(57)【要約】本発明はエナンチオ純粋なエスシタロプラム及び（又は）その医薬の低薬用量をうつ病、特に大うつ病性障害、神経症性障害、急性ストレス障害、摂食障害、たとえば過食症、拒食症及び肥満、恐怖症恐怖、気分変調、月経前〔緊張〕症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥過活動性障害又は薬物乱用の改善された治療のために使用する方法に関する。この医薬は“治療に耐性の”患者の大うつ病性障害の治療に使用することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的調合物の製造に３％w/w より少ないＲ−シタロプラムを含有するエスシタロプラムを使用する方法。
【請求項２】
シタロプラムをシュウ酸塩、好ましくは結晶性シュウ酸塩として使用する、請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
僅か２％w/w のＲ−シタロプラムを含有するエスシタロプラムを使用する、請求項１又は２記載の使用する方法。
【請求項４】
僅か１％w/w のＲ−シタロプラムを含有するエスシタロプラムを使用する、請求項３記載の使用する方法。
【請求項５】
薬学的調合物がうつ病、特に大うつ病性障害、神経症性障害、急性ストレス障害、摂食障害、たとえば過食症、拒食症及び肥満、恐怖症恐怖、気分変調、月経前〔緊張〕症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥過活動性障害又は薬物乱用の治療のためのものである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項６】
薬学的調合物が大うつ病性障害の治療のためのものである、請求項５記載の使用する方法。
【請求項７】
薬剤が神経症性障害の治療のためのものである、請求項５記載の使用する方法。
【請求項８】
薬学的調合物が通常のＳＳＲＩでの初期治療に応答しない患者の治療のためのものである、請求項５〜７のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項９】
薬学的調合物が通常のＳＳＲＩでの初期治療に応答しない、大うつ病性障害の患者の治療のためのものである、請求項８記載の使用方法。
【請求項１０】
有効成分として３％w/w より少ないＲ−シタロプラムを含有するエスシタロプラムを含むことを特徴とする、薬学的調合物。
【請求項１１】
有効成分として僅か２％w/w のＲ−シタロプラムを含有するエスシタロプラムを含む、請求項１０記載の薬学的調合物。
【請求項１２】
有効成分として僅か１％w/w のＲ−シタロプラムを含有するエスシタロプラムを含む、請求項１１記載の薬学的調合物。
【請求項１３】
２．５〜１０ｍｇのエスシタロプラムを含有する単位投与調合物である、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項１４】
僅か１０ｍｇのエスシタロプラム含有する単位投与調合物である、請求項１３記載の薬学的調合物。
【請求項１５】
僅か７．５ｍｇ、好ましくは５．０ｍｇのエスシタロプラムを含有する単位投与調合物である、請求項１４記載の薬学的調合物。
【請求項１６】
経口製剤、好ましくは錠剤である、請求項１０〜１５のいずれかに記載の薬学的調合物。
【請求項１７】
１０ｍｇより少ないエスシタロプラムの一日量で使用する、大うつ病性障害の治療のためにエスシタロプラムを使用する方法。
【請求項１８】
７．５ｍｇ以下のエスシタロプラムの一日量で使用する、大うつ病性障害の治療のためにエスシタロプラムを使用する方法。
【請求項１９】
５．０ｍｇのエスシタロプラムの一日量で使用する、大うつ病性障害の治療のためにエスシタロプラムを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラムのＳ−対掌体、即ち(S)-1-〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルであるエナンチオ純粋なエスシタロプラム（ＩＮＮ−名称）又はその薬学的に許容し得る塩を薬剤、特に大うつ病性障害の治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下、ＳＳＲＩと呼称する。）、たとえばシタロプラムはうつ病、特定の型の不安及び社会恐怖の治療で最初に選ばれる治療薬になった。というのはこれが古典的な三環系抗うつ剤に比べて有効で、十分に許容され、そして好ましい安全性プロフィールを有するからである。
【０００３】
しかしながら、うつ病及び不安障害に対する臨床研究で、ＳＳＲＩに非応答又はＳＳＲＩ耐性（すなわち症状の少なくとも４０〜６９％の減少が治療の最初の６週間の間で達成されない）がかなりあり、すなわち３０％にまで達することが示されている。
【０００４】
更に、ＳＳＲＩの治療効果に遅れがある。時折、治療の最初の数週間の間でさえ症状が悪化する。ＳＳＲＩに応答するヒトにおいてさえ、数週間の治療が症状の緩和を達成しなければならない。
【０００５】
更に、性的機能障害はすべてのＳＳＲＩに共通する副作用である。
【０００６】
これらの課題に取り組むことなく、うつ病及び不安障害の薬物治療において実際の進歩が起こるとは考えられない。
【０００７】
エスシタロプラムはよく知られた抗うつ剤シタロプラムのＳ−対掌体であり、下記の構造を有する：
【０００８】
【化１】
2004527551.tif 000002
【０００９】
エスシタロプラム及びその製造方法は米国特許第４，９４３，５９０号明細書に記載されている。シタロプラムの立体選択性、すなわちＳ−対掌体での５−ＨＴ−再取り込み阻害及びこれに相応して該対掌体のその強力な抗うつ作用もまた開示されている。実質上すべての５−ＨＴ−再取り込み阻害効果及びこれに相応して抗うつ作用がＳ−対掌体においてであることが明らかである。その立体選択性のために、エスシタロプラムはうつ病治療でそのラセミ化合物の２倍効果があることが予想される。
【００１０】
国際特許出願（ＷＯ）第１０３６９４Ａ１号明細書は、不安状態及びパニック発作を含む神経症障害の治療にエスシタロプラムを使用する方法に関する。
【００１１】
驚くべきことに本発明者は、Ｒ−シタロプラムの存在がエスシタロプラムの作用に悪い影響を与え、そしてエスシタロプラムが薬理研究及び臨床研究でそのラセミ化合物の実質上２倍以上効果があることを見出した。更に、シタロプラムはそのラセミ化合物及びその他のＳＳＲＩに比べて動物実験及び臨床研究でより迅速な作用開始を示し、さまざまの動物実験でより一層十分な応答を生じることが分かった。最後に、臨床研究によって、エスシタロプラムが通常のＳＳＲＩに応答しない患者のうつ病治療で有効な薬剤であるが示された。
【００１２】
Ｒ−シタロプラムのエスシタロプラムの作用への驚くべき悪影響の背後にあるメカニズムは知られていない。１つの可能性のある説明によれば、Ｒ−シタロプラムが血液脳バリヤーを越えるＳ−対掌体の輸送に悪影響を与えるかもしれないと考えられる。あるいはＲ−シタロプラムは５−ＨＴ遊離の局所フィードバック阻害を伝達するか又はＲ−対掌体はＳ−対掌体の作用を加減するかもしれない。
【００１３】
発明の説明
したがって、本発明は、低い薬用量でエスシタロプラムを使用する方法又は薬学的調合物の製造に３％w/w より少ないＲ−シタロプラムを含有するエスシタロプラムを使用する方法に関する。
【００１４】
別の観点で、本発明は有効成分として３％w/w より少ないＲ−シタロプラムを有するエスシタロプラムを含有する薬学的調合物に関する。
【００１５】
また別の観点で、本発明は１０ｍｇより少ないエスシタロプラムの一日量で使用する、大うつ病性障害の治療のためにエスシタロプラムを使用する方法に関する。
【００１６】
上述のように、本発明はＲ−シタロプラムがエスシタロプラムの作用に悪影響を与えるという知見に基づいている。これは機能性生体内薬理試験及び５−ＨＴ−再取り込み作用の研究で及び（又は）行動モデルで、たとえばうつ病モデルで観察することができる。
【００１７】
エスシタロプラムはまたシタロプラムラセミ化合物の２倍量に比べて著しい改善及び（又は）より十分な応答を生じることが分かった。したがって一定の薬用量研究で、薬用量１０ｍｇのエスシタロプラムが薬用量４０ｍｇのシタロプラムと少なくとも同一の効果を有することが分かった。これはＭＡＤＲＳ  rating scale及びClinical Global Impressionによって測定される（過酷さ及び改善）。
【００１８】
エスシタロプラムはまた動物実験でシタロプラムラセミ化合物に比べてより迅速な応答を生じることが分かった。これは特にChronic Mild Stress 実験で観察された（Willner P., Psychopharmachology 1997, 134, 319-329) 。この作用は、大うつ病性障害の患者の最初の治療でエスシタロプラム及びシタロプラムをプラシーボと比較する８週間の二重盲検の、任意選択され、プラシーボコントロールされた、変化する薬用量研究で確認された。患者にエスシタロプラム１０ｍｇ（患者１５５人）、シタロプラム２０ｍｇ（患者１６０人）及びプラシーボ（患者１５４人）を投与した。エスシタロプラムは１週間後に効果を示し、一方シタロプラムは顕著な効果を示さない。
【００１９】
これらの作用のすべてはＲ−対掌体がＳ−対掌体の作用に影響を与えず、それに相応してエスシタロプラムがそのラセミ化合物の２倍しか強力にならないはずであることを示唆する先行技術を考慮すると極めて驚くべきことである。
【００２０】
別の利点として、エスシタロプラムがより低い薬用量で有効であるという事実は、より少ない副作用の有効な治療を得ることができ、特にセロトニン再取り込み阻害剤の減少した量がＳＳＲＩ−誘発された性的機能障害及び睡眠障害の危険を減少させることができることを示唆させる。
【００２１】
発明の詳細な説明
エスシタロプラムをシュウ酸塩、好ましくは結晶性シュウ酸塩として使用するのが好ましい。
【００２２】
更に、使用されるシタロプラム中で、Ｒ−シタロプラムは２％w/w 、最も好ましくは１％w/w を超える量で存在しないのが好ましい。Ｒ−シタロプラムの百分率は、存在するエスシタロプラムの量に対するw/w ％としてこの明細書を通して記載される。
【００２３】
本発明の薬学的調合物は好ましくはうつ病、特に大うつ病性障害、神経症性障害、急性ストレス障害、摂食障害、たとえば過食症、拒食症及び肥満、恐怖症恐怖、気分変調、月経前〔緊張〕症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥過活動性障害又は薬物乱用の治療のためのものである。
【００２４】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、“神経症性障害”なる用語は不安状態、特に全身性不安障害及び社会不安障害、外傷後のストレス障害、強迫性障害及びパニック発作を含む精神障害のグル−プを示すために使用される。
【００２５】
全身性不安障害及び社会不安障害、外傷後のストレス障害及び強迫性障害”なる用語“はＤＳＭＩＶで定義されているものである。
【００２６】
“パニック発作”なる表現は、パニック発作が生じるパニック障害、特異恐怖症、社会恐怖症及び広場恐怖症を含むパニックに関連するすべての疾患の治療を考慮する。更にこれらの障害はＤＳＭＩＶで定義されている。
【００２７】
“パニック障害の治療”なる表現は、発作の数の減少又は発作の防止及び（又は）発作の過酷さの緩和を意味する。同様に、全身性不安障害、社会不安障害、、外傷後のストレス障害又は強迫性障害の治療は、これらの疾患の治療又は予防、あるいはその症状の緩和を含む。
【００２８】
薬理研究及び臨床研究に基づき、好ましい症状は大うつ病性障害及び強迫性障害である。
【００２９】
その他の好ましい使用は神経症性障害である。
【００３０】
詳しくはこの調合物は、通常のＳＳＲＩでの初期治療に応答しない患者の治療に、特に通常のＳＳＲＩでの初期治療に応答しない、大うつ病性障害患者の治療に有効である。このような治療に耐性の患者は、シタロプラム又はその他の市販されるＳＳＲＩを用いる治療によって症状の４０〜５０％で緩和を達成しない患者として特に定義される。別の定義が、Kornstein SC and Schneider RK, Clinical features of treatment-resistant depression J Clin Psydhiatr 2001, 62, Suppl 16, 18-25; Sackeim HA, The difinition and meaning of treatment -resistant depression J. Clin Psydhiatr 2001, 62, Suppl 16, 10-17; and Nierender AA and DeCecco LM, Definitions of antidepressanr treatment response, remission, non-response, partial response, and other relevant outcomes; A foucus on treatment-resistant depression J Clin Psydhiatr 2001, 62, Suppl 16, 5-9に記載されている。
【００３１】
本発明の薬学的調合物はエスシタロプラムをエスシタロプラム２．５〜２０ｍｇを含有する単位投与調合物の形で含有することができる。
【００３２】
本発明にしたがって使用されるエスシタロプラムの強力な効果を考慮して、低い薬用量、特に１０ｍｇより少ないエスシタロプラムの一日量、たとえば７．５ｍｇ以下、たとえば７．５ｍｇ又は５ｍｇのエスシタロプラムの一日量で有効である。
【００３３】
本発明の薬学的調合物は経口製剤、好ましくは錠剤である。
【００３４】
したがって、錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造することができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００３５】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術において通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【００３６】
臨床研究
総患者数４７１人を研究のために任意に選ぶ。全患者治療セットは患者４６９人からなり、全分析セットは患者４６８人からなる。全分析において、エスシタロプラムグループに患者１５５人、シタロプラムグループに患者１５９人及びプラシーボグループに患者１５４人がいる。
【００３７】
各治療グループで女と男の割合は約３：１であり、ほとんどすべての患者が白人である。平均年齢は４３歳（ＳＤ１１）である。ベースラインで平均ＭＡＤＲＳ総スコアは治療グループに関して約２９である。これは適度に悪い患者ないし重病人を意味する。
【００３８】
ＭＡＤＲＳ総スコアにおいて調整された平均変化の有効性分析は、１週目（ｐ＝０．０２３）から４週目（ｐ＝０．００２）（観察された症例）でエスシタロプラム対プラシーボに関する著しく優れた治療効果を示した。４週目で、エスシタロプラム対プラシーボに関するＭＡＤＲＳ総スコア（最後の観察が行われた以後）での調整された平均変化は２．７ポイントであり、これはシタロプラム対プラシーボにあたる１．５ポイントの統計学的に著しくない変化に比べて＞（ｐ＝０．００２）である。
【００３９】
１週目（ｐ＜０．０５）（観察された症例）以後からエスシタロプラムはＣＧＩ改善及び過酷さのサブスケールの２つの点でプラシーボに比べて著しく優れている。一方、シタロプラムは４週間の間プラシーボと統計学的に異ならない。４週目（最後の観察が行われた以後）で、エスシタロプラムはプラシーボに比べて統計学的に著しく優れている。一方、シタロプラムとプラシーボの間で統計学的に著しい差異はない。
【国際公開パンフレット】
2004527551.tif 000003
2004527551.tif 000004
2004527551.tif 000005
2004527551.tif 000006
2004527551.tif 000007
2004527551.tif 000008
2004527551.tif 000009
2004527551.tif 000010
2004527551.tif 000011
2004527551.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成15年2月25日(2003.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【化１】
2004527551.tif 000013
【国際調査報告】
2004527551.tif 000014
2004527551.tif 000015
2004527551.tif 000016
2004527551.tif 000017