(57)【要約】【化１】2004529113.tif 000132ケモカイン受容体アンタゴニスト、特に、ケモカインＣＣＲ２及びＣＣＲ３受容体アンタゴニストとして作用する式（Ｉ）の二環式ジアミン化合物が、医薬組成物並びに単球の集積、リンパ球の集積又は白血球の集積に関連する疾病を治療または予防するためのその使用を含んで本明細書中に記載される。
2004529113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004529113.tif 000127
［式中、
Ａは、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換された又は置換されていない（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和された５ないし６員の複素環式環、置換された又は置換されていないアリール、或いは置換された又は置換されていないヘテロアリール基であり；
ａは、０、１、２又は３であり；
ｗ、ｘ、ｙ及びｚは、それぞれ独立に０、１、２、３又は４であり、但し、（ｉ）ｘが０である場合、ｗは０ではなく；（ｉｉ）ｚが０である場合、ｙは０ではなく；（ｉｉｉ）ｗが１であり、ｙが０であり、そしてｚが１である場合、ｘは０ではなく；（ｉｖ）ｗが１であり、ｚが０であり、そしてｙが１である場合、ｘは０ではなく；（ｖ）ｙが０である場合、ｘは０ではなく；（ｖｉ）ｚが０である場合、ｗは０ではなく；（ｖｉｉ）ｗ＋ｘは８より少なく；そして（ｖｉｉｉ）ｙ＋ｚは８より少ないことを条件とし；
ｐは、０又は１であり；
Ｌは、ＸがＮＨ、Ｏ、又はオキソであり、そしてｑが１ないし４の整数である−（ＣＨ2）q−Ｘ−、ｒが０、１又は２であり、そしてｔが１ないし４の整数である−Ｓ（Ｏ）r−（ＣＨ2）t−ＮＨ−、−（アリール）−ＮＨ−、−（ヘテロアリール）−ＮＨ−、及びアミノ酸残基からなる群から選択される連結基であり、ここで前記アミノ酸残基のアミノ窒素は、Ｂに接続し、そして前記アミノ酸残基のカルボニルは、環の窒素に接続しており；そして
Ｂは、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、置換された又は置換されていないアリールカルボニル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、置換された又は置換されていないアリールオキシカルボニル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、置換された又は置換されていないアリールスルホニル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオカルボニル、置換された又は置換されていないアリールチオカルボニル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−カルバモイル、置換された又は置換されていないアリールカルバモイル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−、置換された又は置換されていないアリール−Ｃ（＝ＮＨ）−或いは保護基である；］
を有する化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｌが、以下の式：
【化２】
2004529113.tif 000128
を有するアミノ酸残基であり、ここで、前記アミノ酸残基のα−アミノ窒素は、Ｂに接続し、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換された又は置換されていない（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和された５ないし６員の複素環式環、置換された又は置換されていないアリール、或いは置換された又は置換されていないヘテロアリール基であるか；或いはＲ1又はＲ2は、Ｒ3といっしょに選択されて、５ないし６員の環を形成するか；或いはＲ1及びＲ2は、いっしょに選択されて、３ないし６員の環を形成し；そして
Ｒ3は、水素であるか、Ｂの置換基といっしょに選択されて、置換された又は置換されていない５又は６員の、部分的に飽和された又は完全に飽和された複素環式環を形成するか、或いはＲ1又はＲ2といっしょに選択されて、５ないし６員の環を形成する；
請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３】
以下の式（ＩＡ）：
【化３】
2004529113.tif 000129
［式中、
Ｒ1aは、それぞれの出現において独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであるか、或いは二つの隣接したＲ1a基はいっしょに選択されて、置換された又は置換されていない炭素環式、複素環式、芳香族又は複素芳香族の５ないし６員の縮合環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立に水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、或いはＲ1及びＲ2は、いっしょに選択されて、３又は６員の環を形成するか、或いはＲ1又はＲ2は、Ｒ3といっしょに選択されて、５ないし６員の環を形成し；
Ｒ3は、水素であるか、Ｒ1bといっしょに選択されて、置換された又は置換されていない５又は６員の、部分的に飽和された又は完全に飽和された複素環式環を形成するか、或いはＲ1又はＲ2といっしょに選択されて、５ないし６員の環を形成し；
Ｒ1bは、それぞれの出現において独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アミド、ニトロ、アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオであるか、Ｒ3といっしょに選択されて、置換された又は置換されていない５又は６員の、部分的に飽和された又は完全に飽和された複素環式環を形成するか、或いは二つの隣接したＲ1b置換基は、いっしょに選択されて、置換された又は置換されていない炭素環式、複素環式、芳香族又は複素芳香族の５ないし６員の縮合環を形成し；そして
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である；］
の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1aがメチル又はクロロであり；ｍが２であり；Ｒ1が水素であり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ1bがメチル、トリフルオロメチル、アミノ、ヨード、ブロモ、クロロ又はニトロであり；そしてｎが１又は２である、請求項３に記載の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ヨード−ベンズアミド；
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；及び
３−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
からなる群から選択される化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項１、２、３、４又は５のいずれか１項に記載の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物及び医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
療法的に有効な量の請求項１、２、３、４又は５のいずれか１項に記載の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物を、これらを必要とする動物に投与する処置を含んでなる、単球の集積、リンパ球の集積又は白血球の集積に関連する疾病の治療又は予防のための方法。
【請求項８】
前記疾病が、アテローマ性動脈硬化症、再狭窄、歯肉炎、乾癬、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、創傷癒合、クローン病、脳脊髄炎及び器官移植拒絶からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、以下の式１Ｂ：
【化４】
2004529113.tif 000130
の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、ここで、ｘ、ｙ、ｗ、ｚ、Ｌ、ｐ、及びＢが、請求項１において定義した通りである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が：
Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ヨード−ベンズアミド；
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；及び
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
これらのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物；
からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾病が、アレルギー性鼻炎、湿疹及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される慢性炎症性疾病である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、以下の式１Ｃ：
【化５】
2004529113.tif 000131
の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、ここで、ｘ、ｙ、ｗ、ｚ、Ｌ、ｐ、及びＢが、請求項１において定義した通りである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；及び
３−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
これらのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物；
からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ａ）療法的に有効な量の請求項１、２、３、４又は５のいずれか１項に記載の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物；及び
ｂ）療法的に有効な量の、栄養補給食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ翻訳阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、非ステロイド系抗炎症性薬物及びＣＯＸ−２阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤；
を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、単球の集積、リンパ球の集積又は白血球の集積に関連する疾病の治療又は予防のための方法。
【請求項１５】
単球、リンパ球の集積、又は白血球の集積に関連する疾病の治療又は予防のための製剤の製造における請求項１、２、３、４又は５のいずれか１項に記載の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、特に医薬組成物及び単球の集積、リンパ球の集積又は白血球の集積に関連する疾病の治療又は予防のためのその使用を含む、ケモカインＣＣＲ２及びＣＣＲ３受容体のアンタゴニストとして作用する二環式ジアミン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
８−１０ＫＤの走化性サイトカイン（ケモカインと呼ばれる）のファミリーの局所的生産及び分泌は、多くの病的炎症及び自己免疫性疾病の状態における炎症性細胞の局所的集積を仲介する。ケモカインは、アテローマ性動脈硬化、肺線維症、喘息、乾癬及び慢性関節リウマチを含む各種の病的状態において、炎症組織の慢性のマクロファージの集積と同時に大いに発現することが見出されている（例えば、Ｂａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４６，１１９２（１９９１）；Ｋｏｃｈ，Ａ．Ｅ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，９０，７７２（１９９６）；Ｎｅｌｋｅｎ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８８，１１２１（１９９１）；Ｇｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６，１３１（１９９７）；Ｙｌａ−Ｈｅｒｔｔｕａｌａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８８，５２５２（１９９１）；Ｒｏｖｉｎ，Ｂ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．，３１，１０６５（１９９８）；及びＧｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ，Ｍｅｄ．，１８６，１３１（１９９７）を参照されたい）。炎症部位におけるケモカインの連続した局部的放出は、慢性の炎症におけるエフェクター細胞の過剰な移動を仲介する。従って、標的組織に対する白血球の補充を、炎症性及び自己免疫性疾病中のケモカイン活性を阻害することによって遮断することは、有効な療法的介入であるものである。
【０００３】
走化性因子ケモカインは、白血球及びリンパ球の複数の系統の補充を促進する前炎症性仲介因子のスーパーファミリーに属する。ヒトのケモカインポリペプチドは、実質的な配列のホモロジーを共有する７０−８０個の残基の長さである。これらのポリペプチドは、共通の構造的モチーフ：４個のシステイン残基の保存されたセットを共有する。最初の二つ又は四つのシステイン残基の位置及び対応する染色体の遺伝子的位置に基づいて、二つの主たるケモカインのファミリー、ＣＣ及びＣＸＣが同定されている。ＣＸＣサブファミリーのメンバーは、主として血小板因子４（ＰＦ４）及びガンマインターフェロン誘発性タンパク質（ＩＰ１０）を除く好中球を誘引する。ＣＣケモカインは、主として単球、好酸球、及びリンパ球を誘引するが、しかし更にＴリンパ球も誘引することができる。単球走化性因子タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインファミリーのメンバーであり、これは、単球及び記憶Ｔ細胞に対する強力な走化性及び活性化因子である。ＣＣケモカインファミリーの他のメンバー、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＰＣ−４、ＭＰＣ−５、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ（活性化において制御され、発現し、そして分泌される正常Ｔ細胞）、及びエオタキシン（ｅｏｔａｘｉｎ）も、更に部位において走化性を仲介するが、しかし白血球のサブセットと重複する。
【０００４】
ケモカインに対する分子的標的は、７本膜貫通（ｓｅｖｅｎ−ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ）へリックス（ＳＴＨ）のＧ−タンパク質にカップリングした受容体に属するその細胞表面の受容体である。この種類の受容体は、細胞外アミノ末端領域及び細胞質末端領域を伴う単一のポリペプチド鎖からなる。アミノ末端及び第三の細胞外領域は受容体リガンド相互作用に対して重要である。第三の細胞内ループ（５０−７５個のアミノ酸の長さ）は、直接Ｇ−タンパク質と相互作用する。少なくとも５個のＣＣケモカイン受容体が同定されており（ＣＣＲ１−ＣＣＲ５）、そして全ての５個のＣＣ受容体は、ＳＴＨ  Ｇにカップリングしたタンパク質受容体のファミリーに属する。これらの受容体のそれぞれは、一つより多いケモカインの結合及びシグナル伝達を仲介する。例えば、ＣＣＲ１受容体は、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、及びＭＣＰ−３に対して特異的である。ＣＣＲ２Ｂは、ＭＣＰ−１及びＭＣＰ−３の両方を認識し；ＣＣＲ３は、好酸球上に発現し、そしてエオタキシンを認識し；そしてＣＣＲ４は、好塩基球上に見出され、そしてＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−１と反応する。ＭＣＰ−１受容体ＣＣＲ２ｂは、Ｇαｌ、Ｇαｑ、及びＧα１６を含む複数のＧ−タンパク質を経由してシグナル伝達を行う。例えば、Ｍｏｎｔｅｃｌａｒｏ，Ｆ．Ｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３７，２３１８６（１９９７）を参照されたい。従って、循環する単球の組織中への移行及び遊出を促進することに加えて、ＭＣＰ−１のＣＣＲ２受容体との相互作用は、ヒスタミンの放出、カルシウムの流入、ｃＡＭＰ活性化を増加し、インテグリンの発現を増加し、そして単球／マクロファージに対する走化性因子として作用する。更なる検討については、Ｒｏｌｌｉｎｓ，Ｂ．Ｊ．，Ｂｌｏｏｄ，７８，１１２（１９９１）；Ｎｅｏｔｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７２，４１５（１９９３）；Ｃｈａｒｏ，Ｉ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９１，２７５２（１９９４）を参照されたい。
【０００５】
内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージ及び線維芽細胞を含む各種のセルタイプは、ＭＣＰ−１及びそのマウスのホモログＪＥを生産し、これは最初血小板由来成長因子誘発性遺伝子として同定された。ＭＣＰ−１の発現は、数多い中で、アテローマ性動脈硬化症、多発性硬化症、喘息及び慢性関節リウマチを含む炎症性成分を有する各種のヒトの疾病において文書化されているが、直接の因果関係は証明することが困難であった。ＭＣＰ−１は、多くの他のケモカインと共に、多くの炎症性病変において発現する。ＭＣＰ−１のネズミの皮膚への直接の注射は、緩やかに侵入するのみか又は全く侵入しない。Ｚａｃｈａｒｉａｅ，Ｃ．Ｏ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７１，２１７７（１９９０）を参照されたい。然しながら、ＭＣＰ−１は、アテローマ性動脈硬化症において役割を演じることが証明されている。アポリポタンパク質Ｅ欠損のマウスにおけるマクロファージによるＭＣＰ−１の過剰発現は、単球の侵入及びアテローマ性動脈硬化症を増加する。Ａｉｅｌｌｏ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．，１９，１５１８（１９９９）を参照されたい。ＭＣＰ−１トランスジェニックマウスを使用したいくつかの研究は、ＭＣＰ−１の単球の侵入を顕在化する能力が、特異的部位において発現するＭＣＰ−１に依存することを示唆している。Ｆｕｅｎｔｅｓ，Ｍ．Ｅ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５５，５７６９（１９９５）を参照されたい。最近になって、ＭＣＰ−１欠損マウス及びＭＣＰ−１受容体（ＣＣＲ２）欠損マウスが、減少したアテローマ性動脈硬化の病変の形成を有することが示された。Ｂｏｒｉｎｇ，Ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９４，８９４（１９９８）を参照されたい。
【０００６】
組織への白血球の進入は、循環する細胞に対する走化性シグナル伝達、内皮細胞との相互作用及び組織を経由する移行を含む分子的事象のカスケードに関係する。白血球接着分子並びにその細胞内及び細胞外マトリックスリジェンドの同定における有意な進歩が行われている。白血球−内皮の相互作用は、巻きつき、固着及び移行を含むいくつかの段階で起こる。Ｔｒａｆｆｉｃ  Ｓｉｇｎａｌｓ  ｆｏｒ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｅｍｉｇｒａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  Ｍｕｌｔｉｓｔｅｐ  Ｐａｒａｄｉｇｍ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ，７６，３０１（１９９４）を参照されたい。主として接着分子の特定の群が接着のそれぞれの段階を仲介する。インテグリンは、特異な群の一つであり、そして異節細胞表面タンパク質として存在する。最近の細胞培養研究は、単球ケモカインＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、及びＲＡＮＴＥＳの発現が、インテグリンのβ２ファミリーの二つのメンバー、ＣＤ１１ａ及びＣＤ１１ｂのα鎖の発現を増加することを示している。ＣＤ１１ｂ（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８（Ｍａｃ−１、ＣＲ３受容体）β２インテグリンの二つのサブユニットの一つ）は、高度に制御され、そして末端的に分化した脊髄細胞において最大に発現する。Ｃｏｒｂｉ，Ａ．Ｊ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６３，１２４０３（１９８８）を参照されたい。更にＭＣＰ−１は、白血球分子のβ１インテグリンファミリーを選択的に活性化することが報告され、白血球付着における役割を示唆している。Ｗｏｌｄｅｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４，１７９（１９９６）を参照されたい。従って、走化性因子として作用することに加えて、ＭＣＰ−１は、インテグリンの発現及び細胞の付着を促進することによって、炎症性反応を更に強化することができる。
【０００７】
走化性因子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏの両方における内皮経由の浸透のために必要であり、そしてｉｎ  ｖｉｖｏの移行のために必要な多くの工程を誘導することができるように見受けられる。ＭＣＰ−１は、更に炎症、抗原の攻撃及び自己免疫性疾病の部位において豊富に発現し、そして炎症及び自己免疫性疾病中の単球の組織間交通を阻害するための優れた候補者である。従って、ＭＣＰ−１のケモカインＣＣＲ２受容体への結合を阻害する化合物（ＭＣＰ−１受容体アンタゴニスト）は、ＭＣＰ−１の標的細胞への作用を阻害するものである薬物のために有用な手本を提供する。
【０００８】
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９７／４４３２９；ＷＯ９９／２５６８６；ＷＯ００／０７６７８；ＷＯ９９／０７３５１；ＷＯ９９／０９９８４；ＷＯ００／３１０３２；ＷＯ００／３５４５２；ＷＯ９９／３２４６８；ＷＯ００／６９８２０；ＷＯ００／６９８１５；及びＷＯ００／６９８４８；ＷＯ００／４６１９５；ＷＯ００／４６１９６；ＷＯ００／４６１９７；ＷＯ００／４６１９８並びにＷＯ００／４６１９９は、ケモカイン受容体活性を調節する由である環式アミン及び環式ジアミンの群を記載している。
【０００９】
肺組織の好酸球、好塩基球、及び記憶ＣＤ４+  Ｔｈ２+リンパ球のホーミング及び活性化は、慢性気道炎症性疾病の病因に対して重要であると考えられる。これらの細胞は、ロイコトリエン、ヒスタミン、並びにＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１３のような前炎症性Ｔｈ２サイトカインを分泌することによって喘息及びアレルギー性反応を調和よく組み合わせる可能性が最もある。Ｔｈ２サイトカインの役割に対する更なる証拠は、気管支のサイトカイン発現が、患者の基底ＦＥＶ１、ヒスタミンのＰＣ20、血清ＩｇＥ濃度、及び疾病の重篤度と相関するアトピー性喘息の研究から得られる。動物の喘息モデルの研究は、更に好酸球、好塩基球及びＴｈ２細胞の疾病の導入における原因的役割を支持する（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１，２９１（１９９９）を参照されたい）。
【００１０】
多くのケモカインが、細胞の分化及び／又は活性化の異なった段階中にいくつかのケモカイン受容体を発現する好酸球、好塩基球及びＴｈ２＋細胞の補充及び活性化を仲介することが示されている。例えば、ヒトの肺肥満細胞、内皮細胞及びマクロファージ、並びに循環白血球から生産されるエオタキシン、エオタキシン２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、及びＲＡＮＴＥＳは、細胞表面受容体ＣＣＲ３に結合することによって好酸球、好塩基球及びＴｈ２細胞を活性化する。Ｋｉｔａｕｒａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，７７２５（１９９６）及びＣｏｒｒｉｇａｎ，Ｃ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１，３２１（２０００）を参照されたい。これらは、効力において差があるが、これらは、非常に類似した生物学的作用の範囲を有する。Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７，１１６７（１９９３）；Ｊｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９，８８１（１９９４）；及びＲｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，３３８，１５９２（１９９８）を参照されたい。エオタキシン濃度は、アトピー性喘息の誘引された喀痰中で正常な対照と比較して上昇する。Ｙａｍａｄａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，５４，７３０（１９９９）を参照されたい。エオタキシンの鼻腔の攻撃は、気道の好酸球の侵入及び活性化を起こし、そしてヒトにいおて臨床症候的な炎症性反応を生じる。Ｈａｎａｚａｗａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０５，５８（１９９９）を参照されたい。動物モデルの研究は、更にエオタキシンの生物学的活性が、好酸球の肺への選択的浸入に関係することを証明する。更に、エオタキシン及びＣＣＲ３に対する抗体は、アレルギー性喘息のモルモットモデルにおける抗原誘導の肺の好酸球増加症を部分的に減少する。Ｓａｂｒｏｅ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１，６１３９（１９９８）を参照されたい。抗エオタキシン治療と同様に、ＣＣＲ３の遮断は、アレルギー性のマウスの好酸球の肺への侵入を減少することを示す。従って、ＣＣＲ３のアンタゴニストは、アレルギー及び喘息のような慢性の炎症性疾病の治療のための有用な化合物の手本を与える。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
概要
本発明は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ２及びＣＣＲ３受容体のアンタゴニストとして作用する二環式アミン化合物の新規な群を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の二環式アミン化合物は、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2004529113.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ａは、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換された又は置換されていない（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和された５ないし６員の複素環式環、置換された又は置換されていないアリール、或いは置換された又は置換されていないヘテロアリール基であり；
ａは、０、１、２又は３であり；
ｗ、ｘ、ｙ及びｚは、それぞれ独立に０、１、２、３又は４であり、但し、（ｉ）ｗが０である場合、ｘは０ではなく；（ｉｉ）ｚが０である場合、ｙは０ではなく；（ｉｉｉ）ｗが１であり、ｙが０であり、そしてｚが１である場合、ｘは０ではなく；（ｉｖ）ｗが１であり、ｚが０であり、そしてｙが１である場合、ｘは０ではなく；（ｖ）ｙが０である場合、ｘは０ではなく；（ｖｉ）ｚが０である場合、ｗは０ではなく；（ｖｉｉ）ｗ＋ｘは８より少なく；そして（ｖｉｉｉ）ｙ＋ｚは８より少ないことを条件とし；
ｐは、０又は１であり；
Ｌは、ＸがＮＨ、Ｏ、又はオキソ（即ち、ケト）であり、そしてｑが１ないし４の整数である−（ＣＨ2）q−Ｘ−、ｒが０、１又は２であり、そしてｔが１ないし４の整数である−Ｓ（Ｏ）r−（ＣＨ2）t−ＮＨ−、−（アリール）−ＮＨ−（即ち、前記アリール基は二環式ジアミンの窒素に接続し、そして−ＮＨ−基はＢに接続する。前記アリール基は、更に芳香族環に更なる置換基を含有することができる）、−（ヘテロアリール）−ＮＨ−（即ち、前記ヘテロアリール基は二環式ジアミンの窒素に接続し、そして−ＮＨ−基はＢに接続する。前記ヘテロアリール基は、更にヘテロ芳香族環に更なる置換基を含有することができる）、及びアミノ酸残基からなる群から選択される連結基であり、ここで前記アミノ酸残基のアミノ窒素は、Ｂに接続し、そして前記アミノ酸残基のカルボニルは、環の窒素に接続しており；そして
Ｂは、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、置換された又は置換されていないアリールカルボニル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、置換された又は置換されていないアリールオキシカルボニル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、置換された又は置換されていないアリールスルホニル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオカルボニル、置換された又は置換されていないアリールチオカルボニル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−カルバモイル、置換された又は置換されていないアリールカルバモイル、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−、置換された又は置換されていないアリール−Ｃ（＝ＮＨ）−、或いは保護基（Ｐｇ）である；］
の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む。
【００１５】
アミノ酸残基の例は、以下の式：
【００１６】
【化２】
2004529113.tif 000004
【００１７】
を有する単位であり、ここで、前記アミノ酸残基のα−アミノ窒素は、Ｂに接続し；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素、置換された又は置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換された又は置換されていない（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和された５ないし６員の複素環式環、置換された又は置換されていないアリール、或いは置換された又は置換されていないヘテロアリール基であるか；或いはＲ1又はＲ2は、Ｒ3といっしょに選択されて、５ないし６員の環を形成するか；或いはＲ1及びＲ2は、いっしょに選択されて、３ないし６員の環を形成し；そして
Ｒ3は、水素であるか、Ｂの置換基といっしょに選択されて、置換された又は置換されていない５又は６員の、部分的に飽和された又は完全に飽和された複素環式環（例えば、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリン、ブチロラクタム、バレロラクタム、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジノン、フタルイミド、及びヒダントイン）を形成するか、或いはＲ1又はＲ2といっしょに選択されて、５ないし６員の環を形成する。
【００１８】
好ましくは、Ａは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、部分的に飽和された又は完全に飽和された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、部分的に飽和された又は完全に飽和された５ないし６員の複素環式環、アリール、或いはヘテロアリール基から選択され、これらの基は、置換されていないか、或いは同一又は別個であり、そして（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アリールチオ、モノ−及びジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、第四アンモニウム塩、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト（オキシ）、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、及びこれらの組み合わせから選択される一つ又は数個の、好ましくは１、２、又は３個の基で置換されている。
【００１９】
好ましくは、Ａは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、部分的に飽和された又は完全に飽和された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、部分的に飽和された又は完全に飽和された５ないし６員の複素環式環、アリール、或いはヘテロアリール基から選択され、これらの基は、置換されていないか、或いは同一又は別個であり、そして水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）から選択される一つ又は数個の、好ましくは１、２又は３個のＲ1a基で置換されている。
【００２０】
好ましくは、Ａは、置換されていない、或いは同一又は別個であり、そして水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）から選択される一つ又は数個の、好ましくは１、２又は３個の、Ｒ1a基で置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【００２１】
好ましくは、Ａは、置換されていない或いは同一又は別個であり、そして水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ6アルコキシから選択される１、２又は３個のＲ1a基で置換されたフェニルである。
【００２２】
好ましくは、ａは１である。
好ましくは、ｗは０、１又は２である。
好ましくは、ｘは０、１又は２である。
【００２３】
好ましくは、ｚは０又は１である。
好ましくは、ｙは０又は１である。
好ましくは、ｗは１であり、ｘは１であり、ｚは１であり、そしてｙは１である。
【００２４】
好ましくは、ｗは２であり、ｘは０であり、ｚは１であり、そしてｙは１である。
好ましくは、ｗは０であり、ｘは２であり、ｚは１であり、そしてｙは１である。
好ましくは、ｗは１であり、ｘは１であり、ｚは０であり、そしてｙは１である。
【００２５】
好ましくは、ｗは１であり、ｘは１であり、ｚは１であり、そしてｙは０である。
好ましくは、ｐは１である。
好ましくは、Ｌは、以下の式：
【００２６】
【化３】
2004529113.tif 000005
【００２７】
であり、式中、Ｒ3は水素であり、そしてＲ1及びＲ2は、同一又は別個であり、そして水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。
好ましくは、Ｌは、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでｑは１ないし４の整数である。
【００２８】
好ましくは、Ｂは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−カルバモイル、アリールカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−及びアリール−Ｃ（＝ＮＨ）−から選択され、これらの基は、置換されていないか、或いは同一又は別個であり、そして（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アリールチオ、モノ−及びジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、第四アンモニウム塩、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト（オキシ）、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、及びこれらの組み合わせから選択される一つ又は数個の、好ましくは１、２又は３個の基で置換されている。
【００２９】
好ましくは、Ｂは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−カルバモイル、アリールカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−及びアリール−Ｃ（＝ＮＨ）−から選択され、これらの基は、置換されていないか、或いは同一又は別個であり、そしてハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ等）、アミノ、アミド（例えば、アセトアミド）、ニトロ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びＣ1−Ｃ6アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）から選択される一つ又は数個の、好ましくは１、２又は３個のＲ1b基で置換されている。
【００３０】
好ましくは、Ｂは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル及びアリールカルボニルから選択され、これらの基は、置換されていないか、或いは同一又は別個であり、そしてハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ等）、アミノ、アミド（例えば、アセトアミド）、ニトロ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びＣ1−Ｃ6アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）から選択される一つ又は数個の、好ましくは１、２又は３個のＲ1b基で置換されている。
【００３１】
好ましくは、用語≪アリール≫は、６ないし１４個の炭素原子を含有する芳香族環系を指す。
好ましくは、用語≪ヘテロアリール≫は、同一又は別個であり、そしてＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３又は４個の異種原子を含有する５ないし１４員の芳香族環系を指す。
【００３２】
好ましくは、複素環式環は、同一又は別個であり、そしてＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個の異種原子を含有する。
アリール、ヘテロアリール又は複素環式環の例は、以下に定義される通りである。
【００３３】
本発明の好ましい態様において、以下の式（ＩＡ）：
【００３４】
【化４】
2004529113.tif 000006
【００３５】
［式中、
Ｒ1aは、それぞれの出現において独立に水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）であるか、或いは二つの隣接したＲ1a基はいっしょに選択されて、置換された又は置換されていない炭素環式、複素環式、芳香族又は複素芳香族の５ないし６員の縮合環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（例えば、ベンジル）であるか、或いはＲ1及びＲ2は、いっしょに選択されて、３ないし６員の環を形成するか、或いはＲ1又はＲ2は、Ｒ3といっしょに選択されて、５ないし６員の環を形成し；
Ｒ3は、水素であるか、Ｒ1bといっしょに選択されて、置換された又は置換されていない５又は６員の、部分的に飽和された又は完全に飽和された複素環式環を形成するか、或いはＲ1又はＲ2といっしょに選択されて、５ないし６員の環を形成し；
Ｒ1bは、それぞれの出現において独立に水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ等）、アミノ、アミド（例えば、アセトアミド）、ニトロ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）であるか、Ｒ3といっしょに選択されて、置換された又は置換されていない５又は６員の、部分的に飽和された又は完全に飽和された複素環式環を形成するか、或いは二つの隣接したＲ1b置換基は、いっしょに選択されて、置換された又は置換されていない炭素環式、複素環式、芳香族又は複素芳香族の５ないし６員の縮合環を形成し；そして
ｎは、０、１、２、３、４、又は５（好ましくは３又はそれより少ない）である；］
の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物が提供される。
【００３６】
好ましい化合物は、Ｒ1aがメチル又はクロロであり；ｍが２であり；Ｒ1が水素であり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ1bがメチル、トリフルオロメチル、アミノ、ヨード、ブロモ、クロロ又はニトロであり；そしてｎが１又は２であるもの、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
【００３７】
更に好ましいものは、以下の化合物：
Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ヨード−ベンズアミド；
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；及び
３−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
【００３８】
本明細書中に記載される化合物のそれぞれは、少なくとも一つのキラル中心を含有し；従って、当業者は、本明細書中で開示され、そして検討された化合物の全ての鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体が、本発明の範囲内であることを認識するものである。然しながら、二環式環が４又は５員の環である場合、縮合した環は好ましくはｃｉｓ配置にある。
【００３９】
上記の式Ｉの化合物は、有用なケモカイン受容体アンタゴニストであり；従って、本発明のもう一つの態様は、療法的に有効な量の式Ｉの化合物（そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、及び／又は溶媒和物を含む）及び医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤又は担体を含有する医薬組成物である。
【００４０】
本発明のなおもう一つの態様において、療法的に有効な量の本発明の化合物（又は療法的に有効な量の本発明の化合物を含有する医薬組成物）を、それを必要とする動物に投与することを含んでなる、単球及び／又はリンパ球の集積に関連する疾病を治療又は予防するための方法が提供される。この方法は、動物の、特にヒトを含む哺乳動物のアテローマ性動脈硬化症、再狭窄、歯肉炎、乾癬、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、創傷癒合、クローン病、脳脊髄炎及び器官移植拒絶のような疾病を治療又は予防するために有用である。従って、本発明の化合物は、単球及び／又はリンパ球の集積に関連する疾病の治療又は予防のための製剤の製造において使用することができる。
【００４１】
好ましい態様において、以下の式（１Ｂ）：
【００４２】
【化５】
2004529113.tif 000007
【００４３】
の化合物（そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む）が、治療を必要とする動物に投与され、式中、ｘ、ｙ、ｚ、ｗ、Ｌ、ｐ、及びＢは、式（Ｉ）の化合物に対して先に記載した通りの同様な意味を有する。
【００４４】
ＣＣＲ２受容体への結合の阻害のために好ましい化合物は、以下：
Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ヨード−ベンズアミド；
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；及び
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
これらのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物；
を含む。
【００４５】
本発明のなおもう一つの側面において、動物のアテローマ性動脈硬化症、再狭窄、歯肉炎、乾癬、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、創傷癒合、クローン病、脳脊髄炎及び器官移植拒絶のような疾病又は症状を有する或いは有する恐れのある消費者によって使用される医薬的キットが提供される。キットは、ａ）式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物を含んでなる適した投与剤形；及びｂ）単球及び／又はリンパ球の集積に関連する疾病を治療又は予防するための投与剤形を使用する方法を記載した指導書を含んでなる。
【００４６】
本発明の化合物は、更にＣＣＲ３受容体に結合するエオタキシン２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、及びＲＡＮＴＥＳのアンタゴニストとしても有用であり；従って、本発明のもう一つの態様は、白血球の集積に関連する疾病を治療又は予防するための方法を提供し、これは、療法的に有効な量の本発明の化合物（又は先に記載した医薬組成物）を、これらを必要とする動物に投与することを必要とする。この方法は、制約されるものではないが、動物（好ましくはヒト）のアレルギー性鼻炎、湿疹及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー及び喘息のような慢性の炎症性疾病を治療又は予防するために有用である。従って、本発明の化合物は、白血球の集積に関連する疾病の治療又は予防のための製剤の製造において使用することができる。
【００４７】
好ましい態様において、以下の式（１Ｃ）：
【００４８】
【化６】
2004529113.tif 000008
【００４９】
の化合物（そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和を含む）がこのような治療を必要とする動物に投与され、ここで、ｘ、ｙ、ｚ、ｗ、Ｌ、ｐ、及びＢは、式（Ｉ）の化合物のために先に記載した通りの同じ意味を有する。
【００５０】
ＣＣＲ３受容体への結合の阻害のために好ましい化合物は、以下：
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；及び
３−クロロ−Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
これらのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物；
を含む。
【００５１】
本発明のなおもう一つの側面において、アレルギー若しくは喘息のような慢性の炎症性疾病に起因する疾病又は症状を有する或いは有する恐れのある消費者によって使用される医薬的キットが提供される。キットは、ａ）式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物を含んでなる適した投与剤形；及びｂ）白血球の集積に関連する疾病を治療又は予防するための投与剤形を使用する方法を記載した指導書を含んでなる。
【００５２】
本発明の化合物は、更に本明細書中に記載された疾病／症状の治療又は予防のための少なくとも一つの他の薬剤と共に使用することができる。本発明の化合物との組み合わせで使用することができる適した薬剤は、栄養補給食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ翻訳阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、リパーゼ阻害剤（膵リパーゼ阻害剤及び胃リパーゼ阻害剤を含む）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤＳ）及びシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤）を含む。従って、本発明の化合物及び少なくとも一つの先に記載した薬剤を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、単球の集積、リンパ球の集積又は白血球の集積に関連する疾病を治療又は予防するための方法が提供される。
【００５３】
組み合わせ療法剤は、（ａ）本発明の化合物、少なくとも一つの先に記載した薬剤及び医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤、担体又はこれらの混合物を含んでなる単一の医薬組成物；或いは（ｂ）（ｉ）本発明の化合物及び医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤、担体又はこれらの混合物を含んでなる第一の組成物、並びに（ｉｉ）少なくとも一つの先に記載した薬剤及び医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤、担体又はこれらの混合物を含んでなる第二の組成物を含んでなる二つの別個の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時に又は連続して、そしていかなる順序ででも投与することができる。
【００５４】
本発明のなおもう一つの態様は：ａ）第一の単位投与剤形中の本発明の化合物、及び医薬的に受容可能な担体、賦形剤又は希釈剤；ｂ）第二の単位投与剤形中の栄養補給食品、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ翻訳阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、非ステロイド系抗炎症性薬物及びＣＯＸ−２阻害剤からなる群から選択される薬剤、及び医薬的に受容可能な担体、賦形剤又は希釈剤；並びにｃ）容器を含んでなる医薬的キットである。
【００５５】
定義
本明細書中で使用される用語“アルキル”は、一般式ＣnＨ2n+1の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖又は分枝鎖であることができる。例えば、用語“（Ｃ1−Ｃ6）アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を含有する一価の直鎖、分枝鎖、又は環式脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、等）を指す。アルカンラジカルは、置換されていないか或いは一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。例えば、“ハロアルキル”は、一つ又はそれより多いハロゲン原子で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、等）を指す。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアルキルチオ基のアルキル部分は、上記の通りの同じ定義を有する。
【００５６】
用語“部分的に飽和された又は完全に飽和されたシクロアルキル”又は“部分的に飽和された又は完全に飽和された複素環式環”は、部分的に又は完全にのいずれかで水素化された非芳香族環を指す。例えば、部分的に又は完全に飽和されたシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキセジエニル、等のような基を含む。部分的に飽和された又は完全に飽和された複素環式環は、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、（２−，３−又は４）−Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジル、イミダゾリル、イミダゾリジル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル等のような基を含む。
【００５７】
用語“アルケニル”は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する炭化水素を指す。アルキルに対して先に記載したように、アルケンラジカルは、直鎖又は分枝鎖であることができ、そしてアルケンラジカルは、置換されていないか或いは一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００５８】
用語“アリール”は、単一（例えば、フェニル）又は縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、等）を有する芳香族部分を指す。アリール基は、置換されていないか或いは一つ又はそれより多い置換基（好ましくは３個より少ない置換基）で置換されていることができる。置換されたアリール基は、芳香族部分の鎖（例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリル、等）を含む。
【００５９】
用語“ヘテロアリール”は、少なくとも一つの異種原子（例えば、酸素、硫黄、窒素又はこれらの組み合わせ）を芳香族環系に含有する芳香族部分（例えば、ピロール、ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ベンゾイミダゾール、キノリン、等）を指す。芳香族部分は、単一又は縮合環系からなることができる。ヘテロアリール基は置換されていないか或いは一つ又はそれより多い置換基（好ましくは３個より少ない置換基）で置換されていることができる。
【００６０】
用語“アミノ酸残基”は、カルボン酸基からのヒドロキシ基の喪失及びアミノ基からの水素の喪失後に残存する、天然の、修飾された又は異常なアミノ酸（本明細書中で定義されるような）の構造単位を指す。例えば、バリンの残基は、以下の構造：
【００６１】
【化７】
2004529113.tif 000009
【００６２】
を有するものである。
用語“置換された”は、当技術において普通である置換を特定的に想定し、そして考慮に入れる。然しながら、置換基が、化合物の薬理学的特質に不都合に影響しないように、又は製剤の使用を不都合に妨げないように選択されなければならないことは当業者によって一般的に了解されることである。上記で定義した基のいずれに対しても適した置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、第四アンモニウム塩、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト（オキシ）、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、及びこれらの組み合わせを含む。
【００６３】
用語“保護基”又は“Ｐｇ”は、特定の官能部を、化合物の他の官能基が反応している間遮断又は保護するために普通に使用される置換基を指す。例えば、“アミノ保護基”は、化合物中のアミノ官能部を遮断又は保護するアミノ基に接続した置換基である。適したアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、“ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ反応部を遮断又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適したヒドロキシ保護基は、アセチル及びシリルを含む。“カルボキシ保護基”は、カルボキシ官能部を遮断又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。普通のカルボキシ保護基は、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的説明及びその使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【００６４】
用語“溶媒和物”は、式Ｉによって表される化合物（プロドラッグ及び医薬的に受容可能なその塩を含む）と、一つ又はそれより多い溶媒分子との分子錯体を指す。このような溶媒分子は、製薬技術において普通に使用されるものであり、これは、受容者にとって無害であることが知られている、例えば、水、エタノール、等である。用語“水和物”は、溶媒分子が水である錯体を指す。
【００６５】
語句“療法的に有効な量”は、特定の疾病、症状、若しくは疾患の一つ又はそれより多い徴候を弱め、改善し、又は排除するか、或いは特定の疾病、症状、若しくは疾患の一つ又はそれより多い徴候の開始を防止し又は遅らせる本発明の化合物の量を意味する。
【００６６】
語句“医薬的に受容可能”は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれによって治療される動物と、化学的に及び／又は毒物学的に和合性でなければならないことを示す。
【００６７】
用語“動物”は、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、食料源動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ及び家禽）、動物園の動物、海生動物、鳥及び他の同様な動物種を指す。
【００６８】
用語“本発明の化合物”は、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び／又はプロドラッグの医薬的に受容可能な塩、水和物及び／又は溶媒和物、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体（不安定である４及び５員の縮合環のｔｒａｎｓ配置を除く）及び鏡像異性体を含む）、互変異性体及び同位体標識化合物を指す。
【００６９】
詳細な説明
一般的に、本発明の化合物は、特に本明細書中に含有される説明に照らして、化学技術において既知のものと類似の方法を含む合成経路によって製造することができる。
【００７０】
例示の目的として、以下に描写される反応スキームは、進歩性を有する化合物を合成するための可能性のある経路を提供する。スキームＩは“Ａ”基を最初に、そして次いで“Ｂ”基を接続することを例示しているが、“Ａ”及び“Ｂ”は、逆の順序で本明細書中に記載した同じ一般的な化学的手順を使用して接続することができることを当業者は認識するものである。個々の反応工程の更に詳細な説明については、実施例の部を参照されたい。進歩性を有する化合物を合成するために、他の合成経路を使用することができることを当業者は認識するものである。以下のスキームにおいて、特定の出発物質が描写されているが、他の出発物質で容易に置換することができる。例えば、スキームＩ及びＩＩに示したモノ−アミノ保護ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールＩ（ａ）の代わりに、異なった環の大きさ、配置、及び環の大きさの組み合わせを有する二環式ジアミン化合物を使用することができる。異なった環の配置を有する二環式ジアミンの調製は、実施例中に例示されている。
【００７１】
スキームＩは、“Ａ”が、還元的アルキル化法によって二環式ジアミンに接続され、そして“Ｂ”が、アミンカップリング反応によって二環式ジアミン系に直接接続される（即ち、ｐ＝０）、式Ｉの化合物の調製を例示する。
【００７２】
【化８】
2004529113.tif 000010
【００７３】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の離れた官能部（例えば、第一アミン、第二アミン）の保護を必要とすることができる。このような保護の必要性は、離れた官能部の特質及び調製法の条件によって変化するものである。適したアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレン−オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基の一般的説明及びその使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【００７４】
中間体Ｉ（ｂ）は、モノ−アミノ保護ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールＩ（ａ）を、所望する官能基“Ａ”を含有するアルデヒド又はケトンと反応させることによって調製される。例えば、“Ａ”が２，４−ジメチルフェニル基である場合、Ｉ（ａ）を、２，４−ジメチルベンズアルデヒドと反応させるものである。使用することができる適したアルデヒドは、置換されていない又は置換されたアリール−アルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド、２−メチルベンズアルデヒド、３−メチルベンズアルデヒド、４−メチルベンズアルデヒド、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２−クロロ−ベンズアルデヒド、３−クロロ−ベンズアルデヒド、４−クロロ−ベンズアルデヒド、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、２，３−ジメトキシベンズアルデヒド、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド、２，３−ジメチルベンズアルデヒド、２，６−ジメトキシベンズアルデヒド、２，４−ジメチルベンズアルデヒド、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒド、２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−ナフタレンカルボキシアルデヒド、６−メトキシ−２−ナフタレンカルボキシアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−アミノベンズアルデヒド、３−アミノベンズアルデヒド、及び４−アミノベンズアルデヒド）、置換されていない又は置換されたアルキル−アルデヒド（例えば、α−フェニル−アセトアルデヒド、２−フェニルプロピオンアルデヒド、及び３−フェニルブチルアルデヒド）、置換されていない又は置換されたアルケニル−アルデヒド（例えば、シンナムアルデヒド、α−メチル−ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド、及び２，２−ジメチル−４−ペンタナール）、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和されたシクロアルキル−アルデヒド（例えば、シクロプロパン−カルボキシアルデヒド、シクロブタン−カルボキシアルデヒド、シクロペンタン−カルボキシアルデヒド、及びシクロヘキサン−カルボキシアルデヒド）、置換された又は置換されていない、部分的に飽和された又は完全に飽和された５ないし６員の複素環式アルデヒド及び置換された又は置換されていないヘテロアリール−アルデヒド（例えば、インドール−５−カルボキシアルデヒド、ピロール−２−カルボキシ−アルデヒド、２−ピリジンカルボキシ−アルデヒド、３−ピリジンカルボキシ−アルデヒド、４−ピリジンカルボキシ−アルデヒド、２−フルアルデヒド、３−フルアルデヒド、２−チオフェンカルボキシ−アルデヒド、３−チオフェンカルボキシ−アルデヒド、２−キノリンカルボキシ−アルデヒド、３−キノリンカルボキシ−アルデヒド、及び４−キノリンカルボキシ−アルデヒド）を含む。一般��に、還元的アミノ化反応は、アルデヒド又はケトンを、アミン中間体Ｉ（ａ）との、極性溶媒中の約１０℃ないし約４０℃の温度における約２ないし約２４時間の反応によって、Ｓｃｈｉｆｆ塩基に転換する。典型的には、当量又は僅かに過剰（即ち、１．１当量）な量のアルデヒド又はケトンがアミンに加えられる。適した極性溶媒は、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）、又はこれらの混合物を含む。好ましい溶媒はメタノールである。次いで同じ反応容器中で、イミンが、還元剤の存在中で約０℃ないし約１０℃の温度で、そして次いで約２０℃ないし約４０℃の温度に暖めて約３０分ないし約２時間で、第三アミンに還元される。適した還元剤は、ピリジン・ボラン錯体並びに水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム及び水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化金属を含む。
【００７５】
一般的に、中間体Ｉ（ｂ）は、無水の酸（例えば、トリフルオロ酢酸）による、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン）中の、約１０℃ないし約４０℃の温度における約２０分間ないし約１２時間の処理によって脱保護される。次いで化合物ＩＡが、“Ｂ”を含有する適当なカップリング剤（例えば、カルボン酸、酸塩化物、酸無水物、塩化スルホニル、イソシアン酸塩、等）と、脱保護されたアミンＩ（ｃ）とを混合することによって製造される。カルボン酸がカップリング剤として使用される場合、反応は一般的に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ燐酸（ＨＢＴＵ）の存在中で約６０℃の温度で達成される。反応条件の更に詳細な説明は、実施例の部の実施例１を参照されたい。適したカルボン酸は、安息香酸、２−フルオロ安息香酸、３−フルオロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、２−トリフルオロメチル安息香酸、３−トリフルオロメチル安息香酸、４−トリフルオロメチル安息香酸、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸、５−フルオロ−２−メチル安息香酸、２，４−ビス−トリフルオロメチル安息香酸、２，５−ビス−トリフルオロメチル安息香酸、３，５−ビス−トリフルオロメチル安息香酸、２，３−ジフルオロ安息香酸、２，４−ジフルオロ安息香酸、２，５−ジフルオロ安息香酸、２，６−ジフルオロ安息香酸、３，４−ジフルオロ安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、２，３，４−トリフルオロ安息香酸、２，３，６−トリフルオロ安息香酸、２，４，５−トリフルオロ安息香酸、２，４，６−トリフルオロ安息香酸、３，４，５−トリフルオロ安息香酸、２−ジフルオロメトキシ安息香酸、２−トリフルオロメトキシ安息香酸、４−トリフルオロメトキシ安息香酸、３−フルオロ−４−メチル安息香酸、２−クロロ−４−フルオロ安息香酸、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸、２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸、２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸、３−クロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸、２−クロロ安息香酸、３−クロロ安息香酸、４−クロロ安息香酸、２，３−ジクロロ安息香酸、２，４−ジクロロ安息香酸、２，５−ジクロロ安息香酸、２，６−ジクロロ安息香酸、３，４−ジクロロ安息香酸、３−クロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸、２−クロロ−３，４−ジメトキシ安息香酸、５−クロロ−２−メチル安息香酸、２−ブロモ安息香酸、３−ブロモ安息香酸、４−ブロモ安息香酸、２−ブロモ−４−クロロ安息香酸、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸、３−ブロモ−４−クロロ安息香酸、３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸、３−ブロモ−４−メチル安息香酸、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸、２−ブロモ−３−メチル安息香酸、２−ブロモ−５−メチル安息香酸、３−ブロモ−２−メチル安息香酸、３−ブロモ−４−メチル安息香酸、４−ブロモ−２−メチル安息香酸、４−ブロモ−３−メチル安息香酸、２−メチル安息香酸、３−メチル安息香酸、４−メチル安息香酸、４−イソ−プロピル安息香酸、４−ｎ−ブチル安息香酸、４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸、２，５−ジメチル安息香酸、２，６−ジメチル安息香酸、３，４−ジメチル安息香酸、２−メトキシ安息香酸、２−エトキシ安息香酸、４−プロポキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、２，３，６−トリメトキシ安息香酸、２−アミノ−５−ヨード安息香酸、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸、２−アミノ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸、２−アミノ−５−ニトロ安息香酸、２−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸、２−アミノ−３，５−ジブロモ安息香酸、２−アセトアミノ−５−ブロモ安息香酸、２−メチル−５−ニトロ安息香酸、２−ニトロ安息香酸、３−ニトロ安息香酸、５−クロロ−２−ニトロ安息香酸、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、ナフタレン−２−カルボン酸、３−メチルスルファニル安息香酸、４−エチルスルファニル安息香酸、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、１Ｈ−３−ピロール−カルボン酸、フラン−２−カルボン酸、フラン−３−カルボン酸、チオフェン−２−カルボン酸、チオフェン−３−カルボン酸、ピリジン−２−カルボン酸、ピリジン−３−カルボン酸、ピリジン−４−カルボン酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソ酪酸、３−メチル−酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、及びフェニル酢酸のような置換されていない及び置換された芳香族又はアルカン酸を含む。適した酸無水物は、無水フタル酸を含む。
【００７６】
別の方法として、中間体化合物（Ｉｃ）は、適当な塩化アシル又は適当な塩化スルホニルにより、塩化メチレンのような反応に不活性な溶媒中で、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在中で、約１０℃ないし約５０℃の温度で、典型的には周囲温度で、約６時間ないし約１８時間でアシル化することができる。Ｂを接続するためのもう一つの別の方法は、中間体（Ｉｃ）を、適当なイソシアン酸塩と、トルエンのような反応に不活性な溶媒中で、Ｈｕｎｉｇの塩基のような第三アミン塩基の存在中で、約１０℃ないし約１５０℃の温度で、典型的には周囲温度で、約６時間ないし約１８時間；或いは適当なカルボン酸と、塩化メチレンのような反応に不活性な溶媒中で、カルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在中で、約１０℃ないし約５０℃の温度、典型的には周囲温度で、約６時間ないし約２４時間反応させることによる。適した塩化スルホニルは、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、及び塩化プロパンスルホニルを含む。適した酸塩化物は、先に列挙したカルボン酸の酸塩化物誘導体を含む。カルボン酸のその対応する酸塩化物への転換は、当業者にとって公知である。一般的に、カルボン酸は、塩化チオニル又は塩化オキサリルのような適した塩素化剤と反応させることによって転換することができる。適したイソシアン酸塩は、イソシアン酸フェニル、イソシアン酸２−ナフチル、イソシアン酸ｏ−トリル、イソシアン酸２−エトキシフェニル、イソシアン酸ｍ−トリル、イソシアン酸ｐ−トリル、イソシアン酸４−ビフェニル、イソシアン酸ｏ−ニトロフェニル、イソシアン酸４−ニトロフェニル、イソシアン酸ｍ−クロロフェニル、イソシアン酸ｍ−ニトロフェニル、イソシアン酸ｐ−ブロモフェニル、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニル、イソシアン酸３−ブロモフェニル、イソシアン酸２，５−ジクロロフェニル、イソシアン酸ｐ−エトキシフェニル、イソシアン酸１−ナフチル、イソシアン酸ｐ−クロロフェニル、イソシアン酸ｏ−クロロフェニル、イソシアン酸ｏ−メトキシフェニル、イソシアン酸４−メトキシフェニル、イソシアン酸２，４−ジメトキシフェニル、イソシアン酸５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル、イソシアン酸ｏ−フルオロフェニル、イソシアン酸ｐ−フルオロフェニル、イソシアン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル、イソシアン酸４−ヨードフェニル、イソシアン酸４−ｎ−ブチルフェニル、イソシアン酸４−クロロ−２−メトキシフェニル、イソシアン酸２−イソプロピルフェニル、イソシアン酸２−メトキシカルボニルフェニル、イソシアン酸４−フェノキシフェニル、イソシアン酸２−エチル−６−メチルフェニル、イソシアン酸２，６−ジエチルフェニル、イソシアン酸３，５−ジメトキシフェニル、イソシアン酸３，４，５−トリメトキシフェニル、イソシアン酸２，４−ジクロロフェニル、イソシアン酸２，４−ジフルオロフェニル、イソシアン酸４−ブトキシフェニル、イソシアン酸３−フルオロフェニル、イソシアン酸４−エチルフェニル、イソシアン酸３，４−ジメチルフェニル、イソシアン酸２，４−ジメチルフェニル、イソシアン酸２，３−ジクロロフェニル、イソシアン酸２，４，５−トリメチルフェニル、イソシアン酸２，６−ジフルオロ−２−ニトロフェニル、イソシアン酸２，５−ジフルオロフェニル、イソシアン酸アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｏ−トリル、及びイソシアン酸３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む。
【００７７】
Ｂ基は、更に連結基（Ｌ）によっても接続することができる。スキームＩＩは、Ｂが、アミノ酸連結基（Ｌ）によって二環式ジアミンに接続される式Ｉの化合物の調製を例示する。
【００７８】
【化９】
2004529113.tif 000011
【００７９】
スキームＩにおいて先に記載したような同様の手順を、中間体Ｉ（ｃ）の製造のために使用することができる。次いで脱保護されたアミンＩ（ｃ）を、所望するアミノ保護アミノ酸連結基とカップリングして、中間体Ｉ（ｄ）を得る。カップリング反応は、一般的に脱保護されたアミンを、アミノ酸と、カルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在中で、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）中で、約１０℃ないし約４０℃の温度で約２ないし約２４時間反応させることによって達成される。いずれもの天然の、修飾された又は異常なアミノ酸も連結基（Ｌ）として使用することができる。適した天然のアミノ酸は、天然に存在するタンパク質中に普通に見出され、そしてＷＩＰＯ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＳＴ．２５（１９９８），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ２，Ｔａｂｌｅ  ３中に列挙されているＬ−アミノ酸（アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン及びチロシン）を含む。適した修飾された又は異常なアミノ酸は、ＷＩＰＯ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＳＴ．２５（１９９８），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ２，Ｔａｂｌｅ  ４中に列挙されているもの（２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、ベータ−アラニン（ベータ−アミノプロピオン酸）、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノ酪酸、デスモシン、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ヒドロキシリシン、アロ−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ−イソロイシン、Ｎ−メチルグリシン（サルコシン）、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、及びオルニチン）を含む。上記に列挙したアミノ酸は、当業者にとって公知の化学的手段（例えば、エステル化、アルキル化、アミド化等）によってカップリングするための、更なるアミノ酸を得るために修飾することができる。
【００８０】
次いで中間体Ｉ（ｄ）は、Ｉ（ｂ）を脱保護するために使用したと同様な一般的方法を使用して脱保護されて、遊離のアミノ化合物Ｉ（ｅ）が製造される。次いで化合物ＩＢが、“Ｂ”を含有する適当なカップリング剤（例えば、カルボン酸、塩化アシル、塩化スルホニル、イソシアン酸塩、等）と脱保護されたアミンＩ（ｅ）とを、カルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在中で、反応に不活性な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で、約１０℃ないし約４０℃の温度で約２ないし約２４時間混合することによって製造される。Ｂを含有する適したカップリング剤は、先に記載したものを含む。
【００８１】
スキームＩＩは、連結基としてのアミノ酸の使用を例示しているが、他の連結基を、Ｂ基を二環式ジアミン（例えば、スキームＩＩの中間体Ｉ（ｃ）、スキームＩＩＩの中間体３（ａ）又はスキームＩＶの中間体４（ａ））に接続する手段として使用することができる。例えば、以下のスキームＩＩＩは、スルホニルアルキルアミノ連結基の使用を例示している。
【００８２】
【化１０】
2004529113.tif 000012
【００８３】
Ｌが窒素官能基を持つスルホンアミド連結基である本発明の化合物は、二環式アミン（３（ａ））を、所望するアミノ保護塩化アミノメチルスルホニルと、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基を含有する、塩化メチレン又はクロロホルムのような不活性溶媒中で、約０℃ないし約５０℃間の温度で約１０分間ないし約３時間反応させることによって調製することができる。反応混合物を、水でクエンチし、そして有機層を収集して、所望の物質（３（ｂ））を得ることができる。更なる精製は必要ない。アミノ保護基は、３（ｃ）を得るために先に記載した慣用的な化学反応を使用して除去することができる。Ｂ基は、本明細書中に記載した手順のいずれかを使用して脱保護されたアミノ基に接続することができる。
【００８４】
以下のスキームＩＶは、Ｂを二環式ジアミンに接続するためのアルキルアミノ連結基（Ｌ）の使用を例示する。
【００８５】
【化１１】
2004529113.tif 000013
【００８６】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ連結基である本発明の化合物は、二環式アミン４（ａ）を、商業的に入手可能なアルデヒド（又はケトン）、又は当業者によって文献から調製されたアルデヒド（又はケトン）と、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、室温で約３時間ないし約２４時間反応させることによって調製することができる。次いで還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウム）を約０℃で混合物に加える。反応温度を室温まで温まらせ、そして更に１ないし約１０時間撹拌させる。溶媒を真空化で除去し、そして物質を１ＭのＮａＯＨで洗浄し、そして酢酸エチル又は塩化メチレンのような極性溶媒で抽出する。有機層を収集し、そして濃縮して、所望の生成物（４（ｂ））を得る。次いで保護基を除去し、そして遊離のアミンを、先に記載した手順のいずれか（例えば、酸塩化物、塩化スルホニル、等との反応）を使用してＢにカップリングする。
【００８７】
Ｌがアリール又はヘテロアリールアミノ連結基である本発明の化合物は、スキームＶに例示したようにアリール又はヘテロアリールの、二環式ジアミンへのパラジウムで触媒されたアミノ化によって調製することができる。
【００８８】
【化１２】
2004529113.tif 000014
【００８９】
中間体５（ｂ）及び５（ｃ）は、上記スキームＶに描写したように、ハロゲン化物又はトリフラート（−ＯＴｆ）で置換されたアミノ保護アリール又は複素環（Ｙによって表されたＮのような異種原子）のパラジウムで触媒されたアミノ化によって調製することができる。Ｐｄ（ジベンジリデンアセトン）2又はＰｄＣｌ2を使用することができる。トリフェニルホスフィン及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡから入手可能）のようなリガンドも更に使用することができる。更なる置換基を有しない又は一つ又はそれより多いＲ1a基で置換された、各種のアミン及びアミノ置換アリール又はヘテロアリールのハロゲン化物又はトリフラート（例えば、塩化ｐ−アミノフェニル、臭化ｐ−アミノフェニル、又はｐ−アミノフェニルトリフラート）を使用することができる。反応条件は、更に官能基の存在をも許容する。一般的に、二環式アミン（１．２当量）を、アリール塩化物又はトリフラート（１．０当量）と混合し、続いてナトリウムｔ−ブトキシド（１．４当量）及びＰｄ（０．５モル％）、並びにトルエン又はエチレングリコールジメチルエーテルのような不活性溶媒中のリガンド（１．５モル％）を加え、そして約８０℃ないし約１００℃で約１ないし約２７時間加熱する。次いで反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、濾過助剤（例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡから入手可能なＣｅｌｉｔｅTM珪藻土濾過助剤）を通して濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の物質を得る。更に詳細な情報については、Ｇｕｒａｍ，Ａ．Ｓ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６，７９０１（１９９４）；Ｂｏｇｅｒ，Ｄ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，５０，５７９０（１９６５）；及びＫｏｓｕｇｉ，Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，９２７（１９８３）を参照されたい。次いで保護基を先に記載した慣用的な化学反応を使用して除去し、そして脱保護されたアミノ基を先に記載した手順のいずれかを使用してＢにカップリングする。
【００９０】
以下のスキームＶＩは、Ｂを二環式ジアミンに接続するためのヒドロキシ−又はカルボキシ−アルキル連結基（Ｌ）の使用を例示する。
【００９１】
【化１３】
2004529113.tif 000015
【００９２】
Ｌがヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルである本発明の化合物は、第二アミンを、水素化ナトリウム又はアルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）と、そしてこれをテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような溶媒中の商業的に入手可能なエチレンオキシドに加え、約−７８℃ないし約０℃で約１時間ないし約２４時間反応させることによって調製することができる。Ｂ基は、遊離のアルコールを含有する中間体６（ａ）に直接接続して、化合物６（ｂ）を製造することができる。Ｂ基は、当業者にとって公知のエーテルの形成のための慣用的な化学反応（例えば、酸素アニオンの形成、それに続くハロゲン化アルキルのような所望するアルキル化剤によるアルキル化によって）を使用して接続することができる。別の方法として、ヒドロキシ基は、ＮａＯＣｌ又はＣｒＯ3−ｐｙｒ−ＨＣｌ（ＰＣＣ）のような酸化剤を使用してカルボン酸６（ｃ）に酸化することができる。次いで酸６（ｃ）を、Ｂにカップリングして、化合物６（ｄ）を得ることができる。
【００９３】
“ａ”がゼロである本発明の化合物は、スキームＶＩＩに描写した一般的な合成経路を使用して調製することができる。
【００９４】
【化１４】
2004529113.tif 000016
【００９５】
中間体７（ａ）及び７（ｂ）は、上記のスキームＶに記載したような、アリール又は複素環（Ｙによって表されたＮのような異種原子）のハロゲン化物又はトリフラートのパラジウムで触媒されたアミノ化によって調製することができる。次いでＢ基が、先に記載した一般的手順のいずれかを使用して、連結基（Ｌ）を伴って又は伴わずに接続される。
【００９６】
慣用的方法及び／又は当業者にとって既知の分離及び精製の技術を、式（Ｉ）の化合物、並びにこれに関連する中間体を単離するために使用することができる。このような技術は、当業者にとって公知であるものであり、そして例えば、全ての種類のクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲル（ＳＰＥカラム）又はＳＣＸカラムのような普通の吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、及び分別（即ち、液体−液体）抽出技術を含むことができる。
【００９７】
式Ｉの化合物は、単離し、そしてそれ自体で、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用することができる。用語“医薬的に受容可能な塩”は、無機及び有機酸から誘導される非毒性の酸付加塩を指す。適した塩誘導体は、ハロゲン化物、チオシアン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、リン酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロホスホン酸塩、アルカン酸塩、シクロアルキルアルカン酸塩、アリールアルカン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、等を含む。塩は、更にナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属、並びに制約されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、等を含む非毒性のアンモニウム、第四アンモニウム、及びアミンカチオンに基づいたカチオンを含む。例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）を参照されたい。
【００９８】
用語“プロドラッグ”は、ｉｎ  ｖｉｖｏで転換されて、式（Ｉ）の化合物或いは化合物の医薬的に受容可能な塩、水和物又は溶媒和物を得る化合物を意味する。転換は、血液中の加水分解のような各種の機構で起こることができる。プロドラッグの使用の検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７中で与えられている。
【００９９】
例えば、式（Ｉ）の化合物或いは化合物の医薬的に受容可能な塩、水和物又は溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子の、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、４ないし９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５ないし１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３ないし６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４ないし７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５ないし８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３ないし９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４ないし１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（β−ジメチルアミノエチルのような）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルのような基による置き換えによって形成されるエステルを含んでなることができる。
【０１００】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基による置き換えによって形成することができ、ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から独立に選択される。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基による置き換えによって形成することができ、ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ベンジルであるか、或いはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシル又は天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ1であり、ここにおいてＹ1はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジル、−Ｃ（ＯＹ2）Ｙ3であり、ここにおいてＹ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そしてＹ3は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ4）Ｙ5であり、ここにおいてＹ4はＨ又はメチルであり、そしてＹ5はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、不斉又はキラル中心を含有することができ、そして従って、異なった立体異性型で存在する。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型、並びにラセミ混合物を含むその混合物が、本発明の一部を形成することを意図している。更に、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−型の両方、並びに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１０３】
ジアステレオ異性体混合物は、これらの物理化学的差に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によるような当業者にとって公知の方法によって、これらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物を、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラル助剤）との反応によってジアステレオ異性体の混合物に転換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する鏡像異性体に転換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。更に式（Ｉ）の化合物の或るものは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であることができ、そして本発明の一部と考えられる。鏡像異性体は、更にキラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない、並びに水、エタノール、等のような医薬的に受容可能な溶媒で溶媒和された形態で存在することができ、そして本発明は、溶媒和された及び溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図している。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、異なった互変異性体の形態で存在することができることも更に可能であり、そして全てのこのような形態は本発明の範囲内に包含する。例えば、イミダゾール部分の全ての互変異性体の形態は、本発明に含まれる。更に、例えば化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン型は、本発明に含まれる。
【０１０６】
本発明は、更に一つ又はそれより多い原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なった原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実以外は、本明細書中に引用されたものと同一である同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体をそれぞれ含む。
【０１０７】
式（Ｉ）のある種の同位体標識された化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（即ち、3Ｈ）及び炭素−１４（即ち、14Ｃ）同位体は、これらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。更に、ジューテリウム（即ち、2Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、増加したｉｎ  ｖｉｖｏの半減期又は減少した投与必要量）から得られるある種の療法的利益を得ることができ、そして従ってある状況下では好ましいものであることができる。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般的にスキーム及び／又は本明細書中の以下の実施例において開示されるものと類似の手順に従うことによって、同位体標識された試薬で同位体標識されていない試薬を置換することによって調製することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、有用なＭＣＰ−１アンタゴニストであり；従って、本発明のもう一つの態様は、本発明の化合物及び医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物である。
【０１０９】
典型的な医薬組成物は、本発明の化合物を担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの混合物と混合することによって調製される。適した担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者にとって公知であり、そして炭水化物、蝋、水溶解性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水、等のような物質を含む。使用される特別の担体、希釈剤又は賦形剤は、活性成分が適用される手段及び目的に依存するものである。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために安全であると当業者によって認識された溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水のような非毒性水性溶媒及び水に可溶性又は混和性の他の非毒性溶媒である。適した溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）、等及びこれらの混合物を含む。処方は、更に一つ又はそれより多い緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤及び薬物の優雅な体裁を与えるか又は医薬製品（製剤）の製造において援助となる他の既知の添加剤を含むことができる。
【０１１０】
医薬組成物は、慣用的な溶解及び混合の手順を使用して調製することができる。例えば、バラの薬物物質（例えば、バラの形態の本発明の化合物）を、適した溶媒中に、一つ又はそれより多い先に記載した賦形剤の存在中で溶解する。化合物は、典型的には医薬投与剤形に処方されて、薬物の容易に制御可能な投与量を与え、そして患者に優雅で、そして容易に取り扱い可能な製品を与える。
【０１１１】
本発明のもう一つの側面は、療法的に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする動物に投与することを含んでなる、単球及び／又はリンパ球の集積に関連する疾病を治療又は予防するための方法である。ＣＣＲ２受容体アンタゴニストは、ＭＣＰ−１のその受容体への結合を阻害することが示されている。本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける単球の侵入を遮断し、そしてＭＣＰ−１により誘導されるインテグリンの発現を阻害し、そして従って炎症性疾病、特に、制約されるものではないが、動物（好ましくはヒト）のアテローマ性動脈硬化症、再狭窄、歯肉炎、糸球体腎炎、乾癬、大腸炎、多発性硬化症、肺線維芽症、クローン病、脳脊髄炎、敗血症、腎炎、喘息、慢性関節リウマチ、創傷癒合及び組織移植拒絶を含む単球の集積に関連するものの治療のための薬剤として有用である。従って、本発明の化合物（医薬組成物及びそれに使用される方法を含む）は、本明細書中に記載される療法的適用（例えば、単球及び／又はリンパ球の集積に関連する疾病／症状の治療又は予防）に対する製剤の製造において使用することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、１日当たり約０．０１ないし約１００ｍｇの範囲の投与量水準で患者に投与することができる。本明細書中で使用される用語“単位用量”又は“単位投与量”は、所望する療法的効果を生じるために計算された本発明の化合物の所定の量を含有する物理的に区画された単位を指す。投与される投与量は、患者の身体的特質、患者の徴候の重篤度、及び薬物を投与するために使用する手段によって変化させることができる。一定の患者に対する特定の用量は、付き添う医師の判断によって通常設定される。本発明の化合物を継続放出、制御放出、及び遅延放出処方で使用することができ、これらの形態は当業者にとっても更に公知であることは更に注目されることである。
【０１１３】
適用のための医薬組成物は、薬物を投与するために使用される方法によって各種の方法で包装することができる。一般的に、流通のための商品は、適当な剤形の医薬組成物を含有する容器を含む。適した容器は、当業者にとって公知であり、そしてビン（プラスチック及びガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属円筒、等のような用具を含む。容器は、更に包装の内容物への軽率な接近を防止するためのいたずら除け装置を含むことができる。更に、容器は、容器の内容を記載したラベルをその上に（又は容器の一部として）置かれている。ラベルは、更に適当な警告を含むことができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、本明細書中に記載した疾病／症状の治療のために、更に他の薬剤と共に使用することができる。本発明の化合物との組み合わせで使用することができる適した薬剤は、栄養補給食品、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ翻訳阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、リパーゼ阻害剤（膵リパーゼ阻害剤及び胃リパーゼ阻害剤を含む）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（好ましくはＰＰＡＲαアゴニスト）を含む。
【０１１５】
血漿コレステロール水準を低下させるために作用するいずれもの天然に存在する化合物は、本発明の化合物との組み合わせで投与することができる。これらの天然に存在する化合物は、本明細書中で“栄養補給食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）”と呼ばれ、そして例えばニンニク抽出物及びナイアシンを含む。
【０１１６】
いずれものコレステロール吸収阻害剤は、本発明の組み合わせの側面における第二の化合物として使用することができる。用語“コレステロール吸収阻害”は、腸の管腔内に含有されるコレステロールを、腸内細胞に侵入すること及び／又は腸内細胞内から血液流に通過することを防止する化合物の能力を指す。このようなコレステロール吸収阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３４，３７７−３９５（１９９３））によって当業者によって容易に決定される。適したコレステロール吸収阻害剤は、当業者にとって公知であり、そして国際特許出願公開ＷＯ９４／００４８０中に記載されているステロイダルグリコシドのような化合物を含む。
【０１１７】
いずれものＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、本発明の組み合わせの側面における第二の化合物として使用することができる。用語“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤”は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される、ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの、メバロン酸への生転換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，７１，４５５−５０９（１９８１）及びその中で引用されている参考文献）により当業者によって容易に決定される。各種のこれらの化合物が以下に記載され、そして参照されるが、然しながら、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、当業者にとって既知であるものである。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属に属する微生物の培養後に単離されたロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）のようなある種の化合物を開示している。米国特許第４，４４４，７８４号は、シンバスタチンのような前記の化合物の合成誘導体を開示している。米国特許第４，７３９，０７３号は、フルバスタチンのような、ある種の置換されたインドールを開示している。米国特許第４，３４６，２２７号は、プラバスタチンのような、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。欧州特許出願公開ＥＰ−４９１２２６Ａは、リヴァスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）のような、ある種のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示している。米国特許第４，６８１，８９３号及び５，２７３，９９５号は、アトルバスタチンのような、ある種の６−［２−（置換された−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン及びそのヘミカルシウム塩（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））を開示している。更なるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、イタボスタチン（ｉｔａｖｏｓｔａｔｉｎ）（アカニスバスタチン（ａｋａ  ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ＮＫ−１０４）及びロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＤ−４５２２）を含む。
【０１１８】
いずれものＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌（ミクロソームトリグリセリド運搬タンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ｂ分泌）阻害剤は、本発明の組み合わせの側面における第二の化合物として使用することができる。用語“ＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤”は、トリグリセリド、コレステリルエステル、及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準的アッセイ（例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，Ｊ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，９９９（１９９２））により当業者によって容易に決定される。各種のこれらの化合物は、当業者にとって既知である。適したＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤は、米国特許第５，９１９，７９５号及び６，１２１，２８３号に記載されているようなビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体を含む。
【０１１９】
いずれものＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤は、本発明の組み合わせの側面における第二の化合物として使用することができる。用語“ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤”は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒される、アセチル−補酵素Ａ及びアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，３５，１５５−１６０（１９７５）：Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１１０，１９−２６（１９８５）及びその中に引用されている参考文献）により当業者によって容易に決定される。各種のこれらの化合物が以下に記載され、そして参照されるが、然しながら他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤は、当業者にとって既知であるものである。米国特許第５，１２０，７２９号は、ある種のベータ−ラクタム誘導体を開示している。米国特許第５，０６４，８５６号は、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することによって調製されたある種のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。米国特許第４，８４７，２７１号は、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体のようなある種のオキセタン化合物を開示している。
【０１２０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子の発現を減少するいずれもの化合物を、本発明の組み合わせの側面における第二の化合物として使用することができる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を遮断又は減少するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、或いはタンパク質へのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対するｍＲＮＡのコード化の翻訳を防止又は減少する翻訳阻害剤であることができる。このような化合物は、転写又は翻訳のいずれかに直接影響するか、或いはコレステロール生合成のカスケード中の一つ又はそれより多い酵素によって前記の活性を有する化合物に生転換することができるか、或いは前記の活性を有するイソプレン代謝物の集積に導くことができる。このような制御は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１１０，９−１９（１９８５））により当業者によって容易に決定される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害剤は、当業者によって公知である。例えば、米国特許第５，０４１，４３２号は、ある種の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸化されたステロールは、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．，３２，３５７−４１６（１９９３））によって検討されている。
【０１２１】
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するいずれもの化合物は、本発明の組み合わせ療法剤の側面における第二の化合物として役立つことができる。用語“ＣＥＴＰ阻害剤”は、コレステリルエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）仲介の、各種のコレステリルエステル及びトリグリセリドのＨＤＬからＬＤＬ及びＶＬＤＬへの運搬を阻害する化合物を指す。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号）により当業者によって容易に決定される。各種のＣＥＰＴ阻害剤が、当業者にとって既知であるものである。例えば、米国特許第６，１４０，３４３号に開示されている４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。米国特許第５，５１２，５４８号は、ＣＥＰＴ阻害剤としての活性を有するある種のポリペプチド誘導体を開示し、一方ある種のＣＥＴＰ−阻害性ロセノノ（ｒｏｓｅｎｏｎｏ）ラクトン誘導体及びコレステリルエステルのリン酸含有類似体が、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４９（８），８１５−８１６（１９９６）、及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，１９５１−１９５４（１９９６）中でそれぞれ開示されている。
【０１２２】
いずれものスクアレンシンターゼ阻害剤は、本発明の第二の化合物として使用することができる。用語“スクアレンシンターゼ阻害剤”は、酵素スクアレンシンターゼによって触媒される、スクアレンを形成する２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５，３９３−４５４（１９６９）及びＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１１０，３５９−３７３（１９８５）及びその中に含有されている参考文献）により当業者によって容易に決定される。各種のこのような化合物が当業者にとって既知である。例えば、米国特許第５，０２６，５５４号は、ザラゴジン（ｚａｒａｇｏｚｉｃ）酸を含む、微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵生成物を開示している。他のスクアレンシンターゼ阻害剤の概要は編集されている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，３，８６１−４（１９９３））。
【０１２３】
いずれものスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせの側面において、第二の化合物として使用することができる。用語“スクアレンエポキシダーゼ阻害剤”は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒される、スクアレン及び分子状酸素のスクアレン−２，３−エポキシドへの生転換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，７９４，４６６−４７１（１９８４））により当業者によって容易に決定される。各種のこれらの化合物が当業者にとって公知である。例えば、米国特許第５，０１１，８５９号及び５，０６４，８６４号は、スクアレンのある種のフルオロ類似体を開示し；欧州特許出願公開３９５，７６８Ａは、ある種の置換されたアリルアミン誘導体を開示し；ＰＣＴ出願公開ＷＯ９３１２０６９は、ある種のアミノアルコール誘導体を開示し；そして米国特許第５，０５１，５３４号は、ある種のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１２４】
いずれものスクアレンシクラーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせの側面における第二の成分として使用することができる。用語“スクアレンシクラーゼ阻害剤”は、酵素スクアレンシクラーゼによって触媒される、スクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへの生転換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２４４，３４７−３５０（１９８９））により当業者によって容易に決定される。スクアレンシクラーゼ阻害剤は、当業者にとって公知である。例えば、米国特許第５，５８０，８８１号は、１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−（８αβ）−６−イソキノリンアミン誘導体のスクアレンシクラーゼ阻害剤としての使用を開示している。
【０１２５】
いずれもの組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせの側面において第二の成分として使用することができる。用語“組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤”は、スクアレンの、スクアレン−２，３−エポキシド中間体を経由するラノステロールへの生転換を阻害する化合物を指す。あるアッセイにおいて、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及びスクアレンシクラーゼ阻害剤を区別することが可能ではない。然しながら、これらのアッセイは当業者によって容認されている。従って、組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害は、前記のスクアレンシクラーゼ又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤のための標準的アッセイによって、当業者によって容易に決定される。各種のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤は、当業者にとって公知である。例えば、米国特許第５，０８４，４６１号及び５，２７８，１７１号は、ある種のアザデカリン誘導体を開示し；欧州特許出願公開４６８，４３４は、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシド及び２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドのようなある種のピペリジルエーテル及びチオ−エーテル誘導体を開示し；ＰＣＴ出願公開ＷＯ９４／０１４０４は、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンのようなある種のアシル−ピペリジンを開示し；そして米国特許第５，１０２，９１５号は、ある種のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１２６】
いずれものＡＣＡＴ阻害剤は、本発明の組み合わせ療法剤の側面における第二の化合物として役立つことができる。用語“ＡＣＡＴ阻害剤”は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事由来コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。このような阻害は、Ｈｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２４，１１２７（１９８３）中に記載されている方法のような、標準的なアッセイにより当業者によって容易に決定することができる。各種のこれらの化合物は、当業者にとって公知である。例えば、米国特許第５，５１０，３７９号は、ある種のカルボキシスルホン酸塩を開示し、一方ＷＯ９６／２６９４８及びＷＯ９６／１０５５９は、両方ともＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。
【０１２７】
ＡＣＡＴ阻害剤の例は、英国特許第１，１２３，００４号及びＪａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２，５１７−５２３（１９８６）中に開示されているＤＬ−メリナミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）；米国特許第４，７１６，１７５号中で開示されている２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ドデカンアミド；米国特許第５．０１５，６４４号中に開示されているＮ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−［［１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチル］−メチル］尿素；１９９４年４月１３日に出願された同時系属中の米国特許出願０８／２３３，９３２中に開示されている［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］−アセチル］スルファミン酸２，６−ビス（１−メチルエチル）−フェニル；等を含む。
【０１２８】
いずれものリパーゼ阻害剤は、本発明の化合物との組み合わせにおいて使用することができる。用語“リパーゼ阻害剤”は、食事由来のトリグリセリドの遊離の脂肪酸及びモノグリセリドへの代謝開裂を阻害する化合物を指す。正常な生理的条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化されたセリン部分のアシル化を含む２工程の過程を経由して起こる。これは、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の生産に導き、これは、次いで開裂されて、ジグリセリドを放出する。更なる脱アシル化に続いて、リパーゼ−脂肪酸中間体は開裂され、遊離のリパーゼ、モノグリセリド及び脂肪酸が得られる。得られた遊離の脂肪酸及びモノグリセリドは、胆汁酸−リン脂質ミセル中に組み込まれ、これは、その後小腸の刷子縁において吸収される。ミセルは、最終的にキロミクロンとして末梢循環に入る。このようなリパーゼの阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２８６，１９０−２３１（１９９７））により、当業者によって容易に決定される。
【０１２９】
膵リパーゼは、トリグリセリドからの１−及び３−位の炭素における脂肪酸の代謝性開裂を仲介する。摂取された脂肪の代謝の主たる部位は、十二指腸及び近位の空腸中で、通常上部小腸における脂肪の分解のために必要な量より大過剰で分泌される膵リパーゼによる。膵リパーゼは、食事由来のトリグリセリドの吸収のために必要な主たる酵素であるために、阻害剤は、肥満及び他の関連する症状の治療において有用性を有する。このような膵リパーゼ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２８６，１９０−２３１（１９９７））により、当業者によって容易に決定される。
【０１３０】
胃リパーゼは、免疫学的に別個のリパーゼであり、これは、食事由来脂肪の消化の概略１０ないし４０％に対して責任がある。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪質食事の存在に反応して、又は交感神経剤によって分泌される。摂取した脂肪の胃の脂肪分解は、腸における膵リパーゼ活性を誘発するために必要な脂肪酸の準備において生理的に重要なものであり、そして更に膵機能不全に関連する各種の生理的及び病的症状における脂肪の吸収に対して重要なものである。例えば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９２，１２５（１９８７）を参照されたい。このような胃リパーゼ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２８６，１９０−２３１（１９９７））により、当業者によって容易に決定される。
【０１３１】
各種の胃及び／又は膵リパーゼ阻害剤は、当業者にとって公知である。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラスチン（ｅｓｔｅｒａｓｔｉｎ）、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）Ａ、及びエベラクトンＢからなる群から選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素、及びこれに関連する各種の尿素誘導体は、米国特許第４，４０５，６４４号中に開示されている。リパーゼ阻害剤、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）は、米国特許第４，１８９，４３８号及び４，２４２，４５３号中に開示されている。リパーゼ阻害剤、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム、及びこれに関連する各種のビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎａｌｅｎ，５６２，２０５−２２８（１９４９）に記載されているように調製することができる。
【０１３２】
各種の膵リパーゼ阻害剤は、当業者にとって公知である。例えば、膵リパーゼ阻害剤リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、及びテトラヒドロリプスタン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、並びに各種の置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体及びこれらの立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号中に開示されている。テトラヒドロリプスタチンは、例えば米国特許第５，２７４，１４３号；５，４２０，３０５号；５，５４０，９１７号；及び５，６４３，８７４号に記載されているように調製される。膵リパーゼ阻害剤、ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、及びこれに関連する各種の置換されたスルホン酸塩誘導体は、米国特許第４，４５２，８１３号中に開示されている。膵リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボン酸塩、並びにこれに関連する各種のカルバミン酸エステル及び医薬的に受容可能な塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；５，３９１，５７１号及び５，６０２，１５１号中に開示されている。膵リパーゼ阻害剤、バリラクトン、及びＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ系のＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調製のための方法は、Ｋｉｔａｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０（１），１６４７−１６５０（１９８７）中に開示されている。膵リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢ、並びにＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ系のＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその調製のための方法は、Ｕｍｅｚａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，１５９４−１５９６（１９８０）中に開示されている。エベラクトンＡ及びＢのモノグリセリド形成の抑制における使用は、１９９６年６月４日に公開された日本特許出願公開、特開平０８−１４３４５７号中に開示されている。
【０１３３】
高脂質血症のために市販されている他の化合物も、アテローマ性動脈硬化症を予防又は治療することを補助することを意図した、高コレステロール血症のために市販されている化合物、例えばＷｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）のような胆汁酸金属イオン封鎖剤；並びにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）のようなフィブリン（ｆｉｂｒｉｃ）酸誘導体を含んで、更に本発明の化合物との組み合わせで使用することができる。胆汁酸金属イオン封鎖剤の例は、更に米国特許第３，６９２，８９５号及び３，８０３，２３７号（コレスチポール）；米国特許第３，３８３，２８１号（コレスチラミン）並びにＣａｓｄｏｒｐｈ  Ｒ．ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７６；２：２２２−２５６，Ｐａｏｌｅｔｔｉ  Ｃ．，Ｇｌｕｅｃｋ  Ｊ．，ｅｄｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．中で検討されている。
【０１３４】
いずれものペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（好ましくはＰＰＡＲαアゴニスト）は、本発明の化合物との組み合わせにおいて使用することができる。適したＰＰＡＲアゴニストは、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びゲンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、これらは全て商業的に入手可能である）、及びグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、これらは両方とも商業的に入手可能である）を含む。ゲンフィブリジルは、米国特許第３，６７４，８３６号に記載されており；ベザフィブラートは、米国特許第３，７８１，３２８号に記載されており；クロフィブラートは、米国特許第３，２６２，８５０号に記載されており；そしてフェノフィブラートは、米国特許第４，０５８，５５２号に記載されている。
【０１３５】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用することができる他の化合物は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、及び抗アレルギー剤を含む。適した非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）は、イブプロフェン（ＭｏｔｒｉｎTM、ＡｄｖｉｌTM）、ナプロキセン（ＮａｐｒｏｓｙｎTM）、スリンダク（ＣｌｉｎｏｒｉTM）、ジクロフェナク（ＶｏｌｔａｒｅTM）、ピロキシカム（ＦｅｌｒｅｎｅTM）、ケトプロフェン（ＯｒｕｄｉｓTM）、ジフルニサル（ＤｏｌｏｂｉｄTM）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）（ＲｅｌａｆｅｎTM）、エトドラク（ＬｏｄｉｎｅTM）、オキサプロジン（ＤａｙｐｒTM）、及びインドメタシン（ＩｎｄｏｃｉｎTM）のような化合物を含む。適したＣＯＸ−２阻害剤（シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤）は、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（ＣｅｌｅｂｒｅｘTM）、及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（ＶｉｏｘｘTM）のような化合物を含む。
【０１３６】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用することができる薬剤に関して先に引用した参考文献の全ては、本明細書中に参考文献として援用される。
本発明の方法によれば、本発明又は組み合わせ療法剤の化合物は、このような治療を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与される。本発明の組み合わせの側面において、本発明の化合物及び第二の薬剤は、別個に又は両方を含んでなる医薬組成物のいずれかで投与することができる。このような投与は、経口的であることが一般的に好ましい。然しながら、治療される対象が、嚥下不可能であるか、或いはさもなければ経口投与に障害があるか又は好ましくない場合、非経口又は経皮投与が適当であることができる。組み合わせ療法治療において、本発明の化合物及び他の薬物療法剤の両方は、当業者にとって公知である慣用的方法によって哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
【０１３７】
本発明の方法によれば、本発明の化合物及び第二の薬剤の組み合わせが、いっしょに投与される場合、このような投与は、連続した時間で又は同時であることができ、同時の方法が一般的に好ましい。連続投与に対して、本発明の化合物及び第二の薬剤は、いずれもの順序で投与することができる。このような投与が経口であることが一般的に好ましい。このような投与が経口で、そして同時であることが特に好ましい。本発明の化合物及び第二の薬剤が、連続して投与される場合、それぞれの投与は同一又は異なった方法であることができる。
【０１３８】
本発明の方法によれば、本発明の化合物又は薬物の組み合わせは、好ましくは医薬的に受容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はこれらの混合物を含んでなる医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物又は本発明の化合物の第二の薬剤との組み合わせは、別個に又はいっしょにいずれもの慣用的な経口的、直腸的、経皮的、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）槽内的、膣内的、腹腔内的、脈管内的、局部的（例えば、散薬、軟膏又は滴下）、頬側的、鼻腔内的投与剤形で患者に投与することができる。
【０１３９】
非経口的注射のために適した組成物は、医薬的に受容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散物、懸濁液、又は乳液、並びに滅菌注射用溶液又は分散物に再構成するための滅菌散薬を含んでなることができる。適した水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又は賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、等）、これらの適した混合物、植物油（オリーブ油のような）、並びにオレイン酸エチルのような注射用有機エステルを含む。例えば、レシチンのような被覆の使用により、分散物の場合、必要な粒子の大きさを維持することにより、そして界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
【０１４０】
これらの組成物は、更に保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントを含有することができる。組成物の微生物汚染の防止は、各種の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン（ｐａｒａｂｅｎｓ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等により達成することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、等を含めることも、更に好ましいことであることができる。注射用医薬組成物の延長された吸収は、吸収を遅延することが可能な薬剤、例えばモノステアリン酸アウミニウム及びゼラチンの使用によって達成することができる。
【０１４１】
経口投与のための固体の投与剤形は、カプセル、錠剤、散薬、及び粒剤を含む。このような固体の投与剤形において、薬物（例えば、活性化合物又はそのプロドラッグ）は、少なくとも一つの、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような慣例的な医薬的賦形剤（又は担体）；或いは（ａ）充填剤又は増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、等）；（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム等）；（ｃ）保湿剤（例えば、グリセリン）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム等）；（ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四アンモニウム化合物）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセリン）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）；及び／又は（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のプロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物）と混合される。カプセル及び錠剤の場合、投与剤形は更に緩衝剤を含んでなることができる。
【０１４２】
同様な種類の固体組成物は、更にラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール、等のような賦形剤を使用して、軟質又は硬質充填ゼラチンカプセルの充填物としても使用することができる。
【０１４３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、及び粒剤のような固体投与剤形は、当技術において公知の腸溶性被覆及び他のもののような被覆及び殻を伴って調製することができる。これらは、更に不透明化剤を含むことができ、そして更にこれらが薬物又は化合物を遅延した様式で放出するような組成物であることができる。使用することができる埋抱組成物の例は、高分子物質及び蝋である。薬物は、適当な場合、更に一つ又はそれより多い先に記載した賦形剤を伴うマイクロカプセル化剤形であることができる。
【０１４４】
経口投与のための液体投与剤形は、医薬的に受容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。薬物（類）に加えて、液体投与剤形は、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物、等のような、当技術において普通に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。
【０１４５】
このような不活性希釈剤の他に、組成物は、更に湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤のようなアジュバントを含むことができる。
懸濁液は、薬物に加えて、更に懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール又はソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、又はこれらの物質の混合物、等を含んでなることができる。
【０１４６】
直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは座薬を含んでなり、これは、本発明の化合物又は薬物の組み合わせを、通常の室温では固体であるが、しかし体温では液体であり、そして従って、直腸又は膣の空洞で融解し、これによって活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋のような、適した非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる。
【０１４７】
本発明の化合物及び組み合わせ療法剤の局所投与のための投与剤形は、軟膏、散薬、噴霧剤及び吸入剤を含んでなることができる。薬物は、滅菌条件下で、医薬的に受容可能な担体、及び必要であることができるいずれもの保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼科用軟膏、散薬、及び溶液も、更に本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【０１４８】
都合よくは、本発明は、更にＣＣＲ２又はＣＣＲ３アンタゴニストによって改善される、単球、リンパ球又は白血球の集積を伴う疾病又は症状を有する、又は有する恐れのある消費者によって使用されるためのキットを提供する。このようなキットは、先に記載したもののような適した投与剤形、及び炎症を媒介、減少又は予防するためのこのような投与剤形を使用する方法を記載した指導書を含む。指導書は、消費者又は当業者にとって既知の投与方式によって投与剤形を投与する医師を指向するものである。このようなキットは、都合よくは単一の又は複数のキット単位で包装され、そして市販されることができる。
【０１４９】
本発明が、別個に投与することができる活性成分の組み合わせによる、本明細書中に記載された疾病／症状の治療に関する側面を有するために、本発明は、更に別個の医薬組成物をキットの形態で組み合わせることにも関する。キットは、二つの別個の医薬組成物：本発明の化合物及び先に記載したような第二の薬剤を含んでなる。キットは、容器（例えば、分割されたビン又は分割された箔の包装）を含んでなる。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための説明書を含んでなる。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なった投与剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なった投与間隔で投与される場合、又は組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師により所望された場合に特に好都合である。
【０１５０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装工業界では公知であり、そして医薬単位投与剤形（錠剤、カプセル、等）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に好ましくは透明のプラスチック物質の箔で覆われた比較的丈夫な物質のシートからなる。包装の過程中に凹所がプラスチックの箔に形成される。凹所は、包装される錠剤又はカプセルの大きさ及び形を有する。次に、錠剤又はカプセルが凹所に置かれ、そして比較的丈夫な物質のシートが、プラスチック箔に対して凹所が形成された方向の逆の箔の面で密封する。結果として、錠剤又はカプセルは、プラスチック箔及びシート間の凹所に密封される。好ましくはシートの強度は、凹所に人力で圧力を加え、それによって凹所の場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤又はカプセルをブリスターパックから取出すことができるようなものである。次いで錠剤又はカプセルを前記の開口部から取出すことができる。
【０１５１】
キットに、例えば錠剤又はカプセルの傍の数字の形態の記憶補助を与え、これによって数字がそのように規定された錠剤又はカプセルを摂取すべき管理の日に対応することが好ましい。このような記憶補助のもう一つの例は、例えば“第１週、月曜日、火曜日、…等…第２週、月曜日、火曜日、…”等のようにカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は、容易に明白であるものである。“一日当たり用量”は、一定の日に摂取されるべき単一の錠剤又はカプセル、或いは数個の丸薬又はカプセルであることができる。更に、第一の化合物の一日当たり用量は、一つの錠剤又はカプセルからなることができ、一方第二の化合物の一日当たり用量が数個の錠剤又はカプセルからなることができ、逆も同じである。
【０１５２】
以下の実施例は、式Ｉによって表される化合物の調製を例示する。実施例は、いかなる点でも本発明の範囲を制約すること意図せず、そしてそのように解釈されるべきである。
【実施例１】
【０１５３】
実施例
特に規定しない限り、出発物質は、一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｉｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）のような商業的供給源から入手可能である。
【０１５４】
一般的実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙTM４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，Ｐｏｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡから入手可能）で、室温で４００ＭＨｚでプロトンに対して記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒に対するパーツパーミリオン（δ）で表示されている。ピークの形は、次のように表記される：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、ブロードな単一線；２ｓ、二本の単一線。常圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、ＦｉｓｏｎｓTM  ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（担体ガス：アセトニトリル、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫから入手可能）で得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−ＰａｃｋａｒｄTM５９８９計器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡから入手可能）で得た。塩素又は臭素含有イオンの強度が記載されている場合、予測される強度比を観察し（概略、35Ｃｌ／37Ｃｌ含有イオンに対して３：１、及び79Ｂｒ／81Ｂｒ含有イオンに対して１：１）、そしてより低い質量イオンの強度のみが与えられている。ある場合には、代表的1Ｈ  ＮＭＲピークのみが与えられている。ＭＳピークは、全ての実施例に対して報告されている。旋光は、Ｐｅｒｋｉｎｎ−ＥｌｍｅｒTM２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡから入手可能）で、ナトリウムのＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を、示した温度で使用して決定し、そして［α］D温度、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍＬ）、及び溶媒、のように報告されている。
【０１５５】
カラムクロマトグラフィーは、ＢａｋｅｒTMシリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）又はガラスカラム中のＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  ＳｃｉｅｎｃｅｓTM、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）、又はＦｌａｓｈ  ４０  ＢｉｏｔａｇｅTMカラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）のいずれかで、低窒素圧下で行われた。
【０１５６】
実施例１は、ｗ、ｘ、ｙ及びｚが全て１に等しく、そして連結基（Ｌ）を持たない、式Ｉを有する二環式ジアミン化合物の調製を例示する。
【０１５７】
実施例１
１，４−ジベンジル−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，６−ジオン（Ｉ−１ａ）の調製：
【０１５８】
【化１５】
2004529113.tif 000017
【０１５９】
パラホルムアルデヒド（１３．５ｇ）を、Ｎ−ベンジルマレイミド（１０．８ｇ；６０ミリモル）及びＮ−ベンジルグリシン（９．９ｇ；６０ミリモル）の、トルエン（４００ｍＬ）中の溶液に加え、そして得られた混合物を水の共沸的除去を伴って１０時間還流した。混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１５ｇ（７８％）の表題化合物（Ｉ−１ａ）を、非晶質の固体として得た。
【０１６０】
１−ベンジル−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，６−ジオン（Ｉ−１ｂ）の調製：
【０１６１】
【化１６】
2004529113.tif 000018
【０１６２】
ジベンジル化合物Ｉ−１ａ（８．６ｇ；２７ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてクロロギ酸α−クロロエチル（７．７ｇ；５４ミリモル）を滴下により３０分かけて加えた。次いで溶液を更に３０分間撹拌した。得られた溶液を４時間還流した。溶液を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮し、そして残留物にメタノールを加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてエーテルを加えて、生成物（Ｉ−１ｂ）を、白色の結晶（５．８ｇ、９４％）として得た。
【０１６３】
１−ベンジル−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ−１ｃ）の調製：
【０１６４】
【化１７】
2004529113.tif 000019
【０１６５】
イミドＩ−１ｂ（０．４８ｇ、１．８ミリモル）の無水のＴＨＦ（６５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−ジメチルスルホキシド錯体のＴＨＦ中の溶液（２Ｍ、４．５ｍＬ、０．９ミリモル）を滴下により加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、そして２ＮのＨＣｌ溶液（４５ｍＬ）を滴下により４時間かけて加えた。得られた混合物を３０分間還流した。溶液を冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた懸濁液のｐＨを１０に調節（ＮａＯＨ水溶液）し、そして混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空中で濃縮して、無色の油状物（３３５ｍｇ；９１％）を得た。
【０１６６】
１−ベンジル−４−ｂｏｃ−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ−１ｄ）の調製：
【０１６７】
【化１８】
2004529113.tif 000020
【０１６８】
ジアミンＩ−１ｃ（０．２８３ｇ、１．４ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のｂｏｃ−無水物を５分かけて加え、そして得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして粗製生成物を分離用クロマトグラフィーによって精製して、カルバミン酸塩Ｉ−１ｄ（２７５ｍｇ、６５％）を得た。
【０１６９】
ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ）の調製：
【０１７０】
【化１９】
2004529113.tif 000021
【０１７１】
Ｎ−ベンジル化合物Ｉ−１ｄ（０．３２５ｇ、０．１ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（０．３ｇ）及びギ酸アンモニウム（０．３４ｇ、０．５ミリモル）を加えた。得られた混合物を２時間還流し、そして冷却した。固体をＦｌｏｒｉｓｉｌTMパッド（ＵＳ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＷＶから入手可能）の補助により濾過して除去した。粗製生成物を分離用クロマトグラフィーを使用して精製して、０．１８５ｇ（８２％）の表題化合物Ｉ−１ｅを、低融点の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ３．５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．００（Ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｂｒ，１Ｈ）、２．７２（ｂｒ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１７２】
［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｆ）の調製：
【０１７３】
【化２０】
2004529113.tif 000022
【０１７４】
６．０ミリモルの２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを、３．０ミリモルのヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ）を含有する１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液に加えた。この溶液に、１％の氷酢酸を含有する２４ｍＬの無水のメタノールを加えた。この混合物を室温で撹拌プレート上の穏やかな撹拌下で１時間進行させた。次いで、９．０ミリモルの水素化トリ−アセトキシホウ素ナトリウムを一括して室温で加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌させた。次いで溶媒を真空中で除去し、そして２５ｍＬの１．０Ｍの水酸化ナトリウムを加えた。粗製生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。物質を液体クロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉ−１ｆを７５％収率（２．２７ミリモル）で得た。
【０１７５】
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４｝−ピロール（Ｉ−１ｇ）の調製：
【０１７６】
【化２１】
2004529113.tif 000023
【０１７７】
２．２７ミリモルのＩ−１ｆを、５０ｍＬの塩化メチレン及び５０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解した。反応物を４５分間室温で撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、そして物質を２５ｍＬの酢酸エチルに溶解した。反応物を０℃に冷却し、そして６．０Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性化した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で乾燥状態まで濃縮した。５４２ｍｇ（９９％収率）のＩ−１ｇを黄色の油状物として得た。
【０１７８】
［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−エトキシ−フェニル）−メタノン（１）の調製：
【０１７９】
【化２２】
2004529113.tif 000024
【０１８０】
１５０μＬの２−エトキシ安息香酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及び３．７５％のＴＥＡ中の０．２Ｍ）を、１００μＬの２−アミノ−１−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エタノン（Ｉ−１ｇ）（１：１のトルエン／ＤＭＡ中の０．２Ｍ）及び３．７５％のｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）に加え、続いて１５０μＬ（３０μモル）のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサ−フルオロ−リン酸（ＨＢＴＵ）溶液（ＤＭＡ中の０．２Ｍ）を加えた。反応物を６０℃で６時間加熱し、そして次いで一晩室温で撹拌させた。次いで反応を４５０μＬの１０％のＮａＯＨでクエンチし、続いて９００μＬの酢酸エチルを加えた。反応物を１５分間激しく振盪し、そして次いで室温で３０分間静置させた。
【０１８１】
反応混合物を、ＭｅＯＨで状態調節された１ｇのＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジの液体クロマトグラフィーによって精製した。カートリッジを１ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨで溶出して、５．０ｍｇの所望の生成物［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−エトキシ−フェニル）−メタノン（１）を、黄色の油状物として得た。
【０１８２】
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３８６．１８（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（１）と一致した。
以下の化合物を、先に記載した同じ一般的手順を使用して適当な出発物質により調製した。以下の表１は、製造された化合物並びにＨＰＬＣを使用したその対応する保持時間（分）及び化学イオン化質量分析によって決定されたその分子量（ｍｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１））を列挙する。
【０１８３】
【表１】
2004529113.tif 000025
【０１８４】
2004529113.tif 000026
【０１８５】
2004529113.tif 000027
【０１８６】
2004529113.tif 000028
【０１８７】
2004529113.tif 000029
【０１８８】
2004529113.tif 000030
【０１８９】
2004529113.tif 000031
【０１９０】
2004529113.tif 000032
【０１９１】
2004529113.tif 000033
【０１９２】
2004529113.tif 000034
【０１９３】
2004529113.tif 000035
【０１９４】
2004529113.tif 000036
【０１９５】
2004529113.tif 000037
【０１９６】
2004529113.tif 000038
【０１９７】
実施例２は、ｘ＝１、ｙ＝１、ｗ＝１、ｚ＝１であり、そして連結基（Ｌ）がアミノ酸である式Ｉの二環式ジアミン化合物の調製を例示する。
【実施例２】
【０１９８】
実施例２
［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ａ）の調製：
【０１９９】
【化２３】
2004529113.tif 000039
【０２００】
１５０μＬのＢｏｃ−保護グリシン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及び３．７５％のＴＥＡ中の０．２Ｍ）を、１００μＬの中間体Ｉ−１ｇ（トルエン（又はＤＭＡ）中の０．２Ｍ）及び３．７５％のｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）に加え、続いて１５０μＬ（３０μモル）のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサ−フルオロ−リン酸（ＨＢＴＵ）溶液（ＤＭＡ中の０．２Ｍ）を加えた。反応物を６０℃で６時間加熱し、そして次いで一晩室温で反応させた。次いで反応を４５０μＬの１０％のＮａＯＨでクエンチし、続いて９００μＬの酢酸エチルを加えた。反応物を１５分間激しく振盪し、そして次いで室温で３０分間静置させた。
【０２０１】
反応混合物を、ＭｅＯＨで状態調節された１ｇのＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジの液体ク
ロマトグラフィーによって精製した。１ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨによる溶出で、５．０ｍｇの所望の生成物［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−オキソ−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−
２ａ）を、黄色の油状物として得た。
【０２０２】
２−アミノ−１−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エタノン（Ｉ−２ｂ）の調製：
【０２０３】
【化２４】
2004529113.tif 000040
【０２０４】
５．０ｍｇの所望の［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ａ）を、２５０μＬの塩化メチレン中に溶解し、続いて２５０μＬのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌させた。次いで、溶媒を真空中で除去し、そして混合物を２５０μＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を１．０ＮのＮａＯＨで塩基性化した。有機層を収集し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空中で濃縮した。所望の生成物２−アミノ−１−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エタノン（Ｉ−２ｂ）を、次の反応に直ちに使用した。
【０２０５】
３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝ベンズアミド（２）の調製：
【０２０６】
【化２５】
2004529113.tif 000041
【０２０７】
５０μＬの３，４−ジクロロ安息香酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及び３．７５％のトリエチルアミン（ＴＥＡ）中の０．２Ｍ）を、３３μＬの２−アミノ−１−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エタノン（Ｉ−２ｂ）（１：１のトルエン／ＤＭＡ中の０．２Ｍ）及び３．７５％のｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）に加え、続いて５０μＬ（１０μモル）のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサ−フルオロ−リン酸（ＨＢＴＵ）溶液（ＤＭＡ中の０．２Ｍ）を加えた。反応物を６０℃で６時間加熱し、そして次いで一晩室温で撹拌させた。次いで、反応を１５０μＬの１０％のＮａＯＨでクエンチし、続いて３００μＬの酢酸エチルを加えた。反応物を１５分間激しく振盪し、そして次いで室温で３０分間静置させた。
【０２０８】
反応混合物を、ＭｅＯＨで状態調節された１ｇのＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジの液体クロマトグラフィーによって精製した。１ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨによる溶出で、２．５ｍｇの所望の生成物（２）を、黄色の油状物として得た。
【０２０９】
以下の化合物を、化合物（２）の調製のために先に記載した同じ一般的手順を使用して適当な出発物質により調製した。以下の表２は、製造された化合物並びにＨＰＬＣを使用したその対応する保持時間（分）及び化学イオン化質量分析によって決定されたその分子量（ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１））を列挙する。
【０２１０】
【表２】
2004529113.tif 000042
【０２１１】
2004529113.tif 000043
【０２１２】
2004529113.tif 000044
【０２１３】
2004529113.tif 000045
【０２１４】
2004529113.tif 000046
【０２１５】
2004529113.tif 000047
【０２１６】
2004529113.tif 000048
【０２１７】
2004529113.tif 000049
【０２１８】
2004529113.tif 000050
【０２１９】
2004529113.tif 000051
【０２２０】
2004529113.tif 000052
【０２２１】
2004529113.tif 000053
【０２２２】
2004529113.tif 000054
【０２２３】
2004529113.tif 000055
【０２２４】
2004529113.tif 000056
【０２２５】
2004529113.tif 000057
【０２２６】
2004529113.tif 000058
【０２２７】
2004529113.tif 000059
【０２２８】
2004529113.tif 000060
【０２２９】
2004529113.tif 000061
【０２３０】
2004529113.tif 000062
【０２３１】
2004529113.tif 000063
【０２３２】
2004529113.tif 000064
【０２３３】
2004529113.tif 000065
【０２３４】
2004529113.tif 000066
【０２３５】
2004529113.tif 000067
【０２３６】
2004529113.tif 000068
【０２３７】
2004529113.tif 000069
【０２３８】
2004529113.tif 000070
【０２３９】
2004529113.tif 000071
【０２４０】
2004529113.tif 000072
【０２４１】
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【０２４２】
2004529113.tif 000074
【０２４３】
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【０２４４】
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【０２４５】
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【０２４６】
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【０２４７】
2004529113.tif 000079
【０２４８】
2004529113.tif 000080
【０２４９】
2004529113.tif 000081
【０２５０】
2004529113.tif 000082
【０２５１】
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【０２５２】
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【０２５３】
2004529113.tif 000085
【０２５４】
2004529113.tif 000086
【０２５５】
2004529113.tif 000087
【０２５６】
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【０２５７】
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【０２５８】
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【０２５９】
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【０２６０】
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【０２６１】
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【０２６２】
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【０２６３】
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【０２６４】
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【０２６５】
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【０２６６】
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【０２６７】
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【０２６８】
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【０２６９】
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【０２７０】
2004529113.tif 000102
【０２７１】
2004529113.tif 000103
【０２７２】
2004529113.tif 000104
【０２７３】
実施例３は、ｘ＝０、ｗ＝２、ｙ＝１、ｚ＝１（鏡像異性体：ｘ＝２、ｗ＝０、ｙ＝１、ｚ＝１）である式Ｉの二環式ジアミン化合物の調製を例示する。
【実施例３】
【０２７４】
実施例３
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−カルバミン酸エチル（Ｉ−３ａ）の調製：
【０２７５】
【化２６】
2004529113.tif 000105
【０２７６】
２リットルの三つ首丸底フラスコに、１２５ｍＬの滴下漏斗及びデジタル温度計プローブを設置した。このフラスコに、６５ｇ（６１８ミリモル）のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール、３１０ｍＬのトルエン、及び２７．８ｇ（６９５ミリモル）のＮａＯＨの１５５ｍＬの水中の溶液を加えた。この反応混合物を１０℃に氷浴により冷却した。次いでクロロギ酸エチル（５９．１ｍＬ、６１８ミリモル）を、滴下漏斗を経由して１５−２０分の時間をかけて、反応温度が１０℃近辺に止まることを確実にしながら、反応混合物に滴下により加えた。添加が完了した時点で、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで水層を分離し、固体塩化ナトリウムで飽和し、そして３×５０ｍＬのトルエンで抽出した。トルエン層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。
1Ｈ  ＮＭＲは、純粋な生成物（Ｉ−３ａ）と一致した。
収量：１０８．５ｇ（９９％）、淡黄色の油状物。
【０２７７】
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−カルバミン酸エチル（Ｉ−３ｂ）の調製：
【０２７８】
【化２７】
2004529113.tif 000106
【０２７９】
１２５ｍＬの滴下漏斗を設置した２リットルの三つ首丸底フラスコに、１０８．５ｇ（６１２ミリモル）のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−カルバミン酸エチル（Ｉ−３ａ）、５８５ｍＬのトルエン、１３５．６グラムの粉末ＫＯＨ（乳鉢及び乳棒粉砕されたＫＯＨペレット、分割して加えた）、及び２．１７ｇ（９．５ミリモル）の塩化トリエチルベンジルアンモニウムを加えた。最後に、５３．５ｍＬ（６１８ミリモル）の臭化アリルを、滴下漏斗を経由して１５分の時間をかけて、室温で反応混合物に滴下により加えた。添加が完了した時点で、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を濾過して、塩及び未反応のＫＯＨを除去した。濾液を５００ｍＬの食塩水で一回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥し、そして最後に真空中で濃縮した。
1Ｈ  ＮＭＲは、生成物Ｉ−３ｂと一致した（７７％純度）。
収量：１２３．２５ｇ（純度を考慮して理論値の７１％）。
【０２８０】
Ｎ−アリル−Ｎ−（２−オキソエチル）−カルバミン酸エチル（Ｉ−３ｃ）の調製：
【０２８１】
【化２８】
2004529113.tif 000107
【０２８２】
２リットルの丸底フラスコに、１２３ｇ（５６６ミリモル、７７％純度）のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−カルバミン酸エチル（Ｉ−３ｂ）及び２７０ｍＬのギ酸を加えた。反応混合物を１時間還流した。次いで反応混合物を１．５リットルの砕氷上に注ぎ、そしてジクロロメタン（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。1Ｈ  ＮＭＲは、生成物（Ｉ−３ｃ）と一致し、そして粗製物質として続行した。質量分析は、生成物（Ｉ−３ｃ）と一致した。（ＭＨ+）１７２、ＦＷ＝１７１．２０。
収量：８７．１グラム（８９％）。
【０２８３】
Ｎ−ベンジルグリシン（Ｉ−３ｄ）の調製：
【０２８４】
【化２９】
2004529113.tif 000108
【０２８５】
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（９７．０ｇ、５０３ミリモル）を、２６０ｍＬの水（４８０ｍｇのＫＯＨを伴う、０．５重量％）中で一晩還流した。反応混合物を濾過した。濾過ケークをクロロホルムで洗浄し、そして真空下で乾燥した。濾液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。この抽出の水相を分離し、６ＭのＨＣｌでｐＨ２に調節し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を濾過し、そしてこの濾過ケークをクロロホルムで洗浄し、そして真空中で乾燥した。二つの濾過ケークを混合した。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物と一致した。質量分析は生成物（Ｉ−３ｄ）と一致した。（ＭＨ+）２７５、ＦＷ＝２７４．３２。
収量：７８．８グラム（９５％）。
【０２８６】
２−ベンジル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−カルボン酸エチル（Ｉ−３ｅ）の調製：
【０２８７】
【化３０】
2004529113.tif 000109
【０２８８】
２リットルの丸底フラスコに、８１．５ｇ（４７６ミリモル）のＮ−アリル−Ｎ−（２−オキソエチル）−カルバミン酸エチル（Ｉ−３ｃ）、７８．６ｇ（４７６ミリモル）のＮ−ベンジルグリシン（Ｉ−３ｄ）、及び１．２リットルのトルエンを加えた。反応混合物を２４時間還流した。次いで反応混合物をデカントして、フラスコの底に形成されたスラッジ残留物を除去した。デカントされた溶液を真空中で褐色のシロップまで濃縮した。
1Ｈ  ＮＭＲは、粗製生成物と一致した。質量分析は、生成物（Ｉ−３ｅ）と一致した。（ＭＨ+）１６６、ＦＷ＝１６５．１９。
収量：７５．０４グラム（５８％）。
【０２８９】
２−ベンジル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ−３ｆ）の調製：
【０２９０】
【化３１】
2004529113.tif 000110
【０２９１】
凝縮器を設置した１リットルのフラスコに、３７．５ｇ（１３７ミリモル）の２−ベンジル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−カルボン酸エチル（Ｉ−３ｅ）及び２２５ｍＬの濃塩酸を加えた。反応混合物を一晩窒素の正圧下で還流した。排出ガスを、排出ガス中に存在するいかなるＨＣｌガスをも中和するために、飽和重炭酸ナトリウムの溶液を泡状で通した。次いで反応混合物を固体の炭酸カリウムでｐＨ９に調節し、そして３×１８０ｍＬのクロロホルムで抽出した。有機抽出物を混合し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で黒色の油状物まで濃縮した。
1Ｈ  ＮＭＲは、生成物Ｉ−３ｆと一致した（７５％純度）。質量分析は、生成物（ｉ−３ｆ）と一致した。（ＭＨ+）２０３、ＦＷ＝２０２．３０。
収量：２２．７グラム（純度を考慮して、理論値の６１％）。
【０２９２】
１−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｇ）の調製：
【０２９３】
【化３２】
2004529113.tif 000111
【０２９４】
２５０ｍＬの三つ首フラスコに、１２５ｍＬの滴下漏斗及びデジタル温度計を設置した。このフラスコに、１５．１８ｇ（７５ミリモル）の２−ベンジル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ−３ｆ）、５０ｍＬの水、及び３１．３ｍＬ（２２５ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。この混合物を氷浴により０℃に冷却し、そして９０ｍＬ（９０ミリモル）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ）を反応温度を５℃より低く保ちながら、１５分の時間をかけて滴下により加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留物を２５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、そして３×２００ｍＬのクロロホルムで抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黒色の油状物（粗製重量＝２４グラム）を得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル充填Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ７５ｍ）によって、０．５から２％のメタノール／クロロホルム溶媒の勾配を使用して精製した。精製により淡褐色の油状物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲは、生成物（Ｉ−３ｇ）と一致した。質量分析は、生成物（Ｉ−３ｇ）と一致した。ＭＨ+は、３０３、ＦＷ＝３０２．４２、である。
収量：１６．２グラム（理論値の７１％）。
【０２９５】
ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｈ）の調製：
【０２９６】
【化３３】
2004529113.tif 000112
【０２９７】
窒素で置換した２．５リットルのＰａｒｒ振盪ビンに、４．０５グラム（２５重量％）の活性炭素上のパラジウム触媒（１０％Ｐｄ）を加えた。次に１００ｍＬのエタノール、続いて１−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＩ−３ｇ（１６．２グラム、５３．６ミリモル）の６００ｍＬのエタノール中の溶液を加えた。反応混合物を水素の雰囲気下（４５ｐｓｉ又は０．３ＭＰａ）で１日間室温で振盪した。質量分析は反応が不完全であることを示し、従って更に０．２５当量（４．０５ｇ）の炭素上のパラジウム触媒を加えた。次いで反応混合物を水素の雰囲気下で室温で３日間振盪した。質量分析は、反応が完結したことを示した。次いで反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。
1Ｈ  ＮＭＲは、生成物（Ｉ−３ｈ）と一致した。質量分析は、生成物（Ｉ−３ｈ）と一致した。ＭＨ+は２１３、ＦＷ＝２１２．２９である。収量：１１．２５グラム。
【０２９８】
１−［（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチル］−ヘキサヒドロ−ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｉ）の調製：
【０２９９】
【化３４】
2004529113.tif 000113
【０３００】
中間体Ｉ−３ｈ（７２．７ｍｇ、０．３４２ミリモル）を、５ｍＬの無水のジクロロメタン中に溶解し、そして８４．６ｍｇ（０．３４２ミリモル）の｛３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ｝−酢酸を加えた。次いでこの混合物に室温で７８．７ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸発し、そして残留物を分液漏斗中で５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解した。次いでこれを１×２ｍＬの０．１ＮのＮａＯＨ、１×２ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ及び１×２ｍＬの食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、硬い淡黄色の泡状物（１２０ｍｇ、０．２７２ミリモル）を７９％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）及びＭＳ（４４１）は、生成物（Ｉ−３ｉ）と一致した。
【０３０１】
Ｎ−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−３ｊ）の調製：
【０３０２】
【化３５】
2004529113.tif 000114
【０３０３】
中間体Ｉ−３ｉ（１２０ｍｇ、０．２７２ミリモル）を、１ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、そしてこれを湿った氷アセトン浴中で冷却し、そして０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。次いでこの混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発によって濃縮し、そして残留物を２ｍＬの２ＮのＨＣｌ中に溶解し、そしてこれを２×１ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、氷浴で冷却しながら６ＮのＮａＯＨを加えることによって塩基性（ｐＨ＝１０）にし、そして生成物を２×２ｍＬのＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥＴＯＡｃ層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で透明な淡黄色のガム状物（９０ｍｇ、０．２６３ミリモル、９７％収率）まで濃縮した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）及びＭＳ（３４１）は、生成物Ｉ−３ｊと一致した。
【０３０４】
Ｎ−｛２−［５−（２，４−ジメチルベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３）の調製：
【０３０５】
【化３６】
2004529113.tif 000115
【０３０６】
中間体Ｉ−３ｊ（９０ｍｇ、０．２６４ミリモル）を、１．３５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、そして次いで１０６ｍｇ（０．３９６ミリモル、１．５当量）の２，４−ジメチルベンズアルデヒドを加え、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、３０ｍｇ（０．７９２ミリモル、３当量）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発し、そして残留物を分液漏斗中で３ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１ｍＬの１ＮのＮａＯＨ間に分配した。有機層を分離し、そして水層を２×２ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で淡黄色のガム状物まで濃縮した。このガム状物を０．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、そしてＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｓカートリッジに装填し、そしてカラムを次の勾配で溶出した。６０ｍＬの５：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、６０ｍＬの９：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、そして最後に１２０ｍＬのＥｔＯＡｃ。所望の生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で硬い白色の泡状物（７０ｍｇ、０．１５２ミリモル、５８％収率）まで濃縮した。
【０３０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）及びＭＳ（４６０）は、所望の生成物（３）と一致した。鏡像異性体は、ＣｈｉｒａｌｐａｋTMＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）を使用して、７５ｍＬ／分の流量、そして８５／１５のヘプタン／イソプロピルアルコールの比で分離した。鏡像異性体３Ａは、７．０６１分、そして鏡像異性体３Ｂは、８．５６７分の保持時間を有していた。
【０３０８】
実施例４は、ｗ＝１、ｘ＝１、ｙ＝１、ｚ＝０（鏡像異性体：ｗ＝１、ｘ＝１、ｙ＝０、ｚ＝１）である式Ｉの二環式ジアミン化合物の調製を例示する。
【実施例４】
【０３０９】
実施例４
３−（ベンジル−エトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸エチルエステル（Ｉ−４ａ）の調製：
【０３１０】
【化３７】
2004529113.tif 000116
【０３１１】
Ｎ−ベンジルグリシン酸エチル（０．１２９５モル、１当量）、アクリル酸エチル（０．１４２モル、１．１当量）及び１５５μＬのＴｒｉｔｏｎTMＢ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手可能）を、室温でＮ2下で混合した。次いで混合物を還流で一晩加熱した。アリコートを取り出し、そして粗製物質のＮＭＲスペクトルをとった。生成物並びに両方の出発物質が存在した。過剰のアクリル酸エチルを１０ｍｍＨｇの真空下（６０℃の湯浴）で除去した。得られた粗製のアンバー色の油状物を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＢｉｏｔａｇｅTM７５Ｌカートリッジに装填し、そして次の勾配、ヘキサン中の０．５容量％、１％（１２００ｍＬ）、１．５％（１２００ｍＬ）及び２．５％（３６００ｍＬ）のアセトンで溶出した。所望の生成物を含有する画分を混合し、そして無色の油状物まで濃縮し、これを高真空下で２時間乾燥して、２９ｇ（７６％）の生成物（Ｉ−４ａ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）及びＬＣ／ＭＳ（２９４）は、化合物Ｉ−４ａと一致した。
【０３１２】
１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−４ｂ）の調製：
【０３１３】
【化３８】
2004529113.tif 000117
【０３１４】
カリウムｔ−ブトキシド（０．０９９モル、１１．１ｇ、１当量）を、１００ｍＬの無水のトルエン中でＮ2下でスラリー化した。スラリーを５℃に冷却し、そして５０ｍＬの無水のトルエン中の中間体Ｉ−４ａ（０．０９９モル、２９ｇ、１当量）を２時間の時間をかけて、温度を１０℃より低く維持しながら滴下により加えた。反応混合物を３時間の時間をかけて室温まで温まらせた。混合物を０℃に冷却し、そして１００ｍＬの水を５ｍＬずつ２時間の時間をかけて加えた。溶液を分液漏斗中に入れ、そして１００ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加えた。有機層を分離し、そして４×１００ｍＬの水で洗浄した。水層を混合し、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。この最初の抽出中に有機層から白色の固体が沈殿し始めた。この固体を濾過し、そして高真空下で一晩乾燥して、７．９６ｇ（３２％）を得た。
【０３１５】
５ｍｇの残留物の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル及びＬＣ／ＭＳ（２４８）は、化合物Ｉ−４ｂに対する構造と一致した。
【０３１６】
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール（Ｉ−４ｃ）の調製：
【０３１７】
【化３９】
2004529113.tif 000118
【０３１８】
中間体Ｉ−４ｂ（０．０１６２モル、４．０ｇ、１当量）を、６０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（０．０９７１、３．６７ｇ、６当量）を２５０ｍｇずつ１時間の時間をかけて加えた。混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌させた。ＭｅＯＨを真空中で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）中に取り込んだ。混合物を分液漏斗中で概略２ないし３分間振盪した。有機相を分離し、そして水相を２×５０ｍＬの更なるＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色の油状物を得て、これを高真空下に２時間置いて、透明な黄色のガム状物を２．０６ｇ（６５％）得た。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）及びＬＣ／ＭＳ（２０８）は、生成物（Ｉ−４ｃ）と一致した。
【０３１９】
メタンスルホン酸１−ベンジル−４−メタンスルホニルメチル−ピロリジン−３−イルエステル−ｔｒａｎｓ異性体（Ｉ−４ｄ）の調製：
【０３２０】
【化４０】
2004529113.tif 000119
【０３２１】
中間体Ｉ−４ｃ（０．００９９５モル、２．０６ｇ、１当量）を、３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そしてＴＥＡ（０．０２４８モル、３．４５ｍＬ、２．５当量）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、そして塩化メタンスルホニルを、３０分の時間をかけて滴下により加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして２時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り込み、そして２×２５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ及び２５ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、暗褐色のガム状物を得た。粗製生成物を７ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そしてこれをＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカートリッジに装填し、そして次の勾配：ＣＨ2Ｃｌ2中の２．５容量％（２００ｍＬ）、５％（２００ｍＬ）、７．５％（２００ｍＬ）、１０％（２００ｍＬ）、１５％（２００ｍＬ）、２０％（２００ｍＬ）、２５％（２００ｍＬ）、３３％（４００ｍＬ）のＥｔＯＡｃで溶出した。画分を連続して収集し、そしてｔｒａｎｓ異性体（ＴＬＣ及びＮＭＲ分析により確認）を含有する画分を混合し、そして真空中で透明な非常に薄い褐色のガム状物まで濃縮した。ガム状物を高真空下で一晩乾燥した。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）は、所望の生成物（Ｉ−４ｄ）の存在を確認した：収量；１．９８ｇ（５５％）。
【０３２２】
メタンスルホン酸４−アジドメチル−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステル（Ｉ−４ｅ）の調製：
【０３２３】
【化４１】
2004529113.tif 000120
【０３２４】
中間体Ｉ−４ｄ（０．００５４５モル、１．９８ｇ）及び３０ｍＬのＤＭＦを混合した。次いでアジ化ナトリウム（０．００５４５モル、３５４ｍｇ）を２５ｍｇずつ１時間の時間をかけて加えた。混合物を室温で８２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン−アセトン、２：１、２回通過）は、より極性の低い生成物への完全な転換を示した。反応混合物を分液漏斗に入れ、９００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そしてこの溶液を９×５０ｍＬのＨ2Ｏで洗浄した。有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で透明な淡黄色のガム状物まで濃縮した。これを高真空下で一晩乾燥して、１．６７ｇ（９８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル及びＬＣ／ＭＳ（３１１）は、化合物Ｉ−４ｅの構造と一致した。
【０３２５】
メタンスルホン酸−４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステル（Ｉ−４ｆ）の調製：
【０３２６】
【化４２】
2004529113.tif 000121
【０３２７】
Ｐａｒｒビン中で、中間体Ｉ−４ｅ（０．００５０６モル、１．５ｇ）、ＰｔＯ2（１５７ｍｇ）及びＭｅＯＨ（２３．５ｍＬ）を混合し、そして２ｐｓｉ（０．０１ＭＰａ）のＨ2で3０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（３％のジエチルアミンを含む２：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ）は、より低い極性の不純物、出発物質がないこと及びＲｆ０．１における単一のより極性の高いスポットを示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅTMを通して濾過し、そしてパッドを６×３０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で透明な淡黄色のガム状物まで濃縮し、これは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及びＬＣ／ＭＳによればより極性の不純物を含有する。粗製生成物を７ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、そしてＢｉｏｔａｇｅTM４０Ｍカートリッジに装填し、そして次の溶媒の勾配：２：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、５％のジエチルアミンを伴い（２００ｍＬ）、５％のジエチルアミンを伴う１：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、５％のジエチルアミンを伴う２：１のＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）、５％のジエチルアミンを伴う３：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、５％のジエチルアミンを伴う２：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で溶出した。所望の生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で透明な無色のガム状物まで濃縮し、これを高真空下で一晩乾燥して、８６０ｍｇ（６０％）の化合物Ｉ−４ｆを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ（２８４）は、化合物Ｉ−４ｆの構造と一致した。
【０３２８】
３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（Ｉ−４ｇ）の調製：
【０３２９】
【化４３】
2004529113.tif 000122
【０３３０】
中間体Ｉ−４ｆ（３５０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン中で２時間還流した。ＭＳ（１８８）及び1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、生成物の存在並びに副産物の不純物を示した。生成物の極端な極性のために、粗製物質は、そのまま使用した。概略３５ｍｇ（１０％収率）。
【０３３１】
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４Ａ）の調製：
【０３３２】
【化４４】
2004529113.tif 000123
【０３３３】
３５ｍｇ（０．１８６ミリモル）の中間体Ｉ−４ｇを、磁気撹拌棒を設置した１ドラムのマイクロ反応ビン中で０．５３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。次いでこの溶液に４６ｍｇ（０．１８６ミリモル）の（３−トリフルオロメチルベンゾイル−アミノ）−酢酸、そして次いで４３ｍｇ（０．２２３ミリモル、１．２当量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタンを真空中で除去し、そして残留物を４ｍＬの酢酸エチル中に取り込み、そして０．５ｍＬの０．１ＮのＮａＯＨ及び０．５ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで真空中で透明な淡黄色のガム状物まで濃縮した。ガム状物を０．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、そしてＢｉｏｔａｇｅTM１２Ｓカートリッジに装填した。カラムを、９：１の酢酸エチル：ヘキサン（５０ｍＬ）、５：１の酢酸エチル：ヘキサン（５０ｍＬ）、そして２００ｍＬの酢酸エチルで溶出した。所望の生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で透明な無色のガム状物まで濃縮した（２５ｍｇ、３３％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）及びＬＣ／ＭＳ（４１７）は、化合物４Ａの構造と一致した。
【０３３４】
化合物４Ａは、以下の一般的手順を使用して、式（Ｉ）の他の化合物を製造するために更に改変することができる。
【０３３５】
Ｎ−［２−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−４ｈ）の調製：
【０３３６】
【化４５】
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【０３３７】
化合物４Ａ（２５ｍｇ）を、１２５ｍＬのＰａｒｒビン中で、０．５ｍＬのメタノール中に溶解した。次いで２ｍＬの０．１Ｎの塩酸水溶液、１滴の６Ｎの塩酸水溶液及び５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％の水で加湿）を加えた。この混合物を３ｐｓｉ（０．０２ＭＰａ）のＨ2下で１４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅTMを通して濾過し、そしてパッドを３×１０ｍＬずつのメタノールで洗浄した。濾液を真空中で乾燥状態まで濃縮し、そして残留物を５ｍＬの１Ｎの塩酸中に取り込み、そして２×３ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。水層を塩基性（ｐＨ＝１０）にし、そして３×５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で無色のガム状物（９ｍｇ、５０％収率）まで濃縮した。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）及びＭＳ（３２７）は、化合物Ｉ−４ｈと一致した。
【０３３８】
Ｎ｛２［３−２，４−ジメチル−ベンジル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］）−２−オキソ−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４Ｂ）の調製：
【０３３９】
【化４６】
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【０３４０】
中間体Ｉ−４ｈ（９ｍｇ、０．０２７５ミリモル）を、０．２５ｍＬのメタノール中に溶解し、そして次いで５．５ｍｇ（０．０４１ミリモル、１．５当量）の２，４−ジメチルベンズアルデヒドを室温で窒素雰囲気下で加えた。この混合物を１６時間撹拌した。次いで３ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を室温で１．５時間撹拌した。メタノールを蒸発し、そして残留物を３ｍＬの酢酸エチル及び０．７５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ間に分配した。層を分離し、そして水溶液を３×２ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。有機層を混合し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で透明な淡黄色のガム状物（１０ｍｇ）まで濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅTM１２Ｓを使用して、次の溶媒の勾配、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：１、４０ｍＬ）、９：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０ｍＬ）、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで分離した。生成物は、後の方の画分から単離された（２．１ｍｇ、０．００４７２ミリモル、１７％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）及びＭＳ（４４５）は、化合物４Ｂの構造と一致した。
【０３４１】
生物学的アッセイ
本発明の実施における、式（Ｉ）の化合物、立体異性体及びそのプロドラッグ、並びに化合物、立体異性体、及びプロドラッグの医薬的に受容可能な塩の用途は、本明細書中の以下に記載されるプロトコルの少なくとも一つにおける活性によって証明することができる。
【０３４２】
走化性活性
本発明の化合物の走化性活性は、ＴＨＰ−１細胞における走化性因子ＭＣＰ−１に反応して移動する、対照に対する単球の量によって決定することができる。ＴＨＰ−１単球をＰＢＳで２回洗浄し、そして次いで０．１％のＢＳＡで補充されたＲＰＭＩ１６４０培地からなる走化性緩衝液中に１．０×１０6細胞／ｍＬの濃度で懸濁する。３マイクロリットルのＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪから入手可能）を、４８ウェルのマイクロ走化性Ｂｏｙｄｅｎ室の下部室に、走化性緩衝液（Ｇｉｂｃｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能なＲＰＭＩ培地、エンドタキシンを含まない０．１０％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手可能なウシ血清アルブミン））中の１０ｎｍの濃度で加える。次いで３マイクロリットルの走化性緩衝液中で希釈された化合物を、適当なウェルに１０、１、０．１及び０．０１μＭの濃度で加える。走化性緩衝液（２３μＬ）をウェルに加え、最終体積を２９μＬにする。細胞懸濁液（４５μＬ）を、下部室から５μｍの細孔の大きさのポリカーボネート膜（Ｏｓｍｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡから入手可能なＰｏｒｅｔｉｃｓTM）で分離された上部室に加える。５％のＣＯ2雰囲気で３７℃で１時間のインキュベーション後、細胞懸濁液と接触した側のポリカーボネート膜を削り、そして洗浄して、いずれもの細胞を除去する。固定後、走化性因子に面した膜の下側に付着した移動した細胞を、チアジン染料混合物（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥから入手可能なＤｉｆｆ−Ｑｕｉｋ  Ｓｔａｉｎ  Ｓｅｔ）で染色する。フィルターを通して移動した細胞の数を、顕微鏡下の２０×の視野中の細胞を計数することによって決定する。化合物なしでＭＣＰ−１によって誘導された走化性を、正の対照と考える。
【０３４３】
インテグリンの発現を阻害するこれらの化合物の効果は、ヒトの血液の全体を使用して決定される。ヒトの末梢血を静脈穿刺によってＥＤＴＡ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ試験管中に採取する。４００μＬの血液及び０．２％のＢＳＡで補充されたｐＨ７．４の４０μＬのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能なＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理食塩水）又は１０、１、０．１及び０．０１μＭの濃度でＰＢＳ／ＢＳＡ中に希釈された化合物を含有するＮＵＮＣ  Ｍｉｎｉｓｏｒｐ試験管（１２×７５ｍｍ）（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬから入手可能）を、３７℃の湯浴に５分間入れた。ＭＣＰ−１（２０μＬ）を、ＮＵＮＣ  Ｍｉｎｉｓｏｒｐ試験管（１２×７５ｍｍ）の第２の組に１０-9Ｍの最終濃度で加え、そして３７℃の湯浴に入れた。血液を穏やかに混合し、そして２００μＬを、ＭＣＰ−１を含有する第２の組の試験管に加えた。１５分間３７℃でインキュベーション後、試験管を湯浴から取り出し、そして氷水浴に入れた。細胞を２％のＦＢＳ及び０．２％のアジ化ナトリウムで補充されたＰＢＳで洗浄し、次いで１０００×ｇで１０分間４℃で遠心した。上清を吸引し、そして細胞を、試験管を穏やかに振盪することによって再懸濁し、続いて１０μＬの熱凝集（ＨＡ）ＩｇＧ（１ｍｇのＨＡ  ＩｇＧ／ｍＬのＰＢＳ洗浄液）（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂ，Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ，ＰＡから入手可能）をそれぞれの試験管に加える。試験管を１０分間４℃でインキュベーションした後、２０μＬのマウスのＩｇＧ１  ＦＩＴＣを適当な試験管に加え（イソタイプ対照）；２０μＬのＣＤ１１ｂ  ＦＩＴＣ抗体（ＣＡＬＴＡＧ  Ｌａｂ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡから入手可能）を適当な試験管に加え（化合物の効果）、そして２０μＬの抗ＣＤ１４−ＰＥ（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能）を全ての試験管に加える。振盪により穏やかに混合した後、試料を直射光から遮蔽し、そして試料を３０分間４℃でインキュベートする。次いで試料をＰＢＳで１回洗浄し、上清を吸引し、そして１．５ｍＬのＦＡＣＳ  Ｂｒａｎｄ  Ｌｙｓｉｎｇ溶液（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡから入手可能）を全ての試験管に加える。室温で１０分間インキュベーションした後（完全なＲＢＣの溶解のために５分毎に撹拌）、細胞を遠心し、上清を吸引し、そしてＰＢＳ洗浄緩衝液で２回洗浄する。次いで細胞を０．５ｍＬの０．５％のパラホルムアルデヒド中に再懸濁し、そして直ちに撹拌する。このようにしてＣＤ１１ｂの蛍光染色のフローサイトメトリーによる定量の前に、試料を、４℃で１週間まで保存することができる。
【０３４４】
Ｉｎ  ｖｉｖｏのアテローマ性動脈硬化症アッセイ
化合物の抗アテローマ性動脈硬化症効果は、ウサギの大動脈中の脂質の沈着を減少するために必要な化合物の量によって決定することができる。オスのＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅウサギを、０．２％のコレステロール及び１０％のココナツ油を含有する規定食で４日間給餌する（食餌は一日当たり１回給餌）。ウサギは、末端の耳の静脈から採血され、そして全血漿コレステロール値をこれらの試料から決定する。次いでウサギをそれぞれのグループが、全血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度及びトリグリセリド濃度に対して同様な平均±ＳＤを有するように治療グループに指定する。グループの指定後、ウサギに、規定食の混合物又はゼラチン基剤の菓子の小片として与える化合物を毎日投与する。対照のウサギは、食餌又はゼラチン菓子であるベヒクルの投与のみを受ける。コレステロール／ココナツ油の規定食は、化合物の投与と共に研究を通して続けられる。血漿コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリド値は、末端の耳の静脈から血液を得ることによって、研究中のいずれの時点においても決定することができる。３−５ヵ月後、ウサギを犠牲にし、そして大動脈を胸弓から腸骨動脈の分岐までを取出す。大動脈は外膜をきれいにし、縦方向に切開し、そして次いでＨｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７，４２−４７（１９５８））によって記載されているように、Ｓｕｄａｎ  ＩＶで染色する。染色された表面積のパーセントは、Ｏｐｔｉｍａ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；Ｎｏｒｔｈ  Ｒｅａｄｉｎｇ  ＭＡ）を使用する濃度測定によって定量される。減少した脂質の沈積は、対照のウサギと比較した、化合物を受けたグループの染色された表面積のパーセントの減少によって示される。
【０３４５】
エオタキシンのその受容体への結合の阻害
エオタキシンのその受容体への結合の阻害は、全体の細胞を含有する緩衝培地：Ｌ−グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、０．５％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能）中で、９６ウェルのポリプロピレンＵ底プレート（Ｆａｌｃｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪから入手可能）中で、９５μＬの緩衝液／ウェルの体積で行われる。化合物の対数希釈はＤＭＳＯ中で行われ、そしてウェル当たり５μＬを三重で加えた。対照は５μＬのＤＭＳＯ又は５μＬの１０ｕＭの組替えヒトエオタキシン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）であった。125Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ−Ｈｕｎｔｅｒ標識エオタキシン（１００μＣｉ／ｍＬ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手可能）を１μＣｉ／ｍＬに希釈し、次いで５０μＬ／ウェルを、１０−１００ｐＭ［125Ｉ］エオタキシンの最終濃度で加えた。最後に１００μＬのＣＣＲ３発現３００−１９細胞を加えた。ヒトＣＣＲ３を安定に発現しているこれらのマウスのプレＢ細胞を、毎日培養培地：Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ−ＳＦＭ（血清を含まない培地）、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、０．４ｍｇ／ｍＬのゲネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝溶液、及び５５μＭの２−メルカプトエタノール（ＧＩＢＣＯ）中に移された。細胞を、アッセイの直前にペレット化し、次いで結合緩衝液中に５ｅ＋６細胞／ｍＬで再懸濁し、そして１００μＬをそれぞれのウェルに加えた。最終アッセイ体積は２５０μＬであった。アッセイプレートを室温で２時間インキュベートした。次いで細胞を、０．３％のポリエチレンイミン中で２時間室温で予備浸漬され、そして１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む５００ｍＭのＮａＣｌで４回洗浄された、９６ウェルのＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）に回収した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを一晩室温で空気乾燥し、続いてシンチレーションカクテルマイクロシント（ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｏ）（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．から入手可能）を加え、次いでＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．から入手可能）で計数した。
【０３４６】
一般的に、実施例に列挙された化合物は、１μＭの濃度で、約５ないし約１００％の走化性に基づくＣＣＲ２活性の阻害を与える。以下の一般式（１Ｂ）：
【０３４７】
【化４７】
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【０３４８】
を有する化合物は、そのＣＣＲ２受容体への結合の阻害に対してより高い活性を与え、そしてＣＣＲ３受容体への結合の阻害に対してより低い活性を示す。一方、一般式（１Ｃ）を有する化合物は、ＣＣＲ３受容体への結合の阻害に対してより高い活性を、そしてＣＣＲ２受容体への結合に対してより低い活性を与える。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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