(57)【要約】本発明はＧＡＢＡA受容体のベンゾヂアゼピン部位に対して高い選択性及び／又は高いアフィニティを有するベンズイミダゾール及び／又はピリヂルイミダゾール誘導体の製造における中間体としてのハロアルキルピリミヂンの製造方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ａ：
【化１】
2006503065.tif 000021
｛式中：
Ｚ1は窒素又はＣＲ1である；
Ｚ2は窒素又はＣＲ2である；
Ｚ3は窒素又はＣＲ3である；
Ｚ4は窒素又はＣＲ4である；
ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、及びＺ4のうちの２又はそれ以下は窒素である；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、
ｉ）水素又はハロゲン、
ｉｉ）そのそれぞれは１、２、３又は４のＲ20で場合により置換され、Ｒ10及びＲ11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群から独立に選ばれる、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、（Ｒ10）（Ｒ11）Ｎアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール；及び
ｉｉｉ）以下の式：
【化２】
2006503065.tif 000022
（式中、Ｇは結合、アルキル、−Ｏ−である、及び
ＲAは、１環又は２の融合した、ペンダント又はスピロ環から成る、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環であり、それぞれの環はＮ、Ｓ、及びＯから独立に選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含み、前記飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環は１、２、３又は４のＲ20で場合により置換される、及び
Ｒ20は：ハロゲン；シアノ；アルキル；ヂアルキルアミノで場合により置換されるアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；アルケニル；アルキニル；ヂアルキルアミノ；及びヂアルキルアミノアルキルから成る群からそれぞれの存在で独立に選ばれる。）で表される基；
から独立に選ばれる；
Ｒ5は水素を示す；又は
Ｒ5はアルキル、シクロアルキル又は（シクロアルキル）アルキルを示し、そのそれぞれは1以上の二重又は三重結合を含みうる、及びそのそれぞれは１、２又は３のＲ30で場合により置換される；
Ｒ30はアルキル、ヂアルキルアミノで場合により置換されるアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヂアルキルアミノ、アミノアルキル、及びヂアルキルアミノアルキルからそれぞれの存在で独立に選ばれる；
Ｘ1はハロゲンである；
Ｑは−ＣＨ（Ｒ6）であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを独立に示す。｝
により表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ヂアミノ化合物をアシル化剤と反応させ；
上記生ずる化合物又はその塩を還元剤と反応させ；そして
上記還元された生ずる化合物又はその塩をハロアルカン酸無水物と反応させて、式Ａの化合物又はその塩を製造する；
を含む前記方法。
【請求項２】
上記還元された生ずる化合物はハロアルカン酸無水物でアシル化され、及び酸の存在下で溶媒中で環状化され、式Ａの化合物を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記アシル化剤はＲ5ＣＯＸであり、及びＸはハライド又は−ＯＣＯＲ5である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記アシル化段階は約−２０℃〜約６０℃の温度で１〜４８時間行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記温度は約２０℃であり、及び上記時間は約１６時間である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記還元剤はリチウムアルミニウム水素化物、ボロン水素化物、アルミニウム水素化物、ナトリウムアルミニウム水素化物、ヂイソブチル水素化物及びそれらの組み合わせから成る群から選ばれる水素化物還元剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記生ずる化合物を溶媒中で上記還元剤と反応させることをさらに含む、請求項１に記載の方法であって、上記溶媒はテトラヒドロフラン、１，４−ヂオキサン、ヂメトキシエタン、ヂイソプロピルエーテル及びそれらの組み合わせから成る群から選ばれる、前記方法。
【請求項８】
得られた化合物を約−７８℃〜約６０℃の温度で１〜３０時間上記還元剤と反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
上記還元された得られた化合物を溶媒中で上記ハロアルカン酸無水物と反応させることをさらに含む、請求項１に記載の方法であって、上記溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン及びそれらの組み合わせから成る群から選ばれる、前記方法。
【請求項１０】
上記還元された得られた化合物を約０℃〜約５０℃の温度で１０分間〜２４時間上記ハロアルカン酸無水物と反応させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
上記ヂアミノ化合物はヂアミノピリヂンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
上記ハロアルカン酸無水物は以下の式：
【化３】
2006503065.tif 000023
｛式中、
Ｘ1は水素又はハロゲンであり、Ｘ1の少なくとも１はハロゲンであり、上記ハロゲンはブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロから独立に選ばれ、Ｑは−ＣＨ（Ｒ6）であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを独立に示す。｝
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
上記ハロアルカン酸無水物はクロロ酢酸無水物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚ1はＣＲ1であり、Ｚ2はＣＲ2であり、Ｚ3はＮであり、Ｚ4はＣＲ4であり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる；
Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及び、
Ｑは−ＣＨ2である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
以下の式Ａ：
【化４】
2006503065.tif 000024
｛式中：
Ｚ1は窒素又はＣＲ1である；
Ｚ2は窒素又はＣＲ2である；
Ｚ3は窒素又はＣＲ3である；
Ｚ4は窒素又はＣＲ4である；
ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、及びＺ4のうちの２又はそれ以下は窒素である；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は
ｉ）水素又はハロゲン、
ｉｉ）そのそれぞれは１、２、３又は４のＲ20で場合により置換され、Ｒ10及びＲ11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群から独立に選ばれる、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、（Ｒ10）（Ｒ11）Ｎ−アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール；及び
ｉｉｉ）式：
【化５】
2006503065.tif 000025
（式中、Ｇは結合、アルキル、−Ｏ−である、及び
ＲAは、１環又は２の融合した、ペンダント又はスピロ環から成る、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の置換される又は置換されない炭素環であり、それぞれの環はＮ、Ｓ、及びＯから独立に選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含み、前記飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環は１、２、３又は４のＲ20で場合により置換される、及び
Ｒ20はハロゲン；シアノ；アルキル；ヂアルキルアミノで場合により置換されるアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；アルケニル；アルキニル；ヂアルキルアミノ；及びヂアルキルアミノアルキルから成る群からそれぞれの存在で独立に選ばれる。）で表される基；
から独立に選ばれる；
Ｒ5は水素である；又は
Ｒ5はアルキル、シクロアルキル又は（シクロアルキル）アルキルを示し、そのそれぞれは１以上の二重又は三重結合を含みうる、及びそのそれぞれは１、２又は３のＲ30で場合により置換される；
Ｒ30はアルキル、ヂアルキルアミノで場合により置換されるアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヂアルキルアミノ、アミノアルキル、及びヂアルキルアミノアルキルからそれぞれの存在で独立に選ばれる；
Ｘ1はハロゲンである；
Ｑは−ＣＨ（Ｒ6）であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを独立に示す。｝
で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ヂアミノ化合物を、保護基を含む化合物と反応させ；
上記生ずる化合物又はその塩をアルデヒドと反応させて、イミン化合物又はその塩を形成させ；
上記イミン化合物又はその塩を還元剤と反応させ；そして
上記還元されたイミン化合物又はその塩をハロアルカン酸無水物と反応させて、式Ａの化合物又はその塩を製造する；
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はＧＡＢＡA受容体のベンゾヂアゼピン部位に対して高い選択性及び／又は高いアフィニティを有するベンズイミダゾール及び／又はピリヂルイミダゾール誘導体の製造における中間体としてのハロアルキルピリミヂンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヒトＧＡＢＡA受容体を含む、ＧＡＢＡA受容体のベンゾヂアゼピン部位に結合するさまざまなベンズイミダゾール及びピリヂルイミダゾール誘導体は国際公開公報第ＷＯ０２／５００６２  Ａ２中に示される。これらの化合物のさまざまな製造方法は以下のスキームＩ：
【化１】
2006503065.tif 000002
の如き、上記公開公報中で議論される。
【０００３】
スキームＩはクロロメチル化合物４及びアリールイミダゾール５のカップリングを介する式６の選択された化合物への経路を例示する。ステップ１において、式１のアリール及びヘテロアリールハライドは式２のアミノ付加物を得るために塩基の存在下で適切なアミンと反応される。ステップ２において、式２の化合物中のニトロ基の還元はヂアミン３を産出する。ステップ３において、式３のヂアミンは塩酸２−クロロ−アセトイミヂン酸メチルエステル又は２−クロロ−１，１，１−トリメトキシ−エタン若しくはクロロ酢酸無水物の如き同様の求電子体と反応される。ステップ４において、式４のクロロメチル化合物は式６の化合物を得るために塩基及び溶媒の存在下で式５のアリール及びヘテロアリールイミダゾールと反応される。５の特別な性質に因り、より強い又はより弱い塩基はステップ４における反応を促進するために選択されうる。
【０００４】
スキーム５、７及び８の如き、ＷＯ公開公報中のいくつかの他のスキームは、本明細書中の記述にしたがって有用な、広い範囲のベンズイミダゾール及び／又はピリヂルイミダゾール化合物の作出用プロセスにおける中間体として式４のクロロメチル化合物を利用する。
【０００５】
中間体式４のハロアルキルピリミヂンの作出用プロセスはスキームＩのプロセスにしたがって示されるが、選択されたＮ−オキシド反応体、及び中間体Ｎ−オキシド化合物、並びに反応条件のために、上記プロセスは有用な生産容積にまでスケールアップするには非効率的な、コストがかかる、及び困難なものである。上記中間体Ｎ−オキシドは比較的不安定であり、及びこのことは収率に不利益に影響する。Ｎ−オキシド化合物（１）はまた商業的に入手可能でなく、スキームＩのプロセスが始まりうる前に最初のプロセッシングを必要とする。その結果、製造におけるより低いコストでの、よりよい簡易性での、及び改善された生産性での上記中間体の代替の作出方法は探され続けている。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は以下の式Ａ：
【化２】
2006503065.tif 000003
｛式中：
Ｚ1は窒素又はＣＲ1である；
Ｚ2は窒素又はＣＲ2である；
Ｚ3は窒素又はＣＲ3である；
Ｚ4は窒素又はＣＲ4である；
ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、及びＺ4のうちの２以下は窒素である；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は
ｉ）水素又はハロゲン、
ｉｉ）そのそれぞれは１、２、３又は４のＲ20で場合により置換され、Ｒ10及びＲ11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群から独立に選ばれる、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、（Ｒ10）（Ｒ11）Ｎ−アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール；及び
ｉｉｉ）式：
【化３】
2006503065.tif 000004
（式中、Ｇは結合、アルキル、−Ｏ−である、及び
ＲAは、１環又は２の融合した、ペンダント又はスピロ環から成る、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の置換される又は置換されない炭素環であり、それぞれの環はＮ、Ｓ、及びＯから独立に選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含み、前記飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環は１、２、３又は４のＲ20で場合により置換される、及び
Ｒ20は：ハロゲン；シアノ；アルキル；ヂアルキルアミノで場合により置換されるアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；アルケニル；アルキニル；ヂアルキルアミノ；ヂアルキルアミノアルキルから成る群からそれぞれの存在で独立に選ばれる。）で表される基；
から独立に選ばれる；
Ｒ5は水素である；又は
Ｒ5はアルキル、シクロアルキル又は（シクロアルキル）アルキルであり、そのそれぞれは１以上の二重又は三重結合を場合により含みうる、及びそのそれぞれは１、２又は３のＲ30で場合により置換される；
Ｒ30はアルキル、ヂアルキルアミノで場合により置換されるアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヂアルキルアミノ、アミノアルキル、及びヂアルキルアミノアルキルからそれぞれの存在で独立に選ばれる；
Ｘ1はハロゲンである；
Ｑは−ＣＨ（Ｒ6）であり、ここで、Ｒ6は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを独立に示す｝で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ヂアミノ化合物をアシル化剤と反応させ；
上記生ずる化合物又はその塩を還元剤と反応させ；そして
上記還元された生ずる化合物又はその塩をハロアルキルアン酸無水物と反応させる
を含む。
あるいは、上記還元された生ずる化合物はハロアルキルアン酸無水物でアシル化され、及び酸の存在下で溶媒中で環状化され、式Ａの化合物を提供する。
【０００７】
本発明の他の態様においては、上記プロセスはアルデヒドとの反応により保護基を有するヂアミノ化合物を反応させ、及び結果としてのイミンを形成し、その後上記イミンを還元剤で処理し及びその後ハロアルキルアン酸無水物と反応させることにより還元することにより式Ａの化合物を製造することを含む。
【０００８】
上記製造方法は好ましくは：
Ｚ1はＣＲ1であり、Ｚ2はＣＲ2であり、Ｚ3はＮであり、Ｚ4はＣＲ4であり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる；
Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す；及び
Ｑは−ＣＨ2を示す、
式Ａの化合物を製造するために使用される。
【０００９】
上記にしたがう製造方法はより好ましくは、Ｒ1及びＲ4が水素である又はＲ5はエチル又はｎ−プロピルである又はＲ2は：
ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又は
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、及び（Ｒ10）（Ｒ11）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
から選ばれる、
式Ａの化合物を製造するために使用される。
【００１０】
ヂアミノ化合物は一般的に商業的に入手可能であるので、開始の反応体としてヂアミノ化合物を利用することにより、Ｎ−オキシド不安定性は避けられ、及び上記プロセッシング条件は顕著に改善され、より低いコストで改善された収率、より高い生産性を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明はＧＡＢＡA受容体のベンゾヂアゼピン部位に対して高い選択性及び／又は高いアフィニティを有するベンズイミダゾール及び／又はピリヂルイミダゾール誘導体の製造における中間体として上記に示される式Ａのハロアルキルピリミヂン、及びその塩の製造方法である。
【００１２】
この適用について、有機合成における当業者は容易に理解するであろうように、上記用語「塩（単数）」又は「塩（複数）」はその酸性又は塩基性塩を製造することにより改変された同定された化合物の誘導体をいう。
【００１３】
また、本明細書中に示される化合物は１以上の不斉中心又は面を有しうる、及び上記化合物はクロマトグラフィー又は結晶化の如き、さまざまな既知の手順を用いて光学的に活性な又はラセミ体形で単離されうる。
【００１４】
さまざまな変形体はさまざまな化合物の式で１回超起こりうる、及びそれぞれの存在での定義はどの他の存在でのその定義からも独立であることが理解されるべきである。
上記用語「１以上の置換基により場合により置換される」は、基が置換されない又は置換される基の原子の原子価を超えることなしに許容されうる１〜最大数の置換基を有しうることを意味する。好ましくは、上記基は１〜４の置換基で置換されない又は置換される、及びより好ましくは、上記基は１〜３の置換基で置換されない又は置換される。
【００１５】
上記用語「アルキル」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に特定の数の炭素原子を有する、有枝の及び直鎖の脂肪族炭化水素基を含む。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の如きアルキル又は他の基についての引用がある場合、上記用語「Ｃ1−Ｃ6」は１〜６の炭素原子を有する基を意味する。２以上の炭素原子のアルキル基は二重又は三重結合を含みうる。アルキルの例は、非限定的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルを含む。
【００１６】
上記用語「アルコキシ」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に、数ある中で、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシの如き、酸素架橋をとおして結合される示される数の炭素原子を有する上記に定義されるアルキル基を含む。上記のように、「Ｃ1−Ｃ6」アルコキシの如き用語は１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基を示す。
【００１７】
上記用語「アルケニル」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に、典型的に２〜約８の炭素原子、より典型的には２〜約６の炭素原子を有する、エテニル及びプロペニルの如き、鎖に沿った安定な位置で起こる１以上の不飽和の炭素−炭素結合を含む直鎖の又は有枝鎖の配置の炭化水素鎖を含む。
【００１８】
上記用語「アルキニル」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に、典型的に２〜約８の炭素原子、より典型的には２〜約６の炭素原子を有する、エチニル及びプロピニルの如き、鎖に沿って安定な位置で起こる１以上の三重炭素−炭素結合を含む直鎖の又は有枝鎖の配置の炭化水素鎖を含む。
【００１９】
上記用語「アリール」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に１以上の環を有する芳香族基を含み、上記芳香環（単数）又は環（複数）のメンバーは炭素である。上記基は置換されうる、例は場合により置換されるフェニル及び場合により置換されるナフチルである。
【００２０】
上記用語「シクロアルキル」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に、典型的に３〜約８の環員を有する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの如き、特定の数の炭素原子を有する飽和環基を含む。
【００２１】
基が「（シクロアルキル）アルキル」のように共に同定される場合、上記用語は、この場合はアルキル基上の如き同定される結合点と共に、上記のように定義され、それは、例えば、非限定的に、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル又はシクロヘキシルメチルを含む。
【００２２】
上記用語「ハロアルキル」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に１以上のハロゲン原子で置換される、特定の数の炭素原子を有する有枝の及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。ハロアルキルの例は、非限定的に、トリフルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルを含む。
【００２３】
上記用語「ハロアルコキシ」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に酸素架橋をとおして結合される示される数の炭素原子を有する上記に定義されるハロアルキル基を示す。ハロアルコキシ基の例は、非限定的に、トリフルオロメトキシ及びトリクロロメトキシを含む。
【００２４】
上記用語「ヘテロアリール」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから成る群から独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子から成る、安定な５−〜７−員の単環の又は７−〜１０−員の二環のヘテロ環状芳香環を含み、上記ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数は好ましくは１又はそれ以下である。
【００２５】
上記ヘテロアリール基は、非限定的に、ピリミヂニル、ピリヂル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ヂヒドロベンゾヂオキシニル、フラニル、ピローリル、オキサヂアゾリル、チアヂアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリヂニル、イミダゾピリヂニル、イソチアゾリル、ナフチリヂニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリヂニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾヂオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリヂニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリヂニル、イミダゾチアゾリル、ヂヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ヂヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ヂヒドロキノリニル、ヂヒドロキノリノニル、ヂヒドロイソキノリノニル、ヂヒドロクマリニル、ＩＩヂヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾヂオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピローリルＮ−オキシド、ピリミヂニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピローリルＮ−オキシド、オキサヂアゾリルＮ−オキシド、チアヂアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ヂオキシド、好ましくは、イミダゾリル、ピローリル、ピリヂル、チアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサヂアゾリル、ピリミヂニル、及びオキサゾリルを含みうる。
【００２６】
上記用語「ヘテロシクロアルキル」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特に、モルフォリニル、ピペリヂニル、ピペラジニル、チオモルフォリニル、及びピローリヂニルの如き、ヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選ばれ、及び残りの環原子は炭素である、典型的に３〜８の環原子、好ましくは５〜７の環原子を有する、少なくとも１のヘテロ原子を有する飽和環基を含む。
【００２７】
上記用語「単環状又はニ環状環」は、飽和の及び部分的に不飽和の環又は環系の如き、Ｎ、Ｓ、及びＯから独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子を場合により含み、及び残りの環員は炭素である、Ｎ−オキシドを含むもの以外の、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の環又は環系をいう。
【００２８】
上記用語「オキソ」はその普通の及び慣用の意味を有し、及び特にカルボニル基を意味する。
本発明の製造方法は以下の式Ａ：
【化４】
2006503065.tif 000005
｛式中：
Ｚ1は窒素又はＣＲ1である；
Ｚ2は窒素又はＣＲ2である；
Ｚ3は窒素又はＣＲ3である；
Ｚ4は窒素又はＣＲ4である；
ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、及びＺ4のうちの２又はそれ以下は窒素である；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は
ｉ）水素又はハロゲン、
ｉｉ）そのそれぞれは１、２、３又は４のＲ20で場合により置換され、Ｒ10及びＲ11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群から独立に選ばれる、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、（Ｒ10）（Ｒ11）Ｎアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール；及び
ｉｉｉ）式：
【化５】
2006503065.tif 000006
（式中、Ｇは結合、アルキル、−Ｏ−である、及び
ＲAは、１環又は２の融合した、ペンダント又はスピロ環から成る、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環であり、それぞれの環はＮ、Ｓ、及びＯから独立に選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含み、前記飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環は１、２、３又は４のＲ20で場合により置換される、及び
Ｒ20は：ハロゲン；シアノ；アルキル；ヂアルキルアミノで場合により置換されるアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；アルケニル；アルキニル；ヂアルキルアミノ；及びヂアルキルアミノアルキルから成る群からそれぞれの存在で独立に選ばれる。）で表される基；
から独立に選ばれる；
Ｒ5は水素を示す；又は
Ｒ5はアルキル、シクロアルキル又は（シクロアルキル）アルキルを示し、そのそれぞれは１以上の二重又は三重結合を含みうる、及びそのそれぞれは１、２又は３のＲ30で場合により置換される；
Ｒ30はアルキル、ヂアルキルアミノで場合により置換されるアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヂアルキルアミノ、アミノアルキル、及びヂアルキルアミノアルキルからそれぞれの存在で独立に選ばれる；
Ｘ1はハロゲンである；
Ｑは−ＣＨ（Ｒ6）であり、ここで、Ｒ6は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを独立に示す｝で表される化合物又はその塩を製造するために使用される。
【００２９】
好ましくは、上記製造方法は、
Ｚ1はＣＲ1であり、Ｚ2はＣＲ2であり、Ｚ3はＮであり、Ｚ4はＣＲ4であり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる；
Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及び
Ｑは−ＣＨ2である、
式Ａの化合物を製造するために使用される。
【００３０】
本発明の製造方法は以下のスキーム２、２Ａ及び３にしたがって進み、それらは例示の目的のためにのみ提示され、及び本発明はそれに限定されない。
【化６】
2006503065.tif 000007
【００３１】
スキーム２のステップ１はアシル化反応である。式Ｉのヂアミノ化合物は、Ｘがハライド（クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）又はＯＣＯＲ5である式ＩＩの酸ハライド又は酸無水物でありうるアシル化剤と反応されるが、他のアシル化剤は使用されうる。上記反応は約−２０℃〜６０℃の温度で、好ましくは室温、約２１℃で１〜４８時間、好ましくは１６時間進み、遊離塩基として又は塩として作出される式ＩＩＩの生成物を提供する。
【００３２】
前のスキームのＮ−オキシド化合物及び関連するプロセッシング段階を避けることにより、収率は少なくとも１０％改善される、及びよりよくあることには、作出のために選択された最終化合物に因り、７０％まで改善されることができ、一方で材料及びプロセッシング装置のコストは減少される。
【００３３】
スキーム２のステップ２は還元である。式ＩＩＩの化合物又は式ＩＩＩの化合物の塩は溶媒中で還元剤と反応される。上記還元剤は好ましくは水素化物還元剤である。使用されうるさまざまな還元剤の中には、数ある中で、リチウムアルミニウム水素化物、ボロン水素化物（ボラン）、アルミニウム水素化物（アラン）、ナトリウムアルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）、及びヂイソブチル水素化物（Ｄｉｂａｌ−Ｈ）がある。好ましくは、リチウムアルミニウム水素化物又はナトリウムアルミニウム水素化物が使用される。数ある中で、テトラヒドロフラン、１，４−ヂオキサン、ヂメトキシエタン、ヂイソプロピルエーテルの如き、さまざまな溶媒が使用されうる。好ましくは、テトラヒドロフランが使用される。上記反応は約−７８℃〜６０℃の温度で、好ましくは約２５℃未満で約１〜３０時間、好ましくは約１６時間行われ、式ＩＶの化合物を提供する。
【００３４】
スキーム２のステップ３においては、式ＩＶの化合物はハロアルカン酸無水物（Ｖ）と溶媒中で反応され、Ｘ1は水素又はハロゲンであり、Ｘ1の少なくとも１はハロゲンであり、上記ハロゲンはブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロから独立に選ばれ、Ｑは−ＣＨ（Ｒ6）であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを独立に示す。したがって、さまざまなハロアルカン酸無水物が使用されうる。例は、非限定的に、クロロ酢酸無水物、フルオロヘキサン酸無水物、ヂフルオロ酢酸無水物、クロロプロパン酸無水物等を含みうる。上記溶媒は、非限定的に、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン又はトルエンから選ばれうる。好ましくは、酢酸エチルが使用される。上記反応は約０℃〜５０℃の温度で、好ましくは室温で約１０分間〜２４時間、好ましくは１６時間行われ、中間体式ＶＩのハロアルキルピリミヂン化合物又はその塩を提供する。
【化７】
2006503065.tif 000008
【００３５】
あるいは、スキーム２のステップ３は２の別々の段階で行われる。スキーム２Ａのステップ４は、化合物ＶＩＩ又はＶＩＩＩのハロアルカン酸塩は式ＩＶの化合物のハロアルカン酸無水物Ｖでのアシル化により製造され、及びスキーム２Ａのステップ５で環化されることを示す。これは、非限定的に、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフランの如きアルコール及び酢酸塩から選ばれる溶媒中で行われる。好ましくは、イソプロピルアルコールが使用され、及び上記反応は塩酸、臭化水素酸又は硫酸の如き酸の存在下で行われる。好ましくは、塩酸が使用される。スキーム２ａにしたがって、中間体式ＶＩのハロアルキルピリミヂン化合物又はその塩が製造される。
【００３６】
本発明の他の代替のプロセスは、中間体式ＶＩのハロアルキルピリミヂン化合物を調製するために、スキーム３中に例示されるように保護基を利用する。上記保護基は本発明の化合物の合成における１以上の段階の間のさまざまな側鎖の形成を避けるためにアミン基を保護し、その後それは除去される。上記保護基の使用、並びに付着及び除去のための条件は有機合成における当業者により理解されうる。一般的に、Ｂｏｃ（第三−ブトキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）の如きさまざまなカルボニル化合物、その関連化合物及び誘導体は式ＶＩの化合物を製造するための環化のための製造において反応性アミン基を保護するために使用されうる。
【化８】
2006503065.tif 000009
【００３７】
スキーム３のステップ１において、カルバメートは式Ｉのヂアミノ化合物を溶媒中でヂ−第三−ブチルヂカーボネート（ＩＸ）の如き保護基化合物と反応させることにより形成される。さまざまな溶媒が使用されることができ、及び１の溶媒はヂクロロメタンである。上記反応は−２０℃〜室温の温度で、好ましくは室温で行われ、式Ｘの化合物を提供する。
【００３８】
スキーム３のステップ２はイミン形成である。式Ｘの化合物は溶媒中で、上記に定義されるＲ5を有する式ＸＩのアルデヒドと反応される。再び、上記溶媒は、非限定的に、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフランの如き、アルコール及び酢酸塩から選ばれうる。好ましくは、エタノールが使用され、及び上記反応は−５０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜室温の温度で行われ、式ＸＩＩのイミンを提供する。
【００３９】
スキーム３のステップ３は、上記に議論される、式Ｖの還元剤との溶媒中での反応によるイミンの還元であり、式Ｖの還元剤は、例えば、ナトリウムボロ水素化物、ナトリウムトリアセトキシボロ水素化物、ナトリウムシアノボロ水素化物、リチウムアルミニウム水素化物等でありうる、及びナトリウムボロ水素化物が好ましい。上記溶媒は、非限定的に、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフランの如きアルコール及び酢酸塩から選ばれる。好ましくは、エタノールが使用され、及び上記反応は−２０℃〜６０℃、好ましくは、０℃の温度で行われ、式ＸＩＩＩの化合物を製造する。
【００４０】
あるいは、スキーム３のステップ２及び３は結合され、及び上記還元剤が上記イミン形成の完了に際して上記反応混合物に添加され、式ＸＩＩのイミンの単離なしに式ＸＩＩＩの化合物を提供する。
【００４１】
スキーム３のステップ４において、式ＸＩＩの化合物は、数ある中で、ヂクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン又はトルエンから選ばれうる溶媒中でハロアルカン酸無水物（Ｖ）と反応される。好ましくは、ヂクロロメタンが使用され、及び上記反応は０℃〜８０℃、好ましくは３０℃の温度で、非限定的に、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸等の如き酸から選ばれうる酸の存在下で行われる。好ましくは、トリフルオロ酢酸が使用される。上記反応速度は選択される反応体に因り変化しうる、及び１時間〜７日間かかりうる。クロロ酢酸無水物を用いる１の例においては、上記反応は約３日間までかかり、中間体式ＶＩのハロアルキルピリミヂン化合物を遊離塩基として又はその塩として提供しうる。
【００４２】
本発明の製造方法の例においては、スキーム２を用いて、式１はヂアミノピリヂンであり、ＱはＣＨ2であり、及びＸ1は塩素であり、以下のものを産出する：
【化９】
2006503065.tif 000010
【００４３】
スキーム２ａの代替のプロセスにおいて、同じ例について保護基を用いて、以下のものが生ずる：
【化１０】
2006503065.tif 000011
【００４４】
スキーム３の代替のプロセスにおいて、同じパラメータを用いて、以下のものが生ずる：
【化１１】
2006503065.tif 000012
【００４５】
Ｒ5がメチルである、スキーム２にしたがう第二の例及び上記に示される選択は以下のように進むであろう：
【化１２】
2006503065.tif 000013
スキーム２ａの保護基プロセスを用いて、同じ例は以下のように進むであろう：
【化１３】
2006503065.tif 000014
【００４６】
Ｒ5がメチルである、スキーム３のプロセスを用いる同じ例において、以下のものが生ずる：
【化１４】
2006503065.tif 000015
【００４７】
以下のものは本発明のプロセスを用いるさらなる例示的な実施例であるが、本発明はその中の記述に限定されない。
【実施例】
【００４８】
実施例
実施例１
塩酸Ｎ−（４−アミノ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
ヂメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中の３，４−ヂアミノピリヂン（１０．５３ｇ）の溶液に、温度を２２℃未満に保ちながら、塩化アセチル（６．９ｍＬ）をゆっくりと添加した。上記反応を室温で１６時間攪拌し、その際クリーム固体が沈殿した。上記固体をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で洗浄し、及び吸引下で乾燥させ、塩酸Ｎ−（４−アミノ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（１３．８０３ｇ、７６％）を得た。Ｍ．ｐ．＝２３２〜２３４℃  ｄｅｃｏｍｐ．
【化１５】
2006503065.tif 000016
Ｃ7Ｈ10ＣｌＮ3Ｏについて計算された分析：Ｃ，４４．８１；Ｈ，５．３７；Ｎ，２２．４０．発見：Ｃ，４４．８０；Ｈ，５．３５；Ｎ，２２．１８．
【００４９】
実施例２
Ｎ−３−エチル−ピリヂン−３，４−ヂアミン
Ｎ2下のＴＨＦ（１６５ｍＬ）中の塩酸Ｎ−（４−アミノ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（１６．２７ｇ）のスラリーに、内部温度を２５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中のリチウムアルミニウム水素化物の１．０Ｍ溶液を、添加漏斗を介して、ゆっくりと添加した。生ずる反応混合物を室温で１６時間攪拌した。生ずる反応混合物を０℃まで冷却し、及び固体Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（５０ｇ）の添加により停止させた。生ずる混合物を室温まで温め、及び２．５時間攪拌した。上記反応混合物をＣｅｌｉｔｅをとおしてろ過し、及び酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、及びトルエンから結晶化し、Ｎ−３−エチル−ピリヂン−３，４−ヂアミン（７．１０ｇ、６０％）を得た。
【化１６】
2006503065.tif 000017
Ｃ7Ｈ11Ｎ3について計算された分析：Ｃ，６１．２９；Ｈ，８．０８；Ｎ，３０．６３．発見：Ｃ，６０．９９；Ｈ，８．０５；Ｎ，３０．８４．
【００５０】
実施例３
塩酸２−クロロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリヂン
酢酸エチル（４０ｍＬ）中のクロロ酢酸無水物（１０．３０ｇ）の溶液に３，４−ヂアミノピリヂン（ＩＶ）（２．０１ｇ）を１度に添加した。約１０分後、明るい黄色固体が沈殿した。上記スラリーをＮ2下で室温で１６時間攪拌した。上記反応スラリーを６Ｎ  ＮａＯＨ（ｍＬ）中に注いだ。上記層を分離し、及び上記有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで再び洗浄した。上記混合した水層を追加の酢酸エチル（２０ｍＬ）で再び抽出した。上記混合した有機相をその後塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及びろ過した。濃縮塩酸（２ｍＬ）を添加し、及び上記ろ過物をイソプロパノール（３０ｍＬ）で希釈した。全ての溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。生ずる黄色の軟らかい固体をイソプロパノールから再結晶化し、２−クロロメチル−３−エチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリヂン（２．０２ｇ、５９％）を得た。Ｍｐ＝２１８〜２２０℃  ｄｅｃｏｍｐ．
【化１７】
2006503065.tif 000018
Ｃ9Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3について計算された分析：Ｃ，４６．５７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１８．１０．発見：Ｃ，４６．７９；Ｈ，４．７１；Ｎ，１７．９３．
【００５１】
実施例４
（３−アミノ−ピリヂン−４−イル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
ヂクロロメタン（７５ｍＬ）中の３，４−ヂアミノピリヂン（８．３５ｇ、７５ｍｍｏｌ）の懸濁物にヂクロロメタン中のヂ−第三−ブチルヂカーボネート（Ｘ）（１６．７３ｇ、ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記反応を室温で一晩攪拌させた。１Ｎ塩酸（８６．２ｍＬ）を一滴ずつ添加し、及び上記有機層を分離した。上記水層をヂクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出し、及び上記有機抽出物を捨てた。上記水層にヂクロロメタン（７５ｍＬ）を添加した。上記混合物を攪拌し、及び炭酸カリウム（８．２５ｇ）を添加した。結果としての上記水層のｐＨは８〜９であった。上記層を分離し、及び上記水層をヂクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。上記有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記生成物を０℃でメチル第三−ブチルエーテル及びヘキサンから結晶化し、（３−アミノ−ピリヂン−４−イル）−カルバミン酸第三−ブチルエステルを薄黄色固体（１２．２４ｇ、７８％）として得た。
【化１８】
2006503065.tif 000019
Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ2について計算された分析：Ｃ，５７．４０；Ｈ，７．２３；Ｎ，２０．０８．発見：Ｃ，５７．５０；Ｈ，７．２９；Ｎ，２０．０６．
【００５２】
実施例５
（３−エチルアミノ−ピリヂン−４−イル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
０℃のエタノール（１１９ｍＬ）中の（３−アミノ−ピリヂン−４−イル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）の溶液にアセトアルデヒド（３．３５ｍＬ、５８．７２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を室温で温め、及び一晩攪拌した。上記混合物を０℃まで冷却し、及びナトリウムボロ水素化物（２．２６ｇ、５９．７４ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に保ちながら、３つに分けて添加した。上記反応を室温まで温め、及び１０時間攪拌した。上記混合物を０℃まで冷却し、及び水（約１４０ｍＬ）を、温度を５℃未満に保ちながら、一滴ずつ添加した。ヂクロロメタン（１００ｍＬ）を上記混合物に添加し、続いて１０％水性クエン酸を、ｐＨが中性になるまで一滴ずつ添加した。上記混合物をさらなる３０分間攪拌し、及びヂクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。上記層を分離し、及び上記水層をヂクロロメタンで抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、（３−エチルアミノ−ピリヂン−４−イル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５．９４ｇの粗い物質、８９％純度、９４％収率）を得た。上記物質の少量を特徴づけの目的のためにシリカゲルクロマトグラフィー（２５％  ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ）により精製した。
【化１９】
2006503065.tif 000020
Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ2について計算された分析：Ｃ，６０．７４；Ｈ，８．０７；Ｎ，１７．７１．発見：Ｃ，６０．８５；Ｈ，７．９５；Ｎ，１７．６１．
【００５３】
実施例６
塩酸２−クロロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリヂン
ヂクロロメタン（４４ｍＬ）中のクロロ酢酸無水物（９．８０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の溶液に（３−エチルアミノ−ピリヂン−４−イル）−カルバミン酸第三−ブチルエステルを前のステップからの粗い固体（３．３９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）として添加した。上記透明な明るい黄色溶液にトリフルオロ酢酸（０．２１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を３０℃で３日間攪拌し、分離用の漏斗に注ぎ、及び５Ｎ  ＮａＯＨ（３２．５ｍＬ）で洗浄した。上記層を分離し、及び上記有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２２．５ｍＬ）及び塩水（２２．５ｍＬ）で洗浄した。上記有機抽出物をイソプロパノール（２２ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（７４ｍＬ）で希釈し、及び濃縮塩酸（２．２ｍＬ）を添加した。上記混合物を減圧下で橙色固体になるまで濃縮させ、及び上記生成物をイソプロピルアルコールから結晶化し、塩酸２−クロロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリヂン（１．７８ｇ、５３％）を得た。この生成物は実施例３からの生成物と1Ｈ  ＮＭＲにより同一であった。
【００５４】
本発明の好ましい態様が示され、及び記述されたが、さまざまな変更又は修正が本発明の範囲を変更することなしになされうるということが当業者により理解されるであろう。
【国際調査報告】
2006503065.tif 000026
2006503065.tif 000027