(57)【要約】本発明は、（ｉ）１つの有効成分不透過性の被覆層、（ｉｉ）１つの自己粘着性のマトリックス層、又は複数のマトリックス層であってシステムの使用の際にむき出しになる少なくとも１つのマトリックス層が粘着性である前記複数のマトリックス層、又は１以上のマトリックス層であって前記被覆層から離れた側の使用箇所に貼り付けられる表面に１つの接着剤が塗布された前記１以上のマトリックス層、及び（ｉｉｉ）１つの引き剥ぎ可能な保護層からなるマトリックス制御経皮治療システムであって、前記マトリックス層が、ジカルボン酸型の少なくとも１つのＡＣＥ阻害剤（アンジオテンシン転換酵素阻害剤）を含み、前記ジカルボン酸が以下の群、ジエステル、塩基により得られるジ塩及び酸により得られるモノ塩の群から選択される、前記のマトリックス制御経皮治療システムに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）１つの有効成分不透過性の被覆層、
（ｉｉ）１つの自己粘着性のマトリックス層、又は複数のマトリックス層であってシステムの使用の際にむき出しになる少なくとも１つのマトリックス層が粘着性である前記複数のマトリックス層、又は１以上のマトリックス層であって前記被覆層から離れた側の使用箇所に貼り付けられる表面に１つの接着剤が塗布された前記１以上のマトリックス層、
及び（ｉｉｉ）１つの引き剥ぎ可能な保護層
からなるマトリックス制御経皮治療システムであって、
前記マトリックス層が、ジカルボン酸型の少なくとも１つのＡＣＥ阻害剤（アンジオテンシン転換酵素阻害剤）を含み、前記ジカルボン酸が以下の群、
ジエステル、
塩基により得られるジ塩及び
酸により得られるモノ塩
から選択される１つの誘導体に誘導されている、前記のマトリックス制御経皮治療システム。
【請求項２】
ジカルボン酸型の、イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、及び／又はトランドラプリルの群からの少なくとも１つのＡＣＥ阻害剤であって、前記ジカルボン酸が１つのジエステル、塩基により得られる１つのジ塩、及び／又は酸により得られる１つのモノ塩に誘導されている前記ＡＣＥ阻害剤を特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項３】
ジカルボン酸型の、イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリル、シラザプリル、及び／又はトランドラプリルの群からの少なくとも１つのＡＣＥ阻害剤であって、前記ジカルボン酸が、１つのジエステル、塩基により得られる１つのジ塩及び／又は酸により得られる１つのモノ塩に誘導されている、前記ＡＣＥ阻害剤を特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項４】
ラミプリル及び／又はトランドラプリル、特にトランドラプリルジ酸及び／又はラミプリルジ酸のモノスルフォン酸塩又はジナトリウム塩を特徴とする請求項２及び／又は３記載のシステム。
【請求項５】
トランドラプリル及び／又はラミプリルの１つのエチルエステルを特徴とする請求項２及び／又は３記載のシステム。
【請求項６】
前記ＡＣＥ阻害剤が第一のエステル基の他に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノナン基、デカン基およびその異性体の群からのもう１つのエステル基を有し、前記第一のエステル基は自由に選択でき、前記第一のエステル基は自由に選択でき、前記ＡＣＥ阻害剤は薬剤学的に許容される化合物であり、又は第一及び第二のエステル基は同一であることを特徴とする請求項１、２及び／又は３記載のシステム。
【請求項７】
前記もう１つのエステル基がエチル基であることを特徴とする請求項６記載のシステム。
【請求項８】
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、アルカリ性アンモニウム塩、有機アミン、特にエチレンジアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリヘキシルアミン、トリドデシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、１−アミノ−２−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール及びオレイルアミン及び複素環アミン、特にＮ−メチルピペラジン及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの群からの１つの塩基により得られる、請求項１記載のジ塩を特徴とする前記請求項の少なくともいずれか１項記載のシステム。
【請求項９】
塩基として水酸化ナトリウムを特徴とする請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
無機酸、特に塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸、有機のカルボン酸、特にサリチル酸、マレイン酸、アジピン酸、ソルビン酸、マロン酸、１，４−ブタンニ酸、リンゴ酸、ピバル酸、コハク酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、ジクロロ酢酸および安息香酸、脂肪酸、特にラウリン酸、ミリスチン酸及びオレイン酸、脂肪族スルフォン酸、特にメタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、プロパンスルフォン酸、イソプロパンスルフォン酸、ブタンスルフォン酸、イソブタンスルフォン酸、ペンタンスルフォン酸、イソペンタンスルフォン酸、ヘキサンスルフォン酸、ヘプタンスルフォン酸、オクタンスルフォン酸、ノナンスルフォン酸、デカンスルフォン酸、ウンデカンスルフォン酸及びドデカンスルフォン酸及び芳香族スルフォン酸、特にトルエンスルフォン酸及びベンゼンスルフォン酸の群からの１つの酸により得られる、請求項１記載のモノ塩を特徴とする前記請求項１〜７の少なくともいずれか１項記載のシステム。
【請求項１１】
酸としてメタンスルフォン酸を特徴とする請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
ＡＣＥ阻害剤が
（ｉ）その請求項１記載のジ塩を形成する前に塩形成のための塩基と互いに１つのモル比に別々になっており、又は
（ｉｉ）請求項１記載の１つのモノ塩を形成する前に塩形成のための酸と互いに等モル比に別々になっており、又は
（ｉｉｉ）請求項１記載の前記ジ塩又は請求項１記載の前記モノ塩のように前記システムの中に導入してある
ことを特徴とする前記請求項の少なくとも１項記載のシステム。
【請求項１３】
ＡＣＥ阻害剤の含有量がマトリックスの質量に対して２〜２５質量％、及び特に１０〜１５質量％であることを特徴とする前記請求項の少なくともいずれか１項記載のシステム。
【請求項１４】
前記システムは前記マトリックス層から離れた側となる前記被覆層の側に覆い（オーバーテープ）を有し、
（ｉ）前記覆い（オーバーテープ）が全ての縁で前記被覆層より拡がっていて、実質的に制限なく、前記被覆層より拡がる、前記被覆層表面又は少なくともその領域を覆う１つの接着剤を備えているか、又は
（ｉｉ）前記覆い（オーバーテープ）が前記被覆層の表面を覆っているが、前記被覆層より拡がってなく、前記被覆層の表面を覆うように１つの接着剤を備えていることを特徴とする前記請求項の少なくともいずれか１項記載のシステム。
【請求項１５】
１つの接着剤を備えた前記覆い（オーバーテープ）が有効成分不透過性の前記被覆層を完全に覆っているか、又は前記被覆層の上に１以上の貫通孔を備えているか又は環状に形成されていることを特徴とする請求項１４記載のシステム。
【請求項１６】
有効成分不透過性の前記被覆層と１つの接着剤を備えた前記覆いとが水蒸気を透過することを特徴とする請求項１４又は１５記載のシステム。
【請求項１７】
有効成分不透過性の前記被覆層と１つの接着剤を備えた前記覆い（オーバーテープ）とが同じ材料より成ることを特徴とする前記請求項の少なくとも１項記載のシステム。
【請求項１８】
１以上の前記マトリックス層が１以上の透過促進剤を含むことを特徴とする前記請求項の少なくとも少なくとも１項記載のシステム。
【請求項１９】
透過促進剤として、高分散性の二酸化ケイ素、ポリオキシエチレン−７−グリセロール−モノココエート及び／又は２−オクチルドデカノール（オイタノールＧ）を特徴とする請求項１８記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、その代謝産物が１種のジカルボン酸であるＡＣＥ阻害剤の安定な誘導体を使用するための、有効成分を含む１つの安定な経皮治療システム（ＴＴＳ（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅｓ Ｓｙｓｔｅｍ））に関する。このＡＣＥ阻害剤の安定な誘導体は前記ジカルボン酸の塩の形成又はそのエステル化によって得られる。
【０００２】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）による高血圧の長期治療は益々重要になっている。ＡＣＥ阻害剤はその優れた許容性とともに確かな効果が公知であるが、従来市場ではＡＣＥ阻害剤の投与形態としては錠剤又はカプセルのような経口剤が得られるのみである。このような経口投与形態には、患者が毎日少なくとも１個の錠剤又はカプセルを服用する必要があり、かつ、その血漿中濃度が常にある程度変動すると言う欠点がある。一定の血漿中濃度の維持を確保することは経口投与形態によっては殆ど不可能である。
【０００３】
これに対して経皮投与は、ＡＣＥ阻害剤の場合に次のような長所がある。
皮膚には制限無く接近できる、
経口投与の場合のような摂取環境の移り変わりがない、
処置が簡単で便利、
数回の毎日の投与の代りに普通１回の処置で充分である、
患者が遥かに受け入れやすい、
継続した長期治療が可能である、
有効成分の放出が近似的に０次の速度で行なわれる、
治療をより素早く中断できる、
比較的長期にわたって、一定な血漿中濃度を確保できる、
静脈投与の場合のような初期の高過ぎる血漿濃度が避けられる、
更に、
最初に肝臓を通過する（１．Ｐａｓｓａｇｅ）ので、部分的には経口投与の場合よりも少ない投与量で十分であり、そのため副作用の発生が少なく、過剰又は過少投与のおそれが減少する。
【０００４】
国際公開第ＷＯ−Ａ１−９３／２３０１９号は、ＡＣＥ阻害剤及び、
ａ）不透過性の被覆層（バック層）
ｂ）空間を有する１つの層状要素
ｃ）有効成分の放出を制御する１つの手段（請求項１）及び
ｄ）１つの引き剥ぎ可能な紙製の被覆層（放出ライナー）（１２頁７／８行）
からなる経皮貯蔵システムを開示している。
【０００５】
ＡＣＥ阻害剤を含む経皮システムは更に欧州特許公開第ＥＰ−Ａ−０　４３９　４３０号（貯蔵−ＴＴＳ）及び欧州特許公開第ＥＰ−Ａ−０　４６８　８７５号（マトリックス−ＴＴＳ）に記載がある。ＥＰ−Ａ−０　４６８　８７５ではマトリックス材料にシリコーンエラストマーを使用し、又ＥＰ−Ａ−４５２　８３７には有効成分としてＡＣＥ阻害剤等を含む硬膏用マトリックスの記載がある。可能性のあるＡＣＥ阻害剤としては、具体的に塩酸デラプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、アラセプリル及び（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（４−ピペリジル）−ペンチル］−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸を挙げている。国際公開第ＷＯ９６／２９９９９号は、トランドラプリル及び／又はラミプリルを含むポリイソブチレン又はブチルゴムに基づいたマトリックスを有するＴＴＳを記載している。
【０００６】
ここでは、ある種の不安定なＡＣＥ阻害剤のマトリックス−ＴＴＳで、硬膏中の有効成分の安定性が要求を満たしていないことが実証された。即ちマトリックス中のＡＣＥ阻害剤の分解が著しく、短期の貯蔵期間後に既に分解生成物の量が許容限度を凌駕するようになる。更に不安定なＡＣＥ阻害剤ではインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での充分な皮膚の透過が得られない。
【０００７】
本発明の課題は、その有効成分の分解に関する安定性が法的要求を満たすものであり、その試験管内での皮膚の透過が著しく向上するような、ＡＣＥ阻害剤の安定な誘導体を含むマトリックス−ＴＴＳを提供することである。即ち有効成分が長期にわたって安定であり、実質的に分解経過を辿らないものであるべきである。マトリックス硬膏の接着性は少なくとも３日間使用に耐えるに十分であるべきである。
【０００８】
意外なことに、ジカルボン酸と強酸（１：１）又は強塩基（１：２）との反応により生成した、ＡＣＥ阻害剤の活性な代謝産物（＝ジカルボン酸類）の塩類は一方では分解に対して十分安定であり、他方では優れた皮膚透過性を有することが見出された。活性な代謝産物の塩類はマトリックス層の中インサイツ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）で形成されることができる。
【０００９】
ＡＣＥ阻害剤の安定化は、驚くべきことにその代謝産物の２重のエステル化により達成できる。これと関連したＡＣＥ阻害剤の疎水性の増加が優れた皮膚透過性に寄与する。
【００１０】
場合によってはＡＣＥ阻害剤の安定な前記誘導体が吸湿性であり、そのため硬膏が短時間で皮膚から剥がれることがあるが、この欠点は、有効成分不透過性の被覆層、有効成分を含む自己粘着性マトリックス及び引き剥がし可能な１つの保護層とからなる実際のマトリックス硬膏に更に「オーバーテープ」（Ｏｖｅｒｔａｐｅ）を被せることにより解決された。この「オーバーテープ」は実際のマトリックス硬膏より全ての縁で面積が大きくてよい。ここで「オーバーテープ」とは被覆層と接着層とを組み合わせたものである。
【００１１】
本発明の基礎を成す課題は即ち、少なくとも１つのＡＣＥ阻害剤の安定な誘導体を含む、マトリックス制御経皮治療システムにより解決される。硬膏の接着力とその耐久性は必要があれば「オーバーテープ」の被覆により著しく改善できる。
【００１２】
本発明の経皮治療システムは、前記有効成分不透過性の被覆層（５）、前記有効成分及び／又は任意の透過促進剤とを含む１以上の自己粘着性マトリックス層（６）又は１つの接着剤（８）を塗布した１以上のマトリックス層（９）、及び引き剥がし可能な保護層（７）からなる。安定化したＡＣＥ阻害剤が吸湿性であれば、被覆層（３）及び接着層（４）の複合物からなる「オーバーテープ」（１）を使用する。「オーバーテープ」（１）はシステムのその他（２）よりも全ての縁で拡がっていてよい。
【００１３】
本発明の経皮治療システムにおいては、１種のＡＣＥ阻害剤の活性な代謝産物（＝ジカルボン酸類）の少なくとも１つの塩を使用することができ、その塩は酸として又はアルカリとして反応する化合物とジカルボン酸との反応に基づいている。
【００１４】
酸として反応する化合物としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；有機のカルボン酸、例えばサリチル酸、マレイン酸、アジピン酸、ソルビン酸、マロン酸、１，４−ブタンニ酸、リンゴ酸、ピバル酸、コハク酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、ジクロロ酢酸、安息香酸；脂肪酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸；脂肪族スルフォン酸、例えばメタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、プロパンスルフォン酸、イソプロパンスルフォン酸、ブタンスルフォン酸、イソブタンスルフォン酸、ペンタンスルフォン酸、イソペンタンスルフォン酸、ヘキサンスルフォン酸、ヘプタンスルフォン酸、オクタンスルフォン酸、ノナンスルフォン酸、デカンスルフォン酸、ウンデカンスルフォン酸、ドデカンスルフォン酸又は芳香族スルフォン酸、例えばトルエンスルフォン酸又はベンゼンスルフォン酸が挙げられ、好ましくはメタンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸又はベンゼンスルフォン酸であり、特に好ましく使用される酸はメタンスルフォン酸である。
【００１５】
アルカリとして反応する化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、アルカリ性アンモニウム塩；有機アミン、例えばエチレンジアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリヘキシルアミン、トリドデシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、１−アミノ−２−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、オレイルアミン；複素環アミン、例えばＮ−メチルピペラジン又は１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンが挙げられ、好ましく使用される塩基は水酸化ナトリウムである。
【００１６】
前記ＡＣＥ阻害剤の活性な代謝産物（＝ジカルボン酸類）の安定な塩類は、適当なアルカリ又は酸として反応する化合物と前記ジカルボン酸とを一緒に前記マトリックスの中に導入することによりインサイツ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）でマトリックス中に形成することができる。前記ＡＣＥ阻害剤の代謝産物の安定な塩類を直接前記マトリックスの中に導入してもよい。
【００１７】
本発明の経皮治療システムのもう１つの実施態様において、１つのＡＣＥ阻害剤代謝産物の少なくとも１つの安定なジエステルを使用することもできる。前記エステルのアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノナン基、デカン基およびその異性体が挙げられ、好ましいのはエチルエステルである。
【００１８】
前記本発明の経皮治療システムは有効成分として、その活性な代謝産物がジカルボン酸である、ＡＣＥ阻害剤の安定化した形態からなってよい。例えばイミダプリル（Ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（Ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（Ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ｒａｍｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（Ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、シラザプリル（Ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（Ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、及び／又はトランドラプリル（Ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）である。好ましくはモノスルフォン酸の塩類、ジナトリウム塩類、並びにトランドラプリルジ酸及び／又はラミプリルジ酸のジエステルが有効成分の成分として使用される。
【００１９】
前記ＡＣＥ阻害剤の含有量は、マトリックスの質量に対して２〜２５質量％、特に１０〜１５質量％である。
【００２０】
酸の含有量は前記ＡＣＥ阻害剤の前記代謝産物（＝ジカルボン酸）に対して等モルであり、塩基の含有量は２倍モル量で、ジカルボン酸の分子量に左右される。
【００２１】
非透過性被覆層としては、アセタール樹脂、アクリル酸エステル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、アクリロニトリル（メタクリル酸メチル）共重合体、アクリロニトリル共重合体、エチレンアクリル酸エチル共重合体、エチレンアクリル酸メチル共重合体、エチレン酢酸ビニル共重合体、エチレン酢酸ビニル共重合体、エチレンビニルアルコール共重合体、イオノマー、ナイロン（ポリアミド）、ナイロン（ポリアミド）共重合体、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、熱可塑性ポリエステル共重合体、ポリエチレン共重合体（高密度）、ポリエチレン（高分子量、高密度）、ポリエチレン（中間分子量、高密度）、ポリエチレン（線状低密度）、ポリエチレン（低密度）、ポリエチレン（中密度）、ポリエチレンオキシド、ポリイミド、ポリプロピレン、ポリプロピレン（コートした）、ポリプロピレン（配向）、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン及び／又はスチレン−アクリロニトリル共重合体のフィルムが挙げられ、必要に応じて金属コートするか又は顔料を加えてもよい。有効成分不透過性の被覆層としてはポリウレタンが好ましい。
【００２２】
オーバーテープ用の被覆層としては、上述の材料製の微細孔フィルム及びポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル製の膜、及びポリエチルビニルアルコール／ポリエチレン又はポリエチレン／ポリプロピレンの共押出し製品が挙げられる。オーバーテープ用の被覆層としてはポリウレタンエステル類及びポリウレタンエーテル類が好ましい。
【００２３】
接着層、特にオーバーテープの接着層には感圧性接着剤、例えばポリウレタン系、ポリイソブチレン系、ポリビニルエーテル系、ポリアクリル酸エステル系感圧性接着剤、又はこれらの混合物を選択してよい。好ましくは、ポリアクリル酸エステル系及びポリイソブチレン系の接着剤が使用される。
【００２４】
ポリアクリル酸エステル系の接着剤は、種々のアクリル酸誘導体からなる任意のホモポリマー、コポリマー又はターポリマー（Ｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒ）でよい。
【００２５】
従ってポリアクリル酸エステルは、１以上のアクリル酸モノマー及びその他の共重合可能なモノマーの重合体である。更にポリアクリル酸エステルには、アルキルアクリル酸エステル及び／又はアルキルメタクリル酸エステル及び／又は共重合可能な二次のモノマー又は官能基を有するモノマーの共重合体が含まれる。各モノマー成分の添加量を変えることにより、得られるアクリル酸エステルポリマーの粘着特性を変えることができる。一般にアクリル酸エステルポリマーは、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、アルキルアクリル酸エステル又はアルキルメタクリル酸エステルのモノマー少なくとも５０質量％、アクリル酸エステルと共重合可能な官能性モノマー０〜２０質量％及び、その他のモノマー０〜５０質量％からなる。
【００２６】
次に種々のアクリル酸エステルモノマーの例として、例えばアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘキシル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル及びメタクリル酸トリデシルを挙げる。これらのモノマーは単独又は混合して重合することができる。
【００２７】
更に上記のアクリル酸エステルと共重合可能な官能性モノマーとしては、例えばアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒドロキシエチル、酢酸ビニル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリルニトリル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、アクリル酸メトキシエチル及びメタクリル酸メトキシエチルが共重合に使用される。
【００２８】
その他の詳細及び本発明に適した感圧性アクリル酸エステルの例については、Ｓａｔａｓ編　感圧性接着剤技術便覧「アクリル系接着剤」（Ｓａｔａｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ”Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ”）、第２版、ｐ．３９６−４５６（Ｄ．Ｓａｔａｓ編）、　出版社Ｖａｎ　Ｎｏｓｔｒａｎｄ　Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８９）を参照されたい。
【００２９】
粘着性マトリックスの接着剤の含有量は、マトリックスの質量に対して５０〜９０質量％、特に７０〜８０質量％であってよい。
【００３０】
前記マトリックスには、医療用の通常のマトリックス形成材料、例えばポリアクリル酸エステル、ポリイソブチレン、天然ゴム、ゴム状の合成ホモポリマー、コポリマー又はブロックポリマー、スチレン／ブタジエン−コポリマー、又はこれらの混合物が現在の技術に準じて使用される。好ましくはポリアクリル酸エステル及び／又はポリイソブチレン製の自己粘着性マトリックスの使用で、その際マトリックス形成材料と接着剤とは一体になっている。
【００３１】
引き剥がし可能な保護層には、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリシロキサン、ポリアクリル酸エステル、ポリ酢酸エチレンビニル、ポリウレタン、ポリイソブテン又は紙が挙げられ、多くはシリコーン及び／又はポリエチレンでコートしてある。又はこれらの混合物も挙げられる。
【００３２】
透過促進剤としては必要に応じてそれぞれ８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和の脂肪アルコール；茶木油（Ｔｅａ Ｔｒｅｅ Ｏｉｌ）；飽和及び／又は不飽和の環状ケトン；アルキルメチルスルホキシド；それぞれ８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和の脂肪酸；そのエステル及び塩類；天然のビタミンＥ；合成ビタミンＥ及び／又はビタミンＥ−誘導体；ソルビタン脂肪酸エステル及びエトキシ化したソルビタン脂肪酸エステル；アゾーン（ラウロカプラム）、（Ａｚｏｎｅ（Ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ））；１−アルキルピロリドン；ポリエチレングリコールと一端にカチオン基を有するジメチルシロキサンとのブロック共重合体；ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル；ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテルとジラウリン酸グリセリルとの混合物；ドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロパノールテトラデカン酸エステル及び／又はドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エステル；炭素原子数８を超えるＮ−アセチルプロリン酸エステル；非イオン性界面活性剤、例えばラウリルエーテル、ポリオキシエチレンのエステル；ジメチル（アリールイミノ）スルフラン；オレイン酸類似体とプロピレングリコールとの混合物；Ｐａｄｉｍａｔ　Ｏ（安息香酸の４−（ジメチルアミノ）−２−エチルヘキシルエステル）、サリシル酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクチルメトキシケイ皮酸エステル、ラウロカプラム；高分散二酸化ケイ素（エーロジル、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））；ポリオキシエチレン−７−グリセロール−モノココエート（セチオール、Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥ）；２−オクチルドデカノール（オイタノール、Ｅｕｔａｎｏｌ（登録商標）Ｇ）又は種々の個々の成分の混合物が使用される。本発明の経皮治療システムでは、高分散二酸化ケイ素（エーロジル）及び／又はポリオキシエチレン−７−グリセロール−モノココエート（セチオール（登録商標）ＨＥ）及び／又は２−オクチルドデカノール（オイタノール（登録商標）Ｇ）が任意の透過促進剤として好ましい。
【００３３】
次の実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
【表１】
2004502726.tif 000002
【００３５】
製造プロセス
エーロジル、セチオールＨＥ、接着剤（ドゥロタック（登録商標、Ｄｕｒｏｔａｋ））及び酢酸エチルを１つの適当な撹拌容器に秤取する（接着剤溶液）。それと平行してもう１つの適当な撹拌容器にトランドラプリルジ酸と酢酸エチルとを秤取し、ホモジナイズし、メタンスルフォン酸を加えて、透明な溶液が得られるまで撹拌する（有効成分溶液）。この有効成分溶液を接着剤溶液に加えてホモジナイズする。この溶液を引き剥がし可能な保護層用の１つのフィルムに塗布し、乾燥管の中で乾燥する。次にこのマトリックスの上に有効成分を通さない被覆層用のＰＵ−フィルム（例えばＷａｌｏｔｅｘ　２２０４　ＡＣＫ、　２５μｍ）を貼り付ける。次に硬膏を打ち抜く。
【００３６】
実施例２
【表２】
2004502726.tif 000003
【００３７】
製造プロセス
エーロジル（登録商標）、セチオール（登録商標）ＨＥ、接着剤（ドゥロタック（登録商標））及び酢酸エチルを１つの適当な撹拌容器に秤取する（接着剤溶液）。それと平行してもう１つの適当な撹拌容器にラミプリルジ酸と酢酸エチルとを秤取し、ホモジナイズし、メタンスルフォン酸を加えて、透明な溶液が得られるまで撹拌する（有効成分溶液）。この有効成分溶液を接着剤溶液に加えてホモジナイズする。この溶液を引き剥がし可能な保護層に塗布し、乾燥管の中で乾燥する。その後のプロセスは実施例１と同様な方法により行なった。
【００３８】
実施例３
【表３】
2004502726.tif 000004
【００３９】
製造プロセス
エーロジル（登録商標）、セチオール（登録商標）ＨＥ、及び酢酸エチルを１つの適当な撹拌容器に秤取し、均質な懸濁液が得られるまで撹拌する。接着剤（ドゥロタック（登録商標））を加え（＝接着剤溶液）、これを適当な分散装置によりホモジナイズし、一晩タンブルローラーを用いて混合する。それと平行してもう１つの適当な撹拌容器にトランドラプリルジ酸と水酸化ナトリウムと酢酸エチルとを秤取し、透明な溶液が得られるまで撹拌する（有効成分溶液）。この有効成分溶液を接着剤溶液に加えてホモジナイズする。この混合物を引き剥がし可能な保護層用のフィルムに塗布し、乾燥管の中で乾燥する。その後のプロセスは実施例１と同様な方法により行なった。
【００４０】
実施例４
【表４】
2004502726.tif 000005
【００４１】
製造プロセス
エーロジル（登録商標）、セチオール（登録商標）ＨＥ、及び酢酸エチルを１つの適当な撹拌容器に秤取し、均質な懸濁液が得られるまで撹拌する。接着剤（ドゥロタック（登録商標））を秤取して加え（＝接着剤溶液）、これを適当な分散装置によりホモジナイズし、一晩タンブルローラーを用いて混合する。それと平行してもう１つの適当な撹拌容器にラミプリルジ酸と水酸化ナトリウムと酢酸エチルとを秤取し、透明な溶液が得られるまで撹拌する（有効成分溶液）。この有効成分溶液を接着剤溶液に加えてホモジナイズする。この混合物を引き剥がし可能な保護層用のフィルムに塗布し、乾燥管の中で乾燥する。その後のプロセスは実施例１と同様な方法により行なった。
【００４２】
実施例５
【表５】
2004502726.tif 000006
【００４３】
製造プロセス
エーロジル（登録商標）、セチオール（登録商標）ＨＥ、トランドラプリルエチルエステル及び酢酸エチルを１つの適当な撹拌容器に秤取する（有効成分溶液）、次に有効成分溶液を接着剤溶液（ドゥロタック（登録商標））に加えてホモジナイズする。この混合物を引き剥がし可能な保護層に塗布し、乾燥管の中で乾燥する。その後のプロセスは実施例１と同様な方法により行なった。
【００４４】
実施例６
【表６】
2004502726.tif 000007
【００４５】
製造プロセス
エーロジル（登録商標）、セチオール（登録商標）ＨＥ、ラミプリルエチルエステル及び酢酸エチルを１つの適当な撹拌容器に秤取する（有効成分溶液溶液）、次に有効成分溶液を接着剤溶液（ドゥロタック（登録商標））に加えてホモジナイズする。この混合物を引き剥がし可能な保護層に塗布し、乾燥管の中で乾燥する。その後のプロセスは実施例１と同様な方法により行なった。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、経皮治療システムの上から見た平面図を示し、（１）が「オーバーテープ」及び（２）がシステムのその他である。
【図２】
図２は自己粘着性マトリックスを有する本発明の前記経皮治療システムの横断面図を示す。最上層が有効成分不透過性の被覆層（３）で、その下に接着層（４）がある。この両方の層が「オーバーテープ」（１）を構成する。次の層が再び有効成分不透過性の被覆層（５）で、この被覆層（５）の材料は最初の被覆層（３）の材料と同じであるかまたは異なっていてもよい。その次が自己粘着性のマトリックス層（６）で、これが有効成分と任意の透過促進剤とを含む。この場合のマトリックス形成材料は接着剤である。最後が引き剥がし可能な保護層（７）である。
【図３】
図３は非粘着性のマトリックス層（９）を有する本発明の経皮治療システムの横断面図である。このマトリックス層（９）には別々の接着層（８）が設けてある。
【図１】
2004502726.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004502726.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成14年7月29日(2002.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）１つの有効成分不透過性の被覆層、
（ｉｉ）１つの自己粘着性のマトリックス層、又は複数のマトリックス層であってシステムの使用の際にむき出しになる少なくとも１つのマトリックス層が粘着性である前記複数のマトリックス層、又は１以上のマトリックス層であって前記被覆層から離れた側の使用箇所に貼り付けられる表面に１つの接着剤が塗布された前記１以上のマトリックス層、
及び（ｉｉｉ）１つの引き剥ぎ可能な保護層
からなるマトリックス制御経皮治療システムであって、
前記マトリックス層が、ジカルボン酸型の少なくとも１つのＡＣＥ阻害剤（アンジオテンシン転換酵素阻害剤）を含み、前記ジカルボン酸が以下の群、
ジエステル、及び
酸により得られるモノ塩
から選択される１つの誘導体に誘導されている、前記のマトリックス制御経皮治療システム。
【請求項２】
ジカルボン酸型の、イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、及び／又はトランドラプリルの群からの少なくとも１つのＡＣＥ阻害剤であって、前記ジカルボン酸が１つのジエステル、及び／又は酸により得られる１つのモノ塩に誘導されている前記ＡＣＥ阻害剤を特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項３】
ジカルボン酸型の、イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリル、シラザプリル、及び／又はトランドラプリルの群からの少なくとも１つのＡＣＥ阻害剤であって、前記ジカルボン酸が、１つのジエステル、及び／又は酸により得られる１つのモノ塩に誘導されている、前記ＡＣＥ阻害剤を特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項４】
ラミプリル及び／又はトランドラプリル、特にトランドラプリルジ酸及び／又はラミプリルジ酸のモノスルフォン酸塩又はジナトリウム塩を特徴とする請求項２及び／又は３記載のシステム。
【請求項５】
トランドラプリル及び／又はラミプリルの１つのエチルエステルを特徴とする請求項２及び／又は３記載のシステム。
【請求項６】
前記ＡＣＥ阻害剤が第一のエステル基の他に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノナン基、デカン基およびその異性体の群からのもう１つのエステル基を有し、前記第一のエステル基は自由に選択でき、前記第一のエステル基は自由に選択でき、前記ＡＣＥ阻害剤は薬剤学的に許容される化合物であり、又は第一及び第二のエステル基は同一であることを特徴とする請求項１、２及び／又は３記載のシステム。
【請求項７】
前記もう１つのエステル基がエチル基であることを特徴とする請求項６記載のシステム。
【請求項８】
無機酸、特に塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸、有機のカルボン酸、特にサリチル酸、マレイン酸、アジピン酸、ソルビン酸、マロン酸、１，４−ブタンニ酸、リンゴ酸、ピバル酸、コハク酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、ジクロロ酢酸および安息香酸、脂肪酸、特にラウリン酸、ミリスチン酸及びオレイン酸、脂肪族スルフォン酸、特にメタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、プロパンスルフォン酸、イソプロパンスルフォン酸、ブタンスルフォン酸、イソブタンスルフォン酸、ペンタンスルフォン酸、イソペンタンスルフォン酸、ヘキサンスルフォン酸、ヘプタンスルフォン酸、オクタンスルフォン酸、ノナンスルフォン酸、デカンスルフォン酸、ウンデカンスルフォン酸及びドデカンスルフォン酸及び芳香族スルフォン酸、特にトルエンスルフォン酸及びベンゼンスルフォン酸の群からの１つの酸により得られる、請求項１記載のモノ塩を特徴とする前記請求項１〜７の少なくともいずれか１項記載のシステム。
【請求項９】
酸としてメタンスルフォン酸を特徴とする請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
ＡＣＥ阻害剤が
（ｉ）請求項１記載の１つのモノ塩を形成する前に塩形成のための酸と互いに等モル比に別々になっており、又は
（ｉｉ）請求項１記載の前記ジ塩又は請求項１記載の前記モノ塩のように前記システムの中に導入してある
ことを特徴とする前記請求項の少なくとも１項記載のシステム。
【請求項１１】
ＡＣＥ阻害剤の含有量がマトリックスの質量に対して２〜２５質量％、及び特に１０〜１５質量％であることを特徴とする前記請求項の少なくともいずれか１項記載のシステム。
【請求項１２】
前記システムは前記マトリックス層から離れた側となる前記被覆層の側に覆い（オーバーテープ）を有し、
（ｉ）前記覆い（オーバーテープ）が全ての縁で前記被覆層より拡がっていて、実質的に制限なく、前記被覆層より拡がる、前記被覆層表面又は少なくともその領域を覆う１つの接着剤を備えているか、又は
（ｉｉ）前記覆い（オーバーテープ）が前記被覆層の表面を覆っているが、前記被覆層より拡がってなく、前記被覆層の表面を覆うように１つの接着剤を備えていることを特徴とする前記請求項の少なくともいずれか１項記載のシステム。
【請求項１３】
１つの接着剤を備えた前記覆い（オーバーテープ）が有効成分不透過性の前記被覆層を完全に覆っているか、又は前記被覆層の上に１以上の貫通孔を備えているか又は環状に形成されていることを特徴とする請求項１２記載のシステム。
【請求項１４】
有効成分不透過性の前記被覆層と１つの接着剤を備えた前記覆いとが水蒸気を透過することを特徴とする請求項１２又は１３記載のシステム。
【請求項１５】
有効成分不透過性の前記被覆層と１つの接着剤を備えた前記覆い（オーバーテープ）とが同じ材料より成ることを特徴とする前記請求項の少なくとも１項記載のシステム。
【請求項１６】
１以上の前記マトリックス層が１以上の透過促進剤を含むことを特徴とする前記請求項の少なくとも少なくとも１項記載のシステム。
【請求項１７】
透過促進剤として、高分散性の二酸化ケイ素、ポリオキシエチレン−７−グリセロール−モノココエート及び／又は２−オクチルドデカノール（オイタノールＧ）を特徴とする請求項１８記載のシステム。
【国際調査報告】
2004502726.tif 000035
2004502726.tif 000036
2004502726.tif 000037
2004502726.tif 000038
2004502726.tif 000039
2004502726.tif 000040