(57)【要約】本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害による痛みの予防、又は、治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みを予防又は治療する必要のある哺乳動物に対して、治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を投与することを含む哺乳動物における痛みの予防又は治療方法。
【請求項２】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、式
2006503025.tif 000037
で表される化合物から選択される請求項１に記載の方法であり、
ここで、
Ｒ１は、4-ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン-4-イル、1-イミダゾリル、1-ベンゾイミダゾリル、4-ピリダジニル、及び1,2,4-トリアジン-5-イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環はＹ、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、ハロ置換モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル-置換アミノ、又はＮＨＲａにより１〜３回置換され、並びに、該ヘテロアリール環は、さらにＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノ-及びジ-Ｃ１−６アルキル-置換アミノ、ＮＨＲａ、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、又はＮ-ヘテロシクリル環（該Ｎ-ヘテロシクリル環は５ないし７員から成り、酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１５から任意に選択される一つのヘテロ原子を含有）、により任意的に置換され；
Ｙは、Ｘ１−Ｒａであり；
Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子であり；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであるが、これらの成分(moieties)について、その各々は任意的に置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素原子であり；
Ｒ４は、フェニル、ナフス-1-イル、ナフス-2-イル、又はヘテロアリールであり、これらは任意的に１又は２の置換基によって置換され、それらの各々は独立して選択され、そして、4-フェニル、4-ナフス-1-イル、5-ナフス-2-イル、又は6-ナフス-2-イルの各置換基に対しては、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ＶＣＯＲ１２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、-ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６、又は−(ＣＲ１０Ｒ２０)ＶＮＲ１０Ｒ２０で、そして、置換基の他の位置に対しては、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｚ)ＯＲｆ、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲｆ、−Ｓ(Ｏ)ｍＲｆ、−ＯＲｆ、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒｆ、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、-ＺＣ(Ｚ)Ｒｆ、-ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、又は−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒｆは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、又はＲ８であり；
Ｚは、酸素原子、又は硫黄原子であり；
ｖは、０、１、又は２であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｍ’は、１、又は２であり；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルＮ３、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＯＲ９、ヘテロシリル、ヘテロシシルＣ１−１０アルキル、Ｃｌ−ｌ０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＳＯ２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、5-(Ｒ１８)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、又は4-(Ｒ１２)-5-(Ｒ１８Ｒ１９)-4,5-ジハイドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルを示すが;この中で、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、複素環、及び、複素環アルキルの各基については、任意的に置換されていてもよく；
ｎは、１から１０までの整数であり；
ｎ’は、０、又は、１から１０までの整数であり；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、又はＮＲ７Ｒ１７を示すが、−ＳＮＲ７Ｒ１７である−ＳＲ５及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ5は除外し；
Ｒ６は、水素原子、医薬的に許容しうるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルであり；
Ｒ７及びＲ１７は水素原子若しくはＣ１−４アルキルより各々独立に選択され、又は、Ｒ７及びＲ１７は窒素原子と共に水素原子若しくはＣ１−４アルキルと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１５から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、又は(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４を示すが、このうち、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは任意的に置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素原子、−Ｃ(Ｚ)Ｒ１1、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ２０は、互いに独立に、水素原子又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１２は、水素原子、又はＲ１６であり；
Ｒ１３及びＲ１４は水素原子、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、若しくは置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルから互いに独立に選択され、又は、窒素原子と共にこれらと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ９から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ１５は、Ｒ１０、又はＣ(Ｚ)Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；並びに、
Ｒ１９は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールであり；
又は、それらの医薬的に許容しうる塩で、
或いは、ここで
Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、ｖ、ｍ、ｍ’、ｍ”、Ｚ、ｎ、ｎ’、及びＲ５が上記のように定義され、並びに、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎＯＲ１２、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＯＲ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(Ｚ)ＯＲ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ'Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３ＯＲ１２、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(=ＮＯＲ２１)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ２７)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＯＣ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、5-(Ｒ２５)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、又は4-(Ｒ１２)-5-(Ｒ１８Ｒ１９)-4,5-ジハイドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルを示すが；この中で、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルの成分は任意的に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素原子、又は、Ｑ-(Ｙ１)ｔであり；
Ｑは、一つかそれ以上のアリール又はヘテロアリール基であり；
ｔは、１、２、又は３であり；
Ｙ１は、水素原子、Ｃ１−５アルキル、ハロ置換Ｃ１−５アルキル、ハロゲン原子、又は−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＹ２より、独立に選択され；
Ｙ２は、ＯＲ８、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍ”Ｒ１１、ＳＲ８、Ｓ(Ｏ)ｍ”ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＺＣ(Ｏ)Ｒ８、ＣＮ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ８、Ｃ(Ｚ)ＮＲ８ＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ”Ｒ１１、Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)Ｒ８、Ｃ(=ＮＯＲ２１)Ｒ８、ＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ１５)ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ１５)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(=ＣＲ１４Ｒ２４)ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(=ＣＲ１４Ｒ２4)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(=ＮＲ１３)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(=ＮＯＲ１３)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(=ＮＲ１３)ＺＲ１１、ＯＣ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ”ＣＦ３、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、5-(Ｒ１８)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、又は4-(Ｒ１２)-5-(Ｒ１８Ｒ１９)-4,-5-ジハイドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルであり；
Ｒ４は、フェニル、ナフス-1-イル、若しくはナフス-2-イルであり、それらは１若しくは２個の置換基で任意的に置換されており、その各々は独立して選択され、そして、4-フェニル、4-ナフス-1-イル、若しくは5-ナフス-2-イルの置換基に対してはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ２３、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＯＲ３６、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ３６、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２３、若しくは(ＣＲ１０Ｒ２０)ＶＮＲ１０Ｒ２０で、そして置換基の他の位置に対してはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１６Ｒ２６、Ｃ(Ｚ)ＯＲ８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｍＲ８、ＯＲ８、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ(Ｚ)Ｒ８、若しくは(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１６Ｒ２６であり；
Ｒ７及びＲ１７は水素原子若しくはＣ１−４アルキルより各々独立して選択され、又は、Ｒ７及びＲ１７は窒素原子と共に水素原子若しくはＣ１−４アルキルと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ２２から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ８は、水素原子、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はＲ１１であり；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、又は、Ｒ８及びＲ９は窒素原子と共にこれらと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１２から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成していてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は、互いに独立に、水素原子あるいはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１２は、水素原子、−Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、又はＳ(Ｏ)２Ｒ２５であり；
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであるが、これらの成分の全ては任意的に置換されていてもよい；
Ｒ１４およびＲ２４は、互いに独立に、水素原子、アルキル、ニトロ、又はシアノから選択され；
Ｒ１５は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ１６及びＲ２６は水素原子、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、若しくは置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルから互いに独立に選択され、又は、窒素原子と共にこれらと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１２から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアリール、若しくは置換されていてもよいアリールアルキルから互いに独立に選択され、又は、一緒に酸素原子若しくは硫黄原子を表し；
Ｒ２１は、水素原子、医薬的に許容しうるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルであり；
Ｒ２２は、Ｒ１０、又はＣ(Ｚ)-Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ２５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２７は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ２８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキル基であるが、それらの全ては任意的に置換されていてもよく；並びに、
Ｒ３６は、水素原子、又はＲ２３であり；
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩である。
【請求項３】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、式
2006503025.tif 000038
で表わされる化合物、
及び、それらの医薬的に許容しうる塩、又はそれらの医薬組成物から選択される請求項１に記載の方法であり、ここで、
2006503025.tif 000039
は、一重又は二重結合を表わし；
Ｚ２は一方がＣＡ又はＣＲ８Ａで、かつ、他方がＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６又はＮであるが、但し、Ｒ１、Ｒ６及びＲ８は互いに独立して水素又は非妨害性置換基であり；
ＡはＣＯ（Ｘ）ｊＹ、但し、ＹはＣＯＲ２又はそのアイソスターで、並びに、Ｒ２は水素又は非妨害性置換基であり、Ｘはおよそ２−６Åのスペーサーで、ｊは０又は１であり；
Ｚ３はＮＲ７又はＯであり；
各Ｒ３は互いに独立した非妨害性置換基であり；
ｎは０−３；
Ｌｌ及びＬ２は、それぞれリンカーであり；
各Ｒ４は互いに独立した非妨害性置換基であり；
ｍは０−４であり；
Ｚ１はＣＲ５又はＮ、但し、Ｒ５は水素又は非妨害性置換基であり；
ｌ及びｋは各々０−２までの整数、但し、ｌとｋの和は０−３であり；
Ａｒは０−５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基、但し、２つの非妨害性置換基が融合環を形成してもよく；並びに、
Ｌ２と連結したＡｒ原子のα環の中心からの距離は、およそ４．５−２４Åである。
【請求項４】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、式
2006503025.tif 000040
で表される化合物から選択される請求項１に記載の方法であり、
ここで、Ａは、
2006503025.tif 000041
ここで、
Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’は、各々独立な、水素原子、ハロゲンによりペルハロまで任意的に置換されたＣ１−１０アルキル、ハロゲンによりペルハロアルコキシまで任意的に置換されたＣ１−１０アルコキシ、ハロゲン原子；ＮＯ２、又はＮＨ２であり；
Ｒ６’は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＮＨＣＯＲ１；−ＮＲ１ＣＯＲ１；ＮＯ２
2006503025.tif 000042
であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、又はＲ６’のうち一つは、−Ｘ−Ｙであってもよく；或いは
二つの隣接したＲ４’-Ｒ６’は共に５から１２原子と一緒にアリール又はヘテロアリール環を形成してもよく、それは任意的にＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ６-１２アリール、Ｃ５-１２ヘテロアリール、又はＣ６-１２アラキルにより置換され；
Ｒ１は、ハロゲンによりペルハロまで任意的に置換されたＣ１−１０アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、又は−Ｏ−であり；
さらにＹがピリジル基である場合は、Ｘは単結合であり；
Ｙは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン、又はベンゾチアゾールであるが、これらの各々はＣ１−１０-アルキル、Ｃ１−１０-アルコキシ、ハロゲン原子、ＯＨ、−ＳＣＨ３又はＮＯ２により任意的に置換され、又はＹがフェニルの場合は
2006503025.tif 000043
により任意的に置換され
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩；
或いは
2006503025.tif 000044
ここで
Ｒ１は、Ｃ３-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまで置換されたＣ１-Ｃ１０アルキル、及びペルハロまでのハロ置換Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルから成るグループより選択され；並びに
Ｒ２は、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ３-Ｃ１４ヘテロアリール、置換されたＣ６-Ｃ１４アリール、又は置換されたＣ３-Ｃ１４ヘテロアリールで；
ここで、Ｒ２が置換された基である場合、ハロゲン原子、ペルハロまでのハロ置換、及びＶｎ（ｎ＝０−３で、各々のＶが、−ＣＮ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５’、−ＳＯ２Ｒ５−ＳＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５’、−ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ３-Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ７-Ｃ２４アルクアリール、Ｃ４-Ｃ２４アルクヘテロアリール、置換されたＣ１-Ｃ１０アルキル、置換されたＣ３-Ｃ１０シクロアルキル、置換されたＣ６-Ｃ１４アリール、置換されたＣ３-Ｃ１３ヘテロアリール、置換されたＣ７-Ｃ２４アルクアリール、及び、置換されたＣ４-Ｃ２４アルクヘテロアリールから成るグループより独立して選択され）から成るグループより独立して選択される１若しくはそれ以上の置換基で置換されることが好ましく；
ここでＶが置換された基である場合、ハロゲン原子、ペルハロまでのハロ置換、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｒ５’、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５’、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５’、及び、−ＮＯ２から成るグループから独立して選択される１若しくはそれ以上の置換基で置換され；
並びに、Ｒ５およびＲ５’は、水素原子、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ３-Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ７-Ｃ２４アルクアリール、Ｃ４-Ｃ２３アルクヘテロアリール、ペルハロまでのハロ置換Ｃ１-Ｃ１０アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ６-Ｃ１４アリール、及び、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３-Ｃ１３ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩；
或いは
（Ｃ）  式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ１）ｑの４０炭素原子までの置換した成分
（但し、当該成分は、ＬがＤに直接結合される５−から６−員環構造である場合には、Ｌ１は少なくとも５員の置換した環状成分を含み、Ｍは、少なくとも１つの原子を有する橋かけ基（bridging group）であり、ｑは、１〜３の整数であり；Ｌ及びＬ１のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の０〜４員のものを含み；
Ｌ１は、−ＳＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｒｙは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される２４の炭素原子までの炭素ベースの成分であり；
Ｒｚは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換され；
Ｒｘは、Ｒｚ又はＮＲａＲｂであるが、その場合、Ｒａ及びＲｂは、
i）独立して、水素原子、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Ｒｆが水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される２４までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−ＯＳｉ（Ｒｆ）３であり；或いは
ii）Ｒａ及びＲｂは、共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造を形成し；或いは
iii）Ｒａ又はＲｂのうち１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ５の二価のアルキレン基又は、成分Ｌと結合して少なくとも５員の環状構造を形成する置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基であり、当該置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される）；
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩であり；並びに
Ｂは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む少なくとも１つの５−若しくは６−員の芳香族の化学構造を有する３０の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分；
（但し、Ｂが置換される場合には、Ｂは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、ｎが０〜３であるＷｎからなる群から選択される１又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのＷは、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０アルキル、置換したＣ２−１０−アルケニル、置換したＣ１−１０−アルコキシ、置換したＣ３−１０シクロアルキル、置換したＣ４−２３アルカヘテロアリール及び−Ｑ−Ａｒからなる群から選択され；
Ｗが置換基である場合には、Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換され；
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したＣ１−１０アルキル、ペルハロまで置換したＣ２−１０−アルケニル、ペルハロまで置換したＣ３−１０シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ６−１４アリール及びペルハロまで置換したＣ３−１３ヘテロアリールから選択され；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）７、−（ＣＨ２）−ｍ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨＸａ−、−ＣＸａ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−及び−Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｍ−であり、この場合においてｍ＝１〜３であり、Ｘａは、ハロゲンであり；並びに
Ａｒは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にＺn1により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む５〜１０員の芳香族の化学構造であり、この場合においてｎ１は、０〜３であり、それぞれのＺ置換基は独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＮＲ7Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-13ヘテロアリール、Ｃ7-24アルカリール、Ｃ4-23アルカヘテロアリール、置換したＣ1-10アルキル、置換したＣ3-10シクロアルキル、置換したＣ7-24アルカリール及び置換したＣ4-23アルカヘテロアリールからなる群から選択される；但し、Ｚの１又はそれ以上の置換基は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ7及び−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ7からなる群から選択される）；
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩である。
【請求項５】
前記阻害剤がｐ３８αキナーゼ阻害剤である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記阻害剤は、ｐ３８αキナーゼに対するＩＣ50値が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの他のアイソフォームに対するＩＣ５０値に比較して、少なくとも１０倍小さい値を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における痛覚の亢進状態を阻止する方法。
【請求項８】
前記亢進状態が痛覚過敏を含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記亢進状態が異痛症を含む請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
痛みを予防又は治療する必要のある哺乳動物に、痛みを抑制及び／又は炎症を減弱する薬剤と組み合わせてｐ３８キナーゼ阻害剤を、治療上有効量、投与することを含む、哺乳動物における痛みの予防又は治療方法。
【請求項１１】
痛みを予防する必要のある哺乳動物に治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を、侵害性刺激の前に、投与することを含む、哺乳動物における痛みの予防方法。
【請求項１２】
痛みを予防する必要のある哺乳動物に、痛みを抑制及び／又は炎症を減弱する薬剤と組み合わせてｐ３８キナーゼ阻害剤を、治療上有効量、投与することを含む、哺乳動物における痛みの予防方法。
【請求項１３】
ｐ３８キナーゼ活性を抑制する候補化合物をアッセイし、哺乳動物細胞でｐ３８キナーゼを抑制する化合物を、痛みを軽減又は抑制する化合物として、同定する事を含む、哺乳動物における痛みの予防又は治療に役立つ化合物を同定する方法。
【請求項１４】
痛みを予防又は治療する必要のある哺乳動物に、請求項１３に記載の方法により同定した化合物を投与することを含む、哺乳動物における痛みの予防又は治療方法。
【請求項１５】
哺乳動物の痛みを予防又は治療するための、薬物の製造における、治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１６】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、式
2006503025.tif 000045
で表される化合物から選択される請求項１５に記載の使用であり、
ここで、
Ｒ１は、4-ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン-4-イル、1-イミダゾリル、1-ベンゾイミダゾリル、4-ピリダジニル、及び1,2,4-トリアジン-5-イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環はＹ、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、ハロ置換モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル-置換アミノ、又はＮＨＲａにより１〜３回置換され、並びに、該ヘテロアリール環は、さらにＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノ-及びジ-Ｃ１−６アルキル-置換アミノ、ＮＨＲａ、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、又はＮ-ヘテロシクリル環（該Ｎ-ヘテロシクリル環は５ないし７員から成り、酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１５から任意に選択される一つのヘテロ原子を含有）、により任意的に置換され；
Ｙは、Ｘ１−Ｒａであり；
Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子であり；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであるが、これらの成分(moieties)について、その各々は任意的に置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素原子であり；
Ｒ４は、フェニル、ナフス-1-イル、ナフス-2-イル、又はヘテロアリールであり、これらは任意的に１又は２の置換基によって置換され、それらの各々は独立して選択され、そして、4-フェニル、4-ナフス-1-イル、5-ナフス-2-イル、又は6-ナフス-2-イルの各置換基に対しては、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ＶＣＯＲ１２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、-ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６、又は−(ＣＲ１０Ｒ２０)ＶＮＲ１０Ｒ２０で、そして、置換基の他の位置に対しては、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｚ)ＯＲｆ、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲｆ、−Ｓ(Ｏ)ｍＲｆ、−ＯＲｆ、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒｆ、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、-ＺＣ(Ｚ)Ｒｆ、-ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、又は−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒｆは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、又はＲ８であり；
Ｚは、酸素原子、又は硫黄原子であり；
ｖは、０、１、又は２であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｍ’は、１、又は２であり；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルＮ３、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＯＲ９、ヘテロシリル、ヘテロシシルＣ１−１０アルキル、Ｃｌ−ｌ０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＳＯ２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、5-(Ｒ１８)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、又は4-(Ｒ１２)-5-(Ｒ１８Ｒ１９)-4,5-ジハイドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルを示すが;この中で、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、複素環、及び、複素環アルキルの各基については、任意的に置換されていてもよく；
ｎは、１から１０までの整数であり；
ｎ’は、０、又は、１から１０までの整数であり；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、又はＮＲ７Ｒ１７を示すが、−ＳＮＲ７Ｒ１７である−ＳＲ５及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ5は除外し；
Ｒ６は、水素原子、医薬的に許容しうるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルであり；
Ｒ７及びＲ１７は水素原子若しくはＣ１−４アルキルより各々独立に選択され、又は、Ｒ７及びＲ１７は窒素原子と共に水素原子若しくはＣ１−４アルキルと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１５から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、又は(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４を示すが、このうち、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは任意的に置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素原子、−Ｃ(Ｚ)Ｒ１1、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ２０は、互いに独立に、水素原子又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１２は、水素原子、又はＲ１６であり；
Ｒ１３及びＲ１４は水素原子、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、若しくは置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルから互いに独立に選択され、又は、窒素原子と共にこれらと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ９から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ１５は、Ｒ１０、又はＣ(Ｚ)Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；並びに、
Ｒ１９は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールであり；
又は、それらの医薬的に許容しうる塩で、
或いは、ここで
Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、ｖ、ｍ、ｍ’、ｍ”、Ｚ、ｎ、ｎ’、及びＲ５が上記のように定義され、並びに、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎＯＲ１２、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＯＲ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(Ｚ)ＯＲ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ'Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３ＯＲ１２、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(=ＮＯＲ２１)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ２７)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＯＣ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、5-(Ｒ２５)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、又は4-(Ｒ１２)-5-(Ｒ１８Ｒ１９)-4,5-ジハイドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルを示すが；この中で、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルの成分は任意的に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素原子、又は、Ｑ-(Ｙ１)ｔであり；
Ｑは、一つかそれ以上のアリール又はヘテロアリール基であり；
ｔは、１、２、又は３であり；
Ｙ１は、水素原子、Ｃ１−５アルキル、ハロ置換Ｃ１−５アルキル、ハロゲン原子、又は−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＹ２より、独立に選択され；
Ｙ２は、ＯＲ８、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍ”Ｒ１１、ＳＲ８、Ｓ(Ｏ)ｍ”ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＺＣ(Ｏ)Ｒ８、ＣＮ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ８、Ｃ(Ｚ)ＮＲ８ＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ”Ｒ１１、Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)Ｒ８、Ｃ(=ＮＯＲ２１)Ｒ８、ＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ１５)ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ１５)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(=ＣＲ１４Ｒ２４)ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(=ＣＲ１４Ｒ２4)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(=ＮＲ１３)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(=ＮＯＲ１３)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(=ＮＲ１３)ＺＲ１１、ＯＣ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ”ＣＦ３、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、5-(Ｒ１８)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、又は4-(Ｒ１２)-5-(Ｒ１８Ｒ１９)-4,-5-ジハイドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルであり；
Ｒ４は、フェニル、ナフス-1-イル、若しくはナフス-2-イルであり、それらは１若しくは２個の置換基で任意的に置換されており、その各々は独立して選択され、そして、4-フェニル、4-ナフス-1-イル、若しくは5-ナフス-2-イルの置換基に対してはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ２３、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＯＲ３６、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ３６、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２３、若しくは(ＣＲ１０Ｒ２０)ＶＮＲ１０Ｒ２０で、そして置換基の他の位置に対してはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１６Ｒ２６、Ｃ(Ｚ)ＯＲ８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｍＲ８、ＯＲ８、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ(Ｚ)Ｒ８、若しくは(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１６Ｒ２６であり；
Ｒ７及びＲ１７は水素原子若しくはＣ１−４アルキルより各々独立して選択され、又は、Ｒ７及びＲ１７は窒素原子と共に水素原子若しくはＣ１−４アルキルと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ２２から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ８は、水素原子、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はＲ１１であり；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、又は、Ｒ８及びＲ９は窒素原子と共にこれらと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１２から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成していてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は、互いに独立に、水素原子あるいはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１２は、水素原子、−Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、又はＳ(Ｏ)２Ｒ２５であり；
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであるが、これらの成分の全ては任意的に置換されていてもよい；
Ｒ１４およびＲ２４は、互いに独立に、水素原子、アルキル、ニトロ、又はシアノから選択され；
Ｒ１５は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ１６及びＲ２６は水素原子、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、若しくは置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルから互いに独立に選択され、又は、窒素原子と共にこれらと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１２から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアリール、若しくは置換されていてもよいアリールアルキルから互いに独立に選択され、又は、一緒に酸素原子若しくは硫黄原子を表し；
Ｒ２１は、水素原子、医薬的に許容しうるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルであり；
Ｒ２２は、Ｒ１０、又はＣ(Ｚ)-Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ２５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２７は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ２８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキル基であるが、それらの全ては任意的に置換されていてもよく；並びに、
Ｒ３６は、水素原子、又はＲ２３であり；
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩である。
【請求項１７】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、式
2006503025.tif 000046
で表される化合物、
及び、それらの医薬的に許容しうる塩、又はそれらの医薬組成物から選択される請求項１５に記載の使用で、ここで、
2006503025.tif 000047
は、一重又は二重結合を表わし；
Ｚ２は一方がＣＡ又はＣＲ８Ａで、かつ、他方がＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６又はＮであるが、但し、Ｒ１、Ｒ６及びＲ８は互いに独立して水素又は非妨害性置換基であり；
ＡはＣＯ（Ｘ）ｊＹ、但し、ＹはＣＯＲ２又はそのアイソスターで、並びに、Ｒ２は水素又は非妨害性置換基であり、Ｘはおよそ２−６Åのスペーサーで、ｊは０又は１であり；
Ｚ３はＮＲ７又はＯであり；
各Ｒ３は互いに独立した非妨害性置換基であり；
ｎは０−３；
Ｌｌ及びＬ２は、それぞれリンカーであり；
各Ｒ４は互いに独立した非妨害性置換基であり；
ｍは０−４であり；
Ｚ１はＣＲ５又はＮ、但し、Ｒ５は水素又は非妨害性置換基であり；
ｌ及びｋは各々０−２までの整数、但し、ｌとｋの和は０−３であり；
Ａｒは０−５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基、但し、２つの非妨害性置換基が融合環を形成してもよく；並びに、
Ｌ２と連結したＡｒ原子のα環の中心からの距離は、およそ４．５−２４Åである。
【請求項１８】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、式
2006503025.tif 000048
で表される化合物から選択される請求項１５に記載の使用であり、
ここで、Ａは、
2006503025.tif 000049
ここで、
Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’は、各々独立な、水素原子、ハロゲンによりペルハロまで任意的に置換されたＣ１−１０アルキル、ハロゲンによりペルハロアルコキシまで任意的に置換されたＣ１−１０アルコキシ、ハロゲン原子；ＮＯ２、又はＮＨ２であり；
Ｒ６’は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＮＨＣＯＲ１；−ＮＲ１ＣＯＲ１；ＮＯ２
2006503025.tif 000050
であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、又はＲ６’のうち一つは、−Ｘ−Ｙであってもよく；或いは
二つの隣接したＲ４’-Ｒ６’は共に５から１２原子と一緒にアリール又はヘテロアリール環を形成してもよく、それは任意的にＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ６-１２アリール、Ｃ５-１２ヘテロアリール、又はＣ６-１２アラキルにより置換され；
Ｒ１は、ハロゲンによりペルハロまで任意的に置換されたＣ１−１０アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、又は−Ｏ−であり；
さらにＹがピリジル基である場合は、Ｘは単結合であり；
Ｙは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン、又はベンゾチアゾールであるが、これらの各々はＣ１−１０-アルキル、Ｃ１−１０-アルコキシ、ハロゲン原子、ＯＨ、−ＳＣＨ３又はＮＯ２により任意的に置換され、又はＹがフェニルの場合は
2006503025.tif 000051
により任意的に置換され
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩；
或いは
2006503025.tif 000052
ここで
Ｒ１は、Ｃ３-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまで置換されたＣ１-Ｃ１０アルキル、及びペルハロまでのハロ置換Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルから成るグループより選択され；並びに
Ｒ２は、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ３-Ｃ１４ヘテロアリール、置換されたＣ６-Ｃ１４アリール、又は置換されたＣ３-Ｃ１４ヘテロアリールで；
ここで、Ｒ２が置換された基である場合、ハロゲン原子、ペルハロまでのハロ置換、及びＶｎ（ｎ＝０−３で、各々のＶが、−ＣＮ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５’、−ＳＯ２Ｒ５−ＳＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５’、−ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ３-Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ７-Ｃ２４アルクアリール、Ｃ４-Ｃ２４アルクヘテロアリール、置換されたＣ１-Ｃ１０アルキル、置換されたＣ３-Ｃ１０シクロアルキル、置換されたＣ６-Ｃ１４アリール、置換されたＣ３-Ｃ１３ヘテロアリール、置換されたＣ７-Ｃ２４アルクアリール、及び、置換されたＣ４-Ｃ２４アルクヘテロアリールから成るグループより独立して選択され）から成るグループより独立して選択される１若しくはそれ以上の置換基で置換されることが好ましく；
ここでＶが置換された基である場合、ハロゲン原子、ペルハロまでのハロ置換、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｒ５’、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５’、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５’、及び、−ＮＯ２から成るグループから独立して選択される１若しくはそれ以上の置換基で置換され；
並びに、Ｒ５およびＲ５’は、水素原子、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ３-Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ７-Ｃ２４アルクアリール、Ｃ４-Ｃ２３アルクヘテロアリール、ペルハロまでのハロ置換Ｃ１-Ｃ１０アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ６-Ｃ１４アリール、及び、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３-Ｃ１３ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩；
或いは
（Ｃ）  式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ１）ｑの４０炭素原子までの置換した成分
（但し、当該成分は、ＬがＤに直接結合される５−から６−員環構造である場合には、Ｌ１は少なくとも５員の置換した環状成分を含み、Ｍは、少なくとも１つの原子を有する橋かけ基（bridging group）であり、ｑは、１〜３の整数であり；Ｌ及びＬ１のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の０〜４員のものを含み；
Ｌ１は、−ＳＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｒｙは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される２４の炭素原子までの炭素ベースの成分であり；
Ｒｚは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換され；
Ｒｘは、Ｒｚ又はＮＲａＲｂであるが、その場合、Ｒａ及びＲｂは、
i）独立して、水素原子、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Ｒｆが水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される２４までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−ＯＳｉ（Ｒｆ）３であり；或いは
ii）Ｒａ及びＲｂは、共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造を形成し；或いは
iii）Ｒａ又はＲｂのうち１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ５の二価のアルキレン基又は、成分Ｌと結合して少なくとも５員の環状構造を形成する置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基であり、当該置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される）；
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩であり；並びに
Ｂは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む少なくとも１つの５−若しくは６−員の芳香族の化学構造を有する３０の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分；
（但し、Ｂが置換される場合には、Ｂは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、ｎが０〜３であるＷｎからなる群から選択される１又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのＷは、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０アルキル、置換したＣ２−１０−アルケニル、置換したＣ１−１０−アルコキシ、置換したＣ３−１０シクロアルキル、置換したＣ４−２３アルカヘテロアリール及び−Ｑ−Ａｒからなる群から選択され；
Ｗが置換基である場合には、Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換され；
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したＣ１−１０アルキル、ペルハロまで置換したＣ２−１０−アルケニル、ペルハロまで置換したＣ３−１０シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ６−１４アリール及びペルハロまで置換したＣ３−１３ヘテロアリールから選択され；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）７、−（ＣＨ２）−ｍ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨＸａ−、−ＣＸａ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−及び−Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｍ−であり、この場合においてｍ＝１〜３であり、Ｘａは、ハロゲンであり；並びに
Ａｒは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にＺn1により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む５〜１０員の芳香族の化学構造であり、この場合においてｎ１は、０〜３であり、それぞれのＺ置換基は独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＮＲ7Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-13ヘテロアリール、Ｃ7-24アルカリール、Ｃ4-23アルカヘテロアリール、置換したＣ1-10アルキル、置換したＣ3-10シクロアルキル、置換したＣ7-24アルカリール及び置換したＣ4-23アルカヘテロアリールからなる群から選択される；但し、Ｚの１又はそれ以上の置換基は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ7及び−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ7からなる群から選択される）；
並びに、それらの医薬的に許容しうる塩である。
【請求項１９】
前記阻害剤がｐ３８αキナーゼの阻害剤である、請求項１５から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
前記阻害剤は、ｐ３８αキナーゼに対するＩＣ５０値が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの他のアイソフォームに対するＩＣ５０値に比較して、少なくとも１０倍小さい値を示す、請求項１５から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
哺乳動物が痛覚の亢進状態に対して感受性のある、請求項１５から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
前記亢進状態が痛覚過敏を含む請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記亢進状態が異痛症を含む請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
更に、痛みの抑制作用及び／又は炎症を弱める作用が、薬物に治療上有効量含まれる、請求項１５から２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
痛みを予防する必要のある哺乳動物に治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を、侵害性刺激の前に、投与することを含む、請求項１５から２３のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は２００２年９月５日に出願した米国仮特許出願 第６０／４０８，６１０号に基づく優先権を主張し、その内容の全ては参照により本願に組み込まれるものとする。
【技術分野】
【０００２】
この発明は、国立衛生研究所からの助成金第ＮＳ１６５４１によって部分的に支援されたものである。合衆国政府は、この発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
痛みは、医療上の処置や治療の重要な障害となるだけでなく、身体の傷害や手術、また多くの慢性疾患にも付随してくるものである。アメリカ合衆国では１９９８年だけで、慢性及び急性の疼痛で、それぞれ３８７０万人と６３８０万人が治療を受けている。しかしながら、ほとんどの疼痛緩和治療は、重大な、かつ、しばしば人を弱らせるような副作用をもたらす。例えば、一般的に使用されている非ステロイド性の抗炎症剤は胃腸への副作用を有するが、一方で、より重篤な痛みに限定して処方される麻薬は、依存性、耐性の付与、便秘、胃腸疲労、呼吸の抑圧などのため処方が限定される。したがって、痛みの改善作用を残したままで、このような有害な副作用を避けることが可能な新しい治療方法を開発するという大きな需要が存在する。
【０００４】
痛みは侵害性の刺激によって誘発されるが、そこで環境刺激は電気化学的及びタンパク質の信号に変換され、末梢から脳へと伝達される。生理的な痛みは、有害な機械的、化学的もしくは温度刺激の後に、末梢組織に分布している感覚侵害受容器繊維によって始まる。ついで、感覚反応は、脊髄中にある神経細胞（視床内で中継され大脳皮質に投射される）の活性化を通して痛覚を誘発する。生理的な痛みの活性化閾値は、それ以前の活性化の結果として、又は、刺激の強さや持続性から、低下する事もある。
【０００５】
一方で、病理的な痛みとは、通常は痛む状態を誘発できないような害のない刺激によって痛みが生成される場合（異痛症）、又は、侵害性刺激がより大きくそして長引く痛みを引き起こす場合（痛覚過敏）である。異痛症は二つの異なる条件下で起こる：脊髄の痛み伝達ニューロンの反応性の増加（中枢性感作）、または、侵害受容器の活性化閾値の低下（末梢性感作）。中枢性感作において、痛みは一次Ｃ繊維の活性化によって生起される。末梢性感作は、侵害受容性Ａδ繊維終末が組織損傷や炎症に暴露されるようになった時に形成される。Ｃ繊維末梢性感作とＡδ中枢性感作の過程は、異なる行動モデルを用いて生体内(in vivo)で別個に解析することが可能である（reviewed by Yaksh, T.,Trends in Pharm. Sci. (l999) 20: 329-337）。
【０００６】
炎症性疼痛と神経因性疼痛は、痛覚過敏の例となるが、そこでは組織損傷と炎症は炎症性疼痛の引き金となる。このような炎症性疼痛は痛みの過感作をもたらすが、それは一般的には正常に戻るが、それは誘発過程が制御され可逆的である場合のみである。さもなければ痛覚過敏の慢性状態が続いて生じる。同様に神経系の損傷や疾病は、神経因性疼痛の引き金となる。それは痛覚過敏の慢性状態である。そして、それは、通常は引き金となった事象が終結した後も長く持続する。
【０００７】
多様な細胞内シグナル伝達分子は、ニューロンや他の細胞が環境刺激に反応することを可能としている。ＭＡＰキナーゼは細胞外から受け取った信号を核内に伝達するが、その結果として個々の細胞は、その微小環境の変化に反応することが可能である。
【０００８】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）として知られるシグナル分子ファミリーのメンバーである。様々な細胞ストレス、例えば、紫外線照射、浸透圧ショック、ＩＬ−１やＴＮＦのような炎症性サイトカインによって活性化される。４つのアイソフォームが同定され、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、ｐ３８δと命名されている。Jiang, Y., et al., J Biol Chem (1996) 271: 17920-17926 ; Kumar, S. , et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235: 533-538; Stein, B., et al., J Biol Chem (1997) 272 : 19509-19517; Li, Z., et al., Biochem Biophys Res Comm (1996) 228: 334-340; Wang, X. , et al.,J Biol Chem (1997) 272: 23668-23674. これらのアイソフォームは、組織発現のパターンや基質の使用、直接及び間接刺激への反応、キナーゼ阻害剤への感受性において異なっている。例えば、ある研究では、ｐ３８αの活性化が筋細胞のアポトーシスを導くのに対し、ｐ３８βは、筋細胞の肥大をもたらす。Wang, Y.,et al., J Biol Chem (1998) 273: 2161-2168. 
【０００９】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化は、ＮＭＤＡグルタミン酸受容体を介したグルタミン酸の増加によって、確かに神経細胞（網膜神経節の神経細胞）において仲介されている。ＮＭＤＡ受容体は、脊髄及び中枢神経系の他領域のシナプスにおける速い興奮性伝達を担うが、侵害受容とりわけ中枢性感作において重要である（reviewed in Woolf & Salter, Science (2000) 288: 1765-1768）。生理的な条件下では、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化は一過性に現われる。活性化すると直ちに、ｐ３８は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２を含む様々な炎症性メディエーターのｍＲＮＡ合成を誘導する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの抑制に基づく、痛みの予防、又は、治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一つの側面において、痛みを予防又は治療する必要のある哺乳動物に治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を投与することを含む。そのような哺乳動物における痛みの予防又は治療方法を提供する。
【００１２】
本発明は、もう一つの側面において、哺乳動物における痛覚の亢進状態を阻止するため治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を投与することを含む。そのような哺乳動物における痛みの予防又は治療方法を提供する。一つの態様において阻害剤はｐ３８αキナーゼ阻害剤である。一つの態様において、阻害剤は、ｐ３８αキナーゼに対する当該阻害剤のＩＣ５０値が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの他のアイソフォームに対するＩＣ５０値に比較して、少なくとも１０倍少ない値を示す。
【００１３】
本発明は、治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における痛覚の亢進状態を阻止する方法を提供する。好ましい態様においては、亢進された状態が痛覚過敏である。あるいは、他の好ましい態様においては、亢進された状態は異痛症である。
【００１４】
本発明は、治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における痛覚の亢進状態を阻止する方法を提供する。
【００１５】
本発明は、痛みを予防又は治療する必要のある哺乳動物に治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を、末梢的又は全身的に投与することを含む。そのような哺乳動物における痛みの予防又は治療方法を提供する。
【００１６】
もう一つの側面において、本発明は、痛みを予防する必要のある哺乳動物に治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を、侵害性刺激の前に、投与することを含む。そのような哺乳動物における痛みの予防方法を提供する。
【００１７】
そして、もう一つの側面においては、本発明は、痛みを予防又は治療する必要のある哺乳動物に、痛みを抑制及び／又は炎症を減弱する薬剤と組み合わせてｐ３８キナーゼ阻害剤を、治療上有効量、投与することを含む。そのような哺乳動物における痛みの予防又は治療方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、ｐ３８キナーゼ活性を抑制する候補化合物をアッセイし、哺乳動物細胞でｐ３８キナーゼを抑制する化合物を、痛みを軽減もしくは抑制する化合物として同定する事を含む。そのような哺乳動物における痛みの予防又は治療に役立つ化合物を同定する方法を提供する。
【００１９】
別の側面において、本発明は、ｐ３８キナーゼ活性を抑制する候補化合物をアッセイし、哺乳動物細胞でｐ３８キナーゼを抑制する化合物を、痛みを軽減又は抑制する化合物として同定する事を含む。そのような哺乳動物の痛みを軽減又は抑制する化合物を同定する方法によって、同定された化合物を、投与することを含む。そのような哺乳動物における痛みの予防又は治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
開示を明瞭にするため、及び、限定する意図ではなく、発明の詳細な説明は、細かい項（subsection）に分割する。
【００２１】
［定義］
別段の定義がなされていなければ、ここで使用されている全ての技術及び科学用語は、この発明の属する技術分野における通常の技術者によって一般に理解されているのと同一の意味を有する。ここで参照された全ての特許、特許出願、又は、他の出版物、GenBankの配列、若しくは他のデータベースは、参照により本願に組み込まれるものとする。本項で説明する定義が、参照により組み込まれた定義と反対の、又は矛盾する場合は、本項の定義が優先する。
【００２２】
ここでの使用において、"a" または"an"とは、「少なくとも一つ」または「一つかそれ以上」を意味する。
【００２３】
ここでの使用において、「異痛症(allodynia)」とは、無害な（非痛覚性）刺激に対する痛み反応を意味する。
【００２４】
ここでの使用において、「痛覚過敏(hyperalgesia)」とは、痛み刺激に対する過大反応もしくは過敏を意味する。
【００２５】
ここでの使用において、「ＩＣ５０」とは、反応を測定するためのアッセイにおいて、最大反応の５０％抑制で評価される特定の試験化合物の量、濃度、または用量を意味する。
【００２６】
ここでの使用において、「侵害受容性の事象(nociceptive event)」とは、直接もしくは間接的に痛みの伝達を惹起する痛くて有害な刺激を意味する。
【００２７】
ここでの使用において、「予防的鎮痛(preemptive analgesia)」とは、最初の侵害性事象の前に鎮痛薬を投与して、理論的にはあいまいではあるが、おそらく侵害受容器の活性化を予防もしくは減弱させる事を意味する。
【００２８】
ここでの使用において、「痛みの予防又は治療(prevention or treatment of pain)」とは、痛み感覚の抑制又は軽減を意味する。
【００２９】
ここでの使用において、「手術(surgery)」とは、手術の遂行であって、器官や組織、又ある部分の摘出の他、歯科、形成外科、美容整形、そして回復のための処置を意味し、これらに限定されない。
【００３０】
ここでの使用において、「治療上有効量(therapeutically effective amount)」とは、哺乳動物の痛みの予防や治療のための投与に有効な濃度や量を意味する。
【００３１】
［痛みの予防もしくは治療に関する方法］
本発明は治療に効果的な量のｐ３８キナーゼ阻害剤の投与により哺乳動物の痛みの阻止若しくは治療方法を提供する。
【００３２】
ヒトと動物の患者を含むいかなる動物に対しても本方法により治療が可能である。より好ましくは侵害受容性刺激の前にｐ３８阻害剤を投与することにより、ヒトにおいて痛みを予防する処置が可能である。
【００３３】
急性又は慢性の、どちらの型の疼痛でも、本発明の方法により治療可能である。本方法により、疼痛を治療することが可能なものは、神経学的疼痛、神経障害（ニューロパチー）、多発神経障害、糖尿病関連多発神経障害、頭痛(片頭痛及び緊張)、心的外傷（trauma）、神経痛、post-zosterian神経痛、三叉神経痛、有痛性骨萎縮症、ＨＩＶ−関連疼痛、筋骨格の疼痛、骨の外傷性疼痛(例えば、骨折)、関節炎、線維筋痛、骨関節炎、関節リウマチ、幻肢痛、背痛、椎骨の疼痛、スリップドディスク手術失敗(slipped disc surgery failure)、手術後の疼痛、癌関連の疼痛、血管性疼痛、Raynaud's症候群、Horton's病、関節炎、結節状潰瘍、内臓痛、及び、分娩を含むがこれらに限定されない。
【００３４】
付け加えると、いかなる型の予期される痛みも本発明により予防可能である。好ましくは、本発明は、手術に関連した予期される痛みへの使用である。早期介入治療は、絶え間なく脳に到着する痛みの信号を遮断することにより侵害性受容器の過敏化を減弱する、予防的鎮痛として、一般に知られている。
【００３５】
予防的鎮痛は、一般的には、メイヤー(Mayer)他の米国特許第５，５０２，０５８号で公開されているように、歯科及び外科手術を受ける患者の術中の痛みを減弱する補助剤として、広範な適用を受けている。この技術は良く受け入れられているが、痛み刺激（例えば外科的切開）を伝達する前に脊髄の後角への求心性神経の薬理学的な遮断を含むと信じられている。麻酔の概念(concept)は、術後の痛み、並びに、麻酔性又は非経口的鎮痛の必要性を最小限にするため、また、入院と必要とされる回復期間を減らすために、大抵の歯科又は外科的手術に適用可能である。
【００３６】
本発明で利用されている医薬成分は、主成分としてｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤、医薬的に許容される担体、及び、任意な他の治療的な成分若しくはアジュバントを含む。医薬上の成分は、単位投与剤形で慣習的に表わしても、及び、薬学分野で良く知られた方法で調製してもよい。
【００３７】
本発明は、知られているいくつかの投与経路で使用できる。本発明において有用な成分又は化合物は、経口的に、非経口的に、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経膣的に、又は、埋め込んだリザーバー経由で投与してもよい。非経口的又は全身投与は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑膜内、くも膜下腔内、病巣内、又は、頭蓋内への注入を含むが、限定されるものではない。好ましくは、本発明の成分又は化合物の投与は、経口的に、くも膜下腔内へ、又は、腹腔内への、全身投与である。
【００３８】
くも膜下腔内への投与は、脊髄の対応領域への化合物の局所投与、例えば、痛覚の多シナプス性中継が生じている後角領域への投与を、可能とする。くも膜下腔内投与は、大量瞬時投与又は定常注入（constant infuision）でも、化合物を直接、脳脊髄液（ＣＳＦ）を含むくも膜下腔内に送達する。
【００３９】
脊髄領域への中枢性投与も、くも膜の外側にある脊髄領域への硬膜外注射により効果を得られる。活性化合物の髄膜への透過性を上昇させる方法の付加により、有利になるかもしれない。このような方法は技術分野で知られており、リポソームによる被包、並びに、界面活性剤又はイオンペア形成剤を含むがこれに限定されるものではない。代わりに、又は追加的に、髄膜バリアーの浸透圧を増加させる高浸透圧性の投薬溶液の付加的な投与によって、くも膜の浸透性が効果的となる。
【００４０】
緩徐な注入は、くも膜下腔内又は硬膜外投与のような中枢経路で施術する場合に特に有用である。割合を調整して、化合物を送達するのに有用な埋め込み可能又は体に装着可能なポンプは、技術分野で知られている。たとえば、米国特許第４，６１９，６５２号を参照せよ。
【００４１】
いくつかの適した製剤（formulation）が、使用出来るかもしれない。技術的に知られた化合物の概要を、レミントン薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、最新版、マック出版社、イーストン・ペンシルベニア州(Mack Publishing Company, Easton, PA.)において見出せる。
【００４２】
本発明において有用な化合物の投与法、製剤、及び薬用量は、気質、重篤度、特に治療される患者、及び判断する開業医に依存する；製剤（formulation）は投与の様式に依存するであろう。本発明で有用な化合物は、侵害性事象の前、侵害性事象の後、又は、それらの組み合わせによって投与することが出来る。本発明で有用な化合物は、一人の患者に対し、その治療において、一回又はそれ以上投与することが出来る。くも膜下腔内へ投与する化合物の薬用量は、０．１ｍｇから１ｇ／ｋｇであり、好ましくは、１−１００ｍｇ／ｋｇである。経皮的に投与する化合物の薬用量は、０．１μｇから１ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、１−１００μｇ／ｋｇである。
【００４３】
治療を行う医師は、副作用を避けるため、どのように、そして、いつ、治療を終結、中断、又は低用量の治療に切り替えるかを知らなければならない。逆に、医師は、薬への反応が十分ではない時に、どのように、そして、いつ、高用量の投与に切り替えるかを知っていなければならない。 
【００４４】
［ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤］
ここでの使用において、用語「阻害剤(inhibitor)」とはｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性を調節するかもしれない全ての適当な分子、化合物、製剤又は物質を含む。阻害剤はタンパク質、その断片、低分子化合物、又は核酸分子であってもよい。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの、単一のアイソフォームに対して、又は、一つ以上のアイソフォームに対して影響するかもしれない。発明の好ましい態様としては、阻害剤はｐ３８ＭＡＰキナーゼのαアイソフォームを調節する。
【００４５】
本発明によれば、阻害剤の調節作用は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの上流、下流又はｐ３８ＭＡＰキナーゼに直接作用しても構わない。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性を調節する阻害剤の例であるが、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの転写量又は翻訳量を減少させるか、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの翻訳後修飾や細胞内輸送を減少もしくは抑制するか、または、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの半減期を短くするかもしれない。また、阻害剤はｐ３８ＭＡＰキナーゼと可逆的もしくは非可逆的に結合して、その活性化の抑制、酵素活性の不活化、又は、下流の基質との相互作用による干渉を行うかもしれない。
【００４６】
仮に阻害剤が直接ｐ３８ＭＡＰキナーゼに作用しているとすると、阻害剤のＩＣ５０の値は、約５μＭ前後、好ましくは５００ｎＭ前後、より好ましくは１００ｎＭ前後を示すはずである。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの他のアイソフォームで同一か又は同様のアッセイを同じ阻害剤で試した場合に観察される１０倍以下のＩＣ５０値がｐ３８αアイソフォームで観察されるので、関連した態様において、阻害剤のｐ３８ＭＡＰキナーゼに対するＩＣ５０の値はｐ３８αアイソフォームに関係した値となるはずである。
【００４７】
候補化合物が哺乳動物の痛みの治療や予防に役立つ阻害剤であるか否かを決定するために、その相対的ＩＣ５０値と同様に、そのｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性に基づいて、評価を行う事が可能である。この評価は、様々な、簡便なインビトロアッセイ系により、実現可能である。活性化型ｐ３８ＭＡＰキナーゼの、酵素活性又はＡＴＰａｓｅ活性の、抑制について評価する事を、これらのアッセイは含む。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼとの結合、又は、活性化型ｐ３８ＭＡＰキナーゼの既に同定されている下流作用（例えばサイトカイン分泌）の減弱又は阻止について、阻害剤の能力を評価するアッセイでも良い。
【００４８】
例えば、通常の結合実験が、かなり安価にかつ簡単に行える。前述したように、ｐ３８ＭＡＰキナーゼへの分子の結合それ自体は、立体的な、アロステリックな、又は、電荷と電荷との相互作用のために、抑制的であると思われる。結合実験は、標的としてｐ３８ＭＡＰキナーゼ又はその断片を用いて溶液中又は固相上で行える。この最初のスクリーニングを用いて、ライブラリー化合物の、ｐ３８ＭＡＰキナーゼに対する潜在的な調節活性を評価できる。
【００４９】
標的は、溶液中で遊離しているか、支持体に固定されているか、又は、細胞中若しくは細胞表面に発現しているかの、いずれかで構わない。結合の有無を判定するために、標識（例えば、放射性、蛍光、消光、その他）を、標的、化合物、又は、その両者に対して、施してもよい。この方法は、天然又は人工の基質又は結合物質に対する標的の結合抑制を評価する競合的結合実験を実施する際にも用いられる。どの場合においても、結合を判定するため、遊離の標識物と結合した標識物の量を、直接又は間接的に測定する。この方法の結合活性の干渉を最小限にしシグナルを最適化する変法や適応が数多く知られている。
【００５０】
インビトロにおける細胞アッセイを目的として、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の候補化合物を、幾つかの方法により、細胞に投与する事が可能である。好ましくは、化合物又は組成物を、細胞が増殖できる培地−例えば組織培養用培養液に、加えることが可能である。化合物は、標準的な段階希釈又は既知の修飾物質から類推した規定量を加える。又は、阻害剤候補はコード化する核酸でもよい。すなわち、そのような核酸を細胞内に導入する。但し、細胞自身が核酸から阻害剤候補を産生することが必要不可欠である。
【００５１】
阻害剤候補のインビトロの解析を含む別のアッセイ、すなわち、関連キナーゼをコード化したＤＮＡをトランスフェクションした細胞（ＨｅＬａ）を、ＩＬ−１、ＴＮＦ、又はＰＭＡ（フォルボール１２−ミリスチン酸１３−酢酸）のような物質で活性化した。細胞ライセート（可溶化物）を免疫沈降した後、等分した一定量のキナーゼ免疫複合体を、特異的な濃度の阻害剤候補と適当時間あらかじめインキュベートした。次いで、標識されたＡＴＰと、ＧＳＴ−ＡＴＦ２又はＭＢＰを含む、キナーゼ基質バッファーを添加した。インキュベーション後、ＳＤＳロ−ディングバッファーを添加してリン酸化反応を止める。リン酸化された基質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し可視化し、ホスフォイメージャー（放射線画像解析装置）により定量する。リン酸化に関わるｐ３８の調節とＩＣ５０値の両者を定量化できる。例えば、Kumar, S., McDonnell, P., Gum, R., Hand,A., Lee, J. , and Young, P. (1997)Biochem. Biophys. Res. Commun. 235,533-538 を参照。
【００５２】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性と相関のあるＴＮＦαの産生を評価する、別の、インビトロのアッセイでもよい。ある実施例として、ヒト全血アッセイがある。このアッセイでは、ボランティアの男性健常者から鮮血をヘパリンシリンジに採取し、２時間以内に使用する。試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解し、０から１ｍＭの範囲で濃度を振った一定量の薬物１μｌを、２４穴の微量定量プレートに４回分を分注する(Nunclon Delta ＳＩ, Applied Scientific, So. San Francisco, CA)。全血を1 ｍｌ／ｗｅｌｌの量加え，混合物を、５％ ＣＯ２、３７℃の加湿条件下で１５分間継続的に攪拌しながらインキュベートする(Titer Plate Shaker, Lab-Line Instruments, Inc. , Melrose Park, IL)。全血の培養は、非希釈又はＲＰＭＩ １６４０ (Gibco 31800 + NaHC03, Life Technologies,Rockville,MD and Scios, Inc. , Sunnyvale, CA)による１：１０希釈の、いずれかで行う。インキュベーション時間の最後に、１０μｌのＬＰＳ (E. coli 0111 : B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) を最終濃度が１又は０．１μｇ／ｍｌになるよう非希釈又は１：１０希釈の全血に、それぞれ加える。そして、さらに２時間インキュベーションを継続する。微量定量プレートを氷冷槽に置き、反応を終結させ、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間、遠心し、血漿又は細胞の混入していない上清を集める。血漿試料は、ＥＬＩＳＡでＴＮＦαレベルを測定するまでは、-８０℃で保存する。ＥＬＩＳＡは、Quantikine Human TNF-α assay kit (R & D Systems, Minneapolis,MN)により行った。ＩＣ５０値は、対照と比較して５０％の減少を誘発した阻害剤の濃度から算出した。
【００５３】
同様のアッセイが、濃縮単核細胞アッセイ（enriched mononuclear cell assay）である。濃縮単核細胞アッセイは、凍結保存されていたヒト末梢血単核細胞を洗浄し、温まった細胞増殖用培養液に再懸濁する事から始まる。再懸濁された細胞の、細胞数を計測し、１ｘ１０６ 個／穴を２４穴微量定量プレートに播く。細胞が各ウエルで安定するまで、プレートを１時間ほど恒温槽の中に置く。細胞が安定した後、これまでの培養液を吸引し、100 ｎｇ／ｍｌのサイトカイン刺激因子リポ多糖 (ＬＰＳ)と試験化合物を含んだ新しい培養液を微量定量プレートの各ウエルに加える。その結果、各ウエルには、ヒト末梢血単核細胞、ＬＰＳ、及び、試験化合物が含まれる。細胞を２時間インキュベートした後、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を、固相酵素免疫検定法（ＥＬＩＳＡ）により定量する。ＴＮＦαレベルを検出するためのこのようなＥＬＩＳＡは、R & D Systemsから商品として入手可能である。サイトカイン産生の阻害剤として化合物が作用するか否かを判別するため、各ウエルと対照ウエルのヒト末梢血単核細胞によるＴＮＦ−α産生量を比較する。
【００５４】
ＩＣ５０値は、対照と比較して５０％減少を誘導する阻害剤の濃度を用いて算出した。
【００５５】
［具体的な阻害剤］
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物が含まれるが、これに限定されない：
2006503025.tif 000002
ここで、
Ｒ１は、4-ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン-4-イル、1-イミダゾリル、1-ベンゾイミダゾリル、4-ピリダジニル、及び1,2,4-トリアジン-5-イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環はＹ、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、ハロ置換モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル-置換アミノ、又はＮＨＲａにより１〜３回置換され、並びに、該ヘテロアリール環は、さらにＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノ-及びジ-Ｃ１−６アルキル-置換アミノ、ＮＨＲａ、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、又はＮ-ヘテロシクリル環（該Ｎ-ヘテロシクリル環は５ないし７員から成り、酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１５から任意に選択される一つのヘテロ原子を含有）、により任意的に置換され；
Ｙは、Ｘ１−Ｒａであり；
Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子であり；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであるが、これらの成分(moieties)について、その各々は任意的に置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素原子であり；
Ｒ４は、フェニル、ナフス-1-イル、ナフス-2-イル、又はヘテロアリールであり、これらは任意的に１又は２の置換基によって置換され、それらの各々は独立して選択され、そして、4-フェニル、4-ナフス-1-イル、5-ナフス-2-イル、又は6-ナフス-2-イルの各置換基に対しては、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ＶＣＯＲ１２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、-ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６、又は−(ＣＲ１０Ｒ２０)ＶＮＲ１０Ｒ２０で、そして、置換基の他の位置に対しては、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｚ)ＯＲｆ、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲｆ、−Ｓ(Ｏ)ｍＲｆ、−ＯＲｆ、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒｆ、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、-ＺＣ(Ｚ)Ｒｆ、-ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、又は−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒｆは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、又はＲ８であり；
Ｚは、酸素原子、又は硫黄原子であり；
ｖは、０、１、又は２であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｍ’は、１、又は２であり；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルＮ３、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＯＲ９、ヘテロシリル、ヘテロシシルＣ１−１０アルキル、Ｃｌ−ｌ０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＳＯ２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、5-(Ｒ１８)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、又は4-(Ｒ１２)-5-(Ｒ１８Ｒ１９)-4,5-
ジハイドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルを示すが;この中で、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、複素環、及び、複素環アルキルの各基については、任意的に置換されていてもよく；
ｎは、１から１０までの整数であり；
ｎ’は、０、又は、１から１０までの整数であり；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、又はＮＲ７Ｒ１７を示すが、−ＳＮＲ７Ｒ１７である−ＳＲ５及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ5は除外し；
Ｒ６は、水素原子、医薬的に許容しうるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルであり；
Ｒ７及びＲ１７は水素原子若しくはＣ１−４アルキルより各々独立に選択され、又は、Ｒ７及びＲ１７は窒素原子と共に水素原子若しくはＣ１−４アルキルと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１５から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、又は(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４を示すが、このうち、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは任意的に置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素原子、−Ｃ(Ｚ)Ｒ１1、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ２０は、互いに独立に、水素原子又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１２は、水素原子、又はＲ１６であり；
Ｒ１３及びＲ１４は水素原子、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、若しくは置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルから互いに独立に選択され、又は、窒素原子と共にこれらと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ９から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ１５は、Ｒ１０、又はＣ(Ｚ)Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；並びに、
Ｒ１９は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールであり；
又は、それらの医薬的に許容しうる塩で、
或いは、ここで
Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、ｖ、ｍ、ｍ’、ｍ”、Ｚ、ｎ、ｎ’、及びＲ５が上記のように定義され、並びに、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎＯＲ１２、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＯＲ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(Ｚ)ＯＲ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ'Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３ＯＲ１２、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’Ｃ(=ＮＯＲ２１)Ｒ１３、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ２７)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＯＣ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、(ＣＲ１０Ｒ２８)ｎ’ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、5-(Ｒ２５)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、又は4-(Ｒ１２)-5-(Ｒ１８Ｒ１９)-4,5-ジハイドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルを示すが；この中で、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルの成分は任意的に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素原子、又は、Ｑ-(Ｙ１)ｔであり；
Ｑは、一つかそれ以上のアリール又はヘテロアリール基であり；
ｔは、１、２、又は３であり；
Ｙ１は、水素原子、Ｃ１−５アルキル、ハロ置換Ｃ１−５アルキル、ハロゲン原子、又は−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＹ２より、独立に選択され；
Ｙ２は、ＯＲ８、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍ”Ｒ１１、ＳＲ８、Ｓ(Ｏ)ｍ”ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ’ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＺＣ(Ｏ)Ｒ８、ＣＮ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ８、Ｃ(Ｚ)ＮＲ８ＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ”Ｒ１１、Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(ＯＲ２１)Ｃ(Ｚ)Ｒ８、Ｃ(=ＮＯＲ２１)Ｒ８、ＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ１５)ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ１５)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(=ＣＲ１４Ｒ２４)ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(=ＣＲ１４Ｒ２4)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(=ＮＲ１３)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(=ＮＯＲ１３)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(=ＮＲ１３)ＺＲ１１、ＯＣ(Ｚ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ”ＣＦ３、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、5-(Ｒ１８)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、又は4-(Ｒ１２)-5-(Ｒ１８Ｒ１９)-4,-5-ジハイドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルであり；
Ｒ４は、フェニル、ナフス-1-イル、若しくはナフス-2-イルであり、それらは１若しくは２個の置換基で任意的に置換されており、その各々は独立して選択され、そして、4-フェニル、4-ナフス-1-イル、若しくは5-ナフス-2-イルの置換基に対してはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ２３、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＯＲ３６、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ３６、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２３、若しくは(ＣＲ１０Ｒ２０)ＶＮＲ１０Ｒ２０で、そして置換基の他の位置に対してはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１６Ｒ２６、Ｃ(Ｚ)ＯＲ８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｍＲ８、ＯＲ８、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ(Ｚ)Ｒ８、若しくは(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１６Ｒ２６であり；
Ｒ７及びＲ１７は水素原子若しくはＣ１−４アルキルより各々独立して選択され、又は、Ｒ７及びＲ１７は窒素原子と共に水素原子若しくはＣ１−４アルキルと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ２２から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ８は、水素原子、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はＲ１１であり；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、又は、Ｒ８及びＲ９は窒素原子と共にこれらと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１２から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成していてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は、互いに独立に、水素原子あるいはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１２は、水素原子、−Ｃ(Ｚ)Ｒ１３、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、又はＳ(Ｏ)２Ｒ２５であり；
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであるが、これらの成分の全ては任意的に置換されていてもよい；
Ｒ１４およびＲ２４は、互いに独立に、水素原子、アルキル、ニトロ、又はシアノから選択され；
Ｒ１５は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ１６及びＲ２６は水素原子、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、若しくは置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルから互いに独立に選択され、又は、窒素原子と共にこれらと結合して５から７員の複素環（該環は酸素原子、硫黄原子、若しくはＮＲ１２から選択される一個以上の付加的なヘテロ原子を任意的に含む）を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアリール、若しくは置換されていてもよいアリールアルキルから互いに独立に選択され、又は、一緒に酸素原子若しくは硫黄原子を表し；
Ｒ２１は、水素原子、医薬的に許容しうるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルであり；
Ｒ２２は、Ｒ１０、又はＣ(Ｚ)-Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ２５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２７は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ２８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキル基であるが、それらの全ては任意的に置換されていてもよく；並びに、
Ｒ３６は、水素原子、又はＲ２３であり；
或いは、それらの医薬的に許容しうる塩である。
【００５６】
この式の具体的な化合物には、
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−アジドプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−アミノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−メチルスルフォンアミドプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−フェニルメチル）アミノプロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−メチル）アミノプロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（メチルチオ）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［２−（４−モルフォリニル）エチル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（３−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
（＋／−）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノプロピル］−４−（３−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノプロピル］−４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（メチルチオ）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
（＋／−）−１−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［２−（メチルチオ）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［４−（４−モルフォリニル）ブチル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−ホルミルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−ヒドロキシイミニルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−シアノメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリド−４−イル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（２−クロロピリジン−４−イル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（２−アミノ−４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（４−カルボキシプロピル）プロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（４−カルボキシメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−カルボキシメチル）エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−カルボキシ）エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−プロピル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−カルボキシエチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−メチル−４−［３−（クロロフェニル）］−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−メチル−４−（３−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
（＋／−）−１−メチル−４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
（＋／−）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチルスルフォニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（３−フェノキシプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−［３−（フェニルチオ）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−キノリル）イミダゾール；
（＋／−）−１−（３−フェニルスルフィニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（３−エトキシプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（３−フェニルスルフォニルプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（４−ピリミド−２−オン−４−イル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］イミダゾール；
（＋／−）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］イミダゾール；
（Ｅ）−１−（１−プロペニル）−４−（フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（２−プロペニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
５−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリド−４−イル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノピリミジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−カルボキシ−２，２−ジメチルエチル）イミダゾール；
１−（１−ホルミル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
１−（２，２−ジメチル−３−モルフォリン−４−イル）プロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１−（２−アセトキシエチル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ベンジルピロリン−３−イル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−メチルピペリジン）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−モルフォリノ−１−プロピル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール；
５−［（２−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（イソプロピル）アミノピリミジン−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−モルフォリノ−１−プロピル）イミダゾール；
５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルチオ）ピリミジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（メチル−４−ピペリジニル）−５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（メチル−４−ピペリジニル）−５−（２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノピリミジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−４−ピリミジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジン）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−ピラニル）イミダゾール；
５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−シアノエチル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルフィニルピラニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルフォニルピラニル）イミダゾール；
５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（１，３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキシル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−シクロヘキシルオキシム）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−シクロヘキシルヒドロキシルアミン）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ尿素）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ尿素）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（ｃｉｓ−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（ｔｒａｎｓ−１−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−エチニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（１−プロピニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−アミノ−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−アセトアミド−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−ヒドロキシ−４−（１−プロピニル）−シクロヘキシル］イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ベンジルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−シアノメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−シアノエチル）シクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−ニトロエチル）シクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシメチル−４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−チオメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−アミノメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（メチル−４−ピペリジニル）−５−（２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（メチル−４−ピペリジニル）−５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［２−（４−テトラヒドロチオピラニル）アミノピリミジン−４−イル］イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシ）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（３−クロロベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（１−ナフチルメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（１−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［２−［３−（モルフォリノ）プロピル］アミノピリミジン−４−イル］イミダゾール；
５−［２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（ピペロニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（４−ピペリジニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（５−クロロトリプトアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−［１−エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−イソプロポキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−イソプロポキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−エトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシ−４−ピリジニル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メトキシフェノキシ）−４−ピリジニル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）−４−ピリジニル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−アミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−ベンジルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル］イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フェニルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（３−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メチルスルフォニルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チオフェノキシピリミジン−４−イル）イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ピリジン−４−イル］イミダゾール；
５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−イソプロポキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
５−（２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−イソプロポキシ−４−ピリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−メチル−４−ピペリジニル］イミダゾール；
５−（２−エトキシ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
１−（１−エチルカルボキシルピペリジン−４−イル）−３−（４−チオメチルフェニル）−５−［２−（チオメチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（１−エチルカルボニルピペリジン−４−イル）−４−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−［（２−メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
２−（４−メチルチオフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
２−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメチルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
２−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメチルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
（＋／−）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
２−（４−メチルチオフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
並びにこれらの医薬的に許容しうる塩が含まれる。
【００５７】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの医薬的に許容しうる塩も含まれるが、これに限定されない：
2006503025.tif 000003
但し、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、又はアリールＣ1-5アルキルである；
Ｒ2及びＲ4は、独立して、水素原子、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、複素環又は複素環Ｃ1-5アルキルである；
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3アルキルである。
【００５８】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの医薬的に許容しうる塩も含まれるが、これに限定されない：
2006503025.tif 000004
但し、Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ若しくはＮＨであり、又は、成分Ｘ−Ｒ1は、水素原子である；
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ1-6アルキルであり、それらの全ては、水素原子を除いて、任意に置換されうる；
Ｖは、ＣＨ又はＮである；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリール環であり、それらの何れかは、任意に置換されうる；
Ｘ1及びＸ2のうち一方は、Ｎであり、他方は、ＮＲ15であるが、Ｒ15は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、又はアリールＣ1-6アルキルである；
Ｘ3は、共有結合又はＣ（Ｒ2）（Ｒ3）である；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、任意に置換したＣ1-6アルキルを表し、又はＲ2及びＲ3は、炭素原子と共に、これと結合して、任意に置換したＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される３つのヘテロ原子まで含む５−から７−員の複素環を形成する；
ｎは、０、１、２、３、又は４である；
Ｙは、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＯＲ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、又はＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である；
Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルＣ1-6アルキルであり、それらのうち何れかは、水素原子を除いて、任意に置換されてもよく、又はＲ4及びＲ5は、窒素原子と共に、これと結合して、４−から１０−員の任意に置換した単環式若しくは二環式の環を形成する；
Ｒ13は、水素原子、Ｘ−Ｒ1、ハロゲン、任意に置換したＣ1-6アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ14、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、若しくはＯ、Ｓ、及びＮＲ9から選択される更に多くのヘテロ原子を任意に含む５−から７−員のＮ−へテロシクリル環である；
Ｒ14は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ12若しくは任意に置換したＣ1-6アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールＣ1-6アルキル若しくはＳ（Ｏ）2Ｒ8である；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキルである；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-6アルキルである；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-6アルキルである；
Ｒ9は、水素原子、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はアリールである；
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロシクリルＣ2-6アルケニル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、アリールＣ2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル及びヘテロアリールＣ2-6アルケニルであり、それらの全ては、任意に置換されうる；或いは、ＮＲ10Ｒ11は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更に多くのヘテロ原子を任意に含む５−から７−員のヘテロシクリル環を表すことができる；そして
Ｚは、酸素原子又は硫黄原子である。
【００５９】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの医薬的に許容しうる塩も含まれるが、これに限定されない：
2006503025.tif 000005
但し、Ｒ1は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリル、６−イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリル、１−ベンゾイミダゾリル、４−ピリダジニル、及び１，２，４−トリアジン−５−イル環から選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリール環は、Ｙ、ＮＨＲa、任意に置換したＣ1-4アルキル、ハロゲン原子、水酸基、任意に置換したＣ1-4アルコキシ、任意に置換したＣ1-4アルキルチオ、任意に置換したＣ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｒd、又は５から７員で、任意に酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ15から選択される更に多くのヘテロ原子を含むＮ−ヘテロシクリル環により、１〜３回置換される；
Ｙは、Ｘ1−Ｒaである；
Ｘ1は、酸素原子又は硫黄原子である；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ1-6アルキルであり、これらの成分のそれぞれは、任意に置換されうる；
Ｒbは、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルである；
Ｒdは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルである；
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ヘテロアリール又は縮合フェニル含有環（ｆｕｓｅｄ  ｐｈｅｎｙｌ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｒｉｎｇ）系であり、１又は２の置換基により任意に置換され、これらのそれぞれは、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル、又は６−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ16、−（ＣＲ10Ｒ20）vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ（Ｚ）Ｒ16、又は−（ＣＲ10Ｒ20）vＮＲ10Ｒ20、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｚ）ＯＲf、−（ＣＲ10Ｒ20）m”ＣＯＲf、−Ｓ（Ｏ）mＲf、−ＯＲf、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-10アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒf、任意に置換したフェニル、−（ＣＲ10Ｒ20）m”ＮＲ10Ｃ（Ｚ）Ｒf、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）m'Ｒ8、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ12、又は−（ＣＲ10Ｒ20）m”ＮＲ13Ｒ14である；
Ｒfは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8である；
ｖは、０、１、又は２である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｍ’は、１又は２である；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５である；
Ｒ2は、水素原子、−（ＣＲ10Ｒ23）nＯＲ9、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、（ＣＲ10Ｒ23）nＯＲ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＳ（Ｏ）mＲ18、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ18、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＯ2、（ＣＲ10Ｒ23）nＣＮ、（ＣＲ10Ｒ23）nＳ（Ｏ）m'ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（Ｚ）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＯＣ（Ｚ）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（Ｚ）ＯＲ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（Ｚ）ＮＲ11ＯＲ9、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（Ｚ）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮ（ＯＲ6）Ｃ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮ（ＯＲ6）Ｃ（Ｚ）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（＝ＮＯＲ6）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ19）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＯＣ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＯＲ10、５−（Ｒ18）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ12）−５−（Ｒ18Ｒ19）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる；
ｎは、０、又は１〜１０の値の整数である；
Ｚは、酸素原子又は窒素原子である；
Ｒ5は、−ＳＮＲ7Ｒ17である−ＳＲ5及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ5の成分を除く、水素原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル又はＮＲ7Ｒ17であり；
Ｒ6は、水素原子、医薬的に許容しうるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ1-10アルカノイルである；
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ1-4アルキルから選択され、又はＲ7及びＲ17は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ15から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、（ＣＲ10Ｒ20）nＯＲ11、（ＣＲ10Ｒ20）nＳ（Ｏ）mＲ18、（ＣＲ10Ｒ20）nＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ18、又は（ＣＲ10Ｒ20）nＮＲ13Ｒ14であり、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、及びヘテロアリールアルキル基は、任意に置換されうる；
Ｒ9は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ11、任意に置換したＣ1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールＣ1-4アルキルである；
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ1-4アルキルから選択される；
Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ12は、水素原子又はＲ16である；
Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ1-4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ9から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ15は、水素原子、Ｃ1-4アルキル又はＣ（Ｚ）−Ｃ1-4アルキルである；
Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、又はＣ3-7シクロアルキルである；
Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ19は、水素原子、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ23は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルＣ1-4アルキルであり、それらの全ては、任意に置換されてもよく；
又は、それらの医薬的に許容しうる塩である。
【００６０】
これらの式の具体的な化合物には、
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
並びにこれらの医薬的に許容しうる塩が含まれる。
【００６１】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの医薬的に許容しうる塩も含まれるが、これらに限定されない：
2006503025.tif 000006
但し、Ｒ1は、４−ピリジル、又は４−ピリミジニル環であり、環は、Ｙ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb、又は５から７員で、任意に酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ15から選択される更に多くのヘテロ原子を含むＮ−ヘテロシクリル環により、１回又はそれ以上置換される；
Ｙは、Ｘ1−Ｒaである；
Ｘ1は、酸素原子、硫黄原子又はＮＨである；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ1-6アルキルであり、これらの成分のそれぞれは、任意に置換されうる；
Ｒbは、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルであり、これらの成分のそれぞれは、任意に置換されうる；
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、又はヘテロアリールであり、１又は２の置換基により任意に置換され、これらのそれぞれは、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル、又は６−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ16、−（ＣＲ10Ｒ20）vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ（Ｚ）Ｒ16、又は−（ＣＲ10Ｒ20）vＮＲ10Ｒ20、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｚ）ＯＲf、−（ＣＲ10Ｒ20）m”ＣＯＲf、−Ｓ（Ｏ）mＲf、−ＯＲf、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒf、−（ＣＲ10Ｒ20）m”ＮＲ10Ｃ（Ｚ）Ｒf、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）m'Ｒ8、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）m'ＮＲ7Ｒ17、又は−（ＣＲ10Ｒ20）m”ＮＲ13Ｒ14である；
Ｒfは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8である；
ｖは、０、１、又は２である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｍ’は、１又は２である；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５である；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ22）、−（ＣＲ10Ｒ23）nＯＲ9、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、（ＣＲ10Ｒ23）nＯＲ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＳ（Ｏ）mＲ18、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ18、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＯ2、（ＣＲ10Ｒ23）nＣＮ、（ＣＲ10Ｒ23）nＳ（Ｏ）m'ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（Ｚ）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＯＣ（Ｚ）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（Ｚ）ＯＲ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（Ｚ）ＮＲ11ＯＲ9、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（Ｚ）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮ（ＯＲ6）Ｃ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮ（ＯＲ6）Ｃ（Ｚ）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＣ（＝ＮＯＲ6）Ｒ11、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ19）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＯＣ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＲ10Ｒ23）nＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＯＲ10、５−（Ｒ18）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ12）−５−（Ｒ18Ｒ19）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる；
Ａは、任意に置換したアリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環であり、又はＡは、置換したＣ1-10アルキル基である；
ｎは、０、又は１〜１０の値の整数である；
Ｚは、酸素原子又は窒素原子である；
Ｒ5は、−ＳＮＲ7Ｒ17である−ＳＲ5及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ5の成分を除く、水素原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル又はＮＲ7Ｒ17である；
Ｒ6は、水素原子、医薬的に許容しうるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ1-10アルカノイルである；
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ1-4アルキルから選択され、又はＲ7及びＲ17は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ15から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、（ＣＲ10Ｒ20）nＯＲ11、（ＣＲ10Ｒ20）nＳ（Ｏ）mＲ18、（ＣＲ10Ｒ20）nＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ18、又は（ＣＲ10Ｒ20）nＮＲ13Ｒ14であり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ9は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ11、任意に置換したＣ1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールＣ1-4アルキルである；
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ1-4アルキルから選択される；
Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ12は、水素原子又はＲ16である；
Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ1-4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ9から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ15は、Ｒ10又はＣ（Ｚ）Ｃ1-4アルキルである；
Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、又はＣ3-7シクロアルキルである；
Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルである；
Ｒ19は、水素原子、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ23は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルであり、それらの全ては、任意に置換されうる。
【００６２】
これらの式の具体的な化合物には、
１−（ピリド−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール；
１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール；
１−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン）］−３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾール；
３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール；
並びにこれらの医薬的に許容しうる塩が含まれる。
【００６３】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、及びそれらの医薬的に許容しうる塩、又はそれらの医薬組成物も含まれるが、これに限定されない：
2006503025.tif 000007
但し、
2006503025.tif 000008
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｚ２は一方がＣＡ又はＣＲ８Ａで、かつ、他方がＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６又はＮであるが、但し、Ｒ１、Ｒ６及びＲ８は互いに独立して水素又は非妨害性置換基であり；
ＡはＣＯ（Ｘ）ｊＹ、但し、ＹはＣＯＲ２又はそのアイソスターで、並びに、Ｒ２は水素又は非妨害性置換基であり、Ｘはおよそ２−６Åのスペーサーで、ｊは０又は１であり；
Ｚ３はＮＲ７又はＯであり；
各Ｒ３は互いに独立した非妨害性置換基であり；
ｎは０−３；
Ｌｌ及びＬ２は、それぞれリンカーであり；
各Ｒ４は互いに独立した非妨害性置換基であり；
ｍは０−４であり；
Ｚ１はＣＲ５又はＮ、但し、Ｒ５は水素又は非妨害性置換基であり；
ｌ及びｋは各々０−２までの整数、但し、ｌとｋの和は０−３であり；
【００６４】
Ａｒは０−５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基、但し、２つの非妨害性置換基が融合環を形成してもよく；及び、Ｌ２と連結したＡｒ原子のα環の中心からの距離は、好ましくは２４Å以下である。上記記述において、分子のある位置は「非妨害性置換基」であることを許容している。この術語はこれらの位置が一般的に分子の全体としての本質的な活性に関連性がないため使用される。広範な置換基がこれらの位置で使用することができ、特定の置換基が「非妨害性置換基」であるか否かを決定するのは十分に通常の技術常識である。
【００６５】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの医薬的に許容しうる塩も含まれるが、これらに限定されない：
2006503025.tif 000009
但し、ＨＥＴは、１〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有する５から７員の複素環であり、複素環は、１〜３のＣ1−Ｃ4の分岐鎖又は直鎖のアルキル基で置換される。ＨＥＴは、任意にハロ、シアノ、Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯＲ’2、ＣＯＮ（Ｒ’）2、及びＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2で置換されうる；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ’である；
ｎは、１〜３である；
Ｒ’は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニル若しくはアルキニル、フェニル又は、ハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、水酸基、メチル若しくはエチルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されるフェニルから選択される；或いはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、水酸基、メチル若しくはエチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換した５〜６員の複素環系から選択される；
Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、水酸基、又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシから選択される；
Ｒ2は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルケニロキシから選択される；それぞれは、任意に−Ｎ（Ｒ’）2、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、又はＲ3で置換される；
Ｒ3は、５〜６員の芳香族環状炭素又は複素環系から選択される。
【００６６】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの医薬的に許容しうる塩も含まれるが、これらに限定されない：
2006503025.tif 000010
但し、Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール環であり、環は任意に置換される；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、複素環基、又はヘテロシクリルＣ1-10アルキル成分である；これらの成分のそれぞれは、水素原子を除き、任意に置換される；
Ｒ3は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、又はヘテロシクリルＣ1-10アルキル成分である；これらの成分のそれぞれは、任意に置換されうる；
Ｘは、Ｒ2、ＯＲ2、Ｓ（Ｏ）mＲ2又は（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ14若しくは（ＣＨ2）nＮＲ2Ｒ4である；
ｎは、０又は１〜１０の値の整数である；
ｍは、０又は１若しくは２の値の整数である；
Ｒ4及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換したＣ1-14アルキル、任意に置換したアリール、若しくは任意に置換したアリールＣ1-4アルキルから選択され、又はＲ4及びＲ14は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ9から選択される更に多くのヘテロ原子を含み、環は任意に置換されうる；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキル成分である；これらの成分のそれぞれは、水素原子を除き、任意に置換されうる；
Ｒ9は、水素原子、Ｃ（Ｚ）Ｒ6、任意に置換したＣ1-10アルキル、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールＣ1-4アルキルである；
Ｚは、酸素原子又は硫黄原子である。
【００６７】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの医薬的に許容しうる塩も含まれるが、これらに限定されない：
2006503025.tif 000011
但し、Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、独立して、５から６員の芳香族環状炭素若しくは複素環系、又は芳香族環状炭素、芳香族複素環若しくは芳香族環状炭素と芳香族複素環との組み合わせを含む８から１０員の二環式環系から選択される；
Ｑ1を構成する前記環は、１〜４の置換基で置換され、この置換基のそれぞれは、独立して、ハロ；ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’若しくはＣＯＮＲ’2で任意に置換されるＣ1−Ｃ3アルキル基；ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’若しくはＣＯＮＲ’2で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ基；ＮＲ’2；ＯＣＦ3；ＣＦ3；ＮＯ2；ＣＯ2Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2；ＳＣＦ3；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ4；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ2）Ｒ4；Ｎ（Ｒ’）Ｒ4；Ｎ（Ｒ4）2；ＯＲ4；ＯＣ（Ｏ）Ｒ4；ＯＰ（Ｏ）3Ｈ2；又はＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2から選択される；
Ｑ2を構成する前記環は、任意に４つまでの置換基で置換され、この置換基のそれぞれは、独立して、ハロ；ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2、Ｒ3若しくはＣＯＮＲ’2で任意に置換されるＣ1−Ｃ3の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基；ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2、Ｒ3若しくはＣＯＮＲ’2で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ基；ＮＲ’2、ＯＣＦ3；ＣＦ3；ＮＯ2；ＣＯ2Ｒ’；ＣＯＮＲ’；Ｒ3；ＯＲ3；ＮＲ3；ＳＲ3；Ｃ（Ｏ）Ｒ3；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ3；Ｃ（Ｏ）ＯＲ3；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2；ＳＣＦ3；Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2；又はＣＮから選択される；
Ｒ’は、水素原子、又はハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、水酸基、メチル若しくはエチルから独立して選択される１〜３の置換基で置換される（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル；（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニル；（Ｃ2−Ｃ3）−アルキニル；フェニルから選択される；
Ｒ3は、５〜６員の芳香族環状炭素又は複素環系から選択される；
Ｒ4は、Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、若しくはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；或いはＮ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、若しくはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2で任意に置換される５〜６員の環状炭素又は複素環系から選択される；
Ｘは、存在する場合には、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｃ（Ｒ2）2−、又は−Ｃ（ＯＲ2）2−から選択される；
それぞれのＲは、独立して、水素原子、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2、から選択されるが、２つの隣接したＲは、任意に互いに結合され、それぞれのＹと共に、これに結合して、４〜８員の環状炭素又は複素環を形成する；
Ｒ2は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、若しくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルケニルから選択され；それぞれ任意に、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、若しくはＲ3で置換される；
Ｙは、Ｎ又はＣである；
Ｚは、存在する場合には、Ｎ、ＮＨ、又は、化学的に可能であれば、Ｏである；
Ａは、存在する場合には、Ｎ又はＣＲ’である；
ｎは、０又は１である；
Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、水酸基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシである。
【００６８】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物も含まれるが、これに限定されない：
2006503025.tif 000012
但し、Ａは、
2006503025.tif 000013
ここで、
Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’は、各々独立な、水素原子、ハロゲンによりペルハロまで任意的に置換されたＣ１−１０アルキル、ハロゲンによりペルハロアルコキシまで任意的に置換されたＣ１−１０アルコキシ、ハロゲン原子；ＮＯ２、又はＮＨ２であり；
Ｒ６’は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＮＨＣＯＲ１；−ＮＲ１ＣＯＲ１；ＮＯ２
2006503025.tif 000014
であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、又はＲ６’のうち一つは、−Ｘ−Ｙであってもよく；或いは
二つの隣接したＲ４’-Ｒ６’は共に５から１２原子と一緒にアリール又はヘテロアリール環を形成してもよく、それは任意的にＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ６-１２アリール、Ｃ５-１２ヘテロアリール、又はＣ６-１２アラキルにより置換され；
Ｒ１は、ハロゲンによりペルハロまで任意的に置換されたＣ１−１０アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、又は−Ｏ−であり；
さらにＹがピリジル基である場合は、Ｘは単結合であり；
Ｙは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン、又はベンゾチアゾールであるが、これらの各々はＣ１−１０-アルキル、Ｃ１−１０-アルコキシ、ハロゲン原子、ＯＨ、−ＳＣＨ３又はＮＯ２により任意的に置換され、又はＹがフェニルの場合は
2006503025.tif 000015
により任意的に置換され
又は、それらの医薬的に許容しうる塩；
或いは
2006503025.tif 000016
ここで
Ｒ１は、Ｃ３-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまで置換されたＣ１-Ｃ１０アルキル、及びペルハロまでのハロ置換Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルから成るグループより選択され；並びに
Ｒ２は、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ３-Ｃ１４ヘテロアリール、置換されたＣ６-Ｃ１４アリール、又は置換されたＣ３-Ｃ１４ヘテロアリールで；
ここで、Ｒ２が置換された基である場合、ハロゲン原子、ペルハロまでのハロ置換、及びＶｎ（ｎ＝０−３で、各々のＶが、−ＣＮ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５’、−ＳＯ２Ｒ５−ＳＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５’、−ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ３-Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ７-Ｃ２４アルクアリール、Ｃ４-Ｃ２４アルクヘテロアリール、置換されたＣ１-Ｃ１０アルキル、置換されたＣ３-Ｃ１０シクロアルキル、置換されたＣ６-Ｃ１４アリール、置換されたＣ３-Ｃ１３ヘテロアリール、置換されたＣ７-Ｃ２４アルクアリール、及び、置換されたＣ４-Ｃ２４アルクヘテロアリールから成るグループより独立して選択され）から成るグループより独立して選択される１若しくはそれ以上の置換基で置換されることが好ましく；
ここでＶが置換された基である場合、ハロゲン原子、ペルハロまでのハロ置換、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｒ５’、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５’、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５’、及び、−ＮＯ２から成るグループから独立して選択される１若しくはそれ以上の置換基で置換され；
並びに、Ｒ５およびＲ５’は、水素原子、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ３-Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ７-Ｃ２４アルクアリール、Ｃ４-Ｃ２３アルクヘテロアリール、ペルハロまでのハロ置換Ｃ１-Ｃ１０アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ６-Ｃ１４アリール、及び、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３-Ｃ１３ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
又は、それらの医薬的に許容しうる塩；
或いは
（Ｃ）  式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ１）ｑの４０炭素原子までの置換した成分
（但し、当該成分は、ＬがＤに直接結合される５−から６−員環構造である場合には、Ｌ１は少なくとも５員の置換した環状成分を含み、Ｍは、少なくとも１つの原子を有する橋かけ基（bridging group）であり、ｑは、１〜３の整数であり；Ｌ及びＬ１のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の０〜４員のものを含み；
Ｌ１は、−ＳＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｒｙは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される２４の炭素原子までの炭素ベースの成分であり；
Ｒｚは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換され；
Ｒｘは、Ｒｚ又はＮＲａＲｂであるが、その場合、Ｒａ及びＲｂは、
i）独立して、水素原子、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Ｒｆが水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される２４までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−ＯＳｉ（Ｒｆ）３であり；或いは
ii）Ｒａ及びＲｂは、共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造を形成し；或いは
iii）Ｒａ又はＲｂのうち１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ５の二価のアルキレン基又は、成分Ｌと結合して少なくとも５員の環状構造を形成する置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基であり、当該置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される）；
又はそれらの医薬的に許容しうる塩であり；並びに
Ｂは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む少なくとも１つの５−若しくは６−員の芳香族の化学構造を有する３０の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分；
（但し、Ｂが置換される場合には、Ｂは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、ｎが０〜３であるＷｎからなる群から選択される１又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのＷは、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０アルキル、置換したＣ２−１０−アルケニル、置換したＣ１−１０−アルコキシ、置換したＣ３−１０シクロアルキル、置換したＣ４−２３アルカヘテロアリール及び−Ｑ−Ａｒからなる群から選択され；
Ｗが置換基である場合には、Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換され；
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したＣ１−１０アルキル、ペルハロまで置換したＣ２−１０−アルケニル、ペルハロまで置換したＣ３−１０シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ６−１４アリール及びペルハロまで置換したＣ３−１３ヘテロアリールから選択され；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）７、−（ＣＨ２）−ｍ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨＸａ−、−ＣＸａ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−及び−Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｍ−であり、この場合においてｍ＝１〜３であり、Ｘａは、ハロゲンであり；並びに
【００６９】
Ａｒは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にＺn1により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む５〜１０員の芳香族の化学構造であり、この場合においてｎ１は、０〜３であり、それぞれのＺ置換基は独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＮＲ7Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-13ヘテロアリール、Ｃ7-24アルカリール、Ｃ4-23アルカヘテロアリール、置換したＣ1-10アルキル、置換したＣ3-10シクロアルキル、置換したＣ7-24アルカリール及び置換したＣ4-23アルカヘテロアリールからなる群から選択される；但し、Ｚの１又はそれ以上の置換基は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ7及び−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ7からなる群から選択される）；
又はそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【００７０】
これらの式の具体的な化合物には、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フェニルオキシフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−（４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオニル）メチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニルフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−チエニル）フェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−モルフォリノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−モルフォリノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−ピリジニル）メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フェニルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−フルオロスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（トリフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（２、３−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−（４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオニル）メチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−クロロフェニル）−Ｎ’−（フェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
及びそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【００７１】
そのような化合物は、公開されたＰＣＴ出願であるＷＯ９６／２１４５２号、ＷＯ９６／４０１４３号、ＷＯ９７／２５０４６号、ＷＯ９７／３５８５６号、ＷＯ９８／２５６１９号、ＷＯ９８／５６３７７号、ＷＯ９８／５７９６６号、ＷＯ９９／３２１１０号、ＷＯ９９／３２１２１号、ＷＯ９９／３２４６３号、ＷＯ９９／６１４４０号、ＷＯ９９／６４４００号、ＷＯ００／１０５６３号、ＷＯ００／１７２０４号、ＷＯ００／１９８２４号、ＷＯ００／４１６９８号、ＷＯ００／６４４２２号、ＷＯ００／７１５３５号、ＷＯ０１／３８３２４号、ＷＯ０１／６４６７９号、ＷＯ０１／６６５３９号、及び、ＷＯ０１／６６５４０号に記載されており、これらの各々は、参照により本出願に組み込まれる。
【００７２】
置換基としてアルケニル又はアルキニル成分が存在する本出願における全ての場合において、不飽和結合、即ち、ビニレン又はアセチレン結合、が、ＯＲf又は確実にＲ2成分における場合には、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子成分と直接結合されないことが好ましい。
【００７３】
本出願において使用される「任意に置換した」は、特に規定されていない限り、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素等のハロゲン；水酸基；水酸基で置換したＣ1-10アルキル；メトキシ若しくはエトキシ等のＣ1-10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニル若しくはメチルスルフォニル等の、ｍが０、１、又は２であるＳ（Ｏ）mアルキル；ＮＲ7Ｒ17基におけるようなアミノ、モノ及びジ置換したアミノ；或いは、ＮＲ7Ｒ17が窒素原子と共に、これと結合して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される更に多くのヘテロ原子を任意に含む５−から７−員環を形成するように環化しうる場合；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等若しくはシクロプロピルメチル等のＣ1-10アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基；ＣＦ3等のハロ置換したＣ1-10アルキル；アリール成分も１若しくは２回ハロゲン；水酸基；水酸基で置換したアルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ（Ｏ）mアルキル；ＮＲ7Ｒ17基におけるようなアミノ、モノ及びジ置換したアミノ；アルキル若しくはＣＦ3により置換されうる、フェニル等の任意に置換したアリール、又はベンジル、フェネチル等の任意に置換したアリールアルキル；のような基で置換されることを意味するものとする。
【００７４】
本発明において有用な阻害剤は、全ての医薬的に許容しうる塩の状態で使用されうる。用語「医薬的に許容しうる塩」は、医薬的に許容しうる無毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。本発明によって利用される化合物が酸性である場合には、その対応する塩を、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的に許容しうる無毒性の塩基から、簡便に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（原子価の高いもの及び原子価の小さいもの）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（原子価の高いもの及び原子価の小さいもの）、カリウム、ナトリウム、亜鉛及びその他同種類のものの塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容しうる有機の無毒性の塩基に由来する塩には、第一、第二及び第三アミン、並びに環状アミン、及び天然に存在する及び合成される置換したアミン等の置換したアミンが含まれる。無機及び有機酸の塩基性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸及びマンデル酸 もまた含まれる。更に、前記記載の化合物の医薬的に許容しうる塩は、また、例えば、置換基がカルボキシ成分を含む場合には、医薬的に許容しうるカチオンを用いて形成されうる。適当な医薬的に許容しうるカチオンは、当業者において公知であり、これには、アルカリ性カチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン及び第四アンモニウムカチオンが含まれる。
【００７５】
他の医薬的に許容しうる有機の無毒性の塩基であって、これから塩を形成することができるものには、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が含まれる。開示した化合物の合成について、U. S. Patent Application No. 09/575,060において検討しているが、ここで参照することにより、本願の中に組み込むものとする。
【００７６】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、単一の治療剤として又は他の治療剤と組み合わせて用いることができる。これらの化合物と有効に組み合わせることができる薬剤には、免疫系の細胞を標的にするモノクローナル抗体、抗体又は免疫性若しくは非免疫性サイトカインを標的にする可溶性レセプター若しくはレセプター融合蛋白、及び細胞分裂、タンパク質合成、又はｍＲＮＡ転写若しくは翻訳の小さい分子の阻害剤、或いは免疫細胞の分化、活性化又は機能（例えば、サイトカイン分泌）の阻害剤が含まれる。更に、ｐ３８阻害剤は、他の鎮痛剤と組み合わせて使用する事で、効果を促進、又は、有害な副作用を軽減できるかもしれない。例えば、ｐ３８は、オペエート及び他の薬物に関連した有害な副作用（免疫抑制、タキフィラキシー、及び全身性の感染などを含むがこれに限定されない）を軽減できる。例えば、Singhal et al, Journal of lmmunology, April 15; 168 (8), 4025-33 (2002).を参照。オピエートとｐ３８を共投与する事により、オピエートの使用量を減らす事が可能となり、その結果、オピエートを仲介した鎮痛作用を保持したまま否定的な副作用が最小限となる。ゆえに、これらの化合物の共投与が、相乗効果を生じたものと考える事が出来る。
【００７７】
本出願において使用される下記用語は、下記のことを意味する：
「ハロ（halo）」又は「ハロゲン（halogen）」には、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれる；
「Ｃ1-10アルキル」又は「アルキル」は、他のことで鎖長が制限されない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を含むが、これらに限定されない１から１０の炭素原子の直鎖及び分岐鎖両方のラジカルである；
用語「シクロアルキル」は、本出願において、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない環状ラジカル、好ましくは３から８の炭素原子の環状ラジカルを意味するために、用いられる；
用語「シクロアルケニル」は、本出願において、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニル等を含むが、これらに限定されない、少なくとも１つの二重結合を有する環状ラジカル、好ましくは５から８の炭素原子の環状ラジカルを意味するために、用いられる；
用語「アルケニル」は、全ての出現について本出願において、鎖長が制限されない限り、エテニル、１−プロペニル、２-プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２-ブテニル等を含むが、これらに限定されない、鎖における二つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在する、２〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のラジカルを意味するために、用いられる；
「アリール」は、フェニル及びナフチルである；
「ヘテロアリール」は（それ自体で又は「ヘテロアリールオキシ」若しくは「ヘテロアリールアルキル」等の、いくつかの組み合わせにおいて）、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、若しくはベンゾイミダゾール等を含むが、これらに限定されない、５〜１０員の芳香環系であって、１又はそれ以上の環が１又はそれ以上のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む芳香環系である；
「ヘテロサイクリック（複素環）」は（それ自体で又は「ヘテロシクリルアルキル」等の、いくつかの組み合わせにおいて）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、若しくはイミダゾリジン等を含むが、これらに限定されない、飽和又は部分的に不飽和の４〜１０員環系であって、１又はそれ以上の環が１又はそれ以上のN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を含む環系である；
用語「アラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロサイクリック（複素環）アルキル」は、本出願において、別に指示がない限り、本出願においても定義したアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリック（複素環）成分と結合したＣ1-4の前記定義したアルキルを意味するために、用いられる；
「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）であり、「チオ」は、そのスルフィドを意味し、用語「スルフォニル」は、十分にオキシド化したＳ（Ｏ）2成分である；
「アロイル」は、Ａｒが前記定義したようなフェニル、ナフチル、又はアリールアルキル誘導体であるＣ（Ｏ）Ａｒであり、そのような基は、ベンジル及びフェネチルを含むが、これらに限定されない；
「アルカノイル」は、アルキルが前記定義されたものであるＣ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルである。
【００７８】
本出願における目的として、Ｒ1又はＲ2の「核」４−ピリミジニル成分は、下記式を意味する：
2006503025.tif 000017
【００７９】
本発明の実施において有用な化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を含むことができ、ラセミ及び任意に活性型で存在することができる。これらの化合物の全ての使用が、本発明の範囲内に含まれる。
【００８０】
本発明の実施において有用な化合物には、下記表Ａ及びＢに示される複数の化合物も含まれるが、これらに限定されない：
【００８１】
2006503025.tif 000018
2006503025.tif 000019
【００８２】
2006503025.tif 000020
2006503025.tif 000021
2006503025.tif 000022
2006503025.tif 000023
2006503025.tif 000024
2006503025.tif 000025
2006503025.tif 000026
2006503025.tif 000027
2006503025.tif 000028
2006503025.tif 000029
2006503025.tif 000030
2006503025.tif 000031
2006503025.tif 000032
2006503025.tif 000033
2006503025.tif 000034
2006503025.tif 000035
2006503025.tif 000036
【００８３】
前記の複数の化合物は、指標及び具体例を示す目的のみで提供する。本発明において有用であるとされたｐ３８ＭＡＰキナーゼの修飾物質のどれもが、標的蛋白質と関連した十分な活性を示すということを理解すべきである。
【００８４】
以下の実施例は説明のために提供するものであり、発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８５】
以下の実施例において、様々な低分子阻害剤について、痛み反応に対する予防あるいは治療効果について評価を行った。ここで、提供される化合物は、ＳＡ（化合物１５、表Ｂ）、ＳＢ（ピリジニルイミダゾールベース化合物で、文献的にはｐ３８ＭＡＰＫの修飾物質として知られており、Sigma-Aldrichから市販されている；製品番号 Ｓ８３０７）、ＳＣ（化合物３３、表Ｂ）、ＳＤ（化合物１８３、表Ｂ）、ＳＥ（化合物１５４、表Ｂ）、ＳＦ（化合物２、表Ｂ）、ＳＧ（化合物３、表Ｂ）、ＳＨ（化合物８４、表Ｂ）、ＳＩ（化合物９２、表Ｂ）、ＳＪ（化合物９６、表Ｂ）、ＳＫ（化合物１４１、表Ｂ）、ＳＬ（化合物１６９、表Ｂ）、ＳＭ（化合物６７、表Ｂ）であるが、上記において開示されているリン酸化アッセイと同様なアッセイにおいて観察した際に（Ｋｕｍａｒを参照）、通常、ｐ３８ＭＡＰＫ活性に対し、５ｎＭより低い相対的なＩＣ50値を示す化合物である。様々な投与法では、経口、静脈内、くも膜下腔内などの経路を用いている。
【００８６】
［実施例１］中枢神経系におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼの存在と活性
図１Ｃで示すように、脊髄のタンパク質抽出物のウエスタンブロット解析を行うと、定常状態においてｐ３８ＭＡＰＫが構成的に発現していることが明らかになった。ラットを断頭し、水分を除いてから、脊髄を取り出す。腰椎部の後角を、ウサギ抗Ｐ−ｐ３８抗血清、及びウサギ抗ｐ３８抗血清 (1:1000, Cell Signaling Technology) 、並びに、ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２抗体 (1:500, Cayman)を用いて、ウエスタンブロット解析に供した。ＥＣＬにより免疫陽性バンドを検出した。良く知られているように、ｐ３８ＭＡＰＫは、そのリン酸化状態（Ｐ−ｐ３８ＭＡＰＫ）で、活性化されるが、このリン酸化フォームの発現は、くも膜下腔内（ＩＴ）に生理食塩水を注入された脊髄から得た後角組織では、構成的に低レベルである（図１Ｃ）。しかしながら、ＮＫ１受容体を介する温熱性痛覚過敏を誘発する用量のサブスタンスＰ（ｓＰ）のＩＴ投与により(図１Ａ、Ｂ)、後角のＰ−ｐ３８ＭＡＰＫは確実に増加する（図１Ｃ）。
【００８７】
ｓＰ(サブスタンスＰ)又はＮＭＤＡのＩＴ(くも膜下腔内)投与による痛覚過敏に対する、ｐ３８ＭＡＰＫの効果
疼痛行動におけるｐ３８ＭＡＰＫ活性化の役割を明らかにするため、くも膜下腔内へのサブスタンスＰの注入による温熱性痛覚過敏において、中程度なｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性を有するＳＢ203580 (ＳＢ)、及び、ｐ３８ＭＡＰＫαに優位な(preferential)阻害活性を有するＳＤの作用を決定するための実験を行った。ＳＤのｐ３８α及びβに対する阻害活性を、大腸菌による組換え型ヒト酵素及びミエリンの塩基性蛋白質を用いたアッセイ（ClerkとKumarによる方法）により、評価した。A. Clerk, P. HOURS. Sugden, FEBS Lett 426, 93-6. (1998) 、及び、 S. Kumar, et al., Biochem Biophys Res Commun 235, 533-8. (1997) を参照。
【００８８】
雄性Sprague-Dawley（ＳＤ系）ラット(300-350 g)に対し、Physiol. Behav. 17,1031 (1976).に記載された方法の変法により、腰椎部のイソフルラン麻酔下で、ポリエチレン(PE-10)カテーテルを埋め込んだ。ＩＴ 注入は、手術後５〜８日後に行った。全ての薬剤は１０μｌの量を注入し、続いてカテーテルを洗浄するため１０μｌを注入した。ｓＰ及びＳＢ203580は、生理食塩水に溶解し、ＳＤは５％ＤＭＳＯ（対照の溶媒としても使用）に溶解した。生理食塩水及び５％ＤＭＳＯ単独のＩＴ投与では、行動にも、タンパク質の発現/リン酸化にも影響は無かった。
【００８９】
図２に示すように、ＩＴｓＰによって誘導された熱痛覚過敏は、ＳＤとＳＢの両者によって、用量依存的に遮断された。くも膜下腔内へのＮＭＤＡの送達は、類似の痛覚過敏を生起するが、それはＮＭＤＡアンタゴニスト（ＭＫ８０１：１０μｇ）によって逆転する(reversed)、そして、この痛覚過敏は、ＩＴ  ＳＤ（３−６０μｇ）とＩＴ  ＳＢ（１−３０μｇ）によっても、用量依存的に逆転する。図５に示すように、もう一つのｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であるＳＡもＮＭＤＡ誘導性痛覚過敏を同様に減弱する。
【００９０】
ｐ３８ＭＡＰＫの活性化と脊髄の活性変化との関連(ホルマリン仲介性の痛覚過敏)
脊髄におけるリン酸化（活性化）ｐ３８ＭＡＰＫの、求心性経路を介した誘導の存否について、決定するための評価を行った。この評価を行うため、ホルマリン仲介性痛覚過敏モデルを用いた（ホルマリンモデルでは、標準用量のホルマリンをラットの肢に注射し、その後９０分間の肢の屈曲を定量する）。典型的な二相性の応答パターンが観察される；すなわち、注射後５分間に多数の反応が観察される第１相と、注射後１０〜６０分間に起こる第２相である。毎分のflinches数の平均値が、時間の関数として記録される。各相における反応の定量化は、flinches/min 曲線の曲線下面積を計算する事によりなされる。
【００９１】
ホルマリン誘発性痛覚過敏:
ホルマリン誘発モデルは、脊髄における侵害性情報の処理過程の多様なレベルを反映している。例えば、米国特許第６，１６６，０８５号を参照。この試験（肢へのホルマリン注射）で課された侵害性刺激によって生起された遅延性感覚入力は、急性の痛覚反応である第１相を誘発し、これに第２相が続く。この第２相は、第１相の間に呈示された求心性入力によって惹起された亢進過程の状態を表し、また、薬理学的な証拠から、グルタミン酸とタキキニンという少なくとも二つの物質の放出に関わっていると考えられる。肢へのホルマリン注射は、遠心性入力による初期のバーストと、それに続く低レベルな放電を、惹起する。このモデルでは、２相性のflinchingの出現と平行した、後角のワイドダイナミックレンジニューロン(wide dynamic range neurons)の２相性の活性増加がもたらされる。
【００９２】
正常な未刺激の腰髄Ｐ−ｐ３８ＭＡＰＫレベルは低い。しかしながら、足底表面へのホルマリン注射５分後にホモジネートされた脊髄において、Ｐ−ｐ３８ＭＡＰＫ 免疫反応性を、ウエスタンブロット法により検出した。デンシトメトリによる測定に基づいて、Ｐ−ｐ３８／ｐ３８比における５３％の増加が算出された（０．２６±０．０７８対０．４０±０．０８３；対照群 対 ホルマリン群）。肢へのホルマリン注射により誘発されたflinching行動の第２相が、くも膜下腔内へのＳＤ又はＳＢの注入により、用量依存的に強力に減弱された知見(図.２Ａ、Ｂ)より、この活性化の機能的な重要性が支持される。くも膜下腔内へのＳＰ若しくはＮＭＤＡ、又は、局所的な刺激により生起された求心性入力により惹起された痛覚過敏の回復を表すこれらの結果は、ｐ３８ＭＡＰＫの活性化が実際に脊髄の興奮性の変化に貢献している事−おそらく下流の標的タンパク質のリン酸化を介している−を示している。
【００９３】
ｐ３８ＭＡＰＫの活性化と脊髄の活性変化との関連(カラゲナン仲介性の痛覚過敏)
ラットの足底にカラゲナン（２ｍｇ；生理的食塩水を溶媒とする２０％溶液（重量／体積）で０．１ｍｌ）を注射することにより、右肢に痛覚過敏を誘発した。温熱的に惹起した肢の引っ込み時間を評価するため、Hargreaves (1988)によって作成された次に記載するような装置を使用した。Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, 32, 77-88 (1988)を参照。ガラス表面から成る装置の最上部にラットを乗せる。ガラス表面を、ガラス表面の下にある電球の照射により熱する。実験動物による不快感の最初の兆候が、起き上がって前肢を舐める事により表出される。この反応はあらかじめ設定された条件における疼痛の閾値を示している。のたうちや飛び跳ねは、薬物を投与されていない動物における耐えられない痛みの指標であるのに対し、薬物を投与された動物では一般的には後肢を引っ込め腹部に付けたままにしている。光源と同時にタイマーが作動し、潜時はガラス表面から肢を引っ込めるのに要した時間として定義した。Dirig D M, Isakson P C, and Yaksh T L. J Pharmacol Exp Ther., 285, 1031-8 (1998)を参照。
【００９４】
ＩＴ ＳＤ 又はＩＴ ＳＢの前処置は、カラゲナン誘導性温熱性痛覚過敏の用量依存的な抑制を示した(図３Ａ、Ｂ)。重要な事に、この効果は誘発された肢に関する潜時の減少においてのみ認められ、誘発されていない肢の反応潜時ではいかなる高用量の投与後でも変化は見られなかった(ｐ＞０．５、データは示さない)。
【００９５】
カラゲナン誘導性痛覚過敏の減弱は、もう一つのｐ３８阻害剤であるＳＥの静脈内投与によっても観察された。図６で示すように、ＩＴ ＳＤ及びＳＢに似た反応が評価された。投薬量を変え、観察された反応から関係のある相関を推察した。
【００９６】
温熱性傷害に基づく異痛症とｐ３８ＭＡＰＫの活性化の関係
ｐ３８ＭＡＰＫ抑制の効果が温熱性感覚に限定されるか否かを判別するため、片側の局所的な温熱性傷害によって作成した触覚性の異痛症へのＩＴ ＳＤの効果を確かめた。ホットプレート（５２．０±１℃）の上に、右肢の足底を４５秒間置くことにより、温熱性傷害を誘発した。温熱性の逃避潜時と誘発された肢引っ込め(paw-withdrawal)反応を、ガラス下の温度刺激を用いて評価した。Dirig et al.を参照。触覚性の異痛症を、上下パラダイムで送達された、較正されたフィラメント（１５．１４−０．４１ｇ）によって、肢引っ込めを誘発する閾刺激を決定する事で評価した。S. R. Chaplan, F. W. Bach, J. W. Pogrel, J. M. Chung, and T. L. Yaksh, J Neurosci Methods 53, 55-63. (1994).を参照。図３Ｃ及びＤで示されるように、ＩＴ ＳＤは、用量依存的に触覚性の異痛症を抑制した。
【００９７】
この火傷モデルの変形として、傷害後に対して傷害前に投与した場合のＩＴ ＳＤ の有効性を評価した。結果を図７に示す。傷害後のＩＴ ＳＤ投与に比較して、傷害前の投与では、触覚性の異痛症の十分に高いレベルの減弱が認められた。このことは、傷害前の阻害剤のＩＴ（中枢性）投与が、傷害が起こった後に比べてより効果的であることを示唆している。
【００９８】
侵害性刺激と関連する転写因子の調節及びタンパク質の発現に、ｐ３８ＭＡＰＫが関わっているか否かを決定するため、脊髄のｃＦＯＳ（神経細胞の活性化を反映する前初期遺伝子）活性化、及び、ＣＯＸ−２（傷害による脊髄レベルでの亢進の誘発に重要な酵素）の上方制御における、ｐ３８ＭＡＰＫ 抑制の効果を調べた。実験を以下のように行った：脊髄の横断切片を作成し（２０μｍ）、L. C. Yang, et al., Cell Mol Neurobiol 20, 351-65 (2000). で記述されているように、ＦＯＳ抗体(Calbiochem, 1: 50000)を用いた免疫組織化学の処理を行った。共局在の研究のため、脊髄の横断切片を作成し（１０μｍ）、ポリクローナルｐ３８及びＰ−ｐ３８抗体(Cell Signaling Technology)、並びに、モノクローナルＯＸ−４２(Biosource International, 1: 100)、Ｎｅｕ Ｎ(Chemicon, 1: 1000)、ＧＦＡＰ(Chemicon, 1: 200)及びＡＰＣ(Oncogene, 1: 500)抗体を用いて、共焦点顕微鏡で調べた。
【００９９】
足底内へのホルマリン注入の後２時間で、後角の同側性腰髄２−６レベルの薄膜(lamina)１−５におけるＦＯＳ免疫反応性の認められる神経細胞の数が明白に増加した(図２Ｃ−Ｅ)。ｐ３８ＭＡＰＫの選択的阻害剤であるＳＤを、ホルマリン注入１０分前に、くも膜下腔内へ注入すると、ＦＯＳ陽性神経細胞の数が、溶媒投与の対照群と比して減少した。図２を参照。
【０１００】
組織損傷後のＣＯＸ−２の上方制御は、慢性的な炎症状態にある持続的な痛覚過敏の発達における重要な役割について、証明及び示唆している。そこで、脊髄におけるＣＯＸ−２タンパク質の発現レベルに対する、ｐ３８ＭＡＰＫの効果を調べた。図１Ｄに示すように、ＩＴ ｓＰは、注入４時間後の後角ＣＯＸ−２の有意な増加をもたらした。温熱性痛覚過敏を遮断する用量のＩＴ ＳＤによる、脊髄のｐ３８ＭＡＰＫの事前抑制は、また、ＩＴ ｓＰ後のＣＯＸ−２タンパク質の上方制御を阻害する。一方で、ＣＯＸ−１レベルには変化は認められなかった。これらの結果は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害は、ＮＫ−１受容体の活性化に始まる下流の経路を遮断することを示唆している。
【０１０１】
ｐ３８阻害剤の事前Ｖｓ事後投与（ホルマリン及び温熱性の肢への傷害）
阻害剤が、肢へのホルマリンの注入、及び、肢への温熱性の傷害の、各々５分後に投与された際に、ＩＴ ＳＤの効果がflinching 及び触覚性の異痛症と関係があるかを調べる実験をおこなった。これらの研究において、事前投与とは対照的に、事後投与では統計学的に有意な抗痛覚過敏活性が見られなかった(図２Ｂ 及び ３Ｄを参照)。また、ＩＴ ＳＤの事後投与では、ＩＴ ｓＰで惹起される脊髄のＣＯＸ−２タンパク質の増加を阻害しなかった（図１Ｄ）。傷害前よりも傷害後に与えられた場合に効果が少なくなるという知見は、ｐ３８ＭＡＰＫが、小さな求心性入力で始まる下流の処理過程の仲介を行っている事を示唆している。
【０１０２】
ｐ３８ＭＡＰＫと関係した細胞数と脊髄の侵害受容過程
ｐ３８ＭＡＰＫ抑制の強く広範囲な影響が上記の研究で観察されたので、ｐ３８キナーゼが局在する細胞数がどのようになっているのかを評価することにした。生理食塩水又はＩＴ ｓＰ投与を受けたラットから１０分後に脊髄を回収し固定した。脊髄の凍結横断切片をＬ３−Ｌ６部位から得て、活性化型ｐ３８ＭＡＰＫ、マイクログリア (ＯＸ−４２)、神経細胞(Ｎｅｕ Ｎ)、アストロサイト(ＧＦＡＰ)、又は、オリゴデンドロサイト(ＡＰＣ)に対する抗体で染色した。生理食塩水を注入された動物とは対照的に、ＩＴ ｓＰ後の動物では、Ｐ-ｐ３８ＭＡＰＫ陽性細胞数が有意に増加した。Ｐ−ｐ３８ＭＡＰＫ陽性細胞は、表層(I−II)及び深部(ＶＩ−ＶＩＩ)の背側薄膜（dorsal laminae）に優位に局在化していた(図４Ａ、Ｂ)。予期に反して、共焦点顕微鏡解析により、マイクログリアにおける共局在が明らかになった(図４Ｃ−Ｆ)。Ｐ−ｐ３８ＭＡＰＫの発現は、神経細胞、アストロサイト、又はオリゴデンドロサイトでは検出されなかった(図４Ｇ−Ｉ)。Ｐ−ｐ３８ＭＡＰＫ陽性のミクログリア細胞数の増加に加え、これらの陽性細胞では、活性化の形態学的兆候をも示していた。系統的に定性化を行っていないが、組織化学的な実験より細胞体の大きさの増加とその過程が強く示された。これらの細胞において、結節状構造様のプロフィールが、Ｎｅｕ Ｎ陽性細胞の限定された膜(limiting membrane)に近接した領域で観察された。これらのデータを併せてみると、活性化したミクログリアはｐ３８の一次的なソース(source)であり、また、そのために脊髄の侵害受容過程において重要な役割を果たしているかもしれない事を示唆している。
【０１０３】
［実施例２］
機械刺激性及び温熱性の痛覚過敏に対するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤効果の評価のための追加的研究
機械刺激性及び温熱性の痛覚過敏に対するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の効果を以下のように評価した。左肢の足底へのカラゲナンの注射による、カラゲナン誘導性モデルにより、ＳＤ系ラットを評価した。カラゲナン注入から約２及び４時間後に、温熱性痛覚過敏の進行とｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＳＣ）、溶媒、インドメタシン、及びインドメタシンの溶媒との関係について、各々のラットの左後肢を評価した。インドメタシンは非ステロイド性の鎮痛剤であるが、本実験では参考のための対照として用いた。機械刺激性及び温熱性痛覚過敏の評価について、それぞれ、Randall Selitto Analgesiometer 及び Hargreaves Plantar Device を用いて行った。
【０１０４】
機械刺激性痛覚過敏の進行（Development）
腹腔内投与の約１０分後、又は、インドメタシンの経口投与の３０分後に、各々の動物を軽く麻酔し（イソフルラン/酸素）、カラゲナンの左足底内への注入を行った。動物が麻酔から回復するのを待った。
【０１０５】
溶媒を投与された群では、投与前（１５６±９ｇ）との比較で、機械刺激性痛覚過敏の進行がカラゲナン投与４時間後の時点で観察された(１０５±１３g; P≦０．０５)。カラゲナン投与２時間後においては、溶媒投与群で機械刺激性痛覚過敏の状態は認められなかった。
【０１０６】
機械的痛覚過敏(Randall Selitto テスト)
Randall Selitto テストを用いて、機械刺激性痛覚過敏を調べた。Randall, L. & Selitto, J., ArchInt Plaarnaacodyn (1957) 110: 409-419。カラゲナンモデルは上記のように確立した。足底へのカラゲナン注入約３０分後の、ＳＣの投与は、投与から４時間の時点で、溶媒投与群(105±13 g)との比較において、機械刺激性痛覚過敏の進行を有意に弱めた（１５３±１４ｇ；Ｐ≦０．０５）。ＳＣを投与された同一の動物において、肢引っ込めの閾値が、投与前の１５９±８ｇから１７７±１７ｇへと、カラゲナン投与２時間後に増加した。図８及び９を参照。同じ実験で、インドメタシンの経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）は、インドメタシン投与のための溶媒と比して（各々、１２０±１５及び１１４±２２ｇ）、２時間後（１８０±２１ｇ；Ｐ≦０．０５）と４時間後（１８８±１７ｇ；Ｐ≦０．０５）の時点で、肢引っ込め閾値は統計学的に有意な増加を示した。
【０１０７】
温熱性痛覚過敏の評価 (Plantar Test)
カラゲナンモデルを上記のように実施し、ＳＣの効果について、温熱性痛覚過敏の進行を弱める事に関係があるかを、カラゲナン投与の２及び４時間後に評価した。機械刺激性痛覚過敏に関しては上のようであるが、統計的に有意な温熱性痛覚過敏の進行が、溶媒投与前の測定値（１２．７±１．０ｓ）との比較により、２及び４時間（各々、８．２±１．５ｓ；Ｐ≦０．０５及び７．０±１．５ｓ；Ｐ≦０．０１）で観察された。ＳＣに関しては、２時間後に溶媒群（８．２±１．５ｓ）と比較して二つの用量レベル（各々、１１．５±１．１及び１１．６±１．１ｓ）で、また、４時間後に溶媒群（７．０±１．５ｓ）と比較して二つの用量レベル（各々、１０．２±１．５及び１０．２±０．９ｓ）で、減少傾向が観察された。図８及び１０を参照。
【０１０８】
参照物質であるインドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の投与は、４時間後の時点（１２．５±１．４ｓ；Ｐ≦０．０１）でのみ、インドメタシン溶媒を投与された群（６．８±１．４ｓ）と比して、温熱性痛覚過敏の進行を有意に減弱させた。インドメタシン投与動物における引っ込め潜時は、カラゲナン投与２時間後に増加しているが、これは有意ではなかった。
【０１０９】
上述の結果より、ＳＣを腹腔内投与された動物は、４時間後において機械刺激性痛覚過敏の進行が有意に減弱された。２時間後の評価では、１つ以上のＳＣ用量で、機械刺激性痛覚過敏の減弱傾向が示された。ＳＣの温熱性痛覚過敏の進行における効果も、調べた両方の用量において減弱傾向を示した。
【０１１０】
要約すると、ＳＣには、機械刺激性痛覚過敏の進行を有意に減弱させる効果が示された。また、温熱性痛覚過敏の進行を減弱させる傾向についても、調べた両方の用量で観察された。これらの結果は、ＳＣが、選択的な鎮痛作用を有しているかもしれないことを示している。
【０１１１】
予期されたように、０．６％ｗ／ｖカラゲナンの足底への注入による機械刺激性及び温熱性の痛覚過敏は、インドメタシン１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の前投与により有意に減弱された。これらの結果より、ＳＣの鎮痛作用が示された。
【０１１２】
［実施例３］
ｐ３８阻害剤の経口投与の効果
上記の実験２で述べたように、足底へのカラゲナン注入モデルでＳＤ系ラットを評価した。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤ＳＡ、溶媒、インドメタシン、及び、インドメタシンの溶媒を動物に投与した。投与後、Randall Selitto Analgesiometer 及び Hargreaves Plantar Device の各々を用いて機械刺激性痛覚過敏 及び 温熱性痛覚過敏の進行について、動物を評価した。
【０１１３】
機械刺激性痛覚過敏 (Randall Selittoテスト)
このモデルにおいて、機械刺激性痛覚過敏の進行が、カラゲナン投与４時間後の溶媒投与群（１２１±１５ｇ；Ｐ≦０．０５）で、投与前の値（１６７±１２ｇ）との比較で認められた。
【０１１４】
足底へのカラゲナン注入３０分前に、物質Ａ（ＳＡ）を、経口投与した。図１１及び１２に示すように、ＳＡは、投与４時間後に、溶媒投与群（１０３±１３ｇ）との比較において、機械刺激性痛覚過敏の有意な減弱をもたらした（１５９±１９ｇ；Ｐ≦０．０５）。インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与から４時間後では、インドメタシンの溶媒投与群（１０５±１０ｇ）と比較して、機械刺激性痛覚過敏の進行が有意に減弱した（１７７±６ｇ；Ｐ≦０．００１）。
【０１１５】
温熱性痛覚過敏 (Plantarテスト)
このモデルにおいて、温熱性痛覚過敏の進行が、投与の４時間後（７．９±１．２ｓ；Ｐ≦０．０１）に、投与前の値（１２．４±０．６ｓ）との比較で認められた。
【０１１６】
ＳＡの経口投与について、４時間後で、溶媒投与群（７．９±１．２ｓ）と比較すると、引っ込み潜時の顕著な短縮は認められず（１１．１±１．４ｓ；Ｐ≦０．０５）、温熱性痛覚過敏の進行が阻止された。ＳＡのより低い用量の投与では、有意な減弱は観察されなかった。参照物質であるインドメタシン投与（１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）は、２及び４時間後の両方で、インドメタシンの溶媒投与群（各々、８．８±１．５及び４．７±１．０ｓ）と比較して、温熱性痛覚過敏の進行の有意な減弱があった（各々、１３．１±０．９ｓ；Ｐ≦０．０５及び９．３±１．３ｓ；Ｐ≦０．０５）。
【０１１７】
要約すると、ＳＡの経口投与は、機械刺激性痛覚過敏を有意に減弱する。本実験では、温熱性痛覚過敏の進行の減弱も認められた。これらの結果は、ＳＡが、選択的、又は非選択的な鎮痛作用を有しているかもしれない事を示している。
【０１１８】
結論
上記の研究は、予想に反して、ｐ３８ＭＡＰＫが、組織及びその他の末梢の損傷によって開始する痛みの伝達と関連した急性及び慢性の事象において重要な役割を果たしている事を示唆している。ｐ３８ＭＡＰＫは、刺激性の事象と下流の細胞内プロセスを結びつける、脊髄における初期の要素であると思われる。また、ｐ３８ＭＡＰＫは、末梢の損傷部位で誘導されるものと思われる。末梢性と同じく、くも膜下腔内への投与で、ｐ３８の修飾物質は効果的であり、作用点が末梢と脊髄にあることを示唆している。その作用機序にかかわらず、くも膜下腔内への効果的な用量のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤投与は、哺乳類における痛みを予防又は治療する。
【０１１９】
［実施例４］
歯科治療に関連した痛みの治療
虫歯の穴を埋める歯科処置を受ける予定の患者に対し、４０ ｍｇ／ｋｇのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤ＳＦを処置の開始およそ１時間前に投与する。他の鎮痛剤又は麻酔剤は投与しない。歯科処置は完了し、患者は、鎮痛剤又は麻酔薬無しの処置を受けた患者と比較して、不快感の減少を感じる。
【０１２０】
［実施例５］
歯科治療に関連した痛みの治療
虫歯の穴を埋める歯科処置を受ける予定の患者に対し、２０ｍｇ／ｋｇのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤ＳＧを処置の開始およそ１時間前に投与する。他の鎮痛剤又は麻酔剤は投与しない。歯科処置は完了し、患者は、鎮痛剤又は麻酔薬無しの処置を受けた患者と比較して、不快感の減少を感じる。
【０１２１】
［実施例６］
運動競技の障害（athletic injuries）に関連した痛みの治療
長距離走の運動競技の準備中の者に対し、５０ｍｇ／ｋｇのＳＨを競技の始まる約３０分前に投与する。他の鎮痛剤又は麻酔剤は投与しない。運動選手は競技に参加し、競技は終了する。運動選手は、同様の生理的条件の者が、同様の競技に参加した時と比較して、運動後の関連した不快感の減少を感じる。
【０１２２】
［実施例７］
運動競技の障害（athletic injuries）に関連した痛みの治療
長距離走の運動競技の準備中の者に対し、２０ｍｇ／ｋｇのＳＩを競技の始まる約３０分前に投与する。他の鎮痛剤又は麻酔剤は投与しない。運動選手は競技に参加し、競技は終了する。運動選手は、同様の生理的条件の者が、同様の競技に参加した時と比較して、運動後の関連した不快感の減少を感じる。
【０１２３】
［実施例８］
運動競技の障害（athletic injuries）に関連した痛みの治療
長距離走の運動競技の準備中の者に対し、４０ｍｇ／ｋｇのＳＭを競技の始まる約３０分前に投与する。他の鎮痛剤又は麻酔剤は投与しない。運動選手は競技に参加し、競技は終了する。運動選手は、同様の生理的条件の者が、同様の競技に参加した時と比較して、運動後の関連した不快感の減少を感じる。
【０１２４】
［実施例９］
分娩前麻酔の補助剤
帝王切開を予定されている女性が、標準的なガイドラインに従って準備している。１−２リットルのクリスタロイド溶液の投与後、くも膜下ブロックを座位で行う。局所麻酔薬の皮膚湿潤を、Ｌ２−Ｌ３、又はＬ３−Ｌ４の間隙（interspace）に行う。脊髄針導入器(spinal needle introducer)を、患者に針を挿入し易くするために用いる。針が硬膜外腔に導入され、硬膜に穿孔する。脳脊髄液が出てくることが、針が適切な位置にあることの指標となる。約６０ ｍｇ／ｋｇのＳＬを含んだオピオイド溶液を、１０から１５秒間隔で徐々に注入して投与する。溶液中のオピエートの濃度は、溶液中にｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が存在する事により、減らしている。その後、針を抜き、出来た創傷を処置（dressed）する。帝王切開は、標準的な手順に従って実施する。女性は、麻酔薬中のオピオイド濃度の減少により内蔵機能への抑制作用が減り、手術から急速に回復する。
【０１２５】
［実施例１０］
分娩前麻酔の補助剤
帝王切開を予定されている女性が、標準的なガイドラインに従って準備している。１−２リットルのクリスタロイド溶液の投与後、くも膜下ブロックを座位で行う。局所麻酔薬の皮膚湿潤を、Ｌ２−Ｌ３、又はＬ３−Ｌ４の間隙（interspace）に行う。脊髄針導入器(spinal needle introducer)を、患者に針を挿入し易くするために用いる。針が硬膜外腔に導入され、硬膜に穿孔する。脳脊髄液が出てくることが、針が適切な位置にあることの指標となる。約６３０ ｍｇ／ｋｇのＳＪを含んだオピオイド溶液を、１０から１５秒間隔で徐々に注入して投与する。溶液中のオピエートの濃度は、溶液中にｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が存在する事により、減らしている。その後、針を抜き、出来た創傷を処置(dressed)する。帝王切開は、標準的な手順に従って実施する。女性は、麻酔薬中のオピオイド濃度の減少により内蔵機能への抑制作用が減り、手術から急速に回復する。
【０１２６】
［実施例１１］
分娩前麻酔の補助剤
帝王切開を予定されている女性が、標準的なガイドラインに従って準備している。１−２リットルのクリスタロイド溶液の投与後、くも膜下ブロックを座位で行う。局所麻酔薬の皮膚湿潤を、Ｌ２−Ｌ３、又はＬ３−Ｌ４の間隙（interspace）に行う。脊髄針導入器(spinal needle introducer)を、患者に針を挿入し易くするために用いる。針が硬膜外腔に導入され、硬膜に穿孔する。脳脊髄液が出てくることが、針が適切な位置にあることの指標となる。約５０ｍｇ／ｋｇのＳＫを含んだオピオイド溶液を、１０から１５秒間隔で徐々に注入して投与する。溶液中のオピエートの濃度は、溶液中にｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が存在する事により、減らしている。その後、針を抜き、出来た創傷を処置(dressed)する。帝王切開は、標準的な手順に従って実施する。女性は、麻酔薬中のオピオイド濃度の減少により内蔵機能への抑制作用が減り、手術から急速に回復する。
【０１２７】
その技術分野の技術者にとって明らかである、発明を実施するための上述の態様の修正ないし改良は、後述する請求項の範囲内である事を意図している。本明細書の中で引用した全ての出版物、特許、及び特許出願は、あたかもそれら個々の出版物、特許、及び特許出願が具体的かつ個別的に参照により組み込まれるべく示されているように、ここに参照により組み込まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】（Ａ）温熱性の逃避潜時について、くも膜下腔内に生理的食塩水、ＳＤ（６０μｇ）、又はＳＢ２０３５８０（ＳＢ）（３０μｇ）を前投与（１０分前）したラットへの、くも膜下腔内（ＩＴ）サブスタンスＰ（ｓＰ）（３０ｎｍｏｌ／１０μＬ）注入による温熱性痛覚過敏の誘発後の時間と対比して、プロットした。（Ｂ）ＩＴ ＳＤ又はＳＢの後で観察された痛覚過敏の指標のパーセンテージ(＃ は、ＩＴ溶媒でＩＴ ｓＰ無しの対照群との対比でＰ＜０．００１、及び、＊は、ＩＴ溶媒＋ＩＴ ｓＰを受けた群との対比でＰ＜０．００１を示す)。（Ｃ）くも膜下腔内に生理的食塩水又はｓＰ（３０ｎｍｏｌ／１０μＬ）を注入した１０分後のリン酸化ｐ３８ＭＡＰＫ（Ｐ−ｐ３８ＭＡＰＫ）（上段）と総ｐ３８ＭＡＰＫ（下段）を表すウエスタンブロットのバンド。（Ｄ）生理的食塩水、及びｓＰ（３０ｎｍｏｌ／１０μＬ）のＩＴ注入４時間後に回収した脊髄におけるＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１たんぱく質の発現を示す代表的なウエスタンブロット。ＩＴ  ＳＤ（６０μｇ）（−１０分間  対  ＋５分間）は、事前投与では、ＣＯＸ−２の発現増加を抑制したが、事後投与では抑制しなかった。レーンは、異なるラットからのホモジネートを表しており、(＋)は、精製されたウシＣＯＸ−２酵素を示す。
【図２】（Ａ）Flinching行動について、くも膜下腔内へ生理的食塩水、ＳＤ（６０μｇ）、又はＳＢ（３０μｇ）を前投与（−１０ｍｉｎ）されたラットの左下肢背側面へのホルマリン注入後の時間との対比でプロットした。（Ｂ）異なる用量のＩＴ ＳＤ又はＳＢの後に観察された第２相（１０−６０分、総数）におけるflinchesの累積数。(ｐ)は投与後（post−treatment）を示しており、足底へのホルマリン注入５分後に、くも膜下腔内にＳＤが投与された。（図２Ｃ−Ｆ）左下肢足底(ＩＰＬＴ)へのホルマリン投与２時間後の同側の後角におけるＦＯＳ陽性神経細胞の組織化学的検討:（Ｃ）溶媒投与ラット、（Ｄ）ＩＴ溶媒とＩＰＬＴホルマリンを受けたラット、又は、（Ｅ）ＩＴ ＳＤ（６０μｇ）とＩＰＬＴホルマリンを受けたラット。（Ｆ）ＦＯＳ一次抗体非存在下で組織処理を行ったホルマリン投与ラットの脊髄切片。（Ｇ）ＩＴ溶媒単独、ＩＴ溶媒＋ＩＰＬＴホルマリン、又は、ＩＴ ＳＤ（６０μｇ）＋ＩＰＬＴホルマリン を受けた後の、ラット同側および対側後角におけるＦＯＳ陽性神経細胞の数を示した棒グラフ(ｎ＝４−６ラット／群、１０切片／解析個体)。足底へのホルマリンは、ＦＯＳ陽性神経細胞における同側性の有意な増加をもたらし＃(ｐ＜０．００１) 、また、この増加はＩＴ ＳＤの前投与で阻害された ＊(ｐ＜０．００１、ホルマリン単独投与との比較)。
【図３】ＳＤ （６０μｇ） 又は ＳＢ （３０μｇ／１０μＬ）をくも膜下腔内に前投与（−１０ｍｉｎ）されたラットへの、ＩＰＬＴカラゲナン注入後の時間との対比で、温熱性刺激への逃避潜時(thermal escape latency) をプロットした。対照群は、溶媒のＩＴのみで、カラゲナン投与は受けていない。（Ｂ）異なる用量の ＩＴ ＳＤ又はＳＢの後に観察された痛覚過敏の指標。 (＃) は対照群(ＩＴ溶媒のみでカラゲナン無し)との比較でＰ＜０．００１を示し、(＋) Ｐ＜０．０５及び (＊) Ｐ＜０．００１は、溶媒投与のカラゲナン注入群との比較を示す。（Ｃ）触覚性の閾値 (tactile thresholds) (グラム)は、 生理的食塩水、又はＳＤ (60μg)をくも膜下腔内へ前投与 (−10 min) した、ラットの片側踵へ温熱性傷害を加え、同側の肢で計測する。（Ｄ）異なる用量のＩＴ ＳＤの後に、痛覚過敏の指標を観察した。(ｐ) はＩＴ ＳＤ (60μg)の投与後を示しており、ＳＤ投与は温熱性傷害から５分後である。(＃) は対照(溶媒ＩＴのみで温熱性傷害は無い) との対比でＰ＜０．００１を表し、 (＊)は、溶媒投与で温熱性傷害の群との対比で Ｐ＜０．００１を表す。
【図４】（Ａ） ＩＴ 生理的食塩水、及び （Ｂ） ＩＴ サブスタンスＰ (ｓＰ) （３０ｎｍｏｌ／１０μＬ）の１０分後の、腰髄の後角におけるＰ−ｐ３８ＭＡＰＫ免疫反応性（緑色蛍光）。ｓＰの後、後角の表層で、ｐ３８ＭＡＰＫの免疫反応性が顕著に増大した。一次抗体とのインキュベーション無しの脊髄切片は、（Ｃ） 坑ウサギ二次抗体、又は、（Ｄ） 坑マウス二次抗体との非特異的な結合は見られなかった。（Ｅ） ｐ３８ＭＡＰＫとマイクログリア様構造との共局在。切片は、坑Ｐ−ｐ３８ＭＡＰＫ (緑) および マイクログリアのマーカーである坑ＯＸ−４３ (赤)で２重標識した。破線の囲み（dashed box）の中は、細胞の拡大撮影を示しており、それぞれ別個の（Ｆ） 坑ＯＸ−４３染色(赤) および （Ｇ） 坑Ｐ−ｐ３８染色(緑)、そして （Ｈ） はＯＸ−４３及びＰ−ｐ３８標識の共局在(黄)である. サブスタンスＰ（３０ｎｍｏｌ／１０μＬ）のＩＴから１０分後の腰髄後角において、ｐ３８ＭＡＰＫ免疫反応性(緑) と （Ｉ） 神経細胞のマーカー(Ｎｅｕ Ｎ)、（Ｊ） オリゴデンドロサイトのマーカー(ＡＰＣ)、又は（Ｋ） アストロサイトのマーカー(ＧＦＡＰ)との共局在は検出されなかった。Ｉ及びＪへの挿入は、細胞の拡大写真である。切片Ｅ−Ｋは、核のマーカーであるＤＡＰＩ (青)でも染色されている。
【図５】逃避潜時について、１０μｇのＳＡを前投与されたラットと対照ラットにおける、ＮＭＤＡ（０．３μｇ）のくも膜下腔内(ＩＴ) 投与による痛覚過敏の誘発後の時間と対比してプロットした。
【図６】Flinching 行動について、ラットの下肢足底(ＩＰＬＴ) へのカラゲナン注入による温熱性痛覚過敏の誘発後の時間と対比してプロットした。ＳＥは、傷害の前に、図に示した用量を静脈内に投与した。
【図７】Flinching 行動について、ラットの下肢足底(ＩＰＬＴ) へのカラゲナン注入による温熱性痛覚過敏の誘発後の時間と対比してプロットした。ＳＤは、侵害性事象の、前および後に、くも膜下腔内に投与した。
【図８】ＳＣの投与効果に関する表データ。
【図９】Randall SelittoテストにおけるＳＣ投与を受けたラットの肢引っ込め（ｐaw withdrawal）のデータを表したグラフ。
【図１０】Plantar テストにおけるＳＣ投与を受けたラットの肢引っ込め（ｐaw withdrawal）のデータを表したグラフ。
【図１１】ＳＡの投与効果に関する表データ。
【図１２】（Ａ−Ｂ） ＳＡ投与を受けたラットの肢引っ込め（paw withdrawal）のデータを表したグラフ; Randall Selittoテスト(Ａ) および Plantarテスト(Ｂ)。
【国際調査報告】
2006503025.tif 000053
2006503025.tif 000054
2006503025.tif 000055