(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、アルキルまたはウレイド基を表し、Ｒ２は、アルキル基または水素原子を表すか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、五または六員環を形成し、Ｒ３は、基ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲａＲ′ａ、ＮＲａＳＯ２Ｒ′ａ、ＮＲａＣＺＲ５またはＣＺＮＲａＲ′ａを表し、Ｒ４は、水素原子または基Ｒ３を表す〕で示される化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004501909.tif 000051
〔式中、Ｒ１は、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基、またはウレイド基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらと結合する炭素原子とともに、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、基ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲａＲ′ａ、ＮＲａＳＯ２Ｒ′ａ、ＮＲａＣＺＲ５もしくはＣＺＮＲａＲ′ａを表し、ここでＺは、酸素または硫黄原子を表し、Ｒ５は、基ＯＲａ、ＲａまたはＮＲａＲ′ａを表し（ＲａおよびＲ′ａは、同じであっても異なってもよく、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状である（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）、
Ｒ４は、水素原子、または上記に定義されたとおりの基Ｒ３を表すが、
−フェニルまたはフェニルアルキル基は、ベンゼン環において、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アルキル部分が、それぞれ、直鎖または分枝鎖状であるジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、およびハロゲン原子から選ばれる、１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく、
−アルキル基は、ヒドロキシル、カルボキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲン原子から選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく、
−シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、環部分において、ヒドロキシル、カルボキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲン原子から選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよいと理解されるが、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、３−メチル−、３−エチル−、３，３−ジメチル−もしくは３，３−ジエチル−６−ニトロフタリド、または３−メチル−もしくは３，３−ジメチル−６−アミノフタリド、または３，３−ジメチル−６−（ジメチルアミノ）フタリドを表すことはできない〕
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
Ｒ４が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
Ｒ１が直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらと結合する炭素原子とともに、５〜６個の炭素原子を有する環を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｒ３がＮＯ２基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
Ｒ３が基ＮＲａＲ′ａ（ＲａおよびＲ′ａは、請求項１に定義されたとおりである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
Ｒ３がＮＨ２基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】
６−アミノ−３−ブチルフタリドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】
（＋）−（３Ｒ）−６−アミノ−３−ブチルフタリドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
３−ブチル−６−イソプロピルアミノフタリドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１１】
６−アミノ−３，３−スピロ−テトラメチレンフタリドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
３−ブチル−６−ホルムアミドフタリドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１３】
６−アミノ−３，３−ジエチルフタリドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2004501909.tif 000052
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を出発材料として用い、これを、求電子置換の条件下でニトロ化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化３】
2004501909.tif 000053
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、化学的にか、または接触水素化によって水素化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化４】
2004501909.tif 000054
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得、これを、
−式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004501909.tif 000055
〔式中、Ｒ１ａは、Ｒａの水素原子以外のいかなる意味を有してもよく、Ｘは、ハロゲン原子またはトシル基のような離脱基を意味する〕
で示される化合物の１もしくは２分子の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【化６】
2004501909.tif 000056
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲ１ａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、または
−式（Ｉ／ｂ）の化合物を、式（ＩＶ）：
【化７】
2004501909.tif 000057
〔式中、Ｚは、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′５は、基ＲａまたはＯＲａ（Ｒａは、上記に定義されたとおりである）を表す〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【化８】
2004501909.tif 000058
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＲ′５は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（ＩＩＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【化９】
2004501909.tif 000059
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′５、Ｒ１ａおよびＺは、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得るか、または
−式（Ｉ／ｂ）の化合物を、式（Ｖ）：
【化１０】
2004501909.tif 000060
〔式中、ＺおよびＲａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）：
【化１１】
2004501909.tif 000061
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＲａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（ＩＩＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｇ）：
【化１２】
2004501909.tif 000062
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ′ａ、Ｒ１ａおよびＺは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、または
−式（Ｉ／ｂ）の化合物を、亜硝酸、ついでＣｕＣＮの連続的な作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｈ）：
【化１３】
2004501909.tif 000063
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、酸または塩基媒体中で加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｉ）：
【化１４】
2004501909.tif 000064
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（ＩＩＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｊ）：
【化１５】
2004501909.tif 000065
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲ１ａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｉ）および（Ｉ／ｊ）の化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬のようなチオ化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｋ）：
【化１６】
2004501909.tif 000066
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲ′ａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｋ）の化合物を、第二のニトロ化に付し、そして場合により上記の全反応順序に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｌ）：
【化１７】
2004501909.tif 000067
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′４は、基Ｒ３のいかなる意味を有してもよい〕
で示される化合物を得てよく、
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｌ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の全体を構成して、これを、慣用の分離手法に従って精製してよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転化し、適切ならば、慣用の分離手法に従って、その異性体へと分離することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、薬学的に許容され得る１種類またはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１６】
−てんかんの処置、
−加齢、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、前頭葉および皮質下痴呆のような神経変性性疾患に付随する記憶における認識不全の処置、
−慢性神経変性性疾患の予防的処置、ならびに
−脳虚血の再発防止
のための医薬の製造に使用するための、請求項１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なフタリド、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
「てんかん」は、意識の喪失または混乱を伴う短いエピソード（発作）の発生を共通して有する、一群の慢性的けいれん性障害を記載するのに用いられる、集合的用語である。臨床的用途には、多くの抗てんかん薬、たとえばフェノバルビタール、フェニトイン、ゾレンゼピンＺｏｌｅｎｚｅｐｉｎｅ、エトスクシミド、パラメタジオンＰａｒａｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ、バルプロ酸が入手できる。これらの医薬は、患者を、様々なてんかんのけいれんから異なる程度に防護することができるが、副作用および耐性が、長期間の治療を妨げるのを常とする。治療効果を改善し、不都合な応答を排除または低減するには、新規な構造的特徴と、新たな作用機序とを有する新たな化合物が必要とされる。
【０００３】
本発明の化合物は、新規であり、いかなる毒性も有さず、抗けいれん剤として興味深い薬理学的特性を示す。さらに、それらは、強力なカルシウムおよびナトリウムチャンネル遮断薬であって、それらに神経防護および認識強化特性を与えている。
【０００４】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１８】
2004501909.tif 000002
【０００６】
〔式中、Ｒ１は、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基、またはウレイド基を表し、
【０００７】
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基を表すか、あるいは
【０００８】
Ｒ１およびＲ２は、それらと結合する炭素原子とともに、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
【０００９】
Ｒ３は、基ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲａＲ′ａ、ＮＲａＳＯ２Ｒ′ａ、ＮＲａＣＺＲ５もしくはＣＺＮＲａＲ′ａを表し、ここでＺは、酸素または硫黄原子を表し、Ｒ５は、基ＯＲａ、ＲａまたはＮＲａＲ′ａを表し（ＲａおよびＲ′ａは、同じであっても異なってもよく、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状である（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）、
【００１０】
Ｒ４は、水素原子、または上記に定義されたとおりの基Ｒ３を表すが、
【００１１】
−フェニルまたはフェニルアルキル基は、ベンゼン環において、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アルキル部分が、それぞれ、直鎖または分枝鎖状であるジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、およびハロゲン原子から選ばれる、１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく、
【００１２】
−アルキル基は、ヒドロキシル、カルボキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲン原子から選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく、
【００１３】
−シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、環部分において、ヒドロキシル、カルボキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲン原子から選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよいと理解されるが、
【００１４】
ただし、式（Ｉ）の化合物は、３−メチル−、３−エチル−、３，３−ジメチル−もしくは３，３−ジエチル−６−ニトロフタリド、または３−メチル−もしくは３，３−ジメチル−６−アミノフタリド、または３，３−ジメチル−６−（ジメチルアミノ）フタリドを表すことはできない〕
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１５】
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００１６】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
基Ｒ１は、好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基、より具体的には、基メチル、エチルおよびｎ−ブチルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらと結合する炭素原子とともに、５〜６個の炭素原子を有する環を形成する。
【００１９】
好都合には、本発明は、Ｒ３がニトロ基、またはたとえば基アミノ、ホルムアミド、イソプロピルアミノまたはジメチルアミノのような、基ＮＲａＲ′ａ（ＲａおよびＲ′ａは、上記に定義されたとおりである）を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
更に好ましくは、本発明は、
＊６−アミノ−３−ブチルフタリド、
＊（＋）−（３Ｒ）−６−アミノ−３−ブチルフタリド、
＊３−ブチル−６−イソプロピルアミノフタリド、
＊６−アミノ−３，３−スピロ−テトラメチレンフタリド、
＊３−ブチル−６−ホルムアミドフタリド、
＊６−アミノ−３，３−ジエチルフタリド
である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
本発明の好ましい化合物の鏡像異性体およびジアステレオ異性体はもとより、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩も、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）：
【００２３】
【化１９】
2004501909.tif 000003
【００２４】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を出発材料として用い、これを、求電子置換の条件下でニトロ化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００２５】
【化２０】
2004501909.tif 000004
【００２６】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、化学的にか、または接触水素化によって水素化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００２７】
【化２１】
2004501909.tif 000005
【００２８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得、これを、
【００２９】
−式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化２２】
2004501909.tif 000006
【００３１】
〔式中、Ｒ１ａは、Ｒａの水素原子以外のいかなる意味を有してもよく、Ｘは、ハロゲン原子またはトシル基のような離脱基を意味する〕
で示される化合物の１もしくは２分子の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【００３２】
【化２３】
2004501909.tif 000007
【００３３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲ１ａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、または
【００３４】
−式（Ｉ／ｂ）の化合物を、式（ＩＶ）：
【００３５】
【化２４】
2004501909.tif 000008
【００３６】
〔式中、Ｚは、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′５は、基ＲａまたはＯＲａ（Ｒａは、上記に定義されたとおりである）を表す〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【００３７】
【化２５】
2004501909.tif 000009
【００３８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＲ′５は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（ＩＩＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【００３９】
【化２６】
2004501909.tif 000010
【００４０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′５、Ｒ１ａおよびＺは、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得るか、または
【００４１】
−式（Ｉ／ｂ）の化合物を、式（Ｖ）：
【００４２】
【化２７】
2004501909.tif 000011
【００４３】
〔式中、ＺおよびＲａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）：
【００４４】
【化２８】
2004501909.tif 000012
【００４５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＲａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（ＩＩＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｇ）：
【００４６】
【化２９】
2004501909.tif 000013
【００４７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ′ａ、Ｒ１ａおよびＺは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、または
【００４８】
−式（Ｉ／ｂ）の化合物を、亜硝酸、ついでＣｕＣＮの連続的な作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｈ）：
【００４９】
【化３０】
2004501909.tif 000014
【００５０】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、酸または塩基媒体中で加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｉ）：
【００５１】
【化３１】
2004501909.tif 000015
【００５２】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（ＩＩＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｊ）：
【００５３】
【化３２】
2004501909.tif 000016
【００５４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲ１ａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｉ）および（Ｉ／ｊ）の化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬のようなチオ化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｋ）：
【００５５】
【化３３】
2004501909.tif 000017
【００５６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲ′ａは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｋ）の化合物を、第二のニトロ化に付し、そして場合により上記の全反応順序に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｌ）：
【００５７】
【化３４】
2004501909.tif 000018
【００５８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′４は、基Ｒ３のいかなる意味を有してもよい〕
で示される化合物を得てよく、
【００５９】
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｌ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の全体を構成して、これを、慣用の分離手法に従って精製してよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転化し、適切ならば、慣用の分離手法に従って、その異性体へと分離することを特徴とする方法にも関する。
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物は、商業的に入手できるか、または慣用の化学反応を用いて、当業者には容易に得られるかのいずれかである。
【００６１】
特に、式（ＩＩ）の化合物は、
・２−ホルミル安息香酸から出発して、これを、グリニャール試薬ＲＭｇＸ′（Ｒは、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基を表し、Ｘ′は、ハロゲン原子を表す）の１または２分子と縮合させるか、あるいは
【００６２】
・無水フタル酸から出発して、これを、
＊式ＲＣＯＣｌ（Ｒは、上記に定義されたとおりである）で示される化合物、もしくは対応する無水物と縮合させた後、接触もしくは化学的水素化に付すか、または
【００６３】
＊式Ｘ′−Ｍｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｍｇ−Ｘ′（Ｘ′は、上記に定義されたとおりであり、ｎは、４または５である）で示される化合物と縮合させて
得ることができる。
【００６４】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、非常に興味深い薬理学的特性を示し、いかなる毒性も有していない。
【００６５】
それらは、抗けいれん特性を保有していて、抗けいれん化合物として用いることができる。それらが、新規なカルシウム拮抗薬であり、抗けいれんの機序を解明するための根拠として用いることができることが示されている。
【００６６】
本発明の化合物は、さらに、強力な神経防護効果、および認識強化特性を示して、そのため以下のために用いることができる：
【００６７】
−加齢、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆のような神経変性性疾患に付随する認識不全の処置、
−慢性神経変性性疾患の予防的処置、ならびに
−脳虚血の再発防止。
【００６８】
本発明は、適切、不活性かつ無害である１種類またはそれ以上のの賦形剤とともに、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物を活性成分として含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物のうち、より具体的には、経口、非経口（静脈内または皮下）および経鼻投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁液等が列挙され得る。
【００６９】
用いられる用量は、障害の性質および重篤度、投与経路、ならびに患者の年令及び体重に適合させることができる。用量は、１回またはそれ以上の投与として、１日あたり０．０１ｍｇ〜１ｇに変動する。
【００７０】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。
【００７１】
下記の製造例は、本発明の化合物、または本発明の化合物の製造に役立つ合成中間体を生じる。
【００７２】
製造例１：３−ブチルフタリド
乾燥した三つ口フラスコに、無水エーテルで被覆したマグネシウム切削片１６．０ｇ（０．６５８ｍｏｌ）を仕込んだ。臭化ｎ−ブチルの一部を混合物に滴加して、反応を開始した。臭化ｎ−ブチルの添加を、マグネシウム切削片が完全に消化されるまで継続したが、加えた臭化ｎ−ブチルの総量は、８２ｇ（０．５９９ｍｏｌ）であった。次いで、反応混合物を、還流下で１時間加熱した。冷却したグリニャール試薬に、無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のｏ−フタルアルデヒド酸３６．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）の溶液を１時間で滴加した。反応混合物を１時間還流し、冷却した。この混合物に、飽和塩化アンモニウム溶液２５０ｍｌを注意深く加えた。濃塩酸を加えて、混合物をｐＨ＝２にした。エーテル相を分離し、水相をエーテルで３回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を真空下で蒸留して、標記化合物を得た。
沸点：１４４〜１４８℃／２ｍｍＨｇ
【００７３】
製造例２：３−エチルフタリド
製造例１に記載した方法と同様にして、ｏ−フタルアルデヒド酸３０ｇ（０．２０ｍｏｌ）、臭化エチル６５．３８ｇ（０．６０ｍｏｌ）、およびマグネシウム切削片１６．０ｇ（０．６６ｍｏｌ）の反応を実施して、標記化合物を得た。
【００７４】
【表１】
2004501909.tif 000019
【００７５】
製造例３：３−ヘキシルフタリド
製造例１に記載した方法と同様にして、フタルアルデヒド酸８．６ｇ（０．０５７３ｍｏｌ）、臭化ｎ−ヘキシル２８．４ｇ（０．１７２ｍｏｌ）、およびマグネシウム切削片４．６ｇ（０．１８９ｍｏｌ）の反応を実施して、標記化合物を得た。
【００７６】
【表２】
2004501909.tif 000020
【００７７】
製造例４：３−オクチルフタリド
製造例１に記載した方法と同様にして、ｏ−フタルアルデヒド酸１０ｇ（０．０６７ｍｏｌ）、塩化ｎ−オクチル３８．８ｇ（０．２０１ｍｏｌ）、およびマグネシウム切削片５．３ｇ（０．２２１ｍｏｌ）の反応を実施して、標記化合物を得た。
【００７８】
【表３】
2004501909.tif 000021
【００７９】
製造例５：３，３−ジエチルフタリド
マグネシウム切削片３．６ｇ（０．１５ｍｏｌ）を、無水エーテル中の臭化エチル１５．２６ｇ（０．１４ｍｏｌ）と反応させて、グリニャール試薬を製造し、これに、無水ＴＨＦ中の無水フタル酸１０．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加の完了後、反応混合物を２時間還流させた。冷却中の混合物に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、混合物を、濃塩酸で酸性化した。酸性化された液体を、エーテルで数回抽出した。併せた有機相を、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を石油エーテルから晶出させて、標記化合物４．５ｇを得た。
【００８０】
【表４】
2004501909.tif 000022
【００８１】
製造例６：３，３−スピロ−テトラメチレンフタリド
製造例５に記載した方法と同様にして、マグネシウム切削片５．４ｇ（０．２２ｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン２１．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）、および無水フタル酸１５．０ｇ（０．１０１ｍｏｌ）の反応を実施して、標記化合物を得た。
沸点：１３０−１５４℃／７ｍｍＨｇ
固化した化合物をエタノールから結晶化させた。
【００８２】
【表５】
2004501909.tif 000023
【００８３】
製造例７：３，３−スピロ−ペンタメチレンフタリド
１，５−ジブロモペンタンを用い、製造例６に記載した方法と同様にして得た。
【００８４】
実施例１：３−ブチル−６−ニトロフタリド
発煙硝酸（比重１．５０）５００ｍｌに、製造例１で得た化合物１９０ｇ（１．０ｍｏｌ）を、３５〜４０℃の内部温度で、撹拌しつつ滴加し、温度を４０〜４５℃に２時間保った。反応混合物を、室温で終夜放置し、砕氷に注いだ。分離された固体を、捕集し、水洗し、乾燥し、エタノールから晶出させて、標記化合物を白色結晶として得た。
【００８５】
【表６】
2004501909.tif 000024
【００８６】
実施例２：３−ヘキシル−６−ニトロフタリド
実施例１に記載した方法と同様にして、製造例３で得た化合物１１．７ｇ（０．０５４ｍｏｌ）を、ニトロ化して、標記化合物を黄色の油として得た。
【００８７】
【表７】
2004501909.tif 000025
【００８８】
実施例３：６−ニトロ−３−オクチルフタリド
実施例１に記載した方法と同様にして、製造例４で得た化合物４．０ｇ（０．０５１６２ｍｏｌ）を、ニトロ化して、標記化合物を黄色の油として得た。
【００８９】
【表８】
2004501909.tif 000026
【００９０】
実施例４：６−アミノ−３−ブチルフタリド
エタノール２５０ｍｌ中の実施例１で得た化合物１４１ｇ（０．６ｍｏｌ）の懸濁液に、５％Ｐｄ−Ｃ触媒１４ｇを加えた。混合物を３〜４ｋｇ／ｃｍ２の圧力で水素化した。水素の吸収が止まった後に、熱い混合物を濾過して、触媒を除去した。フィルターケーキを熱エタノールで洗浄した。冷却したならば、触媒を分離し、濃縮した濾液から追加の生成物を得、洗浄して、標記化合物を得た。
【００９１】
【表９】
2004501909.tif 000027
【００９２】
実施例５：６−アミノ−３−ヘキシルフタリド
実施例４に記載した方法と同様にして、実施例２で得た化合物３．５ｇ（０．０１８ｍｏｌ）を、還元して、標記化合物を得た。
【００９３】
【表１０】
2004501909.tif 000028
【００９４】
実施例６：６−アミノ−３−オクチルフタリド
実施例４に記載した方法と同様にして、実施例３で得た化合物２．５ｇ（０．００８６ｍｏｌ）を、還元して、標記化合物を得た。
【００９５】
【表１１】
2004501909.tif 000029
【００９６】
実施例７：６−アセトアミド−３−ブチルフタリド
実施例４で得た化合物０．３ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）、無水酢酸３ｍｌ、および硫酸１滴の混合物を、溶解するまで加熱し、１５分間保った。冷却したならば、白色の結晶を分離し、エタノールから再結晶させて、標記化合物を得た。
【００９７】
【表１２】
2004501909.tif 000030
【００９８】
実施例８：６−アセトアミド−３−ヘキシルフタリド
実施例７に記載した方法と同様にして、実施例５で得た化合物１．４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を、アセチル化して、標記化合物を得た。
【００９９】
【表１３】
2004501909.tif 000031
【０１００】
実施例９：６−アセトアミド−３−オクチルフタリド
実施例７に記載した方法と同様にして、実施例６で得た化合物０．５ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を、アセチル化して、標記化合物を得た。
【０１０１】
【表１４】
2004501909.tif 000032
【０１０２】
実施例１０：３−ブチル−６−ホルムアミドフタリド
８５％ギ酸１５ｍｌ中の実施例４で得た化合物３．０７ｇ（０．０１５ｍｏｌ）の溶液を、６０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を氷水に注ぎ込んだ。分離した固体を捕集し、希エタノールから晶出させて、標記化合物を得た。
【０１０３】
【表１５】
2004501909.tif 000033
【０１０４】
実施例１１：３−ブチル−６−エトキシホルムアミドフタリド
実施例４で得た化合物３．０８ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、およびクロロギ酸エチル１０ｍｌの混合物を、１０分間加熱した。過剰なクロロギ酸エチルを真空下で除去し、残渣を水洗し、希エタノールから晶出させて、標記化合物を得た。
【０１０５】
【表１６】
2004501909.tif 000034
【０１０６】
実施例１２：３−ブチル−６−ペンタンアミドフタリド
実施例４で得た化合物３．０８ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、および吉草酸無水物５ｍｌの混合物を、１５分間加熱した。冷却したならば、分離した固体を、捕集し、水洗し、希エタノールから晶出させて、標記化合物を得た。
【０１０７】
【表１７】
2004501909.tif 000035
【０１０８】
実施例１３：３−ブチル−６−カルボキシプロピオンアミドフタリド
実施例４で得た化合物３．０８ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、および無水コハク酸１．５ｇの混合物を、融解するまで加熱し、１５分間保った。室温で４時間後、反応混合物を、熱エタノールに溶解し、標記化合物を白色結晶として得た。
【０１０９】
【表１８】
2004501909.tif 000036
【０１１０】
実施例１４：３−ブチル−６−（イソプロピルアミノ）フタリド
アセトン４ｍｌおよび無水エタノール９８ｍｌ中の実施例４で得た化合物４．１ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒を加えた。混合物を３〜３．５ｋｇ／ｃｍ２の水素圧下で水素化した。水素の吸収が完了した後に、触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣を、希エタノールから晶出させて、標記化合物を得た。
【０１１１】
【表１９】
2004501909.tif 000037
【０１１２】
実施例１５：３−ブチル−６−（シクロペンチルアミノ）フタリド
実施例１４に記載した方法と同様にして、シクロペンタノン５ｍｌおよび９５％エタノール１５０ｍｌ中の実施例４で得た化合物４．１ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒に加え、水素化して、標記化合物を得た。
【０１１３】
【表２０】
2004501909.tif 000038
【０１１４】
実施例１６：３−ブチル−６−（シクロヘキシルアミノ）フタリド
実施例１４に記載した方法と同様にして、シクロヘキサノン５ｍｌおよび９５％エタノール１５０ｍｌ中の実施例４で得た化合物４．１ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒に加え、水素化して、標記化合物を得た。
【０１１５】
【表２１】
2004501909.tif 000039
【０１１６】
実施例１７：３−ブチル−６−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノフタリド塩酸塩
７０％酢酸２０ｍｌ中の実施例４で得た化合物１．０ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化エチレン１５ｍｌを０℃で加え、混合物を０℃に２４時間保った。溶媒を除去し、残渣をエタノールに溶解した。塩化水素を溶液に通した。無水エーテルを加えて、溶液を混濁させた。分離した固体を捕集して、標記化合物を得た。
【０１１７】
【表２２】
2004501909.tif 000040
【０１１８】
実施例１８：３−ブチル−６−シアノフタリド
１８％塩酸１００ｍｌ中の実施例４で得た化合物７．２ｇ（３２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３〜５℃の水３０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム６ｇの溶液でジアゾ化した。この溶液に、Ｈ２Ｏ８７ｍｌ中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ２１．０ｇ、およびＨ２Ｏ１３３ｍｌ中のシアン化カリウム２４．７ｇから製造した、シアン化第一銅の５０〜６０℃の溶液を、活溌に撹拌しつつ加えた。混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。分離した固体を、塩化メチレンで抽出し、有機相を、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をエタノールから晶出して、標記化合物を得た。
【０１１９】
【表２３】
2004501909.tif 000041
【０１２０】
実施例１９：３−ブチル−６−アミノホルミルフタリド
アセトン１００ｍｌ中の実施例１８で得た化合物０．８ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水５ｍｌ中の炭酸カリウム０．５５ｇの溶液を加え、これに、３０％過酸化水素１４ｍｌを２０℃で加えた。混合物を、室温で終夜放置した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、水洗し、エタノールから晶出して、標記化合物を得た。
【０１２１】
【表２４】
2004501909.tif 000042
【０１２２】
実施例２０：３−ブチル−６−ウレイドフタリド
氷酢酸３９．４ｍｌ中の実施例４で得た化合物８．２７ｇ（０．０４ｍｏｌ）の溶液に、水２５ｍｌを撹拌しつつ加え、この溶液に、水１０ｍｌ中のシアン酸カリウム６．５４ｇの溶液を徐々に加えた。白沈が生じたならば、残余のシアン酸カリウム溶液をすぐに一度に加えた。混合物を、５５℃に暖め、１時間撹拌し、次いで室温で３時間放置した。水５０ｍｌを加え、混合物を５℃に冷却し、分離した固体を、捕集し、１０％炭酸ナトリウム溶液に溶解した。不溶性物質を濾去し、濾液を希硫酸で酸性化した。固体を補集し、水洗し、乾燥して、標記化合物を得た。
【０１２３】
【表２５】
2004501909.tif 000043
【０１２４】
実施例２１：３−ブチル−６−チオウレイドフタリド
実施例２０に記載した方法と同様にして、シアン酸カリウムに代えてチオシアン酸カリウムを用いて、生成物をエタノールから晶出して、標記化合物を得た。
【０１２５】
【表２６】
2004501909.tif 000044
【０１２６】
実施例２２：６−アミノ−３−ブチル−５−ニトロフタリド
工程Ａ：６−アセトアミド−３−ブチル−５−ニトロフタリド
氷冷した発煙硝酸（比重１．５０）１００ｍｌに、撹拌しながら、実施例７で得た化合物５９ｇ（０．２８８ｍｏｌ）を、温度を１０℃以下にして一部分ずつ加えた。得られた透明な溶液を、室温で終夜放置した。反応材料を、砕氷に注ぎ込み、固体を濾過し、水洗し、乾燥し、エタノールから晶出させて、標記化合物を得た。
【０１２７】
【表２７】
2004501909.tif 000045
【０１２８】
工程Ｂ：６−アミノ−３−ブチル−５−ニトロフタリド
９５％エタノール２５ｍｌ中の工程Ａで得た化合物２９．２ｇの懸濁液に、塩酸１５ｍｌおよび水２０ｍｌを加えた。混合物を、３時間還流し、室温で終夜放置した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５％ＮａＯＨで処理し、固体を、捕集し、水洗し、乾燥し、エタノールから晶出させて、標記化合物を得た。
【０１２９】
【表２８】
2004501909.tif 000046
【０１３０】
実施例２３：５，６−ジアミノ−３−ブチルフタリド
９５％エタノール１５　０ｍｌ中の実施例２２で得た化合物３．７５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ラネーニッケル触媒を加えて、１ｋｇ／ｃｍ２の水素圧で水素化した。水素の吸収が止まった後に、触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を、希エタノールから晶出させて、標記化合物を得た。
【０１３１】
【表２９】
2004501909.tif 000047
【０１３２】
実施例２４：３，３−ジエチル−６−ニトロフタリド
実施例１に記載した方法と同様にして、製造例５の化合物から、標記化合物を得た。
融点：９８．５〜１００℃
【０１３３】
実施例２５：６−アミノ−３，３−ジエチルフタリド
実施例４に記載した方法と同様にして、実施例２４の化合物から、標記化合物を得た。
融点：１５３〜１５４℃
【０１３４】
実施例２６：６−ニトロ−３，３−スピロ−テトラメチレンフタリド
実施例１に記載した方法と同様にして、製造例６の化合物から、標記化合物を得た。
融点：８１〜８３℃
【０１３５】
実施例２７：６−アミノ−３，３−スピロ−テトラメチレンフタリド
実施例４に記載した方法と同様にして、実施例２６の化合物から、標記化合物を得た。
融点：１３９〜１４０℃
【０１３６】
実施例２８：６−（ジメチルアミノ）−３，３−スピロ−テトラメチレンフタリド
実施例１４に記載した方法と同様にして、エタノール中の実施例２６の化合物、パラホルムアルデヒド、および１０％Ｐｄ−Ｃ触媒から出発した水素化によって、標記化合物を得た。
融点：９９〜１０１℃
【０１３７】
実施例２９：６−ニトロ−３，３−スピロ−ペンタメチレンフタリド
実施例１に記載した方法と同様にして、製造例７の化合物から、標記化合物を得た。
融点：１１０〜１１２℃
【０１３８】
実施例３０：６−アミノ−３，３−スピロ−ペンタメチレンフタリド
実施例４に記載した方法と同様にして、実施例２９の化合物から、標記化合物を得た。
融点：１９４．５〜１９６℃
【０１３９】
実施例３１：６−（ジメチルアミノ）−３，３−スピロ−ペンタメチレンフタリド
実施例１４に記載した方法と同様にして、エタノール中の実施例２９の化合物、パラホルムアルデヒド、および１０％Ｐｄ−Ｃ触媒から出発した水素化によって、標記化合物を得た。
融点：８８〜８９℃
【０１４０】
実施例３２：３−ブチル−６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド）フタリド
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル２．５ｍｌとともに、還流下で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、石油エーテルと混合して、過剰な塩化チオニルを除去した。実施例４で得た化合物２．０５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、乾ピリジン８．６ｇおよび乾エーテルと混合した。この懸濁液に、上記のとおり製造した塩化アシルのエーテル溶液を滴加した。反応混合物を３０分間還流させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を、水洗し、乾燥した。標記化合物を、酢酸エチルから晶出させた。
融点：１８９〜１９０℃
【０１４１】
実施例３３：３−ブチル−６−（２−プロピルペンタンアミド）フタリド
２−プロピル吉草酸１２．７ｇを、塩化チオニル１３ｍｌとともに、還流下で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、石油エーテルと混合して、過剰な塩化チオニルを除去した。実施例４で得た化合物１６．４ｇを、乾ピリジン３５ｇと混合した。この溶液に、上記のとおり製造した塩化アシルのエーテル溶液を滴加した。反応混合物を３０分間還流させ、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、水洗し、乾燥した。標記化合物を、酢酸エチルから晶出させた。
【０１４２】
【表３０】
2004501909.tif 000048
【０１４３】
実施例３４ａ：（＋）−（３Ｒ）−６−アミノ−３−ブチルフタリド
工程Ａ：（＋）−（３Ｒ）−６−アミノ−３−ブチルフタリド（＋）−酒石酸塩
無水メタノール１１５ｍｌ中の実施例４で得た化合物１０．２６ｇ（０．０５ｍｏｌ）の熱溶液を、メタノール６０ｍｌ中の（＋）−酒石酸７．５１ｇ（０．０５ｍｏｌ）の温溶液と混合した。混合物を、室温で終夜、次いで０〜５℃で２時間放置した。分離した結晶を、捕集し、少量のメタノールで洗浄して、白色結晶を得た。メタノール（１：８）からの３回の再結晶によって、メタノール１分子を含む標記化合物を、白色針状結晶として得た。
【０１４４】
【表３１】
2004501909.tif 000049
【０１４５】
工程Ｂ：（＋）−（３Ｒ）−６−アミノ−３−ブチルフタリド
メタノール中の工程Ａで得た化合物２．２６ｇの熱溶液に、蒸留水３６ｍｌを加えた。得られた混合物を、透明な溶液になるまで加熱し、徐々に冷却した。分離した長い白色結晶を、捕集し、水洗して、メタノール１分子を含む標記化合物を得た。
【０１４６】
融点：１２８〜１２９℃
〔α〕Ｄ＝＋８９．６９（１７℃、メタノール１．４６５％）。
【０１４７】
実施例３４ｂ：（−）−（３Ｓ）−６−アミノ−３−ブチルフタリド
実施例４から出発し、（＋）−酒石酸を（−）−酒石酸で置き換えて、実施例３４ａと同様な方法による。
【０１４８】
【表３２】
2004501909.tif 000050
【０１４９】
実施例３５：６−イソプロピルアミノ−３，３−スピロ−テトラメチレンフタリド
実施例２６から出発して、実施例１４と同様な方法による。
【０１５０】
実施例３６：３−ブチル−６−（ジメチルアミノ）フタリド
実施例１から出発して、実施例３１と同様な方法による。
【０１５１】
実施例３７：３−ブチル−６−〔（２−ブロモペンタノイル）アミノ〕フタリド　無水酢酸を１ブロモペンタン酸無水物で置き換えて、実施例７と同様な方法による。
【０１５２】
実施例３８：３−ブチル−６−メトキシホルムアミドフタリド
クロロギ酸エチルをクロロギ酸メチルで置き換えて、実施例１１と同様な方法による。
【０１５３】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：急性毒性の研究
それぞれ８匹のマウス（２６±２ｇ）を含む群への経口投与後に、急性毒性を評価した。動物を、第１日の間は規則的な間隔で、処理後の２週間は毎日、観察した。ＩＤ５０（動物の５０％の死を生じる用量）を評価し、本発明の化合物の低い毒性を立証した。
【０１５４】
実施例Ｂ：イオンチャンネル遮断薬
本発明化合物は、ＫＣｌ、Ｂａｙ Ｋ ８６４４、およびグルタミン酸塩によって誘導される細胞内Ｃａ＋２レベルに拮抗する。パッチクランプ全細胞記録手法を用いて、本発明化合物が、モルモットの心筋細胞、および培養されたヒト神経芽細胞腫細胞で、Ｌ型カルシウム電流を低下させ、活動電位の持続期間を短縮できることが見出された。
【０１５５】
モルモットの心筋細胞でパッチクランプ全細胞記録手法を用いて、本発明化合物は、Ｌ型カルシウム電流を濃度依存的かつ可逆的な方式で低下させ、ナトリウム電流を遮断することが示された。これらの結果は、本発明の化合物が、強力なＬ型カルシウムチャンネルおよびナトリウムチャンネル遮断薬になり得ることを示す。
【０１５６】
実施例Ｃ：グルタミン酸−神経毒性拮抗効果
グルタミン酸は、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、大脳虚血の場合には、グルタミン酸の過剰な放出がある。１０−６ｍｏｌ／Ｌの濃度で本発明化合物は、シナプトソームでグルタミン酸のカルシウム依存性およびカルシウム非依存性の放出を顕著に阻害することができた。
【０１５７】
実施例Ｄ：ウィスター系ラットにおける一過性の包括的な前脳虚血
ＰｕｌｓｉｎｅｌｌｉおよびＢｒｉｅｒｌｅｙ〔Ｓｔｒｏｋｅ， １９７９， １０： ２６７−２７２〕の方法に従い、４血管閉塞によって、一過性の前脳虚血を誘発した。オスのウィスター系ラット（２８０〜３２０ｇ）に、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下で、前脳虚血を用意させた。椎骨動脈を、電気焼灼によって確実に閉塞し、無外傷性クランプを、頸動脈の周囲に、動脈血流を遮断することなく取り付けた。翌日、動物に、トゥイーン／生理食塩水（２ｍｌ／ｋｇ）中の研究中の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）または担体のみを、腹腔内経路で投与し、３０分後に、クランプを１０分間締めることによって、非麻酔動物に脳虚血を誘発した。頸動脈締め付けは、１〜２分以内に、立ち直り反射の喪失を生じた。その結果、動物の意識を失わせ得なかったことは、虚血が完全ではなかったことを示し、この動物を研究から排除した。体温は、麻酔から覚めるまで、直腸温プローブで追跡し、加熱したランプによって維持した（３６．５〜３７．５℃）。その後、動物を、個別に飼育し、食餌および水を自由に摂取させた。７日後、動物を、断頭によってと殺し、脳を迅速に取り出し、イソペンタン中で−３０℃に凍結し、分析まで−４０℃で保管した。ニューロン細胞の死は、両半球の海馬のＣＡｌ野（Ｉ．Ａ．線の前方３．８〜４．２ｍｍ）における生存細胞を、７μｍのヘマトキシリン−エオジン染色した脳切片で計数することによって査定した。
【０１５８】
結果は、本発明化合物が、２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．の用量で、ラットにおける一過性の包括的前脳虚血が誘発したニューロン死を遮断する、強力な神経防護効果を有することを示す。
【０１５９】
実施例Ｅ：ラットのＭＣＡＯに対する本発明の化合物の効果〔Ｔａｍｕｒａ， Ａ． ほか、Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．， １９８１， １， ５３−５６〕
本発明化合物は、抗脳虚血効果を保有することも示された。ＭＣＡＯの０．５時間前または２時間後に腹腔内に２０ｍｇ／ｋｇで投与すると、それらは、ＭＣＡＯのラットにおける卒中指数、脳浮腫および梗塞体積を軽減した。
【０１６０】
実施例Ｆ：ＮＭＲＩ系マウスにおける最大電気ショック発作
成熟したオスＮＭＲＩ系マウス（１８〜２０ｇ）を用いた。マウスを、適切な食餌で維持し、試験前は、飼料および水の自由な摂取を許した。研究下の薬物または担体は、試験の３０分または６０分前に、それぞれ腹腔内または経口の経路で投与した。次いで、マウスを、個々のケージユニット（１０ｘ１０ｘ１０ｃｍ）に入れて、群効果を回避した。電解質液（０．９％塩化ナトリウム溶液）１滴を点眼し、電気刺激（２０ｍＡ；５０Ｈｚ）を０．５秒間送達した。動物は、手によってのみ拘束し、刺激の瞬間に解放して、その全経過にわたる発作の観察を可能にした。後肢の強直性伸筋成分を、存在または不在（１または０）に格付けし、それが体平面との９０°の角度を越えなかったならば、薬物効果によって抑制されたと見なした。結果は、例に示した化合物が、２５〜５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、および１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．の用量で、強力な抗けいれん効果を有することを示す。
【０１６１】
実施例Ｇ：ウィスター系ラットにおける社会認知試験
成熟したウィスター系ラットに、ラットにおけるエピソード記憶の形態を調べる、社会認知試験を受けさせた。各ラットを、２回の遭遇（各５分間）で若年ラットと接触させた（２回の遭遇は、２時間の間隔で隔てた）。若年ラットを調べるのに費やされた時間（秒）を記録し、第二の遭遇における調査時間の短縮は、ラットが若年ラットを認知したことを示す。対照ラットでは、調査時間は、２回の遭遇について同じであって、この動物が、第二の遭遇でも若年ラットを認知していなかったことを立証した。２回の遭遇間の調査時間の差に対して、統計的解析を実施した。
【０１６２】
第一の遭遇直後の本発明化合物の投与（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は、第二の遭遇における若年ラットの調査を有意に減少させた。この結果は、本発明化合物が、記憶蓄積の基礎となる訓練後神経生物学的過程を調節することによる、認識強化特性を有することを示唆する。
【０１６３】
実施例Ｈ：医薬組成物
活性成分１０ｍｇをそれぞれ含む、１，０００錠の製造のための処方：
６−アミノ−３，３−スピロ−テトラメチレンフタリド（実施例２７）    １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                        ２ｇ
コムギ澱粉                                                        １０ｇ
乳糖                                                            １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                            ３ｇ
タルク                                                              ３ｇ
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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