(57)【要約】マンノースを含む速溶性錠剤を記載する。マンノース成分は、構造形成および速溶性を錠剤に与える。錠剤成分の造粒および加湿は、マンノース粒子の表面界面で、強い液体架橋を形成し、そのことが錠剤の強度を上げる。マンノース粒子は、しかしながら、圧縮後も多孔性を残しており、その結果、湿気(例えば口内の唾液)との接触で、すばやく錠剤の崩壊および溶解を引き起こす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解有効量のマンノースを含む速溶性医薬錠剤であって、該錠剤が少なくとも約２０Ｎの硬度を有し、かつ該錠剤を浸漬するのに十分な量の水の存在下で約３０秒以内で崩壊する錠剤。
【請求項２】
溶解有効量のマンノースが約１重量％から約１００重量％（錠剤重量に対して）の範囲である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
薬学的に有効な量の、少なくとも１個の薬物をさらに含み、マンノースの量が約１％から約９９％の範囲である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
錠剤の硬度が３０Ｎを超える、請求項１、２、または３に記載の錠剤。
【請求項５】
錠剤が約３ｍｌ未満の水の存在下で、２０秒以内で崩壊する、請求項１、２、３、または４に記載の錠剤。
【請求項６】
糖、糖アルコール、ポリマー、有機酸、有機塩および無機塩からなる群から選択される、水溶性の希釈剤をさらに含む、請求項１または３に記載の錠剤。
【請求項７】
希釈剤が、ブドウ糖、果糖、ラクチトール、乳糖、マルチトール、麦芽糖、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、エリスリトール、トレハロース、デキストレート、キシリトール、デキストリン、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ポビドン、ポリエチレン グリコール、ポリエチレン オキシド、ポリビニル アルコール、ヒドロキシエチル セルロース、ヒドロキシエチルメチル セルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ゼラチン、クエン酸、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸ナトリウムから選択される、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
寒天、カオリン、澱粉、アルファ化澱粉、微晶性セルロース、シリカ化微晶性セルロース、粉末状セルロース、シクロデキストリン、エチルセルロース、キトサン、酢酸セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウムおよびカルボキシメチル セルロース カルシウム塩からなる群から選択される高分散性希釈剤をさらに含む、請求項１または３に記載の錠剤。
【請求項９】
炭水化物と STARLAC、MICROCELAC、CELLACTOSE、MANNOGEM EZ spray およびそれらの組み合わせの群から選択されるポリマーとの組み合わせをさらに含む、請求項１または３に記載の錠剤。
【請求項１０】
少なくとも１個の崩壊剤、甘味料、風味剤、着色料および滑沢剤をさらに含む、請求項１または３に記載の錠剤。
【請求項１１】
崩壊剤が、澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび超多孔性ヒドロゲルからなる群から選択される、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
甘味料が天然もしくは人工のものである、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１３】
甘味料がサッカリン ナトリウム、アスパルテームまたはシクラメートである、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレン グリコール、タルク、ステアリル フマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびベヘン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１５】
マンノースが粉末状もしくは顆粒の形態である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１６】
顆粒の形態が、低剪断造粒機、高剪断造粒機または流動床造粒機を用い、該造粒がマンノースの臨界相対湿度以上の相対湿度で行われる湿式造粒によって得られる、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
請求項１、２、３、または４に記載の速溶性錠剤を患者に投与することを含む、患者に薬物を投与する方法。
【請求項１８】
速溶性を有する医薬錠剤を製造する方法であって、
・マンノースを所望により薬物化合物と混合して提供すること；
・該マンノース含有組成物を圧縮すること；
・該圧縮組成物を、少なくとも約５０％ＲＨの相対湿度条件に付すこと；および
・該加湿圧縮組成物を乾燥して該錠剤を形成すること；
を含む方法。
【請求項１９】
該薬物化合物がマンノースと混合されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
低臨界相対湿度を有する非マンノース炭水化物を、マンノースおよび薬物化合物と組み合わせた、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該非マンノース炭水化物が、果糖、デキストレート、ブドウ糖、ソルビトールおよびキシリトールから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該圧縮が約１ＭＰａから約５０ＭＰａの範囲の力による、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
加湿をチャンバー、オーブンもしくは室中で行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
加湿を一定もしくは可変相対湿度条件下で行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
加湿を１分から２４時間で行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
加湿を凡そ室温から約６０℃の範囲で行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
該乾燥を、空気乾燥、真空乾燥、オーブン乾燥またはマイクロ波乾燥によって行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
該乾燥の際の温度が、凡そ室温から約１００℃の範囲である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
加湿および乾燥を少なくとも１回繰り返す、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１８に記載の方法によって形成された速溶性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連明細書の記載
本出願は、2002年11月25日出願の、米国仮特許出願第 60/429,026 号の利益を主張している。
【０００２】
本発明の背景
Ａ. 速溶性(fast dissolving)錠剤
慣用の錠剤は、最も一般的な投与形であるが、その投与は、錠剤を嚥下するのが難しいある種の集団、例えば年長者や子供において問題を有している。ここ１０年程、水を飲まなくても口内で崩壊する錠剤を製造する速溶性錠剤技術が、非常に注目を集めている。速溶性錠剤はまた、速崩壊性錠剤または速融解性錠剤とも呼ばれる。“速溶”という呼称は、錠剤が口内ですばやく溶解することを示している。それはまた、錠剤が、より小さい顆粒に崩壊するか、または口内で硬い固体構造から 患者が容易に嚥下し得るゲル様構造に融解することを示している。現在、速溶性錠剤は、表１に挙げた幾つかの方法によって製造されている。
【０００３】
【表１】
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【０００４】
凍結乾燥は、凍結後の構造形成賦形剤を含む、薬物溶液もしくは懸濁液から、水を昇華させる方法である。凍結乾燥は、速崩壊性／溶解性(１)に必要な無晶形、多孔性構造を与える。舌の上に置いた場合に、単位形をほぼ即時に溶解し、含有させた薬物を放出する。凍結乾燥法では、昇温を避けられるため、含有させた薬物への熱有害作用がないと期待される。しかしながら、凍結乾燥は、比較的高価な製造方法であり、最終的な投与形は非常に脆く、標準的なブリスター・パックにおける物理的耐久性がない。さらにこの方法は、大量の活性薬物に適用できない。また、製剤は、より高温でかつより高い湿度では安定性が不良である(２)。ZYDIS(R.P.Scherer, Basking Ridge, NJ により製造)は、凍結乾燥法によって製造され、初めて市販された錠剤であった。ZYDIS 製剤は、糖類(マンニトール)およびポリマー(ゼラチン)の水溶性混合物からなるマトリックス中に物理的に捕捉された薬物からなる。製品が非常に脆いため、特別なブリスター・パック中に包装されなければならない。
【０００５】
成型錠剤は、水溶性成分を使用し、速崩壊性を達成する。粉末を、初めに含水アルコール性溶媒と混合し、次に湿った混合塊を、慣用の錠剤製造に用いられるより低圧で錠剤に成型する。溶媒を除去し、多孔性の構造(１)を得る。この方法の欠点の一つは、成型された錠剤(３)の機械的強度が低いことである [米国特許第 5,082,667 号, Van Scoik]。
【０００６】
昇華法では、速崩壊性に必要な高い多孔性を、揮発性物質を用いることによって達成する。不活性な固体成分、例えば尿素、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、ヘキサメチレン テトラアミンおよび樟脳が、容易に揮発し得る。これらの揮発性物質が錠剤に圧縮された場合、これらは昇華を介して除去され、それによって多孔性構造を生じる。さらに、幾つかの溶媒(例えばシクロヘキサン、ベンゼン)もまた、孔形成剤として用いられ得る(１,４)[米国特許第 5,762,961 号, Roser et al.]。
【０００７】
直接圧縮によって製造される速溶性錠剤は、崩壊剤、水溶性賦形剤および発泡剤の単独もしくは複合作用に基づく。崩壊剤が、崩壊および溶解過程で主な役割を果たす。最適な量での適切な崩壊剤の選択が、得られる錠剤の速溶性にとって重要である。水溶性賦形剤もしくは発泡剤の、製剤への添加は、さらに、錠剤の溶解性もしくは崩壊性を改善する(５)。FLASHTAB 法(Laboratoires Prographarm, France)は、顆粒状の賦形剤の圧縮によって錠剤を製造する(６)[米国特許第 5,464,632 号, Cousin et al.]。この方法で用いられる賦形剤は、２つのグループの成分を含む。１つのグループは、崩壊剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは不溶性網状化ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)である。もう一方のグループは、膨張剤であり、そして例は、カルボキシメチルセルロース、澱粉、修飾澱粉、カルボキシメチル化澱粉、微晶性セルロースおよび直接圧縮し得る糖である。製造された錠剤は、満足のいく物理的耐久性を有し、かつ口内で１分以内で崩壊することが知られている。
【０００８】
ORASOLV法(Cima Labs, Inc.)はまた、低圧圧縮によって錠剤を製造する(７)[米国特許第 5,178,878 号, Wehling et al.]。賦形剤は、患者の唾液で活性化され得る少量の組合わせ発泡剤を含む。ORASOLV錠剤の軟らかく かつ脆い性質のために、PAKSOLVE(８)として知られる特別の包装システムが、輸送および保存の中の破損から錠剤を保護するために開発された。DURASOLV法は、金属泊ポーチまたはボトル包装用のより強い錠剤(９)を提供するために同じ会社によって開発された [米国特許第 6,024981 号, Khankari et al.]。活性成分に加え、錠剤賦形剤が“非直接可圧縮性充填剤”および滑沢剤を含む。
【０００９】
いわゆる WOWTAB 法(Yamanouchi Pharmaceutical Co.)は、慣用の造粒および圧縮法を用いて速溶性錠剤を製造するための、“低成型性”および“高成型性”の糖の組み合わせを提案している(１０)[米国特許第 5,576,014 号, Mizumoto et al.]。WOWTAB法を記載した特許によれば、“低成型性”を有する糖は、１５０mgの糖を直径８ｍｍの型を用いて１０〜５０ｋｇ／ｃｍ２の力で圧縮した場合に、０〜２ｋｇの硬度を有する錠剤を製造するものである。“高成型性”を有する糖は、同一条件下で製造した場合に、２ｋｇ以上の硬度を有する錠剤を製造するものである。該特許は、１個の材料物質が、高い強度と速溶性の両方を有する錠剤を製造することはなかったことを示している。この理由のために、低成型性を有する糖を、結合剤として高成型性を有する糖と共に造粒した。顆粒を錠剤に圧縮した後に、製造された錠剤を、さらに、顆粒間に液体架橋を形成するための特定の湿度条件下で、水分処理した。乾燥後、形成された架橋は、報告によれば、乾燥錠剤の機械的性質を増強する(１１)[米国特許第 6,589,554 号, Mizumoto et al.]。
【００１０】
上記のように、速崩壊性錠剤を製造するために、幾つかの方法が利用できるが、それぞれの方法は、限界と欠点を有する。これらの限界および欠点を克服するために、速融解性錠剤を製造する新規の方法を開発し、以下に記載する。
【００１１】
Ｂ. 顆粒の凝集メカニズム
速溶性錠剤の機械的強度は、錠剤を構成する粉末および／または顆粒の結合強度に依存する。凝塊形成の結合メカニズムは、５個のグループに分類されている(１２)。それらは、焼結による固体の架橋形成、表面張力および毛管力による液体架橋形成、接着力および粘着力、分子からなる固体粒子の間の引力、静電力および磁力、およびインターロッキング結合による固体架橋形成として知られている。強い錠剤を作るためには５つの結合メカニズムが用いられ得る。
【００１２】
外部の機械的な力を粉末の塊に適応する場合に、体積の始めの減少は、粒子の再配列による。再配列が負荷の増大につれて困難になる場合、さらなる圧縮は、幾つかのタイプの粒子の変形を引き起こす。２種類の変形：弾性変形および塑性変形が可能である。圧縮をかけた場合、全ての固体は、おおよそ弾性変形を起こし、該変形は負荷が除かれた場合可逆である。しかしながら、降伏点に達した場合、適用された力を除いた場合に変形は可逆ではない。剪断強度が引っ張り強度もしくは破壊強度より低いならば、塑性変形が優勢である。塑性変形は通常良好な結合をもたらす粒子間の良好な接触を形成する。しかしながら、剪断強度がより大きいならば、粒子は砕けて結合のための新しい表面を曝露させる傾向がある(１３)。
【００１３】
Ｃ. 崩壊メカニズム
錠剤が急速な表面浸食を起こすようデザインされていない限り、錠剤は溶解する前にまず崩壊する必要がある。U.S.Pharmacopoeia 中の“完全な崩壊”の定義は、不溶性コーティングのフラグメントまたはカプセルの殻を除いて、試験装置のスクリーン上に残る該単位の何れの残渣も、明らかに硬い核を有しない軟らかい塊である状態である。該概念は1879年から導入されたが、崩壊現象のメカニズムは完全には理解されていない。崩壊剤として用いられる物質は、澱粉、寒天、アミロース、セルロースおよびその誘導体、ゴムおよびその誘導体、ゼラチン、樹脂、およびシリコン化合物を含む。
【００１４】
崩壊剤の作用の幾つかのメカニズムが提案されている(１４)。第１のメカニズムは、水を吸収した際に、発泡性カップル(例えば重炭酸ナトリウムとクエン酸)からガスが発生することである。ガスの膨張は、錠剤を崩壊させるのに十分であり得る。
【００１５】
別のメカニズムは、水を吸収することによって崩壊剤を膨張させ、錠剤の構造を崩壊させることである。錠剤崩壊プロセスにおいて、幾つかの要素が崩壊に影響を与え得る。それらは、水の吸収速度、錠剤の多孔性、プロセシング・パラメーター、および活性成分の効果、界面活性剤、結合剤、および滑沢剤を含む。錠剤の崩壊が複雑な現象であるため、錠剤の崩壊の一般的なメカニズムを作ることは難しい(１４)。速崩壊性は、常に、錠剤の中心へ水を即時に吸着させることを必要とする。従って、錠剤内部に開いた孔構造を有することは、速溶性錠剤を製造するのに非常に重要である。
【００１６】
Ｄ. 水の吸収
錠剤への水の吸収は、液体架橋による粒子間の結合に、および賦形剤の膨張もしくは溶解による錠剤の崩壊に重要である。蒸気の状態の水に対する物質の親和性は、一般的に、吸湿性として記載される。湿気の吸着もしくは凝縮は、エントロピー的に望ましいプロセスではないため、水−固体相互作用は、水の吸着を起こすのに十分なエンタルピー的駆動力を提供しなければならない。水に可溶な物質において、一度多層凝縮が確立すれば、固体表面での分子の溶解を起こし得る。固体の幾つかの臨界ＲＨ(ＲＨ０)特性を超えて、凝集物は、バルク溶液の性質を有する。溶質の存在のために、水の活性は低下し、潮解現象を引き起こす。物質のＲＨ０が通常環境ＲＨ未満である場合に、しばしば、その物質を吸湿性と分類する。水蒸気が粒子の固体表面に吸着する際に、水分子は、表面上にフィルムを形成する。水蒸気の圧力(Ｐｃ)がＲＨ０に関する圧力(Ｐｓ)以上ならば、さらなる吸着が起こり、凝縮物のフィルムの厚さが自発的に大きくなる。この条件下では、表面の圧力をＰｓで維持するために、固体は溶解し続ける。Ｐｃでの雰囲気と平衡に達するために、固体は完全に溶解し、溶液のある程度の希釈が起こらなければならない。
【００１７】
Ｅ. マンノースを用いた速溶性錠剤を製造する先行の方法
速崩壊性錠剤を製造する際に、マンノースの使用を扱う特許文献は限られた数しかない。例えば、前もって製剤化された生成物(活性な薬剤、結合剤、バルク剤、および／または構造剤、および／または溶媒の混合物である)を焼結することによる、速崩壊性錠剤が提案されている(１６) [米国特許第 6,284,270 号, Lagoviyer et al.]。焼結は、結合剤を融解し、次に５０〜１００℃の温度で再度固化するプロセスである。この文献において、マンノースは、バルク剤としてのみ挙げられ、機械的に強い錠剤を製造するためには適応されない。
【００１８】
米国特許第 6,316,029 号(Jain et al.)は、速崩壊性錠剤製剤を製造するための、ナノ粒子の形態における貧溶性活性成分の使用を提案している(１７)。この文献は、しかしながら、独特の速崩壊性錠剤をどのように製造するかは記載されていない。すなわち、ナノ粒子分散液を、薬学的に許容される、水に可溶な もしくは水に分散可能な賦形剤(マンノースを含む)と混合し、そしてその混合物を次に直接錠剤に圧縮すると記載されているのみである。製造した錠剤の崩壊速度および機械的強度の記載はない。
【００１９】
Eoga et al. は、賦形剤と混合した顆粒を、慣用の錠剤製造機を用いて、錠剤に圧縮することによって製造される、速融解性錠剤を提案している(１８)[米国特許第 5,939,091 号]。顆粒は、低密度高成型性糖類、低成型性糖類、およびポリオールの組み合わせを含む、様々な担体と混合し得るため、圧縮された錠剤は、改善された溶解および崩壊プロファイルを示すと言われる。この文献において、マンノースは、錠剤を製造するための充填剤としてのみ用いられる。
【００２０】
剪断形成(shear-form)マトリックスもしくはフロス(floss)を扱う特許において、単糖類(マンノースを含む)を用いて、錠剤化するための自己結合流動性製剤を提供する、剪断形成マトリックスもしくはフロス(糖の綿状ボールに類似)を作る。部分的に再結晶した剪断形成マトリックスを添加剤と合わせて、流動性で混和可能な粒子状混合物を形成し、これらの混合物を、それぞれ比較的低力で固めるか、または成型し、投与形を形成する(１９)[米国特許第 5,840,334 号, Raiden et al.]。
【００２１】
Dobetti(２０)[米国特許第 6,596,311 号]は、別の速崩壊性錠剤であって、多粒子形の薬物、１個以上の水に不要な無機賦形剤、１個以上の崩壊剤、および所望により１個以上の実質的に水に可溶な賦形剤を含む錠剤を提案する。この文献は、マンノースを記載しておらず、さらに、４〜１６重量％のみの水に可溶な賦形剤が製剤中に存在することを記載していない。水に可溶な賦形剤は、所望により存在し、製剤の本質的な部分ではない。
【００２２】
上記のように、幾つかの文献のみが、速溶性錠剤の製剤におけるマンノースの使用を記載しており、その全てにおいて、マンノースは、何れの特定の機能も有しない、他の何れかの糖もしくは糖アルコールと同様に、単に充填剤もしくはバルク剤としてのみ提案されている。
【００２３】
本発明の要約
本発明は、速溶性錠剤の製造における主要な成分として、マンノースを用いる。マンノースは、本発明において、構造形成性および速溶性を提供することによって、二重の役割を果たしている。マンノースの構造形成性は、マンノース粉末が高い混和可能性を有すること、および圧縮された錠剤がマンノース粒子の架橋をもたらす一過性湿気処理によって強度を上げられることに由来する。マンノースの速崩壊性および速溶性は、マンノース粉末の固有の高多孔性、およびマンノースの高い水への溶解性をもたらす。
【００２４】
驚くべきことに、マンノースをベースとした圧縮された錠剤は、壊れることなく扱うのに十分な程強く、かつ錠剤は口内で迅速に溶解することが見出された。より驚くべきことに、マンノースをベースとした錠剤の一過性湿気処理は、最少量の水の、例えば口内の唾液の存在下で迅速に崩壊しかつ溶解する、非常に強い錠剤をもたらすことが観測された。本発明は、初めて、マンノースの水への高い溶解性を利用して、特定の相対湿度での一過性湿気処理によって、マンノース粒子間の液体架橋を形成する。
【００２５】
それゆえに、本発明の１つの態様は、高い機械的強度を有する速崩壊性および速溶性医薬錠剤におけるものである。該錠剤は、このような崩壊／溶解および機械的強度をもたらすのに主に関与するのに十分な量のマンノースを含む。錠剤は、“糖ピル”を用い得るか、または薬学的に有効量の薬物の選択を含み得る。医薬錠剤は、適切に、および好ましくは、経口で投与されることが予想される。
【００２６】
本明細書で議論するように、硬度および機械的強度の増大をもたらす錠剤の圧縮は、孔構造を閉ざし、そして錠剤の崩壊および／または溶解の時間を増やす傾向がある。しかしながら、本発明の原理および製造方法によって、本発明の錠剤は、慣用的に測定した場合に、少なくとも２.０キロポンド(ｋＰ)、すなわちおおよそ２０ニュートン [１ｋＰ＝１ｋｇｆ＝９.８０７Ｎ(ニュートン)]の硬度を有し得る。同時に、該錠剤は、水で覆われた(水に浸した)場合に、３０秒以内で完全に崩壊する および／または溶解する。より好ましくは、本発明の錠剤は、少なくとも約３.０ｋＰ(約３０Ｎ)の硬度を有し、そして約２０秒未満で溶解する。最も好ましくは、錠剤の硬度は、少なくとも約４.０ｋＰ(約４０Ｎ)である。本発明によって製造される幾つかの錠剤の例を、以下の表３に挙げる。
【００２７】
本明細書に用いる場合、“崩壊有効量”および“溶解有効量”は、相互に置き換えて用いられ、上記で述べたように、U.S.Pharmacopeia で定義された“完全崩壊”を起こし得る錠剤中に提供されるマンノースの重量％を言う。従って、望ましい態様において、溶解有効量のマンノースは、３０秒以内で錠剤の完全な崩壊を起こす。このような錠剤中のマンノースの重量％は、例えば薬物の選択がされた場合に、１〜１００％の範囲であり、より好ましくは１〜９９％である。幾つかの製剤の例を、以下の表４に示す。
【００２８】
本発明の別の態様は、速溶性を有する医薬錠剤を製造する方法である。該方法は、
(i) マンノースおよび薬物化合物を合わせて、その混合物を作ること；
(ii) 該混合物を圧縮すること；
(iii) 該圧縮混合物を、錠剤粒子間に液体架橋を形成するのに有効な相対湿度条件に付すこと；および
(iv) 該加湿圧縮生成物を乾燥し、液体架橋を固体架橋に変換し、それによって望ましい錠剤を形成すること；
を含む。望ましい湿度条件は、５０％ＲＨ以上であり、好ましくは少なくとも７０％ＲＨであり、そして湿度は、錠剤製造プロセスを通じて、または圧縮の後に別個の段階として提供され得る。さらなる希釈剤、結合剤、風味剤、滑沢剤などを、所望により錠剤混合物に組み込み得る。何れかの特定の理論に束縛されることなく、水蒸気に曝露し次に乾燥した後、錠剤粒子間の接着の増大が観測された結果、“液体架橋”および“固体架橋”の形成が現象的に見られる。
【００２９】
図面の説明
図１は、マンノースの粉末および錠剤の、７５％ＲＨでの湿気吸着、およびその後の１５％ＲＨ(３００lbsで圧縮された錠剤以外。該錠剤では６５％ＲＨで乾燥した)での乾燥による脱着を表している。
図２は、マンノース錠剤の、異なる相対湿度での湿気吸着、およびその後の１５％ＲＨ(３００lbsで圧縮された錠剤以外。該錠剤は、６５％ＲＨで乾燥した)での乾燥による脱着を表している。
図３は、本明細書で記載の速溶性錠剤の崩壊試験装置を表している。
【００３０】
本発明の記載
Ａ. 速溶性錠剤を製造するのに適切な物質の供給
錠剤は、圧縮法によって最も容易に製造される。従って、圧縮によって速溶性錠剤を製造する新規の方法を開発することが本研究の目的である。圧縮された錠剤の速崩壊性を達成するためには、できる限り早く錠剤の核に水が浸透するべきである。これには、物質が高い湿潤性を有し、かつ錠剤の構造が開いた多孔性ネットワークを有することが必要とされる。錠剤の強度が多孔性と反比例するため、水を素早く吸着し得、かつ高い機械的強度を保持する多孔性を見出すことが重要である。
【００３１】
様々な候補物質を用いて、圧縮された錠剤を製造し、錠剤の性質(例えば強度および崩壊時間)を調べた。それぞれの物質の粒子を、異なる力で、Carver Pressによって圧縮した。錠剤の硬度を、手で、始めに定性測定で試験し、そして錠剤をある程度の高さから研究室のベンチ・トップまたは床に落とすことによって試験した。錠剤の強度を１〜５の範囲の数に割り当てることによって評価を付ける。グレード１は、錠剤が非常に弱いことを示し、そしてグレード５は錠剤が非常に強く、正規の圧縮錠剤に匹敵し得ることを示す。それぞれの錠剤は、５ｍｌの水中に置き、３０秒観察し、それがある時間で崩壊し、かつ溶解するかどうかを確かめた。様々な物質から製造した錠剤について得られた結果を表１に挙げる。
【００３２】
【表２】
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【００３３】
【表３】
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【００３４】
【表４】
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【００３５】
【表５】
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【００３６】
【表６】
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【００３７】
【表７】
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【００３８】
速溶性錠剤を製造するための第１の基準は速崩壊性であるため、速崩壊性をもたらす物質をスクリーニングした。それらは、麦芽糖、グリシン、グルタミン酸、マンノース、寒天、アミロース、サッカリン ナトリウム、炭酸カルシウム、およびＤＩＴＡＢ(リン酸カルシウム)であった。第２の基準は高い機械的強度であるため、グレード４以上の錠剤強度のものをスクリーニングした。従って、残りの物質は、マンノース、寒天、およびＤＩＴＡＢであった。ＤＩＴＡＢは、低力で強い錠剤を形成することができ、かつ該錠剤は容易に崩壊することができた。しかし、ＤＩＴＡＢは水に溶解せず、従って口内の感覚がよくない。寒天はまた、速崩壊性を有する錠剤を製造するための良好な候補物質であった。しかしながら、寒天分子の物理的架橋によるヒドロゲルの性質のために、寒天粒子は溶解しない(または可溶ではない)。ＤＩＴＡＢおよび寒天粒子は、共に、崩壊した粒子が何れかの望ましくない口内の感覚をもたらさなければ、速崩壊性錠剤を製造するのに有用である。マンノースは比較的低い力でさえ破砕性の低い錠剤を形成することができ、かつ該錠剤は、非常に速く崩壊することができる。さらに、その水への溶解性が高いことから、崩壊した粒子は、非常に速く、完全に溶解する。３つの物質(マンノース、ＤＩＴＡＢ、および寒天)は、速溶性錠剤を製造するために、別個に、および組み合わせで用いることができる。
【００３９】
Ｂ. マンノースの性質
Ｄ−マンノースは単糖であり、ブドウ糖の立体異性体である。マンノースは、クランベリーおよびパイナップルの果汁中で見出される、天然由来の植物をベースとした糖(栄養食品食物)である。それはまた、体内でも生産され、毒性を有しない。Ｄ−マンノースを体内に摂取した場合、腸に達する前に、胃およびＧＩ管上部でその大部分が素早く吸収され、腎臓で尿から除かれる。マンノースは体内で代謝されないが、糖尿病においてさえ、血中のブドウ糖制御を妨げない。妊娠中の女性や子供にも安全であると知られている。
【００４０】
マンノースは、融点が１３２℃である白色の結晶性粉末である。１ｇのマンノースが０.４ｍｌの水に溶解し得る(２１)。この物質は、Inactive Ingredient guide (ＦＤＡにより出版)に挙げられている。マンノース粉末は、Amresco, Inc. を含む様々な供給源から購入することができる。その粉末は、Ｘ線粉末回折(ＸＰＲＤ)分析によって確かめられるように、結晶形である。圧縮の際にＸＰＲＤパターンにおいて有意な変化は観測されない。これはマンノースの結晶構造が圧縮後も維持されることを示している。
【００４１】
マンノース粉末の構造はＳＥＭによって調べられ、それらが高い多孔性構造を有していることを示している。このことは、これらが錠剤に圧縮された場合に、大きい表面積を生じる助けとなる。結晶間の孔は、毛管力によって水が速く吸着することを可能とすると理解され得る。該粒子はまた、良好な流動性を有する球形である。
【００４２】
等温性湿気吸着試験を行い、マンノース粉末への湿気吸着を調べた。湿気吸着性は、液体架橋の形成および乾燥プロセスの最適な条件を見出すために重要である。観察の結果、マンノース粉末への湿気吸着は、２５℃で、７０％までの相対湿度(％ＲＨ)では、ほとんど無視できる。マンノースは、７０％ＲＨで水を獲得し、水の吸着は、ＲＨの増大に伴って、直線的に増加する。従って、７０％ＲＨは、マンノースの臨界相対湿度である。
【００４３】
Ｃ. マンノース錠剤の速崩壊性のメカニズム
マンノース錠剤への水の浸透が速いことが観察された。錠剤の多孔性は、効果的な水の浸透を起こすには低すぎない限り、錠剤内部の間隙の空間は、素早く水で満たされた。しかし、水の浸透のみでは、マンノース錠剤の速崩壊性が説明できない。中間の孔サイズを有し、かつ水が素早く吸着する錠剤で、速崩壊を起こさないものがある。マンノース錠剤の速崩壊性に対する可能性のある１つの説明は、錠剤の構造全体を弱める、高い水への溶解性のために、マンノースが錠剤内部で素早く溶解し得るというものである。錠剤は、その構造に耐えられず、つぶれて崩壊を起こす。この仮説を調べるために、異なる媒体で、マンノース錠剤の崩壊試験を行った。０.５インチのパンチで３００lbsで圧縮したマンノース錠剤を、崩壊試験のサンプル錠剤として用いた。実験条件は崩壊媒体以外同一とした。崩壊媒体は、異なる濃度のマンノース溶液および他の溶媒からなる。
【００４４】
崩壊試験の結果を表２にまとめる。媒体が錠剤に浸透する時間は、それぞれの場合で、崩壊時間全体と比較して無視できることが観測された。崩壊時間は、マンノース濃度が増大するにつれて増大した。ピリジンおよびエタノールへのマンノースの溶解性は、それぞれ０.２９g/mlおよび０.００４g/mlである。Noyes and Whitney 式は、溶液の濃度と物質の溶解性が共に溶解プロセスに影響を与えることを示唆している。従って、物質の溶解速度は、錠剤の崩壊速度を決定することが分かる。
【００４５】
【表８】
2006509771.tif 000009
【００４６】
Ｄ. 湿気処理によるマンノース錠剤の強度増大のメカニズム
湿気処理前の錠剤の硬度は、０.３ｋＰのみであるが、湿気処理後は４.３ｋＰに増大した。この強度は、全く速溶性を有しない、圧縮によって製造された多くの通常の錠剤に近い。マンノース錠剤の機械的強度の実質的な増大は、湿気の存在下での液体架橋(乾燥後固体架橋となる)の形成による。
【００４７】
異なる多孔性を有する錠剤の湿気吸着速度を比較した。湿気収着試験を symmetric vapor sorption analyzer SGA-10 で行った。マンノース粉末(３００mg)または同重量の錠剤(多孔性が変化している)を試験した。異なる多孔性は、３００lbsまたは１０００lbsで、錠剤を圧縮することによって達成した。錠剤を始めに乾燥し、次に湿度を７５％ＲＨに保ち；収着期間の最後に、乾燥のために、湿度を１５％ＲＨに落とした(３００lbsで圧縮した錠剤以外。該錠剤では６５％ＲＨで乾燥した)。図１に見られるように、湿気吸着は時間に伴って直線的に増大する。マンノース粉末への湿気吸着は、マンノース錠剤への湿気吸着より速く、そしてこのことは容易に理解され得る。異なる圧縮力で製造した錠剤は、非常に異なる多孔性を有するが、湿気収着速度は、ほとんど同一であった。粉末および錠剤は、１５％ＲＨチャンバーに移し、水の脱着は吸着より速く起こった。
【００４８】
湿気取り込みについて、異なる相対湿度で、３００lbsで圧縮した同タイプの錠剤を試験した。図２に示すように、相対湿度が７５％から９５％に増大するにつれて、湿気吸着速度が増大した。図１および２での湿気曲線の乾燥部分の比較により、吸着された水が６％未満であれば、マンノース錠剤に吸着された水は、かなり速く蒸発し得ることが示される。１５％ＲＨでの曝露の際に、全ての吸着された水は、マンノース錠剤から除去される(図２での７５％ＲＨでの湿気吸着曲線を参照)。他方、湿気吸着が６％を超える場合は、次の乾燥段階は非常に遅い。湿気チャンバーから取り出された錠剤は、非常に縮むか、または歪みさえした。このことは、湿気量が６％を超えた場合に、錠剤の性質への湿気の効果が劇的に変化したことを示している。従って、７５％ＲＨで、液体架橋形成のために、加湿することが重要である。
【００４９】
得られた錠剤の性質に対する、多孔性および湿気処理時間の効果を試験するために、一連の錠剤を製造した。表３に示すように、圧縮力は１００から１０００lbsの範囲とした。錠剤を７５％ＲＨ湿度チャンバーに置いた。錠剤を３、４、６、および８時間でサンプリングし、強度を硬度テスターによって試験した。上記の方法によって崩壊試験を行い、錠剤の厚みと直径を処理の前後で測定し、体積減少の程度を計算した。
【００５０】
【表９】
2006509771.tif 000010
【００５１】
表３にまとめたように、錠剤強度は、処理後に改善された。１００lbsで圧縮された錠剤で得られた強度は、全ての場合で十分ではなかった。逆に、１０００lbsで圧縮された錠剤は、幾らかの強度が得られたが、その崩壊時間はかなり増大した。３００lbsで圧縮した錠剤は、湿気処理時間に伴って徐々に強度を得たが、崩壊時間は本質的に同じ範囲のままであった。湿気処理に対するこれらの異なる応答は、錠剤内部の孔サイズ分布、特にサイズ分布のより低い部分における違いを示しているであろう。１００lbsで圧縮された錠剤は、湿気層が一緒になって液体架橋を形成するのに十分なほど小さいサイズの孔がほとんどない。他方、１０００lbsで圧縮された錠剤は、多くの小さい孔を有している。小さい孔が過剰にあって、かつ大きい孔が不足しているため、錠剤の多孔性と錠剤内部の表面積は非常に減少し、そしてこのことが崩壊を遅くしている。この点はまた、体積減少データによっても支持される。ほぼ同量の水が吸着する場合、体積減少は、圧縮力の増大に伴って増大する傾向がある。従って、それが一緒になって強度を増すのに十分な程多孔性であり、一方崩壊するのに十分な大きさの孔を含むような、最適な孔分布を見出すことが非常に重要である。
【００５２】
錠剤の構造変化のさらなる可視的な確認は、ＳＥＭ画像から得られる。３００lbsで圧縮され湿気処理されていない錠剤の画像は、幾つかの別個の粒子が一緒になっていないことを示している。しかし、湿気処理後は、小さな孔は著しく減少しているかもしくは一緒になっているが、大きい孔はそのままであった。１０００lbsで圧縮され湿気処理された錠剤は、多くの孔が一緒になっており、ほとんど大きな孔のないことを示している。この可視的試験は、硬度および崩壊試験のデータを支持する。
【００５３】
Ｅ. マンノースを用いた速溶性錠剤の製造
本発明は、速溶性錠剤を製造する主な成分としてマンノースを用いることに関する。マンノース粒子は、通常、高い表面積を有する多孔性凝集体の形態である。マンノースの高い水への溶解性および多孔性粒子構造を、本発明で速溶性錠剤を製造するために生かす。
【００５４】
本発明において、錠剤を水に曝露した際に水が錠剤にすぐに取り込まれてマンノース粒子が錠剤全体で始めに溶解するように、マンノースを速溶性錠剤に組み込む。他の賦形剤粒子は、マンノース粒子に近いか、またはマンノース粒子欠失結合によって架橋しているかの何れかであり、そしてその結果錠剤が崩壊する。マンノース粒子は、他の物質との混合もしくは造粒によって、それらに組み込まれ得る。
【００５５】
マンノースを含む錠剤の強度は、湿気吸着後乾燥するプロセスによって増強され得る。マンノースは２５℃で７０％の臨界相対湿度を有する。相対湿度がこの点を超えた場合、マンノースは環境から水を吸着し、マンノース粒子の表面に液体層を形成する。液体層が広がるにつれて、近くの液体層は一緒になって粒子間で液体架橋を形成する。該液体架橋を乾燥した際に、固体架橋を形成し、粒子間で安定な結合を作る。これらの結合は錠剤の強度を著しく増大させる。吸着した水の量および液体架橋の形成を最適化することによって、錠剤の強度を制御し得る。この方法は、錠剤の体積をあまり減少させず、従って錠剤内部の孔は速崩壊性および速溶解性のために保持される。
【００５６】
マンノースをベースとした速融解性錠剤
Ａ. 製剤
マンノースを活性成分および他の賦形剤と混合し得る。製剤中のマンノースの量は、１％から９９％の範囲であり得る。活性成分は、薬物および栄養成分を含む。活性成分は、必要であれば味覚マスキングでコートされ得る。賦形剤は、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、崩壊剤、甘味料、風味剤、着色料、および滑沢剤を含む。
【００５７】
希釈剤について、実質的に全ての薬学的に適切な希釈剤が、マンノースと共に用いられ得る。水に可溶な糖または糖アルコールから選択されることが望ましい。例は、ブドウ糖、果糖、ラクチトール、乳糖、マルチトール、麦芽糖、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、エリスリトール、トレハロース、デキストレート、およびキシリトールである。１個以上の水溶性の高いポリマーもまた選択し得る。例は、多糖類、例えばデキストリン、マルトデキストリン、ポリデキストロース(polydextose)、ポビドン、ポリエチレン グリコール、ポリエチレン オキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチル セルロース、ヒドロキシエチルメチル セルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、およびゼラチンを含む。水溶性の高い有機酸および塩、および無機塩もまた用いられ得る。例は、クエン酸、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、および一塩基性リン酸ナトリウムを含む。
【００５８】
水にほとんど溶解しないが分散性が高い希釈剤もまた用いられ得る。それらは、寒天、カオリン、澱粉、アルファ化澱粉、微晶性セルロース、シリカ化微晶性セルロース、粉末状セルロース、シクロデキストリン、エチルセルロース、キトサン、酢酸セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、およびカルボキシメチルセルロース カルシウム塩を含む。炭水化物およびポリマーの様々な組み合わせの物質が用いられ得る。例は、STARLAC(１５％トウモロコシ澱粉および８５％α−ラクトース一水和物を含むスプレー乾燥固体, Roquette American, Inc.)、MICROCELAC(７５％α−ラクトース一水和物および２５％微晶性セルロースを含むスプレー乾燥固体, Meggle Excipients & Technology)、CELLACTOSE(７５％α−ラクトース一水和物および２５％セルロースからなるスプレー乾燥化合物, Meggle)である。バルク希釈剤として用いられる物質の望ましいグレードは、直接圧縮グレードである。高い多孔性を有して、例えばスプレー乾燥によって製造される物質がいっそうより望ましい。多孔性バルク希釈剤の例は、STARLAC、MICROCELAC、CELLACTOSE、MANNOGEM EZ spray(SPI Pharma. Inc.)、およびその組み合わせである。
【００５９】
マンノースに加えて、低い臨界相対湿度を有する幾つかの他の炭水化物を加湿の際に湿気収着を助けるために加え得る。これらの炭水化物の例は、果糖、デキストレート、ブドウ糖、ソルビトール、およびキシリトールである。製剤中に用いられたポリマーまたは他の賦形剤は、湿気処理で用いる相対湿度以上で湿気を吸着し得るならば、それらもまた加湿の際に錠剤を増強することを助け得る。
【００６０】
崩壊剤の例は、澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、および超多孔性ヒドロゲルを含む。甘味料は、天然および人工の甘味料を含み、例えばサッカリン ナトリウム、アスパルテーム、およびシクラメートである。風味剤の例は、果実香料、風船ガム香料などを含む。適切な着色料は、食物色素、食物レーキ色素などを含む。許容される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレン グリコール、タルク、ステアリル フマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ベヘン酸グリセリルなどを含む。
【００６１】
Ｂ. プロセシング
本発明による速溶性錠剤を製造するプロセスは、成分の混合、所望により造粒段階、混合された成分もしくは顆粒の圧縮、加湿チャンバー中での形成された錠剤の湿気での一過性の処理(すなわち湿気処理)、および錠剤の乾燥を含む。
【００６２】
速溶性錠剤製剤の成分を一緒に混合する。この混合物を直接圧縮に用い得るか、またはより良好な流動性および／または圧縮性のために始めに造粒し得る。該成分の造粒は、低剪断造粒機、高剪断造粒機、または流動床造粒機を用いた湿式造粒によって達成され得る。造粒は、マンノースの臨界相対湿度以上の相対湿度で行われる。結合剤溶液の非存在下で、マンノース粉末はプロセスの間で水を吸着し、粒子間で液体架橋を形成し、湿式造粒を達成する。本方法を用いることによって、造粒プロセスの間の、混合物中の水の不均一な分布は大きく減少する。この方法で、水は、主に、マンノース粒子の表面に分布し、マンノース粒子を過剰に溶解することなく、粒子間で液体架橋を形成する。
【００６３】
次に混合物または顆粒を錠剤に圧縮する。圧縮力を低く保ち、その結果錠剤内部の大部分の孔を保持することができる。圧縮力は、典型的に１ＭＰａから５０ＭＰａの範囲である。
【００６４】
製造された錠剤を、湿気処理のための装置に移す。装置は、チャンバー、オーブン、または単に室全体であり得る。この装置の湿度を、マンノースの臨界相対湿度以上、すなわち７０％以上に上げる。マンノースによる水の吸着の速度は、相対湿度によって変化する。相対湿度が高ければ高いほど、湿気収着は速い。相対湿度は、一定に保ち得るか、または必要であれば変化させ得る。加湿時間は、錠剤中のマンノースの量および装置中の相対湿度に依存して調節され得る。時間は、１０分から２４時間の範囲であり得る。加湿段階の温度はまた、室温から６０℃の範囲であり得る。
【００６５】
加湿処理後、錠剤を乾燥する。乾燥方法は、空気乾燥、真空乾燥、オーブン乾燥、電磁波乾燥、または他の適切な方法であり得る。室温で、または１００℃未満の温度でのオーブン中で、錠剤を乾燥し得る。加湿および乾燥プロセスは、必要であれば数回繰り返し得る。
【００６６】
Ｃ. 崩壊試験
速溶性錠剤は、口内で唾液によって崩壊すると予想されている。口内で唾液は制限されており、そして模擬唾液試験溶液は、United States Pharmacopeia で見出されていない。下記の２つの方法を、速溶性錠剤の崩壊および溶解を評価するために用いた。
【００６７】
崩壊試験Ａ：
錠剤の崩壊時間を図３に示した装置を用いて測定した。速崩壊性錠剤は、口内で、唾液によって崩壊すると予想されている。口内の唾液の量は制限されており、従って崩壊試験を適用条件に反映させるべきである。新規の装置を崩壊時間を試験するためにデザインした。１０メッシュ・シーブをシリンダーに置き、２ｍｌの水で底と該シーブの間を満たした。さらに１ｍｌの水を装置に注ぎ、その結果シーブの下に２ｍｌの水が、シーブの上に１ｍｌの水が存在した。該装置を３７℃の水浴中のシェーカーに置いた。錠剤を水に浸漬し、シェーカーを１５０ｒｐｍで水平方向に前後に動かした。錠剤の全ての部分が溶けてシーブを通過する時間を崩壊時間として記録した。
【００６８】
マンノース錠剤の崩壊時間は７.５秒と観測された。完全な溶解時間は該崩壊時間より長いが、該崩壊時間は、錠剤が実際に口内でより小さなかけらに崩壊する時間の良好な概算値を提供する。
【００６９】
崩壊試験Ｂ：
本方法は、Dor and Fix によって開発された方法を修飾した方法である(２２)。本方法は、texture analyzer (TA XT2(登録商標), Texture Technologies Corp; Scarsdale, NY)を用いた。非常に薄い層の接着剤または両面銅テープを有する負荷セルと接着したプローブの底に、錠剤を接着した。一定の力で、水のリザーバーに連結した水で濡らした濾紙に、錠剤を近づけた。錠剤が崩壊し始めた際に、プローブの動く動きの速度が突然増大する。錠剤が崩壊するまでこの速度の増大は続いた。動きの速度の増大が止まる時間を崩壊時間として得た。
【００７０】
崩壊試験Ｃ：
錠剤を健康な成人のボランティアの頬側口腔に置き、唾液によって完全に崩壊するのに必要な時間を測定した。３人の男性のボランティアがこの試験に参加した(平均３５歳)。それぞれのボランティアは同一の製剤を少なくとも２回試験し、平均値を取った。
【００７１】
Ｄ. 錠剤強度
錠剤強度を、texture analyzer (TA XT2(登録商標), Texture Technologies Corp; Scarsdale, NY)によって測定した。錠剤の直径の破壊(すなわち明らかな崩壊)を起こす力を、錠剤強度のためのインジケーターとして取った。
【００７２】
Ｅ. マンノースをベースとした速溶性錠剤の例
マンノースをベースとした速溶性錠剤を下記のように製造した。表１に挙げたそれぞれの例のために、３００mgの成分混合物を直径０.５インチの型に入れ、次に３００lbsまたは６００lbsで、Carver Press によって圧縮した。製造した錠剤を、７５％ＲＨ、２５℃(drykeeper desiccator中に飽和塩化ナトリウム溶液を置くことによって作った)で、drykeeper desiccator (Sanplatec Corp; Osaka, Japan)に置いた。錠剤を４時間後に取り出し、２５℃または室温で８時間空気乾燥した。錠剤硬度および崩壊時間を測定した。
【００７３】
【表１０】
2006509771.tif 000011
【００７４】
【表１１】
2006509771.tif 000012
【００７５】
【表１２】
2006509771.tif 000013
【００７６】
【表１３】
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＊  Mannogem(商標) EZ スプレー乾燥マンニトール；
＊＊  マンノースおよびマンニトールを混合し造粒した；
＊＊＊  超多孔性ヒドロゲル(架橋ポリ(アクリル酸), ナトリウム塩)；例えば米国特許第 6,271,278 号を参照のこと。その適切な開示は、記載することによって本明細書中に組み込まれている。
錠剤の硬度と崩壊時間は３個のサンプルの平均値である。
【００７７】
本発明は、明らかにする および説明する目的のために特定の実施例に記載することによって、上記に記載している。特定の明らかな改善および修飾は、添付の請求項の範囲内で行われ得ることが認められるべきである。
【００７８】
参考文献
下記の文献の適切な部分は、記載することによって本明細書中に組み込まれている。
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【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１は、マンノースの粉末および錠剤の、７５％ＲＨでの湿気吸着、およびその後の１５％ＲＨ(３００lbsで圧縮された錠剤以外。該錠剤では６５％ＲＨで乾燥した)での乾燥による脱着を表している。
【図２】図２は、マンノース錠剤の、異なる相対湿度での湿気吸着、およびその後の１５％ＲＨ(３００lbsで圧縮された錠剤以外。該錠剤では、６５％ＲＨで乾燥した)での乾燥による脱着を表している。
【図３】図３は、本明細書で記載の速溶性錠剤の崩壊試験装置を表している。
【図１】
2006509771.tif 000015
【図２】
2006509771.tif 000016
【図３】
2006509771.tif 000017
【国際調査報告】
2006509771.tif 000018