トリアゾール−５−イル（ここで、トリアゾール環は１−、２−又は３−位において、メチル又はベンジルによって置換されていてもよい）；
テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール環は、１−又は２−位において、メチル又はベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−チエニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、（ＣＨ２）ｎ−フリル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−チエニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フリル（ここで、ｎは０〜５であることができ、そしてフェニル、チエニル、ピリジル及びフリルは、各場合、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルによって２回まで置換されていてもよい）であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−チエニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、（ＣＨ２）ｎ−フリル（ここで、ｎは０〜５であることができ、そしてフェニル、チエニル、ピリジル及びフリルは、各場合、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルによって２回まで置換されていてもよい）；
（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２（ここで、ｎは０〜３であることができる）であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル（ここで、アルキル基において一つもしくはそれ以上又は全ての水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ又はＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−モルホリン−４−イル、（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−４−ベンジルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−フタルイミドイル（ここで、ｎは１〜６であることができる）；
（ＣＨ２）ｎ−アリール｛ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、１−又は２−ナフチル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は３−チエニルであることができ、そしてアリール基又はヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ（＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２）（ここで、ｎは０〜６であることができる）；ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２；
（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｒ８（ここで、ｎは１〜６であることができる）；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２であり；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、アルキル基において、一つ又はそれ以上の水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ又はＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｍ−アリール〔ここで、ｍは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、チエニル又はピリジルであることができ、そしてアリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ（＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２）（ここで、ｎは０〜６であることができる）によって２回まで置換されていてもよい〕；
ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル〔ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって、２回まで置換されていてもよい；
ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２であり｝；
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル又は２−もしくは３−チエニルであることができる）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、チエニル又はフラニルであることができる）；Ｏ−α−又は−β−グルクロン酸、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）フェニル；ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−ベンジルピペラジン−４−イル、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）フェニルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって＝Ｏ、
【化３】
2004529064.tif 000013
を形成する、請求項１記載の式Ｉの化合物並びにその生理学上許容しうる塩および生理学的に機能性の誘導体。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ１’が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル基において、一つの水素は、ＯＨにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２（ここで、ｎは０又は１であることができる）であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（ここで、アルキル基において一つの水素はＯＨにより置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｎ−アリール〔ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、１−もしくは２−ナフチル、２−、３−又は４−ピリジル、２−もしくは３−チエニルであることができ、そしてアリール基又はヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２（ここで、ｎは０〜６であることができる）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい〕；
（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｒ８（ここで、ｎは１〜６であることができる）であり；
Ａは、Ｏ、ＳＯ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、アルキル基において、一つの水素は、ＯＨにより置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｍ−アリール（ここで、ｍは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル又はチエニルであることができ、そしてアリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；
Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）アリール、（ここで、アリールはフェニル又はチエニルであることができる）；
Ｏ−α又は−β−グルクロン酸；
ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは０〜６であることができる）；
ＮＨ２、モルホリン−４−イル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって＝Ｏ又は
【化４】
2004529064.tif 000014
（ここで、ｎは２〜６であることができる）
を形成する、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物並びにその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の一つ又はそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載の一つ又はそれ以上の化合物及び一つ又はそれ以上の食欲抑制薬を含む医薬。
【請求項６】
肥満の予防又は治療の医薬として使用するための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ＩＩ型糖尿病の予防又は治療の医薬として使用するための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
肥満の予防又は治療の医薬として使用するための少なくとも１つのさらなる食欲抑制薬と組み合わせた請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
ＩＩ型糖尿病の予防又は治療の医薬として使用するための少なくとも１つのさらなる食欲抑制薬と組み合わせた請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
活性化合物を医薬上好適な賦形剤と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態にすることからなる請求項１〜３のいずれか一項記載の一つ又はそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１１】
肥満の予防又は治療の医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＩＩ型糖尿病の予防又は治療の医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
下記式：
【化５】
2004529064.tif 000015
に従って、式ＶＩＩの化合物（式中、基は、式Ｉに定義した通りである）を式Ｒ４−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２のチオアミド（式中、Ｒ４は、式Ｉに定義した通りである）と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ２は水素である）の化合物を得、そして、適当ならば、式Ｉに示した他の基Ｒ２が形成されるようにさらにＲ２位でこれらの化合物を誘導体化することからなる、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は置換された８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール、及びそれらの生理学上許容しうる塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
食欲抑制作用を有するチアゾリジン誘導体は、先行技術にすでに記載されている（オーストリア特許第３６５１８１号）。
【０００２】
本発明の目的は、治療上有用な食欲抑制作用を有するさらなる化合物を提供することである。
従って、本発明は式Ｉ
【化６】
2004529064.tif 000003
｛式中、Ｒ１、Ｒ１’は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基において、一つもしくはそれ以上の又は全ての水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）２によって置換されていてもよい）；
【０００３】
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、ｎは０〜６であることができ、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；
【０００４】
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、ｎは０〜６であることができる）、１−もしくは２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フラニル、又は２−もしくは３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル又はチエニル環は、各場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって１〜３回置換されていてもよい）；
【０００５】
１，２，３−トリアゾール−５−イル（ここで、トリアゾール環は、１−、２−又は３−位において、メチル又はベンジルによって置換されていてもよい）；
テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール環は１−又は２−位において、メチル又はベンジルによって置換されていてもよい）；
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｛ここで、アミノ官能基は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（シクロ−Ｃ３−Ｃ７）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（シクロ−Ｃ３−Ｃ７）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールによって、一又は二置換されていてもよく、アリールは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル又は２−もしくは３−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）−１−メチル−、１−ベンジル−ピペラジン−４−イル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は−ＳＯ２−フェニル〔ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル又はＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい〕｝であり、
【０００６】
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−チエニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、（ＣＨ２）ｎ−フリル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−チエニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フリル（ここで、ｎは０〜５であることができ、そしてフェニル、チエニル、ピリジル及びフリルは、各場合、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルによって２回まで置換されていてもよい）であり、
【０００７】
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−チエニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、（ＣＨ２）ｎ−フリル（ここで、ｎは０〜５であることができ、そしてフェニル、チエニル、ピリジル及びフリルは、各場合、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルによって２回まで置換されていてもよい）；
（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２（ここで、ｎは０〜３であることができる）であり、
【０００８】
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル（ここで、アルキル基において一つもしくはそれ以上の又は全ての水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−ＰｈもしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−モルホリン−４−イル、（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−４−ベンジルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−フタルイミドイル、（ここで、ｎは１〜６であることができる）；
【０００９】
（ＣＨ２）ｎ−アリール〔ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、ビフェニリル、１−又は２−ナフチル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は３−チエニル、２又は３−フリル、２−、４−又は５−チアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、１−ピラゾリル、３−又は５−イソオキサゾリル、２−又は３−ピロリル、２−又は３−ピリダジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−（１，３，５−トリアジニル）、２−又は５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル又はＮ−メチルイミダゾール−２−、−４−又は−５−イルであり、そしてアリール基又はヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ（＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２）（ここで、ｎは０〜６であることができる）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニル環はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜３であることができる）によって２回まで置換されていてもよい〕；
【００１０】
（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｒ８（ここで、ｎは１〜６であることができる）であり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、アルキル基において、一つ又はそれ以上の水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ又はＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって置換されていてもよい）；
【００１１】
（ＣＨ２）ｍ−アリール〔ここで、ｍは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、チエニル又はピリジルであることができ、そしてアリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ（＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２）、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル］２（ここで、ｎは０〜６であることができる）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニル環はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；
【００１２】
ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−フェニル又はＳＯ２−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは０〜３であることができる）によって、２回まで置換されていてもよい〕であり、
【００１３】
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル又は２−もしくは３−チエニルであることができる）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、チエニル又はフラニルであることができる）；Ｏ−α又は−β−グルクロン酸、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）；Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−フェニル；ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−ベンジルピペラジン−４−イル、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）フェニルであるか、又は
【００１４】
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって＝Ｏ、
【化７】
2004529064.tif 000004
を形成する｝
の化合物、及びそれらの生理学上許容しうる塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
【００１５】
好ましいのは、Ｒ１、Ｒ１’が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ  ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル基において一つもしくはそれ以上の又は全ての水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）２によって置換されていてもよい）；ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；
【００１６】
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；
１−もしくは２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フラニル又は２−もしくは３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニル又はチエニル環は、各場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２によって３回まで置換されていてもよい）；
【００１７】
１，２，３−トリアゾール−５−イル（ここで、トリアゾール環は、１−、２−又は３−位において、メチル又はベンジルによって置換されていてもよい）；
テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール環は、１−又は２−位において、メチル又はベンジルによって置換されていてもよい）であり；
【００１８】
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−チエニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、（ＣＨ２）ｎ−フリル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−チエニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フリル（ここで、ｎは０〜５であることができ、そしてフェニル、チエニル、ピリジル及びフリルは、各場合、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルによって２回まで置換されていてもよい）であり；
【００１９】
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−チエニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、（ＣＨ２）ｎ−フリル（ここで、ｎは０〜５であることができ、そしてフェニル、チエニル、ピリジル及びフリルは、各場合、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルによって２回まで置換されていてもよい）；
（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２（ここで、ｎは０〜３であることができる）であり；
【００２０】
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル（ここで、アルキル基において一つもしくはそれ以上又は全ての水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ又はＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−モルホリン−４−イル、（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−４−ベンジルピペラジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−フタルイミドイル（ここで、ｎは１〜６であることができる）；
【００２１】
（ＣＨ２）ｎ−アリール〔ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、１−又は２−ナフチル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は３−チエニルであることができ、そしてアリール基又はヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ（＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２）（ここで、ｎは０〜６であることができる）；ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニル環はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい〕；
【００２２】
（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｒ８（ここで、ｎは１〜６であることができる）；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２であり；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、アルキル基において、一つ又はそれ以上の水素は、フッ素により置換されていてもよいし、又は一つの水素はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ又はＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｍ−アリール｛ここで、ｍは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、チエニル又はピリジルであることができ、そしてアリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｎ（＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２）（ここで、ｎは０〜６であることができる）；ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル〔ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２（ここで、ｎは０〜６であることができる）によって、２回まで置換されていてもよい〕；
ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい］であり；
【００２３】
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル又は２−もしくは３−チエニルであることができる）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、チエニル又はフラニルであることができる）；Ｏ−α−又は−β−グルクロン酸、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）フェニル；ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］２、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−ベンジルピペラジン−４−イル、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）フェニルであるか、又は
【００２４】
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって＝Ｏ、
【化８】
2004529064.tif 000005
を形成する、式の化合物並びにその生理学上許容しうる塩及び生理学的に機能性の誘導体である。
【００２５】
特に好ましいのは、Ｒ１、Ｒ１’が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキル基において、一つの水素は、ＯＨにより置換されていたもよい）であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２（ここで、ｎは０又は１であることができる）であり；
【００２６】
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（ここで、アルキル基において一つの水素は、ＯＨにより置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｎ−アリール〔ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル、１−もしくは２−ナフチル、２−、３−又は４−ピリジル、２−もしくは３−チエニルであることができ、そしてアリール基又はヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２（ここで、ｎは０〜６であることができる）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい〕；
【００２７】
（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｒ８（ここで、ｎは１〜６であることができる）であり；
Ａは、Ｏ、ＳＯ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、アルキル基において一つの水素は、ＯＨにより置換されていてもよい）；
（ＣＨ２）ｍ−アリール（ここで、ｍは０〜６であることができ、そしてアリールは、フェニル又はチエニルであることができ、そしてアリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣＯＮＨ２によって２回まで置換されていてもよい）であり；
【００２８】
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、ｎは０〜６であることができる）；
Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）アリール、（ここで、アリールはフェニル又はチエニルであることができる）；
Ｏ−α又は−β−グルクロン酸；
ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは０〜６であることができる）；
ＮＨ２、モルホリン−４−イル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであるか、又は
【００２９】
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって＝Ｏ又は
【化９】
2004529064.tif 000006
（ここで、ｎは２〜６であることができる）
を形成する式Ｉの化合物及びそれらの生理学上許容しうる塩である。
【００３０】
本発明は式Ｉの化合物、そのラセミ体、ラセミ混合物及び純粋な鏡像異性体の形態、並びにそのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。置換基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＡ中のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分枝状のいずれかでありうる。
【００３１】
製薬上許容しうる塩は、水溶性がより高いため、出発物質や塩基性化合物と比べて医薬用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容しうるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明による化合物の好適な製薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸の塩である。医薬目的では、塩素塩が、特に好ましい。好適な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩）である。
【００３２】
医薬上許容されないアニオンを有する塩は、同様に製薬上許容しうる塩を製造又は精製するため、及び／又は治療でない、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏの用途に使用するため、有用な中間体として本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
本明細書で用いる「生理学的に機能性の誘導体」の用語は、哺乳動物、例えばヒトに投与する際、式Ｉの化合物又はその活性代謝物質を形成（直接又は間接的に）することができる、本発明の式Ｉの化合物のなんらかの生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことである。
【００３４】
また、生理学的に機能性の誘導体には、本発明化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝されて本発明の化合物になることができる。このプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、又は不活性であってもよい。
また、本発明に係る化合物は、種々の多様な形態、例えば無定形及び結晶質の多様な形態として存在できる。本発明化合物の全ての多様な形態は、本発明の範囲内に包含され、そして本発明の更なる態様である。
【００３５】
以下において、「式（Ｉ）の化合物（複数）」に対する全ての記載は、上記の式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載されたその塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体に相当する。
【００３６】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの因子、例えば選ばれた特定化合物、意図された使用、投与方法及び患者の臨床状態に左右される。一般に、日用量は、体重１キログラムにつき１日当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲内、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であることができ、これは１ミリリットル当たり毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与できる。このための適切な注入溶液は、例えば１ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含むことができる。個々の用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性化合物を含むことができる。したがって、注射用のアンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇ含むことができ、そして経口投与可能なそれぞれの投与処方物、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば１．０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇ含むことができる。製薬上許容しうる塩の場合、上記重量の詳細は、塩から誘導されたジヒドロチアゾリウムイオンの重量と関連がある。上記状態の予防又は治療について、式（Ｉ）の化合物は、化合物としてそれ自体使用できるが、許容しうる賦形剤と共に医薬組成物の形態で存在するのが好ましい。当然のことながら、賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害であってはならない。賦形剤は、固体もしくは液体又は両方であることができ、好ましくは個々の用量として化合物と共に、例えば活性化合物０．０５％〜９５重量％を含むことができる錠剤として処方される。また、さらに製薬上活性な物質は、式（Ｉ）のさらなる化合物を含んで存在することもできる。本発明に係る医薬組成物は、本質的に成分を、薬理学的に許容しうる賦形剤及び／又は助剤と混合することからなる、既知の製薬方法の一つによって製造することができる。
【００３７】
本発明に係る医薬組成物は、経口、直腸、局所的、経口的（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋内、皮内又は静脈内）投与に適したものであるが、個々の場合の投与に最も適切な方法は、治療する状態の性質及びひどさ並びに各場合に用いられる式（Ｉ）の化合物の性質に左右される。また、糖衣処方物及び糖衣遅延放出処方物は、本発明の範囲内に含まれる。耐酸性及び腸溶性の処方物は、好ましい。好適な腸溶性コーテングには、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸及びメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
【００３８】
経口投与に好適な医薬化合物は、例えば各場合、一定量の式（Ｉ）の化合物を含むカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤又は錠剤、散剤又は顆粒剤、水性又は非水性液体中に溶液または懸濁液、又は水中油もしくは油中水型乳剤として別々の単位に存在できる。すでに記載したように、これらの組成物は、活性化合物と賦形剤（これは、一つ又はそれ以上の追加成分からなることができる）を接触するさせる工程を含む何らかの好適な製薬方法によって製造することができる。一般に組成物は、活性化合物を液体及び／又は微粉砕された固体賦形剤と均一かつ均質に混合し、この後、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。したがって、錠剤は、例えば化合物の散剤又は顆粒剤を、必要に応じて、一つ又はそれ以上の追加成分と共にプレス又は成形することによって製造できる。プレス錠剤は、フリーフロー形態、例えば散剤又は顆粒剤中で、化合物を、必要に応じて、好適な装置中でバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は一つの（複数の）表面活性剤／分散剤と共に混合して錠剤にして製造できる。成型された錠剤は、好適な装置中で不活性液体希釈剤で湿らせた微細粉末状の化合物を成形することによって製造できる。
【００３９】
経口的（舌下）投与に適した医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物を、香料、慣用的にショ糖及びアラビアガム又はトラガカントと共に含むトローチ剤、並びに不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアガム中に該化合物を含む錠剤が含まれる。
【００４０】
非経口投与に好適な医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物の滅菌水性製剤が含まれ、これは投与される患者の血液と等張性であることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、注射により皮下、筋内又は皮内に投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌して血液と等張性にすることによって製造できる。本発明による注射可能な組成物は、一般に、活性化合物０．１〜５重量％を含む。
【００４１】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは個々の用量の坐剤として存在する。これらは、式（Ｉ）の化合物を、一つ又はそれ以上の慣用の固体賦形剤、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することによって製造できる。
【００４２】
皮膚への局所適用に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾル剤又はオイルとして存在するのが好ましい。使用できる賦形剤は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２つ又はそれ以上の組合せである。活性化合物は、一般に組成物の０．１〜１５重量％、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。
【００４３】
また、経皮的投与も可能である。経皮的投与に好適な医薬組成物は、患者の表皮と長期的に密接に接触するのに好適な個々の貼付剤として存在できる。このような貼付剤は、接着剤中に溶解及び／又は分散された、又はポリマー中に分散された場合により緩衝化された水溶液中に好適に活性化合物を含む。好適な活性化合物の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特定の可能性として、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２（６）： ３１８ （１９８６）に記載されているように活性化合物は、電子輸送又はイオン泳動によって放出できる。
【００４４】
さらに、本発明は、以下の反応スキーム：
【化１０】
2004529064.tif 000007
に従った方法で式Ｉの化合物を得ることからなる、式Ｉの化合物の製造方法に関する。この最後に、式ＩＩ
【化１１】
2004529064.tif 000008
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ１’及びＲ３’は、上記定義された通りである）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて式ＩＩＩの化合物に転化する。式ＩＩＩの化合物を、さらに例えば酢酸銀のような有機酸（ＭＯアシル）の金属塩と反応させて式ＩＶの化合物にする。また、式ＩＩＩの化合物を、Ｏ−、Ｓ−又はＮ−求核試薬を用いた求核置換によって、式ＶＩ（式中、基Ｒ１、Ｒ１’ Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、上記定義された通りである）の対応するＯ−、Ｓ−又はＮ−置換化合物に転化することも可能である。式ＩＶの化合物は、例えば酸加水分解によって、式Ｖの化合物に転化できる。式Ｖ及びＶＩの化合物は、標準条件下で、臭素との反応によって式ＶＩＩ（ここで、例えば、Ｒ５は水素であることができ、Ｒ６はＯＨであることができる）の対応するα−ブロモケトンに転化できる。式Ｒ４−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２（ここで、Ｒ４は、上記定義された通りである）のチオアミドと式ＶＩＩの化合物との反応により、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物が得られる。標準的な方法を用いることにより、この化合物は、Ｒ２がさらに上記の通りである式Ｉの化合物に転化できる。
【００４５】
塩形成に好適な無機酸は、例えば：ハロゲン化水素酸、例えば塩酸及び臭化水素酸、そしてまた、硫酸、リン酸及びアミドスルホン酸である。
【００４６】
塩形成に好適な有機酸は、例えば：ギ酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−１−オン、６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン２，２−ジオキシドである。
【００４７】
上記方法は、式ＶＩＩの化合物とチオアミドＲ４−Ｃ（Ｓ） ＮＨ２とが、１：１〜１：１．５のモル比で反応するように実施するのが都合よい。反応は、不活性溶媒中、例えば極性有機溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン又はジエチレングリコールジメチルエーテル中で実施するのが都合よい。しかし、特に好都合な溶媒は、酢酸メチル及び酢酸エチル、短鎖アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及び低級ジアルキルケトン、例えばアセトン、ブタン−２−オン又はヘキサン−２−オンであることがわかっている。また、記載された反応媒体の混合物を使用することができ、記載された溶媒とそれ自体ではあまり好適ではない溶媒との混合物、例えばメタノールとベンゼン、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノールと四塩化炭素、アセトンとクロロホルム、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンの混合物を使用することもでき、その際、各場合、便宜上より極性の溶媒を過剰に用いなければならない。反応物質は、それぞれの反応媒体中に懸濁又は溶解できる。原則として、特に、個々のチオアミドが可能な限り低い融点を有する場合、溶媒なしで反応物質を反応させることもできる。反応は、僅かに発熱性でのみ進行し、−１０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃の間で実施できる。一般に、５０℃〜９０℃の間の温度範囲は、特に好ましいことがわかっっている。
【００４８】
反応時間は、主に反応温度に左右され、それぞれ、比較的高い温度で２分、比較的低い温度で３日の間である。好ましい温度範囲では、反応時間は、一般に５分〜４８時間である。
【００４９】
化合物Ｉは、反応中に、しばしばあまり可溶性でない沈澱物を酸付加塩の形態で形成するため、便宜上、好適な沈殿剤をさらにその後加える。使用するのは、例えば、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサンもしくはヘプタン又は四塩化炭素であり、特に、酢酸アルキル、例えば酢酸エチルもしくはｎ−ブチルアセテート、又はジアルキルエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが特に好適であることがわかった。反応混合物が反応終了後、溶液のままである場合、必要に応じて反応溶液を濃縮した後、記載した沈殿剤の一つを用いて化合物Ｉの塩を沈殿させることができる。さらにまた、反応混合物の溶液を、記載した沈殿剤の一つの溶液中に撹拌しながら都合よく濾過できる。また、反応混合物の処理は、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソブチルアミン又はアンモニア又はモルフォリン又はピペリジン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを添加して、反応混合物がアルカリ性になるように実施することができ、粗反応生成物を、例えば濃縮後、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製する。これに好適な溶離剤は、例えば、酢酸エチルとメタノールの混合物、ジクロロメタンとメタノールの混合物、トルエンとメタノール又は酢酸エチルの混合物、又は酢酸エチルとヘプタンのような炭化水素の混合物であることがわかっている。粗生成物の精製を最後に記載された方法で実施する場合、式Ｉの酸付加生成物は、得られた式Ｉの化合物の純粋な塩基を有機プロトン性溶媒中、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール中、又は有機非プロトン性溶媒中、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン又はブタン−２−オン中に溶解又は懸濁し、次にこの混合物を、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル又はエタノールに溶解した少なくとも等モル量の無機酸、例えば塩酸又はさらに上記の別の無機酸もしくは有機酸で処理することによって得ることができる。
【００５０】
式Ｉの化合物は、不活性の好適な溶媒、例えばアセトン、ブタン−２−オン、アセトニトリル又はニトロメタンから再結晶できる。しかし、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ニトロメタン、アセトニトリルといった溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールからの再沈殿は、特に好都合である。また、式ＶＩＩの化合物とチオアミドＲ４−Ｃ（Ｓ） ＮＨ２との反応は、少なくとも等モル量の塩基、例えばトリエチルアミンを反応混合物に加え、次に得られた式Ｉの遊離塩基を場合によりそれらの酸付加生成物に転化して実施できる。
【００５１】
式Ｉの化合物の酸付加生成物を塩基で処理して反応させて式Ｉの遊離塩基を得ることができる。好適な塩基は、例えば無機の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水酸化バリウム、炭酸塩又は炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム水素、アンモニア及びアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、モルホリン、メチルジシクロヘキシルアミンの溶液である。
【００５２】
式Ｒ４−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２のチオアミドは、市販されているか、又は例えば対応するカルボキサミドをピリジン中で五硫化リン（Ｒ． Ｎ． Ｈｕｒｄ， Ｇ． Ｄｅｌａｍｅｔｅｒ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ６１， ４５ （１９６１））、又はトルエン、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド［Ｓｃｈｅｉｂｙｅ， Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ａｎｄ Ｌａｗｅｓｓｏｎ： Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｂｅｌｇｅｓ ８７， ２２９ （１９７８）］、好ましくはテトラヒドロフランと１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとの混合物中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させることによって得ることができる。ヒドロキシル、アミノ又はさらにカルボニル官能基は、この場合、便宜上、着脱可能な保護官能基、例えばベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を用いて保護されるか、又は場合により環式アセタールに変換される。この方法は、例えば Ｔｈ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， １９９１， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。
【００５３】
また、式Ｒ４−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２のチオアミドは、式Ｒ４−ＣＮのニトリルを、硫化水素（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ＩＸ， ７６２）又はチオアセタミド（Ｅ． Ｃ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｊ． Ａ． Ｚｏｌｔｅｗｉｃｚ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８２， ２６５６ （１９６０））又はＯ，Ｏ−ジエチルジチオリン酸と反応させることによっても得ることができる。硫化水素との反応は、有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で実施するのが好ましく、チオアセトアミドとの反応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩酸を添加して実施し、そしてＯ，Ｏ−ジエチルジチオリン酸との反応は酢酸エチルのような溶媒中で、酸性、例えばＨＣｌ条件下、室温で又は加温しながら実施するのが好ましい。
【００５４】
以下に示した実施例は、本発明を説明するためのものであるが、本発明を限定するものではない。測定した融点又は分解点（ｍ．ｐ．）は、補正しなかったが、一般に加熱速度に左右される。
【００５５】
【表１】
2004529064.tif 000009
【００５６】
式Ｉの化合物は、脂質代謝における望ましい効果を特徴としており、特に、それは食欲抑制薬として適している。その化合物は、それ自体で、又は他の食欲抑制的に活性な化合物と組み合わせて使用できる。このようなさらなる食欲抑制的に活性な化合物は、例えばＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ第１章、減量剤／食欲抑制薬の下に記載されている。その化合物は、肥満の予防、特に治療に適している。さらに、その化合物は、ＩＩ型糖尿病の予防、特に治療に適している。
【００５７】
化合物の有効性を動物実験モデルに従って試験した：
食欲抑制作用は、雌のＮＭＲＩマウスで試験した。飼料を２４時間停止した後、胃管を通して試験製剤を投与した。個別に飼育し、飲用水は自由に摂取させ、製剤投与後３０分、動物にエバミルクを与えた。エバミルクの消費量を３０分ごとに１．５時間測定し、動物の一般的な状態を観察した。測定されたミルク消費量を未処置の対照動物のものと比較した。
【００５８】
【表２】
2004529064.tif 000010
【００５９】
式Ｉの化合物が非常に良好な食欲抑制作用を示すことは、表から推定できる。
いくつかの実施例の製造の詳細について以下に説明する。式Ｉの他の化合物は、同様の方法で得た。
【００６０】
実施例１（化合物１）：
６−クロロ−２−フェニル−８，８ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］チアゾール−３ａ，８−ジオール：
ａ）３−ブロモ−５−クロロインダン−１−オン：
５−クロロインダン−１−オン８．３３ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド８．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素１７５ｍｌに懸濁し、１ｇのベンゾイルペルオキシドと攪拌しながら混合し３時間還流加熱した。冷ました反応溶液を濾過し、１００ｍｌの水で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン及びシクロヘキサン１：１の熱い混合物１２０ｍｌ中に溶解し、活性炭と共に沸騰させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、融点９６〜９７℃の３−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを得た。
【００６１】
ｂ） ３−アセトキシ−５−クロロインダン−１−オン：
３−ブロモ−５−クロロインダン−１−オン４．９１ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び酢酸銀３．３４ ［脱文］（２０ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍｌ中に懸濁し、そして撹拌しながら還流下で５時間加熱した。冷ました反応溶液を減圧下で濃縮し、トルエン：アセトン＝１０：１を用いて、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。これにより、融点６５〜６７℃の３−アセトキシ−５−クロロインダン−１−オンを得た。
【００６２】
ｃ） ５−クロロ−３−ヒドロキシインダン−１−オン：
３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌを添加して、３−アセトキシ−５−クロロインダン−１−オン１．９８ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍｌ中に溶解した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、溶媒アセトニトリルを減圧下で留去し、沈殿した粗生成物を濾過し、トルエン：アセトン＝５：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。生成物５−クロロ−３−ヒドロキシインダン−１−オンは、１２５〜１２８℃の融点を有した。
【００６３】
ｄ） ２−ブロモ−５−クロロ−３−ヒドロキシインダン−１−オン：
５−クロロ−３−ヒドロキシインダン−１−オン０．６９ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解した。撹拌しながら臭素１滴を加え、色が消失するまで混合物を撹拌した。次に、混合物を−５℃に冷やし、２ｍｌのジクロロメタン中の臭素０．１９４ｍｌ（３．７８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。次に、撹拌を３０分続け、５０ｍｌの水を加え、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で乾燥した。これにより、融点１１８〜１１９℃の２−ブロモ−５−クロロ−３−ヒドロキシインダン−１−オンを得た。
【００６４】
ｅ） ６−クロロ−２−フェニル−８，８ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］チアゾール−３ａ，８−ジオール：
２−ブロモ−５−クロロ−３−ヒドロキシインダン−１−オン０．６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）及びチオベンズアミド０．４７３ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール５ｍｌに溶解した。トリエチルアミン０．４７８ｍｌ（３．４５ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を室温で１２時間、その後５０℃で８時間撹拌した。冷ました反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を最初にｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１及び次にトルエン：アセトン＝５：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。これにより、融点１５１〜１５３℃（分解を伴う）の６−クロロ−２−フェニル−８，８ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］チアゾール−３ａ，８−ジオールを得た。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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